Brevet FR2571253A1 — publié le 19860411

La présente invention concerne une préparation en forme de feuille pour administration dans la cavité buccale. Plus particulièrement, la présente invention concerne une préparation en forme de feuille pour administration dans la cavité buccale, comprenant une composition constituée (a) d'un médicament, (b) de gélatine ou de gélose, (c) de gluten, (d) d'un polymère carboxyvinylique, (e) d'un polyalcool, (f) d'une gomme et (g) d'une cire, à titre de constituants essentiels, et de l'eau en une proportion de 0 à 30 % en poids par rapport au poids total des constituants essentiels, et un support en forme de feuille qui supporte ladite compo- sition. Comme préparations destinées à l'administration dans la cavité buccale, on connaissait jusqu'à présent des comprimés pour la cavité buccale, des comprimés pour voie sublinguale, etc. Cependant, comme les comprimés ordinaires pour usa- ge interne, ces comprimés sont d'un volume considérable et sont durs, de sorte qu'ils sont susceptibles de se déplacer dans la cavité buccale. Etant donné qu'ils sont très suscep- tibles d'être avalés comme dans le cas d'une administration orale, ils sont difficiles à maintenir dans la cavité bucca- le pendant une période prolongée. Par conséquent, lorsqu'un médicament est administré à travers une muqueuse sous la forme d'un comprimé, il est difficile de parvenir à des ca- ractéristiques pharmaceutiquement utilestelles guela maîtrise des taux de libération et d'absorption du médicamentune lon- gue durée de l'effet du médicament, etc. En conséquence, la Demanderesse a effectué diverses recherches sur des préparations à libération prolongée qui peuvent être maintenues dans la cavité buccale ou y adhérer pendant une longue période de temps, et elle a découvert le fait suivant. Lorsque dans la cavité buccale adhère une pré- paration obtenue en malaxant de façon homogène une composi- tion comprenant (a) un médicament, (b) de la gélatine ou gé- lose, (c) du gluten, (d) un polymère carboxyvinylique, (e) un polyalcool, (f) une gomme, (g) une cire, et de l'eau, en éta- lant la composition malaxée sur un support en forme de feuille, puis en séchant la composition de manière que sa teneur en eau soit de 0 à 30 % en poids par rapport au poids total des constituants susmentionnés (a) à (g), la prépara- tion absorbe la salive de la cavité buccale en gonflant, de sorte que sa force d'adhérence à sa surface augmente et elle peut être maintenue sur la paroi interne de la cavité buccale et la gencive pendant une longue durée, et que le médicament est progressivement libéré de la matrice de la préparation gonflée à une vitesse contrôlée. La présente invention a été mise au point sur la base de la découverte ci-dessus. Le médicament utilisé dans la présente invention n'est pas déterminant. Par exemple, des médicaments dont on attend qu'ils exercent des effets locaux comprennent les prostaglandines, les antiinflammatoires non stéroTdiens et des analgésiques (par exemple indométhacine, diclofénac-so- dium, ibuprofène, etc.), des anesthésiques locaux (par exem- ple lidocaTne, tétracaine, procaTne, etc.), les antibioti- ques destinés à la pyorrhée alvéolaire (par exemple tétracy- cline, ampicilline, rifampicine, etc.), un agent stéroYdien (triamcinolone-acétonide), etc. Les médicaments dont on at- tend des effets systémiques comprennent les agents cardio- vasculaires (par exemple nitroglycérine, dinitrate d'isosor- bide, propanolol), dipyridamole, nifédipine, etc., des mé- dicaments du diabète (insuline), les dépresseurs du système nerveux central (hydrate de chloral, méthylpentynol, etc.), les anti-allergiques (par exemple tripélennamine, cyprohep- tadine, etc.), et autres. Le gluten utilisé dans la présente invention est un gluten qui est largement utilisé dans les aliments, etc., et il s'agit d'un mélange de protéines provenant du blé. Le polymère carboxyvinylique comprend, par exemple, les poly- mères carboxyvinyliques du type acide tels que les acides polyacryliques, les acides polyacryliques partiellement ré- ticulés (par exemple carbopol, etc.), et autres. Le polyalcool comprend, par exemple, le glycérol, le propylène-glycol, le polyethylene-glycol, le 1,3-buta- nediol, le sorbitol, etc., qui sont utilisés par exemple dans les cataplasmes, etc. La gomme comprend les gommes végétales telles que le caoutchouc naturel, la gomme guar, le chiclé, la gomme xanthane, la gomme arabique, la gomme adragante, la gomme karaya, la gomme de caroube, etc., une gomme ester (ester de glycérol de la colophane), etc. On peut les utiliser seules ou en associations, et on peut les incorporer dans des agents de mélangeage tels que le polyisobutylène, etc. La cire comprend la cire d'abeilles, la cire de carnauba, la lanoline, la cire microcristalline, etc. Les proportions des constituants essentiels à utiliser dans la préparation de la présente invention sont les suivantes: Sur la base du poids total des constituants essentiels, la proportion de (a) le médicament est de 0,01 à 50 % en poids; celle de (b)-, la gélatine ou la gélose, est de 1 à 70 % en poids, de préférence 1 à 50 % en poids, mieux encore 1 à 40 % en poids, celle de (c), le gluten, est de 1 à 70 % en poids, de préférence..5 à 50 % en poids, mieux encore 5 à 35 % en poids; celle de (d}, le polymère carboxyvinylique, est de 1 à 50 % en poids, de préférence à 40 % en poids, mieux encore 5 à 30 % en poids; celle de (f), la gomme, est de 1 à 70 % en poids, de préférence 5 à 50 % en poids, mieux encore 5 à 35 % en poids; celle de (g), la cire, est de 1 à 30 % en poids, de préférence 1 à % en poids, mieux encore 2 à 15 % en poids; et celle de (e), le polyalcool est de 1 à 50 % en poids, de préférence à 40 % en poids, mieux encore 15 à 35 % en poids. La préparation de la présente invention peut être incorporée avec les composants de base généralement utili- sables dans les cataplasmes, onguents, etc., classiques, par exemple l'eau purifiée, les dérivés de cellulose tels que la méthylcellulose, l'éthylcellulose, la propylcellulose, l'éthylméthyl-cellulose, l'hydroxyéthyl-cellulose, l'hydroxy- propyl-cellulose, la carboxyméthyl-cellulose, etc., le talc, le polyacrylate de sodium, la polyvinyl-pyrrolidone, etc. Les proportions à incorporer des composants de base sont les suivantes: Sur la base du poids total des constituants de la préparation de la présente invention, (les constituants (a) à (g)), la proportion d'eau à incorporer est de 0 à 30 Z en poids, de préférence 0,5 à 25 % en poids, mieux encore 1 à 20 % en poids; et celle des autres composants est de 0 à 30 % en poids, de préférence 0,1 à 20 % en poids, mieux encore 0,5 à 15 % en poids. En outre, la préparation de la présente invention, peut être additionnée d'une quantité appropriée d'antisep- tiques et d'agents de sapidité tels que l'ester méthylique et l'ester propylique de-l'acide p-oxybenzoTque, etc. Une forme de réalisation encore préférée de la préparation de la présente invention est, par exemple, la suivante; La proportion du médicament à utiliser est de 0,1 à 10 % en poids, et dans le cas des prostaglandines, dont la dose peut être faible, elle est de 0,1 à 0,5 % en poids; celle de la gélatine ou de la gélose est de 2 à 10 % en poids, de préférence 2 à 7 % en poids; celle du gluten est de 15 à 45 % en poids, de préférence 25 à 35 % en poids; celle du polymère carboxyvinylique est de 10 à 40 % en poids, de préférence 15 à 25 % en poids; celle du polyalcool est de à 40 % en poids, de préférence 20 à 30 % en poids; cel- le de la gomme est de 6 à 20 %, de préférence 8 à 15 % en poids; celle de la cire est de 4 à 15 % en poids, de pré- férence 5 à 10 % en poids; sur la base du poids total de ces constituants, la proportion de talc est de 3 à 10 % en poids, celle du polyacrylate de sodium est de 2 à 15 % en poids, de préférence 3 à 10 % en poids, celle du polyisobu- tylène est de 0,5 à 10 % en poids, de préférence 1 à 5 % en poids, et celle de l'eau (par la méthode de Karl Fisher) est de 0,5 à 20 % en poids, de préférence 1 à 15 % en poids, et dans certaines préparations, de 2 à 5 % en poids; et le pH de la préparation est de 7 à 9. La préparation de la présente invention est pro- duite, par exemple, de la manière suivante. La gélatine ou la gélose, le gluten, le polymère carboxyvinylique, la gomme et la cire sont ajoutés à de l'eau purifiée, et le mélange résultant est agité et mala- xé avec chauffage à 70 --90 C pendant 0,5 à 10 heures, de préférence 1 à 5 heures pour former une composition pâ- teuse. Ensuite, une solution ou suspension homogène du mé- dicament dans le polyalcool est ajoutée à la composition pâteuse. Le mélange ainsi obtenu est malaxé jusqu'à homogé- néité et agité pendant 0,5 à 10 heures, de préférence l-à 5 heures, puis étalé et appliqué sur un support approprié sous compression, puis séché à 10-50 C pendant 10 heures à 2 jours, en général jusqu'à ce que la teneur en eau de la base soit de O à 30 % en poids sur la base de la quantité totale des constituants (a) 'à (g) de la préparation de la présente invention, moyennant quoi on peut obtenir une excel- lente préparation destinée à adhérer à la muqueuse de la ca- vité buccale et à la gencive. Dans ce cas, la quantité d'eau purifiée initialement utilisée est de 0,5 à 5 fois, de pré- férence 1 à 4 fois la quantité totale des constituants (a) à (g) susmentionnés. Le support englobe des pellicules de po- lyoléfines telles que le polyéthylène, le polypropylène, etc., de polyesters et de chlorures de polyvinyle; des étoffes non tissées; etc. Lorsqu'il est nécessaire d'ajuster le pH, il suf- fit d'ajouter une substance alcaline telles que le carbonate de sodium, etc., ou une substance acide telle que l'acide chlorhydrique, etc., à la composition pâteuse après ou avant l'addition du médicament. L'excellence de la préparation de la présente in- venti.on est mise en évidence par les Exemples Expérimentaux ci-après. Exemple Expérimental 1 Test d'adhésivité (1) Echantillon On a utilisé la préparation obtenue dans l'exemple 4 décrit plus loin, à titre d'échantillon (Echan- tillon A). Par ailleurs, on a utilisé en tant qu'échantil- lon de référence (Echantillon B), une préparation produite de la même manière que dans l'Exemple 4 sauf qu'on a sup- primé le polymère carboxyvinylique et la cire microcristal- line. (2) Méthode d'essai On a fait adhérer dix morceaux de chaque échan- tillon en cercle en lO emplacements sur la surface interne d'un bécher de 1 litre contenant 800 ml de phosphate tam- pon 0,1 Z (pH 6,2) chauffé à 37 0,5 . On maintient la température du tampon à 370 i 0,5 C et, tout en agitant le tampon à 100 tr/min au moyen d'un agitateur magnétique, on a observé le détachement des morceaux d'essai avec le temps jusqu'à ce que 5 heures se soient écoulées. (3) Résultats Les résultats obtenus sont indiqués sur le Ta- bleau 1. TABLEAU 1 Temps, (h) Nombre total Tempsh) 0,5 1 2 3 4 5 de morceaux Echantillon d'essai qui se Essai_______ sont détachés Essai 1 O O O O 1 1 2 A 2 O 0 0 1 1 1 2 _ Men- 0 0 0 0,5 1 1 2,5 1 1 1 1 3 1 1 8 B 2 O 1 2 2 1 2 8 (Réfé- Moen- (Réefé- Moen - 0,5 1 1,5 2,5 1 1,5 8 rence) Ainsi qu'il ressort de ce tableau, seuls 2,5 des morceaux d'essai de l'échantillon de la présente inven- tion se sont séparés, tandis que 8 des lO morceaux d'essai de l'échantillon de référence se sont détachés. On peut donc en conclure que la force d'adhérence de la préparation de la présente invention est excellente. Exemple Expérimental 2 Test d'adhérence (1) Echantillon 0 n a u ti i is é ccr.e tchantillon la préparation obtenue dans l'Exemple 1 (décrit plus loin). (2) Méthode expérimentale L'échantillon a été collé aux muqueuses de la gen- cive de deux personnes volontaires avant le coucher, et on a examiné la propriété d'adhésivité. (3) Résultats Les deux morceaux d'essai collés sur la gencive des deux volontaires ne se sont pas détachés jusqu'à l'heure du rinçage (au bout de 8 heures) et adhéraient-parfaitement. Exemple Expérimental 3 Test de retenue du médicament (1) Echantillon On a utilisé la préparation obtenue dans l'Exemple 1 comme échantillon. (2) Méthode expérimentale On a fait adhérer l'échantillon à 4 volontaires hommes (âgés de 24 à 30 ans). On l'a retiré à intervalles réguliers et le médicament contenu dans l'échantillon a été dosé quantitativement. (3) Résultats Les résultats obtenus sont indiqués sur le Ta- bleau 2. - TABLEAU 2 Temps de collage 0,5 1 2 3 4 Sujet A 93,9 92,2 89,1 82,3 69,2 B 79,7 84,1 71,5 66,8 58,1 C 90,0 80,1 74,4 62,1 62,7 D 96,7 84,8 80,5 70,2 64,4 D'après ce tableau, on peut voir que du fait qu'il reste dans l'élément selon la présente invention 50 % ou plus du médicament, même 4 heures après le début de l'essai, cet élément est excellent comme préparation à libération prolongée. Ainsi qu'il ressort des Exemples Expérimentaux ci-dessus, la préparation selon la présente invention présen- te des propriétés satisfaisantes d'adhérence et de libéra- tion prolongée dans la cavité buccale et, par suite. elle constitue une excellente préparation pour la cavité buccale. Ainsi, la préparation selon la présente invention absorbe la salive en gonflant, ce qui a pour résultat une augmentation de sa force d'adhérence, et par conséquent, elle peut être collee en un emplacement pendant 8 heures ou plus, si nécessaire, environ 24 heures, et elle peut libérer le médicament en continu pendant la période d'adhérence. La préparation selon la présente invention présente un degré d'utilisation du médicament satisfaisant comparativement aux éléments classiques, elle présente une souplesse appro- priée et son épaisseur peut être réglée correctement à en- viron 10 à 1 000 pim et ainsi elle peut procurer une sensa- tion convenable à l'utilisation pour l'administration d'un médicament. La présente invention est illustrée par les Exem- ples non limitatifs suivants. Exemple 1 On mélange avec 15 g de gélatine, 10 g de gluten, g de polymère carboxyvinylique, 15 g de gomme guar et 5 g de lanoline, après quoi on ajoute 100 g d'eau purifiée, et on agite le mélange résultant et le malaxe en chauffant à C pour le rendre pâteux. On ajoute ensuite 10 g de so- dium-diclofénac dissous dans 35 g de sorbitol et on agite encore le mélange résultant et le malaxe, puis on le désaere. On etale la composition pâteuse ainsi obtenue sur une feuil- le de chlorure de polyvinyle tout en comprimant à raison de 500 g/m2 puis on sèche dans une chambre thermostatée à C jusqu'à ce que sa teneur en eau soit de 10 %. On dé- coupe ensuite la feuille à la dimension prédéterminee (3 cm x 1 cm) pour obtenir la préparation de la présente invention. Exemple 2 On malaxe jusqu'à homogénéité avec 250 g d'eau pu- rifiée, 10 g de gélose, 30 g de gluten, 25 g de polymère carboxyvinylique, 10 g de gomme karaya et 10 9 de lanoline pour obtenir une composition pâteuse. On ajoute ensuite une suspension de 10 9 d'indométhacine dans 50 g de glycérol. On procède ensuite comme dans l'Exemple 1, à la différence qu'on amène la teneur en eau à 20 % pour obtenir la prépa- ration selon la présente invention. Exemple 3 On malaxe jusqu'à homogénéité avec 200 g d'eau purifiée, 30 g de gélatine, 20 g de gluten, 20 g de polymè- re carboxyvinylique, 10 g de gomme guar et 5 g de cire mi- crocristalline pour obtenir une composition pâteuse. On ajou- te ensuite une suspension de. 10 g d'indométhacine dans 40 g de sorbitol. On procède ensuite comme dans l'Exemple 1, à la différence qu'on amène la teneur en eau à 15 %, pour obte- nir la préparation selon la présente invention. Exemple 4 On mélange avec 5 g de caoutchouc naturel 20 g de gomme ester, 5 g de polyisobutylène, 10 g de gélose, 15 g de talc, 50 g de polymère carboxyvinylique, 75 g de gluten, g de polyacrylate de sodium et 20 g de cire microcristal- line, après quoi on ajoute 700 g d'eau purifiée et on agite et malaxe le mélange résultant sous chauffage à 80 C pour le rendre pâteux. On ajoute ensuite une solution de 0,8 g de prostaglandine F2: dans 70 g de polyethylene-glycol et on agite de nouveau le mélange résultant, on l'ajuste à pH 7 à 9 puis on le désaère. On étale la composition pâteuse ainsi obtenue sur une feuille de polypropylène en comprimant à raison de 500 g/m2, puis on la sèche dans une chambre ther- mostatée à 30 C jusqu'à ce que sa teneur en eau soit de 5 %. On découpe ensuite la feuille à la dimension prédéterminée (3 cm x 1 cm) pour obtenir la préparation selon la présente invention. R E V E N DI C A T I ONS 1 - Préparation en forme de feuille, comprenant une caTostion ccoprenant (a) unt miédicament, (b) de la oélatire ou gélose, (c) du gluten, (d) un polymère carboxyvinylique, (e) un polyalcool, (f) une gomme et (g) une cire, comme constituants essentiels, et de l'eau en une proportion de 0 à 30 % en poids par rapport au poids total des constituants essentiels, et un support en forme de feuille qui supporte ladite composition. 2 - Préparation en forme de feuille selon la re- vendication 1, caractérisee en ce que les proportions des constituants individuels, par rapport au poids total des constituants essentiels, sont de 0,01 à 50 % en poids pour le médicament, 1 à 70 % en poids pour la gélatine ou gélose, 1 à 70 Z en poids pour le gluten, 1 à 50 % en poids pour le polymère carboxyvinylique, 1 à 50 % en poids pour le polyalcool, 1 à 70 % en poids pour la gomme, 1 à 30 % en poids pour la cire et 0,5 à 25 % en poids pour l'eau. 3 - Préparation en forme de feuille selon la re- vendication 1, caractérisée en ce que les proportions des constituants individuels, par rapport au poids total des constituants essentiels, sont de 0,1 à 20 % en poids pour le médicament, 1 à 40 % en poids pour la gélatine ou gélo- se, 5 à 50 % en poids pour le gluten, 5 à 30 % en poids pour le polymère carboxyvinylique, 10 à 40 % en poids pour le polyalcool, 5 à 35 % en poids pour la gomme, 2 a 15 % en poids pour la cire et 0,5 à 20 % en poids pour l'eau. 4 - Préparation en forme de feuille selon la re- vendication 1, caractérisée en ce que les proportions des constituants individuels, par rapport au poids total des constituants essentiels, sont de 0,1 à 10 % en poids pour le médicament, 2 à 10 % en poids pour la gélatine ou gélose, à 45 % en poids pour le gluten, 10 à 40 % en poids pour le polymère carboxyvinylique, 15 à 35 % en poids pour le polyalcool, 6 à 20 % en poids pour la gomme, 4 à 15 % en poids pour la cire et 0,5 à 15 % en poids pour l'eau. ll - Préparation en forme de feuille selon la re- vendication l, caractérisée en ce que la matière destinée à constituer le support est une polyoléfine, un polyester ou un chlorure de polyvinyle. 6- Préparation en forme de feuille caractérisée en ce qu'elle comprend une composition comprenant (a) 0,1 à 10 % en poids d'un médicament, (b) 2 à 7 % en poids de gélatine ou gélose, (c) 25 à 35 % en poids de gluten, (d) 15 à 25 % en poids d'un polymère carboxyvinylique, (e) 20 à 30 % en poids d'un polyalcool, (f) 8 à 15 % en poids d'une gomme, (g) 5 à 10 % en poids d'une cire, et du talc, du polyacry- late de sodium, du polyisobutylène et de l'eau en proportions respectives de 3 à 10 % en poids, 3 à 10 % en poids, 1 & % en poids et 1 à 15 % en poids, par rapport au poids to- tal des constituants (a) à (g) susmentionnés, et un support en forme de feuille destiné à supporter ladite composition. 7 - Préparation en forme de feuille selon la re- vendication 1, caractérisée en ce que le médicament est une prostaglandine et sa proportion est de 0,1 à 0,5 % en poids.