Brevet FR2569183A1 — publié le 19860221

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'indane et leurs sels possédant une excellente action anti- inflammatoire, hypotensive, d'inhibition de la sécrétion de suc gastrique, ainsi qu'une action immunosuppressive, et doués en outre d'une excellente action pour atténuer les symptomes anoxémiques et hypoxiques et les syndromes associés. Ainsi, les nouveaux dérivés d'indane et leurs sels sont utiles comme agents anti-inflammatoires, agents hypotensifs, agents pour le traitement de symptomes anoxémiques et hypoxi- ques et les syndromes qui leur sont associés, activateurs céré- braux agents de traitement de l'amnésie, agents de traitement de la presbiophrénie, agents de traitement des arrêts-respira- toires et agents pour atténuer l'hypoxie associée à un empoi- sonnement par le cyanure de potassium, ainsi que comme prophy- lactiques pour l'arythmie et-la défaillance cardiaque provo- quée par l'hypoxie. L'oxygène est essentiel à l'organisme vivant pour entretenir la vie par libération d'énergie et de métabolisme. L'oxygène est converti en ce que l'on appelle des "'radicaux d'oxygène actif", par exemple le radical d'oxygène anionique, l'ion..... peroxyde, le radical hydroxy, etc.., dans diverses réactions - biochimiques, par exemple des réactions de libération d'énergie, des réactions enzymatiques et autres réactions provoquées par une exposition aux rayons ultraviolets et divers rayonnements. Les radicaux d'oxygène actif sont en effet utiles pour les fonctions d'oxygènase et de phagocytose exercées par les leucocytes. Par ailleurs, les radicaux d'oxygène actif favo- risent une réaction de peroxydation des acides gras insaturés, tels que l'acide oléique, l'acide linoléique, l'acide linolé- nique, et l'acide arachidonique, etc.. Ces acides gras-insatu- rés existent en abondance dans l'organisme vivant et sont les principaux constituants des biomembranes. La réaction de pero- xydation des acides gras insaturés produit des substances pero- xydées telles que des lipides peroxydes. Tout comme les radicaux d'oxygène actif, lesdites substances peroxydées produisent également des radicaux alkoxy et des radicaux hydroxy qui attaquent les biomembranes et provoquent des troubles des biomembranes et une désactivation des divers enzymes utiles agissant dans l'organisme vivant./"TAISHA" (Metabolisms), Vol. 15, n 10, (1978), Tirage spécial sur l'oxygène actif7 D'autre part, il existe uertains autres enzymes, tels que la superoxyde-dismutase (désignée ci-après par SOD), la catalase, la glutathion-peroxydase, etc., dans l'organisme vivant, ces enzymes empêchant la désactivation du métabo- lisme due à une attaque par les radicaux d'oxygène actif. De plus, il existe plusieurs vitamines telles que les toco- phérols (groupes de vitamine E) exerçant une activité anti- oxydante dans l'organisme vivant. En général, l'homéostase de l'organisme vivant est maintenue par l'action de ces enzymes et des vitamines à activité antioxydante. Cependant, il arrive parfois que le mécanisme de la phylaxie de l'organisme vivant convenable- ment maintenu par l'action de ces enzymes et vitamines soit perturbé pour certaines raisons, et l'on observe la forma- tion des radicaux d'oxygène actif en une quantité qui dépasse les capacités du mécanisme de la phylaxie de l'organisme vivant ainsi que la formation et l'accumulation des substan- ces peroxydées. Au cas o le mécanisme de la phylaxie de l'organisme vivant est affecté, divers troubles graves tels que diverses maladies provoquées par l'agrégation des pla- quettes, les inflammations, les troubles du foie, l'arté- riosclérose, l'hémolyse, la sénescence ou la presbyophrénie, la rétinose, les troubles des poumons, les troubles du coeur et des poumons provoqués par l'action de certains médica- ments, les troubles cardiaques coronariens ischémiques, etc., peuvent apparattre et être accompagnés des réactions en chat- 3Q ne progressives de la peroxydation. Jusqu'à présent, on connaissait et appelait des "anti- oxydants" les composés doués d'actions-d'élimination des radicaux d'oxygène actif qui sont considérés comme les fac- - teurs principaux des divers troubles susmentionnés, et em- pêchant ou réduisant la formation et l'accumulation des substances peroxydées dans l'organisme vivant. Un certain nombre d'études sur les effets prophylactiques et curatifs obtenus en utilisant ces antioxydants ont été rapportées dans les littératures concernées. Des préparations enzyma- tiques contenant SOD et d'autres enzymes comme indiqué pré- cédemment sont mentionnés dans "SUPEROXYDE TO IGAKU" (Superoxyde and Medicine) de Yoshihiko Ohyanagi, pages 137 à 141 (1981), publié par Kyoritsu Publishing Co. Ltd. En outre, d'autres antioxydants tels que le butylhydroxytoluène (BHT), le butylhydroxyanisole (BHA), l'alphatocophérol (vitamine E) et autres sont indiqués dans "IYAKU JOURNAL" (Pharmaceutical Journal), Vol. 19, n 12, pages 2351 à 2359 (1983) de Makoto Mino et Hidetaka Tanaka; Ibid. Vol. 19, N 5, pages 909 à 914 (1983) de Toshihiko Suematsu. La figure 1 est un schéma montrant un appareil servant à déterminer l'activité antioxydante des dérivés d'indane de la présente invention et d'un composé de réfé- rence. Sur cette figure, la référence numérique 1 désigne un photocompteur, la référence numérique 2 est-une ceilule, la référence numérique 3 est un-mélangeur, la référence nu- - mérique 4 est une solution de composé d'essai, la référence numérique 5 est une solution de Luminol (chimioluminescent), la référence numérique 6 est une solution de FCS (cataly- seur), la référence numérique 7 est une solution tampon de lavage, 1a référence numérique 8 est une seringue et la ré- férence numérique 9 désigne une-bouteille destinée à rece- voir un écoulement et la référence numérique 10 désigne une vanne d'arrêt. Les dérivés d'indane et leurs sels selon la présente invention ont pour action d'éliminer les radicaux d'oxygène actif et d'empêcher ou de réduire la formation des lipides peroxydés dans l'organisme vivant. En conséquence, les dé- rivés d'indane et leurs sels selon la présente invention sont utiles comme agents de prévention et de traitement de diverses maladies et troubles provoqués par une formation et une accumulation excessives des radicaux d'oxygènes actif et des substances peroxydées telles que des lipides peroxydés dans l'organisme vivant, et/ou les défauts du mécanisme de la phylaxie de l'organisme vivant, par exemple des agents anti-artériosclérotiques, des agents empêchant la carcino- génèse, des agents carcinostatiques, des agents anti-inflam- matoires, des analgésiques, des agents de traitement de maladies autoimmunes, des agents inhibant l'agrégation des plaquettes, des agents hypotensifs, des agents anti-hyperli- pémiques, des agents empêchant et traitant la rétinose de l'enfant immature et la cataracte. Les dérivés d'indane et leurs sels sont également utiles comme antioxydants pour les huiles et graisses conte- nues dans les aliments traités. La présente invention a pour but de fournir de nou- veaux dérivés d'indane et leurs sels, représentés par la formule générale (1) mentionnée ci-dessous, ayant une excel- lente action anti-inflammatoire, hypotensive, d'-inhibition de la sécrétion de suc gastrique, immunosuppressive et amélio- rant les symptômes anoxémiques et hypoxiques et les syndro- mes qui les accompagnent. Un autre but de la présente invention est de fournir des procédés de préparation de nouveaux procédés dérivés et leurs sels représentés par la formule générale (1). Un autre but encore de la présente invention est de fournir une composition pharmaceutique contenant des dérivés d'indane représentés par la formule générale (1) comme in- grédients actifs. Les dérivés d'indane et leurs sels selon la présente invention sont nouveaux et ne sont connus d'après aucune littérature jusqu'à ce jour, et ils sont représentés par la formule générale (1) suivante: OH R1 R2 /.Vl R5 R3 dans laquelle R1 est un groupe amino qui peut comporter des groupes alkyle inférieur comme substituants, un groupe hydroxy- imino, un groupe alcanoylamino ayant 1 à 10 atomes de car- bone qui peut porter des atomes d'halogène comme substituants, un groupe (alkyle inférieur) sulfonylamino, un groupe phényl- sulfonylamino qui peut porter des groupes alkyle inférieur comme substituants sur le noyau de phényle, un groupe benzoyl- amino portant des groupes alkyle inférieur comme substituants sur le noyau de phényle, et un groupe phényl(alkyle inférieur) amino portant des groupes hydroxyles ou des groupes alkyle inférieur comme substituants sur le noyau de phényle; R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe amino-(alkyle inférieur), un groupe (alcanoyle infé- rieur)amino, un groupe (alcanoyle inférieur)amino-(alky3l inférieur) qui peut porter des atomes d'halogène comme substi- tuants, un groupe alkylthio inférieur, un groupe 1-pipéridi- ne-sulfonyle, ou un groupe alcényle inférieur; R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un atome d'halogène; R4 et R5 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, sous réserve que, lorsque R1 est un groupe hydroxyimino, R2 et R3 ne soient pas des atomes d'hydrogène en même temps. Dans la présente description, les symboles R1, R2, R3, R4 et R5 sont illustrés plus particulièrement ci-après par des exemples. Comme groupe alkyle inférieur, on peut citer à titre d'exemples un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant- - 1 à 6 atomes de carbone tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertio-butyle, pentyle, hexyle, 1-méthyl- propyle, 2-méthylpropyle, 1,1-diméthylpropyle, 1-méthylbutyle, 2-méthylbutyle, 3-méthylbutyle, 2-2-diméthylpropyle, 2,3- diméthylbutyl, 1-méthylpentyle, 1,1-diméthylbutyle et 1-éthylbutyle. Comme atome d'halogène, on peut citer, à titre d'exem- ples, des atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode. Comme groupe amino pouvant porter des groupes alkyle inférieur comme substituants, on peut citer à titre d'exem- ples un groupe amino pouvant porter des groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone comme substituants, tels que des groupes amino, N-méthylamino, N-éthylamino, N-propylamino, Nisopropylamino, N-butylamino, N-tertio-butylamino, N-pentylamino, N-hexylamino, N,N-di- méthylamino, N,N-dipropylamino, N,N-dibutylamino, N-N-dihexyl- amino, N-méthyl-N-éthylamino, N-méthyl-N-isopropylamino, N-méthyl-N-tertio-butylamino, N-méthyl-N-pentylamino, N-éthyl- N-pentyl-amino et N-tertio-butyl-N-éthylamino. Comme groupe alcanoylamino de 1 à 10 atomes de carbo- ne pouvant porter comme substituants des atomes d'halogène, on peu1Lciter à titre d'exemples un groupe alcanoylamino à cha5ne droite ou ramifiée ayant 1 à 10 atomes de carbone pouvant porter des atomes d'halogène comme substituants, par exem- ple les groupes formylamino, acétylamino, propionylamino, butyrylamino, tertiobutylcarbonyl-amino, pentanoylamino, hexanoylamino, heptanoylamino, octanoylamino, nonanovlamino décanoylamino, 2,2,2-trifluoracétylamino, 2,2,2-trichlor- acétylamino, 2-chloracétylamino, 2-bromacétylamino, 2-fluor- acétylamino, 2-iodacétylamino, 2,2-difluoracétylamino, 2,2- dibromacétylamino, 3,3,3-trifluoropropionylamino, 3,3,3- --. trichloropropionyiamino, 3-chloropropionylamino, 2,3-di- chloropropionylamino, 4,4,4-trichlorobutyrylamino, 4-fluoro- butyrylamino, 5-chloropentanoylamino, 3-chloro-2-'éthyl- propionylamino, 6-bromohexanoylamino, 7-iodoheptanoylamino, 8-fluorooctanoylamino, 9-chlorononanoylamino, 10-bromo- décanoylamino, 5,6-dibromohexanoylamino et 2,2-dichloro- heptanoylamino. _ Comme groupe (alkyle inférieur) sulfonylamrino, on peut citer à titre d'exemples un groupe alkyisulfonyl-amix-o. à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple les groupes méthylsulfonylamino, éthylsulfonylamino, propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, butylsulfonyl- amino, tertiobutylsulfonylamino, pentylsulfonylamino et hexylsulfonylamino. Comme groupe phénylsulfonylamino pouvant portèr des groupes alkyle inférieur comme substituants sur le noyau de phényle, on peut citer à titre d'exemples un groupe phényl- sulfonylamino pouvant porter comme substituants sur le noyau de phényle des groupes alkyle à chaine droite ou ramifiée ayant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple des groupes phénylsulfonylamino, 2-,3- ou 4méthylphénylsulfonylamino, 2-, 3- ou 4-éthylphénylsulfonylamino, 4-propylphénylsulfonyl- amino, 3-isopropylphénylsulfonylamino, 2-butylphénylsulfonyl- amino, 4-héxylphénylsulfonylamino, 3-pentylphénylsulfonyl- amino, 4-tertio-butylphénylsulfonylamino, 3,4-diméthylphényl- sulfonylamino, 2,5-diméthylphénylsulfonylamino et 3,4,5- triméthylphénylsulfonylamino. Comme groupe benzoylamino ayant comme substituants sur le noyau de phényle des groupes alkyle inférieur, on peut citer à titre d'exemples un groupe benzoylamino qui peut porter des groupes alkyle-à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 6 atomes de carbone comme substituants sur le noyau de phényle, par exemple 2-, 3- ou 4-méthylbenzoyIamino, 2-, 3- ou 4-éthylbenzoylamino, 4-propylbenzoylamino, 3-isopropylben- zoylamino, 2-butylbenzoylamino, 4-hexylbenzoylamino, 3-pentyl- benzoylamino et 4-tertio-butylbenzoylamino. Comme groupe phényl-(alkyle inférieur)amino ayant des groupes hydroxyle ou alkyle inférieur comme substituants sur le noyau de phényle, on peut citer à titre d'exemple un groupe phénylalkylamino qui peut porter des groupes hydro- xy ou des groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée de 1 à- 6 atomes de carbone comme substituants sur le noyau de phényle, par exemple les groupes 2-, 3- ou 4-hydroxybenzyl- amino, 2-(3-hydroxyphényl)éthylamino, 1-(2-hydroxyphényl) éthylamino, 3-(2-hydroxyphényl)propylamino, 4-(4-hydroxy- phényl)butylamino, 1,1-diméthyl-2-(3-hydroxyphényl)éthylamino, -(2hydroxyphényl)pentylamino, 6-(4-hydroxyphényl)hexyl- amino, 2-méthyl-3-(4hydroxyphényl)propylamino, 2-, 3- ou 4-méthylbenzylamino, 2-, 3- ou 4-éthylbenzylamino, 4-propyl- benzylamino, 3-isopropylbenzylamino, 2-butylbenzylamino, 4-hexylbenzylamino, 3-pentylbenzylamino, 4-tertio-butyl- benzylamino, 2-(3-méthylphényl)-éthylamino, 1-(2-éthylphényl) éthylamino, 3-(2-propylphényl)-propylamino, 4-(4-butylphényl) butylamino, 1,1-diméthyl-2-(3-hexylphényl)éthylamino, 5-(2- pentylphényl)pentylamino, 6-(4-tertio-butylphényl)hexylamino, 2-méthyl-3-(4-méthylphényl)-propylamino, 2-méthyl-3-hydro- xybenzylamino, 3,5-di-tertio-butyl-4-hydroxybenzylamino, 3- éthyl-5hydroxybenzylamino, 4-(2-hydroxy-4-propylphényl) butylamino, 6-(2,3,diméthyl-4-hydroxy-phényl)hexylamino, 3,5-, 3,4- ou 2,6-dihydroxybenzylamino, 3,4, 5-trihydroxy- benzylamino, 3,4-, 2,5- ou 2,6-diméthylbenzylamino et 3,4 5- triméthylbenzylamino. Comme groupe amino-(alkyle inférieur), on peut citer à titre d'exemple un groupe aminoalkyle portant un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de car- bone dans le motif alkyle, par exemple aminoéthyle, 2-amino- éthyle, 1-aminoéthyle, 3-aminopropyle, 4-aminobutyle, 1,1- diméthyl-2-aminoéthyle, 5-aminopentyle, 6-aminohexyle et 2- méthyl-3-aminopropyle. Comme groupe (alcanoyle inférieur)amino, on peut citer à titre d'exemple un groupe acanoylamino à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 6 atomes de carbone, par exem- ple formylamino, ac6tylamino, propionylamino, butyrylamino, tertio-butylcarbonylamino, pentanoylamino et hexanoylamino. Comme groupe (alcanoyle inférieur)amino-(alkyle inférieur) qui peut porter des atomes d'halogène comme substi- tuants, on peut citer à titre d'exemple un groupe aikyle à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes-de carbone substi- tué par un groupe alcanoylamino à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone dans le motif alcanoyle pouvant porter des atomes d'halogène comme substituants, par exem- ple 2,2,2-trifluoracétylaminométhyle, 2,2,2-trichloracétyl- aminométhyle, 2-chloracétylaminométhyle, 2-(2-bromacétylami- no)-éthyle, 1,(2-fluoracétylamino)éthyle, 3-(2-iodoacétyl- amino)-propyle, 4-(2,2-difluoracétylamino)butyle, 1,1-dimé- thyl-2-(2,2-dibromoacétylamino)éthyle, 5-(3,3,3-trifluQro- propionylamino)pentyle, 6-(3,3,3-trichloropionylamino) hexyle, 2-méthyl-3-(3-chloroproprionylamino)propyle, 2,3- dichloropropionylaminométhyle, 2-(4,4,4-trichlorobutyryl- amino)éthyle, 1-(4-fluorobutyrylamino)éthyle, 3-(5-chloro- pentanoylamino)propyle, 4-(3-chloro-2-méthylpropionylamino) butyle, 1,1-diméthyl-2(6-bromohexanoylamino)éthyle et 5- (5,6-dibromohexanoylamino)pentyle. Comme groupe (alkyle inférieur)thio, on peut citer à titre d'exemple un groupe alkylthio à chaîne droite ou ra- mifiée ayant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple méthylthio, éthyltio, propylthio,.isopropylthio, butylthio, tertio- butylthio, pentylthio et hexylthio. Comme groupe alcényle inférieur, on peut citer à ti- tre d'exemples un groupe alcényle à chaîne droite ou rami- fiée ayant 2 à 6 atomes de carbone, par exemple vinyle, allyle, 2butényle, 3-butényle, 1-méthylallyle, 2-pentényle et 2-hexényle. Les dérivés d'indane et leurs sels peuvent être pré- parés par divers procédés expliqués ci-après: Schéma Réactionnel 1 OR 0 c2ta4 R2 OH NOH R ( NH 01i (3)R I R5 _ _ _ _ _ _ _ _ - dR (2) R (la L.ai du c OH NH ReAuction 2 2 4 R R > R5 - 3 (lb). dans lequel R2, R3, R4 et R5 sont définis plus haut. La réaction d'un composé connu(2) avec l'hydroxylamine (3) peut être effectuée dans un solvant inerte approprié en pré- sence ou en l'absence d'un composé basique. Comme composé basique utilisé dans cette réaction, des exemples comprennent des composés basiques inorganiques tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, etc.; et des composés basiques organiques tels que la pipéridine, la pyridine, la triéthylamine, le 1,5-diazabicyclo /-4,3,0_7- nonène (DBN), le 1-8-diazabicyclo / -5,4,0_7 undécène-7 (DBU), le 1,4diazabicyclo /- 2,2,2_7 octane (DABCO), etc. Comme solvant inerte utilisé dans cette réaction, on peut faire appel à tout solvant n'exerçant pas d'effet nui- sible sur la réaction, dont des exemples sont les alcools inférieurs tels que méthanol, éthanol, isopropanol, etc.; des éthers tels que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'éther de diéthyle, l'éther monométhylique de l'éthylène-glycol, etc.; des hydrocarbures aromatiques tels que benzène, to- luène, xylène, etc.,-des hydrocarbures halogénés tels que dichlorométhane, dichloréthane, chloroforme, tétrachlorure de carbone, etc.; et des solvants polaires tels que dimé- thylformamide, diméthylsulfoxyde, héxaméthylphosphoryl- triamide, etc. Le rapport de la quantité d'hydroxylamine (3) utili- sée à la quantité de composé (2) est généralement au moins une quantité équimolaire, de préférence une quantité équi- molaire à 5 fois la quantité molaire de ce dernier composé. La réaction est généralement conduite à une température comprise entre la température ambiante et 200 C, de préfé- rence entre 50 et 150 C, et elle s'achève en 1 à 10 heures. - La réaction de réduction du composé (la) peut être conduite dans un solvant approprié en présence d'un cata- lyseur par un procédé d'hydrogénation catalytique. * Comme solvant utilisé dans cette hydrogénation cata- lytique, des exemples sont l'eau, l'acide acétique, des alcools tels que méthanol, éthanol, isopropanol, etc.; des hydrocarbures tels que hexane, cyclohexane, etc.; des éthers tels que l'éther diméthylique du diéthylèneglycol, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'éther de diéthyle,etc.; des esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate de méthyle, etc.; des solvants aprotiques polaires tels que le dimé- thylformamide, etc. Comme catalyseur utilisé dans cette hydrogénation cata- lytique, des exemples sont le palladium, le noir de pal- ladium, le palladium sur carbone, le platine, l'oxyde de platine, le chromite de cuivre, le nickel de Raney, etc. Le rapport de la quantité de catalyseur utilisé à la quanti- té de composé (la) est généralement de 0,02 à une quantité équimolaire, par rapport au poids du dernier composé. La réaction s'effectue généralement entre -20 C et la tempé- rature ambiante, de préférence entre 0 C et la température ambiante, sous pression d'hydrogène de 0,1 à 1 MPa, et elle s'achève généralement en 0,5 à 10 heures. Les dérivés d'indane de la présente invention peuvent également être préparés par un procédé représenté par le schéma réactionnel 2 suivant: Schéma réactionnel 2 OH R1 OH R1 ' à ' R [ L R4 R R - 3RR R R2' et R3' sont tels que définis pour R2 et R3 à la diffé- rence qu'ils ne représentent pas des atomes d'halogène; à condition que l'un ou l'autre des symboles R2' et R3' soit un atome d'hydrogène; R2" et R3"-sont respectivement comme définis pour R2 et R3 à condition que l'un d'eux soit un atome d'halogène. La réaction d'halogénation du composé (lc) est géné- ralement conduite dans un solvant en présence d'un agent d'halogénation courant. Comme agent d'halogénation utilisé dans cette réaction, on peut faire appel à tout composé connu utilisé dans une réaction d'halogénation, des exemples en étant les molécules d'halogène, par exemple de brome, de chlore, etc.; le monochlorure d'iode, le chlorure de sulfu- ryle et un N-halogénosuccinimide tel que le N-bromosuccini- mide, le N-chlorosuccinimide. Le rapport de la quantité de l'agent d'halogénation utilisé à la quantité de composé (1c) se situe généralement entre une quantité équimolaire et 10 fois la quantité molaire, de préférence entre une quantité équimolaire et 5 fois la quantité molaire de ce dernier composé. Comme solvant utilisé dans cette réaction d'halogé- nation, des exemples sont les hydrocarbures halogénés tels que le dichlorométhane, le dichloréthane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, etc.; l'acide acétique, l'acide propionique, l'eau, etc. La réaction est conduite généralement entre 0 C et le point d'ébullition du solvant utilisé, de préférence entre 0 C et 40 C, et-elle s'achève généralement en 1 à heures. Schéma Réactionnel 3 OH O. . OH =OH N-R R2ducW. oR R2 O*R4 u >> R5 3 R6H (4) ( R (2) R3(5) 3 0-l3 r O2 H NH-R6 4 Reduction I R R -le) dans lequel R2, R3, R4 et R5 sont comme définis ci-dessus; et R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, un groupe (alkyle inférieur)-sulfonyle, un groupe phényl (alkyle inférieur) portant un ou plusieurs groupes hydroxyle ou alkyle inférieur comme substituants sur le noyau de phényle, et un groupe phénylsulfonyle qui peut porter un ou plusieurs groupes alkyle inférieur comme substituants sur le noyau de phényle. La réaction du composé (2) avec le composé (4) peut être conduite dans un solvant convenable, en présence ou en l'absence d'agent déshydratant. Comme solvant utilisé dans cette réaction, des exemples sont des alcools tels que méthanol, éthanol, isopropanol, etc.; des hydrocarbures aromatiques tels que benzène, toluè- ne, xylène, etc.; et des solvants aprotiques polaires tels que diméthylformamide, diméthylacétamide, N-méthylpyrroli- done, etc. Comme agent déshydratant utilisé dans cette réaction, des exemples sont un desséchant qui est utilisé dans la dé- shydratation d'un solvant courant tel qu'un tamis molécu- laire; des acides minéraux tels que le chlorure d'hydrogène, l'acide sulfurique, le triflủorure de bore, etc.; des acides organiques tels que l'acide p-toluènesulfonique. La réaction est généralement conduite entre la tem- pérature ambiante et 250 C, de préférence entre 50 et 200 C, et elle s'achève en 1 à 48 heures. Le rapport de la quantité de composé (4) utilisé à la quantité de composé (2) est généralement au moins une quantité équimolaire, de préférence une quantité fortement en excès. La quantité d'agent déshydratant utilisé dans cette réaction est une quantité fortement en excès dans le cas du desséchant, et on peut utiliser une quantité catalytique dans le cas de l'acide. Le composé (5) ainsi obtenu contenu dans le mélange réactionnel peut être soumis à une réaction de réduction sans séparation. La réaction de réduction du composé (5) peut être conduite par tout procédé connu en pratique, par exemple et de préférence, une réduction utilisant un agent de réduction par hydrogénation. Comme agent de réduction par hydrogénation, des exemples sont l'hydrure de sodium et d'aluminium, le borohydrure de sodium, le diborane, etc. Le rapport de la quantité d'agent de réduction par hydrogénation utilisé à la quantité de composé (5) est au moins une quantité équimolaire, de préférence comprise entre une quantité équimolaire et 10 fois la quantité molaire de ce dernier composé. Lorsqu'on utilise de l'hydrure de li- thium et d'aluminium comme agent de réduction par hydrogé- nation, on utilise deux fois la quantité molaire de celui-ci par rapport à la quantité de composé (5). La réaction de réduction par hydrogénation est gêné- ralement conduite dans un solvant convenable, par exemple l'eau, les alcools inférieurs tels que le méthanol, l'étha- nol, l'isopropanol, etc.; des éthers tels que le tétra- hydrofuranne, l'éther de diéthyle, l'éther diméthylique du diéthylène-glycol (diglyme), etc. entre -60 et 50 C, de pré- férence entre -30 et la température ambiante pendant envi- ron 10 minutes à 5 heures. Lorsqu'on utilise l'hydrure de lithium et d'aluminium ou le dibrorane comme agent réducteur on peut utiliser de préférence un solvant anhydre tel que l'éther de diéthyle, le tétrahydrofuranne, le diglyme. Schéma Réactionnel 4. 7 4. 30.R R5 R7CHO1 (6) R R2 OH NHR RR - R3 (lf) dans lequel R2, R3, R4 et R5 sont comme définis ci-dessus; et R est un groupe phényl(alkyle inférieur-) portant un ou plusieurs groupes hydroxyle ou alkyle inférieur comme sub- tituants sur le noyau de phényle. La réaction du composé (lb) avec le composé (6)-peut être conduite dans des conditions analogues à celles utili- sées dans la réaction du composé (2) avec le composé (4) du Schéma Réactionnel 3 susmentionné. En outre, la réduction du composé (7) peut être conduite dans des conditions ana- logues à celles utilisées pour la réduction du composé (5) dans le Schéma Réactionnel 3 susmentionné. Schéma Réactionnel 5 2 CH NH2 'OH NHRR8 R1 R2 R R R8-OH (8) 5 !3 R3 R R (lg) dans lequel R2 R3, R4 et R5 sont comme défini ci-dessus; et R8 est un groupe alcanoyle ayant I à 10 atomes de carbone pouvant porter un ou plusieurs atomes d'halogène comme substituants, ou un groupe benzoyle portant un ou plu- sieurs groupes alkyle inférieur comme substituants sur le noyau de phényle. La réaction du composé (lb) avec le composé (8) est conduite au moyen d'un procédé faisant appel à une réaction courante de formation d'une liaison amide. Dans ce cas, ledit composé (8), c'est-à-dire l'acide carboxylique, est utilisé sous la forme de composé activé. La réaction de formation d'une liaison amide peut être conduite en utilisant des conditions de réaction aux- quelles on fait généralement appel dans une réaction cou- rante de formation de liaison amide. Par exemple, (a) un procédé faisant appel à un anhydricbd'acide mixte dans lequel on fait réagir un acide carboxylique (8) avec un halogéno- formiate d'alkyle pour obtenir un anhydride d'acide mixte, puis on fait réagir ledit anhydride d'acide mixte avec un composé (lb); (b) un procédé faisant appel à un ester activé ou un amide activé, c'est-à-dire un procédé de transforma- tion d'un acide carboxylique (8) en un ester activé, par exemple un ester activé tel que l'ester de p-nitrophényle, l'ester N-hydroxysuccinimide ou l'ester de l-hydroxybenzo- triazole; ou en un amide activé, par exemple, un amide activé tel que le benzoxazoline-2-thion amide puis réaction de cet ester activé ou de cet amide activé avec un composé (lb); (c) un procédé faisant appel à un carbodiimide, c'est- à-dire un procédé de déshydrocondensation d'un acide carbo- - xylique (8) avec un composé (lb) en présence d'un agent déshydratant tel que le dicyclohexylcarbodiimide ou le carbonyldiimidazole; (d) un procédé faisant appel à un halogénure d'acide carboxylique c'est-à-dire un procédé de transformation d'un acide carboxylique (8) en un halogénure d'acide carboxylique correspondant, puis réaction de cet halogénure d'acide carboxylique avec un composé (lb); (e) comme autres procédés, par exemple, on peut citer un procé- dé de transformation d'un acide carboxylique (8) en un an:hydrid d'acide carboxylique en utilisant, par exemple, l'anhydride acétique comme agent déshydratant,- puis en fai- sant réagir ledit anhydride d'acide carboxylique avec un composé (lb) ou un procédé consistant à faire réagir un ester d'un acide carboxylique (8) et un alcool inférieur avec un composé (lb) sous pression élevée et température élevée. En outre, on peut aussi utiliser un procédé dans -- lequel un acide carboxylique est activé avec un composé du phosphore tel que la triphénylphosphine ou le chlorophosphate de diéthyle, puis réaction de cet acide carboxylique activé (8) avec un composé (lb). Comme halogénoformiate d'alkyle utilisé dans le pro- cédé faisant appel à l'anhydride d'acide mixte, des exemples - sont le chloroformiate de méthyle, le bromoformiate de mé- thyle, le chloroformiate d'éthyle, le bromoformiate d'éthyle et le chloroformiate d'isobutyle. L'anhydride d'acide mixte est préparé par une réaction classique de Schotten-Baumann, ledit anhydride d'acide mixte étant amené à réagir, sans être séparé du système réactionnel, avec un composé (lb) en don- nant le dérivé d'indane (lg) de la présente invention. La réaction de Schotten-Baumann est généralement conduite en présence d'un composé basique. Comme composé basique, on peut utiliser tout composé généralement utilisé dans une réaction de Schotten-Baumann, et des exemples en sont les composés basiques organiques tels que la triéthylamine, la triméthylamine, la pyridine, la diméthylaniline, la N-méthyl- morpholine, la 4-diméthylaminopyridine, le 1,5-di-azabicyclo /-4,3,0_7nonène-5 (DBN), le 1-8-diazabicyclo /5,4,0 7undécène- 7(DBU), le 1,4-diazabicyclo /2,2,2_7 octane (DABCO), etc.: des composés basiques inorganiques tels que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium, etc. Cette réaction est conduite entre -20 et 100 C, de pré- férence entre O et 50 C, et la durée de la réaction est d'en- viron 5 minutes à 10 heures, de préférence de 5 minutes à 2 heures. La réaction de l'anhydride d'acide mixte ainsi obte- nu avec un composé (lb) est conduite entre environ -20 et C, de préférence entre environ 10 et 50 C pendant envi- ron 5 minutes à 10 heures, de préférence pendant environ 5 minutes à 5 heures. Le procédé faisant appel à un anhydride d'acide mixte peut être mis en oeuvre en l'absence de solvant, mais généralement on utilise un solvant. Comme solvant uti- lisé dans la réaction, on peut également utiliser tout sol- vant couramment utilisé dans un procédé faisant appel à un anhydride d'acide mixte, dont des exemples particuliers sont un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloréthane, etc., des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le-toluène, le xylène, etc., des éthers tels que l'éther de diéthyle, l'éther de diiso- propyle, le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane, etc., des esters tels que l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, etc., des solvants aprotiques polaires tels que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'hexaméthylphosphoryltriamide, etc. Le rapport de la quantité de l'acide carboxylique (8) à la quantité de l'halogénoformiate d'alkyle et à la quanti- té de composé (lb) est généralement au moins une quantité équimolaire de ces corps réactionnels, respectivement, de préférence 1 à 2 fois la quantité molaire de l'halogéno- formiate d'alkyle et de composé (lb) par rapport à l'acide carboxylique (8). Pour mettre en oeuvre le procédé susmentionné (b), c'est-à-dire celui faisant appel à un ester activé ou un amide activé, lorsqu'on utilise le benzoxazoline-2-thionamide, la réaction est conduite dans un solvant inerte convenable qui n'exerce pas d'effet nuisible sur la réaction, par exem- ple un solvant analogue à celui utilisé dans le procédé sus- mentionné faisant appel à un anhydride d'acide mixte ou un autre solvant tel que la 1-méthyl-2-pyrrolidone, à une tem- pérature de 0 à 150'C, de préférence comprise entre 10 et C pendant 0,5 à 75 heures. Le rapport de la quantité de composé (lb) à la quantité du benzoxazoline-2-thionamide est généralement au moins une quantité équimolaire, de préférence une quantité équimolaire à 2 fois la quantité molaire du dernier par rapport au premier. Dans le cas o l'on utilise un ester de N-hydroxysucci- nimide, la réaction est-avantageusement conduite en utilisant un composé basique convenable, par exemple un composé basi- que qui peut être utilisé dans le procédé faisant appel à un halogénure d'acide carboxylique, comme expliqué ci-après. Le procédé faisant appel à un halogénure d'acide carboxylique, c'est-àdire le procédé (d), est mis en oeuvre - en faisant réagir un acide carboxylique (8) avec un agent d'halogénation pour obtenir l'halogénure d'acide carboxyli- que correspondant, puis l'halogénure d'acide carboxylique ainsi obtenu est amené à réagir avec un composé (lb), avec ou sans séparation du système réactionnel, et purifié. La réaction de l'halogénure d'acide carboxylique avec le composé (lb) est conduite dans un solvant convenable en présence d'un agent de déshydrohalogénation. Comme agent de déshydrohalogénation, on peut utiliser un composé basi- que courant, par exemple des composés basiques autres que ceux utilisés dans la réaction de Schotten-Baumann susmen- tionnée, dont des exemples sont l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydrure de sodium,-l'hydrure de potassium, le carbonate d'argent, un alcoolate de métal alcalin tel que le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, etc. En outre, on peut également utiliser une quantité en excès de composé (1lb) comme agent de déshydrohalogénation. Comme solvant, on peut utiliser des solvants courants autres que ceux utilisés dans la réaction de Schotten- Baumann susmentionnée, des exemples de solvants étant l'eau, des alcools tels que méthanol, éthanol, propanol, butanol, 3-méthoxy-1-butanol, éthylcellosolve, méthyl-cellosolve, etc., pyridine, acétône, acétonitrile, etc. , et un solvant mixte consistant en deux de ces solvants ou davantage. Le rapport de la quantité de composé (lb) à la quan- tité de l'halogénure d'acide carboxylique n'est pas parti- culièrement limité et il peut être choisi dans une large plage. En général, on utilise au moins une quantité équi- molaire, de préférence une quantité équimolaire à 2 fois la quantité molaire du dernier par rapport au premier. La réaction est généralement conduite entre -30 et 180 C, de préférence entre environ 0 et 150 C, et elle s'achève en 5 minutes à 30 heures. L'halogénure d'acide carboxylique est préparé par réaction d'un acide carboxylique (8) avec un agent d'halo- génation en l'absence ou en présence d'un solvant. Comme solvant, on peut utiliser tout solvant qui n'exerce pas d'effet nuisible sur la réaction, des exemples en étant des hydrocarbures aromatiques tels que benzène, toluène, xylène, etc., des hydrocarbures halogénés tels que chloro- forme, chlorure de méthylène, tétrachlorure de carbone,etc., des éthers tels que dioxanne, tétrahydrofuranne, éther de diéthyle, etc., et des solvants aprotiques polaires tels que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, etc. Comme agent d'halogénation, on peut faire appel à un agent d'halogénation courant qui est capable de transformer le groupe hydroxyle du groupe carboxyle en l'atome d'halogène, des exemples étant le chlorure de thionyle, l'oxychlorure de phosphore, l'oxybromure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le pentabromure de phosphore, etc. La rapport de la quantité d'acide carboxylique (8) utilisé à la quantité d'agent d'halogénation n'est pas parti- culièrement limité et peut être choisi dans une large plage: au cas o la réaction est conduite en l'absence de solvant, on utilise le dernier composé en une quantité fortement en excès par rapport au premier, tandis que lorsque la réaction est conduite en présence d'un solvant, on utilise en général le dernier composé en au moins une quantité équimolaire, de préférence 2 à 4 fois la quantité molaire du premier. La température de réaction et la durée de réaction ne sont pas particulièrement limitées, et en général, la réaction s'ef- fectue entre la température ambiante et 100 C, de préférence entre 50 et 800C, pendant 30 minutes à 6 heures. Dans le procédé susmentionné dans lequel un acide car- boxylique (8) est activé avec un composé de phosphore tel que la triphénylphosphine ou le chIorophosphate de diéthyle, puis on fait réagir l'acide carboxylique-activé (8) avec un composé (lb), ladite réaction peut être conduite dans un solvant convenable. Comme solvant, on peut utiliser tout solvant qui-n'exerce pas d'effet nuisible sur la réaction; en particulier, on peut citer à titre d'exemples des hydro- carbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloroéthane, etc; des hydrocarbures aro- matiques tels que le benzène, le toluène, le xylène, etc.; des éthers tels que l'éther de-diéthyle, letétrahydrdfuranne, le diméthoxyéthane, etc.; des esters tels que l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, etc.; et des solvants aproti- ques polaires tels que le diméthylformamide, le diméthyl- sulfoxyde, l'hexaméthylphosphoryltriamide, etc. Dans cette réaction, un composé (lb) en soi peut servir de composé basi- que et la réaction peut s'effectuer de préférence en utili- sant un excès de composé (lb) par rapport à la quantité théorique. Si nécessaire, on peut également utiliser d'autres composés basiques, par exemple des composés basiques orga- niques tels que la triéthylamine, la triméthylamine, la pyridine, la diméthylaniline, la N-méthyl-morpholine, la 4-diméthylaminopyridine, le 1, 5-diazabicyclo /4,3,0 _7nonène- (DBN), le 1,8-diazabicyclo/5,4,0 7undécène-7 (DBU), le 1,4-diazabicyclo/-2,2,2_7octane (DABCO), etc.; des composés basiques inorganiques tels que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'fdié-Ogbéharbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium, etc. La réaction est conduite entre environ 0 et 150 C, de préférence entre environ 0 et C pendant environ 1 à 30 heures. Les rapports des quantités de composé de phosphore et d'acide carboxylique (8) à la quantité de composé (lb) sont respectivement au moins une quantité équimolaire, de préféren- ce une quantité équimolaire à 3 fois la quantité molaire. Schéma Réactionnel 6 OH NH2 OH NR9 2 4 2 4 1 i- 5 R9-X1 (9) |li R5 R- R 5_ _ R5X R3 (lb) 'T3 R (lh) dans lequel R2, R3, R4 et R5 sont définis cidessus; R9 est un groupe alkyle inférieur, un groupe (alkyle inférieur)- sulfonyle, un groupe phényl-(alkyle inférieur) portant un ou plusieurs groupes hydroxyle ou alkyle inférieur comme substituants sur le noyau de phényle, ou un groupe phényl- sulfonyle qui peut porter un ou plusieurs groupes alkyle inférieur comme substituants sur le noyau de phényle; et x1 est un atome d'halogène. La réaction d'un composé (lb) avec un composé (9) peut être conduite dans des conditions analogues à celles utilisées dans la réaction d'un composé (1lb) avec l'halo- génure carboxylique comme dans le Schéma Réactionnel 5. Dans le cas d'un composé (1) dans lequel R1 est un groupe alcanoylamino ayant 1 à 10 atomes de carbone pouvant porter un ou plusieurs atomes d'halogène comme substituants, un groupe benzoylamino portant un ou plusieurs groupes alkyle inférieur comme substituants sur le noyau de phényle, ou un groupe phényl-(alkyle inférieur)amino portant un ou plusieurs groupes hydroxyle ou alkyle inférieur comme substi- tuants sur le noyau de phényle; R2 est un groupe (alcanoyle inférieur) amino, un groupe (alcanoyle inférieur)amino-(alkyle inférieur) qui peut porter un ou plusieurs atomes d'halogène comme substituants, on peut obtenir un composé (1) dans lequel R1 est un groupe amino, R2 est un groupe amino ou un groupe amino-(alkyle inférieur), et R3 est un groupe amino, par hydrolyse effectuée dans des conditions analogues à celles utilisées dans l'hydrolyse d'un composé (2b) du Schéma Réactionnel 7 présenté ci-après. Certains des composés représentés par la formule géné- rale (2) utilisés comme matière de départ dans le Schéma Réactionnel 1 contiennent des composés nouveaux, et peuvent 8tre préparés par un procédé tel qu'illustré par les Schémas Réactionnels 7 à 10 et 12 ci-après. Schéma Réactionnel 7 --010 OH R 0 OH 4 R' 1, R-' R -OH (10) 5. II R (2a) 3 (2b) R3 R 1*4R3 R1 OH O R -.,r *-! ' 4/ I (2q R 3 4 R5 10 dans lequel R, R et R sont comme définis ci-dessus; R10 est un groupe (alcanoyle inférieur)amino-(alkyle inférieur) qui peut porter un ou plusieurs atomes d'halogène comme substituants; et RTl est un groupe amino-(alkyle inférieur). La réaction d'un composé (2a) avec un composé (10)est conduite en présence d'un agent de déshydro-condensation, en présence ou en l'absence de solvant convenable. Comme agent de déshydro-condensation utilisé dans cette réaction, on peut citer à titre d'exemples les acides phosphoriques con- densés tels que l'acide poblyphosphorique,.etc.r;i des acides phosphoriques tels que l'acide orthophosphorique, l'acide pyrophosphorique, l'acide métaphosphorique, etc.; un acide phosphoreux tel que l'acide orthophosphoreux, etc.; un anhy- dride d'acide phosphorique tel que lepentoxyde de phos- phore, etc.; des acides tels que le chlorure d'hydrogène, l'acide sulfurique, l'acide borique, etc.; des phosphates métalliques tels que le phosphate de sodium, le phosphate de bore, le phosphate ferrique, le phosphate d'aluminium, etc.; l'alumine activée, le bisulfate de sodium et le nickel de Raney, etc. Comme solvant utilisé dans cette réaction, on peut citer comme exemples le diméthylformamide, le tétra- hydronaphtalène, etc. Le rapport de la quantité de composé (2a) à la quanti- té de composé (10) n'est pas particulièrement limité et peut être choisi dans une large plage; il s'agit en général d'une quantité équimolaire ou supérieure à la quantité mo- laire, de préférence une quantité équimolaire à 2 fois la - quantité molaire du dernier par rapport au premier. Le rap- port de la quantité de l'agent de déshydrocondensation à la quantité de composé (2a) n'est pas particulièrement limitée et peut être choisie dans une large plage; en général, on peut utiliser une quantité catalytique ou supérieure, de préférence un fort excès d'agent de déshydrocondensation. * La réaction est généralement conduite entre -30 et 50 C, de préférence entre OoC et la température ambiante, et elle s'achève en 1 à 30 heures. La réaction d'hydrolyse d'un composé (2b) peut être conduite en présence d'un catalyseur hydrolytique convenable, 24- par exemple un acide halogénhydrique tel que l'acide chlo- rhydrique ou l'acide bromhydrique; un acide inorganique tel que l'acide sulfurique, l'acide phosphorique; un composé alcalin inorganique, par exemple un hydroxyde de métal alca- lin tel que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potas- sium; un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin tel que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium ou le bi- carbonate de sodium, en présence ou en l'absence d'un sol- vant convenable, par exemple l'eau ou un solvant mixte cons- titué d'eau et d'un alcool inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, et à 50-150 C, de préférence à 70 -100 C pendant 3 à 24 heures. Schéma Réactionnel 8 OH O 4 O OH O. // 5 Nitration R (2a) R3 (2d) 'OH O 02 OH O Reductio ____2NH R 12_ R l R12 est un groupe alcanoyle inférieur. La réaction de nitration d'un composé (2a) est géné- ralement conduite dans des conditions analogues à celles ' utilisées dans la nitration d'un composé aromatique, par exemple en presence ou en l'absence d'un solvant inerte conve- nable, en utilisant un agent de nitration. Comme solvant iner- te, on peut citer à titre d'exemple l'acide acétique,l'anhydri- de acétique, l'acide sulfurique concentré, etc. Comme agent de nitration, on peut citer à titre d'exemples l'acide nitri- que fumant, l'acide nitrique concentré, un acide mixte (un mélange d'acide sulfurique, d'acide sulfurique fumant, d'aci- de phosphorique ou d'anhydride acétique avec l'acide nitri- que), et un mélange d'acide sulfurique et d'un nitrate de métal alcalin tel que le nitrate de potassium ou le nitrate de sodium. La quantité d'agent de nitration utilisé dans la réac- tion de nitration peut être une quantité égale ou supérieure à la quantité équimolaire, mais il s'agit en général d'un fort excès. La réaction de nitration est conduite avantageu- sement entre 0 C et la température ambiante environ, pendant 1 à 4 heures. La réaction de réduction d'un composé (2d) peut être conduite dans des conditions analogues à celles utilisées dans la réaction de réduction d'un composé (la) du Schéma Réactionnel 1. Comme agent de réduction utilisé dans la réac- tion de réduction, on peut citer comme exemples un mélange de fer, zinc, étain ou chlorure stanneux avec un acide tel que l'acide acétique, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, etc., ou un mélange de fer, de sulfate ferreux! de zinc ou d'étain avec un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxy- de de sodium, un sulfure tel que le sulfure d'ammonium, ou un sel d'ammonium tel que l'eau ammoniée, le chlorure d'am- monium. Comme solvant inerte utilisé dans cette réaction de réduction, on peut citer à titre d'exemples l'eau, l'acide acétique, le méthanol, l'éthanol, le dioxanne, etc. Les condi- tions réactionnelles de la réduction susmentionnée peuvent avantageusement être choisies selon le type d'agent réduc- teur; par exemple, dans le cas o l'on utilise un mélange de chlorure stanneux et d'acide chlorhydrique, -la réduction peut être conduite avantageusement entre 0 C et une tempéra- ture voisine de la température ambiante, pendant environ 0,5 à 10 heures. La quantité d'agent réducteur est au moins une quantité équimolaire; en général, on utilise une quantité équimolaire à 5 fois la quantité molaire par rapport à la matière de départ. La réaction d'un composé (2e) avec un composé (11) peut être conduite dans des conditions analogues à celles utilisées dans la réaction d'un composé (lb) avec un compo- sé (8) du Schéma Réactionnel 5. Schéma Réactionnel 9 1 R13 R13 OH O OC:-.-=C-_R.4 14. ' 3 -22) - H - R4 X IC -_ R-R R (2m) dans lequel R3, R4 et R5 sont comme définis ci-dessus; R13 et R14 sont respectivement des atomes d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; X2 est un atome d'halogène. La réaction du composé (2a) avec le composé (12) est conduite en présence d'un composé basique. Comme composé basique utilisé dans cette réaction, on peut faire appel à tout composé basique couramment connu dont des exemples sont les composés basiques inorganiques tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, le bi- carbonate de potassium, le carbonate d'argent, etc.; des métaux alcalins tels que le sodium et le potassium, etc.; des alcoolates-tels que le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, etc.; un composé basique organique tel que la triéthylamine, la pyridine, la N,N-diméthylaniline, la N- méthylmorpholine, la4-diméthylaminopyridine, le 1,5-diazabi- cyclo /4,3,0_7nonène-5 (DBN), le 1,8-diazabicyclo/r,4,0_7 undécène-7 (DBU) , le 1,4-diazabicyclo /2,2,27octane (-DABCO), etc. La réaction peut être conduite en présence ou en l'absen- ce d'un solvant. Comme solvant à utiliser dans cette réac- tion, on peut faire appel à tout solvant inerte qui n'affecte pas nuisiblement la réaction dont des exemples sont l'eau, des alcools -tls que méthanol, éthanol, propanol, butanol, éthylène-glycol, etc.; des éthers tels que éther de dimé- thyle, tétrahydrofuranne, dioxanne, éther diméthylique de l'éthylène-glycol (monoglyme), éther diméthylique du dié- thyle-glycol (diglyme), etc.; des cétones telles que l'acé- tone, la méthyléthylcétone, etc.; des hydrocarbures aroma- tiques tels que le benzène, le toluène, le xylène, etc.; des esters tels que l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, etc.; des solvants aprotiques polaires tels que le N,N- diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'hexaméthyl- phosphoryl-triamide, etc.; et leurs solvants mixtes. La réac- tion peut avantageusement être conduite en présence d'un iodure de métal tel que l'iodure de sodium ou l'iodure de potassium. Dans la réaction susmentionnée du composé.(2a) avec un composé (12), le rapport de la quantité du composé (2a) à la quantité de composé (12) n'est pas particulièrement limitée, et elle peut être choisie dans une large plage; en général, on peut utiliser une quantité équimolaire à 5 fois la quantité molaire, de préférence une quantité équimolaire à 2 fois la quantité molaire du dernier par rapport au premier. La température de réaction n'est pas particulièrement limitée et, en général, ia réaction est conduite entre la température ambiante et 200 C, de préférence entre 50 et C. La durée de la réaction est généralement de 1 à 30 heures, de préférence de 1 à 15 heures. On peut préparer un composé (2m) par un procédé dit de "Transposition de Claisen", c'est-à-dire par chauffage d'un composé (2e) dans un solvant convenable. Comme solvant uti- lisé dans cette réaction, on peut citer à titre d'exemple un solvant ayant un point d'ébulition élevé, tel que le diméthylformamide ou le tétrahydronaphtalène. La température de réaction est généralement d'environ 100 à 250 C, de préférence d'environ 150 à 250 C, et la réaction est achevée en environ 1 à 20 heures. Schéma Réactionnel 10 OH 0 OR5 R O2 15 R2 OR 0 lR - I(13) 3 R3 (lj) 3O15 R -x3 (14) R2 4 R5 -X3 (15) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ O 4 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ R R (l') R 2 2 OR 15 R2 OH O R4 X 0 ' R- ( 5 " ' R _ _ _ r - 3 R3 (2 k)R (2k') R (2 k) dans lequel X3, R2 et R3 sont comme définis ci-dessus; R4' et R5' représentent chacun un groupe alkyle inférieur; R15 est un groupe alkyle inférieur, un groupe (alkoxy-inférieur)-(alkylè- ne inférieur), un groupe alcanoyle inférieur, un groupe benzoyle,.un groupe phényl-(alkyle inférieur) ou un groupe tétrahydropyrannyle. La réaction d'un composé (2i') avec un composé (13) peut être conduite dans des conditions analogues à celles utilisées dans la réaction d'un composé (2i) avec un composé (14), comme on le verra ci-après. La réaction d'un composé (2i) avec un composé (14) et la réaction d'un composé (2j) avec un composé (15) sont conduites en présence d'un composé basique dans un solvant convenable. Comme composé basique utilisé dans ces réactions, on peut citer à titre d'exemples l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'éthylate de sodium, l'hydrure de sodium, le potassium, l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, etc. Comme solvant utilisé dans ces réactions, on peut citer, à titre d'exemples, des alcools tels que le métha- nol, l'éthanol, l'isopropanol, etc., des éthers tels que le dioxanne, l'éther diméthylique du diéthylène-glycol, etc.; des hydrocarbures aromatiques tels que le toluène, le xylène, etc.; le diméthylformamide, le déméthylsulfoxyde,l'hexaméthylphosphoryl-triamide, etc. Le rapport de la quantité de composé (14) ou (15) à la quantité de composé (2i) ou (2j) n'est pas particu- lièrement limitée, et peut être choisie dans une large pla- ge; en général, on peut utiliser au moins une quantité équimolaire, de préférence une quantité équimolaire à 5 fois la quantité molaire du premier par rapport au dernier. Lorsqu'on utilise deux fois la quantité molaire ou davantage de composé (13), le composé correspondant (2j) dans lequel la position 2 est dialkylée est obtenu en pré- dominance, et ledit produit diaLTkhv peut aisément être sé- paré du produit monoalkylé. La réaction est conduite géné- ralement entre 0 et 70 C, de préférence entre 0 C et envi- ron la température ambiante, et elle s'achève en environ 0,5 à 12 heures. On peut préparer un composé (2k') à partir d'un composé (2k) dans lequel R15 est un groupe phényl-(alkyle inférieur), un groupe alkyle inférieur ou un groupe (alkoxy inférieur)-(alkylène inférieur); ainsi, on traite un compo- sé (2k) avec un catalyseur de réduction, tel que du palla- dium sur charbon ou du noir de palladium dans un solvant convenable tel que l'eau, un alcool tel que le méthanol, l'éthanol, ou l'isopropanol; un éther tel que le dioxanne ou le térahydrofuranne; ou l'acide acétique; ou un mélange de tels solvants à environ 0-1000C sous pression d'hydro- gène gazeux de 0,1 à 1,0 MPa (1 à 10 atm.) pendant 0,5 à 3 heures; ou bien un composé (2k) est traité thermiquement avec un acide tel que l'acide bromhydrique ou l'acide chlorhydrique; ou avec un alcool tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol entre 30 et 150 C, de préféren- ce entre 50 et 120 C. De façon similaire, lorsque R15 du composé (2k) est un groupe alcanoyle inférieur, un groupe tétrahydropyrannyle ou un groupe benzoyle, le composé (2k') peut être préparé par hydrolyse dudit composé (2k). La réaction d'hydrolyse est conduite dans un solvant appro- prié en présence d'un acide ou d'un composé basique. Comme solvant à utiliser dans cette réaction, on peut citer, à titre d'exemples, l'eau; des alcanols inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc.; des éthers tels que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, etc.; et des mélanges de ces solvants. Comme acide à utiliser dans cette réaction, des exemples sont un acide minéral tel que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, etc. Comme composé basique à utiliser dans cette réaction, des exemples sont les hydroxydes métalliques tels què l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydro- xyde de calcium, etc. La réaction d'hydrolyse est généra- lement conduite entre la température ambiante et 150 C; de préférence, la réaction est conduite entre 80 et 120 C et s'achève en 1 à 15 heures. Schéma Réactionnel 11 û 02 O R1 OKR a _____ -R5 Ninration i 2 2N C-i " î ?.- R3 R R3 (lu R3 (lm) Re d ucio n d p R N dans lequel R1, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus. La nitration d'un composé (1-e) peut être conduite dans des conditions analogues à celles utilisées pour la nitration d'un composé (2a) du Schéma Réactionnel 8. La réduction d'un composé (lm) peut être conduite dans des conditions analogues à celles utilisées dans la réduction d'un composé (2d) dans le Schéma Réactionnel 8. Schéma Réactionnel 12 OH 0 4.. OH O R N- R'/ 2S x4 \jS02 j f O OX22- R5 R5 R 3(2a)6 3 (2a)R (21) -7 2 H X so H (18) OH O OH O X /O XXSO2. R,I R4'/ HS/R4 N,( _R5 Reduction I i R 3 N.- R (2m) R3 (2n) OH O 16 -X - R' R 2 IR (20) R3 4 5 2 dans lequel R3 R R5 et X sont comme définis ci-dessus; et R16 est un groupe alkyle inférieur. - La réaction d'un composé (2a) avec un composé (16) peut être conduite en l'absence ou en présence d'un solvant conve- nable. Comme solvant à utiliser dans cette réaction, on peut faire appel à tout solvant qui n'exerce pas d'effet nuisible sur la réaction; des exemples en sont les hydrocarbures halo- génés tels que le chloroforme, le dichlorométhane, le tétra- chlorure de carbone, etc..; les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène, etc..; le nitrobenzène, le. dichlorobenzène, etc.. Le rapport de la quantité de composé (18) à la quantité de composé (2a) est au moins une quantité équimolaire, de pré- férence équimolaire à 1,5 fois la quantité molaire du premier par rapport au dernier. La réaction est généralement conduite entre -50 et 50 C, de préférence entre environ -10 et 10 C, et elle s'achève en 15 minutes à 10 heures. La réaction d'un composé (2m) avec un composé (17) peut être conduite en l'absence ou en présence de solvant, et en présence d'un agent de déshydrohalogénation. Comme solvant et agent de déshydrohalogénation à utiliser dans cette réaction, on peut citer le solvant et l'agent de déshydrohalogénation utilisés dans la réaction d'un composé (lb) avec un halogénure d'acide carboxylique du Schéma Réactionnel 5. Le rapport de la qualité d'agent de déshydrohalogénation à la quantité de composé (2m) est au moins une quantité équi- molaire, de préférence équimolaire à 1,5 fois la quantité molaire du premier par rapport au dernier. Le rapport de la quantité de pipéridine de formule (17) à la quantité de compo- sé (2m) est au moins équimolaire; on peut utiliser de préfé- rence une quantité équimol-aire à 2 fois la quantité molaire de la première par rapport au dernier. La réaction est généra- lement conduite entre environ -30 et 150 C, de préférence en- tre environ - 20 et 100 C, et elle s'achève en environ 30 minutes à 24 heures. - - La réaction d'un composé (2a) avec un composé (16) peut être conduite en l'absence ou en présence d'un solvant, et en présence d'un catalyseur. Comme solvant à utiliser dans cette réaction, on peut citer tout solvant qui n'affecte pas nuisi- blement la réaction, des exemples étant les hydrocarbures chlorés tels que le chloroforme, le dichlorométhane, le dich- loréthane, le tétrachlorure de carbone, etc. les hydrocar- bures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le disulfure de carbone, etc. Comme catalyseur à utiliser dans cette réaction, on peut citer un acide de Lewis, dont les exemples sont le chlorure d'aluminium, le chlorure de zinc, les chlorures de fer, les chlorures d'étain, le tribromure de bore, le trifluore de bore, un acide sulfurique concentré, etc. Le rapport de la quantité d'acide de Lewis à la quantité de composé (2a) peut être déter- miné facultativement, et l'on utilise généralement 2 à 6 fois la quantité molaire, de préférence 2 à 4 fois la quantité mo- laire de l'acide de Lewis par rapport au composé (2a). Le rapport de la quantité de composé (16) à la quantité de composé (2a) est généralement au moins une quantité équimolaire, de préférence une quantité équimolaire à 2 fois la quantité molai- re du premier par rapport au dernier. La température de réaction est choisie avantageusement dans une large plage, et en général, la réaction est conduite entre environ 0 et 150 C, de préfé- rence entre environ 0 et 100 C, et elle s'achève en environ 0,5 à 10 heures. La réaction de réduction d'un composé (2m) peut être con- duite par le procédé (1) utilisant une combinaison d'un métal tel que le fer, le zinc, l'étain, etc., ou de chlorure stanneux et d'un acide tel que l'acide acétique, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, etc.; ou (2) utilisant un agent de réduc- tion par hydrogénation tel que l'hydrure de lithium et d'alumi- nium, le borohydrure de sodium, le diborane, etc.. Dans le cas du procédé (1), l'acide est utilisé en un fort excès, et le métal est utilisé au moins en quantité équimolaire en général en un fort excès par rapport à la quantité de compo- sé (17). La réaction est conduite entre environ-50 et 150 C, de préférence entre la température ambiante et 1000 C, et elle s'achève en environ 0,5 à 10 heures. Dans le cas du procédé (2), la réaction peut être conduite dans des conditions analogues à celles utilisées dans la réduction d'un composé (5) du Schéma Réactionnel 3. La réaction d'un composé (2n) avec un composé (18) peut être conduite en présence d'un agent de déshydrohalogénation et en présence d'un solvant. Comme solvant et comme agent de déshydrohalogénation à utiliser dans cette réaction, on peut faire appel au solvant et à l'agent de déshydrohalogénation utilisés dans la réaction d'un composé (lb) avec un halogénure d'acide carboxylique du Schéma Réactionnel 5. La réaction est conduite généralement entre -50 et 100 C, de préférence entre environ -50 et 30 C, et elle s'achève en en- viron 30 minutes à 5 heures. Le rapport de la quantité de com- posé (18) à la quantité de composé (2n) est au moins une quan- tité équimolaire, de préférence équimolaire à 1,2 fois la quantité molaire par rapport au dernier. Les dérivés d'indane désirés préparés par les divers schémas réactionnels susmentionnés peuvent être séparés et purifiés par des moyens classiques de séparation tels que l'extraction au solvant, la dilution, la recristallisation, la chromatographie sur colonne, la chromatographie prépara- tive en couche mince, etc. Les dérivés d'indane de la présente invention englobent inévitablement leurs isomères optiques. Les dérivés d'indane représentés par la formule générale (I)peuvent aisément être transformés en leurs sels d'addition d'acides par réaction avec des acides pharaceuticuerent acceptables bles et la présente invention englobe également lesdits sels d'addition d'acides. Comme acides pharmaceutiquement accepta- bles, on peut citer à titre d'exemples les acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, etc.; un acide organique tel que l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide succinique,- l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide malonique, l'acide métha- nesulfonique, l'acide benzoîque, etc.. Parmi les dérivés d'indane de la présente invention, ceux portant des substituants spécifiques sont avantageux, dans lesquels R1 est un groupe amino qui peut porter un ou plusieurs groupes alkyle inférieur comme substituants, de pré- férence un groupe amino non substitué; R2 es-t un atome d'hydro- gène, un groupe alkyle inférieur, un atome d'halogène, un groupe nitro, de préférence un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant 2 à 6 atomes de carbone, mieux encore un groupe alkyle à chaîne ramifiée ayant2 à 6 atomes de carbone; R3 est un groupe alkyle inférieur, en particulier un groupe - alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant 2 à 6 atomes de car- bone, mieux encore un groupe alkyle à chaîne ramifiée ayant 2 à 6 atomes de carbone. Comme dérivés d'indane très avantageux selon la présente invention, on peut citer ceux ayant un groupe amino pcur R1 et aa riins l'un de R2 ou R3 est un grouse alkyle avant 2 à 6 ataes de carbone; mieux encore au nmins l'un de R2 ou PR est un groupe alkyle. Les dérivés d'indane et leurs sels selon la présente in- vention peuvent être utilisés sous une forme quelconque de préparation usuelle de compositions pharmaceutiques avec des supports habituels pharmaceutiquement acceptables. Des exem- ples de supports pharmaceutiquement acceptables qui sont choisis selon la forme désirée des compositions pharmaceuti- ques comprennent des diluants et des excipients tels que des charges, des diluants, des liants, des agents mouillants, des agents de désagrégation, des agents tensio-actifs, des lubri- fiants, etc.. Il n'y a pas de limitation particulière quant aux formes unitaires d'administration et les compositions pharmaceutiques peuvent être choisies parmi toutes formes unitaires désirées comprenant des comprimés, pilules, poudres, liqueurs, suspensions, émulsions, granulés, capsules, supposi- toires, préparation pour injection (solutions, suspensions, etc.), onguents, etc. Pour obtenir des comprimés, on peut utiliser des supports que l'on utilise couramment dans ce do- maine, par exemple des excipients tels que lactose, saccharose, chlorure de sodium, glucose, urée, amidon, carbonate de cal- cium, kaolin, cellulose cristalline, acide silicique, etc.. des liants tels que eau, éthanol, propanol, sirop simple, solution de glucose, solution d'amidon, solution de gélatine, * carboxyméthylcellulose, gomme laque, méthylcellulose, phos- phate de calcium, polyvinylpyrrolidone, etc.; des agents de désagrégation tels que l'amidon déshydraté, l'alginate de sodium, la poudre de gélose, une poudre de laminaire, l'hydro- génocarbonate de sodium, le carbonate de calcium, des esters d'acides gras de polyoxyéthylène-sorbitanne, le laurylsulfate de sodium, le monoglycéride d'acide stéarique, l'amidon, le lactose, etc.; des inhibiteurs de désagrégation tels que saccharose, stéarine, beurre de cacao, huiles hydrogénées, etc.; des accélérateurs d'absorption tels que des bases d'ammonium quaternaire, le laurylsulfonate de sodium, etc.; des agents mouillants tels que la glycérine, l'amidon, etc., des agents absorbants tels que l'amidon, le lactose, le kaolin, la bentonite, l'acide silicique colloïdal, etc.; et des lubri- fiants tels que le talc purifié, les sels de l'acide stéarique, la poudre d'acide borique, les polyéthylènes-glycols, etc.. Si nécessaire, les comprimés peuvent encore être enrobés par des matières d'enrobage usuelles pour obtenir des comprimés enrobés, par exemple des comprimés enrobés de sucre, des com- primés enrobés d'un film de gélatine, des comprimés enrobés de couches d'enrobage entérique, des comprimés enrobés de films ou des comprimés à double couche ainsi que des comprimés à couches multiples, etc. Pour obtenir une forme de pilules, on peut utiliser tout support connu et largement utilisé dans ce domaine, par exemple des excipients tels que le glucose, lactose, amidon, beurre de cacao, huiles végétales hydrogénées, kaolin, talc, etc.; des liants tels que la gomme arabique en poudre, la gomme adragante en poudre, la gélatine, l'éthanol, etc.; des agents de désa- grégation tels que les laminaires, la gélose, etc.. Pour obtenir une forme de suppositoire, on peut également utiliser des supports connus et largement utilisés dans ce domaine, par exemple les polyéthylène-glycols, le beurre de cacao, les alcools supérieurs, les esters d'alcools supérieurs la gélatine, les glycérides semi-synthétiques, etc.. Pour obtenir une forme de préparations pour injection,- des solutions et suspensions préparées sont encore stérilisées et sont de préférence isotoniques vis à vis du sang. Pour obtenir des préparations pour injection sous la forme de solu- tions, d'émulsions et de suspensions, on peut également utili- ser tout support connu et largement utilisé dans ce domaine, par exemple l'eau, l'alcool éthylique, le propylène-glycol, l'alcool isostéarylique éthoxylé, l'alcool isostéarylique polyalkoxylé, les esters d'acides gras de polyoxyéthylène- sorbitanne, etc.. Dans ce cas, on peut ajouter-des quantités correctes de chlorure de sodium, de glucose ou de glycérine aux préparations désirées pour injection pour les rendre isotoniques. En outre, on peut ajouter des agents de disso- lution, des solutions tampons, des analgésiques classiques. On peut également ajouter, si nécessaire, des colorants, des conservateurs, des parfums, des agents aromatisants, des édul- corants, et autres additifs pharmaceutiques aux préparations pharmaceutiques désirées. Pour obtenir des préparations sous la forme de pâtes, de crèmes et de gels, on peut également utiliser des diluants qui sont connus et largement utilisés dans ce domaine, dont des exemples sont la vaseline blanche, la paraffine, la gly- cérine, les dérivés de la cellulose, les polyéthylène-glycols, les silicones, la bentonite, etc.. La quantité de dérivé d'indane de la présente invention représenté par la formule générale (1) ou de son sel d'addition d'acide que doit contenir une composition pharmaceutique n'est pas particulièrement limitée et peut avantageusement être choisie dans une large plage; généralement, la composition contient 1 à 70 % en poids du dérivé. d'indane ou de son sel d'addition d'acide. Les modes d'administration des compositions pharmaceuti- ques susmentionnées ne sont pas particulièrement limités, les compositions peuvent être utilisées sous diverses formes de préparation selon l'âge, le sexe, le degré des symptomes et autres conditions présentées par le malade sans limitation. Par exemple, les comprimés, les pilules, les solutions, les suspensions, les émulsions, les granulés et les capsules sont administrés par voie orale; les préparations pour injection sont administrées par voie intraveineuse seules, ou adminis- trées avec des transfusions injectables usuelles telles que des solutions de glucose, des solutions d'amino-acides, etc. si nécessaire, les préparations pour injection sont adminis- trées seules par la voie intramusculaire, intracutanée, sous- cutanée ou intrapéritonéale; et les suppositoires sont admi- nistrés par voie rectale. La posologie des préparations pharmaceutiques susmention- nées peut être choisie avantageusement selon les modes d'administration, l'âge du malade, le sexe et autres conditions ainsi que le degré des symptômes, et en général, on utilise des compositions pharmaceutiques contenant 0,2 à 200 mg du dérivé d'indane ou de son sel d'addition d'acide représenté par la formule générale (1) par kg de poids corporel par jour. Exemple de Référence 1 On dissout 39,3 g de 4-méthyl-7- hydroxy-lindanone et g de N-hydroxyméthyl-0 - chloracétamide par addition de 280 ml d'acide sulfurique concentré sous refroidissement. Apres avoir laissé le mélange reposer pendant 16 heures envi- ron, on le verse dans de l'eau glacée. On recueille par filtra- tion les cristaux formés dans le mélange et on les recristal- lise dans l'éthanol pour obtenir 49 g de 4-méthyl-6-e- chlor- acétylaminométhyl-7-hydroxy-l-indanone. Cristaux aciculaires incolores Point de fusion: 166 - 167,5 C. Exemple de Référence 2 Dans une solution de 25,6 g de 4-méthyl-7-hydroxy-1- indanone dans 250 ml d'acide acétique, on ajoute progressivement 19,4 ml d'anhydride acétique et une solution de 15,4 ml d'acide nitrique concentré dans 50 ml d'acide acétique. On concentre le mélange réactionnel à siccité, et on lave le résidu à l'éther pour obtenir 25,7 g de 4-méthyl-6-nitro-7-hydroxy-1- indanone. Cristaux aciculaires jaunes Point de fusion: 154 - 157 C. Exemple de Référence 3 Dans une solution de 26,0 g de 4-méthyl-6-nitro-7- hydroxy-l-indanone dans 50 ml de diméthylformamide, on ajoute 2,6g de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone, puis on soumet-le mélange à une hydrogénation catalytique sous pres- sion atmosphérique entre 0 C et la température ambiante. On enlève le catalyseur par filtration et on chasse le solvant par évaporation pour obtenir 17,3 g de 6-amino-4-méthyl-7- hydroxy-l-indanone. Cristaux aciculaires jaune pale Point de fusion: 187 - 188 C (décomposition). Exemple de Référence 4 On chauffe au reflux pendant 8 heures 3 g de 4-méthyl- 6-"-chloracétylaminométhyl-7-hydroxy-l-indanone et une solu- tion de 30 ml d'acide sulfurique concentré dans 60 ml d'éthanol. On chasse le solvant par évaporation et on recristallise le résidu ainsi obtenu dans l'éthanol pour obtenir 1 g de 4-méthyl- 6-aminométhyl-7-hydroxy-1l-indanone. Cristaux en paillettes jaune pâle Point de fusion: supérieur à 300 C. RMN (DMSO) (: 2,22 (s, 3H), 2,6 - 2, 8 (m, 2 H), 2,85 - 3,1 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,4 - 9,5 (1, 3H) Exemple de Référence 5 Dans une solution de 11,5 g de 4-méthyl-6-nitro-7- hydroxy-l-indanone dans 500 ml d'acide acétique, on ajoute 1,5 g de catalyseur à 5 % de palladium sur carbone, puis on soumet le mélange à une hydrogénation catalytique à la pres- sion atmosphérique et à la température ambiante. On enlève le catalyseur par filtration et on chasse le solvant par évapo- ration. On lave le résidu obtenu à l'éther et on le recris- tallise dans le méthanol pour obtenir 6,34 g de 4-méthyl-6- acétamido-7-hydroxy-l-indanone. Cristaux aciculaires orangé rougeâtre Point de fusion: 193 - 198 C. RMN (DMSO) A: 2,1 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2, 45 - 2,77 (m, 2H), 2,77 - 3,1 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 9,25 - (1, 2H). Exemple de Référence 6 Dans une solution de 36 g de 4-méthyl-7-hydroxy-1- indanone et 17,6 g d'hydroxyde de potassium dans 650 ml de méthanol, on ajoute 25 ml de bromure d'allyle et on chauffe le mélange au reflux pendant 6 heures. On sépare par filtration les matières insolubles contenues dans le mélange réactionnel, puis on chasse le solvant par évaporation. On extrait le ré- -sidu ainsi obtenu avec un mélange chloroforme-eau, et on recueille par séparation la phase chloroformique, puis on chasse le solvant par évaporation. On lave le résidu ainsi obtenu à l'éther et on le purifie par chromatographie sur colonne pour obtenir 32 g de 4-méthyl-7-allyloxy-l-indanone. Cristaux en poudre jaune pâle Point de fusion: 89 - 92 C. Exemple de Référence 7 On met en suspension 32 g de 4-méthyl-7-allyloxy-1- inda- done dans 100 ml de tétrahydronaphtalène. On chauffe la suspen- sion au reflux pendant 4 heures sous atmosphère d'argon gazeux. On soumet le mélange réactionnel à une chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: n-hexane, et dichlorométhane: n-hexane = 1:2) pour obtenir 26,8 g de 4-méthyl-6-allyl-7- hydroxy-l-indanone. Cristaux aciculaires brun pâle Point de fusion: 41 45 C Exemple de Référence 8 Dans une solution de 10 g de 4-méthyl-7hydroxy-l-indanone et de 5,3 g d'hydroxyde de potassium dans 200 ml de méthanol, on ajoute 8,2 ml de bromure de crotyle, et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. On sépare par filtration les matiè- res insolubles du mélange réactionnel, puis on chasse le solvant par évaporation. On extrait le résidu obtenu avec un mélange chloroforme-eau, et on lave la phase chloroformique avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium diluée, puis on la lave à l'eau, la déshydrate sur du sulfate anhydre de miagné- sium, et on chasse le solvant par évaporation. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: n- hexane: dichlorométhane = 1:1) pour obtenir 8,72 g de 4-méthyl-7-crotyloxy-l-indanone. Cristaux aciculaires jaune pale. Point de fusion: 87,5 - 92 C. Exemple de Référence 9 On met en suspension 8 g de 4-méthyl-7-crotyloxy-l-indanone dans 50 ml de tétrahydronaptalène. On chauffe la suspension au reflux pendant 9 heures sous atmosphère d'argon gazeux. On purifie le mélange réactionnel par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: n-hexane, puis un mélange n:hexane: dichlorométhane = 2:1) et on le recristallise dans un mélange de dichlorométhane et de n-hexane pour obtenir 5,44 g de 4-méthyl-6-(1-méthyl-2-propényl)-1-indanone. Cristaux aciculaires incolores. Point de fusion: 88 - 92 C. Exemple de Référence 10 Dans une solution de 15 g de 4-méthyl-7-hydroxy-l-1 indanone et de 7,95 g d'hydroxyde de potassium dans 200 ml de méthanol, on ajoute 13,55 ml de chlorure de méthallyle, et on chauffe le mélange au reflux pendant 11 heures. On sépare par filtration les matières insolubles du mélange réactionnel, puis on chasse le solvant par évaporation. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: nhexane:dichlorométhane=l:l) pour obtenir 9 g de 4-méthyl-7-méthallyloxy-l-indanone. Cristaux en poudre incolores. Point de fusion: 74,2 - 75,2 C. Exemple de Référence 1il On ajoute 8,46 g de 4-méthyl-7-méthallyloxy-l-indanone dans 50 ml de tétrahydronaphtalène, et on chauffe le mélange au reflux pendant 9 heures. On traite le mélange réactionnel par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: n-hexane:dichlorométhane=2:1) et on recristallise le produit dans un mélange dichlorométhane n-hexane pour obtenir 6,68 g de 4-méthyl-6-(2-méthyl-2-propényl)-7-hydroxy-l-indanone. Cristaux aciculaires incolores. Point de fusion: 62,5 - 64 C. Exemples de Référence 12 à 14 Par un mode opératoire identique à ceux décrits dans les Exemples de Référence 8 et 9, on prépare les composés suivants indiqués sur le Tableau 1. Tableau 1 R2 os O R R3. - Zuszor. C) (Solvant de Exerle de recrissaili- R3 R 4 o Forme des rezérence R R R r cristauxti 12 -CHI C'-=C.H H 2 -CH2CH=C2 H H H - Substance huileuse 13 -CH2CH:=CH2 C2 H R - Substance huileuse 14 C 14 CH3 -Cristaux a-icula.res - - C CH=CH2 C2H5 ' H 67 - 68X5 incolores _W incolores (Ether de - - pétrzle) Point de Exemple de 2 3 4 fusion Référence R R R R (0C) Forme des Référence (solvant cristaux de recris- tallisation 12 -CH2CH=CH2 H H H Substance huileuse 13 -CH2CH=CH2 C2H5 H H Substance huileuse 14 CH Cristaux aciculai- H3 1 3 res incolores -CHCH=CH C2H5 H H 67 - 68,5 res incolores -2 2 5 (Ether de pétrole) Exemple de Référence 15 Dans une solution de 90 ml d'acide chlorosulfonique dans ml de tétrachlorure de carbone, on ajoute progressivement g de 7-hydroxy-4-méthyl-l-indanone sous refroidissement à la glace. On sépare le tétrachlorure de carbone, puis on ajoute un litre d'eau glacée à la phase résiduelle et on agite le mélange énergiquement. On recueille par filtration les matières solides précipitées, puis on les lave à l'eau pour obtenir 8,7 g de 7-hydroxy-6-chlorosulfonyl-4-mêthyl1indanone. On ajoute ce produit, sans purification; à une solution consis- tant en 31,4 g de chlorure stanneux dihydraté-et de 100 ml d'acide chlorhydrique concentre, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures. On verse le mélange réactionnel dans 500 ml d'eau glacée, on recueille par filtra- tion les cristaux qui précipitent, on les lave à l'eau et les sèche pour obtenir 7,86 g de 7-hydroxy-6-mefcapto-4-méthyl-1- indanone. On met ensuite ce produit en suspension, sans le purifier, dans 100 ml de méthanol, puis on ajoute à cette suspension 3,9 g d'iodure de méthyl et une solution de 5,1 g de bicarbonate de sodium dans 20 ml d'eau et on agite tout le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. On concen- tre le mélange sous pression réduite pour éliminer le solvant à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: chloroforme) et le recristallise dans l'éthanol pour obtenir 1,52 g de 7-hydroxy-4-méthyl-6- méthylthio-l-indanone. Cristaux aciculaires incolores Point de fusion: 139 C. Exemple de Référence 16 Dans une solution de 2 g de 7-hydroxy-4méthyl-l-indanone dans 10 ml de dichloréthane, on ajoute 2,27 g de chlorure de 1-pipéridine-sulfonyle. On ajoute ensuite progressivement 10 g de chlorure d'aluminium anhydre au mélange et on l'agite, puis on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 8 heures. On extrait le mélange réactionnel avec 200 ml de chloroforme on le lave à l'eau, puis on chasse le chloroforme par évapora- tion sous pression réduite. On purifie le résidu par chroma- tographie sur gel de silice (éluant: chloroforme), et on le recristallise dans l'éthanol pour obtenir 1,24 g de 7-hydroxy-_ 4-méthyl-6-(1pipéridine-sulfonyl)-1-indanone. Cristaux en forme de plaquettes jaune pâle Point de fusion: 188 - 189 C Exemple de Référence 17 Dans une solution de.7,56 g de 4,6-diméthyl-7-méthoxy- méthyléneoxy-l-indanone dans 200 ml de diméthyIformamide, on ajoute progressivement à la température ambiante 4,94 g d'hydrure de sodium à 60 % et on agite le mélange réactionnel pendant environ 1 heure jusqu'à ce que le dégagement d'hydro- gène gazeux cesse. On ajoute ensuite 14,6 g d'iodure de méthyle au mélange réactionnel et on agite à la température ambiante pendant 2 heures. On acidifie le mélange réactionnel par addi- tion d'acide chlorhydrique, puis on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite. On verse le résidu obtenu dans 1 litre d'eau sous agitation énergique, et on extrait avec 300 ml d'acétate d'éthyle, à deux reprises, on lave l'extrait à l'eau et le sèche avec du sulfate anhydre dé magnésium. On chasse le solvant par évaporation sous pression réduite pour obtenir 8 g de 7-méthoxyméthyléneoxy-2,2,4,6- tétraméthyl-l-indanone. On dissout ce produit, sans le puri- fier, dans 200 ml de méthanol, et on ajoute à cette solution ml d'acide chlorhydrique concentre, puis on agite à 50 C pendant 3 heures et on chasse le méthanol par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatogra- phie sur gel de silice (éluant: n-hexane: dichlorométhane = 2:1) pour obtenir 6,8 g de 7-hydroxy-2,2,4,6-tétraméthyl-1- indanone. Point de fusion: 28 - 30 C RMN (CDCl3) 6 9,08 (1H, s), 7,19 (lH, s), 2,84 (2H, s), 2,23 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,28 (6H, s) Exemple 1 On ajoute 28 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 56 g de carbonate de potassium dans 400 ml de méthanol, et on chauffe le mélange au reflux pendant 30 minutes. Après avoir refroidi le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante, on recueille par séparation la liqueur surnageante pour obte- nir une solution méthanolique d'hydroxylamine. On ajoute à cette solution méthalonique d'hydroxylamine 16,2 g de 7-hydroxy- 4-méthyl-l-indanone et on chauffe au reflux pendant 5 heures sous agitation. On concentre le mélange réactionnel à siccité sous pression réduite. On ajoute au résidu ainsi obtenu 200 ml d'acétate d'éthyle, puis on sépare la matière insoluble par filtration. On concentre le filtrat à sec sous pression réduite et on recristallise le résidu dans le méthanol pour obtenir 17,6 g d'oxime de 7-hydroxy-4-méthyl-l-indanone sous la forme de cristaux aciculaires incolores. Point de fusion: 148 - 149,5 C Exemples 2 - 12 Par un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'Exemple 1 et en utilisant une matière de départ appropriée, on prépare les composés des Exemples 2 à 12, indiqués sur le Tableau 2 ci-après. O Tableau 2 2 OH JOH : - R R- R TABLEAU 2 Point de fusion (OC) Forme des Exemple 2 3 4 5(Solvant de re- cristaux No R R R R cristallisation) cristaux 2 -CH2NHCOCH2C1 CH3 H H 194,7 - 197 Cristaux (EthanoDl) aciculaires incolores 3 -NHCOCH3 CH3 H H 192,5 - 196 Cristaux (Méthanol) aciculaires incolores 4 -CH2CH=CH2 CH3 H H 96,5 - 98, 5 Cristaux en (n-Hexane) paillettes jaune pâle -CHCH=CH CH H H 161,5 - 164 Substance C 2 3 (n-Hexane pulvérulente CH3 - éther) incolore 6 -CH C=CH CH H H 132 - 133,5 Substance 21 2 3 (n-Hexane pulvérulente CH3 - éther) jaune 7 -NH CH H H 215 - 217 Cristaux 2 3 (décomposé) aciculaires- - {(Ethanol) incolores 8 -CH3 CH3 H H 155 - 156 Cristaux (Méthanol) aciculaires -- incolores 9 -CH 2CH=CH2 H -H H 104 - 104,5 Cristaux - 2 2-(Hexane) aciculaires incolores -CH CH=CH C H H H 91,5 - 92,0 Cristaux en 2 2 25 - (Hexane) paillettes - -- -incolores 11 -CH CH3 CH3 CH3 156 157 Cristaux (Ethanol-Ether aciculaires de diéthyle) -incolores 12 CHCH=CH CH5 H H H 153,5 - 154,5 Cristaux en H 2 2 - (Acetate d'éthyle pailletes CH3 -n-hexane) jaune pâle Exemple 13 On dissout 15,0 g d'oxime de 7-hydroxy-4-méthyl-1- indanone dans 200 ml d'acide acétique, puis on y ajoute 1,0 g de catalyseur à l'oxyde de platine, puis on soumet le mélange à une réduction catalytique sous pression 0,5 MPa d'hydrogène gazeux à la température ambiante pendant 8 heures. On sépare le catalyseur par filtration, puis on concentre le filtrat à sec sous pression réduite. On dissout le résidu ainsi obtenu dans 200 ml d'éthanol et on insuffle du chlorure d'hydrogène gazeux dans la solution jusqu'à saturation. On chasse le solvant par évaporation sous pression réduite, on recristallise le résidu dans l'éthanol pour obtenir 3,30 g de chlorhydrate de l-amino-7hydroxy-4-méthylindane sous la forme de cristaux aciculaires incolores. Point de fusion: 221 - 223 C. Exemples 14 - 29 Par un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'Exemple 13, et en utilisant une matière de départ appropriée on prépare les composés des Exemples 14 à 29 indiqués sur le Tableau 3 ci-après. TABLEAU 3 Point de fusion ( C) 2. 3 4 _ (Solvant de Forme des Exemple R R R R recristallisation) cristaux Sel N 14.-HC 14 -CH3 CH3 H H 229 - 230 (décomp.) Cristaux acicu- HCl (Isopropanol) laires incolores -H H H H 200 - 202 Cristaux acicu- HC1 (Méthanol) laires incolores 16 -I CH H. H > 200 (décomp.) Cristaux acicu- HC1 laires jaunes 17 -Cl Cl H H 238 - 239 (décomp.) Cristaux prismatiques HC1 (Isopropanoléther) incolores 18 -Br CH H H 178 - 190 (décomp.) Cristaux acicu- HBr (Isopropanol) incolores 19 -CH2NHCOCH2Cl CH3 H H 204 Cristaux acicu- HCl C2NHCOC2C3 (Ethanol-éther) laires incolores -NH2 CH H H 204 (décomp.) Substance pulvérulente 2HCl (Ethanol) incolore JJ lu 21 -CH NH' CH H H 220 (décomp.) Substance pulvérulente 2HCl 2 23 (Méthanol-éther) incolore hy v> oo TABLEAU 3 (suite) Exemple 2 3 4 5 Point de fusion( C) N R R R R (Solvant de recristallisation) Forme des cristaux Sel 22 -NHCOCH3 CH3 H H 205 - 215 (décomp.) Substance pulvérulente HC1 (Méthanol) incolore 23 C3H7 H CH3 H H 174 - 175,5 Substance pulvérulente HC1 (Ethanol-éther) incolore 24 -CH-C H CH H H 177,5 - 179 Substance pulvérulente HC1 2 5 3 (Méthanol-éther) incolore CH3 -CH CH-CH CH3 H H 186 - 187 Substance pulvérulente HC1 CH 33 (Méthanol-éther) incolore CH 3 26 -C 3H7 H H H 175 - 176 Substance pulvérulente HCl 1 3, (Ethanol-éther) incolore 27 -C3H7 C2H5 H H 156 - 158 Substance pulvérulente HC1 (Ethanol-éther) incolore 28 -CH CH3 CH3 C 231 - 233 Cristaux aciculaires HCl -C3 3 3(Acétate d'éthyle) incolores 29 -CH-C25 C H H H 194 - 195 (décomp.) Substance pulvérulente HCl CH3 %n %0 Eemple 30 On dissout 1 g de chlorhydrate de 1-amino-7-hydroxy-4- méthylindane dans 20 ml d'eau, puis on ajoute goutte à goutte ml d'une solution d'acide chlorhydrique 3N contenant 0,85 g de monochlorure d'iode à la température ambiante et sous agitation énergique. On agite le mélange réactionnel à la même température pendant 2 heures, puis on le refroidit à la glace. On recueille par filtration les cristaux précipités, et les transforme en chlorhydrate, qu'on lave à l'éther et sèche. On obtient 0,70 g de chlorhydrate de 1-amino-7-hydroxy- 6-iodo-4-méthylindane sous la forme de cristaux aciculaires jaunes. Point de fusion: plus de 200 C (décomposition). Exemple 31 On dissout 1,0 g de chlorhydrate de 1-amino-7-hydroxy- indane dans 60 ml d'acide acétique, et on ajoute goutte à goutte 1,53 g de chlorure de sulfuryle sous refroidissement à la glace. On agite le mélange réactionnel à la même température pendant 3 heures et le concentré sous pression réduite. On dissout le résidu dans 50 ml d'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux, et on le sèche sous pression réduite. Par recristallisation dans un mêlange-isopropanol-éther, on obtient 0,43 g de chlorhydrate de 1-amino-4,6-dichloro-7- hydroxyindane sous la forme de cristaux prismatiques incolores Point de fusion: 238 - 239 C (décomposition). Exemple 32 On dissout 5g de l-amino-7-hydroxy-4-méthylindane dans ml d'acide acétique, puis on ajoute une solution d'acide acétique contenant 1,73 ml de brome et on agite à la tempéra- ture ambiante pendant 1 heure. On recueille par filtration les cristaux précipités, on les recristallise dans l'isopropanol -pour obtenir 2g de bromhydrate de 1-amino-6-bromo-7-hydroxy- 4-méthylindane sous la forme de cristaux aciculaires jaunes. Point de fusion: 178 - 190 C (décomposition). La structure est déterminée par RMN. RMN (DMSO): 2,18 (s, 3H), 1,8- 3,35 (m, 4H), 4,75- 5,05 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,6 - 9,2-(1 s, 3H) Exemple 33- On met en suspension 5,75 g de chlorhydrate de 1-amino- 7-hydroxy-4-méthylindane dans 40 ml-d'acide acétique, puis on y ajoute 3,27 ml d'anhydride acétique et une solution con- sistant en 2,59 ml d'acide nitrique concentré et 10 ml d'acide acétique, et on agite tout le mélange à la température ambiante pendant 6 heures. On chasse le solvant par évaporation, on lave le résidu à l'acétone, et le recristallise dans l'éthanol pour obtenir 2 g de chlorhydrate de 1-amino-7-hydroxy-4-méthyl-6- nitroindane sous la forme de cristaux aciculaires jaunes. Point de fusion: 200 - 230 C (décomposition). RMN (DMSO) &: 2,22 (s, 3H), 2,0 - 3,45 (m, 4H), 4,7 - 5,0 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,4 - 9,7 (1, 3H). Exemple 34 On dissout 1,77 g de 1-amino-4,6-diméthyl-7-hydroxy- indane dans 100 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,2N, puis on y ajoute 1,7 g de chlorure d'alpha-chloracétyle sous refroidissement à la glace. On agite ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures. On acidifie le mélange réactionnel par addition d'acide chlorhy- drique dilué, puis l'extrait au chloroforme. On lave la phase chloroformique à l'eau, la déshydrate, puis on chasse le solvant par évaporation. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient-2,34 g de 1-acétylamino-4,6-diméthyl-7-hydroxy- indane sous la forme de cristaux aciculaires incolores. Point de fusion: 131 - 132 C. Exemples 35 - 37 Par un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'Exemple 34, en utilisant une matière de départ appropriée, on prépare les composés des Exemples 35 à 37 indiqués sur le Tableau 4 ci-après. TABLEAU 4 OH R R, 3 Point de R3 - fusion ( C) (Solvant de ExempleR2 3 4 5 recristalli- Forme des N R R R3 R RR5 sation) cristaux -NHCO(CH2) 8CH3 CH3 CH3 H H 103 - 104 Cristaux (n-hexane) aciculaires incolores 36 -NHCO-7J$--CH CH CH3 H H 230 - 232 Cristaux 3- 33 (Ether aciculaires -n-hexane incolores 37 -NHCOCH2Cl CH3 CH3 H H 131 - 132 Cristaux (Ethanol) aciculaires incolores Exemple 38 Dans 100 ml d'une solution chloroformique contenant 1,77 g de 1-amino-4,6diméthyl-7-hydroxyindane et 2 ml de triéthylamine, on ajoute goutte à goutte 1,72 g de chlorure de méthanesulfonyle à la température ambiante et on agite le mélange à la même température pendant 4 heures. On lave le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, puis on sèche sur du sulfate anhydre de sodium. On chasse le solvant par évaporation et on recris- tallise le résidu dans un mélange éther-n-hexane pour obtenir 0,58 g de 1méthanesulfonylamino-4,6-diméthyl-7-hydroxyindane sous la forme d'une substance pulvérulente incolore. Point de fusion: 114 - 116 C. Exemples 39 - 47 Par un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'exem- ple 38, en utilisant une matière de départ appropriée, on prépa- re les composés des Exemples 39 à 47 indiqués sur le Tableau 5 ci-après. TABLEAU 5 2 R R2 O1R R4 IR Point de fusion ( C) Exemple 2 3 4(Solvant de Forme No R R R R5 R recristallisation) cristalline Sel 39 -NHSO 2- (Ether-n-hexane) incolores -NH-n-C4H CH3 CH H H 143 - 144 Substance pulvérulente HC1 - 4933(Ethanol-éther) incolore 41 -NHCH2(CH2)4CH3 CH3 CH3 H H 146 - 148 Cristaux aciculaires HC1 (Ether) incolores t-C4l9 42 - NHCH CH3 CH3 H H 154 - 155 Cristaux aciculaires - W 2 -.. (Ether-n-hexane) incolores to-C Il - 43 -NHCH 3CH3 CH3 H H 221 - 223 Cristaux aciculaires HC1 -NHCH33 -NHCH -,0S2N ' CH3 H H 161 - 162 Substance pulvérulente - 33\ (Ether-n-hexane) brun pâle CN Lo co %0 TABLEAU 5 (suite) Point de fusion ( C) Exemple 4 (Solvant de Forme des ___ R 2' 3 4 5 ovnd NO R1 _2' R2 R R recristallisation) cristaux Sel 46 -NHCH3 -CH2CH=CH2 C2H5 H H 172 - 173 (décomp.) Cristaux en pail- HCl 3 2 2 2 5 (Ethanol-éther) lettes incolores 47 -NHCH3 -CH-CH=CH2 C2H5 H H 169 - 170 (décomp.) Cristaux en pail- HC1 3 CH 3. (Ethanol-éther) lettes incolores CH3- 48 NHCH3 -C2H5 CH3 H H 175,5 - 176,5 Cristaux en pail- HC1 NH -(Ethanoléther) lettes incolores 49 -NHCH3 -CH3 C2H5 H H 217 - 218 Substance pulvéru- HCl (Ethanol) lente incolore lf o Ul. co Exemple 50 On chauffe au reflux pendant 8 heures 100 ml d'une solution éthanolique contenant 1,76 g de 4,6-diméthyl-7- * hydroxy-l-indanone et 14,6 g de n-butylamine. On refroidit le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante, puis on y ajoute 1,0 g de borohydrure de sodium. On agite encore le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. On concen- tre le mélange réactionnel à sec et on dissout le résidu obtenu dans 100 ml d'eau. On acidifie ensuite la solution par addition d'acide chlorhydrique concentré, et on ajuste le pH de la solution à environ pH 9 par addition d'une solution aqueuse saturée d'acétate de sodium. On extrait le précipité formé à l'acétate d'éthyle, le lave à l'eau et le sèche. On chasse le solvant par évaporation, on dissout le résidu obtenu dans 100 ml d'éthanol et le transforme en chlorhydrate par addition d'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux. Par recristallisation dans un mélange éthanol-éther, on obtient 1,89 g de chlorhydrate de 1-n-butylamino-4,6-diméthyl-7- hydroxyindane sous la forme de cristaux aciculaires incolores. Point de fusion: 143 - 144 C. Exemples 51 - 61 - Par un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'Exemple 50, en utilisant une matière de départ appropriée, on prépare les composés des Exemples 51 - 61 indiqués sur le Tableau 6 ci-après. - TABLEAU 6 -2 011 R 4 rt Point de fusion ( C) Exemple (Solvant de Forme des Sel N R1 R2 R3 R4 R5 recristallisation) cristaux 51, -NHCH2(CH2)4CH3 CH3 CH3 H H 146 - 148 Cristaux aciculai- HCl 3 3 3 (Ether) res incolores t-C4119 - 52 -NHCH2 OH CH3 CH3 H H 154 - 155 Cristaux aciculaires - (Ether-n-hexane) incolores t-C4I9 53 -NHCH3 CH3 CH3 H H 221 - 223 Cristaux aciculaires HC1 (Ethanol-éther)incolores 54 -NHSO2CH3 CH3 CH3 H H 114 - 116 Substance pulvéru- - (Ether-n-hexane) lente incolore) --NIlSO2 Ci3 CH3 CH3H H 143 - 145 Cristaux aciculaires - (Ether-n-hexane) incolores 0% 56 -NHCH3 -SCH3 CH3 CH3 H H 172,5 - 173,5 Substance pulv.6ru- HCL. (Ether-éthanol) lente incolore TABLEAU 6 (suite) Point de fusion ( C) ExempleR1 R2R3 R4 R5 (Solvant de Forme des Sel Exemple R2 R3 r s i ocristaux No recristallisation) 57 -NHCH3 -S02 CH3 H H 161 - 162 Substance pulvé- - 57 3 -SO2-11./' (Ether-n-hexane) rulente brun pâle 58 -NHCH3 -CH3 CH2H5 H H 217 - 218 Substance pulvé- HCl (Ethanol) rulente incolore 59 -NHCH3 CH2CHCH2 C2H5 H H 172 - 173 (décomp.) Cristaux en HCl (Ethanol-éther) paillettes in- I colores -NHCH3 -CH-CH=CH2 C2H5 H H 169 - 170 (décomp.) Cristaux en HCl I. (Ethanol-éther) paillettes in- CH3 colores 61 -NHCH3 -C2H5 CH3 H H 175,5 - 176,5 Cristaux en HCl 3' (Ethanol-éther) paillettes in- colores LI o Exemple 62 On agite ensemble à la température ambiante pendant 2 heures 1,77 g de 1amino-7-hydroxy-4,6-diméthylindane et ml de solution éthanolique contenant 2,57 g de 3,5-di- tertio-butyl-4-hydroxybenzaldéhyde. On ajoute ensuite pro- gressivement une solution de borohydrure de sodium par pe- tites portions au mélange réactionnel sous refroidissement. On agite encore le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures, puis on l'acidifie par addition d'acide chlorhydrique. On concentre ensuite le mélange réac- tionnel à sec par évaporation du solvant sous pression ré- duite. On ajoute au résidu obtenu 100 ml d'eau, puis une so- lution aqueuse d'acétate de sodium pour ajuster le pH de la solution à environ pH 8, puis on extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau, o n 1 e sèche sur du sulfate anhydre de magnésium et le concentre à sec par éva- poration du solvant sous pression réduite. On dissout le ré- sidu dans 50 ml d'éthanol, et on ajuste le pH de la solution par addition d'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux à environ pH 3, puis on concentre la solution à sec par éva- poration du solvant sous pression réduite. On recristallise le résidu obtenu dans un mélange éther ni-hexane pour-obtenir 0,77 g de 1-(3,5-di-tertio-butyl-4-hydroxybenzyl)amino-4,6- diméthyl-7-hydroxy ndane sous la forme de cristaux acicu- laires incolores. Point de fusion: 154 - 155 C. Par un procédé analogue à celui décrit dans l'Exemple 59, on prépare les composés des Exemples 38 à 41 et 43 à 49. Exemple 63 On chauffe au reflux pendant 8 heures 5 g de chlorhy- drate de 1-amino-4-méthyl-6- et -chloracétylaminométhyl-7- hydroxyindane et 100 ml d'éthanol contenant 50 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chasse le solvant par évapora- tion et on lave le résidu obtenu avec de l'éthanol. Par re- cristallisation dans un mélange méthanol-éther, on obtient 1 g de dichlorhydrate de 1-amino-4-méthyl-6-aminométhyl-7- hydroxyindane. Substance pulvérulente incolore. Point de fusion:220 C (décomposition) Exemple de préparation pour injection. Oxime de 7-hydroxy-4-méthyl-1-indanone 220 mg Glucose 250 mg Eau distillée pour injectables q.s.p. 5 ml On dissout l'oxime de 7-hydroxy-4méthyl-1-indanone et le glucose dans l'eau distillée pour injectables, on intro- duit la solution dans une ampoule d'un volume de 5 ml. Après avoir remplacé l'air de l'ampoule chargée par de l'azote gazeux, on stérilise l'ampoule à la vapeur d'eau sous pres- sion à 121 C pendant 15 minutes pour obtenir la prépara- tion pour injection ayant la formulation susmentionnée. Exemple de préparation pour comprimés enrobés. Chlorhydrate de 1-amino-7-hydroxy-4- méthylindane............................ 100 g "Avicel" (marque de fabrique de cellulose microcristalline, fabriquée par Asahi Chemical Industry Co., Ltd)............ 40 g Amidon de mais........................ 30 g Stéarate de magnésium................... 2 g "TC-5" (marque de fabrique d'hydroxy- propylcellulose, fabriquée par The Shin- Etsu Chemical Co. Ltd.)................. 10 g Polyéthylène-glycol-6000.... .......... 3 g Huile de ricin.......................... 40 g..DTD: Méthanol................................ 40 g. On mélange ensemble le chlorhydrate de 1-amino-7-hydroxy- 4:-méthylindane, "Avicel", l'amidon de mais et le stéarate d magnésium et on les broie, puis on conforme le mélange obtenu en comprimésen utilisant une pastilleuse (R =--10 mm). On enrobe les comprimés obtenus d'un revêtement pelliculaire consistant en "TC-5", polyéthylène-glycol-6000, huile de ricin et méthanol pour obtenir les comprimés enrobés d'un film ayant la formulation susmentionnée. Exemple de préparation pour onguent Chlorhydrate de 1-amino-4,6-dichloro-7- hydroxyindane........................... 2 g Lanoline purifiée............ ......... 5 g Cire d'abeilles blanche................. 5 g Vaseline blanche........................ 88 g Total......................... 100 g On chauffe la cire d'abeille blanche pour la..DTD: rendre liquide, puis on ajoute le 1-amino-4,6-dichloro- 7-hydroxyindane, la lanoline purifiée et la vaseline blanche. On chauffe le mélange pour le rendre liquide, puis on l'agite jusqu'à ce qu'il se solidifie pour obtenir l'onguent ayant la formulation susmentionnée. Tests pharmacologiques 1. Composés d'essai 1) Composésde la présente invention. I. Chlorhydrate de 1-amino-7-hydroxy-4-méthylindane. II. Chlorhydrate de 1-amino-7-hydroxy-4,6-diméthyl- indane. III. Chlorhydrate de 1-amino-7-hydroxy-4-méthyl-6- iodoindane. IV. Chlorhydrate de 1-amino-7-hydroxy-4,6,-dichloro- indane. V. Chlorhydrate de 1-méthylamino-4,6-diméthyl-7- hydroxyindane. VI. Chlorhydrate de 1-amino-2,2,4,6-tétraméthyl-7- hydroxyindane. VII. Chlorhydrate de 1-amino-4-méthyl-5-sec.-butyl-7- hydroxyindane. VIII. Chlorhydrate de 1-amino-4-méthyl-6-iso-butyl-7- hydroxyindane. IX. Chlorhydrate de 1-amino-4-méthyl-6-n-propyl-7- hydroxyindane. X. Chlorhydrate de 1-n-butylamino-4,6-diméthyl-7- hydroxyindane. XI. Bromhydrate de 1-amino-4-méthyl-6-bromo-7- hydroxy-indane. XII. Chlorhydrate de 1-amino-4-méthyl-6-nitro-7- hydroxy-indane. XIII. Chlorhydrate de 1-amino-6-n-propyl-7-hydro- -xy-indane. - XIV. Chlorhydrate de 1-méthylamino-4-méthyl-6-méthyl- thio-7-hydroxyindane. XV. Chlorhydrate de 1-méthylamino-4-éthyl-6-(1-méthyl- 2-propényl)-7-hydroxyindane. XVI. Chlorhydrate de 1-amino-4-éthyl-6-n-propyl-7- hydroxyindane. XVII. Chlorhydrate de 1-méthylamino-4-éthyl-6-méthyl- 7-hydroxyindane. XVIII. Chlorhydrate de 1-méthylamino-4-méthyl-6-éthyl-7- hydroxyindane XIX. Chlorhydrate de l-amino-4-éthyl-6-sec.-butyl-7- hydroxyindane XX. Chlorhydrate de 1-méthylamino-4-éthyl-6-allyl-7- - hydroxyindane XXI. Oxime de 4,6-diméthyl-7-hydroxy-l-indanone 2) Composés de référence BHT: butylhydroxytoluène VE: Vitamine E Test Pharmacologique - 1 Essai d'activité d'inhibition de l'oxydation (essai in vitro) Le luminol (5-amino-2,3-dihydro-1,4-phtalazinedione) est un agent chimioluminescent qui présente une forte chimio- luminescence lorsqu'il est amené à réagir avec du peroxyde d'hydrogène en présence d'hémine comme catalyseur. Cet essai est conduit de manière à déterminer l'activi- té d'inhibition de l'oxydation d'un composé d'essai (en tant qu'inhibiteur d'oxydation) par détermination du degré d'inhi- bition d'oxydation du luminol avec de l'hydroperoxyde d'acide linoléique (qui est connu comme agent fortement oxydant tout comme le peroxyde d'hydrogène) affecté par le composé d'essai. Dans cet essai, on utilise la vitamine E comme l'un des composés de référence. Sur la base de son activité d'inhi- bition de l'oxydation, la vitamine E est connue comme composé -permettant de réduire la concentration de lipide peroxydé dans le sang qui est provoquée par l'action de l'alloxane in vivo. Un composé ayant une activité d'inhibition d'oxydation analogue à celle de la vitamine E peut être considéré comme un inhibiteur d'oxydation dont on peut prévoir l'aptitude à réduire la concentration de lipide peroxydé dans le sang. 1) Protocole expérimental (1) Solutions d'essai On prépare une solution méthanolique contenant 1,0 à 1,0 x 10 6 mg/ml d'un composé d'essai et 1,0 x 10-9 moles/ml d'hydroperoxyde d'acide linoléique (désigné ci-après par "Solution de comiposé d'essai"). Par ailleurs, on-prépare respectivement une solution -4 tampon de carbonate de sodium 0,1M contenant 170 x 10 -4 M de luminol (qu'on désignera ci-après par "Solution de luminol") et une solution tampon de carbonate de sodium 0,1 M contenant 1,25 x 10-6 g/ml de FCS (sérum de foetus de veau, fabriqué par Gibco & Co.) (qu'on désignera ci-après par solution "FCS") (2)Appareil d'essai Pour conduire cet essai, on utilise un appareil présentant le système de circulation représenté sur la figure 1. Sur la Figure 1, la référence numérique (1) désigne un photocompteur, la référence numérique (2) désigne une cellule, la référence numérique (3) désigne un mélangeur, la référence numérique (4) est une solution de composé d'essai, la référen- ce numérique (5) est une solution de Luminol (solution chimio- luminescente), la référence numérique (6) désigne une solution FCS (solution de catalyseur), la référence numérique (7) est une solution tampon de carbonate de sodium 0,1M (une solution tampon pour le lavage), la référence numérique (8) est une seringue, la référence numérique (9) est une bouteille pour recevoir l'écoulement, et la référence numérique (10) est une soupape d'arrêt. (3) Processus d'essai. Dans l'appareil d'essai présentant le système de circulation indiqué sur la Figure 1, on introduit et mélange automatiquement 0,4 ml à chaque fois de solution de composé d'essai, de solution FCS et de solution de Luminol, dans cet ordre. Après mélange de la solution de Luminol de la dernière étape, on mesure la chimioluminescence émise par la cellule (2) pendant 1 seconde en utili!ant un photocompteur (1) (Photocounter R649S, fabriqué par Hamamatsu Photonics & Co.). L'essai est conduit en utilisant chacune-des solutions de composé d'essai contenant diverses concentrations du compo- sé d'essai, respectivement, comme indiqué sur le Tableau 2. La quantité de chimioluminescence mesurée par rapport à cha- que solution de composé d'essai ayant une concentration pré- déterminée en composé d'essai est également indiquée sur le -Tableau 2. (4) Résultats d'essai - 1 La quantité de chimioluminescence (%) du composé d'essai respectif est calculée en termes de pourcentage sur la base de la quantité obtenue à partir d'une solution de composé d'essai ne contenant pas de composé d'essai, en tant que 1,0, et calculé à partir de la formule suivante. C - B Quantité de chimioluminescence(%) x 100 A - B o A = Lecture de chimioluminescence, par comptage, de la solution de composé d'essai-ne contenant pas de composé d'essai, mais oontenant de l'hydroperoxyde d'acide linoléique. B = Lecture de chimioluminescence, par comptage, de la solution de composéd'essai ne contenant ni composé d'essai ni hydroperoxyde d'acide linoléique. C = Lecture de chimioluminescence, par comptage, de so- lution de composé d'essai contenant à la fois le composé d'essai et l'hydroperoxyde d'acide linoléique. Les résultats de l'essai sont indiqués sur le tableau 7 Tableau 7 Concentration Quantité de chimioluminescence (%) du composé d'essai (mg/ml) (mg/ml) I II IIII IV ' BHT - VE 1,Q 2,0 - - - 51 - 15,5 ' 1,0 x 101 2,0 0,3 18,0 95 0,8 64,6 1,0 x 10-2 6,0 2,3 50,0 - 22 81,0 1,0 x 103 52,0 4,4 85,0 - - 53 - 1,0 x 10-4 - 39 -- - (5) Résultats d'essai - 2 Par un procédé analogue à celui décrit dans l'essai ci-dessus, on mesure la IL50 (activité inhibitrice à 50%) des composés d'essai et des composés de référence par rap- port à l'aptitude à l'oxydation de 1,0 x 109 moles/ml de soiution-d'hydroperoxyde d'acide linoléique (5 il) en ter- mes de la concentration du composé d'essai. Les résultats sont indiqués sur le tableau 8. Tableau 8 Composé d'essai IL50 (mg/ml) I 1,12 x 10-3 - II 1,0 x 10 ou plus III 1,0 x 10- 2 IV 1,0 BHT 1,27 x 10- 3 VE 4,7 x 10- 1 Comme on peut le voir d'après les résultats d'essais indiqués sur les tableaux 7 et 8, les dérivés d'indane (par exemple les composés I, II, III et IV) de la présente in- vention manifestent nettement une activité d'inhibition d'oxydation. En outre, les dérivés d'indane de la présente invention présentent une forte activité inhibitrice d'oxy- dation in vivo analogue à celles présentées par BHT et la vitamine E comme indiqué ci-après par les tests sur les animaux. Essai pharmacologique - 2 Effets anti-inflammatoire sur l'oedème provoqué par la carraghénine Des rats mâles de souche Wistar (pesant environ 150 g) sont utilisés comme animaux d'essai. On utilise 5 rats comme groupe d'essai. Les rats sont privés de nourriture pendant 18 heures puis alimentés pendant 1 heure, et un composé d'essai leur est administré oralement à raison de mg/kg. Une heure après l'administration, on injecte dans la patte arrière gauche du rat 0,1 ml de solution à 1% de carraghénine, et on mesure le volume de la patte arrière gauche 3 heures après l'injection. - Le taux de gonflement de la patte arrière gauche est mesuré sous forme d'un pourcentage (%J d'augmentation de volume de la patte arrière gauche après l'injection de solu- tion de carraghénine par rapport au volume de la patte arrière gauche avant l'injection. Le taux anti-inflammatoire (%) est calculé d'après les valeurs moyennes du taux de gonflement obtenues dans le groupe d'essai en utilisant le composé d'essai et les valeurs moyennes obtenues dans le groupe témoin. Les résultats d'essai sont indiqués sur le Tableau 9 ci-après. Tableau 9 Composé d'essai Activité anti-inflammatoire(%) II 77 III 76 XXI 38 Essai pharmacologique - 3 Essai de survie dans un état hypoxique. On conduit cet essai par un mode opératoire analo- gue à celui décrit dans "Arch. Int. Pharmacodyn. Ther." Volume 233, page 137 (1978). On utilise comme animaux d'essai des souris mâles de souche IRC (pesant 20 à 30 g). On utilise quatre souris com- me groupe d'essai. On place les souris dans un dessiccateur en verre équipé d'une soupape d'arrêt. La pression régnant à l'intérieur du dessiccateur est réduite jusqu'à 28.kP.oçu 32 (210 ou 240 mn Hg.) par aspiration d'air en utilisant une pompe à vide, puis la soupape d'arrêt est fermée. Le temps de survie des souris d'essai est déterminé par la longueur de la période de temps entre le début du fonctionnement de la pompe à vide et la cessation de la res- piration de la souris. Un composé d'essai est injecté par voie sous-cutanée ou intra-péritonéale à la souris 15 mi- nutes avant le début du fonctionnement de la pompe à vide. Le cas o la sourie d'essai survit plus de 30 mi- nutes (sous pression de 28 kPa) est défini comme une survie de 30 minutes et, de même, le cas o la souris survitpendant plus de 15 minutes (sous pression de 32 kPa) est défini comme un temps de survie de 15 minutes. Les résultats d'essai obtenus dans les conditions d'essai sous pression de 28 kPa sont indiqués sur le Ta- bleau 10 et les résultats obtenus dans les conditions d'essai sous pression de 32 kPa sont indiqués sur le ta- bleau 11 ci-après. Tableau 10 Composé Dose Mode d'admi- Temps de sur- Numéro de d'essai (mg/kg) nistration vie(s) l'essai Composé de la pré- sente invention II 10 s.c. 806,8 + 181,7 10 s.c. 1189,0 + 176,5 10 III 10 s.c. 1693,2 + 106,8 10 s.c. 945,9 + 251,5 10 10........................... ..........e.................... Témoin - 284,9 + 21,5 30 Composé de la présente invention VI 30 s.c. 484,2 + 2 10 XIII 30 s.c. 210,9 + 20,3 10 XIV 30 s.c. 1136,9 + 227,5 10 XV 30 s.c. 251,3 + 48,4 10 eeeeee.............DTD: .......................................... XVI 30 s.c. 394,3 + 161,9 10 e e.ee.eeeeeee.eee.e.e..eee..e e e......-eee o e ee.............e XVII - 30 s.c. 575,9 + 212,3 10 XVIII 30 s.c. 649,3 + 171,7 10 e...................DTD: .......................................... XIX 30 s.c. 229,5 + 19,3 10 XX 30 s.c. 259,5 + 29,6 10 Témoins - - 165,9 + 13,8 10 Tableau 10 (suite) Composé de la présente invention VII 30 i.p. 533,1 + 170,0 10 VIII 30 s.c. 600,7 + 147,7 10 e.ee.ee..........eee.......... IX 10 i.p. 851,0 + 219,9 10 X 30 s.c. 370,3 + 37,3 - 10..DTD: eel............. ........... XI 30 s.c. 1191,4 + 208,6 10 Témoin - - 214,5 + 20,5 10 Composé Dose Mode Temps de Numéro de d'essai (mg/kg) d'administration surVie(s) l'essai Composé de la présente invention V 30 s.c. 452,5 + 89,8 10 eeeele.....e.eee.le.............................oe e.l. e..... XII 30 -s.c. - 474,1 + 116,4 10 2.......................................e Témoin - - 204,8 + 44,2 10 Tableau 11 Composé Dose Mode d'admi- Temps de Numéro de d'essai (mg/kg) nistration survie(s) l'essai Composé de la présente invention I 30 s.c. 657,2 + 83,5 10 II 30 S.C. 828,1 + 49,5 10 III 30 S.C. 889,3 + 7,1 10 -..*e.e.eeeeee.....................eeeeeeeee.eel.eelle....... Témoin 481,3 + 49,3 30 Essai pharmacologique - 4 Essai de survie à une hémorragie cérébrale mortelle provoquée par l'administration intrapéritonéale de so- lution saline à 50% de glucose. Cet essai est conduit en utilisant 30 souris comme groupe d'essai. Le composé d'essai II de la présente inven- tion est administra par voie sous-cutanée à chaque souris à raison de 0,3, 1,0 et 3,0 mg/kg séparément. 15 minutes après l'administration souscutanée, on administre encore, par voie intrapêritonéale à chaque souris, une solution saline 2 50% de glucose (poids/volume de solution saline).à raison de 0,4 ml/10 g de poids corporel. Le taux de survie des souris est noté à intervalles de 1,5, 3,0 et 24 heures après l'administration de la so- lution à 50% de glucose. L'effet de la dose respective du composé d'essai Il sur le taux de survie est vérifié par un test double selon la méthode du test de probabilitédirecte de Fisher. Les résultats sont indiqués sur le Tableau 12 ci-après. Tableau 12 Taux de survie (Temps: heures) Dose (mg/kg) (s.c.) 1,5 3,0 24 Référence Solution saline 6/30 4/30 3/30 Composé II de la présente invention 0,3 mg/kg 11/30 6/30 6/30 1,0 12/30 10/30 8/30 3,0 15/30 8/30 8/30 Comme on peut le voir d'après les divers résultats d'es- sais pharmacologiques indiqués sur les Tableaux 7 à 12, les dérivés d'indane de la présente invention sont utiles comme agents prophylactiques et de traitement de divers symptômes et syndromes dûs à des substances peroxydées et des radicaux d'oxygène actif formés dans le corps vivant. En outre, ils sont également utiles comme agents anti- inflammatoires et dans d'autres applications pharmaceutiques. REVENDICATIONS 1.- Dérivésd'indane et leurs sels, caractérisés en ce qu'ils sont représentés par la formule général (1), R2 OH R! I R4 R3 - dans laquelle R1 est un groupe amino qui peut porter des groupes alkyle inférieur comme substituants, un groupe hydroxyimino, un groupe alcanoylamino ayant 1 à 10 atomes de carbone pouvant porter des atomes d'halogène comme substituants, un groupe (alkyle inférieur)sulfonylamino, un groupe phényl- sulfonylamino pouvant porter des groupes alkyle inférieur - comme substituants sur le noyau de phényle, un groupe benzoylamino portant des groupes alkyle inférieur comme substituants sur le noyau de phényle, ou un groupe phényl- (alkyle inférieur)amino portant des groupes hydroxyle ou des groupes alkyle inférieur comme substituants sur.le noyau de phényle; R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe amino-(alkyle inférieur), un groupe (alcanoyle infé- rieur)amino, un groupe(alcanoyle inférieur)amino-(alkyle inférieur) pouvant porter des atomes d'halogène comme substi- tuants, un groupe (alkyle inférieur)thio, un groupe 1-pipé- ridine-sulfonyle, ou un groupe alcényle inférieur; R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, ou un atome d'halogène; R4 et R5 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, -ou un groupe aikyle inférieur; sous réserve que, lorsque R1 est un groupe hydroxyimino, R2 et R3 ne soient pas des atomes d'hydrogène en même temps. 2.- Dérivés d'indane et leurs sels selon la revendica- tion 1, caractérisés en ce que R1 et un groupe amino. 3.- IDrivés d'indane et leurs sels selon la revendi- cation 1, caractérisés en ce que R1 est un groupe alkyl- amino ayant 1 à 6 atomes de carbone. 4.- Dérivés d'indane et leurs sels selon la revendi- cation 1, caractérisés en ce que R1 est un groupe hydroxy- imino, un groupe alcanoylamino ayant 1 à 10 atomes de carbone pouvant porter des atomes d'halogène comme substituants, un groupe alkylsulfonylamino ayant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phénylsulfonylamino pouvant porter des groupes alkyle de 1 à 6 atomes de carbone comme substituants sur le noyau de phényle, un groupe benzoylamino portant des groupes alkyle de 1 à 6 atomes de carbone comme substituants sur le noyau de phényle, ou un groupe phényl-(alkyle en C1-C6)amino por- tant des groupes hydroxyle ou alkyle de 1 à 6 atomes de carbone sur le noyau de phényle. 5.- dérivés d'indane et leurs sels selon la revendi- cation 2, caractérisés en ce que R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un atome d'halo- gène ou un groupe nitro; et R3 est un atome-d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone ou un atome d'halogène. 6.- Dérivés d'indane et leurs sels selon la revendica- tion 2, caractérisés en ce que R2 est un groupe amino, un groupe aminoalkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, un grou- pe alcanoylamino ayant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe (alcanoyle en C1-6)amino-(alkyle en C1-6) pouvant porter des - atomes d'halogène comme substituants, un groupe alkylthio ayant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe 1-pipéridine-sulfo- nyle, ou un groupe alcényle ayant 2 d 6 atomes de carbone; et R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un atome d'halogène. 7.- Dérivés d'indane et leurs sels selon la revendica- tion 5, caractérisés en ce que R2 et R3 sont des groupes alkyle de 1 à 6 atomes de carbone. 8.- Dérivés d'indane et leurs sels selon la revendica- tion 7, caractérisés en ce que l'un de R2 et R3 est un grou- pe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, et l'autre est un groupe alkyle de 2 à 6 atomes de carbone. 9.- Dérivés d'indane et leurs sels selon la revendica- tion 7, caractérisés en ce que R2 et R3 sont des groupes alkyle ayant 2 à 6 atomes de carbone. 10.- Dérivés d'indane et leurs sels selon la revendica- tion 8, caractérisés en ce qu'au moins l'un de R2 et R3 est un groupe alkyle à chaîne ramifiée ayant 3 à 6 atomes de carbone. 11.- Dérivés d'indane et leurs sels selon la revendica- tion 9, caractérisés en ce qu'au moins l'un de R2 et R3 est un groupe alkyle ramifié ayant 3 à 6 atomes de carbone. 12.- Dérivés d'indane et leurs sels selon la revendica- tion 8, caractérisés en ce que R2 est un groupe méthyle et R3 est un groupe alkyle ayant 2 à 6 atomes de carbone. 13.- Dérivés d'indane et leurs sels selon la revendica- tion 12, caractérisés en ce que R2 est un groupe méthyle et R3 est un groupe alkyle à chaîne ramifiée ayant 3 à 6 ato- mes de carbone. 14.- Dérivés d'indane et leurs sels selon la revendi- cation 8, caractérisés en ce que R2 est un groupe alkyle ayant 2 à 6 atomes de carbone, et R3 est un groupe méthyle. 15.- Dérivés d'indane et leurs sels selon la revendi- cation 14, caractérisés en ce que R2 est un groupe alkyle à chaîne ramifiée ayant 3 -à 6 atomes de carbone, et R3 est un groupe méthyle. 16.- Dérivés d'indane et leurs sels selon la revendi- cation 9, caractérisés en ce que l'un quelconque de R2 et R3 est un groupe éthyle, et l'autre est un groupe alkyie ayant 2 à 6 atomes de carbone. 17.- Dérivés d'indane et leurs sels selon la revendica- tion 16, caractérisés en ce que l'un quelconque de R2 et R3 est un groupe éthyle et l'autre est un groupe alkyle à chaîne ramifiée ayant 3 à 6 atomes de carbone. 18.- Dérivés d'indane et leurs sels selon les revendi- cations 7 à 15, caractérisés en ce que R3 et R4 sont tous deux des atomes d'hydrogène. 19.- Dérivés d'indane et leurs sels selon les reven- dications 7 à 9, caractérisés en ce-que R3 et R4 représen- tent tous deux un groupe méthyle. 20.- Dérivés d'indane et leurs sels selon la revendi- cation 3, caractérisés en ce que R2 et R3 sont tous deux des groupes alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone. 21.- Dérivés d'indane et leurs sels selon l'une quel- conque des revendications 10, 11, 13, 15 ou 17, caracté- risés en ce que le groupe alkyle à chaîne ramifiée ayant 3 à 6 atomes de carbone est un groupe isopropyle, un groupe 2-méthylpropyle, un groupe lméthylpropyle ou un groupe 1,1-diméthylpropyle, et R4 et R5 sont des atomes d'hydro- gène. 22.- Le 1-amino-7-hydroxy-4-méthyl-6-n-propylindane. 23.- Le 1-amino-7-hydroxy-4-méthyl-6-(1-méthylpro- pyl)indane. 24.- Le 1-amino-7-hydroxy-4-méthyl-6-(2-méthylpro- pyl)indane. 25.- Le 1-amino-7-hydroxy-4-éthyl-6-(1-méthylpro- pyl)indane. 26.- Le 1-méthylamino-7-hydroxy-4-éthyl-6-méthylindane. 27-.- Le 1-amino-7-hydroxy-2,2,4,6-tétraméthylindane. 28.- Le 1-amino-7-hydroxy-4-éthyl-6-n-propylindane. 29.- Procédé de préparation d'un dérivé d'indane re- présenté par la formule générale (lb): R2 OH 4 2 N2 R X5 (lb) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe amino,un groupe amino-(alkyle inférieur), un groupe (alcanoyle infé- rieur)-amino, un groupe (alcanoyle inférieur)amino-(alkyle inférieur) qui peut porter des atomes d'halogène comme substituants, un groupe (alkyle inférieur)thio, un groupe 1- pipéridine-sulfonyle, ou un groupe alcényle inférieur; R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un atome d'halogène; et R4 et R5 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur; caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé du type 7-hydroxy-1-indanone représenté par la formule gé- nérale (2): 2 0 o 4 R (2) R3 dans laquelle R2, R3,-R4 et R5 ont les définitions ci-dessus, avec l'hydroxylamine (3), NH2OH pour obtenir une oxime de 7-hydroxy-1-indanône représenté par la formule générale (la): 2 OH NOH R 3- ('la) R 30. dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont les définitions cidessus, puis à réduire l'oxime d'indanone-résultahte pour obtenir le produit désiré (lb). ;- Procédé de préparation d'un dérivé d'indane repré- senté par la formule générale (ld): 2569183' 2" OH R R IR (l1d) R- dans laquelle R1 est un groupe amino qui peut porter des groupes alkyle inférieur comme substituants, un groupe hydroxylimino, un groupe alcanoylamino ayant 1 à 10 atomes de carbone pou- vant porter des atomes d'halogène comme substituants, un groupe (alkyle inférieur)sulfonylamino, un groupe phényl- sulfonylamino pouvant porter des groupes alkyle inférieur comme substituants sur le noyau de phényle, un groupe ben- zoylamino portant des groupes alkyle inférieur comme substi- tuants sur le noyau de phényle, ou un groupe phényl-(alkyle inférieur)amino portant des groupes hydroxyle-ou des grou- pes alkyle inférieur comme substituants sur le noyau de phé- nyle; R2 et R3" sont comme défini pour R2 et R3 respective- -ment, à-condition que l'un au moins de R2" et R3" représen- te-un atome d'halogène; et R4 et R5 sont comme défini ci-dessus; caractérisé en ce qu'il consiste à halogéner un dérivé d'in- dane représenté parla formule générale (lc): OH R R4 - R5 (lc) R- -.- dans laquelle R1, R4 et R5 sont comme défini ci-dessus; R2' et R3' sont comme défini pour R2 et R3 respective- ment, à la différence qu'ils ne représentent pas des atomes d'halogène. 31.- Procédé de préparation d'un dérivé d'indane re- présenté par la formule générale (le): C H R-., R (le) R' R dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont comme défini ci-dessus; et R6 est un groupe amino pouvant porter des groupes alkyle inférieur comme substituants, un groupe (alkyle inférieur) sulfonyle, un groupe phényl(alkyle inférieur) portant des groupes hydroxyle ou alkyle inférieur comme substituants sur le noyau de phényle, et un groupe phénylsulfonyle pouvant porter des groupes alkyle inférieur comme substituants sur le noyau de phényl; caractérisé en ce qu'il consiste à réduire un dérivé d'in- dane représenté par la formule générale (5): 2 OH N-R6 R2 4 I -5 (5) R3 dans laquelle R2, R3, R4, R5 et R6 sont définis ci-dessus. 32.- Procédé de préparation d'un dérivé d'indane re- présenté par la formule générale (lg): 7 OH NH-8 R R R3 _ dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont comme dfini ci-dessus; R dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont comme défini ci-dessus; 2569'183 et R8 est un groupe alcanoyle ayant 1 à 10 atomes de carbone pouvant porter des atomes d'halogène comme substituants, ou un groupe benzoylamino ayant des groupes alkyle inférieur comme substituants sur le noyau de phényle; caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé d'indane représenté par la formule générale (lb): R ' R8-OH (7) dans laquelle R8 est comme défini ci-dessus. - 33.- Procédé de préparation d'un dérivé d'indane repré- senté par la formule générale (1h): OH NHaR R2 R M3 dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont comme défini ci-dessus; - et R9 est un groupe alkyle inférieur, un groupe (alkyle inférieur)sulfonyle, un groupe phényl(alkyle inférieur) por- tant des groupes hydroxyle ou des groupes alkyle inférieur comme substituants sur le noyau de phényle, ou un groupe péhnylsulfonyle pouvant porter un ou plusieurs groupes alkyle inférieur comme substituants sur le noyau de phényle; caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé d'indane représenté par la formule générale (lb): 2H 'Nfl 4 R2 2 R (lb) R R3 dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont comme défini ci-dessus; avec un composé représenté par la formule (8) R9_X1 (8) dans lacuelle R9 est comme défini ci-dessus; et X1 est un atome d'halogène. 34.- Procédé de préparation d'un dérivé d'indane re- présenté par la formule générale: Or R RI dans laquelle R1, R3, R4 et R5 sont comme défini ci-dessus; caractérisé en ce qu'il consiste à nitrer un dérivé d'indane représenté par la formule: OH R1 3 0 R3 dans laquelle R1, R3, R4 et R5 sont comme défini ci-dessus; pour obtenir un composé nitro représenté par la formule générale: CE R1 V R5 R3 dans laquelle R1, R3, R4 et R5 sont comme défini ci-dessus; puis à réduire le composé nitro ainsi obtenu pour obtenir le dérivé amino désiré. 35.- Composition pharmaceutique destinée à traiter les symptômes anoxémiques et hypoxiques et les syndromes associés, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre d'ingrédient actif, un dérivé d'indane, ou un de ses sels, représenté par la formule générale (1) selon la revendica- tion 1. 36.- Composition antioxydante caractérisée en ce qu'elle-contient, à titre d'ingrédient actif, un dérivé d'in- dane ou un de ses sels représenté par la formule générale (1) selon la revendication 1.