Brevet FR2570700A2 — publié le 19860328

FR 2570700 A2 19860328 FR 8414839 A 19840927 La présente addition a pour objet des dérivés de pyrroloindole, leur préparation et leur application en thérapeutique. Le composé du brevet principal répond à la formule (I) donnée en annexe. Les composés de ta présente addition répondent à la formule (II) donnée en annexe dans laquelle R représente un radical (C1 4)alkyle droit ou ramifié, et 4 et B représentent chacun un atome d'hydrogène ou ensemble une liaison. Les composés de l'invention existent sous la forme de racémates ou d'isomères optiquement actifs, et sous forme de bases ou de sels d'addition a des acides pharmaceutiquement acceptables. Conformément à l'invention les composes (tI) peuvent être préparés selon le schéma réactionnel donné en annexe. 1. Composes pour lesquels A et B sont H Le composé de départ (rit), dans lequel R1 est un radical alkyle inférieur, en particulier éthyle, et dont la préparation est décrite dans le brevet principal 83 19850, peut être alkylé par réaction avec un iodure d'alkyle, en présence de diisopropylamine et de butyllithium, dans un solvant. Puis on fait réagir le composé alkylé obtenu (IV) avec de lléthylènediamine en présence de triméthylaluminium pour obtenir les composés (II) dans lesquels A eut B sont H. 2. Composés pour lesquels A et B représentent une liaison On fait réagir le composé alkylé (IV) avec de l'oxyde de manganèse dans un solvant, tel que le chlorure de méthylène, à la température ambiante, puis on fait réagir le composé obtenu (V) avec de l'éthylènediamine en présence de trimé- thylaluminium. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les spectres et les analyses I R et RMN con f i rmen t la structure des composé s. Exemple 1 méthyl-2 (dihydro-4,5 lH-imidazolyl-2)-2 tétra hydro-1,2,4,5 pyrrolo 3,2,1 hi indole et son fumarate. 1.1. Méthyl-2 tétrahydro-1,2,4,5 pyrrolo[3,2,1-hi]indole- carboxylate-2 d'éthyle. Dans un ballon de Seller de 250 ml, muni d' u n agitation magnétique, d'un thermomètre, d'une arrivée d'argon, d'une ampoule à introduction et placé dans un bain froid, on introduit, sous argon 5,6 ml (0,04 mole) de diisopropylamine et 35 ml de tétrahydrofuranne (THF). On refroidit le mélange réactionnel à -70-750C puis on introduit, en 20 mn, 25 ml (0,04 mole) de butyllithium en solution 1,6 molaire dans de 1 'hexane. On maintient la température à -70-750C pendant 1 heure et ajoute en 15 minutes une solution de 7 g (0,0322 mole) de tétrahydro-1,2,4,5 pyrrolo 3,2,1-hi indolecarboxylate-2 d'éthyle dans 25 ml de THF. On maintient encore la température à -70-750C pendant 1 heure et on ajoute alors en 20 mn une solution de 12,4 ml (0,2 mole) d'iodure de méthyle dans 20 ml de THF. On maintient le mélange réactionnel à -70-750C pendant 1 h puis le laisse à la température ambiante pendant 3 h et demie. On le verse dans de l'eau glacée. On l'extrait à l'éther diéthylique en présence d'une solution saturée de chlorure de sodium. On lave à l'eau et sèche sur Na2SO4. On sépare la phase organique. On évapore à siccité au bain-marie sous vide. On obtient une huile que l'on purifie par passage sur une colonne de silice avec comme éluant du chlorure de méthylène. 1.2. Méthyl-2 (dihydro-4,5 lH-imidazolyl-2)-2 tétrahy dro-1,2,4,5 pyrrolo[3,2,1-hilindole et son fumarate. Dans un ballon de Keller de 50 ml muni d'une agitation magnétique, d'un réfrigérant à reflux, d'un thermomètre, d'une arrivée d'argon, d'une ampoule à introduction et d'un appareil de Dean-Stark, on introduit sous argon, successivement, 10 ml de toluène, 5,4 ml (0,013 mole) de triméthylaluminium à 25,2 dans de l'hexane et, tout en refroidissant à OoC, 0,9 mi (soit 0,013 mole) d'éthylènediamine en solution dans 3 ml de toluène. On agite le mélange pendant 10 minutes, puis on le chauffe à 500C et, à cette température, on ajoute 1,9 9-(0,0082 mole) du produit précédemment obtenu en solution dans 10 ml de toluène. Ensuite on chauffe au reflux pendant 6 heures, puis on laisse refroidir. Après avoir refroidi le mélange entre -10 et -150C, on l'hydrolyse avec 5,4 ml d'eau, tout en agitant, puis on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les fractions organiques, on les lave avec une solution de chlorure de sodium, on les sèche, on les filtre et on les évapore. I1 reste un solide de couleur jaune dont on prépare directement le fumarate. Pour cela on le reprend avec 25 ml d'é'thanol, on filtre la solution et on lui ajoute une solution filtrée de 0,7 9 (0,006 mole) d'acide fumarique dans 50 ml d'éthanol. On agite la solution obtenue, on la concentre à sec, on reprend le résidu avec de l'acétone, on le filtre, on le sèche sous vide et on le recristallise dans de l'éthanol. On recueille le fumarate qui fond à 192-1940C. Exemple 2 Méthyl-2 (dihydro-4,5 lH-imidazolyl-2)-2 dihydro-1,2 pyrrolo[3,2,1-hi]indole et son fumarate. 2.1. Méthyl-2 dihydro-1,2 pyrrolo 3,2,1-hilindole- carboxylate-2 d'éthyle. Dans un ballon tricol de 100 ml muni d'une agitation magnétique, on introduit 1,3 g (0,0056 mole) de méthyl-2 tétrahydro-1,2,4,5 pyrrolor3,2,1-hiindolecarboxylate-2 d'éthyle et 40 ml de CH2C12. On ajoute à la solution 13 9 (0,15 mole) d'oxyde de manganèse. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 4 h. On essore la solution sur silice et la lave avec CH2C12. On évapore à siccité sous vide. On obtient une huile que lton purifie par chromatographie sur silice avec comme éluant CH2Cl2. 2.2. Méthyl-2 (dihydro-4,5 lH-imidazolyl-2)-2 dihydro-1,2 pyrrolo[3,2,1-hi]indole et son fumarate. Dans un ballon de Keller de 25 ml muni d'une agitation magnétique, d'un réfrigérant -a reflux, d'un thermomètre, d'une arrivée d'argon, d'une ampoule à introduction et d'un appareil de Dean-Stark, on introduit sous argon, successivement, 5 ml de toluène, 1,8 ml (0,0043 mole) de triméthylaluminium à 25,2 % dans de l'hexane et, tout en refroidissant à OOC, 0,3 ml (soit (0,0043 mole) d'éthylènediamine en solution dans 3 ml de toluène. On agite le mélange pendant 10 minutes, puis on le chauffe à 50 C et, à cette température, on ajoute 0,6 g (0,0026 mole) du produit précédemment obtenu en solution dans 5 ml de toluène. Ensuite on chauffe au reflux pendant 6 heures, puis on laisse refroidir. Après avoir refroidi le mélange entre -10 et -150C, on 11 hydrolyse avec 1,8 mi d'eau, tout en agitant, puis on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les fractions organiques, on les lave avec une solution de chlorure de sodium, on les sèche, on les filtre et on les évapore. I1 reste un solide de couleur blanche dont on prépare directement le fumarate. Pour cela on le reprend avec 10 ml dréthanol, on filtre la solution et on lui ajoute une solution filtrée de 0,2 g (0,002 mole) d'acide fumarique dans 20 ml d'éthanol. On agite la solution obtenue, on la concentre å sec, on reprend le résidu avec de l'acétone, on le filtre, on le sèche sous vide et on le recristallise dans de l'alcool isopropylique. On recueille le fumarate qui fond a 184-186 C. Les composés de l'invention préparés à titre d'exemples sont représentés dans le tableau suivant. Tableau Composé R A B sel F( C) 1 CH3 H H narate 192-194 2 C2H5 H H fumarate 162-164 3 nC3H7 H H fumarate 202-204 4 nC4H9 H H fumarate 171-173 5 CH3 liaison fumarate 184-186 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt en tant que a2-antagonistes . A cet effet les composés ont été étudiés dans le test de potentialité et de sélectivité des antagonistes à l'égard des récepteurs a 2 in vitro. La détermination de la valeur pA2 à l'égard des effets inhibiteurs de la clonidine, 02 agoniste bien connu, a eu lieu sur le vas deferens du rat stimulé a une fréquence de 0,1 Hz en présence de 30 nM de prazosine et de 1 uM de cocaine, selon la méthode décrite par G.M. Drew (European Journal of Pharmacology, 42, (1977) 123-130. Les pA2 des composés de l'invention vont de 7 à 9. Les composés de l'invention sont des a2-antagonistes puissants qui peuvent être utilisés pour le traitement de la dépression (soit seuls, soit en association avec un produit qui inhibe les mécanismes de captation neuronale), le traitement de l'hypotension, le traitement de l'ileum paralytique post-opératoire, le traitement de l'asthme et de l'obésité. Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous une forme appropriée pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale ; par exemple sous la forme de capsules, comprimés, granulés, gélules ou solutés liquides, sirops ou suspensions buvables, et contenir les excipients appropriés. La posologie quotidienne peut aller de 0,1 à 10 mg/kg p.o. Annexe Schema réactionnel (III) (il) I R C02R1 H2N-(CH2)2-NH2 (II) W (CH3)3A1 (A et B = líaison) Revendications Dérivés de pyrrolo[3,2,1-hi]indole, sous la forme de racémates ou d'isomères optiquement actifs, répondant à la formule II dans laquelle R .représente un radical 'C1 4)alkyle droit ou ramifié, et A et B représentent chacun un atome d'hydrogène ou ensemble une liaison, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R est le radical méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle et A et B représentent chacun un atome d'hydrogène. 3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que - soit on alkyle un composé de formule III avec un iodure de (C1 4)alkyle puis on fait réagir l'ester alkylé obtenu t avec de lXéthylènediamine en présence de triméthylaluminium, - soit on oxyde le composé de formule (IV) avec de l'oxyde de manganèse puis on fait réagir l'ester obtenu (V) avec de l'éthylènediamine en présence de triméthylaluminium. 4. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1 ou la revendication 2. 5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 ou la revendication 2 en association avec un excipient approprié.