Brevet FR2565589A1 — publié le 19851213

La présente invention concerne des dérivés de la aminométhyle-6 furo-(3,4- c)-pyridine, ainsi qu'un procédé pour la préparation de ces corps. L'invention concerne, plus particulièrement, les dérivés de la dihydro-l, 3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c) -pyridine répondant à la formule générale I oA N - CH2 Ri HO X A dans laquelle chacun des A1 et A2, indépendamment, représente un atome d'hydrogène, un groupement hydrocarboné saturé ou non saturé en chaîne droite ayant de.1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu' à 6 atomes dans le cycle, un groupement carbomonocyclique, un groupement phénylalcoyle ou phénylalcènyle, chacun des groupements représentés par A1 et A2 étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de chlore ou de fluor, groupements trifluorométhyle, groupements alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupements alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupements alcoylthio ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupements dialcoylamino dans lesquels chacun des groupements alcoyle a de 1 à 5 atomes de carbone, groupements dialcoylaminoalcoxy dans lesquels chacun des groupements -2alcoyle et des groupements alcoxy a de 1 à 5 atomes de carbone ou des groupements a - ou e -alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lesquels le groupement alcoxy a de 1 à 5 atomes de carbone; chacun des R1 et R2, indépendamment, représente un atome d'hydrogène, un groupement méthyle ou un groupement éthyle, avec la convention que R1 et R2 ne représentent jamais simultanément des atomes d'hydrogène, ou ensemble avec l'atome d'azote forment un cycle pyrrolidine ou pipéridine ou morpholine ou thiomorpholine; l'invention concerne également les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Les composés selon l'invention présentent un intérêt pour leur activité thérapeutique, notamment dans le domaine de l'action anti-allergique. L'invention concerne, également, un procédé de préparation des composés ci-dessus, ce procédé consistant à faire réagir un dérivé chlorométhyle-6 benzoxy-7 répondant à la formule générale II CH2 -O A 1 C1 H2C dans laquelle A1 et A2 ont la même signification que ci-dessus, avec un excès d'un dérivé aminé répondant à la formule générale IV -- 3 --25658 -3 Ri N - H IV R2 / dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que ci-dessus, dans un solvant non polaire, à une température ne dépassant pas 20 C, ce qui conduit au dérivé portant la substitution désirée en position 6, puis à traiter ce composé par un acide pour débenzyliser le composé. L'excès du dérivé aminé IV est nécessaire car cette famille de composés comprend des gaz et des liquides à bas point d'ébullition. Les dérivés chlorométhyle-6 benzoxy-7 II peuvent être obtenus à partir des dérivés méthyle-6 hydroxy-7 répondant à la formule générale III O A HO: A NôA2 III H3C dans laquelle A1 et A2 ont la même signification que ci-dessus par la séquence de réactions suivante: Na H III + BrCH2 2565589. O acide m-chloro peroxybenzoique Q-__CH2-- H3C oCH2 O 0f Al (CF3 CO)2 O OCH2-02 HO -CH2 O O OAl SOC 2 2 A HO - CH2 Les composés II sont décrits dans notre brevet No.2499574 et notre demande de brevet No.8404806. On décrira en détail la préparation d'un seul des composés de départ, la dihydro-l,3 R-chlorophényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, les autres produits de départ étant obtenus de la même façon. a) Dans un réacteur d'un litre équipé avec des moyens d'agitation, de chauffage et de refroidissement, on verse 400 ml de diméthylformamide, 12, 5 g dlhydrure de sodium à 50% - 5 puis, lentement, sous agitation, 38 g de dihydro-l,3 p-chlorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Apres une agitation de 90 minutes à température ambiante, on ajoute alors 16 ml de bromure de benzyl et la suspension résultante est maintenue sous agitation pendant une nuit. Apres évaporation à sec, le produit pâteux obtenu est agite avec un litre de dichlorure de méthylène, lavé à l'eau jusqu'à élimination complète du chlore et du bromure puis séché sur du sulfate de sodium anhydre. Le dichlorure de méthylène est ensuite évaporé à sec puis le résidu dissous dans l'isopropanol à ébullition, traité au noir de carbone, filtré à chaud et enfin recristallisé. Le produit obtenu est séparé, lavé à l'éther de pétrole puis séché. Rendement 33 g- (74%) de dihydro-l,3 P-chlorophényle-3 méthyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)- pyridine. b) Dans le même réacteur que ci-dessus, on traite 30 g du produit obtenu à l'étape précédente à 00C, en présence de 300 ml de dichlorure de méthylène par 18,2 g d'acide m-peroxybenzoique, lentement ajouté. Après avoir laissé le mélange sous agitation pendant une nuit à température ambiante, on ajoute 150 ml d'une solution à 10% de sulfite de sodium. Apres agitation et décantation, on lave le produit par la même quantité de sulfite de sodium puis deux fois par ml d'une solution de bicarbonate de soude puis trois fois par 100 ml d'eau et, enfin, on sèche ce produit sur sulfate de sodium anhydre. Par évaporation à sec, on obtient un précipité beige, qui est lavé à l'éther de pétrole et filtré puis séché. Rendement 28 g (90%) de dihydro-l,3 P-chlorophényle-3 méthyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine N-oxyde. c) Dans le même réacteur que ci-dessus, on traite 28 g du composé obtenu à l'étape précédente, à une température comprise entre 0 C et 5 C, en présence de 175 ml de dichlorure de méthylène par 4,3 ml d'anhydride trifluoroacétique, ajouté goutte à goutte sous agitation. Le mélange réactionnel est -6- soumis à agitation pendant une nuit à température ambiante puis refroidi et additionné de 95 ml de méthanol ajouté goutte à goutte. Après évaporation à sec, le résidu est repris par 300 ml de chloroforme, lavé deux fois par 75 ml d'une solution à 10% de bicarbonate de soude, trois fois par 100 ml d'eau puis séché sur sulfate de sodium anhydre. On évapore, alors, à sec le chloroforme et le résidu est lavé à l'éther éthylique puis séché sous pression réduite. Rendement 25 g (89%) de dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 hydroxyméthyle-6 benzoxy-7 furo- (3,4-c)-pyridine. d) Dans un réacteur de deux litres équipé comme l'appareil précédent et placé sous circulation d'azote, on verse 25 g du produit obtenu à l'étape précédente, agité dans 400 ml de benzène sec; on ajoute alors, lentement, 6,3 ml de chlorure de thionyle, sous agitation et à température ambiante. Le mélange réactionnel est alors chauffé à 700C pendant une heure, ce qui donne un précipité jaune. Ce précipité est alors séparé, lavé au benzène et puis à l'éther éthylique, puis dissous dans 400 ml de chlorure de méthylène. La solution est ensuite lavée par une solution à 10% de bicarbonate de soude jusqu'à pH 8, puis lavée à l'eau, traitée au noir de carbone, filtrée et concentrée jusqu'à recristallisation. On sépare alors le produit qui est lavé à l'éther éthylique, séché, ce qui donne 254 g (92%) de dihydro-l,3 p-chlorophényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. L'invention sera, d'ailleurs, mieux comprise grace à la description des exemples qui suivent: Exemple 1 Dihydro-1,3 méthyle-3 diméthylaminométhyle-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c)-pyridine En utilisant le même appareillage qu'indiqué plus haut, on met en suspension 14,5 g (0.05 mole) de dihydro-l,3 -7 - méthyle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine dans ml de benzène, à 10 C. On ajoute ensuite une solution de ml de diméthylamine dans 100 ml de benzène. Le mélange est soumis à agitation pendant deux heures, ce qui conduit à une solution qui précipite en revenant à la température ambiante. Ce précipité séché est ensuite recristallisé à l'aide de ml d'isopropanol, puis séché. Rendement 87% du dérivé benzoxy correspondant, qui est alors traité par 340 ml d'acide chlorhydrique 2N, sous agitation pendant trois heures. Apres évaporation à sec, on obtient 9,29 g de dihydro-1,3 méthyle-3 diméthylamino-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, qui est une substance huileuse. L'analyse élémentaire a montré une bonne correspondence avec la formule CllH16N202, HC1. Le rendement global de cette séquence de réactions est de 76%. Exemple 2 Dihydro-l,3 propyle-3 méthylaminométhyle-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de la dihydro-l,3 propyle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine et de méthylamine gazeuse dissoute dans le benzène. Le rendement est de 66% d'une substance huileuse dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondence avec la formule C12H18N202, HCl. Exemple 3 Dihydro-l,3 phényle-3 diméthYlaminométhYle-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de la dihydro-l,3 phényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement est de 66% d'une substance jaune pâle cristallisée fondant à 196-209 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondence avec la formule C16H18N202, 2HC1. -8- Exemple 4 Dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 diméthylaminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de. la dihydro-l,3 p-chlorophényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)pyridine. Le rendement est de 49% d'une substance fondant à 207-211 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondence avec la formule C16H17N202Cl, 2HCl. Exemple 5 Dihydro-1,3 p-fluorophényle-3 diméthylaminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de la dihydro-l,3 p-fluorophényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)pyridine. Le rendement est de 57% d'une substance beige clair fondant à 215-220 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondence avec la formule 16H17N202F, 2HC1. Exemple 6 Dihydro-l,3 phényle-3 méthylaminométhyle-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 2 mais en partant de la dihydro-l,3 phényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo- (3,4-c)-pyridine. Le rendement est de 45% d'une substance gris-vert fondant à 190-205 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondence avec la formule C15H16N202, 2HC1. Exemple 7 Dihydro-l,3 p-chlorophényle-3 méthylaminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)pyridine -9- On utilise la méthode de l'exemple 2 mais en partant de la dihydro-l,3 2-chlorophényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)pyridine. Le rendement est de 61% d'une poudre jaune claire fondant à 198 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondence avec la formule C15H15N202C1, 2HC1. Exemple 8 Dihydro-l,3 p-fluorophényle-3 méthylaminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)pyridine On utilise la méthode de l'exemple 2 mais en partant de la dihydro-l,3 P-fluorophényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)pyridine. Le rendement est de 54% d'une poudre jaune fondant à 228-230 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondence avec la formule C15H15N202F, 2HC1. Exemple 9 Dihydro-l,3 phényle-3 pyrrolidinométhyle-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 3 mais en partant de la pyrrolidine au lieu de la diméthylamine. Le rendement est de 77% d'une substance jaune pâle cristallisée fondant à 107 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondence avec la formule C18H20N204. Exemple 10 Dihydro-l,3 phényle-3 pipéridinométhyle-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 9 mais en partant de la pipéridine au lieu de la pyrrolidine. Le rendement est de 66% d'une substance beige pâle cristallisée fondant à 138 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondence avec la formule C19H22N202. - 10 - Exemple 11 Dihydro-l,3 phényle-3 morpholinométhyle-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c)-Pyridine On utilise la méthode de l'exemple 9 mais en partant de la morpholine au lieu de la pyrrolidine. Le rendement est de 72% d'une poudre blanche fondant à 172"C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondence avec la formule C18H20N203. Exemple 12 Dihydro-1,3 phényle-3 thiomorpholinométhyle-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 11 mais en partant de la thiomorpholine au lieu de la morpholine. Le rendement est de 58% d'une poudre gris pâle fondant à 185"C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondence avec la formule C18H20N202S. Exemple 13 Dihydro-1,3 diméthyle-3,3 diméthylaminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)Pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de la dihydro-l,3 diméthyle-3,3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo- (3,4-c)-pyridine. Le rendement est de 53% d'une substance jaune pâle cristallisée fondant à 175 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondence avec la formule C13H20N202, 2HCl. Exemple 14 Dihydro-1,3 méthyle-3 n-butyle-3 diméthylaminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3, 4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de - il - la dihydro-l,3 méthyle-3 n-butyle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c) -pyridine et de la diméthylamine dissoute dans le benzène. Le rendement est de 48% d'une substance huileuse, dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondence avec la formule C14H22N202, HCl. Exemple 15 Dihydro-1,3 éthyle-3 p-chlorophényle-3 diméthylaminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de la dihydro-l,3 éthyle-3 R-chlorophényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement est de 64% d'une substance fondant à 151 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondence avec la formule 1821 21 22 HC1. Exemple 16 Dihydro-1,3 phényle-3 p-fluorophényle-3 diméthylaminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de la dihydro-l,3 phényle-3 R-fluorophényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement est de 44% d'une substance beige fondant à 1840C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondence avec la formule C22H21N202F, 2HC1. Exemple 17 Dihydro-l,3 a -furyle-3 phényle-3 méthylaminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3, 4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 2 mais en partant de la dihydro-l,3 a -furyle-3 phényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)pyridine. Le rendement est de 42% d'une substance blanche cristallisée fondant à 191-1939C (Tottoli), - 12 - dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondence avec la formule C19H18N203, 2HC1. Exemple 18 Dihydro-l,3 p-trifluorométhylphényle-3 p-chlorophényle-3 méthylaminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 3 mais en partant de la dihydro-l,3 ptrifluorométhylphènyle-3 R-chlorophényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo(3,4-c)-pyridine. Le rendement est de 59% d'une poudre jaune fondant à 178 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondence avec la formule C22H19N202F3C1, 2HC1. Exemple 19 Dihydro-l,3 a -thiènyle-3 p-fluorophényle-3 méthylamino- méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 2 mais en partant de la dihydro-l,3 a -thiényle-3 R-fluorophényle-3 chloro- méthyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement est de % d'une poudre jaune fondant à 184-189"C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondence avec la formule C19H17N202SF, 2HCl. Exemple 20 Dihydro-l,3 cyclohexyle-3 phényle-3 pyrrolidinométhyle-6 hydroxy-7 furo C24H30N204. - 13 - Exemple 21 Dihydro-1,3 méthyle-3 p-diméthylaminoéthoxyphenyle-3 pipéridinométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 10 mais en partant de la dihydro-l,3 méthyle-3 e-diméthylaminoéthoxyphényle- 3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement est de 38% d'une substance beige cristallisée fondant à 116 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondence avec la formule C24H33N202. Exemple 22 Dihydro-l,3 éthyle-3 diméthylaminopropyle-3 morpholino- méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 11 mais en partant de la dihydro-l,3 éthyle-3 diméthylaminopropyle-3 chloro- méthyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement est de 42% d'une substance blanche fondant à 167 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondence avec la formule C19H30N303. Exemple 23 Dihydro-l,3 n-pentyle-3 (triméthoxy-3,4,5)-phényle-3 thiomorpholinométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 12 mais en partant de la dihydro-l,3 n-pentyle-3 (triméthoxy-3,4,5)-phényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)pyridine. Le rendement est de 48% d'une poudre blanche fondant à 149 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondence avec la formule C26H36N202S. Exemple 24 Dihydro-l,3 di- a -furyle-3,3 méthylaminométhyle-6 h droxy-7 furo-(3,4-c)pyridine - 14 - On utilise la méthode de l'exemple 12 mais en partant de la dihydro-1,3 di- a -furyle-3,3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement est de 62% d'une substance blanche cristallisée fondant à 176179"C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondence avec la formule C17H16N204, 2HC1. Exemple 25 Dihydro-1,3 phényle-3 (triméthoxy-3,4,5)-phényléthyle-3 diméthylaminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de la dihydro-l,3 phényle-3 (triméthoxy-3,4,5)-phényléthyle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)pyridine. Le rendement est de 31% d'une substance grise fondant à 163166 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondence avec la formule C27H32N202, 2HCl. Exemple 26 Dihydro-l,3 méthyle-3 (p-pyrrolidinyléthoxy)-phényle-3 diméthylaminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de la dihydro-l,3 méthyle-3 (ppyrrolidinyléthoxy)-phényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)pyridine. Le rendement est de 54% d'une substance jaune pâle cristallisée fondant à 188 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondence avec la formule C24H33N303, 2HCl. Exemple 27 Dihydro-1,3 p-toluyle-3 p-thiométhylphényle-3 pyrrolidino- méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 9 mais en partant de la dihydro-l,3 P-toluyle-3 p-thiométhylphényle-3 chloro- méthyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement est de - 15 - 63% d'une substance jaune pâle cristallisée fondant à 174 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une très bonne correspondence avec la formule C26H28N204S. TOXICITE La toxicité a été recherchée sur le rat et la souris (toxicité aig e per os). Comme les composés selon l'invention présentent une activité thérapeutique à des doses inférieures à 25 mg/kg ou de cet ordre, on a administré une dose unique de 600 mg/kg par voie orale, mise en suspension dans un sirop de gomme, à des lots contenant 20 rats et 20 souris. Aucun décès n'a été constaté. PHARMACOLOGIE L'activité anti-allergique a été recherchée par le test de l'anaphylaxie cutanée passive sur des rats de souche Sprague-Dawley pesant 180 à 200 g chacun. Le dos de chaque rat a été rasé et chaque animal a reçu (au temps - 48 heures) deux injections, chacune de 10 ml d'immunsérum homologue (dilution au quart); au temps - 30 minutes, chaque animal a reçu deux injections d'histamine (50 pg/kg dissous dans 10 ml/kg de sérum), au temps 0, chaque animal a reçu une injection intraveineuse d'antigène (ovalbumine + Bleu Evans). Ceci a amené la formation de 4 papules cutanées caractérisées par leurs surfaces et la coloration qu'elles donnent après extraction après 48 heures par le formamide à 65 C. Le traitement qui a été décrit ci-dessus s'applique aux témoins. Pour les rats traités, on procède de la même façon, à cela près qu'au temps - 1 heure, on injecte une dose de 10 mg/kg du composé à tester. Les lots étaient, chacun, de 6 animaux, tant pour les témoins, pour le composé de référence, la ketotifène, que pour - 16 - chacun des composés testés (identifiés par leur numéro d'exemple de préparation). Le traitement simultané par l'histamine était destiné à déterminer une éventuelle action anti-histaminique des composés selon l'invention. Une action anti-histaminique est un facteur peu favorable dans le traitement des allergies. Les résultats qui ont été reportés dans le tableau suivant montrent que les composés selon l'invention présentent une bonne activité anti-allergique, associée à une activité anti-histaminique favorablement basse, ce qui n'est pas le cas pour le composé de référence utilisé. Dans le tableau sont donnés, pour chacun des composés testés, pour les papules à l'immunsérum et celles à l'histamine: - la surface des papules en mm2, suivie du pourcentage de réduction de cette surface par rapport aux témoins; ce pourcentage est suivi par xxx pour un résultat hautement significatif, xx pour un résultat très significatif, x pour un résultat significatif, ou par N.S. pour un résultat non significatif. - les résultats de l'absorption colorimétrique par comparaison avec les témoins (en unités arbitraires), suivis du pourcentage de réduction par rapport aux témoins, avec la même convention en ce qui concerne le caractère significatif des résultats. PRESENTATION - POSOLOGIE Les composés selon l'invention peuvent être présentés en comprimés, gélules ou suspension pour administration par voie orale, chaque dosage unitaire contenant 250 mg d'ingrédient actif. En thérapeutique humaine, la posologie est - 17 - de 2 à 6 doses par jour pour, environ, une semaine. Par voie injectable, les ampoules contiennent 100 mg de principe actif et la posologie est de 1 à 5 ampoules par jour pour, environ, une semaine. Tout excipient ou diluant usuel peut être employé pour les différentes préparations utilisées. Z565589 - 18- TABLEAU Papules à l'immunsérum Papules à l'histamine Composés Surface (mm2) Couleur Surface(mm2) Couleur % % % % Témoins 84,4 - 5,73 0,377 - 0,0384 120,7 - 7,40 1,213 0,0726 Ketotifène 46,3 - 6,26 0,226 - 0,040 53,4 - 2o05 0,389 - 0,0404 - 45 lxxx - 39,9x 55,8xxx - 67,9xxx 3 315 + 7,98 0,166 + 0,0354 959 + 5,76 0,762 + 0,0703 - 63 xxx - 56 xxx - 20 xx - 37 xxx 6.32 + 8,01 0)184 + 0,0372 112,7 + 4j94 1,152 + 0,0609 - 62 xxx - 51>2xxx - 6,6 NS - 5 NS 8 40,5 + 9,02 0,236 -+ 0062 103 2 + 6,33 1,025 + 0,0525 - 52 xxx - 375x - 14,5x - 15,4 NS 9 41,6 + 6,49 0,190 + 0,031 103,8 + 2,76 0,892 + 0,0426 - 51 xxx - 50 xxx - 14 x - 26 xx 34,5 + 8,16 0,162 + 0,0384 104,3 + 4,71 0,931 + 0,0755 - 59 xxx - 57 xxx - 14 NS - 23 xx il 42,1 + 6,31 0,181 + 0,0192 111j5 + 6, 8 1,029 + 0,0499 - 50 xx - 52 xxx - 7,6 NS - 15 NS 12 32,3 ± 8,08 0,154 + 0,0333 111 -+ 6,64 0,922 -+ 0,0544 - 61 7xxx - 59,lxxx - 8 NS - 24 NS 49,1 ± 7,23 0,199 - 0 0328 105,6 - 7 06 1,076 + 0,0873 - 41,8xxx - 47 xxx - 12,5 NS - 11,3 NS 23 - 4,41 0,205 + 0,0337 94,6 -+ 5,05 1,035 - 0,0912 - 72,7xxx - 45,7xxx - 21,6xx - 14,7 NS 21 35,6 + 6,33 0,223 -+ 0,0366 107,9-- 7>63 1>043 -+ 00924 - 57j8xxx - 40,9x - 10,6 NS --14 NS 24 57,4 + 4.12 0,194 -+ 0,0195 127,6 - 6,25 17128 - 0,0946 - 32 xx - 48;5xxx + 5,7 NS - 7 NS REVENDICATIONS 1 ) Dérivés de la dihydro-1,3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)pyridine répondant à la formule générale I A HO X R1,,,, N - CH AI R2.1 dans laquelle chacun des A1 et A2, indépendamment, représente un atome d'hydrogène, un groupement hydrocarboné saturé ou non saturé en chaîne droite ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes dans le cycle, un groupement carbomonocyclique, un groupement phénylalcoyle ou phénylalcènyle, chacun des groupements représentés par A1 et A2 étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de chlore ou de fluor, groupements trifluorométhyle, groupements alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupements alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupements alcoylthio ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupements dialcoylamino dàns lesquels chacun des groupements alcoyle a de 1 à 5 atomes de carbone, groupements dialcoylaminoalcoxy dans lesquels chacun des groupements alcoyle et des groupements alcoxy a de 1 à 5 atomes de carbone ou des groupements a - ou B -alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lesquels le groupement alcoxy a de 1 à 5 atomes de carbone; chacun des R1 et R2, indépendamment, représente un atome d'hydrogène, un groupement méthyle ou un groupement éthyle, avec la convention que R1 et R2 ne représentent jamais simultanément des atomes d'hydrogène ou, ensemble avec l'atome d'azote, forment un cycle pyrrolidine ou pipéridine ou morpholine ou thiomorpholine; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 2 ) Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, consistant à faire réagir un dérivé chlorométhyle-6 benzoxy-7 répondant à la formule générale II CH2 - IIi A C 2 Ci H2C dans laquelle A1 et A2 ont la même signification que ci-dessus avec un excès d'un dérivé aminé répondant à la formule générale IV R. N - H IV R2 dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que ci-dessus, dans un solvant non polaire, à une température ne dépassant pas 20 C, ce qui conduit au dérivé portant la substitution désirée en position 6, puis a traiter ce composé par un acide pour débenzyliser le composé.