Brevet FR2569186A1 — publié le 19860221

Dérivés de 1-_-N-(@-amino---méthylacétyl)-aminophényl 7-2- amino-propanone, procédé de préparation et utilisation en théra- peutique. La présente invention a trait à de nouveaux dérivés de 1-/-N-(camino-Q-méthylacétyl)-aminophényl_7-2-amino-propanone en tant que produits industriels. Elle concerne également le pro- cédé de préparation et l'utilisation de ces nouveaux dérivés en thérapeutique. On vient de trouver de façon surprenante que les nouveaux dérivés de formule I ci-après et leurs sels d'addition sont utiles en thérapeutique en tant que principes actifs agissant sur le système nerveux central, notamment eu égard à leurs effets antidé- presseurs. Les nouveaux dérivés selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par (i) les 1-/-N-(K-alkylamino---méthylacétyl)-aminophényl_7- 2-alkylamino-propanones de formule générale R R N-CH-CO-NH CO-CH-N- R' CH3 -CH3 *R' o R représente un groupe alkyle en C1-C4, et R' représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4; et, (ii) leurs sels d'addition. Parmi les groupes alkyle en C1-C4, qui entrent dans les défi- nitions des groupes R et R', on peut notamment mentionner CH2, CH2H3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2 et C(CH3)3. De façon avantageuse selon l'invention, R représentera CH(CH3)2 et encore mieux C(CH3)3, et, R' représentera H. Les produits les plus intéressants sur le plan thérapeutique sont constitués par la 1-! 4-N-(K-tertiobutylamino-%-méthylacétyl)-aminophényl_7-2- tertiobutylamino-propanone et ses sels d'addition. Par sels d'addition, on entend ici les sels d'addition d'acide obtenus par réaction d'une base libre de formule I avec un acide minéral ou organique, d'une part, et les sels d'ammonium, d'autre part. Parmi les acides utilisables pour salifier les bases libres de formule I, on peut notamment mentionner les acides chlorhydri- que, bromhydrique, acétique, formique, propionique, oxalique, fu- marique, maléique, succinique, benzoique, cinnamique, mandélique, citrique, malique, tartrique, aspartique, glutamique, méthanesulfo- nique, p-toluènesulfonique. Parmi les composés permettant d'obte- nir des sels d'ammonium, on peut notamment citer ICH3 et C1CH3. D'une manière générale les sels d'addition d'acide sont préférés aux sels d'ammonium. Un certain nombre de composés selon l'invention est consigné de façon nullement limitative dans le tableauI ci-après. TABLEAU I R' /R\ N-CH-CO-NH CO-CH-N ic N R CH3 C CH R 3 3 Produit N de Code R R' Ex l(a) CRL 41 275 C(CH3)3 H Ex 2(a) - CH(CH3)2 H Ex 3(a) CH3 CH3 Ex 4(b) - CH2CH3 H Ex 5(b) - C(CH3)3 H Notes (a): dichlorhydrate (b): diméthanesulfonate Les composés de formule I peuvent être préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismeréactionnels classiques. Le procédé que l'on préconise selon l'invention pour synthétiser un composé de formule I, consiste à faire réagir un dé- rivé dihalogéné de formule XH-C-NH CO-CHX (II) CH3 -CH3 dans laquelle X représente un atome d'halogène choisi parmi F, C1 et Br, l'atome d'halogène préféré étant l'atome de chlore, avec une amine de formule HNRR' (III) dans laquelle R et R' sont définis comme ci-dessus. De préférence on utilisera plus de 2 moles de III pour une mole de II, l'amine III intervenant simultanément en tant que réac- tif et solvant (ou co-solvant). La réaction de condensation de II avec III est mise en oeuvre pendant au moins 1 heure à une tempéra- ture comprise entre 15 C et la température de reflux du milieu réactionnel. De façon pratique on utilisera en tant que solvant un mélange alcool inférieur en C1-C3 - amine III. Les composés de formule I selon l'invention et leurs sels sont utiles en thérapeutique, notamment dans le traitement des états dépressifs, en raison de leurs propriétés stimulantes et antidé- pressives. Selon l'invention on préconise une composition thérapeu- tique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition non-toxiques, en tant que principe actif. Bien entendu, dans une telle composition le principe actif intervient en quantité pharmaceutiquement efficace. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'un exemple de prépara- tion nullement limitatif mais donné à titre d'illustration. PREPARATION Obtention du dichlorhydrate de 1-/-4-N-(o-tertiobutylabino- o-méthylacétyl)-aminophényl 7-2-tertiobutylamino-propanone (Exemple 1; N de Code: CRL 41 275) a) o-Chloro-(-méthyl-acétanilide On introduit goutte à goutte 18 g d'aniline dans 22,6 g de chlorure de 2-chloropropionyle, à une température de 10 C environ et sous agitation jusqu'à la fin du dégagement d'HCl. Après filtra- tion on obtient 31g (rendement = 84,5 %) deI-chloro-4-méthyl- acétanilide sous forme de poudre rosée. FinSt. =.80 C. b) 1-/-4-N propanone. On introduit, à une température comprise entre 35 et 45 C, les 31 g de L-chloro--méthyl-acétanilide obtenus au stade a) ci-dessus dans un mélange constitué par 67 g de AlCl3 et 76,8 g de chlorure de 2chloropropionyle. Après 2 h de contact puis précipitation dans un mélange eau-glace on obtient 40 g(rendement: 74 %) de 1-/-4-N-(-chloro---méthylacétyl)-aminophényl 7-2-chloro-propanone. F. =60 C. inst. c) CRL 41 275 On dissout les 40 g de 1-1-4-N-(d-chloro-O-méthylacétyl)- aminophényl_7-2-chloro-propanone obtenus au stade b) ci-dessus dans ml d'éthanol. Dans la solution résultante on ajoute 200 ml de tertiobutylamine. On chauffe au reflux pendant 8h, évapore sous vide et reprend le résidu huileux d'évaporation par 200 ml d'eau. Après extraction avec CH2C12 et évaporation, on dissout le résidu pâteux dans l'éthanol. Le dichlorhydrate attendu est ensuite précipité par HC1 gaz. On obtient 8,5 g (rendement: 10 %) de CRL 41 275 sous forme de poudre blanc-crème. Finst.> 260 C. REVENDICATIONS 1. Dérivé de 1-/-N-(-amino-"-méthylacétyl)-aminophényl-7- 2-amino-propanone caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par (i) les 1-/-N-(-alkylamino--méthylacétyl)-aminophényl_7- 2-alkylamino-propanones de formule générale R, R N-CH-CO-NH CO-CH-N/ (I) R' CH3 CH3 o R représente un groupe alkyle en C1-C4 et R' représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4; et, (ii) leurs sels d'addition. 2. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est CH(CH3)2 ou C(CH3)3. 3. Dérivé selon-la revendication 1, caractérisé en ce que R' est H. 4. 1- /4-N-(t-Tertiobutylamino--méthylacétyl)-aminophényl_7- 2-tertiobutylamino-propanone et ses sels d'addition. 5. Composition thérapeutique caractérisée ence qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, un dérivé de formule I selon la revendication 1 ou l'un de ses sels d'addition non toxiques. 6. Composition thérapeutique selon la revendication 5, caractéri- sée en ce qu'elle renferme la 1-/-4-N-(O-tertiobutylamino-"- méthylacétyl)-aminophényl_7-2-tertiobutylamino-propanone ou l'un de ses sels d'addition non toxiques. 7. Procédé de préparation d'un dérivé de formule I selon la reven- dication 1, caractérisé en ce que l'on condense un dérivé dihalogéné de formule X-CH-CO-NH _ CO-CH-X (I) CH3 CH3 dans laquelle X est F, Cl ou Br, avec une amine de formule HNRR' (III) dans laquelle R et R' sont définis comme indiqué ci-dessus. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on fait réagir 1 mole de dérivé dl-hlogéré II avec plus de 2 moles d'amine III, à une température comprise entre 15 C et la température de re- flux du milieu réactionnel.