Brevet FR2562896A1 — publié le 19851018

La présente invention est relative à un procédé de préparation de dérivés de 3-exométhylènecéphame et plus particulièrement à un procédé de préparation de déri- vés de 3-éxométhylènecéphame représentés par la formule ci- après, 0O N (I) N COOR dans laquelle R1 est un radical arylacétylamino, aryloxyacéty- lamino, acétylamino hétérocyclique ou imido et R est un groupe protecteur pour le groupe carboxy. Le dérivé de 3-exométhylènecéphame repré- senté par la formule (I) est un composé connu important en tant qu'intermédiaire pour la synthèse d'antibiotiques de type céphalosporine (voir "Recent Advances in the Chemistry of $-Lactam Antibiotics", The Royal Society of Chemistry, Burinton House, London, p. 15). On sait préparer des dérivés de 3-exométhy- lènecéphame de formule (I) en effectuant une conversion chimique de la céphalosporine C naturelle, ou bien en déri- vant le composé à partir de la pénicilline. Le premier pro- cédé présente l'inconvénient que la céphalosporine naturelle servant de matière de départ est une substance coûteuse et n'est pas facilement disponible, si bien que le dernier procé- dé,avantageux en ce que la matière de départ est disponible de façon peu coûteuse, est largement mis en oeuvre. On connait le procédé représenté par le schéma de réaction ci-après, en tant que procédé typique pour la préparation des dérivés de 3-exomgthylènecéphame de formule (I) à partir de la pénicil- line. Conformément à ce procédé, on soumet le S-oxyde de la pénicilline (II) à une chloration avec ouverture du cycle en présence de N-c. lorosuccinimide, puis on effectue une réaction de cyclisation sur le dérivé d'azétidinone (III) résultant en présence de chlorure stannique pour obtenir le dérivé S-oxyde de 3-exométhylènecéphame (IV) que l'on réduit en dérivé de 3-exométhylènecéphame (I) recherché, en présence d'un composé du phosphore trivalent (S. Kudolja et coll, J. Am. CHem. Soc., 98, 5040 (1976). 3 - 3 R S décomposition thermique R SCl N-chlorosuccinimide Ot CoOR O 4 0V-', CGOOR4 COOR4 (II) (III) o 3 3 R S R S SnC14 PBr3 - 4. - 4 O NN COOR 00R4 (IV) (I) o R3 est un radical phtalimido ou phénoxyacétylamino et R4 est un groupe méthyle ou p-nitrobenzyle. Cependant, le procédé ci-dessus requiert au moins une quantité molaire équivalente de N-chlorosuccinimide pour effectuer la chloration avec ouverture du cycle du S-oxyde de la pénicilline (II), au moins une quantité molaire équivalente de chlorure stannique pour la réaction de cycli- sation du dérivé d'azétidinone (III) résultant et encore une importante quantité de composé du phosphore trivalent pour réaliser la réduction du dérivé S-oxyde de 3-exométhy-. lènecéphame (IV) obtenu. Les réactifs utilisés dans ces réactions doivent être manipulés avec soin, les résidus de réaction sont nocifs et ne peuvent pas être rejetés sans trai- tement supplémentaire préalable. Le procédé n'est donc pas satisfaisant à l'échelle industrielle. La présente invention a donc pour objet de fournir un procédé avantageux à l'échelle industrielle, pour la préparation de dérivés de 3-exométhylènecéphame. La présente invention fournit aussi un procédé de préparation des dérivés de 3-exométhylènecéphame à partir d'une matière facilement disponible, avec des rendements élevés, une grande pureté et selon une procédure de réaction simple. La présente invention a pour autre objet de fournir un procédé de préparation des dérivés de 3-exométhy- lènecéphame, ne mettant pas en oeuvre des réactifs ou des catalyseurs difficiles ou dangereux à manipuler. La présente invention fournit de plus un procédé de préparation de dérivés de 3-exométhylènecéphame qui n'im- plique pas le problème du traitement nécessaire avant le rejet des résidus de réaction. La présente invention fournit un procédé de préparation d'un dérivé de 3exométhylènecéphame (I), par électrolyse dans un mélange d'un solvant organique hydrophile et d'eau, d'un composé de 3-halométhylcéphèmà représenté par la formule ci-après: i X (V) COOR dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis plus haut et X est un atome d'halogène. Au cours de ses recherches, la demanderesse a essayé d'électrolyser un composé de 3-halométhylcéphème sous forme d'une solution aqueuse d'un acide ou d'un sel soluble dans l'eau de ce composé. Conformément à ce procédé, cepen- dant, on n'obtient un dérivé de 3-exométhylènecéphame qu'avec un très faible rendement et avec un sous-produit qui est un dérivé de 3méthylcéphème. Ensuite, elle a électrolysé un composé de 3-halométhylcéphème sous forme d'un ester inso- luble dans l'eau représenté par la formule (V), dans un mélange d'un solvant organique hydrophile et d'eau et elle a cons- taté avec surprise que le procédé électrolytique fournit un dérivé de 3exométhylènecéphame (I) ayant une bonne stabilité et une pureté élevée, avec un grand rendement. Conformément au procédé de la présente inven- tion, on peut préparer le dérivé de 3-exométhylênecéphame (I) désiré à partir d'un composé de 3-halométhylcéphème (V) dis- ponible facilement, avec une grande pureté et en un rende- ment élevé, par une simple procédure de réaction et également par unesimple procédure d'isolation. De plus, le procédé de la présente invention ne requiert pas de réactifs ou de cata- lyseurs qui sont difficiles à manipuler ou nocifs et il peut donc être réalisé selon une procédure de réaction simple, n'impliquant pas le problème du traitement du résidu de réaction avant son rejet. Les composés de 3-halométhylcephème représentés par la formule (V) et utiles comme matières de départ dans le procédé de la présente invention, sont tous des composés connus et ils peuvent être préparés facilement à partir de la pénicilline (Shigeru Torii et coll., Tetrahydron Letter, 23, 2187 (1982). Les groupes représentés par R1 dans la for- mule (V) comprennent les radicaux arylacétylamino, aryloxy- acétylamino, imido et acétylamino hétérocyclique. On connait ces groupes en tant que substituants en position 7 pour la céphalosporine ou en tant que substituants en position 6 pour la pénicilline et les groupes représentés par R1 dans la formule (V) comprennent tous ces substituants. Plus spé- cifiquement, d'utiles groupes arylacétylamino comprennent ceux qui portent éventuellement des substituants sur le cycle aryle et ceux qui sont éventuellement substitués en position a de la partie acétyle. Des substituants placés sur le cycle aryle sont par exemple, un radical hydroxy, alcoxy inférieur, un atome d'halogène et similaire. Des substituants de la partie acétyle sont par exemple, des groupes amino, sulfonyle, hydroxy, formyloxy, carbamoyle et similaires. Des groupes arylacétylamino préférés sont des groupes phénylacétylamino portant éventuellement ces substituants. Des exemples spéci- fiques de ceux-là sont les groupes phénylacétylamino, phényl- glycylamino, p-hydroxyphénylglycylamino ou un groupe N-acyle de ceux-ci, a-sulfonylphénylacétylamino, a-hydroxyphénylacéty- lamino, a-formyloxyphénylacétylamino, a-carbamoylphényl- acétylamino, p-méthoxyphénylacétylamino, p-chlorophénylacétyl- amino, p-hydroxyphénylacétylamino, c-naphtylacétylamino, 0-naphtylacétylamino, etc... On préfère les groupes phényl- acétylamino, phénylglycylamino, p-hydroxyphénylglycylamino, asulfonylphénylacétylamino, a-hydroxyphénylacétylamino, a-formyloxyphénylacétylamino, p-hydroxyphénylacétylamino, etc.. Des groupes aryloxyacétylamino utiles comprennent ceux dont le cycle aryle est éventuellement substitué. Des substituants sur le cycle aryle sont par exemple, un atome d'halogène, un radical alcoxy inférieur ou similaire. Des groupes aryloxy- acétylamino préférés sont par exemple, des groupes phénoxy- acétylamino portant éventuellement ces substituants. Des exemples spécifiques de ceux-là sont les groupes phénoxy- acétylamino, p-chlorophênoxyacétylamino, p-bromophénoxyacétyl- amino, p-mTnthoxyphénoxyacétylamino, etc.. On préfère les groupes ph6noxyac étylamino, p-méthoxyphénoxyacétylamino, etc.. Des groupes acétylamino hétérocycliques utiles comprennent ceux dont le cycle hétérocyclique et la partie acétyle en position a sont éventuellement substitués. Des substituants du cycle hétérocyclique sont par exemple, les groupes amino, amino substitué, alcoyle, alcoyle substitué et similaires. Des substituants de la partie acétyle sont par exemple, les groupes amino, amino substitué, imino, imino substitué et similaires; Des cycles hétérocycliques préférés sont par exem- ple les cycles tétrazole, thiényle, thiazole, furyle, etc.. Des exemples spécifiques de ceux-ci sont les cycles tétrazo- lylacétylamino, thiénylacétylamino, 2-aminothiazolylacéty- lamino, furylacétylamino, a-hydroxyimino-2-aminothiazolyl- acétylamino, a-méthoxyimino-2-aminothiazolylacétylamino a-(1-carboxy-l-méthyléthoxy)imino-2-aminothiazolylacétyla- mino, a-méthoxyiminofurylacétylamino, etc... On préfère en particulier les cyles tétrazolylacétylamino, a-hydroxyimino-2-aminothiazolylacétylamino, a-méthoxyimino- -2-aminothiazolylacétylamino, a- (1-carboxy-l-méthyléthoxy)- imino-2-aminothiazolylacétylamino, a-méthoxyiminofurylacéty- lamino, etc... Des groupes imido utiles sont par exemple, les radicaux succinimido, phtalimido et imido ayant deux groupes acyles substitués sur le groupe amino, comme les radicaux di(phénylacétyl)amino, di(phénoxyacétyl)amino, etc.. On préfère en particulier les groupes succinimido, phtali- mido, di(phénylacétyl)amino, di(phenoxyacétyl)amino, etc... Les groupes protecteurs décrits par Theodora W. Greene dans "Protective Groups in Organic Synthesis", Chapitre 5 sont utilisables pour protéger la fonction carbo- xy et sont représentés par R2 dans la formule (V). Des grou- pes protecteurs utiles sont par exemple, des radicaux méthyle, éthyle, propyle, ter-butyle et autres groupes alcoyles infé- rieurs analogues; méthoxyméthyle, méthoxyéthoxyméthyle, i-propoxyméthyle et autres groupes alcoxyalcoyle inférieur analogue; 1-méthoxycarbonyl-2oxopropyle et groupe analogue représenté par la formule R5CO dans laquelle CH R6CO/ R5 et R6 sont respectivement des groupes alcoyle inférieur et alcoxy inférieur); benzyle, o-nitrobenzyle, p-nitrobenzyle, o,p-dinitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, triméthoxybenzyle, tri- méthoxydichlorobenzyle, pipéronyle et groupe benzyle analogues portant éventuellement un substituant sur le groupe phényle; diphénylméthyle, bis(p-méthoxyphényl)méthyle, ditolylméthyle, phényl-pméthoxyphénylméthyle, trityle, a-diphényléthylé a-p-méthoxyphényléthyle et groupe analogue mono-, di- ou triphénylalcoyle portant éventuellement un substituant sur le groupe phényle, phênacyle, p-bromophénacyle et groupe phénacyle analogue portant éventuellement un substituant sur le groupe phényle; benzyloxyméthyle; cumyle; fluorênyle, etc.. Parmi ces groupes, on préfère en particulier les radi- caux ter-butyl, méthoxyméthyl, méthoxyéthoxyméthyle, 1-métho- xycarbonyl-2-oxopropyle, benzyle, p-nitrobenzyle, p-méthoxy- benzyle, diphénylméthyle, phénacyle, benzyloxyméthyle etc.. Des exemples d'atome d'halogène représenté par X dans la formule (V) sont les atomes de chlore, de brome, d'iode et similaire. Conformément à la présente invention, il est essentiel que le composé de 3halométhylcéphème de formule (V) soit électrolysé dans un mélange d'un solvant orgatnique hydrophile et d'eau. On utilise les solvants organiques hydrophiles qui dissolvent la matière de départ, c'est-à- dire le composé de 3-halométhylcéphème (V) et qui sont stables dans les conditions de la réaction. Des solvants organiques utiles sont, par exemple, des éthers comme le tétrahydro- furanne, le dioxanne et l'éther diêthylique, des nitriles comme l'acétonitrile et le butyronétrile, des alcools comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, l'alcool ter-butylique et l'éthylène glycol, des cétones comme l'acé- tone, la méthyl éthyl cétone et la diéthylcétone, le diméthyl- formamide, le diméthylsulfoxydeF etc... Ces solvants orga- niques hydrophiles peuvent être utilisés seule ou en mélange d'au moins deux de ceux-ci. De plus, on peut employer ces solvants organiques hydrophiles en mélange avec des solvants organiques hydrophobes, dans la mesure o l'utilisation de ces derniers n'altère pas la compatibilité des premiers avec l'eau. Le rapport du solvant organique hydro- phile à l'eau n'est pas limité avec précision, mais il est variable en fonction de la nature de la matière de départ, c'est-à-dire du composé de 3-halométhylcéphème (V), etc.. En général, cependant, le rapport du premier au dernir est d'envi- ron 100:1 à environ 1:10, de préférence d'environ 20:1 à environ 1:5 en poids. La quantité de mélange du solvant orga- nique hydrophile et d'eau à mettre en oeuvre varie en fonction de la nature du composé de 3-halométhylcephème servant de matière de départ et elle n'est pas limitée particulièrement. Habituellement, cependant, le mélange est utilisé à raison d'environ 0,3 à environ 1000 fois de préférence d'environ 0,5 à 500 fois la quantité en poids du composé (V). On ajoute un électrolyte support au système de réaction, lorsqu'on conduit la réaction électro- lytique conforme à la présente invention. On peut utiliser une large variété d'électrolytes supports connus jusqu'à main- tenant dans l'art, De tels électrolytes sont par exemple, des sels de métal alcalin d'acide perchlorique, comme LiClO4 et NaClO4, des sels de métaux alcalino-terreux d'acide perchlorique comme Mg(C104)2, des sels d'ammonium d'acide perchlorique comme NH4C104, (CH3)4NC104, (C2H5)4NC104, des sels de métal alcalin d'acides borofluorique comme LiBF4 et NaBF4, des sels de métal alcalin d'acides halohydriques comme NaCl, des sels d'ammonium d'acides halohydriques comme NH4C1 et NH4Br, des sels d'ammonium d'acide sulfurique comme NH4HS04 et (NH4)2S04, des sels de métal alcalin d'acides sulfoniques comme le p-toluènesulfonate de sodium et le p-toluènesulfonate de lithium, etc... Parmi ces électrolytes supports, on préfère LiClO4, NaC104, Mg(C104)2, NH4C104, (CH3)4NC104, (C2H5)4C104, etc... Conformément à la présente invention, on peut utiliser ces électrolytes supports seuls ou en mélange, d'au moins deux d'entre eux. La quantité de cet électrolyte à utiliser n'est pas limitée avec précision, mais elle est variable avec la nature de solvant utilisé, etc.. En général, la quantité est d'environ 0,1 à environ 10 % en poids, de préférence environ 0,1 à environ 5 % en poids, par rapport au solvant. La réduction électrolytique conforme à la pré- sente invention peut être effectuée dans une cellule unique non séparée ou dans une cellule à séparation, dans laquelle les chambres anodique et cathodique sont séparées par une cloison. On peut utiliser ici des électrodes qui sont large- ment utilisées pour des réactions électrolytiques habituelles. Plus spécifiquement, des matériaux utiles pour l'anode sont par exemple le platine, l'acier inoxydable, le carbone, l'oxyde de fer, du titane ayant subi un traitement de surface etc... Des matières convenables pour la cathode sont par exemple le zinc, le plomb, le cuivre, le nickel, l'acier inoxydable, le platine, le carbone, ect... L'électrolyse effectuée conformément à la présen- te invention peut avoir lieu à potentiel constant ou courant constant. Cependant, du point de vue de l'appareil et de la facilité de l'opération, il est souhaitable d'utiliser le procédé électrolytique à courant constant. La densité de courant est habituellement d'environ 1 à 500 mA/cm2, de préférence d'environ 5 à 500 mA/cm. L'électrolyse est réali- sée généralement à une température d'environ -10 à 50 C, de préférence d'environ O à 30 C. La quantité d'électricité à envoyer n'est pas limitée avec précision, mais elle est variable avec le type de cellule mis en oeuvre, la nature de la matière de départ, c'est-à-dire du composé de 3-halo- méthylcephème (V), la nature du solvant à utiliser, etc... En général, la quantité est d'environ 2 à 10 F, de préférence d'environ 2 à 7 F, par mole de matière de départ. Lorsque la quantité ci-dessus d'électricité a été envoyée, la réaction est achevée. Lorsque la réaction électrolytique est achevée on concentre la solution électrolytique, puis on la soumet à un procédé d'extraction habituel, ce qui fournit le dérivé de 3-exométhylènecéphame (I) désiré, sous forme de produit prati- quement pur. Le produit peut éventuellement être purifié par une méthode classique comme la recristallisation, une chroma- tographie sur colonne ou similaires. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complé- ment de description qui va suivre qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne consti- tuent en aucune manière un limitation. Des exemples illustrent davantage la présente invention. "Ph" représente le groupe phényle. Exemple i O \\cCHC0ONH S > ci COOCH2-F OCH3 253 _CH2CONH, S N COOCH2 - 0OCH3 On prépare une cellule à séparation tubulaire en forme de H, dans laquelle les chambres anodique et cathodique sont séparées par un filtre en verre. Les chambres anodique et cathodique reçoivent une solution préparée à partir de 12 ml de tétrahydrofuranne, 3 ml d'eau, 330 mg de LiC104 et 467 mg de NH4CiO4. On place 51 mg de 7-phénylacêtamido-3-chloro- méthylcéphèm-4-carboxylate de p-méthoxybenzyle dans la chambre cathodique et l'on obtient une solution uniforme en agitant. Ensuite, on dispose une anode en platine (aire superficielle de 1,5 cm2) et une cathode en plomb (aire superficielle de 1,5 cm2). On soumet alors la solution à une électrolyse, à une densité de courant constante de 6,6 mA/cm2, à la tempéra- ture ambiante pendant 85 minutes en faisant passer 5 F/mole d'électricité. On soutire ensuite la solution électrolytique de la chambre cathodique et on la distille sous vide pour chasser les solvants. Le résidu est soumis à une extraction avec l'acétate d'éthyle et l'extrait est lavé avec une solu- tion aqueuse saturée de chlorure de sodium à deux reprises, puis séché sur sulfate de sodium anhydre. L'extrait est alors concentré sous vide et fournit des cristaux blancs. Les cristaux bruts obtenus sont soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice et donnent ainsi 41,1 mg (rendement 87 %) de 7-phénylacêtamido-3-exométhylène- cépham-4-carboxylate de p-méthoxybenzyle sous forme de pro- duit pur. La Tableau I indique les résultats de l'analyse RMN du produit obtenu. Exemples 2 à 8 On suit la procédure qui est décrite dans l'exem- ple 1 en remplaçant les électrodes par celles qui sont énumérées dans le Tableau I. Les résultats de l'analyse RMN des produits concordent avec le résultat qui est fourni par le produit de l'exemple 1. TABLEAU I Exemple Anode Cathode Rendement (%) 2 Carbone Plomb 90 3 Carbone Cuivre 85 4 Platine Cuivre 93 Platine Nickel 85 6 Carbone Carbone 85 7 Platine Carbone 88 8 Platine Zinc 86 E.emples 9 à 16 On suit la procédure qui est décrite dans l'exem- ple 1 en modifiant certaines conditions par celles qui sont indiquées dans le Tableau II. Les résultats de l'analyse RMN des produits concordent avec le résultat qui est fourni par le produit de l'exemple 1. THF représente le tétrahydrofuranne. TABLEAU II Exemple Solvant (ml) Quantité d'électri- Rerment (%) cité (F/mole 9 CH3CN (12), H20 (3), 7,0 95 C2H50H (0.5) THF (12), H20 (3), 5X0 85 C2H5CH (0.5) il Dioxane (12), H20 (3) 6,0 86 12 CH3COOC2H5 (7), THF (5), 8>0 92 H2 0 (3) 13 CH3CN (10), H20 (3), 5j0 87 THF (2), t-C4H9OH (0.5) - 14 THF (11), H20 (3), 5,0 88 Acetone (1), C2H50H (0.5) 15 THF (10), H20 (20) 5,0 86 16 THF (10), H20 (10) 5,0 88 Exempleà 17 à 19 On suit la procédure qui est décrite dans l'exem- ple 1 en modifiant certaines conditions par celles qui sont indiquées dans le Tableau III. Les résultats de l'analyse RMN des produits concordent avec le résultat qui est fourni par le produit de l'exemple 1. TABLEAU III Exemple Sel support (mg) Quantité d'élec- e (%) tricité (F/mole) 17 NaC104 (300), 7,0 85 (C2H5)4NC104 (550) 18 LiC104 (300), 6,0 86 (CH3)4NC104 (520) 19 Mg(C104)2 (330), 7,5 90 NH4C104 (530) Exemples 20 à 29 On répète la procédure qui est décrite dans l'exem- ple 1 si ce n'est que l'on utilise le composé et la quantité d'électricité indiqués dans le Tableau IV pour obtenir le produit dêsiré. Le Tableau V indique les résultats obtenus. z -HRODZ HD S o' 06 0 ç X z lHDlld- 4oi-dH3 9z 68 0 S 10 ID3dOúi- -HNOoZoO t 58 0 s; I -ZHD-4d-ZON-d-tHNODZIlD0OId Z orI 16 8 1 H-d-ZON-d HNOzIDOqd Z 88 0' 9 D1 -ZH-d-Oú-d -HNOzHOM ZZ 58 L 'S AS =HD-&'-O}ItD-d HNODZHDOd Z +/6 5 ' I -ZHD-Hd-OúHD-d-HNODZHMtdoz (%Z) (olou/,i)X s --ôe) quaumopugl91:]T:a]_al aldwo __dx_ p9:IT:Iun (i)91nuLnto AI VaILL TABLEAU IV (suite) Formule. (V) Quantité d' Exemple electricit Rendement R R2 X (F/molè) (X) o0 27, p-CH30-PhCH2- Cl 510 93 o o I 28 N- CH3- Br 5,0 92 o PhCl{2CONH- PhCH 2- C1 5J 0 91 ro oe o os Exemple 30 * On suit la procédure qui est décrite dans l'exem- ple 1 si ce n'est que l'on utilise 510 mg de 7-phénylacétamido- -3-chlorométhylcéphèm-4-carboxylate de p-méthoxybenzyle pour obtenir le 7phénylacétamido-3-exométhylènecépham-4-carboxy- late de p-méthoxybenzyle avec un rendement de 87 %. Le résultat de l'analyse RMN concorde avec le résultat fourni par le produit préparé dans l'exemple 1. o LM4 (118 'W) +8'8-06g9 (HLu 'U) OL0' -0oS HNOZ S o,, ' (11 '8);8ú' (llZ 'aiib) LS ú-Z cfld-zoN-d (H8 'o) Zg.L-OL'9 (ll' b) Z9gt (HI 'P) úç'(HS 'u) SZ_ -O0ú -HNODZH1D- S (H 's) 18'ú '(HZ ' av) ç 'E -Z HMdM-0ú i-d (1101 'u) 5(28-08 9 (HI 'b) L dl ' (119 'W) Op' S-OZ S (HZ 'S) 7S9I7 '(HZ5) Z8E -Z HDd- joN-d -HNOD3ZH30qd -l (H1t 'w) iL-çe'9 '(H11 'b) g9tç (H9 'w) Z# -80tg' '(HZ 's) lT 9 (}1's) 6L'; '(HZ 'avb) cú;1 -lhqd- OlOdHNHM (HS 'sq) LtL '(HZ 'P) úIt '1(HZ 'P) 8Lr9 (ll 'P) 0t9 '(HP) 0'7) OSS' '(HT 'P) OZtS (HZ '5:.ei 's) 50'5 '(1HZ 'S) L697 '(HI 's) 56 z. (Hú '8) L9'ú '(HZ '8) 91'6 '(HZ 've') OZ,ú- Hd-OcIHD-d -HHOD ZHqd (modd 'A) zI I (I) 'inm.uo. A niVS1VI& o Cu %0 Lnl -1. O I O (H18 'W) Of'8-OV'L ' (Hl ') 19' N (Hl 'P) E;t7'(HS '8) LúE ' (HZ 'V) TS'E; -'HHD4-ON-d - (tomdd ' g) N'(I) elnto dd ' g > " Z ( I) GTflUA (aTS. nvi.a Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans d'écarter du cadre, ni de la portée de la présente invention. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de dérivés de 3-exomé- thylènecéphame représentés par la formule (I) ci-après: R S 2 (1) dans laquelle R1 est un groupe arylacétylamino, aryloxyacéty- lamino, acétylamino hétérocyclique ou imido, et R est un groupe protecteur pour le radical carboxy, caractérisé en ce que l'on électrolyse un composé de 3-halométhylcéphème repré- senté par la formule, RpS - COOR2 o R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus et X est un atome d'halogène, dans un mélange de solvant organique hydrophile et d'eau. 2. Procédé suivant la revendication 1, caracté- risé en ce que le solvant organique hydrophile est un solvant qui dissout la matière de départ et est stable dans les condi- tions de la réaction. 3. Procédé suivant la revendication 1, caracté- risé en ce que le rapport du solvant organique hydrophile à l'eau dans le mélange, est d'environ 100:1 à environ 1:10 en poids. 4. Procédé suivant la revendication 3, caracté- risé en ce que le rapport du solvant organique hydrophile à l'eau dans le mélange, est d'environ 20:1 à environ 1:5 en poids. 5. Procédé suivant la revendication 1, caracté- risé en ce que le mélange de solvant organique hydrophile et d'eau est utilisé à raison d'environ 0,3 à 1000 fois la quantité pondérale de la matière de départ. 6. Procédé suivant la revendication 1, caracté- risé en ce que l'électrolyse est conduite en présence d'un électrolyte support. 7. Procédé suivant la revendication 1, caracté- risé en ce que l'électrolyse est conduite à une densité de courant d'environ 1 à environ 500 mA/cm2. 8. Procédé suivant la revendication 7, caracté- risé en ce que l'électrolyse est conduite à une densité de courant d'environ 5 à environ 50 mA/cm. 9. Procédé suivant la revendication 1, caracté- risé en ce que l'électrolyse est conduite à une température d'environ -10 à environ 50 C. 10. Procédé suivant la revendication 9, caracté- risé en ce que l'électrolyse est conduite à une température d'environ 0 à environ 30 C. 11. Procédé suivant la revendication 1, caracté- risé en ce que l'électrolyse est effectuée avec une quantité d'électricité d'environ 2 à environ 10 F par mole de matière de départ.