Brevet FR2570696A1 — publié le 19860328

La présente invention concerne des dérivés de diphénylazo- méthines à chaîne insaturée, leur préparation et leur appli- cation en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) don- née dans l'annexe 1, dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou le radical CH3, et R2 représente le groupe OH, OM (M = métal alcalin ou alca- linoterreux), NH2, ou O(C1_4 alkyle). Les composés de l'invention existent sous la forme d'isomè- res cis ou trans ou de mélanges de ces deux isomères. La séparation en les deux isomères du mélange est effectuée par cristallisations successives. Selon l'invention, on peut préparer les composés de l'inven- tion selon le schéma réactionnel donné dans l'annexe 1. On fait réagir la benzophénone (II) décrite par la demande- resse dans son brevet français 81 21 559 avec un composé (III) dans un solvant tel que le méthanol, à une température de 20 C à la température d'ébullition du solvant. Les composés (III) sont préparés selon des méthodes classi- ques de la littérature à partir de composés connus. Il est également possible de préparer les composés (I) dans lesquels R2 est OM, NH2 ou O(C1_4 alkyle) à partir des composés (I) dans lesquels R2 est OH, par salification, amidification ou estérification classique. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la struc- ture des composés. Exemple 1 Acide[[(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl) méthylène]amino 1-4 butène-3 olque. 1. Acide amino-4 butène-2 oique On prépare ce composé à partir de l'acide D,L amino-4 hy- droxy-3 butanoique. On chauffe 15,5 g (0,13 mole) de cet acide dans 150 ml d'acide sulfurique concentré (36 N) à 128-130 C, pendant lh. On dilue la solution obtenue à froid par 1000 ml d'eau. On ajoute alors 1200 g environ de Ba CO3 jusqu'à pH 7,5. On agite longuement et vigoureusement la suspension. On filtre le précipité formé, le lave 3 fois avec de l'eau. On neutralise les ions Ba++ avec de l'acide sulfurique N. On filtre la solution, la concentre à 50 ml, ajoute 150 ml d'éthanol et laisse cristalliser le composé. L'acide, mélange des deux isomères cis et trans, fond à 168-170 C en se décomposant. 2. Acide[[(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl)(chloro-4 phényl)méthylène] aminol-4 butène-3 olque. Dans un ballon de 1 1, on introduit 15,3 g (0,054 mole) de (chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl)(chloro-4 phenyl)métha- none, 5 g (0,049 mole) d'acide amino-4 butène-2 olque et 4,5g (0,054 mole) de carbonate acide de sodium, dans 700 ml de méthanol. On évapore le mélange à siecité, au bain d'eau à 1000C, sous pression réduite. On renouvelle sept fois l'opération en évaporant 500 ml de méthanol à la fois. On reprend le résidu sec par 200 ml de chlorure de méthylène et 300 ml d'eau, on acidifie à pH 4 avec 3,7 g d'acide citrique puis on extrait par 1 i de chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau, décante, sèche sur Mg S04, filtre et évapore à sec. On fait cristalliser le composé dans 10Oml d'hexane, le filtre, l'essore et le dissout dans 100 ml d'acétate d'éthyle. Le produit cristallise lentement. On le filtre, l'essore et le lave avec 10 ml d'ether. Après recristallisation, le composé qui est un mélange des deux isomères cis (45%) et trans (55%) fond à 146-7 C. Exemple 2 Isomère trans de l'acide[[(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl)méthylène] amino]-4 butène-3 olque. On isole l'isomère trans par recristallisations successives dans de l'acétate d'éthyle. Le composé fond à 202-203 C. Exemple 3 [[(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl)(chloro-4 phényl) méthylène]amino0-4 butène-3 amide et son isomère trans. A 3,3 g de l'acide obtenu dans l'exemple 1, et dissous dans ml de tetrahydrofuranne (THF), on ajoute 1,6 g de carbo- nyldiimidazole et on agite le mélange pendant 2 h. On prépa- re une solution d'ammoniac gazeux dans 250 ml de THF anhydre dans laquelle on introduit lentement la première solution obtenue. On agite le mélange pendant 3 h et laisse reposer pendant la nuit. On évapore à sec sous pression réduite et partage le résidu entre 150ml de CH2C12 et lOOml d'eau. On décante la phase organique, sèche sur Mg S04, filtre et évapore à sec. On obtient une huile que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant: acétate d'éthyle). Les 3 dernières fractions contenant les produits sont séchées sur Mg S04. On filtre et évapore à sec les filtrats. Parmi les 3 résidus obtenus, on fait recristalliser l'un des rési- dus, mélange des 2 isomères cis (32%) / trans (68%) dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. F = 7170-171 C. L'isomère trans est obtenu par recristallisation de l'un des résidus dans un mélange éther / éther de pétrole. Il fond à 191-1920C. Exemple 4 [[(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl)(chloro-4 phényl) méthylènelaminol-4(méthyl-3 butène-3 oate) J d'éthyle. 1. Amino-4 méthyl-3 butène-2 oate d'éthyle. 1.1. A 13 g de méthyl-3 butène-2 oate d'éthyle dissous dans ml de CC14, on ajoute 20 g de N-bromo-succinimide recristallisé et une pointe de spatule de peroxyde de ben- zoyle. On chauffe le mélange à la température du reflux, en l'agitant, pendant 3 h. Après refroidissement, on filtre le précipité et le rince avec 20 ml de CC14. On concentre le 4' filtrat et distille sous pression réduite. Eb = 75OC nO26 = 1,4932. 1.2. On agite en chauffant une solution de 5,3 g d'hexamé- thylènetétramine dans 45 ml de CHC13 et on ajoute lentement 7 g du composé bromé obtenu sous 1.1. On chauffe le mélange à la température du reflux en agitant pendant 3 h. On le laisse reposer pendant la nuit. Après avoir refroidi au bain d'eau glacée, on filtre le précipité que l'on essore et sèche à l'étuve. On dissout 5,2 g de ce produit intermé- diaire, composé ammonium quaternaire, dans 10 ml d'eau, 50ml d'éthanol et 12 ml d'acide chlorydrique concentré. On laisse reposer le mélange pendant 24 h. On filtre et concentre à sec. On reprend le résidu dans de l'alcool, filtre le précipité de chlorure d'ammonium et évapore à sec le filtrat. On obtient le composé, sous forme de chlorhydrate, solide huileux utilisé tel quel dans l'étape suivante. 2. L(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl)(chloro-4 phényl)mé- thylène]aminoj-4(méthyl-3 butène-3 cate) d'éthyle. A 6 g du chlorhydrate obtenu sous 1.2., dissous dans 150 ml de méthanol, on ajoute 5,6 g de bicarbonate de sodium. On évapore à sec la solution sous vide, à la température am- biante. On ajoute alors 400 ml de méthanol et 9 g de (chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl)(chloro-4 phényl)métha- none. On évapore le mélange à sec au bain-marie à 80 C. On met le mélange sous vide. Puis on évapore trois fois de suite 400 mi de méthanol dans les mêmes conditions. On parta- ge le résidu entre 200 mi d'éther et 250 ml d'eau, décante, sèche sur MgS04, filtre et évapore à sec. On sépare les composés par chromatographie sur silice en éluant au chloru- re de méthylène. On fait recristalliser l'un des résidus dans du pentane. On obtient l'isomère trans. F = 81-82 C. On fait recristalliser un autre résidu dans du pentane avec traitement au charbon végétal. On obtient l'isomère cis. F = 96-97 C. Les composés de l'invention préparés à titre d'exemples sont rassemblés dans le tableau suivant: Tableau CH3 OH C I H R (I) C = N - C = C - CH2 - COR2 cNi Cl R2 mélange (m) F (OC) Composé CH=C-CH ! 2 R1 ou isomère 1 -CH=CHCH2- OH m - 146-7 2 -CH=CH-CH2- OH trans 202-3 3 -CH=CH-CH2- OCH m 85-6 2 3 4 -CH=CH-CH2- NH2 trans 191-2 I-CH=CH-CH2- NH2 m 170-1 6 -CH=CH-CH2- ONa m 215-6 7 -CH=C-CH2- 0C2H5 cis 96-7 CH3 8 -CH=C-CH - 1 OC H trans 81-2 1 2 i 2 5 CH I Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques montrant leur activité sur le système nerveux central. La toxicité aigUe a été déterminée chez la souris par voie intrapéritonéale. La DL 50 (dose léthale 50%) induisant la mort chez 50% des animaux va de 500 à > 1000 mg/kg. L'activité antidépressive des composés a été montrée par l'antagonisme vis à vis des "head-twitches" (ébrouements de la tête) provoqués par le L5-hydroxy-tryptophane chez la souris. Les souris (mâles CD1, Charles River France; 18-22 g de poids corporel) reçoivent les produits à étudier, à doses croissantes, ou le solvant, simultanément avec le L-5-HTP à la dose de 250 mg/kg, par voie sous-cutanée. Quarante cinq minutes après cette injection de 5-HTP, le nombre de "head- twitches" (ébrouements de la tête) est compté, pour chaque souris, pendant une minute. Pour chaque traitement, la moyenne des "head-twitches", ainsi que le pourcentage de variation par rapport au lot témoin, sont calculés. A partir de la courbe effet-dose, on détermine la DA 50 (dose active 50% ou dose qui diminue de 50% le nombre moyen de "head-twitches"), par la méthode graphique de Miller et Tainter (1944). La DA 50 des composés de l'invention varie de 20 à 60 mg/kg par voie orale. L'acttvité anticonvulsivante des composés a été montrée par l'antagonisme vis à vis de la mortalité induite par la bicu- culline chez la souris. La bicuculline est un bloqueur relativement sélectif des récepteurs CABAergiques post synaptiques et ses effets convulsivants et létaux sont antagonisés par les composés élevant le taux de GABA cérébral ou possédant une activité GABA-mimétique. On a évalué la dose active 50% (DA 50), dose protégeant 50% des animaux contre l'effet de la bicuculline, des substances étudiées. La DA 50 des composés de l'invention varie de 20 à 100 mg/kg par voie orale. Les composés de l'invention sont actifs comme antidépres- seurs et anticonvulsivants et possèdent également des pro- priétés anxiolytiques, analgésiques et antiinflammatoires. Ils sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire pour le traitement de diverses maladies du système nerveux central, par exemple pour le traitement des dépressions, des psychoses, de certaines maladies neurologiques comme l'épi- lepsie, la spasticité, la diskynésie. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale (compri- més, dragées, gélules, capsules, cachets, solution ou sus- pensions buvables) ou parentérale. La posologie quotidienne peut aller de 100 à 3000 mg. Annexe 1 CH3 OH H R1 (I) c I I C = N - C = C - CH2 - COR2 C1 Schéma réactionnel CH3 OH R1 H Ci^ ^C = O + H2N - CH2 - C = C - COR2 > (I) (III) Ci (II) Revendications 1. Dérivés de diphénylazométhines à chaîne insaturée, sous l-a forme d'isomères cis ou trans ou de mélanges de ces deux isomères, répondant à la formule (I) CH3 OH H R (I) C1-N. I t' C = N - C = C - H2 - COR2 C1 ic R1 est un atome d'hydrogène ou le radical CH3, et R représente le groupe OH, OM (M = métal alcalin ou alcaninoterreux), NH2, ou O(C1l4 alkyle). 2. Procédé de préparation des composés spécifiés dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une benzophénone de formule (II) CHC OH (II) Cl avec un composé (III) R H IH2N - CHI2 C C COR2 H2N -CH2 -C-=C -COR2 ( III) 3. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé spécifié dans la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé spécifié dans-la revendication i en association avec tout excipient approprié.