Brevet FR2561524A1 — publié le 19850927

L'invention concerne des comprimés de principes actifs pharmaceutiques stables au stockage se délitant rapidement. Il est connu de mélanger ou d'enrober des prin- cipes actifs pharmaceutiques avec des adjuvants retardant la libération des principes actifs, et de les transformer en granules, qui peuvent être administrés directement sous cette forme ou peuvent être utilisés en thérapie après remplissage de capsules ou transformation en pilules. ILes médicaments à effet retard granulés connus jusqu'ici présentent des défauts multiples. Ainsi des difficultés se présentent par exemple en fabrication. Soit la fabri- cation était compliquée, parce que l'utilisation de solvant par exemple était indispensable ou les adjuvants n'étaient pas idéaux du point de vue de l'effet recherché, à savoir l'émission correctement retardée du principe actif. Des difficultés se présentaient aussi avec les propriétés de ces granulés, par exemple avec la possibilité d'écoulement ou la sensibilité à l'humidité, propriétés qui se manifes- tent lors de l'administration directe, par exemple en dosage ou 4ventuellement lors de la prise simultanée de nourriture ou de stimulant, ou lors du remplissage de capsules. En outre, des doses supérieures à 600 mg en cap- sules ne conviennent pas, car les capsules correspondantes sont trop grosses pour pouvoir être avalées. C'est pourquoi il a été proposé des comprimés de médicament se délitant rapidement qui se composent pour l'essentiel d'un mélange comprimés de d) un principe actif sous forme retard granulée et b) d'un agent de délitement à pouvoir de délitement élevé et propriétés liantes. En outre, les principes actifs ont été utilisés sous forme retard granulée en tant que grains enrobés, dont l'enrobage consiste essentiellement en un mélange homogène d'un ester d'acide polyacrylique insoluble dans l'eau mais dispersable dans l'eau et d'un éther de cellu- lose insoluble dans l'eau mais dispersable dans l'eau (EP-A-0 052 076). Les deux produits d'enrobage utilisés sont con- nus en tant que tels; utilisés individuellement ils ne conviennent pas au besoin exposé. Le premier produit d'en- robage cité est très thermoplastique et les grains enrobés préparés avec lui tendent à s'agglomérer. D'autre part, le deuxième cité donné aux quantités et procédés de transfor- mation habituels un enrobage retardant trop peu efficace. La combinaison des produits d'enrobage individuellement inadaptés donne cependant un très bon résultat. Ainsi les premiers granulés de médicament préparés s'écoulent facile- ment, sont insensibles à l'humidité, neutres au goût et atteignent l'émission souhaitée retardée avec une grande régularité. Grace à des examens microscopiques, on a cons- taté en outre que chaque grain de produit actif est recou- vert très régulièrement, de sorte qu'il conserve pour l'es- sentiel sa forme initiale. Comme principes actifs pour les formes retard de médicaments granulés conviennent entre autres des substan- ces en grains ou cristallines. Particulièrement adaptés sont les grains solides ou monocristaux dans la plage de taille 0,3 - 2 mm (diamètre), qui présentent une certaine résistance mécanique, ce qui lors de la transformation fi- nale en granulé est particulièrement important. Comme matériau d'enrobage on utilise d'une part des esters d'acide polyacryliques de formule - - CH2 - t-. t:0 ti R = H, CH3 R' = CH3, C2H5 De tels produits sont obtenus par polymérisation en émulsion et renferment le copolymère d'un poids molécu- laire de quelques 100 000 sous forme de particules de latex avec un diamètre d'environ 1 gm ou inférieur. Un produit correspondant particulièrement bien adapté et commercialisé par R6hm Pharma GmbH, Darmstadt (RFA) sous la marque Eudragit E 30 D sous forme de dispersion aqueuse, et re- présente un copolymère acrylate d'éthyle-méthacrylate de méthyle-70:30 d'un poids moléculaire de 800 000. D'autre part on utilise l'éthylcellulose comme produit d'enrobage. Un produit convient particulièrement bien qui est commercialisé par FMC Corporation, Philadelphie (Pennsylvanie, EUA), sous la marque Aquacoat ECD 30, et plus précisément sous forme d'une dispersion aqueuse de polymère à 30 % avec une taille de particule réduite (latex) et une répartition de particules étroite. Les deux produits d'enrobage qui viennent d'être cités [poly(acrylate + méthacryl&te) de (méthyle + éthyle) et éthylcellulose] sont utilisés en rapport pondéral de 2,1: 1 à 5: 1, mais en particulier dans le rapport 3: 1. Comme agent de délitement à haut pouvoir de délitement et propriétés liantes pour les comprimés préparés selon l'invention on utilise de la polyvinylpolypyrrolidine réti- culée (PVPP-XL), comme par exemple la Polyplasdone XL commercialisée par GAF Corporation, New-York, N.Y. (EUA) ou Kollidon CL (BASF, Ludwigshafen/Rhin, RFA). Pour éviter des phénomènes de démélange entre les grains de médicament enrobés relativement gros et les particules d'agent dedéli- tement relativement petites on peut remplacer une partie d'agent de délitement par de la cellulose microcristalline (par exemple Avicel), ce qui permet de conserver les bon- nes propriétés de désagrégation. De préférence on utilise un mélange de PVPP-XL et d'Avicel en rapport 1:1,3 à 1,5. Pour les adjuvants habituels de la mise en pas- tille, il s'agit avant tout de liants, lubrifiants et antimottants. Les comprimés de médicament à délitement rapide préparés selon la technique actuelle ont cependant un défaut: Il ne sont pas stables au stockage à températures élevées, c'est-à-dire au dessus de 20 C. Cela se manifeste par le temps de délitement qui augmente considérablement, ce qui ne permet plus d'assurer l'effet thérapeutique. On a maintenant trouvé qu'ur excellente stabilité au stockage à haute température est obtenue de manière sur- prenante, quand on mélange aux grains déjà enrobés non seu- lement des quantités minimes de dioxyde de silicium collol- dal (par exemple l'Aerosil commercialisé par Degussa, Francfort (RFA)), mais au contraire en ajoutant aux grains enrobés des quantités minimes de talc. Les comprimés de principe actifs pharmaceutiques à délitement rapide stables au stockage sont ainsi caracté- risés en ce qu'ils sont constitués pour l'essentiel d'un mélange comprimé de a) une quantité efficace d'un principe actif pharmaceutique sous forme de grains, qui est recouvert d'un produit d'enrobage qui consiste pour l'essentiel en un mélange homogène d'un poly(acrylate + méthacrylate) de (méthyle + éthyle) insoluble dans l'eau mais dispersable dans l'eau et d'une éthylcellulose insoluble dans l'eau mais dispersable dans l'eau, dans lequel le rapport pondéral de l'ester acrylique à l'éthylcellulose vaut 2,5: 1 à 5: 1, b) talc c) dioxyde de silicium colloidal et polyvinylpolypyrro- lydane réticulée comme agent de délitement à pouvoir de délitement et propriétés liantes élevés. La préparation des grains de principes actifs utilisés selon l'invention peut se faire de la maniere déjà connue. Ceux-ci sont prépares dans les appareils de pulvérisation en lit fluidisé connus ou dans des cuves à dragéifier. Le mélange de produit d'enrobage est ajouté sous forme de dispersion aqueuse à environ 30 C. La pul- vérisation se déroule au mieux avec de l'air à une tempé- rature de 25 à 30 C. De cette façon on obtient chaque grain enrobé, c'est-à-dire qu'il ne se produit pas d'agglo- mération indésirable en granulés. Les grains de médicament obtenus sont tout d'abord mélangés à du talc. Ensuite on comprime les grains de médicament ainsi obtenus avec du dioxyde de silicium colloidal, de la polyvinylpolypyrroli- done réticulée comme agent de délitement à pouvoir de déli- tement élevé et de bonnes propriétés liantes et avec les adjuvants usuels de pastillage dans une large plage de dosage en corps moulés, comme par exemple des comprimés ronds ou en forme de capsule. Si un comprimé doit être préparé à partir de deux ou plusieurs principes actifs, on peut préparer séparément des grains colorés individuel- lement, ce qui favorise leur reconnaissances et avertir le patient qu'il s'agit d'un médicament qui renferme deux ou plusieurs principes actifs. Chaque principe actif supplé- mentaire peut naturellement aussi être ajouté sous forme non retardée. Les comprimés ainsi préparés ont la propriété de déjà se déliter dans l'estomac rapidement en grains indi- viduels et ainsi de s'y disperser correctement. De cette façon on empêche une surconcentration locale du principe actif dans le tractus digestif et assure une émission ré- gulière du principe actif et une dispersion dans un large domaine de résorption. On a constaté par étude microsco- pique, que chaque grain n'est pas endommagé par la compres- sion de sorte que lors de la libération du principe actif des grains, celui-ci peut céder pratiquement complètement sa propriété avantageuse initiale. Les comprimés selon l'in- vention sont stables aussi au stockage à haute température, c'est-à-dire qu'ils présentent des propriétés constantes de délitement. Pour préparer les comprimés selon l'invention on peut utiliser les presses à pilules usuelles. Comme la résistance mécanique des comprimés est étonnamment bonne on peut préparer toutes les formes sou- haitées, comme par exemple les comprimés ronds, en capsule ou bâtonnet avec ou sans entaille de cassure ou avec des estampages spécifiques de la société. Comme principes actifs à transformer selon l'in- vention sous forme de granulés ou de cristaux de taille appropriée conviennent en principe tous ceux qui sont ad- ministrés par voie orale et pour lesquels on souhaite une émission retardée dans le tractus digestif. La présente invention est particulièrement avantageuse cependant en utilisation de principes actifs qui peuvent provoquer à concentration élevée des irritations locales de la muqueuse dans le tractus digestif et qu'il faut administrer en doses individuelles importantes. Cela concerne par exemple le chlorure de potassium qui est administré dans les états de manque de potassium, par exemple dans le traitement par diurétiques salins, ou pour les sels de lithium utilisés en psychothérapie. Dans le cas d'un comprimé de chlorure de potassium on peut associer un deuxième principe actif, par exemple sous forme non retardée, en particulier un diuréti- que (par exemple hydrochlorothiazide) en présence des adjuvants. Cela peut être réalisé par exemple en mélangeant les additifs au deuxième principe actif. Si cependant il y a un écart considérable entre les tailles de particules de ce deuxième principe actif et les particules de chlorure de potassium enrobées, il peut se produire un démélange partiel, ce qui conduit à un dosage imprécis des principes actifs. C'est pourquoi il peut être avantageux de compri- mer le deuxième principe actif de manière habituelle d'abord en un noyau et ensuite de comprimer autour de ce noyau les particules enrobées de chlorure de potassium avec les additifs. Par délitement rapide d'un tel comprimé le diurétique est libéré immédiatement et est tout de suite pharmacologiquement efficace, tandis que le chlorure de potassium comme déjà mentionné n'est libéré que peu à peu. EXEMPLE 1: Composition: Par dose Par préparation Cristaux de chlorure de de potassium avec taille de particules de 0,3-0,6mm 600,0 mg 3000 g EudragiC E 30D solide 140,0 mg 700 g Aquacoat E CD solide 44,0 mg 220 g Talc (Pharmacopoe Helvetica) 12,0 mg 60 g Aerosil 200 2,0 mg - 10 g AviceJ PH 101o 68,0 mg 340 g Polyplasdone XL 50,0 mg 250 g Stearate de magnésium 4, 0 mg 20 g 920,0 mg 4600 g Préparation A - Grains enrobés Du chlorure de potassium est pulvérisé avec un mélange de dispersions d'Eudragit E30D et d'Aquacoat ECD30 dans un granulateur à lit fluidisé (par exemple un granulateur à lit fluidisé Aeromatik AES 1.30) à une température d'entrée d'air de 28 C pour un débit de ao g/minute dans le même sens. Pendant le processus de pulvérisation il faut maintenir agité le mélange des dis- persions. Après pulvérisation de la totalité du mélange de dispersion le KCl enrobé est séché pendant 10 minutes en- viron au sécheur à lit fluidisé (par exemple sécheur à lit fluidisé Aeromatik AES 1.30) avec une température d'air à l'entrée de 28 C. On ajoute et mélange aux grains de KCl séchés du talc pendant 10 minutes. Le mélange est ensuite tamisé sur un tamis de 1,5 - 2,0 mm pour éliminer les agglomérats éventuels de KCl. B - Comprimés Le mélange préparé selon A de grains de KCl enro- bés et de talc est mélangé pendant 10 minutes à de l'Avicel PH101, Polyplasdone XL, Aerosil 200 et stgarae de magné- sium. Le mélange ainsi préparé est comprimé sur une machine à pilules du commerce (par exemple Kilian PharmaI) en comprimés en forme de bâtonnet de 17,4 x 8,6 mm. Propriétés de délitement des comprimés (Testeur de délitement USP eau 37 C) Après préparation Apres stockage de 3 mois à 350C EXEMPLE 2 Composition: Par dose Par préparation Grains de KCl enrobés et traités au talc se- lon l'exemple l A 796,0 mg 796 g granulé d'hydrochlorothiazide (voir cidessous) 50,0 mg 50 g Avicel)PH 101o 68,0 mg 68 g PolyplasdoneêXL 50,0 mg 50 g Aerosil\200 2,0 mg 2 g Stéarate de magnésium 4,0 mq 4 g 970,0 mg 970 g Préparation A) 75 g d'hydrochlorothiazide, 1,5 g d'Aerosil 200, 55,5 g d'hydrophosphate de calcium SP 2AQ et 18 g de sel de sodium de carboxyméthylamidon sont parfaitement mélangés avec 200 g d'eau déminéralisée, granules dans un granu- lateur à lit fluidisé STREA 1 et séchés à 45 C dans un sécheur à lit fluidisé STREA 1. Le granulé séché est broyé dans un tamis cylindrique de maille 0,5 mm. B) 50 g du granulé broyé sont parfaitement mélangés avec des grains de KCl enrobés et traités au talc selon l'exemple 1A. Ensuite on ajoute et mélange les adjuvants de comprimés mentionnés ci-dessus et on comprime le mélange ainsi préparé sur une machine à pilules du com- merce (par exemple Korsch EKO) en bâtonnets de 16,4 x 8,6 mm. Propriétés de délitement de comprimés chlorure de potassium- hydrochlorothiazide (Testeur de délitement USP dans l'eau à 37 C): Propriétés de libération de chlorure de potassium après préparation des comprimés: comme Exemple 1. EXEMPLE 3: Composition Par dose Par préparation Grains de ECl enrobés selon exemple 1 A 796,0 mg 796 g Granulé d'hydrochlorothia - zide selon exemple 2 A 50,0 mg 50 g Avicel PH 101o 68,0 mg 68 g Polyplasdone XL 50,0 mg 50 g Aerosil 200 2,0 mg 2 g Stearate de magnésium 4,0 mg 4g 970,0 mg 970 g Préparation A) 50 g de granulésd'hydrochlorothiazide obteni selon l'exemple 2A sont comprimés sur une machine de commerce à pilules pour préparer des comprimés enrobés (par exemple Manesty Dry Cota) en comprimés ronds de 6 mm de diamètre. B) Chacun des comprimés ainsi obtenus est introduit méca- niquement dans le mélange préparé des autres composants des comprimés terminus et l'ensemble est pressé en com- primés en forme de bâtonnet de 14,4 x 8,6 mm (par exem- ple sur la même machine qu'en A). Propriétés de délitement de comprimés enrobés chlorure de potassium/hydrochlorothiazide: Comprimé d'hydrochlorothiazide préparation des comprimés enrobés: comme Exemple 1. R E V E N D ICATIONS 1.- Comprimés de Principes actifs pharmaceutiaues à délitement rapide qui sont constitués pour l'essentiel d'un mélange comprimé de: a) une quantité efficace d'un principe actif pharmaceutique sous forme de qrains, qui est recouvert d'un produit d'enrobage qui consiste pour l'essentiel en un mélange homogène d'un polv-(acrylate + méthacrylate) de (méthyle + éthvle) insoluble dans l'eau mais dispersable dans l'eau et d'une éthylcellulose insoluble dans l'eau mais dispersable dans l'eau, dans lequel le rapport pon- déral de l'ester acrylique à l'éthylcellulose vaut 2,5:1 à 5: 1, b) talc; c) dioxyde de silicium colloïdal et polyvinylpolyDyrrolidone comme agent de délitement à pouvoir de délitement et propriétés liantes élevées. 2.- Comprimés de Drincipes actifs pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisés en ce que le rapport de mélanqe des produits enrobants vaut 3: 1. 3.- Comnrimés de médicaments selon la revendica- tion 1, caractérisés en ce que l'agent de déliterent consiste en un mélanqe de polvvinvlDolyvDyrrolidone et de cellulose microcristalline. 4.Comprimes de principes actifs pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisés en ce que le chlorure de potassium principe actif de médicament à un diamètre compris entre 0,3 et 1,2 mm. 5.- Comprimés de principes actifs pharmaceuti- ques selon la revendication 1, caractérisés en ce aue le chlorure de potassium principe actif de médicament a un diamètre compris entre 0,5 et 1,2 mm. 6.- ComDrimés de principes actifs pharmaceuti- qcrues selon la revendication 4 ou 5, caractériséen ce que les produits de la phaseexterne (c) contiennent un diuré- tique. 7.- Procédé de répnaration de comprimés de principes actifs Dharmaceutiques se délitant rapidement et stables au stockage, caractérisé en ce qu'on mélange et l'on comprime une quantité efficace d'un principe actif oharmaceutique sous forme de grains, qui est recouvert d'un oroduit d'enrobage qui consiste pour l'essentiel en un mélange homoqgène d'un noly-(acrylate + méthacrvlate) de (méthyle + éthyle) insoluble dans l'eau mais dispersable dans l'eau et d'une éthyl- cellulose insoluble dans l'eau mais dispersable dans l'eau, dans lequel le rapport Dondéral de l'ester acrvliaue à l'éthvlcellulose vaut 2,5: 1 à 5: 1 d'abord avec du talc et ensuite avec du dioxyde de silicium colloidal et enfin avec de la DolyvinvlpolyPvrrolydone réticulée comme agent de délitement essentiel à pouvoir de délitement et propriétés liantes élevés.