Brevet FR2562798A1 — publié le 19851018

L'invention concerne un agent pharmaceutique sous forme de bâton pour le traitement du psoriasis. Il y a des dizaines d'années que la substance active dithra- nol (1,8,9-anthracène-triol) est utilisée dans le traitement du psoriasis. On employait en général des préparations pâteuses dans des vaselines. En règle générale, ces modes d'application représentaient, pour les patients, des pertes de temps considé- rables et de véritables corvées. Les applications à grande surface de cette pâte à la vaseline sur des parties étendues du corps étaient effectuées, non pas dans le cadre domestique du patient, mais seulement dans les services hospitaliers. A cela s'ajoutait encore un degré élevé d'encrassement des vêtements. Une tentative pour accélérer le traitement a consisté à appliquer des crèmes de dithranol plus concentrées: en effet, il a été constaté que l'absorption du dithranol dans les couches cutanées profondes se produisait très rapidement dans la peau atteinte de lésions de psoriasis. Mais l'inconvénient dans ce cas est que les zones saines de la peau subissent une irritation particulièrement forte, si bien que le traitement est fréquem- ment interrompu. Depuis quelque temps, on a également envisagé l'adminis- tration sous forme de bâton (cf. V. Watzig, Dermatol. Monate- schr. 169, (8) 533-34 (1983). Par ailleurs, des essais ont déjà été entrepris pour influ- encer favorablement l'application de dithranol dans le traite- ment du psoriasis en faisant varier le véhicule-excipient. A ces tentatives appartiennent par exemple des préparations avec 0,1 de dithranol dans une base d'urée à 17 % L-("Psoradrate". Cf. D.M. Williamson dans Clin. Exp. Dermatol. 8, 287-290 (1983)_7 Le dithranol est par exemple introduit dans des préparations avec de l'acide salicylique. Sans doute l'acide salicylique ne renforce pas l'effet anti-psoriasitique. Occasionnellement, l'acide salicylique déploie même des effets toxiques, locaux et systémiques. Il restait donc à trouver le moyen d'améliorer les possibilités thérapeutiques du traitement du psoriasis par le dithranol et de rendre le traitement lui- même plus efficace et plus agréable. En particulier, il convenait d'offrir une possi- bilité d'application topique dans des conditions aussi peu agressives que possible pour les zones du corps non atteintes. Il a été découvert que des agents pharmaceutiques en forme de bâton, contenant du 1,8,9-anthracène-triol (dithranol) en tant que substance active avec des constituants en soi connus, répon- daient particulièrement bien aux exigences d'une application rationnelle et moderne de la substance active, lorsqu'ils conte- naient en même temps de l'urée micronisée en fine répartition. De préférence, la masse du bâton (convenant pour l'appli- cation thérapeutique) contient 10 à 20 en poids d'urée microni- sée. Ia grosseur de particules de l'urée se situe opportunément dans la gamme de 1 à 10/u. La technique de fabrication des bâtons peut être axée sur celle des crayons anti-acné ou de bâtons cosmétiques tels que les bâtons de rouge à lèvres, bitons déodorants ou similaires. D'une manière générale, les bâtons suivant l'invention seront préparés sans addition d'émulsionnant. Ia masse du bâton doit former une pellicule de lipides à la suite de l'application topique, c'est-à-dire que la substance enlevée par frottement doit être cireuse. De manière avantageuse, la masse du bâton est essentiellement anhydre et stable à l'oxydoréduction. De préférence, la température de goutte des matières uti- lisées dans la formulation doit être d'environ 60 + 7 C (Deutsches Arzneibuch, 8ème éd., p. 11) ou la température de fusion croissante (d'après Europ. Arzneibuch, vol. III, p. 29) doit se situer aux alentours de 55 C. C'est ainsi que conviennent par exemple des composés orga- niques saturés de caractère cireux qui peuvent fondre entre 60 et 8000 C, ainsi que des constituants liquides qui, en mélange avec les constituants solides, donnent la consistance voulue, par exemple des huiles comme l'huile de ricin, le myristate d'isopropyle. D'après cela, les masses des bâtons peuvent être composées avantageusement de triglycérides et d'autres esters d'acides gras saturés à longue chatne et/ou d'hydrocarbures paraffiniques qui répondent aux critères indiqués. On citera, en tant que matières, la cire de Candelilla, la cire d'abeilles, la cire de carnauba, l'ozocérite. En règle générale, la teneur des b&tons en dithranol se situe dans la gamme de 0,01 à 0,2 % en poids, de préférence de 0,05 à 0,1 % en poids, par rapport à la masse pour bâtons qui convient pour l'application thérapeutique. Pour la fabrication, on fond les constituants solides, le cas échéant en présence des constituants liquides, et on les transforme en une fusion dans la gamme de 60 à 80 C0, afin d'obtenir des conditions de coulée appropriées. Puis on y ajoute les substances actives et auxiliaires et on met celles-ci en dispersion ou en solution, de préférence par agitation continue, dans cette gamme de température, en utilisant opportunément un agitateur à action intense ou un disque dissolveur. Ia combinaison, suivant l'invention, de la substance active dithranol avec l'urée sous forme micronisée fait preuve d'un effet synergique en ce qui concerne son action anti-psoriasiti- que. De ce fait, il est possible de réduire les doses de dithranol nécessaires pour le traitement. Ia combinaison connue dithranol/acide salicylique par exemple ne manifeste pas cet effet. Les manifestations secondaires préjudiciables et même toxiques de cette combinaison, auxquelles il a été fait allusion, peuvent être évitées. Avec la masse cireuse des bâtons suivant l'invention, on obtient un effet d'occlusion qui assure une péné- tration optimale de la substance active. En même temps, les pertes d'eau transdermiques sont empêchées par la pellicule d'occlusion, ce qui fait que la peau reste molle et souple. Avec le bâton décrit, on peut désormais réussir facilement à traiter plusieurs fois par jour des zones du corps circons- crites avec précision. L'application, comparable à celle d'un crayon pour acné ou d'un bâton de rouge à lèvres, est particu- lièrement simplifiée par rapport à l'enduction avec une crème, du fait que la peau ne s'en trouve pas souillée. Ia substance détachée par frottement est cireuse et représente simplement une pellicule stable au frottement. Cela entratne l'avantage supplémentaire de l'élimination de la coloration du linge. Du fait que le point d'application est circonscrit avec précision, le problème de l'irritation de la peau saine par le dithranol est éludé. Le traitement par le dithranol, qui n'est pas toujours supporté de la même manière par le patient, peut désormais être contrôlé activement par celui-ci':et la concentration de subs- tance active peut ttre rapprochée de la limite de ce qui est supportable sans irritation, ce qui fait que de fortes concen- trations de substance active sur le foyer du psoriasis sont rendues possibles. La disponibilité optimale de la substance active est impu- table essentiellement à la coopération du dithranol avec l'urée. Des études comparatives avec différents excipients pour produits dermatologiques ont montré ce qui suit: par des sys- tèmes de véhicules préférentiellement hydrophiles, on obtient sans doute à court délai de hautes concentrations d'urée dans les couches supérieures de la peau, mais la concentration est suffisamment faible, dans les couches profondes de la peau (couche basale), pour qu'il n'en résulte pas d'effet anti- psoriasitique satisfaisant. En outre, en raison de l'absence de pellicule d'occlusion, il apparait un taux élevé de transport d'eau de l'intérieur du corps vers la surface de la peau à travers la couche cutanée, de fortes pertes d'humidité se pro- duisant en raison de l'évaporation épidermique. Par contre, les systèmes lipophiles offrent l'avantage suivant: par leur pellicule de lipides sur la peau, ils pro- duisent certes, peu après l'application, une moindre hydrata- tion des couches superficielles de la peau, avec une pénétration plus lente de l'urée, mais au bout d'une période plus longue ( > 1,5 h), on peut mettre en évidence de fortes concentrations d'urée, même dans les couches profondes de la peau. L'excipient lipophile se révèle avantageux si -l'on considère des durées d'hydratation de plus de 5 heures. L'avantage particulier de: l'excipient lipophile se situe en particulier dans le fait qu'à partir de préparations de lipides, l'urée progresse dans des couches plus profondes de la peau, ayant ainsi pour effet de préparer le chemin pour l'action du médicament. Par opposition à l'excipient hydrophile, la perte trans- épidermique d'eau est éliminée par l'utilisation d'un excipient lipophile, ce qui fait qu'en fin de compte, une meilleure hydra- tation de la peau psoriasitique sèche est assurée, ce qui repré- sente d'une part un premier succès du traitement et rend possible d'autre part une meilleure disponibilité de la substance active dans les couches profondes de la peau par l'aide de la pénétra- tion. Il se produit souvent, après une phase de traitement du psoriasis, cette situation que le succès thérapeutique est atténué par quelques points peu nombreux qui sont réfractaires au traitement. Du point de vue du malade et du médecin, ces points ne justifient pas un traitement à grande surface, que ce soit par la lumière ultraviolette ou par l'application à grande sur- face de crème de dithranol. Dans ce cas, la possibilité de traitement par un bâton de dithranol, qui est applicable sans irritation aux quelques plaques de psoriasis, est particulière- ment avantageuse et rend possible une fois de plus un traitement ambulant par le malade lui-même. Les exemples de formulation qui suivent sont destinés à illustrer la préparation des agents pharmaceutiques sous forme de bâton suivant l'invention. Les pourcentages indiqués se rapportent au poids. Exemples de formulation Exemple 1 Huile de vaseline fluide Paraffine dure, p.f. 42 - 46 C 77,35 % Paraffine dure, p.f. 68 - 72 C J Acide palmitique 5,5 % Urée 17,0 % Dithranol 0,05 % Parfum 0,1% - Les constituants pour bâtons sont fluidifiés à 75 C dans des récipients de fusion, les matières solides sont mises en dispersion et le tout est coulé dans des moules à bâtons. Exemple 2 Huile de vaseline fluide Paraffine dure, p.f. 42 - 46 C- 73,3 % Paraffine dure, p.f. 68 - 72 C Acide palmitique 5,5 % Cire de Candelilla 4,0 % Dithranol 0,1 % Urée 17,0 % Parfum 0,1 % la transformation en bâtons est effectuée comme ci-dessus. REVENDICATIONS 1. Agent pharmaceutique sous forme de bâton pour le -traitement du psoriasis, contenant du 1,8,9-anthracène-triol (dithranol) en tant que substance active, en dehors de constituants en soi connus, caractérisé en ce que l'agent pharmaceutique en forme de bâton contient, à l'état finement divisé, la substance active dithranol dans des proportions de 0, 01 à 0,2 % en poids et, en même temps, de l'urée sous forme micronisée dans des propor- tions de 10 à 20 % en poids, sur la base de la masse pour bâton convenant pour l'application thérapeutique, 2. Agent pharmaceutique en forme de bâton selon la revendica- tion 1, caractérisé en ce que l'agent contient de l'urée ayant une grosseur de particules dans la gamme de 1 à 1lO/u. 3. Agent pharmaceutique en forme de bâton selon la revendica- tion 1 ou 2, caractérisé en ce que l'agent est préparé sans addition d'émulsionnant. 4. Agent pharmaceutique en forme de bâton selon l'une quel- conque des revendieations I à 3, caractérisé en ce que l'agent agit en formant une pellicule de lipides, 5. Agent pharmaceutique en forme de b ton selon l'une quel- conque des revendications ' à 4, caractérisé en ce que la masse pour bâton est anhydre et stable à l'oxydoréduction. 6_. Agent pharmaceutique en forme de bâton selon l'une quel- conque des revendications 1 à 5, caractri-é en ce que lesmasses pour bâton sont formées à base de composés saturés, fondant entre 60 et 80 C, de caractère cireux. 7. Agent pharmaceutique en forme de b&ton selon la revendi- cation 6, caractérisé en ce que la masse pour bâton contient des triglycérides ou des esters d'acides gras saturés. 8. Agent pharmaceutique en forme de bâton selon la revendi- cation 6, caractérisé en ce que la masse pour bâton contient des hydrocarbures paraffiniques.