Brevet FR2567882A1 — publié le 19860124

Le noyau 1,5-benzothiazépinique est un fragment de molécule qui est bien connu dans la technique. Des dérivés 1,5-benzothia- zépine-4-oniques comportant une double liaison entre les positions 2 et 3 et substitués en position 3 par un groupe alcoyle, alcoxy, halogéno ou trifluorométhyle, sont décrits dans les brevets US n 3 895 006 et 3 983 106. Il y est dit que ces composés possèdent une activité anti-dépressive. D'autres dérivés 1,5-benzothiazépi- ne-4-oniques sont connus d'après le brevet US n 3 646 008, dans lequel sont revendiqués des composés 3-alcoylcarbonyloxy-195- benzothiazépine-4-oniques, et d'après le brevet US n 3 562 257, dans lequel le substituant en position 3 du noyau 195-benzothia- zépinique est un groupe acyloxy aliphatique inférieur contenant i à 4 atomes de carbone. Par contre, les 3-acyloxy-1.5-benzothia- zépine-4-ones dans lesquelles le groupe 3-acyloxy est différent d'un acyle aliphatique inférieur, de même que les 3-phényl- ou 3-(phényl substitué)-carbamoyloxy-1,5-benzothiazépine-4-ones sont complètement nouvelles. La présente invention concerne des nouvelles 1,5-benzothia- zépines répondant à la formule suivante: R R (I) CH 2CH N R 2 2 R4 dans laquelle: R1 représente un alcoyle en C1 à C4, un alcoxy en C1 à C4 ou un atome d'halogène, R2 est choisi parmi les radicaux benzoyle substitué de son côté par 1 à 3 groupes alcoyle en C1 à C4 ou alcoxy en C1 à C4 ou par des atomes d'halogène; phénylcarbamoyle; phénylcarbamoyle substitué de son c8té par 1 à 3 groupes alcoyle en C1 à C4 ou alcoxy en C1 à C4 ou par des atomes d'halogène; le groupe R5-CO dans lequel R5 est un radical dérivant d'un noyau hété- rocyclique éventuellement substitué par un radical alcoyle en C1 à C4 ou alcoxy en C1 à C4 ou par un atome d'halogène, R3 et R4 représentent chacun des groupes alcoyle enàC1 à C4. Les composés de l'invention possèdent une activité cardio- vasculaire. Un second objet de la présente invention est représenté par les sels des composés de formule I formés par addition d'aci- de et acceptables pharmaceutiquement, comme par exemple les chlorhydrates, les bromhydrates, les iodhydrates, les sulfates, les phosphates, les perchlorates, les nitrates, les acétates, les tartrates, les citrates, les succinates, les maléates, les méthane-sulfonates, les benzène-sulfonates, les 4-méthylsulfona- tes, les napsylates, ou similaires. Un autre objet de la présente invention est l'utilisation des composés de formule I dans le traitement de maladies cardio- vasculaires. Un autre but encore de la présente invention est représenté par des compositions pharmaceutiques utilisables pour lutter contre des maladies cardio-vasculaires et contenant, en tant, que principe actif, une quantité appropriée d'un composé de formule I ou d'un sel de celui-ci formé par addition d'un acide acceptable pharmaceutiquement, ainsi qu'un ou plusieurs excipients classiques. Tel qu'il est ici utilisé, le terme "alcoyle en C1 à C4" désigne un groupe alcoyle linéaire ou ramifié, notamment un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire ou butyle tertiaire, tandis que le terme "alcoxy en C1 à C4" désigne essentiellement un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, butoxy secondaire, iso- butoxy ou butoxy tertiaire. Les termes "atome d'halogène" et "ato- mes d'halogène" s'appliquent essentiellement au chlore, au brome, au fluor et à l'iode, Par l'expression "'noyau hétérocyclique"l on entend un noyau hétérocyclique choisi parmi le pyrrole, le furanne, le thiofène, la pyridine, l'indole, l'isoindole, le benzofuranne, la quinoléine et l'isoquinoléine, ainsi que les contre-parties totalement ou partiellement hydrogénées correspondantes. C'est ainsi que le groupe R5-CO peut être par exemple un groupe pyrro- lylcarbonyle, furylcarbonyle ou furoyle, thiénylcarbonyle ou thiénoyle, pyridylcarbonyle, indolylcarbonyle, isoindolylcarbonyle, quinolylcarbonyle ou isoquinolylcarbonyle. Lorsque R5 est un grou= pe 3- pyridyle, le groupe R5-C0 est également appelé nicotinoyleo Un groupe préféré de composés comprend les composés de for- mule I dans lesquels R1 est un alcoxy en C1 à C4 R2 est le groupe R5s C0 dans lequel R5 représente un radical pyrrolyle, furannyle, thiényle, pyridyle, quinolyle, pyrrolidinyle ou pipéridinyle, et R3 R4 représentent chacun un alcoyle en C1 à CV ainsi que les sels de ces composés formés par addition d'acides acceptables pharmaceutiquemento Un deuxième groupe préféré de composés comprend les composés de formule I dans lesquels R1 est un alcoxy en C1 à C49 R2 est le radical R5-CO dans lequel R5 est le radical 3=pyridyle9 R3 et R4 représentent chacun un alcoyle en C1 à C4, ainsi que les sels de ces composés formés par addition d'acides acceptables pharmaceu- tiquement. Un troisième groupe préféré de composés comprend les composés de formule I dans lesquels R1 représente un alcoxy en C1 à C4 ou un atome d'halogène, R2 est un benzoyle substitué par 1 à 3 grou- pes alcoxy en C1 à C ou atomes dthalogène, R3 et R4 représentent chacun un alcoyle en C1 à C4, ainsi que les sels de ces composés formés par addition d'acides acceptables pharmaceutiquemento Un autre groupe préféré de composés comprend les composés de formule I dans lesquels R1 représente un alcoyle en G1 à C4 ou un alcoxy en C1 à C4, R2 est mis pour un phénylcarbamoyle ou un phénylcarbamoyle substitué par 1 à 3 groupes alcoxy en C1 à C4 ou atomes d'halogène, R3 et R4 représentent chacun un alcoyle en C à C4, ainsi que les sels de ces composés formés par addition d'acides acceptables pharmaceutiquement. Les composés répondant à la formule I donnée ci-dessus possè- dent deux centres d'asymétrie, à savoir ceux qui correspondent aux deux atomes de carbone portant les substituants O R1 et -OR2 respectivement. En conséquence, il peut exister des formes énantiomères et diastéréoisomères, et la présente invention couvre aussi bien les isomères isolés que leurs mélanges dans des rapports mutuels variables. En outre, chacune de ces formes énantiomères et diastéréo-isomères peut exister avec l'une des configurations géométriques possibles cis et trans, qui sont également comprises dans la portée de la présente invention. Les composés de formule I sont préparés par la mise en réaction d'une substance de formule Rm1 IR3 aNS (II) CH2CH2N dans laquelle R1, R3 et R4 ont les significations données ci- dessus, ou de l'une des formes énantiomères ou diastéréo-isomères de celle-ci, dans l'une des configuration géométriques possibles cis et trans, avec un agent approprié, capable d'y introduire le substituant R2. Ainsi, par exemple, un procédé général pour la préparation des composés de la présente invention consiste à faire réagir une quantité molaire de la substance de formule II ou d'un sel de celle-ci avec environ 1 à 4, de préférence environ 1 à 3 propor- tions molaires d'un agent d'acylation ou de carbamoylation choisi parmi un halogénure de benzoy2e, de préférence un chlorure de benzoyle, un anhydride benzoique, un anhydride benzoïque mixte, dans lesquels les parties benzoyle et benzolque sont substituées de leur cSté par 1 à 3 groupes alcoyle en 1 à C4 ou alcoxJen C1 à C4 ou par des atomes d'halogène, un isocyanate de phényle, un isocyanate de phényle substitué indépendamment par 1 à 3 groupes alcoyle en C1 à C4 ou alcoxy en C1 à C4 ou par des atomes d'halo- gène, un groupe R5-COhal dans lequel R5 a la signification donnée précédemment et hal représente un atome d'halogène, de préférence de chlore, et un groupe R5-CO-X dans lequel R5 a toujours la signification donnée précédemment et X peut être le groupe R5-C0-0 ou le résidu typique d'un anhydride mixte. La réaction est menée en présence d'un solvant organique inerte, tel que le benzène, le toluène, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou similaires et, lorsque un halogénure de benzoyle ou un composé de formule R5 CO-hal est utilisé comme agent dvacyla- tion, également en présence d'une base organique telle que la triéthylamine, destinée à bloquer l'acidité qui se forme au cours de la réaction. La réaction est menée à une température qui varie entre la température ambiante et 600C environ. D'une manière générale, un intervalle de température compris à peu près entre la tempé- rature ambiante et 50 C environ est suffisant pour donner les meilleurs résultats. Une gamme de durées comprise entre 5 heures environ et 30 heures environ est nécessaire pour conduire la réaction à sa fin. Les produits finals sont récupérés dans le milieu réactionnel par des techniques classiques et, si on le désire, ils peuvent être transformés en les sels d'acides d'addi- tion correspondants par réaction avec l'acide pharmaceutiquement acceptable prédéterminé. La préparation des composés de formule II a été décrite dans le brevet US n 3 562 257. Les composés de formule II sous forme des isomères (+)-2, 3cis, utilisés pour préparer certains des composés optiquement actifs de l'invention, ont été préparés en soumettant le composé cis-(+)-3-acétoxy-5-L2-(diméthylamino)- éthylj-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépine- 4(5H)-one, sous forme de base libre ou de son chlorhydrate, à une hydrolyse alcaline douce dans des conditions hydro-alcooli- ques. Il s'agit là d'une substance connue dans la littérature (voir par exemple Arzn. Forsch. 21(9), 1338, 1971. Comme indiqué précédemment, les composés de formule I possè- dent une activité cardio-vasculaire. Plus précisément, ils sont dotés d'un degré élevé d'activité antagoniste du calcium et mani- festent une action marquée de dilatation des coronaires. Ils sont donc utiles dans le traitement de maladies cardiaques telles que l'ischémie du myocarde et l'angine de poitrine et, d'une manière générale, de tous les états pathologiques cardiaques imputables à une insuffisance coronarienne. Fait surprenant, ces propriétés favorables de dilatation des coronaires ne s'accompa- gnent pas de la moindre action dépressive sur le muscle cardiaque, ce qui fait que les composés suivant l'invention peuvent être utilisés sans risque notable de voir se produire des effets secondaires indésirables et souvent fatals chez les sujets trai- tés. Ces propriétés biologiques ont été étudiées au moyen d'essais in vitro et in vivo, dont les résultats sont rapportés ci-après. Dans ces expériences, le composé de l'exemple 1 a été choisi comme le membre représentatif de la famille de substances définie par la formule I donnée ci-dessus, tandis qu'un composé apparenté par sa structure, à savoir le chlorhydrate de cis-(+)- 3-acétoxy-5- 2-(diméthylamino)-éthyl -2,5-dihydro-2-(4-méthoxy- phényl)-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one, antagoniste du calcium et coronario-dilatateur connu dans la littérature (voir l'article précité dans Arzn. Forsch.), a été pris comme substance de com- paraison: il sera appelé ci-après "composé A". Les expériences in vitro ont été menées sur des coeurs isolés de cobayes, perfusés avec des administrations cumulées des composés à tester, d'une manière générale suivant la tech- nique bien connue de Iangendorff (0. Langendorff, Pfluegers, Arch. 61, 291, 1895). Les composés ont été administrés à des doses de 0,05, 0,5 et 5 mg/% de coeur isolé, en suspension dans 0,5 ml du liquide de perfusion, et les effets de chaque adminis- tration ont été suivis pendant 20 minutes avant l'administration de la dose suivante. On a enregistré les effets sur les paramètres suivants: PD = Pression développée PPC = Pression de perfusion des coronaires FC = Fréquence cardiaque. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau qui suit et sont exprimés sous forme de variations en %' par rapport aux valeurs de base, c'est-à-dire les valeurs relevées à l'admi- nistration exclusive du liquide de perfusion. Chaque valeur est la moyenne de six déterminations, Tableau 1 Doses (mg/' de coeur isolé) Paramètre Composé005 05 5 __0,05 0 5 _ 5 Variations Variations Variations en. en% en % PD Exemple 1 15 19 25 Composé A 28 - 30 =40 PPC Exemple 1 - 7 10 14 Composé A - 5 6 695 FC Exemple 1 2 5 3,5 - 5 Composé A - 2 - 3,5 - 18 Ces résultats chiffrés sont une première indication des excellentes propriétés de dilatation des coronaires du composé de l'exemple 1, avec une réduction significativement plus élevée de la PPC par rapport au composé Ao En outre, l'absence d'action cardio-dépressive est déjà évidente dans ces essais in vitro préliminaires, la réduction de la PD9 c'est-à-dire d'un paramè- tre lié à la force de contraction du muscle cardiaque9 et celle de la FC étant beaucoup moins marquées pour le composé de l'in- vention que pour la substance témoino En effet, la baisse de la FC produite par le composé de l'exemple 1 apparaît négligeable. Les résultats in vitro ont été confirmés par des expériences in vivo effectuées sur le chien à thorax ouvert sous anesthésie. Dans ces expériences9 16 chiens bâtards, répartis en deux groupes de 8 et pesant 14 à 25 kg, ont été anesthésiés au thiopental de sodium et ouverts chirurgicalement suivant les techniques de laboratoire connues, appliquées pour l'enregistrement des para- mètres hémodynamiques d'un composé à tester, Le composé de l'exemple 1 a été dissous dans une solution aqueuse 0,01NT d'acide chlorhydrique contenant 0,9 / en poids de DNaCl et le pH a été réglé à 6 environ à l'aide de NaOE 1No le manque d'effets du solvant a été testé sur chaque chien, Le com- posé A a été dissous dans le sérum physiologique. Les substances ont été administrées par voie intraveineuse en l'espace de 1 mn, à des doses de 0, 25, 0,5 et 0,75 mg/kg. Les effets de chaque administration ont été contr8lés pendant 20 minutes, avant qu'une nouvelle dose soit administrée. Les animaux d'un groupe ont reçu le composé de l'exemple 1 et la substance témoin a été administrée à ceux de l'autre groupe. On a enregistré les effets prcduits sur le groupe de paramètres suivants: 1) Débit coronarien (DC) et résistance coronarienne (RC), 2) Pression du ventricule gauche (PVG) et dP/dt max, c'est-à- dire la variation de la pression dans le ventricule gauche en fonction du temps, 3) Fréquence cardiaque (FC), PR et QRS, P, Q, R et S étant des lettres conventionnelles attribuées aux différentes crêtes enregistrées sur un électrocardiogramme standard (cf. A. Katz, Physiology of the Hearth, Reven Press, New York, 1977, page 264. PR représente l'intervalle de temps (en secondes) néces- saire pour que l'impulsion électrique qui déclenche les con- tractions mécaniques, en provenance du noeud SA (noeud sino- auriculaire), atteigne le ventricule droit, et c'est donc une mesure de la conductivité auriculo-ventriculaire (AV), tandis que QRS est en rapport avec la même conductivité dans le ventricule droit. Les paramètres définis en 2) comme en 3) se rapportent à l'état fonctionnel du myocarde, tandis que les paramètres défini en 1) sont une mesure directe des propriétés de dilatation des coronaires des composés testés. Les résultats obtenus sont rapportés dans les tableaux qui suivent et sont exprimés sous la forme des variations en pour- centage par rapport aux valeurs de base, c'est-à-dire aux valeurs relevées au début de l'expérience. Comme indiqué précédemment, chaque valeur est la moyenne de huit déterminations. Tableau 2 (Groupe 1) Doses (mg/kg i.v.) Paramètre Composé 0, 25 0,50 0, 75 Variation Variation Variation en% en / en %o DC Exemple 1 + 23 + 39 + 40 Composé A + 21 + 30 + 29 RC Exemple 1 - 27 - 36 - 32 Composé A - 29 44 - 48 Tableau 3 (Groupe 2) Doses (mg/kg i vo) Paramètre Composé 0-25 0, 50 l 0 75 Variation Varion Variation ___ ____ ___ _ en % en en / PVG Exemple 1 - 4 - 4 | 2 Composé A - 10 - 13 - 16 dP/dt max Exemple 1 2 - 6 9 Composé A - 14 - 18 - 28 Tableau 4 (Groupe 3) Doses (mg/kg iov.) Paramètre Composé.25 050 075 Variation Variation Variation -en en% en % FC Example 1 + 2 - 2 - 6 Composé A - 7,5 - 29 - 42 PR Exemple 1 + 1,5 + 2, 6 + 5,1 Composé A + 22 + 67 + 84 QRS Exemple 1 - 0,8 - 3,9 2,5 Composé A + 8 +16 14 Comme on peut le voir d'après le tableau 2, le composé de l'exemple 1 manifeste des propriétés excellentes de dilatation des coronaires, se traduisant à la fois par une augmentation du débit sanguin dans les coronaires et par une baisse de la résistance coronarienne. De plus, ces effets bénéfiques sur la circulation coronarienne ne s'accompagnent d'aucune activité dépressive sur le muscle cardiaque, les paramètres liés à la contractilité et à la fréquence des battements (tableaux 3 et 4) n'étant guère influencés par le composé de l'invention. Cette spécificité d'action à l'égard de la circulation et de la résis- tance coronariennes que manifeste cette substance a une importan- ce thérapeutique considérable, eu égard par exemple au fait que, dans certaines situations comme l'ischémie du myocarde, une baisse supplémentaire de la fonction ventriculaire peut avoir une issue fatale. En outre, l'absence d'influence sur les temps de conduction PR et QRS (tableau 4) est une preuve manifeste qu'à la différence de la substance témoin, le composé de l'exem- ple 1 n'a pratiquement aucun effet nuisible sur la conduction auriculo-ventriculaire lorsqu'il est administré aux doses effi- caces pour la dilatation des coronaires. Cela implique qu'.un tel composé peut être en principe donné en toute sécurité à des coro- nariens qui souffrent de troubles de la conduction auriculo- ventriculaire, alors que d'autres substances, qui ne manifestent pas une telle action spécifique au niveau des coronaires, doivent être manipulés avec des précautions extrêmes. D'une manière générale, on peut dire en conclusion que les substances de l'invention représentent des drogues offrant en puissance un grand intérêt pour le traitement de l'angine de poitrine et de l'ischémie du myocarde, dans les cas o la contractilité cardiaque et l'électrophysiologie sont déjà déficients, notamment dans l'infarctus du myocarde, la décompen- sation cardiaque, la bradycardie sinusale et le bloc auricu- lo-ventriculaire. L'utilisation des nouveaux composés de l'invention comme agents cardiovasculaires et, en particulier, comme agents de dilatation des coronaires embrasse l'ensemble des actes et aspects applicables industriellement de cette utilisation, y compris la mise en oeuvre de ces composés dans des compositions pharmaceutiques. Comme on l'a vu, les compositions pharmaceuti- ques qui contiennent les composés actifs constituent en fait un autre objet particulier de l'invention. Les composés de l'invention peuvent être donc administrés par différentes voies, par exemple les voies orale, inhalatoire, intra-veineuse ou intramusculaire et, de préférence, la voie orale. A titre d'illustration, pour l'administration orale, les composés peuvent être formulés sous forme de comprimés, de poudres dispersables, de capsules, de dragées, de granulés, de sirops, d'élixirs, de solutions ou d'aérosols. Les compositions à usage oral sont préparées de façon connue dans la technique et peuvent contenir un ou plusieurs adjuvants classiques, comme par exemple des agents édulcorants, des agents parfumants, des agents colorants, des agents de revêtement et de conservation, dans le but de fournir une préparation d'aspect et de goût agréables. Les comprimés peuvent contenir la substance active en mélange avec les excipients acceptables pharmaceutiquement d'usage classique, par exemple des diluants inertes tels que le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose et le talc, des agents de granulation et de désintégration comme par exemple l'amidon, l'acide alginique et la carboxyméthylcellulose sodique, des liants9 par exemple l'amidon, la gélatine9 la gomme arabique et la polyvinyl=pyrrolidone, ainsi que des agents lubrifiants, par exemple le stéarate de magnésium9 l'acide stéa- rique et le talc. Les sirops, élixirs et solutions sont également préparés de façon connue dans la technique.o En même temps que la subs= tance active, ils peuvent contenir des agents de suspension comme par exemple la méthylcellulose9 l'hydroxyéthylcellulose, la gomme adragante et l'alginate de sodium9 des agents mouillants, par exemple la lécithine, des stéarates de polyoxyéthylène et le monooléate de polyoxyéthylène-sorbitan, ainsi que les agents usuels de conservation, dédulcoration et'de tamponnement. La dose utile de substance active dans le traitement de maladies dues à l'insuffisance coronarienne peut varier dans de larges limites, selon la nature de cette substance, D'une maniè- re générale, on obtient de bons effets de dilatation des coro- naires en administrant les composés de l'invention à des doses journalières variant d'environ 2 à 5 mg/kg de poids corporel.o Les formes de dosage pharmaceutique contiennent générale- ment environ 50 à 150 mg de substance active en mélange avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques usuels solides ou liqui- des et elles conviennent pour l'administration en une ou plu- sieurs prises par jour. Les exemples qui suivent illustrent l'invention et décrivent en détail quelques composés de formule I, sans limiter pour autant la portée de l'invention elle-même. A) Préparation du composé de départ, la cis-(+)-2,3-dihydro-5- /-2-(diméthylamino)-éthyl 7-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)- 1,5-benzothniazépine-4(5H)-one 30 g (0,0665 mol) de chlorhydrate de cis-(+ )-3-acétoxy-2,3- dihydro-5- -2-(diméthylamino)-éthyl_-2-(4-méthoxyphényl)-1,5- benzothiazépine-4(5H)-one ont été ajoutés à une solution de 7,5 g (0,1337 mol) d'hydroxyde de potassium dans 450 ml d'éthanol. Le mélange résultant a été maintenu à la température ambiante pen- dant 90 minutes, puis le solvant a été éliminé par évaporation sous vide, le résidu a été repris à l'eau, puis épuisé au CHC13. La phase organique a été lavée à l'eau afin d'éliminer l'excès d'alcali, puis séchée sur le sulfate de sodium. Après évaporation du solvant sous vide, on a obtenu 24,26 g d'une pâte vitreuse qui est devenue solide à l'abandon pendant une nuit entière à la température ambiante. Elle a été finalement broyée et utilisée telle quelle pour les réactions suivantes. P.f. = 86-87 C L -0D = + 142,2 (C = 1 % dans CH30H). Exemple 1.- Cis-(+)-2,3-dihydro-5--2-(diméthylamino)-éthyl -2- (4-méthoxyphényl)-3-nicotinoyloxy-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one. 7 g (0,0188 mol) du composé préparé en A) ont été dissous dans 80 ml de benzène anhydre et la solution résultante a été ajoutée à 8 ml (0,0574 mol) de triéthylamine et 5 g (0,0281 mol) de chlorure de nicotinoyle en suspension dans 20 ml de benzène anhydre. Le mélange réactionnel a été chauffé pendant 24 heures sur un bain d'huile à 55-60 0C sous agitation, puis, après refroi- dissement, il a été lavé à deux reprises à l'eau et la phase organique a été séchée sur le sulfate de sodium. le solvant organique a été éliminé sous vide jusqu'à là formation d'un précipité, puis, après précipitation complète, la substance solide obtenue a été récupérée par filtration, lavée à l'éther diéthylique anhydre et séchée pendant une nuit à 70 C. Rendement: 7,18 g. P.f. = 159,5-161 C "D = + 57 (C = 1 % dans CH30H). Exemple 2.- Cis-(+)-2,3-dihydro-5- -2-(diméthylamino)-éthyl_-3- C(4-fluoro)-phénylcarbamoyloxy j-2-(4-méthoxyphényl)-1,5- benzothiazépine-4(5)-one. g (0,268 mol) du composé préparé en A) ont été dissous 256788Z dans 100 ml de benzène anhydre et on y a ensuite ajouté 35,02 ml (0,0269 mol) d'isocyanate de 4-fluoro-phényle, puis la solution résultante a été agitée sur un bain d'huile à 30 35 C pendant 7 heures. Après évaporation du solvant, le résidu a été repris à l'éther diéthylique anhydre et le précipité blanc obtenu a été recueilli par filtration. Rendement: 9,5 g du composé désigné dans le titre. P.f. = 153-54 C L-720 = + 6097 (C = 1 5 dans CH30H)o Exemple 3.- Cis-(+)-2,3-dihydro-5-=2=(diméthylamino)-éthyl7-3- L-(3-fluoro)-phénylcarbamoyloxy_7-2(4-méthoxyphényl)=1l5-benzo- thiazépine-4(5H)-one. Ce composé a été préparé dans l'essentiel de la manière décrite dans les exemples précédents, en utilisant l'isocyanate de 3-fluorophényle à la place de l'isomère 4=fluoroo Rendement 10,5 g. P.f. = 111-13oC f (DMS0 = Diméthylsulfoxyde). Exemple 4.- Cis-(+)-2,3-dihydro=5- 2-(diméthylamino)=éthyl= 2-(4méthoxyphényl)-3-(phénylcarbamoyloxy)1, 5-benzothiazépine= 4(5H)-one. Ce composé a été préparé dans l'essentiel de la manière décrite dans l'exemple 2, en utilisant l'isocyanate de phényle à la place d'isocyanate de 4-fluorophényle et en chauffant pen- dant 24 heures au lieu de 7 heures. Rendement: 12 go P.f. = 106-108C0 Z 7 = + 50,3 (C = 1 % dans DMS0) (DMSO = Diméthylsulfoxyde) Exemple 5.- Cis-(+)-2,3-dihydro-5-L-2-(diméthylamino)-éthyl22- (4-méyhoxyphényl)-3-(3,4,5-triméthoxybenzoyloxy)-1, 5-benzothia- zépine-4(5H)-one. 8 g du composé préparé en A) ont été dissous dans 80 ml de benzène et la solution résultante a été additionnée de 3,3 ml (0,0237 mol) de triéthylamine et de 4,95 g (0,0215 mol) de chlorure de 3,4,5triméthoxybenzoyle. Ia solution réactionnelle a été agitée à 35 C sur un bain d'huile pendant 28 heures, puis, après refroidissement, elle a été lavée à trois reprises à l'eau et séchée ensuite sur le sulfate de sodium. Le solvant a été éliminé par évaporation sous vide, le résidu obtenu a été repris à l'éther diéthylique anhydre et le précipité blanc formé a été 256'7882 recueilli par filtration. Rendement: 9,8 g. p.f. = 139-141oC L _0 = 44,32 (C = 1 70 dans DMS0) (DMS0 = Diméthylsulfoxyde). D'autres composés représentatifs de l'invention, qui peu- vent être obtenus suivant les modes opératoires précédemment décrits, sont cités ci-après. Cis-(+)-2,3-dihydro-5-L-2-(diméthylamino)-éthylJ-2-(4-méthoxy- phényl)-3-(2-yhiényloxy)-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one. Cis-(+)-2,3-dihydro-5- -2-(diméthylamino)-éthyl_7-3-(2-furoyl- oxy)-2-(4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one. Cis-(+)-2-(4-butoxyphényl)-2,3-dihydro-5--2-(dim6thylamino)- éthyl7-3-nicotinoyloxy-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one. Cis-(+)-2,3-dihydro-5-L2-(diméthylamino)-éthylj-2-(4-méthoky- phényl)-3-(2-pyrrolidinylcarbonyloxy)-1l,5-benzothiazépine-4(5H)- one. Cis-(+)-2,3-dihydro-5-L 2-(diméthylamino)-éthyl_7-2-(4-méthoxy- phényl)-3-(2-pyrrolylcarbonyloxy)-l,5-benzothiazépine-4(5H)-one. Cis-(+)-2,3-dihydro-5-L-2-(diéthylamino)-éthyl_7-2-(4-méthoxy- phényl)-3-nicotinoyloxy-1, 5-benzothiazépine-4(5H)-one. Cis-(+)-2,3-dihydro-5- -2-(diméthylamino)-éthyl_-2-(4-fluoro- phényl)-3-(2-thiénoyloxy)-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one. Cis-(+)-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-3-nicotinoyloxy-5- 2- (dipropylamino)-éthyl_7-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one. Cis-(+)-2,3-dihydro-5-L-2-(diméthylamino)-éthyl_7-2-(4-méthoxy- phényl)-3-(4-méthylbenzoyloxy)-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one. Cis-(+)-2,3-dihydro-5--2- (diéthylamino)-éthyl_7-2- (4-isopro- poxyphényl)-3-nicotinoyloxy-l, 5-benzothiazépine-4(5H)-one. Cis-(+)-2,3-dihydro-2-(4-chlorophényl)-5- -2-(diméthylamino)- éthylj3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-1, 5-benzothiazépine-4(5H)-one. Cis-(+)-2,3-dihydro-2-(4-chlorophényl)-3-(2,4-dichlorobenzoyloxy)- - diméthylamino)-éthyl_-1, 5-benzothiazépine-4(5H)-one. Cis-(+)-2,3-dihydro-5-L 2-(diméthylamino)-éthyl_-2-(4-méthoxy- phényl)-3-(2-quinolylcarbonyloxy)-1, 5-benzothiazépine-4(5H)-one. Cis-(+)-2,3-dihydro-5-L 2-(diméthylamino)-éthylJ-2-(4-méthoxy- phényl)-3-(2-pipéridinylcarbonyloxy)-1, 5-benzothiazépine-4 (5H)- one. Cis-(+)-2,3-dihydro-5-- 2-diméthylaminoéthyl_7-2-(4-isopropoxy- phényl)-3-nicotinoyloxy)-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one. Exemple 6 Un comprimé enrobé de sucre a été préparé avec Composé de l'exemple 1 60 mg Carboxyméthylcellulose sodique 5 mg Stéarate de magnésium 5 mg Gélatine 5 mg Saccharose 10 mg Gomme arabique, lactose9 talc9 oxyde de titane9 laque d'aluminium suivant des modes opératoires classiques. Exemple 7 Une capsule a été préparée avec ' Composé de l'exemple 80 mg Talc 10 mg lactose 10 mg Carboxyméthylcellulose sodique 10 mg Amidon, q.s.p. 150 mg Exemple 8 * Un comprimé a été préparé avec Composé de l'exemple 60 mg Lévillite 15 mg Amidon 15 mg Stéarate de magnésium 8 mg lactose 15 mg Polyéthylène-glycol 6 mgo 256?882 REVENDICATIONS 1. Nouvelles 1,5-benzothiazépines répondant à la formule géné- rale suivante R1 S OR 1 R 3R CH2CH2N R4 dans laquelle: R1 représente un alcoyle en C1 à C4, un alcoxy en C1 à C4 ou un atome d'halogène; R2 est choisi parmi les radicaux: benzoyle substitué de son c8té par 1 à 3 groupes alcoyle en C1 à C4 ou alcoxy en C1 à C4ou des atomes d'halogène; phénylcarbamoyle; phénylcarbamoyle substi- tué de son côté par 1 à 3 groupes alcoyle en C1 à C4 ou alcoxy en"Clà C4ou des atomes d'halogène; le groupe R5-CO dans lequel R5 est un radical dérivant d'un noyau hétérocyclique éventuel- lement substitué par un radical alcoyle en C1 à C4 ou alcoxy en 01 à C4 ou par un atome d'halogène; R3 et R4 représentent indépendamment des groupes alcoyle en C1 C4; et sels de ces composés avec des acides acceptables pharmaceuti- quement. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un alcoxy en C1 à C4, R2 est le groupe R5-CO dans lequel R5 représente un pyrrolyle, un furannyle, un thiényle, un pyridyle, un quinolyle, un pyrrolidinyle ou un pipéridinyle et R39 R4 représentent chacun un alcoyle en C1 à C49 et sels de ces compo- sés avec des acides acceptables pharmaceutiquement. 3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R1 est un alcoxy en C1 à C4, R2 est le radical R5C0 dans lequel R5 est le 3pyridyle, R3 et R4 représentent chacun un alcoyle en C à C4, et sels de ces composés avec des acides acceptables phar- maceutiquement. 4. Composé selon la revendication 1,9 caractérisé en ce que R1 représente un alcoxy en C1 à C4 ou un atome d'halogène, R2 est un benzoyle substitué par 1 à 3 groupes alcoxy en C1 à C4 oudes atomes d'halogène, R3 et R4 représentent chacun un alcoyle en C1 à C4, et sels de ces composés avec des acides acceptables pharmaceutiquement. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un alcoxy en C1 à C4, R2 est mis pour un phénylcarba- moyle ou un phénylcarbamoyle substitué par 1 à 3 groupes alcoxy en Cl à C ou desatomes d'halogène, R3 et R4 représentent chacun un alcoyle en C1 à C4, et sels de ces composés avec des acides acceptables pharmaceutiquement. 6. Composé selon la revendication 2 qui est la 2,3-dihydro-5- /-2-(diméthylamino)-éthyl_7-2-(4-méthoxyphényl)-3-nicotinoyloxy- 1,5-benzothiazépine-4(5)-one et sels de cette substance avec des acides acceptables pharmaceutiquement. 7. Composé selon la revendication 2 qui est la cis-(+)-2,3- dihydro-5--2-(diméthylamino)-éthyl_7-2-(4-méthoxyphényl)-3- nicotinoyloxy-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one et sels de cette substance avec des acides acceptables pharmaceutiquement. 8. Procédé pour la préparation de nouvelles 1,5-benzothiazépi- nes de formule: R aI N o2 (I) CH CH N C2 n2 "R 4 et de sels de ces substances avec des acides acceptables pharma- ceutiquement, dans lesquels R1, R2, R3 et R4 ont les significa- tions données dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une quantité molaire d'un composé de formule S v R 1 R' H HCH N Ri ou d'un sel de celui-ci avec environ 1 à 4 proportions molaires d'un agent d'acylâtion ou de carbamoylation choisi entre un halogénure de benzoyle, un anhydride benzoique, un-anhydride ben- zolque mixte, dans lesquels les parties benzoyle et benzolque sont substituées de leur côté par 1 à 3 groupes aleoyle en C1à C4 ou alcoxy en C1 à C4 ou par des atomes d'halogène, un isocya- nate de phényle, un isocyanate de phényle substitué indépendam- ment par 1 à 3 groupes alcoyle en C1 à C4 ou aleoxy en C1 à C4 ou par des atomes d'halogène, un groupe R5-CO-hal dans lequel R5 a la signification donnée ci-dessus et hal est mis pour un atome d'halogène, et un groupe R 5-CO-X dans lequel R5 a la signification donnée ci-dessus et X peut être le groupe R5-CO-O ou le résidu typique d'un anhydride mixte, en présence d'un solvant organique inerte et, en cas d'utilisation d'un halogénure de benzoyle ou d'un composé R5-C0O-hal, également en présence d'une base organi- que, à une température variant approximativement de la tempéra- ture ambiante à 60 C environ, en une période de temps variant d'environ 5 à environ 30 heures et, le cas échéant, à convertir les bases libres ainsi obtenues en les sels correspondants d'aci- des acceptables pharmaceutiquement par des procédés connus en soi. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que pour chaque proportion molaire de composé de formule II9 3 proportions molaires de l'agent d'acylation ou de carbamoylation sont utili- sées. 10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la réaction est menée à une température variant approximativement entre la température ambiante et 50 C environ. 11. Utilisation de nouvelles 1,5-benzothiazépines de formule générale OR 2,2 (I) j OR3 CH2CH2N dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations données dans la revendication 1, ou de sels de ces composés avec des acides acceptables pharmaceutiquement, en tant qu'antagonistes du calcium et agents de dilatation des coronaires. 12. Utilisation selon la revendication 11 de nouvelles 1,5- benzothiazépines de formule I, dans laquelle R1 est un alcoxy en C1 à C4, R2 est le groupe R5-C0 dans lequel R5 représente un pyrrolyle, un furannyle, un thiényle, un pyridyle, un quinolyle, un pyrrolidinyle ou un pipéridinyle et R3, R4 représentent cha- cun un alcoyle en C1 à C4, et de sels de ces substances avec desacides acceptables pharmaceutiquement. 15. Utilisation selon la revendication 12 de nouvelles 1,5- benzothiazépines de formule I dans laquelle R1 est un alcoxy en C1 à C4, R2 est le radical R5-CO dans lequel R5 est le 3-pyri- dyle et R3, R4 représentent chacun un alcoyle en C1 à C4, et de sels de ces substances avec des acides acceptables pharmaceuti- quement. 14. Utilisation selon la revendication 12, dans laquelle la nouvelle 1,5-benzothiazépine de formule I est la 2,3-dihydro-5- --2-(diméthylamino)-éthylj-2-(4-méthoxyphényl)-3-nicotinoyloxy- 1,5-benzothiazépine-4(5H)-one et des sels de celle-ci avec des acides acceptables pharmaceutiquement. 15. Utilisation selon la revendication 12, dans laquelle la nouvelle 1,5-benzothiazépine de formule I est la cis-(+)-2,3- dihydro-5-/-2-(diméthylamino)-éthyl_7-2-(4-méthoxyphényl)-3- nicotinoyloxy-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one et des sels de celle- ci avec des acides acceptables pharmaceutiquement. 16. Composition pharmaceutique utilisable dans le traitement de maladies coronariennes, caractérisée en ce qu'elle contient entre 50 et 150 mg environ d'un constituant actif qui est une nouvelle 1,5-benzothiazépine de formule [ R2 - --1 N R3 CH2CH2N R -4 dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations données dans la revendication 1, ou d'un sel de cette substance avec des acides acceptables pharmaceutiquement, en mélange avec des exci- pients pharmaceutiques solides ou liquides. 17. Composition pharmaceutique selon la revendication 16, caractérisée en ce queddans le constituant actif de formule I et dans les sels de cette substance avec des acides acceptables pharmaceutiquement, R1 est un alcoxy en C1 à C4, R2 est le groupe R5-CO dans lequel R5 représente un pyrrolyle, un furannyle, un thiényle, un pyridyle, un quinolyle, un pyrrolidinyle ou un pipéridinyle, R3 et R4 représentent chacun un alcoyle en C1 à C4. 18. Composition pharmaceutique selon la revendication 17, caractérisée en ce que,dans le constituant actif de formule I et dans les sels de cette substance avec des acides acceptables pharmaceutiquement, R1 est un alcoxy en C1 à C4, R2 est le radical R5-CO dans lequel R5 est un 3-pyridyle, R3 et R4 représentent chacun un alcoyle en C1 à C04 jLq Composition pharmaceutique selon la revendication 179 caractérisée en ce que le constituant actif est la 2,3-dihydro- -/-2-(diméthylamino)-éthyl7-2- (4-méthoxyphényl)-3-nicotinoyl- oxy-1,5benzothiazépine-4(5H)-one ou un sel de cette substance avec des acides acceptables pharmaceutiquemento 20. Composition pharmaceutique selon la revendication 17, caractérisée en ce que le constituant actif est la cis-(+)-2,3- dihydro-5-/-2-(diméthylamino)-éthylJ-3-nicotinoyloxy-1,5- benzothiazépine-4(5H)-one ou un sel de cette substance avec des acides acceptables pharmaceutiquement. 21. Nouvelles 1,5-benzothiazépines selon la revendication 1, en tant que produits pharmaceutiques.