Brevet FR2567756A1 — publié le 19860124

25677S6 La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharma- ceutiques, notamment anti-inflammatoires et anti-prolifératives, contenant comme ingrédient actif l'acétyl-10 triacétoxy-l,8,9 anthracène. L'acétyl-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène a été préparé et décrit par O. E. SCHULTZ et H.-H. SCHULTZE-MOSGAU, Archiv der Pharmazie, 298, 313-320 (1965). L'acétyl-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène répond à la formule: CO-CH CH3-Coo -GO-CH3 (I) CO-CH3 Il se présente sous la forme d'un solide cristallisé ayant un point de fusion de 206 C. On a maintenant découvert que ce composé possède des propriétés antiinflammatoires et une activité cytostatique. On peut l'utiliser en thérapeutique, notamment pour induire une inhibition ou une régresssion des proliférations cellulaires anormales, par exemple pour inhiber la prolifé- ration de cellules tumorales, ou encore pour inhiber les proliférations anormales de cellules observées dans des maladies telles que le psoriasis, ou dans les verrues, et aussi comme agent anti-inflammatoire dans le traitement des rhumatismes, des dermatoses, de l'eczéma, des dermites séborrhéiques et pelliculaires, et des brûlures de soleil. L'invention a donc pour objet de nouvelles compositions pharma- ceutiques caractérisées par le fait qu'elles contiennent comme ingrédient actif l'acétyl-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène. Ces compositions contiennent l'ingrédient actif en association avec un véhicule approprié pour l'administration par voie entérale, topique, ou parentérale. Dans ces compositions, la concentration de l'ingrédient actif varie généralement de 0,01 à 70 % en poids, en fonction notamment de la forme d'administration ou d'application choisie. Les compositions administrées par voie entérale ou parentérale peuvent se présenter sous la forme de comprimés, de granulés, de gélules, de capsules, de sirops, de suspensions buvables, de poudres ingérables en sachets, ou encore sous la forme de solutions ou de suspensions injectables. Pour l'administration par voie topique, les compositions de l'invention peuvent se présenter sous la forme de pommades, d'onguents, de crèmes, de gels, de sprays, de suspensions, de poudres micronisées, de teintures, de solutions, de lotions ou de shampooings. Ces compositions peuvent contenir, en outre, des additifs inertes -2- par exemple des liants, des charges, des diluants, des épaississants, des conservateurs, des filtres UVA et UVB, des agents anti-oxydants, etc... ou encore des additifs biologiquement actifs. Les compositions administrées par voie orale peuvent également contenir des agents de sapidité. Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles. La posologie varie notamment en fonction de l'affection traitée et de la voie d'administration. Pour la voie entérale ou parentérale, on administre généralement de 0,005 à 5 g d'ingrédient actif par jour chez l'adulte, en une ou plusieurs fois. Par voie topique, on applique par exemple 1 à 5 g d'une formulation contenant de 0,01 à 5 g d'ingrédient actif pour 100 g de composition. En raison des propriétés anti-prolifératives et anti-inflammatoires du composé de formule I, les compositions de l'invention peuvent être utilisées notamment dans le traitement de l'eczéma, du psoriasis, des rhumatismes, des dermatoses, des verrues, des dermites séborrhéiques et pelliculaires et des brûlures du soleil, et dans le traitement des cancers, en particulier des leucémies et des mélanomes. L'invention a également pour objet un médicament conditionné et préparé industriellement, caractérisé par le fait qu'il comprend une compo- sition pharmaceutique telle que définie précédemment, dans un emballage approprié, avec une notice d'emploi mentionnant le mode d'administration préconisé pour traiter les maladies inflammatoires ou les maladies liées aux proliférations cellulaires anormales. L'invention a également pour objet l'utilisation du composé de formule I (ou, en abrégé, composé I) dans la préparation industrielle d'un médicament conditionna tel que défini précédemment. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter: EXEMPLE 1 - Comprimé effervescent Acétyl-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène... 0,500 g Bicarbonate sodique..................... 0,130 g Acide citrique (granulés)............... 0,220 g Comme arabique en poudre................ 0,030 g Saccharinate de sodium.................. 0,001 g Acide stéarique. ...................... 0,010 g Mucilage de gomme arabique à 20 Z....... qs Arome en poudre......................... qs Saccharose finement pulvérisé, q.s.p..... 3,000 g - 3- EXEMPLE 2 - Gélule a) Formule de la poudre Acétyl-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène... 0,30 g Amidon de mals.......DTD: ................... 0,06 g Stéarate de magnésium................... 0, 01 g Saccharose, q.s.p....................... 0,46 g b) La poudre est conditionnée dans une gélule composée de gélatine et de TlO2 EXEMPLE 3 - Suspension en capsules Acétyl-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène... 0,10 g Glycérine.............................. 0,20 g Saccharose........ 0,05 g Polyoxyéthylène glycol 400............... 0,05 g Eau purifiée, q.s.p........DTD: .............. 0,60 g Cette suspension est conditionnée dans une capsule composée de..DTD: gélatine, glycérine, TiO2 et eau. EXEMPLE 4 - Suspension huileuse injectable par voie intramusculaire Acétyl-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène... 0,004 g Huile de foie de morue, q.s.p............ 0,750 ml EXEMPLE 5 - Compositions pour l'administration par voie topique A) Gel anhydre hydrophobe Composé I. ................... 1,00 g Aérosil 200*.............. 7,00 g Myristate d'isopropyle, q.s.p.... ..... 100,00 g B) Onguent hydrophobe occlusif Composé I...................DTD: .......... 1,60 g Cérésine................................ 15,00 g Huile de vaseline....................... 35,00 g Vaseline, q.s.p............DTD: ............ 100,00 g C) Gel hydrophobe transparent fluide Composé I......DTD: ......................... 0,10 g Rhodorsil 47 V 300**... ............. 70,00 g Abil 300.000 cst***, q.s.p.............. 100,00 g D) Onguent hydrophobe sous forme de pte Composé I............................... 1, 50 g Myristate d'isopropyle................36,40 g Rhodorsil 47 V 300 **....DTD: ...............36,40 g Cire d'abeille.......................... 13,60 g Abil 300.000 cst***, q.s.p.............. 100,00 g E) Shamooing unidose en 2 parties mélanger extemporanément -4- 1) Partie traitante sous forme de suspension: Composé I............................... 0,50 g Huile de vaseline, q.s.p,............... 100,00 g 2) Partie lavante: Composé A.......DTD: ........................ 20,00 g Composé B.............................. . 1,75 g Eau, q.s.p............................. 100,00 g La partie traitante doit être vigoureusement agitée avant d'être mélangée dans un flacon applicateur avec la partie lavante dans un rapport..DTD: 10/90. Le mélange doit être utilisé immédiatement. * Aérosil 200 Silice vendue par la Société DEGUSSA. ** Rhodorsil 47 V 300: huile de silicone (diméthyl polysiloxane) vendue par la Société RHONE POULENC. *** Abil 300.000 cst: huile de silicone (diméthylpolysiloxane) vendue par la Société GOLDSCHMIDT. Le composé A est le dodécanediol polyglycidolé (à 3,5 moles) fabriqué par la Société CHIMEX. Le composé B est un composé de formule suivante: HO -(CHR-CH2-O)x-(CH2CH2-0) n-(CH2-CHR-0) y-H avec R = -C14H29 n = environ 70. x+y = 3 Le composé B est fabriqué par la Société CHIMEX. EXEMPLE 6 - Etude de l'activité antitumorale sur la leucémie lymphocytique P 388 Le principe du test est le suivant: On a implanté chez la souris, au jour zéro, une tumeur par injection intrapéritonéale de 106 cellules tumorales dans 0,1 ml de fluide ascitique dilué. Les cellules tumorales étaient des lymphocytes leucémiques (souche P 388). Le traitement consiste à administrer, par voie intrapéritonéale, le produit étudié, quotidiennement, pendant les 5 jours suivant l'implantation de la tumeur, à diverses doses. Les résultats du test sont résumés dans le tableau I. -5- TABLEAU I Posologie Activité mg/kg Temps médian T x 100 de survie (en jours) C Animaux Animaux testés (T) témoins (C) 3,12 12,3 9,9 124 1,56 11,8 9,9 119 0,79 11,4 9,9 115 On considère qu'un produit est actif dans ce test lorsque: T _- x 100 > 120 Cette étude a montré que le composé de formule I est actif à une dose voisine de 3 mg/kg. EXEMPLE 7 - Etude de l'activité anti-tumorale sur le mélanocarcinome B 16 Le principe du test est le suivant: On a implanté chez la souris, au jour O, une tumeur en injectant par voie intrapéritonéale, 0,5 ml d'un homogénéat dilué (1/10) de la tumeur choisie. Le traitement consiste à administrer le produit étudié, quotidiennement, par voie intrapéritonéale, pendant les 9 jours suivant l'implantation de la tumeur. On considère qu'un produit est actif, selon ce test, lorsque le T rapport- x 100 > 125. C On a trouvé que la dose optimale d'acétyl-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène est voisine de 6 mg/kg (pour 6 mg/kg, T x 100 = 150). C EXEMPLE 8 - Etude de l'activité anti-inflammatoire La méthode utilisée est celle décrite par M.J.H. Smith et J.R. Walker dans le British Journal of Pharmacology (198), 69, 473-478. - 6 - 2567756 Cette m&thode constitue un test de chimiokinèse des polymorpho- nucléaires (catégorie de globules blancs) de lapin. La chimiokinèse est stimulée par un agent chimiotactique (fMLP* 1nM) puis on étudie l'inhibition provoquée par le produit étudié h doses croissantes. On détermine K0,5 (en micromoles/l) qui correspond à une diminution de 50 % de la stimulation maximale donnée par le fMLP lnM seul. Avec le composé I: K0,5 = 36 micromoles/l. * le fMLP est la formylméthionyl leucylphénylalanine. EXEMPLE 9 - Etude de l'activité antiprolif9rative sur fibroblastes La méthode utilisée est celle décrite par Jacques et Reichert, dans le British Journal of Dermatology 105, Supplément 20, pp.45-48 (1981). Cette méthode consiste à évaluer l'activité cytostatique du produit sur les fibroblastes en étudiant l'inhibition de l'incorporation de thymidine tritiée dans une culture de fibroblastes de peau humaine. Le produit étudié est ajouté à diverses concentrations croissantes. On détermine la dose K0,5 qui est la dose, exprimée en micromoles/l, nécessaire pour diminuer de 50 %, par rapport aux cultures non traitées, l'incorporation de thymidine tritiée. Avec le composé I, on a trouvé: KO, = 1 micromole/l. - 7-2567756 REVENDICATIONS 1. Compositions pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, comme ingrédient actif, l'acétyl-10 triacétoxy-1,8,9 anthracene. 2. Compositions selon la revendication 1, caractérisées par le fait que la concentration de l'ingrédient actif est de 0,01 à 70 % en poids. 3. Compositions selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées par le fait que l'ingrédient actif est en association avec un véhicule approprié pour l'administration par voie entérale, topique ou parentérale. 4. Compositions selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées par le fait qu'elles se présentent sous la forme de comprimés, de granulés, de sirops, de gélules, de capsules, de suspensions buvables, de poudres ingérables en sachets, ou sous forme de solutions ou de suspensions injectables. 5. Compositions selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisées par le fait qu'elles se présentent sous la forme de pommades, d'onguents, de crèmes, de gels, de sprays, de suspensions, de poudres micronisées, de teintures, de solutions, de lotions ou de shampooings. 6. Médicaments conditionnés et préparés industriellement, caractérisés par le fait qu'ils comprennent une composition-telle que définie précédemment, dans un emballage approprié, avec une notice d'emploi mentionnant le mode d'administration préconisé pour traiter les maladies inflammatoires ou les maladies liées aux proliférations cellulaires anormales.