Brevet FR2564634A1 — publié le 19851122

L'invention concerne un générateur modulaire, préfabri- qué, qui permet de réaliser un générateur à élution de 99Tc, suffisamment actif pour des applications médicales, même en utilisant une irradiation de molybdène dans un mélange iso- topique naturel dans un réacteur présentant une fluence moyenne de neutrons. Ce type de générateur permet d'exécuter une partie importante des opérations de production avant l'irradiation proprement dite, et de réaliser la plupart des composants du générateur sous la forme de constituants non- actifs, qui peuvent être, à titre individuel, livrés à l'avance à l'utilisateur. La colonne principale proprement dite peut elle-aussi être livrée sous la forme d'un article préfabriqué non-actif, pour n'être irradié qu'au point de destination, par exemple dans les pays en voie de développe- ment, dans un réacteur local. Le fait que le générateur puisse être remonté facilement sur le lieu d'utilisation facilite les problèmes d'emballage et de transport. Le 99mTc est un radionucléide souvent utilisé pour la réalisation de toute une gamme de préparations radiopharma- ceutiques, utilisées en médecine nucléaire. Sa période est courte (6 heures), et c'est la raison pour laquelle il est généralement utilisé dans les hôpitaux sous la forme d'un générateur, dans lequel il est isolé à partir de la désintégration du radioisotope initial 99Mo, par le biais d'un processus chimique. L'élément 99mTC, qui peut être destiné à une utili- sation directe sous forme de technétium ou encore à la préparation de composés marqués qui seront utilisés comme préparations radiopharmaceutiques (après préparation directe en hôpital), doit présenter une pureté suffisamment élevée et une activité massique suffisamment forte. L'état de développement actuel de la médecine nucléaire exige des générateurs présentant une activité totale de 4 GBq, qui peut habituellement passer à 8 GBq, 12 GBq, voire même plus, pour arriver à 40 GBq pour un seul générateur. Parmi les différents systèmes générateurs actuellement mis au point, le plus intéressant est le générateur à élution, qui présente surtout pour l'utilisateur toute une gamme d'avantages, en particulier une manipulation aisée et de faible durée. Dans ce type de générateur, l'absorbant habituel est l'oxyde d'aluminium, dont la capacité d'absorp- tion est de quelques pourcents en poids pour Mo. Il est ainsi possible, en irradiant du molybdène, par substitu- tion naturelle d'isotopes dans des réacteurs à fluence de neutrons moyenne, c'est-à-dire de 1017 à 1018 m s1 (n/m2s), de réaliser des générateurs présentant une activité totale de plusieurs centaines de MBq, ce qui suffit pour les appli- cations courantes. Il est dans ce but nécessaire d'utiliser en tant que cible soit du 98Mo enrichi et des réacteurs à fluence de neutrons élevée, soit de préparer du 99Mo sans entraîneur; par fission d'uranium. Ces deux techniques sont très exigeantes, en particulier pour ce qui est des frais d'investissement élevés: on a besoin d'un réacteur de grande puissance ou d'une série de laboratoires pour traiter de l'uranium irradié à haute activité et pour supprimer l'activité, vingt fois plus forte, des produits de fission après séparation du 99Mo; il faut y ajouter les frais élevés de main-d'oeuvre. Dans de nombreux pays, ces procédés ne peuvent être utilisés et, pour séparer le 99mTc du 99Mo de départ, on fait appel fondamentalement à d'autres procédés chimiques, dans lesquels la faible valeur de l'activité massique ne présente aucun inconvénient. On fait alors appel soit à une sublimation du 99mTc à partir d'un composé approprié du 99Mo, soit à une extraction du 99mTc par la méthyléthylcétone à partir d'une solution aqueuse fortement alcaline d'un molybdate de 99Mo. Certes, ces deux procédés permettent d'utiliser un matériau qui a été obtenu par irradiation de molybdène dans un mélange isotopique naturel, dans des réacteurs présentant un débit de fluence de neutrons moyen à faible, c'est-à-dire d'environ 1016 à 5 1017 m-2s-1 (n/m2s); toutefois, cette technique est plus complexe et exige plus d'opérations, pour obtenir le 99mTc, qu'un générateur à élution courant. Ces procédés sont donc utilisés avec succès pour une production centra- lisée dans des laboratoires de recherche nucléaire, lesquels livrent aux hôpitaux voisins ce que l'on appelle le techné- tium instantané 99mTc. Bien que l'on ait mis au point des variantes "compactes" de ces deux types de générateurs - savoir le générateur à extraction et le générateur à subli- mation - pour utilisation dans les h6pitaux, leur exploita- tion s'est avérée très difficile, du fait que la production de l'élément considéré exige des opérations très complexes. Au cours des dernières années, on a observé des ten- dances de recherche ayant pour but d'utiliser comme matrice absorbante dans le générateur, à la place de l'oxyde d'aluminium, un autre matériau présentant une teneur beaucoup plus élevée en molybdène, et à partir duquel il serait possi- ble d'éluer le 99mTc avec un rendement plus élevé. En 1978, Evans, du Centre australien de Recherche Nucléaire, à Lcas Heights, a breveté un nouveau type de générateur à absorption; il l'a décrit ultérieurement à l'occasion d'une conférence, lors d'un exposé des inventeurs J.V. Evans, P.W. Moore, M.C. Shying, J.M. Soddeau: A new generator for 99mTc, pages 1592 à 1595 de la publication:III. World Congresson Nuclear Mediciny and Biology, Paris 1982. Ce type de générateur se fonde sur une matrice absorbante en molybdate de zirconium, laquelle est obtenue à partir d'oxyde de molybdène irradié, et par dissolution dans une solution de lessive, par précipi- tation à l'aide de nitrate de zirconium et séchage à 105 C. Le molybdate de zirconium obtenu, de composition approximative ZrO2.MoO3. xH2O, et présentant une teneur approximative de % en poids de molybdates, a été préparé, par un procédé d'hydratation dirigé, qui n'a pas été décrit plus en détail, sous une forme permettant une élution du 9mTc, obtenu par désintégration du 9Mo, avec un rendement de 70 à 90 %. Nous avons réalisé des expériences analogues 'avec des résultats comparables, en complétant le molybdate de zirco- nium par du molybdate de titane, et avons obtenu un rendement d'élution du 99mTc de 50 à 80 %. Les essais ont porté sur des matrices d'élution contenant 10 à 40 % en poids de molybdène, et les résultats les meilleurs ont été obtenus avec des préparations dont la teneur en molybdène était de 20 à 30 % en poids. Au contraire des auteurs mentionnés, les échantillons ont été traités non pas par séchage à 105 C et un procédé particulier d'hydratation, mais seulement par séchage à basse température (40 à 50 C).Dans une autre série d'essais, nous avons utilisé une élution du 99Tc à partir d'une matrice d'élution qui, initialement, avait servi de cible dans un réacteur pour être irradiée par des neutrons. Il s'agissait d'une part de molybdate de zirconium, d'autre part de molybdate de titane. Les préparations ont été séchées pendant longtemps avant l'irradiation à la température ambiante, et on en a utilisé des fractions de granulométrie 50 à 140 Dm. Le rendement d'élution obtenu du 99mTc était compris entre 40 et %. Ces résultats ont formé la base théorique ayant conduit à imaginer de construire un générateur à élution modulaire, d'un type nouveau, qui serait constitué d'éléments préfabriqués non-actifs, et qui serait préparé au processus d'élution après irradiation, à l'aide d'une manipulation sim- ple. Un générateur de ce genre doit supprimer les inconvénients suivants, que présentent les procédés actuellement connus de préparation du 99mTc: difficulté d'avoir une production suffisante de l'isotope enrichi 98Mo dans les réacteurs à débit de fluence de neutrons élevé, - exigences élevées du point de vue des frais d'acquisi- tion et des frais d'exploitation, pour la préparation de générateurs à élution à base de 99Mo à partir de produits de fission, -problèmes avec le contrôle de l'EDMA des matières fissi les utilisées, - problèmes et frais élevés pour ce qui est de la suppression des produits de fission obtenus en produits secondaires, - augmentation du risque de pollution de l'environnement, - complication relativement importante et longue durée des procédés permettant d'obtenir le 99mTc par extraction ou sublimation, - problèmes de transport pour la livraison du technétium instantané à partir d'un générateur centralisé, - difficultés lors de la mise en oeuvre d'un générateur à sublimation ou extraction en version simplifiée dans les hôpitaux, - impossibilité d'utiliser des réacteurs ayant un débit de fluence de neutrons inférieur à 1 1018 m-2s-1 (n/m2s) pour réaliser un générateur à élution présentant une activité supérieure à 2 GBq, sur la base de la réaction (n, gamma) du 99Mo obtenu, - opérations et exigences importantes du point de vue de l'équipement de laboratoire, pour les procédés actuellement connus destinés à la préparation de générateurs à élution, - nécessité d'avoir une stérilisation supplémentaire, - frais de transport élevés et, quelquefois aussi, difficultés à réaliser un grand nombre d'envois dans des véhicules aériens, dans le cas o il faut transporter des générateurs complets. Ce but est atteint par le générateur décrit ci-après. Le générateur modulaire à élution de 9mTc selon l'invention supprime la presque totalité des inconvénients mentionnés ci-dessus des techniques connues utilisées par les générateurs de 99mTc. Le génétateur modulaire selon l'invention est constitué d'une colonne dé générateur, aui sert au départ d'ampoule d'irradiation et, après une prépara- tion appropriée, de colonne de générateur proprement dite, la cible initiale étant immédiatement utilisée en tant que matrice d'élution du générateur. La colonne de générateur principale est habituellement constituée d'un récipient cylindrique possédant un orifice d'entrée et un orifice de sortie, de capacité allant de quelques millilitres à quelques dizaines de millilitres. Elle est en un matériau peu activé par les neutrons, et donc résis- tant à la corrosion. Il s'agit par exemple de zirconium ou d'aluminium. Le récipient est empli d'un matériau cible, conte- nant 10 % en poids de molybdène, et qui permet une élution sélective efficace du 99mTc obtenu par désintégration du 99Mo. Il s'agit ici de molybdates habituellement pulvérulents à granulaires, éventuellement de polymolybdates de zirconium et de titane, et éventuellement d'autres éléments peu activés par les neutrons. Le matériau cible est maintenu dans le réci- pient par des joints placés dans les tubulures d'admission. Le matériau d'étanchéité utilisé est un matériau peu activé par les neutrons, préparé sous une forme poreuse de façon à intercepter le matériau cible à fine granulométrie, tout en étant bien permeable à la solution d'élution. Ce matériau pourra être par exemple de l'oxyde de silicium ou de zirconium poreux, un feutre de graphite, un composite fibreux de quartz ou d'aluminium. Le générateur peut être avantageusement réalisé de façon à assurer simultanément à l'activation neutronique dans le réacteur une stérilisation par rayonnement. Les tubulures d'entrée et de sortie sont hermétiquement obturées avant leur mise en place dans le réacteur, d'une manière appropriée, par exemple par fusion, sertissage avec joint d'aluminium, vissage avec joint d'aluminium. Si nécessaire, la totalité de la colonne peut encore être enveloppée d'une feuille d'aluminium, qui sert de protection contre une contamination bactérienne secondaire après enlèvement du réacteur, pour un raccordement aseptique de tubulures de raccordement ou de tuyaux flexibles. Après irradiation dans le réacteur, les tubes et tubulures de la colonne principale sont ouverts dans un caisson stérile et blindé, par exemple par limage, découpage, perforation du sertissage, dévissage, et on raccorde à ces tubes les raccords en bout correspondants, préalablement stérilisés, les flexibles d'amenée et d'évacuation, et éventuellement les tubes. Les raccords en bout, placés les uns contre les autres, de ces flexibles d'amenée restent protégés d'une.contamination bac, térienne à l'aide d'une enveloppe ou d'un tampon. La colonne génératrice principale est introduite, avec ses tubulures d'admission, dans un château de plomb primaire - un château de transport. Le château de transport peut être avantageusement exécuté en uranium enrichi en 235U. Pour le transport jusqu'au point d'utilisation, le château de transport est placé de la manière habituelle dans une enveloppe et hermétiquement fermé. D'autres constituants du générateur modulaire, qui ont été au préalable stérilisés et protégés contre une contamination bactérienne secondaire, sont périodiquement envoyés au consom- mateur, à l'avance, dans des emballages indépendants. Il s'agit d'une poche contenant une solution d'élution apyrogène, d'une colonne de protection emplie d'un sorbant approprié, par exemple d'oxyde de zirconium ou d'aluminium, d'une tête de perçage avec flexible de raccordement, de bouteilles dans lesquelles on a fait le vide, pour l'éluat. Par ailleurs, l'utilisateur reçoit en une fois une enceinte de protection de laboratoire et une embase pour les éléments mentionnés ci- dessus du générateur modulaire. Cette embase, avec les éléments déjà montés, et à laquelle est raccordée la colonne principale, peut être livrée sous la forme d'un générateur complet, dans une enceinte primaire, que l'utilisateur n'a qu'à mettre en place dans une enceinte blindée de laboratoire. Toutefois, ce n'est habituellement que chez l'utilisateur qu'il est prévu d'effectuer le montage des éléments modulaires. Dans des conditions aseptiques, on raccorde le flexible d'amenée de la colonne principale à la poche contenant la solution d'élution apyrogène, laquelle est habituellement constituée d'une solution de NaCl à 0,9 % en poids, on raccorde le flexible d'amenée à la colonne de protection, puis on raccorde à cette dernière la tête de perçage des'bouteilles d'éluat. Le tableau ci-après présente les activités que l'on peut obtenir avec le générateur selon l'invention, le matériau cible contenant 25 % en poids de Mo, et représentant simultané- ment la matrice d'élution, pour une masse volumique apparente de lg/ml, pour différentes capacités de la colonne principale et pour différents débits de fluence de neutrons. Les activités se rapportent à 99Mo, au moment de référence correspondant à 72 heures après la fin de l'irradiation, l'irradiation préala- ble ayant été ininterrompue sur 90 heures. Tableau - Activités de 99Mo d'un générateur de 99mTc, pour différents débits de fluence de neutrons dans le réacteur -2 -1 (en m s1 (n/m2s)), pour différentes capacités (en ml) et différentes dimensions (en cm) de la colonne principale. L'activité est donnée en GBq. Colonne principale Activité de Mo pour un débit de Capacité Hauteur, en cm, pour fluence de neutrons de un diamètre de ml 1 cm 1,5 can 2 ancm 5 10o16 1 1017 2 1017 5 1017 1 01 3 3,8 1,7 - 0,5 1 2,5 6,5 6,4 2,8 - 1 2 4 11 12,7 5,6 3,2 2 4 8 22 - 11,8 6,4 3,5 8 17 43 30 - - 9,5 5 12 25 65 Si la colonne principale est en zirconium, l'activation porte non seulement sur la charge, mais aussi sur le matériau proprement dit de la colonne. Du fait des rapports de poids (il y a environ dix fois plus de Zr que de Mo), des sections efficaces d'activation, du temps d'irradiation et de désinté- gration, la colonne principale présente aussi une activité de 97Zr, avec une période de 17 heures, plus ou moins comparable à l'activité de 99Mo; à la fin de l'irradiation, elle n'en dépasse pas le double et, au moment de référence, elle n'est plus que de 20 % de l'activité de 99Mo. La colonne présente 9 aussi une activité de 95Zr, avec une période de 64 jours, en équilibre avec le produit de filiation 95Nb (période 35 jours), et, à vrai dire, environ 10 % de l'activité de 99Mo à la fin de l'irradiation et environ 20 % de l'activité au moment de référence. Ces circonstances ne créent aucun problème important lors de la construction de l'enceinte blindée du générateur. Si la colonne principale est en aluminium, ces valeurs diminuent un petit peu, car seul Zr est activé dans le matériau cible, dont la masse est nettement plus faible que celle de l'enveloppe proprement dite. Un aluminium pur du point de vue nucléaire ne présente aucun produit perturbateur 9, lors d'une irradiation par des neutrons; si l'on a du 2Ai, de période 2,2 minutes, il y a désintégration complète avant le traitement proprement dit. En règle générale, ce sont toutefois les impuretés qui sont ici activées; par ailleurs, les neutrons rapides peuvent, par réaction (n, y), produire du 24Na (période 15 heures). Du point de vue du rayonnement, c'est le quartz qui est le plus avantageux, seul 31Si (période 2,6 heures) étant activé, avec un faible rendement; habi- tuellement, la teneur en impuretés est faible; ce matériau présente aussi une certaine inertie chimique, et son inconvé- nient majeur est sa fragilité. Un débit de fluence de neutrons de 1 1016 m 2s-1 (n/m2s) correspond à une dose de rayonnement absorbée de 360 kGy à l'heure. Pour des doses absorbées supérieures à 300 kGy, tous les microorganismes et leurs formes latentes sont tués. Cela signifie que, même pour des débits de fluence de neutrons correspondant à leur limite inférieure, mais qui peuvent encore être utilisés pour une activation neutronique du générateur, on peut arriver à une stérilisation fiable, par les rayonnements, de la colonne et de sa charge, pour une irradiation sur plus d'une heure. L'invention sera mieux comprise en regard de la descrip- tion ci-après et des dessins annexés, qui représentent des exemples de réalisation de l'invention, dessins dans lesquels: Les Figures 1, 2 et 3 présentent trois formes de réali- sation différentes des colonnes principales selon l'invention, en coupe longitudinale; La Figure 4 est une coupe longitudinale d'un exemple d'un générateur entièrement monté. Exemple 1 Conformément à la Figure 1, la colonne principale du générateur est constituée d'un cylindre creux 1, réalisé en aluminium ou en zirconium, et dont le rapport entre le diamètre et la hauteur est compris entre 1/3 à 5. Aux deux extrémités, on a soudé, par un procédé à l'arc à l'argon, ou par un soudage par bombardement électronique, des brides en le même matériau. La bride supérieure 2 est pourvue d'un petit tuyau de prolongement, avec filetage. La colonne est 2564634' emplie d'un matériau cible 6, constitué de molybdate de zirconium qui a été-séché à 50 C, avec une granulométrie comprise entre 50 et 100 Nm, ce qui correspond à 270 à 140 mesh. A l'extrémité inférieure, la matière est soutenue par une fritte 4 en oxyde de zirconium ou de silicium poreux et on trouve à sa partie supérieure un agglomérat 5 en composite de quartz ou d'aluminium, éventuellement un feutre de graphite. Avant insertion dans le réacteur, la colonne est enveloppée d'une feuille mince d'aluminium, pour prévenir une contamination bactérienne secondaire de la surface des tubes de prolongement. Après irradiation, la colonne du générateur, dans un caisson blindé stérile, est extraite de la feuille d'aluminium, et on ouvre par meulage ou limage les extrémités soudées des tubes. L'extrémité intérieure est vissée dans une pièce en bout 8, préalablement stérilisée, et filetée, dans laquelle se trouve un joint d'étanchéité 7 en caoutchouc de silicone. La pièce en bout 8 est raccordée à un tube d'évacua- tion 12 en forme de L. Un flexible d'amenée 11 est placé sur l'extrémité supérieure de la colonne. La colonne ainsi pré- parée est utilisée avec un générateur modulaire selon la Figure 4. Exemple 2 Selon la Figure 2, la colonne principale est constituée d'un cylindre creux en aluminium ou en zirconium, dont le rapport entre le diamètre et la hauteur est de 1/3 à 5. Il est prévu à l'extrémité inférieure une bride 3, légèrement conique à l'intérieur,' et qui débouche dans un tube d'évacua- tion, lequel possède une partie évasée présentant une ouverture intérieure conique. Ce tube est obturé à l'aide d'une feuille d'aluminium 21 et d'un bouchon de fermeture 9, serti, lequel est fixé à l'aide d'un sertissoir. Il est prévu une bride analogue 2 à l'extrémité supérieure; cette bride possède une feuille d'étanchéité 21 et un capuchon d'obturation 9, mais avec la seule différence que l'intérieur de cette bride n'est pas conique. La colonne est emplie de molybdate de zirconium, lequel a été séché pendant quelques jours à la température ambiante, et de granulométrie 70 à 150 Nm, c'est-à-dire 100 à mesh. Le support inférieur est réalisé par une fritte 1 1 poreuse 4 en oxyde de silicium, la partie supérieure étant protégée par un agglomérat 5 en feutre de graphite. Apres irradiation dans un réacteur, la colonne est introduite dans un caisson aseptique. Après traitement des raccords en bout par une solution désinfectante, la colonne est raccordée aux tubes d'amenée et d'évacuation stérilisés 11, 12 du système d'élution par perçage de la feuille d'obturation en aluminium 21 et mise en place des tubes. La colonne ainsi préparée est utilisée sur un générateur modulaire selon la Figure 4. Exemple 3 Selon la Figure 3, la colonne principale est constituée d'un cylindre creux 1 en aluminium ou en zirconium, dont le rapport entre le diamètre et la hauteur est de 1/2 à 5. On a soudé aux deux extrémités des brides identiques 2 et 3, prolongées par de petits tubes étroits, pourvus d'un filetage. A ce filetage sont vissés des capuchons d'obturation 9, dont chacun possède à l'intérieur un joint d'étanchéité 21 cons- titué d'une feuille d'aluminium. Dans la colonne se trouve un matériau cible 6, par exemple du molybdate de titane, qui a été séché à 40 C et présente une granulométrie de 70 à 150 Am, c'est-à-dire comprise entre 100 et 200 mesh. Après irradiation dans un caisson aseptique, les capuchons d'obturation 9 sont enlevés, et on visse des raccords en bout stérilisés des tuyauteries d'amenée et d'évacuation 11 et 12 du système d'élution. La colonne ainsi préparée peut être de nouveau utilisée sur un générateur modulaire selon la Figure 4. Exemple 4 La Figure 4 montre comment une colonne principale est incorporée dans un générateur modulaire de 99Tc. On introduit dans un château primaire, en plomb ou en uranium - un château de transport 13 - une colonne selon les Exemples 1 à 3, ou selon l'Exemple 6 ci-après,'possédant des flexibles de raccordement et éventuellement de petits tubes ! de raccordement; le flexible d'amenée 11 et le flexible d'évacuation 12 sont placés dans des ouvertures correspondantes aménagées dans le château ou dans le couvercle, pour ne pas gêner pendant le transport. Leurs extrémités libres sont protégées d'une contamination bactérienne par des emballages ou des bouchons. Le château de transport primaire 13 est fermé par un couvercle de plomb 14, lequel, pour permettre sa manipulation, possède une pièce rapportée en forme de boule. Le couvercle est fixé au corps du château à l'aide de deux vis ou d'une autre manière appropriée, par exemple à l'aide de deux anneaux montés. Après mise en place dans un récipient en tôle, cette partie principale du générateur est envoyée à l'utilisateur. Chez ce dernier, le château de transport 13, après extraction de l'emballage en tôle, est introduit dans un conteneur 15, en plomb ou en uranium apprauvi, se présentant sous la forme d'un pot à grande épaisseur de paroi. On libère les raccords en bout des tuyaux flexibles, on raccorde le flexible d'amenée 11, d'une manière aseptique, à une poche 16 contenant un liquide physiologique apyrogène stérile, et on raccorde le flexible d'évacuation 12 à une colonne de protec- tion complète 17, emplie d'un absorbant approprié, par exemple de l'oxyde de zirconium hydraté, et qui est raccordée à une tête de perçage destinée aux bouteilles de pénicilline 18, stérilisées, serties, dans lesquelles on a fait le vide, et servant à l'éluat. Ces bouteilles sont placées dans un conte- neur de plomb 19 à faible épaisseur de paroi. Tous ces éléments sont fixés dans un ensemble cylindrique 20, dans lequel se trouvent pour chacun des éléments des évidements appropriés. L'ensemble 20, pour sa part, est lui-même disposé dans un renfoncement circulaire aménagé dans le château de laboratoire 15. Pour procéder à l'élution, on place la bouteille de pénicilline, dans laquelle on a fait le vide, sur la tête de perçage, de sorte qu'une partie correspondante de la solution physiologique est aspirée dans la bouteille de pénicilline 18 à partir de la poche 16 et en passant par la colonne principale 1 et la colonne de protection 17. Quand l'élution est terminée, on protège d'une contamination bactérienne l'aiguille de perçage se trouvant dans la tête en la piquant dans une bou- teille de pénicilline stérile dans laquelle le vide n'a pas été fait. Exemple 5 On utilise de nouveau l'une des colonnes réalisées selon les Exemples 1, 2, 3 ou 6, de la manière décrite dans lDEXemple 4, sauf que le remontage> du générateur est réalisé chez le constructeur, à l'exception de la mise en place dans le château de laboratoire, et le générateur complet est livré à l'utilisateur. Il convient alors de bien adapter l'ensemble 20 et le couvercle 14 l'un à l'autre, pour leur assurer une liaison commune fixe, par exemple à l'aide d'une barre plus épaisse convenablement vissée. Exemple 6 Selon une forme de réalisation extrêmement simple, la colonne principale du générateur est constituée d'un tube de quartz, qui s'effile d'une manière conique en ses deux extrémités pour donner deux tubes étroits, lesquels sont fermés par soudage. La colonne est emplie d'un matériau cible approprié, constitué par exemple de molybdate de zirconium, lequel a été séché à 60 C et présente une granulométrie de à 150 Nm. Le matériau cible est étanché, en les points rétrécis de la colonne, par un calfeutrage de quartz. Avant irradiation dans le réacteur, la colonne est insérée dans une feuille d'aluminium. Après irradiation, les parties rétrécies du tube sont coupées ou cassées au voisinage de l'extrémité à l'aide d'un couteau ou d'une lime. Auparavant, on peut empêcher aux extrémités du tube une éventuelle contamination bactérienne, en y passant prudemment une flamme. On raccorde des flexibles, au mieux en caoutchouc de silicone,aux tubes découpés. Cette colonne est habituellement utilisée avec un blindage simple, constitué d'une bobine en tôle de plomb, dans le cadre d'une configuration simple de laboratoire. Elle est alors raccordéeà un récipient contenant la solution d'élution (burette, entonnoir séparateur, etc.). En tout état de cause, cette colonne peut aussi être utilisée avec un générateur modulaire selon la Figure 4. Le générateur modulaire de 99mTc à élution selon l'inven- tion, dont le constituant principal est une colonne principale, permet de réaliser des générateurs présentant une activité de quelques GBq, la colonne présentant des dimensions acceptables, même à l'aide de réacteurs présentant un débit de fluence de neutrons de valeur moyenne (2 à 5 1017 m 2s 1 (n/m2s)). Les colonnes sont achevées dès avant l'irradiation, à un moment o elles ne sont pas encore actives. Il en résulte que les processus de production sont plus faciles. La construction de la colonne principale et des raccords en bout des éléments de raccordement permet de les raccorder facilement après l'irradiation, dans des conditions aseptiques. On peut de cette manière réaliser dans le réacteur simultanément une stérilisa- tion par rayonnement et une activation neutronique. Le géné- rateur est entièrement modulaire, ce qui facilite le transport. Il est de même possible de livrer la colonne principale sous la forme d'une pièce finie autonome, ce qui, compte tenu de la simplicité du procédé, permet de réaliser l'activation dans un réacteur local, ce qui présente un grand avantage surtout dans les pays en voie de développement. Par rapport à un géné- rateur dans lequel la colonne proprement dite n'est pas activée dans un réacteur, le générateur nouveau selon l'inven- tion présente l'inconvénient d'une activité supplémentaire du matériau utilisé pour la colonne principale. Mais cette activité est comparable ou inférieure à l'activité du 99Mo. C'est ainsi qu'il ne se présente aucune difficulté majeure pour ce qui est de la construction des châteaux de protection. En résumé, on peut dire que le générateur modulaire pré- fabriqué selon l'invention présente par rapport aux procédés antérieurs de préparation du 99mTc les avantages suivants: - possibilité de réaliser un générateur à élution même en utilisant un réacteur à débit de fluence de neutrons moyen, - manipulation simple chez l'utilisateur, - processus de production très simplifié, - utilisation de la stérilisation spontanée lors de l'irradiation dans le réacteur, - simplification des conditions de transport grâce à la possibilité d'une livraison indépendante des différents compo- sants, - possibilité d'une production aisée dans un réacteur local, par exemple dans des pays en voie de développement, par livraison de composants préfabriqués non-activés, qui englo- bent la colonne principale du générateur. Revendications 1. Générateur modulaire de 99mTc à élution, constitué d'une colonne principale, de raccordements pour élution, d'une poche contenant une solution d'élution, d'une colonne de protection, d'une tête de perçage, de bouteilles d'éluat et de leur revêtement de plomb, d'un château de transport avec couvercle, d'une enceinte de laboratoire avec embase, carac- térisé en ce que sa colonne principale (1), qui forme simulta- nément un récipient d'irradiation et d'élution, est essentiel- lement cylindrique, se termine en ses deux extrémités par des brides (2, 3), avec tubes de raccordement, et est équipée de raccords en bout pour assurer une fermeture hermé- tique et une fixation stérile des raccordements (11, 12). 2. Générateur modulaire de 99mTc à élution selon la revendication 1, caractérisé en ce que sa colonne principale (1), les brides (2, 3), les tubes de raccordement et les joints poreux (4, 5) du matériau cible sont tous en un maté- riau dont l'activité massique des éléments qui les composent, exprimée en Bq/g, est, dans le réacteur, au bout de 24 heures après la fin de l'irradiation, inférieure au double de l'acti- vité massique de 99 Mo, qui a été créé dans les mêmes condi- tions par irradiation, par des neutrons, d'un mélange isoto- pique naturel de molybdène, par exemple en aluminium, zirco- nium, silicium, carbone et/ou leurs composés contenant de l'oxygène. 3. Générateur modulaire de 99mTc à élution selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le matériau cible, de même que la matrice d'élution, contient dans la colonne principale du générateur plus de 10 % en poids de molybdène, de préférence 20 à 40 % en poids, en règle générale des molybdates ou polymolybdates de zirconium, de titane, éventuellement d'autres éléments, dont l'activité massique, exprimée en Bq/g, est au bout de 24 heures après la fin de l'exposition dans le réacteur, inférieure au double de l'activité massique de 99Mo, qui a été créé dans les mêmes conditions par irradiation d'un mélange isotopique naturel de molybdène. 4. Procédé de construction d'un générateur modulaire de 99mTc selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on emplit d'un matériau cible (6) la colonne principale(1)du générateur, qu'on la ferme d'une manière hermétique, qu'on protège.les orifices d'obturation de ses tubes contre une contamination bactérienne, qu'on l'irradie avec un débit de fluence de neutrons supérieur à 16 -2 -1 1 1016 m s1 (n/m2s), une stérilisation par rayonnement étant atteinte pour une exposition supérieure à 1 heure, pour une dose supérieure à 300 kGy, ce après quoi on l'extrait et on la raccorde, dans une enceinte blindée, à des raccordements préalablement stérilisés (11, 12), ce qui supprime la néces- sité d'une stérilisation ultérieure du générateur. 5. Procédé pour la construction d'un générateur modulaire de 99mTc à élution selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la colonne principale (1), raccordée aux raccordements, est placée dans un chateau de transport blindé puis dans une enveloppe de protection, les extrémités libres des flexibles de raccordement étant protégées d'une contamination bactérienne, enveloppe de protection dans laquelle la matière radioactive est livrée à l'utilisateur, avant raccordement à une colonne de protection (17) après ouverture de l'enveloppe de protection et extraction du châ- teau de transport dans des conditions aseptiques, la poche (16) contenant la solution d'élution, et d'autres constituants (18, 19, 20) qui sont habituellement livrés stérilisés dans une enveloppe de protection, étant ensuite raccordés et intro- duits dans une enceinte de laboratoire (15). 6. Procédé de construction d'un générateur modulaire de 99mTc à élution selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on procède au montage du générateur comme selon la revendication 5, avec la différence que ce montage est réalisé chez le constructeur, qu'une liaison fixe de l'ensemble (20) et du couvercle (12) est assurée par vissage, et que le générateur est livré complet sans l'enceinte de laboratoire. 7. Procédé de construction d'un générateur modulaire de 99mTc à élution selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que toutes les parties de l'ensemble modulaire formant la colonne principale du générateur sont livrées comme des composants individuels, qui ne sont activés que dans le réacteur local et ne sont montés que sur le point d'utilisation.