Brevet FR2565104A1 — publié le 19851206

La présente invention concerne de nouvelles prépa- rations solides de nifédipine utiles comme agents vasodilatateurs et un procédé pour leur fabrication. Plus particulièrement, la présente invention concerne de nouvelles préparations solides de nifédipine utiles comme agents vasodilatateurs et médicaments hypotenseursexcellents du point de vue de la dissolution de la nifédipine et capables de régler la vitesse de dissolution de la nifédipine ainsi qu'un procédé pour leur fabrication selon une méthode spécifique de mélange à sec. La nifédipine ou 2,6-diméthyl-4-(2-nitrophényl)- 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate de diméthyle possède une activité vasodilatatrice, spécialement un effet cardiovasodilatateur, et une activité d'hypotenseur excellentes et elle est donc large- ment utilisée cliniquement comme agent vasodilatateur et médica- ment hypotenseur pour le traitement de l'angine de poitrine et de l'hypertension. En général, cette substance est administrée aux patients par.voie orale. Par contre, cependant, cette substance a l'inconvénient qu'elle est peu soluble dans l'eau de sorte que sa dissolution est extrêmement faible à partir de ses préparations fabriquées par une méthode pharmaceutique ordinaire par exemple la transformation en granules ou tablettes avec un excipient; il est donc impossible de s'attendre à une absorption rapide au niveau des organes de la digestion. Pour faciliter la dissolution d'une substance pharmacologiquement active peu soluble à partir de ses prépara- tions solides, on a proposé jusqu'à présent et adopté actuellement comme technique générale: (a) la conversion de cette substance en son dérivé soluble sans modifier son activité pharmacologique et l'utilisation de ce dérivé soluble comme substance active, (b) la pulvérisation fine de la substance lors de la fabrication de ses préparations solides, et (c) l'addition d'un agent auxiliaire de dissolution à la substance active peu soluble dans la fabrica- tion de ces préparations solides. Dans le cas de la nifédipine cependant, on n'a pas encore obtenu un résultat satisfaisant par ces techniques généralement adoptées. En ce qui concerne la méthode (a) par exemple, un dérivé hydrosoluble de la nif6dipine 256 104 n'a pas encore été développé dans la pratique. En effet, on ne trouve pas de rapport concernant un tel dérivé hydrosoluble de la nifédipine. Dans le cas de la méthode (b), la vitesse de disso- lution de la nifédipine n'est pas accrue de manière tellement remarquable par simple pulvérisation en très fines particules. En outre, la nifédipine sous cette forme de fines particules a une assez mauvaise stabilité. Par exemple, la publication de brevet japonais n 59-14446 décrit une préparation solide de nifédipine dans laquelle on a mélangé des cristaux de nifédipine ayant une surface spécifique de 0,5-6 m2/g avec un additif accep- table en pharmacie sensiblement inerte tel que cellulose micro- cristalline, lactose, amidon et un tensioactif. L'essentiel de cette technique antérieure réside dans l'utilisation de cristaux de nifédipine ayant une surface spécifique particulière. Les ingrédients isolés sont simplement mélangés pour fabriquer la préparation solide. La vitesse de dissolution de cette préparation n'est pas si élevée et l'on explique que l'utilisation de cristaux très fins de nifédipine ayant une surface spécifique de plus de 6 m /g donne une stabilité moins bonne. Dans le cas de la mé- 20. thode (c), la vitesse de dissolution de la nifédipine n'est que légèrement accruemême par addition d'un tensioactif généralement utilisé comme agent facilitant la dissolution, tel que poly6thy- lèneglycol,"polysorbate 8d', laurylsulfate de sodium ou "poly- oxyl 40 stéarate". Par exemple, la demande de brevet japonais mise à l'inspection du public n 54-2316 décrit une préparation solide de nifédipine dans laquelle la nifédipine a été mélangée avec un tensioactif tel que le laurylsulfate de sodium ou avec un ou plusieurs additifs tels que dérivés de cellulose, polyvinyl- pyrrolidone, urée et mannitol. Cette préparation est préparée par une méthode humide dans laquelle les ingrédients sont dissous et dispersés dans un solvant organique et ensuite le solvant est éliminé de la dispersion par exemple, par séchage par pulvérisa- tion ou évaporation sous pression réduite. Comme on utilise une quantité relativement grande de solvant organique dans cette méthode humide, cette technique antérieure pose des problèmes tels que la protection de la nifédipine instable dans le solvant contre la décomposition et des traitements gênants d'une grande quantité de solvant. En outre, la dissolution de la nifédipine à partir de la préparation n'est pas particulièrement remarquable. Expéri- mentalement, on a trouvé que certains des agents facilitant la dissolution sont efficaces pour augmenter la vitesse de dissolution de la nifédipine lorsqu'on les utilise en plus grande quantité. Du point de vue pratique, cependant, il existe une difficulté considérable à développer une technique commercialement satis- faisante pour fabriquer une préparation solide de nifédipine présentant une bonne dissolution de la nifédipine d'après ces résultats expérimentaux. En plus de ces préparations solides de nifédipine, on connaît également une préparation liquide de nifédipine dans laquelle la nifédipine est dissoute dans un solvant organique ou une préparation solide de nifédipine dans laquelle la nifédipine est adsorbée dans une grande quantité d'un excipient pour former des tablettes, atteignant une dissolution élevée de la nifédipine. Cependant, ces préparations ont également l'inconvénient que la dimension des préparations, par exemplesous forme de capsules ou tablettes, devient plus grande et entraîne donc une dysphagie. Par exemple, la publication de brevet japonais n 54-34048 décrit une préparation liquide de nifédipine dans laquelle la nifédipine dissoute dans un solvant organique tel qu'un polyalkylèneglycol d'un poids moléculaire de 200-4 000 est enfermée dans des capsules. Cette préparation peut être mâchée de sorte que la nifédipine dissoute dans ce solvant organique est libérée depuis la capsule et rapidemment absorbée in vivo. Dans cette préparation, la con- centration de nifédipine dans le plasma sanguin augmente donc rapidemment après l'administration et l'effet vasodilatateur s'exerce rapidemment mais la demi-vie est très courte, de sorte que l'on ne peut pas éviter une attaque cardiaque au début de la matinée et des effets secondaires provoqués par l'augmentation rapide de la concentration de nifédipine dans le plasma sanguin et la durée de l'activité hypotensive peut également être inattendue. Il est donc généralement souhaité non seulement de faciliter une dissolution aussi élevée que possible de la nifédipine,mais également de maintenir la dissolution progressive de la nifédipine pour conserver la nifédipine dans le plasma sanguin à une concentra- tion thérapeutique modérée. Dans le passé, on a proposé de revêtir des prépa- rations solides sous la forme de granulés, granulés fins ou tablettes avec un composé entérique à haut poids moléculaire ou une graisse ou une huile pour régler la libération de l'ingrédient actif, comme technique caractéristique pour préparer des prépa- rations d'activité durable. Selon ce procédé, on dissout dans un solvant organique ce composé entérique de haut poids moléculaire, une graisse et une huile et on applique la solution en film mince de revêtement sur la surface' des granulés ou tablettes. Comme ce traitement de revêtement nécessite une grande quantité d'un solvant organique, ce traitement n'est pas approprié pour le cas o l'ingrédient actif dans les granulés ou tablettes est instable dans le solvant organique utilisé ou très sensible à celui-ci. Ainsi donc, cette technique de revêtement n'est pas recommandée pour la nifédipine. Dans certains cas, une trace de solvant orga- nique toxique tend à rester comme solvant résiduel dans les revê- tements finis. Ainsi donc, l'utilisation d'un solvant organique pour le traitement de revêtement n'est pas souhaitable pour les préparations de nifédipine, du point de vue de l'hygiène et du point de vue des économies d'énergie. Dans les circonstances ci-dessus, il existe encore une forte demande pour le développement de préparationssolidesde nifédipine ayant une excellente dissolution de la nifédipine et capablesde régler la vitesse de dissolution de la nifédipine pour assurer une activité durable et qui puissent être préparées selon une technique de mélange à sec sans utiliser de véhicule liquide. En conséquence, la présente invention a pour objet de proposer une préparation solide de nifédipine de type nouveau qui contient la nifédipine dans une forme spécifique co-pulvérisée avec d'autres ingrédients et qui a donc une excellente dissolution de la nifédipine. Un autre objet de l'invention est de proposer une préparation solide-de nifédipine de type nouveau qui contient la nifédipine dans une forme spécifique doublement co-pulvérisée avec d'autres ingrédients et qui présente donc une excellente dissolution de la nifédipine mais qui a une vitesse de dissolution réglée permettant de maintenir la nifédipine pendant une durée prolongée à une concentration élevée dans le plasma sanguin. Un autre objet de l'invention est de proposer un procédé pour préparer une préparation solide de nifédipine d'un nouveau type, ayant une excellente dissolution de la nifedipine, qui consiste à soumettre la nifédipine à une co-pulvérisation avec d'autre ingrédients sans utiliser de véhicule liquide. Un autre objet de l'invention est de proposer un procédé pour préparer une préparation solide de nifédipine d'un nouveau type, ayant une vitesse réglée de dissolution de la nifédipine qui consiste à soumettre la nifédipine à la co-pulvé- risation avec d'autresingrédients pour former un mélange co- pulvérisé et à le soumettre à la co-pulvérisation avec d'autres ingrédients. D'autres objets,caract4ristiques et avantages de la présente invention apparaîtront plus clairement à la lecture de la description qui suit. A la suite de recherches approfondies sur la manière d'améliorer la dissolution de la nifédipine en vue de mettre au point une nouvelle préparation solide de nifédipine possédant une vitesse améliorée de dissolution de la nifédipine, la demanderesse a découvert selon l'invention que l'on peut obtenir une prépara- tion solide de nifédipine en fines particules ayant une excellente dissolution de la nifédipine en mélangeant la nifédipine avec la caséine et un ou plusieurs excipients inorganiques et en soumettant le mélange à la co-pulvérisation sans utiliser de véhicule inerte. On a également trouvé de façon surprenante que l'on peut obtenir une nouvelle préparation solide de nif4dipine ayant une vitesse réglée de dissolution de la nif4dipine et par conséquent assurée de l'activité vasodilatatrice et hypotensive durable en ajoutant une substance entérique de haut poids moléculaire et un plastifiant facultativement avec un ester d'acide gras supérieur au produit co-pulvérisé obtenu dans le procéd$ ci-dessus, en soumettant le mélange à une nouvelle co- pulvérisation et en transformant le produit doublement co-pulvérisé en granules ou tablettes sans utiliser de véhicule inerte, ou en chargeant des capsules avec le produit doublement co-pulvérisé. La présente invention a été réalisée sur la base des découvertes ci-dessus. On entend par "co-pulvérisation (ou co-pulvérisé)" dans la présente description le mode de pulvérisation simultanée d'une substancepar exemple de la nifédipineavec d'autres ingrédients, bien entendu, sans utiliser de véhicule liquide. La co-pulvérisation de la nifédipine avec d'autres ingrédients a été effectuée pour la première fois par la demanderesse et constitue l'une des caractéristiques essentielles de la présente invention. Ainsi donc, la présente invention est évidemment dis- tincte, par exemple, de l'invention de la publication de brevet japonais n 59-14446 dans laquelle la nifédipine pulvérisée séparément est simplement mélangée avec d'autres ingrédients, facultativement à l'aide d'un véhicule liquide. Selon la présente invention, on propose de nouvelles préparations solides de nifédipine. Dans l'un de ses modes de mise en oeuvre, la présente invention propose une nouvelle prepa- ration solide de nifédipine qui comprend une composition sèche en particules obtenue en soumettant la nifédipine à la co-pulvé- risation en mélange avec la caséine et un ou plusieurs excipients inorganiques. Les excipients inorganiques utilisés dans la pré- sente invention sont choisis parmi les composés inc=aniques suivants: silicate de magnésium, carbonate de magnésium, gel d'hydroxyde d'aluminium séché, oxyde de magnésium, aluminate-métasilicate de magnésium, 'hydrotalcite synthétique et hydroxyde de magnésium et d'aluminium. La nifédipine elle-même, comme décrit précédemment est peu soluble dans l'eau et sa solubilité dans l'eau est d'en- viron 12 pg/ml. Lorsque l'on pulvérise des cristaux de nifédipine seule, la surface spécifique des particules cristallines devient plus grande de sorte que la vitesse de dissolution devient plus élevée. A l'état sursaturé cependant, il est difficile de dissoudre la nifédipine dans l'eau. En outre, les cristaux finement divisés de nifédipine sont à peine mouillés par l'eau. D'autre part, la caséine est h peine soluble dans l'eau. Dans une composition binaire en particules obtenue par copulvérisation de la nifédipine et de la caséine, on ne trouve pas d'effet spécial augmentant la dissolution de la nifédipine. Dans une composition en particules obtenue par co-pulvérisation de la nifédipine et d'un ou plusieurs des excipients inorganiques ci-dessus mentionnés, on ne trouve pas non plus d'effet spécial augmentant la dissolution de la nifédi- pine. Dans la préparation solide de nifédipine de l'in- vention, il est indispensable pour augmenter la dissolution de la nifédipine que la composition en particules ait été obtenue en soumettant la nifédipine à la co-pulvérisation en mélange avec la caséine et un ou plusieurs excipients inorganiques. On ne peut plus s'attendre à l'effet spécifique favorisant la dissolution si les excipients inorganiques utilisés dans l'invention sont remplacés par d'autres excipients inorganiques semblables tels que silicate d'aluminium, carbonate de calcium, alumine et gel de silice. De manière semblable, on ne peut plus s'attendre à cet effet favorisant la dissolution si les trois ingrédients essentiels, à savoir nifédipine, caséine et un ou plusieurs des excipients inorganiques, sont pulvérisés séparément et ensuite mélangés ensemble, ou même si l'un quelconque des trois ingrédients essentiels est pulvérisé séparément et mélangé avec un mélange co-pulvérisé des autres ingrédients. A ce stade, il est impossible d' expliquer la raison pour laquelle la dissolution de la nifé- dipine peu soluble est facilitée par co-pulvérisation de la nifé- dipine avec la caséine et un ou plusieurs excipients inorganiques spécifiques. On suppose cependant que l'augmentation de la vitesse de dissolutionde lanifdipine par co-pulvérisation avec la caséine et un ou plusieurs excipients spécifiques est provoquée par le phénomène selon lequel la nifédipine cristalline a probablement été rendue non cristalline par cette co-pulvérisation. Lorsqu'une substance non cristalline est maintenue à un état d'énergie élevée dans des solides, elle aquiert une bonne solubilité. Dans le cas de la nifédipine cristalline seule, la cristallinité reste même si elle est finement pulvérisée. En général, il est difficile de rendre non cristallin un composé organique cristallin seul. Il est difficile de mesurer exactement la dimension de particules du mélange co-pulvérisé, puisque le mélange contient les ingré- dients à diverses tailles de particules. De toute façon, l'aug- mentation de la vitesse de dissolution de la nifédipine peut être obtenue quelles que soient les dimensions de particules du mélange co-pulvérisé. Bien que certains des ingrédients utilisés dans l'invention, par exemple certains types des excipients inorganiques, soient déjà utilisés dans les préparations classiques de nifédipine, la co-pulvérisation de la nifédipine avec d'autres ingrédients spécifiques et l'effet unique ainsi obtenu n'ont jamais été pro- posés dans la technique antérieure. Ainsi donc,la présente inven- tion propose de ce point de vue un nouveau type de préparation solide de nifédipine. Dans la préparation solide de nifédipine de l'in- vention, la proportion des trois ingrédients essentiels peut varier dans une large gamme selon la sorte des ingrédients. En général cependant, on utilise 0,2-9 parties en poids, de préférence 0,3-5 parties en poids, des excipients inorganiques et au moins 0,5 parties en poids,de préférence 1, 5-20 parties en poidsde caséine par partie en poids de nifédipine. Si on le désire, on peut ajouter aux ingrédients essentiels ci-dessus avant la co-pulvérisation un ou plusieurs saccharides solubles dans l'eau comme excipients organiques ordi- naires. Par addition de ces saccharides solubles dans l'eu a ingré- dients, la co-pulvérisation devient plus facile et les quantités des ingrédients à mélanger avec la nifédipine peuvent être diminuées. A titre d'exemples des saccharides hydrosolubleson citera par exemple les suivants: glucose, fructose, mannitol, sorbitol, xylitol, maltose, lactose et saccharose. Lorsqu'on ajoute un ou plusieurs des saccharides hydrosolubles aux ingrédients essentiels, la quantité totale des saccharides est ordinairement jusqu'à 6 parties en poids par partie en poids de nifédipine. Si l'on ajoute comme excipient organique 6 parties en poids d'un ou plusieurs saccharides hydrosolubles, les quantités de caséine et de l'exci- pient inorganique par partie en poids de nifédipine peuvent être réduites à au moins 0,1 partie en poids, de préférence 0,2-10 parties en poids, et 0,15-7 parties en poids, de préférence 0,15-3 parties en poids, respectivement. Il s'ensuit que la quantité de caséine peut varier de 0,1 partie en poids à 20 parties en poids et que la quantité d'excipient inorganique peut varier de 0,15 parties en poids à 9 parties en poids par partie en poids de nifédipine selon l'absence ou la présence des saccharides hydrosolubles facultatifs. Si la quantité de caséine et/ou de l'excipient inor- ganique est extérieure à la gamme définie ci-dessus, l'effet de la co-pulvérisation sur l'augmentation de la vitesse de dissolu- tion de la nifédipine est diminué ou perdu. Dans un autre mode de mise en oeuvre de la présente invention, on propose une nouvelle préparation solide de nifé- dipine qui consiste en une composition sèche en particules obtenue en soumettant la nifédipine à la co-pulvérisation en mélange avec la caséine et un ou plusieurs excipients inorganiques, en ajoutant une substance entérique de haut poids moléculaire et un plastifiant facultativement avec un ester d'acide gras supérieur au mélange co-pulvérisé résultant, en soumettant le mélange à la co-pulvé- risation et en transformant a sec le mélange co-pulvérisé en une forme solide acceptable en pharmacie. Le mélange obtenu par la première co-pulvérisation est identique au produit obtenu dans le mode de mise en oeuvre précédent. Ainsi donc, les excipients inorganiques mentionnés ci-dessus sont également identiques à ceux mentionnés dans le mode de mise en oeuvre précédent et la proportion de caséine et des excipients inorganiques à la nifédipine dans ce mode de mise en oeuvre est également identique à celle mentionnéedans le mode de mise en oeuvre précédent. Dans ce mode de mise en oeuvre, on incorpore encore dans le produit (c'est-à-dire le mélange co-pul- vérisé) du mode de mise en oeuvre précédent une substance entérique de haut poids moléculaire et un plastifiant, facultativement avec un ester d'acide gras supérieur,et ensuite on soumet à nouveau à la copulvérisation et on transforme ensuite le produit co-pulvérisé en une forme solide acceptable en pharmacie telle que granulés, granules fins, tablettes, dragées ou capsules, selon une technique connue classique. La substance entérique de haut poids moléculaire utilisable dans ce mode de mise en oeuvre est choisie parmi l'acéto-phtalate de cellulose, le phtalate d'hydroxypropyl- méthylcellulose, les copolymères de méthacrylate de méthyle, l'acétophtalate de polyvinyle, l'acéto-succinate de cellulose et les copolymères styrène-acide maléique, parmi lesquels on préfère l'acéto-phtalate de cellulose et le phtalate d'hydroxy- propylméthylcellulose. Le plastifiant utilisable dans ce mode de mise en oeuvre est choisi parmi le polyéthylèneglycol (normalement solide à la température ambiante), la triacétine, le monooléate de poly- oxyéthylène-sorbitanne, le propylèneglycol et les monoglycérides acétylés, notamment le polyéthylèneglycol d'un poids moléculaire moyen de 4 000-20 000. L'ester d'acide gras supérieur utilisé facultati- vement avec la substance entérique de haut poids moléculaire et le plastifiant dans ce mode de mise en oeuvre est choisi parmi les esters d'acidesgras du saccharose, les esters d'acides gras du sorbitanne et les esters d'acides gras du glycérol, de préfé- rence les esters d'acides gras du saccharose. Dans ce cas, la portion acide gras dérive d'acidesgras à longue chaîne ayant 6-18 atomes de carbone et l'ester a une valeur BHL (balance hydrophile-lipophile) de 1-8, de préférence de 1-2. La proportion de la substance entérique de haut poids moléculaire et du plastifiant en mélange co-pulvérisé peut varier dans une large gamme selon les types de composés utilisés. En général, cependant, on utilise de préférence 1,3-2,3 parties en poids de la substance entérique de haut poids moléculaire et au moins 0,1 partie en poids,de préférence 0,13-0,38 partie en poids du plastifiant par partie en poids du mélange copulvérisé. Si on le désire, on peut encore incorporer l'ester d'acide gras supé- rieur dans le mélange constitué par le mélange co-pulvérisé, la substance entérique de haut poids moléculaire et le plastifiant. Dans ce cas, l'ester d'acide gras supérieur tel qu'un ester de saccharose d'acide gras est ajouté au mélange en quantité d'au moins 2 % en poids,de préférence 6-12 % en poids, par rapport au mélange. En général, les substances entériques de haut poids moléculaire et les plastifiants sont ordinairement dissous dans un solvant organique et sont appliqués en film mince sur la surface d'une préparation solide de nifédipine classique sous forme de granulés ou tablettes. Dans ce cas, le revêtement enté- rique sur la préparation de nifédipine sert à la protéger de la désagrégation par l'action du suc gastrique qui est acide et correspond à une solution diluée de HC1 ayant un pH de 1,2, de sorte que l'on évite une dissolution rapide de la nifédipine. Si le revêtement entérique de la préparation classique de nifédipine est endommagé par un choc mécanique ou par une force extérieure inattendue, il n'est plus possible d'empêcher une dis- solution rapide de la nifédipine. Dans la préparation solide de nifédipine de l'invention, cependant, la substance entérique de haut poids moléculaire et le plastifiant ne sont pas déposés en film mince sur des granulés ou tablettes contenant la nifédipine de sorte qu'il n'y a pas à craindre une détérioration du film mince. Dans la préparation solide de nifédipine selon l'invention, la substance entérique de haut poids moléculaire et le plastifiant sont présents sous forme doublement co-pulvérisée avec la nifé- dipine,mais la dissolution rapide de la nifédipine est inhibée de façon satisfaisante comme dans le cas d'une préparation de nifédipine portant des revêtements entériques. Si la proportion de la substance entérique de haut poids moléculaire et/ou du plastifiant au mélange co-pulvérisé est extérieure à la gamme définie ci-dessus, l'effetsirl'inhibition de la dissolution rapide de la nifédipine, ou en d'autres termes sur la libération progressive de la nifédipine à partir de la préparation pendant une durée prolongée, est diminué ou perdu. La vitesse de dissolution de la nifédipine à partir des préparations de l'invention peut être convenablement réglée par réglage de la quantité de l'ester d'acide gras supérieur tel qu'un ester d'acides gras de saccharose, ayant une BHL de 1-8, de préférence de 1-2, comme il est évident d'après l'exemple d'essai 2. Selon la présente invention, on propose également un procédé pour la préparation des nouvelles préparations solides de nifédipine. Selon un de ses modes de mise en oeuvre, la présente invention propose un procédé pour la préparation d'une nouvelle préparation solide de nifédipine, qui consiste à soumettre la nifédipine à la co-pulvérisation en mélange avec la caséine et un ou plusieurs excipients inorganiques, facultativement avec un saccharide hydrosoluble, dans un broyeur en l'absence de véhicule liquide. Dans un autre mode de mise en oeuvre de l'invention, on propose un procédé pour la préparation d'une nouvelle prépa- ration solide de nifédipine qui comprend les étapes suivantes: on soumet la nifédipine à la co-pulvérisation dans un broyeur, en mélange avec la caséine et un ou plusieurs excipients inorganiques facultativement avec un saccharide hydro-soluble; on ajoute une substance entérique de haut poids moléculaire et un plastifiant, facultativement avec un ester d'acide gras supérieur au mélange co-pulvérisé résultant; on soumet le mélange à la co-pulvérisation dans un broyeur; et ensuite, on transforme à sec le produit co- pulvérisé en une forme solide acceptable en pharmacie, le traite- ment étant effectué en l'absence de véhicule liquide dans toutes les étapes. Tous les ingrédients et leurs proportions utilisés dans les deux modes de mise en oeuvre du procédé ont été décrits précédemment. Le procédé-se distingue en ce que l'on n'utilise pas de véhicule liquide pour les traitements de mélange et co- pulvérisation dans toutes les étapes. Dans le premier procédé mentionné, on mélange la nifédipine avec des quantités données de caséine et d'un ou plusieurs excipients organiques et on soumet le mélange à la co-pulvérisa- tion dans un broyeur à la température ambiante. La durée nécessaire pour la co-pulvérisation varie selon les types des ingrédients, leurs proportions et le type de broyeur utilisé,mais elle est ordinairement comprise entre 60 min et 180 min. La co-pulvérisation des ingrédients esteffectuée selon une opération ordinaire pour la pulvérisation à sec de substances solides, sauf que les ingrédients sont pulvérisés en même temps à l'état mélangé. On peut utiliser pour la co-pulvé- risation n'importe quel type de broyeurs utilisables pour diviser finement des substances solides à l'état sec, tel que divers types de broyeurs à billes, broyeurs à tiges, broyeurs à marteaux, broyeurs à jet, parmi lesquels on préfère les broyeurs à billes et spécialement les broyeurs à billes vibrants. Dans le cas o l'on utilise un broyeur a billes vibrant, l'opération de co- pulvérisation est ordinairement finie dans une période de 90 à min à température ambiante. On peut faire varier les conditions de copulvérisation ou les établir en fonction du résultat de l'essai de dissolution auquel on fera référence ci-après. Le mélange co-pulvérisé ainsi obtenu est ensuite mélangé de la manière habituelle avec des additifs classiques tels qu'un agent désagrégeant, un liant, un lubrifiant et les excipients analogues et le mélange est ensuite transformé selon un procédé connu en soi en une forme acceptable en pharmacie, spécialement pour les applications orales, telle qu'agents en poudre, granulés, granulés fins, tablettes, dragées et capsules. Des exemples d'additifs sont par exemple l'amidon de mais, l'amidon de pomme de terre, la CMC, la MC, la polyvinylpyrrolidone, l'anhydride silicique léger, le carbonate de calcium, le stéarate de magnésium, la gomme arabique et le lactose. Dans le second procédé mentionné dans lequel on effectue deux fois le traitement de co-pulvérisation, la première étape de co-pulvérisation est tout-à-fait identique au premier procédé mentionné. Ainsi donc, les conditions adoptées pour le premier procédé mentionné sont exactement appliquées à ce procédé. Le mélange co-pulvérisé résultant est ensuite mélangé avec des quantités données de la substance entérique de haut poids molécu- laire et des plastifiants. Ces ingrédients à mélanger avec le mélange copulvérisé peuvent être des substances simples ou en mélange de plus d'une substance. Si on le désire, on peut incor- porer dans le mélange résultant un ester d'acide gras supérieur qui peut être un composé simple ou un mélange de plusieurs com- posés, de manière à régler convenablement la vitesse de dissolution de la nifédipine. Le mélange est ensuite soumis au second traite- ment de co-pulvérisation qui comme on l'a remarqué pour le premier traitement de co-pulvérisation, est effectué de la même manière que dans le premier procédé mentionné. Le produit doublement co-pulvérisé ainsi obtenu est ensuite transformé de la même manière que décrit ci-dessus en une forme acceptable en pharmacie, spécialement pour les appli- cations orales. Ces traitements sont entièrement mis en oeuvre en l'absence de véhicule liquide. Les préparations solides de nifédipine obtenues dans le premier procédé mentionné ont une excellente dissolution de la nifédipine comme il ressort des résultats des essais de dissolu- tion. Comme la dissolution de nifédipine est élevée dans la pré- paration de l'invention, l'invention peut fournir des tablettes et capsules de plus petite dimension. Dans la préparation des préparations solides de nifédipine, il est nécessaire que les préparations résultantes donnent un taux de dissolution d'au moins 95 % selon l'essai de dissolution n 2 (procédé à la palette) de la Pharmacopée japonaise, X. Ainsi donc, les conditions pour la co-pulvérisation et les proportions de nifédipine par rapport aux autres ingrédients peuvent être convenablement modifiées en fonction du résultat de l'essai de dissolution. La préparation solide de nifédipine obtenue selon le second procédé mentionné, qui a une vitesse de dissolution réglée de la nifédipine comme il ressort des exemples d'essais, présente un effet durable excellent sur la dissolution de la nifé- dipine, outre une vitesse de dissolution de la nifédipine améliorée par rapport à une préparation solide de nifédipine semblable obtenue avec la co-pulvérisation des ingrédients. En conséquence, les deux types de préparations solides de nifédipine sont utilise comme médicament vasodilatateur à double action (libération rapide et progressive de la nifédipine des préparations) pour le traitement de l'angine de poitrine ou de l'hypertension. Comme le procédé pour la fabrication des préparations solides de nifédipine ne comporte pas la nécessité d'utiliser de véhicule liquide, le procédé ne présente pas la gêne des traitements pour la manipulation des véhicules liquides et il est avantageux du point de vue économique et du point de vue sanitaire. Les exemples suivants illustrant l'invention sans toutefois en limiter la portée. Dans les dessins annexés, Ies figures 1, 2, 3, 5, 6 et 8 représentent des courbes de dissolution dans divers milieux de la nifédipine contenue dans des prépara- tions solides de l'invention et de l'art antérieur et les figures 4 et 7 représentent des courbes de concentration dans le plasma. L'abréviation "J.P." désigne la Pharmacopée Japonaise. Exemple 1 En utilisant un broyeur à billes vibrant (Chuo Kakoki Kogyo KK, Japon, Modèle MB-50), on soumet à la co-pulvé- risation un mélange consistant en 0,5 kg de nifédipine, 0,75 kg de caséine (qualité pour additifs alimentaires) et 0,5 kg de silicate de magnésium (J.P.). On effectue l'opération de co- pulvérisation en chargeant un récipient d'une capacité de 158 1 avec 13 000 billes d'alumine ayant un diamètre de 20 mm et ensuite avec le mélange et en effectuant la co-pulvérisation pendant min. A ce mélange copulvérisé, on ajoute ensuite 23 kg de lactose et 0,25 kg de stéarate de magnésium. Le mélange est soumis à la granulation à l'aide d'une machine de granulation à sec Q'compacteur" à cylindre modèle TF-156, de la société Freund Ind. Co., Ltd., Japon) pour fabriquer des granulés fins contenant de la nifédipine en quantité de 20 mg/g. On étudie la dissolution des granulés fins résultant selon la méthode d'essai de disso- lution n0 2 (méthode à la palette), J.P.X., dans laquelle les granulés présentent une bonne dissolution et on obtient un taux de dissolution atteignant 98 % après 5 min. La figure 1 représente les courbes de dissolution des granulés fins A fabriqués à partir du mélange copulvérisé et des granulés fins B fabriqués à partir d'un mélange des ingrédients pulvérisés séparément. Dans la fi- gure 1, le temps de dissolution en min est porté en abscisse tandis que la quantité de nifédipine dissoute exprimée en pourcentage est portée en ordonnée et la courbe représentée par --- concerne les granulés A tandis que la courbe représentée par --- concerne les granulés B. L'essai de dissolution est effectué de la manière suivante: on utilise comme liquide 200 ml d'eau. On ajoute au liquide un échantillon correspondant à 10 mg de nifédipine en le maintenant à 37 + O0,5 C. On fait tourner une palette dans le liquide à 100 tr/min et on prélève à des intervalles de temps donnés un petit volume du liquide contenant la nifédipine dissoute et on filtre à travers un filtre de verre (G3). On extrait le filtrat (5 ml) par l'éther et on distille l'éther de l'extrait éthéré. On ajoute du méthanol (5 ml) au résidu et on effectue ensuite la détermination de la nifédipine dissoute dans le métha- nol par spectrophotométrie UV C = 350 nm). On observe que les granulés fins fabriqués à partir du mélange copulvérisé présentent à peine une diminution du taux de dissolution méme quand on a laissé reposer pendant 6 mois à C et 75 % d'humidité relative dans un récipient étanche à l'air.. Exemple 2 - En utilisant un broyeur à tiges vibrant (modèle TI-200,Société Hirako Mfg. Works, Japon), on soumet à la co-pulvé- risation un mélange consistant en 1 g nifédipine, 1,5-g de caséine (même qualité qu'à l'exemple 1) et 5 g d'aluminate-métasilicate de magnésium ("Neusilin", de la Société Fuji Chem. Ind. Co., Ltd., Japon). On effectue l'opération de co-pulvérisation en chargeant un récipient ayant une capacité de 307 ml avec des tiges d'alumine ayant une longueur de 6,5 cm et un diamètre de 4,5 cm et ensuite avec le mélange et en effectuant la co-pulvérisation pendant 90 min. On mélange de manière homogène ce mélange co-pulvérisé avec 5,37 g d'amidon de pomme de terre et 0,13 g de stéarate de magnésium et on soumet ensuite à la mise en capsules à l'aide d'une machine à charger les capsules pour fabriquer des capsules dures contenant chacune 130 mg du mélange co-pulvérisé (10 mg de nifé- dipine). On étudie ensuite la dissolution des capsules dures ainsi obtenues selon la méthode d'essai de dissolution n 2 (méthode à la palette), J.P.X., dans laquelle les capsules dures présentent une bonne dissolution et l'on obtient des taux de dissolution de % et 94 % après 10 min et 45,min respectivement. La figure 2 représente les courbes de dissolution des capsules dures A fabri- quées à partir du mélange co-pulvérisé et des capsules dures B fabriquées à partir d'un mélange de même composition que dans le mélange copulvérisé, qui a été préparé par co-pulvérisation de la nifédipine et de la caséine, addition d'aluminate-métasilicate de magnésium pulvérisé au mélange résultant et mélange avec de l'amidon de pomme de terre et du stéarate de magnésium. Dans la figure 2, les temps de dissolution en min sont portés en abscisses tandis que les quantités de nifédipine dissoute exprimées en pourcentage sont portées en ordonnées e la courbe représentée par concerne les capsules A tandis que la courbe représentée par --Aconcerne les capsules B. L'essai de dissolution est effectué de manière sui- vante: on utilise comme liquide pour l'essai 200 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N ayant un pH de 1,06. On plonge une capsule (10 mg en nifédipine) dans le liquide à l'aide d'un plongeur en maintenant le liquide à 37 + 0, 50C et on effectue les traitements * ultérieurs de la même manière que décrit à l'exemple 1. On observe que les capsules fabriquées à partir du mélange co-pulvérisé présentent à peine de diminution du taux de dissolution même quand on les a laissées reposer pendant 6 mois à 40 C et 75 7. d'humidité relative dans un récipient étanche à l'air. Exemple 3 Dans les mêmes conditions qu'à l'exemple 1, on soumet à la copulvérisation un mélange de 0,5 kg de nifédipine, 0,25 kg de caséine (identique à celle utilisée à l'exemple 1), 0,15 kg de silicate de magnésium (identique à celui utilisé à l'exemple 1) et 2,5 kg de lactose. On ajoute à ce mélange co-pulvérisâ 2,779 kg d'amidon de mais, 0,146 kg d'anhydride de silicique léger, 0,75 kg de carboxyméthylcellulose ('NS300, vendue par la Société Gotoku Yakuhin KK, Japon) et 0,075 kg de stearate de magnésium, et on homogénéise le tout et ensuite on transforme en tablettes pesant chacune 150 mg et contenant 10 mg de nifédipine à l'aide d'une presse à pastiller rotative (modèle HT.AP38S-III de la Société Rata Tekkosho, Japon). On étudie la dissolution des tablettes ainsi obtenue selon la méthode d'essai de dissolution n 2 (méthode à la palette) J.P.X., dans laquelle les tablettes pré- sentent une bonne dissolution et l'on obtient des taux de dissolution de 90 % et 98 % après 5 min et 20 min,respectivement. La figure 3 représente les courbes de dissolution des tablettes A fabriquées à partir du mélange co-pulvérisé et des tablettes B fabriquées à partir d'un mélange de même composition que dans le mélange copulvérisé, qui a été fabriqué par co-pulvérisation de nifédipine et de silicate de magnésium, addition au mélange résultant de la caséine et du lactose pulvérisés séparément et addition d'amidon de mais, d'anhydride silicique léger, de carboxy- méthylcellulose et de stéarate de magnésium au mélange. Dans la figure 3, les temps de dissolution en min sont portés en abscisses et les quantités de nifédipine dissoute en pourcentage sont portées en ordonnées;la courbe représentée par..concerne les tablettes A et la courbe représentée par -Aconcerne les tablettes B. L'essai de dissolution est effectué de la manière suivante: on utilise 200 ml d'eau comme liquide pour l'essai. On fait tomber une tablette (10 mg en nifédipine) dans le liquide en le maintenant à 37 + 0,5 C et on effectue les traitements ulté- rieurs de la même manière que décrit a l'exemple 1. En utilisant des groupes d'animaux d'essai consistant chacun en 4 lapins (lapins blancs japonais) d'un poids corporel de 2,5-2,9 kg, on administre oralement les tablettes A et B ci- dessus avec 30 ml d'eau aux lapins à une dose d'une tablette par lapin (10 mg de nifédipine par lapin). On prélève du sang d'une veine dans la région d'une oreille juste après l'administration et après 0,5 h, 1 h, 1 h 1/2, 2 h, 3 h, 5 h et 8 h après l'adminis- tration et on mesure la concentration de nifédipine dans le plasma sanguin. Les résultats des mesures sont représentés à la figure 4 par la courbe de concentration de nifédipine dans le plasma au cours du temps, dans laquelle les ordonnées représentent la concen- tration de nifédipine dans le plasma en pg par ml tandis que les 2565 104 abscisses représentent le temps écoulé en h après l'administration de la tablette de nifédipine et la courbe représentée par- concerne les tablettes A tandis que la courbe représentée par -L-ûconcerne les tablettes B. Dans le cas des tablettes A, la nifédipine est rapidemment absorbée après l'administration et maintenue a une concentration sanguine plus élevée pendant une longue durée comme le montre. la courbe A. Dans le cas des tablettes B, au contraire, la nifédipine est absorbée lentement et maintenue à une concentration plus faible dans le sang après l'administration comme le montre la courbe B. A partir de ces courbes représentant la concentration en nifédipine dans le plasma au cours du temps, on calcule par la règle des trapèzes les aires sous les courbes elle sont de 4,24 yg.h/ml dans le cas des tablettes A et de 1,43 pg.h/ml dans le cas des tablettes B, montrant ainsi l'avan- tage des tablettes A dont l'absorption est environ trois fois plus élevée que celle des tablettes B. On a observé que les tablettes A sont stables et présentent à peine de diminution de la vitesse de dissolution même lorsqu'on les laisse reposer pendant 6 mois à 40 C et 75 % d'humidité relative dans un récipient étanche à l'air. Exemple 4 En utilisant un broyeur à billes vibrant (modèle MB-1 de la Société Chuo Kakoki Kogyo KK), on soumet à la co-pulvéri- sation un mélange de 30 g de nifédipine, 45 g de caséine (qualité pour additifs alimentaires) et 30 g de silicate de magnésium (J.P.). On effectue l'opération de co-pulvérisation en chargeant un réci- pient en alumine d'une capacité de 3,4 1 avec-20O0 billes d'alumine ayant un diamètre 20 mm et 40 billes d'alumine ayant un diamètre de 30 mmn et ensuite avec le mélange et en effectuant la co-pulvé- risation pendant 120 min. A 42 g de ce mélange co-pulvérisé, on ajoute 84 g d'acéto-phtalate de cellulose (J.P.), 14,4 g de poly- éthylèneglycol de poids moléculaire 6 000 (J.P.) et 13,2 g d'ester d'acide gras de saccharose (qualité pour additifs alimentaires ayant une BHL de 2, de la Société Dai-ichi Kogyo Seiyaku KK, Japon). En utilisant le broyeur à billes vibrant, on co-pulvérise le mélange ainsi obtenu pendant 20 min. On soumet le mélange co-pulvérisé deux fois à la granulation à l'aide d'une machine de granulation à sec (compacteur à cylindre modèle TF-156 de la Société Freund Ind, Co., Ltd., Japon) pour fabriquer des granulés d'une dimension de 0,59 à 1,19 mm. Exemple 5 On soumet les granulés de 1,19 mm préparés selon le procédé dans l'exemple 4 à la mise en capsules à l'aide d'une machine à charger les capsules pour fabriquer les capsules dures contenant chacune 128 mg des granulés (10 mg de nifédipine). Exemple 6 On mélange 3,2 kg des granulés de 0,59-1,19 mm préparés selon le procédé de l'exemple 4 avec 1,05 kg de lactose et 2,45 kg d'amidon de mais dans un rapport de 3:7 et on soumet le mélange à la granulation à l'aide d'une machine de granulation à sec (compacteur à cylindre modèle TF-156 de la Société Freund Ind, Co., Ltd., Japon) pour fabriquer des granulés de 0,297-0,84 mm. A 3,5 kg des granulés ainsi obtenus% on ajoute 0,75 kg de carboxy- méthylcellulose (NS-300, vendue par la Société Gotoku Yakuhin KK, Japon) et 0,05 kg de stéarate de magnésium. On homogénéise le mélange et on le transforme ensuite en tablettes pesant chacune 300 mg et contenant 10 mg de nifédipine à l'aide d'une presse à pastiller rotative (modèle HT-AP38SIII, de la Société Hata Tekkosho, Japon). Exemple d'essai 1 On étudie la dissolution des granulés obtenus à l'exemple 4 selon la méthode d'essai de dissolution n 2 (méthode à la palette), J.P.X., qui confirme que la nifédipine est progres- sivement dissoute en une période d'environ 12 h. La figure 5 repré- sente les courbes de dissolution des granulés A fabriqués à partir du mélange co-pulvérisé et des granulés B de 0,59-1,19 mm fabriqués en homogénéisant un mélange de 184 g de lactose et 2 g de stéarate de magnésium avec 70 g d'un produit co-pulvérisé (fabriqué par copulvérisation de 30 g de nifédipine, 45 g de caséine et 30 g de silicate de magnésium pendant 120 min dans les mêmes conditions qu'à l'exemple 4 à l'aide d'un broyeur à billes vibrant) et en granulant le mélange à l!aide d'une machine de granulation à sec (compacteur à cylindre modèle TF-156 de la Société Freund Ind. Co., Ltd., Japon). Dans la figure 5, les abscisses représentent le temps de dissolution en h tandis que les ordonnés représentent la quantité de nifédipine dissoute exprimée en pourcentage; la courbe représentée par -concerne les granules A tandis que la courbe représentée par -A-aconcerne les granulés B. L'essai de dissolution est effectué de la manière suivante: on utilise comme liquide pour l'essai 900 ml d'une solution tampon de phosphate ayant un pH de 6,8. On ajoute au liquide un échantillon correspondant à 10 mg de nifédipine en le maintenant à 37 + O, 5 C. On fait tourner une palette a 100 tr/min dans le liquide et on prélève à des intervalles de temps donnés une faible quantité du liquide contenant la nifédipine dissoute et on filtre à travers une membrane filtrante (pores de 0,8 Mm). On extrait le filtrat (5 ml) par l'éther et on élimine l'éther de l'extrait éthéré par distillation. On ajoute du méthanol (5 ml) au résidu et on détermine ensuite la nifédipine dissoute dans le méthanol par spectrophotométrie UV (9 = 360 nm). Exemple d'essai 2 On étudie la relation entre la quantité d'ester d'acide gras de saccharose (BHL 2, qualité pour additif alimen- taire, de la Société Dai-ichi Kogyo Seiyaku KIK, Japon) ajoutée et la vitesse de dissolution de la nifédipine. A 42 g d'un mélange co-pulvérisé obtenu par co-pulvérisation d'un mélange de 30 g de nifédipine, 45 g de caséine et 30 g de silicate de magnésium pen- dant 120 min dans les mêmes conditions qu'à l'exemple 4, on ajoute 84 g d'acéto-phtalate de cellulose, 14,4 g de polyéthylèneglycol de poids moléculaire 6 000 et la quantité d'ester d'acide gras de saccharose (BHL 2) indiquée dans le tableau ci-après. On fabrique des granulés de 0,59-1, 19 mm du mélange ci-dessus selon le procédé décrit à l'exemple 4. Tableau Composition (parties en poids) Ingrédients a b c d Nifédipine 10 10 10 10 Caséine 15 15 15 15 Silicate de magnésium 10 10 10 10 Acéto-phtalate de cellulose. 70 70 70 70 Polyéthylneglycol (P.M. 6 000) 12 12 12 12 Ester d'acide gras de saccharose - 9 12 14 (BHL 2) Lorsque l'on étudie la dissolution des granulés de compositions a, b, c et d indiquées dans le tableau (dans lesquels on fait varier la teneur en ester d'acide gras de saccharose de BHL 2) selon la méthode d'essai de dissolution no 2 (méthode à la palette), J.P.X., il se confirme que le taux de dissolution de la nifédipine peut être correctement réglé par variation de la quantité de l'ester d'acide gras de saccharose (BHL 2). L'essai de disso- lution lui-même est mis en oeuvre de la même manière qu'à l'exemple d'essai 1. La figure 6 représente les courbes de dissolution des granules de compositions a, b, c et d dans lesquelles les abscisses représentent le temps de dissolution en h et les ordonnées la quantité de nifédipine dissoute en pourcentage. Exemple d'essai 3 On administre oralement à six volontaires adultes de sexe masculin, en bonne santé, les capsules dures contenant mg de nifedipine qui ont été obtenues selon le procédé illustré à l'exemple 5, à une dose d'une capsule par volontaire, et on mesure ensuite la variation de concentration en nifedipine dans le plasma au cours du temps. On effectue également un essai com- paratif en utilisant une capsule molle semblable du commerce con- tenant 10 mg de nifédipine, comme préparation témoin. La figure 7 représente les résultats de mesuresobtenus en utilisant les capsules dures ainsi que les résultats de mesures obtenus dans l'essai com- paratif utilisant les capsules molles, en valeur moyenne des six volontaires, sous forme d'un graphique représentant les variations de concentration de nifédipine dans le plasma au cours du temps, dans lequel les ordonnéesreprésentent la concentration de nifé- dipine dans le plasma en ng/ml de plasma tandis que les abscisses représentent le temps écoulé, en h après l'administration des préparations de nifédipine; la courbe A représentée par -- concerne les capsules dures tandis que la courbe B représentée par -&- concerne les capsules molles utilisées comme témoin. Il est évident d'après les résultats représentés à la figure 7 que la préparation de capsules dures obtenue selon le procédé de l'exemple 5 est progressivement absorbée après l'administration,comme le montre la courbe A,de sorte que la nifédipine est encore décelée dans le plasma sanguin, méme après 12 h à partir de l'administration, tandis que la préparation de capsules molles utilisée comme témoin est rapidement absorbée après l'administration comme le montre la courbe B, mais qu'elle maintient la nifédipine dans le sang pendant une durée plus courte que la préparation de capsules dures. Les résultats des essais in vitro donnés dans les exemples d'essais 1 et 2 précédents et des essais in vivo donnés dans le présent exemple d'essai 3 démontrent de manière évidente que les préparations solides de nifédipine de la présente invention présentent des effets durables remarquables et prolongent évidemment la durée de maintien de la concentration de nifédipine dans le sang à un niveau donné. Exemple d'essai 4 On étudie la dissolution de la préparation en granules obtenue par le procédé de l'exemple 4 selon la méthode d'essai de dissolution n0 2 (méthode à la palette), J.P.X., en utilisant le liquide n 1 (pH 1,2) et le liquide n 2 (pH 6,8) dans la méthode d'essai de désagrégation, J.P.X., comme liquides d'essais: on trouve que la préparation en granulés est peu soluble dans le liquide n 1 et présente un effet semblable au cas de préparations en granulés portant un revêtement sur la surface des granulés, mais qu'elle est progressivement soluble dans le liquide n 2. On effectue l'essai de dissolution de la manière suivante: on utilise comme liquide d'essai le liquide n 1 (pH 1,2) ou le liquide n 2 (pH 6,8) pour la méthode d'essai de désagréga- tion, J.P.X. On ajoute au liquide un échantillon correspondant à mg de nifédipine en le maintenant à 37 + 0,5 C. On fait tourner une palette à 100 tr/min dans le liquide et on prélève à des inter- valles de temps donnas un petit volume du liquide contenant la nifédipine dissoute et on filtre à travers une membrane filtrante (pores de 0,8 Mm). On extrait le filtrat (5 ml) par l'éther et on élimine l'éther de l'extrait éthéré par distillation. On ajoute ensuite de l'éthanol (5 ml) au résidu et on détermine la nifédi- pine dissoute dans l'éthanol par spectrophotométrie UV (i = 360 nm). La figure 8 est un graphique représentant les courbes de dissolution de la préparation en granulés dans le liquide n 1 (courbe 1) et dans le liquide n 2 (courbe 2). Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illus- tration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifi- cations et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. R E V E N D ICAT I ONS 1. Nouvelle préparation solide de nifédipine, caracté- risée en ce qu'elle consiste en une composition sèche en particules qui a été obtenue en soumettant la nifédipine a la co-pulvérisation en mélange avec la caséine et un ou plusieurs excipients inorga- niques. 2. Préparation solide de nifédipine selon la revendi- cation 1, caractérisée en ce que les excipients inorganiques sont choisis parmi le silicate de magnésium, le carbonate de magnésium, le gel d'hydroxyde d'aluminium séché, l'oxyde de magnésium, l'alu- minate-métasilicate de magnésium, l'hydrotalcite synthétique et l'hydroxyde de magnésium et d'aluminium. 3. Préparation solide de nifédipine selon la revendi- cation 1, caractérisée en ce qu'on utilise au moins 0,5 partie en poids de caséine et 0,2-9 parties en poids des excipients inorganiques par partie en poids de nifédipine. 4. Préparation solide de nifédipine selon la revendi- cation 3, caractérisée en ce qu'on utilise 1,5-20 parties en poids de caséine et 0,3-5 parties en poids des excipients inorganiques par partie en poids de nifédipine. 5. Préparation solide de nifédipine selon la revendi- cation 1, caractérisée en ce que l'on ajoute jusqu'à 6 parties en poids d'un ou plusieurs saccharides hydrosolubles par partie en poids de nifédipine. 6. Préparation solide de nifédipine selon la revendi- cation 1, caractérisée en ce qu'elle est sous une forme solide acceptable en pharmacie. 7. Préparation solide de nifédipine selon la revendi- cation 6, caractérisée en ce que la forme solide acceptable en pharmacie consiste en granulés, granulés fins, tablettes, dragées et capsules. 8. Préparation solide de nifédipine caractérisée en ce qu'elle consiste en une composition sèche en particules qui a été obtenue en soumettant la nifédipine à la co-pulvérisation en mélange avec la caséine et un ou plusieurs excipients inorga- niques, en ajoutant au mélange co-pulvérisé résultant une substance entérique de haut poids moléculaire et un plastifiant facultati- vement avec un ester d'acide gras supérieur, en soumettant le mélange à la co-pulvérisation et ensuite en transformant à sec le produit co-pulvérisé en une forme solide acceptable en phar- macie. 9. Préparation solide de nifédipine selon la revendi- cation 8, caractériséeen ce.que les excipients inorganiques sont choisis parmi le silicate de magnésium, le carbonate de magnésium, le gel d'hydroxyde d'aluminium séché, l'oxyde de magnésium, l'alu- minate-métasilicate de magnésium, l'hydrotalcite synthétique et l'hydroxyde de magnésium et d'aluminium. 10. Préparation solide de nifédipine selon la revendi- cation 8, caractérisée en ce que la substance entérique de haut poids moléculaire est choisie parmi l'acéto-phtalate de cellulose, le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose, les copolymères de méthacrylate de méthyle, l'acéto-phtalate de polyvinyle, l'acéto- succinate de cellulose et les copolymères styrène-acide maléique. 11. Préparation solide de nifédipine selon la revendi- cation 8, caractéris6een ce que le plastifiant est choisi parmi le polyéthylèneglycol (normalement solide à la température ambiante), la triacétine, le monooléate de polyoxyéthylènesorbitanne, le propylèneglycol et les monoglycérides acétylés. 12. Préparation solide de nifédipine selon la revendi- cation 8, caractérisée en ce que l'ester d'acide gras supérieur est choisi parmi les esters d'acides gras de saccharose, les esters d'acides gras de sorbitanne et les esters d'acides gras de glycérol, dans lesquels le reste d'acide gras est dérivé d'acides gras à longue chaîne ayant 6-18 atomes de carbone et l'ester a une BHL de 1-8. 13. Préparation solide de nifédipine selon la revendi- cation 12, caractérisée en ce que l'ester a une BHL de 1-2. 14. Préparation solide de nifédipine selon la revendi- cation 8, caractérisée en ce que l'on utilise au moins 0,5 partie en poids de caséine et 0,2-9 parties en poids des excipients inor- ganiques par partie en poids de nifédipine et en ce que l'on utilise au moins 1 partie en poids de la substance entérique de haut 2565 1 04 poids moléculaire et au moins 0,1 partie en poids du plastifiant par partie en poids du mélange co-pulvérisé. 15. Préparation solide de nifédipine selon la revendi- cation 14, caractérisée en ce que l'on utilise 1,5-20 parties en poids de caséine et 0,3-5 parties en poids des excipients inor- ganique par partie en poids de nifédipine et 1,3-2,3 parties en poids de la substance entérique de haut poids moléculaire et 0,13-0,38 partie en poids du plastifiant par partie en poids du mélange co-pulvérisé. 16. Préparation solide de nifédipine selon la revendi- cation 8, caractérisée en ce que l'on incorpore l'ester d'acide gras supérieur en quantité de 2 % par rapport au mélange comprenant le mélange co-pulvérisé, la substance entérique de haut poids moléculaire et le plastifiant. 17. Préparation solide de nifédipine selon la revendi- cation 16, caractérisée en ce qu'on incorpore 6-12 % de l'ester d'acide gras supérieur par rapport au mélange. 18. Préparation solide de nifédipine selon la revendi- cation 8, caractérisée en ce que la forme solide acceptable en pharmacie consiste en granulés, granulés fins, tablettes, dragées et capsules. 19. Procédé pour la fabrication d'une nouvelle prépara- tion solide de nifédipine, caractérisé en ce que l'on soumet la nifédipine à la co-pulvérisation en mélange avec la caséine et un ou plusieurs excipients inorganiques facultativement avec un saccharide hydrosoluble dans un broyeur en l'absence de véhicule liquide. 20. PrDcédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que les excipients inorganiques sont choisis parmi le silicate de magnésium, le carbonate de magnésium, le gel d'hydroxyde d'aluminium séché, l'oxyde de magnésium, l'aluminate-métasilicate de magnésium, l'hydrotalcite synthétique et l'hydroxyde de magnésium et d'aluminium. 21. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que l'on utilise au moins 0,5 partie en poids de caséine et 0,2-9 parties en poids des excipients inorganiques par partie en poids de nifédipine. 22. Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que l'on utilise 1,5-20 parties en poids de caséine et 0,3- parties en poids des excipients inorganiques par partie en poids de nifédipine. 23. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que le broyeur est choisi parmi les broyeurs à billes, les broyeurs à tiges, les broyeurs àa marteaux et les broyeurs à jet. 24. Procédé pour la fabrication d'une nouvelle prépa- ration solide de nifédipine, caractérisé en ce que l'on soumet la nifédipine à la co-pulvérisation dans un broyeur en mélange avet la caséine et un ou plusieurs excipients inorganiques facul- tativement avec un saccharide hydrosoluble, on ajoute au mélange copulvérisé résultant une substance entérique de haut poids moléculaire et un plastifiant facultativement avec un ester d'acide gras supérieur, on soumet le mélange à la co-pulvérisation dans un broyeur et ensuite on transforme à sec le produit co-pulvérisé en une forme solide acceptable en pharmacie, les traitements étant effectués en l'absence de tout véhicule liquide dans toutes les étapes. 25. Procédé selon la revendication 24, caractérisé en ce que les excipients inorganiques sont choisis parmi le silicate de magnésium, le carbonate de magnésium, le gel d'hydroxyde d'alu- minium séché, l'oxyde de magnésium, l'aluminate métasilicate de magnésium, l'hydrotalcite synthétique, et l'hydroxyde de magnésium et d'aluminium. 26. Procédé selon la revendication 25, caractérisé en ce que la substance entérique de haut poids moléculaire est choisie parmi l'acéto-phtalate de cellulose, le phtalate d'hydroxypropyl- méthylcellulose, les copolymères de méthacrylate de méthyle, l'acétophtalate de polyvinyle, l'acéto-succinate de cellulose et les copolymères styrène-acide maléique. 27. Procédé selon la revendication 25, caractérisé en ce que le plastifiant est choisi parmi le polyéthylèneglycol solide, la triacétine, le monooléate de polyoxyéthylènesorbitanne, le propylèneglycol et les monoglycérides acétylés. 28. Procédé selon la revendication 25, caractéris4 en ce que l'ester d'acide gras supérieur est choisi parmi les esters d'acides gras de saccharose, les esters d'acides gras de sorbitanne et les esters d'acides gras de glycérol. 29. Procédé selon la revendication 25, caractérisé en ce que l'on utilise au moins 0,5 partie en poids de caséine et 0,2-9 parties en poids des excipients inorganiques par partie en poids de nifédipine et au moins une partie en poids de la subs- tance entérique de haut moléculaire et au moins 0,1 partie en poids du plastifiant par partie en poids du mélange co-pulvérisé. 30. Procédé selon la revendication 29, caractérisé en ce que l'on utilise 1,5-20 parties en poids de caséine et 0,3- parties en poids des excipients inorganiques par partie en poids de nifêdipine et 1,3-2,3 parties en poids de la substance entérique de haut poids moléculaire et 0,13-0,38 partie en poids du plasti- fiant par partie en poids du mélange co-pulvérisé. 31. Procédé selon la revendication 24, caractérisé en ce que le broyeur est choisi parmi les broyeurs à billes, les broyeurs à tiges, les broyeurs ànarteaux et les broyeurs à jet.