Brevet FR2569192A1 — publié le 19860221

2-Pyridylcarboxamides à propriétés anti-allergiques La présente invention concerne des 2-pyridylcarboxamides qui sont des inhibiteurs de la libération de l'acide arachidonique et qui empêchent la formation de prostaglandines et de leucotriènes C4 dans les macrophages et, en tant que tels, sont utilisables, par exemple, comme agents anti- allergiques. Les nouveaux composés de la présente invention ont pour formule développée O o I! N " C-N-(CH R dans laquelle n est un nombre de 1 à 10, R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome de métal alcalin ou un sel d'amine, et R1 est un radical alkyle en C6-C20, alcényle en C6-C20, alcoxy en C6-C20 ou phényle, y compris les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Le substituant R1 peut occuper la position 3, 4, ou 6 sur le noyau pyridine, la position 4 ou 5 ayant la préference.. Les composés de formule I forment des sels avec un métal alcalin tel que le lithium, le sodium ou le potassium, ainsi qu'avec la dicyclohexylamine ou d'autres amines, le tris(hydroxyméthyl)aminométhane et d'autres amines qui sont indiquées dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.294.759. Le terme "alkyle inférieur" ou "alkyle", tel qu'il est utilisé ici, comprend des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 2,2,4triméthylpentyle, nonyle, décyle, undëcyle, dodécyle, leurs divers isomères à chaîne ramifiée, et les radicaux similaires, ainsi que ces mêmes radicaux comportant un substituant halogéné, tel que F, Br, C1 ou I ou CF3, un substituant alcoxy, un substituant aryle, un substituant alkyl- aryle, un substituant haloaryle, un substituant cycloalkyle ou un substituant alkylcycloalkyle. Le terme "alkyle en C6-C20 tel qu'il est utilisé ici comprend les radicaux alkyle ci-dessus ayant 6 atomes de carbone ou plus, ainsi que les radicaux alkyle ayant jusqu'à 20 atomes de carbone, de préférence de 8 à 14 atomes de carbone, tels que, en plus des radicaux.alkyle en C6 à C12 qui sont indiqués ci-dessus, les radicaux tridécyle, tétra- décyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle, nonadécyle, eicosanyle, y compris tous leurs isomères avec ou sans les substituants ci-dessus. Le terme "cycloalkyle" comprend les radicaux hydro- carbonés cycliques saturés qui contiennent de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, et qui comprennent les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo- pentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo-octyle, cyclodécyle et cyclododécyle, l'un quelconque de ces substituants pouvant être substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène, 1 ou 2 radicaux alkyle inférieur et/ou 1 ou 2 radicaux alcoxy inférieur. Le terme "aryle" ou "Ar" tel qu'il est utilisé ici désigne des radicaux aromatiques monocycliques ou bicycliques contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans le noyau tels que les radicaux phényle, naphtyle, phényle substitué ou naphtyle substitué, le substituant du radical phényle ou naphtyle pouvant être représenté par 1 ou 2 radicaux alkyle inférieur, 1 ou 2 atomes d'halogène (C1, Br ou F), et 1 ou 2 radicaux alcoxy inférieur. Le terme "aralkyle", "arylalkyle" ou "aryl-alkyle inférieur" tel qu'il est utilisé ici, désigne des radicaux alkyle inférieur tels que ceux qui sont indiqués ci-dessus ayant un substituant aryle, tels que le radical benzyle. Le terme "alcényle en C6-C20" ou "alcényle" comprend des radicaux à chaine droite ou ramifiée de 6 à 20 atomes de carbone, de préférence de 8 à 14 atomes de carbone dans 3 2569192 la chaîne normale, qui comprennent une double liaison dans la chaîne normale, tels que les radicaux 2-hexényle, 3- hexényle, 2-heptényle, 3-heptényle, 4-heptényle, 3-octényle, 3-nonényle, 4-décényle, 3-undécényle, 4-dodécényle, 2- tridécényle, 3-tétradécényle, 1-pentadécényle, 2-hexadécényle, 4-heptadécényle, 7-octadécényle, 6-nonadécényle et 8- eicosényle, y compris tous leurs isomères et les radicaux similaires. Le terme "alcoxy inférieur", "alcoxy" ou "aralcoxy" comprend l'un quelconque des radicaux alkyle inférieur, alkyle ou aralkyle ci-dessus, liés à un atome d'oxygène. Le terme "alcoxy en C6 à C20" désigne l'un quelconque des radicaux alkyle en C6 à C20, de préférence des radicaux alkyle en C8 à C14, liés à un atome d'oxygène. Le terme "halogène" ou "halo" tel qu'il est utilisé ici désigne un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode, le chlore ayant la préférence. Parmi les composés de l'invention, on préfère ceux dans la formule desquels R1 occupe la position 4 ou 5 et est un radical n-décyle, ntridécyle, 1-décényle ou phényle, n est un nombre de 1 à 4, et R est un atome d'hydrogène ou un radical éthyle. Les divers composés de l'invention répondant à la formule I peuvent être préparés comme décrit ci-dessous. On fait subir à la pyridine substituée de formule développée A A R1 R/ une réaction d'oxydation en faisant réagir A avec un agent oxydant tel que l'acide méta-chloroperbenzoique, en présence d'un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, à une température réduite, d'environ - 10 à environ 0 C, pour former le N-oxyde de formule II II o R1 N On chauffe une solution du N-oxyde de formule II, d'une base telle que la triéthylamine, et de cyanure de triméthyl- silyle dans de l'acétonitrile, au reflux (température du bain égale à 100 C) pendant un laps de temps d'environ 12 à environ 48 heures, pour former le nitrile de formule III III N CN R On hydrolyse ensuite le nitrile de formule III en le traitant par un hydroxyde de métal alcalin tel que la soude, la potasse ou l'hydroxyde de lithium, en présence d'un solvant alcoolique aqueux, pour former l'acide 2-pyridinecarboxylique correspondant de formule IV IV R On fait ensuite subir à l'acide de formule IV une réaction de couplage d'aminoesters consistant à traiter une solution de l'acide IV dans un solvant organique inerte, tel que le tétrahydrofuranne ou le chlorure de méthylène, par un agent d'activation, tel que le chlorophosphate de diéthyle ou le chloroformiate d'éthyle, puis par une base, telle que la triéthylamine, un sel d'un ester d'un acide amin6 2569192 ayant la formule développée V V 2 H2N-(CH 2)n-CO2R2.HX 2 -(CH2) 2 dans laquelle X est un atome de chlore, de brome ou de fluor et R est un radical alkyle inférieur, et une nouvelle quantité de base telle que la triéthylamine. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant un laps de temps d'environ 3 à environ 5 heures pour former un ester selon l'invention répondant à la formule développée IA IA O N C-NH-(CH2)n-COOR2 5J R (dans laquelle R2 est un radical alkyle inférieur). On peut transformer l'ester de formule IA en l'acide correspondant selon l'invention, de formule IB IB O JI_ N2 C'NH-(CH2)n-COOH R' en traitant l'ester de formule IA par un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de lithium ou de sodium pour former le sel de métal alcalin correspondant, puis on neutralise à l'aide d'un acide tel que l'acide chlorhydrique dilué ou l'acide oxalique, pour former l'acide de formule IB. On forme le sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane de l'un quelconque des acides de formule I selon la présente invention en faisant réagir une solution de cet acide dans un solvant inerte tel que le méthanol avec du tris(hydroxy- méthyl)aminométhane, et ensuite on élimine le solvant par évaporation pour laisser subsister le sel voulu. 1 6 &2569,9& Dans le cas o R, dans les composés de formule I, IA ou IB de l'invention, est un radical phényle, le produit de départ de formule A répondra à la formule développée AI AI N qui représente des composés connus et disponibles dans le commerce. Dans le cas ou R1, dans les composés de formule I, IA ou IB de l'invention, est un radical alcényle en C6 à C20, on peut préparer la pyridine de départ de formule A AII N p alcényle en C6-C20 en faisant subir à un pyridinecarboxaldéhyde de formule développée B B une réaction de Wittig, consistant à traiter le composé de formule B par un phosphorane formé par addition de n-butyl- lithium à un sel de phosphonium de formule développée C C Rap -_(C6H5) 3Br8 (dans laquelle R'a est un radical alkyle contenant un atome de carbone de moins que R) 7 2569192 dissous dans un solvant organique inerte tel que le tétra- hydrofuranne, pour former un composé de formule AIII AIII N z CH=CH-R'b dans laquelle R'b est un radical alkyle qui contient deux b 1 atomes de carbone de moins que le radical alcényle R, si bien que -CH=CHR' best équivalent à R qui est un radical alcényle en C6-C20. Dans le cas o R, dans les composés de formule I, IA ou IB, est un radical alkyle en C6 à C20, on peut préparer la pyridine de départ de formule A en hydrogénant un composé de formule AIII en le traitant par de l'hydrogène en présence de palladium sur charbon pour former le dérivé de pyridine de formule AIV AIV N (CH2)2-R'b dans laquelle (CH2)2-R'b est équivalent à R1, qui est un radical alkyle en C6 à C20. Dans le cas o R, dans les composés de formule I, IA ou IB, est un radical alcoxy en C6 à C20, on peut préparer le produit de départ de formule AV AV N 2H oa Oalkyle en faisant réagir le N-oxyde de chloropyridine, de formule D 8 - 2569192 D o t Cl avec un alcanol approprié (alkyl-OH) en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, ou bien d'hydrure de potassium et d'un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide, pour former un N- oxyde de formule VI VI 0 N Oalkyle que l'on fait réagir avec du cyanure de triméthylsilyle, de formule E E (CH3)3SiCN en présence de triéthylamine et d'acétonitrile, pour former le nitrile de formule VII. VII Vii CN Oalkyle On traite ensuite le nitrile de formule VII par une base forte telle qu'un hydroxyde de métal alcalin comme la soude, la potasse ou l'hydroxyde de lithium, en présence IV d'éthanol aqueux, pour former l'acide de formule AIV. Les composés de l'invention sont des inhibiteurs de 9 2569192 la libération de l'acide arachidonique et empêchent la formation de prostaglandines et de leucotriènes C4 dans les macrophages (Samuelsson, B. , Science, Vol. 220, p. 568-575, 1983). L'administration de composés selon cette invention à l'homme ou à l'animal constitue une méthode de traitement de l'allergie de nature réagine ou autre. Le traitement préférentiel est celui de l'asthme, mais il est possible de traiter toute allergie dans laquelle on pense que des leucotriènes interviennent comme médiateurs pharmacologiques de l'anaphylaxie. Par exemple, les composés de cette invention peuvent être utilisés pour le traitement d'affections telles que la rhinite allergique, l'allergie alimentaire et l'urticaire, ainsi que de l'asthme. On utilise pour le traitement une quantité efficace mais essentiellement non toxique du composé. Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale à diverses espèces de mammifères connues pour être sujettes à de telles maladies, par exemple l'homme, le chat, le chien, et les mammifères similaires, dans une quantité efficace située dans l'intervalle posologique d'environ 1 à 100 mg/kg, de préférence d'environ J1 à 50 mg/kg, et en particulier d'environ 2 à 25 mg/kg, à raison d'une dose unique ou de deux à quatre doses quotidiennes fractionnées. Le principe actif peut être utilisé dans une composition telle qu'un comprimé, une capsule, une solution ou une suspension contenant d'environ 5 à-environ 500 mg, par unité posologique, d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I. On peut les associer de manière classique avec un véhicule ou un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables, comme l'exige la pratique pharmaceutique acceptée. Egalement comme indiqué dans l'exposé qui précède, certains membres servent en outre d'intermédiaires pour la préparation d'autres membres du groupe. Les exemples suivants représentent des formes de réalisation préférées de l'invention. Sauf indication contraire, toutes les températures sont exprimées en C. On visualisait les plaques de CCM par pulvérisation et chauffage avec de l'acide phosphomolybdique à 5 % dans de l'éthanol. Exemple 1 Ester éthylique de l'acide [[(4-décyl-2-pyridinyl)carbonyl]- amino]acétique A. 4-(1-Décényl)pyridine On a refroidi à - 78 C une solution de 20,2 g (36,8 mmoles, 1,3 éq.) de bromure de ltriphénylphosphononyle dissous dans 100 ml de THF, et on a ajouté goutte à goutte 11,9 ml (31,1 mmoles, 1,1 éq., 2,6 M dans de l'hexane) de n-BuLi. On a ensuite ajouté goutte à goutte 2,70 ml (156 mmoles, 5,5 éq.) d'hexaméthylphosphoretriamide (HMPA). On a agité la solution pendant 10 minutes. On a ajouté une solution de 3,0 g (28 mmoles) de 4-pyridine carboxaldéhyde dans 41 ml de THF. On a réchauffé la solution résultante à la température ambiante et on l'a agitée pendant 1,75 heure. On a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a extrait à l'éther éthylique. On a lavé la couche organique avec du chlorure d'ammonium saturé, puis avec du chlorure de sodium saturé, et on l'a séchée (Na2SO4). On a filtré la solution et on l'a concentrée sous vide. On a ajouté de l'hexane au résidu, on a décanté et on a concentré. On a purifié la substance brute par chromatographie éclair (15 x 3 cm, gel de silice, mélange 1:5 d'EtOAc et d'hexane) pour obtenir 4,78 g (78 %) du composé du titre sous la forme d'une huile jaune. IR (cellules de 0,2 mm, CC14) 3071, 3018, 2958, 2927, 2855, --1 1595, 1545, 1465, 1378, 992 cm; 1H RMN (CDC13) 6 0,86-2,30 (large m, 17H) ,80 (dt, J = 12,6 Hz, 1H) 6,30 (d, J = 12 Hz, 1H) 7,10 (m, 2H) 8,59 (m, 2H) CCM (1:2 EtOAc/hexane) Rf = 0,72, UV B. 4-n-Décénylpyridine A une suspension de 0,92 g de palladium à 10 % sur charbon et de 20 ml de méthanol on a ajouté 4,60 g (21,4 mmoles) du composé du titre A dans 100 ml de méthanol. On il a secoué la suspension sous hydrogène (Parr) pendant 4 heures. On a filtré le mélange réactionnel sur de la Celite et on a lavé plusieurs fois avec du méthanol. On a fait évaporer sous vide les matières volatiles pour obtenir 4,50 g (92 %) du composé du titre sous la forme d'une huile orange foncoé. IR (cellules de 0,2 mm, CC14) 3069, 3028, 2927, 2855, 1601, 1555, 1464, -1 1377 cm1 270 MHz 1H RMN (CDC13) 6 0,87 (t, 3H) 6 1,25 (m, 14H) 6 1,67 (large m, 2H) 6 2,59 (t, 2H) 6 7,09 (d, J=5 Hz, 2H) 6 8,47 (d, J=5 Hz, 2H) 270 MHz 13C RMN partiel (CDC13) 6 123,87 (para-C) 149,62 (méta-C), 151, 51 (ortho-C) CCM (1:9 MeOH/CH2C12) Rf 0,44, UV C. 4-n-Décylpyridine-N- oxyde On a refroidi à 0 C une solution contenant 4,16 g (19,5 mmoles) du composé du titre B dans 100 ml de CHC13, et on a ajouté 3,90 g (19,5 mmoles) d'acide méta-chloroperbenzoique dans 50 ml de CHC13. On a maintenu la température à 0 C pendant 1 heure 45 minutes. On a ensuite ajouté 0,39 g d'acide méta- chloroperbenzoique supplémentaire et on a réchauffé la solution à la température ambiante, puis on l'a agitée sous argon pendant une nuit. On a filtré le mélange réactionnel sur une colonne d'alumine basique (20 fois la quantité de l'ensemble des produits de départ), en éluant d'abord avec du CHC13 puis avec un mélange 1:3 de MeOH et de CHC13. On a concentré sous vide l'éluant MeOH/CHC13 et on a purifié par chromatographie éclair (25 x 9 cm, gel de silice, mélange 1:2deEtOAcetd'hexane, puisMeOH) pour obtenir 3,54 g (74 %) d'une huile brun foncé qui s'est solidifiée; p.f. 36-38 C. IR (film) 3060, 3000, 2900, 2840, 1475, 1440, -1 1260, 1210 cm; H RMN (CDC13) s 0,93-1,60 (large m, 19H) 2,60 (m, 2H) 7,10 (m, 2H) 8,15 (m, 2H) CCM (1:9 MeOH/CH2C12) Rf = 0,67, UV, PMA. D. 2-Cyano-4-n-décylpyridine A une solution de 3,54 g (14,2 mmoles) du composé du titre C dans 80 ml de CH3CN sec on a ajouté 3,0 ml (21,3 mmoles, 1,5 éq.) de triéthylamine. On a agité la solution à la température ambiante et on a ajouté goutte à goutte ,7 ml (42,6 mmoles, 3 éq.) de cyanure de triméthylsilyle. On a chauffé le mélange réactionnel à 100 C et on l'a agité pendant 26 heures. On a ensuite ajouté 3,0 ml supplémentaires (21,3 mmoles, 1,5 éq.) de triéthylamine, puis 3,8 ml (28, 4 mmoles, 2 éq.) de cyanure de triméthylsilyle, et on a continué le chauffage pendant 16 heures. On a refroidi le mélange réactionnel à la température ambiante et on a ajouté lentement 30 ml d'eau. On a extrait la solution à l'acétate d'éthyle, on a lavé avec de la soude 1 N, on a séché sur sulfate de sodium, on a filtré et on a concentré sous vide. On a purifié la substance brute par chromatographie éclair (25 x 9 cm, gel de silice, 2 L, mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane, 1 L MeOH) pour obtenir 2,64 g (70 %) du composé du titre sous la forme d'une huile jaune. IR (film) 3030, 2990, 2280, 1640, 1480, 1400 cm-1; 1H RMN (CDC13) 6 0,402,00 (m, 19H) 2,70 (m, 2H) 7,36 (m, 1H) 7,53 (s, 1H) 8,58 (d, J = 5 Hz, 1H) CCM (1:9 MeOH/CH2Cl2) Rf = 0,69, UV. E. Acide 4-décyl-2-pyridinecarboxylique A une solution contenant 2,25 g (9,22 mmoles) du composé du titre D dans 50 ml d'éthanol, on a ajouté un volume égal de NaOH 10 N. On a mis le mélange réactionnel au reflux pendant 3,75 heures, puis on l'a refroidi à la température ambiante et on l'a acidifié avec de l'acide acétique glacial à un pH de 5 environ. On a versé la solution dans de l'eau et on l'a extraite à l'acétate d'éthyle, on l'a séchée sur sulfate de sodium, on l'a filtrée et on l'a concentrée sous vide. On a filtré le solide résultant et on l'a lavé avec de l'éther éthylique pour obtenir 2,09 g (86 %) de l'acide du titre sous la forme d'un solide blanchâtre; p.f. 89-90 C. IR (pastille de KBr) 3429, 2960, 2846, 1697, 1603 -1 1459, 1415, 1378 cm; 270 MHz 1H RMN (CDC13) 6 0,87 (t brut, 3H) 1,25 (m, 14H) 1,67 (m, 2H) 2, 73 (t, J = 8 Hz, 2H) 7,39 (d, J = 4 Hz, 1H) 8,08 (s, 1H) 8,53 (d, J = 4 Hz, 1H) 8,87 (large s, 1H) CCM (1:1:8 MeOH/HOAc/CH2C12) Rf = 0,52 (queues), UV. Microanalyse calc. pour C16H25NO2: C, 72,97,; 1625 2 H, 9,57; N, 5,32 Trouvé: C, 72,98; H, 9,68; N, 5,14. F. Ester éthylique de l'acide [[(4-décyl-2-pyridinyl)- carbonyl]amino]acétique On a refroidi à 0 C une solution de 0,20 g (0,76 mmole) de l'acide du titre E dans 10 ml de THF sec, et on a ajouté 0,11 ml (0,76 mmole, 1 éq.) de diéthylchlorophosphate, puis 0,10 ml (0,76 mmole, 1 éq.) de triéthylamine. On a réchauffé le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'a agité pendant une heure. A cette solution on a ajouté 0,11 g (0,84 mmole, 1,1 éq.) de chlorhydrate d'ester éthylique de glycine (Aldrich, G650-3), puis 0,11 ml (0,84 mmole, 1,1 éq.) de triéthylamine. On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 18 heures, puis on l'a filtré sur une colonne d'alumine basique (activité 1) en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On a concentré le filtrat sous vide et on a purifié la substance brute par chromatographie éclair (9 x 3 cm, gel de silice, mélange 1:30 de méthanol et de chlorure de méthylène) pour obtenir 0,23 g (92 %) du produit du titre sous la forme d'un solide blanc; p.f. 29-30 C. IR (pastille de KBr) 3363, 2924, 2851, 1748, 1667, 1604, 1529, 1467, 1412, 1376, 1198 cm 1 270 MHz H RMN (CDC13) 6 0,89 (t brut, 3H, -(CH2)9-CH3) 61,29 (m, 17H, -CO2CH2-CH3, -(CH2)7-CH3) 1,66 (m, 2H, -CH2-CH2-nC8H17) 2, 67 (t, J = 7 Hz, 2H, -CH2-nC9N19) 4,24 (q et t se chevauchant, 2H, -NH-CH2-CO CH2CH) 2 2 2CH3 7,25 (d, J = 6 Hz, 1H, cycle H5) 8,01 (s, 1H, cycle H3) 8,42 (d, J = 6 Hz, 1H, cycle H6) 8,44 (s, 1H, -NH-) CCM Rf (gel de silice, mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,70,U.V. Microanalyse càlc. pour C20H32N203: C, 68,94; H, 9,26; N, 8,04; Trouvé: C, 68,79; H, 9,35; N, 8,08. Exemple 2 Acide 2-[[(4-décyl-2-pyridinyl)carbonyl]amino]acétique On a ajouté à la température ambiante pendant 2,5 heures une solution de 0,10 g (0,28 mmole) de l'ester préparé comme décrit dans l'Exemple 1 et de 0,02 g (0,5 mmole) de LiOH-H2 O dans 4 ml de THF et 1 ml d'eau. A cette solution on a ajouté 1,5 équivalent d'acide acétique glacial; on a versé le mélange réactionnel dans de l'eau et on l'a extrait à l'éther éthylique. On a rassemblé les couches organiques, on les a séchées sur sulfate de sodium et on les a concentrées sous vide pour obtenir 0,66 g (72 %) du produit du titre sous la forme d'un solide blanc; p.f. 79-81 C. IR (pastille de KBr) 3392 (large), 2915, 2851, 1709, 1671, 1605, 1511, 1465, 1424, 1409 -1 1242 cm 1; 270 MHz 1H RMN (CDC13) 5 0,87 (t brut, 3H, -(CH2)9-CH3) 6 1, 25 (m, 14H, -CH2-(CH2)7)-CH3) 1,64 (t brut, 2H, -CH2CH2-nC8H17) 2,67 (t, J = 7 Hz, -CH2-nC9H19) 4,32 (d, J = 5 Hz, 2H, -NH-CH2CO2H) 7,25 (d brut, J = 3 Hz, 1H, cycle H5) 8,03 (s, 1H, cycle H3) 8,44 (d, J = 5 Hz, 1H, cycle H6) 8,57 (t brut, 1H, -NH-) ,45 (s large, 1H, -CO2H) CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:9 de MeOH et CH2Cl2) = 0,13 (queues), U.V. Microanalyse calc. pour C18H28N203: C, 67,47; H, 8,81; N, 8,74 Trouvé: C, 67,50; H, 8,.96; N, 8,49. Exemple 3 Ester éthylique de l'acide 3-[[(4-décyl-2-pyridinyl)carbonyl]- amino]propanoïque On a refroidi à 0 C une solution de 0,80 g (3,0 mmoles) de l'acide 4-décyl-2-pyridinecarboxylique préparé comme décrit dans les parties A à E de l'Exemple 1, et de 15 ml de THF sec, et on a ajouté 0,29 ml (3,0 mmoles, 1 éq.) de chlorophosphate de diéthyle, puis 0,42 ml (3,0 mmoles, 1 éq.) de triéthylamine. On a réchauffé le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'a-agité pendant une heure. A la solution obtenue on a ajouté 0,51 g (3,3 mmoles, 1,1 éq.) de chlorhydrate d'ester éthylique de 0-alanine (préparé en faisant barboter de l'acide chlorhydrique dans une solution éthanolique de e-alanine puis en diluant avec de l'éther et en recueillant le produit précipité), puis 0,47 ml (3,3 mmoles, 1,1 éq.) de triéthylamine. On a agité le mélange réactionnel pendant 6 heures à la température ambiante, puis on l'a filtré dans une colonne d'alumine basique (activité 1), en éluant avec du chloroforme puis avec du méthanol. On a rassemblé les filtrats et on les a concentrés sous vide. On a ajouté de l'éther de pétrole au résidu et il s'est formé un précipité blanc. On a filtré celui-ci et on a concentré le filtrat sous vide pour obtenir une huile jaune. On a réalisé une purification par chromatographie éclair (9 x 3 cm, gel de silice, mélange 1:7 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) pour obtenir 0,54 g (49 %) de l'ester du titre sous la forme d'une huile jaune clair. IR (CC14, cellules de 0,2 mm) 3402, 2927, 2855, 1733, -1 1677, 1604, 1517, 1464, 1372, 1185 cm. 270 MHz 1H RMN (CDC13) 6 0,88 (m, 3H, -(CH2)9-CH3) 6 1,34 (m, 17H, -(CH2) 7-CH3, et -CO2CH2CH3) 1,64 (m, 2H, -CH2-CH2-(CH2)7-CH3) 2,78 (m, 4H, -CH2CO2CH2CH3, -CH2(CH2)8CH3) 3,75 (dt, J = 6 Hz, 2H, -NH-CH2) 4,18 (q, J = 6 Hz, 2H, -CO2CH2CH3) 7,12 (d brut, J = 6 Hz, 1H, cycle H5) 7,93 (s, 1H, cycle H3) - 8,33 (d, J = 6 Hz, cycle H6 avec large s-NH en dessous, 2H). CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,53, UV, PMA. Microanalyse calc. pour C21H34N203: C, 69,58; H, 9,45; N, 7,73 Trouvé: C, 69,85; H, 9,55; N, 7,69 Exemple 4 Acide 3-[[(4-décyl-2-pyridinyl)carbonyl]amino]propanoique On a agité à la température ambiante pendant 4,5 heures une solution de 0,20 g (0,55 mmole) d'ester préparé comme décrit dans l'Exemple 3, de 0,05 g (1 mmole, 2 éq.) de LiOH'H2 O dans 4 ml de THF, et de 1 mi d'eau. On a ajouté un léger excès (1,5 éq.) d'acide acétique glacial. On a versé le mélange réactionnel dans de l'eau et on l'a extrait à l'éther éthylique. On a rassemblé les couches organiques, on les a séchées sur sulfate de sodium et on les a concentrées sous vide. On a ajouté de l'hexane au résidu et on a refroidi le ballon. On a recueilli le solide blanc résultant pour obtenir 171mg (93 %) de l'acide du titre; p.f. 64-67 C. IR (pastille de KEr) 3399 (large), 3310, 2916, 2849, 1723, 1641, 1603, 1544, 1467, -1 1177 cm 270 MHz 1H RMN (CDC13) 6 0,87 (t brut, 3H, -(CH2)7-CH3) ô 1,27 (m, 14H, -(CH2)7-CH3) 1,75 (t brut, 2H, -CH2-nC8H7) 2 81 2,67 (t, 2H, J = 6 Hz, -NHCH2CH2CO2H) 2,75 (t, 2H, J = 6 Hz, -CH2-nC9H19) 3,76 (dt, 2H, J = 6 Hz, -NH-CH2-) 7,23 (m, 1H, cycle H5) 8,02 (s, 1H, cycle H3) 8,39 (d, J = 6 Hz, 1H, cycle H6) 8,41 (t brut, 1H, -NH-) 9,70 (large s, 1H, -CO2H) CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:9 de méthanol et de chlorure de méthylène) = 0,31, U.V. Microanalyse calc. pour C19H30N203: C, 68,24; H, 9,04; N, 8,38 Trouvé: C, 68,27; H, 9,09; N, 8,29. Exemple 5 Ester éthylique de l'acide 4-[[(4-décyl-2-pyridinyl)carbonyl]- amino]butanoique On a refroidi à 0 C une solution de 500 mg (1,90 mmole) de l'acide 4-décyl-2-pyridinecarboxylique préparé comme décrit dans les parties A à E de l'Exemple 1, et de 20 ml de THF, et on a ajouté 180 P1 (1,90 mmole, 1 éq.) de chloro- phosphate de diéthyle, puis 270 pl (1,90 mmole, 1 éq.) de triéthylamine. On a réchauffé le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'a agité pendant une heure. A la solution résultante on a ajouté 350 mg (2, 09 mmoles, 1,1 éq.) de chlorhydrate de 4-amino-butyrate d'éthyle, puis 290 pl (2,09 mmoles, 1,1 éq.) de triéthylamine. On a agité le mélange réactionnel pendant 5 heures à la température ambiante, puis on l'a filtré sur une colonne d'alumine basique (activité I). On a lavé cette colonne avec de l'acétate d'éthyle, du chloroforme et du méthanol. On a rassemblé les éluants, on les a concentrés sous vide, puis on a purifié par chromatographie éclair (9 x 3 cm, gel de silice, mélange 1:1 de méthanol et de chlorure de méthylène) pour obtenir 330 mg (46 %) de l'ester du titre sous la forme d'une huile jaune. IR (cellules de 0,2 mm, CC14) 3398, 2929, 2855, 1735, 1678, 1604, 1521, 1464 1374, 1288, 1250, 1176 -1 cm; 2S69192 270 MHz H RMN (CDC13) 6 0,87 (t, 3H) 1,22 (m, 17H) 1,62 (m, 2H) 1,97 (tt, J = 7, 7 Hz, 2H) 2,41 (t, J = 7 Hz, 2H) 2,66 (t, J = 7 Hz, 2H) 3,52 (dt, J = 7, 7 Hz, 2H) 4,12 (q, J = 7 Hz, 2H) 7,21 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H) 8,01 (s, 1H) 8,12 (large s, 1H) 8,39 (d, J = 5 Hz, 1H) CCM (gel de silice, mélange 1:9 de méthanol et de chlorure de méthylène) Rf = 0,88. Microanalyse calc. pour C22H36N203: C, 70,17; H, 9,63; N, 7,44 Trouvé: C, 70!27; H, 9,91; N, 7,07. Exemple 6 Acide 4-[[(4-décyl-2-pyridinyl)carbonyl]amino]butanoique On a agité à la température ambiante sous argon pendant heures une solution de 0,20 g (0, 53 mmole) de l'ester préparé comme décit dans l'Exemple 5, dans 4 ml de THF, 1 mm d'eau et 0,05 g (1 mmole, 2 éq.) de LiOH'H2O, puis on a ajouté 1,5 éq. d'acide acétique glacial à la solution (pH 4 à 5 environ). On a versé la solution résultante dans de l'eau et on l'a extraite avec del'éther éthylique. On a rassemblé les couches organiques, on les a séchées sur sulfate de sodium et on les a concentrées sous vide. On a ajouté de l'éther de pétrole au résidu, et un solide blanc a précipité en donnnant 0,15 g (91 %) de l'acide du titre; p.f. 72-74 C. IR (pastille de KBr) 3395, 3307, 2919, 2850, 1706, 1652, 1608, 1540, 1467, 1450, 1416, 1264 cm 1 270 MHz 1H RMN (CDC13) 6 0,87 (t, 3H, -(CH2)9CH3) 6 1,16 (m, 14H, -(CH2)7-CH3) 1,64 (m, 214H, -CH2(CH2)7-CH3) 1,6499 (tt, J =m7 Hz, 2H, -NHCH2-CH2-CH2) 1,99 (tt, J =-7 Hz, 2H, -NHCH 2-CH 2-CH 2) 2,47 (t, J = 7 Hz, 2H, -CH2CO2H) 2,67 (t, J = 7 Hz, 2H, -CH2(CH2)8)-CH3) 3,53 (dt, 2H, -NH-CH2-CH2-) 7,23 (d, J = 4 Hz, 1H, cycle H5) 8,03 (s, 1H, cycle H3) 8,27 (t brut, 1H, -NH-) 8,39 (d, J = 4 Hz, 1H, cycle H6) CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:9 de méthanol et de chlorure de méthylène) 0,40, U.V. Microanalyse calcul. pour C20H32N203: C, 68,94; H, 9,26; N, 8,04 Trouvé: C, 68,97; H, 9,37; N, 7,99. Exemple 7 Ester éthylique de l'acide 5-[[(4-décyl-2-pyridinyl)- carbonyl]amino]pentanoique On a refroidi à 0 C une solution de 0,50 g (1, 9 mmole) de l'acide 4-décyl-2-pyridinecarboxylique préparé comme décrit dans les parties A à E de l'Exemple 1, et de 20 ml de THF, et on a ajouté 0,18 ml (1,9 mmole, 1 éq.) de chlorophosphate de diéthyle, puis 0,27 ml (1,9 mmole, 1 éq.) de triéthylamine. On a réchauffé le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'a agité pendant une heure. A la solution résultante on a ajouté 0,38 g (2, 09 mmoles, 1,1 éq.) de chlorhydrate de 5-aminovalérate d'éthyle (préparé en faisant barboter de l'acide chlorhydrique dans une solution éthanolique d'acide 5-aminovalérique, puis en diluant avec de l'éther et en recueillant le solide précipité), puis 0,29 ml (2,1 mmoles, 1,1 éq.) de triéthylamine. On a agité le mélange réactionnel pendant 6 heures à la température ambiante et on l'a filtré sur une colonne d'alumine basique (activité I), en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On a réalisé une purification par chromatographie éclair (gel de silice, mélange 1:7 d'acétate d'éthyle et d'hexane) pour obtenir 0,39 g (53 %) de l'ester du titre sous la forme d'une huile jaune. IR (cellules de 0,2 mm, CC14) 3401, 2928, 2856, 1736, -1679, 1605, 15241464 cm 1679, 1605, 1524, 1464 cm 270 MHz H RMN (CDC13) 6 0,88 (m, 3H, -(CH2)9-CH3) ô 1,25 (m, 15H, -CO2-CH2-CH3, -(CH2)6-CH2) 1,69 (large m, 6H, -NHCH2-(CH2)2-CH2-, -CH2-CH2(CH2)7-CH3) 2,35 (t brut, 2H, -CH2CO2Et) 2,68 (t, J = 7 Hz, 2H, -CH2(CH2)8-CH3 3,40 (dt, J = 7 Hz, 2H, -NHCH2) - 4,14 (q, J = 7 Hz, 2H, -CO 2CH2CH3) 7,23 (d, J = 5 Hz, 1H, cycle H5) 8,04 (s, 1H, cycle H2 8,09 (large s, 1H, -NH-) 8,41 (d, J = 5 Hz, 1H, cycle H6) CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:9 de méthanol et de chlorure de méthylène) = 0,59, U.V., PMA Microanalyse calc. pour C23H38N203: C, 70,73; H 9,82; N, 7,17 Trouvé: C, 71,06; H, 9,96; N, 7,19 Exemple 8 Acide 5[[(4-décyl-2-pyridinyl)carbonyl]amino]pentanoique On a agité à la température ambiante pendant 21 heures une solution de 0,20 g (0,52 mmole) de l'ester éthylique d'acide 5-[[(4-décyl-2-pyridinyl)carbonyl]amino] pentanoique préparé dans l'Exemple 7, de 0,05 g (1 mmole, 2 éq.) de LiOH'H20O dans 4 ml de THF et 1 ml d'eau, puis on a ajouté 1,5 éq. d'acide acétique glacial. On a versé la solution résultante dans de l'eau et on l'a extraite à l'éther éthylique. On a rassemblé les couches organiques, on les a versées dans de l'eau et on les a extraites à l'éther éthylique. On a rassemblé les couches organiques, on les a séchées sur sulfate de sodium et on les a concentrées sous vide. On a ajouté de l'hexane aurésidu et on a refroidi le ballon.'On a recueilli le solide blanc résultant, ce qui a donné 180 mg (97 %) du composé du titre; p.f. 54-56 C. IR (pastille de KBr) 3393 (large), 3328, 2960, 2849, -1 1713, 1641, 1603, 1540, 1467 cm; 270 MHz 1H RMN (CDC13) 6 0,80 (t brut, 3H, -n- C9H18-CH3) 6 1,31 (m, 14H, -C:H2(CH2)7-CH3 1,75 (m, 6H, -CH2CH2-nC8H17, -NHCH2(CH2)2CH2-) 2,44 (t brut, J = 6 Hz, 2H, -CH2CO2H) 2,65 (t, J = 6 Hz, 2H, -CH2-nC9H19) 3,48 (m, 2H, -NHCH2-) 7,22 (d, J = 6 Hz, 1H, cycle H5) 8,24 (s, 1H, cycle H3) 8,38 (large s, 1H, -NH-) 8,71 (d, J = 6 Hz, 1H, cycle H6) ,62 (large s, 1H, -CO2H) CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:9 de méthanol et de chlorure de méthylène) = 0,34, U.V. Microanalyse calc. pour C21H34N203: C, 69,59; H, 9,45, N, 7,73 Trouvé: C, 69,42; H, 9,52; N, 7,34. Exemple 9 Ester éthylique de l'acide 3-[[(5-décyl-2-pyridinyl)carbonyl]- amino]propionique A. 3-(1-Décényl)pyridine A une solution de 43,1 g (91,9 mmoles) de sel de Wittig de bromure de l-triphénylphosphononyle dans 500 ml de THF sec refroidi à - 78 C, on a ajouté goutte à goutte 35 ml (2,6 M dans l'hexane, 91 mmoles) de solution de n-butyllithium, en 15 minutes. On a agité le mélange réactionnel à - 78 pendant 1,5 heure, puis on a ajouté goutte à goutte 8,0 ml (85 mmoles) de 3-pyridinecarboxaldéhyde. Au bout de 15 minutes, on a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à 0 en 2 heures, puis on l'a agité à 0 pendant une heure. Or a stabilisé la solution foncée résultante avec 5 ml d'eau et on l'a concentrée sous vide. On a ajouté le résidu à 150 ml d'eau recouvertsde 150 ml d'éther de pétrole. On a éliminé les sclides insolubles par filtration, on a séparé la couche organique du filtrat et on a extrait la couche aqueuse avec ml d'éther de pétrole. On a séché l'ensemble des extraits organiques sur sulfate de magnésium, on les a concentrés sous vide et on les a purifiés par chromatographie éclair (15 x 10cm, gel de silice, mélange 2:3 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétiole) pour obtenir 15,1 g (82 %) de l'oléfine du titre sous la forme d'un liquide jaune. IR (film) 3,42, 6,41, 6,90, 7,10, 9,83, 12,25, 14,15e MHz 1 RMN (CDC13) 6 0,57-1,93 (large, 15H) 2,0-2,60 (m, 2H) ,77 (dt, J = 7, 12, 1H) 6,35 (d, J = 12, 1H) 7,00-7,38 (m, 1H) 7,40-7,73 (m, 1H) 8,30-8,63 (m, 2H) CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0, 36, isomère trans et 0,51, isomère *cis, U.V. et PMA. Le spectre RMN protonique à 270 MHz (CDC13) du composé du titre indiquait que la proportion du mélange cis/trans était de 85:15. B. 3-n-Décylpyridine On a secoué sous atmosphère d'hydrogène (appareil de Parr) pendant 12 heures un mélange de 15,0 g (69,1 mmoles) de l'oléfine de la partie A, de 1,0 g de catalyseur à 10 % de palladium sur charbon et de 2 ml d'acide acétique glacial dans 50 ml de méthanol séché sur tamis. On a filtré le mélange réactionnel sur de la Celite et on a concentré le filtrat par roto-évaporation, puis pendant une nuit sous le vide d'une pompe à huile, pour obtenir 14,5 g (96 %) de 3-n-décylpyridine sous la forme d'un liquide jaune. IR (film) 3,43, 6,34, 6,89, 7,05, 9,83, 12,75, 14,14 MHz 1H RMN (CDC13) 6 0,45-2,00 (large, 19H) 2,60 (t, J = 7, 2H) 7,00-7,62 (m, 2H) 8,50 (m, 2H) MS(C1): 220 (M+H+) CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,42, U.V., chevauchement avec cis-2. C. 3-n-Décylpyridine-N-oxyde A une bouillie de 14,5 g (85 %, 71 mmoles) d'acide méta-chloroperbenzoique dans 100 ml de chlorure de méthylène réactif refroidi à 0 , on a ajouté 14,2 g (64,8 mmoles) du composé de la partie A, en une seule fois. On a réchauffé le mélange réactionnel à la température ambiante et, au bout de deux heures, on l'a filtré sur une colonne de 300 g d'alumine basique (activité I, élution par un mélange 1:9 de méthanol et de chlorure de méthylène). On a concentré le filtrat sous vide pour obtenir 14,2 g (93 %) du N-oxyde du titre sous la forme d'un solide huileux. IR (film) 3,42, 6,21, 7,00, 7,90, 8,69, 9,91 12,70, 13,22, 14,84 MHz H RMN (CDCl3) 6 0,62-1,95 (large, 19H) 2,58 (t brut, J = 7, 2H) 7,007,35 (m, 2H) 8,08 (m, 2H) CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:9 de méthanol et de chlorure de méthylène) = 0,34, U.V. Le Rf du composé de la partie B dans des conditions identiques était de 0,52. D. 2-Cyano-5-n-décylpyridine et E. 2-Cyano-3-n-décylpyridine On a mis au reflux (température du bain 100 ) pendant 20 heures une solution de 14,2 g (60,4 mmoles) du N-oxyde de la partie C, de 35 ml (250 mmoles) de triéthylamine séchée sur tamis et de 27 ml (200 mmoles) de cyanure de triméthylr silyle dans 50 ml d'acétonitrile séché sur tamis. On a refroidi dans un bain de glace le mélange réactionnel foncé, on l'a stabilisé avec 5 ml d'eau puis on l'a ajouté à 250 ml d'eau et on a extrait avec deux fractions de 75 ml d'éther de pétrole. On a lavé l'ensemble des extraits organiques avec trois fractions de 200 ml d'eau, on a fait diffuser à travers du sulfate de sodium, on a séché sur sulfate de magnésium et on a concentré sous vide pour obtenir une huile foncée. On a purifié cette huile brute par chromatographie éclair (22 x 10 cm, gel de silice, mélange 1:12 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) pour obtenir 4,62 g (31 %) du nitrile du titre D sous la forme d'un solide orangé à bas point de fusion, et 7,94 g (54 %) du nitrile du titre E sous la forme d'un solide jaune pâle, p.f. 44-45 . Caractérisation du nitrile du titre D: IR (film) 3,44, 4,44, 6,22, 6,38, 6,83, 7,23, 7,79, 8,91, 9,82, 11,82, 12,03, 13,23, 13,98 270 MHz 1H RMN (CDCl3 6 0,88 (t, J = 7, 3H) 1,10-1,48 (large m, 14H) 1,63 (m, 2H) 2,70 (t, J = 7, 2H) 7,63 (s, 2H) 8,54 (s, 1H) 67,5 MHz 13C RMN partiel (CDC13) 6 117,40 (w), 128,06, 131,27 (w), 136,40, 142,37, 151,41 CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:9 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,23, U.V. Caractérisation du nitrile du titre E: IR (KBr) 3,43, 4,48, 6,40, 6,80, 7, 03, 8,91, 12,50 270 MHz H RMN (CDC13) ô 0,88 (t, J = 7, 3H) 1,05-1,50 (large, 14H) 1,68 (m, 2H) 2,86 (t, J = 7, 2H) 7,43 (dd, J = 4, 9, 1H) 7, 67 (d, J = 9, 1H) 8,53 (d, J = 4, 1H) 67,5 MHz 13C RMN partiel (CDC13) 6 116,3 (w), 126,55, 133,72 (w), 137,15, 143,09 (w), 148,42 CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:9 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) - 0,14, U.V. F. Acide 5-décyl-2-pyridinecarboxylique On a mis au reflux pendant 2,5 heures une solution de 3,00 g (12,3 mmoles) du nitrile de la partie D dans 7,0 ml d'éthanol et 7,0 ml de soude aqueuse 10 N. On a refroidi le mélange réactionnel, on l'a ajouté à 50 ml d'acide acétique aqueux à 20 % et on l'a extrait avec 25 ml d'acétate d'éthyle chaud. On a séché la couche organique sur sulfate de magnésium et on l'a concentrée sous vide pour obtenir un solide. On -25 a lavé la substance brute avec un mélange 1:1 d'éther et d'éther de pétrole sur un entonnoir de B chner. Par recristallisation (méthanol aqueuxi et séchage sous vide, on a obtenu 2, 20 g (68 %) de l'acide du titre sous la forme de plaques blanches et floconneuses, p.f. 104-105 . IR (KBr) 3,42 (large), 5,89, 6,15, 6,31, 7,19, 7,67, 8,08, 8,86 p 270 MHz 1H RMN (CDC13) 6 0,88 (t, J = 7, 3H) 1,05-1,48 (large, 14H) 1,66 (m, 2H) 2,73 (t, J = 7, 2H) 7,75 (dd, J = 1, 8, 1H) 8,15 (d, J = 8, 1H) 8,50 (s, 1H) ,25 (large,!H) 67,5 MHz 13C RMN partiel (CDC13) ô 123,68, 138,10, 143, 32 (w), 144,24 (w), 148,06, 164,46 (w) MS (CI): 264 (M+H). CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:1:8 d'acide acétique, de méthanol et de chlorure de méthylène) = 0,40 (queues), U.V. Microanalyse calc. pour C16H25NO2: C, 72,96; H 9,57; N, 5,32 Trouvé: C, 72,73; H, 9,46; N, 5,20. G. Ester éthylique de l'acide 3-[[(5-décyl-2-pyridinyl)- carbonyl]amino]propionique A une solution de 500 mg (.1,90 mmole) de l'acide pyridylique de la partie F dans 8,0 ml de CH2Cl2 sec à 0 , on a ajouté 0,32 ml (2,2 mmoles) de chlorophosphate de diéthyle, puis 0,32 ml (2,3 mmoles) de triéthylamine séchée sur tamis. On a réchauffé le mélange réactionnel à la température ambiante, on l'a agité pendant une heure, puis on lui a ajouté 380 mg (2,48 mmoles) de chlorhydrate d'ester éthylique de e-alanine, puis 0,35 ml (2,5 mmoles) de triéthyl- amine. Au bout d'une heure, on a filtré la bouillie résultante sur une courte colonne de 25 g d'alumine basique (activité I), en éluant avec un volume d'acétate d'éthyle égal à plusieurs volumes de la colonne. On a concentré le fi!trat sous vide et on a purifié l'huile brute résiduelle par chromatographie éclair (12 x 3,0 cm, gel de silice, mélange 1:2 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) pour obtenir 375 mg (55 %)de l'ester du titre sous la forme d'une huile jaune pâle. IR (CC14) 3,42, 5,76, 5,96, 6,60, 6,79, 7,29 8,43, 9,76 p. 270 MHz 1H RMN (CDCl3) 6 0,88 (t, J = 8, 3H) 1,10-1,45 (m, 19H) 1,62 (m, 2H) 2,64 (t, J = 7, 2H) 3,75 (dt, J = 7, 7, 2H) 4,18 (q, J = 7, 2H) 7,62 (dd, J = 2, 8, 1H) 8,08 (d, J = 8, 1H) 8,36 (d, J =-2, 1H) 8,40 (large s, 1H) -13 67,5 MHz C RMN partiel (CDC13) 6 121,83, 136,87, 141,11 (w), 148,34, 164,60 (w), 172,19 (w) MS (CI): 363 (M+H+). CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:2 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,29, PMA et U.V. Microanalyse calc. pour C21H34N203: C, 69,58; H, 9,45; N, 7,73 Trouvé: C, 69,08; H, 9,68; N, 7,68. Exemple 10 Acide 3-[[(5-décyl-2-pyridinyl)carbonyl]amino]propionique On a agité rapidement à la température ambiante pendant deux heures un mélange de 220 mg (0,61 mmole) de l'ester de l'Exemple 9 et de 75 mg (1,8 mmole) d'hydroxyde de lithium monohydraté dans 5 ml d'un mélange 4:1 de THF et d'eau, puis on a ajouté 0,10 ml (1,7 mmole) d'acide acétique glacial. On a ajouté la solution résultante à 20 ml d'eau et on l'a extraite avec deux fractions de 20 ml d'acétate d'éthyle. On a séché sur sulfate de magnésium l'ensemble des extraits organiques et on les a concentrés sous vide pour obtenir un solide blanc. Par recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole et séchage sous vide, on a obtenu 156 mg (77 %) de l'acide du titre sous la forme de petits cristaux blancs, p.f. 93-94 . IR (reBr) 2,96, 3,43 (large), 5,79, 6,09, 6,53, 6,78, 6,85, 8,46, 11,66, 14,55 p. 270 MHz H RMN (CDC13) 6 0,88 (t, J = 7, 3H) 1,10-1,45 (large s, 14H) 1,62 (m, 2H) 2,65 (t, J = 8, 2H) 2,73 (t, J = 6, 6, 2H) 3,78 (dt, J = 6, 6, 2H) 7,64 (dd, J = 2, 8, 1H) 8,10 (d, J = 8, 1H) 8,35 (d, J = 2, 1H) 8,46 (t brut, J " 6, 1H) 67,5 MHz 13C RMN partiel (CDC13) 6 122,36, 137,23, 141,45 (w), 147,39 (w), 148,17, 164,83 (w), 176,24 (w). MS (CI): 335 (M+H'), 317 (M+H -H20) CCM: Rf (gel de. silice, mélange 1:9 de méthanol et de chlorure de méthylène) = 0,33, PMA et U.V. Microanalyse calc. pour C19H30N203: C, 68,23; H, 9,04; N, 8,38 Trouvé: C 68,05; H, 8,88, N, 8,12. Exemple 11 Ester éthylique de l'acide 4-[[(5-décyl-2-pyridinyl)- carbonyl]amino]butanoique A une solution de 600 mg (2,41 mmoles) de l'acide 5- décyl-2-pyridinecarboxylique (préparé dans les parties A à F de l'Exemple 9) dans 10 ml de chlorure de méthylène sec refroidi à 00, on a ajouté C,40 ml (2,7 mmoles) de chloro- phosphate de diéthyle, puis 0,40 ml (2,8 mmoles) de triéthyl- amine. On a réchauffé le mélange réactionnel à la température ambiante, et, au bout d'une heure, on a ajouté 48C mg (2,86 mmoles) de chlorhydrate de 4-aminobutyrate d'éthyle en poudre, puis 0,42 ml (3,0 mmoles) de triéthylamine. On a agité le mélange réactionnel pendant 1,5 heure, puis on a filtré la bouillie résultante dans une courte colonne de g d'alumine basique (activité I) en éluant avec un volume d'acétate d'éthyle égal à plusieurs volumes de la colonne. On a concentré le filtrat sous vide et on a purifié l'huile brute résultante par chromatographie éclair (12 x 3,0 cm, gel de silice, mélange 1:3 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) pour obtenir 680 mg (75 %) de l'ester du titre sous la forme d'une huile jaune pâle, qui s'est solidifiée au refr^idissement. IR (CHC13) 3,42, 5,79, 6,00, 6,54, 6, 79, 9,75 P. 270 MHz H RMN (CDC13) 6 0,88 (t, J = 7, 3H) 1,05-1,45 (large, 18H) 1,62 (m, 2H) 3,98 (tt, J = 7, 7, 2H) 2,41 (t, J = 7, 2H) 2,68 (t, J = 7, 2H) 3, 53 (dt, J = 7, 7, 2H) 4,11 (q, J = 7, 2H) 7,62 (dd, J = 2, 8,]H) 8,09 (d, J = 8 avec large singulet NH à 8,07, 2H en tout) 8,35 (d, J = 2, 1H). 67,5 MHz 13C RMN partiel (CDC13) 6 121,86, 136,93, 141,08 (w), 147,70 (w), 148,20, 164,63 (w), 173,09 (w). MS (CI): 377 (M+H). CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:2 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,37, PMA et U.V. Microanalyse calc. pour C22 H 36N203:. C, 70,18; H, 9,64; N, 7,44 Trouvé: C, 70,25; EH, 9,76; N, 7,39. Exemple 12 Acide 4-[[t(5-décyl-2-pyridinyl)carbonyl]amino]butanoique On a agité rapidement à la température ambiante pendant 16 heures une solution de 520 mg (1,38 mmole) de l'ester de l'Exemple 11, et de 168 mg (4,00 mmoles) d'hydroxyde de lithium monohydraté dans 7 ml d'un mélange 5:2 de THF et d'eau. On a acidifié la solution résultante avec 0,35 ml (6,0 mmoles) d'acide acétique glacial, on l'a ajoutée à 25 ml d'eau et on l'a extraite avec deux fractions de 20 ml d'acétate d'éthyle. On a séché sur sulfate de magnésium les extraits organiques rassemblés, on les a concentres sous vide pour obtenir une huile. On a filtré la substance brute dans une courte colonne de gel de silice (élution avec un mélange 1:9 de méthanol et de chlorure de méthylène) et on a concentré le filtrat sous vide pour obtenir une huile qui s'est solidifiée au refroidissement. Par recristallisation (mélange d'éther et d'éther de pétrole) et séchage sous vide, on a obtenu 425 mg (88 %) de l'acide du titre sous la forme d'un solide blanc microcristallin, p.f. 42-43 . IR (KBr) 2,98 (large) 3,42, 5,90, 6,05, 6,55, 6,82, 6,92, 8,07. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) 6 0,88 ppm (t, J = 7, 3H) 1,13-1,38 (large s, 14H) 1,63 (m, 2H) 2,00 (tt, J = 7,7, 2H) 2,47 (t, J = 7, 2H) 2,67 (t, J = 8, 2H) 3,57 (dt, J = 7, 7, 2H) 7,65 (dd, J = 2,8, 1H) 8,10 (d, J = 8, 1H) 8,22 (t brut, J = 6, 1H) 8,36 (s, 1H) CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:9 de méthanol et de chlorure de méthylène) = 0,46, U.V. Microanalyse calc. pour C20H32N203: C, 68,93; H, 9,26; N, 8,04 Trouvé: C, 69,09; H, 9,17; N, 8,04. Exemple 13 Ester éthylique de l'acide 4-[[(5-décyl-2-pyridinyl)carbonyl]- amino]pentanoique A. Chlorhydrate d'éthyl-5-aminovalérate On a fait barboter de l'acide chlorhydrique dans ml d'éthanol sec (séché sur tamis) refroidi dans un bain de glace,jusqu'à saturation, puis on a ajouté 25,0 g (214 mmoles) d'acide 5-aminovalérique. On a réchauffé la bouillie 2S69192 résultante à la température ambiante et on l'a agitée pendant 18 heures. On a fait barboter de l'argon dans le mélange réactionnel pendant plusieurs heures pour éliminer l'excès d'acide chlorhydrique, et on a concentré la solution résultante sous vide à la moitié de son volume. On a réchauffé la bouillie qui s'était formée jusqu'à ce qu'elle soit homogène, on lui a ajouté 200 ml d'éther et on a refroidi la solution pendant une nuit dans un réfrigérateur. On a recueilli sur un entonnoir de BUchner les cristaux qui s'étaient formés, on les a lavés plusieurs fois avec de l'éther et on les. a séchés sous vide pour obtenir 32,3 g (83.%) du composé du titre sous la forme de plaques blanches et floconneuses, p-.f. 109-110 . 60MHz 1H RMN (CDCl3) 6 1,25 (t, J = 7, 3H) 6 1,55-2,20 (large, 4H) 2,37 (m, 2H) 3,07 (large, 2H) 4,12 (q, J = 7, 2H) 8,25 (large, 3H) CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:2:8 d'acide acétique, de méthanol et de chlorure de méthylène) = 0,33, ninhydrine. B. Ester éthylique de l'acide 4-[[(5-décyl-2-pyridinyl)- carbonyl]amino]pentanoique A une solution de 520 mg (1,98 mmole) d'acide 5-décyl- 2-pyridinecarboxylique (préparé dans l'Exemple 9) dans 8,0 ml de chlorure de méthylène sec refroidi à 0 , on a ajouté 0,35 ml (2,4 mmoles) de chlorophosphonate de diéthyle, puis 0,35 ml (2,5 mmoles) de triéthylamine. On a réchauffé le mélange réactionnel à la température ambiante et, au bout d'une heure, on a ajouté 450 mg (2,48 mmoles) de chlorhydrate de 5-amino- valérate d'éthyle, puis 0,35 ml (2,5 mmoles) de triéthylamine. On a agité le mélange réactionnel pendant encore une heure et on a filtré la bouillie résultante dans une courte colonne de 25 g d'alumine basique (activité I), en éluant avec un volume d'acétate d'éthyle égal à plusieurs volumes de la colonne. On a concentré le filtrat sous vide pour obtenir une huile jaune brute. On a purifié cette substance brute Z569192 par chromatographie éclair (15 x 3,0 cm, gel de silice, mélange 1:3 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) pour obtenir 550 mg (71 %) de l'ester du titre sous la forme d'une huile jaune pâle. IR (CC14) 3,42, 5, 76, 5,96, 6,57, 6,79, 7,27 p. 270 MHz H RMN (CDC13) 6 0,88 (t, J = 7, 3H) 1,12-1,43 (m, 17H) 1,52-1,85 (m, 6H) 2,35 (t, J = 7, 2H) 2,66 (t, J = 8, 2H) 3,48 (dt, J = 7, 7, 2H) 4,13 (q, J = 7, 2H) 7,62 (dd, J = 2, 8, 1H) 8, 03 (t brut, 1H) 8,09 (d, J = 8, 1H) 8,34 (d, J = 2, 1H) 67,5 MHz 13 C RMN partiel (CDC13) 6 121,83, 136,93, 141,00 (w), 147,75 (w), 148,14, 164,49 (w), 173,34 (w). MS (CI): 391 (M+H+) CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:2 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,42, U.V. et PMA. Microanalyse calculée pour C23H38N203: C, 70,73; 23 38 2 3 H, 9,81, N, 7,17 Trouvé: C, 70,60; H, 9,75; N, 6,99 Exemple 14 Acide 4-[[(5-décyl-2-pyridinyl)carbonyl]amino]pentanoique On a agité rapidement pendant 20 heures un mélange de 305 mg (0,78 mmole) de l'ester de l'Exemple 13 et de 100 mg (2,38 mmoles) d'hydroxyde de lithium monohydraté dans ml d'un mélange 4:1 de THF et d'eau, puis on a ajouté 0, 20 ml (3,0 mmoles) d'acide acétique glacial. On a ajouté le mélange réactionnel à 20 ml d'eau et on a extrait avec deux fractions de 15 ml d'éther. On a séché sur sulfate de magnésium l'ensemble des extraits éthérés et on les a concentrés sous vide pour obtenir un solide blanc. Par recristallisation (mélange d'éther et d'éther de pétrole) et séchage sous vide, on a obtenu 243 mg (86 %) de l'acide 32 2569192 3 2 du titre sous la forme de cristaux blancs et plumeux, p.f. 49-51 . IR (KBr) 3,02, 3,43 (large), 5,87, 6,10, 6,55, 6,80, 6,99, 7,94, 8,32 p. 270 MHz 1H RMN (CDCl3) 6 0,88 (t, J = 7, 3H) ô 1,10-1,45 (large, 14H) 1, 50-1,88 (m, 6H) 2,42 (t, J = 7, 2H) 2,66 (t, J = 8, 2H) 3,50 (dt, J = 7,7, 2H) 7,63 (dd, J = 2,8, 1H) 8,11 (d, J = 8 avec large s de -NH chevauchant, 2H) 8,34 (d, J = 2, 1H) 67,5 MHz 13C RMN partiel (CDC13) 6 122,14, 137,12, 141,20, 147,64 (w), 148,12, 164,66 (w), 178,02 (w). MS (CI): 363 (M+H+) CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:9 de méthanol et de chlorure de méthylène) = 0,51PMA et U.V. Microanalyse calc. pour C21H34N203: C, 69,58; H, 9,45; N, 7,73 Trouvé: C, 69,83; H, 9,51; N, 7,65. Exemple 15 Acide 4-[ [ (5-(1-tridécényl-2-pyridinyl)carbonyl]amino]butanoique A. Bromure de 1-triphénylphosphododécyle On a chauffé à 120 C environ pendant 4 heures une solution de 10,0 g (0,040 mmole) de 1-bromododécane et de 13,1 g (0,050 mmole, 1,2 éq.) de triphénylphosphine, puis on a refroidi à la température ambiante. Au mélange obtenu on a ajouté de l'éther éthylique et on a agité le mélange et on l'a fait décanter. Ce processus de lavage a été répété trois fois. On a dissous le résidu résultant dans du chlorure de méthylène, et on a ajouté de l'éther éthylique jusqu'à ce que la solution reste trouble. On a refroidi le ballon jusqu'à ce que deux couches se séparent; on a fait décanter la couche d'éther éthylique et on a concentré sous vide la couche de chlorure de méthylène. On a répété ce processus trois fois pour obtenir 15,6 g (75 %) du bromure du titre sous la forme d'une mousse jaune clair. IR (CDCl3): 6 1,24 (large m, 23 H, CH3(CH2)10-CH2) 3,73 (large s, 2H, CH3(CH2)10-CH2-) 7,90 (s, 15H, H aromatiques) CCM = Rf (]:9 MeOH/CH2C12) = 0,29, U.V., PMA. B. 3---Tridécényl)pyridine On a refroidi à - 78 C une solution de 15,5 g (30 mmo]es, 1 éq.) du bromure de la partie A dans 130 ml de THF sec: et on a ajouté goutte à goutte 15,8 ml (33 mmoles, 1,1 éq., 2,1 M dans l'hexane) de n-butyllithium. On a ensuite ajouté goutte à goutte 36,5 ml (210 mmoles, 7 éq.) de HMPA. On a agité la solution pendant 30 minutes. On a ajouté une solution de 3, 0 g (30 mmoles) de 3-pyridinecarboxaldéhyde dans 64 ml de THF. On a réchauffé la solution résultante à la température ambiante et on l'a agitée pendant 2,25 heures. On a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a extrait à J"éther éthylique. On a rassemblé les couches organiques, on les a lavées avec du chlorure d'ammonium saturé, puis avec du chlorure de sodium saturé, et on a séché sur sulfate de sodium. On a filtré la solution et on l'a concentrée sous vide. On a ajouté de l'hexane au résidu; on a fait décanter le surnageant des solides et on l'a concentré sous vide. On a purifié la substance brute par chromatographie éclair (1l x 3 cm, gel de silice, mélange 1:5 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) pour obtenir 4,1 g (53 %) de la pyridine du titre sous la forme d'une huile jaune. -1 IR (film) 3011, 2928, 1585, 1564, 1465 cm; 270 MHz H RMN (CDC13) 6 0, 87 (t, 3H, -(CH2)10CH3) 6 1,36 (large m, 18H, -CH2(CH2)9CH3) 2,28 (dt, J = 6, 7 Hz, 2H, -CH2-nC10H21) 6,34 (dt, J = 7, 11 Hz, 1H, -CH=CH-nCilH23) 6,80 (d, J = 11 Hz, 1H, -CH=CH-nCllH23) 7,45 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H, cycle H5) 7,56 (d, J = 8 Hz, 1H, cycle H4) 8,44 (d, J = 5 Hz, 1H, cycle H6) 8,52 (s, 1H, cycle H2). 270 MHz 13C RMN partiel (CDC13):J149,84 (cycle C2), 147,36 (cycle Cà, 135, 7 (-HC=CH-), 133,44 (cycle C3) 125,09 (cycle C5), 123,00 (cycle C4). CCM: Rf (mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,50, U.V., PMA. C. 3-(1-Tridécényl)pyridine-N-oxyde On a refroidi à - 78 C une solution de 3,8 g (15 mmoles) de la pyridine de la partie A dans 20 ml de toluène distillé, et on a ajouté 2,8 g (14,7 mmoles, 1 éq,) d'acide méta-chloro- perbenzoique dans 80 ml de toluène distillé et 100 ml de chloroforme. On a agité la solution à la température ambiante pendant 24 heures. On a concentré le mélange réactionnel sous vide et on l'a placé dans une colonne d'alumine basique (activité I), puis on l'a élué avec du chloroforme, puis avec un mélange 1:3 de méthanol et de chloroforme. On a concentré sous vide la fraction méthanol-chloroforme et on l'a purifiée par chromatographie éclair (25 x 9 cm, gel de silice, mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, 1 litre, mélange 1:15 de méthanol et de chlorure de méthylène, 1,6 litre) pour obtenir 3,3 g (80 %) du N-oxyde du titre sous la forme d'un solide blanc; p.f. 58-60 C. IR (pastille. de KBr) 3432, 3053, 2917, 2856, 1593, 1482, -1 1468, 1462, 1441, 1286, 1012, 808 cm; 270 MHz H RMN (CDC13): 6 0,88 (t, 3H, -(CH2) 10(CH3) 1,27 (large s, 16H, (CH2)2-(CH2)8CH3) 1,44 (t brut, 2H, CH2-CH2nC9H9) 2 2-n9H19) 2,25 (dt, J= 6, 7 Hz, 2H, -CH2-nC10H21) 5,90 (dt, J = 7, 11 Hz, 1H, -HC=CH-CH2-) - 6,22 (d, J = 7 Hz, 1H, -HC=CH-CH2) 7,13 (d, J = 8 Hz, 1H, cycle H4) 7,20 (dd, J = 7, 8 Hz, 1H, cycle H5) 8,08 (d, J = 7 Hz, 1H, cycle H6) 8,15 (s, 1H, cycle H2). CCM: R (1:9 MeOH/CH2Cl2) = 0,44, U.V., PMA. f22 D. 2-Cyano-3-tridécénylpyridine et E. 2-Cyano-5-tridécénylpyridine A une solution de 3,0 g (11 mmoles) du N-oxyde de la partie C dans 75 ml de CH3CN sec on a ajouté 4,5 ml (33 mmoles, 3 éq.) de triéthylamine. On aagité la solution à la température ambiante et on a ajouté goutte à outte 7,3 ml (55 mmoles, 5 éq.) de cyanure de triméthylsilyle. On a chauffé le mélange réactionnel à 100 C pendant 16 heures puis on l'a refroidi à la température ambiante. On a ensuite ajouté de l'eau et on a extrait le mélange à l'éther éthylique. On a lavé la couche organique avec de la soude 1 N, on l'a séchée sur sulfate de sodium et on l'a enfin concentrée sous vide. On a réalisé une purification de la substance brute par chromatographie éclair (25 x 9 cm, gel de silice, mélange 1:15 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole-) pour obtenir 1,4 g (46 %) du nitrile du titre Dsousla forme d'un solide blanc ayant un point de fusion de 48-49 C, et 1, 3 g (42 %) du nitrile du titre E sous la forme d'un solide blanc. IR (pastille de KBr) du nitrile du titre D: 3435, 2956, 2916, 2851, 2231, 1553, 1468, 1425, 1395, 1095 cm; 270 MHz 1H RMN (CDC13) du nitrile du titre D S 0,87 (t, 3H, -(CH2)8CH3) 1,24 (large s, 16H, -(CH2)8CH3) 2,22 (dt, J = 6, 7 Hz, 2H, -CH2-nC10H21) 6,05 (dt, J = 7, 12 Hzr 1H, -CH=CHCH2) 6,58 (d, J = 12 Hz, 1H, -CH=CH-CH2) 7,46 (dd, J = 4, 8 Hz, 1H, cycle HI5) 7,74 (d, J = 8 Hz, 1H, cycle H4) 8,56 (d, J = 4 Hz, 1H, cycle H6) CCM: Rf (mélange 1:9 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,23, U.V., PMA. IR (pastille de KBr) du nitrile du titre E: 3441, 3052, -1 3015, 2914, 2849, 2235, 1469, 1365 cm; 270 MHz H RMN (CDC13) du nitrile du titre E: 0, 90 (t, 3H, -(CH2)10CH3) 1,27 (large s, 16H, -(CH2)8CH3) 1,47 (m, 2H, CH2CH2 -nC9H,9) 29 9 19 2,29 (dt, J = 6, 7 Hz, 2H, -CH2-nC10H21) ,96 (dt, J = 7, 11 Hz, 1H, HC=CHCH2) 6,37 (d, J = 11 Hz, 1H, HC=CH-CH2) 7,48 (m, 2H, cycle H3 et cycle H4) 8,61 (s, 1H, cycle H6) CCM: Rf (mélange 1:9 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,33, U.V., PMA. F. Acide (cis)-5-(1-tridécényl)-2-pyridine-carboxylique On a mis au reflux pendant 2 heures une solution de 0,40 g (1,4 mmole) du nitrile de la partie E dans 25 ml de soude 10 N et 25 ml d'alcool éthylique. On a refroidi le mélange réactionnel et on a ajouté 11,5 ml (1 éq.) d'acide acétique glacial. On a filtré le mélange réactionnel et on a dissous le solide dans de l'acide chlorhydrique 1 N et on a extrait avec du chlorure de méthylène. On a séché l'extrait organique sur sulfate de sodium et on l'a concentré sous vide. On a recristallisé le solide brut dans de l'éther de pétrole pour obtenir 0,31 g (73 %) de l'acide du titre sous la forme d'un solide blanc, p.f. 68-69 C. IR (pastille de KBr) 3429, 2921, 2851, 1696, 1467 cm 270 MHz 1H RMN (CEDC13): 6 0,87 (t, 3H, (CH2)10CH3) 1,17 (large s, 16 H, -(CH2)2(CH2) 8CH3) 1,47 (m, 2H, -CH2CH2-nC9H19)- 2,32 (dt, J = 6, 7 Hz, 2H, -CH2-nC10H21) ,97 (dt, J = 7, 11 Hz, 1H, HC=CHCH2) 6,45 (d, J = 11 Hz, 1H, H=CH-CH2-) 7,81 (d, J = 7 Hz, 1H, cycle H4) 8,19 (d, J = 7 Hz, 1H, cycle H3) 8,1958J=7Hz H yl 8,58 (s, 1H, cycle H6) 10,76 (large s, 1H, -CH2H) 270 MHz 13C RMN partiel (CDC13):J164,39 (cycle C6), 148,17 (cycle C2), 143,87 (cycle C3), 138,57 (cycle C5), 137,90 (cycle C4), 124,03 (HC=CH), 123,48 (HC=CH). MS (CI): 304 (M+H)+ CCM: Rf (mélange 1:9 de méthanol et de chlorure de méthylène) = 0,16, queues, U.V., PMA. Microanalyse calc. pour C 19H29 NO2: C, 75,21; H, 9,63; N,- 4,62. Trouvé: C, 74,89; H, 9,77; N, 4,55. G. Ester éthylique de l'acide 4-[[5-(1-tridécényl)-2- pyridinyl]carbonyl]amino]butanoique A une solution de 88 mg (0,29 mmole) de l'acide de la partie F dans 4 ml de chlorure de méthylène sec à 0 on a ajouté 46 ml (0,32 mmole) de chlorophosphate de diéthyle, puis 46 ml (0,33 mmole) de triéthylamine séchée sur tamis. On a réchauffé le mélange réactionnel à la température ambiante, on l'a agité pendant une heure, puis on a ajouté 0,46 ml supplémentaire (0,33 mmole) de triéthylamine, puis mg (0,36 mmole) de chlorhydrate de 4-aminobutyrate d'éthyle. On a agité la solution résultante pendant 2,5 heures puis on l'a filtrée dans une petite colonne d'alumine basique (7 x 1 cm, activité I) en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On a concentré l'éluant sous vide pour obtenir 84 mg (70 %) de l'ester du titre à l'état brut sous la forme d'une huile. MHz H RMN (CDC13) 6 0,60-2,70 (m, 30H) 6 3,53 (dt, J = 6, 6,2H, -NH-CH2-) 4,12 (q, J = 7, 2H, -CO2CH2CH3) 5,87 (dt, J = 7, 12, 1H, oléfinique) 6,45 (d, J = 12, 1H, oléfinique) 7,73 (dd, J = 2, 8,1 H, cycle H4) 8,17 (d avec large singulet -NH- en dessous, J pour d = 8, 2H, cycle H3 et -NH-) 8,47 (d, J = 2, 1H, cycle H6) CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:4 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,18, U.V. et PMA. H. Acide 4-[[[5-(1-tridécényl)-2-pyridinyl]carbonyl]- amino]butanoique On a agité pendant 16 heures à la température ambiante un mélange de 84 mg (0,20 mmole) de l'ester de la partie G et de 30 mg (0, 71 mmole) d'hydroxyde de lithium monohydraté dans 2,5 ml d'un mélange 1:4 d'eau et de THF. On a ajouté le mélange réactionnel à 10 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 M et on-a extrait avec 10 ml d'acétate d'éthyle. On a séché l'extrait organique sur sulfate de magnésium et on l'a concentré sous vide pour obtenir 68 mg (90 %) de l'acide du titre à l'état brut sous la forme d'un solide, p.f. 53-54 . MHz 1H RMN (CDC13) 5 0,60-2,75 (m, 27H) 6 3,55 (dt, J = 7,7, 2H, -NH-CH2CH2-) 5,88 (dt, H = 7, 12, 1H, oléfinique) 6,40 (d, J = 12, 1H, oléfinique) 7,68 (dd, J = 2,8, 1H, cycle H4) 8,13 (d avec large singulet NH- en dessous, J pour d = 8, 2H, cycle H3 et -NH-) 8,43 (large s, 1H, cycle H6) 9,77 (large s, 1H, -CO2H) CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:9 de méthanol et de chlorure de méthylène) = 0,78, U.V. et PMA. Exemple 16 Acide 4-[[(5-tridécyl-2-pyridinyl)carbonyl]amino]butanoique On a agité rapidement sous atmosphère d'hydrogène (ballon) pendant deux heures un mélange de 67 mg (0,17 mmole) d'acide 4-[[(5-(1-tridécényl-2-pyridinyl)carbonyl]amino]- butanoique (préparé comme décrit dans l'Exemple 15) et de 20 ml de palladium à 10 % sur charbon servant de catalyseur, dans 5 mg d'acétate d'éthyle. On a filtré la bouillie résultante dans une courte colonne (3 x 1 cm) de Celite pour éliminer le catalyseur. On a concentré le filtrat sous vide pour obtenir un solide. Par recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, on a obtenu 42 mg (65 %) de l'acide du titre sous la forme d'une poudre microcristalline blanche, p.f. 54-55 . -1 IR (KBr) 3333, 2921, 1701, 1653, 1527, 1205 cm. 270 MHz 1H RMN (CDC13) I 0,88 (t, J = 7, 3H, -CH3) 6 1,10-1,50 (m, 20 H, (CH2)10-CH3) 1,63 (m, 2H, -CH2(CH2)10-CH3) 1,99 (tt, J = 7, 7, 2H, -CH2CH2-CO2H) - 2,47 (t, J = 7, 2H, -CH2CO2H) 2,66 (t, J = 8, 2H, -CH2-(CH2) 11-CH3 3,56 (dt, J = 7, 2H, -NH-CH2-) 7,64 (dd, J = 2,8, 1H, cycle H4) 8, 10 (d, J = 8, 1H, cycle H3) 8,21 (t brut, 1H, -NH-) 8,35 (d, J = 2, 1H, cycle H6) + MS (CI): 391 (M+H) CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:9 de méthanol et de chlorure de méthylène) = 0,54, PMA et U.V. Analyse calc. pour C23H38N203: C, 70,73; H, 9,81; N, 7,17 Trouvé: C, 70,68; H, 9,63; N 7,08. Exemple 17 Ester éthylique de l'acide 4-[[[5-(1-décényl)-2-pyridinyl]- carbonyl]amino]butanoique A. 3-(1-Décényl)pyridine On a refroidi à - 78 C une solution de 40 g (7,3 mmoles) de bromure de 1-triphénylphosphononyle dissous dans 20 ml de THF, et on a ajouté goutte à goutte 2,0 ml (2,6 M dans l'hexane, 5,2 mmoles) de n-butyllithium. On a ensuite ajouté goutte à goutte 4,5 ml (5,5 éq., 26 mmoles) de HMPA. On a agité la solution pendant 5 minutes. On a ensuite ajouté une solution de 500 mg (4,70 mmoles) de 3-pyridinecarboxaldéhyde dans 10 ml de THF. On a réchauffé la solution résultante à la température ambiante et on l'a agitée pendant 2 heures. On a ajouté de l'eau à la réaction et on a extrait à l'éther éthylique. On a lavé la couche organique avec du chlorure d'ammonium saturé, puis avec du chlorure de sodium saturé, et on l'a séchée sur sulfate de sodium. - On a ajouté de l'hexane au résidu résultant, on a fait décanter et on a concentré. On a purifié la substance brute par chromatographie éclair (9 x 3 cm, gel de silice, mélange 1:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle) pour obtenir 777 mg (77 %) de la pyridine du titre sous la forme d'une huile jaune. IR (film) 3005 (faible), 2940, 2880 (faible), 1575, 823, 795 cm-1; H RMN (CDCl3) 6 0,60-2,70 (large m, 17H) ,74 (dt, J = 12,6,1H) 6,34 (m, 1H) 7, 14 (m, 1H) 7,50 (dt, J = 2, 8 Hz, 1H) 8,50 (m, 2H); Le RMN de 13C a fait apparaître un seul isomère; CCM (mélange 1:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle) Rf = 0,45, PMA, U.V. B. 3-(1-Décényl)pyridine-N-oxyde On a refroidi à 0 C une solution contenant 6,38 g (29,6 mmoles) de la pyridine du titre A dans 23 ml de chloroforme, et on a ajouté 5,88 g (29,6 mmoles) d'acide méta- chloroperbenzoique dans 100 ml de chloroforme. On a maintenu la température à 0 C pendant 2,5 heures, puis on a fait passer le mélange réactionnel dans une colonne d'alumine basique, en éluant avec du chloroforme puis avec un mélange 1:3 de méthanol et de chlorure de méthylène. On a concentré sous vide l'éluant méthanol-chlorure de méthylène et on a purifié par chromatographie éclair (25 x 9 cm, gel de silice, mélange 1:19 de méthanol et de chlorure de méthylène) pour obtenir 5,42 g (80 %) du N-oxyde sous la forme d'un solide hygroscopique blanc, p.f. 29-30 C. IR (film) 3009 (faible), 3005, 2920, 2880, 1600, 1560, 798, 753 cm1; 1H RMN (CDC13) 6 0,60-2,58 (large m, 17 H) 5,82 (dt, J = 11, 6, 1H) 6,22 (d, J1ll Hz, 1H) 7,20 (m, 2H) 8,10 (m, 2H) CCM (1:9 MeOH/CH2C12), Rf = 0,36, PMA. C. 2-Cyano-5-décénylpyridine et D. 2-Cyano-3-décénylpyridine A une solution de 3,50 g (15,1 mmoles) du N-oxyde du titre B dans 80 ml de CH3CN sec, on a ajouté 3,6 ml (26 mmoles, 1,7 éq.) de triéthylamine. On a agité la solution à la température ambiante et on a ajouté goutte à goutte 5,8 ml (43 mmoles, 2,9 éq.) de cyanure de triméthylsilyle. On a chauffé le mélange réactionnel à 85 C pendant 15 heures et on l'a ensuite refroidi à la température ambiante. On a ajouté une solution de soude 1 N et on a extrait la solution à l'hexane. On a séché les extraits organiques sur sulfate de sodium, on les a filtrés et on les a concentrés sous vide. On a purifié la substance brute par chromatographie éclair (15 x 3 cm, gel de silice, mélange 1:15 d'acétate d'éthyle et d'hexane) pour obtenir 1,31 g (36 %) du nitrile du titre C sous la forme d'un solide hygroscopique blanc, p.f. 26-28 C, et 1,46 g (40 %) du nitrile du titre D sous la forme d'une huile limpide. IR (film) du nitrile du titre C: 3005 (faible), 2950, 2880, -1 2250, 1640, 1550, 1470, 1450, 815, 777 cm 1; 1H RMN (CDC13) du nitrile du titre C: 6 0,59-2,38 (large 3 1 m, 17H); 270 MHz H RMN partiel de la région vinylique et aromatique 6 6,06 (dt, J = 11, 7, 1H) 6,70 (d, J = 11 Hz, 1H) 7,46 (dd, J = 2, 6, 1H) 7,75 (dd, J = 2, 8, 1H) 8,58 (dd, J = 2, 6, 1H) CCM (mélange 1:2 d'acétate d'éthyle et d'hexane) pour le nitrile du titre C, Rf = 0,54, PMA, U.V. IR (film) du nitrile du titre D: 3003, 2930, 2850, 2250, 1590, 1560, 1460, 850 cm1; H RMN (CDC13) pour le nitrile du titre D: 6 0,57-2,52 3 1 (large m, 17H); 270 MHz H RMN partiel de la région vinylique et aromatique, 6 5,98 (dt, J = 11, 7, 1H) 6,38 (d, J = 11 Hz, 1H) 7,60 (m, 2H) 8,61 (s, 1H): CCM (mélange 1:2 d'acétate d'éthyle et d'hexane) Rf = 0, 60, PMA, U.V. E. Acide 5-(]-décényl)-2-pyridinecarboxylique On a mis au reflux pendant 2,5 heures une solution de 1,30 g (5,38 mmoles) du nitrile de la partie D de l'Exemple 17, de 30 ml d'éthanol et de 30 ml de soude 10 N. On a refroidi le mélange réactionnel dans un bain de glace et on l'a acidifié à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On a filtré la bouillie résultante et on a concentré le filtrat sous vide. On a ajouté du chloroforme au résidu et on a filtré. On a concentré le filtrat sous vide et on l'a purifié par chromatographie éclair (9 x 3 cm, gel de silice, ml de méthanol, 1000 ml d'un mélange 1:9 de méthanol et de chlorure de méthylène) pour obtenir l'acide du titre sous la forme d'un solide jaune pâle, 510 mg (36 %); p.f. 55-57 C. IR (KBr) 3430, 3013, 2956, 2923, 2520, 1696, 1592, 1565, -1 1467, 1433 cm 1; 270 MHz H RMN (CDC13) S 0,83 (m, 3H) 1,28 (m, 13H) 2,31 (m, 2H) ,97 (m, 1H) 6,40 (d, J = 11 Hz, 1H) 7,80 (d, J = 9 Hz, 1H) 8,35 (d, J = 9 Hz, 1H) 9,00 (s, 1H). CCM (1:3 MeOH/CH2C12) Rf = 0,65, PMA, U.V. F. Ester éthylique de l'acide 4-[[[5-(1-décényl)-2-pyridinyl]- carbonyl]amino]butanoique On a refroidi à 0 C une solution de 450 mg (1, 72 mmole) de l'acide de la partie E dans 7 ml de THF. A cette solution on a ajouté 161 p1 (1,72 mmole, 1 éq.) de chlorophosphate de diéthyle, puis 240 p1 (1,72 mmole, 1 éq.) de triéthylamine. On a réchauffé le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'a agité pendant une heure. On a ensuite ajouté 317 mg (1,9 mmole, 1,1 éq.) de chlorhydrate de 4-aminobutyrate d'éthyle, puis 265 p1 (1,9 mmole, 1,1 éq.) de triéthylamine. On a agité le mélange réactionnel pendant encore 2 heures à la température ambiante, puis on a ajouté du bisulfate de potassium à 5 %. On a extrait la solution avec de l'acétate d'éthyle et on a lavé les couches organiques avec du chlorure de sodium saturé. On a rassemblé les couches organiques, on les a séchées sur sulfate de sodium, on les a filtrées et on les a concentrées sous vide. On a fait passer le résidu résultant dans une colonne d'alumine (20 fois la quantité des produits de départ combinés, activité = 1, mélange 1:4 d'acétate d'éthyle et d'hexane) . On a concentré l'éluat sous vide et on a purifié la substance brute par chromatographie éclair (9 x 3 cm, gel de silice, mélange 1:5 d'acétate d'éthyle et d'hexane) pour obtenir 412 mg (62 %) du produit du titre sous la forme d'une huile jaune. IR (cellules de 0,2 mm, CC14) 3403, 2957, 2929, 2856, 1736, -1 1680, 1520, 1253, 1178, 800 cm; 270 MHz H RMN (CDC13) 6 0,80 - 1,6 (m, 18H) 2,00 (m, 2H) 2,30 (q, J = 8, 2H) 2,43 (t, J = 8, 2H) 3,52 (dt, J = 7,7, 2H) 4,13 (q, J = 7, 2H) ,89 (dt, J = 12,7, 1H) 6,40 (d, J = 12, 1H) 7,70 (dd, J = 8,2, 1H) 8,08 (large s, 1H) 8,13 (d, J = 8, 1H) 8,43 (large s, W = 5, 1H) CCM (1:2 EtOAc/hexane) Rf = 0,31. Microanalyse calc. pour C22H34N203: C, 70,58; *H, 9,09; N, 7,48 Trouvé:.C, 70,69; H, 9,04; N, 7,15. Exemple 18 Acide (Z)-4-[[[5-(1-décényl)-2-pyridinyl]carbonyl]amino]- butanoique A une solution de 300 mg (0,80 mmole) d'ester éthylique d'acide 4-[[[5-(1-décényl)-2-pyridinyl]carbonyl]amino]- butanoique préparé comme décrit dans l'Exemple 17, dans 24 ml de méthanol et 6 ml de THF, on a ajouté 664 mg de carbonate de potassium dans 6 ml d'eau. On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit et on a ajouté du bisulfate de potassium à 5 %. On a extrait la solution à l'acétate d'éthyle. On a lavé l'extrait organique avec deux solutions saturées de chlorure de sodium, on a séché sur sulfate de sodium, on a filtré et on a concentré sous vide. On a obtenu une huile limpide qui s'est solidifiée par addition d'hexane et refroidissement, en donnant 270 mg (97 %) de l'acide du titre sous la forme d'un solide blanc, p.f. 26-28 C. IR (0,2 mm CC14) 3399, 3017, 2929, 2856, 1711, 1680, 1521, 1252 cm-1. 270 MHz 1H RMN (CDC13) 6 0,89 (t, 3H) 1,28 (m, 13H) 2,00 (m, 2H) 2,30 (q, J = 7, 2H) 2,49 (t, J = 7, 2H) 3,59 (dt, J = 7, 7, 2H) ,90 (dt, J = 12, 7, 1H) 6,40 (d, J = 12, 1H) 7,73 (dd, J = 8, 2, 1H) 8,15 (large, 1H avec d à 8,10, J = 8, 1H) 8,43 (d, J = 2, 1H). Exemple 19 Ester éthylique de l'acide 4-[[13-(1-décényl)-2-pyridinyl]- carbonyl]amino]butanolque A. Acide 3-(1-décényl)-2-pyridinecarboxylique A une solution contenant 198 mg (0,82 mmole) de 2- cyano-5-décénylpyridine (préparée dans les parties A à C de l'Exemple 17) dans 4 ml d'éthanol, on a ajouté un volume égal de soude 10 N). On a mis le mélange réactionnel au reflux pendant 2,5 heures, puis on l'a refroidi à la température ambiante et on l'a acidifié à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On a filtré la bouillie résultante et on a concentré le filtrat sous vide. Au solide jaune résultant on a ajouté du chloroforme, et on a filtré la solution. On a concentré le filtrat sous vide pour obtenir 200 mg (93 %) de l'acide du titre sous la forme d'une huile visqueuse jaune. IR (KBr) 3276, 2928, 2856, 1769, 1553, 1458, 1431 cm; 1H RMN (CDC13) 6 0, 45-2,78 (large m, 17H) ,83 (m, 1H) 6,62-8,12 (large m, 4H) 11,8 (large s, 1H); CCM (1:2 EtOAc/hexane) R = 0,58, U.V. B. Ester éthylique de l'acide 4-[[[3-(1-décényl)-2-pyridinyl]- carbonyl]amino]butanolque On a refroidi à 0 C une solution de 200 mg (0, 76 mmole) de l'acide de la partie A et de 3 ml de THF, et on a ajouté 71 Pl (0,76 mmole, 1 éq.) de chlorophosphate de diéthyle, puis 107 Pl (0,76 mmole, i éq.) de triéthylamine. On a réchauffé le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'a agité pendant une heure. A cette solution on a ajouté 141 mg (0,84 mmole, 1,1 éq.) de chlorhydrate de 4- amirobutyrate d'éthyle, puis 117 g1 (0,84 mmole, 1,1 éq.) de triéthylamine. On a agité le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ambiante et on a ajouté de l'acétate d'éthyle. On a lavé la solution obtenue avecdu bisulfate de pctassium à 5 %, avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on a séché sur sulfate de sodium. Après filtration, on a concentré le filtrat sous vide et on a fait passer le résidu dans une colonne d'alumine (20 fois la quantité des produits de départ combinés, activité = 2, mélange 1:4 d'acétate d'éthyle et d'hexane) . On a concentré l'éluat et on a purifié la substance brute par chromatographie éclair (9 x 3 cm, gel de silice, mélange 1:5 d'acétate d'éthyle et d'hexane) pour obtenir 142 mg (50 %) de l'ester du titre sous la forme d'une huile incolore. IR (film) 3410, 2930, 2850, 1750, 1680, 1520, 1170, 810 cm-1; 1H RMN (CDC13) 6 0,53-2,66 (large m, 25H) 3,46 (dd, J = 7, 7, 2H) 4,20 (q, J = 7, 2H) ,72 (dt, J = 11, 7, 1H) 7,07 (d, J = 11, 1H) 7,25 (m, 1H) 8,10 (large s, 1H) 8,36 (dd, J = 2, 4 Hz, 1H) CCM (1:2 EtOAc/hexane) Rf = 0,29, PMA, U.V. Microanalyse calc. pour C22H34N203: C, 70,58; H, 9,09; N, 7,48 Trouvé: C, 69,95; H, 8,98; N, 7,30. Exemple 20 Ester éthylique de l'acide (E)-4-[[[5-(1-décényl)-2-pyridinyl]- carbonyl]amino]butanoique A. 3-(lE-Décényl)pyridine A une solution de 22 g (47 mmoles) de bromure de 1- triphénylphosphononyle dans 250 ml de THF sec à - 78 , on a ajouté goutte à goutte 22 ml d'une solution de n-butyl- lithium (2,1 M dans l'hexane, 46 mmoles), en 10 minutes. On a agité le mélange réactionnel à - 78 pendant une heure, 2S69192 puis on a ajouté 50 ml (290 mmoles) de HMPA sec, puis 4,3 g (40 mmoles, Aldrich) de 3-pyridinecarboxaldéhyde. On a réchauffé la solution foncée résultante à la température ambiante en 3 heures, on a agité pendant une nuit, puis on a stabilisé avec 5 ml d'eau et on a concentré sous vide. On a ajouté le résidu foncé résultant à 200 ml d'eau et on a extrait avec deux fractions de 100 ml d'éther de pétrole. On a filtré les extraits organiques réunis, on les a lavés avec trois fractions de 150 ml d'eau, on les a séchés sur sulfate de magnésium et on les a concentrés sous vide. Par chromatographie éclair (gel de silice, 22 x 10 cm, mélange 1:9 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole), on a obtenu 4,36 g (50 %) de la pyridine du titre sous la forme d'un liquide jaune pâle. MHz 1H RMN (CDC13) 6 0,60-1,80 (m, 15H, -(CH2)6-CH3) 6 1,85-2,45 (m, 2H, CH2- allylique) 6,32 (m, 2H, protons vinyliques) 7,17 (dd, J = 5,8, 1H, cycle H5) 7,65 (ddd, J = 8,2, 2, 1H, cycle H4) 8,37 (dd, J = 5,2, 1H, cycle H6) 8,50 (d, J = 2, 1H, cycle H2) CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:5 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,32, U.V. et PMA. L'isomère cis a été visualisé en tant que produit mineur avec un Rf de 0,36. B. 3-(lE-Décényl)pyridine-N-oxyde A une solution de 4,30 g (19,8 mmoles) de la pyridine de la partie A dans 40 ml de chlorure de méthylène à - 20 , on a ajouté en deux fractions un total de 4,00 g (85 %, 20 mmoles) d'acide méta-chloroperoxybenzoique. On a agité le mélange réactionnel à - 20 pendant 15 minutes, puis à 0 pendant 18 heures. On a filtré la solution résultante dans une colonne de 100 g d'alumine basique (activité I, mélange 1:9 de méthanol et de chlorure de méthylène). On a concentré le filtrat sous vide pour obtenir le N-oxyde brut sous la forme d'une huile. Par chromatographie éclair (gel de silice, 16 x 5,0 cm, mélange 1:19 de méthanol et de chlorure de méthylène), on a obtenu 3,90 g (85 %) du N-oxyde sous la forme d'un solide jaune pâle à bas point de fusion. 2569192- 270 MHz H RMN (CDCl3) 1 0,88 (t, J = 7, 3H, -CH3) 6 1,15-1,58 (m, 12H, CH2(CH2)6CH3) 2,23 (dt, J = 7,7, 2H, -CH2- allylique) 6,21 (d, J = 16, 1H, vinylique) 6,34 (dt, J = 6,16, 1H, vinylique) 7,21 (m, 2H, cycle H4 et H5) 8,04 (d, J = 6, 1H, cycle H6) 8,19 (s, 1H, cycle H2) MS (CI): 234 (M+H), 218 (M+H-O) C. (E)-2-Cyano-5-décénylpyridine et D. (E)-2-Cyano-3-décénylpyridine On a chauffé à 100 (température du bain) pendant 24 heures une solution de 3, 35 g (14,4 mmoles) du N-oxyde de la partie B, de 6,0 ml (45 mmoles) de cyanure de triméthyl- silyle, et de 7,0 ml (50 mmoles) de triéthylamine séchée sur tamis dans 15 ml d'acétonitrile séché sur tamis. On a refroidi le mélange réactionnel, on l'a stabilisé avec 2 ml d'eau, on l'a versé dans 75 ml d'eau et on l'a extrait avec deux fractions de 50 ml d'éther de pétrole. On a séché sur sulfate de magnésium les extraits organiques réunis et on les a concentrés pour obtenir une huile foncée. L'analyse CCM (mélange 1:9 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) a révélé deux taches mobiles majeures. La purification par chromatographie éclair (gel de silice, 20 x 5,0 cm, mélange 1:14 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole), en isolant la tache ayant le Rf le plus élevé, a fourni 1,02 g (29 %) de nitrile du titre C sous la forme d'une huile jaune, et la tache à Rf inférieur comme étant 2,07 g (59 %) du nitrile du titre D, sous la forme d'un solide jaune pale. Nitrile du titre C, 60 MHz 1H RMN (CDCl3) 0,60-2,00 (m, 15H, - H2)6-CH3) 2,05-2,65 (m, 2H, -CH2- allylique) 6,50 (m, 2H, vinylique) 7,70 (m, 2H, cycle H3 et H4) 8,72 (large s, 1H, cycle H6). 2S69192 D. Acide (E)-5-(1-décényl)-2-pyridinecarboxylique On a mis au reflux pendant 2,5 heures une solution de 804 mg (3,32 mmoles) du nitrile de la partie C dans 4,0 ml de soude aqueuse 10 N et 4,0 ml d'éthanol. On a refroidi le mélange réactionnel, on a ajouté 3,5 ml (61 mmoles) d'acide acétique glacial, puis 10 ml d'éthanol aqueux à 50 %. On a chauffé la bouillie résultante jusqu'à ce qu'elle soit homogène, puis on l'a laissée refroidir lentement. On a recueilli sur un entonnoir de B chner le solide qui s'était formé, on l'a lavé avec 50 % d'éthanol aqueux et on l'a séché sous vide pour obtenir 860 mg (100 %) de l'acide du titre sous la forme d'un solide blanc et floconneux. CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:1:8 d'acide acétique, de méthanol et de chlorure de méthylène) = 0,46 (queues), U.V. E. Ester éthylique de l'acide (E)-4-[[[5-(1-décényl)-2- pyridinyl]carbonyl]amino]butanoique A une solution de 400 mg (1,53 mmole) de l'ester de la partie D dans 10 ml de chlorure de méthylène sec à 0 , on a ajouté 0,25 ml (1,7 mmole) de chlorophosphate de diéthyle, puis 0,24 ml (1,7 mmole) de triéthylamine séchée sur tamis. On a réchauffé le mélange réactionnel à la température ambiante, on l'a agité pendant 1,5 heure, puis on a -ajouté encore 0,24 ml (1,7 mmole) de triéthylamine, puis 290 mg (1,74 mmole) de 4-aminobutyrate d'éthyle. Au bout de deux heures, on a filtré le mélange réactionnel dans une petite colonne d'alumine basique (6,0 x 3,0 cm, 25 g, activité I) en éluant avec un volume d'acétate d'éthyle égal à plusieurs volumes de la colcnne. On a concentré l'éluant sous vide pour obtenir 425 mg (74 %) de l'ester éthylique du titre à l'état brut sous la forme d'un ester jaune. MHz 1H RMN (CDCI3) 6 0,60-2,70 (m, 24H, -nC8H17, -CH2CH2CO2CH2CH3) 3,52 (dt, J = 6,6, 2H, -NH-CH2-) 4,15 (q, J = 7, 2H, -CO2CH2CH3) 6,42 (m, 2H, vinylique) 7,75 (dd, J = 2,8, 1H, cycle H4) 8,12 (d avec large -NH- en dessous, J pour d = 8, 2H, -NH-, cycle H3 2569192- 8,47 (d, J = 2, 1H, cycle H6) CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,58, U.V. Exemple 21 Acide (E)-4-[[[5-(1-décényl)-2-pyridinyl]carbonyl]- amino]butanoique On a agité à la température ambiante pendant 16 heures une solution de 415 mg (1,10 mmole) de l'ester éthylique brut de l'Exemple 20 et de 80 mg (1,9 mmole) d'hydroxyde de lithium monohydraté dans 5 ml d'un mélange 1:4 d'eau et de THF, puis on a ajouté au mélange réactionnel 0,15 ml (2,6 mmoles) d'acide acétique glacial. On a ajouté la solution résultante à mil d'eau et on a extrait avec 15 ml d'acétate d'éthyle. On a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 15 ml supplémentaires d'eau, on l'a séchée sur sulfate de magnésium et on l'a concentrée sous vide pour obtenir une huile. Par chromatographie éclair (gel de silice, 12 x 3,0 cm, mélange 1:9 de méthanol et de chlorure de méthylène), on a obtenu 248 mg (68 %) de produit. Par recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole d'une partie de ce produit, on a obtenu l'acide du titre sous la forme d'une poudre blanche microcristalline, p.f. 35-37 . IR: 3309, 2925, 1703, 1649, 1529, 1206 cm-1. 270 MHz 1H RMN (CDC13) 6 0,88 (t, J 7, 3H, -CH3) ô 1,10-1,60 (m, 10H, (CH2)5-CH3) 1,99 (tt, J = 7,7, 2H, -NH-CH2-CH2-CH2-) 2,26 (m, 2H, -CH2allylique) 2,47 (t, J = 7, 2H, -CH2CO2H) 3,56 (dt, J = 7,7, 2H, -NH-CH2-) 6,40 (m, 2H, vinylique) 7,78 (dd, J 2,8, 1H, cycle H4) 8,17 (m, 1H, -NH-) 8,45 (d, J = 2, 1H, cycle H6) 67,5 MHz 13C RMN partiel (CDC13) 6 122,28, 125,57, 133,52, ,95, 136,17, 146,11, 147,64, 164,83, 177,47. MS (CI): 347 (M+H)+ CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:9 de méthanol et de chlorure de méthylène) = 0,45, U.V. et PMA. Analyse calc. pour C20H30N203: C, 69,33; H, 8,73; N, 8,09 Trouvé: C, 68,63; H, 8,65; N, 7,77. Exemple 22 Ester éthylique de l'acide 4-[[[4-nonyloxy)-2-pyridinyl]- carbonyl]aniino]butanolque A. 4-Nonyloxypyridine-N-oxyde On a lavé plusieurs fois une dispersion dans l'huile de 215 mg (50 %, 4,5 mmoles) d'hydrure de sodium avec de l'éther de pétrole pour éliminer l'huile, puis on a ajouté ml de DMF séché sur tamis, puis 650 mg (4,51 mmoles, Aldrich) de 1-nonanol. On a réchauffé doucement le mélange réactionnel jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène cesse (une demi- heure environ), puis on a ajouté 500 mg (3,86 mmoles, Aldrich) de 4chloropyridine-N-oxyde en une seule fois. On a chauffé le mélange réactionnel à 60 pendant une heure, puis on l'a ajouté à 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on a extrait avec deux fractions de 20 ml d'acétate d'éthyle. On a rassemblé les extraits organiques, on les a séchés sur sulfate de magnésium et on les aconcentrés sous vide pour obtenir une huile foncée. Par chromatographie éclair (gel de silice, 15 x 5,0 cm, mélange 1:19 de méthanol et de chlorure de méthylène) de la substance brute, on a obtenu 600 mg (66 %) du N-oxyde du titre sous la forme d'un solide blanc, p.f. 75-77 . IR (KBr) 2920, 1619, 1488, 1467, 1292, 1282, 1219, 1006, -1 787 cm 60 MHz 1H RMN (CDC13) 6 0,60-2,25 (m, 17H) 6 3,98 (t, J = 6, 2H, -O-CH2-(CH2)7CH3) 6,75 (d, J = 8, 2H, cycle H3 et H4) 8,08 (d, J = 8, 2H, cycle H2 et H6). + MS (CI): 238 (M+H), 222 (perte de 0). CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:9 de méthanol et de chlorure de méthylène) = 0,34, U.V. et PMA. Le Rf du N-oxyde du titre A, dans des conditions identiques, était de 0,43. B. 2-Cyano-4-nonyloxypiridine - On a chauffé au reflux pendant 48 heures une solution de 480 mg (2,03 mmoles) du N-oxyde de la partie A, de 2,4 ml (18 mmoles) de cyanure de triméthylsilyle, de 2,5 ml (18 mmoles) de triéthylamine séchée sur tamis et de 7 ml d'acéto- nitrile séché sur tamis. On a refroidi le mélange réactionnel foncé, on l'a ajouté à 25 ml d'eau et on a extrait avec 25 ml d'acétate d'éthyle. On a séché l'extrait organique sur sulfate de magnésium, on l'a concentré sous vide et on l'a purifié par chromatographie éclair (gel.de silice, 12 x 3,0 cm, mélange 1:6 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) pour obtenir 370 mg (74 %) du nitrile du titre sous la forme d'un solide à bas point de fusion, p.f. 35-37 . IR (fondu) 2865, 2242, 1597, 1460, 1309, 1276, 1157, 1111, 1010 cm1. MHz 1H RMN (CDC13) 6 0,70-2,25 (m, 17H) 4,03 (t, J = 6, 2H, -OCH2-(CH2) 7CH3) 6,97 (dd, J = 2, 6, 1H, cycle H5) 7,20 (d, J = 2, 1H, cycle H3) 8, 50 (d, J = 6, 1H, cycle H6) MS (CI): 247 (M+H): CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:4 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,57,. U.V. C. Acide 4-nonyloxy-2-pyridinecarboxylique On a mis au reflux pendant 30 minutes une solution de 340 mg (1,38 mmole) du nitrile de la partie B dans 3 ml d'une solution aqueuse de soude 10 M et 7 ml d'éthanol. On a refroidi le mélange réactionnel, et on a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré (2,5 ml environ) jusqu'à ce que le pH soit égal à 1. On a ajouté la bouillie résultante à ml d'eau et on a extrait avec deux fractions de 15 ml d'acétate d'éthyle chaud. On a réuni les extraits organiques et on les a refroidis à 00. On a recueilli par filtration les cristaux qui s'étaient formés, on les a lavés avec de l'acétate d'éthyle froid et on les a séchés sous vide pour obtenir 281 mg (77 %) de l'acide du titre sous la forme de cristaux blancs, p.f. 89-92 . IR (KBr) 3370 (large), 2915,'1624, 1598, 1478, 1384, 1337, 1337 cm. MHz 1H RMN (CDCl3, d6DMSO) 6 0,65-2,25 (m, 17H) 6 4,15 (t, J = 6, 2H, -OCH-(CH2)7-CH3) 7,05 (dd, J = 2, 6, 1H, cycle H5) 7,75 (d, J = 2, 1H, cycle H3) 8,67 (d, J = 6, 1H, cycle H6) MS (CI): 266 (M+H)+ D. Ester éthylique de l'acide 4-[[[4-(nonyloxy)-2-pyridinyl]- carbonyl]amino]butanoique A une solution de 250 mg (0,94 mmole) de l'acide de la partie C dans 10 ml de chlorure de méthylène sec refroidi à 0 , on a ajouté 0,20 ml (1,4 mmole) de chloro- phosphate de diéthyle, puis 0,20 ml (1,4 mmole) de triéthyl- amine séchée sur tamis. On a réchauffé le mélange réactionnel à la température ambiante et, au bout d'une heure, on a ajouté encore 0,20 ml (1,4 mmole) de triéthylamine, puis 250 mg (1,49 mmole) de chlorhydrate de 4-aminobutyrate d'éthyle. On a agité la solution résultante pendant 2,5 heures, puis on l'a filtrée dans une petite colonne (10 x 2 cm) d'alumine basique (activité I) en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On a concentré l'éluant sous vide pour obtenir 300 mg (84 %) de l'ester du titre à l'état brut sous la forme d'une huile jaune pâle. IR (film) 3289, 2865, 1736, 1675, 1603, 1520, 1460, 1300, 1027 cm 1 MHz H RMN (CDCl3) 6 0,60-2,70 (m, 24H) 6 3,52 (dt, J = 6, 6, 2H, -NH-CH2) 4,07 (t, J = 6, 2H, -O-CH2-(CH2)7-CH3) 4,18 (t, J = 6, 2H, -CH2-CO2CH2-CH3) 6, 87 (dd, J = 2, 6, 1H, cycle H5) 7,73 (d, J = 2, 1H, cycle H3) 8,16 (large s, 1H, -NH-) 8,33 (d, J = 6, 1H, cycle H6) CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,50, U.V. Exemple 23 Acide 4-[[[4-(nonyloxy)-2-pyridinyl]carbonyl]amino]- butanolique On a agité rapidement pendant 16 heures une solution de 300 mg (0,79 mmole) de l'ester de l'Exemple 22 et de 70 mg (1,7 mmole) d'hydroxyde de lithium monohydraté dans 3 ml de THF et 1 ml d'eau. On a acidifié le mélange réactionnel à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 1 M, on l'a ajouté à 15 ml d'eau et on l'a extrait avec deux fractions de 15 ml d'éther. On a rassemblé les extraits organiques, on les a séchés sur sulfate de magnésium et-on les a concentrés sous vide pour obtenir un solide.Par recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, on a obtenu 220 mg (80 %) de l'acide du titre sous la forme d'aiguilles blanches duveteuses, p.f. 66-68 . IR (KBr) 3337 (large), 2920, 1696, 1653, 1606, 1533, -1 1310 cm 270 MHz 1H RMN (CDC13) 6 0,88 (t, J = 7, 3H, -CH3) 6 1,10-1,55 (m, 12H) 1,80 (tt, J = 7, 7, 2H, -OCH2-CH2-CH2-) 1,99 (tt, J = 7, 7, 2H, -N-CH2-CH2-CH2-) 2, 47 (t, J = 7, 2H, -CH2COOH) 3,54 (dt, J = 7, 7, 2H, -NH-CH2-CH2-) 4,07 (t, J = 7, 2H, -OCH-CH2-) 6,90 (dd, J = 2, 6, 1H, cycle H5) 7,71 (d, J = 2, 1H, çycle H3) 8,30 (d avec large s en dessous, J = 6, 2H, cycle H6 et -NH- ) 9,80 (large s, 1H, -COOH). 67,5 MHz 13C RMN (CDC13) 6 14,03, 22,62, 24,80, 25,83, 28,79, 29,18, 29,23, 29,43, 31,38, 31,80, 38,75, 68,52, 108,27, 113,38, 148,98, 151,63, 164,72, 166,64, 177,41. MS (CI): 351 (M+H) CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:9 de méthanol et de chlorure de méthylène) = 0,64, U.V. Analyse calc. pour C 19H30N204: C, 65,12; H, 8,63; N, 7,99 Trouvé: C, 64,97; H, 8,61; N, 7,93. Exemple 24 Ester éthylique de l'acide 4-[[(4-phényl-2-pyridinyl)- carbonyl]amino]butanoique A. Acide 4-phényl-2-pyridinecarboxylique (1) 2Cyano-4-phénylpyridine On a chauffé à 100 pendant 24 heures une solution de 1,90 g (11,1 mmoles) de 4-phénylpyridine-N-oxyde (fourni par Aldrich Chemical Co.), de 4,8 ml (35 mmoles) de triéthylamine séchée sur tamis et de 4,7 ml (35 mmoles) de cyanure de triméthylsilyle dans 10 ml d'acétonitrile séché sur tamis. On a refroidi le mélange réactionnel, on l'a stabilisé avec 1 ml d'eau, puis on l'a ajouté à 50 ml d'eau et on l'a extrait avec trois fractions de 25 ml d'acétate d'éthyle. On a rassemblé les extraits organiques, on les a séchés sur sulfate de magnésium, on les a concentrés sous vide et on les a purifiés par chromatographie éclair (gel de silice, mélange 1:4 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) pour obtenir la 2-cyano-4-phénylpyridine sous la forme d'un solide blanc. Par recristallisation du solide dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, on a obtenu 1,65 g (83 %) du nitrile du titre sous la forme de cristaux blancs, p.f. 97-98 . IR (KBr) 3053, 2234, 1590, 1541, 1498, 1461, 1389, 1284, 848, *1 761, 694 cm-1. MHz 1H RMN (CDCl3) ô 7,23-7,85 (m, 6H, phényle et H5 du noyau pyridine) ô 7,93 (d brut, J = 2, 1H, H3 du noyau pyridine) 8,77 (d, J = 5, 1H, H6 du noyau pyridine) CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:2 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,59, U.V. (2) Acide 4-phényl-2-pyridinecarboxylique On a chauffé à 80-85 pendant deux heures une solution de 1,00 g (5,55 mmoles) du nitrile de la partie A (1) dans ml d'éthanol et 5,0 ml de soude aqueuse 10 M. On a refroidi le mélange réactionnel, on l'a acidifié à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on a ajouté la bouillie résultante 2569'1 92 à 50 ml d'eau, puis on a extrait avec trois fractions de ml d'acétate d'éthyle chaud. On a séché sur sulfate de magnésium les extraits organiques réunis et on les a concentrés sous vide pour obtenir un solide blanc. Par recristallisation de la substance brute dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, on a obtenu 899 mg (81 %) de l'acide du titre sous la forme de cristaux blancs, p.f. 155-1570. IR (KBr) 3433, 3100, 2400 (large), 1728, 1619, 1603, 1312, 1227, 766 cm 1. 270 MHz 1H RMN (d6-DMSO) 6 7,54 (m, 3H, phényle méta et para) 6 7,86 (dd, J = 2, 8, 2H, phényle ortho) 7,96 (dd, J 1, 5, 1H, H5 du noyau pyridine) 8,30 (d, J = 1, 1H, H3 du noyau pyridine) 8,77 (d, J = 5, 1H, H6 du noyau pyridine) MS (CI): 200 (M+H)+ CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:1:8 d'acide acétique, de méthanol et de chlorure de méthylène) = 0,27 (queues), U.V. Microanalyse calc. pour C12H9NO: C, 72,35; H, 4,55; N, 7,03 Trouvé: C, 72,02; H, 4,58; N, 7,10. B. Ester éthylique de l'acide 4-[[(4-phényl-2-pyridinyl)- carbonyl]amino]butanoique A une solution de 199 mg (1,00 mmole) de l'acide de la partie A dans 10 ml de chlorure de méthylène sec refroidi à 0 , on a ajouté 200 pl (1,38 mmole) de chlorophosphate de diéthyle puis 200 p1 (1,4 mmole) de triéthylamine séchée sur tamis. On a réchauffé le mélange réactionnel à la température ambiante, on l'a agité pendant une heure, puis on a ajouté encore 200 pl (1,4 mmole) de triéthylamine, puis 235 mg (1,40 mmole) de chlorhydrate de 4-aminobutyrate d'éthyle. On a agité pendant deux heures la solution résultante, puis on l'a concentrée sous vide à la moitié de son volume et on l'a diluée avec 10 ml d'acétate d'éthyle pour faire précipiter le chlorhydrate de triéthylamine.On a filtré la bouillie résultante dans une colonne d'alumine basique (12 g, activité I) en éluant avec un volume d'acétate d'éthyle égal à plusieurs volumes de la colonne. On a concentré le filtrat sous vide pour obtenir 250 mg (80 %) de l'ester du titre à l'état brut sous la forme d'une huile jaune.- IR (pur) 3300, 2915, 1730, 1672, 1524, 1245, 1176, 1025, 761 cm1. MHz 1H RMN (CDCl3) 6 1,23 (t, J = 7, 3H, -CO2CH2CH3) 6 1,60-2,75 (m, 4H, j2H2) 2CO2Et) 3,57 (dt, J = 7,7, 2H, -NH-CH2-) 4,12 (q, J = 7, 2H, -CO2CH2CH3) la 7,30-7,90 (m, 6H, phényle et H5 du noyau pyridine) 8,20 (large s, 1H, NH-) 8,45 (d, J = 2, 1H, H3 du noyau pyridine) 8,58 (d, J = 5, H6 du noyau pyridine) CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:9 de méthanol et de chlorure de méthylène) = 0,19, U.V. Exemple 25 Acide 4-[[(4-phényl-2-pyridinyl)carbonyl]amino]butanoique On a agité rapidement à la température ambiante pendant 16 heures une solution de 210 mg (0,67 mmole) de l'ester de l'Exemple 24 et de 56 mg (1,3 mmole) d'hydroxyde de lithium monohydraté dans 3 ml d'un mélange 2:1 de THF et d'eau. On a acidifié la solution résultante à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique aqueux 1 M, on l'a ajoutée à 15 ml d'eau et on a extrait avec 15 ml d'acétate d'éthyle. On a séché la couche organique sur sulfate de magnésium et on l'a concentrée sous vide pour obtenir une huile. On a cristallisé cette huile brute dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole pour obtenir 170 mg (89 %) de l'acide du titre sous forme de petits cristaux blancs, p.f. 123-124 . IR (KBr) 3342, 3031, 1724, 1642, 1598, 1534, 1187, 760 cm1. 270 MHz 1H RMN (CDC13) 6 2,01 (tt, J = 7,7, 2H, -NHCH2-CH2-) 6 2,50 (t, J = 7, 2H, -CH2COOH) 3,59 (dt, J = 7,7, 2H, -NH-CH2-) 7,35-7,56 (m, 3H, phényle) 7,63 (dd, J = 1,5, H5 du noyau pyridine) 7,70 (dd, J = 2,8, 2H phényle 2,2') 8,32 (t brut, 1H, -NH-) 8,4.5 (d, J = 1, 1H, H3 du noyau pyridine) 8,55 (d, J = 5, 1H, H6 du noyau pyridine) 67,5 MHz 13C RMN (CDC13) 6 24,85, 31,47, 38,78, 120,30, 123,84, 127,05 (fort), 129,17 (fort), 129,48, 137,26, 148,48, ,01, 150,24, 164,80, 177,63. MS (CI): 285 (M+H) CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:9 de méthanol et de chlorure de méthylène) = 0,31, U.V. Microanalyse calc. pour C26H16N203: C, 67,59; H, 5,67; N,. 9,85 Trouvé: C, 67,34; H, 5,62; N, 9,67. Exemple 26 Acide [[(5-heptyl-2-pyridinyl)carbonyl]amino]hexanoïque En suivant le mode opératoire des Exemples 9 et 10 mais en remplaçant le bromure de ltriphénylphosphononyle par le bromure de l-triphénylphosphohexyle et en remplaçant le chlorhydrate d'ester éthylique de B-alanine par le bromure de 6-amino hexanoate d'éthyle, on obtient le composé du titre. Exemple 27 Acide [[(3-undécyl-2-pyridinyl)carbonyl]amino]acétique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2 mais en remplaçant le 4-pyridine carboxaldéhyde par le 3-pyridine carboxaldéhyde et le bromure de ltriphénylphosphononyle par le bromure de l-triphénylphosphodécyle, on obtient le composé du titre. Exemple 28 Acide [[(6-nonyl-2-pyridinyl)carbonyl]amino]nonanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2 mais en remplaçant le 4-pyridine carboxaldéhyde par le 6-pyridine carboxaldéhyde, le bromure de ltriphénylphbsphononyle par le bromure de l-triphénylphospho-octyle et le chlorhydrate d'ester éthylique de glycine par le bromure d'éthyl-9-amino ncnanoate, on obtient le composé du titre. Exemple 29 Acide 8-[[[5-(1-dodécényl)-2-pyridinyl]carbonyl]amino]- octanoique 2569192; En suivant le mode opératoire des Exemples 17 et 18 mais en remplaçant le bromure de l-triphénylphosphononyle par le bromure de l-triphénylphosphoundécyle et le chlorhydrate de 4-aminobutyrate d'éthyle par le bromure de 8-aminooctanoate d'éthyle, on obtient le composé du titre. Exemple 30 Acide [[(4-(1-octényl)-2-pyridinyl]carbonyl]amino]acétique ED suivant le mode opératoire des Exemples 17 et 18 mais en remplaçant le 5-pyridine carboxaldéhyde par le 4- pyridine carboxaldéhyde et le bromure de l-triphénylphospho- nonyle par le bromure de l-triphénylphosphoheptyle, on obtient le composé du titre. Exemple 31 Acide [[(4-tridécyloxy-2-pyridinyl)carbonyl]amino]acétique En suivant le mode opératoire des Exemples 22 et 23 mais en remplaçant l'alcool nonylique par l'alcool tri- décylique et en remplaçant le chlorhydrate de 4-aminobutyrate d'éthyle par le chlorhydrate d'ester éthylique de glycine, on obtient le composé du titre. Exemple 32 Acide 5-[[[5-(décyloxy)-2-pyridinyl]carbonyl]amino]pentanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 22 et 23 mais en remplaçant le N-oxyde de 4-chloropyridine par le N- oxyde de 5-chloropyridine, l'alcool nonylique par l'alcool décylique, et le chlorhydrate de 4-aminobutyrate d'éthyle par le chlorhydrate de 5aminovalérate d'éthyle, on obtient le composé du titre. Exemple 33 Acide [[(4-phényl-2-pyridinyl)carbonyl]amino]acétique En suivant le mode opératoire des Exemples 24 et 25 mais en remplaçant le chlorhydrate de 4aminobutyrate d'éthyle par le chlorhydrate d'ester éthylique de glycine, on obtient le composé du titre. Exemple 34 Acide [[(4-pentadécyl- 2-pyridinyl)carbonyl]amino]acétique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2 mais en remplaçant le bromure de l-triphénylphosphononyle par le bromure de ltriphénylphosphotétradécyle, on obtient le composé du titre. Exemple 35 Acide 6-[[(5-phényl-2-pyridinyl)carbonyl]amino]hexanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 24 et 25 mais en remplaçant le 4-pyridinecarboxaldéhyde par le 5- pyridinecarboxaldéhyde et en remplaçant le chlorhydrate de 4-aminobutyrate d'éthyle par le chlorhydrate de 6-amino- hexanoate d'éthyle, on obtient le composé du titre. Exemple 36 Acide [[[(6-(1-heptényl)-2-pyridinyl]carbonyl]amino]acétique En suivant le mode opératoire des Exemples 15 et 16 mais en remplaçant le 5-pyridinecarboxaldéhyde par le 6- pyridinecarboxaldéhyde et en remplaçant le chlorhydrate de 4eaminobutyrate d'éthyle par le' chlorhydrate d'ester éthylique de glycine, on obtient le composé du titre. Exemple 37 Acide 9-[[(3-phényl-2-pyridinyl)carbonyl]amino]nonanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 24 et 25 mais en remplaçant le 4-pyridinecarboxaldéhyde par le 3- * pyridinecarboxaldéhyde et en remplaçant le chlorhydrate de 4-aminobutyrate d'éthyle par le chlcrhydrate de 9-amino- nonanoate d'éthyle, on obtient le composé du titre. Exemple 38 Acide [[(6-phényl-2-pyridinyl)carbonyl]amino]décanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 24 et 25 -mais en remplaçant le 4-pyridinecarboxaldéhyde par le 6- pyridinecarboxaldéhyde et en remplaçant le chlorhydrate de 4-aminobutyrate d'éthyle par le chlorhydrate de 10-amino- décanoate d'éthyle, on obtient le composé du titre. Exemple 39 Acide [[(4-nonadécyl-2-pyridinyl)carbonyl]amino]heptanoïque En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2 mais en remplaçant le bromure de 1triphénylphosphononyle par le bromure de l-triphénylphospho-octadécyle et en remplaçant le chlorhydrate d'ester éthylique de glycine par le chlorhydrate de bromure de 7-aminoheptanoate d'éthyle, on 2569192- obtient le composé du titre. Exemple 40 Acide [[(4-octyl-2-pyridiny]l)carbonyl]amino]décanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2 mais en remplaçant le bromure de 1triphénylphosphononyle par le bromure de l-triphénylphosphoheptyle et en remplaçant le chlorhydrate d'ester éthylique de glycine par le bromure de --aminodécanoate d'éthyle, on obtient le composé du titre. REVENDICATIONS 1. Composé ayant pour formule développée o N -NH-(CH2) -COOR R dans laquelle n est un nombre de 1 à 10, R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome de métal alcalin ou un sel d'amine, et R1 est un radical alkyle en C6-C20, alcényle en C6-C20, alcoxy en C6-C20 ou phényle, y compris les sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé. 2. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R1 occupe la position 4 ou 5 du noyau pyridine. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, dans la formule duquel R1 est un radical alkyle en C8 à C14, alcényle enC8 à C14, alcoxy en C8 à C14, ou phényle. 4. Composé selon la revendication 1 ou 2, dans la formule duquel R1 est un radical n-décyle, n-tridécyle, 1- décényle, phényle ou nonyloxy. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans la formule duquel R est un atome d'hydrogène. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans la formule duquel R est un radical éthyle. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans la formule duquel n est un nombre de 1 à 4. 8. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [[4-décyl-2pyridinyl)carbonyl]amino]acétique, ou son ester éthylique. 9. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide 3-[[(4-décyl-2-pyridinyl) carbonyl]amino]propanoique ou son ester éthylique. 10. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide 4-[[(4-décyl-2pyridinyl)carbonyl]amino]butanoïque ou son 2569192 - ester éthylique. 11. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide -[[(4-décyl-2pyridinyl)carbonyl]amino]pentanoique ou son ester éthylique. 12. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide 3-[[(5-décyl-2-pyridinyl) carbonyl]amino]propanoique ou son ester éthylique. 13. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide 4-[[(5-décyl-2pyridinyl)carbonyl]amino]butanoique ou son ester éthylique. 14. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide 4-[[(5-décyl-2pyridinyl)carbonyl]amino]pentanoique ou son ester éthylique. 15. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide 4-[[[5-(1tridécényl)-2-pyridinyl]carbonyl]amino]butanoique. 16. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide 4-[[(5-tridécyl-2-pyridinyl)carbonyl] amino]butanoique. 17. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide 4[[[5-(1-décényl)-2-pyridinyl]carbonyl]amino]butanoique ou son ester éthylique. 18. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide 4-[[(3-(1-décényl)2-pyridinyl]carbonyl]amino]butanoique ou son ester éthylique. 19. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide 4-[[[4-(nonyloxy)-2pyridinyl]carbonyl]amino]butanoique ou son ester éthylique. 20. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide 4-[[(4-phényl-2pyridinyl)carbonyl]amino]butanoique ou son ester éthylique. 21. Composition à action thérapeutique, permettant en particulier d'inhiber des états allergiques induits par les leucotriènes chez une espèce mammifère, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace d'un composé tel qu'il est défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 20, et un porteur pharmaceutiquement acceptable pour celui-ci.