Brevet FR2562071A1 — publié le 19851004

Triazolo[',3-b]pyridazines procédé pour leur préparation et composition pharmaceutiques les contenant. La présente invention concerne des triazolo[4,3-b]- pyridazines portant en position 7 un groupe phényle éventuellement substitué, un procédé pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques contenant lesdites triazolopyridazines comme ingrédients actifs. Des triazolo[4,3-b]pyridazines portant en position 6 un groupe phényle éventuellement substitué sont connues en litté- rature. La demande de brevet DE-OS 2 741 763 décrit des 6-phényl-l,2,4-triazolo[4, 3-b]pyridazines portant éventuellement dans les positions 3, 7 et 8 des groupes alkyle. La demande de brevet DE-OS 3 217 325 décrit éga- lement des 6-phényl-l,2,4=triazolo[4,3-b]pyridazines qui sont cependant substituées dans la position 3 par un groupe amino libre. Les composés des deux demandes de brevets ci-dessus possèdent une activité anxiolytique, sédative et anticonvulsi- vante démontrée, pour les composés de la demande de brevet DE-OS 2 741 763, en comparaison avec une benzodiazépine, à savoir le chlordiazépoxyde. On a maintenant trouvé d'une façon inattendue que certaines triazolo[4,3b]pyridazines, portant en position 7 un groupe phényle éventuellement substitué, antagonisent les effets des benzodiazépines et sont donc utiles comme antidotes dans l'abus des benzodiazépines et des composés agissant sur les récep- teurs des benzodiazépines. Ainsi, la présente invention a pour objet, selon un de ses aspects, des 7phényl-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines de formule: N/- xNX alkyle inférieur ou nitro; ainsi que leurs sels pharmaceutique- ment acceptables. Le terme "alkyle inférieur", tel qu'utilisé ici, désigne le radical d'un hydrocarbure aliphatique saturé contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, n-propyle, n-hexyle, isobutyle. Le terme "alcoxy inférieur" désigne un hydroxyle dont l'atome d'hydrogène est remplacé par un groupe alkyle infé- rieur, tel que défini ci-dessus. Selon un autre de ses aspects, la présente inven- tion a pour objet un procédé pour la préparation des 7-phényl- 1,2,4-triazolo[4,3-blpyridazinesde formule (I) ci-dessus et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule: X (NR2 dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, avec un orthoester de formule: OR R - C OR ORO dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et R représente le méthyle ou l'éthyle, dans un solvant organique à la température de 50 à 175 C et, éventuellement, on transforme le produit ainsi obtenu en ses sels pharmaceutiquement acceptables. Comme solvant organique on utilise de préférence un alcool tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le n-butanol, le n-pentanol et similaires. Selon un mode opératoire préféré, après un chauf- fage de 5-9 heures dans du n-butanol à reflux, la réaction est 3 2562071 terminée et le produit final est isolé sous.forme de base libre par simple filtration et purifié selon les techniques connues. Les composés de départ de formule (I) sont préparés à partir d'une 7phényl-3-pyridazinone de formule: X V (III) dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, par réaction avec de l'oxychlorure de phosphore, après un traitement avec un hydroxyde alcalin, de sodium de préférence, on isole la 7-phényl- 3-chloropyridazine de formule: ci x I I- X C1 (IV) o X est tel que défini ci-dessus, et l'on traite le produit ainsi obtenu avec l'hydrate d'hydrazine en excès à une température de a 90 C sous atmosphère inerte pendant une période de 4 à 8 h. Le produit de formule (II) est isolé selon les méthodes classiques. Les composés de formules(II) et (IV) sont nouveaux et représentent un autre objet de la présente invention. Les composés de formule (III) utilisés comme matières premières dans le procédé de la présente invention sont en général nouveaux; ils peuvent être prépares selon la méthode décrite par J.J. BOURGUIGNON et C.G. WERMUTH (J. Org. Chem. 1981, 46, 4889-4894) pour la préparation de la 5phénylpyridazine-3-one (formule III, X = H) en remplaçant le phénylacétaldéhyde par un phénylacêtaldéhyde X-substitué (X = autre que l'hydrogène). Les 7-phényl-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines de la présente invention antagonisent, tant in vitro qu'in vivo, les effets des benzodiazépines. Ainsi, par exemple, un composé représentatif, la 7-phényl-3-méthyl-l,2,4triazolo[4,3-b]pyridazine, administrée par voie orale 15 min avant une dose de 3 mg/kg i.p. de Diazépam, antagonise les propriétés myorelaxantes du Diazépam dans le test de traction avec une DE 50 de 26 mg/kg. Ce test détermine la capacité des souris, placées par les pattes antérieures sur un fil tendu horizontalement, a s'aggriper par les pattes postérieures. L'équipement était composé d'un fil métallique de 1 mm de diamètre tendu à 20 cm de hauteur. Les animaux qui n'ont pas ramené les pattes postérieures sur le fil en moins de 5 secondes ont été déclarés inaptes à réaliser l'épreuve. De la même façon, le même produit représentatif, administré par voie intrapéritonéale 60 min avant une dose de 4 mg/kg i.p. de Diazépam, antagonise l'effet anxiolytique du Diazépam dans le test du conflit (L. COOK and A.B. DAVIDSCOe, effects of behaviorally active drugs in a conflict-punishement procedure in rats. In the Benzodiazepines, S. GARATTINI, E. MUSSINI and L.O. RANDALL, Eds; Raven Press, New York, 1973, 327-345), l'effet maximal (100 % d'antagonisme) étant observé à la dose de 25 mg/kg. Par contre, le produit correspondant portant le groupe phényle en position 6 décrit dans la demande de brevet DE-OS 2 741 763, testé dans les mêmes conditions, potentialise les effets myorelaxants et anxiolytiques du Diazépam. Les 7-phényl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines de la présente invention sont peu toxiques et peuvent être utilisées comme médicaments. Les composés suivants: - 7-phényl-3-méthyl-l,2,4-triazolo[4,3-b] pyridazine, - 7-phényl-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine, - 3,7-diphényl-1, 2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine, - 7-(4-chlorophényl)-l,2,4-triazolo[4,3-b] pyridazine, - 7-(4-chlorophényl)-3-méthyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine, - 7-(4-méthoxyphényl)-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine, - - 7-(4méthoxyphényl)-3-méthyl-l1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine, - 7-(3trifluorométhylphényl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine, 2562071 - 7-(3-trifluorométhylphényl)-3-méthyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]- pyridazine - 7-(3-trifluorométhylphényl)-3-phényl-l,2,4-triazolo[4,3-b]- pyridazine - 7-(4-chlorophényl)-3-phényl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont particulière- ment préférés. La présente invention a donc pour objet, selon un autre de ses aspects, des compositions pharmaceutiques contenant comme ingrédients actifs les composés de formule (I) ci-dessus. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent être présentées sous les formes convenant à l'administration en thérapie, telles que comprimés, dragées, capsules, gélules, poudres, granules, suspensions ou sirops pour l'administration orale, de suppositoires pour l'administration rectale, de solutions stériles pour l'administration parenté- rale. La quantité de principe actif peut varier entre 1 et 250 mg de principe actif par unité de dosage selon que cette unité est destinée à l'administration orale, parentérale ou rectale, mais ladite quantité peut atteindre jusqu'à 1 000 mg dans le cas de préparations pour infusion intraveineuse lente. Dans les unités de dosage, l'ingrédient actif peut être seul ou en mélange avec les véhicules ou excipients pharma- ceutiques classiques tels que, par exemple, eau distillée, solu- tion aqueuse pour préparations injectables,amidon, talc, stearate de magnésium, polyvinylpyrrolidone, acide alginique, silice colloïdale, chlorure de sodium, dioxyde de titane, beurre de cacao, agents édulcorants et similaires. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Préparation 1 a) 3-(4-méthoxyphényl)-2,3-époxy-propionate de méthyle A une solution de méthylate de sodium dans le méthanol (obtenue à partir de 3,5 g de sodium et 50 ml de méthanol) refroidie à -10 C, on ajoute 13,6 g de p-méthoxybenzaldéhyde, puis goutte à goutte 10,85 g de chloracétate de méthyle. On agite pendant 2 h à -5oC puis pendant 3 h à température ambiante. On verse le mélange réactionnel sur 200 g de glace contenant 1,15 ml d'acide acétique. On essore le solide, on le lave avec de l'eau et on le sèche sous vide. Poids: 16 g. b) 3-(4-méthoxyphényl)-2,3-époxypropionate de sodium Au mélange de 13,5 g du produit obtenu en a) et 82 mi de benzène, on ajoute lentement à +5 C la solution de méthylate de sodium dans le méthanol obtenue à partir de 1,54 g de sodium et 21,5 ml de méthanol. On ajoute ensuite 1,36 ml d'eau puis 60 ml d'éther. On laisse reposer puis on essore le solide. Après séchage, on obtient 12,3 g du produit attendu. c) (4-méthoxyphényl)acétaldéhyde A 10 g du sel de sodium obtenu ci-dessus dans 50 ml de benzène, on ajoute 2,8 g d'acide acétique et on porte au reflux pendant 2 h 30 min. Après refroidissement, on ajoute 100 ml de benzène et 15 ml d'eau. On sépare la couche organique avec de l'eau, on sèche la solution et on évapore à siccité. On obtient ainsi 5 g du produit attendu. d) 4-hydroxy 3-(4-méthoxyphényl)-3-butène-4-olide A la solution de 3,22 g d'acide glyoxylique et 4,3 g de chlorhydrate de morpholine dans 30 ml de dioxanne, on ajoute 5 g de 4-(méthoxyphényl)acétaldéhyde. On agite le mélange pendant 1 h à température ambiante puis on chauffe 24 h au reflux. On évapore le solvant et on reprend le résidu dans l'eau. On essore le solide et on sèche sous vide. On obtient 6,2 g du produit attendu. Chromatographie en couche mince: Rf = 0,67 (acétate d'éthyle- hexane, 1-1 vol/vol). e) 5-(4-méthoxyphényl)-2H-pyridazin-3-one On chauffe au reflux pendant 1 h 30 min le mélange de 4,1 g du produit obtenu ci-dessus et 1,1 g d'hydrate d'hydrazine dans 60 ml d'éthanol. On laisse reposer puis on essore le solide et sèche. On obtient 2,82 g du produit attendu. Chromatographie en couche mince: Rf = 0,15 (acétate d'éthyle- hexane, 1-1 vol/vol). Préparations 2 à 12 En opérant comme décrit dans la préparation 1, à partir, respectivement, du 4-chlorobenzaldéhyde, du 3-chlorobenzaldéhyde, du 2-chlorobenzaldéhyde, du 4-fluorobenzalddhyde, du 3-fluorobenzaldéhyde, du 2-fluorobenzaldéhyde, du 4-trifluoro- méthylbenzaldéhyde, du 3-trifluorométhylbenzaldéhyde, du 3-nitro- benzaldéhyde, du 3-méthoxybenzaldéhyde et du-2-méthoxybenzalddhyde, !0 on obtient: - la 5-(4-chlorophényl)-2H-pyridazin-3-one (2); - la 5-(3chlorophényl)-2H-pyridazin-3-one (3); - la 5-(2-chlorophényl)-2Hpyridazin-3-one (4); - la 5-(4-fluorophényl)-2H-pyridazin-3-one (5); - la 5-(3-fluorophényl)-ZH-pyridazin-3-one (6); - la 5-(2-fluorophényl)-2H-pyridazin-one (7); - - la 5-(4-trifluorométhylphényl)-2H-pyridazin-3-one (8); - la 5-(3trifluorométhylphényl)-2H-pyridazin-3-one (9); - la 5-(3-nitrophényl)-2Hpyridazin-3-one (10); - la 5-(3-méthoxyphényl)-2H-pyridazin-3-one (11); - la 5-(2-méthoxyphényl)-2H-pyridazin-3-one (12)-. Exemple 1 a) - 3-chloro-5-(4-méthoxyphényl)pyridazine On chauffe a 80 C, sous agitation, pendant 4 h 2,7 g de 5-(4-méthoxyphényl)-2H11-pyridazin-3-one et 19,9 g d'oxy- chlorure de phosphore. On verse ensuite lentement sous agitation le mélange dans l'eau glacée puis on alcalinise avec une solution de soude à 20 70. On essore le précipité, on le lave avec beaucoup d'eau puis on le sèche. On obtient ainsi 2,4 g du produit attendu. Chromatographie en couche mince: Rf = 0,2 (acétate d'éthyle- hexane, 1-3 vol/vol). b) - 3-hydrazino-5-(4-méthoxyphényl)pyridazine. On chauffe à 80 C sous atmosphère d'azote pendant - 6 h le mélange de 2,3 g du produit obtenu ci-dessus et 13,6 g d'hydrate d'hydrazine. 8 2562071 On ajoute de l'eau et essore le solide qui s'est séparé. Après séchage, on obtient 2,8 g du produit attendu. Spectre de RMN: enregistré en solution dans le deutéro-chloroforme. 3H à 3,8 ppm (singulet) - 3H à 4,3 ppm (singulet élargi) - 4H a 7,0-7,5 ppm (système AB, J AB = 9 Hz) - 1H à 7,1 ppm (doublet) - 1H à 8,7 ppm (doublet, J = 2 Hz) Exemples II à XIII Par réaction des composés décrits dans les prépa- rations 2 à 12 et de 5-phényl-2H-pyridazin-3-one (J. Org. Chem. 1981, 46, 4893) avec l'oxychlorure de phosphore comme décrit dans l'exemple I a) et traitement des produits ainsi obtenus comme décrit dans l'exemple I b), on obtient les composés ci-après: Exemple II a) - 3-chloro-5-(4-chlorophényl)pyridazine. b) - 5-(4-chlorophényi)-3-hydrazinopyridazine. Exemple III a) - 3-chloro-5-(3-chlorophényl)pyridazine. b) - 5-(3-chlorophényl)-3-hydrazinopyridazine. Exemple IV a) - 3-chloro-5-(2-chlorophényl)pyridazine. b) - 5-(2-chlorophényl)-3-hydrazinopyridazine. Exemple V a) - 3-chloro-5-(4-fluorophényl)pyridazine. b) - 5-(4-fluorophényl)-3-hydrazinopyridazine. Exemple VI a) - 3-chloro-5-(3-fluorophényl)pyridazine. b) - 5-(3-fluorophényl)-3-hydrazinopyridazine. Exemple VII a) - 3-chloro-5-(2-fluorophényl)pyridazine. b) - 5-(2-fluorophényl)-3-hydrazinopyridazine. Exemple VIII a) - 3-chloro-5-(4-trifluorométhylphényl)pyridazine. b) - 3-hydrazino-5-(4-trifluorométhylphényl)pyridazine. Exemple IX a) - 3-chloro-5-(3-trifluorométhylphényl)pyridazine. b) - 3-hydrazino-5-(3-trifluorométhylphényl)pyridazine. Exemple X a) - 3-chloro-5-(3-nitrophényl)pyridazine. b) - 3-hydrazino-5-(3-nitrophényl)pyridazine. Exemple XI a) - 3-chloro-5-(3-méthoxyphényl)pyridazine. b) - 3-hydrazino-5-(3-méthoxyphényl)pyridazine. Exemple XII a) - 3-chloro-5-(2-méthoxyphényl)pyridazine. b) - 3-hydrazino-5-(2-méthoxyphényl)pyridazine. Exemple XIII a) - 3-chloro-5-phénylpyridazine. b) - 3-hydrazino-5-phénylpyridazine. Exemple 1 7-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine. On chauffe au reflux pendant 7 h le mélange de 1,9 g de 3-hydrazino-5-(4-méthoxyphényl)pyridazine, 2,85 g d'ortho- acétate d'éthyle dans 13,7 ml de n-butanol. Après refroidissement, on essore les cristaux qui se sont séparés et sèche sous vide. On obtient 1,43 g du produit attendu; F: 228 C. Exemple 2 7-(4-chlorophényl)-3-méthyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine. On opère comme dans l'exemple 1 en remplaçant la 3-hydrazino-5-(4-méthoxyphényl)pyridazine par une quantité équi- valente de 5-(4-chlorophényl)-3-hydrazinopyridazine. F: 238 C. Exemple 3 7-phényl-3-méthyl-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine. On obtient ce produit comme dans l'exemple 1 à partir de 3-hydrazino-5-phénylpyridazine et d'orthoacétate d'éthyle; F: 216 C. Exemple 4 7-phényl-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine. On opère comme dans l'exemple 1 à partir de 3-hydrazino-5-phénylpyridazine et d'orthoformiate d'éthyle; F: 180 C. 2562071 Exemple 5 On prépare des gélules à base d'un des composés - des exemples 1 a 4 ayant la composition suivante: Principe actif 50 mg Lactose 85 mg Stearate de magnésium 5 mg en mélangeant intimement les quantités d'ingrédients ci-dessus et en versant le mélange dans des gélules de gélatine dure. REVENDICATIONS l. 7-phényl-],2,4-triazolo L-4,3-b/pyridazines de formule: N x Il N dans laquelle R représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle et X représente l'hydrogène, le chlore, le brome, le fluor, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe nitro; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. ]0 2. 7-phényl-3-méthyl-1,2,4-triazolo/ 4,3-b7pyridazine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 3. Procédé de préparation d'une 7-phényl-l,2,4-triazo- lo/"4,3-b7pyridazi.ne selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule I X NH - NH2 N Il dans laquelle X est tel que défini dans la revendication 1, avec un orthoester de formule: OR F C - OR -OR dans laquelle R est tel que défini dans la revendication I et R représente le groupe méthyle ou éthyle; dans un solvant organique à la température de 50 à 175 C et l'on transforme, si nécessaire, le produit ainsi obtenu en un de ses sels pharmaceu- tiquement acceptables. 4. A titre d'intermédiaires de synthèse utiles pour l'obtention des composés de la revendication l, les composés de formule: NH -NH2 dans laquelle X est tel que défini dans la revendication 1. 5. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est la 5-phényl-3-hydrazinopyridazine. 6. A titre d'intermédiaires de synthèse pour l'obtention des composés selon la revendication 1, les composés de formule: ci X ( (VI) dans laquelle X est tel que défini dans la revendication 1. 7. Composition pharmaceutique à action antagoniste des benzodiazépines, caractérisée en ce qu'elle contient, en tant qu'ingrédient actif, un composé selon l'une des revendica- tions 1 ou 2. 8. Composition selon la revendication 7, caracté- risée en ce qu'elle contient de I à 1000 mg de principe actif par unité de dosage en mélange avec un excipient ou véhicule pharma- ceutique.