Brevet FR2562893A1 — publié le 19851018

La prisente invention concerne des hycdroxy-4--2H-1-benzo- thiopyran-2-ones de formule (I), leur préparation et les compositions les cont enan t. Ces composés sont représsentés par la formule: OH AR' R1 AR (I) dans laquelle: R peut former avec AR' un cycle tétrahydronaphtyle, quand R1 est l'hydrogène; R et R1 peutient êttre un groupemc:nt carbo- nyle; R peut être un groupement hydroxyle quand R1 est l'hydrogène; AR est un groupement biphényle ou phénoxyphényle, substitué ou non par un halogène; et AR' est un groupement phényle substitué ou non, pouvant former avec R un cycle tétrahydronaphtyle, ou un groupement thiényle. Ces composés peuvent se préparer selon l'une ou l'autre des méthodes ci-après. Quand dans la formule (I) R1 = 0, les produits sont obte- nus en faisant réagir l'hydroxy-4-2E-1-benzothiopyran-2-onre avec des composés de formule: AR' 0 H "':: AR (1 dans un solvant comme l'éthanol, le.ioxanne, en présence d'un agent de condensation comme la p!périine, a l'ébullition pendant plusieurs heures. Quand dans la formule (I) R = H et R1 = OH, les composés sont obtenus en réduisant à l'aide du borohydrure de sodium, dans un solvant tel le méthanol, le diméthylformamide ou le mélange d l'un de ces solvantsavec de l'eau, le composé de formule I dans lequel RR. = o. Dans le cas o R et AR' forment un cycle tétrahydronaphty- le et R1 est l'hydrogène, les composés répondant à la formule (I) sont préparés en faisant réagir l'hydroxy-4-2H-1-berizothicnyran-2-one avec un composé de formule: o (III) HO AR dans un solvant tel que l'acide acétique en présence d'acide sulfuri- que et entre 2000 C et 1500C. Lorsque R1 = OH ou lorsque R et AR' forment un cycle té- trahydronaphtyle et R est l'hydrogène, les composés se présentent sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères, comme ceci est mon- tré en chromatographie en couche mince ou en chromatographie liquide haute pression. Les produits de l'invention possèdent d'intéressantes propriétés en particulier comme anticoagulants, comme le montrent les résultats des essais effectués chez le rat sauvage (Rattus Norvegicus) - Pour cela un appât dosé à 50 ppm en substance à examiner est préparé par imprégnation de blé vaseliné avec un mélange constitué d'amidon et du composé étudié. Cet appât est ensuite donné pendant 3 jours à des rats sauvages males ou femelles adultes,et l'activité est examinée en déterminant la mortalité. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau I ci-dessous. Tableau I Activité sur Rattus Norvegicus (souche sensible au Coumafène) Composé Dose Durée du traitement Mortalité 1 50 ppm 3 jours 10/10 2 50 ppm 3 jours 10/10 3 50 ppm 3 jours 10/10 4 50 ppm 3 jours 10/10 5 50 ppm 3 jours 10/10 6 50 ppm 3 jours 10/10 7 50 ppm 3 jours 10/10 8 50 ppm 3 jours 10/10 (Coumafène = Warfarine = hydroxy-4- (phényl-l-oxo-3 butyl)-3- 2H-l benzopyran-2-one). Les composés ont également montré que dans le cas d'une prise unique, ils conduisaient à une mortalité de 100 % sur Rattus Norvegicus, comme ceci est indiqué dans le tableau II suivant. Tableau II ,..... ...,.,,,,. Activité sur Rattus Norve icus (souche sensible au Coumnafène) ComDosé. Dose Durée Mortalité I1 50 ppm1 jour 10/10 2 50 ppm 1 jour 10/10 3 50 ppm 1 jour 10/10 D'autre part, il a été constaté que les dérivés thiopy- ranniques (I) de l'invention sont supérieurs aux dérivés pyranniques correspondants, résultat qui présente un caractère inattendu. En ef- fet, il est connu que les dérivés de l'hydroxy-4 coumarine substitués en position 3 sont de puissants antivitaminiques K et sot utiliséscomme rodenticides.Les travaux de Mentzer,Bull.Soc.Chim.Biol.25, pages 379-383 (1943) ont d'autre part montré que le remplacement de l'oxygène hétérocyc!i-ue du dicoumarol par le soufre conduisait à un produit très peu actif. Le résultat a été confirmé et d'autre part, ceci a été égalem3nt vérifié pour le coumafène et son homologue soufré le thiocoumafène. Le tableau III ci-dessous regroupe oes résultats. Tableau III Activité sur Rattus NorveSicus (souche sensible au Coumafène) Composé Dose Durée M ortalité coumafène 250 ppm 3 jours 8/10 thiocoumafène 250 ppm 3 jours 5/10 Le compose préféré selon l'exemple 1, comparé à son équi- valent oxyg nô (A) le (bromo-4'-biphényl-4)-3, tétrahydro-1-2-3-4- naphtyl-)-3, hy-droxy-4, 2H-1-benzopyran-2-one a une activité nette- ment supérieure à celui-ci. Les essais comparatifs ont été effectués sur: Rattus rattus (souche résistante au Coumafène); M'us musculus (souche sensible au Coumafène); et Mus musculus (souche résistante au Coumafène). Les résultats obtenus sont indiqués dans les trois tableaux suivants: Tableau IV 3 1Essai sur Rattus Rattus (souche résistante au Coumafène) Comsé j I DoseD rée d'administration Mortalité i I 1! 5 ppa 2 jours 20/20 1 A | 5 ppm 2 jours 11/20 Tableau V Essai sur Mfus musculus (souche sensible au Coumafène) Composé Dose Durée d'administration Mortalité 1 5 ppm 7 jours 20/20 A 5 ppm 7 jours 15/20 Tableau VI Essai sur Mius musculus (souche résistance au Coumafène) Composé Dose Durée d'administration Mortalité 1 5 ppm 7 jours 10/10 A 5 ppm 7 jours 7/10 La lecture de ces tableaux indique que dans le cas des composés répondant à la formule (I), la présence du cycle benzothio- pyrannique conduit à une activité supérieure par rapport aux analogues benzopyranniques. Un autre effet inattendu obtenu est la moindre toxicité des composés de l'invention par rapport à leurs homologues oxygénés notamment sur les espèces non rongeurs. A titre d'exemple l'essai suivant a été conduit sur le chien de race Beagle: 3 chiens de race Beagle ont reçu 50,ug/kg du composé selon l'exemple 1, dit composé 1, chaque jour par voie orale, et 3 chiens de race Bea- gle ont reçu la même dose du composé A selon le même protocole. La surveillance biologique a comporté la détermination du temps de Quick avec arrêt de l'essai lorsque celui-ci atteignait 300 secondes. Les courbes de la figure I du dessin annexé,visualisent les effets obtenus sur l'allongement du temps de Quick chez le chien Beagle, les temps de Quick en secondes sont portés en ordonnées (TQs) et la durée du traitement en jours (j) en abscisses. Les courbes 1,2 et 3 correspon- dent aux effets du composé A et les courbes 4,5 et 6 à ceux du composé 1. La lettre M désigne le moment de la mort d'un animal. De plus, il a été observé que dans le cas des chiens trai- tés par le composé A, la mort apparait très rapidement, dès l'augmen- tation du temps de Quick, rendant impossible l'application d'une thé- rapeutique antidotale. Par contre, pour le composé 1 de l'invention, l'augmentation du temps de Quick et la détérioration de l'état clini- que sont progressifs. Lorsque le temps de Quick atteint 300 secondes, on a le tempe de procéder à l'application d'un traitement classique de sauvegarde à base de vitamine K1: une injection I.V. de 5 mg/kg relayée par un traitement par voie orale. Ainsi les 3 chiens montrent rapidement un retour du temps de Quick vers des valeurs normales et ce définitivement. Les composés de l'invention, et en particulier le composé de l'exemple 1, constituent des substances actives anticoagulantes de compositions rodenticides, en association avec un support consom- mable par les rongeurs. Il est donné ci-après des exemples qui illustrent l'inven- tion à titre non limitatif. Exemple 1:f(Bromo-4'-biphényl-4)3-tétrahydro-1,2,3,4-naphtyl-17-3, hydroxy-4 2H-f17-benzothiopyran-one-2. C31H23BrO2S (formule 1) P.iVI. = 539,47. On porte à 110 C une solution de 14,2 g (0,08 mole) d'hydroxy-4-2H-1- benzothiopyran-2-one et 30,2 g (0,08 mole) de (bromo-4L-biphényl-4)-3- tétrahydro-1,2,3,4-naphtol-1 dans 60 ml d'acide acétique. On ajoute ensuite 2,6 ml d'acide sulfurique concentré et on poursuit le chauf- fage pendant trois heures. Après avoir refroidi, on verse le milieu réactionnel dans l'eau et on extrait à l'éther. La solution éthérée est lavée avec de la soude diluée et l'huile insoluble formée est dé- cantée et reprise par l'acide chlorhydrique 10 N. Après extraction avec l'acétate d'éthyle, évaporation et passage de l'huile obtenue sur une colonne de silice éluée au chloroforme, le solide obtenu est re- cristallisé dans le toluène. On obtient 9,5 g (rdt. 22 %) d'un solide blanc. y C = O: 1600 - 1620 cm 1. Analyse pondérale: C H % Br % S % 0 % Calculée 69,01 4,30 14,81 5,94 5,93 Trouvée 68,97 4,15 14,85 5,82 Un examen en chromatographie en couche mince indique la présence en proportion variable de deux isomères, l'un étant majoritaire. Il en résulte au niveau du point de fusion une plage qui dans le cas du produit décrit est PFG: 203 - 227C00. Par purification, il est possi- ble de séparer les deux isomères. L'isomère majoritaire recristallisé dans le toluène fond à 227-230 C. L'isomère minoritaire fond à 209- 211 C. ExemDle 2:(Bromo-4' Dhénoxy)-4-phényl)-3, tétrahydro-1,2,3,4-naphtyl -173-hydrox-4-2H-1-benzothiopyran-2-one. C 31H23Br 03S (formule 2) X-. = 555,47. o Préparé selon l'exemple 1 à partir de 6 g (0,015 mole) de Z(bromo-4' phénoxy-)-4-phényij-3, tétrahydro-1,2,3,4-naphtol-1 et 2,7 g (0,015 mole) d'hy&roxy-4-2H-1-benzothiopyran-2-one. On obtient après traite- ment à l'hexane un solide beige PFG: 95 - 105 C. IR 'fC = O: 1595. Analyse pondérale: C % H 'O Br % 0 ' S % Calculée 67,03 4,17 14,39 8,64 5, 77 Trouvée 67,22 4,23 14,09 5,79 Exemple 3:/(Chloro-4' -biphényl-4)-3tétrahydro-1,2,3,4-naphtyl-17-3, hydroxy-4-2H-f1i7-benzothioDyran-one-2 (formule 3) C 31H23 C0102S P.M. = 495,01. Préparé selon l'exemple 1 à partir de 7 g (0,04 mole) d'hydroxy-4-2H -1-benzothiopyran-2-one et 13,4 g (0,04 mole) de (chloro-4'-biphényl- 4)-3, tétrahydro-1,2,3,4-naphtol-1. On obtient après purification dans l'acétate d'éthyle un solide blanchâtre PFG: 220 - 20C,IR C=O: 1590 Analyse pondérale: 0 % H% 01% 0 % S % Calculée 75,21 4,68 7,16 6,46 6,48 Trouvée 75,19 4,72 7,02 6,20 Exemple 4:f(Bromo 4'-biphényl-4)-3, oxo-3, phényl-17 propyl-3-hydro- xy-4-2H-f1 7-benzothiopyran-one-2 (formule 4) C30H21BrO3S. P.N=541,45. On place 5 g (0,020 mole) d'hydroxy-4-2H-1-benzothiopyran-one-2 et 9,1 g (0,025 mole) de (bromo-4' biphényl-4)-3, phényl-1-propenone-3 dans 50 ml d'éthanol contenant 0,4 ml de pipéridine. On porte cette suspension au reflux et on ajoute la quantité de dioxanne nécessaire à l'obtention d'une solution. Le milieu est ensuite maintenu au re- flux pendant 6 heures. Après refroidissement à température ambiante on essore l'insoluble et le filtrat est fortement refroidi. Le préci- pité formé est essoré et purifié par passage sur une colonne de silice puis est recristallisé dans le toluène. On obtient ainsi un solide beige clair. PFG: 169 - 17100. IR y C = O: 1580. Analyse pondérale: C % H % Br% 0 % S % Calculée 66,54 3,91 14,76 8,87 5, 92 Trouvée 66,43 3,82 14,73 5,80 Exemple 5:f(Bromo-4'-biphényl-4)-3. hydroxy-3, phényl-17 propyl-3, hydroxy-4-2H-f/17-benzothiopyran-one-2 (formule 5) C30H23Br03S r P. = 543,46. On place dans un réacteur de 250 ml 7,9 g (0,0146 mole) du produit de l'exemple 4, 70 ml d'éthanol, 1,7 g (0,043 mole) de soude en pastille. On porte l'ensemble à 30 C et on ajoute par petites fractions 1,1 g (0, 0292 mole) de borohydrure de sodium. On laisse ensuite 2 heures à -35OC, on filtra et on verse le filtrat sur le mélange H O2-HCl con- centré (600 ml - 30 ml). On essore le précipité blanc formé que l'on purifie par passage sur colonne de silice en éluant avec le mélange cyclohexane-CEC13- IeOH: 125 - 75 - 25. PFG: 110-120 C. IR-yC = O: 1600. Analyse pondérale: C % H % Br; 0; S % Caloulée 66,30 4,27 14,71 8,83 5,90 Trouvée 66,25 4,28 14,82 5,86 Exemple 6:/(chloro-4'-biphényl-4)-3, oxo-3, phényl-17 Dropyl-3 hydro- xy-4-2H-fl7-benzothiopyran-one-2 (formule 6) C 30H21 C10 S. P.M. = 3 H21 3 496,99. Préparé selon l'exemple 4 à partir de 8,7 g (0,0273 mole) de (chloro- 4' biphényl-4)-3, phényl-1-propenone-3 et 5,3 (0,03 mole) d'hydroxy-4- 2H-[1J-benzothiopyran-one-2. On obtient après purification dans le toluène un solide blanc. PFG: 171-3"C, IR-yC = O: 1590. Analyse pondérale: C ó% H % Ci % 0 % S % Calculée 72,50 4,26 7,13 9,66 6, 45 Trouvée 72,76 4,37 7,25 6,21 Exemple 7:f(chloro-4'-biphényl-4)-3, hydroxy-3, phényl-lZpropyl-3, hydroxy-4-2H-f17-benzothiopyran-one-2 (formule 7) C3 023C10 3S. P.M. = 3023 3 499. Préparé selon l'exemple 5 à partir de 8 g (0,0161 mole) du produit de l'exemple 6, 1,9 g (0,0474 mole) de soude en pastilles, 50 ml de dime- thylformamide, 10 ml d'eau et 1,2 g (0,0322 mole) de borohydrure de sodium. On isole un produit beige. PFG: 105-125 C (décomposition). IR YC = 0: 1585. Analyse pondérale: C % H % C1% S % O % Calculée 72,20 4,65 7,11 6,42 9,62 Trouvée 72,24 5,01 7,17 6,21 Exemple 8:f(Bromo-4'-binhényl-4)-3, oxo-3? (thienyl-2)-17 propyl-3, hydroxy-4-2H-f17-benzothiopyran-one-2 (formule 8). C2H 19B03 S2- P.-. = 547,47. Préparé selon l'exemple 4 à partir de 11 g (0,03 mole) de (bromo-4- biphényl-4)3-(thienyl-2)-1-propenone-3 et 5,8 g (0,033 mole) d'hydroxy 3, -4-2-fJ-3benzothiopyran-one-2. On obtient ainsi, par recriztallisa- ti.G. dans l'acide acétique un solide blanc.PFG:l140-5 CIR. C=O: 1600. nal.yse pondérale C il % Br % S e% 0% zCalculée 61,42 3,50 14,60 11,71 8, 77 Trouvée 61,65 3,52 12,00 25628'93 RiT'V3DI CATI ONS 1. Hydroxy-4-2H-1-benzothiopyran-2-ones, caractérisés par la formule: H5 AR d AR dans laquelle quand R1 est l'hydrogène, R et AR' peuvent former un cycle tétrahydronaphtyle; R et R1 peuvent former un groupement car- bonyle; quand R est l'hydrogène, R1 peut être un groupement hydroxy- le; AR est un groupement biphényle ou phénoxyphényle éventuellement substitué par un halogène; AR' un groupement phényle ou un thiényle ou peut former avec R un cycle tétrahydronaphtyle quand R est l'hy- drogène. 2. /(Bromo-4'-biphényl-4)3 tétrahydro-1,2,3,4 - naphtyl-1J -3 hydroxy-4 2H-f17-benzothiopyran-one-2, selon la revendication 1. 3. Procédé de préparation des composés de la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir l'hydroxy-4 AR -2E-1benzothiopyran-2-one avec un composé de formule H quand AR' et R forment un cycle tétrahydronaphtyls; ou avec un compo- sé defruegééae A' 0 sé de formule générale Ai quand RR' sont un groupement car- bonyle. H AR 4. Procédé de préparation des composés de formule OH ' H AR O i AR X, selon la revendications, S o caractérisé par le fait que ces composés sont obtenus par réduction des composés de formule OH AR' 0 O AR 5. Composition rodenticide caractérisée en ce qu'elle con- tient comme substance active, un composé suivant la revendication 1 en association avec un support consommable par les rongeurs. 6.-Composition rodenticide selon la revendication 5, carac- térisée en ce qu'elle contient comme substance active, le Z(bromo- 4' -biph-nyl-4)-3tétrahyiro- I,2,3,4-naphtyl-iJ-3 hydroxy-4-2H-f17-ben- zothiopyran-one-2.