Brevet FR2560878A1 — publié le 19850913

i8OS78 DERIVES DE LA 1-FLUOROPHENYLBUTYL-4-(2-PYRIMIDINYL)PIPERAZINE ET LEUR APPLICATION EN TANT QU'ANTIPSYCHOTIQUES L'invention concerne en général des composés du carbone hétéro- cyclique possédant des propriétés médicamenteuses et biologiques efficaces; elle concerne leur préparation et leur utilisation. En particulier, l'invention concerne des dérivés de la pipérazine 1,4-disubstituée dans lesquels l'un des substituants est le pyrimidine=2yl, de préférence substitué par un halogène en position 5 et l'autre est une chaîne alkylène à 4 atomes de carbone dont l'extrémité porte un cycle 4-fluoro- phényl. Le carbone terminal peut être également lié à un atome d'oxy- gène, ce qui donne lieu à un groupe fonctionnel carbonyle, carbinol ou cétal. En outre, le carbone terminal peut porter un substituant tel qu'un groupe alkyle ou un second cycle 4-fluorophényl. L'état de la technique correspondant peut être considéré en fonction de la formule structurelle générale suivante (1): Ar-X-alk-N -B - (1) dans laquelle: Ar représente un cycle phénylique; X représente un groupe carbonyle ou carbinol; alk représente une chaîne alkylène; et B représente un hétérocycle. En générai, les composés selon la présente invention peuvent être classés comme des dérivés apparentés à des composés antipsychotiques de la famille de la butyrophénone et des dérivés du carbinol. A cet égard, l'état de la technique est discuté dans le chapitre 56 de Burger's Medicinal Chemistry, 4ème édition, partie III, M.E. Wolff, Editor, John Wiley and Sons, New York (1981), pages 917-928. L'art antérieur le plus proche apparait cependant être celui qui est contenu dans une série de trois brevets accordés à Janssen et relatifs à des composés de la 1-butyl-4-hétéroarylpipérazine possédant entre autre action des propriétés CNS dépressives. Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 2 979 508 publié le Il avril 1961, est décrit une série de composés dans lesquels Ar repré- sente un phényl substitué; X représente un carbonyle ou carbinol, Alk représente un alkylène en C1 à C6 et B peut représenter la 2-pyrimidi- nyle ou la 2-pyridinyle. Sont spécifiquement décrits les composés (la) et (lb). OH (la) (lb) est également connu sous le nom d'azapérone et utilisé cliniquement comme agent antipsychotique. Il n'y est fait ni mention d'un substituant halogène sur le cycle pyrimidinyle ni mention spécifique d'une chaîne fluorophénylbutanol couplée à un radical pyrimidinylpipérazine. Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 2 985 657, publié le 23 mai 1961, est décrite une série de butyrophénones dans lesquelles Ar représente un halophényl; X représente un carbonyle; Alk représente un alkylène en C1 à C4 et B représente, parmi d'autres hétérocycles, la pyrimidinyle et la chloropyridazinyle. Sont décrits spécifiquement les deux composés suivants représentés ci-dessous sous le nom de (lc) et (ld). (it) c FQ (ld) Le composé (lc) a également été décrit dans la demande de brevet'alle- mand publiée sous le n 2 053 759, le 27 mai 1971. Là également aucun cycle pyrimidinyle halogéné n'est décrit ou revendiqué. Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 2 973 360 publié le 28 février 1961, est décrite une série de composés à action CNS dépres- sive dans lesquels Ar représente 2-thiényl; X représente carbonyle ou carbinol; Alk représente un alkylène en C2 et C3 et B représente la 2pyrimidinyle ou la 2-pyridyle. Le composé le plus pertinent donné à titre d'exemple spécifique et revendiqué dans ce brevet est représenté ci-dessous sous la structure (le). on (le) Les références suivantes, bien qu'elles soient apparentées, sont moins pertinentes vis-à-vis des nouveaux composés'décrits dans la présente demande. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique 3 299 067 de Regnier et coll. publié le 17 janvier 1967, décrit des composés comprenant un radical du type benzyle attaché à la 2-pyrinmidinylpipérazine. Un exemple spécifique de cette série, dont on dit qu'elle est utile en tant qu'agents vasodila- tateurs périphériques, analgésiques et anti-inflammatoires, est repré- senté ci-dessous sous la structure (2). 25608?8 b 3 (2) Le brevet des Etats-Unis d'Amérique 3 808 210 de Regnier et coll. publié en avril 1974, concerne une série de composés anti-hypertenseurs de l'aryloxypropanolamine possédant un radical pyrimidinylpipérazine comme dans (3). Cependant, ces dérivés ne sont pas des butyrophénones ni leurs dérivés. ND OH (3) Le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 317 899 de-Markwell publié le 23 février 1982, concerne une autre série de composés anti-hyperten- seurs de l'aryloxypropanolamine contenant un radical pyrimidinylpipé- razine dont un exemple est représenté par la structure (4). xic OH 0%o-o2CH32 Ho2e N2 (4) Sous son aspect le plus large, la présente invention concerne des dérivés de la pypérazinyl butyrophénone, possédant des propriétés neuro- leptiques (antipsychotiques), caractérisés par un composé de formule I: lIC[ 213-'0 I dans laquelle: O OH I! X représente -C- (carbonyle), ou.CR (carbinol), R représentant un alkyle en C1 à C4, un hydrogène ou un fluorophényl; et Y représente un hydrogène ou un halogène sous réserve que, lorsque X représente le radical carbonyle, Y ne représente qu'un halogène, ou leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Il est entendu que, tel qu'utilisé ici, l'halogène représente le chlore, le brome, l'iode et de préférence le fluor. Les composés que l'on préfère sont ceux dans lesquels X représente un carbinol et R = H et dans lesquels Y représente le fluor. Dans le composé tout particu- lièrement préféré: OH X représente -CH-; et Y représente le fluor. Il est également entendu que la présente invention doit comprendre les stéréo-isomères aussi bien que les isomères optiques, par exemple des mélanges d'énantiomères aussi bien que des énantiomères et diasté- réomères individuels, qui apparaissent comme la conséquence d'une asymétrie structurelle dans les composés du carbinol de la présente série. La séparation des isomères individuels s'accomplit par applica- tion de diverses méthodes qui sont bien connues des spécialistes de l'état de la technique. Pour l'usage médicinal, on préfère les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, ceux dans lesquels l'anion ne contribue pas de façon significative à la toxicité ou à l'activité pharmacologique du cation organique. Les sels d'addition d'acides sont obtenus soit par réaction d'une base organique de structure I avec un acide organique ou mineral, de préférence par contact en solution ou par l'une quelconque 6 2560878 des méthodes classiques détaillées dans la littérature disponible à tout spécialiste de l'état de la technique. Des acides organiques utiles sont par exemple des acides carboxyliques tels que acide maléique, acide acétique, acide tartrique, acide propionique, acide fumarique, acide iséthionique, acide succinique, acide pamoique, acide cyclamique, acide pivalique, et analogue; des acides minéraux utiles sont par exemple des hydracides tels que HCl, HBr, HI; l'acide sulfurique, l'acide phospho- rique et analogue. Les composés selon la présente sont des agents pharmacologiques utiles possédant des propriétés psychotropes. A cet égard, ils mani- festent, à des doses non toxiques, une activité sélective sur le système nerveux central et ils sont d'un intérêt particulier comme agents neuro- leptiques (antipsychotiques). Comme avec d'autres composés antipsycho- tiques connus, les composés de formule I provoquent certaines réponses lorsqu'on les étudie dans des systèmes de tests pharmacologiques classi- ques in vivo et in vitro, connus pour conduire A de bons résultats dans le soulagement de symptômes de psychose aiguë et chronique chez l'homme. Les systèmes de tests in vivo suivants illustrent des tests classiques utilisés pour classifier et différencier un agent psychotrope d'un agent ayant une activité CNS dépressive non spécifique et pour déterminer les inconvénients potentiels des effets secondaires tels qu'une activité cataleptique. TABLEAU 1 Tests in vivo utilisés pour évaluer les composés de formule I 1.- Réponse d'évitement conditionné (CAR): mesure de l'activité tranquillisante d'un médicament telle que déterminée par son atténuation de la réponse d'évitement à un choc électrique chez des rats entraînés que l'on a fait jeuner. cf. Albert, Pharmacologist, 4, 152 (1962); Wu et coll., J. Med. Chem., 12, 876-881 (1969). 2.- Inhibition de la stéréotypie induite par l'apomorphine (APO): évaluation du blocage de l'activité dopaminergique chez les rats mesurée par attenuation du syndrome de comportement occasionné par l'apomorphine agoniste de la dopamine. cf. Janssen et coll., Arzneimittel. Forsch., 178, 841 (1966). 3.- Catalepsie: la catalepsie induite par un médicament chez les rats permet de prévoir des symptômes potentiels extrapyramidaux (EPS) chez l'homme. cf. Costall et coll., Psychopharmacologia, 34, 233-241 (1974); Berkson, J. Amer. Statist. Assoc.; 48, 565-599 (1953). 4.- Réversion de la catalepsie: mesure de la capacité d'une drogue à supprimer la catalepsie induite par un neuroleptique chez le rat. 5.- Inhibition de la léthalité de la norépinéphrine: l'inhibition par le médicament de la léthalité de la norépinéphrine, médicament noradrénergique, indique un blocage a1-adrénergique. 6.- Test d'évitement de Sidman: ce test permet de prédire l'activité antipsychotique lorsque le comportement d'évitement de l'animal est troublé sans que son comportement de fuite ne soit affecté. cf. Hill et Tedeschi, "An Introduction to Psychopharmacology", Reck et Moore (Eds), Raven Press, New York, 1971, page 276. Les butyrophénones, tels que l'halopéridol et la plupart de ses dérivés qui sont efficaces dans le traitement de la schizophrénie sont également de puissants antagonistes dopaminergiques. Cependant, l'utilité thérapeutique de ces agents est compromise par des effets secondaires sérieux, particulièrement des désordres du mouvement. L'usage à court terme des butyrophénones a souvent pour résultat de produire des effets secondaires extrapyramidaux (EPS) analogues à la maladie de Parkinson tandis que leur administration chronique peut occasionner le syndrome sévère et souvent irréversible de dyskinésie tardive. Tandis qu'en général, les composés de formule I selon la présente invention présentent une activité antipsychotique significative des niveaux de dose bien en-dessous de ceux qui peuvent induire la catalepsie, certains membres représentatifs de cette série présentent aussi des effets atténuateurs de la catalepsie qui renforcent la prévi- sion que ces composés seraient exempts des inconvénients EPS. Comme indication supplémentaire de l'activité psychotrope et de la spécificité des composés selon la présente invention, on peut employer la méthodologie de liaison du récepteur du système nerveux central in vitro de l'état de la technique. On a identifié certains composés (communément désignés sous le nom de ligands) qui se lient de préférence aur: sites spécifiques d'affinité élevée dans les tissus du cerveau c.008T% concernés par l'activité psychotrope ou le potentiel des effets secon- daires. L'inhibition d'un ligand marqué radioactivement se liant à ces sites spécifiques d'affinité élevée est considérée comme une mesure de la capacité du composé à affecter la fonction du système nerveux central ou à occasionner des effets secondaires in vivo. Ce principe est employé dans les essais suivants donnés a titre d'exemple. TABLEAU 2 Essais de liaison du radiorécepteur in vitro pour l'évaluation des composés de formule I Essai de liaison du récepteur Référence dopamine.... ................ Burt et coll., Molec. Pharmacol., 12, 800 (1976); Science, 196, 326 (1977); Creese et coll., Science, 192, 481..DTD: (1976). 15. cholinergique................. Yamamura et coll., Proc. Natn. Acad. Sci. USA 71, 1725 (1974). récepteur alpha............... Crews et coll., Science, 202: 322 (1978); Rosenblatt et coll., Brain Res., 160: 196 (1979); U'Prichard et coll., Science, 199: 197 (1978); U'Prichard et coll., Molec. Pharmacol., 13: 454 (1977). sérotonine type 2............. Peroutka and Snyder, Molec. Pharmacol., 16: 687 (1979). D'après le profil pharmacologique établi par tous les tests mention- nés ci-dessus, les composés de formule I selon la présente invention ont un potentiel antipsychotique prometteur en ce sens qu'ils sont relative- ment puissants dans le test de réponse d'évitement conditionné classique, le test d'évitement de Sidman et le test d'inhibition et de stéréotypie de l'apomorphine, ayant des valeurs ED50 orales corps dans ces trois tests. L'activité dans ces trois tests est considé- rée comme permettant une prévision du potentiel antipsychotique-chez l'homme. Pour ce qui concerne les inconvénients des effets secondaires, les composés selon la présente invention sont inactifs dans la production de la catalepsie ou blocage alpha du fait de valeurs ED50 par voie orale étant > 100 mg/kg. Encore plus significatifs, les composéspréférés 25608'78 selon l'invention démontrent leur capacité, par administration orale, à supprimer la catalepsie avec des valeurs ED50 1000 nM. Le manque de puissance dans la liaison dopaminergique de ces composés chez les tissus striés, couplée avec la puissance significative dans le test d'évitement conditionné et l'inhibition de la stéréotypie de l'apomorphine suggèrent que les composés selon la présente invention sont des agents antipsychotiques atypiques. Le composé selon la présente invention que l'on préfère surtout (X = CHOH- et Y = F; également connu sous la nom de MJ 14802) est essentiellement inactif sur les sites sérotonergiques, c2-adrénergiques, cholinergiques, GABA et de liaison opiacée. La durée de l'action du MJ 14802 dans l'inhibition du CAR et de la stéréotypie de l'apomorphine se trouve être > 7 et 4 heures, respectivement. Au contraire, l'activité CAR de l'analogue des-fluoro du MJ 14802 (Y = H) est perdue après 3 heures. Le tableau 3 donne une comparaison des profils biologiques du MJ 14802 avec ceux des médicaments de référence classiques, la thiori- dazine et la clozapine. Sur la base des données de test de réponse à l'évitement conditionné et de l'inhibition de la stéréotypie de l'apo- morphine, on s'attend à ce que les composés selon la présente invention soient utilisés comme agents antipsychotiques de la même façon que l'agent de référence, la clozapine. TABLEAU 3 Comparaison des données biologiques pour la thioridazine, la clozapine et le MJ 14802 Test Thioridazine Clozapine MJ 14802 30. CAR............................ 126,0 24,0 26,4 ED50, mg/kg, p.o. inhibition de la stéréotypie APO 280,0 49,2 33,0 ED50, mg/kg, p.o. inhibition de la léthalité NE.. 2,0 3,5 >100 ED50, mg/kg, p.o. catalepsie............... 45,2 >200 >100 ED50, mg/kg, p.o. 256087'8 Test Thioridazine Clozapine MJ 14802 suppression de la catalepsie... I I 16,9 ED50, mg/kg, p.o. liaison de la DA (par rapport à la [3Hispip.).................. 67 569 6400 IC50, nM À liaison a1 (par comparaison avec la E3H]WB4101)........... .... 65 62 520 IC50, nM liaison cholinergie muscarinique 106 91 >1000 IC50, nM I = inactif..DTD: Comme on peut le voir, le MJ 14802 apparaît comme étant un anti- psychotique atypique potentiel. A cet égard, il manifeste une puissance et une durée d'action dans les tests in vivo qui permettent de prévoir une efficacité antipsychotique. Les aspects uniques de ce composé comprennent une liaison réceptrice à la dopamine très faible et le fait que non seulement il évite d'occasionner une catalepsie mais que, également, il supprime la catalepsie induite par un neuroleptique. En outre, le MJ 14802 manque d'activités anticholinergiques et a2-adréner giques; l'une de ces activités ou les deux contribuent aux effets secondaires de pratiquement tous les médicaments antipsychotiques disponibles sur le marché ou expérimentaux. En résumé de la discussion qui précède, les composés selon la présente invention ont des propriétés psychotropes qui conviennent particulièrement à leur utilisation comme agents neuroleptiques (anti- psychotiques). Ainsi, un autre aspect de la présente invention concerne un procédé d'amélioration de l'état psychotique d'un mammifère ayant qui consiste en une administration systémique à ce mammifère d'une dose efficace d'un composé de formule I ou de son sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. L'administration et le régime de dosage des composés de formule I sont considérés comme étant fait de la même façon que cela l'est pour composé de référence, la clozapine, cf. The Merck Index, 10ème Edition (1983), page 344, et les références qui y sont contenues. Sur la base du test, effectué sur les animaux, il semble qu'une dose par voie orale efficace soit d'environ 2 à 50 mg/kg et une dose parentérale efficace peut être plus faible, dans l'intervalle d'environ 0,05 à I mg/kg de poids du corps. Bien que le dosage et le régime de dosage doivent être soigneuse- ment ajustes dans chaque cas, ce qui pour un jugement professionnel sain dépend de l'âge, du poids de l'état du patient, de la voie d'adminis- tration et de la nature et de la gravité de la maladie, la dose quoti- dienne est en général comprise entre environ 0,05 et environ 10 mg/kg, de préférence 0,1 à 2 mg/kg lorsqu'elle est administrée par voie parenté- rale, et environ 1 à environ 50 mg/kg, de préférence 2 et 30 mg/kg lorsqu'elle est administrée par voie orale. Dans quelques cas, un effet thérapeutique suffisant peut être obtenu avec des doses plus faibles tandis que, dans d'autres cas, des doses plus importantes seront néces- saires. ax Le terme administration systémique tel qu'utilisé ici se rapporte aux voies orale, rectale et parentérale (c'est-à-dire intramusculaire, intraveineuse et sous-cutanée). Généralement, on trouve que, lorsqu'un composé selon la présente invention est administré par voie orale, qui est la voie préférée, une quantité d'agent actif plus importante est nécessaire pour produire le même effet que dans le cas d'une administra- tion par voie parentérale. Selon une bonne pratique clinique, on préfère administrer les composés selon la présente invention à un niveau de concentration qui produisent des effets neuroleptiques (antipsychotiques) efficaces sans occasionner aucun effets secondaires nuisibles ou près d'être nuisible. Thérapeutiquement, les composés selon la présente invention sont généralement administrés sous la forme de compositions pharmaceutiques constituées d'une quantité antipsychotique efficace d'un composé de formule I ou de son sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable et d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharma- ceutiques pour effectuer ce traitement contiendront une quantité impor- tante ou minime, par exemple de 95 à 0,5% d'au moins un composé selon la présente invention en combinaison avec un véhicule pharmaceutique, le véhicule comprenant un ou plusieurs diluants, semi-solides ou liquides, une charge et un adjuvant de formulation qui soit non toxique, inerte et pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions pharmaceutiques existent de préférence sous la forme de dosage unitaire; c'est-à-dire des unités physiquement discrètes contenant une quantité prédéterminée du médica- ment correspondant à une fraction ou a un multiple de la dose calculée pour produire la réponse thérapeutique recherchée. Les unités de dosage -2608 8 peuvent contenir 1, 2, 3, 4 ou plusieurs doses uniques, ou encore 1/2, 1/3 ou 1/4 d'une dose unique. Une dose unique contient de préférence une quantité suffisante pour produire l'effet thérapeutique recherché par administration en une seule application d'une ou plusieurs doses uni- taires selon le régime de dosage prédéterminé, habituellement un entier, la moitié, le tiers ou le quart du dosage journalier administré une fois, deux fois, trois fois ou quatre fois par jour. D'autres agents thérapeutiques peuvent également être présents. Des compositions pharma- ceutiques qui fournissent d'environ 1 à 500 mg d'ingrédient actif par dose unitaire sont celles que l'on préfère employer et elles sont mises de façon classique sous la forme de cachets, pastilles, capsules, poudres, suspensions dans l'eau ou dans l'huile, sirops, élixirs et solutions aqueuses. Les compositions destinées à une administration orale employées de préférence se trouvent sous la forme de cachets ou de capsules et peuvent contenir des excipients classiques, tels que des agents de liaison (par exemple sirop, acacia, gélatine, sorbitol, gomme adraganthe ou polyvinylpyrrolidone), des charges (par exemple lactose, sucre, amidon de maTs, phosphate de calcium, sorbitol ou glycine), des lubrifiants (par exemple stéarate de magnésium, talc, polyethylene glycol ou silice), des agents de désintégration (par exemple amidon) et des agents mouillants (par exemple laurylsulfate de sodium). On emploie des solutions ou suspensions d'un composé de formule I avec des véhicules pharmaceutiques classiques pour des compositions destinées à une adminis- tration parentérale telles qu'une solution aqueuse pour injection intraveineuse ou une suspension huileuse pour injection intramusculaire. Ces compositions ayant la clarté, la stabilité et l'adaptabilité recher- chées pour une utilisation parentérale sont obtenues par dissolution de 0, 1 à 10% en poids du composé actif dans l'eau ou dans un véhicule constitué d'un alcool aliphatique polyvalent tel que la glycérine, le propylène glycol et les polyéthylèneglycols ou leurs mélanges. Les polyéthylèneglycols sont constitués d'un mélange de polyéthylèneglycols non volatiles, habituellement liquides, qui sont solubles à la fois dans l'eau et des liquides organiques et qui ont des poids moléculaires d'environ 200 à 1.500. Les modes opératoires généraux de préparation des composés de formule I sont décrits dans le schéma 1. 25608'78 SCHEMA 1 'o 2 3 " Ra}YOH ci T r 4} la; X carbonyl halogenure de RMg !/ AV (réactif de Grignard) OH NaBE4 / Ru Ib; X = carbinol lc; X = carbinol Comme on le voit sur le schéma 1, une 1-pyrimidine-2-yl=pipérazine (II) à substituant Y en position 5 est alkylêe par le y-chloro cétal (III; préparé à partir de la cétone IV disponible dans le commerce) en présen- ce de K2C03, ce qui donne, après traitement à l'acide, le produit cétonique, la; X = carbonyle. Le traitement de la avec NaBH4 dans l'éthanol donne les carbinols secondaires Ib; X = carbinol avec un rendement de 50 à 70%. La réaction de Ia avec les réactions de Grignard donne les carbinols tertiaires Ic. Dans le schéma ci-dessus, R et Y sont tels que définis ci-dessus. Le mode opératoire de préparation des composés de structure Ia implique des conditions de réaction employées communément dans la préparation des amines tertiaires par alkylation des amines secondaires. Ainsi, les dérivés de la sont obtenus par réaction des intermédiaires appropriés, II et III, dans un milieu réactionnel inerte à des tempéra- tures d'environ 50 à environ 200 C en présence d'une base convenable pour être utilisés comme agent de liaison d'un acide. Des bases miné- rales et organiques pouvant être employées pour lier un acide compren- nent des amines tertiaires, des carbonates alcalins et alcalino-terreux, des bicarbonates ou des hydrures, le carbonate de sodium et le carbonate de potassium étant ceux que l'on préfère particulièrement. Ainsi qu'employé dans toute la description, le terme "milieu de réaction inerte" signifie tout solvant protique ou aprotique ou diluant qui n'entre pas en réac- tion dans une proportion sensible. A cet égard, l'acétonitrile est le solvant que l'on préfère particulièrement, la réaction étant alors commodément mise en oeuvre à la température de reflux. Des rendements satisfaisants des composés selon la présente invention sont obtenus, avec des périodes de réaction allant d'environ 2 à 24 heures. Les produits de formule la peuvent être purifiés par des techniques de cristallisation dans des milieux solvants standard tels que acétoni- trile, isopropanol, méthanol, éthanol et analogue et par d'autres méthodes classiques telles que par chromatographie grâce à une colonne a gel de silice avec des mélanges de chloroforme et d'alkanols tels que méthanol et éthanol comme éluant. Il est évident pour un spécialiste en chimie que l'intermédiaire III présente une fonctionnalité cétale sur l'atome de carbone associé au résidu para-fluorophényl. La fonctionnali- té- cétale sert dans cet exemple de groupes protecteurs pour le radical carbonyle d'origine. A la suite de l'étape d'alkylation, un traitement modéré avec de l'acide dilué, HCl étant celui que l'on préfère, décompo- se doucement le groupe protecteur cétale et donne la fonctionnalité carbonyle recherchée. La réduction de Ia est obtenue par utilisation d'une bouillie alcoolique de borohydrure de sodium, l'éthanol étant préféré comme liquide réactionnel alkanolique, pour donner le carbinol secondaire Ib. Un carbinol tertiaire Ic, est préparé de façon commode à partir du composé carbonyle Ia par-réaction avec un réactif de Grignard approprié préparé de façon habituelle à partir d'un halogênure d'alkyle ou d'aryle et de tournures de magnésium dans un éther sec, le tétrahydrofuranne étant celui que l'on préfère. Ou encore, la même conversion chimique peut être obtenue par utilisation d'autres réactifs organo-métalliques appropriés. D'autres méthodes et modifications de ces méthodes sont apparentes aux spécialistes en chimie. Les intermédiaires de pyrimidinylpipérazine halogéné en position 5 peuvent être préparés par divers modes opératoires tels que ceux indi- qués dans le schéma 2. Sc3 SCHEMA 2 CI _4Q-F A.B5C202CO\J> R5C202C ..Ci VIiI VI' 1 RaNI 9 X} t1C202 CR ' 1:15C2IC02CNy0 F C Ila V 2O B. EN HNf \ (Y Cl, Br, 1) IIb - Cl lc = Br IId - I C.B5C202 B "122>ci X XI Ilb 2560'0878 Le dérivé 5-fluoro (IIa) est obtenu à partir du composé intermé- diaire, la 2-chloro-5-fluoro-4-methylthiopyrimidine (VII) par traitement avec la N-carbéthoxypipérazine (VIII), suivi d'une désulfuration au nickelde Raney, ce qui donne V et par une élimination catalysée à l'acide du groupe carbéthoxy qui donne IIa. Les intermédiaires II dans lesquels Y représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, peuvent être obtenus par halogénation directe de la 1-pyrimidine-2-piperazine elle-méme, tel que dans le mode opératoire B, bien que dans le cas o Y = chlore, des meilleurs rendements sont obtenus par chloruration de la N-carbéthoxy-1-pyrimidine-2-ylpipérazine (X) et par séparation ulté- rieure du groupe carbéthoxy de XI pour obtenir la 5-chloro-pyrimidinyl- pipérazine IIb recherchée. Certains des composés intermédiaires utilisés dans les modes opératoires de synthèse discutés ci-dessus sont disponibles dans le commerce, par exemple les composés IV, VIII, IX et de ce fait, on n'a pas besoin de donner d'exemples ou de descriptions de leurs prépara- tions. Description des modes de réalisation spécifiques Les composés qui constituent la présente invention et leur méthode de préparation apparaîtront plus en détail à partir de la considération des exemples suivants, qui sont donnés à titre d'illustration unique- ment, et ne doivent pas être interprétés comme limitant la portée ou létendue de l'invention. Toutes les températures s'entendent en degrés centigrades lorsque cela n'est pas spécifié. Les caractéristiques spectrales de résonance magnétique nucléaire (RMN} se rapportent à des dérives chimiques (ô) exprimées en partie par million (ppm) vis-à-vis du têtraméthylsilane (TMS) utilisé comme stan- dard de référence. Les aires relatives indiquées pour les diverses dérives dans les données spectrales (RMN) protoniques correspondent au nombre d'atomes d'hydrogène d'un type fonctionnel particulier dans la molécule. La nature des dérives quant à la multiplicité est indiquée sous la forme de singulet large (ds), singulet (s), multiplet (m), doublet (d), doublet de doublet (dd) ou quartet (q). Les abréviations employées sont: DMSO-d6 (deutérodiméthylsulfoxyde), CDCl3 (deutérochlo- * roforme) et par ailleurs elles sont classiques. Les descriptions spec- trales infrarouges (IR) ne comprennent que les longueurs d'ondes d'ab- sorption (cm-1) qui présentent une valeur d'identification d'un groupe fonctionnel. Les déterminations IR sont employées avec utilisation de bromure de potassium (KBr) comme diluant. Les analyses élémentaires sont indiquées en pour cent en poids. Sythèses des intermédiaires EXEMPLE 1 Cétale de y-chloro-p-fluorobutyrophénone-éthylène (III) Une solution de ychloro-p-fluorobutyrophénone (50 g, 0,25 mole, disponible dans le commerce); éthylène glycol (50 ml), acide p-toluene sulfonique (0,1 g) dans 300 ml de benzène, est traitée à reflux pendant 18 heures, l'eau de la réaction étant enlevée au moyen d'un piège à eau de Dean Stark. Lorsqu'il est refroidi à la température ambiante, le mélange réactionnel est lavé avec du bicarbonate de sodium dilué, séché (MgSO,), filtré et le benzène est éliminé par concentration sous vide. L'huile résiduaire est distillée, ce qui donne 57,7 g (93%) de produit, point d'ébullition 106-112/0,01 Torr. EXEMPLE 2 -fluoro-2-(1-pipêrazinyl)pyrimidine (Hia) (1) carboxylate d'éthyl-4-(5-fluoro-4-méthylthio-2-pyrimidinyl)-1- pipérazine (VI): un mélange de 2-chloro-5-fluoro-4-méthylthiopyri- midine (VII, 28,3 g, 0,16 mole), N-carbéthoxypipérazine (VIII, 25,26 g, 0, 16 mole), K2C03 anhydre (66,0 g) et d'une quantité catalytique de KI dans l'acétonitrile (400 ml), est agité et chauffé à reflux pendant 18 heures. Le mélange réactionnel chaud est filtré, concentré sous vide et le résidu est cristallisé dans l'éthanol, ce qui donne 29,8 g (62%) de produit. (2) carboxylate d'éthyl-4-(5-fluoro-2-pyrimidinyl)-1-pipérazine (V): un mélange de carboxylate d'éthyl-4-(5-fluoro-4-méthylthio-2-pyri- midinyl)-1-pipérazine (VI, 29,8 g, 0,1 mole) et de catalyseur à base de nickel de Raney (15 tsp) dans l'éthanol (550ml) est agité et chauffé à reflux pendant 48 heures. Le mélange réactionnel est filtré, concentré sous vide et le résidu est recristallisé deux fois dans l'éthanol, ce qui donne 11,2 g (45%) de produit, point de fusion 104-107 . Une solution de cet intermédiaire (V, 11,2 g, 0,04 mole) dans du HCI 6N (100 ml) est agitée et chauffée à reflux pendant la durée d'une nuit. Le mélange réactionnel refroidi est rendu alcalin par addition de NaOH à 50%, on l'extrait l'éther et l'extrait est séché (MgS04) et concentré sous vide, ce qui donne 7,23 g (100%) de produit sous la forme d'une huile visqueuse que l'on peut traiter avec HC1 éthanolique dans l'éthanol pour obtenir le chlorhydrate, point de fusion 250-252 . A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for- mule: C8H11FN4.HCl et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées...... 43,95 5,54 25,63 - trouvées....... 44,23 5,57 25,38 L'exemple ci-dessus sert à-illustrer le mode opératoire A dans le schéma 2. EXEMPLE 3 -bromo-2-(1-pipérazinyl)pyrimidine (IIc) Cet exemple sert à illustrer le mode opératoire B du schéma 2. A une solution refroidie à la glace de 1(2-pyrimidinyl)pipérazine (16,4 g, 0,1 mole) dans du HCl 1N (100 ml), on ajoute goutte à goutte du brome (15,98 g, 0,1 mole). Apres agitation à 0 C pendant 0,5 heure, le mélange est chauffé à 100 C jusqu'à ce que se produise la dissipation-de la couleur rouge. Le mélange est filtré, refroidi, rendu alcalin avec NaOH à 50% et extrait avec de l'éther. L'extrait séché (MgSO4) est concentré sous vide, ce qui donne 14,5 g (62%) du produit, point de fusion 73-75 . Par modification appropriée de ce mode opératoire, on peut pré- parer l'intermédiaire 5-chloro, IIb, et l'intermédiaire 5-iodo, IId. EXEMPLE 4 -chloro-2-(1-pipérazinyl)pyrimidine (IIb) Cet exemple illustre le mode opératoire C du schéma 2. On fait passer des bulles de chlore gazeux dans une solution de carboxylate d'éthyl-4-(2-pyrimidinyl)-i-pipérazine (31,4 g, 0,133 mole) dans du HCl 1N (150 ml) pendant 15 minutes. Le mélange réactionnel est refroidi dans la glace et le produit solide est recueilli par filtration et séché, ce qui donne 19,3 g (54%) du composé intermédiaire la 5-chloro- N-carbéthoxy, point de fusion 80-83 . Cet intermédiaire est hydrolysé dans des conditions acides telles que celles décrites pour l'analogue - fluoro dans l'exemple 2. A partir de 19,3 g (0,07 mole) du composé intermédiaire N-carbéthoxy, on obtient 10,7 g (77%) de IIb. 19 2560878 EXEMPLE 5 -iodo-2-(1-pipérazinyl)pyrimidine (IId) La préparation de cet intermédiaire réactionnel peut être obtenue par modification des préparations indiquées pour la synthèse de quelques 2-amino-5iodopyrimidines telles que celles décrites dans J.P. English et coll., JACS, 68, 1039 (1946). Un mélange à reflux de 1-(2-pyrimidinyl)pipérazine (5,0 g, 0,03 mole) et d'acétate mercurique (19,2 g, 0,06 mole) dans 90 ml d'acide acétique glacial est traité avec de l'iode (9,4 g, 0,037 mole). Apres 15 minutes, le mélange réactionnel est ajouté à une solution d'iodure de potassium (21 g) et de sulfite de sodium (4,5 g) dans 125 ml d'eau. Le mélange qui en résulte est filtré, et le filtrat est neutra- lisé avec une solution de NaOH à 50% et il est extrait avec du chlorure de méthylène. L'extrait au chlorure de méthylène est lavé successivement avec une solution d'iodure de potassium et une solution de sulfite de sodium, séché (MgSO4) et concentré sous vide pour obtenir le produit recherché. Synthèses des produits I EXEMPLE 6 Chlorhydrate de 1-(4-fluorophényl)-4-[4-(5-fluoro-2-pyrimidinyl)1- pipérazinyl]butanone (Ia) Un mélange de 5-fluoro-2-(1-pipérazinyl) pyrimidine (IIa, 7,3 g, 0,04 mole), de cêtal de y-chloro-pfluorobutyrophénone éthylène (IV, 14,5 g, 0,06 mole), de K2C03 anhydre (24,8 g) et d'une quantité cataly- tique de KI dans l'acétonitrile (100 ml) est agité et chauffé à reflux pendant 36 heures. Le mélange chaud est filtré, concentré sous vide et le résidu est traité avec 20 ml d'HCI 3N et 100 ml d'éthanol. Après refroidissement dans la glace, le produit est recueilli par filtration et séché, ce qui donne 7,6 g (50%) de produit sous la forme d'un solide blanc, point de fusion 234-236 . A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for- mule: C18H20F2N40.HCI et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées...... 56,48 5,53 14,64 - trouvées....... 56,27 5,52 14,27 RMN (DMSO-d6): 2,10 (2,m); 3,20 (6,m); 3,54 (4,m); 4,58 (2,m); 7,34 (2,m); 8,08 (2,m); 8,55 (2,s); 11,60 (1,bs). IR (KBr): 960, 1235, 1245, 1365, 1510, 1560, 1600, 1680, 2550 et 2920 cm'1. EXEMPLE 7 Chlorhydrate de 4-{4-[5-fluoro-2-pyrimidinyl]-1-pipérazinyl}-1- (4-fluorophényl)butanol (Ib, MJ 14802-1) Un mélange du composé Ia préparé ci-dessus dans l'exemple 6 (7,6 g, 0,02 mole) et de borohydrure de sodium (2,3 g, 0,06 mole) dans de l'éthanol (650 ml) est agité pendant la durée d'une nuit. Le mélange est traité avec HCl éthanolique, agité à la température ambiante pendant 1,5 heures, et il est ensuite chauffé à reflux. Le solvant est éliminé sous vide et on ajoute au résidu de la NaOH 1N et du chlorure de méthy- lène. La couche organique est séparée, séchée (MgS04) et concentrée sous vide. Ce résidu est dissous dans l'éthanol (traité avec HCl éthanolique et refroidi). Le chlorhydrate est recueilli par filtration et séché, ce qui donne 6,2 g (81%) de produit, point de fusion 236-238 . A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for- mule: C18H22F2N40. HCl et on obtient les valeurs suivantes: - C H N - calculées...... 56,18 6,03 14,56 - trouvées....... 55,98 6,06 14,23 RMN (DMSO-d6): 1,71 (2,m); 3,10 (4,m); 3,47 (4,m); 4,59 (3,m); 5,30 (1,bs); 7,11 (2,m); 7,40 (2,m); 8,53 (2,s); 11,50 (1,bs). IR (KBr): 955, 1220, 1235, 1370, 1440, 1455, 1480, 1510, 1560, 1605, 2600 et 2920 cm-1. EXEMPLE 8 Chlorhydrate de a,a-bis-(4-fluorophényl)-4-(5-fluoro-2-pyrimi- dinyl)-1-pipérazinebutanol (Ic) Au réactif de Grignard préparé de façon classique à partir de 4-bromofluorobenzène (6,3 g, 0,03 mole) et de tournures de magnésium (0,73 g, 0,03 mole) dans le tétrahydrofuranne séché (40 ml), on ajoute une solution du composé Ia préparé ci-dessus dans l'exemple 5 (7,87 g, 0,023 mole)-dans le tétrahydrofuranne (40 ml). Le mélange est agité et chauffé à reflux pendant 18 heures, refroidi et traité avec une solution de NaCl. La solution dans le tétrahydrofuranne décantée est concentrée sous vide pour éliminer le solvant et le résidu huileux est traité par chromatographie flash sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange hexane/acétate d'éthyle 3/7. Des fractions contenant un compo- sant unique (Rf 0,43 dans le mélange hexane/acétate d'éthyle 3/7) sont combinées et concentrées sous vide, ce qui donne 5,2 g d'une huile visqueuse. Une solution éthanolique de cette dernière est traitée avec HCl éthanolique, ce après quoi l'éthanol est élimine sous vide et le résidu est traité par distillation azéotropique dans 100 ml de benzène. La concentration a la pression atmosphérique à la moitié de son volume de la solution résultante conduit à la séparation d'un solide. Le produit solide est recueilli par filtration et séché, ce qui donne 1,9 g (17%) du produit carbinol tertiaire, point de fusion 153-155 . A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for- mule: C24H25F3N4 0.HC et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées...... 60,19 5,47 11,70 - trouvées....... 60,30 5,36 11,78 RMN (DMSO-d6): 1,66 (2,m); 2,34 (2,m); 3,08 (4,m); 3,42 (4,m); 4,50 (2,m); 5, 82 (1,bs); 7,07 (4,m); 7,46 (4,m); 8,50 (2,s); 11,30 (1,bs). IR (KBr): 835, 950, 1220, 1235, 1365, 1450, 1490, 1510, 1560, 1605, 2590 et 2930 cm-1. En utilisant les composés de départ appropriés, des exemples supplémentaires de produits de formule I peuvent être synthétisés par utilisation sensiblement des mêmes modes opératoires que ceux décrits cidessus. Quelques produits supplémentaires de formule I que l'on peut synthétiser sont représentés sur le tableau 4. Les composés de formule I 0 dans lesquels X = C sont préparés en utilisant le mode opératoire indiqué dans l'exemple 6. Les composés de formule I dans lesquels X = CHOH peuvent être préparés à l'aide du mode opératoire indiqué dans l'exemple 7 et ceux dans lesquels X = CROH peuvent être préparés selon le mode opératoire donné dans l'exemple 8. TABLEAU 4 Produits supplémentaires de formule I Exemple X Y Point de Rende- Formuleb fusion C ment %a 9 C O Cl 115-117 45 C18H20CIFN40 C = 0 Br 129- 131 33 C18H20BrFN40 11 C = O I - - C18H20FIN40 12 CHOH H 204-206 56 C18H23FN40.HC1 13 CHOH Cl 230-232 50 C18H22C1FN40.H20 14 CHOH Br 235-237 54 C18H22BrFN40. HCl CHOH I - - C18H22FIN40 16 C2H5COH F 208-210 24 C20H21F2N40.HCI 17 p-F-C6H4COH H 219-221 42 C24H26F2N40.HC1 18 CH3COH F 192-194 25 C19H24F2N4HC 3 19H24F2N40.HC a. tous les composés sont recristallisés dans l'éthanol. b. les analyses de C, H et N sont toutes dans des limites de 0,4% des valeurs calculées pour les composés avec leurs points de fusion. Description détaillée supplémentaire de l'invention Quelques autres composés semblables a ceux définis ci-dessus par la formule I ont également des propriétés antipsychotiques. Ils sont par exemple actifs dans le test de réponse d'évitement conditionné à des doses, ne produisant pas de catalepsie, inférieures à 100 mg/kg et ils manifestent également très peu d'activité dans l'inhibition de la liaison [E 3H]spipérone, car ils sont des valeurs IC50 > 1 000 nM. La signification de ces constatations se rapportant au potentiel antipsy- chotique a déjà été discutée de façon appropriée pour les composés de formule I. La formule XXI (indiqué ci-dessous) étend la portée de l'invention pour qu'elle comprenne toutes ces autres substances telles qu'illustrées dans les exemples 19 et 20 et qui ont la structure indi- quée ici en tant que formule I'. Cette matière supplémentaire comprend les composés de formule I': z F 4 X...[CU2J I' ou son sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable et/ou son solvant, dans laquelle: -It X représente O /0O ou -CHOH-; -C- Y représente un halogène ou un hydrogène; -et Z représente un alkyle ou un hydrogène. Ainsi, la présente invention telle que plus précisement définie comprend un composé de formule XXI: Z [-CH2 13-. JN- ou son sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable et/ou son solvant, dans laquelle: 0 OH I' I OH X représente -C- (carbonyle), 0 0 (cétal) ou -CR- (carbinol) C R représentant un alkyle en C1-C4, un hydrogène ou un fluoro- phényl; Y représente un halogène ou un hydrogène; et Z représente un alkoxy ou l'hydrogène. Il y a une réserve selon laquelle Y représente seulement un halogène lorsque X représente un carbonyle et Z représente un hydrogène. Comme on peut le voie, la formule XXI embrasse à la fois les composés de for- mule I et de formule I'. Les formes solvatées que l'on préfère des composés de formule XXI sont les hydrates, c'est-à-dire les composés complexes avec de l'eau ou par hydratation. Les composés de I' sont obtenus selon les méthodes des composés I exposées ci-dessus ou par une modification évidente du mode opératoire illustré dans les schémas 1 et 2 ci-dessus. La préparation du composé de formule I' (Id) dans laquelle: I X représente 0 O est indiquée ci-dessous dans le schéma 3. Ce composé est désigné sous le nom de Id pour des raisons de cohérence de numérotation des composés apparentés de la totalité de l'invention. SCHEMA 3 /7 \ i piperazZine III XIII ci F 3 v, VII o3 OY R Ni F4 Id %XII Dans ce procédé, le y-chloro cétal (III; préparé à partir de la cétone IV disponible dans le commerce) est mis en réaction avec la pipérazine en présence de carbonate de potassium, ce qui donne XIII que l'on transforme alors en XXII par une réaction de déplacement nucléophi- lique aromatique sur l'intermédiaire pyrimidinique VII. La désulfuration 2S60878 par un mode opératoire classique au nickel de Raney donne la structure cétale de I'. Les composés de formule Il dans lesquels Z représente un alkoxy peuvent être préparés comme indiqués sur le schéma 4. SCHEMA 4 F--1Jc o OR V'a 20. halogénure de RMg NaBi4 (réactif de Grignard) I'b; X carbinol secondaire I'c; X = carbinol tertiaire Le mode opératoire du schéma 4 est surtout une modification du schéma 1. En commençant par le thiométhyl cétal, composé intermédiai- re XXII, on utilise une espéce alkoxy sélectionnée pour déplacer le radial méthylthio et obtenir le produit recherché I'd (Z = OR), Ce composé peut être transformé en l'un quelconque des autres produits l'a-c recherchés dans lesquels la structure de X varie en utilisant les réactions représentées. Dans les schémas 3 et 4, tels qu'indiqués ci-dessus, R, X, Y et Z sont tous tels que définis ci-dessus. La préparation d'un composé quelconque de formule XXI peut être obtenue au moyen du procédé unitaire suivant. Synthèse des composés XXI Procédé unitaire o ri! IV- III P XVII n OR n SMe I'd XXII 8E^ l'a- Halogénure de RMg - Id I'b I'c H ' 1O20 la Halogénure de RMg Ib Ie -(réactif de Grignard) Dans le schéma ci-dessus, R et Y sont tels que définis auparavant. Un autre aspect de la présente invention concerne les stéréo- isomères du composé préféré de formule XXII. Ce composé qui est égale- ment connu sous le nom de BMY 14802 et possède, un centre chiral marqué d'un astérisque; il existe donc sous la forme d'énantiomères (-) et (+). 1CH(CE2) y Pour séparer le BMY 14802 en ses énantiomères, la base libre racémique est traitée soit avec de l'isocyanate de S-(-)-a-méthyl- benzyle soit avec de l'isocyanate de R-(+)-a-méthyl-benzyle, ce qui donne des mélanges de carbamates diastéréoméres. Les diastéréomères cristallins purs obtenus à partir de la réaction avec les isocyanates S-(-) et R-(+) sont clivés avec du trichlorosilane, ce qui donne les énantiomères (-) et (+) du BMY 14802. Ces agents de résolution à base d'isocyanate sont disponibles dans le commerce et l'utilisation de ces réactifs dans la résolution des alcools et amines racémiques a été décrite dans la littérature. La résolution des énantiomères en rubrique est accomplie en utilisant le mode opératoire décrit dans le schéma 5. SCHEMA 5 BMY 14802 racémique s-(-) o R) o -f "3c mélange des carbamates diastéréomériques diastéréomère pur à partir de diastéréomère pur à partir de S-(-) isocyanate R-(+) isocyanate SiHCl3 j SiHC3 énantiomère (-) - du BMY 14802 énantiomère (+)- du BMY 14802 De façon idéale, on devrait obtenir deux diastéréo-isomères à partir de la réaction du BMY 14802 quel que soit l'isocyanate que l'on utilise. Cependant, dans chaque cas, on obtient un diastéromère cristal- lin par filtration et aucun matériau cristallin ne peut ultérieurement être obtenu à partir du filtrat. Des essais de séparation et d'isolation du second diastéréomère à partir du filtrat par utilisation de la chromatographie sont sans succès. En pratique, le traitement du carbinol racémique avec l'isocyanate S-(-) ne donne qu'un seul diastéréomère sous sa forme cristalline et on l'isole et-on clive avec du trichlorosilane, ce qui donne l'énantiomère pur (-)- du BMY 14802. De la même façon, l'isocyanate R-(+) donne le diastéréomêre cristallin pur que l'on peut cliver pour obtenir l'ênantiomère (+)- du BMY 14802. L'évaluation de l'activité biologique des énantiomères démontre que l'énantiomère (-)- est plus puissant que le produit racémique dans l'inhibition de la stéréotypie à l'apomorphine chez les rats mais qu'il est moins puissant dans la suppression de la catalepsie induite par un neuroleptique. L'inverse est vrai pour l'énantiomère (+)- du BMY 14802. Ceci conduit à a conclusion qu'il n'y a pas d'avantage significatif dans le profil pharmacologique en tant qu'agent antipsychotique potentiel pour l'un ou l'autre des énantiomêres par rapport au mélange racémique. EXEMPLE 19 Ch!orhydrate de 5Lfluoro-2-{4-[3d(2-(4-fluorophényl)-1,3-dioxo- lane-2-yl)-propyl]-1-pipérazinyl -pyrimidine (I') Un mélange de y-chloro cétal (III; 27,49 9, 0,112 mole); pipéra- zinc (48,24 g, 0,56 mole); carbonate de potassium (46,43 g, 0,33 mole); et d'une quantité catalytique d'iodure de potassium, le tout dans 358 ml d'acétonitrile, est traité à reflux pendant 18 heures. Le mélange réactionnel chaud est filtré et le filtrat est concentré sous vide en un résidu que l'on partage entre eau (250 ml) et éther. La couche aqueuse est encore extraite à l'éther, les extraits éthérés sont combinés et séchés (MgS04) et concentrés sous vide, ce qui donne 28,5 g de 1-{3-[2- (4-fluorophényl)-1,3-dioxolane-2-yl}pipérazine (XIII). La pipérazine intermédiaire (XIII; 7,8 g, 0,026 mole); la 2- chloro-5-fluoro-4-méthylthio-2-pyrimidine (4,73 g, 0,026 mole); du carbonate de potassium pulvérisé (11,05 g); et une quantité catalytique d'iodure de potassium dans 80 ml d'acétonitrile sont traités à reflux pendant 18 heures. Le mélange réactionnel chaud est filtré et le filtrat est concentré sous vide, ce qui donne 11,1 g de résidu que l'on traite par chromatographie flash (méthanol à 3%/chlorure de méthylène). Des fractions appropriées sont rassemblées, dissoutes dans 10 ml d'éthanol, refroidies et traitées avec HCl éthanolique à partir de quoi l'on obtient 1,5 g de chlorhydrique de 5-fluoro-2-{4-E3-(2-(4-fluorophényl)- 1,3-dioxolane-2-yl)-propyl]-1-pipérazinyl}-4-(méthylthio)pyrimidine (XXII), point de fusion 233-235 . A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for- mule: C21H26F2N402S.HCl et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées...... 53,33 5,75 11,85 - trouvées....... 53,53 5,81 12,03 De la 5-fluoro-2-{4-[3-(2-(4-fluorophényl)-1,3-dioxolane-2-yl)- propyl]-1-pipérazinyl}-4-(méthylthio)pyrimidine (XXII; 7,45 g, 0,017 mole) ; triéthylamine (3,05 g, 0,034 mole); 2 cuillères à café de nickel de Raney dans l'eau, sont mélangés avec de l'éthanol (125 ml) et traités à reflux pendant 18 heures. Le mélange réactionnel chaud est filtré et le filtrat est concentré sous vide à environ 1/5 de son volume. On obtient un produit cristallin brut par filtration et sa recristallisation dans 20 à 25 ml d'éthanol donne 1,6 g de solide, point de fusion 220-220 . Ce solide est transformé en chlorhydrate dans l'éthanol par utilisation de HCI éthanolique. Une filtration et un séchage donne 1,6 g de produit, point de fusion 242-244 . A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for- mule: C20H24F2N402.HCl et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées...... 56,27 5,90 13,12 - trouvées....... 56,12 6,06 21,90 EXEMPLE 20 Chlorhydrate de 4-(5-fluoro-4-méthoxy-2-pyrimidinyl)-a-(4-fluoro- phényl)-1-pipérazinebutanol En suivant les modes opératoires donnés dans les exemples 6 à 8, mais en utilisant comme matériau de départ la 2-chloro-5-fluoro-4-méthyl- thiopyrimidine, on peut synthétiser le carbinol, composé intermédiaire 4-{5-fluoro-4-méthylthio)2-pyrimidinyl}-4-{4-fluorophényl}-1-pipéraziny- lbutanol. Une portion de 3,77 g (0,01 mole) de cet intermédiaire est combinée avec KOH (7,54 g) dans le méthanol (75 ml) et est traitée à reflux pendant 18 heures. Le méthanol est éliminé sous vide et l'extrait est dissous dans l'eau. La solution aqueuse est extraite avec de l'éther éthylique, les extraits éthérés sont rassemblés, séchés et concentrés sous vide en 2,2 g d'un résidu que l'on traite par chromatographie flash (acetate d'éthyle). Les fractions appropriées sont rassemblées, ce qui donne 1,6 g de produit huileux que l'on transforme en chlorhydrate avec HCl éthanolique pour obtenir 1,5 g du produit I'd, point de fusion 235-237 . A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for- mule: C139H24F2N402.HC1 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées...... 55,01 6,07 13,50 - trouvées....... 55,02 6,22 13,28 EXEMPLE 21 Isolation de l'hydrate de (-)-a-(4-fluorophényl)-4-(5-fluoro-2- pyrimidinyl)-1-pipérazinebutanol Un mélange de a-(4-fluorophényl)-4-(5-fluoro-2-pyrimidinyl)-1- pipérazinebutanol (BMY 14802; 9,47 g, 0,027 mole) dans 400 ml de benzène, est agité et chauffé à reflux pendant 4 heures avec utilisation d'un piège de Dean Stark pour élimination azéotropique de l'eau d'hydrata- tion. Apres refroidissement à la température ambiante, on ajoute l'iso- cyanate de S-(-)-a-méthylbenzyle et le mélange est agité sous N2 pendant 18 à 20 heures. Après séjour à la température ambiante pendant 60 heu- res, le mélange est débarrassé de son solvant sous vide et le résidu est traité par chromatographie flash sur gel de silice avec utilisation comme éluant d'acétate d'éthyle. L'élimination du solvant sous vide donne 13,07 g d'une huile qui est dissoute dans 5 à 7 ml d'éthanol et réfrigérée. Le précipité cristallin qui en résulte est recueilli par filtration et séché sous vide à 70 , ce qui donne 5,13 g du dérivé carbamate, point de fusion 117-119 . Une analyse RMN protonique montre que ce produit est un diastéréomère simple. Le carbamate obtenu ci-dessus (4,75 g, 0,0096 mole) et de la triéthylamine (1,17 g, 0,0116 mole) dans 60 ml de benzène sont agités sous une atmosphère de N2. Du trichlorosilane (1,44 g, 0,0106 mole) dans ml de benzène est ajouté goutte a goutte pendant approximativement minutes. Le mélange est agité à la température ambiante pendant heures et chauffé à reflux pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est extrait avec 2 x 100 ml d'une solution de chlorure d'ammonium saturée. L'extrait aqueux est rendu basique avec du carbonate de sodium et extrait avec du chlorure de méthylène. Apres séchage (MgS04), l'ex- trait au chlorure de méthylène est concentré sous vide et le résidu est traité par chromatographie flash sur gel de silice à l'aide d'un mélange chlorure de méthylène/méthanol (19/1) comme éluant. Les fractions contenant le composant de Rf 0,44 (chlorure de méthylène/méthanol, 19/1) sont rassemblées et débarrassées de leur solvant sous vide, ce qui donne 2,04 g de solide que l'on recristallise dans l'éthanol pour obtenir 1,3 g de l'énantiomère (-)- du BMY 14802, poing de fusion 123-125 . (25 (a)5D _15,2O(concentration de 0,5% en poids dans le méthanol). Le rendement en énantiomère (-)- par rapport au matériau racémique est de 27,3%. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for- mule: C18H22F2N40.0,25H20 (MW = 352,9) et on obtient les valeurs suivantes: C H N H20 - calculées...... 61,26 6,43 15,88 - trouvées....... 61,29 6,46 15,85 1, 33 EXEMPLE 22 Séparation de l'hydrate de (+)-c-(4)fluorophényl)-4-(5-fluoro-2- pyrimidinyl)-1-pipérazinebutanol Le mode opératoire suivi est identique a celui décrit dans l'exem- ple 21 ci-dessus. A partir de la base libre BMY 14802 racémique (9,47 g, 0,027 mole) et d'isocyanate de R-(+)-a-méthylbenzyle (4,0 g, 0,027 mole) dans 400 ml de benzène, on obtient après chromatographie et recristalli- sation 5,3 g de carbamate, point de fusion 117-119 . Une analyse RMN * protonique confirme que ce matériau est un diastéréomère unique. En poursuivant le mode opératoire de l'exemple 21 ci-dessus, le carbamate (5,29 g, 0,0107 mole) est traité avec du trichlorosilane (1,59 g, 0,0117 mole) en présence de triéthylamine (1,29 g, 0,0127 mole) dans du benzène (90 ml). A la suite de la chromatographie et de la recristallisation, on obtient 2,2 g de l'énantiomère (+)- du BMY 14802, point de fusion 123-125 . (a)D5 = +15,4 (concentration de 0,5% en poids dans le méthanol). Le rendement par rapport au matériau racémique est de 44,5%. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for- mule: C18H22F2N40.0,25H20 (MW = 352,9) et on obtient les valeurs suivantes: C H N H20 - calculées...... 61,26 6,43 15,88 1,28 - trouvées....... 61,27 6,50 16, 14 1,31 REVENDICATIONS 1.- Composé de formule XXI z Fa XYC 13 N J y xx- lO et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables et/ou ses hydrates, dans laquelle: 0 OH I I OH X représente -C-, O /O, ou -CR-, R étant un alkyle en C1-C4, un hydrogène ou un fluorophényl; Y représente halogène ou hydrogène, sous réserve que Y ne représente qu'un halogène lorsque X représente un carbonyle et Z est un hydrogène; et Z représente un alkoxy inférieur ou l'hydrogène. 2.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que O X représente -C- et Y représente un halogène. 3.- Composé selon la revendication 2, le chlorhydrate de 1-(4fluorophényl)-4-E4-(5-fluoro-2-pyrimidinyl)-2-pipérazinyl]butanone. 4.Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X égal \ / O et Y représente un halogène. - C - 5.- Composé selon la revendication 4, consistant en chlorhydrate de 5-fluoro-2-{4-[3-(2-(4-fluorophényl)-1,3-dioxolane-2-yl)propyl]-1-pi- pérazinyl}pyrimidine. 6.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X représente -CHOH- et Y représente un halogène. 7.- Compose selon la revendication 6, consistant en chlorhydrate de 4-(5-bromo-2-pyrimidinyl)-a-(4-fluorophényl)-1-pipérazinebutanol. 8.- Composé selon la revendication 6, consistant en le chlorhydrate de 4-(5-chloro-2-pyrimidinyl)- -(4-fluorophényl)-1-pipérazinebutanol. 9.- Composé selon la revendication 6, consistant en le chlorhydrate de 4-(5-fluoro-4-méthoxy-2-pyrimidinyl- -(4-fluorophényl)-1-pipérazineb- utanol. 10.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Y représente un atome de fluor. 11.- Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que Y représente un atome de fluor. 12.- Composé selon la revendication 11, consistant en le 44 4- 5-fluo- ro-2-pyrimidinyl]-1-pipérazinyl}-1-(4-fluorophényl)butanol. 13.- Composé selon la revendication 11, consistant en le chlorhydra- te de 44 4- 5-fluoro-2-pyrimidinyl]-1-pipérazinyl}-1-(4-fluorophényl)bu- tanol. 14.- Composé selon la revendication 12, consistant en l'hydrate de (-)- -(4-fluorophényl)-4-(5-fluoro-2-pyrimidinyl)-1-pipérazinebutanol. 15.- Composé selon la revendication 11, consistant enl'hydrate de (+) --(4-fluorophényl)-4-(5-fluoro-2-pyrimidinyl)-1-pipérazinebutanol. 16.- Médicament pour l'amélioration d'une condition psychotique indésirable chez un mammifère, caractérisé en ce qu'il comprend une quantité efficace en tant qu'antipsychotique d'un composé selon une quelconque des revendications 1 à 15 et est sous une forme destinée à une administration orale. 17.- Médicament selon la revendication 16, caracterisé en ce que le composé de formule XXI est le 4- 4- 5-fluoro-2-pyrimidinyl]-1-pipérazi- nyl}-1-(4-fluorophényl)butanol ou son sel d'addition d'acide pharmaceu- tiquement acceptable. 18.- Médicament pour l'amélioration d'une condition ou d'un état psychotique indésirable chez un mammifère, caractérisé en ce qu'il comprend une quantité efficace en tant qu'antipsychotique d'un composé selon une quelconque des revendications 1 à 16, et est sous une forme destinée à une administration parentérale. 19.- Médicament selon la revendication 18, caractérisé en ce que le composé de formule XXI est le 4- 4- 5-fluoro-2-pyrimidinyl]-1-pipérazi- nyl}-1-(4-fluorophényl)butanol ou son sel d'addition d'acide pharmaceu- tiquement acceptable. 20.- Composition pharmaceutique sous la forme de dosage unitaire convenant à l'administration systémique à un hôte mammifère, comprenant un véhicule pharmaceutique et environ 1 à 500 mg d'un composé de formu- le XXI selon une quelconque des revendications 1 à 16. 21.- Composition oharmaceutique selon la revendication 20, caracté- risé en ce que le composé de formule XXI est le 4- 4{ 5-fluoro-2pyrimidinyl]-1-pipérazinyl}-1-(4-fluorophényl)butanol ou son sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. 22.- Procédé de préparation d'un composé de formule XXI z F X-tCH 2)-N N S Y (XXI) ou de son sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, caracté- risé en ce que 0 OH X représente -C-, 0 /0, ou -CR-, R représentant un alkyle en C - C1-C4, l'hydrogène ou un fluorophényl; Y représente un halogéne ou l'hydrogène, sous réserve que Y ne représente qu'un halogène lorsque X représente un carbonyle et Z représente un hydrogène; et Z est un alkoxy inférieur ou l'hydrogène, ce procédé consistant à: (a) faire réagir la y-chloro-pfluorobutyrophênone (IV) 1 ci FQ (IV) avec l'éthylène glycol pour obtenir le cétal de T -chloro-p-fluoro- butyrophényl éthylène (III) (___\I) (b) à faire réagir le composé III formé en (a) avec la 2-(1-pipérazi- nyl)-4-méthylthio-5-Y-pyrimidine (XVIII) SMe H^ ^^ ^ (XVII) formée par clivage du groupe carbêthoxy de la 2-(1-carbêthoxypipé- razine-4-yl)-4-méthylthio-5-Y-pyrimidine (VI) SCH3 N- H5C202c-O \ (VI) pour obtenir la 2-{4-[3-(2-(4-fluorophényl)-1,3-dioxolane-2-yl)pro- pyl]l--pipérazinyl}-4-méthylthio-5-Y-pyrimidine (XXII) 1_1 SCH O, 3 FQ4 (XXII) (c) à traiter le dérivé XXII formé en (b) avec du nickel de Raney si l'on souhaite des composés de formule I dans lesquels Z = l'hydro- gène, pour obtenir la 2-{4-[3-(2-(4-fluorophényl)-1,3-dioxolane- 2-yl)propyl]-1-pipérazinyl}-4-méthylthio-5-Y-pyrimidine, Id, (qui i I est le XXI, dans lequel X =O O et Z = H) Fa-I Id OU traiter le driv XXII de l'tape (b) avec un alkoxyde si l'on à traiter le dérivé XXII de l'étape (b) avec un alkoxyde si l'on souhaite des composes de formule I' dans lesquels Z = alkoxy, pour obtenir la 4-alkoxy-2-{4-E3-(2-(4-fluorophényl)-1,3-dioxolane- 2-yl)propyl]-l-pipérazinyl}-4-méthylthio-5-Y-pyrimidine, I'd, (qui est le XXI, dans lequel X = 0 0 et Z = alkoxy); (d) à hydrolyser le groupe câtal cyclique de Id ou I'd provenant de (c) dans un milieu acide pour obtenir soit le composé carboxyle de formule Ia, soit de formule I'a O N- Ta alkoxy 0 N et la et I'a (e) à faire réagir Ia ou I'a provenant de (d) soit avec le borohydrure de sodium si l'on souhaite les produits carbinols secondaires de formules Ib ou I'b F --- / ' 1 Y Ib alkoxy l'b soit à faire réagir Ia ou I'a avec un réactif de Grignard appro- prié si l'on souhaite les produits carbinols tertiaires de formu- les Ic et I'c OH N IcN alkoxv I'c formant ainsi ledit composé de formule XXI.