Brevet FR2564465A1 — publié le 19851122

La présente invention concerne de nouveaux diamino-1,3 propanols-2, leur méthode de préparation et leur application thérapeutique. Les produits faisant l'objet de la présente invention ont pour formule générale dans laquelle représente un radical monovalent dérivant d'un hétérocycle azoté tel que morpholine, pipéridine ou pipéridine substituée telle que tétraméthyl-2,2,6,6 pipéridine, hydroxy-4 pipéridine, pyrrolidine, carbazole, phénothiazine, indole, indoline. Ces produits peuvent être sous forme de base libre ou de sels pharmaceutiquement compatibles tels que leurs chlorhydrates ou leurs maléates. On connaissait déjà des diamino-1,3 propanols-2 diversement substitués. On peut citer par exemple les deux brevets 8320747 et 8320748 déposés le 22.12.1983 concernant respectivement des dérivés substitués sur l'azote 1 par des groupements aryl et par des groupements cycloalkyle. Par contre les dérivés tels que l'azote soit engagé dans un hétérocycle ont été tres peu étudiés et notamment aucun des dérivés décrits jusqu'alors ne contient le groupement NH tertiobutyl. Nous avons maintenant découvert que les produits selon la formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques, notamment hypolipémiantes, antihypertensives, antiagrégantes plaquettaires, antiarythmiques, anesthésiques locales, bronchodilatatrices, antimicrobiennes, permettant leur utilisation en thérapeutique. Les produits de la présente invention sont préparés à partir de l'amine hétérocyclique dans laquelle represente un radical monovalent drivant a'un neterocycle azoté tel que morpholine, pipéridine ou pipéridine substituée telle que tétraméthyl-2,2 ,6,6, pipéridine, hydroxy-4 pipéridine, pyrrolidine, carbazole, phénothiazine, indole, indoline. Dans le cas des amines basiques tel que morpholine, pipéridine ou pipéridine substituce, par exemple tetramthyl-2,2,6,, piperidine, hydroxy-4 pipéridine, pyrrolidine, indoline) l'amine par réaction avec 1' épichlorhydrine dans un solvant tel que l'éthanol à la température d'ébullition du solvant conduit à Cette réaction entre (II) et (III) pourra également être réalisée en présence de K2C03 en poudre dans un solvant tel que l'éthanol, à chaud, de façon à obtenir Dans le cas des amines non basiques tel que carbazole, phénothiazine, indole) la méthode pour obtenir l'époxyde de formule générale (V) consiste à agiter vigoureusement à des températures comprises entre 20 et 800C un mélange formé de un catalyseur de transfert de phase tel que le chlorure de triéthylbenzylammonium ou l'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium et de la soude à 50 % dans un solvant tel que le DMSO ou le benzène pendant 1 à 48 heures. L'époxyde de formule générale (IV) ou (V), en présence de la tertiobutylamine, dans un solvant tel que l'éthanol, à la température d'ébullition du solvant conduit au produit de formule (I) CH2 - CH(OH) - CH2 - NHC (CH3)3 dans laquelle a été défini plus haut. Les exemples ci-dessous vont préciser la présente invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE I Tertiobutylamino-l morpholino-3 propanol-2 ; produit de formule (I) avec = radical morpholinyle PREPARATION On porte au reflux dans de l'étbanol absolu pendant 24 heures 1 mole de morpholine et 1,1 mole d'épichlorhydrine. On obtient ainsi l'époxyde sous forme de chlorhydrate. Celui-ci est mis en solution dans l'éthanol absolu, et porté au reflux pendant 24 heures en présence d'un grand excès de tertio-butylamine. Après évaporation des solvants, le produit attendu est purifié sur colonne et recristallisé. Rendement 40 %. PHYSICOCHIMIE Poids moléculaire du dichlorhydrate (nom de code COR37Cll) 289,2. Point de fusion du dichlorhydrate : 2050C décomposition. Spectre de RMN de la base dans CDC13 1 % TMS : 1 singulet, 9 protons à 1,05 ppm (tBu) ;1 multiplet, 8 protons à 2,5 ppm (4 CH2N) ; 1 multiplet, 5 protons à 3,7 ppm (2 CH2O + CHO). EXEMPLE II: N-(tertio-butylamino-3 hydroxy-2 propyl)carbazole ; produit de formule (I) avec = radical carbazolyle PREPARATION On agite vigoureusement pendant 1 heure à 600 C le melange constitué par 0,025 M de carbazole, 2 g de TERAC (chlorure de triéthylbenzylammonium), 7 ml de DMSO, 20 ml de soude à 50 t. Après hydrolyse et évaporation on obtient l'époxyde Celui-ci est mis en solution dans l'méthanol absolu et porté au reflux pendant 24 heures en présence d'un grand excès de tertiobutylamine. Après évaporation des solvants le produit attendu est purifié sur colonne et recristallisé. Rendement 50 Z. PHYSICOCHIMIE Poids moléculaire du chlorhydrate (nom de code COR37C31) : 326,9. Point de fusion de la base : 1150C. Spectre de RMN' de la base dans CDCl 1 % TMS : 1 singulet, 9 protons à 3 0,92 ppm, tBu ; 1 multiplet, 2 protons à 2,55 ppm, CH2N(tflu) ; 1 multiplet, 3 protons à 4,2 ppm, ArNCH2 + CH-O ; 1 multiplet, 6 protons de 7 à 7,5 ppm, 6 protons aromatiques ; 1 multiplet, 2 protons vers 8,05 ppm, 2 protons aromatiques en péri. EXEMPLE III Tertiobutylamino-l pvrrolidino-3 propanol-2 : produit de formule (I) avec = radical pyrrolidinyle PREPARATION On porte au reflux de l'éthanol absolu pendant 24 heures 1 mole de pyrrolidine et 1,1 mole d'épichlorhydrine. On obtient ainsi l'époxyde sous forme du chlorhydrate. Celui-ci est mis en solution dans l'éthanol absolu et porté au reflux pendant 24 h en présence d'un grand excès de tertiobutylamine. Après évaporation du solvant le produit attendu est purifié sur colonne et recristallisé. Rendement 40 %. PHYSICOCHIMIE Poids moléculaire du dichlorhydrate (nom de code COR37C45) : 273. Point de fusion de la base : 500C. Spectre de RMN de la base dans CDC13 1 Z TMS : 1 singulet, 9 protons à 1,1 ppm, tBu ; 1 multiplet, 4 protons à 1,8 ppm, -CH2-CH2- ; 1 multiplet, 8 protons à 2,5 ppm, 4 CH2-N ; 1 multiplet, 1 proton à 3,8 ppm, ICHO. EXEMPLE IV : N-(tertiobutylamino-3 hydroxy-2 propyl > tétraméthyl-2,2,6,6 pipéridine, produit de formule (I) dans laquelle = tétraméthyl-2,2,6,6 pipéridinyle PREPARATION On porte au reflux 1 mole de tétraméthyl-2,2,6,6 pipéridine, 1,1 mole d'épichlorhydrine et 2 moles de K2C03 dans de l'éthanol absolu pendant 24 heures. On obtient ainsi l'époxyde. Celui-ci après purification sur colonne est mis en solution dans l'éthanol absolu et porté au reflux pendant 24 heures en présence d'un grand excès d'amine tertiobutylique. Après évaporation des solvants, le produit attendu est purifié sur colonne et recristallisé. Rendement 40 %. PHYSICOCHIMIE Masse moléculaire du dichlorhydrate (nom de code COR37C46) : 343 Point de fusion du dichlorhydrate : 228-2320C avec décomposition Spectre de RNN de la base dans CDC13 1 % TMS : 1 singulet, 9 protons à 1,05 ppm, tBu ; 1 singulet, 12 protons à 1,1 ppm, 4 CH3 ; 1 multiplet, 6 protons à 1,5 ppm, 3 CH2 ; 1 multiplet, 4 protons à 2,5 ppm, 2CH2N; 1 multiplet, 1 proton à 3,5 ppm, CHO. EXEMPLE V N-(tertiobutylamino-3 hydroxy-2 propyl)-indole, produit de formule (I) dans laquelle = radical indolyle PREPARATION On agite vigoureusement le mélange formé par 0,025 mole d'indole, 5 ml de 20 ml de NaOH à 50 % en solution dans 40 ml de benzène en présence de 1 g d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium pendant 24 h à 20"C. L'époxyde ainsi obtenu est mis en solution dans 1'méthanol absolu et porté au reflux pendant 24 h en présence d'un grand excès d'amine tertiobutylique. Après évaporation des solvants, le produit attendu est purifié sur colonne et recristallisé. Rendement 47 %. PHYSICOCHIMIE Masse moléculaire du chlorhydrate (nom de code COR37C69) : 282,82. Point de fusion de la base : 96-97"C. Spectre de RMN de la base dans CDC13 1 % TMS : 1 singulet, 9 protons à 0,95 ppm, tBu ; 1 multiplet, 2 protons à 2,5 ppm, CH2NHtBu ; l multiplet, 1 proton à 3,85 ppm, CHO ; 1 multiplet, 2 protons, à 4,05 ppm, NCH2 ; 1 doublet, 1 proton à 6,45 ppm, J = 3 Hz, Ar-CH= ; 1 multiplet, 4 protons vers 7,15 ppm, 4 protons phényliques ; 1 multiplet, 1 proton à 7,55 ppm, -N-CH=. EXEMPLE VI : N-(tertiobutylamino-3 hydroxy-2 propyl) indoline produit de formule (I) dans laquelle = radical indolinyle PREPARATION On porte au reflux dans de l'éthanol absolu pendant 24 heures une mole d'indoline et 1,1 mole d'épichlorhydrine. On obtient ainsi HCl Ce chlorhydrate est mis en solution dans l'éthanol absolu et porté au reflux pendant 24 h en présence d'un grand excès de tertiobutylamine. Après évaporation des solvants, le produit attendu est purifié sur colonne et recristallisé. Rendement 58%. PHYSICOCHIMIE Poids moléculaire du maleate (nom de code COR37C72) : 364. Point de fusion de la base 101 C. Point de fusion du maléate 186"C. Spectre RMN de la base dans CDC13 1 % TMS : 1 singulet, 9 protons à 1,05 ppm, tBu ; 1 multiplet, 8 protons de 2,3 à 3,5 ppm, 4 CH2N ; 1 multiplet, 1 proton à 3,80 ppm, CHO ; 2 multiplets, 4 protons, à 6,45 et 6,95 ppm, 4 protons aromatiques. EXEMPLE VII N-(tertiobutylamino-3 hydroxy-2 propyl) hydroxy-4 pipéridine produit de formule (I) dans laquelle = hydroxy-4 pipéridinyle PREPARATION On porte au reflux 1 mole d'hydroxy-4 pipéridine, 1,1 mole d'epichlorhydrine et 2 moles de K2C03 dans de l'éthanol absolu pendant 4 h. On obtient ainsi Ce chlorhydrate est mis en solution dans l'éthanol absolu et porté au reflux pendant 24 heures en présence d'un grand excès d'amine tertiobutylique. Après évaporation des solvants le produit attendu est purifié sur colonne et recristallisé. Rendement 47 %. PHYSICOCHIMIE Masse moléculaire du dichlorhydrate (nom de code COR37C77) : 303. Point de fusion de la base : 95-970C. Point de fusion du dichlorhydrate 252-2550C. Spectre de RMN de la base dans CDCl3 1 % TMS : 1 singulet, 9 protons à 1,1 ppm, tBu ; 1 multiplet, 12 protons de 1,55 à 3,2 ppm, 2CH2C et 4CH2N ; 2 t 4CH2N ; 1 multiplet, 2 protons à 3,8 ppm, 2CHO-. EXEMPLE VIII N-(tertiobutylamino-3 hydroxy-2 propyl) phénothiazine ; produit de formule (I) dans laquelle = phénothiazinyle. PREPARATION On agite vigoureusement pendant 48 h à 250C le mélange constitué par 0,025 mole de phénothiazine, 20 ml de soude à 50 X, 7 ml de DMSO et 2 g de chlorure de triéthylbenzylammonium. Après hydrolyse et évaporation on obtient Cet époxyde est mis en solution dans l'éthanol absolu et porté au reflux pendant 24 h en présence d'un grand excès de tertiobutylamine. Après évaporation des solvants, le produit attendu est purifié sur colonne et recristallisé. Rendement 63 %. PHYSICOCHIMIE Poids moleculaire du chlorhydrate (nom de code COR37C53) : 364,5. Point de fusion de la base : 129"C. Spectre de rntt de la base dans CDC13 1 % TMS : 1 singulet, 9 protons à 1,0 ppm, tBu ; 1 multiplet, 2 protons à 2,7 ppm, CH2NHtBu ; 1 multiplet, 3 protons à 3,95 ppm, CHO + CH2-NAr ; 1 multiplet, 8 protons à 7,0 ppm, 8 protons aromatiques. Les résultats des études toxicopharmacologiques réalisées sur les produits selon la présente invention sont exposés ci-après. TOXICITE : Administrés à la souris à la dose de 300 mg/kg par voie orale, les COR37C 11, COR37C 31, COR37C 45, COR37C 46, COR37C 53, COR37C 72 n'entraînent aucune mortalité ; le OOR37C69 entraine 33 % de mortalité à cette dose. Administrés par voie intrapéritonéale chez la souris les COR37C 11, COR37C 45, COR37C 46, OOR37C 72 n'entrainent aucune mortalité à la dose de 200 mg/kg ; les COR37C 31 et COR37C 53 n'entraînent aucune mortalité à la dose de 100 mg/kg et 100 % de mortalité à 200 mg/kg ; le COR37C 69 n'entraine aucune mortalité à la dose de 5 mg/kg et 100 % de mortalité à 10 mg/kg. PHARMACOLOGIE : Activité antihypertensive Le COR37Cll a été administré au rat spontanément hypertendu vigile par voie orale ; à la dose de 100 mg/kg il entraine respectivement 11,19 et 15 z de diminution de la pression artérielle au bout de 2,4 et 6 heures. Activité bétabloquante Celle-ci a été déterminée in vitro et in vivo. Le COR37C31 utilisé à la concentration de 1 microg/ml inhibe à plus de 50 Z l'effet inotrope positif induit par l'isoproterénol sur l'oreillette gauche de cobaye stimulée électriquement. In vivo à la dose de 25 mg/kg administrée po, le COR37C31 inhibe à 58 % la tachycardie induite par l'isoproterenol. Activité antiagrégante plaquettaire In vitro, à la concentration de 100 microg/ml les COR37C 31, COR37C 46 et COR37C 53 inhibent l'agrégation plaquettaire induite par 10-6 mole d'ADP dans du plasma de lapin riche en plaquettes de respectivement 88 %, 88 % et 75 %. A la même concentration l'adénosine entraine 64 % d'inhibition. In vitro à la concentration de 10 microg/ml le COR37C 53 entraine 100 % d'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par 0,05 ml d'une préparation standard de collagène bovin dans du plasma de lapin riche en plaquettes. L'aspirine dans les mêmes conditions entraine 100 % d'inhibition à 10 microglnil. Activité bronchodilatatrice Les COR37C 31, COR37C 69 et COR37C 72 employés aux concentrations respectives de 100, 25 et 50 microg/ml augmentent de 50 % le débit d'une solution de Tyrode dans un poumon de cobaye isolé et perfusé soumis à une vasoconstriction induite par la méthacholine employée à raison de 0,05 microglnil. Dans les mêmes conditions l'aminophylline est active à la concentration de 100 microg/ml. Activité anticholinergique Le COR37C 31, le COR37C 69 et le COR37C 72 inhibent de 80 % à la concentration de respectivement 10, 25 et 25 microg/ml, l'effet contractile produit par l'acétylcholine (0,1 microg/ml) sur des segments d'iléon de cobaye isolé. Activité antiarythmique 30 mn après l'administration de 50 mg/kg de COR37C 46 ou COR37C 53 ou après l'administration de 100 mg/kg de COR37C 72 par voie intrapéritonéale, on observe une diminution du nombre de souris atteintes d'arythmies cardiaques et de tachycardies après exposition au chloroforme. Dans les mêmes conditions le mexilitène et la lidocaïne sont actifs à 50 mg/kg et le propranolol à 40 mg/kg. Administré à la dose de 100 mg/kg par voie intrapéritonéale , le COR37C 46 retarde l'apparition des tachycardies ventriculaires induites par l'aconitine chez la souris. In vitro à la concentration de 100 microg/ml le COR37C 46 augmente de 51 % la période réfractaire de l'oreillette gauche de cobaye stimulée électriquement. Activité anesthésique locale Le COR37C 53 à la concentration de 5 % est actif dans le test de la cornée de cobaye soumise à un stimulus tactile. Activité hypolipémiante Chez la souris rendue hypercholestérolémique par un régime riche en cholestérol et acide cholique pendant 7 jours, l'administration de COR37C 46 le 6" et le 7" jour, entraine une diminution de 20 % du cholestérol sérique dès la dose de 50 mg/kg. A la dose de 200 et 400 mg/kg, cette chute du cholestérol est accompagnée d'une diminution du rapport VLDL + LDL/cholestérol. L'activité hypocholestérolémiante a été déterminée également chez le rat Sprague-Dawley nourri par un régime hyperlipemiant pendant 12 jours. Le 130 jour, après un jeûne de 18 heures ne sont retenus que les animaux pour lesquels la cholestérolémie est superieure à 3 g/l. Les 140 et 150 jours les rats sont soumis de nouveau au régime et sont traités par le produit à tester ; le 160 jour après un jeûne de 18 heures, la cholestérolémie est de nouveau déterminée. Un lot témoin est traité dans les mêmes conditions par le véhicule servant à administrer le véhicule (carboxyméthylcellulose à 1% dans l'eau). La significativité des résultats est appréciée selon le test t de Student. Administré aux doses de 100, 200 et 400 mg/kg/j, le COR37C 46 abaisse à J16 la cholestérolémie, par rapport aux animaux traités par le véhicule d'administration seul, respectivement de 73,7 %, 76 % et 73,7 % ; le fénofibrate administré à 250 mg/kg/j dans les mêmes conditions abaisse la cholestérolémie de 60,3 %. Au cours d'une autre expérience, administré aux doses de 25, 50 et 100 ag/kg/j, le COR37C 46 abaisse à J16 la cholestérolémie respectivement de 63,6 %, 72,3 % et 70,0 %, le fénofibrate abaissant dans les mêmes conditions la cholestérolémie de 65,9 % à 125 mg/kg/j. L'effet du COR37C 46 sur la cholestérolémie du rat normal a été déterminé selon le protocole suivant : des rats Sprague Dawley soumis à un régime normal sont traités pendant deux jours par le produit à tester par voie orale. Après une nuit de jeune, ils sont sacrifiés et la cholestérolémie est déterminée. Alors que l'administration de 50, 100 et 200 mg/kg/j de COR37C 46 ne modifie pas de façon significative la cholestérolémie qui passe de 0,85 + 0,14 g/l chez les animaux témoins à 0,96 + 0,14, 0,87 + 0,17, et 0,96 + 0,11 respectivement chez les traités, l'administration de 125 mg/kg/j de fénofibrate au rat normal entraine une diminution significative (0,001 %) de la cholestérolémie qui passe à 0,48 + 0,09 g/l chez les animaux traités. Activité antimicrobienne L'acitivité antimicrobienne a été déterminée in vitro par la technique de dilution en tubes. Pour le COR37C 69, les concentrations inhibitrices minimales sont de 20 microg/ml vis à vis de Staphylococcus aureus et de 5 microg/ml vis à vis de Mycobacterium ranae. Compte-tenu de leurs activités pharmacologiques jointes à une faible toxicité, les produits faisant l'objet de la présente invention pourront être utilisés en thérapeutique humaine et vétérinaire. Associés aux excipients habituels, ils pourront être utilisés par exemple dans le traitement de l'hyperlipémie et de l'hyperlipoprotéinémie. Ils pourront également être employés dans le traitement des troubles du rythme cardiaque, des états d'hyperagrégabilité plaquettaire, de l'insuffisance coronarienne, de l'hypertension artérielle, des états asthmatiques, des infections générales, dans l'anesthésie locale d'infiltration et de conduction et dans l'anesthésie de contact.Compte tenu de leur activité antimicrobienne, ils pourront également être employés seuls ou en association par exemple en tant qu'agents antiseptiques ou désinfectants pour l'antisepsie des mains, l'antisepsie de la peau saine ou lésée et l'antisepsie des muqueuses et séreuses ainsi que pour la désinfection des matériels et surfaces. Associés aux excipients habituels, ils seront administrés, selon l'indication, par exemple par voie orale sous forme de dragées, comprimés, sirops, ampoules, par voie rectale sous forme de suppositoires, par voie intramusculaire ou intraveineuse. Les doses administrées varieront selon l'indication et le sujet de 3 a 300 mg/j en une à six prises pour la voie orale, de 3 à 300 mg/j en une ou deux prises pour la voie rectale, de 0,5 à 50 mg/j par injection pour les voies parentérales. Ils pourront également être employés en association avec les excipients habituels pour un usage local sous forme de solutions aqueuses ou alcooliques, solutions moussantes, savons, pommades, comprimés gynécologiques, ovules, pansements imprégnés ; les solutions pourront contenir à titre d'exemple de 0,1 à 10% de principe actif et seront utilisées selon l'indication pures ou diluées ; les formes gynécologiques ( comprimés, ovules par exemple ) pourront contenir de 0,05 à 0,25 g de principe actif par formule unitaire REVENDICATIONS 1) Nouveaux produits chimiques de formule générale dans laquelle représente un radical monovalent dérivant d'un hétérocycle azoté tel que morpholine, pipéridine ou pipéridine substituée telle que tétraméthyl-2,2,6,6 pipéridine, hydroxy-4 pipérîdine, pyrrolidine, carbazole, phenothiazine, indole, indoline. Ces produits peuvent être sous forme de base libre ou de sels pharmaceutiquement compatibles tels que leurs chlorhydrates ou leurs maléates. 2) Méthode de préparation des produits selon la revendication 1 caractérisée en ce que l'amine hétérocyclique dans laquelle zNH N- représente (Il) un radical monovalent dérivant d'un hétérocycle azoté tel que morpholine, pipéridine ou pipéridine substituée telle que tétraméthyl-2,2,6,6 pipéridine, hydroxy-4 pipéridine, pyrrolidine, carbazole, phénothiazine, indole, indoline, par réaction avec une épihalogénohydrine conduit à l'époxyde de formule générale ou à son halogénohydrate et en ce que le dérivé ainsi obtenu réagit avec la tertiobutylamine, dans un solvant tel que l'éthanol, à la température d'ébullition du solvant. 3) Méthode de préparation selon la revendication 2 caractérisée en ce que l'amine hétérocyclique dans laquelle représente un radical monovalent dérivant d'un hétérocycle azoté tel que morpholine, pipéridine ou pipéridine substituée telle que tétraméthyl-2,2,6,6 pipéridine, hydroxy-4 pipéridine, pyrrolidine, indoline réagit avec l'épichlorhydrine dans un solvant tel que l'éthanol à la température d'ébullition du solvant. 4) Méthode de préparation selon la revendication 2 caractérisée en ce que l'amine hétérocyclique dans laquelle représente un radical monovalent dérivant d'un hétérocycle azoté tel que morpholine, pipéridine ou pipéridine substituée telle que tétraméthyl-2,2,6,6 pipéridine, hydroxy-4 pipéridine, pyrrolidine, indole réagit avec l'épichlorhydrine, en présence de K2C03 en poudre, dans un solvant tel que méthanol, à chaud. 5) Méthode de Dréparation selon la revendication 2 caractérisée en ce aue l'amine hétérocyclique dans laquelle représente un radical monovalent dérivant d'un hétérocycle azoté tel que carbazole, phénothiazine, indole, réagit avec l'épîbromhydrine, un catalyseur de transfert de phase, et de la soude à 50% dans un solvant tel que le diméthylsulfoxyde ou le benzène. 6) Nouveau médicament caractérisé en ce que le principe actif est constitué par au moins un produit selon la revendication 1. 7) Nouveau médicament selon la revendication 6 utile pour le traitement des hyperlipémies et hyperlipoprotéinémies. 8) Nouveau médicament selon la revendication 6 utile pour le traitement des troubles cardiovasculaires. 9) Nouveau médicament selon la revendication 6 utile dans le traitement des états asthmatiques. 10) Nouveau médicament selon la revendication 6 utile en thérapeutique antimicrobienne et antiinfectieuse.