Brevet FR2566270A1 — publié le 19851227

La présente invention concerne des nouvelles formulations pharmaceutiques topiques. Plus particulièrement, les formulations de l'invention se présentent sous forme d'un gel qui une fois appliqué sur la peau, se solidifie en formant une pellicule adhésive qui, outre le fait qu'elle exerce une fonction protectrice et hygiénique,maintient le principe actif en place en empêchant son élimination par'des causes mécaniques. (lavage), physiques (évaporation) ou biologiques (absorption cutanée). On surmonte de cette façon une série d'inconvénients typiques des formulations topiques classiques, telles que crèmes, pommades, onguents, lotions et poudres. En dehors du fait qu'elles autorisent l'absorption du principe actif dans la circulation, avec pour conséquence des effets ;istémiques indésirables et par suite dlune efficacité iminuée par voie topique, de telles formes pharmaceut ues subissent également souvent des altérations au ni de leur véhicule sous l'effet des humeurs et exsudats de nature à rendre difficile, ou dans certains cas inexistante, l'action du médicament. Au contraire, les formulations de l'invention ne permettent pas l'absorption cutané, ou la retardent de façon extrêmement grande,en maintenant le médicament en place et en permettant ainsi une action prolongée et l'emploi de principes actifs qui ne sont pas même utilisés par voie topique en raison de leur potentialité toxique (en particulier certains types d'antibiotiques et d'antifongiques). Les formulations de l'invention diffèrent en outre des types connus de pellicules occlusives à base de collodion ou de polyuréthanes qui n'autorisent pas la transpiration provoquant ainsi une situation de macération cutanée avec pour conséquence la prolifération d'une flore bactérienne, souvent pathogène. Une fois desséchées et après avoir été maintenues en place pendant le temps nécessaire, les pellicules de l'invehtio: peuvent être retirées ou arrachés mécaniquement en exerçant alors un effet thérapeutique supplémentaire résultant de l'élimination de fragments cutanés morts ou des corps bactériens, pulvérulents, des cellules exsudatives ou de façon générale de tout ce qui est étranger à l'endroit lésé. Du fait qu'elles sont solubles dans l'eau, elles peuvent être facilement détachées avec de la gaze humidifiée (en cas de détachement mécanique difficile), et comme elles sont en mesure d'absorber l'humidité, elles autorisent la transpiration du tissu spus-jacent. Les formes pharmaceutiques de l'invention sont particulièrement indiquées dans la thérapie des-affections cutanées logées dans des endroits peu-faciles à protéger par des bandes (régions inguino-scrotales, maxillaires et autres) et permettent en outre d'effectuer la médication sans bandages pendant les heures nocturnes. Enfin, dans le cas d'une utilisation en tant que véhicules d'agents antimycotiques, leur propriété particulière de pouvoir être retirées mécaniquement en laissant la surface lésée nette et propre, est particulièrement appréciable dans la mesure od elle évite la détersion au moyen de l'eau (déconseillée en raison de la prolifération possible de mycètes en milieu humide) ou d'huiles (désagréables à utiliser). Les formulations de l'invention sont principalement composées d'alcool polyvinylique, d'eau désionisée et d'éthanol avec adjonction d'au moins un autre composantéventuel tel que huile de ricin hydrogénée, imidazolidinylurée et dérivés, polyvinylpyrrolidone et dérivés, TweenR, chlorure d'isothiazolinone, et autres. L'alcool polyvinylique employé dans le cadre de l'invention contient une quantité variable de groupes acétyle et est obtenu à partir de l'acétate de polyvinyle par méthanolyse. Dans le cadre de l'invention, on utilise des alcools polyvinyliques à degré d'hydrolyse final variant de 83 % à 99,9 %, ayant une viscosité variant de 5 à 5500 centipoises (5 10 3 à 5500.10-3 à 10-3 Pa. s). et dont les solutions aqueuses ont un pH variant de 4,5 à 7,5. Le pourcentage de l'alcool polyvinylique dans les diverses formulations peut varier de 5 à 50 %, tandis que le principe actif doit être normalement présent en quantité non supérieure à 10 %. A la place de l'alcool polyvinylique, on peut également utiliser d'autres polymères (résines d'origines diverses et autres) dans la mesure où ils sont solubles dans les alcools inférieurs et aptes à se solidifier, une fois appliqués sur la peau, en formant une pellicule par évaporation dudit alcool. Dans ce cas, les compositions contiennent la substance polymère (résine) dans un pourcentage de 30 à 80 %, 1-10 % d'alcool éthylique ou isopropylique, 0,5-10 % de principe actif en dehors de l'eau, d'agents conservateurs, parfums, agents antimoussants, émulsionnants, esters d'acides aliphatiques à longue chaine (myristate d'isopropyle), cires et autres. En faisant varier convenablement les pourcentages des divers constituants, il est possible d'obtenir des formulations à balance hydrophile/lipophile (HLB) diverse qui est convenablement comprise par exemple entre 3 et 30. Les principes actifs qui peuvent être convenablement employés dans lesdites formulations comprennent : des agents anti-inflammatoires de structure stéroîdique (hydrocortisone) et dérivés cortisoniques divers) ou non stéroidique, des agents antimycotiques (éconazole, ornidazole, bacitracine, amphotéricine, nigéricine, antibiotiques polyêniques), des antibiotiques (pénicilline, céphalosporine, tétracycline, aminoglycoside, acide D(-)-a-I(l-éthyl-1,4-dihydro-7-méthyl- 4-oXo-1,8-naphtiridine-3-carboxyamido)-a-(p-hydroxyphenyl)- acétamido]pénicillanïque), des agents cicatrisants et désinfectants (ammoniums quaternaires) et d'une maniere générale tous les principes actifs applicables localement. On décrit ci-après à titre d'exemples non limitatifs, quelques compositions topiques de gels occlusifs selon l'invention, auxquelles peuvent être mélangés les principes actifs cités ci-dessus, dans des concentrations appropriées. 1) Eau désionisée 70,1 Alcool polyvinylique 16 Tween(R) 60 1,5 Hydrobase(R) 84/85 (huile de ricin hydrogénée) 0,5 Imidazolidinylurée 0,20 Alcool éthylique 1 Menthol cristallisé 0,2 Matière première 10 2) Glycérine 2,8 (g) Paracombine 0,2 Eau 81,27 Bromonitro propanediol (BronopolR) 0,08 Alcool polyvinylique 14 Alcool éthylique à 950 1 Menthol cristallisé + principe actif 0,3 3)Eau désionisée 74,7 (g) Alcool polyvinylique 15 N-(hyaroxyméthyU-N-(1,3- dihydroxymethyl3-2,5-dioxy-4- imidazolidinyl-N-(hydroxy méthyl)-urée 0,25 Eau désionisée 5 Camomille liophilisée 0,3 Solulan 98 3,5 Alcool à 950 1,1 Menthol cristallisé + principe actif 0,3 4) Eau 72 (g) Déhydracétate de sodium (PrevanR) 0,2 Bromonitropropanediol (BronopoîR) 0,05 Chlorure d'isothiazolinone 0,2 Extrait fluide de camomille 3,5 Extrait fluide de mauve 3,5 Extrait fluide de marron d'inde 2 Extrait fluide de thym 1 Alcool polyvinylique 16,5 Alcool à 95 0,8 Menthol cristallisé + principe actif 0,25 Sur les compositions précitées, contenant comme principe actif la undécyldithiourée, un agent antiinflammatoire connu ayant une certaine activité antiseptique jusqu'alors mal employée par voie topique, on a procédé à des expérimentations cliniques chez 50 patients affectés en différentes parties du corps de brûlures, érythèmes, dermatites allergiques et eczémateuses, épidermophyties et mycoses inguinales, psoriasis, phytodermatites, blessures. Les patients ont été traités avec le gel contenant 2 % de undécyldithiourée et 0,2 de lidocaîne pendant des intervalles de temps compris entre 5 et 10 jours, deux fois par jour, en bénéficiant dans tous les cas de sensibles améliorations en ce qui concerne -les formations vésiculaires et les exsudats, les brûlures, rougeurs et sensations de douleur. En plus de la diminution manifeste de la spnptomatologi tous les patients font état d'une sensation intense de bien être et de fraîcheur immédiatement après l'application du gel. Revendications 1. Formulations pharmaceutiques pour l'application topique de principes actifs sous forme de gel apte à constituer une pellicule occlusive sur la peau, caractérisées par le fait qu'elles comprennent de l'alcool polyvinylique ou d'autres polymères ou résines aptes à former une pellicule, de l'eau, de l'éthanolet éventuellement d'autres excipients, ainsi que des principes actifs. 2. Formulations selon la revendication 1, caractérisées par le fait qu'elles contiennent un alcool polyvinyliquecomportant de 0,1 à 17 % de groupes acétyle et présentant une viscosité comprise de 5 à 5500 centipoises (5.10-3 à5500.10-3 Pa.s). 3. Formulations selon la revendication 2, caractérisées par la fait que l'alcool polyvinylique est présent à raison de 5 à 50 % et que la substance active est présente dans des proportions non supérieures à 10 %. 4. Formulations selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées par le fait que les principes actifs sont choisis parmi des agents anti-inflammatoires de structure stérodique ou non, des antimycotiques, des antibiotiques, des agents cicatrisantsetdes désinfectants. 5. Formulations selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées par le fait qu'elles présentent une balance hydrophile/lipophile propre à autoriser la transpiration de la peau, comprise entre 3 et 30. 6. Formulations selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées par le fait qu'elles comprennent en outre au moins l'un des composants suivants imidazolidinylurée et dérivés, polyvinylpyrrolidone et dérivés, huile de ricin hydrogénée, chlorure d'izothiazolinone, parfum.