Brevet FR2572725A1 — publié le 19860509

Ethers bicycloheptane-substitués à action thérapeutique La présente invention concerne des analogues de prostaglandines sous forme d'éthers bicycloheptane-substitués, qui sont des agents cardiovasculaires utilisables, par exemple, dans le traitement des thromboses. Ces composés ont pour formule développée I * CH2-A-(CH2)n-COOR radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle, cycloalkyle, cyclo- alkylalkyle, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur. Ainsi, les composés de l'invention comprennent les types suivants de composés: IA 2A(2)CR ( C2) p-O-R IB CH2-A-(CH 2)n-COOR lB (CH2)p-S-R 2 P CH2 -A-(CH2)-COOR 0 2 12c c (CH2)p-S-R o CH2 -A-(CH2)COOR ID o Il Le terme "alkyle inférieur" ou "alkyle", tel qu'il est utilisé ici en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupement, comprend des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 2,2,4- triméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs divers isomères à chaîne ramifiée, et les radicaux similaires, ainsi que ces mêmes radicaux comportant un substituant halogène, tels que F, Br, Cl ou I ou CF3, un substituant alcoxy, un substituant aryle, un substituant alkyl-aryle, un substituant haloaryle, un substituant cyclo- alkyle ou un substituant alkylcycloalkyle. Le terme "cycloalkyle", en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupement, comprend des radicaux hydrocarbonés cycliques saturés contenant de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, qui comprennent les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo- pentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo-octyle, cyclodécyle et cyclododécyle, chacun de ces radicaux pouvant être substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène, 1 ou 2 radicaux alkyle inférieur et/ou 1 ou 2 radicaux alcoxy inférieur. Le terme "aryle" ou "Ar", tel qu'il est utilisé ici, en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne des radicaux aromatiques monocycliques ou bicycliques contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans la partie cyclique, tels que les radicaux phényle, naphtyle, phényle substitué ou naphtyle substitué dont le substituant peut être formé par un ou deux radicaux alkyle inférieur, un ou deux halogènes (Cl, Br ou F), et/ou 1 ou 2 radicaux alcoxy inférieur. Le terme "aralkyle", "aryl-alkyle" ou "aryl-alkyle inférieur", tel qu'il est utilisé ici, en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne un radical alkyle inférieur tel qu'il est défini cidessus avec un substituant aryle, tel que le radical benzyle. Le terme "alcényle inférieur", tel qu'il est utilisé ici, en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée de 2 à 12 atomes de carbone, de preférence de 2 à 6 atomes de carbone dans la chaîne normale, qui comprennent une double liaison dans la chaîne normale, tels que les radicaux 2-propényle, 3butényle, 2-butényle, 4-pentényle, 3-pentényle, 2-hexényle, 3-hexényle, 2heptényle, 3-heptényle, 4-heptényle, 3-octényle, 3-nonényle, 4-décényle, 3-undécényle, 4-dodé- cényle, et les radicaux similaires. Le terme "alcynyle inférieur", tel qu'il est utilisé ici, en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone dans la chaîne normale, qui comprennent une triple liaison dans la chaîne normale, tels que les radicaux 2- propynyle, 3-butynyle, 2-butynyle, 4-pentynyle, 3-pentynyle, 2-hexynyle, 3-hexynyle, 2-heptynyle, 3-heptynyle, 4-heptynyle, - 3-octynyle,; 3-nonynyle, 4-décynyle, 3-undécynyle, 4- dodécynyle, et les radicaux similaires. Le terme "halogène" ou "halo", tel -qu'il est utilisé ici, en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode, le chlore ayant la préference. Les termes "(CH2)n" et "(CH2)p" comprennent un radical à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 8 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de "(CH2)n" 2 n et de 1 à 5 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de "(CH2)p" et peuvent contenir un ou plusieurs substituants alkyle inférieur. Des exemples de groupements (CH2)n et (CH2)p comprennent CE Un 3 CE) C2,--, CH, -CE-, C2CH2, (CH2)4, CE3 C2HE5 CH3 -C-CH2-, (CH2)5, (CH2)6, (CH2)7, -(CH2>2-jH, CE3 CH3 CH3 CE3 CE3 -CE -CH-, (CH2) 2-1 -CEH2-CH--H-CH2-, 63 CH3 CH3 CH3 -CH2-ER-CE-CH- et les groupements similaires. 2- - 2 CH3 CH3 On préfère les composés de formule I dans lesquels A est -CH=CH- ou -CH2CH2-, n est un nombre de 3 à 5, p est égal à 1, X est O ou S, R est un atome d'hydrogène, et R1 est un radical alkyle inférieur tel que le radical hexyle, aryle, tel que le radical phényle, ou aralkyle tel que le radical benzyle. Les divers composés de l'invention peuvent être préparés comme indiqué ci-dessous. On peut préparer les 7-oxabicycloheptane éthers de formule I de l'invention dans laquelle Xest O, pest égal à 1, A est CH=CH ou CH2-CH2, et n est un nombre de 0 à 8, c'est-à-dire les composés de formule IE C H2A- ( CH2) n-COOR CH2-0-R en partant de l'alcool de formule II I _ I,. CH -CH=CH-(CH2) n-Co2R CE OH C20 (o R est un radical alkyle inférieur) auquel on fait subir une réaction de formation d'éther dans laquelle on fait réagir le composé II avec une base forte telle que KOH, NaOH ou LiOH ou une base similaire, en présence d'un solvant inerte, tel que le xylène, le toluène, le benzène ou le mésitylène, puis, après élimination partielle du solvant, on fait réagir avec un sulfonate de formule A Mésyl-OR1 ou A' Tosyl-OR1 ou avec un halogénure de formule A" R X (X est Cl ou Br) pour former l'éther de formule IF CH2 -CH=CH-(CH 2)n-COOR CH2-O-R1 On hydrolyse ensuite l'éther IF en le traitant par une base forte telle que LiOH, KOH ou NaOH pour former le sel de métal alcalin correspondant, puis en neutralisant avec un acide fort tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide oxalique pour former un composé de formule IG IG CH2 -CH=CH-(CH2) -CO2H CH2-O-R On peut préparer les composés de l'invention dans lesquels X est un atome d'oxygène, A est CH2-CH2 et n est un nombre de 0 à 8 en faisant subir à l'acide IG une hydrogénation en traitant le composé IG par de l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium et dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne pour former l'acide de formule IH IH C(2_(CH2)2,(C2)nCo2É CH2-0-R On peut préparer les composés de formule I dans laquelle X est un atome de soufre, A est CH=CH, et p est égal à 1, en partant du composé hydroxyméthylé de formule II CH2-CH=CH- (cH2)n-CO2alkyle CH2OH et en faisant subir au composé II une réaction de tosylation, par exemple en faisant réagir le composé-hydroxyméthylé avec du chlorure de tosyle dans de la pyridine et du chlorure de méthylène pour former le tosylate correspondant de formule III -' o " CH2-CC-(C 2CH OOalkyle Ensuite, on fait réagir le tosylate III avec un thiol ou un mercaptan de formule B B HSR1 en présence de t-butylate de potassium et d'un solvant tel que le tétrahydrofuranne, le diméthylsulfoxyde ou le diméthyl- formamidepour former les composés de l'invention de formule IV CH2 CH2 C) (CHC2)-COOalkyle CE -S-* On peut ensuite hydrolyser l'ester IV en le traitant par une base alcaline forte puis en neutralisant avec un acide fort, comme décrit précédemment, pour former l'acide de formule 2 5 7 2 7 5 CH2-CH=CH-(CH) n-CO2H À I2 CH2-S-R1 On peut préparer les composés de l'invention dans lesquels p est égal à 1, X est un atome de soufre, A est CH2-CH2 et n est un nombre de 0 à 8 en faisant subir au composé hydroxyméthylé de formule II une hydrogénation en traitant le composé II par-de l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium et dans un solvant inerte tel que le têtrahydrofuranne pour former un composé hydroxy- méthylé de formule IIA IIA CH2 (CE2)nCO2alkyle CH2 On fait ensuite subir au composé IIA une réaction de tosylation, en faisant réagir par exemple le composé hydroxyméthylé avec du chlorure de tosyle dans de la pyridine et du chlorure de méthylène pour former le tosylate correspondant de formule IIIA E22 A 2 CH 2 (HC Il lA C22 n02 alkyle IIIA O il / CH2O os22 2 IliD H On fait ensuite réagir le tosylateIIiA avec un thiol ou un mercaptan de formule B ci-dessus, en présence de t- butylate de potassium et d'un solvant, tel que le tétrahydro- furanne, le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide, pour former des composés de l'invention de formule IK CH2-(CH2)2-(CH2)n-CO2H IK 1 CH2-S-R On peut préparer les composés de formule I dans laquelle p est un nombre de 2 à 5 en faisant subir au composé hydroxyméthylé de formule II dans laquelle A est-CH=CH, ou au composé hydroxyméthylé de formule IIA dans laquelle A est -(CH2)2- 2 2 /. CH2- (CH2)2 (CH2)n-CO2alkyle IIA CH20H (formé en réduisant le composé II en le traitant avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au palladium sur charbon) une oxydation de Collins en faisant réagir le composé II ou IIA avec du trioxyde de chrome en présence d'un solvant basique tel que la pyridine ou le dichlorométhane pour former un aldéhyde de formule V. On fait subir à l'aldéhyde V CH2-A-(CH2)n -COOalkyle V CHO (dans laquelle A est CH=CH ou CH2-CH2) une séquence d'homologation,-telle qu'une réaction de Wittig avec (C6H5)3P Cl CH2OCH3 suivie d'une hydrolyse, (p-1) fois, pour former un aldéhyde de formule VI VI C-A-(CH2) nCOOalkyle (CH2)p-1CEHO que l'on mène jusqu'aux composés de l'invention dans lesquels p est un nombre de 2 à 5 en réduisant l'aldéhyde VI à l'aide d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium dans un solvant tel que le méthanol pour former un ester d'alcool de formule VII VII 25727Z$ 11il2 5 7 2 7 de formule IL 0 CE3 C /CH3 CHE 2-OSi- C(CH3)3 _- CH3 On oxyde la cis cétone E ou la trans cétone F en la faisant réagir avec du peroxyde d'hydrogène et de l'anhydride trifluoracétique dans du chlorure de méthylène en présence de Na2HPO4 pour former le composé trifluoracétylé correspondant de formule G G LO-C-CH _ CH -O-C-CF3 il O que l'on dissout dans du tétrahydrofuranne et que l'on traite par une solution de bicarbonate de sodium pour éliminer le groupement trifluoracétyle et former l'alcool de formule H H / -- 0 O-C-CH3 H2OH 2572?725 On traite ensuite l'alcool H par du chlorure de 2-méthoxyéthoxyméthyle pour former le composé hydroxy-protégé de formule J _J 0 O-C-CH3 CH2-O-CH2-O-(CH2)2OCH3 Lorsque dans les composés de l'invention de formule IL, X, qui est directement fixé au noyau, doit être l'oxygène, on transforme le composé H en le groupement R de chaîne latérale inférieure appropriée en traitant H par une base forte telle que la soude ou la potasse en présence d'un solvant inerte tel que le xylène, et par un mésylate de formule K 1 MésylO-R1 pour former le composé protégé de formule L L '_OC-O(E-0-CH3 L2'0CH2-O-(CH20 2 TO-CH3 X-R1 (o X est O) On forme ensuite l'alcool correspondant en traitant L par du tétrachlorure de titane en présence de chlorure de méthylène à température réduite pour former l'alcool de formule M M - HOH - X-R1 que l'on oxyde ensuite en l'aldéhyde N en traitant M par, du chlorochromate de pyridinium en présence de chlorure de méthylène et d'acétate de sodium N CHO - X-_ On fait ensuite subir à l'aldéhyde N une réaction de Wittig en traitant N par du chlorure de méthoxyméthylène- triphényl phosphonium en présence de t-amylate de potassium et d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne pour former l'éther vinylique de formule O CH_=CH /: X-R1 On hydrolyse ensuite l'éther vinylique O en traitant O par de l'acide trifluoracétique en présence d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne pour former l'aldéhyde de formule P 257 Z2-5 p P I2 oX-Rl auquel on fait subir une réaction de Wittig en traitant l'aldéhyde P par le produit de la réaction du bromure de carboxyalkyltriphényl phosphonium (Br(C6H5)3P(CH2)nCOOH) et du t-amylate de potassium, et ensuite par du diazométhane, pour former l'ester méthylique de formule IM IM CH2-CH=CH-(CH 2)n -CO2CH3 X_1 X-R On peut ensuite hydrolyser l'ester IM en l'acide correspondant IN en traitant IM par une base forte telle que l'hydroxyde de lithium, la potasse ou la soude IN 'I: 3' 2s CH -CH=CH- (CH2)C2H X-R1 On peut préparer les composés de l'invention dans. lesquels p est égal à 0 et X est un atome de soufre en partant d'une solution refroidie de l'hémiacétal de formule C C OE C H3 dans du chlorure de méthylène. On ajoute du Na2HPO4 anhydre puis une solution de peracide (formée en ajoutant de l'anhydride trifluoracétique à un mélange de peroxyde d'hydrogène et de chlorure de méthylène), et on entretient la réaction pendant un à deux jours pour former un produit d'oxydation brut. A une bouillie d'hydrure de lithium et d'aluminium dans de l'éther sous argon on ajoute le produit d'oxydation brut formé cidessus pour former un diol de formule R R CE OH H2os OH On tosyle le diol R en traitant une solution de diol R, de pyridine et de chlorure de méthylène refroidie sous argon, par du chlorure de tosyle dans du chlorure de méthylène pour former le tosylate de formule S S zoCH2OTs / \ OH que l'on chauffe avec du p-TsOH et du dihydropyranne pour former l'éther de tétrahydropyranne de formule T T CE 2-OTs O% 17 - On traite l'éther de tétrahydropyranne T par une solution de cyanure de sodium dans du diméthylsulfoxyde pour former le nitrile de formule U CH2CN U , No, que l'on traite par de l'hydrure de diisobutyl aluminium (DIBAL) pour former l'acétaldéhyde de formule V ::CH2 -C-H 0- O 4 On fait subir à l'acétaldéhyde V une réaction de Wittig en utilisant du bromure de carboxyalkyltriphényl- phosphonium [Br(C6H5)3P(CH2)nCOOH] en présence de t-amylate de potassium et d'un solvant inerte tel que-le.toluène pour former l'ester vinylique de formule W W C2 =CH -(C 2)n-CO2CH3 que l'on traite par une résine "Amberlyst 15" en présence de méthanol pour former l'ester d'alcool de formule Y y CH2-CH=CH-(CH2) n-C02CH3 OH On traite l'ester d'alcool Y par de l'acide thiol- acétique et un mélange de diisopropyl azo dicarboxylate (DIAD) et de triphényl phosphine dans du tétrahydrofuranne pour former le thioacétate de formule Z z CH2 -C H=CH- ( CH2)n- CO2CH3 SCCE Il 3 O que l'on traite, en compagnie d'un composé mercapto de formule S S HS-Ri par une base forte, telle que la soude, la potasse ou l'hydroxyde de lithium, dans un solvant inerte tel que le xylène, pour former l'ester de formule IM' IM' CH2-CH=CE-(CH2)n-CO2CH3 î que l'on peut hydrolyser en l'acide correspondant de formule IN' IN' CH2CH=CH-(CH2)n-C02H S-R Pour former des composés dans lesquels p est égal à 0, X est un atome d'oxygène ou de soufre et A est (CH2)2, on hydrogène un composé de formule IM, IN, IM' ou IN' par traitement avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium et dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, pour former un composé de formule IO C2 (CH2)2-(CH2)n-COOR X-R1 On peut préparer la lactone de départ C en hydro- génant l'anhydride U U o -J o en présence d'un catalyseur au palladium et dans du tétra- hydrofuranne pour former l'anhydride V que l'on peut ensuite réduire en le traitant par du boro- hydrure de sodium en présence de tétrahydrofuranne à température réduite pour former la lactone C. Pour former des composés de formule I dans laquelle O I X est S et S, on fait subir au sulfure de formule I dans if tg O O laquelle X est un atome de soufre une réaction d'oxydation, en le faisant réagir par exemple avec du periodate de sodium, en présence de méthanol et de tétrahydrofuranne, pour former le dérivé sulfinylique correspondant (S) et le dérivé O O sulfonylique correspondant (S). On peut séparer les dérivés O sulfinylique et sulfonylique par chromatographie ou par d'autres modes opératoires de séparation classiques. On forme le sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane de l'un quelconque des acides de formule I selon la présente invention en faisant réagir une solution de cet acide dans un solvant inerte tel que le méthanol, avec du tris(hydroxy- méthyl)aminométhane, et en éliminant ensuite le solvant par évaporation pour laisser subsister le sel voulu. Les composés de cette invention ont quatre centres d'asymétrie indiqués par les astérisques de la formule I. Cependant, il sera évident que chacune des formules indiquées ci-dessus qui ne comprend pas d'astérisques représente cependant l'ensemble des stéréo-isomères possibles. Toutes les différentes formes stéréo-isomères entrent dans le champ d'application de l'invention. Les diverses formes stéréo-isomères des composés de l'invention, à savoir les formes cis-exo, cis-endo et toutes les formes trans et toutes les paires stéréo-isomères peuvent être préparées comme indiqué dans les exemples d'application qui vont suivre, et en utilisant des produits de départ et en suivant les modes opératoires qui sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.143.054. Des exemples de ces stéréo-isomères sont donnés ci-dessous. 257?2725 CH2-A-(CH2)n -CO2R Ia - (CH2)p-X-R H (cis-exo) IbH lb 4 -îCH2-A-(CH2)nCO2R H ( CH2)p-X-R (cis-endo) Ic H --CEH2-A-( CH2) n-CO2R (CE -x- ( CH2)p-R - I (trans) 2572e25 CH2-A-(CH2)n-CO2R IdI Id H (CH2)p-X-R1 (trans) Le noyau de chacun des composés de l'invention est représenté sous la forme pour plus de commodité; on se rendra compte également que le noyau des composés de l'invention peut être représenté sous la forme Les composés de cette invention sont des agents cardiovasculaires utilisables comme inhibiteurs d'agrégation plaquettaire, par exemple pour inhiber l'agrégation plaquettaire induite par l'acide arachidonique, (par exemple pour le traitement des thromboses, en inhibant par exemple les thromboses coronaires ou cérébrales) et pour inhiber la bronchoconstriction induite par l'asthme. Ce sont également des antagonistes sélectifs des récepteurs de la thromboxane A2, ils ont par un exemple un effet vasodilatateur pour le traitement de l'ischémie du myocarde, telle que l'angine de poitrine. Les composés de l'invention sont aussi des inhibiteurs de la thromboxane synthétase et peuvent donc être utilisés également pour empêcher la formation d'ulcères gastro-intestinaux. Ils accroissent également la quantité de prostacycline PGD2 endogène et peuvent par conséquent être utilisés pour maîtriser la métastase des cellules tumorales ou en tant qu'agents antihypertenseurs. Les composés de l'invention sont aussi des inhibiteurs de la cyclo-oxygénase de l'acide arachidonique. En outre, les composés de l'invention sont utiles comme agents analgésiques à la manière de l'aspirine et de l'indo- méthacine, comme l'indiquent les seuils de réaction la pression dans les "pattes arrière oedémateuses" [Réf: Winter et al, J. Pharmacol, Exp. Ther. 150:165, 1965] et comme agents anti- inflammatoires chez les mammifères, comme l'indique l'oedème induit par la carraghénine chez le rat [Réf: Winter et al., J. Pharmacol., Exp. Ther. 141:369, 1963]. On peut les utiliser pour réduire la tuméfaction, la sensibilité, la douleur et la rigidité des articulations dans des affections telles que l'arthrite rhumatoide. Les composés de cette invention peuvent également être utilisés en association avec un inhibiteur de la phospho- diestérase (PDE) de l'AMP cyclique, tel que la théophylline ou la papavérine, dans la préparation et le stockage de concentrés plaquettaires. Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale à diverses espèces de mammifères connues pour être sujettes à de telles maladies, par exemple l'homme, le chat, le chien, etc., à une dose efficace comprise dans l'intervalle posologique d'environ 1 à 100 mg/kg, de préférence d'environ 1 à 50 mg/kg, et notamment d'environ 2 à 25 mg/kg, sous la forme d'une dose unique ou de 2 à 4 doses quotidiennes fractionnées. Les composés de l'invention peuvent également être administrés par voie locale à l'une quelconque des espèces de mammifères ci-dessus, en quantités d'environ 0,1 à mg/kg, sous la forme d'une dose unique ou de 2 à 4 doses quotidiennes fractionnées. Le principe actif peut être utilisé dans une composition telle qu'un comprimé, une capsule, une solution ou une suspension contenant d'environ 5 à environ 500 mg, par unité posologique, d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I. On peut également les associer de manière classique avec un véhicule ou un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables, comme l'exige la pratique pharmaceutique acceptée. Comme indiqué également dans l'exposé qui précède, certains membres du groupe servent en outre d'intermédiaires pour la préparation d'autres membres du groupe. Les exemples suivants représentent les formes de réalisation préférées de l'invention. Sauf indication contraire, toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 Acide [la,2B(Z),30,4a]-7-[3-[(hexyloxy)méthyl]bicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoique A. Anhydride exo-5-norbornène-2,3-dicarboxylique On a fait fondre et on a chauffé dans un bêcher ouvert à 190 pendant une heure 400 g (2,44 moles) d'anhydride endo-5-norbornène-2,3-dicarboxylique, puis on a refroidi en versant sur une petite épaisseur au fond de plusieurs cristallisoirs. On a raclé le solide résultant avant de le refroidir complètement et on l'a recristallisé cinq fois dans du benzène pour obtenir 75 g (0,046 mole) d'anhydride exo-5- norbornène-2,3-dicarboxylique pur (19 %), p.f. 1430. B. (exo)-Hexahydro-4,7-méthano-isobenzofuran-l,3-dione A une solution de 1,5 g (9,1 mmoles) de l'isomère cis exo de la partie A dans 125 ml de THF, on a ajouté 100 mg de Pd/C à 10 %. On a agité le mélange sous pression d'hydrogène atmosphérique jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse, puis on a filtré et concentré pour obtenir un solide blanc cireux. On a dissous celui-ci dans de l'éther éthylique et on l'a reconcentré pour obtenir 1,54 g de solide blanc (rendement quantitatif). C. (3a$,4a,7a,7a$)-exo-Octahydro-4,7-méthano-isobenzofuran- 1(3H)one A une suspension de 0,37 g (0,0098 mole) de NaBH4 dans 25 ml de THF sec sous azote on a ajouté, d'un seul coup, 1,54 g (0,0093 mole) du composé de la Partie B. On a agité le mélange réactionnel à 0-3 C pendant 4 heures. On a chassé le THF sous vide et on a ajouté lentement le solide blanc obtenu à un b&cher de glace, en agitant. On a acidifié à pH 2 la solution blanche trouble obtenue et on l'a extraite avec 6 x 15 ml de CH2C12. On a séché sur MgSO4 les extraits réunis dans le CH2C12, on les a filtrés et on les a concentrés pour obtenir 1,13 g de la lactone du titre sous la forme d'une huile limpide (0,0083 mole, 89 %). D. (3aB,4a,7a,7ae)-exo-Octahydro-4,7-méthano-isobenzofuran- 1-ol Dans un ballon de un litre, sous azote, on a dissous ,48 g (68,9 mmoles), de la lactone de la Partie C dans ml de toluène B&J et on a refroidi à - 70 . En une heure, on a ajouté goutte à goutte 144 ml (144 mmoles) d'hydrure de diisobutyl aluminium (DIBAL) 1N, en maintenant la température de réaction à - 65 . On a agité le mélange pendant minutes à 70 . On a ajouté en 10 minutes une solution de 9 ml d'acide acétique dans 56 ml de toluène, tandis que la température de la réaction s'élevait à 50 . On a laissé se réchauffer à - 30 , et on a ajouté 73 ml de HC1 à 10 %, en maintenant la température au-dessous de 0 . On a ensuite laissé le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante. On a séparé ies couches toluène-hexane et eau. On a extrait la couche aqueuse avec 5 x 50 ml de CHC13. On a ensuite lavé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium les couches organiques réunies et on les a séchées sur MgSO4. On a filtré la solution et on l'a concentrée sous vide pour obtenir 9 g d'une huile jaune pâle (58,4 mmoles, %). E. (la,23,3B,4a)-3-(2-Méthoxyéthényl)bicyclo[2.2.1]heptane- 2-méthanol A 0 sous azote, on a mis en suspension 41,96 g (0,122 mole) de bromure de méthoxyméthyl triphényl phosphonium (Aldrich) dans 115 ml de THF sec. En maintenant la température de réaction au-dessous de 5 , on a ajouté goutte à goutte 71,3 ml d'une solution de t-amylate de potassium 1,44 M dans du toluene. On a agité le mélange pendant une heure à 0 , ce qui a donné une solution rouge foncé homogène. On a ajouté en 5 minutes une solution de 7,6 g (0,0493 mole) du composé de la partie D dans 10 ml de THF. On a agité le mélange réactionnel pendant deux heures à la température ambiante. Apres avoir refroidi à 5 , on a ajouté 4,8 ml (3,78 g, 0,086 mole) d'acétaldéhyde. La température de la réaction s'est élevée à 13 .On a ajouté de l'eau (100 ml) et on a neutralisé le mélange réactionnel à pH 7 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. On a séparé les couches organique et aqueuse. On a extrait la couche aqueuse 5 fois avec 75 ml d'éther éthylique. On a séché sur MgSO4 les couches organiques réunies, on les a filtrées, et on les a concentrées en une huile jaune. On a agité celle-ci avec 150 ml d'éther diiso- propylique. On a séparé par filtration l'oxyde de tri- phénylphosphine qui avait précipité et on a lavé soigneusement le précipité à l'éther. On a concentré le filtrat en une huile jaune (20 g). On a purifié celle-ci sur une colonne éclair, en utilisant comme éluant de l'acétate d'éthyle à % dans de l'hexane, pour obtenir 5,8 g de l'énol éther du titre (0,318 mole, 64,5 %). F. (4S,5a,8a,8ae)-exo-Octahydro-5,8-méthano-lH-benzopyran- 3-ol On a agité l'énol éther de la Partie E (0,81 g, 0,0044 mole) dans 15 ml d'acide trifluoracétique aqueux à % pendant une heure sous azote. On a dilué le mélange avec ml d'éther et on l'a neutralisé en lui ajoutant du bicarbonate de sodium solide. On a extrait le produit avec trois fractions de 30 ml d'éther. On a séché sur sulfate de magnésium les extraits éthérés réunis, on les a filtrés, et on les a concentrés pour obtenir 0,68 g (0,004 mole) de l'hémi-acétal du titre (91 %). G. Ester méthylique de l'acide [la,20(Z),38,4a]-7-[(3- hydroxyméthyl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A 0 C, sous azote, on a mis en suspension dans 60 ml de toluène 2,45 g (0,146 mole) de l'hémi-acétal de la Partie F et 9,5 g (0,215 mole) de bromure de carboxybutyl triphényl- phosphonium. En 90 minutes, on a ajouté 29,3 ml de t-amylate de potassium 1,42 M, dans du toluène (0,417 mole). On a agité le mélange pendant 30 minutes à 0 , puis à la température ambiante pendant une nuit. On a ajouté goutte à goutte une solution de 2,33 ml (2,57 g, 0,043 mole) d'acide acétique dans 30 ml de toluène, tout en refroidissant le mélange réactionnel dans un bain de glace. On a ensuite ajouté 42 ml d'eau. Il s'est formé une suspension épaisse. On a acidifié le mélange à pH 2,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On l'a ensuite dilué avec 42 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté-10 g de chlorure de sodium, et on a ensemencé avec du sel de phosphonium de départ et on a agité pendant plusieurs heures. On a ensuite séparé par filtration le sel de phosphonium qui avait précipité et on l'a lavé soigneusement à l'acétate d'éthyle. On a séparé la couche toluene-acétate d'éthyle de la couche aqueuse, et on a extrait cette dernière à l'acétate d'éthyle. On a séché sur sulfate de magnésium les couches organiques réunies, on les a filtrées, et on les a concentrées en une huile épaisse. On a ensemencé celle-ci avec du (Ph) 3P=O et on a agité plusieurs heures avec 50 ml de carbonate de potassium à 5 %. On a filtré et réensemencé plusieurs fois pour éliminer la plus grande quantité possible d'impuretés phosphoreuses. On a ensuite extrait le filtrat aqueux 12 fois avec un mélange 50/ 50 de toluène et d'éther. On a refroidi la couche aqueuse et on l'a acidifiée lentement avec de l'acide chlorhydrique concentré à pH 2,5. On a ensuite extrait à l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml, 2 x 25 ml). On a séché sur sulfate de magnésium les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle, on les a filtrés, et on les a concentrés pour obtenir 2,4 g d'une huile jaune, qui contenait le produit * voulu et les impuretés phosphoreuses. On a dissous cette huile dans 20 ml d'éther et de méthanol et on a traité la solution par du diazométhane dans de l'éther jusqu'à ne plus observer de dégagement d'azote. On a détruit l'excès de diazométhane par addition d'acide acétique. On a lavé la solution éthérée avec deux fois 5 ml de bicarbonate de sodium saturé, et on a séché sur sulfate de magnésium, on a filtré et on a concentré sous vide. On a purifié le produit sur une colonne éclair, en utilisant comme éluant un mélange 4:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle (EA), ce qui a donné 1,2 g (0,0045 mole) de composé hydroxy- méthylé, soit un rendement de 31 % par rapport à l'énol éther de la Partie E. H. Ester méthylique de l'acide [la,2e(Z),3e,4a]-7-[3[(hexyl- oxy)méthyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique et I. Ester hexylique de l'acide [la,2e(Z),30,4a]-7-[3-[(hexyl- oxy)méthyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique Sous azote, on a combiné 13 ml de xylène sec et 0,51 g (9,1 mmoles) de potasse en poudre, et on a chassé par distillation 6 ml de xylène. On a ajouté 4 ml de xylène supplémentaires et on les a fait distiller. On a ensuite ajouté une solution de 0,27 g du composé hydroxyméthylé du titre G (1 mmole) dans 8 ml de xylène sec. Un précipité collant brun est apparu. On a ajouté une solution de 0,91 g (5 mmoles) de mésylate d'hexyle dans 5,5 ml de xylène sec, et on a chassé par distillation 0,5 ml de xylène. On a ensuite mis le mélange réactionnel au reflux pendant 30 minutes. Il s'est épaissi. La chromatographie en couche mince (CCM) a montré la disparition du produit de départ. On a ajouté le mélange de xylène à 6 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium dans 2 ml d'acide chlorhydrique 1 N. On a séparé la phase organique. On a saturé de chlorure de sodium la phase aqueuse et on l'a extraite à l'acétate d'éthyle. On a séché sur sulfate de magnésium les couches organiques réunies et on les a concentrées sous vide pour obtenir 0,42 g d'une huile jaune. On a traité cette huile par un excès de CH2N2 [préparé à partir de 4 g de 1-méthyl-3-nitro-l1-nitroso- guanidine (MNNG), de 50 ml d'éther éthylique et de 12 ml de potasse à-40 %)] pour estérifier tout acide obtenu par saponification de l'ester par la potasse. On a détruit l'excès de CH2N2 par addition d'acide acétique. On a lavé la solution éthérée avec trois fois 15 ml de bicarbonate de sodium saturé et on a séché sur sulfate de magnésium. On a concentré et chromatographié sur une colonne éclair, en utilisant comme éluant de l'acétate d'éthyle à 5 % dans de l'hexane. Cela a donné 150 mg de l'ester méthylique du titre H et 100 mg de l'ester hexylique du titre I, soit un total de 0,6 mmole, 60 % par rapport au composé du titre G. J. Acide [la,2B(Z),30,4a]-7-[3-[(hexyloxy)méthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On a fait barboter de l'azote dans uhe solution de mg de l'ester méthylique du titre H et de 100 mg de l'ester hexylique du titre I (0,6 mmole au total) dans 1,8 ml de THF et 0,38 ml d'eau, puis on a ajouté 0,76 ml de LiOH 1 N. On a ajouté goutte à goutte du méthanol pour rendre le mélange de réaction homogène, et on l'a agité pendant une nuit, quand la CCM a montré que tout l'ester avait été saponifié. On a versé le mélange réactionnel dans 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on l'a acidifié à pH'2,5. On a extrait avec quatre fois 5 ml d'acétate d'éthyle et on a séché sur sulfate de magnésium les extraits réunis, on les a filtrés, on les a concentrés et on les a purifiés sur une colonne éclair pour obtenir 183 mg (0,54 mmole, 90 %) de l'acide libre du titre. Tandis que l'analyse du carbone et de l'hydrogène de ce composé était bonne, la RMN du C a révélé la présence d'une impureté qui ne se séparait pas à la CCM. On a supposé qu'il s'agissait de l'isomère 5,6-trans. EXEMPLE 2 Acide (la,2e,3B,4a)-7-[3-[(hexyloxy)méthyl]bicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]heptanoique - On a dissous le composé de l'Exemple 1 (183 mg, 0,54 mmole) dans 5 ml d'acétate d'éthyle avec plusieurs gouttes d'acide acétique, et on l'a hydrogéné à plusieurs reprises jusqu'à ce qu'aucune double liaison ne soit plus visible dans le spectre RMN du 1H à 270 MHz. Le spectre RMN du!C a révélé qu'une impureté était encore présente. Il pourrait s'agir de l'isomère trans- 1, résultant d'une isomérisation pendant la première réaction de Wittig (dans l'Exemple 1) dans la préparation du composé hydroxyméthylé du titre G. Une chromatographie sur du gel de silice de 50 p dans la colonne de semi-préparation à la chromatographie liquide à haute performance (hplc) analytique a permis une certaine séparation de cette impureté. I1 a été possible d'obtenir des échantillons plus purs du composé du titre en faisant subir à la substance des chromatographies répétées, en utilisant un gradient de solvant de 0,25 à 0,5 % de méthanol dans du chlorure de méthylène. Le produit voulu était légèrement plus polaire que l'impureté. Cette chromatographie a donné finalement 11 mg du composé du titre à l'état pur (rendement de 6 % par rapport au composé de l'Exemple 1)-. EXEMPLE 3 Acide [la,2e(Z),3e,4a]]-7-[3-[(hexylthio)méthyl-]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A. Ester méthylique de l'acide [la,2B(Z),3$,4a]-7-[3- (hydroxyméthyl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On a préparé le composé du titre A ci-dessus comme décrit dans l'Exemple 1, Partie G. B. Ester méthylique de l'acide [la,20(Z),3e,4a]-7-[3-[(hexyl- thio)méthylJbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On a refroidi à 0 C une solution de 270 mg (1,02 mmole) de l'alcool de la Partie A dans 2 ml de pyridine sèche. A cette solution agitée, on a ajouté 295 mg (1,53 mmole) de chlorure de tosyle. Au bout de 4 heures, la température ?2725 s'était élevée à 5 C. On a dilué la mélange réactionnel avec ml d'éther et 15 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On a extrait la couche aqueuse avec 25 ml d'éther. On a lavé les couches éthérées combinées deux fois avec 30 ml d'acide chlorhydrique 1 N, on les a séchées sur sulfate de magnésium, on les a filtrées, et on les a concentrées sous vide. On a chromatographié le produit brut sur 32 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange 4:1 d'hexane et d'éther.Cela a donné 280 mg (66 %) de tosylate pur, ainsi que 70 mg (16 %) d'un mélange de tosylate et de son isomère à double liaison 5,6. CCM: gel de silice, mélange 3:2 d'hexane et d'éther, Rf = 0,2, iode. A une solution de 105 mg (0,93 mmole) de t-butylate de potassium dans 10 ml de THF, onaajouté 0,45 ml (3,1 mmoles) de 1-hexanethiol. A cette bouillie agitée on a ajouté une solution de 270 mg (0,64 mmole) du tosylate ci-dessus dans ml de THF. On a chauffé le mélange réactionnel au reflux pendant 5 heures. On a partagé le mélange réactionnel refroidi entre 30 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 30 ml d'éther. On a extrait la couche aqueuse avec deux fois 30 ml d'éther. On a séché sur sulfate de magnésium les extraits organiques réunis, on les a filtrés et on les a concentrés sous vide. On a chromatographié le produit brut sur 30 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange 4:1 d'hexane et d'éther, pour obtenir 230 mg (98 %) du thio- éther du titre B. C. Acide [la,2e(Z),3B,4a]-7-[3-[(hexylthio)méthyl]- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On a purgé avec un courant d'argon pendant 10 minutes une solution de 220 mg (0,60 mmole) du thioéther de la Partie B dans 15 ml de THF et 1,9 ml d'eau. A cette solution agitée on a ajouté 2,4 ml d'une solution de LiOH 1 N. On a agité ce mélange énergiquement pendant 7 heures à la température ambiante. On a partagé le mélange réactionnel entre 25 ml de saumure et 25 ml d'acétate d'éthyle. On a acidifié la couche aqueuse à pH 2,5 en lui ajoutant de l'acide chlorhydrique 1 N, puis on l'a secouée avec la couche d'acétate d'éthyle d'origine. On a extrait la couche aqueuse avec deux fois 25 ml d'acétate d'éthyle. On a séché sur sulfate de magnésium les couches réunies dans l'acétate d'éthyle, on les a filtrées et on les a concentrées sous vide. On a réalisé une purification par chromatographie éclair sur g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange 2:1 d'hexane et d'éther pour obtenir l'acide du titre contaminé par une petite quantité de son isomère à double liaison 5,6. Par nouvelle chromatographie dans les mêmes conditions, on a obtenu 160 mg de l'acide du titre à l'état pur et 50 mg d'un mélange des isomères à double liaison (95 % au total). CCM: gel de silice, mélange 1:1 d'hexane et d'éther, Rf = 0,48, iode. EXEMPLE 4 Acide [la,2e(Z),3a,4a]-7-[3-(heptyloxy)bicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5-hepténoique A. (3aS,4a,7a,7aS)-exo-octahydro-4,7-méthano-isobenzofuran- 1(3H)one (1) Anhydride exo-5-norbornène-2,3-dicarboxylique On a fait fondre et on a chauffé dans un bicher ouvert à 190 pendant une heure 400 g (2,44 moles) d'anhydride endo-5-norbornène-2,3-dicarboxylique, puis on a refroidi en versant sur une petite épaisseur au fond de plusieurs cristallisoirs. On a raclé le solide résultant avant de le refroidir complètement et de le recristalliser 5 fois dans du benzène pour obtenir 75 g (0,046 mole) d'anhydride exo- 5-norbornène-2,3-dicarboxylique pur (19 %), p.f. 1430. (2) exo-Hexahydro-4,7-méthano-isobenzofuran-l,3-dione A une solution de 1, 5 g (9,1 mmoles) de l'isomère cis exo de la Partie A dans 125 ml de THF, on a ajouté mg de Pd/C à 10 %. On a agité le mélange sous pression d'hydrogène atmosphérique jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse, puis on a filtré et concentré pour obtenir un solide blanc huileux. On a dissous celui-ci dans de l'éther éthylique et on a reconcentré la solution pour obtenir 1,54 g de solide blanc (rendement quantitatif). (3) (3ae,4a,7a,7aB)-exo-Octahydro-4,7-méthano-isobenzofuran- l(3H)one A une suspension de 0,37 g (0,0098 mole) de NaBH4 dans 25 ml de THF sec sous azote, on a ajouté 1,54 g (0,0093 mole) du composé de la Partie A(2), d'un seul coup, avec une certaine formation de mousse. On a agité le mélange réactionnel à 0-3 C pendant 4 heures. On a éliminé le THF sous vide et on a ajouté lentement le solide blanc obtenu à un bêcher de glace, en agitant et remuant. On a acidifié à pH 2 la solution blanche trouble obtenue et on l'a extraite avec 6 fois 15 ml de CH2C1 2. On a séché sur sulfate de magnésium les extraits CH2C12 réunis, on les a filtrés et on les a concentrés pour obtenir 1,13 g de la lactone du titre sous la forme d'une huile limpide (0,0083 mole, 89 %). B. (3aB,4a,7a,7ae)-exo-Octahydro-4,7-méthano-l-méthyl-iso- benzofuran-l-ol A une solution agitée de 4,9 g (32,5 mmoles) de la lactone de la Partie A dans 360 ml de THF sec sous argon - 78 C, on ajoute goutte à goutte 22 ml d'une solution de méthyl lithium 1,5 M, en 15 minutes. On agite le mélange réactionnel à - 78 C pendant 35 minutes puis on le stabilise avec de l'acétone. On concentre le mélange réactionnel sous vide à 100 ml environ et on le dilue avec de l'acétate d'éthyle et une solution saturée de chlorure d'ammonium. On sature de chlorure de sodium la couche aqueuse et on l'extrait avec 2 fois 300 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium les extraits acétate d'éthyle réunis, on les filtre et on les concentre sous vide pour obtenir l'hémicétal du titre. C. (la,2B,3B,4a)-1-[3-[[[(1,1-Diméthyléthyl)diméthyl- silyl]oxy]méthyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-1-éthanone A une solution agitée de 14,8 g (88,2 mmoles) de l'hémicétal de la Partie B dans 267 ml de DMF sec sous argon, on ajoute 35,5 g (521 mmoles) d'imidazole. A ce mélange on ajoute ensuite 31,4 g (208 mmoles) de chlorure de t-butyl- diméthylsilyle. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 21 heures. On partage le mélange réactionnel entre de l'éther et de l'eau. On extrait la couche aqueuse avec 2 fois 1,4 1 d'éther. On sèche sur sulfate de S sodium les extraits éthérés réunis, on les filtre et on les concentre sous vide. On chromatographie l'huile résultante sur gel de silice 60 en utilisant comme éluant un mélange d'hexane et d'éther pour obtenir la cis-cétone du titre. D. (l1,2a,3S,4a)-l-[3-[[[(1,1-Diméthyléthyl)diméthyl- silyl]oxy]méthyl]bicyclo[2.2.j1]hept-2-yl]-l-éthanone A une solution agitée de 24,8 g (87,8 mmoles) de la cis-cétone de la Partie C dans du méthanol, on ajoute 326 mg (8,15 mmoles) de méthylate de sodium sous argon. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 22 heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide à ml environ et on le dilue avec 700 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution résultante avec 2 fois 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et une fois 150 ml de saumure. On sèche sur sulfate de sodium la couche organique, on la filtre et on la concentre sous vide pour obtenir la trans-cétone du titre. E. Acetate (ester) de (la,2",3B,4a)-[3-[[[(1,1-diméthyl- éthyl)diméthylsilyl]oxy]méthyl]bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol F. Trifluoracétate de (la,2B,3a,4a)-3-(Acétyloxy)bicyclo- [2.2.]lheptane-2-méthanol et G. (la,2B,3a,4a)-3-Hydroxybicyclo[2.2.1] heptane-2-méthanol A une bouillie agitée de 3,34 ml (138 mmoles) de peroxyde d'hydrogène à 90 % dans 79 ml de CH2C12 sec à 0 C, on ajoute goutte à goutte 20,9 ml (149 mmoles) d'anhydride trifluoracétique distillé, en 20 minutes. On agite cette solution à 0 C pendant 55 minutes. A une bouillie agitée de 9,9 g (35,5 mmoles) de la trans-cétone de la Partie D et de 37,1 g de Na2HPO sec dans 99 ml de CH2C12 sec à 0 C, on 2 4 2 2 ajoute goutte à goutte, en 80 minutes, la solution de peracide ci-dessus. On agite le mélange résultant à 0 C pendant 5 heures et 30 minutes, puis on élimine le solide (Na2HPO4) par filtration. On lave le gâteau de filtration avec 5 fois ml de CH2Cl2 eton filtre. On lave le filtrat avec deux fois 100 ml d'une solution de carbonate de sodium à 10 % et une fois 200 ml de saumure. On sèche sur sulfate de magnésium la couche organique, on la filtre et on la concentre sous vide. On chromatographie sur gel de silice 60 en utilisant comme éluant un mélange d'hexane et d'éther pour obtenir le composé du titre E, l'acétate du titre F et un mélange qui contient le diol du titre G correspondant. H. (la,2e,3a,4a)-3-(Acétyloxy)bicyclo[2.2.1]heptane-2- méthanol A une solution agitée de 8,75 g (31,3 mmoles) de l'acétate de la Partie F dans 100 ml de THF fraîchement distillé, on ajoute 20 ml d'eau et 10 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 6 heures et minutes, temps au bout duquel on ajoute 10 ml supplémentaires d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On agite le mélange pendant 45 minutes et on ajoute encore 10 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On agite le mélange pendant encore 25 minutes puis on le verse dans 200 ml de saumure. On sature la couche aqueuse de chlorure de sodium et on extrait avec 4 x 250 ml d'éther. On sèche sur sulfate de magnésium les extraits éthérés réunis, on les filtre et on les concentre sous vide pour obtenir 5,41 g d'alcool brut. On réalise une purification par chromatographie éclair sur gel de silice 60 en utilisant comme éluant un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène pour obtenir l'alcool du titre sous la forme d'une huile. I. Acétate de (la,2a,3B,4a)-3-[[(2-Méthoxyéthoxy)méthoxy]- méthyl]bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol A une solution agitée de 2,99 g (16,2 mmoles) de l'alcool de la Partie H dans 25 ml de chlorure de méthylène sec sous argon, on ajoute 5,66 ml (32,5 mmoles) de diiso- propyl éthyl amine, puis on ajoute goutte à goutte 2,78 ml (24,4 mmoles) de chlorure de 2-méthoxyéthoxyméthyle. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 21 heures puis on le dilue avec 300 ml de CHC13. On lave la 257?27Z5 couche organique avec 2 x 50 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N et 1 x 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium, on la filtre et on la concentre sous vide. On réalise une purification par chromatographie éclair sur gel de silice 60 en utilisant comme éluant du méthanol dans du chlorure de méthylène pour obtenir le composé du titre sous la forme d'une huile. J. (la,2a,3B,4a)-2-(Heptyloxy)-3-[[(2-méthoxyéthoxy)- méthoxy]méthyl]bicyclo[2.2.1]heptane On chauffe au reflux sous atmosphère d'argon un mélange de 6,27 g (113 mmoles) de potasse en poudre dans ml de xylène sec, et on chasse par distillation 85 ml de xylène. A ce mélange on ajoute une solution de 3,47 g (12,7 mmoles) du composé de la Partie I dans 115 ml de xylène sec. On réduit de 100 ml le volume du mélange réactionnel en chassant du xylène par distillation. Au mélange réactionnel on ajoute ensuite une solution de 12,3 g (67,3 mmoles) de mésylate de n-heptyle dans 90 ml de xylène sec. On met le mélange réactionnel au reflux pendant 3 heures. On dilue le mélange réactionnel refroidi avec 200 ml de saumure et on l'extrait avec 5 x 200 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de sodium les extraits acétate d'éthyle réunis, on les filtre et on les concentre sous vide. On chromatographie sur 120 g de gel de silice 60 en utilisant comme éluant un mélange l:ld'hexane et d'éther pour obtenir 7,08 g d'éther brut. On réalise une purification finale par chromatographie éclair sur gel de silice 60 en utilisant comme éluant un mélange d'hexane et d'éther pour obtenir l'éther du titre. K. (la,25,3a,4a)-3-(Heptyloxy)bicyclo[2.2.1]heptane-2- méthanol A une solution agitée de 1,88 g (5,76 mmoles) de l'éther MEM de la Partie J dans 25 ml de chlorure de méthylène sec sous argon à 0 C, on ajoute goutte à goutte 3,28 g (17,3 mmoles) de tétrachlorure de titane. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes et on le stabilise avec 12 ml d'une solution d'ammoniac concentré. On dilue le mélange réactionnel avec 120 ml d'eau et on l'extrait avec 5 x 100 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium les extraits acétate d'éthyle réunis, on les filtre et on les concentre sous vide. On réalise une purification par chromatographie éclair sur 80 g de gel de silice 60 en utilisant comme éluant du méthanol à 1 % dans du chlorure de méthylène, pour obtenir l'alcool d'éther heptylique du titre sous la forme d'une huile. L. (la,23,3a,4")-3-(Heptyloxy)bicyclo[2.2.1]heptane-2- carboxaldéhyde A un mélange agité de 2,94 g (17,6 mmoles) de chlorochromate de pyridinium et de 0,22 g (2,73 mmoles) d'acétate de sodium dans 55 ml de chlorure de méthylène sec, sous argon à'la température ambiante, on ajoute rapidement une solution de 1,31 g (5,45 mmoles) de l'alcool d'éther heptylique de la Partie K dans 16,5 ml de chlorure de méthylène sec. On agite le mélange réactionnel pendant une heure et 30 minutes et on le dilue avec 72 ml d'éther. On fait décanter la solution organique et on lave le résidu noir insoluble avec 2 x 100 ml d'éther jusqu'à ce que le précipité devienne granuleux. On fait passer l'ensemble de la solution organique à travers un tampon de 7,6 cm de Florisil, que l'on lave ensuite avec 3 x 100 ml d'éther. On concentre sous vide les filtrats réunis pour obtenir l'aldéhyde du titre. M. (la,2",3B,4a)-2-(Heptyloxy)-3-(2-méthoxyéthényl)- bicyclo[2.2.1]heptane A une solution agitée de 3,28 g (9,56 mmoles) de chlorure de méthoxyméthylènetriphénylphosphonium dans 45 ml de THF sec sous argon, dans un bain de glace et d'acétone, on ajoute 4,97 ml (7,11 mmoles) d'une solution 1,43 M de t- amylate de potassium, goutte à goutte en 10 minutes. A ce mélange on ajoute une solution de 1,12 g (4,71 mmoles) de l'aldéhyde de la Partie L dans 23 ml de THF sec, goutte à goutte à 0 C en 70 minutes. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant deux heures, on le refroidit dans un bain de glace et d'acétone, puis on le stabilise avec 20 ml d'acétaldéhyde. On dilue le mélange réactionnel avec 150 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et 50 ml d'une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique, puis on extrait avec 3 x 270 ml d'éther. On sèche sur sulfate de magnésium les extraits éthérés réunis, on les filtre et on les concentre sous vide. On réalise une purification par chromatographie éclair sur 151 g de gel de silice 60 en utilisant comme éluant un mélange d'hexane et d'éther pour obtenir l'éther vinylique du titre sous la forme d'une huile. N. (la,2B,3a, 4a)-3-(Heptyloxy)bicyclo[2.2.1]heptane-2- acétaldéhyde A une solution agitée de 732 mg (2,76 mmoles) de l'éther vinylique de la Partie M dans 7,4 ml de THF fraîchement distillé, sous argon, on ajoute 29,6 ml d'une solution aqueuse à 20 % d'acide trifluoracétique. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 heures et 10 minutes puis on le neutralise avec du bicarbonate de sodium solide. On verse le mélange dans 100 ml d'eau et on l'extrait avec 4 x 80 ml de chlorure de méthylène. On sèche sur sulfate de magnésium les extraits chlorure de méthylène réunis, on les filtre et on les concentre sous vide pour obtenir une huile incolore. On dissout ce composé dans ml de benzène et on le concentre sous vide pour obtenir l'aldéhyde du titre sous la forme d'une huile. O. Ester méthylique de l'acide [la,2e(Z),3a,4a]-7-[3-heptyl- oxy)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A une solution agitée de 1,96 g (4,43 mmoles) de bromure de carboxybutyltriphénylphosphonium dans 35 ml de THF sec sous argon à 0 C, on ajoute goutte à goutte 6,23 ml (7,91 mmoles) d'une solution 1,27 M de t-amylate de potassium dans du toluène. On agite le mélange à 0 C pendant une heure. A cette solution homogène de couleur bordeaux on ajoute goutte à goutte une solution de 663 mg (2,64 mmoles) du trans- aldéhyde de la Partie N dans 56 ml de THF sec, en 80 minutes. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 22 heures et 10 minutes. On refroidit le mélange réactionnel dans un bain de glace et on-le stabilise en lui ajoutant goutte à goutte ml d'acide acétique glacial. On verse le mélange dans ml de saumure et on l'extrait avec 4 x 100 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium les extraits acétate d'éthyle réunis, on les filtre et on les concentre sous vide. On traite le résidu par 300 ml d'une solution de diazométhane, et on détruit l'excès de diazométhane en ajoutant de l'acide acétique. On concentre le mélange sous vide et on le chromatographie sur gel de silice 60 en utilisant comme éluant un mélange d'hexane et d'éther pour obtenir l'ester méthylique du titre. P. Acide [la,2B(Z),3a,4a]-7-[3-(heptyloxy)bicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoique A une solution agitée de 346 mg (1,00 mmole) de l'ester méthylique de la Partie O dans 54 ml de THF fraiche- ment distillé et 9,0 ml d'eau, on ajoute 10,0 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium. On purge le mélange réactionnel avec de l'argon, énergiquement pendant minutes, et on l'agite à la température ambiante pendant 8 heures et 20 minutes. On acidifie le mélange réactionnel à pH 3 en lui ajoutant une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique, et on verse dans 80 ml de saumure. On sature la couche aqueuse de chlorure de sodium et on l'extrait avec 4 x 100 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium les extraits acétate d'éthyle réunis, on les filtre et on les concentre sous vide. On réalise une purification par chromatographie éclair sur gel de silice en utilisant comme éluant du méthanol dans du chlorure de méthylène, pour obtenir l'acide du titre à l'état pur. EXEMPLE 5 Acide [la,2B(Z),3B,4al-7-[3-(heptyloxy)bicyclo[2.2.llhept- 2-yl1-5-hepténoique A. Acetate de (la,2B,3e,4a)-3-[[[(1,1-diméthyléthyl)- diméthylsilyl]oxy]méthyl]bicyclo[2.2.1lheptan-2-ol B. Trifluoracétate de (la,2B,3e,4a)-3-(acétyloxy)bicyclo- [22.2.1]heptane-2-méthanol et C. (la,2B,3B,4a)-3-hydroxybicyclo[2.2.1] heptane-2-méthanol A une bouillie agitée de 3,34 ml (138 mmoles) de peroxyde d'hydrogène à 90 % dans 79 ml de chlorure de méthylène sec, à 0 C, on ajoute goutte à goutte 20,9 ml (149 mmoles) d'anhydride trifluoracétique distillé, en 20 minutes. On agite cette solution à 0 C pendant 55 minutes. A une bouillie agitée de 9,9 g (35,5 mmoles) de la cis-cétone préparée dans l'Exemple 4, Partie C, et de 37,1 g de Na2HPO4 sec dans 99 ml de chlorure de méthylène sec, à 0 C, on ajoute goutte à goutte, en 80 minutes, la solution de peracide ci- dessus. On agite le mélange résultant à 0 C pendant 5 heures et 30 minutes, puis on sépare par filtration le solide (Na2HPO4). On lave le gâteau de filtration avec 5 x 120 ml de chlorure de méthylène et on filtre. On lave le filtrat avec 2 x 100 ml d'une solution de carbonate de sodium à 10 % et une fois 200 ml de saumure. On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium, on la filtre et on la concentre sous vide. On chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange d'hexane et d'éther pour obtenir le composé du titre A, l'acétate du titre B et un mélange qui contient le diol du titre C correspondant. D. (la,2e,30,4a)-3-(Acétyloxy)bicyclo[2.2.1]heptane-2- méthanol A une solution agitée de 8,75 g (31,3 mmoles) de l'acétate de la Partie B dans 100 ml de THF fraîchement distillé, on ajoute 20 ml d'eau et 10 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 6 heures et minutes, temps au bout duquel on ajoute 10 ml supplémentaires de solution saturée de bicarbonate de sodium. On agite le mélange pendant 45 minutes et on ajoute encore ml de solution saturée de bicarbonate de sodium. On agite le mélange pendant encore 25 minutes et on le verse dans ml de saumure. On sature de chlorure de sodium la couche aqueuse et on l'extrait avec 4 x 250 ml d'éther. On sèche sur sulfate de magnésium l'ensemble des extraits éthérés, on les filtre et on les concentre sous vide pour obtenir ,41 g d'alcool brut. On réalise une purification par chromatographie éclair sur gel de silice 60 en utilisant comme éluant un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène, pour obtenir l'alcool du titre sous la forme d'une huile. E. Acetate de (la,2e,3B,4a)-3-[[(2-méthoxyéthoxy)méthoxy- méthyl]bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol A une solution agitée de 2,99 g (16,2 mmoles) de l'alcool de la Partie D dans 25 ml de chlorure de méthylène sec, sous argon, on ajoute 5,66 mi (32,5 mmoles) de-diiso- propyl éthyl amine, puis on ajoute goutte à goutte 2,78 ml (24,4 mmoles) de chlorure de 2-méthoxyéthoxy méthyle_ On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 21 heures puis on le dilue avec 300 ml de chloroforme. On lave la couche organique avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N (2 x 50 ml), et avec 1 x 100 mi d'une solution-saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium, on la filtre et on la concentre sous vide. On réalise une purification par chromatographie éclair sur gel de silice 60 en utilisant comme éluant du chloroforme dans du chlorure de méthylène, pour obtenir le composé dutitre sous la forme d'une huile. F. (l,2B,3B,4)-2-(Heptyloxy)-3-[[(2-méthoxyéthoxy)- méthoxy]méthyl]bicyclo[2.2.1]heptane On chauffe au reflux sous atmosphère d'argon un mélange de 6,27 g (113 mmoles) de potasse en poudre dans 170 ml de xylène sec, et on chasse par distillation 85 ml de xylène. A ce mélange on ajoute une solution de 3,47 g (12,7 mmoles) du composé de la Partie E dans 115 ml de xylène sec. On réduit de 100 ml le volume du mélange réactionnel en chassant du xylène par distillation. Au mélange réactionnel on ajoute ensuite une solution de 12,3 g (67,3 mmoles) de mésylate de n-heptyle dans 90 ml de-xylène sec. -On met le mélange réactionnel au reflux pendant 3 heures. On dilue le mélange réactionnel refroidi avec 200 ml de saumure et on l'extrait avec 5 x 200 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de sodium les extraits acetate d'éthyle réunis, on les filtre et on les concentre sous vide. On chromatographie sur 120 g de gel de silice 60 en utilisant comme éluant un mélange 1:1 d'hexane et d'éther pour obtenir 7,08 g d'éther brut. On réalise une purification finale par chromatoqraphie 25727f5 éclair sur gel de silice 60 en utilisant comme éluant un mélange d'hexane et d'éther, pour obtenir l'éther du titre. G. (la,2S,3B,4a)-3-Heptyloxybicyclo[2.2.1]heptane-2-méthanol A une solution agitée de 1,88 g (5,76 mmoles) de l'éther de MEM de la Partie F dans 25 ml de chlorure de méthylène sec, sous argon à 0 C, on ajoute goutte à goutte 3,28 g (17,3 mmoles) de chlorure de titane. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes et on le stabilise avec 12 ml d'une solution d'ammoniaque concentrée. On dilue le mélange réactionnel avec 120 ml d'eau et on l'extrait avec x 100 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium les extraits acétate d'éthyle réunis, on les filtre et on les concentre sous vide. On réalise une purification par chromatographie éclair sur 80 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant du méthanol à 1 % dans du chlorure de méthylène, pour obtenir l'alcool d'éther heptylique du titre sous la forme d'une huile. H. (la,2B,3e,4a)-3-(Heptyloxy)bicyclo[2 2.1]heptane-2- carboxaldéhyde A un mélange agité de 2,94 g (17,6 mmoles) de chlorochromate de pyridinium et de 0,22 g (2,73 mmoles) d'acétate de sodium dans 55 ml de chlorure de méthylène sec, sous argon, à la température ambiante, on ajoute rapidement une solution de 1,31 g (5,45 mmoles) de l'alcool d'éther heptylique de la Partie G. dans 16,5 ml de chlorure de méthylène sec. On agite le mélange réactionnel pendant une heure et 30 minutes et on le dilue avec 72 ml d'éther. On fait décanter la solution organique et on lave le résidu noir insoluble avec 2 x 100 ml d'éther jusqu'à ce que le précipité devienne granuleux. On fait passer l'ensemble de la solution organique à travers un tampon de 7,6 cm de Florisil, que l'on lave ensuite avec 3 x 100 ml d'éther. On concentre sous vide l'ensemble des filtrats pour obtenir l'aldéhyde du titre. I. (la,2e,3e,4a)-2-(Heptyloxy)-3-(2-méthoxyéthényl)bicyclo- [2.2.1]heptane A une solution agitée de 3,28 g (9,56 mmoles) de chlorure de méthoxyméthylènetriphénylphosphonium dans 45 ml de THF sec, sous argon, dans un bain de glace et d'acétone, 257?2725 on ajoute 4,97 ml (7,11 mmoles) d'une solution 1,43 M de t- amylate de potassium, goutte à goutte en 10 minutes. A ce mélange on ajoute une solution de 1,12 g (4,71 mmoles) de l'aldéhyde de la Partie H dans 23 ml de THF sec, goutte à goutte à 0 C en 70 minutes. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant deux heures, on le refroidit dans un bain de glace et d'acétone, puis on le stabilise avec 20 ml d'acétaldéhyde. On dilue le mélange réactionnel avec 150 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et 50 ml d'une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique, et on extrait avec 3 x 270 ml d'éther. On sèche sur sulfate de magnésium les extraits éthérés réunis, on les filtre et on les concentre sous vide. On réalise une purification par chromatographie éclair sur 151 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant un mélange d'hexane et d'éther, pour obtenir l'éther vinylique du titre sous la forme d'une huile. J. (la,2e,3e,4")-3-(Heptyloxy)bicyclo[2.2.1]heptane-2- acétaldéhyde A une solution agitée de 732 mg (2,76 mmoles) de l'éther vinylique de la Partie I dans 7,4 ml de THF fraîchement distillé, sous argon, on ajoute 29,6 ml d'une solution aqueuse à 20 % d'acide trifluoracétique. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 heures et 10 minutes, puis on le neutralise avec du bicarbonate de sodium solide. On verse lemélange dans 100 ml d'eau et on l'extrait avec 4 x 80 ml de chlorure de méthylène. On sèche sur sulfate de magnésium les extraits réunis du chlorure de méthylène, on les filtre et on les concentre sous vide pour obtenir une huile incolore. On dissout ce composé dans 30 ml de benzène et on le concentre sous vide pour obtenir l'aldéhyde du titre sous la forme d'une huile. K. Ester méthylique de l'acide [la,2B(Z),3B,4e]-7-[3-(heptyl- oxy)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A une solution agitée de 1,96 g (4,43 mmoles) de bromure de carboxybutyltriphénylphosphonium dans 35 ml de 257?725 THF sec, sous argon à 0 C, on ajoute goutte à goutte 6,23 ml (7,91 mmoles) d'une solution 1,7 M de t-amylate de potassium dans du toluène. On agite le mélange à 0 C pendant une heure. A cette solution homogène, de couleur bordeaux, on ajoute goutte à goutte une solution de 663 mg (2,64 mmoles) du cis- aldéhyde de la Partie J dans 56 ml de THF sec, en 80 minutes. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 22 heures et 10 minutes. On refroidit le mélange réactionnel dans un bain de glace et on le stabilise en lui ajoutant goutte à goutte ml d'acide acétique glacial. On verse le mélange dans ml de saumure et on l'extrait avec 4 x 100 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium les extraits réunis de l'acétate d'éthyle, on les filtre et on les concentre sous vide. On traite le résidu par 300 ml d'une solution de diazométhane, et on détruit l'excès de diazo- méthane par addition d'acide acétique. On concentre le mélange sous vide et on le chromatographie sur gel de silice 60 en utilisant comme éluant un mélange d'hexane et d'éther pour obtenir 900 mg d'un mélange impur de l'ester méthylique du titre et de l'acide carboxylique correspondant. On réalise une purification par chromatographie éclair sur gel-de silice 60, en utilisant comme éluant un mélange d'hexane et d'éther, pour obtenir l'ester méthylique du titre. L. Acide [la,2e(Z),30,4a]-7-[3-(heptyloxy)bicyclo[2.2.1] hept-2-yl]-5hepténoique A une solution agitée de 346 mg (1,00 mmole) de l'ester méthylique de la Partie K dans 54 ml de THF fraîchement distillé et 9,0 ml d'eau, on ajoute 10,0 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de lithium. On purge énergiquement le mélange réactionnel avec de l'argon pendant minutes et on agite à la température ambiante pendant 8 heures et 20 minutes. On acidifie le mélange réactionnel à pH 3 par addition d'une solution-aqueuse normale d'acide chlorhydrique, et on verse dans 80 ml de saumure. On sature la couche aqueuse de chlorure de sodium et on l'extrait avec 4 x 100 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium les extraits réunis de l'acétate d'éthyle, on les filtre et on les concentre sous vide. On réalise une purification par chromatographie éclair sur gel de silice , en utilisant comme éluant du méthanol dans du chlorure de méthylène, pour obtenir l'acide du titre à l'état pur. EXEMPLE 6 Acide [1a,2e(Z),3a,4a]-7-[3-(heptylthio)bicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5-hepténoique A. (la,2B,3B,4a)-3-Hydroxybicyclo[2.2.1]heptane-2méthanol On refroidit dans un bain de glace un ballon contenant 250 ml de chlorure de méthylène sec. A ce ballon on ajoute 8,8 ml (364 mmoles) de peroxyde d'hydrogène à %. A cette suspension agitée on ajoute goutte à goutte 58 ml (411 mmoles) d'anhydride trifluoracétique, en 40 minutes. Pendant ce temps, la température du ballon varie entre 2 et 7 C. On agite la solution pendant encore 25 minutes à 0 C. On refroidit à 0 C une solution de 8,0 g (47 mmoles) de l'hémicétal de la Partie B de l'Exemple 4 dans 280 ml de chlorure de méthylène, puis on ajoute 96 g (676 mmoles) de Na2HPO4 anhydre. A cette solution agitée mécaniquement on ajoute la solution de peracide ci-dessus, par fractions de 10 ml, en 35 minutes. On agite le mélange réactionnel entre 0 et 2 C pendant encore 18 heures, puis on le laisse se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant encore 48 heures. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec 100 ml de chlorure de méthylène et on sépare les solides par filtration. On lave le gâteau de filtration avec environ 200 ml d'éther et une quantité suffisante de chlorure de méthylène pour obtenir environ 1400 ml de filtrat. On concentre ce filtrat sous vide pour obtenir 18 g du produit d'oxydation brut sous la forme d'une huile incolore. On refroidit dans un bain de glace une suspension de 4,6 g (121 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 150 ml d'éther, sous argon. A cette suspension agitée on ajoute goutte à goutte une solution de 18 g du produit d'oxydation brut dans 70 ml d'éther. Au bout de 70 minutes, on ajoute encore 4,1 g (108 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium. Trente minutes plus tard l'addition est terminée et on réchauffe le ballon à la température ambiante. Après l'avoir agité pendant 2,5 heures, on dilue le mélange réactionnel avec 200 ml d'éther puis on le refroidit dans un bain de glace. A ce mélange énergiquement agité on ajoute 8,5 ml d'eau, goutte à goutte en 30 minutes, puis on ajoute successivement 8,5 ml de soude à 15 % et 25,5 ml d'eau. On dilue le mélange avec 100 ml d'acétate d'éthyle et on le filtre pour éliminer les solides. On remet le gâteau de filtration en suspension dans du méthanol à 10 % dans de l'acétate d'éthyle (350 ml), on agite et on filtre. On répète deux fois ce processus de lavage. On concentre sous vide les filtrats réunis pour obtenir 10,5 g du diol du titre à l'état brut. On chromatographie une fraction de 9,9 g de cette substance sur 225 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de.méthanol et de chlorure de méthylène. Cela fournit le diol du titre, un mélange du diol du titre et de (la,2$,38,4a)bicyclo[2.2.1]heptane-2,3-diméthanol et le mono- acetate de (la,20,3e,4a)-3-(acétyloxy)bicyclo[2.2.1]heptane- 2-méthanol. B. 4-Méthylbenzènesulfonate de (la,2e,3B,4a)-3-hydroxy- bicyclo[2.2.1]heptane-2-méthanol On refroidit à - 20 C sous argon une solution de ,5 g (38,2 mmoles) du diol de la Partie A, de 20 ml de pyridine et de 10 ml de chlorure de méthylène sec. A cette solution agitée on ajoute goutte à goutte une solution de 8,23 g (43,2 mmoles) de TsCl recristallisé dans 25 ml de chlorure de méthylène, en 30 minutes. On agite le mélange réactionnel à - 20 C pendant deux heures puis on place le ballon dans le réfrigérateur (3-5 C) pendant 4 jours. On laisse ensuite le ballon se réchauffer à la température ambiante, tout en l'agitant. On partage le mélange réactionnel entre 300 ml d'éther'et 200 ml d'acide chlorhydrique normal. On lave la couche organique avec ml d'acide chlorhydrique normal. On extrait ensuite les couches aqueuses réunies avec 150 ml d'éther. On sèche l'ensemble des couches organiques sur sulfate de magnésium, on les filtre et on les concentre sous vide pour obtenir 11,7 g d'un solide blanc. On agite ce solide avec environ ml d'éther, puis on ajoute 25 ml d"hexane. Apres avoir refroidi ce mélange au réfrigérateur pendant plusieurs - heures, on recueille le précipité blanc et on le sèche sous vide pour obtenir le tosylate du titre B. C. 4-Méthylbenzènesulfonate de (la,2e,3e,4a)-3-[(tétra- hydro-2H-pyran-2-yl)oxy]bicyclo[2.2.1]heptane-2-méthanol On refroidit à 0 C une solution de 8,2 g (27,5 mmoles) du tosylate de la Partie B dans 130 ml de chlorure de méthylène sec. A cette solution rapidement agitée on ajoute 0,10 g de p-TsOH, puis on lui ajoute goutte à goutte 4,0 ml (43, 9 mmoles) de dihydropyranne. On recouvre le ballon d'une feuille métallique mince et on le maintient à 0 C. Apres l'avoir agité pendant 4 heures, on ajoute le mélange réactionnel à 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On extrait la couche aqueuse deux fois avec ml de chlorure de méthylène.-On sèche sur sulfate de magnésium les couches réunies du chlorure de méthylène, on les filtre et on les concentre sous vide pour obtenir le produit brut. On chromatographie celui-ci sur 180 g de gel de silice, en utilisant comme éluant des mélanges d'hexane et d'éther, pour obtenir l'éther de THP du titre C. D. (la,2C,3e,4a)-3-t(Tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]bicyclo- [2.2.1]heptane-2-acétonitrile A une solution agitée de 7,0 g (18,3 mmoles) de l'éther de THP de la Partie C dans 70 ml de DMSO sec, on ajoute 5,95 g (121 mmoles) de cyanure de sodium (en poudre) et 0,12 g de bicarbonate de sodium. On place ce mélange dans un bain d'huile à 95 C pendant 4 heures. Apres refroidisse- ment, on partage le mélange réactionnel entre 500 ml de saumure et 400 ml d'éther. On extrait-ensuite-la couche aqueuse avec trois fractions de 400 ml d'éther. On sèche sur sulfate de magnésium les extraits éthérés réunis, on les filtre et on les concentre sous-vide pour obtenir 5,4 g de produit brut. Par chromatographie éclair sur gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange d'éther et d'hexane, on obtient le nitrile du titre D. E. (la,2B,3B,4a)-3-[(Tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]biCyclo- [2.2.1]heptane-2-acétaldéhyde On refroidit à - 20 C une solution de 4,2 g (17,7 mmoles) du nitrile de la Partie D dans 50 ml de toluene sec. A cette solution agitée on ajoute goutte à goutte 30 ml de DIBAL à'25 % dans du toluene (44,6 mmoles), en 10 minutes. On maintient la température du bain entre - 20 et 15 C pendant 3 heures et demie. On stabilise ensuite le mélange réactionnel à - 20 C par addition de 30 ml d'acétone, puis on dilue avec 250 ml de toluene. Au mélange obtenu on ajoute 100 g de gel de silice, puis on ajoute goutte à goutte 10 ml d'eau et 4,0 ml d'acide acétique glacial. On agite énergiquement cette bouillie pendant 45 minutes à la température ambiante. On élimine le gel de silice et on lave le gâteau avec trois fractions de 100 ml d'acétone. On concentre sous vide l'ensemble des filtrats, on redissout dans 100 ml d'éther et on lave avec 80 ml d'une solution de chlorure de sodium à demi-saturée. On réextrait la couche aqueuse avec 100 ml d'éther. On sèche sur sulfate de sodium les couches éthérées réunies, on les filtre et on les concentre sous vide pour obtenir l'aldéhyde du titre E. F. Ester méthylique de l'acide (la,2B(Z),30,4a)-7-(3-hydroxy- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-5-hepténoique On refroidit dans un bain de glace sous argon une suspension de 51,75 g (117 mmoles) de bromure de carboxy- butyltriphénylphosphonium dans 400 ml de THF. A cette suspension agitée on ajoute goutte à goutte 60 ml (84 mmoles) d'une solution 1,4 M de KOtamylate dans le toluene, en 48 minutes. A ce stade, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante. On agite la solution d'ylure à la température ambiante pendant 5 heures et demie, temps au bout duquel on commence l'addition d'une solution de 3,7 g (15,4 mmoles) de l'aldéhyde brut de la Partie E dans ml de THF. L'addition est complète au bout de 55 minutes, et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant une nuit. On refroidit le mélange dans un bain de glace et on le stabilise en lui ajoutant une solution de ml d'acide acétique dans 25 ml de toluène, puis on dilue avec 300 ml de toluène supplémentaires. On sépare le précipité par filtration et on partage le filtrat entre 800 ml d'une solution à demi saturée de chlorure de sodium et 500 ml d'acétate d'éthyle (le pH de la couche aqueuse est de 3,5). On extrait ensuite la couche aqueuse avec 3 x 500 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium les couches organiques réunies, on les filtre, et on les concentre sous vide pour obtenir 12,6 g de produit brut. On triture celui-ci avec un mélange d'éther isopropylique et d'hexane. On concentre le filtrat sous vide pour obtenir 8,8 g d'acide brut. On estérifie celui-ci avec un excès de CH2N2 à 0 C. On chromatographie l'ester résultant sur gel de silice, en utilisant comme éluant du méthanol dans du chlorure de méthylène, pour obtenir l'ester d'acide hepténoique du titre F. G. Ester méthylique de l'acide [la,20(Z),30,4a]-7-(3-hydroxy- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-5-hepténoique A une solution de 3,8 g (11,2 mmoles) de l'ester d'acide hepténoique de la Partie F dans 40 ml de méthanol, on ajoute 600 mg de résine "Amberlyst 15" broyée et séchée. On agite énergiquement ce mélange pendant 4 heures à la température ambiante. On le dilue ensuite avec 100 ml d'éther et on le filtre sur un petit tampon de Celite. On lave soigneusement à l'éther le gâteau de filtration. On concentre sous vide les filtrats réunis, on les rassemble et on les chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène. Cela fournit l'ester d'alcool du titre. H. Ester méthylique de l'acide [la,2B(Z),3a,4a]-7-[3- (acétylthio)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténolque On ajoute goutte à goutte de l'azodicarboxylate de diisopropyle (DIAD) (1,2 ml, 1,23 g, 6,1 mmoles), en une minute, à une solution agitée de triphénylphosphine (1,56 g, ,9 mmoles) dans 15 ml de THF, à 0 sous argon. On agite ce mélange pendant 30 minutes. A cette solution agitée on ajoute goutte à goutte une solution de 520 mg (2,06 mmoles) de l'ester d'alcool du titre G et de 0, 75 ml (0,80 g, 10,5 mmoles) d'acide thiolacétique et de 3 ml de THF, en 10 minutes. On agite ce mélange pendant une nuit. On concentre le mélange réactionnel sous vide, on triture le résidu avec un mélange 1:1 d'hexane et d'éther, et on sépare le solide par filtration. On concentre le filtrat sous vide et on purifie le semi-solide résultant par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange d'hexane et d'éther. Cela donne le thioacetate du titre. I. Ester méthylique de l'acide [la,2a(Z),3a,4a]-7-[3- (heptylthio)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique et Ester heptylique de l'acide [la,2B(Z),3a,4a]-7-[3-(heptyl- thio)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On chauffe au reflux une suspension de 10 ml de xylène et de 500 mg de potasse en poudre. On ajoute une solution de 210 mg.du thioacetate du titre H (0,68 mmole) et de 0,7 ml de bromure de n-heptyle dans 2 ml de xylène, et on met le mélange au reflux pendant 3,5 heures. On ajoute ensuite 1,1 ml supplémentaire de bromure d'heptyle et on met le mélange au reflux pendant encore 1,25 heure. Apres refroidissement, on partage le mélange réactionnel entre 25 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et 25 ml d'éther. On acidifie la couche aqueuse à pH 4 en lui ajoutant avec précaution de l'acide chlorhydrique 6 N, et on extrait à l'éther. On réunit l'ensemble des extraits éthérés et on les traite par du diazo- méthane éthéré pour transformer en ester méthylique l'acide libre éventuellement présent. On ajoute de l'acide acétique pour détruire tout excès de diazométhane. On lave ensuite la solution organique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, une solution saturée de chlorure de sodium, et on sèche sur sulfate de magnésium. On filtre et on concentre sous vide. Par chromatographie de l'huile résultante sur gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange d'hexane et d'éther, on obtient un mélange des esters méthylique et heptylique du titre, avec un bon rendement. J. Acide [la,2e(Z),3a,4a]-7-[3-(hexylthio)bicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoique A une solution agitée de 126 mg (0,27 mmole) des esters méthylique et heptylique de la Partie I dans 12,9 ml de THF fraîchement distillé, on ajoute 2,5 ml d'eau et 2,9 ml d'hydroxyde de lithium aqueux normal. On purge le mélange réactionnel avec de l'argon et on l'agite à la température ambiante pendant 8,5 heures. On acidifie le mélange réactionnel à pH 3 en lui ajoutant de l'acide chlorhydrique normal, et on le verse dans 70 ml de saumure. On sature de chlorure de sodium la solution résultante et on l'extrait avec 4 x 100 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de sodium les extraits réunis de l'acétate d'éthyle, on les filtre et on les concentre sous vide pour obtenir une huile brute que l'on purifie par chromatographie éclair sur gel de silice 60, en utilisant comme éluant un mélange d'hexane et d'éther, pour obtenir l'acide du titre. EXEMPLE 7 Acide [la,2e(Z),3e,4a]-7-[3-(heptylthio)bicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoique A. Ester méthylique de l'acide [la,2e(Z),3S,4u]-7-(3-oxo- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-5-hepténoique A une solution de 1,12 g (8,86 mmoles) de chlorure d'oxalyle dans 15 ml de chlorure de méthylène sec, à 78 C sous atmosphère d'argon, on ajoute 1,38 g (17,7 mmoles) de DMSO sec, en 10 minutes. A ce mélange on ajoute une solution de 1,50 g (5,91 mmoles) de l'alcool de la Partie G de l'Exemple 6 dans 30 ml de chlorure de méthylène sec, goutte à goutte en 20 minutes. On agite le mélange réactionnel pendant minutes, puis on lui ajoute goutte à goutte 4,56 g (45,1 mmoles) de triéthylamine. On laisse le mélange résultant se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 35 minutes. On dilue ensuite le mélange avec 500 g d'éther et on le lave avec 3 x 125 ml d'une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique, une fois 125 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et une fois 200 ml de saumure. On sèche la solution sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on concentre sous vide pour obtenir la cétone du titre. B. Ester méthylique de l'acide [la,2$(Z),3a,4a]-7-(3-hydroxy- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-5hepténioïque A une solution agitée de 0,23 g (6,13 mmoles) de borohydrure de sodium dans 80 ml de méthanol, à 0 C sous argon, on ajoute une solution de 1,49 g (5,91 mmoles) de la cétone de la Partie A dans 80 ml de méthanol, goutte à goutte. * On agite le mélange réactionnel pendant 65 minutes, puis on le stabilise en lui ajoutant 3 ml d'acétone. On concentre ce mélange sous vide à 20 ml environ et on le dilue avec 300 ml d'éther. On lave la solution résultante une fois avec 150 ml d'une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique. On sature la couche aqueuse de chlorure de sodium et on l'extrait avec 2 x 300 ml d'éther. On sèche sur sulfate de sodium anhydre les extraits éthérés réunis, on les filtre, on les concentre sous vide, et on- les chromatographie sur gel de silice 60, en utilisant comme éluant un mélange d'éther et d'hexane, pour obtenir l'endo-alcool du titre. C. Ester méthylique de l'acide [16,2B(Z),3a,4a]-7-[3- [(méthylsulfonyl)oxy]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique A une solution agitée de 900 mg (3,54 mmoles) de l'endoalcool de la Partie B dans 18 ml de pyridine sèche, à 0 C sous argon, on ajoute une solution de 1,63 g (14,2 mmoles) de chlorure de mésyle dans 18 ml de chlorure de méthylène sec. On laisse ce mélange se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 7 heures. On dilue le mélange avec 700 ml d'éther et on le lave avec 2 x 180 ml d'acide chlorhydrique normal, avec une fois 150 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et avec une fois ml de saumure. On sèche la solution éthérée sur du sulfate de sodium anhydre,-on filtre et on concentre sous vide. Onréalise une purification par chromatographie éclair sur gel de silice 60, en utilisant comme éluant un mélange d'hexane et d'éther, pour obtenir le mésylate. D. Ester méthylique de l'acide [la,26(Z),3,4a]1-7-[3-heptyl- thio)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A une solution agitée de 134 mg (1,05 mmole) de t-butylate de potassium dans 1 ml de THF sec, sous argon, on ajoute 0,36 ml (2,11 mmoles) d'heptyl mercaptan. A ce mélange on ajoute une solution de 100 mg (0,30 mmole) du mésylate de la Partie C dans 1 ml de THF sec. On dilue le mélange réactionnel avec 2 ml de DMSO sec et on chauffe à 95 C pendant 6 heures et 20 minutes. On dilue le mélange réactionnel refroidi avec 30 ml d'une solution de chlorure de sodium à demi -saturée, et on extrait avec 40 ml d'éther. On acidifie la couche aqueuse à pH 4,5 en lui ajoutant une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique, et on extrait avec 3 x 40 ml d'éther. On lave l'ensemble des extraits éthérés avec 20 ml d'éther, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre sous vide. On traite le résidu par du diazométhane éthéré à la température ambiante, et on détruit l'excès de diazométhane par addition d'acide acétique glacial. Par concentration sous vide, on obtient le produit brut. On réalise une purification par chromatographie éclair sur gel de silice 60. On utilise pour l'élution des mélanges d'hexane et d'éther. Cela donne le thio-éther du titre. E. Acide [la,2B(Z),3e,4a]-7-[3-(heptylthio)bicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoique A une solution agitée de 101 mg (0,27 mmole) de l'ester de la Partie D dans 12,9 ml de THF fraîchement distillé, on ajoute 2,5 ml d'eau et 2,9 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de lithium. On purge énergiquement le mélange réactionnel avec de l'argon pendant 15 minutes et on agite à la température ambiante pendant 8 heures et minutes. On hydrolyse séparément, de la même manière, un autre lot de 25 mg d'ester méthylique, puis on combine les deux lots pour la suite des opérations. On acidifie à pH 3 les mélanges réactionnels réunis, en leur ajoutant une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique, et on verse dans 70 ml de saumure. On sature de chlorure de sodium la solution résultante et on l'extrait avec 4 x 100 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de sodium les extraits réunis de l'acétate d'éthyle, on les filtre et on les concentre sous vide pour obtenir 200 mg de produit brut sous la forme d'une huile. On réalise une purification par chromatographie éclair sur gel de silice 60, en utilisant comme éluant un mélange d'hexane et d'éther, pour obtenir l'acide du titre. EXEMPLE 8 Acide [la,2e(Z),3e,4a]-7-[3-(méthyloxy)méthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthane- sulfonate de méthyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 9 Acide (1B,2a,3a,4e)-7-[3-(butyloxy)méthyl]bicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthanesulfonate de n-butyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 10 Acide [1l,2a(Z),3a,4e]-7-[3-[(octyloxy)méthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthane- sulfonate de n-octyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 11 Acide [1B,2a(Z),3a,4B]-7-[3-[(phényloxy)méthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique (a) On ajoute 1 mmole de phénol à une solution de 1 mmole de triphénylphosphine, 1 mmole de diéthylazo- dicarboxylate et 1 mmole de l'alcool du titre G de l'Exemple 1 dans 25 ml de THF, et on agite sous atmosphère d'argon pendant 48 heures à 23 C. On concentre le mélange réactionnel sous vide. On triture le résidu avec de l'éther et on sépare les solides. On concentre le filtrat sous vide et on le chromatographie sur gel de silice pour obtenir l'ester méthylique de l'acide [lB,2(Z),3a,4-]-7-[3-[(phényloxy)- méthyl]bicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-hepténoique. (b) En suivant le mode opératoire exposé dans la Partie J de l'Exemple 1, on transforme l'ester de la partie (a) en le composé du titre. EXEMPLE 12 Acide [1B,2a(Z),3a,4B]-7-[3-[(éthyloxy)méthyl]bicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthane- sulfonate d'éthyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 13 Acide (1l,2a,3a,4B)-7-[3-[(phényloxy)méthyl]bicyclo[2.2.11]- hept-2-yl]-5-heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 11 et 2 mais en remplaçant dans l'Exemple 2 le composé de l'Exemple 1 par le composé de l'Exemple 11, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 14 Acide [l1,2a(Z),3a,4eJ-7-[3-[(benzyloxy)méthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptenoîque En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthane- sulfonate de benzyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 15 Acide (1B,2a,3a,4e)-7-[3-[(benzyloxy)méthyl]bicyclo- [2.2.1l]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2 mais en remplaçant l'acide de l'Exemple 1 par l'acide de l'Exemple 14, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 16 Acide [1l,2a(Z),3a,4e]-7-[3-[(cyclohexyloxy)méthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique. En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthane- sulfonate de cyclohexyle, on obtient le.composé du titre. EXEMPLE 17 Acide [lB,2a(Z),3a,48]-7-[3-[(cyclopentyloxy)méthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthane- sulfonate de cyclopentyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 18 Acide (1B,2a,3a,4e)-7-[3-[(cyclohexyloxy)méthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptanoîque En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2 mais en remplaçant l'acide de l'Exemple 1 par l'acide de l'Exemple 16, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 19 Acide [l,2"(Z),3a,4-7-[3-[2-hexyloxyYéthyl]bicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténolique A. Ester méthylique de l'acide [tB,2a(Z),3a,4B]-7-[[3-(2-oxo)- éthyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique Dans un ballon à trois cols et à fond rond de 100 ml sec contenant un barreau d'agitation, on ajoute 12,9 g-(37,7 mmoles) secs de chlorure de méthoxyméthyl- triphénylphosphonium ((C6H5)3P ±CH2OCH3C1) et 235 ml de toluène distillé (conservé sur tamis moléculaire). On agite la suspension résultante dans un bain de glace, sous argon, jusqu'à ce qu'elle soit froide, puis on ajoute goutte à goutte une solution 1,55 M de 18,3 ml (28,3 mmoles) de tamylate de potassium dans du toluène. Il se forme une solution rouge vif que l'on agite à 0 C pendant encore 35 minutes. On ajoute ensuite, au moyen d'une ampoule à robinet, en 35 minutes, en laissant en place le bain de glace, une solution de - 4,97 g (18,8 mmoles) d'ester méthylique d'acide [tB,2a(Z), 3",4B]-7-(3formyl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptenoique dans 60 ml de toluène. On stabilise ensuite la réaction par addition de 2,3 g (39 mmoles) d'acide acétique dans 5 ml d'éther. On verse immédiatement le mélange réactionnel dans ml d'une solution-saturée de chlorure d'ammonium, et on extrait avec 4 x 200 ml d'éther. On lave les phases éthérées réunies avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les concentre pour obtenir une huile jaune dans un solide cristallin blanc (oxyde de phosphine). On triture le solide blanc avec de l'acétate d'éthyle et on purifie la liqueur mère par chromatographie sur une colonne de silice LPS-1. Les fractions obtenues sont-(A) l'ester méthylique de l'acide [l1,2a(Z),3",4B]-7-[[3-(2-oxo)éthyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- -hepténoique, (B) l'ester méthylique de l'acide [lB,2"(Z), 3a,4B]-7-[3-(2-méthoxy)éthènediyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- 5-hepténoique, et (C) l'ester méthylique de l'acide [lB,2a, (Z),3a,4B]-7-[[3-(2,2-diméthoxy)éthyl]bicyclo[2.2.1]hept-2- yl]-5-hepténoique. On traite chacun des composés (B) et (C) par de l'acide trifluoracétique pour les transformer respectivement en composé (A). B. Ester méthylique de l'acide [lB,2u(Z),3a,4Bl-7-[3-(2- hydroxyéthyl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl] 1-5-hepténoique On traite par du borohydrure de sodium (0,19 g, mmoles) dans une atmosphère d'argon à 0 C, l'aldéhyde (1,4 g, 5 mmoles) de la Partie A dans 50 ml de méthanol. Après l'avoir agité à 0 pendant une heure, on stabilise la réaction en lui ajoutant de l'acide chlorhydrique 2 N (jusqu'à pH 2). On chasse le méthanol sous vide et on reprend dans de l'éther le mélange réactionnel. On lave la solution éthérée avec une solution saturée de bicarbonate de potassium, une solution saturée de chlorure de sodium, et on la sèche sur sulfate de magnésium. On fait évaporer l'éther pour obtenir le composé du titre B. C. Acide [lB,2a(Z),3a,4B]-7-[3-(2-hexyloxy)éthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2 mais en remplaçant l'alcool utilisé dans l'Exemple 1 par l'alcool de la Partie B ci-dessus, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 20 Acide (lB,2a,3a,4B)-7-[3-[2-(hexyloxy)éthyl]bicyclo[2.2.l]- hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 19 mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide [lB,2a(Z),3a, 4e]-7-[(3formyl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique par l'ester méthylique de l'acide (1,2a,3a,40)-7-[(3-formyl)- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptanoique, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 21 Acide (1l,2a,3a,4B)-7-[3-[2-(phényloxy)éthyl]bicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 11, 20 et-2 mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide [1l, 2a(Z),3a,40]-7-[3-(hydroxyméthyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténo que par l'ester méthylique de l'acide t[1,2a,3a, 4B]-7-[3-[2(hydroxy)éthyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 22 Acide [1B,2a(Z),3a,40]-7-[3-[2-(benzyloxy)éthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 19 mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthane- sulfonate de benzyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 23 Acide [1l,2a(Z),3a,4B]-7-[3-[2-(cyclopentyloxy)éthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 19 mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthane- sulfonate de cyclopentyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 24 Acide [1l,2a(Z),3a,4B]-7-[3-[2-(cyclohexyloxy)éthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 19 mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthane- sulfonate de cyclohexyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 25 Acide [l1,2a(Z),3a,4s]-7-[3-[4 [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique - A. Ester méthylique de l'acide [10,2a(Z),3a,4B]-7-[[3-(3- oxo)propyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de la Partie A de l'Exemple 19, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide [1,2"(Z),3a,4B]-7-[[3-formyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique par l'ester méthylique de l'acide [1t,2c(Z), 3a,4e]-7-[[3-(2-oxo)éthyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique, on obtient le composé du titre A. B. Ester méthylique de l'acide [1B,2a(Z),3a,4e]-7-[3-(4- oxo)butyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-5-hepténo0que En suivant le mode opératoire de la Partie A de l'Exemple 19, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide [1l,2a(Z),3a,4e]-7-[[3-formyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-5- hepténoique par l'aldéhyde de la Partie A ci-dessus, on obtient le composé du titre B. C. Ester méthylique de l'acide [lt,2a(Z),3a,40]-7-[3-(4- hydroxybutyl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de la Partie B de l'Exemple 19, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide [le,2a(Z),3a,4e]-7-[[3-(2-oxo-éthyi)bicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoique par l'aldéhyde du titre B, on obtient l'alcool du titre C. D. Acide [l,2a(Z),3a,40]-7-[3-[4-(hexyloxy)butyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant l'alcool utilisé dans l'Exemple 1 par l'alcool de la Partie C ci-dessus, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 26 Acide [10,2"(Z),3a,4e]-7-[3-[4-(cyclohexyIoxy)butyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 25 mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthane- sulfonate de cyclohexyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 27 Acide [10,2a(Z),3a,4B]-7-[3-[4-(phényloxy)butyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoQque En suivant le mode opératoire des Exemples 11 et 25 mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide [le, 2a(Z),3a,4e]-7-[3-(hydroxyméthyl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- -hepténoique par l'ester méthylique de l'acide [1B,2a(Z), 3a,4e]-7-[3-(4-hydroxybutyl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 28 Acide [10,2a(Z),3a,4e]-7-[3-[4-(benzyloxy)butyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 25 mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthane- sulfonate de benzyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 29 Sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane de l'acide [10,2c(Z),- 3a,4B]-7-[3-[(hexyloxy)méthyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique On traite une solution du composé formé dans ltExemple 1 par une quantité équivalente de tris(hydroxy- méthyl)aminométhane. On chasse le solvant par évaporation pour obtenir le composé du titre. EXEMPLE 30 Acide [l1,2a(Z),3a,4B]-7-[3-[(méthylthio)méthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3 mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le méthyl mercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 31 Acide [1B,2a(Z),3a,4B]-7-[3-[(propylthio)méthyl]bicyclo- [2.2.1]lhept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3 mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le propylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 32 Acide (1l,2a,3a,4e)-7-[3-(butylthio)méthyl]bicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]heptanoïque En suivant le mode opératoire des Exemples 3 et 2 mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le butylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 33 Acide [tB,2a(Z),3a,48]-7-[3-[(octylthio)méthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoiqué En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3 mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 1-octanethiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 34 Acide [1l,2a(Z),3a,40]-7-[3-[(phénylthio)méthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3 mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le phénylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 35 Acide (1l,2a,3a,4B)-7-[3-[(phénylthio)méthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl[heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3 et 2 mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le phénylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 36 Acide [1l,2a(Z),3a,4e]-7-[3-[(éthylthio)méthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yll-5-hepténoïque En suivant le-mode opératoire de l'Exemple 3 mais en remplaçant le 1-hexanethiol par l'éthylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 37 Acide [1l,2a(Z),3a,4B]-7-[3-[(benzylthio)méthyl]bicyclo- [2.2.]lhept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3 mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le benzylmercaptan, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 38 Acide (1B,2a,3a,4e)-7-[3-[(benzylthio)méthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 37, 3 et 2, mais en remplaçant l'acide utilisé dans l'Exemple 2 par l'oléfine de la Partie G de l'Exemple 1, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 39 Acide [1l,2a(Z),3a,4e]-7-[3-[(cyclohexylthio)méthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3 mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le cyclohexylmercaptan, on obtient le composé dutitre. EXEMPLE 40 Acide (l1,2a,3a,4$)-7-[3-[(cyclohexylthio)méthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3 et 2 mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le cyclohexyl- mercaptan, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 41 Acide [1l,2a(Z),3a,4B]-7-[3-[2-(hexylthio)éthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 19 et 3 mais en remplaçant l'alcool utilisé dans l'Exemple 3 par l'alcool de la Partie B de l'Exemple 19, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 42 Acide (l1,2a,3a,40)-7-[3-[2-(hexylthio)éthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 19, 20 et 3, mais en remplaçant l'alcool utilisé dans la Partie A de l'Exemple 3 par l'alcool de la Partie B de l'Exemple 19, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 43 Acide [10,2a(Z),3a,4B]-7-[3-[2-(phénylthio)éthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 19 et mais en remplaçant l'alcool utilisé dans la Partie A de l'Exemple 3 par l'alcool de la Partie B de l'Exemple 19 et en remplaçant le 1-hexanethiol de l'Exemple 3 par le phényl- mercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 44 Acide (1l,2a,3a,40)-7-[3-[2-(phénylthio)éthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 19, 20 et 3, mais en remplaçant l'alcool utilisé dans la Partie A de l'Exemple 3 par l'alcool de l'a Partie B de l'Exemple 19 et en remplaçant le 1-hexanethiol de l'Exemple 3 par le phénylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 45 Acide [le,2a(Z),3c,4e]-7-[3-[2-(benzylthio)éthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 19 et 3 mais en remplaçant l'alcool utilisé dans la Partie A de l'Exemple 3 par l'alcool de la Partie B de l'Exemple 19 et en remplaçant le 1-hexanethiol de l'Exemple 3 par le benzyl- mercaptan, on obtient le composé du titre-. EXEMPLE 46 Acide [1l,2a(Z),3a,4e]-7-[3-[2-(cyclopentylthio)éthyl]- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 19 et 3 mais en remplaçant l'alcool utilisé dans la Partie A de l'Exemple 3 par l'alcool de la Partie B de l'Exemple 19 et en remplaçant le 1-hexanethiol de l'Exemple 3 par le cyclo- pentylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 4-7 Acide [1B,2c(Z),3a,4e]-7-[3-[2-(cyclohexylthio)éthyl]- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 20 mais en remplaçant l'alcool utilisé dans la Partie A de l'Exemple 3 par l'alcool de la Partie B de l'Exemple 19 et en remplaçant le 1-hexanethiol de l'Exemple 3 par le-cyclohexylmercaptan, on obtient le produit du titre. EXEMPLE-48 Acide [1B,2a(Z),3a,48]-7-[3-[4-(hexylthio)butyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 25 et 3 mais en remplaçant l'alcool utilisé dans l'Exemple 3 par l'alcool de la Partie C de l'Exemple 25, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 49 Acide [l,2a(Z),3a,4e]-7-[3-[4-(cyclohexylthio)butyi]- - bicyclo[2.2.1]hept-2--yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 48 mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le cyclohexylmercaptan, on obtient le composé du titre, EXEMPLE 50 Acide [lB,2a(Z),3a,40]-7-[3-[4-(phénylthio)butyl] bicyclo- * [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 48 mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le phénylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 51 Acide [1l,2a(Z),3a,48]-7-[3-[4-(benzylthio)butyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 48 mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le benzylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLES 52, 53 et 54 Ester méthylique de l'acide [1l,2a(Z),3a,4e]-7-[3-[(hexyl- sulfinyl)méthyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique (isomère à déplacement rapide) (Exemple 52) Ester méthylique de l'acide [1B,2a(Z),3a,40]-7-[3-[(hexyl- sulfinyl)méthyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique (isomère à déplacement lent) (Exemple 53) et Ester méthylique de l'acide [1,2a(Z),3a,40]-7-[3-[(hexyl- sulfonyl)méthyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptenoique (Exemple 54) A une solution de 634 mg (1,72 mmole) d'ester méthylique d'acide [1l,2a(Z),3c,40]-7-[3-([hexylthio)méthyl]- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique (préparé comme décrit dans l'Exemple 3) dans 6,78 ml de méthanol à 0 C, on ajoute- goutte à goutte, en 4 minutes, 8,37 ml d'une solution aqueuse 0,5 M de periodate de sodium. On ajoute ensuite 2 ml de tétra- hydrofuranne et on agite le mélange réactionnel résultant à la température ambiante pendant 15 heures. On sépare un précipité par filtration et on le lave avec 3 x 50 ml d'éther. On lave le filtrat avec 60 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Par concentration sous vide, on obtient un produit brut huileux. On chromatographie celui-ci sur gel de silice en utilisant comme éluant du méthanol à 0,5-1,0 % dans du chlorure de méthylène. Cela donne le FMI (isomère à déplacement rapide) du sulfoxyde (Exemple 52) (211 mg, 32 %), le SMI (isomère à déplacement lent) du sulfoxyde (Exemple 53) (142 mg, 21 %) et la sulfone (Exemple 54) (165 mg, 24 %). Ces produits sont des huiles qui se solidifient au stockage dans le congélateur. EXEMPLE 55 Acide [1B,2a(Z),3a,4B]-7-[3-[(hexylsulfonyl)méthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A une solution agitée de 165 mg (0,41 mmole) d'ester méthylique d'acide [1l,2a(Z),3a,4e]-7-[3-[(hexylsulfonyl)- méthyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque (Exemple 54) dans 20,3 ml de THF et 3,09 ml d'eau, sous argon, on ajoute 3,90 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de lithium. On purge énergiquement ce mélange avec de l'argon pendant minutes et on l'agite à la température ambiante pendant 6 heures. On acidifie le mélange-réactionnel à pH 4 par addition d'une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique, et on verse dans 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sature de chlorure de sodium solide la solution résultante et on l'extrait avec 4 x 50 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium les extraits réunis de l'acétate d'éthyle, on les filtre et on les concentre sous vide pour obtenir 165 mg d'acide brut. On réalise une purification par chromatographie éclair sur 20 g de gel de silice 60 en utilisant comme éluant du méthanol à 3 % dans du chlorure de méthylène. Cela fournit l'acide du titre (145 mg, 91 %) qui se solidifie au stockage dans le congélateur. EXEMPLE 56 Acide [1B,2a(Z),3a,4e]-7-[3-[(hexylsulfinyl)méthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique (isomère à déplacement rapide) A une solution agitée de 211 mg (0,55 mmole) d'ester méthylique d'acide [1B,2a(Z),3a;4g]-7-[3-[(hexylsuifinylj- méthyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque (isomère à déplacement rapide) préparé dans l'Exemple 52, dans 27,0 ml de THF et 4,11 ml d'eau, sous argon, on ajoute 5,19 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de lithium. On purge énergiquement ce mélange avec de l'argon pendant 10 minutes et on l'agite à la température ambiante pendant 6 heures. On acidifie le mélange réactionnel à pH 4 par addition d'une S solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique, et on verse dans 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sature de chlorure de sodium solide la solution résultante et on l'extrait avec 4 x 100 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium les extraits réunis de l'acétate d'éthyle, on les filtre et on les concentre sous vide pour obtenir 216 mg d'acide brut. On réalise une purification par chromatographie éclair sur 20,2 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant du méthanol à 3 % dans du chlorure de méthylene, pour obtenir l'acide du titre (172 mg, 85 %) sous la forme d'un solide blanc. EXEMPLE 57 Acide [lB,2a(Z),3a,4B]-7-[3-[(hexylsulfinyl)méthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique (isomère à déplacement lent) A une solution agitée de 142 mg (0,37 mmole) d'ester méthylique d'acide [lB,2a(Z),3a,4B]-7-[3-[(hexylsulfinyl)- méthyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique (isomère à déplacement lent) préparé comme décrit dans l'Exemple 53, dans 18,2 ml de THF et 2,77 ml d'eau, sous argon, on ajoute 3,50 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de lithium. On purge énergiquement ce mélange avec de l'argon pendant minutes et on l'agite à la température ambiante pendant 4 heures et 40 minutes. On acidifie le mélange réactionnel à pH 4 en lui ajoutant une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique, et on le verse dans 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sature de chlorure de sodium solide la solution résultante et on l'extrait avec 3 x 70 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium les extraits réunis de l'acétate d'éthyle, on les filtre et on les concentre sous vide pour obtenir 152 mg d'acide brut. On réalise une purification par chromatographie éclair sur 20,8 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant du méthanol à 4 % dans du chlorure de méthylene, pour obtenir l'acide du titre. EXEMPLE 58 Acide [10,2a(Z),3a,45]-7-[3-[(méthylsulfinyl)méthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl-5-hepténoique (isomère à déplacement rapide) En suivant le mode opératoire des Exemples 3,-52 et 56, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le méthyl- mercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 59 Acide [l1,2a(Z),3c,4B]-7-[3-[(octylsulfinyl)méthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique (isomère à déplacement lent) En suivant le mode opératoire des Exemples 3, 53 et 57 mais en remplaçant-le 1-hexanethiol par le 1-octane- thiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 60 Acide [1l,2a(Z),3",4e]-7-[3-[(éthylsulfinyl)méthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3, 52 et 56 mais en remplaçant le 1-hexanethiol par l'éthylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 61 Acide (1B,2e,3",40)-7-[3-[(heptylsulfinyl)méthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3, 2, 52 et 56 mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 1-heptane- thiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 62 Acide [1l,2a(Z),3a,4B]-7-[3-[(benzylsulfinyl)méthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3, 52 et 56 mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le benzyl- mercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 63 Acide [10,2a(Z),3a,48]-7-[3-[(cyclohexylméthylsulfinyl)- méthyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3, 52 et 56 mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le cyclohexyl- méthylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 64 Acide [le,2a(Z),3a,40]-7-[3-t[(cyclopentyléthylsulfinyl)- méthyl]bicyclo[2.2.t]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3, 52 et 56 mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le cyclopentyl- éthyl mercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 65 Acide [lB,2a(Z),3a,40]-7-[3-[(octylsulfonyl)méthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3, 54 et 55 mais en remplaçant le 1-hexanethiol par l'octyl- mercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 66 Acide 1l,2"(Z),3a,48]-7-[3-[(propylsulfonyl)méthyl]- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3, 54 et 55 mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le propyl- mercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 67 Acide [1,2a (Z),3",40]-7-[3-[(phénylsulfonyl)méthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3, 54 et 55 mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le phényl- mercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 68 Acide [1l,2 a(Z),3a,4B]-7-[ 3-[(benzylsulfonyl)méthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3, 54 et 55 mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le benzyl- mercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 69 Acide [1B,2e(Z),3a,4B]-7-[3-[(cyclohexylsulfonyl)méthyl]- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3, 54 et 55 mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le cyclohexyl- mercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 70 Acide (1B,2a,3a,4B)-7-[3-[(cyclopropylméthylsulfinyl)méthyl]- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3, 2, 52 et 56 mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le cyclopropyl- mercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 71 Acide [1B,2a(Z),3a,4e]-7-[3-[2-(pentylsulfinyl)éthyl]- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 41, 3, 52 et 56 mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 1-pentane- thiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 72 Acide [lB,2a(Z),3a,41B]-7-[3-[2-(phénylsulfonyl)éthyl]bicyclo- [2.2.1] hept-2-yl] -5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 41, 3, 54 et 55 mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le phényl- mercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 73 Acide [lB,2a(Z),3a,40]-7-[3-[2-(cyclohexylsulfonyl)éthyl]- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 41, 3, 54 et 55 mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le cyclo- hexylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 74 Acide [1B,2a(Z),3a,4B]-7-[3-[2-(benzylsulfinyl)éthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 41, 3, 52 et 56 mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le benzyl- mercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 75 Acide[1B,2a(Z),3a(E),4e]-7-[3-[[(4-phényl-2-butényl)thio]- méthyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3 mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 4-phényl-2-butényl- thiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 76 Acide [lB,2a(Z),3a(E),4B]-7-[3-[[(3-cyclohexyl-2-propényl)- oxy]méthyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en remplaçant le mésylate de 1-hexane par le mésylate de (E)- 3-cyclohexyl-2-propényle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 77 - Acide (1l,2a,3a,4B)-7-[3-[[(4-cyclohexyl-2-butényl)thio]- méthyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3 et 2 mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 4-cyclohexyl- 2-buténylthiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 78 Acide [l1,2a(Z),3a,40]-7-[3-[[(2,3-diméthyl-2-heptényl)- oxy]méthyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 31 mais en remplaçant le mésylate de 1-hexane par le mésylate de 2,3- diméthyl-2-heptényle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 79 Acide [1l,2a(Z),3a,40]-7-[3-[[(3-éthyl-3-octényl)thio]- méthyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3 mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 3éthyl-3-octénylthiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 80 Acide (1l,2a,3a,4e)-7-[3-[(5-phényl-4-pentényl)oxy]méthyl]- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2 mais en remplaçant le mésylate de 1-hexane par le mésylate de 5-phényl-4-pentényle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 81 Acide [1B,2a(Z),3a,4e]-7-[3-[[(8-phényl-5-octynyl)thio]- méthyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3 mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 8-phényl-5-octynyl- thiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 82 Acide [le,2a(Z),3a,4e]-7-[3-[[(9-cyclohexyl-3-nonynyl)oxy]- méthyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en remplaçant le mésylate de 1-hexane par le mésylate de 9- cyclohexyl-3-nonynyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 83 Acide (1l,2a,3a,40)-7-[3-[[(6-heptynyl)thio]méthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3 et 2 mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 6-heptynylthiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 84 Acide [1B,2a(Z),3a,4e]-7-[3-[[2-(3-phényl-2-propényl)thio]- éthyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 19 et 3 mais en remplaçant l'alcool utilisé dans la Partie B de l'Exemple 3 par l'alcool de la Partie B de l'Exemple 19 et en remplaçant le 1-hexanethiol par le 3-phényl-2-propényl- thiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 85 Acide (1l,2a,3a,40)-7-[3-[[2-(3-phényl-2-propényl)thio]- éthyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2 mais en remplaçant le composé de l'Exemple 1 par le composé de l'Exemple 84, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 86 Acide fl,2a(Z),3a,4B]-7-[3-[[2-(6-phényl-3-hexynyl)oxy]- éthyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 19 et 1 mais en remplaçant le mésylate de 1- hexane par le mésylate de 6-phényl-3-hexynyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 87 Acide (1B,2a,3a,4B)-7-[3-[[2-(2-éthyl-3-méthyl-2-heptényl)- thio]éthyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3, 2 et 19 mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 2-éthyl-3- méthyl-2-hepténylthiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 88 Acide [1B,2 (Z),3a,4B]-7-[3-[[2-(3-cycloheptyl-2-propényl)- thio]éthyl]bicyclo[2.2-.l]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3, 2 et 19 mais en remplaçant le l-hexanethio] par le 3-cyclo- 727225 heptyl-2-propénylthiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 89 Acide [11,2a(Z),3a,4B]-7-[3-[[4-(3-phényl-2-propényl)thio]- butyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptenoique En suivant le mode opératoire des Exemples 48 et 3 mais en remplaçant l'alcool utilisé dans l'Exemple 3 par l'alcool de la Partie C de l'Exemple 25 et en remplaçant le 1-hexanethiol par le 3-phényl-2-propénylthiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 90 Acide [1l,2"(Z),3a,40]-7-[3-[[4-(6-phényl-3-hexynyl)oxy]- butyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 25 et 1 mais en remplaçant le mésylate de 1- hexane par le mésylate de 6-phényl-3-hexynyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 91 Acide [1B,2a(Z),3a,4e]-7-[3-[[4-(7-phényl-3-heptényl)thio]- butyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 89 et 3 mais en remplaçant le 3-phényl-2-propénylthiol par le 7- phényl-3-hepténylthiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 92 Acide (1l,2a,3a,-4)-7-[3-[[[4-(6-hexényl)thio]butyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3, 2 et 89 mais en remplaçant le 3-phényl-2-propénylthiol par le 6-hexénylthiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 93 Acide [1B,2a(Z),3a,4e]-7-[3-[[4-(7-heptynyl)thio]butyl]- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3 et 89 mais en remplaçant le 3-phényl-2-propénylthiol par le 7- heptynylthiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 94 Acide [la,2e(Z),3a,4a]-7-[3-(propyloxy)bicyclo[2.2.l]hept- 2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 4 mais en remplaçant le mésylate de n-heptyle par le mésylate de 72725 propyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 95 Acide [la,20(Z),3a,4a]-7-[3-(phényloxy)bicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 11 mais en remplaçant l'alcool utilisé dans l'Exemple 11 par l'alcool de la Partie F de l'Exemple 6, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 96 Acide [la,25(Z),3a,4a]-7-[3-(benzyloxy)bicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5-hepténoïque En suivant le mode opératoire de l'Exemple 4 mais en remplaçant le mésylate de n-heptyle par le mésylate de benzyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 97 Acide [la,2S(Z),3a,4a]-7-[3-(cyclohexyloxy)bicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 4 mais en remplaçant le mésylate de n-heptyle par le mésylate de cyclohexyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 98 Acide [la,2B(Z),3a,4a]-7-[3-(cyclopentylméthyloxy)bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 4 mais en remplaçant le mésylate de n-heptyle par le mésylate de cyclopentylméthyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 99 Acide [la,2B(Z),3a,4a]-7-[3-(2,3-diméthyl-2-heptényloxy)- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 4 mais en remplaçant le mésylate de n-heptyle par le mésylate de 2,3-diméthyl-2-heptényle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 100 * Acide [la,2S(Z),3a,4a]-7-[3-(6-heptynyloxy)bicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténo!que En suivant le mode opératoire de l'Exemple 4 mais en remplaçant le mésylate de n-heptyle par le mésylate de 6-heptynyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 101 Acide [10,2a(Z),3a,4e]-7-[3-(octyloxy)bicyclo[2.2.1]hept-2- yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 5 mais en remplaçant le mésylate de n-heptyle par le mésylate d'octyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 102 Acide [lB,2a(Z),3a,40]-7-[3-(phényloxy)bicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 11 mais en remplaçant l'alcool de l'Exemple 11 par l'alcool de la Partie B de l'Exemple 7, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 103 Acide [lt,2a(Z),3a,4e]-7-[3-(phénylpropoxy)bicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoîque En suivant le mode opératoire de l'Exemple 5 mais en remplaçant le mésylate de n-heptyle par le mésylate de phénylpropyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 104 Acide [1l,2a(Z),3",40]-7-[3-(cyclohexyloxy)bicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 5 mais en remplaçant le mésylate de n-heptyle par le mésylate de cyclohexyle, on obtient lé composé du titre. EXEMPLE 105 Acide [1l,2a(Z),3",4B]-7-[3-(cyclopentyléthyloxy)bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 5 mais en remplaçant le mésylate de n-heptyle par le mésylate de cyclopentyléthyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 106 Acide [1l,2a(Z),3a,4B]-7-[3-(2-propényloxy)bicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 5 mais en remplaçant le mésylate de n-heptyle par le mésylate de 2-propényle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 107 Acide [1l,2a(Z),3a,40]-7-[3-(6-heptynyloxy)bicyclo[212.11- hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 5 mais en remplaçant le mésylate de n-heptyle par le mésylate de 6- heptynyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 108 Acide (la,2e,30,4a)-7-[3-(pentyloxy)bicyclo[2.2.1]hept-2- yl]-5-hepténoïque En suivant le mode opératoire des Exemples 5 et 2 mais en remplaçant le mésylate de n-heptyle par le mésylate de pentyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 109 Acide (la,20,3B,4a)-7-[3-(phényloxy)bicyclo[2.2.1]hept-2- yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples il et 2 mais en remplaçant l'acide de l'Exemple 2 par l'alcool de la Partie B de l'Exemple 7 et en remplaçant par ce produit l'alcool utilisé dans l'Exemple 11, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 110 Acide (la,2B,3e,4a)-7-[3-(benzyloxy)bicyclo[2.2.1]hept-2- yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 5 et 2 mais en remplaçant le mésylate de n-heptyle par le mésylate de benzyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 111 Acide (la,2e,38,4a)-7-[3-(cyclopentyloxy)bicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 5 et 2 mais en remplaçant le mésylate de n-heptyle par le mésylate de cyclopentyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 112 Acide (la,2e,3e,4a)-7-[3-(cyclohexylméthyloxy)bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 5 et 2 mais en remplaçant le mésylate de n-heptyle par le mésylate de cyclohexylméthyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 113 Acide (la,2e,3e,4a)-7-[3-(3-éthyl-3-octényloxy)bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 5 et 2 mais en remplaçant le mésylate de n-heptyle par le mésylate de 3-éthyl-3-octényle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 114 Acide (la,2e,3e,4a)-7-[t3-(5-octynyloxy)bicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire-des Exemples 5 et 2 mais en remplaçant le mésylate de n-heptyle par le mésylate de 5-octynyle, on obtient le composé du-titre. EXEMPLE 115 Acide [la,2e(Z),3a,4a]-7-[3-(butylthio)bicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 6 mais en remplaçant le bromure de n-heptyle par le bromure de butyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 116 Acide [la,2e(Z),3a,4a]-7-[3-(benzylthio)bicyclo[2.2.1]-hept- 2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 6 mais en remplaçant le bromure de n-heptyle par le bromure de benzyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 117 Acide [la,2B(Z),3a,4a]-7-[3-(cyclopentylthio)bicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 6 mais en remplaçant le bromure de n-heptyle par le bromure de cyclopentyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 118 Acide [la,2e(Z),3a,4a]-7-[3-(cyclohexylméthylthio)bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 6 mais en remplaçant le bromure de n-heptyle par le bromure de cyclohexylméthyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 119 Acide [lt,2B(Z),3a,4a]-7-[3-(4-penténylthio)bicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 6 mais en remplaçant le bromure de n-heptyle par le bromure de 4- pentényle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 120 Acide [l,2B(Z),3a,4a]-7-[3-(3-heptynylthio)bicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 6 mais en remplaçant le bromure de n-heptyle par le bromure de 3- heptynyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 121 Acide [1l,2a(Z),3",4B]-7-[3-(nonylthio)bicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5-hepténoïque En suivant le mode opératoire de l'Exemple 7 mais en remplaçant le n-heptanethiol par le nonylthiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 122 Acide [lB,2a(Z),3a,4B]-7-[3-(phénylthio)bicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5-hepténoïque En suivant le mode opératoire de l'Exemple 7 mais en remplaçant le n-heptanethiol par le phénylthiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 123 Acide [1B,2c(Z),3a,4B]-7-[3-(phénéthylthio)bicyclc[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 7 mais en remplaçant le n-heptanethiol par le phénéthylthiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 124 Acide [1l,2u(Z),3a,4e]-7-[3-(cyclohexylthio)bicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 7 mais en remplaçant le n-heptanethiol par le cyclohexylthiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 125 Acide [10,2a(Z),3Q,4e]-7-[3-(cyclopentylméthylthio)bicyclo- 72725 [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 7 mais en remplaçant le n-heptanethiol par le cyclopentylméthyl- thiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 126 Acide [1l,2a(Z),3",40]-7-[3-(2-buténylthio)bicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 7 mais en remplaçant le n-heptanethiol par le 2-buténylthiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 127 Acide [10,2a(Z),3a,4R]-7-[3-(5-hexynylthio)bicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 7 mais en remplaçant le n-heptanethiol par le 5-hexynylthiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 128 Acide (la,20,30,4a)-7-[3-(propylthio)bicyclo[2.2.1]hept-2- yl]heptanoïque En suivant le mode opératoire des Exemples 7 et 2 mais en remplaçant le n-heptanethiol par le propylthiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 129 Acide (la,2e,30,4a)-7-[3-(phénylthio)bicyclo[2.2.1]hept-2- yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 7 et 2 mais en remplaçant le n-heptanethiol par le phénylthiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 130 Acide [la,2B(Z),3e,4a]-7-[3-(3-méthylbenzylthio)bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 7 mais en remplaçant le n-heptanethiol par le 3- méthylbenzylthiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 131 Acide (la,2e,3B,4a)-7-[3-(cyclohexylthio)bicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 7 et 2 mais en remplaçant le n-heptanethiol par le cyclohexyl- thiol, on obtient le composé-du titre. EXEMPLE 132 Acide (la,2e,3e,4a)-7-[3-(cycloheptylméthylthio)bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 7 et 2 mais en remplaçant le n-heptanethiol par le cycloheptyl- méthylthiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 133 Acide (la,25,3e,4a)-7-[3-(2-penténylthio)bicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 7 et 2 mais en remplaçant le n-heptanethiol par le 2-pentényl- thiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 134 Acide (la,28,3e,4a)-7-[3-(4-pentynylthio)bicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 7 et 2 mais en remplaçant le n-heptanethiol par le 4-pentynyl- thiol, on obtient le composé du titre. On se rendra compte également que le bromure de carboxybutyltriphénylphosphonium de formule Br(C6H5)3P(CH2)3-COOH utilisé pour former la chaîne latérale supérieure dans les exemples susmentionnés peut être remplacé par Br(CH6H5)3P(CH2)nCOOH ou (CH2)n est tel que défini ci-dessus, pour former les composés de l'invention dans lesquels la chaine latérale supérieure a pour formule -CH2-A- (CH2)n-COOR REVENDICATIONS 1. Composé de formule développée $ssz CH2-A- (CH2)n-COOR ( CH2)pX-Rc y compris tous ses stéréo-isomères, formule dans laquelle A est -CH=CH- ou CH2-CH2-; n est un nombre de 0 à 8; p est un nombre de 0 à 5; X est O ou S (O)q, o q est égal à 0, 1 ou 2; R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome de métal alcalin ou un groupement tris(hydroxyméthyl)aminométhane; et R est un radical alkyle inférieur, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur. 2. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel X est O. 3. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel X est S.- 4. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel p est égalà 1. 5. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel n est un nombre de 3 à 5. 6. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel A est CH2-CH2 ou CH=CH, p est égal à 0 ou 1, n est un nombre de 3 à 5, R est un atome d'hydrogène et R est un radical alkyle inférieur. 7. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R est un radical butyle, pentyle, hexyle ou heptyle, y compris tous ses isomères. 8. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [1B,2a(Z),3a,4e]-7-[3-[(hexyloxy)méthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique ou l'ester méthylique ou hexylique de celui-ci, y compris tous leurs stéréo-isomères. 9. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide (la,2e,3B,4a)-7-[3-[(hexyloxy)méthyl]bicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]heptanoique, y compris tous ses stéréo-isomères. 10. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [1l,2a(Z),3a,4e]-7-[3-[(hexylthio)méthyl]bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque ou son ester méthylique, y compris tous leurs stéréo-isomères. 11. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [la,2B(Z),3c,4a]-7-[3-(heptyloxy)bicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoïque ou son ester méthylique, y compris tous leurs stéréo-isomères. 12. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [la,2e(Z),3B,4a]-7-[3-(heptyloxy)bicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5-hepténoïque ou son ester méthylique, y compris tous leurs stéréo-isomères. 13. Composition à action pharmaceutique, en particulier à action cardiovasculaire, caractérisée en ce que son principe actif est un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12.