Brevet FR2563518A1 — publié le 19851031

Procédé pour la préparation de l-(propyl) 3-substitué)-1,3-dihydro-2H-benzimidazole-2-ones La présente invention concerne un procédé pour la préparation de l-(propyl) 3-substitué)-1,3-dihydro-2Hbenzimidazole-2-ones que l'on peut représenter par la formule développée dans laquelle X est un groupe réactif labile approprié, tel que par exemple halogéno, comme chloro, bromo ou iodo, ou un groupe sulfonyloxy, par exemple méthylsulfonyloxy ou 4-méthylphénylsulfonyloxy ; de préférence X est un groupe chloro ou bromo. Les composés de formule (I) ainsi que des procédés pour les préparer sont décrits dans le brevet US no. 4 066 772. Ces composés sont des intermédiaires utiles pour la préparation de la 5-chloro-1-[1-]3-(2,3-dihydro 3-oxo- lH-benzimidazole-l-yl) propyl3 -4-pipéridinylj- 1,3 dihydro-2H-benzimidazole-2-one, ce composé dont la dénomination commune est dompéridone, est maintenant couramment utilisé comme agent gastrocinétique et antihémétique. De plus les composés de formule (I) peuvent être utilisés comme intermédiaires dans la préparation de la 1-13- [4- (diphénylméthyl) -l-pipérazinyl]propyl-1 '3- dihydro-2H-benzimidazole-2-one, ce composé étant connu sous la dénomination courante d'oxatomide, est maintenant couramment utilisé comme antiallergique. Selon l'invention, on peut préparer de façon pratique les composés de formule (I) avec un bon rendement et un grand degré de pureté par oxydation d'un intermédiaire de formule (II) : SR N > N-CH2-CH2-CH2-X 22 2 réaction d'oxydation (I) (11) dans laquelle R est un alkyle inférieur ; de préférence R est un méthyle. Le terme "alkyle inférieur" utilisé dans la définition de R désigne les radicaux hydrocarbonés saturés droits ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone, tels que par exemple méthyle, éthyle, l-méthyléthyle, l,l-diméthyléthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle et similaires. Cette réaction d'oxydation est effectuée de façon pratique avec un oxydant approprié, tel que par exemple, un peroxyde comme le peroxyde d'hydrogène, un hypohalogénite, par exemple l'hypochlorite de sodium et similaires, l'oxygène et des oxydants semblables. On peut effectuer cette réaction dans un solvant approprié tel que par exemple l'eau, un acide organique comme l'acide acétique et l'acide propionique, un alcool comme le méthanol et méthanol ou un mélange de tels solvants. Cette réaction d'oxydation est effectuée de façon pratique à une température comprise entre la température ordinaire et le point d'ébullition du mélange réactionnel. De préférence on effectue cette réaction d'oxydation dans l'acide acétique avec une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène à une température comprise entre 80 et 1200C. Dans ce qui précède et dans les préparations qui suivent, les produits réactionnels peuvent être isolés du mélange réactionnel et, s'il est nécessaire, soumis à une purification complémentaire selon des techniques couramment connues dans l'art telles que par exemple l'extraction, la trituration, la cristallisation, la chromatographie, etc. Les intermédiaires de formule (II) peuvent de façon pratique être préparés par N-alkylation d'un intermédiaire de formule (III) avec un composé réagissant approprié de formule (IV) selon les modes de N-alkylation connus dans l'art. SR N NH + X'-CH2-CH2-CH2-X N-aîkyîation (Il) (III) (IV) Dans la formule (IV), X et X' ont indépendamment les significations précédemment indiquées pour X. On effectue de façon pratique les réactions d'alkylation dans un solvant organique inerte tel que par exemple un hydrocarbure aromatique, comme le benzene, le méthylbenzène, et similaires ; un alcanol inférieur, comme le méthanol, l'éthanol et similaires ; une cétone, comme la 2-propanone, la 4-méthyl-2-pentanone et similaires ; le N,N-diméthylformamide (DMF) ; le N,N-diméthylacétamide (DSA) ; et similaires. L'addition d'une base appropriée, telle que par exemple un hydroxyde, carbonate ou hydrogénocarbonate de métal alcalin, l'hydrure de sodium ou une base organique, telle que par exemple la N,N-diéthyléthanamine ou la N-(l-méthyléthyl)-2-propanamine, peut être utilisée pour fixer l'acide qui est libéré lors de la réaction.Le mélange réactionnel peut être additionné d'une certaine quantité d'eau et également, éventuellement d'un sel organique d'ammonium, par exemple le chlorure de N,N-triéthylbenzeneméthanaminium. Dans certains cas, l'addition d'un sel de type iodure, de préférence un iodure de métal alcalin, est appropriée. Des températures quelque peu élevées peuvent accélérer la réaction. Le composé de départ (III) peut être préparé selon des techniques connues dans l'art décrites par exemple dans Chemical Abstracts, 49, 15876b. Les exemples suivants visent à illustrer l'invention sans la limiter. Sauf indication contraire, toutes les parties sont exprimées en poids. Exemple 1 A une solution de 82 parties de 2-méthylthio-îH- benzimidazole dans 500 parties de tétrahydrofuranne, on ajoute successivement 125 parties d'eau, 48 parties d'une solution aqueuse à 50 % d'hydroxyde de sodium, 4 parties de chlorure de N,N,N-triethylbenzèneméthanaminium et 118 parties de 1-bromo-3-chloropropane. On agite le mélange réactionnel et on le chauffe à 600c pendant 3 heures. Après refroidissement à température ordinaire, on sépare les couches et on sèche la phase organique sur sulfate de magn8sium, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite pour obtenir comme résidu huileux 119 parties du produit brut (contenant 93 % du produit désiré selon la chromatographie gazeuse).On soumet celu & ci à une purification complémentaire par distillation à basse pression pour obtenir 105 parties (87,5 %) de 1-(3-chloropropyl)-2-(méthylthio)-lH- benzimidazole ; p.e. 1200C/0,0020 mbar. Exemple 2 A un mélange de 5 parties de 1-(3-chloropropyl)-2 (méthylthio)-lH-benzimidazole et 50 parties d'acide acétique, on ajoute goutte à goutte 6,6 parties d'une solution aqueuse à 30 % de peroxyde d'hydrogène. On chauffe le mélange réactionnel à 100pu et on agite pendant une heure à cette température. On refroidit le mélange réactionnel à la température ordinaire et on détruit l'excès de peroxyde d'hydrogène par addition de 10 parties de sulfite de sodium. On chasse le solvant sous pression réduite et on reprend le résidu dans du 2-propanol, on filtre et on évapore. On cristallise le produit brut restant dans un mélange 2/1 de 2-propanol et d'eau pour obtenir 3 parties (71 t) de 1-(3-chloro propyl) -1,3-dihydro-2H-benzimidazole-2-one, p.f. 119,20C. Exemple 3 A un mélange de 5 parties de 1-(3-chloropropyl)-2 (méthylthio)-1H-benzimidazole et 70 parties d'éthanol, on ajoute goutte à goutte 6,6 parties d'une solution aqueuse à 30 % de peroxyde d'hydrogène. On chauffe le mélange réactionnel à sa température d'ébullition et on porte à reflux pendant 48 heures. On refroidit le mélange réactionnel à la température ordinaire et on ajoute 10 parties de sulfite de sodium. Après avoir chassé le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu dans le 2-propanol, on filtre et on évapore. On cristallise le produit brut restant dans un mélange 2/1 de 2-propanol et d'eau pour obtenir 2,7 parties (64 %) de 1- (3-chloropropyl) -1, 3-dihydro-2H-benzimidazole- 2-one ; p.f. 1190C. REVENDICATIONS 1. Procédé pour préparer un composé de formule dans laquelle X est un groupe réactif labile approprié, tel que par exemple halogéno, comme chloro, bromo ou iodo, ou un groupe sulfonyloxy, comme méthylsulfonyloxy ou 4-méthylphénylsulfonyloxy, caractérisé par l'oxydation d'un intermédiaire de formule dans laquelle R est un alkyle inférieur, avec un agent oxydant approprié, éventuellement en présence d'un milieu approprié inerte vis-à-vis de la réaction. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est un chloro ou un bromo et R est un méthyle.