Brevet FR2563731A1 — publié le 19851108

La présente invention se rapporte généralement au composé 2- 2-(N-phenylethyl-N-propylamino)-5-hydroxytetraline (PPHT). Plus particulièrement,elle se rapporte à un procécé de stimulation sélective de récepteurs de dopamine D-2. Les récepteurs de dopamine (DA) peuvent être subdivisés en deux classes principales, D-l et D-2 (Kebabian et autres, Nature 277, 93, 1979). De plus, on sait que la plupart des effets cliniques et de comportement des agonistesrecepteurs de DA se produisent par une stimulation des sites récepteurs D-2 (Schachter et autres; Nature 286 , 57 1980; Seeman, Pharmacol. Rev., 32, 230, 1980; Seeman , Biochem. Pharmacol., 31, 2663,1982). Le composé 2-(N-phenyléthyl-N-propylamino)-5 hydroxytetraline (PPHT) s'est révélé être un agoniste de DA chez les animaux (Hacksell et autres, J. Med. Chem. 22, 1469, 1979; Sumners et autres,Arch. Pharmacol. 316, 304 ,1981). Selon la présente invention, on a trouvé que le composé ci-dessus mentionné , PPHT,était un agoniste puissant et sélecteur des récepteurs D-2. Le composé est utile pour le traitement de diverses maladies humaines du système nerveux central, où une sous-activité fonctionnelle du système dopaminergique joue un rôle comme dans la maladie de Parkinson et troubles s'y rapportant et également des perturbations du système endocrinien, comme l'hyperprolactinemie. Les esters prodrogues du groupe phénolique sont également dans le cadre de la présente invention ainsi que les sels acceptables en pharmacie de ce composé Ils ont la formule générale où R est méthyle, éthyle, isobutyle, pivaloyle et benzoyle. Les esters prodrogues de PPHT peuvent être préparés par traitement du composé avec le chlorure d'acide correspondant (Horn et autres, J. Med. Chem. 25 ,993, 1982). Les sels d'addition d'acide de PPHT sont préparés à la manière conventionnelle. Comme sels d'addition d'acide, on peut utiliser les sels dérivés d'un acide thérapeutiquement acceptable comme l'acide chlorhydrique, l'acide acétique, l'acide propionique et plus particulièrement d'un acide diou polybasique comme l'acide phosphorique , l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide citrique, l'acide glutarique, l'acide citraconique, l'acide glutaconique, l'acide tartrique, l'acide maléique et 1' acide ascorbique. Tous les composés ci-dessus selon l'invention contiennent un atome de carbone asymétrique à la position 2. Les propriétés thérapeutiques des composés peuvent être attribuées; à un degré plus ou moins important, à l'un ou aux déux énantiomères qui se présentent. Ainsi, les énantiomères purs ainsi que leurs mélanges font partie du cadre de l'invention. La présente invention se rapporte donc généralement à un procédé de stimulation sélective de récepteurs de dopamine D-2 chez les êtres humains , consistant à administrer, à un être humain nécessitant une stimulation du récepteur de dopamine D-2 , une quantité thérapeutiquement efficace de 2- (N-phényléthyl-N-propylamino) -5-hydroxy- tétraline ou son sel acceptable en pharmacie. L'invention se rapporte de plus à une composition thérapeutique pour le traitement de la maladie de Parkinson qui comprend une quantité efficace et anti-parkinsonienne de la composition contenant, comme ingrédient actif, de la 2- (N-phényléthyl-N-propylamino) -5-hydroxytétraline ou son sel ou ester acceptable en pharmacie. L'invention se rapporte de plus au traitement de perturbations du système endocrinien comme par exemple un disfonctionnement de la synthèse de la prolactine (hyperprolactinémie) par inhibition de la sécretion de la prolactine. L'invention se rapporte de plus à un procédé de traitement de la maladie de Parkinson qui consiste à administrer, à un etre humain souffrant de la maladie de Parkinson, une dose efficace , comme ingrédient actif, de 2- (N-phényléthyl-N-propylamino) -5-hydroxytétraline ou son sel ou ester acceptable en pharmacie. Un mode de réalisation préféré de cette invention concerne un procédé de traitement qui consiste à administrer une quantité thérapeutiquement efficace des composés ci-dessus. En général, la dose quotidienne peut être comprise entre 0,05 mg/kg et 500 mg/kg par jour et de préférence entre 1 mg/kg et 250 mg/kg par jour, en gardant bien entendu à l'esprit que le fait que pour choisir la dose appropriée dans chaque cas spécifique, il faut considérer le poids du patient, son état général, son métabolisme, son age et d'autres facteurs qui influencent la réponse au produit pharmaceutique. Dans un autre mode de réalisation de la présente invention, on prévoit des compositions pharmaceutiques en doses unitaires qui comprennent environ 1mg à 1 g d'un composé de la formule ci-dessus. La composition pharmaceutique peut être sous une forme appropriée à un usage oral, par exemple sous forme de comprimés, suspensions aqueuses ou huileuses, poudres ou granules dispersibles, émulsions, capsules dures ou molles, ou sirops ou élixirs. Les compositions destinées à un usage oral peuvent être préparées selon toute méthode connue pour la fabrication des compositions pharmaceutiques et de telles compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents choisis dans le groupe consistant en agents édulcorants, agents aromatisants, agents colorants et agents conservateurs afin de préparer une préparation pharmaceutiquement élégante et agréable au palais. Les comprimés contiennent l'ingrédient actif en mélange avec des excipients non toxiques pharmaceutiquement acceptables qui sont appropriés à la fabrication des comprimés.Ces excipients peuvent par exemple être des diluants inertes, par exemple du carbonate de calcium, du carbonate de sodium, du lactose, du phosphate de calcium ou de phosphate de sodium; des agents de granulation et de désintégration, par exemple de l'amidon de mais ou de l'acide alginique; des agents de liaison par exemple de l'amidon, de la gélatine ou de l'acacia et des agents lubrifiants par exemple du stéarate de magnésium, de l'acide stéarique ou du talc. Les comprimés peuvent être non enrobés ou bien ils peuvent être enrobés par des techniques connues pour retarder la désintégration et l'absorption dans la voie gastro-intestinale et ainsi produire un action continue sur une plus longue période. Les formules pour un usage oral peuvent également être présentées sous forme de capsules en gélatine dure où l'ingrédient actif est mélange à un diluant solide inerte, par exemple du carbonate de calcium, du phosphate de calcium ou du kaolin ou bien sous forme de capsules en gélatine molie où l'ingrédient actif est mélangé à un fluide huileux, par exemple de l'huile d'arachide, de la paraffine liquide ou de l'huile d'olive. Les suspensions aqueuses contiennent le composé actif en mélange avec des excipients appropriés à la fabrication des suspensions aqueuses . De tels excipients sont des agents de suspension, par exemple la carboxyméthylcellulose de sodium, la méthylcellulose, lthydroxypropylméthyl- cellulose, l'alginate de sodium, la polyvinylpyrrolidone, la gomme adragante et la gomme acacia ; des agents dispersants ou mouillants peuvent être un phosphatide naturel, par exemple de la lécithine ou bien des produits de condensation d'un oxyde d'alcoylène avec des acides gras, par exemple du stéarate de polyoxyéthylène ou bien des produits de condensation de l'oxyde d'éthylène avec des alcools aliphatiques à chaîne longue,par exemple l'heptadécaéthylèneoxycétanol,ou bien des produits de condensation d'oxyde d'éthylène avec des esters partiels dérivés d'acides gras et d'un hexitol , par exemple le monooléate de polyoxyéthylène sorbitan ou bien un produit de condensation d'oxyde d'éthylène avec des esters partiels dérivés d'acides gras et d'anhydrides d'hexitol, par exemple le monooléate de polyoxyéthylène sorbitan. Lesdites suspensions aqueuses peuvent également contenir un ou plusieurs conservateurs , par exemple du p-hydroxybenzoate d'éthyle ou de n-propyle, un ou plusieurs agents colorants , un ou plusieurs agents aromatisants et un ou plusieurs agents édulcorants, comme le saccharose, la saccharine, ou bien le cyclamate de sodium ou de calcium. Les poudres et granules dispersibles appropriés à une préparation d'une suspension aqueuse par l'addition d'eau donnent l'ingrédient actif en mélange avec un agent dispersant ou mouillant , un agent de suspension et un ou plusieurs conservateurs. Les agents dispersants ou mouillants etles agents de suspension appropriés sont représentés par ceux déjà mentionnés. Des excipients supplémentaires , par exemple des agents édulcorants, aromatisants et colorants, peuvent également être présents. Des sirops et élixirs peuvent être formulés avec des agents édulcorants, par exemple du glycérol, du sorbitol ou du saccharose. De telles formules peuvent également contenir un émollient, un conservateur et des agents aromatisants et colorants. Les compositions pharmaceutiques peuvent avoir la forme d'une préparation stérile injectable , par exemple sous forme d'une suspension aqueuse stérile injectable. Cette suspension peut être formulée selon la technique connue en utilisant les agents dispersants ou mouillants et les agents de suspens ion appropriés qui ont été mentionnés ci-dessus. La préparation stérile injectable peut également être une solution ou suspension stérile injectable dans un diluant ou solvant non toxique et acceptable par voie parentérale, par exemple une solution dans du 1,3-butanediol. Les compositions pharmaceutiques peuvent être mises sous forme de comprimés ou autrement formulées-de façon que pour 100 parties en poids de la composition, il y ait entre 5 et 95 parties en poids de l'ingrédient actif et depréférence entre 25 et 85 parties en poids de l'ingrédient actif. La forme de dose unitaire contiendra généralement entre environ 100 mg et environ 590 mg de l'ingrédient actif de la formule indiquée ci-dessus. A la description de la formule ci-dessus, il est apparent que les compositions de l'invention peuvent être administrées par voie orale ou parentérale. Le terme parentéral utilisé ici comprend injection sous-cutanée, intraveineuse , intramusculaire ou intrasternale ou bien des techniques de fusion. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention. EXEMPLE I Synthèse de la 2-(N-phényléthylamino)-5-hydroxy tétraline (PPHT) Dans une solution de 20,3 g (149 mmoles) d'acide phénylacétique dans 100 ml de benzène sec, on a ajouté 1,71 g (45 mmoles) de borohydrure de sodium. Sous une atmosphere d'azote, la température a été maintenue à environ 200C pendant 1 heure. A cette solution on a alors ajouté 1,71 g (7,8 mmoles) de 2- HBr pour donner, après travail, 540 mg d'un sel blanc de HCl. Une recristallisation dans l'éthanol éther a donné un échantillon analytique, point de fusion 205-2060C. La structure a été confirmee par analyse infrarouge, de résonance magnétique nucléaire, de spectre de masse et élémentaire. EXEMPLE II Trois systèmes d'essai in vitro ont été utilisés pour évaluer la puissance et la sélectivité de PPHT, c'est-à-dire le récepteur D-1 dans la retine de la carpe, le récepteur D-2 dans le lobe intermédiaire de la glande 3 pituitaire du rat et la liaison de H-spipérone au récepteur de dopamine contenant des fractions du corps strié du rat. Les résultats des trois essais in vitro sont montrés ci-dessous en termes de "IC50" qui est la concentration de l'agoniste requise pour inhiber la réponse biochimique de 50%. Lobe inter- Rétine de Inhibition de médiaire poisson la liaison de Composé récepteur D-2 récepteur D-1 3H-spipérone IC50 tpM) ICs? (!JM) IC50 perone PPHT 0,04 3,7 3 Dopamine 10,0 10,0 300 Apomorphine 1,5 1,5 57 Les résultats de l'étude montrent que PPHT est un agoniste récepteur D-2 sélectif très puissant. En effet, les études ci-dessus montrent que PPHT est environ 40 fois plus puissant que l'apomorphine agoniste de dopamine et 250 fois plus puissant que la dopamine au récepteur D-2. En ce qui concerne la sélectivité, les études ci-dessus montrent que PPHT est a peu près 100 fois plus active sur le récepteur D-2 que sur le récepteur D-1 contrairement à la dopamine et à l'apomorphine qui ont la même activité sur les récepteurs D-1 et D-2. R E V E N D I C A T I O N S REVENDICATIONS 1.- Composition thérapeutique pour le traitement de la maladie de Parkinson caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace et anti-parkinsonienne d'une composition contenant, comme ingrédient actif, de la 2- (Nphényléthyl-N-propylamino) -5-hydroxytétraline ou son sel ou ester acceptable en pharmacie, 2.- Composition thérapeutique pour la stimulation sélective des récepteurs de dopamine D-2 chez les êtres humains, caractérisée en ce qu'elle comprend comme ingrédient actif de la 2- (N-phénykéthyl-N-propylamino) -5-hydroxytétra- line ou son sel ou ester acceptable en pharmacie. 3.- Procédé de production d'une composition pharmaceutique utile au traitement de la maladie de Parkinson caractérisée en ce qu'il consiste à combiner une quantité efficace èt anti-parkinsonienne d'une composition contenant, comme ingrédient actif, de la 2- (N-phényléthyl-N-propylamino)5-hydroxytétraline ou son sel ou ester acceptable en pharmacie, à un véhicule acceptable en pharmacie.