Brevet FR2568127A1 — publié le 19860131

La présente invention concerne des gels aqueux et leur utilisation en tant qu'implants de tis- sus mous. L'implantation de tissus mous est maintenant une technique chirurgicale relativement courante pour le remplacement de tissus adipeux, retirés par chirur- gie ou pour le remodelage de tissus mous tels que les seins si ceux-ci sont considérés comme inadéquats. Les matières ayant été utilisées jusqu'à présent compre- naient du caoutchouc de silicone et du polytétrafluo- réthylène expansé. Certains gels ayant une consistance et une fermeté ressemblant à celles du tissu adipeux normal ont été proposés, mais ils ont une résistance mécanique inappropriée. Une prothèse de dimension et forme calculées, préparée à partir d'une telle matière est introduite avec soin au-dessous de la peau ou du muscle intact pour produire la remise en forme néces- saire et l'incision est ensuite refermée. Durant la période qui suit immédiatement la cicatrisation des incisions, l'implant donne une impres- sion réaliste de tissu humain sain au-dessous de la peau le recouvrant. Cependant, la réaction des tissus débute en général très rapidement avec la formation progressive d'une interface fibreuse entre la prothèse et le tissu environnant. Ce tissu fibreux est couramment, soit plus rigide que l'implant, soit contractile et comprime ain- si l'implant en augmentant par conséquent sa rigidité. On peut même penser, pendant quelque temps, que ceci améliore le remodelage souhaité, en particulier dans le cas des seins, pour lesquels une forme ferme est inté- ressante. Cependant, la rigidité de la prothèse devient finalement perceptible, en produisant des nervures pro- nonc6es et le manque d'élasticité fait également ressor- tir l'aspect non naturel du sein remis en forme. Il est généralement constaté que ceci est psychologiquement perturbant pour la patiente. En effet, la remise en forme des seins par la chirurgie d'implants de tissus mous a soulevé des objections, en partie du fait que la rigidité éventuel- le de l'implant masque effectivement tout durcissement dû à un carcinome, rendant ainsi tout examen de routi- ne pour le dépistage du cancer du sein difficile ou impossible. La Demanderesse a maintenant découvert une matière qui convient en particulier pour être utilisée dans l'implantation de tissus mous. Après une implanta- tion sous-cutanée, intramusculaire et intrapéritonéale chez des animaux d'expérience sur une période de six mois ou plus, la réaction des tissus qui a été obser- vée est considérablement inférieure à celle occasionnée par les matières d'implants courantes en usage clinique. Ainsi, en général, la capsule entourant l'implant est plus mince que celle constatée avec des implants comparables en caoutchouc de silicone et en polytétrafluoréthylêne expansé et le collagène de la capsule est bien enveloppé et structure, en étant géné- ralement plus souple et moins attaché au tissu envi- ronnant. La fréquence de fibroblastes, de cellules mo- nonucléaires et de cellules géantes est également moin- dre. La présente invention s'étend à des implants de tissus mous constitués d'un hydrogel comprenant (a) un polysaccharide et/ou une protéine ou un poly- peptide gélifiables et (b) un polymère d'un dérivé hy- drophile d'acide acrylique ou méthacrylique. On peut facilement préparer de tels gels ayant une tension superficielle critique et une éner- gie libre de surface, situées approximativement vers les valeurs optimales pour la tolérance biologique. L'angle de contact avec l'eau est petit, inférieur à 300. Ceci est dû en partie au fait que la teneur en eau d'un tel hydrogel peut être très élevée, par exemple dans l'intervalle de 95 à 98 % en poids, de préférence d'environ 97 %. Ainsi, la matrice solide du gel peut ne constituer que 2 à 5 % en poids du gel, de préférence environ 3 %. L'hydrogel comprend de préférence le poly- saccharide,le polypeptide ou la protéine gélifiables et le polymère (méthacrylique dans la plage de rap- ports de 9:1 a 1:9 en poids, de préférence dans la plage de 1:9 à 4:6. Les hydrogels sont, de préférence, du type décrit dans le brevet du Royaume Uni GB-A-1594389. Ainsi, le dérivé hydrophile d'acide acrylique ou mé- thacrylique est, de préférence, un amide, mieux encore un acrylamide, ou un ester formé avec un alcanol, éventuellement un polyol, de préference un alcanol en C1 C6 tel que le méthanol ou l'éthanol. Pour réti- culer le polymère, on peut faire appel a des agents de réticulation bi- ou polyfonctionnels classiques tels que le N,Ne-mâthylène-bis-acrylamide. Le polysaccharide gélifiable est, de préfeé- rence, l'agarose ou la gélose, alors que parmi les pro- téines et polypeptides gélifiables, on préfère la géla- tine. En général, les hydrogels que l'on préfère avant tout comprennent (a) de la gélose avec (b) un polyacrylamide réticulé avec environ 2 % en poids de N,N'-méthylène-bis-acrylamide, avantageusement dans le rapport de 1:3 a 1:4, de préférence d'environ 1:3,5. Ce gel, lorsqu'il est entièrement gonflé à l'eau, con- tient environ 96,5 % en poids d'eau. Un gel de ce type est maintenant commercialisé par Geistlich Pharma à Wolhusen, Suisse, sous la marque déposée Geliperm. On doit remarquer que les gels de gélose sont généralement durs et cassants. Par ailleurs, les gels de polyacrylamide, même s'ils sont réticulés' sont relativement mous et collants. Les hydrogels ci- dessus contenant ces deux matières sont cependant non collants et ont une consistance très proche de celle des tissus humains à remplacer ou remodeler. Ainsi, le module d'élasticité de la matière de l'hydrogel est dans la même gamme que celui des tissus qu'il doit remplacer. Afin d'obtenir un tel module d'élasticité pour des implants de seins au si- licone, il est nécessaire d'utiliser une enveloppe externe en caoutchouc de silicone contenant du fluide de silicone Le polytêtrafluoréthylêne expansé est une matière plus ferme, bien que plus résistante qui est principalement utilisée pour remplacer une aponé- vrose et autres tissus membraneux. Les hydrogels ci-dessus sont également étonnamment résistants et sont en général très aptes à supporter les contraintes auxquelles ils sont soumis par les mouvements du corps. Un grand nombre des matiè- res antérieurement utilisées présentaient une certaine tendance à se rompre sous l'effet de ces contraintes. La résistance à la traction d'une bande d'essai en gel préféré du type gélose/poIysaccharide d'une épaisseur de 3,3 mm et d'une largeur de 20 mm est de 2-3 Newtons. On a observé des allongements de 75 à 150 %, même après un stockage de la matière pendant une durée allant jusqu'à 2,5 années. Il semble possible que le polyacry- lamide puisse empêcher une cristallisation de l'agaro- se, évitant ainsi la dureté, tandis qu'un certain de- gré de réticulation peut apparaître entre la gélose et le polyacrylamide, ce qui augmente la résistance de la matière. Cependant, si nécessaire, comme décrit dans le brevet du Royaume Uni GB-A-1594389, des matières de renforcement peuvent être incorporées dans le gel, par exemple des fibres ou des treillis. Les hydrogels à utiliser selon l'invention peuvent être préparés de la manière décrite dans le brevet du Royaume Uni ci-dessus. Ainsi, une solution aqueuse du polysaccharide ou de la protéine ou du poly- peptide gélifiable peut être mélangée avec une solution aqueuse du monomère hydrophile à polymériser, par exem- ple l'acryiamide, si on le désire avec un agent de ré- ticulation, et la polymérisation peut alors être amor- cée. Les deux composants forment ainsi une matrice ou réseau sensiblement homogène. L'hydrogel ainsi formé est ensuite lavé soigneusement pour éliminer toutes les matières n'ayant pas réagi. Pendant cette étape de lavage, l'hydrogel absorbe normalement l'eau jus- qu'à atteindre l'équilibre. On se rendra compte que lorsqu'une prothèse en une telle matière est implantée, elle atteindra l'équilibre avec l'eau et les matières dissoutes du fluide des tissus environnants. Il est possible, en conséquence, que la prothèse puisse être préparée à partir d'un hydrogel contenant une quantité d'eau inférieure à celle de l'équilibre et qu'une aug- mentation modérée de volume puisse avoir lieu par la suite par mise en équilibre avec l'eau provenant des tissus environnants. Le brevet du Royaume Uni GB-A- 2036042 décrit l'élimination d'eau des hydrogels du brevet du Royaume Uni GB-A-1594389 et la présente in- vention englobe l'implantation d'hydrogels ayant une concentration d'eau inférieure à celle de l'équilibre préparés par de telles méthodes. Si on le désire, l'eau contenue dans la prothèse peut contenir des substances dissoutes, tel- les que des sels, par exemple pour rendre le gel iso- tonique, ainsi que des agents antibactériens pour ré- duire l'infection et/ou des agents anti-inflammatoires pour réduire l'inflammation consécutive à une inter- vention chirurgicale. La préparation de la prothèse à partir de l'hydrogel peut être réalisée par des techniques de mise en forme employées avec les matières antérieure- ment utilisées. Ainsi, par exemple, dans le cas de prothèse pour les seins, on peut fabriquer des moules dans lesquels un implant d'hydrogel du profil souhai- té peut être coulé. En général, le chirurgien peut disposer d'une série de tailles normalisées pour le choix de l'implant approprié. Dans le cas de la chi- 2568 127 rurgie plastique, par exemple de la face, les implants peuvent comprendre des bandes de la matière découpées à la dimension par le chirurgien pendant l'interven- tion. Dans le cas d'implants musculaires, des blocs relativement importants de l'hydrogel peuvent être mis en forme par le chirurgien immédiatement avant l'implantation. On doit remarquer que bien que des implants de tissus mous aient été antérieurement introduits pour remplacer et/ou améliorer du tissu adipeux ou du tissus d'aponévrose, aucune matière n'a antérieurement été satisfaisante,pour remplacer le tissu musculaire. La Demanderesse a découvert, d'une façon surprenante, que des blocs importants de tissu musculaire peuvent être remplacés avec succès et, lorsque le sujet est rétabli de l'intervention chirurgicale, l'implant est tout juste palpable et une hypertrophie du muscle en- vironnant peut compenser le tissu musculaire perdu. La formation de tissu cicatriciel est minimale, de sorte que la prothèse influe peu ou pas du tout sur l'activité musculaire normale. Dans le cas de prothèse des seins, on peut faire appel à des techniques chirurgicales classiques. Ainsi, pour remplacement, par exemple après une mam- mectomie, les tissus dermiques externes sont incisés de manière à minimiser une cicatrisation inesthétique et, après l'enlèvement du tissu adipeux d'origine, une prothèse d'hydrogel appropriée peut être glissée en place et les incisions sont refermées. Pour une amé- lioration, il peut être préférable d'implanter la pro- thèse derrière le tissu du sein originel entre les muscles grand pectoral et petit pectoral. L'exemple, non limitatif, suivant est don- né à titre d'illustration de l'invention. EXEMPLE On met en suspension 20 g de gélose sous agitation dans 880 g d'eau désionisée et on chauffe à C jusqu'à dissolution complJète. On prépare à la temperature ambiante 1 litre d'une seconde solution aqueuse contenant 70 g d'acrylamide et 1,84 g de N, N'-méthylêne=bis-acryl-m de et l'ajoute à la première solution en mélangeant intlmement. Tout en poursuivant l'agitation, on ajoute 2,2 g de NNN ,N'tétrakis-- (2-hydroxypropyl)}thylènedlamine dilssous dans 60 g d'eau, puis 1,26 g de peroxydisulfate darmmonium dis- sous dans 40 g d'eau. Le mélange est à une temperature comprise entre 50 C et 559 C et commence à se polymériser immédiatemento Au bout de 10 minutes, le point de gé- lification est atteint. On laisse la charge refroidir pendant une nuit, la polymérisation s'achevant pen- dant ce temps. On débarrasse le gel des impuretés solubles par lavage avec de l'eau courante pure pendant 24 heu- res. Sous leffet de ce lavage, le gel gonfle à 135 % de son poids inl- Ce produit est maintenant com= mercialisé sous la désignation Gelipern par Geistlich Phariima Woilhusen, Suisse. Le gel peut ensuite être façonné pour former une protlese et utilisé comme implant de tissus par des î.=chniques chirurgicales classiques. (a) Etudes de tolérance biologique Des essais ont été effectués chez le rat, pour valuer la tolérance biologique après une implan- tation de six semaines, pour &valuer la tolérance bio- logique au bout de six mois, pour évaluer la biodégra- dation possible à long termes, et pour déterminer s'il apparaît une ihypersensibilité a retardemento Matiîère et méthodes Le Geliperm était sous forme de bande et a 8%8 implanté & lSétat totalement hydraté. Les implants d'essai mesuraient approximativement 5 x 5 x 3 mmno Les enimaux d'expérience étaient deg rats adultes Porton-Wister pesant 250-350 g. Les études de tolérance biologique, au bout de six semaines et de six mois, ont été effectuées sur 8 et 10 animaux respectivement, alors que les deux au- tres études impliquaient chacune 6 animaux. Dans tou- tes les études, on a utilisé trois sites d'implants, intramusculaire dans les muscles spinaux, sous-cutané dans la paroi abdominale latérale et intrapéritonéale. Pour les études de tolérance biologique, deux matières témoins ont également été étudiées cha- cune après une implantation de six semaines chez 8 animaux: du polydiméthylsiloxane S4lastic; marque déposée de Dow Corning Inc.J et du polytétrafluoré- thylêne microporeux expansé ore-Tex; marque déposée de W. L. Gore Associates]. Celles-ci ont été choisies à titre de matières présentant une bonne tolérance biologique reconnue dans le domaine d'application vi- sé et en usage clinique courant. La tolérance biologique a été évaluée par histologie quantitative, quant à l'épaisseur de cap- sule, la densité d'infiltration cellulaire et l'orga- nisation du collagène. Pour les études de biodégradation, les échantillons d'essai de Geliperm ont été déshydratés et pesés dans des conditions stériles, puis réhydra- tés avant implantation. A la fin de la période d'es- sai, les implants récupérés ont été de nouveau déshy- dratés et pesés. Ceci dans le but d'éviter des er- reurs dues à la variation de la teneur en eau de l'hydrogel. Pour l'essai d'hypersensibilité retardée après six semaines d'implantation en trois sites nor- maux, la peau du dos était rasée et des pièces d'es- sai de Geliperm ainsi qu'un tampon de gaze humide servant de témoin étaient appliqués sur le dos pendant 72 heures. L'animal était ensuite sacrifié et, après examen macroscopique, la peau du dos a été évaluée du point de vue histologique, quant à l'oedème, l'in- flammation et l'infiltration de lymphocytes ou d'autres cellules. Résultats On n'a pas constaté de réponse inappropriée au Geliperm, du point de vue macroscopique, au bout de six semaines ou de six mois d'implantation; en effet, de nombreux implants péritonéaux étaient libres à l'in- térieur de la cavité péritonéale, bien qu'encapsulés. Toutes les matières témoin des essais à six semaines étaient enveloppées dans l'intestin ou le péritoine et fortement liées par des adhérences. Au bout de 6 mois, l'épaisseur de la capsule entourant le Geliperm ne différait pas notablement de celle présentée à six semaines, cette épaisseur étant inférieure à 50 micromètres. Le collagène de la capsule était bien enveloppé et orienté parallèlement à l'in- terface de l'implant. L'épaisseur de la capsule était notablement inférieure à celle qui entourait les im- plants de Silastic et légèrement inférieure à celle des implants de Goretex. La fréquence des fibroblastes, des cellules mononucléées et des cellules géantes était plus faible dans le cas de Geliperm que pour les matiè- res témoins. On n'a pas constaté de signes de biodégrada- tion notable, au bout de trois mois, non plus que de signes d'évolution de la sensibilité cutanée. (b) Etudes de Chirurgie réparatrice: rats. Deux études ont été effectuées chez le rat: dans la première, une grande lacune musculaire dans les muscles spinaux de la région lombaire a été restaurée avec du polyacrylamide-agarose et l'aponévrose a été refermée dessus; dans la seconde, deux "implants mam- maires" ont été placés en situation sous-cutanée ou rétropectorale dans la région thoracique antérieure. Les implants musculaires ont été examines après six semaines et six mois. On n'a pas constaté d'invalidité fonctionnelle, chez les animaux, et le site de l'im- plant n'était pas perceptible à travers la peau vi- vante. Il n'y avait qu'une minime capsule fibreuse ( "implants mammaires présentaient également une é16- gère formation de capsule fibreuse et n'avaient pas changé sensiblement de consistance, lorsqu'ils ont été examinés jusqu'à trois mois après l'implantation. Dans les deux cas d'implantation à long terme, on a constaté peu de signes d'une persistance de réaction inflammatoire chronique et les cellules géantes étaient pratiquement absentes. (c) Etudes de Chirurgie réparatrice: chiens. Au cours d'une étude pilote, de grandes la- cunes (26 et 53 g) des muscles spinaux ont été créées chez 2 chiens et restaurées avec du Geliperm mis en forme à partir de feuilles de 13 mm d'épaisseur. Les deux chiens se sont bien rétablis et ont présenté une bonne résolution. Les lacunes n'étaient pas percepti- bles et les animaux disposaient d'une force et d'une amplitude normales de mouvement. Chez un autre chien, deux blocs sous-cuta- nés de Geliperm, pesant chacun 50 g, ont été places sous la peau du dos, l'un en surface et l'autre à la profondeur du muscle peaucier du cou. Après deux mois les plaies étaient bien cicatrisées sans induration résiduelle. L'implant le plus superficiel était per- ceptible, mais mou et mobile en même temps que le tissu sous-cutané. L'implant placé à la profondeur du muscle peaucier du cou pouvait être discerné à la pal- pation. REVENDICATIONS 1. Implants de tissus mous, destinés au rem- placement et/ou â l'amélioration de tissu mou animal ou humain, caractérlsés en ce qu'ils sont constitués o5 d'un hydrogel comprenant (a) un polysaccharide et/ou une protéine ou un polypeptide gélifiables et (b) un polymère d'un dériv hydrophile d0acide acrylique et/ ou méthacrylique. 2o Implants selon la revendication 1, ca- racticrisgs en ce que lhydrogel comprend (a) de la-gé- ose (agarose) et (b) un polyacrylamide réticuléo 3o implants selon la revendication 2g ca- ractérisés en ce qua le rapport du composant (a)- au composant (b) est situé dans la plage de 1 3 & i 4o !5 4.o Irplants salon l'une quelconque des re- vend!cations 1 i 3a carctrîsis en ce que la teneur en eau de!lhydrogel est de 95 & 98 - en poids. o Implants salon- lune quelconque des re- vendicatons!T î 4, caractérisés en ce quUil sont sous 26 la foimle de protheses en f-orîme de seino 6. Uti3isation de lihydrogel défini a la revendication 1 pocr 1i preparation d"un implant de tissu COu desotin au reimacement et/ou i lVaméliora- tion dunL tissu mCu 2umain ou animal. 7o Utilisation d0lhydrogel selon la revendi- cation 6 pour la -préparation du n implant destiné au rem!acement iet/ou a l!amélioration de tissu adipeux. 8o Utilisation d'hydrogel salon la revendi- c-at:ion 7 dans laquelle ledit implant est une prothise d Ce sein. 9. Ut!-isation d'hydrogel salon la revendi- Go 6pour la préparation d un implant destiné au l!aeu.n'-1t et/ou -!é lioration de tissu musculai- reo 1GOi H-Xydrogel, tel que d3fini dans la reven- dicatiotn 1, pour uti:lisation dans la preparation d'un imu}lant destiné au re-.lacement et/ou i amélioration de tissu mou animal ou humaino