Brevet FR2571366A1 — publié le 19860411

Procédé de préparation de la L-carnitine et deses sels. La présente invention concerne des procédés de préparation de la Lcarnitine et de ses sels, à partir de la DL-carnitine grâce à l'emploi de l'acide dibenzoyl- L(+)tartrique comme agent de résolution. La L-carnitine est connue en tant que vitamine BT et son nom chimique est la bétaine triméthylique de l'aci- de L- La L-carnitine, connue comme vitamine BT, existe dans les tissus de beaucoup d'organismes vivants allant des microorganismes aux êtres humains, et elle est un facteur indispensable à la croissance du ver de farine noir (Tanebrio obscurus Fabricius). Pour cette raison, on a récemment mené diverses études concernant ses acti- vitésphysiologiqueset son application clinique (cf. S.L. De Felice, Orphan Drugs, F. E. Karch, Ed. C. Marcel Dekker, New York, 1982, pp. 33-56). Dans de telles circonstances, on a déjà reconnu que la D-carnitine inhibe de façon com- pétitive les activitésphysiologiquesde la L-carnitine, bien que la carnitine ait été synthétisée sous la forme de chlorure de DL-carnitine à l'échelle industrielle. Il est donc souhaitable de disposer d'une méthode efficace de résolution de la DL-carnitine. Dans cette optique, une méthode de résolution opti- que de la DL-carnitine a été décrite dans les spécifica- tionsdu brevet Est Allemand N 93347, dans lesquelles on énumère, comme agentsde résolution, l'acide L(+)- tartrique,-l'acide dibenzoyl-D(-)tartrique, l'acide D(+)camphorique et l'acide D(-)camphorique. Cependant, l'application de ce procédé antérieur à la production industrielle de L-carnitine soulève un problème, parce que les agents de résolution qu'on y utilise sont rela- tivement chers et qu'il est difficile d'obtenir de la L-carnitine de très grande pureté. L'objet principal de la présente invention est de fournir un procédé de préparation à l'échelle indus- trielle de la L-carnitine et de ses sels, à partir de la DL-carnitine, avec une grande pureté. Les autres objectifs et avantages de l'invention apparaîtront dans la description suivante d'une réalisa- tion pratique de l'invention. Le présent inventeur a étudié de façon approfondie la résolution optique de la DL-carnitine, et il a trouvé que, de façon surprenante, on peut préparer une L-carnitine de grande pureté d'une façon simple en utilisant comme agent de résolution l'acide dibenzoyl-L(+)tartrique, qui est relativement bon marché parce qu'il est synthétisé à partir de l'acide L(+)tartrique, que l'on trouve dans la nature. Selon la présente invention, on peut préparer la L-carnitine en faisant réagir la DL-carnitine avec l'acide dibenzoyl-L(+)tartrique comme agent de résolu- tion, pour former les dibenzoyl-L(+)tartrates de D-car- nitine et de L-carnitine, en séparant, par cristallisa- tion fractionnée desdits tartrates, le dibenzoyl-L(+)- tartrate de L-carnitine, et en décomposant ensuite ce tartrate pour obtenir la L-carnitine. Selon une réalisation préférée de la présente invention, dans une première étape, on ajoute à de la DL-carnitine de l'acide dibenzoyl-L(+) tartrique et un alcool inférieur, on dissout le mélange en chauffant pour former les dibenzoyl-L(+)tartratesde D-carnitine et- de L-carnitine, et on refroidit ensuite les tartrates pour obtenir par cristallisation fractionnée le dibenzoyl- L(+)tartrate de L-carnitine. L'acide dibenzoyl-L(+)tartrique, utilisé comme agent de résolution, est bon marché puisqu'on peut le synthétiser à partir de l'acide L(+) tartrique que l'on trouve dans la nature. Au contraire, l'acide dibenzoyl- D(-)tartrique, décrit dans les spécifications du brevet Est Allemand n 93347, est un agent de résolution cher, puisque l'acide D(-)tartrique n'existe pas par lui-même dans la nature, et que l'on ne peut obtenir son composé dibenzoylé que par synthèse. En outre, l'acide dibenzoyl- L(+)tartrique peut permettre d'obtenir uneplus grande pureté du dibenzoylL(+)tartrate de L-carnitine au cours de sa cristallisation, en comparaison de l'acide diben- zoyl-D(-)tartrique. La quantité d'acide dibenzoyl-L(+)- tartrique utiliséecomme agent de résolution est de 0,7-1,5 fois, de préférence égale, a la quantité de DL- carnitine. L'alcool inférieur utilisé pour la cristallisation fractionnée du dibenzoyl-L(+)-tartrate de L-carnitine à partir des dibenzoyl-L(+) tartrategde D-carnitine et de L-carnitine comprend le méthanol, l'éthanol, et de pré- férence le méthanol. La cristallisation fractionnée est réalisée à une température allant de 5 C à -20 C. De plus, une cristallisation fractionnée réalisée à une tem- pérature inférieure à -10 C peut permettre une cristalli- sation améliorée du dibenzoyl-L(+)tartrate de L-carnitine. Dans la seconde étape de la présente invention, on recristallise le dibenzoyl-L(+)tartrate de L-carnitine, obtenu par cristallisation fractionnée, en utilisant un solvant polaire. Le solvant polaire comprend le méthanol, l'éthanol, l'iospropanol, ou leursmélanges, et on préfère le méthanol et l'éthanol. Dans la troisième étape de la présente invention, on décompose de la façon habituelle le dibenzoyl-L(+)- tartrate de L-carnitine, par exemple, avec de l'eau, de préférence de l'eau acidulée, pour obtenir la L-carnitine désirée. Si nécessaire, on peut convertir la L-carnitine en son sel de la façon habituelle. Les exemples suivants symbolisent la façon dont la présente invention peut être mise en pratique, et re- présentent dans l'un de ses aspects le meilleur mode de réalisationdel'invention. Ils doivent donc être considérés comme purement illustratifs, et non comme limitatifs de la portée générale de l'invention. Exemple 1 On fait passer une solution de 35,0 g (0,177 mole) de chlorhydrate de DLcarnitine dans 300 ml d'eau à travers une résine de type hydroxylé fortement basique (Dowex-lX8) et on concentre la solution pour obtenir 28,0 g (0,173 mole) de DL-carnitine. On ajoute à la DL- carnitine 61,9 g (0,173 mole) d'acide dibenzoyl-L(+)- tartrique et 90 ml de méthanol. On dissout le mélange à chaud pour obtenir les dibenzoyl-L(+)tartratesde D- carnitine et de L-carnitine. On refroidit les tartrates de 60 C à 5 C en 24 heures pour faire cristalliser sé- parément le dibenzoyl-L(+)tartrate de L-carnitine. On filtre le tartrate et on le lave pour obtenir le diben- zolyl-L(+)tartrate de L-carnitine rendement 39,0 g, pureté 92,7%). On dissout à chaud le tartrate obtenu dans 190 ml d'éthanol, et on le refroidit de 60 à 25'0 en 24 heures. Cette recristallisation fournit 21,5 g de cristaux de dibenzoyl-L(+)tartrate de L-carnitine. 2572o D = - 96,2 (c=l, MeOH), PF. 154 C. (dec.), pureté 99,7%. On ajoute aux cristaux 30 ml d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyle, et on agite le mélange vigoureuse- ment pour décomposer le dibenzoyl-L(+)tartrate de L- carnitine. On élimine la phase organique contenant l'agent de résolution récupéré, et on ajoute à la phase aqueuse contenant la L-carnitine, après l'avoir traitée avec la résine fortement basique, 3,5 ml d'acide chlorhy- drique concentré, puis on concentre cette phase sous pression réduite. La recristallisation du résidu dans l'éthanol fournit 8,6 g (0,044 mole) de chlorhydrate de L-carnitine sous la forme de cristaux blancs. C5D = - 23,7 (c=2, H20),PF. 142 C. Exemple 2 On dissout à chaud, dans 700 ml de méthanol, ,0 g(0,177 mole) de chlorhydrate de DL-carnitine, et on fait passer la solution à travers une résine de type hydroxylé fortement basique (DOWEX-1X8). On concentre la solution méthanolique pour obtenir 28,3 g (0,175 mole) de DL-carnitine. On ajoute à la DL-carnitine 62,6 g (0,175 mole) d'acide dibenzoyl-L(+) tartrique et 94 ml de méthanol, et on dissout à chaud le mélange pour former leSdibenzoyl-L(+)tartrateYde D-carnitine et de L-carni- tine. On refroidit les tartrates à une température infé- rieure à -10 C, tout en agitant, pour faire cristalliser séparément le dibenzoyl-L(+)tartrate de L-carnitine. On filtre le tartrate et on le lave pour obtenir le diben- zoyl-L(+)tartrate de L-carnitine (rendement 30,5 g pureté 93,0%). La recristallisation du tartrate dans ml de méthanol fournit 23,9 g de dibenzoyl-L(+)- tartrate de L-carnitine sous forme de cristaux blancs. C -96,5 zo C25 = -96,0 (c=l, MeOH), PF. 154 C (dec.), pureté 99,5%). On met les cristaux en suspension dans 60 ml d'acétone, et après avoir fait passer au travers de cette suspension environ 1,7 g de chlorure d'hydrogène gazeux, on agite la suspension pendant 1 heure à tempé- rature ambiante, et on filtre le liquide réactionnel pour obtenir 8,8 g (0,045 mole) de chlorhydrate de L- carnitine sous forme de cristaux blancs. D = -23,30 , (c=2, H20), PF. 142 C. REVENDICATIONS 1. Un procédé de préparation de la L-carnitine et de ses selsi qui consiste à faire réagir la DL-carni- tine avec l'acide dibenzoyl-L(+)tartrique en tant qu'agent de résolution pour former les dibenzoyl-L(+)- tartrates de D-carnitine et de Lcarnitine, à séparer desdits tartrates par cristallisation fractionnée le dibenzoyl-L(+)tartrate de L-carnitine, et à décomposer ensuite ce tartrate pour obtenir la L-carnitine, et, si nécessaire, à la convertir en ses sels. 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel la cristallisation fractionnée est réalisée dans un alcool inférieur. 3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel l'alcool inférieur est le méthanol. 4. Procédé selon la revendication 1, dans lequel la cristallisation fractionnée est réalisée à une tempé- rature allant de 5 C à -20 C. 5. Procédé selon la revendication 4, dans lequel la cristallisation fractionnée est réalisée à une tempé- rature inférieure à -100C. 6. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on recristallise le dibenzoyl-L(+)tartrate de L-carniti- ne en utilisant un solvant polaire. 7. Procédé selon la revendication 6, dans lequel le solvant polaire est l'éthanol. 8. Procédé selon la revendication 6, dans lequel le solvant polaire est le méthanol.