Brevet FR2563432A1 — publié le 19851031

La présente invention est relative à de nouvelles compositions pharmaceutiques antibactériennes et antiprotozoaires et à un procédé pour les préparer. L'acide oxolinique (acide 5-éthyl-5,8-dihydro 8-oxo-1 ,3-dioxolo4,Sgjquinoléine-7-carboxylique) et l'acide nalidixique (acide 1-éthyl-1,4-dihydro-7-méthyl- 4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique) sont des composés bien connus en médecine humaine, ainsi qu'en thérapie vétérinaire. Ils sont principalement utilisés comme antiseptiques des voies urinaires dans le domaine de la médecine humaine. Ces composés sont appliqués pour lutter contre des infections provoquées par des bactéries gramnégatives dans l'art vétérinaire. On dispose de combinaisons connues d'acide oxolinique ou d'acide nalidixique avec des antibiotiques et d'autres acides organiques, également. L'application simultanée de l'acide oxolinique ou de l'acide nalidixique avec la triméthoprime, est décrite par Bartolini et coll. CBartolini et coll., Drug. Exp. Clin. Res. 6, 311-316 (1980) . La tiamuline (fumarate acide de 14-désoxy-14 ((2-diéthylamino-éthyl) -mercapto-acétoxyl-mutiline est un antibiotique relativement nouveau dans l'art vétérinaire. Il est principalement utilisé dans le traitement des troubles des voies respiratoires et gastrointestinales des porcs. Il soigne avec succès la pneumonie et la dysenterie du porc, provoquées par Mycoplasma EBurch et coll., Vet. Rec. 10, 236-237 (1983). L'effet de la tiamuline sur des bactéries gram-positives (Staphylococcus, Streptococcus), Mycoplasma et Treponema est décrit dans le brevet britannique n 2 027 590. La gamme d'activité de la tiamuline vis-à-vis des bactéries gram-négatives est relativement étroite, d'après les résultats d'essais microbiologiques (Forster, J. et Pickles, G., IPVS Congress, Zagreb, juin 13-15, 1978). La présente invention a pour objet de préparer des combinaisons pharmaceutiques d'antibiotiques connus, qui, non seulement réduisent considérablement les dépenses, mais manifestent l'effet individuel de deux ou plusieurs composants de façon synergique. On a maintenant constaté qu'en appliquant le fumarate acide de tiamuline avec des acides organiques antibactériens et antiprotozoaires, de préférence l'acide oxolinique et/ou l'acide naliGixique, on peut observer une nette synergie vis-à-vis de certaines souches à côté des caractéristiques curatives des composants distincts dont les gammes d'activité sont différentes (par exemple, un effet d'inhibition in vitro sur Streptococci et E. coli). En partant de ces faits, la présente invention est relative à de nouvelles -compositions pharmaceutiques exerçant un effet synergique et utiles pour traiter des infections respiratoires, gastrointestinales et urogénitales chez des animaux domestiques, qui comprennent le fumarate acide de tiamuline antibiotique et des acides organique s antib-actériens-antiprotozoaires, de préférence l'acide oxolinique ou l'acide nalidixique ou un dérivé de ceux-ci, soluble dans l'eau et acceptable du point de vue pharmaceutique, selon un rapport pondéral de 1:5 à 5:1, mélangés à des supports solides ou liquides acceptables du point de vue pharmaceutique. La présente invention fournit aussi un procédé de préparation d'une nouvelle composition synergique antibactérienne-antiprotozoaire, utile pour le traitement d'infections respiratoires, gastrointestinales et urogénitales chez des animaux domestiques, selon lequel on mélange le fumarate acide de tiamuline avec un acide organique antibactérien-antiprotozoaire, de préférence l'acide oxolinique ou l'acide nalidixique, ou un sel soluble dans l'eau acceptable du point de vue pharmaceutique de celui-ci, selon un rapport pondéral de 5:1 à 1:5 et avec des supports inertes, non toxiques utilisés dans l'art vétérinaire. Des tests microbiologiques sont effectués pour étudier l'effet inhibiteur in vitro des composés actifs vis-d-vis de différentes souches de bactéries et établir leur synergie. On a utilisé les mêmes isolats de pathogènes comme organismes d'essai, pour faciliter la compréhension. On a déterminé les concentrations inhibitrices minimales (CIM) et les concentrations bactéricides minimales (CBM) de la tiamuline et de l'acide oxolinique ou de l'acide nalidixique. Les résultats sont rassemblés dans les Tableaux I et II. Les valeurs de CIM et de CBM sont exprimées en g/ml. TABLEAU I Intensification de l'activité antibactérienne de la combinaison de tiamuline et d'acide oxolinique, selon un rapport pondéral de 1:1 Organisme d'essai Tiamuline Acide oxolinique Combinaison Facteur d'intensification CIM CBM CIM CBM CIM CBM Staphylococcus aureus 25 100 25 50 5 25 4 - 10x Listeria monocytogènes 50 100 100 100 5 25 8 - 40x Salmonella typhi-murium 200 200 1 10 1 1 2 - 400x Klebsiella pneumoniae 200 200 5 10 5 5 2 - 80x TABLEAU I Intensification de l'activité antibactérienne de la combinaison de tiamuline et d'acide nalidixique, selon un rapport pondéral de 1::1 Organisme d'essai Tiamuline Acide nalidixique Combinaison Facteur CIM CBM CIM CBM CIM CBM d'intensification Staphylococcus aureus 25 100 5 200 5 5 2 - 80x Listeria monocytogènes 50 100 200 200 50 100 2 - 8x Salmonella typhi-murium 200 200 10 10 10 10 2 - 40x Klebsiella pneumoniae 200 200 50 50 50 50 2 - 80x Les tests in vitro démontrent l'effet synergique présenté par la combinaison vis-à-vis de certaines souches de bactéries. L'intensification de l'effet est nettement montrée contre Staphylococcus aureus, Listeria monocytogenes, Klebsiella pneumoniae et Salmonella typhi-murium. Le facteur de cette intensification est de 2 à 8 fois en moyenne, mais il peut atteindre même le taux de 400 fois. Les préparations conformes à la présente invention peuvent être appliquées à des doses plus petites et plus économiques grâce à leurs propriétés synergiques. Comme ces combinaisons ont un plus large spectre, elles peuvent être utilisées avec succès dans le traitement de maladies respiratoires et autres maladies relevant de complications bactériennes secondaires et du mycoplasma. Les combinaisons de la présente invention offrent un autre avantage en ce que le développement d'effets secondaires toxiques est limité et que la période d'arrêt nécessaire pour empêcher la présence de résidus médicamenteux dans des tissus comestibles est réduite. Ces avantages proviennent de l'utilisation de doses plus faibles de composants actifs dans les combinaisons. Les préparations conformes à la présente invention peuvent entre produites selon des techniques connues, à savoir par - mélange ou dissolution de composants actifs dans des supports utilisés dans l'art vétérinaire. La formulation de la préparation est choisie en fonction du cas donné. Elle peut être appliquée oralement, mélangée à la nourriture ou dans l'eau de boisson, principalement dans des unités à grande échelle, ou par voie parentérale pour un traitement individuel ou en série. L'application parentérale peut être intramusculaire, intra-utérine ou intn=.ln.ire. La préparation à usage parentéral est répandue sur un support, de préférence du lactose, selon un rapport pondéral de 1:1 à 1:50 et elle est ensuite dissoute dans un solvant convenable, de préférence de l'eau, du diméthylformamide ou une huile végétale, selon un rapport pondéral de 1:1 à 1:25. On peut obtenir des effets favorables avec les compositions pharmaceutiques synergiques conformes à la présente invention, dans les cas suivants entérite due aux souches Salmonella, Klebsiella et E. coli; métrite provoquée par les souches Proteus, E. coli, Streptococcus, Staphylococcus; . mastite provoquée par les souches Streptococcus, Staphylococcus, E. coli, Klebsiella et Mycoplasma chez le bétail, les veaux et les chiens; . maladies des voies digestives et respiratoires des porcs (par exemple, la diarrhée due à E. coli, la dysenterie porcine, la pneumonie provoquée par Mycoplasma; . maladies des organes digestifs et respiratoi res des lapins et de la volaille (infections par E. coli, etc.). La dose orale, qui est proposée pour une préparation soluble dans l'eau contenant 60,08 en poids de composant actif, est la suivante: . dans le cas d'entérite: 400 mg/animal/jour pour les veaux 350 mg/l pour les porcelets . dans le cas d'entérite et d'infections urinaires: 200-400 mg/animal/jour pour les chiens. Lorsque les aliments sont traités avec un prémélange contenant 60,0% de composants actifs, la dose préconisée pour un traitement continu de cinq jours, est de: dans le cas d'infection des organes digestifs et respiratoires et de dysenterie porcine: 200-400 mgXkg d'aliments pour les porcs dans le cas d'infection des organes digestifs et respiratoires: 150-250 mg/kg d'aliments pour les lapins et 300-400 mg/kg d'aliments pour la volaille. On propose une dose quotidienne de 5,0 g du mélange contenant 60,0% de composants actifs dans des capsules, pour une utilisation intrautérine. L'utilisation des préparations conformes à la présente invention n'est pas limitée à la lutte contre les dléments pathogènes ou au traitement des espèces énumérés ci-dessus ou dans les exemples suivants. Exemple 1 On a mélangé et introduit dans une capsule intrautérine: 1,5 g de fumarate acide de tiamuline; 1,5 g d'acide oxolinique; et 2,0 g de lactose. On a traité 24 vaches par voie intrautérine avec ces capsules, pendant les 3 jours consécutifs suivant immédiatement le vêlage. L'involution a été plus rapide et une métrite et une rétention du placenta ne se sont pas développées. On a prévenu des infections bactériennes par ce traitement. Exemple 2 On a mélangé: 0,6 g de fumarate acide-de tiamuline; 3,0 g d'acide nalidixique; et 1,4 g de lactose. On a mis la- préparation en suspension dans 100 ml d'eau. 50 porcelets provenant de 5 cochonnées ont été traités par voie orale avec 1,0 ml de la suspension. Les symptômes cliniques ont disparu chez tous les animaux après le premier traitement. On n'a observé ni nouveaux cas, ni rechutes. Exemple 3 On a mis en suspension, dans 100,0 ml d'huile pour injection: 10,0 g de fumarate acide de tiamuline; et 2,0 g d'acide oxolinique. On a perfusé 10 ml de cette suspension par voie intramammaire, par l'intermédiaire du canal d'un trayon, chez 5 vaches souffrant de mastite. Les symptômes des inflammations aiguës (pis gonflé et chaud, changement macroscopique du lait secrété, etc.) ont considérablement diminué après le premier traitement. Des tests bactériologiques effectués une semaine après le troisième traitement, ont donné des résultats complètement négatifs. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de realisation et d'application cui viennent d'bye décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente invention. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique synergique antibactérienne-antiprotozoaire utile dans le traitement de maladies infectieuses des voies respiratoires, gastrointestinales et urogénitales chez des animaux domestiques, caractérisée en ce qu'elle comprend du fumarate acide de tiamuline et des acides organique s antibactériens-antiprotozoaires ou un dérivé soluble dans l'eau acceptable du point de vue pharmaceutique de ceux-ci, en un rapport pondéral de 1:5 à 5:1, mélangés à des supports solides ou liquides inertes, non toxiques utilisés dans l'art vétérinaire. 2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'acide organique est l'acide oxolinique ou l'acide nalidixique. 3. Composition suivant la revendication 1, pour l'administration orale, caractérisée en ce qu'elle comprend des composants actifs en une dose de 5 à 15 mg/kg de poids corporel. 4. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le support est le lactose. 5. Composition suivant la revendication 4, pour l'application intrautérine, caractérisée en ce qu'elle comprend les composants actifs à raison de 60% en poids du mélange introduit dans une capsule, à la dose quotidienne de 5,0 g/animal. 6. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le support est une huile végétale stérile et purifiée, acceptable dans l'art vétérinaire. 7. Composition suivant la revendication 6, pour l'application intra-mammaire, caractérisée en ce que les composants actifs se trouvent en une quantité de 0,2 à 2,0 g par pis. 8. Procédé de préparation d'une nouvelle composition synergique antibactérienne-antiprotozoaire utile pour traiter des infections des voies respiratoires, gastrointestinales et urogénitales chez des animaux domestiques, caractérisé en ce qu'on mélange du fusnarate acide de tiamuline avec un acide organique antibactérienantiprotozoaire ou un sel soluble dans l'eau acceptable du point de vue pharmaceutique de celui-ci selon un rapport pondéral de 5:1 à 1:5, et avec des supports inertes non toxiques utilisés dans l'art vétérinaire.