Brevet FR2561520A1 — publié le 19850927

Nouveau procédé de stérilisation des produits pharmaceutiques et les formes stériles ainsi obtenues. La présente invention a pour objet un nouveau procédé permettant de réaliser la stérilisation de formes pharmaceutiques aqueuses dans des conditions améliorées. On sait que la stérilisation des formes injectables liquides est une opération difficile, car elle reguiert le maintien à une température élevée, au moins 1200 pour assurer une asepsie pratiquement totale. Le procédé dit de tyndallisation qui utilise une température moindre, nécessite une succession de chauffages et la stérilité du milieu ne peut être garantie totalement. En outre, le chauffage à une température élevée ou le chauffage répété peut avoir un effet néfaste sur le principe actif. Celui-ci peut s'oxyder, ou s'hydrolyser, ou bien encore subir une isomérisation. I1 peut en résulter une perte d'activité ou meme une disparition compléte de l'activité. C'est pourquoi la stérilisation est une opération technique qui pose en pratique de gros problèmes dont la solution n'est trouvée que cas par cas. A défaut de pouvoir stériliser par la chaleur, il est nécessaire d'avoir recours à des opérations plus complexes, telles que stérilisation par des rayonnements pénétrants, ou par l'oxyde d'ethylène e ou bien encore remplissage en atmosphère stérile, ou sous un rayonnement germicide. La présente invention vise à apporter à ce problème une solution plus satisfaisante et applicable à la plus grande généralité des préparations injectables. Ce procédé convient aussi bien à la réalisation de solutés que de suspensions aqueuses stériles. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on remplit un récipient avec le milieu aqueux contenant le principe actif à stériliser, le bouche, fait le vide dans le dit récipient, puis le soumet à la stérilisation par chauffage. Du fait du vide réalisé dans le flacon, la stérilisation peut être effectuée à une température sensiblement moindre que 1200 et en particulier à 105 - 110 . En outre, le temps de stérilisation qui est en général de 30 mn à 1200 se trouve dans le procédé selon l'invention réduit à 15 - 20 mn. L'avantage du procédé réside donc dans le fait que l'asepsie du milieu est obtenue plus rapidement et que l'altération du principe actif a moins de chance de se produire. C'est ainsi que le procédé selon l'invention permet de réaliser des formes injectables de principes actifs dont on ne réalisait que difficilement la stérilisation. On peut donc réaliser des formes injectables contenant, des principes actifs très variés, comme les dérivés du nitroimidazole, ou du nitro-thiazole, comme par exemple le secnidazole, le tinidazole, le ternidazole, le ketoconazole ; les solutés d'amino-acides, des solutés antibactériens associant le trimethoprime et un sulfamide comme le sulfamethoxazole, le sulfametiole, le sulfamoxole ou le sulfacetamide ; des solutés antibiotiques comme les tetracyclines, par exemple la rolitetracycline, ou la minocycline. D'une manière préférée, le récipient utilisé est un récipient en verre ou en matière plastique, ou bien une poche en chlorure de vinyle haute densité, ou en polypropylène. Ce récipient contenant le milieu aqueux à stériliser dans lequel le vide a été fait, est ensuite bouché par un bouchon de caoutchouc, ou d'une matière plastique inerte comme un polyamide, ou le polytetrafluoro-ethylène que l'on peut, le cas échéant, sertir par un capuchon d'aluminium préalablement à la stérilisation. Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE I. Soluté injectable de sulfamethoxazole et de trimethoprime. Sulfamethoxazole 15 g Trimethoprime 2 g Metabisulfite de sodium 0 g 07 Chlorbutanol 0 g 60 Acetate de sodium 0 g 45 Eau distillée qsp 100 ml On fait le vide dans l'enceinte de remplissage, puis on bouche le flacon avec un bouchon de caoutchouc, puis procède à la stérilisation à 105 pendant 15 minutes. Le soluté injectable est réparti en flacons de 10 ml. EXEMPLE Il. Soluté injectable de secnidazole. Secnidazole 7 g 50 Metabisulfite de sodium 0 g 38 Alcool benzylique 0 ml 24 Propylène glycol 0 ml 41 Hydroxyde sodium sol 0,01N qsp pH 6,8 Eau distillée qsp 1000 ml on procède comme à l'exemple I. EXEMPLE III. Soluté injectable de metronidazole. Metronidazole 5 g Phosphate monosodique 0 g 61 Phosphate disodique 0 g 72 Citrate disodique Chlorure de sodium 0 g 04 Eau distillée qsp 1000 ml Le soluté de métronidazole est réparti en flacons de 25 en verre. La stérilisation s'effectue selon le mode opératoire de l'Exemple I. EXEMPLE IV Soluté injectable de Diazepam. Diazepam 5g Benzoate de sodium 0 g 72 acide benzoïque 0 g 61 Hydroxyde de sodium 0,01N qsp pH 6,4 Polivinyl pyrolidone de poids moléculaire 10.000 0 g 05 Eau distillée qsp 1000 ml Le soluté.injectable est réparti en flacons de 3 ml et stérilisé selon le mode opératoire de l'Exemple I. EXEMPLE V Soluté injectable de Rolitetracycline. Rolitetracycline 75 g Chlorhydrate de lignocaine 2 g Chlorure de magnesium 16 g 50 Citrate monosodique 20 g Citrate disodique 11 g 1 Eau distillée qsp 1000 ml Le soluté injectable est réparti en flacons de 3 ml et stérilisé selon le mode opératoire de l'Exemple I. REVENDICATIONS 1") Un nouveau procédé permettant de réaliser la stérilisation de formes pharmaceutiques aqueuses caractérisé en ce que l'on remplit un récipient avec le milieu aqueux contenant le principe actif à stériliser, le bouche, fait le vide dans le dit récipient puis le soumet à la stérilisation par chauffage. 2") Un procédé selon la revendication 1") dans lequel la stérilisation est effectuée à une température de l'ordre de 105 à 110 . 3 ) Un procédé selon la revendication 1") dans lequel le chauffage à 105 - 110 environ est effectué pendant une durée variant de 15 à 20 mm. 4 ) Les compositions pharmaceutiques stériles obtenues selon le procédé de la revendication 1"). 5 ) Les compositions pharmaceutiques à base de metronidazol obtenues selon le procédé de la revendication 1"). 6 ) Les solutés ou suspensions injectables à base de metronidazol obtenues selon le procédé de la revendication 1"