Brevet FR2570602A1 — publié le 19860328

La présente invention a pour objet un nouveau véhicule pharmaceutique pour substances actives, notamment pour des substances sensibles à l'oxydation, se présentant sous forme d'un gel anhydre. De nombreuses substances actives sensibles à l'oxydation par l'oxygène de l'air sont utilisées en thérapeutique dans des traitements dermatologiques et l'on peut citer à cet égard l'anthraline ou dithranol et ses dérivés, l'idoxuridine, la trétinoine, etc... Parmi ces substances, l'anthraline est un composé particulièrement actif dans le traitement du psoriasis mais il présente l'inconvénient d'être très facilement dégradé par oxydation en quinones ou en produits polymériques, de couleur foncée, susceptibles de tâcher non seulement la peau mais également les vêtements. Diverses formes de compositions ont déjà été proposées en vue du conditionnement et de l'administration de substances instables ou facilement oxydables telle que l'anthraline. Dans le brevet belge n 894.778 on propose notamment des compositions épaissies constituées d'au moins un alkyl ester d'acide gras, l'acide gras ayant de 12 à 18 atomes de carbone et le radical alkyle, ramifié ou non, ayant 2 ou 3 atomes de carbone, et d'au moins un agent épaississant pris dans le groupe constitué par les silices, ayant une granulométrie inférieure à 30 m et les poudres de polyéthylène ayant une masse volumique comprise entre 0,9 et 0,96 (g/cm3). Les compositions de ce brevet permettent de stabiliser l'anthraline et ses dérivés mais l'on a constaté que ce type de véhicule ne favorisait pas une pénétration satisfaisante de l'anthraline mais plutSt sa concentration dans les couches supérieures de la peau. Par ailleurs, les compositions doivent présenter une viscosité suffisante permettant d'éviter tout écoulement sur les parties saines sous peine d'entraîner éventuellement des phénomènes d'irritation de la peau. Les compositions utilisant comme agent épaississant des silices ou des résines du type polyéthylène,si elles présentent une viscosité appropriée, s'éliminent parfois difficilement, ce qui par ailleurs constitue un inconvénient, indépendamment du fait que l'on n'obtient pas toujours une bonne pénétration; La présente invention concerne un nouveau véhicule pharmaceutique se présentant sous forme d'un gel anhydre permettant non seulement une bonne conservation des substances actives instables, oxydables, mais facilitant également une bonne disponibilité des substances actives incorporées. La présente invention a pour objet à titre de produit industriel nouveau, un véhicule pharmaceutique pour substances actives se présentant sous -2- 2570602 forme d'un gel anhydre, ayant une viscosité comprise entre 540 et 580 cps (CONTRAVES) ledit gel étant essentiellement constitué d'huile de paraffine, d'au moins un alkyl ester d'acide gras et d'un silicone élastomère du type polyvinyldiméthyl siloxane en tant qu'agent épaississant. Les différents essais réalisés ont permis de mettre en évidence l'importance du choix des trois ingrédients principaux du gel selon l'invention. Ainsi, lorsque l'on cherche à remplacer l'huile de paraffine par d'autres produits huileux ou le silicone élastomère du type polyvinyldiméthyl siloxane par d'autres substances, on a observé un manque de stabilité des compositions et/ou une diminution notable de la pénétration des composés actifs et/ou une viscosité ne répondant pas aux critères requis. Le nouveau véhicule selon l'invention-trouve donc non seulement une application à l'égard de substances facilement oxydables telles que l'anthraline mais également vis à vis d'autres substances pour lesquelles on recherche une bonne pénétration en vue d'en accroître l'activité. A cet égard, le nouveau véhicule selon l'invention est particulièrement approprié pour des produits actifs à action locale tels que par exemple certains agents anti-inflammatoires comme l'hydrocortisone et anti-acnéiques comme les rétinoldes. L'agent épaississant du gel anhydre selon l'invention est un silicone élastomère du type polyvinyldiméthylsiloxane associé à une charge de silice. Les silicones élastomères du véhicule selon l'invention peuvent être représentés par la formule suivante: CH3 H3 CH3 X - i - o i - si - x CH3 CH3 n H3 dans laquelle: X représente OH et n est tel que la viscosité du silicone élastomère associé à la charge de silice soit comprise entre environ 410 et 480 ps mesurée à 24 C (CONTRAVES). Cet agent épaississant présente une bonne compatibilité avec les deux autres ingrédients du gel et permet d'obtenir la viscosité recherchée. De tels produits sont notamment décrits dans le BSM 8424M. Comme silicone élastomère préféré, on peut en particulier mentionner le produit vendu par la société DOW CORNING CORPORATION sous la dénomination de!'DOW CORNING MDX-4-4210" qui se présente sous forme d'un kit constitué d'une part d'un produit de base (silicone élastomère + silice) et d'autre part d'un agent de réticu]ation ou catalyseur de vulcanisation, le produit de base, 70602 de viscosité d'environ 450 ps (CONTRAVES), étant seul utilisé selon la présente invention pour constituer l'agent épaississant. L'alkyl ester d'acide gras est un ester d'un acide gras ayant de 12 à 18 atomes de carbone, le radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant 2 ou 3 atomes de carbone. Parmi les alkyl esters d'acides gras préférés, on peut citer le myristate d'isopropyle, le palmitate d'isopropyle, le myristate d'éthyle, et leurs mélanges. L'huile de paraffine liquide -sert à réflechir la lumière, à faciliter la pénétration et à donner un bon aspect au gel. Afin d'obtenir la viscosité requise, le rapport en poids du silicone élastomère à l'alkyl ester d'acide gras doit de preference être compris entre 0,90 et 1,25. Selon une forme de réalisation préférée, le véhicule pharmaceutique sous forme de gel anhydre est constitué de: 0,5 à 2 % en poids d'huile de paraffine liquide, - 2,5 % en poids d'alkyl ester(s) d'acide gras, et 49 - 2,5 % en poids de silicone élastomère de type polyvinyldi- méthylsiloxane. Les substances actives qui doivent être administrées à l'aide du gel anhydre selon l'invention, sont généralement présentes à une concentration comprise entre 0,05 et 5 %, ces substances pouvant être soit solubles, soit partiellement solubles dans le gel. Parmi les substances actives administrables à l'aide du gel selon l'invention on peut tout particulièrement mentionner, l'anthraline, les acides cis et trans-rétinoiques, l'hydrocortisone, le 17- a - butyrate d'hydrocortisone, etc... -' Bien que les exemples suivants se référent à ces différentes substances actives, il va -de soi que le véhicule pharmaceutique selon l'invention n'est pas pour autant limité à ces substances et peut également convenir pour d'autres substances actives pour lesquelles l'on recherche une bonne conservation et/ou une bonne pénétration. EXEMPLE 1: Gel à base d'anthraline Ce gel est obtenu en procédant au mélange des constituants suivants: - myristate d'isopropyle........... 49, 70 g - silicone élastomère "DOW CORNING MDX-4-4210"........ 49,00 g huile de paraffine liquide....... 1,00 g - anthraline..................... 0,30 g -4- EXEMPLE 2: Gel à base d'acide All-trans-rétinoïque Ce gel est obtenu en procédant au mélange des constituants suivants: - myristate d'isopropyle........... 49,95 g - silicone élastomère "DOW CORNING MDX-44210".......... 49,00 g - huile de paraffine liquide....... 1,00 g - acide all-trans-rétinoique........... 0,05 g EXEMPLE 3: Gel à base de 17ct-butyrate d'hydrocortisone Ce gel est obtenu en procédant au mélange des constituants suivants: - palmitate d'isopropyle........... 49,90 g silicone élastomère "DOW CORNING MDX-4-4210"........ 49,00 g - huile de paraffine liquide....... 1,00 g - 17- aC-butyrate dThydrocortisone.. 0,10 g EXEMPLE 4: Gel à base d'hydrocortisone Ce gel est obtenu en procédant au mélange des constituants suivants: - myristate d'isopropyle........... 49,90 g - silicone élastomère "DOW CORNING MDX-4-4210"'........ 49,00 g huile de paraffine liquide....... 1,00 g - hydrocortisone................. . 0,10 g..DTD: REVENDICATIONS 1. Véhicule pharmaceutique pour substances actives, caractérisé par le fait qu'il se présente sous forme d'un gel anhydre ayant une viscosité comprise entre 540 et 580 cps, ledit gel étant essentiellement constitué d'huile de paraffine, d'au moins un alkyl ester d'acide gras et d'un silicone élastomère du type polyvinyldiméthylsiloxane en tant qu'agent épaississant. 2. Véhicule selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le silicone élastomère du type polyvinyldiméthylsiloxane est associé à une charge de silice et correspond à la formule suivante: CH CH CH X - si - 0 - Si - O si - x CH3 C H3 CH3 dans laquelle: X représente OH et n est tel que la viscosité du silicone élastomère associée à la charge de silice soit comprise entre environ 410 et 480 ps mesurée à 24 C. 3. Véhicule selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que l'alkyl ester d'acide gras est un ester d'un acide gras ayant de 12 à 18 atomes de carbone, le radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant 2 ou 3 atomes de carbone. 4. Véhicule selon la revendication 3, caractéris.é par le fait que l'alkyl ester d'acide gras est le myristate d'isopropyle, le palmitate d'isopropyle, le myristate d'éthyle, et leurs mélanges. 5. Véhicule selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que le rapport en poids du silicone élastomère à l'alkyl ester d'acide gras est compris entre 0,90 et 1,25. 6. Véhicule selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait qu'il est constitué de: 0,5 à 2 % en poids d'huile de paraffine liquide, +i _ _ - J "4 >;J!" eo o c. :W