Brevet FR2561240A1 — publié le 19850920

2-(4'-HYDROXYMETHYLPHENYL)-PYRIMIDINES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION POUR LA PREPARATION D'AZURANTS OPTIQUES. __________________________________________________________ La présente invention concerne de nouvelles 2-(4'-hydroxyméthyl -et 4'chlorométhylphényl)-pyrimidines leur procédé de préparation et leur utilisation comme produitsde départ pour la préparation d'azurants optiques de la série 4-pyrimidine-(2)-yl]-stilbène. Les 2-(4'-bromométhyl)-pyrimidines, leur prépara- tion et leur utilisation comme matièresde départ pour la préparation des azurants optiques de la série 4-[pyrimidine- (2)-yl]-stilbène sont connues. Voir à ce sujet par exemple EP-A-20298 et EP-A-31796. La présente invention a pour objet la fourniture de nouvelles 2-phényl-pyrimidines substituées sur la posi- tion 4' par un groupe hydroxyméthyle, qui représentent des produits intermédiaires particulièrement précieux, sur- tout pour la préparation d'azurants optiques. Les nouvelles pyrimidines correspondent à la formule: 2 \__/ \P2 dans laquelle R est OH; et R1 et R2 indépendamment l'un de l'autre sont des atomes d'hydrogène, des groupes hydroxyle ou des groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone. Les restes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone R1 et R2 peuvent être à chaine droite ou ramifiée. Comme exemples de restes alkyle de ce genre, on peut citer les restes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec -butyle et tert-butyle. Le reste méthyle est le groupe preferé. Les composés de formule (1) préférés sont ceux dans lesquels R1 et R2 indépendamment l'un de l'autre sont des atomes d'hydrogène, des groupes hydroxyle ou méthyle. Sont particulièrement préférés ceux dans lesquels R1 et R2 sont chacun un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe méthyle ou bien dans lesquels R1 est un groupe méthyle et R2 est un atome d'hydrogène. Les composés de formule (1) conformes à l'invention sont préparés en faisant réagir en présence d'une base une benzamidine de formule: (2) HO-C. H2- 'Il / RR ou son chlorhydrate ou son bromhydrate, avec un composé de formule: (3) Rfdt HU-Ct-Ri dans laquelle n est le nombre 1 ou 2, RI est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou bien le groupe -OR, R2 est un groupe-COR, -COOR ou -CH(OR)2,et quand n = 1, RI est également =CH-N(R)2,et R est un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone. Dans les conditions de la réaction un groupe -OR lié directement à un atome de carbone est saponifié. Comme bases on peut citer les hydroxydes de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux, les amidures de métaux alcalins et de métaux alcalinoterreux, et les alcoolates de métaux alcalins et de métaux alcalinoterreux, par exemple l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, l'amidure de sodium, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium ou le tert-butylate de potassium, ainsi que la morpholine et les trialkylamines telles que la triéthylamine et la tripropyl- amine. Sont préférés le méthylate de sodium et l'éthylate de sodium. s5 La réaction est effectuée à des températures comprises entre 30 et 150 C, de préférence entre 50 et 150 C, et en présence d'un solvant organique. Comme solvants organiques, on peut citer par e:mple: les hydrocarbures tels que toluène ou xylène, les 1I acools comme le méthanol, ltéthanol, l'isopropanol, le buta- cil, et les hydrocarbures halogénés tels que le chlorobenzène. Gn utilise de préférence le méthanol, l'éthanol, le xylène ou e toluène. La benzamidine de formule (2) est préparée selon iS des méthodes connues. Voir à ce sujet J.M. Andrews, D.P. Roman Jr et D.H. Bing, Am. Chem. Soc. 21, 1202-1207 (1978) A.W. Dox et F. C. Whitmore "Organic Syntheses" Collect. Vol. I, H. Gilman et A.H. Blatt, Ed. Wiley, New York, 1941, pages 5-7. Comme composés de formule (3), on peut citer en particulier les suivants: malonate de diéthyle, acétylacétone, acéto-acétate d'éthyle 1,1-diméthoxy-3-butanone et N,N-diméthylaminoacroléine. Les composés de formule (1) peuvent être transformés de façon classique avec un agent de chloration, par exemple le chlorure de thionyle, en les dérivés chlorométhylés correspondants de formule: a-c ú ' -.- N- 3C dans iaquelle R est ClIet R1 et R2 ont les significations 8oun6es ci-dessus, qui à leur tour peuvent &tre utilisés pour la préparation d'azurants optiques comme par exemple ceux décrits dans le EP-A-31796. Les composés de formule (4) sont nouveaux et font par conséquent également l'objet de la présente invention. Une autre possibilité pour préparer les composés de formule (4) consiste à partir de la 4-chlorométhylbenzamidine et de faire réagir celle-ci avec un composé de formule (3) en présence d'une base et d'un solvant orga- nique dans les mêmes conditions que pour réaliser la réaction du composé (2) avec le composé (3). Les composés de formule (1) peuvent être utilisés également comme produit intermédiaire pour préparer des produits pour la chimie agronomique et pharmaceutiques. La présente invention est illustrée par les exemples descriptifs et non limitatifs ci-après, dans lesquels les parties et les pourcentages sont toujours donnés en parties et pourcentages pondéraux, sauf indication contraire. Les points de fusion et d'ébullition sont, sauf indication contraire, non corrigés. Exemple 1: 94,2 g de chlorhydrate de 4-hydroxyméthylbenzami- dine finement pulvérisé et 65 g d'acétylacétone sont introduits dans 325 ml de mélange de xylènes et chauffés à l'ébullition. Pendant le chauffage à l'ébullition, on fait couler alorstout en agitant rapidementen l'espace de 1h 1/2 à 2 h, 52,51 g de morpholine, tout en séparant par distilla- tion simultanément l'eau formée. Ensuite, pour terminer la réaction, on chauffe au reflux pendant encore 2 h 1/2. Ensuite, on remplace le séparateur d'eau par un pont à distiller et on sépare par distillation 125 ml du mélange de xylènes.Après avoir abaissé la température à 110 C, on ajoute goutte à goutte au contenu du ballon une solution de 53 g de carbonate de sodium dans 150 ml d'eau. On agite pendant encore 15 min à 100-110 C puis on entraîne le mélange de xylènes à la vapeur d'eau. On laisse alors refroidir sous agitation rapide, ce qui fait cristalliser le produit huileux au début. Après avoir refroidi à 5-10 C, le produit est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché sous vide à C. On obtient 95 g (88,7 % de la théorie) du composé ayant la formule: _./ gCH3 /c3 HO-CH2-.i'-_Ce-' =. %Ns=\. \CH3 fondant à 109-111 C. Exemple 2: Dans une suspension de 373,3 g de chlorhydrate de 4hydroxyméthylbenzamidine dans 400 ml d'éthanol absolu, on fait couler à la température ambiante,en l'espace de 5 min environ, 360 g d'une solution de méthylate de sodium à 30 %. La suspen- sion est encore agitée pendant 10 min à 20 C, puis on lui ajoute 204,2 g de N,N-diméthylamino-acroléine. Ensuite, on chauffe à l'ébullition et on maintient cette ébullition pendant 6 h 1/2. Après avoir séparé l'éthanol par distilla- tion sous un léger vide, on ajoute alors sous agitation rapide 800 ml d'eau à la bouillie de cristaux en partie hui- leuse, résiduelle. On obtient ainsi le composé de formule: HO-CH --- - C / 2 \=-1/ \N=, sous forme d'une bouillie cristalline épaisse mais qui peut être encore bien agitée. Elle est alors faiblement acidifiée avec de l'acide acétique et le produit est isolé par extrac- tion avec 750 ml de chlorure de méthylène. Après avoir séparé le chlorure de méthylène par distillation, on obtient le produit sous forme d'une huile jaune brun qui cristallise par refroidissement. Le rendement est de 348 g (93,5 % de la théorie). Le point de fusion du produit brut est de 75-760c. Le produit pur fond à 81-82 C et a un point d'ébullition de -152 C sous 13,332 Pa. Exemple 3: 62,7 g de chlorhydrate de 4-hydroxyméthyl-benzami- dine (89,4 %) et 89,1 g d'une solution de méthylate de sodium à 30 % sont placés ensemble avec 100 ml de méthanol et tout en agitant à la température ambiante on y ajoute 41 g de 1,1-diméthoxy-3-butanone. On agite pendant 3 h à + 50 C puis on concentre à siccité sous le vide de la trompe à eau. Le résidu est mélangé avec une solution de 130 ml d'eau et de ml d'acide acétique, extrait trois fois avec chaque fois ml de chlorure de méthylène, séché sur du sulfate de sodium puis concentré à siccité sous vide. On obtient 60,3 g du composé de formule: /C3 H0-CH2-*#\__/ sous forme de cristaux jaunes fondant à 65-68 C. Exemple 4: A une suspension de 37,4 g de chlorhydrate de 4-hydroxyméthylbenzamidine dans 300 ml d'éthanol absolu, on ajoute sous agitation 38,4 g de malonate de diéthyle. Ensuite on fait couler dans le mélange en l'espace de 10 min, 108 g d'une solution de méthylate de sodium à 30 %,_ ce qui fait monter la température à environ 30 C. Ensuite on porte à l'ébullition et on maintient celle-ci pendant 5 à 6 h. Après refroidissement à 50 C, l'éthanol est chassé par distillation sous vide. La masse légèrement jaune)résiduelle est chauffée à 80 C après lui avoir ajouté 500 ml d'eau. Après avoir ajouté 4 g de charbon de goudron on agite encore pendant 15 min à 80 C puis on filtre. Le filtrat est acidifié avec de l'acide chlorhydrique à 15 % après l'avoir laissé refroidir à la température ambiante, ce qui fait précipiter le composé de formule: ES OH OH On le sépare par filtration, on le lave à l'eau et on le 1O sèche sous vide à 100 C. Le rendement est de 42,6 g (97,7 % de la théorie). Le produit cristallise à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'eau dans un rapport de 8:2 en cristaux incolores fondant à 282 C en se décomposant. Si>à la place des 38,4 g de malonate de diéthyle, on utilise 28,6 g d'acéto-acétate d'éthyle, on obtient alors dans les mêmes conditions opératoires, avec un aussi bon rendement, le composé de formule: /CH3 /3 HO-CH2-C OE fondant à 224-2250C. Exemple 5: 64,3 g de 2-(4'-hydroxyméthylphényl)-4,6-diméthyl- pyrimidine sont chauffés à 11O C dans 300 ml de xylène. Dans la solution formée on fait couler alors tout en agitant éner- giquementet à 'l0-115 C, 37,5 g de chlorure de thionyle en l'espace de 1 h 1/2 à 2 h. Ensuite, le mélange réactionnel est chauffé lentement à une température intérieure de 131-1330C en l'Espace de 3 à 4 h, ce qui fait redissoudre le chlorhy- drate de pyrimidine qui a précipité au début. La solution sensiblement sombre est filtrée encore à chaud puis évaporée 0ú : aTnuoj ap arnb!do; uetnzej sp i 8'OL zuo!qo uo oefqDas saizdV 'IoUeLl:lg np %0 nueol op DGAU GAUe 1a uo!ZU1I!x_ aud aindos 'anb!miiol aplel ap zaA!tjIP!Ou 'laaul nap i 008 suup %!npoOluiI Zsa auuo!iDai a$Uu13[ al 'DoSb-0t i q z Zupuad sind 'aoutqume oinrzadmao ul Q q L ao3ouo SZ luepuad úazoip aolnsuo enuIuoo uo 0uu SL op aoedsa,l ua wnipos ap axoqa p f 8S4Z uoiznjos ul suep xznpoizui uo Gailnsuq aplu uioylTXqzgmTp ap li ooL suep snossTp;uos enbum EuZtXuil o-V ollizlu op $ ú'9 z@ oipluPaXd-IX-qup-g9' -(iLu9qdlXqu,, mItXOqdsoqd-Lxotu!p-,t)-Z op f P'ú[ oz Do69-L9 Q zutpuo; o /- H_/v-J3c-Z (OSH3 SD/O St : aInuioj op sodwo al o u!z;qo uo 'ól.sqzlz; op aqlqdsoqd ap s@2xal uoIZEIIZsIp aUd Oledas JOAU sGúdV DoSSL-OSL Q Z/t q ú GooDuG Zuupuad 9z!M sind z/L q z op aDdsaI ua aiXqzgll op aolqd 0O -soqd op UI 00ú DaAe DoSSt-OSt e gtgnuqi *sa nuaoqo I!npoid a ' (toudojdos!,l suEp gsIuITStloDal) Do9ZI-SZt Q zuepuoj H3D / '_./ \._ZHOiD : alnuog op,soduoo np (oaioaq ul oP % 06) ú9;uaolqo uo 'apA snos alDDis OMzL9sz Le produit cristallise dans le xylèneaprès avoir ajouté de la terre décolorante, sous forme de cristaux jaunes fondant à 234-235 C. Exemple6: /CH3 CICHi-* i* 44,5 g de chlorhydrate de 4-chlorométhylbenzamidine et 39,8 g de 1-acétyl-2,2-diméthoxyéthane sont dissous dans 100 ml de méthanol, et on y ajoute 41 g d'une solution de méthylate de sodium à 30 % et on agite à 50 C pendant 16 h. Le mélange réactionnel est concentré à siccité sous le vide de la trompe à eau, le résidu est mis en suspension dans 100 ml d'eau, puis séparé par filtration et séché. On obtient 28,7 g de 2-(4'chlorométhylphényl)-4-méthyl-pyrimidine (65 % de la théorie) sous forme de cristaux de couleur beige, fondant à 73-75 C. REVENDICATIONS 1. Pyrimidines de formule (1) R-CH2-a d; 2\ \N ,- ' dans laquelle R est OH ou Cl; R1 et R2 indépendamment l'un de l'autre sont des atomes d'hydrogène, des groupes hydroxyle..CLMF: ou des groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone. 2. Pyrimidines selon la revendication 1, caractérisées par le fait que R1 et R2 indépendamment l'un de l'autre désignent des atomes d'hydrogène, des groupes hydroxyle ou méthyle. 3. Pyrimidines selon la revendication 2, caractérisées par le fait que R1 et R2 désignent des atomes d'hydrogène. 4. Pyrimidines selon la revendication 2, caractérisées par le fait que R1 est un groupe méthyle et R2 est un atome d'hydrogène. 5. Pyrimidines selon la revendication 2, caractérisées par le fait que R1 et R2 désignent des groupes méthyle. 6. Pyrimidines selon la revendication 2, caractérisées par le fait que R1 et R2 désignent des groupes hydroxyle. 7. Procédé de préparation des pyrimidines définies dans la revendication 1, caractérisé par le fait que: a) dans le cas o R dans la formule (1) désigne OH ou Cl, on fait réagir en présence d'une base une benzamidine de formule: (2) HO2Cx.2 / \2 1 1 ou son chlorhydrate ou son bromhydrate, avec un composé de formule: (3) Rfu -cH -C tRi' dans laquelle n est le nombre 1 ou 2, R' est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou bien -OR, A est un groupe -COR, -COOR ou bien -CH(OR) 2 et si ln = 1, R est également =CH-N(R)2,et R est un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe -OR lié directement à un atome de carbone étant saponifié dans les conditions de la réaction, et que l'on traite la 2-(4'-hydroxvméthylphényl)-pyrimidine de formule: A obtenue éventuellement avec un agent de chloration, le groupe HO étant remplacé par Cl. b) dans le cas oh R dans la formule (1) désigne Cl, on fait réagir en présence d'une base et d'un solvant organique une 4-chloromêthylbenzamidine avec un composé de formule {3). 2_ 8. Procédé selon la revendication 7 (a+b), caracté- rise pal le fait qu'on utilise comme composé de formule (3) le malonate de diéthyle, l'acétylacétone, l'acéto-acétate d:êthyie, la 1,i-diméthoxy-3-butanone ou la N,N-diméthyl- aminoacroléine. 9. Procédé selon les revendications 7 (a+b) et 8, caractérisé mnr le fait que la réaction est effectuée dans lun solvant organique à une température comprise entre 30 et t 0O C. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé par le fait qu'on utilise comme solvant le méthanol, l'éthanol, le toluène ou le xylène.' 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 11, caractérisé par le fait qu'on utilise comme base le méthylate de sodium ou l'éthylate de sodium. 12. Utilisation des pyrimidines définies dans la reven- dication 1 comme produitsde départ pour la préparation des azurants optiques de la série des 4-[pyrimidine-(2)-yl]- stilbène.