Brevet FR2570376A1 — publié le 19860321

La présente invention concerne de nouveaux (isopropyl-5 (((méthoxy-2 phényl) pipérazinyl)-2 éthoxy)-4 méthyl-2 phénoxy)-l alkylamino-3 propanols-2, leur méthode de préparation et leur application thérapeutique. Les nouveaux produits faisant l'objet de la présente invention ont pour formule générale (I) dans laquelle R représente un groupement alkyle inférieur ramifié tel qu'isopropyle ou tertiobutyle. Ces nouveaux dérivés peuvent être sous forme de base libre ou de sels pharmaceutiquement compatibles tels que leurs chlorhydrates. Ils sont préparés de façon générale par réaction entre un ((halogénoéthoxy)-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénoxy)-l alkylamino-3 propanol-2 de formule générale II dans laquelle R représente un groupement alkyl inférieur ramifié tel qu'isopropyle ou tertiobutyle et halogéno représente un atome de chlore ou de brome et la (méthoxy-2 phényl) pipérazine de formule (III) en présence d'une base telle que la triéthylamine et d'un solvant tel que l'ethanol. Les nouveaux produits de formule générale I présentent des propriétés antihypertensives de très longue durée liées à leurs propriétés de blocage des récepteurs alpha-l et béta-adrénergiques. On connait déjà des produits associant les propriétés alpha et bétabloquantes. Ainsi le labétalol (brevet US 4 012 444) est utilisé en thérapeutique dans le traitement de l'hypertension. D'autre part le brevet FR n" 7902733 déposé par la société Hoffmann-la-Roche le 2 février 1979 concerne en particulier des dérivés de phényl pipérazine de formule générale avec R1 = alkyle inférieur et R6 = hydrogène ou alcoxy inférieur. Les dérivés faisant l'objet de la présente invention diffèrent des précédents par la présence de substituants méthyle et isopropyle sur le noyau paraphénylenedioxy, ceci entrainant de façon tout à fait imprévisible des propriétés alpha-l et bétabloquantes très importantes se manifestant à des doses très faibles. La présente invention va être décrite de façon plus précise dans exemple suivant sans toutefois que sa portée en soit réduite. Exemple Préparation du dichlorhydrate de l'(isopropyl-5 (((méthoxy-2 phényl) pipérazinyl)-2 éthoxy)-4 méthyl-2 phénoxy)-l isopropylamino-3 propanol-2 produit de formule I avec R = isopropyle sous forme de dichlorhydrate. Nom de code COR28 48. Préparation : On chauffe pendant 11 heures au reflux le mélange forme de 2,7 g de (bromo-2 éthoxy)-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol, 20 ml d'acétone, 2,5 ml de bromure d'allyle et 2,2 g de carbonate de potassium. Le solvant est éliminé par évaporation sous vide de la trompe à eau puis le résidu est repris dans. 100 ml d'eau. La phase aqueuse obtenue est extraite deux fois par 50 ml d'éther éthylique. Les phases organiques réunies sont lavées par de la soude 1N , par de l'eau jusqu a neutralité, sont séchées sur sulfate de sodium puis distillées. On obtient avec un rendement de 96% un résidu consistant en l'éther d'allyle du (bromo-2 éthoxy)-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol suffisamment pur pour être utilisé pour la suite de la synthèse. 7,5 g de N-bromoacétamide sont ajoutés en 12 mn au mélange constitué par 11,2 g de l'éther d'allyle précédemment décrit, 180 ml d'acétone et 0,36 ml d'acide perchlorique à 70%. Ce milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 2,5 heures puis l'acide perchlorique est neutralisé par du bisulfite de sodium. A ce moment le solvant est éliminé par distillation sous vide. Le résidu obtenu est repris dans 100 ml d'eau et cette phase aqueuse est extraite deux fois par 50 ml d'éther éthylique. Les phases éthérées-sont réunies, séchées sur sulfate de sodium puis distillées. Le résidu huileux est dissous dans 250 ml de méthanol auxquels 73 ml de soude 1N sont ajoutés. Cette solution est maintenue sous agitation à température ambiante pendant 2 heures puis le méthanol est distillé. Le nouveau résidu de distillation est dissous dans 200 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite par deux fois 50 ml d'éther éthylique. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées pui distillées. Le produit résiduel -qui consiste en l'époxyde attendu est purifié en chromatographie sur colonne ouverte de silice par élutions successives par du toluène pur, puis par un gradient d'acétate d'éthyle dans le toluène. Le rendement global de cette étape est de 46% par rapport à l'éther d'allyle mis en jeu. Le mélange formé de 6,7 g de l'époxyde ci dessus décrit, 1,8 g d'isopropylamine et 50 ml de méthanol est maintenu sous agitation sous argon pendant 3 heures à 600C. Après distillation sous vide le résidu est repris dans l'acide chlorhydrique dilué, nouvelle phase qui est extraite successivement par deux fois 100 ml d'éther éthylique puis par deux fois 100 ml de chloroforme. Les phases éthérées sont écartées. Les phases chloroformiques sont réunies, séchées puis concentrées. A cet instant de l'éther éthylique est ajouté chaud au milieu réactionnel jusqu'à apparition d'un léger trouble. Le milieu réactionnel est refroidi à 50C. Le précipité blanc formé est alors filtré, dissous dans 50 ml d'eau qui est ensuite alcalinisée par addition de soude îN. Cette solution aqueuse est extraite par deux fois 30 ml d'éther éthylique. Les phases éthérées sont réunies, lavées par l'eau jusqu'à neutralité, séchées puis distillées. On obtient avec un rendement de 47% le ((bromoéthoxy)-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénoxy)-l isopropylamino-3 propanol-2. Le mélange constitué par 3,88 g de ((bromoéthoxy)-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénoxy)-l isopropylamino-3 propanol-2, 1,92 g de (méthoxy-2 phényl) pipérazine, 10 ml de triéthylamine et 20 ml d'éthanol est maintenu au reflux pendant 4 heures. La réaction est suivie par chromatographie sur couches minces de silice (éluant : CHC13 = 80/CH30H = 20/Pic B7) et en chromatographie liquide haute performance sur colonne G8 (éluant : C1130H =70/H2O = 30, V/V, débit = 1,5 ml/mn). Le mélange est refroidi à température ambiante puis alcalinisé. Le solvant est distillé puis le résidu est repris dans 100 ml de chloroforme. La phase chloroformique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée et concentrée. L'addition d'éther éthylique ainsi que le refroidissement du milieu réactionnel à 50C entraient la formation d'un précipité qui est filtré lavé à l'éther éthylique et séché. On obtient avec un rendement de 52 % par rapport au dérivé bromé mis en jeu l'(isopropyl-5 (((méthoxy-2 phényl) pipérazinyl)-2 éthoxy)-4 méthyl-2 phénoxy)-l isopropylamino-3 propanol-2 qui est transformé en son dichlorhydrate par passage d'un courant d'HCl gazeux sur sa solution méthanol iqu e. Propriétés physicochimiques : Point de fusion du dichlorhydrate mesuré sur appareil Mettler : 880C. Spectre de RMh' du dichlorhydrate dans le DMSOD6: : 1,2 et 1,3 ppm, 12 protons, doublets, 2 (C(CH3)2) ; 2,2 ppm, 3 protons, singulet, CH3 phénylique ; 2,7 -4,7 ppm, 22 protons, massif complexe, 8 CH2 + 3 CH + OCH3sortant à 3,8 ppm ; 6,5 ppm, 1 proton, pic large, OH, échangeable avec D2O; 6,7 -7,2 ppm, 6 protons, massif complexe, protons aromatiques ; 9,2 ppm, 2 protons, dôme, NH2, échangeable avec D20 ; 12 ppm, 1 proton, dôme, NH, échangeable avec D20. Les propriétés toxicopharmacologiques des produits faisant l'objet de la présente invention sont décrites ci-après. Toxicité : Administré à la souris par voie orale à la dose de 100 mg/kg, le COR 2848 n'entraine aucune mortalité. I1 entraine 100% de mortalité quand il est administré à 300 mg/kg. Sa DL50 est égale à 216 (185-253) mg/kg. Administré à la souris par voie intrapéritonéale, le COR 2848 utilisé à la dose de 50 mg/kg n'entraîne aucune mortalité. Il entraine 100 % de mortalité à 100 mg/kg. Par voie intraveineuse chez la souris la DL50 est égale à 20 (19-21) mg/kg. Activité alpha-l bloquante : In vivo l'activité alpha bloquante est appréciée par la determination de l'antagonisme de l'hypertension induite par la phényléphrine. Le produit à tester est administré par voie intraveineuse à des rats amyélés et bivagotomisés selon la technique de J.S.Gillespie et T.S. Muir ( Br.J. Pharmac. Chemother., 1967, 30, 78-87). On indique ci-après 1' activité maximale et le temps au bout duquel l'activité résiduelle est égale à 50% de l'activité maximale : 3.10 M/kg, -76,1%, 20 mn ; 10 6 M/kg, -92,7%, 45 mn ; 3,10-6 M/kg, -112,5%, 110 mn. La DE50 déterminée dans ces conditions pour le COR2848 est de 4,71.10-8 mole/kg au bout de 2 mn, 7,55.10-7 mole/kg au bout de 30 mn et 1,57.10 6 mole/kg au bout de 60 m.n. Activité betabloquante : administré par voie orale à la dose de 25 mg/kg par voie orale, le COR2848 entraine 30 mn après son administration 83 % d'inhibition de la tachycardie induite chez la souris par l'isoprotérénol. Activité antihypertensive : le produit à tester est administré par voie orale à des rats spontanément hypertendus. La pression artérielle est mesurée de façon indirecte en utilisant un sphygmomanomètre. Pour le COR2848 administré à la dose de 50 mg/kg/j pendant 2 jours,- la chute de pression maximale observée est de respectivement 38,5 et 36,7% le premier et le deuxième jour de traitement, 6 heures après le gavage. La pression est significativement abaissée par rapport au lot témoin pendant les deux jours de traitement et de récupération post traitement. Activité spasmolytique : in vitro le COR2848 inhibe à la concentration de 2 2 microg/ml les contractions d'un iléon de cobaye induites par stimulation transmurale électrique dans une solution de Krebs oxygénée. Activité anticholinergique : in vitro, le Cour2848 employé à la concentration de 10 microg/ml inhibe les contractions de segments isolés d'iléons de cobaye induites par 0,1 microg/ml d'acétylcholine. Compte-tenu de leurs activités pharmacotoxicologiques les produits faisant l'objet de la présente invention sont utiles , seuls ou associés à d'autres principes actifs, par exemple dans le traitement de lthypertension artérielle ou des arythmies cardiaques ou dans le traitement du glaucome. Les doses et schémas thérapeutiques seront fonction du sujet et de l'affection à traiter. Les produits pourront être administrés par voie orale (par exemple sous forme de gélules, comprinés, gouttes buvables), par voie injectable (soluté injectable pour la voie intramusculaire ou la voie intraveineuse ; soluté pour perfusion intraveineuse), par voie rectale (suppositoires), par voie locale (collyres, pommades, gels). Suivant les indications, la dose quotidienne variera de 1 à 100 mg en 1 à 3 prises pour la voie rectale ; la dose administrée par voie intraveineuse pourra varier entre 0,1 et 10 mg. Les collyres contiendront 0,05 à 0,5 % de principe actif et les pommades ou gels contiendront 0,5 à 5 % de principe actif. R EV E N DI CATI ON S 1 - Nouveaux produits de formule générale dans laquelle R représente un groupement alkyle inférieur ramifié tel qu'isopropyle ou tertiobutyle, sous forme de base libre ou de sels pharmaceutiquement compatibles tels que leurs chlorhydrates. 2 - Nouveau produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que R = isopropyle. 3 - Préparation des nouveaux produits selon les revendications 1 et 2 caractérisés en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule générale dans laquelle R représente un groupement alkyle inférieur ramifié tel qu'isopropyle ou tertiobutyle et halogéno représente un atome de chlore ou de brome, et la (méthoxy-2 phényl) pipérazine en présence d'une base telle que la triéthylamine et d'un solvant tel que l'éthanol. 4 - Nouveaux médicaments utiles en thérapeutique humaine et vétérinaire contenant en tant que principe actif au moins un des produits selon la revendication 1. 5 - Nouveaux médicaments selon la revendication 4 utiles dans le traitement de l'hypertension artérielle. 6 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce quelle contient au moins un principe actif selon la revendication 1 en association avec les excipients ou les véhicules pharmaceutiques appropriés,