Brevet FR2571371A1 — publié le 19860411

La présente invention se rapporte à des esters mixtes formés entre le zéra@l et l'hydroxyméthyl-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5, d'une part, et un diacide, d'autre part. On connaît les propriétés antiinflammatoires et analgésiques de la phénylbutazone et de ses homologues (Farmaco, Ed.Sci., 1957, 12, 521; Experientia, 1959, 15, 95; Arch. Pharm., 1963, 296, 104; Pharm. J., 1967, 199, 608; Chem. Drug, 1967, 188, 512;-Chim. Therap., 1967, 2,- 375 & 378). Il en est de même de ses esters (Chim. Therap., 1967, 2, 272; B.S.M. 6505). On sait aussi que la phénylbutazone et ses homologues donnent, par condensation avec le formaldéhyde, des dérivés hydroxyméthy- lés en position 4 (Atti Acad. Fisio. Siena, 1956, 4, 644). Des esters, soit salicylique (Bul. Soc. Chiai. Fr., 1962, 1817), soit alcanédioiques (brevet français n 2013384 des Laboratoires Esteve), ont été décrits. L'un d'eux, l'ester monosuccinique, est connu sous le nom de SUXIBUZONE et commercialisé sous la marque t'CALI- BENE". On sait, d'autre part, que le zéranol présente pour les animaux d'embouche une qualité anabolisante rare (Vet. Record, 16/3/ 74, p. 235); ce composé est le trihydroxy-7,14,16 méthy oxa-2 oxo-l benzo Z c 7 tétradécéne-12a,16a de formule ci-après Sa préparation et ses propriétés sont décrites dans les brevets américains 3239345, 3239348 et 2196019 de Commercial Solvants Corporation et dans les brévets français 6018 M, 6612 M, 6899 M, 7807 M et 1481985 correspondants. Dans l'emploi de ce composé, on a intérêt aussi à choisir des esters de façon à faire durer son efficacité.On connaît toutefois peu d'esters de ce composé, ceux connus sont des esters d'acide alcanoique léger et sont décrits dans le brevet américain 3239356 et les brevets français 6018 M, 6899 M, 7807 M et 1481995 de Commercial Solvants Corporation. Il a maintenant été trouvé par la Demanderesse des esters mixtes formés à partir du zéranol et de l'hydroxyméthyl-4 diphényl1,2 pyrazolidinedione-3,5 dont l'action sur les animaux d-'embouche s'est avérée remarquable; ces esters sont préparés à partir des acides dicarboxyliques. L'invention vise donc, à titre de produit industriels nouveaux, -les esters mixtes formés à partir d'un acide dicarboxylique pharmaceutiquement acceptable et, d'une part, du zéranol ou d l'un de ses mono ou diesters, et, d'autre part, d'une pyrazolidinedione de formule I dans laquelle R représente un reste alcoyle contenant un à six atomes de carbone et R' représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger ou un reste alcoxy léger. Le zéranol est estérifié avec le diacide indifféremment en position-7, 14 ou 16, les positions laissées libres portant cha cune le reste hydroxy d'origine ou un reste estérifié par-un mono acide carboxylique. Les monoacides pouvant estérifier les restes restés libres du zéranol sont choisis, par exemple, parmi les acides alcanoiques, alcénoiques, aralcanoiques, aralcénoiques, cyclanalcanoiques et soniques. De tels acides sont, par exemple, les acides formique, acétique, propionique, isocaproique, heptanoique, caprylique, isocapyrylique, rélargonique, caprique, undécanoique, undécénoique, laurique, myristique, palmitique, stéarique, oléique, linoléique, butoxyacétique, phénoxyacétique, chloracétique, dichloracétique, fluoracétique, méthylthioacétique, étiiylthioacétique, méthylsulfinylacétique, éthylsulfinylacétique, méthylsulfonylacétique, éthylsulfonylacétique, (méthoxy-4 phénoxy)-2 éthyl sulfonylacétique, benzoique, hexahydrobenzoique, nitro-4 phénylacétique, acétamido-4 phénylacétique, trifl@racétamido-4 phénylacétique, phonylpropio- nique, nicotinique. L'invention vise aussi un procédé de préparation desdits esters mixtes suivant lequel on fait agir un dérivé activé de 1 'aci- de dicarboxylique choisi sur une pyrazolidinedione de formule I, ou sur le zéranol ou l'un de ses mono ou diesters puis, dans un deuxième temps on fait agir celui de ces composés non encore utilisé sur la fonction carboxylique, activée,-restée libre. Les dérivés activés utilisables sont tous ceux connus de l'homme de l'art comme, par exemple, les anhydrides, les halogé- nures d'acide, les anhydrides mixtes formés par l'action d'un ester halogénoformique et les dérivés formés par l'action d'un chlorure de chlorocarbonyloxy ou chlorosulfinyloxy ,-diméthyl- formiminium, ces derniers provenant de l'action du phosgène ou du chlorure de thionyle sur le N,N-diméthylformamide. Les esters mixtes de l'invention portant un ou plusieurs restes hydroxy peuvent être estérifiés avec l'un des monoacides précédemment cités. On opère préférablement dans un solvant inerte envers les réactifs en présence comme, par exemple, un hydrocarbure, un éther oxyde, un hétérocycle oxygéné, un nitrile, une cétone, un hydrocarbure halogéné ou un N,N-dialcoylamide. On opère préférablement à une température peu élevée comme, par exemple, entre - 5 et + 2O0C mais il est parfois intéressant de chauffer pour terminer la reaction. I1 peut être intéressant d'utiliser le dérivé O-mé-tallique du composé hydroxylé (zéranol ou pyrazolidinedione) comme, par exemple, les dérivés sodés ou potassés ou halogénomagnésiens.Mans les autres cas, on ajoute avantageusement au milieu réactionnel un accepteur d'acide comme, par exemple, une base azotée tertiaire ou-un carbonate alcalin. Les acides dicarboxyliques convenables sont, par exemple, choisis parmi les suivants: Acide malonique Acide succinique Acide glutarique Acide adipique Acide pimélique Acide subérique Acide azélaique Acide sébaçique Acide diméthyl-2,2 malonique Acide éthyl-2 méthyl-2 malonique Acide éthyl-2 propyl-2 malonique Acide éthyl-2 butyl-2 malonique Acide éthyl-2 amyl-2 malonique Acide maléique Acide fumarique Acide glutaconique Acide muconique Acide dihydro-2,3 muconioue Acide dihydro-2,5 muconique Acide heptène-2 dioique-l,7 Acide heptène-) dioique-1,7 Acide heptadiône-2,4 dioique-l,7 Acide subercolique Acide glutamique Acide hydroxy-2 glutamique Acide aspartique Acide malique Acide tartronique Acide tartrique Acide phtalique Acide téréphtalique Acide hexahydrophtalique Acide hexahydrotéréphtalique L'invention vise aussi les présentations sous la forme de granulés, pastilles, pilules ou pellets contenant au moins un desdits esters mixtes. Les formes préférées sont celles permettant leur introduction dans les tissus animaux en implants de longue durée, ladite introduction étant faite par un moyen connu tel que mécanique comme, par exemple, au moyen d'une cartouche pour trocart ou au moyen d'un révolver muni d'une réserve, ou bouteille, chargée de pellets. Les dites présentations peuvent contenir, facultativement, un excipient solide pharmaceutiquement acceptable. Les excipients solides peuvent être choisis parmi les liants comme, par exemple, les polyalkylène-glycols, les acides gras saturés ou éthyléniques, portant facultativement un reste hydroxy les alcools gras saturés ou éthyléniques, le cholestérol, le lactose, l'éthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, la propylcellulose, les stéarates métalliques et les gommes ou résines naturelles ou synthétiques et parmi les charges inertes telles que, par exemple, le talc et les autres poudres minérales non toxiques. Les polyalkylène-glycols préférés sont choisis parmi les polyéthylène-glycole et les polypropylèneglycols ayant une masse moléculaire au moins égale à 1000. Les stéarates métalliques préférés sont ceux de magnésium, d'aluminium et de calcium. Quelques exemples sont donnés ci-apes dans l'unique but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 Ester mixte meléique d'acétate-14 de zéranol-16 et de butyl-4 hydroxyméthyl-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Dans 500 millilitres de pyridine anhydre, on introduit 33,8 grammes (0,1 mole) d'hydroxyméthyl-4 phénylbutazone et 9,8 grammes (0,1 mole) d'anhydride maléique; on porte progressivement au reflux qu'on maintient pendant deux heures; on élimine 450 molli litres de pyridine sous pression réduite dans un évaporateur rotatif et verse la résidu dans 500 millilitres de soude W/5 refroidie à OOC. On agite puis élimine la phase aqueuse et introduit le produitformé dans 500 millilitres de benzène; on élimine l'eau présente par distillation azéotropique puis refroidit vers + 5 C et ajoute 17 grammes (0,1 mole) de chlorure de chlorocarbonyloxy N,N-diméthylformiminium en solution dans 100 millilitres de ben zende et provenant de l'action du phosgène sur le N,N-diméthylfor- mamide; on agme pendant 30 minutes à l'abri de l'air puis ajoute 36,4 grammes (0,1 mole) d'acétate 14 de zéranol et 10,1 grammes (0,1 mole) de triéthylamine; on abandonne jusqu'au lendemain à l'abri de l'air puis chauffe vers 750C et filtre pour éliminer les sels; on évapore le benzène sous pression réduite. Exemple 2 Ester mixte maléique d'acétate-14 benzoate-7 zéranol-16 et de butyl-4 hydroxy-4 diphényl (1,2 pyrazolidinedione-3,5 Dans 500 millilitres de-disanne anhydre, on introduit 35,1 grammes (0,05 mole) d'ester mixte obtenu dans l'exemple 4 et 5,1 grammes (0,05 mole) de triéthylamine; on ajoute 7,05 grammes (0,05 mole) de chlorure de benzoyle et porte progressivement au reflux qu'on maintient pendant 30 minutes; on filtre bouillant pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine puis évapore le dioxanne sous pression réduite; on lave avec un peu de pentane et s@che en tuve ventilée. Exemple 3 Ester mixte sébacique de diacétate-14,16 de zéranol-7 et de butyl -4 hydroxyméthyl-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Dans 1 litre d'oxyde d'éthyle anhydre, on introduit 23,9 grammes (0,1 mole) de dichlorure de sébaçoyle et ajoute 40,6 grammes (0,1 mole) de diacétate-14,16 de zéranol et 10,1 grammes (0,1 mole) de triéthylamine; on porte progressivement au reflux qu'on maintient pendant 2 heures; on refroidit à + 100C et ajoute une solution de 37,8 grammes (0,1 mole) d'hydroxyméthyl-4 p-hénylbuta- zone et 13,3 grammes (0,1 mole) de bromure d'éthylmagnésium, contenant 2 millilitres de pyridine dans 3 litres d'oxyde d'éthyle anhydre. On abandonne pendant 24 heures à la température ambiante puis porte au reflux pendant 5 heures.On refroidit et lave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau pure; on sèche sur sulfate de calcium puis évapore l'oxyde d'éthyle. Exemple 4 Ester mixte hexahydrotéréphtalique de zéranol-14 et de butyl-4 hydroxyméthyl-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Dans 300 millilitres dé benzène anhydre, on introduit 33,8 grammes (0,1 mole) d'hydroxyméthyl-4 phénylbutazone et 10,1 grammes (0,1 mole) de triéthylamine; on ajoute 20,9 grammes (0,1 mole) de chlorure d'hexahydrotéréphtaloyle; on agite pendant 2 heures à l'abri de l'air puis on ajoute 32,2 grammes (O,l-mole) de zéranol et 10,1 grammes (0,1 mole) de triéthylamine. On agite -pendant deux heures à l'abri de l'air porte à 750C et filtre chaud pour éliminer le chlorhydrate; on lave le résidu deux fois avec du benzène bouillant et réunit les solutions benzéniques dans un évaporateur rotatif; on élimine le benzène par distillation sous pression réduite. Exemple 5 Ester mixte hexahydrotéréphtalique de benzoate-16 de zéranol-14 et de but-4 hydroxyméthyî-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3.5 Dans 500 millilitres de benzène anhydre, on introduit 39,8 grammes (0,05 mole) de l'ester mixte obtenu dans l'exemple 1 et 5,1 grammes (0,05 mole) de triéthylamine; on ajoute 7,05 grammes (0,05 mole) de chlorure de benzoyle; on agite pendant 30 minutes puis porte au reflux en deux heures; on filtre chaud pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine et lave le résidu deux fois avec du benzène bouillant. On réunit les solutions benzéniques dans un évaporateur rotatif et élimine le benzène par distillation sous pression réduite. Exemple 6 Ester mixte hyxahydrotéréphtalique d'acétate-7 benzoate-16 de zéranol-14 et de butyl-4 hydroxyméthyl-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Dans 100 millilitres de pyridine anhydre, on introduit 9 grammes (0,01 mole) de l'ester mixte obtenu dans l'exemple 2 et ajoute 5 grammes d'anhydride acétique; on porte au reflux pendant une heure puis distille 90 millilitres sous pression réduite; on verse le résidu dans 100 millilitres d'eau glacée et abandonne à 0 C jusqu'au lendemain. On sépare le produit formé en éliminant la phase aqueuse et lave deux fois à l'eau froide. On sèche dans une étuve ventilée à 4000. Exemples 7 à 14 Formulations pour implants (valeurs en milligrammes) 7 8 9 10 11 12 13 14 Sel mixte de l'exemple 4 150 180 - -- - - - Sel mixte de l'exemple 5 - - 75 200 150 - - - Sel mixte de l'exemple 6 - - - - - 160 200 Sel mixte de l'exemple 3 - - - - - - - 225 Polyéthylène-glycol (masse molécu laire 6000) 35 - 12 - - - - 35 Polyéthylène-glycol (masse molécu laire 4000) - - - - 10 40 - Stéarate de magnésium 5 4 2 3 8 6 1 5 Talc - 2 - 3 - - 2 - Cholesterol - - - 15 - - 10 Ethylcellulose - - - 10 15 - 1 Acide palmitique - 36 - - - - - Dans les exemples précédents, il a été utilisé l'hydroxymé- thyl-4 phénylbutazone; il va de soi que celle-ci peut être remplacée par toute autre pyrazolidinedione de formule I; celles qui suivent ont été utilisées avec succès butyl-4 hydroCyméthyl-4 (chloro-4 phényl)-2 phényl-l pyrazolidine dione-3 , 5 Butyl-4 hydroxyméthyl-4 (chloro-2 phényl)-2 phényl-1 pyrazolidine dione-3,5 Butyl-4 hydroxyméthyl-4 (méthyl-4 phényl)-2 phényl-1 pyrazolidinedione-3,5 Butyl-4 hydroxyméthyl-4 (isopropyl-4 phényl)-2 phényl-1 pyrazolidinedione-3,5 Butyl-4 hydroxyméthyl-4 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-1 pyrazolidinedione-3,5 Butyl-4 hydroxyméthyl-4 (éthoxy-4 phényl)-2 phényl-l pyrazolidinedione-3,5 Butyl-4 hydroxyméthyl-4 (bromo-3 phényl)-2 phényl-1 pyrazolidinedione-3,5 Méthyl-4 hydroxyméthyl-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Ethyl-4 hydroxyméthyl-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Propyl-4 hydroxyméthyl-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Isopropyl-4 hydroxyméthyl-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Isobutyl-4 hydroxyméthyl-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Pentyl-4 hydroxyméthyl-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Isohexyl-4 hydroxyméthyl-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Propyl-4 hydroxyméthyl-4 (chloro-4 phényl)-2 phényl-l pyrazolidinedione-3,5 Pentyl-4 hydroxyméthyl-4 (chloro-4 phényî)-2 phényl-1 pyrazolidinedione-3,5 V E N D I C A T I O N S 1. Produits industriels nouveau=: ccnstitués par lec esters mites formés à partir d'un acide dicarboxylique pharmaceutiquement ac ceptGble et, d'une part, l'une hydroxyméthyl-4 olcoyl-4 diphényl- 1,2 pyrazolidinedione-3,5, et, d'autre part, du zéranol ou de l'un de ses mono ou diestere. 2. Produit conforme à la revendication 1 caractérisé n ce que l'acide dicarboxylique est chosi parmi les suivants Acide malonique Acide succinique Acide glutarique Acide adipique Acide pimélique Acide subérique Acide azélaique Acide sébacique Acide diméthyl-2,2 malonique Acide éthyl-2 méthyl-2 malonique Acide éthyl-2 propyl-2 malonique Acide éthyl-2 butyl-2 malonique Acide éthyl-2 amyl-2 malonique Acide maléique Acide fumarique Acide glutaconique Acide muconique cide dihydro-2,3 muconique Acide dihydro-2,5 muconicue Acide heptène-2 dioique-1,7 Acide heptène-3 dioique-1,7 Acide heptadiène-2,4 dioique-1,7 Acide subercolique Acide glutamique Acide hydroxy-2 glutamique Acide aspartique Acide malique Acide tartronicue Aicde tartrique Acide phtalique Acide téréphtalique Acide hexahydrophtalique Acide hexahydrotéréphtalique 3. Produit conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que 1 pyrazolidinedione possède la formule I suivante dans laquelle R représente un reste alcoyle contenant un a' six atomes de carbone et R' représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger ou un reste alcory léger. 4. Produit conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que le zéranol est estérifié d'autre part avec un ou deux acides monocarboxyliques. 5. Produit conforme à lJ:une quelconque des revendications 3 et 4 caractérisé en ce que lesdits acides monocarboxyliques sont choisis parmi les acides formique, acétique, propionique, butyrique, isobutyrique, pivalique, valérianique, isovalérique, caproique, isocaproique, heptanoique, caprylique, isocaprylique, pelargo- nique, caprices, undécanoique, undécénoique, laurique, ggristi- que, palmitique, stéarique, oléique, linoléique, linolénique, margarique, arachidique, acétoxyacétique, propionoxyacétique, butoxyacétique, phénoxyacétique, chloracétique, dichloracétique, fluoracétique, difluoracétique, phénylacétique, diphénylacétique, méthoxyacétique, éthoxyacétique, méthylthioacétique, éthylthioacétique, méthylsulfinylacétique, éthylsulfinylacétique, méthylsulfonylacétique, éthylsulfonylacétique, propylsulfonylacétique, isopropylsulfonyl acétique, cyclopentylsulfonylacétique, cyclohexylzulfonylacétique, phénylsulfonylacétique, phénoxy6thylsulfonylacétique, (méthoxy-4 phénoxy)-2 éthylsulfonylacétique, benzoi oue, hexahydrobenzoique, nitro-4 phénylacétique, acétamido-4 phénylacétique, trifluoracétamido-4 phénylacétique, phénylpro- pionique, nicotinique. o. Procédé de fabrication des esters mixtes définis par la revendicationlconsistant à faire agir un dérivé activé de l'acide dicarboxylique choisi sur une hydroxyméthyl-4 diphényl-1,2 pyra zolidinedione-3,5 ou sur le zéranol ou l'un de ses mono ou diesters puis, dans un deuxième temps, à faire agir celui de ces composés non encore utilisé sur la fonction carboxylique, activée, restée libre. 7. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce que 1? dérivé activé est un halogénure d'acide ou un anhydride. 8. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce que le dérivé activé est formé par l'action d'un ester halogénoformi- que sur le ou les resteicarboxyliques considérés. c Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en/ce que le dérivé activé est formé par l'action d'un chlorure de-chlocarbo- nyloxy ou chlorosulfinyloxy N,N-diméthylformiminium sur le ou les restes carboxyliques considérés. 10. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce que le milîeu réactionnel contient un accepteur d'acide choisi parmi les bases minérales ou organiques azotées tertiaires. 11. Procédé conforme à la revendication 10- caractérisé en ce que l'accepteur d'acide est la triéthylamine. 12. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce que le zéranol et/ou la pyrazolidinedione sont utilisés sous la forme de leurs dérivés O-métalliques. 13. Procédé conforme à la revendication 12 caractérisé en ce que les dérivés O-métalliques sont des dérivés halogénomagnésiens. 14. Composition comprenant au moins un des esters mixtes définis par la revendicationl, et un excipient solide. 15. Composition conforme à la revendicationl caractérisée en ce que les excipients sont choisis parmi les liants et les charges inertes. 16. Composition conforme à la revendication 15 caractérisée en ce que les liants sont choisis parmi les poXyaldylene-glycols, les acides gras saturés ou éthyléniques portant facultativement un reste hydroxy, les alcools gras saturés ou éthyléniques, le cholestérol, le lactose, l'éthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, la propylcellulose, les stéarates mC--talliques et les gom- mes ou résines naturelles ou synthétiques. 17. Composition conforme à la revendication 16 caractérisée en ce que les liants sont choisis parmi les polyéthyl8ne-glycols et les polypropylène-glycols ayant une masse moléculaire au moins égale à 1000. 18. Produit conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou composition conforme à l'une quelconque des revendications 14 à 17 caractérisés en ce qu'ils sont présentés sous la forme de granulés, pastilles, pilules ou pellets.