Brevet FR2561918A1 — publié le 19851004

La presente invention est relative à un nouveau médicament à action psychostimulante. Les travaux effectués par la Demanderesse dans le domaine des tétrahydropyrones-2 lui ont permis de mettre au point des médicaments remarquables et notamment des médicaments psycho stimulants à action antidépressive. Ces medicaments répondent à la formule générale I ci après dans laquelle R est un groupe alkyle, X1 et X2 sont des atomes d'halogène, et n et n2 sont des nombres entiers compris entre O et 5, (CI. notamment les brevets de la Demanderesse : F 2 435 459 et 2 459 222 ou le brevet européen 9153). La Demanderesse a pu également séparer les différents stéréoisomères de ces produits, aussi bien les formes trans t cis- au niveau des deux groupes phenyle que les deux dia seréoisomères au niveau de R pour les deux formes cis- et t.ans- précédentes. En poursuivant l'étude et la synthèse des différents produits appartenant au groupe de dérivés des tétrahydropvrones-2, la Demanderesse s'est fixé pour but de pourvoir à un produit à action pharmacologique unique et notamment à action purement psychostimulante sans présenter aucunement une action antidépressive. La recherche a été couronnée de succès et une famille de produits à action stimulante seule sans aucune action antidépressive a pu ainsi être synthétisée pour la première fois. La présente invention a pour objet un médicament à action psychostimulante appartenant à la famille de tétrahydropyrones-2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale II ci-après dans laquelle R1 etR2 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou méthoxy, étant entendu que R1 et R2 ne peuvent représenter à la fois l'atome d'hydrogène. Conformément à l'invention, le médicament sera constitué par un ou plusieurs composés suivants (chloro-4' phdnyl)-4 (méthoxy-4' phényl)-3 méthyl-6 tétrahydro-3,4,5,6 pyrone-2 (3-r,4-t, 6-t) de formule développée III (Chloro-4'phényl)-4(méthoxy-4'phényl)-3 méthyl-6 tétrahydro-3, 4, 5,6 pyrone-2 (3-r,4-t,6-c) de formule développée IV (Chloro-4'phényl)-4(méthoxy-3'phényl)-3 méthyl-6 tétrahydro-3,4, 5,6 pyrone-2(3-r,4-t,6-t)de formule développée V (Chloro-4' phényl)-4 (méthoxy-3- phényl)-3 méthyl-6 tétrahydro-3 '4, 5,6 pyrone-2(3-r,4-t,6-c) de formule développée VI (Chloro-4' phényl)-4(hydroxy-4'phényl)-3 méthyl-6 tétrahydro-3,4, 5,6 pyrone-2 (3-r,4-t,6-t)de formule développée VII (Chloro-4'phényl)-4(hydroxy-4'phényl)-3 méthyl-6 tétrahydro-3,4, 5,6 pyrone-2 (3-r,4-t,6-c) de formule développée VIII (Chloro-4'phényl)-4(hydroxy-3'phényl)-3 méthyl-6 tétrahydro-3,4, 5,6 pyrone-2 (3-r,4-t,6-t)de formule développée XVII (chloro-4'phényl)-4(hydroxy-3'phényl)-3 méthyl-6 tétrahydro3,4,5,6 pyrone-2 (3-r,4-t,6-c) de formule développée XVIII (chloro-4'phenyl)-4(diméthoxy-3',4'phényl}-3 méthyl-6 tétrahydro-3,4,5,6 pyrone-2 (3-r,4-t,6-t) de formule développée IX:: (chloro-4'phenyl)-4(diméthoxy-3',4'phényl)-3 méthyl-6 tétrahydro-3,4,5,6 pyrone-2 (3-r,4-t,6-c)de formule développée X (chloro-4'phényl)-4 (dihydroxy-3',4 'phényl) -3 méthyl-6 tétra hydro-3,4,5e6 pyrone-2(3-r,4-t,6-t) de formule développée XI (chloro-4 'phényl) -4 (dihydroxy-3',4'phényl)-3 méthyl-6 tétrahydro-3,4,5,6 pyrone-2 (3-r,4-t,6-c) de formule développée XIX La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de composés répondant à la formule générale II ci-dessus, caractérisé par la succession des étapes suivantes 1ère étape :Action du phénylacétonitrile substitué en 3 ou/et en 4 par un groupe méthoxy sur la parachlorobenzylidèneacétone en milieu méthanolique alcalin pour obtenir l'oxonitrile correspondant Iselon le schéma XIII ci-après) R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou le groupe CH3O-, R1 et R2 n'étant jamais à la fois de l'hydrogène. 2ème étape : Transformation de l'oxo-nitrile obtenu au cours de la première étapeenbydroxy-nitrile correspondant par action du NaBH4 en milieu alcoolique (suivant le schéma XIV ci-après) : R1 R1 R1 R CH-CN 2 cH-CN NaBHd CH-CH2-CH-CH3 XQCh-CH2-C -CH3 CH30H /C3/ 1H C1 JKJ (XIV) 3eme étape : La cyclisation de l'hydroy--nitrile en tétrahydropyrone-2 correspondante par action de l'acide chlor hydrique sur l'hydroxy-nitrile aboutissant à l'obtention de l'imino-éther et la cyclisation de ce dernier par chauffage à reflux (suivant le schéma XV ci-après) : C1 R1 2 i 11C0 R1 ÉÈ 2 1 HC1 ether R1 n R 2tn1o-ether cr R2 3 4 5 s 3 R2 3 2 Ci ce-Cfl2 CH-GH13 (XV) OH 4ème étape : Purification par un traitement combiné saponification-acidification-cristallisation aboutissant au diastéréoisomère recherché. Suivant un mode de réalisation particulièrement avantageux du procédé objet de la présente invention, on transforme le dérivé méthoxy en dérivé hydroxy correspondant par traite- ment à l'aide de tribromure de bore dans un solvant approprié à une température voisine de - 700C. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de préparation de dérivés conformes à la présente invention ainsi qu'à un compte-rendu d'expérimentation pharmacologique destiné à démontrer le.caractère purement psychostimulant du médicament conforme à la présente invention. I1 doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples et compte-rendu sont donnes uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention et n'ont aucun caractère limitatif. I - Exemple de préparation du(chloro-4 phényl)-4 (méthoxy-4' phényl) -3 méthyl-6 tétrahydro-3 ,4,5,6 pyrone-2 1ère étape : CH CH CH -CN v cH-a CH3 ONa 0,2M C1i30H .Ch-CHZ-CO-CH, n sCh-CH2-Co-CH3 Cl CN=CH-C0-CH3 cH3OH CH=CH-CO-CH3 200 g (1,1 mole) de parachlorobenzylidène acétone sont dissous dans 155,3 g (1,05 mole) de méthpxy-4 phénylacétonitrile. La température étant maintenue entre 50 et 600C, on additionne goutte à goutte une solution de 1,16 g de méthanolate de sodium dans 100 cm3 de méthanol. Après 4 heures d'agitation à 600C, on refroidit, on ajoute 400 cm3 d'éther puis on neutralise par de l'acide chlorhydrique 1N (changement de coloration). On ajoute 1 litre d'éther, on lave la phase organique à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. Par évaporation, on obtient 350 g d'une huile visqueuse que l'on distille rapidement sous vide (0,5 mm de mercure). Entre 210 et 2300C, on recueille 250 g de produit que l'on solubilise dans 350 cm3 d'éthanol à 95"GL. Par refroidissement, on isole 207 g de produit qui fond à partir de 74-750C. (Rendement 60%). La RMN indique la présence des deux isomères érythro (E) et thréo (T) (deux carbones asymétriques C*) dans le rapport 65-35. 2ème étape 200 g (0,61 mole) du mélange des oxo-nitriles E et T précédents sont recouverts de 900 cm3 de méthanol. On agite le mélange hétérogène. La température étant maintenue entre O et 100C, on coule goutte à goutte une solution de 11,4 g (0,3 mole) de borohydrure de sodium dans 60 cm3 d'eau contenant 0,6 y de soude. Après 15 à 30 minutes de réaction, le milieu devient limpide puis se trouble à nouveau et un produit précipite. 1 heure 30 après le début de l'addition de borohydrure de sodium, on ajoute 300 cm3 de dichlorométhane et on neutralise par une solution d'acide chlorhydrique 6N. Après évaporation des solvants, on obtient une masse de produit solide blanc que l'on dissout dans 900 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau acidulée puis à l'eau jusqu'à neutralité et séchée sur sulfate de sodium. L'évaporation du solvant permet d'obtenir 196 g de produit solide blanc, mélange de quatre isomères (présence de trois carbones asymétriques C*) . (Rendement 97%). Il est à noter que, dès le début de l'évaporation du solvant, on constate la précipitation de l'un des isomères. 3ème étape : Cl CH30 235 1120 b3 RN2 - c*Hu -her *5 [inimino-et.berj *; I i 0cu3 C1/ Lors de la cyclisation del'hydroxy-nitrile, une épimérisation transforme la structure érythro en structure thréo. Dans ces conditions, il n'y a pour C*2 et C*3qu'une structure thréo qui donnera pour le dérivé III et le dérivé IV la structure trans C*3 et C*4. La présence des deux isomères III et IV a pour origine le carbone asymétrique C*6 (ex. C*5 de 1' hydroxy-nitrile). 33g (0,1 mole) du mélange des hydroxy-nitriles précédents sont dissous dans 100 cm3 de ttrahydrofuranne (THF) anhydre. On refroidit à -10 C et on sature par de l'acide chlorhydrique gazeux sec. Après 24 heures à -180C, l'acide chlorhydrique est chassé par un courant d'air et le THF est évaporé. Le résidu (imino-éther) est transformé en lactone par chauffage d'une heure à reflux dans un mélange éther 450 cm3eau 90 cm3 (milieu acide). La phase organique est lavée à l'eau, au bicarbonate de soude, à l'eau jusqu'à neutralité puis séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, on obtient 32,4 g d'un produit visqueux, mélange des deux isomères de la tétrahydropyrone-2 attendue (40% de III et 60% de IV) et de quelques impuretés. 4ème étape : Séparation des deux tétrahydropyrones-2 a) Obtention de la tétrahydropyrone-2 III Cl OcH3 CH3 X OCH, I ( - > CH-COONa 3* CH -CH -CH-CH I 3 CH * CyM 2 OH 3 1)HCVCHC (XVI) 350 > sels de sodium corrèspondant aux CH dérivés III & IV I Z Q 2) NaHC03lH20 3Qs g 032)NaHCO31H2O CH3o OCH - h tCH-CW2-CH-CW3 4 CH-CH2-lH-CH3 Cl3* Q O ss Cl CRI (III) Sel de Na correspondant au dérivé IV Les 32,4 g du mélange des deux diastéréoisomères de la tétrahydropyrone-2 sont saponifiés par 100 cm3 de soude 2N, en chauffant 1 heure à reflux. Après refroidissement7 on extrait au dichloromethane 2,9 g de produits insaponifiables. A la phase aqueuse basique, on ajoute un volume égal de dichlorométhane et on acidifie par de l'acide chlorhydrique 12N. Après 3 h.30 d'agitation à 350C, l'hydroxy acide correspondant à la pyrone III est totalement cyclisé ; on refroidit7 on sépare les deux phases, on réextrait la phase aqueuse au dichlorométhane. La phase aqueuse retient en suspension une quantité notable de l'hydroxy-acide correspondant à la pyrone IV ; elle est conservée. La phase organique est traitée par une solution de bicarbonate de sodium afin d'extraire l'hydroxysel correspondant à la pyrone IV, puis lavée à l'eau jusqu'à neutralité et séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant on obtient 11,6 g de produit brut qui cristallise lentement Après deux recristallisations dans le mélange n-heptane-alcool absolu 50-.50, on isole 9,3 g de produit blanc (F = 116,5-117,50C). L'analyse par RMN permet de déterminer la structure III. Rendement 28%. Analyse : C H Cl 19 19 3 Cal.% 68,98 5,79 10,72 M = 330,81 Tr.% 69,09 5,77 10,76 b) Obtention de la tétrahydropyrone-2'IV) CH3O MI tLCH-COS)Na HCl À OCH3 * * chauffage *= CH-CH2-H-CH3 w M OH l Cl / t (XVI) sel dérivéde sodium sorrespondant au~dérivé IV 3ok ' (IV) La phase aqueuse acide (contenant en suspension l'hydroxy-acide correspondant à la pyrone IV) et la phase alcaline d'extraction (contenant l'hydroxy-sel correspondant à la pyrone IV) sont rassemblées. On acidifie-par de l'acide chlorhydrique 12N et on ajoute la quantité minimale de THF nécessaire à la solubilisation de l'hydroxy-acide. Après 1 heure de chauffage à reflux, on évapore le THF, on refroidit et on extrait la tétrahydropyrone-2 IV au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, au bicarbonate de soude, puis à l'eau jusqu'à neutralité et séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, on obtient 17,5 g de produit brut qui cristallise lentement. Après deux recristallisations dans le mélange n-heptane-alcool absolu 50-50, on isole 13,4 g de produit blanc (F = 122,5-123,50C). L'analyse par RMN permet de déterminer la structure IV. Rendement 40,5%. Analyse : C H Cl C19H19C103 Calc.% 68,98 5,79 10,72 M = 330,81 Tr.% 68,76 5,75 10,95 II - Exemple de préparation de(chloro-4'phényl)-4(méthoxy-3' phényl) -3 méthyl-6 tétrahydro-3,4,5,6 pyrone-2 1ère étape 36,5 g (0,202 mole) de parachlorobenzylidène acétone sont dissous dans 29,4 g (0,2 mole) de méthoxy-3 phénylacétonitrile. La température étant maintenue entre 50 et 6C C, on additionne goutte à goutte une solution de 0,23 g de méthanolate de sodium dans 20 cm3 de méthanol. Après 3 heures d'agitation à 600C, on refroidit, on ajoute 80 cm3 d'éther, puis on neutralise par de l'acide chlorhydrique 1N (changement de coloration). On ajoute 200 cm2 d'éther, on lave la phase organique à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. Par évaporation du solvant, on obtient 64,7 g d'une huile visqueuse. La RtE indique la présence de deux isomères érythro (E) et thréo (T) dans le rapport 62-38 (il y a deux carbones asymétriques C*) et de 10% d'impuretés. L'huile est solubilisée dans 30 cm3 d'éthanol à 95"GL. On refroidit et on observe une précipitation. Par filtration, on récupère 53,5 g de solde jaune pâteux (E 67% - T 338). Rendement 82%. Après deux recristallisations dans l'éthanol à 950GL, on obtient 32,5 g de produit solide blanc (E 82% - T 18%). Rendement 50%. On obtient l'isomère érythro pur (F = 110-1170C) en poursuivant la recristallisation dans l'éthanol. 2ème étape 32,5 g (0,1 mole) du mélange des oxo-nitriles précédents (E 82% - T 18%), sont recouverts de 150 cm3 de méthanol. On agite le mélange hétérogène. La température étant maintenue entre 20 et 250C, on coule goutte à goutte une solution 1,71 g (0,045 mole) de borohydrure de sodium dans 9 cm3 d'eau contenant 0,09 g de soude. Après 20 minutes de réaction, le milieu devient limpide. 1 heure après le début de l'addition de borohydrure de sodium, on neutralise par addition d'acide chlorhydrique 6N. Après évaporation du méthanol, on obtient un résidu visqueux que l'on solubilise dans 150 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau acidulée puis à l'eau jusqu'à neutralité et séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, on obtient 32,6 g d'une huile orangée, mélange de quatre isomères (présence de trois carbones asymétriques C*). Rendement 99 %. 3ème étape OCH THF2, Eiiflo-ether =1 éth'er THF éther t 13 456 5 6 CH2-CH-CH, r cÉ CH3; O'H Lors de la cyclisation de l'hydroxy-nitrile, une épimérisation transforme la structure érythro en structure thréo, donc C*2 et C*3 quelle que soit leur configuration relative conduiront à la structure cyclique trans (C*3 et C*4). On note cependant la présence de deux isomères ayant pour origine le carbone asymétriHue C*6 (ex C*5 de 1 'hydroxy-nitrile). 32,3 g tu,098 mole) du mélange des hydroxy-nitriles précédents sont dilués dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne (THF) anhydre. On refroidit à -100C et on sature par de l'acide chlorhydrique gazeux sec. Après 24 heures à -180C, l'acide chlorhydrique est chassé par un courant d'air et le THF est évaporé. Le résidu (imino-éther) est transformé en lactone par chauffage d'une heure à reflux dans un mélange éther 150 cl3 eau 30 cm3 (milieu acide). Après refroidissement, on additionne 100 cm3 d'éther ; la phase organique est ensuite lavée à l'eau jusqu'à neutralité puis séchée sur sulfate de sodium. L'évaporation du solvant permet d'obtenir 31 g d'un produit visqueux, mélange des deux isomères de la tétrahydropyrone-2 attendue (40% de V et 60% de VI) et de quelques impuretés. 4ème étape Séparation des deux tétrahydropyrones-2 a) Obtention de la tétrahydropyrone-2 V cl CH3Cf0 cH;1ÎÎ*É ti-CH2-51H-CH3 2 ;y g correspondant aux dérivés 350C / V et VI ] NaHCo3/H20 Ç1 CH3 ÇB-COONa 2) rn-COOJa *i' IH OH * M * 0C133 Cl * Sel de sodium correspondant 3 3 au dérivé VI (X78 Les 31 g du mélange des deux diastéréoisomères de la tétrahydropyrone-2 sont saponifiés par 100 cm3 de soude 2N, en chauffant 1 heure à reflux. Après refroidissement, on extrait au dichlorométhane 3,9 g de produits insaponifiables. A la phase aqueuse basique, on ajoute un volume égal de dichlorométhane et on acidifie par de l'acide chlorhydrique 12N. Après 4 heures d'agitation à 35 C, l'hydroxyacide correspondant à la pyrone V est totalement cyclisé ; on refroidit, on sépare les deux phases, on réextrait la phase aqueuse au dichlorométhane. La phase aqueuse retient en suspension une quantité notable de l'hydroxy-acide cor respondant à la pyrone VI ; elle est conservée. La phase organique est traitée par une solution de bicarbonate de sodium afin d'extraire l'hydroxy-sel correspondant à la pyrone VI, puis lavée à l'eau jusqu'à neutralité et séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, on obtient 10,2 g de produit brut qui cristallise par addition d'un pu d'éther. Après recristallisation dans le mélange n-heptane-alcool absolu 40-60, on isole 7,7 g de produit blanc (F = 101-1020C). L'analyse par RMN permet de déterminer la structure V. Rendement 23,8 %. Analyse : C H Cl C19 19 3 Calc.% 68,98 5,79 10,72 M = 330,81 Tr.% 69,34 5,87 10,79 b) Obtention de la tétrahydropyrone-2 VI 3gH-COONa HC1 C1 C1/ -CH-CH CH-CI93 chauffage 3 sel J sel de sodium * l 3 OcH3 Cl zorrespondant au dérivé VI CH3 VI La phase aqueuse acide (contenant en suspension l'hydroxy-acide correspondant à la pqrone VI) et la phase alcaline d'extraction (contenant l'hydroxy-sel correspondant à la pyrone VI) sont rassemblées. On acidifie par de l'acide chlorhydrique 12N et on ajoute la quantité minimale de THF nécessaire à la solubilisation de l'hydroxy-acide. Après 1 heure de chauffage à reflux, on évapore le THF, on refroidit et on extrait la tétrahydropyrone-2 VI au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, au bicarbonate de soude puis à l'eau jusqu a neutralité et séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, on obtient 15,7 g de produit visqueux. La purification est effectuée soit par chromatographie sur colonne de silice, avec le mélange éluant hexane-acétate d'éthyle 3-2, soit par l'intermédiaire du sel de sodium obtenu de la façon suivante Les 15,7 g d'huile sont saponifiés par 40 cm3 de soude 2N dans un mélange eau-alcool 50-50. Après 30 minutes de chauffage à reflux, le sel de sodium précipite par refroidissement ; on en récupère 13,4 g. Par recristallisation dans 20 cm3 d'eau, on obtient li g de produit qui fond à 2640C (décomposition). Ce sel est transformé en tétrahydropyrone-2 VI par un chauffage de 30 minutes à reflux dans un mélange de 70 cm3 d'acide chlorhydrique 6N et de 70 cm3 de THF. Après évaporation du THF, on refroidit et l'on extrait au dichlorométhane ; la phase organique est lavée au bicarbonate de soude puis à l'eau jusqu'à neutralité et séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, on récupère 9,35 g de produit visqueux. L'analyse par RMN permet de déterminer la structure VI. Rendement 28,8%. Spectre de masse : pics moléculaires à 330 (35Cl) et 332 (37Cl) III - Exemple de préparation du (chloro-4' phényl)-4 (hydroxy-4' phényl)-3 méthyl-6 tétrahydro-3,4,5,6 pyrone-2 (VIII) A une solution de 7,6 g (0,030 mole) de BBr3 dans 15 cm3 de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte et à - 70"C 5 g (0,015 mole) de (chloro-4' phényl)-4 (méthoxy4'phényl)-3 méthyl-6 tétrahydro-3,4,5,6 pyrone-2 (IV) dissous dans 80 cm3 de dichlorométhane. On maintient la température à -70 C pendant 4 heures après la fin de la coulée, puis on laisse remonter lentement à température ambiante. Après 24 heures d'agitation, on hydrolyse, on dilue à l'éther, on lave à l'eau jusqu'à neutralité et on sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation, on récupère 4,5 g de produit brut qui cristallise. Deux recristallisations dans le mélange heptanealcool absolu permettent d'isoler 2,8 g de produit blanc. F = 243-2440C IR : vOH : 3420 cm 1 vC=O : 1725 cm-1 RMN : plus de traces du groupement méthoxy. Analyse : C H C1 C18H17ClO3 Calculé % : 68,25 5,41 ll,l9 P.M. = 316,7 g Trouvé % : 68,39 5,38 10,94 Rendement : 59 t. IV - Exemple de préparation du dérivé VII La manipulation est exactement la même que celle décrite dans l'exemple III mais le produit de départ est le dérivé III. Caractéristique du produit obtenu F = 206-2070C IR : vOH : 3420 cm 1 vC=O : 1705 cm 1 RMN : plus de traces du groupement méthoxy Analyse : C H Cl C18H17Cl03 Calculé % : 68,25 5,41 11,19 P.M = 316,79 Trouvé % : 68,44 5,31 11,12 Rendement : 55 t. Compte-rendu pharmacologique Toutes les expériences relatées ci-après ont été effectuées à l'aide de rats mâles d'un poids compris entre 170 et 220 g (souche Wistar AF) et de souris mâles d'un poids compris entre 18 et 23 g (souche Swiss NMRI), sauf indications contraires. L'ensemble des expériences a été réalisé dans un laboratoire à température maintenue constante (22 + 10C). Toutes les expériences ont été effectuées en aveugle (l'expérimentateur ignorant, lors de la réalisation des tests, quels animaux avaient reçu la substance présumée active et à quelle dose). Sauf indication contraire, on a toujours utilisé 10 animaux par lot. Le produit utilisé était ainsi obtenu selon l'exemple I. 1. Détermination de la toxicité aiaue chez la souris La DL50 (déterminée par la méthode de Behrens et Rarber) du produit conforme à la présente invention administré par voie L1 orale a été de 1210 mg/kg 2. Observation des animaux Chez le rat comme chez la souris, à des doses inférieures aux doses toxiques (et à partir de 2 mg/kg par voie orale ou i.p.), on observe une légère excitation avec augmentation de la réactivité au toucher ou aux stimuli sonores. Cette stimulation ne s'accompagne pas d'incoordination motrice ou de mouvements anormaux ou stéréotypés. On n'observe en outre, dans ces conditions, pas de modification du diamètre pupillaire. En outre, chez le rat, on a observé une augmentation du comportement sexuel. 3. Activité motrice chez la souris L'activité motrice a été déterminée à l'aide d'actimetres à cellules photoélectriques (Boissier et Simon, Arch. Int. Pharmacodyn. 1965, 158, 212-221). On a toujours utilisé au minimum 10 animaux par lot. Les souris sont placées dans l'actimètre juste après l'administration orale ou i.p. de produit conforme à la présente invention. L'activité motrice est mesurée depuis l'introduction dans l'actimètre jusqu'à la 60ème minute. Les compteurs sont relevés après 30 minutes, puis remis à 0 et relevés toutes les 10 minutes pendant 30 minutes. Les résultats sont exprimés sur le tableau I ci-après TABLEAU I Influence du médicament conforme à la présente invention sur l'activité motrice chez la souris Nombre Prod. conf. Voie Nombre de rayons traversés de à la prés. par souris à (minutes) souris invention d'adm. Test t mg/kg 30 Sm 30+10 30+20 30+30 Sm de student 10 4 v o 422 47 120 236 326 43b 3.340 10 8 v o 436 39 140 257 340 35c 5.347 10 1 v o 505 40 149 309 458 43c 7.175 10 32 v o 459 18 172 398 644 47c 10.521 b = différence significative au seuil de 0,01 c = différence significative au seuil de O,G01. 4. Etude des stéréotypìes chez le rat Les essais ont été effectués sur des lots de 6 rats pour chaque dose t aussitôt après l'administration par voie orale ou i.p., les animaux sont placés dans des boites individuelles en matière plastique transparente de 20 X 10 X 10 cm munies d'un couvercle en inox percé. Les mouvement stéréotypés sont cotés de 0 à 3, selon la méthode décrite par Simon et Chermat /(J. Pharmacol.) (Paris), 1972, 3, 235-238)/ toutes les dix minutes jusqu'à la disparition chez tous les animaux. Les résultats exprimés en surface de courbe moyenne sont indiqués sur le tableau II ci-après. Ils montrent que le produit conforme à la présente invention (4-16 mg/kg 1) qu'il soit administré par voie i.p. ou par voie orale ne provoque pas de mouvements stéréotypés chez le rat. TABLEAU II Intensité des stéréotypies chez le rat après administration du produit conforme à la présente invention Nombre de Produit con- Voie Surface de courbe forme à la rats prés. inv. d'administration moyenne à 120 min. mg/kg-1 6 0 ip 1,7 6 1 ip 1,0 6 4 ip 0,5 S 16 ip 1,2 6 0 vo 1,7 6 2 vo 1,3 12 4 vo 3,0 12 16 vo 3,1 5. Etude des stéreotyEies chez la souris Les essais ont été effectuées sur des lots de 6 souris pour chaque dose ; aussitôt après l'administration par voie in trapéritonéale (i.p.) du produit conforme à la présente invention, les souris sont placées individuellement dans des boites de petites dimensions : Il X 7 X 4,5 cm.Les mouvement stéréotypés de chaque souris ont été cotés de 0 à 3 toutes les dix minutes pendant 2 heures. Le tableau III ci-après montre que le produit conforme à la présente invention (4-16 mg/kg 1) ne provoque pas de mouvements stéréotypés chez la souris. TABLEAU III Intensité des stéréotypies chez la souris après administration du produit conforme à la présente invention produit con Nombre de forme à la Voie Surface de courbe souris prés. inv. d'administration moyenne à 120 min. mg/kg-1 12 0 ip 6 12 12 6 1 vo 9 6 4 vo 14 6 16 vo 18 6. Interaction avec le barbital sodigue Au temps O, les souris reçoivent par voie orale de l'eau distillée oudu produit conforme à la présente invention 30 minutes après, elles reçoivent par voie i.p. du barbital sodique (180 mg/kg ). Les temps de suppression et de réapparition du réflexe de redressement ont été notés pour chaque animal. Le tableau IV ci-après montre que le produit conforme à la présente invention exerce un antagonisme du sommeil induit par le barbital chez la souris des la dose de 16 mg/kg, cet antagonisme est complet à la dose de 32 mg/kg. TABLEAU IV Influence du produit conforme a la présente invention - sur le sommeil induit par le barbital sodique chez la souris Produit Nombre Temps en minutes Nombre conforme Voie de sou de à la d'adminis ris ayant d'endormisse- de sommeil souris prés.inv. tration dormi ment mg.kg~l 6 O VO 6 31 + 1 44 + 11 6 16 VO 3 18 + 8 24 + 14 6 32 VO O O O 7.Recherche des effets antagonistes de l'activité mo- trice chez la souris par le produit conforme à la présente in- vention a) Influence du pimozide Au temps O, le pimozide (0,25 mg/kg ) ou l'eau distil lée-dont administrés par voie i.p. ; 30 minutes après, tous les animaux reçoivent par voie orale du produit conforme à la présente invention (16 mg/kg1). L'activité motrice a été déterminée comme il est décrit plus haut. Les résultats démontrent d'une manière très nette que le pimozide antagonise de façon significative l'hyperactivite motrice provoquée par le produit conforme à la présente invention chez la souris. b) Influence du propranolol ou de la prazosine Dans les conditions expérimentales citées ci-dessus, l'hypermotilité provoquée par le produit conforme à la présente invention n'a pas été modifiée sous l'influence du propranolol ou de la prazosine. D'autres tests ont été mis en oeuvre. Ils ont montré une absence d'effets du produit conforme à la présente invention. Ils sont très importants dans la mesure où ils permettent de cerner le profil d'efficacité de cette substance et de le comparer à celui des autres substances psychotropes connues. Ils sont également importants car ils permettent de montrer l'absence d'effet antidépresseur et par conséquent de mettre en évidence son activité purement psychostimulante. 8. Absence d'activité antiréserpine chez la souris Au temps O, les souris reçoivent par voie i.p. de la -1 réserpine (2,5 mg/kg 1). 4 heures après, lorsque l'hypothermie est importante (30 à 310C), on administre la substance à étudier, par voie i.p. ou par voie orale. La température rectale est mesurée, à l'aide d'une sonde porteuse d'un couple thermoélectrique enfoncée à profondeur constante, toutes les 30 minutes pendant 2 heures. Dans ces conditions expérimentales, le produit conforme à la présente invention (32 mg/kg 1i.p.) ou (4-16 mg/kg 1v.o.) n'entraîne aucune modification des effets de la réserpine chez la souris. 9. Absence d'activitd anti-apomorphine chez la souris Au temps O, les souris reçoivent par voie orale le produit conforme à la présente invention, 30 minutes après, elles redoivent de l'apomorphine par voie sous-cutanée, à la dose de 16 mg/kg 1. Elles sont alors placées dans des boîtes individuelles (11 X 3,5 X 4 cm) qui permettent leur observation. La température rectale est mesurée 30 minutes après l'apomorphine. Des animaux témoins reçoivent, à la place du produit conforme à la présente invention de l'eau distillée. L'hypothermie observée chez ces animaux témoins a été en moyenne de 33,50C pour les animaux ayant reçu l'apomorphine à la dose de 16 mg/kg-l. Pour chaque dose de produit conforme à la présente invention, on a calculé le pourcentage d'inhibition de l'hypothermie. Dans ces conditions expérimentales, le produit conforme à la présente invention (32 mg/kg-li.p.) ou (4-1-6 mg/kg-lv.o.) n'entraine aucune modification des effets de l'apomorphine chez la souris. 10. Absence d'activité anti-oxotrémorine chez la souris Au temps O, les souris reçoivent par voie i.p. de l'oxo trémorine (0,5 mg/kg l) ; 30 minutes après, on leur administre soit de l'eau distillée, soit le produit conforme à la présente invention par voie orale. Les souris sont alors observées et les tremblements cotés de 0 à 3 en fonction de leur intensité, toutes les 10 minutes pendant 30 minutes. On observe en outre, pendant 2 heures, en présence ou absence, l'existence de signes périphériques (pleurs, hypersialorrhée, défécations). La température rectale est mesurée toutes les 30 minutes pendant 2 heures, après administration d'oxotrémorine. Dans ces conditions expérimentales, le produit conforme à la présente invention (4-16 mg/kg1v.o.) n'entraine aucune modification des effets de l'oxotrémorine chez la souris. il. Absence de Eotentialisation de la toxicite de la yohimbine Au temps O, les souris reçoivent par voie orale soit de l'eau distillée, soit lue produit conforme à la présente invention ; 30 minutes après, on leur administre par voie souscutanée du chlorhydrate de yohimbine (25 mg/kg ). La mortalité est suivie toutes les heures pendant 4 heures, puis relevée après 24 heures. Dans ces conditions expérimentales, le produit conforme à la présente invention (4-16 mg/kg v.o.) n'exerce pas de potentialisation de la toxicité de la yohimbine chez la souris. 12. Absence de modification des effets du Eentobarbital Au temps O, les souris reçoivent par voie orale de l'eau distillée ou le produit conforme à la présente invention 30 minutes après, elles reçoivent par voie i.p. du pentobarbital 1 I (50 mg/kg ). Les temps de suppression et de réapparition du réflexe de redressement ont été notés pour chaque animal. Dans ces conditions expérimentales, le produit conforme 1 i à la présente invention (4-16 mg/kg v.o.) ne modifie pas le temps du sommeil par le pentobarbital chez la souris. En conclusion, le profil des effets pharmacologiques du produit conforme à la présente invention peut être schéma tisé ainsi action psychostimulanve nette, caractérisée par une augmentation de l'activité motrice, par un antagonisme spécifique du barbital - absence d'antagonisme vis-à-vis de l'effet hypnotique du pentobarbital, absence de production de mouvements stéréotypés chez le rat et la souris, absence de toxicité particulière chez les souris groupées, absence d'activité sur les tests prédictifs d'une activité antidépressive chez l'animal (antagonisme de la réserpine, de l'apomorphine et de l'hypothermie à l'oxotrémorine, potentialisation de la toxicité de la yohimbine) - absence d'effets anticholinergiques périphériques. Ce profil permet de situer le produit conforme à la présente invention parmi les substances psychotropes existantes. Il s'agit sans nul doute, selon la classification de Delay et Deniker, d'un psychoanaleptique. Il diffère de la catégorie des nooanaleptiques (ou amphétaminiques) par l'absence de toxicité particulière chez les souris groupées et l'absence de production de mouvements stéréotypés. Il diffère des thymoanaleptiques (ou antidépresseurs) par l'absence d'effets sur les tests prédictifs de ce type d'ac tivité chez l'animal. Le produit conforme à la présente invention se rapproche le plus des psychostimulants et en particulier de la ca féine. Il en diffère cependant par l'absence d'antagonisme du pentobarbital. Les indications du produit conforme à la présente invention sont nombreuses - chez l'enfant : difficultés de fixation intellectuelle, apathie, asthenie, surmenage, troubles de la mémoire, difficultés de fixation de l'attention - chez l'adulte et le vieillard : asthénie, diminution de l'activité intellectuelle, apathie, correction des états de sédation provoqués par l'administration de médicaments antiépileptiques, tranquillisants, neuroleptiques ou autres, apathie de la maladie de Parkinson, diminuton de l'activité sexuelle. Cette substance est utilisable par toutes les voies d'administration. Les doses efficaces par voie orale sont comprises entre 10 et 500 milligrammes par jour pour l'adulte. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne selimite nullement d ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de facon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1 ) Médicament à action psychostimulante appartenant à la famille des tétrahydropyrones-2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale II ci-après dans laquelle A1etR2 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou méthoxy, étant entendu que R1 et R2 ne peuvent représenter à la fois l'atome d'hydrogène. 20) Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par un ou plusieurs composés sui vants (chloro-4' phényl)-4 (méthoxy-4' phényl)-3 méthyl-6 tétrahydro-3,4,5,6 pyrone-2 (3-r,4-t, 6-t) de formule développée III (Chloro-4' phényl) -4 (méthoxy-4' phényl)-3 méthyl-6 tétrahydro-3,4, 5,6 pyrone-2 (3-r,4-t,6-c) de formule développée IV (Chloro-4'phényl)-4(méthoxy-3'phényl)-3 méthyl-6 tétrahydro-3,4, 5,6 pyrone-2 (3-r,4-t,6-t)de formule développée V (Chloro-4' phényl)-4(méthoxy-3- phényl)-3 méthyl-6 tétrahydro-3,4, 5,6 pyrone-2 (3-r,4-t,6-c) de formule développée VI (Chloro-4' phényl)-4(hydroxy-4'phényl)-3 méthyl-6 têtrahydro-3, 4, 5,6 pyrone-2 (3-r,4-t,6-t)de formule développée VII (Chloro-4'phényl)-4(hydroxy-4'phényl)-3 méthyl-6 tétrahydro-3,4, 5,6 pyrone-2 (3-r,4-t,6-c) de formule développée VIII (Chloro-4'phényl)-4(hydroxy-3'phényl)-3 méthyl-6 tétrahydro-3, 4, 5,6 pyrone-2 (3-r,4-t,6-t)de formule développée XVII (chloro-4'phényl)-4(hydroxy-3'phényl)-3 méthyl-6 tétrahydro3,4,5,6 pyrone-2 (3-r,4-t,6-c) de formule développée XVIII (chloro-4 'phényl) - (diméthoxy-3' ,4 'phényl) -3 méthyl-6 tétrahydro-3,4,5,6 pyrone-2 (3-r,4-t,6-t) de formule développée IX:: (chloro-4'phényl)-4(diméthoxy-3',4'phényl)-3 méthyl-6 tétrahydro-3,4,5,6 pyrone-2 (3-r,4-t,6-c)de formule développée X (chloro-4*'phényl)-4 (dihydroxy-3' ,4 'phényl) -3 méthyl-6 tétra hydro-3,4,5,6 pyrone-2(3-r,4-t,6-t) de formule développée XI (chloro-4'phényl)-4 (dihydroxy-3',4ephényl)-3 méthyl-6 tétrahydro-3,4,5,6 pyrone-2 (3-r,4-t,6-c) de formule développée XII 3 )Procédé de préparation de produits selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé par la succession des étapes suivantes 1ère étape :Action du phénylacétonitrile substitué en 3 ou/et en 4 par un groupe méthoxy sur la parachlorobenzylidène acétone en milieu méthanolique alcalin pour obtenir l'oxo nitrile correspondant (selon le schéma XIII ci-après) Rl et R2 représentent un atome d'hydrogène ou le groupe CH30-, Rl et R2 n4 étant jamais à la fois de I'hydrogène, 2ème étape : Transformation de l'oxo-nitrile obtenu au cours de la première étapeenhydroxy-nitrile correspondant par action du NaBH4 en milieu alcoolique (suivant le schéma XIV ci-après): R CH-CN R2 cN 2 I NaBH4 CH-CH -CH-CN CH3 OH CH2-CO-CH3 OH CIII ch-CH2-Co-CH3 (XIV) cîÀ 21 3 3ème étape : La cyclisation de l'hydroxy-nitrile en tétrahydropyrone-2 correspondante par action de l'acide chlorhydrique sur l'hydroxy-nitrile aboutissant à l'obtention de l'imino-ether et la cyclisation de ce dernier par chauffage à reflux (suivant le schéma XV ci-après) : Cl R X 2 L' CH3 M 45C linîno-ether éther Ci/ Cfi-Cf2-C)i-CH3 éther M R2 6 J 2 /r -CN-CH CH3 CN-CH2 lK 1 OB (XV) 4ème étape : Purification par un traitement combiné : saponification-acidification-cristallisation aboutissant au diastéréoisomère recherché. 4 ) Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on transforme le dérivé méthoxy en dérivé hydroxy correspondant par traitement à l'aide de tribromure de bore dans un solvant approprié à une température voisine de - 700C.