Brevet FR2572934A1 — publié le 19860516

1- - 2572934 La présente invention, concernant des composi- tions pharmaceutiques, se rapporte plus particulièrement à des compositions pharmaceutiques à activité antibioti- que, administrables par voie parentérale ou aussi bien sous forme de solution. Dans les demandes de brevet italien N 41002A/78 et 26304A/78 on décrit des sels de formule I F 1? OH LCH3--CH HA-|X j A dans lesquels A est un aminoacide, comme par exemple la lysine, l'arginine, l'ornithine, la cystéine, laméthio- nine, la glycine, la choline, ltalanine, la bétalne, etc. tandis que la partie anionique est fournie par l'acide (-)cis-1,2époxypropylphosphonique, composé connu aussi sous la dénomination de phosphomycine et employé en thérapeutique humaine et vétérinaire pour ses propriétés antibiotiques. En particulier, le sel d'arginine de phosphomy- cine s'est révélé comme doté de propriétés thérapeutiques inattendues et favorables. Les composés I, selon les procédés décrits dans lesdites demandes de brevet, sont préparés par réaction entre des quantités sensiblement équimoléculaires d'acide (-)-cis-1,2-époxypropylphosphonique et d'aminoacide, de préférence en solution aqueuse ou en solution hydroal- coolique avec de l'alcool méthylique ou éthylique. Les composés ainsi obtenus se sont montrés cependant très peu solubles, au point de rendre problé- matique leur administration parentérale (mode intravei- neux) et sous forme de solutions. D'autre part de telles voies d'administration sont extrgmement fréquentes dans la pratique clinique pour des thérapies antibiotiques. On a trouvé maintenant que les composés I, et en particulier ceux dans lesquels A représente l'arginine, peuvent 9tre formulés de façon adéquate dans des compo- sitions hydrosolubles, ayant une solubilité dans l'eau comprise entre 10 et 20 % p/v, en ajoutant une quantité convenable de bases organiques hydrophiles, soit pendant la préparation desdits sels, soit directement avant le conditionnement final sous forme pharmaceutique. De préférence la base est ajoutée dans un rapport molaire compris entre 0, 4 environ et 0,8 environ, et plus encore de préférence voisin de 0,6. Des bases organiques préférées sont le 1,1-di- méthyl-2-aminoéthanol, le 2-aminobutanol, le 2-amino-2- hydroxyméthyl-1,3-propandiol et à la limite maximale, d'autres composés appartenant à la classe des amino- alcools. Les pI des solutions obtenues selon l'invention sont compris entre des valeurs physiologiquement accepta- bles, à savoir entre 6,9 et 7,4 environ. Comme il a déjà été indiqué, les formulations de phosphomycine qui constituent l'objet de la présente invention, obtenues par salification avec des amino-acides et avec les bases organiques mentionnées ci-dessus, appartenant à la classe des amino-alcools, sont caracté- risés par une hydrosolubilité élevée, supérieure à celle de sels analogues et par la possibilité d'obtenir, au moyen d'une administration également orale, des taux hématiques plus élevés et plus prolongés de l'antibiotique sous sa forme active. En outre les compositions selon 3o l'invention révèlent - par rapport aux autres sels de phosphomycine - un tropisme plus élevé pour certains organes, dont les poumons et les reins. D'autre part ni les caractéristiques toxicologiques avantageuses de la phosphomycine ni son large spectre antibactérien ne sont en aucune façon altérés. -3- Les compositions pharmaceutiques injectables, objet de la présente invention, peuvent évidemment conte- nir d'autres excipients convenables dont l'emploi est classique et bien connu par les experts de la technique, comnme également sont connues les conditions de stérilité, de caractère apyrogène et d'isotonicité que ces composi- tions doivent remplir pour l'emploi prévu. Toujours selon l'invention il est encore possi- ble de préparer des compositions pharmaceutiques orales liquides, comme des sirops, des solutions buvables, des poudres effervescentes, etc. Dans le cas d'administration parentérale, les compositions de l'invention contiennent de 0,1 à 0,5 g de principe actif, tandis que dans le cas de l'administration orale elles contiennent 0,5 à 1 g de principe actif. La posologie journalière dépendra évidemment du type de diagnostic, de la gravité de l'affection, de l'age et du poids du malade. Dans le tableau suivant, donné à titre d'exem- ple non limitatif, on a indiqué les bases organiques hydrosolubles utilisées avec les quantités respectives et les résultats de solubilité et de pH obtenus. TABLEAU Compositions à base de sels de phosphomycine avec de l'arginine (1:1) et avec des bases organiques hydrophiles. Base organique Rapport Solubilité pH molaire ei CH 1 3 H2N H2C C OH 0,5 18 6,9 m 3 OE CHaCCHTaOH,56 15 6,82 NH2 CH 'OH 2IT C CH 20H 0,55 14 6,93 H202 PRVENDICATICS 1. Compositions pharmaceutiques hydrosolubles contenant un seul de l'acide (-)cis-1,2-époxypropylphos- phonique avec des amino-acides, caractérisées en ce qu'elles contiennent une base organique hydrophile. 2. Compositions pharmaceutiques hydrosolubles, caractérisées en ce qu'elles contiennent le sel'de l'aci- de (-)cis-1,2-époxypropylphosphonique avec de l'arginine. 1'D5 3. Compositions selon la revendication 1 ou 2, caractérisées en ce que la base organique hydrophile est choisie dans le groupe des amino-alcools. 4. Compositions selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce que la base organique est choisie parmi le 1,1-diméthyl-2-ami- noéthanol, le 2-aminobutanol, le 2-amino-2-hydroxymé- thyl-1,3-propandiol. 5. Compositions selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce que la base organique hydrophile est présente dans un rapport molaire compris entre 0,4 et 0,8, de préférence voisin de 0,6.