Brevet FR2569109A1 — publié le 19860221

l 2569109 La présente invention concerne de nouvelles prépa- rations pharmaceutiques,en particulier de nouvelles prépa- rations pharmaceutiques comprenant a) du kétotifène et b) une xanthine à activité anti-asthmatique, en combinaison déterminée. Le composé kétotifène (D.C.I.), qui répond à la formule I o0 S PAJ- CMr est un agent à activité thérapeutique connu, ayant d'inté- ressantes propriétés anti-anaphylactiques; en particulier il présente un effet inhibiteur prononcé sur les systèmes médiateurs responsables d'une réaction anaphylactique et a trouvé des applications répandues en prévention ou prophy- laxie à long terme de toutes les formes d'asthme bronchi- que, de bronchites allergiques et des symptômes asthmatiques associés au rhume des foins. Il a aussi trouvé des appli- cations en prévention et traitement des allergies multiples, des rhinites allergiques et des dermatoses aller- giques. Ainsi qu'on l'a noté, son action s'exerce au niveau des systèmes médiateurs. Il est pratiquement dénué d'activité bronchodilatatrice directe significative et, dans son appli- cation, par exemple pour le traitement de l'asthme, son uti- lité pratique est essentiellement préventive ou prophylactique. Les xanthines à activité anti-asthmatique comprennent une classe importante et reconnue de composés dont le repré- sentant le plus couramment employé est la théophylline, médicament antiasthmatique classique, de formule IIa D II Je 11 (IIa) o Ct Ces xanthines forment une classe caractéri- sée, sur le plan pharmacologique, par leur activité relaxante des muscles lisses et, contrairement au ké- totifène, leur utilisation dans le traitement de l'asthme est une conséquence de leur activité bronchodilatatrice, à savoir liée à leur aptitude à prévenir ou à interrompre une bronchoconstriction pendant une crise d'asthme. Du fait de son étiologie complexe, le traitement de l'asthme est généralement effectué en employant un régime thérapeutique mixte et on trouve, dans la technique, des descriptions de co-traitement employant le kéto- tifène et la théophylline dans le traitement de l'asthme. La première motivation qui incite à effectuer un co-traite- ment kétotifène/théophylline est, bien entendu, l'avantage de complémentarité de l'efficacité inhibitrice (prophylac- tique) du kétotifène et de l'activité bronchodilatatrice directe de la théophylline. En outre, de nombreux caomptes rendus ont attiré l'attention sur l'effet compensatoire avantageux présenté par l'interaction de l'activité dépressive sur le SNC inhérente au kétotifène et de l'activité stimulante sur le SNC inhérente à la théophylline. Plus récemment, est apparu un nombre plus limité de rapports suggérant l'efficacité possible d'un co-traitement kétotifène/théophylline à faible dose, à savoir dans lequel des posologies normales de kétotifène sont employées en combinaison avec des posologies de théophylline inférieures aux posologies normales, par exemple des posologies aussi faibles que la moitié des posologies normales de théo- phylline:voir, par exemple: i) A. Franck, Wiener Med. Wochenschrift, 129, (suppl. 54), 6 (1979) ii) A.G. Palma-Carlos, Allerg. Immunol. (Paris) 14, (4) 46-64 (1982); iii) Celga et al., Allergolog. Immunopathol., 8, 387 (1980); et iv) Stableforth et al., communication orale au XIIème Congrès de l'Académie Européenne d'Allergologie et d'Immunologie Clinique, Rome, septembre 1983. Chaque fois que l'on a proposé un co-traitement ké- totifène/théopylline à faible dose, la raison en a été soit les activités compensatoires dépressive sur le SNC/stimu- lante sur le SNC des deux composés [Cf références i) et ii) ci-dessus], soit la "potentialisation" avancée de l'activité bronchodilatatrice directe de la théophylline par le kéto- tifène [Cf référence i) ci-dessus (interaction "synergique" de la théophylline avec d'autres agents anti-asthmatiques attribuée à l'inhibition de la phosphodiestérase par la théophylline); référence ii) ci-dessus ("potentialisation" de la relaxation des fibres musculaires bronchiques; référence iii) ci-dessus (réduction de la bronchite chronique); et référence iv) ci-dessus (le kétotifène module l'effet bron- chodilatateur de la théophylline)]. Un jugement critique indique cependant que ces ré- férences peuvent s'avérer trompeuses, les termes "synergie" et "potentialisation" étant appliqués là o l'on entend seulement un effet additif (broncholytique pour la theo- phylline plus protecteur pour le kétotifène). En outre, les modèles expérimentaux appliqués ne permettent généralement pas, en fait, de démontrer qu'il s'agit de synerqie plu- tôt que d'une efficacité additive. Bien que l'utilité des xanthines anti-asthmatiques, par exemple de la théophylline, en prophylaxie de l'asthme ait été couramment attribuée à leur activité bronchodilata- trice directe, les preuves actuellement disponibles indi- quent qu'elles présentent en fait également un effet pré- ventif (prophylatique) [Hambleton et al., Lancet 1, 381-385 (1977)]. En outre, cet effet peut n'avoir aucun lien avec l'activité bronchodilatatrice puisque, par exemple dans le cas de la théophylline: a) dans des conditions cliniques, l'hyperréactivité des voies respiratoires peut être réduite en utilisant des doses non bronchodilatatrices [LopezVidriero et al., Am. Rev. Respir. Disease, 129, 30 (1984)]; et b) On peut observer une efficacité thérapeutique chez des patients présentant des concentrations sériques de mé- dicament sub-bronchodilatatrices, par exemple, dans le cas de la théophylline, inférieures à 10 yg/ml, et il est cou- rant que l'utilisation de la théophylline par exemple soit associée à des concentrations sériques de médicament de l'ordre sub-bronchodilatateur [Woodcock et al., Lancet ii, 610-613 (1983)]. Malgré ces preuves, cependant, l'efficacité préven- tive des xanthines anti-asthmatiques, qui comprennent la théophylline, dans le traitement de l'asthme, n'a jusqu'à présent été que relativement peu reconnue et la raison de l'application thérapeutique dans le traitement de cette ma- ladie est restée leur activité bronchodilatatrice directe, tellequ'elle a été mise en évidence dans de nombreux arti- cles de publications sur le traitement de l'asthme, voir, par exemple Robertson et al., "Chest" 87 (1), 645-685 (1985). Le mécanisme précis par lequel le kétotifène et les xanthines antiasthmatiques, par exemple la théophylline, exercent une activité préventive sur l'asthme, demeurent le sujet d'importantes spéculations. Cependant, on sait maintenant que le facteur d'activation plaquettaire (PAF) présente de nombreuses propriétés qui constituent une con- dition indispensable à un médiateur à la fois de l'inflam- mation et de l'asthme [Page et al., Trends Pharm. Sci. 5, 239-241 (1984)]. L;efficacité du PAF à reproduire la plu- part des aspects d'une réaction inflammatoire a été étendue aux tissus humains par l'emploi de l'injection intradermi- que et de l'instillation trachéale [Archer et al., Br. J. Dermatol. 110, 45-50 (1984) et Gatear et al., Am. Rev. Resp. Dis. 129, A3 (1984]. Chez le lapin, la formation du PAF semble être l'opération centrale par laquelle s'expri- ment les réactions anaphylactiques [Halonen et al., Am. Rev. Respir. Dis. 122, 915-924 (1980); Henson et al., J. Immunol. 1977; et Shen et al., "Proceedings of the 1st World Conference on Inflammation: Antirheumatics, Anal- gesics and Immunomcdulations"' Eds Bertelli et al., Bio- science Ediprint Genève, sous presse]. On sait aussi que le bronchospasme déclenché par les allergènes et l'exacerba- tion spontanée de l'asthme s'accompagnent de l'affaiblisse- ment de la réactivité des plaquettes au PAF d'une manière analogue à celle que l'on observe chez le lapin [Thompson et al., Am. Rev. Resp. Dis. , 129, A3 (1984)]. Cette preuve tangible justifie l'attribution au PAF du rôle de médiateur vital à la fois de l'asthme et de l'inflammation et, en fait, la preuve en faveur de l'implication du PAF dans l'asthme ainsi que dans d'autres maladies inflammatoires est considérablement plus importante que celle qui a été avancée à l'appui de la pathologie qui s'apparente à la mastocytose. On a déjà montré que tant le kétotifène que, par exemple, la théophylline inhibent le bronchospasme déclenché par le PAF [Saunders et al., Thrombos. Haemostas. 50, 1493 (1983) et Medieros et al., J. Pharmacology 14, 98 (1983)1. Or, pour en revenir à la présente invention, on a découvert de façon surprenante et imprévisible que, en combinaison, le kétotifène et les xanthines à activité anti-asthmatique, par exemple la théophylline, ont un effet inhibiteur sur le bronchospasme déclenché par le PAF supérieur à la somme de leurs activités individuelles (synergie superadditive). C'est ainsi que. si l'on considère la théophvlline comme étant représentative des xanthines anti-asthmatiques, on a découvert que l'activité du kétotifène et de la théophylli- ne au niveau des médiateurs, à savoir leur activité liée à l'utilité préventive ou prophylactique, est potenti- alisée mutuellement et synergiquement. Plus important, on a découvert que le kétotifène augmente synergiquement l'uti- lité préventive ou Prophylactique de la théophylline, par exemple, pour des posologies de théophylline qui sont de façon classique subthérapeutiques, à savoir des posologies qui sont insuffisantes pour produire la bronchodilatation. L'interaction synergique équivalente au niveau des médiateurs Deut également être mise en évidence en employant le kétotifène et d'autres xanthines à activité anti-asthma- tique, par exemple celles qui sont précisées dans la suite. En se fondant sur cette découverte surprenante et imprévisible de la synerqie liée à l'utilité préventive (ou prophylactique), la présente invention a pour objet: une préparation pharmaceutique comprenant a) du kétotifène et b) une xanthine à activité anti-asthmatique,en combinaison déterminée. En procurant une combinaison déterminée, la présen- te invention Permet de réaliser complètement et dans la pratique, à savoir sur le plan clinique, des avantages thé- rapeutiques que procure l'interaction synergique au niveau des médiateurs, des constituants a) et b) définis, tels qu'ils ont été discutés ci-dessus. L'avantage particulier de la présente invention ressortira en tenant compte du fait que, dans la pratique, comme on l'a déjà discuté ci-dessus, les concentrations sé- riques des médicaments, par exemple de la xanthine à acti- vité anti-asthmatique, la théophylline, aui sont insuffi- santes pour produire la bronchodilatation, sont une carac- téristique inéluctable du traitement régulier à la théo- phylline. Ceci est une conséquence inévitable de la clea- rance de la théophylline dans le corps que l'on sait excessivement rapide et un corollaire à la posologie "une prise par jour" de la théophylline, représentant actuellement un objectif majeur du traite- ment à libération prolongée à la théophylline. En outre, dans des conditions cliniques, l'interac- tion synergique au niveau des médiateurs telle que discutée ci-dessus, que l'on obtient en employant les pré- parations de l'invention, peut présenter des avantages chez les sujets traités, non seulement en termes d'utilité pre- ventive ou prophylactique, mais aussi dans son expression pour les systèmes apparentés au niveau des médiateurs, par exemple dans la réduction synerqique de l'hyperréacti- vité des voies respiratoires, et le développement du mucus et de l'inflammation, etc., comme le prouve la réponse amé- liorée du patient, par exemple en termes de degré d'obstruc- tion des voies respiratoires, en particulier au cours d'une crise d'asthme. C'est ainsi que l'obstruction des voies res- piratoires qu'il est possible de déterminer dans des essais cliniques normalisés, par exemple tels que décrits ci-après, peut se révéler être réduite synergiquement Dar administra- tion de préparations selon l'invention et comprenant les deux constituants a) et b), si l'on compare aux résultats obtenus chez les sujets recevant a) ou b) seul. Cette in- teraction obtenue en utilisant les préparations de l'inven- tion peut être particulièrement mise en évidence pendant la phase initiale du traitement de l'asthme, par exemple au cours des 4 à 6 premières semaines suivant le début du traitement. On ne pouvait pas prévoir qu' un simple co-traitement puisse procurer de façon reproductible l'interaction syner- gique décrite, au niveau des médiateurs, que l'on obtient en employant les préparations de l'invention en clinique. En outre, jusqu'à présent, et en dépit des références de la technique sur l'interaction entre médicaments, par exemple entre la théophylline et le kétotifène, comme on l'a discu- té ci-dessus, il n'a été fait précédemment aucune proposi- tion concernant l'administration en combinaison déterminée. Le constituant a), le kétotifène, peut être présent dans les préparations de l'invention soit sous forme libre ou sous forme de sel d'addition avec un acide pharmaceuti- quement acceptable, par exemple sous forme de son hydrogé- nofumarate. Ces formes salines sont bien tolérées. Les ré- férences au kétotifène de la présente invention doivent donc être comprises comme englobant à la fois le composé libre et ses sels d'addition avec un acide pharmaceutique- ment acceptable, sauf indication contraire. Le constituant a) est de préférence présent dans les préparations de l'in- vention sous forme de son hydrogénofumarate. Les xanthines à activicé anti-asthmatique utilisa- bles en tant que constituant b) dans les préparations de la présente invention comprennent celles de formule II o RiR I D2. dans laquelle i) R1, R3 et R4 sont chacun l'hydrogène et R2 est le npropyle; ou ii) R1 et R2 sont chacun le méthyle, R3 est le groupe -(CH2) 2N(C2H5)CH2CH2OH et R4 est le benzyle; iii) R1 et R2 sont chacun le méthyle, R4 est l'hydrogène et R3 est -CH2/ 1 Les composés i) à iii) ci-dessus sont connus et sont décrits, ainsi que leurs procédés'de production, par exemple dans i) le brevet européen n 0 011 609, ii) le brevet belge n 602 888 et iii) le brevet européen n 0 089 028. Parmi ceux-ci, le composé que l'on préfère uti- liser dans les préparations de l'invention est i), connu également et appelé dans la suite enprophylline. La xanthi- ne à activité anti-asthmatique dont l'emploi est particu- lièrement préféré dans les préparations de l'invention est toutefois le composé théophylline de formule IIa indiqué ci-dessus. Les constituants b) peuvent être présents dans les préparations de l'invention sous forme libre, sous forme de l'un quelconque de leurs produits d'addition et de mélange connus avec un additif pharmaceutiquement acceptable, en particulier les amines pharmaceutiquement acceptables, comme la choline, l'éthanolamine, la diéthanolamine, etc., ou sous forme d'un de leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, y compris les sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable de ces produits d'addition. Les mélanges et produits d'addition et leurs sels tels qu'indiqués cidessus sont bien connus dans la technique et présentent généralement l'avantage d'une solubilité accrue par rapport au composé libre ou à ses sels. Dans le cas de la xanthine à activité anti-asthmatique qu'est la théophyl- line, ceux-ci comprennent, par exemple, les produits théo- phylline-salicylate de calcium, théophylline -diéthanolamine, théophylline-isopropanolamine et, en particulier, amino- phylline [produit d'addition 2: 1 ( parties en poids) de théophylline et d'éthylène-diamine]. Ces produits d'addition et ces sels sont également bien tolérés et les références, dans la présente invention, aux xanthines à activité anti- asthmatique, ainsi qu'à des xanthines spécifiques de cette classe comme la théophylline, doivent donc être comprises comme englobant tant les formes libres que les produits d'addi- tion et de mélange et les sels, comme il est dit ci-dessus,sauf indication contraire. De préférence, les xanthines anti- asthmatiques, comprenant la xanthine préférée qu'est la théophylline, présentes en tant que constituant b) dans les préparations de l'invention sont présentes sous forme de composé libre, par exemple sous forme de théophylline libre. Les préparations pharmaceutiques selon l'invention comprennent toute forme convenable appropriée pour l'administra- tion entérale ou parentérale et comprenant les constituants a) et b) en combinaison déterminée, c'est-à-dire ensemble et chacun en quantité prédéterminée, par exemple en pro- portions relatives prédéterminées. Les préparations préfé- rées selon l'invention sont des formes convenant à l'admi- nistration orale, ce qui comprend les capsules, les compri- més, les sirops ou analogues. De préférence, les prépara- tions de l'invention constituent une dose uni- taire, par exemple pour l'administration orale, chaque dose unitaire comprenant. une quantité prédéterminée de cha- cun des constituants a) et b). Les préparations selon la présente invention con- tiennent à la fois les systèmes o les constituants a) et b) sont nettement séparés, par exemple présents ou contenus séparément dans la préparation, ainsi que les systèmes o ces constituants sont présents en mélange intime ou bien o ils sont tous les deux sensiblement uniformément dispersés dans une matrice commune. Les préparations du premier type comprennent les capsules, par exemple, pour l'administra- tion orale, contenant a) et b) se présentant chacun sous une forme indépendante de granulé, de poudre, de comprimé ou analoque (qu'ils soient mélangés ou pas l'un à l'autre) ou étant tout à fait séparés, par exemple dans les compar- timents individuels d'une capsule en deux parties ou dans des couches séparées au sein d'un comprimé à manteau. Les préparations du dernier type comprennent, par exemple, les comprimés ou analogues dans lesquels a) et b) sont chacun sensiblement uniformément distribués dans la masse ou ma- trice du comprimé. Dans ces cas, la masse ou matrice du comprimé comprendra généralement une matrice sensiblement uniforme, par exemple contenant des véhicules, des diluants et/ou des liants solides, etc., comme on en emploie couramment dans la technique. Ces préparations peuvent être-fabriquées selon des techniques connues en qénéral dans la technique, par exemple comme celles décrites dans les exemples annexés qui suivent. On préfère en outre que le constituant b) soit pré- sent dans les préparations de l'invention sous une forme à libération prolongée, c'est-à-dire sous une forme permet- tant une libération continue du constituant b) dans le corps ou dans les tissus du corps, sur des périodes de temps prolonqées, ou permettant le maintien de concentra- tions sériques dans le sang du constituant b) relativement constantes sur des périodes de temps prolongées après l'ad- ministration. Des formes à libération prolongée qui conviennent pour le constituant b) sont connues dans la technique et peuvent être obtenues par l'une quelconque des techniques connues et couramment employées en galénique, en particu- lier en ce qui concerne les formulations à libération prolongée des xanthines, voir, par exemple, la publication du brevet européen n 0 122 077, les brevets U.S. n 4 415 547 et 3 400 185 et la demande PCT WO 83 00284. Elles contien- nent des microgranules à libération prolongée, par exemple dans lesquelles les particules individuelles d'un granulé, d'une poudre ou analogue contenant b) sont enrobées d'un revêtement (approprié) permettant la libération prolon- gée. On peut les obtenir, par exemple, en enrobant une préparation finement divisée, par exemple un granulé ou une poudre de la substance médicamenteuse, avec un enrobage approprié résistant, par exemple résistant au milieu entéricue. On va décrire dans la suite des exem- ples spécifiques de ces microgranules à libération prolongée. Les caractéristiques spécifiques de libération du constituant b) obtenues de cette manière peuvent être modi- fiées selon les besoins, par exemple en choisissant le ma- tériau d'enrobage, en faisant varier l'épaisseur de l'en- robage appliqué et/ou en faisant varier la dimension des particules de matériau enrobé. Dans la mesure o la clea- rance des dérivés xanthiques à activité anti-asthmatique, par exemple la théophylline, est fortement spécifique du sujet, les concentrations sériques dans le sang obtenues avec l'emploi d'une préparation à libération- prolonqée,quelle qu'elle soit,varieront considérablement d'un individu à l'autre. En général toutefois, dans le cas de la théophvlline par exemple, les formes à libération prolongée utilisables dans la préparation de l'invention seront telles qu'elles procurent des concentrations séri- ques dans le sang de l'ordre d'environ 8 à environ 20 ng/ml sur des périodes d'environ 4 à environ 8 heures ou plus, par exemple sur des périodes pouvant atteindre environ 6 heures, après l'administration. Dans le cas de la théophylline, les formes à libé- ration prolongée préférées pour le constituant b) seront telles qu'elles fournissent les caractéristiques de libéra- tion de la théophylline approximatives suivantes dans les conditions du laboratoire: 1. Par dissolution d'une quantité d'environ 200 mg dans 1000 ml de HC1 0,1N: a) % de théophylline libérée après 3 h = 40 - 60%, environ, de préférence ' 45 - 55 %, par exemple r 50 %; b) % de théoDhylline libérée après 8 h n 70 - 90%, de préférence C 75 - 85%, par exemple ' 80%. 2. Par dissolution d'une quantité d'environ 100 mg dans 1000 ml de HC1 0, 1N: a) % de théophylline libérée après 3 h - 45 - 60%, de préférence s 50 - 57%, par exemple t 53%; b) % de théophylline libérée après 8 h - 80 100% de préférence - 85 - 95%, par exemple 90%. La libération moyenne de théophylline dans les conditions du 1) ci-dessus après I heure ne dépasse pas, de préférence, environ 30%, mieux encore environ 25%. La libé- ration horaire de théophylline dans les conditions du 1) ci-dessus sur une période de 8 heures varie de préférence d'environ 4 à 20%, de préférence d'environ 5 à 15%/heure. Ces formes procurent ainsi de préférence une libé- ration maximale de la théophylline de i) environ 60%, de préférence environ 55% et ii) 100%, de préférence environ - 95% après i) 3 heures et ii) 8 heures dans les conditions normalisées définies respectivement dans 1. et 2. ci-- dessus. (Toutes les mesures sont effectuées à la températu- re ambiante avec une agitation mécanique à environ 90 tours par minute. Le pH est avantageusement ajusté au bout d'en- viron 120 minutes.) Lorsque le constituant b) est de la théophylline sous forme libre, une forme à libération prolongée préférée utilisable dans les préparations de la présente invention consiste en des microgranules retard de théophylline disponi- * bles dans le commerce sous forme du produit "BRONCHORETARD de la société KLINGE AG. La préparation d'une autre forme Z569109 préférée à libération prolongée est décrite dans l'exemple la qui suit. En général, les constituants a) et b) seront pre- sents dans les préparations de l'invention en proportion d'environ 1: 50 à 500 parties en poids, de préférence d'environ 1: 100 à 500 parties en Doids (a: b). Dans des modes de réalisation particuliers et préférés, les prépara- tions de l'invention comprennent les constituants a) et b) en proportion d'environ 1: 50 à 350 parties en poids, en particulier d'environ 1: 100 à 300 parties en poids ou d'environ 1: 50 à 300 parties en poids, notamment d'envi- ron 1: 100, 200 ou 300 parties en poids, par exemple d'en- viron 1: 200 ou 300 parties en poids. Lorscque les préparations de l'invention sont sous forme d'une dose unitaire, les doses unitaires indivi- duelles contiendront avantageusement d'environ 1 à environ 2 mg, de préférence environ 1 mg de constituant a). De pré- férence, ces doses unitaires contiendront au maximum envi- ron 500, de préférence au maximum environ 350, mieux encore environ 300 mg de constituant b). Ainsi, les doses unitai- res préférées contiendront environ 1 mg ou environ 2mg (mais spécialement environ lmg) de constituant a) et d'environ 50 à environ 500 mg de préférence d'environ 100 à environ 350 mg par exemple environ 100, 150, 175, 200 ou 300, en particulier environ 17S, 200 ou 300 mg de consti- tuant b), destinées à 1 à 4, de préférence 1 ou 2 prises quotidiennes. - Ces compositions seront utilisables dans le traite- ment de tous les états pour lesquels on applique actuelle- ment un traitement au kétotifène, ainsi que pour les états qui nécessitent une activité bronchodilatatrice, par exem- ple dans le traitement de l'asthme actif et dans le traite- ment initial de l'asthme. Lorsau'on envisage une Dosoloqie consistant en une prise par jour, ou que la bronchodilata- tion est fondamentale pour le traitement, les quantités du constituant b) présent seront qgénéralement plus élevées, par exemple, dans le cas de doses unitaires, de l'ordre d'environ 200 mg, ou de préférence supérieures ou égales à 300 mg. Lorsque les doses sont à administrer 2 fois par jour ou davantage, ou lorsque la bronchodilatation n'est pas cruciale pour le traitement, par exemple dans le cas de la prophylaxie ou d'un traitement d'entretien de l'asth- me, ou dans le cas du traitement de la bronchite, les quan- tités de constituant b) présent dans les préparations de l'invention Deuvent être plus faibles, profitant ainsi de l'avantage spécial de l'interaction synergique des deux constituants au niveau des médiateurs, telle que dé- crite et discutée dans la présente invention. Pour ces ob- jectifs, les compositions de l'invention peuvent en contenir aussi peu qu'environ 50 à environ 300 mg. [Les proportions pondérales ci-dessus et les va- leurs en mg indiquées doivent être comprises comme s'appli- quant aux constituants a) et b) sous forme libre,. c'est-à- dire aux quantités et proportions relatives du kétotifène libre et, parexemple, de la théophylline libre. Lorsqu'on emploie des sels/composés d'addition des constituants a) ou b), les quantités employées seront celles correspondant aux quantités de a) libre ou de b) libre indiquées]. L'utilité avantageuse des compositions selon la présente invention et, en Darticulier, l'interaction syner- gique du kétotifène et des xanthines à activité anti-asth- matique, par exemple de la théophylline, par exemple en ce qui concerne l'activité protectrice telle qu'on l'a discuté ci-dessus, peut être démontrée aussi bien en clinique que sur les modèles classiques d'animaux. Ainsi,l'interaction synergique mutuelle du kétotifène et de la théophylline au niveau des médiateurs,par exemple en ce qui concerne le bronchospasme déclenché par le PAF, peut être mise en évi- dence par exemple de la manière suivante: Méthodologie Les cobayes anesthésiés respirant spontanément réa- aissent à une injection intraveineuse de PAF par une auq- mentation de la résistance des voies resDiratoires et une diminution de la compliance dynamique. L'emploi du PAF pour tester l'efficacité d'un médicament est rendu difficile Par les différences de sensibilité d'un animal à l'autre, par une relation dose - effet à fortes variations et par une interaction potentielle entre les doses. Cependant, il est possible d'établir un protocole dans lequel jusau'à auatre injections intraveineuses successives à dose constante de PAF, à intervalles de 10 minutes, entraîneront des ré- ponses très semblables. Cela Dermet d'utiliser ces prépara- tions pour évaluer régulièrement l es effets du médicament. Chez ces animaux, les médicaments sont administrés par voie intraveineuse 5 minutes (pour le kétotifène ou le sé- rum phvsiolociacrue) ou 1 minute (pour l'aminophvlline, composé d'addition de la théophvlline spécifiquement décrit ci-dessus, ou le sérum physiologique) avant une injection de PAF. L'inhibition est estimée en comparant la réponse post-trai- tement avec la réponse juste avant le traitement par le mé- dicament. La différence conjuauée entre les deux réponses est commodément exprimée sous forme de pourcentage par rap- port à la réponse juste -avant le traitement par le médica- ment. Afin de tester la synergie entre le kétotifène et l'aminophvlline, on adopte comme essai rigoureux la techni- que de l'isobole [Berenbaum, Clin. Exp. Immunol., 28, 1-18 (1977)]. On emploie des doses de kétotifène comprises entre 0,56 pg/kg et 18 pgq/kg soit seules soiten combinaison avec des doses d'aminophvlline comprises entre 0,01 mg/kg et 0,32 mg/kg. Les réponses sont déterminées pour au moins cinq animaux par dose ou par combinaison de doses, sauf pour les animaux traités avec le sérum phvsioloqique (neuf) et pour les animaux recevant 0,32 mq/kg d'aminophylline 17 26910 (dix) ou recevant 1,8.q/kg de kétotifène (sept),lorsqu'on utilise des animaux supplémentaires. Dans l'étude, on uti- lise un total de quatre vinat six animaux. Résultats Le traitement des animaux avec deux doses de sérum physiologique provoque une réduction insignifiante (4%) de la réponse au PAF. Le traitement au kétotifène Drovoque une réduction liée à la dose, l'inhibition apparaissant à la dose la Plus faible. Le traitement à l'aminophylline pro- voque aussi une inhibition liée à la dose, mais dont la courbe a une Dente plus faible que celle observée avec le kétotifène. Ce résultat, ainsi que le résultat obtenu pour les combinaisons de médicaments, est représenté graphique- ment sur la fiaure 1 annexée. Sur la fiqure 1, les effets inhibiteurs de chaque dose sont indiaués près de chaque axe. Les effets inhibiteurs des combinaisons des médica- ments sont indiqués à l'intersection appropriée. D'après ces résultats, il est possible de construire deux isoboles indiquant les réponses inhibitrices à l'aminophylline. Ces deux isoboles présentent une concavité, ce qui est caracté- ristique d'une interaction synergique. Conclusion La svnergie apparaît à l'évidence entre le ketotifène à une dose proche de la dose thérapeutique et l'amino- phylline à une dose qui serait considérée comme sub-thé- rapeutique pour obtenir une activité bronchodilatatrice, mais qui produit des concentrations en médicament que l'on rencontre fréquemment à la fois dans l'asthme et dans la bronchite, au cours du traitement à l'aminophylline. L'utilité avantageuse des compositions selon la présente invention peut aussi être mise en évidence dans des essais cliniques, par exemple menés de la manière sui- vante: Conditions de l'essai L'essai est mené en employant deux groupes de 12 patients, hommes et femmes, entre 16 et 65 ans. Les patients choisis souffrent d'asthme bronchique chronique saisonnier ou persistant (avec bronchospasme ré- versible allergique ou de forme mixte), diagnostiqué à l'aide de l'anamnèse par test cutané ou dosage des IgE spécifiques à l'allergèneet, éventuellement, confirmé par une provocation par inhalation. Les formes légères à moyennement qraves sont caractérisées par une obstruction bronchique légère à moyenne lors de la détermination répétée de la symptomato- logie de crise/de durée. On applique les paramètres d'exclusion suivants: grossesse, maladie grave du foie ou des reins; état con- sécutif à un infarctus du mvocarde (ne datant pas de moins de 6 mois); diabète sucré difficilement régularisable; maladie gastro-intestinale susceptible d'influencer la ré- sorption, le métabolisme ou l'excrétion de la substance étudiée, par exemple diarrhée chronique, syndrome de malab- sorption, etc.: troubles de la fréquence cardiaque; ulcère de l'estomac ou de l'intestin; sujets connus comme non fiables ou présentant une instabilité psychologique. Autant que possible, les sujets ne recoivent une médication f-symDathomimétique ou anti-cholinergique eup- Dlémentaire que lorsque celle-ci s'avère essentielle pour interrompre une crise d'asthme. Dans les cas o c'est abso- lument essentiel, on permet une autre médication, Par exem- nle un traitement aux corticostéroïdes ou aux antibioti- aues, en enregistrant la nature de ce traitement, sa durée et la dose appliquée. Dans le cas o les patients reçoivent déjà un traitement continu de substances bronchodilatatri- ces, de stéroides ou de théoDhylline, on le réduit par éta- pes seulement pendant les 2 ou 3 premières semaines de l'essai. On emploie les préparations suivantes pour l'essai. a) Comprimés contenant 1 mg de kétotifène + 200mg de théophylline à libération Drolongée en combinaison détermi- née et préparés selon l'exemple 1 ci-dessous. b) Comprimés contenant lmg de kétotifène + 300 mg de théophvlline à libération prolongée en combinaison détermi- née et préparés selon l'exemple 2 ci-dessous. c) Comprimés contenant 1 mg de kétotifène seulement et Dréparés selon l'exemple lb ci-dessous, mais en omettant le constituant a). d) Comprimés contenant 200 mg de théophylline à libé- ration DrolonQée, préparés selon l'exemple lb ci-dessous, mais en omettant le constituant b). e) Comprimés contenant 300 mg de théophvlline à libé- ration Prolonaée, Préparés selon l'exemple 2 ci-dessous, mais en omettant le constituant b). Chaque patient reçoit 420 comprimés. Les,préoara- tions de l'essai sont distribuées aux patients au hasard selon la méthode du double aveugle dans laquelle on donne aux sujets de poids t 50 kg et recevant de la théophylline (seule ou en combinaison avec le kétotifène) une prépara- tion de 200 mq de théophylline [à savoir selon a) ou d) ci- dessus] et aux sujets pesant plus de 50 kq et recevant de la théophylline (seule ou en combinaison avec le kétotifè- ne) une préparation de 300 mg de théophylline [à savoir se- lon b) ou e) ci-dessusI. Tous les comprimés sont d'aspect essentiellement identique, les comprimés c) étant fournis en deux dimensions, la plus petite (destinée à être admi- nistrée aux sujets de poids inférieur ou égal à 50 kg) cor- respondant à une variante de comprimés comprenant 200 mg de théophylline, la plus grande (destinée à être administrée à des sujets pesant plus de 50 kg) correspondant à une va- riante de comprimé comprenant 300 mq de théophylline. Au cours de l'étude, chaque patient Drend 2 compri- més par jour (le matin et le soir) par voie orale. La durée de l'étude pour chaque patient est de 6 mois. Le contrôle clinique s'effectue, pour chaque sujet, 2, 4, 6 et 8 semaines après le début de l'essai et ensuite à 4 semaines d'intervalle. Au cours de chaque contrôle, on mesure les paramètres suivants: 0 capacité vitale 0 volume de réserve expiratoire 0 capacité fonctionnelle résiduelle o résistance totale 0 volume de fermeture 0 débit volumique. On enregistre les détails quant au nombre et à la gravité des symptomes apparus - apparition d'une difficulté à respirer, toux, expectoration - rapportés par les pa- tients faisant l'objet de l'essai. On prélève 5 ml de sang chez chaque patient avant de commencer l'essai et 1 mois plus tard pour doser la théophvlline. Le second prélèvement est fait 4 - 8 heures après l'administration de la préparation étudiée. Résultats Les patients recevant le kétotifène + la théophvl- line en combinaison déterminée s'avèrent présenter une ré- ponse améliorée de manière significative, par exemDle pour la liste des paramètres suivants, par rapport aux sujets recevant le kétotifene ou la théophylline seuls: capacité à 1 seconde en % de la capacité vitale; débit volumique 25; résistance totale et volume de fermeture. Une amélioration significative est écalement enregistrée pour les sujets recevant le kétotifène + la théophylline en combinaison déterminée pour la liste des paramètres suivants: capacité vitale; volume de réserve expiratoire, débit volumique 25, 50 et 75; et capacité fonctionnelle résiduelle. En particu- lier, les résultats obtenus pendant les quatre à six pre- mières semaines suivant le début de l'essai pour les Dara- mètres individuels mesurés, en particulier la résistance totale, indiquent que l'efficacité enreaistrée pour les sujets recevant le kétotifène + théophylline en combinaison déterminée est supérieure à celle que l'on meut envisaaer à 21 5610 partir des résultats obtenus pour les sujets recevant le kétotifène ou la théophylline seuls, c'est-à-dire qu'ils indiquent une efficacité superadditive. Selon ce qui précède, la présente invention a aussi pour objet une préparation pharmaceutique destinée au trai- tement de l'asthme et présentant ou procurant une efficaci- té superadditive ou synergique, en Particulier au niveau des médiateurs ou présentant ou procurant une effi- cacité anti-asthmatique préventive ou prophylactique super- additive ou synergique. en particulier au niveau des médiateurs,par exemple tel qu'on le met en évidence Par la réduction de l'obstruction des voies respiratoires, par exemple consécutive à une hyperréactivité des voies resDi- ratoires, au développement de mucus, à une inflammation, etc., cette préparation comprenant a) du kétotifène et b) une xanthine à activité anti-asthmatique,en combinaison dé- terminée (par exemple telle que décrite dans la présente invention). Dans une variante de réalisation, l'invention a pour objet l'utilisation d'une préparation pharmaceutique (par exemple telle que décrite dans la présente demande). comprenant a) du kétotifène et b) une xanthine à activité anti-asthmatique en combinaison déterminée,pour un traite- ment tel que défini ci-dessus; ou L'utilisation a) de kétotifène et b) d'une xanthine à activité anti-asthmatiaue pour fabriquer une préparation pharmaceutique (par exemple telle aue décrite dans la oré- sente invention) comprenant a) et b) en combinaison déter- minée, utilisable pour un traitement tel que dé- fini ci-dessus. Les exemples suivants illustrent les préparations de la présente invention et leur fabrication. EXEMPLE 1 Préparation de comprimés comprenant 200 ma de théoohvlline libre sous forme à libération prolongée et l'équivalent de 1 mg de kétotifène libre la) Préparation des microgranules de théophylline à libéra- tion prolongée On dissout 4,135 kg d'éthylcellulose, 0.37 kg d'hv- droxvpropylméthylcellulose et 0,53 kg de phtalate de di-n- butyle dans un mélange comprenant 30 kg d'isopropanol, 3 ka d'éthanol et 10 kg de H20, pour obtenir une solution d'enrobage ayant une viscosité de 170-230 cP. On remplit le réservoir d'un aDpareil d'enrobage par Pulvérisation Glatt W56-60,équipé de tuyères Schlick de 2,5 mm de diamètre, de 49,5 ka de-granulé de théophyl- line réaulier (par exemple fourni directement oar la so- ciété Boehringer - environ 9-10% de aranulés de diamètre > 0,71 mm, environ 60 - 70% de arAnulés de diamètre Y 0,50 mm). Le granulé est enrobé par Dulvérisation de la solu- tion sus-mentionnée, l'enrobage s'effectuant dans les con- ditions suivantes: écartement des tuyères 50 cm intervalle de vibration 60 s durée de vibration 10 s température de la solution pulvérisé 22-27 C pression de pulvérisation 3,8 bars capacité d'alimentation pompe environ 20 1/g température entrée d'air 27-31 C température dans la masse du granulé 25-27 c volume d'air employé 2600-4600 m3/h A la fin de l'oDération de pulvérisation, le produit enrobé par pulvérisation est séché pendant minutes à 45-55 C. La totalité de l'opération d'enrobaae par pulvéri- sation est conduite de manire à donner une durée de trai- tement totale d'environ 200 minutes, ce qui fournit un pro- duit dans lequel le rapport enrobaqe: théophylline est d'environ 1: 100 (parties en Doids). lb) Préparation des comprimés du produit Ingrédients Proportions relatives en mg a) Granules de théophylline à libération Prolonqée obtenues selon la) ci-dessus 220,30 * b) Hydroqénofumarate de kétotifène 1,38 ** c) Acide lactique 90,00 d) Granulé de cellulose 60,00 e) Poudre de cellulose 58,32 f) Acide stéarique 100,00 * = 200 ma de théophylline libre non enrobée ** = 1 mg de kétotifène libre. Les ingrédients sont soigneusement mélangés de fa- con classique et pressés en comorimés individuels avant un Poids total de 530,00 mg et comprenant chacun 200 ma de théophylline libre et l'équivalent de 1 ma de kétotifène libre. On détermine dans des conditions de laboratoire nor- malisées les caractéristiques de vitesse de libération de la théophvlline pour les comprimés produits [6 comprimés dans 500 ml de suc gastrique simulé (HCl 0,1N à pH 7.5 avec ajustement du pH à 1,2 heures et 3 heures), sur 8 heures, avec agitation mécanique à 50 tours par minute], lesquelles 24 2569109 sont les suivantes TEMPSCCOULE % THEOPHYLLINE LIBEREE 1 h environ 12% 2 h environ 22% 3 h environ 34% h environ 64% 8 h environ 87% EXEMPLE 2 Préparation de comprimés comprenant 300 mg de théophylline libre sous forme à libération prolongée et l'équivalent de 1 mg de kétotifène libre On répète le mode opératoire de l'exemple 1, mais en employant les proportions relatives suivantes (en mg) des ingrédients a) à f) dans l'étape lb): a) 330,50 [= 300 ma de théophylline libre non enrobéel. b) 1, 38 (= 1 mg de kétotifène libre). c) 80. d) 60,00. e) 57,12. f) 100,00. Les comprimés produits pèsent chacun 630,00 mg et comprennent 300 mg de théophylline libre et l'éauivalent de 1 mg de kétotifène libre. On détermine dans des conditions de laboratoire nor- malisées, comme il est décrit dans l'exemple 1, les carac- térlstiques de vitesse de libération de la théophvlline pour les comprimés produits, lesquelles sont les suivantes TEMPS ECOULE % THEOPHYLLINE LIBEREE Z5 1 h environ 11% 2 h environ 21% 3 h environ 31% h environ 65% 8 h environ 89% EXEMPLE 3 Préparation de capsules comprenant 150 mg de théophylline libre et l'équivalent de 1 ma de kétotifène libre 3a) Préparation de la masse du comprimé de kétotifène Inqrédients Proportion relative en ma a) Hydrogénofumarate de kétotifène. 1,38 * b) Talc 0,16 c) Hydrogénophosphate de calcium anhydre 35,26 d) Amidon de mais 5,26 e) Amidon de mais séché 2,6 f) Stéarate de macnésium 0,5 * = 1 mg de kétotifène libre Les ingrédients sont soigneusement mélanqés de fa- con classique et pressés en comprimés individuels pesant chacun environ 45,00 mq et contenant l'équivalent de 1 mg de kétotifène libre. 3b) Préparation des capsules de produit On remplit une capsule de gélatine dure de 162,9 rmg de microgranules de théophylline retard provenant de la société Klinge AG telle que décrite ci-dessus [= 150 mg de théophvlline libre non enrobée] et de 1 comprimé obtenu selon l'étape 3a) ci- dessus et on ferme les capsules. EXEMPLE 4 Préparation de capsules comprenant l'équivalent de 1 mg de kétotifène libre et de la théophylline libre en quantités variables On prépare des capsules de gélatine dure de manière analogue à celle de l'exemple 3, contenant 1 comprimé obte- nu selon l'exemple 3a) et des microgranules de théophylline re- tard provenant de la société Klinge AG de la facon indiqués dans l'exemple 3b), avec les quantités précisées ci-des- sous: 4a) 54,3 mg = 50,00 mg de théophylline libre non enrobée 4b) 108,6 ma = 100,00 mg de théophylline libre non enrobée 4c) 190,05 mg = 175,00 mg de théophylline libre non enrobée 4d) 217,2 mg = 200,00 mg de théophylline libre non enrobée 4e) 325,8 mg = 300,00 mq de théophylline libre non enrobée 4f) 380,1 mg = 350.00 mg de théophylline libre non enrobée Les microgranules de théophylline à libération prolon- gée du type général décrit ci-dessus dans l'exemple la. à savoir comprenant un granulé de théophylline comme noyau et un enrobage tel qu'indiqué ci-dessus, sont aussi nouvelles. La présente invention a encore pour objet: I. La théophylline sous forme de microgranules à libéra- tion prolongée comprenant un granulé constitué essentielle- ment de théophylline libre en tant que matière centrale ou noyau, recouvert d'un enrobage pour microgranules comprenant de l'é- thylcellulose et de l'hydroxypropvlméthvlcellulose. De préférence, on réalise l'enrobage par exemple comme il est décrit dans l'exemple 1, de manière que pra- tiquement tous les granulés comprenant le noyau soient individuellement enrobés. Il convient que les granu- lés comprenant ' le noyau aient des caractéristi- * ques dimensionnelles conformes à celles décrites pour le granulé de théophylline jouant le râle de matériau de dé- part dans l'exemple la. Il convient que l'enrobage soit appliqué de telle manière que le noyau et l'en- robage soient présents dans les microgranules obtenues en pro- portion d'environ 1: 0,5 à 0,2 partie en poids, de préfé- rence d'environ 1: 0,1 partie en poids. Les microgranules obtenues ont de préférence un diamètre maximum d'environ 2,0 mm et un diamètre minimum d'environ 0,3 mm. De préfé- rence, environ 55 à environ 85%, mieux encore environ 50 à environ 80% des microgfanules obtenues ont un diamètre > 0,71 mm. De préférence, pas plus d'environ 1,0%, de préférence pas plus d'environ 0,5% des microgranules obtenues ont un diamètre>1,4 mm, et pas plus d'environ 15%, de préférence pas plus d'environ 10-12% n'ont un diamètre > 1,0 mm. Le rapport hydroxypropylméthylcellulose/éthylcellu- lose dans l'enrobage appliqué est avantageusement d'environ 1: 6 à 14 parties en poids, de préférence d'environ 1: 8 à 12 parties en poids et, mieux encore, d'environ 1: 9 à 11 parties en poids. De préférence, l'enrobage comprend aussi un agent adoucissant comme le phtalate de di-n-buty- le. Lorsqu'il est présent, l'agent adoucissant est de pre- férence présent en quantité d'environ 8 à environ 15%, mieux encore d'environ 12%, en poids par rapport au poids total de matière enrobante. L'invention a en outre pour objet II. Un procédé de production de théophylline sous forme de microgranulesà libération prolongée telles que définies dans I. ci-dessus, ce procédé consistant à enrober par pul- vérisation un granulé de théophylline avec un mélange en- robant comprenant une solution méthanolique d'éthylcellu- lose et d'hydroxypropylméthylcellulose. De préférence, ce procédé est mis en oeuvre en employant des paramètres et/ou des conditions individuels comme décrit ci-dessus dans l'exemple la. En outre, la présente invention a aussi pour objet III. Une préparation pharmaceutique comprenant a) du kétotifène, de préférence sous forme de son hydrogéno- fumarate, et b) de la théophylline en -nicrogranules comme défini dans I. ci-dessus, en combinaison déterminée, en particulier une préparation pharmaceutique telle qu'indi- quée ci-dessus comprenant un comprimé ou analogue dans le- quel a) et b) sont chacun sensiblement uniformément distri- bués dans toute la masse ou matrice du comprimé. L'invention a aussi pour objet IVa. Un procédé de fabrication d'une préparation phar- maceutique telle que définie ci-dessus, présentant une ef- ficacité améliorée dans le traitement, en particulier dans le traitement préventif ou prophylactique, de l'asthme; ou une efficacité améliorée dans la réduction de l'obstruction des voies respiratoires,en particulier au cours du traitement préventif ou prophylactique de l'asthme; ce procédé con- sistant à mettre a) le kétotifène, de préférence sous forme de son hydrogénofumarate, en association avec une xanthine 28 2569109 à activité anti-asthmatique en combinaison déterminée ainsi que IVb. Un procédé de fabrication d'une préparation pharma- ceutique telle que définie en III ci-dessus, ce procédé consistant à mettre les constituants a) et b) en combinai- son déterminée, en particulier à mélanger ensemble intime- ment les constituants a) et b) avec un diluant ou véhicule solide, pharmaceutiquement acceptable, pour produire une masse capable d'être formée en comprimés ou analogues et à transformer cette masse en comprimés ou analogues. Des caractéristiques de vitesse de libération de la théophylline convenables pour les prépara- tions telles que définies dans III ci-dessus en comprimésou analogues,par exemple du type décrit précédemment dans les exemples 1 et 2, dans des conditions de laboratoire normali- sées telles que celles décrites dans l'exemple 1, sont par exemple comme suit: TEMPS ECOULE % THEOPHYLLINE LIBEREE 1. 1 heure R E V E ND I C A T I ON S 1.- Préparation pharmaceutique comprenant a) du kéto- tifène et b) une xanthine à activité anti-asthmatique en combinaison déterminée. 2.- Préparation pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend de l'hydrogénofumarate de kétotifène comme constituant a). 3.- Préparation pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend de l'enprophylli- ne comme constituant b). 4.- Préparation pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend de la théophylli- ne comme constituant b). 5.- Préparation pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle comprend de la théophylline libre comme constituant b). 6.- Préparation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que b) se présente sous une forme à libération prolongée. 7.- Préparation pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce que b) se présente sous forme de microgranules à liberation prolongée. 8.- Préparation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de dose unitaire. 9.- Préparation pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de dose unitaire appropriée pour une administration orale. 10.- Préparation pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle comprend une capsule ou ana- logue dans laquelle a) et b) sont contenus indépendemment. 11.- Préparation pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle est constituée par un compri- mé ou analogue dans lequel a) et b) sont chacun distribués pratiquement uniformément dans toute la masse ou matrice du comprimé. 12.- Préparation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que a) et b) sont présents en proportions d'environ 1: 50 à 500 parties en poids [a) libre: b) libre]. 13.- Préparation pharmaceutique selon la revendication 12, caractérisée en ce que a) et b) sont présents en pro- portions d'environ 1: 50 à 350 parties en poids. 14.- Préparation pharmaceutique selon la revendication 13, caractérisée en ce que a) et b) sont présents en pro- portions d'environ 1: 100 à 300 parties en poids. 15.- Préparation pharmaceutique selon la revendication 12, caractérisée en ce que a) et b) sont présents en pro- portions d'environ 1: 50 à 300 parties en poids. 16.- Préparation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 8 à 11, caractérisée en ce qu'elle com- prend environ 1 à environ 2 mg de a) [sur la base du compo- sé libre] et d'environ 50 à environ 500 mg de b) [sur la base du composé libre]. 17.- Préparation pharmaceutique selon la revendication 16, caractérisée en ce qu'elle comprend environ 1 mg de a). 18.- Préparation pharmaceutique selon l'une des revendications 16 ou 17, caractérisée en ce qu'elle comprend environ 100 à environ 350 mg de b). 19.- Préparation pharmaceutique selon la revendication 18, caractérisée en ce qu'elle comprend environ 175, 200 ou 300 mg de b). 20.- Théophylline sous forme de microgranules à libération prolongée comprenant un granul] essentiellement constitué par de la théophylline libre ccame matière centrale ou noyau, recouvert d'un enrobage pour microgranules comprenant de l'éthylcellulose et de l'hydroxypropylméthylcellulose. 21.- Théophylline sous forme de microgranules selon la re- vendication 20, caractérisée en ce que pratiquement tous les granulés de l'ensemble du granulé ont un enrobage individuel. 22.- Théophylline sous forme de microgranulEsiselon la re- vendication 21, caractérisée en ce que les microgranules ont un diamètre minimum d'environ 0,3 mm et un diamètre maximum d'environ 2,0 mm et un diamètre moyen d'environ 0,7 mm. 23.- Théophylline sous forme de microgranules selon l'une quelconque des revendications 20 à 22, caractérisée en ce que le noyau et l'enrobage sont présents en pro- portion d'environ 1: 0,02 à 0,3 partie en poids. 24.- Théophylline sous forme de microgranules selon la re- vendication 23, caractérisée en ce que le noyau et l'enrobage sont présents en proportion d'environ 1: 0,05 à 0,2 partie en poids. 25.- Théophylline sous forme de microgranules selon la re- vendication 24, caractérisée en ce que le noyau et l'enrobage sont présents en proportion d'environ 1: 0,1 partie en poids. 26.- Théophylline sous forme de microgranules selon l'une quelconque des revendications 20 à 25, caractérisée en ce que le rapport hydroxypropylméthylcellulose/éthylcellulose dans l'enrobage est d'environ 1: 6 à 14 parties en poids. 27.- Théophylline sous forme de microgranules selon la re- vendication 26, caractérisée en ce que le rapport hydroxy- propylméthylcellulose/éthylcellulose dans l'enrobage est d'environ 1: 8 à 12 parties en poids. 28.- Théophylline sous forme de microgranules selon la re- vendication 27, caractérisée en ce que le rapport hydroxy- propylméthylcellulose/éthylcellulose dans l'enrobage est d'environ 1: 9 à 11 parties en poids. 29.- Théophylline sous forme de microaranules selon l'une quelconque des revendications 20 à 28, caractérisée en ce que l'enrobage comprend en outre du phtalate de di-n-buty- le. 30.- Théophylline sous forme de microgranules selon la re- vendication 29, caractérisée en ce que le phtalate de di- n-butyle est présent en quantité d'environ 8 à environ 15% en poids par rapport au poids total de la matièred'enroba- ge. 31.- Théophylline sous forme de microgranules selon la re- vendication 30, caractérisée en ce que le phtalate de di- n-butyle est présent en quantité d'environ 10 à environ 12% en poids par rapport au poids total de lamatièred'enroba- ge. 32.- Préparation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 7 à 19, caractérisée en ce que b) com- prend de la théophylline libre en microgranules selon l'une quelconque des revendications 20 à 31. 33.- Utilisation d'une préparation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 19 ou 32 pour le traitement, en particulier le traitement préventif ou pro- phylactique de l'asthme, ou pour la réduction de l'obstruc- tion des voies respiratoires, en particulier au cours du traitement préventif ou prophylactique de l'asthme. 34.- Utilisation a) du kétotifène et b) d'une xanthine à activité anti-asthmatique pour la fabrication d'une prépa- ration pharmaceutique selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 19 ou 32 destinée à l'utilisation selon la revendication 33. 35.- Procédé de fabrication d'une préparation pharmaceu- tique présentant une efficacité améliorée dans le traite- ment, en particulier dans le traitement préventif ou pro- 33 2569109 phylactique de l'asthme, ou une efficacité améliorée dans la réduction de l'obstruction des voies respiratoires, en particulier au cours du traitement préventif ou prophylac- tique de l'asthme, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à mettre a) du kétotifène, de préférence sous for- me de son hydrogénofumarate, en association avec une xan- thine à activité anti-asthmatique en combinaison détermi- née. 36.- Procédé de production de théophylline sous forme de microgranules à libération prolongée selon l'une quelconque des revendications 20 à 31, caractérisé en ce qu'il consiste à enrober par pulvérisation un granulé de théophylline avec un mélange d'enrobage comprenant une solution méthanolique d'éthylcellulose et d'hydroxypropylméthylcellulose.