Brevet FR2565107A1 — publié le 19851206

La présente invention concerne une nouvelle préparation thérapeutique à base de charbon active. On connait les propriétés pharmacologiques du charbon actif pour le traitement des désordres fonctionnels du système digestif et notamment intestinal. Le brevet spécial de médicament nO 6994, appartenant à la demanderesse, décrit notamment un médicament constitué de charbon activé associé à des extraits de levure vivante, stabilisé notamment par enrobage dans un excipient de protection constitué d'un lipide ou d'une huile minérale, le produit actif étant ainsi apte à être libéré dans le milieu intestinal. Il existe d'une façon générale plusieurs spécialités pour le traitement des désordres intervenant au niveau du tractus gastro-intestinal et utilisant les propriétés du charbon actif d'adsorber à sa surface les substances indésirables et notamment toxiques, en phase liquide ou gazeuse et susceptibles de se développer dans les milieux du système digestif par exemple sous l'action de bactéries. Les propriétés du charbon actif dans la pharmacopée sont bien connues et on se réfèrera à cet égard aux données de la pharmacopée traditionnelle telle qu'elle est résumée et référencée par exemple dans l'article "les charbons activés" paru dans "SCIENCE TECHNIQUE PHARMACEUTIQUE - Tome 8 nO 1 Janvier 1979 - page 39". Il est connu de chercher à associer les propriétés pharmacologiques du charbon actif à d'autres substances et notamment, comme dans le BSM 6994 précédemment cité, à des excipients d'enrobage permettant de protéger le er.arbon actif lors de son passage dans les zones amont d système digestif. Il reste que l'administration orale du produit est difficile et désagréable. Outre le désagrément de l'effet de noircissement prolongé des muqueuses internes de la bouche, il est difficile, même par l'emploi de produits d'enrobage tels que des glucides ou des lipides, de cacher le caractère "minéral" et non alimentaire du produit administré. Cet effet peut rebuter de nombreux sujets et procurer des réactions allant jusqu'au refus de déglutition et qui peuvent contrecarrer l'effet bénéfique du produit. En outre les propriétés physico-chimiques du charbon actif peuvent s'atténuer in vivo du fait du contact avec l'air ou 1 'humidité atmosphérique. Enfin le charbon actif étant un produit à action localisée et ponctuelle, il est souhaitable que son intégrité soit préservée tout au long du cheminement jusqu'aulx zones contaminées du systeme ou son action est souhaitable. On connait sans doute par exemple par le brevet français 1 416 304 la technique thérapeutique consistant à enrober un produit actif d'un matériau retardateur apte à se déliter lentement en libérant la substance active. Ce procédé permet cependant difficilement de contrôler la libération du produit actif de façon à ce qu'il soit dispersé et amené en position active dans la zone d'action souhaitée. Il peut être recherché par exemple dans l'utilisation d'un médicament à base de charbon actif de permettre le parcours du médicament dans une première partie du trac tus entérogastrique sans action et sans libération sensible du produit actif pour obtenir de façon rapide et à l'endroit voulu la mise en place des principes actifs permettant d'obtenir une action ponctuelle massive et localisée. L'invention vise à remédier à ces inconvénients et permet de disposer d'une composition thérapeutique à action dans le cadre des désordres fonctionnels du système digestifNpar élimination des toxines et gaz générés sur place en évitant les défauts de présentation et les inconvénients de l'administration de médicaments à base de charbon actif dans les systèmes connus tout en permettant un meilleur contrôle de l'action localisée et ponctuelle du produit. A cet effet l'invention concerne en premier lieu un médicament du type comportant à titre de produit actif du charbon activé et caractérisé en ce qu'il comporte des particules de charbon activé liées entre elles par un milieu interstitiel pharmaceutiquement acceptable et aptes à se déliter dans les milieux internes du tube digestif, l'ensemble constitué par les particules de charbon et le liant interstitiel constituant des couches successives sensiblement concentriques. De façon connue en soi, le liant est choisi parmi les compositions et produits ayant un effet retardateur et plus particulièrement parmi les compositions présentant des propriétés de résistance à certains milieux du tube digestif et de sensibilité à d'autres milieux, permettant de prévoir la dilution du liant dans le milieu convenablement cnoisi. On pourra ainsi utiliser à titre de liant les résines acryliques et notamment les polymères méthacryliques. Selon une forme plus particulière et plus avantageuse de l'invention, le médicament comporte une succession de couches, les couches périphériques étant prévues avec un liant apte à se déliter dans les parties supérieures du tube digestif tandis que les couches internes sont prévues -avec un liant permettant la libération des particules de charbon dans les parties inférieures du tube digestif. Plus particulièrement la composition thérapeutique comporte une couche extérieure périphérique de protection s'opposant par sa résistance au suc digestif dans les parties amont du sytème à la libération des particules de charbon actif, cette couche périphérique étant sensible au tube digestif des parties aval du système et apte à se disperser en assurant la libération des particules de charbon actif situées dans les couches intérieures. Le noyau central peut être réalisé en matériau neutre notamment à base de glucide. Mais le noyau central peut également être constitué d'un produit thérapeutiquement actif et pharmaceutiquement compatible avec l'action du charbon actif. Dans ce dernier cas l'agent thérapeutiquement actif formant le noyau sera choisi de préférence avec des propriétés pharmacologiques complémentaires de celles du charbon actif. On peut également prévoir que l'agent thérapeutique formant le noyau soit lui-même constitué de charbon actif. Avantageusement les particules de charbon actif fixées sur le noyau et constituant l'agent actif principal sont associées à dessubstances complémentaires choisies notamment parmi la belladone, l'atropine, la papavérine, la méthénamine, ou le phénobarbital. Selon une autre caractéristique de l'invention le médicament comporte un noyau autour duquel sont rapportées les particules de charbon actif dans un liant interstitiel, et d'autres couches stablisées dans un liant interstitiel de particules de substances additives telles que notamment l'hydroxyde d'alumine, l'hydroxyde de magnésium, l'attapulgite de Moirmoiron activé, le diméthicone. Et un perfectionnement intéressant de l'invention prévoit que les granules constitués de particules de charbon actif dans un liant intersticiel comportent une couche extérieure d'un produit à compatibilité alimentaire résistant à la salive et 'de couleur notamment de couleur claire, éventuellement associé à un additif d'aromatisation, ce qui vise à supprimer tout réflexe lié à l'absorption orale du produit minéral que constitue le charbon. L'invention concerne également un procédé de préparation des compositions médicamenteuses ci-dessus précisées. Selon une première forme, on introduit une poudre de charbon actif de granulométrie conforme aux données de la pharmacopée en suspension dans une solution du liant interstitiel, par exemple dans une solution acétonique de polymères méthacryliques et la suspension est pulvérisée à la surface de granules formant le noyau central, l'opération étant renouvelée après plusieurs sèchages intercalés entre les pulvérisations jusqu'à fixation complète d'une couche de charbon liée par le polymère méthacrylique à la surface du noyau. Selon une variante, on pulvérise à la surface des noyaux successivement un certain nombre de couches de suspension de poudre de charbon dans un premier polymère méthacrylique et après sèchage on pulvérise une deuxième suspension dans un polymère méthacrylique de propriétés différentes et le processus est poursuivi pour obtenir des ensembles de couches de sensibilité variables en fonction du pH du milieu. Enfin selon une autre forme de réalisation du procédé, les granules obtenus par addition autour d'un noyau central de couches successives de particules de charbon actif dans un liant interstitiel sont soumises à une opération finale de report par tout moyen tel que pulvérisation, d'une couche externe d'un produit de protection à propriétés alimentaire de couleur, notamment de couleur claire et additionné d'un additif d'aromatisation. Les indications thérapeutiques du charbon actif par administration orale sont connues. Le médicament selon l'invention connaitra donc toutes les indications liées à la formation et développement de désordres dans le fonctionnement du système gastro-intestinals'accompagnant de l'apparition de substances toxiques on citera notamment les intoxications médicamenteuses, diarrhée des voyageurs, diarrhée post-antibiothérapie, diarrhée saisonnière, flatulence, météorisme, ballonnement, dyspepsie, hyper-production de gaz intestinal, deodorant de poche d'iléostomie. Or dans toutes ces applications, il apparait souhaitable de libérer rapidement le charbon dans le site du système digestif qui constitue le siège du développement des troubles à combattre. Il est donc nécessaire que le charbon soit protégé tout au long de son parcours jusqu'à son arrivée sur le site d'action sans être désactivé par suite de sa dispersion trop rapide dans le milieu digestif. Les caractéristiques du médicament selon l'invention, permettent précisément d'assurer la libération du produit actif à l'endroit souhaité. On peut notamment dans le cadre de l'invention ajuster les propriétés de résistance au milieu du liant interstitiel ou de la couche extérieure périphérique de protection de façon à ce que les granules, formant le produi-t selon l'invention puissent transiter tout au long du tractus gastro-intestinal sans subir l'agression des sucs gastriques, en amont du point d'impact choisi. En choisissant convenablement les liants constituant le milieu interstitiel et la couche de protection du produit actif, on peut déterminer la zone du système digestif dans lequel le liant sera sensible aux caractéristiques, par exemple à l'acidité du milieu, en se diluant et en libérant par conséquent les particules de charbon actif qui sont alors dispersées et offrent leur maximum d'activité dans la zone à traiter. Inversement on peut prévoir des formes de réalisation à délitement gastrique ou des formes de réalisation à délitement successivement gastrique puis entérale. On peut ainsi prévoir la courbe de dispersion du charbon actif tout au long de son parcours dans le système digestif. L'invention permet donc d'obtenir un résultat considérablement supérieur grâce aux possibilités de programmation de l'action et.dans le temps et en localisation par rapport au simple principe de l'enrobage retardateur connu précédemment et dont l'action était mal contrôlée et aveugle. De plus la structure de la composition selon l'invention dans laquelle le principe actif, ici constitué du charbon actif, est reporté à la périphérie d'un noyau, permet d'améliorer considérablement les conditions de libération et. de mise en activité des particules de charbon actif. En reportant les particules de charbon actif à la péripherie d'un noyau, on augmente la surface de dispersion c'est-àdire la surface active à partir de laquelle les particules peuvent stéchapper et se répandre dans le milieu à traiter au fur et à mesure de la dilution du liant intertitiel. Il suit que dès la pénétration du médicament selon l'invention (sous forme de granules), dans le milieu qui constitue le siège souhaité de leur action1 et dès la dilution du liant interstitiel, la libération des particules de charbon actif intervient en grande quantité grâce à une surface importante des granules. Et pendant les premiers temps de cette action, la surface extérieure de chaque granule diminue peu de sorte que la vitesse de libération et le débit des particules libérées restent sensiblement constant ce qui permet d'obtenir un effet massif et rapide outre qu'il est localisé à volonté. L'action du charbon actif étant une action physique d'adsorption à sa surface des substances toxiques à éliminer, il est souhaitable d'obtenir une dispersion large et rapide des particules dans le milieu à traiter et cette caractéristique permet ainsi un traitement rapide et efficace apportant un soulagement apprécié par le malade. Il est également possible selon une variante dans laquelle on a prévu des couches à propriétés différentes, d'utiliser pour chaque couche un liant interstitiel possèdant des caractéristiques spécifiques propres à assurer sa dilution dans un milieu déterminé ; mais en outre les couches incorporent des particules de charbon actif essentiellement associées à d'autres principes actifs apportant une action également spécifique, par exemple par leur granulométrie et adaptées à la localisation du site de dispersion. Il est ainsi possible d'obtenir et de prévoir un médicament qui sera àctif dans une première phase dans les parties hautes du système gastro-entéral et des couches successives qui seront libérées et rendues actives ultérieurement en aval dans l'intestin grêle, voire dans le gros intestin, chaque couche étant par conséquent libérée à l'endroit voulu et dispersant dans le milieu à traiter des particules de produit actif de caractéristiques déterminées par exemple par leur granulométrie. Mais pareillement chaque couche peut elle-même comporter des additifs incorporant à côté de particules de charbon actif des produits actifs complémentaires aptes à intervenir à un étage déterminé et programmé du système digestif. Les propriétés pharmacologiques et l'absence de toxicité du charbon actif sont connues. On pourra utiliser par exemple des microgranules à base de saccharose et amidon, choisies dans des tailles comprises entre 10 et 80 microns, pour constituer le support neutre ou noyau central du médicament selon l'invention. Le noyau central peut être constitué d'un principe actif dont l'action sera complémentaire et compatible avec celle du charbon actif. Selon une variante le coeur ou noyau du granule sera lui-même constitué de charbon actif autour duquel seront réparties en couches successives, les particules de charbon actif dans leur liant interstitiel ; on obtient dans cette caractéristique la libération, enfin de la dilution totale du liant, un noyau oentral lequel peut prolonger dans le temps l'action du charbon actif On pourra également utiliser à titre de noyau central un produit actif apte à compléter l'action du charbon actif ou à assurer une action complémentaire par exemple constituant un pansement intestinal ou un réensemencement du milieu intestinal. La posologie du médicament répondra aux données connues des propriétés pharmacologiques du charbon actif ; la présentation du médicament selon l'invention permet des prescriptions optimales qui se situent entre 300 milligrammes et 3 grammes de charbon actif pour un sujet adulte et par jour. On donne ci-après quelques exempies de produits conformes à l'invention. Exemple 1 Le médicament contient - charbon activé 10 kg - saccharose 0,126 kg - amidon de maïs................ 0,0415 kg - polymères méthacryliques E.... 0,040 kg - acide stéarique 0,0060 kg - acétone et alcool éthylique q.s.p. On introduit des granules neutres de taille 30 composés de saccharose et d'amidon de mais dans une turbine à dragéification en acier inoxydable ; on obtient des granules ou microgranules de l'ordre de 0,3 à 2 mm de diamètre. Sur ces grains, formant un noyau neutre, on pulvérise une solution acétonique de polymères méthacryliques et de charbon activé. Après sèchage, on pulvérise à nouveau la solution acétonique de polymères méthacryliques et de charbon. On sèche à nouveau. On effectue ces opérations répétées jusqu'à fixation complète du charbon formant une succession de couches périphériques d'épaisseur égale ou de préférence supérieure au diamètre du noyau. On peut alors préparer des unités de prise de poids variable adaptées à la pathologie traitée et à l'age du patient. Exemple II Des formes à délitement uniquement entéral peuvent être conformes à l'invention. Les microgranules de glucides sont exposés selon la technique précédente à la projection d'une solution acétonique de polymères méthacryliques L et de particules de charbon en suspension dans ladite solution pour former les couches périphériques par accrétion sur le noyau avec séchage entre les projections. Le polymère méthacrylique L est soluble dans des solutions de pH supérieur à 5. Seule la dernière projection sera effectuée avec une solution de polymères méthacryliques E, formant une enveloppe périphérique de protection. De ce fait, les microgranules ainsi constitués franchissent sans délitement la cavité buccale (pH moyen de la salive 6,4 chez l'adulte et 7,32 chez l'enfant) et arrivent dans la cavité gastrique. La couche extérieure (E) se délite très rapidement et libère les microgranules constitués de charbon et de polymères méthacryliques L résistant au milieu gastrique acide. Arrivés dans le duodénum, ces microgranules sont à nouveau attaqués dans leur totalité ainsi à l'endroit voulu. Des substances aromatisantes type menthol, réglisse, citron... peuvent pour toutes les fabrications être incorporées dans les solutions. REVENDICATIONS 1 - Médicament du type comportant à titre de produit actif du charbon activé, caractérisé en ce qu'il comporte des particules de charbon actif liées entre elles par un milieu interstitiel pharmaceutiquement acceptable et aptes à se déliter dans les milieux internes du tube digestif, l'ensemble des particules de charbon et le liant interstitiel formant des couches successives concentriques pour constituer une granule. 2 - Médicament selon la revendication 1, caractérisé en outre en ce que le liant a un effet retardateur et il est choisi avec des propriétés de résistance à certains sucs gastriques et de sensibilité à d'autres sucs gastriques, permettant de prévoir la dilution du liant dans un milieu du tube digestif convenablement choisi. -3 - Médicament selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il comporte une succession de couches, de liants différents, les couches périphériques étant prévues avec un liant apte à se déliter dans les parties supérieures du tube digestif, tandis que les couches internes sont prévues avec un liant permettant la libération des particules de charbon dans les parties inférieures du tube digestif. 4 - Médicament selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le liant est choisi parmi les résines acryliques, notamment en polymères méthacryliques. 5 - Médicament selon l'une des revendications 1 à X, caractérisé en ce que les coches successives sont déposées à la périphérie d'un noyau central 6 - Médicament selon la revendication 5, caractérisé en ce que le noyau central est constitué d'un produit thérapeutiquement actif et compatible avec l'action du charbon actif. 7 - Médicament selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'agent thérapeutiquement actif formant le noyau est choisi avec des propriétés pharmacologiques complémentaires de celles du charbon actif. 8 - Médicament selon la revendication 6 caractérisé en ce que l'agent thérapeutiquement actif formant le noyau est lui-même constitué de charbon actif. 9 - Médicament selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le charbon actif, est associé à des substances complémentaires choisies parmi le belladone, l'atropine, la papavérine, la méthénamine, ou le phénobarbital. 10 - Médicament selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que les particules de charbon actif dans un liant interstitiel sont mélangées avec des particules de substance additive telle que l'hydroxyde d'alumine, l'hydroxyde de magnésium, l'attapulgite de Moirmoiron activé, le diméthicone. 11 - Médicament selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que chaque granule comporte une couche externe d'un produit à compatibilité alimentaire résistant à la salive et coloré notamment de couleur claire. 12 - Procédé de préparation d'un médicament selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que l'on introduit une poudre de charbon actif conforme aux données de la pharmacopée en suspension dans une solution de polymère méthacrylique qui est pulvérisée à la surface de microgranules support, l'opéra- tion étant renouvelée après plusieurs séchages intercalés entre les pulvérisations jusqu'à fixation complète d'une couche de charbon liée par le polymère méthacrylique à la surface d'un noyau initial. 13 - Variante du procédé selon la revendication 12, caractérisée en ce que l'on pulvérise à la surface des noyaux successivement un certain nombre de couches de suspension de poudre de charbon dans un premier-polymère méthacrylique, et après séchage on pulvérise une deuxième suspension dans un polymère méthacrylique de propriété différente pour obtenir deux couches de sensibilité de résistances variant en fonction du pH. 14 - Procédé selon l'une des revendications 12 ou 13, caractérisé en ce que le produit obtenu par ad-dition autour d'un noyau central de couches successives de particules de charbon actif en suspension dans un liant est soumis à une opération finale de report par tout moyen tel que pulvérisation d'une couche externe de protection de couleur.