Brevet FR2565103A1 — publié le 19851206

La présente invention se rapporte à une composi- tion pharmaceutique, pour application topique, qui libère de l'iode de manière graduelle et prédéterminée, pendant une durée prolongée; cette nouvelle composition est des- tinée à désinfecter les plaies et lésions cutanées, et elle facilite la guérison des blessures. Pendant de nombreuses années l'iode a été utilisé comme antiseptique. Depuis très longtemps son efficacité comme antiseptique local, appliqué sur la peau, est bien connue. Les préparations liquides traditionnelles, renfer- mant de l'iode, entraînent des lésions cutanées et des ef- fets toxiques. Afin de surmonter ces inconvénients de l'io- de, on a préparé des iodophores, c'est-à-dire des combinai- sons d'iode avec des détergents, des solubilisants, des agents complexants ou des polymères [Wynn-Williams Br.f. Plast.Surg. 18, 146 (1965)]. L'état physique des iodophores est semi-solide (onguent, crème), ou liquide. Ceux-ci sont étalés sur un pansement. En général, dans un iodophore l'iode est fixé dans une com- binaison chimique làche, à partir de laquelle une partie est disponible et conserve son activité bactéricide. Dans la plupart d'entre-eux, environ 1% de l'iode se trouve disponible (Martindale, Extra Pharm. 27ème Ed. 1978, pp. 823-828), et est libéré lentement mais de manière non prévisible, du fait des nombreuses variables impliquées dans le processus de libération. Le brevet U.S. N 3 978 855 décrit des pansements chirurgi- caux en mousse de polyuréthane. Cette mousse a une structure de micropores ouverts. Le brevet anglais N 1 450 201 con- cerne des pansements chirurgicaux en mousse de polyuréthane absorbante. Le brevet français N 2 156 068 se rapporte à des tampons ou bandages chirurgicaux: il y est établi que l'on peut incorporer dans leur mousse différents agents anti- bactériens. Le brevet allemand DOS N 2 557 607 décrit des produits d'addition (iodophores) insolubles dans l'eau, for- miés à partir d'iode et de polymères renfermant des motifs répétés de vinyl pyrrolidone; ils peuvent être appliques et enlevés des blessures, sans provoquer de douleur. Le brevet U.S. N 4 094 967 concerne un produit solide iode- polyvinyl pyrrolidone, qui peut être appliqué sur un pan- sement de polyester. WR Grance & Co., Chemical Division, fabrique un produit dé- signé sous le nom de HYPOL, qui est un prépolymère hydro- phile capable de se transformer en mousse, et qui donne des mousses de polyuréthane d'un blanc très pur, pouvant retenir jusqu'à 20 fois leur poids d'eau. Elles peuvent être utili- sées notamment pour panser des blessures et pour la fabri- cation de produit libérant des médicaments. Bien que les iodophores classiques soient moins irritants pour la peau que les solutions d'iode, ils y abandonnent des quantités variables de détergents et d'autres résidus de support. Parmi les gros inconvénients des iodophores existants, il faut mentionner une application déplaisante et le manque d'échange de gaz et de vapeur par la peau enfermée. La première invention permet d'éviter ces incon- vénients de l'art antérieur et d'obtenir des compositions pharmaceutiques pour application topique sur la peau et les plaies,présentant des propriétés avantageuses. Les nouvelles compositions, selon l'invention, comprennent de l'iode comme constituant actif, en combinai- son avec, en tant que support, un polymère de polyuréthane ou une peau synthétique, sous forme pratiquement sèche. La combinaison des propriétés physiques, spécifi- ques, du support et des propriétés germicides de l'iode a pour résultat la prévention et le contrôle de l'infection, de l'absorption de l'exudat, de l'élimination de la croûte, de la rapide guérison des plaies, grace à la libération in- interrompue de l'iode à partir des nouvelles compositions topiques. Les préparations selon la présente invention sont essayées pour le traitement de différentes infections de la peau et se sont révélées hautement efficaces. Les compositions sè- ches selon l'invention sont appliquées sur des brûlures de la peau, et empêchent les infections, tandis que la guéri- son est accélérée. Les plaies cutanées des patients âgés sont traitées par application des compositions selon l'in- vention, et l'on constate leur guérison rapide, empêchant des infections ultérieures. Les compositions selon l'invention présentent l'avantage, sur les compositions antibiotiques, de n'être pas sujettes à une résistance potentielle, et sur les iodophores clas- siques, de ne pas irriter; elles sont sèches, faciles à appliquer, et permettent la respiration de la peau et l'absorption de l'exudat. Elles libèrent l'iode selon des cinétiques réglés, et elles permettent une guérison rapide des blessures infectées. Parmi les supports appropriés, les préférés sont certains polymères hydrophiles tels que des dérivés de polyuréthane, (Evans, "A.: Polyurethane foam in the treatment of burns"; Wallace AB, Willinson AW ED: Research in Burns). En plus du constituant actif et du support, on peut utiliser d'au- tres constituants comme excipients, agents tensio-actifs, des agents de modification, etc., qui facilitent la prépa- ration de formes de dosage unitaires. Les polymères synthétiques, ainsi que les poly- uréthanes, sont connus comme supports de différentes sub- stances. Ils sont généralement utilisés sous forme humide, et ne libèrent pas le constituant actif de manière réglée, prédéterminée. La présente invention se rapporte à une uti- lisation spécifique du type de polyuréthane hydrophile sous forme de peau synthétique, ou toute autre forme, en tant que support de l'iode; on opère pratiquement sous forme sèche, et il s'ensuit une libération progressive prédéter- minée de l'iode sur une durée prolongée, de manière prati- quement constante, c'est-à-dire qu'il y a libération de la même quantité par unité de temps sur toute la durée de li- bération de l'iode. LorsqU'on les applique sur la peaur l'iode est libéré de manière graduelle. Les cinétiques de libération in vitro sont illustrées ci-après. Il peut y avoir libération de jusqu'à 100% de l'iode initialement lié. Ces nouvelles pré- parations renferment avantageusement de 0,5 à 90% en poids d'iode lié. On peut utiliser des supports d'épaisseurs différentes, allant d'environ 0,1 mm jusqu'à 100 mm. Ainsi, par centimètre carré d'un tel dispositif, il peut y avoir de 6 à 500 mg d'iode lié. Un tel dispositif de polyuréthane, caractérisé par sa per- méabilité aux gaz, n'adhère pas aux blessures, n'est pas allergénique, est pharmacologiquement inerte, est flexible et peut être découpé aux formes et dimensions voulues. Par- mi les additifs qui peuvent être utilisés, on peut citer des agents tensio-actifs (Span 85, polaxomers), KI, NaI, éthanol, solutions de Lugol et NaCl. Procédé de préparation - 1: On mélange un prépolymère de type Hypol avec un mélange aqueux d'iode et d'agent tensio-actif, puis on verse ce mé- lange entre des surfaces, pour former des feuilles de dif- férentes épaisseurs voulues, prédéterminées, ou dans des moules de formes variées. Les proportions entre le prépoly- mère, l'eau, la quantité d'iode, les agents tensio-actifs, et les additifs ou solvants, ainsi que la température de chaque constituant avant le mélange, la température de ré- action et la température de régime, sont des paramètres in- terchangeables qui agissent sur le caractère hydrophile et la porosité du produit final. L'iode est introduit dans le mélange au moyen de différents constituants sous forme de I2, ITII ou à l'aide de sol- vants organiques par exemple d'alcool. Le produit est sta- ble et peut être conservé pendant des durées prolongées. 2565 103 Procédé de préparation - 2 Une peau synthétique de polyuréthane (Synthaderm) est dé- coupée en morceaux de dimension prédéterminée, qui sont pe- sés et plongés dans un solvant renfermant de l'iode pendant une durée déterminée, à 22 + 2 C. Les morceaux humectés, renfermant l'iode, lié par le support, sont séchés dans un évaporateur dans des conditions réglées, pendant 24 heures. La quantité d'iode lié par surface et poids, donnés de peau synthétique, est réglée par des paramètres comme: durée d'immersion: type, composition et volume du milieu d'im- mersion; température au cours du processus de liaison; durée et température de l'opération de séchage (figure 1, 2 et 3). Milieux d'immersion: Les principaux milieux utilisés sont: solution aqueuse d'iode, solution de Lugol, iode dans de l'éthanol, iode dans de l'alcool isopropyllique, mélanges hydroalcooliques d'iode. Les quantités d'iode lié à la peau synthétique va- rient de 110 à 5% en poids, rapporté au poids de la peau synthétique. L'invention est illustrée avec référence aux exem- ples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 On mélange de l'Hypol de type FHP 2002 avec des solutions de Span 85 et du Lugol, dans les proportions suivantes: Hypol FHP 2002 9,2 g Span 85 0, 7 g Lugol 7,7 g Ce mélange est versé de manière à former des feuilles de polyuréthane flexibles, de 2 mm d'épaisseur, de porosité variable, qui renferment une quantité prédéterminée d'iode. EXEMPLE 2 Des échantillons ronds, prépesés, de 1 cm2 de peau synthé- tique Synthaderm, sont plongés pendant 24 heures dans une solution aqueuse de 100 cm3 renfermant 5% en poids/volume 25651-03 d'iode et 10% en poids/volume de KI. Ces échantillons sont séchés pendant 24 heures à 22 C dans un évaporateur à puis- sance de soufflage d'air constante. Le degré d'iodation, calculé au moyen de l'équation 1, est de % 5%. Wsi - Ws Hi = % 100 (Equation 1) WS dans laquelle HI est le pourcentage d'iodation, Ws le poids initial de l'échantillon sec, et WSI le poids après l'ioda- tion. EXEMPLE 3 Profil de libération continue d'iode Des compositions renfermant de l'iode, préparées selon le procédé 2, sont coupées en cercles de 2,14 cm de surface, sont pesées et sont fixées au moyen de colle forte à un sup- port cylindrique en verre. Ce support est centré dans 500 ml d'un milieu de libération (serum physiologique) à 37 C, et on le fait tourner au moyen d'un agitateur à vitesse cons- tante. Afin d'avoir des hydrodynamiques correctes dans le système, on se conforme aux conditions expérimentales décri- tes par E. Touitou et M.Donbrow dans Intern. J. Pharm. 9 pp. 97 à 106 (1981). La vitesse constante de rotation est mesurée au moyen d'un tachymètre. Le milieu de libération est remplacé toutes les heures par un milieu frais, chaque expérimentation étant poursuivie pendant au moins 9 heures. Les échantillons sont analysés au moyen du procédé titrimétrique décrit dans USP XX. Ces expérimentations sont renouvelées et l'on constate qu'elles sont reproductibles à 3% près. Le pourcentage général et la quantité d'iode libéré à partir d'une préparation renfermant 30 mg d'iode/cm2, sont donnés dans le Tableau 1, et les profils de libération dans les fi- gures 4 et 5. TABLEAU 1 Libération de l'iode à partir de peau synthétique iodée Heures mg libérés iode libéré % 1 3,7 3,5 2 7,4 7 3 11,4 10,9 4 14,9 14,3 18 17,3 6 20,7 19,8 7 23,2 22,2 8 25,2 24,1 9 27,2 26,1 Dans la figure 4, qui représente le profil de libération continue cumulative de l'iode, à partir du nouveau dispo- sitif topique, est porté en abcisses le temps en heures, et en ordonnées le pourcentage d'iode libéré. Dans la figure 5, qui représente la relation Q-t1/2 pour la libération de l'iode à partir de la peau synthétique, est porté en abcisse le temps1/2 en minutes, et en ordonnée le pourcentage Q d'iode libéré. Le tracé linéaire de la quantité cumulative de produit libé- ré (Q) en fonction de la racine carrée du temps (t1/2) (fig.5), montre que le profil de libération du produit suit la relation de Higuchi Q - t1/2*. * Q = 2C Dt1/2 (Equation 2) Q: Quantité de produit libéré par unité de sur- face du dispositif. d: Coefficient de diffusion du produit dans la phase de la matrice. Le processus de libération de l'iode à partir des prépara- tions topiques, étudié dans les conditions de système décrit plus haut, est réglé par un mécanisme de diffusion de matri- ce. EXEMPLE 4 Procédé d'essai microbiologique Les propriétés antibactériennes de la nouvelle forme de dosage sont déterminées par la mesure du rayon d'inhibition de la croissance des bactéries, en utilisant le procédé de diffusion selon la pharmacopée européenne. Un milieu renfermant 2% d'agar et 0,8% de bouillon nutritif (B.N.) est liquéfié, puis stérilisé et enfin versé dans des coupelles de manière à avoir l'épaisseur voulue. Une seconde couche d'agar à 1% et de B.N. à 0,8% est déposée dessus, re- froidie à 45 C, et on y ajoute une suspension bactérienne avant de verser dans des bottes de Pétri. La suspension bactérienne a été préparée par mise à incuber de Staphylococcus aureus (Oxford) vivant, dans 10 ml de so- lution de B.N., pendant 8 à 10 heures, afin d'avoir une po- pulation supérieure à 108. Cette suspension est versée dans la proportion de 1/10 dans le milieu de la seconde couche à 45 C, c'est-à-dire température optimale pour empêcher un effet bactéricide à température plus élevée.On peut solidi- fier le milieu à une température inférieure,avant le verse- ment de la suspension. On essaie les échantillons par applications de morceaux sur l'agar ensemencée, et mesure de la zone d'inhibition. On essaie ainsi des échantillons de dimensions déterminées de la nouvelle composition préparée selon le procédé 2. Un échantillon est centré sur chaque botte. On utilise comme référence des tampons de Betadine du commerce (The Purdue Frederick Company, Norwalk, Conn. U.S.A.). Les rayons d'in- hibition sont mesurés au moyen d'un microcalibre. Les résul- tats sont donnés dans le tableau 2. / 0 TABLEAU 2 Indices d'inhibition obtenus par le procédé de diffusion Composition Diamètre de Rayon Nombre l'échantillon d'inhibition d'échantillons ++ m SD mm - SD Tampon de Betadine 10 - 0,5 5,25 - 1,1 7 Iode (invention) 6,5 + 0,5 20,00 + 2,6 10 Des pellicules transparentes, d'une épaisseur de 0,7 à 0,8 mm, sont préparées à partir d'HYPOL FP 2002 comme suit: a. Hypol FHP 2002 9,2 g Span 85 0,5 g Solution d'iode (LUGOL) 6,0 g b. Hypol FHP 2002 9,2 g Span 85 0,5 g Solution 0,1 N d'iode 6,0 g c. Hypol SHP 2002 9, 2 g Span 85 0,5 g Eau 6,0 g On obtient les spectres infra rouge de ces pellicules: ils indiquent que l'iode n'est pas simplement intercalé entre les molécules du polymère, mais qu'il existe des liaisons hydrogène ou des formations de complexe entre les groupes fonctionnels du polymère et l'iode, bien que le squelette du polymère ne soit pas affecté. Les compositions selon l'invention sont avanta- geusement utilisées sous forme de tampons de forme et de dimension prédéterminées. Elles sont pratiquement utilisées sous forme sèche;elles comprennent un polymère de type poly- uréthane, supportant la quantité requise d'iode, qui est li- béré graduellement sur la peau sur une durée de temps prolon- gée. La feuille de polymère est avantageusement du type à pores ouverts, sa surface la plus éloignée de la peau pou- vant avoir une structure moins ouverte que celle qui fait face à la peau, ainsi qu'il est connu des produits de peau artificielle. Les compositions selon l'invention sont auto- porteuses et ne nécessitent pas de support ou de véhicule supplémentaire. Elles sont flexibles et peuvent être appli- quées directement sur la peau ou sur d'autres tissus. Ces compositions peuvent également se présenter sous forme de pansements de plaies, sous forme de coussinets doux qui li- bèrent peu à peu l'iode et peuvent être utilisés pour des buts variés, tels que la prévention d'escarres du décubitus. Les compositions caractéristiques selon l'invention ont une épaisseur de l'ordre de 0,1 mm, pouvant aller jusqu'à 100 mm pour certains objectifs. La formation de compositions à partir de prépolymères tels que les HYPOL (prépolymères hydrophile capables de former des mousses), comme HypolFHliP, Hypol 2002, Hypol 5000, et similaires, (fabriqués par W.R. Grace & Co. Lexington Mass. U.S.A.), convient à la préparation des compositions selon l'invention, qui sont préparées par incorporation d'iode sous forme de solution avant la formation de la feuille de polymère, ou bien qui comprend la formation de ces feuilles, que l'on imprègne ensuite avec une solution d'iode avant de les faire sécher. La quantité d'iode par unité de surface de la composition dépend de l'épaisseur de la feuille et de l'utilisation pré- vue. La libération continue de l'iode a lieu pendant des du- rées prolongées, et celles-ci peuvent être ajustées par la nature du support (dimension de pores, etc.), et peuvent ê- tre de l'ordre de quelques heures, jusqu'à environ 24 heu- res. Dans les figures 1, 2 et 3 sont portés en ordonnée les degrés d' iodation HI, et en abcisse, respectivement, la durée d'immersion en heures,le volume du milieu d'immersion en cm3,et la concentration de la solution de Lugol. en cm,et la concentration de la solution de Lugol. 1 1 Revendications 1. Composition pharmaceutique pour application topique en médecine humaine ou vétérinaire, capable de libérer graduellement de l'iode, caractérisée en ce que le support de ce dernier est un polyuréthane hydrophile. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le support est un prépolymère hydrophile, mous- sable. 3. Composition selon une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une feuille sèche, flexible, autoporteuse, de polymère à struc- ture de pores ouverts, convenant à l'application directe sur la peau ou sur tout autre tissu humain. 4. Composition selon une des revendications 1 à 3, ca- ractérisée en ce que l'iode est sous forme de I0 ou I3, le rapport pondéral support/iode variant de 100/1 à 1/1. 5. Composition selon une des revendications 1 à 4, ca- ractérisée en ce qu'elle renferme également des additifs comme excipient, agent tensio-actif et agent modificateur. 6. Composition selon une des revendications 1 à 5, ca- ractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de dosage unitaire d'une feuille de forme et de dimension prédétermi- nées, ou de pansement, ou de coussinet de support. 7. Procédé pour la production de compositions pharma- ceutiques selon une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on mélange un prépolymère de polyuréthane approprié avec une solution d'iode et un agent tensio-actif, puis on forme une feuille d'épaisseur et de dimension voulues. 8. Procédé pour la production de compositions pharma- ceutiques selon une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on applique une solution d'iode sur une peau arti- ficielle de type polyuréthane, puis on sèche l'ensemble pour obtenir une feuille pratiquement sèche, apte à être ap- pliquée directement. 9. Procédé pour le traitement des infections de la peau, des plaies provoquées notamment par le decubitus, et des brûlures, qui consiste à appliquer sur les surfaces en- dommagées une composition selon une des revendications 1 à 6.