Brevet FR2569697A1 — publié le 19860307

La présente invention concerne des dérivés de mitomycine antibiotiques et l'utilisation de tels dérivés pour le traitement des états de maladie néoplasique chez les animaux. Mention est faite dans la présente description des brevets américains n 4 268 676 et no 4 460 599, de la demande de brevet divisionnaire américain n 264 187 du 15 Mai 1981 correspondant à la demande de brevet français n 82 08 163, et de la demande de brevet américain n 464 612 du 7 Février 1983 correspondant à la demande de brevet français n 84 01845, qui fournissent des données indispensables ou non en rapport avec la présente invention. Résumés sommairement, les brevets américains précités n 4 268 676 et no 4 460 599 indiquent l'arrière plan des recherches en cours dans le domaine de nouveaux composés utiles, qui sont de par leur structure proches des mitomycines, qui possèdent des propriétés antibiotiques, sont de toxicité faible et déploient une activité antitu- morale importante chez les animaux. Plus particulièrement, ces documents décrivent des nouveaux composés de formule I, O OI - XuCR20CHR2OC A OCR 3I a 3C 1 dans laquelle Y est de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; X est un radical thiazole-amine, un radical furfuryle-amine ou un radical de formule, R R' I I1 f-" C-R3 R dans laquelle R, R1 et R2 sont des éléments identiques ou différents choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène et les radicaux alkyles inférieurs, et R3 étant choisi parmi le groupe constitué d'alcényles inférieurs, d'haloalcényles inférieurs, d'alkynyles inférieurs, d'alkoxycarbonyles inférieurs, de thiényles, de formamyles, de tétrahydrofu- ryles et de sulfonamides de benzène. Ces brevets concernent également des produits thérapeuti- ques pour le traitement des états de maladie néoplasique chez les animaux, comprenant une quantité efficace thérapeutiquement d'un composé de formule Ia, 0 i! lil / OCH IJ' dans laquelle, Y est de l'hydrogène ou un alkyle inférieur; Z est un radical thiazole-amine, un radical furfuryle- amine, un radical cyclopropyle-amine, un radical pyridyle- amine ou un radical de formule, R4 R5 t t 7 N C-R R6 R 1 dans laquelle R4, R5 et R5 sont des éléments semblables ou différents choisis dans le groupe comportant l'hydrogène et les alkyles inférieurs, R7 étant choisi dans le groupe constitué des alcényles inférieurs, des halo-alcényles inférieurs, des alkynyles inférieurs, des alkoxycarbonyles inférieurs, des halo-alkyles inférieurs, des hydroxyalkyles inférieurs, des pyridyles, des thiényles, des formamyles, des tétrahydrofuryles, des benzyles et des sulfonamides de benzene. La demande de brevet américain n 264 187 correspondant à la demande de brevet français n 82 08 163 décrit également des composés comportant une activité antitumorale sensible ehez les animaux et répondant à la formule IIa, 0 o10 Il}1 /CH2OCNH2 I i l 0OCH3 H3C__ - NN o Y est de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et Z est un radical quinolinylamine substitué alkoxy infé- rieur, un radical pyrazolylamine cyano substitué, ou un radical thiazolamine substitué mono ou di-alkyle inférieur, ou - un radical hétérocyclique contenant de l'azote choisi dans le groupe comprenant les radicaux 1-pyrrolinyle, 1-indolinyle, N-thiazolidinyle, N-morpholinyle, 1-pipéra- zinyle et N-thiomorpholinyle, ou 1 - un radical 1-aziridinyle substitué cyano, phényle, carboxamide ou alkoxycarbonyle inférieur, ou - un radical 1-pipérazinyle substitué alkyle inférieur, formyle, ou acétylphényle, ou un radical 1-pipéridyle substitué hydroxy ou pipéridyle, ou - un radical pyridylamine alkyle inférieur, amino ou halo substitué, ou - un radical aniline carboxamido, mercapto ou méthylène- dioxy substitué, ou - un radical de formule, R I -N-R' o R est de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et R' est un radical hétérocyclique contenant de l'azote choisi dans le groupe comprenant le quinuclidinyle, le pyrazolyle, le 1-triazolyle, l'isoquinolinyle, l'indazo- lyle, le benzoxazolyle, le thiadiazolyle et le benzothia- diazolyle et les dérivés substitués alkyles inférieurs et halo de ces derniers, ou - un radical butyrolactonyle, ou - un radical adamantyle, ou - un radical phényle substitué mono-alkoxy inférieur, ou - un radical substitué alkyle inférieur choisi dans le groupe comprenant des mercapto alkyles inférieurs, les carboxy alkyles inférieurs, les mono-, di- et trialkoxy inférieurs alkyles inférieurs, des alkyles inférieurs thio-alkyles inférieurs et les dérivés substitués alkoxycarbonyles inférieurs de ces derniers, des cyano- alkyles inférieurs, des mono-, di- et tri-alkoxy inférieurs phénylalkyles inférieurs, des phényl-cyclo-alkyles inférieurs, des 1pyrrolidinyl-alkyles inférieurs, des 2569697 1 N-alkyles inférieurs pyrrolidinyl-alkyles inférieurs, des N-morpholinylalkyles inférieurs et des dialkylamines inférieures alkyles inférieurs. La demande de brevet divisionnaire américain no 464 612 révèle également des composés pour le traitement des infections néoplasiques chez les animaux de formule III a, - ' II c"2oc 2 I E3 IIIa ai3C -ls dans laquelle Y est l'hydrogène ou un alkyle inférieur et Z est: - un radical 1pyrrolidinyle hydroxy substitué ou - un radical pipéridyle substitué par un alkyle inférieur, ou - un radical 1-pipérazinyle ou - un radical aniline substitué par un groupement acétamine, acétyle, carbamide, cyano, carboxy alkyle inférieur amine, di-alkoxy inférieur, nitro, sulfamyle ou alkyle inférieur, ou R - un radical de formule,_NR1 dans laquelle R est l'hydrogène ou un alkyle inférieur et R1 est un radical hétérocyclique contenant de l'azote choisi dans le groupe comportant le tri-azolyle amino substitué, l'isothiazolyle substitué par un alkyle inférieur, le benzothiazolyle, et les dérivés nitro 1 et halo substitués de benzothiazolyle, o R1 est - un radical alkyle inférieur substitué choisi dans le groupe comportant les amino-alkyles inférieurs, les alkyles inférieurs amino-alkyles inférieurs, l'hydroxy alkyle inférieur aminoalkyle inférieur, l'hydroxy alkoxy inférieur alkyle inférieur, l'imidazolyle alkyle inférieur, l'imidazolyle alkyle inférieur nitro substitué, le mono- et di-hydroxy phényle alkyle inférieur, le pyridylamino-alkyle inférieur nitro substitué, le pipérazinyle alkyle inférieur et l'éthyle pyridyle. La synthèse et l'évaluation biologique d'une série de dérivés 7-alkoxy de la mitomycine comprenant les dérivés de la mitomycine A: 7-éthoxy, 7-npropoxy, 7-i-propoxy, 7-n-butoxy, 7-i-butoxy, 7-sec-butoxy, 7-n-amyloxy, 7-i-amyloxy, 7-n-hexyloxy, 7-cyclo-hexyloxy, 7-n-heptyloxy, 7-n-octyloxy, 7-n-décyloxy, 7-stéaryloxy, 7-(2-méthoxy) éthoxy et 7-benzyloxy, sont indiquées dans "J-Antibiotics", 33:804-809 (1980) par Urakawa, C., et al. Le dérivé 7-i-propoxy de la mitomycine B est également révélé. La plupart de ces composés présentent une activité antibacté- rienne contre les souches bactériennes Gram-positives et Gram-négatives, et une forte inhibition de croissance des cellules HeLa S-3 in vitro. Les références suivantes représentent également un arrière plan pertinent de la présente invention: Cosulich, et al: brevet américain n 3 332 944 Matsui, et al: brevet américain no 3 410 867 Nakano, et al: brevet américain n 4 231 936 Matsui, et al brevet américain no 3 429 894 Remers brevet américain n0 4 268 676 Matsui, et al brevet américain no 3 450 705 Matsui, et al: brevet americain n0 3 514 452 Imai, et al: Gann, 71:560562 (1980) La présente invention propose de nouveaux composés de formule IV,' H N IV dans laquelle: Y est de l'hydrogène ou un alkyle inférieur et X est un radical de formule-O-R, o R est: un radical alkyle inférieur substitué choisi dans le groupe constitué des mono- et di-hydroxy alkyles inférieurs, cyano alkyles inférieurs, halo alkyles inférieurs, alkyles inférieurs amino alkyles inférieurs, hydroxy alkylthio inférieurs alkyles inférieurs, hydroxy alkyldithio inférieurs alkyles inférieurs, di-alkoxy inférieurs alkyles inférieurs, hydroxy ou alkoxy inférieurs substitués alkoxy inférieurs alkyles inférieurs et cyclo alkyles substitués alkyles inférieurs; ou un radical alkynyle inférieur; ou un radical alkynyle inférieur; ou un radical hétérocyclique substitué ou non-substitué contenant de l'oxygène radical hétérocyclique choisi dans le groupe constitué des tétrahydro-furanyles ou de leurs dérivés substitués en alkyles inférieurs, des oxyranyles substitués en alkyles inférieurs, des dioxolanyles substitués en alkyles inférieurs, des pyranyles substitués en alkyles inférieurs ou des furfuryles substitués en alkyles inférieurs. 1 La présente invention concerne également des compositions thérapeutiques et des compositions pharmaceutiques comportant une quantité efficace thérapeutiquement d'un composé de formule IV. A moins que l'on indique le contraire, le terme "inférieur" appliqué aux radicaux "alkoxy" désigne les radicaux à chatnes droites ou branchées comportant de 1 à 8 atomes de carbone. A titre d'exemple, "alkoxy inférieur" désigne et comprend les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, heptoxy et octoxy, ainsi que les radicaux isopropoxy, t-butoxy et analogues. De même, "inférieur", appliqué à "alkyle", désigne un radical ayant de 1 à 8 atomes de carbone, et, appliqué à "alkényle" et "alkynyle", désigne un radical ayant de 2 à 8 atomes de carbone. Les dérivés de la mitomycine de l'invention sont préparés par réaction de la mitomycine A avec l'alcool choisi de façon appropriée en présence de composés d'hydroxyde de potassium ou par réaction d'un dérivé 7-hydroxy de mitomycine avec le 1-alkyl-3-aryle triazène choisi de façon appropriée en présence de chlorure de méthylène. Les réactions de préparation fournissent généralement le produit désiré sous forme d'un solide cristallin qui est facilement soluble dans l'alcool. Les compositions thérapeutiques de l'invention peuvent être administrées en quantités efficaces d'un ou plusieurs des composés de formule IV, comme produit actif, avec des diluants, adjuvants et supports souhaités pharmaceutique- ment acceptables, à un animal souffrant d'un état de maladie néoplasique. Des formes de dose unitaire des composés administrés, selon l'invention, peuvent être comprises entre environ 0,001 et environ 5,0 mg et, de préférence, entre environ 0,004 et environ 1,0 mg, des composés. De telles quantités de dose unitaire peuvent être 2J69697 1 administrées pour procurer une dose journalière comprise entre environ 0,1 et environ 100 mg par kg, et, de préférence, entre environ 0,2 et environ 51,2 mg par kg, de poids de corps de l'animal traité. L'administration parentérale, et plus particulièrement l'administration intrapéritonéale, est la méthode préférée pour mettre en oeuvre les compositions de l'invention. D'autres aspects et avantages de la présente invention deviendront évidents dans la description détaillée qui va suivre. Les exemples 1 à 21 suivants, décrivant la préparation de certains composés actuellement préférés de l'invention, sont donnés simplement dans des buts d'illustration et ne doivent pas être considérés comme limitant l'invention. A moins que l'on indique le contraire, toutes les réactions sont menées à température ambiante (20 C), sans apport de chaleur. A moins que l'on indique le contraire, tous les processus de chromatographie en couches minces (CCM) utilisés pour vérifier l'évolution des réactions impliquent l'utilisation d'une plaque de gel de silice préenduite et un mélange d'acétone et de chloroforme (1:1 en volume) comme solvant de développement. EXEMPLE 1 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-(allyloxy)-azirino (2',3':3,4) pyrrolo (1,2-a) indole-4,7-dioneméthyle, carbamate Une solution de mitomycine A (100 mg ou 0,286 mmole) dans 4 mi d'alcool allylique est agitée, à température ambiante et sous atmosphère d'azote, pendant 45 minutes avec 500 mg d'une solution à 1,6 % d'hydroxyde de potassium (KOH) 1 dans l'alcool allylique. Le mélange réactionnel est décomposé avec un excès de neige carbonique tandis que l'on immerge le flacon dans un bain d'eau à température ambiante. Il est alors isolé sur une plaque de gel de silice en utilisant de l'éther, qui permet l'élution de l'alcool allylique vers l'extrémité supérieure de la plaque (la plaque est développée plusieurs fois), puis par un mélange CHCl3-acétone (1:1) qui permet l'élution du produit. Ce processus donne 45 mg (42%) du composé souhaité, ayant un point de fusion de 106-111 C (décomposi- tion) et présentant l'analyse suivante: RMN (CDCl3,TS) 'd' valeurs en ppm. Disparition d'un singulet à 4,02 dû au groupe 6-méthoxy dans la mitomycine A et apparition de nouveaux signaux à 4,4 - 4,85 (m,4), 5,15 - 5,3 (dd,l), 5,3 - 5,5 (dd,l) et ,8 - 6,2 (m.l). EXEMPLE 2 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-(propargyloxy)-azirino(2',3':3,4) pyrrolo(1,2-a) indole-4,7dione-méthyle,carbamate Une solution de mitomycine A (100 mg ou 0,286 mmole) dans 4 ml d'alcool propargylique est agitée, à température ambiante et sous atmosphère d'azote, pendant 45 minutes avec 500 mg d'une solution à 1,6 % de KOH dans l'alcool propargylique. Le mélange réactionnel est décomposé avec de la neige carbonique en excès, tandis que l'on immerge le flacon dans un bain d'eau à température ambiante. Il est alors isolé sur une plaque de gel de silice en utilisant de l'éther, qui permet l'élution de l'alcool propargylique jusqu'au sommet de la plaque (la plaque est développée plusieurs fois), puis par un mélange CHCL3-acétone (1:1) 23696 7 1 1 1 qui permet l'élution du produit. Ce processus donne 33 mg (31 %) du composé souhaité, ayant un point de fusion de 77-80 C (décomposition) et présentant l'analyse suivante: RMN (CDC13,TS) 'e' valeurs en ppm. Disparition d'un singulet à 4,02 dû au groupe 6-méthoxy dans la mitomycine A et apparition d'un groupe de pies à 4,5 - 4,9 (m,4) et d'un singulet à 2,5. EXEMPLE 3 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl -6-(cyclobutylméthoxy)-azirino (2',3':3,4) pyrrolo (1,2-a) indole4,7-dione-méthyle, carbamate Une solution de mitomycine A (64 mg) dans 4 ml de cyclobutane méthanol est agitée, à température ambiante et sous atmosphère d'azote, pendant 45 minutes avee 500mg d'une solution à 1,6 % de KOH dans du cyclobutane méthanol. Le mélange réactionnel est décomposé avec de la neige carbonique en excès, tandis que l'on immerge le flacon dans un bain d'eau à température ambiante. Il est alors isolé sur une plaque de gel de silice en utilisant de l'éther, qui permet l'élution du cyclobutane méthanol vers la partie supérieure de la plaque (la plaque est développée plusieurs fois). Cette procédure donne 21,5 mg (29 %) du composé souhaité, ayant un point de fusion de 83-88oC (décomposi- tion) et présentant l'analyse suivante: RMN (CDCl3,TS) '8' valeurs en ppm. Disparition du singulet à 4,02 et apparition de nouvelles bandes à 3,9 - 4,4 (m,3) et 1,65 - 2,10 (s,7). EXEMPLE 4 lla,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymnéthyl)-8a méthoxy-5- méthyl-6- (2-(2-éthoxy)éthoxy)éthoxy) -azirino (2',3':3,4) pyrrolo(1,2-a) indole-4,7-dione-méthyle carbamate Une solution de mitomycine A (100 mg ou 0,286 mmole) dans 4 ml de diéthylène glycol monoéthyle éther est agitée, à température ambiante et sous atmosphère d'azote, pendant 45 minutes avec 480 mg d'une solution de KOH à 1,6 % dans du diéthylène glycol monoéthyle éther. Le mélange réactionnel est décomposé avec de la neige carbonique en excès, tandis que l'on immerge le flacon dans un bain d'eau à température ambiante. Il est alors isolé sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange CHCl3-MeOH (9:1) comme solvant. La purification finale est réalisée par chromato- graphie préparative en couches minces sur du gel de silice avec un mélange de CHCl3- MeOH (9:1). Ce processus donne 80 mg (62 %) du composé souhaité, ayant un point de fusion de -143 C (décomposition) et présentant l'analyse suivante: RMN (CDCl3,TS) '1' valeurs en ppm. Disparition d'un singulet pointu à 4,02 et apparition de pics à 4,15 (m,2), 3,45 - 3,9 (m,11) et 1 - 1,6 (t,3). EXEMPLE 5 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-(tétrahydrofurfuryloxy)-azirino (2',3':3,4)pyrrolo 1,2-a)indole4,7-dione-méthyle, carbamate Une solution de mitomycine A (100 mg ou 0, 286 mmole) dans 4 ml d'alcool tétrahydrofurfuryle est agitée, à température ambiante et sous atmosphère d'azote, pendant 45 minutes avec 480 mg d'une solution à 1,6 % de KOH dans l'alcool 1 tétrahydrofurfuryle. Le mélange réactionnel est décomposé avec de la neige carbonique en excès, tandis que l'on immerge le flacon dans un bain d'eau à température ambiante. On soumet le produit à une chromatographie dans une colonne de gel de silice en utilisant un mélange de CHC13-MeOH (9,5:0,5) comme solvant. La purification supplémentaire du produit est réalisée par chromatographie préparative en couches minces (gel de silice, CHCl3 - MeOH 9,5:0,5). Ce processus donne 72 mg (60%) du produit souhaité ayant un point de fusion de 128-133 C (décomposi- tion) et présentant l'analyse suivante: RMN (CDCl3,TS) '5' valeurs en ppm. Disparition d'un singulet à 4,02 ppm et apparition de nouveaux pics à 4,2 - 4,35 (d,2), 4,00 - 4,2 (m,l), 3,7 - 3,9 (t,2), 1,75 - 2,00 ppm (s,7). EXEMPLE 6 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5 -méthyl-6-(4-(2,2diméthyl-1,3-dioxolanyl) méthoxy)-azirino (2',3':3,4)pyrrolo(1,2-a)indole4,7-dione-méthyle, carbamate Une solution de mitomycine A (100 mg ou 0, 286 mmole) dans 4 ml de 2,2-diméthyl-1,3-dioxolane est agitée, à tempéra- ture ambiante et sous atmosphère d'azote, pendant 45 minutes avec 480 mg une solution à 1,6 % de KOH dans de la 2,2-diméthyl-1,3 -dioxolane. Le mélange réactionnel est décomposé avec de la neige carbonique en excès, tandis que l'on immerge le flacon dans un bain d'eau à température ambiante. Le produit est d'abord isolé dans une colonne de gel de silice, puis sur une plaque de gel de silice en utilisant un mélange de CHC13acétone (7:3) comme système solvant dans les deux isolations. Ainsi, 38 mg (30%) du 1 produit souhaité est produit, ayant un point de fusion de 136-138 C (décomposition) et présentant l'analyse suivante: RMN (CDC13,TS) '5' valeurs en ppm. Disparition d'un singulet à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 1,5 (s,6), 3,9 - 4,25 (m,3), et 4,25 - 4,6 (m,3). EXEMPLE 7 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6- [(2-pyranyl)méthoxyl -azirino(2',3':3,4)pyrrolo (1,2-a) indole4,7-dione-méthyle, carbamate Une solution de mitomycine A (100 mg ou 0, 286 mmole) dans 4 ml de tétrahydropyrane-2-méthanol est agitée à température ambiante et sous atmosphère d'azote, pendant 45 minutes avec 240 mg d'une solution à 1,6 % de KOH dans du tétrahy- dropyrane-2-méthanol. Le mélange réactionnel est décomposé avec de la neige carbonique en excès, tandis que l'on immerge le flacon dans un bain d'eau à température ambiante. Le mélange réactionnel est chromatographié dans une colonne de gel de silice en utilisant du CHC13, puis un mélange CHC13-MeOH (9,5:0,5). Le produit est ensuite purifié par chromatographie préparative en couches minces (gel de silice, CHCl3-MeOH 9,5:0,5). Ainsi, on obtient 57 mg (46%) du produit souhaité ayant un point de fusion de 138 C (décomposition) et présentant l'analyse suivante: RMN (CDC13,TS) '5' valeurs en ppm. Disparition d'un singulet à 4,02 et apparition de nouveaux groupes de pics à 1,3 - 1,6 (s,6), 3,35 - 3,75 (m,4), et 3,9 - 4,3 (m,4). EXEMPLE 8 1 lla,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-glycidoxy-azirino(2't,3':3,4)pyrrolo (1,2-a)indole- 4,7-dione-méthyle,carbamate Une solution de mitomycine A (100 mg ou 0,286 mmole) dans 4 ml de glycidol est agitée, à température ambiante et sous atmosphère d'azote, pendant 45 minutes avec 500 mg d'une solution à 1,6 % de KOH dans du glycidol. Le mélange réactionnel est décomposé avec de la neige carbonique en excès, tandis que l'on immerge le flacon dans un bain d'eau à température ambiante. Le produit de réaction brute est chromatographié dans une colonne à gel de silice en utili- sant d'abord un mélange CHCl3-MeOH (9,5:0,5), qui permet l'élution du glycidol et de sous-produits roses, puis un mélange CHCl3-MeOH (9:1), qui permet l'élution du produit. Le produit est ensuite purifié par chromatographie préparative en couches minces sur du gel de silice avec un mélange de CHC13 et de méthanol dans la proportion (9:1) comme solvant. Ainsi, on obtient 71 mg (33%) du produit souhaité, qui est décomposé à une température non définie et présente l'analyse suivante: RMN (CDC13,TS) 'd' valeurs en ppm. Disparition d'un singulet pointu à 4,02 et acoroissement de l'intensité protonique du groupe de pics entre 3,5 - 4,5 par 5. EXEMPLE 9 1, la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-(2-(2-hydroxyéthyldithio)éthoxy)-azirino(2',3': 3,4) pyrrolo(1,2a)indole-4,7-dione-méthyle,carbamate Une solution de mitomycine A (100 mg ou 0,286 mmole) dans 4 ml de 2-hydroxyéthyldisulphure est agitée, à température ambiante et sous atmosphère d'azote, pendant 45 minutes avec 240 mg d'une solution à 1,6 % de KOH dans du 2-hydroxyéthyldisulphure. Le mélange réactionnel est décomposé avec de la neige carbonique en excès, tandis que l'on immerge le flacon dans un bain d'eau à température ambiante. Le mélange réactionnel est chromatographié dans une colonne de gel de silice, en utilisant le mélange CHC13-acétone (1:1) et le mélange (CHCl3-MeOH) (9:1) comme systèmes solvants. Le produit est ensuite purifié par chromatographie préparative en couches minces sur du gel de silice en utilisant le mélange CHCl3-acétone (3:7). Ainsi, on obtient 23 mg (44%) du produit souhaité, ayant un point de fusion de 87-95 C (décomposition) et présentant l'analyse suivante: RMN (CDCl3,TS) '6' valeurs en ppm. Disparition d'un singulet à 4,02 et apparition d'une forte absorption à 4,3 - 4,8 (m,4), 4,3 - 4 (m,3), et 2,5 - (m,6). EXEMPLE 10 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5 méthyl-6-(2hydroxyéthoxy)-azirino(2',3':3,4)pyrrolo (1,2-a)indole-4,7-dione-méthyle carbamate 1 Une solution de mitomycine A (200 mg) dans 10 ml d'éthy- lène glycol est agitée, à température ambiante et sous atmosphère d'azote, pendant 45 minutes avec 480 mg d'une solution à 1,6 % de KOH dans de l'éthylèneglycol. Le mélange réactionnel est décomposé avec de la neige carbo- nique en excès, tandis que l'on immerge le flacon dans un bain d'eau à température ambiante. Le mélange réactionnel est chromatographié dans une colonne remplie d'alumine neutre en utilisant un mélange CHC13MeOH (8:2) comme solvant. Ce processus sépare les produits de réaction qui sont de couleur rose de l'éthylèneglycol. Le produit provenant de la fraction rose est rechromatographié sur une plaque de gel de silice avec de l'acétone pour donner deux bandes principales. Le produit obtenu à partir de la seconde bande est rechromatographié sur une plaque de gel de silice avec un mélange de chloroforme et de méthanol (9:1) pour donner le produit souhaité. Cette procédure donne 64 mg (29 %) du produit souhaité, ayant un point de fusion de 72-74 C (décomposition) et présentant l'analyse suivante: RMN (CDC13,TS) 'd' valeurs en ppm. Disparition d'un singulet pointu à 4,02 et apparition d'une bande à 3,9 - 4,5 (m,5). EXEMPLE 11 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6- E(3-tétrahydrofuranyl)oxy)]-azirino (2',3':3,4) Dyrrolo(1,2-a) indole-4,7-dione-méthyle carbamate Une solution de mitomycine A (100 mg ou 0,286 mmole) dans 4 ml de 3-hydroxy tétrahydrofurane est agitée, à température ambiante et sous atmosphère d'azote, pendant 45 minutes avec 500 mg d'une solution à 1,6 % de KOH dans du 3-hydroxy 1 tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est décomposé avec de la neige carbonique en excès, tandis que l'on immerge le flacon dans un bain d'eau à température ambiante. Le produit est isolé deux fois sur des plaques de gel de silice. Dans la première isolation, le solvant est de l'éther, qui permet l'élution du 3-hydroxy tétrahydrofurane, tandis que le produit rose reste sur la ligne de base. Dans la seconde isolation, un mélange de chloroforme et de méthanol (9:1) est utilisé comme solvant. Cette procédure donne 36 mg (31 %) du produit souhaité, ayant un point de fusion de 68-75 C (décomposition) et présentant l'analyse suivante: RMN (CDCl3,TS) 'd' valeurs en ppm. Disparition d'un singulet aigu à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 2,00 - 2,20 (m,2), 3,7-4,00 (m,4), et 5,4- 5,6 (m,l). EXEMPLE 12 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5 méthyl-6-(3hydroxypropoxy)-azirino(2',3':3,4)pyrollo(1,2-a) indole-4,7-dione-méthyle carbamate Une solution de mitomycine A (100 mg ou 0,286 mmole) dans 4 ml de propane-1,3-diol est agitée, à température ambiante et sous atmosphère d'azote, pendant 45 minutes avec 300 mg d'une solution à 1,6 % de KOH dans du propane-1,3-diol. Le mélange réactionnel est décomposé avec de la neige carbo- nique en excès, tandis que].'on immerge le flacon dans un bain d'eau à température ambiante. Le produit est isolé dans une colonne de gel de silice en utilisant du méthanol à 1 % dans l'éther, qui permet l'élution du propane-1,3-diol, puis on utilise un mélange de chloroforme et de méthanol (6:4), qui permet l'élution du produit, comme systèmes de sol- vants. 1 Le produit est alors isolé deux fois sur des plaques de gel de silice. Dans la première isolation, le solvant est du méthanol à 1 % dans l'éther, qui permet l'élution de tous les produits de contamination du propane-1,3-diol, tandis que le produit reste sur la ligne de base. Dans la seconde isolation, un mélange de chloroforme et de méthanol (9:1) est utilisé comme solvant. Cette procédure donne 26 mg(23%) du composé désiré, ayant un point de fusion de 80-100 C (décomposition) et présentant l'analyse suivante: RMN (CDCl3,TS) '6' valeurs en ppm. Disparition d'un singulet à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 2,0 - 2, 2 (m,2), 3,7 - 3,9 (t,2), et 4,25 - 4,45 (t,2). EXEMPLE 13 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-(2-(2-hydroxyéthoxy)éthoxy)-azirino (2',3':3,4) pyrrolo(1,2-a) indole-4,7-dione-méthyle carbamate Une solution de mitomycine A (79 mg) dans 4 ml de 2-hydro- xyéthyle éther est agitée, à température ambiante et sous atmosphère d'azote, pendant 45 minutes avec 560 mg d'une solution à 1,6 % de KOH dans du 2-hydroxyéthyle éther. Le mélange réactionnel est décomposé avec de la neige carbo- nique en excès, tandis que l'on immerge le flacon dans un bain d'eau à température ambiante. Le mélange réactionnel est chromatographié dans une colonne de gel de silice en utilisant de l'acétone à 10 % dans de l'éther,qui permet l'élution du 2-hydroxyéthyle éther, puis un mélange de chloroforme et de méthanol 6:4, qui permet l'élution du produit rose, comme systèmes de solvants. Le produit isolé est ehromatographié sur une plaque de gel de silice en 1 utilisant de l'acétone à 10 % dans de l'éther pour éliminer tout le 2-hydroxy-éthyle éther du produit qui reste sur la ligne de base. La purification finale du produit est réalisée par chromatographie préparative en couches minces sur une plaque de gel de silice avec un mélange de chloroforme et de méthanol (9:1). Cette procédure donne 45 mg (47 %) du produit désiré, ayant un point de fusion de 125-128 C (décomposition) et présen- tant l'analyse suivante: RMN (CDC13,TS) '6' valeurs en ppm. Disparition d'un singulet aigu à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 3,4 - 3,85 (m,9) et 4,4 - 4,7 (m,4). EXEMPLE 14 1,l1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-(2-(N,N-diméthylamino)éthoxy)-azirino (2',3':3,4) pyrrolo(1,2-a) indole-4,7-dione-méthyle carbamate Une solution de mitomycine A (200 mg) dans 4 ml de N,N-diméthyle éthanolamine est agitée, à température ambiante et sous atmosphère d'azote, pendant 45 minutes avec 480 mg d'une solution à 1,6 % de KOH dans de la N,N-diméthyle éthanolamine. Le mélange réactionnel est décomposé avec de la neige carbonique en excès, tandis que l'on immerge le flacon dans un bain d'eau à température ambiante. Le mélange réactionnel brut est évaporé sous pression réduite. Le résidu est trituré avec de l'éther et le solide résultant est filtré. Cette procédure produit 167 mg (71 %) de produit brut, qui est cristallisé de l'éther ou de l'éther-acétone (quantité moindre d'acétone) pour donner des cristaux rouges bruns, en ayant un point de fusion de 140-143 C (décomposition) et présentant 1 l'analyse suivante: RMN (CDCl3,TS) '6' valeurs en ppm. Disparition d'un singulet à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 2,25 (S,6), 2,55 - 2,65 (t,2), et 4,33 - 4,45 (t,2). EXEMPLE 15 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-(2,2(diméthoxy)éthoxy)-azirino(2',3':3,4)pyrrolo (1,2-a)indole-4,7-dioneméthyle carbamate De la 3-(2,2-diméthoxy)éthyl-1-phényltriazine est préparée comme suit. Une solution froide de 7,5 g d'hexafluorophos- phate de benzène-diazonium dans 100 ml de N,N-diméthylforma- mide est ajoutée à 0 C à une solution de 3,25 g d'aminoacé- taldéhyde diméthylacétal dans 100 ml de N,N-diméthylforma- mide contenant un excès de carbonate de potassium. Après 2 heures, le mélange est versé dans de l'eau glacé et extrait avec de l'hexane. Cet extrait est séché et concentré sous pression réduite pour donner 3,0 g du produit souhaité sous forme d'une huile rouge. Une solution de 3 g de 2,2-diméthoxyéthylphényltriazine dans 75 ml de chlorure de méthylène sec est ajoutée à une solution d'un dérivé de mitomycine 7-hydroxy (obtenu par hydrolyse de 0,3 g. de mitomycine C) dans 75 ml de chlorure de méthylène sec. Le mélange réactionnel est agité, à tem- pérature ambiante et sous atmosphère d'azote, pendant 48 heures. Le solvant est alors évaporé et le résidu est purifié par chromatographie préparative en couches minces sur du gel de silice avec un mélange de chloroforme et de méthanol (9:1). Cette procédure donne 136 mg (36 %) sur la base de la mitomycine C) du composé désiré, ayant un point de fusion de 68-75 C (décomposition) et présentant 1 l'analyse suivante: RMN (CDCl3,TS) '1' valeurs en ppm. Disparition du pic à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 3,4 (S,6), 4,25 - 4,3 (d,2) et 4,4 - 4,9 (m,5). EXEMPLE 16 1, 1la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-(furfuryloxy)-azirino(2',3':3,4)pyrrolo(1,2-a) indole-4,7-dioneméthyle carbamate De la 3-furfuryl-1-phényltriazine est préparée comme suit. Une solution froide de 10 g d'hexafluorophosphate de benzènediazonium dans 25 ml de N,N-diméthylformamide est ajoutée, par parties, à 0 C à un mélange de 3,88 g de furfurylamine dans 25 ml de N,N-diméthylformamide contenant du carbonate de potassium en excès. Après 2 heures, le mélange est versé dans de l'eau glacé. Le précipité résultant est recueilli et cristallisé de l'hexane pour donner 1 g du produit souhaité sous forme d'aiguilles jaunes. Une solution de 0,7 g de 3-furfuryl-1-phényltriazine dans 15 ml de chlorure de méthylène sec est ajoutée à une solution d'un dérivé 7-hydroxy de la mitomycine (obtenu par hydrolyse de 0,5 g de mitomycine C) dans 15 ml de chlorure de méthylène sec. Le mélange réactionnel est agité, à température ambiante et sous atmosphère d'azote, pendant 72 heures. Le solvant est alors évaporé et le résidu est purifié par chromatographie préparative en couches minces sur du gel de silice avec un mélange de chloroforme et de méthanol (9:1). Le matériau obtenu par purification sur gel de silice est, par la suite, purifié sur une plaque pré-enduite d'alumine neutre, en utilisant un mélange de chloroforme et d'acétone comme solvant. Cette procédure donne 16 mg (4,3 %) du composé souhaité, ayant un point de fusion de 110-1170C (décomposition) et présentant l'analyse suivante: RMN (CDCl3,TS) '6' valeurs en ppm. Disparition du pic à 4,02 et apparition de nouveaux pics à ,45 (S,2), 6,5 (s,2) et 7,4 - 7,55 (d,l). EXEMPLE 17 1,la,2, 8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-(2-(2-méthoxyéthoxy)éthoxy)-azirino (2',3':3,4) pyrrolo(1,2-a) indole-4,7-dione-méthylecarbamate Une solution de mitomycine A (100 mg) dans 4 ml de 2-(2-méthoxyéthoxy)éthanol est agitée, à température ambiante et sous atmosphère d'azote, pendant 45 minutes avec 240 mg d'une solution à 1,6 % de KOH dans du - 2-(2-méthoxyéthoxy)éthanol. Le mélange réactionnel est décomposé avec de la neige carbonique en excès, tandis que l'on immerge le flacon dans un bain d'eau à température ambiante. Il est alors isolé sur une plaque de gel de silice en utilisant de l'éther, qui permet l'élution de l'alcool allylique vers l'extrémité supérieure de la plaque (la plaque est développée plusieurs fois), puis on utilise un mélange de chloroforme et de méthanol (9:1) qui permet l'élution du produit. Cette procédure donne 72 mg (58 %) du composé souhaité, ayant un point de fusion de 102-104 C et présentant l'analyse suivante: RMN (CDCI3,TS) '1' valeurs en ppm. Disparition d'un singulet à 4,02 et apparition de nouvelles bandes à 3,4 (S,3), 3,5 - 3,85 (m,8), et 4,35 - 4,55 (t,2). EXEMPLE 18 1,lla,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-(3-chloropropoxy)-azirino(2',3':3,4) pyrrolo (1,2-a)indole-4,7dione-méthyle carbamate Une solution de mitomycine A (100 mg) dans 4 ml de 3-chloropropanol est agitée, à température ambiante et sous atmosphère d'azote, pendant 45 minutes avec 240 mg d'une solution à 1,6 % de KOH dans du 3-chloropropanol. Le mélan- ge réactionnel est décomposé avec de la neige carbonique en excès, tandis que l'on immerge le flacon dans un bain d'eau à température ambiante. Il est alors isolé sur une plaque de gel de silice en utilisant de l'éther, qui permet l'élu- tion de l'alcool allylique au sommet de la plaque (la plaque est développée plusieurs fois), puis par un mélange de chloroforme-méthanol (9:1) qui permet l'élution du produit. Cette procédure donne 75 mg (64 %) du produit désiré, ayant un point de fusion de 142-145 C (décomposi- tion) et présentant l'analyse suivante: RMN (CDCl3,TS) 'd' valeurs en ppm. Disparition d'un singulet à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 2,15 2,25 (t,2), 3,4 - 3,8 (m,4) et 4,35 - 4,5 (t,2). EXEMPLE 19 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-(2-cyanoéthoxy)-azirino(2',3':3,4)pyrrolo(1,2-a) indole-4,7dione-méthyle carbamate De la 3-(2-cyanoéthyl)-1-phényltriazine est préparée comme suit. Une solution de 3,2 g de 3-aminopropionitrile fumarate dans du méthanol est traitée avec 1,35 g. de sodium-méthoxy. Le mélange est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est dissout dans ml de N,N-diméthylformamide, traité avec du carbonate de potassium en excès, refroidi à 0 C, et traité avec une solution de 6,25 g d'hexafluorophosphate de benzènediazo- nium dans 50 ml de N,N-diméthylformamide. Après une heure, le mélange est versé dans de l'eau glacée et extrait avec de l'hexane et de l'éther. Les extraits combinés sont séchés et concentrés en un résidu huileux qui donne 1,2 g du produit souhaité, sous forme d'aiguilles jaunes, après cristallisation à partir de 500 ml d'hexane. Une solution de 3-(2-cyanoéthyl)-1-phényltriazine dans ml de chlorure de méthylène sec est ajoutée à une solution d'un dérivé de la mitomycine 7hydroxy (obtenu par hydrolyse de 0,1 g de mitomycine C) dans 15 ml de chlorure de méthylène sec. Le mélange réactionnel est agité, à température ambiante et sous atmosphère d'azote, pendant 96 heures. Le solvant est alors évaporé et le résidu est purifié par chromatographie préparative en couches minces sur du gel de silice avec un mélange de chloroforme et de méthanol (9:1). Cette procédure donne 21 mg (18 %) du composé souhaité, ayant un point de fusion de 76-79 C (décomposition) et présentant l'analyse suivante: RMN (CDCl3,TS) 'd' valeurs en ppm. * Disparition du pic à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 2,65 - 2,80 (t,2) et 4,37 - 4,5 (t,2). EXEMPLE 20 1 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6- [(2-hydroxyéthyl)-2-thioéthoxyl-azirino(2',3':3,4) pyrrolo(1,2a)indole-4,7-dione-méthyle carbamate Une solution de mitomycine A (100 mg) et 240 mg d'une solution à 1,6 % de KOH dans du 2,2'-thiodiéthanol en excès est agitée, à température ambiante et sous une atmosphère d'azote, pendant 45 minutes. Le mélange réactionnel est décomposé avec de la neige carbonique, tandis que l'on immerge le flacon dans un bain d'eau à température ambiante. Le produit est alors isolé par chromatographie dans une colonne de gel de silice par élution, d'abord avec de l'éther contenant 6,3 % de méthanol, puis avec de l'éther contenant 20 % de méthanol. La purification par chromatographie sur une plaque de gel de silice avec un mélange de CHCl3-MeOH (9:1) donne le produit souhaité, sous forme d'un solide rose, qui présente l'analyse suivante: RMN (CDCl3,TS) 'l' valeurs en ppm. Disparition du singulet à 4,02 et apparition de nouvelles bandes à 4,4 4,55 (t,2), 3,7 - 3,85 (t,2) et 2,65 - 3,0 (t,4). EXEMPLE 21 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-(2,3-dihydroxypropoxy)-azirino (2',3':3,4)pyrrolo (1,2-a)indole4,7-dione-méthyle carbamate De la 3-(2,3-dihydroxypropyl)-1phényltriazine est préparée comme suit. Une solution froide de 10 g d'hexafluorophos- phate de benzènediazonium dans 50 ml de N,N-diméthylforma- mide est ajoutée, par parties, à une solution de 3,6 g de 3-amino-1,2propanediol dans 75 ml de N,N-diméthylformamide à 0 C. Après 3 heures, le mélange est versé sur de l'eau glacée et extrait avec de l'éther. Cet extrait est séché et concentré, et le résidu est traité avec de l'hexane bouillant. L'huile visqueuse insoluble est cristallisée avec du chloroforme. Cette procédure donne 1,0 g de la triazine souhaitée, sous forme d'un solide jaune, ayant un point de fusion de 97-98 C. Une solution d'un dérivé 7-hydroxy de mitomycine (obtenu par hydrolyse de 0,2 g de mitomycine C) dans un volume minimal de chlorure de méthylène est traitée avec une solution de 0,3 g de 3-(2,3-dihydroxypropyl)-1-phényltria- zine dans 200 ml d'éther. Après 40 heures, le produit insoluble est recueilli par filtration, lavé avec de l'éther, puis séché à l'air. Cette procédure donne 24 mg du composé souhaité, qui présente l'analyse suivante: RMN (CDCl3,TS) '5' valeurs en ppm. Disparition du pic à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 3,3 - 3,5 (m,5) et 4 - 4,5 (m,2). En référence spécifique aux composés compris dans la formule IV, les exemples ci-dessus illustrent les variations structurelles suivantes. 1. Des composés o Z est un radical alkoxy inférieur mono- ou di-hydroxy représentés par les exemples 10,12 et 21; 2. Des composés o Z est un radical alkoxy inférieur alkylthio inférieur hydroxy représentés par l'exemple 20; 1 3. Des composés o Z est un radical alkoxy inférieur halo représentés par l'exemple 18; 4. Des composés o Z est un radical alkoxy inférieur cyano représentés par l'exemple 19; 5. Des composés o Z est un radical alkoxy inférieur di-alkoxy inférieur représentés par l'exemple 15; 6. Des composés o Z est un radical alkoxy inférieur alkylamino inférieur représentés par l'exemple 14; 7. Des composés o Z est un radical alkoxy inférieur alkoxy inférieur substitué en hydroxy ou alkoxy inférieur, représentés par les exemples 4,13 et 17; 8. Des composés o Z est un radical alkoxy inférieur substitué en alkyle inférieur cyclo représentés par l'exemple 3; 9. Des composés o Z est un radical alkényloxy inférieur représentés par l'exemple 1; 10. Des composés o Z est un radical alkynyloxy inférieur représentés par l'exemple 2; 11. Des composés o Z est un radical tétrahydrofuranyloxy, ou ses dérivés substitués en alkyle inférieur, représentés par les exemples 5 et 11; 12. Des composés o Z est un radical oxyranyloxy substitué en alkyle inférieur représentés par l'exemple 8; 13. Des composés o Z est un radical dioxolanyloxy substitué en alkyle inférieur, représentés par l'exemple 6. 14. Des composés o Z est un radical pyranyloxy substitué en alkyle inférieur, représentés par l'exemple 7; 15. Des composés o Z est un radical furfuryloxy substitué en alkyle inférieur, représentés par l'exemple 16; 16. Des composés o Z est un radical alkoxy inférieur dithio alkyle inférieur hydroxy, représentés par l'exemple 9. 1 Quoiqu'aucun des exemples précédents n'illustre des composés o Y est autre que de l'hydrogène, des composés o Y est un alkyle inférieur sont néanmoins compris dans l'invention, en faisant référence aux composés substitués de manière analogue dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 4 268 676 et 4 460 599, ainsi que dans les demandes de brevet divisionnaires n 264-187 et 464-612 du même déposant. On pense que les composés selon la présente invention possèdent des propriétés anti-bactériennes contre les microorganismes Gram-positifs et Gram-négatifs de manière similaire à celle qui a été observée pour les mitomycines naturelles et sont, ainsi, potentiellement utiles comme agents thérapeutiques pour le traitement des affections bactériennes chez les humains et les animaux. L'utilité des composés de formule IV dans les compositions thérapeutiques antinéoplasiques de l'invention est démontrée par les résultats in-vivo pendant lesquels les composés sont administrés selon des dosages variés à des souris chez lesquelles une leucémie P 388 a été induite. Les procédures sont mises en oeuvre selon le document "Lymphocytic Leukemia P388 - Protocole 1200", publié dans Cancer Chemotherapy Reports, Partie 3, Vol. 3, No. 2, page 9 (Septembre 1972). Brièvement résumées, les procédures d'essai comprennent l'administration du composé testé à des souris femelles CDF1 précédemment contaminées par o106 cellules ascidiques implantées par voie intrapéritonéale. Les composés examinés sont administrés, le premier jour des essais seulement, et les animaux sont suivis, en ce qui concerne, notamment, leur vitalité sur une période de 35 jours. 1 Les résultats des essais portant sur les composés des exemples 1 à 21 sont indiqués dans le tableau I ci-dessous. Les données comprennent la dose optimale (D.O), c'est-à- dire le dosage en milligrammes/kg de poids de corps de l'animal pour lequel les effets thérapeutiques maximaux sont observés de façon constante. On a également fait figurer dans le tableau le temps moyen de survie (TMS), exprimé comme le temps moyen de survie des animaux testés par rapport au temps moyen de survie de la population témoin multiplié par 100 (% T/C). Dans le cadre de la procédure in vivo P388 indiqué cidessus, une valeur de % T/C égale ou supérieure à 125 dénote une activité thérapeutique anti-néoplasique sensible. La dose la plus basse en mg/kg de poids de corps pour laquelle la valeur 125 % T/C est obtenue est considérée comme la dose efficace minimum (DEM). Ces doses sont également reprises dans le tableau I. Il est important de noter que les valeurs excep- tionnellement élevées de TMS obtenues dans les essais P 388 indiqués dans le tableau I représentent également une indication de l'absence de toxicité sensible des composés aux dosages indiqués. TABLEAU I 1 Exemple Dose Optimale TMS No.. mg/kg en % T/C DEM 1 1,6 156 0,1 2 0,8 150 3 1,6 144 0,4 4 1,6 167 0,8 239 (0,05 6 0,8 178 7 0,8 161 0,1 8 1,6 129 1,6 9 1,6 259 0,8 300 11 3,2 178 12 1,6 175 0,05 13 0,4 210 0,1 14 *3,2 281 1,6 200 16 3,2 150 0,2 17 0,4 200 0,05 18 1,6 269 (0,025 19 6,4 139 6,4 3,2 240 21 12,8 225 0,2 Il est clair que parmi les composés nettement préférés, utilisés comme agent antinéoplasiques selon l'invention, figurent ceux présentant plus de deux fois la capacité d'augmentation de durée de vie relative généralement considéré comme montrant un potentiel thérapeutique significatif, c'est-à-dire, eeux ayant une valeur de TMS en % T/C supérieure à 2 x 125. La classe de tels composés comprend les composés des exemples 9,10,14 et 18. 1 Comme on peut le noter à partir du tableau I, des dosages unitaires initiaux aussi faibles que 0,4 mg/kg montrent une activité antinéoplasique sensible à long terme. En conséquence, il est possible d'administrer des dosages unitaires aussi faibles que 0,001 mg ou aussi importants que 5 mg, de préférence de 0,004 mg à iO mg, des composés comme agents actifs dans une préparation pharmaceutique convenable. De telles préparations peuvent être adminis- trées journellement entre 0,1 mg et 100 mg par kg, de préférence entre environ 0,2 et environ 51,2 mg par kg de poids de corps de l'animal souffrant de troubles néopla- siques. De préférence, les composés sont administrés par voie parentérale. Les compositions pharmaceutiques pouvant être utilisées dans l'invention peuvent comprendre de simples solutions aqueuses d'un ou plusieurs des composés de formule IV, mais peuvent également comprendre des diluants, adjuvants et/ou supports acceptables pharmaceuti- quement, notamment de type salin pour usage médical. D'autres aspects et avantages de l'invention apparaitront à l'homme du métier à partir de la description qui précède. REVENDICATIONS 1 - Composés caractérisés par la formule: o j '.CH 2OCNH2 I! fi J _.-J cH3 i3c N 3 IV dans laquelle: Y est de l'hydrogène ou un alkyle inférieur et X est un radical de formule -O-R, o R est: un radical alkyle inférieur substitué choisi dans le groupe constitué des mono- et di-hydroxy alkyles inférieurs, cyano alkyles inférieurs, halo alkyles inférieurs, alkyles inférieurs amino alkyles inférieurs, hydroxy alkylthio inférieurs alkyles inférieurs, hydroxy alkyldithio inférieurs alkyles inférieurs, di-alkoxy inférieurs alkyles inférieurs, hydroxy ou alkoxy inférieurs substitués alkoxy inférieurs alkyles inférieurs et cyclo alkyles substitués aikyles inférieurs; ou un radical alkényle inférieur; ou un radical alkynyle inférieur; ou un radical hétérocyclique substitué ou non-substitué contenant de l'oxygène choisi dans le groupe constitué des tétrahydro-furanyles ou de leurs dérivés substitués en alkyles inférieurs, des oxyranyles substitués en alkyles inférieurs, des dioxolanyles substitués en alkyles inférieurs, des pyranyles substitués en alkyles inférieurs ou des furfuryles substitués en alkyles inférieurs. 2 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont dénommés: 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a- méthoxy-5- méthyl-6-(allyloxy)-azirino (2',3':3,4) pyrrolo (1,2-a) indole-4,7-dioneméthyle,carbamate; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-(propargyloxy)-2-thioéthoxyl-azirino (2',3':3,4)pyrrolo(1,2-a) indole-4,7-dione-méthyle, carbamate; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-(cyclobutylméthoxy)-azirino(2',3':3,4) pyrrolo (1,2-a)indole-4,7dione-méthyle,carbamate; 1,l1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a méthoxy-5- méthyl-6- G 2-(2-éthoxy)éthoxy) thoxy)-azirino (2',3':3,4) pyrrolo(1,2-a) indole-4,7-dione-méthyle, carbamate; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8(hydroxyméthyl)-8a méthoxy-5-méthyl-6-(2-(2-hydroxyéthyldithio)-éthoxy)- azirino (2',3':3,4)pyrrolo(1,2-a)indole-4,7-dione-méthyle, carbamate; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a- méthoxy-5-méthyl-6-(2-hydroxyéthoxy)-azirino (2',3':3,4) pyrrolo(1,2-a) indole-4,7-dione-méthyle, carbamate; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-(2-(N,N-diméthylamino)éthoxy)-azirino (2',3':3,4) pyrrolo(1,2-a) indole-4,7-dione-méthyle, carbamate; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-(2-cyanoéthoxy)-azirino (2',3':3,4) pyrrolo(1,2-a) indole-4,7dione-méthyle,carbamate; 1,1a,2,8,8a,8b- Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6- (2,2-(diméthoxy)éthoxy)-azirino(2',3':3,4)pyrrolo- (1,2-a) indole-4,7-dione-méthyle,carbamate; 1, la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a- méthoxy-5- méthyl-6-(2-(2-méthoxyéthoxy)-éthoxy)-azirino (2',3':3,4) pyrrolo(1,2-a) indole-4,7-dione-méthyle,carbamate; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a- méthoxy-5- méthyl-6-(3-hydroxypropoxy)-azirino(2',3':3,4) pyrrolo(1,2-a)indole-4,7dione-méthyle,carbamate; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-(2-(2-hydroxyéthoxy)-éthoxy)-azirino (2',3':3,4) pyrrolo(1,2-a) indole-4,7-dione-méthyle,carbamate; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-(3-chloropropoxy)-azirino(2',3':3,4) pyrrolo(1,2-a)indole-4,7dione-méthyle,carbamate; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-(tétrahydrofurfuryloxy)-azirino(2',3':3,4)pyrrolo (1,2-a)indole4,7-dione-méthyle,earbamate; 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-(4-(2,2-diméthyl-1,3-dioxolanyl) méthoxy)-azirino (2',3':3,4) pyrrolo(1,2-a)indole-4,7-dione-méthyle, carbamate; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-((2-pyranyl)méthoxy)-azirino(2',3':3,4)pyrrolo (1,2-a)indole-4,7dione-méthyle,carbamate; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-glycidoxy-azirino(2',3':3,4)pyrrolo(1,2-a) indole-4,7-dioneméthyle,carbamate; i,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6 C(3-tétrahydrofuranyl)oxy) -azirino (2',3':3,4) pyrrolo(1,2-a) indole-4,7-dione-méthyle,carbamate; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a- méthoxy-5-méthyl-6-(furfuryloxy)-azirino(2',3':3,4)pyrrolo (1,2-a)indole4,7-dione-méthyle,carbamate; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- 36 2569697 1 méthyl-6((2-hydroxyéthyl)-2-thioéthoxy)-azirino(2',3':3,4) pyrrolo(1,2a)indole-4,7-dione-méthyle,carbamate; et 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-(2,3-dihydroxypropoxy)-azirino (2',3':3,4) pyrrolo(1,2-a)indole4,7-dione-méthyle,carbamate; 3 - Compositions thérapeutiques pour le traitement des affections néoplasiques chez l'animal, caractérisées en ce qu'elles contiennent un composé de formule E3C OCR3 dans laquelle: Y est de l'hydrogène ou un alkyle inférieur et X est un radical de formule-O-R, o R est: un radical alkyle inférieur substitué choisi dans le groupe constitué des mono- et di-hydroxy alkyles inférieurs, cyano alkyles inférieurs, halo alkyles inférieurs, alkyles inférieurs amino alkyles inférieurs, hydroxy alkylthio inférieurs alkyles inférieurs, hydroxy alkyldithio inférieurs alkyles inférieurs, di-alkoxy inférieurs alkyles inférieurs, hydroxy ou alkoxy inférieurs substitués alkoxy inférieurs alkyles inférieurs et cyclo alkyles substitués alkyles inférieurs; ou un radical alkényle inférieur; ou un radical alkynyle inférieur; ou un radical hétérocyclique substitué ou non-substitué contenant de l'oxygène choisi dans le groupe constitué des tétrahydrofuranyles ou de leurs dérivés substitués en alkyles inférieurs, des oxyranyles substitués en alkyles inférieurs, des dioxolanyles substitués en alkyles inférieurs, des pyranyles substitués en alkyles inférieurs 1 ou des furfuryles substitués en alkyles inférieurs. 4 - Compositions selon la revendication 3, caractérisées en ce que le composé est choisi dans le groupe constitué du: 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-(allyloxy)-azirino(2',3':3,4) pyrrolo (1,2-a)indole 4,7-dione-méthyle,carbamate; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-((propargyloxy)-2-thioéthoxy)-azirino (2',3':3,4) pyrrolo(1,2-a) indole-4,7-dione-méthyle,carbamate; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-(cyclobutylméthoxy)-azirino(2',3':3,4) pyrrolo(1,2-a)indole-4,7dione-méthyle,carbamate; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-((2-(2-éthoxy)éthoxy)éthoxy)-azirino (2',3':3,4) pyrrolo (1,2-a) indole-4,7-dione-méhyle,carbamate; 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-(2-(2-hydroxyéthyldithio)-éthoxy) -azirino(2',3':3,4)pyrrolo(1,2a)indole-4,7-dione-méthyle, carbamate; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-(2-hydroxyéthoxy)-azirino(2,3':3,4) pyrrolo(1,2-a) indole-4,7dione-méthyle,carbamate; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-(2-(N,N-diméthylamino)éthoxy)-azirino(2',3':3,4) pyrrolo(1,2-a) indole-4,7-dione-méthyle,carbamate; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5 méthyl-6-(2-cyanoéthoxy)-azirino(2',3':3,4) pyrrolo(1,2-a) indole-4,7-dione-méthyle,carbamate; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-(2,2-(diméthoxy)éthoxy)-azirino 1 (2',3':3,4)pyrrolo(1,2-a) indole-4,7-dione-méthyle, carbamate; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-(2-(2-méthoxyéthoxy)-éthoxy)-azirino(2',3':3,4) pyrrolo(1,2-a) indole-4,7-dione-méthyle,carbamate; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a- méthoxy-5-méthyl-6-(3-chloropropoxy)-azirino(2',3':3,4) pyrrolo(1,2-a) indole-4,7-dione-méthyle,carbamate; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-(3-hydroxypropoxy)-azirino(2',3':3,4) pyrrolo(1,2-a)indole-4,7dione-méthyle,carbamate; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-(2-(2-hydroxyéthoxy)-éthoxy)-azirino (2',3':3,4)pyrrolo(1,2-a) indole-4,7-dione-méthyle, carbamate; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a- méthoxy-5-méthyl-6-(tétrahydrofurfuryloxy)-azirino (2',3':3,4)pyrrolo(1,2a)indole-4,7-dione-méthyle, carbamate; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-(4-(2,2-diméthyl-1,3-dioxolanyl)méthoxy)-azirino (2',3':3,4) pyrrolo(1,2-a)indole-4,7-dione-méthyle, carbamate; 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-((2-pyranyl)méthoxy)-azirino(2',3':3,4)pyrrolo (1,2-a)indole-4,7dione-méthyle,carbamate; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-glycidoxy-azirino(2',3':3,4)pyrrolo(1,2-a)indole- 4,7-dione-méthyle,carbamate; 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6((3-tétrahydrofuranyl)oxy)-azirino(2',3':3,4) pyrrolo(1,2-a) indole-4,7-dione-méthyle,carbamate; 39 2569697 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a- méthoxy-5-méthyl-6-furfuryloxy-azirino(2',3':3,4) pyrrolo(1,2-a)indole-4, 7-dione-méthyle,carbamate; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-((2-hydroxyéthyl)-2-thioéthoxy)-azirino(2',3':3,4) pyrrolo(1,2-a) indole-4,7-dione-méthyle,carbamate; et 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5- méthyl-6-(2,3-dihydroxypropoxy)-azirino (2',3':3,4)pyrrolo (1,2-a)indole4,7-dione-méthyle,carbamate. 5 - Compositions selon la revendication 3 ou la revendica- tion 4, caractérisées en ce que le composé est administré à une dose journalière comprise entre environ 0,4 mg et environ 12,8 mg par kilogramme de poids de corps de l'animal. 6 - Compositions pharmaceutiques pour le traitement des affections néoplasiques chez l'animal, comportant un solvant, diluant, adjuvant ou support pharmaceutiquement acceptable et, comme produit actif, entre environ 0,4 mg et environ 12,8 mg d'un composé de formule, O OCB o X % "3C - O t@ IV dans laquelle: Y est de l'hydrogène ou un alkyle inférieur et X est un radical de formule-O-R, o R est: un radical alkyle inférieur substitué choisi dans le groupe constitué des mono- et dihydroxy alkyles inférieurs, cyano alkyles inférieurs, halo alkyles inférieurs, alkyles inférieurs amino alkyles inférieurs, hydroxy alkylthio inférieurs alkyles inférieurs, hydroxy alkyldithio 1 inférieurs alkyles inférieurs, di-alkoxy inférieurs alkyles inférieurs, hydroxy ou alkoxy inférieurs substitués alkoxy inférieurs alkyles inférieurs et cyclo alkyles substitués alkyles inférieurs; ou un radical alkényle inférieur; ou un radical alkynyle inférieur; ou un radical hétérocyclique substitué ou non-substitué contenant de l'oxygène choisi dans le groupe constitué des tétrahydro-furanyles ou de leurs dérivés substitués en alkyles inférieurs, des oxyranyles substitués en alkyles inférieurs, des dioxolanyles substitués en alkyles inférieurs, des pyranyles substitués en alkyles inférieurs ou des furfuryles substitués en alkyles inférieurs.