Brevet FR2566410A1 — publié le 19851227

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide diaminopimélique, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux dérivés de l'invention répondent plus précisément à la formule générale suivante dans laquelle - (-A-B-) représente l'un des enchainements suivants - R et Rq, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ; un groupe formyle, aikylcarbonyle dans lequel le reste alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone ou benzylcarbonyle ; un enchaînement de structure -C0-(CH2)n-COOR1 dans lequel n prend la valeur 1, 2 ou 3 et R1 représente l'atome d'hydrogène ou le groupe méthyle ; ou un enchalnement de structure où R5, R7 et R8 représentent chacun l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe benzyle, (imidazolyl-4) méthyle, (indolyl-3) méthyle ou para-hydroxybenzyle, un groupe hydroxyalkyle, thioalkyle ou méthyl thicaîkyle dont les restes alkyle possèdent 1 ou 2 atomes de carbone, un groupe (amino-4) butyle ou (guanidino-3) propyle ou un groupe aminocarbonylalkyle dont le reste alkyle possède 1 à 3 atomes de carbone, R6 représente l'atome d'hydrogène ou le groupe formyle et m = 0 ou 1, R4 et R6 ne pouvant toutefois représenter le groupe formyle quand R= H - R 1 = H ou CH3 avec la restriction que lorsque R1 = CH3, (-A-B-) ne peut représenter que (-CH=CH-) (E) ou (-CH2-CH2-) ;; -R2 et R3, qui sont identiques ou différents, représentent chacun-le groupe hydroxyle, un groupe alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe benzyloxy ou un enchalnement de structure où R1, R5, R7, R8 et m ont les mêmes significations que précédemment - R et R3 peuvent en outre former conjointement une simple liaison quand (-A-B-) représente particulière auquel cas les composés (I) ont la structure où R2 et R4 ont les mêmes significations que précédemment l'ensemble (R, R1, R2, R3, R4) ne pouvant toutefois prendre les valeurs particulières suivantes : (H, H, OH, OH, H), (H, H, CH3O, CH3O, H), (H, CH3, OH, OH, H), (H, CH3, CH30, CH30, H) quand (-A-B-) représente (-CH2-CH2 ), ni les valeurs particulières suivantes : (H, H, OH, OH, H), (H, H, CH3O, CH3O, H) quand (-A-B-) représente n est à noter que les formules (I) et (I') cidessus contiennent plusieurs atomes de carbone asymétriques. La présente invention s'étend bien évidement aussi bien aux racémiques qu'aux diastéréoisomères et aux énantiomères de formule (I) et (I'). Elle @'étend en outre aux sels d'addition d'acides ou de bases, organiques'ou minérales, des dérivés (I) et (I') que ces derniers soient sous forme de racémiques, de diastéréoisomères ou d'énantiomères. On notera par ailleurs que lorsque R et/cu R4 = H et R2 etjou R3 = CH, les composés correspondants selon l'invention peuvent exister sous forme de sels internes (zwittérions) qui entrent également dans le champ de l'invention. Dans ce qui suit, la stéréochimie (R) ou (S) est donnée (lorsquéelle a été déterminée) en fonction des règles de Kahn-Ingold-Prelog. De plus, certains cooples de diastéréoisomères ont pu être isolés par des techniques chromatographiques (notamment chromatographies sur colonne de cellulose ou de silice) et lorsque leur stéréochimie exacte n'est pas indiquée ils sont dénommés comme couple de diastéréoisomères le plus polaire ou le moins polaire. Les composés (I) selon l'invention, de structures particulières (Ia) et (Ib) dans lesquelles R' a les mêmes significations que R dans (I) excepté que R' ne peut pas représenter l'atome d'hydrogène ; R'2 et R'3 représentent chacun un groupe alkyloxy de 1 à 4 atomes de carbone ; R1 a les mêmes significations que dans (I) ; et R9 représente soit l'atome d'hydrogène [auquel cas la stéréochimie de la double liaison dans (Ia) est E : trans], soit l'atome de chlore [auquel cas la stéréochimie de la double liaison dans (la) est Z : cis], sont respectivement obtenus par réduction des composés de structures (II) et (IIa) où R', R1,R'2, R'3 et R9 ont les mêmes significations que dans (Ia) et (Ib). La réduction est de préférence effectuée soit par action de la triphénylphosphine (P3), avantageusement dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne, sur les dérivés (II) et (IIa), suivie d'une hydrolyse, soit par réduction catalytique par l'hydrogène en présence du catalyseur dit de LINDLAR des composés (II) et (IIa). Les composés (II) et (lia) sont respectivement obtenus à partir des composés hydroxylés de formules (III) et (IIIa) où R', R1, R'2, Rf3 et Rg ont les mêmes significations que dans-(II) et (IIa), par une synthèse en deux étapes qui consiste à traiter respectivement les composé sés (III) et (IIIa) par le chlorure de mésyle ou de tosyle notamment en milieu pyridinique, puis à condenser sur les mésylates ou tosylates intermédiaires ainsi obtenus, l'azoture de sodium notamment en solution dans le diméthylSor- mamide. Les composés (III) et (IIIa) sont respectivement obtenus par condensation des composés (IV) et (IVa) où R', R1, R'2 et R9 ont les mêmes significations que dans (III) et (IIIa), avec les composés de formule (V) OCH - COR'3 (V) dans laquelle R'3 a les mêmes significations que dans (III) et (IIIa), cette condensation étant de préférence effectuée à température ambiante, dans un solvant aprotique (de préférence le chlorure de méthylène) en présence d'un acide de Lewis (de préférence le chlorure ferrique) On notera ici que si les composés (IV) et (IVa) ont une stéréochimie bien définie (R) ou (S), la stéréochimie du carbone portant le substituant R1 des composés (I) issus de ces composés (IV) et (IVa) est alors également définie (R) ou (S). Les composés (I) de structures particulières (Ic) et (Id) où R', R'2 et R'3 ont les mêmes significations que dans (Ia) ou (Ib) sont respectivement obtenus par déprotection des composés de formules (VI) et (VIa) où R', R'2 et R'3 ont les mêmes significations que dans (Ic) et (Id), cette déprotection pouvant avantageusement être réalisée par action de l'acide formique. Les composés (VI) et (VIa) sont obtenus par action du chlorure de sodium en solution dans un mélange de diméthylsulfoxyde et d'eau, respectivement sur les composés de formules (VII) et (VIIa) où RV, R'2 et R'3 ont les memes significations que dans (VI) et (VIa). il est à remarquer que les composés (VI) et (VIa) sont constitués chacun par un mélange de deux couples de diastéréoisomères l'un plus polaire que l'autre et qui peuvent éventuellement être séparés par chromatographie sur colonne (de préférence sur colonne de silice - chromatographie liquide à moyenne pression M.P.L.C.), les composés (Ic) et (Id) correspondants étant alors également chacun sous forme de deux couples de diastérécisomères l'un plus polaire que l'autre. Les composés (VII) et (VIIa) sont respectivement obtenus par action du di-t-butyldicarbonate en milieu aprotique (de préférence le chlorure de méthylène) sur les composés de formules (VIII) et (VIIIa) où R', R'2 et R'3 ont lesomêmes significations que dans (VII) et (VIIa). Quant aux composés (VIII) et (VIIIa), ils sont obtenus par mise en oeuvre des procédés exposés précédemment pour l'obtention des composés (Ia) et -(Ib), mais respectivement à partir des composés (IIb) et (tic) où R', R'2 et R'3 ont les mêmes significations que dans (VIII) et (VIIIa). Les composés (IIb) et (IIc) sont obtenus par une synthèse en trois étapes à partir des composés (IIIb) où R', R'2 et R' 3 ont les mêmes significations que dans (nib) ou (IIc) et qui consiste à traiter respectivement les composés (IIIb) par le chlorure de tosyle ou de mésyle en milieu pyridinique, à faire réagir sur les composés intermé- diaires ainsi obtenus l'azoture de sodium dans le DXF, puis à séparer par chromatographie sur colonne de silice (MPLC) le mélange d'azides (nib) + (IIc) obtenu. Les composés (IIIb) sont obtenus pour leur part par mise en oeuvre du procédé décrit précédemment pour la synthèse des composés (III) et (IIIa), mais respectivement à partir des composés (IVb) où R' et R'2 ont les mêmes significations que dans (IIIb), et des composés (V). Les composés (IV), (IVa) et (IVb) sont quant à eux obtenus par condensation en présence d'une base (de préférence K2CO3) dans un solvant aprotique (de préférence l'acétonitrile) et en présence d'un catalyseur dit de transfert de phase, des composés de formule dans laquelle R10 représente l'atome d'hydrogène ou de chlore ou le groupe méthyle, sur les composés (X) ou (Xa) où R'2 a les mêmes significations que dans (IV), (IVa) ou (IVb) et R11 désigne l'atome d'hydrogène, le groupe méthyle ou un groupe COR'2 dans lequel R'2 a 2 les mêmes significations que dans (IV), (IVa) ou (IVb). Les composés (IV), (IVa), (IVb) ainsi obtenus et de structure particulière : où R11 et R'2 ont les mêmes significations que dans (X) et R10 a les mêmes significations que dans (IX) sont ensuite éventuellement traités par l'acide chlorhydrique (#6N) pour donner les composes où R10 a les mêmes significations que dans (IVc) et R1 représente un tome d'hydrogène ou le groupe méthyle. Les composés (IV') sont alors traités par un mélange de chlorure de thionyle et d'alcool de formule R'2 H. (XI) dans laquelle R'2 a les mêmes significations que dans (ICc), puis condensés a).avec l'acide formique dans le DMF, b) avec l'anhydride acétique en solution dans le chlorure de méthylène en présence de triéthylamine, c) avec les composés de formule dans laquelle R" représente un groupe alkylcarbonyle où le reste alkyle possède 2 à 4 atomes de carbone, le groupe benzylcarbonyle, un enchaînement de structure -CO-(CH2)n-COOCH3, dans laquelle n prend la valeur 1, 2 ou 3, ou les enchaînements de structure dans lesquels R5, R7, R8 et m ont les mêmes significations que dans (I), le groupe protecteur étant ensuite sélectivement hydrolysé par l'acide formique, ou d) avec les composés de formule R" - OH @ (XIII) dans laquelle R" a les mêmes significations que dans (XII), en présence de DCCI (dicyclohexylcarbodiimide) en milieu aprotique, pour obtenir les composés (IV) et (IVa) correspondants. Les composés (IVb) de formule particulière dans laquelle R10 et R'2 ort les mêmes significations que dans (IVc) et obtenus par réaction des composés (IX) et des composés (Xa), sont traités par l'éthanol chlorhydrique (20,5N) pour donner les composés de formule dans laquelle R'2 et R10 onties- mêmes significations que dans (IVd). Les composés (IV") sont alors condensés avec les composés de formule (XII) ou avec les composés (XIII) (selon les protocoles décrits précédemment) pour donner les composés (IVb) correspondants. Les composés (XII) sont quant à eux obtenus par condensation en milieu tétrahydrofuranique ou dans un mélange tétrahydrofuranne-eau de la N-hydroxysuccinimide avec les composés (XIII) en présence de DCCI. Les composés (I) de formule particulière dans laquelle R1, R', R'2, R'3 ont les mêmes significations que dans (Ia) et R12 représente l'atome d'hydrogène ou le groupe méthyle sont obtenus par hydrogénation catalytique, par exemple en présence de palladium sur charbon, en milieu alcoolique des composés (I) de formule particulière (Ia) pour lesquelles Rg = H, (Ib), (Ic) ou (Id). Les composés (I) de formule particulière dans laquelle R1 et (-A-B-) ont les mêmes significations que dans (I) et R' a les mêmes significations que dans (Ia) ou (Ib) sont obtenus par hydrolyse des composés (I) de formule particulière (Ia), (Ib), (Ic), (Id) ou (Ie) et notamment par action de lasoude aqueuse sur ces composés. Les composés (z) de formule particulière dans laquelle R1 et (-A-B-) ont les mêmes significations que dans (I) et R'2 et R'3 ont les mêmes significations que dans (Ia) ou (Ib) sont obtenus par hydrolyse des composés (Ia), (Ib), (Ic), (Id) ou (Ie), dans lesquels R' représente le groupe formyle et notamment par action de l'éthanol chlorhydrique 0,5 N sur ces composés. Les composés (I) de formule particulière dans laquelle R1 et +A-B-) ont les mêmes significations que dans (I) et R' et R'2 ont les mêmes significations que dans (Ia) et (Ib) sont obtenus par chauffage dans l'eau des composés (Ia), (Ib), Cic), (Id) ou (Ie) correspondants. Les composés (I) de formule particulière dans laquelle R1 et CA-B-) ont les mêmes significations que dans (I) et R'2 a les mêmes significations que dans (la) sont obtenus par hydrolyse des composés (Ih) pour lesquels R' représente le groupe formyle et notamment par action de l'éthanol chlorhydrique 0,5 N sur ces composés. Les composés (I) de formule particulière dans laquelle R1 et (-A-B-) ont les mêmes significations que dans (I) sont obtenus par hydrolyse des composés (Ig) ou (Ii) correspondants et notamment par action de la soude aqueuse sur ces derniers. i;es composés (I) de formule particulière dans laquelle R1, R3 et (-A-B-) ont les mêmes significations que dans (I), R' et R'2 ont les mêmes significations que dans (Ia) et R'4 a les mêmes significations que R4 dans (I) excepté que-R'4 ne peut représenter l'atome d'hydrogène, sont obtenus par condensation des composés (I) correspondants de formule (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) ou (Ih) avec l'acide formique de préférence dans le DMF pour donner les composés (Ik) dans lesquels R'4 représente le groupe formyle ;; avec les composés de formule dans laquelle R"4 a les mêmes significations que R" dans CXII)notamsent dans un solvant organique tel que le DMF, le THF ou le mélange THF-eau avec les composés de formule R"4 - OH (XIIIa) dans laquelle R"4 a les mêmes significations que R" dans (XIII), -en-milieu aprotique, en présence de DCCI ; ou avec l'anhydride acétique, notamment en milieupyridinique ou dans le chlorure de méthylène ou le THF, en présence de triéthylamine. Les composés (I) de formule particulière dans laquelle R1 et (-A-B-) ont les mêmes significations que dans (I), R' a les mêmes significations que dans (Ia) et- R'4 a les mêmes significations que dans (Ik), sont obtenus par hydrolyse des composés (1k) correspondants et notamment par action de la soude aqueuse sur ces derniers. Les composés (I) de formule particulière dans laquelle R1, R3 et (-A-B-). ont les mêmes significations que dans (I), R'1 a les mêmes significations que dans (Ia) et R'''4 a les mêmes significations que R4 dans (I) excepté que R"'4 ne peut représenter ni l'atome d'hydrogène ni le groupe formyle, sont obtenus par hydrolyse acide des composés (Ik) pour lesquels R' représente le groupe formyle et R'4 ne peut pas représenter le groupe formyle, cette hydrolyse pouvant notamment être réalisée par mise en oeuvre d'éthanol chlorhydrique 0,5 M. Les composés (I) de formule particulière dans laquelle R1, (-A-B-) et R"14 ont les mêmes significations que dans (ils) sont obtenus par hydrolyse des composés (Im), notamment par action de la soude aqueuse sur ces derniers. Les composés (I) de formule particulière dans lesquelles R, R1, R4 et (-A-B-) ont les mêmes significations que dans (I) et R2 et R3 sont identiques et ont les mêmes significations que R2 et R3 dans (I) sans pouvoir toutefois représenter le groupe hydroxyle, sont obtenus à partir des composés (If), (Ij), (Il) ou (In) correspondants par une synthèse en deux stades et qui consiste 1) soit à traiter les composés (If), (Ij) ou (In) dont les groupes -NH2 ont été protégés et les composés (It) avec le N-hydroxysuccinimide dans un solvant organique tel que le THFou lemélange THF-eau et en présence de DCCI, puis à con denser sur les composés intermédiaires ainsi obtenus les composés de formule R"2H ou R"3H (XIIIb) où R"2 et R"3 ont les mêmes significations que dans (Io), (Ip) ou (Iq) ; soit à condenser les composés (If), (Ij) ou (In) dont les groupes -NH2 ont été protégés et les composés (It) avec les composés (XIIIb), en présence de DCCI, en milieu aprotique, puis 2) à séparer par chromatographie notamment sur colonne de silice (MPLC) le mélange des composés (Io), (Ip) et (Iq) obtenu à l'étape précédente et à déprotéger les composés (Io), les composés (Ip) et les composés (Iq) ainsi séparés, par exemple par action de l'acide formique sur ces composés. Les groupes NH2 des composés (If), (Ij) et (In) (voir étape 1 ci-dessus) peuvent être protégés par le groupe BOC (#O-CO-), cette protection pouvant notamment être réalisée par réaction desdits composés avec le di-t-butyldicarbonate, en présence de Et3N dans liteau ou le t-butanol. Nous noterons ici que dans le cas où (-A-B-) représente le groupe et R = R4 = H, les composés (I) de formules particulières (Ip) et (Iq) sont identiques. Enfin, les composés (I) de formule particulière dans laquelle R, R1, R4 et (-A-B-) ont les mêmes significations que dans (I) et R"2 et R"3 ont les mêmes significations que dans (Io), (Ip) ou (Iq), mais sont différents, sont' obtenus par la synthèse mise en oeuvre pour la prépara tion des composés (Io), CIp) ou (Iq), mais à partir des composés (Ip), (Iq), (Ih) et (Ii) et des composés (Ik) et (Im) pour lesquels R3 = OH. Les composés (I') sont quant à eux obtenus par cyclisation, en présence de W.S.C. 9 HCl] des composés (Ip) de structure particulière : où R"2 et R4 ont les mêmes significations que dans (Ip), ce qui conduit aux composés (I') de structure particulière où R"2 et R4 ont les mêmes significations que dans (Ip), les composés (I'a) pour lesquels R"2 = CH30 ou C2H50 étant ensuite éventuellement hydrolysés, notamment par action de la soude aqueuse, pour conduire aux composés (I') de formule particulière On notera que la cyclisation évoquée ci-dessus pourra avantageusement être réalisée dans un mélange eau/THF. Les sels d'addition d'acide ou de base, organique ou minéral, des composés (I) .peuvent aisément être obtenus par mise en oeuvre des techniques classiques de salification par un acide ou une base. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention. Exemple 1 : chlorhydrate du -E-amino-2 acétamido-6 heptènyl-4 dioate d'éthyle [(Ia) : R' = CH3CO, R1 = H, R'2 = R'3 = OC2H5 ; Numéro de code : 2] A une solution de 1,25 g d'azido-2 acétamido-6 heptènyl-6 dioate d'éthyle (E) [(II)] dans 15 cm3 de THF, on ajoute en une seule fois 1,31 g de triphénylphosphine. On laisse agiter à température ambiante, sous atmosphère d'azote ou d'argon, pendant 16 heures, puis on ajoute 0,23 ml d'eau, et on laisse agiter encore pendant 24 heures. Puis on évapore le solvant, le résidu est repris dans une solution d'acide chlorhydrique (^J2N) On lave à l'aide de chlorure de méthylène puis évapore la phase aqueuse.On obtient ainsi 1,2 g (Rendement #100 %) du composé attendu dont les constantes physico-chimiques sont rassemblées dans le tableau 1+ci-après. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les autres composés (Ia) ainsi que les composés (Ib), (VIII) et (VIIIa). Exemple 2 : ester éthylique de l'acide amino-2 (biséthoycarbonyl-2,2 formamido-2) éthyl-4 pentène-4 oique [(VIII) : R'=CHO, R2=R3=OC2H5] On laisse sous bonne agitation et sous atmosphère d'hydrogène un mélange de 20 g d'ester éthylique de l'acide azido-? (VII) correspondant. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés (Ia) et (Ib) notamment celui de numéro de code 2 figurant dans le tableau 1, ainsi que les composés (VIIIa) et les autres composés (VIII). Exemple 3 : ester éthylique de l'acide azido-2 (biséthoxycarbonyl-2,2 formamido-2) éthyl-4 pentène-4 oique (IIb) et ester éthylique de l'acide azido-2 biséthoxycarbonyl-6, 6 formamido-6 méthyl-4 hexène-4 oique (IIc) A une solution de 35,9 g d'un mélange (non séparé) d'ester éthylique de l'acide hydroxy-2 (biséthoxycarbonyl-2,2 formamido-2) éthyl-4 pentène-4 oique et d'ester éthylique de l'acide hydroxy-2 biséthoxycarbonyl-6,6 formamido-6 méthyl-4 hexène-4 oique (tub) dans 300 ml de pyridine on ajoute 9,5 ml de chlorure de mésyle. Puis après 3 heures à température ambiante, on dilue à l'aide d'eau glacée et on acidifie jusqu'à pH #2 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré.On extrait à l'aide d'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, sèche sur sulfate de sodium Cou de magnésium), filtre et évapore le filtrat. On obtient 43,7 g de mésylate intermédiaire que leon dissout dans 400 ml de DMF. On ajoute alors 7,8 g d'azoture de sodium, laisse agiter 15 heures à température ambiante sous atmosphère d'argon, puis évapore le solvant sous bon vide, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium Cou de magnésium), filtre et évapore le filtrat.Le résidu est alors chromatographie sur une colonne de silice (230-400 mesh) CMPLC). Par élution par le mélange heptane 70- /J - acétate d'éthyle 30 %, on obtient 21 g (Rendement : 55 %) du composé (IIb) attendu, puis 6,5 g (Rendement : 20 %) du composé (IIc) attendu qui sont employés bruts dans la synthèse des composés (VIII) et (VIIIa) correspondants. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formula (II) et (lia) [respectivement à partir des composés (III) et (IIIa)],ainsi que les autres composés (nib) et (IIc). Exemple 4 : mélange de l'ester éthylique de l'acide hydroxy-2 (biséthoxycar- bonyl-2,2 formamido-2) éthyl-4 pentène-4 oique et de l'ester éthylique de l'acide hydroxy-2 biséthoxycarbonyl-6,6 formamido-6 méthyl-4 hexène-4 oique (IIIb) A une suspension de 64,9 g de chlorure ferrique dans 150 ml de chlorure de méthylène, on ajoute une solution de 20,5 g de glyoxylate d'éthyle (V) dans 150 ml de chlorure de méthylène. On laisse 15 minutes sous agitation à température ambiante, puis on refroidit le mélange-à - 100 C et on ajoute, en maïntenant cette température, une solution de 25,8 g d' &alpha;-formamido- &alpha;-(méthyl-2 propène-2)yl-1 malonate d'éthyle (IVb) dans 150 ml de chlorure de méthylène.On laisse 10 minutes à - 100 C puis on laisse remonter la température jusqu'à la température ambiante. On ajoute de l'eau glacée, décante la phase organique, la lave å l'aide de 300 ml d'acide chlorhydrique 1N puis par deux fois 500 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium (ou de magnésium), filtre et évapore le filtrat. Le résidu ainsi obtenu, qui contient les composés attendus, est employé brut dans la synthèse des composés (IIb) et (IIc) correspondants (selon l'exemple 3). Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les autres composés (IIIb), ainsi que les composés (III) et (IIIa), la stéréochimie (E) ou (Z) des composés (III), (IIIa), (II), (IIa), (IIb) et (IIc) étant confirmée par l'étude des spectres de R.M.N. Exemple 5 : ester éthylique de l'acide amino-2 (éthoxycarbonyl-2 formamido-2) éthyl-4 pentène-4 oique [(Ic) ; R' = CHO, R'2=R'3=OC2H5] On laisse à température ambiante pendant 2 heures un mélange de 0,66 g d'ester éthylique de l'acide tertiobutoxycarbonyl amino-2 (éthoxycar- bonyl-2 formamido-2) éthyl-4 pentène-4 oique (VI) dans 25 ml d'acide formique. Puis on évapore l'acide formique sous bon vide, reprend le résidu par l'eau, lyophilise et chromatographie le lyophilisat sur colonne de silice Par élution par le mélange éthanol 99 % - ammoniaque 1 %, on obtient 0,34 g (Rendement : 60 %) du composé attendu. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les autres composés (Ic) et les composés (Id). Exemple 6 : ester éthylique de l'acide tertiobutoxycarbonylamino-2 (éthoxy- carbonyl-2 formamido-2) éthyl-4 pentène-4 oique (VI) On porte, sous argon, pendant 8 heures, à 1600 C un mélange de 18,3 g d'ester éthylique de l'acide tertiobutoxycarbonylamino-2 (biséthoxy- oarbonyl-2,2 formamido-2) éthyl-4 pentène-4 cirque (VII), de 2,34 g de chlorure de sodium et de 1,5 ml d'eau dans 45 ml de DMSO. Puis on évapore les solvants sous bon vide, reprend le résidu dans 300 ml d'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. Le résidu est chromatographié sur une colonne de silice (MPLC).Par élut ion par le mélange heptane 50 % acétate d'éthyle 50 %, on obtient 2 g (Rendement : 13 %) du couple de diasté réoisomères le plus polaire et 2,4 g (Rendement : 15,5 %) du couple de diastéréoisomères le moins polaire. Par Ie même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les autres composés (VI) et les composés (VIa). Exemple 7 : ester éthylique de l'acide tertiobutoxycarbonylamino-2 (biséthoxy carbonyl-2,2,formamido-2) éthyl-4 pentène-4 oSque (VII) A une solution de 14,3 g d'ester éthylique de l'acide amino-2 (biséthoxycarbonyl-2,2 formamido-2) éthyl-4 pentène-4 oïque (VIII) et de 0,3 ml de triéthylamine dans 200 ml de chlorure de méthylène, sous argon, on ajoute 10,1 ml de diterbutyldicarbonate. On laisse 18 heures en contact. Puis on évapore le solvant et le composé attendu obtenu est employé brut dans la synthèse du composé (VI) correspondant. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les autres composés (VII) et les composés (VIIa). Exemple 8 : chlorhydrate de l'amino-2 acétamido-6 méthyl-6 heptane dioate d'éthyle-1,7 [(Ie) ; R'=CH3CO, R'2=R'3=OC2H5, R1=CH3, R12=H] A une solution de 4 g de E-amino-2 acétamido-6 méthyl-6 heptène-4 -yl dioate d'éthyle (Ia) dans 100 ml d'éthanol on ajoute 0,5 g de palladium sur charbon à 5 % puis on hydrogène le mélange sous pression normale, à température ambiante, pendant 16 heures. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans de l'éther chlorhydrique (#4, 5N) et on filtre le produit cristallisé. On obtient ainsi 3,6 g (Rendement : 87 %) du produit attendu (Point de fusion > 260 C). Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les autres composés (Ie). Exemple 9 : acide amino-2 (amino-2 hydroxycarbonyl-2) éthyl-4 pentène04 oïque hydraté [(Ij) ; Numéro de code 5] A une solution de 1 g du dichlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide amino-2 (amino-2 éthoxycarbonyl-2) éthyl-4 pentène-4 oique (# 10N). Puis on laisse agiter 1 heure, acidifie à pH -4,5 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, dépose la solution sur une colonne de résine Amberlite IR 120, lave sur la colonne par 400 ml d'eau puis élue le produit à l'aide d'ammoniaque 0,5N.On évapore la solution obtenue, reprend le résidu dans un mélange d'alcool 50 % - eau 50 % et filtre le précipité obtenu. On obtient ainsi 0,32 g (Rendement : 51 %) ducomposé attendu. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les autres composés (Ij) et notamment ceux de numéros de code 1, 3, 9, 12, 13, 20, 21, 27, 28, 29 et 39, les composés (If), notamment ceux de numéros de code 4, 7, 8, 11, 15, 17, 40 et 41, les composés (Il), notamment ceux de numéros de code A6, 31, 42 et 43, les composés (In), notamment de numéros de code 22, 24 et 30, ainsi que les composés (I'b), notamment ceux de numéros de code 14 et 36, les composés possèdant les numéros de code énumérés ci-dessus étant tous répertoriés dans le tableau 1 ci-après. Exemple 10 : chlorhydrate du cis amino-6'éthoxycarbonyl-2 exométhylène-4 caprolactame [(I'a) ; Numéro de code 34] On porte pendant 5 minutes à 400 C un mélange de 0,37 g de cis formamido-6 éthoxycarbonyl-2 exométhylène-4 caprolactame [(I'a) ; Numéro de code 32) dans 20 ml d'éthanol chlorhydrique (#0,5N). Puis on évapore le solvant sous bon vide, et on obtient ainsi le composé attendu avec un rendement pratiquement quantitatif. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les autres composés (l'a) notamment celui de numéro de code 35, les composés (Ig) et notamment ceux dé numéros de code 18,- 19 et 25, les composés (Ii), les composés (Im)notamment celui de numéro de code 23, ainsi que les composés (IV") nécessaires à la synthèse des composés (IVb) correspondants, les composés de numéros de code 18, 19, 23, 25 et 35 étant répertoriés dans le tableau 1. Exemple 11 : acide Z-amino-2 acétamido-6 éthoxycarbonyl-6 méthyl-4 hexène-4 oïque (Ih) On porte 24 heures au reflux un mélange de 0,5 g d'ester éthylique de l'acide Z-amino-2 acétamido-6 éthoxycarbonyl-6 méthyl-4 hexène-4 oSque (Ib) dans 10 ml d'eau, puis on évapore l'eau sous bon vide, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle et filtre le précipité formé. On obtient ainsi 0,3 g du produit attendu. Exemple 12 : ester éthylique de l'acide N(-L-alanylamino)-2 (formamido-2 éthoxycarbonyl-2) éthyl-4 pentène-4 oSque On laisse 48 heures sous agitation, sous argon, un mélange de 0,01 mole d'ester éthylique- de l'acide amino-2 (formamido-2 éthoxyearbonyl-2) éthyl-4 pentène-4 olque (Ic) et de 0,01 mole de O-(N-tertiobutoxyearbonyl-L- alanyl) hydroxysuccinimide (XIIa) dans-30 ml de DMF. Puis on évapore sous bon vide le solvant, traite le résidu par l'acide formique comme décrit à l'exemple 5, puis chromatographie le résidu sur une colonne de silice (MPLC). Par élution par le mélange acétate d'éthyle 90 % - éthanol 10 %, on obtient 74 % du produit attendu. Exemple 13 : N-[amino-2 [amino-2 (L-hydroxycarbonyl-1) éthylaminocarbony1-2] éthyl-4 pentène-4]oyl-L-alanine (lo) et N-[amino-2 (amino-2 hydroxycarbony1-2) éthyl-4 pentène-r]oyl-L-alanine [(Ip) # (Iq) Numéro de code :: 37] On laisse pendant 15 heures à température ambiante sous bonne agitation un mélange de 3 g d'acide N-tertiobutoxycarbonylamino-2 (N-tertio butoxyearbonylamìno-2 hydroxyearbonyl-2) éthyl-4 pentène-4 olque [préparé à partir du composé (Ij) de numéro de code 5, selon le procédé décrit à lBexem- ple 7, mais en effectuant la réaction dans l'eau ou le tertiobutanol3, de 1,6 g du chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-alanine, de 2,3 g de DCCI et de 1,6 cm3 de triéthylamine dans 100 cm3 de THFo Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans l'acétate méthyle, filtre l'insoluble et évapore le filtrat. On chromatographie le résidu sur une colonne de silice (MPLC). Par élution par le mélange acétate d'éthyle 80 % - heptane 20 %, on obtient 35 % d'un dérivé diamidique puis 22 % d'un dérivé monoamidique.Ces dérivés sont traités par l'acide formique selon le protocole de l'exemple 5 pour donner respectivement les N-[amino-2 [amino-2 (L-méthoxycarbonyl-1) éthylaminocarbonyl-2] éthyl-4 pentène-4} oyl-L-alanilate de méthyle [Clo) et N-[ amino-2( amino-2 méthoxyearbonyl-2) éthyl-4 pentène-4]oyl-L-alanilate de méthyle [(Ip) ou (Iq); Ces derniers, traités par la soude aqueuse #2N selon le protocole de l'exemple 9, conduisent respectivement au composé (Io) attendu et au composé (Ip) ou (Iq) de numéro de code 37 attendu. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les autres composés (Io) et (Ip), notamment ceux de numéro de code 26, 44, 45 et 46 figurant dans le tableau 1, les autres composés (Iq), ainsi que les composés (Ir). Exemple 14 : i -formamido &alpha;-(méthyl-2 propène-2 yl-1) malonate d'éthyle (IVd) On porte au reflux pendant 3 heures et 30 minutes, sous bonne agitation un mélange de 24,4 g d'&alpha;-formamido malonate d'éthyle (Xa), de 16,3 g de méthyl-2 chloro-3 propène-2 (IX), de 16,6 g de carbonate de potassium (broyé) et de 0,32 g d'éther couronne 18 CROwN-6 dans 400 ml d'acétonitrile, puis on rajoute 5,4 g de méthyl-2 chloro-3 propène-2 et on laisse au reflux 15 heures supplémentaires. Puis on filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice (MPLC). Par élution par le mélange acétate d'éthyle 70 % - heptane 30 %, puis cristallisation dans l'heptane, on obtient 27 g (Rendement : 87 %) du produit attendu. Par lemême procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les autres composés (IVd) et les composés (IVc). Exemple 15 : acide amino-2 pentène-4 oïque [(IV' ; R1=R10=H] On porte à 1100 C pendant 12 heures une suspension de 2 g d'ester éthylique de l'acide acétamido-2 pentène-4 orque (IVc) dans 10 ml d'acide chlorhydrique 6N. Puis on évapore l'acide chlorhydrique, reprend le résidu plusieurs fois avec de l'eau, lave la solution laqueuse avec de l'acétate d'éthyle, puis évapore la phase aqueuse et sèche le résidu sous bon vide. On obtient ainsi 80 % du produit attendu. Exemple 16 : ester éthylique de l'acide formamido-2 pentène-4 oïque [(IV) ; R1 = CHO ; R1=Rg=H] A une solution refroidie à 0 C de 20,3 ml de chlorure de thionyle et de 150 ml d'éthanol, on ajoute 6,4 g d'acide amino-2 pentène-4 olque, puis on laisse revenir à température ambiante, laisse agiter 12 heures, évapore les solvants, reprend plusieurs fois le résidu dans l'éthanol en évaporant à chaque fois l'éthanol. Le résidu est alors traité par l'acide formique dans le DMF à 1400 C pendant 1 heure et 30 minutes. Après évaporation des solvants, on obtient 9 g (Rendement # 92 %) du produit attendu. Par les procédés objets des exemples 15 et 16, on obtient, à partir des réactifs correspondants, les autres composés (IV) ainsi que les composés (IVa). Exemple 17 : cis et trans formamido-6 éthoxycarbonyl-2 exométhylène-4 capro lactame [(I'a) ; R4 = CHO, R"2=OC2H5 ; Numérosde code 32 et 333 A une solution de 3,8 g de l'acide formamido-2 (amino-2 éthoxycarbonyl-2) éthyl-4 pentène-4 osque (Ip) dans 200 m de THF et 200 ml d'eau, on ajoute en 5 minutes 5,63 g de WSC Puis on laisse agiter à température ambiante pendant 24 heures. On évapore ensuite les solvants, reprend le résidu dans un mélange de 100 ml d'eau et 100 ml de chloroforme, acidifie à pH # à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, décante la phase organique, la sèche sur sulfate de sodium ou de magnésium, filtre et évapore le filtrat. Le résidu est chromatographié sur une colonne de silice (MPLC).Par élution par le mélange acétate d'éthyle 60 % - heptane 40 %, on obtient 0,37 g (Rendement : 10 %) de dérivé cis (le moins polaire) de numéro de code 32, puis 0,3 g (Rendement : 8,5 %) de dérivé trans (le plus polaire) de numéro de code 33. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les autres composés (I'a) et notamment ceux de numéros de code 34 et 35 figurant dans le tableau 1. Ces deux composés particuliers peuvent en outre être obtenus en traitant respectivement les composés (I'a) de numéros de code 32 et 33 pour lesquels R4 = CHO par l'éthanol chlorhydrique O,5N selon le protocole de l'exemple 10 TABLEAU 1 No. Poids ANALYSE ELEMENTAIRE OU de Formule Forme Formule brute molécu Code SPECTRE RMN, IR OU [&alpha;]D20 laire diHCl + C H N 7, 45% H2O Base C7H12N2O4 188,19 1 # (E) 2 HCl Cal. % 29,80 5,83 9,93 + C7H14Cl2N2O4 280,56 7,45% H2O + 7,45 % H2O Tr. % 29,76 5,67 9,74 Base C12H22N2O5 274,32 RMN (1H)- # ppm;CH3OD - base 2 # (E) HCl C12H23ClN2O5 310,78 1,3,t (-CH3) ; 2, 0, s (CH3 CON) ; 2, 7, m (CH-2) ; 4,3,q (O-CH2);5,8,m(-CH=CH-) Base C8H14N2O4 202,21 RMN (13C) - # ppm D2O - base 3 # (E) 2 HCl C8H16Cl2N2O4 275,13 2,7, (2,CH) ; 40,9 (-CH2) ; 16,7 (CH3) ; 142 et 142,2 ( > C=) ; 171,5 et 172, 1 (-COOH) ; 120, 7 (-C=) 3/4 NH + Base C10H16N2O5 244,25 C H N 3/4H2O3 4 # 3/4 NH3 C10H16N2O5 270,53 Cal. % 44,4 7,36 14,23 + 3/4 H2O + 3/4NH3+3/4H2O Tr. % 44,24 7,80 13,94 TABLEAU 1 (suite) No. Poids ANALYSE ELEMENTAIRE OU de Formule Forme Formule brute molécu Code SPECTRE RMN, IR OU [&alpha;]D20 laire HCl + H2O C H N Base C8H14N2O4 202,21 5 # HCl + H2O C8H15ClN2O4 256.68 Cal. % 37,43 6,68 10,91 + H2O Tr. % 37,50 6,62 11,04 Base C10H16N2O5 244,25 + H2O C H N 7 # (E) + H2O + H2O 262,27 Cal. % 45,79 6,92 10,68 Tr. % 45,54 6,88 10,62 Base C10H18N2O5 264,26 + 1,6 H2O C H N 8 # + 1,6 H2O + 1,6 H2O 275,31 Cal. % 43,62 7,70 10,17 Tr. % 43,19 7,57 9,93 TABLEAU 1 (suite) No. Poids ANALYSE ELEMENTAIRE OU de Formule Forme Formule brute molécu Code SPECTRE RMN, IR OU [&alpha;]D20 laire RMN (1H) - # ppm, D2O Base C8H14N2O4 9 # 220,21 1,6, s (-CH3) ; 2,6, m (-CH2) ; 3,8,5 + 1 H2O + 1 H2O (-CH) ; 5,8,m (-CH=CH-) RMN (1H) - # ppm, CDCl3 1,8,s (CH3) ; 2,6,m (-CH2) ; 3,8,m (CH) 10 # (Z) Base C14H24N2O5 300,35 4,2,q (O-CH2) ; 1,2,t (-CH3) ; 5,2,m (-CH= et -#-H) ; 2,s (COCH3) RMN (13C) - # ppm, D2O Base C10H16N2O5 262,26 52,6-52,9 (-CH) ; 34,2 (-CH2) ; 22,6 11 # (Z) + 1 H2O + 1 H2O (-CH3) ; 137,8 ( > C =) ; 124, 7 (-CH=) ; 174,4-176,2 (-C = O) RMN (13C) - # ppm, D2O Base C8H14N2O4 53,3-53,5 (-#H) ; 34,7 (-CH2) ; 22,5 12 # (Z) + 1,33 H2O + 1,33 H2O 226,17 (-CH3) ; 140, 4 ( > C=) ; 122, 3 (-CH=) ; 173, 7-175, 1(C=O) TABLEAU 1 (suite) No. Poids ANALYSE ELEMENTAIRE OU de Formule Forme Formule brute molécu Code SPECTRE RMN, IR OU [&alpha;]D20 laire RMN (13C) - # ppm, D2O 52,8-55,1 (-CH) ; 33,3 (-CH2) ; 133,4 13 # (E) Base C7H12N2O4 188,19 126,4 (-CH=CH-) ; 170,7-171,5 (-C=O) ; [&alpha;]D20 = -3,3 [C=1, H2O] 1 H2O C H N 14 # Acide C10H14N2O4 244,24 Cal. % 49,17 6,60 11,47 + 1 H2O + 1 H2O Tr. % 49,17 6,74 11,49 RMN (1H) - # ppm, D2O 1,6,s (-CH3) ; 2,2, s (COCH3);2,8,m 15 # (E) Base C10H16N2O5 244,24 (-CH2) ; 4,0,m (-CH) ; 6,2 et 5,7, M J = 15 Hz (-CH = CH-) RMN (13C) - # ppm, D2O Sel C13H19N3Na2O6 386,30 50,8-53,9 (CH) ; 38,6-38,9 (CH2) ; 16 # (E) disodique + 1,5H20 20,8-21, 1 ( CH3) ; 142,3 (C=)2; + 1,5 H2O 115, 6 (=CH2); 22,8 (COCH3) [&alpha;]D20=+ 4,6 (C=1, H2O) TABLEAU 1 (suite) No. Poids ANALYSE ELEMENTAIRE OU de Formule Forme Formule brute molécu Code SPECTRE RMN, IR OU [&alpha;]D20 laire RMN (1H) - # ppm, D2O 1,3,s (CH3) ; 1,5,s (CH3) ; 2,6,m 17 # Base C10H17N3O5 259,26 (CH2) ; 3,8,m (CH) ; 5,7,m (CH=CH) [&alpha;]D20= -2,5 (C=1, H2O) 2HCl C H N Base C12H22N2O4 258,31 18 # Cal. % 43,51 7,30 8,46 2 HCl C12H24Cl2N2O4 331,24 Tr. % 43,10 7,29 8,38 2HCl + C H N Base C12H22N2O4 258,31 3/4 H2O 19 # 2HCl C12H24Cl2N2O4 Cal. % 41,80 7,45 8,12 + 3/4 H2O + 3/4 H2O 344,75 Tr. % 41,83 7,22 8,21 1/4 H2O C H N Base C8H14N2O4 206,71 20 # Cal. % 46,48 7,07 13,55 + 1/4 H2O + 1/4 H2O Tr. % 46,66 7,17 13,43 TABLEAU 1 (suite) No. Poids ANALYSE ELEMENTAIRE OU de Formule Forme Formule brute molécu Code SPECTRE RMN, IR OU [&alpha;]D20 laire 1/4 H2O C H N 21 # Base C8H14N2O4 206,71 Cal. % 46,48 7,07 13,55 Tr. % 46,49 7,19 13,35 1,75 H2O C H N Base C10H17N3O5 290,79 Cal. % 41,18 7,10 14,45 22 # + 1,75H2O + 1,75 H2O Tr. % 41,18 6,94 14,40 [&alpha;]D20= + 10,4 (C = 1, H2O) 1,25 H2O C H N Base C13H23N3O5 323,86 Cal. % 48,21 7,93 12,97 23 # + 1,25H2O + 1,25 H2O Tr. % 48,05 7,77 12,93 [&alpha;]D20= + 9,2 (C = 1, H2O) 2 H2O C H N Base C11H19N3O5 309,32 Cal. % 42,71 7,49 13,58 24 # + 2 H2O + 2 H2O Tr. % 42,52 7,34 13,51 [&alpha;]D20 = + 8,9 (C = 1, H2O) TABLEAU 1 (suite) No. Poids ANALYSE ELEMENTAIRE OU de Formule Forme Formule brute molécu Code SPECTRE RMN, IR OU [&alpha;]D20 laire 2,25 HCl + C H N Base C10H18N2O4 230,26 1,8 % H2O 25 # 2,25 Hcl 312,31 Cal. % 37,76 6,62 8,81 + 1,8 % H2O + 1,8 % H2O 318,03 Tr. % 37,35 6,64 8,99 RMN (13C) - # ppm - D2O 54,7, 55,4, 55,6, 58,2 (CH);34,2 (CH2); 26 # Base C10H17N3O5 259,26 128,6,134,5, 134,9 (-CH=CH-); 58,2 (-#-); 19 (CH) [&alpha;]D20=-19, 8 3 (C = 1, H2O) RMN (13C) - # ppm, D2O Base C7H12N2O4 206,20 52,8, 55,1 (CH) ; 33,3 (CH2) ; 133,4, 27 # + 1 H2O + 1 H2O 126,4 (CH=CH) ; 170,7, 171,5 (#) [&alpha;]D20= + 1,9 (C = 1, HCl 1N) RMN (1H) - # ppm - D2O-DCl Base C8H14N2O4 202,21 28 # 5,3,s (=CH2) Couple de diastéréoisomères le 2 HCl C8H16Cl2N2O4 275,14 moins polaire (cellulose) [&alpha;]D20= - 18,2 (C = 0,19, H2O) lévogyre TABLEAU 1 (suite) No. Poids ANALYSE ELEMENTAIRE OU de Formule Forme Formule brute molécu Code SPECTRE RMN, IR OU [&alpha;]D20 laire RMN (1H) - # ppm, D2O-DCl 29 # Base C6H14N2O4 202,21 5,3,s (-CH2) Couple de diastéréoiscomèrés 2 HCl C8H16Cl2N2O4 275,14 [&alpha;]D20= + 14,1 (C = 0,17, H2O) le plus polaire (cellulose) dextrogyre 1NH3 + C H N 1H2O Base C16H20N2O5 320,34 Cal. % 54,07 7,09 11,62 30 # 1NH3+1H2O C16H23N3O5 355,38 Tr. % 54,36 6,86 11,36 + 1 H2O 1/2 H2O C H N Base C24H26N2O6 447,47 Cal. % 64,41 6,08 6,26 31 # + 1/2 H2O Tr. % 64,88 6,18 6,46 RMN (13C) - # ppm, CDCl3 Base 117,2 (-CH2) ; 141,7 (C) ; 40,41,9 32 # C11H16N2O4 240,25 Couple de diastéréoisomères (2CH2) ; 51, 54,5 (2CH) ; 62,7 (OCH2); le moins polaire (ois) 14,1 (CH2-CH3) ; 160,2 (NCHO) TABLEAU 1 (suite) No. Poids ANALYSE ELEMENTAIRE OU de Formule Forme Formule brute molécu Code SPECTRE RMN, IR OU [&alpha;]D20 laire RMN (13C) - # ppm, CDCl3 117,6 (=CH2);140,5 (C) ; 38,7,39,8 33 # Base C11H16N2O4 240,25 Couple de diastéréoisomères (2CH2); 52, 54,6 (2CH) ; 61,9 (OCH2) ; le plus polaire (trans) 14,2 (CH2-CH3) ; 160,3 (NCHO) RMN (13C) - # ppm, D2O Base C10H16N2O3 212,24 118,6 (=CH2) ; 141, 1 (C=) ; 37, 40,9 34 # 1 BCl C10H17ClN2O3 248,71 (2CH2) ; 53,1, 55,1 (2CH) ; 64,3(OCH2) Couple de diastéréoisomères 14,2 (CH2-CH3) cis RMN (13C) - # ppm, D2O Base C10H16N2O3 212,24 119,4 (=CH2) ; 140,1 (C=) ; 36,9, 39,8 35 # 1 HCl C10H17ClN2O3 248,71 (2CH2) ; 54,7, 55,3 (2CH) ; 63,9 (OCH2) ; Couple de diastéréoisomères tans 14,5 (CH2CH3) RMN (13C) - # ppm, D2O 118,8 (=CH2) ; 140,6 (-C=) ; 37 ET 39,8 Base C8H12N2O3 184,19 (CH2) ; 54,6 AT 56,3 (-CH) 36 # HCl C8H13ClN2O3 220,66 Couple de diastéréoisomères IR : CONH à 1670 CM-1 trans TABLEAU 1 (suite) No. Poids ANALYSE ELEMENTAIRE OU de Formule Forme Formule brute molécu Code SPECTRE RMN, IR OU [&alpha;]D20 laire + 2,3H2O C H N Base C11H19N3O5 314,72 Cal. % 41,98 7,56 13,35 37 # + 2,3 H2O + 2,3 H2O Tr. % 41,82 7,39 13,93 [&alpha;]D20 = - 18,6 (C = 1, H2O) 2HCl + C H N 1/2 H2O Base C22H26N2O4 382,44 Cal. % 56,89 6,29 6,03 38 # 2HCl C22H28Cl2N2O4 464,38 + 1/2 H2O + 1/2 H2O Tr. % 56,95 6,45 6,22 2HCl + C H N 2 H2O Base C7H11ClN2O4 222,64 Cal. % 56,89 6,29 6,03 39 # 2HCl + 2H2O C7H13Cl2N2O4 328,64 + 2 H2O Tr. % 25,58 5,15 8,60 2NH3 + 1,5H2O ; RMN (13C) - # ppm, D2O Base C12H18N2O7 302,28 117, s (=CH2) ; 141,7 (#C=) ; 33,2-33,9 40 # 2NH3 C12H24N4O7 363,37 + 1,5H2O + 1,5 H2O (-CH2-CH2-CO) ; 38,7-39,8 (CH2) ; 54,4 (-CH2) TABLEAU 1 (suite) No. Poids ANALYSE ELEMENTAIRE OU de Formule Forme Formule brute molécu Code SPECTRE RMN, IR OU [&alpha;]D20 laire RMN (13C) - # ppm, D2O 118,3-118,8 (=CH2) ; 140, 3 (#C=) ; 41 # Base C13H22N2O5 286,32 53,6-53,8-54,1-54,3 (-CH) ; 36,3 (-CH2-CO) ; 13,9 (CH3-) + 2H2O C H N Base C14H24NO6 380,39 Cal. % 44,20 7,42 14,72 + 2H2O + 2 H2O Tr. % 44,26 7,21 14,43 42 [&alpha;]D20 = + 34,6 (C = 1, H2O) 2,5H2O C H N Base C14H24N4O6 389,40 Cal. % 43,18 7,51 14,39 43 + 2H2O + 2H2O Tr. % 43,43 7,55 14,67 [&alpha;]D20 = + 9,9 (C = 1, H2O) + 2H2O C H N Base C11H19N3O6 325,32 Cal. % 40,60 7,12 12,91 44 + 2 H2O + 2 H2O Tr. % 40,67 6,81 12,78 TABLEAU 1 (suite) No. Poids ANALYSE ELEMENTAIRE OU de Formule Forme Formule brute molécu Code SPECTRE RMN, IR OU [&alpha;]D20 laire RMN (13C) - # ppm, D2O 121,8 et 121, 4 (=CH2) ; 137,5 (#C=) ; 17,5 et 45 # Base C14H24N4O6 344,36 18,3 (CH3) ; 170,3 ET 174(NHCO) ; 174,7 et 180,5 (#) ; 37,1 et 37,8 (-CH2) + 2,5H2O C H N Base C10H17N3O5 304,3 Cal. % 39,46 7,28 13,81 46 # + 2,5H2O + 2,5 H2O Tr. % 39,32 7,16 13,64 Les dérivés (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables ont révélé notamment des propriétés antibactériennes. Ces propriétés ont été mises en évidence, in vitro, par étude de l'inhibition de la croissance de diverses souches bactériennes, notamment par la méthode de dilution en milieu gélosé, à l'aide de l'appareil de STEERS (Methods for dilution antimicrobial susceptibility. Tests for Bacteria that grow aerobically - Volume 3 (2), p. 30 à 93. Tentative Standard National Comittee for Clinical Laboratory Standards (N.C.C.L.S.), Clyde Thornsberry et al.) Les composés selon l'invention ont été utilisés à des concentrations variant de 0,5 à 128 g par ml. Le milieu utilisé est le milieu minimum gélosé décrit par DAVIS et MINGIOLI dans J. Bacteriol., 60, 17 (1950). Les résultats obtenus avec quelques composés selon l'invention et exprimés par la concentration minimum inhibitrice, sont rassemblés dans le tableau 2 ci-après. TABLEAU 2 Concentration minimum inhibitrice ( g/ml) Composés testés souche bactérienne Numéros de code E. Coli A.T.C.C. 9637 Pseudomonas aéruginosa A-22 5 2 16 21 2 4 42 1 > 128 37 4 4 40 > 128 2 23 2 128 La toxicité aiguë des dérivés (I) et deleurs sels pharmaceutiquement acceptables a également été étudiée selon la méthode de MILLER et TAINTER (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1944), 57, 261. Ainsi par exemple, la DL 50 du dérivé (I) de numéro de code 5 par voie orale chez la souris est supérieure à 5 g/kg. il ressort du tableau 2 et de l'étude toxicologique que l'écart important entre les doses actives et toxiques permet l'emploi, en tant que médicaments, des dérivés (I) et de leurs'sels pharmaceutiquement acceptables, notamment pour le traitement des affections provoquées par las bactéries et en particulier pour le traitement des colibacilloses et dans les infections à Pseudomonas aéruginosa. La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments, et notamment à titre de médicaments antibiotiques, les dérivés (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. L'invention stétend enfin aux compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins l'un des médicaments définis ci 'dessus en association avec un véhicule approprié. Ces compositions peuvent être adaptées (a) à l'administration par voie orale et se présenter alors par exemple sous la forme de dragées, gélules ou-comprimés, ou (b) à l'administration par voie parentérale (intraveineuse ou intramusculaire) et se présenter alors sous forme de solutions injectables. La dose administrée de principe actif est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause et la voie d'administration. Ainsi, dans le cas de l'administration orale, cette dose peut atteindre 5 g par jour en une ou plusieurs prises et dans le cas de l'administration par voie parentérale, elle peut atteindre 4 g par jour en au moins deux prises. La dose administrée peut toutefois être portée à 15 g par jour par voiecrale et à 12 g par jour par voie parentérale, en cas d'infections sévères. REVENDICATIONS 1. Dérivés de l'acide diaminopimélique, répondant à la formule générale dans laquelle - (-A-B-) représente l'un des enchaînements suivants - R et R4, qui sont identiques ou différents, représentent chacun.un atome d'hydrogène ; un groupe formyle , aikylcarbonyle dans lequel le reste alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone ou benzylcarbonyle ; un enchaînement de structure -CO-(CH2)n-COOR1 dans lequel n prend la valeur 1, 2 ou 3 et R1 représente l'atome d'hydrogène ou le groupe méthyle où R5, R7 et R8 représentent chacun l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe benzyle, (imidazolyl-4) méthyle, (indolyl 3) méthyle ou para-hydroxybenzyle, un groupe hydroxyalkyle, thioalkyle ou méthylthioalkyle dont les restes alkyle possèdent 1 ou 2 atomes de carbone, un groupe (amino-4) butyle ou (guanidino-3) propyle ou ùn groupe aminocarbonylalkyle dont le reste alkyle possède 1 à 3 atomes de carbone, R6 représente l'atome d'hydrogène ou le groupe formyle et m = O ou 1, R4 et R6 ne pouvant toutefois représenter le groupe formyle quand R= H - R1 = H ou CH3 avec la restriction que lorsque R1 = CH3, (-A-B-) ne peut représenter que (-CH=CH-) (E) ou (-CH2-CH2-) - R2 et R3, qui sont identiques ou différents, représentent chacun le groupe hydroxyle, un groupe alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe benzyloxy ou un enchaînement de structure où R1, R5, R7, R8 et m ont les mêmes significations que précédemment ; - R et R3 peuvent en outre former conjointement une siple liaison quand (-A-B-) représente particulière auquel cas les composés (I) ont la structure où R2 et R4 ont les mêmes significations que précédemment l'ensemble (R, R1, R2, R3, R4) ne pouvant toutefois prendre les valeurs particulières suivantes : (H, H, OH, OH, H), (H, H, CH3O, CH3O, H), (H, CH3, OH, OH, H), (H, CH3, CH30, CH30, H) quand (-A-B-) représente (-CH2-CH2-), ni les valeurs particulières suivantes : (H, H, OH, OH, H), (H, H, CH3O, CH3O, H) quand (-A-B-) représente ainsi que leurs diastérécisomères et énantiomères, les sels d'addition d'acide ou de base, minéral ou organique et les éventuels sels internes des dérivés (I) et (I') sous forme deracémique, de diastéréoisomères ou d'énantiomères. 2. Composés selon la revendication 1, pour lesquels l'un au moins des groupes R ou R4 représente un enchaînement et l'un au moins des groupes R2 ou R3 désigne le groupe hydroxyle. 3. Composés selon la revendication 1, pour lesquels l'un au moins des groupes R2 ou R3 représente un enchainement et l'un au moins des groupes R ou'R4 désigne l'atome d'hydrogène. 4. Composesselon la revendication ï, pour lesquels R et R4 représentent simultanément l'atome d'hydrogène et R2 et R3 représentent Simultané- ment le groupe hydroxyle. 5. Médicament notammentà activité antibactérienne, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend l'un au moins des médicaments selon la revendication 5, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable, 7. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 et de formule particulière :: où R' a les mêmes significations que R dans la revendication 1, sans pouvoir toutefois représenter l'atome d'hydrogène, R2, et R3 représentent un groupe alkyloxy de 1 à 4 atomes de carbone, R1 a les mêmes significations que dans la revendication 1 et Rg représente l'atome d'hydrogène ou de chlore, ainsi que des sels correspondants, ,caractérisé en ce qu'il consiste à réduire respectivement les composés de formule où B', R1, R'2, R'3 et Rg ont les mêmes significations que dans (Ia) et (Ib), puis éventuellement à salifier les produits obtenus. 8. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 et de formule particulière où RT, R'2 et R'3 ont les mêmes significations que dans la revendication 7, ainsi que des sels correspondants, caractérisé en ce qu'il consiste à déprotéger les groupes amino respectivement des composés de formule où R', R! et R'3 ont les mêmes significations que dans (Ic) et (Id), puis éventuellement à salifier les produits obtenus. 9. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 et de formule particulière où R ,B2, et 23 otles mêmes significations que dans la revendication 7, et R12 designe l'atome d'hydrogène ou le groupe méthyle ainsi que des sels correspondants, caractérisé en ce qu'il consiste à hydrogéner catalytiquement les composés (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id) correspondants définis dans les revendications 7 et 8, puis éventuellement à salifier les produits obtenus. 10. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, pour R2 = R3 = OH à l'exception de ceux pour lesquels R = H et R4 = CHO, caractérisé en ce qu'il consiste à hydrolyser en milieu basique les dérivés (I) correspondants selon la revendication 1 pour lesquels R2 et R3 représentent un groupe alkoxy de 1 à 4 atones de carbone, puis éventuellement à salifier les produits obtemis. 11. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 pour lesquels R2 = R3 = OH et R = R4 = H. caractérisé en ce qu'il consiste à hydrolyser en milieu basique les dérivés (I) correspondants selon la revendication 1 pour lesquels R2 ou R3 représente un groupe alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone, puis éventuelement à salifier les produits obtenus. 12. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, pour lesquels R = R4 = H, R2 = alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone et R3 = OH ou alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il consiste à hydrolyser en milieu acide les dérivés (I) correspondants pour lesquels R=formyle, puis éventuellement à salifier les produits obtenus. 13. Procédé de préparation des composes selon la revendication 1, pour lesquels R = H, R4 a la même signification que dans la revendication 1 sans pouvoir toutefois représenter atome d'hydrogène ou le groupe formyle et R2 = alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il consiste à hydrolyser en milieu acide les dérivés (I) correspondants pour lesquels R = formyle. 14. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, pour lesquels R et R4 ont la même signification que dans la revendication 1 sans pouvoir toutefois représenter l'atome d'hydrogène et R2 = alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qusil consiste à traiter les dérivés (I) correspondants pour lesquels R ne peut représenter un atome d'hydrogène, R4 = H, R2 = alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone et R3 = alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone ou OH, par l'acide formique, l'anhydride acétique ou les composés de formule où R"4 = alkyl (en C1-C4) carbonyle, benzylcarbonyle ou un enchainement de structure CO-(CH2n)-COOCH3 où n = 1, 2 ou 3, où R5, R7 , R8 et m ont les mêmes significations que dans la revendication 1. 15. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, pour lesquels R2 et/ou R3 sont différents de OH, caractérisé en ce qu'il consiste à (a) traiter les dérivés (I) correspondants pour lesquels R2 et/ou R3 représentent un groupe hydroxyle et dont les éventuels groupes NH2 ont été protégés par le groupe BOC, soit par le N-hydroxysuccinimide en présence de DCCI, puis à condenser sur les composés ainsi obtenus, les composés de formule R2H ou Rf3H CXIIIb) où R"2 et R"3 ont respectivement les mêmes significations que R2 et R3 dans la revendication 1 sans pouvoir toutefois représenter un groupe hydroxyle, soit directement par les composés (XIIIb) en présence de DCCI, (b) dans le cas où dans les composés de départ R2 = R3 = OH, à séparer par chromatographie le mélange de trois composés obtenu à l'étape (a), (c) à éventuellement déprotéger les composés ainsi séparés, puis (d) à éventuellement salifier les produits ainsi obtenus. 16. Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1 de formule particulière dans laquelle R4 et R"2 ont respectivement les mêmes significations que R4 et B2 dans (I) excepté que R2 ne peut représenter le groupe hydroxyle ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter les composés de formule dans laquelle B4 et R"2 ont les mêmes significations que dans (I'a), par le W.S.C. (Et-N=C=N-(CH2)3 HCl), puis éventuellement à salifier les produits obtenus. 17. A titre d'intermédiaires originaux nécessaires à la synthèse des composés (I) selon la revendication 1, les composés de formule dans lesquelles R1 et R' ont respectivement les mêmes significations que R1 et R dans la revendication 1, R' ne pouvant toutefois représenter l'atome d'hydrogène, et R'2 et R'3 représentent un groupe alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que les composes de formule dans lesquelles R', R'2 et R'3 ont les mêmes significations que dans (III), (IIIa) ou (IIIb).