Brevet FR2572397A1 — publié le 19860502

PROCEDE DE PREPARATION DE L'ACIDE 3-HYDROXY-3-METHYL-GLUTARIQUE. La présente invention concerne la préparation de l'acide 3-hydroxy-3méthyl-glutarique, répondant à la formule: OH I HOOC-CH2- C - CH2-COOH (I) AH et, précisément, un procédé perfectionné pour le préparer. L'acide 3-hydroxy-3-méthyl-glutarique (meglutol) est un composé présent dans l'organisme humain et il apparaît parmi les produits de la synthèse endogène du cholestérol il présente des propriétés hypolipidémiantes et hypecholestérolémiantes bien connues en thérapie et en corrélation avec sa propriété de réduire, si on l'administre à des doses appropriées, la synthèse du cholestérol. On synthétise ce composé selon divers procédés que l'on peut regrouper en quelques schémas de synthèse fondamentaux. A) l'oxydation par l'ozone et l'eau oxygénée du diallylméthylcarbinol, que l'on prépare lui-même en utilisant, comme réactif de Grignard, le bromure d'allyl- magnésium (J. AM. Chem. Soc., 76, 1.289, 1.954), suivie de l'oxydation dudit intermédiaire par- des permanganates alcalins (brevet belge n 872650 du 30 janvier 1.979). B) la réaction selon Reformatsky entre le bromo- acétate d'éthyle et l'acéto-acétate d'étyle (J.AM. Chem. Soc., 53, 1.843, 1.931; idem 75, 2.377, 1.953), ou la réaction entre des dérivés métalloalcalins d'acétates d'alcoyle et d'halogénures d'acétyle (demande de brevet européen 97.578 du 4 Janvier 1.984), suivies de la saponification du diester éthylique. C) l'hydrolyse par une base et l'eau oxygénée du nitrile glutarique, que l'on peut obtenir lui-même à partir de l-chloro2,3-époxy-2-méthyl-propane et de cyanure de potassium (synthesis 1.981, 791). A ces voies de synthèse fondamentales que l'on met en oeuvre en passant par plusieurs stades dont certains sont même difficiles ou dangereux pour la réalisation industrielle, il s'est ajouté récemment un nouveau procédé consistant en l'oxydation permanganique d'un intermédiaire, le 3- méthyl,3,5-pentane-triol, produit que l'on trouve actuellement sur le marché (demande de brevet européen 82344 du 29 Juin 1983): Ce procédé qui fournit directement le meglutol en une seule étape est donc potentiellement avantageux, surtout du point de vue industriel, par rapport aux procédés précédents. Les avantages de ce procédé ont été confirmés par nos vérifications au niveau du laboratoire, mais sa mise en oeuvre sur des appareillages de type industriel s'est avérée problématique et insatisfaisante dans ses résultats, surtout à cause de la grande quantité de sels minéraux présents dans le produit de réaction, dont dérivent deux types de problèmes: un aspect physique particulier du résidu de réaction qui, en raison de sa consistance vitreuse, ne peut être dissous dans les solvants indiqués avec les manipulations normales et les appareils en usage dans la production industrielle; la présence dans le produit de réaction brut de quantités élevées de sels minéraux ne pouvant être complètement éliminés par cristallisation sans diminution simultanée du rendement final en meglutol, à cause de ses caractéristiques hydrophiles. On a remédié à ces inconvénients par un nouveau procédé d'oxydation du 3méthyl-l,3,5-pentane-triol, susceptible de fournir du meglutol non accompagné de substance minérales, et convenant donc mieux pour être mise en oeuvre dans les installations industrielles. La présente invention concerne en effet un procédé de synsthèse du meglutol, consistant à oxyder par l'acide nitrique, selon le schéma 1, le 3-méthyll,3,5-pentane- triol, intermédiaire simple et facile à mettre en oeuvre dans toutes ses phases, dans les installations industrielles, et caractérisé, en conséquence, par rapport aux procédés connus, par son caractère économique et sa viabilité industrielle. SCHEMA 1 OH OH HO-CH -CH2-2-CH -C OH+nHNO3 - HOOC-CH2-s-CH - COOH 22 2CT 2H+H 3 2 2 CH3 CH Plus particulièrement, le procédé selon l'invention présente également des caractéristiques avantageuses par rapport au procédé décrit dans la demande de brevet européen 82344, du fait que l'utilisation de l'acide nitrique dans l'oxydation du 3-méthyl-1,3,5-pentane-triol a supprimé les inconvénients précités, rencontrés au cours de la mise en oeuvre industrielle avec les permanganates alcalins, tout en présentant également d'autres résultats positifs de façon détaillée, les avantages présentés par l'utilisation de l'acide nitrique sont les suivants 1. L'abscence de substances minérales dans le produit de réaction rend en premier lieu le procédé facile à mettre en oeuvre dans les installations industrielles et permet d'obtenir du meglutol de pureté elevée par cristallisation dans des acétates d'alcoyle, en supprimant également l'utilisation d'acétonitrile qui impose le respect de procédures particulières, du fait qu'il est toxique et dangereux. 2. Les rendements en meglutol sont, avec notre procédé, supérieurs à 60% (du rendement théorique), à comparer aux 40% que l'on peut obtenir avec le permanganate : ce résultat, associé à la différence de prix entre les deux oxydants, entraîne une réduction sensible du prix de meglutol (évalué uniquement pour les matières premières) obtenu par le procédé selon l'invention, qui est égal à % de celui prépare avec le permanganate. 3. Le procédé avec l'acide nitrique réduit les volumes des solvants de la réaction de 40 L/kg de meglutol obtenu à 8 L/kg, et supprime la filtration des quantités considérables de bioxyde de manganèse (3,8 kg/kg de meglutol), opération qui nécessite, comme il est connu, des durées non négligeables, ce qui entraîne donc également une diminution de l'incidence du coût de la main-d'oeuvre sur le produit finE1. Le proc-.3J selon l'invention consiste à ajouter progressivement le 3méthyl-1,3,5-pentane-triol à un excès d'acide nitrique de densitéé comprise entre 1,20 et 1,50, à une vitesse susceptible de maintenir, éventuellement avec un refroidissement simultané, la température du mélange de réaction au-dessous de 35 C, ce qui permet donc d'achever la réaction en 2 à 6 heures à des températures comprises entre 20 et 80 C. A la différence des résultats indiqués dans la littérature de la chimie concernant les oxydations effectuées avec l'acide nitrique, dans le cas présent, si l'on utilisait de l'acide nitrique de densité inférieure à 1, 20, il se formerait encore du meglutol, mais à des rendements très bas, et accompagné de nombreux sous-produits, alors qu'on a obtenu les résultats améliorés avec de l'acide nitrique de densité supérieure à 1,20, de préférence égale à 1,35, en laissant la réaction progresser aux environs de 30 C pendant 2 à 3 heures et en chauffant à la fin environ une demi-heure à une température de 40 à 60 C. On distille ensuite la solution de réaction sous vide à une températeure inférieure à 60 C, en récupérant une partie de l'acide nitrique non transformé, et en obtenant un résidu sous la forme d'une huile jaune clair que l'on dissout, sans difficulté, dans de l'acétate de butyle chaud, et qui fournit, par refroidissement, de l'acide 3-hydroxyl- 3-méthyl-glutarique, avec un titre de 98% et un rendement de 75%, environ. On peut cristalliser ultérieurement ce produit dans des acétates d'alcoyle, des dialcoyl-cétones ou des alcools, en obtenant, avec un rendement supérieur à 80%, un produit d'un titre de 99,5% environ. On va décrire à présent l'invention avec davantage de détails dans l'exemple non limitatif qui suit. EXEMPLE Dans un récipient de 1.000ml, on introduit 880g (10 moles) d'acide nitrique concentré (71,6%; D = 1,42), on s'assure que sa température n'est pas inférieure à 25 C, on ajoute, tout en agitant, une petite portion de 3-méthyl- l,3,5-pentane-triol, et l'on attend que le dégagement d'hyponitrites et l'élévation de température aient lieu, phénomènes indiquant que la réaction a démarré; on continue alors, en refroidissant extérieurement avec de l'eau et de la glace, à ajouter le 3-méthyl-l,3,5pentane-triol restant, 142g au total, à une vitesse calculée pour maintenir la température de réaction dans l'intervalle de 25 à 35 C, au cours de 2 heures environ. On laisse ensuite la réaction s'achever en maintenant la solution brune encore 2 heures à 25-35 C et une demi-heure à 50-55 C. On évapore la solution finale jaune clair sous vide à une température inférieure à 50 C, et l'on obtient 210g d'une huile jaunâtre que l'on dissout dans le même récipient dans 600ml d'acétate de butyle, on ajoute à la solution obtenue du carbone, on la filtre à chaud et on lui fait subir une distillation sous vide à une température inférieure à 60 C, jusqu'à ce qu'on recueille 100ml de distillat; on laisse refroidir le reste de la solution et il se forme immédiatement un précipité cristallin incolore que l'on filtre à la température de 10 C et que l'on sèche à l'étuve sous vide en obtenant 114g d'acide 3-hydroxy- 3-méhtyl-glutarique d'un titre de 98%. Le rendement est d'environ 75%. Une cristallisation ultérieure dans l'acétate de butyle fournit 97g (rendement 85%) d'acide 3-hydroxy- 3-méthyl-glutarique, d'un titre supérieur à 99,5%. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'acide 3-hydroxy- 3-méthyl-glutarique répondant à la formule OH HOOC-CH2-c-CH2-COOH () H3- caractérisé en ce qu'on oxyde le 3-méthyl-l,3,5-pentane- triol avec de l'acide nitrique. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation en ajoutant le 3-méthyl- 1,3,5-pentane-triol à l'acide nitrique avec une vitesse et des modalités permettant de provoquer la transformation du triol en acide 3-hydroxy-3-méthyl-glutarique. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la température initiale de l'acide nitrique au moment de l'addition du triol doit être supérieure à 15 C. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que les températures de réaction sont comprises entre et 80 C. 5. Procédé selon l'ensemble des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que l'acide nitrique utilisé a une densité initiale supérieure à 1,20. 6. Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que la densité de l'acide nitrique est comprise entre 1,35 et 1,45. 7. Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que les proportions molaires de l'acide nitrique par rapport au triol sont comprises entre 3: 1 et 12: 1.