Brevet FR2565486A1 — publié le 19851213

L'invention a trait à un médicament pour soigner la dermatophy- tose ou mycose du sportif (tinea pomphopyciformis) qui est une sorte de maladie de la peau, et plus particulièrement à un médicament à appli- cation externe pour soigner ces mycoses, destiné à être utilisé dans le domaine pharmaceutique. La mycose du sportif ou de l'athlète est une maladie de la peau produite par un germe qui se développe dans une partie d'une couche cal- leuse telle que la plante des pieds ou la paume de la main. Jusqu'à présent, on a proposé de nombreuses sortes de médicaments à application externe pour soigner ces mycoses, et la presque totalité de ces médicaments produisent un certain effet en empêchant la crois- sance de la teigne qui est à l'origine de la mycose lorsqu'on l'expéri- mente dans une éprouvette, et l'on peut affirmer qu'il n'existe pas beaucoup de différence d'aspect entre ces médicaments classiques. Tou- tefois, cette mycose du sportif est une dermatose tenace qui ne se lais- se pas vaincre totalement par les médicaments connus, et lorsqu'elle est apparemment vaincue, dans de fréquents cas le germe survit dans la par- tie profonde de la couche calleuse de la peau pour se propager de nou- veau, de façon à réapparaître dans la saison estivale ou apres une in- terruption de l'application du médicament. Cela est dû d'une part au fait que le germe de la maladie est du type parasitaire lorsqu'il se trouve dans la partie profonde de la couche calleuse o le médicament pénètre difficilement, et d'autre part au fait que le germe de la derma- phytose est plutôt robuste et résiste aux médicaments. Par conséquent, il arrive fréquemment que les résultats expérimen- taux constatés en laboratoire pour ces médicaments ne sont pas toujours suivis par une confirmation clinique des effets thérapeutiques, et en conséquence cette dermatose des sportifs est généralement considérée comme étant l'une des dermatoses ent9téesqu'il est difficile de guérir complètement. Pour soigner cette condition persistante, on recommande généralement, en tant que meilleur moyen de traitement, de déterminer et prouver exactement à quel genre de germe on à affaire, de choisir le médicament le plus efficace contre ce type de germe, et d'appliquer pa- tiemment le médicament ainsi choisi tout en maintenant constamment pro- pre la partie affectée (pied ou main) ainsi que les parties qui se trou- vent à la racine des doigts ou des orteils. Ainsi, le médicament connu prescrit pour soigner la dermatose du sportif n'est pas toujours efficace pour cette affection, selon le gen- re de germe à combattre, et il arrive aussi de temps en temps que si l'on -2- parvient effectivement à obtenir une certaine efficacité avec un médica- ment au cours de son expérimentation en laboratoire, cela ne se reproduit pas dans le traitement thérapeutique pratiqué sur le malade. Il est donc fréquent que la maladie réapparaisse dans la partie affectée après que celle-ci ait été considérée comme étant guérie. De plus, il est indispensable que le malade soit très patient avec le traitement thérapeutique, et cela pendant une période prolongée. Par conséquent, l'un des buts de la présente invention consiste à prévoir un médicament à application externe, destiné à soigner la derma- tose du sportif, graee auquel on obtient un effet clinique positif dans un temps relativement bref, quel que soit le type de germe à combattre, c'est-à-dire sans avoir à déterminer le type de germe en vue d'appli- quer le traitement correct, la dermatose du sportif étant totalement guérie tout en empochant toute réapparition de cette dermatose. Conformément à la présente invention, le médicament à application externe pour soigner la dermatose mycosique du sportif se prépare en mé- langeant au moins 2,4,4'-trichloro-2'-hydroxy diphényléther, qui est un véritable agent fongicide, avec de l'urée, qui est un agent adoucissant de la couche calleuse, et une base d'onguent hydrophile, telle que l'al- cool, l'eau, etc. - D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention ressortiront au cours de la description qui suit de modes préférés de réalisation de l'invention, faite en se référant au dessin annexé, sur lequel: La FIGURE 1 est une vue en plan destinée à expliquer un procédé pratique de détermination d'une propriété véritablement fongicide d'un médicament; La FIGURE 2 est une vue en coupe longitudinale du mme procédé, et La FIGURE 3 est un tableau comparatif montrant les propriétés véritablement fongicides de plusieurs médicaments connus. Un médicament à application externe pour soigner la dermatophy- tose ou mycose du sportif conformément à la présente invention contient au moins 2,4,4'-trichloro-2'-hydroxy diphényléther en tant qu'agent vé- ritablement fongicide et de l'urée en tant qu'agent adoucissant. Le 2,4,4'-trichloro-2'-hydrosy diphényléther précité est un agent véritablement fongicide mis au point par Ciba-Geigy et commercialisé sous le nom déposé de IRGASAN DP300, qui est pratiquement non-toxique dans l'utilisation pratique, c'est-à-dire un agent qui n'a produit au- cune stimulation ou réaction indésirable lors d'expériences visant à -3 - déterminer une éventuelle toxicité sur la peau, et qui s'est parfaite- ment adapté à la peau, et qui est largement utilisé en tant que véri- table fongicide ou désinfectant (ainsi que l'indique le "Medecine and Drug Journal" no 2630, Japan Medical Journal, pp.163-165, etc.). La te- neur préférable en 2,4,4'-trichloro-2'hydroxy diphényléther dans ce médicament à application externe pour soigner la dermatophytose ou mycose du sportif est de 0,2 à 2,0% en poids, et plus particulièrement autour de 1,0% en poids. Par ailleurs, la teneur préférable en urée, qui est une substan- ce fiable à faible toxicité pour assouplir les couches calleuses de la peau, est de 5 à 40% en poids, et plus particulièrement d'environ 10% en poids. En outre, il est préférable d'ajouter une faible quantité d'acide sulfurique au mélange de 2,4,4'-trichloro-2'-hydroxy diphényléther et d'urée, en tant que stabilisant. Lorsque l'acide sulfurique est ainsi ajouté, les deux composants (2,4,4'-trichloro-2'-hydroxy diphényléther et urée) sont stabilisés et par conséquent l'effet du médicament appli- qué à la partie affectée est considérablement prolongé. Suivant le médicament à application externe pour dermatophytose ou mycose du sportif suivant la présente invention, la capacité d'ab- sorption d'eau par la peau est accrue grâce à l'urée qui est l'un des composants, de telle sorte que la couche calleuse est adoucie par gon- flement. Par conséquent, le médicament peut plus facilement pénétrer dans la partie profonde de la couche calleuse tout en dissolvant (ou liquéfiant) progressivement la substance calleuse et en la séparant (par desquamation), de telle sorte que, finalement, la couche calleuse elle- même s'amincit de manière à faciliter l'absorption du médicament à tra- vers la peau, et finalement le germe de nature parasitaire que contient la couche calleuse est anéanti par le composant véritablement fongicide. Ainsi, même en cas de variétés résistantes de germes pathologiques, ces variétés sont totalement anéanties par l'action du 2,4,4'-trichloro-2'- hydroxy diphényléther qui produit un effet fongicide extrêmement effi- cace. On décrira maintenant des exemples d'expériences effectuées pour prouver l'efficacité de la présente invention. Le but de celle-ci n'est toutefois et bien entendu pas limité à ces seuls exemples. Exemple 1 En premier lieu, il convient de se reporter aux Figures 1 et 2, pour mieux comprendre le procédé d'obtention d'un degré d'efficacité -4 - (pourcentage d'effet) d'un médicament vis-à-vis de différents vérita- bles fongicides (spectre d'activité fongicide) et d'un indice moyen ef- ficace d'empêchement de propagation des germes (activité fongicide). On place de l'agar-agar sur un plateau 1 pour constituer un milieu efficace 2 de culture des champignons, et l'on inocule un véritable fon- gicide dans ce milieu de culture 2. Ensuite, on fait obsorber par un fil- tre en papier 3 de 6 mm de diamètre une quantité déterminée de médicament, et, après séchage, on place le papier-filtre 3 sur la surface du milieu de culture. Grâce à cette disposition, le médicament contenu dans ou ab- sorbé par le papier-filtre 3 s'est diffusé à travers l'agar-agar, et si le médicament possède une propriété ou une activité contre la propaga- tion du germe, on constate de 7 à 10 jours après la culture ou l'incuba- tion la présence d'une bande annulaire B à l'endroit o les champignons ne se sont absolument pas propagés, entre le papier-filtre 3 et une zone o la propagation des champignons s'est effectivement produite. Dans cet exemple, on a mesuré la largeur t de la bande annulaire B et l'on a dé- terminé une unité efficace en se basant sur le Tableau ci-après: TABLEAU 1 Largeur de la Largeur de la O 0-1 1-3 3-5 5-7 7-9 9-11 + de 11 bande annulaire Unité efficace O + +1 +2 +3 +4 +5 +6 Puis, on calcule à l'aide des formules ci-après l'efficacité et l'indice moyen efficace d'emp9chement de propagation des germes (que l'on appelera ci-après, pour simplifier, "indice moyen efficace d'empêchement") de chaque médicament: Nombre d'échantillons d'essai montrant l'unité efficace de +%-+6 Efficacité (%) = x 100% Nombre total d'échantillons d'essai Indice moyen i =O[(unité efficace:+1)x(nombre d' empêchement d' échantillons d'essai)i] efficace Nombre total d'échantillons d'essai Les résultats concernant l'efficacité (spectre de fongicide véri- table) et l'indice moyen efficace d'emp9chement (activité véritablement fongicide) sont résumés sur la Figure 3 et la Tableau 2, o en ce qui -5concerne la présente invention les résultats, à savoir les véritables effets fongicides de deux médicaments donnés à titre d'exemples et pré- parés en dissolvant 1,0 g de 2,4,4'-trichloro-2'-hydroxy diphényléther et 5,0 g et 10,0 g d'urée dans chaque solution aqueuse de 100 ml d'étha- nol à 50%, sont représentés. Sur la Figure 3 et le Tableau 2 ils sont désignés conmme étant respectivement IR(1,0%) + UR(5%), IR(1,0%) + UR(10%) . En outre, à titre de référence, les effets véritablement fongicides de médicaments préparés en dissolvant 1,0%, 0,5% et 0,25% en poids de 2,4, 4'-trichloro-2'-hydroxy diphényléther dans chaque solution aqueuse d'éthanol à 50% sont également représentés sur la Figure 3,et sur le Tableau 2 ils sont désignés respectivement par les symboles IR(1,0%), IR(0,5%) et IR(0,25%). De plus, les effets véritablement fongicides de neuf sortes de médicaments à application externe conçus pour soigner la dermatophytose ou mycose du sportif et que l'on trouve dans le commerce sont également indiqués dans un but de comparaison. TABLEAU 2 Médicament Nombre d'u- Efficacité Indice moyen chantillons efficace d'emp9chement IR(1,0%) 12 100 +1,75 IR(0,5%) 12 100 +1,63 IR(0,25%) 12 100 +1,08 IR(1,0%)+UR(5%) 14 100 +3,50 IR(1,0%)+UR(10%) 43 97,7 +2,60 Médicament A* 68 79,4 +2,29 " B 12 83,3 +3,00 " C 12 66,6 +0,88 " D 68 35,3 +0,43 " E 59 57,6 +1,25 " F 12 66,6 +1,50 " G 15 73,3 +1,20 H 7 85,7 +1,29 " le I 12 33,3 +0,42 Ces médicaments A à I se trouvent dans le commerce. Ainsi qu'il ressort clairement de la Figure 3 et du Tableau 2 ci-dessus, le médicament suivant la présente invention possède une très grande efficacité par rapport aux médicaments à application externe -6- destinés à soigner les dermatophytoses et actuellement connus sur le marché. En d'autres termes, ce médicament, composé de 2,4,4'-trichloro- 2'-hydroxy diphényléther et d'urée, présente un très large spectre d'ef- ficacité fongicide véritable, ce qui représente une supériorité par rapport aux médicaments actuellement disponibles sur le marché. En outre, on a constaté une activité véritablement fongicide du produit suivant l'invention qui était l'équivalent de l'activité fongicide des médicaments A et B existant sur le marché et qui sont tous deux des substances à base d'imidazole. De plus, en ce qui concerne l'influence de la densité du 2,4,4'-trichloro-2'-hydroxy diphényléther sur l'effet véritablement fongicide, le résultat obtenu est que si l'on augmentait pas-à-pas la densité de 0,25 à 0,50 et de 0,50 à 1%, l'effet véritable- ment fongicide s'élèverait encore davantage. Toutefois, lorsque cette densité est supérieure à 2,0%, l'effet véritablement fongicide obtenu par l'accroissement de la densité ne change plus, bien que cela n'ap- paraisse pas sur le dessin et le tableau. On a aussi constaté que l'effet véritablement fongicide était supérieur lorsqu'on utilisait du 2,4,4'-trichloro-2'-hydroxy diphényléther avec de l'urée, par rap- port à son utilisation sans cette urée. Pour ce qui concerne la densité de l'urée, on n'a pas constaté une signification particulière de l'effet de dissolution et de sépara- tion de la substance calleuse entre 10% et 20%, mais en limitant la comparaison à la zone de 5% à 10%, ce dernier chiffre a prouvé une a- mélioration particulière du point de vue clinique. Exemple 2 On décrira maintenant un exemple d'utilisation d'un agent sta- bilisant pour stabiliser tant le 2,4,4'-trichloro-2'-hydroxy diphé- nyléther que l'urée que contient le médicament. On a effectué une expé- rience en préparant quatre sortes de solutions, qui figurent sur le Tableau 3 ( o "2%IR de solution d'éthanol" désigne une solution à 2% en poids d'éthanol (99,5%) de 2,4,4'-trichloro-2'-hydroxy diphényl- éther). -7- TABLEAU 3 Solution Solution Acide Acide Solution Soude Solution aq. d'urée d'éthanol acétique sulfu- aqueuse I caus- aqueuse à 20% à 2% glacial rique d'éthanol tique d'éthanol concen- a 50% IN à 50% tré a 1 ml 1 ml 0, 05 ml..---- ----- 0,5 ml b 1 ml 1 ml ---- 0,05 ml... ---- 0,5 m1 c 1 ml 1 ml ---- - 0,05 ml ---- 0,5 ml d 1 ml 1 ml. ---- --- 0,5 ml 0,05 ml La stabilité du médicament a été déterminée en obtenant chaque quantité de décomposition de l'urée et du 2,4,4'-trichloro-2'-hydroxy diphényléther après avoir laissé reposer 2,55 ml de chaque solution pré- parée pendant 72 heures à 370C. En ce qui concerne la stabilité de l'urée, lorsqu'elle est décom- posée, elle dégage de l'ammoniaque et par conséquent on peut en déter- miner la stabilité en mesurant la quantité d'ammoniaque produite. CO(NH2)2 + H20 2NH3 + CO2 (urée) (eau) (ammo- (dioxyde niaque) de carbone) o 1 ml de solution préparée contient 0,07843 g d'urée, et lorsque cette urée est décomposée, on doit obtenir 0,04448 g d'ammoniaque. Par consé- quent, le pourcentage de production d'ammoniaque a été calculé d'après la formule: quantité d'ammoniaque mesurée (en g) 0,04448 g x 100 (%). A ce propos, la méthode 0,04448 g de mesure de l'ammoniaque est la méthode dite de Fujii-Okuda. Le résul- tat est représenté sur le Tableau 4 ci-après: TABLEAU 4 Solution préparée Production d'ammoniaque % Décomposition d'IR (%) a 0, 068 38,6 b 0,051 2,9 c 0,052 22,9 d 0,051 24,8 _________________________________________ ____________________.1I - 8 - Ainsi qu'il ressort du Tableau ci-dessus, la stabilité de l'urée est meilleure ou suffisante lorsqu'on ajoute de l'acide sulfurique con- centré à la solution préparée, au lieu de l'acide acétique. Lorsqu'on utilise un additif autre que l'acide sulfurique concentré et l'acide acétique, par exemple de l'acide pyruvique produit par la réaction d'oxydation-réduction de l'acide lactique, étant donné que la décomposition de l'urée progresse à mesure que la densité de l'acide pyruvique augmente, cela ne convient pas du point de vue du pouvoir stabilisant. De plus,- lorsqu'on utilise de l'acide chlorhydrique, cela facilite une précipita- tion des cristaux en raison de la production de sels, et si l'on utilise de l'acide citrique, de l'EDTA2NA ou de l'EDTA-2K, l'une quelconque de ces substances réagit sur le ion calcium de la surface de la peau pour former un composé chélaté. Par conséquent, ces agents ne conviennent pas en tant que stabilisants. On décrira maintenant un stabilisant pour le 2,4,4'-trichloro-2'- hydroxy diphényléther. Dans ces conditions, étant donné qu'un composé phénolique produit une réaction de condensation sur la 4-aminoantipyrine pour former un pigment du type quinone, on a effectué une analyse quan- titative du 2,4,4'-trichloro-2'-hydroxy diphényléther pour en mesurer le pouvoir absorbant à 500 nm (ou 570 nm). On a aussi calculé le pourcentage de décomposition d'après la différence quantitative entre la quantité existante constatée avant de le laisser séjourner 72 heures à 370C et la quantité obtenue à la fin de cette période. Le résultat est représen- té sur le tableau 4 (o "% de décomposition"d'IR signifie bien entendu le pourcentage de décomposition du 2,4,4'-trichloro-2'-hydroxy diphényl- éther). Ainsi que le montre ce Tableau 4, la stabilité est tout-à-fait suffisante lorsqu'on ajoute un peu d'acide sulfurique à la solution pré- parée. Attendu que l'addition d'une faible quantité d'acide sulfurique est non seulement utile pour stabiliser l'urée, comme on l'a signalé plus haut, mais aussi efficace pour stabiliser le 2,4,4'-trichloro-hydroxy diphényléther, on peut conclure que cette faible quantité d'acide sulfu- rique constitue le meilleur stabilisant possible pour les deux substances en question. Dans un exemple-type d'application pratique du médicament externe suivant l'invention, conçu pour soigner les dermatophytoses, on a mélan- gé et malaxé 1,0 g de 2,4,4'-trichloro-2'-hydroxy diphényléther et 10,0 g d'urée avec 89,0 g de base d'onguent hydrophile, et l'on a appliqué le 9médicament ainsi obtenu sur la partie affectée en enlevant par frottement la couche externe de la peau avec une serviette ou un moyen similaire a- près un bain. Puis, on a guéri la dermatophytose après un traitement ré- pété d'une durée de 4 à 5 jours dans le cas d'une atteinte légère ou de 2 à 3 semaines dans le cas d'une affection plus grave. Il est également préférable, à titre de variante, d'appliquer soit l'onguent préparé de la façon décrite ci-dessus, soit la solution pré- parée en dissolvant le 2,4,4'-trichloro-2'-hydroxy diphényléther dans une solution aqueuse d'éthanol ou similaire, en même temps qu'une cer- taine substance adhésive, sur une face d'un ruban, afin d'obtenir un ru- ban adhésif avec lequel on recouvre la partie affectée. Lorsqu'on adopte cette méthode d'application, au lieu de la méthode classique d'applica- tion externe de l'onguent sur la partie malade, on obtient un effet mé- dical très satisfaisant, même si la densité du médicament représente seu- lement de 1/10e a 1/20e de l'onguent. Le médicament pour soigner la dermatophytose suivant la présente invention n'est nullement limité à l'application sur la peau, car on peut aussi l'appliquer dans des cas d'onychomycose (mycose atteignant surtout les ongles). Dans ce cas, il est préférable de préparer le médi- cament en mélangeant 1 g de 2,4,4'-trichloro-2'-hydroxy diphényléther, ,0 g d'urée, 24,0 g de lanoline raffinée, 25,0 g de vaseline blanche et 10,0 g de cire d'abeille décolorée, et de l'appliquer sur le ou les ongles affectés. - 10 - R E V E N D I C A T I 0 N S 1. Médicament à application externe pour dermatophytose ou mycose dite du sportif, caractérisé par le fait qu'il con- tient au moins du 2,4,4'-trichloro-2'-hydroxy diphényléther et de l'urée. 2. Médicament selon la Revendication 1, caractérisé par le fait qu'il contient une faible quantité d'acide sulfurique concentré. 3. Médicament selon l'une ou l'autre des Revendications 1 ou 2, caractérisé par le fait que l'on mélange de 0,2 à 2,0 % en poids de 2,4,4'-trichloro-2'-hydroxy diphényléther et de à 40% en poids d'urée avec une base d'onguent hydrophile. 4. Médicament selon la Revendication 3, caractérisé par le fait qu'il contient 1,0% en poids de 2,4,4'-trichloro-2'- diphényléther et 10% en poids d'urée. 5. M6dicament selon l'une ou l'autre des Revendications 1 ou 2, caractérisé par le fait que l'on dissout de 0,2 à 2,0 % en poids de 2,4,4'-trichloro-2'-hydroxy diphényléther et de à 40o/0 en poids d'urée dans une solution aqueuse d'éthanol à 50/0. 6. Médicament selon la Revendication 5, caract6risé par le fait qu'il contient 1,0% en poids de 2,4,4'-trichloro-2'- hydroxy diphényléther et 10% en poids d'urée.