Brevet FR2564462A1 — publié le 19851122

Dérivés de la 2-phényl-morpholine utiles en thérapeutique. La présente invention concerne des produits nouveaux qui sont des dérivés de la 2-phényl-morpholine et qui sont utiles en thérapeutique. On a déjà décrit divers dérivés de la famille des 2-phényl-morpholineset indiqué que certains de ces dérivés pouvaient présenter des propriétés pharmacologiques intéressantes,notamment en tant qu'agents excitants, stimulants, tranquillisants, sédatifs, anti-inflammatoires, analgésiques et/ou hypotenseurs. On vient de découvrir que,parmi les dérivés de cette famille, les produits suivants a) (orthométhylphényl)-2 tertiobutyl-4 morpholine b) (paraméthylphényl)-2 tertiobutyl-4 morpholine c) (métatrifluorométhyl) phényl-2 hydroxy-2 éthyl-4 morphol ine et leurs sels possédaient des propriétés pharmacologiques remarquables qui sont décrites ci-après. La présente invention concerne donc lesdits produits nouveaux, leur prodédé de préparation et les médicaments contenant lesdits produits. Par sels d'addition, on entend les sels d'addition avec des acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables et les sels d'ammonium. Les sels avec l'acide chlorhydrique sont les produits préférés. Les produits a) et b) sont préparés selon un procédé consistant à cycliser un 2-(N-alkyl-N-ss-hydroxyéthyl)-amino-l- tolyléthanol de formule dans laquelle le radical tolyl est choisi parmi un ortho et un para tolyl et R est le radical tertiobutyl, ladite cyclisation étant réalisée au moyen de l'acide sulfurique concentré à une température de l'ordre de O à 250C. Le produit c) est préparé par réaction directe de métatrifluorométhylacétophénol portant un atome de brome sur l'éthylamino-2-éthanol, ladite réaction étant effectuée dans un solvant tel que l'éther. Ces deux synthèses peuvent donc être représentées schématiquement à partir du dérivé de l'acétophénone par les équations suivantes a) et b) tolyl-COCH3 + Br2 # tolyl-COCH2Br tolyl-COCH2Br + t Bu-NH-CH2-CH2OH t tolyl-CO-CH2-N/ t Bu ' tolyl-CO-CH2-N \ CH2-CH20H 22 t Bu tolyl-CO-CH2 + + NaBH4 (hydrogénation) CH2-CH20H t Bu tolyl CHOH-CH2-N CH2-CH2OH t Bu . tolyl-CHOH-CH2-N cyclisation produit final C112-CH2OH (S04H2) . - On réalise enfin le chlorhydrate. c) tolyl-COCH3 + Br2 tolyl-COCH2Br . tolyl-COCH2Br + C2H2 -NH-CH2-CH2OH 5 N 2 3 tolyl 7(c'N-CH2'CH3 OH Selon l'invention, on propose également les compositions pharmaceutiques qui comportent, en association avec des excipients physiologiquement acceptables connus, au moins un produit tel que a) b) c) ou au moins un sel desdits produits. Les exemples suivants illustrent l'invention. Exemple 1 Procédé de préparation du (paraméthylphényl)-2 tertiobutyl-4 morpholine. On coule goutte à goutte une solution de 36,64 g (0,172 mole) de paraméthyl-a-bromo-acétophénone dans l'acétone, dans une solution de 80,4 g (0,887 mole) de tertiobutylamino-2-éthanol. On porte à reflux pendant 4 heures. On effectue ensuite les opérations successives suivantes : on évapore à sec, reprend à l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave le solvant à l'eau, extrait le solvant par 200 ml d'eau contenant 20 ml d'acide chlorhydrique concentré, lave la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, neutralise par de la soude, extrait à nouveau à l'acétate d'éthyle, lave. à I'eau, sèche le solvant sur du sulfate de magnésium et évapore à sec. Le produit sec obtenu est repris dans 500 ml de méthanol absolu et on y ajoute 10 g de borohydrure de sodium. On laisse en contact plusieurs heures pour réaliser la réaction de réduction ; on ajoute alors 20 ml d'acide acétique puis on évapore à sec, extrait à l'acétate d'éthyle, lave le solvant à l'eau et le sèche sur du sulfate de magnésium. Puis on évapore à sec. Le résidu sec est alors coulé dans 50 ml d'acide sulfurique concentré de façon à réaliser la cyclisation. On laisse le mélange reposer pendant une heure et on le verse dans un mélange contenant 500 ml d'eau, 250 ml de lessive de soude 10 N et de la glace. Le mélange obtenu est extrait à l'éther, on lave l'éther à l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium. On peut sur le produit obtenu précipiter le chlorhydrate par adjonction d'éthanol chlorhydrique et on purifie le produit par cristallisation dans un mélange d'éther et d'éthanol. On obtient ainsi environ 10 g d'un produit de formule (CRL 40 903) dont on a déterminé par analyse une teneur en Cl de 13,32 % (Cl théorique 13,17 %). Le produit a une température de fusion instantanée de 2280C. Par un procédé tout à fait identique, on prépare le produit de formule (CRL 40 910) dont la température de fusion est de 230 C. Exemple 2 Préparation du (métatrifluorométhyl) phényl-2 hydroxy-2 éthyl-4 morpholine. On dissout 38 g (0,19 mole) de métatrifluorométhylacéto- phénone dans 300 ml d'éther et on y coule goutte à goutte 30,64 g (0,19 mole) de brome. On laisse réagir pendant environ I heure, on évapore à sec et laisse dans un dessiccateur sous vide, en présence de KOH, pour compléter le séchage. Le résidu est repris dans 300 ml d'éther et on coule cette solution dans une solution de 34,08 g (0,38 mole) d'éthylamino2-éthanol dans 400 ml d'éther. On laisse réagir sous agitation pendant 24 heures. On réalise ensuite les opérations suivantes filtration de l'insoluble, lavage à l'éther, lavage à l'eau, extraction de l'éther par 200 ml d'eau contenant 25 ml d'acide chlorhydrique concentré, lave la phase aqueuse à l'éther, neutralise jusqu'à pH 11 par de la lessive de soude, extrait à l'éther qu'on lave à l'eau et seche. On filtre et précipite le chlorhydrate du produit par adjonction d'éthanol chlorhydrique. On recristallise dans un mélange acétone-alcool. On a ainsi obtenu 23 g d'un produit de formule (CRL 41 092) L'analyse du produit obtenu a permis de déterminer un de Cl de 11,9 % (théorie 11,40 %) ; ledit produit a une température de fusion de 1940C. Les produits selon l'invention ont fait l'objet des tests suivants afin de déterminer leurs propriétés pharmacologiques. Toxicité (injection intrapéritonéale chez la souris). - CRL 40 903 64 et 128 mg/kg : sédation, respiration déprimée, exophtalmie, pas de mortalité 256 mg/kg : convulsions et mort - CRL 40 910 64 mg/kg : dyspnée, sédation 128 mg/kg : dyspnée, sédation, hyporéactivité au toucher, pas de mortalité . 512 et 256 mg/kg : dépression respiratoire, mydriase, convulsions et mort 1024 mg/kg : convulsions et mort - CRL 41 092 64 mg/kg : aucune réaction 128 mg/kg : sédation, démarche titubante, pas de mortalité 256 mg/kg : mêmes symptômes que pour 128 mg/kg, pas de mortalité . 512 mg/kg : convulsions et mort 1024 mg/kg : convulsions et mort Comportement global et réactivités Les trois produits, en solution dans l'eau distillée (pH 5),ont ont été administrés par voie intrapéritonéale chez la souris (mâle, NIMRI, Evic Ceba) et chez le rat (male, CD > SPRAGUE DAWLEY Charles River). On a relevé les résultats suivants : 15 mn, 30 mn, 1 h, 2 h, 3 h et 24 h après l'administration. - CRL 40 903 Chez la souris aux doses utilisées 1 mg/kg, 4 mg/kg, 16 mg/kg et 64 mg/kg, on n'a pas constaté de modi fications du comportement et des réactivités. Chez le rat à 32 mg/kg, on a constaté une sédation (pendant 1 heure), une respiration déprimée (pendant 15 min) et une mydriase (pendant 3 heures). - CRL 40 910 Chez la souris à 64 mg/kg, on a constaté une sédation (pendant 30min à 3heures), une respiration déprimée (pendant 30 min à 3 heures) et une hypothermie modérée (pendant 30 min). - CRL 41 092 Chez la souris une dose de 32 mg/kg provoque une hypothermie modérée (pendant 30 min) et une dose de 128 mg/kg provoque une sédation (pendant 30 min) avec diminution de la réaction de peur, de la réactivité au toucher et du tonus musculaire. Chez le rat une dose de 64 mg/kg provoque une sédation fugace avec diminution de la réactivité au toucher et du tonus musculaire. Action sur le système cardiovasculaire Quatre chiens, anesthésiés au nembutal, ont reçu par voie intraduodénale les produits de l'invention aux doses successives de 0,5 - 1 - 2,5 - 5 - 10 - 20 mg/kg ; puis,dans certains cas, une dose supplémentaire de 10 mg/kg a été injectée par voie intraveineuse. On mesure la pression artérielle, la fréquence cardiaque, le débit de l'artère fémorale, le débit artériel vertébral, la température rectale. On observe la coloration de la peau et la coloration de la bile recueillie par cathétérisation du cholédoque après ligature du cystique. Les constatations suivantes ont été faites. -CRL 40 903 Le CRL 40 903 est tachycardisant à partir de la dose de 1 mg/kg. Le débit fémoral augmente à 2,5 mg/kg. On ne note aucune augmentation du débit vertébral. Aucun effet n'est apparu sur la pression artérielle. Les températures rectale et cutanée s'élèvent ainsi que la pression veineuse. Les effets de l'isoprénaline testés après la dose cumulée de 39,1 mg/kg I.D sont très fortement diminués sur la pression artérielle diastolique et modérément diminués sur la fréquence cardiaque : à lo mcg/kg d'isoprénaline, la pression artérielle diastolique passe de 120 mmHg à 60 mmHg après produit, au lieu de 106 mmHg à 28 mmHg en témoin, et la fréquence cardiaque passe de 195 bat/min à 275 bat/min, au lieu de 150 bat/min à 285 bat/ min en témoin. L'hypertension à la noradrénaline n'est pas modifiée à 2 mcg/kg de noradrénaline, la pression artérielle systolique passe de 176 mmHg à 252 mmHg, au lieu de 140 mmHg à 264 mmHg en témoin. Le propanolol 1 mg/kg injecté en fin d'essai amène la fréquence cardiaque à 160 bat/min et ne ramène pas le débit fémoral à sa valeur témoin puisqu'il est encore à 125 ml/min. En conclusion, étudié par voie intraduodénale, puis intraveineuse, chez deux chiens anesthésiés, le CRL 40 903 n'a pas d'action sur la pression artérielle ; il est tachycardisant à partir de 1 mg/kg. Le débit fémoral augmente à partir de 2 > 5 mg/kg (maximum + 150 % à 20 mg/kg). La vasodilatation n'est pas complètement supprimée par le propanolol. Les températures rectale et cutanée s'élèvent. L'hypertension à la noradrénaline n'est pas modifiée ; I'hypotension à llisoprénaline est diminuée. - CRL 40 910 Le CRL 40 910 est tachycardisant à partir de 1 mg/kg. Le débit fémoral augmente à la dose de 0,5 mg/kg de façon très importante, ainsi que le débit vertébral. A 10 mg/kg, on observe une baisse de la pression artérielle diastolique. Les températures rectale et cutanée s'élèvent progressivement. La respiration est stimulée sur les quatre chiens. La pression veineuse enregistrée sur trois chiens est légèrement augmentée. Les effets de l'isoprénaline testés après la dose cumulée de 19 19,1 mg/kg de CRL 40 910 ne sont pas modifiés : à 3 mcg/kg d'isoprénaline, la pression artérielle diastolique passe de 101 mmHg à 44 mmHg, au lieu de 128 mmHg à 36 mmHg en témoin, et la fréquence cardiaque passe de 187 bat/min à 269 bat/min après CRL 40 910, au lieu de 152 bat/min à 269 bat/min en valeur témoin. L'hypertension à la noradrénaline est légèrement diminuée : à 2 mcg/kg de noradrénaline, la pression artérielle systolique passe de165 mmHg à 256 mmHg, au lieu de 158 mmHg à 278 mmHg en témoin. L'injection, chez les quatre chiens, de propanolol à 1 mg/kg I.V., bloquc les effets du CRL 40 910 sur la fréquence cardiaque et le débit vertébral, sans ramener le débit fémoral à son niveau témoin (80 ml/min.). En conclusion, le CRL 40 910, par voie intraduodénale chez le chien anesthésié, augmente les débits fémoral et vertébral de façon importante, à des doses très faibles (0,5 mg/kg). La tachycardie apparait à 1 mg/kg, mais elle reste faible. La respiration est stimulée sur les quatre chiens. Les températures rectale et cutanée s'élèvent progressivement, ainsi que la pression veineuse. Les effets de l'isoprénaline ne sont pas modifiés l'hypertension à la noradrénaline est diminuée. Les effets du CRL 40 910 sur la fréquence cardiaque et le débit vertébral sont antagonisés par le propanolol à 1 mg/kg I.V. ; par contre, l'augmentation du débit fémoral n'est pas totalement inhibée. Le CRL 40 910 s'est montré actif comme vasodilatateur périphérique à la dose de 2 gélules par jour dosées à 5 ou 10 mg per os en clinique humaine. - CRL 41 092 Le CRL 41 092 augmente fortement les débits fémoraux dès la dose de 1 mg/kg alors qu'on observe une diminution du débit vertébral modeste et non proportionnelle aux doses. Un grossissement de la peau commence à apparaître à 10 mg/kg. La fréquence cardiaque n'est pas modifiée. Les températures rectale et cutanée diminuent légèrement. Les effets de l'isoprénaline testés après la dose cumulée de 39 mg/kg par voie intraduodénale de CRL 41 092 sont très légèrement diminués. A 3 mcg/kg d'isoprénaline la pression artérielle diastolique passe de 144 mmHg à 48 mmHg au lieu de 142 miRg à 33 mmHg en témoin et la fréquence cardiaque passe de 171 bat/min à 234 bat/min après CRL 41 092 au lieu de 180 bat/min à 265 bat/min. L'hypertension à la noradrénaline est modérément augmentée. A 2 mcg/kg de noradrénaline, la pression artérielle systolique passe de 202 mmHg à 343 mmHg au lieu de 188 mmHg en valeur témoin. En conclusion, chez le chien anesthésié, administré par voie intraduodénale, le CRL 41 092 augmente fortement le débit fémoral à partir de 1 mg/kg. On observe une diminution du débit vertébral ainsi que des températures rectale et cutanée. La fréquence cardiaque n'est pas modifiée et la pression artérielle a tendance à augmenter. I1 est très légèrement R I et ss 2 ; il augmente l'hyper- tension à la noradrénaline. Le propanolol, injecté en fin d'essai à un chien,diminue la fréquence cardiaque ; le débit fémoral baisse très légèrement mais reste supérieur à sa valeur témoin. Le CRL 41 092 s'est montré utile comme sédatif en thérapeutique humaine à la dose de 2 gélules, par jour, de 15 mg par voie buccale. REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de la 2-phényl morpholine caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi - (orthométhylphényl)-2 tertiobutyl-4 morpholine - (paraméthylphényl)-2 tertiobutyl-4 morpholine - (métatrifluorométhyl) phényl-2 hydroxy-2 éthyl-4 morpholine et leurs sels d'addition. 2. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un nouveau dérivé selon la revendication I.