Brevet FR2565230A1 — publié le 19851206

La présente invention a pour objet des dérivés de (lH-dí- hydro-4,5 imidazolyl-2)-2 hexahydro-1,2,4,5,6,7 azépino [3,Z,1-hi]indole, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale I donnée dans le schéma de la page suivante, formule dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3. Les composés de l'invention comportent dans leur molécule un atome de carbone asymétrique. Ils peuvent donc se présenter sous formes d'énantiomères ou de mélanges de ces derniers. Ces diverses formes font partie de l'invention. Les composés peuvent former des sels d'additions avec des acides. Ces sels, en particulier s'ils sont pharmaceutiquement acceptables, font également partie de l'invention. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon le schéma donné à la page suivante. La lH-tétrahydro-2,3,4,5 benzazépine de formule II est décrite par P.E. REYL et J.L.A. ROLLET dans le brevet français 1 473 839 (cf. C.A. 68 (1968), 78164e). Selon l'invention on en prépare d'abord le dérivé N-aminé, en passant par le dérivé nitrosé (composé de formule III, obtenu par action du nitrite de sodium), puis en réduisant ce dernier par exemple par l'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne. Le composé (IV) ainsi obtenu est ensuite traité successivement par un pyruvate CH3COCOOR' (R' étant un groupe alkyle inférieur, par exemple un groupe éthyle),en présence d'acide acétique et dans un solvant alcoolique, au reflux. On obtient ainsi un composé de formule V que l'on n'isole pas, mais que l'on traite par de l'alcool saturé de chlorure Schéma d'hydrogène pour obtenir le composé cyclisé de formule VI. Ensuite on réduit ce dernier par l'étain en présence de chlorure d'hydrogène pour aboutir à l'ester de formule VII. Si l'on veut obtenir le composé de formule I dans laquelle R désigne l'hydrogène, on peut alors soumettre directement l'ester (VII) à l'action de l'éthylènedîamine en présence de triméthylaluminium, pour former le cycle d'imidazoline. Sinon on fait précéder cette étape par une alkylation, effectue par exemple par action d'un composé de formule RX (R étant tel que défini ci-dessus et X étant un groupe labile tel qu'un atome d'iode ou de brome) sur le dérivé lithié préparé in situ au moyen de diisopropylamidure de lithium (butyllithium + diisopropylamine). L'ester alkylé de formule VIII est ensuite mis à réagir avec l'éthylène diamine, comme indiqué ci-dessus à propos du composé de formule \'II. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. Exemple 1. (lH-dihydro-4,5 imidazolyl-2)-2 hexahydro 1,2,4.5,6,7 azépino[3,2,1-hi]indole et son fumarate. a) Dsns un ballon tricol de 1 1 muni d'une agitation magné tique, d'un thermomètre, d'une ampoule à introduction et placé sur un bain de glace on introduit 42,3 g (0,287 mole) de lH-tétrahydro-2,3,4,5 benzazépine et 240 ml d'acide sulfurique à 25 t. On laisse le mélange refroidir à 0 C puis on introduit goutte à goutte, en 30 minutes, 20,7 g (0,3 mole) de nitrite de sodium en solution dans 30 ml d'eau. I1 se forme un précipité qu'on agite pendant 2 heures, puis on extrait le mélange avec du chlorure de méthylène, on sépare la phase organique, on la lave, on la sèche et on l'évapore sous vide au bain-marie. On recueille une huile qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. b) Dans un ballon tricol de 3 litres muni d'une agitation magnétique, d'un réfrigérant à reflux, d'une garde à chlorure de calcium, d'un thermomètre, d'une ampoule à introduction et placé sous atmosphère d'argon, on introduit 11,7 g (0,308 mole) d'hydrure d'aluminium et de lithium en poudre et 400 ml d'éther éthylique puis, à la suspension obtenue, on ajoute une solution de 49,3 g (0,279 nole) de l'huile précédemment obtenue dans 600 ml d'éther éthylique. L'addition dure une heure, et on maintient la température à environ 200 C par un bain glacé. Après 20 heures de réaction il se forme un léger précipité que l'on dissout en ajoutant 500 ml de tétrahydrofuranne. Puis on chauffe le mélange au reflux pendant 6 heures, avant de laisser reposer une nuit à température ambiante. Après avoir placé le mélange sur un bain de glace, on l'hydrolyse successivement par 8 ml d'eau, 8 ml d'hydroxyde de sodium 1N et 24 ml d'eau. Après 1 heure d'agitation, on essore le précipité formé, on le lave avec du tétrahydrofuranne, on sèche le filtrat et on l'évapore sous vide au bain-marie. I1 reste une huile rougeâtre qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. c) Dans un ballon de 500 mlmuni d'une agitation magnétique, d'un réfrigérant à reflux et drune garde à chlorure de calcium, on introduit successivement 23,8 g (0,147 mole) de l'huile précédemment obtenue, 230 ml d'éthanol absolu, 17,9 g (0,154 mole) de pyruvate d-'éthyle et 15 gouttes d'acide acétique glacial. On chauffe le mélange au reflux pe-ndant 1 heure, puis on le verse dans un ballon de 2 litres contenant de l'éthanol saturé par du chlorure d'hydrogène gazeux (770 ml d'éthanol saturé à -100-C par HC1 gazeux, donnant un volume final de 920 ml). On porte le mélange à ébullition pendant 2 heures, puis on l'évapore à sec sous vida et au bain-marie. I1 reste un résidu marron qu'on reprend avec du chlorure de méthylène, on lave la solution à l'eau, on la sèche et on l'évapore de nouveau. Il reste un produit résineux qu'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec du chlorure de méthylène. On recueille finalement un liquide jaune clair assez mobile. d) Dans un ballon tricol de 500 ml muni d'une agitation magnétique, d'une arrivée de chlorure d'hydrogène gazeux, d'un réfrigérant avec garde à chlorure de calcium, d'un thermomètre, et placé sur bain de glace, on introduit 8 g (0,0329 mole) de l'ester précédemment obtenu et 70 ml d'éthanol. On refrodit le mélange à -200C et on condense le chlorure d'hydrogène à cette température jusqu'à obtenir une solution de couleur rouge-orange : le mélange double de volume. On ajoute alors en une seule fois 11,9 g (0,1 atome gramme) de grenaille d'étain, on retire le bain froid, et on agite le mélange à température ambiante. Après 26 heures de réaction, on évapore le mélange sous vide au bain-marie, on le reprend avec 250 ml d'éthanol, on le refroidit à -100C et on y fait barboter de l'ammoniac jusqu'à un pH de 9 à ln. On essore les sels d'tain qui ont précipité, on les lave à l'méthanol glacé puis à l'éther, on évapore les phases organiques, on traite le résidu à l'eau glacée et on l'extrait avec de l'éther. Après lavage et séchage de la phase éthérée, on l'évapore et on recueille une huile de couleur jaune. e) Dans un ballon de Keller de 100 ml muni d'une agitation magnétique, d'un réfrigérant à reflux avec garde à chlorure de calcium, d'un thermomètre, d'une arrivée d'argon, d'une ampoule à introduction, et d'un appareil de Dean-Stark, on introduit successivement li ml de toluène et 6,85 al (0,16 mole) d'une suspension de triméthylaîuminium à 25,2 S dans l'hexane. On refroidit le mélange par un bain ylacé, et on ajoute une solution de 1,05 ml (D,016 mole), soit 0,95 g, d'éthylènediamine dans 3 ml de toluène. On agite le mélange pendant 5 minutes, puis on le chauffe vers 500C, on y ajoute une solution de 2,45 g (0,01 mole) de l'huile précédemment préparée dans 9 ml de toluène. Ensuite on chauffe au reflux, en éliminant environ 8 ml de solvant jusqu'à obtenir une température intérieure de 1100C. Après 6 heures de chauffa-ge, on refroidit le mélange à environ -150C et on l'hydrolyse avec 6,6 ml d'eau. On l'agite pendant 10 minutes1 on l'extrait a l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique trois fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant. I1 reste un solide qui fond à l38-1400C et dont on prépare directement le fumarate. f) Pour cela on en dissout 1,9 g (0,0079 mole) dans 25 ml d'éthanol, on filtre et on mélange avec une solution filtrée de 0,8 g (0,0068 mole) d'acide fumarique dans 50 ml d'éthanol. On agite le mélange pendant 15 minutes, on le concentre à sec au bain-marie et sous vide, et on reprend le résidu avec de l'acétone. I1 se forme des cristaux que l'on essore et rince à l'acétone. Après séchage sous vide et recristallisation dans l'alcool isopropylique, il reste des cristaux jaunes qui fondent entre 108 et 1400CI Exemple 2. (lH-dihydro-4,5 imidazolyl-2)-2 méthyl-2 hexahydro-1,2,4,5,6,7 azépino 3,2,1-hi indole et son fumarate. a) Dans un ballon de Keller de 100 ml muni d'une agitation magnétique, d'un thermomètre, d'une arrivée d'argon, d'une ampoule à introduction et d'un bain réfrigérant, on introduit, sous argon, 2,3 ml (0,016 mole) de diisopropyîamine et 15 ml de tétrahydrofuranne,on refroidit cette solution vers -750C puis, en 15 minutes, on introduit 10 ml (0,016 mole) de butyllithium en solution 1,6 M dans l'hexane. On maintient le mélange à -75 C pendant 1 heure puis, en l'espace de 10 minutes, on ajoute 3,2 g (0,013 mole) de l'ester hydrogéné obtenu comme indiqué à l'exemple 1 d), en solution dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On agite encore 1 heure à -75 C, puis on ajoute en 10 minutes 4,5 ml (0,072 mole), soit 10,3 g de iodométhane en solution dans 7 ml de tétrahydrofuranne. On agite encore 1 heure 30 à -750C, puis on laisse reposer le mélange quelques heures au réfrigérateur, toujours sous argon. On le verse ensuite sur de l'eau glacée, on l'extrait avec de l'éther éthylique en présence d'une solution saturée de chlorure de sodium. Après lavage, séchage et évaporation de la phase organique, il reste une huile que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec du chlorure de méthylène. b) Dans un ballon de Keller de 50 ml muni d'une agitation magnétique, d'un réfrigérant à reflux avec garde à chlorure de calcium, d'un thermomètre, d'une arrivée d'argon, d'une ampoule à introduction et d'un appareil de D e a n Stark, on introduit, sous argon, 11 ml de toluène et 6,85 ml (0,016 mole) d'une suspension de triméthylaluminium à 25,2 S dans l'hexane. On refroidit le mélange, puis on ajoute 1,05 ml (0,016 mole) soit 0,95 g d'éthylènediamine, en solution dans 3 ml de toluène. Tout en agitant le mélange on le chauffe et, vers 50du, on y ajoute une solution de 2,5 g (0,0096) mole de l'huile précédemment préparée dans 9 ml de toluène. On chauffe le mélange au reflux en éliminant environ 10 ml de solvant pour obtenir une température intérieure de 1100C. Après 8 heures de chauffage on refroidit le mélange à environ -150C et on l'hydrolyse avec 6,6 ml d'eau. On l'agite pendant 10 minutes, puis on l'extrait b I'acétate d'éthyle, on lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche, on la filtre et on l'évapore. I1 reste une huile jaune dont on prépare directement le fumarate. c) Pour cela on dissout 2,5 g (0,0096 mole) de cette huile dans 25 ml d'éthanol, on filtre la solution, et on la mélange avec une solution filtrée de 0,9 g (0,008 mole) d'acide fumarique dans 50 ml d'éthanol. Après 15 minutes d'agitation, on évapore le mélange sous vide au bain-marie, et on reprend le résidu par de l'acétone. On essore et on rince les cristaux formés, on les sèche sous vide et on les recristallise dans de l'éthanol, Le produit fond à 212-2130C. Le tableau ci-dessous résume les structures et propriétés physiques des composés de l'invention Composé R r("C, fumarate) 1 H 108-140 2 CH3 212-213 nC3H7 197-199 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt en tant que ot2-antagonistes. cet effet les composés ont été étudiés dans le test de potentialité et de sélectivité des antagonistes à l'égard des récepteurs &alpha;2 i n vitra. La détermination de la valeur pA2 à l'égard des effets inhibiteurs de la clonidine, &alpha;2-agoniste bien connu, a eu lieu sur le vas deferens du rat stimulé à une fréquence de 0,1 Hz en présence de 30n nM de prazosine et de l,uM de cocaine, selon la méthode décrite par A.M. Drew (European Journal of Pharmacology, 42, (1977) 12-130. Les pA2 des composés de l'invention vont de 6 à 8,9. Les composés de l'invention sont des 2-antagonistes qui peuvent être utilisés pour le traitement de la dépression (soit seuls, soit en association avec des produits qui inhibent les mécanismes de captation neuronale), le traitement de l'hypotension, le traitement de l'ileum paralytique post-opératoire, le traitement de l'asthme et de l'obésité. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être sous une forme appropriée pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale, par exemple sous la forme de capsules, comprimés, granulés, gélules ou solutés liquides, sirops ou suspensions buvables, et contenir les excipients appropriés. La posologie quotidienne peut aller de n,l à 20 mg/kg par voie orale. Revendications 1. Composés sous forme d'énantiomères ou de leurs mélanges, répondant à la formule générale I dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, ainsi que leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite le composé de formule II par le nitrite de sodium pour obtenir le dérivé nitrosé de formule III puis on réduit ce dernier pour obtenir le composé de formule IV puis on fait réagir de dernier avec un pyruvate CH3COCOOR (R' étant un groupe alkyle inférieur) pour obtenir un composé de formule V que l'on traite, sans l'isoler, avec une solution saturée de chlorure d'hydrogène pour obtenir un composé de formule VI puis on réduit ce dernier pour obtenir un composé de formule VII puis, si l'on désire obtenir un compos final dans la formule (I) duquel R représente un groupe alkyle en C1-C3, on soumet le composé ainsi obtenu à une alkylation en le faisant réagir avec le diisopropylamidure de lithium suivi d'un composé de formule RX dans laquelle R est un groupe alkyle en C 1-C3 et X est un groupe labile, pour obtenir un composé de formule VIII et enfin on fait réagir le composé de formule VII ou de formule VIII avec de l'éthylènediamine en présence de triméthylaluminium. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, en association avec un excipient.