Brevet FR2572281A1 — publié le 19860502

La présente invention concerne l'administration d'une substance douée d'une activité intéressante, dite ci- après "substance active", à une région choisie au préalable du tube digestif, à savoir le colon. Plus particulièrement, l'invention concerne un dispositif nouveau et utile d'ap- port osmotique et un procédé pour administrer par voie orale une substance active au colon. L'invention concerne aussi des stratifiés utiles pour fabriquer le dispositif d'apport ou de délivrance osmotique. Il existe un besoin fondamental et continu d'un dispositif d'apport pour administrer par voie orale une sub- stance active au colon. Le dispositif d'apport par voie ora- le est nécessaire et il semble présenter un intérêt particu- lier pour le traitement des troubles, maladies ou inflamma- tions du colon nécessitant une administration, visant le co- lon, d'une substance active. C'.est-à-dire que le dispositif d'apport oral va avoir un intérêt thérapeutique quand la thé- rapie indique une administration topique, au niveau du co- lon, d'une substance active sur un site affecté du colon. Il existe aussi un besoin critique et continu d'un dispositif oral qui libère une substance active en vue de l'absorption de cette substance active par le colon pour une action sys- témique ou générale. La nécessité d'un tel dispositif d'ap- port existe lorsqu'il est thérapeutiquement indiqué de re- tarder, pendant une période prédéterminée de temps, l'absorp- tion systémique de la substance active. Plus particulière- ment, on a besoin d'un dispositif qui libère la substance active approximativement au moment o un traitement est né- cessaire au patient. Un dispositif d'apport oral, qui libè- re une substance active en vue de son absorption systémique seulement dans le colon à un moment choisi au préalable, au- rait un intérêt pratique pour le traitement de patients at- teints d'asthme, d'arthrite ou d'inflammation. Par exemple, le système d'apport serait administré oralement au patient au moment o celui-ci se met au lit, et le dispositif tra- 2 2572281 verserait l'estomac et l'intestin pendant la nuit pour arri- ver au niveau du colon, o il commence à libérer la substan- ce active au matin, en faisant bénéficier le patient du trai- tement voulu/au moment approprié. Avant la présente invention, on a administré par voie orale des comprimés, des capsules et analogues, pour distribuer une substance active dans la totalité du tube di- gestif. Cependant, pour certains médicaments, une quantité considérable de la substance active fournie par les compri- més et capsules est inactivée dans l'estomac en raison du milieu environnant acide et enzymatique présent dans l'es- tomac. En outre, la plupart des substances actives provenant de telles formes à libération immédiate sont métabolisées ou absorbées dans l'intestin grêle. Donc, une très faible quan- tité de la substance active est disponible pour produire un résultat thérapeutique dans le colon. L'administration de substances actives, par la voie du rectum en utilisant des suppositoires ou des lavements, conduit souvent à un traite- ment du colon; mais une administration rectale est malcom- mode et parfois salissante, et elle n'est pas facilement ac- ceptée par la population des patients. Il ressort immédiatement à l'évidence, à l'examen de l'exposé ci-dessus, que l'on a besoin d'un dis- positif administrable par voie orale, qui retarde le début de l'apport par délivrance pendant une période de temps per- mettant à ce dispositif d'atteindre le colon. Une telle pé- riode de temps correspond au temps nécessaire pour que le dispositif transite par l'estomac et l'intestin grole et pour que le début de la délivrance et du dégagement de la substan- ce active s'effectue approximativement au moment o le dis- positif arrive au niveau du colon. La présente invention a notamment pour buts de fournir: - un nouveau dispositif d'apport osmotique, des- tiné à délivrer une substance utile en vue de produire un 3 2572281 effet bénéfique ou intéressant, ce dispositif évitant ou supprimant les inconvénients précités associés aux disposi- tifs antérieurs de délivrance; - 'un dispositif de délivrance osmotique, pour l'apport réglé d'une substance active au colon, ce. disposi- tif représentant un progrès dans le traitement spécifique du Colon ou par son intermédiaire; - un dispositif administrable par voie orale pour apport osmotique, fabriqué sous forme d'un dispositif osmo- tique pour délivrer ou dégager une substance active dans le colon d'un animal, en vue d'un traitement local et/ou sys- témique ou général; - un dispositif d'apport osmotique qui retarde le début du dégagement de la substance active par le dispositif, pendant une période de temps correspondant approximativement au temps nécessaire pour que le dispositif osmotique passe par l'estomac et l'intestin grêle; - un dispositif osmotique à libération retardée, utile pour le traitement, par la voie orale, localisé du co- lon; - un dispositif osmotique à libération retardée, utile pour libérer un médicament ou une substance active dans le colon en vue d'une absorption systémique à partir du colon; - un dispositif osmotique pour voie orale, com- prenant un compartiment entouré par une première paroi for- mée d'une composition semi-perméable, et par une seconde pa- roi formée d'une composition imperméable à du fluide et con- tenant un soluté osmotique, le dispositif comportant un pas- sage osmotique traversant les deux parois; - un dispositif osmotique comprenant un comparti- ment entouré par une paroi interne formée d'une composition semiperméable, une paroi moyenne formée d'une composition imperméable à du fluide et contenant un soluté osmotique, une paroi externe formée d'une composition entérique, et un 4 a "2572281 f passage traversant les parois pour assurer la délivrance d'apport d'un médicament d'une substance active provenant de ce dispositif osmotique; et - /des stratifiés utiles pour fabriquer les dis- positifs d'apport de délivrance par un mécanisme osmotique. D'autres objets, caractéristiques, aspects et avantages de la présente invention apparaîtront aux experts en ce domaine, à la lecture de la description détaillée sui- vante en regard du dessin annexé, qui n'est pas à l'échelle mais est destiné à montrer diverses formes de réalisation de l'invention, et sur lequel: la figure 1 montre un dispositif de délivrance os- motique destiné à une administration par voie orale d'une substance active, telle qu'un médicament, dans la région du colon; la figure 2 est une vue "ouverte" du dispositif osmotique de la figure 1, montrant une forme de réalisation de l'invention comprenant une paroi stratifiée, ce disposi- tif étant utile pour acheminer jusqu'au colon et y délivrer une substance active; la figure 3 est une vue "ouverte" du dispositif de délivrance osmotique de la figure 1, illustrant une forme de réalisation de l'invention comprenant une paroi strati- fiée comportant trois couches, ce dispositif étant utile pour délivrer une substance active, comme un médicament, au colon; la figure 4 illustre un stratifié définissant l'é- lément structurel du dispositif osmotique, dans le cas d'une coupe faite par la ligne 4-4 de la figure 2; et la figure 5 illustre un stratifié définissant l'é- lément structurel du dispositif osmotique dans le cas d'une coupe le long de la ligne 5-5 de la figure 3; les figures 6, 8 et 10 montrent la vitesse de li- bération, en milligrammes par heure (en ordonnées) d'un agent actif, tel qu'un médicament, en fonction du temps (en heures, 2572281 en abscisses) pour une série de dispositifs d'apport de dé- livrance fournis par l'invention; et les figures 7, 9 et 11 montrent le pourcentage cu- mulatif de libération de la substance active (en ordonnées) en fonction du temps (en heures, en abscisses), c'est-à-dire le temps de démarrage de la délivrance de l'agent actif, dans le cas d'une série de dispositifs de délivrance fournis par 1 'invention. Sur les figures des dessins et dans la description, les indices de référence identiques, ou affectés du signe prime, désignent des parties analogues dans les figures ap- parentées. Les dessins représentent des exemples des divers dispositifs d'administration et délivrance fournis par l'in- vention et sont fabriqués sous forme de dispositifs à déli- vrance osmotique. Ces exemples ne sont nullement destinés à 9tre limitatifs du concept en de la mise en oeuvre de l'in- vention. Sur la figure 1, on voit un exemple d'un disposi- tif osmotique, identifié par l'indice 10 de référence. Sur la figure 1, le dispositif osmotique 10 est conçu comme dis- positif osmotique administrable par voie orale, et il com- prend un corps 11, une paroi 12 percée d'un passage 13. Sur la figure 2, on voit un dispositif osmotique 10 dont une partie a été découpée pour illustrer les éléments de la structure de ce dispositif 10. Sur la figure 2, le dis- positif 10 comprend un corps 11, une paroi 12, un passage osmotique 13 et un compartiment interne 14. Le passage osmo- tique 13 traverse la paroi 12 et il relie le compartiment in- terne 14 avec l'extérieur du dispositif 10. La paroi 12 du dispositif osmotique représenté sur la figure 2 comprend un stratifié formé de deux couches, une couche interne 15 et une couche externe 16. La couche interne 15 est voisine du compartiment 14, et la couche externe 16 est voisine de l'ex- térieur du dispositif osmotique 10, en étant éloignée rela- 6 2572281 tivement du compartiment 14. Comme on le voit sur la figu- re 2, la couche 15 comprend une composition semi-perméable, qui est perméable au passage d'un fluide externe présent dans l'envirdnnement d'utilisation, et elle est essentielle- ment imperméable au passage d'un agent actif tel qu'un médi- cament. La couche 15 est essentiellement inerte, elle con- serve son intégrité physique et chimique pendant l'apport de délivrance d'un médicament, et elle n'est pas toxique pour les animaux, ce qui comprend les êtres humains. La couche 15 forme un stratifié avec la couche 16. La couche 16 est en une composition polymère qui n'est pas toxique, n'est essen- tiellement pas érodable dans l'environnement d'utilisation, est essentiellement imperméable au passage d'une substance active comme un médicament, et est modérément perméable au passage du fluide présent dans l'environnement d'utilisation. La couche 16 est réalisée en une composition polymère dif- férente de celle de la composition formant la couche 15. La couche 16 comprend en outre plusieurs dép8ts séparés 17 con- tenant un soluté osmotique. Les dépôts 17 du soluté osmoti- que sont dispersés dans la totalité de la couche polymère 16, et ces dépôts 17 sont essentiellement entourés et encap- sulés par la couche 16 qui maintient les dépôts 17 dans cet- te couche unitaire "pleine" 16. La composition polymère de la couche 16 entoure les dépôts 17 individuellement, de sor- te que chaque dépôt 17 est encapsulé par une couche du po- lymère. L'agent osmotique du dépôt 17 est, dans un mode ac- tuellement préféré de réalisation, présent sous forme d'un soluté à rôle osmotique, habituellement sous forme d'un sel de ce soluté. La couche 16 contient de 5 à 75 %, en poids, de dépôts séparés ayant 0,1 à 250 Pm de diamètre moyen. Dans un mode de réalisation, le compartiment 14 contient une substance active 18, représentée par des points, qui est soluble à très soluble dans un fluide "externe" 19, indiqué par des traits, qui a pénétré par imbibition dans le compartiment 14. La substance 18 présente un gradient de pression osmotique, de part et d'autre do la paroi strati- fiée 12, par rapport à ce fluide externe 19. Dans un autre mode de réalisation, le compartiment 14 contient une sub- stance activer ayant une solubilité limitée dans le fluide 19 qui a pénétré par imbibition dans le compartiment 14 et, dans ce cas, il existe un gradient limité de pression osmo- tique de part et d'autre de la paroi 12, principalement pour la couche semi-perméable 15 par rapport au fluide externe 19. Dans ce dernier mode de réalisation, la substance active 18 est éventuellement mélangée à un agent osmotique 20, indi- qué par des lignes ondulées, qui est soluble dans le fluide externe et présente un gradient de pression osmotique, de part et d'autre de la paroi 12, par rapport à un fluide ex- terne. La figure 3 montre un autre dispositif osmotique fourni par l'invention. Sur la figure 3, on voit le dis- positif 10 dont une partie a été découpée et dont une par- tie de paroi 12 a été enlevée en 21. Sur la figure 3, le dis- positif 10 comprend un corps 11, une paroi 12, un passage osmotique 13, et un compartiment interne 14. La paroi 12 du dispositif osmotique représenté sur la figure 3 comprend un stratifié formé initialement de trois couches, une couche interne 15, une couche intermédiaire 16' et une couche ex- terne 22. La couche interne 15 est voisine du compartiment 14 et la couche externe 22 fait face à l'extérieur du dispo- sitif. La couche 15 est formée d'une composition semi-per- méable, qui est perméable au passage d'un fluide externe et est essentiellement imperméable au passage de la substance active 18. La couche 15 est en contact de stratification avec la couche 16'. La couche 16' comprend une composition polymère essentiellement imperméable au passage d'une sub- stance active et elle comporte de multiples dépôts 17 d'un soluté osmotique qui y est distribué. La couche 22 est for- mée d'une matière entérique qui ne se dissout pas ni se désagrège dans l'estomac pendant le temps durant lequel le 8 2572281 dispositif osmotique reste dans l'estomac, et la couche en- térique doit se désagréger lorsque le dispositif osmotique pénètre dans l'intestin grêle. Le compartiment 14 du dispo- sitif osmotique 10 comprend une substance active 18 et, éven- tuellement, un composé 20 à rôle osmotique. En utilisation, quand le dispositif osmotique 10 se trouve dans ce milieu environnant d'utilisation en délivrant ou apportant la sub- stance active 18, le compartiment osmotique 14 contient aus- si du fluide "externe" 19 qui a pénétré par imbibition. Ce fluide externe a pénétré, pour établir un équilibre osmoti- que, à une vitesse déterminée par la perméabilité de la première couche, ou couche externe, en formant une solution de la substance active ou du médicament contenu dans le com- partiment 14. De façon générale, la paroi 12 comprend une couche semiperméable de 25 à 500 pm, une couche osmotique de 25 à 300 pm, et une couche entérique de 25 à 200,um. La figure 4 montre une coupe selon 4-4 de la fi- gure 2. Cette figure 4 montre la paroi 12 comprenant une couche semi-perméable 15 stratifiée avec une couche osmoti- que 16 dans laquelle sont dispersés, de façon homogène ou hétérogène, des dépôts osmotiques 17. La figure 5 montre une coupe selon 5-5 de la figure 3. La figure 5 montre une paroi 12 comprenant trois couches en contact, formant un agencement stratifié. Comme représenté, la paroi 12 comprend une couche semi-perméable 15, une couche osmotique 16' com- portant des dépôts osmotiques 17, et une couche entérique 22. Tel qu'il est représenté sur les figures 1 à 3, le dispositif 10 d'apport ou délivrance osmotique peut être réalisé sous diverses formes en vue d'une administration orale pour libérer dans le colon des médicaments à action thérapeutique locale ou systémique. Le dispositif pour ad- ministration orale peut présenter diverses formes et dimen- sions classiques, comme un cylindre droit ayant un diamètre de 3,2 mm (1/8e de pouce) à 14,3 mm (9,16e de pouce), ou bien il peut avoir la forme d'une capsule dont les dimen- 9 2572281 sions vont du numéro triple zéro à zéro et de 1 à 8. Dans ces formes de réalisation, le dispositif 10 peut être adap- té en vue de l'administration d'une substance active à des mammifères à /sang chaud, et notamment k des êtres humains. Selon la pratique de la présente invention, une couche semi-perméable 15 est formée d'une matière qui ne nuit pas à la substance active ni à l'hôte animal ou humain. La matière formant la couche semi-perméable est un polymère qui est perméable au passage d'un fluide externe, comme l'eau et des fluides biologiques aqueux, tout en restant essentiel- lement imperméable à des substances actives et à des solu- tés biolôgiques. Les matières à perméabilité sélective for- mant la couche semi-perméable 15 sont des matières insolu- bles dans les fluides corporels et qui ne peuvent s'éroder. Des matières sélectives typiques pour former la couche 15 comprennent des polymères semi-perméables, également connus en pratique sous le nom de membranes pour osmose. Les poly- mères semi-perméables comprennent un acylate de cellulose, un diacylate de cellulose, un triacylate de cellulose, un ester de cellulose, un éther de cellulose et un ester-éther de cellulose. Des exemples représentatifs de polymères semi- perméables comprennent l'acétate de cellulose, le diacétate de cellulose, le triacétate de cellulose, l'acétate de di- méthylcellulose, l'acéto-propionate de cellulose, l'acéto- butyrate de cellulose et analogues. Des polymères semi-per- méables sont connus du fait des brevets des Etats-Unis d'A- mérique n9 3 173 876, n2 3 276 586, no 3 541 005, no 3 541 006, no 3 546 142, n2 3 845 770, no 3 916 899, no 4 036 228 et n- 4 111 206. La couche 16 (ou 16'), qui contient des dépôts 17 d'un soluté à rôle osmotique, est formée d'un polymère qui entoure et enferme les dépôts 17 individuellement, de sorte que chaque dépôt 17 est encapsulé par une couche de polymè- re formant la couche 16. Le polymère utilisé pour former la couche 16 est essentiellement non toxique, essentiellement 1 257 2281l non érodable, il est imperméable au passage de la formula- tion de la substance active et il est modérément perméable au passage du fluide présent dans l'environnement d'utilisa- tion. En utilisation, quand la couche 16 se trouve dans l'en- vironnement du fluide, ce fluide diffuse pour pénétrer dans la couche polymère 16 et imbiber les dép8ts 17 en dissolvant le composé osmotique qui y est contenu. La vitesse de péné- tration, par imbibition, du fluide dans un dépôt 17 est liée au gradient de pression osmotique présenté par le soluté os- motique dans le dépôt 17, de part et d'autre de la paroi du dépôt 17, par rapport au fluide externe. Lorsque le fluide pénètre par imbibition dans le dépIt 17, ce fluide dissout en continu le soluté et il emplit en continu le dép6t 17 en formant une solution qui engendre une pression hydrostati- que dans ce dépôt 17. Cette pression, appliquée sur la paroi polymère, provoque la rupture de celle-ci et la formation d'une ouverture. Le processus se répète pendant la période de temps durant laquelle la couche 16 est exposée k ce flui- de. Quand le fluide pénètre par imbibition dans le dépfit 17 suivant, ce dépôt se remplit de solution et se rompt. La formation des orifices ou ouvertures est continue, et, du fait de la formation progressive, vers l'intérieur, d'ou- vertures ou orifices dans la couche 16, il se forme un ré- seau de canaux de fluide par la mise en contact des orifi- ces formés dans la couche 16. Les canaux constituent une sé- rie de trajets possibles pour le passage par écoulement du fluide externe k travers la couche semi-perméable 15, en constituant une source de fluide pour que la couche semi- perméable 15 joue son rôle. Des exemples de matières pour fabriquer la couche 16 (ou 16') comprennent des produits choisis dans l'ensemble constitué par des polyoléfines, des polyvinyliques, des po- lyéthylènes, des polypropylènes, des polystyrènes, des po- lyacrylonitriles, des poly(halogénures de vinylidène) et leurs copolymères. Des matières typiques pour fabriquer la zil2572281 couche 16 comprennent un produit choisi dans l'ensemble constitué par des copolymères éthylène/ester vinylique ayant une teneur en ester de 4 à 80 % comme un copolymère éthylè- ne/acétate de vinyle, un copolymère éthylène/hexanoate de vinyle, un copolymère éthylène/propionate de vinyle, un co- polymère éthylène/butyrate de vinyle, un copolymère éthylè- * ne/pentanoate de vinyle, un copolymère éthylène/triméthyl- acétate de vinyle, un copolymère éthylène/diéthylacétate de vinyle, un copolymère éthylène/3-méthylbutanoate de vinyle, un copolymère éthylène/3, 3-diméthylbutanoate de vinyle, et un copolymère éthylène/benzoate de vinyle. Des exemples sup- plémentaires de matières convenant pour fabriquer la couche 16 comprennent l'acrylonitrile/éther de méthyle et de viny- le, du chlorure de vinyle/fumarate de diéthyle, du poly(chlo- rure de vinyle) plastifié, des polyamides plastifiés, du polyisoprène, du poly(méthacrylate de méthyle), du poly- (isobutylène), de la poly(vinylpyrrolidone) légèrement ré- ticulée, un copolymère vinyle/fumarate de diéthyle, un copo- lymère éthylène/propylène, et analogues. Les solutés, tels qu'on les utilise dans le cas présent, sont dans une forme préférée de réalisation des sels et des solutés à l'état d'ions qui ne diffusent pas beaucoup à travers des polymères, comme décrit dans Biological Sciences, Molecules To Man, de Welch et al., pages 157 et 158, 1968, édité par Houghton Mifflin Company, Boston (Etats-Unis d'Amérique). Les matiè- res polymères sont décrites par exemple dans le brevet US-A- 4 190 642 et dans le manuel "Handbook of Common Polymers", de Scott et collaborateurs, édité en 1971 par CRC Press, Cleveland, Etats-Unis d'Amérique. La couche 22 est réalisée en des matières entéri- ques qui ne se dissolvent ni ne se désagrègent dans l'esto- mac pendant la période au cours de laquelle le dispositif osmotique traverse l'estomac. Les matières entériques con- venant pour former la couche entérique 22 comprennent: (a) des matières entériques qui sont digestibles par des enzy- 12 2572281 mes dans l'intestin grêle; (b) des matiè'res entériques con- tenant un polyacide ionisable; (c) des matières entériques qui sont formées par un polymère à longue chaîne comportant un groupe ca+boxyde ionisable, et analogues. Des matières entériques représentatives comprennent (d) un produit choi- si dans l'ensemble consistant essentiellement en de l'acétyl- phtalate de cellulose, du diacétylphtalate de cellulose, du triacétylphtalate de cellulose, de l'acéto-phtalate de cel- lulose, du phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose, de l'a- céto-phtalate de cellulose sodique, du phtalate d'ester de cellulose, du phtalate d'éther de cellulose, du phialate de méthylcellulose, du phialate d'ester-éther de cellulose, du phtalate d'hydroxypropylcellulose, et analogues; (e) un produit choisi dans l'ensemble constitué par la kératine, de la kératine-sandarac-tolu, du salol, du salol benzoate de a naphtyle et de l'acétotannin, du salol avec du baume de Pérou, du salol avec du tolu, du salol avec de la gomme mastic, du salol et de l'acide stéarique, et du salol et de la gomme-laque; (f) un produit choisi dans l'ensemble cons- titué par une protéine traitée par le formol (formolée), de la gélatine formolée, et de la gélatine et des résines d'é- change d'ions réticulées et formolées; (g) un produit choi- si dans l'ensemble constitué par de l'acide myristique/huile de ricin hydrogénée/cholestérol, de l'acide stéarique/suif de mouton, de l'acide stéarique/baume de tolu, et de l'aci- de stéarique/huile de ricin; (h) un produit choisi dans l'ensemble constitué par la gomme-laque, de la gomme-laque ammoniaquée, de la gomme-laque ammoniaquée/salol, de la gom- me-laque/lanoline, de la gomme-laque/alcool cétylique, de la gomme-laque/acide stéarique/baume de Pérou, et de la gomme- laque/stéarate de n-butyle; (i) un produit choisi dans l'ensemble constitué par l'acide abiétique, l'abiétat.e de méthyle, la benzoine, le baume de tolu, le sandarac, du mastic avec du baume de tolu, et du mastic avec de l'alcool cétylique; (j) un produit choisi dans l'ensemble constitué 13 2572281 par l'acétate de cellulose avec de la gomme-laque, de l'acé- to-phtalate d'amidon, du phtalate acide de polyvinyle, de 1 'éthoxy-2(hydroxy-2 éthoxyméthyl)-5 cellulose/acide phta- lique, des phtalates acides de glucides, de la zéine, une résine alkylique/acides gras insaturés/gomme-laque, de la colophane, des mélanges de zéine et de carboxyméthylcellu- lose; et analogues. Les matières entériques sont étudiées dans Remington's Pharmaceutical Sciences, 13ème édition, pa- ges 604 à 605, ouvrage publié par Mack Publishing Co., Eaton, Pa. Etats-Unis d'Amérique). Le composé à rôle osmotique, qui est un soluté à rôle osmotique, présent dans la couche 16 pour former des dépôts 17, comprend un produit choisi dans l'ensemble consti- tué par des sels minéraux hydrosolubles et des sels organi- queshydrosolubles, choisis parmi le sulfate de magnésium, le chlorure de magnésium, le chlorure de sodium, le chlorure de lithium, le sulfate de potassium, le carbonate de sodium, le sulfite de sodium, le sulfate de lithium, le sulfate de so- dium, le phosphate acide de potassium, le chlorure de cho- line et analogues. Le soluté à rôle osmotique peut servir aussi de soluté 18 à rôle osmotique dans le compartiment 14 pour la délivrance d'apport de médicaments à solubilité li- mitée dans l'eau. Les composés à rôle osmotique sont connus notamment du fait des brevets des Etats-Unis d'Amérique n- 4 177 256, n- 4 449 983. L'expression "passage osmotique", telle qu'elle sert ici, comprend les moyens et procédés convenant pour li- bérer une substance active 18 du compartiment 14. Le passa- ge ou orifice osmotique va traverser la paroi stratifiée pour permettre une communication avec le- compartiment 14. Le mot "passage" comprend des passages formés par perçage mé- canique ou perçage au laser à travers la paroi stratifiée. De façon générale, aux fins de l'invention, le passage va avoir une surface de section maximale, A, définie par 1'é- quation: 14 2572281 (1)- FL X Qt X DS () T t OS dans laquelle L est la longueur du passage, Qv/t est le dé- bit de délivrance massique de l'agent D libéré par unité de temps, D est le coefficient de diffusion de l'agent dans la solution de libération, S est la solubilité de la substance active dans le fluide et F vaut approximativement 2 à 10Ou, ledit passage osmotique ayant une surface minimale, As, dé- finie par l'équation: v X 8 X 1 /2 Lt - AP (2) dans laquelle L est la longueur du passage, v/t est le vo- lume de substance active libérée par unité de temps, TL vaut 3,14, Yl est la viscosité de la solution libérée et ?est la différence de pression hydrostatique entre l'intérieur et l'extérieur du compartiment et peut valoir jusqu'à 20 bars. Les dimensions du passage osmotique sont indiquées dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n- 3 916 899. L'expression "substance active", telle qu'elle est utilisée dans le présent mémoire, comprend les produits et médicaments pharmacologiquement actifs, qui produisent, lors de leur libération dans le colon, un effet thérapeutique bé- néfique local ou général ("systémique"). Le médicament actif pouvant être libéré ou délivré comprend des composés miné- raux ou organiques à action bénéfique, comme des matières agissant sur le système nerveux, des hypnotiques, des séda- tifs, des stimulants de l'état physique ou fortifiants, des tranquillisants, des anti-convulsivants, des agents de re- laxation des muscles, des agents anti-maladie de Parkinson, des analgésiques, des anti-inflammatoires, des anesthésiques, des antimicrobiens, des anti-pyrétiques (ou fébrifuges), et analogues. Les médicaments à action bénéfique et autres Z572281 substances actives intéressantes, que l'on connaît dans le domaine médical, sont cités et/ou décrits, par exemple, dans Pharmaceutical Sciences, de Remington, 14ème édition, 1970, ouvrage édité par Mack Publishing Co., Easton, Pa., Etats- Unis d'Amérique; dans American Drug Index, 1976, ouvrage édité par J.B. Lippincott Co., Philadelphie, Pa., Etats-Unis d'Amérique; dans The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook, 1974-1976, ouvrage de Falconer et collaborateurs édité par Saunder Company, Philadelphie, Pa., Etats-Unis d'Amérique, et dans Medical Chemistrv, 3ème édi- tion, volumes 1 et 2, ouvrage de Burger, édité par Wiley Interscience, New York. On fabrique comme suit des dispositifs osmotiques de l'invention: on mélange le médicament avec les ingré- dients de formulation de médicaments, par broyage dans un broyeur à billes, calandrage, agitation et compression en une forme choisie au préalable et qui correspond à la forme du dispositif osmotique final. La matière semi-perméable formant la première couche peut être appliquée par trempa- ge, moulage, ou projection de pulvérisation sur le mélange comprimé. Un mode opératoire pour appliquer une matière for- mant la paroi consiste'en le mode opératoire de suspension dans de l'air. On peut utiliser la technique de suspension dans de l'air pour fabriquer une paroi formée d'une seule couche, ou formée de plusieurs couches. Le mode opératoire de suspension dans de l'air est décrit dans le brevet US-A- 2 799 241; dans J. Am. Pharm. Assoc., volume 48, pages 451 à 459, 1959, et dans J. Am. Pharm. Assoc., volume 49, pages 82 à 84, 1960. Des modes opératoires pour mesurer le diamè- tre de soluté correspondant à leurs surfaces de contact sont décrits dans Journal Amer. Chem. Soc., volume 60, 309 à 319, 1938; The Surface Chemistry of Solids, de Gregg, 2ème édi- tion, 1961, édité par Reinhold Corp., New York; Absorption, Surface Area and Porosity, de Gregg et collaborateurs, 1967, édité par Academic Press, New York; Physical Absorption lb 2572281 of Gases, de Yound et collaborateurs, 1962, édité par Butterworth & Co. Londres; et Fine Particle Measurements, de Valla, 1959, édité par Macmillan, New York. On peut me- surer la pre4sion osmotique des solutés dans un osmomètre disponible dans le commerce et qui mesure les différences de la tension de vapeur entre l'eau pure et la solution con- tenant un soluté à analyser et, selon des principes thermo- dynamiques courants, on transforme le rapport des tensions de vapeur en une différence des pressions osmotiques. Un os- momètre utilisable pour des mesures de la tension osmotique est identifié sous la désignation de "Modèle 302B", Osmomè- tre pour tension de vapeur, fabriqué par the Hewlett Packard Co., Avondale, Pa. (Etats-Unis d'Amérique). Des modes opeéra- toires pour mesurer la formation d'orifices ou d'ouvertures dans la couche 16, du fait que le soluté osmotique engendre dans le dépôt 17 des pressions hydrostatiques excédant l'in- tégrité de cohésion du polymère, avec formation de canaux de cheminement de fluide, peuvent être déterminés par des me- sures fondées sur une chute de pression, et des techniques de mesure de comportement mécanique sont- indiquées dans Modern Plastics, volume 41, 143 à 144, 146 et 182, 1964; Handbook of Common Polymers, de Scott et collaborateurs, 588 à 609, 1971, manuel édité par CRC Press, Cleveland, Ohio, Etats-Unis d'Amérique; Machine Design, 107 à 111, 1975; J. Sci. Instruments, volume 42, 591 à 596, 1965; et par la mesure des allures de la courbe contrainte/déformation méca- nique de polymères, que l'on obtient en utilisant la machine d'essai Instron(R), disponible chez Instron Corp., Canton, Mass. (Etats-Unis d'Amérique), ainsi qu'en utilisant des mo- des opératoires décrits dans les brevets US-A-4 177 256, US-A-4 190 642, US-A-4 298 003 et US-A-4 265 874. Des exemples de solvants convenant pour fabriquer les parois comprennent des solvants minéraux et des solvants organiques, inertes, qui ne nuisent pas aux matières forma- trices de parois, à la substance active, à l'agent osmotique 17 2572281 et au dlspositif final. Les solvants com rennent en gros des solvants aqueux, des alcools, des cétones, des esters, des éthers, des hydrocarbures aliphatiques, des solvants ha- logénés, des hydrocarbures cycloaliphatiques ou aromatiques, des solvants hétérocycliques, et leurs mélanges. Des sol- vants typiques comprennent de l'acétate de méthyle, de l'a- cétate d'éthyle, de la méthyl isobutyl cétone, le n-hexane, l'acétate d'éther monoéthylique de l'éthylène-glycol, le tétrachlorure de carbone, le chlorure de méthylène, le di- chlorure d'éthylène, le dichlorure de propylène, le cyclo- hexane, un mélange de produits comme l'acétone et l'eau, l'acétone et le méthanol, l'acétone et l'alcool éthylique, le dichlorure de méthylène et le méthanol, le dichlorure d'éthylène et le méthanol, et un de leurs mélanges. L'exemple suivant est destiné simplement à illus- trer la présente invention et il ne doit nullement être con- sidéré comme en limitant la portée, car certains détails du présent exemple, et d'autres équivalents, apparaîtront à l'homme du métier, à l'examen du présent exposé et des des- sins d'accompagnement. On fabrique comme suit un dispositif osmotique, à administrer par voie orale, pour apporter de l'acide 5-amino- salicylique au colon: on prépare une composition du médica- ment à loger dans le compartiment d'un dispositif osmotique en mélangeant de façon poussée 200 mg de l'acide 5-amino- salicylique, 20 mg de lactose, 10 mg de polyvinylpyrrolido- ne, 20 mg de chlorure de sodium et 3 mg de stéarate de magné- sium, puis en comprimant le mélange homogène pour obtenir une formulation du médicament formant pré-compartiment. On place ensuite la formulation comprimée du médicament dans une ma- chine à traiter par une suspension dans de l'air et l'on re- vêt à l'aide d'une composition formant une couche semi-per- méable. La composition formant une couche semi-perméable comprend 80 % en poids d'acétate de cellulose, ayant une teneur en des groupes acétyles de 39,8 %, et 20 % en poids d'acétate de cellulose ayant une teneur en des groupes acé- tyles de 32 %. On applique la couche semi-perméable à par- tir d'un mélange de solvants à 80:20 en poids/poids de chlo- rure de méthylène et d'éthanol à 95 %. On sèche à l'air, dans une étuve à circulation forcée d'air à 50 C durant la nuit, le compartiment revêtu de la couche semi-perméable. On prépare ensuite une suspension d'un copolymère éthylène/acétate de vinyle ayant une teneur en acétate de vinyle de 40 %, en incorporant le copolymère à du chlorure de vinyle et en y ajoutant 35 g de chlorure de sodium. Puis on immerge le compartiment, revêtu de la couche semi-perméa- ble, préparée ci-dessus, dans la suspension du copolymère et l'on obtient le revêtement, à la surface externe de l'a- cétate de cellulose semi-perméable, par une couche du copo- lymère contenant le soluté osmotique chlorure de sodium. On sèche le compartiment, revêtu des deux couches, dans une étu- ve à circulation forcée d'air à 50 2C durant 18 heures. On applique ensuite une couche entérique en plaçant les compar- timents, revêtus de stratifiés en deux couches, dans une cu- vette contenant de la gomme-laque. On prépare la cuvette en y versant une quantité de gomme-laque, de qualité correspon- dant à la pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique, suffisante pour mouiller de manière poussée la totalité de la surface du copolymère éthylène/acétate de vinyle. Une fois la tota- lité de la surface revêtue de la gomme-laque, on enlève de la cuvette les compartiments de médicaments revêtus de gomme- laque et on les sèche à 502 C. Puis on place à nouveau les compartiments secs dans la cuvette et l'on ajoute un supplé- ment de gomme-laque dans cette cuvette, et l'on applique un autre revêtement pour former la couche. On sèche les compar- timents, comportant trois couches, dans une étuve à circu- lation forcée d'air à 50 C durant une semaine. Puis l'on perce au laser, à travers les trois couches, un passage os- motique reliant le compartiment avec l'extérieur du disposi- tif. Le passage osmotique a un diamètre de 229 Mm (9/1000e 19 L2572281 de pouce) pour effectuer l'apport du médicament par déli- vrance à partir du dispositif. On suit le mode opératoire ci-dessus pour préparer une série de dispositifs d'apport de médicaments caractéri- ses par un retard dans le dégagement ou délivrance du mé- dicament. Par exemple, on prépare un dispositif osmotique ayant un compartiment pesant 781,5 mg et contenant du chlor- hydrate de cimétidine consistant en 76,5 % en poids de ci- métidine et 16,5 % en poids de HC1, H20, 4 % en poids de po- lyvinylpyrrolidone, 2 % en poids de carboxyméthylcellulose sodique et 1 % en poids de stéarate de magnésium. La couche interne semi-perméable pèse 47,8 mg et comprend 29,2 % en poids d'acétate de cellulose ayant une teneur en des groupes acétyles de 32 %, 30,8 % en poids d'acétate de cellulose ayant une teneur en des groupes acétyles de 39,8 %, 20 % en poids de cimétidine HCI.H20, 14 % en poids d'hydroxypropyl- méthylcellulose et 6 % en poids de polyéthylène-glycol 4000. La couche externe pèse 28,4 mg et elle consiste en 55 % en poids de sulfate de calcium et 45 % en poids d'éthylcellulo- se. La vitesse de libération est représentée sur la figure 6 dans le cas de ce dispositif. Le dispositif présente un temps de démarrage de 4 heures, comme on le voit sur la fi- gure 7. Dans les graphiques, les barres verticales repré- sentent la variation entre la valeur minimale et la valeur maximale mesurée au temps indiqué. On prépare un autre dispositif d'apport, compre- nant un compartiment pesant 781,5 mg et contenant du chlor- hydrate de cimétidine, consistant en 76,5 % en pôids de ci- métidine et 16,5 % en poids de -HC1, H20, 4 % en poids de po- lyvinylpyrrolidone, 2 % en poids de carboxyméthylcellulose sodique et 1 % en poids de stéarate de magnésium. La couche semi-perméable interne pèse 47,8 mg et comprend 29,2 % en poids d'acétate de cellulose, ayant une teneur en des grou- pes acétyles de 32 %o, 30,8 % en poids d'acétate de cellulose ayant une teneur en des groupes acétyles de 39,8 %, 20 % en poids de cimétidine, HClH20, 14 % en poids d'hydroxypropyl- méthylcellulose et 6 % en poids de polyéthylène-glycol 4000. La couche externe pèse 53,4 mg et elle consiste essentielle- ment en 55 % en poids de sulfate de calcium et 45 % en poids d'éthylcellulose. On voit sur la figure 8 la vitesse de li- bération (mg/h, en ordonnées) en fonction du temps écoulé (en heures, en abscisses) , pour ce dispositif. Comme on le voit sur la figure 9, ce dispositif présente un temps de dé- marrage de l'apport de délivrance de 8 heures, car la couche externe a une épaisseur environ double de celle du disposi- tif précédent. On fabrique un autre dispositif d'apport de déli- vrance, comprenant un compartiment pesant 781,5 mg contenant du chlorhydrate de cimétidine consistant en 76,5 % en poids de cimétidine et 16,5 % de HC1, H20, 4 % en poids de poly- vinylpyrrolidone, 2 % en poids de carboxyméthylcellulose so- dique et 1 % en poids de stéarate de magnésium. La couche interne, voisine du compartiment, pèse 47,8 mg et elle com- prend 29,2 % en poids d'acétate de cellulose, ayant une te- neur en des groupes acétyles de 32 %, 30,8 % en poids d'a- cétate de cellulose ayant une teneur en des groupes acéty- les de 39,8 %, 20 % en poids de cimétidine.HCl.H20, 14 % en poids d'hydroxypropylméthylcellulose et 6 % en poids de po- lyéthylène-glycol 4000. La couche externe pèse 23,6 mg et elle consiste en 20 % en poids d'un copolymère éthylène/acé- tate de vinyle ayant une teneur en acétate de vinyle de 40 %, % en poids d'éthylcellulose et 45 % en poids de sulfate de calcium. La vitesse de libération (en mg/h, en ordonnées) en fonction du temps (en abscisses, en heures) est représen- tee sur la figure 10. Le dispositif présente un temps de dé- marrage, pour l'apport de délivrance, de 10 heures, comme on le voit sur la figure 11. Les nouveaux dispositifs osmotiques de la présente invention utilisent des moyens en vue d'obtenir des vites- ses précises de libération dans l'environnement prévu pour l'utilisation et en vue de maintenir simultanément l'inté- grite et le caractère particulier du dispositif. L'homme du métier comprendra que l'on peut, sans s'écarter de l'esprit de l'invention, apporter diverses mo- diiications, variations, additions et omissions aux disposi- tifs représentés et décrits. *22 2572281 REVENDI CATI ONS 1. Dispositif osmotique pour apporter un médi- cament à un environnement biologique d'utilisation, disposi- tif (10) caractérisé en ce qu'il comprend: (a) une paroi (12) stratifiée et façonnée, com- prenant une première couche (15) comprenant une composition semi-perméable, et une seconde couche (16) comprenant un po- lymère et un solute (20) osmotique, cette couche étant per- méable au passage du fluide, la paroi stratifiée (12) entou- rant et délimitant: (b) un compartiment (14) contenant une quantité dosée d'une formulation de médicament d'une substance acti- ve; et (c) un moyen de libération (13), réalisé dans la paroi stratifiée (12) et faisant communiquer le compartiment (14) avec l'extérieur du dispositif osmotique (10) pour ap- porter la formulation du-médicament de ce dispositif (10) à l'environnement d'utiLis-ation du médicament. 2. Dispositif osmotique pour apporter un médica- ment selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dis- positif (10) comprend une troisième couche (22) comprenant une composition entérique. 3. Dispositif osmotique pour apporter un médica- ment selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'envi- ronnement d'utilisation est le tube digestif et, quand le dispositif fonctionne dans le tube digestif, la troisième couche (22) s'érode dans l'intestin grole, plusieurs trajets de fluide se forment dans la seconde couche ou couche inter- médiaire (16'), et du fluide pénètre par imbibition, à tra- vers la première couche (15) dans le compartiment (14) en tendant à parvenir à un équilibre osmotique, à une vitesse déterminée par la perméabilité de la première couche (15) et le gradient de pression osmotique de part et d'autre de cette première couche (15), en formant une solution contenant le médicament qui est apporté en empruntant le passage (13) 23 2572281 du dispositif. 4. Dispositif osmotique pour apporter un médica- ment selon la revendication 2, caractérisé en ce que la pre- mièere couche (5) est voisine du compartiment (14) et la troisième couche (22) fait face à l'extérieur du dispositif (10). 5. Dispositif osmotique pour apporter un médica- ment selon la revendication 1, caractérisé en ce que la pre- mière couche (15) est formée d'un produit choisi parmi un acylate de cellulose, un diacylate de cellulose, un triacy- late de cellulose, de l'ester de cellulose, de l'éther de cellulose, de l'ester-éther de cellulose, de l'acétate de cellulose, du diacétate de cellulose et du triacétate de cellulose. 6. Dispositif osmotique pour apporter un médica- ment selon la revendication 2, caractérisé en ce que la troi- sième couche (22) est formée d'un produit choisi parmi de l'acétylphtalate de cellulose, du diacétylphtalate de cellu- lose, du triacétylphtalate de cellulose, de l'acéto-phtalate de cellulose, du phialate d'hydroxypropylmétylcellulose, du phtalate d'un ester de cellulose, du phtalate d'un éther de cellulose, de l'acétophtalate de cellulose sodique, du phta- late de méthylcellulose et du phtalate d'hydroxypropylcel- lulose. 7. Dispositif osmotique pour apporter un médica- ment selon la revendication 1, caractérisé en ce que la se- conde couche (16, 16') est formée d'un produit choisi parmi une polyoléfine, un polyvinylique, du polystyrène, un copo- lymère éthylène/acétate de vinyle, du polyacrylonitrile, de l'éthylcellulose et du poly(halogénure de vinylidène). 8. Dispositif osmotique pour apporter un médica- ment selon la revendication 1, caractérisé en ce que la se- conde couche (16) contient un soluté à action osmotique>choi- si parmi un sel minéral et un sel organique.