Brevet FR2565586A1 — publié le 19851213

La présente invention a pour objet des dérivés de la naphtoxazine et leur préparation. L'invention concerne également l'application en théra- peutique de ces composés comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant. En particulier, l'invention comprend les 3,4,4a,5,10,0la-hexahydro-2HnaphtoE2,3-b]-l,4-oxazines à activité psychostimulante et / ou antidépressive, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. La 3,4,4a,5,10,lOa-hexahydro-2H-naphto[2,3-b] 1,4-oxazine, également dénommée dans la littérature 2,4,4a,5,10,lOa-hexahydro-4H-naphto[2,3-b]l1,4-oxazine ou "naphtalanmorpholine", ainsi que quelques dérivés Nsubstitués ont été décrits pour la première fois par L. Knorr dans Liebigs Ann. Chem. 307, 171 (1899). D'autres dérivés N-substitués possédant une activité analgésique et une activité dépressive sur le système nerveux ont été divulgués entretemps. Cependant, aucune 3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-naphto[2,3-b]-1,4-oxazine substituée dans le noyau aromatique n'a été mentionnée jusqu'à présent comme possédant une activité pharma- coIogique. Il est vrai que des naphtoxazine-2-ones disubstituées en 6,9 ont été décrites par K. Drandarov et coll., dans Journal of Chromatography, 285, 374 (1984) mais ces composés ont été essayes uniquement pour la détermination de réactionssélectivesen rela- tion avec les substituants de ces composés et de composés apparentés. On a trouvé maintenant de façon surprenante que ces 3,4,4a,5,10,lOa-hexahydro-2H-naphto- [2,3-b]-l1,4-oxazinessubstituees dans le noyau aroma- tique, désigneesparla suite les nouveaux composés, se signalent par un profil d'action totalement nouveau, à savoir par une activité psychostimulante et anti- dépressive. Les nouveaux composés possèdent la structure de base suivante: 6 4 7 3 (A) La structure de base est substituée dans le noyau aromatique, aux positions 6 à 9, par au moins un groupe pharmacologiquement acceptable et peut porter en plus des groupes pharmacologiquement acceptables aux autres positions. Ces groupes sont connus de l'homme de l'art. En particulier, la molé- cule peut être substituée en position 2, 4, 6, 7, 8 et 9. Les composés préférés sont ceux qui comportent dans le noyau aromatique de la structure de base A,au moins un substituant choisi parmi les halogènes et les groupes alkyle, alcoxy,alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, hydroxy et trifluoromethyle. Les nouveaux composés possèdent deux atomes de car- bone asymétriques en position 4a et lOa, et éventuellement d'autres centres d'asymétrie. Ils peuvent par consé- quent se présenter sous forme de racémiquesou sous forme d'isomères optiquement actifs. L'invention comprend aussi bien les racémiques que les énantiomères des nouveaux composés. Dans les nouveaux composés, les atomes d'hydrogène ou les substituants situés en position 4a et lOa peuvent être cis ou trans l'un par rapport à l'autre. Les composés trans sont préférés. Les nouveaux composes peuvent se présenter sous forme de bases libres ou sous forme de sels d'addition d'acides. L'invention concerne les nouveaux composés aussi bien sous forme de baseslibres que sous forme de sels d'addition d'acides. Comme exemples de sels d'addition d'acides, on peut citer le chlorhydrate, le bromhydrate, l'hydrogénomaleate et l'hydrogénofumarate. En particulier, l'invention comprend les composes de formule I R3 g 1 0 R2 R4 H dans laquelle R1 et R2 représentent,indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone et R4 représente le chlore, le brome, l'iode, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyl- thio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. Dans les composés de formule I, les atomes d'hydrogène en position 4a et lOa sont en trans l'un par rapport à l'autre. Comme cela est usuel dans la littérature chimique, l'isomère trans ayant la confi- guration IA ainsi que l'isomère trans ayant la confi- guration IB R R R I,1 R Il R3 R P4 R2 R 4R2 R4 H4 (IA)I) sont englobés par la représentation de la formule I ci-dessus. Lorsque R2 a une signification autre que l'hydrogène, l'atome de carbone en position 2 de la molécule est asymétrique et les composés peuvent exister sous forme des deux isomères possibles ou du racémique correspondant. Les isomères et le racémique correspohdant font également partie de l'invention. Dans les composés de l'invention, les groupes alkyle, alcoxy, alkylthio, alkylsulfinyle et alkylsulfonyle contiennent de préférence 1 ou 2 atomes de carbone, en particulier 1 atome de carbone. Les substituants R3 et R4 sont situés de préférence en position para l'un par rapport à l'autre, c'est-à-dire en position 6 et 9. Un groupe de composés de l'invention comprend les composés de formule I dans laquelle R1 et R2 signifient, indépendamment l'un de l'autre, l'hydro- gène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 signifie un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone et R4 signifie le chlore, le brome, l'iode ou un groupe alkylthio contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 et R4 étant en position para l'un par rapport à l'autre, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. Un groupe de composés de l'invention comprend en particulier les composés de formule I dans laquelle R1 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle, les composés de formule I dans laquelle R2 signifie l'hydrogène, les composés de formule I dans laquelle R3 signifie un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe méthoxy, et les composés de formule I dans laquelle R4 signifie le chlore, le brome, l'iode ou un groupe alkylthio contenant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence l'iode ou un groupe méthylthio, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. L'invention comprend également un procédé de préparation des nouveaux composés et de leurs sels d'addition d'acides, procédé selon lequel a) on introduit, en position 2,3 d'un 1,4-dihydronaphta- lène substitué de façon correspondante, un pont amino-éthylèneoxy éventuellement substitué, ou b) on réduit en position 3 une 2,4,4a,5,10,10a-hexa- hydro-3H-naphto[2,3-b]-l1,4-oxazine-3-one substituée de façon correspondante, ou c)' on introduit un substituant en position 4 d'une 3,4,4a,5,10,lOa-hexahydro-2H-naphto[2,3-b]-l1,4- oxazine substituee de façon correspondante et non substituée en position 4, ou d) on transforme une 3,4,4a,5,10JOa-hexahydro-2H-naphto [2,3-b]-l,4oxazine ainsi obtenue en une autre 3,4,4a,5,10,lOa-hexahydro-2H-naphto[2,3-b]-l,4- oxazine substituée dans le noyau aromatique, et on récupère la 3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-2H-naphto- [2,3-b]-l,4-oxazine ainsi obtenue,sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. En particulier, l'invention comprend un procèdé de préparation des composés de formule I et de leurs sels d'addition d'acides, procédé selon lequel a) on introduit en position 2,3 d'un 1,4-dihydronaphta- lène de formule IX R3 dans laquelle R3 signifie un groupe hydroxy ou alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un pont aminoéthylèneoxy de formule -NR1 -CH2-CHR2 -0- dans laquelle R1 et R2 ont les significations données précédemment, ou b) on réduit en position 3 une 2,4,4a,5,10,10a-hexahydro- 3H-naphto[2,3-b]-l,4-oxazine-3-one de formule IV R (IV) R3*xxR dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations données précédemment, ou c) on alkyle en position 4 une 3,4,4a,5,10,10a-hexahydro- 2H-naphto[2,3-b]-l,4-oxazine de formule III H H R3 (III) dans laquelle R2 et R3 ont les significations données précédemment, ou d) on transforme une 3,4,4a,5,10,lOa-hexahydro-2H- naphto[2,3-b]-l,4-oxazine en un composé de formule I, et on récupère le composé de formule I ainsi obtenu, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addi- tion d'acide. Les étapes a) à c) du procédé de l'invention peuvent être effectuées selon les méthodes connues, par exemple selon le schéma suivant décrit à l'exemple 1 sous a) à g). Dans ce schéma, R1, R2 et R3 ont les significations données précédemment et Hal signifie un halogène, par exemple le chlore. (Schéma voir page suivante) H +1 H H R R R3 2e-----R 0 R2 H H II III R3-(OH > 3I 31 2 2 Hal H 0 - Hal + Hal-C-CH R3 VI VII IX VIII L'étape d) peut être effectuée de la manière suivante: a') pour préparer les composés de formule Ia N (Ia) I1; R2 R4 H dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations données précédemment et R4I signifie le chlore, le brome ou l'iode, on halogène un composé de formule II tel que défini précédemment, ou b') pour préparer les composés de formule Ib R R H 'il I 0 R2 R4 H dans laquelle Ri, R2 et R3 ont les significations II données précédemment et R4 signifie un groupe alkylthio contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, on substitue le reste R dans un composé de formule la' R H Ri R3 Il 0 R2 R4 H dans laquelle Ri, R2 et R3 ont les significations données précédemment et R4 signifie un reste suscep- tible d'être échangé, II par un groupe R4I, ou c') pour préparer les composés de formule Ic Ri (Ic) 4.H dans laquelle R1 et R.2 ont les significations données _III.. précédemment et R4 signifie le chlore, le brome, l'iode ou un groupe trifluorométhyle ou alkylthio contenant de 1 à 4 atomes de carbone, on scinde le groupe éther dans un composé de formule Id III> 1l (Id) R 4 H II dans laquelle Ri, R2 et R4II ont les signications données précédemment et R3I signifie un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou d') pour préparer les composés de formule Ie R3 R R (Ie) Riv R2 4 H ll dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations 2 IV données précédemment et R4IV signifie un groupe. alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, on oxyde en sulfoxyde correspondant ou en sulfone correspondante un composé de formule If R3 HR RV R2 4 H dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations données précédemment et R4 signifie un groupe alkylthio contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et on récupère le composé de formule I ainsi obtenu, sous forme de base libre. ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. L'halogénation du composé de formule II selon le procédé a'), peut être effectuée de manière connue, par exemple par addition de trifluoroacetate d'argent, dans un solvant aprotique tel que le chlorure de méthylène. La substitution du reste R4 dans un composé de formule Ia' selon le procéde b'), peut être effectuée selon les méthodes connues, le reste R4 susceptible d'être échangé étant de préférence un halogène. La substitution de l'halogène par un groupe alkylthio peut être effectuée par exemple à l'aide du sel de lithium du thioalcool correspondant en présence d'oxyde de cuivre I comme catalyseur, dans un solvant aprotique dipolaire tel que le diméthylformamide, ou également par échange halogène- métal avec le n-butyllithium et réaction subséquente avec le disulfure de dialkyle ou l'ester alkylique de l'acide thiosulfinique correspondants dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne. La substitution de l'halogène par un groupe trifluoro- méthyle peut être effectuée par exemple à l'aide du trifluoroacétate de sodium. La scission du groupe éther selon le procédé c') peut être effectuée selon les méthodes habituelles, par exemple par réaction du composé du formule Id avec le tribromure de bore dans un solvant organique inerte, ou par traitement avec des acides minéraux forts tels que l'acide bromhydrique. L'oxydation selon le procédé d') peut être effectuée selon les méthodes connues, par exemple à l'aide de l'eau oxygénée. Le traitement du mélange réactionnel résultant des procédés ci-dessus et la purification des composés de formule I ainsi obtenus, peuvent être effectués selon les méthodes connues. Les bases libres des composés de l'invention peuvent être transformées en selsd'addition d'acidesselon les méthodes habituelles et vice versa Les produits de départ qui sont mis en jeu dans les procédés décrits ci-dessus, sont constitués de différents stéréoisomères 4a,10a-trans. Chacun des procédés décrits ci-dessus peut être mis en oeuvre en utilisant des produits de départ sous forme d'isomères individuels optiquement actifs ou sous forme de mélanges d'isomères, en particulier de racémiques, et fournit 1-e produit final sous la forme correspondante. Les racémiques peuvent être dédoublés selon les méthodes connues en isomères individuels optiquement actifs, par exemple par réaction avec des acides optiquement actifs tels que l'acide(+)- ou (-)-di-O,O'- p-toluoyl-D-(-)- ou L-(+)-tartrique, et cristallisation fractionnée des sels diastéréoisomères. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon les méthodes connues ou de manière analogue auxprocédéxconnus.C'est ainsi par exemple que le composé de formule IX dans laquelle R3 signifie un groupe méthoxy, est décrit dans la DOS n 2 618 276. L'invention concerne également les composes de formule II, III, IV, V, VI, VII et VIII et l'applica- tion en thérapeutique des composés de formule II, III et IV comme médicaments. Les 3,4,4a,5,10,lOa-hexahydro-2H-naphtoE2,3-b]- 1,4-oxazinessubstituées dans le noyau aromatique et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, désignéspar la suite les composés de l'invention, se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacolo- giques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments. L'activité des composés de l'invention a été mise en évidence chez le rat avec lésion bilatérale de l'hypothalamus. L'injection bilatérale de 6-hydroxy- dopamine dans l'hypothalamus antérolatéral du rat entralne une hypokinésie qui peut être réduite par les substances psychostimulantes et anti-dépressives. Dans cet essai, des rats males pesant environ 250 g sont anesthésiés au pentobarbital (40 mg /kg i.p.) et soumis à une injection bilatérale pendant 15 minutes de 19,5 à 26 pug de 6-hydroxy-dopamine dans l'hypothalamus antérolatéral. Après 3 jours de réecupération, on vérifie l'hypokinésie des animaux en observant leur comportement dans des cages d'observation et leur activité motrice dans des actimètres à cellulesphoto- électriques.La substance à essayer est ensuite administrée par voie orale et les résultats obtenus sont comparés avec ceux obtenus avec les animaux témoins. Administrés par voie orale à des doses d'environ 0,1 à 20 mg/kg, les composés de l'invention exercent, dans cet essai, un effet antagoniste sur l'hypokinésie provoquee par la 6-hydroxy-dopamine. Par ailleurs, dans l'essai sur le cycle sommeil/éveil effectué chez des rats implantés chroniquement, les composés de l'invention provoquent, après administration par voie orale à des doses comprises entre environ 1 et 100 mg/kg, une augmentation de la vigilance en induisant une prolongation de l'état d'éveil. Grâce à ces propriétés,les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique comme psychostimulants et/ou antidépresseurs. Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de l'invention seront administrés à une dose quotidienne comprise entre environ 1 et 50 mg avantageusement administrée, par exemple pour l'adminis- tration par voie orale, en doses fractionnées d'environ 0,3 à 50 mg de substance active. Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. De tels sels exercent le même ordre d'activité que les bases libres. L'invention comprend donc un composé de l'invention, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement accep- table, pour l'utilisation comme médicament, notamment pour l'utilisation comme psychostimulantet/ou antidépres- seur. L'invention comprend également un médicament comprenant, comme principe actif, un composé de l'invention sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. En tant que médicaments, les composés de l'invention peuvent être utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement accep- table, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions pharmaceutiques, qui font également partie de la présente invention, peuvent être préparées selon les méthodes habituelles et se présenter par exemple sous forme de comprimés ou de capsules. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les températures sont données en degrés Celsius et sont non corrigées. Exemple 1 Trans-3,4,4a,5,10,lOa-hexahydro-9-iodo-6-méthoxy-4-méthyl- 2H-naphto[2,3-b]-l1,4-oxazine A une suspension de 3,27 g de trans-3,4,4a, 5, lO,lOa-hexahydro-6-méthoxy-4-méthyl-2H-naphto[2,3-b]- 1,4-oxazine et de 3,09 g de trifluoroacetate d'argent dans 100 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 10 minutes, 3,43 g d'iode dissous dans 200 ml de chlorure de méthylène anhydre. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à 20 , on le filtre sur Hyflo et on lave le résidu de filtration avec 50 ml de chlorure de méthylène. On lave la phase de chlorure de méthylène avec 50 ml d'eau, on la sèche et on l'évapore. On obtient ainsi la trans-3,4,4a,5,10,1Oa-hexahydro-9-iodo-6-méthoxy-4- méthyl-2H-naphto-[2,3-b]-l,4-oxazine sous forme d'une huile. Spectre RMN du proton (90 MHz,CDC13):J= 2,40 (S; 3H, N-CH3), 3,81 (s; 3H, O-CH3), 6, 45 et 7,64 (AB, J = 9 Hz; 2H, H-aromatique). Le produit de départ peut être préparé de la manière suivante: a) la,2,7, 7a-tétrahydro-3-méthox:-naehto2,3-bloxiranne On dissout 3 g de 1,4-dihydro-5-méthoxynaph- talène dans 52 ml de chlorure de méthylene, on re- froidit la solution à 0 avec un bain de glace et on y ajoute, en l'espace d'une minute, 3,07 g d'acide m-chloro-perbenzolque. On retire le bain de glace et on agite le mélange réactionnel pendant 15 heures à la température ambiante. On verse ensuite la suspen- sion dans un mélange de 20 ml d'hydroxyde de sodium à 10% et de 40 g de glace, on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse à 2 reprises avec chaque fois 20 ml de chlorure de méthylène. On lave les phases organiques réunies avec de l'eau et une solution de chlorure de sodium, on les sèche et on les évapore. On obtient ainsi le la,2,7,7a-té- trahydro-3-méthoxy-naphto[2,3-b] oxiranne (F = 49,5 - 50,5 après purification par chromatographie sur colonne, gel de silice 0,063-0,200 mm, chlorure de méthylène et recristallisation dans l'hexane). b) trans-3-azido-1,2,3,4-tétrahdro-5-métthoxy-2-naphtol On dissout 30 g de la,2,7,7a-tétrahydro-3- méthoxy-naphto[ 2,3-b]oxiranne dans du DMSO (diméthyl- sulfoxyde).Par ailleurs, on met en suspension 90 g d'azidure de sodium dans du DMSO et on dissout 19,5 g d'acide sulfurique concentré dans du DMSO. La quantité totale de DMSO est de 1000 ml. On réunit les solutions et la suspension et on agite le mélange pendant 15 heures à 60 .On ajoute ensuite 1500 ml de chlorure de méthylène. Il se forme une suspension que l'on filtre sur Hyflo. La solution rose obtenue est évaporée à 60 (10 Torr), puis à 80 (vide poussé: 1/100 Torr). On obtient ainsi le trans-3azido-l,2,3, 4,-tétrahydro-5-méthoxy-2-naphtol (F = 83-840) et son isomère constitutionnel le trans-3-azido-l,2,3,4- tétrahydro-8-méthoxy-2-naphtol (F = 145-147 ) dans un rapport de 1:1. Les isomères sont séparés par cristallisation fractionnée (chlorure de méthylène/ hexane). c) trans-3-amino-1,2,3,4-tétrahy:dro-5-m:thox-2-na2htol A une suspension de 4 g de charbon palladié à 10% dans 100 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 8,76 g de trans-3-azido-l,2,3,4-tétrahydro-5- méthoxy-2-naphtol dans 100 ml d'éthanol et on hydro- gène à 20 sous une pression d'hydrogène de 1,2 bar. En l'espace de 50 minutes, on fait le vide toutes les minutes dans l'appareil et on le rince avec de l'hydrogène. On filtre ensuite le mélange réactionnel sur Hyflo, on lave le catalyseur avec du chlorure de méthylène et on évapore le filtrat. On obtient ainsi le trans-3-amino-l,2,3,4-tétrahydro- 5-méthoxy-2-naphtol (F = 130-132 après purification par chromatographie sur colonne, gel de silice, chlorure de méthylène et 10% de méthanol). d) trans-2-chloro-N-l2,3z4:tétrahydrgo-2-h:ydrox:-5- m éthoxy:naphtyl-3)-acàtamicde A une solution de 1,01 g de trans 3-amino- 1,2,3,4-tétrahydro-5-méthoxy-2-naphtol dans 50 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute 0,81 g de triéthylamine et on refroidit le mélange à 0 . A cette température, on ajoute ensuite goutte à goutte, en l'espace de 5 minutes, 0,68 g de chlorure de chloroacétyle dissous dans 5 ml de chlo- rure de méthylène anhydre. On agite ensuite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante et on le lave une fois avec de l'acide chlorhydrique 1N et ine foisavec de l'eau glacée. On extrait le mélange réactionnel à 3 reprises avec chaque fois 20 ml de chlorure de méthylène, on sèche les phases organiques réunies et on évapore le solvant. On obtient ainsi le trans-2-chloro-N-(1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-5- méthoxy-naphtyl-3)-acétamide (F = 176-178 après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther). e) trans-2,4,4a,5,10,lOa-hexahydro-6-methoxy:3H:naEhto [2,3-b]-:14oxazine-3-one A une suspension de 0,86 g d'hydrure de sodium et de 0,24 g d'iodure de tétrabutylammonium dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante et en l'espace de 15 minutes, une solution de 8,8 g de trans-2-chloro-N-(1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy- -méthoxy-naphtyl-3)-acétamide dans 300 ml de tétra- hydrofuranne anhydre. On agite le mélange pendant 18 heures à la température ambiante et sous argon, puis on évapore le solvant et on reprend le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'eau glacée (1:1, 100 ml). On sépare la phase aqueuse et on extrait la phase organique avec 20 ml d'acide chlorhydrique 1N et 20 ml d'eau. On extrait l'ensemble des phases aqueuses à 2 reprises avec chaque fois ml de chlorure de méthylène, on sèche les phases organiques réunies et on les évapore. On obtient ainsi la trans-2,4,4a,5,10,lOa-hexahydro-6-méthoxy- 3-naphtoE2,3-b]-l,4-oxazine-3-one (F = 237-240 , * chlorure de méthylène, acétone, éther). f) trans-3,4,4a,5,10,lOa-hexahd ro-6-méthoxy-2HcnaEhto [2,3-b]-l1,4oxazine A une suspension de 3,87 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte une solution de ,93 g de trans-2,4,4a,5,10,1Oa-hexahydro- 6-méthoxy- 3Hnaphto[2,3-b]-l,4-oxazine-3-one dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On chauffe le mélange réactionnel pendant 2 heures au reflux et on le refroidit à -20 . On ajoute 100 ml d'eau glacée et 200 ml de chlorure de méthylène et on agite pendant 15 minutes. On filtre ensuite la suspension sur Hyflo, on sépare la phase de chlorure de méthy- lène et on lave le résidu de filtration avec 50ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont séchées et évaporées. On obtient ainsi la trans-3,4,4a,5,10,1Oa-hexahydro-6-méthoxy-2H- naphto[2,3-b]-1,4-oxazine sous forme d'une huile. Spectre l-H-RMN(360 MHz, CDC13):of= 2,34 (dd, J = 12 et 17 Hz; 1 H, C-5 H axial), 3,81 (s; 3 H, O-CH3). g) trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahbdro-6-méthoxy:-4-:méthyl: 2HnU2ehto[2,3-b]1,4-oxazine A une suspension de 2 g de charbon palladié à 10% dans 100 ml de méthanol, on ajoute 4,82 g de trans-3,4,4a,5,10,lOa-hexahydro-6-méthoxy-2H- naphto[2,3-b]-l,4-oxazine et 23,65 ml de formaline à 37%, dissous dans 200 ml --------------- de méthanol. On hydrogène ensuite à 20 et sous une pression d'hydrogène de 1,2 bar. Apres 6 heures, on essore le mélange réactionnel surHyflo, on lave avec 100 ml de chlorure de méthy- lene et on évapore le filtrat. On reprend le résidu dans 100 ml de chlorure de méthylène et on le lave une fois avec 20 ml d'une solution saturée de carbona- te de potassium et une fois avec 20 ml d'eau. On sèche les phases de chlorure de méthylène et on les évapore. On obtient ainsi la trans-3,4,4a,5,10,10a- hexahydro-6-méthoxy-4-méthyl-2H-naphto[2,3-b]-1,4-oxa- zine (F = 268-270 , chlorure de méthylène, méthanol et acétone).. Les composés suivants de formule Ia peuvent être préparés de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1. TABLEAU Ex.R1 R2 R3 R4I Racémique/ Point de tRi (en 6) (en 9) Antipode fusion __________________ ______________ (chlorhydrate) lb -CH2CH3 H -OCH3 Br Racémique 300 lc -(CH2)2-CH3 " " 256-258* ld -CH3 -CH3 " " " 283-284- le " H " Cl " 286-287' If " H " Br " 286-287 lg " -CH2CH3 " " " 285-286 lh " " C1 " DécomD.à partir de 2 30 i " " " I " 268-270* lj -CH2CH3 -CH3 " " " 271-272 lk -CH3 H Br -OCH3 " 263-2650(déc.) 11 " " I -OCH3 " 284286 (déc.) lm " " -OCH3 I (+) 284-286 ln " " " " (-) 284-286 Exemple 2 trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-méthoxy-4-méthyl- 9-méthylthio-2H-naphto[2,3-b]-l1,4-oxazine (Racémique) et (-)-(4aR,lOaR)-3,4,4a,5,10,lOa-hexahydro-6-mêthoxy- 4-méthyl-9-méthylthio-2H-naphto[2,3-b]-l1,4-oxazine A une suspension de 0, 53 g de méthanethiolate de lithium dans 10 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,44 g de trans-3,4,4a,5,10,lOa-hexahydro-9-iodo-6-methoxy-4- méthyl-2H-naphto[2,3-b]-1,4-oxazine (préparee selon l'exemple 1) dissous dans 5 ml de diméthylformamide, ainsi que 2,34 g d'oxyde de cuivre I. On agite ensuite le mélange réactionnel sous argon pendant 5 heures a , on le filtre sur Hyflo, on lave avec 20 ml de chlorure de méthylène et on évapore le filtrat. On, reprend le résidu dans 30 ml de chlorure de méthylène et 30 ml d'eau glacée, on sépare la phase organique et on extrait encore 3 fois la phase aqueuse avec chaque fois 10 ml de chlorurede méthylène. On sèche les phases organiques réunies et on les évapore. On obtient ainsi la trans-3,4,4a,5,10O,lOa-hexahydro-6-méthoxy-4-méthyl9-méthylthio-2H-naphto [2,3-b]-l,4-oxazine sous forme d'une huile que l'on purifie par chromatographie (gel de silice, chlorure de méthylene, 5% de méthanol). Spectre l-H-RMN(go90 MHz, CDC13): f= 2,36 (s; 3H, N-CH3), 2,42 (s; 3H, S-CH3), 3,81 (s; 3H, O-CH3). On dissout 1,40 g du composé ainsi obtenu dans 50 ml d'acétone et on refroidit à 0 . On ajoute ensuite sous agitation 2,75 ml d'acide chlorhydrique éthéré 2N. On filtre le sel qui a précipité et on le lave avec de l'éther. On obtient ainsi le chlorhy- drate de la trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-méthoxy- 4-méthyl-9-méthylthio-2H-naphto[2,3-b]-l1,4-oxazine (F = 238-240 avec décomposition, après cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther). On dissout 4,96 g de trans-3,4,4a,5,10,10a- hexahydro-6-méthoxy-4-méthyl-9-méthylthio-2H-naphto [2,3-b]-l,4-oxazine dans 150 ml d'acetone et on ajoute une solution de 7,19 g d'acide (+)-Di-O,O'-p-toluoyl-D- (-)-tartrique dans lOOml d'acétone. Le sel qui a préci- pité est agité pendant encore 1 heure à la température ambiante,puis séparé par filtration. On recristallise le sel encore 3 fois dans un mélange à parts égales de chlorure de méthylène et de méthanol. On reprend ensuite le sel dans un mélange de lOOml d'eau glacée, de 10 ml d'ammoniaque concentrée et de 30 ml de chlorure de méthylene. On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse encore 2 fois avec chaque fois 20ml de chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques réunies et on les évapore. On obtient ainsi la (-)-(4aR,lOaR)-3,4,4a,5,10,lOa-hexahydro-6-méthoxy-4- méthyl-9-méthylthio-2H-naphto[2,3-b]-l1,4-oxazine sous forme d'une huile; [a]20= -121,3 [c = 0,52, système chlorure de méthylène/méthanol(1:1)]. On dissout 1,4 g de (-)-(4aR,lOaR)-3,4,4a,5, ,10Oa-hexahydro-6-méthoxy-4-méthyl-9-méthylthio-2H- naphto[2,3-b]-l,4-oxazine dans 50 ml d'acetone et on refroidit à 0 . On ajoute sous agitation 2,75 ml d'acide chlorhydrique éthéré 2N, on filtre le sel qui a précipité et on le lave à l'éther. On obtient ainsi le chlorhydrate de la (-)-(4aR,lOaR)-3,4,4a,5, IO,lOa-hexahydro-6-méthoxy-4-méthyl-9-méthylthio-2H- naphto[2,3-b]-1,4-oxazine (F = 237-239 après cristal- lisation dans un mélange d'acetone et d'éther); i5 2 =[a]-117,4 Ec= 0,52, système chlorure de méthylène/méthanol(1l:1)]. Les composés suivants de formule Ib sont préparés de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2. 2O Ex, R1 R2 R3 R4II Racémique/ Point de (en6) (en 9) Antipode fusion 2b H H -OCH3 -SCH3 Racémiqe 192-194(1) 2c -CH3 I (+) 245-247-(2) 2d " CH3 " acémique 211-213'(2) 2e -(CH2)2CH3 H ". 242-244'(2) 2f -CH2CH3 " 238-239*(2) 2g -CH3 " -SCH2CH3 209-210'(2) 2h N -CH2CH3 -SCH3 " 210212*(2) 2i " -(CH2)2CH3.. 269-270*(2) 2j -CH2CH3 -CH3 " " 231-232*(2) 2k CH3 H -SCH3 -OCH3 N 255-256'(2) 21 h "-OCH3 -SCH(CH3 m N 214l(2) 1) hydrogénomaléate, 2) chlorhydrate Exemple3 Trans-3,4,4a,5,10,lOa-hexahydro-6-hydroxy-4-méthyl-9- méthylthio-2H-naptho[2,3-b]-1,4-oxazine On dissout 1,63 g de trans-3,4,4a,5,10,10a- hexahydro-6-méthoxy-4-méthyl-9-méthylthio-2H-naphto [2,3-b]-l,4-oxazine (préparée selon l'exemple 2) dans 65 ml de chlorure de méthylène et on refroidit la solution sous argon a -40 , En l'espace de 10 minutes, on ajoute ensuite 29 ml d'une solution 1M de tribromure de bore dans du chlorure de méthylène, on laisse revenir le mélange réactionnel à la tempéra- ture ambiante et on l'agite pendant 15 heures. On verse ensuite le mélange réactionnel sur de la glace, on l'extrait une fois avec 15 ml d'une solution à 10% de carbonate de sodium et une fois avec 15 ml d'eau, on sèche la phase organique et on l'évapore. On reprend le produit brut dans 30 ml d'acétone et on ajoute 10 ml d'une solution éthérée 2N d'acide chlorhydrique. On sépare par filtration le sel qui a précipité, ce qui donne le composé du titre sous forme de chlorhydrate (il se décompose à partir de 250 après cristallisation dans un mélange de méthanol et d'acétone). En procédant de manière analogue, on obtient la trans-3,4,4a,5,10,lOa-hexahydro-6-hydroxy-4-méthyl- 2H-naphto[2,3-b]-l,4-oxazine (le chlorhydrate fond à 310-312 avec décomposition). Exemple 4 Trans-3,4,4a,5,10,1lOa-hexahydro-6-méthoxy-4-méthyl- 9-méthylsulfinyl -2H-naphto[2,3-b]-l,4-oxazine On dissout 2,79 g de trans-3,4,4a,5,10,10a- hexahydro-6-méthoxy-4-méthyl-9-méthylthio-2H-naphto [2,3-b]-l,4-oxazine (préparée selon l'exemple 2) dans 10 ml de chlorure de méthylène et on ajoute'l,9 g d'hydrate d'acide p-toluènesulfonique. Au mélange refroidi à 0 , on ajoute goutte à goutte une solu- tion de 1,7 g d'acide m-chloroperbenzolque dans 20 ml de chlorure de méthylène de telle manière que la tempé- rature ne dépasse pas 5 . L'addition terminée, on agite le mélange pendant 1 heure à 0 et pendant 2 heures à la température ambiante. On ajoute ensuite ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et on extrait la phase organique avec du chlorure de méthylène et de l'eau. On réunit les extraits de chlorure de méthylène, on sèche la phase globale et on l'évapore. Le résidu d'évaporation est chromatographié sur gel de silice avec du chlorure de méthylène à 5% de méthanol comme éluant. On évapore l'éluat contenant le sulfoxyde, on reprend le résidu dans 40 ml d'acétone et on ajoute 5 ml d'une solution éthérée 2N d'acide chlorhydrique. Après filtration du sel qui a précipité, on obtient le composé du titre sous forme de chlorhydrate (il se décompose à 200 après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène,d'acetone et d'éther). REVENDICATIONS 1.- Les 3,4,4a,5,10,lOa-hexahydro-2H-naphto- [2,3-bl-1,4-oxazinesà activité psycho-stimulante et/ou anti- dépressive, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. 2.- Une 3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-2H-naphto- [2,3-b]-l,4-oxazine selon la revendication 1, caractérisee en ce qu'elle comporte dans le noyau aromatique au moins un substituant choisi parmi les halogènes et les groupes alkyle, alcoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, hydroxy et trifluorométhyle. 3.- Les composés de formule I R R R3 'IR1 O R2 R4 H dans laquelle R1 et R2 représentent,indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone et R4 représente le chlore, le brome, l'iode, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyl- thio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. 4.- Un composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R1 et R2 signifient, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 signifie un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone et R4 signifie le chlore, le brome, l'iode ou un groupe alkylthio contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 et R4 étant en position para l'un par rapport à l'autre. 5.- La (-)-(4aR,lOaR)-3,4,4a,5,10,10a-hexa- hydro-6-méthoxy-4-méthyl-9-méthylthio-2H-naphto[2,3-b]- 1,4-oxazine,sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. 6.- Procédé de préparation des 3,4,4a,5,10,10a- hexahydro-2H-naphto[2,3-bl-l,4-oxazinesà activitépsycho- stimulante et/ ou anti-dépressive et de leurs sels ' d'addition d'acides, caractérisé en ce que a) on introduit, en position 2,3 d'un 1,4-dihydronaphta- lène substitué de façon correspondante, un pont amino-éthylèneoxy éventuellement substitué, ou b) on réduit en position 3 une 2,4,4a,5,10,0la-hexa- hydro-3H-naphto[2,3-b]-l,4-oxazine-3-one substituée de façon correspondante, ou c) on introduit un substituant en position 4 d'une 3,4,4a,5,10,0la-hexahydro-2H-naphto[2,3-b]-l1,4- oxazine substituee de façon correspondante et non substituée en position 4, ou d) on transforme une 3,4,4a,5,10,JOa-hexahydro-2H-naphto [2,3-b]-l, 4-oxazine ainsi obtenue en une autre 3,4,4a,5,10,lOa-hexahydro-2H-naphto[2,3-b]-l1,4- oxazine substituee dans le noyau aromatique, et on récupère la 3,4,4a,5,10,lOa-hexahydro-2H-naphto- [2,3-b]-l,4-oxazine ainsi obtenue,sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. 7.- Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on prépare une 3,4,4a,5,10,10a- hexahydro-2H-naphto[2,3-b]-l,4-oxazine comportant dans le noyau aromatique au moins un substituant choisi parmi les halogènes et les groupes alkyle, alcoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, hydroxy et trifluorométhyle. 8.- Procédé de préparation des composés de formule I spécifiés à la revendication 3 et de leurs sels d'addi- tion d'acides, caractérisé en ce que a) on introduit-en position 2,3 d'un 1,4-dihydronaphta- lène de formule IX R 3, (IX) dans laquelle R3 signifie un groupe hydroxy ou alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un pont aminoéthylèneoxy de formule -NR1-CH2-CHR2-O- dans laquelle R1 et R2 ont les significations données T la revendication 3, ou b) on réduit en position 3 une 2,4,4a,5,10,10a-hexahydro- 3H-naphto[2,3-b]-l,4-oxazine-3-one de formule IV H 2 dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations données i la revendication 3, ou c) on alkyle en position 4 une 3,4,4a,5,10,10a-hexahydro- 2H-naphtoE2,3-b]-l,4-oxazine de formule III H ( R 3 2 (III) dans laquelle R2 et R3 ont les significations données à la revendication 3, ou d) on transforme une 3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-2H- naphto[2,3-b]-l,4-oxazine en un composé de formule I, et on récupère le composé de formule I ainsi obtenu, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addi- tion d'acide. 9.- Un procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que a') pour préparer les composés de formule Ia R3 (la) R 2 R4H dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations données à la revendication 3 et R4 signifie:, le chlore, le brome ou l'iode, on halogène un composé de formule II R H 1l - m N R3 RH ('R2(I) H dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations données à la revendication 3, ou b') pour préparer les composés de formule Ib RR R3 N N(lb) R11 H o0 R2 R4H dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations données précédemment et R4II signifie un groupe alkylthio contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, on substitue le reste R dans un composé de formule la' R R3 a4 0 1 R2 (la') dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations données précédemment et Ri signifie un reste suscep- tible d'être échangé, par un groupe R4I, ou c') pour préparer les composés de formule Ic R1 - 'UN >(Ic) R H R dans laquelle R1 et R2 ont les significations données précédemment et RIII signifie le chlore, le brome, l'iode ou un groupe trifluorométhyle ou alkylthio contenant de 1 à 4 atomes de carbone, on scinde le groupe éther dans un composé de formule Id R3 R3 d 1 R2 (Id) 4 H dans laquelle R1, R2 et RIII ont les signications données précédemment et R3I signifie un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou d') pour préparer les composés de formule Ie R R (Ie) Ri O R2 4 H dans laquelle R1, R2 'et R3 ont les significations données précédemment et R4TI signifie un groupe alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, on oxyde en sulfoxyde correspondant ou en sulfone correspondante un composé de formule If R3\ RV R2 4 H dans laquelle Ri, R2 et R3 ont les significations données précédemment et RV signifie un groupe alkylthio contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et on récupère le composé de formule I ainsi obtenu, sous forme de base libre. ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. 10.- Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament. ll.-Un médicament comprenant, comme principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. 12.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule. pharmaceutiquement acceptable. 13.- Un composé de formule II, III, IV, V, VI, VII ou VIII R32 H (II) (III) R H R Ri1 RJ: R OH CH-R2. R3H2 H (VI) (VHal (IV) M(V ?III 3 I(VII) R R H (VI) (VII) R3 (VIII) dans lesquelles R1, R2 et R3 ont les significations données à la reven- dication 3 et Hal signifie un halogène. 14.- Un composé de formule II, III ou IV tel que spécifié à la revendication 13, pour l'utilisation comme médicament.