Brevet FR2569698A1 — publié le 19860307

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation des dérivés de la (hydroxy-l diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 furo-(3,4-c)-pyridine. L'invention concerne plus particulièrement un nouveau procédé de préparation des dérivés de la dihydro-l,3 (hydroxy-l diméthylaminométhyle2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale I Fr A H3C CH2 HO.1 N- CH 2- C- C H3C OH dans laquelle, chacun des substituants A1 et A2, indépendamment, représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné, saturé ou non saturé, en chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes dans le cycle, un groupement carbomonocyclique, un groupement acoylphényle ou alkenylphényle, chacun des groupements représentés par A1 et A2 étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de chlore ou de fluor, groupement trifluorométhyle, groupement alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupement alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupement alcoylthio ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupement dialcoylamino dans lequel chaque radical alcoyle comprend de 1 à 5 atomes de carbone, groupement dialcoylaminoalcoxy dans lequel chaque -2- groupement alcoyle et chaque groupement alcoxy contient de 1 à atomes de carbone ou groupements a or B -alcoxy-N- pyrrolidinyle dans lesquels le groupement alcoxy contient de 1 à 5 atomes de carbone. Les composés préparés selon la présente invention présentent un intérêt pour leur activité thérapeutique notamment dans le domaine de la diurèse, de l'abaissement de la tension artérielle, de la protection du rein et également en tant qu'agent antihystaminique. De façon surprenante, il a été trouvé que dans le procédé décrit dans la précédente demande de brevet No. 85 01401 l'étape de blocage initiale du groupement OH en position 7 pouvait être omise et que, néanmoins, on pouvait préparer le produit désiré avec un meilleur rendement. Selon 1' invention, ces dérivés de la pyridine peuvent être préparés en faisant réagir le dérivé formyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale II FJA HO HO - A 2 OHC Y A2 dans laquelle A1 et A2 ont les mêmes significations que ci-dessus sur un léger excès de bromure de diméthylaminométhyle-l vinylmagnésium, à l'ébullition, dans un solvant non polaire tel que le tetrahydrofurane. Le dérivé formyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine de fomule II peut être obtenu à partir du dérivé correspondant méthyle-6 hydroxy-7 de formule III. - 3 - A HO III H3C dans laquelle A1 et A2 ont les mêmes significations que ci-dessus pour la séquence de réactions suivante: A1 HO acide m-chloro CA2 peroxybenzoique H3C O A1 HO (CF3 CO)2 0 H3C O - 4 - A HO 2 MnO2 HO- CH2 o A HO l |1 A2 OHC Les composés III sont décrits dans notre brevet No. 2 499 574 et notre demande de brevet No. 84 04806. On décrira en détail la préparation de l'un des composés de départ, la dihydro-l,3 p-chlorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine; pour les autres, on procède de la même façon et la description correspondante n'est pas nécessaire. a) Dans un réacteur d'un litre équipé de moyens d'agitation, de chauffage et de refroidissement, on traite 22,3 g de dihydro-l,3 pchlorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, à 0 C, en présence de 300 ml de chlorure de méthylène, par 18,2 g d'acide mperoxybenzoique, ajouté lentement. Après avoir laissé le mélange réactionnel sous agitation pendant 12 heures à la température ambiante, on ajoute alors 150 ml d'une solution de sulfate de sodium à 10 %. Après agitation et décantation, la phase chlorure de méthylène est lavée par la même quantité de sulfate de sodium, puis deux fois par 150 ml d'une solution de bicarbonate de sodium, puis trois fois par 100 ml d'eau et évaporée à sec et le produit -- 5 -- résultant est séché sur sulfate de sodium anhydre. On obtient ainsi un précipité beige qui est lavé à l'ether de pétr6le, filtré et sèché. Rendement 22,9 g (96 %) en dihydro-l,3 R-chlorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine-N- oxyde. b) Dans le même réacteur que ci-dessus, on traite les 22,9 g de produit obtenu à l'étape précédente, à une température comprise entre 0 et 50C, en présence de 175 ml de chlorure de méthylène, par 4,3 ml d'anhydre trifluoroacétique, ajouté goutte à goutte, sous agitation. On laisse alors le mélange réactionnel sous agitation pendant environ 12 heures, à la température ambiante, puis on le refroidit, puis on le traite, goutte à goutte, par 95 ml de méthanol. Après évaporation à sec, le résidu est repris par 300 ml de chloroforme, lave deux fois avec 75 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 10 %, trois fois dans 100 ml d'eau, puis sèché sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le chloroforme et on reprend le résidu par l'éther éthylique et on le sèche sous pression réduite. Rendement 21,3 g (93 %) en dihydro-1,3 p- chlorophényle-3 hydroxyméthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. c) On traite les 21,3 g du produit obtenu à l'étape précédente, dans un réacteur de deux litres, par 27 g de dioxyde de manganese, en présence de 0,9 litre de chloroforme à 28-30 C, sous agitation, pendant 3 heures. Après séparation, filtration, lavage au chloroforme, puis à l'acétate d'ethyle, on évapore la solution à sec et on reprend la pâte résiduelle, d'abord par l'oxyde d'isopropyle, puis par le pentane. On recueille alors 20,1 g (95 %> de dihydro-l,3 p-chlorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent. - 6 - Exemple 1 Dihydro-1,3 méthyle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy7 furo-(3,4-c)-pyridine a) Preparation de l'orqanomagnésium Dans un réacteur de deux litres, équipé de moyens de chauffage, de refroidissement et d'agitation on verse, sous circulation d'azote, 19,4 g (0,8 mole) de magnésium et 100 ml de tétrahydrofurane, de préférence distillé sur hydrure double d'aluminium et de lithium. Le mélange réactionnel est porté au reflux et on ajoute alors, lentement, 132 g (0,8 mole) de diméthylamino-3 bromo-2 propylène-l. Il n'est pas nécessaire de chauffer, l'ébullition au reflux se maintenant et étant contrôlée par la vitesse d'addition du dernier réactif. A la fin de l'addition on ajoute 1 litre de tétrahydrofurane fratchement distillé. Le mélange réactionnel est alors porté au reflux, pendant 2 heures, puis refroidi à 10 C. b) Réaction Au mélange réactionnel de l'étape précédente, on ajoute, lentement sous agitation, 89 g (0,5 mole) de dihydro-l,3 méthyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)- pyridine. La température s'établit aux alentours de 25 C à la fin de l'addition. On maintient l'agitation pendant environ 12 heures à température ambiante; le mélange réactionnel est alors refroidi à 0 C et on lui ajoute 250 ml d'eau saturée de chlorure d'ammonium et 250 ml d'éther éthylique. Apres agitation pendant 15 minutes à température ambiante, on obtient un mélange comportant deux phases avec un surnageant huileux. On sépare ce mélange et on extrait la phase aqueuse deux fois par 250 ml aliquotes d'éther éthylique. Les extraits sont rajoutés à la phase huileuse qui a été lavée trois fois à l'eau. La phase huileuse est alors séchée sur sulfate de -7 - magnésium, traitée au noir de carbone, concentrée à sec puis extraite deux fois par 250 ml d'éther.isopropylique. Les extraits sont filtrés, concentrés (réduction à un quart du volume initial) puis refroidis pendant environ 12 heures, ce qui amène la formation d'un précipité que l'on sépare et lave à l'éther isopropylique. Rendement 105 g (80 %). Pour la préparation des autres composés selon le procédé de l'invention, on emploie la même méthode à cela près que, à l'étape (b), la matière première de départ est différente; en conséquence, dans les exemples suivants - qui se rattachent tous à l'exemple 1 - on indique seulement le nouveau produit de départ, le rendement global ainsi que les caractérisitques du produit obtenu. Exemple 2 Dihydro-1,3 propyle-3 (hydroxy-l diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de 83 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 propyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (66 %) d'un produit fondant à 187-194 C (Tottoli), avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule 16H24N203, 2HC1. Exemple 3 Dihydro-l,3 cyclohexyle-3 (hydroxy-l diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de 99 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 cyclohexyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (59 %) d'un produit fondant à 180-184 C (Tottoli), avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule 19 H28N203, 2HC1. -8- Exemple 4 Dihydro-1,3 phényle-3 (hydroxy-l diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxvy7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple i mais en partant de 99 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 phényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (49 %) d'un produit fondant à 210-215 C (Tottoli), avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H22N203, 2HC1. Exemple 5 Dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 (hydroxy-l diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de g (0,4 mole) de dihydro-l,3 p-chlorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (57 %) d'un produit fondant à 195-200 C (Tottoli), avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H21ClN203. 2HC1. Exemple 6 Dihydro-l,3 (dichlorophényle-2,3)-3 (hydroxy-l diméthylamino- méthyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de 124 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 (dichlorophényle-2,3)-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (62 %) d'un produit fondant à 180-184 C (Tottoli), avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H20C129N9203. 2HC1. - 9 - Exemple 7 Dihydro-1,3 p-fluorophényle-3 (hydroxy-l diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de 104 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 p-fluorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (62 %) d'un produit fondant à 198 C (Tottoli), avec décomposition, dont 1' analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H21FN203. 2HCl. Exemple 8 Dihydro-1,3 p-toluyl-3 (hydroxy-l diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de 103 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 p-toluyl-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (66 %) d'un produit fondant à 203-207 C (Tottoli), avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C20H24N203. 2HC1. Exemple 9 Dihydro-l,3 p-méthoxvphényle-3 (hydroxy-l diméthylamino- méthyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de g (0,4 mole) de dihydro-l,3 pméthoxyphényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (63 %) d'un produit fondant à 169-170 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C20H24N204. 2HC1. - 10 - Exemple 10 Dihydro-1,3 m-trifluorométhylphén1yle-3 (hydroxy-1 diméthyl- aminométhyle-2 allyl) -6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de 124 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 m-trifluorométhylphényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (58 %) d'un produit fondant à 217-223 C (Tottoli), avec décomposition dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C20H21F3N203. 2HCJ. Exemple 11 Dihydro-l1,3 p-(diéthylaminoéthoxy-phényle)-3 (hydroxy-l diméthvlaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de 142 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 p-(diéthylaminoéthoxy- phényle)-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (51 %) d'un produit fondant à 158-160 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule 35 304 2HC1. Exemple 12 Dihydro-l,3 p-(pyrrolidinyléthoxy-phényle)-3 (hydroxy-l diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de 142 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 p-(pyrrolidinyléthoxy- phényle)-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (53 %) d'un produit fondant à 173 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C25H33N304. 2HCl. - 11 - Exemple 13 Dihydro-1,3 méthyle-3 n-pentyle-3 (hydroxv-l diméthylamino- méthyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de 1' exemple 1 mais en partant de 99 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 méthyle3 n-pentyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (59 %) d'un produit fondant à 187-191 C (Tottoli), avec décomposition dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H30N203. 2HC1. Exemple 14 Dihydro-l,3 méthyle-3 phényle-3 (hydroxy-l diméthylamino- méthyle-2 allyl)-6 hydroxv-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de 103 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 méthyle3 phényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (69 %) d'un produit fondant à 178-179 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C20H24N203. 2HC1. Exemple 15 Dihydro-l,13 méthyle-3 a -thiényle-3 (hydroxy-l diméthylamino- méthyle-2 allyl) -6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de 103 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 méthyle3 a -thiényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (67 %) d'un produit fondant à 169-175 C (Tottoli), avec décomposition dont 1' analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C1sH22SN203. 2HC1. - 12 - Exemple 16 Dihydro-l,3 éthyle-3 m-trifluorométhylphényle-3 (hydroxy-l diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de 136 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 éthyle-3 m-trifluorométhyl- phényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (72 %) d'un produit fondant à 185 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C22H25F3N203. 2HC1. Exemple 17 Dihydro-l,3 éthyle-3 a -furyle-3 (hydroxy-l diméthylamino- méthyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de 104 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 éthyle3 a -furyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (58 %) d'un produit fondant à 164-169 C (Tottoli), avec décomposition dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H24N204. 2 HC1. Exemple 18 Dihydro-l,3 phényle-3 p-éthoxyphényle-3 (hydroxy-l diméthyl- aminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de 144 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 phényle-3 p-éthoxyphényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (64 %) d'un produit fondant à 148-149 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C27H30N204. 2 HC1. - 13 - Exemple 19 Dihydro-1,3 di-p-fluorophényle-3,3 (hydroxy-l diméthylamino- méthyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de 142 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 di-pfluorophényle-3,3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (70 %) d'un produit fondant à 175 C (Tottoli), dont 1' analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C25H24F2N203. 2HC1. Exemple 20 Dihydro-1,3 a -furyle-3 p-thiométhylphényle-3 (hydroxy-l diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de 141 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 a -furyle-3 p-thiométhyl- phényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (48 %) d'un produit fondant à 143-151 C (Tottoli), avec décomposition dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C24H26SN204. 2HC1. TOXICITE Aucun des composés préparés selon l'invention n'a présenté une toxicité importante par voie orale: les DL50 variaient de 0,8 à 1,2 g/kg sur les rats et entre 0,7 et 1 g/kg sur les souris, selon les composés. PHARMACOLOGIE L'activité des composés selon l'invention a été mise en évidence par différents tests dont trois sont décrits en détails ci-après. - 14 - I - Léthalité au chlorhydrate de Yohimbine sur la souris Ce test a été effectué sur des lots de 10 souris mâles CD-1 (Charles River). Chaque souris traitée a reçu 0,25 ml/20 g de poids d'une suspension contenant la dose testée du composé considére. Une heure après l'administration, chaque souris a reçu, par injection sous-cutanée, 30 ml/kg de chlorhydrate de Yohimbine. Le pourcentage de décès (L) a été déterminé 18 heures après cette injection. Un lot de témoins au chlorhydrate de Yohimbine a été prévu pour chacun des composés testés. Les résultats ont été reportés dans le tableau No. I. II- Antagonisme contre la catalepsie induite par l'halopéridol Cette expérimentation a été effectuée en comparaison avec deux composés de référence, l'imipramine et l'hydroxytryptophane sur des rats mâles de souche Wistar de 140 170 g, répartis en lots de chacun 6 rats. Une administration intra-peritonéale d'halopéridol à ml/kg amène la catalepsie. Une administration ultérieure par voie orale des composés testés, une heure après l'injection d'halopéridol met en évidence une réaction antagoniste contre la catalepsie. Huit des composés de 1' invention ont été testés à des doses variables (un lot d'animaux pour chacun des composés). L'antagonisme contre la catalepsie a été apprécié 1, 2, 3, 4 et heures après l'administration des composés testés en plaçant les pattes antérieures des rats sur une barre métallique localisée à 10 cm au-dessus de la table d'expérience (ce test a été effectué dans une pièce sans bruit maintenue à environ 22 C); si le rat était capable de maintenir ses pattes antérieures 20 secondes, la notation était de 1 point; pour 40 secondes, la notation était de 2 points et ainsi de suite jusqu'à 100 secondes pour 5 points. Les valeurs moyennes ont été calculées pour chacun des lots ainsi que le pourcentage - 15 - correspondant d'action antagoniste. Les résultats ont été reportes dans le tableauNo. II. III - Test du désespoir sur la souris Cette expérimentation a été effectuee sur des souris mâles CD-1 (Charles River), réparties en lots de chacun 10 souris, en comparaison avec la Maprotiline comme composé de réference. Une heure avant le test, chaque souris a reçu la dose appropriée en mg/kg du composé testé dans une quantité de suspension de 0,4 ml/20 g de poids. Les souris étaient placées dans un cylindre vertical de plexiglas (hauteur 25 cm, diamètre 10 cm) contenant de l'eau à 22 C. La mesure de la période d'immobilité a été effectuée entre la seconde et la sixième minute. Un lot de souris témoins a été prévu pour chaque composé et, bien entendu, un lot par dose testée. Les résultats sont reportés dans le tableau No. III dans lequel A représente la période moyenne d'immobilité et B le pourcentage de variation par rapport aux témoins. PRESENTATION - POSOLOGIE En thérapeutique humaine, les formes d'administration les plus courantes sont des comprimés ou des gélules contenant 0,1 g de principe actif par unité de dosage ou des ampoules contenant la même dose de produit sous forme dissoute ou en suspension pour l'administration par voie intra-veineuse. La posologie usuelle peut atteindre jusqu'à 0,5 g/jour pendant au moins deux semaines pour la forme orale et jusqu'à 0,2 g/jour pendant au moins une semaine pour la forme injectable, ce traitement devant être au moins suivi d'une semaine de traitement par voie orale. - 16 - Tableau No. I Composes Doses L Yohimbine HC1 30 mg/kg SC 20 % Ex. 1 30 mg/kg PO 40 % mg/kg PO 60 % Yohimbine HC1 30 mg/kg SC 20 % Ex. 4 30 mg/kg PO 50 % mg/kg PO 60 % Yohimbine HC1 30 mg/kg SC 20 % Ex. 5 10 mg/kg PO 60 % mg/kg PO 60 % Yohimbine HC1 30 mg/kg SC 20 % Ex. 7 3 mg/kg PO 50 % mg/kg PO 50 % Yohimbine HC1 30 mg/kg SC 20 % Ex. 11 30 mg/kg PO 30 % mg/kg PO 90 % Yohimbine HC1 30 mg/kg SC 20 % Ex. 12 30 mg/kg PO 40 % mg/kg PO 50 % Yohimbine HC1 30 mg/kg SC 20 % Ex. 17 30 mg/kg PO 80 % mg/kg PO 90 % Yohimbine HC1 30 mg/kg SC 20 % Ex. 20 30 mg/kg PO 50 % mg/kg PO 60 % - 17 - Tableau No. II Dose Antagonisme en % après: (heures) Exemples mg/kg per os 1 h 2 h 3 h 4 h 5 h Imipramine 15 100 52,3 42,3 48,2 50 68,7 76,1 42,3 31 33,3 HTP 30 53,3 42,8 20,6 13,8 16,6 33,3 46,4 31 13,8 16,6 Ex. 1 30 60 63,6 44 35,7 25 100 50 54,5 46,4 40 Ex. 4 1 58,3 70 50 33,7 16,6 3 100 75 80;56,6 50 Ex. 5 10 100 100 78 78 64 37 75 46 50 47 Ex. 7 3 0 58,3 60,7 41,4 48,2 28,5 79,1 78,6 79,3 72,4 Ex. 11 10 50 100 60 53,3 53,3 100 80,7 62,9 55,1 41,4 Ex. 12 10 0 30,4 37 43,3 46,6 0 30,4 40,7 46,6 40 Ex. 17 3 100 54,5 48,3 24,1 26,6 100 59 51,7 24,1 40 Ex. 20 10 93,3 76 70 60,7 55,1 100 68 50 54,5 51,7 _ 18 _ Tableau No. III Exemples Doses A B Témoin 204 Maprotiline 10 mg/kg PO 156, 3 - 23,4 NS mg/kg PO 143,3 - 29,7 x mg/kg PO 86,5 - 57,6 xxx Témoin 203,8 Ex. 1 1 mg/kg PO 157,4 - 25 x 3 mg/kg PO 133,1 - 34,7 xx mg/kg PO 82,1 59,6 xxx Témoin 198,3 Ex. 4 10 mg/kg PO 136,4 - 31,2 x mg/kg PO 135,6 31,6 x mg/kg PO 138,3 - 30,3 x Témoin 207,1 Ex. 5 10 mg/kg PO 145,4 - 29, 8 x mg/kg PO 124,4 - 39,9 xx mg/kg PO 86,7 - 58,1 xxx Tëmoin 189,9 Ex. 7 3 mg/kg PO 137 - 27,9 x mg/kg PO 135,2 - 28,8 x mg/kg PO 101,1 - 46,6 xx Témoin - 200,3 Ex. 11 10 mg/kg PO 144,6 - 27,8 x mg/kg PO 136,6 - 31,8 xx mg/kg PO 118,1 - 41,4 xx Témoin 148,5 Ex. 12 30 mg/kg PO 106,1 - 28,6 x mg/kg PO 99,0 - 33,3 x 300 mg/kg PO 77,4 - 47,9 xx Témoin 200 Ex. 17 10 mg/kg PO 175,2 - 12,4 NS mg/kg PO 142,7 - 28,6 xx mg/kg PO 155,4 - 22,3 NS Témoin 213,5 Ex. 20 10 mg/kg PO 183,4 - 14,1 NS mg/kg PO 86,3 - 59,6 xx mg/kg PO 97,2 - 54,5 xx - 19 - -REVENDICATION 1 ) Procédé de préparation des dérivés de la dihydro-l,3 (hydroxy-l dimethylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale O H C CH HO a l N- CHl2C- CH, C2 N H3C OH dans laquelle, chacun des substituants A1 et A2, indépendam- ment, représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné, saturé ou non sature, en chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes dans le cycle, un groupement- carbomonocyclique, un groupement acoylphényle ou alkénylphényle, chacun des groupements représentés par A1 et A2 étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de chlore ou de fluor, groupement trifluorométhyle, groupement alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupement alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupement alcoylthio ayant de 1 à 5 atomes de -carbone, groupement dialcoylamino dans lequel chaque radical alcoyle comprend de 1 à 5 atomes de carbone, groupement dialcoylaminoalcoxy dans lequel chaque - 20 - groupement alcoyle et chaque groupement alcoxy contient de 1 atomes de carbone ou groupements a or B -alcoxy-N- pyrrolidinyle dans lesquels le groupement alcoxy contient de 1 à 5 atomes de carbone, consistant à faire réagir le dérivé formyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale O FiAi HO LU A2 OHC/ dans laquelle A1 et A2 ont les mêmes significations que ci-dessus sur un léger excès de bromure de diméthylaminométhyle-l vinylmagnésium, à l'ébullition, dans un solvant non polaire tel que le tetrahydrofurane.