Brevet FR2571727A1 — publié le 19860418

I 25 7 1727 La présente invention concerne de nouveaux produits stéroides comportant, en position 23, un radical dihydrooxazolyle, leur procédé de préparation, leur application à la préparation de produits de la série des 20 cétoprégnanes et des intermédiaires de cette application. La présente invention a pour objet les produits de formule générale I: R2 R 22 I R3 R4 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2 représente un radical méthyle ou éthyle, les noyaux A, B, C, D portent éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et sont éventuellement substitués par une ou plusieurs fonctions hydroxyle ou cétone éventuellement protégées, par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkoxy renfermant de i à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs radicaux alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, R3 et R4 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, le trait pointillé en position 22(23) indique la présence éventuelle d'une seconde liaison entre les carbones qui le portent. Lorsque les noyaux A, B, C et D portent une ou plusieurs doubles liaisons il s'agit de préférence de doubles liaisons en 1(2), 4(5), (6) ou 9(11) ou d'un système de doubles liaisons conjugées en 3(4) et 5(6) ou en 4(5) et 6(7) ou d'un système aromatique de trois doubles liaisons 1, 3, 5 ou d'un système de trois doubles liaisons 1(2), 4(5), 6(7). On utilise cependant de préférence des produits ne comportant pas de double liaison. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par une ou plusieurs fonctions hydroxyles, il s'agit de préférence d'une ou plusieurs fonctions hydroxyles en 3, 6, 7, 11 et/ou 12. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par une ou plusieurs fonctions cétones, il s'agit de préférence d'une fonction cétone en 3, en 7, en 11 ou en 12. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs atomes d'halogènes, il s'agit de préférence d'un atome de fluor, de chlore ou de brome, en position 6 ou 9 a par exemple. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs 2 2571727 radicaux alkyles, il s'agit de préférence du radical méthyle ou éthyle en 2, 6, 7, en 16 " ou en 16 P. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs radicaux alkyloxy, il s'agit de préférence d'un radical méthoxy ou éthoxy en 3 ou 11. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs radicaux alkényles, il s'agit de préférence d'un radical vinyle ou allyle en postion 11 13 par exemple. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs radicaux alkynyles, il s'agit de préférence du radical éthynyle en position 11 y par exemple. Les groupements hydroxyles peuvent être protégés selon les modes habituels connus dans la littérature. On peut par exemple citer les groupements acétonides, les carbonates cycliques, les orthoesters, les sulfites cycliques, l'éther formé avec le tétrahydropyrannyle, le groupement trityle, benzyle, les radicaux acyles, tels qu'acétyle, succinyle ou formyle. Les groupements cétoniques peuvent de même être protégés par les groupements protecteurs classiques, tels que les cétals, plus spécialement l'éthylène cétal, les thiocétals, les hémithiocétals, les éthers d'énols, les acétates d'énols, les énamines, les oximes. On préfère cependant les groupements cétals et spécialement l'éthylène cétal pour portéger les groupements cétoniques. Lorsque les produits de formule I comportent un groupement cétonique en position 3, ce groupement est très préférentiellement protégé. Les radicaux R3 et R4 identiques ou différents peuvent représenter un atome d'hydrogène ou des radicaux méthyle, éthyle ou propyle, par exemple. On préfère cependant les produits dans lesquels R3 et R4 représentent chacun un radical méthyle. La double liaison, en position 22 (23), peut être sous la forme E ou Z, ou sous la forme d'un mélange d'isomères E et Z. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule générale I telle que définie ci-dessus dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un radical méthyle et les noyaux A, B, C, D portent en position 3 une fonction hydroxyle éventuellement protégée et, éventuellement, une ou plusieurs autres fonctions choisies parmi les fonctions hydroxyles éventuellement protégées en position 6,7, 11 et 12 et les fonctions cétones éventuellement protégées en position 7, 11 et 12. Parmi les produits préférés une sous-famille de produits 7 1727 particulièrement avantageux est constituée par les produits de formule générale I telle que définie ci-dessus, dans laquelle les noyaux A, B, C, D portent en position 3 un radical hydroxyle éventuellement protégé et, éventuellement, une ou plusieurs autres fonctions choisies parmi les fonctions hydroxyles éventuellement protégées, en position 6, 7 ou 12 et les fonctions cétones éventuellement protégées, en position 7, Il ou 12. Dans cette dernière famille, on peut citer les produits comportant, comme squelette les cycles A, B, C, D, les produits dérivés des acides biliaires naturels ou hémi-synthétiques. Ces produits peuvent être énumérés par le tableau suivant: R12 H3C> CH3 R6 R7 R12 H OH a OH H OH 1 OH c H H H H H OH oc H OH a H OH a H H H OH ó H OH a OH a H OH ó OH a H OH 1 OH ó H H H OH c H OH a OH a H H OHa Dans ces produits le ou les radicaux hydroxyles peuvent également être protégés notamment le radical hydroxyle en position 3. Le groupement protecteur préféré peut être le groupement acétyle. Parmi les produits comportant une ou plusieurs fonctions cétones, on préfère les produits suivants: 7 1727 CH3 - 3 cétone protégée - 3 OH a, 7 céto, 12 OH a - 3 OH a, 11 céto - 3 OH a, 7 OHa, 12 céto 3 OH, 11 céto, 12 OH -3 OH a, 7 cito 3 OH, 11 céto - 3 OH, 7 OH3, 12 céto Bien entendu, comme précédemment, les radicaux hydroxyles peuvent être protégés. Il en est de même des radicaux cétoniques en position 7 ou 12. Le groupement protecteur préféré du groupement cétonique est un cétal cyclique ou non cycli lque. Les produits préférés sont les produits décrits ci-après dans les exemples, c'est-à-dire: La 3-hydroxy 23 - (4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2oxazolyl) (3 a, 5 P) 24-norcholan 11-one et le produit 3-acétyloxy correspondant. La 3-hydroxy 23 - (4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl) (3 a, 5 1) 24-norcholan 22-én 11-one et le produit 3-acétyloxy correspondant. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I telle que définie ci-dessus caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II: Ro R1t II 0H dans laquelle A, B, C, D, R1 et R2 ont la signification indiquée ci-dessus par un produit de formule III: R3 R NH2III OH dans laquelle R3 et R4 ont la signification indiquée ci-dessus pour obtenir un produit de formule Ia 7 1727 R2 Ia X produit que l'on traite si désiré par un réactif d'oxydation pour obtenir un produit de formule Ib: R2 R o 2 R R4 dans laquelle la double liaison en position 22 (23) est sous forme E, Z ou d'un mélange d'isomères E et Z. Comme indiqué précédemment, on utilise de préférence un produit de formule III dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un radical méthyle, c'est-à-dire le 2-amino 2-méthylpropanol. La réaction est effectuée de préférence au reflux d'un solvant organique, tel que le xylène. On opère en présence d'un acide doux, tel que l'acide borique ou une résine, telle que la résine DOWEX 50W. Le réactif d'oxydation peut être l'anhydride séléninique utilisé en quantité stoéchiométrique dans les conditions décrites, par exemple dans la publication JCS Chem. Com. 1978, 952-4. On opère alors dans un solvant organique, tel que la pyridine ou la méthyléthylpyridine ou un mélange de solvants, tel que pyridine-tétrahydrofuranne. On peut également opérer en présence d'une quantité catalytique d'anhydride phénylséléninique régénérée in-situ par oxydation du diphényldisélénide résultant de la réduction de l'anhydride phénylséléninique. On opère alors dans les conditions décrites dans la publication JCS Chem. Comm. 1981 1 044-5. On opère alors en présence d'acide métaiodoxy benzoïque ou d'un dérivé encombré de cet acide. On peut, par exemple, à titre non limitatif citer les produits suivants: C02Me C6H I02 ou N-o02 O2Me H03S 02H 6 257 1727 On opère alors de preférence au reflux d'un solvant organique tel que le toluène. On peut également opérer dans un solvant, tel que le benzène ou le chlorobenzène. On peut également utiliser, comme agent d'oxydation, l'acide phénylséléninique. On opère alors dans un solvant ou un mélange de solvants, tels que l'acétone et la pyridine ou la méthyl éthylpyridine. On préfère le procédé tel que défini ci-dessus caractérisé en ce que le réactif d'oxydation que l'on utilise pour passer des produits de formule Ia aux produits de formule Ib est choisi parmi le groupe formé par l'anhydride phényl séléninique éventuellement préparé in situ et l'acide phénylséléninique. Comme indiqué précédemment, le procédé peut être mis en oeuvre sur des produits de formule II très variés. En particulier, le produit de départ de formule II peut comporter des fonctions réactives bloquées ou non bloquées. Lorsque le produit de départ de formule II comporte des fonctions réactives, en particulier une fonction hydroxyle en position 3, cette fonction peut être soit bloquée, soit libre tout au long de la synthèse. On peut également partir d'un produit de formule II dans laquelle la ou les fonctions réactives sont libres et les bloquer au cours de la synthèse. Il peut paraître indiqué de protéger le groupement hydroxyle, notamment en position 3 dans les produits de formule Ia avant leur oxydation en produits de formule Ib. En particulier, lorsqu'on utilise, comme réactif d'oxydation 1' anhydride séléninique, on opère de préférence sur des produits de for- mule Ia dans laquelle la fonction hydroxyle en position 3 est bloquée. Comme indiqué précédemment, on préfère un groupement protecteur du type acyle et particulièrement l'acétyle. Le stade de protection préférentiellement d'acétylatIon est réalisé dans les conditions usuel- les. On opère de préférence enprésence d'un anhydride, l'anhydride acétique de préférence et de diméthylaminopyridine comne catalyseur. On peut opérer dans un solvant organique tel que le chlorure de méthyl ène. L'invention a également pour objet une application des produits de formule I telle que définie ci-dessus caractérisée en ce que l'on soumet un produit de formule lb: R2 402R g2 Ib 7 257172-7 à l'action d'un réactif de migration des doubles liaisons, de manière à obtenir le produit de formule IV: R2 RR5 IV >R3 R4 dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène ou un reste d'un groupement organique, produit de formule IV que l'on soumet à un réactif d'oxydation pour obtenir un produit de formule V: R21 V - dans laquelle A, B, C, D, R1 et R2 ont la signification indiquée ci-dessus. Le réactif de migration des doubles liaisons est très préférentiellement le phosgène. On opère dans un solvant tel que le toluène en présence d'une base telle que la triéthylamine. On obtient alors un produit dans lequel R5 représente le radical COCl. On peut également utiliser le réactif de formule CCl3 COCl. Les doubles liaisons peuvent être sous forme E ou Z ou d'un mélange E + Z. Le réactif d'oxydation que l'on fait agir sur les produits de formule IV est de préférence l'ozone. On opère alors dans un solvant organique, tel que le chlorure de méthylène. On peut cependant utiliser l'anhydride chromique. Le procédé d'application des produits de formule I que l'on préfère est donc caractérisé en ce que le réactif de migration de la double liaison que l'on utilise pour transformer les produits de formule lb en produits de formule IV est le phosgène et en ce que dans les produits de formule IV R5 représente un radical COCl. 8 2571727 L'invention a également pour objet une application des produits de formule I telle que définie ci-dessus caractérisée en ce que l'on soumet un produit de formule Ia: R2 R" Ia R3 à l'action d'un réactif d'oxydation pour obtenir un produit de formule V tel que défini ci-dessus. Cette réaction est de préférence exécutée au reflux d'un solvant organique tel que le benzène ou le toluène. La durée de réaction est de plusieurs heures. On utilise, de préférence, les réactifs d'oxydation décrits ci-dessus et plus particulièrement l'acide phénylséléninique ou le diphényldisél nide en présence d'iodoxybenzêne. Lors de cette réaction d'oxydation, les groupements fonctionnels que peuvent comporter les cycles A, B, C et D peuvent être oxydés également. Il en est particulier ainsi des groupements hydroxyles que peut comporter la molécule. De mime, lors de cette réaction, une ou des doubles liaisons peuvent être formées. L'invention a, en particulier, pour objet une application telle que définie ci-dessus caractériséeen ce que l'on fait agir un agent d'oxydation sur le 3-hydroxy 23-(4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl) (3 o, 5 P) 24-norcholan 11-one pour obtenir le 3, 11, 20-trione prégna 1,4-diène. L'invention a enfin pour objet, a titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits industriels nécessaires pour l'utilisation des produits de formule I, les produits de formule IVa: R R1 l, /COOl Mt 9 2571727 dans laquelle A, B, C, D, R1, R2, R3, R4 ont la signification indiquée ci-dessus. Les produits de formule II utilisés au départ du procédé de préparation des produits de formule I sont des produits connus, pour beaucoup des produits naturels de la série des acides biliaires, ou des produits qui peuvent être préparés par les méthodes usuelles à partir de ces produits naturels. Les produits de formule V sont des produits de la série de la progestérone. Ces produits peuvent posséder des propriétés pharmaco- logiques intéressantes. Par ailleurs, ces produits peuvent servir de matière de base pour la reconstruction de la chaine désoxycortisone > H 17 ou pour d'autres chaines en position 17. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple i: 3-acétyloxy (3 a,5 1) pregna -11,20-dione. Stade A: 3-hydroxy 23-(4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl) (3 o, P) 24norcholan 11-one. 3,2 g d'acide 3-hydroxy 11-oxo (3 c, 5 P) cholan 24oique 1 g de 2-amino 2-méthyl-propanol et 200 mg d'acide borique sont chauffés à reflux dans 60 ml de xylène avec élimination azéotropique de l'eau pendant 40 heures. Le solvant est éliminé sous vide et le résidu repris dans 50 ml de méthanol chaud, 100 ml d'eau sont ajoutés et le mélange chauffé à ébullition pendant une heure, puis refroidi et le solide blanc filtré et séché, ce qui permet d'obtenir 3,5 g (96 %) de produit attendu. F = 163-165 C (EtOAc) /î /D: +47' (c = 0,5 %, CHCl3) IR (Nujol): 3 300; 1 703; 1 660 cm'1 RMN(ppm) (CDCl3): 3,80 (s,2 H); 3,50 (s, 1H, 3 -H); 1,20 (s, 6H); 1,10 (s, 3H, 10-Me) 0,60 (s, 3H, 13-Me) Analyse: C28 H45 NO3 Calculé C% 75,80 H% 10,22 N% 3,16 Trouvé 75,55 10,11 3,16 Stade B: 3acétyloxy 23-(4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl) (3 X, 5 3) 24-norcholan 11-one. 2,5 g de produit obtenu au stade A sont dissous dans un mélange de dichlorométhane (10 ml) et d'anydride acétique (5 ml) contenant 200 mg de diméthylaminopyridine. Le mélange est laissé à temperature ambiante 2571727 pendant 1 heure, puis lavé avec une solution aqueuse de carbonate de potassium (5X), séchée et filtrée sur silice. L'évaporation du solvant fournit 2,72 g de produit attendu (Rdt = 100 X). Ce composé est utilisé sans purification pour l'étape suivante. Stade C: 3-acétyloxy 23-(4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl) (3 a, 5 0) 24-norchol 22-én 11-one mg de produit obtenu au stade B sont dissous dans 5 ml de pyridine, 225 mg d'anhydride phénylsélininique sont ajoutés et le mélange est porté a 60 C pendant 6 heures. Le mélange est ensuite yersé dans une solution aqueuse à 5 % de carbonate de potassium et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée (K2C03) et évaporée. Le résidu est adsorbé sur silice, éluant dichlorométhanehexane (1: 1) pour éliminer le diphényle disélénure (Ph Se Se Ph), puis à l'éther, ce qui permet d'obtenir 155 g de cristaux blancs de produit attendu (Rdt= 100%). F = 158-163-C (éther) /' /D = +49 (C=0,5 %, CHCl3) IR (CH2Cl2): 1 720, 1 700, 1 670 et 1 605 cm-1 RMNH (ppm) 6,35 et 6,20 (dd, J=15 et 7Hz, 1H, 22H); 5,70 (d, J=15Hz, 1H, 23-H); 4,60 (large, 1H, 3 -H); 3,82 (s, 2H); 1,25 (s, 6H); 1,17 (s, 3H, 10-Me); 0,65 (s, 3H, 13-Me). Analyse: C30 H45 NO4 Calculé: C% 74,50 Hz 9,38 N% 2,90 Trouvé: 74,27 9,51 3,13 Stade D: chlorure de 2 /3-acétyloxy 11-oxo (3 a, 5 1) 24-norchol- (22)-én-23-ylidène/ 4,4-diméthyl 3-oxazolidinecarbonyle. A une solution de 86 mg de produit obtenu au stade C dans un mélange de toluène (4 ml) et de triéthylamine (0,5 ml) est ajoutée une solution de phosgène ( 75 mg) dans le toluène (0,4 ml) et le mélange est agité à température ambiante pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est filtré et le solide (chlorhydrate de triéthylamine) est lavé avec un peu de toluene sec. Le toluene est évaporé et le produit est isolé. On l'utilise comme tel pour le stade suivant: Stade E: 3-acétyloxy (3 a,5 P) prégna 11,20-dione. Le produit obtenu au stade D est repris dans 5 cm3 de chlorure de méthylène. Un courant d'ozone est passé dans cette solution refroidie à OC, jusqu'à disparition complète du composé de départ. Un excès de 112 5 7 1 7 2 7 diméthyle sulfure est ajouté pour réduire les ozonides formés et la solution est filtrée sur alumine, ce qui permet d'obtenir 61 mg d'une huile incolore qui cristallise lentement (Rdt 90 %). F = 130-133 C / a /D = +125' (c = 1,3 % CHCl3) Exemple 2: 3-hydroxy 23-/4,5-dihydro 4,4diméthyl 2-oxazolyl/ (3 a, 5 3) 24-norchol 22-én 11-one. Stade A: 3-hydroxy 23-/4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl) (3 a, 5 3) 24-norcholan 11-one. On opère comme au stade A de l'exemple 1 au départ de 12,9 g d'acide 3hydroxy 11-oxo (3 a, 5 3) cholan 24-oique et obtient 14 g de produit attendu identique a celui de l'exemple 1, stade A. Stade B: 3-hydroxy 23/4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl/ (3 a 5 3) 24-norchol 22-én 11-one. 106 mg de produit obtenu au stade A sont dissous dans un mélange de tétrahydrofurane (5ml) et de pyridine (lml). On ajoute au mélange chauffé à 60 C, 190 mg d'anhydride phénylséléninique. Le mélange est laissé à C pendant 1 heure, puis il est refroidi à 200 C. On verse alors 2 ml d'eau oxygénée à 33 % en agitant fortement. On laisse agiter pendant minutes. Le mélange est alors versé dans une solution aqueuse de carbonate de potassium (5 %) et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée et évaporée. Le résidu est adsorbé sur silice, élué à l'acétate d'éthyle. On obtient 106 mg de produit attendu (Rdt, 100 %). F = 203-205' C (éther) / /D = +370 (C=0,6 %, CHCl3) IR (Nujol) 1 690, 1 665 et i 601 cm'1. RMN (ppm): 6,60 et 6,30 (dd, J=9 Hz et 16 Hz, 1 H, 22-H);5,85 (d,J = 16 H. 1 H. 23-H); 3,65 (1 H. 3 P-H); 1,31 (s, 6 H); 1,18 (s, 3 H, 10- Me); 0,67 (s, 3 H, 13-Me). Analyse: C28H43NO3. Calculé: C %: 76,15 H %: 9,81 N%:3,17 Trouvé: 76,02 10,05 3,28 Stade B': 3-hydroxy 23-(4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl) (3 a f) 24-norchol 22én 11-one. 3,2 9 de produit obtenu au stade A des exemples L ou 2 sont dissous dans un mélange d'acétone (60 ml) et de pyridine (0,6 ml). On ajoute au mélange chauffé à 50 C, 5 g d'acide phénylséléninique. Après 1 heure de chauffage, on verse le mélange dans une solution 12 25 7 1727 de carbonate de potassium (5 X). Le précipité obtenu est repris, après séchage, dans du dichlorométhane; On y ajoute 20 ml d'eau oxygénée (33 X) à une température inférieure à 10- C en agitant fortement. On lave cette phase organique avec une solution aqueuse de carbonate de potassium (5). Elle est ensuite évaporée. On obtient 2,5 g de produit attendu identique a celui obtenu au stade B (Rdt. 80 X). Les phases aqueuses sont regroupées, neutralisées avec de l'acide chlorhydrique concentré (pH'17). On ajoute à 20 C, 15 g d'hydrosulfite de sodium. Après 1 heure d'agitation à 20- C, 3,8 g de diphényldisélénure sont obtenus par filtration et apres séchage (Rdt a. 92 X). Exemple 3: 3-acEtyloxy (3 a, 5 1) prégna 11,20-dione. Stade A: 3-hydroxy 23-(4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl) (3, 5 y) 24-norcholan 11-one. 29,3 g d'acide 3-hydroxy 11-oxo (3 a, 5 1) cholan 24-olque, 8 g de 2amino 2-méthyl propanol et 1 g d'acide borique sont portés au reflux dans 150 ml de xylène pendant 40 heures en éliminant l'eau azéotropiquement. On chasse le solvant sous pression réduite, reprend le résidu par ml de méthanol chaud, ajoute 250 ml1 d'eau et porte au reflux 1 heure. On refroidit, puis essore le précipité. On obtient 32 g de produit attendu sous forme d'un solide blanc. F = 163-165* C. Stade B: 3-acétyloxy 23-(4,5-dlhydro 4,4-dIméthyl 2-oxazolyl) (3 ao,5 y) 24-norcholan 11-one. g de produit obtenu au stade A sont dissous dans une solution de 80 1ml de chlorure de méthylène, 12 m1 d'anhydride acétique et 1 g de diméthyl aminopyridine. On agite la solution 1 heure à la température ambiante. On lave avec trois fois 50 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 5 %. On sèche la phase organique sur carbonate de potassium. On filtre la solution sur silice et concentre le solvant sous pression réduite. On obtient 27,2 g de solide qu'on utilise sans autre purification pour le stade suivant. Stade C: 3-acétyloxy 23-(4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl) (3, 3) 24norchol 22-én 11-one. On dissout 27,2 g d'acétate, obtenu tel quel au stade B précédent, dans 200 ml de méthyléthyl pyridine anhydre. 13 2571727 On ajoute 29,5 g d'anhydride phényl séléninique. On porte le mélange à 600 C et agite 6 heures. On verse le mélange dans 150 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 5 %. On extrait par trois fois 50 ml de chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau, et la sèche sur carbonate de potassium et évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est mis sur de silice qu'on lave avec un mélange chlorure de méthylène-hexane 1:1, puis à l'éther. On obtient 27,2 g de cristaux blancs: F = 158-163 C Rdt = 100 % Stade C': 3-acétyloxy 23-(4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl) (3 a,5 A) 24-norchol 22-én li-one. Un mélange de 27,2 g d'acétate obtenu tel quel au stade B précédent, 180 ml d'acétone anhydre, 20 ml de méthyl éthylpyridine anhydre est chauffé à 50* C et on ajoute 15,6 g d'acide phényl séléninique. On chauffe 1 heure à 50- C, puis verse le mélange dans 150 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 5 %. On reprend le précipité préalablement séché, dans 150 ml de chlorure de méthylène, puis refroidit la solution en dessous de 10 C. On ajoute goutte à goutte et sous forte agitation 80 ml d'eau oxygénée à 33 %. On lave la phase organique par deux fois avec une solution aqueuse de carbonate de potassium et la sèche. On concentre le solvant sous pression réduite. On récupère 27,2 g de cristaux blancs: F = 158-163 C Stade C": 3-acétyloxy 23-(4,5 dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl) (3 î, 5 f) 24-norchol 22-én 11-one. 17,1 9 d'acide m-iodoxy benzoîque et 1,75 g de diphényl disélénide sont dissous dans 150 ml de toluène anhydre. On porte la solution au reflux du toluène pendant 15 minutes jusqu'à disparition de la coloration jaune. On ajoute alors 27,2 g d'acétate obtenu au stade B précédent à l'état brut. On poursuit le reflux pendant 2 heures et demi. On refroidit le mélange, le lave avec 75 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On lave la phase organique par deux fois 50 ml d'eau, la sèche et concentre le solvant sous pression réduite. On obtient 27,2 g de solide blanc. 257 1727 F = 158-163' C Stade D: chlorure de 2 - /3-acétyloxy 11-oxo (3 O, 5) 24-norchol (22) en 23-ylidène/ 4,4-diméthyl 3-oxazolidine carbonyle. 21,5 g de produit obtenu à l'un des stades C, C' ou C" précédents sont dissous dans 150 ml de toluène anhydre et 12,5 ml de triéthylamine anhydre. On ajoute peu à peu une solution de 7 g de phosgène dans 30 ml de toluène anhydre. On agite le mélange à la température ambiante pendant une demi-heure. On essore le précipité, et le lave avec du toluène anhydre (30 ml). On concentre le filtrat sous pression réduite et le produit est isolé. On l'utilise sans autre purification pour le stade suivant. Stade E: 3-acétyloxy (3 ",5 (P) prégna 11,20-dione. On reprend le produit obtenu au stade D dans 150 ml de chlorure de méthyle. On refroidit la solution a 0' C, et fait passer un courant d'ozone jusqu'à disparition du produit de départ. On ajoute un excès de diméthyl sulfure, puis filtre la solution sur alumine. On obtient 15 g d'huile incolore qui cristallise lentement. F = 130-133- C. Exemple 4: 3-hydroxy (3 o, 5 () prégna 11,20-dione. On chauffe au reflux pendant 6 heures, une solution de 365 mg de 3hydroxy 23-/4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl/ (3 0(, 5 () 24-norcholan 11-one obtenu au stade A des exemples i ou 2 et 457 mg d'acide phénylséléninique dans 10 ml de dichlorométhane et 1 ml de pyridine. L'excès d'acide phénylsélininique est réduit par 455 mg de dithionite de sodium dissous dans un minimum d'eau. Le mélange est filtré sur carbonate de potassium et dithionite de sodium. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 0,5 ml de chlorure de trichloro- acétyle à la solution refroidie à 0- C, puis maintient 4 heures à cette température. On dilue ensuite avec 10 ml de dichlorométhane et traite avec 1,7 g de carbonate de potassium dans un minimum d'eau. Apres agitation pendant quelques minutes, le mélange obtenu est ozonolysé pendant 20 minutes à 0' C. On ajoute 2 ml de sulfure de diméthyl et évapore les solvants sous pression réduite. On reprend le résidu dans 20 ml de méthanol, traite avec 0,5 ml de soude aqueuse à %, maintient 20 minutes à température ambiante, extrait au dichlorométhane et lave la phase organique à l'eau. On neutralise les eaux de lavage à l'acide chlorhydrique et traite avec un excès de 257 17 27 de dithionite de sodium pour donner, après extraction, 377 mg de diphinyl disélénide. La phase organique est séchée, évaporée sous pression réduite et le résidu est purifié sur silice (éluant: acétate d'éthyle-hexane 9:1). On obtient 219 mg de produit attendu F = 174-176 C / c /D = +1090 (c =1) IR: max.(nujol): 3 250, 1 690 cm RMN (ppm): 2,16 (3 H. s), 1,18 et 0,58 (6 H, 2s) Exemple 5: 3-acétoxy (3 ", 5 (3) prégna 11,20-dione. On chauffe au reflux pendant 8 heures, un mélange de 232 mg de 3-acétoxy 23-/4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl, (3 c d'éthyle-hexane 1: 1). On obtient ainsi 72 mg de produit attendu. Exemple 6: 3, 11, 20 trione prègna 1,4-diène. On chauffe au reflux jusqu'à disparition de la couleur jaune un mélange de 62 mg de diphényldisélénide et de 1,4 g de iodoxy- benzène dans 30 ml de toluene. On ajoute 440 mg de 3-hydroxy 23- (4,5dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl) (3 o0, 5 (5) 24-norcholan 11-one obtenue au stade A des exemples 1 ou 2 et maintient le chauffage pendant 6-7 heures. On filtre, évapore les solvants et * chromatographie le résidu sur silice (éluant: dichlorométhane-éther). On obtient 40 mg d'une huile jaune qui cristallise lentement F = 163-168 C. 16 2571727 REVENDICATIONS 1/. Les produits de formule générale I: R R1 22 AB 23f'23I N R3 R4 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2 représente un radical méthyle ou éthyle, les noyaux A, B, C, D portent éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et sont éventuel] ement substitués par une ou plusieurs fonctions hydroxyle ou cétone éventuellement protégées, par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkoxy renfermant de i à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs radicaux alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, R3 et R4 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, le trait pointillé en position 22(23) indique la présence éventuelle d'une seconde liaison entre les carbones qui le portent. 2/. Les produits de formule générale I telle que définie à la reven- dication 1 dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un radical méthyle et les noyaux A, B, C, D portent en position 3 une fonction hydroxyle éventuellement protégée et, éventuellement,.une ou plusieurs autres fonctions choisies parmi les fonctions hydroxyles éventuellement protégées, en position 6, 7, 11 et 12 et les fonctions cétones éventuellement protégées, en position 7, 11 et 12. 3/. Les produits de formule générale I telle que définie à l'une des revendications 1 ou 2 dans laquelle les noyaux A, B, C, D portent en position 3 un radical hydroxyle éventuellement protégé et, éventuellement, une ou plusieurs autres fonctions choisies parmi les fonctions hydroxyles éventuellement protégées, en position 6, 7 ou 12 et les fonctions cétones éventuellement protégées, en position 7, 11 ou 12. 4/. Les produits de formule générale I telle que définie à l'une des revendications 1 à 3 répondant aux formules suivantes: La 3-hydroxy 23 - (4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl) (3, s 3) 24-norqholan 11-one et le produit 3-acétyloxy correspondant. La 3-hydroxy 23 - (4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl) (3 (, 5 i) 17 -25 7 1727 24-norcholan 22-én 11-one et le produit 3-acétyloxy correspondant. /. Procédé de préparation des produits de formule I telle que définie a la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II R -2 02HI dans laquelle A, B, C, D, R1 et R2 ont la signification indiquée a la revendication 1, par un produit de formule III R. R4> i III R4 L OH dans laquelle R3 et R4 ont la signification indiquée à la reven- dication 1, pour obtenir un produit de formule la: R2 4 Ia R3 R4 produit que l'on traite si désiré par un réactif d'oxydation pour obtenir un produit de formule Ib: R2 Rl 22 Ib R3 4 dans laquelle la double liaison en position 22(23) est sous forme E, Z ou d'un mélange d'isomères E et Z. 6/. Procédé selon la revendication 5 de préparation des produits de formule I telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce 18 257 1727 que le réactif d'oxydation que l'on utilise pour passer des produits de formule Ia aux produits de formule Ib est choisi dans le groupe formé par l'anhydride phénylséléninique éventuellement préparé in situ et l'acide phénylséléninique. 57/. Application des produits de formule I telle que définie à la revendication 1, caractérisée en ce que l'on soumet un produit de formule Ib: Rl 22R Ib à l'action d'un réactif de migration des doubles liaisons de manière à obtenir le produit de formule IV: Ré dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène ou un reste d'un groupement organique, produit de formule IV que l'on soumet à un réactif d'oxydation pour obtenir un produit de formule V: R R2 Rl 0 - V dans laquelle A, B, C, D, R1 et R2 ont la signification indiquée à la revendication 1. 8/. Application selon la revendication 7, caractérisée en ce que le réactif de migration de la double liaison que l'on utilise pour transformer les produits de formule Ib en produits de formule IV est le phosgène et en ce que dans les produits de formule IV R5 représente un radical COCl. 9/. Application des produits de formule I telle définie à la revendi- cation 1 caractérisée en ce que l'on soumet un produit de formule Ia: 19 22 571727 R2 R,8 fOC1 A B 'k IVa a l'action d'un réactif d'oxydation pour obtenir un produit de formule V tel que défini à la revendication 7. 10/. Application selon la revendication 9 caractérisée en ce que l'on fait agir un agent d'oxydation sur le 3-hydroxy 23-(4,5- dihydro.4,4-diméthyl 2-oxazolyl) (3 a, 5 f) 24-norcholan 11-one pour obtenir le 3, 11, 20 trione prégna 1,4-diène. 11/. A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule IVa: R2 R Doc I BN R IVa dans laquelle A, B, C, D, R1, R2, R3, R4 ont la signification indiquée à la revendication 1.