Brevet FR2564842A1 — publié le 19851129

L'invention concerne une nouvelle classe de phosphonites cycliques, notamment les diphosphonites et leurs dérivés dans lesquels un des atomes d'oxygène, liés au phosphore, est remplacé par un atome de soufre ou d'a- zote. Elle comprend un procédé de préparation de tels com- posés, ainsi que des applications de ceux-ci. Les phosphonites, et particulièrement les compo- sés optiquement actifs, présentent une utilité industrielle tant par euxmêmes qu'en tant que matière première pour la préparation d'autres produits utiles, notamment de phosphi- nates, oxydes de phosphine, phosphinamides, etc. De nombreux produits naturels et synthétiques peuvent être préparés à présent, par synthèse asymétrique, catalysée au moyen de métaux de transition, et notamment avec des catalyseurs comprenant des ligands organophosphorés optiquement actifs. On prépare ainsi des substances intéressant l'agriculture, l'alimentation, la pharmacie ou la parfumerie. La production de L-Dopa, si utile en thérapeutique, en particulier pour le traitement de la maladie de Parkinson, en est un exemple. Les nouveaux diphosphonites cycliques, suivant l'invention, conviennent en tant que ligands de métaux de transition; cette propriété complexante permet leur utilisation à l'ex- traction sélective de métaux ou à la formation de cataly- seurs métalliques complexes. Ces diphosphonites peuvent éga- lement servir comme additifs de matières plastiques, en par- ticulier pour la stabilisation et l'ignifugeage. Des pesti- cides à base de ces composés peuvent être utilisés. Lorsque la partie du cycle liée au phosphore s'apparente à une molé- cule antibiotique, le diphosphonite présente des propriétés biocides améliorées; tel par exemple est le cas o cette partie du cycle provient du chloramphénicol. Des complexes avec métaux nobles peuvent servir par leurs propriétés-anti- virales ou antitumorales. L'application des nouveaux diphosphonites à la pré- paration des phosphinates correspondants se fait aisément agent alkylant, par exemple par l'action d'un/halogénure aliphatique ou arylique; la dissymétrie du diphosphonite permet une ouverture régiosé- lective des hétérocycles par cette réaction. La présente invention se rapporte à des phospho- nites cycliques, similaires à ceux de la technique antérieu- re, notamment à des dioxa-, oxathia-, oxaza-phospholanes, -phosphorinanes ou phosphonanes, mais caractérisés en ce qu'ils comportent deux cycles au phosphore, les 2 atomes de P étant reliés par un groupe hydrocarboné. Il apparaît que la double présence du cycle phos- phoré apporte à la molécule des propriétés intéressantes, exaltant en général son activité dans les différentes appli- cations du composé. Les nouveaux produits suivant l'invention peuvent être représentés par la formule générale: -IQ - Z Z z Q" Y _ P-R-P Y (1) c 0' 0 c/ R2 I 1 R2 R1 R1 o Z désigne O, S ou NH dont l'H peut être remplacé par un radical hydrocarboné, éventuellement substitué; R1 et R2, semblables ou différents, sont des alkyles ou alkényles, de préférence en C1 à C18, des cycloalkyles ou bien des aryles, de préférence des substituants tels qu'halogènes, nitro, ni- triles, amide, ester, éther, acétal ou lactone; en outre R1 ou/et R2 peuvent être des atomes d'H. R est un groupe hydrocarboné divalent, plus parti- culièrement aliphatique, saturé ou insaturé, de préférence en C1 à C6; ainsi R peut être une chaîne -(CH2)n o n= 1 à 6, éventuellement ramifiée, ou une telle chaîne comportant des doubles liaisons, notamment -CH2-CH = CH-CH2-, -CH2-C- ou similaires. CH2 Y peut constituer une liaison simple entre -C-R1 et Q, auquel cas le cycle est à 5 éléments, mais Y for- me de préférence une chaîne aliphatique ou un cycle alipha- tique ou arylique, apportant 2 à 5 éléments au cycle oxy- phosphoré, ce qui fait que ce dernier comporte 6 à 9 élé- ments. Lorsque Y est ainsi une chaîne ou un cycle, on a par exemple Q-....CH -...... Q-CH...Q 2 \- CH2 CH2 CH2 CH2 I fI CH2 CH2 10.. - C-CH2...C CH.... / \ 1 2 R R2 R R R RR tout ou partie des atomes H peuvent être remplacés par des radicaux aliphatiques ou aryliques ou/et par des groupes fonctionnels, notamment comme ceux dont il est question plus 1 2 haut à propos des R et R. Q représente un groupement qui peut être du même type que celui du bas de la formule (1), soit --C--R R4 R3 et R4 répondant à la même définition que R1 et R2 mais pouvant différer de ces derniers. Une autre forme de Q est un cycle aliphatique ou arylique sur lequel peuvent exister divers substituants, en particulier ceux qui sont indiqués plus haut. Un tel cycle peut également faire partie d'un métallocène. Selon une variante, Q constitue lui-même un métal- locène, par exemple ferrocényle, chromocényle ou autre. Il est enfin, éventuellement, formé d'un groupe R5 -C=O, -C=S, -C=NR ou -C o R5 et R6 sont définis comme I I I i R6 %R6 R1 2 les radicaux R1, R plus haut. Il est bien entendu que, selon la nature de Z dans les nouveaux composés suivant l'invention, la nomenclature change: lorsque Z est un atome de soufre, il s'agit en fait I s de di(oxa-thia-phospholane), et si Z est un -NH ou un _NR, le produit est une di(oxazaphospholidine). Néanmoins, par mesure de simplification, on continue, dans la présente description, à parler de diphosphonites cycliques en ce qui concerne tous les composés répondant à la formule (1). A titre d'exemple, voici la formule d'un des com- posés les plus simples, suivant l'invention: CH2 Z X Z- CH2 H2C '2/ P-CH2-P CH2 (2) CH O 0- CH2 Cependant, pour différentes applications conviennent en gé- néral des composés plus lourds, porteurs de divers substi- tuants des H dans la formule (2). D'autre part, l'hétéro- cycle au phosphore peut comporter 5 à 9 éléments au lieu des 6 éléments de cette formule (2). Lorsque l'application concerne un composé optique- ment actif, il est recommandable d'utiliser un composé déri- vé diphosphonite, selon l'invention, à forte dissymétrie. Il est bon d'employer ainsi des composés suivant la formule (1) dans lesquels un plan perpendiculaire à la page de cette formule, passant par les deux atomes de P, partage la molé- cule en deux parties de masses moléculaires différentes. Au- trement dit, les groupes -Z-Q, avec éventuellement une par- tie de Y, ont alors-une masse molaire différente de celle des groupes -OC-R2, avec éventuellement une partie de Y; I1 R de préférence, le rapport entre ces deux masses molaires est d'au moins 1,5. Des produits particulièrement actifs ont un rapport de 2 à 10. Les nouveaux composés diphosphonites, suivant l'invention, présentent l'avantage que leur transformation en d'autres dérivés fournit ceux-ci à l'état de grande pure- té diastéréo-isomérique, lorsque la matière première de pré- paration des hétérocycles diphosphoniques est optiquement pure. Cela permet l'obtention en particulier de diphosphi- nates, d'excellente pureté diastéréo-isomérique, par l'ou- verture régio-sélective des cycles du diphosphonite, et leur utilisation pour la préparation d'oxydes de diphosphi- ne ou de diphosphinamides. Un procédé avantageux de préparation de nouveaux composés, suivant l'invention, consiste à faire réagir une mole d'une tétrahalogéno- ou d'une tétra-amino diphosphine X2P-R-PX2 o X est un halogène ou un groupe amino, avec 2 moles d'un composé organique porteur d'au moins deux groupes à atomes de H capables de réagir avec les halogènes ou les groupes amino de la diphosphine. Ce composé peut être représenté par la formule: HZ-Q Y (3) HO-c-R2 R1 o les symboles Z,Q,Y,R et R2 ont la même signification, que plus haut. Comme on le voit, le composé au moins difonction- nel (3) peut être un diol, alcool-phénol, alcool-thiol, alcool-énol, alcool-acide ou amino-alcool, étant donné les diverses fonctions possibles de ZH. Les deux fonctions, OH et ZH peuvent se trouver en différentes positions respec- tives, mais plus spécialement en P,,, c, ou S, l'une par rapport à l'autre. Désignés ici génériquement par le terme diphosphonites, ces corps sont en fait des bis dioxa-, oxathia-,oxaza-phospholanes-1,3,2, phosphorinanes-1,3,2 ou -phosphonanes-1,3,2. La réaction d'une tétrahalogéno-diphosphine, par exemple d'une tétrachloro alkane- ou aryldiphosphine Cl2P-R-PC12 avec un composé de formule (3), produit 4HCl par mole de diphosphine; cet acide est éliminé par un neu- tralisant ou par une base appropriée, ajouté au milieu ré- actionnel; celui-ci comprend généralement un solvant des matières réagissantes. De préférence, le neutralisant et le solvant sont choisis de façon à ce que l'halogénure, notamment le chlorure, formé précipite- La neutralisation peut se faire à l'aide d'amines, surtout tertiaires, notam- ment pyridine, triéthylamine, tributylamine, etc., con- viennent bien, en particulier avec du tétrahydrofuranne ou du toluène comme solvant, dans lequel leurs chlorhydrates sont insolubles. Suivant un trait de l'invention, la base est employée avec un excès de 3 à 12% par rapport à sa quantité stoechiométrique nécessaire. Bien que la réaction puisse être menée à des tem- pératures d'environ -5 C à +25 C, suivant un trait préféré de l'invention, on opère entre-3 et +5 C et surtout entre -2 et +4 C. Selon une variante de l'invention, la réaction d'un équivalent de tétramino-diphosphine, avec 2 équivalents du composé de formule 3, produit 4HNR2 par mole de diphos- phine. Lorsque R' est un radical de masse moléculaire rela- tivement faible, par exemple un alkyle inférieur (C1 à C4), la base HNR2 peut être éliminée du milieu réactionnel par balayage avec un gaz neutre, de préférence azote ou argon. Dans cette préparation conviennent bien des sol- vants aprotiques, en particulier les aromatiques comme ben- zène ou toluène. La réaction de la variante ci-dessus est illustrée par l'équation suivante, dans le cas simple o -Q-Y-CR1R2 de la formule 3 est -CH2CH2-, Z étant un -R": R' R' N N /HO-CH R P-R-P IR + 2 | R '/ \ R' HN-CH2 N N RI RI' RR" R' R' H2C - O O-CH2 | /P-R-P\ | + 4 HNR2 H2 N N CH2 R" R" bis-oxazaphospholidine substituée. Cette réaction peut être effectuée à une tempéra- ture comprise entre 50 et 160 C, mais de préférence entre et 120 : les températues les meilleures se situent en- tre 105 et 115 , soit aussi près que possible de 110 C, lorsque R' est un alkyle en C1 à C4. L'invention est illustrée non limitativement par les exemples qui suivent. Les composés dont la préparation est décrite dans ces exemples, sont tous des produits chi- miques nouveaux, aucun d'eux n'ayant été - à la connaissan- ce des inventeurs - décrit dans la littérature chimique an- térieure. EXEMPLE 1 Préparation de (-) bis[dichloracétamido-5(nitro-4 phényl)-4 dioxaphosphorinane-1,3,2 yl-2 (2R,4R,5R)_-1,2 éthane 02N s0 H,,..,.iiC " O " O-CH2 >NHCCHC12 Cl2 HCCHNa-C P P "\C, H H CH -O CH2-CH2 0- C 2 2 2 \ONO2.(4) C'est le composé de la formule (1) dans laquelle les Z sont des oxygènes, les R des H, R2 des nitrophényles, les Q des CH2 et les Y des CH-NHCOCHCl2. Il est obtenu par la réac- tion de 2 moles de chloramphénicol avec 1 mole de tétrachlo- ro-diphosphino-1,2 éthane, en présence de 4,2 moles de tri- éthylamine: CH20H C12 HCCONH-- H H OH + C12P-CH2CH2-PCl2 2 t 9 + 4,2 N(C2H5)3 NO2 Pour cela, 14,1 g de chloramphénicol à 98,8% de pureté sont dissous aveC 5 g de tétrachlorodiphosphino-1,2 éthane dans 500 ml de tétrahydrofuranne (THF) sec, à 0 C, en atmosphère d'argon. A la solution obtenue, on ajoute 9,2 g de triéthyl- amine et l'on agite pendant 1 heure, le milieu étant main- tenu à 0 C. Le précipité de chlorhydrate de triéthylamine est ensuite éliminé par filtration;l'évaporation subséquente du solvant laisse 15,5 g de produit sous la forme d'une masse spongieu- se qui constitue le bis-dioxaphosphorinane de formule (4), obtenu avec un rendement de 98%. Caractéristiques de ce composé: Fusion pâteuse à environ 120 C. RMN 31P(THF+Toluène D8) + 165,8 ppm Analyse: C% H% N% Calculé 39,40 3,30 7,65 Trouvé 39,48 3,76 7,26 Zdg0= -64,8 c=4(THF) EXEMPLE 2 Préparation de bis[dioxaphospholane-1,3,2 yl-2]-1,2 éthane. 2,32 g (0,01 mole) de tétrachlorodiphosphino-1,2 éthane sont dissous avec 1,22 g d'éthylèneglycol (0,02 mole), dans ml de THF sec à 0 C, et en atmosphère d'argon. 4,2 eq. de triéthylamine (4,24 g) sont alors ajoutés. Apres 1 heure d'agitation, le précipité de chlorhydrate est filtré, le solvant évaporé, ce qui permet de récupérer 2 g d'une huile incolore qui est distillée. Rendement 95%. Eb: 110 /0,4 mbar RMN1H (toluène D8) 1,4 ppm multiplet (4H) 3,4 " " (8H) RMN31 P: +178 ppm analse: C6H 1204P2 M=210 C H 0 P Calculé% 34,3 5,7 30,5 29,5 Trouvé % 33,9 5,7 30,9 29,4 CH2-OH 2 1 + C12P-CH2CH2-PC12 P-CH2-C2-P 0/-H-CH2-POH CH2-OH 4N(Et)3 M=62 M=232 M=210 + 4 HN(Et) Cle EXEMPLE 3 Préparation de bisftriméthyl-4,4,5 dioxaphospholane-1,3,2 yl-2 (2R,5S)] -1,2 éthane. CH3 H\ +CH2-CH2 3 CH3 ' *'/\ CH3 H C CH3CH3 Selon un mode opératoire similaire à celui de l'exemple 2, 2,32 g (0,01 mole) de tétrachlorodiphosphino-1,2 éthane sont dissous, dans 200 ml de THF, avec 2,04 g de (+) méthyl-2 butanediol-2,3 préparé à partir du (-) lactate d'éthyle [JCS Perkin I 2114 (1974)7. 4,24 g de triéthylamine sont alors ajoutés. Après une heure d'agitation, le précipité de chlorhydrate est filtré, le sol- vant évaporé, ce qui permet de récupérer 2,9 g d'une huile incolore (rendement 98%), qui est distillée. Eb = 130 /0,066mbar RMN1H (toluène D8) multiplet 0,9-1,3 ppm (22H) quadruplet 3,55 ppm (2H) RMN31P (toluène D8) + 177 ppm analyse: C12H4404P2M = 294 C H 0 P Calculé = % 50 8,2 21,8 21,1 Trouvé = % 48,6 8,1 22,2 21 EXEMPLE 4 Préparation de bisfdiphényl-4,4 méthyl-5 dioxaphospholane- 1,3,2 yl-2(2R,5SS-1,2 éthane Ph CP3"" |O \,CH2-CH2 Ph CH3''" O Ph P Ph 0 H Ph '/CH3 Selon un mode opératoire identique à celui de l'exemple 3, ce composé est obtenu à partir de 4,46 g de (-) diphényl- 1,1 propanediol-1,2 préalablement préparé à partir de (-) lactate d'éthyle /étrahedron 507(1977)] ,1 g d'une huile épaisse sont obtenus (Rendement: 94 %) RMN 1H (toluène D8) doublet (6H) 1,05 ppm multiplet (4H) 1,3 ppm quadruplet (2H)4,8 ppm massif (20H) 7-7,7 ppm RMN 31p (toluène D8) + 180 ppm analyse: C32H3204P2 M = 542 C H O P Calculé= % 70,8 5,9 11,8 11,4 Trouvé = % 70,4 5,9 12,2 11,2 EXEMPLE 5 Préparation de bis(diméthyl-3,4 phényl-5 oxazaphospholidine- 1,3,2 yl-21(2R,4S,5R)J-1,2 éthane 1 1 Et Et / Et / Et N7 HO- HO 4 NH (Et)3 Et Et Ph NH(t)3 P-CH2-CH2-P + 2 Et / \ H N N HN- Et Et CH3 CH3 CH2-CH2 +CCHH 2C P,\v O -/// La préparation est effectuée dans un ballon tricol de 1 li- tre, équipé d'un agitateur et muni de 2 buses servant à l'arrivée et à l'évacuation de l'azote de balayage. De sor- te, l'amine libérée au cours de la réaction est entraînée hors du milieu et peut être dosée dans un flacon laveur. On fait réagir 0,02 mole de (-) éphédrine avec 0,01 mole de bis[tétraéthyl diamino phosphino_-1,2 éthane pendant 12 heures dans 200 ml de toluène entre 100 et 110 , sous un léger balayage d'azote. Au bout de ce temps, le mélange réactionnel est transvasé dans une fiole d'évaporation et le solvant est évaporé. On obtient 4,2 g d'une huile épaisse (rendement 100%), prenant en masse au réfrigérateur, et présentant les caractéristi- ques suivantes: RMN 1H (toluène D8) 0,5 ppm doublet J=7 Hz 6H 1,2 ppm multiplet 4H 2,25" doublet 6H 3,1 " multiplet 2H 5,3 " doublet J=7 Hz 2H 7,25" multiplet 10H RMN P31 (toluène D8) + 155 ppm analyse: C22H30N202P2 M = 416 C H N O P Calculé-: % 63,5 7,2 6,7 7,7 14,9 Trouvé: % 63 7,3 6,8 8 14,7 *EXEMPLE 6 Application du diphosphonite dérivé du chloramphénicol (exemple 1) à la préparation de diphosphinato-1,2 éthane (di-phosphinate) Composé selon formule 4 (exemple 1) O NO 2Ph Il, CH2Ph 2 P Cl \ / \ NHCOCHC12 \ 2 C O CH2-CH2 CHCONH 6 52 H CH2I C PhCH O- C 2 --"NO2Ph H 6,6 g de diphosphonite préparé à l'exemple 1 et 30 ml de bromure de benzyle sont mis en réaction à 100 sous azote pendant 24 Heures. L'excès d'halogénure est alors évaporé sous vide. Le produit obtenu (9,2 g) présente les caractéristiques suivantes: solide non cristallin; fusion pâteuse: 100-120 RMN 31p = + 57,07 ppm CD30D Des applications, similaires à celle de l'exemple 6, peuvent être réalisées par remplacement de l'halogénure d'alkyle ou d'aralkyle par d'autres agents alkylants, tels qu'halogénures d'alcènes, notamment chloro-1,2 éthène, halo- génures d'acides dichloro-isocyanates, chloroimides, sulfa- tes d'alkyles, tosylates d'alkyles, lactones, composés ni- trés, notamment nitro-oléfines, ou autres. Le diphosphinate, ainsi obtenu, peut être trans. formé en un autre, notamment en un diphosphinate plus sim- ple, par l'action d'un alcoolate de métal alcalin, suivant la réaction O O Il eIl ------P-OR' + RO M - ---- P-OR I I o R est, par exemple, CH3 ou C2H5 et M est Na ou K. L'ap- plication du diphosphonite suivant l'invention comporte alors deux stades: d'abord le traitement par un agent al- kylant, ensuite par un alcoolate de métal alcalin. Une autre application est la préparation d'oxy- des de diphosphine qui peuvent être obtenus par réaction du diphosphinate avec un halogénure organo-métallique. Cela s'applique tant aux diphosphonites proprement dits qu'à leur thiodérivés, dans lesquels un des atomes d'oxygène, liés à l'atome de phosphore, est remplacé par un $. Lorsque le diphosphonite de départ porte un atome d'azote à la place d'un des O, et conduit ainsi à un diphos- phinamide sous l'action d'un alkylant, on peut encore obte- nir un diphosphinate en faisant réagir ce diphosphinamide avec un alcool en milieu acide, d'après le schéma: -------PN + ROH/H -----P-OR I N I Revendications 1. Nouveaux composés organiques renfermant un hétéro- cycle au phosphore, de type phosphonite, dans lequel l'ato- me de phosphore est lié d'une part à un atome d'oxygène et, d'autre part, à un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, caractérisés en ce qu'ils comportent deux de tels hétérocy- cles, les deux atomes de phosphore étant reliés par un grou- pe hydrocarboné. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par la composition: Q -Z Z - Q Y P-R-P Y (1) C -o 0 - C Ri R1 R o Z désigne 0, S ou NH; R1 et R2, semblables ou différents, sont des H, des alkyles, alkényles, cycloalkyles ou aryles; R est un groupe hydrocarboné divalent; Y est une liaison simple, une chaîne aliphatique ou un cycle aliphatique ou arylique; Q étant un groupe -C-R1, un cycle aliphatique R ou arylique, un métallocène ou un groupe contenant un O, S ou N. 3. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que Ri ou/et R2 portent des substituants, notamment ha- logènes, nitro, nitriles, amido, ester, éther acétal ou lactone. 4. Composé suivant la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que R1 ou/et R2 étant des alkyles ou des alkényles, leur nombre d'atomes de carbone est de 1 à 18. 5. Composé suivant une des revendications 2 à 4, carac- térisé en ce que 1'H du NH, formant le Z, est substitué par un radical aliphatique ou arylique,lui-même pouvant porter des halogènes ou groupes nitro, nitrile, amido, ester,. éther ou lactone. 6. Composé suivant une des revendications 2 à 5, caractérisé en ce que Y est un groupe ou une chaîne appor- tant au cycle phosphoré 2 à 5 éléments. 7. Composé suivant une des revendications 2 à 6, ca- ractérisé en ce que Q est un groupe -C=O, -C=S ou -C=NR5, I i 1 2 R pouvant être H ou un radical du même type que R ou R. 8. Composé suivant une des revendications 1 à 7, carac- térisé en ce que sa molécule est dissymétrique. 9. Procédé de préparation du composé suivant une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on fait agir une tétrahalogéno-diphosphine ou une tétramino-diphosphine sur un diol, alcool-phénol, alcool-thiol, alcool-énol, al- cool-acide ou amino-alcool, la réaction étant réalisée en présence d'une base, notamment d'une amine tertiaire, dans le cas d'une tétrahalogéno-diphosphine. 10. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que la diphosphine employée est X2P-R-PX2 o R est un groupe aliphatique saturé ou insaturé, de pré- férence en C1 à C6, X étant un halogène, plus particulière- ment Cl, ou un groupe amino. 11. Application du composé suivant une des revendica- tions 1 à 8 à la production d'un diphosphinate, dans lequel un des atomes d'oxygène, liés à chacun des atomes de P, peut être remplacé par un S ou un N, qui consiste à faire réagir ledit composé avec un agent alkylant. 12. Application du composé suivant une des revendica- tions 1 à 8 à la production d'un oxyde de diphosphine, dans laquelle un des atomes d'oxygène, liés à chacun des atomes de P, peut être remplacé par un S qui consiste à faire réa- gir le composé obtenu suivant la revendication 11 avec un halogénure organo-métallique. 13. Application du composé suivant une des revendica- tions 1 à 8 à la production de diphosphinate simple, dans lequel un des atomes d'oxygène, liés à chacun des atomes de P est remplacé par un N, qui consiste à faire réagir le diphosphinamide obtenu suivant la revendication 11 avec un alcool, en milieu acide. 14. Application du composé suivant une des revendica- tions 1 à 8 à la production de diphosphinate simple, dans lequel un des atomes d'oxygène, liés à chacun des atomes de P, peut être remplacé par un S, qui consiste à faire ré- agir le composé obtenu suivant la revendication 11 avec un alcoolate de métal alcalin, en particulier de sodium ou de potassium.