Brevet FR2567885A1 — publié le 19860124

La présente invention a pour objet des dérivés 3-aminopropoxyaryliques et leur préparation. L'invention concerne également l'application en thérapeutique de ces composés comme médicaments et les compositions pharma- ceutiques les contenant. En particulier, l'invention concerne les composés de formule I OH I OCH2CHCH2-B-(CO)p-R () 1 - Ar dans laquelle Ar représente un reste aromatique ou hétêroaromatique, B représente un groupe répondant à l'une des formules i), ii), iii) ou iv) suivantes: VW i) -- dans laquelle V et W signifient l'hydrogène ou forment ensemble une liaison supplémentaire,'et Risignifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe phényle portant éventuellement un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en C C4 et alcoxy en C1-C4, ii) - -dans laquelle Rj signifie -R.j l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, iii) -N-(CH)- N-dans laquelle Rk R1 n signifie 2, 3 ou 4, Rk signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 et R1 a la signification donnée ci-dessus pour R, et iv) dans laquelle m signifie 2 ou 3, p signifie 0 ou 1, et R représente un groupe alkyle comportant deux substi- tuants identiques ou différents choisis:parmi les restes aromatiques, hétéroaromatiques et cycloaliphatiques, avec la condition que lorsque a) Ar signifie un groupe de formule A (A) F 'R' H dans laquelle R' signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, hydroxyméthyle,carboxy, alcoxycarbonyle en C2-C5, carbamoyle ou cyano et R" signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, ou bien R' signifie un groupe hydroxy et R" signifie l'hydrogène, et que b) p signifie 1 et B signifie - un groupe i') de formule T dans laquelle R. a la signification donnée précédemment et VI et W' signifient 1 'hydrogène ou, lorsque R' signifie un groupe hydroxy et R" un atome d'hydrogène, V' et W' signifient l'hydrogène ou forment ensemble une liaison supplémentaire, ou bien - un groupe ii) ou iii) tels que définisprécédemment, ou bien p signifie O ou 1 et B signifie un groupe iv') de formule R soit alors autre qu'un groupe diphénylalkyle en C13-CI7 dans lequel chaque cycle phényle peut porter éventuellement un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en Ci-C4 et alcoxy en C1-C4, et les dérivés physiologiquement hydrolysables de ces composés ayant le groupe hydroxy en position 2 de la chaine latérale propoxy sous forme estérifiée. Les composés de formule I et leurs dérivés hydrolysables seront désignés par la suite " les composés de l'invention". Les dérivés physiologiquement hydrolysables sont des dérivés qui sont scindés sous des conditions physiologiques en composés correspondants ayant un groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale propoxy. Un groupe de dérivés sous forme estérifiée des composés de formule I comprend par exemple les composés de formule E ?CORe OCH2CHCH2-B-(CO)p-R (E) Ar dans laquelle Ar, B, p et R sont tels que définis précédemment, et Re représente un groupe alkyle en C1-C12, cycloalkyle en C3-C7, phényle, phényalkyle en C7-C12 ou phényle ou phénylalkyle en C7-C12 dans lesquels le cycle phényle est monosubstitué par un groupe alkyle en C1-C4 ou monosubstitué ou disubstitué de façon identique ou différente par des halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35, ou bien mono-, di- ou trisubstitué par des groupes alcoxy en C1-C4 iden- tiques ou différents. Les composés préférés sont ceux dans lesquels le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale propoxy est sous forme non estérifiée. Lorsque les composésde l'invention peuvent être représentés sous une forme tautomère, de telles formes tautomères font également partie de l'invention. Par exemple, lorsque Ar signifie un groupe indole substitué en position 2 par un groupe hydroxy, l'invention comprend également la forme oxindole. Des composés de structure similaire aux composés de la présente invention sont décrits par exemple dans la demande de brevet européen n 25 111 et dans la demande de brevet britannique n 2 091 262,et leurs équivalents. De tels composés sont exclus de la portée de la présente invention. Les composés de la présente invention ne sont ni décrits spécifiquement ni suggérés par les documents en question. Ar peut être monocyclique ou polycyclique; il peut par exemple être constitué de deux cycles condensés. Il est de préférence polycyclique. Lorsque Ar est polycyclique et hétéroatomique, il signifie de préférence un système cyclique condensé totalement insaturé, contenant au moins un hétéroatome d'azote. Ar peut représenter par exemple un reste indole, oxindole, 2,1,3-benzoxadiazole, benzimidazole, benzimi- dazole-2-one, 2-quinolinone, 1,2-,3,4-tétrahydro-2-oxoquinol1ine, carbazole, spiro[cyclohexane-l:2'-indane]-l'-one, phényle, pyridyle ou pyridinone. Ar peut être substitué ou non substitué. Ar représente de préférence un reste indole ou oxindole, spécialement un tel reste dans lequel la chaîne latérale propoxy est fixée en position 4; Ar signifie spécialement un reste 2-cyano-lH-indole- 4-yle. Un autre reste Ar préféré est le reste phényle. B signifie de préférence un 'groupe iv). Lors- qu'il signifie un groupe i), ii) ou iii), il s'agit de preférence d'un groupe i) ou ii). V et W signifient de préférence l'hydrogène. Ri, Rj et/ou R1 signifient de préférence l'hydrogène ou un groupe alkyle, spéciale- ment l'hydrogène. n signifie de préférence 2. Rk signifie de préférence l'hydrogène. m signifie de préférence 2. Lorsque Ri et/ou R1 signifient un groupe phényle éventuellement substitué, il s'agit de préférence d'un groupe phényle non substitué. Lorsqu'ils signifient un groupe phényle substitué, celui-ci est de préférence mono- substitué, spécialement en position 4, ou disubstitué, spécialement en position 3 et 4. p signifie de préférence 0 lorsque B signifie un groupe de formule iv). Il signifie de préférence 1 lorsque B signifie un groupe de formule i), ii) ou iii). R signifie de préférence un groupe alkyle disubstitué dont l'un des substituants est un reste aromatique ou hétéroaromatique et l'autre substituant est un reste aromatique, hétéroaromatique ou cyclo- aliphatique. Lorsque Ar signifie un reste indole,l'un au moins de ces deux restes dans R est de préférence autre qu'un groupe phényle.Les restes peuvent être substitués ou non substitués. R signifie de préférence un groupe alkyle disubstitué dans lequel les deux substituants sont situés sur le même atome de carbone. Ces substituants sont de préférence fixes sur l'atome de carbone en position u. Par exemple, un groupe diphénylalkyle signifie de préférence un groupe diphénylméthyle. Un reste aromatique dans R est de préférence un groupe phényle. Un reste hétéroaromatique dans R signifie de préférence un groupe pyridinyle, thiényle, furyle, pyrrolyle ou imidazolyle, spécialement thiényle ou pyri- dinyle. Un reste cycloaliphatique dans R contient de préférence de 3 à 7 atomes de carbone, de préférence ou 6 atomes de carbone, et signifie spécialement un groupe cyclohexyle.Il peut contenir des hétéroatomes, par exemple un atome d'oxygène ou un atome d'oxygène et un atome d'azote dans le cycle, comme le tétrahydro- pyranne ou la morpholine. Lorsqu'un cycle phényle est éventuellement substitué, il est de préférence non substitué. Lorsqu'un tel cycle phényle est substitué, il est de préférence monosubstitué. Lorsqu'il est monosubstitué, le substi- tuant est de préférence en position para. Lorsqu'il est disubstitué, les substituants sont de préférence en position méta et para. Lorsqu'il est polysubstitué, les substituants sont de préférence identiques. Un groupe préféré de composés de l'invention comprend les composés de formule Ia OH OCH (la) OCH2CHCH2-B-(O)p-R (a) Ara dans laquelle Ar signifie a - un groupe phényle, un groupe phényle monosubstitué par un groupe hydroxy, benzyloxy, carboxy, alcoxy: carbonyle en C2-C5, trifluorométhyle, acétylméthyle, méthylsulfonylamino, cyanométhylamino, amino, acé- tamido, (l-hydroxyméthylcyclohexyl)méthyle, (l-acétoxyméthylcyclohexyl)méthyle, 1diméthyl- amino-3-oxo l-butène-2-yle ou 3-cyano 1,2-dihydro- 6-méthyl-2-oxopyridine-5-yle,.ou un groupe phényle disubstitué par des groupes nitro, amino, hydroxy ou benzyloxy, ou par un groupe hydroxy et un groupe cyano, ou par un groupe benzyloxy et un groupe cyano, ou par un groupe acétyle et un groupe 2-méo thoxy-éthoxy,ou par un groupecyano et un groupe 2-méthoxy- éthoxy, ou par un groupe nitro et un groupe méthyle, - un groupe indolyle, un groupe indolyle monosubsti- tué en position 2 par un groupe méthyle, hydroxy- méthyle, carboxy, alcoxycarbonyle en C2-C5, car- bamoyle, cyano ou acétyle, un groupe indolyle monosubstitué en position 3 par un groupe méthyle ou cyano, un groupe indolyle monosubstitué en po- sition 6 par un groupe carboxy ou alcoxycarbonyle en C2-C5, un groupe indolyle monosubstitué en position 7 par le fluor ou par un groupe (alcoxy en Cl-C4)-alkyle en C1-C4, un groupe indolyle disubstitué en position 1 par un groupe alkyle en C1-C4, alcoxycarbonyle en C2-C5 ou alcoxycar- bonylalkyle en C3-C9 et en position 2 par un groupe cyano, ou disubstitué en position 2 et 3 par des groupescyano, ou disubstitué en position 2 par un groupe méthyle, hydroxyméthyle, carboxy, alcoxy- carbonyle en C2-C5, carbamoyle ou cyano et en posi- tion 3 par un groupe méthyle, ou disubstitué en position 2 par un groupe cyano et en position 3 par un groupe diméthylaminométhyle, - un groupe oxindolyle éventuellement substitué en posi- tion 3 par deux groupes méthyle, - un groupe 2,1,3-benzoxadiazole-4-yle, - un groupe benzimidazole-4-yle ou 2-trifluorométhyl- benzimidazole-4-yle, - un groupe 1,2-dihydro-2-oxobenzimidazole-4-yle, - un groupe 2(1H)-quinolinone-4-yle ou 1,2,3,4-tétra- hydro-2-oxo-quinoléine-4-yle, - un groupe 1-E9H]-carbazole-4-yle ou - un groupe spiro[cyclohexane-l:2'-indane]-l-one-4Lyle, B et p ont les significations données précédemment et Ra représente un groupe alkyle en C1-C5 comportant deux substituants identiquesou différents choisis parmi les groupes phényle, pyridinyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, imidazolyle monosubstitué en position 1 par un groupe méthyle, cycloalkyle en C3-C7 et phényle comportant un substituant ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en C1- C4, hydroxy, cyano, nitro, amino, alcanoylamino en C2-C5 et trifluorométhyle, avec la condition que lorsque a) Ara signifie un groupe de formule A tel que défini sous a) de la condition formulée pour les composés de formule I ci-dessus et que b) p et B sont tels que définis sous b) de la condition formulée pour les composés de formule I ci-dessus, Ra soit alors autre qu'un groupe diphénylalkyle en C13-C17 dans lequel chaque cycle:.phényle peut porter éventuellement un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en C1-C4 et alcoxy en C1-C4, et leurs dérivés physiologiquement hydrolysables corres- pondants. Dans la formule Ia, Ar signifie de préférence a un groupeindolyle ou oxindolyle éventuellement substitués, telsque définisprécédemment, de préférence un groupe 4-indolyle ou 4-oxindolyle éventuellement substitués, spécialement un groupe 4-indolyle éventuellement substi- tué. Un autre groupe Ara préféré est un groupe phényle éventuellement substitué, de préférence substitué par un groupe hydroxy. Ra signifie de préférence un groupe alkyle disubstitué par des groupes phényle éventuellement substitués, ou par un groupe phényle éventuellement substitué et par un groupe pyridinyle, ou par des groupes pyridinyle, ou par un groupe pyridinyle et un groupe thiényle, en particulier disubstitué par des groupes pyridinyle ou par un groupe pyridinyle et un groupe thiényle. Lorsque Ra contient un reste phényle substitué, ce dernier est de préférence substitué par le fluor. Dans un sous groupe de composés de formule I et leurs dérivés physiologiquement hydrolysables corres- pondants, Ara signifie un groupe 4-indolyle éventuelle- ment substitué comme défini précédemment. Un groupe spécialement préféré de composés de l'invention comprend les composés de formule Iaa OH OHCH2CH2-B-(CO)p-Ra (Iaa) p a (Iaa) R2 R1 C)H 1 R dans laquelle R1 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, hydroxy- méthylecarboxy, alcoxycarbonyle en C2-C5, carbamoyle ou cyano, et R2 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, ou bien R1 signifie un groupe hydroxy et R2 signifie l'hydrogène, et B, p et Ra ont les significations données précédemment, avec la condition que lorsque B et p sont tels que définis sous b) de la condition formulée pour les composés de formule I ci-dessus, Ra soit alors autre qu'un groupe diphénylalkyle en C13-C17 dans lequel chaque cycle phényle peut porter éventuel- lement un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi les halogènesayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en C1C4 et alcoxy en C -C4, et leurs dérivés physiologiquement hydrolysables corres- pondants. Dans un sous-groupe de composés de formule Ia et Iaa et leurs dérivés physiologiquement hydrolysables correspondants, R1 a une signification autre qu'un groupe hydroxy. Dans un autre sous-groupe, R1 signifie un groupe cyano. Dans un autre sous-groupe, p signifie O. Dans un autre sous-groupe, B signifie un groupe de formule iv) tel que défini ci-dessus. Dans un autre sous-groupe, B signifie un groupe de formule iv) dans laquelle m signifie 2. Dans un autre sous-groupe, B a une signification autre qu'un groupe de formule i) ci-dessus. Dans un autre sous-groupe, p signifie 1. Dans un autre sous-groupe, R a la signification donnée a précédemment avec la condition qu'il soit autre qu'un groupe alkyle en C1-C5 disubstitué par deux groupes phényle éventuellement substitués telsque définisci-dessus. Dans un autre sous-groupe, R signifie un groupe alkyle a en C1-C5 disubstitué par un groupe phényle éventuellement substitué tel que défini ci-dessus et par un autre groupe choisi parmi les groupes pyridinyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, imidazolyle monosubsti- tué en position 1 par un groupe méthyleet cycloalkyle en C3-C7. Dans un autre sous-groupe, Ra signifie un groupe alkyle en C1-C5 comportant deux substituants identiques ou différents choisis parmi les groupes pyridinyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, imridazolyle monosubstitué en position 1 par un groupe méthyle,et cycloalkyle en C3-C7. Dans un autre sous-groupe, Ra signifie un groupe alkyle en C1-C5 comportant deux substituants identiques ou différents choisis parmi les groupes pyridinyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazo- lyle, imidazolyle monosubstitué en position 1 par un groupe méthyle, cycloalkyle en C3-C7 et phényle compor- tant un substituant ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi les groupes hydroxy, cyano, nitro, amino, alcanoylamino en C2-C5 et trifluorométhyle. Dans un autre sous-groupe, Ra signifie un groupe alkyle en C1 -C5 disubstitué par des groupes phényle portant un substituant ou deux substituants identiques ou dif- férents choisis parmi les groupes hydroxy, cyano, nitro amino, alcanoylamino en C2-C et trifluorométhyle, 2 5 les deux groupes phényle pouvant être identiques ou différents. Dans un autre sous-groupe, les symboles ont les significations indiquées ci-dessus, en combinaison l'une avec l'autre ou toutes ensemble. , Un autre groupe de composés de l'invention comprend les composés de formule Ip OH OCH26HCH2-Bp-(CO) pp-Rp (Ip) R2 N R1P H P dans laquelle Rp signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, hydroxyméthyle, carboxy, alcoxycarbonyle en C2-C5, carbamoyle ou cyano, R2p signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, pp signifie 1 et Bp signifie P - un groupe i p) de formule -N Ri dans laquelle Ri est tel que défini précédemment, ou - un groupe ii) ou iii) tels que définis précédemment, ou bien pp signifie O ou 1 et B signifie un groupe ivp) de formule, et R signifie un groupe alkyle comportant deux substituants identiques ou différents choisis parmi les restes aromatiques, hétéroaromatiques et cycloaliphatiques, avec la condition que R soit autre qu'un groupe diphényl- alkyle en C13-C7 dans lequel chaque cycle phényle peut alkyle en C13-C17 dans lequel chaque cycle phényle peut porter éventuellement un substituant ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en Cl-C4 et alcoxy en Cl-C4, et leurs dérivés physiologiquement hydrolysablés correspondants. Un autre groupe de composés de l'invention comprend les composés de formule Ip' OH OCH2CHCH2- \ Rp (Ip') $ - g 2p H R1P dans laquelle R1P, R2p et Rpsont tels que définis précédemment, et leurs dérivés physiologiquement hydrolysables correspondants. Sauf indication contraire, les significations préférées sont les suivantes: - alkyle = méthyle ou éthyle, spécialement méthyle, - alcoxy = méthoxy ou éthoxy, spécialement méthoxy, - halogène = le chlore ou le brome, spécialement le chlore, - cycloalkyle = cylopentyle ou cyclohexyle, spécialement cyclohexyle, - alcoxycarbonyle = méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle, spécialement méthoxycarbonyle;lorsqu'il contient plus de deux atomes de car- bone, il est de préférence ramifié en position a par rapport au reste carbonyle, comme dans le groupe iso- propoxycarbonyle, - alcoxyalkyle = méthoxyméthyle ou 2-méthoxyéthyle, - alcoxycarbonylalkyle = éthoxycarbonylméthyle. Conformément à l'invention, les composés de l'invention peuvent être obtenus selon un procédé comprenant la 3-amino-2-oxy-propylation d'un composé correspondant de formule IV OH (IV) Ar dans laquelle Ar est tel que défini précédemment, ou un précurseur de ce composé. Le procéde peut être effectué selon les méthodes classiques pour la préparation de composés 3-amino-2-oxy-propoxyaryliqu esanalogues. Le choix de la variante la plus appropriee doit tenir compte, bienentendu, des réactivités des substituants présents. On utilise de préférence un composé de formule IV plutôt qu'un précurseur de ce composé. Un précurseur d'un composé de formule IV est un composé susceptible d'être transformé en un composé de formule IV, par exemple par acylation appropriée ou par déprotection. Ainsi, pour un composé de formule IV comportantun groupe alcoxycarbonyle, un précurseur est par exemple un composé correspondant comportant un groupe carboxy, et vice-versa. Pour un composé de formule IV comportant un groupe hydroxy, un précurseur est par exemple un composé correspondant comportant un groupe benzyloxy. Pour un système cyclique, un précurseur peut être par exemple le composé correspondant sous forme non cyclisee. Pour un composé de formule IV comportant ungroupe amino- substitué, un précurseur peut être par exemple le composé correspondant comportant un groupe amino non substitué. Pour un composé de formule IV comportant un groupe amino, un précurseur peut être par exemple le composé correspondant comportant un groupe nitro. Ainsi, le procédé de l'invention peut être effectué en une étape ou plus. C'est ainsi par exemple qu'on peut utiliser un composé de formule IV sous forme protégée, ou introduire un reste 3-amino-2-oxypro- pyle sous forme protégée, et ensuite mettre en oeuvre, après avoir effectué la 3-amino-2-oxypropylation, une étape de réaction complémentaire, par exemple l'élimination de tout groupe protecteur présent. Comme exemple de groupe protecteur, on peut citer le groupe benzyle, méthyle ou tétrahydropyrannyle, de préférence le groupe benzyle. Selon une variante du procédé de l'invention9 la 3-amino-2-oxypropylation peut être effectuée en deux étapes principales. Dans une première étape, un groupe -CH2oRx o Rx signifie un groupe capable de réagir avec une amine primaire ou secondaire pour donner un groupe 2-amino- l-hydroxyéthyle, est introduit par 0-alkylation dans un composé de formule IV pour donner un composé correspondant de formule II OCH2-Rx Ar- (11) Ar dans laquelle R et Ar sont tels que définisprécédemment. x Dans une seconde étape, on fait réagir un composé de formule II avec un composé correspondant de formule III H-(CO)p-R (II) dans laquelle p et R sont tels que définis précédemment, et, si nécessaire, on estérifie de façon appropriée le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3aminopropoxy dans le composé résultant de formule I. L'étape de Oalkylation peut être effectuée de manière connue pour la production d'éthersanalogues. On fait réagir le composé de formule IV de préférence sous forme anionique. L'étape d'amination peut être effectuéeselon les méthodes classiques pour la préparation de composés 3-amino-2-hydroxypropoxyaryliquesanalogues. Par exemple, R peut être un groupe de formule /0\ x -CH-CH2 ou un dérivé de ce groupe, par exemple un groupe de formule -CH(OH)-CH2L, o L signifie le chlore, le brome ou un groupe Ry-S02-O-, o Ry signifie un groupe phényle, tolyle ou alkyle inférieur. L signifie spécialement le chlore. La réaction est effectuée de préférence dans 1' éthanol ou dans un éther approprié tel que le dioxanne. Le cas échéant, on peut utiliser un excès de l'amine comme solvant. On peut également effectuer la réaction dans la masse à l'état fondu. La réaction est effectuée de façon appropriée à des températures comprises entre environ 20 et environ 200 C, avantageu- sement à la température de reflux du mélange réactionnel lorsqu'un solvant est utilisé. L'estérification éventuelle du groupe hydroxy dans la chaine latérale propoxy peut être effectuée selon les méthodes connues pour la production d'esters analogues de composés 3-amino-2-hydroxypropoxy-aryliques, si nécessaire en utilisant des réactionssélectiveslorsque d'autres groupes réactifs sont présents, comme un groupe amino. Les composés de l'invention peuvent exister sous forme libre, c'est-àdire normalement sous forme de bases, ou sous forme de sels, par exemple sous forme de sels d'addition d'acides. Les composés de l'invention sous forme libre peuvent être transformés en sels selon les méthodes connues, et vice-versa. Comme acides appropriés pour la formation de sels, on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide malonique et l'acide fumarique. Dans les composés de l'invention, l'atome de carbone situé par exemple en position 2 de la chaine latérale propoxy est substitué de façon asymétrique. Les composés peuvent donc exister sous forme de racémiques ou sous forme d'isomèreoptiques. L'isomère optique préféré est celui dans lequel l'atome de carbone asymétrique de la chaine latérale 3-amino-propoxy possède la configuration S. Les isomères optiques parti- culiers peuvent être obtenus selon des méthodes connues, par exemple en utilisant des produits de départ optique- ment actifs ou par cristallisation fractionnée des sels diastéréo-isomères formés avec des acides optique- ment actifs. Lorsque R signifie par exemple un groupe alkyle comportant deux substituants différents, les composés possèdent un autre centre d'asymétrie. Ces composés peuvent donc exister sous forme de mélanges ou sous forme de deux racémiques distincts ou sous forme d'énantiomères purs. Les diastéréo-isomères individuels peuvent également être obtenus de manière connue comme décrit ci-dessus, par exemple: 1) par chromatographie en utilisant des adsorbants optiquement actifs, par exemple des dérivés acylés de la cellulose ou des dérivés polymères d'amino-acides, 2) par cristallisation fractionnée de sels en utilisant des acides optiquement actifs pour la formation de sels, ou 3) en utilisant un produit de départ correspondant optiquement actif; dans ce cas, la séparation peut être effectuée à un stade intermédiaire. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues ou comme décrit ou de manière analogue à celle décrite dans les exemples. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés Celsius et sont données non corrigées. Exemple 1 (S)-4-[3-[4-(3,3'-dithiénylméthyl)pipérazine-l-yl]-2- hydroxypropoxy]-lH-indole-2-carbonitrile On fait fondre ensemble à 70 1,5 g de (S)-4- (2,3-époxypropoxy)-lH-indole-2-carbonitrile et 1,85 g de 1-(3,3'dithiénylméthyl)-pipérazine. Le produit est chromatographié sur gel de silice. On obtient ainsi le composé du titre (mousse, [a]D0 = _15,4o, c = 1% dans le chloroforme). L'époxyde, utilisé comme produit de départ, est obtenu comme suit: a) 80 g de (S)-2,2-diméthyl-l,3-dioxolanne-4-méthanol dissous dans du diméthylformamide sont mis à réagir à 0 avec de l'hydroxyde de potassium et ensuite avec du bromure de benzyle. On obtient le (S)-4- benzyloxyméthyl-2,2-diméthyl-l,3-dioxolanne (huile limpide; [a]20 = +9,6 , c = 2% dans le méthanol). b) On fait réagir pendant 2 heures au reflux 93,3 g du produit obtenu sous a) dans de l'acide chlorhydri- que aqueux et de l'acétone. On obtient le (R)-3- benzyloxypropane-l,2-diol (huile incolore; [a]D = -1,2 , c = 2% dans le méthanol). c) On fait réagir goutte à goutte à 0 118 g du produit obtenu sous b) dans de la pyridine avec 126,5 g de chlorure de p-toluènesulfonyle dans du benzène et on agite le mélange pendant 72 heures à la tempé- rature ambiante. On obtient le (S)-l-benzyloxy-3-- tosyloxy-2-propanol (huile; [a]20 = +8,3 c = 2% dans le méthanol). d) On transforme 41,5 g de 4-hydroxy-lH=indole-2-carbo- xamide avec de l'hydrure de sodium en sel de sodium correspondant et on fait réagir ce sel dans du diméthylformamide avec 87,8 g du produit obtenu sous c). On agite le mélange pendant 40 heures à une température du bain d'huile de 100 . Après traitement et purification par chromatographie sur gel de silice, on obtient le (S)-4-(3-benzyloxy-2-hydroxypropoxy)- lH-indole-2-carboxamide.(F = 115-117 ; [a]20 _1,50, c = 2% dans le méthanol). e) On hydrogène pendant 6 heures 62,2 g du produit obtenu sous d) dans du méthanol, en présence de palladium à 10% sur charbon. On obtient le (S)-4-(2,3-dihydroxy- propoxy)-lH-indol-2-carboxamide (F = 183=1850; [a]0 = +6,15 , c: 2 % dans le méthanol)o f) On dissout 36,65 g du produit obtenu sous e) dans de la pyridine, on le fait réagir pendant 1 heure entre -15 et -5 avec unesolution de chlorure de p-toluènesulfonyle dans de la pyridine et on agite le mélange pendant 3 heures à 0 . On obtient le (R)-4-(2-hydroxy-3-tosyloxypro= poxy)-lH-indole-2carboxamide (F = 162-168 ; [a]20 -13,5 , c = 2% dans le méthanol). la] _15'c=2%dnlemtao) D= g) A une solution de 2,76 g de sodium dans du méthanol, on ajoute goutte à goutte à 0 et en l'espace d'une heure et demie une solution de 44,2 g du produit obtenu sous f) dans un mélange 1:1 de méthanol et de tétrahydrofuranne et on agite le mélange pendant 1 heure. On obtient le (S)-4-(2,3-époxypropoxy)- lH-indole-2-carboxamide ( F =125-135 ; [a]20 = +26 , c = 2% dans le méthanol). h) A une suspension de 7,9 g du produit obtenu sous g) dans du dioxanne et de la pyridine, on ajoute à 10 et en l'espace d'une heure une solution de 7,8 ml d'anhydride trifluoroacétique dans du dioxanne et on agite le mélange pendant encore 1 heure. On obtient le (S)-4-(2,3époxypropoxy)-lH-indole-2-carbonitrile lO2 (F = 123-215 ; [a]20 = +40,0 , c = 1% dans le méthanol). L'amine utilisée comme produit de départ peut être obtenue comme suit: a) On refroidit à -70 8,2 g de 3,3'- dithiénylcarbinol dans du chlorure de méthylène et 8,45 g de triéthyl- amine et on ajoute goutte à goutte une solution de 4,79 g de chlorure de méthanesulfonyle dans du chlo- rure de méthylène. Après 1 heure, on ajoute une solution de 6,62 g de Néthoxycarbonylpipérazine dans du chlorure de méthylène, on agite le mélange pendant 1 heure et on laisse revenir le mélange à la tempéra- ture ambiante. Après chromatographie sur gel de silice, on obtient le 4-(3,3'-dithiénylméthyl)- pipérazine-l- carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile. b) On chauffe pendant 2 heures 10,35 g de l'ester obtenu ci-dessus sous a) dans 60 ml de méthanol, 60 ml de diméthylsulfoxyde et 120 ml d'une solution aqueuse à 30% d'hydroxyde de sodium. On obtient ainsi la 1-(3,3'dithiénylméthyl)pipérazine, (F = 102-104 ). Les composés de formule I rassemblés dans le tableau ci-après, sont obtenus de manière analo- gue a celle décrite à l'exemple 1 (sauf indication contraire dans les notes figurant après le tableau), en faisant réagir les composés correspondants de formule II dans laquelle R signifie x -CHCH2 0 avec les composés correspondants de formule III. *Configura. Confi- tion du C* guratio n portant le du C* Point de 20 Ex. Ar B R OH dans la groupe fusion EaID No. chaîne pro- R lors- poxy qu'un centre 1. Ar = un groupe indole d'asyme trie e 1.1. B = pipérazine présent 210) 2-CN-IH-indol-4-yl pipeérazin-l,4-diyl 0 di(2-thiényl)méthyl rac. n. a. b mousse n.a. 31) 2-CN-lH-indol-4-yl pipérazin-1.4-diyl O di(4-NO2-phenyl) rac. n.a. dch 205-208 n.a. d C 2-Ph'1 methyl 43) 2-CN-lH-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 (Phe) (cyclohexyl)- S rac. b mousse -17.30 (c=l%dans CHCH2' 3a2) 2-CN-lH-indol-4-yl CHC 2r- - 0, pé- na1 1(CHC13) 4a 2-CN-lH-indol-4-yl pipérazin-l,4-diyl 0 (Phe)(cyclohexyl)- S A b mousse - CHCH 2- 3a) 4b 2-CN-lH-indol-4-yl pipérazin-l,4-diyl 0 (Phe)(cyclohexyl)- S B b mousse - CHCH 2- 2) 2-CN-1l-indoi-4-yl pipérazin-l,4-diyl 0 di(4-CN-phényl)- S n.a. fu 170172 -2.8 iéthyl (c=2%dans 4 CH 3OH) 64)) 2-CN-lH-indol-4-yl pipérazin-1,4-dlyl 0 di(4-NH2-phényl)- S n.a. b mousse - mthyl 2-CN-lH-indol-4-yl piperazin-1,4-diyl 0 di(4-MeCONH-phényl)- S n.a. b mousse - m4thyl Co oe . Configura- Confi- tion du C* guratio portant le du C* 20 Ex. Ar B R OH dans la groupe Point de No. chaine pro- R lors- fusion [a poxy qu' un centre d'asy%É- trie esb 86) 2-CN-lH-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl O di(4-pyridinyl)present b mousse 7) methyl S n.a. 9 2-CN-1H-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl O (4-OH-Phe phényl). rac. rac. b mousse méthyl 3a) 9a 2-CN-1H-indol-4-yl piperazin-l,4diyl O (4-OH-Phe)phényl). S A b mousse - 3a) Bmethyl 9b 2-CN-IH-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl O (4-0H-Phe)ih6nyl)o S B b mousse o 8) methyl 2-CN-lH-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 (dicyclohemyl) S n.a. b mousse 9)!thyl 4 2-CN-lH-indol-4-yl p!pérazin-14-di O di(4-CF3-Phe'y) S a.S b mousse (y1 dans. b mousse dans 14 Méthyl CH OH) lia 2-CN-lH-indol-4-yl pip1razin-1,4-diyl O (Phe)(pyridin - S rLc. b mousse 3 1àJ 4-yl)>jthyl 3a4 12 2-CN-1H-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl O (Phe)(pyridin - 4yl JtbAyl S A b,mousse +6.8 14) (c=1% dans 3a) l'éthanol) 13 2-CN-1Hindol-4-yl pipérzin-14,-diyl O Phe)(pyridi - S B b mousse +8.0 4-y= Jthyl. (c=i% dans 6) -l'éthanol) 14 2-CN-IH-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl O di(2-pyridinyl)- S n.a. b mousse +7.30 mfthyl (c=1% dans r oe CH30H) 'N ula Configura- Confi- tion du C* guration portant le du C* du, -OH dans la groupe Point de Ex. R chalne pro- R lors- Point de []20 No. Ar B R poxy qu'un fusion D NO. centre d'asyré- __......_t;ies trie est présent 14) 14a 2-CN-1H-indol-4-yl pipérazin-1,4diyl 0 (Phe)(pyridin-3- S rac. b mousse yl)mthyl 3a) 3 2-CN-lH-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 (Phe)(pyridin-3- S A b mousse +4.5 yl)i'thyl N éthanol) 3a) 16 2-CN-1H-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 (Phe)(pyridin-3- S B b mousse +3.6 yl)méthyl (c-l1%) ) él Sthanol) 17 2-CN-lH-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 (3-thiny1)(_ S rac. b mousse - pyridinyl methyl 3a) 17a 2-CN-lH-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 (3-thiényl)(4 - S A b mousse - pyridinyl)methyl 3a) 17b 2-CN-1H-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 (3thienyl)(4- S B b mousse pyridinyl)methyl N cn CO CO oe Configura- Confi- tion du C* gurati----.... portant le du C* du Cl dans la groupe chalne pro- R lors-1 Ex. Ar B p R poxy qu'un Point de 20 No. P centre fusion [a] d'asyme- trie es présentI 188) 2-CN-iH-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 dicyclohexyl- 5 n.a. zml 159- -8.5 méthyl 161 (c=1%, CH3OH) lb) 19 2-CN-1H-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 (Phe)(2-thié- S rac. b mousse +6.2 nyl)méthyl (c=lX, CH3OH) 9a 3a)2-CN-lH-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 (Phe)(2-thie- S A b mousse - I nyl)méthyl 19b3a)2-CN-H-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 (Phe)(2-thié- S B b mousse nyl)mdthyl 2016) 2-CN-IH-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 (Phe) (3-thié- S rac. b mousse +5,5 nyl)methyl (c=I%, CH3OH) a34)2-CN-1H-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 (Phe)(3-thi'- S A b mousse - 1 nyl)méthyl b3a)2-CN-lH-indl-4-yl piperazin-1,4-diyl 0 (Phe)(3-thié- S B b mousse j nyl)methyl c12)2-CN-IH-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 (3pyridinyl)- S rac. b mousse (3 -thiényl)- methyl 213a) 2-CN-1H-indol-4-yl pipérazin-1.4-diyl 0 (3-pyridinyl)- S A b mousse +6.8 (3 -thienyl)- (C=lS, methyl CH3OH) 223a) 2-CN-lHi-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 (3-pyridinyl)- S B b mousse (4-9= (3 -thitnyl)- (C'2. ru methyl CH30) O) Co ConfiQura- Confi- tion du C* guration Ex.I portant le du C* idu 20 Ex. I Ar B R 0H dans la groupe Point de [a]0 NO. chalne pro- R lors- fusion poxy qu'un centre d'asyme- -- trie est présent 236) 2-CN-IH-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 di(3pyridinyl)- Sbmousse +6.20 M.thyi (c=1% CH3OH) 23a13 2-CN-lH-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 (Phe)(l-Me-2- S rac. bmousse - imidazolyl)methy1 24a) 2-CN-lH-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 (Phe)(i-Me2- S A bmousse +7.00 imidazolyl)eéthyl (c=1% CH3OH) 243a) 2-CN-IH-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 (Phe)(1-He-2- S B bmousse + 5.2 imidazolyl)methyl (Co1% CH30H) a 2-CN-1H-indol-5-yl pipérazin-1,4-diyl 0 diphénylméthyl rac. n.a. b mousse n.a. b 2-CN-lH-indol-6-yl piperazin-1,4-diyl 0 diphénylméthyl rac. n.a. b 167168 n.a. o Configura- Confi- -. - -tion du C* gurati"- portant le du C* b4 OH dans la groupe Ex. chaine pro- R lors- Point de 20 No. Ar Doxy qu unú] No. Ar BR DOY qcentre fusion d'asymé- trie est présent 26 2-4cétyl-lH-indol- pipérazin-l,4-diyl 0 diphénylméthyl rac, n.a. b 186188 n.a. 4-yl 2718) 3-CN-lH-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 diphenylnethyl rac. n.a. fu 230-231 n.a. 2819) 6-COOH-IlH-indol-4pipérazin-1,4-diyl 0 diphénylmnthyl rac. n.a. b 145-148 n.a. Y1 2920) 6-CO1O4e-lH-indol- pip6razin-1,4-diyl 0 diphénylméthyl rac. n.a. b 110-111 n.a. ro 022)'_Hc20tlt '2 7-CH2CH2OEt-lH- piperazin-1,4-diyl 0 diphényl.Ethyl rac. n,a, mo 107O110 n.a. i ndol-4-yl 3122) 7-CH2CH2ONe-lH- pipérazin-1,4-diyl 0 diphénylméthyl rac, n.a. hml 105-107 n.a. / indol-4-yl 3223) 2,3-diCN-1lH-indol-pipérazin-1,4-diyl 0 diphéenyloethyl rac, n,a. b. mousse n.a. 4-yl 33 2-CN-l-Me-lH-indol- pipérazin-1,4-diyl O diphénylmithyl rac. n.a. b 150-152 n.a. 4-yl 3425) 2-CN-1-CH2COOEt- pipérazin-1.4-diyl 0 diphénylibytl raco n.a. b 142144 n.a. i ndol-4-yl 3525) 2-CN-1-COOEt- pipérazin-1,4-diyl O diphénylithyl rac. n.a. b 149151 n.a. 3 indol-4-yl tn Configura- Confi- tion du C* guratior portant le du C* du OH dans la groupe Point de 20 Ex. Ar B p R chalne pro- R lors-. fusion No. poxy qu'un centre ' d'asyWe- -- trie est- présent a31 2-CN-3-CH2N1el- pipérazin-1,4-diyl 0 diphénylméthyl rac. na. tch 203 n.a. IH-indol-4-yl b 2-CN-3-Me-lH- pipérazin-1,4-diyl 0 (Phe)(pyridin- rac. rac. b 169-170 Co indol-4-yl 4-yl) methyl c3a) 2-CN-3-Me-IH- pipérazin-1,4-diyl 0 (Phe)(pyridin- $ A b mousse - indol-4-yl 4-yl) nWthyl d3ac 2-CN-3-Me-lH- pipérazin-1,4-diyl 0 (Phe)(pyridin- S B b mousse - indol-4-yl X 4-yl) methyl e41) 1-F-1H-indol- piperazin-1,4-diyl 0 diphénylmnthyl rac. n.a. bml 154156 n.a. 4-yl Co co n Configura- Confi- tion du C* guration portant le du C* du Point de [a320 ExA.rB CH dans la groupe fusion No. Ar R chalne pro- R lors-I f P vOxy qu un l centre ' --_ d'asyme- trie est présent. 1.2. = pipéridine 36 2-CN-lH-indol-4-yl - O diphénylméthyl S n.a. bmousse -19.4 (c=l%, CHCl 3) 37 2-CN-lH-indol-4-yl - 3o di(4-F.phényl)- rac. n.a. b 179-181 n.a. methyl 1.3. B = un autre groupe r-l 382 2-CN-lH-indol-4-yl O diphénylméthyl rac. n.a. b mousse n.a. 39 2-CN-1H-indol-4-yl -CH2CH2 O diphénylméthyl rac. n.a. b 156159 n.a. 28) 2-CN-lH-indol-4-yl - R-3N(te)- O diphénylnéthyl rac. n.a. b 125-1285 n. a. 4129 2-CN-9H-indol-4-yl -ND -NH - O diphénylmethyl rac. R.a ml 192-194 n. a. 0 diphnylmty]rc oo zm]]92o]94 n.a. 42 2-CN-lH-indol-4-yl -N(Me)--cNH- O diphénylnithyl S n.a. b mousse -33. 2o CHC13) 42a 2-CN-1H-indol-4-yl -NH- -C O diphénylithyl S n.a. b mousse -8.5 (c=1%, CHC 13) oe #O -- Configura- Conf i- tion du C* gurat portant le du C*dZ Ex. Ar R OH dans la groupe P 20 No. Ar BR chalne pro- R lors- Point de [alo poxy qu'un fusion centre d asyme-. trie est présent 2. Ar.un groupe oxinoole 432>) 2.3-dihydro-g-oxo -N 44 2 2,3-dihydro-2-oxo- -N me. NH - 0 diphénylméthyl rac. n.a. b 1754017256 n.a. 27) lH-indol-4-yl -ND- N 29) 2,3-dihydro.2-oxo- _N Re)CH2CH2N - 0 diphénylaithyl rac. n.a. b 154156 n.a. 1H-indol-4-yl 27) 2,3-dihydro-2-oxo- -N( lH-indol-4-yl a 2,3-dihydro-2-oxo-NH -H N. 0 diphénymiuthyl rac. n.a. b 106-103 n.a. 1H- i ndol-4-yl / G 46 2,3-dihydro-3,3- pipérazin-1,4-diyl 0 diphénylméthyl rac. n.. zMI 1O8112, n.a. diMe-2-oxo-lH- indol-4-yl 14) 46a 2,3-dihydro-2-oxo- pipérazin-1,4-diyl 0 (Phe)(pyridinrac. rac. L 154-155 1H-indol-4-yl 4-yl)methyl 3a) 46b 2,3-dihydro-2-oxopiperazin-1,4-diyl 0 (Phe)(qyridln- S A b mousse 3a) 1H-indol-4-yl 4-yl methyl 46c 2,3-dihydro-2-oxo- pipérazin-1,4-diyl 0 (Phe)(pyridin- S B b mOUsse - 1H-indol-4-yl 4-yl)mthyl CD Co oe u1 Configura- Confi- tion du C* guration portant le du C* d4 OH dans la groupe chaSne pro- R lors- poxy qu'un Point de Ex. centre fusion [a]" No. Ar B p R d'asywé- trie est _. -______ __ _. ___ _présent 3. Ar un autre groupe aryb po1yc cigue 4732) 2,1,3-benzoya- pipérazin-1,4-diyl 0 diphénylmethyl rac. n.a. b 125126 n.a. diazol-4-yl 34) 48 a2-CF3-benzimid- pipérazin-1,4-diyl 0 diphényl]thyl rac.. na. fu 222 n.a. azol-4-yl 34) benzimidazol- 49 4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 diphenylmétbyl rac. n.a. b 176-178 n.a. 5034) 1,2-dihydro-2-oxo- pipérazin-1,4-diyl 0 diphénylnthyl rc. n.a. ch 265-267 n.a. benzimidazol-4-yl r3 Cn n Co L;! Configura- Confi- ' tion du C* guratioq portant le du C* d4 OH dans la groupe chaine pro- R lors- Point de 20 Ex. Ar B R POXy qu'un fusion [a]o No. centre d.asyce- _-- trie est présent 51 2(1H)-quinoli- piperazin-1,4-diyl O diphenylmethyl rac. n.a. fu 214217 na. none-4-yl (dec.) 52 1,2,3,4-tétra- pipérazin-1,4-diyl O diphénylmuéthyl rac. n.a. fu 218219 n.a. hydro-2-oxoquino- l1ine-4-yl r1 53 1,2,3,4-tétrahy- pipérazin-1,4-diyl 0 di(4-F-phenyl) rac. nn.a.n.a. dro-2-oxoquino- méthyl l1ine-4-yl 54 1 -[9N]-carbazol-piperazin-1,4-diyl 0 diphénylaéthyl rac. n.a. b 200202 n.a. 4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 dlphénylméthyl rac. n.a. hfu 169-1700 n.a. 56 0 OC0diphénylmethyl rac. n.a. zml 165-168 n.a. 57 c - i diphénylaithyl rac. n.a. b 201-202 n.a. kyAPe--NH- --- e)O Co CDl I__ __ ___ __ ___ __ ___ __ ___ __ ___ __ ___ __ __ _ - - -Co nfiguraConfi- - tion du C* guratioe portant le du C* b. CH dans la groupe chalne pro- R lors- Point de Ex. P Y qu'un fusion [a]20 centre o. Ar Bp Rds d'asywÉ- trie est 4. Ar = un groupe phényle tprsent 57a 4-OBz-phényl pipérazin-l,4-diyl 0 diphdnylméthyl rac. n.a. b 106-108 n.a. 5836) 4-OH-phényl pipérazin-l,4-diyl 0 diphénylméthyl rac. n.a. fu 155159 n.a. 58a 3-8OZ-phényl piperazin-1,4-diyl 0 diphénylmnthyl rac, n.a. b huile n. a. 5936) 3-OH-phenyl piperazin-1.4-diyl 0 diphénylmithyl rac. n.a. b 183185 n.a. 59a 3-COOMe-phényl pipérazin-l,4-diyl 0 diphénylmnthyl rao. n.a. b huile n.a. 6035) 3-COOH-pheényl pipérazin-l,4-diyl 0 diphénylmnthyl rac. n.a. b 190191 n.a. 61 3-CF3-phenyl piperazin-1,4-diyl 0 diphinylrkéthyl rac. n.a. fu 180182o a.a. 6237) 4-MeCOCH2-phenyl piperazin-l,4-diyl O diphénylmethyl rac. n.a. b 108-110 .a. 62a> 3-NH2-phényl piperazin-1,4-diyl 0 diphénylkthyl rac. n.a b huile n.a. 6339 3-NHS02e-ph'nyl pipérazin-l,4-diyl 0 diphenylmthyl rac. n.a. b mousse n.a. 6440) 3-NHCH2CtI-phényl pipérazin-1,4-diyl 0 diphénylméthyl rac. n.a. bfu 131-133 n.a. 3-NlC0Ne-phényl piperazin-l,4-diy1 0 diphénylméthyl rec, n., ma 1 7-119 n.a. 6611) 2-(1-hydroxyme- pipérazin-1.4-diyl 0 diphenylIethy) rac. o.a. fu 154-156 .a. 6 thylcyclohexyl)- piperazin-1,4-diyl 0 diphénylmeéthyl rac. n.à. fu 162. 164 n.a. méthylphényl o' Co Configura- Confi - tion du C* guration portant le du C* du Point d OH dans la groupe fs20 Ex. chalne pro- R lors- fusion [(]D Ex. Ar B p R pOxy qu'un centre ____ d'asywé- trie est présent 67àa [Q pipérazin-1,4-diyl 0 diph&énylméthyl rac. n.a. b mousse n.a. [ORena Me2 J 68 21)| plpérazin-1,4-diyl 0 diphény1néthyl rac. i.a. b 177-180i n.-. me HI ICN 68a 3.5-di-OBz-phényl pipérazin-1.4-diyl 0 diphlnylméthyl rac. n.a. b mousse n.a. 926) 69 26 3,5-di-CiH-phenyl pipérazin-1.4-diyl 0 diphdnylithyl rac. n.a. b 193-184 n.a. 69a 2-CN-4.OBz-phenyl pipérazin-1,4-diyl 0 diphénylaéthyl rac, n.a. b huile n.a. 703 2-CNl-4-OH-phenyl piperazin-1,4-diyl 0 dtphényloéthyl rac. na. fu 196198 n.a. w CO oe Configura- Confi-- tion du C* guration portant le du C* du OH dans la groupe chalne pro- R lors- Point de []20 Ex. ArB P 0 poxy qu'un fusion Ex.Ar centre No. B P R d'asyv- _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ tr i e e st présent 71 2-acéetyl-4- pipérazin-1,4-diyl 0 diphénylnethyl rac. n.a. fu 161-163 n.a. OCH2CH2OMe-phenyl 72 2-CN-4-OCH2CH20 1e- piperazin-1,4-diyl 0 diplhnylmnthyl rac. n.a. b 107-109 n.a. phony1 22 c 73 2-Me-3-N02-phenyl pipérazin-1,4-diyl 0 diphénylméthyl rac, n.a. b 149150 n.a. 74 2,3-di-NO2-phényl pipérazin-l1,4-diyl 0 diphénylnéthyl rac. n.a. b mousse n.a. 7533) 2,3-di-NH2-phényl pipérazin-1.4-diyl 0 diphénylnmthyl rac. n.a, dchl 133- n.a. Abbréviations: C* = atome de carbone asymétrique rac. = racémique n.a. = n'entre pas en ligne de compte Bz = benzyle Me = méthyle Phe = phényle Et = éthyle bml = bis[maléate] dch = dichlorhydrate b = base libre fu = fumarate mo = malonate zml = bis[hydrogénomaleate] hml = hydrogénomaléate ch = chlorhydrate hfu = hydrogénofumarate bfu = bisfumarate tch = trichlorhydrate A = sous l'une des deux formes stéréoisomères possibles B = sous l'une des deux formes stéréoisomères possibles dec. = décomposition Conditions de réaction et préparation des produits inter- médiaires 1) La l-bis(4-nitrophényl)méthyl]piperazine est obtenue par acétylation de la l-diphénylméthylpipérazinef nitration de l'acetylpipérazine résultante et élimina- tion du groupe acétyle à partir du dérivé dinitro résultant. 2)La 1-[bis(4-cyanophényl)mrléthyl] pipérazine est obtenue par réduction de la dio(p-cyanophényl)cétone avec NaBH4, mésylation de l'alcool résultant, réaction du mésylate résultant avec la N-formylpiperazine et hydrolyse du dérivé de la Nformylpipérazine résultant. 3)La 1-[(2-cyclohexyl-2-phényl)éthyl] pipérazine est obtenue par acylation de la l-benzylpipérazine avec le chlorure de 2-phényl-2-cyclohexylacétyle, réduc- tion du dérivé résultant avec LiAlH et N-débenzyla- tion du dérivé résultant par hydrogénation avec du palladium sur charbon. 3a)Le mélange correspondant de diastéréoisomères de formule I est séparé en ses deux composants optique- ment purs par chromatographie sur gel de silice. 4)La l-[bis(4-aminophényl)méthyl]pipérazine est obtenue par réduction du dérivé nitro décrit sous 1). )La l-[bis(4-aminophényl)méthyl]pipérazine est obtenue par acylation du dérivé amino décrit sous 4). 6)La l-[bis(pyridinyl)méthyl]pipérazine correspondante est obtenue par réduction de la dipyridinylcetone correspondante avec NaBH4, mésylation de l'alcool résultant, réaction du mésylate résultant avec la Nformylpipérazine et élimination du groupe formyle à partir du dérivé de la N-formylpipérazine résultant. 7) La 1-[(4-hydroxyphényl)-phénylméthyl]pipérazine est obtenue par réduction de la phênyl-(p-benzyloxyphényl) cétone avec NaBH4, bromosubstitution par PBr3 du groupe hydroxy libre dans l'alcool résultant, réaction du dérivé bromo résultant avec la benzyl- pipérazine et éliminatioi- des Lro 6 enzyle et benzyloxy à partir du dérivé de la N-benzylpipérazine résultant par hydrogénation avec le palladium sur charbon. 8) La l-[bis-(cyclohexyl)méthyl]pipérazine est obtenue par mésylation du dicyclohexylcarbinol, réac- tion du mésy.late résultant avec la formylpipérazine et élimination du groupe formyle à partir du dérivé de la N-formylpipérazine résultant. 9) La l-[bis(4-trifluorométhylphényl)méthyl]pipérazine est obtenue par bromosubstitution avec PBr3 du groupe hydroxy libre dans le di-(p-trifluorométhyl- phényl)carbinol, réaction du dérivé bromo résultant avec la formylpipérazine et élimination du groupe formyle à partir du dérivé de la N-formylpipérazine résultant. ) La l-[bis(thiényl)méthyl]pipérazine correspondante est obtenue comme décrit à l'exemple 1, en partant de la di-(thiényl)cétone correspondante. 1 11) Le composé du titre est obtenu par hydrolyse alcaline du composé de l'exemple 67. 12) La 1-[(3-pyridinyl)-(3'-thiényl)méthyl]pipérazine est obtenue de manière analogue à celle décrite dans la note 15). 13) La l-[(l-méthyl-2-imidazolyl)(phényl)méthyl]pipéra- zine est obtenue de manière analogue à celle décrite dans la note 16). Le carbinol est préparé par réaction du 2-lithio-1-méthylimidazoleavec le benzaldéhyde. 14) La l-[(pyridinyl)(phényl)méthyl]pipérazine correspon- dante est obtenue par réaction du carbinol correspon- * dant avec l'éthoxycarbonylpipérazine à température élevée et hydrolyse du composé éthoxycarbonylé résultant. 15) La 1-[(4-pyridinyl)(3'-thiényl) méthyl]pipérazine est obtenue en deux étapes à partir du carbinol correspondant comme décrit dans la note 8). Le carbinol est préparé par réaction du 3-thiényl-li- thium avec le pyridine-4-carboxaldéhyde. 16) La l-[(phényl)(thiényl)méthyl]pipérazine correspon- dante est obtenue par réaction du carbinol correspon- dant avec le chlorure de thionyle, condensation du chlorure résultant avec la N-éthoxycarbonylpipé- razine et hydrolyse du composé éthoxycarbonylé résultant. 17) Le composé du titre est obtenu par réaction du composé de l'exemple 62 avec l'acétal diméthylique du N,N-diméthylformamide. 18) Le 4-(2,3-époxypropoxy)-lH-indole-3-carbonitrile (F = 125-126 ) est obtenu par réaction du 4-(2,3- époxypropoxy)-lH.indole avec l'isocyanate de chloro- sulfonyle et réaction du composé 3-cyano résultant avec la benzhydrylpipérazine. 19) Par hydrolyse du composé de l'exemple 29 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. ) Le 4-hydroxy-6-méthoxycarbonyl-lH-indole (F = 8081 ) est obtenu selon la séquence réactionnelle suivante: Condensation de Stobbe du pyrrol-2-carbaldéhyde avec le succinate de diméthyle, cyclisation du com- posé résultant avec de l'anhydride acétique et de l'acétate dé sodium en 4-acétoxy-6-méthoxycarbonyl- indole et traitement par du méthylate de sodium dans du méthanol. 21) Le composé du titre est obtenu par réaction du composé de l'exemple 67a avec le cyanoacêtamide dans de l'éthylate de sodium. 22) Le 4-hydroxy-7-(2-méthoxyéthyl)-lH-indole (huile) et le 4-hydroxy-7(2-éthoxyéthyl)-lH-indole (huile) sont obtenus par formylation du 4-benzyloxy- lH-indole-2-carboxylate d'éthyle, hydrolyse du 4-benzyloxy-7-formyl-lHindole-2-carboxylate d'éthyle résultant (F = 113-114 ), décarboxylation de l'acide 4-benzyloxy-7-formyl-lH-indole-2-carboxylique résul- tant (F = 203-206 ), réduction par NaB H4 du 4-benzyloxy-7-formyl-lHindole (F = 1-29-13l1 ), acétylation du 4-benzyloxy-7-hydroxyméthyl-lHindole résultant ( F = 82-84 ), réaction du 4-benzyloxy-7- acétyloxymt'thyl-lH-indole résultant (F = 70-71 ) avec NaC4, hydrolyse du 4-benzyloxy-lH-indole-7- acétonitrile résultant (F=152-154 ),r6ductiôn de l'acide 4-benzyloxy-lH-indole-7-acétique résultant ( F=133- 136 ), éthérification correspondante du 4=benzyloxy- 7-(2-hydroxyéthyl)-lH-indole résultant (F = 62-64 ) avec le diazométhane ou avec le diazoéthane, et débenzylation de l'éther résultant. 23) Le 4-(2,3-époxypropoxy)-lH-indole-2,3-dicarbonitrile (F = 172-174 ) est préparé par réaction du 4-(293- époxypropoxy)-lH-indole-2-carbonitrile avec l'iso- cyanate de chlorosulfOnyle dans le diméthyl'formamide. 24) Le composé du titre est obtenu par méthylation avec le sulfate de diméthyle du 4-[3-(4-diphénylméthylpipérao - zine-l-yl)-2-hydroxypropoxy]lH-indole-2-carbonitrile avec l'iodure de tétrabutylammonium dans une solution de chlorure de méthylène et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium pendant 30 minutes et chroma- trographie du composé résultant sur gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène à 5% de métha- nol comme éluant. ) Le composé du titre est obtenu par réaction du 4-[3-(4-diphénylméthylpipérazine-l-yl)-2-hydroxy- propoxy]-lH-indole-2-carbonitrile avec le chloro- acétate d'éthyle (exemple 34) ou avec le chloro- formiate d'éthyle (exemple 35). 26) Le composé du titre est obtenu par débenzylation du composé de l'exemple 68a. 27) La N-(diphénylméthyl)-N,N'-diméthyléthylènediamine (huile) est obtenue par réaction de MeCON(Me)CH2CH2Cl avec la i-diphénylméthyl-N- méthylamine dans le dioxanne et hydrolyse de l'acétamide résultant avec de l'hydroxyde de sodium dans l'éthanol. 28) La 4-(N-diphénylméthyl-N-méthylamino)=pipéridine (F = 116-120 ) est obtenue par hydrogénation de la l-éthoxycarbonyl-4-pipéridone sur oxyde de platine, N-méthylation de l'amine résultante (F = 78-80 ) avec le formaldehyde dans l'acide formique et hydrolyse du composé résultant ( F = 146-148 ) avec l'hydroxyde de potassium dans l'éthanol. 29 La 4-(diphénylméthylamino)pipéridine (F = 67-69 ) est obtenue par hydrolyse de l'amine intermédiaire I0 fondant à 78-80 décrite dans la i. 28), avec de l'hydroxyde de potassium dans l'éthanol. ) Le composé du titre est obtenu par débenzylation du composé de l'exemple 69a. 31) Le composé du titre est obtenu par réaction du 4-[3-(4-diphénylméthylpipérazine-1-yl)-2-hydroxy- propoxy]-lH-indole-2-carbonitrile avec le formal- déhyde et la diméthylamine. 32) Le 4-hydroxy-2,1,3-benzoxadiazole est obtenu par réaction de la 2,6dichloraniline avec l'eau oxygénée, réaction du 2,6dichloronitrosobenzene résultant (F=162-163 ) avec l'azidure de sodium, réaction du 4-chloro-2,1,3- benzoxadiazole résultant (F = 75-79 ) avec le méthylate de sodium et hydrolyse acide du 4-méthoxy- 2,1,3-benzoxadiazole résultant (F = 76-78 ). 33) Le composé du titre est obtenu par hydrogénation du composé de l'exemple 74 avec le palladium sur charbon. 34) Le composé du titre est obtenu par cyclisation du composé de l'exemple 75 avec, respectivement, l'anhydride trifluoroacétique (exemple 48), 4.3 HC(OEt)3 (exemple 49) ou COCl2 (exemple 50). ) Le composé du titre est obtenu par hydrolyse alcaline du composé de l'exemple 59a. 36) 36Le composé du titre est obtenu par débenzylation du composé correspondant ayant un groupe benzyle à la place du groupe hydroxy (composés des exemples 57a et 58a). 37) La (4-hydroxybenzyl)méthylcétone est obtenue par déméthylation de la (4-méthoxybenzyl)- méthylcétone avec l'acide bromhydrique. 38) Le composé du titre est obtenu par hydrolyse alca- line du composé de l'exemple 65. 39) Le composé du titre est obtenu par réaction du composé de l'exemple 62a avec CH3S02C1. ) Le 3-cyanométhylaminophénol (huile) est obtenu par réaction du 3-aminophénol avec le chloroacétoni- trile. 41) Le produit de départ est obtenu selon la séquence réactionnelle suivante 4-fluorophénol Br2 dérivé 2-bromo..dérivé benzyloxy, 2-bromo CuCN dérivé benzyloxy, 2-cyano _>dérivé benzyloxy 2- formyle azidure dérivé benzyloxy, 2-(CH=:COOEt) cyclisation N3 4- benzyloxy -7-fluoro-lH-indole-2-carboxylate d'éthyle KOH acide correspondant décarboxylation 7-fluoro-4-benzyl oxy-1H-i ndol e débenzylation 7-fluoro-4-hydroxy-lH-indole > époxyde correspon- dant Les composés de l'invention possèdent d'intéres- santes propriétés pharmacologiques et peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme médicaments. En particulier, les composés de l'invention exercent une activité cardiotonique, comme il ressort des essais classiques. C'est ainsi parexemple que chez le chien normotendu anesthésié ou Numal [R.Salzmann et coll., J. Cardiovasc. Pharm. 7 (1985)], on observe tne augmentation de la force contractile du ventricule gauche après administration des composés de l'invention par voie...ntravi:s es doses comprises entre environ 0,01 mg/kg et environ 2 mg/kg, et après adminis- tration intraduodénale à des doses comprises entre environ 0,02 mg/kg et environ 2 mg/kg. La méthode est effectuée comme suit: On utilise des chiens des deux sexes pesant entre 10 et 15 kg et on les anesthésie au Numal à une dose de 65 mg/kg par voie intraveineuse. L'animal est attaché couché sur le dos sur la table d'opération. Apres avoir effectué les préparations habituelles, on fait passer, sous contrôle radiologique, un cathéter héparinisé dans l'artère carotide droite jusqu'au ven- tricule gauche et on enregistre la transmission de la pression avec un appareil Gould Statham P 23 Gb. L'augmentation de la pression en fonction du temps est calculée et enregistrée à l'aide d'un physiodifférentia- teur HSE. L'augmentation de la pression dans le ven- tricule gauche est une mesure de la force contractile du coeur. L'amplitude de la pression différentielle est indiquée en mm Hg/sec. Les animaux sont maintenus à température constante, une température corporelle appropriée étant d'environ 36 à 37 . Après une période de contrôle d'environ 40 minutes, on injecte la substance à essayer dans la veine fémorale et on observe les effets produ"ts sur les paramètres enregistrés ou calculés. Cet effet peut être confirmé en utilisant des doses identiques chez le rat anesthésié à l'Inactin (la méthode est celle décrite ci-dessus mais on utilise des rats anesthésiés à l'Inactin à la place de chiens anesthésiés au Numal) chez le chat décérébré à thoraX ouvert selon la méthode décrite par R. Salzmann et coll., dans J. Cardiovasc. Pharm. 7 (1985) avec mesure directe de la Force contractileet sur le coeur du lapin batIntn spontanément présentant une insuffisance aigus, selon la méthode décrite par G. Scholcyaik Gt coll dans Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Ph;ariacolo l985)o Grâce à ces prorié;ésies cmiposés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique comne agents cardiotoniques, par exemple pour le traitement des insuffisances cardiaques. Dans cette indication, les composés de l'invention possèdent un profil d'acitivté plus équilibré que les composés car: diotoniques connus de structure analogue. Les composés préférés pour cette indication sont ceux des exemples 1, 3, 12, 13, 14, 15, 17, 21, 36, 38, 43 et 59, spécialement ceux des exemples i2 et 21. Unedose quotidienne appropriée est d'environ 1 mg à environ 500 mg, administrée avantageusement, par exemple par voie orale, en dose fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune d'environ 0,25 à environ 250 mg de substance active, ou sous une forme & libération prolongée. Les composés de l'invention exercent également une activité antiarythmique, comme il ressort des essais classiques. Par exemple, sur l'oreillette gauche du cob3/e ils prolongent la période réfractaire fonctionnelle à une concentration d'environ 10'7 M à 10-4 M [R. hof et G. Scholtysik, J. Cardiovasc. Pharm. (1983) 176-183]J. Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention peu- vent donc être utilisés en thérapeutique comme agents antiarythmiques, par exemple pour le traitement des troubles du rythme cardiaque tels que la tachycardie supraventriculaire ou la fibrillation. Les composés de l'invention exercent également une activité de blocage des r apúr idrénergiques, comme il ressort des essais classiques. Par exemple, l'inhibition des récepteurs a-adrenerjques peut être 3 observée sur des segments;.5 pe î p:pi a l de veine fémorale de chiens (E. MUlier-Sciweiîi tzcr et E. StUrmer, Br.J.Pharmacol. 51, (1974) 441- 446) d une concentra- tion du bain d'environ 10-7 M à enviroet 10 5 M. Grâce à ces propriOtés, les conipovSs d l'invention peu- vent donc être utilisés en thérapeutique comnme sgenqs de blocage des récepteurs a-adrénergiqttes, par exemple pour la prophylaxie et le traitement des troubles liés à une paralysie de la motilité intestinale, telle que l'iléus paralytique. Les composés de l'invention possedent également une activité de blocage des récepteurs -adrénergiques, comme il ressort des essais classiques. Par exemple, sur l'oreillette isolée du cobaye, battant spontanément, [A. Bertholet et coll., Postgrad-Med.J.57, Suppl. (1981) 9-17] on observe une inhibition de l'effet inotrope positif de l'adrénaline à une concentration du bain d'environ 10'9 M à environ 10- 6 M. Grâce à ces propriétés, les composés-de l'invention peu- vent donc être utilisés en thérapeutique comme agents de blocage des récepteurs a-adrénergiques, par exemple pour la prophylaxie et le traitement des maladies coronariennes telles que l'angine de poitrine, des conditions résultant d'une surstimulation sympathique, telles que les troubles cardiaques nerveux, de l'hypertension, de l'infarctus du myocarde, pour le traitement d'inter- valle de la migraine, et pour le traitement du glaucome et de la thyréotoxicose. Pour l'utilisation comme agentsantiarythmiques et agentsde blocage des récepteurs a et 5-adrénergiques, on administrera les composés de l'invention à une dose quotidienne comprise entre environ 01 mg et environ 500 mg, administrée avantageusement, par exemple par voie orale, en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune entre environ 0,025 mg et environ 250 mg de substance active, ou sous une forme à libération prolongée. De plus, les composés de l'invention exercent des effets caractéristiques des antagonistes calciques. Ils exercent en effet myorelaxant - prononce, en particulier sur les muscles lisses, comme il ressort de la vasodilatation et de la baisse de la pression sanguine dans les essais classiques. C'est ainsi par exemple que dans l'essai aux microsphères effectué chez le chat anesthésié selon la méthode décrite par R. Hof et coll., dans Basic Res. Cardiol. 75,(1980) 747-756 et 76 (1981) 630-638,et-par R. Hof et coll, dans J. Cardiovasc. Pharmacol. 4 (1982) 352-362, on observe une dilatation des vaisseaux coronaires, une augmentation du flux sanguin dans les muscles squelettiques et une baisse de la pression sanguine, après administration des composésde l'invention par voie intraveineuse à des doses comprises entre environ 3 mg/kg et environ 300 pg/kg. On observe également une baisse de la pression sanguine chez le rat éveillé spontanément hypertendu selon la méthode décrite par M.Gerold et coll., dans Arzneimittelforsch. 18(1968) 1285, après administration des composés de l'invention par voie sous-cutanée à des doses comprises entre environ 1 pg/kg et environ ug/kg. Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique comme antagonistes calciques pour la prévention et le traitement - des insuffisances coronaires, par exemple l'angine de poitrine, - des troubles de la circulation cérébrale tels que les insuffisances cérébrovasculaires, les accidents cérebrovasculaires comme les attaques cérebre- vasculaires, et les spasmes cérebrovasculaires, - d'autres troubles de la circulation périphérique, par exemple dans les membres tels que la claudication intermittente, et les spasmes des muscles lisses, par exemple des muscles du colon, et - de l'asthme, par exemple de l'asthme induit par l'exer- cice. Pour leur utilisation comme antagonistes calciques, les composés de l'invention seront adminis- tres à une dose quotidienne comprise entre environ 5 mg et environ 500 mg, administrée avantageusement, par exemple par voie orale, en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant cha- cune entre environ 1,25 mg et environ 250 mg de substance active, ou sous une forme à libération prolongee. En général, les isomères optiques ayant la configuration S en position 2 de la chaine latérale propoxy, sont plus actifs que les isomères optiques ayant la configuration R, en tant qu'agents cardioto- niques, antiarythmiques et de blocage des récepteurs 5-adrénergiques. Les composés préférés en tant qu'agents de blocage des récepteurs 5adrénergiques, sont ceux dans lesquels le substituant B est un reste dans lequel l'atome d'azote fixe à la chaîne latérale propoxy fait partie d'un groupe amino secondaire. On notera qu'il peut être nécessaire de trans- former un composé ayant le groupe hydroxy situé en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy sous forme estérifiee, en composé correspondant non estérifié avant d'effectuer les essais in vitro indiqués ci-dessus servant à déterminer l'activité des composés de l'invention. Parmi les applications thérapeutiques indiquées ci-dessus pour les composés de l'invention, l'applica- tion préférée est l'utilisation des composés de l'in- vention comme agents cardiotoniques. Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables.De tels sels possèdent le même ordre d'activité que les formes libres et peuvent être préparés selon les méthodes connues. L'invention concerne donc les composés de l'invention, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicaments, notamment comme agen tscardiotoniques, comme agentsantiarythmiques,comme agentsde blocage des récepteurs aadrénergiques, comme agentsde blocage des récepteurs 5-adrénergiques, et comme antagonistes calciques. L'invention concerne également un médicament comprenant, comme substance active, un composé de l'invention sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. En tant que médicaments, les composés de l'invention peuvent être utilisés sous forme de composi- tions pharmaceutiques contenant la substance active, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions, qui font également partie de l'invention, peuvent se présenter par exemple sous forme de solutions ou de comprimés. REVENDICATIONS 1.- Les composés de formule I OH ! OCH2CHCH2-B.-(CO)p.R () Ar dans laquelle Ar représente un reste aromatique ou hétéroaromatique, B représente un groupe répondant à l'une des formules i), ii), iii) ou iv) suivantes: V i) -N dans laquelle Ri V et W signifient l'hydrogène ou forment ensemble une liaison suppl1mentaire,'et Rsignifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C-C ou un groupe phényle portant éventuellement un ou deux substituants identi.ques ou différents choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en C1-C4 et alcoxy en C1-C4, ii) -N t,_dans laquelle Rj signifie RQj l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, iii) -V-(CH2)n-ï dans laquelle Rk R1 n signifie 2, 3 ou 4, Rk signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 et R1 a la signification donnée ci-dessus pour R., et iv) dans laquelle N' (CH2)r m signifie 2 ou 3, p signifie 0 ou 1, et - R représente un groupe alkyle comportant deux substi- tuants identiques ou différents choisis parmi les restes aromatiques, hétéroaromatiques et cycloaliphatiques, avec la condition que lorsque a) Ar signifie un groupe de formule A R' (A) R' dans laquelle R' signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, hydroxyméthyle,carboxy, alcoxycarbonyle en'C2-C5, carbamoyle ou cyano et R" signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, ou bien R' signifie un groupe hydroxy et R" signifie l'hydrogène, et que ,3 b) p signifie 1 et B signifie - un groupe i') de formule V' R. dans laquelle Ri a la signification donnée précédemment et V' et W' signifient l'hydrogène ou, lorsque R' signifie un groupe hydroxy et R" un atome d'hydrogène, V' et W' signifient l'hydrogène ou forment ensemble une liaison supplémentaire, ou bien - un groupe ii) ou iii) tels que définisprécédemment, ou bien p signifie 0 ou 1 et B signifie un groupe iv') de formule -N N - R soit alors autre qu'un groupe diphénylalkyle en C13-C17 dans lequel chaque cycle phényle peut porter éventuellement un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en Ci-C4 et alcoxy en C1-C4, et les dérivés physiologiquement hydrolysables de ces composés ayant le groupe hydroxy en position 2 de la chaine latérale propoxy sous forme estérifiée, et les sels de ces composés. 2.- Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule Ia OH I tCH2CHCH2-B-(C0)p-Ra (Ia) Ara dans laquelle Ara signifie - un groupe phényle, un groupe phényle monosubstitué par un groupe hydroxy, benzyloxy, carboxy, alcoxy- carbonyle en C2-C5, trifluorométhyle, acétylméthyle, méthylsulfonylamino, cyanométhylamino, amino, acé- tamido, (l-hydroxyméthylcyclohexyl)méthyle, (l-acétoxyméthylcyclohexyl)méthyle, 1-diméthyl- amino-3-oxo-l-butène-2-yle ou 3-cyano-l1,2-dihydro- 6-méthyl-2-oxopyridine-5-yle, ou un groupe phényle disubstitué par des groupes nitro, amino, hydroxy ou benzyloxy, ou par un groupe hydroxy et un groupe cyano, ou par un groupe benzyloxy et un groupe cyano, ou par un groupe acétyle et un groupe 2-mé- thoxy-éthoxy,ou par un groupecyano et un groupe 2-méthoxy- éthoxy, ou par un groupe nitro et un groupe méthyle, - un groupe indolyle, un groupe indolyle monosubsti- tué en position 2 par un groupe méthyle, hydroxy- méthyle, carboxy, alcoxycarbonyle en C2-C5, car- bamoyle, cyano ou acétyle, un groupe indolyle monosubstitué en position 3 par un groupe méthyle ou cyano, un groupe indolyle monosubstitué en po- sition 6 par un groupe carboxy ou alcoxycarbonyle en C2-C5, un groupe indolyle monosubstitué en position 7 par le fluor ou par un groupe (alcoxy en Cl-C4)-alkyle en C1-C4, un groupe indolyle disubstitué en position 1 par un groupe alkyle en Cl-C4 3lcoxycarDonyle en C2-C5 ou alcoxycar- bonylalkyle en C3-C9 et en position 2 par un groupe cyano, ou disubstitué en position 2 et 3 par des groupescyano, ou disubstitué en position 2 par un groupe méthyle, hydroxyméthyle, carboxy, alcoxy- carbonyle en C2-C5, carbamoyle ou cyano et en posi- tion 3 par un groupe méthyle, ou disubstitué en position 2 par un groupe cyano et en position 3 par un groupe diméthylaminométhyle, - un groupe oxindolyle éventuellement substitué en posi- tion 3 par deux groupes méthyle, - un groupe 2,1,3-benzoxadiazole-4-yle - un groupe benzimidazole-4-yle ou 2otrifluorométhyl- benzimidazole-4-yle, - un groupe 1,2-dihydro-2-oxobenzimidazole 4-yle, - un groupe 2(1H)-quinolinone-4-yle ou 1,2,3,4-têtra- hydro-2-oxo-quinoléine-4-yle, - un groupe l-[9H]-carbazole-4-yle ou - un groupe spiro[cyclohexane-1:2'-indane]l-1one-4-yle, B et p ont les significations données à la revendication l; R représente un groupe alkyle en C1-C5 comportant deux substituants identiquesou différents choisis parmi les groupes phényle, pyridinyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, imidazolyle monosubstitué en position 1 par un groupe méthyle, cycloalkyle en C3-C7 et phényle comportant un substituant ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, hydroxy,cy3no, nitro, amino, alcanoylamino en C2-C5 et trifluiro-nt hyle, avec la conditioDn lue lorsque a) Ara signifie un groupe de formule A tel que défini sous a) de la condition formulée à la revendication 1 pour les composés de formule I et que b) p et B sont tels que définis sous b) de la condition formulée à la revendication 1 pour les composes de formule I, R soit alors autre qu'un groupe diphénylalkyle en a C13-C7 dans lequel chaque cycle phényle peut 13 17 porter éventuellement un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en Ci-C4 et alcoxy en C1-C4, et leurs dérivés physiologiquement hydrolysables corres- pondants. 3.- Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule Iaa OH OCH2CHCH2-B-(CO)pRa (aa) 2. 2-P_ a (Iaa) H dans laquelle R1 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, hydroxy- méthyle,carboxy, alcoxycarbonyle en C2-C5, carbamoyle ou cyano, et R2 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, ou bien R1 signifie un groupe hydroxy et R2 signifie l'hydrogène, et B, p et Ra ont les significations données aux revendications let2, avec la coniition que lorsque B et p sont tels que définis sous b) de la condition formulée à la revendication 1. pour les com- posés de for-iule I, Ra soit alors autre qu'un groupe diphénylalkyle en C13-C17 dans lequel chaque cycle phényle peut porter éventuel- lement un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi les halogénes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en ClC4 et alcoxy en C1 -C4, et leurs dérivés physiologiquement hydrolysables corres- pondants. 4.- Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 a 3, caractérisé en ce que Ar signifie un groupe 2-cyano-lH-indole-4-yle. 5.- Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4A caractérisé en ce qu'il se présente sous forme de racémique ou sous forme d'énantiomères. 6.- Procédé de préparation des composés spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la 3-amino-2-oxypropylation d'un compose correspondant de formule IV OH (IV) Ar dans laquelle Ar est tel que défini à la revendication 1, ou un précurseur de ce composé. 7.- Un procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé correspondant de formule II OCH2-R e 2-x (II) Ar dans laquelle Ar a la signification donnée à la reven- dication 1 et Rx représente un groupe capable de réagir avec une amine primaire ou secondaire pour donner un groupe 2-amino-l-hydroxyéthyle, avec un composé correspondant de formule III A6781 térisée en ce que la surface d'appui (21) est fixée de manière réglable sur l'ntcgsxtrémités des deux ye s (18). dans laquellâ)pP&cf o RtfPg ienndsictaon 4,- îEi?ée en ce que le plot d'appui (22) comporte un y5 d eRngaVe - vis (?) Qopgrant avec l'axe coulissant eeare, on eserie e façon appropriée ) pour Jlimiter de manière réglable l'amplitude de son le groupe nyaroxy en position 2 de la chalne latérale mouvement. -aminopropoxy dans le compossé_résqltant dtformuTl'eI. ) Pince conzorme àl une queiconque des 8.- Unconpos selon l'.no.elconu e mor revendications précédentes, caracterisee en ceu e s revendications 'là 5,.sous form lbe o-ou- (12, 13) présentent cacun ue rainurfLe à l'axe l'un se% Nharmati At Aun.t R.'rii Vaa -deux ti surfaces mV puî u'dtia, 262) se faisant face. 9.- Un mécicament, caractérisé en ce qu'il comprend, comme substance active, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. 10.- Une composition pharmaceutique, caracté- risée en ce qu'elle comprend comme substance active un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à , sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceuti- quement acceptable, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.