Brevet FR2561646A1 — publié le 19850927

Dérivés d'acide Lo- -(alkylaminométhyl)-benzyl]-thioacétique, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique. La présente invention concerne, en tant que produits industriels, de nouveaux dérivés d'acide /-a -(alkylaminométhyl)- benzyl_7-thioacétique. Elle concerne également le procédé de préparation et l'utilisation en thérapeutique de ces nouveaux produits. Les dérivés d'acide /- (I-(alkylaminométhyl)-benzyl_7- thioacétique selon l'invention, à savoir les amides, les esters et les acides hydroxamiques de formule I ci-après, sont utiles en thérapeutique notamment en raison de leurs propriétés sur le système nerveux central (SNC) et plus particulièrement en tant qu'agents antidépresseurs. Les nouveaux produits selon l'invention qui sont des dérivés aminés de l'acide benzylthioacétique sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par a) les dérivés d'acide / à -(alkylaminométhyl)- benzyl 7-thioacétique de formule générale " W (I/\, >CH-X-CH-CY (I) _ _ 'CH2-NH-Z dans laquelle, X est S ou SO, Y est un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe NH2 ou un groupe NHOH, et Z est un groupe alkyle en C1-C4; b) leurs isomères optiques; et, c) leurs sels d'addition. Par sels d'addition, on entend ici les sels d'addition d'acides obtenus par réaction d'une base libre de formule I avec un acide minéral ou organique, et les sels d'ammonium. Parmi les acides utilisables pour salifier les bases de formule I, on peut notamment citer les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, acétique, propionique, oxalique, fumarique, maléique, succinique, benzoique, cinnamique, mandélique, citrique, malique, tartrique, p-toluènesulfonique et méthanesulfonique. Parmi les composés permettant d'obtenir des sels d'ammonium, on peut citer notamment ICH3 et C1CH3. Les sels d'addition d'acides sont les sels préférés, et, parmi ces derniers, les plus intéressants sont les chlorhydrates. Parmi les groupes alkoxy en C1-C4 intervenant dans la définition du radical Y, qui conviennent selon l'invention, on peut notamment mentionner les groupes méthyloxy, éthyloxy, n-propyloxy, i-propyloxy, n-butyloxy, i-butyloxy et t-butyloxy. Parmi les groupes alkyle en C1-C4, qui interviennent dans la définition du radical Z et qui conviennent selon l'inven- tion, on peut notamment citer les groupes CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3) 2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3 t C(CH3)3 les groupes alkyle préférés du point de vue thérapeutique étant les groupes isopropyle et tertiobutyle. L'invention concerne donc (i) les esters (Y=dlkoxy en C1-C4), les amides (Y=NP.2) et les acides hydroxamiques (Y=NHOH), (ii) les isomères optiques résultant de la séparation des racé- miques précédants,et (iii) les sels d'addition. Ces produits sont utiles en thérapeutique comme indiqué ci-dessus, les esters sont également utiles en tant que composés intermédiaires de synthèse intervenant dans la préparation des amides et des acides hydroxa- miques. Un certain nombre de composés selon l'invention a été consigné de façon nullement limitative dans le tableau I ci-après. Les composés les plus intéressants sur le plan thérapeutiques sont, en raison de leurs effets antidépresseurs (i) les racémiques et isomères énantiomorphes de /- n-(tertiobutylaminométhyl)-benzyl_7- thioacétamide, et de l'acide I --(tertiobutylaminométhyl)-benzy!7- thioacétohydroxamique et (ii) leurs sels d'addition. Les composés de formule I selon l'invention peuvent être préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques, notamment selon le diagramme A ci-après /-o Ph est phényle, Hal un atome d'halogène (notamment F4 Cl ou Br,) A un groupe alkoxy en C1C4, et Z est défini comme indiqué ci-dessus 7. Le procédé de préparation d'un composé de formule I que l'on préconise selon l'invention est caractérisé en ce que a) l'on fait réagir une N-alkyl-N-(2-halogéno-2- phényl-éthyl)-amine de formule C6H5-1H-CH2-NH-Z Hal (II) o Hal est un atome d'halogène (notamment F, C1 ou Br, et de préférence Cl) et Z est défini comme indiqué ci-dessus, avec un thioglycolate d'alkyle de formule HS-CH2-CO-A (III) o A est un groupe alkoxy en C -C4 dans un alcool de formule H-A (IV) o A est défini comme ci-dessus en présence d'un métal alcalin (notamment Na ou K), à la tempéra- ture de reflux du milieu réactionnel, pour obtenir un /a (alkylaminométhyl)-benzyl 7-thioacétate d'alkyle de formule C6H5-CH-S-CH2-CO-A CH2-NH-Z (V) b) si nécessaire, on fait réagir, pendant au moins h à une température comprise entre 15 et 25 C, le composé / a -(alkylaminométhyl)-benzyl_7-thio- acétate d'alkyle ainsi obtenu avec un composé choisi parmi l'ensemble constitué par NH3 et NH20H pour obtenir l'amide, de formule C6H5-CH-S-CH2-CO-NH2 H2-NH-Z (I) et respectivement l'acide hydroxamique de formule C6H5-Cil-S-Chi-CO--,.OH CH2-Nil-Z (VII) correspondants,et c) si nécessaire, on soumet le dérivé soufré choisi parmi l'ensemble constitué par les composés de formule V, VI et VII à une réaction d'oxydation au moyen de H202. De façon avantageuse, la réaction du stade a) est I0 mise en oeuvre en faisant réagir 1 mole de II avec 1 mole de III en présence de 2 atomegrammes de métal alcalin (sous forme d'alcoolate Na-A ou K-A) pendant au moins 1 h à la température de reflux du mélange réactionnel. La réaction d'amidification du stade b) est mise en oeuvre en faisant réagir 1 mole d'ester V avec 2 à 10 moles de NH3 dissous dans un alcool HA ou de l'eau, pendant 5 à 50 h, à une température comprise entre 15 et 25 C. La réaction selon le stade b) de l'ester V avec l'hydroxylamine pour obtenir l'acide hydroxamique VII est avantageusement réalisée en faisant réagir, à une température comprise entre 15 et 25 C, pendant 5 à 20 h, 1 mole d'ester V avec 1 à 1,2 mole de NH20H. La réaction d'oxydation du stade c) est réalisée par mise en contact d'un composé de formule V, VI ou VII avec H202 en présence d'acide acétique. De façon avantageuse on fait réagir 1 ml d'eau oxygénée à 110-130 volumes avec 0,01 mole de V, VI ou VII à une température inférieure ou égale à 50 C; de préférence on opérera à 40-45 C pendant 1 h puis à la température ambiante (15-25 C) pendant 5 à 15 h. Les isomères énantiomorphes lévogyre et dextrogyre sont séparés du racémique correspondant selon une méthode connue en soi, notamment par cristallisation fractionnée. Selon l'invention on préconise une composition thérapeutique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par les racémiques, lévogyres et dextrogyres de formule I cidessus, d'une part, et leurs sels d'addition, d'autre part. Bien entendu, dans une telle composition le principe actif intervient en quantité pharmaceutiquement efficace. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation et de résultats d'essais neuropsychopharmacologiques. L'ensemble de ces éléments n'est pas limitatif mais donné à titre d'illustration. PREPARATION I Obtention du chlorhydrate de Cd -(tertiobutylamino- méth2:yl)-benzl]-thioacétamide. (Exemple 1; No de Code: CRL 41 190) On ajoute à froid 0,08 mole (8 ml) de thioglycolate de méthyle dans une solution de méthylate de sodium obtenue à partir de Na (3,7g; 0,16 Atg) et de CH30H (100 ml). On coule ensuite à C dans le mélange résultant 20 g (0,08 mole) de 2-tertiobutyl- amino-l-phényl-l-chloroéthane (Finst=204-206 C) en solution dans 50 ml de méthanol, puis chauffe 1 h à reflux. On écarte par fil- tration le NaCl formé et évapore le filtrat sous vide. On reprend le résidu d'évaporation avec 100 ml d'éther diéthylique, lave à l'eau, extrait avec HCl 3N, précipite à froid avec NaOH concen- trée, extrait à l'éther, sèche puis évapore l'éther. Le résidu d'évaporation (qui se présente sous la forme d'une huile et est essentiellement constitué par 1'/ -(tertiobutylaminométhyl)- benzyl_7-thioacétate d'éthyle) est repris avec 50 ml de CH30H et versé dans 100 ml de méthanol ammoniacal (mélange renfermant g/l de NH3); après 48 h de contact à 15-20 C on évapore CH30H sous vide, reprend à l'éther, filtre sur charbon puis pré- cipite le chlorhydrate attendu au moyen d'éthanol chlorhydrique. Après essorage et recristallisation dans l'éthanol on obtient, avec un rendement de 75%, le chlorhydrate de /- a-(tertiobutyl- aminométhvl)-benzyl 7-thioacétamide. Finst=154-l55 C (avec décomposition). PREPARATION II Obtention de ú-a -(tertiobutylaminométhyl)-benzyl - sulfinylacétamide. (Exemple 2; No de Code: CRL 41 191) 6,05 g (0,02 mole) de chlorhydrate de /-Ie-(tertiobu- tylaminométhyl)-benzyl 7-thioacétamide (CRL 41 190) dans 20 1 d'acide acétique sont oxydé avec 2 ml d'eau oxygénée à 110 volumes. Après 1 h à 40 C et une nuit à 20 C on évapore l'acide acétique sous vide, reprend avec 30 1ml d'eau, précipite la base à froid avec NaOH concentrée, essore, lave avec 5 1ml d'eau froide puis 10 iml d'éther, et sèche. Par recristallisation dans l'acé- tate d'éthyle, on obtient, avec un rendement de 64%, le CRL 41 191. F. =147-148 C. inst PREPARATION III Obtention du chlorhydrate de l'acide a-(-tertiobutyl aminoéthyl)-benzyl o-thioacétohydroxamique. (Exemple 3; No de Code: CRL 41 214) 4,35 g (0,062 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine en solution dans 50 ml de méthanol anhydre sont ajoutés à une solution de 2,8 g (0,12 Atg) de sodium dans 100 ml de méthanol anhydre. On filtre le chlorure de sodium formé et ajoute au filtrat 16 g (0,057 mole) de /-a -(tertiobutylaminométhyl)-benzyl_7-thioacétate de méthyle, après une nuit en contact à 20 C on évapore à sec sous vide. On reprend le résidu d'évaporation avec 30 ml d'eau, additxie goutte à goutte HC1 3N jusqu'à un pH compris entre 8 et 9, extrait avec CH2C12, lave avec 2x10 ml d'eau, sèche et évapore sous vide. Le résidu d'évaporation est repris avec 100 ml d'acé- tate d'éthyle et acidifié avec de l'éthanol chlorhydrique pour précipiter le chlorhydrate attendu. On essore, lave à l'acétone et par recristallisation dans l'éthanol, on obtient, avec un rendement de 72% le CRL 41 214. Finst=198-200 C (avec décompo- sition. PREPARATION IV Obtention du fumarate de C-r -(isopropylaminométhvl)- benzyl]-thioacétate de méthyle. C6H5 H-S-CH2-CO2CH3 HOOC-CH CH2-NH-CH(CH3)2 HOOC-CH (Exemple 4; No de Code: CRL 41 215) On prépare une solution de méthylate de sodium avec 4,6 g (0,2 Atg) de sodium et 150 ml de méthanol, on ajoute 10 ml (0,1 mole) de thioglycolate de méthyle puis goutte à goutte, à reflux en agitant, une solution de 23,4 g (0,1 mole) de chlorhy- drate de 2-isopropylamino-l-phényl-1-chloroéthane (Fin.t=183-184 C) inst dans 70 ml de méthanol. On maintient encore 2 h à reflux, filtre le précipité, évapore le filtrat à sec sous vide. Le résidu d'évaporation est repris avec 200 ml d'éther, lavé avec 2x50 ml d'eau et extrait avec 50 ml d'HCl 3N. La base est précipitée à froid avec NaOH concentrée.. On extrait à l'éther, sèche et évapore. L'huile ainsi obtenue est mise en solution dans 100 ml d'éthanol et acidifiée avec 9,3 g (0,08 mole) d'acide fumarique. On filtre le mélange résultant à chaud, refroidit et essore. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient, avec un rendement de 62%, le CRL 41 215. Finst=138-139 C. PREPARATION V Obtention du chlorhydrate de l-a -(isopropylamino- méthyl)-benzyl -thioacétamide. (Exemple 5; No de Code: CRL 41 216) 12,1 g (0,045 mole) d'/ f-isopropylaminométhyl)- benzyl 7-thioacétate de méthyle sont agités à 20 C pendant 16 h avec 100 ml d'ammoniaque (renfermant 200 g/l de NH3). On extrait à l'éther, lave à l'eau (2x20 ml), sèche et évapore à sec sous vide. On reprend le résidu huileux d'évaporation avec 50 ml d'acétate d'éthyle, acidifie avec de l'éthanol chlorhydrique, essore. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient, avec un rendement de 58%, le CRL 41 216. Finst=118-120 C. On a résumé ci-après les résultats des essais qui ont été entrepris avec les produits préférés selon l'invention, le CRL 41 190 (Ex 1) et le CRL 41 214 (Ex 3). Dans ce résumé, les deux produits à tester mis en solution dans de l'eau distillée ont été administrés, sauf indication contraire, par voie intra- péritonéale sous un volume de 20 ml/kg chez la souris mâle et sous un volume de 5 ml/kg chez le rat mâle. ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 190 A. TOXICITE La DL-O (dose maximale non mortelle) du CRL 41 190 est supérieure à 128 mg/kg par voie I.P. chez la souris mâle, et la DL-30 est de l'ordre de 256 mg/kg. B. COMPORTEMENT GLOBAL ET REACTIVITES Des lots de trois animaux sont observés avant puis 0,25 h, 0,5, h, 1 h, 2 h, 3 h et 24 h après administration de CRL 41 190. On observe ce qui suit: 1 ) chez la souris - à la dose de 1 mg/kg: aucune modification nette du comportement et et des réactivités; - aux doses de 4 etl6mn_;une augmentation de la réaction de peur, d'une part, et une augmen- - tation de la réactivité au toucher pendant 0,5 h, d'autre part; - à la dose de 64 m&/k: une augmentation de la réaction de peur pendant 1 h et de la réacti- vité au toucher de 0,5 h à 1 h, une sédation, et, une mydriase faible pendant 1 h; 2 ) chez le rat - aux doses de 0,5 m/k_à 8mS/k: un compor- tement, des réactivités, une variation de la température rectale, et une variation du diamètre pupillaire sensiblement comparables à ceux du lot témoin; - à la dose de 32 m/k&: une mydriase pendant 1 h. C. INTERACTION AVEC L'APOMORPHINE 1 ) chez la souris Des lots de 6 souris reçoivent le produit à étudier 0, 50 h avant une injection sous-cutanée de 1 mg/kg ou 16 mg/kg d'apomorphine. On observe que à la plus forte dose utilisée 6 1646 (64 lk)]e r 41 lfi s'opr ae là 1'hypothernie induite par I r;g/kg d'aff. orlridne. Par cmotre, le OE, 41 190 antagonise dès la dose de 1 mg/kg 1'hyoTo n induite par 16 ng/kg d'apomor- phine. Par ailleurs rc clestate que les carortoents de verti- calisetion et les stérotypies ne sont pratiquement pas modifiés. 2 ) chez le rat Le CRL 41 190 est administré à des lots de 6 rats 0,50 h avant l'injection sous-cutanée de 0,5 mg/ kg d'apomorphine. On observe que le CRL 41 190 laisse inchangées les stéréotypies induites par l'apomorphine. D. INTERACTION AVEC L'AMPHETAMINE L'amphétamine (2 mg/kg) est injectée par voie intra- péritonéale à des lots de 6 rats, une demi -heure après l'admini- stration de CRL 41 190. On constate que, aux doses de 8 et 32 mg/kg, le CRL 41 190 augmente nettement la durée des stéréotypies amphétaminiques. E. INTERACTION AVEC LA RESERPINE Quatre heures après l'injection intrapéritonéale de 2,5 mg/kg de réserpine, des lots de 12 souris reçoivent le CRL 41 190. On étudie l'influence du produit à tester sur l'hypo- thermie et le pt8sis réserpiniques. On observe que, dès la dose de 4 mg/kg, le CRL 41 190 antagonise l'hypothermie réserpinique. Cet antagonisme est très net aux deux plus fortes doses utilisées (16 mg/kg et 64 mg/kg). On observe également que, aux deux plus fortes doses utilisées (16 mg/kg et 64 mg/kg),le CRL 41 190 antagonise faible- ment le ptôsis réserpinique à partir de la demi-heure qui suit son administration. F. INTERACTION AVEC L'OXOTREMORINE. Le CRL 41 190 est administré à des lots de 6 souris une demi-heure avant l'injection intrapéritonéale de 0,5 mg/kg d'oxotrémorine. -1 ) ACTION SUR LA TEMPERATURE On constate que,dès la dose de 1 mg/kg, le CRL 41 i9I s'appose a à'h ere in Je -ar 1'oxo:reorine. Cet an:agonisae est et aux doses de 4 mg/kg, 16 mg/kg et surtout 6A -g!kg. 2 ) ACTION SUR LES TREMBLIES-iS On constate que, à la dose de 64 mg/kg, le CRL 41 190 diminue faiblement l'intensité des tremlblementsdûs à l'oxotrémorine. 3 ) ACTION SUR LES SYMPTOMES CHOLINERGIQUES PERIPHERIQUES On note que, à la dose de 64 mg/kg, le CRL 41 190, diminue faiblement la salivation entre les 1,5 h et 2 h qui suivent son administration. On note également que, aux autres doses, le CRL 41 190 ne modifie pratiquement pas les signes de stimulation cholinergique péripherique dus à l'oxotrémorine. G. ACTION SUR LE TEST DES QUATRE PLAQUES, LA TRACTION ET L'ELECTRO- CHOC Le test est pratiqué sur des lots de 10 souris 0,50 h après l'administration du produit à étudier. On observe que le CRL 41 190 n'entraîne pas d'augmen- tation du nombre de passages punis, qu'il ne provoque pas d'inca- pacité motrice majeure et ne modifie pas les effets convulsivants, mais qu'il aggrave, à la dose de 64 mg/kg, les effets létaux de l'électrochoc. H. ACTION SUR LA MOTILITE SPONTANEE 0,5 h après avoir reçu le CRL 41 190, les souris (12 animaux par dose, 24 animaux témoins) sont placées en actimètre o leur motilité est enregistrée pendant 30 minutes; On observe que, à la plus forte dose utilisée (64 mg/ kg), le CRL 41 190 ne modifie pratiquement pas l'activité motrice spontanée de la souris. I. ACTION SUR L'AGRESSIVITE-INTERGROUPES Après avoir séjourné pendant 3 semaines dans chacune des moitiés d'une cage séparées par une cloison opaque, des groupes de 3 souris reçoivent le CRL 41 190. Une demi-heure plus tard, les 6 1646 deux groupes d'une même cage sont réunis par retrait de la cloi- son et on note le nombre de combats qui surviennent en 10 minutes. On observe que, à la plus forte dose utilisée (64 mg/ kg), le CRL 41 190 augmente modérément le nombre de combats. J. ACTION VIS-A-VIS DE QUELQUES COMPORTEMENTS PERTURBES PAR DIVERS AGENTS 1 ) MOTILITE REDUITE PAR HABITUATION A L'ENCEINTE Après 18 heures de séjour dans les actimètres, les souris (6 par dose, 12 témoins) reçoivent le CRL 41 190. Elles sont aussitôt replacées dans leurs enceintes respectives et une demi-heure plus tard, on enregistre leur motilité pendant minutes. On constate que le CRL 41 190 n'entraîne pas de reprise d'activité motrice chez la souris habi- tuée à son enceinte. 2 ) MOTILITE REDUITE PAR AGRESSION HYPOXIQUE Une demi-heure après avoir reçu le CRL 41 190, les souris (10 par dose, 20 témoins) sont soumises a une anoxie hypobare aigue /-dépression de 600 mmHg (i.e. environ 8xlO4 pascals) en 90 secondes, puis détente de 45 secondes 7, puis elles sont placées en actimètre o leur motilité est enregi- strée pendant 10 minutes. On observe que le CRL 41 190 n'entraîne pas d'amélioration de la récupération motrice chez la souris dont la motilité a été déprimée à la suite d'un séjour bref dans une enceinte à pression réduite. A la plus forte dose utilisée (64 mg/kg) une mortalité (3/10) est observée immédiatement après l'hypoxie aigue. 3 ) ANOXIE ASPHYXIQUE Des lots de 10 souris reçoivent le CRL 41 190 une demi-heure avant l'administration intrapéritonéale de 32 mg/kg d'un agent curarisant de référence, le triiodoéthylate de gallamine. On observe que le CRL 41 190 ne modifie pas le délai d'apparition des convulsions et de la mort consécutives à une anoxie asphyxique provoquée par un curarisant. K. INTERACTION AVEC LE BARBITAL Une demi-heure après l'administration de CRL 41 190, des lots de 10 souris reçoivent une injection intrapéritonéale de barbital (220 mg/kg). On observe que, à la plus forte dose utilisée (64 mg/ kg), le CRL 41 190 diminue la durée du sommeil barbiturique. L. ACTION SUR LE "DESESPOIR COMPORTEMENTAL" Une demi-heure après avoir reçu le CRL 41 190, des lots de 6 souris sont placés dans un bécher rempli d'eau sur une hauteur de 6 cm. On note la durée totale d'immobilité entre la 2ème et la 6ème minutes suivant l'immersion. On observe que, à la plus forte dose utilisée (64 mg/ kg), le CRL 41 190, diminue nettement la durée de l'immobilité de la souris placée en immersion forcée. M. CONCLUSION Il résulte des essais précédents que le CRL 41 190 présente vis à vis du SNC 1) des effets antidépresseurs: - antagonisme des hypothermies induites par la réserpine, l'oxotrémorine et l'apomorphine, et - diminution, aux doses élevées, de la durée de l'immobilité de la souris placée en immersion forcée; 2) un effet excitant discret se manifestant à forte dose: - hyper--réactivité chez la souris, - diminution de la durée du sommeil barbiturique chez la souris, - augmentation modérée de l'agressivité intergroupes, - potentialisaion des stéréotypies induites par l'amphétamine chez le rat; et, 3) à forte dose, - - une composante frustre de stimulation a-adrénergique objec- tivée par une diminution modérée du ptêsis réserpinique et une mydriase modérée chez la souris et le rat, - une aggravation des effets létaux de l'électrochoc. En bref le CRL 41 190 agit essentiellement en tant que substance antidépressive du SNC. Le profil neuropsychopharma- cologique du CRL 41 190 établi à partir des résultats obtenus chez l'animal rapproche ce produit des stimulants du type - adrénergique. En effet, l'absence d'activité anticholin- ergique périphérique et l'absence d'antagonisme net de l'immo- bilité de désespoir différencient le CRL 41 190 des antidépresseurs imipraminiques. Le CRL 41 190 se distingue par son action des antidépresseurs stimulants tels que l'amineptine ou même l'amphé- tamine. Enfin, l'absence d'antagonisme du pt8sis réserpinique et la rapidité d'apparition des effets du CRL 41 190 permettent de différencier le CRL 41 190 des inhibiteurs de la monoamine oxydase. Des essais complémentaires ont été entrepris, le CRL 41 190 en solution dans de l'eau distillée étant administré par voie gastrique sous un volume de 20 ml/kg chez la souris mâle. On constate que le CRL 41 190 par voie gastrique, comme par voie intrapéritonéale, agit essentiellement en tant qu'antidépres- seur avec, à fortes doses, une composante éveillante et stimulante très modérée. ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 214 Le CRL 41 214 (produit de l'exemple 3) a été étudié selon les protocoles opératoires décrit ci-dessus pour le CRL 41 190. A. TOXICITE Par voie I.P. chez la souris mâle, la DL-O est sup- * érieure à 256 mg/kg. Aux doses de 128 mg/kg et 256 mg/kg on observe une sédation et une dyspnée. B. COMPORTEMENT GLOBAL ET REACTIVITES On observe ) chez la souris - aux doses de 2 à 32 mg/kg: aucune modification nette du comportement et des réactivités; - à la dose de 128 _g/k_: une mydriase modérée pendant 3 h, et une sédation; 2 ) chez le rat - aux doses de et 4 mg/kg: aucune modification nette du comportement, des réactivités, de la température rectale et du diamètre pupillaire par rapport au lot témoin; - à la dose de 16 mg/kg: une mydriase d'une durée de 2 h qui est maximale 0,5 h après administra- tion; et - à la dose de 64 mg/k&: une diminution de la fréquence respiratoire pendant 0,5 het une mydriase d'une durée de 3 h qui est maximale 1 h après administration. C. INTERACTION AVEC L'APOMORPHINE 1 ) Chez la souris On observe dès la dose de 2 mg/kg, mais surtout aux doses de 32 mg/kg à 128 mg/kg, que le CRL 41 214 antagonise l'hypothermie induite par l'apomorphine. On constate que les comportements de verticalisa- tion et les stéréotypies ne sont pratiquement pas modifiés. 2 ) Chez le rat On observe que le CRL 41 214 laisse inchangées les stéréotypies induites par l'apomorphine. D. INTERACTION AVEC L'AMPHETAMINE On note que, aux doses de 4 mg/kg, 16 mg/kg et surtout à 64 mg/kg, le CRL 41 214 potentialise nettement les stéréotypies amphétaminiques. E. INTERACTION AVEC LA RESERPINE On constate que dès la dose de 8 mg/kg, mais surtout aux doses de 32 mg/kg et 128 mg/kg, le CRL 41 214 antagonise l'hypothermie réserpinique sans modifier le pt3sis. F. INTERACTION AVEC L'OXOTREMORINE 1 ) ACTION SUR LA TEMPERATURE Dès la dose de 8 mg/kg, mais surtout aux doses de de 32 mg/kg et 128 mg/kg, le CRL 41 214 s'oppose 6 1646 à l'hypothermie induite par l'oxotrémorine. 2 ) ACTION SUR LES TREMBLEMENTS Aux doses de 32 mg/kg et 128 mg/kg, le CRL 41 214 diminue faiblement l'intensité des tremblements dus à l'oxotrémorine. 3 ) ACTION SUR LES SYMPTOMES CHOLINERGIQUES PERI- PHERIQUES Le CRL 41 214 ne modifie pratiquement pas les signes de stimulation cholinergique périphérique dûs à l'oxotrémorine. G. ACTION SUR LE TEST DES QUATRE PLAQUES, LA TRACTION ET L'ELECTRO- CHOC On observe que le CRL 41 214 n'entraîne pas d'augmenta- tion nette du nombre de passages punis, qu'il ne provoque pas d'incapacité motrice majeure, qu'il ne modifie pratiquement pas les effets convulsivants, mais qu'il aggrave, à la dose de 128 mg/kg, les effets létaux de l'électrochoc. H. ACTION SUR LA MOTILITE SPONTANEE A la plus forte dose utilisée (128 mg/gk), le CRL 41 214 augmente nettement l'activité motrice spontanée de la souris. I. ACTION SUR L'AGRESSIVITE INTERGROUPES Aux doses utilisées on observe que le CRL 41 214 ne modifie pratiquement pas le nombre de combats. J. ACTION VIS-A-VIS DE QUELQUES COMPORTEMENTS PERTURBES PAR DIVERS AGENTS 1 ) MOTILITE REDUITE PAR HABITUATION A L'ENCEINTE A la plus forte dose utilisée (128 mg/kg), le CRL 41 214 entraîne une reprise nette d'activité motrice chez la souris habituée à son enceinte. 2 ) MOTILITE REDUITE PAR AGRESSION HYPOXIQUE On constate que, à la plus forte dose utilisée (128 mg/kg), le CRL 41 214 semble entraîner une amélioration très modérée de la recupération motrice chez la souris dont la motilité a été déprimée à la suite d'un séjour bref dans une enceinte à pression réduite. 3 ) ANOXIE ASPHYXIQUE Le CRL 41 214 diminue très modérément le délai d'apparition des convulsions et de la mort consécutives à une anoxie asphyxique provoquée par un curarisant, le. triiodoéthylate de galla- mine. K. INTERACTION AVEC LE BARBITAL On observe que, à la plus forte dose utilisée (128 mg/kg), le CRL 41 214 diminue nettement la durée du sommeil barbiturique. L. ACTION SUR LE "DESESPOIR COMPORTEMENTAL" Aux doses de 32 et 128 mg/kg, le CRL 41 214 diminue très modérément la durée de l'immobilité de la souris placée en immersion forcée. M. CONCLUSION Les résultats des essais donnés ci-dessus montrent que le CRL présente: 1) des effets antidépresseurs: - antagonisme des hypothermies induites par la réserpine, l'oxotrémorine et l'apomorphine, - diminution aux doses élevéesde la durée de l'immobilité de la souris placée en immersion forcée; 2) un effet excitant se manifestant à dose élevée: - augmentation de l'activité motrice spontanée chez la souris, - reprise de l'activité motrice chez la souris habituée à son enceinte, - amélioration de la récupération motrice chez la souris placée en hypoxie aigue, - diminution de la durée du sommeil barbiturique chez la souris, - potentialisation des stéréotypies induites par l'amphétamine chez le rat; et, 3) à fortes doses: - une composante de stimulation a -adrénergique objectivée par une mydriase chez la souris et le rat, - un effet potentialisateur des effets létaux de l'électro- choc, - une diminution très modérée du délai d'apparition des convulsions et de la mort consécutives à une anoxie asphy- xique. En bref le CRL 41 214 agit essentiellement sur le SNC en tant que substance antidépressive avec une composante excitante à forte dose. D'une manière générale les propriétés antidepressives se manifestent à des doses beaucoup plus faibles que l'effet excitant. Le profil neuropsychopharmacologique du CRL 41 214 montre que ce produit se différencie des antidépresseurs imipra- miniques par l'absence d'activité anticholinergique et l'absence d'antagonisme net de l'immobilité dite de "désespoir" (l'activité observée à la forte dose pouvant être en relation avec l'effet excitant), et qu'il se différencie des inhibiteurs de la monoamine oxydase par l'absence d'antagonisme du ptosis réserpinique et par la rapidité d'apparition de ses effets. En clinique on a obtenu de bons résultats chez l'homme par administration orale des CRL 41 199 et CRL 41 214, notamment sous forme de gélules ou comprimés renfermant chacun 25 mg ou 50 mg de principe actif, à raison de I à 2 prises par jour pendant deux à trois semaines. On a également observé que les propriétés antidépressives du CRL 41 190 et du CRL 41 214 se manifestaient de façon très bénéfique chez les personnes agées. TABLEAU I / \ CH-X-CH2-CO-Y CH2-NH-Z Produit No de Code X Y Z Point de fusion _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _._ _ __. _ __. _ _ _.__ _ _( C) Ex 1 (a) CRL 41 190 S NH2 C(CH3)3 154-155 (b) Ex 2 (c) CRL 41 191 SO NH2 C(CH3)3 147-148 Ex 3 (a) CRL 41 214 S NHOH C(CH3)3 198-200 (b) Ex 4 (d) CRL 41 215 S OCH3 CH(CH3)2 138-139 Ex 5 (a) CRL 41 216 SNH2 CH(CH3)2 118120 Ex 6 (c) CRL 41 225 SO NH2 CH(CH3)2 128-130 Ex 7 (c) - S OCH3 C(CH3)3 - Ex 8 (a) S NHOH CH(CH3)2 _.. .._. . Notes (a) = chlorhydrate (b) = avec décomposition (c) = base libre (d) fumarate 256 1 646 Diagramme A Ph-CH-CH2-NH-Z Hal HS-CH2-CO-A Ph-CH-S-CH2-CO-A CH2-NH-Z NH> \H202 Ph-CH-S-CH2-CO-NH Ph-CH-SO-CH2-CO-A CH2-NH-Z CH2NHZ H202 NH2OH Ph-CH-SO-CH2-CO-NH2 CH2-NH-Z Ph-CH-S-CH2-CO-NHOH CH2-NH-Z H202 Ph-CH-S O-CH2-CO-NHOH CH2- NH-Z REVENDICATiONS i. Nouveau dérivé aminé d'acide benzylthioacétique, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par a) les dérivés d'acide -a -(alkylaminométhyl)-ben- zyl 7-thioacétique de formule générale / \ CH-X-CH2-CO-Y (I) CH2-NH-Z dans laquelle, X est S ou SO, Y est un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe NH2 ou un groupe NHOH, et Z est un groupe alkyle en C1-C4; b) leurs isomères optiques; et, c) leurs sels d'addition. 2. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est S, Y est alkoxy en C1-C4, et, Z est CH(CH3)2 ou C(CH3)3. 3. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est S, Y est NH2, et, Z est CH(CH3)2 ou C(CH3)3. 4. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est S, Y est NHOH, et, Z est CH(CH3)2 ou C(CH3)3. 5. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est SO, Y est NH2 ou NHOH, et, Z est CH(CH3)2 ou C(CH3)3. 6. Dérivé d'acide F/- -(alkylaminométhyl)-benzyl 7-thio- acétique, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par (i) le racémique et les isomères énantiomorphes de / ar-(tertiobutylaminométhyl)-benzyl_7-thioacéta- mide; et, (ii) leurs sels d'addition. 7. Dérivé d'acide /- -(alkylaminométhyl)-benzyl 7-thio- acétique, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par (i) Le racémique et les isomères énantiomorphes de l'acide iL- -(tertiobutylaminométhyl)-benzyl_7- thioacétohydroxamique; et, (ii) leurs sels d'addition. 8. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un dérivé d'acide /-a-(alkylaminométhyl)- benzyl_7-thioacétique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 9. Procédé de préparation d'un dérivé d'acide / a-(alkyl- aminométhyl)-benzyl17-thioacétique selon la revendication 1, caractérisé en ce que a) l'on fait réagir une N-alkyl-N-(2-halogéno-2- phényl-éthyl)-amine de formule C6H5-CH-CH2-NH-Z Hal (II) o Hal est un atome d'halogène (notamment F. Cl ou Br, et de préférence Cl) et Z est défini comme indiqué ci-dessus, avec un thioglycolate d'alkyle de formule HS-CH2-CO-A (III) o A est un groupe alkoxy en C1-C4 dans un alcool de formule H-A (IV) o A est défini comme ci-dessus en présence d'un métal alcalin (notamment Na ou K), à la tempéra- ture de reflux du milieu réactionnel, pour obtenir un /-a (alkylaminométhyl)-benzyl 7-thioacétate 3Dû0 d'alkyle de formule C6H5-CH-S-CH2-CO-A CH2-NH-Z (V) b) si nécessaire on fait réagir, pendant au moins h à une température comprise entre 15 et 25 C, le composé /a C-(alkylaminométhyl.)-benzyl. 7-thio- acétate d'alkyle ainsi obtenu avec un composé choisi parmi l'ensemble constitué par NH3 et NH20H pour obtenir l'amide, de formule C6H5-CH-S-CH2X)O-NH2 CH2-NH-Z (VI) et respectivement l'acide hydroxamique de formule C6H5i H-S-CH2-CO-NHOH CH2-NH-Z (VII) correspondants, et c) si nécessaire, on soumet le dérivé soufré choisi parmi l'ensemble constitué par les composés de formule V, VI et VII à une réaction d'oxydation au moyen de H202, pour obtenir un dérivé sulfinyle de formule I selon la revendication 1 o X est SO.