Brevet FR2561919A1 — publié le 19851004

i. 2561919 La présente invention concerne une composition pharmaceutique constituée d'une part, à titre de principe actif, par la 9, 16 o -méthyl 21-oxycarbonyldicyclohexyl méthyloxy pregna-1,4-diène 3,20- dione (produit A) et d'autre part, par un excipient pharmaceutique inerte, apte à permettre l'action du produit dans le rectum ou le colon. Le produit A est décrit en tant que produit chimique dans le brevet français BF 2.462.443. Dans ce brevet, est également mentionnée pour ce produit, une activité inflammatoire "in loco". Il est également indiqué dans ce brevet que le produit A est inactif par voie buccale et que la dissociation entre l'activité inflammatoire "in loco" et l'activité par voie générale, notamment par voie buccale, est particulièrement intéressante pour l'utilisation en aérosol. Les applications thérapeutiques envisagées dans le brevet francais BF 2. 462.443 sont ainsi l'asthme, les oedèmes, les dermatoses, les prurits, les diverses formes d'eczéma et les érythèmes solaires. Or, la demanderesse vient de découvrir que le produit A présente une activité très intéressante dans les maladies inflammatoires du colon et du rectum et notamment dans la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn. La présente invention a donc pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant le produit A et aptes par leur excipient à permettre l'action de ce principe actif dans le colon ou le rectum. Ces compositions peuvent notamment se présenter sous les formes orales suivantes: comprimés simples ou dragéifiés, gélules, granulés, capsules à délitescence colique et les formes rectales telles que lavements ou lavements-doses, suppositoires, mousses, capsules rectales Scherrer. Il semble bien que l'administration par voie orale permettrait au principe actif de franchir la plus grande partie du tube digestif sans transformation et d'atteindre ainsi le colon ou le rectum pour y apporter l'action recherchée. Les compositions ci-dessus mentionnées peuvent être préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans les compositions pharmaceutiques, tels que le talc, le lactose, l'amidon et ses dérivés, la c1llulose et ses dérivés, la polyvinylpyrrolidone, la silice colloïdale, les polyéthylèneglycols, le phosphate dicalcique, le phosphate tricalcique, les polymères de l'acide acrylique, les polymères de l'acide méthacrylique-méthacrylate, la gélatine, le stéarate de magnésium, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale, végétale ou synthétiques, les dérivés 2 2561919 La posologie varie notamment en fonction du sujet à traiter et de l'affection en cause. Elle peut être comprise entre 1 et 50 mg/j plus spécialement entre 1 et 25 mg et plus particulièrement de 5 à 10 mg/j. A titre d'exemple, on a réalisé la gélule suivante: - Produit A........... ................................... 10 mg - Excipient q.s. pour une gélule terminée à................ 400 mg La présente invention a plus spécialement pour objet une composition pharmaceutique telle que décrite précédemment caractérisée en ce qu'elle est sous forme de comprimé ou de gélule ou sous forme de lavement ou de..DTD: suppositoire. Plus spécialement encore, la composition pharmaceutique selon l'invention se présente sous forme de comprimés. Etude pharmacologique de la 9o,11 -dichloro 16" -méthyl 21-oxycarbonyl dicyclohexyl méthyloxy pregna-1,4-diène 3,20-dione (produit A). Des rats males Sprague-Dawley (200-250 g) sont sensibilisés par application cutanée d'une solution alcoolique de dinitrochlorobenzène (DNCB) à 2,5%. Après avoir sélectionné les animaux présentant au 7ème jour une réaction d'hypersensibilité positive, le test est pratiqué comme suit. On administre quotidiennement pendant les 3 jours suivants par voie intrarectale, 2 ml d'une solution à 2,5% de DNCB dans un mélange acétone- huile de vaseline. En même temps, on administre par voie orale les produits étudier. Ces animaux sont sacrifiés 24 heures après le dernier traitement et la sévérité des lésions ulcéreuses est évaluée. Afin d'apprécier les éventuels effets systémiques des produits, on prélève également les thymus et les surrénales. (Ce test est une modification de la méthode décrite par A.A.WORRIS Action of anti-colitic drugs on a guinea-pig model of immune colitis.Agents and Actions, 12 1/2, 239-242 (1982).) On a obtenu les résultats suivants: Dose mg/kg % rats avec Poids du thymus Poids des Produit ulcères en mg surrénales en mg Témoins O 420_24 40 0,2 DNCB 72 349 44 45_1,6 DNCB + Produit A 20 28 377+24 42 0,2 DNCB + Produit A 50 14 345+17 41 1,5 DNCB+Dexaméthasone 0,1 72 117 6** I30+1,7 DNCB+Prednisolone 50 100 109+ 11** 31+2,7 3 2561919 Conclusion Ces résultats montrent que le produit A présente une activité nette dans ce modèle de rectocolite imlimne sans effet systêmiqueo Par contres la dexamithasone et la prednisolone se révèlent inactives contre les lésions ulcéreuses provoquées par le DNCB mais présentent une activité systémique comme en témoigne la diminution du poids du thymus et des surrénales. 4 2561919 REVENDICATIONS 1) Composition pharmaceutique comportant d'une part, à titre de principe actif, la 96X,11 /3 -dichloro 16 qu'elle est destinée à une administration orale. 3) Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimé ou de gélule. 4) Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est destinée à une administration par voie rectale. ) Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 4, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de lavement ou de suppositoire. 6) Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1,2 ou 3, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimé. 7) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendication 1 à 6 pour son utilisation dans le traitement des maladies inflammatoires du colon et du rectum. 8) Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 7, pour son utilisation dans le traitement de la rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn.