Brevet FR2571046A1 — publié le 19860404

Procédé de -préparation de mannitol granulaire directement comoressible L'invention a pour objet un procédé de préparation de mannitol granulaire directement compressible. Le mannitol, de par ses propriétés, notamment de par sa saveur et son hygroscopicité faible, constitue un excipient pharmaceutique de choix dès lors qu'on le rend directement compressible; or, il ne présente pas naturel- lement cette propriété notamment lorsqu'il est.obtenu par cristallisation dans l'eau. On trouve déjà, dans le commerce, du mannitol di- rectement compressible sous forme granulaire, avec ou sans liant de granulation. Lorsqu'il n'y a pas de liant, la compressibilité du produit n'est pas très satisfaisante et la friabilité est en outre trop élevée. Par ailleurs, la présence d'un liant --qui combat la friabilité et augmente la compressibilité-- n'est pas très prisée par l'utilisateur. Il existait, par conséquent, un besoin de mannitol granulaire directement compressible ne comportant pas de liant et de propriétés de compressibilité et de friabilité améliorées par rapport à celles des produits déjà exis- tants. C'est ce besoin que la Société Demanderesse s'est efforcé de satisfaire. Or, elle a eu le mérite de trouver qu'il était possible de préparer un tel mannitol granulaire directe- ment compressible, exempt de liant et de propriétés de friabilité et de compressibilité améliorées, en soumettant du mannitol poudre à un traitement d'extrusion dont les paramètres de température, durée et pression sont choisis de façon telle qu'à la sortie de la zone d'extrusion le mannitol ainsi traité se trouve à l'état partiellement fondu. En conséquence, le procédé de fabrication du man- nitol granulaire directement compressible conforme à l'in- vention est caractérisé par le fait qu'une matière pre- mière essentiellement constituée de mannitol poudre est soumise à un traitement d'extrusion à l'intérieur d'une installation comprenant une zone de chauffage et une fi- lière d'extrusion, le débit d'alimentation de l'installa- tion en matière première ainsi que les paramètres du trai- tement d'extrusion, à savoir la température régnant à l'intérieur de la zone de chauffage, le diamètre de la filière d'extrusion et la vitesse d'entraînement de la ma- tière première à l'intérieur de la zone de chauffage étant sélectionnés de façon telle qu'à la sortie de la filière et avant la sortie du mannitol de cette dernière, ledit mannitol soit partiellement fondu. Selon un mode de réalisation avantageux du susdit procédé, on traite la matière première à l'intérieur d'une installation d'extrusion du type bi-vis comportant une fi- lière d'extrusion et on sélectionne les paramètres du traitement d'extrusion de façon telle que la matière pre- mière se trouve à une température de 160 à 170'C et, de préférence, de 165 à 168'C à l'intérieur de la filière et avant la sortie du mannitol de cette dernière. Dans ces conditions, on estime que la proportion de mannitol fondu est de 30 à 90,X. et plus généralement de 50 à 80 X. Le temps de passage du mannitol à travers l'ins- tallation d'extrusion se situe avantageusement dans une plage de 0,5 à 10 minutes, de préférence de 1 à 4 minutes. L'invention vise encore d'autres dispositions. qui s'utilisent de préférence en même temps et dont il sera plus explicitement question ciaprès et elle pourra, de toute façon, être bien comprise à l'aide du complément de description qui suit ainsi que du dessin annexé et de l'exemple, lesdits complément de description et exemple étant relatifs à des modes de réalisation avantageux. La figure 1 du dessin représente, en coupe schéma- tique, une installation d'extrusion du type de celles pou- vant être utilisées dans le cadre du procédé selon l'in- vention. La figure 2 est une coupe diamétrale cotée d'un comprimé préparé à partir de mannitol compressible, ce comprimé servant à effectuer certaines mesures caracté- risant la compressibilité du mannitol obtenu conformément à l'invention ainsi que celle des mannitols compressibles de l'art antérieur. Se proposant, par conséquent, de fabriquer, con- formément à l'invention, du mannitol granulaire directe- ment compressible sans intervention d'un liant et présen- tant une friabilité abaissée par rapport à celle du manni- tol directement compressible de l'art antérieur, on s'y prend comme suit ou de façon équivalente. La matière première qui est soumise au traitement d'extrusion est constituée de mannitol poudre essentielle- ment sous forme de mannitol cristallisé. Dans la pratique, on utilise des cristaux natifs de mannitol, c'est-àdire des cristaux obtenus de façon conventionnelle par cristallisation dans l'eau; dans la pratique également, on ajoute à ces cristaux natifs, par recyclage, la partie du mannitol, obtenue à l'issue du procédé, qui n'est pas utilisable commercialement, par exemple en raison d'une granulométrie trop faible. Les cristaux de mannitol sont introduits dans une installation d'extrusion sous forme de poudre, éventuel- lement en présence d'une faible quantité d'eau inférieure à 4 X et, de préférence, inférieure à 2 X. La température de ces cristaux est généralement comprise, à l'entrée de l'installation d'extrusion, entre - 4 et 80 C sans que cela constitue un facteur limitatif de l'invention. L'installation d'extrusion est constituée avanta- geusement par une installation, ou extrudeuse, du type bi- vis comprenant, comme montré à la figure 1: - un système d'alimentation, notamment une trémie doseuse et mélangeuse 1, - une zone de malaxage H comprenant un système à deux vis sans fin 2 disposées à l'intérieur d'un carter 3, notamment en acier nitruré, et entrainées en rotation par un mécanisme non montré, - une sortie comprenant une ou plusieurs filières 4 de différentes formes. - des moyens de chauffage 5 permettant de contr6- ler la température de la zone de malaxage, ces moyens de chauffage 5 étant constitués par exemple par des résistan- ces électriques, par un système de chauffage par induction ou à la vapeur et par des moyens de refroidissement non montrés disposs à l'extérieur du carter ou à l'intérieur et se présentant par exemple sous la forme de serpentins logés dans le carter, d'un circuit de fluide de refroidis- sement logé à l'intérieur de la vis, et autres. La matière première entrant par l'organe d'alimen- tation dans la zone de malaxage est soumise, grace à la compression réalisée dans les spires de la vis, à un ci- saillement et à un frottement mécanique intenses simulta- nément à l'échauffement induit par l'élément chauffant. L'extrusion constitue, par conséquent, un traite- ment thermo-mécanique. Pour fixer les idées, on signale qu'on a obtenu de bons résultats avec une extrudeuse du type bi-vis mise sur le marché sous la dénomination "BC 82" par la Société CREUSOT-LOIRE. Les deux vis se copénètrent et tournent dans le même sens. La zone de malaxage est chauffée par induction et la température peut donc y être facilement régulée. 7 1046 L'avantage essentiel de ce mode de chauffage est sa souplesse d'utilisation et son contrôle aisé au moyen d'une boucle de régulation simple (thermocouple/dispositif de commande de l'alimentation électrique des moyens de chauffage par induction). Il se pourrait que l'existence d'un champ électromagnétique intense exerce une influence sur les propriétés du produit. Dans le cas de l'installation utilisée dans le ca- dre de l'exemple décrit plus loin, la filière utilisée était de forme cylindrique-et avait un diamètre de 3 mm. La température de la zone de chauffage est obtenue en imposant au système de chauffage une valeur prédétermi- née. Dans le cas de l'installation d'extrusion dont il vient d'être question, cette valeur est comprise entre 230 et 300'C, de préférence entre 260 à 300'C et, plus préfé- rentiellement encore, voisine de 280'C. Les caractéristiques mécaniques des vis et leur vitesse de rotation sont choisies de façon telle que la durée du séjour de la matière première à l'intérieur de la zone de chauffage soit voisine de 2 minutes. Grâce au choix de l'ensemble de ces paramètres, la température de la matière première ayant subi le traite- ment, est de 165 à 168'C à l'intérieur de la filière et avant sa sortie de cette dernière. Le mannitol obtenu à la sortie de l'installation d'extrusion est successivement soumis: - à un refroidissement, - à un broyage, - à un tamisage et - à un recyclage des fines (particules de taille trop faible pour être retenues par le plus petit tamis de l'installation) au niveau de l'alimentation de l'extru- deuse. Avant de tester les performances en compression du mannitol ainsi obtenu, on lui fait comprendre un agent $ lubrifiant, en l'occurrence par exemple du stéarate de magnésium. On donne ci-après un exemple illustrant le pro- cédé. EXEMPLE Du mannitol cristallisé d'une pureté chimique su- périeure à 98 Z et d'une teneur en eau de 0,07 Z, est uti- lisé pour alimenter une extrudeuse "BC 82" de la Société CREUSOT-LOIRE du type décrit ci-dessus. La vitesse des vis est réglée de manière à ce que le débit de l'installation soit de 250 kg/heure et que le temps de contact soit de 2 minutes. La température de consigne du système de chauffage est programmée à 270'C, ce qui permet d'obtenir à la sor- tie de l'extrudeuse du mannitol à une température de 166 C. Ce mannitol se présente sous la forme de bâtonnets qui sont broyés à l'aide d'une broyeuse du type à marteaux. Par tamisage, on sépare les fines qui sont recy- clées au niveau de l'alimentation de l'extrudeuse. Pour montrer l'avantage qu'il y a à utiliser, dans la fabrication de mannitol directement compressible, le procédé conforme à l'invention, on a procédé aux mesures et essais comparatifs qui vont être décrits. Ces essais portent: - sur le mannitol granulaire directement compressible selon l'exemple et, à titre de comparaison, - sur un premier mannitol granulaire directement com- pressible du commerce sans liant, ainsi que - sur un deuxième mannitol granulaire directement com- pressible comportant 1,5 Z en poids d'un liant cons- titué de gélatine. On détermine tout d'abord la répartition granulo- métrique et la granulométrie moyenne (correspondant à 50 Z de la distribution en masse) des différentes poudres de mannitol soumises aux essais comparatifs et notamment au test de compression. On mesure également l'indice d'écoulement de ces poudres en ayant recours à la méthode de CARR telle que décrite par CARR R.L. dans Chem. Eng. 72, N' 1, 163, 168, (1965) et Chem. Eng. 72, N' 2, 69-73 (1965); on utilise, pour ce faire, un appareil connu sous la marque "HOSOKAWA POWDER TESTER" et fabriqué par MICROMERITICS, Osaka (Japon). On détermine également la friabilité de ces pou- dres. Cette propriété est caractérisée comme étant repré- sentée par le pourcentage de particules n'ayant pas résis- té à un concassage dans un appareil appelé friabilimètre. En l'occurrence, on a utilisé celui de marque "ERWEKA TA". Cet appareil contient 5 billes d'acier identiques de 1,7 cm de diamètre et de 18,87 g chacune. On y introduit 15 g d'une fraction granulométrique de 400 à 500 microns de la poudre testée et on met l'appa- reil en rotation à 25 tours/minute pendant 15 minutes. On détermine par pesée, à la fin du concassage, la proportion, exprimée en Z, que représente le résidu retenu par un tamis de largeur de maille de 351 microns; la va- leur de la friabilité correspond au complément à 100 de cette dernière valeur. Plus le chiffre ainsi obtenu est grand, plus la friabilité est grande; il est rappelé que l'on recherche les poudres de faible friabilité. Enfin, on détermine la compressibilité de ces dif- férentes poudres; cette compressibilité est traduite en termes de "résistance à la rupture", exprimée en newton et mesurée sur des comprimés préparés à l'aide des diverses poudres de mannitol. Les comprimés sont fabriqués sous une pression de 196,133 MPa dans une presse rotative à haut rendement du type P 1000 fabriquée par la Société WILHELM FETTE GmbH (2503 Schwarzenbeck - R.F.A.) et équipée des jauges de me- sure des forces de compression et d'éjection. Ces comprimés sont ronds, biconcaves et se pré- sentent sous la forme et avec les dimensions résultant de la-figure 2. La compressibilité est exprimée, comme indiqué plus haut, par la valeur en newton de la résistance à la rupture, mesurée sur les comprimés à l'aide d'un duromètre ERWEKA TB 24, équipé d'un chevalet de support de tablettes ayant une distance entre appuis de 10,55 mm (cet appareil est construit par ERWEKA APPARATEBAU GmbH - 6056 Heusen- stamm - R.F.A.). Les résultats de ces mesures ainsi que la réparti- tion granulométrique, la granulométrie moyenne, la teneur en lubrifiant constitué par du stéarate de magnésium, les indices d'écoulement et la friabilité des diverses poudres sont réunis dans le tableau ci-après. T A 8B L E A U Mannitol Mannitol directement Mannitol directement selon l'invention compressible du compressible avec liant (exemple) commerce sans liant (1, 5Z de gélatine) Répartition granulo-) > 1000 pm 3 8,1 3 métrique en Z) > 500 pm 77 95 77 cumulé en masse) > 250 pm 99 99 99 Granulométrie moyenne (en pm) 620 860 650 Teneur en Z de stéarate de magnésium 0,5 0,8 1 Résistance à la rupture (en newton) 114,7 59,8 130,4 Friabilité (en Z) 75 81 70 Ecoulement (indice de Carr) 85 82 85 r, U" 71046 Il résulte de ce tableau que le mannitol suivant l'invention présente une friabilité intermédiaire entre celle du mannitol commercial (sans liant) et celle du man- nitol (avec liant) et qu'il présente une compressibilité très proche de celle du mannitol avec liant et très supé- rieure à celle du mannitol commercial sans liant. Il présente en outre un indice d'écoulement libre suffisamment élevé --plus précisément égal à celui du man- nitol comportant un liant-- pour être exploité commercia- lement comme un excipient de compression directe. Enfin, toutes ces valeurs sont atteintes pour une granulométrie moyenne plus basse que celle du mannitol connu sans liant et même plus faible que celle du mannitol avec liant, ce qui est précieux pour la fabrication de comprimés pharmaceutiques faiblement dosés en principes actifs. Le mannitol obtenu par mise en oeuvre du procédé selon l'invention sera donc avantageusement utilisé en remplacement des mannitols directement compressibles ac- tuellement sur le marché qui, lorsqu'ils ne comportent pas de liant, présentent une trop faible compressibilité et une trop grande friabilité. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus spécialement envisagés; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. 1 1 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de mannitol directement compressible, caractérisé par le fait qu'une matière pre- mière essentiellement constituée de mannitol poudre est soumise à un traitement d'extrusion à l'intérieur d'une installation comprenant une zone de chauffage et une fi- lière d'extrusion, le débit d'alimentation de l'installa- tion en matière première ainsi que les paramètres du trai- tement d'extrusion, à savoir la température régnant à l'intérieur de la zone de chauffage, le diamètre de la filière d'extrusion et la vitesse d'entrainement de la ma- tière première à l'intérieur de la zone de chauffage étant sélectionnés de façon telle qu'à la sortie de la filière et avant la sortie du mannitol de cette dernière, ledit mannitol soit partiellement fondu. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on traite la matière première à l'inté- rieur d'une installation d'extrusion, de préférence du type bi-vis, comportant une filière d'extrusion et on sè- lectionne les paramètres du traitement d'extrusion de façon telle que le mannitol se trouve à une température de à 170*C, de préférence de 165 à 168'C, à l'intérieur de la filière et avant sa sortie de celle-ci. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait qu'à la sortie de la filière, la proportion de mannitol fondu est de 30 à 90 Z et, plus généralement, de 50 à 80 Z. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que la température de la zone de chauffage est obtenue en imposant au système de chauffage comporté par l'installation d'extrusion une température comprise entre 230 et 300'C, de préférence entre 260 et 300'C.