Brevet FR2572404A2 — publié le 19860502

FR 2572404 A2 19860502 FR 8416573 A 19841030 Dans la demande de brevet principal déposée en France le 3 Juin 1982, sous le ne 8209654, la Société demanderesse a décrit et revendiqué de nouveaux composés répondant à la formule (I): H CON-R2 (I) "Ri 9 N X X 0-R5 dans laquelle X en position 5, 6, 7 ou 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de i à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy, linéaire ou ramifié renfermant de i à 4 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhylthlo ou un radical trifluorométhoxy; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone; R2 représente un radical choisi parmi les radicaux thiazo]yle, 4, 5-dihydrothiazolyle, pyridinyle, oxazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrimidyle et tétrazolyle, éventuellement substitués par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou R2 représente un radical phényle éventuellement substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par le radical hydroxy, les radicaux alcoyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, le radical nitro et les atomes d'halogène; R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle; R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle; R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical -jR'5, R' représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, ainsi que les sels d'addition des produits de formule I avec les acides et les bases. La demande principale a également pour objet trois procédés de préparation des produits de formule (I). Cette demande de brevet principal a déja été suivie d'une première demande de certificat d'addition déposée en France le 31 Août 1983 sous le ne 8313994. Cette première demande de certificat d'addition illustre par de nouveaux exemples la-formule (I) de la demande de brevet principal et décrit aussi un nouveau procédé de préparation permettant de préparer des produits de formule (I) dans laquelle X, R2, R3 et R4 ont les significations précédentes et dans laquelle R1 et R5 représentent un atome d'hydrogène. Ce dernier procédé de préparation ainsi que les trois autres procédés de préparation des produits de formule (I) revendiqués dans la demande de brevet principal, sont décrits dans le brevet belge ne 896941. La présente demande de deuxième certificat d'addition a également pour objet d'illustrer, par de nouveaux exemples, la formule (I) de la demande de brevet principal. La présente demande a pour objet les produits suivants: - le 2-(1acétyloxypropyl) 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinol i ne carboxamide. - le 2-/1-acétyloxy 2-méthylpropyl/ 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 8- trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide. - le 4-hydroxy 2-/2-méthyl 1-(1-oxopropoxy) propyl/ N-(2-thiazolyl) 8trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. La présente demande concerne plus spécialement: - le 4-hydroxy 2-/1-(1-oxopropoxy) propyl/ N-(2-thiazolyl) 8- trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide ainsi que ses sels d'addition avec les acides La présente demande a aussi pour objet un nouveau procédé de préparation permettant notamment d'aboutir aux produits précédents. La deuxième demande de certificat d'addition concerne donc un procédé de préparation des composés de formule (IA): OH CON-R2 (IA) R N C-/R4 X O-R5 dans laquelle X en position 5, 6, 7 ou 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhylthio ou trifluorométhoxy; R1 représente un atome d'hydrogène; R2 représente un radical choisi parmi les radicaux thiazolyle, 4,5-dihydrothiazolyle, pyridinyle, oxazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrimidyle et tétrazolyle, éventuellement substitués par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R2 représente un radical phényle, éventuellement substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par un radical hydroxy, les radicaux alcoyles renfermant de l à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoxy renfermant de i à 4 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, le radical nitro et les atomes d'halogène; R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle; R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, et R5 représente un radical -C R'5, R'5 I!I représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule II: OH -R2 O R3 à l'action d'un acide de formule III:. R'5-COOH III pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle X, R1, R2, R3, R4 et R5 ont les significations données ci-dessus, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel. Il va de soi que les produits de la présente demande de certificat d'addition, et plus généralement les produits de formule (I) pour lesquels R5 = -& R'5, peuvent être préparés par simple o 4 2572404 estérification des produits de formule (I) pour lesquels R5 = H. Les composés de formule II, dans le procédé de la présente invention, correspondent aux produits de formule XII revendiqués dans le brevet belge n 896941. Les composés de formule II peuvent être préparés par le procédé décrit dans le brevet belge n 896941. Ils peuvent être également préparés par le procédé suivant: fi - O C02R 0 C-OR Il O C-OR C3-{HCONHR2 R3 + VH2 + l HX.R4 NHCOCR xt (A) (B) (C) OH N-R2 OH ONHR2 H2C X ç R: 3(D) X' II Dans les produits de formule (A), (B), (C), (D) et II, X, R2, R3 et R4 ont les significations précédentes, X' est un atome d'halogène et R représente un radical alcoyle renfermant de i à 8 atomes de carbone. La préparationq des produits (D), à partir des produits (A) et (B) s'effectue comme indiqué dans la demande européenne n 844020743. Le passage des produits de formule (D) aux produits de formule II s'effectue comme dans le procédé du brevet belge n 896 941. Dans le procédé de l'invention, la réaction entre le produit de formule II et l'acide de formule III s'effectue préférentiellement à une température se situant entre 100 et 150e C. Les composés de la présente addition tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéres- santes propriétés pharmacologiques. Ce sont des composés doués de propriétés analgésique et anti-inflammatoire très actifs dans les modèles d'inflammation chronique. Par rapport aux alcools de formule I décrits dans la demande de brevet principal et de la demande de premier certificat d'addition, les produits de la présente addition et notamment le 4-hydroxy 2-/1- (1-oxopropoxy) propyl/ N-(2-thiazolyl) 8-(trifluorométhyl) 3-quinoléine carboxamide présente une activité anti-arthritique supérieure. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique, et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les produits de la présente addition, ainsi que leurs sels d'additon avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits produits. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments: - le 4-hydroxy 2-/1-(1-oxopropoxy) propyl/ N-(2-thiazolyl) 8- trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments, objets de la présente invention, peuvent être préconisés dans le traitement des maladies inflammatoires dégénératives telles que l'ostéoarthrose, collagénoses diverses (tendinites, etc...), des maladies rhumatismales (la polyarthrite rhumatolde, spondylarthrite enkylosante), ainsi que dans le traitement d'autres maladies de nature auto-immune telles que le lupus érythémateux disséminé, les glomérulonéphrites, la sclérose en plaques. Les médicaments, objets de l'invention, peuvent également être utilisés dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, les douleurs dentaires, les migraines, le zona et également, a titre de traitement complémentaire dans les états infectieux et fébriles. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, les médicaments définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'adminis- tration, de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 mg et 2 g de principe actif par jour, par voie orale. Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1: le 2-(1-acétyloxypropyl) 4-hydroxy N-(2-thlazolyl) 8- trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide. On porte au reflux pendant 1 heure 30 une suspension contenant 1 g de 1,3dihydro 3-éthyl 1-/(2-thiazolyl) imino/5-(trifluorométhyl) furo/3,4-b/ quinoléin - 9 -ol (produit décrit au stade B de l'exemple dans le brevet belge N 896941 et aussi comme indiqué ci-dessous dans 20 cm3 d'acide acétique. On refroidit la solution obtenue, puis verse sur 20 cm3 d'eau, essore, lave, sèche. On obtient 926 mg de produit que l'on purifie en chauffant au reflux dans 55 cm3 d'acétate d'éthyle puis refroidit, essore et obtient 712 mg de produit attendu fondant à 2450C. Préparation du 1,3-dihydro 3-éthyl 1-/(2-thlazolyl) imino/ 5- (trifluoroméethyl) furo (3,4 b) quinoléin - 9 - ol. Stade A: 2-/(2-chloro 1-oxobutyl) amino/t3 - oxo o - /(2- thiazolylamino) carbonyl/ 3-trifluorométhyl benzène propanoate d'éthyle. On mélange sous gaz inerte 3,83 g d'hydrure de sodium en dispersion à 55 % dans l'huile, dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute - lentement, sous agitation, à 20 C, une solution de 17,92 g de 3-(2- thiazolylamino) 3-oxo propanoate d'éthyle dans 400 cm3 de tétrahydro- furanne. On agite la solution obtenue à 20-C pendant 15 minutes, puis ajoute une solution de 24,4 g de 2-(1-chloropropyl) 8-trifluorométhyl 4 H3,1- benzoxazine 4-one (préparée selon le procédé décrit dans le brevet belge ne 896941) dans 250 cm3 de tétrahydrofuranne. On verse la solution obtenue sur un mélange de 1 1 d'eau et 100 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N, extrait à l'éther, lave la phase éthérée à l'eau, la sèche et évapore le solvant. On empâte le résidu dans l'éther, sèche les cristaux formés et obtient 34,5 g de produit attendu F = 1700C. Stade B: 2- /(2-chloro 1-oxobutyl) amino/ 1 -oxo N- (2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl benzène propanamide. On mélange le produit obtenu au stade A avec 175 cm3 d'acide acétique et ajoute 3,5 cm3 d'acide sulfurique concentre. On porte à C pendant 45 minutes, refroidit, verse sur un mélange de 400 cm3 d'eau et 40 cm3 d'acétone, agite pendant 1 heure, essore les cristaux formés, les lave à l'eau et les sèche. On obtient 22,9 g de produit attendu F = 190 C. Stade C: 1,3 dihydro 3-éthyl 1- /(2-thiazolyl) imino/ 5- (trifluorométhyl) furo (3,4 b) quinoléin - 9 - ol. On porte au reflux pendant 1 heure 30, une solution renfermant i g de produit obtenu au stade B précédent dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne à laquelle on a ajouté 0,340 g de diméthyl- aminopyridine. On élimine le tétrahydrofuranne par distillation sous pression réduite, ajoute 10 cm3 d'eau, essore le produit obtenu, sèche sous pression réduite à 70 C et récupère 0,800 g de produit attendu fondant vers 250-260 C. Exemple 2: 4-hydroxy 2- /1-(1-oxo propoxy) propyl/ N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl) 3-quinoléine carboxamide. On met dans un bain à 100-110 C, pendant 2 heures 50, une suspension contenant 3 g de 1,3-dihydro 3-éthyl 1-/(2-thiazolyl) imino/5- (trifluorométhyl) furo/3,4-b/ quinoléin - 9 - ol (produit décrit au stade B de l'exemple 10 dans le brevet belge n 896941 et conme indiqué précédemment) dans 60 cm3 d'acide propionique. On refroidit la solution obtenue, puis verse sur 600 cm3 d'eau, essore, lave à l'eau. On obtient 2,5 g de produit que l'on purifie par recristallisation dans 40 cm3 d'acétate d'éthyle. On refroidit, essore et obtient 1,7 g de produit attendu fondant à 216 C. Exemple 3: 2-(1-acétyloxy 2-méthylpropyl) 4-hydroxy N- (2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide - Stade A: 3-(1-méthyléthyl) 1,3-dihydro 1-/(2-thiazolyl) imino/ trifluorométhyl furo (3,4-b) quinoléin - 9 - ol. 1) 2-/(2-chloro 1-oxo 3-méthylbutyl) amino/13 -oxo N- (2-thiazolyl) 3-(trifluorométhyl) benzène propanamide. On opère comme indiqué au stade A de l'exemple 6 du brevet belge.N 896941 à partir de , 6 g de N-(2-thiazolyl) acétamide, de 325 cm3 de tétrahydrofuranne et de 106 cm3 de n-butyl lithium dans l'hexane titrant 1,4M et de 11,4 g de 2(1-chloro 2-méthylpropyl) 8-(trifluorométhyl} 4H -3,1 benzoxazin 4-one (préparation donnée ci-après) en solution dans 80 cm3 de tétrahydrofuranne. On obtient 13,8 g de produit attendu fondant à 186 C. 2) 3-(1-méthyléthyl) 1,3-dihydro 1-/ (2-thiazolyl) imino/ 5- trifluorométhyl furo (3,4-b) quinoléin - 9 - ol. On porte au reflux pendant 16 heures 11,65 g de produit obtenu au stade précédent dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne et 3,8 g de 4dimethylaminopyridine. On élimine le tetrahydrofuranne sous pression réduite, ajoute 200 cm3 d'eau au résidu, amène le pH à 1-2 avec de l'acide chlorhydrique N. On essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 100 C et obtient 10,2 g de produit attendu fondant à 246-248 C. Préparation de la 2-(1-chloro 2-méthylpropyl) 8-(trifluorométhyl) 4 H-3,1 benzoxazin 4-one. On mélange 10,25 g d'acide 2-amino 3-trifluorométhyl benzoïque dans 20 cm3 de toluène et 18,6 g de chlorure de 2-chloro 3-méthyl butanoyle (préparé selon J. Org. Chem. 40, 3420 (1975) et opère comme indiqué à la fin de l'exemple 10 du brevet belge N 896941 pour la préparation de la 2-(1-chlorobutyl) 8-(trifluorométhyl) 4H-3,1- benzoxazin - 4 - one. On obtient 11,9 g de produit attendu fondant a 78-80eC. Stade B 2-(1-acétyloxy 2-méthylpropyl) 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide. On porte au reflux, pendant 57 heures, 10 g de produit obtenu au stade A dans 200 cm3 d'acide acétique. On laisse la solution revenir à température ambiante, verse 200 cm3 d'eau, essore, lave à l'eau. On dissout ensuite le produit orangé obtenu dans un mélange de 250 cm3 d'acétate d'éthyle et de 500 cm3 de tétrahydrofuranne, sèche, ajoute 1 g de charbon actif, filtre, concentre a sec sous pression réduite. On obtient 8,3 g de produit que l'on recristallise dans 240 cm3 d'acétate d'éthyle. On filtre a chaud, refroidit, essore, sèche sous pression réduite à 40 C pendant 16 heures. On obtient 5,3 g de produit attendu fondant à 242 C. Exemple 4: 4-hydroxy 2-/2-méthyl 1- (1-oxopropoxy) propyl/ N- (2- thilazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide. On porte au reflux pendant 10 heures, une suspension contenant 10 g de produit obtenu au stade A de l'exemple 3 ou comme dans la préparation donnée ci-dessous dans 200 cm3 d'acide propionique. On laisse revenir à température ambiante puis verse 200 cm3 d'eau, essore, et lave à l'eau. On dissout ensuite le résidu obtenu dans un mélange de 300 cm3 d'acétate d'éthyle et de 500 c3 de tétrahydrofuranne. On sèche, filtre, concentre à sec sous pression réduite. On obtient 8,1 g de produit que l'on recristallise dans 90 cm3 d'acétate d'éthyle. On filtre à chaud, essore, sèche 16 heures sous pression réduite à température ambiante et obtient 5,5 g de produit attendu fondant à 2220C. Préparation du 3-(1-méthyléthyl) 1,3-dihydro 1- /(2-thiazolyl) imino/ 5 - trifluorométhyl furo (3,4-b) quinoléin - 9 - ol. Stade A: 2-/(2-chloro i-oxo 3-méthylbutyl) amino/ 3 - oxo d - /(2thlazolyl amino) carbonyl 3-trifluorométhyl benzène propanoate d'éthyle. On mélange sous gaz inerte 5,52 g d'hydrure de sodium en dispersion à 55 % dans l'huile et 173 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute ensuite, lentement, à 20C, une solution de 26,22 g de 3-(2-thiazolylamino) 3-oxo propanoate d'éthyle dans 690 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant 10 minutes puis ajoute lentement, à 20 C, une solution de 34,5 g de 2-(1chloro 2-méthylpropyl) 8- trifluorométhyl 4H-3,1-benzoxazine 4-one (préparée selon le procédé décrit dans le brevet européen n 0040573 et donnée précédemment à l'exemple 2 (stade A) dans 210 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite à 20 C pendant 35 minutes, verse dans 200 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, extrait à l'éther, lave la phase étherée à l'eau, la sèche et évapore le solvant. On empâte le résidu dans l'éther, sèche et obtient 42,35 g de produit attendu F = 160 C. On obtient ensuite un deuxième jet de 8,2 g de produit attendu F = 160 C. Stade B: 2 -/(2-chloro 1-oxo 3-méthylbutyl) amino/ f- oxo - N - (2-thiazolyl) 3-trifluorométhyl benzène propanamide. On mélange 50,4 g de produit obtenu au stade A, 252 cm3 d'acide acétique et 5,04 cm3 d'acide sulfurique concentre. On porte la solution obtenue à 100 C pendant 50 minutes, ajoute 2 1 d'eau puis 500 cm3 d'acétone, agite à 20 C pendant 2 heures 30 verse à nouveau 1 1 d'eau, agite pendant 15 minutes, essore et sèche les cristaux formés. On obtient 35 g deproduit attendu F = 1860C. Stade C: 3-(1-méthyléthyl) 1,3-dihydro 1-/(2-thiazolyl imino/ trifluorométhyl furo (3,4-b) quinoléin - 9 - ol. On porte au reflux pendant 16 heures 11,65 g de produit obtenu au stade précédent dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne et 3,8 g de 4-diméthylaminopyridine. On élimine le têtrahydrofuranne sous pression réduite, ajoute 200 cm3 d'eau au résidu, amène le pH à 1-2 avec de l'acide chlorhydrique N. On essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 100 C et obtient 10,2 g de produit attendu fondant à 246 C-248 C. Exemples de compositions pharmaceutiques: Exemple 5: On a préparé des comprimes répondant à la formule suivante: Produit de l'exemple 1......... ........................ 50 mg Excipient q.s. pour un comprimé terminé à.................. 350 mg..DTD: (détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). Exemple 6: On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante Produit de l'exemple 2................................... 50 mg Excipient q.s. pour un comprimé termine à................. 350 mg (détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stearate de magnesium). Etude pharmacologique du produit de l'exemple 2: Activité antiinflammatoire: arthrite chronique de l'adjuvant (traitement préventif). L'injection d'adjuvant de type Freund dans une patte postérieure provoque, chez le rat, l'apparition rapide d'une lésion inflammatoire primaire dans cette patte, puis, après un temps de latence de 13 à 15 jours, le déclenchement d'une arthrite secondaire affectant notammant l'autre patte postérieure. Le test est pratiqué sur des rats mâles âgés de 42 à 50 Jours, qui reçoivent en Injection intraplantaire, 0,1 ml d'adjuvant de type "Freund" (suspension dans l'huile de vaseline de 6 mg par ml de mycobacterium butyricum tués). Les animaux reçoivent le produit étudié, par vole orale, du Jour O (jour de l'injection de l'adjuvant) jusqu'à la veille du sacrifice, pratiqué le jour 17. Des animaux témoins arthritiques, des animaux témoins normaux ne reçoivent que le véhicule. Les critères d'appréciation de l'activité des substances étudiées sont les augmentations de volume des pattes postérieures injectées (inflammation primaire et secondaire) et non injectées (inflammation secondaire) par rapport au volume moyen des pattes correspondantes de témoins normaux. On détermine la DA50, c'est-à-dire la dose qui diminue de 50 % les augmentations de volume des pattes postérieures des animaux traités par rapport aux animaux témoins. La DA50 trouvée a été de 0,8 mg/Kg pour le produit de l'exemple 2. REVENDICATIONS 1/. Les composés répondant à la formule (I) du brevet principal dont les noms suivent - le 2-(1-acétyloxypropyl) 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 8trifluorométhyl 3-quinol éine carboxamide. - le 2-/1-acètyloxy 2-méthyilpropyl/ 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 8- trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide. - le 4-hydroxy 2-/2-méthyl 1-(1-oxopropoxy} propyl/ N-(2-thiazolyl) 8trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 2/. Le composé répondant à la formule (I) de la revendication 1 de la demande de brevet principal dont le nom suit: - le 4-hydroxy 2-/1-(l-oxopropoxy) propyl/ N-(2-thiazolyl) 8- trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide ainsi que ses sels d'addition avec les acides 3/. Procédé de préparation des composés de formule (IA): o.A OH Co -R 2 (IA) j r' Ri /\R3 N O-R5 dans laquelle X en position 5, 6, 7 ou 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy linéaire ou ramifié renfermant de i à 4 atomes de carbone, un radical trifluorométhyl e, un radical trifl uorométhylthio ou tri fluorométhoxy R1 représente un atome d'hydrogène; R2 représente un radical - choisi parmi les radicaux thiazolyle, 4,5-dihydrothiazolyle, pyridinyle, oxazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrimidyle et tétrazolyle, éventuellement substitués par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R2 représente un radical phényle, éventuellement substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par un radical hydroxy, les radicaux alcoyies renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, le radical nitro et les atomes d'halogène; R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 4 atomes de carbone ou un radical aryle; R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de l à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, et R5 représente un radical - -R'5, R'5 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule II: OH N-R2 (I) X ER4 R3 à l'action d'un acide de formule III R'5-COOH III pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle X, R1, R2, R3, R4 et R5 ont les significations données ci-dessus, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel. 4/. A titre de médicaments, les composés tels que définis à la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. /. A titre de médicament, le composé tel que défini à la revendication 2, ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 6/. Les compositions pharmaceutiques renferment cornmme principe actif au moins un médicament défini aux revendications 4 et 5.