Brevet FR2571054A1 — publié le 19860404

ANTIBIOTIQUES A BASE DE CARBAPENEM La présente invention a pour objet de nouveaux antibiotiques à base de carbapenem dans lesquels le substituant en position 2 présente la formule: R10 -S - A - S Rl dans laquelle: A représente un radical alkylène à chaîne droite ou ramifiée compor- tant 2 à 6 atomes de carbone; et R10 et R1l représentent chacun indépendamment des radicaux éventuelle- i5 ment substitués aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique- aliphatique, aryle, hétérocyclyle ou hétérocyclyl-aliphatique; hétéroaryle ou hétéroaraliphatique, ou R10 et R1l forment ensemble avec le Sm un noyau hétérocyclique contenant du soufre, éventuellement substitué. Un certain nombre de dérivés du s-lactam contenant le noyau du carbapenem 6 2 N 3 O' 4 ont été décrits dans la littérature. Ces dérivés du carbapenem sont utilisables comme agents antibactériens et/ou comme inhibiteurs de la 8lactamase. 2 2571054 A l'origine, les dérivés du carbapenem étaient des produits naturels tels que la thiénamycine de formule s CH SC2CE2NH2 2 t N COOE OH obtenue par fermentation du Streptomyces cattleya (brevet U.S. 3 950 357). La thiénamycine est un antibiotique à large spectre d'une puissance exceptionnelle qui possède une activité notable contre diverses espèces de Pseudomonas, organismes connus pour être résistants aux antibiotiques à base de 8-lactam. Des carbapenem de formule générale de formule: O CODE dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle; et R8 représente un atome d'hydrogène ou des groupes alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alkylcycloalkyle, aryle, aralkyle, aralkényle, aralkynyle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle substitués ou non substitués sont décrits dans le brevet U.S. 4 218 463. Aucune description n'y est faite de substituants R8 du type: $ - A - S dans lesquels A représente un radical alkylène. 3 2 2571054 Des composés de formule: OH sCH2CH2NR R R f dans lesquels: R5, R6 et R7 sont choisis indépendamment dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène et des radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalkénylalkyle, alkylcycloalkyle, aryle, aralkyle, aralkényle, aralkynyle, hétéroaryle, hétéroaral- kyle substitués ou non substitués sont décrits dans le brevet U.S. 4 235 920. Parmi les composés décrits dans le brevet U.S. 4 235 920, on trouve: e e O X COOE dans lequel A représente un anion pharmaceutiquement acceptable. Le dérivé d'amine quaternaire mentionné ci-dessus est également décrit dans Recent Advances in Chemistry of t-lactam Antibiotics, Royal Society of Chemistry, London, 1981, pages 240-245, o l'on indique que son activité anti-bactérienne moyenne est approximativement la moitié ou les deux tiers de celle de la thiénamycine. Des composés de formule: 350B2 > O g 0n 4 712571054 dans laquelle: R lié à l'atome d'azote aminé de la thiénamycine représente un groupe hétérocyclique mono- ou polycyclique contenant de l'azote et R repré- sente un atome d'hydrogène, des groupes alkyle, aryle, alkênyle, hété- rocyclylalkényle, aralkényle, hétérocyclylalkyle, aralkyle, -NR2, COOR, CONR2, -OR ou CN, substitués ou non substitués, sont décrits dans la demande de brevet européen 21082. La demande de brevet européen 40408 décrit des composés de for- mule: RO l o> N CCOOH dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou hydroxyle; et R51 représente un groupe organique monovalent comprenant entre autres les radicaux hétérocyclicalkyles. La demande de brevet européen 38869 décrit des composés de for- mule: 7 R6 | R 8 dans laquelle: R6, R7 et R sont choisis indépendamment dans le groupe constitué par atome d'hydrogène et des radicaux substitués ou non substitués 25 7 1054 appartenant au groupe formé par les radicaux alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant 1 à 10 atomes de carbone; les radicaux cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; le groupe aryle tel que phényle; les groupes aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle est un phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; les radicaux hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les substituants relatifs aux radicaux cités ci-dessus sont choisis dans le groupe constitué par: -X halo (chloro, bromo, fluoro) -OH hydroxy OR1 alkoxy, aryloxy, " 1 2 -OCNR R2 carbamoyloxy 0 -CNR1R2 carbamoyle -NR1R2 amino NR1 6 25 7 1054 -S 02NR1R2 sulfonamido o -NHCNRiR2 uréido o RICNR2- amido -C02H carboxy C02R1 carboxylate o -CR acyle -OCR acyloxy -SH mercapto o -SR alkyle et arylsulfinyle -SR1 alkyle et arylsulfonyle o -CN cyano -N3 azido dans lesquels, par rapport aux substituants énumérés ci-dessus sur R6, R7 et R8, les groupes R1 et R2 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, les radicaux alkyle, alkényle et alkynyle possédant de I à 10 atomes de carbone; les radicaux cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et de I à 6 atomnies de carbone dans la partie alkyle, un aryle tel que le phényle, des radicaux aralkyle, aralkényle, et aralky- nyle dans lesquels la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; les radicaux hétéroaryle, 7 2'5 7 251054 hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des-parties hétérocycliques précitées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et les parties alkyles qui sont associées auxdites parties hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone (voir demande de brevet européen 1627, 1628, 10317, 17992, 37080, 37081 et 37082). La demande de brevet européen 24832 décrit des dérivés de formule: ioi o Co 0 C025 dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi OH, OSO3H, ou un de ses sels ou alkylesters en C1 à C4, OR2, SR3, OCOR, OC02R, ou OCONHR3, dans lesquels: R2 représente un groupe alkyle en C1 à C6 ou un groupe benzyle éventuellement substitué; et R3 représente un groupe alkyle en C1 à C6 ou un groupe benzyle ou phényle éventuellement substitué; et R12 représente un radical alkyle en C1 à C6, alkényle en C2 à C6, alkynyle en C3 à C6 dans lequel la triple liaison n'existe pas sur le carbone adjacent à l'atome de soufre, aralkyle, alkanoyle en C à C6, aralkanoyle, aryloxyalkanoyle ou arylcarbonyle, l'un quel- conque de ces groupes R12 étant éventuellement substitués, en tant qu'agents antibactériens. La demande de brevet européen 38869 mentionnée ci-dessus décrit la synthèse de dérivés carbapenem par la voie d'intermédiaires de formule générale: R7 N 2' o 02R2 8 2571054 dans laquelle: R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus; et R2 représente un groupe protecteur carboxylique seccables. Sont également décrits comme intermédiaires des composés de formule: 7 R C 0O N C02R2 O 2 dans laquelle X est décrit comme un groupe partant. La demande de brevet européen 7973 décrit les intermédiaires de formule: OS 1 o et OH COOR dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe ester. L'intermédiaire diazo est également décrit dans le brevet US 4 378 315 tandis que l'intermédiaire céto est décrit dans le brevet US 4 318 912. A la Gordon Research Conference on Medical Chemistry tenue à New London, New Hampshire, du 2 au 6 août 1982, a été distribué un dépliant dans lequel est mentionnée toute une série d'antibiotiques à base de carbapenem. Parmi les composés décrits à la page 9 de ce dépliant, se trouve le carbapenem de formule: 9 2571054 OH H H - / -s N-CH3 Co02 Le dérivé de carbapenem mentionné ci-dessus est également décrit à la page 145 de la demande de brevet européen 38869 et à la page 252 de la demande de brevet 17992. Le brevet US 4 309 346 décrit des dérivés du carbapenem comportant deux substituants de formule: - SR8 dans laquelle R8 peut représenter entre autres un radical hétéroaralkyle dans lequel le ou les hétéroatomes du radical hétéroalkyle peuvent être sélectionnés dans le groupe constitué par 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre. Il n'y est fait aucune description d'aucun des groupes sulfonium présents dans les dérivés selon la présente invention. La demande de brevet européen 74599 décrit des dérivés du 5,6-ciscarbapenem de formule: o dans laquelle: R1 est un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkényle, alkynyle, aryle, aralkyle éventuellement substitué ou un groupe hétérocyclique à 5 ou 8 atomes contenant 1 à 4 hétéroatomes; et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy protecteur. Il n'y est cependant pas décrit de composés dans lesquels R1 représente - A - S A représentant un radical alkylène. 2571054 La demande de brevet européen 90366 décrit des antibiotiques à base de carbapenem de formule: }t1 (C03&)2C SR3 R! 2. 2 dans laquelle: R1 représente un groupe hydroxy, un groupe hydroxy ou alkoxy(inf) protégé; R représente un groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé; et R3 représente un groupe aryle substitué, un groupe éventuellement substitué pyridyle ou hétérocyclique contenant de 3 à 5 hétéro- atomes. En ce qui concerne les carbapenem substitués en position 1 selon la présente invention, il existe une littérature importante qui décrit des carbapenems comportant en position 1 un substituant autre que l'hydrogène et en position 2 un substituant semblable à ceux décrits dans les publications mentionnées ci-dessus. A nouveau, cependant, on n'a trouvé aucun état de la technique capable d'introduire en position 2 un substituant du type -S-A-S " Des exemples de références de carbapenem substitués en position 1 sont indiqués dans les documents ci-dessous. La demande de brevet européen 54917 (équivalent au brevet US 4 350 631) décrit des intermédiaires de formule: ! 2 4 R R R O 2571tO54 dans laquelle: R1, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène (R1 et R2 ne représentent pas simultané- ment un hydrogène), des radicaux substitués ou non substitués appartenant au groupe des radicaux alkyle, alkényle et alkynyle comprenant i à 10 atomes de carbone; des radicaux cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone; des radicaux aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle est un phényle et la chaine alkyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone; des groupes hétéroaryle, hêtéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les substituants relatifs aux radicaux cités ci-dessus sont choisis dans les groupes constitués par: amino, mono-, di- et trialkyl- amino, hydroxyle, alkoxyle, mercapto, alkylthio, phénylthio, sulfamoyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, iodo, cyano et carboxy; les hétéroatomes ou atomes des parties hétérocycliques nommées ci-dessus consistent en i à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et dans lesquels les radicaux alkyles des substituants précités comprend 1 à 6 atomes de car- bone; R5 représente un atome d'hydrogène, un cation salin, un radical ester pharmaceutiquement acceptable ou un groupe de blocage seccable. Sont également décrits des intermédiaires de formule: 4 R! R2 N dans laquelle: R7 représente un groupe protecteur carboxyle; et R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus. La demande de brevet européen 10317 (voir également le brevet US 4 232 036) décrit des dérivés de carbapenem de formule générale: 12 2571054 R6 t RT1 N -COOH dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène ou -SR8; R1, R6, R7 et R8 sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène (R1 ne représente pas un atome d'hydro- gène), et des radicaux substitués ou non substitués appartenant au groupe formé par les radicaux alkyle, alkényle et alkynyle compre- nant 1 à 10 atomes de carbone; des radicaux cycloalkyle, cycloal- kylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alkyles; des radicaux phényle, aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle est un phényle et la chaîne alkyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone; des radicaux hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hêtérocyclylalkyle dans lesquels le ou les substituants relatifs aux radicaux cités ci-dessus sont choisis dans les groupes constitués par: amino, mono-, di- et trialkylamino, hydroxyle, alkoxyle, mercapto, alkylthio, phénylthio, sulfamoyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxy; et dans lesquels le ou les hétéroatomes des groupes hétérocycliques mentionnés ci-dessus consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre; et dans les lesquels les radicaux alkyles des substituants cités ci-dessus possèdent de 1 à 6 atomes de carbone. En dépit du grand nombre de publications relatives à la prépara- tion des dérivés du carbapenem, y compris les dérivés possédant en position 2 des substituants du type: - S - A - Het, la demanderesse pense être la première à avoir préparé des dérivés du carbapenem comportant, en position 2, un substituant dans lequel le groupe alkylène A est attaché directement à un groupe sulfonium, c'est- à-dire à un groupe du type: SA-S - S_-A -Sj:: 13 2571054 Bien qu'il y ait un grand nombre de dérivés du carbapenem décrits dans la littérature, le besoin existe encore de nouveaux carbapenems puisque les dérivés connus peuvent être améliorés en termes de spectres d'activité, de puissance, de stabilité et/ou d'effets secondaires toxi- ques. La présente invention a pour objet une nouvelle série de dérivés du carbapenem caractérisée par un substituant en position 2 de formule: R10 -S - A - S R1 dans laquelle: A représente un radical alkylène en C2 à C6 à chaîne droite ou ramifiée; et R10O et R1l représentent chacun indépendamment des radicaux, éventuel- lement substitués, aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique- aliphatique, aryle, hétérocyclyle ou hétérocyclyl-aliphatique; hétéroaryle ou hétéroaraliphatique, ou R10 et R1l lorsqu'ils sont pris ensemble en même temps que le SE auquel ils sont attachés représentent un cycle hétérocyclique contenant du soufre, éventuellement substitué, contenant de 0 à 2 doubles liaisons et de 0 à 2 hétéroatomes supplémentaires choisis parmi 0, N et S, ce cycle étant attaché à A par un atome de soufre, formant ainsi un groupe sulfonium. Plus spécifiquement, la présente invention a pour objet des dérivés de carbapenem de formule: R... i() R!0 R1 - S-A-eS k oOR2 dans laquelle: R8 représente un hydrogène; et 14 2571054 R1 est choisi dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, et des radicaux substitués ou non substitutés appartenant au groupe des radicaux alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; des radicaux cycloalkyle et cycloalkylalkyle compre- nant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les groupes alkyles; des radicaux phény- le, aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie alkyle est un phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; des radicaux hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des radicaux hétérocycliques cités ci-dessus consis- tent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les radicaux alkyles associés à ces radicaux hétérocycliques possedent de i à 6 atomes de carbone; dans lesquels le ou les substituants relatifs aux radicaux cités ci-dessus sont choisis, indépendam- ment, dans le groupe constitué par: - un radical alkyle en C1 à C6 éventuellement substitué par un groupe amino, halo, hydroxy ou carboxyle halo -OR3 " 3 4 -OCNR3R4 0 -CNR3R4 -NR3R4 NR3 NR3R4 -SO2NR3R4 " 3 4 -NHCNR R 31" 4 R CNR4- -C02R3 =0 o0 Il3 -OCR -SR3 -SRl 0o _R9 -SR Il -CN -N3 -OS03R3 -0oS0 2R -NR3SO2R4 N -NR3CO 2R4 -NO2 dans lesquels, relativement aux substituants cités ci-dessus, les 16 25 71054 groupes: 3 4 R3 et R sont choisis, indépendamment, parmi un atome d'hydrogène, des radicaux alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; des radicaux cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkyl- cycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et i à 6 atomes de carbone dans les parties alkyles; des radicaux phényle. aralkyle, aralkényle, aralkynyle dans lesquels le groupe aryle est un phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et des groupes hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées consistent en 1 à 4 atomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, et les parties alkyle qui sont associées auxdites parties hété- rocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone; ou R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est lié, peuvent former un noyau hétérocyclique azoté comportant 5'à 6 atomes; R9 est semblable à la définition de R3 si ce n'est qu'il ne peut être de l'hydrogène; ou dans lesquels: R1 et R8 pris ensemble représentent un groupe alkylidéne comprenant 2 à 10 atomes de carbone, ou un alkylidéne comprenant 2 à 10 atomes de carbone substitué par un groupe hydroxy; A représente un alkylène en C2 à C6 à chaîne droite ou ramifiée; 2 2- R représente un hydrogène, une charge anionique ou un groupe protec- teur carboxyle facilement seccable classique, pourvu que, lorsque R2 représente un hydrogène ou un groupe protecteur, soit également présent un contre-anion; R10 et R11 représentent chacun indépendamment: a.- des groupes alkyle en C1 à C6, alkényle en C2 à C6, alkynyle en C2 à C6, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle en C3 à C6 comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyle et de i à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; ce groupe alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle ou cycloalkyl- alkyle étant éventuellement substitué par un à trois substi- tuants choisis indépendamment parmi hydroxy, alkoxy en C1 à C6, alkanoyloxy en C1 à C6, carboxy, alkoxycarbonyle en C1 à C6, amino, alkylamino en C1 à C6, dialkylamino en C1 à C6, 17 2571054 alkanoylamino en C1 à C6, phényle, phényle substitué par 1 à 3 atomes d'halogène, alkoxy en C1 à C6, alkyle en C1 à C6, carboxy, carboxyalkyle en C1 à C6, amino, alkylamino en C1 à C6, dialkylamino en C1 à C6, dialkylamino C1 à C6 alkyle C1-C6, un atome d'halogène ou un groupe oxo; b.- un phényle éventuellement substitué par 1 à 3 atomes d'halo- géne, un groupe alkoxy en C1 à C6, alkyle en C1 à C6, carboxy, amino, alkylamino en C1 à C6, ou des groupes dialkylamino en - C1 à C6; c.- des radicaux hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle dans les- quels le groupe hétérocyclique est un cycle de 4 à 6 atomes possédant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi 0, N et S, et le groupe alkyle possède de 1 à 6 atomes de carbone, ce cycle hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle étant éventuellement substitué par 1 à 3 groupes alkyles en C1 à C6, ou alkoxy en C1 à C6; ou d.- un radical hétéroalkyle ou hétéroaralkyle dans lequel le groupe hètérocyclique est un cycle aromatique de 5 à 6 ato- mes possédant de 1 à 3 hétéroatomes choisi parmi O, N et S et le groupe alkyle possède de i à 6 atomes de carbone, ce cycle hétéroaryle ou hétéroaralkyle étant éventuellement substitué par i à 3 alkyles en C1 à C6, alkoxy en C1 à C6, carboxy, carboxyalkyle en C1 à C6, amino, alkylamino en C1 à C6, dialkylamino en C1 à C6, alkylamino en C1 à C6 ou dial- kylamino C1 à C6 alkyle C1 à C6; ou dans lesquels R10 et R11 pris ensemble avec le S auquel ils sont attachés, représentent un noyau hètérocycli- que, à 4 à 6 éléménts, contenant du soufre, présentant 0 à 2 doubles liaisons et 0 à 2 hétéroatomes supplémentaires choisis parmi O, N et S, ce noyau étant attaché à A par un atome de soufre, de façon à former ainsi un groupe sulfonium, ce noyau hétérocyclique étant éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi: des groupes alkyles en C1 à C6 éventuellement substitués par 1 à 3 hydroxy, alkoxy en C1 à C6, carboxy, halo, amino, alkylamino en C1 à C6 ou dialkylamino en C1 à C6, des groupes hydroxy, alkoxy en C1 à C6, alkanoyloxy en C1 à C6, amino, 18 25 7 1054 alkylamino en C1 à C6, dialkylamino en C1 3 C6, alkanoylamino en C1 à C6 carboxy, alkoxycarbonyle en C1 à C6, halo, oxo ou phényle; dans lequel ce noyau hétérocyclique R10 - S -R1l est réuni à un noyau carbocyclique en C5 à C6, un noyau phényle, un noyau hétérocyclique à 5 à 6 atomes ou un noyau hétéroaryle a 5 ou 6 atomes, tous ces noyaux pouvant être éventuellement substitués par un 1 à 3 des substituants auxquels on s'est référé ci-dessus pour le cycle i R S- R1 R15 est choisi dans le groupe constitué des radicaux substitutés ou non substitués appartenant au groupe formé par des radicaux alkyle, alkényle et alkynyle possédant de 1 à 10 atomes de carbo- ne, des radicaux cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou alkylcycloalkyle possédant de 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les groupes alkyles; un spirocycloalkyle possédant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical phényle, aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lequel le groupe aryle est un phényle et la partie aliphatique possède de 1 à 6 atomes de carbone, des groupes hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des groupes hétérocycliques mentionnés ci- dessus sont consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, et les groupes alkyles associés à ces groupes hétérocycliques possèdent de i à 6 atomes de carbone; dans lesquels le ou les substituants relatifs aux radicaux mentionnés ci-dessus sont choisis dans le groupe constitué par des groupes amino, mono-, di- et trialkylamino, hydroxyle, alkoxyle, mercapto, alkylthio, phénylthio, sulfamoyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxy; et dans lesquels les groupes alkyles des substituants cités ci-dessus possèdent de i à 6 atomes de carbone; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule (I) sont de puissants agents antibacté- riens ou des intermédiaires utiles dans la préparation de ces agents. 19 2571054 Sont également compris dans l'invention les procédés de prépara- tion des nouveaux dérivés de carhapenem décrits ci-dessus et les compo- sitions pharmaceutiques contenant les dérivés de carbapenem biologique- ment actifs en combinaison avec des supports ou diluants pharmaceutique- ment acceptables. Les nouveaux composés de formule générale (I) ci-dessus contien- nent le noyau du carbapenem: 1 et peuvent ainsi être désignés sous le nom de dérivés de l'acide 1-car- ba-2-penem-3-carboxylique. Selon une variante, ces composés peuvent être considérés comme ayant la structure de base: o 1 et recevoir le nom de dérivés de l'acide 7-oxo-1-azabicyclo(3,2,0)hept- 2-ene-2-carboxylique. Alors que la présente invention comprend des dérivés dans lesquels la stéréochimie relative des protons en posi- tions 5 et 6 est cis aussi bien que trans, les composés que l'on préfère présentent la stéréochimie 5R,6S (trans) comme dans le cas de la thié- namycine. Les composés de formule (I) peuvent être non substitués en posi- tion 6 ou substitués par des groupes substituants déjà décrits pour d'autres dérivés du carbapenem. Plus spécifiquement, R8 peut représenter un atome d'hydrogène et R1 peut représenter un atome d'hydrogène ou un substituant autre que l'hydrogène décrit substitué par exemple dans la demande de brevet européen 38869 (voir la définition de R6). Ou encore, R et R pris ensemble peuvent représenter un radical alkylidéne en C2 à C10 ou un radical alkylidène en C2 à C10 par exemple par un hydroxy. Les composés de formule (I) sont substitués en position 1 (R15 par des groupes substituants décrits auparavant pour d'autres dérivés du 2571054 carbapenem. Plus spécifiquement, R15 représente l'un quelconque des substituants autre que l'hydrogène en position 1 décrits, par exemple, dans la demande de brevet européen 54917 (y voir la définition de R1 ou R2) ou dans le brevet US 4 350 631. Les substituants R15 autre que l'hydrogène que l'on préfère comprennent un radical alkyle en C1 à C6, de préférence surtout un radical méthyle, un radical phényle et un radical phénylalkyle en C1 à C6. Le substituant R15 autre que l'hydro- géne peut avoir, soit la configuration a, soit la configuration E et il est entendu que la présente invention comprend chacun des isomères a et p aussi bien que leurs mélanges. Les dérivés substitués en position 1 que l'on préfère surtout sont ceux qui présentent la configuration 8, notamment ceux qui portent le substituant méthyle en R. A titre de précision sur les définitions de R1, R8 et R15: (a) les groupes aliphatiques "alkyle", "alkényle" et "alkynyle" peuvent être à chaîne droite ou ramifiée et posséder de 1 à atomes de carbone; ceux que l'on préfère possèdent de 1 à 6, surtout de 1 à 4 atomes de carbone; lorsqu'il fait partie d'un autre substituant, par exemple d'un radical cycloalkylalkyle ou hétéroalkyle ou aralkényle, le groupe alkyle, alkényle et alkynyle contient, de préférence, de 1 à 6, surtout de 1 à 4 atomes de carbone; (b) "hétéroaryle" comprend des groupes aromatiques hétérocycliques mono-, biou polycycliques aromatiques hétérocycliques contenant de 1 à 4 atomes de 0, N ou S; ceux que l'on préfère sont les cycles hètérocycliques à 5 ou 6 atomes tels que les cycles * thiényle, furyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triasolyle, iso- thiazolyle, thiazolyle-, imidazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, oxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrrolyle, pyrazolyle, etc.; (c) "hétérocyclyle" comprend des groupes hétérocycliques non aromati- ques saturés ou insaturés mono-, bi- ou poly- cycliques contenant de I à 4 atomes de 0, N ou S; ceux que l'on préfère sont les cycles hétérocycliques à 5 ou 6 atomes tels que les cycles morpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, pyrazolinyle, pyrazo- lidinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrrolinyle, pyrro- lidinyle, etc. (d) le terme "halo" (utilisé également pour définir R10 et R1) comprend les groupes chloro, bromo, fluoro et iodo et de préft- rence chloro ou bromo. 21 2571054 Par le terme "groupe.protecteur de carboxyle, aisément seccable, classique", on entend un groupe ester connu employé pour bloquer un groupe carboxyle durant la suite des étapes de réactions chimiques décrites ci-dessous et qui peut être libéré, le cas échéant, par des méthodes qui laissent pratiquement intacte la partie restante de la molécule, c'est-à-dire par hydrolyse chimique ou enzymatique, réduction chimique douce, irradiation par lumière ultra-violette ou hydrogénation catalytique. Des exemples de tels groupes protecteurs à base d'ester incluent benzy- dryle, allyle, p-nitrobenzyle, 2-naphtylméthyle, benzyle, trichloro- p-nitrobenzyle, 2-naphtylméthyle, benzyle, trichloroéthyle, silyle tel que triméthylsilyle, phénacyle, p-méthoxybenzyle, acétonyle, o-nitroben- zyle, 4-pyridylméthyle et les radicaux alkyles comprenant i à 6 atomes de carbone tels que méthyle, éthyle ou t-butyle. Ces groupes protecteurs comprennent ceux qui sont hydrolysés dans les conditions physiologiques, tels les groupes pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, phtalidyle, inda- nyle et méthoxyméthyle. Un groupe protecteur de carboxyle particulière- ment utilisé est le p-nitrobenzyle qui peut être aisément enlevé par hydrogénolyse catalytique. Les sels pharmaceutiquement acceptables auxquels on se réfère ci-dessus comprennent les sels d'addition d'acide non toxiques, par exemple les sels d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, phosphorique, sulfurique, etc., et les sels d'acides organiques tels que les acides maléique, acétique, citrique, succinique, benzoique, tartrique, fumarique, mandélique, ascorbique, lactique, gluconique et malique. Les composés de formule I sous la forme de leurs sels d'addition d'acide peuvent être mis sous la forme: R H Ri5 s X.0 /.N - COOR2 R2 = H ou un groupe protecteur dans laquelle: X0 représente l'anion acide. 22 2571054 Le contre-anion X peut être choisi de façon à fournir des sels pharma- ceutiquement acceptables, convenant à l'administration thérapeutique, mais, dans le cas de composés intermédiaires de formule I, Xg peut également être un anion toxique. Dans un tel cas, l'ion peut être ultérieurement éliminé ou remplacé par un anion pharmaceutiquement acceptable pour former un produit final actif convenant à un emploi thérapeutique. Lorsque des groupes acides ou basiques sont présents dans les groupes R1 ou sur les substituants R10, R15 ou R1 la présente invention peut également comprendre des sels de bases ou d'acides conve- nables de ces groupes fonctionnels, c'est-à-dire des sels d'addition d'acides dans le cas d'un groupe basique et des sels métalliques (tels que sodium, potassium, calcium et aluminium), le sel d'ammonium et les sels avec des amines non toxiques (par exemple, trialkylamines, pro- caïne, dibenzylamine, 1-éphénamine, N-benzyl-B-phénéthylamine, N,N'- dibenzyléthylènediarnine, etc.) dans le cas d'un groupe acide. Les composés de formule I dans laquelle R2 est un atome d'hydro- gène, une charge anionique ou un groupe ester hydrolysable par voie physiologique et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont uti- lisés comme agents antibactériens. Les autres composés de formule I sont des intermédiaires de synthèse des composés biologiquement actifs précités. Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, celle-ci a pour objet des composés de formule I dans laquelle R8 est un atome d'hydrogène, R1 est l'hydrogène, CH3CH2- CH CH OH OH F 3 3 ',l, | CH-, C- CH3CH- ou CH3CH- CH3 CH3 Parmi cette sous-classe, les composés préférés sont ceux dans lesquels R1 représente OH CH3CH- et, plus particulièrement les composés ayant la configuration absolue R, 6S, 8R. Un autre mode de réalisation comprend les composés de formule I dans laquelle R1 et R8 pris ensemble forment un radical alkylidène de formul e: HOCH2 CC= CH3/ - 23 2571054 Le radical alkyléne (c'est-à-dire le substituant "A") des composés de formule I peut être une chaîne droite ou ramifiée'et peut contenir de 2 à 6 atomes de carbone. Un mode de mise en oeuvre particulier se rapporte à ces composés dans lesquels A est -(CH2)n- avec n égal à 2, 3 ou 4, et un mode tout particulièrement préféré se rapporte à ces compo- sés o A est -CH2CH2-. Le substituant en position 2 des composés selon la présente invention est caractérisé par la présence d'un groupe sulfonium attaché il au radical alkylène A. Comme indiqué ci-dessus, R10 et R1 peuvent indépendamment être choisis parmi des radicaux aliphatique, cycloalipha- tique, cycloaliphatique-aliphatique, aryle, hétérocyclyle, hétérocyclyle- aliphatique, hétéroaryle ou hétéroaraliphatique éventuellement substi- tués. Ou encore, les substituants R10 et R11 lorsqu'ils sont pris ensemble en même temps que le S auquel ils sont attachés peuvent former un noyau hétérocyclique soufré, éventuellement substitué, à 4 à 6 atomes, contenant de O à 2 doubles liaisons et de O à 2 hétéroatomes supplémentaires choisis parmi 0, N et S, ce noyau étant lié à A par un atome de soufre, formant ainsi un- groupe sulfonium. Dans le dernier cas o i RI S - R11 t représente un noyau hétérocyclique, ce noyau peut également être réuni à un noyau carbocyclique en C5 à C6, un noyau phényle ou un noyau hétéro- aryle à 5 ou 6 atomes (contenant de 1 à 4 atomes de 0, N ou S), et l'un quelconque de ces noyaus fusionnés peut aussi être éventuellement substitué. Les substituants aliphatique R10 et/ou R11 sont de préférence des groupes alkyle en C1 à C6, alkényle en C2 à C6 ou alkynyle en C2 à C6. Les substituants cycloaliphatiques sont, de préférence, des groupes cycloalkyle en C3 à C6 tandis que le terme cycloaliphatique-aliphatique se réfère spécialement à un radical cycloalkyle en C3 à C6 alkyle en C à C6. Ces substituants aliphatiques, cycloaliphatiques et cycloalipha- tique-aliphatiques peuvent être non substitués ou substitués (de préfé- rence par 1 à 3 substituants) par les groupes suivants: hydroxy, alkoxy en C1 à C6, alkanoyloxy en C1 à C6, carboxy, alkoxycarbonyle en C1 à C6 (par exemple -C(O)-OC2H5 ou -C(0)-0C3H7), amino, alkylamino en C1 à C6, 24 2571054 dialkylamino en C1 à C6, alkanoylamino en C1 à C6, phényle, phényle substitué par, de préférence par 1 à 3, et mieux encore par 1 ou 2 des groupements halo, alkoxy en C1 à C6, alkyle en C1 à C6, carboxy, carboxyalkyle en C1 à C6, amino, alkylamino en C1 à C6, dialkylamino en C1 à C6, ou dialkylamino en C1 à C6 alkyle en C1-C6, un atome d'halogène ou un groupe oxo. Les substituants R10 et/ou R1 peuvent également être des radicaux aryle (hydrocarbure aromatique en C6 à C10) surtout un phényle. Le ou les groupes aryles peuvent être non substitués ou substitués par 1 à 3, de préférence i ou 2 substituants choisis parmi un atome d'halogène, alkoxy en C1 à C6, alkyle en C1 à C6, carboxy, amino, alkylamino en C1 à C6, et dialkylamino en C1 à C6.- Lorsque R10 et/ou R11 représentent des radicaux hétérocyclyle ou hétérocyclyle-aliphatique, le groupe hétérocyclyle est un noyau non aromatique à 4 à 6 atomes contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi O, N et S. Le groupe aliphatique associé avec le radical hétéro- cyclyle-aliphatique est,'de préférence, un alkyle en C1 à C6. Le noyau hétérocyclique de ces groupes peut être non substitué ou substitué par 1 à 3, de préférence i ou 2 alkyles en C1 à C6, ou alkoxy en C1 à C6. Lorsque R10 et/ou R1l représentent un radical hétéroalkyle ou hétéroaraliphatique, la partie hétérocyclique est un noyau aromatique de à 6 atomes possédant de 1 à 3 hétéroatomes choisi parmi 0, N et S et la partie aliphatique (de préférence un alkyle) possède de 1 à 6 atomes de carbone. Le noyau hétéroaryle de ces substituants peut être non substitué ou substitué par 1 à 3, de préférence 1 ou 2 substituants choisis parmi des groupes alkyle en C1 à C6, alkoxy en C1 à C6, carboxy, carboxyalkyle en C1 à C6, amino, alkylamino en C1 à C6, dialkylamino en C1 à C6, alkylamino en C1 à C6 et dialkylamino en C1 à C6 alkyle en C1 à C6- Les substituants R10 et R1l pris ensemble avec le S auquel ils sont liés peuvent également former un noyau hétérocyclique soufré, à 4 à 6 atomes, contenant de 0 à 2 (de préférence 0) doubles liaisons et de 0 à 2 hétéroatomes supplémentaires choisis parmi 0, N et S, ce noyau étant fixé au groupe alkyléne (A) par un atome de soufre, formant ainsi un groupe sulfonium. Le noyau hétérocyclique formé par R10 - S - R11 2571054 peut être non substitué ou substitué par 1 à 3, de préference i ou 2 substituants choisis parmi: - un groupe alkyle en C1 à C6, éventuellement substitué par 1 à 3 hydroxy; - un groupe alkoxy en C1 à C6, carboxy, halo, amino, alkylaminino en C1 à C6, ou dialkylamino en C1 à C6; - un groupe hydroxy; - un groupe alkoxy en C1 à C6. - un groupe alkanoyloxy en C1 à C6; - amino; - alkylamino en C1 à C6; dialkylamino en C1 à C6; - alkanoylamino en C1 à C6. - carboxy; - alkoxycarbonyle en C1 à C6; - halo; - oxo; et - phényle. Le noyau hétérocyclique peut également être fusionné à un noyau carbocyclique en C1 à C6, un noyau phényle, un noyau hétérocyclique à 5 à 6 atomes (contenant de i à 4 hétéroatomes sélectionnés parmi 0, N et S), ou un noyau hétéroaryle à 5 à 6 atomes (contenant de 1 à 4 hétéro- atomnies choisis parmi 0, N et S), tous ces noyaus fusionnés pouvant éventuellement être substitués par 1 à 3, de préférence 1 ou 2 des substituants décrits ci-dessus à propos du noyau hétérocyclique conte- nant du soufre. Un mode de réalisation préféré de la présente invention comprend des composés de formule OH H 15 10 o N 00R2 dans laquelle: A représente un alkylène en C2 à C6 à chaine droite ou ramifiée; 26 2571054 R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle classique facilement seccable; R15 représente un substituant B-méthyle; et R10 et R1l représentent chacun indépendamment: a.- des radicaux alkyle en C1 à C6, alkényle en C2 à C6, alkynyle en C2 à C6, cycloalkyle en C3 à C6 ou cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et de i à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; ce groupe alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle ou cycloalkyl- alkyle étant éventuellement substitué par un à trois substi- tuants choisis indépendamment dans la liste: hydroxy, alkoxy en C1 à C6, alkanoyloxy en C1 à C6, carboxy, alkoxycarbonyle en C1 à C6, amino, alkylamino en C1 à C6, dialkylamino en C1 à C6, alkanoylamino en C1 à C6, phényle, phényle substitué par 1 à 3 atomes d'halogène, alkoxy en C1 à C6, alkyle en C1 à C6, carboxy, carboxyalkyle en C1 à C6, amino, alkylamino en C1 à C6, dialkylamino en C1 à C6, dialkylamino en C1 à C6 alkyle en C1C6, un atome d'halogène ou un oxo; b.- un phényle éventuellement substitué par 1 à 3 atomes d'halo- gène, un alkoxy en C1 à C6, alkyle en C1 à C6, carboxy, amino, alkylamino en C1 à C6, ou des groupes dialkylamino en C1 à C6; c.- des radicaux hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle dans les- quels le groupe hétérocyclique est un noyau de 4 à 6 atomes possédant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi 0, N et S, et le groupe alkyle possède de 1 à 6 atomes de carbone, ce noyau hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle étant éventuellement substitué par 1 à 3 groupes alkyles en C1 à C6, ou alkoxy en C1 à C6; ou d.- un radical hétéroalkyle ou hétéroaralkyle dans lequel le groupe hétérocyclique est un noyau aromatique de 5 à 6 ato- mes possédant de i à 3 hétéroatomes choisis parmi 0, N et S et le groupe alkyle possède de 1 à 6 atomes de carbone, ce noyau hétéroaryle ou hétéroaralkyle étant éventuellement substitué par I à 3 alkyles en C1 à C6, alkoxy en C1 à C6, carboxy, carboxyalkyle en C1 à C6, amino, alkylamino en C à C6, dialkylamino en C1 à C6, alkylamino en C1 à C6 ou di- alkylamino en C1 à C6 alkyle en C1 à C6; ou dans lesquels Ri0 27 2571054 et R11 pris ensemble avec le S auquel ils sont liés représentent un noyau hétérocyclique soufré, à 4 à 6 atomes, contenant de 0 à 2 doubles liaisons et de 0 à 2 hétéroatomes supplémentaires choisis parmi O, N et S, ce noyau étant attaché à A par un atome de soufre, formant ainsi un groupe sulfonium, ce noyau hétérocyclique étant éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi: un radical alkyle en C1 à C6, éventuellement substitué par 1 à 3 groupes hydroxy, alkoxy en C1 à C6, carboxy, halo, amino, alkylamino en C1 à C6 ou dialkylamino en C1 à C6, des groupes hydroxy, alkoxy en C1 à C6, alkanoyloxy en C1 à C6, amino, alkylamino en C1 à C6, dialkylamino en C1 à C6, alkanoylamino en C1 à C6, carboxy, alkoxycarbonyle en C1 à C6, halo, oxo ou phényle; ou dans lequel ce noyau hétérocyclique R10 -S-R1 est réuni à un noyau carbocyclique en C5 à C6, un noyau phényle,-un noyau hétérocyclique à 5 à 6 atomes ou un noyau hétéroaryle à 5 ou 6 atomes, tous ces noyaux pouvant être éventuellement substitués par un 1 à 3 des substituants auxquels on s'est référé ci-dessus pour le noyau R10 -S-R" et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Dans le groupe de composés ci-dessus, une sous-classe que l'on préfère comprend ces composés dans lesquels A représente -CH2-CH2-. Un autre mode de réalisation préféré selon l'invention comprend des composés de formule OH R! 5 (R) z 0R Oco 2OOR 2F 2571054 dans laquelle: R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle classique facilement seccable; R15 représente un méthyle en C; et _(G R10 représente --$/ R11 S- O z C2H5 O, -S-- O OD -S9 C E -S-(Cn2 CH=CE -2-5c2 2-2 ' CH3 (D CH D -SC 2C - -S-CH2 CE 1 c3 2, 2c2sH3 3s -S -s-CH2CH2OCH3 CH3 -S S -S O. -S- (CH2) 2C02 CH3 29 2571054 (i (3. S -S-CH2C-OC2H5 -S-(CH2) 3NH3 CH3 CH3 OC3 - C63,C E 6..5 CE. / NHCE3 Ou -S c CE3 ' CH3 3CH et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Un mode de réalisation particulièrement préféré de la présente invention comprend des composés de formule (I) dans laquelle, soit: a.- R10 et Rl1 représentent chacun indépendamment un alkyle en C1 à C6; ou b.- R10 et R11 pris en même temps que le S auquel ils sont liés représentent 0 -S ou -S et leur sels pharmaceutiquement acceptables. Des exemples des substituants en position 2 que l'on préfère dans 2571054 lesquels R10 et R1l représente un alkyle comprennent CH3 -S-CH2CH2-S CH * CH3 -S-CH2CH2CH2-S C2H5 O C2H5 -S-CH2CH2CH2CH2-S C2H5 i-propyle -S-CH2CH2-S * i-propyle m C5Hl -S-CH2CH2-S C5Hll m " CH3 -S-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-S -^-22n2 n2n24 2- CH3 et Oj C2H5 -S-CH2CH2CH2CH2CH2-S - -C2H5 Dans cette sous-classe, les composés que l'on préfère sont ceux pour lesquels A représente -(CH2)n- dans lesquels n est égal à 2, 3 ou 4, de préférence surtout ceux pour lesquels A représente -CH2CH2- et 31 2571054 dans lesquels soit a.- R1 et R8 pris ensemble représentent HOCH2 C= CH3 ou b.- R8 représente un atome d'hydrogène et R1 représente un atome d'hydrogène, CH3-CH2-, et CH3 CH3 OH OH C- C- ou CH3CH- CH3' CH 3 3 Ceux que l'on préfère particulièrement sont les composés dans lesquels R8 représente un atome d'hydrogène et R1 représente OH CH3CH- les composés préférés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R. Un mode de réalisation de la présente invention que l'on préfère particulièrement comprend des composés de formule (I) dans laquelle: R10 - S - R1 représente s et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Dans cette sous-classe, les composés que l'on préfère sont ceux pour lesquels A représente -(CH2)n- avec n égal à 2, 3 ou 4, ou mieux encore ceux pour lesquels A représente -CH2-CH2- et dans lesquels soit a.- R1 et R8 pris ensemble représentent HOCH2 CH3 ou b.- R8 représente un atome d'hydrogène et R1 représente un atome d'hydrogène, CH3-CH2-, et CH3 OH CII3 CH3 OH OH CH 3 C- ou CH3CH- CH3 ""CH3 Ceux que l'on préfère particulièrement sont les composés dans lesquels R8 représente un atome d'hydrogène et R1 représente OH ! CH3CH- de préférence des composés dont la configuration absolue est 5R, 6S, 8R. On appréciera que lorsque R10 et R1l de la formule (I) sont différents, peuvent se former à la fois les isomères optiques R et S de ces composés aussi bien que leurs mélanges épimériques. Il est bien entendu que la présente invention englobe tous ces isomères optiques et leurs mélanges épimériques. De même, les substituants en position 6 peuvent dans certains cas, par exemple dans le cas du groupement hydroxy- éthyle, se trouver sous la configuration R ou sous la configuration S et les isomères qui en résultent aussi bien que leurs mélanges épimériques sont englobés par la présente invention. Les dérivés de carbapenem de formule générale (I) sont préparés à partir des matériaux de départ de formule B I E R R N2 O I II - COOR dans lesquels R1 R8 et R15 sont tels que définis ci-dessus et dans lesquels R2 représente des groupes protecteurs carboxyle classiques facilement seccables. Des composés de formule (III) ont été décrits par exemple dans la demande de brevet européen 38869 (composé 7) et 54917 et on peut les préparer par les méthodes générales qui y sont décrites. 33 2 52571054 Le procédé de préparation de composés I à partir des matériaux de départ III peut se résumer par le schéma réactionnel suivant: 8. -15 R j- N COOR III -R 6 R152 i'V L R? (C^0C65 N 2 0 COOR2 8 R15 J _ A- -A-O OOR V IR8 H 115 R --A- OS02CE3 N _COOR 0 VI 34e 25 771054 is 10 R8 H R15 R R1 I --I N. R11 N COOR2 on II X R RB E 15 R1 R.déblocage 1R--, facultatif DR2' N -COOR2 i' R H @ R1l ( Ro N COOR2 Pour plus de détail sur le procédé ci-dessus, on fait réagir le produit de départ III dans un solvant organique inerte tel que chlorure de méthyléne, acétonitrile ou dimétylformamide avec environ une quantité équimolaire de chlorophosphate de diphényle en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine, la 4-diméthylaminopyri- dine ou analogue, qui conduit à l'intermédiaire IV. L'acylation destinée à introduire le groupe partent diphénylphosphoryloxy en position 2 de l'intermédiaire III s'effectue avantageusement à une température d'envi- ron -20 à +40 C, de préférence surtout à environ 0 C. On peut, si on le souhaite isoler l'intermédiaire IV mais on l'utilise commodément pour l'étape suivante sans séparation ni purification. L'intermédiaire IV est ensuite converti en intermédiaire V par une réaction de déplacement classique. On peut ainsi faire réagir l'intermé- diaire IV avec une quantité approximativement équimolaire d'un mercaptan 2 25710S4 de formule HS-A-OH dans laquelle A représente un alkylène à chaîne droite ou ramifiée en C2 à C6, dans un solvant organique tel que dioxane, diméthylformamide, diméthylsulfoxyde ou acétonitrile et en présence d'une base telle que diisopropyléthylamine, triéthylamine, bicarbonate de sodium, carbonate de potassium ou 4-diméthylaminopyridine. La température de déplacement n'est pas critique, mais un intervalle de température avantageux s'étend d'environ -40 C à 25 C. Plus commodément, la réaction s'effectue avec refroidissement par exemple à environ 0 C. L'intermédiaire V est alors acylé avec du chlorure de méthane sulfonyle ou son équivalent en fonction acylante, par exemple, de l'anhydride d'acide méthanesulfonique dans un solvant organique inerte et en présence d'une base pour fournir le groupe partant méthane sul- fonyloxy de l'intermédiaire VI. L'acylation est effectuée dans un solvant organique inerte tel que tétrahydrofuranne, chlorure de méthy- lène, acétonitrile ou diméthylformamide et en présence d'une base * convenable telle que diisopropyléthylamine, triéthylamine, 4-diméthyl- aminopyridine et analogue. La réaction peut être effectuée sur un large intervalle de température, par exemple -40 C à +40 C mais on la conduit plus avantageusement avec refroidissement par exemple à environ -30 à -40 C. On soumet ensuite l'intermédiaire VI à une réaction de déplacement de façon à introduire dans l'intermédiaire II le groupe iodo partant. On a trouvé que ce groupe particulier facilitait grandement la préparation des dérivés finaux de carbapenem de formule (I). Les intermédiaires de formule (II), constituent donc un mode de réalisation préféré de la présente invention. Le déplacement du groupe partant méthanesulfonyloxy est effectué par réaction de l'intermédiaire VI avec une source d'ions iodure dans un solvant organique inerte tel que acétone, diméthylformamide ou diméthyl- sulfoxyde. On peut utiliser n'importe quel composé qui s'ionise dans le solvant employé pour conduire à l'ion iodure, par exemple un iodure de métal alcalin tel que NaI, ou KI. La température de déplacement n'est pas critique, mais des températures égales ou supérieures à la tempéra- 36 2571054 ture ambiante sont les plus avantageuses pour obtenir la fin de la réaction dans un temps raisonnable. On emploie la source d'ions iodure en quantité convenable pour obtenir approximativement un équivalent ou un excès d'ions iodure par rapport à l'intermédiaire VI. La préparation des dérivés de carbapenem recherchés de formule (I) est effectuée par un déplacement nucléophile du groupe iodo partant de l'intermédiaire II par le sulfure désiré de formule générale oR10 S OR11 On fait réagir l'intermédiaire II avec au moins un équivalent, de préférence un excès, du sulfure souhaité dans un solvant organique inerte et en présence de l'ion argent. Les solvants organiques inertes convenables comprennent par exemple tétrahydrofuranne, dioxane, chlorure de méthylène, diglyme, diméthoxyéthane et analogue. On peut utilise, comme source d'ions argent, n'importe quel dérivé d'argent qui s'ionise sensiblement dans le solvant et qui conduit à des ions argent et à un anion inerte par exemple AgClO4. Généralement, on préfère utiliser approximativement une quantité équivalente (par rapport à l'intermé- diaire II) d'ions argent pour faciliter le déplacement. La réaction peut être effectuée sur un large intervalle de température, par exemple d'environ -25 C à environ +25 C, mais on la conduit de préférence à environ 0 C. L'intermédiaire I' doit être associé à un contre-anion (dérivé du sel d'argent utilisé) qui puisse à ce stade être remplacé par des modes opératoires classiques par un autre contre-anion qui soit par exemple pharmaceutiquement acceptable. Ou encore, le contre-ion peut être libéré ultérieurement pendant l'étape de déblocage. L'étape de déblocage destinée libérer le groupe protecteur car- boxyle R2' de l'intermédiaire I' s'accomplit par des modes opératoires classiques, par exemple par solvolyse, réduction chimique ou hydrogéna- tion. Lorsqu'on a utilisé un groupe protecteur tel que p-nitrobenzyle, benzyle, benzydryle ou 2-naphtylméthyle que l'on peut éliminer par hydrogénation catalytique, on peut traiter l'intermédiaire I' dans un solvant convenable tel qu'un mélange dioxane-eau-éthanol, tétrahydro- furanne-phosphate acide dipotassique aqueux-isopropanol ou analogue, sous une pression d'hydrogène de 1 à 4 atmosphères en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple palladium sur charbon actif, hydroxyde de palladium, oxyde de platine ou analogue à une température de 0 à 50 C pendant environ 0,24 à 4 heures. Lorsque R2' est un groupe tel que le groupe o-nitrobenzyle, on peut également utiliser une pho- tolyse pour le déblocage. Les groupes protecteurs tels que le 2,2,2- trichloroéthyle peuvent être enlevés par une réduction modérée au zinc. De même, d'autres groupes protecteurs carboxyles classiques peuvent être enlevés par des méthodes connues des spécialistes. Finalement, comme mentionné ci-dessus, des dérivés de formule I' dans laquelle R2 repré- sente un éther physiologiquement hydrolysable par exemple un acétoxy- méthyle, phtalidyle, indanyle, pivaloyloxyméthyle, méthoxyméthyle, etc., peuvent être administrés directement sans déblocage puisque ces esters sont hydrolysés in vivo dans les conditions physiologiques. Il faut comprendre que lorsque le substituant R1, R15 et/ou R8 ou le nucléophile sulfure attaché au substituant A contiennent un groupe fonctionnel qui peut interférer avec le cours souhaité de la réaction, ce groupe peut être protégé par un groupe classique et ensuite être débloqué pour régénérer le groupe fonctionnel recherché. Les groupes protecteurs qui conviennent et les modes opératoires d'introduction et d'élimination de ces groupes sont bien connus des spécialistes. Comme dans le cas des autres antibiotiques à base de e-lactam, les dérivés de formule générale (I) peuvent être transformés par des modes opératoires connus en des sels pharmaceutiquement acceptables qui, aux fins de la présente invention, sont tout à fait équivalents aux composés non-salifiés. Ainsi, par exemple, on peut dissoudre un composé de formule (I) dans laquelle R2 représente une charge anionique dans un solvant inerte convenable et ajouter ensuite un équivalent d'un acide pharmaceutiquement acceptable. Le sel d'addition d'acide désiré peut être récupéré par des modes opératoires classiques, par exemple précipi- tation dans un solvant, lyophilisation, etc. Lorsque d'autres groupes 38 2 2571054 fonctionnels acides ou basiques sont présents dans le composé de for- mule (I), on peut préparer de même des sels d'addition d'acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables par des méthodes connues en soi. Un composé de formule (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou une charge ionique ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptable peut également se transformer par des modes opératoires classiques en un composé correspondant dans lequel R2 représente un groupe ester physiologiquement hydrolysable ou un composé de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe protecteur carboxylique classique peut être transformé en dérivé correspondant dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe ester physiolo- giquement hydrolysable ou un de leurs sels pharmaceutiquement accepta- bles. Les nouveaux dérivés de carbapenem de formule générale (I) dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle physiologiquement hydrolysable ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont des antibiotiques puissants actifs contre diverses bactéries gram-positive et gram-négative et on peut les utiliser par exemple en additifs à l'alimentation des animaux de crois- sance, comme agents de conservation alimentaire, comme bactéricides dans les applications industrielles, par exemple dans les peintures à l'eau et dans l'eau blanche des usines à papiers, pour inhiber la croissance de bactéries nuisibles, et comme désinfectant antibactérien de l'équi- pement médical et dentaire. Ils.sont cependant spécialement utiles dans le traitement chez l'homme et chez les animaux de maladies infectieuses dues à des bactéries gram-positives ou gram-négatives. Les composés pharmaceutiquement actifs selon la présente invention peuvent s'utiliser seuls ou entrer dans la formule de composition pharmaceutique qui comprennent, en plus du principe actif à base de carbapenem, un support ou un diluant pharmaceutiquement acceptable. Ces dérivés peuvent s'administrer de toutes sortes de façon; il est surtout intéressant de les administrer par voie orale, locale ou parentérale (injection intraveineuse ou intramusculaire). Les compositions pharma- ceutiques peuvent se trouver sous la forme solide, par exemple, gelules, 39 2571054 comprimés, poudres, etc., ou sous la forme liquide par exemple solu- tions, suspensions ou émulsions. Les compositions pour injection, voie préférée d'administration, peuvent se présenter sous la forme de dose unitaire en ampoules ou être conditionnés en multidoses et elles peuvent contenir des agents de formulations, par exemple des agents de suspension, de stabilisation et de dispersion. Les compositions peuvent être prêtes à l'emploi ou sous la forme de poudre à reconstituer au moment de l'administration à l'aide d'un support convenable, par exemple de l'eau stérile. La dose à administrer dépend, dans une large mesure, du composé particulier que l'on utilise, de la composition particulière entrant dans la formulation, de la voie d'administration, de la nature et de l'état du patient et du site particulier de l'organisme en cours de traitement. La sélection de la dose et de la voie d'application préfé- rées particulièrement sont donc laissées à la discrétion du médecin. En général, cependant, on peut administrer ces composés par voie parenté- rale ou par voie orale à des mammifères en quantités comprises entre environ 5 et 200 mg/kg/j. L'administration se fait généralement en plusieurs doses, par exemple trois ou quatre par jour. Pour illustrer l'importance de l'activité anti-bactérienne à large spectre des carbapenem de la présente invention, à la fois in vitro et in vivo, et la faible toxicité de ses dérivés, on donne ci-dessous des résultats biologiques relatifs au dérivé de carbapenem préféré selon la présente invention, c'est-a-dire le 3-[2-(1-tétrahydrothiophénium)éthyl- thio]-6-a-[1-(R)-hydroxyéthylt-4-R-méthyl-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept- 2-ene-2-carboxylate préparé selon l'exemple 1. Activité in vitro On constate qu'un échantillon du dérivé de carbapenem indiqué ci-dessus, après dissolution dans l'eau et dilution avec un bouillon de culture inhibe aux concentrations minimum (M.I.C.) suivantes, en mcg/ml, les micro-organismes indiqués, ceci étant déterminé par une incubation durant une nuit à 37 C par dilution en tube. Comme témoin, on prend de l'imipenem. 2571054 Activité antibactérienne in vitro du dérivé de carbapenem de l'exemple 1 Organismes MIC (gg/ml) nouveau composé Imipenem S. pneumoniae A 9585 0, 004 0,002 S. pyogenes A 9604 0,004 0,002 S. faecalis A20688 1 0,25 S. aureus A 9537 0,008 0,002 S. aureus (+50% sérum) A 9537 0,06 0,008 S. aureus (Pen. Res.) A 9606 0,008 0,016 S. aureus (Meth. Res.) A20699 63 32 E. coli A15119 0,016 0,016 E. coli A20341-1 0,03 0,016 K. pneumoniae A 9664 0,03 0,03 K. pneumoniae A20468 0,25 0,13 E. cloacae A 9659 0,13 0,06 E. cloacae A 9656 0,06 0,06 P. mirabilis A 9900 0,06 0,03 P. vulgaris A21559 0,06 0,03 M. morganii A15153 0,13 0,13 P. rettgeri A22424 0,25 0, 13 S. marcescens A20019 0,13 0,06 P. aeruginosa A 9843a 0,25 1 P. aeruginosa (Carb.Res) A21628 - 2 Activité in vivo Le tableau suivant indique l'efficacité thérapeutique in vivo du dérivé de l'exemple 1 et de l'imipenem après administration intramuscu- laire à des souris infectées expérimentalement par divers organismes. La PD50 (dose en mg/kg nécessaire pour donner une protection à 50% des souris infectées) est indiquée. 41 2571054 Effet protecteur dans le traitement intramusculaire des souris infectées PD50/traitement (mg/kg) Composé de MIC (mg/ml) Organismes l'exemple 1 Imipenem composé de l'ex.1 Imipenem P.a. 0,39 0,25 P.m. 1,2 0,06 P.a. 0, 39 0,5 3,1** E.c. 2 0,03 P.m. 4,7 0,03 S.a. 0,29 0,008 * P.a. = P. aeruginosa A9843a; S.a. = S. aureus A 9606; P.m. = P mirabilis A99000; E.c. = E. coli A15119. ** P. aeruginosa A20599. Schéma de traitement: des souris sont infectées par voie intrapéri- tonéale avec 2 x 104 organismes de A9843a, 3 x 105 de A20599, 2 x 109 de A9606, 9 x 105 de A990, ou de 5 x 106 de A15119. Les médicaments sont administrés par voie intramusculaire au moment de l'infection et deux heures après (une heure et 3,5 heure pour l'A15119). Concentrations dans le sang des souris après administration intramusculaire Dans le tableau ci-dessous, on indique les concentrations dans le sang et la demi-vie du dérivé de l'exemple 1 après administration intramusculaire de 20 mg/kg aux souris. 42 2571054 Concentrations en antibiotiques dans le sang des souris Dose Concentration dans le sang (pg/ml) demi- BCH-1* AUC AUC Sol Déri- en 10 20 30 45 60 90 vie (10) pg/ 100 + vés* (mg/kg) minutes après l'administration (T1/2 mg/kg h/ (+ pH min) I.P. ml BCH-1) Ex. 1 20 32,7 25,8 17,9 9,0 4,7 (2,5 15 16,3 +1,3 +4,2 +3,5 +2,3 +1,4 (0,018) 96 sol 7,0 Ex. 1 20 33,2 27,6 18,4 9,4 4,7 (2,5 15 + 16,9 +6,4 +4,3 +3,6 +1,9 +1,7 (0018,6) * BCH-1 administré 5 à 10 minutes avant l'administration de la dose. * Chaque groupe est constitué d'animaux, des échantillons de sang sont prélevés sur chaque souris à chaque période de temps. Dérivés préparés dans un tampon de phosphate 0,1M à pH 7,0 et administrés par vois intramusculaire. Les valeurs entre parenthèses représentent une déviation standard. Organisme d'essai: B subtilis ATCC 6633 (pH = 7,0, inoculum à 0,01%), (base/couches de base) BCH-1 est un inhibiteur de la dihydropeptidase rénale. AUC se rapporte à la surface de l'air située en-dessous de la courbe. 43 2571054 Récupération urinaire Le tableau suivant représente la récupération urinaire du dérivé de l'exemple i après administration intramusculaire de 20 mg/kg à des souris. Récupération urinaire des antibiotiques chez les souris dose (mg/kg) 8CH-1 % de récupération Composé souris et voie administré Sol d'administration 10 min. IP 0-3 3-6 0-6 + avant heures après pH administration administration sol Exemple 1 3 20 mg/kg + IM - 61, 7 2,8 64+14,1 + pH sol Exemple 1 3 20 mg/kg + IM + 10 mg/kg 69,3 (2,5 69, 3+4,9 + pH Dérivés préparés dans un tampon de phosphate 0,1M et administrés IM. Organisme d'essai: B subtilis ATCC 6633 (pH = 7 1 ml/1, (B/B) 30 C+2 C BCH-1 est un inhibiteur de la dihydropeptidase rénale. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans en limiter la portée. EXEMPLE 1 Préparation du 3-[2-(1-tétrahydrothiophénium)éthylthio]-6e-E1-(R)- hydroxyéthyl]-4-R-méthyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxy- late OH CH AS "-- COS 44 2571054 Préparation du p-nitrobenzyl-3-(2-méthanesulfonyloxyéthylthio)-6-a-E1- (R)hydroxyéthyl l-4R-méthyl-7-oxo-1-azabicycloE3.2.0]hept-2-ène-2-car- boxylate O I OH CH 1) ClP(OPh)2 OH CH3 2Q 2N-N à DMAP OMS 0 2 S 0N / 2) TMSC1, Co- PNBN Co2PNB C02PNB 3) HS*',NOH 4) MsCl ( 2 A une solution refroidie à -15 C de (5R,6S)p-nitrobenzyl-6-(l'R- hydroxyéthyl-4-méthyl-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept- 2-ène-2-car- boxylate (3,78 g, 10,44 mmoles) dans de l'acétonitrile sec (40 ml) sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte du chlorophosphate de diphényle (2,38 ml, 11,5 mmoles) et ensuite de la diisopropylethylamine (1,97 ml, 11,5 mmoles). Apres 1,5 heures à -15 C, on ajoute du chlorure de triméthylsilyle (1,48 ml, 11,5 mmoles) et ensuite de la diisopropyl- éthylamine (1,97 ml, 11,5 mmoles). Apres agitation pendant 30 minutes à 15 C, on ajoute du mercaptoéthanol (0,95 ml, 13,56 mmoles) et de la diisopropyléthylamine (2,38 ml, 13,65 mmoles). Apres agitation pendant minutes à 5 C, on ajoute un second équivalent de mercaptoéthanol et diisopropyléthylamine. On agite la solution à 5 C pendant 1,5 heures de plus et on refroidit ensuite à -15 C. On ajoute du chlorure-de méthane- sulfonyle (0,89 ml, 11,5 mmoles) et ensuite de la diisopropyléthylamine (1,97 ml, 11,5 mmoles) et on poursuit l'agitation à -15 C pendant minutes. On ajoute un second équivalent de chlorure-de méthane- sulfonyle et de base et ensuite un troisième équivalent 30 minutes plus tard. On agite alors le mélange réactionnel à -20 C pendant 20 heures (pendant la nuit). On dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle (400 ml) et on lave successivement à froid avec de l'eau (2 x 200 ml), du HC1 0, 5N (200 ml), de l'eau (200 ml), du bicarbonate de sodium 0,5 M (200 ml), de l'eau (200 ml) et de la saumure (200 ml). Apres séchage sur sulfate de magnésium anhydre, on élimine le solvant sous vide et on purifie par chromatographie flash sur gel de silice (tamis 200-400) avec élution à l'aide d'un mélange froid (-78 C) dichlorométhane-acétonitrile 2571054 (% d'acétonitrile, quantité); 0% (400 ml), 2% (1 000 ml), 5% (1 000 ml), % (2 000 ml), 20% (1 000 ml), ce qui donne 2,54 g (42,5%) du composé en rubrique: ir (CH2C12) Vmax 1775 (C=O du e-lactam), 1520 cm- 1 (ester CO); 1HMR (CDCl3) 6: 1,26 (d, I = 7,6 Hz, 3H, CH3-4); 1,36 (d, I = 6,6 Hz, 3H, CH3CHOH); 1,69 (bs, 1H, OH); 3,02 (s, 3H, CH3S02); 3,05-3,57 (M, 4H, H-4, H-6 et recouvrement de SCH2); 4,19-4,43 (M, 4H, CH2O, H-i' et recouvrement de H-5); 5,36 (Abq, I = 13,8 Hz, 2H, CH2-PNB); 7,63 (d, I = 8,6 Hz, 2H, ArH); 8,22 ppm (d, I = 8,6 Hz, 2H, ArH). Préparation du p-nitrobenzyl-3-(2-iodoéthylthio)-6a-[1-(R)-hydroxy- éthyl]-4R-méthyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylate OH CH3 OH CH3 OMSS NaI > On chauffe à reflux pendant 2,5 heures une solution de P-nitro- benzyl-3-(2-méthanesulfonyloxyéthylthio)-6-[E1-(R)-hydroxyéthyl]-4R- méthyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylate (2,54 g, ,08 mmoles), iodure de sodium (5,6 g, 37,6 mmoles) dans de l'acétone (150 ml). On élimine le solvant sous vide et l'on triture le résidu en présence d'eau froide (100 ml) et on extrait avec du dichlorométhane froid (5 x 100 ml). Les extraits réunis sont lavés avec de l'eau froide (2 x 100 ml), on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et l'on élimine le solvant sous vide. On purifie le produit par chromatographie flash sur gel de silice (80 g, tamis 200-400), on élue avec un mélange froid (-78 C) d'acétonitrile-dichlorométhane (acétonitrile en %, quantité en ml), 0% (500 ml), 5% (1 1), 10% (1,5 1), ce qui donne 2,36 9 (87%) du composé en rubrique après élimination du solvant: ir (CH2Cl2) Vmax: 1775 (C=O du elactam), 1520 cm- 1 (ester CO); 1HMR (CDC13) a: 1,28 (d, I = 7,4 Hz, 3H, CH3-4); 1,36 (d, I = 6,5 Hz, 3H, CH3CHOH); 1,69 (d, I = 2,5 Hz, 1H, OH); 3,13-3,47 (M, 6H, SCH2, CH2I, H-6 et H-4), 4,16-4,33 (M, 2H, H-5 et recouvrement H-1'), 5,36 (Abq, I = 13,7 Hz, 2H, CH2 -PNB); 7,64 (d, I = 8, 8 Hz, 2H, ArH); 8,22 ppm (d, I = 8,8 Hz, 2H, ArH). 46 2571054 Préparation du 3-[2-(1-tétrahydrothiophénium)éthylthio]-6a-[1-(R)- hydroxyéthyl]-4R-méthyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxy- late OH CH3 1- S OH CH3 S I AgCIO4/THF S oN C2- H2, 10% Pd/C N 13 C02PNB Co A une solution refroidie à 5 C de p-nitrobenzyl-3-(2-iodoéthyl- thio)-6a-[1-(R)-hydroxyéthyl]- 4R-méthyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept- 2-êne-2-carboxylate (0,100 g, 0,188 mmole) dans du tétrahydrofuranne (4 ml), on ajoute du tétrahydrothiophène (0,084 ml, 0,94 mmole) goutte à goutte et ensuite une solution de perchlorate d'argent (0,0586 g, 0,28 mmole) dans du tétrahydrofuranne (1 ml). Après 45 minutes d'agitation à la température ambiante, on refroidit le mélange réactionnel à 5 C et on le dilue avec un tampon de phosphate froid 0,05 M à pH 7,0 (9,0 ml, 0,45 mmole) et on lave à l'éther (2 x 10 ml). On ajoute ensuite à la phase aqueuse du Pd/C à 10% (100 mg), de l'éther (16 ml) et du tétra- hydrofuranne (16 ml). On hydrogène le mélange à 15 C à 45-45 psi pendant 1 heure et on ajoute ensuite du Pd/C à 10% supplémentaire (50 mg). L'hydrolyse se poursuit pendant 1 heure de plus à la température ambian- te et à 45 psi. On filtre le mélange réactionnel sur fibre de verre et on lave le catalyseur à l'eau (5 ml), ce qui donne un filtrat à deux phases. On lave la phase aqueuse avec de l'éther (2 x 10 ml) et on purge ensuite sous vide. Le produit est purifié par chromatographie en phase inverse sur gel de silice C18 pBondapak (25 g) en éluant à froid avec de l'eau (200 ml) un mélange acétonitrile-eau à 2% (200 ml) et un mélange acEtonitrile-eau à 5% (200 ml), ce qui donne 0,024 g (36%) du composé en rubrique sous la forme d'un solide blanc: pureté > 99% par HPLC avec un temps de rétention de 3,47 minutes (yBondapak C18, détecteur UV 298 nm, CH2CN-H20 à 13%, debit 1 ml/mn); uv (H20, pH 7,4) xmax: 298 nm (8538); ir (nujol) Vmax: 1750 (C=O du 8-lactam), 1595 cm-1 (carboxylate CO); 47 2571054 HMR (D20) d: 1,21 (d, I = 7,23 Hz, 3H, CH2-4); 1,29 (d, I = 6,35 Hz, 3H, CH3CHOH); 2,23-2,80 (M, 4H, SCH2CH2CH2); 3,04-3,19 (M, 1H, H-4); CH 2 3,35-3,70 (M, 9H, SCH2CH2S,H-6); CH 4,19-4,31 ppm (M, 2H, H-1', et H-5 recouvrement); on évalue que la demi-vie est de 27,4 heures à 37 C dans le tampon de phosphate à pH 7,4. EXEMPLE 2 Préparation du 3-[2-(1-tétrahydrothiophénium)éthylthi o]-6a-[1-(R)- hydroxyéthyl]-48-méthyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxy- late o= 0H l A.- p-nitrobenzyl-3-(2-hydroxyéthylthio)-6a-E1-(R)-hydroxyéthyl]-4 - méthyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.O]hept-2-ène-2-carboxylate N O CO PNB 24 2 i H A - scE CE OB 2..S CO PNB 25 2 Pl;B - -C 2 48 2571054 Une solution de 1,75 g (4,85 moles) de p-nitrobenzyl-6"-[1- (R)-hydroxyéthyl]-3,7-dioxo-4e-méthyl-1-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-ène- 2-carboxylate (24) dans 20 ml d'acetonitrile est refroidie à 0 C sous une atmosphère d'azote. On ajoute une solution de 726 mg (7,18 moles) de diisopropyléthylamine dans 2 ml d'acétonitrile et ensuite,-goutte à goutte, 1,51 g (5,60 mmoles) de chlorophosphate de diphényle en solution dans 12 ml d'acetonitrile sur une période de 3 minutes. On agite la solution qui en résulte à 0 pendant 20 minutes, ce qui donne le p-ni- trobenzyl-3-(diphénylphosphoryloxy)-6i-[1-(R)-hydroxyéthyl]-4a-méthyl-7- oxo-1-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-éne-2-carboxylate. A cette solution, on -ajoute d'abord une solution de 726 mg (7,18 moles),de diisopropyl- éthylamine dans 2 ml d'acetonitrile puis une solution de 439 mg (5,63 moles) de 2-mercaptoethanol dans 2 ml d'acetonitrile. On agite la solution réactionnelle à 0 C pendant 3 heures, on dilue ensuite par 200 ml d'acétate d'éthyle et on lave avec 200 ml d'eau, 100 ml de H3P04 aqueux à 20%, et de la saumure. L'évaporation de la solution séchee (MgSO4) donne le composé 25 en rubrique. B.- p-nitrobenzyl-3-(2-méthanesulfonyloxyéthylthio)-6a-[1-(R)-hydroxy- éthyl]-4e-méthyl-7-oxo-1-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxy- late OH ;>SSCE 2'f OH O C02 PNB OH 2 s C2c2oso2 3 0 C2R c? PNB A une solution de 4,5 g (10,3 mmoles) de 25 dans 200 ml de tétra- hydrofuranne, on ajoute à -40 C, 1,3 g (11,3 moles) de chlorure de 49 2571054 méthanesulfonyle et ensuite on ajoute goutte à goutte 1,26 g (12,4 mmo- les) de triéthylamine dans 5 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant 5 heures à -40 C, et ensuite pendant 2 heu- res à -30 C sous une atmosphère d'azote. On le verse ensuite dans un mélange d'acétate d'éthyle (700 ml) et d'acide phosphorique aqueux à 5% (1 000 ml). La couche organique est lavée avec de la saumure, séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée à l'état de sirop. Ce produit est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, [élution avec un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (3/1 v/v)], ce qui donne le composé 26 en rubrique. C.- p-nitrobenzyl-3-(2-iodoéthylthio)-6a-[1-(R)-hydroxyéthyl]-4e-mé- thyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylate OH osN CP PN? Une solution de 367 mg (0,72 mmole) de l'intermédiaire 26 et 216 mg (1,4 mmoles) d'iodure de sodium dans 20 ml d'acétone est chauffée à reflux pendant 4 heures. L'évaporation de l'acétone laisse un solide amorphe blanc que l'on met en suspension dans l'éther (10 ml) et dans l'eau (10 ml). La filtration du solide blanc et son séchage sous vide donne le composé 27 en rubrique. 2571054 D.- 3-[2-(1-tétrahydrothiophénium)éthylthio]-6a-[1-(R)-hydroxyéthyl]- 4e-méthyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylate Ou DE _ _ _ N / SCH2C 21 C02 PNB OH. SCH2C CIO? o Co PNB OH SC3E. CH -0 0 C2S Du tétrahydrothiophène (0,03 ml; 0,35 mmole) est ajouté à une solution de p-nitrobenzyl-3-(2-iodoéthylthio)-6a-[1-(R)-hydroXyéthyl]- 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylate (104 mg, 0,2 mole) dans du tétrahydrofuranne (5 ml) à laquelle on ajoute ensuite une solution de perchlorate d'argent (60 mg, 0,3 mole) dans du tétrahydro- furanne (0,5 ml). Après agitation à la température ambiante pendant 1 heure, on élimine le solvant, ce qui laisse brut le produit 28. On le reprend directement et on l'hydrogène de la façon suivante. Le composé introduit dans un mélange d'éther (20 ml), tétrahydrofuranne (20 ml-), eau (20 ml) contenant du bicarbonate de potassium (40 ml, 0,4 mmole) et du phosphate dibasique de potassium (35 mg, 0,2 mmole) et du palladium à % sur du charbon de bois (120 mg) est hydrogéné à 40 psi sur un agitateur de Parr pendant 60 minutes. On filtre ensuite le mélange et on lave le catalyseur avec de l'eau (2 x 5 ml). Le filtrat est réuni avec 51 2571054 les eaux de lavage et on extrait l'ensemble avec de l'éther (2 x 50 ml). On reprend la phase aqueuse et on la lyophilise. Le produit résiduaire est purifié sur une colonne en phase inverse Bondapak C18 (7 g, Waters Associates), et l'on élue avec de l'eau sous une pression de 8 psi. La lyophilisation des fractions réunies qui absorbent à 290 nm donne le composé en rubrique. EXEMPLE 3 Préparation du 3-[2-{4-(1,4-oxathianium)}êthylthio]-6"-[1-(R)-hydroxy- éthyl]-40-méthyl-7-oxo-1-azabicycl o[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylate O S 2 2 C02 PNB O -001-ó0 Co2PNB 29 OH os / a >s de p-nitrobenzyl-3-(2-iodoéthylthio)-6a-[1-(R)-hydroxyéthyl]-4B-méthyl- 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylate (104 mg, 0,2 mmole) dans du tétrahydrqfuranne (5 ml) et ensuite on ajoute une solution de 52 2571054 perchlorate d'argent (60 mg, 0,3 mmole) dans du tétrahydrofuranne (0,5 ml) . Après agitation à la température ambiante pendant 1 heure, on élimine le solvant, ce qui laisse le produit 29 brut. On le reprend directement et on l'hydrogène de la façon suivante. Le composé placé dans un mélange d'éther (20 ml), tétrahydrofuranne (20 ml), eau (20 ml) contenant du bicarbonate de potassium (40 mg, 0,4 mmole) et du phosphate de potassium dibasique (35 mg, 0,2 mmole) et du palladium à 10% sur charbon actif (120 mg) est hydrogéné à 40 psi sur un agitateur de Parr pendant 60 minutes. On filtre ensuite le mélangeet on laye le cataly- seur à l'eau (2 x 5 ml). On rassemble le filtrat avec les eaux de lavage et on extrait l'ensemble à l'éther (2 x 50 ml). On reprend la phase aqueuse et on la lyophilise. Le produit résiduel est purifié sur une colonne en phase inverse Bondapak C18 (7 g, Waters Associates), en éluant avec de l'eau sous une pression de 8 psi. Parlyophilisation des fraction réunies qui absorbent à 290 nm, on obtient le composé en rubrique. EXEMPLE 4 Préparation du 3-[2-{p-chldrophényl(méthyl)sulfonium}éthylthio]-6c-E1- (R)-hydroxyéthyl]-46-méthyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2- carboxylate OK SCH 2c. *-N Co PNB OH 2( OR c N / SCH CH -SCI C0 2PNB on > SCH CHi-X X ci OH C, 0 Me \- 53 2571054 Du p-chlorothioanisole (56 mg, 0,35 mmole) est ajouté à une solution de p-nitrobenzyl-3-(2-iodoéthylthio)-6a-[1-(R)-hydroxyéthyl]- 43-méthyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylate (104 mg, 0,2 mmole) dans du tétrahydrofuranne (5 ml) et on ajoute ensuite une solution de perchlorate d'argent (60 mg, 0,3 mole) dans du tétrahydro- furanne (0, 25 ml). Après agitation à la température ambiante pendant 2 heures, on élimine le solvant, ce qui laisse brut le produit 30. On le reprend directement et on l'hydrogène de la façon suivante. Le composé introduit dans un mélange d'éther (20 ml), tétrahydrofuranne (20 ml), eau (20 ml) contenant du bicarbonate de potassium (40 mg, 0,4 mmole) et du phosphate de potassium dibasique (35 mg, 0,2 mmole), et du palladium à 10% sur charbon actif (120 mg) est hydrogéné à 40 psi sur un agitateur de Parr pendant 30 minutes. On filtre ensuite le mélange et on lave le catalyseur à l'eau (2 x 5 ml). Le filtrat-est rassemblé avec les eaux de lavage et on extrait l'ensemble à l'éther (2 x 5 ml). On reprend la phase aqueuse et on la lyophilise. Le produit résiduel est purifié sur une colonne en phase inverse Bondapak C18 (7 g, Waters Associates) en éluant avec de l'eau sous une pression de 8 psi. En combinant les fractions qui absorbent à 290 nm et en procédant ensuite à leur lyophi- lisation, on obtient le composé en rubrique. 54 2571054 REVENDICATIONS 1.- Composé de formule Ri5 28 I X E * ooR dans laquelle: R8 représente un atome d'hydrogène; et R1 est choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, des radicaux alkyle, alkényle et alkynyle substitués et non substitués comprenant 1 à 10 atomes de carbone; des radicaux cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et de i à 6 atomes de carbone dans les parties alky- les; des radicaux phényle, aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie alkyle est le phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; des radicaux hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des radicaux hétérocycliques cités ci- dessus sont choisis dans 1-e groupe constitué de 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkyles associées à ces radicaux hétérocycliques possèdent de 1 à 6 atomes de carbone; dans lesquels le ou les substituants relatifs aux radicaux cités ci-dessus sont choisis indépendamment dans le groupe constitué par: un radical alkyle en C1 à C6 éventuellement substitué par un groupe amino, halo, hydroxy ou carboxyle halo -OR3 0 -OCNR3R4 úN- Sc ND- o I US- 6 si 0 0ú SZ O- usE- EZ úU30- t.g o o= oz UaND U 0 si M8'ENDHN- UENNZOS- 01 pUNs U EBN- buEN tUfEN'D- 56 2571054 -0S03R3 -0S02R3 -NR3S02R4 -NR3C=NR4 R3 -NR3CO R4 -NO2 dans lesquels, relativement aux substituants cités ci-dessus, les groupes: R3 et R4 sont choisis, indépendamment, parmi un atome d'hydrogène, des radicaux alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; des radicaux cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkyl- cycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alkyles; les radicaux phényle, aralkyle, aralkényle, aralkynyle dans lesquels le groupe aryle est un phényle et la partie aliphatique comprend i à 6 atomes de carbone; et des groupes hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et les parties alkyles qui sont associées auxdites parties hétérocycli- ques comprennent 1 à 6 atomes de carbone; ou R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est lié, peuvent former un noyau hétérocyclique azoté comportant 5 à 6 atomes; R9 a la même définition de R3 si ce n'est qu'il ne peut être un atome d'hydrogène; ou dans laquelle: R1 et R8 pris ensemble représentent un groupe alkylidène comprenant 2 à 10 atomes de carbone, ou un alkylidène comprenant 2 à 10 atomes de carbone substitué par un groupe hydroxy; 57 2 5 7 10 5 4 A représente un alkylène en C2 à C6 à chaîne droite ou ramifiée; R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle classique facilement seccable, pourvu que, lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, soit également prévu un contre-anion; R15 est choisi dans le groupe constitué par des radicaux alkyle, alkényle et alkynyle substitués et non substitués possédant de 1 à atomes de carbone, des radicaux cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou alkylcycloalkyle possédant de 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les groupes alkyles; un radical spirocycloalkyle possédant de 3 à 6 atomes de carbone, des radicaux phényle, aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels le groupe aryle est un phényle et la partie aliphatique possède de 1 à 6 atomes de carbone, des radicaux hétéroaryle, hêtéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des radicaux hétérocycliques mentionnés ci-dessus sont choisis dans le groupe constitué par 1 à 4 atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, et les parties alkyles associées avec ces radicaux hétérocycliques possèdent de 1 à 6 atomes de carbone; dans lesquels le ou les substituants relatifs aux radicaux mentionnés ci-dessus sont choisis dans le groupe constitué par des groupes amino, mono-, di- et trialkylamino, hydroxyle, alkoxyle, mercapto, alkylthio, phénylthio, sulfamoyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxy; et dans lesquels les parties alkyles des substituants cités ci-dessus possèdent de i à 6 atomes de carbone; et R10 et R11 représente chacun indépendamment: a.- des radicaux alkyle en C1 à C6, alkényle en C2 à C6, alkynyle en C2 à C6, cycloalkyle en C3 à C6 ou cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; ces radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle étant éventuellement substitué par un à trois substituants choisis indépendamment parmi hydroxy, alkoxy en C1 à C6, alkanoyloxy en C1 à C6, carboxy, alkoxycarbonyle en C1 à C6, amino, alkylamino en C1 à C6, dialkylamino en C1 à C6, alkanoylamino en C1 à C6, phényle, phényle substitué par 1 à 3 atomes d'halogène, alkoxy en C1 à C6, alkyle en C1 à C6, 58 2571054 carboxy, carboxyalkyle en C1 à C6, amino, alkylamino en C1 à C6, dialkylamino en C1 à C6, dialkylamino en C1 à C6 alkyle en C1-C6, un atome d'halogène ou un atome d'oxygène; b.- un phényle éventuellement substitué par 1 à 3 atomes d'halo- gène, un alkoxy en C1 à C6, alkyle en C1 à C6, carboxy, amino, alkylamino en C1 à C6, ou des groupes dialkylamino en C1 à C6; c.- des radicaux hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle dans les- quels la partie hétérocyclique est un noyau de 4à 6 atomes possédant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi 0, N et S, et la partie alkyle possède de 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétérocyclyles ou hétérocyclylalkyles étant éven- tuellement substitués par 1 à 3 groupes alkyles en C1 à C6, ou alkoxy en C1 à C6; ou d.- un radical hétéroalkyle ou hétéroaralkyle dans lequel la partie hétérocyclique est un noyau aromatique de 5 à 6 ato- mes possédant de 1 à 3 hétéroatomes choisi parmi 0, N et S et la partie alkyle possède de 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryles ou hétéroaralkyles étant éventuellement substitués par 1 à 3 alkyles en C1 à C6, alkoxy en C1 à C6, carboxy, carboxyalkyle en C1 à C6, amino, alkylamino en C1 à C6, dialkylamino en C1 à C6, alkylamino en C1 à C6 ou dial- kylamino en C1 à C6 alkyle en C1 à C6; ou dans laquelle R10 et R1l pris ensemble avec le S auquel ils sont liés représentent un noyau hétérocyclique soufré, à 4 à 6 atomes, contenant de 0 à 2 doubles liaisons et de 0 à 2 hétéroatomes supplémentaires choisis parmi 0, N et S, ce noyau étant lié à A par un atome de soufre, formant ainsi un groupe sulfonium, ce noyau hétérocyclique étant éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi: des groupes alkyles en C1 à C6, éventuellement substitués par 1 à 3 hydroxy, alkoxy en C1 à C6, carboxy, halo, amino, alkylamino en C1 à C6 ou dialkylamino en C1 à C6, des groupes hydroxy, alkoxy en C1 à C6, alkanoyloxy en C1 à C6, amino, alkylamino en C1 à C6, dialkylamino en C1 à C6, alkanoylamino en C1 à C6, carboxy, alkoxycarbonyle en C1 à C6, halo, oxo ou 59 2571054 phényle; ou dans laquelle ce noyau hétérocyclique e -S-R11 est réuni à un noyau carbocyclique en C5 à C6, un noyau phényle, un noyau hétérocyclique ou un noyau hêtéroaryle à ou 6 atomes, tous ces noyaux pouvant être éventuellement substitués par un 1 à 3 des substituants auxquels on s'est référé ci-dessus pour le noyau Ri0 - S - R11 --R ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2.- Composé selon la revendication 1, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, CH3-CH2-, CH CH3 OH OH C- C- ou CH3CH- CH3 - CH3 3.- Composé selon la revendication 1, dans laquelle R et R8 pris ensemble représentent HOCH2 C= CH3 " 4.- Composé selon la revendication 1, dans laquelle R représente OH ! CH3CH- 1 5.- Composé selon la revendication 1, dans laquelle R représente OH CH3CH- et la configuration absolue est en 5R, 65, 8R. 6.- Composé selon les revendications 1, 2, 3, 4 ou 5 dans lesquel- les A représente -CH2-CH2-. - 7.- Composé selon les revendications 1, 2, 3, 4 ou 5 dans lesquel- les A représente -CH2-CH2- et R15 représente un radical alkyle en C1 à C6, phényle ou phénylalkyle en C1 à C6. 2571054 8.- Composé de formule OH 2 dans laquelle: A représente un alkylène en C2 à C6 à chaîne droite ou ramifiée; R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un. groupe protecteur carboxyle classique facilement seccable; R10 et R1l représentent chacun indépendamment: a.- des radicaux alkyle en C1 àa C6, alkényle en C2 à C6, alkynyle en C2 à C6, cycloalkyle en C3 à C6 ou cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; ces radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle étant éventuellement substitué par un à trois substituants choisis indépendamment parmi hydroxy, alkoxy en C1 à C6, alkanoyloxy en C1 à C6, carboxy, alkoxycarbonyle en C1 à C6, amino, alkylamino en C1 à C6, dialkylamino en C1à C6, alkanoylamino en C1 à C6, phényle, phényle substitué par 1 à 3 atomes d'halogène, alkoxy en C1 à C6, alkyle en C1 à C6, carboxy, carboxyalkyleen C1 à C6, amino, alkylamino en C1 à C6, dialkylamino en C1 à C6, dialkylamino en C1 à C6 alkyle en C1-C6, un atome d'halogène ou un atome d'oxygène; b.- un phényle éventuellement substitué par i à 3 atomes d'halo- gène, un alkoxy en C1 à C6, alkyle en C1 à C6-, carboxy, amino, alkylamino en C1 a C6, ou dialkylamino en C1 à C6; c.- des radicaux hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle dans les- quels la partie hétérocyclique est un noyau de 4 à 6 atomes possédant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi 0, N et S, et le groupe alkyle possède de 1 à 6 atomes de carbone, ce noyau 61 2571054 hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle étant éventuellement substitué par 1 à 3 groupes alkyles en C1 à C6, ou alkoxy en C1 à C6; ou d.- un radical hétéroaryle ou hétéroaralkyle dans lequel la partie hétérocyclique est un noyau aromatique de 5 à 6 ato- mes possédant de 1 à 3 hétéroatomes choisi parmi 0, N et S et la partie alkyle possède de 1 à 6 atomes de carbone, ce noyau hétéroaryle ou hétéroaralkyle étant éventuellement substitué par 1 à 3 alkyles en C1 à C6, alkoxy en C1 à C6, carboxy, carboxyalkyle en C1 à C6, amino, alkylamino en C1 à C6, dialkylamino en C1 à C6, alkylamino en C1 à C6 ou di- alkylamino en C1 à C6 alkyle en C1 à C6; ou dans laquelle R10 et R1 pris ensemble avec le S auquel ils sont liés représentent un noyau hétérocyclique soufré, à 4 à 6 atomes, contenant de 0 à 2 doubles liaisons et de 0 à 2 hétéroatomes supplémentaires choisis parmi 0, N et S, ce noyau étant lié à A par un atome de soufre, formant ainsi un groupe sulfonium, ce noyau hétérocyclique étant éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi: un radical alkyle en C1 à C6, éventuellement substitué par 1 à 3 groupes hydroxy, alkoxy en C1 -à C6, carboxy, halo, amino, alkylamino en C1 à C6 ou dialkylamino en C1 à C6, des groupes hydroxy, alkoxy en C1 à C6, alkanoyloxy en C1 à C6, amino, alkylamino en C1 à C6, dialkylamino en C1 à C6, alkanoylamino en C1 à C6, carboxy, alkoxycarbonyle en C1 à C6, halo, oxo ou phényle; ou dans laquelle ce noyau hétérocyclique R10 - S - R11 est réuni à un noyau carbocyclique en C5 à C6, un noyau phényle, un noyau hétérocyclique ou un noyau hétéroaryle à 5 ou 6 atomes, tous ces noyaux pouvant être éventuellement substitués par un 1 à 3 des substituants auxquels on s'est 62 2571054 référé ci-dessus pour le noyau $ R10 S- R11 ! et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 9.- Composé selon la revendication 8, dans laquelle A représente -CH2CH2-. 10.- Composé de formule OH (R)z J.:-.oSCE2CE2-S - à CO OOR2 dans laquelle: R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle classique facilement seccable; et représente -S \R11 O Oc - 3 @ / C2ÉS O C OD -S OHC3 t S-(C..2)C= 2 H 2,CEH=CE2 -S -H2 2H 2 (D OH3 03 s 63 2571054 _5tS, -7-CE, CE Ca3 CE3 (3 (i -S- (CE 2 NE 0 G o -% ' S-C2c oc2E5 - c2) 3 3 c.E3 3 -$ N'EC..3 I C-s I 3 CH or -si S ci H3 -== et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 64 2571054 11.- Composé de formule 0H \ i sc=2cE2- j dans laquelle: R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle classique facilement seccable pourvu que lorsque R2 représente un hydrogène ou un groupe protecteur, soit également présent un contre-anion; ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptable. 12.- Composé selon la revendication 11, dans laquelle R2 représente le radical p-nitrobenzyle ou le radical -allyle. 13.- Composé selon la revendication 11, dans laquelle R2 représente une charge anionique. 14.- Procédé de préparation du composé de formule OD02% I dans laquelle: R8 représente un atome d'hydrogène; et R1 est choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, des radicaux alkyle, alkényle et alkynyle substitués et non substitués comprenant 1 à 10 atomes de carbone; des radicaux cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; des radicaux phényle, aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie alkyle est un phényle et la partie aliphatique 25 15l 4 comprend 1 à 6 atomes de carbone; des radicaux hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des radicaux hétérocycliques cités ci- dessus sont choisis dans le groupe constitué de 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkyles associées à ces parties hétérocycliques possèdent de 1 à 6 atomes de carbone; dans lesquels le ou les substituants relatifs aux radicaux cités ci-dessus sont choisis indépendamment dans le groupe constitué par: un radical alkyle en C1 à C6 éventuellement substitué par un groupe amino, halo, hydroxy ou carboxyle halo -OR3 0 -OCNR3R4 -CNR3R4 -NR3R4 NR3 \NR3R4 -SO2NR3R4 O I 3 4 -NHCNR3R4 R3CNR4- -C02R3 =0 66 2 5 7 1054 -OCR3 -SR3 il 9 -SR si 9 -SR9 Il o -CN -N3 -0S03R3 -OS02R3 -NR3SO 2R4 -NR3C=NR4 -NR3CO R4 -NO2 dans lesquels, relativement aux substituants cités ci-dessus, les groupes: R3 et R4 sont choisis, indépendamment, parmi un atome d'hydrogène, des radicaux alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; des radicaux cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkyl- cycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alkyles; les radicaux phényle, aralkyle, aralkényle, aralkynyle dans lesquels la.partie aryle est un phényle et la partie aliphatique 67 257.1054 comprend 1 à 6 atomes de carbone; et des radicaux hétéroaryle, hétéroaralkyle, hêtérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et les parties alkyles qui sont associées auxdites parties hétérocycli- ques comprennent 1 à 6 atomes de carbone; ou R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est lié, peuvent former un noyau hétérocyclique azoté comportant 5 à 6 atomes; R9 est semblable à la définition de R3 si ce n'est qu'il ne peut être un atome d'hydrogène; ou dans laquelle: R1 et R8 pris ensemble représentent un groupe alkylidène comprenant 2 à 10 atomes de carbone, ou un alkylidêne comprenant 2 à 10 atomes de carbone substitué par un groupe hydroxy; A représente un alkylène en C2 à C6 à chaîne droite ou ramifiée; R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle classique facilement seccable, pourvu que, lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protec- teur, soit également prévu un contre-anion; R15 est choisi dans le groupe constitué par des radicaux substitués ou non substitués appartenant au groupe formé par les radicaux alkyle, alkényle et alkynyle possédant de 1 à 10 atomes de carbo- ne, les radicaux cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou alkylcycloalkyle possédant de 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alkyles; le radical spirocycloalkyle possédant de 3 à 6 atomes de carbone, les radi- caux phényle, aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle est un phényle et la partie aliphatique possède de 1 à 6 atomes de carbone, les radicaux hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des groupes hétérocycliques mentionnés ci-dessus sont choisis dans le groupe constitué par 1 à 4 atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, et les parties alkyles associées aux parties hêtérocycliques possèdent de 1 à 6 atomes de carbone; dans les- quels le ou les substituants relatifs aux radicaux mentionnés ci-dessus sont choisis dans le groupe constitué par des groupes amino, mono-,'di- et trialkylamino, hydroxyle, alkoxyle, mercapto, alkylthio, phénylthio, sulfamoyle, amidino, guanidino, nitro, 68 -2571054 chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxy; et dans lesquels les parties alkyles des substituants cités ci-dessus possedent de 1 à 6 'atomes de carbone; et R10 et R1l représentent chacun indépendamment: a.- des groupes alkyle en C1 à C6, alkényle en C2 à C6, alkynyle en C2 à C6, cycloalkyle en C3 à C6 ou cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; ce groupe alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle ou cycloalkyl- alkyle étant éventuellement substitué par un à trois substi- tuants choisis indépendamment parmi hydroxy, alkoxy en C1 à C6, alkanoyloxy en C1 à C6, carboxy, alkoxycarbonyle en C1 à C6, amino, alkylamino en C1 à C6, dialkylamino en C1 à C6, alkanoylamino en C1 à C6, phényle, phényle substitué par 1 à 3 atomes d'halogène, alkoxy en C1 à C6, alkyle en C1 à C6, carboxy, carboxyalkyle en C1 à C6, amino, alkylamino en C1 à C6, dialkylamino en C1 à C6, dialkylamino en C1 à C6 alkyle en C1C6, un atome d'halogène ou un atome d'oxygène; b.- un phényle éventuellement substitué par 1 à 3 atomes d'halo- gène, un alkoxy en C1 à C6, alkyle en C1 à C6, carboxy, amino, alkylamino en C1 à C6, ou des groupes dialkylamino en C1 à C6; c.- des radicaux hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle dans les- quels la partie hétérocyclique est un noyau de 4 à 6 atomes possedant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi 0, N et S, et la partie alkyle possède de-l à 6 atomes de carbone, ce noyau hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle étant éventuellement substitué par 1 à 3 groupes alkyles en C1 à C6, ou alkoxy en C1 à C6; ou d.- un radical hétéroalkyle ou hétéroaralkyle dans lequel la partie hétérocyclique est un noyau aromatique de 5 à 6 atomes possédant de i à 3 hétéroatomes choisi parmi 0, N et S et la partie alkyle possède de 1 à 6 atomes de carbone, ce noyau hétéroaryle ou hétéroaralkyle étant éventuellement substitué par 1 à 3 alkyles en C1 à C6, alkoxy en C1 à C6, carboxy, carboxyalkyle en C1 à C6, amino, alkylamino en C1 à C6, dialkylamino en C1 à C6, alkylamino en C1 à C6 ou dialkyl- amino en C1 à C6 alkyle en C1 à C6; ou dans laquelle R1 et 69 2571054 R1l pris ensemble avec le S0 S auquel ils sont liés représentent un noyau hétérocyclique soufre, à 4 à 6 atomes, contenant de 0 à 2 doubles liaisons et de 0 à 2 hétéroatomes supplémentaires choisis parmi O, N et S, ce noyau étant lié à A par un atome de soufre, formant ainsi un groupe sulfonium, ce noyau hétérocyclique étant éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi: des groupes alkyles éventuellement substitués par 1 à 3 hy- droxy, alkoxy en C1 à C6, carboxy, halo, amino, alkylamino en C1 à C6 ou dialkylamino en C1 à C6, des groupes hydroxy, alkoxy en C1 à C6, alkanoyloxy en C1 à C6, amino, alkylamino en C1 à C6, dialkylamino en C1 à C6, alkanoylamino en C1 à C6, carboxy, alkoxycarbonyle en C1 à C6, halo, oxo ou phé- nyle; ou dans lequel ce noyau hétérocyclique -S-R1 est réuni à un noyau carbocyclique en C5 à C6, un noyau phényle, un noyau hétérocyclique ou un noyau hétéroaryle à ou 6 atomes, tous ces noyaux pouvant être éventuellement substitués par un 1 à 3 des substituants auxquels on s'est référé ci-dessus pour le noyau -S - R11 ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, ce procédé consistant à soumettre un intermédiaire de formule R15 2' 2II 2571054 dans laquelle R1, R8 et R15 et A sont tels que définis ci-dessus et R2 est un groupe carboxyle classique facilement seccable, à un déplacement nucléophile dans un solvant organique inerte et en présence d'ion argent par un sulfure de formule /R10 \Rl dans laquelle R10 et R11 sont tels que définis ci-dessus, de façon à déplacer le groupe iodo de l'intermédiaire II par le groupe R10 S/ pour former un composé de formule l5 10 ' dans laquelle X est un contre anion et R1, R8 A, R10, R1, R15 et R2 sont tels que définis ci-dessus, et si on le souhaite, le groupe car- boxyle protecteur R2 peut être enlevé pour obtenir le composé corres- pondant de formule (I) ou leurs sels pharmaceutiquement acceptable. 15.- Procédé pour la préparation d'un composé de formule I D - dans laquelle: R8 représente un atome d'hydrogène; et 71 2571054 R1 est choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, et des radicaux substitués ou non substitutés appartenant au groupe formé par les radicaux alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à atomes de carbone; les radicaux cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les groupes alkyles; les radicaux phényle, aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie alkyle est un phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; des radicaux hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques citées ci-dessus sont choisis dans le groupe constitué de 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkyles associées à ces parties hétérocycliques possèdent de 1 à 6 atomes de carbone; dans lesquels le ou les substituants relatifs aux radicaux cités ci-dessus sont choisis indépendamment dans le groupe constitué par: un radical alkyle en C1 à C6 éventuellement substitué par un groupe amino, halo, hydroxy ou carboxyle halo -OR3 -OCNR3R4 O0 -CNR3R4 -NR3R4 NR3 NR3R4 -S02NR3R4 -NHCNR3R4 _NHCNR3R4 72 2571054 R3CNR4- -C02R3 s :Q -OCR3 -SR3 -SR o0 18 9 -SR B' -CN -N3 -0S03R3 -0S02R3 -NR3SO2R4 -NR3C=NR4 à3 -NR3C02R4 -NO2 dans lesquels, relativement aux substituants cités ci-dessus, les groupes: 73 25 7 1054 R3 et R4 sont choisis, indépendamment, parmi un atome d'hydrogène, des radicaux alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; des radicaux cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkyl- cycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alkyles; les radicaux phényle, aralkyle, aralkényle, aralkynyle dans lesquels le groupe alkyle est un phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et des groupes hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et les parties alkyles qui sont associées auxdites parties hétérocycli- ques comprennent 1 à 6 atomes de carbone; ou R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est lié, peuvent former un noyau hétérocyclique azoté comportant 5 à 6 atomes; R9 est semblable à la définition de R3 si ce n'est qu'il ne peut être un atome d'hydrogène; ou dans laquelle: R1 et R8 pris ensemble représentent un groupe alkylidène comprenant 2 à 10 atomes de carbone, ou un alkylidène substitué par un groupe hydroxy comprenant 2 à 10 atomes de carbone; A représente un alkyl1ne en C2 à C6 à chaîne droite ou ramifiée; R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle classique facilement seccable, pourvu que, lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protec- teur, soit également prévu un contre-anion; R15 est choisi dans le groupe constitué par des radicaux substitués ou non substitutés appartenant au groupé formé par les radicaux alkyle, alkényle et alkynyle possédant de 1 à 10 atomes de car- bone, les radicaux cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou alkylcycloal- kyle possédant de 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloal- kyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alkyles; le radical spirocycloalkyle possédant de 3 à 6 atomes de carbone, le radical phényle, aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lequel la partie aryle est un phényle et la partie aliphatique possède de 1 à 6 atomes de carbone, les radicaux hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle'et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des groupes hétérocycliques mentionnés ci-dessus sont 74 2571054 choisis dans le groupe constitué par 1 à 4 atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, et les parties alkyles associées aux parties hétérocycliques possèdent de 1 à 6 atomes de carbone; dans les- quels le ou les substituants relatifs aux radicaux mentionnés ci-dessus sont choisis dans le groupe constitué par des groupes amino, mono-, di- et trialkylamino, hydroxyle, alkoxyle, mercapto, alkylthio, phénylthio, sulfamoyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxy; et dans lesquels les parties alkyles des substituants cités cidessus possedent de 1 à 6 atomes de carbone; et Ri0 et R11 représentent chacun indépendamment: a.- des groupes alkyle en C1 à C6, alkényle en C2 à C6, alkynyle en C2 à C6, cycloalkyle en C3 à C6 ou cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; ces groupes alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle ou cycloal- kylalkyle étant éventuellement substitués par un à trois substituants choisis indépendamment parmi hydroxy, alkoxy en C1 à C6, alkanoyloxy en C1 à C6, carboxy, alkoxycarbonyle en C1 à C6, amino, alkylamino en C1 à C6, dialkylamino en C1 à C6, alkanoylamino en C1 à C6, phényle, phénylesubstitué par 1 à 3 atomes d'halogène, alkoxy en C1 à C6, alkyle en C1 à C6, carboxy, carboxyalkyle en C1 à C6, amino, alkylamino en C1 à C6, dialkylamino en C1 à C6, dialkylamino en C1 à C6 alkyle en C1-C6, un atome d'halogène ou un atome d'oxygène; b.- un phényle éventuellement substitué par 1 à 3 atomes d'halo- gène, un alkoxy en C1 à C6, alkyle en C1 à C6, carboxy, amino, alkylamino en C1 à C6, ou des groupes dialkylamino en C1 à C6; c.- des radicaux hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle dans les- quels la partie hétérocyclique est un noyau de 4 à 6 atomes possédant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi -0, N et S, et la partie alkyle possède de 1 à 6 atomes de carbone, ce noyau hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle étant éventuellement substitué par 1 à 3 groupes alkyles en C1 à C6, ou alkoxy en C1 à C6; ou d.- un radical hétéroalkyle ou hétéroaralkyle dans lequel la 2571054 partie hétérocyclique est un noyau aromatique de 5 à 6 atomes possédant de 1 à 3 hétéroatomes choisi parmi 0, N et S et la partie alkyle possède de 1 à 6 atomes de carbone, ce noyau hétéroaryle ou hétéroaralkyle étant éventuellement substitué par 1 à 3 alkyles en C1 à C6, alkoxy en C1 à C6, carboxy, carboxyalkyle en C1 à C6, amino, alkylamino en C1 à C6, dialkylamino en C1 à C6, alkylamino en C1 à C6 ou dialkyl- * amino en C1 à C6 alkyle en C1 à C6; ou dans laquelle R10 et il 1 61 6 R1 pris ensemble avec le S auquel ils sont liés représentent un noyau hétérocyclique soufré, à 4 à 6 atomes, contenant de 0 à 2 doubles liaisons et de 0 à 2 hétéroatomes supplémentaires choisis parmi 0, N et S, ce noyau étant lié à A par un atome de soufre, formant ainsi un groupe sulfonium, ce noyau hétérocyclique étant éventuellement substitué par i à 3 substituants choisis indépendamment parmi: des groupes alkyles éventuellement substitués par 1 à 3 hydroxy, alkoxy en C1 à C6, carboxy, halo, amino, alkylamino en C1 à C6 ou dialkylamino en C1 à C6, des groupes hydroxy, alkoxy en C1 à C6, alkanoyloxy en C1 à C6, amino, alkylamino en C1 à C6, dialkylamino en C1 à C6, alkanoylamino en C1 à C6, carboxy, aikoxycarbonyle en C1 à C6, halo, oxo ou phényle; ou dans laquelle ce noyau hêtérocyclique -R11 S est réuni à un noyau carbocyclique en C5 à C6, un noyau phényle, un noyau hétérocyclique ou un noyau hétéroaryle à ou 6 atomes, tous ces noyaux pouvant être éventuellement substitués par un 1.à 3 des substituants auxquels on s'est référé ci-dessus pour le noyau -SR1 1 - R ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, ce procédé consistant: 76 2571054 (1) à faire réagir un intermédiaire de formule R15 ' co_ 2' COOR dans laquelle R1, R8, et R15 sont tels que définis ci-dessus et R2' représente un groupe protecteur carboxyle classique facilement seccable dans un solvant inerte, avec du chlorophosphate de diphé- nyle en présence d'une base pour obtenir un intermédiaire de formule e8 s gR15 l 1 x pc dans laquelle R1,, R R15 et R2 sont tels que définis ci-dessus. (2) à faire réagir l'intermédiaire IV dans un solvant organique inerte, en présence d'une base, avec un mercaptan de formule HS - A - OH - dans laquelle A est tel que défini ci-dessus, pour obtenir l'intermédiaire de formule R15 : 351 S-AO a S ' COO2' - V1 77 2571054 dans laquelle R1, R8, R15, A et R2 sont tels que définis ci- dessus. (3) à faire réagir l'intermédiaire V dans un solvant organique inerte, en présence d'une base, avec du chlorure de méthane sulfonyle ou un agent d'acylation équivalent pour obtenir un intermédiaire de formule s8 - 15 N --CODOR2 on VI dans laquelle R1, R8, R15, A et R2 sont tels que définis ci- dessus. (4) à faire réagir l'intermédiaire VI dans un solvant organique inerte avec une source d'ion iodure de façon à déplacer le groupe méthanesulfonyloxy par un groupe iodo et à former un intermédiaire de formule S R15 1 o0R2 dans laquelle R1, R8, R15, A et R2 sont tels que définis ci- dessus. (5) à soumettre l'intermédiaire II à un déplacement nucléophyle dans un solvant organique inerte, en présence d'ion argent par un sulfure de formule R10 S R1 1 dans laquelle R10 et R1l sont tels que définis ci-dessus de façon 78 2705 à déplacer le groupe iodo de l'intermédiaire II avec le groupe R11 et à former un composé de formule J CODR2' dans laquelle X est un contre anion et R1, R8, R15, A, R10, R11, et R2 sont tels que définis ci-dessus, et si on le souhaite le groupe carboxyle protecteur R2 peut être enlevé pour obtenir le composé correspondant de formule (I) ou leurs sels pharmaceutiquement acceptable. 16.- Procédé selon la revendication 14 ou 15, par lequel on fabri- que du 3-[2-(1-tétrahydrothiophénium)éthylthio]-6a-[1-(R)-hydroxy- éthyl]-4-R-méthyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylate.