Brevet FR2562540A1 — publié le 19851011

La présente invention concerne de nouvelles dihydropyridines, leur proe6(le de préparation et leur application notamment à l'obtention de pyridines Les composes de l'invention sont les dihydro-1,4 pyridines de formule générale (I) dans laquelle R représente un groupement carboxyle ou alkyle inférieur ou un groupement phényle eventuellement substitué par un ou plusieurs (de préférence un ou deux) radicaux choisis parmi les radicaux : hydroxyle, alkyle inférieur, alcoxyle inférieur, halogdno, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué, les substituants du groupement alkyle inférieur consistant en un ou plusieurs radicaux (de prd;fErence un ou deux) choisis parmi les radicaux phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué et lessubstituants du groupement phényle ou hétérocyclique consistant en un ou plusieurs (de préférence un ou deux) radicaux choisis parmi les radicaux : hydroxyle, alkyle inférieur1 alcoxyle inférieur, halogène1 R2 represente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ainsi que les sels de matai alcalin, alcalino-terreux OU d'amine des produits de formule (I) dans laquelle h représente un atome d'hydrogène. Les groupes substituants décrits ci-dessus pour les sommets carbonés du squelette dihydro-1,4 pyridine des produits de formule (I) peuvent en outre etre définis comme suit (a) un radical halogeno comprend le chlore, le brome, le fluor et l'iode. Les substituants halogéno preférés sont le chlore et le fluor, (b) un radical alkyle inférieur comprend les radicaux hydrocarbonés aliphatiques saturés à chaine droite et à chaîne ramifiée ayant d'un à six atomes de carbone, par exemple, méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, etc... Des substituants alkyles inférieurs appréciés ont de 9 9 4 atomes de carbone, (c) un radical alcoxyle inferieur est choisi parmi les radicaux alcoxyles en C1-C6 dont la partie alkyle répond a la définition donnée en (b), On mentionne, a titre d'exemple, les radicaux méthoxyle, éthoxyle, n-propoxyle, isopropoxyle, etc...On préfère les radicaux al- coxyles de C1 a C4 et notamment les radicaux alcoxyles en C1 et C2, (d) le terme hétérocyclique utilisé dans la présente description désigne des groupes hétéromonocycliques et hétérobicycliques de caractère aromatique ainsi que les groupes appropriés partiellement ou totalement saturés; ces groupes hétérocycliques renferment au moins un hétéroatome choisi entre l'oxygène, le soufre et l'azote et sont liés au cycle dihydropyridine par un atome de carbone cyclique. Les groupes hétérocycliques que l'on préfère sont des radicaux monocycliques pentagonaux ou hexagonaux ou des radicaux bicycliques condenses. Des exemples de radicaux hétérocycliques convenables comprennent les radicaux : thienyle-2 ou 3, furyle-2 ou 3, pyridyle-3, indolyle-3. Une forme de réalisation appréciée de la présente invention réside dans les cc,oosés de formule (I) dans laquelle les substituants R et R1, identiques ou différents, sont des groupes phényles éventuellement substitués. Une autre forme de réalisation appréciée de la présente invention consiste dans les composés de formule (I) dans laquelle les substituants R2 sont des atomes d'hydrogène, les substituants R1 étant un radical phényle eventuellement substitué et le substituant R étant un groupement carboxyle. L'invention a tout spécialement pour objet, titre de produits industriels nouveaux, les composés suivants - acide triphényl-3,4,5 dihydro-1,4 pyridinedicarboxylique-2,6 - acide diphényl-3,5 paramethoxyphenyl-4 dihydro-1,4 pyridine dicarboxylique-2, ; - acide carboxy-4 diphényl-3,5 dlhydro-1 ,4 pyridinedicarboxy lique-2 ,6. A la connaissance de la demanderesse, aucun produit de formule générale (I) n'est décrit dans la littérature. Toutefois, dans l'arrière- plan technologique, le squelette de quelques substances physiologiquement actives telles que la nifédipine (brevet français spécial de médicament NO 7.849 M) estroonstitué par une structure dihydro-1,4 pyridine (voir aussi les demandes de brevet européen Nb 0.095.450 et 0.095.451). Selon U. EISNER et J. KUTHAN, chez. Rev. 1972, 72,1 on connait peu de méthodes pour accéder aux dihydropyridines. La réaction de HANTZCH, Ber., 1886, 19, 289 fournit des dihydro-1,4 pyridinedicarboxyliques-3,5 substituées. Les réactions de E. von MEYER, J. prakt. chem., 1915, 92, 174 et A. COURTS et al., J. Chem. Soc., 1952, 1 conduisent respectivement à des dihydro-1,4 dicyano-3,5 pyridines et à des dihydro-1,4 acyl-5 alcoxycarbonyl-3 pyridines. On ne dispose donc pas actuellement de procedes pour obtenir des produits de formule générale (I). La présente invention concerne également un procéde de prepa- ration des composés de formule générale (I). Selon l'invention, les produits de formule générale (I) et leurs sels de métal alcalin, alcalino-terreux ou d'amine peuvent être préparés par un procédé caractérise en ce que l'on fait réagir ensemble (a) un aldéhyde de formule génerale (II) RCHO (Il) dans laquelle R a la signification donnée précédemment, (b) de l'ammoniac, (c) un acide aiphacétocarboxylique ou un de ses esters ou un de ses sels de métal alcalin, alcalino-terreux ou d'amine de formule génerale (III) R1-CH2-CO-COOM (III) dans laquelle R1 a la signification donnée précédemment et M représente R2 dont la valeur a été donnée précédemment, un métal alcalin ou alcalinoterreux ou un cation ammonium, pour obtenir un produit de formule générale (IV) correspondant dans laquelle R, R1 et M ont la signification donnée ci-avant, que, si nécessaire, l'on acidifie à pH = 2 pour obtenir un acide dihydro-1,4 pyridinedicarboxylique-2,6 de formule générale (V) dans laquelle R et R1 ont la signification donnee ci-avant, et que, si désiré, l'on salifie ou esterifie selon des méthodes usuelles. Cette hétérocyclisation tétramoleculaire mixte peut être sché matisée par l'équation 1 Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'in vention, le procéde décrit ci-avant est réalisé de la manière suivante - on l'effectue à pH alcalin, en atmosphère inerte et à une température comprise entre 600 C et 1200 C, avantageusement à 1000 C - on l'exécute en milieu aqueux mais on peut également l'executer en presence d'un solvant ou d'un melange de solvants miscibles à l'eau compatibles tels que l'éthanol ; ; - on utilise un excès d'ammoniac - on emploie 2 + 0,3 moles du composé de formule générale tIII) par mole d'aldéhyde de formule génerale (II) engagé - on peut également l'exécuter avantageusement en présence d'un catalyseur tel qu'un agent alcalin (hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, par exemple). Selon une variante du procédé ci-dessus, on peut remplacer, en tout ou partie, l'aldéhyde de formule générale (II) ainsi qu'une partie equivalente d'ammoniac par une quantité équivalente de l'aldimine correspondante de formule génerale (VI) R-CH=NH (vI) dans laquelle R a la signification donnée précédemment. Selon une deuxième variante du procédé ci-dessus, on peut remplacer, en tout ou partie, le composé de formule genérale (III), ainsi qu'une partie équivalente d'ammoniac par une quantité équivalente de la cétimine correspondante de formule générale (VII) ou de son composé tautomere de formule générale (VIII) dans lesquelles R1 et M conservent la signification donnée précédem- ment. Selon une troisième variante du procédé ci-dessus, on peut remplacer, en tout ou partie, l'aldéhyde de formule génerale (Il) ainsi qu'une partie équivalente du composé de formule générale (III) par une quantité équivalente d'un des produits de condensation entre cet aldéhyde de formule générale (II) et le méthylène active du produit de formule génerale (III) répondant aux formules (IX) à (XI) dans lesquelles R, R1 et M ont la signification donnée précédemment. Enfin, selon une quatrième variante du procédé ci-dessus, le composé de formule générale (VIII) peut être remplace par une quantite équivalente d'un de ses dérivés monoacylés sur l'atome d'azote tels que par exemple son derivé N-acétyle ou N-benzoyle. Les sels de métal alcalin, alcalino-terreux ou d'amine des produits de formule générale (V) ci-dessus peuvent être prépares par un procédé classique tel que, par exemple, par action sur lesdits produits de formule générale (V) des bases correspondantes ou par réaction de double décomposition ou par tous procédés usuels connus pour ce type d'acides dihydropyridinedicarboxyliques. La réaction de salification est avantageusement effectuée dans un solvant ou un mélange de solvants tels que l'eau, l'oxyde de diéthyle, l'acétone, le dioxanne, le tétra hydrofuranne. Les esters des produits de formule (V) ci-dessus peuvent être obtenus de façon habituelle par action sur lesdits produits de formule (V) d'un alcool de formule générale (XII) R2OTj dans laquelle R2 a la signification donnée précédemment, de préférence en milieu acide1 en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, 1' acide orthophosphorique. Le procédé selon l'invention est très général. Il peut etre effectué au départ d'un aldéhyde aliphatique, aromatique ou hétérocyclique. L'acide glyoxylique et les aldéhydes alpha-beta insaturés peuvent également être utilisés. Les composés de formule générale (III) sont d'un accès facile. Ils peuvent être obtenus, par exemple, soit par hydrolyse d'une azlactone insaturée ou d'un alphacétonitrile, soit par dégradation d'esters éthoxyalylacetiqueS ou de dérives maloniques. Il est connu d'une part que les dihydro-1,4 pyridines sroxy- dent aisément en pyridines correspondantes et d'autre part que les acides pyridinecarboxyliques se décarboxylent facilement. En conséquence, les produits de formule générale (I) constituent des matières premières intéressantes pour acceder à des acides pyridinedicarboxylique-2,6, susceptibles d'être décarboxylés en pyridines substituées correspondantes. Cette application des produits de formule générale (I) a la préparation de pyridines substituées constitue un autre objet de l'in- vention. Selon l'invention, les dihydro-1,4 pyridines de formule générale (I), ainsi que les sels de métal alcalin, alcalina-terreux ou d'amine des produits de formule générale (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, à l'exception des produits- de formule génerale (I) ou R représente un groupement carboxyle, peuvent etre oxyde -en pyridines correspondantes de formule génerale (XIII): dans laquelle R1 et M conservent la signification donnée précédemment et R4 represente R à l'exception d'un groupement carboxyle. Cette oxydation est réalisée par des moyens classiques tels que, par exemple, déshydrogénation, dismutation, transrert enzymatique d'hydrogène (P.M. CARBATEAS et al., J. Heterocyclic Chem., 1974, 11, 819-821 ; U. EISNER et al., Chem. Rev., 1972, 72, 31-34). Les produits de formule générale (XIII) ci-dessus dans laquelle M représente un atome d'hydrogène et R1 et R4 ont la valeur précédemment donnée, peuvent être décarboxylés très facilement en produit de formule générale (XIV) dans laquelle R1 et R conservent la signification donnée précédemment. Cette scission des acides pyridinedicarboxylique-216 éventuellement substitues, de formule générale (XIII) dans laquelle M représente un atome d'hydrogène est d'autant plus facile que les groupements carboxyles sont soumis à l'effet négatif de l'atome d'azote hétbrocy- clique et, de ce fait, elle est effectuée par simple chauffage. Les acides dihydro-1,4 pyridinecarboxylique -4 de formule génerale (I) dans laquelle R represente un groupement carboxyle, soumis à une oxydation telle que décrite ci-dessus, se décarboxylent simultanément sur le sommet 4 pour conduire directement aux pyridines de formule générale (XV) dans laquelle R1 et R2 ont la signification donnée précédemment. Les exemples donnés ci- près illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 Acide dihydro-1 ,4 triphényl-3,4,5 pyridinedicarboxylique-2,6 On chauffe au reflux durant 30 minutes, en atmosphère inerte - 40,8 g (0,2 mole) de phénylpyruvate de sodium momohydraté, - 10,6 g (0,1 mole) de benzaldéhyde, - 10,3 g (0,2 mole) d'ammoniaque a 33 %, 3 dans 200 cm (0,8 mole) de soude 4N. Après refroidissement du milieu réactionnel à la température ambiante, le précipité formé est filtré puis il est dissous dans 400 g d'eau. Cette solution est ensuite acidifiée a pH = 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré, puis on filtre le précipité formé.- On le lave a l'eau puis on le sèche à poids constant sous vide à 400 C. On obtient ainsi 27 g (68mamles)d'acide dihydro-1,4 triphényl-3,4,5 pyridinedicar boxylique-2,6 présentant un point de fusion de 1680 C avec décomposition et caractérisé par son spectre RMNIH (DMSOd6) : 4,25 ppm, s, 1H 7,1 ppm, m, 15H ; + 3 protons mobiles. Cet acide recristallise par chaud et froid dans l'acide acétique, le tétrachlorure de carbone, en donnant un solvat cristallisé avec une mole soit d'acide acétique, soit de tétrachlorure de carbone. Microanalyse C 8 H % N % Cl % C25H19NO41CC14 P.M. 551,25 Calculés 56,64 3,47 2,54 25,73 Trouvés 56,4 3,4 2,4 25,4 Dosage fonctionnel : acidimétrie 3,59+ 0,03 méq/g, soit 99,2 + 0,5 % de la théorie. A la connaissance de la demanderesse, ce produit n'est pas décrit dans la littérature. Exemple 2 Acide triphenyl-3,4,5 pyridinedicarboxylique-2 ,6 On dissout 11,9 g cao mmoles) d'acide triphényl-3,4,5 dihydro 3 1,4 pyridinedicarboxylique-2,6 dans 100 cm (140 mmoles) de soude 1,4 N. On introduit ensuite dans cette solution, sous agitation 17 g (14 cm ) d'une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium a 480 chlorométrique français. Un précipité se forme instantanément ; on le filtre puis on le redissout dans le minimum d'eau a 200 C. La solution obtenue est ensuite acidifiée a pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On obtient un nouveau précipité que l'on filtre, lave à l'eau et enfin sèche a poids constant sous vide à 600 C. On isole ainsi 7,2 g (18,2mmoles) d'acide triphényl-3,4,5 pyridinedicarboxylique-2,6 présentant un point de fusion avec décomposition de 190 t 20 C. Microanalyse C% H8 N% C25H17NO4 P.M. 395,40 calculés 75,93' 4,33 3,54 trouvés 75,6 4,2 3,4 A la connaissance de la demanderesse, ce produit n'est pas décrit dans la littérature. Exemple 3 Acide dihydro-1,4 diphényl-3,5 paramXthoxyphenyl-4 pyri dinedicarboxylique-2 , 6 On chauffe au reflux pendant 30 minutes, en atmosphère inerte, - 40,8 g (0,2 mole) de phénylpyruvate de sodium monohydraté, - 13,6 g (0,1 mole) de paraanisaldéhyde, - 10,3 g (0,2 mole) d'ammoniaque à 33 % 3 dans 200 cm (0,8 mole) de soude 4N. Après refroidissement du milieu réactionnel à la température ambiante, le précipité formé est filtré, puis il est traité comme dans l'exemple 1. On isole ainsi 28,2 g (66 mmoles) d'acide dihydro-1,4 di phényle3,5 paramethoxyphényl-4 pyridinedicarboxylique-2 , 6 cristallisé présentant un point de fusion de 1910 C avec décomposition et caractérisé par son spectre RMN H (acétone d6) : 3,6 ppm, s, 3H ; 4,05 ppm, s, 1H ; 6,6 ppm, d, J = 9 Hz, 2H ; 6,9 ppm, d, J = 2 Hz, 2 H ; 6,95 ppm, m, 10H ; + 3 protons mobiles. Microanalyse C% H$ N% C26H21NO5 P.M. 427,44 calculés 73,06 4,95 3,28 trouvés 72,7 4,9 3,4 A la connaissance de la demanderesse, ce produit n'est pas décrit dans la littérature. Exemple 4 Acide dihydro-1,4 phenyl-4 pyridinedicarboxylique-2 ,6 On chauffe 30 minutes au reflux en atmosphere inerte - 17,6 g (0,2 mole) d'acide pyruvique, - 10,6 g (0,1 mole) de benzaldéhyde, - 10,3 g (0,2 mole) d'ammoniaque à 33 8, 3 dans 280 cm (1,12 mole) de soude 4N. Après refroidissement du milieu réactionnel à la température ambiante, le precipite formé est filtré puis il est traité comme dans l'exemple 1. On isole ainsi 13 g (53 mmoles) d'acide dihydro-1,4 phényl4 pyridinedicarboxylique-2,6 cristallisé, soit un rendement de 53 8 de la théorie calculé par rapport au benzaldéhyde mis en oeuvre. A la connaissance de la demanderesse, ce produit n'est pas décrit dans la littérature. Exemple 5 Acide phényl-4-pyridinedicarboxylique-2, 6 En traitant l'acide dihydro-1,4 phényl-4 pyridinedicarboxylique-2,6 comme décrit dans l'exemple 2, on obtient l'acide phényl-4pyridinedicarboxylique-2,6 présentant un point de fusion de 2130 e (D.D. WELTER et al., J. Org. Chem., 1982, 47, 4803-6, F = 2130 C). Exemple 6 Acide dihydro-1 , 4 diphényl-3 , 5 pyridinetricarboxylique-2 ,4, 6 On chauffe au reflux pendant 30 minutes, en atmosphère inerte - 20,5 g (0,1 mole) de phénylpyruvate de sodium monohydraté, - 7,4 g (50 mmoles) d'acide glyoxylique en solution aqueuse a 50 % en poids, - 5,1 g (0,1 mole) d'ammoniaque a 33 , 3 dans 143 cm (0,5 mole) de soude 3,5N. La solution réactionnelle est ensuite refroidie a la température ambiante, puis elle est acidifiee a pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le précipité formé est essoré, lavé a l'eau puis séche sous vide à poids constant a 600 C. On isole ainsi 7,6 g (20,8 mmoles) d'acide dihydro-1,4 diphényl-3,5 pyridinetricarboxylique-2,4,6, soit un rendement de 41,5 % de la théorie calculée par rapport a l'acide glyoxylique mis en oeuvre. Exemple 7 Acide diphényl-3 , S pyridinedicarboxylique-2 ,4 On traite a 200 C une solution de 7,6 g (20,8 mmoles) d'acide dihydro-1,4 diphényl-3,5 pyridinetricarhoxylique-2,4,6 dans 40 cm 3 (0,14 mole) de soude 3,5 N, avec 8 cm d'une solution aqueuse d'hypo- chlorite de sodium à 480 chlorométrique français. I1 se forme instantanément un précipité que l'on essore puis que l'on redissout dans le minimum d'eau à 200 C. Cette solution est ensuite acidifiée à pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré. La suspension obtenue est ensuite extraite avec de l'oxyde de diéthyle puis par chasse sous vide du solvant d'extraction, on obtient l'acide cherché. On isole ainsi 4,7 g (15 mmoles) d'acide diphényl-3,5 pyridine dicarboxylique-2,4 cristallisé, presentant après recristallisation dans l'acide acétique un point de fusion de 1710 C avec decomposition et caractérisé par son spectre RMN 1H (acétone d6) : 8 ppm, s, 1H ; 7,6 ppm, m, 10 H, + 2 protons mobiles. Microanalyse C% t R z N % C19H13NO4 P.M. 319,30 calculés 71,46 4,1 4,39 trouvés 71,4 4,0 4,2 A la connaissance de la demanderesse, ce produit n'est pas décrit dans la littérature. Cet acide soumis à une décarboxylation dans des conditions identiques à celles employées par C.P. FARLEY et E.L. ELIEL, J. Amer. Chem. Soc. 1956, 78, 3482 pour décarboxyler l'acide diphényl-3,5 picolinique, conduit à la diphényl-3,5 pyridine présentant un point de fusion de 135-1390 C (littérature F = 135-139 C). Il est bien entendu que la présente invention n'a été décrite qu'à titre purement explicatif mais nullement limitatif et qu'on pourra y apporter toute modification utile, notamment dans le domaine des équivalences techniques, sans sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1. Dihydro-1,4 pyridine de formule générale (I) dans laquelle R représente un groupement carboxyle ou alkyle inférieur ou un groupement phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs (de préférence un ou deux) radicaux choisis parmi les radicaux : hydroxyle, alkyle inférieur, alcoxyle inférieur, halogéno R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle in férieur, phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué, les substituants du groupement alkyle inférieur consistant en un ou plusieurs radicaux (de préférence un ou deux) choisis parmi les radicaux phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué et les substituants du groupement phényle ou hétérocyclique consistant en un ou plusieurs (de pré férence un ou deux) radicaux choisis parmi les radicaux : hydroxyle, alkyle inférieur, alcoxyle inferieur, halogéno R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ainsi que les sels de métal alcalin, alcalino-terreux ou d'amine des produits de formule générale (I) dans -laquelle R2 représente un atome d'hydrogène. 2. Dihydro-1,4 pyridine selon la revendication 1 caractérisée par le fait que les substituants R et R11 identiques ou différents, sont des groupes phényles éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux hydroxyle, alkyle inférieur, alcoxyle inférieur ou halogéno. 3. Dihydro-1,4 pyridine selon la revendication 1 caractérisée par le fait que ce sont des acides dihydro-1,4 pyridinetricarboxylique2,4,6 substitués sur les sommets 3 et 5 par des radicaux phényles éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements hydroxyle, alkyle inférieur, alcoxyle inférieur ou halogeno. 4. Dihydro-1,4 pyridine selon la revendication 1 caractérisée par le fait qu'il s'agit de l'acide triphényl-3,4,5 dihydro-1,4 pyridine dicarboxylique-2,6. 5. Dihydro-1,4 pyridine selon la revendication 1 caractérisée par le fait qu'il s'agit de l'acide diphényl-3,5 paramethoxyphenyl-4 dihydro-1,4 pyridinedicarboxylique-2,6. 6. Dihydro-1,4 pyridine selon la revendication 3 caractérisée par le fait qu'il s'agit de l'acide dihydro-1,4 diphényl-3,5 pyridinetricarboxylique-2,4,6. 7. Procédé de préparation des dihydro-1,4 pyridines selon la revendication I caractérisé par le fait que l'on fait réagir ensemble a) un aldéhyde de formule générale (II) R-CHO (11) dans laquelle R a la signification donnée pour la formule (I) de la revendication 1, b) de l'ammoniac, c) un acide alphacétocarboxylique ou un de ses esters ou un de ses sels de métal alcalin, alcalino-terreux ou d'amine de formule générale (III) RI-CH2-CO-COOM (III) dans laquelle R1 a la signification donnée pour la formule (I) de la revendication i et M représente R2 dont la valeur a été donnée dans la revendication 1, un métal alcalin ou alcalino-terreux ou un cation ammonium, pour obtenir un produit de formule grnasak (IV) correspondant dans laquelle R, R1 et M ont la signification donnée ci-dessus, que, si nécessaire, l'on acidifie à pH = 2 pour obtenir un acide dihydro1,4 pyridinedicarboxylique-2,6 de formule génerale (V) dans laquelle R et R1 ont la signification donnée ci-dessus et que, si désiré, l'on salifie ou estérifie selon des méthodes usuelles. 8. Procédé selon la revendication 7 caractérisé par 19 fait qu'on 1' effectue à pH alcalin, en atmosphère inerte et à une température comprise entre 600 C et 1200 C. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 et 8 caractérise par le fait qu'il est executé dans l'eau. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7, 8 et 9 caractérise par le fait qu'il est réalisé en présence d'hydroxyde de sodium. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 10 caractérisé par le fait que le composé de formule générale (III) est l'acide pyruvique. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à il caractérisé par le fait que l'aldéhyde de formule générale (II) est l'acide glyoxylique. 13. Application des dihydro-1,4 pyridines selon la revendication 1 à l'exception des acides de formule générale (I) où R represente un groupement carboxyle a la préparation des pyridines correspondantes. 14. Application des dihydro-1,4 pyridines de formule générale (I) dans laquelle R représente un groupement carboxyle a la préparation des pyridines correspondantes présentant le sommet 4 libre.