Brevet FR2567880A1 — publié le 19860124

La présente invention concerne des (amino-l éthylidène)-2 indanediones-1,3 substituées, leur méthode de préparation et leur application thérapeutique. Les produits faisant l'objet de la présente invention ont pour formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyl inférieur tel que méthyl, R2 représente un groupement alkyl inférieur de C1 à C4 linéaire ou ramifié tel que méthyl, éthyl, isopropyl, R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore. Les produits de formule générale (I) sont des produits nouveaux. On connait des produits analogues tels que ceux décrits dans les travaux de Gasjuna L. et coll. Latv. P. S. R. Zinat. Akad. Vest. Kim. Ser. 1980, 1, 98-101. Aucune application thérapeutique n'a toutefois été décrite pour ces dérivés. Nous avons maintenant découvert que les produits selon la formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques, notamment antiinflammatoires, diurétiques, bronchodilatatrices, anticholinergiques, antispasmodiques, antidépressives et anticalciques permettant leur emploi en thérapeutique. Les produits de la présente invention sont préparés de façon générale par une réaction mettant en jeu l'acétyl-2 indanedione-1,3 ou son dérivé chloré sur le noyau aromatique et l'amine de formule générale HNR1R2 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyl inférieur tel que méthyl et R2 représente un groupement alkyl inférieur de C1 à C4 linéaire ou ramifié tel que méthyl, éthyl, isopropyl, en présence d'acide formique en solution dans un solvant tel que l'éthanol. Une variante consiste à faire réagir l1acétyl-2 indanedione-1,3 ou son dérivé chloré sur le noyau aromatique et le chlorhydrate de l'amine HNR R définie plus haut, en présence d'un accepteur d'hydracide tel que le carbonate de sodium. Les exemples exposés ci-après vont permettre de mieux comprendre la présente invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE I (Méthylamino-l éthylidène)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 = R3 = H et R2 = CH3 ; nom de code COR3760. Préparation A une solution de 0,2 ml d'acide formique, 5 ml de solution éthanolique de méthylamine à 25% et 20 ml d'éthanol, chauffée vers 900C, on ajoute petit à petit en 4 heures une solution de 1 g d'acétyl-2 indanedione-1,3 dans 40 ml d'éthanol. Les 2/3 du solvant sont éliminés par évaporation. Après refroidissement, le précipité est filtré, lavé à l'éthanol froid et recristallisé dans ltéthanol. Le rendement est de 76,4%. Propriétés physicochimiques Point de fusion : 200"C (éthanol). Spectre de RMN dans CDC13 : 10,77 ppm, singulet, 1 proton, NH + OH ; 7,62 ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 3,15 et 3,08 ppm, 2singulets, 3 protons, -N-CH3 ; 2,65 ppm, singulet, 3 protons, CH3. EXEMPLE II Chloro-5 (méthylamino-l éthylidene)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 = H, R2 = CH3 et R3 = C1 en 5; nom de code COR3773. Préparation A une solution de 0,2 ml d'acide formique, 5 ml de solution éthanolique de méthylamine à 25% et 20 ml d'éthanol, chauffée vers 900C, on ajoute petit à petit en 4 heures une solution de 1 g d'acétyl-2 chloro-5 indanedione-1,3 dans 50 ml d'éthanol. Le mélange réactionnel est maintenu à chaud pendant 4 heures. Le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu est purifié par passage sur colonne de gel de silice en éluant par du chlorure de méthylène. Le rendement est de 66%. Propriétés physicochimiques Point de fusion : 1920C (chlorure de méthylène) Spectre de RMN dans CDC13 : 10,83 ppm, singulet, 1 proton, NH + OH ; 7,70 ppm, multiplet, 3 protons, H aromatiques phtaloyle ; 3,20 et 3,10 ppm, 2 singulets,.3 protons, -N-CH3 ; 2,67 ppm, singulet, 3 protons, CCH3. EXEMPLE III Chloro-5 (éthylamino-l éthylidène)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 = H, R2 = C2H5 et R3 = C1 en 5 ; nom de code COR3774. Préparation A une solution de 0,2 ml d'acide formique , 5 ml de solution aqueuse d'éthylamine à 70% et 20 ml d'éthanol, chauffée vers 9O0C, on ajoute petit à petit en 4 heures une solution de 1 g d'acétyl-2 chloro-5 indanedione-193 dans 50 ml d'éthanol. Le mélange réactionnel est maintenu à chaud pendant 4 heures. Le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu est purifié par passage sur colonne de gel de silice en éluant par du chlorure de méthylène. Le rendement est de 57%. Propriétés physicochimiques Point de fusion : 1420C (chlorure de méthylène) Spectre de RMN dans CDCl : 10,87 ppm, singulet9 1 proton9 NE ; 7,62 ppm9 multiplet, 3 protons, H aromatiques phtaloyle 9 3,52 ppm, multiplet, 2 protons, CH2 ; 2,65 ppm, singulet, 3 protons9 CH3 t 1,38 ppm, singulet, 3 protons, CH3. EXEMPLE IV (Diméthylamino-l éthylidène)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 = R2 = CH3 et R3 = H ; nom de code COR3788. Préparation A une solution de 0,3 ml d'acide formique, 5 ml de solution éthanolique de méthylamine à 25% et 20 ml d'éthanol, chauffée vers 800C, on ajoute très lentement une solution éthanolique de 3 g d'acétyl-2 indanedione-1,3 Le chauffage est poursuivi pendant deux jours Le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu est recristallisé dans lVEthanol. Le rendement est de 75%. Propriétés physicochimiques Point de fusion : 1640C (éthanol). -1 Spectre IR : bandes CO à 1685 et 1640 cm Spectre de RMN dans DMSO D6 : 7,60 ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 2,75 ppm, singulet, 6 protons, N-CH3 ; 2,38 ppm, singulet,3 protons, CCH3. EXEMPLE V (Ethylamino-l éthylidène)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 = R3 = H et R2 = C H nom de code COR3789. Préparation A une solution de 0,25 ml d'acide formique, 2 ml de solution aqueuse d'éthylamine à 70% et 20 ml d'éthanol, chauffée vers 80-900C, on ajoute très lentement une solution de 2 g d'acétyl-2 indanedione-1,3 dans 100 ml d'éthanol. Le chauffage est poursuivi au reflux de l'éthanol pendant 2 jours. Le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu est purifié par passage sur colonne de gel de silice en éluant par du chlorure de méthylène. Le produit est recristallisé dans I'éthanol. Le rendement est de 84%. Propriétés physicochimiques Point de fusion : 1380C (éthanol). Spectre IR : bandes #c = O à 1685 et 1645 chez Spectre de RMN dans CDC13 : 10,73 ppm, singulet, 1 proton, NH ; 7,66 ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 3,47 ppm, multiplet, 2 protons, CH2 ; 2,67 ppm, singulet, 3 protons, CH3 ; 1,35 ppm, singulet, 3 protons, CH3. EXEMPLE V I (Isopropylamino-l éthylidène)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 1 R3 = H et R2 = CH (CH3)2 ; nom de code COR3792. Préparation A une solution de 0,25 ml d'acide formique, 2 ml dtisopropylamine et 20 ml d'éthanol, chauffée vers 800C, on ajoute très lentement une solution éthanolique de 2 g d'acétyl-2 indanedione-1,3. Le chauffage est poursuivi pendant 2 jours. Le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu est purifié par passage sur colonne de gel de silice en éluant par du chlorure de méthylène. Le produit ainsi obtenu est recristallisé dans 15 ml d'éther isopropylique. Le rendement est de 74%. Propriétés physicochimiques Point de fusion : 88CC (éther isopropylique). Spectre IR : bandes # (C=O) à 1685 et 1635 cm Spectre de RNN dans CDC13 : 10,75 ppm, singulet, 1 proton, NH ; 7,38 ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 3,95 ppm, septuplet, CH ; 2,67 ppm, singulet, 3 protons, CH3 ; 1,35 ppm, doublet, 6 protons, CH3. Les résultats d'études toxicopharmacologiques réalisées sur les produits selon la présente invention sont exposés ci-après. TOXICITE Administrés à la souris par voie orale à la dose de 300 mg/kg ou par voie intrapéritonéale à la dose de 200 mg/kg, les COR3760, COR3773, COR3774, OOR3789, COR3792 n'induisent aucune mortalité. Le COR3788 induit 100% de mortalité à ces doses et par ces voies d'administration, mais n'induit aucune mortalité quand il est administré par voie intrapérîtonéale à la dose de 100 mg/kg. Le COR3760 administré par voie orale à la souris, en solution dans le Tween 20% présente une DL50 de 736(594-911) mg/kg. PHARMACOLOGIE L'activité diurétique a été déterminée sur plusieurs modèles expérimentaux. Chez le rat soumis à une surcharge hydrique, administrés par voie orale à la dose de 20 mg/kg, le COR3760, le COR3789 et le COR3792 multiplient l'excrétion urinaire du sodium par respectivement un facteur 2,9, 3,1 et 5,9. Administrés à la dose de 10 mg/kg, dans les mêmes conditions, ces produits multiplient l'excrétion sodique par respectivement 2,3, 2,9, 2,8. Administré à la dose de 5 mg/kg dans les mêmes conditions, le COR3792 multiplie l'excrétion sodique par 3,3. La spîronolactone multiplie quant à elle l'excrétion sodique d'un facteur 3,6 à la dose de 20 mg/kg. Administré par voie orale chez le rat ou la souris soumis à une surcharge saline, le COR3760 augmente 11 excrétion urinaire volumétrique mesurée à la sixième heure de respectivement 49, 119 et 134% chez la souris et 28, 84 et 116% chez le rat après administration de 10, 20, et 40 mg/kg.Le COR3760 a été administré par voie orale au rat soumis à une surcharge hydrique et l'excrétion urinaire volumétrique, le sodium et le potassium excrétés ont été mesurés sur une période de 6 heures ; ces paramètres ont varié de respectivement +17%, +102%, +165% à 10 mg/kg, +19%, +147%, +180% à 20 mg/kg et +36%, +415% et +239% à 40 mg/kg ; le rapport Na/K passe de 0,56 chez les animaux témoins à 0,4 à 10 mg/kg, 0,49 à 20 mg/kg et 0, 8 à 40 mg/ kg. Au cours d'une seconde expérimentation, le COR3760 a entrainé des variations de +19%, +157%, +70% à 40 mg/kg, +19%, +319%, +90% à 60 mg/kg et +29%, +472% et +77% à 80 mg/kg; le rapport Na/K passe de 0,59 chez les animaux témoins à 0,88 à 40, 1,15 à 60 et 1,88 à 80 mg/kg. L'activité spasmolytique a été déterminée in vitro par la mesure de l'effet du produit à tester sur les contractions de l'iléon de cobaye induites par transmission transmurale électrique dans une solution de Krebs oxygénée à 320C. Le COR3773 utilisé à la concentration de 2 microg/ml entraine 50% d'inhibition de ces contractions. La papavérine présente la même activité à la même concentration. L'activité antiinflammatoire a été déterminée chez le rat par la mesure de l'inhibition de l'oedème induit par l'injection intraplantaire de 0,1 ml d'une suspension à 1% de carragénine chez le rat. Les produits à tester sont administrés par voie orale 1h avant l'injection de carragénine et la mesure est réalisée 3h après cette injection. Les COR3789 et COR3792 administrés à 100 mg/kg entrainent 43 et 42% d'inhibition. Administré à 200 mg/kg, le COR3773 entraine 53% d'inhibition. L'aspirine administrée dans les mêmes conditions à 150 mg/kg entraine 40% d'inhibition de l'oedème. L'activité bronchodilatatrice a été déterminée in vitro par la mesure du débit d'une solution de Tyrode à travers un poumon de cobaye isolé perfusé, contracté par l'addition au fluide de perfusion de 0,05 microg/ml de méthacholine. Les COR3760, COR3789, COR3792 utilisés respectivement aux concentrations de 50, 50 et 100 microg/ml augmentent ce débit de 50%. L'aminophylline entraine cette même activité à la concentration de 100 microg/ml. L'activité anticholinergique a été appréciée par la mesure des contractions induites par 0,1 microg/ml d'acétylcholine sur des segments d'iléon de cobaye isolés. Les COR3760, COR3789, COR3792 utilisés respectivement aux concentrations de 50, 25 et 25 microg/ml inhibent ces contractions de 80%. L'activité antidépressive a été déterminée dans le test de potentialisation de la toxicité de la yohimbine et dans le test de l'inhibition du ptosis induit par la réserpine. On injecte par voie sous cutanée à des souris, 1h avant l'administration par voie orale du produit à tester, une dose non léthale de yohimbine soit 15 mg/kg. Le C0R3760 administré à la dose de 100 mg/kg entraine 80% de mortalité dans ces conditions. Des souris reçoivent par voie orale le produit à tester 90 mn avant l'injection par voie intrapéritonéale de 5 mg/kg de réserpine solubilisée. On cote le ptosis selon un index allant de O à 6, la cote O correspondant à un ptosis maximum et la cote 6 à l'absence de ptosis; Le COR3760 conduit dans les conditions de l'expérience à un ptosis coté à 4 pour une dose de 200 mg/kg. L'activité anticalcique a été déterminée in vocero sur deux modèles expérimentaux. Sur oreillette gauche de cobaye stimulée électriquement à 150 battements/mn dans une solution de Tyrode pauvre en calcium (096 mM), les C0R3789 et COR3792 employés respectivement à 25 et 100 microg/ml inhibent de 50% l'augmentation de la force de contraction induite par l'addition de 096 mM de calcium. Le OOR3789 employé à la concentration de 10 microg/ml inhibe l'augmentation, induite par le calcium, des contractions spontanées de strips de veines mésentériques porte de rats normotendus. Compte tenu de leurs activités pharmacologiques jointes à une faible toxicité, les produits faisant l'objet de la présente invention pourront être utilisés en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Associés aux excipients habituels, ils pourront être utilisés par exemple dans le traitement des oedèmes cardiaques, rénaux ou hépatiques, de lthypertension artérielle, dans le traitement des manifestations spasmodiques en particulier des voies digestives et respiratoires9 dans le traitement des états asthmatiques, dans le traitement des états dépressifs, ou dans le traitement de l'angor. Associés aux excipients habituels, ils seront administrés, selon l'indication, par exemple par voie orale sous forme de dragées9 comprimés, sirops, ampoules, par voie rectale sous forme de suppositoires, par voie intramusculaire ou intraveineuse. Les doses administrées varieront selon l'indication et le sujet de 1 à 100 mg/kg en 1 à 6 prises pour la voie orale, de 1 à 100 mg/kg en 1 ou 2 prises pour la voie rectale, de 0,5 à 50 mg par injection pour les voies parentérales. R E V E N D I C A T I O N S 1) Nouveaux produits chimiques de formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyl inférieur tel que méthyl, R2 représente un groupement alkyl inférieur de C1 à C4 linéaire ou ramifié tel que méthyl, éthyl, isopropyl, R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore. 2) Procédé de préparation des produits selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acétyl-2 indanedione-1,3 ou son dérivé substitué sur le noyau aromatique par un atome de chlore et l'amine de formule générale HNR1R2 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyl inférieur tel que méthyl, R2 représente un groupement alkyl inférieur de C1 à C4 linéaire ou ramifié tel que méthyl, éthyl, isopropyl, en présence d'acide formique en solution dans un solvant tel que l'éthanol. 3) Nouveau médicament caractérisé en ce que le principe actif est constitué par au moins un produit selon la revendication 1. 4) Nouveau médicament selon la revendication 3 utile pour le traitement des oedèmes et de l'hypertension artérielle. 5) Nouveau médicament selon la revendication 3 utile pour le traitement des états spasmodiques. 6) Nouveau médicament selon la revendication 3 utile en tant que médicament psychotrope dans le traitement des états dépressifs. 7) Nouveau médicament selon la revendication 3 utile dans le traitement des états asthmatiques. 8) Nouveau médicament selon la revendication 3 utile dans le traitement de l'angor. 9) Composition pharmaceutique ou vétérinaire caractérisée en ce qu'elle 5 contient à titre de principe actif au moins un produit selon la revendication 1 en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié.