Brevet FR2567518A1 — publié le 19860117

Nouveaux composés à noyau hétérocyclique azoté, leur préparation et les médicaments qui en contiennent. La présente invention a pour objet des nouveaux composés hétérocycliques présentant d'intéressantes propriétés thérapeutiques à la fois centrales et périphériques. En particulier, les composés selon l'invention possèdent des activités sur le système nerveux central: activités anticonvulsi- vante, hypnotique, analgésique, ainsi que des activités sur le système circulatoire et, en particulier, une action antiagrégante plaquet- taire. Les composés selon l'invention sont représentés par la formule générale: Ar - A - () Y dans laquelle: -Q' R - Ar représente un groupe--R R2 R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkyle inférieur (1 à 4 atomes de carbone), un groupe alcoxy inférieur (1 à 4 atomes de carbone), un groupe nitro, un groupe cyano ou un groupe hydroxyle; R2 représente H ou un atome d'halogène, ou encore Ar représente un groupe naphtyle éventuellement substitué par un atome d'halogène; - A représente l'un des noyaux hétérocycliques azotés: N e -N N =N - Enfin, considérés isolément, X et Y désignent, l'un, un atome d'hydrogène et, l'autre, un groupe hydroxyle, ou bien X et Y considérés ensemble constituent un groupe oxo (=0). Plus précisément, les composés selon l'invention répondent à l'une des quatre formules suivantes: I X 'y 1 C IN > Y NiY N Ar Ar Ar Ar (Ia) (lb) (Ic) (Id) dans lesquelles les significations deAr, X et Y sont telles que définies précédemment. Les composés sont susceptibles de donner avec les acides minéraux ou organiques des sels d'addition. Ces sels font partie intégrante de l'invention. D'une façon générale, les composés (I) sont préparés à partir du dérivé halogéné correspondant de formule Ar-A-Hal dans laquelle Ar, A sont tels que définis ci-dessus et Hal est un halo- gène (le plus souvent le dérivé chloré) sur lequel on fait agir l'amine: Y H - Na en excès au sein d'un solvant, tel qu'un alcanol (éthanol, propanol, butanol, etc.) et en chauffant à une température comprise entre 75 et 120 C. Lorsque X et Y représentent ensemble un groupe oxo, il est préférable pour obtenir de bons résultats de bloquer ce groupe oxo sous forme d'acétal avant de faire réagir l'amine sur le dérivé halogéné. Après condensation de l'amine comme indiqué ci- dessus, on libère le groupe oxo par traitement en milieu acide. Enfin, lorsque le groupe Ar représente un hydroxy- phényle, les composés (I) peuvent être préparés par déméthylation des composés (I) correspondants o Ar représente méthoxyphényle. Les dérivés halogénés utilisés pour la préparation des composés selon l'invention sont connus ou peuvent être préparés selon des procédés connus. Dérivés de la pyridine Les dérivés chlorés peuvent être préparés comme indiqué dans le brevet européen n 17 438 selon le schéma réactionnel sui- vant: CHO Ar - CH2COOH D Ar C CH - N(CH3)2 _ 2 CrN 0 NEC-CH 2CONH2 Y Ar NH 00H -. - ArNH CL Ni N N Ar Ar 6 Le traitement d'un acide arylacétique 1 par l'oxy- chlorure de phosphore et le diméthylformamide conduit au dérivé du propène-2-al 2 qui, condensé avec le cyanacétamide, conduit au composé cyclique 3. Celui-ci, par hydrolyse du nitrile, conduit au composé 4 qui est décarboxylé pour fournir le composé 5. Enfin, l'action de l'oxychlorure de phosphore conduit au dérivé halogéné 6 attendu. Dérivés de la pyrimidine Selon le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 209 621, on peut préparer les dérivés chlorés de la pyrimidine suivant le schéma réactionnel suivant: Poci CHO Ar-CH2COOH 3 Ar-C 2 DMF CH - N(CH3)2 1 2 0 C1 CO(NH2)2 r N POCl A Ar 7 8 La première étape, comme indiqué précédemment, conduit au propène-2-al 2. Celui-ci, par action de l'urée, fournit la pyrimidinone 7 qui, traitée par POC13, conduit au dérivé chloré désiré. Dérivés des triazines-1,2,4 a) - Dérivés chlorés en 3 Selon la méthode décrite dans Journal of Heterocyclic Chemistry 16, 1392-1407 (1979), on peut obtenir ces composés selon le schéma réactionnel: CH3 c=NOH SeO2 CH3/ C=N' Ar-COCH - Ar-COCHO 3- - y33 9 10 NH2 - NH - CONH2 Ar-COCH=NOH 2 il N - NH - CO - NH2 I Ar - C - CH = NOH _f PC3 >Y N0c Ar N Ar N 13 14 L'oxydation par le dioxyde de sélénium d'une acéto- phénone 9 conduit au phénylglyoxal 10 qui conduit à l'oxime corres- pondante 11 par une méthode d'échange d'oxime. Cette dernière est transformée en semicarbazone 12 que l'on cyclise en 13 par chauffage en milieu acide dilué. Par action de l'oxychlorure de phosphore, on obtient le dérivé chloré 14. b) - Dérivés chlorés en 6 Pour obtenir de tels dérivés, on peut s'inspirer de la technique décrite dans la demande de brevet européen publiée sous le n 80296. Ar-COC1 2H 2COOEt Ar-CONH - CH2COOC2H5 l25 16 2 16 (C2H5)3 F4 Ar-C=N-CH2 COOCAH Oc H OC2H5 NH eNH2NH2 2 2 l Ar Sur le chlorure d'acide 15, l'action du chlorhydrate de glycinate d'éthyle conduit au dérivé de l'acide hippurique 16. Celui-ci traité par le fluoroborate de triéthyloxonium conduit à 17 que l'on cyclise avec de l'hydrazine pour obtenir la tétrahydro- triazine-1,2,4 one-6 18. A partir de ce composé, l'action du brome dans l'acide acétique fournit le dérivé dihydro correspondant, puis l'action de l'oxychlorure de phosphore conduit au dérivé chloré: N Ar Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée. EXEMPLE 1 (Chloro-2 phényl)-5 (hydroxy-4 pipéridino)-2 pyridine, maléate acide (SR 42482 A) a) (Chloro-2.lhényl!-2_diéthylamino-3 2prène-2-al 73 g de diméthylformamide sont refroidis à -50 C. Ajouter 92 g d'oxychlorure de phosphore goutte à goutte, puis 34,2 g d'acide chloro-2 phénylacétique et agiter le mélange réactionnel à tempéra- turé ambiante pendant 30 min. Chauffer ensuite à 70-80 C pendant h 30 min. Alcaliniser le mélange réactionnel avec du carbonate de potassium, ajouter 200 ml de toluène et chauffer au bain-marie pendant l h. - Décanter la phase organique, la laver à l'eau, décanter, sécher sur sulfate de sodium, filtreret concentrer sous vide. Recris- talliser le résidu dans le mélange éther isopropylique/chlorure de méthylène. Poids: 5,4 g; F. 86-88 C. b) (Chloro-2 phényl)-5 dihydro-1,2 oxo-2 pyridinecarbonitrile-3 3,3 g de sodium sont dissous dans 150 ml de méthanol. Ajouter à la solution 6,1 g de cyanoacétamide, puis 5,4 g du produit obtenu précédemment et chauffer le mélange réactionnel à reflux pendant 16 h. Séparer un insoluble par filtration, ajouter 10 ml d'acide acétique et 500 ml d'eau au eaux-mères, filtrer le précipité et le recristalliser dans l'éthanol absolu. Poids: 3,2 g; F. 254-256 C c) Acide (chloro-2 _hpnyil)-5 dihydro-1 22 oxo2 2_ridinecarboxvlique-3 12,2 g du produit obtenu précédemment sont chauffés à reflux dans un mélange de 100 ml d'acide chlorhydrique et 100 ml d'acide acétique pendant 16 h. Refroidir le mélange réactionnel, filtrer le précipité, le rincer à l'eau et le sécher sous vide. Poids: 12,4 g; F. > 260 C d) (Chloro-2_phényl)-5_dihydro-12 oxo-2 pyridine 12,4 g du produit obtenu précédemment dans 80 ml de quinoléine et 1,2 g de cuivre réduit sont chauffés à reflux sous agitation pendant 4 h. Verser le mélange réactionnel dans 1,5 1 d'une solu- tion d'acide chlorhydrique à 20 %, filtrer le précipité, le rincer à l'eau, le sécher sous vide et chromatographier sur gel de silice; éluant: acétate d'éthyle, puis acétate d'éthyle/méthanol 90/10. Eliminer trois impuretés de tête et concentrer la fraction suivante sous vide: Poids: 4,3 g; F. 156-158 C. e) Chloro-2 (chloro-2 _phényl)-5 _yridine 4,3 g du produit obtenu précédemment sont chauffés à reflux dans 100 ml d'oxychlorure de phosphore en présence de 0,5 ml de diméthylformamide pendant 4 jours. Concentrer l'excès d'oxychlorure de phosphore sous vide, reprendre le résidu dans une solution de carbonate de sodium, extraire au chlorure de méthylène, décanter, sécher sur sulfate de sodium, filtrer et concentrer sous vide. Chromatographier le résidu sur gel de silice; éluant: acétate d'éthyle. Concentrer la première fraction sous vide. Poids: 3 g; F. 100-102 C f) SR 42 482 A 3 g du produit obtenu précédemment et 3,9 g d'hydroxy-4 pipéridine sont chauffés à reflux dans 100 ml de butanol pendant 48 h. Concentrer le butanol sous vide, reprendre le résidu dans i'eau, extraire à l'acétate d'éthyle, décanter la phase orga- nique, sécher sur sulfate de sodium, filtrer et concentrer sous vide. Chromatographier le résidu sur gel de silice; éluant: acétate d'éthyle. Eliminer trois impuretés de tête et concentrer la frac- tion suivante sous vide. Reprendre le résidu dans 100 ml d'acétate d'gthyle, ajouter 0,6 g d'acide maléique, chauffer à ébullition, filtrer et laisser cristalliser le maléate. Poids: 1,6 g; F. 140-142 C EXEMPLE 2 (Dichloro-2,4 phényl-5 (hydroxy-4 pipéridino)-2 pyridine (SR 42903) En opérant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant l'acide chloro-2 phénylacétique par une quantité équivalente d'acide dichloro-2,4 phénylacétique, on obtient successivement: - le (dichloro-2,4 phényl)-2 diméthylamino-3 propène-2 al; F. 112-114 C (acétate d'éthyle) - le (dichloro-2,4 phényl)-5 dihydro-1,2 oxo-2 pyridinecarbonitrile-3; F. > 260 C (éthanol) - l'acide (dichloro-2,4 phényl)-5 dihydro-1,2 oxo-2 pyridinecarboxy- lique-3; F. > 260 C - la (dichloro-2,4 phényl)-5 dihydrol,2 oxo-2 pyridine; F. 170-172 C (chromatographié) - le chloro-2 (dichloro-2,4 phényl)-5 pyridine; F. 150 C - SR 42 903 isolé sous forme de base; F. 132-134 C (éther isopropylique) EXEMPLE 3 (Chloro-2 phényl)-5 (oxo-4 pipéridino)-2 pyridine, maléate acide (SR 42696 A) a) (Ch]oro-_ phényl)-5 (dioxo-1.4 aza-8 spiro/4,5/décl-8)-2 ridine 5 g de chloro-2 (chloro-2 phényl)-5 pyridine (exemple 1 e) et 9,58 g de dioxa-1, 4 aza-8 spiro/74,5/décane sont chauffés à reflux dans 100 ml de butanol pendant6 jours. Concentrer le butanol sous vide, reprendre le résidu dans l'eau additionnée d'acide chlorhyhdrique, laver à l'éther, alca- liniser la phase aqueuse avec une solution de carbonate de sodium, extraire à l'acétate d'éthyle, décanter la phase organique, sécher sur sulfate de sodium, filtrer et concentrer sous vide. Poids: 3,1 g (huile brune) b) SR 42 696 A 3,1 g du produit obtenu précédemment sont chauffés à reflux dans une solution de 60 ml d'eau et 40 ml d'acide formique pendant 3 h. Verser le mélange réactionnel dans une solution glacée de soude, extraire au chlorure de méthylène, décanter, sécher sur sulfate de sodium, filtrer et concentrer sous vide. Chromatographier le résidu sur gel de silice; éluant: chloroforme/méthanol 95/5. Eliminer les têtes puis concentrer la deuxième fraction sous vide et faire cristalliser le maléatedans l!acétat.d'éthyle. Poids: 1,3 g; F. 146-148 C. EXEMPLE 4 (Chloro-2 phényl)-5 (hydroxy-4 pipéridino)-2 pyrimidine (SR 42 505) a) (Chloro-2 phényl)-5dihydro-1 2 oxo-2 Eprimidine g de (chloro-2 phényl)-2 diméthylamino-3 propène-2 ai (exemple 1 a) et 6 g d'urée sont chauffés à reflux dans 40 ml d'éthanol en présence de 10 ml d'acide chlorhydrique pendant 4 h. Concentrer l'éthanol sous vide, reprendre le résidu dans l'eau, alcaliniser à la soude, filtrer le précipité, le rincer à l'éthanol, puis à l'éther. Poids: 11 g; F. > 260 C b) Chloro-2 (chloro-2 _hényl)-5 _yrimidine 11i g de produit obtenu précédemment sont chauffés à reflux dans 100 ml d'oxychlorure de phosphore pendant 2 h. Concentrer l'excès d'oxychlorure de phosphore sous vide, reprendre le résidu dans l'eau additionnée de carbonate de sodium, extraire à l'acétate d'éthyle, décanter, sécher sur sulfate de sodium, filtrer et concentrer. Poids: 3,2 g; F. 152-154 C c) SR 42 505 3,2 g du produit obtenu précédemment et 4,3 g d'hydroxy-4 pipéridine sont chauffés à reflux dans 100 ml d'éthanol pendant 3 h. Concentrer l'éthanol sous vide, reprendre le résidu dans l'eau additionnée de carbonate de sodium, extraire à l'acétate d'éthyle, décanter, sécher sur sulfate de sodium, filtrer et concentrer sous vide. Chromatographier le résidu sur gel de silice; éluant: acétate d'éthyle. Eliminer une impureté de tête et concentrer la fraction suivante sous vide. Recristalliser le résidu dans l'éther isopropylique/chlorure de méthylène. Poids: 3,2 g; F. 122 C. EXEMPLES 5 à 7 En opérant comme dans l'exemple 4, mais en faisant varier l'acide arylacétique de départ, on obtient de même succes- sivement: - la (dichloro-2,4 phényl)-5 dihydro-1,2 oxo-2 pyrimidine; F. > 260 C - la (chloro-4 phényl)-5 dihydro-1,2 oxo-2 pyrimidine; F. 140 C environ - la (chloro-3 phényl)-5 dihydro-1,2 oxo-2 pyrimidine; F. 250252'C (décomposition) puis - la chloro-2 (dichloro-2,4 phényl)-5 pyrinidine; F. 176-178 C - la chloro-2 (chloro-4 phényl)-5 pyrimnidine - la chloro-2 (chloro-3 phényl)-5 pyrimidine; F. 124-126 C (chromatographie) et enfin: - la (dichloro-2,4 phényl)-5 (hydroxy-4 pipéridino)-2 pyrimidine (SR 42 824); F. 122-124 C (éther isopropylique) -.la (chloro-4 phényl)-5 (hydroxy-4 pipéridino)-2 pyrimidine (SR 42 921); F. 168-170QC (acétate d'éthyle) - la (chloro-3 phényl)-5 (hydroxy-4 pipéridino)-2 pyridimine (SR 42 922); F. 160-162 C (acétate d'éthyle) EXEMPLE 8 (Chloro-2 phényl)-6 (hydroxy-4 pipéridino)-3 triazine-1,2,4 (SR 42 524) 7, 4 g de chloro-3 (chloro-2 phényl)-6 triazine-1,2,4 préparée selon J. Het. Chem. 16, 1402 (1979) et 9 g d'hydroxy-4 pipé- ridine sont chauffés à reflux dans 150 ml d'éthanol pendant 3 h. Concentrer l'éthanol sous vide, reprendre le résidu dans l'eau, alcaliniser avec une solution de carbonate de sodium à 10 %, extraire à l'acétate d'éthyle, décanter la phase organique, sécher sur sulfate de sodium, filtrer et concentrer sous vide. Recristalliser le résidu dans l'acétate d'éthyle. Poids: 5,4 g; F. 162-164 C. EXEMPLE 9 (Dichloro-2,4 phényl)-6 (hydroxy-4 pipéridino)-3 triazine-1,2,4 (SR 42 825) a) (Dichloro-2,4 _hényl)-glyoxaldoxime 36,4 g d'oxyde de sélénium sont mis en solution dans 245 ml de dioxanne en présence de 7,3 ml d'eau. Ajouter 60,4 g de dichloro-2,4 acétophénone et chauffer le mélange réactionnel à reflux sous agitation pendant 18 h. Filtrer la solution, ajouter 100 ml d'eau et ajuster à pH 4-5 avec une solution de soude à 5 %. Ajouter alors 24,6 g d'acétoxime et agiter le mélange réactionnel à température ambiante pendant 8 jours. Filtrer une deuxième fois, concentrer le dioxanne sous vide, reprendre le résidu dans l'eat extraire à l'éther, dé- canter, sécher sur sulfate de sodium, filtrer et concentrer sous vide. Poids: 62,2 g, huile jaune. b) Semicarbazone de (dichloro-2 4_phénl) glyoxaldoxime 62 g du produit obtenu précédemment, 31,8 g de chlor- hydrate de semicarbazide et 38,9 g d'acétate de sodium trihydraté sont chauffés à 50 C dans 350 ml d'éthanol à 50 %, sous agitation, pendant 2 h 30 min. Refroidir le mélange réactionnel et filtrer le pré- cipité. Poids: 75 g c) (DichloroE-2L_4 rhényl)-6 dihydro-2ú3 oxo-3 triazine-!,2Z4 75 g du produit obtenu précédemment sont chauffés à reflux dans 2 litres d'acide chlorhydrique à 5 % pendant 1 h. Filtrer le précipité et le chauffer à reflux dans 350 ml d'acide acétique pendant 18 h. Concentrer l'acide acétique sous vide, reprendre le résidu dans l'eau, filtrer le précipité, le reprendre dans l'éthanol et sécher sous vide. Poids: 36 g; F. environ 160 C. d) Chloro-3 (dichloro244_pEhl'Y-6 triazine-1--2-4 18 g du produit obtenu précédemment sont chauffés à reflux dans 180 ml d'oxychlorure de phosphore en présence de 2 ml de diméthylformamide pendant 3 h 30 min. Concentrer l'excès d'oxychlorure de phosphore sous vide, reprendre le résidu dans l'eau, extraire à l'acétate d'éthyle, décanter, sécher sur sulfate de sodium, filtrer et concentrer sous vide. Poids: 15,7 g e) SR 42 825 7,8 g du produit obtenu précédemment et 9,1 g d'hydroxy-4 pipéridine sont chauffés à reflux dans 150 ml d'éthanol absolu pendant 6 h. Concentrer l'éthanol sous vide, reprendre le résidu dans l'eau, alcaliniser avec une solution de carbonate de sodium, extraire à l'acétate d'éthyle, décanter, sécher sur sulfate de sodium, filtrer et concentrer sous vide. 25675 1 8 Chromatographier le résidu sur gel de silice; éluant: acétate d'éthyle. Eliminer les impuretés de tête et concentrer la fraction suivante sous vide. Recristalliser le résidu de l'acétate d'éthyle. Poids: 1,4 g; F. 128-130 C EXEMPLE 10 (Chloro-2 phényl)-6(oxo-4 pipéridino)-3 triazine-1,2,4 (SR 42 642) 1,5 g de chloro-3 (chloro-2 phényl)-6 triazine-1,2,4, 3,05 g de pipéridone-4 monhydrate chlorhydrate et 3,1 g de carbonate de sodium sont chauffés à reflux dans 100 ml d'éthanol pendant 4 h. Concentrer l'éthanol sous vide, reprendre le résidu dans l'eau, extraire à l'acétate d'éthyle, décanter, sécher sur sulfate de sodium, filtrer et concentrer sous vide. Chromatographier le résidu sur gel de silice; éluant: acétate d'éthyle. Concentrer la première fraction sous vide. Recristalliser le résidu de l'éther isopropylique/chlorure de méthylène. Poids: 0,9 g; F. 170-172 C. EXEMPLE 11 (Dichloro:24_Ehényl!)-6 (oxo-4pipéridino)-3 triazine-i 2_4 (SR 42 826) On opère comme dans l'exemple 10, à partir du dérivé chloré obtenu à l'exemple 9 d). De la même façon, on isole le produit attendu. F. 120-122 C (éther isopropylique-chlorure de méthylène). EXEMPLE 12 (Chloro-4 phényl)-3 (hydroxy-4 pipéridino)-6 triazine-1,2,4 (SR 42 833) a) N-(chloro-4 benzoyi)-aminoacétate d'éthyle g de chlorure de chloro-4 benzoyle et 50,2 g de chlor- hydrate de glycinate d'éthyle sont chauffés à reflux sous agitation dans mi de benzène pendant 8 h. Verser le mélange réactionnel dans une solution diluée de carbonate de sodium, extraire à l'acétate d'éthyle, décanter la phase organique, sécher sur sulfate de sodium, filtrer et concentrer sous vide. Reprendre le résidu dans l'éther isopropylique et filtrer le précipité. Poids: 60,5 g; F. 118 C. b) N-(éthoxycarbonylméthvl) chloro-4 benzimidate d'éthyle 44 g du produit obtenu précédemment et 50,7 g de triéthyloxonium tétrafluoroborate sont mis en solution dans 250 ml de chlorure de méthylène et agités à température ambiante pendant 6 jours. Ajouter goutte à goutte sous agitation 37,6 g de carbonate de potassium en solution dans 70 ml d'eau, diluer avec 200 ml de chlorure de méthylène, décanter la phase organique, sécher sur sulfate de sodium, filtrer et concentrer sous vide. Reprendre le résidu dans l'éther de pétrole, filtrer un insoluble et concentrer les eaux-mères sous vide. Poids: 35,4 g, huile jaune. c) (Chloro-4 phényl)-3 tétrahydro-1,4A5,6 oxo-6 triaz me-i,2s4 ,4 g du produit obtenu précédemment et 12,75 ml d'hydrate d'hydrazine sont chauffés à reflux dans 300 mld'éthanol absolu pendant 2 h. Laisser refroidir le mélange réactionnel, filtrer le précipité et le recristalliser dans du méthanol. Poids: 14,4 g; F. > 260'C. d) (Chloro-4 phényl)-3 dihydro-1,6 oxo-6 triazine-_12,4 3 g du produit obtenu précédemment sont mis en sus- pension dans 30 ml d'acide acétique et chauffés sous agitation à C. Ajouter goutte à goutte à cette température 0,8 ml de brome en solution dans 10 ml d'acide acétique et chauffer ensuite le mélange réactionnel à reflux pendant une demi-heure. Concentrer l'acide acétique sous vide, reprendre le résidu dans l'eau, extraire à l'acétate d'éthyle, laver avec une solution d'acide chlorhydrique diluée, décanter, sécher sur sulfate de sodium, filtrer et concentrer sous vide. Poids: 1,5 g e) Chloro-6 (chloro-4 phényl)-3 triazine-1 2 4 1,5 g du produit obtenu précédemment sont chauffés à reflux dans 30 ml d'oxychlorure de phosphore pendant 4 h. Concentrer l'excès d'oxychlorure de phosphore sous vide, reprendre le résidu dans l'eau glacée, extraire au chlorure de méthylène, décanter, sécher sur sulfate de sodium, filtrer et concentrer sous vide. poids: 1,2 g f) SR 42 833 1,2 g du produit obtenu précédemment sont chauffés à reflux dans 30 ml d'éthanol absolu en présence de 1,6 g d'hydroxy-4 pipéridinrie pendant 5 h. Concentrer l'éthanol sous vide, reprendre le résidu dans l'eau, alcaliniser avec une solution de carbonate de sodium, extraire au chlorure de méthylène, décanter la phase organique, sécher sur sulfate de sodium, filtrer et concentrer sous vide. Recristalliser le résidu de l'éthanol absolu. Poids: 0,75 g; F. 188-190 C EXEMPLE 13 (Chloro-3 phényl)-3 (hydroxy-4 pipéridino)-6 triazine-1,2,4 (SR 42 904) On opère comme dans l'exemple 12, en remplagant dans la première étape le chlorure de chloro-4 benzoyle par du chlorure de chloro-3 benzoyle. On isole ainsi successivement: - le N-(chloro-3 benzoyl)-aminoacétate d'éthyle; F. 70-72 C (éther isopropylique) - la (chloro-3 phényl)-3 tétrahydro-1,4,5,6 oxo-6 triazine-1,2,4 F. 228-230 C (éthanol absolu) - SR 42 904; F. 142-144 C (acétate d'éthyle) Les composés selon l'invention ont été étudiés en ce qui concerne leurs propriétés pharmacologiques. En particulier, ils ont été soumis aux épreuves suivantes: 1 - EVALUATION DE L'ACTIVITE ANTICONVULSIVANTE L'effet anticonvulsivant des produits chez la souris a été évalué sur un modèle de convulsions provoquées par un choc élec- trique et, sur un modèle de convulsions induites, par un agent chi- mique: la bicuculline. a) Antagonisme des convulsions induites par un choc électrigue Le test utilisé a été légèrement modifié par rapport à celui de SWINYARD et al. (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 106, 319-330 (1952) ) et ASAMI et ail. (Arzneimittel Forschung 24 (10), 1563-1568(1974)). Le matériel était composé d'un générateur de chocs Racia muni de deux électrodes oculaires délivrant un courant de 12,5 V pendant 0,3 s. Les lots étaient constitués de souris Charles Rivers CDI, de poids compris entre 20 et 24 g. Les produits ont été administrés par voie orale, min avant l'électrochoc. Les animaux ne présentant pas l'extension tonique des membres postérieurs ont été considérés comme protégés de la crise convulsive. Produits Dose efficace médiane (DE 50) (1) d'antagonisme du choc électrique I__ (mg/kg, p.o.) SR 42 903 28 (25 - 32) SR 42 904 59 (42 - 82) SR 42 524 24 (18 - 32) SR 42 642 40 (33 - 49) SR 42 825 16 ( 8 - 29) SR 42 826 26 (19 - 35) SR 42 505 42 (36 - 50) SR 42 824 20 (16 - 26) (1) La DE 50 a été calculée par la méthode des probits, l'inter- valle de confiance entre parenthèses a été établi pour le niveau de probabilité p par voie orale, 60 min avant la bicuculline (0,8 mg/kg, i.v.). L'apparition de convulsions toniques ainsi que la mortalité ont été notées pendant les 60 min qui ont suivi l'injection de la bicuculline. Produits Dose efficace médiane (DE 50) (1) d'antagonisme de la bicuculline (mg/kg, p.o.) Convulsions toniques Mortalité SR 42 524 71 (58 - 87) 72 (56 - 94) SR 42 825 3,1 (2,3 - 3,7) 3,3 (2,5 - 4,3) SR 42 826 3,2 (2 - 5) 3,4 (2,3 - 5) SR 42 505 52 (38 - 72) 54 (40 - 73) SR 42 824 9,4 (7,8 - 11,5) 8 (6,1 - 10,5) (1) La DE 50 a été calculée par la méthode des probits, l'intervalle de confiance entre parenthèses a été établi pour un niveau de probabilité p * Après administration orale chez la souris, les produits selon l'invention manifestent des propriétés anticonvulsivantes, tant vis-à-vis du choc électrique que de la bicuculline. 2 - EVALUATION DE L'ACTIVITE ANALGESIQUE DES PRODUITS L'évaluation de l'activité analgésique des produits selon l'invention a été effectuée grâce au test de KOSTER (Federation Proceeding 18, 41 (1959)). Les produits ont été administrés par voie orale chez la souris 30 min avant l'injection i.p. de 0,25 ml d'acide acétique 0,1 N en solution dans la gomme arabique à 10 %. Les contorsions qui suivent l'administration d'acide entre la cinquième et la dixième minute et entre la quinzième et la vingtième minute ont été compta- bilisées chez les animaux témoins et les animaux traités. Produits Dose Antagonisme des mouvements de contorsions mg/kg (pour cent/témoins) p.o. SR 42 482 25 - 50 % SR 42 833 25 - 31 % SR 42 825 25 - 57 % SR 42 826 25 - 42 % SR 42 505 25 - 36 % SR 42 824 25 - 80 % Les produits selon l'invention sont capables d'anta- goniser les mouvements de contorsions provoqués par l'administration d'acide acétique chez la souris, cet effet est prédictif d'une acti- vité analgésique. 3 - EVALUATION DE L'ACTIVITE ANTITHRO}BOTIQUE Les produits de la présente invention ont manifesté une activité antithrombotique chez l'animal. Par exemple, le SR 42 524 (200 mg/kg p.o.) a protégé les souris de la mortalité consécutive à l'injection de collagène. 4 - DETERMINATION DE LA DOSE LETALE CHEZ LA SOURIS APRES ADMINISTRATION AIGUE Les produits ont été administrés par voie orale, à des lots de 5 souris femelles CharlesRivers CDI, de poids compris 2567. 1e entre 20 et 24 g. Ils ont été solubilisés dans HCl 0,l N. La toxicité a été relevée pendant les 72 h qui ont suivi l'administration des produits. Pour cent de toxicité ou DL 50 Produits Produits 250 mg/kg 500 mg/kg 1000 mg/kg p.o. p.o. p.o. SR 42 482 0 0 0 SR 42 696 0 0 - SR 42 904 0 O SR 42 833 0 0 - SR 42 524 0 0 0 SR 42 642 0 0 - SR 42 825 20 20 80 SR 42 826 0 20 - SR 42 505 0 0 80 SR 42 824 0 0 _ SR 42 921 0 - SR 42 922 0 00 Les résultats exprimés en pourcentage d'animaux qui meurent dans les 72 h consécutives à l'administration orale des produits sont notés dans le tableau précédent. Les doses létales de ces dérivés sont donc considérable- ment plus élevées que leurs doses actives dans les tests pharmacolo- giques décrits dans les précédents paragraphes. Les essais ainsi effectués montrent que les produits selon-l'invention présentent des propriétés pharmacologiques intéres- santes et une faible toxicité. Par suite, ils peuvent être utilisés en thérapeutique humaine, notamment pour le traitement des affections psychiques, neurologiques, neuromusculaires, cardiovasculaires et inflammatoires. En particulier, les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour le traitement de la douleur, des états anxieux, des insomnies, del'épilepsie, des troubles de la coagulation sanguine ainsi que des maladies inflammatoires. Ces produits peuvent être administrés par voie orale ou par voie injectable. Les compositions pharmaceutiques peuvent être solides ou liquides et se présenter, par exemple, sous forme de comprimés, gélules, granulés, suppositoires ou préparations injectables. La posologie peut varier dans de larges proportions, en particulier, suivant le type et la gravité de l'affection à traiter et suivant le mode d'administration. Le plus souvent, chez l'adulte, par voie orale, elle est comprise entre 1 mg et 500 mg par jour, éventuellement répartie en plusieurs prises. R E V E N D I C A T I 0 N S 1. Composés à noyau hétérocyclique azoté de formule générale X Ar A- A() Y dans laquelle R - Ar représente un groupe R1 R2 o R1 représenteun atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkyle inférieur (1 à 4 atomes de carbone), un groupe alcoxy inférieur (1 à 4 atomes de carbone), un groupe nitro, un groupe cyano ou un groupe hydroxyle; R2 représente H ou un atome d'halogène, ou encore - Ar représente un groupe naphtyle éventuellement substitué par un atome d'halogène; - A représente l'un des noyaux hétérocycliques azotés: N N N N - X et Y considérés isolément désignent, l'un, un atome d'hydrogène, et, l'autre, un groupe hydroxyle, ou bien X et Y considérés ensemble constituent un groupe oxo (= 0), et les sels d'addition desdits composés avec des acides minéraux ou organiques. 2. Procédé pour l'obtention des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le dérivé halogène de formule Ar-A-Hal dans laquelle Ar et A sont tels que définis dans la revendication 1 et Hal est un halogène avec une amine de formule: x dans laquelle X et Y sont tels que définis dans la revendication 1, en excès dans un solvant et en chauffant à une température comprise entre 75 et 120 C. 3. Composition pharmaceutique active sur le système nerveux central, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un composé selon la revendication 1, en combinaison avec un véhicule pharma- ceutiquement acceptable. 4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle est sous une forme adaptée pour l'administration orale et en ce qu'elle contient unitairement de 1 à.500 mg dudit composé selon la revendication 1.