Brevet FR2561522A1 — publié le 19850927

La présente invention est relative à une solu- tion injectable, notamment pour le traitement de la cétose et à son procédé de préparation. En élevage, la cétose des vaches est de plus en plus fréquente à mesure qu'augmente la production de lait. La cétose peut être caractérisée par une dégénérescence du foie et par l'apparition d'un foie graisseux. La cause de cette maladie réside en ce que.environ pendant les deux mois précédant le vêlage, les vaches sont nourries avec un four- rage trop riche en protéines et pauvre en hydrates de carbone, ce qui se traduit par des troubles du métabolisme au moment du vélage. La production de lait diminue en raison du déve- loppement d'une cétose de lactation. Les espèces Holstein- Frisonnes et leurs descendances croisées sont particulière- ment sujettes à ces troubles du métabolisme. Dans les cas modérés de cétose, il apparaît une hébétude ou une paralysie, tandis que dans les cas sérieux de cétose, les réserves de graisses de la vache sont libérées, des lipides apparaissent dans le sang et se déposent dans le foie, conduisant à une dégénérescence irréversible du foie et habituellement à la mort de l'animal. Des dégâts économiques extrêmement importants sont provoqués par la cétose dans l'élevage du bétail, puisque ce sont justement les vaches qui donnent beaucoup de lait qui périssent. En plus des pertes matérielles directes, il y a également un dommage génétique, car justement les vaches fournissant de grandes quantités de lait, ne sont pas capables de transmettre cette propriété. On ne dispose actuellement d'aucune composition pharmaceutique pour le traitement efficace des cas sérieux de cétose. On a maintenant découvert que ces cas sérieux peuvent être efficacement traités par une solution injectable comprenant 1 à 50 % en poids de glucose, 0,002 à 2 % en poids d'acide nicotinique, 0 à 10 % en poids d'additif(s) et 38 à 98,998 % en poids d'eau. La solution injectable conforme à la présente invention peut contenir un ou plusieurs additifs comme des stabilisants, par exemple du formaldehyde sulfonate de sodium, du thioglycérol ou leurs mélanges; des sels inorganiques, par exemple des halogénures de métal alcalin ou alcalino- terreux comme le chlorure de sodium, le chlorure de potassium, le chlorure de calcium, le chlorure de magnésium, l'iodure de potassium ou un mélange de plusieurs sels inorganiques, des vitamines, par exemple la vitamine B6, B12 ou leurs mélan- ges; des amino-acides ou leurs dérivés, par exemple le chlorhy- drate de L-lysine, la DL-méthionine, la L-valine, le chlorhy- drate de L-cystéine, le glutamate de sodium ou un mélange de plusieurs amino-acides et/ou dérivés d'amino-acides. La solution injectable conforme à la présente invention comprend de préférence 20 % en poids de glucose, 0,06 % en poids d'acide nicotinique et 79,94 % en poids d'eau. La solution injectable conforme à la présente inventionest préparée par dissolution de 1 à 50 % en poids de glucose, 0,002 à 2 % en poids d'acide nicotinique et 0 à % en poids d'additif(s) dans 38 à 98,998 % en poids d'eau. L'eau utilisée pour dissoudre les constituants solides est en général de l'eau distillée, mais une solution saline physiologique peut aussi être employée. Les constituants solides peuvent être séparé- ment dissous dans de petites portions d'eau, puis les solu- tions aqueuses sont combinées et la concentration requise est ajustée par addition d'eau supplémentaire. Dans une variante, les composants solides, c'est-à-dire le glucose, l'acide nicotinique et un ou des additif(s) sont mélangés, le mélange de poudre est éventuel- lement broyé, puis dissous dans de l'eau ou une solution saline. La solution obtenue est introduite dans des ampoules ou des flacons. Une stérilisation est effectuée soit avant, soit après l'introduction de la solution dans des ampoules ou flacons. Le mélange des poudres ci-dessus peut éventuel- lement être introduit dans des ampoules à poudre et il est dissous directement avant administration On a établi de façon surprenante un effet synergique dans le traitement effectué avec du glucose et de l'acide nicotinique. On a étudié cette synergie sur le mouton en tant que modèle, par rapport à la protection vis-à-vis de lésions hépatiques induites par voie expérimentale. Quatre groupes d'animaux, comprenant chacun 5 agnelles de type mérinos pesant 30 2 kg, sont soumis aux examens. On prélève du sang chez chaque animal, puis on traite les moutons par voie intra-rumen, avec des solutions suivantes qui lèsent le foie: - un mélange d'huile de paraffine et de tétrachlorure de carbone, selon un rapport volumique de 1 à 1; à la dose de 0,24 ml/kg de poids corporel; - du thioacétamide aqueux à 10 %, à la dose de 0,12 mg/kg de poids corporel; - de l'alcool allylique aqueux à 2 %, à la dose de 0,2 ml/kg de poids corporel. Les agents ci-dessus sont donnés directement l'un après l'autre. De cette façon, il se développe diverses lésions hépatiques, mais la vie des moutons n'est pas en danger. A partir du jour du traitement (jour zéro), les animaux sont traités pendant 4 jours (du jour 1 au jour 4), deux fois par jour, avec 50 ml de la solution d'essai. Cette solution est administrée par perfusion. Le Groupe I des animaux est traité avec une solution saline physiologique, le Groupe II avec 20 % de glucose dans une solution saline physiologique, le Groupe III avec 0,06 % d'acide nicotinique dans une solution saline physiologique et le Groupe IV avec une solution saline phy- siologique contenant 20 % en poids de glucose et 0,06 % en poids d'acide nicotinique. On prélève du sang chez chaque animal, chaque jour avant le premier traitement. Bien que le traitement soit fini le jour 4, on prélève du sang chez chaque animal pen- dant 5 jours de plus (du jour 5 au jour 9). On détermine l'ac- tivité des enzymes, l'aspartate amino-transférase (AST) et la lactate déhydrogénase (LDH). La moyenne est calculée pour chaque groupe à partir des valeurs d'activité des animau: La lésion du foie est indiquée par une aug- mentation de l'activité de ces enzymes. Si les activités normales des enzymes (c'est-à-dire les valeurs d'activité existant avant les lésions hépatiques) sont restaurées, ces lésions sont alors stoppées. Les résultats obtenus sont rasse blés dans les Tableaux I et II. N cm N tn úE 19 EO1 891 "Z 6 E6z 0'6ú (uoTfuaAuT,T ap uoTInTos) AI Ln ú9 801 ZLI 6úZ Zú 9LZ 0'9ú enbTuToDTu apTDe) III IL ú1 LLI IEZ 9ECú 8E9Z 0'8ú (soonlb) II L8 LI L81 Lg 'I1S '0LE 80ú 9'1t (UToW91) I 6 L vp ú ZI o xneuruv, p adnoag anoC nu 'lzTI lad 91TATIDo,P CjTun us iSV T ap 9 TATIOV (GLSv) esu;gsuvaqouTuie Gelu4adse.1 ap 91TATDV TABLEAU II Activité de la lactate d8hydrog4nase (LDH) Activité de la LDH en unité d'activité par litre, au jour Groupe d'animaux O 1 2 3 4 7 9 I (témoin) 603 2828 4532 4179 3442 1892 1010 II (glucose) 645 2734 4648 3450 3058 1527 1090 III (acide nicotinique) 629 2796 4461 3365 2968 1453 991 IV (solution de l'invention) 618 2696 2725 2100 1415 867 636 ru Ln -A ru ré On peut voir d'après les données du Tableau I que dans le groupe témoin (Groupe I) l'activité de l'AST aug- mente jusqu'au jour 2, puis diminue graduellement, mais que la valeur initiale n'est pas retrouvée le jour 9o On observe les mêmes modifications de l'activité dans les Groupes II et III. Dans les groupes IV recevant la solution conforme à la présente invention, on peut déjà observer une diminution de l'activité le jour 2 et cette diminution est continue jusqu'au jour 9, ou la valeur initiale d'activité est obtenue. L'activité de l'enzyme LDH présente des changements analogues. Les données des tableaux I et II montrent claire- ment que les activités des enzymes testées ne sont pas modi- fiées par l'utilisation séparée du glucose ou de l'acide nico- tinique, si bien qu'il n'y a pas de protection hépatique. Cependant, une association de ces agents fournit une impor- tante protection du foie. La solution injectable conforme à la présente inven- tion est administrée dans l'artère des vaches, de préférence par perfusion, à raison de 1 à 3 fois par jour en général, en fonction de la gravité de la maladie. En plus des cas sérieux de cétose et du syndrome du foie graisseux, la solu- tion injectable conforme a la présente invention peut servir à traiter des processus septiques, des états de reconvales- cence, d'anoxie prolongée et d'apport insuffisant en hydrates de carbone, ainsi que pour l'alimentation des animaux par voie parentérale. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise a l'aide du complé- ment de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. Exemple 1 On prépare une solution comprenant les constitu- ants suivants: glucose 100,0000 g chlorure de sodium 13,0000 g chlorure de potassium 5,0000 g chlorure de calcium 4,2000 g chlorure de magnésium 1,2000 g iodure de potassium 0,0010 g chlorhydrate de L-lysine 0,0900 g DL-méthionine;0,0450 g L-valine 0,0270 g chlorhydrate de L-cystéine 0, 0065 g glutamate de sodium 0,0600 g vitamine B6 0,1000 g vitamine B12 0, 0001 g acide nicotinique 0,3000 g formaldéhyde sulfonate de sodium 1,0000 g eau distillée q s p 500,0000 g Les constituants énumérés ci-dessus sont dissous dans l'eau distillée, puis la quantité de solution obtenue est ajustée à 500 g avec de l'eau distillée. La solution est filtrée à travers un filtre ayant une dimension de pore de 0,45 pm puis introduit dans un flacon à perfusion sous azote; le flacon est ensuite fermé hermétiquement et stéri- lisé à 110 C pendant 10 minutes. Exemple 2 On répète la procédure qui est décrite dans l'exem- ple 1, sauf que l'on utilise 5 g de glucose et 10 g d'acide nicotinique. Exemple 3 On répète la procédure qui est décrite dans l'exem- ple 1, sauf que l'on met en oeuvre 250 g de glucose et 0,01 g d'acide nicotinique. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'inven- tion ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du techni- cien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente invention. REVENDICATIONS 1. Solution injectable convenant en particulier pour le traitement de la cétose, caractérisée en ce qu'elle comprend 1 à 50 % en poids de glucose, 0,002 à 2 % en poids d'acide nicotinique, 0 à 10 % en poids d'additif(s) et 38 à 98,998 % en poids d'eau. 2. Solution injectable suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend 20 % en poids de glucose, 0,06 % en poids d'acide nicotinique et 79,94 % en poids d'eau. 3. Procédé de préparation d'une solution injecta- ble convenant en particulier pour le traitement de la cétose, caractérisé en ce que l'on dissout 1 à 50 % en poids de glucose, 0,002 à 2 % en poids d'acide nicotinique et 0 à 10 % en poids d'additif(s), dans 38 à 98,998 % en poids d'eau. 4. Procédé suivant la revendication 3, caracté- risé en ce que l'on dissout un mélange de 1 à 50 % en poids de glucose, 0, 002 à 2 % en poids d'acide nicotinique et 0 à 10 % en poids d'additif(s), dans 38 à 98,998 % en poids d'eau directement avant l'administration.