Brevet FR2561647A1 — publié le 19850927

La présente invention est relative à de nouveaux dérives d'isoquinoltine, à un procédé pour les préparer et à des compositions pharmaceutiques les contenant en tant quoin- gradient actif. Plus particulièrement, la présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de la 1-(hydroxyméthyl)-1,- 6,7,11b-tétrahydro-2H,4H-(1,3)oxazino- ou -thiazino(4"3-a)- isoquinoléine, représentés par la formule (1), Rt R2 y (I) X OH dans laquelle, R1 et R représentent un groupe alcoxy ayant 1 à 6 atomes de carbone, X est un atome d'oxygène ou de soufre, Y est =0, =S ou un groupe =biR3, o R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ayant i à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone ou phényle éventuellement substitué, et à leurs sels d'addition acides et sels quaternaireso Le terme de "'groupe alcoyle ayant 1 à 6 atomes de carbone" dans la définition de R3 se rapporte à des groupes alcles à chaîne droite ou ramifiée, par exemple les radicaux méthyle, éthyle, n- propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle, ter.-butyle, n- pentyle, isopentyle, n-hexyle, isohexyle, etc.. Les groupes alcoxy dans la définition de R et R2 sont à chaine droite ou ramifiée et comprennent les radicaux 3:5 mthox Ithoxy, n- ou isopropoxy, n-, sec.- ou tero-butoxy, n- ou isopentoxy ou n- ou isohexyloxy, etc.-. Dans la définition de R3, les groupes substituants préférés du phényle comprennent les atomes d'halogène, de préférence l'atome de chlore. Un représentant préféré des groupes cycloalcoyles ayant 3 à 8 atomes de carbone dans la définition de R3, est le radical cyclohexyle. Conformément à la présente invention, des composés de formule (I) o R1, R, X, Y et R sont tels que définis ci-dessus, leurs sels d'addition acides et-sels quaternaires peuvent être préparés selon les procédés suivants: a) pour préparer des composés de formule (1), dans laquelle X est un atome d'oxygène et Y est un groupe =NR3, (R1, R2 et R3 étant tels que définis plus haut) a.) on fait réagir un dérivé de bis(hydroxyméthyl)- méthyl isoquinoléine, représenté par la formule (II), Ri s {l 2R2 (I-IR3 OH OH o R1, R2 et R3 sont tels que définis plus haut, avec un halo- génure d'alcoyle, puis l'on traite le sel de thiuronium obtenu avec une base, après isolation préaiable ou non; ou a2) on traite un dérivé de bis(hydroxyméthy')-méthyl isoqui- noléine, représenté par la formule (1iI), RZ N-C-NHR3 (III) , OH OH i 2 3 o R, R et R sont tels que définis plus haut, avec un agent déshydratant; ou bien, b) pour préparer des composés de formule (I), dans laquelle X est un atome de soufre, Y est un groupe =NR, R1, R2 et R3 sont tels que définis plus haut, on traite un dérivé de bis(hydroxyméthyl)méthyl-isoquinoléine de formule (II), o R1, R et R3 sont tels que définis plus haut, avec un acide; ou c) pour préparer des composés de formule (I) dans laquelle X est un atome d'oxygène, Y est un atome d'oxy- gène ou de soufre, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, on fait réagir un dérivé de bis(hydroxyméthyl)-méthyl isoqui- noléine, représenté par la formule (IV), R1 2-H (IV) R 1 2 o R et R sont tels que définis plus haut, ou un sel d'addi- tion acide de celui-ci, avec un dérivé réactif d'acide carbo- nique, éventuellement en présence d'un acide ou d'une base, et si cela est désiré, on convertit un composé de formule (I) ainsi obtenu, o Y est un atome d'oxygène, en un composé cor- respondant de formule (I), dans laquelle Y est un atome de soufre; et, si cela est désiré, on convertit un composé oxazino préparé selon l'un quelconque des procédés a1), a2), et c), o X est un atome d'oxygène, Y, R, R et R sont tels que définis dans les variantes respectives du procédé en un composé thiazino correspondant, dans lequel X est un atome de soufre, tandis que les autres substituants restent inchangés; et/ou, si cela est désiré, on convertit un composé de formule (I), dans laquelle Y est un atome de soufre, X, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, en un composé cor- respondant de formule (I), dans laquelle Y est un groupe =NR3 3 2 R étant tel que défini plus haut, tandis que X, P1 et R2 restent inchangés; et/ou, si cela est désiré, on remplace le groupe R3 par un autre groupe tel que défini pour R, dans un composé de formule (I), dans laquelle Y représente un groupe =NR3, X, R1, R et R3 étant tels que définis plus haut; et/ou, si cela est désiré, on convertit un composé de formule (I) en un sel d'addition acide ou un sel quaternaire de celui-ci. Les composés de formule (I) sont actifs du point de vue pharmaceutique, ils présentent par exemple une acti- vité vasodilatatrice, antispasmodique et antidiarrhéique. Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit des compositions pharmaceutiques contenant des composés de formule (I) ou des sels de ceux-ci acceptables du point de vue pharmaceutique en tant que composant actif, en association avec des supports et/ou des excipients pharmaceutiques. Du point de vue de la structure, on peut considé- rer que les composes de formule (I) sont des analogues cy- cliques du 3,4-dihydro-2(1H)-isoquinoléine carboxamide (brevet US N 3 157 573), qui est un puissant agent hypotenseur. Les composés de formules (II) et (III) utilisés comme matières de départ dans les variantes al), a2) et b) du procédé peuvent être prépares à partir des composés N-non- substitués, conformément à la demande de brevet Hongrois 3652/83 (demande de brevet Européen N 84 112855.6), selon des techniques classiques de Nsubstitution Les composés N-non-substitués de formule (IV) utilisés comme matière de départ dans la variante c) du pro- cédé, sont décrits dans la demande de brevet Hongrois 3651/83 (demande de Brevet Européen N 84 112856.4). Dans la variante a 1) du procédé, l'iodure de méthyle est utilisé de préférence coime halogénure d'alcoyle. Le réactif peut être employé en une quantité molaire équiva- lente, mais de préférence, la réaction est conduite avec un excès d'halogénure d'alcoyle, par exemple d'iodure de méthyle. Conformément à une mise en oeuvre préférée de la variante a1) du procédé, on fait réagir un composé de formule (II) avec de l'iodure de méthyle à la température ambiante, mais on peut travailler à une température légèrement supérieure. L'iodure de méthylthiuronium formé est décomposé avec une base après avoir été isolé ou non, dans un solvant organique. Une cyclisation a lieu parallèlement à la décomposition du sel de thiuronium en fournissant le composé désiré de formule (I). La base utilisée est de préférence un hydroxyde ou un carbo- nate de métal alcalin, plus avantageusement l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, de préférence dans un milieu alcanolique, par exemple méthanolique ou éthanolique. Conformément à la variante a2) du procédé, on effectue la cyclisation en traitant un composé de formule (III) avec un agent déshydratant. L'agent déshydratant employé peut être un quelconque agent déshydratant connu à ce propos, comme le chlorure de thionyle ou l'oxychlorure de phosphore. La vitesse de réaction est déjà satisfaisante à la tempéra- ture ambiante, il n'y a donc pas besoin d'élever la tempéra- ture. Dans la variante b) du procédé, on utilise de pré- férence des acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, plus avantageuse- ment l'acide chlorhydrique en tant qu'acide. La réaction est effectuée dans un solvant inerte, de préférence organique polaire, plus avantageusement dans un alcanol ayant 1 à 4 atomes de carbone, par exemple l'éthanol. Conformément à la variante c) du procédé, on pré- pare les dérivés d'isoquinoléine-4-one de formule (I) en fai- sant réagir des composés de formule (IV) avec des dérivés réactifs d'acide carbonique. Des dérivés réactifs d'acide carbonique utiles peuvent être par exemple le phosgène, le chloroformate de méthyle ou d'éthyle, l'urée, la thiourée, etc.. La réaction est réalisée en présence d'une base ou d'un acide, en fonction de la nature des dérivés d'acide carbo- nique mis en oeuvre. Dans le cas du chloroformate d'éthyle par exemple, la réaction est effectuée en présence d'une base, par exemple un carbonate acide de métal alcalin, comme le carbonate acide de sodium. Les composés isoquinoléine-4-ones obtenus dans le procédé c) (Y=oxygène) peuvent être convertis en isoquinoléine- -4-thiones correspondantes (Y=soufre) par des méthodes connues dans l'art. La conversion est réalisée avec un composé du soufre convenable, par exemple du pentasuifure de phosphore dans un solvant organique apolaire inerte, à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébulli- tion du mélange, de préférence à une température élevée. Les composés oxazino de formule (I), dans laquelle X est un atome d'oxygène, peuvent être convertis en composés thiazino correspondants (X=soufre) selon une méthode connue. La réaction est effectuée avec un composé du soufre appropriî par exemple le pentasulfure de phosphore, en l'absence de solvant, par fusion d'un mélange du composé de départ de formule (I) et de pentasulfure de phosphore. Des composés de formule (I), dans laquelle Y est un atome de soufre, peuvent être éventuellement convertis en composés correspondants de formule (I), dans laquelle Y représente un groupe =NR3. Par exemple, on peut préparer un composé de formule (I), o R3 est un groupe phényle, en faisant réagir l'isoquinoléine-4-thione correspondante avec l'aniline, en présence d'oxyde de Hg (II). La réaction est conduite dans un solvant organique inerte, de préférence à la tempé- rature ambiante. Dans le groupe =NR3 englobé dans la définition de Y, R peut être éventuellement converti en un autre groupe compris dans la définition de R3. On peut obtenir par exemple, des composés dans lesquels R3 est un groupe phényle en fai- sant réagir les composés correspondants, o R représente un groupe alcoyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence le radical éthyle, avec l'aniline. La réaction est réalisée dans un solvant organique inerte, de préférence un alcanol, entre la température ambiante et la température de reflux, de préférence à reflux. L'activité anti-spasmodique des composés est évaluée selon les méthodes suivantes: Electrochoc maximum (ECM) chez la souris Le choc est appliqué par l'intermédiaire d'une élec- trode cornéenne (20 mA, 0,2 msec, ESE Schockgerât typ. 207). On considère que des animaux qui ne présentent pas de convul- sion tonique avec extension à la suite du traitement par électrochoc, sont protégés. (voir Swinyard et al.: J. Phar- macol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)7. Spasme d au métrazole (MET) chez la souris Après un prétraitement, on administre aux animaux mg/kg de pentylènetétrazole par voie sous-cutanée. On considère que des animaux qui ne présentent pas, a) de spasme clonique, b) de convulsion tonique avec exten- sion, et qui survivent à l'expérience, sont protégés. Durée d'observation: 1 heure LEverett L.M. et Richards R.K.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 81, 402 (1944)]. Composés d'essai: Composé "A": 1-(hydroxyméthyl)-4-(iminophényl)-9,10- -diméthoxy-1,6,7,11b-tétrahydro-2H,4H- -(1,3)oxazino(4,3-a)isoquinoléine Composé "B": 1-(hydroxyméthyl)-4-(iminophényl)- -9,10-diéthoxy-1,6,7,llb-tétrahydro- -2H,4H-(1,3)thiazino(4,3-a)isoquinoléine. Les résultats sont rassemblés dans le Tableau I ci-dessous. TABLEAU I Composé Activité antispasme (%) ECM MET Composé "A" - 40 Composé "B" - Des composés de formule (I) conformes à la pré- sente invention peuvent être convertis en leurs sels d'addi- tion acides par réaction avec des acides convenables. On peut former un sel, par exemple dans un solvant organique inerte, comme un alcool aliphatique contenant 1 à 6 atomes de carbone en dissolvant le composé de formule (I) dans le solvant et en ajoutant l'acide choisi ou une solu- tion de celui-ci préparée dans le même solvant, à la première solution, jusqu'à ce que celle-ci devienne légèrement acide. Le sel d'addition acide se sépare ensuite et peut être éliminé du mélange réactionnel, par exemple par filtration. Les sels quaternaires des composés de formule (I) sont préparés par des méthodes classiques de quaternarisa- tion. Si cela est désiré, des composés de formule (I) ou leurs sels, peuvent être soumis à une purification ultérieure, par exemple une recristallisation. Les solvants utilisés pour la recristallisation sont choisis en fonction des propriétés de solubilité et de cristallisation du composé devant être cristallisé. Les nouveaux composés de formule (I) et leurs sels acceptables du point de vue physiologique peuvent être formulés pour être utilisés dans des buts thérapeutiques. La présente invention concerne donc également des compositions pharma- ceutiques, comprenant à titre d'ingrédient actif, au moins un composé de formule (1) ou un sel acceptable du point de vue physiologique de celuici, en association avec des excipients et/ou supports pharmaceutiques. On peut utiliser des supports classiques à ce propos et convenables pour une administration parentérale ou entérale, ainsi que d'autres additifs. Des supports solides ou liquides, par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, la pectine, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, des huiles végétales comme l'huile d'arachide, l'huile d'olive, la gomme arabique, des poly- alcoylène glycols et la vaseline (marque commerciale déposée), peuvent être mis en oeuvre. Les composés peuvent être formulés en formulatiors pharmaceutiques classiques, par exemple, sous forme solide (pilules sphériques ou anguleuses, dragées, capsules, par exemple, des capsules de gélatine dure), ou bien liquide (suspensions ou solutions huileuses ou aqueuses injectables). La quantité de support solide peut être modifiée dans de larges limites, mais elle est de préférence comprise entre 25 mg et 1 g. Les compositions contiennent éventuellement aussi des additifs pharmaceutiques classiques, comme des agents conservateurs, des agents mouillants, des sels pour ajuster la pression osmotique, des tampons, des saveurs et des aromes. Les compositions conformes à la présente invention contiennent éventuellement les composés de formule (I) en association avec d'autres ingrédients actifs connus. Les doses iunItaires sont choisies en fonction du mode d'administration. Les compositions pharmaceutiques sont préparées par des techniques classiques comprenant le tamisage, le mélange, la granulation, la compression ou la dissolution des ingrédients actifs. Les formulations obtenues sont alors soumises à des traitements classiques supplémentaires, comme une stér lisation. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complé- ment de description qui va suivre, qui se réfère à des exem- ples de mises en oeuvre du procédé objet de la présente in- vention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne consti- tuent en aucune manière une limitation. Exemple 1 Préparation de la 1-(hydroxyméthyl)-4-(iminophényl)- -9,10-diméthoxy-1,6,7,11b-tétrahydro-2H,4H-(1,3)- oxazino(4,3-a)isoquinoléine. Voie A) 4,0 g (0,01 mole) de 1-eis(hydroxymnéthyl)-méthylJ- -2-(phénylthiocarboxyamido)-6, 7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydro- isoquinoléine sont additionnés de 4,3 g (0,03 mole) d'iodure de méthyle et le mélange réactionnel est laissé reposer pendant 3 à 4 heures. L'iodure de méthyleen excès est évaporé, et le mélange réactionnel est agité avec 3 moles d'hydroxyde de potassium dans du méthanol absolu, jusqu'à ce que la quantité totale de méthylmercaptan soit éliminé (4 à 6 heures). Le mélange réactionnel est évaporé à siccité, puis il est additionné d'une petite quantité d'eau et le produit cristallin séparé est filtré, puis lavé à l'eau jusqu'à neutralité. Voie B) 4,0 g (0,01 mole) de i1-/is(hydroxyméthyl)-méthyl- -2-(phénylthiocarboxamido)-6,7-diméthoxy-l1,2,3,4-tétrahy- droisoquinoléine sont additionnés de 4,3 g (0,03 mole) d'iodure de méthyle et le mélange réactionnel est laissé reposer pen- dant 3 à 4 heures. L'iodure de méthyleen excès est évaporé, puis le mélange réactionnel est agité avec 3 moles d'hydroxyde de potassium dans du méthanol absolu, jusqu'à élimination totale du méthyl-mercaptan (4 à 6 heures). Le mélange réac- tionnel est évaporé à siccité et le résidu est extrait avec cinq portions de 30 ml de benzène chaud. Les phases benzé- niques combinées sont évaporées et le résidu est trituré avec une petite quantité d'éther pour fournir le composé désiré sous forme cristalline. Les composés indiqués dans le Tableau I peuvent être préparés de façon analogue, à partir des substances de départ convenables. TABLEAU 1 1- (Hydroxym6thyl)-4- (imino-substitu)-9,10-dialcoxy-1,6,7,1lb-têtrahydro2H,4H(1,3)oxazino- (4,3-a) isoquinolêines de formule (1) (X = 0; Y = -NR R = R2 R Formule Point de Rendement % Poids fio CH30 06H5 021H24N204 202-205 68,46 6,57 7,61 84 80 368/4,2 ethanol 67194 6j82 802 "J CH30 06H1l 021H 30N204 175-178 67,35 8PO8 748 87 374,47 ethanol 67,48 8p27 7t71 02H150 02H5 019H28N204 146-148 65,49 8i10 8r04 73 348,43 ethanol 65,80 8,25 8,66 02H 50 06H5 0231128N204 202-203 69r67 7,12 7,07 85 396e47 ethanol 69,21 7,31 7,04 02H50 0N 185186 68,62 8,51 6 r96 84 2 5 06Hll 023H34N204' 8-8 402p52 ethanol 68,54 8t71 6,90 6854 871 6,90%O Excmple 2 Préparation de la 1-(hydroxyméthyl)-4-(imino- phênyl) -9,1 0-diméthoxy-1,6,7,,llb-tétrahydro- -2H,4H-(1,3)thiazino(4,3-a)isoquinoléine. Voie A 4,0 g (0,01 mole) de 1-gLis(hydroxyméthyl)-méthy]7- -2-(phénylthiocarboxamido)-6,7-diméthoxy-1 2,3,4-tétrahydro- isoquinoléine sont chauffés à reflux dans 20 ml d'une solu- tion d'acide chlorhydrique dans de l'éthanol absolu pendant 15 minutes. Le mélange est évaporé à siccité et le résidu est repris dans une petite quantité d'eau, neutralisé avec une base et extrait avec du chloroforme. Les extraits chloro- formiques combinés sont séchés et évaporés pour fournir le dérivé thiazino désiré sous forme cristalline. Voie B 4,0 g (0,01 mole) de 1-Lfis(hydroxyméthyl)-méthyl- -2-(phénylthiocarboxamido)-6,7-diméthoxy-1,2,3, 4-têtrahydro- isoquinoléine sont chauffés à reflux pendant 15 minutes dans ml d'éthanol absolu contenant 25 % d'acide chlorhydrique gazeux anhydre. Le mélange est évaporé à siccité et après addition d'une petite quantité d'eau, neutralisé avec du car- bonate acide de sodium. Le produit cristallin est séparé par filtration et lavé à l'eau. Les composés indiqués dans le Tableau Il sont préparés de façon analogue à partir de substances de départ appropriées. 0I9 90;9 96ZE9 IoUUgo 04,L 1 69(ú 096 t9 oL. 69L bL'L og Z9q ZS1-6bl SfO NgJH6IO 6HgD OgHO gE gI Lil9 Ig; glib Iouplop úb'55b Z8 LúG5 I9 504'5 C IE-OZ TDS olZHTZz 5H90- ID-d OCHQ ZbJ9 b 0n8 Egg9 IouvsG 658BlT g8 ' 69i96 I8 6 6'59 60Z-Loz SgOZE úm-H0 TI90 0-HZD ZbV9 li L zb'L9 IOreU ou4Zlb ú8 6L'9 t8P9 96'99 T61-061 I0 ?8?HúZD 5H9D 05H 9a OLIL L6'L 9ERg9 IoIMuIo O 5b9gf S9 69dL bLlL og'zg ú-lbl 0 N8 H6TC HE0 09HZ9 soL 899L 804V9 Tousuo b 06g 06 L-IL - LIL 8qgt9 T6T-681 Sgo0?OgHIED tIH9D O Sf 'L 63 i 9 Z8'59 TouioG 6bXb8g 58 6FZ6L 6?49 09o'9 061-881 I0 NVH SH90 O t6'L LcdL LZo09 IOUVIUzG 5b'súú OL 08 8,CI 8i1L 89909 991-b91 S0 Em >HL1 0 HE O JH0 IV ID N H D quv l S G2TuinD9TOS aTOA (Do) uOTsni (%) quauapuou (%) GsKTeuV ap quTod spTod/9Tnuiao, a E = (EN= = X 'S = X) (I) Tnulao0 aP auTglouTnbosT- -( e_- ') uTzFTIq('I)-HP HZ-Tp'qul9l-qII'L'9' -AxODTITp-0l 6-(9nlTlsqnsouTu'T)-V-(TIq9uAxoapXH)-l Exemple 3 Préparation de la 1-(hydroxyméthyl)-4-imino- phényl)-9,10-diméthoxy-1,6,7,1lb-tétrahydro- -2H,4H-(1,3)oxazino(4,3-a)isoquinoléine 3,9 g (0,01 mole) de 1/Bis(hydroxyméthyl)-méthyl7- -2-phénylcarboxamido-6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoqui- noléine sont additionnés de 10 ml de chlorure de thionyle, puis le mélange réactionnel est laissé reposer une nuit. Le chlorure de thionyle en excès est évaporé, le résidu est repris dans une petite quantité d'eau tout en étant refroidi, neutralisé avec du carbonate acide de sodium et extrait avec du chloroforme. La phase chloroformique est séchée et évaporée, le résidu est cristallisé à partir d'un mélange d'éthanol et d'éther. Le composé recherché obtenu fond à 202-205 C après recristallisation dans l'éthanol. Rendement: 17 %. Les données physiques et spectroscopiques du composé obtenu sont identiques à celles des paramètres correspondants du produit obtenu dans l'exemple 1, et les deux produits ne donnent aucune dépression du point de fusion lorsqu'ils sont mélangés. Exemple 4 Préparation de la 1-(hydroxyméthyl)-4-(imino- phényl)-9,I0-diméthoxy-1,6,7,11b-tétrahydro- -2H,4H-(1,3)thiazino(4,3-a)isoquinoléine 3,68 g (0,01 mole) de 1-(hydroxyméthyl)-4-imino- phényl)-9,10-diméthoxy-l,6,7,llb-tétrahydro-2H,4H-(1,3)oxazino- (4,3-a)isoquinoléine sont soigneusement homogénéisés avec 4,4 g (0,02 mole) de pentasulfure de phosphore. Le mélange est maintenu à 150 C pendant 2,5 heures. La masse fondue est laissée refroidir à la température ambiante, puis elle est pulvérisée, additionnée de 25 ml d'une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium et le mélange est extrait à l'éther. La:phase éthérée est séchée, évaporée à siccité et le résidu est cristallisé à partir d'une petite quantité d'un mélange de n-hexane et d'éther. Le composé recherché obtenu fond à 187 - 190 C après recristallisation à partir d'un mélange de n-hexane et d'éthanol. Rendement: 34 % Les paramètres physiques et spectroscopiques du composé obtenu sont identiques aux données correspondantes du produit préparé selon l'exemple 2 et les deux produits ne donnent aucune dépression du point de fusion lorsqu'ils sont mélangés. Exemple 5 Préparation de la 1-(hydroxyméthyl)-4-(imino- phényl)-9,10-diméthoxy-1,6,7, 11lb-tétrahydro- -2H,4H-(1,3)thiazino(4,3--a)isoquinoléine 3,4 g (0,01 mole) de 1-(hydroxyméthyl)-4-iminoethyl)- -9,10-diméthoxy-1,6,7,11b-tétrahydro-2H,4H-(1,3)thiazino- (4,3-a)isoquinoléine sont chauffés à reflux avec 1,86 g (0,02 mole) d'aniline dans 30 ml d'éthanol pendant 5 heures. L'excès d'éthanol et d'aniline est chassé par distillation et le système est cristallisé à partir de l'éthanol pour fournir le composé recherché, fondant à 187 - 189 C. Rendement: 62%. Les données physiques du composé obtenu sont identiques à celles du produit de l'exemple 2 et les produits ne donnent aucune dépression du point de fusion lorsqu'ils sont mélangés. Exemple 6 Préparation du 1-Ibis(hydroxyméthyl)-méthyl] - -6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine- -N-thiocarboxamide 2,67 g (10,1 mmoles) de 1-Ais(hydroxymnéthyl)- -méthyl7-6,7-diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine sont mis en suspension dans 10 ml d'eau. La suspension est addi- tionnée de 1,16 g (0,012 mole) de rhodanure de potassium, puis le mélange réactionnel est porté à ébullition pendant 6 heures. La substance obtenue est refroidie, extraite avec quatre portions de 50 ml d'acétate d'éthyle et les phases organiques combinées sont séchées sur du sulfate de sodium et évaporées. Le produit huileux est trituré avec de l'éther pour fournir le produit désiré sous forme cristalline. Rendement: 39 %. Point de fusion 146 à 148 C (éthanol). Analyse pour C15H22N204S (326,42) - Valeurs calculées: C % = 55,19, H % = 6,79, N % = 8,58 S % = 9,82; Valeurs trouvées: C % = 54,91, H % = 6,69, N % = 8,23, S % = 10,30. Exemple 7 * Préparation du 1-gis(hydroxyméthyl)-méthyl- -6,7-diéthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine- -N-thiocarboxamide On obtient le composé désiré avec un rendement de 35 %, en suivant la procédure qui est décrite dans l'exemple 6 à partir du dérivé de diéthoxyisoquinoléine correspondant. Point de fusion: 115 à 117 C (éthanol). Analyse pour C17H26N204S (354,46) Valeurs calculées: C % = 57,60, H % = 6, 82, N % = 7,90 S % = 9,05; Valeurs trouvées: C % = 57,13, H % = 6,35, N % = 7,61 S % = 9,50. Exemple 8 Préparation de la 1-(hydroxvméthyl)-4-imino- -9,10-diméthoxy-1,6,7, llb-tétrahydro-2H- -(1,3)oxazino(4,3-a)isoquinoléine 3,26 g (0,01 mole) de 1-/Zis(hydroxyméthyl)- méthylJ-6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-N- -thiocarboxamide préparé selon l'Exemple 6 sont traités avec 1,,42 g (0, 01 mole)d'iodure de méthyle. Le mélange réactionnel est laissé reposer à la température ambiante pendant 24 heures. L'iodure de méthyle en excès est évaporé et le résidu est agité dans de l'hydroxyde de potassium 3 n méthanolique pen- dant trois heures, c'est-à-dire jusqu'à lélimination totale du méthyl mercaptan. Le méthanol est alors évaporé et le résidu est extrait avec du benzène chaud. Apres évaporation du sol- vant le produit cristallin obtenu est recristallisé à partir d'un mélange d'éther diisopropylique et d'éthanol. Rendement: 50 %. Point de fusion: 124 à 127 C. Analyse pour C15H20N204 (292,33): Valeurs calculées: C % = 61,63, H % = 6, 89, N % = 9,58; Valeurs trouvées: C % = 62,03, H % = 6,04, N % = 8,78. Exemple 9 Préparation de la 1-(hydroxyméthyl)-9,10-diméthoxy- -1,6,7,11b-tétrahydro-2H-(1,4)oxazino(4,3-a)- -isoquinoléine-4-one. 2,67 g (0,01 mole) de 1-Z/is(hydroxyméthyl)-méthyl7- -6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine sont additionnés de 0,84 g (0,01 mole) carbonate acide de sodium dissous dans ml d'eau et de 1,08 g (0,01 mole) de chloroformate d'éthyle et le mélange obtenu est porté à ébullition pendant une heure, avec agitation. Apres refroidissement, le mélange réactionnel est extrait avec quatre portior de 100 ml d'éther, la phase éthérée combinée est séchée sur du sulfate de sodium et évaporée à siccité. On ajoute 0,10 g de méthylate de sodium au résidu et on chauffe à 120 C pendant 30 minutes. La masse fondue est extraite avec quatre portions de 50 ml d'acétate d'éthylechaud et elle est ensuite évaporée à 50 ml. Des cris- taux aciculaires précipitent au refroidissement. Rendement: 60 %. Point de fusion 125 à 128 C (acétate d'éthyle). Analyse pour C15H19NO5 (293,31): Valeurs calculées: C % = 61,42%, N % = 6, 52, N % = 4,78; Valeurs trouvées: C % = 60,96%, N % = 6,46, N % = 6,45. Exemple 10 Préparation de la 1-(hydrcxyméthyl)-9,10-diéthoxy- 1,6,7,11b-tétrahydro-2H-(1,3)oxazino(4,3-a)- isoquinoléine-4-one On obtient le composé dont le nom est indiqué dans le titre, en suivant la procédure qui est décrite dans l'exem- ple 9 à partir du composé diéthoxy correspondant. Rendement: 58 % Point de fusion: 119 à 121 C (acétate d'éthyle). Analyse pour C17H23NO5(321,36): Valeurscalculées: C % = 63,53, H % = 7,21, N % = 4,36 Valeurs trouvées: C % = 63,10, H % = 7,08, N % = 4,17. Exemple 11 Préparation de la 1-(hydroxyméthyl)-9,10-di- méthoxy-1,6,7,11b-tétrahydro-2H-(1,3)oxazino- (4,3-a)isoquinoléine-4-thione. Une solution de 2,67 g (0,01 mole) de 1- is(hydro- xyméthyl)-méthyl]-6,7,-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquino- léine dans 150 ml de chloroforme est additionnée d'une solu- tion de 2,0 g (0,02 mole) de triéthylamine dans 10 ml de chloroforme absolu et 1,15 g (0,01 mole) de thiophosgène est ajouté goutte-à-goutte au mélange, avec agitation et refroi- dissement par de la glace. Le mélange réactionnel est agité pendant 10 minutes, puis il est lavé à neutralité avec ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 50 %, puis avec de l'eau. La phase chloroformique est séchée sur du sulfate de sodium et évaporée à siccité. Le résidu est repris dans à 20 ml d'éthanol et l'éther est ajouté dans le mélange jusqu'à ce que celui-ci soit légèrement trouble. Le composé désiré est obtenu sous forme cristalline. Rendement: 19 %. Point de fusion: 139 à 141 C (éthanol/éther). Analyse pour C15H 19NO4S (309,37): Valeurs calculées: C % = 58,23, H % = 6,19, N % = 4,53, S % = 10,36; Valeurs calculées: C % = 57,96, H % = 6,36, N % = 4,55, S % = 10,60. Exemple 12 Préparation de la 1-(hydroxyméthyl)-9,10-diméthoxy- 1,6,7,11b-tétrahydro-2H-(1,3)oxazino(4,3-a)- isoquinoléine-4-thione 2,93 g (0,01 mole) de 1-(hydroxyméthy>-9,1Odimétho- xy-l,6,7,11b-tétrahydro-2H-(1,3)oxazino-,3-a)isoquinoléine-4- -one et 3,33 g (0,015 mole) de pentasulfure de phosphore sont portés à ébullition dans 50 ml de pyridine absolue pen- dant 2 heures. Le mélange réactionnel est refroidi et versé sur de la glace, puis extrait avec trois portions de 50 ml de chloroforme. Les phases organiques combinées sont séchées et évaporées à siccité sous pression réduite. Le résidu hui- leux obtenu est envoyé à travers une colonne d'oxyde d'alu- minium (III) neutre. La solution quittant la colonne est évaporée et le résidu cristallin obtenu est recristallisé partir d'un mélange d'éthanol et d'éther. Rendement: 21 %. Point de fusion: 139 à 1410C. Les caractéristiques du produit brut obtenu sont identiques à celles du produit préparé dans l'exemple 11. Exemple 13 Préparation de l'iodure de - -(méthyl-thio)-9,10-diméthoxy-1,6,7, llb-tétrahydro-2E-(1,3)- oxazino(4,3-a)isoquinoléinium. Une solution de 3,09 g (0,01 mole) de 1-hydroxymé- thyl)-9,10-diméthoxy-1,6,7,llb-tétrahydro-2H-(1,3)oxazino- (4,3-a)isoquinoléine-4-thione dans de l'acétone est addition- née de 1,94 g (0,014 mole) d'iodure de méthyle. Le mélange réactionnel est laissé reposer à la température-ambiante pendant 24 heures. Le produit cristallin est séparé par filtra- tion, lavé et recristallisé à partir d'un mélange d'acétone et d'éther. Rendement: 70 % {décomposition). Analyse pour C16H22IN04S {451,31) Valeurs calculées: C % = 42,58, H % = 4, 69, N % = 3,10; Valeurs trouvées: C % = 43,01, H % = 4,18, N % = 2,97. Exemple 14 Prëparation de la 1-(hydroxyméthyl)-4-(imino- phényl)-9,10-dimnthoxy-1,6,7,llb-têtrahydro- -2H-(1,3)oxazino(4 3-a)isoquinoléine Une solution de 4,51 g (0,01 mole) d'iodure de 1-(hydroxyméthyl)-4-(méthylthio)-9,10-diméthoxy-1,6,7,llb- -tétrahydro-2H- (1,3)oxazino(4,3-a)isoquinoléinium dans de l'éthanol et additionnée de 9,3 g (0,10 mole) d'aniline et le mélange réactionnel est porté à ébullition pendant 3 heures. Le produit se sépare du mélange sous forme cristalline au cours du refroidissement. Rendement: 53 %. Point de fusion 201 à 203 C. Les propriétés physico-chimiques du produit obtenu sont identiques à celles qui sont déterminées pour les produits des exemples 1 et 3, respectivement. Exemple 15 Préparation de la 1-(hydroxyméthyl)-4-imino- phényl)-9,10-diméthoxy-1,6,7,11b-tétrahydro- -2H-(1,3)oxazino(4,3-a)isoquinoléine Une solution de 3,09 g (0,01 mole) de 1-(hydroxy- méthyl)-9,10-diméthoxy-1,6,7,llb-tétrahydro-2H-(1,3)oxazino- (4,3-a)isoquinoléine-4-thione dans 200 ml de dioxanne est additionnée de 0,015 mole de HgO et le mélange est traité avec 9,3 g (0,1 mole) d'anilineo Le mélange réactionnel est laissé reposer à la température ambiante pendant 24 heures, puis le HgS est séparé par filtration, le solvant et lUani- line en excès sont chassés par distillation. Le composé recherché est recueilli avec un rendement de 45 %. Point de fusion: 201 à 209 C. Le produit obtenu est identique aux produits qui sont préparés dans les exemples 1, 3 et 14. Exemple 16 Préparation de la l-(hydroxyméthyl)-4-mino- phényl)-9,10-diLmthoxy-1,6,7,llb-tétrahydro- t-2H,4H-(1 D3)oxazino(4,3-a)isoquinoléine. En suivant la procédure qui est décrite dans l'Exemple 1, on réduit la quantité d'iodure de méthyle à 0,012 mole en utilisant 20 ml de méthanol en tant que solvant La réaction est par ailleurs conduite selon la procédure de l'Exemple 1. Les données physiques et spectroscopiques du composé recueilli sont identiques à celles du produit préparé selon l'Exemple 1. Exemple 17 Préparation de la 1-(hydroxyméthy>-4-(imino- méthyl)-9,10-diméthoxy-1,6,7,llb-tétrahydro- -2H-(1,3)thiazino(4,3-a)isoquinoléine. Le composé est préparé selon la procédure qui est décrite dans l'Exemple 1, Voie A, à partir de la 1-Bis- (hydroxyméthyl)-méthyl7-2-(N'-méthyl-thiocarboxamido)-6,7- -diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. Point de fusion: 149 à 151 C (éthanol/éther). Rendement 65 %. Analyse pour C16H22NO3S (308,41): Valeurs calculées: C % = 62,31, H % = 7, 29, N % = 4,54; Valeurs trouvées: C % = 62,73, H % = 7,45, N % = 4,18. Exemple 18 Préparation de la 1-(hydroxyméthyl)-4-(imino- méthyl)-9,10-diméthoxy-1,6,7,11b-tétrahydro- -2H-(1,3)thiazino(4,3-a)isoquinoléine. Une solution de 3,68 g (0,01 mole) de 1-(hydroxy- méthyl)-4-(iminophényl)-9,10-diméthoxy-l,6,7,11b-tétrahydro- -2H-(1,3)thiazino(4,3-a)isoquinoléine dans 1'éthanol est additionnée d'une solution à 20 % de 3,1 g (0,1 mole) de méthylamine dans du méthanol. Le mélange est maintenu dans un tube scellé à 70 C pendant trois heures, puis il est évaporé à siccité sous pression réduite. Le résidu huileux est cristallisé par trituration avec de l'éther. Point de fusion: 149 à 1510C (éthanol/éther). Rendement: 45 %. Les données physiques et spectroscopiques du pro- duit sont identiques à celles de la substance qui est prépa- rée à partir du N'-méthyl-thiocarboxamide conformément à la procédure de l'Exemple 17. Exemple 19 Préparation de la 1-(hydroxyméthyl)-4-imino- -9,10-diméthoxy-1,6,7,11b-tétrahydro-2H-(1,3)- oxazino(4,3-a)isoquinoléine. Ce composé est préparé selon la procédure de 1' exemple 1, Voie A, à partir de la 1- fiis(hydroxyméthy>méthylj- -2-thiocarboxamido-6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquino- léine. Rendement: 57 %. Point de fusion: 125 à 127 C (éthanol). Analyse pour C15H 20N204 (292,33) Valeurs calculées: C % = 61,63, H % = 6, 89, N % = 9,58 Valeurs trouvées: C % = 61,90, H % = 6,34, N % = 9,18. Ainsi,que cela ressort de ce qui précède, l'inven- tion ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les Variantes qui peuvent venir à l'esprit du tech- nicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente invention. 6 1 6 47 REVENDICATIONS 1. Dérivés de 1-(hydroxyméthyl)-1,6,7,11b-tétra- hydro-2H,4H(1,3)oxazino- ou -thiazino(4,3-a) isoquinoléine représentés par la formule (I), R R2 y OH dans laquelle, R1 et R2 sont des groupes alcoxy ayant 1 à 6 atomes de carbone, X est un atome d'oxygène ou de soufre, Y est =O, =S ou un groupe =NR3, o R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle ayant 3 à 8 atomes de carbone ou un groupe phényle éven- tuellement substitué, et leur sels d'addition acides et sels quaternaires. 2. Composés suivant la revendidation 1, caractérisés i 2 en ce que R et R représentent tous les deux un groupe éthoxy ou méthoxy, et X, Y et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, et leurs sels d'addition acides et sels quaternaires. 3. Composés caractérisa en ce qu'ils sont choisis dans le groupe comprenant la 1-(hydroxyméthyl)-4-(iminophényl)- -9,10-diméthoxy-1,6,7,11b-tétrahydro-2H,4H-(1,3)oxazino(4,3-a)- -isoquinoléine et ses sels d'addition acides et sels quater- naires, et la 1-(hydroxyméthyl)-4-(iminophényl)-9,10-diéthoxy- -1,6,7,11b-tétrahydro-2H,4H-(1,3)thiazino(4,3-a)isoquinoléine et ses sels d'addition acides et sels quaternaires. 4. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles comprennent à titre de composant actif, au moins un composé de formule (I) ou ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique, en association avec des supports et/ou excipients pharmaceutiques. 5. Procédé de préparation des dérivés de 1-(hydroxyméthyl)-1,6,7,11b-tétrahydro-2H,4H-(1,3)-oxazino- ou thiazino(4,3-a)-isoquinoléine représentés par la formule (I), R1 2 1S >>g >T / I) R- y ! X OH dans laquelle R1 et R2 sont des radicaux alcoxy ayant 1 à 6 atomes de carbone, X est un atome d'oxygène ou de soufre, Y est =0, =S ou un groupe =NR,3 o R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle ayant 3 à 8 atomes de carbone ou phényle éventuellement substitué, et de leurs sels d'addition acides et sels quaternaires, caractérisé en ce que: a) pour préparer des composés de formule (I) dans laquelle X est un atome d'oxygène, Y représente un groupe =NR3 et R1,R et R3 sont tels que définis ci-dessus: a1) on fait réagir un dérivé de bis(hydroxymnéthyl)-méthyl- isoquinoléine représenté par la formule (II) R! S -C-NHR3 R2 (II dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, avec un halogénure d'alcoyle et l'on traite le sel de thiu- ronium obtenu avec une base, après l'avoir isolé ou non; ou a2) on traite un dérivé de bis(hydroxyméthyl)-méthyl- isoquinoléine représenté par la formule (III) ci-après, R X N-C-NIR-3 2 (III) R OH OH dansi la uleR2 R3 dans laquelle R, R et R3 sont tels que définis cidessus, avec un agent déshydratant; ou b) pour préparer des composés de formule (I) dans laquelle X est un atome de soufre et Y est un groupe =NR3, R1, R2 et R3 étant tels que définis plus haut, on traite un dérivé de bis-hydroxyméthyl)-méthyl-isoquinoléine de for- mule (II), o R1, R et R3 sont tels que définis ci-dessus, avec un acide; ou c) pour préparer des composés de formule (I), dans laquelle X est un atome d'oxygène et Y est un atome d'oxygène ou de soufre, R et R étant tels que définis ci-dessus, on fait réagir un dérivé de bis(hydroxyméthyl)-méthyl-isoqui- noléine représenté par la formule (IV), R R' R\2t (IV) OH 01O dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, ou un sel d'addition acide de celui-ci, avec un dérivé réactif d'acide carbonique, éventuellement en présence d'une base ou d'un acide et si cela est désiré, on convertit un composé de formule (I) ainsi obtenu, dans laquelle Y est un atome d'oxygène, en un composé correspondant de formule (I), dans laquelle Y représente un atome de soufre; et, si cela est désiré, on convertit un composé de formule (I) préparé selon l'unequelconque des variantes du procédé al), a2), et c), dans lequel X est un atome d'oxygène I 2 3 et Y, Rl, R et R sont tels que définis dans les variantes respectives du procédé, en un composé thiazino correspondant, dans lequel X est un atome de soufre et les autres substituants restent inchangés; et/ou, si cela est désiré, on convertit un composé de formule (I) dans laquelle Y est un atome de soufre, et X, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, en un composé correspondant de formule (I), dans laquelle Y est un groupe =NR3 R3 étant tel que défini ci-dessus et X, R1 et R2 restant inchangés; et/ou, si cela est désiré, on convertit le groupe R3 dans un composé de formule (I), dans laquelle Y représente un groupe =NR3, et X, Y, R1, R2- et R sont tels que définis plus haut, en un autre groupe englobé dans la définition de R3; et/ou, si cela est désiré, on convertit un composé de formule (I) en un sel d'addition acide ou un sel quater- naire de celui-ci. 6. Procédé suivant la revendication 5, variante a1) du procédé, caractérisé en ce que l'iodure de méthyle sert d'halogénure d'alcoyle. 7. Procédé suivant la revendication 5, variante a2) du procédé, caractérisé en ce que le chlorure de thionyle ou l'oxychlorure de phosphore est utilisé à titre d'agent déshydratant. 8. Procédé suivant la revendication 5, variante b) du procédé, caractérisé en ce qu'un acide minéral, de préférence l'acide chlorhydrique, est utilise comme acide. 9. Procédé suivant la revendication 5, variante c), du procédé, caractérisé en ce que du chloroformate d'éthyle est utilisé comme dérivé réactif d'acide carbonique. 10. Procédé de préparation d'une composition phar- maceutique, caractérisé en ce qué l'on mélange un compose de formule (I), dans laquelle R1 R, R, X et Y sont tels que 3 définis dans la revendication 5, ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de celui-ci, avec un support et/ou un diluant inerte acceptable pharmaceutiquement et éventuellement avec d'autres additifs classiques pharmaceu- tiques.