Brevet FR2568253A1 — publié le 19860131

NOUVELLE AMIDINE. La présente invention concerne de nouveaux composés amidino répondant à la formule (I) dans laquelle A représente le furane, le thiophene ou le benzofurane ; R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C1 à C4 ; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C1 à C4, un groupe acyle ou R3, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C1 à C4 ; R1 à R5, pris en même temps que les atomes d'azote auxquels ils sont fixés forment un cycle, qui peut si on le désire contenir d'autres hétéro-atomes et n est 0,1 ou 2, et leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. Dans la formule (I), R2 est de préférence ou R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus. Dans la formule (I), le groupe acyle pour R2 est de préférence R6-CO-, ou R6 représente un groupe alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C1 à C15, un groupe alkoxy à chaîne linéaire ou ramifiée en C1 à C4, un groupe benzyloxy, et R8 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C1 à C4 ou un groupe benzyloxycarbonyle ; B représente -(CH2)m ou m est égal à 1 ou 2 ; et Rg représente CH2OCH2 - ou NH2-(CH2)4-. Dans la formule (I) A est de préférence le furane. Un des buts de l'invention est de fournir de nouveaux composés amidino pharmaceutiquement utiles et leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. Un autre but de l'invention est de fournir un procédé de préparation de ces nouveaux composés amidino. Un autre but de l'invention est de fournir des agents anti-trypsine, anti-plasmine, anti-kalli kréine et anti-thrombine puissants. Un autre but de l'invention est de fournir des agents anti-complément puissants. Le composé (I) de l'invention peut être préparé par réaction d'un acide carboxylique répondant à la formule (II) ou d'un de ses intermédiaires réactifs avec le 6-amidino-2-naphthol répondant à la formule (III), ou de préférence un de ses sels d'addition aux acides. R1, R21 A et n sont tels que définis ci-dessus. Les intermédiaires réactifs auxquels il est fait référence ici, comprennent des halogénures d'acides et des anhydrides d'acides communément utilisés dans la condensation avec déshydratation et des intermédiaires réactifs formés en faisant réagir le dicyclohexyl carbodiimide (DCC), le diphényl phosshortzlazide (DPPA), etc... avec un dérivé d'acide carboxylique. Le procédé de préparation du composé de l'invention sera décrit ci-dessous en détail. Le composé (I) de l'invention peut se préparer en disolvant ou en mettant en suspension un acide carboxylique (II) dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, la pyridine, etc..., puis en laissant le composé (II) réagir avec un activateur d'acide carboxylique tel que le dicyclohexylcarbodiimide (DCC) le diphénylphosphoryl azide (DPPA), qui est habituellement utilisé comme agent de déshydratation-condensation, et en ajoutant du 6-amidino-2-naphthol (I Il), ou de préférence un de ses sels d'addition aux acides au produit de la réaction. Par exemple, lorsqu'on utilise du DDC comme agent de déshydratation-condensation, on ajoute un dérivé d'acide carboxylique (II) à un solvant tel cue la pyridine, puis on ajoute le 6-amidino-2-naphthol (III), et on agite le mélange à une température comprise entre -300 et 800C, de préférence à la température ambiante, pendant 3 à 5 heures pour achever la réaction, bien qu'il n'y ait pas d'inconvénient à la poursuivre pendant une nuit. La dicyclohexylurée (DCU) précipite du mélange réactionnel, tandis que le composé (I) de l'invention soit précipite avec la DCU, soit reste en solution dans le solvant.Dans le premier cas, les deux précipités sont recueillis par filtration, puis mis en suspension dans un solvant approprié tel que le diméthylformamide, etc..., et le mélange est filtré pour éliminer la DCU insoluble. Après avoir ajouté au filtrat un solvant tel que l'éther éthylique, l'acétate d'éthyle, l'acétone, etc..., on recueille le précipité par filtration pour obtenir le composé (I) de l'invention. On peut aussi recueillir par filtration le précipité combiné de DCU et du composé (I) de l'invention, puis l'ajouter à un solvant approprié tel que le diméthylformamide, l'eau, etc... pour éliminer par filtration la DCU insoluble, ajouter le filtrat à une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium pour obtenir le composé (I) de l'invention sous la forme de carbonate.Dans le dernier cas, lorsque le composé de l'invention reste en solution dans le mélange réactionnel, la DCU est éliminée par filtration et le filtrat est mélangé à un solvant tel que l'éther éthylique, l'acétone, l'acétate d'éthyle, etc pour obtenir le composé (I) de l'invention. Dans un autre procédé, lorsqu'on désire utiliser un halogénure d'acide comme intermédiaire réactif d'un dérivé d'acide carboxylique (II), ce dernier dérivé (II) est mis à réagir avec un agent d'halogénation des acides tels que SOC12, SOBr2, PC15, etc... pour préparer par synthèse un halogénure d'acide répondant à la formule (IV). dans laquelle R1, R2, A et n sont tels que définis ci- dessus et X représente un atome d'halogène. L'halogénure d'acide est ajouté à une solution de 6-amidino-2naphthol (III), de préférence sous la forme d'un sel d'addition aux acides, dissous dans du diméthylformamide, de la pyridine, du sulfoxyde de diméthyle, etc..., et mis à réagir en présence d'un agent de déshydrohalogénation. Les agents de déshydrohalogénation qui peuvent être utilisés comprennent des bases minérales telles que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, etc... et des bases organiques telles que la triéthylamine, la pyridine, la diméthylaniline, etc... Parmi ces bases, on préfère la pyridine. Bien que la réaction s'effectue aisément à une température dans l'intervalle de -300 à 80"C, il est nréférable pour éviter des réactions secondaires, d'effectuer la réaction dans le premier stade en refroidissant à la glace puis à la température ambiante. La réaction est terminée en 2 à 5 heures, bien que le mélange réactionnel puisse être abandonné une nuit. Lorsaue la réaction est terminée, on traite le mélange réactionnel de la manière habituelle. Par exemple, lorsqu'on utilise la pyridine comme milieu réactionnel, on ajoute un solvant tel que l'éther éthylique ou l'acétate d'éthyle au mélange réactionnel pour précipiter un produit de réaction solide que l'on fait ensuite recristalliser dans un solvant approprié tel qu'un mélange méthanoléther éthylique pour obtenir le composé (I) de l'invention. Le composé (III) est remplacé par le composé correspondant dans lequel un groupe amidino est protégé, et ce dernier composé peut être mis à réagir avec le composé (II) pour obtenir le composé (I) dans lequel le groupe amidino est protégé. L'élimination d'un groupe protecteur de l'amidino de la manière habituelle peut donner le composé (I) de l'invention. Le groupe protecteur de l'amidino peut être un de ceux classiquement utilisé. Comme exemples de ceux-ci, on citera un groupe benzyloxycarbonyle ou t-butoxycarbonyle. Comme exemples d'un procédé d'élimination d'un groupe protecteur de l'amidino, on citera une élimination réductrice par le palladium-carbone ou une élimination par l'acide trifluoroacétique ou HBr/ acide acétique. En outre, si on le désire, le composé (I) de l'invention peut se préparer sous la forme réduite correspondante par réduction d'un composé de formule (I) approprié en utilisant un agent réducteur approprié. Par exemple, un composé répondant à la formule (I), portant un groupe nitro, est transformé en un composé de formule (I) ayant un groupe amino par la réduction. En outre, on peut si on le désire obtenir le composé de l'invention par élimination du groupe protecteur de l'amino. Les groupes protecteurs dont il est question ici, comprennent ceux qui sont communément utilisés, tels que par exemple, les groupes benzyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, benzyle et tert-butyle. Par exemple, on obtient un composé ayant un groupe amino-méthyle en éliminant le groupe protecteur d'un composé ayant un groupe benzyloxycarbonylaminométhyle. Si nécessaire, des sels d'addition aux acides du composé de l'invention peuvent se préparer de la manière habituelle. Par exemple, le carbonate du composé de l'invention est dissous ou mis en suspension dans un solvant tel que le méthanol, le DEIF etc... et on fait dissoudre le carbonate par addition d'un acide tel que l'acide méthanesulfonique, l'acide chlorhydrique, etc... A la solution obtenue, on ajoute un solvant tel que l'éther éthylique, l'acétate d'éthyle, etc... pour obtenir un sel d'addition aux acides corres pondants.Des acides qui peuvent être utilisés sont ceux qui sont pharmaceutiquement acceptables, parmi lesquels des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique et des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide citrioue, l'acide méthanesulfonique, l'acide succinique, l'acide fumarique et l'acide maléique. Le composé de l'invention et son sel d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptable possèdent des activités inhibitrices puissantes contre les pro téases, c'est-à-dire contre la trypsine, la plasmine, la kallikréine et la thrombine, et sont efficaces comme agent anti-trypsine pour le traitement de la pancréatite, comme agent anti-plasmine ou-comme agent anti-kallikréine pour les maladies hémorragiques, et comme agent anti-thrombine pour le thrombus. En ce qui concerne les protéases indiquées ci-dessus, leurs rôles dans l'organisme vivant, leur relation avec les maladies, l'importance clinique de ces inhibiteurs de protéases et l'importance des essais effectués ici seront expliqués ci-dessous I. Trypsine : la trypsine est une protéase existant initialement sous la forme de la proenzyme trypsinogène dans le pancréas et la proenzyme est secrétée dans l'intestin grêle out elle est transformée en trypsine par activation avec l'entérokinase qui s'y trouve. La trypsine joue le rôle d'enzyme digestive. Si le trypsinogène se trouve activé dans le pancréas pour former de la trypsine, le tissus pancréatique est lésé et manifeste cliniquement les symptomes de la pancréatite .En fait, il est connu que dans une expe- rience sur le rat comme animal d'essai, lorsqu'inversement de la trypsine est injectée dans le pancréas, on observe l'apparition d'une intense -ancréatite, mais la maladie est soignée par administration d'un inhibiteur de la trypsine. A partir de ce fait, on peut supposer que le composé de l'invention présentant une forte activité inhibitrice de la trypsine est utile comme agent anti-trypsine cliniquement efficace pour la traitement de la pancréatite. II. Plasmine : la plasmine est une enzyme existant dans le sang, habituellement sous la forme de la proenzyme plasminogène qui est transformée en plasmine par activation avec un activateur tissulaire du plasminogêne tel que l'urokinase. Cette enzyme agit en sens contraire de la thrombine, c'est-à-dire qu'elle a pour effet de dissoudre la fibrine. Pour cette raison, la plasmine joue un rôle important en assurant l'écoulement sanguin à travers les capillaires. Cependant, lorsque cette enzyme est anormalement activée pour une raison ou pour une autre, elle provoque des maladies hémorragiques. Cette enzyme participe aussi à l'inflammation, en augmentant la perméabilité vasculaire et en provoquant de l'oedème etc... Par conséquent, un inhibiteur pour cette enzyme est utile comme médicament pour traiter des maladies hémorragiques et l'inflammation. III. Kallikréine : la kallikreine est une enzyme largement distribuée dans le sang et d'autres organes et glandes, habituellement sous la forme de son précurseur la prékallikréine qui est activée par le facteur de Hageman ou d'autres protéases. Cette enzyme participe au système hypotensif kallikréine-kinine qui contrebalance le système hypertensif rénine-angiotensine et joue un rôle important dans la régulation de la pression sanguine. Cette enzyme participe aussi au système de coagulation exogène. En outre, la kallikréine provenant d'organes et de glandes joue un rôle important dans l'amélioration de la circulation locale.Cependant, une activation anormale, en particulier une activation locale anormale, de cette enzyme, provoque une insuffisance de circulation locale en raison de l'éxagération du système de coagulation, provoquant une inflammation, un ulcère, etc... Par conséquent, un inhibiteur de la kallikréine est utile pour la régulation de la pression sanguine et comme médicament pour le traitement de l'inflammation ou des ulcères. IV. Thrombine : la thrombine est connue comme une enzyme ayant une activité de coagulation du sang. A l'état normal, la thrombine est formé par activation de la prothrombine dans le sang lorsque la paroi vasculaire est lésée. La thrombine a pour effet de décompo- ser le fibrinogène du sang en fibrine. La fibrine obtenue se dépose sur la partie lésée de la paroi vasculaire en empêchant les constituants du plasma d'exsuder et en même temps en favorisant la restauration des tissus. Cependant, lorsque le système de coagulation est anormalement activé pour une raison ou pour une autre, un grand nombre de fins thrombus se forme dans les capillaires dans le corps entier. Par conséquent, le composé de l'invention est utile comme médicament pour le traitement d'une telle maladie. Le composé de l'invention et ses sels d'addi- tion aux acides pharmaceutiquement acceptables possèdent une forte activité inhibitrice de la C1 estérase (cuir, Cîs), une capacité d'inhibition de l'hémolyse provoquée par le complément et une activité therapeuti- que contre le choc de Forssman dans lequel l'activation du système du complément provoqué par un complexe immun passe pour jouer un rôle important. Ceci indique que le composé de l'invention est utile comme agent anti-complément efficace pour le traitement de maladies allergiques, telle que la néphrite en rapport avec le complément. Le rôle du complément dans l'organisme vivant, les inter-relations entre les maladies et le complément, l'importance clinique de l'inhibiteur et l'importance des essais (inhibition de Cîr, Cîs, hémolyse provoqué par le complément et choc de Forssman) effectués par la demanderesse sont décrits ci-dessous. Activité anti-complément (1) Cuir, Cls Le complément est un des constituants du sérum et il comprend 9 constituants de C1 à C9. C1 est séparé en trois sous-constituants Clq, Clr and Cuis. Cls et Clr désignent le Cls activé et le Clr activé, respectivement. On a pensé d'abord que le complément faisait partie du processus de protection contre l'infection de l'organisme vivant, car il donne lieu à une bactcriolyse, mais récemment, on a mis en évidence une relation intime avec l'immunité. On a montré que le complément était activé progressivement par le complexe immun de C1 à C9 et donnait lieu à une cytolyse ou à une hémolyse au stade final (activation de C9). On a indi qué également que les fragments (par exemple C3a, C5a) libérés au cours de l'activation du système de complément exagèrent la perméabilité vasculaire et favorisent la chimiotaxie des leucocytes polymorphonucleaires ou l'adhérence immune.Depuis ce temps, les inter-relations entre l'activation anormale du complément et diverses maladies, en particulier les maladies immunes, ont été l'objet d'études poussées, et le résultat est que l'association intime des maladies autoimmunes avec le complément commence à être révélée. Comme exemples de maladies autoimmunes provoquées par une activation anormale du complément, on citera l'anémie hémolytique autoimmune, la thrombocytopénie autoinmune, la leukopénie, la glomérulonéphrite, le lupus érythémateux systémique, la maladie sérique et la périartérite noueuse. On peut s'attendre à soigner ces maladies en inhibant l'activation du complément ou en inhibant le complément activé à un stade précoce.La demanderesse a examiné l'effet inhibiteur de la C1 estérase du présent composé en utilisant la C1 estérase comme enzyme cible et, en outre, l'influence du composé de l'invention sur le système du complément pour estimer l'utilité du présent composé comme médicament pour le traitement des maladies autoimmunes. (2) Hémolyse provoquée par le complément L'hémolyse provoquée par-le complément est largement utilisée comme moyen de déterminer le titre en complément. Le principe de ce procédé est basé sur le fait que l'hémolyse est provoquée par une activation du complément, lorsque ce dernier est ajouté à un complexe (complexe immun) d'érythrocytes et de l'anticorps de ceux-ci. Le degré d'hémolyse varie en proportion de la quantité de complément ajouté. Par conséquent, lorsqu'on utilise une quantité connue de complément mélangé à un inhibiteur de la C1 estérase, l'hémolyse doit être supprimée en proportion de l'activité inhibitrice. Le composé de l'invention ayant une activité inhibitrice de la C1 estérase a présenté une forte inhibition de l'hémolyse provoquée par le complément comme on le montrera ci-après. (3) Choc de Forssman A la différence d'autres animaux, le cobaye ptésente à la surface de ses organes un antigène spécifique appelé antigène de Forssman qui réagit spécifiquement avec l'anticorps de l'érythrocyte de mouton. Le choc de Forssman est basé sur le principe ci-dessus, c'est un choc provoqué par l'administration d'un anticorps d'érythrocyte de mouton à un cobaye. Le choc de Forssman a été étudié en détail par de nombreuses recherches et il a été montré nettement que ce choc est un cas type dans lequel le complément joue le rôle principal et que ce choc est associé à une voie classique dans laquelle le système du complément est activé progressivement en partant de C1. Comme la participation du complément aux maladies autoimmunes a été établie, on peut dire que le choc de Forssman est un moyen utile pour essayer un médicament pour les maladies auto-immunes. Un médicament efficace pour le traitement du choc de Forssman est utile comme médicament de maladies autoimmunes. [Activités anti-trypsine, anti-plasmine, anti-kallikréine et anti-thrombinej Les activités anti-trypsine, anti-plasmine, anti-kallikréine et anti-thrombine ont été déterminées conformément à la méthode de Muramatsu et coll. [M. Muramatsu, T. Onishi, S. Makino, Y. Hayashi et S. Fujii, J. of Biochem., 58, 214 (1965)J. Les résultats sont donnés dans le tableau 1. Les résultats résumés dans le tableau 1 sont exprimés en terme de concentration molaire (Dl50) du composé d'essai qui inhibe 50 % de l'activité de chaque enzyme pour hydrolyser le TAME (ester méthylique de la tosylalginine). Le numéro du composé correspond au numéro de composé indiqué dans les-exemples. Le chiffre entre parenthèses indique le pourcentage d'inhibition à une concentration du composé de 1 x 10 5 M. TABLEAU 1 Composé Trypsine Plasmine Kallikréine Thrombine No. 1 (35) (15) 5 x 10-6 (22) 2 2 x 10-6 8 x 10-7 3 x 10-7 9 x 10-7 3 1 x 10-7 5 x 10-7 9 x 10-7 3 x 10-7 4 4 x 10-6 (42) 6 x 10-6 8 x 10-6 5 3 x 10-7 5 x 10-7 5 x 10-7 2 x 10-7 6 4 x 10-6 3 x 10-6 4 x 10-7 2 x 10-6 7 2 x 10-6 7 x 10-7 4 x 10-7 2 x 10-6 8 2 x 10-6 8 x 10-7 4 x 10-7 1 x 10-6 9 9 x 10-7 6 x 10-6 (47) 1 x 10-6 10 4 x 10-8 3 x 10-6 4 x 10-7 2 x 10-7 11 3 x 10-6 2 x 10-6 4 x 10-7 4 x 10-7 12 3 x 10-7 4 x 10-7 3 x 10-7 5 x 10-7 14 1 x 10-6 2 x 10-6 5 x 10-7 7 x 10-7 15 2 x 10-7 3 x 10-7 4 x 10-7 6 x 10-7 TABLEAU 1 (suite) 16 1 x 10-6 1 x 10-6 4 x 10-7 4 x 10-7 17 8 x 10-7 2 x 10-6 1 x 10-6 7 x 10-7 18 9 x 10-7 5 x 10-7 5 x 10-7 5 x 10-7 19 2 x 10-7 3 x 10-7 7 x 10-7 2 x 10-7 23 5 x 10-7 2 x 10-6 3 x 10-6 4 x 10-6 25 7 x 10-7 6 x 10-7 2 x 10-6 3 x 10-6 26 3 x 10-7 6 x 10-7 3 x 10-6 2 x 10-6 28 4 x 10-6 9 x 10-6 4 x 10-6 (46) 31 2 x 10-8 4 x 10-7 4 x 10-7 1 x 10-6 33 5 x 10-7 4 x 10-7 4 x 10-6 3 x 10-6 34 6 x 10-7 2 x 10-6 3 x 10-7 5 x 10-7 35 8 x 10-6 3 x 10-6 9 x 10-7 3 x 10-6 36 2 x 10-7 6 x 10-7 6 x 10-7 3 x 10-7 37 7 x 10-7 4 x 10-7 4 x 10-7 9 x 10-7 38 5 x 10-7 4 x 10-7 3 x 10-7 8 x 10-8 39 8 x 10-7 4 x 10-7 5 x 10-7 2 x 10-6 [Activité anti-complément] (1) Activité anti-Cl (Clr, Cîs) et inhibition de l'hémolyse provoquée par le complément. L'activité anti-Cl estérase (Cl#, Cl#) a été déterminée par la méthode d'Okamura et coll. [K. Okamura, M. Muramatsu et B. Fujii, Biochem. Biophys. Acta, 295, 252-257 (1973)J. L'inhibition de l'hémolyse provoquée par le complément a été déterminée par la méthode de Baker et coll. [B.R. Baker et E.H. Erickson, J. Med. Chem., 12, 408-414 (l969)J. Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 2. Les chiffres du tableau 2 ont la signification suivante Cl# : Concentration molaire du composé d'essai qui inhibe 50 % de la capacité de Cl# d'hydrolyser AAME (ester méthylique de l'acétylarginine) (Dl50). Cîs : Concentration molaire du composé d'essai qui inhibe 50 % de la capacité du Cls d'hydrolyser ATEE (ester éthylique de l'acétyltyrosine) (Dl50). Le chiffre entre parentheses indique l'inhibition en pourcentage à une concentration du composé de 1 x 10 5 M. Inhibition de l'hémolyse provoquée par le complément (%) L'activité inhibitrice est indiquée en pourcentage d'inhibition du composé à diverses concentrations. N du composé : le numéro du composé indiqué dans les exemples TABLEAU 2 Activité anti-Cl Inhibition de l'hémolyse Composé provoquée par le complément (%) No. Cl# Cl# 1 x 10-5 1 x 10-6 1 x 10-7 1 2 x 10-6 3 x 10-6 100 99 75 2 1 x 10-6 1 x 10-6 100 100 91 3 7 x 10-7 3 x 10-7 100 100 99 4 2 x 10-6 3 x 10-7 100 100 59 5 1 x 10-6 3 x 10-7 100 100 96 6 5 x 10-7 1 x 10-6 100 100 100 7 1 x 10-6 2 x 10-6 100 100 98 8 8 x 10-7 2 x 10-6 100 100 98 9 4 x 10-7 3 x 10-6 100 100 94 10 5 x 10-6 3 x 10-7 100 100 91 11 5 x 10-7 5 x 10-7 100 100 43 12 1 x 10-7 3 x 10-7 100 100 93 14 7 x 10-7 3 x 10-7 100 100 28 15 3 x 10-7 4 x 10-7 100 100 99 TABLEAU 2 (Suite) 16 4 x 10-7 3 x 10-7 100 100 97 17 5 x 10-7 2 x 10-6 100 100 93 18 3 x 10-7 3 x 10-6 100 100 97 19 2 x 10-7 3 x 10-7 97 97 93 20 98 43 23 3 x 10-6 2 x 10-6 100 95 76 25 1 x 10-6 2 x 10-6 100 98 82 26 5 x 10-7 4 x 10-6 100 98 93 28 2 x 10-6 3 x 10-6 100 82 35 31 2 x 10-7 3 x 10-7 100 98 97 33 7 x 10-7 2 x 10-6 97 97 81 34 5 x 10-7 5 x 10-7 100 100 58 35 2 x 10-6 3 x 10-6 100 100 71 36 5 x 10-7 4 x 10-6 100 100 68 37 3 x 10-6 4 x 10-7 99 78 12 38 3 x 10-7 3 x 10-6 100 100 98 39 4 x 10-7 4 x 10-6 100 100 71 (2) Choc de Forssman L'expérience a été éffectuée conformément à la méthode de I.G. Offerness et Coll. [Biochem. Pharmacol., 27 (14), 1873-1878) (1978)1. On a utilisé des cobayes Hartlay mâles d'un poids corporel d'environ 300 g. A chacun des cobayes du groupe témoin, on a administré par voie intraveineuse de l'hémolysine (dose minimum pour provoquer le choc) (hémolysine du commerce, 5 000 U, déterminee par la méthode Ogata) et on a déterminé le temps écoulé jusqu'à la mort. Pour le groupe d'essai, on a administré par voie intraveineuse à chaque cobaye de l'hémolysine après administration du composé d'essai (3 mg/kg) et on a déterminé le temps s'écoulant jusqu'à la mort. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau 3. TABLEAU 3 Groupe z Groupe auquel on a administré le composé Groupe témoin (sec.) Composé n 1 Composé n 31 278 Survie Survie 318 Survie Survie 296 Survie Survie Méthode d'administration Le mode d'administration du composé de l'invention le plus approprié est la voie orale, bien qu'il puisse être administré par injection. I1 est utilisé comme médicament soit seul soit associé à d'autres médicaments. On l'administre en général sous forme de composition médicinale, bien qu'on puisse l'administrer en tant que substance simple, sans aucun additif.Comme exemples de composition médicinale, on citera des compri més, des poudres, des capsules, des sirops et des solutions. Une composition orale peut contenir des additifs courants tels que des liants, des diluants, des lubrifiants, des agents de désintégration et des excipients. Les solutions orales peuvent être sous forme de suspension, de solution, d'émulsion, de sirop ou d'élixir aqueux ou huileux, ou sous foule d-'un sirop sec vui, avant l'emploi est réajusté avec de l'eau ou d'autres solvants appropriés. Les solutions peuvent contenir des additifs courants tels que des agents de suspension, des parfums, des diluants ou des émulsionnants. Pour l'injection, on peut utiliser des suspensions aqueuses ou des suspensions huileuses. Posologie Le composé de l'invention peut être administré aux mammifères (y compris l'homme) par voie orale à une dose de 10 à 200 mg par jour ou par injection intravei neuse à une dose de 1 à 20 mg par jour. Cependant, ces doses ne sont données qu a titre d'exemple. La dose appropriée à un malade doit être déterminée en fonction de son âge et de son poids corporel, et des caractéristiques de la maladie. Des exemples de formules pharmaceutiques sont décrits ci-dessous. Exemples de formules pharmaceutiques : (1) Capsules Composé de l'invention 100,0 mg Lactose 59,0 mg Cellulose cristalline 33,4 mg Carboxyméthylcellulose calcique 3,6 mg Stéarate de magnésium 4,0 mg Total 200,0 mg (2) Granulés fins Composé de l'invention 50,0 mg Lactose 249,0 mg Mannitol 75,0 mg Amidon de mais 110,0 mg Hydroxypropylcellulose 16,0 mg Total 500,0 mg (3) Injections Composé de l'invention 5,0 mg Eau pour injection 2 ml Amené sous forme d'injections de la manière habituelle. Toxicité La dose léthale moyenne (DL50) du composé de l'invention est donnée dans le tableau 4. TABLEAU 4 Composé DL50 mg/kg (souris) N0 I.p. P.O. 1 100 2000 31 200 2500 Des exemples de préparation des composés de l'invention sont décrits ci-dessous. Les données physiques pour chaque composé sont résumées dans le tableau 5. TABLEAU 5 Composé IRV KBr cm-1 No. # Sel F C (-COO-) 1 # 2MSA 145 (d) 2 # 2MSA 61 - 1720 (se fritte) 3 # 2MSA 225 - 227 1730 4 # 2MSA 5 # 2HCl 249 - 250 (Suite) TABLEAU 5 (Suite) 6 # HCL.MSA 70 - 1720 (se fritte) 7 # HCl.MSA 1730 8 # HCl.MSA 1730 9 # HCl.MSA 1720 10 # 2HCl 212 (d) 1715 11 # 2MSA 63 - 1730 (se fritte) (Suite) TABLEAU 5 (Suite) 12 # MSA 200 - 203 13 # HCl 190 - 196 14 # 2MSA 70 - 1730 (se fritte) 15 # 2MSA 79 - 1720 (se fritte) 16 # 2MSA 73 - 1730 (se fritte) 17 # 2MSA 68 - 1740 (se fritte) 18 # MSA 1730 (Suite) TABLEAU 5 (Suite) 19 # MSA 180 - 183 20 # MSA 54 - 59 1700 21 # MSA 220 - 223 22 # MSA 1720 23 # HCl.MSA 217 (d) 24 # HCl.MSA 229 - 232 25 # HCl.MSA 178 - 183 26 # 3TsOH 198 - 202 (Suite) TABLEAU 5 (Suite) 27 # MSA 192 - 194 (d) 28 # 2HCl 181 - 184 29 # MSA 215 - 218 (d) 30 # 2MSA 255 - 257 31 # 2HBr 272 - 274 (d) 32 # 2HCl 110 - 113 33 # 2HBr 231 - 234 (d) (Suite) TABLEAU 5 (Suite) 34 # 2HBr 1700 35 # 3HBr 118 - 1715 (se fritte) 36 # 2TFA 137 - 1730 (se fritte) 37 # MSA 262 (d) 1690 38 # 2HBr 79 - 1725 (se fritte) 39 # 2HBr 1730 MSA = méthanesulfonate. TsOH = toluènesulfonate. TFA = trifluoracétate. Exemple 1 (Composé n 1) Synthèse du 5-guanidino-méthyl-furane-2-carbo xylate de 6-amidino-2-naphthyle Dans un mélange de solvant constitué de 8 ml de N,N-diméthylformamide sec (DMF) et de pyridine sèche, on dissout 2,0 g de méthanesulfonate de l'acide 5-guanidinométhyl-furane-2-carboxylique et 1,8 g de méthanesulfonate de 6-amidino-2-naphthol . A la solution obtenue, on ajoute tout en refroidissant à la glace, 1,8 g de DCC et une quantité catalytique de 4-diméthyl-aminopyridine. On agite le mélange pendant 30 minutes en refroidissant à la glace, puis une nuit à 300C. On élimine les matières insolubles par filtration et on ajoute de l'éther-ethylique au filtrat. On élimine le liquide surnageant par décantation.On dissout le résidu dans une faible quantité de méthanol et on ajoute goutte à goutte la solution méthanolique à de l'éther éthylique. Après précipitation, on élimine le liquide surnageant par décantation. On répète deux fois ces opérations. Enfin, on recueille le précipité par filtration et on le sèche, ce qui fournit 1,2 g d'une substance jaune pâle, le diméthanesulfonate du 5-guanidinométylfurane-2-carboxylate de 6-amidino-2-naphthyle. Exemple 2 (composé n 2) Synthèse du 5-(2,3-diméthyl)guanidinométhylfurane-2-carboxylate de 6-amidino-2-naphthyle Dans un mélange de solvant constitué de 2 ml de DMF et de 2 ml de pyridine, on dissout 500 mg de méthanesulfonate de l'acide 5-(2,3-diméthyl)-guanidinométhyl-furane-2-carboxylique, 360 mg de méthanesulfonate de 6-amidino-2-naphthol, 400 mg de DCC et une faible quantité de DMSP. On agite une nuit la solution obtenue à la température ambiante. On élimine les matières insolubles par filtration et on ajoute de l'éther éthylique au filtrat. On agite le mélange obtenu. On dissout le précipité dans une faible quantité de méthanol et on ajoute goutte à goutte la solution méthanolique à de l'acétate d'éthyle en agitant.On recueille le préci pité par filtration, et l'on obtient 370 mg de diméthanesulfonate de 5-(2,3-diméthyl)guanidinométhyl-furane-2carboxylate de 6-amidino-2-naphthyle. Les composés n 3 à 30 ont été obtenus comme dans les exemples 1 et 2. Exemple 3 (Composé n 31) Synthèse du 5-amino-méthyl-thiophène-2-carboxylate de 6-amidino-2-naphthyle Dans 20 ml d'une solution HBr/acide acétique à 30 %, on dissout 1,0 g de méthanesulfonate de 5-benzyloxycarbonylaminométhyl-thiophène-2-carboxylate de 6-amidino-2-naphthyle. On agite la solution pendant 30 minutes à la température ambiante. On ajoute de l'éther éthylique à la solution obtenue. On recueille le précipité par filtration et on le fait recristalliser dans un mélange de méthanol et d'éther éthylique, pour obtenir 800 mg de dibrarhydrate du 5-aminométhyl-tiophène2-carboxylate de 6-amidino-2-naphthyle. Les composés nO 32 à 39 ont été obtenus comme dans l'exemple 3. REVENDICATIONS 1. Composé amidino répondant à la formule (I) dans laquelle A représente le furane, le thiophène ou le benzofurane ; R1 représente-un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C1 à C4 ; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle à channe linéaire ou ramifiée en C1 à C4, un groupe acyle ou ; R3, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaine linéaire ou ramifiée en C1 à C4 ; R1 à R5, forment avec les atomes d'azote auxquels ils sont fixés un cycle qui peut si on le désire contenir d'autres hétéro-atomes ; et n est égal à 0,1 ou 2; et ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Composé amidino et ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables suivant la revendication 1, dans lesquels R2 est et R3, R4 et R5 sont un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C1 à C4. 3. Composé amidino et ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables suivant la revendication 1 ou 2, dans lesquels le groupe acyle pour R2 est R6-CO- où R6 représente un groupe alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C1 à C15, un groupe alkoxy à chaîne linéaire ou ramifiée en C1 à C4, un groupe benzyloxy, R7 et R8 representent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C1 à CQ ou un groupe benzyloxycarbonyle ; B représente -(CH2)m- ou m est égal à 1 ou 2 et R@ représente CH2OCH2- ou NH2-(CH2)4-. 4. Composé amidino et ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lesquels A est le furane.