Brevet FR2569696A1 — publié le 19860307

NOUVEAUX ANALOGUES DE LA MITOeYCINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION PHARMACEUTIOUE La présente invention a pour objet de nouveaux analogues de la mitomycine contenant un groupe disulfure et se rapporte à leurs procédés de préparation. Ces composés sont des analogues de la mitomycine A dans lequel le groupe 7-alkoxy porte un substituant organique comportant un groupe disulfure. La présente invention a également pour objet un procédé de production de la mitomycine A et de ses dérivés. La mito- mycine est un antibiotique bien connu et les analogues 7-O-substitués de la mitosane qui en résultent ont une application du même type. Le Chemical Abstracts, dans sa nomenclature systématique, indique pour la mitomycine A, sur la base d'une récente révision du système (Shirhata et al. J. Am. Chem. Soc., 105, 7199 (1983)) la dénomination: {laS-(la,8,8aa,8b) 1-8-{((aminocarbonyl)oxy)mêthyl}- 6,8a-diméthoxy-1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-5-méthyl- arizino{2',3',3,4,)pyrrolo{1,2-a}indole-4,7-dione ce qui conduit à numéroter le noyau arizinopyrroloindole de la façon suivante: 7 4 la' 2 Un système trivial de nomenclature qui s'est révélé largement utilisé dans la littérature technique relative à la mitomycine identifie le cycle précité, ainsi que ceux comportant des substituants caractéris- tiques des mitomycines, sous le nom de mitosane. O CH2 OCONH2 0 '- 2 CH N la Mitosane Selon ce système, la mitomycine A est la 7-9adiméthoxymitosane et la mitomycine C est la 7-amino-9a-méthoxymitosane. Pour ce qui concerne la configuration stéréochimique des produits selon la présente inven- tion, on entend par le nom générique de "mitosane" ou par sa formule structurelle identifier la configuration stéréochimique qui est la même que celle de la mitomycine A ou C. O CH2OCONH2 R / J -k R MitomycineA R=R1=OCH3 CH3 jX 0N C)N MitomycineC R=NH2, Ri=OCH3 CH3 N H Etat de la technique La mitomycine C est un antibiotique qui est produit par fermenta- tion et présentement vendu après autorisation de la Food and Drug Administration américaine pour le traitement de l'adénocarcinome dissé- miné de l'estomac ou du pancréas en association reconnue avec d'autres agents chimiothérapiques connus et qui est également utilisé en tant que traitement palliatif quand d'autres modalités n'ont pas permis de parvenir à un résultat (Mutamycine Bristol Laboratories Syracuse, New York 13221, Physicians' Desk Reference 37ème édition, 1983, pp. 747 et 748). La mitomycine C et sa production par fermentation font l'objet du brevet des Etats-Unis d'amérique no 3 660 578 délivré le 2 mai 1972 revendiquant la priorité de demandes de brevet antérieures et notamment d'une demande déposée au Japon le 6 avril 1957. Les structures des mitomycines A, B et C et de la porfiromycine ont été tout d'abord publiées par J.S. Webb et al., Lederle Laboratories Division American Cyanamid Company, J. Am. Chem. Soc., 84, 3185-3187 (1962). L'une des transformations chimiques utilisée dans cette étude de structure relative à la mitomycine A et à la mitomycine C était la conversion de la 7,9a-diméthoxymitosane, préalablement obtenue, par réaction avec de l'ammoniac, en la 7-amino-9a-méthoxymitosane nouvelle. Le déplacement du groupe 7-méthoxy de la mitomycine A s'est révélé être une réaction d'un intérêt considérable dans la préparation de dérivés anti-tumoraux actifs de la mitomycine C. Récemment, on a constaté que les configurations stéréochimiques des positions 1, la, 8a et 8b sont telles qu'indiquées ci-dessus en relation avec la nomenclature du Chemical Abstracts (Shirhata et al. J. Am. Chem. Soc., 105, 7199-7200 (1983)). La littérature technique antérieure se réfère à l'énantiomère. Les articles et brevets ci-dessous se rapportent entre autres à la conversion de la mitomycine A en le dérivé 7-amino substitué de la mitomycine C présentant une activité anti-tumorale. L'objet de la présente recherche a été de mettre au point des dérivés qui sont plus actifs et, notamment, moins toxiques que la mitomycine C: - Matsui et al., J.zAntibiotics, XXI, 189-198 (1968); - Konishita et al., J. Med. Chem., 14, 103-109 (1971); - Iyengar et al., J. Med. Chem., 24, 975-981 (1981); Iyengar, Sami, Remers et Bradner, Abstracts of Papers, 183ème Annual Meeting of the American Chemical Society, Las Vegas, Nevada, mars 1982, Abstract n MEDI 72; - Cosulich et al., brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 332 944, délivré le 25 juillet 1967; - Matsui et al., brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 420 846, délivré le 7 janvier 1969; - Matsui et al., brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 450 705, délivré le 17 juin 1969; - Matsui et al., brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 514 452, délivré le 26 mai 1970; - Nakano et al., brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 231 936, délivré le 4 novembre 1980; - Remers, brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 4 268 676, délivré le 19 mai 1981. Les demandes de brevet ci-dessus se rapportent à la préparation de dérivés 7-amino substitués de la mitomycine C dans laquelle le substi- tuant comporte une liaison disulfure. - Kono et al., demande de brevet européen no 116 208 (1984); - Vyas et al., demande de brevet britannique n 2 140 799 (1984). Les mitosanes 7-alko les animaux. La mitomycine C est la principale mitomycine produite par fermen- tation et est sous une forme disponible dans le commerce. La technologie courante de conversion de la mitomycine C en mitomycine A souffre d'un grand nombre d'inconvénients. L'hydrolyse de la mitomycine C en la 7hydroxy-9a-méthoxy-mniitosane puis la méthylation de cette substance nécessite une diazométhane, une substance très dangereuse à manipuler à l'échelon industriel et l'intermédiaire 7-hydroxy obtenu est très instable (Matsui et al., J. Antibiotics, XXI, 189-190 (1968)). Une tentative pour éviter ces difficultés implique l'emploi de 7-acyloxy- mitosanes (Kyowa Hakko Kogyo KK Japanese Patent n J5 6073-085, Farmdoc n 56227 D/31). L'alcoolyse de mitomycine A telle que décrite par Urakawa et al., J. Antibiotics, 23, 804-809 (1980) est limitée à la production d'un seul type structurel de dérivés 7-alkoxy spécifiques par utilisation et réaction de la matière alcoolique de départ. Objet de l'invention La présente invention se rapporte à un groupe d'analogues de la mitomycine A ayant un substituant dithio organique incorporé dans le groupe alkoxy en position-7. Ces composés peuvent être représentés par la formule générale suivante: O CE 2( E R2 - SS-Alk2 -0OC dans laquelle: R2 est un radical organique qui comporte le constituant structurel d'un thiol organique de formule R SH, et dans laquelle: Alk2 et Rl ont les significations données ci-dessous. Ces composés peuvent être décrits selon le cas par les formules (II) et (III). CE20CNH2 i0 R3-Al k- SS -Alk2 II o 0 I 4 CH2oCNm2 R -SS-Alk2- CE III CH N -R dans lesquelles: Alk1 est un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée comprenant 1 à 6 atomes de carbone lorsque R3 lui est lié par un de ses atome de carbone et 2 à 6 atomes de carbone lorsque R3 lui est lié par un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote, et R3 et -SS- étant, dans ce cas, reliés à différents atomes de carbone; Alk2 est un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée comportant 2 à 6 atomes de carbone, portant éventuellement un substituant A, dont les atomes d'oxygène et de soufre qui lui sont reliés et tout éventuel substituant A qui lui est relié par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, sont liés à différents atomes de carbone de Alk2, ledit substituant A étant choisi dans le groupe comprenant un ou plusieurs des radicaux alkyle en C1 à C6, alkanoyle en C1 à C6, halogène, alkoxy-carbonyle en C1 à C6, cyano, alkylamino en C1 à C6, dialkylamino en C1 à C6, alkanoylamino en C1 à C6 et alkoxy- carbonyle en C1 à C6; Alk1 et Alk2 peuvent contenir une double liaison; Ri est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alkanoyle inférieur, benzoyle ou benzoyle substitué dans lequel ledit substituant est un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, un halogène ou un groupe amino ou nitro; R3 est choisi dans le groupe comprenant les halogène, ainsi que les groupes carboxy, alkanoyloxy comprenant 1 à 7 atomes de carbone, hydroxy dans lequel l'atome d'oxygène est relié à un groupe Alk1 comportant 3 à 6 atomes de carbone, alkylamino ou dialkylamino comportant i à 12 atomes de carbone, N-alkoxy-alkylamino compor- tant 2 à 7 atomes de carbone, alkanoylamino comportant 1 à 7 ato- mes de carbone, benzoylamino ou benzoylamino à substituant B, naphtoylamino ou naphtoylamino à substituant B, phénylamino ou phénylamino à substituant B, cycloalkyle ou cycloalkyle à substi- tuant B comportant chacun 3 à 8 atomes dans le cycle, cycloalké- nyle ou cycloalkényl à substituant B comprenant des cycles de 5 à 8 atomes, phényle ou phényl à substituant B, naphtyle ou naphtyl à substituant B, un groupe hétérocyclique choisi dans le groupe comprenant les groupes hétéroaromatiques et hétéroalicycliques comprenant 1 ou 2 cycles dont 3 à 8 atomes et i à 2 hétéroatomes dans chaque cycle choisis parmi oxygène, azote et soufre, pyridyl- amino ou thiazolylamino, alkoxy ou alkylthio comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkoxycarbonyle ou alkylaminocarbonyle comprenant chacun 2 à 7 atomes de carbone, aminocarbonyle, phé- noxycarbonyle ou phénoxycarbonyl à substituant B, phénoxy ou phénoxy à substituant B, naphtoxy ou naphtoxy à substituant B, alkoxycarbonylamino comprenant 2 à 6 atomes de carbone, uréido (-NHCONH2), N-alkyluréylène (NHCONHalkyl) comprenant 2 à 7 atomes de carbone, N 3-haloalkyluréylène comprenant 3 à 7 atomes de carbone, N3-haloalkyl-N3-nitrosouréylène comprenant 3 à 7 atomes de carbone, dialkylaminocarbonyle comprenant 3 à 7 atomes de carbone, dialkylaminocarbonyle comprenant 3 à 13 atomes de car- bone, dialkylaminoalkoxy comprenant 4 à 13 atomes de carbone, alkanoylaminoalkoxy comprenant 3 à 7 atomes de carbone et hydroxy- alkylamino ou N,N-dihydroxyalkylamino comprenant chacun 2 à 8 atomes de carbone, ledit substituant B étant choisi dans le groupe comprenant un ou deux alkyles inférieurs, alkanoyles inférieurs, halogène, amino, carboxy, hydroxy et nitro; et R4 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux alkyles ayant 1 à 12 atomes de carbone, alkényle ou alkynyle comprenant 3 à 12 atomes de carbone, cycioalkyle ou cycloalkyl à substituant B comprenant 3 à 8 atomes dans le cycle, cycloalkényle ou cyclo- alkényl à substituant B comportant 5 à 8 atomes dans le cycle, phényle ou phényl à substituant B, naphtyle ou naphtyl à substi- tuant B, un radical hétérocyclique choisi dans le groupe compre- nant les radicaux hétéroaromatiques et hétéroalicycliques compre- nant i ou 2 cycles dont 3 à 8 atomes dans chaque cycle et 1 à 2 hétéroatomes dans chaque cycle choisis parmi oxygène, azote et soufre, étant entendu que le groupe hétérocyclique est relié par un atome de carbone qui est lié à au moins un autre atome de carbone, (c'est-à-dire l'atome de carbone relié au groupe -SS- peut ne pas être lui-même relié à deux autres hètéro-atomes), ledit substituant B étant choisi dans le groupe comprenant un ou deux alkyles inférieurs, alkanoyles inférieurs, alkoxy inférieur, halogène, amino, carboxy, hydroxy ou nitro, et R4 et l'atome de soufre adjacent forment ensemble un groupe S-cystéinyle qui est susceptible d'être estérifié, salifié ou associé à une peptide non toxique et non-allergique ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable qui en dérive. Les composés selon la présente invention sont des inhibiteurs des tumeurs créées par voie expérimentale chez les animaux. Notamment, les substances décrites dans la présente description dans les exemples 17, et 21 à 34 sont des substances nouvelles. Elles sont employées d'une façon similaire à la mitomycine C. Les dosages employés sont ajustés en proportion des toxicités par rapport à la toxicité de la mitomycine C. Dans le cas o le composé nouveau est moins toxique, une dose plus forte peut être employée. Selon un autre aspect de la présente invention, celle-ci a pour objet un procédé nouveau de production de mitosane des formules (II) et (III). Ce nouveau procédé consiste à faire réagir une mitosane de formule (IV): o o CH20CNHI2 IV CH f -3- mais avec un triazêne de formule (V) ou de formule (VI): Ar-N=N-NH-Alk2SS-Alk 1-R3 (V) Ar-N=N-NH-Alk2-SS-R4 (IV) dans lesquelles R, R3 R4, Alk1 et Alk2 sont tels que définis ci-dessus et Ar est un résidu organique d'une amine aromatique diazotable. Selon une variante du procédé selon la présente invention, celui- ci a pour objet un autre procédé de production de mitosanes de formu- les (II) et (III). Ce procédé consiste à faire réagir un thiol de for- mule (VII) ou (VIII): R3AlklSH (VII) R4SH (VIII) avec un dérivé de mitosane de formule Ib: NO 2 252 2 / \ SS-Alk2- CH -R1 Les mitosanes disulfurées de formule Ib sont préparées par la méthode à base de triazène décrite dans la présente. Plus généralement, la mitosane de formule Ib dans laquelle Alk2 est un radical éthylène et Ri est de l'hydrogène sont décrits dans l'exemple 20 et dans la demande de brevet de même date n Serial 646 888 du 4 septembre 1984. Selon un autre aspect de la présente invention, celle-ci a pour objet un procédé amélioré de préparation de composés présentant la formule IX: CH OCNH2 R60- IX Ix dans laquelle: R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C6; R6 est un radical alkyle en C1 à C12 ou alkyle substitué en C1 à C12, un radical cycloalkyle en C3 à C12 ou cycloalkyle substitué en C3 à C12 dans lequel l'atome de carbone qui est relié à l'atome d'oxygène en position-7 de la mitosane porte un ou deux atomes d'hydrogène et lesdits substituants sont choisis dans le groupe comprenant halogène, alkoxy en C1-C6, alkanoyle en C1-C6, aroyle en C6-C14, cyano, trihalométhyle, amino, monoalkylamino en C1-C6, dialkylamino en C2-C12, aryle en C6-C12, aryloxy en C6-C12, alkanoyloxy en C1-C6, aroyloxy en C7-C14, hétérocyclo comprenant un ou deux noyaux et de 5 à 12 atomes dans le cycle comprenant jusqu'à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, et dans lequel chacun desdits substituants alkoxy, alkanoyle, aroyie, aryle, aryloxy, alkanoyloxy, aroyloxy, et hétérocyclo contiennent éventuellement un ou deux substituants choisis parmi halogène, alkoxy en C1-C6, alkanoyle en C1-C6, cyano, trihalométhyle, amino, alkylamino en C1-C6, ou dialkylamino en C2-C12. La plupart des composés de formule IX sont des composés connus présentant une activité inhibitrice vis-a-vis de tumeurs formées par voie expérimentale chez des animaux in vivo. Un grand nombre de composés nouveaux selon la formule IX, ont également été préparés par ce procédé et sont considérés comme étant une partie de la présente invention. En particulier, les substances identifiées dans la présente comme composés des exemples n 14, 15, 16 et 19 sont des substances nouvelles et elles présentent également une activité anti-tumorale vis-à-vis des tumeurs créées par voie expérimentale chez les animaux. Ces composés forment une partie de la présente invention. Ils sont employes de la même façon que la mitomycine C. Les doses employees sont réglées en proportion de leur toxicité par rapport à la toxicité de la mitomycine C. Dans le cas o ces nouveaux composés sont moins toxiques, une dose plus forte peu être employée. Le procédé nouveau de production des composés de formule IX consiste à faire réagir une mitosane de formule X: o I O CH2OCNH2 HO /C X CH3 _R 5 avec un triazène de formule XI: Ar-N=N-NH-R6 (XI) dans laquelle R4 et R6 sont tels que définis ci-dessus et Ar est un résidu organique d'une amine aromatique diazotable. Dans la présente description et dans les revendications auxquelles elle donne lieu, on entend, sauf indications contraires, par: - "alkyle inférieur", "alkoxy inférieur", alkanoyle inférieur" des groupes radicaux, à chaine linéaire ou ramifiée, alkyles alkoxy ou alkanoyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, amyle, hexyle, etc. De préférence, ces groupes comprennent de 1 à 4 atomes de carbone et plus particulièrement i ou 2 atomes de carbone; - "halogène": le chlore, le fluor, le brome et l'iode; - "sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables": tous les sels de composés de formules I et II avec tout acide ou base non toxique et pharmaceutiquement acceptable. De tels acides sont bien connus et incluent les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfu- rique, sulfamique, phosphorique, nitrique, maléique, fumarique, succinique, oxalique, benzoîque, méthanesulfonique, tartrique, citrique, camphorsulfonique, lévulinique et similaires. De telles bases sont également bien connues et incluent les sels métalliques non toxiques tels que de sodium, potassium, calcium et magnésium, le sel d'ammonium et les sels avec des amines non toxiques, par exemple, trialkylamines, procaTne, dibenzylamine, pyridine, N-méthylmorpholine, N-mEthylpipéridine et similaires. Les sels sont obtenus par des méthodes bien connues de la technique. La présente invention a pour objet un procédé nouveau de prépara- tion des composés de formule IX qui consiste à faire réagir une mitosane de formule X avec un triazène de formule XI ainsi que montré par le schéma 1. Schéma 1 II CH20CNH2 + Ar-N-N-NH-R6 -u ix CH N -R XI X dans lequel R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus et Ar est le résidu organique d'une amine aromatique diazotable. Les 3-aryltriazènes 1-substitués de formule XI et plus particu- lièrement les 1-alkyl-3-aryltriazênes forment une classe de réactifs qui sont bien connus pour leur usage dans les réactions avec des acides carboxyliques pour former les esters alkyliques inférieurs correspon- dants. La 1-méthyl-3-(4-méthylphényl)triazène peut être préparée selon les procédés généralement décrits par E.H. White et al. dans Org. Syn., 48, 102-105 (1968) et ainsi que représentés dans la procédure 1 de la présente description. Cependant, cette procédure ne fonctionne conve- nablement qu'avec des amines hydrosolubles et une deuxième procédure qui a été décrite par E.H. White et ai., Tetrahedron Letters, n 21, 61 (1961) et est également décrite dans la présente en tant que procédure 2 convient plus particulièrement pour la préparation des triazènes des amines insolubles dans l'eau. Le réactif 1-méthyl-3-(4-méthylphényl)triazène préparé selon la méthode décrite ci-dessus a été préalablement employé pour la prépara- tion d'esters méthyliques d'acides carboxyliques tels que l'acide 2,4dinitrobenzolque (E.H. White et al., Org. Syn. 48, 102-105 (1968)) et les acides céphalosporaniques qui conduisent au composé A3 recherché sans isomérisation de l'isomère L2 (Mangia, Tetrahedron Letters, n 52, pp. 5219-20 (1978)). Le réactif a également été employé pour produire un dérivé de 3-méthoxy-céphalosporine par réaction avec les 3-hydroxy-3- céphem-4-carboxylates correspondants dans une solution benzénique à la température du reflux. (Wiederkehr et al. brevet des Etats-Unis d'Amé- rique n 4 069 324 délivré le 17 janvier 1978). D'autres 1-(alkylinférieur)-3-aryltriazènes de formule XI peuvent être préparés de façon similaires par réaction d'autres alkylamine-infé- rieur avec des sels d'aryldiazonium selon une méthode semblable. Toute arylamine comportant 6 à 12 atomes de carbone qui forment aisément un sel de diazonium peut être utilisé en tant que source de la partie aryle du triazène 1,3-disubstitué. Quelques exemples de triazénes produits selon cette méthode et utilisées dans la présente invention sont les suivants: 1-(n-butyl)-3-(4-méthylphényl)triazène; 15. 1-(1-méthyléthyl)-3-(4méthylphényl)triazêne; 1-(4-méthylphényl)-3- 2-(4-morpholinyl)éthyl triazéne; À 1-(4-méthylphényl)-3-[2-(2-pyridyl)éthyl triazène; 1-(2benzylthioéthyl)-3-(4-méthylphényl)triazéne; 1-(4-chlorophényl)-3-(2méthoxyéthyl)triazène; 20. 1-(4-chlorophényl)-3-(1,3-dioxol-2-ylméthyl) triazène; 1-(4-chlorophényl)-3-(tétrahydrofuran-2-ylméthyl)triazène. D'autres triazénes ont été décrites dans la littérature technique comme étant des réactifs convenables pour être employes dans le procédé selon la présente invention et conduire aux alkoxymitosanes substituées en position-7 de formule IX. A titre d'exemple, on peut citer celles qui sont décrites par T.A. Daniels et al., Can. J. Chem., 55, 3751-3754 (1977). X -N =N-NH-CH2-Y a X = H. Y = CN b X = NO2, Y = CN c X = C02Me, Y = CN d X = Ac, Y = CN e X =N02 yCO2Et f X = C02Me, Y = C02Et g X = C02Me, Y = COPh h X = NO2, Y = -CH(OCH3)2 On indique ci-dessus des triazènes utilisés en tant que matière de départ du composé de formule XI, produit susceptible d'être utilisé dans la présente invention. 1-(n-butyl)-3-(i-naphtyl)triazène; 5. 1-(n-hexyl)-3-phényltriazène; 1éthyl-3-(2,4-diméthylphényl)triazéne; À 1-(1-méthyléthyl)-3-(4-méthoxyphényl)triazène. Pour la préparation de mitomycine A, on préfère utiliser en tant que réactif de méthylation le 3-méthyl-1-(4-méthylphényl)triazène. De préférence, au moins deux molécules de ce dernier par molécule de 7hydroxy)9a)méthoxymitosane sont employées et la réaction est, de préférence, mise en oeuvre dans un solvant organique liquide de la 7hydroxy-9a-méthoxymitosane utilisée en tant que matière de départ. A titre de solvants utilisés de préférence, on peut citer les alkanols inférieurs, les (alkyl-inf)esters alkanoiques(inf), les di(alkyl- inf)éthers, les éthers aliphatiques cycliques et les hydrocarbures aliphatiques polyhalogénés inférieurs. Ces solvants ne contiennent que 6 atomes de carbone mais on préfère employer ceux dont le point d'ébul- lition est inférieur à 100 C. Des solvants spécifiques utilisés de préférence sont le chlorure de méthylène, méthanol, éther diéthylique, acétate d'éthyle et leurs mélanges. La réaction peut être mise en oeuvre à température du reflux du mélange réactionnel ou jusqu'à environ 60 C. A des températures supérieures, le réactif mitosane a tendance à se décomposer ce qui conduit à une réduction correspondante du rendement. Il est préférable de mettre en oeuvre la réaction à température ambiante ou inférieure par exemple dans le domaine de température compris entre O et 25 C. Une méthode convenable de déterminer le moment o la réaction est achevée peut consister en une chromatographie par couche mince. La mitomycine A présente une coloration pourpre profonde et peut être aisément distinguée de la matière de départ et des sous-produits égale- ment formés. Dans le système de solvant chlorure de méthylène/méthanol (90/10), la mitomycine A donne lieu à Rf = 0,36. La chromatographie sur alumine neutre peut être utilisée pour une purification du procédé. Les conditions de réaction précitées et les précautions indiquées sont en général mises en oeuvre lors de la préparation d'autres 7-R60-mitosanes de formule IX du procédé selon la présente invention. Le nouveau procédé de la présente invention faisant emploi de 3-aryltriazènes substitués en position-1 peuvent également être utili- sées pour la préparation de composés de formule II ou III par une méthode qui consiste à faire réagir une mitosane de formule IV avec un triazène de formule V ou VI ainsi que montré dans la schéma 2. Schéma 2 0 0 Il CH2OCNH2 Ar-N=N-NII-Alk2-SS-Alkl-R3 HC,OCH3 __________> II ou III OCH3 J0>f0 or Ar-N=N-NH-Alk2-SS-R VI 3 t IV dans lequel R1,, R R4, Alk1 et Alk2 sont tels que définis ci-dessus et Ar est un résidu organique d'une amine aromatique diazotée. Les aryltriazènes de formule V ou VI peuvent être préparés de façon similaires à celle qui est indiquée ci-dessus pour la préparation d'aryltriazènes de formule XI si ce n'est que les alkylamines qui y sont utilisées sont remplacées par des aminodisulfures de formule XII qui sont représentées en variante par les formules XIII et XIV. R3-Alk1-SS-Alk2NH2 (XIII) R4-SS-Alk2NH2 (XIV) Les aminodisulfures de formule XIII et de formule XIV sont des composés connus et peuvent être préparés par diverses méthodes. Par exemple, elles peuvent être obtenues par réaction du thiol convenable de formule R3AlklSH ou R4SH avec un sel de Bunte présentant la formule: NH2Alk2SSO3Na (XV) ou avec un sulphénylthiocarbonate de formule: 0 NH2Alk2SSCOCH3 (XVI) Klayman et al., J. Org. Chem., 29, 3737-3738 (1964) ont préparé les produits suivants grâce à la méthode faisant emploi de sel de Bunte: disulfure de 2-aminoéthyl-n-butyl; 35. disulfure de 2aminoéthyl-n-hexyl; disulfure de 2-aminoéthyl-n-octyl; disulfure de 2aminoêthyl-n-décyl; disulfure de 2-aminoéthyl-phényl; disulfure de 2-aminoêthyl-benzyl. Le méthanol s'est révélé être le solvant utilisé de préférence pour la réaction du sel de Bunte avec le thiol. Les températures réac- tionnelles comprises entre 0 et -10 C se sont révélées être préférables lorsqu'on emploie ce solvant. Des températures supérieures sont néces- saires avec d'autres solvants. L'inconvénient principal de cette méthode est la formation de disulfures symétriques en tant que sous-produits ce qui résulte probablement de la disproportionnation du disulfure mixte recherché. Les matières de départ consistant en disulfures mixtes de for- mules XIII et XIV sont de préférence préparés par réaction du thiol convenable avec un sulfénylthiocarbonate de formule XVI. Ceci est la méthode de S.J. Brois et al., J. Am. Chem. Soc., 92, 7629-7631 (1970). De façon typique, cette méthode de préparation implique l'addition du thiol à une solution de méthanol de l'aminoalkylsulfénylthiocarbonate de formule XVi et en laissant la réaction se poursuivre à une température comprise entre 0 et 25 C. Les durées réactionnelles varient pratiquement d'une durée de l'ordre de l'instant à plusieurs heures selon les thiols particuliers employés. Le déroulement de la réaction peut être suivi par mesure de la présence de thiol n'ayant pas réagi dans le récipient réactionnel. Si la réaction se fait en suspension, il est possible d'utiliser une quantité catalytique de triêthylamine en tant qu'accélé- rateur de la réaction. Les 1-(disulfures)-substitués 3-aryltriazènes de formules V ou VI sont préparés par réaction d'aminodisulfures de formule XII avec des sels d'aryldiazonium d'une façon similaire à celle qui est décrite ci-dessus pour la préparation d'aryltriazènes de formule XI. Toute arylamineprésentant 6 à 12 atomes de carbone qui forme aisément un sel de diazonium peut être utilisée en tant que source de la partie aryle du triazène-1,3-disubstitué. Certains exemples de triazènes disulfurés produits de cette façon et utilisés dans la présente invention sont: 1-E2(2-acétamidoéthyldithiol éthyl -3-(4-méthylphényl)triazène; 1-[2-(3-nitro2-pyridyldithio)éthyl -3-(4-méthylphényl)triazéne; Les exemples cidessous représentent des triazénes de formules V ou VI convenant en tant que matières de départ dans le cadre de la présente invention: 1-[2-(3nitro-2-pyridyldithio)éthyl -3-(4-chlorophényl)triazène; 1-[2-(3-nitro-2pyridyldithio)propyl -3-(4-méthylphényl)triazène; 1-[2-(2-pyridyldithio) éthyl]-3-(4-méthylphényl)triazène; 1- [2-(phényldithio)éthyl -3-(4méthylphényl)triazêne; 1-[2-(butyldithio)éthyl -3-(4-méthylphényl) triazène; 1-[2-(4-méthoxyphényldithio)éthyl -3-(4-méthylphényl)triazène; 1-[2-(4-nitrophényldithio)éthyl -3-(4-méthylphényl)triazène; 1-{2-[(2benzoylaminoéthyl)dithio Xthyl 1-3-(4-méthylphényl)triazêne; 1-[2-(4chloro-2-naphtyldithio)éthyl -3-(4-méthylphényl)triazène; 1-[2(cyclopropylméthyldithio)éthyl -3-(4-méthylphényl)triazêne; 1-{2-[(2-phénoxyéthyl)dithio ?thyl}-3-(4-méthylphényl)triazène. Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, celle-ci a pour objet un autre procédé de préparation de mitosanes disulfurées présentant la formule Ia CH JNH2 R -2SS-CH2C H2 3 Ia CH3 H dans laquelle R2 est un groupe organique viz. le constituant structurel d'un thiol organique de formule R2SH, qui peut être en variante repré- senté par R3Alkl ou R4 avec R3, R4 et Alk1 tels que définis ci-dessus. Pour la préparation de mitosanes disulfurées de formule la, il est préférable d'utiliser la 9a-méthoxy-7-[2-(3-nitro-2-pyridylthio)étho- xy]itosane de formule XVII dans un procédé d'échange avec un thiol en présence d'un thiol organique convenable de formule R2SH tel que repré- senté dans le schéma réactionnel 3. L'intérêt, outre la formation des disulfures de formule Ia, est la stabilité du sous-produit à savoir le 3nitro-2-mercaptopyridine, qui existe uniquement sous la forme du thione XVIII. Schéma 3 XVII i0 0 CHO 2NH2 R- 2SS-C2 CH2 0.,'C...-'2 S- CHC 3 -O 22 101O 2 2 H XVIII Ia En variante, il est souhaitable de préparer des mitosanes de formules II ou III dans lesquelles Alk2 est autre que de l'éthylène, tel que triméthylène ou propylène, lorsque le triazène convenable de for- mules V ou VI est utilisé dans le procédé décrit dans le schéma 2 pour conduire à des mitosanes disulfurées présentant la formule Ib suivante: NO2 e 55S-Alk-0 2 2 1I dans laquelle Alk2 et R1 sont tels que définis. On donne, dans la présente, deux méthodes de préparation par synthèse des mitosanes lipophiles aussi bien que des mitosanes hydro- philes de formule Ia. Le procédé général A est employé pour la prépa- ration de disulfures lipophiles ou modérément solubles de formule Ia 25696 96 alors que le procédé général B est employé pour la préparation des disulfures hydrosolubles de formule Ia qui sont, de préférence, isolés sous forme de sels de sodium ou sous forme zwitterions. De préférence, au moins un équivalent du mercaptan R2SH par équivalent de mitosane de formule XVIII est employé et la réaction peut être mise en oeuvre en présence d'environ un équivalent de base par équivalent de mercaptan R2SH. Les bases utilisées de préférence sont les amines tertiaires par exemple triéthylamine, N-méthylmorpholine, N-méthylpipéridine, pyridine, 2,6lutidine et les bases minérales telles que bicarbonate de sodium, carbonate de potassium, bicarbonate de potassium et similaires. Les solvants inertes convenant à la réaction des matières de départ de formule XVII avec R2SH sont les alkanols inférieurs, les alkyl(inf)es- teralkanoYques(inf), les cétones aliphatiques inférieures, les éthers aliphatiques cycliques, les hydrocarbures aliphatiques polyhalogénés inférieurs et l'eau. Les solvants organiques peuvent contenir jusqu'à 8 atomes de carbone, quoi qu'une température d'ébullition inférieure à C soit utilisée de préférence. Les solvants spécifiques tout parti- culièrement préférés sont le chlorure de méthylène, le méthanol, l'acé- tone, l'eau et leurs mélanges. Leur réaction peut être mise en oeuvre à la température du reflux du mélange réactionnel ou jusqu'à une tempéra- ture de l'ordre de 60 C. Il est préférable de mettre en oeuvre la réaction à température ambiante ou inférieure, par exemple comprise entre O et 25 C. Les conditions de réaction précitées et précautions sont générale- ment celles qui sont utilisées pour la préparation d'autres mitosanes disulfurées de formules Ia et Ib conformément au procédé général décrit dans le schéma 3. On donne ci-dessous une énumération de thiols représentatifs des formules R3AlklSH ou R4SH susceptibles d'être convertis par réaction avec le sel de Bunte XV ou le sulfénylthiocarbonate XVI et produire les intermédiaires de formules XIII et XIV qui, à leur tour, sont convertis en les produits de la présente invention. Dans le cas du mode de réali- sation préféré, les thiols représentatifs peuvent être employés dans une réaction avec des mitosanes de formules Ia ou Ib pour produire des produits selon la présente invention. Cependant, les seules limitations à la méthode mise en oeuvre dans la présente invention sont l'emploi de thiols contenant des alkylamines primaires terminales qui peut conduire à un mélange de produits et l'emploi de thiols éthéroaromatiques qui peuvent ne pas réagir avec les composés de formules Ia et Ib. SH SE0 SH *SLEDE Z HOO ú1 úHD HD) Hz D HSHs H HD-HD-SH úHZE (ZHN) Se 01 Z (úHD)HOSH úHDOzHDHDSH S HDHDSH LHDSN 9 969SI HS HS-CH2- HS-CH 2-CH=CH2 HS-CH2-CH=C (CH3) 2 HS-CH2-C-CH ES-CH2-C-C-CH3 o HS (CH2)OR n = 2-4; R = H, CCH3, CH3 HS(CH2) CXR n = 1-3; X O, NH, NR1; R/R1 = -, CH3 ou A (C2)CXR3 1 il HS (CHE)ENHR1 n = 2-4; R1 = CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CCH3 1 2 HS(CH2) NRlR2 n = 2-4; R /R = CH3, CH2CH3 HS-CH 2CH2 SCH3 22 3 HS-CH2CH2NHC(CH3)3 jH3 R1 = CH HS-CH2-C-CH2NHR R = CH3 CCH3 CH3 H S-CH2CH2 NE 25696.v6 HS-CH 2CH 2-N I n 3-5 (CH2) CH NR R2 1 1 2 i C R2 HC HS-CH-CH 2NR R = CH3; R = H, CH3 HS-CH _CH-CH2NHR R = CH3 1 NHR1 HS-CH 2-CH-NH2 + peptides CObH u2n HIS-CH 2-CH-CH 2-NH + peptides HS-CH 2CH-CH -CO2H + peptides NH2 H 2C02H HS-CH CH CH + peptides NH2 NH NHCOCH CH CCO rH j 2 2 2 HS-CH CH CONHCH2 CO2H O Il HS-CH=CH-NHCCH 3 HS-CH 2-CH-CH2OH OH CH HC3 ilS-CH 2CH-CH2OH HS-CHCH-CH R1 iCH3; R2 = H, CH OCH3 HS-CH2CH2--CH3 CH3 H S-CH 2CH2 NH HS-CH2CH2NH N HS-CH2CH2-NH s CH3 HS-CH2 CH20- -CH3 H3 HS/ HS / N(CH3)2 HE cOCH3 HS- NHCH3 H S NCCH3 HS- NHCCH3 Z 'I = u0 3 (N D) SH Z 'I = u C)_ ( MD)-SH z z úH3DHN Cy EDED-SH HD=HD- ID-SH ZHD -SH Z E HO) N SM N 0 ST N SM OT HR S Z9N 96969sz HS-(CH2)n_/N n = 1, 2 HS- (CH2) n-NI n = 2, 4 /N 1-N R1 HS-(CH2)n- n = 2-4; R = OCH2CH3 Ri 1HS-(CH2) fl;;3 n = 1, 2 H HS(CH2) Y' n = 1, 2; X = O, S, NH HS-(CH2)n n = 1, 2; X = O, S, NH HS- (CH2)én2 n = 1, 2; X = O, S, NH HS-(CH2)nî NH2 n = 1, 2; X = O, S, NH x HS-(CH2)n -% - Ij n = 1 2; X =,S, NH x HS-(CH2)n NH2 n = 1, 2; X = 0, S, NH N(CH3) 2 HS-CH2 HS-CH R H, CH3 R1 HS-CH2 _C NR1 R1 H, CH3 2HS-CH2-CH2-NX X = O, NH, NCH3, S HS-CH2 R1 = H, CH3 N R HS-CH2 R1 = H, CH3 N R1 HS-CH2 NR1 R = H, CH3 HS C NR R1 =H, CH3 HS R- HS NR1 R1 = H, CH3 HS-(CH2)n(CH 3HS- (CH2) 2 m n = 1-3; m = 1-3 H2 HS-CH R2 = H, CH3; R1 = H, CH3 HS-CH2 O HS-CH 2 N1 R1- H. CH3 ESHS- N (CH3) 2 HS/' -OHCCH Il 3 O0 HS XNH SH OH S OH OH L'intérêt des composés de formules I et IX dans les méthodes thérapeutiques de traitement antinéoplasique de l'invention est démontré par les résultats obtenus dans les procédés de détermination in vivo dans lesquels les composés sont administrés en des doses en quantités variables à des souris auxquelles la leucémie P-388 ou le mélanome B16 ont été inoculés. Les composés selon la présente invention semblent posséder une activité anti-bactérienne vis-à-vis des micro-organismes gram-positif et gramnégatif de façon similaire à celle que l'on observe pour les mitomycines naturelles et sont donc utiles potentiellement en tant qu'agents thérapeutiques pour le traitement des infestations bacté- riennes chez les humains et les animaux. Activité vis-à-vis de la leucémie P-388 des rats Le tableau I contient les résultats d'essais effectués en labora- toire sur des souris CDF1 auxquelles on a implanté par voie intra- péritonéale un inoculum de tumeur formé de 10-7 cellules d'ascites de leucémie P-388 murine et que l'on a traité par diverses doses de l'un ou de l'autre des composés tests de formules I ou II ou avec la mitom- ycine C. Les composés sont administrés par injection intrapéritonéale. Les groupes de six souris sont utilisés pour chaque quantité testée et on les traite par une dose unique du composé le jour après l'inocula- tion. Un groupe de dix souris traitées par un test témoin salin est indclu dans chaque série d'essais. Les groupes traités par la mito- mycine C sont considérés comme des témoins positifs. Un protocole de jours est utilisé et on détermine la durée de vie moyenne, en jours, de chaque groupe de souris et note le nombre de survivants à la fin de la période de 30 jours. Les souris sont pesées avant le traitement puis à nouveau au sixième jour. La variation en poids est considérée comme une mesure de la toxicité du médicament. On utilise des souris pesant chacune 20 g et une perte de poids de l'ordre d'environ 2 g n'est pas considérée comme excessive. Les résultats sont déterminés en termes de T/C % qui est le rapport multiplié par cent de la durée de survie moyenne du groupe traité à la durée de survie moyenne du groupe témoin traité par la solution saline. Les animaux témoins traités par la solution saline meurent, en général, après neuf jours. L'effet maximum (dans le tableau suivant) est exprimé en tant que T/C % et la dose donnant cet effet est consignée. Les valeurs entre parenthèses sont les valeurs obtenues avec la mitomycine C formant le témoin positif dans le même essai. Ainsi une mesure de l'activité relative des substances de la présente invention par rapport à la mitomycine C peut être déterminée. Un effet minimum en termes de T/C % est considéré comme étant de 125. La dose efficace minimum consignée dans le tableau suivant est la dose qui donne un T/C % d'environ 125. Les deux valeurs données dans chaque cas dans la colonne "variation pondérale moyenne" sont la variation pondé- rale moyenne par souris respectivement pour la dose efficace maximum et pour la dose efficace minimum. TABLEAU I Inhibition de la leucémie murine P-388 RO OC CH3 NH Composé de Effet maximum Effet minimum Variation l'ex. n R T/C % dose1 dose pondérale moyenne 123 n-Bu 167(306)4 1,6(3,2)4 0,2 +0,1; -0,4 133 iPr 167(306) 1,6(3,2) 0,05 -0,7; +0,1 14 -CH2-CH2-N 0 222(306) 6,4(3,2) CH2CH2 233(306) 3,2(3,2) 16 -CH2CH2SCH2 156(306) 6,4(3,2) 0,2 -0,7; +0,3 17 -CH2CH2SSCH2 183(306) 6,4(3,2) 0,1 -1,2; -0,3 2 2, -1,2;-, CH3CONHCH2 183 -CH2CH2OCH3 211(172) 0,4(3,2) 2o TABLEAU I (suite) Composé de Effet maximum Effet minimum Variation l'ex. n0 R T/C % dose1 dose1 pondérale _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ d o s e 1I__ _ _ _ _ moyenne2 19 -CH2CH 11267(172) 0,4(3,2) /0 N02 -CH2CH2SS / 206(>333) 6,4(4,8) 0,2 -1,0; +1,5 N 26 -CH2CH2SS X NO2 178(>333) 12,8(4,8) 0,2 +0,4; +2,1 28 -CH2CH2SS / NH2 194(>333) 3,2(4,8) 1. mg/kg de poids de corps 2. grammes moyens par jour pour chaque dose efficace maximale et minimale 3. Urakawa et al., J. Antibiotics, 23, 804809 (1980) 4. les valeurs entre parenthèses sont données pour la mitomycine C que l'on teste dans le même essai. -j Activité vis-à-vis du Mélamone B16 Le tableau II contient des résultats de tests antitumoraux effec- tués sur des souris auxquelles on a inoculé le mélanome B16. On utilise des souris BDF1 et on les inocule par voie sous-cutanée à l'aide de l'implant tumoral. Un protocole de 60 jours est employé. Des groupes de dix souris sont utilisés pour chaque dose testée et l'on détermine le temps de survie moyen de chaque groupe. Des animaux témoins inoculés de la même façon que les animaux testés et traités avec le véhicule d'in- jection mais sans médicament présentent un temps de survie moyen de 24 jours. Le temps de survie par rapport à celui des témoins (T/C %) est utilisé comme mesure de l'efficacité et l'on détermine la dose efficace maximum et la dose efficace minimum pour chaque composé à tester. La dose efficace minimum est définie comme étant la dose qui présente une valeur T/C % de 125. Pour chaque niveau de dosage, les animaux à tester sont traités avec le composé à tester les jours 1, 5 et 9 par voie intraveineuse. TABLEAU II Mélanome B16 Composé de Effet maximum Dose efficace Variation pon- l'exemple n0 T/C % dose minimum dérale moyenne2 28 167(112)3 1,6(3)3 >214(145) 2,4(3) 20 110(112) 3,2(3) 3,2 +0,5; +0,5 26 152(145) 1,6(3) 1. mg par kg de poids du corps 2. grammes moyens par jour pour chaque dose efficace maximale et minimale 3. les valeurs entre parenthèses sont celles de la mitomycine C que l'on teste dans les mêmes essais. Sur la base de l'activité antitumorale observée sur les tumeurs provoquées par voie expérimentale chez les animaux, la présente inven- tion implique l'emploi des substances ainsi décrites pour l'inhibition des tumeurs mammaires. A cette fin, ces substances sont administrées systématiquement à un mammifère présentant une tumeur en une dose efficace du point de vue antitumoral et pratiquement non toxique. Les composés selon la présente invention sont destinés principale- ment à être utilisés par injection selon une méthode pratiquement semblable et pour pratiquement les mêmes fins que celles qui sont employees avec la mitomycine C. Des doses quelque peu plus grandes ou plus petites peuvent être employées en fonction de la sensibilité tumorale particulière. Elles sont aisément distribuées sous la forme de compositions pharmaceutiques sèches contenant des diluants, des tampons, des stabilisants, des solubilisants et des ingrédients contribuant à une bonne présentation pharmaceutique. Ces compositions sont alors associées à un milieu liquide et injectable de façon extemporanée juste avant leur emploi. Les liquides injectables convenables incluent l'eau, les solu- tions salines isotoniques et similaires. Description de modes spécifiques Dans les procédures et exemples suivants, toutes les températures sont données en degrés centrigrades et les points de fusion ne sont pas corrigés. Les spectres de résonnance magnétique nucléaire protonique (1H RMN) sont effectués sur des spectromètres Varian XL100, Joel FX-900 ou Bruker WM 360 dans la pyridine-d5 ou dans le D20 selon l'indication donnée. Lorsqu'on utilise la pyridine-d5 en tant que solvant, la réson- nance de la pyridine à a=8,57 est utilisée en tant que référence interne alors que si l'on emploie D20 en tant que solvant, TSP est utilisé en tant que référence interne. Les raies chimiques sont exprimées en unités 6 et les constances de couplage en Hertz. Les schémas de représentation sont désignés de la façon suivante: s = singulet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet, bs = signal large, dd = doublet de doublet, dt = doublet de triplet. Les spectres infrarouges sont déterminés à l'aide d'un spectromètre Beckman modèle 4240 ou d'un spectromètre Nicole 5DX FT-IR et les données sont exprimées en centimè- tres réciproques. Les spectres ultraviolets UV sont déterminés à l'aide d'un spectromètre Cary modèle 290 ou d'un spectromètre Hewlitt ou Packard 8450A pourvu d'un détecteur à rangées de multidiodes. La chro- matographie en couche mince (TLC) est mise en oeuvre sur des plaques GF de gel de silice Analtech de 0,25 mm. La chromatographie flash est mise en oeuvre sur un gel de silice Woelm ou une alumine neutre Woelm de qualité DCC et les solvants utilisés sont indiqués. Toutes les évapora- tions des solvants sont effectuées sous pression réduite à une tempéra- ture inférieure à 40 C. Les 1-alkyl-3-aryltriazènes forment une classe de réactifs qui sont connus pour efficacement réagir avec les acides carboxyliques et former les esters alkyliques inférieurs correspondants. La 1-méthyl- 3-(4-méthylphényl)triazène peut être préparée de façon suivante. Procédure 1: E.H. White et al., Org. Syn., 48, 102-195 (1968). 1-méthyl-3p-tolyltriazène ,2 g (0,47 mole) de p-toluidine sont introduits dans un ballon de 2 1 pourvu d'une ampoule a brome de 200 ml et d'un agitateur efficace et le ballon est immergé dans un bain de sel et de glace à environ -10 C. Une solution de 46,8 g (0,55 mole) de nitrite de potassium dans ml d'eau est placée dans l'ampoule à brome et un mélange de 250 g de glace broyée et de 140 g d'acide chlorhydrique concentré est ajouté à la p-toluidine sous agitation. La solution de nitrite de potassium est lentement ajoutée sous agitation continue pendant une à deux heures jusqu'à ce que le test iodure de potassium-amidon soit positif (Note 1), puis le mélange est agité pendant une heure supplémentaire pour assurer la réaction de la totalité de la toluidine. La solution de chlorure de p-toluènediazionium est alors amenée au pH 6,87,2 à 0 C, par addition solution aqueuse concentrée et froide de carbonate de sodium, après quoi la solution prend une couleur rouge- orange, puis on constate la précipitation d'une petite quantité de matière rouge. La solution froide neutre est transférée dans une ampoule à brome et ajoutée lentement à un mélange rigoureusement agité de 150 g de carbonate de sodium, 300 ml de méthylamine aqueuse à 30-35% (Note 2) et 100 g de glace broyée dans un ballon de 3 1. Le mélange réactionnel est maintenu à environ -10 C pendant l'addition qui nécessite environ minutes (Note 3). La solution subit une extraction avec trois por- tions d'un litre d'éther. Les extraits éthérés sont séchés sur sulfate de sodium anhydre et évaporés sur un évaporateur rotatif à la tempéra- ture ambiante; on obtient ainsi 65 g de 1-méthyl-3-p-tolyltriazène brut (Note 4). Le produit est placé sur un appareil de sublimation refroidi à l'eau et on sublime le triazène à 50 C sous 1 ml. On obtient ainsi 43,3 g (0,29 mole, rendement 62%) d'un sublimat cristallin jaune dont le point de fusion est de 77-80 C (Note 5). Le sublimat peut être recris- tallisé dans l'hexane, ce qui conduit à l'obtention d'aiguilles blanches de triazène dont le point de fusion est de 80,5-81,5 C. De façon plus convenable, il est dissous dans une quantité minimum d'éther et la solution est diluée dans 2 volumes d'hexane puis refroidi à 0 C. On obtient ainsi des plaques plates ayant une coloration légèrement jaune et présentant un point de fusion de 79-81 C. On obtient ainsi 33-37 g de triazène pur (rendement 47-53%) (Note 6). NOTES 1. Les essais individuels effectués avec un papier d'iodure de potassium-amidon doivent être effectués 1 à 2 minutes après que l'addition de nitrite de potassium a été interrompue. 2. On peut utiliser à la place une solution aqueuse à 40% de méthylamine. 3. La réaction est achevée lorsqu'une goutte de solution ne donne plus lieu à la formation d'une coloration rouge avec une solution de enaphthol dans une solution aqueuse de carbonate de sodium. 4. L'impureté principale est le 1,5-di-p-tolyl-3-méthyl-1,4- pentazadiène dont le point de fusion est de 148 C. Celui-ci peut être éliminé par cristallisation fractionnée, mais il est bien plus facile de sublimer le triazéne du mélange réactionnel. 5. Le sublimat contient une trace de 1,3-di-p-tolyltriazène, ainsi que le montre la chromatographie en couche mince. La recristallisation conduit au 1-méthyl-3-p-tolyltriazène pur. 6. Ce procédé ne fonctionne convenablement qu'avec des amines hydrosolubles. La procédure 2 donnée ci-dessous convient mieux pour la préparation de triazènes d'amines insolubles dans l'eau. Procédure 2: E.H. White et al., Tetrahedron Letters n 21, p. 761 (1961) 1n-butyl-3-p-chlorophényltriazène Une solution de 2,87 g (10,1 mmoles) d'hexafluorophosphate de p-chlorobenzènediazonium (recristallisé dans un mélange acétone- méthanol) dans de diméthylformamide (exempt de diméthylamine) est ajoutée lentement à un mélange agité de 0,73 g (10,0 mmoles) de n-butylamine, de 15 g de carbonate de sodium pulvérulent et de 30 g de diméthylformamide agité et maintenu à -5 C. La solution du sel de diazonium peut être utilisée à la température ambiante. Cependant, un produit plus pur est en général obtenu si la solution de sel de dia- zonium est préparée et provient d'une ampoule à brome distincte, refroidie et maintenue à environ -50 C. Le mélange est réchauffé à 0 C et agité jusqu'à ce que le test au 2-naphthol soit négatif (ce qui ne nécessite en général que quelques minutes). On ajoute de l'éther, puis filtre le mélange et lave le filtrat soigneusement à l'aide d'eau et le sèche. Le triazène peut être alors isolé et recristallisé dans le pentane aux basses températures. Procédure 3: 7-hydroxy-9a-méthoxymitosane Mitomycine C 2,2 g (6,6 mmoles) de mitomycine sont dissous dans 140 ml de NaOH méthanolique 0,1N (50%) et le mélange réactionnel est agité à tempéra- ture ambiante durant 30 heures. Le pH de la solution est alors ajusté à environ 4,0 par addition de HC1 1N, puis extrait à l'aide de 4 X 500 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits combinés d'acétate d'éthyle sont séchés sur (Na2SO4) et évaporés sous pression réduite à environ 30-35 C ce qui permet d'obtenir un résidu solide qui, après dissolution dans l'éther et traitement par l'excès d'hexane conduit à l'obtention d'un précipité pourpre. Le précipité est recueilli et séché par un courant d'air, on obtient ainsi le composé en rubrique sous forme d'une poudre fine pourpre (1,4 g; rendement 63%). Les propriétés physiques sont les suivantes: 1H RMN (pyridine-d5, ô): 2, 05(s, 3H); 2,14(bs, 1H); 2,74(bs, 1H); 3,13(d, 1H); 3,24(d, 1H); 3,56(d, 1H); 4,00(dd, 1H); 4,37(d, 1H); ,05(t, 1H); 5,40(dd, 1H); 5,90(bs, 2H). Procédure 4 Mitomycine A Une quantité de 100 g (0,30 mmole) de 7-hydroxy9a-méthoxymitosane et 100 g (0,67 mmole) de 3-méthyl-1-p-tolyltriazene sont dissous dans 2 ml de chlorure de méthylène et 10 ml d'éther diéthylique. La solution, après maintient au reflux durant 6 heures, est agitée à température ambiante durant 18 heures. La chromatographie en couche mince (l'éluant consistant en un mélange chlorure de méthylène/méthanol 90/10) montre l'apparition d'une tâche pourpre sombre à Rf:0,36 et d'une trace d'impu- retés à Rf=0,41. Le mélange réactionnel est concentré à sec et chroma- tographié sur de l'alumine neutre Woelm, les éluants étant formés de chlorure de méthylène d'une part et d'un mélange chlorure de méthy- lène/méthanol 30/1 d'autre part. Les fractions contenant le constituant à Rf=0,36 sont recueillis et concentrés à sec. La précipitation du résidu sec contenu dans le mélange chlorure de méthylène et hexane conduit au composé en rubrique qui se présente sous forme d'une poudre 23 69696 pourpre amorphe (25 mg; rendement 24%) dont le point de fusion est de 161 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C16H19N306 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées..... 54,96 5,44 12,02 - trouvées...... 53,96 5,37 11,99 IR (KBr), max, cm-1 3400, 3300, 2950, 1700, 1630, 1575, 1200, 1060. IH RMN (pyridine-d5, d): 1,82(s, 3H); 2,74(dd, 1H); 3,12(d, 1H); 3,24(s, 3H); 3,54(dd, 1H); 3,96(dd, 1H); 4,02(s, 3H); 4,22(d, 1H); 4,84(bs, 2H); 5,02(t, 1H); 5,38(dd, 1H). Le rendement de la procédure 4 est porté à 63% lorsque l'on emploie, en tant que solvant de la réaction, du chlorure de méthylène et que la température est maintenue à la température ambiante durant 24 heures. Procédure 5 Dans un ballon à fond plat et à un seul col de 250 ml est placé du Na2CO3 sous forme solide, une solution aqueuse à 35% d'amine (la même quantité que dans la procédure 1) et de la glace et la suspension est agitée à -5 C (bain de sel et de glace). On ajoute à cette suspension, goutte à goutte, une suspension froide d'hexafluorophosphate de p-chlo- robenzènediazonium (Aldrich Chemical Co.) dans de la glace, de l'eau, Na2CO3 (solution à pH environ 7). Lorsque l'addition est achevée, le mélange réactionnel subit une extraction à l'aide d'éther diéthylique. Les extraits diéthyléthers combinés sont lavés à contre-courant à l'aide d'eau, séchés sur Na2SO4 et concentrés. Le résidu solide jaunâtre obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne d'alumine Woelm, l'éluant étant formé d'un mélange hexane/chlorure de méthylène 1/1 (on enregistre la 1H RMN). Exemples 1 à 10 Les triazènes 1 à 7 du tableau III ci-dessous sont préparés selon la procédure I générale décrite ci-dessus dans laquelle le triazène de l'exemple 1 est donné à titre d'exemple. Les triazènes sont purifiés par chromatographie sur colonne d'alumine Woelm. Les triazènes 8 à 10 du tableau III sont préparés selon la procé- dure générale V décrite ci-dessus. TABLEAU I II TRIAZENES RNH2+ X NA R2 OXN 2AM) X Q N=N-NHR Exemple n Amine Sel de diazonium Triazène CH3NH2 3 - *' N2c p-CH3C6H4N=NNHCH3 H 2 CH3(CH2)3NH2 p-CH3C6H4N-N-N(CH2)3CH3 o.' 3 (CH3)2 CHNH2e p-CH 3C6H4 N=N-NHCH(CH3)2 3NH2CH22 364 3H2 4 N-CH 2CH2NH2 p-CH3C6H4N--N-NHCH2CH2N O N CH2CH2 NH2 p-CH3C6H4N=N-NHCH 2CH2 N N 6 CH SCH CH NH p-CH C H N=N-NHCH CH SCH" \/ 2 2 22 3 64 22 2 / TABLEAU III (suite) Exemple n0 Amine Sel de diazonium Triazène 7 CH OCNHCH CH SSCH2CH 2NHCH N2C p-CH3C H4N=N-NHCH2CH2SSCH2CH2NHCOCH 83 2 22 22 3 2 26422 2C2 3 8 CH3OCH2CHNH2 c NPF p-ClC6H4N=N-NHCH2CH 2OCH3 19 CH2NH2 p-Cl C6H4N=NNHCH CH K f 22 4 2\ 0 3/CH 2NH2 p-Cl C6H4N=N-NH-CH2 0 ce Co os Exemple 11 * 1-[2-(3-nitro-2-pyridylthio)éthyl]-3-(4-méthylphényl)-triazène Une solution de chlorure de 4-méthylphényldiazonium est préparée ainsi que décrit dans la procédure I à partir de p-toluidine et ajustée au pH de 6, 8-7,2 à 0 C ainsi que décrit dans cette procédure. Une solution contenant21,15 mmoles du sel de diazonium dans 45 ml de solution est préparée de cette façon et placée dans une ampoule à brome reliée à un ballon tricols à fond rond ayant une capacité de 250 ml contenant 5,34 g (20,0 moles) de 2-(3-nitro-2-puridylthio)éthylamine, 7 g de carbonate de sodium et 150 ml de dioxane que l'on ajoute au ballon successivement. Une solution de carbonate de sodium aqueuse saturée, de 6 ml d'une solution de carbonate de sodium aqueuse saturée et 10 g de glace sont ajoutés dans le ballon, le ballon est refroidi à l'aide d'un bain de glace et le contenu est agité par voie mécanique. La solution de sel diazonium est alors ajoutée goutte à goutte pendant une heure depuis l'ampoule à brome. Lorsque l'addition est achevée, le mélange réactionnel est laissé à réchauffer à température ambiante, puis subit une extraction avec 3 X 400 ml d'éther. Le séchage et l'évapora- tion des extraits conduit au produit recherché que l'on purifie par chromatographie sur une colonne garnie d'alumine, ayant un diamètre de 2, 5 cm et une longueur de 25 cm, les éluants étant formés d'un mélange hexane/chlorure de méthylène 4/1, d'un mélange hexane/chlorure de méthylène 3/2, d'un mélange hexane/chlorure de méthylène 1/4 et enfin de chlorure de méthylène contenant 1% de méthanol pour permettre le développement et l'élution de la colonne. Les fractions convenables (identifiées par chromatographie en couche mince) sont combinées et évaporées. On obtient ainsi 2,5 g du composé en rubrique. Exemples 12 à 19 Procédure générale de préparation des 7-alkoxy-9améthoxymitosanes (12-19) Une solution de 2,4 équivalents de triazène dans un mélange CH2C12/méthanol 4/1 est ajoutée à une solution de 7-hydroxy-9a-méthoxy- mitosane (préparée dans la procédure 3) dans un mélange CH2Cl2/méthanol 4/1. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante et le développement de la réaction est suivi par chromatographie en couche mince (TLC), l'éluant étant formé de 10% de MeOH dans CH2Cl2. Le produit consistant en 7-alkoxy-9a-méthoxymitosane apparait sous la forme d'une tâche pourpre sombre à la chromatographie en couche mince. Le mélange réactionnel est chromatographié sur l'alumine Woelm lorsqu'il apparait à la TLC que la réaction est complète et le 7-alkoxy-9a-méthoxymitosane obtenu se présente sous forme d'un solide amorphe. Les produits ainsi obtenus sont identitiés par les exemples 12 à 19 du tableau IV. TABLEAU IV 7-alkoxy-9a-mêthoxymitosanes o CH2 OCNII2 RO 7,64(bs, 2H). 13 R=-CH(CH) 1,20(d, 3H); 1,28(d, 3H); 1,88(s, 3H); ='HC3 2 2,20(bs, 1H); 2,76(bs, 1H); 3,16(bs, 1H); 3,24(s, 3H); 3,56(d, 1H); 4,00(dd, 1H); 4,24(d, 1H); 5,00(m, 2H); 5,44(dd, 1H). R=-CH2 CH 2-N 0 1,96(s, 3H); 2,40(m, 4H); 2,56(t, 2H); 3480, 3260, T: C 52,60; H 5,95; N 11,41; 2,76(bs, 1H); 3,16(d, 1H); 3,24(s, 3H); 2940, 1725, F: C 52,75; H 6,00; N 11,44 3,54(d, 1H); 3,68(m, 4H); 4,00(dd, 1H); 1620, 1210, (corrigé pour 0,5 mole % 4,26(d, 1H); 4,60(m, 2H); 5,04(t, 1H) 1055 de CH CI2) ,44(dd, 1H) N R=CH2CH 1,68(s, 3H); 1,96(bs, 1H); 2,72(bs, 1H); 3430, 3300, T: C 59,99; H 5,49; N 12,72 3,08(bs, 1H); 3,20(t, 2H); 3,20(t, 3H); 2930, 1715, F: C 59,94; H 5,66; N 12,63 3,50(d, 1H); 3,92(dd, 1H); 4,16(d, 1H); 1625, 1210, 4,92(m); 5,36(dd, 1H) TABLEAU IV (suite) Exemple Formule 1H RMN (pyridine-d5,) IR (cm 1m Analyse n élémentairea 16 R-CH2CH2SCH2 1,92(s, 3H); 2,12(bs, 1H); 2,76(bs, 1H); 3420, 3280, T: C 59,37; H 5,60; N 8,65; S 6,60 2 2 2 2,84(t, 2H); 3,16(bs, 1H); 3,26(s, 3H) ; 2930, 1895, F: C 59,26; H 5,66; N 8,63; S 6,66 3,56(d, 1H); 3,86(s, 2H); 4,04(dd, 1H); 1620, 1210, 4,28(d, 1H); 4,60(m, 2H); 5,12(t, 1H); 1065 , 48(dd, 1H); 7,46(m); 7,76(bs) 17 R=-CH 2CH 2SS-CH2CH2NHCOCH3 1,88(s, 3H); 2,04(s, 3H); 2,24(bs, 1H); 3300, 2920, 2,76(bs, 1H); 3,08(m, 5H); 3,24(s, 3H); 1710, 1625, 3,52(d, 1H); 3,76(t, 2H); 3,98(dd, 1H); 1210, 1065, 4, 24(d, 1H); 4,72(t, 2H); 5,04(t, 1H); ,40(dd, 1H) 18b R=-CH CH OCH 1,88(s, 3H); 2,00(bs, 1H); 2,72(bs, 1H); 3440, 3280, T: C 54,96; H 5,89; N 10,68 2 23 3,08(d, 1H); 3,20(s, 3H); 3,24(s, 3H); 2950, 1700, F: C 54,45; H 5, 85; N 10,42 3,52 (m, 3H); 3,96(dd, 1H); 4,20(d, 1H); 1630, 1200, 4,56(m, 2H); 5,04(t, 1H); 5,40(dd, 1H) 1065 1,92(s, 3H); 2,72(m, 1H); 3,08(d, 1H); 3460, 3360, T: C 54,15; H 5,50; N 9,97 3,20(s, 3H); 3,52(dd, 1H); 3,84(m, 4H); 3200, 2960, F: C 53,44; H 5,46; N 9,74 19 R=-CH 2-CH 3,94(dd, 1H); 4,20(d, 1H); 4,60(m, 2H); 1720, 1625, O 4,96(t, 1H); 5,28(m, 1H); 5,36(dd, 1H); 1210, 1060 7,52(bs, 2H). a) T = théorie, F = trouvé b) Urakawa et al., J. Antibiotics, 23, 804-809 (1980) c) Molécules d'ions observées dans (+) et (-) CIMS d) Préparé également par alcoolyse de la mitomycine A, Urakawa et al., loc. cit. LJ %O o' Exemple 20 9a-méthoxy-7-[2-(3-nitro-2-pyridylthio)éthoxy]mitosane (20) 580 9 (1,73 mmoles) de 7-hydroxy-9a-méthoxymitosane sont placés dans un ballon à fond rond et dissous dans 60 ml de chlorure de méthylène. Le triazène de l'exemple 11, environ 2,5 g (5,7 mmoles) est ajouté à la solution du ballon et le mélange est agité à 5 C durant 14 heures puis à température ambiante pendant 8 heures. Le déroulement de la réaction est suivi par chromatographie en couche mince sur silice, l'éluant étant formé d'un mélange chlorure de méthylène/méthanol 9/1. La réaction est maintenue a température ambiante pendant 26 heures supplé- mentaires, puis traitée sur une colonne de chromatographie dont la colonne a 0,08 mm de diamètre et 30 cm de long et est garnie d'alumine. Les solvants employés successivement pour le développement et l'élution consistent en des portions de 200 ml de chlorure de méthylène, de 0,5% de méthanol dans du chlorure de méthylène, de 1% de méthanol dans le chlorure de méthylène, de 1,5% de méthanol dans du chlorure de mé- thylène, de 2% de méthanol dans du chlorure de méthylène et de 4% de méthanol dans du chlorure de méthylène. Les fractions convenables sont combinées et évaporées. On obtient ainsi 470 mg du composé en rubrique. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C22H23N508S2 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées.....45,65 4,09 11,82 - trouvées...... 45,74 4,14 11,61 IR (KBr), %max' cm-1: 3440, 3200, 3060, 2930, 1720, 1570, 1510, 1395, 1335, 1210, 1055. H RMN (pyridine-d5, 6): 1,81(s, 3H); 2,00(bs, 1H); 2,61(bs, 1H); 2,98(bs, 1H);3,08(s, 3H); 3,20(m, 2H); 3,39(d, 1H); 3,83(dd, 1H); 4,07(d, 1H); 4, 59-4,89(m, 3H); 5,21(dd, 1H); 7,16(dd, 1H); 8,31(dd, 1H); 8,71(dd, 1H). Par adaptation de la procédure des exemples Il et 20 à d'autres -(3-nitro2-pyridyldithio)alkylamines comportant 2 à 6 atomes de carbone dans le groupe alkyle, on peut préparer les dérivés de mitosanes présentant la formule suivante: 0 CH2 OCNH2 N SS-(CH2)n-0 OCH 3 3 X n = 2-6 R1 = H, ou alkyl en C1 à C6 Exemples 21 à 34 Les 7-alkoxydithio9a-méthoxymitosanes 21 à 34 du tableau V ci-dessous sont préparés selon la procédure générale A ou B décrite ci-dessous et indiquée dans le tableau V. Les données physiques des composés de mitosane 21 à 34 sont consignées dans le tableau VI également ci-dessous. Procédure A A une solution désoxygénée de la mitosane de l'exemple 20 (environ 0,1 mole dans 3,5 ml d'acétone), on ajoute sous agitation et sous atmosphère d'argon environ 1,1 équivalent de triéthylamine, puis goutte à goutte, ou par addition fractionnée, un équivalent d'un mercaptana dans 1 à 2 ml d'acétone. Dans la plupart des réactionsb, le déroulement de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince de gel de silice (10% de CH30H dans CH2Cl2). L'achèvement de la réaction est signalé par la disparition de la tâche correspondant à la matière de départ et l'apparition de la tâche significative du produit. a) dans les cas o le mercaptan de départ est impur, il faut plus d'un équivalent de thiol. b) dans le cas o les mitosanes de départ de l'exemple 20 et le produit ont des valeurs Rf très proches à la TLC, il faut employer une méthode de surveillance par chromatographie liquide sous haute pression HPLC (sur colonne iBondapak-C18). A ce moment, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, (environ 30 C) et le résidu est chromatographié sur une colonne d'alumine Woelm neutre (0,06 mm X 25 mm) garnie d'une suspension formée de 2 à 5% de CH30H dans CH2Cl2. Cette procédure permet de séparer la mitosane recherchée du sous-produit pyridylthione qui reste dans la colonne. Le produit ainsi élué à l'aide de 2 à 5% de CH30H dans CH2CI2 est alors soigneusement purifié par chromatographie sur gel de silice selon une méthode flash l'éluant étant formé de 5 à 7% de CH30H dans CH2Cl2. La bande la plus large qui correspond au produit, est isolée ce qui caractérise la 7-alkoxydithio-9a-méthoxymitosane amorphe. Procédure B A une solution de mitosane de l'exemple 20 (environ 0,1 mmole) dans 2 à 5% d'acétonea dans 10 ml de méthanol, on ajoute une solutionb aqueuse saturée de NaHCO3 (6 gouttes environ), puis on ajoute un équiva- lent de mercaptan dans 1 ml de méthanol. Le déroulement de la réaction est suivi par TLC (sur gel de silice, l'éluant étant formé de 10% de CH30H dans CH2C12). Lorsque la réaction est achevée, le mélange réac- tionnel est dilué dans 15 ml d'eau et concentré à un volume d'environ 10 ml sous pression réduite à environ 30 C. La solution résultante est chromatographiêe sur une colonne de C-18 en phase inverse avec élution graduelle (100%d d'eau à 80% de CH30H dans de l'eau). Le produit, que l'on élue sous forme d'une bande rouge, est recueilli et concentré ce qui conduit à l'obtention du 7-alkoxydithio-9a-méthoxy- mitosane obtenu sous forme d'un solide amorphe. S'il est nécessaire d'effectuer une purification ultérieure, l'étape de chromatographie précitée est répétée. a) Le chlorure de méthylène peut également être utilisé mais il est préférable d'employer l'acétone. b) Dans le cas o le mercaptan consiste en L-cystéine, il ne faut pas employer cette base. c) L'eau est employée si le thiol de départ est hydrosoluble. d) L'élution à l'aide d'eau sépare le sous produit jaunâtre consis- tant en pyridylthione du produit qui est retenu dans la colonne. TABLEAU V 7-alkoxydithio-9a-méthoxymitosanes CH2OCNH2 RSH + 20 -A o H B CH3 Exemple Thiol (RSH) Procédure Produit et 21 éthyl-2-mercapto-acétate A RCH2CH OCCH 22 3 22 3-mercapto-1,2-propanediol A R=-CH2CH(OH)CH20H 23 acide 3mercaptopropionique B R=-CH2CH2COO Na + 2 24 cystéine 8 R=-CH2CH(NH3)COO thiophénol AR = 2 26 p-nitrobenzènethiol A R = 2 27 p-méthoxybenzènethiol A R = OCH3 3 28 p-aminobenzènethiol A R NH COO Na 3 29 acide 2mercaptobenzoTque B R = TABLEAU V (suite) Exemple Thiol (RSH) Procédure Produit n acide 2-nitro-4-mercapto- B R / 2 benzoTque COO Na 31 4mercaptopyridine A R = 32 2-mercaptométhyl-l-méthyl- A R = 2 t imidazole N CH3 NH2 - + NHCOCH2CH2CHCOO Na I 33 glutathione B R=-CH2CH 21 - + CONHCH2COO Na 34 diméthylamine éthanethiol B R=-CH2CH2N(CH3)2 TABLEAU VI 7-alkoxydithio-9a-méthoxymitosanes V CH20CNH2 RSSVN OC H3 CH H O Exemple Foue Données de 1H RMN (pyridine-dr)a UV (CH OH) IR (KBr2 no Fo e(6, ppm) (x Max'nm) (vmax' Cm 0o 21 R--CH2CH OCCH3 1,76(s, 3H); 1,84(s, 3H); 1,97(t, 1H, 7,9Hz); 520, 324 3370, 3310, 2930, 2 2 2,59(bs, 1H); 2, 87(t, 2H, 6,7Hz); 2,96(t, 2H, 216 1740, 1720, 1640, 6,7Hz); 2,96(t, 2H, 6, 2Hz); 1560, 1520, 1335, 2,99(bs, 1H); 3,07(s, 3H); 3,37 (d, 1H, 12,1Hz); 1220, 1200, 1065, 3,84(dd, 1H, 11,2, 4,3Hz); 4,05(d, 1H, 12,1Hz); 1030 4, 27(t, 2H, 6,7Hz); 4,56(m, 2H); 4,92(t, 1H, 10,8Hz); ,25(dd, 1H, 11,2, 4, 3Hz). I 22 R=-CH2CHCH20H 1,77(s, 3H); 1,99(bs, 1H); 2,60(bs, 1H); 215, 324 3440, 2965, 1720, 3,03(t, 2H, 6,3Hz); 3,00(m, 1H); 3,07(s, 3H); 520 1655, 1635, 1580, 3,15(m, 1H); 3,28(dd, 1H, 4,5, 13,2Hz); 1455, 1410, 1340, 3,37(d, 1H, 12,4Hz); 3,84(dd, 1H, 4,5, 11,2Hz); 1305, 1215, 1070, 3, 94(bs, 2H); 4,06(d, 1H, 12,4Hz); 4,28(bs, 1H); 1020 r 4,57(m, 1H); 4,64(m, 1H); 4,92(1H, t, 10,6Hz); Un ,25(dd, 1H); 6,29(bs, 1H); 6,69(bs, 1H); 7,5(m, 2H). TABLEAU VI (suite) Exemple F l Données de 1H RMN (pyridine-d5)a UV (CH3OH) IR (KBr)1 n Formule3 1 n0 (6, ppm) (Xmax, nm) (vmax, cm-) 23 R=CH2CH2C00 Na 1,77(s, 3H); 2,60(bs, 1H); 2,78(t, 2H, 7,4Hz); 215, 323 3430, 2920, 1715, 22 2,94(m, 3H); 3,00(s, 3H); 3,17(t, 2H, 7,4Hz); 510 1650, 1620, 1575, 3,38(t, 2H, 7,4Hz); 3,38(d, 1H, 12,4Hz); 1450, 1405, 1340, 3, 83(dd, 1H, 4,0 11,0Hz); 4,06(d, 1H, 12,5Hz), 1300, 1210, 1110, 4,58(m, 2H) ; 4,84(m, 1H>; 5,20(dd, 1H, 4,1, 10,6Hz); 1065 7,64(m, 2H). NH2 I 24 R:CH2CHCOOH 1,92(s3 3H); 2,95-3,15(m, 5H); 3,29(s, 3H); 216, 324 3430, 2920, 1715, 3,36(dd, 1H, 4,0> 15,0Hz); 4,02(d, 1H, 13Hz); 381, 526 1635, 1575, 1495,4 4,10(dd, 1H, 4,0, 8,7Hz); 4,30(t, 1H, 10,SHz); 1450, 1340, 1300, 4,48(m, 2H); 4,66 (dd, 1H, 4,8 10,8Hz) 1201, 1060 R= 1,75(s, 3H); 1,99(bs, 1H); 2,61(bs, 1H); 206, 324 3440, 2920, 1715, I 7,19(dd, 2H, 7,2, 7,2Hz); 7,50(d, 2H, 7,2Hz). 26 R NO2 1,73(s, 3H); 1,94(m, 1H); 2,57(bs, 1H); 2,95(bs, 1H);322, 215 3460, 3290, 2940, 3,00(t, 2H); 3,04(s, 3H); 3,35(d, 1H, 12,1Hz); 1715, 1645, 1620, 3,79(dd, 1H, 4,2, 11,0Hz); 4,02(d, 1H, 12,1Hz); 1570, 1505, 1445, 4,53(m, 2H); 4,86(t, 1H, 11,0Hz); 5,20(dd, 1H, 1400, 1335, 1295, n 4,2, 11,OH?); 7,55(d, 2H, 8,8Hz); 8,02(d, 2H, 8,8Hz). 1210, 1105, 1055 O 0', TABLEAU VI (suite) Exemple Données de 1H RMN (pyridine-d5)a UV (CH3OH) IR (KBrc) n Formul e 5 n0 (, ppm) (À(max, nm) (Vmax, cm) 27 R OCH 1, 73(s, 3H); 2,00(m, 1H); 2,69(bs, 1H); 3,00(bs, 1H); 321, 236 3460, 3300, 2930, 3,02(t, 2H); 3,08(s, 3H); 3,37(d, 1H, 12,0Hz); 1715, 1625, 1570, 3, 51(s, 3H); 3,84(dd, 1H, 4,2, 11,0Hz); 1490, 1440, 1400, 4,06(d, 1H, 12, 5Hz); 4,59(m, 2H); 4,93(t, 1H, 10,6Hz); 1330, 1295, 1245, ,27(dd, 1H, 4,2, 11,0Hz); 6,84(d, 2H, 8,7Hz); 1210, 1170, 1100, 7,50(d, 2H, 8,7Hz). 1055, 1020 28 R= NH 1,74(s, 3H); 2,05(t, 1H, 6,6Hz); 2,60(bs, 1H); 318, 252 3450, 3370, 2920, 2,96-3,11(m, 3H); 3,07(s, 3H); 3,37(d, 1H, 12,5Hz); 1720, 1630, 1575, 3,84(dd, 1H, 4,2 11,0Hz); 4,09(d, 1H, 12,5Hz); 1495, 1450, 1410 4,53(m, 2H); 4,96(t, 1H, 10,6Hz); 1335, 1300, 1210, Co ,41(dd, 1H, 4,2, 11,0Hz); 5,84(bs, 1H); 1105, 1065 6,72(d, 2H, 8,2H); 7,37(d, 2H, 8,2Hz). 29 R= 1,76(s, 3H); 1,95(m, 1H); 2,59(bs, 1H); 214, 246 3390, 3300, 2930, \\ // 2,90(t, 2H, 6,2Hz); 2,95(bs, 1H); 3,06(s, 3H); 320, 524 1720, 1665, 1580, C00Na 3,38(d, 1H, 12,8Hz); 3,80(dd, 1H, 4,2, 11,OHz); 1555, 1455, 1390, COO Na 4,05(d, 1H, 12,4Hz); 4,55(m, 2H); 4,87(m, 1H); 1340, 1305, 1215, ,18(dd, 1H, 4,2, 10,4Hz); 7,08(t, 1H, 7,4Hz); 1110, 1070, 1025 7, 23(dd, 1H, 7,8, 7,4Hz); 7,5(bs, 2H); 8,25(d, 1H, 8,1Hz); 8,47(d, 1H, 7,7Hz). R= NO2 1,75(s, 3H); 2,58(bs, 1H); 2,93(t, 2H, 6,3Hz); 215, 321 3440, 2930, 1720, \t //2 2,90(m, 1H); 3,38(d, 1H, 520, 12,8Hz); 520 1620, 1580, 1520, - 3,82(dd, 1H, 4,3, 10,9Hz); 4,06(d, 1H, 12,1Hz); 1450, 1400, 1340, vr COO Na 4,53(m, 2H); 4,88(t, 1H, 10,5Hz); 1215, 1070 \0 ,21(dd, 1H, 4,2, 10,7Hz); 7,45(d, 1H, 8,5Hz); 7,65(d, 1H, 8,3Hz); 8,14(bs, 1H). "0 TABLEAU VI (suite) Exemple Formule Données de 1H RMN (pyridine-d)a UV (CH 0H) IR r) nFormule (6, ppm) 5a N L I 4,06(d, 1H, 12,5Hz); 4,11(s, 2H); 4,46(m, 2H); 1300, 1210, 1105, CH3 4, 89(m, 1H); 5,25(dd, 1H, 4,4 10,5Hz); 1065 6,95(s, 2H). NH2 1,91(s, 3H); 2,16(dd, 2H, 7,4, 14,2Hz); 326, 366 3380, 3290, 2920, - + 2,55(dt, 2H, 2,3, 8,2Hz); 2,95-3,10 (m, 5H); 524 1715, 1650, 1635, NHCOCH CH CHCOO Na 3,28(s, 3H); 3,28(dd, 1H, 4,6, 14,1Hz); 1580, 1455, 1405, 1 2 2 3,61(d, 1H, 13,1Hz); 3,70(dd, 1H, 4,4, 10,5Hz); 1340, 1300, 1210, 33 R-CH2CH 3,70-3,90(m, 4H); 4,02(d, 2H, 13,1Hz); 1105, 1065, 1030 2 _ + 4,30(t, 1H, 10,5Hz); 4,46(m, 2H); CONHCH2COO Na 4,65(dd, 1H, 4,5, 10,7Hz). 34 R--CH2CH2 N(CH 3)2 1,77(s, 3H); 1,93(bs, 1H); 2,14(s, 6H); 2,61(m, 3H); _ 2,61(m, 3H); 2,80-3,05(m, 5H); 3,08(s, 3H); 3,40(m, 1H); 3,84(dd, 1H, 4,3, 10,3Hz); 4,06 (d, 1H, 12,5Hz); 4,57(m, 2H); 0% ,26(dd, 1H, 4,3, 10, 3Hz). 0 a) D20 est utilis6 pour les mitosanes des exemples 24 et 33. o cY% a) 020 est utilise pour les mitosanes des exemples 24 et 33. 0 REVENDICATIONS 1.- A titre de produit analogue nouveau, un produit présentant la formule II ou la formule III: 0 CH2OCNE2 CH3 R -SS-Alk2--I CE ' dans lesquelles: AlkI est un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée comprenant 1 à 6 atomes de carbone lorsque R3 lui est lié par un de ses atomes de carbone et 2 à 6 atomes de carbone lorsque R3 lui est lié par un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote, et R3 et -SS- étant, dans ce cas, reliés à différents atomes de carbone; Alk2 est un groupe alkylène à chaine linéaire ou ramifiée comportant 2 à 6 atomes de carbone, portant éventuellement un substituant A dont les atomes d'oxygène et de soufre qui lui sont reliés et tout éventuel substituant A qui lui est relié par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, sont liés à différents atomes de carbone de Alk2, ledit substituant A étant choisi dans le groupe comprenant un ou plusieurs des radicaux alkyle en C1 à C6, alkanoyle en C1 à C6, halogène, alkoxy-carbonyle en C1 à C6, cyano, alkylamino en C1 à C6, dialkylamino en C1 à C6, alkanoylamino en C1 à C6 et alkoxy- carbonyle en C1 à C6; Alk1 et Alk2 peuvent contenir une double liaison; R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alkanoyle inférieur, benzoyle ou benzoyle substitué dans lequel ledit substituant est un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, un halogène ou un groupe amino ou nitro; R3 est choisi dans le groupe comprenant les halogène, ainsi que les groupes carboxy, alkanoyloxy comprenant 1 à 7 atomes de carbone, hydroxy dans lequel l'atome d'oxygène est relié à un groupe Alk1 comportant 3 à 6 atomes de carbone, alkylamino ou dialkylamino comportant 1 à 12 atomes de carbone, N-alkoxy-alkylamino compor- tant 2 à 7 atomes de carbone, alkanoylamino comportant 1 à 7 ato- mes de carbone, benzoylamino ou benzoylamino à substituant B, naphtoylamino ou naphtoylamino à substituant B, phénylamino ou phénylamino à substituant B, cycloalkyle ou cycloalkyle à substi- tuant B comportant chacun 3 a 8 atomes dans le cycle, cycloal- kényle ou cycloalkényl à substituant B comprenant des cycles de 5 à 8 atomes, phényle ou phényl à substituant B, naphtyle ou naphtyl à substituant B, un groupe hétérocyclique choisi dans le groupe comprenant les groupes hétéroaromatiques et hétéroalicycliques comprenant 1 ou 2 cycles dont 3 à 8 atomes et 1 à 2 hétéroatomes dans chaque cycle choisis parmi oxygène, azote et soufre, pyri- dylamino ou thiazolylamino, alkoxy ou alkylthio comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkoxycarbonyle ou alkylaminocarbonyle comprenant chacun 2 à 7 atomes de carbone, aminocarbonyle, phé- noxycarbonyle ou phénoxycarbonyl à substituant B, phénoxy ou phenoxy à substituant B, naphtoxy ou naphtoxy à substituant B, alkoxycarbonylamino comprenant 2 à 6 atomes de carbone, uréido (-NHCONH2), N-alkyluréylène (14NHCONHalkyl) comprenant 2 à 7 atomes de carbone, N3-haloalkyluréylène comprenant 3 à 7 atomes de carbone, N3-haloalkyl-N3-nitrosouréylène comprenant 3 à 7 atomes de carbone, dialkylaminocarbonyle comprenant 3 à 7 atomes de carbone, dialkylaminocarbonyle comprenant 3 à 13 atomes de car- bone, dialkylaminoalkoxy comprenant 4 à 13 atomes de carbone, alkanoylaminoalkoxy comprenant 3 à 7 atomes de carbone et hydroxy- alkylamino ou N,N-dihydroxyalkylamino comprenant chacun 2 à 8 atomes de carbone, ledit substituant B étant choisi dans le groupe comprenant un ou deux alkyles inférieurs, alkanoyles inférieurs, halogène, amino, carboxy, hydroxy et nitro; et R4 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux alkyles ayant 1 à 12 atomes de carbone, alkényle ou alkynyle comprenant 3 à 12 atomes de carbone, cycloalkyle ou cycloalkyl à substituant B comprenant 3 à 8 atomes dans le cycle, cycloalkényle ou cyclo- alkényl à substituant B comportant 5 à 8 atomes dans le cycle, phényle ou phényl à substituant B, naphtyle ou naphtyl à substi- tuant B, un radical hétérocyclique choisi dans le groupe compre- nant les radicaux hétéroaromatiques et hétéroalicycliques compre- nant 1 ou 2 cyclesdont 3 à 8 atomes et i à 2 hètéroatomes dans chaque cycle choisis parmi oxygène, azote et soufre, étant entendu que le groupe hétérocyclique est relié par un atome de carbone qui est lié à au moins un autre atome de carbone, (c'est-à-dire l'atome de carbone relié au groupe -SS- peut ne pas être lui-même relié à deux autres hétéro-atomes) ledit substituant B étant choisi dans le groupe comprenant un ou deux alkyles inférieurs, alkanoyles inférieurs, alkoxy inférieur, halogène, amino, carboxy, hydroxy ou nitro, et R4 et l'atome de soufre adjacent forment ensemble un groupe S-cystéinyle qui est susceptible d'être esté- rifié, salifié ou associé à une peptide non toxique et non-aller- gique ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable qui en dérive. 2.- Composé selon la revendication 1, dans lequel Alk2 est de l'éthylène et Ri est de l'hydrogène. 3.- Le composé selon la revendication 1 ou 2, présentant la formule II dans laquelle Alk1 est de l'éthylène et R3 est un groupe acétylamino. 4.Le composé selon la revendication 1 ou 2, présentant la formule II dans laquelle Alk1 est de l'éthylène et R3 est un radical acétyloxy. 5.- Le composé selon la revendication 1 ou 2, présentant la formule II dans laquelle Alk1 est un radical méthylène et R3 est un groupe 1,2-dihydroxyéthyle. 6.- Le composé selon la revendication 1 ou 2, présentant la formule II dans laquelle Alk1 est de l'éthylène et R3 est un groupe carboxy ou un sel pharmaceutiquement acceptable et non toxique en dérivant. 7.- Le composé selon la revendication i ou 2, présentant la formule II dans laquelle Alk1 est un groupe méthylène et R3 est le groupe 1- carboxyaminométhyle, ou un sel pharmaceutiquement acceptable et non toxique en dérivant. 8.- Le composé selon la revendication 1 ou 2, présentant la formule II dans laquelle Alk1 est un groupe méthylène et R3 est le groupe 1-méthylimidazol-2-yl. 9.- Le composé selon la revendication 1 ou 2, présentant la formule II dans laquelle Alk est de l'éthylène et R3 est un radical diméthylamino. 10.- Le composé selon la revendication 1 ou 2, présentant la formule III dans laquelle R4 est un radical phényle. 11.- Le composé selon la revendication 1 ou 2, présentant la formule III dans laquelle R4 est le groupe 4-nitrophényle. 12.- Le composé selon la revendication 1 ou 2, présentant la formule III dans laquelle R4 est le groupe 4-méthoxyphényle. 13.- Le composé selon la revendication 1 ou 2, présentant la formule III dans laquelle R4 est le groupe 4-aminophényle. 14.- Le composé selon la revendication 1 ou 2, présentant la formule III dans laquelle R4 est le groupe 2-carboxyphényle, ou un sel pharmaceutiquement acceptable et non toxique en dérivant. 15.- Le composé selon la revendication 1 ou 2, présentant la formule III dans laquelle R4 est le groupe 4-nitro-3-carboxyphényle, ou un sel pharmaceutiquement acceptable et non toxique en dérivant. 16.- Le composé selon la revendication 1 ou 2, présentant la formule III dans laquelle R4 est le groupe 4-pyridyle. 17.- Le composé selon la revendication 1 ou 2, présentant la formule NH2 o HO CCONH CHON 2 CHCH2CH2co o CH2CNH2 CHCH 2SSCH2CH o H02CCH2NHCO u CH 3 |NH ou un sel pharmaceutiquement acceptable et non toxique en dérivant. 18.- Un composé selon la revendication 1 ou 2, présentant la formule Ib NO O S S-Alk2-O H 3 ib CH3 -Ri dans laquelle R1 et Alk2 sont tels que définis ci-dessus. 19.- Le composé selon la revendication 1 ou 2, présentant la formule 2 CE20CNE2 2 SS-CH2CH2-O eC XVII C H 20.- A titre de médicament nouveau, une composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 19 en association avec un support, diluant, solvant, adjuvant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. 21.- Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir au moins un équivalent d'un triazène de formule V ou de formule VI: Ar-N=N-NH-Alk2-SS-Alk1-R3 (V) Ar-N=N-NH-Alk2-SS-R4 (VI) avec un équivalent d'une mitosane de formule IV 0 i CCH20CNH2 OCH IV dans laquelle: R1, R3, R4, Alk1 et Alk2 sont tels que définis dans la revendica- tion 1 et Ar est un résidu organique d'une amine aromatique diazotable dans des conditions de réaction, mis en oeuvre dans un solvant organique inerte, à une température comprise entre 0 et 6QC jusqu'à ce qu'une quantité appréciable du produit de formule II et de formule III soit obtenue. 22.- Le procédé selon la revendication 21, dans lequel ledit triazène de formule VI consiste en 1-[2-(3-nitro-2-pyridyldithio)- éthylJ-3-(4-méthylphényl)triazéne. 23.- Le procédé de préparation du composé selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir au moins un équivalent d'un thiol de for- mule R3Alk1SH ou de formule R4SH avec un équivalent d'une mitosane de formule Ib NO2 // %\ CH2OCNH2 SS-Ak2-O,1 CH3 -R1 dans laquelle R1, R3, R4, Alk1 et Alk2 sont tels que définis dans la revendication i et éventuellement en présence d'au moins un équivalent d'une base dans un solvant inerte à une température comprise de 0 a 60 C jusqu'à ce qu'une quantité appréciable du produit de formule II ou de produit de formule III soit obtenue. 24.- Le procédé selon la revendication 23, dans lequel Alk2 est un radical éthylène et R1 est un atome d'hydrogène. 25.- Le procédé selon la revendication 23 ou 24, dans lequel est employé, dans la réaction, un équivalent de base. 26.- Le procédé selon la revendication 23 Ou 24, dans lequel en tant que milieu réactif est utilisé en alkanol inférieur, un alkyl(inf)- ester alkanoique inférieur, une cétone aliphatique inférieure, un éther aliphatique cyclique ou un hydrocarbure aliphatique polyhalogéné infê- rieur comprenant jusqu'à 8 atomes de carbone ou encore de l'eau. 27.- Le procédé de préparation d'un composé de formule IX CH2OCNH2 IX CH3 / -R5 dans laquelle: R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C; R6 est un radical alkyle en C1 à C12 ou alkyle substitué en C1 à C12, un radical cycloalkyle en C3 à C12 ou cycloalkyle substitué en C3 à C12 dans lequel l'atome de carbone qui est relié à l'atome d'oxygène en position-7 de la mitosane porte un ou deux atomes d'hydrogène et lesdits substituants sont choisis dans le groupe comprenant halogène, alkoxy en C1-C6, alkanoyle en C1-C6, aroyle en C6-C14, cyano, trihalométhyle, amino, monoalkylamino en C1-C6, dialkylamino en C2-C12, aryle en C6-C12, aryloxy en C6-C12 alkanoyloxy en C1-C6, aroyloxy en C7-C14, hétérocyclo comprenant un ou deux noyaux et de 5 à 12 atomes dans le cycle comprenant jusqu'à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, et dans lequel chacun desdits substituants alkoxy, alkanoyle, aroyle, aryle, aryloxy, alkanoyloxy, aroyloxy, et hétérocyclo contiennent éventuellement un ou deux substituants choisis parmi halogène, alkoxy en C1-C6, alkanoyle en C1-C6, cyano, trihalométhyle, amino, alkylamino en C1-C6, ou dialkylamino en C2-C12, 69696 qui consiste & faire réagir une mitosane de formule X o0 il CH20CNH2 H o4-CHR 5 X avec un triazène de formule XI Ar-N=N-NH-R6 (XI) dans laquelle R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus et Ar est le résidu organique d'une amine aromatique diazotable. 28.- Le procédé selon la revendication 27, dans lequel ledit triazene de formule XI est le 3-méthyl-1-(4-méthylphényl)triazene. 29.- Le procédé selon la revendication 26 ou 27, dans lequel on emploie au moins deux proportions molaires du triazène par rapport a la mitosane de formule X. 30.- Le procédé selon la revendication 26 ou 27, dans lequel on emploie en tant que milieu réactionnel un solvant liquide organique inerte vis-a-vis de la mitosane de formule X. 31.- Le procédé selon la revendication 26 ou 27, dans lequel on emploie en tant que milieu réactionnel un alkanol inférieur, un alkyl(inf)ester alkanoTque, un di(alkyl-inf)éther, un hydrocarbure aliphatique polyhalogéné inférieur ou un éther aliphatique cyclique comportant jusqu'a 8 atomes de carbone. 32.- Le procéde selon la revendication 26 ou 27, dans lequel en tant que milieu réactionnel est utilisé du chlorure de méthylène, méthanol, éther diéthylique, acétate d'éthyle ou un mélange de deux ou plusieurs d'entre eux. 33.- Le procédé selon la revendication 26 ou 27, dans lequel la température réactionnelle est de l'ordre de 0 à 60 C. 34.- Le procédé selon la revendication 26 ou 27, dans lequel la température réactionnelle est de l'ordre de 0 à 25 C. 35.- Le procédé selon la revendication 27, dans lequel R6 est un groupe 2-(benzylthio)éthyle et R5 est un atome d'hydrogène. 36.- Le procédé selon la revendication 27, dans lequel R6 est un groupe 2-(2-pyridyl)éthyle et R5 est un atome d'hydrogène. 37.- Le procédé selon la revendication 27, dans lequel R6 est un groupe 2-(4-morpholinyl)éthyle et R5 est un atome d'hydrogène. 38.- Le procéd selon la revendication 27, dans lequel R6 est un groupe (1,3-dioxolan-2-yl)méthyle et R5 est un atome d'hydrogène.