Brevet FR2567755A1 — publié le 19860124

La présente invention a pour objet un nouveau médicament anti- tumoral contenant comme ingrédient actif le triacétoxy-1,8,9 anthracène. Le triacétoxy-1,8,9 anthracène a été préparé et décrit par O.E. SCHULTZ et H.H. SCHULTZE-MOSGAU, Archiv der Pharmazie, 298, 313-320 (1965) . Il répond à la formule I: CH - CO 3 1 CH3-CO-O O 0-CO-CH3 Ce composé se présente sous la forme de cristaux incolores; P.F.-217-218 C. Il est soluble notamment dans les alcools et l'acétone. D'autre part, l'activité anti-psoriasis, en application par voie topique, de ce produit a été décrite par M. WHITEFIELD, Arzneim.-Forsch. 20, 137 (1970). On a maintenant découvert que le composé de formule I possède une activité cytostatique vis-à-vis des cellules tumorales qui permet de préco- niser son utilisation en chimiothérapie anticancéreuse. La présente invention a donc pour objet un nouveau médicament anti- tumoral, caractérisé par le fait qu'il contient comme ingrédient actif le composé de formule I, en association avec un véhicule approprié pour l'administration par voie parentérale ou par voie orale. Dans le médicament de l'invention, la concentration de l'ingrédient actif varie généralement de 0,01 à 70 % en poids, en fonction de la forme pharmaceutique ou de la voie d'administration choisie. Ce médicament peut se présenter notamment sous la forme de solutions ou de suspensions injectables ou sous la forme de suspensions buvables, de comprimés, de poudres, de gélules, de capsules, de granulés ou de sirops. Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles. le composé de formule I peut également être administré après incor- poration dans des liposomes qui sont préparés par exemple à partir de lécithine d'oeuf, de cholestérol et de phosphate de dicétyle. La posologie varie notamment en fonction de l'affection traitée et de la forme d'administration. Pour la voie parentérale ou orale, on administre généralement de 0,005 à 5 g d'ingrédient actif par jour chez l'adulte, en une ou plusieurs fois. L'invention a en particulier pour objet un médicament conditionné et - 2 - 2567755 - 2 - préparé industriellement, tel que défini ci-dessus, caractérisé par le fait qu'il comprend la composition active, dans un emballage approprié, avec une notice d'emploi mentionnant le mode d'administration préconisé pour mon utilisation en chimiothérapie anticancéreuse. L'invention a également pour objet l'utilisation du composé de formule I dans la préparation industrielle d'un médicament conditionné tel que défini précédemment. L'invention a également pour objet un procédé de traitement des tumeurs, caractérisé par le fait que l'on administre au malade, par voie parentérale ou orale, une dose active du composé de formlUe l. On administre le composé de formule I notamment sous la forme du mdicament dcrit ci- dessus. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter: EXEMPLE 1 - Comprimé On a préparé des comprimés de 0,8 g ayaat la coposiltioem suivante: Composé I.............................. O5 g Amidon prégélatinisé..................... 0,100 g Cellulose microcristalline.............. 0,115 g Lactose............................ .. 0,075 g Stearate de magnésium.................. 0,010 g EXEMPLE 2 Suspension buvable en ampoules Composé I............................... 0, 20 g Glycérine............................... 1,000 g Sorbitol à 70 %.......DTD: ................. 1,000 g Saccharinate de sodium.................. 0, 010 g Parahydroxybenzoate de méthyle.......... 0,080 g..DTD: ArSme..... q.s. Eau purifiée q.s.p......................10 m1 EXEMPLE 3 - Poudre en sachets Composé I............................... 0,30 g Gélatine.......... .................... 0,200 g Glycyrrhizinate d'ammonium.............. 0, 50 g..DTD: Agent d'aromatisation.................... q.s. EXEMPLE 4 - Suspension injectable par voie intramusculaire en ampoules Composé I..0,05 g Tampon.................................. p 6 Chlorure de sodium...................... 0,072 g Eau pour préparation injectable q. s.p... 8 ml - 3 2567755 EXEMPLE 5 - Etude de l'activité anti-tumorale vis-à-vis des cellules leucémiques lymphocytiques P 388. Le principe du test est le suivant: On implante chez la souris, au jour zéro, une tumeur, par injection intrapéritonéale de 106 cellules tumorales dans 0,1 ml de fluide ascitique dilué. Le traitement consiste à administrer quotidiennement le produit étudié, par voie intrapéritonéale pendant les 5 jours suivant l'implantation de la tumeur. Les résultats du test sont résumés dans le tableau I suivant: TABLEAU I Posologie Activité mg/kg Temps médian de survie T (en jours) 100 Animaux Animaux testés témoins T C 3,12 13 9,9 131 1,56 13,3 9,9 134 0,79 12,3 9,9 124 On considère que le produit est actif selon ce test, lorsque le rapport T x 100 est supérieur à 120. C Cette étude montre que le composé de formule T est actif à la dose de 0,8 mg/kg environ et que la dose optimale est voisine de 1,56 mg/kg. EXEMPLE 6 - Etude de l'activité anti-tumorale vis-à-vis des cellules de mélanocarcinome B 16. Le principe du test est le suivant: On a implanté, chez la souris, par injection intrapéritonéale au jour 0, 0,5 ml d'un homogénéisat dilué (1/10) des cellules tumorales. Le traitement consiste à administrer le produit étudié, quotidiennement, par voie intrapéritonéale, pendant les 9 jours suivant l'implantation de la tumeur. Les résultats sont résumés dans le tableau Il suivant: - 4 - 2567755 TABLEAU II Posologie Activité mg/kg S Temps médian de survie T X 100 (en jours) C Animaux Animaux testés témoins T C 3 20 15,4 129 1,5 23 15,4 149 0,75 19,7 15,4 127 nOu considère qu'un produit est actif, selon ce test, lorsque le rapportT_ x10 est supérieur à 125. C Cette étude montre que le composé de formule I est actif à la dose de 0,75 mg/kg et que la dose optimale est voisine de 1,50 mg/kg. -5 - REVENDICATIONS 1. Médicament anti-tumoral, caractérisé par le fait qu'il contient, comme ingrédient actif, le triacétoxy-1,8,9 anthracene, en association avec un véhicule approprié pour l'administration par voie parentérale ou orale. 2. Médicament selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la concentration de l'ingrédient actif est de 0,01 à 70% en poids. 3. Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait qu'il se présente sous la forme de solutions ou suspensions injectables, de comprimés, de gélules, de capsules, de poudres, de suspensions buvables, de granulés ou de sirops. 4. Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait qu'il se présente sous la forme d'un médicament conditionné et préparé industriellement, dans un emballage approprié, avec une notice d'emploi mentionnant le mode d'administration préconisé pour son utilisation en chimiothérapie anti-cancéreuse. 5. Utilisation du triacétoxy-1,8,9 anthracène dans la préparation industrielle d'un médicament conditionné tel que défini dans la revendication 4.