Brevet FR2566773A1 — publié le 19860103

L'invention concerne de nouveaux benzamides substitués, des procédés de préparation de ceux-ci et des compositions pharmaceutiques les contenant. L'invention concerne plus particulièrement des nouveaux benzamides substitués de la formule: CONHR A-R2 1 0 53 R R3 R4 R1 2 3 4 5 dans laquelle R, R2, R, R, R et A sont tels que définis ci-dessous, qui se révèlent utiles dans le traitement d'émésies,en particulier de l'émésie induite par de la chimiothérapie, tel que le traitement de cisplatine des patients souffrant de cancer, et/ou dans le traitement de désordres liés à une motilité gastrique endommagée, tels qu'un vidage gastrique retardé, une dyspepsie, une flatulence, un reflux de l'oesophage et analogues. L'émésie est un problème sérieux et commun chez les patients recevant. des agents chimiothérapeutiques de traitement du cancer. Parmi un nombre significatif de patients, la nausée et le vomissement est si sévère qu'ils doivent arrêter le traitement de chimiothérapie avant la fin. Bien qu'aucun agent antiémétique connu ne soit totalement efficace pour éviter l'émésie associée avec la chimiothérapie, il y a un grand nombre de composés ( de nombreux basés sur la structure de benzamide substitué) qui possèdent une bonne activité antiémétique. Bien que le mécanisme complet d'action des agents antiémétiques ne soit pas connu, les agents antiémétiques efficaces sont généralement des antagonistes dopaminer- giques. En effet, le criblage pour des agents antiémétiques puissants est réalisé typiquement via des essais désignés pour déterminer un blocage dopaminergique, par exemple des essais de liaison de spipérone in vitro et des essais d'émésie à l'apomorphine chez les chiens. Comme résultat de leur antagonisme dopaminergique et/ou de la dépression du sys- tème nerveux central,les agents antiémétiques connus ont des effets secondaires indésirables tels qu'une sudation, des réactions dystoniques, de la diarrhée et de l'acathisie. Les inventeurs ont découvert de manière surpre- nante un groupe d'agents antiémétiques benzamides substi- tués avec une spécificité d'action élevée, qui ne sont pas des antagonistes dopaminergiques et qui sont dépourvus des effets secondaires indésirables des agents anti- émétiques présentement connus. Un article moderne, excellent résumant les divers benzamides substitués et leurs activités pharmacologiques se trouvent dans "Chemical Regulation of Biological Mechanisms", A. M. Creighton et S. Turner, éditeurs, Royal Society of London (1982), dans le chapitre intitulé "Substituted Benzamides as Dopamine Antagonists", par M. S. Hadley (Pages 140-153). On y mentionne que la classe de composés est définie par les formules CONH----NR2, OCH CONH- N-R 3 %\ Il 'RE]f0CH3 ?CH 'LE et ARYLE 3 _ _ dans laquelle le cycle aryle est principalement communément le cycle phényle et o "un groupe méthoxy ortho relativement à la fraction benzamide est presqu'invariablement présent.". On souligne que les actions diverses des benzamides substitués peuvent être considéré-es comme étant une conséquence des composés constituant des antagonistes de dopamine. Des brevets antérieurs représentatifs révélant des benzamides Nsubstitués, comportant divers substituants sur le cycle phényle, incluent les suivants. Le brevet US N 3 219 528, délivré le 23 Novembre 1965 à M. L. Thominet, révèle des benzamides substitués de la formule ONHW-V Y BA l Z X y Ri dans laquelle V est -N ou - L \' R2 \ / dans laquelle R1 et R2 sont alcoyle, L est l'oxygène, un méthylène ou NR dans lequel R est l'hydrogène, un aleoyle ou alcoylsulfamoyle; W est un alcoylène; A est un alcoyle; B est du soufre ou de l'oxygène; et X, Y et Z sont l'hydrogène, un halogène, un alcoxy, un nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acyle inférieur, acyl(inférieur)- amino, cyano, alcoylmercapto, sulfamoyle, acoylsulfamoyle, dialcoylsulfamoyle ou halométhyle. Les composés sont des antagonistes apomorphines et sont mentionnés eomme étant des agents antiémétiques. Les brevets US N s 3 177 252, délivré le 6 Avril 1965, et 3 312 739 délivré le 4 Avril 1967, sont proches et comportent des descriptions similaires. Le brevet du Royaume-Uni N 1 500 105 publié le 8 Février 1978, révèle des benzamides substitués de la formule: CO-NH-W-B OA Z X y Y dans laquelle A est l'hydrogène, un groupe alcoyle en C5 ou unalcényle en C25; X est l'hydrogène, un 1-5 25 alcoxy en C_5, un alcoyle en C25, un alcényloxy en C25 1-5' C2-5' 2-5 ou un alcényle en C25; Y est l'hydrogène, un halogène, un nitro, un alcoyle en C 15, un alcoxy en C1_5, un amino ou un amino substitué; Z est l'hydrogène, un halogène, un alcoxy en C1_5, un alcoylsulfonyle en Ci5 1 2 ou un groupe de la formule -S02NR R dans laquelle 1 22 R et R sont identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un groupe alcoyle en C_5, ou -NR R2 est un noyau hétérocyclique éventuellement contenant un autre hétéro- atome; W est un groupe alcoylène à chaine droite ou ramifiée en C_5; B est -NR3R4 dans laquelle R3 est 1-5 4 un alcoyle en C5 et R est un hydroxyalcoyle en C5, 1-5 - ou B est un noyau hétérocyclique lié à l'azote éventuellement contenant un second atome d'azote et éven- tuellement ayant un substituant, ou B est un noyau hétérocyclique racémique, dextrorotatoire ou lévorotatoire de la formule: I-(CH2)m N R dans laquelle R est un alcoyle en C _5 contenant une fonction réactive telle que hydroxy, mercapto, oxo, thioxo, oxa ou thia; et m est égal à 1, 2 ou 3; et des sels d'addition d'acide, des oxydes et sels d'ammonium quaternaire de ceux-ci. Les composés sont mentionnés comme étant des antagonistes apomorphines et pour présenter des propriétés thérapeutiques précieuses, particulièrement comme antiémétiques. Le brevet US 4 207 327 délivré le 10 Juin 1980 à C. D. Lundsford et al, révèle des composés de la formule: R2 IR CONH NN- [i-----,. N/-R (R)n 1 -'- R dans laquelle R est un alcoyle, cycloalcoyle ou phényl- alcoyle; R1est un alcoyle, cycloalcoyle ou phénylaleoyle; 2 3 R2 est l'hydrogène, un alcoyle ou phényle; et R est un hydroxy, cyano, nitro, amino, fluoro, chloro, bromo, trifluorométhyle, alcoyle, alcoxy, sulfamoyle ou acétamido, et chaque R3peut être identique ou différent. Les composés sont mentionnés comme étant des antiémétiques et présentant des propriétés de vidage gastrique. Le brevet US 3 966 957, délivré le 29 Juin 1976 à Cale Jr., et al, révèle des benzamides substitués de la formule: R1 I CON N (R 2 R (Rn) dans laquelle R est un cycloalcoyle, phényle ou phényl- alcoyle; R1 est un hydrogène, un alcoyle en C8 ou un 2 1-8 phényle; R est un halogène, aleoyle, alcoxy, amino, nitro, alcoylamino, dialcoylamino, mercaptométhyle, acétamido, sulfamoyle, cyano, hydroxy, benzyloxy ou trifluorométhyle; et n est 0-3; et des thiobenzamides substitués de la formule: R1 I CSN XI IN (R2)n n dans laquelle R est un cycloaleoyle; R1 est l'hydrogène, ou un alcoyle en C18; R2 est nitro, amino, halogène, sulfamoyle ou alcoxy; et n est 0-3; et des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci. Le brevet US N 3 963 745 est équivalent et présente une description sensiblement identique. Les composés sont mentionnés comme étant des antagonistes d'apomorphine et pour être utiles comme antiémétiques. Certains des composés sont mentionnés pour réduire la catalepsie chez les rats ou souris. L'invention concerne des composés de la formule: CONHR1 -A-R2 | / t I- R5 R3 R4 iOR 1 0 dans laquelle: R3 est l'hydrogène ou, lorsque R4 et R5 sont chacun l'hydrogène, R peut être un alcoxy inférieur; R4 est l'hydrogène, amino ou alcoxy inférieur; R5 est l'hydrogène, chioro, bromo, fluoro, trifluoro- méthyle, alcoylthio inférieur, alcane(inférieur)- sulfinyle, alcane(inférieur)sulfonyle, sulfamyle ou R6 5 R6_-, ou R4 et R5, pris ensemble, peuvent être -HN-N=N-; R6 est un alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur; R1 est 10 / R7 -(CH2)nN ou -R7 n est un nombre entier allant de 1 à 4, inclus; R7 et R8 sont identiques ou différents et sont un aleoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, 0-(CH2)n ou (CH2)- R17 R2)n-17 R7 R17 R est l'hydrogène ou un alcoxy inférieur; R17 est l'hydrogène, halogène, hydroxy, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; (O)p A est l'oxygène ou S-; R2 est R12 R12 R12 - R R I I / -CHOCH -CHOR, -CHCH2R, -C-C 2. t13"1\ 14 -C-tN, -N z, -CH2±1-C ou R R 12 14 12 12 r -C-C 9 -C-CH (CHCH C 2 R'm20 13 15 etoyèeR OR N -C--CN, -N Z o-CH2 D u a R e N,R NR19 NR -12 I 14 -C-CH--CH2R 113 1 21 /20 R OR OR \ / Z est -(CH2) p- O, N ou J O (O) R9 I/R9 il9 P9 Z 11/ B est -NHCR -S--R, N, -C-N R R -C (CH-)R 2r pyridyle ou oxazolidinyle; m est 2 ou 3; p est 0, 1 ou 2; q est un nombre entier allant de 0 à 4, inclus; r est 2 ou 3; R9 est l'hydrogène ou alcoyle inférieur; il 12 13 15 16 R RI, R1, R15 et R16 sont identiques ou différents, et sont hydrogène, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoyle(inférieur), cycloalcoyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone, inclus, ou y"' '(CH2)- 152n R17 à la condition que, lorsque Ril, R15 ou R16 est alcényle inférieur ou alcynyle inférieur, l'atome de carbone insaturé peut ne pas être directement attaché à l'atome d'oxygène ou d'azote; R14 est l'hydrogène, halogène, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalcoyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone, inclus, hydroxy, alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, alcoxy(infé- rieur)carbonyl alcényle(inférieur), hydrazino, acétylhydrazino, thiényle, phényle, Rll R1 N- ou (CH) -; R12/2 R R1 7 - R18 R19 R et R sont identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un alcoyle inférieur; R20 et R21 sont chacun l'hydrogène ou, pris ensemble, représentent C/ ou CH2 C ou H3C CH3 H3C CH3 3H 12 13 ou R12 et R3, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, peuvent former un cycle saturé de 5 à 7 atomes, inclus, éventuellement contenant au moins un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote; 12 14 ou R2 et R14, pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 5 à 7 atomes, inclus, éventuelle- ment contenant au moins un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote; ou R14 et R15, pris ensemble avec les atomes de carbone et d'oxygène auxquels ils sont attachés, peuvent former un cycle contenant de l'oxygène saturé de 3 à 7 membres; ou des sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques, des hydrates, des solvates ou des selsd'ammonium quaternaire de ceux-ci. Un groupe davantage préféré des composés de la formule I est celui de la formule: CONHR1 252 I 0-R Ct R3 NH2 dans laquelle: R3 est l'hydrogène, ou, lorsque R4 et R5 sont chacun l'hydrogène, R peut être un aleoxy inférieur; R1 est 1l R'0 R7 -(CH2) N/R ou - N-R7 2n R8 R n est un nombre entier allant de 1 à 4, inclus; R7 et R8 sont identiques ou différents et sont un alcoyle inférieur, un alcényle inférieur ou un alcynyle inférieur; R10 est l'hydrogène ou un alcoxy inférieur; R2 est R12 R12 X -CHOCH2CH2OR11, -CHCH2Ril C-C 2C13\ 14 1214 12 R R R 12 I I - -C C R 9,(CH -CH(CH) B R113 R1 11 R0 R " OR1 R13 q -S; R12 R120-N R12 I 1 118 14 -C-CN, -N Z, -CH R ou C-C H-CH-R /Kl R9 R13OR OR2 X est oxygène, soufre ou =NOR16 v O N ou Zest -(CH2) p-0, N ou (0) -S- O (O) R9 0 R9 il 9 t)p 9 i B est -NHCR -S R,9 -N, N N -C (C9 H2) r I H pyridyle ou oxazolidinyle; m est 2 ou 3; p est 0, i ou 2; q est un nombre entier de 0 à 4; r est 2 ou 3; R est hydrogène ou alcoyle inférieur; Rll, R12,R13,R15et R16 sont identiques ou différents, et sont l'hydrogène,. un alcoyle inférieur, un alçényle inférieur, un alcynyle inférieur, un alcoxy(inférieur)- alcoyle(inférieur) ou un cycloalcoyle contenant de à-7 atomes de carbone, inclus, à condition que, lorsque Ri, R15 ou R16 est un alcényle inférieur ou un alcynyle inférieur, l'atome de carbone insaturé peut ne pas être directement attaché à un atome d'oxygène ou d'azote; R14 est l'hydrogène, un halogène, un alcoyle inférieur, un alcényle inférieur, un alcynyle inférieur, un eycloalcoyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone, inclus, un alcoxy inférieur, un hydroxy, un alcényl- oxy inférieur, un hydrazino, un alcoxy(inférieur)- carbonyl alcényle(inférieur), un acétylhydrazino, un thiényle, un phényle, un phényl alcoyle(inférieur) ou Ril N- R12/ R18 et R1 sont identiques ou différents et sont - l'hydrogène ou un aleoyle inférieur; R20 R21 -R et R21 sont chacun l'hydrogène, ou, pris ensemble, représentent C ou CH2 CH/ \ H3C CH3 H3C CH3 ou R12 et R14, pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés,peuvent former un noyau ou cycle saturé ou insaturé de 5 à 7 atomes, inclus, éventuel- lement contenant au moins un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote; 14 15 ou R et R, pris ensemble avec les atomes de carbone et d'oxygène auxquels ils sont attachés, peuvent former un cycle contenant de l'oxygène saturé de 3 à 7 membres; ou des sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques, des hydrates, des solvates ou des sels d'ammonium quaternaire de ceux-ci. Un groupe encore davantage préféré de la formule I sont ceux de la formule: CONHCH2CH2N I 2 2 "-. 8 O -R2 R i Ci NH2 dans laquelle: R7 et R8 sont identiques ou différents et sont éthyle ou méthyle; R est R12 x il il 1 2e , -CHCCN, -CH2OCH2CH2OR, -CH2 CH2OR, -CHC, -CHCN, R14 12 R14 0 -CH-CH/ R] -CH2CH2SR -RCH2 \Y 18 ou 3 5 R1 5 Il 9 R R -CH2-CH-CH 0 0 o, H3C - CH3 X est l'oxygène ou =NOR; R9 est l'hydrogène ou un alcoyle inférieur; il 12 15 16 R, R, R et R sont identiques ou différents, et sont l'hydrogène, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoyle(inférieur) ou cycloalcoyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone, il 15 16 inclus, à la condition que, lorsque Rll, R15 ou R16 est alcényle inférieur ou aleynyle inférieur, l'atome de carbone insaturé peut ne pas être directe- ment lié à l'atome d'oxygène ou d'azote; R14 est l'hydrogène, halogène, alcoyle inférieur,alcoxy inférieur, hydroxy, hydrazino, alcoxy(inférieur)- carbonyl alcényle(inférieur), acétylhydrazino, thiényle, phényle, phényl alcoyle(inférieur) ou il Rll - N- R12 R18 et R19 sont identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un méthyle; ou R12 et R14, pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 5 à 7 atomes, inclus, éventuel- lement contenant au moins un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote; ou14 15 ou R14 et R15, pris ensemble avec les atomes de carbone et d'oxygène auxquels ils sont attachés, peuvent former un cycle contenant de l'oxygène, saturé de 3 à 6 membres; ou des sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques, hydrates, solvates ou des sels d'ammonium quaternaire de ceux-ci. Des composés particulièrement préférés de la formule I sont: 4-amino-5(chloro-N-[2-(diéthylamino)éthyl] - 2-(2-méthoxyéthoxy)benzamide, 4-amino-5-chloro-N- [2-(diéthylamino)éthyl3 - 2-(2-hydroxyéthoxy)benzamide, 4-amino-5-chloro-N- [2-(diéthylamino)éthyll - 2-(2,2-diméthoxyéthoxy)benzamide, 4-amino-5-chloro-N-[ 2-(diéthylamino)éthyl - 2- t (2-méthoxyéthoxy) méthyloxyl benzamide, 4-amino-5-chloro-N-[ 2-(diéthylamino)éthyl] - 2-(2-propanon-1-yl)oxybenzamide, 4-amino-2-benzoylméthyloxy-5-chloro-N-[ 2-(diéthyl- amino)éthyl benzamide, 4-amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chloro-N- L2-(diéthylamino)éthyll benzamide, 4-amino-5-chloro-2-(cyclohexanon-2-yl)oxy-N- [2-(diéthylamino)éthyl1 benzamide, 4-amino-5-chloro-N- 2-(diéthylamino)éthyli - 2-(5-hexen-2-on-3-yl)oxybenzamide, 4-amino-5-chloro-N-L 2-(diéthylamino)éthyl - 2- t (2-hydroxyimino)-propan-1-yl1 oxybenzamide, 4-amino-5-chloro-N- f2-(diéthylamino)éthyl] - 2-t (2-méthoxyimino)-propan-1-yli oxybenzamide, 4-amino-5-chloro-N-[ 2-(diéthylamino)éthyl - 2-(2-hydroxypropan-1-yl)oxybenzamide, 4-amino-5-chloro-2-cyanométhyloxy-N-U 2-(diéthyl- amino)éthyl benzamide, - 4-amino-2-(carboxamidométhyloxy)-5-chloro-N- [2-(diéthylamino)éthyl] benzamide acétate, 4-amino-2-(2-butyn-1-yl)oxy-5-chloro-N- X2-(diéthylamino)éthyl3 benzamide, 4-amino-5-chloro-N-t 2-(diéthylamino)éthyll - 2-C 2-(méthylsulfinyl)éthoxy] benzamide, 4-amino-5-chloro-N-[ 2-(diéthylamino)éthyl] - 2-(pentan-2-on-3-yl)oxybenzamide, 4-amino-2-(2-butanon-l-yl)oxy-5-chloro-N- T-2-(diéthylamino)éthyl] benzamide, 4-amino-5-chloro-N- L2-(diéthylamino)éthyl)I - * 2-(pentan-2-on-1-yl)oxybenzamide, 4-amino-5-chloro-2(pentan-3-on-2-yl)oxyN-(2- diéthylaminoéthyl)benzamide, 4-amino-5-chloro-N-L2-(diéthylamino)éthyl? - 2-(2-hydrazino-2-oxoéthoxy)benzamide, thréo-4-amino-5'-chloro-N-[ 2-(diéthylamino)éthyl]- 2-(2-hydroxybut-3-yl)oxybenzamide, érythro-4-amino-5-chloro-N- ú2 '(diéthylamino)- éthy.fl-2-(2-hydroxybut-3-yl)oxybenzamide, 4-amino-5.-chloro-N-[ 2-(diéthylamino)éthyli - 2-[ 2-(méthylamino)-2-oxoêthoxy3 benzamide, 4-amino-5-chloro-N-C 2-(diéthylamino)éthyl] - 2-(éthyl-3-méthoxycroton-4-yl)oxybenzamide), 4-amino-5-chloro-N-V 2-(diéthylamino)éthyll - 2-(1,3-dioxolan-2-yl)oxybenzamide, 4-amino-5-chloro-N- [12-(diéthylamino)éthyl_ - 2-(oxazolidin)-2-one-5-ylméthyl)oxybenzamide, 4-amino-5-chloro-N-T 2-(diéthylamino)éthyl] - 2-(2-pyridinométhyl)oxybenzamide, 4-amino-5-chloro-N-[ 2-(diéthylamino)éthyl3 - 2-tétrahydrofurfuryl-oxybenzamide et 4-amino-5-chloro-N-C 2-(diéthylamino)éthyll - 2-(2-méthoxyéthoxy-éthyl)oxybenzamide, et des sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques, des hydrates, solvates et des sels d'ammonium quaternaire de ceux-ci. Egalement inclus dans la portée de l'invention sont tous les isomères optiques et géométriques possibles des composés de la formule I, et des formes tautomères de ceux-ci, lorsque cela est applicable. Sous un autre aspect, l'invention concerne des procédés pour la préparation des composés de la formule I et des compositions pharmaceutiques, en- particulier antiémétiques et/ou gastrocinétiques contenant au moins un composé de la formule I comme ingrédient actif. Les composés de la formule I peuvent être préparés via diverses procédures. Dans le procédé préféré, représenté dans le schéma réactionnel 1, ci-dessous, un composé de la formule II est mis à réagir avec un composé de la formule R2-L (o L est un groupe enlevable conventionnel) en présence d'une base et d'un produit absorbant ou accaparant l'acide, pour produire le composé de la formule I. Schéma de réaction 1 CONHR CONHR1 H R2-L AR2 base R5 R 5 R3 R4 Des groupes enlevables appropriés L sont bien connus aux spécialistes de l'art et incluent, par exemple, chloro, bromo, iodo, méthanesulfonyle, toluène- sulfonyle et analogues. La base peut être une base douce telle que K2C03, Na2C03, MgSO4 ou un hydroxyde d'ammonium quaternaire tel que l'hydroxyde de tétrabutyl- ammonium ou l'hydroxyde de benzyltriéthylammonium, ou un mélange de ceuxci. La réaction est conduite dans un solvant organique inerte tel que l'acétone, l'acéto- nitrile, le chlorure de méthylène, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le méthanol, l'éthanol, l'iso- propanol, le diglyme ou analogue. I1 est également possible d'utiliser l'hydrure de sodium ou l'hydrure de potassium comme base, dans un solvant organique non protonique anhydre, ou d'utiliser une base forte telle que NaOH ou KOH sous forme d'une solution hautement concentrée dans un système de solvant à transfert de phase tel que CH2Cd2/H20, avec l'addition d'un halogénure d'ammonium quaternaire, sulfate ou hydroxyde comme catalyseur de transfert de phase, par exemple le chlorure de tétrabutylammonium, le bromure de cétyl- triméthylammonium, le chlorure de benzyltriéthylammonium, ou analogue. I1 sera apparent aux spécialistes de l'art que le schéma réactionnel -l peut également être varié pour autant que les groupes substituants R, R4 et/ou R5 puissent être insérés dans le composé de formule I (ou convertis depuis un groupe précurseur) comme étape finale, plutôt que d'être présents dans le composé de la formule II. Ainsi, par exemple, le composé I, o R5 est l'hydrogène, peut être chloré pour produire un composé I dans lequel R5 est chloro. De manière similaire, R4 du composé I peut être, par exemple, -NO2, -NHCOR ou -N=CHN(R)2 o R peut être alcoyle inférieur. Le groupe -NO2 peut ensuite être réduit en un groupe amino, ou les groupes -NHCOR ou -N=CHN(R)2 peuvent être hydrolysés en un groupe amino. Nous préférons utiliser un sel d'ammonium tétrasubstitué soluble dans un solvant organique comme illustré ci-dessous comme l'un des composés préférés de la formule I. CH CONHCH CH N 25 *-''2H5 H 2 C H 1ONHCH2CH2NNC2H5 22 'z 25 X NaOH, H20 N(C4H9)4 CL 2r, N(C4H9)4 (C4Hg)4NBr NH2 NH N2 IIa IIIa /O 3CN CH3CCHCI CH3 I x C2 H5 CONHCH2 CHN 2''C H 2 5 OCH -C-CH t i 3 I CH30 la CL NH 2' Dans la première étape, le composé IIa est dissous dans de l'hydroxyde de sodium aqueux et traité avec un équivalent de bromure de tétrabutylammonium. Le sel d'ammonium quaternaire IIIa précipite à partir de la solution et est recueilli par filtration. I1 est- ensuite mis à réagir avec l'agent d'alcoylation désiré dans un solvant organique inerte tel que le diméthyl- formamide, le diméthylacétamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, CHCt3, le diméthylsulfoxyde ou le diglyme, pour produire le produit désiré Iao L'intermédiaire de la formule IIa peut être préparé, par exemple, à partir de la déméthylation de métoclopramide disponible commercialement, ayant la formule: f-- 2H5 CONHCH2CH2N X2C H OCH3 25 - A OCH3 2 5 métoclopramide c NH2 Le métoclopramide peut être déméthylé par des procédés bien connus aux spéciaiistes dans l'art. Des procédures appropriées incluent la réaction avec un thioalcoxyde ou un thioaryloxyde tel que NaSC2H5, KSC2H5, LiSC2H5 ou NaS dans un solvant organique inerte tel que le diméthyl- formamide ou le diméthylsulfoxyde, ou par réaction avec NaOH ou KOH dans un solvant tel que l'éthylène glycol, le propylène glycol ou le diglyme, ou par réaction avec de l'acide bromhydrique aqueux à 48%. Nous préférons déméthyler en utilisant NaSC 2H5 dans le diméthylformamide. On appréciera que certains substituants en position 2 puissent être difficiles à insérer directement dans le composé IIa sans élaborer de schémas de protection et de déprotection. D'autre part, le substituant en position 2 initialement inséré peut.être subséquemment modifié. En utilisant le composé Ib, un autre composé préféré de l'invention, comme exemple, on montre diverses conversions ci-dessous: CONHCE 2CHiH2, H2NOHCONHC2C2 OCH2fCH3 2C a OCE2 CCEC2 5 2 NH232 2F CO 2 3 NH2 lb /C2H5 CONHCH2CH2N _C2H5 CONHCE2CE2N -% CONHCH2CH2 NN 2 5 Ib NaBi F AH 42BrCH2CE=CH22CH3 2 5 2 a CONECH CE2N lb ial22N 5 N.HCCH3 BrCH CH=CH 2HCHCH2 BrE2EC2 2 2 Ib Na} 2 2a5 CE 31 - 3 cQH NE2 ce, Nas BrCH2 C=C.2 ZC2HS CONECH2nH2N\ | CE3 C2a5 0 2CH2 CH2 C=o c J. -, H Czél,' NS2 Dans une procédure alternative pour la préparation des composés de formule I, un composé de la formule IV ayant le substituant 2 désiré est mis à réagir pour introduire le groupe carboxamido substitué désiré en position 1. Comme montré dans lesschémas. réactionnels2a à 2h, il y a plusieurs variantes de cette procédure de réaction. Un substituant 1 préféré est montré dans un but d'illustration. Schéma de réaction 2 COOH I AR2 H +R H2NCH2CH2NjC2H5 a) X 2 + HNCH CH N 2 5 ++ triphényle + a) 2 2 R5 ZC2H5 CONHCH2CH2N C2H5 1 2- iAR2 di(2-pyridyl)disulfure,5 AR R5 R5 Cette réaction est décrite plus en détail, avec l'emploi de divers disulfures et des composés du phosphore, dans la description du brevet du Royaume-Uni NO 1 449 524, publié le 15 Septembre 1976. COOH C2H5 b)R2 +C2 H 5 P205 b H2NCH2CH2N R5 R23 C2H5 R4 IVb jC ONHCH CH N à environ 100 C, et à ce moment là P205 est ajouté et la température est élevée à environ 150 C pendant une courte période. Cette procédure est décrite dans la description du brevet du Royaume-Uni N 1 441 352 publié le 30 Juin 1976. CO-halogène CONHCH2CH2Ci AR2, AR2 H2 NCH2CH2C c) X 32 2 2 X Ct R3 R NHCCH3 NHCOCH3 IVc 1 0 /C2H5 CONHCH CH2N C2H5 (1) diéthylamine 2 (2) hydrolyse alcaline CL R NH2 Dans cette réaction, un substituant amino dans la position 4 devrait être protégé par acylation d'un groupe amido approprié tel que l'acétamido. En suivant l'introduction du substituant 1, le groupe 4-acétamido est converti en un groupe amino par hydrolyse alcaline. Cette procédure, avec des variations, est décrite dans la description du brevet du Royaume-Uni N 1 395 132 publié le 21 Mai 1975. COO-alcoyle inférieur ONHCH CH OH 2 CONHCH2CH20H AR2 AR2 d) H2NCH2CH2H OH C R3 C R NHCOCH3 NHCOCH3 IVd xC2H5 CONHCH2CH2N I AR2 C2H5 (1) SOC12 2 > C R3 (2) hydrolyse alcaline IH NH2 Cette réaction, une variation de celle représentée en (d) ci-dessus, est décrite dans la description du brevet du Royaume-Uni N 1 395 131, publié le 21 Mai 1975. COOH NH2 IVe hexahalo-2,2,4,4,6,6-hexahydro- ONHCH2CH2 -CHC H 1,3,5,2,4,6-triazatriphosphorine AR2 2 5 R 5 R3 R4 Cette procédure, et des variations de celle-ci, est décrite dans la description du brevet du Royaume-Uni NO 1 409 686, publié le 15 Octobre 1975. CON=C =S AR2 2C H_ f) 2 5 + H2NCH2CH2N C R5 2R5 R4 C2H5 ONHCH2CH2N /NAR2 2H5 3 R R3 R4 Cette procédure est décrite dans la demande de brevet japonais publiée (Kokai) NO 51-026840, publiéele Mars 1976. /62H5 COC6- CONHCH2CH2N AR2 /CH2 22\.' H N. N AR2C2H5 g) (1) HN R R5 R '2 R5R RR NHCOCH3 NH2 (2) diéthylamine (3) hydrolyse basique Dans cette procédure, le substituant 4-amino est protégé par acylation, par exemple formation d'ungroupe acétamido, qui est subséquemment hydrolysé en le groupe amino libre dans le produit final. Cette procédure, et des variations de celle- ci, est décrite dans la demande de brevet japonais-publiée (Kokai) N 4718652, publiée lé 16 Septembre 1972. C - N A2 h) AR2 HCt 3 + alcanol inférieur R5 D4 1o R./. C2 H5 HN-=C-0-alcoyle inférieur H2NCH2CH2N X AR2 C2H5 R - X R3 R R4 HN NHCH2CH2N- 25 ONHCH2CH2NX- H5 2 C AR2 C2H5 R2 2 5 i H+ R5 hydrolyse R R3 R4 R4 Cette procédure, et des variations de celle-ci, est décrite dans le brevet belge N 692 670 publié le 17 Juillet 1967. La physiologie et la neuropharmacologie de l'émésie, et l'émésie induite en particulier par chimio- thérapie, n'est pas complètement comprise. Le mécanisme de contrôle de l'émésie consiste de deux unités distinctes dans le médulle, le centre émétique et la zone de déclenchement du chimiorécepteur (CTZ). Le centre émétique, qui est le passage commun final pour tous les stimuli émétiques, est localisé dans la formation réticulaire latérale du quatrième ventricule. Le CTZ est également disposé à l'étage du quatrième ventricule, dans la zone postérieure,et apparaît être activé par des stimuli chimiques dans le fluide sanguin ou cérébrospinal. Lorsqu'il est stimulé, des récepteurs, tels que des récepteurs de dopamine, dans le CTZ génèrent des impulsions qui sont transmises au centre émétique, et il en résulte l'émésie. Le vomissement induit par réflexe peut également être provoqué par l'irritation (et les stimuli résultants) à o partir de l'appareil gastrointestinal ou la stimulation des récepteurs dans le système nerveux central. On pense que le cortex du cerveau est également une autre source d'émésie. Ainsi,le problème familier d'un vomissement anticipé chez les patients recevant une chimiothérapie n'est pas clairement associé à la stimulation chimique exogène. On pense que le vomissement envisagé est transmis initialement par le cortex qui peut ensuite stimuler le centre émétique médullaire. Il y a un grand nombre de médicaments anti- émétiques actuellement commercialement disponibles, tels que le métoclopramide, le bromopride, l'alizapride, le clébopride, le dompéridone et le nabilone. Le méto- clopramide est un composé directeur et est utilisé de manière extensive en combinaison avec la cisplatine, qui est un agent chimiothérapeutique efficace mais hautement émétogène. Des agents antiémétiques de benzamide substitué présentement disponibles sont généralement des antagonistes dopaminergiques et, en effet, sont estimés exercer leur activité antiémétique par blocage des récepteurs de dopamine dans le CTZ. Des essais de criblage pour des agents anti- émétiques puissants ont historiquement inclus des essais qui déterminent l'activité antagoniste dopaminergique, par exemple des essais de liaison de spipérone in vitro, et la réduction de vomissement induit par l'apomorphine chez le chien ou le chat. Les effets néfastes principaux des agents anti- émétiques de benzamide substitué connus sont dûs à leur activité de blocage de dopamine, inclus l'acathisie, la dystonie aiguë, les caractéristiques Parkinsoniennes et la dyskinésie tardive, souvent avec une dépression du système nerveux. Les composés de la formule I de la présente invention sont des agents antiémétiques efficaces mais ne sont pas des antagonistes dopaminergiques, comme montré à la fois dans des essais in vitro (liaison de spipérone) et des essais in vivo (émésie à l'apomorphine chez le chien). Ainsi, les composés de la formule I présentent une bonne activité antiémétique (particulièrement contre l'émésie induite par chimiothérapie) avec une haute - spécificité d'action, mais avec aucun risque d'effets secondaires(tels que décrits précédemment) qui est associé avec la classe antagoniste dopaminergique des agents antiémétiques de benzamide substitué. La plupart des agents antiémétiques benzamides substitués commercialement disponibles (tels que le métoclopramide) présentent également une activité gastro- cinétique et sont utiles dans le traitement de désordres liés à la motilité gastro-intestinale endommagée, tels que le vidage gastrique retardé, la dyspepsie, la flatulence, le reflux de l'oesophage et analogues. Quelques-unsdes composés de la formule I ont été montrés comme présentant une activité similaire au métoclopramide dans le test de l'iléum de porc de Guinée stimulé au champ (tableau 2), qui est un essai de criblage standard pour l'activité gastrocinétique. Encore, parce qu'ils ne sont pas des antagonistes dopaminergiques, les composés de la formule I ne présentent pas les risques d'effetssecondaires mentionnés précédemment des benzamides substitués commer- cialement disponibles tels que le métoclopramide ou le clébopride. Procédures d'essai biologique A) Déplacement de 3H-spipérone Cet essai sert à détecter les composés capables de déplacer le ligand de spipérone radio-actif in vitro en utilisant des homogénats de cerveau de rat strié. Il est utilisé pour identifier des composés présentant une affinité relativement aux récepteurs dopaminergiques (D2) Des rats (150 + 10 g; Charles River) sont décapités, le striatum corpus disséqué et congelé sur de la glace sbche. Les tissus sont versés et stockés à -80 C jusqu'à l'emploi. Des homogénats (Brinkmann Polytron) du striatum corpus dans un tampon HEPES.KOH froid (pH final= 7,4) sont centrifugés à 39.000 fois G. La couche sur- nageante est mise de côté et les granules sont remis en suspension dans un tampon HEPES.KOH et recentrifugés comme ci-dessus. La couche surnageante est encore mise de côté et les granules sont mis en suspension dans un tampon consistant de 50 mM HEPES.KOH contenant 0,1>% (poids/volume) d'acide ascorbique, 10 >>xM de pargyline, mM de NaCL, 5 mM de KC , 2 mM de CaCt2 et 1 mM de MgCe2 à 20 C; (pH final = 7,4) à une concentratiQn de 1 g de granule de tissu humide pour 100 mî de mélange de tampons. Des essais pour déterminer la concentration inhibitrice50 (IC50) des composés de la formule I et des composés de comparaison relativement à 3Hspipérone sont conduits comme suit. Des tubes contenant soit l00>L de mélange de tampons (pour la liaison totale), 100 de mélange de tampons plus 100 2LL de D(+)-butaclamol 10 -4M (pour les contrôles, c'est-à-dire pas de liaison spécifique), soit 100 /LL de mélange de tampons contenant le composé d'essai à 10 7, 10 6 ou 10 5 M sont préparés. A chacun on ajoute 100. d'une solution de 3H-spipérone (New England Nuclear) dans le mélange de tampons (2.000 c.p.m. dans le mélange d'incubation) et 800}XL de la suspension de tissu strié. Les tubes sont ensuite dilués jusqu'à 1 mL avec le mélange de tampons, en donnant une concentration finale du composé d'essai de 108, 107 ou 106 M et approximativement 100 pM de H-spipérone. Les échantillons sont incubés à 37 C pendant 15 minutes, filtrés in vacuo sur des filtres en fibre de. verre et-comptés par spectrométrie à scintillation liquide. Pour chacun des composés d'essai, le IC50 n'a pas été atteint à la concentration la plus élevée (10 6 -M = 1.000 nM) du composé d'essai, de sorte que les résultats au tableau 2 ont été rapportés comme étant supérieurs à 1.000 mM. Pour les composés de comparaison, lorsque IC50 est atteint (ou dépassé) avec les concentrations d'origine, les essais sont répétés en utilisant 1/4, 1/2, 1, 2 et 4 fois la concentration estimée (à partir des concentra- tions d'origine) pour être le plus près possible de IC50, de manière à déterminer plus justement le IC50. Ces derniers résultats sont rapportés au tableau 2. Tous les échantillons ont été réalisés en double. B) Antaqonisme de l'emésie induite à l'apomorphine chez les chiens Des chiens beagles non à jeun des deux sexes sont utilisés comme sujets soumis à l'essai. Les composés d'essai et l'apomorphine ont été chacun administrés de manière sous-cutanée sous forme de solutions aqueuses, les composés d'essai étant administrés 30 minutes avant administration de l'apomorphine. Les chiens sont observés pendant 60 minutes après l'administration de l'apomorphine pour soit l'émésie soit laprotection complète à l'émésie (réponse quantale). L'apomorphine est administrée à une dose de 0,3 mg/kg. Puisque les composés de l'essai sont essentiel- lement dépourvus d'antagonisme d'apomorphine, ils sont administrés à une dose de 3 mg/kg. L'impossibilité d'atteindre un antagonisme à 50% (prévention de l'émésie) à ce dosage est rapportée au tableau 1 comme supérieure à 3 mg/kg. Puisque les composés de comparaison tels que le métoclopramide, l'alizapride, le clébopride et la dompéridone ont une activité antagoniste dopaminergique, des doses inférieures de ces standards ont été administrées, et les ED50 calculées sont raportées au tableau 1. Tous les essais ont été réalisés chez au moins deux chiens. C) Antagonisme d'émésie induite par cisplatine chez le furet Des furets Fitch castrés, mâles, adultes (1,0- 1,5 kg) sont anesthésiés avec du pentobarbital de sodium (30 mg/kg, i.p.). L'aire ventrale et dorsale du cou est rasée et on réalise une incision de 3 cm. La veine jugulaire gauche est exposée et ligaturée avec une suture en soie à l'extrémité céphalique. Le cathéter du coeur est construit en tube Silastique de 18 cm de longueur (0,046 cm diamètre interne x 0,085 cm de diamètre externe) avec un manchon en polyéthylène de 2 cm (diamètre interne 0,1035cm x 0,142cm de diamètre externe) rempli avec de l'héparine (1.000 unités/mt) et scellé à l'extrémité exposée avec une aiguille de 23 mesures x 2,3 cm plissée aux deux extrémités. Une petite coupure est réalisée dans la jugulaire et le cathéter est inséré, permettant à l'ex- trémité libre d'être délivrée au travers d'un- trochart de 13 mesures x 5 cm sous la peau et liée à la nuque avec une suture en soie. Les furets sont logés dans des cages individuelles et laissés 2-4 jours récupérer avant l'essai. Le j-our d'essai, les composés d'essai sont administrés i. v. (3 mg/mú ou 1 mr /kg) via le cathéter minutes avant et 90 minutes après la cisplatine. La solution de cisplatine est préparée en ajoutant un salin physiologique à 700 C, en agitant et avec une sonication jusqu'à dissolution. La solution résultante-(4 mg/me) est maintenue à 40 C et administrée i.v. (12 m /kg) via le cathéter. En suivant l'administration de la cisplatine, les furets sont observés de manière continue pendant 4 heures et les épisodes émétiques sont enregistrés. Deux ou plusieurs épisodes émétiques en une période d'une 2566?73 minute sont considérés comme un seul épisode. Les furets sont euthanasies avec T-61 i.v. à la fin de l'expérience, et le déplacement propre du cathéter est vérifié. Les résultats de l'essai sont répertoriés au tableau 1 sous forme de protection en pourcentage (réponse graduée) comparée au traitement salin. Le dosage et le nombre d'animaux également sont mentionnés pour chaque essai. D) Activité gastrocinétique Un grand nombre des composés de l'invention ont été trouvés pour favoriser la contraction des préparations d'iléum de porc de Guinée stimulé au champ. Cette activité est considérée pour être liée avec l'activité gastro- cinétique (procinétique) in vivo, c'est-à-dire l'amélio- ration de la motilité gastrique et du vidage gastrique. Des porcs de Guinée mâles, normaux (Hartley; Charles River) pesant 300400 g sont sacrifiés par dislocation cervicale. La partie terminale de l'iléum est enlevée après mise de côté d'un segment de 10 cm le plus proche de la jonction iléocécale. Les bandes, de 3-4 cm de longueur, sont montées dans un bain d'organes de 20 mú contenant une solution de tampon physiologique de Krebs. Le tampon est bouillonné avec 95% 02-5 C2 et maintenu à 37 C. La tension restante est ajustée à 1,0 g, les tissus sont équilibrés sans stimulation pendant 15 minutes. Pour la stimulation électrique, un fil de platine (cathode) est vissé au travers du lumen et un autre fil de platine (anode) est fixé à la tige en verre qui suspend le muscle. Les tissus sont stimulés coaxialement à 1,5 fois le voltage nécessaire pour produire la hauteur de contraction maximum, avec des pulsions individuelles, de 0,5 ms. de durée, délivrées une fois toutes les 10 secondes. Après la période d'équilibration de 15 minutes (sans stimulation), le stimulateur (stimulateur Grass 588) est allumé et on laisse les tissus se stabiliser pendant approximativement 1 heure, ou bien jusqu'à ce que la hauteur de contraction reste constante, avec des lavages toutes les 20 minutes. Les contractions de l'iléum sont enregistrées iso- métriquement au moyen d'un transducteur de déplacement de force (Grass FT03C) et transcrites sur un enregistreur Dynograph. Quelques-uns des composés de la formule I qui montrent des contractions accrues des préparations d'iléum de porc de Guinée stimulé au champ sont répertoriés au tableau 2, avec l'accroissement maximum en pourcentage moyen, la concentration efficace minimum (Qlm), la concentration efficace30(EC30) et, dans quelques cas, la concentration efficace50 (EC50) ysM). *i 50 5 Tableau 1 Antagonisme dopaminerqique et activité antiémétique Antagonisme de l'émésie Antagonisme d'émésie induite induite à l'apomorphine par cisplatine chez Composé Déplacement de chez le chien le furet de 3Hspipérone ED50 (mg/kg, s.c.) Dose (mg/kg,i.v.)x 21 Protection l'exemple IC50(nm) (Nombre d'animaux =3) en %o 1 >1000 >3 3 76 2 >1000 >3 3 68 3 >1000 >3 3 82 4 >1000 >3 3 100 ,1000 À3 3 90 6 >1000 >3 3 100 7 >1000 >3 3 95 8 I>1000 >3 3 95 9 >1000 >3 3 100 >1000 >3 3 100 11 >1000 >3 3 90 12 >1000 >3 3 86 13 >1000 3 3 90 14 >1000 >3 3 62 >1000 >3 3 30 UC 16 >1000 >3 3 21 1-. .. , . - &.al l Tableau 1 (suite 1) Antagonisme de l'émésie Antagonisme d'émésie induite induite à l'apomorphine parcisplatine chez 3ComposeDplacement de chez le chien le furet de (D3H-spipérone Dose (mg/kg,i.v.)x 2 Protection l'exempl e ED0 (mg/kg, s.c.)' l'exemple IC50 (nm) 50 (Nombre d'animaux= 3 en 18 >1000 >3 3 72 19 >1000 > 3 3 72 >1000 >3 3 5] 21 >1000 >3 3 49 24 ->1000 >3 67 >1000 >3 1 58 26 >1000 73 3 90 27 >1000, 3 1 90 28 >1000 >3 1 82 29 >1000 >3 1 44 >1000 Ä3 3 10(1 31 >1000 >3 1 67 32 >1000 >3 1 72 33 >1000 >3 1 54 34 >1000 >3 1 54 >1000 73 3 72 36 >1000 >3 3 86 37 >1000 n3 3 57 38 >1000 >3 3 57 39 >1000 >3 3 71 Tableau 1 (suite 2) Antagonisme de l'émésie Antagonismrne d'émsie induite induite à l'apomorphine par cisplatine chez Composé Déplacement de chez le chien lefuret de 3H-spipérone (mg/kg, s.c.) ose (mg/kg,i.v.)x 2 Protectionr l'exemple 1C50 (nm) ED50 (9ksc(Nombre d'animaux = 3 en 'O * 1000 >3 3 62 41 >1000 3 3 81 42 >1000 >3 95 43 >1000 >3 3 67 44 >1000 >3 3 71 >1000 >3 3 80 46 >1000 >3 3 76 47 >1000 >3 3 8 48 >1000 >3 3 47 49 >1000 >3 3 62 >1000 >3 3 62 51 >1000 >3 3 71 52 >1000 >3 3 95 53 >1000 >3 3 91 54 >1000 >3 3 81 >1000 >3 3 66 56 >1000 >3 3 81 57 >1000 >3 3 66 ut 58 >1000 >3 3 66 0' 59 >1000 >3 3 66 "* Tableau 1 (suite 3) Antagonisme de l'émésie Antagonisme d'émésie induite Composé Déplacement de induite à l'apomorphine par cisplatine chez demosDpla3 mntde chez le chien le furet de 3H-spip6rone de 3H-spipérone Dose (mg/kg,i.v.)x 2 Protection l'exemple IC50 (nm) ED50 (mg/kg, s.c.) (Nombre d'animaux = 3) en % >1000 >3 3 52 61 760 >3 3 71 62 >1000 >3 3 71 M6to- clopramide 310 0,5 3* 89 Alizapride 290 0,3 3 27 Clébopride 11 0,04 3 70 Dompéridone 4,1 0,2 3 50 * Nombre d'animaux = 4 -4 u>1 Tableau 2 Activité gestrocinétique Accroissement Concentration Composé Nombre de maximum en efficace. EC30 (95% C.L.) de préparations pourcentage minimum EC50 (95o% C.L.) l'exemple moyen (Mm) 4 4 58% à 10,M 0,1 1,5 (1,1-2,o0) ,2 (3,8-7,8) 14 6 55% à 30)..M 0,1. 4,3 (3,2-5,9) 18 (12-18) o 16 6 72% à 100 M 0,03 0,5 (0,3-0,9 3,7 (2,0-9,3) 17 5 41.% à 10 MM 0,3 5,4 (3,6-9,1) (8,8-44) 19 6 39% à 3 ";.M 0,1 1,7 (1,2-2,7) ,9 (3,5-18) 21 6 88% à 30 y.o 0,1 0,57 (0o',24-1,0) 2,3 (1,3-4,3) ru Ow Tableau 2 (suite 1) Accroissement Concentration Composé Nombre de maximum en efficace ED30 (95%o C.L.) de préparations pourcentage minimum ED50 (95% C. L.) l'exemple moyen (50) 36 4 55,% à 10 t.M 0,1 0,5 (0,09-1,4) 4,6 (1,7-56) 37 4 83% à 300)XRM 0,72 (0,28-1,4) 6,6 (3,5-1,3) 6 56o à 10 M 0,1 0,9 (0,5-1,5) ,5 (3,0-15) 48 4 47% à 10)>M 0,1 2,3 (1,8-21) 13 (9,4-21) 4 45% à 30 "M 1,0 12 (9-14) 39 (30-55) 51 6 51% à 10 M 0,03 0,23 (0,25-0,51) ,0 (2,0-43) 56 4 59% à 30.M 0,1 1,1 (0,59-1,8) 7,3 (4,2-16) UJ Tableau 2 (suite 2) Accroissement Concentration Composé Nombre de maximum en efficace ED30 (95% C.L.) de préparations pourcentage minimum ED50 (95O% C.L.) l'exemple moyen m) 58 4 72% à 30 M. 0,3 1,5 (0,8-2,5) ,6 (3,4-10) 59 6 38 o à 10 jM 1,0 5,2 (3,2-11) (10-134) 6 66 ' à 30. 0,1 0,88 (0,58-1,2) 4,8 (3,3-3,7) Métoclopramide 10 62% à 30 M 0, 03 1,6 (1,0-2,4 11.(7,0-20) 266'73 Les tableaux 1 'et 2 montrent que les composés de la formule I présentent une activité antiémétique et gastrocinétique utile, tandis que le tableau i montre que les composés sont essentiellement dépourvus-d'anta- gonisme dopaminergique, en évitant ainsi les -risques d'effets secondaires des agents antiémétiques et gastro- cinétiques de benzàmide substitué couramment disponibles. Les composés de la formule I peuvent être administrés soit oralement, parentéralement ou par-suppo- sitoire. Lorsqu'ils sont utilisés comme antié métiques dans le cas de patients recevant des.agents chimio- thérapeutiques du cancer tels que -la cisplatine, on donne de préférence une infusion intraveineuse diluée dans un grand'.volume de solution parentérale (telle que dextrose" 5% dans l'eau, dextrose-5% dans du chlorure de sodium à %, injection de Ringer ou injection de R'inger lactée). Lorsqu'il est utilisé comme agent gastrocinétiq.ue,:les composés de préférence sont donnés oralement si les symptômes ne sont pas sévères. Avec des symptômes s.évères, la thérapie devrait de préférence commencer avec une administration i.m. ou-i.v. jusqu'à ce que les symptômes sévères disparaissent, et à ce moment-là 'on peut instituer une administration orale. Le dosage des composés de la formule i dépend de la raison pour laquelle ils sont pris -(antiémétique ou gastrocinétique), du composé particulieradministré, de l'âge, du poids et de la santé générale du patient, ainsi que de la sévérité de la maladie, et est laissé.à la discrétion du praticien. - Lorsqu'il est pris dans des buts gastioci.néiques, les composés de la formule I sont généralement 'administrés, à un dosage de ' à 100 mg et de préférence de 5à 50 mg, de 2 à 5 fois par jour et de préférence 4 fois par jour, par exemple à chaque repas et au moment de se coucher. Pour la prévention de nausée et de vomissement associés avec des agents chimiothérapeutiques du cancer émêtogènes, les composés de la formule -I sont généralement administrés (dilués dans un plus grand volume de solution parentérale) à un dosage de O. 0,1 à 50 mg/kg et de préférence de 0,5 à 10 mg/kg, donné plusieurs fois par jour. La dose particulière à utiliser dépend des facteurs mentionnés ci-dessus, ainsi que de l'émétogénicit.é de l'agent chimiothérapeutique du cancer. En général, la première dose devrait être donnée avant l'administration de l'agent chimiothérapeutique du cancer, par exemple 30 minutes, et ensuite toutes les 2-8 heures après l'administration de l'agent chimiothérapeutique, jusqu'à ce que les symptômes de nausée et de vomissement disparaissent ou deviennent moins sévères, par exemple pendant 12 à 24 heures. Des comprimés et des capsules pour emploi oral de préférence sont sous forme d'unités de dosage, et peuvent contenir des excipients conventionnels tels que des agents liants, des charges, des lubrifiants de forma- - tion de comprimé, des désintégrants, des agents mouillants et analogues. Les comprimés peuvent, si désiré, être enrobés de film par des techniques conventionnelles. Les préparations liquides pour un emploi oral peuvent être sous la forme de suspensions aqueuses ou huileuses, de solutions, d'émulsions, de sirops ou d'élixirs, ou peuvent être un produit sec pour reconstitution avec de l'eau ou un autre véhicule approprié avant l'emploi. Des préparations liquides peuvent contenir des additifs conventionnels tels que des agents de suspension des agents émuisifiants, un véhicule non aqueux (incluant des huiles comestibles), des agents de conservation, ainsi que des agents odorants et/ou colorants. Pour l'administration parentérale, les composés de la formule I sont combinés avec un véhicule stérile. Selon le véhicule etia concentration de l'ingrédient actif, la forme de dosage peut être une solution ou une suspension. Le véhicule normalement comprendra de l'eau stérile, au moins en grande partie, bien que des solutions salines, des solutions de glucose et analogues puissent être utilisées. Des suspensions injectables peuvent également être utilisées, auquel cas des agents de suspension convention- nels peuvent être employés. Des agents de conservation conventionnels, des agents tampons et analogues peuvent également être ajoutés aux formes de dosage parentéral. Pour les formes de dosage solide, soit la base libre ou un sel des composés de la formule I peuvent êt're utilisés. Dans le cas de solutions aqueuses, soit orales ou parentérales, on préfère souvent utiliser un sel des composés de la formule I, à cause de la solubilité plus grande habituelle des sels en solutions aqueuses. Il est spécialement avantageux de formuler les compositions pharmaceutiques ci-dessus sous forme d'unités de dosage pour une administration aisée et une uniformité de dosage. La forme de dosage unitaire se réfère aux unités physiquement discrètes appropriées comme doses unitaires, chaque unité contenant une quantité prédé- terminée d'ingrédient actif, calculée pour-produire l'effet désiré, en association avec le support pharmaceutique désiré. L'invention inclut également des compositions pharmaceutiques pour le soulagement de nausée et de vomissement, et qui comprend une quantité antiémétique efficace d'au moins un composé de la formule I, ou d'un sel, d'un hydrate ou d'un solvate de celui-ci, plus un support pharmaceutiquement acceptable. L'invention inclut également des compositions pharmaceutiques pour le traitement de désordres liés à la motilité gastrique endommagée, qui comprend une quantité efficace pour faciliter la motilité gastrique d'au moins un composé de la formule I, ou un sel, hydrate ou solvate de celuici, et un support pharmaceutiquement acceptable. L'invention concerne également un procédé pour soulager la nausée et le vomissement chez un mammifère à sang chaud en ayant besoin, qui comprend l'administration audit mammifère d'une quantité antiémétique efficace d'au moins un composé de ia formule I, ou d'un sel, hydrate ou solvate de celui-ci, dans un support - pharmaceutiquement acceptable. L'invention concerne également un procédé de traitement de désordres liés à la motilité gastrique endommagée chez un mammifère à sang chaud, qui comprend l'administration audit mammifère d'une quantité efficace facilitant la motilité gastrique d'au moins un composé de la formule I, ou d'un sel, hydrate ou solvate de celui-ci, dans un support pharmaceutiquement acceptable. Comme on l'utilise ici et dans les revendications le terme "alcoyle inférieur" signifie une chaîne alcoyle droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone. De manière similaire, les termes "alcényle inférieur" et "alcynyle inférieur" se réfèrent à des chaines alcényle ou aleynyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone. Toutes les températures données ci-après sont en degrés centigrades. Préparation N 1 4-amino-5-chloro-N- L2-(diéthylamino)éthyll - 2-hydroxybenzamide A) 4-amino-5-chloro-N-L 2-(diéthylamino)éthyil- 2-hydroxybenzamide hydrochlorure A une suspension agitée refroidie ( ajoute du 4-amino-5-chloro-N- 2-(diéthylamino)éthyl3- 2-méthoxybenzamide (287,0 g, 0,957 mole) et le mélange est chauffé dans un bain d'huile à 100-105 pendant minutes. Le solvant est enlevé in vacuo et le résidu est séparé entre le chlorure de méthylène (800 m-) et l'eau (400 m-). La couche aqueuse est lavée avec une autre partie de chlorure de méthylène et les extraits organiques combinés sont à nouveau lavésavec de l'eau (150 m ). La phase aqueuse combinée est refroidie dans un bain de glace et traitée avec de l'acide chlorhydrique concentré (200 mQ). Après 20 minutes le précipité est recueilli par filtration, aspiré brièvement sur le filtre, transformé en bouillie avec du méthanol-(500 m.) et encore filtré. Le produit est séché in vacuo pour donner 302,3 g (98%) du c6mposé du titre sous forme d'un solide légèrement beige, point de fusion 235-237 . Anal. Calc. pour C13H20C.N302.HC.: C, 48,46; H, 6,57 N, 13,04; Ce, 22,00 Trouvé: C, 47,67; H, 6,73; N, 12,84; CI, 21,43 B) 4-amino-5-chloro-N-[2-(diéthylamino)éthyl] - 2-hydroxybenzamide A de l'hydroxyde d'ammonium concentré agité (6 m) on ajoute du 4-amino-5-chloro-N-L2-(diéthylamino)- éthyl] -2-hydroxybenzamide hydrochlorure (3,0 grammes, 0,0093 mole) et le mélange agité pendant 5 minutes supplémentaires suivies par l'addition de 3 à 4 mQt d'eau et encore 5 minutes d'agitation. Après filtration le solide est lavé deux fois avec 3 mi d'eau chaque fois pour donner, après séchage, 2,37 g du composé du titre, point de fusion 134-136 .Lespectre RMN (90 MHz) dans CDCe3 donne les résonances suivantes S: 7,26 (s,lH); 6, 14 (s, 1H); 4,39 (s, 2H);-3,40 (s, 2H); 2,60 (multiplet, 6H); 1,06 (t, 6H). Préparation N 2 4-amino-5-chloro-N- -2-(diéthylamino)éthyl] - 2-hydroxybenzamide (Procédure alternée) Un mélange de 4-amino-5-chloro-N-L 2-(diéthylamino)- éthyl] -2-méthoxybenzamide (29,5 g, 0,1 mole) de granules d'hydroxyde de sodium (4,0 g, 0,1 mole) et de 1,2-propane- diol (70 mt) est agité et chauffé sous reflux pendant heures suivies par une concentration in vacuo. Le résidu est traité avec HCt iN (100 mL) et encore concentré in vacuo. Le résidu est chromatographié sur silice en utilisant un système de solvant de chlorure de méthylène (90), de méthanol (10), de l'ammoniaque (0,5). Les fractions appropriées sont combinées et concentrées in vacuo et le résidu cristallisé à partir de l'éther pour donner 9,3 g du produit.Celui-ci est dissous dans de l'eau chaude, et la solution est filtrée sur du charbon. Le filtrat est refroidi et filtré pour donner 6,7 g du composé du titre coloré bronze, point de fusion 126-7 (brevet US 3 357 978 mentionne point de fusion 1600). Anal. Calc. pour C13H20C N302: C, 54,64; H, 7,05; N, 14,70 Trouvé: C, 54, 44; H, 7,15; N, 14,65 Préparation N 3 Sel de tétra-n-butyl ammonium de 4-amino-5-chloro- N- t 2-(diéthylamino)éthyl- -2-hydroxybenzamide Une solution de 4-amino-5-chloro-N- [2-(diéthyl- amino)éthyl3 -2-hydroxybenzamide hydrochlorure (10 g, 0,031 mole), 5 g d'hydroxyde de sodium et 100 mL d'eau est traitée avec de l'hydrogénosulfate de tétra-n-butyl- ammonium (10,6 g, 0,031 mmole) sous agitation. Les cristaux sont recueillis, avec de l'eau et séchés (14,7 g, 87%). La recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle donne le composé du titre contenant une demimole d'eau, point de fusion 136,5-138,5 . Anal. Calc. pour C29H55CUN402. 0,5 H20: C, 64,95; H, 10,53; N, 10,44; H20, 1,71 Trouvé: C, 65,06; H, 10,42; N,' 10,40; H20, 1,41 EXEMPLE 1 4-amino-5-chloro-N- t 2-(diéthylamino)éthyl - 2-(2-méthoxyéthoxy)benzamide Un mélange de 4-amino-5-chloro-N- [2-(diéthylamino)- éthyl -2-hydroxybenzamide hydrochlorure (2,50 g, 7,76 mmoles), de 2chloro-éthylméthyléther (1,47 g, 15,5 mmoles) de carbonate de potassium (2,14 g, 15,5 mmoles) et de bromure de sodium (0,80 g, 7,76 mmoles) dans 40 mt de diméthylformamide (DMF) est agité au reflux pendant 4 heures. Le DMF est enlevé sous vide et le résidu est redissous dans du chlorure de méthylène et lavé avec de l'eau avec du NaOH dilué. Le solvant'est évaporé et le produit est chromatographié en utilisant une élution par gradient de méthanol-chlorure de méthylène contenant du NH40H à 0,25%. Les fractions appropriées sont combinées et évaporées pour donner 2,34 g (87,6%) de solide coloré S crème. La recristallisation du résidu à partir de l'acétate d'éthyle donne le composé du titre sous forme d'un solide blanc, point de fusion 108-110,5 . Le spectre RMN (90 MHz) dans CDCt3 donne les résonances suivantes: E 8,19 (s, 1H); 6,35 (s, 1H); 4,5 (bs, 2H) ; 4,2 (m, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,5 (m, 2H); 3,49 (s, 3H); 2,59 (m, 6H); 1,02 (t, 6H). Anal. Calc. pour C16H26CN303: C, 55,89; H, 7,62; N, 12,22; Ct, 10,31 Trouvé: C, 55,66; H, 7,66; N, 12,15; Ct, 10,35 EXEMPLE 2 4-amino-5-chloro-N- _2-(diéthylamino)éthyl1 - 2-(2-hydroxyéthoxy)benzamide La procédure générale de l'exemple 1 est répétée, sauf que le 2-chloroéthylméthyl éther utilisé ici est remplacé par 1,50 g (18,62 mmoles) de 2-chloroéthanol. Le produit brut est purifié par une chromatographie flash sur 50 g de gel de silice (230-400 maille du standard Tyler) en utilisant une élution par gradient de méthanol-chlorure de méthylène contenant de l'ammoniaque à 0, 25%. Les fractions appropriées sont combinées et le résidu solide est recristallisé à partir d'acétonitrile pour donner 1,30 g (42,5%) du composé du titre, point de fusion 144-146,5 . Le spectre RMN (90 MHz) dans DMSO/CDC 3 donne les résonances suivantes: S 8,1 (s, 1H); 6,4 (s, 1H) ; 4,75 (bs, 2H); 4,05 (m, 4H); 3,6 (m, 2H); 2,7 (m, 6H); 1,1 (t, 6H). Anal. Calc. pour C15H24CZN303: C, 54,62; H, 7,33; N, 12,74; C , 10,31 Trouvé: C, 54,67; H, 7,88; N, 12,92; Ci, 10,69 EXEMPLE 3 4-amino-5-chloro-N- L2-(diéthylamino)éthyll - 2-(2,2-diméthoxyéthoxy)benzamide Un mélange de 4-amino-5-chloro-N- [ 2-(diéthyl- amino)éthyll -2-hydroxybenzamide hydrochlorure (8,06 g, 0,025 mole), de diméthylacétal de chloroacétaldéhyde (6,23 g; 0,05 mole), de carbonate de potassium (6,91 g, 0,05 mole) et de bromure de sodium (2,57 g, 0,025 mole) dans 100 mû de DMF anhydre est agité au reflux pendant 8 heures. Après 4 heures au reflux une quantité addition- nelle de l'agent d'alcoylation (6,23 g, 0,05 mole) est ajoutée. Le mélange est filtré et le DMF est enlevé sous vide. Le résidu huileux est redissous dans le chlorure de méthylène et lavé en séquence avec de l'eau, du NaOH 1,0 N aqueux, de l'eau et une solution de NaCQ saturé Le solvant est évaporé et le produit est en outre purifié par chromatographie en utilisant une élution par gradient de méthanol-chlorure de méthylène contenant 0,25% d'ammoniac. Les fractions appropriées sont combinées et évaporées pour donner un résidu jaune. La recristalli- sation à partir de l'acétate d'éthyle-éther de pétrole donne le composé du titre sous forme d'un solide blanc; poids 5,5 g (59,8%), point de fusion 64-67 . Le spectre RMN (90 MHz) dans CDC&3 donne les résonances suivantes: î 8,19 (s, 1H); 6,32 (s, 1H); 4,83 (t, 2H); 4,42 (bs, 2H); 4, 08 (d, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 2,41 (m, 2H); 1,1 (t, 6H). Anal. Calc. pour C17 H28CN304: C, 54,61; H, 7,55; N, 11,24; C--, 9,48 Trouvé: C, 54,21; H, 7,42; N, 11,07; C, 10,34 EXEMPLE 4 4-amino-5-chloro-N- [2-(diéthylamino)éthyl1 2-C(2-méthoxyéthoxy)méthyloxy] benzamide A une solution bien agitée d'hydrure de sodium (0,34 g, 0,014 mole de dispersion d'huile minérale à 90,% lavée au pentane) dans 5 mt de DMF anhydre'est ajoutée une solution de 4-amino-5- chloro-N-[2-(diéthylamino)éthyl-2-hydroxybenzamide (3,57 g, 0,012 mole) dans 15 mQ de DMF anhydre à la température ambiante pendant 18 minutes. Le mélange est ensuite agité une heure supplémentaire en donnant essentiellement une solution claire. A celle-ci on ajoute goutte à goutte - une solution de chlorure de 2-méthoxyéthoxyméthyle (1,74 g, 0,014 mole) dans 5 mt de DMF anhydre. Après 4 heures supplémentaires à la température ambiante, on concentre le mélange in vacuo, et le résidu se répartit entre l'eau (200 mi) et le chlorure de méthylène (75 ml). La phase aqueuse est extraite deux fois avec des parties de 75 m de chlorure de méthylène. Après avoir combiné, la phase organique est lavée trois fois avec 50 mQ d'hydroxyde de sodium aqueux à 10% et trois fois avec de la saumure; séchée sur du sulfate de sodium, filtrée, concentrée in vacuo, pour donner 4,26 g du résidu. La cristallisation à partir de l'éther donne 2,53 g du composé du titre, point de fusion 79-81 . Le spectre RMN (90 MHz) dans CDC3 donne les résonances suivantes: 8,18 (s, 2H); 3- 6,61 (s, 1H); 5,40 (s, 2H); 4,40 (s, 2H); 3,84 (m, 2H); 3,50 (m, 4H); 3,44 (s, 3H); 2,56 (m, 6H); 1,04 (t, 6H). Anal. Calc. pour C17H28 CN304: C, 54,60; H, 7,56; N, 11,24 Trouvé: C, 54, 16; H, 7,75; N, 11,16 EXEMPLE 5 4-amino-5-chloro-N-. 2-(diéthylamino)éthyll - 2-(2-propanon-l-yl)oxybenzamide A une suspension agitée de 4-amino-5-chloro-N- L2-(diéthylamino)éthyl 13 -2-hydroxybenzamide hydrochlorure (5,0 g, 16 mmoles) et de carbonate de potassium (10,62 g, 77 mmoles) dans DMF (25 mû) on ajoute de la chloroacétone (2,32 g, 22 mmoles de dispersion d'huile minérale à 90% l1avé au pentane) et le 2566?73 mélange est agité viqoureusement pendant 5 heures,suivies par le verse- ment d'eau (130 m) et la filtration pour donner, après séchage, 4,54 g de produit brut. Celui-ci est dissous dans le chlorure de méthylène et filtré sur -une colonne courte d'alumine, suivie par la concentration et la recristallisa- tion du résidu à partir de toluène pour donner 4,16 g (78%) du composé du titre sous forme d'un solide blanc, point de fusion 105-106,5 . Le spectre RMN (90 MHz) dans CDCt3 donne les résonances suivantes: & 8,44 (s, 1H); 8,24 (s, 1H); 6,16 (s, 1H); 4,72 (s, 2H); 4,4 (s, 2H); 3,6 (m, 2H); 2,68 (m, 6H); 2,Z8 (s, 3H); 1,08 (t, 6H). Anal. Cal. pour C16H24CfN303: C, 56,21; H, 7,08; N, 12, 29; CQ, 10,37 Trouvé: C, 56,14; H, 6,97; N, 12,29; C[, 10,29 EXEMPLE 6 * 4-amino-2-(2-phényl-2-oxoéthoxy)-5-chloro- N-[ 2-(diéthylamino)éthyl3 benzamide A une suspension agitée d'hydrure de sodium (320 mg, 8 mmoles, de dispersion d'huile minérale- à 60% lavée au n-pentane) dans DMF (15 mú-) est ajouté du 4-amino-5-chloro-N-C 2-(diéthyl- amino)éthyl1 -2-hydroxybenzamide hydrochlorure (1,289 g, 4 mmoles) et le mélange est agité pendant 20 minutes suivies par-une addition de chloroacétophénone (619 mg, 4 mmoles). Le mélange est agité 4 heures, versé dans de l'eau refroidie à la glace (50 me) de sorte qu'un solide se sépare. Celui-ci est isolé par filtration, séché et recristallisé à partir du méthanol pour donner 810 mg (50%) du composé du titre sous forme d'un solide blanc, point de fusion 153-40. Le spectre RMN (90 MHz) dans CDC.3 donne les résonances suivantes: S 8,64 (bs, 1H); 8,2 (s, 1H); 8 (m, 2H); 7,6 (m; 3H); 6,22 (s, 1H); 5,36 (s, 2H); 4,4 (s, 2H); 3,52 (m, 2H); 2,64 (m, 6H); 1,01 (m, 6H). Anal. Calc. pour C21H26C N303: C, 62,45; H, 6,49; N, 10,40; Ci, 8,78 Trouvé: C, 62,54; H, 6,39; N, 10,83 CL, 8,68 EXEMPLE 7 A) 4-amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chloro- N-.2-(diéthylamino)éthyl3 benzamide A une suspension agitée d'hydrure de sodium (40 g, 1 mmole, de dispersion d'huile minérale à 60% lavée avec du n-pentane) dans DMF (2m-) on ajoute le 4-amino-5-chloro-N-. 2-(diéthyl- amino)éthyl] -2-(2-propanon-l-yl)oxybenzamide, préparé à l'exemple 5, (0, 349 g, 1 mmole) sous azote. Le mélange est agité jusqu'à ce que l'émission d'hydrogène cesse, lorsque l'iodométhane (0,07 m t, 160 mg, 1, 1 mmoles) est ajouté et on continue l'agitation pendant une heure. Le mélange est fractionné entre l'eau et le chlorure de méthylène, et la phase organique lavée avec de l'eau, séchée, concentrée et le résidu est chromatographié sur silice déactivée en utilisant un système de solvant de chlorure de méthylène (100), du méthanol (4,5), de l'ammoniaque (0,5). Les fractions appropriées sont combinées pour donner 160 mg du composé du titre sous forme d'une huile lourde. Le spectre RMN (90 MHz) dans CDC3 donne t, 3 les résonances suivantes: 8,24 (s, superposé sur un singlet large, 2H); 6,08 (s, 1H); 4,70 (q, J=5,4 Hz, 1H); 4,44 (s, 2H); 3,56 (m, 2H); 2,62 (m, 6H); 2,2 (s, 3H); 1,6 (d, J=5,4 Hz, 3H); 1,04 (t, 6H). B) 4-amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chloro-N- [2-diéthylamino)éthyll] benzamide hydrochlorure A une suspension agitée de 4-amino-5-chloro-N- U2-(diéthylamino)éthyl] -2-hydroxybenzamide hydrochlorure (1,94 g, 6 mmoles) et de carbonate de potassium (4,16 g, mmoles) dans DMF (10 me) on ajoute de la 3-chloro-2- butanone (0,95 g, 8,9 mmoles) et le mélange est agité pendant 3 heures, suivies par le versement dans l'eau et l'extraction avec du chlorure de méthylène. L'extrait est bien lavé avec de l'eau, séché et concentré in vacuo. Le résidu est dissous dans du 1-propanol et traité avec HC- 2N suivi par la concentration pour donner un résidu huileux. Celui-ci est cristallisé à partir de l'acétone et le produit est recristallisé à partir du 2propanol pour donner 1,4 g du composé du titre, point de fusion 98 sous forme de l'hémihydrate. Anal. Calc. pour C17H2 CN30 3.HCLO,5H20: C, 51,00; H, 6,80 N, 10,50, C-, 17,71 Trouvé: C, 51,26; H, 6,86 N, 10,51; Ci, 17,38 C) 4-amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chloro-N- ú2-(diéthylamino)éthyl benzamide hydrochlorure A une suspension agitée de 4-amino-5-chloro-N- \ 2-(diéthylamino)éthyl3 -2-hydroxybenzamide hydrochlorure (19,4 g, 60 mmoles), de carbonate de potassium (41,6 g, 0,3 mole) et d'iodure de sodium (10 g) dans DMF (100 mt) on ajoute de la 3-chloro-2-butanone (9,5 g, 89 mmoles) et le mélange est vigoureusement agité et chauffé à 70-80 pendant 2 heures suivies par le refroidissement et le fractionnement entre l'eau et le chlorure de méthylène. La phase organique est lavée avec de l'eau, séchée et concentrée. Le résidu est traité avec du HC 2N et transformé en azéotrope avec du npropanol, et cristallisé à partir de l'acétone pour donner 19,0 g (81%) du composé du titre, point de fusion 177-179 EXEMPLE 8 4-amino-5-chloro-N- C2-(diéthylamino)éthyl]1 - 2- (3-méthyl)-5-hexén-2-on-3-yl] oxybenzamide A une suspension agitée d'hydrure de sodium (0,2 g, 5 mmoles, de dispersion d'huile minérale à 60 % lavée avec du n-pentane) dans DMF (10 m{)on ajoute goutte à goutte une solution de 4-amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chloro-N-E 2-(diéthyl- amino)éthyl] benzamide (1,78 g, 5 mmoles) dans DMF (10 mQ). Ensuite après que l'émission d'hydrogène cesse, du bromure d'allyle (690 mg, 5,7 mmoles) est ajouté et le mélange est agité pendant 72 heures, suivies par le fractionnement entre l'eau et le chlorure de méthylène. La phase organique est lavée avec de l'eau, séchée et concentrée. Le résidu est chromatographié sur de la silice déactivée, en utilisant du chlorure de méthylène (100), du méthanol (4), de l'ammoniaque (0,5). Les fractions appropriées sont combinées pour donner 0,58 g de produit brut sous forme d'une huile lourde. Celle-ci est cristallisée à partir de l'éther pour donner le composé du titre sous forme d'un solide blanc, point de fusion 138-140 . Le spectre RMN (90 MHz) dans CDCt3 donne les résonances suivantes: S 8,24 (s, 1H); 8,0 (bs, 1H); 5,92 (s, 1H); 5,9-5,0 (m, 1H); 4, 38 (bs, 2H); 3,58 (m, 2H); 3,0-2,3 (m, 8H); 2,28 (s, 3H); 1,62 (s, 3H); 1,04 (t, 6H). Anal. Calc. pour C20H30 CN303 C, 60, 67; H, 7,68; 1 N, 10,61 Trouvé: C, 60,34; H, 7,67; N, 10,54 EXEMPLE 9 4-amino-5-chloro-2-(cyclohexanon-2-yl)oxy- N- 12-(diéthylamino)éthyl1 benzamide Une suspension de 4-amino-5-chloro-N-L 2-(diéthyl- amino)éthyli -2-hydroxybenzamide hydrochlorure (6,4 g, mmoles) et de carbonate de potassium (13,8 g, 0,1 mole) dans DMF (34 mi) et de 2chlorocyclaohexanone (3,8 g, 28,6 mmoles) est agitée pendant 4 jours, suivis par le fractionnement entre l'eau et le chlorure de méthylène. La phase organique est bien lavée avec de l'eau, séchée et concentrée. Le résidu est chromatographié sur de la silice déactivée en utilisant un système de solvant chlorure de méthylène (100), méthanol (4), ammoniaque (0,5) Les fractions appropriées sont combinées et en outre purifiées par chromatographie liquide à basse pression pour donner 1,0 g du composé du titre sous forme d'une mousse incolore. Le spectre RMN (90 MHz) dans CDC3 donne les résonances suivantes: i 8,4 (bs, 1H); 8,16 (s, 1H); 6,14 (s, 1H); 4,7 (m: 1H); 4,3 (s, 2H); 3,56 (q, J=7,2 Hz, 2H); 2,62 (m, 6H); 2,3-1,4 (m, 8H); 1,04 (t, 3=7,2 Hz, 6H). Anal. Calc. pour C19H28CN303: C, 59,75; H, 7,39; N, 11,00; Ci, 9,29 Trouvé: C, 59,40; H, 7,32; N, '10,94; CZ, 8,99 EXEMPLE 10 4-amino-5-chloro-N- C Z-(diéthylamino)éthyl] - 2-.(2-hydroxyimino)-propan-l-yl] oxybenzamide Un mélange de 4-amino-5-chloro-N- L2-(diéthyl- amino)éthyl] -2-propanon-l-yl)oxybenzamide (1,0 g, 2,9 mmo- les) et d'hydroxylamine hydrochlorure (0,3 g, 4,3 mmoles) dans le méthanol (20 mû)-est chauffé au reflux pendant minutes, suivies par la concentration in vacuo. Le résidu est fractionné entre le carbonate de sodium aqueux et le chlorure de méthylène. La phase organique est séchée et concentrée, et le résidu dissous dans du-méthanol, traité avec le charbon et filtré. Le filtrat est concentré in vacuo et le résidu est cristallisé à partir d'acétate d'éthyle-n-pentane pour donner 0,58 g (56%) du composé du titre contenant 0,25 mole d'eau de cristallisation, point de fusion 112-113 . Le spectre RMN (90 MHz) dans CDCd3 donne les résonances suivantes: 9,16 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 6,36 (s, 1H); 4,72 (s, 2H); 4,36 (s, 2H); 3,68 (m, 2H); 2,68 (m, 6H); 1,92 (s, superposé sur une absorption large, 4H); 1,12 (t, 6H). Aal_ acpu C H CP- 43 01 Anal. Calc.pour C16H25C N4 3.1/4H2: C, 53,18; H, 7,11; N, 15,50; c-I, 9,80 Trouvé: C, 53,18; H, 7,01; N, 15,36; CQ, 9,52 EXEMPLE 11 4-amino-5-chloro-N- t 2-(diéthyiamino)éthyll - 2- (2-méthoxyimino)-propan-l-yl,oxybenzamide La procédure générale de l'exemple 10 est répétée sauf que l'h-ydroxylamine hydrochlorure utilisée ici est remplacée par la méthoxyamine hydrochlorure, et la réaction est conduite à la température ambiante (16 heures) pour donner le composé du titre en un rendement de 70% sous forme d'un, solide blanc, point de fusion 121-123 à partir de chlorure de méthylène-n-pentane. Le spectre RMN (90 rlHz) dans CDCL3 est similaire à celui de l'exemple 10 avec un singlet supplémentaire à S 3,92 (3H). Anal. Calc. pour C 17H27CN405: C, 55,05; H, 7,34; N,15,11; C, 9,56 Trouvé: C, 54,69; H, 7,48; N,14,92; CL, 9,47 EXEMPLE 12 4-amino-5-chloro-N-[ 2-(diéthylamino)éthyll- 2-(2-hydroxypropan-1-yl)oxybenzamide Un mélange de 4-amino-5-chloro-N-L 2-(diéthyl- amino)éthyll -2-(2-propanon-l-yl)oxybenzamide (1,28 g, 3,7 mmoles) et de borohydrure de sodium (80 mg, 2,1 mmoles) dans l'éthanol absolu (15 m-) est soumis au reflux - pendant 30 minutes, suivies par l'addition d'encore 50 mg (1,3 mmoles) de borohydrure de sodium et au reflux pendant minutes. Le mélange est acidifié avec HCL 2N et concentré in vacuo. Le résidu est fractionné entre de l'eau et l'éther, et la couche d'éther est mise de côté. La couche aqueuse est rendue basique avec Na2C03 et le solide est filtré pour donner 0,80 g (77:) du composé du titre, point de fusion 149-150 . Le spectre RMN (90 MHz) dans CDC 3 donne les résonances suivantes: 8,48 (bs, 1H); 8,16 (s, 1H); 6,28 (s, 1H); 4,4-3,4 (m, 7H); 2,64 (m, 6H); 1,26 (d, J:7,5 Hz, 3H); 1,08 (t, 3H). Anal. Calc. pour C16H26CtN303: C, 55,88; H, 7,62; N, 12,22; CQ, 10,31 Trouvé: C, 56,08; H, 7,65; N, 12,05; CP, 9,80 EXEMPLE 13 4-amino-5-chloro-2-cyanométhoxy-N-ú 2-(diéthyl- amino)éthyl benzamide A une suspension agitée d'hydrure de sodium(420 mg, 10,5 mmoles de dispersion d'huile minérale à 60% lavée avec du n-pentane) dans 10 mt de DMF est ajouté du 4-amino-5-chloro-N-[ 2-(diéthyl- amino)éthyl -2-hydroxybenzamide hydrochlorure (1,612 g, mmoles et le mélange est agité pendant 20 minutes, suivies par le refroidissement (bain de glace) et l'addition de chloroacétonitrile (418 mg, 5,5 mmoles) et du bromure de sodium (100 mg). Le mélange est agité au froid pendant 1 heure et à la température ambiante pendant 16 heures, suivies par le versement dans un mélange d'eau et de glace,et la filtration du solide résultant. Le produit est dissous dans du chlorure de méthylène et filtré sur de l'alumine suivie par une concentration in vacuo pour donner le produit brut. Celui-ci est recristallisé à partir de méthanol pour donner 930 mg (57%) du composé du titre sous forme d'un solide blanc cristallin, point de fusion 188-189 . Le spectre RMN (90 MHz) dans CDCV3 donne les résonances suivantes: J& 8,1 (s, 1H); 7,78 (bs, 1H); 6,44 (s, 1H); 4,84 (s, 2H); 4,60 (s, 2H); 3,43 (m, 2H); 2,59 (m, 6H); 1,02 (t, 6H). Anal. Calc. pour C15H21 CN402: C, 55,47; H, 6,52; N, 17,25; CQ, 10,92 Trouvé: C, 55,85; H, 6,59; N, 16,95, CQ, 10,97 EXEMPLE 14 -4-amino-5-chloro-N- L2-(diéthylamino)éthyl] - 2-(1-cyano)éthoxybenzamide Un mélange de 4-amino-5-chloro-N-C 2-(diéthyl- amino)éthyl] -2-hydroxybenzamide hydrochlorure (4,036 g, 12,5 mmoles), de carbonate de potassium (8,56 g, 62 mmoles), de 2-chloropropionitrile (1, 57 g, 17,54 mmoles) et d!iodure de sodium (300 mg) dans DMF (18 mû) est agité et chauffé à 50 pendant 20 heures, suivies par le versement dans de l'eau-glace et la filtration pour donner le solide brut. Celui-ci est dissous dans du chlorure de méthylène et filtré sur une courte colonne d'alumine. Le filtrat est concentré et le résidu recris- tallisé à partir de chlorure de méthylène-éther pour donner 3,57 g (84,4%) du composé du titre, point de fusion 139-140 . Le spectre RMN (90 MHz) dans CDC 3 2566?73 donne les résonances suivantes: 8,2 (s, 1H); 7,75 (bs, 1H); 6,28 (1, 1H); 4,97 (q, J=7,0 Hz, 1H); 4,5 (bs, 2H); 3,54 (m, 2H); 2,6 (m, 6H); 1,88 (d, J=7,0 Hz, 3H); 1,02 (t, 6H). Anal. Calc. pour C1623 C N402: C, 56,71; H, 6,84; N, 16,53; CQ, 10,46 Trouvé: C, 56,63; H, 6,96; N,. 16,53; C-, 9,64 EXEMPLE 15 4-amino-5-chloro-N-( 2-(diéthylamino)éthyll -2- (2-méthoxy-2-oxoéthoxy)benzamide A une suspension agitée d'hydrure de spdium (420 mg, 10,5 mmoles de dispersion d'huile minérale à'60,%) dans DMF (10 m) on ajoute du 4-amino-5-chloro-N-L 2-(diéthylamino)éthyl3 -2- hydroxybenzamide hydrochlorure (1,612 g, 5 mmoles) et le mélange est agité pendant 20 minutes, suivies par un refroidissement (eau glacée) et l'addition de bromoacétate de méthyle (832 mg, 5,44 mmoles). Le mélange est agité pendant 20 minutes au froid et encore 10 minutes à la température ambiante suivis par le versement dans 70 mû d'eau refroidie à la glace. Un solide séparé est filtré et séché pour donner 1,58 g du produit brut, point de fusion 92-94 . Celui-ci est recristallisé à partir de chlorure de méthylène-éther pour donner 1,21 g du composé du titre sous forme d'un solide cristallin blanc, point de fusion 94-95 (rendement 67,6,%). Le spectre RMN (90 MHz) dans CDCQ3 donne les résonances suivantes: 8,2 (s, 1H); 6,16 (s, 1H); 4,7 (s, 2H); 4,40 (bs, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,54 (m, 2H); 2,6 (m, 6H); 1,04 (t, 6H). Anal. Calc. pour C16H24C N304: C, 53,70; H, 6,76; N, 11,47; C', 9,82 Trouvé: C, 53,57: H, 6,78; N, 11,48; Ct, 9,91 EXEMPLE 16 4-amino-2-(2-aminrio-2-oxoéthoxy)-5-chloro-N- C2-(diéthylamino)éthyl] benzamide acétate monohydrate Un mélange bien agité de 4-amino-5-chloro-N- L2-(diéthylamino)éthyl] -2-hydroxybenzamide hydrochlorure (2,0 g, 6,2 mmoles), de carbonate de potassium (2,57 g, 18, 6 mmoles), d'iodure de sodium (0,93 g, 6,8 mmol.es) et de 2chloroacétamide (0,64 g, 6,8 mmoles) est chauffé à 75 pendant 3 heures.. Le mélange est ensuite évaporé in vacuo et le résidu est fractionné entre l'eau et le chlorure de'méthylène. La phase aqueuse est extraite deux fois avec du chlorure de méthylène, les extraits combinés traités avec un excès d'acide acétique suivi par la concentration in vacuo. Le résidu semi-solide-est traité avec du chlorure de méthylène (150 m9) et filtré pour donner un solide incolore. Celui-ci est recristallisé à partir d'acétonitrile pour donner 1,04 g (41)- du composé du titre sous forme d'un solide blanc, point de fusion 116-125 . Le spectre RMN (90 MHz) dans D20 donne les résonances suivantes: 7,8 (s, 1H); 6,26 (1H, s); 4,8 (s, 2H) ; 3,8 (m, 2H); 3,3 (m, 6H); 1,95 (s, 3H); 1,3 (t, 6H). Anal. Calc. pour C1 H23CN403.CH.3C02H.H20: C, 48,51; 16 23 4 3' 3 2 2 4,1 H, 6,94; N, 13,31; C, 8,43 Trouvé: C, 48,37; H, 6,88; N, 13,86; CL,8,32 EXEMPLE 17 4-amino-5-chloro-N-[2-(diméthylamino)éthyll]- - 2-hydroxybenzamide La procédure générale de la préparation 1A est répétée sauf que le 4-amino-5-chloro-N-['2-(diéthylamino)- éthyl] -2-méthox-ybenzamide utilisé ici est rempiacé par le 4-amino-5-ehloro-N-[ 2-(diméthylamino)éthyl -2- éthoxybenzamide (préparé selon la description du brevet U.K. 1 793 771). Le solvant (DMF) est enlevé in vacuo, et le résidu traité avec de l'eau et le chlorure de méthylène saturé avec du dioxyde de carbone, concentré, et le produit brut isolé en un rendement de 89% par extraction avec de l'éthanol. Un échantillon est chromato- graphié sur une colonne de gel de silice en utilisant un système de solvant chlorure de méthylène (97), méthanol (3), ammoniac (0,3). Les fractions appropriées sont combinées et concentrées in vacuo. Le résidu est cristallisé à partir du méthanol pour donner le composé du titre sous forme d'un solide incolore, point de fusion 163-165 . Anal. Cal. pour Cl lH16CN302: C, 51,26; H, 6,62; N, 16,31; CQ, 13,76 Trouvé: C, 51,46; H, 6,35; N, 16,12; Cú, 13,60 EXEMPLE 18 4-amino-5-chloro-N- L2-(diéthylamino)éthy1 - 2-(2,2-diméthyl-1,3-dioxalan-4-yl)méthoxybenzamide Un mélange de 4-amino-5-chloro-N-ú 2-(diéthyl- amino)éthyl -2-hydroxybenzamide hydrochlorure (3,22 g, mmoles), de 4chlorométhyl-2,2-diméthyl-l,3-dioxalane (1,65 g, 10 mmoles), de carbonate de potassium (2,76 g, mmoles), de bromure de sodium (1,03 g, 10 mmoles), et de 40 mt de DMF est chauffé au reflux pendant 20 heures. Le DMF est enlevé sous pression réduite. Le résidu est traité avec de l'eau et traité avec du chlorure de méthylène pour donner une gomme. Ce matériau est purifié en utilisant un HPLC úWaters prep 500, cartouche de silice, chlorure de méthylène-2-propanol-ammoniaque concentrée (100:1:0,5) pour l'élution3. La combinaison des fractions appropriées donne le composé du titre sous forme d'un solide cristallin (1,8 g), point de fusion 76-78 . 25667?73 Anal. Calc. pour C19H30CeN304: C, 57,06; H, 7,56; N, 10,51; C-, 8,87 Trouvé: C, 56,65; H, 7,69; N, 10,46; Ce, 8,53 EXEMPLE 19 4-amino-5-chloro-N-L 2-(diéthylamino)éthyll 2-(3-méthylisoxazol-5-yl) méthoxybenzamide Une solution de sel de tétrabutylammonium de 4-amino-5-chloro-N- L2-(diéthylamino)éthyl] -2-hydroxy- benzamide (4,82 g, 9,14 mmoles) dans 50 mC d'acétonitrile est traitée avec du 5-bromométhyl-3-méthylisoxazole et agitée pendant 1,5 heures. Le produit cristallin est recueilli et séché (2,53 g). Une seconde récolte est obtenue par concentration du filtrat et cristallisation du résidu à partir d'acétate d'éthyle (0,51 g, rendement 87, ). L'échantillon analytique est recristallisé à partir d'acétate d'éthyle, point de fusion 109-111 . Anal. Cal. pour C18H25C'N403: C, 56,76; H, 6,62; N, 14,71; C-, 9,31 Trouvé: C, 56,78; H, 6,90; N, 14,97; CL, 9,40 EXEMPLE 20 4-amino-5-chloro-N-. 2-(diéthylamino)éthyll - 2-L 2-(méthylthio)éthoxyl benzamide Un mélange agité de 4-amino-5-chloro-N-[ 2-(diéthyl- amino)éthyl -2-hydroxybenzamide hydrochlorure (10,0 g, 31,06 mmoles) (de la préparation N 1A), de carbonate de potassium anhydre (12,84 g, 93,16 mmoles), d'iodure de sodium (4,66 g, 31,06 mmoles) et de sulfure de 2chloroéthyl méthyle (3,70 m-, 4,10 g, 37,26 mmoles) dans 60 mQ de DMF anhydre est soumis au reflux pendant heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le semi-solide sombre est fractionné entre l'eau et le chlorure de méthylène. La solution d'hydroxyde de sodium est ajoutée pour amener le pH de la couche aqueuse à 14. Le mélange est bien agité et les couches sont séparées. La couche aqueuse est extraite avec 3 portions de chlorure de méthylène. Les solutions organiques combinées sont séchées sur MgSO4 et évaporées. Le solide obtenu est dissous dans 100 mû d'acétonitrile chaud. la solution est traitée avec Darco G-60, filtrée, évaporée à 30 mi, et stockée à -15 . Le solide est filtré pour donner 3, 56 g (32,%) du composé du titre sous forme de cristaux blancs, point de fusion 118-120 . Anal. Calc. pour C16H26N 302S C, 53,39; H, 7,28; N, 11,67; Ca, 9,85; S, 8,91 Trouvé: C, 53,60; H, 7,39; N, 11,69; C', 9,47; S, 9,43 EXEMPLE 21 4-amino-5-chloro-N- -2-(diéthylamino)éthyl] -2- t2-(méthylsulfinyl)éthoxy3 benzamide- A une solution agitée de 4-amino-5-chloro-N- t 2-(diéthylamino)éthyll -2-. 2-(méthylthio)éthoxy3 - benzamide (1,0 g, 2,28 mmoles) (préparé dans l'exemple 20) et une solution de HC- 1,4N (3,97 g, 5,56 mmoles) dans 15 mr de H20 à 0-5 , on ajoute du métapériodate de sodium (0,625 g, 2,92 mmoles). Le mélange, qui commence bientôt à s'assombrir, est agité à 0-5 pendant 2 heures. Le mélange est ensuite dilué à 50 mû et rendu alcalin (pH = 12) avec une solution de NaOH. Le chlorure de méthylène (50 m)- est ajouté, le mélange est bien agité, et les couches sont séparées. La couche aqueuse est extraite avec 3 portions de chlorure de méthylène et les solutions organiques combinées sont séchées (MgSO4 anhydre) et évaporées. Une huile sombre (0,96 g) est obtenue qui se solidifie en la laissant. Le produit brut est chromatographié par chromatographie flash sur silice, en éluant avec CH2Cp2:CH30 H:NH40H, :20:0,5. Les fractions appropriées sont combinées et évaporées pour donner 0,80 g (77%) du composé du titre sous forme d'une résine jaune qui cristallise en la laissant, point de fusion 110-114 . Anal. Calc. pour C16H26CN303 S: C, 51,12; H, 6,97; 16 26 3 3 N, 11,18;.C1Q, 9,43; S, 8,53 Trouvé: C, 50,42; H, 6,94;. - N, 10,91; Ct, 9,94; S, 8,30 - EXEMPLE 22 4-amino-2-(2-butanon-3-yl)oxy-5-chloro-N- 2-(diéthylamino)éthyl] benzamide hydrochlorure Une solution de sel de tétra-n-butylammonium de 4-amino-5-chloro-N-[-2-(diéthylamino)éthyl1 -2-hydroxy- benzamide (0,53 g, 1,0 mmole) dans l'acétonitrile (6 mL) est traitée avec de la 3-chloro-2-butanone (0,11 m, 0,12 g, 1,1 mmoles) et agitée.à 200 pendant 16 heures. Après enlèvement de l'acétonitrile sous pression réduite, le résidu est traité avec 10 m d'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits sont lavés avec du bicarbonate de sodium dilué, séchés et concentrés pour donner une huile qui est convertie en le sel de mono- hydrochlorure avec 1,0 mQ d'acide chlorhydrique 1N. La cristallisation de ce sel à partir de 2-propanol-éthyl acétate donne le composé du titre, point de fusion 176-179 . Ce matériau est identique à celui préparé à l'exemple 7C. EXEMPLE 23 A) 4-amino-5-chloro-2-(cyclohexanon-2-yl)oxy- N- [2-(diéthylamino)éthyl] benzamide Un mélange de 4-amino-5-chloro-N-E 2-(diéthyl- amino)éthyl] -2-hydroxybenzamide hydrochlorure (150 g, 47 mmoles) (de la préparation 1A), de bromure de tétra- butylammonium (15 g, 47 mmoles), de carbonate de potassium anhydre (34,32 g, 0,234 mole), de 2-chloro-cyclohexanone (8,9 g, 67 mmoles) dans le DMF (60 m) est agité pendant 4 jours. Le mélange réactionnel est fractionné entre l'eau et l'acétate d'éthyle. La solution'd'acétate d'éthyle est lavée avec du NaOH 0,4N, de l'eau et extrait avec HCú 1N (50 mS). L'extrait acide est rendu basique avec une solution de carbonate de sodium saturée et extrait avec du chlorure de méthylène. L'extrait est séché et filtré sur silice, le filtrat est concentré et le concentrat dilué avec du pentane. Le matériau huileux se solidifie en le laissant et est cristallisé à partir de toluène (30 mi) pour donner le composé du titre, point de fusion 96-990. Anal. Calc. pour C 19H28 CN303 C, 59,75; H, 7,39 N, 11,00; CI, 9,29 Trouvé: C, 59,65; H, 7,34; N, 10,68; CQ, 9,03 B) 4-amino-5-chloro-2-(cyclohexanon-2-yl)oxy- N-[ 2-(diéthylamino)éthyll benzamide sulfate Le 4-amino-5-chloro-2-(cyclohexanon-2-yl)oxy- N- [2-(diéthylamino)éthyll benzamide (190 mg, 0,5 mmole) est dissous dans 5 m. de 2-propanol et traité avec 1 m d'acide sulfurique 1N. La solution est concentrée sous pression réduite jusqu'à cristallisation pour obtenir le composé du titre, point de fusion 175 , décomposition. Anal. Calc. pour C19H30CN 303S: C, 47,54; H, 6,30; N, 8,75; CR, 7,39; S, 6,68 Trouvé: C, 47,52; H, 6,39; N, 8,46; CL, 7,26 S, 6,80 ' C) 4-amino-5-chloro-2-(cyclohexanon-2-yl)oxy- N- L2-(diéthylamino)éthyl] benzamide hydrochlorure est préparé en utilisant de l'acide chlorhydrique iN, de la même manière que le sulfate, point de fusion -153 , décomposition. Anal. Calc. pour C19H29C 2N303: C, 54,54; H, 6,99; N, 10,04 Trouvé: C, 54,54; H, 7,03; N, 9,95 *EXEMPLE 24 4-amino-5-chloro-N- L2-(diéthylamino)éthyl] - 2-(5-hexén-2-on-3-yl)oxybenzamide hydrochlorure A une suspension agitée d'hydrure de sodium (400 mg de dispersion d'huile minérale à 60%, 10 mmoles, lavée avec du n-pentane) dans DMF (10 mE) on ajoute du 4-amino-5-chloro-N-[ 2-(diéthylamino)éthyll -2-(2-propanon- l-yl)oxybenzamide (3,4 g, 10 mmoles) (préparé à l'exemple 5) sous azote. Le mélange est agité jusqu'à ce que l'émission d'hydrogène cesse. Le bromure d'allyle (0,9 mQ, 1,26 g, ,5 mmoles) est ajouté et l'agitation poursuivie pendant 18 heures. Le mélange est fractionné entre l'eau et le chlorure de méthylène et la phase organique lavée avec de l'eau, séchée, concentrée et le résidu est chromatographié sur silice déactivée en utilisant le système de solvant chlorure de méthylène (100), méthanol (4), ammoniaque (0,5).Les fractions appropriées sont combinées pour donner 1,14 g de la base libre. Celle-ci est dissoute dans du 1-propanol et traitée avec 7 m- d'HCt 2N, suivi par une concentration pour donner un résidu huileux. Celui-ci est cristallisé à partir d'acétone-éther et le produit recristallisé à partir de 2-propanol pour donner 0,53 g du oomposé du titre, point de fusion 171173 . Le spectre RMN (90 MHz) dans D20 donne les résonances suivantes: S 7,88 (s, 1H); 6,42 (s, 1H); 6,12-4,88 (m, 3H); 3,76 (bd, 2H); 3,28 (m,6H); 2,88 (bt, 2H); 2,4 (s, 3H); 1,35 (t, 6H). Anal. Calc. pour C1H29C2N303: C, 54,55; H, 6,99; N, 10,04; CL, 16,95 Trouvé: C, 54,22; H, 7,11; N, 9,90; CU 16,51 EXEMPLE 25 4-amino-5-chloro-N-.2-(diéthylamino)éthyll - 2-(pentan-2-on-3-yl)oxybenzamide Une solution du sel de tétrabutylammoniom de 4-amino-5-chloro-N-.2-(diéthylamino)-éthyl -2-. hydroxy- benzamide (10,5 g, 20 mmoles) (de la préparation N 3) dans l'acétonitrile (150 m9L) est traitée avec la 3-bromo-2-pentanone (3,3 g de dispersion d'huile minérale à'80%, mmoles, contaminée avec 15% de 1- bromo-2-pentanone) obtenue selon la procédure de E. T. Borrows, D. 0. Holland et J. Kenyon, J. Chem. Soc. 1083, (1946)]. Après 3 heures, le solvant est évaporé et le résidu est fractionné entre l'acétate d'éthyle et l'eau. La phase organique est-lavée avec de l'eau, séchée, et le solvant évaporé. Le résidu semi-solide est trituré avec de l'éther pour donner un solide qui est recristallisé à partir d'étheréther de pétrole pour donner 1,5 g du composé du titre, point de fusion 175-178 . Le spectre RMN (90 MHz) dans CDCt donne les résonances suivantes: S 8,26 (s, 1H); 8,14 (bs, 1H), 6,1 (s,lH); 4,5 (t, 1H); 4,4 (s, 2H); 3,69 (q, 2H); 2,64 (m, 6H); 2,1 (s, 3H); 2,1-1,7 (m, 2H); 1,05 (m, 9H). Anal. Calc. pour C18H28 CLN303: C, 58,45; H, 7,63; N, 11, 36; CQ, 9-,59 Trouvé: C, 58,30; H, 7,61; N, 11,20; Ct, 9,20 EXEMPLE 26 4-amino-2-(2-butanon-l-yl)oxy-5-chloro- N-[ 2-(diéthylaminoéthyl3 benzamide Une solution du sel de tétrabutylammonium de 4-amino-5-chloro-N- L2-(diéthylamino)éthyl] -2-hydroxy- benzamide (5,3 g, 10 mmoles) dans l'acétonitrile (100 ml) est traitée avec la l-bromo-2-butanone (1,5 g, 10 mmoles) et agitée à 20 pendant 2 heures. Le résidu après concentration est traité avec de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle et du chlorure de méthylène-2- propanol (5:1). Le matériau solide insoluble est recueilli 2-566773 et combiné avec les extraits organiques. La concentration de ce mélange donne un matériau cristallin collant qui est recristallisé à partir d'acétonitrile-eau (4:1) pour donner le produit du titre (3,1 g, 86%), point de fusion 103,0-104,5 . Anal. Calc. pour C17H26 CQN3 C, 57,37; H, 7, 37; N, 11,81; CL, 9,96 Trouvé: C, 57,21; H, 7,34; N, 11,76; CQ, 9,67 EXEMPLE 27 4-amino-5-chloro-N- L2-(diéthylamino)éthyu- 2-(pentan-2-on-l-yl)oxybenzamide Une solution du sel de tétrabutylammonium de 4-amino-5-chloro-N- [2-(diéthylamino)éthyl]-2-hydroxy- benzamide (10,54 g, 20 mmoles) dans l'acétonitrile (150 m) est traitée avec de la l-bromo-2-pentanone 3,3 g de pureté à 45t; obtenuecomme sousproduit dans la bromation de 2-pentanone selon la procédure de E. T. Borrows, D. 0. Holland et J. Kenypn, 3. Chem. Soc. 1083 (1946) et identifiée par RMN, est laissée agitée pendant 16 heures. Après évaporation du solvant, le résidu est fractionné entre l'eau et l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau, séchée, et le solvant évaporé. Le résidu est chromatographié sur silice déactivée en utilisant le système de solvant chlorure de méthylène (100), méthanol (2), ammoniaque (0,5).Les fractions appropriées sont combinées pour donner un solide qui est recristallisé à partir de l'acétate d'éthyle pour donner 0,8 g du composé du titre, point de fusion 112-115 . Le spectre RMN (90 MHz) dans CDC3 donne les résonances suivantes: 8,48 (bt, 1H); 8,24 (s, 1H);-6,14 (s, 1H); 4,7 (s, 2H); 4,4 (s, 2H); 3,56 (q, 2H); 2,66 (m, 8H); 1,7 (m, 2H); 1,06 (t, 9H). Anal. Calc. pour C18H28C: C, 58,45; H, 7,63; N, 11,36 Trouvé: C, 58,16; H, 7,66; N, 11,28 EXEMPLE 28 4-amino-5-chloro-2-(pentan-3-on-2-yl)oxy- N-_(2-diéthylaminoéthyl)benzamidelhydrochlorure Un mélange de 4-amino-5-chloro-N-L 2-(diéthyl- amino)éthyl 1-2- hydroxybenzamide hydrochlorure (4,83 g, 0,015 mmole) (de la préparation N 1A), de 2-bromo-3- pentanone (2,72 g, 0,0165 mmole) Epréparée selon J.M. McIntosh et G. M. Masse, J. Orq. Chem., 40, 1294 (1975)3 et de carbonate de potassium (4,14 g; 0,030 mmole) dans 80 m2 de DMF anhydre est agité et chauffé à 90-95 pendant 2 heures. Le mélange est filtré et le DMF est enlevé sous vide. Le résidu huileux est redissous dans du chlorure de méthylène, lavé séquentiellement avec de l'eau, du NaOH 1,ON aqueux et de l'eau et séché sur Na2S04. Après évaporation du solvant l'huile brute est purifiée par chromatographie flash sur 86 g de gel de silice (230-400 maille du tamis Tyler) en utilisant une élution par gradient de méthanolchlorure de méthylène contenant 0,25% de NH40H. Les fractions appropriées sont combinées et évaporées pour donner 4,31 g (77,7%) de gomme légèrement jaune. La base libre (4,30 g; 0,0116 mmole) est dissoute dans 75 mQ d'isopropyl alcool, 2,90 mQ de HCQ 4,ON aqueux sont ajoutés, la solution est concentrée à environ 30 mg pour donner, après refroidissement, filtration et séchage in vacuo 3,85 g (63,2%) du produit brut. Celui-ci est recristallisé à partir d'acétonitrile pour donner le composé du titre sous forme d'un solide blanc, point de fusion 100-112 . Anal. Calc. pour C18H28C N303: C, 53,20; H, 7,19; N, 10,34; CI, 17,45 Trouvé: C, 53,24; H, 7,17; N, 10,26; C, 17,47 EXEMPLE 29 4-amino-5-chloro-N-[ 2-(diéthylamino)éthyl] - 2- L (3-méthyl)-butan-2-on-l-yl- oxybenzamide Un mélange de 4-amino-5-chloro-N-[ 2-(diéthyl- amino)éthyl] -2-hydroxybenzamide hydrochlorure (5,82 g, 18 mmoles), de carbonate de potassium anhydre (12,48 g; mmoles) dans du DMF (30 mQ-) et de 1-bromo-3-méthyl- 2-butanone t 4,5 g, 27 mmoles; préparée selon M. Gaudry et A. Marquet, Org. Syn. 55, 24 (1976) 3 est agité pendant 20 heures sous azote. Le mélange est versé dans de l'eau (150 m.Q) et le solide recueilli, séché et cristallisé à partir du toluène pour donner le composé du titre (4,86 g, 73%), point de fusion 109-110 . Le spectre RMN (90 MHz) donne les résonances suivantes: 5 8,56 (bt, 1H); 8,24 (s, 1H); 6,18 (s, 1H); 4,8 (s,2H); 4,44 (s, 2H); 3,56 (m, 2H); 2,62 (m, 7H); 1,2 (d, 6H); 1,06 (t, 6H). Anal. Calc. pour C18 H28CN:0 C, 58,45; H, 7,63; 18 2 N, 11,36 Trouvé: C, 58,38; H, 7,63; N, 11,25 EXEMPLE 30 4-amino-5-chloro-N- C 2-(diéthylamino)éthyll - 2-(3-phényl-2-propanon-1-yl)oxybenzamide Une solution du sel de tétrabutylammonium de 4-amino-5-chloro-N- C 2-(diéthylamino)éthyl] -2-hydroxy- benzamide (3,45 g, 6,5 mmoles) et de 1-chloro-3-phényl-2- propanone (1,1 g, 6,5 mmoles) dans l'acétonitrile est agitée pendant 18 heures à 20 . Après enlèvement de l'acétonitrile sous pression réduite, le résidu est traité avec de l'eau et extrait avec du chlorure de méthylène. Le résidu, après concentration des extraits, est chromatographié sur alumine (qualité III) en utilisant de l'acétate d'éthyle pour l'élution. La combinaison des fractions appropriées donne 1, 1 g du produit qui est recristallisé à partir d'acétate d'éthyle pour donner le composé du titre, point de fusion 138-139 . 2566?73 Anal. Calc. pour C22H28CN303: C, 63,22; H, 6,71; N, 10,05; CQ, 8,48 Trouvé: C, 63,23; H, 6,71; N, 9,92; C., 8,28 EXEMPLE 31 4-amino-5-chloro-N-C 2-(diéthylamino)éthyli- 2-L (3-méthyl)butan-2-on-3-yl] oxybenzamide monohydrate Une solution du sel de tétrabutylammonium de 4-amino-5-chloro-N-C 2-(diéthylamino)éthyl2 -2-hydroxy- benzamide (15,81 g, 30 mmoles) dans du DMF est traitée avec la 3-bromo-3méthyl-2-butanone t 4,95 g, 30 mmoles, (80% pure), préparée selon M. Gaudry et A. Marquet, Tetrahedron 26, 5611 (i970)1. Après agitation pendant 20 heures, le solvant est évaporé et le résidu est fractionné entre l'acétate d'éthyle et l'eau. La couche d'acétate d'éthyle est lavée avec NaOH O?4N, H20, séchée et le solvant est évaporé. Le résidu est chromatographié sur de la silice déactivée en utilisant un système de solvant chlorure de méthylène (100), méthanol (2), ammoniaque (0,5). Les fractions appropriées sont combinées pour donner 4,86 g d'une huile. Une partie de celle-ci (3,86 g) est cristallisée à partir d'.acétonitrile-eau et recristallisée à partir de méthanol-eau pour donner 1,23 g du composé du titre, point de fusion 84-88 . Le spectre RMN (90 MHz) dans CDC3 donne les résonances suivantes: 8,24 (s, 1H); 8,08 (bs, 1H); 5,92 (s, 1H); 4,34 (s, 2H); 3,58 (q, 2H); 2,6 (q, 6H) ; 2,32 (s, 3H); 1,66 (s, 2H); 1,64 (s, 6H); 1,04 (t, 6H). Anal. Calc. pour C18H28CN 303.H20: C, 55,73; H, 7,80; N, 10,83; CQ, 9,14 H20, 4,67 Trouvé: C, 55,75; H, 7,83; N, 10,72; C9-, 8,74; H20, 4,62 EXEMPLE 32 4-amino-2((2-butanon-3-yl)oxy-5-chloro-N- L2-(diméthylamino)éthyl benzamide Une solution de 4-amino-5-chloro-N- [2-(diméthyl- amino)éthyl j] -2-hydroxybenzamide (1,90 g., 7,37 mmoles) (préparé à l'exemple 17), de carbonate de potassium (3,06 g, 2,21 mmoles), d'iodure de sodium (1,11 g, 7,37 mmoles) et de 3-bromo-2-butanone à 91% (1,81 g, 12 mmoles) dans du DMF (30 mû) est agitée pendant 1,5 heures. Le solvant est enlevé in vacuo et le résidu est fractionné entre l'eau et le chlorure de méthylène. La phase aqueuse est extraite deux fois supplémentaires avec du chlorure de méthylène. Les extraits combinés sont séchés et concentrés in-vacuo. Le résidu est chromato- graphié sur une colonne de gel de silice en-utilisant le système de solvant de chlorure de méthylène (99,5)- méthanol (0,5)-ammoniaque (0,5).Les fractions appropriées sont combinées et concentrées in vacuo pour donner un solide. Celui-ci est recristallisé à partir de l'acéto- nitrile pour donner 1,85 g du composé du titre. sous forme d'un solide incolore, point de fusion 124-1250. Anal. Calc. pour C15H22CN303 C, 54,96; H, 6,76; 22 3 3 N, 12,82; CQ, 10,82 Trouvé: C, 55,17; H, 6,86; N, 12,80; CL, 10,83 EXEMPLE 33 4-amino-5-chloro-N- L2-(diéthylamino)éthyli- 2- C2-(2-hydroxy-3-phénylpropyl)l oxybenzamide Une solution du sel de tétrabutylammonium de 4-amino-5-chloro-N-[ 2-(diéthylamino)éthyli -2-hydroxy- benzamide (2,64 g, 5 mmoles) et de 1-chloro-2-hydroxy-3- phénylpropane (0,85 g, 5 mmoles) dans 10 mt de DMF est. chauffée au reflux pendant 2 heures. Le mélange est concentré sous pression réduite. le résidu est pris dans le chlorure de méthylène, lavé avec de l'hydroxyde de sodium dilué, séché sur Na SO et concentré. Le produit est recristais partir de 'actate d'thye pour est recristallisé à partir de l'acétate d'éthyle pour donner le composé du titre (1,05 g), point de fusion -1570. Anal. Calc. pour C22H30 CeN303 C, 62,92; H, 7,20 N, 10,01; C, 8,44 Trouvé: C, 62,71; H, 7,26; N, 10,01; Ce,8,27 EXEMPLE 34 4-amino-5-chloro-N-. 2-(diéthylamino)éthyl1 - 2-(2-hydroxyiminobut-3-yl)oxybenzamide Une solution de 4-amino-2-(2-butanon-3-yl)oxy- -chloro-N-[ 2-(diéthylamino)éthyl] benzamide hydrochlorure (1,14 g, 2,9 mmoles) (préparé à l'exemple 7C) et d'hydroxylamine hydrochlorure (0,3 g, 4,3 mmoles) dans le méthanol (20 me) est soumise au reflux pendant 15 minutes. Le solvant est évaporé et le résidu est fractionné entre le chlorure de méthylène et une solution saturée de carbonate de sodium. La phase organique est lavée avec de l'eau, séchée et le solvant évaporé. Le résidu est cristallisé à partir d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole pour donner le composé du titre, point de fusion 113-115 (0,37 g). Le spectre RMN (90 MHz) dans CDC 3 donne les résonances suivantes: S 9,8 (bs, 1H); 8,16 (s, 1H); 6,4 (s, 1H); 4,96 (q, 1H); 4,4 (s, 2H); 4,02-3,08 (bm, 3H); 2,66 (m, 6H); 1,84 (s, 3H); 1,6 (d, 3H); 1,08 (t, 6H). Anal. Calc. pour C17H27CQN 403: C, 55,05; H, 7,34; N, 15,11; Ct, 9,56 Trouvé: C, 54,91; H, 7,34; N, 14,97; C, 9,45 EXEMPLE 35 Acide "- 3-amino-4-chloro-6- L N-(2- Cdiéthylamino- éthyl] carbamoylphénoxy} phénylacétique, éthyl ester A une suspension bien agitée d'hydrure de sodium (0,36 g de dispersion d'huile minérale à 60%, 9 mmoles, lavée du n-pentane)dans 5 mû de DMF anhydre on ajoute une solution de 4-amino-5-chloro-N- E2-(diéthylamino)éthyl1 - 2-hydroxybenzamide (2,28 g, 8 mmoles) (de la préparation N lB) dans 10 me de DMF anhydre. Après que le dégagement d'hydrogène ait cessé, à celle- ci on ajoute goutte à goutte une solution d'éthyl " -bromophényl acétate (2,12 g, 8,7 mmoles) dans 5 mt de DMF anhydre. Après 18 heures supplémentaires à la température ambiante, le mélange est concentré in vacuo et le résidu fractionné entre l'eau (200 mt) et le chlorure de méthylène (75 mt). La phase aqueuse est extraite deux fois avec des portions de 75 m-t de chlorure de méthylène. Après combinaison, la phase organique est lavée trois fois avec 50 me d'hydroxyde de sodium aqueux à 10% et trois fois avec de la saumure; séchée sur du sulfate de sodium, filtrée,concentrée in vacuo, pour donner 3,5 g d'une huile qui cristallise lentement. La trituration avec du pentane donne 3,34 g du composé du titre, point de fusion 84-87 . Le spectre RMN (90 MHz) dans CDC3 donne les résonances suivantes: S 8,55 (bt, 1H); 8,20 (s, 1H); 7,50 (m, 5H); 6,09 (s, 1H); 5, 65 (s, 1H); 4,25 (m, 4H); 3,55 (m, 2H); 2,60 (m, 6H); 1,05 (m, 9H). Anal. Calc. pour C23H30C[N304 C, 61,66; H, 6,76; N, 9,38; Trouvé: C, 61,75; H, 6,76; N, 9,27 EXEMPLE 36 4-amino-5-chloro-N-I 2-(diéthylamino)éthyl] - 2-(2-hydrazino-2-oxoéthoxy)benzamide trihydrate Une suspension de 4-amino-5-chloro-N- [2-(diéthyl- amino)éthyll -2-(2-méthoxy-2-oxoéthoxy)benzamide (3,58 g, mmoles) (préparé à l'exemple 15) dans 64% de l'hydrate d'hydrazine dans l'eau (0, 6 g, 12 mmoles) et le méthanol (3 m) est agitée pendant 1 heure, lorsqu'une solution claire est formée. Le mélange est concentré in vacuo le résidu est recristallisé à partir de l'eau, pour donner, après séchage; 3,65 g (88,6%) du composé du titre sous forme de trihydrate, point de fusion 130-131 . Anal. Calc. pour C15H24N5C03.3H20: C, 43,73; H, 7,34; 1245 3' 2 N, 17,00;'CQ, 8,60; H20, 13,12 Trouvé: C, 44,07; H, 7,46; N, 17,19; Ci, 8,77; H20, 11,60 EXEMPLE 37 4-amino-5-chloro-N-[ 2-(diéthylamino)éthyl\ - 2- 2-(2-acétylhydrazion)-2-oxoéthoxy - benzamide acétate Du 4-amino-5-chloro-N- [ 2-(diéthylamino)éthyl\ - 2-(2-hydrazino-2-oxoéthoxy)benzamide trihydrate (1,0 g, 2,43 mmoles) (préparé à l'exemple 36) est séché à /0,02 mm pendant 3 heures pour donner le matériau anhydre correspondant (865 mg). Celui-ci est traité avec une solution d'anhydride acétique (248 mg, 2,428 mmo- les) dans le chlorure de méthylène (5 m.) jusqu'à ce qu'une solution claire soit formée. La solution est concentrée in vacuo pour donner 1,115 g (100%) du composé du titre sous forme d'un solide hydroscopique. Anal. Calc. pour C19H30NC6:20 C, 49,62; H, 6,58; 5 6 N, 15,23; CI, 7,71 Trouvé: C, 48,86; H, 6,67; N, 14,87; CZ, 8,20 EXEMPLE 38 4-amino-5-chloro-N-t 2-(diéthylamino)éthyll - 2- [3-(phtalimido)-propoxy] benzamide A une suspension du sel de tétrabutylammonium de 4-amino-5-chloro-N- E2-(diéthylamino)éthyl] -2-hydroxy- benzamide (15,8 g, 30 mmoles) (préparé à la préparation 3) dans l'acétonitrile (50 m ) est ajouté du N-(3-bromo- propyl)phtalimide et le mélange est agité pendant 16 heures à la température ambiante et 1 heure à 65-70 . Celui-ci est concentré in vacuo et le résidu fractionné entre de l'eau et un mélange 1:1 d'éther et de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée plusieurs fois avec de l'eau, séchée et concentrée jusqu'à un petit 2S66773 volume en provoquant la cristallisation. Celui-ci est filtré et le solide lavé avec de l'éther pour donner 12,3 g (86,7%) du produit du titre sous forme d'un solide blanc, point de fusion 141-143 . Anal. Calc. pour C24H29N4Cd04: C, 60,94; H, 6,18; N, 11,85; Ct, 7,5 Trouvé: C, 61,05; H,.6,43; N, 11,80; C-, 7,63 EXEMPLE 39 4-amino-2-(3-aminopropoxy)-5-chloro-N- ú 2-(diéthylamino)éthyl] -benzamide Un mélange de 4-amino-5-chloro-N- [ 2-(diéthyl- amino)éthyll-2- [3-(phtalimide)propoxy] benzamide (4,73 g, mmoles) (préparé à l'exemple 38),de64% d'hydrate d'hydrazine (800 mg, 16 mmoles) et de l'éthanol absolu (15 mât) est chauffé brièvement au reflux jusqu'à ce qu'une solution claire soit formée. La solution est chauffée 16 heures à 550-57 et ensuite 2 heures au reflux. Après refroidissement, un solide est filtré et lavé avec de l'éthanol. Le filtrat et les lavages combinés sont concentrés in vacuo. Le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène, et le solide insoluble enlevé par filtration.- Le filtrat est lavé avec de-l'eau, séché et concentré in vacuo pour donner un produit solide. Celui-ci est recristallisé à partir de chlorure de méthylène-n-pentane pour donner 2,96 g (86,3%) du composé du titre sous forme d'un solide blanc, point de fusion 119-121 . Anal. Calc. pour C16H27N4CJ2: C, 56,05; H, 7,94; N, 16,34; C-, 10,34 - Trouvé: C, 56,05; H, 7,92; N, 16,10; C-P, 10,47 EXEMPLE 40 4-amino-5-chloro-N- 2-(diéthylamino)éthyl 3 - 2- 2-(méthylamino)-2-oxoéthoxy benzamide A une suspension de 4-amino-5-chloro-N-L 2- (diéthylamino)éthyl] -2-(2-méthoxy-2-oxoéthoxy)benzamide (1,074 g, 3 mmoles) (préparé à l'exemple 15), dans une solution 1N de méthylamine dans le toluène (10 m-t) on ajoute 3 mQ de méthanol et le mélange est agité pendant 16 heures. Celui-ci est concentré in vacuo et le résidu est cristallisé à partir de méthanol-éther pour donner 815 mg (76%) du composé du titre sous forme d'un solide blanc; point de fusion 149-151 . Anal. Calc. pour C1625N4C-Q C, 58,35; H, 7,06; - 6 3 N, 15,70; CD, 9,94 Trouvé: C, 53,85; H, 7,16; N, 15,63; CÉ, 10,00 EXEMPLE 41 4-amino-5-chloro-N- 2-(diéthylamino)éthyl] - 2- (2-hydroxy)but-3-yl- oxybenzamide (mélange des isomères thréo et érythro) Un mélange de 4-amino-2-(2-butanon-3-yl)oxy- -chloro-N-L 2-(diéthylamino)éthyl] benzamide (obtenu en traitant 1,2 g, 3, 1 mmoles du sel d'hydrochlorure correspondant, préparé à l'exemple 7C, avec une solution de carbonate de sodium saturée) et du borohydrure de sodium (100 mg) dans l'éthanol (20 m.) est chauffé sous reflux pendant 1 heure. La solution est concentrée, diluée avec de l'eau, acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 2N, et rendue basique avec une solution de carbonate de sodium saturée. Le mélange est extrait avec du chlorure de méthylène pour donner 1,16 g de mousse. Ce matériau est chromatographié sur de la silice déactivée en utilisant un système de solvant de chlorure de méthylène (100), méthanol (2), ammoniaque (0,5).Les fractions appropriées sont combinées pour donner. le composé du titre (470 mg) sous forme d'un mélange mousseux de diastéréoisomères. Le spectre RMN (90 MHz) dans CDC43 1,41-0,96 (m, 12H). Anal. Calc. pour C17H28 CN303 C, 57,05; H, 7,89; N, 11,74; Ck, 9,91 Trouvé: C, 56,34; H, 7,79; N, 11,55; CL, 9,65 EXEMPLE 42 4-amino-5-chloro-N- C2(diéthylamino)éthyll - 2-(éthyl-3-méthoxycroton-4-yl)oxybenzamide La procédure générale de l'exemple 35 est répétée sauf que l'éthyl X- bromophénylacétate utilisé est remplacé par une quantité équimolaire d'éthyl 3-méthoxy- 4-chlorocarbonate (préparé selon US 4 348 333). Le solvant (DMF) est enlevé in vacuo, le résidu traité avec de l'eau et du chlorure de méthylène. Ce dernier-est lavé avec de l'hydroxyde de sodium 10%, de l'eau et de la saumure suivis par un séchage sur sulfate de magnésium, filtration et concentration. Le solide brut est recristallisé à partir d'éther/chlorure de méthylène en donnant le composé du titre, point de fusion 109-111 . Anal. Calc. pour C20H30CeN305: C, 55,99; H, 7,06; N, 9,80 Trouvé: C, 55,96; H, 7,14; N, 9,77 EXEMPLE 43 4-amino-5-chloro-N-C 2-(diéthylamino)éthyl 3 - - 2-(1,3-dioxolan-2-yl)oxybenzamide La procédure générale de l'exemple 35 est répétée sauf que l'éthyl i -bromophénylacétate utilisé est remplacé par une quantité équimolaire de 2-bromoéthyl- 1,3-dioxolane et le mélange réactionnel chauffé à 80 pendant 30,5 heures. Le solvant (DMF) est enlevé in vacuo, le résidu traité avec de la saumure et du chlorure de méthylène; le dernier est lavé avec de l'hydroxyde de sodium à 10,% et de la saumure, séché sur du sulfate de sodium, filtré et concentré. La recristallisation à partir de chlorure dé méthylène/hexane donne le composé du titre, point de fusion 93-95 . Anal. Calc. pour C17H26 CN304: C, 54,90; H,.7,06; N, 11,30 Trouvé: C, 54,98; H, 7,07; N, 11,40 EXEMPLE 44 4-amino-5-chloro-N- E2-(diéthylamino)éthyi- 2-(oxazolidin)-2-one-5-ylméthyl)oxybenzamide fumarate Des quantités équimoalires (6 mmoles) du sel de * tétra-n-butylammonium de 4-amino-5-chloro-N-C2-(diéthyl- amino)éthylj.-2-hydroxybenzamide (préparé à la préparation 3) et de 5chlorométhyl-2-oxalidinone dans mû de DMF sont chauffées au reflux sous agitation pendant 3 heures. Après enlèvement du solvant le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène et lavé avec de l'eau. Après séchage sur MgSO4 et concentration, 2,7 g du produit brut sont obtenus. Cematériau est purifié par chromatographie sur alumine qualité III en utilisant de l'acétated'éthyle contenant 5 et 10%o d'éthanol comme éluant. 'Le produit partiellement purifié (1,1 g) dans le 1-propanol est traité avec de l'acide fumarique (0,33 g) pour donner 0,81 g (30,5%) du sel fumarate cristallin, point de fusion 165-167 . Anl.Cac or C H CN 0 H0 C,552 Anal. Calc. pour C17H25C N404 2.C4H44 4 C, 51,52; H, 6,15; N, 12,65; Ct, 8,01 Trouvé: C, 51,21; H, 6, 18. N, 12,40 C?, 7,99 EXEMPLE 45 4-amino-5-chloro-N- 2-(diéthylamino)éthyli - 2-(2-pyridinométhyl)oxybenzalide A une solution du sel de tétra-nbutylammonium de 4-amino-5-chloro-N- [2-(diéthylamino)éthyl] -2-hydroxybenzamide (2,64 g, 0,005 mole) (préparé à la préparation 3) dans 30 mt d'acétonitrile on ajoute de la 2-chlorométhyl- pyridine (préparée par neutralisation au K2Co3 de 0,01 mole de l'hydrochlorure correspondant). Le mélange réactionnel résultant est agité pendant 18 heures et ensuite concentré. Le résidu est chromatographié sur alumine qualité III en utilisant de l'acétate d'éthyle et de l'acétate d'éthyle, éthanol (100:2) comme éluants pour donner 1,8 g du produit purifié qui est recristallisé à partir de 2:1 acétate d'éthyle-n-hexane. On obtient 1,45 g (77%) du composé du titre, point de fusion 84-85 . Anal. Calc. pour C 19H25CtN4 2: C, 60,55; H, 6,69; N, 14,87; Ck, 9,41 Trouvé: C, 60,62; H, 6,76; N, 14,81; CL, 9,34 EXEMPLE 46 4-amino-5-chloro-N-. 2-(diéthylamino)éthyl] - 2-(2-méthoxyéthoxyéthyl)oxybenzamide La procédure générale de l'exemple 35 est répétée sauf que l'éthyl "-bromophénylacétate utilisé est remplacé par une quantité équimolaire de l-bromo-2- (2-méthoxyéthoxy)éthane. Le solvant (DMF) est enlevé in vacuo, le résidu traité avec de la saumure et du chlorure de méthylène; le dernier est lavé avec de l'hydroxyde de sodium à 10% et de la saumure, séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré. La recristallisa- tion à partir d'éther fournit le composé du titre, point de fusion 49-51 . Anal. Calc. pour C18H30C-N304: C,55,72; H, 7,81; N, 10,83 Trouvé: C, 55,50; H, 7,69; N, 10,78 EXEMPLE 47 4-amino-2-(2-aminoéthoxy)-5-chloro-N- [2-(diéthylamino)éthyl3 benzamide A une suspension d'une pleine cueillère à thé de nickel de Raney (bien lavé avec du méthanol) dans le méthanol ( 130 m-) on ajoute du 4-amino-5-chloro-2- cyanométhyl-N-[ 2-(diéthylamino)éthyl] benzamide (12,05 g, 37,1 mmoles) (préparé à l'exemple 13), et le mélange hydrogéné à une pression d'environ 275,6 kPa pendant 5 heures.Le catalyseur est enlevé par filtration sous azote et le filtrat concentré in vacuo. Celui-ci est dissous dans du chlorure de méthylène et lavé avec de l'hydroxyde de sodium 1N (4 x 25 m ). Leslavages sont à nouveau extraits avec du chlorure de méthylène et les phases organiques combinées, séchées et concentrées in vacuo pour donner 5,56 g du produit du titre sous forme d'un produit semi-solide. Celui-ci est recristallisé à partir de méthanol- éther dans le froid pour donner un échantillon, point de fusion 97-99 . Anal. Calc. pour C15H25C-N402: C, 54,78; H, 7,60; Ct, 10,78; N, 17,04 Trouvé: C, 54,71; H, 7,64; C, 10,91; N, 16,81 EXEMPLE 48 2-(2-acétylaminoéthoxy)-4-amino-5-chloro- N-U 2-(diéthylamino)éthylj benzamide A une solution de 4-amino-2-(2-aminoéthoxy)-5- chloro-N-t 2-(diéthyramino)éthyl] benzamide (780 g, 2,4 mmoles) (préparé à l'exemple 47) dans le chlorure de méthylène on ajoute de l'anhydride acétique (245 mg, 2,4 mmoles) et le mélange est agité pendant 30 minutes. Celui-ci est concentré in vacuo et le résidu est frac- tionné entre le chlorure de méthylène et une solution de bicarbonate de dosium. La phase organique est concen- trée et le résidu est chromatographié par chromatographie flash sur silice en utilisant le système de solvant chlorure de méthylène:méthanol: ammoniaque(100:4:0,5). 25667i3 Les fractions appropriées sont combinées et concentrées in vacuo. Le résidu est recristallisé à partir de chlorure de méthylène-éther pour donner 445 mg du composé du titre sous forme d'un solide blanc, point de fusion 143-145 . Anal. Calc. pour C17H27 CN403: C, 55,05; H, 7,37; 1 72 7 4 3 CE, 9,56; N, 15,11 Trouvé: C, 54,82; H, 7,28; Cú, 9,71; N, 14,54 EXEMPLE 49 4-amino-5-chloro-N- 2-(-diéthylamino)éthyl - 2-[ 3-(méthylthio)propoxy3 benzamide A une solution du sel de tétrabutylammonium de 4-amino-5-chloro-N-[ 2-(diéthylamino)éthyl]-2-hydroxy- benzamide (10,54 g, 20 mmoles) (préparé à la préparation N 3) dans du DMF (100 mi) on ajoute du 1-bromo-3- chloropropane (3,268 g, 2,2 mR, 20,76 mmoles) et le mélange est agité pendant 2 heures à la température ambiante et encore 30 mQ à 40 . Le mélange est refroidi à 0 et versé sur de l'hydrure de sodium (1,0 g de dispersion d'huile minérale à 60%, 25 mmoles,lavée avec du n-pentane) sous azote. Le mélange est agité dans le froid tandis que du gaz de méthyl mercaptan est bouillonné jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène cesse. Le mélange est chauffé à 35-40 pendant 2 heures', versé dans de l'eau (700 mi) et après avoir laissé pendant 1 heure le solide résultant est isolé par succion pour donner après séchage dans l'air 7,0 g (94%,) du produit brut, point de fusion 58-59 . Celui-ci est dissous dans le chlorure de méthylène et filtré sur une courte colonne emballée avec de la silice et de l'alumine. Le filtrat est concentré et le résidu cristallisé à partir d'éther pour donner 4,95 g (66,%) du composé du titre sous forme d'un solide blanc, point de fusion 79-80 . Anal. Calc. pour C17H28CQN302S C, 54,61; H, 7,55; CQI, 9,48; N, 11, 24 S, 8,56 Trouvé: C, 54,56; H, 7,52; Ct., 9,38; N, 11,10 S, 8,23 EXEMPLE 50 A-amino-5-chloro-N-C 2-(diéthylamino)éthyl] - 2- [3-(méthylsulfinyl) propoxy] benzamide A une solution agitée du produit de l'exemple 49 (1, 496 g, 4 mmoles) dans de l'acide chlorhydrique 2N (5,0 m Q-, 10 mmoles) et de l'eau (20 mQ) on ajoute. du périodate de sodium (856 mg, 4,0 mmoles) et le mélange est agité pendant 2,5 heures. Il est ensuite rendu basique avec de l'hydroxyde de sodium 4N (3 ml) et extrait avec du chlorure de méthylène (3 x 30 mû). L'extrait est concentré in vacuo et le résidu est chromatographié par chromatographie flash sur une colonne de silice déactivée en utilisant le système de solvant chlorure de méthylène:méthanol: ammoniaque (100:3,5: 0,5). Les fractions appropriées sont combinées et - concentrées pour donner une huile jaune qui cristallise à partir de. chlorure de méthylène-éther pour donner 770 mg du produit du titre sous forme d'un solide légère- ment jaune, point de fusion 116-117 . Anal. Calc. pour C17H28CeN3035 C, 52,37; H, 7,24; CI, 9,09; N, 10,78; S, 8,21 Trouvé: C, 52,31; H, 7,25; CQ, 8,70; N, 10,68; S, 7,88 EXEMPLE 51 4-amino-5-chloro-N-C 2-(diéthylamino)éthyl3- 2-(lH-4,5-dihydroimidazol-2-yl)méthoxybenzamide Un mélange de 4-amino-5-chloro-2-cyanométhoxy- N- L2-(diéthylamino)éthyl] benzamide (3,25 g, 10 mmoles) (préparé à l'exemple 13) etde 1,2-diaminoéthane (0,6 g, mmoles) dans le méthanol (25 mÈ) est chauffé au reflux pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est concentré pour laisser un résidu cristallin qui est recristallisé à partir de l'acétate d'éthyle pour donner le produit du titre (2,78 g; 76,%), point de fusion 144-145 C. Anal. Calc. pour C 17H26CN2: C, 55,50; H, 7,12; 17 26 5 2 ce, 9,64; N, 19,04 Trouvé: C, 55,64; H, 7,21; Ci, 9,75; N, 18,94 EXEMPLE 52 4-amino-5-chloro-N-C 2-(diéthylamino)éthyl] - 2-(2-thiénoylméthoxy-)benzamide Un mélange d'acide 2thiophènecarboxylique (2,6 g, 20 mmoles), de chlorure de thionyle (2,4 g, mmoles) et de toluène (15mQ) est chauffé au reflux pendant une heure. La réaction est concentrée pour laisser une huile (2,8 g). Une solution de cette huile dans le diéthyléther (10 mt) est ajoutée à une solution de diazométhane (préparée à partir de 8,1 g, 80 mmoles, de N-méthyl-N-nitrosourée) dans-l'éther (200 m). Après agitation pendant 2 heures à 20 , la réaction est traitée avec du chlorure d'hydrogène gaz (excès) sur une période de-20 minutes. Après agitation pendant une demièheure supplémentaire, le mélange réactionnel est concentré pour donner le chloroacétyl-2-thiophène sous forme d'une huile sombre (3,2 g). Une partie de cette huile sombre 2,6 g) est prise dans l'acétonitrile (25 m9-), traitée avec le sel de tétra-nbutylammonium de 4-amino-5-chloro-N-C 2-(diéthylamino)éthyl3 -2-hydroxy- benzamide (2,6 g, 5 mmoles) (préparé à la préparation N 3) et agitée pendant 18 heures. Après concentration, le résidu'est purifié par chromatographie sur alumine (qualité III) en utilisant de l'acétate d'éthyle contenant de l'éthanol à 2,% pour l'élution, pour donner le produit du titre, qui est recristallisé à partir d'acétonitrile, point de fusion 135-139 . Anal. Calc. pour C H24CN302 S: C, 55,67 H, 5,90; 19 24 3 2 N, 10,25; S, 7,82 Trouvé: C, 55,86; H, 5,91; N, 10,18; S, 7,54 EXEMPLE 53 4-amino-5-chloro-2-(2-chloroéthoxy)-N- [2-(2-diéthylamino)éthyl benzamide A une solution agitée du sel de sodium de 4-amino-5-chloro-N-C 2-(diéthylamino)éthyl] -2-hydroxy- benzamide préparé à partir du sel d'hydrochlorure correspondant (5,0 g, 16 mmoles)(préparé à la prépara- tion N 1) et d'hydrure de sodium (1,3 g de dispersion d'huile minérale à 600., 32,6 mmoles) dans 15 m de DMF on ajoute du 2-chloroéthyl-p-toluène- sulfonate (3,64 g, 16 mmoles), et le mélange est agité pendant 16 heures à la température ambiante et encore 3 heures à 80-90 . Le mélange est concentré in vacuo et le résidu fractionné entre de la saumure et du chlorure de méthylène. La phase organique est lavée avec de l'hydroxyde de sodium aqueux, de la saumure, de l'eau, séchée et concentrée in vacuo. Le résidu est recristal- lisé à partir d'éther pour donner 2,02 g du composé du titre, point de fusion 153-154. Anal. Calc. pour C15H23Ce2N302 C, 51,72; H, 6,67; N, 12,06 Trouvé: C, 51,76; H, 6,64; N, 11,42 EXEMPLE 54 4-amino-5-chloro-N-L 2-(diéthylamino)éthyl3 - 2-C 2-méthyl-2-(1,3-dioxolan)-4-yl3 oxybenzamide A une suspension bien agitée de pentane--hydrure de sodium lavé (1,26 g de dispersion d'huile minérale à 60%, 32 mmoles) dans 3 mL de DMF anhydre on ajoute du 4-amino-5-chloro-N- k2-(diéthylamino)éthyl 1 -2- hydroxybenzamide (8,57 g, 3 mmoles) dans 12 mQt de DMF pendant 35 minutes. Après agitation pendant une heure et demie, de la 2-méthyl-2-(2iodoéthyl)-l,3-dioxolone (6,54 g, 27 mmoles) E préparée selon J. Org. Chem.,48, 5381-5382 (1983)] est ajoutée pendant 8 minutes suivies d'une agitation pendant 24 heures. Le mélange est ensuite versé dans 300 m Q de saumure suivies par l'extraction avec 4 portions de 100 mi de chlorure de méthylène. Après combinaison, la phase organique est lavée deux fois avec 100 mQ d'hydroxyde de sodium aqueux à 10% et de la saumure; séchée sur du sulfate de sodium, et concentrée in vacuo pour donner 9,44 g d'huile. Une aliquote de 5 g de ce matériau est purifiée par chromato- graphie flash sur une colonne à gel de silice éluée avec un mélange de solvants composé de chlorure de méthylène (93), de méthanol (7), d'ammoniaque (0,2). Les fractions appropriées sont combinées, et concentrées in vacuo pour donner 2,68 g du composé du titre, point de fusion 84-86 . Anal. Cal. pour C19H30CtN304 C, 57,05; H, 7,58; N, 10,51 Trouvé: C, 56,82; H, 7,55; N, 10,40 EXEMPLE 55 4-amino-5-chloro-2-C 2-(diméthylamino)-2- - oxoéthoxyl -N- t 2-diéthylamino)éthylh benzamide La procédure générale de l'exemple 40 est répétée sauf que la méthylamine utilisée est remplacée par la diméthylamine. Après réaction pendant 6 jours, le mélange est concentré in vacuo et le résidu est fractionné entre l'eau et le chlorure de méthylène. La phase organique est séchée, concentrée in vacuo, et le résidu cristallisé à partir de méthanol-chlorure de méthylène-éther pour donner le composé du titre sous forme d'un solide blanc contenant une demi-mole d'eau de cristallisation, point de fusion 130-131 . Anal. Calc. pour C17H27 CN403.1/2H20: C, 53,74; H, 7,42; ce, 9,33; N, 14, 36 Trouvé: C,-54,09; H, 7,17; CL,. 9,02; N, 14,74 25667?3 EXEMPLE 56 4-amino-5-chloro-N- L 2-(diéthylamino)éthyl ?- 2-(4-diéthylamino-4-oxobutoxy)benzamide A une suspension bien agitée d'hydrure de sodium lavé au pentane (0,52 g de dispersion d'huile minérale à 60%, 3mmoles) dans 3 m2 de DMF anhydre on ajoute le 4-amino-5-chloro-N- [2-(diéthylamino)éthyl] -2-hydroxy- benzamide (3,43 g, 12 mmoles) (préparé à l'exemple 53). A celui-ci on ajoute 10 mQ de DMF et le mélange est. agité à la température ambiante pendant 45 minutes et ensuite réchauffé à environ 50 pendant 15 minutes et à ce moment-là on ajoute le 4-chloro-N, N-diéthylbutyramide (1,92 g, 11 mmoles). Le mélange est ensuite agité à 70 pendant 6 heures, à la température ambiante pendant 2 jours et ensuite à 60-70 pendant encore 4 heures. Après refroidissement, le mélange est versé dans 400 mû de saumure et extrait avec du chlorure de méthylène (4 x 100 m). Après combinaison, la phase organique est lavée deux fois.avec l00 mi d'hydroxyde de sodium aqueux à 10% avec de la saumure, séchéesur sulfate de sodium, filtrée et concentrée in vacuo pour donner une huile (3,75 g). celle-ci est purifiée par chromatographie flash sur gel de silice pour donner 1,64 g du composé du titre sous forme d'une huile. Anal. Calc. pour C21H35 CQN403: C, 59,06; H, 8,28; N, 13,12 Trouvé: C, 57,71; H, 8,15; N, 12,71 EXEMPLE 57 2-(2-acétoxyéthoxy)-4-amino-5-chloro- N-C 2-(diéthylamino)éthyl] benzamide Une solution du sel de tétrabutylammonium de 4-amino-5-chloro-N-[ 2-(diéthylamino)éthyl] -2-hydroxy- benzamide (5,27 g, 10 mmoles) (préparé à la préparation N 3) dans l'acétonitrile (100 mi) et du 2-bromoéthyl- acétate (2 g, 12 mmoles) est agitée pendant 48 heures. Le solvant est évaporé et le résidu est fractionné entre 2S66773 l'acétate d'éthyle et l'eau. La couche organique est lavée avec une solution d'hydroxyde de sodium 0,4N refroidie-à la glace, à l'eau, séchée et le solvant est évaporé. Le résidu est chromatographié sur de la silice déactivée en utilisant le système de solvant chlorure de méthylène (100), méthanol (2),ammoniaque. (0,5). Les fractions appropriées sont combinées et le solvant -est évaporé pour laisser un résidu de 3,18 g (85%) du composé du titre. 'La cristallisation à partir de toluène donne un échantillon, point de fusion 101-102 . Anal. Calc. pour C17H26C N304: C, 54,91; H, 7,05; N, 11,30 Trouvé: C, 54,86; H, 7,01; N, 11,2.8 EXEMPLE 58 4-amino-5-chloro-N-C 2-(diéthylamino)éthyll- -2-E 4-(méthylsulfinyl)butoxy] benzamide A) 4-amino-5-chloro-N- E2-(diéthylamino)éthyl1 - 2-C 4-(méthylthio)b-utoxyl benzamide Un mélange de sel de tétrabutylammonium de 4-amino-5-chloro-N-1 2-(diéthylamino)éthyl] -2-hydroxy- benzamide (15,82 g, 30 mmoles) (préparé à la prépara- tion NI 3) dans le DMF (150 m%) et de 1,4-dibromobutane (6,48 g, 30 mmoles) est agité pendant 24 heures. La solution est refroidie et versée dans un flacon de 500 m. contenant de l'hydrure de sodium (1,5 g, 37,5 mmoles, d'une émulsion à 60% lavée avec du pentane). La suspension est refroidie dans la glace, agitée et du méthyl mercaptan est passé dans le mélange jusqu'à ce que l'émission d'hydrogène cesse. La solution claire est chauffée à -50 pendant 5 heures,. versée dans 1.400 m d'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle. La couche organique est lavée avec de l'eau, séchée et le solvant évaporé. Le résidu est chromatographié sur de la silice déactivée, en utilisant un système de solvant chlorure de méthylène (100), méthanol (2), ammoniaque (0,5). Deux composés sont obtenus: 1) 1,4-bis 4-amino-5- chloro-N-t 2-(diéthylamino) éthyli -2-oxybenzamide, point de fusion 172176 et 2) le composé du titre, 2,5 g cristallisé à partir de 2-propanol, point de fusion 101-103 . Anal. Calc. pour C18H30CeN302S: C, 55,72; H, 7,79; N, 10,83; CQ, 9,14; - S, 8,27 Trouvé: C, 55,59; H, 7,87; N, 10,81; Ce, 9,26; S, 8,19 B) 4-amino-5-chloro-N- t2-(diéthylamino)éthyl) - 2-L 4-(méthylsulfinyl)butoxy\ benzamide La procédure générale de l'exemple 21 est répétée sauf que le 4-amino-5-chloro-N- 2-(diéthylamino)- éthyl] -2-[ 2-(méthylthio)éthoxyl benzamide utilisé est remplacé par le produit de l'étape A pour donner le composé du titre en un rendement de 78,% après chromato- graphie sur silice et cristallisation à partir de chlorure de méthylèneéther, comme solide, point de fusion 80-83 . Anal. Calc. pour C18H30C N303S: C, 53,51; H, 7,49; N, 10,40; C Q-, 8,78; S, 7,94 Trouvé: C, 53,70; H, 7,72; N, 10,36; CQ, 8,40; S, 7,78 EXEMPLE 59 4-amino-5-chloro-N-t 2-(diéthylamino)éthyl] - 2-U 2-(1-pyrrolidinyl)-2-oxoéthoxy 1 benzamide Une solution de 4-amino-5-chloro-N- 2-(diéthyl- amino)éthyl] -2-(2-méthoxy-2-oxoéthoxy)benzamide (1,07 g, 3 mmoles) (préparé à l'exemple 15) dans le méthanol (10 mt) et la pyrrolidine (0, 952 g, 23 mmoles) est soumise au reflux toute la nuit. Le solvant est évaporé et le résidu est chromatographié sur de la silice déactivée en utilisant le système de solvant chlorure de méthylène (100), méthanol (2, 5),ammoniaque (0,5). les fractions appropriées sont combinées, le solvant est évaporé et le résidu cristallisé à partir de 2-propanol et recristallisé à partir de méthanol-éther pour donner 0,86 g (72%) du composé du titre, point de fusion 160-162 . Anal. Calc. pour C19H29CIN403o1/4H20: C, 56,84; H, 7,40; N, 13,96 Trouvé: C, 56,89; H, 7,24; N, 13,67 EXEMPLE 60 4-amino-5-chloro-N-[ 2-(diéthylamino)éthyl1 - 2- [2-(éthylsulfinyl)éthoxy benzamide A) 4-amino-5-chloro-N-[ 2-(diéthylamino)éthyl] - 2-t 2-éthylthio)éthoxy benzamide La procédure générale de l'exemple 20 est répétée sauf que le sulfure de 2-chloroéthylméthyle utilisé est remplacé par le sulfure de 2-chloroéthyl- éthyle pour donner le composé du titre sous forme d'un solide blanc à partir d'acétonitrile, point de-fusion 92-94 , en un rendement de 61% Anal. Calc. pour C17H28CtN302S: C, 54,60; H, 7,55; N, 11,24; CQ,9,48;5, 8,58 Trouvé: C, 54,14; H, 7,57; N, 10,97; CL, 9,03; S, 8,58 B) 4-amino-5-chloro-N- 2-(diéthylamino)éthyl] - 2- C2-(éthylsulfinyl)éthoxy]benzamide La substitution du produit de l'étape A dans la procédure de l'exemple 21 donne le composé du titre en un rendement de 53% sous forme de cristaux brillants légèrement jaunes, point de fusion 140-142 après recristallisation à partir d'acétonitrile. Anal. Calc. pour C17H28 CLN303 S C, 52,36; H, 7,24; N, 10,78; Ct, 9,09; S, 8,22 Trouvé: C, 52,56; H, 7,38;N, 10,75; C, 8,89; S, 8,21 EXEMPLE 61 Cis-4-amino-5-chloro-N- tl- 3-(4-fluorophénoXy)- propyl -3-méthoxy-4-pipéridinylÄ -2-t 2-(méthyl- thio)éthoxyl benzamide monohydrate A) Cis-4-amino-5-chloro-N- tl -C 3-(4fluorophénoxy)- propyl3 -3-méthoxy-4-pipéridinyl ?-2-hydroxy- benzamide La procédure générale de la préparation NI i est répétée sauf que le 4-amino-5-chloro-N-\ 2-(dié.thylamino)- éthyll -2-méthoxybenzamide utilisé est remplacé par le cis-4-amino-5-chloro-N- 1-ú 3-(4-fluorophénoxy)propyl - 3-méthoxy-4-pipéridinyl3 -2-méthoxybenzamide (2 g, 4,3 mmoles) C préparé selon la procédure décrite dans la demande de brevet européen publiée sous le NO 76 530 (1983). Le produit est crista]lisé à partir de 2- propanol pour donner le produit du titre en un rendement de 54%, point de fusion 146-148 . Anal. Calc. pour C22H27C.FN304: C, 58,34; H, 6,01; N, 9,28; Cú, 7,83 Trouvé: C, 58,31; H, 6,19; N, 9,12; C-, 7,88 B) Cis-4-amino-5-chloro-N- 1-t 3-(4-fluorophénoxy)- * peopyl --3-méthoxy-4-pipéridinyl -2- 2-(méthyl- thio)éthoxyl benzamide Le produit de l'étape A (0,45 g, 1 mmole) est ajouté à une suspension agitée d'hydrure de sodium (40 mg, 1 mmole d'émulsion à 60%, lavée avec de l'éther de pétrole) dans l'acétonitrile (10 mQ) suivi par du bromure de tétrabutylammonium (0,32 g, 1 mmole). Le mélange réactionnel est chauffé à 40 pendant 15 minutes, et on ajoute ensuite du sulfure de 2-chloroéthylméthyle (0,44 g, 4 mmoles) et de l'iodure de potassium (50: mg). Le mélange est chauffé au reflux pendant 2 heures. Le solvant est évaporé et le résidu est fractionné entre l'acétate d'éthyle (contenant du chlorure de méthylène à 10%) et de l'eau. La couche organique est séchée et le solvant évaporé pour laisser un résidu. Le résidu est cristallisé à partir de 2-propanol pour donner 0,26 g (50%) du composé du titre, point de fusion 50-60 . Anal. Calc. pour C25H33CkFN304S.H20: C, 55,18; H, 6,48; N, 7,72 Trouvé: C, 55,46; H, 6,42; N, 7,47 EXEMPLE 62 Cis-4-amino-2-(2-amino-2-oxoéthoxy)-5-chloro- N- 1- [ 3-(4-fluorophénoxy)propyl] -3-méthoxy- 4-pipéridinyl} benzamide sesquihydrate Du cis-4-amino-5-chloro-N-l1-E 3-(4-fluorophénoxy)- propyl -3-méthoxy-4-pipéridinyl -2-hydroxybanzamide (1,35 g, 3 mmoles) (préparé à l'exemple 61, Etape A) est ajouté à une suspension agitée d'hydrure de sodium (0,12 g, 3 mmoles d'émulsion à 60%, lavée avec de l'éther de pétrole) dans l'acétonitrile (20 me) suivi par du bromure de tétrabutylammonium (0,96 g, 3 mmoles). Le mélange réactionnel est chauffé à 40 pendant 15 minutes et ensuite traité avec du bromoacétate de méthyle (0,92 g, 6 mmoles). Après agitation pendant 2 jours le mélange réactionnel, est fractionné entre l'eau et l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée, concentrée in vacua et le résidu est chromatographié sur de la silice déactivée en utilisant un système de solvant chlorure de méthylène (100), méthanol (2), ammoniaque (0,5). Les fractions appropriées sont combinées et le solvant évaporé. Le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène en ajoutant du méthanol et la solution est saturée avec de l'ammoniac gazeux au froid. Après 30 minutes, le solvant est évaporé et le résidu est cristallisé à partir d'éthanol- eau pour donner 0,3 g du composé du titre sous forme d'un sesquihydrate (19%), point de fusion 173-1750. Anal. Calc. pour C24H30CFN405.l-1/2H20: C, 53,78; H, 6,20; 2 0 45 N, 10,45 Trouvé: C, 53,59; H, 6,21; N, 10,36 Le produit ci-dessus est également préparé dans la procédure alternative suivante. Du cis-4-amino-5-chloro-N- 1- L3-(4-fluoro- phénoxy)propyl3 -3-méthoxy-4-pipéridinyl J-2-hydroxy- benzamide (0,68 g, 1,5 mmoles) (préparé à l'exemple 51, Etape A) est ajouté à une suspension agitée d'hydrure de sodium (60 mg, 1,5 mmoles, d'une émulsion à 60%, lav&-avec de l'éther de pétrole) dans l'acétonitrile (10 m-) suivi par du bromure de tétrabutylammonium (0,48 g, 1,5 mmoles). Le mélange réactionnel est chauffé à 40 pendant 15 minutes pour obtenir une solution claire et traité avec du chloroacétamide (0,56 g, 6 mmoles) de l'iodure de potassium (0,25 g) et chauffé au reflux. Le solvant est évaporé et le résidu est fractionné entre l'acétate d'éthyle et l'eau. Le résidu à partir de la couche organique est chromatographié sur de la silice déactivée en utilisant le système de solvant chlorure de méthylène (100), méthanol (2),ammoniaque (0,5). Les fractions appropriées sont combinées et le résidu (0,2 g) est cristallisé à partir d'éthanol-eau pour donner le composé du titre (60 mg), point de fusion 173.175 EXEMPLE 63 4-amino-5-chloro-N-f (2-diéthylamino)éthyl 1 - 2-(2-méthoxypropan-l-yl)oxybenzamide La procédure générale de l'exemple 31 est répétée, sauf que la 3-bromo-3-méthyl-2-butanone utilisée est remplacée par une quantité équimolaire de l-chloro-2- méthoxypropane, et le composé du titre est obtenu. La pureté, après rechromatographie, est supérieure à 95% (HPLC). Anal. Calc. pour C17H28 CN03 C, 57,05; H, 7,89; N, 11,74; Ce, 9,91 Trouvé: C, 56,85; H, 7,92; N, 11,56; Ct, 9,90 EXEMPLE 64 4-amino-5-chloro-N-L(2-diéthylamino)éthyl - 2- E(2-hydroxy-2-méthyl)propan-l-y13 oxybenzamide La procédure générale de l'exemple 31 est répétée, sauf que la 3-bromo-3-méthyl-2-butanone utilisée est remplacée par une quantité équimolaire de l-chloro- 2,3-époxy-2-méthylpropane, et l'intermédiaire ainsi obtenu est réduit avec du borohydrure de sodium par la procédure décrite à l'exemple 41, et le composé du titre est ainsi produit. Point de fusion 87-89 . EXEMPLE 65 La procédure générale de l'exemple 64 est répétée, sauf que le l-chloro-2, 3-époxy-2-méthylpropane utilisé est remplacé par une quantité équimolaire de 2-chloro-3,4-époxy-3-méthylbutane et le 4-amino-5-chloro- N-t (2-diéthylamino)éthyl 1-2- L(2-hydroxy-2-méthyl)but-3- yljoxybenzamide est ainsi produit. EXEMPLE 66 La procédure générale de l'exemple 63 est répétée, sauf que le 1-chloro-2méthoxypropane utilisé est remplacé par une quantité équimolaire de 2chloro-3-méthoxybutane, et de 2-chloro-3-méthoxy-3-méthylbutane, respectivement, et on produit ainsi un mélange de thréo- et d'érythro-4-amino-5-chloro- N- [(2-diéthylamino)éthyl? -2-t (2-méthoxy)but-3-yli - oxybenzamide, et de 4-amino-5-chloro-N-[ (2-diéthylamino)- éthyl 3 -2- [ (2-méthoxy-2-méthyl)but-3-yl] oxybenzamide, respectivement. JMâ 2566773 R E iE \ D C A 1 0 \ S 1.- Nouveau composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule suivante CONHR1 Jw, A-R2 R5 R3 4 R dans laquelle: R est l'hydrogène ou, lorsque R et R sont chacun l'hydrogène, R3 peut être un alcoxy inférieur; R est l'hydrogène, amino ou aleoxy inférieur; R5 est l'hydrogène, chloro, bromo, fluoro, trifluoro- méthyle, alcoylthio inférieur, alcane(inférieur)- sulfinyle, alcane(inférieur)sulfonyle, sulfamyle ou 6 û 4 5 R -C-, ou R et R, pris ensemble, peuvent être -HN-N=N-; R6 est un alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur; 1 î0 R1 est R10 R7 -CH2)nN ou N-R R n est un nombre entier allant de 1 à 4, inclus; R7 et R8 sont identiques ou différents et sont un alcoyle inférieur, alcényle inférieur, aleynyle inférieur, 0 (--C 2)n- ou. (CH n; /'- R17 R10 est l'hydrogène ou un alcoxy inférieur; - R est l'hydrogène, halogène, hydroxy, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; 0)p A est l'oxygène ou -S-; R2 est R12 R12 R12 I l I i -CHOCH2CH20R1, -CHCH20R, -C-C 113\ R14 R R I12 14 R12 R12 I I/ON -C C-R9, -C-CH (CH), -CH(CH2)qB R 1OR15 R12-E-CN -N Z CH 18 R ou R13 R19 R12 R -C -C-CH- R4 1R13 1R21 1R20 R OR OR X est oxygène, soufre ou = NOR16; (O)p Z est -(CH2)p-, 0, N ou 0 (O)p R9 i"9 t. 9 x i / B est -NHCR, -S R N -C-N R, R9 -C WH-) 2 r 97 2566773 pyridyle ou oxazolidinyle; m est 2 ou 3; p est 0, 1 ou 2; q est un nombre entier allant de 0 à 4, inclus; r est 2 ou 3; R9 est l'hydrogène ou alcoyle inférieur; RlR2 3 15 R16 R,, R, 13, R et R16 sont identiques ou différents, et sont hydrogène, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoyle(inférieur), cycloalcoyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone, inclus, ou (CH2)n- R17 il 15 16 à la condition que, lorsque R, R15 ou R16 est alcényle inférieur ou alcynyle inférieur, l'atome de carbone insaturé peut ne pas être directement attaché à l'atome d'oxygène ou d'azote; R14 est l'hydrogène, halogène, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalcoyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone, inclus, hydroxy, alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, alcoxy(infé- rieur)carbonyl alcényle(inférieur), hydrazino, acétylhydrazino, thiényle, phényle, 3N- ou (CH) -; R1/ R17 2n R18 et R19 sont identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un alcoyle inférieur;, R20 et R21 sont chacun l'hydrogène ou, pris ensemble, représentent C^ ou CH2- H3C CH3 H3C CH3 1 2 1 3 ou R12 et R13, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, peuvent former un cycle saturé de 5 à 7 atomes, inclus, éventuellement contenant au moins un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote; ou R12 et R14, pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 5 à 7 atomes, inclus, éventuelle- ment contenant au moins un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote; ou R14 et R15, pris ensemble avec les atomes de carbone et d'oxygène auxquels ils sont attachés, peuvent former un cycle contenant de l'oxygène saturé de 3 à 7 membres; ou un sel pharmaceutiquement acceptable non toxique, un hydrate, un solvate ou un sel d'ammonium quaternaire de celui-ci. 2.- Composé selon la revendication-l. caractérisé en ce qu'il présente la formule: CONHR1 I 0-R2 CtX NH2 dans laquelle: 2566? 73 R est R10 R7 -(CH)-N ou N-R 2 n R8 n est un nombre entier allant de 1 à 4, inclus; R et R sont identiques ou différents et sont un alcoyle inférieur, un alcényle inférieur ou un alcynyle inférieur; R10 est l'hydrogène ou un alcoxy inférieur; R est R12 RR12 R12 X I - C H H 2R1 il -CHOCH2CH2ORll, -CHCH OR -C-C 113 R14 R R R12 R14 R12 0 I I R12 -C C R9, -C-CH (CH2)m -CH(CH2)qB 1j3 15 Il13 O R OR R R12 R12 -N R12 I I1_ 1 8 __ 14 -C-CN, -N Z, -CH -., R ou -C-CH-CH R I}13 '1 3f 12 R 19 OR OR20 X est oxygène, soufre ou =NOR16 Z est -(CH2)-, O, N ou (O) t p -S-; O (O) R9 O R9 B est -NHCR t -S R -N -CN R99 -C (CH,? H 2566?73 CIO pyridyle ou oxazolidinyle; m est 2 ou 3; p est 0, l'ou 2; q est un nombre entier de 0 à 4; r est 2 ou_3; R9 est hydrogène ou alcoyle inférieur; il 12 13 -15 16 R,R12,R 3, R5 et R6 sont identiques ou différents, et sont l'hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcényle inférieur, un alcynyle inférieur, un alcoxy(inférieur)- aleoyle(inférieur) ou un cycloalcoyle contenant de à 7 atomes de carbone,. inclus, à condition que, lorsque Rl, R15 ou R16 est un alcényle inférieur ou un alcynyle inférieur, l'atome de carbone insaturé peut ne pas être directement attaché à un atome d'oxygène ou d'azote; R14 est l'hydrogène, un halogène, un alcoyle inférieur, un alcényle inférieur, un alcynyle inférieur, un cycloalcoyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone, inclus, un alcoxy inférieur, un hydroxy, un alcényl- oxy inférieur, un hydrazino, un alcoxy(inférieur)- carbonyl alcényle(inférieur), un acétylhydrazino, un thiényle, un phényle, ou Rll N; R12/ R R18 et R19 sont identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un alcoyle inférieur; R21 R2 et R21 sont chacun l'hydrogène, ou, pris ensemble, représentent c ou C ou cH2 C C 35. / \ H3 C CH3 H3C CH 3 1 2 1 4 ou R12 et R14, pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés,peuvent former unnoyau ou cycle saturé ou insaturé de 5 à 7 atomes, inclus, éventuel- lement contenant au moins un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote; ou R14 et R15, pris ensemble avec les atomes de carbone et d'oxygène auxquels ils sont attachés, peuvent former un cycle contenant de l'oxygène saturé de 3 à 7 membres; ou un sel pharmaceutiquement acceptable non toxique, un hydrate, un solvate ou un sel d'ammonium quaternaire de celui-ci. 3.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il présente la formule suivante: R7 CONHCH2CH2N I 0-R2 R NH2 dans laquelle: R7 et R8 sont identiques ou différents et sont éthyle ou méthyle; R est CH2OCH2CH2OR11 CH2CH2OR CHC -CHCN 12 R14 0 I __/9 9,8 -CH-t R,.-CH- CH2SR -CH2R1 ou - 352-C l R 1[2 -CH2-CH-CH ! \ 0 0 H 3C 3CH 3 3 X est l'oxygbne ou =NOR; R9 est l'hydrogène ou un alcoyle inférieur; Rll R12 15 R16 Rl 2,,et R et sont identiques ou différents, et sont l'hydrogène, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoyle(inférieur) ou cycloalcoyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone, Ril 15 1 inclus, à la condition que, lorsque R, R ou R16 est alcényle inférieur ou alcynyle inférieur, l'atome de carbone insaturé peut ne pas être directe- ment lié à l'atome d'oxygène ou d'azote; R14 est l'hydrogène, halogène, alcoyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, hydrazino, alcoxy(inférieur)- carbonyl alcényle(inférieur), acétylhydrazino, thiényle, phényle, phényl alcoyle(inférieur) ou R11 N i- \'--N-; R12 R18 et R1 sont identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un méthyle; 12 14 ou R12 et R14, pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 5 à 7 atomes, inclus, éventuel- lement contenant au moins un nétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et.'azote; ou R14 et R15, pris ensemble avec les atomes de carbone et d'oxygène auxquels ils sont attachés, peuvent former un cycle contenant de -'oxygène, saturé de 3 à 6 membres; ou un sel pharmaceutiquement acceptable non toxique, hydrate, solvate ou un sel d'ammonium quaternaire de celui-ci. 4.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le groupe consistant de 4-amino-5-chloro-N-[ 2-(diéthylamino)éthy]l- 2-(2,2-diméthoxyéthoxy)benzamide, 4-amino-5-chloro-N-[ 2-(diéthylamino)éthyl - 2- L(2-méthoxyéthoxy)méthyloxy) benzamide, 4-amino-5-chloro-N-C 2-(diéthylamino)éthyl 2-(2-propanon-1-yl)oxybenzamide, 4-amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chloro-N-U-2- (diéthylamino)éthyl benzamide, 4-amino-5-chloro-2(cyclohexanon-2-yl)oxy-N- L2-(diéthylamino.)éthyl1 benzamide, 4-amino-5-chloro-N- L2-(diéthylamino)éthyli- 2- (2-hydroxyimino)propan-l-yl]oxybenzamide, 4-amino-5-chloro-N-C 2-(diéthylamino)éthyl - 2-(2-hydroxypropan-l-yl)oxybenzamide, 4-amino-5-chloro-2-cyanométhyloxy-N- 2-(diéthyl- amino)éthyl2 benzamide, 4-amino-2-(carboxamidométhyloxy)-5-chloro-N- ú2-(diéthylamino)éthyll benzamide acétate, 4-amino-5-chloro-N- 2-(diéthylamino)éthyl_ - 2- t 2-(métn.ylsulfinyl)éthoxyl benzamide, 4-amino-5-chloro-N-L2-(diéthylamino)éthylj - 2-(pentan-2-on-3-yl]oxybenzamide, 4-amino-2-(2-butanon-1-yl)oxy-5-chloro-N- 2- (diéthylamino)éthyll benzamide, 4-amino-5-chloro-N- 2-(diéthylamino)éthyl'- 2-(pentan-2-on-1-yloxybenzamide, 4-amino-5-chloro-2-(pentan-3-on-2-yl)oxy-N-(2- diéthylami-oéthyl)benzamide, 4-amino-5-chloro-N-[ 2-(diéthylamino)éthyl] - 2-(2-hydrazino-2-oxoéthoxy)benzamide, thréo-4-amino-5-chloro-N-L 2-(diéthylaminoéthyl] - 2-(2-hvdroxybut-3-yi)o-xybenzamide,. érythro-4-amino-5-chloro-N-E 2-(diéthylaminoéthyl'-- 2-(2-hydroxybut-3-yl)oxybenzamide. 4-amino-5-chloro-N- [:2-(diéthylamino) éthyl] - 2-(éthyl-3-méthoxycroton-4-yl)oxybenzamide; ou un sel pharmaceutiquement acceptable non toxique, un hydrate, un ester ou un sel d'ammonium quaternaire de celui-ci. 5.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre d'ingrédient actif au moins un composé de la formule I tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un sel, un hydrate ou solvate de celui-ci plus un support pharmaceutiquement acceptable. 6.- Composition pharmaceutique pour le soulagement de nausée et de vomissement, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité antiémétique efficace d'au moins un composé de la formule I, selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un sel, hydrate ou solvate de celui-ci, plus un support pharmaceutiquement acceptable. 7.- Composition pharmaceutique pour le traitement de désordres liés à une motilité gastrique endommagée, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace facilitant la motilité gastrique d'au moins un composé de la formule I tel que défini par l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un sel, hydrate ou solvate de celui-ci, et un support pharmaceutiquement acceptable. 8.- Procédé de préparation d'un composé de la formule I suivante: CONHR! A-R2 R5 3 R4 dans laquelle: 3R 5 R3 est l'hydrogène ou, lorsque R et R sont chacun l'hydrogène, R peut être un alcoxy inférieur; 4 est l'hydrogène, amino ou alcoxy inférieur; R est l'hydrogène, chloro, bromo, fluoro, trifluoro- méthyle, alcoylthio inférieur, alcane(inférieur)- sulfinyle, alcane(inférieur)sulfonyle, sulfamyle ou 6_11 4 5 R -C-, ou R et R, pris ensemble, peuvent être -HN-N=N-; R6 est un alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur; R1 est R10 /R7 -(CH2) N ou -R R n est un nombre entier allant de 1 à 4, inclus; R7 et R8 sont identiques ou différents et sont un alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, 1 \ 0-(CH'( 2)- ou ' (CH2)n; R7 2566'173 t R1 est l'hydrogène ou un alcoxy inférieur; R17 est l'hydrogène, halogène, hydroxy, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; (O)p A est l'oxygène ou -S-; R2 est R12 R12 R12 1 il 1 il Il! -CHOCH2CH20R, -CHCH2OR, -C-C R R 12 -14 R /R R12 R12 -C-C C-CH (CH2) -CH(CH2)qB '1 3--..- *C--R' 13 R5 R13 OR15 R12 -C-CN -N CH2 18 ou I, C2 ou R13 R19 R12 -C-CH-CH- R14 113 1R21 1R20 R OR OR X est oxygène, soufre ou = NOR; (O)p 3 Z est -(CH2)p- 0, N ou --; O i(O)p R9 il9 9_ B est -NHCR,R -S C-N R9 R9 ! -C ( H 2 r I0 pyridyle ou oxazolidinyle; m est 2 ou 3; pest 0, 1 ou 2; qest un nombre entier allant de 0 à 4, inclus; r est 2 ou 3; R9 est l'hydrogène ou alcoyle inférieur; 1 1R12 R13 R15 R16 R11, R1, R13, R15 et 16 sont identiques ou différents, et sont hydrogène, alcoyle inférieur, alcényle inférieur,. alcynyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoyle(inférieur), cycloalcoylecontenant de 5 à 7 atomes de carbone, inclus, ou \//A (C(CH2)- R17 à la condition que, lorsque Rl, R1 ou R16 est alcényle inférieur ou alcynyle inférieur, l'atome de carbone insaturé peut ne pas être directement attaché à l'atome d'oxygène ou d'azote; R est l'hydrogène, halogène, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalcoyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone, inclus, hydroxy,- alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, alcoxy(infé- rieur)carbonyl alcényle(inférieur), hydrazino, acétylhydrazino, thiényle, phényle, Rll NI -ou (CH) - R12 / R17 22 n R 17 18 19 R et R sont identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un alcoyle inférieur; 2] R et R sont chacun l'hydrogène ou, pris ensemble, représentent 2566?73 úH3i C ou CH2-C H3C CH3 H3C CH3 uR12 R13 ou R12 et R13, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, peuvent former un cycle saturé de 5 à 7 atomes, inclus, éventuellement contenant au moins un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote; ou12 14 ou R12 et R14, pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 5 à 7 atomes, inclus, éventuelle- ment contenant au moins un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote; 14 15 ou R14 et R15, pris ensemble avec les atomes de carbone et d'oxygène auxquels ils sont attachés, peuvent former un cycle contenant de l'oxygène saturé de 3 à 7 membres; ou un sel pharmaceutiquement acceptable non toxique, un hydrate, un solvate ou un sel d'ammonium quaternaire de celui-ci, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de la formule II suivante: CONHR1 AH II EtAH R5 " R3 1 3 4 5 dans laquelle R, R, R et R sont tels que définis ci- dessus, avec un composé de la formule R2-L, dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus et L est un. groupe enlevable conventionnel, en présence d'une base comme agent absorbeur d'acide, pour produire le composé de la formeule I et si désiré la conversion du composé de la formule I en un sel pharmaceutiquement acceptable non toxique, un hydrate, un solvate ou un sel d'ammonium quaternaire de celui-ci. 9.- Procédé de préparation d'un composé de la formule I suivante: CONHR A-R2 I R5 3 lO R4 dans laquelle R3 est l'hydrogène ou, lorsque R4 et R5sont chacun l'hydrogène, R3 peut être un alcoxy inférieur; R4 est l'hydrogène, amino ou alcoxy inférieur; R est l'hydrogène, chloro, bromo, fluoro, trifluoro- méthyle, alcoylthio inférieur, alcanesulfinyle inférieur, alcanesulfonyle inférieur, sulfamyle ou R6-C-, ou R et R, pris ensemble peuvent être -HN-N= N; R6 est alcoyle inférieur, alcényle inférieur, ou 1aleynyle inférieur; 10 R est -(CH2)n-N ou NR7 / 2n R8_ n est un nombre entier de 1 à 4, inclus; R7 et R8 sont identiques ou différents et sont alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, / O(CH2)n- ou \/ (CH2)n; R17 17 R10 est l'hydrogène ou aleoxy inférieur; R17 est l'hydrogène, halogène, hydroxy, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; ( O)p A est l'oxygène ouS-: R2 est R12 R12 R12 -CHOCH2CH20Rll,-CHCH20R, -C-C 13 -14 R R R12 14 12 R12 / R9 2-C-C-R H-C-CH (CH2)m,-LH;2)qB R 3 13 15 R OR R12 -C-CN, -N z -CH IZ est -CHH2 02 Nou *13 B etR 9 R R 12 -C H14 - C-C H-C H-R 113 21 20 R OR OR X est oxygène, soufre ou: NOR16 () (O)p Zest -(CH 2)p-,O,Nou o (O) R9 esl19 __ N9 -C - Best-NHCR -S-R R R -c-.._y"2) ]11 pyridyle ou oxazolidinyle; m est 2 ou 3; p est O, 1 ou 2; q est un nombre entier allant de 0 à 4, inclus; r est 2 ou 3; R9 est l'hydrogène ou alcoyle inférieur; R, 12 R13 R15 R16 Rl R12 R13, R15 et R16 sont identiques ou différents, et sont hydrogène, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoyle(inférieur), cycloalcoyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone, inclus, ou R17 à la condition que, lorsque R11, R15 ou R16 est alcényle inférieur ou alcynyle inférieur, l'atome de carbone insaturé peut ne pas être directement attaché à l'atome d'oxygène ou d'azote; R14 est l'hydrogène, halogène, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalcoyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone, inclus, hydroxy, alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, alcoxy(infé- rieur)carbonyl alcényle(inférieur), hydrazino, acétylhydrazino, thiényle, phényle, Rll N- ou (CH) - R12 / 172 n R17 18 19 R et R sont identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un alcoyle inférieur; R20 et R21 sont chacun l'hydrogène ou, pris ensemble, représentent 1 2 C ou CH -o H3C CH3 H3C CH3 oR12 13 ou R12 et R13, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, peuvent former un cycle saturé de 5 à 7 atomes, inclus, éventuellement contenant au moins un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote; ou R12 et R14, pris ensemble avec les atomes de carbone auxquls ils sont attachés, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 5 à 7 atomes, inclus, éventuelle- ment contenant au moins un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote; ou R14 et R15, pris ensemble avec les atomes de carbone et d'oxygène auxquels ils sont attachés, peuvent former un cycle contenant de l'oxygène saturé de 3 à 7 membres; ou un sel pharmaceutiquement acceptable non toxique, un hydrate, un solvate ou un sel d'ammonium quaternaire de celui-ci, caractérisé en ce qu'il comprend, la réaction d'un composé de la formule III CONHR1 dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus, avec un composé de la formule R2-L, dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus et L est un groupe enlevable conventionnel, en présence d'une base telle qu'un agent absorbeur d'acide, pour produire un composé de la formule IV, CONHR1 A-R2 I 3 4 ensuite en introduisant des groupes substituants R3, R et/ou R5 dans le composé IV par des moyens conventionnels ou des groupes précurseurs de conversion en substituants 3 4 5 R, R et/ou R pour donner le composé de la formule I. 10.- Procédé selon la revendication 8, p6ur la préparation du composé de la formule V suivante: C2H5 CONHCH2CH2 N 22 C2H5 OCH -C-CH3 !I] CH3 CL NH2 caractérisé en ce qu'il comprend le traitement du composé métoclopramide de la formule VI suivante: C2H5 X25 CONHCH2CH 2 CN H 2 22H t0.OCH3 2 5 CL NH2 avec un thioalcoxyde ou thioaryloxyde dans un solvant organique inerte ou par réaction avec NaOH ou KOH dans un solvant organique ou par réaction avec de l'acide bromhydrique aqueux à 48% pour donner un composé de la formule VII suivante: .C H CONHCH2CH2N 2H5 C2H5 5.. OH 25VII C-> NH2 ensuite la réaction du composé VII avec du bromure de tétrabutylammonium dans de l'hydroxyde de sodium aqueux pour donner un composé de la- formule VIII suivante: C H - 2 5 CONHCH2CH2N X û@ \/III i D Ct N(C4H9)4 N'H2 et finalement la réaction du composé VIII avec CH CCHC 3 ' CH3 dans un solvant organique inerte pour donner le combosé V. 1. - Procédé de préparation des composés des formules IX, X, XI, XII suivantes: C2H5 CONHCH2 CH N 2.2 X H "/O-CH2CCHC2 5 R ix R IX NH2 C 2H5 CONHCH2CH2N i C H X OHCH2CHCH3 2 OH Ct NH2 /C2H5 CONHCH2CH2N g C2H5 xi A OCHCCH3 2 5 X C NH2 CONHCH2CH2NI 22H3 C2H5 -OCH2CH=CH2 XII C- X CH3 NH2 dans lesquelles R est NOH, NOCH3, R1 est CH3, CH2-CH=CH2, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction 2566?7?3 d'un composé de-la formule XIII suivante: CH5 -2 H CONHCH2CH N2 C2H5 OH j XlII CL - NH2 avec la chloroacétane dans un solvant inerte et en présence d'une base pour donner un composé de la formule XIV suivante: CH /25 /.C2H5 X l ONHCH2CH2N 2 5 20.OCH2CCH I C. NH2 ensuite la réaction du composé XIV avec H2NOH ou H2NOCH3 ou NaBH4 pour donner les composés des formules IX, et X, ou la réaction du composé XIV avec BrCH2CH=CH2 ou CH3I en présence d'hydrure de sodium pour donner le composé XI ou encore la réaction supplémentaire du composé XI, dans laquelle R1 est CH3 avec BrCH2CH=CH2 en présence de l'hydrure de sodium pour donner le.composé XII. 12.- Procédé de préparation du composé de il 7 de la formule I suivante: CONHR1 A-R2 I R5 3 R4 dans laquelle: 03 et5 R3 est l'hydrogène ou, lorsque R4 et R5 sont chacun l'hydrogène, R3 peut être un alcoxy inférieur; R4 est l'hydrogène, amino ou alcoxy inférieur; R5 est l'hydrogène, chloro, bromo, fluoro, trifluoro- méthyle, alcoylthio inférieur, alcane(inférieur)- sulfinyle, alcane(inférieur)sulfonyle, sulfamyle ou 6_ 4 e 5 R-C, ou R et R, pris ensemble, peuvent être -HN-N=N-; R6 est un alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur; R1 est R7 -(CH2) nN R n est un nombre entier allant de 1 à 4, inclus; R7 et R8 sont identiques ou différents et sont un alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, 0-(CH2 ou - /(CH2)n; R17; R17 R R1 R170 est l'hydrogène ou Lr alcox) inférieur, R1 est l'hydrogène. ha]g2ène, hydroxN. alcovle inférieur ou alcoxy inférieur:. A est l'oxygène ou __P; R2 est -CHOCH CH ORl, -CHCHOR C R1 R R12 R14 R12 0 R12 9 I -C-C R, -C-CH (CH2)m CH(CH2)qB ROR'5 IR 2 -CH(CH2) R12 R12 O-N R12 R I -C--CH-CH- -C-CN, -N Z, -CH ou -C CH -CH R14 113 1131 21 R19 R1913 R21 OR20 R X est oxygène, soufre ou =NOR16 Z est -(CH2)p-, O, N ou (O) t p -S-; O (O) R9 O R9 Il 9 tP IIx9 i B est -NHCR, -S R, -N -C-N R9 N R9 ' R -CR CH2) N H pyridyle ou oxazolidinyle; m est 2 ou 3; p est O, 1 ou 2; q est un nombre entier de 0 à 4; r est 2 ou 3; R est hydrogène ou alcoyle inférieur; Rll 12 13 p15 et R16 sont identiques ou différents, et R, R,R eR sotintqe oudf sont l'hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcényle inférieur, un alcynyle inférieur, un alcoxy(inférieur)- alcoyle(inférieur) ou un cycloalcoyle contenant de à 7 atomes de carbone, inclus, ou _ / 51 (CH2)n R17 il 15 1 6 à la condition que, lorsque R1, R5 ou R est alcényle inférieur, alcynyle inférieur, l'atome de carbone insaturé ne soit pas directement attaché à un atome d'oxygène ou d'azote; R14est l'hydrogène, halogène, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalcoyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone, inclus, hydroxy, alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, alcoxy(inférieur)- carbonyl alcényle(inférieur), hydrazino, acétylhydrazino, thiényle, phényle, R N- ou (CH)n- R12 R17 R18 19 R18 et R19 sont identiques ou différents et sont l'hydrogène ou alcoyle inférieur; R20 et R21 sont chacun l'hydrogène ou, pris ensemble, représentent C ou CH / C H3C CHf3 H3C CH3 ou R12 et R13, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, peuvent former un cycle saturé de 5 à 7 atomes, inclus, éventuellement contenant au moins un hétéroatome choisi parmi -'oxygène, le soufre et l'azote; 12 14 ou R2 et R, pris ensemble avec l'atore de carbone auquel ils sont attachés, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 5 à 7 atomes, inclus, éventuel- lement contenant au moins un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote; ou R1 et R15, pris ensemble avec l'atome de carbone et d'oxygène auxquels ils sont attachés, peuvent former un cycle contenant de l'oxygène saturé de 3 à 7 membres; ou un sel pharmaceutiquement acceptable non toxique, un hydrate, un solvate ou un sel d'ammonium quaternaire de celui-ci, caractérisé en ce qu'il comprend a) la réaction du composé de la formule XV suivante: COOH > AR 2 XV R5 R3 R3 À 4 -20 2 3 4 5 dans laquelle R2, R, R et R sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de la formule H2NR, dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus, en présence de triphényl- phosphine 'et de di-(2-pyridyl)disulfure pour donner le composé de la formule I, ou b) le chauffage du composé XV avec H2NR1 en présence de P205 pour donner le composé I, ou c) la réaction du composé XV avec H2NR en présence de hexahalo-2,2,4,4,6,6-hexahydro-1,3,5,2,4,6-triazatri- phosphorine pour donner le composé I, et si désiré la conversion ducomposé I obtenu par n'importe lequel des procédés ci-dessus en un sel pharmaceutiquement acceptable non toxique, un hydrate, un solvate ou un sel d'ammonium quaternaire de celui-ci. 13.- Procédé de préparation d'un composé de la formule I suivante: CONHR A-R2 R 3I R5 R3 R4 dans laquelle: R3 est l'hydrogène ou, lorsque R4 et R5 sont chacun l'hydrogène, R peut être un alcoxy inférieur; R4 est l'hydrogène, amino ou alcoxy inférieur; R5 est l'hydrogène, chloro, bromo, fluoro, trifluoro- méthyle, alcoylthio inférieur, alcane(inférieur)- sulfinyle, alcane(inférieur)sulfonyle, sulfamyle ou o0 6_11 4 5 R -C-, ou R et R, pris ensemble, peuvent être -HN-N=N-; R6 est un alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur; R est /R7 -(CH) N 2 n \ 8 R n est un nombre entier allant de 1 à 4, inclus; R7 et R8 sont identiques ou différents et sont un alcoyle inférieur, alcénvle inférieur, alcynyle inférieur, R17X " 2)n- ou (CH2n; R1 7 R17 1 22 R10 est l'hydrogène ou un alcoxy inférieur; 17- R] est l'hydrogène, halogène, hydroxy, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; (0', fp A est l'oxygène ou -S-; R est R12 R12 R12 X -CHOCH2CH20Rll,-CHCH20R, -C-C - '13R14 R12 R14 R12 R R R 2 -C-C R,-C-CH (CH 2m, -CH (CH B 113 OR15 91C3HH2)0 q RR 2Rm X e oyè, of o OR11 R12 R12 O-N R12 -C-CN,-N Z, -R ou C-CH-CH-R 20113 11321 120 R R9 R OR 0 OR2 X est oxygène, soufre ou =NOR16 Z est -(CH2)p-O, N ou (0) -5 (tp -S-; O (O) R9 O R9 Il9 f J9 B est -NHCR, -SR ,, -C-N N -C. -C (CH2)r HN) 2 r H 1 23 pyridyle ou oxazolidinyle; m est 2 ou 3; p est 0, 1 ou 2; q est un nombre entier allant de 0 à 4, inclus; r est 2 ou 3; R9 est l'hydrogène ou alcoyle inférieur; Rl 12 13 R15 R16 Rl, R12, R, R15 et R16 sont identiques ou différents, et sont hydrogène, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy.(inférieur) alcoyle(inférieur), cycloalcoyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone, inclus, ou \17 R17 il 15 16 à la condition que, lorsque Rl, R ou R16 est alcényle inférieur ou alcynyle inférieur, l'atome de carbone insaturé peut ne pas être directement attaché à un atome d'oxygène ou d'azote; R14 est l'hydrogène, halogène, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalcoyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone, inclus, hydroxy, alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, alcoxy(infé- rieur)carbonyl alcényle(inférieur), hydrazino, acétylhydrazino, thiényle, phényle, Rl N- ou (CH) R12/X2 R 1/ou R17 -/ RB et R19 sont identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un alcoyle inférieur; R20 et R21 sont chacun l'hydrogène ou, pris ensemble, représentent C - CH C À f. c.3 c -H3C CH3 H3C CH3 ou R12 et R13, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, peuvent former un cycle saturé de 5 à 7 atomes, inclus, éventuellement contenant au moins un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote; *12 14 ou R2 et R14, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 5 à 7- atomes, inclus, éventuelle-. ment contenant au moins un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote; 14 15 ou R14 et R15 pris ensemble avec les atomes de carbone et d'oxygène auxquels ils sont attachés, peuvent former un cycle contenant de l'oxygènesaturé de 3 à 7 membres; ou un sel pharmaceutiquement acceptable non toxique, un hydrate, un solvate ou un sel d'ammonium quaternaire de celui-ci, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de la formule XVI: ON=C=S AR2 XVI XVI R5 R R4 2 3 4 5 dans laquelle R2, R3 R et R5 sont tels que définis précédemment, avec un composé de la formule H2NR1, dans laquelle R est.tel que défini précédemment, pour donner un composé de la formule I, et si désiré la conversion du composé 1 en un sel pharmaceutiquement acceptable non toxique, un hydrate, un solvate ou un sel d'ammonium quaternaire de celuici 12, 14.- Procédé de préparatior, d'un composé de la formule I suivante: CONHR1 /W g A-R2 R5 R3 NI' NH2 dans laquelle: R3 est de l'hydrogène, R5 est l'hydrogène, chloro, bromo, fluoro, trifluoro- méthyle, alcoylthio inférieur, alcanesulfinyle - inférieur, alcanesulfonyle inférieur, sulfamyle ou o R6-C- 6_1 R6 est un alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou elcynyle inférieur; R1 est /R7 (CH2)nN R n est un nombre entier éQal à 2: R7 et R8 sont identiques ou différents et sont un alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, O- x0 (CH2)- ou (CH2)n-; R17 RR1 R10O est l'hydrogène ou un alcoxy inférieur; R17 est l'hydrogène, halogène, hydroxy, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; (O)p A est l'oxygène ou -S-; R2 est R12 R12 R12 I il -CHOCH2CH20R1, -CHCH20R1 -C-C R13 R14 R12 R14 R12 R12 I / I 71 -C-C - R9 ' -C-CH (CH2), -CH(CH2)qB -CCR 0-.3.-- 113 OR15 R O R12 I - -C-CN -N z, -CH2 a),18 ou R R19 0R1 R12 ! 14 -C-CH - CHR 113 o21 20 R OR OR20 X est oxygène, soufre ou = NOR16; ()p Z est -(CH2)p -, N ou 0 (O) R9 /R9 et9 9 B est -NHCR, -S R, -C-N R R -35-.. N -C \ (CH2)n- 1 5 R17 à la condition que, lorsque R, R15 ou R16 est alcényle inférieur ou alcynyle inférieur, l'atome de carbone insaturé peut ne pas être directement attaché à l'atome d'oxygène ou d'azote; R14 est l'hydrogène, halogène, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalcoyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone, inclus, hydroxy, alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, alcoxy(infé- rieur)carbonyl alcényle(inférieur), hydrazino, acétylhydrazino, thiényle, phényle, -N ou (CH) -; R1 2 2 n R R17 - R1 R18 R 19 R et R sont identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un alcoyle inférieur; R20 et R21 sont chacun l'hydrogène ou, pris ensemble; représentent C ou CH2 C H3C H C CH3 HC 12 13 aou R12 et R13, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, peuvent former un cycle saturé de 5 à 7 atomes, inclus, éventuellement contenant au moins un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote; ou R12 et R14, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 5 à 7 atomes, inclus, éventuelle- ment contenant au moins un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote; ou R14 et R15, pris ensemble avec les atomes de carbone et d'oxygène auxquels ils sont attachés, peuvent former un cycle contenant de l'oxygène saturé de 3 à 7 membres; ou un sel pharmaceutiquement acceptable non toxique, un éà hydrate, un solvate ou sel d'ammonium quaternaire de celui-ci, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de la formule XVII: CocQ AR2 XI NHC 3XII R5 R3 NHCOCH3 avec de l'éthylèneamine pour produire un composé de la formule XVIII CONHCH2CH2CS 2 XVIII AR R5 R3 NHCOCH3 en faisant réagir en outre un composé de la formule XVIII 7 8 avec HNX2, dans laquelle X2 est R et R8, pour donner un composé de la formule XIX: CONHCH2CH2NX2 0] AR2 f I X R5 3 NHCOCH3 et finalement en hydrolysant le composé de la formule XIX pour donner le composé du titre I, et si désiré en le convertissant en un sel pharmaceutiquement acceptable non toxique, un hydrate, un solvate ou un sel d'ammonium quaternaire. 2-66773 15.- Procédé de préparation d'un composé de la formule I suivante CONHR AR2 R5 3 I R4 dans laquelle: R3 est l'hydrogène ou, lorsque R4 et R5 sont chacun l'hydrogène, R3 peut être un alcoxy inférieur; R est l'hydrogène, amino ou alcoxy inférieur; R5 est l'hydrogène, chloro, bromo, fluoro, trifluoro- méthyle, alcoylthio inférieur, alcanesulfinyle jinférieur, alcanesulfonyle inférieur, sulfamyle ou R6-_-_, ou R et R, pris ensemble, peuvent être -HN-N=N-; R6 est un alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur; R est /R7 -(CH2)nN R8 n est un nombre entier allant de 1 à 4, inclus; R et R sont identiques ou différents et sont un alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, /7 -(CH2- ou /(CH2)n-; R17>L R17 1 3 R est l'hydrogène ou un alcoxy inférieur; R17 est l'hydrogène, halogène, hydroxy, aleoyle inférieur ou aleoxy inférieur; 0(0)p A est l'oxygène ou-S-; R2 est R12 R12 R12 I I -CHOCH2CH2OR11, -CHCH20R, -C-C 113 14 R R R12 R14 R12 R12 I/ -C-C 1-CC -R9 C, -CH (CH2), -cH(CH2)B C-C R 0 213., m 2q. 13 OR15 R O -C-CN, -N Z, -CH2S > R1B o R12 I \ \ 8- I13 21 20 R3 ORZ OR2 X est oxygène, soufre ou - N0R16; (O)p Z est -(CH2)- O, N ou !301 1 tO RPgi / R9 B est -NHCR, -S-R \ R9 -C-N\ R19 OR RR e -C.2). R est i oxgesorou 9 N 1;l-, B est-(HCH2)-, O,NC -NR9 R9 2.566773 pyridyle ou oxazolidinyle; m est 2 ou 3; p est 0, 1 ou 2; q est un nombre entier allant de 0 à 4, inclus; r est 2 ou 3; R est l'hydrogène ou alcoyle inférieur; R11 R12 R13 R15 et R16 sont identiques ou différents, et sont hydrogène, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoyle(inférieur), cycloalcoyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone, inclus, ou f \ R17 R17 à la condition que, lorsque RIl, R15 ou R16 est alcényle inférieur ou aleynyle inférieur, l'atome de carbone insaturé peut ne pas être directement attaché à un atome d'oxygène ou d'azote; R14 est l'hydrogène, halogène, aleoyle inférieur, alcényle inférieur, aleynyle inférieur, cycloaleoyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone, inclus, hydroxy, alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, alcoxy(infé- rieur)carbonyl alcényle(inférieur), hydrazino, acétylhydrazino, thiényle, phényle, Rl ou (CH)- R12/ - 2 n R17 - 18 19 R et R sont identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un aleoyle inférieur; R21 R et R sont chacun l'hydrogène ou, pris ensemble, représentent C ou H2 C 3 CH3 H3C 3CH3 ou R12 et R13, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, peuvent former un cycle saturé de 5 à 7 atomes, inclus, éventuellement contenant au moins un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote; ou R12 et R14, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 5 à 7 atomes, inclus, éventuel- lement contenant un hétéroatome choisi parmil l'oxygène, le soufre et l'azote; ou R14 et R15, pris ensemble avec les atomes de carbone et d'oxygène auxquels ils sont attachés, peuvent former un cycle contenant de l'oxygène saturé de 3 à 7 membres; ou un sel pharmaceutiquement acceptable non toxique, un hydrate, un solvate ou un sel d'ammonium quaternaire de celui-ci, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de la formule XX: C N 2 R5 R3 R4 1 34 avec un alcanol inférieur en présence d'acide chlorhydrique pour donner un composé de la formule XXI suivante: HN= C-0-alcoyle inférieur RAR2 R5 3 R ensuite en faisant réagir le composé XXI avec H2NR1, dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus, pour donner un composé de la formule XXII suivante: HN=CNHR1 / - AR2 R5 - R3 XXII 1 XI R4 ensuite en hydrolysant le composé XII avec un acide pour donner le composé I, et si désiré en le convertissant en un sel pharmaceutiquement acceptable non toxique, un hydrate, un solvate ou un sel d'ammonium quaternaire de celui-ci. 16.- Procédé de préparation d'un composé de la formule I suivante: CONHR1 Ct 3 I NH dans laquelle: R3 est de l'hydrogène, R est R7 R _(CH2)nN / n est un nombre entier égal à 2; R7et R8 sont identiques ou différents et sont un alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, 0-(CH21 - ou\ (CH2)- 2'n R17 R17 2.566773 j 3 1 0 R10 est l'hydrogène ou un alcoxy inférieur; R17 est l'hydrogène, halogène, hydroxy, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; (O)p A est l'oxygène ou-S-; R2 est R12 R12 12 I. OR1 I i -CHOCH2CH20R, -CHCH20R, -C-C -13 R14 R12 R14 12 12 I - N/ \ I1 * -C-C 9 -C-CH (CH2), -CH(CH2) B -C- - R o q R 1.3 OR_1,5 R12 -C-CN, -N Z, -CH2' 18 o R113 ou19 R12 113 41 -C-CH - CH R14 13 21 20 R OR OR 12 1 X est oxygène, soufre ou = NOR16; (O)p Z est -(CH2)p- 0, N ou eO(0)o '- R9 ()p9R R 19 Zt-Il, B est -NHCR, -S R N -C-N R R /N35 N - Cel WH2) 1 3? pyridyle ou oxazolidinyle; m est 2 ou 3; p est 0, 1 ou 2; q est un nombre entier allant de 0 à 4, inclus; r est 2 ou 3; R9 est l'hydrogène ou alcoyle inférieur; Rl, R12, R13 R15 et R16 sont identiques ou différents, et sont hydrogène, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoyïe(inférieur), cycloalcoyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone, inclus, ou " (CH2)n- R17 à la condition que, lorsque Ril, R15 ou R16 est alcényle inférieur ou alcynyle inférieur, l'atome de carbone insaturé peut ne pas être directement attaché à un atome d'oxygène ou d'azote; R14 est l'hydrogène, halogène, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalcoyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone, inclus, hydroxy, alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, alcoxy(infé- rieur)carbonyl alcényle(inférieur), hydrazino, acétylhydrazino, thiényle, phényle, R Rll ' N- ou (CH) -; R127/ 2n R18 et R19 sont identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un alcoyle inférieur; R et R21 sont chacun l'hydrogène ou, pris ensemble, représentent 2566'73 C ou CH \-u HC H3C CH3 H3C CH3 ou R12 et R13, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, peuvent former un cycle saturé de 5 à 7 atomes, inclus, éventuellement contenant au moins un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote; ou R12 et R14, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, peuvent former un cycle -saturé ou insaturé de 5 à 7 atomes, inclus, éventuelle- ment contenant au moins un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote; ou R14 et R15, pris ensemble avec les atomes de carbone et d'oxygène auxquels ils sont attachés, peuvent former un cycle contenant de l'oxygène saturé de 3 à 7 membres; ou un sel pharmaceutiquement acceptable non toxique, un hydrate, un solvate ou un sel d'ammonium quaternaire de celui-ci, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de la formule XXII1 COO-alcoyle inférieur AR2 i xi NHCOCH 3 XXIII NHCOCH3 avec de l'éthanolamine pour donner un composé de la formule XXIV suivante: CONH CH2CH20H C 1 AR2 úúR3 Ci X 3 XXIV NHCOCH ensuite en faisant réagir le composé de la formule XXIV avec du chlorure de thionyle pour former le composé chloro correspondant, ensuite en faisant réagir la composé chloro avec HNX, dans laquelle X est R et 8 2 2 R, pour donner-le composé de la formule XXV suivante: CONHCH- -N-X 2 2 AR2 C;- X>R3 XXVi CJ' R3 NHCOCH 3 et finalement en hydrolysant le composé XXV avec un alcali pour conner le composé de la formule I et si désiré en le convertissant en un sel pharmaceut'iquement acceptable non toxique, un hydrate, un solvate ou un sel d'ammonium quaternaire de. celui-ci. 17.- Procédé de préparation d'un composé de la formule I suivante: CONHR1 A-R2 R l 3 NH2 dans laquelle: R est l'hydrogène, R5 est l'hydrogène, chloro, bromo, fluoro, trifluoro- méthyle, alcoylthio inférieur, alcanesulfinyle inférieur, alcanesulfonyle inférieur, sulfamyle ou 6 H R6 est alcoyle inférieur, alcényle inférieur, ou alcynyle inférieur; R1 est R7 -(CH2)n-N R8 R n est un nombre entier égal à 2, R7et R8 sont identiques ou différents et sont alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, / ' O(CH2)n- ou /,,(CH2)n- R17 R17 R10 est l'hydrogène ou alcoxy inférieur; R17 est l'hydrogène, halogène, hydroxy, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; 1. 61 ( O)p A est l'oxygène ou -S-; R2 est R12 R12 R12 I i 1/ -CHOCH2CH20Rll, -CHCH20R C-C 113\ 14 R R R12 R14 R12 R12 1 I I 1 I m - /9 ' -C- C H 2), -CH(CH2)qB 113 0--o-- R13 0R15 R OR R12 J -C-CN, -N Z, -CH2,N 18 o8 -L-LN-N z -CH2- ou 13 R19 R12 2.0 R12 -C-CH-CH-R14 113 1 21 1 20 R OR OR CH1 X est oxygène, soufre ou = NOR16; ()p zest -(CH2)p-, 0, N ou O ( $O) 9,R9 R R9 il19 t 9 Il,-,' B est -NHCR, -S R, -N., -C-N \ R9\R (? R9 -N H)CR 2 r -C-...j 2)r pyridyle ou oxazolidinyle; m est 2 ou 3; p est 0, 1 ou 2; qest un nombre entier allant de 0 à 4, inclus; r est 2 ou 3; R9 est l'hydrogène ou alcoyle inférieur; Ril 12 1 5 16 R1,1R R12 R13 R15 et R16 sont identiques ou différents, et sont hydrogène, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy(inférïeur) alcoyle(inférieur), cycloalcoyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone, inclus, ou R5 "7 \n(CH2)- R17 à la condition que, lorsque Rl, R15 ou R16 est 2 alcényle inférieur ou alcynyle inférieur, l'atome de carbone insaturé peut ne pas être directement attaché àun atome d'oxygène ou d'azote; R14 est l'hydrogène, halogène, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalcoyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone, inclus, hydroxy, alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, alcoxy(infé- rieur)carbonyl alcényle(inférieur), hydrazino, acétylhydrazino, thiényle, phényle, Ril N- ou (CH) - R12 R17 R18 19 R et R sont identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un alcoyle inférieur; R20 et R21 sont chacun l'hydrogène ou, pris ensemble, représentent _, C ou CH2 - C H3C CH3 H3C CH3 ou R12 et R13, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, peuvent former un cycle saturé de 5 à 7 atomes, inclus, éventuellement contenant au moins un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote; ou R12 et R14, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 5 à 7 atomes, inclus, éventuel- lement contenant au moins un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote; ou14 15 ou R et R, pris ensemble avec les atomes de carbone et d'oxygène auxquels ils sont attachés, peuvent former un cycle contenant de l'oxygène saturé de 3 à 7 membres; ou un sel pharmaceutiquement acceptable non toxique, un hydrate, un solvate ou un sel d'ammonium quaternaire de celui-ci, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de la formule XXVI suivante: CO-Halogène AR2 R5. R3X V R R XXVI NHCOCH3 *2566?73 avec H2NCH2 CH2C pour donner le composé de la 2 2 2 formule XXVII suivante: CONHCH 2CH2Ct 2 2 R3xxvII AR2 NH CO CH3 ensuite la réaction du composé XXVII avec HNX2, dans laquelle X2 est R et R8, pour donner le composé de la formule XXVIII suivante: CONHCH2CH2N-X2 22 2 | AR2 X-3 - XXVIII R5 R NHCOCH3 et finalement en hydrolysant le composé XXVIII, avec un alcali pour donner le composé I, et si désiré en le convertissant en un sel pharmaceutiquement acceptable non toxique, un hydrate, un solvate ou un sel d'ammonium quaternaire de celui-ci. 18.- Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on prépare les composés 1-30 suivants, et leurs 2566?73 1' 5 sels pharmeceutiquement acceptables non toxiques, leurs hydrates, leurs solvates et leurs sels d'ammoniumr quaternaire 1) 4-amino-5(chloro-N-[2-(diéthylamino)éthyl] - 2-(2-méthoxyéthoxy)benzamide, 2) 4-amino-5-chloro-N- [ 2-(diéthylamino)éthyl] - 2-(2-hydroxyéthoxy)benzamide, 3) 4-amino-5-chloro-N- [2-(diéthylamino)éthylI - 2-(2,2-diméthoxyéthoxy)benzamide, 4) 4-amino-5-chloro-N-[ 2-(diéthylamino)éthyl] - 2- E (2-méthoxyéthoxy) méthyloxyl benzamide, ) 4-amino-5-chloro-N-[ 2(diéthylamino)éthyl] - 2-(2-propanon-l-yl)oxybenzamide, 6) 4-amino-2-benzoylméthyloxy-5-chloro-N-[ 2-(diéthyl- amino)éthyli benzamide, 7) 4-amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chloro-N- L2-(diéthylamino)éthyll benzamide, 8) 4-amino-5-chloro-2-(cyclohexanon-2-yl)oxy-N- [2-(diéthylamino)éthyl3 benzamide, 9) 4-amino-5-chloro-N-\ 2-(diéthylamino)éthyl] - 2-(5-hexen-2-on-3-yl)oxybenzamide, ) 4-amino-5-chloro-N-T 2-(diéthylamino)éthyl3 - 2- [ (2-hydroxyimino)-propan-1-yl] oxybenzamide, 11) 4-amino-5-chloro-N- [2-(diéthylamino)éthyl-] - 2-t (2-méthoxyimino)-propan-1-yll oxybenzamide, 12) 4-amino-5-chloro-N-t 2-(diéthylamino)éthyl] - 2-(2-hydroxypropan-l-yl)oxybenzamide, 13) 4-amino-5-chloro-2-cyanométhyloxy-N-[ 2-(diéthyl- amino)éthyll benzamide, 14) 4-amino-2-(carboxamidométhyloxy)-5-chloro-N- [2-(diéthylamino)éthyl] benzamide acétate, ) 4-amino-2-(2-butyn-l-yl)oxy-5-chloro-N- \2-(diéthylamino)éthyl3 benzamide, 16) 4-amino-5-chloro-N-L 2-(diéthylamino)éthyll - 2- 2-(méthylsulfinyl)éthoxy] benzami.de, 17) 4-amino-5-chloro-N-t[ 2-(diéthylamino)éthyl] - 2-(pentan-2-on-3-yl)oxybenzamide, 4. 18 4-amino-2-(2-butanon-1-yl)oxy-5-chloro-N- 12-(diéthylamino)éthyl] benzamide, 19, 4-amino-5-chloro-N- L2-(diéthylamino)éthyl)] - 2-(pentan-2-on-1-yl)oxybenzamide,. 20) 4-amino-5-chloro-2(pentan-3-on-2yl)oxy-N-(2- diéthylaminoéthyl)benzamide, 21) 4-amino-5-chloro-N-L2-(diéthylamino)éthyl3 - 2-(2-hydrazino-2-oxoéthoxy)benzamide, 22) thréo-4-amino-5-chloro-N-[ 2-(diéthylamino)éthyl]- 2-(2-hydroxybut-3-yl)oxybenzamide, 23) érythro-4-amino-5-chloro-N- ú2-(diéthylamino)- éthylf-2-(2-hydroxybut-3-yl)oxybenzamide, 24) 4-amino-5-chloro-N-. 2-(diéthylamino)éthyl1 - 2-t 2-(méthylamino)-2-oxoéthoxy3 benzamide, 25) 4-amino-5-chloro-N-[ 2-(diéthylamino)éthyl] - 2-(éthyl-3-méthoxycroton-4-yl)oxybenzamide), 26) 4-amino-5-chloro-N- 2-(diéthylamino)éthyl i - 2-(1,3-dioxolan-2-yl)oxybenzamide, 27) 4-amino-5-chloro-N-[ 2-(diéthylamino)éthyl - 2-(oxazolidin)-2-one-5-ylméthyl)oxybenzamide, 28) 4-amino-5-chloro-N-t2-(diéthylamino)éthyl] - 2-(2-pyridinométhyl)oxybenzamide, 29) 4-amino-5-chloro-N-[ 2-(diéthylamino)éthyl3 - 2-tétrahydrofurfuryl-oxybenzamide et 30) 4-amino-5-chloro-N-[ 2-(diéthylamino)éthyl] - 2-(2-méthoxyéthoxy-éthyl)oxybenzamide,