Brevet FR2571053A1 — publié le 19860404

La présente invention se rapporte à de nouveaux composes ammonium quaternaire, pouvant servir d'antidotes lors d'empoisonnement par des composés organo-phosphorés ou des carbamates ; elle concerne également des procédés de production de ces composés ammonium quaternaire. Des oximes de mono- et de bis-pyridinium, tels que 2-PAM-Cl (oxime du chlorure de méthyl-1 formyl-2 pyridinium) et toxogonin (dichlorure d'oxyde de b-is-(hydroxyiminométhyl-4 pyridinium méthyle-l)), servent en tant que réactiveurs de l'acétylcholineestérase (AchE) inhibée par des organophosphates (F. Hobbiger, Handbuch der Experimentellen Pharmakologie XII, Cholinesterases and Anticholinesterase Agents, Ed. G.B. Koelle, Springer Verlag, Berlin, p. 921 (1963)).L'étude rationnelle des oximes de pyridinium (Kewitz et coll., Biochem. Biophys. 64 456 (1956)), en tant qu'antidotes potentiels pour le traitement des empoisonnements par les composés organo-phosphorés, ont en effet abouti à des agents thérapeutiques efficaces contre les intoxications par une grande variété d'insecticides et d'agents du système nerveux.Toutefois,aussi bien 2-PAM-Cl que la toxogonin (en combinaison avec l'atropinne), n'offrent qu'une protection partielle contre le Soman (méthylphosphonofluoridate de pinacolyle), aussi bien que contre d'autres organophosphates, provoquant un vieillissement rapide de 1' organophosphonyl-AchE. Une nouvelle série d'oximes de bis-pyridinium, HS-3, HS-6, HI-6, HGG-12 et HGG-42, synthétisés pour la première fois par le Professeur Hagedorn- et ses collaborateurs, se sont révélés efficaces contre l'insuffisance respiratoire et le blocage neuromusculaire provoqués par le Soman, chez les rats et les souris (O.L. Wolthuis et L.A. Repener, Europ. J. Pharmacol. 49, 415 (1978)). Cependant, l'effet thérapeutique de ces derniers dérivés de bis-pyridinium, ne peut être entièrement attribué à la réactivation de l'AchE phosphorylée. Il a été démontré ré cemment que plusieurs oximes de btspyridinium se fixent de manière spécifique sur le récepteur muscarinique dans le cerveau de la souris. On a constaté que le pouvoir de fi xation de ces antidotes (K1 10 4 -10 M) est bien en rapport avec l'action antimuscarinique, lors de l'essai à l'iléum de cobaye (G. Amitai et coll. Biochem. Pharmacol. 29, 483 (1980)). Le pré traitement par un carbamate (par exemple la pyridostigmine), suivi d'une application thérapeutique ultérieure de cholinolytiques (atropine et benzactyzine) et d'un réactiveur oxime (HS-6 ou P2S), entratne une protection améliorée contre le Soman (J.J. Gordon et colt. Toxicol. and Applied Pharmacol. 43, 207-216 (1978), et J. Scheik et coll. Arch. Toxicol. 36, 71-81(1976)). Mais, le taux de protection maximal (P.R.) contre l'empoisonnement par le Soman, obtenu par le réqime de traitement combiné présentement disponible, est loin d'être satisfaisant (P.R. = DL50T/DL50 T désignant la DL50 des animaux ayant reçu le traitement antidote). La présente invention permet d'éviter ces inconvénients de l'art antérieur,par fixation par covalence, à un résidu de réactiveur connu d'oxime de pyridinium, d'un groupement antimuscarinique, et d'obtenir ainsi : un accroissement de l'efficacité de l'oxime par addition d'un autre facteur de reconnaissance de la molécule, en vue d'une accessibilité améliorée du récepteur muscarinique situé sur la membrane postsynaptique (ou présynaptique) une augmentation de l'activité antimuscarinique (cholinolytique) de la molécule d'oxime, ce qui accroît son effi cacité antidote ; une orientation de la molécule de médicament vers la sous~ population hétérogène des récepteurs muscariniques autres que ceux. qui sont bloqués par les glycolates cholinolytiques(comme l'atropine et la benacty zine) ; l'obtention d'un modèle pharmacocinétique à part, par combinaison de deux groupements en une molécule. Afin de réduire la toxicité relative des nouveaux composés, on choisit des dérivés renfermant es groupements antimuscari- niques utilisés en clinique, ou dont on se sert habituellement en recherche pharmacologique. Un exemple particulier de ce choix est eelui de l'acétoxy-3 quinuclidine (Aceclidine), utilisé comme médicament antiglaucome ; par conversion de l'azote de la quinuclidine en dérivé quaternaire, l'Acéclidine est transformée en un composé à activité cholinolytique douce, (M.D. Mashkovsky : Modern Concepts in the Relationship between Structure and Pharmacological Activity. First Intern. Pharmacol. Meetina 7, 359 (1961)). L'existence de cette modification de l'activité pharmacodynamique a également été démontrée dans une certaine mesure dans d'autres dérivés de quinuclidine substituée en -3 (Mashkovsky, ibid.). Le nouveau composé selon l'invention est carac. térisé par la formule générale suivante T Q - CH2 - W - CH2 - Q' .2X dans laquelle Q et Q' sont les radicaux Q et Q' pouvant autre différents ou identiques, à l'exception toutefois du cas de deux groupes (A) pyridine identiques t dans ces formules, R est #, #, #, #,, = NOH, =Oou-OR', R' est hydrogène, alkyle, aralkyle ou aryle, R" est -HC=NOH ou W est -0- ou (-CH2)-n, n ayant une valeur de 1 3 5, X est Cl, Br ou I, le groupe R" étant situé en positon 2, 3 ou 4 sur le noyau pyridine. La présente invention concerne également un procé- dé de production des nouveaux composés mentionnés plus haut Ces composés de formule générale I peuvent être préparés par trois voies a) La réaction du chlorure de N (chlorométhoxyméthyl) hydroxy-iminométhyl pyridinium avec le drivé approprié en -3 de la quinuclidine ou en -4 de la N-methyl pipéridine, selon le schéma suivant Q=(A) Q'=(B) W=O X=Cl { ou Q=(A) Q'=(C) W=O X=Cl b) La réaction de l'hydroxyiminométhyl pyridine avec le chlorure de N-(chlorométhoxyméthyl) aryloxy-3 quinuclidinium, selon le schéma Q=(A) Q'=(B) W=O X=Cl c) La réaction du bromure de N-(bromo-3 propyl) hydroxyimi nométhyl pyridinium avec un dérivé afloxy ou aryloxy de la quinuclidine Q=(A) Q'=(B) W=CH2 n =3 X=Br Les composés de formule générale I, dans laquelle Q=(B) et Q'-(C), Q=Q'=(B) et Q=Q'=(C), sont préparés conformément aux schémas suivants d) 2 (B) + X-CH2-W-CH2-X # [(B)-CH2-W-CH2-(B)]# + 2X# e) (C) + X-CH2-W-CH2-X # [(C)-CH2-W-CH2-X] # + X# f) X- [(C)-CH2-W-CH2-X] # + (B) # [(C)-CH2-W-CH2-(B)]# + 2X# ou + (C) # [(C)-CH2-W-CH2-(C)] # + dans lesquels (B) (C), W et X, ont la même signification que plus haut. On prépare les composés de formule générale I, et l'on constate que la RMN, le spectre de masse et le spectre UV correspondent bien aux structures voulues. La pureté est contrôlée par chromatographie en couche mince. La préparation des composés selon l'invention est expliquée plus en détail dans les exemples non limitatifs suivants. Les points de fusion des nouveaux composés sont indiqués dans le tableau I. EXEMPLE 1 Dichlorure d'oxyde de (hydroxyiminométhyl-2 pyridinium- méthyle-)) et de (acétoxy-3' quinuclidinium méthyle-1') (AB-1) Dans la formule I, Q=(A) ,R"= CH=NOH en position 2, Q'=(B),R= O-C-R', R'=CH3, W=O, X=Cl # Stade 1 : Préparation du chlorure de l'oxyde de chloro méthyle et de (acétoxy-3 quinuclidinium méthyle-1). On dissout dans 100 ml de chloroforme sec, 10 ml (13,2g, 0,11 mole) d'oxyde de bis-(chlorométhyle). On y ajoute goutte-goutte, à température ambiante et sous agitation continue, une solution de 10 g (0,06 mole) d'acétoxy-3 quinuclidine dans 50 ml de chloroforme. La température monte à 500C, et après refroidissement à température ambiante, le mélange est porté à reflux pendant 3 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite, ce qui donne le composé cherché sous forme d'une huile visqueuse incolore. 'H RMN (dans CDCl3) # ppm: ppm:(relative à TMS) singlet 2,2 (3H) multiplet 1,75-2,7 (6H) . multiplet 5,05-5,25 (1H); singlet 5,5 (2H); singlet 5,85 (2H). Stade 2 : Préparation du dichlorure d'oxyde de (hydroxy iminométhyl-2 pyridinium méthyle-1) et de (acé toxy-3' quinuclidinium méthyle) 1'). Le produit du stade 1 est utilisé dans ce stade sans autre purification. On en dissout 14 g (0,05 mole) dans 200 ml de chloroforme, et on y ajoute une solution de 20 g (0,163 mole) d'hydroxyiminométhyl-2 pyridine. On chauffe ce mé lange sous agitation continue et on le porte à reflux pen dant 4 heures. Il précipite dans la solution un solide jau ne. Ce mélange est refroidi à température ambiante et l'on sépare le solide par filtration (10 g ; 40%). Le produit brut est recristallisé à partir d'éttianol absolu et d'a cétone, et donne un solide blanc fondant à 13501370C. 'H RMN (dans D2O) # ppm (relative à DSS) s. 2,1 (3H); m. 1,75 2,75 (5H); m. 3,35-4,25 (6H) ; s, 5,0 (2H) ; m. 5,0-5,35 (1H) ; s. 6,5 (2H) ; m, 8,0-9,25 (4H) ; s. 8,75 (1H). La chromatographie en couche mince (cellulose, éthanol/HCl 1N, 1/1) révèle une tache unique avec Rf=0,86. Un pic molé culaire en forme d'ion monoquaternaire (dication-H+) est obtenu dans la technique du spectre de masse d'ion secon daire (SIMS) à m/s = 335. EXEMPLE 2 Dichiorure d'oxyde de bis-(hydroxyimino-3 quinuclidinium méthyl-1) (AB-6) 5 Dans la formule I, Q=Q'=(B), R= =NOH, W=O, X=Cl. On ajoute 17 g (0,12 mole) d'hydroxyimino-3 quinuclidine, dans 100 ml d'acétone sèche renfermant 7 g (0,06 mole) d'o xyde de bis(chlorométhyle). Le mélange hétérogène est porté à reflux pendant 15 heures sous agitation continue. Le produit brut (10g, 46%) est filtré et recristallisé à partir de méthanol/acétone ; point de fusion : 2400- 2450C. La chromatographie en couche mince (cellulose, éthanol/HCl 1N, 1/1) révèle une tache unique avec Rf = 0,7. 'H RMN (dans D20) Sppm (relative à DSS) m. 2,2-3 (10H); m. 5 3,5-4 (8H) ; s. 4,5 (4H) ; s. 5,2 (4H). EXEMPLE 3 Dibromure de triméthylène (hydroxyiminométhyl-4' pyridi nium-1') -1 (benzoyloxy-3" quinuclidinium-1 ")-3 (AB-5) Dans la formule I, Q=(A), R"= -CH=NOH en position 4, Q'=(B), R=-O-C-R', R'= C6H5, W=CH21 X=Br, n=3. O Une solution de benzoyloxy-3 quinuclidine (3,5 g ou 0,015 mole) dans 50 ml d'éthanol absolu, est ajoutée goutte-à- goutte à une solution de 6,5 g (2,02 moles) de bromure de triméthylène bromo-3 (hydroxyiminométhyl-4' pyridinium-1') -1 dans 200 ml d'éthanol absolu. La solution homogène est portée à reflux pendant 6 heures et il se forme un préci pité huileux jaune. Le solvant est décanté et le produit brut est trituré avec de l'oxyde de diéthyle (éther) sec. près évaporation de l'éther, le solide jaune est recris tallisé à partir d'isopropanol/éther (2 g, 24%). Point de fusion : 95-98 c. La chromatographie en couche mince (gel de silice, chloroforme/éthanol 4/1) ne révèle qu'une seule tache avec Rf 0 0,3. @ 'II RMN (dans D20) # ppm (relative à DSS) 1,2 g (2R), m.2-4 (2H+2H+11H), m. 7.5-8.5 (4H aromatiques + 1H méthene). Les propriétés pharmacologiques et biochimiques des nouveaux composés ont eté étudiées. 1) En ce qui concerne la toxicité aiguë les valeurs des DL50 des composés selon l'invention sont rassemblées dans le tableau II. Quelques composés (par exemple Ab-8 et AB-13 présentent une toxicité remarquablement faible chez la sou ris (respectivement 2144 et 1124 mole/kg). Ces très basses toxicités de AB-8 et AB-13 permettent leur utilisation sans danger pour le traitement des empoisonnements par les pro duits organophosphorés, ainsi que pour d'autres prescrip tions médicales (comme les préparations ophtalmologiques). 2) Les signes généraux observés au cours de l'étude phar- macologique chéz les souris (dose de 0,4 à 0,5 fois la DL50) sont - une légère mydriase - une activité motrice diminuée - une vitesse resplratoire amoindrie. 3) L'efficacité de différents traitements contre llempoi- sonnement par divers organophosphates, chez les souris7 sont indiqués dans le tableau III. Des doses sans signes de AB-1, AB-8 et AB-13, en combinaison avec de l'atropine et de la bénactyzine, sont administrées par injection in tramusculaire.après empoisonnement avec du Somawn, du Sarin ou du VX. Dans le cas de l'empoisonnement par le Soman, un prétraitement avec la pyridostigmine est essentiel.L'ef- ficacité des nouveaux produits est comparée avec celle de TMB-4, administré conjointement avec de l'atropine et de la benactyzine. AF-i, AB-8 et AB-13 sont supérieurs à B-4 pour le traitement de l'empoisonnement par le Soman AB-8 et AB-13 sont comparables à TMB-4 pour l'activité antidote du Sarin. AB-13 est légèrement supérieur à WMB-4 dans le traitement contre VX. 4) L'efficacité antidote de AB-8 et AB-13 dans le traitement des empoisonnements par les insecticides, sont mentionnés dans le tableau IV. Des souris sont mises en présence de Paraoxon (phosphate de diéthyle et de p-nitrophényle), ou de Temik (O-méthylcarbamoyl oxime de méthyl-2 méthylthio-2 propanal). AB-13 exerce un tauX de protection (en combinaison avec l'atropine) supérieur à celui de TBM-4 (en combi~ naison avec l'atropine), à la fois dans le cas du Paraoxon et du Temik. 5) Les constantes d'affinité (K1) de la liaison de Ab-1, AB-8, AB-13 et AB-14 pour le récepteur muscarinique (homogénat de ceryeau de rat) sont rassemblées dans le tableau V. Il est à noter que la valeur de K1 obtenue pour AB-1 est 30 fois plus petite que celle que l'on obtient pour la Nméthylacéclidine (1,2 x 10-4M) (F.J. Ehlert et D.J. Jenden, Mol. Pharmacol. 25, 46-50, (1984)). Ce resultat montre que la combinaison de l'aceclidine quaternaire avec l'hydroxyiminométhyl pyridine, accroît l'affinité pour le site de liaison [ H] QNB, Les composés AB sont également des antagonistes doux du récepteur muscarinigue, d'après les mesures du blocage de l'effet de l'acétylcholine sur l'iieum isolé de cobaye (non montré).Cependant, on ne peut poser en règle d'autres mécanismes supposés pour l'action antidote des nouveaux composés, tels que activité antinicotinique et/ou effet présynatique : blocage de la libération de l'acé tylcholine ou inhibition de la fixation par affinité élevée de la choline. 6) La réactivation de la diéthylphosphoryl-AciAE par certains des nouveaux produits est mesurée à l'aide du mode de détermination de l'activité de AchE de Ellman (G.L. LEllman, K.D. Courtney, V. Andres et R.M. Featherstone, Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961)). La capacité de réactivation est déterminée par la mesure de la constante de taux bimoléculaire de réactivation (kr). Les valeurs de k r obtenues pour la Toxogonine, AB-13, A 8, AB1 et AB-14 sont respectivement de : 7,18,104, 2,51.104, 1,82.102, 47,2 M-1 min-1 1(à 250C, phosphate 0,1M et pH 7). AchE (anguille électrique) est initialement inhibée par du chlorophosphate de diéthyle. Ultérieurement, le produit de conjugaison diéthylphosphoryl-AchE est dilué dans le milieu de réactivation renfermant diverses concentrations du réactiveur. Le schéma cinétique et l'obtention des données expérimentales sont décrits par Y. Ashani et S. Cohen, J. Med. Chem. 14, 621 (1971). TABLEAU I Nouveaux dérivés Points de fusion et modes de synthèse Nom Position F C Numéro No. { de Q Q' de W R X (@a) de l'exem code -CH=NOH ple opération 0 1 AB-1 (A) (B) 2 0 # CH3 -Cl 135-7 1 2 AB-2 (A) (B) 2 0 # Cl 115-20 1 3.AB-3 (A) (B) 3 0 # Cl 153-5 1 4 AB-4 (A) (B) 4 0 # Cl 200-205 1 0 5 AB-5 (A) (B) 4 CH3 # Br(c) 95-98 3 6 AB-6 (B) (B) - 0 -N-OH Cl 240-5 2 7 AB-7 (A) (B) 4 CH3 -OH Br(c) (b) 3 8 AB-8 (A) (B) 2 0 =0 Cl 155-7 1 9 AB-9 (A) (C) 2 0 # Cl 145-50 1 10 AB-10 . (A) (B) 2 à -OH Cl 170-71 i 11 AB-11 (A) (B) 4 CH3 =0 Br(c) (b) 3 12 AB-13 (A) (B) 4 0 =0 Cl 172-5 1 13 AB-14 (A)(d) (B) (d) 0 =0 Cl 185 dec. 1 a) Tous les points de fusion sont déterminés sur un appareil 6427-H10 de Thomas-Hoover, et ne sont pas corrigés. b)Fortement hygroscopique. c)Tous les bromures sont recristallisés dans de l'iso propanol/éther. d)Le noyau pyridine est substitué par un aroupe méthyle en position 2. TABLEAU II Tomicité aiguë des nouveaux composés (I.M. souris mâles, ICR-England0 N . Nom de DL50 (mg/kg) Limites de DL50 fiabilité à 95% (mole/kg) 1 AB-l 290,0 229:0; 365,0 714 2 AB-2 99,7 98,6; 100,4 213 3 AB-3 136,5 112,2; 169,8 336 4 AB-4 267,9 263,6; 274,6 659 5 AB-5 7,6 6,0; 9,5 13 6 AB-6 268,0 198,0; 366,0 678 7 AB-7 167,9 138,0; 208,9 372 8 AB-8 776,2 676,1; 891,2 2144 9 AB-9 316,2 239,9; 418,4 802 10 AB-10 263,0 - 722. 11 AB-13 407,4 354,8; 467,7 1124 12 AB-14 331,1 288,4; 380,2 994 13 TMB-4(b) 69,8 56,3; 82,2 167 14 TOXOGONIN (b) 145,0 128. 157 404 a) Les données de DL50 sont réalisées selon C.S.Weil, Biometrics 8, 249-263 (1952). b) J.G. Clement ; Fundam. Appl. Toxicol.1, 193-202 (1981). TABLEAU III Efficacité de différents traitements contre l'empoisonnement par les produits organophosphorés, chez la souris. PRETRAITEMENT TRAITEMENT (mg/kg i.m.) Pyridostigmine Poison Temps après Benactyzine TMB-4 AB-1 AB-8 AB-13 Taux de (I.M. 130 mg/kg) (S.C.) empoisonne-Atropine protection Durée en mn. ment (sec;) 30 + Soman 10 11,2 8,0 - 50 - - 6,4 (5,6; 8,5) 30 + " 10 11,2 8,0 - - - 100 6,0 (4,6; 7,9) 30 + " 10 11,2 8,0 - - 150 - 7,3 (6,0; 8,8) 30 + " 10 11,2 8,0 12,6 - - - 3,4 (2,5; 4,6) 30 + Sarin 10 11,2 8,0 - 50 - - 6,2 (5,3; 7,1) - - " 10 11,2 - - 50 - - 3,3 (2,4; 4,6) - - " 10 11,2 8,0 - - - 100 7,1 (6,6; 7,8) - - " 10 11,2 8,0 - - - 100 6,8 (3,4; 12,9) 30 + " 10 11,2 8,0 - - 150 - 11,5 (9,5; 13,9) - - " 10 11,2 8,0 - - 150 - 7,3 (6; 8,7) - - " 10 11,2 - - 150 - 6,3 (5,7; 8,0) - - 10 11,2 8,0 12,6 - - - 8,4 (5,5 3,7) - - X 60 11,2 8,0 - 50 - - 9,7 (8,9; 10,5) - - " 60 11,2 8,0 - - - 100 43,5 (31,5; 60,0) - - " 60 11,2 8,0 - - 150 - 13,6 (7,9; 22,7) - - " 60 11,2 8,0 12,6 - - - 36,2 (29,4; 44,6) TABLEAU IV Efficacité antidote de AB-8 et AB-13 contre l'empoisonnement par les insecticides chez la souris Insecticide Mélange thérapeutique Taux de protection (Limites de fiabi (mg/kg) a) lité à 95%) AB-13 AB-8 Atro- TMB-4 ----- ---- pine ---- Paraoxon (b) 100 - 11,2 - 25,7 (18,2; 36,3) - 150 11,2 - 8,7 ( 4,5: 17 - - 11,2 12,6 14,1 (12,0; 16,6) Temik (c) 100 - 11,2 - 19,8 ( - 150 11,2 - 30,0 (25,1; 35,6) - - 11,2 12,6 5,8 ( 4,6; 7,3) a) Le mélange thérapeutique est injecté une minute après l'empoisonnement de la souris. b) Le Paraoxon est dissous dans du propylène glycol. c) Le Temik est dissous dans du sérum physiologique. TABLEAU V Inhibition de la liaison ( H) ONB au récepteur muscarinique de l'homogénat (a) de cerveau de rat, par les nouveaux composés e KT (X105 O Nom de code K1 (X10 ) M (b) 1 AB-1 0,4 + 0,1 2 AB-8 5,6 + 1,6 3 AB.-13 7,9 + 1,0 4 AB-14 4,0 + 1,8 a) l'homogénat est mis en suspension dans Na2HPO4-KH2PO4, à pH 7,4, et la liaison est mesurée à 250C b) KI est calculé selon l'équation suivante KI = IC50/1+L/KD dans laquelle : IC50 est la concentration de coordinat qui provoque une diminution de 50% de la liaison [ H]QNB, L = 2 nM, concentration de H QNB KD = Constante de dissociation pour H QNB déterminée dans des conditions identiques (0,08 nM). Reydendications 1. Composé bis ammonium quaternaire, caractérisés par la formule générale suivante Q-CH2-W-CH2-Q', 2X dans laquelle Q et Q' sont les radicaux Q et Q' pouvant être différents ou identiques, à l'exception toutefois du cas de deux groupes (A) pyridine identiques t dans ces formules, R est #, #, #, #,; =NOH, -O ou -OR' R' est hydrogène, alkyle, aralkyle ou aryle, R" est -HC=NOH ou -CH2-R', W,èst -O- ou -(CH2)-n, n ayant une valeur de 9 à 5, X est un anion physiologiquement acceptable comme Cl, Br et I, le groupe R" étant situé en position 2, 3 ou 4 sur le noyau pyridine. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe Q correspond à la formule (A), et Q' à la formule (B). 3. Composé selon la revendication i, caractérisé en ce que Q présente la formule (A) et Q' la formule (C). 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les deux groupes Q et Q' sont des groupes (B). 5. Procédé pour la préparation de composés selon une des revendications 1 à 3, dans lesquels Q est (A) et Q' est (B) ou (C), caractérisé en ce qq'on fait réagir un halogénure de N-(chlorométhoxyméthyl) hydroxyiminométhyl pyridinium, avec un dérivé en -3 de la quinuclidine ou en -4 de la N-méthyl pipéridine. 6. Procédé pour la préparation de composés melon une des revendications 1 à 2, dans lesquels Q est (A) et Q' est (B), caractérisé en ce qu'on fait réagir une hydroxy iminométhyl pyridine avec un halogénure de N-(chlorométho xyméthyl) aryloxy ou alkoxy-3 quinuclidinium. 7. Procédé pour la préparation de composés selon une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un bromure de N-(bromo-3 propyl) hydroxylminométhyl pyridinium avec un dérivé alkoxy- ou aryloxy-3 de la quinuclidine. 8. Procédé pour la préparation de composés selon la revendication 1, dans laquelle Q et Q', semblables ou différents, sont (B) ou (C), caractérisé par l'un des sohémas réactionnels suivants 2 (B) + X-CH2-W-CH2-X # [(B)-CH2-W-CH2(B)] # + # (C) + X-CH2-W-CH2-X # [(C)-CH2-W-CH2-X] # + # X# [(C)-CH2-W-CH2-X]# + (B) # [(C)-CH2-W-CH2-(B)] # + # ou + (C) # [(C)-CH2-W-CH2-(C)] # + # dans lesquels W, X, B et C ont la même signification que précédemment. 9. Produit antidote contre les empoisonnements provo qués par les carbamates et les composés organo-phosphorés, caractérisé en ce qu'il renferme une dose efficace d'un constituant actif selon une des revendications 1 à 4, de préférence 5 à 100 mg/kg. 10. Produit antidote selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il renferme en outre des quantités efficaces de produits chlorinolytiques tels que l'atropine ou la benactyzine. 11. Préparation ophtalmique renfermant comme constituant actif un composé selon une des revendications i à 4.