Brevet FR2571056A1 — publié le 19860404

La présente invention concerne des perfectionne- ments à la préparation de céphalosporines, en particulier la préparation d'une classe de céphalosporines douées de pro- priétés antibiotiques intéressantes. Les céphalosporines du présent mémoire sont dénom- mées en se référant au "cépham" d'après J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84, 3400, le terme "céphem" se référant à la structu- re cépham de base avec une double liaison. Les antibiotiques du type céphalosporines sont lar- lO gement utilisés dans le traitement de maladies provoquées par des bactéries pathogènes chez les êtres humains et les animaux, par exemple dans le traitement de maladies provoquées par des bactéries qui résistent à d'autres antibiotiques tel- les que les pénicillines et dans le traitement des malades sensibles à la pénicilline. Dans beaucoup de cas, il est souhaitable d'utiliser un antibiotique du type céphalospo- rine qui déploie une activité contre des microorganismes aussi bien Grampositifs que Gram-négatifs et d'importants efforts de recherche ont été dirigés sur le développement de divers types d'antibiotiques du type céphalosporine à large spectre. La demande de brevet britannique N 2116180 A dé- crit des céphalosporines de formule (I) R1 C--CONH (/ N\ N X O oOR2 COO CH3 [dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe pro- tégeant la fonction amino, et R2 est un groupe alkyle à chaine droite ou ramifiée conte- nant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe allyle, but-2- -ényle ou but-3-ényle, ou est un groupe de formule R3 I C COOH R4 (dans laquelle chacun de R3 et R4 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, ou bien 3 4 R3 et R4, considérés avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés, peuvent représenter un groupe cycloalkylidêne con- tenant de 3 à 5 atomes de carbone)] et leurs sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques et leurs esters labiles par voie métabolique et les produits de solvatation de ces composés. De préférence, les composés de formule (I) sont des oximes syn essentiellement dépourvues de l'isomère anti correspondant. La configuration syn est représentée struc- turellement par C CONH- Il N OR2 Cependant, les composés peuvent exister sous forme de mélan- ges de l'isomère syn et de son isomère anti correspondant, représenté structurellement par -C -CONH Il N R0 o/ et de tels mélanges contenant au moins 90 % de l'isomère syn sont également décrits dans la demande de brevet britan- nique N0 2116180 A. Les composés de formule (I) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène sont considérés comme présentant une grande activité antibactérienne contre diverses bactéries Gram-positives et Gramnégatives, et comme étant utiles dans le traitement d'infections bactériennes chez les animaux, y compris l'homme. Les composés préférés décrits de formule (I) sont ceux dans lesquels R1 est un atome d'hydrogène et R2 est un groupe méthyle ou éthyle ou un groupe de formule R3 1 I R4 (dans laquelle chacun de R3 et R4 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle). Dans les composés particulièrement préférés, R2 est un groupe méthyle ou un groupe de formule CH3 I C COOH CH3 et le composé 7-[(Z)-2-méthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acetamidcJ-3-|(l-méthyl-l-pyrrolidinium)-méthyle] céph-3-em- 4-carboxylate est particulièrement préféré. Deux procédés généraux de préparation des composés de Formule I telle que définie ci-dessus, de leurs sels phar- maceutiquement acceptables non toxiques, de leurs esters mé- taboliquement labiles et des produits de solvatation de ces composés sont également décrits dans la demande de brevet britannique No 2116180 A. Ainsi, un procédé général comprend la 7-acylation d'un composé de formule H2tUl - O 1I COOB1 CH3 C3 (dans laquelle B1 est un atome d'hydrogène ou-un groupe clas- sique de blocage de la fonction carboxyle) ou d'un dérivé N-silylé de ce composé, avec un agent acylant correspondant à un acide de formule B2 H \ N C---COOH Il N N \OR2 ou B2 H N N C---COOH Il N R3 \ -- ooB3 \0 C- COB R4 2 (dans laquelle B est un groupe classique de protection de la fonction amino, B3 est un groupe classique de blocage de la fonction carboxyle, et R2, R3 et R sont tels que définis ci-dessus), par exemple le chlorure d'acide correspondant, avec élimination subséquente des groupes de blocage et de protection. Il n'y a cependant pas d'Exemples pratiques il- lustrant ce procédé. Le second procédé général comprend une réaction de déplacement nucléophile, c'est-à-dire la réaction d'un composé de formule 8 2HN1 *10 8 N C--CONH, I N 2 N CH2I oR2 COOB' ou B2HN' N C ------CONH S N R3 O N \O C -- COOB3 COOB0 R4 (o R2 R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, Blet B3 sont des groupes classiques bloquant la fonction carboxyle, et B2 est un groupe classique protégeant la fonction amino) avec la N-méthylpyrrolidine, avec élimination subséquente des groupes de blocage et de protection. C'est le seul pro- cédé qui soit illustré par un exemple. On constate cependant en pratique que le déplace- ment nucléophile ci-dessus donne généralement les produits sous forme d'un mélange de composés céph-3-ème désirés et des composés céph-2-ènecorrespondants indésirables. Un effet désavantageux important de ceci est que le rendement global en isomère A3 désiré est sensiblement réduit. En outre, une étape difficile de purification telle qu'une chromatographie en phase liquide à haute pression est nécessaire après la réaction de déplacement nucléoprile afin d'éliminer l'isomère A2 (et autres impuretés présentes). Ce procédé de purification est peu pratique à l'échelle de la fabrication. De plus, le rendement en produit (obtenu sous for- me d'un mélange d'isomères A3 et A2) et le rapport des iso- mères dans le produit se sont avérés extrêmement variables. La Demanderesse a découvert maintenant qu'en utili- sant comme matière de départ un céphalosporine-sulfoxyde dans le procédé de déplacement nucleophile et en réduisant ensuite le céphalosporinesulfoxyde obtenu comme produit, on peut parvenir à des rendements et puretés supérieurs des composés désirés de formule (I) et de leurs dérivés, et l'i- solement du produit désiré est facilité. Bien qu'une réaction de déplacement nucléophile utilisant des sulfoxydes intermédiaires pour la production de composés apparentés comportant un groupe phényle, furyle ou thiényle au lieu du groupe aminothiazolyle présent dans la formule (I) ait été décrite (voir le brevet du Royaume- Uni N 1 591 439), il n'a pas été fait mention en rapport avec cette série de composés, que l'utilisation de sulfoxy- des intermédiaires fournit les avantages concernant le meil- leur rendement et la plus grande pureté que la Demanderesse a constaté dans le présent cas. Ainsi, dans le premier stade de la séquence de réactions de l'invention, un composé de formule (II) 7 1 056 R N C---CONH S Il \oR2a COOR6 [dans laquelle 0 R est un groupe amino ou amino protégé; R2a est un groupe alkyle à chaine droite ou ramifiée conte- nant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe allyle, but-2- ényle ou but-3-ényle, ou est un groupe de formule R3 C- COOR i4 (dans laquelle chacun de R3 et R4 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, ou bien R3 et R4 considérés avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés peuvent être un groupe cycloalkylidène comportant de 3 à 5 atomes de carbone, et R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle); R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe bloquant la fonc- tion carboxyle; et Hal est un atome d'halogène (par exemple un atome de chlore, de brome ou d'iode)], ou un sel de ce composé, peut être amené à réagir avec la pyrrolidine ou la N-méthyl- pyrrolidine pour donner un composé de formule générale (IIIA) 2 5 71056 R1 oS R HN > N C -CONH S Il N1O 2 O 1R HY (1ZZZA) N o N: ya représente un groupe 1-pyrrolidino ou.l-méthyl-l-pyrro- lidinium et R7a représente le groupe -C00R6 o R6 est tel ?a a que défini ci-dessus, ou lorsque Sareprésente le groupe 1- méthyl. -l-pyrrolidinium, R7a peut en outre représenter le groupe -COO-) ou un sel de ce composé. On notera que lorsque a dans le composé de formu- le (IIIA) ci-dessus représente un groupe l-méthyl-l-pyrroli- dinium et que R représente -COOR6, le composé de formule (IIIA) est associé à un ou plusieurs anions, principalement un ion halogénure (par exemple un ion chlorure, bromure ou iodure). Les composés de formule générale (III) o N -C -CONH S Il.I,(III) N y N0 2CL \"0,R2a -N_ \OR2à R7 (dans laquelle R et R2a sont tels que définis ci-dessus, Y représente un groupe l-méthyl-l-pyrrolidinium et R repré- sente le groupe -COO ou -COOR6 oO R6 est tel que défini ci- dessus) et leurs sels sont nouveaux et constituent une ca- racteristique de la présente invention. L'invention englo- be également la préparation des composés de formule (III) et de leurs sels par réaction d'un composé de formule (II) ou d'un sel de ce composé avec la pyrrolidine ou la N-mé- thylpyrrolidine comme décrit ci-dessus, suivie, lorsqu'on utilise la pyrrolidine, par une réaction avec un agent de méthylation. L'invention englobe également l'utilisation des composés de formule (IIIA) telle que définie ct-dessus et de leurs sels dans la préparation de composés de formule (I) telle que définie ci-dessus, de leurs sels pharmaceutique- ment acceptables non toxiques, de leurs esters métabolique- ment labiles et des produits de solvatation de ces composés. Cette utilisation peut comprendre: (i) la réduction d'un 1-sulfoxyde de formule (IIIA) ou d'un sel de celui-ci pour former le sulfure correspondant; et si nécessaire et/ou souhaité: (ii) la méthylation d'un composé 3-(1-pyrrolidino)méthylé pour former le composé 3-(1-méthyl-l-pyrrolidinium)- méthylé correspondant; (iii)la formation d'un sel non toxique et/ou d'un ester non toxique métaboliquement labile; et (iv) l'élimination de tous groupes de blocage de la fonction carboxyle et/ou de protection de la fonction amino. Les réactions ci-dessus, qui peuvent être effec- tuées d'une manière classique et dans n'importe quel ordre approprié, peuvent être mises en oeuvre éventuellement avec ou sans isolement préalable du composé de formule (IIIA) ou d'un sel de ce composé. Le terme "sel" tel qu'il est utilisé ici, sauf in- dication contraire, se réfère aux sels d'addition avec des acides et avec des bases. Pour un usage pharmaceutique, ces sels seront évidemment des sels non toxiques physiologique- ment acceptables, mais d'autres sels peuvent trouver une ap- plication, par exemple en tant qu'intermédiaires et/ou ma- tières de départ dans le procédé de l'invention. Les sels d'addition avec des acides comprennent les sels formés avec des acides organiques et minéraux tels que, par exemple, l'acide chlorhydrique, bromhydrique, formique, nitrique, sulfurique, phosphorique, méthanesulfonique, ptoluènesul- fonique, acétique ou trifluoracétique, ou d'autres acides couramment utilisés dans la technique des pénicillines et des céphalosporines. Les sels avec des bases comprennent les sels formés avec des bases organiques et minérales tels que, par exemple, les sels de métaux alcalins (par exemple les sels de sodium ou de potassium) et les sels de métaux alcalino-terreux (par exemple les sels de calcium), les sels formés avec des amino-acides (par exemple les sels de lysi- ne ou d'arginine) et les sels formés avec l'ammoniac, la triéthylamine, la procaine, la phénéthylbenzylamine, la di- benzyléthyldiamine ou d'autres bases couramment utilisées dans la technique des pénicillines et des céphalosporines. Les sels formés avec des acides et des bases peu- vent être préparés d'une manière classique en faisant réa- gir une céphalosporine de formule (I), (II) ou (IIIA) avec un acide ou une base respectivement, La réaction d'un composé de formule (II) ou d'un sel de celui-ci avec la pyrrolidine ou la N-méthylpyrroli- dine peut être effectuée commodément en maintenant les corps réactionnels en solution ou en suspension dans un milieu approprié à une température modérée, par exemple de -40 à +120 C, de préférence de +10 à +50 C, et mieux encore à une température égale à la température ambiante ou proche de la température ambiante. La réaction est avantageusement effectuée en uti- lisant de 1 à 30, de préférence de 1 à 5, équivalents mo- laires de pyrrolidine ou de N-méthylpyrrolidine et elle est de préférence effectuée dans un milieu réactionnel organi- que et dans des conditions anhydres. Les solvants que l'on peut utiliser comprennent des éthers (par exemple des éthers acycliques tels que l'éther diéthylique et le diglyme et des éthers cycliques tels que le dioxanne ou le tétrahydrofu- ranne); des esters (par exemple l'acétate d'éthyle); des amides (par exemple le N,N-diméthylformamide et le N,N-di- méthylacétamide); des hydrocarbures (par exemple le benzè- ne); des alcanols inférieurs (par exemple en C1-C6!. (par exemple le tbutanol; des cétones (par exemple l'acétone ou la méthylisobutylcétone); des sulfoxydes (par exemple le diméthglsulfoxyde); et des sulfones (par exemple le sulfolane), ainsi que des mélanges de deux ou plusieurs de ces solvants. Le solvant de réaction est de préférence un éther tel que le tétrahydrofuranne. Dans le composé de départ de formule (II) ou son sel, R6 et, s'il est présent, R5, sont de préférence des groupes bloquant la fonction carboxyle. On se rend compte que le composé de formule (IIIA) est ainsi généralement ob- tenu initialement sous forme d'un sel halogéné. Ce sel peut si on le désire être soumis à une ou plusieurs réactions d'échange d'ions pour obtenir des sels comportant d'autres an ions. Le produit réactionnel peut, si on le désire, être séparé du mélange réactionnel (qui peut contenir, par exem- ple, de la pyrrolidine ou de la N-méthylpyrrolidine inchan- gées, et autres substances par divers procédés comprenant la précipitation, la cristallisation, la chromatographie (par exemple une chromatographie sur colonne utilisant des adsorbants classiques ou une chromatographie par échange d'ions), une trituration, ou l'utilisation de résines macro- réticulaires. Une caractéristique du présent procédé réside cependant dans le fait que l'isomère A3 est obtenu initiale- ment sous forme relativement pure et qu'une purification subséquente est beaucoup plus aisée que dans les procédés dé- crits dans la demande britannique N 2 116 180 A. Lorsqu'on utilise la pyrrolidine dans le procédé, on obtient initialement un composé de formule (IV) 7 1'056 R S 0 s o, N C --CONHS N 0 N \OR2cl 0 COOR6 (dans laquelle R, R2a et R6 sont tels que définis cidessus) ou un sel de ce composé, qui peut être transformé par mé- thylation en un composé de formule (III). La réaction de méthylation est effectuée avanta- geusement en utilisant un composé de formule (IV) dans la- quelle le groupe R est un groupe amino protégé et R6, et é- ventuellement R, sont des groupes bloquant la fonction car- boxyle, et avec un agent de méthylation de formule CH3X [dans laquelle X est un groupe partant tel que par exemple un atome d'halogène (par exemple un atome d'iode, de chlore ou de brome) ou un groupe hydrocarbyl-sulfonate (par exem- ple mésylate ou tosylate)] ou avec du sulfate de diméthyle. L'iodométhane ou le sulfate de diméthyle sont les agents de méthylation préférés. La méthylation est effectuée de préférence à une température de 0 à 60 C, avantageusement de 20 à 30 C. Lorsque l'agent de méthylation est un liquide dans les condi- tions réactionnelles (comme par exemple dans le cas de l'io- do-méthane), l'agent de méthylation lui-même peut servir de solvant. En variante, la réaction peut commodément s'effec- tuer dans un solvant inerte tel que par exemple un éther acy- clique (par exemple l'éther diéthylique ou le diglyme); un éther cyclique (par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofu- ranne); un amide (par exemple le N,N-diméthylformamide ou le N,Ndiméthylacétamide); un hydrocarbure éventuellement halogéné (par exemple le dichlorométhane); un alcool (par exemple le méthanol ou l'éthanol); une cétone (par exemple l'acétone ou la méthylisobutylcétone); ou un ester (par exemple l'acétate d'éthyle); ou dans un mélange de deux ou plusieurs de ces solvants. La réaction de méthylation décrite ci-dessus peut être effectuée soit avant soit après la réduction de la fonction sulfoxyde du composé de formule (IV) initialement obtenu. La réduction d'un composé de formule (IIIA), ou d'un sel de ce composé, en le sulfure correspondant peut être effectuée par tout moyen commode. Par exemple, la ré- duction peut être effectuée en préparant initialement in situ le sel d'acyloxysulfonium ou d'alcoxysulfonium corres- pondant par réaction du composé de formule (IIIA) ou d'un sel de ce composé avec, par exemple, le chlorure d'acétyle (dans le cas d'un sel d'acétoxysulfonium). La réduction du sel d'acyloxysulfonium ou d'alkyloxysulfonium peut être ef- fectuée par exemple par réaction avec le dithionite de so- dium ou, de préférence, l'ion iodure, par exemple en utili- sant une solution d'iodure de potassium dans un solvant tel que l'acide acétique, l'acétone, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthylformamide ou le diméthylacétamide. Un solvant préféré pour cette réaction est l'acétone. La réac- tion peut être effectuée à une température de -20 à +50 C, de préférence d'environ O C à 25 C. On notera que dans les procédés de préparation des composés de formule (I) , il est dans beaucoup de cas nécessaire de protéger le ou les groupes carboxyle, par e- xemple en utilisant un groupe de blocage de la fonction car- boxyle. Les groupes de blocage de la fonction carboxyle uti- lisés dans la préparation des composés de formule (I) ou dans la préparation des matières de départ nécessaires sont avantageusement des groupes qui peuvent être facilement sé- parés à un stade approprié de la séquence réactionnelle, com- modément au dernier stade. I1 peut toutefois être commode, dans certains cas, d'utiliser des groupes de blocage de la fonction carboxyle biologiquement acceptable et métaboli- quement labiles tels que les groupes acyloxyméthyle (par * exemple un groupe pivaloyloxyméthyle) et de maintenir ceux- ci dans le produit final pour obtenir un ester biologique- ment acceptable d'un composé de formule (I). Les groupes de blocage de la fonction carboxyle appropriés sont bien connus en pratique, une liste de grou- pes carboxyle bloqués représentatifs étant incluse dans le brevet britannique N 1 399 086. Le groupe de blocage de la fonction carboxyle peut être par exemple le résidu d'un alcool aliphatique ou ara- liphatique formant un ester ou un phénol, silanol ou stan- nanol formant un ester, contenant de préférence de 1 à 20 atomes de carbone. Ainsi, des groupes de blocage de la fonction carboxyle qui peuvent être avantageusement utili- sés comprennent des groupes (aryl(alkyl inférieur), par exemple p-méthoxybenzyle, p-nitrobenzyle et diphénylméthy- le; des groupes alkyle inférieur tels que t-butyle; des groupes halogénoalkyle inférieur tels que 2,2,2-trichlor- éthyle et tri(alkyl inférieur)silyle tels que triméthylsi- lyle. Des groupes protégeant la fonction amino conve- nant pour être utilisés dans la préparation des composés de formule (I) ou dans la préparation des matières de dé- part nécessaires sont avantageusement des groupes qui peu- vent être facilement séparés à un stade approprié de la séquence réactionnelle, commodément au dernier stade. Les groupes protégeant la fonction amino peuvent être choisis parmi des groupes couramment utilisés en pratique, par exemple des groupes aralkyle tels que triphénylméthyle, ou des groupes acyle tels que chloracétyle, formyle, t-bu- toxycarbonyle, 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle ou isoamyloxy- carbonyle. Tout groupe bloquant la fonction carboxyle ou protégeant la fonction amino utilisé dans la préparation des composés de formule (I) peut être éliminé si on le désire, par tout procédé approprié connu en pratique. Des 2 71056 procédés appropriés d'élimination des groupes de blocage de la fonction carboxyle comprennent une hydrolyse acide et une réduction. Ainsi, par exemple les groupes diphényl- méthyle et t-butyle bloquant la fonction carboxyle peuvent commodément être éliminés par hydrolyse acide. Un groupe p-nitrobenzyle peut commodément être clivé par réduction, effectué par exemple par du zinc et de l'acide acétique, commodément en présence d'un solvant miscible à l'eau tel que l'acétone, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le dimé- thylformamide ou le diméthylacétamide. Lorsqu'on désire éliminer un groupe bloquant la fonction carboxyle d'un com- posé quaternaire de formule (III), ou du sulfure correspon-d dant, comportant un anion associé, l'anion,n'est de préfé- rence pas un halogénure. Un sel halogéné peut être transfor- mé en un sel non halogéné, par exemple un trifluoracétate, par des procédés classiques, avant l'élimination de la pro- tection. Des procédés d'élimination des groupes protégeant la fonction amino sont également bien connus en pratique. Un groupe trityle peut être par exemple éliminé en utili- sant un acide carboxylique éventuellement halogéné, par exem- ple l'acide acétique, l'acide formique, l'acide chloracéti- que ou l'acide trifluoracétique, ou en utilisant un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, ou des mélanges de tels acides, de préférence en présence d'un solvant pro- tique tel que l'eau, les groupes acyle labiles en milieu acide de protection de la fonction amino, par exemple for- myle, t-butoxycarbonyle ou isoamyloxycarbonyle peuvent éga- lement être éliminés lorsque cela est approprié dans les con- ditions décrites ci-dessus pour un groupe trityle. Un grou- pe chloracétyle peut être éliminé par traitement avec la thiourée. D'autres groupes acyle protégeant la fonction ami- no, par exemple 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle peuvent être éliminés, par exemple, par réduction. On notera que l'utilisation de groupes protégeant la fonction amino et bloquant la fonction carboxyle est bien connue en pratique. des exemples pertinents d'une telle uti- lisation sont donnés par exemple par Theodora W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (Wiley-Interscience, New York 1981) et par J. P.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry" (Plenum Press, Londres, 1973). Les composés de formule (I) et leurs dérivés non toxiques (comme défini ici) peuvent si on le désire être iso- lés sous forme de produits de solvatation (par exemple hy- drates), par exemple par des procédés classiques. Lorsqu'un composé de formule (I) est obtenu sous forme d'un mélange d'isomères syn et anti, l'isomère syn. peut être obtenu, par exemple, par des procédés classiques, par exemple cristallisation ou chromatographie. Selon une forme de réalisation préférée de l'in- vention, la préparation du 7-[(Z)-2-méthoxyimino-2-(2-amino- thiazol-4-yl)-acétamido]-3-[(1-méthyl-1-pyrrolidinium)méthyl] -céph-3-ème4-carboxylate est effectuée par la-réaction d'un composé de formule (II) dans laquelle R2a est un groupe mé- thyle, sous forme à fonction carboxyle bloquée et à N pro- tégé, avec la N-méthylpyrrolidine pour obtenir un composé correspondant de formule (III) sous forme protégée qui est ensuite réduit en le sulfure correspondant, et les groupes protecteurs et de blocage sont finalement éliminés. Les matières de départ de formule (II) peuvent par exemple être préparées par oxydation d'un composé de formu- le (V) N C -CONH. S I X N XHt exemple un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de mé- thylène). Commodément, l'oxydation est réalisée à des tem- pératures inférieures à la température ambiante (par exemple à ou au voisinage de 0 C) afin d'empêcher la formation de sulfone. Les produits de la réaction d'oxydation sont gé- néralement obtenus sous forme d'un mélange de sulfoxydes épimères R et S dans lesquels l'isomère S prédomine généra- lement fortement. La séparation des épimères peut être effec- tuée d'une manière classique, si on le désire. Cependant, en général, la séparation des épimères n'est pas nécessaire, car les sulfurecéphalosporines désirées, préparées par la réduction subséquente des sulfoxyde-céphalosporines, ne con- servent pas le centre soufre asymétrique. Il est à remarquer que les oxydes de formules (II) et (IIIA) peuvent être utili- sés soit sous la forme S soit la forme R, ou sous la forme d'un mélange d'épimères. Lorsqu'un céph-2-ème de formule (V) est utilisé dans l'oxydation, il est isomérisé dans les conditions de la réaction en donnant le 1-oxyde de céph-3-ème correspondant. Selon une autre caractéristique de la présente in- vention, on propose des composés de formule (I) telle que défini cidessus et leurs sels pharmaceutiquement acceptables et non toxiques, leurs esters métaboliquement labiles et les - produits de solvatation de ces composés, lorsqu'ils sont pré- parés par un procédé tel que décrit ici. L'exemple non limitatif suivant illustre davantage l'invention. Toutes les températures sont exprimées en C. DMSO est le diméthylsulfoxyde. "Sorbsil U30" est un gel de silice fabriqué par Joseph Crosfield and Son de Warrington, Cheshire, Angleterre. Exemple (a) (6R,7R,2'Z)-3-bromométhyl-7-[2-méthoxyimino-2-(2-triphé- nylméthylamino-4-thiazolyl)acétamido]céph-3-éme-carboxylate de diphénylméthyle On ajoute du chlorure d'oxalyle (3,2 ml) à une so- lution de diméthylformamide (3,3 ml) sous agitation et sous azote dans du chlorure de méthylène (80 ml) à -20 . On agite le mélange sous refroidissement à l'eau glacée pendant 10 mi- nutes, puis on le refroidit à nouveau jusqu'à. -20 . On ajoute de l'acide (Z)-2-méthoxyimino-2-(2-triphénylméthylamino-4- thiazolyl)acétique (15,36 g). On agite la solution en refroi- dissant à l'eau glacée pendant 10 minutes avant de le refroi- dir encore jusqu'à -20 . On ajoute une suspension de chlorhy- drate de (6R,7R)-7-amino-3-bromométhylcéph-3-ème-4-carboxyla- te de diphénylméthyle (17,2 g) dans le chlorure de méthylène (80 ml) contenant de la diméthylaniline (15,3 ml) et on lais- se le mélange se réchauffer jusqu'à 21 pendant 30 minutes. On lave la solution à l'acide chlorhydrique dilué et deux fois à l'eau. On extrait les eaux de lavage au chlorure de méthy- lène. On déshydrate les phases organiques combinées avec du sulfate de magnésium et les concentre. On introduit la solu- tion dans une colonne de Sorbsil U30 (250 g) préparée dans le chlorure de méthylène. On élue la colonne avec du chlorure de méthylène pour obtenir le composé du titre (22,06 g); [ae -5,2 (c=1,5, chloroforme); vmax(bromoforme), 3400 (NH), 1992 (bêta-lactame), 1730 (ester) et 1684 et 1518 cm- l(amide). (b) 1-oxyde de (lS,6R,7R,2'Z)-3-bromométhyl-7-r2-méthoxyimino- 7-(2-triphénylméthylamino)-4-thiazolyl-acétamidol-céph-3-ème- 4-carboxylate de diphénylméthyle On agite le produit du stade (a) (16 g) avec de l'acide m-chloroperbenzoïque (3,75 g) dans du chlorure de mé- thylène (400 ml) sous refroidissement à l'eau glacée. Après minutes, on lave la solution avec une solution aqueuse de carbonate de sodium et à l'eau et on extrait les eaux de la- vage avec du chlorure de méthylène. On déshydrate la solution organique rassemblée avec du sulfate de magnésium. On concen- tre la solution et l'introduit dans une colonne de Sorbsil U30 (200 g) préparée dans le chlorure de méthylène. On élue la colonne avec du chlorure de méthylène, puis- de l'acétate d'éthyle à 20 % dans le chlorure de méthylène pour obtenir le composé du titre (14,4 g); [a]21 9,92 (c=1,2, chloro- forme); vmax(bromoforme), 3350 (NH), 1809 (bêta-lactame), 1731 (ester), 1686 et 1518 (amide) et 1048 cm-1 (sulfoxyde). (c) 1-oxyde de (lS,6R,7R,2'Z)-7-[2-méthoxyimino-2-(2-triphé- nylméthylamino-4-thiazolyl)acétamido]-3-[(l-méthyl-l-pyrroli- dinium)méthyllcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle, bromure On agite le produit du stade (b) (11,67-9 avec de la N-méthylpyrrolidine (1, 75 ml) dans du tétrahydrofuranne (200 ml)! à 21 pendant 2 heures. On dilue le mélange avec de l'éther diéthylique (800 ml) et on recueille le précipité par filtration, le lave à l'éther diéth1ylique et le sèche pour obtenir un solide (10 g). On dissout le solide dans le chlorure de méthylène et l'introduit dans une colonne de Sorbsil U30 (250 g) préparée dans l'acétate d'éthyle. On élue la colonne successivement avec de l'acétate d'éthyle et du méthanol (10 à 60 %) dans l'acétate d'éthyle.On évapore l'é- luat approprié à siccité et on triture le résidu avec de l'éther de diéthyle pour obtenir le composé du titre (5,0 g); [a]1 8,660 (c=1,15, DMSO);v max (bromoforme), 3390 (NH), 1806 (bêta-lactame), 1728 (ester), 1690 et 1518 (amide) et 1045 cm-1 (sulfoxyde). (d) (6R,7R,2'Z)-7-[2-méthoxyimino-2-(2-triphénylméthylamino- 4-thiazolyl)acétamido]-3-[(1-méthyl-1-pyrrolidinium)méthyl]- céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle, iodure On agite le produit du stade (c) (7,55 g) avec de l'acétone (200 ml) à 20 jusqu'à ce que la majeure partie du solide soit dissoute. On refroidit le mélange à l'eau glacée et on ajoute de l'iodure de potassium finement divisé (6,369). Au bout de dix minutes, on ajoute du chlorure d'acétyle (0,58 ml). On ajoute d'autres portions de chlorure d'acéty- le (0,58 ml) après 40 minutes et 1 heure 10 minutes. On re- tire ensuite le bain de refroidissement. On ajoute encore du chlorure d'acétyle (portions de 0,58 ml) au bout de 1 heure minutes et 2 heures 10 minutes. Au bout de 3,5 heures, on ajoute un supplément d'iodure de potassium (3 g) et de chlorure d'acétyle (0,58 ml). Au bout de cinq heures, on ver- se le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de métabil- sulfite de sodium et on extrait le produit deux fois au chlo- rure de méthylène. On lave les phases organiques réunies avec de l'eau, trois fois, et on déshydrate la solution avec du sulfate de magnésium. On évapore la solution jusqu'à forma- tion d'une gomme que l'on triture à l'acétate d'éthyle pour obtenir le composé du titre (5,28 g); [c]21 _15,4o (c:0,42, DMSO); vmax (Nujol), 3700-2500 (NH + H 0), 1788 (bêta-lac- tame), 1728 (ester) et 1678 et 1525 cm (amide). (e) (6R,7R,2'Z)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino- acétamido]-3-[(1-méthyl-l-pyrrolidinium)méthyle]-céph-3-ème- 4-carboxylate, iodhydrate On dissout le produit du stade (d) (4,64g) dans de l'acide formique (35 ml) et on ajoute de l'eau (15 ml) en agitant à 21 . On agite la solution à 50 pendant une heure puis on refroidit à 21 . On filtre le mélange et on fait une lixiviation du gâteau de filtre avec de il'acide formique à 70 %. On évapore les filtrats réunis et on tri- ture le résidu avec de l'acétone pour obtenir le composé du titre (2,49 g) ; [a]j1 14,4o (c-l,O, DMSO); Vmax (Nujol) D 3700-2100 (NH, NH3+, H20), 1787 (bêta-lactame), 1674 et 1533 (amide) et 1623 cm-1 (carboxylate). R E V E N D I C A T I 0 N S l - Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (III) O N C ---CONH S(I Il(I I OX,,,- N-,J OR R7 1 0 \OR2a [dans laquelle R est un groupe amino ou amino protégé, R2a est un groupe alkyle à chaine droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe allyle, but-2-ényle ou but-3-ényle, ou est un groupe de formule - C __ COOR5 wC R4 (dans laquelle chacun de R3 et R4 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, ou bien R3 et R4 pris avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés peuvent être un groupe cycloalkylidéne contenant de 3 à 5 atomes de carbone, et R5 est un atome d'hydrogène ou un grou- pe bloquant la fonction carbonyle) Y représente un groupe l-méthyl-l-pyrrolidinium et R7 représente le groupe -COO- ou -COOR6, o R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe blo- quant la fonction carbonyle] et les sels de ces composés. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2a est un groupe méthyle ou un groupe de formule: C H. H3 C COOR5 I CH3 (dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe blo- quant la fonction carboxyle). 3 - Composé selon la revendication 1 ou 2, carac- térisé en ce que R7 est le groupe -COOR6, et R6, et éventuel- lo lement R5, sont des groupes bloquant la fonction carboxyle et/ou R est un groupe amino protégé. 4 - Produit de préparation d'un composé de formule générale (III) selon la revendication 1 ou d'un sel de ce composé, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule générale (II) R, 0 N C--CONH () o N N X CH2Hat \OR2 COOR6 (dans laquelle R, R2a et R6 sont tels que définis dans la revendication 1 et Hal est un atome d'halogène) ou un sel de ce composé, avec la pyrrolidine ou la N-méthylpyrrolidine, puis, lorsqu'on utilise la pyrrolidine, à faire réagir avec un agent de méthylation. - Procédé selon 1-a revendication 4, caractérisé en ce que la réaction avec la pyrrolidine ou la N-méthyl- pyrrolidine est effectuée en utilisant de 1 à 30 équivalents molaires de pyrrolidine ou de N-méthylpyrrolidine. 6 - Procédé selon la revendication 4 ou 5, carac- térisé en ce qu'on utilise un composé de formule (II) ou un sel de ce composé dans lequel R6, et éventuellement R5, sont des groupes bloquant la fonction carboxyle. 7 - Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 4 à 6, caractérisé en ce que la méthylation est effec- tuée en utilisant un composé de formule CH3X (dans laquel- le X est un groupe partant) ou le sulfate de diméthyle. 8 - Procéde selon l'une quelconque des revendi- cations 4 à 7, caractérisé en ce qu'il consiste en outre à préparer initialement un composé de formule (II) ou un sel de ce composé par oxydation d'un composé de formule générale (V)V N L C---CONH S 5 N N/_ N,.CH2Hal (V) \OR2a 0%R COOR6 (dans laquelle R, R2a et R6 sont tels que définis dans la revendication 1; Hal est un atome d'halogène et la ligne pointillée reliant les positions 2, 3 et 4 indique que le composé est un céph-2-'me ou un céph-3-ème)ou un sel de ce composé. 9 - Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) R1 F HN,,.S/ S N ç--CONH o2- ' N N OR C CH3 3 \oR2 coeCki-3 [dans laque;lle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe pro- tégeant la fonction amino, et R2 est un groupe alkyle à chaine droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de car- bone, un groupe allyle, but-2-ényle ou but-3-ényle, ou est un groupe de formule C3 I - C C OOH I R4 (dans laquelle chacun de R3 et R4 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, ou bien R3 eR4 R3 et R4, considérés avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés, peuvent être un groupe cycloalkylidène contenant de 3 à 5 atomes de carbone)] ou d'un sel pharmaceutiquement acceptabl:e non toxique ou d'un ester métaboliquement labile de ce composé, ou d'un produit de solvatation d'un tel composé, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer la réduction d'un composé de for- mule générale (IIIA) R HN ' C \\ / X N C-CONH S t N N Y/ (IIA) \OR2Q R7a (dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe pro- 2a tégeant la fonction amino, R2a est tel que défini dans la revendication 1; ya est un groupe 1-pyrrolidino ou 1-méthyl- l-pyrrolidinium et R7a représente le groupe -COOR6, o R6 est tel que défini dans la revendication 1, ou bien lors- que ya représente le groupe l-méthyl-l-pyrrolidinium, R7a peut représenter de plus le groupe -C00-) ou un sel de ce composé, pour former le sulfure correspondant; et si né- cessaire et/ou souhaité: (a) on méthyle un composé 3-(1-pyrrolidino) méthylé pour for- mer le composé 3-(1-méthyl-l-pyrrolidinium)méthylé corres- pondant; (b) on forme un sel non toxique et/ou un ester non toxique métaboliquement labile 0 et (c) on élimine tout groupe bloquant la fonction carboxyle et/ou protégeant la fonction amino. - Procédé selon la revendication 9, caractéri- sé en ce que la réduction est effectuée en préparant ini- tialement in situ, un sel d'acyloxysulfonium ou d'alcoxy- sulfonium correspondant, puis en réduisant celui-ci. 11 - Procédé selon la revendication 9 ou 10, ca- ractérisé en ce que R7a est le groupe -COOR6 et R6, et éven- tuellement R5, sont des groupes bloquant la fonction carbo- xyle choisis parmi les groupes aryl(alkyl inférieur), les groupes halogénoalkyle inférieur et tri(alkyl inférieur)si- lyle et/ou R1 est un groupe protégeant la fonction amino choisi parmi les groupes aralkyle et acyle. 12 - Procédé selon l'une quelconque des revendi- 26 cations 9 à 11, caractérisé en ce qu'il comprend le stade de préparation du composé de départ, de formule générale (IIIA) ou d'un sel de ce composé par un procédé selon la re- vendication 4. 13 - Procédé selon la revendication 12, caracté- risé en ce qu'un 1-oxyde de (lS,6R,7R,2'Z)-3-bromométhyl-7- [2-méthoxyimino-7-(2-amino-4-thiazolyl)-acétamido]-céph-3- ème-4-carboxylate sous forme à N-protégé et à carboxyle blo- qué est mis à réagir avec la N-méthylpyrrolidine et le pro- duit initial de formule (IIIA) est soumis à une réduction en le sulfure correspondant, ce qui est suivi de l'élimination des groupes protégeant N et bloquant la fonction carboxyle pour donner (6R,7R,2'Z)-7-[(Z)-2-méthoxyimino-2-(2-aminothia- 2 71056 zol-4-yl)acétamido]-3-[(1-méthyl-l-pyrrolidinium)méthyle]- céph-3-ème-4-carboxylate. 14 - Composé de formule (I) telle que défini dans la revendication 9 ou un sel pharmaceutiquement acceptable non toxique ou un ester non toxique métaboliquement labile de ce composé, ou un produit de solvatation d'un tel compo- sé, caractérisé en ce qu'il est préparé par un procédé se- lon l'une quelconque des revendications 9 à 13.