Brevet FR2567131A1 — publié le 19860110

Arrière-plan et domaine de l'invention La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de ganglio- side fonctionnels et plus précisément de nouveaux esters et amides, leur procédé de préparation, des préparations pharmaceutiques contenant ces esters et amides de ganglioside et l'utilisation thérapeutique des esters et amides de ganglioside. Les gangliosides sont des produits naturels contenus dans divers tissus ou organes animaux, surtout dans les tissus des systèmes nerveux central et périphérique, mais également dans la portion médulaire des glandes surénales, dans les érythrocytes, et dans la rate et ailleurs, d'o on peut les extraire sous une forme purifiée. Il a été possible d'établir la structure de base de la plupart des gangliosides ainsi l:. obtenus. Ce sont des glycosphingolipides, c'est-a-dire des composés qui résultent de l'union d'un oligosaccharide avec une sphingosine et un certain nombre d'acides sialiques liés ensemble par des liaisons gluco- sidiques et cétosidiques. Les gangliosides décrits jusqu'à maintenant dans la littérature et obtenus sous une forme purifiée ne représentent pas des composés chimiques unitaires sauf peut être pour leur parties saccharide (oligosaccharide), car les composants céramides et sialiques sont, dans certaines limites, tout à fait variables. Ainsi, lorsque l'on se réfère à des gangliosides "purs" il faut donner à cette expression l'interprétation large d'une espèce de gangliosides dans laquelle au moins une partie, par exemple la partie saccharide, est unitaire et est caractéristique d'un point de vue chimique. Ceci étant, avant de décrire plus en détail l'arrière-plan de la présente invention, il est utile de noter la formule générale suivante qui comprend toute les structures des gangliosides obtenus jusqu'à maintenant sous une forme purifiée et met l'accent sur les fonctions qui, selon la présente invention (formule I), sont modifiées. 2 2 5 2567131 acide HOOC ' lml Isiali-I 1 mmmmOH SMlm O+1 que _ Ii(* _: _ i îumuoo céramide Hooc,,,,,,,,,J) HtU-O-li O O OLIGOSACCHARIUE OH Dans cette formule, un reste oligosaccharide formé au maximum de monosaccharides est relié par une liaison glucosidique à un reste céramide et à un ou plusieurs restes acide sialique, à la fois au moyen d'autant de liaisons glucosidiques directes et au moyen d'une ou plu- sieurs de ces liaisons, car les restes acide sialique qui substituent sont reliés ensemble par des liaisons cétosides. La formule montre les groupes hydroxyles de la portion saccharide, des acides sialiques et du céramide, aussi bien que les liaisons glucosidiques mentionnées ci- dessus avec les acides sialiques et le céramide et les groupes carboxy- liques des acides siaiiques. Les acides sialiques qui font partie des qangliosides de formule I présentent la structure générale II E o CH coon OHN dans laquelle: un ou plusieurs des groupes hydroxyles primaires et secondaires peuvent également être acylés et dans laquelle les groupes acyle d edrivent des acides acptique ou glycolique. Le nombre d'acides sialiques présents dans les gangioses is varie habi- tuellement de I à 5. 3 5 256713 1 Les restes sialiques sont liés à l'oligosaccharide par une liaison cétosidique formée par l'hydroxyle en position 2 avec un hydroxyle d'oligosaccharide. Lorsque plusieurs acides sialiques sont liés ensem- ble, leurs molécules sont réunies au moyen de liaisons cétosidiques formées entre les hydroxyles des positions 2 et 8 de deux molécules d'acides sialiques. Les acides sialiques des gangliosides, y compris les gangliosides purifiés décrits ci-dessus, sont des mélanges de divers acides chimiquement unitaires, tels que les acides N-acétylneuraminique et N-glycolylneuraminique, dans lesquels le premier est prédominant, et éventuellement d'un ou plusieurs de leurs dérivés O-acyles, tels que les dérivés 8-0-acyles. On peut trouver les gangliosides dans la nature sous la forme de leurs sels métalliques, tels que les sels de sodium, et c'est (ce sont) la (les) fonction(s) carboxylique(s) des acides carboxyliques qui sont salifiées. La forme libre des ganglio.sides peut s'obtenir facilement par traitement des sels, par exemple des sels de sodium, avec un échangeur d'acide du type ionique, en utilisant par exemple une résine telle que Dowex AG 50x8, sous sa forme protonée. Le résidu de céramide dans les gangliosides de formule I repré- sente plusieurs N-acyl-sphingosines présentant l'une des formules: CH2-O-- CH,-O- I I CH-NH- acyle H-NH-.acyle I ?H-OH H --OH C"i4 CH CH, (^^^^^^^^CH, CH3R"H (CR)w --CHu dans laquelle: n = 10 à 16; et l'acyle dérive d'un acide gras saturé ou non saturé possédant de 16 à 22 atomes de carbone, ou d'un hydroxyacide correspondant. L'oligosaccharide est formé au maximum de 5 monosaccharides ou de leurs dérivés avec un groupe acylaminique, notamment d'hexoses et de leurs dérivés du type mentionné ci-dessus. Cependant, au moins une molécule de glucose ou de galactose est toujours présente dans l'oligo- saccharide. Le reste le plus fréquemment présent en tant que dérivé acylaminique des sucres mentionnés ci-dessus est le N-acétylgalactosamine ou la N-acétyl- glucosamine. Pour mieux illustrer la structure des gangliosides inclus dans la formule I, et en particulier le caractère de liaison entre les parties saccharides, les acides sialiques et le céramide, on a reproduit ci- dessous la formule d'un ganglioside GM1 "pur" ne contenant qu'un seul acide sialique (représenté par l'acide N-acétylaminique ou l'acide Nglycolylneuraminique). H H H -aG 0o o= nDû H o AH H RH - t OH MG Ho RH H R A HH N-CG-CH3 H ORH Y=H OH I1 est bien connu que les gangliosides ont une importance fonction- nelle dans le système nerveux et il a été démontré récemment que les gangliosides sont utiles dans la thérapeutique des pathologies du système nerveux périphérique. L'action thérapeutique des gangliosides semble consister surtout dans la stimulation des phénomènes de bourgeon- nement de la cellule nerveuse et dans l'activation des enzymes de membrane impliqués dans la conduction des stimulus nerveux, tels que l'enzyme (Na, K) ATPase. Le bourgeonnement des neurones stimulés par les gangliosides favorise la disparition des troubles fonctionnels du tissu nerveux endommagé. D'autres études ont été menées pour trouver des composés qui puissent se montrer plus efficaces que les gangliosides dans la théra- peutique des pathologies du système nerveux. Ces études ont par exemple menées à la constatation que les esters internes des gangliosides, dans 2 2567131 lesquels un ou plusieurs hydroxyles de la partie saccharide sont estéri- fiés par un ou plusieurs groupes carboxyliques des acides sialiques (réaction intramoléculaire) avec formation d'autant de cycles lacto- niques, sont plus actifs que les gangliosides eux-mêmes pour favoriser le bourgeonnement des neurones et activer les enzymes de membrane impliqués dans la conduction des stimulus nerveux, telles que l'enzyme (Na, K) AtPase (voir brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 4 476 119). Selon la présente invention, on a maintenant trouvé un autre groupe de dérivés de gangliosides qui présente des avantages par rapport aux gangliosides eux-mêmes, dans la mesure o ils présentent une acti- vité prolongée dans le temps (effet "retard"). Ces composés sont des dérivés dans lesquels les groupes carboxyles des acides sialiques sont fonctionnellement modifiés par estérification ou par transformation en amide et en dérivés de ces esters ou amides dans lesquels les groupes hydroxyles de la partie saccharide, des acides sialiques et du céramide, sont également estérifiés par des acides organiques, ou plutôt des dérivés d'acylate (qui, ci-après seront simplement désignés sous la nom de "acylates" et spécifiquement de "acétylates, propionylates, etc."). Les dérivés selon l'invention comprennent également des dérivés de gangliosides dans lesquels seuls les groupes hydroxyles sont estérifiés par des esters organiques, c'est-a-dire qu'ils contiennent des groupes carboxyles libres. Deux esters méthyliques du groupe carboxyle d'un acide sialique des gangliosides sont décrits dans l'article "Notes on improved procedures for the chemical modification and degradation of glycosphyngo- lipids" dans le Journal of Lipid Research 21, 642-645 (1980) par MacDonald et coll. Ces composés sont les esters méthyliques des ganglio- sides GM1 et GM3 [(les abréviation utilisées ici pour identifier les gangliosides sont celles proposés par Svennerholm dans J. Neurochem. 10, 613 (1963)]. Cependant, MacDonald et coll. n'indiquent aucune activité biologique pour ces composés. L'ester méthylique du ganglioside GM3 est également utilisé dans la préparation de l'un de ces dérivés peracylates destiné à être utilisés dans plusieurs réactions de dégradation ou de copulation [Methods of Enzymology, 50, 137-140 (1978)]. L'article mentionné ci-dessus dans Journal of Lipid Research par MacDonald et coll. décrit également l'acétylation des esters méthyliques des ganglio- sides GM1 et GM3, mais sans isolation des composés acylés. 6 2 5 567131 L'acêtylation avec un mélange anhydride acétique-pyridine des lipides extraits de la rate, du foie et des reins des rats Buffalo, des hépatomes de Morris et des cellules de fibroblast est décrit par Terunobo Saito et Sen-Itiroh Hakomori dans le Journal of Lipid Research, 12, 257-259 (1971). Du produit acylé, les auteurs ont isolé par chromato- graphie le mélange acétylé des gangliosides contenus dans ces lipides, en même temps que d'autres lipides, sans toutefois identifier aucun ganglioside spécifique. Parmi les amides, l'amide non substitué du ganglioside GM3 a été décrite [Ad. Exp. Med. Biol. 19, 95 (1972)], mais, même dans ce cas, aucune propriété biologique n'est mentionnée. Buts et résumé de l'invention L'un des premiers objets de la présente invention consiste donc à procurer les nouveaux dérivés de ganglioside fonctionnels discutés ci-dessus, c'est-à-dire les esters et amides des groupes carboxyliques des gangliosides définis par la formule I, ou de leurs mélanges, les dérivés peracylés de ces esters et amides dans les groupes hydroxyles de l'oligosaccharide, des acides sialiques et du céramide des gangliosides de formule I ou de leurs mélanges avec des fonctions carboxyliques libres, et leurs sels. Un second objet de la présente invention consiste à procurer de nouvelles préparations pharmaceutiques qui contiennent à la fois les nouveaux dérivés fonctionnels définis ci-dessus avec ceux bien connus décrits ci-dessus. Un troisième objet de la présente invention réside dans l'utilisa- tion thérapeutique de tous ces dérivés de ganglioside. Description détaillée de l'invention A. Composés de départ du ganglioside La présente invention concerne des nouveaux dérivés utiles de ganglioside. Ces nouveaux dérivés sont notamment obtenus par modifica- tion fonctionnelle des groupes carboxyles et/ou hydroxyles présents dans la structure de base du ganglioside. Les gangliosides ainsi obtenus sous une forme purifiée peuvent être représentés par la formule suivante (I) qui met également l'accent sur les groupes fonctionnels modifiés confor- mément à la présente invention: MOOCIIIi,. acide N: t -_ - _- H( OLIGOSACCHARIDE Ces gangliosides, qui forment les matériaux de départ des dérivés fonctionnels selon l'invention, sont tous ceux que l'on peut extraire de divers organes et tissus animaux, notamment des tissus des systèmes nerveux central et périphérique, par exemple du cerveau, du liquide cérébrospinal, des muscles, du plasma et du sérum du sang, des reins, des surrénals, du foie, de la rate, de l'intestin, et des érythrocytes ou des leucocytes. Les gangliosides de départ peuvent également être les gangliosides purifiés décrits dans la littérature, par exemple ceux extraits des tissus et organes des vertébrés, notamment des mammifères tels que l'homme, le bétail, le veau, lp rat, la souris ou des micro- organismes. Selon la présente invention, ces dérivés de ganglioside sont modifiés par modification fonctionnelle des groupes hydroxyles et/ou carboxyliques existants dans la molécule de ganglioside de départ pour préparer des nouveaux dérivés de gangliosides. Les nouveaux dérivés selon l'invention s'obtienne particulièrement (a) en soumettant les groupes carboxyliques à une estérification ou à une transformation en amide; et/ou (b) en acylant les groupes hydroxyles présents dans le ganglioside. Les esters ou amides qui forment les nouveaux dérivés selon l'invention sont particulièrement des mono-esters et mono-amides dans le cas des monosialogangliosides et des polyesters et des polyamides dans le cas des polysialogangliosides, avec autant de groupes esters ou amides qu'il y a de groupes carboxyles présents dans la molécule et, par conséquent, aurant de groupes d'acide sialique que ceux qui sont pré- sents. Les dérivés de gangliosides selon l'invention peuvent se préparer par modification de gangliosides "purifiés" caractérisés individuelle- ment ou par modification d'un mélange de gangliosides tel qu'un mélange 8 2567131 de monosialogangliosides et de polysialogangliosides. Dans les mélanges que l'on utilise pour l'estérification ou la conversion en amides en vue de la préparation des composés actifs selon l'invention, tels que par exemple le mélange décrit dans l'exemple 3 ci-dessous, contenant à la fois des monosialogangliosides et des polysialogangliosides, tous les groupes carboxyliques sont modifiés et l'on obtient des dérivés qui sont totalement éthérifiés ou transformés en amides. La désignation "esters ou amides" utilisée dans la présente description doit donc être inter- prétée dans ce sens comme signifiant: totalement estérifiée ou transfor- mée en amides. Ceci s'applique notamment aux dérivés des exemples illustratifs donnés ci-dessous auxquels on se réfère simplement en tant que "esters ou amides". Ces indications signifient des mélanges qui contiennent des polysialogangliosides totalement estérifiés ou transfor- més en amides sur tous leurs groupes carboxyliques. La présente invention embrasse donc des dérivés de ganglioside qu'ils soient dérivés d'un simple ganglioside "purifié" ou d'un mélange de gangliosides. L'invention s'étend en outre à des dérivés obtenus à partir de diverses structures de ganglioside, car la structure du ganglioside peut notamment varier eu égard au nombre et à la nature du reste acide sialique, du reste céramide ou du reste oligosaccharide. En ce qui concerne leur structure, les gangliosides de départ de base peuvent être des monosialo-, disialo-, trisialo-, tétrasialo- ou pentasialogangliosides, les acides sialiques que l'on préfère étant les acides N-acétylneuramitique et N-glycolylneuraminique. Les acides sialiques peuvent également être acylés sur l'un des hydroxyles de leur chaîne latérale, tels que l'hydroxyle en position 8, si cette position n'est pas déjà occupée par une liaison cétosidique qui la relierait à un autre reste sialique adjacent. La partie céramide peut varier, de la façon discutée ci-dessus, et également par la longueur des chaines d'atomes de carbone des sphingo- sines qui comprennent une partie de la céramide qui peut comporter de 16 à 22 atomes de carbone. En outre, la longueur d'un reste acyle quelcon- que peut également varier, notamment dans les mêmes limites de 16 à 22 atomes de carbone. A part cela, le reste cêramide peut varier dans la mesure o la double liaison sphingosine peut être absente ou présente et habituellement, ce reste est en grande partie composé de sphingosine N-acylée insaturée et d'un faible pourcentage du composé saturé corres- pondant (qui peut cependant atteindre jusqu'à environ 10%). Le groupe acyle peut également être dérivé d'hydroxy-acides aliphatiques compor- tant le nombre d'atomes de carbone mentionné ci-dessus, entre 16 et 22. Un groupe de gangliosides particulièrement important contient, dans le reste céramide, des sphingosines acylés possédant de 18 à 20 atomes de carbone dans leurs chaînes et des composés correspondants saturés, tandis que leur groupe acyle saturé ou insaturé, non substitué par des hydroxyles, possède le même nombre de 18 ou 20 atomes de carbone. Comme discuté ci-dessus, la présente invention a pour objet d'une part les dérivés fonctionnels de gangliosides "purs" de formule I, lO c'est-à- dire ayant une composition unitaire telle que décrite ci-dessus et, d'autre part, les dérivés fonctionnels de mélanges de gangliosides, par exemple sous la forme d'extraits tels qu'ils sont obtenus à partir de divers tissus animaux. Dans le premier cas, les gangliosides de base sont de préférence ceux dans lesquels l'oligosaccharide est formé au maximum de 4 résidus hexose ou N-acétylhexosamine, puisque au moins un reste hexose est présent et dans lesquels cette partie saccharide est chimiquement unitaire. Les hexoses sont de préférence choisis dans le groupe constitué par le glucose et le galactose et les N-acétylhexosa- mines dans le groupe comprenant la N-acétylglucosamine et la N-acétyl- galactosamine (ganglioside du groupe A). Les gangliosides de ce groupe sont, par exemple, ceux extraits du cerveau des vertébrés tels que ceux décrits dans l'article "Gangliosides of the Nervous System" dans Giycolipid Methodology, Lloyd A. Witting Fd., American Oil Chemists' Society, Champaign, Ill. 187-214 (1976) voir notamment le schéma 1), par exemple les gangliosides GM4, GM3, GM2, GM1-GlcNac, GD2, GDla-GalNac, GTIc: GQ TT et notamment ceux dans lesquels l'oligosaccharide QTicontient au moins un reste glucose ou galactose et un reste Nacétylglucosamine ou N-acétylgalactosamine, notamment ceux qui suivent (ganglioside du groupe B)_ GM1 Gal(1 + 3)GalNAC(1 + 4)Gal(1 + 4)Glc(1 + 1) Céramide NANA GDla Gal(1 + 3)GalNAC(1 + 4)Gal(l + 4)Glc(1 + 1) Céramide (23) (32) (i) NANA NANA GDlb Gal(1 + 3)GalNAC(1 + 4)Gal(1 + 4)Glc(1 1) Céramide /3 (2 NANA (2) NANA GTl b Gal(1 + 3)GalNAC(1 + 4)Gal(1 4)Glc(1 O 1) Céramide (2) (p2+ NANA NANA (2 NANA dans lesquels: Glc représente le glucose; GalNAC représente la Nacétylgalactosamine; Gal représente le galactose; et NANA représente l'acide N-acétylneuraminique. Si l'on utilise des mélanges de gangliosides comme matières de départ pour les conversions fonctionnelles selon la présente invention, ces mélanges peuvent être constitués de ceux directement obtenus par l'extraction des gangliosides de divers tissus animaux, sous la forme d'extraits de gangliosides "totaux" ou sous la forme de leurs diverses fractions. Ces extraits sont décrits dans la littérature par exemple il dans les articles mentionnés ci-dessus ou également dans "Extraction and analysis of materials containing lipidbound sialic acids" dans Glycolipid Methodology, Lloyd A. Witting Fd., American Oil Chemists' Society, Champaign, Ill. 159-186 (1976) et "Gangliosides of the Nervous System" dans le même livre, pp. 187-214. Quelques uns des mélanges les plus importants à utiliser selon la présente invention sont des extraits de gangliosides obtenus à partir des tissus du système nerveux, en particulier du cerveau et qui contiennent les gangliosides GM1, GD1a, GDlb et GTîb déjà mentionnés ci-dessus. Les mélanges de ce type sont par exemple ceux décrits dans l'exemple 2. B. Types de dérivés de gangliosides selon l'invention Sont spécifiées ciaprès les fonctions alcool, amide et acyle spécifiques qui conviennent particulièrement à l'obtention de nouveaux composés spécialement intéressants selon l'invention et ces groupes fonctionnels doivent être pris en considération à la fois pour les gangliosides unitaires "purs" et pour leurs mélanges, notamment ceux énumérés ici. Dans chacun des groupes gangliosides mentionnés ci-dessus, les groupes carboxyliques des restes sialiques sont présents, selon l'un des objet de la présente invention, sous leur forme estérifiée ou sous la forme d'amides. 1. Estérification Les groupes esters des nouveaux dérivés de ganglioside proviennent en particulier des alcools des séries aliphatiques et notamment de ceux possédant un maximum de 12 et notamment de 6 atomes de carbone, ou de ceux des séries araliphatiques comportant de préférence un seul cycle benzénique éventuellement substitué par un à trois groupes alkyles inférieurs (C1-C4), par exemple des groupes méthyliques et un maximum de 4 atonies de carbone dans la chaîne aliphatique ou des alcools des séries alicycliques ou aliphatique-alicycliques comportant un seul cycle cycloaliphatique et un maximum de 14 atomes de carbone ou des séries hétérocycliques comportant un maximum de 12 et notamment de 6 atomes de carbone et un seul cycle hétérocyclique contenant un atome choisi dans le groupe formé par N. O et S. Les groupes amides des fonctions carbo- xyliques des dérivés de ganglioside selon la présente invention dérivent de l'ammoniaque ou des amines d'une classe quelconque possédant de préférence un maximum de 12 atomes de carbone. Les alcools et amines mentionnés ci-dessus peuvent être substitués ou non, notamment par des fonctions choisies dans le groupe constitué par des groupes hydroxyle, amine, alkoxyle comportant un maximum de 4 atomes de carbone dans les groupes alkyle, carboxyle ou carbylcoxy (par exemple carbonylméthoxy et carbonyléthoxy) comportant un maximum de 4 atomes dans le reste alkyle, alkylamine ou dialkylamine avec un maximum de 4 atomes de carbone dans les groupes alkyles et peuvent être saturés ou non saturés, notamment comporter une seule double liaison. Les alcools qui estérifient les fonctions carboxyliques des gangliosides selon la présente invention peuvent être des mono-alcools ou des poly- alcools, notamment des dialcools. Parmi les alcools des séries alipha- tiques, on préfère les alcools inférieurs comportant un maximum de 6 atomes de carbone, par exemple l'alcool méthylique, l'alcool éthy- lique, l'alcool propylique et l'alcool isopropylique, l'alcool butylique normal, l'alcool isobutylique, l'alcool tertio-butylique et parmi les dialcools, l'éthylèneglycol et le p ropylèneglycol. Parmi les alcools des séries araliphatiques, on préfère ceux ne comportant qu'un radical benzène, par exemple l'alcool benzylique et l'alcool phénétylique; parmi les alcools des séries alicycliques, on préfère ceux qui ne comportent qu'un seul cycle cyclo-aliphatique, par exemple l'alcool cyclohexylique (cyciohexanoi), ou les alcools terpéniques tels que menthanol, carvo- menthol, ou l'un des terpinéols ou terpinénols ou pipéritols. Parmi les alcools des séries hétérocycliques, on préfère le tétrahydrofuranol ou le tétrahydropyranol. Pour l'estérification des groupes gangliosides carboxyliques, on peut également utiliser des alcools aliphatiques substitués, par exemple par des fonctions amines, par exemple des amino-alcools tels que ceux comportant un maximum de 4 atomes de car- bone, et notamment des amino-alcools comportant un groupe dialkyle en C à C4 aminé, tel que le diéthylaminoéthanol. 2. Préparation des amides Les fonctions carboxyliques transformées en groupes amides selon la présente invention dérivent soit de l'ammoniac (et l'amide est dans ce cas l'amide non substitué -CONH2) ou d'amines primaires ou secon- daires, notamment de celles contenant un maximum de 12 atomes de car- bone. Ces amines peuvent être de nature aromatique, hétérocyclique ou halocyclique, et notamment aliphatique. L'objet principal de la présente invention est constitué par les dérivés carboxyliques des amines alipha- tiques comportant un maximum de 12 atomes de carbone et ces amines peuvent comporter des chaines ouvertes, droites ou ramifiées ou elles peuvent être cycliques par exemple des alkylamines comprenant des 13 2567131 groupes alkyles comportant de 1 à 6 atomes de carbone, telles que méthylamine, éthylamine, éthylméthylamine, propylamine, butylamine, hexylamine, diméthylamine, diéthylamine, diisopropylamine, dihexylamine, ou benzylamine. Ces groupes amines peuvent en outre être substitués par des radicaux consistant en amines, alkylamines ou dialkylamines comprenant au maximum 4 atomes de carbone dans le groupe alkyl ou par des groupes hydroxy ou alkoxy comprenant au maximum 4 atomes de carbone dans les groupes alkyles, consistant en diméthylaminoethylamine, diméthylamino- propyl-1-amine et 6-hydroxyhexyl-1-amine, ou des alkylène-amines comprenant des groupes alkylènes comportant une chaîne droite possédant entre 1 et 3 atomes de carbone ou des chaînes correspondantes susbstituées par 1 à 3 groupes méthyles, telles que pyrrolidine, pipéridine et azépine. Les groupes alkyles ou alkylènes de ces amines peuvent également être interrompus dans la chaîne d'atome de carbone ou substitués par d'autres hétéro-atomes, en particulier par des atomes d'azote, et les amines selon l'invention sont, dans ce cas, dérivées des diamines telles que éthylènediamine, triméthylènediamine, pipérazine; ou si les groupes alkyles ou alkylènes doivent être interrompus ou substitues par des atomes d'oxygène ou de soufre, les amides représentent des dérivés d'amino-alcools tels que aminoéthanol ou aminopropanol ou ce sont des dérivés de morphoiine ou de thiomorpholine. Ces groupes incluent donc par exemple des alkylamines du type mentionné ci-dessus, par exemple alkylamines et dialkylamines du type mentionné ci-dessus, par exemple de i à 6 atomes de carbone, qui sont en outre substitués dans les radicaux alkyles par d'autres groupes amino, alkylamino ou dialkylamino compor- tant un maximum de 4 atomes de carbone dans les groupes alkyles, ou par des groupes hydroxyles ou alkoxyles comportant un maximum de 4 atomes de carbone dans le groupe alkyle, par exemple diméthylaminoéthylamino, 3diméthylamino-propyl-1-amino et 6-hydroxy-hexyl-1-amino. Les esters et amides spécifiés ci-dessus des gangliosides des groupes A et B mention- nés auparavant ou leurs mélanges, sont spécialement intéressants dans la présente invention. 3. Acylation La présente invention comprend également des dérivés peracylés des hydroxyles de la partie saccharide, des acides sialiques et de la céramide des esters et des amides décrits ici. Dans ces dérivés, le groupe acyle peut être dérivé des acides des séries aliphatique, aroma- tique, araliphatique, alicyclique ou hetArocyclique; de préférence des acides des séries aliphatique, aromatique, araliphatique, alicyclique ou hétérocyclique comportant un maximum de 10 et notamment 6 atomes de carbone tels que les acides formique, acétique, propionique, les acides butyrique et valérianique et l'acide capronique ou caprinique. Ils peuvent également être dérivés d'acides comportant par exemple le même nombre d'atomes de carbone ou substitués notamment par des hydroxy- acides tels l'acide lactique, des amino-acides tels que la glycine ou desacides difonctionnels tels que les acides succinique, malonique ou maléique. Parmi les acides aromatiques, on préfère ceux ne comportant qu'un seul cycle benzénique, notamment l'acide benzoîque et ses dérives avec des groupes méthyle, hydroxyle, amine ou carboxyle, par exemple l'acide para-aminobenzoTque, l'acide salicylique ou l'acide phtalique. Dans le procédé selon l'invention, on fait réagir ces acides sous la forme de leur anhydride pour les faire réagir avec le groupe hydroxyle d'un ganglioside estérifié ou comportant un groupe carboxylique libre. L'invention comprend également des dérives peracylés des ganglio- sides et leurs mélanges décrits ci-dessus comportant cependant des fonctions carboxyliques libres. Pour ces dérivés aussi, ces dérivés acylés provenant des acides décrits ci-dessus sont particulièrement importants. En ce qui concerne également les dérivés peracylés compor- tant des fonctions carboxyliques libres ou éthérifiés ou sous la forme d'amides, les dérivés gangliosides des groupes A et B sont particulié- rement importants comme le sont leurs mélanges, notamment ceux compor- tant des groupes acyles et ceux des esters et des amides mentionnés ci- dessus. De ce fait, un groupe de nouveaux dérivés de ganglioside que l'on préfère particulièrement, est celui qui comprend des esters et des amides de ganglioside et leurs dérivés peracylés dans les groupes hydroxyles aussi bien que de tels dérivés peracylés comportant des fonctions carboxyliques de ces gangliosides sous leur forme libre. Dans ces dérivés, les groupes esters sont dérivés des alcools formes par le groupe constitué d'alcools aliphatiques comportant au maximum 6 atomes de carbone saturés, non substitués ou substitués par des groupes hydro- xyle, alkoxyle comportant un maximum de 4 atomes de carbone, des groupes aminique, alkylaminique ou dialkylaminique comportant un maximum de 4 atomes de carbone dans les groupes alkyles, les groupes carboxyliques, des groupes carbalcoxyliques possédant un maximum de 4 atomes de carbone dans le reste alkylique et les alcools correspondant comportant une double liaison au maximum et des alcools araliphatiques ne comportant qu'un seul cycle benzénique, non substitués ou substitués par 1 à 3 groupes méthyles, des alcools cycloaliphatiques ou aliphatique-cycloa- liphatiques comportant un cycle cyclohexane non substitués ou substitués par 1 à 3 groupes méthyle et un maximum de 4 atomes de carbone dans la partie aliphatique et le tétrahydrofurannol et le tétrahydropyranol. Les groupes amides sur les dérivés que l'on préfère particulière- ment proviennent de l'ammoniaque ou des alkylamines, dialkylamine et alkylène-amines, dont les groupes alkyles comportent un maximum de 6 atomes de carbone et les groupes alkylènes entre 4 et 8 atomes de carbone et dans lesquels les chaines d'atomes de carbone des groupes alkyles ou alkylènes peuvent être interrompus par des hétéro-atomes choisis dans le groupe constitué par azote, oxygène et soufre, le groupe pouvant être iminique, -NH, dans le cas de la présence d'un atome d'azote substitué par un alkyle comportant un maximum de 4 atomes de carbone et/ou peut être substitué par des groupes choisis parmi les groupes aminique, alkylaminique ou dialkylaminique comportant un maximum de 4 atomes de carbone dans les groupes alkyles, ou par des groupes hydroxyles ou alkoxyles comportant un maximum de 4 atomes de carbone dans les groupes alkyles, ou par des amines araliphatiques comportant un seul cycle benzénique qui peut être substitué par un maximum de 3 grou- pes méthyles et avec un maximum de 4 atomes de carbone dans la partie aliphatique. Les groupes acyles qui estérifient les hydroxyles dans ces dérivés particulièrement préférés proviennent des acides aliphatiques, saturés ou non saturés, comportant un maximum de 6 atomes de carbone, qui peuvent également être substitués par une fonction choisie dans les groupes hydroxyle, aminique et carboxyle et leurs sels. Ces groupes de dérivés que l'on préfère surtout et notamment ceux des gangliosides des groupes A et B mentionnés ci-dessus ainsi que les dérivés des mélanges de gangliosides des groupes A et B par exemple (comportant les groupes fonctionnels spécifiés ici) sont particulièrement intéressants conme constituants des préparations pharmaceutiques selon la présente inven- tion. Parmi les nouveaux composés spécifiques de la présente invention, particulièrement importants dans les préparations. pharmaceutiques, sont importants les dérivés suivants: - l'ester éthylique du ganglioside-GM1, l'ester propylique du ganglioside GM1, - l'ester isopropylique du ganglioside GMI, - l'ester butylique normal du ganglioside GM1, - l'ester isobutylique du ganglioside GM1, - l'ester tertiobutylique du ganglioside GM1, - l'ester cyclohexylique du ganglioside GMI, - les esters correspondant a ceux énumérés ici contenant le ganglio- side GD1b à la place du ganglioside GM1, - les esters énumérés ci-dessus contenant le ganglioside Gala à la place du ganglioside GM1, - les esters énumérés ici contenant le ganglioside GT1b à la place du ganglioside GM1, - les peracétylates des esters nommés ci-dessus, - les perpropionylates des esters nommés ci-dessus, - les per-n-butyrylates des esters nommés cidessus, - les permaléinylates des esters nommés ci-dessus, - les permalonylates des esters nommés ci-dessus, - les persuccinylates des esters nommés ci-dessus, - les peracétylates des gangliosides GM1, GDîb, GDa, GT-lb, - et les perpropionylates, les per-n-butyrylates, les permalony- lates, les persuccinylates et les permaléinylates des mêmes gangliosides, - l'amide du ganglioside GM1, -l'amide du ganglioside G0a 2l'amide du ganglioside GDlb, - l'amide du ganglioside GDlbI ! 'amide du ganglioside GT1b, - le méthylamide, l'éthylamide, le propylamide des gangliosides GM1, GDlb' GDia' GTib et également les amides de ces gangliosides dérivés de diméthylamine, diéthylamine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine, thiomorpholine, les peracétylates, les perpropionylates, les per-n-butyrylates, les permalonylates, les permalêinylates et les persuccinylates des amides que l'on vient de mentionner, les esters méthylique, éthylique, propylique, isopropylique, tertiobutylique, benzylique, allylique, éthoxycar- bonylméthylique des mélanges de gangliosides contenant GM1, GDlaS GD1b, GTîb comme gangliosides principaux et notamment le mélange obtenu selon l'exemple illustratif n 2, l'amide non substituée, les méthylamide, éthylamide, benzylamide, isopropylamide, dimé- thylamide, diéthylamide, diméthylaminopropylamide, diméthylamino- éthylamide, éthanolamide des gangliosides contenant GM1, GDla, GDlb, GTîb comme gangliosides principaux et notamment le mélange obtenu selon l'exemple illustratif n 2, les dérivés peracétylés, per-n-butyrylés, perpropionylés, permaléinylés, permalonylés, persuccinylés d'un mélange de gangliosides contenant GM1, GD1a, GD1b, GTlb comme gangliosides principaux et notamment le mélange obtenu selon l'exemple illustratif n0 2. A partir des nouveaux composés selon la présente invention comportant des fonctions carboxyliques libres telles que les peracylates des gangliosides, par exemple de ceux des groupes A et B, on peut préparer des sels métalliques qui font également partie de la présente invention. On peut également préparer des sels métalliques à partir d'autres dérivés selon l'invention qui possèdent une fonction acide libre tels que les esters peracylés des amides avec des acides dibasiques. En outre, les sels obtenus par addition d'acide de dérivés de ganglioside contenant une fonction amine libre font également partie de la présente invention, par exemple en tant qu'esters avec des amino-alcools. Parmi les sels métalliques, on préfère particulièrement ceux que l'on peut utiliser en thérapeutique, par exemple les sels de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux, par exemple potassium, sodium, ammonium, calcium, magnésium ou des sels de métaux ferreux tels que d'aluminium et également les sels avec des bases organiques tels que des amines pri- maires, secondaires ou tertiaires aliphatiques, aromatiques ou hétéro- cycliques, par exemple méthylamine, éthylamine, propylamine, pipéridine, morpholine, éphédrine, furfurylamine, choline, éthylênediamine, amino- éthanol. Parmi les acides susceptibles de donner des sels avec des dérivés de ganglioside par addition d'acide selon la présente invention, ceux que l'on préfère particulièrement sont les hydracides, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, les acides phosphoriques, l'acide sulfurique, les acides aliphatiques inférieurs comportant au maximum 7 atomes de carbone, tels que par exemple les acides formique, acétique ou propionique, succinique ou maléique. Des acides ou bases inutilisables en thérapeutique, par exemple l'acide picrique, peuvent être utilisés pour la purification des nouveaux dérivés de gangliosides et ils font partie de la présente invention. Etant donné la relation étroite qui existe entre les nouveaux dérivés sous leur forme libre ou sous leur forme saline, la présente description de l'invention doit être considérée come embrassant les deux formes à moins que le contraire ne soit expressément spécifié. Les nouveaux esters et amides de gangliosides selon l'invention représentent généralement des poudres amorphes, incolores ou grisâtres, que l'on réussit tout à fait bien à dissoudre dans l'eau et les solvants polaires tels que des alcools aliphatiques inférieurs, par exemple, l'alcool méthylique, éthylique ou propylique ou également dans des cétones telles que l'acétone, ou dans des amides telles que le diméthyl- formamide ou dans des sulfoxydes tels que le diméthylsulfoxyde, ou des éthers tels que le dioxane ou le tétrahydrofuranne. La solubilité dans l'eau est cependant considérablement réduite pour les dérivés acylés sur les groupes hydroxyles tandis qu'elle est augmentée dans les solvants mentionnés ci-dessus. Pour la fabrication des préparations pharmaceu- tiques sous la forme de solutions à usage parentéral, les solvants les plus convenables seront chaque fois choisis en fonction du caractère plus ou moins hydrophile ou lipophile des nouveaux dérivés. Méthodes de préparation La présente invention comprend également des méthodes de prépara- tion des nouveaux dérivés de gangliosides décrits ci-dessus ou de ceux déjà connus. D'une part, ces méthodes sont les méthodes classiques déjà connues de préparation des nouveaux esters et amides des acides carboxy- liques et d'acylation des groupes hydroxyles pour la préparation des nouveaux dérivés acyliques, à l'exception de ces méthodes qui auraient pour effet d'altérer la base de gangliosides telles que celles faisant usage d'agents extrêmement acides ou de celles qui sont dans tous les cas mises en oeuvre dans des conditions hydrolysantes alcalines ou acides, ou également de ces méthodes qui peuvent occasionner une alkyia- tion non souhaitée des groupes hydroxyles de la partie saccharide. D'autre part, l'invention comprend également une nouvelle méthode de préparation à la fois pour les esters nouveaux et pour les esters connus, cette méthode partant des esters internes de gangliosides telle que décrits ci-après. Comme l'invention comprend la préparation des dérivés de ganglio- side comportant des groupes fonctionnels carboxyliques estérifiés ou sous la forme d'amides et également des dérivés acylés dans les groupes hydroxyles de ces dérivés, il est d'une part possible de modifier de cette façon les fonctions carboxyliques à la fois des gangliosides libres, c'est-à-dire présentant des fonctions hydroxyles libres et des gangliosides comportant des fonctions hydroxyles déjà acylées. D'autre part, il est possible d'acyler les fonctions hydroxyles des dérivés déjà estérifiés ou des dérivés d'amides. Il est également possible selon l'invention d'acyler les fonctions hydroxyles seules en laissant libre les fonctions carboxyliques. Donc, selon la présente invention, un ganglioside ou un de ses dérivés peracylés est estérifié sur les groupes carboxyliques ou ceux-ci sont convertis en amides, ou les groupes hydroxyles de ces dérivés gangliosides ou les gangliosides comportant des fonctions carboxyliques libres sont acylées. Si on le souhaite, les * composés salifiables obtenus sont transformés en leurs sels. 1. Estérification des groupes carboxyliques: Parmi les méthodes connues de préparation des esters carboxy- liques, on peut mentionner celles utilisées pour la préparation des o10 esters méthyliques déjà connus des gangliosides GM1 et GM3 décrites dans l'article mentionné ci-dessus dans le Journal of Lipid Research, 21, 642645 (1980). Selon cet article, il est possible d'obtenir les esters des groupes carboxyliques des gangliosides par réaction de ces derniers avec un alcool dont on obtient l'ester en présence d'un échangeur d'ions, par exemple une résine telle que Dowex 50. Le rendement est limité à cause de la formation simultanée des esters internes et des temps de réaction plus longs (2 à 3 jours). La même méthode est également utilisée, par exemple, dans l'arti- cle mentionné ci-dessus, dans Methods of Enzymology, 50, 137-140 (1978) LU pour la préparation des esters méthyliques du ganglioside GM3. Cette sorte d'estérification partielle peut également s'obtenir de façon claire, bien qu'avec un rendement encore plus faible, en l'absence de résine. A part la résine Dowex 50, on peut également utiliser d'autres résines échangeuses d'ions acides dont la fonction est de transformer les gangliosides qui, comme on l'a déjà exposé, sont généralement présents et notamment dans les extraits sous la forme de sels, notamment de sels de sodium, dans les gangliosides libres. Cette opération de transformation des sels de gangliosides en gangliosides libres convient également pour toutes les autres méthodes classiques décrites ici, pour la modification fonctionnelle de la fonction carboxylique telle que celles nécessaires pour la préparation des amides. Cependant, la meil- leure méthode décrite dans l'article mentionné ci-dessus consiste à estérifier le ou les carboxyles présents dans les gangliosides en faisant passer une solution alcoolique de l'alcool recherché sur une résine telle que Dowex 50Wx8 (forme protonêe, 100 à 200 mailles) et à traiter l'éluat dissous dans ce même alcool avec le diazométhane corres- pondant. Dans le cas spécifique décrit, les esters de gangliosides GM1 et GM3 sont préparés par un traitement semblable avec du méthanol et du diazométhane, ce qui donne un très bon rendement. Une autre bonne méthode de préparation des esters carboxyliques de gangliosides consiste à traiter un sel métallique de ganglioside par un agent éthérifiant. On utilise des sels alcalins ou alcalino-terreux ou un sel d'un autre métal quelconque. Commne agent d'éthérification, on peut utiliser ceux qui sont connus en soi dans la littérature, notamment les esters de divers acides minéraux ou les acides sulfoniques orga- niques tels que les hydracides, en d'autres termes les halogénures hydrocarbonés tels que l'iodure de méthyle ou d'éthyle, etc., ou les sulfates neutres ou acides des hydrocarbures, les sulfites, les carbo- nates, les silicates, les phosphites ou les sulfonates d'hydrocarbures tels que le benzo ou p-toluol-sulfonate de méthyle ou le chlorosulfonate de méthyle ou d'éthyle. La réaction peut s'effectuer dans un solvant convenable tel qu'un alcool, de préférence celui qui correspond au groupe alkyle que l'on doit introduire dans le groupe carboxylique, mais on peut également utiliser des solvants non polaires, tels que des cétones, des esters, par exemple le dioxane ou le diméthylsulfoxyde. Une nouvelle méthode qui est caractéristique de la présente invention pour la préparation des esters de gangliosides et que l'on peut utiliser à la fois pour la préparation des nouveaux gangliosides selon l'invention et également pour la préparation des esters déjà connus consiste à traiter un ester interne de ganglioside avec un mélange de l'alcool recherché avec l'un de ses alcoolates correspon- dants. La réaction peut être mise en oeuvre à une température correspon- dant au point d'ébullition de l'alcool. On peut également utiliser des températures plus basses, mais dans ce cas, les temps de réaction sont plus longs. Il est également possible, en abandonnant toutefois le très bon rendement et les temps de réaction courts, de traiter l'ester interne seulement avec l'alcool correspondant, de préférence à une température correspondant à son point d'ébullition. Les esters internes sont décrits par exemple dans le brevet belge mentionné ci-dessus n0 894 024 et le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 476 119. Comme alcoolates, il est préférable d'utiliser des alcoolates de métal alcalin, notamment l'alcoolate de sodium. 2. Préparation des amides: Les nouveaux amides de gangliosides selon la présente invention peuvent se préparer par des méthodes connues en soi, notamment par les méthodes suivantes: a) réaction des esters internes de gangliosides avec l'ammoniaque ou avec des amines. b) réaction des esters carboxyliques de gangliosides avec l'ammo- niaque ou avec des amines. c) réaction des acides de gangliosides avec les groupes carboxyliques activés par l'ammoniaque ou les amines. La réaction a), qui a été décrite dans le cas de la préparation de l'amide du ganglioside GM3 (voir ci-dessus) peut s'effectuer par traite- ment direct, avec ou sans solvant, de l'ester de ganglioside interne par l'ammoniaque ou par l'amine dont on doit préparer l'amide. La réaction peut s'effectuer à des températures tout à fait basses, par exemple de -5 à +10 C, mais la température ambiante ou une température plus élevée, par exemple comprise entre 30 et 120 C, est préférable. Comme solvants, on peut utiliser des cétones, des hydrocarbures aromatiques, le dimé- thylformamide, le diméthylsulfoxyde, le dioxane ou le tétrahydrofuranne. La réaction b) s'effectue de préférence dans les conditions décrites pour a). A part les esters décrits pour la présente invention, on peut également utiliser d'autres esters tels que des esters avec les phénols. Pour l'activation du groupe carboxylique dans la réaction selon c), on utilise des méthodes connues en soi dans la chimie des peptides, en évitant celles qui impliquent des conditions trop acides ou trop basiques, qui occasionneraient une rupture de la molécule de ganglio- side. Si les gangliosides de départ se trouvent sous leur forme de sels de sodium par exemple, il est recommandé de traiter tout d'abord le sel avec une résine échangeuse d'ions.du type Dowex ou avec une autre résine échangeuse d'ions acide. Il est par exemple possible d'utiliser la méthode de condensation en présence de carbodiimides tels que dicyclo- hexylcarbodiimide, benzylisopropylcarbodiimide ou benzyléthylcarbodiimi- de, en présence de 1-hydroxybenzotriazol ou de condensation en présence de N,N'-carbonyldiimidazole. 3. Acylation des groupes hydroxyles: L'acylation des groupes hydroxyles du saccha.ride, de la partie sialique et du céramide se produit aussi d'une façon qui est déjà connue en soi, par exemple par acylation avec un halogénure ou un anhydride de l'acide à utiliser pour l'acylation, de préférence en présence d'une base tertiaire telle que la pyridine ou la collidine. La réaction peut avoir lieu à une faible température, par exemple à la température ambiante, en laissant le dérivé acide tel que l'anhydride réagir pendant Z567131 un temps tout à fait long, de 12 à 24 heures par exemple, ou à une température légèrement plus élevée, par exemple de 50 à 100 C pendant quelques heures. L'invention comprend également des modifications dans les modes opératoires de préparation des nouveaux dérivés dans lesquels un mode opératoire est interrompu à un moment donné ou dans lequel on commence la préparation avec un composé intermédiaire et les étapes suivantes sont mis en oeuvre, ou dans lequel les produits de départ sont formés in situ. EXEMPLE 1: Ester méthylique du ganglioside GM1 g de l'ester interne du ganglioside GM1 (3,27 mM) sont dissous dans 200 ml d'un mélange anhydre chlorure de méthylène/méthanol 4/1. 176 mg (3,27 mM) de méthylate de sodium dissous dans 50 ml de méthanol anhydre sont ajoutés et l'on traite le mélange à reflux pendant 2 heu- res. A la fin de la réaction, on neutralise le mélange avec une résine anhydre Dowex AG 50x8 (forme protonée), on sépare la résine par filtra- tion et on lave avec du méthanol et la solution est évaporée par sé- chage. Le résidu est rassemblé dans 50 ml d'un mélange chlorure de méthylène/méthanol 1/1 et on précipite le produit de la réaction en le versant dans 250 ml d'acétone. On purifie le produit brut (4,9 g) par chromatographie préparative à haute pression avec du gel de silice Merck 60H, en utilisant comme solvant un mélange chloroforme/métha nol/isopropanoli/carbonate d'ammonium à 2% 1140/820/180/140. On rassem- ble les fractions pures, on évapore par séchage, on redissout dans 15 ml d'un mélange chloroforme/méthanol 1/1 et on précipite le produit avec ml d'acétone. Ce produit représente l'ester méthylique du ganglio- side GM1. Rendement 4,2 g. Une spectroscopie IR effectuée sur des pellets de KBr montre la liaison typique de l'ester à 1750 cm1. Une chromatographie sur des plaques de gel de silice avec un mélange chloroforme/méthanol/CaCl2 à 0,3% 55/45/10 et une détermination à l'aide d'un réactif d'Ehrlich (Rf 0,72) montre que le produit est un composé unitaire exempt de l'ester interne utilisé comme produit de départ (Rf 0, 75) et du ganglioside GM1 (Rf 0,65). On coupe la liaison ester, ce qui conduit au produit primaire, GM1, par traitement avec une solution O,1N de Na2CO3 à 60 C pendant 1 heure. EXEMPLE 2: Préparation d'un mélange de gangliosides (mélange GA) par extraction à partir de tissus de cerveaux de bovins et du mélange correspondant des esters internes (à utiliser dans les divers exemples suivants) Du cortex de cerveaux de bovin, retiré de l'animal, est homogéneisé dans un tampon de phosphate à pH 6,8; on ajoute 6 volumes de tétrahydrofuranne et le mélange qui en résulte est centrifugé. On reextrait à deux reprises le surnageant avec du tétrahydrofuranne. Après centrifugation, on enlève les matières non polaires par séparation avec de l'éther éthylique et la couche aqueuse tétrahydrofurannique est introduite sur une colonne d'échange d'ions équilibree avec de i'éthanol à 50%. On ajoute de l'hydroxyde de baryum et 4 volumes d'éthanol glacé à l'effluent de la colonne. Apres 18 heures de maintien à l'état froid, on rassemble le précipité et on l'acidule ensuite légèrement avec de l'acide chlorhy- drique après mise en solution dans l'eau. La solution ainsi obtenue est dialysée et lyophilisee. A ce moment, le rendement est d'environ 0,6 mg de mélange de gangliosides bruts par gramme de tissu nerveux utiliseé La poudre lyophilisee est dispersée dans 20 volumes d'un mélange chloro- forme/méthanol 2/1, la solution obtenue est filtrée jusqu'à ce qu'elle. soit parfaitement claire et est ensuite séparée par addition de 0,2 vo- lume d'une solution de chlorure de potassium dans l'eau a 0,88%. La couche supérieure est séparee, dialysée et lyophilisee. Le rendement final est d'environ 0,3 mg de mélange purifié de sels de gangliosides par gramme de tissu de cerveaux. grammes du mélange obtenu selon la méthode décrite ci-dessus sont dissous dans 50 ml de DMSO. 4 grammes de résine anhydre du type styrène (acide sulfonique) (forme protonée, 50 à 100 mailles) sont ajoutés au mélange et l'on agite le système qui en résulte pendant 30 minutes à la température ambiante. Ce traitement avec une résine échangeuse d'ions transforme tous les groupes carboxyliques salifiés. La transformation complète est confirmée par une méthode convenable d'ana- lyse physique, par exemple par absorption atomique. On filtre ensuite la résine sous aspiration et la solution est traitée avec 1,5 g de dicyclo- hexylcarbodiimide et on laisse reposer pendant 1 heure. On enlève la dicyclohexyluree qui précipite par filtration et la solution qui en résulte est traitée avec 100 ml de O occasionnant la précipitation des esters de gangliosides internes formés. Le rendement est de 4,6 g de mélange d'esters internes (environ 90 à 95% de la valeur théorique). La présence des dérivés d'esters internes est confirmée par spectroscopie infrarouge et ensuite par chromatogra- phie en couches minces. Spectroscopie IR sur pellets de KBr: la liaison lactonique estérifiante produit une raie à 1750 cm"1. Chromatographie en couches minces: sur plaques de gel de silice, solvant de développement: CHCl3/MeOH/CaCl2 0,3% (55/45/10 v/v/v), le Rf du mélange d'esters internes est compris entre 0,7 et 0,85. Le Rf des produits finals est supérieur au Rf du mélange de la substance de départ; par conséquent, la chromatographie démontre l'absence de matériaux de départ. Par traite- ment avec une solution de Na2CO3 0,1N à 600 pendant I heure, on coupe les liaisons esters et il est possible d'obtenir le mélange primaire des gangliosides de départ. On peut fractionner le mélange de gangliosides obtenu en diverses portions représentant sensiblement des gangliosides purs (au sens utilisé dans la description générale), en utilisant des colonnes à l'acide silicique et en éluant avec un mélange méthanol/chloroforme. De cette façon, on obtient une composition moyenne d'environ 40% du ganglio- side GDîa, 21% du ganglioside GM1, 19% du ganglioside GTb et 16% du ganglioside G Db. EXEMPLE 3: Mélange des esters méthyliques d'un mélange de gangliosides On dissout 5 g d'un mélange d'esters internes d'un mélange de gangliosides (obtenu par extraction à partir de tissus de cerveaux de bovin, comme décrit dans l'exemple 2) dans 200 ml d'un mélange anhydre de chlorure de méthylène et de méthanol 4/1. On ajoute alors 318 g (5,86 mM) de méthylate de sodium dissous dans 50 ml de méthanol anhydre et l'on traite le mélange au reflux pendant 2 heures. Le produit brut de la réaction est alors isolé comme décrit dans l'exemple 1 (4,9 g). On purifie alors le produit par chromatographie sur une colonne Sephadex- DEAE A-25, forme acétate, en utilisant comme solvant un mélange chloro- forme/méthanol/eau 30/60/8. Les fractions neutres mixtes sont évaporées, dialysées dans l'eau, évaporées de nouveau par séchage; on dissout les résidus dans 15 ml de chloroforme/méthanol 1/1 et l'on précipite le produit avec 75 ml d'acétone. Rendement: 4,3 g. Une spectroscopie IR effectuée sur des pellets de KBr indique la liaison typique de l'ester à 1750 cm-1. Une chromatographie effectuée comme décrite dans l'exemple 1 montre que le produit qui représente le mélange des esters méthyliques des gangliosides présente un Rf de 0,72 à 0,85 (Rf du mélange de gan- gliosides: 0,2 à 0,70). On peut confirmer une transestérification complète en déterminant la proportion moléculaire entre les groupes alkoxy et sialique que l'on obtient par chromatographie en phase gazeuse quantitative "espace en tête" de l'alcool méthylique libéré après traitement avec une solution 0, 1N de Na2C0O3 à 60 pendant 1 heure, ce qui occasionne la rupture de toutes les liaisons esters, et avec la méthode de Svennerholm de déter- mination de l'acide N-acétyl-neuraminique. 1( EXEMPLE 4: Ester éthylique du ganglioside GM1 L'ester éthylique de GM1 est préparé et isolé de la même façon que pour l'ester méthylique de l'exemple 1 en utilisant cependant de l'al- cool éthylique et de l'éthylate de sodium à la place de l'alcool méthy- liqtu.p et du méthylate de sodium et en utilisant les mêmes quantités molaires d'ester interne et d'éthylate que dans l'exemple i. Un lavage de la résine Dowex est effectué avec de l'alcool éthylique et le résidu obtenu par évaporation de la substance filtrée est dissous dans 50 ml d'un mélange chlorure de méthylène/éthanol 1/1. Le rendement en produit brut est de 4,9 g. On effectue également une purification comme dans l'exemple 1. Rendement en ester éthylique du ganglioside GM1 purifié: 4,3 9. Une analyse chromatographique du produit, effectuée de la même façon que dans l'exemple 1, montre la présence d'un composé unitaire dyant un Rf de 0,80 et l'absence du ganglioside GM1 et de son ester interne (Rf 0, 65 et 0,75 respectivempnt). Une hydrolyse par Na2CO3, telle que décrite dans l'exemple 1, donne le ganglioside GM1. Un examen par spectrnscopie IR sur des pellets de KBr monte la raie typique de l'ester à 1750 cm-. EXEMPLE 5: Mélange des esters éthyliques d'un mélange de gangliosides On prépare le mélange des esters éthyliques et on l'isole de la même fdçon que pour le mélange des esters méthyliques de l'exemple 3 en utilisant cependant de l'alcool éthylique et de l'éthylate de sodium au lieu de l'alcool méthylique et du méthylate de sodium et en utilisant g de mélange d'ester interne et 318 mg (5,86 mM) d'éthylate de sodium. Le lavage de la résine Dowex est effectué avec de l'alcool éthy- lique et l'on dissout le résidu obtenu par évaporation de la substance filtrée dans 50 ml d'un mélange chloroforme/éthanol 1/1. Le rendement en produit brut est de 4,9 g. On effectue également une purification comme dans l'exemple 3. Rendement en mélange d'ester éthylique purifié: 4,5 g. Une spectroscopie IR, effectuée sur des pellets de KBr, montre la bande typique de l'ester à 1750 cm 1. Par chromatographie sur des plaques de gel de silice avec une solution fraichement préparée 1M dans un mélange chloroforme/méthanol/hydroxyde de tétraméthylammonium 55/45/10 et détermination avec du réactif d'Ehrlich, on contate que le produit montre un Rf de 0,50 à 0,75 (mélange de gangliosides 0,20 à 0,60). La transestérification complète est démontrée de la même façon que décrite dans l'exemple 3. EXEMPLE 6: Ester isopropylique du ganglioside GM1 On prépare ce dérivé et on l'isole de la même façon que pour l'ester méthylique de l'exemple 1, en utilisant cependant de l'alcool isopropylique, de l'isopropylate de sodium au lieu d'alcool méthylique et de méthylate de sodium, et en utilisant les mêmes quantités molaires d'ester interne et d'isopropylate que dans l'exemple 1. On effectue le lavage de la résine Dowex avec de l'alcool isopropylique et le résidu obtenu par évaporation de la substance filtrée est dissous dans 50 ml d'un mélange chlorure de méthylène/isopropanol 1/1. Le rendement en produit brut est de 4,9 g. On effectue également une purification comme dans l'exemple 1. Rendement en ester isopropylique du ganglioside GM purifié: 4,2 g. Une analyse chromatographique du produit, effectuée de la même façon que dans l'exemple 1, montre la présence d'un composé unitaire présentanl un Rf de 0,85 et l'absence du ganglioside GM1 ou de son ester interne. L'hydrolyse par Na2CO3 telle que décrite dans l'exemple 1, donne le ganglioside GM1. Une spectroscopie IR sur des pellets de KBr montre la raie typique de l'ester à 1750 cm-1. EXEMPLE 7: Mélange d'esters isopropyliques d'un mélange de gangliosides Ce mélange de dérivé est préparé et isolé de la même facon que pour le mélange des esters méthyliques de l'exemple 3 à l'aide cependant l'alcool isopropylique et de l'isopropylate de sodium au lieu d'alcool méthylique et de méthylate de sodium et en utilisant 5 g de mélange d'ester interne et 537 mg (6,52 mM) d'isopropylate de sodium. On effec- tue le lavage de la résine Dowex avec de l'alcool isopropylique et le résidu obtenu par évaporation de la substance filtrée est dissous dans 50 ml d'un mélange chloroforme/isopropanol 1/1. Le rendement en produit brut est de 5,9 g. On effectue la purification de la même façon que dans l'exemple 3 en utilisant cependant comme éluant chromatographique un mélange chloroforme/alcool isopropylique/eau 20/60/8. Rendement en mélange des esters isopropyliques purifiés: 4,3 g. Par chromatographie selon la méthode décrite dans l'exemple 5, le produit montre un Rf de 0,40 à 0,78 (mélange de gangliosides 0,20 à 0,60). Une spectroscopie IR effectuée sur des pellets de KBr montre la raie typique de l'ester à 1750 cm'1. La transestêrification complète est démontrée comme on l'a décrit dans l'exemple 3. EXEMPLE 8: Ester tertiobutylique du ganglioside GM On prépare ce, dérivé et on l'isole de la même façon que l'ester méthylique de l'exemple 1 en utilisant cependant de l'alcool tertiobuty- lique et du tertiobutylate de sodium au lieu d'alcool méthylique et de méthylate de sodium, et en utilisant les mêmes quantités molaires d'esters internes et de tertiobutylate que dans l'exemple 1. On effectue le lavage de la résine Dowex avec de l'alcool tertiobutylique et l'on dissout le résidu obtenu par évaporation de la substance filtrée dans 50 ml d'un mélange chlorure de méthylène/butanol tertiaire 1/1. Le rendement en produit brut est de 4,9 g. Rendement en ester tertiobuty- lique de ganglioside GM1 purifié: 4,1 g. Une analyse chromatographique du produit, effectuée de la même façon que dans l'exemple 1, montre la présence d'un composé unitaire ayant un Rf de 0,71 et l'absence du ganglioside GM1 ou de son ester interne. Une hydrolyse par Na2CO3, telle que décrite dans l'exemple 1, conduit au ganglioside GM1. Une spectroscopie IR sur pellets de KBr montre la raie typique de l'ester à 1750 cm-1. EXEMPLE 9: Mélange d'esters tertiobutyliques d'un mélange de ganglio- sides On prépare ce mélange et on l'isole de la même façon que le mélange des esters méthyliques de l'exemple 3, en utilisant toutefois de l'alcool tertiobutylique et du tertiobutylate de sodium au lieu de l'alcool méthylique et du méthylate de sodium et en utilisant 5 g d'un mélange d'ester interne et 628,6 mg (6,52 mM) de tertiobutylate de sodium. On effectue le lavage de la résine Dowex avec de l'alcool tertiobutylique et l'on dissout le résidu obtenu par évaporation de la substance filtrée dans 50 ml d'un mélange chloroforme/tertiobutanol 1/1. Le rendement en produit brut est de 4,9 g. On effectue également la purification comme dans l'exemple 3, en utilisant toutefois comme Mluant chromatographique un mélange chloroforme/alcool tertiobutylique 1/1. Rendement en esters tertiobutyliques purifiés: 4,1 g. Une spectrosco- pie RI effectuée sur des pellets de KBr montre la liaison typique de l'ester à 1750 cm 1. Par chromatographie selon la méthode décrite dans l'exemple 5, le produit montre un Rf de 0,25 à 0,70. La réaction complè- te est démontrée comme on l'a décrit dans l'exemple 3. EXEMPLE 10: Ester benzylique du ganglioside GH1 g de sel de potassium du ganglioside GMi (3,14 mM) sont dissous dans 50 ml de DMSO et 1,58 g (12,5 mM) de chlorure de benzyle et 2,08 g (12,5 mM) de KI sont ajoutés a la solution. On laisse réagir sous azote pendant 24 heures à 25 C. A l'achèvement de la réaction, on procède a la partition de la solution avec un mélange n-butanol/eau 2/1 pour éliminer le DMSO et les sels. On évapore la solution de butanol par séchage et l'on rassemble le résidu dans 50 ml d'un mélange chloroforme/alcool benzylique 1/1 et l'on précipite le produit de la réaction avec 250 ml d'acétone. Le produit brut ainsi obtenu (5,3 g) est ensuite purifié par chromatographie préparative sur des plaques de gel de silice en utili- sant comme solvant un mélange chloroforme/méthanol/eau 65/32/7. On mélange les fractions pures, on les évapore, on redissout dans ml d'un mélange chloroforme/isopropanol 1/1 et l'on précipite le produit avec 75 ml d'acétone. Rendement en ester benzylique pur: 4,8 g. Une spectroscopie IR, effectuée sur des pellets de KBr, montre la bande typique de l'ester à 1750 cm-1 et un examen en spectroscopie UV effectue dans l'alcool éthylique absolu présente trois maximum à 250, 255 et 261 nM. Par chroinatographie sur plaques de gel de silice avec un mélange chloroforme/méthanol/CaCl2 a 0,3% 60/35/8 et avec un mélange chlorofor- me/méthanol/ammoniac 2,5N 55/45/12 et détermination avec du réactif d'Ehrlich, on constate que le produit est unitaire et présente un Rf de 0, 65 et 0,53 respectivement et qu'il est exempt du produit GM1 de départ (Rf 0,40 et 0,45 respectivement). Le traitement avec une solution 0,1N de Na2CO3 à 60 pendant 1 heure, occasionne la rupture de la liaison ester en redonnant les produits de départ (GM1 et alcool benzylique). EXEMPLE 11: Mélange des esters benzyliques d'un mélange de gangliosides On dissout 5 g d'un mélange de gangliosides salifiés (sels de potassium) obtenu par extraction à partir de tissus de cerveaux de bovins comme décrit dans l'exemple 2, et par substitution ultérieure du sodium par du potassium (échange d'ions) dans 100 ml de DMSO et l'on ajoute à la solution 3,3 g (26,0 mM) de chlorure de benzyle et 216 g (13,0 mM) de KI. On laisse le mélange réagir dans l'azote pendant 48 heures a 25 C. A l'achèvement de la réaction, on procède à la parti- tion de la solution avec un mélange n-butanol/H20 2/1 pour éliminer le DMSO et les sels. On évapore la solution de butanol par séchage et l'on rassemble le résidu dans 50 ml d'un mélange chloroforme/alcool benzy- lique 1/1 et l'on précipite le produit avec 250 ml d'acétone. Le produit brut ainsi obtenu (5,6 g) est ensuite purifié par chromatographie avec une colonne Sephadex-DEAE, forme acétate, en utilisant comme solvant un mélange chloroforme/méthanol/eau 30/60/8. Les fractions neutres éluées sont mélangées, débarrassées du solvant par évaporation et l'on rassemble le résidu avec 15 ml d'un mélange chloroforme/isopropanol 1/1 et l'on précipite le mélange des esters benzyliques purifies avec 75 ml d'acétone. Rendement 4,9 g. Une spectroscopie IR, effectuée sur pellets de KBr, montre la liaison typique de l'ester a 1750 cm1 et un examen par spectroscopie UV effectué dans de l'alcool éthylique absolu montre trois maximum à 250, 255 et 261 nM. Par chromatographie sur plaques de gel de silice avec un mélange chloroforme/méthanol/CaC12 à 0,3% 60/25/8 et avec un mélange chlorofor- me/méthanol/ammoniac 2,5N 55/45/10 et détermination avec du réactif d'Ehrlich, on constate que le produit possède un Rf variant entre 0,40 et 0,70 et entre 0,29 et 0,53 respectivement (pour le mélange original de gangliosides 0,05 à 0,40 et 0,12 à 0,46 respectivement). La réaction complète est effectuée coilne on l'a décrit dans l'exemple 3. ?h EXEMPLE 12: Ester allylique du ganglioside GM On dissout 5 g de sel de potassium (3,14 mM) du ganglioside GM1 dans 50 ml de DMSO et l'on ajoute 453,7 mg (3,75 mM) de bromure d'allyle et 625 mg (3,75 mM) de KI à la solution. On laisse réagir pendant 48 heures à 25 C. A l'achèvement de la réaction, on procède à la partition de la solution avec un mélange n-butanol/H20 2/1 pour éliminer le DMSO et les sels. La solution dans le butanol est évaporée par séchage et l'on rassemble le résidu dans 50 ml d'un mélange chloroforme/méthanol 1/1 et l'on précipite le produit avec 250 ml d'acétone. Le produit brut ainsi obtenu est alors purifié par chromatographie préparative sur colonne de gel de silice en utilisant comme solvant un mélange chloroforme/méthanol/eau 60/35/8. 2567131 On mélange les fractions pures, on évapore, on redissout dans ml d'un mélange chloroforme/isopropanol 1/1 et l'on précipite le produit avec 75 ml d'acétone. Rendement en ester allylique pur: 4,5 g. Une spectroscopie IR, effectuée sur des pellets de KBr, montre la raie typique de l'ester à 1750 cm- 1. Par chromatographie sur des plaques de gel de silice avec un mélange 60/40/9 chloroforme/méthanol/CaCl2 à 0,3% et avec un mélange /45/10 chloroforme/méthanol/ammoniac 2,5N et détermination avec du réactif d'Ehrlich, on constate que le produit est un composé unitaire présentant des Rf de 0,56 et 0,39 respectivement et qu'il est exempt du ganglioside GM1 de départ (Rf 0,40 et 0,42 respectivement). Un traitement avec une solution de Na2CO3 O,1N à 60 pendant 1 heure occasionne la rupture de la liaison ester et redonne le ganglio- side GM1 de départ et l'alcool allylique. EXEMPLE 13: Ester éthoxycarbonylméthylique du ganglioside GM On dissout 5 g du sel de potassium (3,14 mM) du ganglioside G 1 dans 50 ml de DMSO et l'on ajoute 2,12 g (12,5 mM) d'éthylmonobromoacé- tate et 2,08 g (12,5 mM) de KI à la solution. On laisse réagir sous azote pendant 24 heures à 25 C. On procède ensuite à la partition de la solution avec un mélange n-butanol/eau 2/1 pour éliminer le DMSO et les sels. La solution dans le butanol est évaporée par séchage et l'on rassemble le résidu avec 50 ml d'un mélange chloroforme/méthanoi 1/1 et l'on précipite le produit avec 250 ml d'acétone. Rendement: 4,8 g. On purifie le produit brut par chromatographie préparative sur colonne de gel de silice en utilisant comme solvant un mélange chloro- forme/méthanol/eau 60/32/7. On mélange les fractions pures, on les évapore par séchage et on dissout le résidu dans 15 ml d'un mélange chloroforme/méthanol 1/1 et l'on précipite l'ester éthoxycarbonylméthy- lique avec 75 ml d'acétone. Rendement: 2,4 g. Une spectroscopie IR, mise en oeuvre sur des pellets de KBr, montre la raie typique de l'ester à 1750 cm1. Par chromatographie sur des plaques de gel de silice avec un mélange chloroforme/méthanol/CaCl2 à 0,3% 60/35/8 et détermination avec du réactif d'Ehrlich, on constate que le produit est un composé unitaire de Rf égal à 0,64 et qu'il est exempt du composé de départ, le GM1 (Rf 0,40). Un traitement avec une solution 0,1N de Na2CO3 à 60 C pendant 1 heure occasionne une rupture de la liaison ester et redonne le gan- glioside GM! original. EXEMPLE 14: Amide du ganglioside GM1 On met en suspension 5 g de l'ester interne du ganglioside GM1 (3,27 mM) dans 100 ml d'alcool isopropylique anhydre. On maintient la solution agitée a basse température (-5 ) et l'on fait ensuite passer des bulles d'ammoniac sec à travers cette suspension dans des conditions anhydres pendant 3 heures. A la fin de la réaction, on élimine le solvant par évaporation et l'on recueille le résidu dans 50 ml d'un mélange chloroforme/méthanol 1/1 et l'on précipite le produit avec 250 ml d'acétone. On traite le produit brut (4,9 g) avec 100 ml de Na2CO3 à 1% pendant 30 minutes à 25 C pour hydrolyser les groupes esters résiduels, on dialyse dans l'eau, on évapore par séchage sous vide et ensuite on purifie par chromatographie préparative sur colonne de gel de silice, en utilisant comme premier solvant un-mélange chloroforme/méthanol/H20 /40/9 et comme deuxième solvant un mélange chloforme/méthanol/H20 /45/10. Les fractions mixtes éluées pures sont évaporées par séchage, on dissout le résidu dans 15 mi d'un mélange chloroforme/méthanol 1/1 et l'on précipite l'amide avec 75 mi d'acétone. Rendement: 4,8 g. Par chromatographie sur plaques de gel de silice avec un mélange chloroforme/méthanol/ammoniac 4N 55/45/10 et chloroforme/mêthanol/CaCl2 à 0,3% 55/45/10 et détermination avec du résorcinol comme réactif, on constate que le produit est un composé unitaire (Rf 0,10 et 0,32 respec- tivement) et qu'il est exemple de GM1 (Rf 0,35 et 0,65 respectivement). EXEMPLE 15: Mélange des amides d'un mélange de gangliosides On fait réagir 5 g du mélange d'esters internes de gangliosides décrit dans l'exemple 2 avec de l'ammoniac comme dans l'exemple 14 et on précipite avec de l'acétone également comme décrit dans l'exemple 14. Après un traitement hydrolytique avec Na2CO3 comme décrit dans l'exemple précédent, on purifie le produit brut de la façon suivante: Le produit obtenu par hydrolyse est dialysé vis-à-avis de l'eau, on évapore la solution sous vides on recueille le résidu avec 50 ml d'un mélange chloroforme/méthanol/H20 30/60/8 et on purifie ensuite par chromatographie préparative avec une colonne Sephadex-DEAE A-25, forme acétate, en utilisant comme solvant un mélange chloroforme/méthanol/eau /60/8. Les fractions neutres éluées sont évaporées jusqu'à siccité, on dialyse, on évapore encore une fois jusqu'à siccité, on dissout dans ml d'un mélange chloroforme/méthanol 1/1 et l'on précipite le mélange d'amides avec 75 ml d'acétone. Rendement: 4,8 g. Une spectroscopie IR ne montre plus la raie typique de l'ester à 1750 cm-1. Par chromatographie sur plaques de gel de silice avec un mélange chloroforme/méthanol/ammoniac 4N 55/45/10 et chloroforme/méthanol/CaCl2 à 0,3% 55/45/10 et détermination avec du résorcinol comme réactif, on constate que le produit présente un Rf variant entre 0,01 et 0,10 et entre 0,55 et 0,45 respectivement (mélange de ganglioside original, Rf 0,15 a 0,70 et 0,20 à 0,70 respectivement). EXEMPLE 16: Méthylamide du ganglioside GM1 On met en suspension 5 g de l'ester interne du ganglioside GM (3,27 mM) dans 25 ml de méthylamine anhydre dans un récipient équipé d'un réfrigérant à reflux à -25 C, dans des conditions anhydres. On maintient la suspension sous agitation à la température ambiante pendant 3 heures. A la fin de la réaction, on élimine le solvant par évaporation et l'on recueille le produit avec 50 ml d'un mélange chloroforme/métha- nol 1/1 et on précipite avec 250 ml d'acétone. On traite le produit brut ainsi obtenu (4,9 g) avec 100 ml de Na2CO3 à 1% pendant 30 minutes a 25 C pour hydrolyser les groupes esters résiduels et ensuite on dialyse dans l'eau. On évapore la solution jusqu'à siccité sous vide et l'on purifie le résidu par chromatographie préparative avec une colonne Sephadex-DEAE A-25, forme acétate, en utilisant comme solvant un mélange chloroforme/méthanol/eau 30/60/8. Les fractions neutres mélangées sont évaporees jusqu'à siccité, on dialyse et on évapore de nouveau, on dissout dans 15 ml d'un mélange chloroforme/méthanol 1/1 et l'on précipite le méthylamide avec 75 ml d'acétone. Rendement: 4,8 g. Une spectroscopie IR ne montre pas la raie typique de l'ester à 1750 cm1. Par chromatographie sur plaques de gel de silice avec un mélange chloroforme/méthanol/ammoniac 4N 55/45/10 et avec un mélange chlorofor- me/méthanol/CaCl2 à 0,3% 55/45/10 et détermination avec du résorcinol comme réactif, on constate que le produit est un composé unitaire dont le Rf est de 0,13 et 0,72 respectivement et qu'il est exempt de GM, (Rf 0,35 à 0,65 respectivement). 33 2567131 EXEMPLE 17: mélange de méthylamides d'un mélange de gangliosides On traite 5 9 du mélange d'ester interne utilisé dans l'exemple 15 par de la méthylamine comme dans l'exemple précédent et le produit de la réaction est traité et isolé de la même façon que dans cet exemple. Le rendement en produit pur (mélange des méthylamides du mélange de gan- gliosides utilisé) est de 4,8 g. Les valeurs de Rf déterminées comme dans l'exemple précédent sont respectivement de 0,01 à 0,10 et de 0,20 à 0,45 (mélange des gangliosi- des originaux: Rf 0,15 à 0,70 et 0,20 à 0,70 respectivement). Les données spectroscopiques IR sont les mêmes que dans l'exemple précédent. EXEMPLE 18: Ethylamide du ganglioside GM1 Ce dérivé est préparé à partir de 5 g d'ester interne du ganglio- side GM1 (3,27 mM) et de 25 ml d'éthylamine de la même façon que dans l'exemple 16 et l'on suit également la même méthode de purification. On obtient un rendement en éthylamide pur du ganglioside GM1 de 4,8 g. Les données spectroscopiques IR sont les mêmes que pour le mé- thylamide de l'exemple 16 et un examen par chromatographie dans les mêmes conditions que dans cet exemple démontre que le produit est unitaire et exempt de GM1, ses valeurs Rf étant respectivement de 0,19 et 0,75 (Rf de GM1l 0,35 et 0,65 respectivement). EXEMPLE 19: Mélange d'éthylamides d'un mélange de gangliosides Ce mélange de dérivés est préparé avec 5 g du mélange des esters internes de gangliosides utilisé dans l'exemple 17 et de 25 ml d!eéthyla- * mine de la même façon que dans l'exemple 17 et l'on utilise également la même méthode de purification. On obtient un rendement de 4,8 g du mélange d'éthylamides du mélange de gangliosides. Les valeurs Rf déterminées par chromatographie sur plaques de gel de silice avec un mélange chloroforme/méthanol/ammoniac 4N 55/45/10 et un mélange chloroforme/méthanol/CaC12 à 0,3% 60/35/8 et détermination avec du résorcinol comme réactif, sont de 0,11 à 0,24 et 0,35 à 0,55 respectivement (Rf du mélange original de gangliosides, 0,15 à 0,70 et 0,05 à 0,40 respectivement). EXEMPLE 20: Butyl-2-amide du ganglioside GM1 On dissout 5 9 de l'ester interne du ganglioside GM1 (3,27 mM) dans 25 ml de pyridine anhydre. On ajoute 12,5 ml de 2-butylamine à la solution et l'on maintient le mélange sous agitation dans des conditions anhydres pendant 24 heures à 25 C. 34 2567131 A la fin de la réaction, on évapore le solvant et l'on recueille le résidu avec 50 ml d'un mélange chloroforme/méthanol 1/1 et li'on précipite le produit de la réaction avec 250 ml d'acétone. On traite alors le produit brut ainsi obtenu (5,2 g) avec 100 ml de Na2CO3 à 1% pendant 30 minutes à 25 C en vue d'hydrolyser les groupes esters résiduels, on dialyse en présence d'eau, la solution dialysée est évaporée sous vide jusqu'à siccité et l'on purifie le résidu par chroma- tographie préparative sur gel de silice en utilisant comme solvant un mélange chloroforme/méthanol/eau 110/40/6. On mélange les fractions iO éluées pures, on évapore la solution jusqu'à siccité, on dissout le résidu dans 15 ml d'un mélange chloroforme/isopropanol 1/1 et l'on précipite le butylamide avec 75 ml d'acétone. Le rendement est de 4,7 g9 Une spectroscopie IR ne montre plus la raie typique de l'ester à 1750 cm1. Par chromatographie sur plaques de gel de silice avec un mélange chloroforme/méthanol/ammoniac 4N 60/40/9 et chloroforme/méthanol/CaCl2 à 0,3% 60/35/8 et détermination avec du résorcinol comme réactif, on constate que le produit est unitaire et exempt du ganglioside GM1, les valeurs de Rf étant respectivement de 0,30 et 0,50 (Rf du GMi: 0,42 et 0,40 respectivement). EXEMPLE 21: Benzylamide du ganglioside GM On dissout 5 g de l'ester interne (3,27 mM) du ganglioside GMi dans 20 ml de pyridine anhydre et l'on ajoute 396 mg (3,27 mM) de benzylamide à la solution que l'on maintient alors sous agitation dans les conditions anhydres pendant 24 heures à la température ambiante. A la fin de la réaction, on élimine le solvant par évaporation et l'on recueille le résidu avec 50 ml d'un mélange chloroforme/méthanol 1/i et l'on précipite le produit avec 250 ml d'acétone. On purifie le produit brut ainsi obtenu (5,1 g) conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 16, ce qui donne un rendement de 4,6 g du ganglioside de benzylamide pur. Une spectroscopie IR ne montre plus la raie typique de l'ester à 1750 cm1. Par chromatographie sur plaques de gel de silice avec un mélange chloroforme/méthanol/ammoniac 4N 55/45/10 et chloroforme/méthanol/CaCl2 à 0,3% 60/35/8, on constate que le produit est unitaire et exempt de GMi et qu'il présente un Rf de 0,32 et 0,69 (Rf de GM1 = 0,35 et 0,40). EXEMPLE 22: Mélange de benzylamides d'un mélange de gangliosides Oneprépare ce mélange a partir de 5 9 du mélange de gangliosides utilisé dans l'exemple 2 et de 792 mg (7,4 mM) de benzylamine selon le mode opératoire dans les exemples précédents pour la préparation du benzylamide du ganglioside GM1. La purification du produit brut obtenu s'effectue également comme dans l'exemple précédent. Le rendement est de 4,8 g. On effectue une spectroscopie IR et une chromatographie sur des plaques de gel de silice comme dans l'exemple précedent. Les valeurs de Rf sont de 0,10-0,42 et 0,55-0,71 respectivement (mélange de ganglio- sides primaires 0,01-0,15 et 0,05-0,40 respectivement). Une spectroscopie IR ne montre plus la raie typique de l'ester à 1750 cm-1. EXEMPLE 23: Isopropylamide du ganglioside GM1 On dissout 5 g de l'ester interne du ganglioside GM1 (3,27 mM) dans 25 ml d'isopropylamine anhydre et l'on maintient le mélange sous agitation dans des conditons anhydres pendant 24 heures. A la fin de la réaction, on évapore le solvant et l'on recueille le résidu dans 50 ml d'un mélange chloroforme/méthanol 1/1 et l'on précipite le produit avec 250 ml d'acétone. On traite le produit brut (4,8 g) avec 100 ml d'une solution de Na2CO3 a 1% pendant 30 minutes à 25 C pour hydrolyser les liaisons esters résiduelles et ensuite on dialyse dans l'eau. On évapore la solu- tion dialysee à siccité et on purifie par chromatographie préparative ?5 sur gel de silice en utilisant comme solvant un mélange chloroforme/mé- thanol/ammoniac 2,5N 60/40/9. On mélange les fractions éluées pures, on dissout dans 15 ml d'un mélange chloroforme/mâthanol 1/1 et l'on préci- pite le produit dans 75 ml d'acétone. Par chromatographie sur plaques de gel de silice, en utilisant comme solvant un mélange chloroforme/métha- nol/ammoniac 2,5N 60/40/9 et chloroforme/méthanol/CaCl2 à 0,3% 60/35/8 et détermination avec du résorcinol comme réactif, on constate que l'isopropylamide (4,2 g) est unitaire et exempte de GM1 et présente des valeurs de Rf de 0,25 et 0,66 respectivement (Rf du GM1 0,42 et 0,40 respectivement). Une spectroscopie IR ne montre plus la raie typique de l'ester à 1750 cm'1. EXEMPLE 24: Dimétylamide du ganglioside GM1 On dissout 5 g de l'ester interne du ganglioside GM1 (3,27-mM) dans 25 ml de diméthylamine. On maintient le mélange sous agitation dans des conditions anhydres à basses températures (-5 ) pendant 24 heures. A la fin de la réaction, on traite le mélange avec Na2CO3 et on purifie comme décrit dans l'exemple précédent en utilisant toutefois comme premier solvant pour la chromatographie un mélange chloroforme/métha- nol/ammoniac 2,5N 60/40/9 et comme second solvant un mélange chloro- forme/méthanol/eau 60/40/9. Le rendement en diméthylamide est de 4,6 g. Les examens par spectroscopie et chromatographie s'effectuent comme décrit dans l'exemple précédent. On constate que le produit est unitaire, ses valeurs de Rf étant de 0,20 et 0,46 respectivement et qu'il est exempt de GM1 (Rf 0,42 et 0,40 respectivement). Une spec- troscopie IR ne présente pas de raie de l'ester à 1750 cm-1. EXEMPLE 25: Mélange de diméthylamides d'un mélange de gangliosides On prépare ce mélange à partir de 5 g du mélange des esters internes des gangliosides décrit dans l'exemple 2 et avec 20 ml de diméthylamine anhydre selon la méthode de l'exemple précédent. Le traitement ultérieur est également mis en oeuvre comme dans l'exemple précédent sauf pour la chromatographie préparative que l'on effectue sur Sephadex A-25, forme acétate, en utilisant comme solvant un mélange chloroforme/méthanol/eau 30/60/8. Le produit pur pèse 4,9 g. Une spectroscopie IR et une chromatographie sont effectuées comme dans les exemples précédents. Les valeurs de Rf sont respectivement de 0,15-0,50 et 0,40-0,56 (mélange de gangliosides initial, 0,15-0,60 et 0,05-0,40 respective- ment). EXEMPLE 26: Diéthylamide du ganglioside GM1 Ce composé est préparé de la même façon que le diméthylamide de l'exemple 24, à partir de 5 g d'ester interne du ganglioside GM1 et de mi de diméthylamine anhydre. On effectue la purification de la même façon que dans l'exemple 23. Rendement: 4,7 g. Un examen par chromato- graphie effectué comme dans l'exemple 23 montre que le produit est unitaire, ses valeurs de Rf étant respectivement de 0,29 et 0,50 et qu'il est exempt de GM1. Une spectroscopie IR ne montre pas la raie typique de l'ester à 1750 cm'1. EXEMPLE 27: Mélange de diéthylamides d'un mélange de gangliosides Ce mélange est préparé à partir de 5 g d'un mélange de ganglio- sides des esters internes utilisé dans l'exemple 2 et 20 ml de dié- thylamine anhydre selon le procédé de l'exemple précédent. On effectue la purification comme pour le diméthylamide du mélange de l'exemple 25. Rendement: 5,0 g. Les valeurs de Rf (déterminées comme dans l'exemple précédent) sont respectivement de 0,18-0,55 et 0,43-0,60. Une spectroscopie IR ne montre pas de raie typique de l'ester à 1750 cm-1. EXEMPLE 28: Ethylméthylamide du ganglioside GM1 On prépare ce composé de la même façon que dans l'exemple 24 à partir de 5 g de gangliosides de GM1 et 25 ml d'éthylméthylamine. On effectue également la purification comme dans l'exemple ci-dessus. Rendement: 4,7 g. On effectue une chromatographie sur plaques de gel de silice comme dans l'exemple 24 et on constate que le produit est unitaire et exempt de GM1. Rf = 0,25 et 0,48 respectivement. Une spectroscopie IR ne montre pas de raie typique de l'ester à 1750 cm-1. EXEMPLE 29: 3-diméthylaminopropyl-1-amide du ganglioside GM1 On dissout 5 g de l'ester interne du ganglioside GM1 (3,27 mM) dans 20 ml de pyridine anhydre et l'on ajoute à la solution 675 mg (6,6 mM) de 3diméthylaminopropyl-1-amine. On agite le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. On isole le produit comme dans l'exemple précédent et on le purifie comme dans l'exemple 28. Rendement en 3-diméthylaminopropyl-1-amide: 4,9 g. Par chromatographie sur plaques de gel de silice, en utilisant comme solvant un mélange chloroforme/méthanol/ammoniac 2,5N 55/45/10 et chloroforme/méthanol/CaC12 à 0,3% 55/45/10 et détermination avec du résorcinol comme réactif, on constate que le produit est unitaire et exempt de GM1 et qu'il a des valeurs de Rf de 0,02 et 0,06 respective- ment (Rf du GMi: 0,45 et 0,65 respectivement). EXEMPLE 30: Maléate du 3-diméthylaminopropyl-1-amide du ganglioside GM On dissout 5 g du 2-diméthylaminopropyl-1-amide du ganglioside GM1 obtenu, par exemple, comme dans l'exemple précédent dans 100 ml d'un mélange chloroforme/méthanol 1/1 et à la solution, on ajoute 400 mg (3,44 mM) d'acide maléique. Apres 1 heure d'agitation à la température ambiante, on évapore la solution sous vide et le résidu est recueilli dans 25 ml d'un mélange chloroforme/méthanol 1/1 et l'on précipite le produit dans 200 ml d'acétone. Rendement en maléate de 3-diméthylaminopropyl-1-amide: 5,2 g. EXEMPLE 31: Mélange de 3-diméthylaminopropyl-1-amides du mélange de gangliosides On dissout 5 g d'un mélange des esters internes de gangliosides tel que décrit dans l'exemple 2 dans 20 ml de pyridine anhydre et, à la solution, on ajoute 1,51 g (14,8 mM) de 3diméthylaminopropyl-1-amine et l'on agite le mélange dans des conditions anhydres pendant 24 heures à la température ambiante. On effectue le traitement ultérieur comme dans l'exemple 29. Rendement en 3diméthylaminopropyl-1-amide du mélange de gangliosides purifiés: 5,1 g. Une chromatographie sur plaques de gel de silice effectuée comme dans l'exemple 29 donne les valeurs de Rf suivantes: 0,01-0,05 et 0,01-0,10 respectivement (mélange primaire de ganglioside: Rf 0,15-0,70 et 0,20-0,70 respectivement). - EXEMPLE 32: Maléate du mélange de 3-diméthylaminopropyl-1-amides du mélange de gangliosides On dissout 5 g du mélange de 3diméthylaminopropyl-1-amides du mélange de gangliosides préparé comme dans l'exemple précédent dans 6 ml d'un mélange chloroforme/méthanol 1/1 et l'on ajoute 697 mg (6 mM) d'acide maléique à la solution. Apres une heure de réaction sous agita- tion à la température ambiante, on évapore la solution sous vide à siccité et l'on recueille le résidu avec 25 ml d'un mélange chlorofor- me/méthanol 1/1 et l'on précipite le produit dans 200 ml d'acétone. s Rendement en sel maléique: 5,3 g. EXEMPLE 33: Diméthylaminoéthylamide du ganglioside GM1 On dissout 5 g de l'ester interne du ganglioside GM1 (3,27 mM) dans 50 ml d'une solution anhydre de chloroforme/isopropanol 1/1 et l'on ajoute ensuite 537 mg (6,5 mM) de diméthylaminoéthylamine. On agite la solution dans des conditions anhydres pendant 24 heu- res à la température ambiante. On effectue l'isolation et la purifica- tion du produit brut ainsi obtenu comme dans l'exemple 31, ce qui donne un rendement de 4,9 g. Le produit, traité par chromatographie dans les conditions décri- tes dans les exemples précédents, s'avère être unitaire et ses valeurs de Rf sont respectivement de 0,11 et 0,14. Une spectroscopie IR ne donne pas de raie typique à 1750 cm-1 39 2 52567131 EXEMPLE 34: Maléate de diméthylaminoéthylamide du ganglioside GM On dissout 5 g du diméthylaminoéthylamide du ganglioside GM1 obtenu comme décrit dans l'exemple précédent dans 100 ml d'un mélange chloroforme/méthanol 1/1 et, à la solution, on ajoute 400 mg (3,44 mM) d'acide maléique. Après une heure a la température ambiante sous agitation, on évapore la solution sous vide et l'on recueille le résidu avec ml d'un mélange chloroforme/méthanol 1/1 et l'on précipite le produit dans 200 ml d'acétone. Rendement 5,2 g. EXEMPLE 35: Mélange de diméthylaminoéthylamides d'un mélange de ganglio- sides On dissout 5 g d'un mélange d'esters internes d'un mélange de gangliosides comme décrit dans l'exemple 2 dans 50 ml d'une solution anhydre de chloroforme/isopropanol 1/1 et, à la solution, on ajoute 955 mg (0,8 mM) de diméthylaminoéthylamine. On maintient la solution à la température ambiante sous agitation dans des conditions anhydres pendant 24 heures. Une séparation et une purification ultérieures du produit brut sont effectuées comme décrit dans l'exemple 33. Une chromatographie sur plaques de gel de silice effectuée comme dans l'exemple 33 donne des valeurs de Rf de 0,01-0,14 et 0,01-0,16 respectivement (mélange de gangliosides initial: 0,15-0,70 et 0,20-0,70 respectivement). Une spectroscopie IR ne donne pas la raie de l'ester à 1750 cm1. EXEMPLE 36: Maléate du mélange de diméthylaminoêthylamides du mélange de gangliosides On dissout 5 g du mélange de diméthylaminoethylamides des ganglio- sides décrit dans l'exemple précédent dans 100 ml d'un mélange de chloroforme/méthanol 1/1 et, à la solution, on ajoute 697 mg (6 mM) d'acide maléique. Après une heure pendant laquelle on agite la solution à la tempé- rature ambiante, on évacue le mélange sous vide jusqu'à siccité et l'on recueille le résidu dans 25 ml d'un mélange chloroforme/méthanol 1/1 et l'on précipite le produit avec 200 ml d'éthanol. Rendement: 5,3 g de maléate. EXEMPLE 37: Ethanolamide du ganglioside GM1 On dissout 5 g de l'ester interne de ganglioside GM1 (3,27 mM) dans 50 ml d'une solution anhydre de chloroforme/isopropanol 1/1 et, a la solution, on ajoute 397,2 mg (6,5 mM) d'Ethanolamine. On maintient le mélange dans des conditions anhydres sous agitation à la température ambiante. 2567131 Une séparation et une purification du produit sont effectuées comme dans l'exemple 23, ce qui donne 4,9 g de produit pur. Par chromatographie sur plaques de gel de silice avec un mélange chloroforme/méthanol/ammoniac 4N 55/45/10 et chloroforme/méthanol/CaC12 à 0,3% 60/35/8 et détermination avec du résorcinol comme réactif, on constate que le produit est unitaire et exempt de GM1, ses valeurs de Rf étant respectivement de 0,12 et 0,49. EXEMPLE 38: Mélange d'éthanolamides d'un mélange de gangliosides On prépare ce mélange avec 5 g du mélange d'ester interne du mélange de gangliosides décrit dans l'exemple 2, on dissout dans 20 ml de pyridine anhydre et avec 671 mg (10,8 mM) d'éthanolamine. On agite le mélange pendant 24 heures a la température ambiante. La séparation du produit brut de la réaction et sa purification sont effectuées comme dans l'exemple précédent, ce qui donne un rende- ment de 5,2 g. Une chromatographie sur plaques de gel de silice effectuée comme dans l'exemple 33 donne des valeurs de Rf de 0,09-0,56 et 0,25-0,55 respectivement. Une spectroscopie IR ne donne aucune raie typique d'un ester. EXEMPLE 39: 6-hydroxyhexyl-1-amide du ganglioside GM1 On dissout 5 g d'ester interne du ganglioside G1 (3,27 mW) dans ml de pyridine anhydre et 762 mg (6,5 mM) de 6-hydroxyhexyl-1-amide. On laisse la réaction se poursuivre sous agitation pendant 24 heures à la température ambiante dans des conditions anhydres. On effectue une séparation du produit brut de la réaction comme dans l'exemple 28. Une hydrolyse des groupes esters résiduels et une dialyse sont également effectuées comme dans l'exemple 12 et l'on précipite le produit purifié avec de l'acétone comme dans les exemples précédents. Rendement 4,3 g. Par chromatographie sur plaques de gel de silice en utilisant comme solvant un mélange chloroforme/méthanol/ammoniac 2,5N 60/40/9 et chloroforme/méthanol/CaC12 à 0,3% 60/35/8 et détermination avec du résorcinol comme réactif, on constate que le produit est unitaire et exempt de GM1, ses valeurs de Rf étant respectivement de 0,40 et 0,80 (Rf de GMi: 0,42 et 0,40 respectivement). EXEMPLE 40: Dérivé peracylé du ganglioside GM1 - On dissout 5 g du sel de sodium (3,19 nm) du ganglioside G1 dans ml de pyridine anhydre et 25 ml d'anhydride acétique fratchement distillé sont ajoutés à la solution à 25 C. On maintient ensuite la solution sous agitation pendant 72 heures à la température ambiante. A la fin de la réaction, on évapore la solution sous vide jusqu'à siccité et l'on procède à la partition du résidu avec 100 ml d'eau glacée et 200 ml d'acétate d'éthyle. L'acétate d'éthyle est ensuite lavé avec du HC1 froid 1,OM, avec de l'eau et les solutions de NaHCO3 1,0M. Les couches organiques sont ensuite déshydratées avec du sulfate de sodium, on évapore sous vide et l'on purifie le résidu par chromatographie préparative sur colonne de gel de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange dichloro- méthane/acétate d'éthyle/isopropanol 70/30/7. On mélange les fractions pures. On évapore jusqu'à siccité, on redissout dans 20 ml d'acétate d'éthyle et l'on précipite le produit dans 100 ml d'hexane normal. Par chromatographie sur plaques de gel de silice en utilisant un mélange dichloromâthane/acétate d'éthyle/méthanol 70/30/10 et acétate d'éthyle/isopropanol 95/5 et détermination avec du réactif d'Ehrlich, on constate que le produit est unitaire, ses valeurs de. Rf étant respectivement de 0,47 et 0,28. EXEMPLE 41: Dérivé de peracétylate d'un mélange de gangliosides On dissout 5 g du mélange du gangliosides décrit dans l'exemple 2 sous la forme de leurs sels de sodium, dans 25 ml de pyridine anhydre et l'on ajoute à la solution 25 ml d'anhydride acétique. On maintient le mélange sous agitation pendant 72 heures à la température ambiante. A la fin de la réaction, on évapore la solution sous vide jusqu'à siccité et l'on divise le résidu entre 100 ml d'eau glacée et 200 m d'acétate d'éthyle, on lave l'acétate d'éthyle avec HCl froid 1,ON, avec de l'eau et avec une solution de NaHCO3 1,0M. Les couches organiques sont ensuite séchées avec du sulfate de sodium, on évapore sous vide et l'on recueille le résidu dans 20 ml d'acétate d'éthyle et l'on précipite le produit dans 100 ml d'hexane normal. Rendement 4,4 g. Une chromatographie effectuée comme dans l'exemple précédent donne au mélange des valeurs de Rf de 0,01-0,46 et 0,01-0936 respectivement. EXEMPLE 42: Dérivé peracétylé de l'ester méthylique du ganglioside G1 On dissout 5 g (3,17 mM) de l'ester méthylique du ganglioside GM dans 50 ml de pyridine anhydre à 250C, on ajoute à la solution 25 ml d'anhydride acétique fraîchement distillé et l'on maintient le mélange sous agitation pendant 72 heures à la température ambiante. A la fin de la réaction, on évapore la solution sous vide et l'on divise le résidu 42 2567131 entre 100 ml d'eau glacée et 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'acétate d'éthyle avec du HCi froid 1,OM, avec de l'eau et avec une solution de NaHCO3 1M. Les couches organiques sont séchées avec du sulfate de sodium, on évapore sous vide et l'on purifie le résidu par chromatographie préparative sur colonne de gel de silice en utilisant comme solvant un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle/isopropanol /30/45. On mélange les fractions pures, on évapore, on redissout dans ml d'éther éthylique et on précipite dans 100 ml d'hexane normal. Rendement: 4,5 g de dérivé peracétylé de l'ester méthylique du ganglio- side GM1. Par chromatographie sur plaques de gel de silice avec un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle/méthanol 70/30/10 et acétate d'éthyle/isopropanol 95/5 et détermination par du réactif d'Ehrlich, on constate que le produit est unitaire, ses valeurs de Rf étant respecti- vement de 0,47 et 0,28. EXEMPLE 43: Dérivé peracétylé du mélange des esters méthyliques d'un mélange de gangliosides On acétyle 5 g du mélange des esters méthyliques du mélange de gangliosides décrit dans l'exemple 2 (voir aussi exemple 3) comme décrit dans l'exemple 40.-Une purification du produit de l'acétylation est également effectuée comme dans l'exemple 40. ce qui donne un rendement de 5,4 g en dérivé peracetylé du mélange d'esters méthyliques de l'exem- ple 3. Une chromatographie effectuée comme dans l'exemple précédent donne des valeurs de Rf dans l'intervalle de 0,23-0,54 et 0,01-0,52. EXEMPLE 44: Dérivé peracétylé de l'amide du ganglioside GM1 En partant de 5 g (3,20 mM) de l'amide du ganglioside GM1 dans ml de pyridine anhydre, on prépare le dérivé acétylé comme dans l'exemple 42. On effectue une purification comme dans l'exemple 41, en utilisant toutefois comme solvant pour la chromatographie un mélange dichlorométhane/isopropanol 95/5. Rendement: 4,4 g en dérivé peracétylé pur de l'amide du ganglioside GM1. On constate que le produit est unitaire lorsque l'on en fait la chromatographie comme dans l'exemple précédent, ses valeurs de Rf étant respectivement de 0,43 et 0,48. EXEMPLE 45: Dérivé peracétylé du mélange d'amides d'un mélange de gangliosides On dissout 5 g du mélange d'amides de gangliosides décrit dans l'exemple 15 dans 50 ml de pyridine anhydre et on acétyle avec 25 ml 43 2 5 2567131 d'anhydride acétique comme dans l'exemple précédent. On effectue une purification comme dans l'exemple 42, ce qui donne 4,9 g de dérivé peracétylé d'amides de gangliosides de l'exemple 15. Par chromatographie dans les mêmes conditions que dans l'exemple précédent, on voit que le composé a des valeurs de Rf de 0,11-0,45 et 0,01-0,50 respectivement. EXEMPLE 46: Phényléthylester du ganglioside GM1 Le phényléthylester du GM1 est préparé et isolé de la même façon que pour l'ester méthylique de l'exemple 1 en utilisant cependant de l'alcool phénéthylique et de phénéthylate de sodium à la place de l'alcool méthylique et du méthylate de sodium et chauffage au bain-marie et utilisation des mêmes quantités molaires d'ester interne et de phényléthylate de sodium que dans l'exemple 1. Un lavage de la résine Dowex est effectué avec de l'alcool phényléthylique et le résidu obtenu par évaporation de la substance filtrée est dissous dans 50 ml d'un mélange chlorure de méthylène/alcool phénéthylique 1/1. Le rendement en produit brut est de 5,1 g. On effectue également une purification comme dans l'exemple 1. Rendement en ester phényléthylique du ganglioside GM1 purifié: 4,3 g. Un examen par spectroscopie IR sur des pellets de KBr montre la raie typique de l'ester à 1 750 cm'1. Une analyse chromatographique du produit, effectuée de la même façon que dans l'exemple 1, montre la présence d'un composé unitaire ayant un Rf de 0,90 et l'absence du ganglioside GM1 et de son ester interne (Rf 0,65 et 0,75 respective- ment). Une hydrolyse par Na2C03, telle que décrite dans l'exemple 1, donne le ganglioside GM1. EXEMPLE 47: Mélange des esters phénylêthyliques d'un mélange de gangliosides On prépare le mélange des esters phényléthyliques et on l'isole de la même façon que pour le mélange des esters méthyliques de l'exemple 2 en utilisant cependant de l'alcool phênêthylique et du phénylêthylate de sodium au lieu de l'alcool méthylique et du méthylate de sodium et en utilisant 5 g de mélange d'ester interne et 844,8 mg (5, 86 mM) de phényléthylate de sodium. Le lavage de la résine Dowex est effectué avec de l'alcool phênyl- éthylique et l'on dissout le résidu obtenu par évaporation de la subs- tance filtrée dans 50 ml d'un mélange chloroforme/alcool phényléthylique 1/1. Le rendement en produit brut est de 5,3 g. On effectue également 44 2567131 une purification comme dans l'exemple 3. Rendement en mélange d'esters purifiés: 4,4 g. Un examen par spectroscopie IR sur des pellets de KBr montre la raie typique de l'ester à 1 750 cm-1. Lorsque l'on procède à une chroma- tographie sur plaques de gel de silice avec une solution frarchement préparée d'un mélange chloroforme/méthanol/hydroxyde de têtraméthyl- ammonium 1M 55/45/10 et à une détermination avec un réactif d'Ehrlich, le produit présente un Rf de 0,65 à 0,887 (mélange de gangliosides 0,2-0,60). Une transestérification complète est démontrée de la même façon que ce que l'on a décrit dans l'exemple 2. EXEMPLE 48: Ester 2-cyclohexyléthylique du ganglioside GM1 L'ester 2cyclohexyléthylique du GM1 est préparé et isolé de la même façon que pour l'ester méthylique de l'exemple I en utilisant cependant du 2cyclohexyléthanol et du 2-cyclohexyléthylate de sodium à la place de l'alcool méthylique et du méthylate de sodium, on chauffe au bain-marie et on utilise les mêmesquantités molaires d'ester interne et de 2cyclohexyléthylate de sodium que dans l'exemple 1. Un lavage de la résine Dowex est effectué avec de l'alcool 2-cyclohexyléthylique et le. résidu obtenu par évaporation de la substance filtrée est dissous dans 50 ml d'un mélange chlorure de méthylène/2-cyclohexyléthanol 1/1. Le rendement en produit brut est de 5,1 g. On effectue également une purification comme dans l'exemple 1. Rendement en ester 2-cyclohexyl- éthylique du ganglioside GM1 purifié: 4,3 g. Un examen par spectroscopie IR sur des pellets de KBr montre la raie typique de l'ester à 1 750 cm-1. Une analyse chromatographique du produit, effectuée de la même façon que dans l'exemple 1, montre la présence d'un combsé unitaire ayant un Rf de 0,92 et l'absence du ganglioside GM1 et de son ester interne (Rf 0,65 et 0,75 respective- ment). Une hydrolyse par Na2CO3, telle que décrite dans l'exemple 1, donne le ganglioside GM1. EXEMPLE 49: Mélange d'esters 2-cyclohexyléthyliques d'un mélange de gangliosides On prépare le mélange des esters 2-cyclohexyléthyliques et on l'isole de la même façon que pour le mélange des esters méthyliques de l'exemple 2 en utilisant cependant du 2-cyclohexyléthanol et du 2-cyclo- hexyléthylate de sodium au lieu de l'alcool méthylique et du méthylate de sodium, on chauffe au bain-marie et on utilise 5 g de mélange d'ester interne et 880,3 mg (5,86 mM) de 2-cyclohexyléthylate de sodium. Le lavage de la résine Dowex est effectué avec de l'alcool 2cyclohexyléthylique et l'on dissout le résidu obtenu par évaporation de la substance filtrée dans 50 ml d'un mélange chloroforme/éthanol 1/1. Le rendement en produit brut est de 5,3 9. On effectue également une purification comme dans l'exemple 3. Rendement en mélange d'esters purifiés: 4,3 g. Un examen par spectroscopie IR sur des pellets de KBr montre la raie typique de l'ester a 1 750 cm-1. Lorsque l'on procède à une chromatographie sur plaques de gel de silice avec une solution fraiche- ment préparée d'un mélange chloroforme/méthanol/hydroxyde de tétra- méthylammonium 1M 55/45/10 et à une détermination avec un réactif d'Ehrlich, le produit présente un Rf de 0,67 à 0,90 (mélange de ganglio- sides 0,20-0,60). Une transestérification complète est démontrée de la même façon que ce que l'on a décrit dans l'exemple 2. EXEMPLE 50: Ester de menthyle du ganglioside GM1 L'ester de menthyle du GM1 est préparé et isolé de la même façon que pour l'ester méthylique de l'exemple 1 en utilisant cependant du menthol et du menthylate de sodium à la place de l'alcool méthylique et du méthylate de sodium, on chauffe au bain-marie et on utilise les mêmes. quantités molaires d'ester interne et de menthylate de sodium-que dans l'exemple 1. Un lavage de la résine Dowex est effectué avec de l'alcool menthylique/chlorure de méthylène 1/1 et le résidu obtenu par évapora- tion de la substance filtrée est dissous dans 50 ml d'un mélange chlo- rure de méthylêne/menthol 1/1. Le rendement en produit brut est de 3,9 g. On effectue également une purification comme dans l'exemple 1o Rendement en ester menthylique du ganglioside GMI purifié: 4,2 g. Un examen par spectroscopie IR sur des pellets de KBr montre la raie typique de l'ester à 1 750 cm -1. Une analyse chromatographique du produit, effectuée de la même façon que dans l'exemple 1, montre la présence d'un composé unitaire ayant un Rf de 0,93 et l'absence du ganglioside GM1 et de son ester interne (Rf 0,65 et 0,75 respective- ment). Une hydrolyse par Na2CO3, telle que décrite dans l'exemple 1, donne le ganglioside GM1. EXEMPLE 51: Mélange d'esters menthyliques d'un mélange de-gangliosides On prépare le mélange des esters menthyliques et on l'isole de la même façon que pour le mélange des esters méthyliques de l'exemple 2 en utilisant cependant du menthol et du menthylate de sodium au lieu de l'alcool méthylique et du méthylate de sodium, on chauffe au bain-marie et on utilise 5 g de mélange d'ester interne et 1038,8 mg (5,86 mM) de menthylate de sodium. Le lavage de la résine Dowex est effectué avec un mélange alcool menthylique/chlorure de méthylène 1/1 et l'on dissout le résidu obtenu par évaporation de la substance filtrée dans 50 ml d'un mélange chloro- forme/éthanol l/1. Le rendement en produit brut est de 5,2 g. On effec- tue également une purification comme dans l'exemple 3. Rendement en mélange d'esters purifiés: 4,3 g. Un examen par spectroscopie IR sur des pellets de KBr montre la raie typique de l'ester à 1 750 cm'1. Lorsque l'on procède à une chromatographie sur plaques de gel de silice avec une solution fraîche- ment préparée d'un mélange chloroforme/méthanol/hydroxyde de tétra- méthylammonium 1M 55/45/10 et à une détermination avec un réactif d'Ehrlich, le produit présente un Rf de 0,70 à 0,93 (mélange de gan- gliosides 0,20-0,60). Une transestérification complète est démontrée de la même façon que ce que l'on a décrit dans l'exemple 2. EXEMPLE 52: Ester tétrahydrofurfurylique du ganglioside G1 L'ester tétrahydrofurfurylique du GM1 est préparé et isolé de la même façon que pour l'ester méthylique de l'exemple 1 en utilisant cependant du tétrahydrofurfuryle et du tétrahydrofurfurylate de sodium à la place de l'alcool méthylique et du méthylate de sodium, on chauffe au bain-marie et on utilise les mêmes quantités molaires d'ester interne et de tétrahydrofurfurylate de sodium que dans l'exemple 1. Un lavage de la rsine Dowex est effectué avec de l'alcool tétrahydrofurfurylique et le résidu obtenu par évaporation de la substance filtrée est dissous dans ml d'un mélange chlorure de méthylène/alcool tétrahydrofurfurylique 1/1. Le rendement en produit brut est de 5,0 g. On effectue également une purification comme dans l'exemple 1. Rendement en ester tétrahydro- furfurylique du ganglioside GM1 purifié: 4,2 g. Un examen par spectroscopie IR sur des pellets de KBr montre la raie typique de l'ester à i 750 cm-1. Une analyse chromatographique du produit, effectuée de la même façon que dans l'exemple 1, montre la présence d'un composé unitaire ayant un Rf de 0,72 et l'absence du ganglioside GM1 et de son ester interne (Rf 0,65 et 0,75 respective- * ment). Une hydrolyse par Na2C03, telle que décrite dans l'exemple 1, donne le ganglioside GM1. EXEMPLE 53: Mélange d'esters têtrahydrofurfuryliques d'un mélange de gangliosides On prépare le mélange des esters tétrahydrofurfuryliques et on l'isole de la même façon que pour le mélange des esters méthyliques de l'exemple 2 en utilisant cependant d'alcool tétrahydrofurfurylique et de tétrahydrofurfurylate de sodium au lieu de l'alcool méthylique et du méthylate de sodium, on chauffe au bain-marie et on utilise 5 g de mélange d'ester interne et 727,5 mg (5,86 mM) de têtrahydrofurfurylate de sodium. Le lavage de la résine Dowex est effectué avec de l'alcool tétra- hydrofurfurylique et l'on dissout le résidu obtenu par évaporation de la substance filtrée dans 50 ml d'un mélange chloroforme/éthanol 1/1. Le rendement en produit brut est de 5,2 g. On effectue également une purification comme dans l'exemple 2. Rendement en mélange d'esters purifiés: 4,2 g. Un examen par spectroscopie IR sur des pellets de KBr montre la raie typique de l'ester à 1 750 cm-1. Lorsque l'on procède à une chromatographie sur plaques de gel de silice avec une solution fraiche- ment préparée d'un mélange chloroforme/méthanol/hydroxyde de tétra- méthylammonium 1M 55/45/10 et à une détermination avec un réactif d'Ehrlich, le produit présente un Rf de 0,45 à 0,68 (mélange de gan- gliosides 0,20-0,60). Une transestérification complète est démontrée de la même façon que ce que l'on a décrit dans l'exemple 2. EXEMPLE 54: Ester tétrahydro-2H-pyran-4-ylique du ganglioside GM1 L'ester tétrahydro-2H-pyran-4-ylique du GM1 est préparé et isolé de la même façon que pour l'ester méthylique de l'exemple 1 en utilisant cependant du tétrahydro-2H-pyran-4-ol et du tétrahydro-2H-pyran-4-ylate de sodium à la place de l'alcool méthylique et du méthylate de sodium, on chauffe au bain-marie et on utilise les mêmes quantités molaires d'ester interne et de tétrahydro-2H-pyran-4-ylate de sodium que dans l'exemple 1. Un lavage de la résine Dowex est effectué avec du tétra- hydro-2H-pyran-4-ol et le résidu obtenu par évaporation de la substance filtrée est dissous dans 50 ml d'un mélange chlorure de méthylène 1/1. Le rendement en produit brut est de 5,1 g. On effectue également une purification comme dans l'exemple 1. Rendement en ester tétrahydro-2H- pyran-4-ylique du ganglioside GM1 purifié: 4,3 g. Un examen par spectroscopie IR sur des pellets de KBr montre la raie typique de l'ester à 1 750 cm 1. Une analyse chromatographique du produit, effectuée de la même façon que dans l'exemple 1, montre la présence d'un composé unitaire ayant un Rf de 0,73 et l'absence du ganglioside GM1 et de son ester interne (Rf 0,65 et 0,75 respective- ment). Une hydrolyse par Na2C03, telle que décrite dans l'exemple 1, donne le ganglioside G1M. EXEMPLE 55: Mélange d'esters tetrahydro-2Hpyran-4-yliques d'un mélange de gangliosides On prépare le mélange des esters tétrahydro-2H-pyran-4-yliques et on l'isole de la même façon que pour le mélange des esters méthyliques de l'exemple 2 en utilisant cependant du tétrahydro-2H-pyran-4-ol et du tétrahydro-2H-pyran-4-ylate de sodium au lieu de l'alcool méthylique et du méthylate de sodium, on chauffe au bain-marie et on utilise 5 g de mélange d'ester interne et 727,5 mg (5,86 mM) de tétrahydro-2H-pyran- 4-ylate de sodium. Le lavage de la résine Dowex est effectue avec de l'alcool tétra- hydro-2H-pyran-4-ylique et l'on dissout le résidu obtenu par évaporation de la substance filtrée dans 50 ml d'un mélange chloroforme/éthanol 1/1. Le rendement en produit brut est de 5,3 g. On effectue également une - purification comme dans l'exemple 3. Le rendement en produit.brut est de 5,3 g. Une purification est également effectuée comme dans l'exemple 3. Rendement en mélange d'esters purifiés: 4,5 g. Un examen par spectroscopie IR sur des pellets de KBr montre la raie typique de l'ester à 1 750 cm'1. Lorsque l'on procède à une chromatographie sur plaques de gel de silice avec une solution fraiche- ment préparée d'un mélange chloroforme/méthanol/hydroxyde de têtra- méthylammonium 1M 55/45/10 et à une détermination avec un réactif d'Ehrlich, le produit présente un Rf de 0,48 a 0,72 (mélange de gan- gliosides 0,20-0,60). Une transestérification complète est démontrée de la même façon que ce que l'on a décrit dans l'exemple 2. EXEMPLE 56: Ester 1-heptylique du ganglioside GM1 L'ester 1-heptylique du GM1 est préparé et isolé de la même facon que pour l'ester méthylique de l'exemple 1 en utilisant cependant du 1-heptanol et du 1-heptylate de sodium à la place de l'alcool méthylique et du méthylate de sodium, on chauffe au bain-marie et on utilise les mêmes quantités molaires d'ester interne et de 1-heptylate de sodium que dans l'exemple 1. Un lavage de la résine Dowex est effectué avec de l'alcool 1-heptylique et le résidu obtenu par évaporation de la subs- tance filtrée est dissous dans 50 ml d'un mélange chlorure de méthy- lêne/1-heptanol 1/1. Le rendement en produit brut est de 3,9 g. On effectue également une purification comme dans l'exemple 1. Rendement en ester 1-heptylique du ganglioside GM1 purifié: 4,3 g. Un examen par spectroscopie IR sur des pellets de KBr montre la raie typique de l'ester à 1 750 cm- 1. Une analyse chromatographique du produit, effectuée de la même façon que dans l'exemple 1, montre la présence d'un composé unitaire ayant un Rf de 0,89 et l'absence du ganglioside GM1 et de son ester interne (Rf 0,65 et 0,75 respective- ment). Une hydrolyse par Na2CO3, telle que décrite dans l'exemple 1, donne le ganglioside GM1. EXEMPLE 57: Mélange d'esters 1-heptyliques d'un mélange de gangliosides On prépare le mélange des esters 1-heptyliques et on l'isole de la même façon que pour le mélange des esters méthyliques de l'exemple 2 en utilisant cependant du 1-heptanol et du 1-heptylate de sodium au lieu de l'alcool méthylique et du méthylate de sodium, on chauffe au bain-marie et on utilise 5 g de mélange d'ester interne et 809,8 mg (5,86 mM) de 1-heptylate de sodium. Le lavage de la résine Dowex est effectué avec de l'alcool 1-heptylique et l'on dissout le résidu obtenu par évaporation de la substance filtrée dans 50 ml d'un mélange chloroforme/éthanol 1/1. le rendement en produit brut est de 5,2 g. On effectue également une purification comme dans l'exemple 2. Le rendement en produit brut est de 5,2 g. Une purification est également effectuée comme dans l'exemple 2. Rendement en mélange d'esters purifiés: 4,3 g. Un examen par spectroscopie IR sur des pellets de KBr montre la raie typique de l'ester à 1 750 cm 1.o Lorsque l'on procède à une chromatographie sur plaques de gel de silice avec une solution fraîche- ment préparée d'un mélange chloroforme/méthanol/hydroxyde de tétramé- thylammonium 1M 55/45/10 et à une détermination avec un réactif d'Ehrlich, le produit présente un Rf de 0,68 à 0,90 (mélange de gan- gliosides 0,20-0,60). Une transestérification complète est démontrée de la même façon que ce que l'on a décrit dans l'exemple 2. EXEMPLE 58: Ester 2-méthyl-1-pentylique du ganglioside GM1 L'ester 2méthyl-1-pentylique du GM1 est préparé et isolé de la même façon que pour l'ester méthylique de l'exemple i en utilisant cependant du 2-méthyl-1pentanol et du 2-méthyl-1-pentylate de sodium à la place de l'alcool méthylique et du méthylate de sodium, on chauffe au bain-marie et on utilise les mêmes quantités molaires d'ester interne et de 2-méthyl-1pentylate de sodium que dans l'exemple 1. Un lavage de la résine Dowex est effectué avec de l'alcool 2-méthyl-1-pentylique et le résidu obtenu par évaporation de la substance filtrée est dissous dans ml d'un mélange chlorure de méthylène/2-méthyl-1-pentanol 1/1. Le rendement en produit brut est de 5,1 g. On effectue également une purification comme dans l'exemple 1. Rendement en ester 2-méthyl-1- pentylique du ganglioside GM1 purifié: 4,4 g. Un examen par spectroscopie IR sur des pellets de KBr montre la raie typique de l'ester-à 1 750 cm 1. Une analyse chromatographique du produit, effectuée de la même façon que dans l'exemple 1, montre la présence d'un composé unitaire ayant un Rf de 0,90 et l'absence du ganglioside GM1 et de son ester interne (Rf 0,65 et 0,75 respective- ment). Une hydrolyse par Na2CO3, telle que décrite dans l'exemple 1, donne le ganglioside GM1. EXEMPLE 59: Mélange d'esters 2-méthyl-1-pentyliques d'un mélange de gangliosides On prépare le mélange des esters 2-méthyl-1-pentyliques et on l'isole de la même façon que pour le mélange des esters méthyliques de l'exemple 2 en utilisant cependant du 2-méthyl-1-pentanol et du 2-nmé- thyl-1-pentylate de sodium au lieu de l'alcool méthylique et du méthy- late de sodium, on chauffe au bain-marie et on utilise 5 g de mélange d'ester interne et 727,7 mg (5,86 mM) de 2-méthyl-1-pentylate de sodium. Le lavage de la résine Dowex est effectué avec de l'alcool 2-méthyl-1pentylique et l'on dissout le résidu obtenu par évaporation de la substance filtrée dans 50 ml d'un mélange chloroforne/éthanol 1/1. Le rendement en produit brut est de 5,3 g. On effectue également une purification comme dans l'exemple 2. Rendement en mélange d'esters purifiés: 4,4 g. Un examen par spectroscopie IR sur des pellets de KBr montre la raie typique de l'ester à 1 750 cm 1. Lorsque l'on procède à une chromatographie sur plaques de gel de silice avec une solution fralche- ment préparée d'un mélange chloroforme/méthanol/hydroxyde de tétra- méthylammonium 1M 55/45/10 et à une détermination avec un réactif d'Ehrlich, le produit présente un Rf de 0,70 à 0,93 (mélange de gan- gliosides 0,20-0,60). Une transestérification complète est démontrée de la même façon que ce que l'on a décrit dans l'exemple 2. 51 -2567131 EXEMPLE 60: Ester 3-méthyl-2-pentylique du ganglioside GM1 L'ester 3méthyl-2-pentylique du-GM1 est préparé et isolé de la même façon que pour l'ester méthylique de l'exemple 1 en utilisant cependant du 3-méthyl-2pentanol et du 3-méthyl-2-pentylate de sodium à la place de l'alcool méthylique et du méthylate de sodium, on chauffe au bain-marie et on utilise les mêmes quantités molaires d'ester interne et de 3-méthyl-2pentylate de sodium que dans l'exemple 1. Un lavage de la résine Dowex est effectué avec de l'alcool 3-méthyl-2-pentylique et le résidu obtenu par évaporation de la substance filtrée est dissous dans 50 ml d'un mélange chlorure de méthylène/3-méthyl-2-pentanol 1/1. Le rendement en produit brut est de 5,1 g. On effectue également une purification comme dans l'exemple 1. Rendement en ester 3-méthyl-2- pentylique du ganglioside GM1 purifié: 4,2 g. UIn examen par spectroscopie IR sur des pellets de KBr montre la raie typique de l'ester à 1750 cm-1. Une analyse chromatographique du produit, effectuée de la même façon que dans l'exemple 1, montre la présence d'un composé unitaire ayant un Rf de 0,92 et l'absence du ganglioside GM1 et de.son ester interne (Rf 0,65 et 0,75 respective- ment). Une hydrolyse par Na2CO3, telle que décrite dans l'exemple 1, donne le ganglioside GM1 EXEMPLE 61: Mélan e d'esters 3-méthyl-2- pentyliques d'un mélange de gangliosides On prépare le mélange des esters 3-méthyl-2-pentyliques et on l'isole de la même façon que pour le mélange des esters méthyliques de l'exemple 2 en utilisant cependant du 3-méthyl2-pentanol et du 3-méthyl-2-pentylate de sodium au lieu de l'alcool méthylique et du méthylate de sodium, on chauffe au bain-marie et on utilise 5 g de mélange d'ester interne et 727,7 mg (5,86 mM) de 3-méthyl2-pentylate de sodium. Le lavage de la résine Dowex est effectué avec de l'alcool 3-méthyl-2-pentylique et l'on dissout le résidu obtenu par évaporation de la substance filtrée dans 50 ml d'un mélange chloroforme/éthanol 1/1. Le rendement en produit brut est de 5,3 g. On effectue également une purification comme dans l'exemple 2. Rendement en mélange d'esters purifiés: 4,4 g. Un examen par spectroscopie IR sur des pellets de KBr montre la raie typique de l'ester a 1 750 cm 1. Lorsque l'on procède a une chromatographie sur plaques de gel de silice avec une solution fralche- ment préparée d'un mélange chloroforme/méthanol/hydroxyde de tétra- méthylanmmonium 1M 55/45/10 et à une détermination avec un réactif d'Ehrlich, le produit présente un Rf de 0,72 à 0,95 (mélange de gan- gliosides 0,20-0,60). Une transestérification complète est démontrée de la même façon que ce que l'on a décrit dans l'exemple 2. EXEMPLE 62: Ester 2-méthoxyéthylique du ganglioside GM1 L'ester 2méthoxyéthylique du GM1 est préparé et isolé de la même façon que pour l'ester méthylique de l'exemple 1 en utilisant cependant du 2méthoxyéthanol et du 2-méthoxyéthylate de sodium a la place de l'alcool méthylique et du méthylate de sodium, on chauffe au bain-marie et on utilise les mêmes quantités molaires d'ester interne et de 2méthoxyêthylate de sodium que dans l'exemple 1. Un lavage de la résine Dowex est effectué avec de l'alcool 2-méthoxyéthylique et le résidu obtenu par évaporation de la substance filtrée est dissous dans 50 ml d'un mélange chlorure de méthylène/2-méthoxyéthanol 1/1. Le rendement en produit brut est de 4,9 g. On effectue également une purification comme dans l'exemple 1. Rendement en ester 2-méthoxyéthylique du ganglioside GMi purifié: 4,3 g. Un examen par spectroscopie IR sur des pellets de KBr montre la raie typique de l'ester à 1 750 cm-1. Une analyse chromatographique du produit, effectuée de la même façon que dans l'exemple 1, montre la présence d'un composé unitaire ayant un Rf de 0,77 et l'absence du ganglicoside GM1 et de son ester interne (Rf 0,65 et 0,75 respective- ment). Une hydrolyse par Na2CO3, telle que décrite dans l'exemple 1, donne le ganglioside GM,1. EXEMPLE 63: Mélange d'esters 2-méthoxyéthyliques d'un mélange de gangliosides On prépare le mélange des esters 2-méthoxyéthyliques et on l'isole de la même façon que pour le mélange des esters méthyliques de l'exem- ple 2 en utilisant cependant du 2-méthoxyéthanol et du 2-méthoxyéthylate de sodium au lieu de l'alcool méthylique et du méthylate de sodium, on chauffe au bain-marie et on utilise 5 g de mélange d'ester interne et 574,9 mg (5,86 mM) de 2-méthoxyéthylate de sodium. Le lavage de la résine Dowex est effectué avec de l'alcool 2méthoxyéthylique et l'on dissout le résidu obtenu par évaporation de la substance filtrée dans 50 ml d'un mélange chloroforme/éthanol 1/1. Le rendement en produit brut est de 5,2 g. On effectue également une purification sur des pellets de KBr qui montre la raie typique de l'ester à 1 750 cm'1. Lorsque l'on procède à une chromatographie sur plaques de gel de silice avec une solution fraîchement préparée d'un mélange chloroforme/méthanol/hydroxyde de tétraméthylammonium 1M 55/45/10 et à une détermination avec un réactif d'Ehrlich, le produit présente un Rf de 0,51 à 0,78 (mélange de gangliosides 0,20-0,60). Une transestéri- fication complète est démontrée de la même façon que ce que l'on a décrit dans l'exemple 2. EXEMPLE 64: Ester 1-méthoxy-2-propyiique du ganglioside GM1 L'ester 1méthoxy-2-propylique du GM1 est préparé et isolé de la même façon que pour l'ester méthylique de l'exemple 1 en utilisant cependant du 1méthoxy-2-propanol et du 1-méthoxy-2-propylate de sodium à la place de l'alcool méthylique et du méthylate de sodium, on chauffe au bain-marie et on utilise les mêmes quantités molaires d'ester interne et de 1méthoxy-2-propylate de sodium que dans l'exemple 1. Un lavage de la résine Dowex est effectué avec de l'alcool 1-méthoxy-2-propylique et le résidu obtenu par évaporation de la substance filtrée est dissous dans 50 ml d'un mélange chlorure de méthylène/1-méthoxy-2-propanol 1/1. Le rendement en produit brut est de 4,9 g. On effectue également une purification comme dans l'exemple 1. Rendement en ester 2-méthoxy- éthylique du ganglioside GM1 purifié: 4,2 g. Un examen par spectroscopie IR sur des pellets de KBr montre la raie typique de l'ester à 1 750 cm-1o Une andlyse chromatographique du produit, erfectuée de la même façon que dans l'exemple 1, montre la présence d'un composé unitaire ayant un Rf de 0,81 et l'absence du ganglioside CM1 et de son ester interne (Rf 0,65 et 0,75 respective- ment). Une hydrolyse par Na2CO3, telle que décrite dans l'exemple 1, donne le ganglioside GM1. EXEMPLE 65: Mélange d'esters 1-méthoxy-2-propliques d'un mélange de gangliosides On prépare le mélange des esters 1-méthoxy-2-propyliques et on l'isole de la même façon que pour le mélange des esters méthyliques de l'exemple 2 en utilisant cependant du 1-méthoxy-2-propanol et du 1mêthoxy-2-propylate de sodium au lieu de l'alcool méthylique et du méthylate de sodium, on chauffe au bain-marie et on utilise 5 9 de mélange d'ester interne et 657,0 mg (5,86 mM) de 1-méthoxy-2-propylate de sodium. 54 2567131 Le lavage de la résine Dowex est effectué avec de l'alcool 1-méthoxy-2propylique et l'on dissout le résidu obtenu par évaporation de la substance filtrée dans 50 ml d'un mélange chloroforme/éthanol 1/1. Le rendement en produit brut est de 5,2 g. On effectue également une purification comme dans l'exemple 2. Rendement en mélange d'esters purifiés: 4,3 g. Un examen par spectroscopie IR sur des pellets de KBr montre la raie typique de l'ester à 1 750cm 1. Lorsque l'on procède à une chromatographie sur plaques de gel de silice avec une solution fralche- ment préparée d'un mélange chloroforme/mêthanol/hydroxyde de tétra- méthylammonium 1M 55/45/10 et à une détermination avec un réactif d'Ehrlich, le produit présente un Rf de 0,52 à 0,80 (mélange de gan- gliosides 0,20-0,60). Une transestérification complète est démontrée de la même façon que ce que l'on a décrit dans l'exemple 2. EXEMPLE 66: Ester cyclohexylique du ganglioside GM1 g de sel de potassium du ganglioside GM1 (3,14 mM) sont dissous dans 50 ml de DMSO et 661,5 mg (3,75 mM) de bromocyclohexane et 625 mg (3,75 mM) de KI sont ajoutés à la solution. On laisse réagir pendant 48 heures à 25 C. A l'achèvement de la réaction, on procède à la parti- tion de la solution avec un mélange nri-butanol/H20 2/1 pour éliminer le DMSO et les sels. On évapore la solution de butanol par séchage et l'on rassemble le résidu dans 50 ml d'un mélange chloroforme/méthanol 1/1 et l'on précipite le produit avec 250 ml d'acétone. Le produit brut ainsi obtenu (5,2 g) est ensuite purifié par chromatographie préparative sur colonnes de gel de silice en utilisant comme solvant un mélange chloroforme/méthanol/eau 60/35/8. On mélange les fractions pures, on les évapore, on redissout dans ml d'un mélange chloroforme/isopropanol 1/1 et l'on précipite le produit avec 75 ml d'acétone. Rendement en ester cyclohexylique pur: 4,4 g. Une spectroscopie IR, effectuée sur des pellets de KBr, montre la raie typique de l'ester à 1750 cm'1. Par chromatographie sur plaques de gel de silice avec un mélange chloroforme/méthanol/CaCl2 a 0,3% 60/40/9 et avec un mélange chloroforme/méthanol/ammoniac 2,5N 55/45/10 et détermination avec du réactif d'Ehrlich, on constate que le produit est unitaire et présente un Rf de 0,70 et 0,58 respectivement et qu'il est exempt du ganglioside GM1 de départ (Rf 0,40 et 0,45 respectivement). Le traitement avec une solution 0,1N de Na2CO3 à 60 pendant une heure, occasionne la rupture de la liaison ester en redonnant le gan- glioside GM1 de départ. EXEMPLE 67: Ester undécylique du ganglioside GM1 g de sel de potassium du ganglioside GM1 (3,14 mM) sont dissous dans 50 ml de DMSO et 882,1 mg (3, 75 mM) de 1-bromoundecane et 625 mg (3,75 mM) de KI sont ajoutés à la solution. On laisse réagir pendant 48 heures à 25 C. A l'achèvement de la réaction, on procède à la parti- tion de la solution avec un mélange n-butanol/H20 2/1 pour éliminer le DMSO et les sels. On évapore la solution de butanol par séchage et l'on rassemble le résidu dans 50 ml d'un mélange chloroforme/méthanol 1/1 et l'on précipite le produit avec 250 ml d'acétone. Le produit brut ainsi obtenu (5,3 g) est ensuite purifié par chromatographie préparative sur colonnes de gel de silice en utilisant comme solvant un mélange chloroforme/méthanol/eau 60/35/8. On mélange les fractions pures, on les évapore, on redissout dans ml d'un mélange chloroforme/isopropanol 1/1 et l'on précipite le produit avec 75 ml d'acétone. Rendement en ester undécylique pur: 4,9 g. Une spectroscopie IR, effectuée sur des pellets de KBr, montre la raie typique de l'ester à 1750 cm 1. Par chromatographie sur plaques de gel de silice avec un mélange chloroforme/méthanol/CaCl2 à 0,3% 60/40/9 et avec un mélange chloroforme/méthanol/ammoniac 2,5N 55/45/10 et détermination avec du réactif d'Ehrlich, on constate que le produit est unitaire et présente un Rf de 0,68 et 0,56 respectivement et qu'il est exempt du ganglioside GM1 de départ (Rf 0,40 et 0,45 respectivement). Le traitement avec une solution 0,1N de Na2CO3 à 60 pendant une heure, occasionne la rupture de la liaison ester en redonnant le gan- glioside GM1 de départ. EXEMPLE 68: Ester 1-hydroxy-undecan-11-ylique du ganglioside GM1 g de sel de potassium du ganglioside GM1 (3,14 m4) sont dissous dans 50 ml de DMSO et 0,42 mg (3,75 mM) de 11-bromo-1-undecanol et 625 mg (3,75 mM) de K! sont ajoutés à la solution. On laisse réagir pendant 48 heures à 250 C. A l'achèvement de la réaction, on procède à la partition de la solution avec un mélange n-butanol/H20 2/1 pour éliminer le DMSO et les sels. On évapore la solution de butanol par séchage et l'on rassemble le résidu dans 50 ml d'un mélange chloroforme/méthanol 1/1 et l'on précipite le produit avec 250 ml d'acétone. Le produit brut ainsi obtenu (5,3 g) est ensuite purifié par chromatographie préparative sur colonnes de gel de silice en utilisant comme solvant un mélange chloroforme/méthanol/eau 60/35/8. On mélange les fractions pures, on les évapore, on redissout dans ml d'un mélange chloroforme/isopropanol 1/1 et l'on précipite le produit avec 75 ml d'acétone. Rendement en ester 11-hydroxy-undecan- 11-ylique pur: 4,8 g. Une spectroscopie IR, effectuée sur des pellets de KBr, montre la raie typique de l'ester à 1750 cm-1. Par chromatographie sur plaques de gel de silice avec un mélange chloroforme/méthanol/CaCl2 e 0,3% 60/40/9 et avec un mélange chloroforme/méthanol/ammoniac 2,5N 55/45/10 et détermination avec du réactif d'Ehrlich, on constate que le produit est unitaire et présente un Rf de 0,65 et 0,52 respectivement et qu'il est exempt du ganglioside GM1 de départ (Rf 0,40 et 0,45 respectivement). Le traitement avec une solution 0,1N de Na2CO3 à 60 pendant une heure, occasionne la rupture de la liaison ester en redonnant le gan- glioside GMi de départ. EXEMPLE 69: Ester byanobutyr-4-ylique du ganglioside GM g de sel de potassium du ganglioside GM1 (3,14 mM) sont dissous dans 50 ml de DMSO et 550 mg (3,75 mM) de 4-bromobutyronitrile et 625 mg (3,75 mM) de KI sont ajoutés à la solution. On laisse réagir pendant 48 heures à 25 C. A l'achèvement-de la réaction, on procède a la parti- tion de la solution avec un mélange n-butanol/H20 2/1 pour éliminer le DMSO et les sels. On évapore la solution de butanol par séchage et l'on rassemble le résidu dans 50 ml d'un mélange chloroforme/méthanol 1/1 et l'on précipite le produit avec 250 ml d'acétone. Le produit brut ainsi obtenu (5,1 g) est ensuite purifié par chromatographie préparative sur colonnes de gel de silice en utilisant comme solvant un mélange chloroforme/méthanol/eau 60/35/8. On mélange les fractions pures, on les évapore, on redissout dans ml d'un mélange chloroforme/isopropanol 1/1 et l'on précipite le produit avec 75 ml d'acétone. Rendement en ester cyanobutyr-4-ylique pur: 4,6 g. Une spectroscopie IR, effectuée sur des pellets de KBr, montre la raie typique de l'ester à 1750 cm-1. Par chromatographie sur plaques de gel de silice avec un mélange, chloroforme/méthanol/CaCl2 à 0,3% 60/40/9 et avec un mélange chloroforme/méthanol/ammoniac 2,5N 55/45/10 et détermination avec du réactif d'Ehrlich, on constate que le produit est unitaire et présente un Rf de 0,42 et 0,45 respectivement et qu'il est exempt du ganglioside GM1 de départ (Rf 0,40 et 0,45 respectivement). 57 2567131 Le traitement avec une solution 0,1N de Na2CO3 à 60 pendant une heure, occasionne la rupture de la liaison ester en redonnant le gan- glioside GM1 original. EXEMPLE 70: Pyrrolidine amide du ganglioside GM Ce dérivé est préparé à partir de 5 g d'ester interne du ganglio- side GM1 (3,27 mM) et de 25 ml de pyrrolidine de la même façon que dans l'exemple 16 et l'on suit également la même méthode de purification. On obtient un rendement en pyrrolidine amide pure du ganglioside GM1 de ,1 g. Les données spectroscopiques IR sont les mêmes que pour le mé- thylamide de l'exemple 16 et un examen par chromatographie dans les mêmes conditions que dans cet exemple démontre que le produit est unitaire et exempt de GM1, ses valeurs Rf étant respectivement de 0,29 et 0,46 (Rf de GM1, 0,35 et 0,40 respectivement). EXEMPLE 71: Mélange de pyrrolidine-amides d'un mélange de gangliosides Ce mélange de dérivés est préparé avec 5 g du mélange des esters internes de gangliosides utilisé dans l'exemple 17 et de 25 ml de pyrrolidine de la même façon que dans l'exemple 17 et l'on utilise également la même méthode de purification. On obtient un rendement de 4,9 g du mélange de pyrrolidines amides du mélange de gangliosides. Les valeurs Rf déterminées par chromatographie sur plaques de gel de silice avec un mélange chloroforme/méthanol/anmnoniac 4N 55/45/10 et un mélange chloroforme/méthanol/CaCl2 a 0,3% 60/35/8 et détermination avec du résorcinol comme réactif, sont de 0,08 à 0,40 et 0,35 à 0,48 respectivement (Rf du mélange initial de gangliosides, 0,15 à 0,70 et 0,05 à 0,40 respectivement). EXEMPLE 72: Pipéridine amide du ganglioside GM1 Ce dérivé est préparé à partir de 5 g d'ester interne du ganglio- side GM1 (3,27 mM) et de 25 ml de pipéridine de la même façon que dans l'exemple 16 et l'on suit également la même méthode de purification. On obtient un rendement en pipéridine amide pure du ganglioside GM1 de ,2 g. Les données spectroscopiques IR sont les mêmes que pour le mé- thylamide de l'exemple 16 et un examen par chromatographie dans les mêmes conditions que dans cet exemple démontre que le produit est unitaire et exempt de GM1, ses valeurs Rf étant respectivement de 0,30 et 0,50 (Rf de GM1, 0,35 et 0,40 respectivement). 58 coa2567131 EXEMPLE 73: Mélange de pipéridine-amides d'un mélange de gangliosides Ce mélange de dérivés est préparé avec 5 g du mélange des esters internes de gangliosides utilisé dans l'exemple 17 et de 25 ml de pipéridine de la même façon que dans l'exemple 17 et l'on utilise également la même méthode de purification. On obtient un rendement de ,1 g du mélange de pipéridines amides du mélange de gangliosides. Les valeurs Rf déterminées par chromatographie sur plaques de gel de silice avec un mélange chloroforme/méthanol/ammoniac 4N 55/45/10 et un mélange chloroforme/méthanol/CaCl2 à 0,3% 60/35/8 et détermination avec du résorcinol comme réactif, sont de 0,10 à 0,42 et 0,37 A 0,50 respectivement (Rf du mélange original de gangliosides, 0,15 à 0,70 et 0,05 à 0,40 respectivement). EXEMPLE 74: Têtrahydrofurfurylamide du ganglioside GM1 Ce dérivé est préparé à partir de 5 g d'ester interne du ganglio- side GM1 (3,27 mM) et de 25 ml de tétrahydrofurfurylamine de la même façon que dans l'exemple 16 et l'on suit également la même méthode de purification. On obtient un rendement en têtrahydrofurfurylamide pure du ganglioside GM1 de 5,3 g. Les données spectroscopiques IR sont les mêmes que pour le mé- thylamide de l'exemple 16 et un examen par chromatographie dans les mêmesconditions que dans cet exemple démontre que le produit est unitaire et exempt de GM1, ses valeurs Rf étant respectivement de 0,33 et 0,52 (Rf de GM1, 0,35 et 0,40 respectivement). EXEMPLE 75: Mélange de tétrahydrofurfurylamides d'un mélange de gangliosides Ce mélange de dérivés est préparé avec 5 g du mélange des esters internes de gangliosides utilisé dans l'exemple 17 et de 25 ml de tétrahydrofurfurylamine de la même façon que dans l'exemple 17 et l'on utilise également la même méthode de purification. On obtient un rende- ment de 5,2 g du mélange de tétrahydrofurfurylamides du mélange de gangliosides. Les valeurs Rf déterminées par chromatographie sur plaques de gel de silice avec un mélange chloroforme/méthanol/ammoniac 4N 55/45/10 et un mélange chloroforme/méthanol/CaCl2 à 0,3% 60/35/8 et détermination avec du résorcinol comme réactif, sont de 0,12 à 0,45 et 0, 40 à 0,57 respectivement (Rf du mélange original de gangliosides, 0,15 à 0,70 et 0,05 à 0,40 respectivement). 67131 EXEMPLE 76: 2-méthylpipéridine amide du ganglioside GM1 Ce dérivé est préparé à partir de 5 g d'ester interne du ganglio- side GM1 (3,27 mM) et de 25 ml de 2-méthyl-pipéridine amine de la même façon que dans l'exemple 16 et l'on suit également la même méthode de S purification. On obtient un rendement en 2-mâthylpipéridine amide pure du ganglioside GM1 de 5,2 g. Les données spectroscopiques IR sont les mêmes que pour le mé- thylamide de l'exemple 16 et un examen par chromatographie dans les mêmes conditions que dans cet exemple démontre que le produit est unitaire et exempt de GM1, ses valeurs Rf étant respectivement de 0,33 et 0,54 (Rf de GM1, 0,35 et 0,40 respectivement). EXEMPLE 77: Mélange de 2-méthylpipéridine amides d'un mélange de gangliosides Ce mélange de dérivés est préparé avec 5 g du mélange des esters internes de gangliosides utilisé dans l'exemple 17 et de 25 ml de 2-méthylpipéridine de la même façon que dans l'exemple 17 et l'on utilise également la même méthode de purification. On obtient un rende- ment de 5,4 g du mélange de 2-méthylpipéridine amides du mélange de gangliosides. Les valeurs Rf déterminées par chromatographie sur plaques de gel de silice avec un mélange chloroforme/méthanol/ammoniac 4N 55/45/10 et un mélange chloroforme/méthanol/CaCl2 à 0,3% 60/35/8 et détermination avec du résorcinol comme réactif, sont de 0,14 é 0,46 et 0, 39 à 0,59 respectivement (Rf du mélange original de gangliosides, 0,15 à 0,70 et 0,05 à 0,40 respectivement). EXEMPLE 78: 1-méthyl-pipêrazine amide du ganglioside GM1 Ce dérivé est préparé à partir de 5 g d'ester interne du ganglio- side GM1 (3,27 mM) et de 25 ml de 1-mâthyl-pipérazine de la même façon que dans l'exemple 16 et l'on suit également la même méthode de purifi- cation. On obtient un rendement en 1-méthyl-pipérazine amide pure du ganglioside GM1 de 5,1 g. Les données spectroscopiques IR sont les mêmes que pour le mé- thylamide de l'exemple 16 et un examen par chromatographie dans les mêmes conditions que dans cet exemple démontre que le produit est unitaire et exempt de GM1, ses valeurs Rf étant respectivement de 0,04 et 0,08 (Rf de GM1, 0,35 et 0,40 respectivement). EXEMPLE 79: Mélange de 1-méthyl-pipérazine amides d'un mélange de gangliosides Ce mélange de dérivés est préparé avec 5 g du mélange des esters internes de gangliosides utilisé dans l'exemple 17 et de 25 ml de 1-méthyl-pipérazine de la même façon que dans l'exemple 17 et l'on utilise également la même méthode de purification. On obtient un rende- ment de 5,5 g du mélange de 1-méthyl-pipérazine du mélange de ganglio- sides. Les valeurs Rf déterminees par chromatographie sur plaques de gel de silice avec un mélange chloroforme/méthanol/ammoniac 4N 55/45/10 et un mélange chloroforme/méthanol/CaCl2 à 0,3% 60/35/8 et détermination avec du résorcinol comme réactif, sont de 0,01 a 0,06 et 0,01 à 0,12 respectivement (Rf du mélange original de gangliosides, 0,15 à 0,70 et 0,05 à 0,40 respectivement). EXEMPLE 80: 2-phényléthylamide du ganglioside GM1 Ce dérivé est préparé à partir de 5 g d'ester interne du ganglio- side GM1 (3,27 mM) et de 25 ml de 2-phényléthylamine de la même façon que dans l'exemple 16 et l'on suit également la même méthode de purifi- cation. On obtient un rendement en 2-phényléthylamide pure du ganglio- side GM1 de 5,3 g. Les données spectroscopiques IR sont les mêmes que pour le mé- * thylamide de l'exemple 16 et un examen par chromatographie dans les mêmes conditions que dans cet exemple démontre que le produit est unitaire et exempt de GM1, ses valeurs Rf étant respectivement de 0,33 et 0,73 (Rf de GM1, 0,35 et 0,40 respectivement). EXEMPLE 81: Mélange de 2-phényléthylamides d'un mélange de gangliosides Ce mélange de dérives est préparé avec 5 g du mélange des esters internes de gangliosides utilisé dans l'exemple 17 et de 25 ml de 2- phényléthylamine de la même façon que dans l'exemple 17 et l'on utilise également la même méthode de purification. On obtient un rende- ment de 5,5 g du mélange de 2-phényléthylamides du mélange de ganglio- sides. Les valeurs Rf déterminées par chromatographie sur plaques de gel de silice avec un mélange chloroforme/méthanol/ammoniac 4N 55/45/10 et un mélange chloroforme/méthanol/CaC12 à 0,3% 60/35/8 et détermination avec du résorcinol-comme réactif, sont de 0,12 à 0,44 et 0,60 à 0,78 respectivement (Rf du mélange original de gangliosides, 0,15 à 0,70 et 0,05 à 0,40 respectivement). Préparation pharmaceutique: Comme on l'a discuté ci-dessus, l'un des objets de la présente invention réside dans des préparations pharmaceutiques qui contiennent comme substance active un ou plusieurs des nouveaux dérivés gangliosides ici décrits et, en particulier, ceux qui dérivent des groupes de ganglio- sides A et B, aussi bien que les produits spécifiques énumérés aupara- vant. En outre, les préparations pharmaceutiques selon la présente invention comprennent les dérivés estérifiés ou les amides et leurs dérivés acylés, y compris ceux déjà connus, et ces nouveaux dérivés décrits ci-dessus. Ceux que l'on préfère particulièrement sont les esters méthyliques des gangliosides GM1 et GM3 et leurs dérivés peracy- lés aussi bien que l'amide du ganglioside GM3. Les préparations pharmaceutiques selon l'invention peuvent être des préparations pour utilisations orale, rectale, parentérale, locale ou intradermique. Elles se présentent donc sous forme solide ou semi- solide, telle que pillules, comprimés, cachets recouverts de gélatine, capsules, suppositoires ou cachets de gélatine molle. Pour utilisation par voie parentérale, il est possible d'utiliser ces formes destinées à l'administration intramusculaire, sous-cutanée ou intradermique ou destinées à des perfusions ou injections intraveineuses et qui peuvent donc se présenter sous la forme de solutions des composés actifs ou de poudres lyophilisées des composés actifs que l'on ajoute à un ou plu- sieurs excipients ou diluants pharmaceutiquement acceptables convenant aux usages ci-dessus et dont la molarité osmotique est compatible avec celle des liquides physiologiques. Des préparations sous forme de pulvérisations telles que pulvérisation nasale, des crèmes ou des onguents pour usage topique de pansements préparés de façon convenable pour administration intradermique peuvent s'utiliser pour une applica- tion locale. Les préparations selon l'invention peuvent s'administrer à des hommes ou a des animaux. De préférence, les préparations doivent contenir entre 0,01 et 10% du composé actif pour des solutions, des pulvérisations, des onguents et des crèmes et entre 1% et 100%, de préférence entre 5 et 50%, du composé actif pour les préparations solides. La dose à administrer dépend de l'indication du médecin, de l'effet recherché et de la voie d'administration choisie. Les exem- ples 82 et 83 illustrent les préparations pharmaceutiques selon l'inven- tion. EXEMPLE 82: Préparations pharmaceutiques en solution pour injection Préparation n 1: une ampoule de 2 ml contient: substance active.......... ........ 5 mg chlorure de sodium.................. 16 mg 5. tampon de citrate à pH 6 dans de l'eau distillée apyrogène................. q.s. pour 2 ml La substance active peut être choisie dans le groupe constitué par les derives de gangliosides décrits dans l'un quelconque des exemples 14,..DTD: , 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 et 24. Préparation n 2: une ampoule de 2 ml contient: substance active.......... ........ 50 mg chlorure de sodium.................. 16 mg tampon de citrate à pH 6 dans de l'eau distillée apyrogène................. q.s. pour 2 ml La substance active peut être choisie dans le groupe constitué par les dérivés de gangliosides décrits dans l'un quelconque des exemples 25,..DTD: 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38 et 39. Préparation n 3: une ampoule de 4 ml contient: substance active.......... ........ 100 mg 20. chlorure de sodium.................. 32 mg tampon de citrate à pH 6 dans de l'eau distillée apyrogène................. q.s. pour 4 ml La substance active peut être choisie dans le groupe composé par les dérivés de gangliosides décrits dans l'un quelconque des exemples 20 à 39. Les préparations n 1, 2 et 3 peuvent s'administrer directement aux animaux et aux hommes par l'une des voies décrites ci-dessus. Les..DTD: composés peuvent également contenir une autre substance active. EXEMPLE 83: Compositions pharmaceutiques préparées dans des flacons doubles Les préparations illustrées dans cet exemple s'obtiennent avec des doubles flacons. Le premier flacon contient la substance active sous la forme d'une poudre lyophilisee en quantités qui peuvent varier entre 10 et 90% en poids, en même temps qu'un excipient pharmaceutiquement acceptable, avec de la glycine ou du mannitol. Le deuxième flacon contient le solvant, par exemple une solution de chlorure de sodium et un tampon de citrate. On mélange le contenu des deux flacons immédiatement avant usage et la poudre lyophilisée de la substance active se dissout rapidement, ce qui donne une solution injectable. Des flacons contenant la poudre lyophilisée de la substance active représentent la forme pharmaceutique préférée de la présente invention. Système n 1 a) un flacon de 2 ml lyophilisé contient: 10. substance active.................... 5 mg glycine............................. 30 mg b) une ampoule de 2 ml de solvant contient: chlorure de sodium......... ....... 16 mg tampon de citrate dans une eau apyrogène....................DTD: ....... q.s. pour 2 ml La substance active peut être choisie dans le groupe constitué par les dérivés de gangliosides décrits dans l'un quelconque des exemples 14,..DTD: , 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 et 24. Système n 2 a) une ampoule lyophilisée de 3 ml contient: substance active................... 5 mg mannitol............................ 40 mg b) une ampoule de 2 ml de solvant contient: chlorure de sodium............ .... 16 mg 25. tampon de citrate dans une eau apyrogène...................DTD: ........ q.s. pour 2 ml..DTD: La substance active peut être choisie dans le groupe constitué par les - dérivés de gangliosides décrits dans l'un quelconque des exemples 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 et 13. Système n 3 a) une ampoule lyophilisée de 3 ml contient: substance active.................... 50 mg glycine............................ 25 mg b) une ampoule de 3 ml de solvant contient: 35. chlorure de sodium..... ........... 24 mg tampon de citrate dans une eau apyrogène................DTD: ........... q.s. pour 3 ml La substance active peut être choisie dans le groupe constitué par les dérivés de gangliosides décrits dans l'un quelconque des exemples 14,..DTD: , 16, 17, 21, 37, 38 et 39. Système n 4 a) une ampoule lyophilisée de 3 ml contient: substance active.................... 50 mg mannitol............................ 20mg b) une ampoule de 3 ml de solvant contient: chlorure de sodium....... ........ 24 mg 10. tampon de citrate dans une eau apyrogéne...............DTD: ............ q.s. pour 3 ml La substance active peut être choisie dans le groupe constitué par les dérivés de gangiiosides décrits dans l'un quelconque des exemples 10 à..DTD: 13 et 66-67. Système n 5 a) une ampoule lyophilisée de 5 ml contient: substance active.................... 150 mg glycine............................. 50 mg b) une ampoule de 4 ml de solvant contient: 20. chlorure de sodium..... .......... 32 mg tampon de citrate dans une eau apyrogène.................DTD: .......... q.s. pour 4 ml La substance active peut être choisie dans le groupe constitué par les dérivés de gangliosides décrits dans l'un quelconque des exemples 14 à 39. Système n 6 a) une ampoule lyophilisée de 5 ml contient: substance active.................... 100 mg mannitol......DTD: ...................... 40 mg b) une ampoule de 4 ml de solvant contient: chlorure de sodium.................. 32 mg tampon de citrate dans une eau apyrogéne........................... q.s. pour 4 ml La substance active peut être choisie dans le groupe constitué par les dérivés de gangliosides décrits dans l'un quelconque des exemples 5 à 9...DTD: 256 713 1 Système no 7 a) un flacon de 3 ml contient: substance active micronisée stérile. 40 mg b) une ampoule de 3 ml de solvant contient: 5.Tween 80 .... ...................... 10 mg chlorure de sodium.................. 24 mg tampon de phosphate dans une eau apyrogène........................... q.s. pour 3 ml La substance active peut être choisie dans le groupe constitué par les dérivés de gangliosides décrits dans l'un quelconque des exemples 40 à 45. Système n 8 a) un flacon de 5 ml contient: substance active micronisée stérile. 100 mg b) une ampoule de 4 ml de solvant contient: Tween 80............................ 15 mg lécithine de soja................DTD: ... 5 mg - chlorure de sodium.................. 36 mg tampon de citrate dans une eau apyrogéne........................... q.s. pour 4 ml La substance active peut être choisie dans le groupe constitué par les dérivés de gangliosides décrits dans l'un quelconque des exemples 40 à , Activité thérapeutique Tous les nouveaux dérivés de gangliosides discutés ci-dessus, et en particulier ceux des groupes A et B, et les composés spécifiques énumérés ci-dessus, contiennent les ingrédients actifs des préparations pharmaceutiques de la présente invention. En outre, ces préparations..DTD: pharmaceutiques peuvent également contenir quelques dérivés de ganglio- sides du type décrit ci-dessus et déjà connus dans la littérature tels que l'ester méthylique du ganglioside GM1 ou son dérivé peracétylé. L'invention comprend également l'application de tous ces dérivés de gangliosides à la fois ceux qui sont nouveaux et ceux qui sont déjà connus pour une utilisation thérapeutique. Connmme on l'a discuté ci-dessus, l'action thérapeutique des ganglio- sides et de quelques dérivés, par exemple ceux de la présente invention, est due à une stimulation du phénomène de bourgeonnement de la cellule nerveuse grâce auquel il est possible d'obtenir une récupération de la conduction de l'influx nerveux. Par exemple, l'administration in vivo d'un mélange de gangliosides obtenu à partir de cerveaux de boeufs, comme décrit dans l'exemple 2 (mélange GA) provoque le bourgeonnement du nerf sciatique chez les rats après écrasement et peut donc aider à la récupération de l'activité électrique du nerf au niveau du point de contact neuromusculaire. Etant donné qu'un bourgeonnement nerveux peut être considéré comme une différenciation locale du neurone, les mécanismes biochimiques par lesquels les molécules du ganglioside produisent cet effet ont été étudiés sur la base de leur effet sur la différenciation cellulaire en utilisant des cultures cellulaires in vitro de phéocromocytome PC12. L'addition de gangliosides au facteur de croissance du nerf (NGF), qui est un inducteur de la différenciation des cellules de PC12 dans le milieu de culture du PC12, stimule le bourgeonnement des neurones. Cet effet peut être attribué à l'incorporation de gangliosides dans la membrane du neurone qui induit une modification de ses propriétés fonctionnelles, c'est-a-dire de ses activités enzymatiques. En fait, l'incorporation de gangliosides dans la membrane du neurone est apte à stimuler l'activité de la (Na, K)-ATPase. Pour mettre l'accent sur l'importance de l'activation de cet enzyme relié à la membrane, il faut se rappeler que quelques auteurs attribuent la survie, et par conséquent la différenciation des cellules des neurones dans une culture, à une activation de cet enzyme par le NGF. D'autre part, le rôle clé joué par cet enzyme dans l'activité électrique est bien connu puisqu'elle est appliquée dans le mécanisme ionique de propagation des impulsions nerveuses le long de la membrane de l'axone. Sur la base des méthodes décrites ci-dessus, on a effectue des déterminations des activités pharmacologiques exprimées en bourgeonne- ment de neurone dans les cellules de PC12 pour les nouveaux dérivés de gangliosides selon la-présente invention. Des résultats obtenus avec la (Na+, K)-ATPase in vitro de quelques dérivés sont également indiqués. Effets des dérivés de gangliosides sur le bourgeonnement du neurone dans les cellules de PC12 Produits et méthodes: La souche de cellules de PC12 (dérivée d'un sous-clone 1A) est fournie par le Dr. P. Calissano (Laboratoire C.N.R. de Biologie Cellu- laire - Rome). Les cellules (100.000/plaque) sont maintenues à 37 C dans un incubateur Heraeus (C02 5% et air humidifié à 95%) et on les resème sur des plaques Falcon Integrid de 60 mm sur un support de collagène en présence du milieu de culture suivant: RPM 1640 à 85% (Gibco), sérum équin et inactive a la chaleur 10%, sérum de fétus de veau 5% (Gibco), pénicilline 50 U/ml et 25 mg/ml de streptomycine. Les cellules sont alors lavées trois fois a l'aide d'un véhicule exempt de sérum. Apres trois lavages, les cellules sont incubées dans un véhicule exempt de sérum avec 50 mg/ml de NGF et en présence du dérivé de ganglioside selon l'invention ou du mélange de gangliosides utilisé à titre de comparaison à des concentrations de 10 6M. L'addition au véhicule exempt de sérum de NGF (50 ng/ml) a pour effet d'interrompre la prolifération des cellules, de former des neurites et d'obtenir une différenciation des le troisième jout. Cet effet est évalué par comptage du nombre de cellules comportant des neurites le troisième jour. Résultats Les résultats sont indiqués sur le tableau 1 suivant en utilisant comme valeurs de comparaison, celles obtenues avec un mélange du ganglio- side obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2 et la fraction GM1 de monosialoganglioside unique. TABLEAU 1 Effets des gangliosides et de leurs dérives selon la présente invention sur le bourgeonnement des neurites dans les cellules de PC12 lt % du nombre de Composé Concentra- cellules présen- ! Composé tion tant des neurites le 3ème jour Contrôles 21,5 Mélange de gangliosides GA 10-6M 39,5 (voir exemple 2) Monosialoganglioside GM1 34,8 Ester méthylique de GA " 32,8 Ester méthylique de GM1 "35,7 Ester éthylique de GA " 34,9 Ester éthylique de GM 37,1 Ester isopropylique de GA "37, Ester isopropylique de GA " 37,0 Ester tertiobutpropylique de GA ", Ester tertiobutylique de GA "29,5 68 256 713 TABLEAU 1 (suite) % du nombre de Composé Concentra-; cellules présen- tion tant des neurites le 3ème jour Ester tertiobutylique de GM1 32,3 Ester benzylique de GA 31,4 Ester benzylique de GM1 28,3 Ester allylique de GA 34,1 Ester allylique de GM1 31,5 Ester éthoxycarbonylméthylique de GM1 27,3 Amide de GA 36,3 Amide de GM1 33,3 Méthylamide de GA 40,0 Ethylamide de GA 35,0 Ethylamide de GM1 32,2 Benzylamide de GA 26,7 Benzylamide de GM1 30,8 Isopropylamide de GM1 31,4 Diméthylamide de GA 29, 3 Diméthylamide de GM1 34,3 Diéthylamide de GA " 25,0 Diéthylamide de GM, 1 28,5 Ethylmêthylamide de GM1 " 35,3 3-diméthylaminopropyi-1-amide de GA 32,9 3-diméthylaminopropyl-1-amide de GMA 3, J3-diméthylaminopropyl-1amide de GM1 37,3 Diméthylaminoéthylamide de GM1 34,8 Ethanolamide de GA 38,3 Ethanolamide de GM1 41,2 6-hydroxyhexyl-1-amide de GM1 36,4 Mélange de GA peracétylé 28,5 GM1 peracetylé 30,2 Ester méthylique de GA peracêtylé 33,6 Ester méthylique de GM1 peracétylé " 29,4 Amide de GA peracétylé 25,3 Amide de GM1 peracétylé 31,4 69 2 Effets des dérivés de gangliosides sur la (Na+, K+)-ATPase de la mem- brane du neurone Produits et méthodes a) Préparation de la fraction brute de mitochondries de cerveaux de rats (fraction P2): Le mode opératoire de la préparation de la fraction de P. est repris dans Morgan et coll., Biochem. Biophys. Acta 241, 37 (1971). (les diverses opérations sont effectuées à une température de 0 à 4 C; les valeurs xg représentent les forces centrifuges moyennes). Des rats Sprague Dawley mâles adultes (fournis par Charles River) (poids de corps: 150 à 175 g) sont décapités et leurs cerveaux sont immédiatement enlevés et lavés dans une solution isotonique glacée. Après excision du cervelet, les cerveaux sont homogénéisés en leur faisant effectuer 12 mouvements de haut en bas dans un homogénéiseur en verre et téflon entraîné par un moteur (jeu radial indiqué 0,25 mm; 800 tr/min) en utilisant 4 volumes de solution d'homogénéisation (saccharose 0,32M contenant 1 mM de tampon de phosphate de potassium et de EDTA disodique 0, 1 nMi pH 7,27). La substance homogénéisée, filtrée à travers quatre couches de gaz fine, est centrifugée à 1.000 tr/min pendant minutes. Les pellets qui en résultent sont lavés avec le même volume initial de solution d'homogénéisation et centrifugés comme décrit ci-dessus. Ce qui surnage est recueilli et centrifugé à 17.500 tr/min pendant 25 minutes (ces conditions de forces centri- fuges gravitationnelles sont utilisées pour obtenir l'enrichisse- ment maximum en terminaisons nerveuses dans la fraction) et les pellets sont lavés quatre fois avec 9 volumes chaque fois de solution d'homogénéisation et centrifugés (17.500 tr/min pendant 25 minutes). Les pellets finals, désignés sous le nom de "fraction P2", contien- nent comme composant principal les mitochondries entières et les terminaisons nerveuses. Les pellets finals sont remises en suspen- sion de façon homogène dans un volume convenable de solution d'homogénéisation a l'aide d'un homogénéiseur en verre et en téflon et on les utilise immédiatement pour le test. Pour éviter des incohérences dues à la conservation du produit, on prépare des fractions neuves de P2 avant chaque utilisation. Les préparations des fractions P2 ont une teneur en ganglioside de 33,9 + 2,8 2567131 (S.D.) n moles d'acide sialique liées par mg de protéine. b) Activation de l'enzyme ATPase: L'activité de l'ATPase est mesurée par spectrophotométrie selon Wallick et coll. [J. Pharm. Exptl. Therap. 189, 434, (1974)]. Le mélange réactionnel, à moins que cela ne soit indiqué autrement, est composé de: 50 mM de saccharose, 0,2 mM de EDTA disodique (porté à pH 7,4), 100 mM de NaCl, 5 mM de MgCl2, 100 mM de KCl, 2 mM de sel monopotassique de phospho(enol)pyruvate (PEP) (porté à pH 7,4), 3 mM d'ATP, 50 mM de TRIS-HCl pH 7,4, 0,33 mM de NADH, de pyruvate-kinase (PK) (30 g/ml) et de lactate dehydrogénase (LDH) (10 g/ml) en volume final de 3 ml et avec un pH final de 7,2. On démarre la réaction par l'addition de 50 à 75 mg (comme protéine) de fraction de P2. L'activité de (Na, K)- ATPase est déterminée par différence entre l'activité ATPase totale et l'activité ATPase Mg2+ dépendante mesurée en présence de 3 x 10-5 M de OuabaYne. Le temps pris pour chaque simple test est de 3 à 5 mi- nutes. L'activité en ATPase est exprimée en unité internationale (I.U.) ("moles d'ATP hydrolysé/mg de protéine/minute). L'activité des dérivés de gangliosides (50 nM) est dosée en effectuant une incubation avec les membranes de neurone à 37 C pendant deux heures. Résultats Les résultats des études comparatives sur l'activité de l'ATPase sont consignés sur le tableau 2. TABLEAU 2 Effets des gangliosides et de leurs dérivés sur la (Na+, K)-ATPase de la membrane des neurones % d'augmentation Produit Concentra- de l'activité de tion (Na+, K+)-ATPase Contrôles 50 100 Mélange du ganglioside GA GA (voir exemple 2) 50 142 GM1 50 133 Ester méthylique de GA 50 128 Amide de GA 50 139 Ester méthylique de GM, 50 132 Amide de GM1 50 128 7 1 2 567 13 1 Il est à noter que les dérivés de gangliosides selon la présente invention ont une action plus prolongée dans le temps que celle des gangliosides et sont donc utiles comme médicaments "retard". Ce phéno- mène est illustré par exemple par les expériences suivantes sur la cinétique d'absorption des esters de gangliosides. Distribution dans le sang in vivo des dérivés de gangliosides 1. Préparation des produits marqués Le ganglioside marqué est préparé comme décrit par Suzuki et coll. [J. Lipid Res. 13, 687-690 (1972)] et modifié par Ghidoni et coll. [Ital. J. Biochem. 23, 320-328 (1974)]. Les esters éthylique et isopropylique sont préparés par estérification de ce ganglioside marqué. La radioactivité spécifique est mesurée à la fois pour les gangliosides et les esters. 2. Traitement des animaux Des souris suisse obtenus chez Charles River (Calco) pesant environ 20 à 25 g sont traitées par voie intraveineuse avec 10 pC des produits. 2-4-8-12-16 heures après l'administration, on sacrifie les animaux par décapitation et l'on recueille leur sang dans des flacons traités à l'héparine. La radioactivité non volatile est déterminée sur des échantillons de sang à l'aide d'un scintillateur Packard TRICARD et on les identifie ensuite par référence au ganglioside 3H et aux esters par TLC (chromatographie en couches minces). 3. Résultats Après administration intraveineuse du ganglioside tritié, la courbe de cinétique est biphasique, et décroit avec un t/2 d'envi- ron 3 heures suivi par une phase lente d'élimination qui reste constante jusqu'à la seizième heure. Avec l'ester éthylique et isopropylique du ganglioside GM1, les niveaux de produits tout d'abord identifiés n'atteignent pas le maximum observé avec le produit naturel mais avec le temps, ils atteignent des maximum plus élevés et restent à ces niveaux pendant plus longtemps. De cette façon, il y a une augmentation dans le volume de distribu- tion et une augmentation dans le temps pendant lequel se maintien- nent les doses thérapeutiques. GM1 o 'este- éthy- GM, lique ester isopro- pylique L , f = ___ 1 4 8 12 6 Temps (heures) A cause de leurs propriétés pharmacologiques décrites cidessus, les dérivés de gangliosides selon la présente invention peuvent s'utili- ser comme médicaments dans diverses thérapeutiques de traitement des pathologies du système nerveux, en particulier les thérapeutiques des nerfs périphériques et celles du système nerveux central. L'invention concerne particulièrement il'utilisation thérapeutique des dérivés de gangliosides qui sont spécifiquement mentionnés ci- dessus, par exemple les groupes de dérivés de gangliosides A et B et ceux spécifiés en détail et l'administration de tous ces dérivés aux doses indiqués ci-après. Plus particulièrement, on peut utiliser ces dérivés de gangliosides pour la thérapeutique des malades du système nerveux périphérique d'origines traumatique, compressive, générative, ou toxicoinfectieuse, dans lesquelles il est nécessaire de stimuler la régénération nerveuse et la récupération de la fonction neuromusculatre et dans les pathologies du système nerveux central d'origines trauma- tique, anoxique, dérégérative ou toxico-infectieuse, dans lesquelles il est nécessaire de stimuler le phénomène de bourgeonnement des neurones en vue d'obtenir une récupération fonctionnelle. A cause de leur effet retard, les dérivés de gangliosides selon la présente invention présen- tent un net avantage sur les gangliosides eux-mêmes que l'on a jusqu'a maintenant-utilisé comme médicament dans les cas indiqués ci-dessus. 73 2 567131 Les doses à administrer dépendent de l'effet recherché et de la voie d'administration choisie. Cette administration s'effectue habi- tuellement par voies intramusculaire, sous-cutanée, intraveineuse, intradermique ou pulmonaire, de préférence dans un véhicule aqueux convenablement tamponné. La forme pharmaceutique de conservation de la substance, peut dans ce cas être des ampoules qui contiennent les solutions du dérivé et éventuellement en présence d'autres ingrédients auxiliaires tels que ceux décrits pour les préparations pharmaceutiques selon la présente invention. Pour une application thérapeutique ou éventuellement aussi, pour une application prophylactique par la voie parentérale mentionnée ci-dessus, on peut faire varier la dose de préférence entre 0,05 mg et 5 mg de substance active par kg de poids du corps et par jour et notamment entre 0,05 mg et 2 mg par kg de poids du corps et par jour. Bien que les nouvelles applications thérapeutiques selon l'inven- tion conviennent généralement à toutes les pathologies liées à la conduction du stimulus nerveux dans les systèmes nerveux central et périphérique, les pathologies spécifiques suivantes sont particulière- ment intéressantes: névrites optiques rétrobulbaires, paralysie des nerfs oculomoteurs, névrites du trijumeau, paralysie de Bell et para- lysie du nerf facial, syndrome de Garcin, radiculite, lésions trauma- tique des nerfs périphériques, polynévrites diabétiques et alcooliques, paralysie obstétrique, sciatique paralysante, maladies des motoneurones, sclérose latérale amyotrophique-atrophique musculaire myélopathique, paralysie bulbaire progressive, myasthénie sévère, syndrome de Lambert Eaton, dystrophie musculaire, détérioration de la transmission nerveuse synaptique dans le CNS et le PNS, et détériorations des états de conscience par exemple état de confusion, confusion cérébrale, thrombose, embolisme. 74 2567131 REVENDICATIONS 1.- Dérivé de ganglioside d'un ganglioside, ce ganglioside étant formé d'une portion oligosaccharide, d'au moins un résidu de céramide et d'au moins un résidu d'acide sialique, ce dérivé de ganglioside étant choisi dans le groupe constitué par un ester des groupes carboxyliques de ces résidus acides sialiques dans lesquels les groupes hydroxyles de cette portion oligosaccharide, de ce résidu céramide et de ces résidus acides sialiques peuvent éventuellement être peracylés; un amide des groupes carboxyliques de ces résidus acides sialiques dans lequel les groupes hydroxyles de cette portion oligosaccharide, de ce résidu céramide et de ces résidus acides sialiques peuvent éventuellement être peracylés et un dérivé peracylé de ces groupes hydroxyles dans lequel ces résidus acides sialiques possèdent des groupes carboxyliques libres sous réserve que ce dérivé de ganglioside ne soit pas l'ester méthylique du ganglioside GM1 ou de ses dérivés peracylés, l'ester méthylique du ganglioside GM3 ou son dérivé peracylé. 2.- Dérivé de ganglioside selon la revendication 1, dans lequel l'oligosaccharide est formé d'un maximum de quatre hexoses choisies dans le groupe constitué par le glucose et le galactose ou de N-acéthylhexo- samines choisis dans le groupe constitué de la N-acétylglucosamine et de la N-acétylgalactosamine, au moins un résidu hexose étant présent et dans lequel l'oligosaccharide est unitaire quand à sa structure chimique et dans lequel le résidu céramide dérive d'une aggrégation d'acylsphin- gosines soit qui sont saturées ou soit présentent une double liaison et une chaine de 16 à 22 atomes de carbone et dans lequel les résidus d'acides sialiques dérivent du groupe constitué par l'acide N-acétylneu- raminique et l'acide N-glycolylneuraminique et de leurs acides corres- pondants acylés sur l'un des groupes hydroxy. 3.- Ganglioside selon la revendication 2, dans lequel le résidu de céramide comporte des chaînes sphingosines de 18 à 20 atomes de carbone et des groupes acylés de 18 à 20 atomes de carbone. 4.- Dérivé de ganglioside selon l'une quelconque des revendica- tions précédentes dans lequel les gangliosides de base sont choisis dans le groupe constitué par GM1, GDla, GDb et GTb. 5.- Dérivé de ganglioside selon l'une quelconque des revendica- tions précédentes dans lequel les groupes d'estérification carboxylique dérivent des alcools aliphatiques comportant un maximum de 12 atomes de 2567131 carbone ou des alcools araliphatiques comportant un seul cycle benzéni- que éventuellement substitué par 1 a 3 groupes alkyliques en C1 a C4 et un maximum de 4 atomes de carbone dans la chaîne aliphatique ou par des alcools hétérocyliques comprenant au maximum 12 atomes de carbone et uniquement un cycle hétérocyclique contenant un hétéroatome choisi dans le groupe constitué par N, S et 0 ou par des alcools alicycliques ou aliphatiques aliphatiques en C1 à C14. 6.- Dérivé de ganglioside selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 4, dans lequel les groupes formant un amide dérivent des amines aliphatiques comportant un maximum de 12 atomes de carbone et comportant des chaines ouvertes ou cycliques, à partir d'amines alipha- tiques comportant un seul cycle benzénique éventuellement substitué par 1 a 3 groupes alkyliques en C1 à C4 et un maximum de 4 atomes de carbone dans la partie aliphatique ou d'ammoniac. 7.- Dérivé de ganglioside selon l'une quelconque des revendica- tions précédentes, dans lequel les groupes hydroxyles desdites portions oligosaccharides, ledit résidu céramide et lesdits résidus d'acide sialique sont peracylés à l'aide d'un acide carboxylique aliphatique en C1 à C10 ou à l'aide d'un acide carboxylique aromatique choisi dans le groupe comprenant l'acide benzoTque et ses dérivés substitués par des groups méthyle, hydroxyle, amine ou carboxyle. 8.- Dérivé de ganglioside selon la revendication 1, choisi dans le groupe constitué par les esters méthylique, éthylique, propylique, isopropylique, N-butylique, isobutylique, butylique tertiaire, undécyli- que, hydroxydécylique, heptylique, 2-méthyl-1-pentylique, allylique, éthoxycarbonylméthylique, méthoxyéthylique, 1-méthoxy-2-propylique, benzylique, phénéthylique, cyclohexylique, menthylique, tétrahydrofur- furylique, tétrahydropyranylique et cyanobutyrylique des gangliosides GM1, GD1b, GDla et GTlb. 9.- Ganglioside selon la revendication 1, choisi dans le groupe des dérivés non substitués constitué par le méthylamide, l'éthylamide, le propylamide, le diméthylamide, le diéthylamide, le butylamide, la pyrrolidinamide, la pipéridinamide, le 2-méthylpipéridinamide, la pipérazinamide, le 1-méthylpipérazinamide, la morpholinamide, la thiomorpholinamide, l'éthanolamide, la benzylamide, l'éthyméthylamide, le diméthylamino-propyl-1-amide, le diméthylamino-éthylamide, le 6-hydroxyhexyl-1-amide, le tétrahydrofurfurylamide, et le phényléthy- lamide des gangliosides GM1, GDlb, GDla et GTlb. 76 2567131 10.- Dérivé de ganglioside selon la revendication 8 ou 9, choisi dans le groupe constitué par les peracétylates, perpropionylates, perbutyrrylates, maleinylates et succinylates ou lesdits esters ou amides. 11.- Dérivé de ganglioside selon la revendication 1, choisi dans le groupe constitué par les peracétylates, perpropionylates, perbutyrryla- tes, maleinylates et succinylates des gangliosides GM1, GDlb, GDla et GTlbÀ 12.- Composition pharmaceutique comprenant en tant qu'ingrédient actif une quantité efficace pour le traitement des maladies nerveuses d'un dérivé de ganglioside d'un ganglioside, ce ganglioside comprenant une portion oligosaccharide, au moins un résidu céramide et au moins un résidu d'acide sialique, ce dérivé ganglioside étant choisi dans les groupes comprenant les esters des groupes carboxyliques desdits résidus d'acide sialique dans lequels les groupes hydroxyles de ladite portion oligosaccharide, ledit résidu céramide et lesdits résidus d'acide sialique peuvent éventuellement être peracylés, les amides des groupes carboxyliques desdits résidus d'acide sialique dans lequels les groupes hydroxyles desdites portions oligasaccharides, ledit résidu céramide et lesdits résidus d'acides sialiques peuvent éventuellement être peracy- lés; et les dérivés peracylés desdits groupes hydroxyles dans lesquels les résidus d'acide comportent des groupes carboxyles libres. 13.- Composition pharmaceutique comprenant, en tant qu'ingrédient actif, une quantité efficace pour le traitement des maladies nerveuses d'un dérivé de ganglioside selon l'une quelconque des revendications 1 à 11. 14.- Composition pharmaceutique selon la revendication 12, dans laquelle les gangliosides de base sont choisis dans le groupe constitué par GM1, GDla, GDlb et GTlb. 15.- Médicament pour le traitement de maladies du système nerveux contenant une quantité efficace pour le traitement des maladies nerveuses d'un dérivé de ganglioside d'un ganglioside, ce ganglioside comprenant une portion oligosaccharide, au moins un résidu céramide et au moins un résidu d'acide sialique, ce dérivé ganglioside étant choisi dans les groupes comprenant les esters des groupes carboxyliques desdits résidus d'acide sialique dans lequels les groupes hydroxyles de ladite portion oligosaccharide, ledit résidu céramide et lesdits résidus d'acide sialique peuvent éventuellement être peracylés, les amides des 77 2567131 groupes carboxyliques desdits résidus d'acide sialique dans lequels les groupes hydroxyles desdites portions oligasaccharides, ledit résidu céramide et lesdits résidus d'acides sialiques peuvent éventuellement être peracylés; et les dérivés peracylés desdits groupes hydroxyles dans lesquels les résidus d'acide comportent des groupes carboxyles libres. 16. - Médicament selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'il est employé pour stimuler le bourgeonnement des nerfs. - 17.- Médicament selon la revendication 15, sous le forme de doses destinées à une administration par voie orale contenant de 0,05 à 5 mg/kg d'un dérivé de ganglioside selon l'une quelconque des revendica- tions 4, 8, 9, 10 et 11. 18.- Procédé de préparation d'un dérivé de ganglioside consistant: (a) à traiter, par une résine échangeuse d'ion de type acide, un ganglioside, un mélange de gangliosides ou un de leurs dérivés peracylés dans lequel les groupes hydroxyles de ce ganglioside sont peracylés pour produire un sel métallique de ce ganglioside, des mélanges de gangliosides ou de leurs dérivés peracylés; (b) à traiter, le sel métallique ainsi préparé de ce ganglioside, le mélange de gangliosides ou de leurs dérivés peracylés par un diazolalkane pour obtenir l'alcool correspondant. 19.- Procédé de préparation d'un dérivé de ganglioside consistant: (a) à traiter, par une résine échangeuse d'ion de type acide, un ganglioside, un mélange de gangliosides ou un de leurs dérivés peracylés dans lequel les groupes hydroxyles de ce ganglioside sont peracylés pour produire un sel métallique de ce ganglioside, des mélanges de gangliosides ou de leurs dérivés peracylés; (b) à traiter, le sel métallique ainsi préparé de ce ganglioside, le mélange de gangliosides ou de leurs dérivés peracylés avec un agent d'éthérification contenant un hydrocarbure devant être lié par une liaison ester aux groupes carboxyliques des résidus acides sialiques de ces gangliosides. 20.- Procédé selon la revendication 19, dans lequel cet agent d'éthérification est un halogénure d'hydrocarbyl. 21.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 18 à 20, dans lequel le sel métallique est un sel de sodium ou de potassium. 22.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 18 à 21, dans lequel le traitement de ce sel métallique de ce ganglioside, de 78 25 6 713 1 mélange de gangliosides ou de leurs dérivés peracylés est conduit dans un solvant aprotique à une température de 20 à 120 C. 23.- Procédé selon la revendication 22, dans lequel ce solvant est le dioxanne ou le DMSO. 24.- Procédé de préparation d'un dérivé de ganglioside consistant à traiter un ester interne d'un ganglioside ou d'un mélange avec un alcool pour produire l'ester correspondant des groupes carboxyliques des résidus acides sialiques de cet ester interne de ganglioside ou de leurs mélanges. 25.- Procédé selon la revendication 24, dans lequel ce traitement est effectué en présence d'un alcoholate métallique correspondant à cet alcool. 26.- Procédé selon la revendication 25, dans lequel cet alcool est un alcool aliphatique comportant un maximum de 12 atomes de carbone ou un alcool araliphatique comportant un seul cycle benzénique éventuelle- ment substitué par un nombre de groupes d'alkyles en C1 à C4 compris entre 1 et 3 et un maximum de 4 atomes de carbone dans la chaîne alipha- tique, ou un alcool hétérocyclique comportant un maximum de 12 atomes de carbone et seulement un cycle hétérocyclique contenant un hétéroatome choisi dans le groupe constitué par N, S et 0 ou un alcool alicyclique ou aliphatique-alicyclique en C1 a C14. 27.- Procédé selon la revendication 25, dans lequel cet alcool est choisi dans le groupe constitué par les alcool méthylique, éthylique, propylique, isopropylique, n-butylique, isobutylique, butylique ter- tiaire, undécylique, hydroxydécylique, heptylique, 2-méthyl-1-penty- lique, allylique, éthoxycarbonylméthylique, méthoxyéthylique, 1-méthoxy- 2-propylique, benzylique, phénéthylique, cyclohexylique, menthylique, tétrahydrofurfurylique, tétrahydropyranylique et cyanobutyrylique. 28.- Procédé selon la revendication 20, dans lequel le groupe hydrocarbure de cet halogénure d'hydrocarbure est le groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, butyle tertiaire, undécyle, hydroxydécyle, heptyle, 2-méthyl-1-pentyle, allyle, éthoxy- carbonylméthyle, méthoxyéthyle, 1-méthoxy-2-propyle, benzyle, phéné- thyle, cyclohexyle, menthyle, tétrahydrofurfuryle, tétrahydropyranyle ou cyanobutyryle. 29.- Procédé selon la revendication 27, dans lequel l'alcoholate est un alcoholate de métal alcalin de cet alcool. 79 2567131 30.- Procédé de préparation d'un dérivé ganglioside consistant à traiter un ganglioside ou un mélange de gangliosides, un ester interne de ganglioside ou un mélange d'esters internes de gangliosides, ou un ester carboxylique de ganglioside ou de mélange de gangliosides par l'ammoniac ou par une amine. 31.- Procédé selon la revendication 30, dans lequel cette amine est une amine aliphatique comportant un maximum de 12 atomes de carbone et des chaines ouvertes ou cycliques, une amine araliphatique ne comportant qu'un seul cycle benzénique éventuellement substitué par I à 3 groupes alkyles en C1 à C4 et un maximum de 4 atomes de carbone dans la partie aliphatique. 32.- Procédé selon la revendication 31, dans lequel cette amine est un élément choisi dans le groupe constitué par méthylamine, éthylamine, propylamine, isopropylamine, diméthylamine, diéthylamine, butylamine, pyrrolidine, pipéridine, 2-méthyl-pipéridine, pipérazine, 1-méthyl-pipé- razine, éthanolamine, benzylamine, éthylméthylamine, diméthylamino- propyl-1-amine, diméthylamino-éthylamine, 6-hydroxyhexyl-1-amine, tétrahydrofurfurylamine et 2-phényl éthylamine. 33.- Procédé de préparation d'un dérivé de ganglioside consistant à- traiter un ganglioside ou un mélange de gangliosides ou un ester ou un de leurs dérivés amides avec un agent d'acylation en présence d'une base. 34. - Procédé selon la revendication 33, dans lequel cet agent d'acylation est un acide carboxylique aliphatique en C1 à C10 ou un acide carboxylique aromatique choisi dans le groupe constitué par l'acide benzoîque et ses dérivés substitués par des groupes méthyle, hydroxyle, amine ou carboxy. 35.- Procédé selon la revendication 34, dans lequel cet agent d'acylation est un élément choisi dans le groupe constitué par acide acetique, acide propionique, acide butyrique, acide maléique et acide succinique. 36.Methode selon la revendication 35, dans lequel cette base est une amine tertiaire. 37.- Méthode selon la revendication 33, dans lequel cet agent d'acylation est un anhydride et cette base est une amine tertiaire.