Brevet FR2569982A1 — publié le 19860314

L'invention concerne des compositions pharmaceutiques conte- nant de l'améthocaine. L'améthocaine ou p-butylamino benzoate de 2-diméthylamino éthyle, est utilisée en préparations topiques pour produire une anesthésie de surface. Les précédentes tentatives d'obtention d'une anesthésie percutanée topique, dans laquelle l'agent anesthésique doit pénétrer le stratum corneum, se sont heurtées à de nombreuses difficultés: 1) de hautes concentrations en principe actif (pouvant attein- dre 33 %) étaient nécessaires. 2) les compositions précédemment obtenues étaient inséparables - d'effets secondaires inacceptables. 3) les compositions précédemment obtenues exigeaient l'emploi de pansements occlusifs. 4) les compositions précédemment obtenues nécessitaient une période d'attente prolongée avant de conférer l'anesthésie percutanée attendue. L'améthocaine a été jusqu'ici dispersée, soit dans un mélange d'éthanol ou d'isopropanol (45 %), de glycérine (10 %) et d'eau (45 %), soit dans une pommade hydrophile (95 %) ou dans de la vaseline (95 %) ou encore dans- le DMSO (diméthylsulfoxyde). Les formulations contenant le mélange éthanol-(ou isopropanol)- glycérine-eau ont tendance à être très "mobiles" de nature et, par conséquent, la délimitation du site à traiter est difficile. De plus ces solutions ne possèdent qu'une stabilité limitée. Les autres formulations possèdent des inconvénients similaires. 256998-2 Celles qui contiennent des pommades hydrophiles ou de la vase- line, retardent l'action de l'effet anesthésique, tandis que les compositions contenant du DMSO provoquent une douloureuse dislocation à la surface de l'épiderme. Selon un aspect de l'invention, il est proposé une composition pour l'application locale, comprenant: de l'améthocaine, un agent gélifiant aqueux et de l'eau dans laquelle se forme le gel, l'améthocaine étant fortement et complètement maintenue en phase solide discontinue, de telle façon 'que dans ladite composition l'améthocaine soit protégée de l'hydrolyse pendant le stockage, mais que lorsque la composition est appliquée sur la peau, l'améthocaine fonde et devienne disponible pour l'ab- sorption. Selon un autre aspect de la présente invention, il est proposé une composition à usage d'anesthésique local percutané, compre- nant un anesthésique, un agent gélifiant aqueux pour stabiliser l'anesthésique et de l'eau, la composition étant telle que, lors de l'emploi, l'anesthésique fonde et se disperse à travers le gel pour provoquer la pénétration cutanée. L'invention comprend également le procédé, pour produire l'anes- thésie locale percutanée à l'aide de la composition ci-dessus définie, en quantité efficace, sur une région intacte de la peau. La présente invention propose une composition contenant de l'améthocaine qui s'étale peu ou pas du tout après l'applica- tion sur la peau. La formulation est protégée par l'applica- tion d'un pansement non absorbant convenable (occlusif ou non) et laissée en contact avec la peau pendant une période minimum de 20 minutes. Puis le pansement et l'application sont retirés avant de procéder à l'acte chirurgical. La composition produit un effet anesthésique profond, suffisamment pénétrant pour bloquer les récepteurs nociceptifs sousjacents (récepteurs de la douleur), procurant ainsi la possibilité d'actes indolores: prélèvements de greffes épidermiques dans toute leur épaisseur, pénétration de la peau par des aiguilles à injection (par exem- ple, prise de sang) et autres procédés chirurgicaux mineurs. La composition évite l'usage d'infiltrations anesthésiques locales dans de telles circonstances, et peut être aisément appliquée par un personnel non médical. Selon la présente invention, la composition contenant de l'améthocaine pour l'anesthésie locale percutanée, peut comprendre 1 à 7 %, et de préférence 4 %, d'améthocaine dispersée dans un gel aqueux, tel que 0,5 à 2 O de carbomère ou 3 à 10 % de méthyl cellulose et 81 à 94,5 % d'eau; ces pourcentages sont exprimés en poids, par rapport au poids total de la composition. L'améthocaine en poudre est répartie dans le gel qui ne doit pas contenir d'autre phase lipophile. La structure cristalline (gros cristaux) dans un support de gel visqueux, stabilise l'améthocaine en retardant sa dissolution et donc l'hydrolyse alcaline de son groupement ester, sous réserve que l'on n'excède pas une température de 30 C. L'améthocaine fond aux environs de 41 C, mais dans la composition, son point de fusion est abaissé à 30-32 C. La température cutanée est habituellement aux environs de 32 C. Quand la composition est appliquée à la surface de la peau, les gros cristaux d'améthocaine fondent lentement et se dispersent sous forme de minuscules gouttelettes huileuses, dans le gel. L'améthocaine est ainsi présente sous forme moléculaire, et sous réserve qu'aucune autre phase lipophile ne soit présente, ces gouttelettes huileuses sont hautement pénétrantes dans la peau et dans ses sous-structures. La présence de phases lipophiles étrangères obligerait à augmenter les concentrations en améthocaine pour maintenr une efficacité thérapeutique similaire. I1 n'est pas nécessaire d'inclure un conservateur dans la composition, en raison de la propriété antimicrobienne de l'améthocaine. La composition peut être préparée par des moyens techniques conventionnels. Par exemple, l'améthocaine peut être ajoutée à un gel formé de carbomère ou de méthyl cellulose, et soi- gneusement mélangée. Alternativement, on peut former le sel de sodium du carbomère, selon les instructions du fabricant. Dans ces conditions, la composition peut être préparée comme précédemment, ou bien, l'améthocaine peut être ajoutée et - dispersée dans l'eau, avant l'addition du sel de sodium du carbopol, le tout étant soigneusement mélangé jusqu'à formation du gel. Les compositions selon l'invention sont aussi facilement étalées que retirées de la peau, n'y laissant pas de traces grasses, en raison de la base aqueuse du produit. Les formulations suivantes sont données à titre d'exemples préférentiels, en accord avec la présente invention: Exemple 1 On mélange, comme précédemment décrit, les ingrédients sui- vants: Améthocaine 4 % Carbopol sodique 934 1,2 % Eau 94,8 % Exemple 2 Améthocaine 4 % Méthylcellulose 450 7 % Eau 89% Les compositions selon l'invention sont appliquées sur la peau intacte en couche épaisse, protégée par un pansement non absor- bant. La composition est laissée en place pendant une période minimum de 20 minutes, pouvant aller jusqu'à une heure, mais se situant de préférence autour de 30 minutes, après quoi le pan- sement et la composition sont retirés. A ce moment, selon les variations individuelles, l'anesthésie complète soit est ins- tallée, soit nécessite une attente complémentaire (jusqu'à minutes) pour être pleinement développée. L'effet anesthé- sique persiste pendant 2 à 8 heures, en fonction également des variations individuelles. REVENDICATIONS 1) Une composition nouvelle pour usage topique percutané anesthésique, comprenant un anesthésique, un agent gélifiant aqueux pour stabiliser l'anesthésique et de l'eau, la composition étant telle que lors de l'usage, l'anesthésique fonde et se disperse à travers le gel pour promouvoir la pénétration. 2) Une composition selon la revendication 1 dans laquelle l'anesthésique est l'améthocaine. 3) Une composition selon la revendication 2, comprenant 1 à 7 % en poids d'anesthésique par rapport au poids total de la composition. 4) Une composition selon la revendication 1, comprenant 0,5 à 10 % en poids d'un agent gélifiant aqueux, par rapport au poids total de la composition. ) Une composition selon la revendication 4 dans laquelle l'agent gélifiant aqueux est du carbomère. 6) Une composition selon la revendication 5,-comprenant 0,5 à 2 % en poids de carbomère, par rapport au poids total de la composition. 7) Une composition selon la revendication 4 dans laquelle l'agent gélifiant aqueux est la méthylcellulose. 8) Une composition selon la revendication 7, comprenant 3 à 10 % en poids de méthylcellulose, par rapport au poids total de la composition. 9) Une composition suivant la revendication 1, comprenant 81 à 94,5 % en poids d'eau par rapport au poids total de la composition. ) Procédé de préparation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, pour application topique, qui consiste à mélanger de l'améthocaine un agent gélifiant aqueux et de l'eau dans laquelle se forme le gel, l'améthocaine étant totalement et forte- ment maintenue en phase solide discontinue de telle façon que dans ladite composition l'améthocaine soit protégée de l'hydrolyse pendant le stockage, mais qu'elle fonde et devienne disponible pour l'absorption lorsque la composition est appliquée sur la peau. 11) Utilisation d'une composition pharmaceutique selon les revendications 1 à 9, pour la-préparation-d'un médicament anesthésique local.