Brevet FR2563216A1 — publié le 19851025

COMPOSÉS IMINÉS DE SYNTH#SE CONTINANT UN ATOME DE CARBONE QUATERNAIRE CHIRAL, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION La présente invention concerne-des composés de synthèse possédant un atome de carbone quaternaire chiral, une méthode générale de synthèse par induction asymétrique de ces composés ainsi que leur application à l'obtention de produits organiques, en particulier de produits naturels. L'intérêt de tels composés pour la synthèse de produits naturels est évident car ce type de structure avec un atome de carbone quaternaire chiral se rencontre fréquemment dans les produits naturels et leurs intérmédiaires de synthèse. Toutefois, il est bien connu que dans le cas des produits naturels contenant un ou plusieurs carbones asymétriques, l'activité biologique d'un énantiomère peut différer considérablement de celle de son inverse optique. Un autre objet de la présente invention est donc une méthode générale de synthèse qui permette d'éviter le recours à des méthodes de résolution par dédoublement des racémiques et d'obtenir directement des produits de pureté optique satisfaisante. Toutefois, la- construction énantiosélective de sites quaternaires est très difficile. Seuls des procédés restreints à un type très particulier de composés ont été décrits jusqu'à présent. En effet, un seul mémoire apparenté à la présent invention et publié dans la littérature décrit des synthèses par induction asymétriques qui ne peuvent conduire qu'à des cyclanones disubstituées en position &alpha;, &alpha; par un groupe phényle et un groupe alkyle non fonctionnalisé (S.I. Hashimoto et K. Koga, Tetrahedron Letters, 573 (1978)). Une autre synthèse décrite dans la littérature, analogue dans ses restrictions à celle décrite ci-dessus, présente un degré de généralisa tion encore moindre puisqu'elle est restreinte à une cyclanone-de de-- part très particulière (Ulf-H. Dolling, P Davis, et E rabowski, J. Am. Chem. Soc. 106 , 446 (1984)). s Cette construction peut Stre effectuée par alkylation. Deux autres synthèses par induction asymétrique concernant également des cyclanones de départ particulières puisque la position g est bloquée par la présence d'un groupe benzo (K. Hermann et H. Wynberg, J. Org. Chem. , 44 , 2238 (1979)) ; D.J. Cram et G.D.Y. Sogah, Chem. Comm., 625 (1981)). Dans un cas, la méthodologie employée permet alors d'obtenir des cyclanones dont l'un des substituants en peut être un groupe alkyle fonctionnalisé ; cependant l'autre groupement en &alpha; est impérativement constitué par un groupe carboxylate, activant. La présente invention, d'application très générale a pour objet la préparation de composés iminés de synthèse contenant en &alpha; un atome de carbone chiral quaternaire, substitués en a par un groupe fonctionnalisé selon la présente invention ont la formule (*) signifie que l'atome de carbone correspondant est chiral, de configuration absolue (R) ou (S). dans laquelle - R1 représente l'un des groupes fonctionnalisés suivants : CN, NO2, COR9, COOR10, CONRloRll, S02R12 - R2 est H ou a la même signification que R1 - R3 est H, un alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou le groupe OR12 ; R4 et R5 représentent un alkyle contenant de 1 à 10 atomes de car bone, un aryle ou l'un des groupes :COOR12, OR12, CH20R12, (CH2)2 OR10, (CH2)3OR10, COR10,C(R'3)2CHR'1R'2 ; R'1,R'1, R'2 et R'3 étant choi sis parmi les mêmes substituants respectivement que R1, R2 et R3, mais l'un au moins étant différent de son homologue, et R4 et R5 sont différents, et R6 est H, aryle, COOR12, un alkyle saturé ou non et contenant de 1 à 8 atomes de carbone ou R4 et R6 forment un cycle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, pouvant inclure un groupe carbonyle situé en &alpha; du carbone chi ral ou pouvant être condensé à un cycle aromatique en &alpha;; , du groupe imine, et pour les cycles à 6, 7 ou 8 atomes de carbone, pouvant inclure un groupe carbonyle situé en p du carbone chiral ou, pouvant être condensé à un cycle aromatique en &alpha; , P du carbone chiral R7 représente un aryle, un alkyle ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un cycloalkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone ou le groupe COOR12 R8 représente un alkyle linéaire contenant de 1 à 3 atomes de car bone R9 représente H, un alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, un aryle ou un halogène -R10 et R11 représentent H, un alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un aryle, peuvent être égaux ou différents ou être reliés pour former un hétérocycle de 5 ou 6 atomes R12 représente un alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou un aryle, ou lorsque R3 = OR12 peuvent être reliés pour former un hété rocycle de 5 à 7 atomes. On les obtient en faisant réagir une oléfine électrophile de formule dans laquelle R1, R2 et R3 ont les signfications indiquées ci-dessus sur les deux diastéréoisomères de l'imine à copule chirale de formule dans laquelle R4, R5, R6, R7 et R8 ont la signification indiquée cidessus. De manière remarquable on obtien lfun des deux diastéréoisomères de formule (I) de façon prépondérante ( > 95X) malgré le fait que l'imine de formule (3) est un mélange contenant en quantités appréciables ses deux diastéréoisomères. De préférence, les composés selon la présent invention présentent une structure selon la formule (1) dans laquelle : R3 est H ou CH3 R4 et R6 forment un cycle à 5 ou 6 atomes de carbone de structure dans lesquelles n est 0, 1 ou 2, R13 et R14 sont H, un alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou OR12, les groupes OR12 pouvant former un cycle de 5 à 7 atomes, et R8 est CH3. Des composés particulièrement intéressants sont ceux de formule générale dans laquelle R1 et R7 ont la signification indiquée ci-dessus. R5 est un alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, un aryle ou l'un des groupes suivants : COûR12, CH2COOR12, OR12, CH20R12 et C(R'3)2 CHR'1R'2, n, R12, Ril, R'2 et R'3 ayant la même signification que cidessus. Comme produits particulibrement utiles pour la synthèse de produits na turels, citons les composés iminés chiraux de formule suivante ob X représente le groupe qui conduisent par de multiples étapes, en particulier des cyclisations et l'élimination de l'amine chirale correspondante, à des stéroldes intéressants. Dans les six exemples suivants, également utiles pour la synthèse dse produits naturels, les imines convenablement substitués sont hydrolysées dans une première étape de synthèse qui élimine l'amine chirale correspondante qui servent d'intermédiaires dans la synthèse d'octalones naturelles, importantes en parfumerie. Certaines octalones, en particulier 1' c > t -cype- rone sont des produits de départ intéressants pour la synthèse de sesqui terpénoldes fusionnés. qui sont des intermédiaires pour synthétiser des composés oC -spiraniques, en particulier certains sesquiterpènes. qui sont des intermédiaires conduisant à certains alcaloides octahydroindoliques très importants, tels ceux des familles Amaryllis, Sceletium, Aspidosperma et Strychnos, dont certains sont des antitumoraux. qui en quelques étapes dont une rdac- tion de Bayer-Villiger conduisant à une S -lactone, permet d'obtenir un antibiotique d'origne marine intéressant, la malyngolide. qui permet d'obtenir un intermédiaire de type # -lectone qui, par hydrolyse du cycle, conduit à des alcools tertiaires chiraux #- carboxylés de grande importance en tant qu'intermédiaires de synthèse. qui conduit au grandisol, phéromone du "Boll Weevil", insecticide de troi sième génération. Les imines de formule (3) sont obtenues à partir de l'amine chirale de formule dans laquelle R7 et R8 ont la signification donnée à la ravendication 1. Certaines de ces amines, telles la (-)-(S)- ou la (i)-(R)-phényl-l- ethylamine sont très bon marché et permettent d'obtenir selon la présente invention des intermédiaires particulièrement intéressants pour la synthèse énantiosélective de produits naturels. On fait réagir selon les méthodes habituelles les amines de formule (5) sur des composés carbonylés de formule dans laquelle R4, R5 et R6 ont la signification donnée à la revendication 1. L' &alpha; -alkylation énantiosélective des imines de formule (3) par les oléfines électrophiles de formule (2) selon la présente invention est réalisée selon une méthode d'alkylation déjà décrite. (M. PFAU et C. RIBIERE, Chem. Comm., 66 (1970) ; Ibid., Bull. Soc. Chim. Fr. 2584 (1971) ; Ibid., 776 (1976) ; M. PFAU et J. UGHETTO-MONFRIN, Tetrahedron, 35 , 1899 (1979) ; M. PFAU, J. üGHETTO-MûNFRIN et D. JOULAIN, Bull. Soc. Chim. Fr. II, 627 (1979)). Le procédé de préparation des composés iminés de la présente invention est un nouveau type d'induction asymétrique par alkylation en O( d'imines à copule chirale avec des oléfines électrophiles. L'un des substituants en cot de la fonction imine, c'est-à-dire l'un des substituants du carbonyle chiral quaternaire, est fonctionnalisé, en particulier par des fonctions utiles pour des étapes de synthèse ultérieures : fonction nitrile, être, carbonyle, carboxylate, amide, sulfone, par exemple. Les composés de la présente invention sont ainsi de très utiles intermédiaires de synthèse et permettent d'obtenir des composés naturels de synthèse que l'art antérieur ne permettait pas d'obtenir. De façon remarquable, on n'-observe aucune alkylation en &alpha;' , lorsque cette position o4 est occupée par le groupe alkylable -CH2-. On obtient les composés de formule (1) avec un excellent rendement chimique qui est en général de plus de 80%. La pureté optique du composé obtenu est très élevée. Elle atteint en général plus de 90%. Par exemple, en faisant réagir l'imine obtenue à partir de l'&alpha; -méthylcyclo-hexanone et de la (-)-(S)-phényl-l-éthylamine avec de la méthylvinylcétone on obtient un produit dont la pureté optique est de 91%. La présente invention est particulièrement intéressante pour obtenir des cétones de formule à carbone quaternaire chiral situé en position 04, que l'on obtient par simple hydrolyse des imines de formule (1). Cette hydrolyse permet de récupérer les amines chirales de départ de formule (5) dont certaines sont commerciales. Les cétones obtenues possèdent une chaîne à groupement fonctionnalisé (R1 dans la formule (4)) située sur le car bone chiral, permettant par diverses étapes successives de synthétiser des composés chiraux de grand intérêt, comme les octalones, les composés &alpha; -spiraniques, etc..., mentionnés plus haut. Enfin un autre des nombreux avantages de la méthode diinduction asy- métrique de la présente invention par rapport à l'état de la tschni- que, est d'offrir un grand choix pour les substituants R5 et R6. En particulier, on a pu synthétiser pour la première fois par cette nouvelle méthode d'alkylation énantiosélective, des cyclanones chirales possédant un atome de carbone quaternaire en &alpha; sans être soumis comme dent les méthodes connues à une ou deux des trois contraintes suivantes - présence d'un groupement aryle, carbonyle ou carboxylate sur le car bone quaternaire, - présence d'un aryle condensé - présence de deux substituants en La présente invention sera mieux comprise en référence avec les exemples suivants EXEMPLE 1 . L'imine de formule est préparée par la méthode habituelle azéotropique (toluène, 1 heure) à partir de la méthyl-2 cyclohexanone et de la (-)-(S)-phényl-l éthylamine avec un rendement en produit distillé de 87%, Eb0,1 Torr = 110 C, IR (film), C=N = 1653 cm-1. 0,05 mole de cette imine et 0,05 mole de méthylvinylcétone prérefroidies sont introduites à l'aide d'une seringue, sous azote, dans 25ml de tétrahydrofurane sec, également prérefroidi et contenu dans un récipient hermétiquement clos par une jupe. Le mélange est conservé à 40C pendant 5 jours à l'abri de la lumière, puis il est évaporé à l'aide d'un évaporateur rotatif. Le résidu non purifié est ensuite hydrolysé et neutralisé par un excès d'acide chlorhydrique N, sous agitation magnétique pendant une heure. Le mélange est ensuite extrait avec 3 portions de 25 ml d'éther (*) et les phases éthérées réunies sont lavées avec 5ml d'eau puis 5ml d'une solution aqueuse saturée de NcCl.Après séchage sur SO4Mg et filtration, la phase éthérée est évaporée à l'aide d'un évaporateur rotatif et le résidu est "flash" chromatographié en utilisant la silice et un éluant constitué d'un mélange hexane-acétate d'éthyle (30:70). Au cours de ces opérations le composé chiral (+)-(R) iminé selon l'invention de formule est transformé en # dicétone (+)-(R) de formule (*) La phase aqueuse peut entre neutralisée avec un excès d'une solution aqueuse N de NaOH puis extraite à ther. On recuire ainsi presque quantitativement après séchage sur SOMg, filtration et évaporation, l'amine chirale mise en jeu. Cette dicétone pure est ainsi isolée avec un rendement de 88%, Eb9 Torr = 13Q0C, IR (film), C=O = 1708 cm , RMN 1H (CDCl3) : 1,04, s, (CH3-C*) ; 1,70, m (CH2) ; 2,12, s (CH3C=O) ; 2,33, m (CH2C=O), &alpha;D22 = + 24,30 (c = 1,36, éthanol). La pureté optique du composé (ee = 91%) et la configuration absolue du carbone chiral (R) ont été déterminées par corrélation chimique. EXEMPLE 2 L'imine de formule est obtenue, Eb0,07 Torr = 900C, avec un rendement de 85%, de manière analogue à l'exemple 1, en employant la méthyl-2 cyclopentanone. 0,05 mole de cette imine et 0,05 mole d'acrylate de méthyle sont mélangés sous azote et conservés dans un récipient hermétique, à température ordinaire, pendant 6 jours. Le mélange non purifié est ensuite hydrolysé et neutralisé par un mélange tamponné CH3COOH/CH3COONa/H2O/ méthanol, sous agitation magnétique pendant 30 minutes. Le mélange est ensuite concentré à l'évaporateur rotatif puis extrait avec trois portions de 25 ml d'éther (*) et les phase; éthérées sont lavées avec deux portions de 10 ml d'eau puis une portion de 5ml d'une solution (*) voir page précédente. aqueuse saturée de NaCl. La phase éthérée est ensuite traitée comme dans l'exemple 1. Comme dans l'exemple 1, le composé iminé chiral (+)-(R) selon l'invention, de formule est transformé en # #-cétoester (+)-(R) de formule : Ce cétoester pur est isolé avec un rendement de 79%, &alpha;D22 = + 35,8 (c = 1,68, éthanol), ee = 92, (R), déterminé par corrélation chimique (ee > 9090 par RMN 1H en employant un réactif chiral de déplacement chimique). EXEMPLE 3 La dicétone chirale obtenue grâce au composé iminé de l'exemple 1 peut être cyclisée par la méthode habituellement utilisée avec le composé racémique (MeONa/MeOH, 35O C, 1 heure). Après purification par "flash" chromatographie (hexane-acdtate d'éthyle 20 . 80) l'oc- talone (-)-(R)- connue (C.R. JOHNSON et J.R. ZELLER, J. Am. Chem. Soc. 104, 4021 (1982), &alpha;D24 = -207 (c = 1,0, éthanol)) de formule est obtenue avec un rendement de 89% (&alpha;D22 = -189,1 (c = 1,29, éthanol), ee = 91%. EXEMPLE 4 . La dicétone chirale obtenue grâce à l'imine dont la formule est indiquée à l'exemple 2 et à la méthylvinylcétone est cyclisée par un processus analogue à celui décrit dans l'exemple 3 (350 C, 12 heures). L'hydrindénone (-)-(R) de formule purifiée par "flash" chromatographie est obtenue avec un rendement de 76%, &alpha;D22 = - 104 (c = 3,48, éthanol), ee = 93%. EXEMPLE 5 L'imine dont la formule est indiquée à ltexemple 1 donne par réaction avec l'acrylate de méthyle un composé chiral iminé de formule A partir de ce dernier on obtient, comme indiqué dans les exemples 1 et 2, le g -cétoester chiral de formule 0,01 mole de ce composé, en émulsion dans 20 ml d'ammoniaque à 28% est agité magnétiquement sous azote, à température ordinaire pendant trois jours. Le mélange est ensuite extrait avec trois portions de 20 ml de CHCl3 et les phases chloroformiques sont réunies, séchées sur SO4Mg, filtrées et évaporées. Le résidu est repris par 20 ml de benzène, une quantité catalytique d'acide p-toluène-sulfonique est ajoutée et le mélange est chauffé à reflux dans un appareil de Dean- Stark jusqu'à ce qu'il ne se forme plus d'eeu ( 3 heures). Après évaporation de la solution, le solide obtenu est "flash" chromatographié et le composé pur dont la formule est indiquée ci-dessus est obtenu avec un rendement de 75% ( F = 121,5 - 122,5 C, &alpha;D22 = + 2370 (c = 1.48, éthanol), ee : 90 %). Revendications 1. Composé iminé de synthèse contenant en &alpha; un atome de carbone chiral quaternaire, substitué en &alpha; par un groupe fonctionnalisé et ayant la formule (*) signifie que l'atome de carbone correspondant est chiral, de configuration absolue (R) ou (S). dans laquelle - R1 représente l'un des groupes fonctionnalisés suivants : CN, N02, COR9, COOR10, CONR10R11, SO2R12 - R2 est H ou a la même signification que R1 - R3 est H, un alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou le grou pe OR12 - R4 et R5 représentent un alkyle contenant de 1 à 10 atomes de carbo ne, un aryle ou l'un des groupes :COOR12, OR12, CH20R12, (CH2)2OR10 (CH2)3OR10,COR10, C(R'3)2CHR'1R'2 ; R'1, R'2 et R'3 étant choisis parmi les mêmes substituants respectivement que R1, R2 et R3, mais l'un au moins étant différent de son homologue, et R4 et R5 sont différents, et - R6 est H, aryle, COOR12, un alkyle saturé ou non et contenant de 1 à 8 atomes de carbone ou - R4 et R6 forment un cycle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, pouvant inclure un groupe carbonyle situé en &alpha; du carbone chiral ou pouvant être condensé à un cycle aromatique-en &alpha;, ss du grou pe imine, et pour les cycles à 6, 7 ou 8 atomes de carbone, pouvant inclure un groupe carbonyle situé en ss du carbone chiral ou, pou vant être condensé à un cycle aromatique en&alpha;;, ss du carbone chi ral -R7 représents un aryle, un alkyle ramifié contenant de 1 à 6 stomes de carbone, un cycloalkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone ou le groupe COOR12 ; - R8 représente un alkyle linéaire contenant de 1 à 3 atomes de carbo ne ; - R9 représente H, un alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, un aryle ou un halogène ; - R10 et R11 représentent H, un alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un aryle, peuvent être égaux ou différents ou être reliés pour former un hétérocycle de 5 ou 6 atomes -R12 représente un alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou un aryle, ou lorsque R3 = OR12 peuvent -être reliés pour former un hété rocycle de 5 à 7 atomes. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R1, R2, R5, R7, R9, R10, R11, R12, R'1, R'2 et R'3 ont la signification indiquée à la revendication 1 R3 est H ou CH3 ; R4 et R6 forment un cycle à 4, 5 ou 6 atomes de carbone de structure dans lesquelles n est 0, 1 ou 2, R13 et R14 sont H, un alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou OR12, les groupes OR12 pouvant former un cycle de 5 à 7 atomes, et - R8 est CH3. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que : R1, R7, R9, R10, R11, R12, R'1, R'2 et R'3 ont la signification indiquée à la revendication 1 R2 et R3 sont H - R5 est un alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, un aryle ou l'un des groupes suivants : COOR12, CH2COOR12, OR12, CH20R12 et C(R'3)2CHR'1R'2 ; - R4 et R6 forment un cycle de structure dans laquelle n est O ou 1, et - R8 est CH3. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé par une pureté optique de plus de 90t. 5. Préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'on fait réagir une oléfine électrophile de formule dans laquelle R1, R2 etR3 ont les significations indiquées à la revendication 1, sur les deux diastéréoisomères de 1'imine à copule chirale de formule dans laquelle R4, R5, R6, R7 et R8 ont la signification indiquée à la revendication 1. 6. Préparation selon la revendication 5, caractérisée par le fait que l'imine de formule (3) est un composé de formule dans laquelle n = 0, 1 ou 2. 7. Utilisation d'un composé selon la revendication I, dans une étape de synthèse énantiosélective d'un produit naturel, caractérisée par le fait qu'on hydrolyse le composé de formule (1) afin d'obtenir le composé carbonylé de formule tout en récupérant l'amine chirale de formule qui avait servi à préparer l'imine de formule (3). 8. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée par le fait que le composé carbonylé de formule (4) présente la formule dans laquelle N est 0, 1 ou 2, A représente COCH3, COOCH3, N02 et B représente CH3 ou un groupe aryle.