Brevet FR2571055A1 — publié le 19860404

257105' Procédé de préparation de la 5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6, 7-tetrahydrothieno (3,2-c)pyridine. Cette invention concerne des procédés de prépa- ration de la 5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno- c3,2-c)pvridine et de ses sels a'&ddition d'acide qui sont utiles comme médicament, et plus particulièrement un procédé amélioré utilisant un catalyseur par transfert de phase. La 5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno- C3,2-cjpyridine préparée selon la présente invention a la formule suivante (I), et on l'appelle généralement la Ticlopidine. -t CH2 S '(I) La Ticlopidine est un composé connu par lui-même, et ses effets pharmacologiques sont discutés dans EUR. J. MED. CHEM-CHIMICA THERAPEUTICA, SEPTEMBER-OCTOBER 1974-9, No. 5, p. 487. La Ticlopidine et ses sels sont utiles comme médicament, en particulier à cause de leurs activités anti-inflammatoires, vasodilatatrices, et d'inhibition del'agglutination des plaquettes. La voie de synthèse de la Ticlopidine, par réaction de la 4,5,6,7tetrahydrothieno(3,2-cjpyridine de formule (II) NH (I) avec un halogénure de 2-chlorobenzyle de formule (III) X 2C(III) Cl 2e71055 dans laquelle X représente Cl, Br, ou I, est déjà connue, comme indiqué dans EUR. J. MED. CHEM.-CHEMICA THERAPEUTICA, SEPTEMBER- OCTOBER 1974-9, No. 5, p. 483. Dansce procédé, on chauffe à reflux dans l'alcool éthy]ique/en présence de carbonate de potassium, le composé de formule (II) et le composé de formule (III). Cependant, ce procédé présente l'inconvénient que la réaction s'effectue de façon très poussée et dans une mesure considérable, avec formation de nombreux sous-produits, et que la purifi- cation consécutive du mélange réactionnel est compliquée, et, en outre, cette réaction ne fournit le produit désiré qu'avec un rendement d'environ 25% seulement. En guise d'alternative au procédé susmentionné, la référence sus- dite mentionne un procédé (qu'on appellera ci-dessous la voie réactionnelle A), dans lequel la thieno[3,2-cJpyri- dine est benzylée à l'azote avec un halogénure de 2-chloro- benzyle de formule (III) en le sel d'ammonium quaternaire correspondant, ceci étant suivi par une réduction avec NaBH4, ou bien un procédé (qu'on appellera ci-dessous voie réactionnelle B), dans lequel on fait réagir la 4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-cjpyridine de formule (II) avec un halogénure hautement actif de l'acide 2-chloro- benzoique, ce que l'on fait suivre d'une réduction avec LiAlH4. Ces alternatives ont cependant les inconvénients de présenter un nombre accru d'étapes réactionnelles et des difficultés accrues de mise en oeuvre: Voie réactionnelle A Ci i1T "--NCH2 3- Voie réactionnelle B Ci ci XC0 t _ C0 X LiAlH4 Ci j j Le principal objectif de l'invention est de fournir un procédé amélioré de préparation de la 5-(2-chlorobenzyl)- 4,5,6,7-tetrahydrothienoc3,2-c]pyridine, et de ses sels d'addition d'acide avec des rendements élevés et selon une voie économique. Les autres objectifs de l'invention deviendront évidents d'après la description détaillée suivante. En résultat d'études extensives menées dans le but d'accomplir les objectifs mentionnés ci-dessus, le présent inventeur a réussi à augmenter de façon consi- dérable le rendement en le produit résultant de la ben- zylation à l'azote de la 4,5,6,7-tetrahydrothieno (3,2-c3- pvridine, par un procédé simple et facile dans lequel on effectue la benzylation à l'azote dans des conditions douces-en utilisant un catalyseur par transfert de phase. Selon la présente invention, on peut préparer le composé de formule (I) en faisant réagir le composé de formule (II) avec le composé de formule (III) X--CH2 Ij Ci dans lequel X représente Cl, Br ou I, en présence d'un catalyseur par transfert de phase. On peut séparer le composé de formule (I) du produit de la réaction à état libre ou sous forme de sel. La présente invention inclut donc également un procédé de préparation des sels d'addition d'acide du composé de formule (I) avec des acides organiques ou inorganiques. En général, les catalyseurs par transfert de phase accomplissent la catalyse dans des conditions douces. Par exemple, quand on utilise comme catalyseurs des sels de phosphonium ou d'ammonium quaternaires, les catalyseurs fonctionnent de la façon suivante. Dans le système réactionnel, il y a deux phases non miscibles l'une avec l'autre, dont l'une (habituellement une phase aqueuse) contient des sels qui agissent en tant que base ou agent nucléophile, et dont l'autre (une phase organique) contient des substrats organiques qui réagissent avec les sels susdits. Puisque la phase contenant les sels ne se dissout pas dans la phase contenant le substrat organique, aucune réaction n'a lieu si rien ne se produit à l'interface. Dans de telles circonstances, quand on ajoute un ammonium quaternaire ou un phosphonium, ou un de leurs halogénures ou hydro- génosulfates (ou probablement de leur sulfate), en tant que catalyseurs par transfert de phase formant un cation lipophile dans une solution, ce cation se dissout non seulement dans la phase aqueuse, mais également dans la phase organique, et il entre en contact avec les sels dans la phase aqueuse afin d'échanger son propre anion contre l'anion présent en excès dans la solution aqueuse. Un tel échange d'anion est représenté par l'équation suivante: Q X (aq)+M+ Nu (aq) Q Nu (aq)+M+X- (aq) dans laquelle Q représente un cation quaternaire, X représente un anion, M+ représente un cation métallique, et Nu représente un nucléophile. La réaction désirée ne peut pas avoir lieu si la seule réaction complète est l'échange d'anion. Donc, l'anion qui est capable d'agir comme agent nucléophile forme avec Q une paire d'ions et doit se transférer dans la phase organique. En con- séquence, la condition à laquelle un catalyseur par transfert de phase peut fonctionner de façon favorable est l'établissement d'un second équilibre, c'est-à-dire un équilibre de transfert de phase, représenté par l'équation suivante: Q NU (aq) Q NU (org) Quand un agent nucléophile ou une base (les deux étant représentés par Nu parcommodité) entre dans la phase non polaire (organique), une réaction de substitution ou de déprotonation(réaction d'élimination) a lieu pour former un produit de réaction. Dans la réaction de subs- titution nucléophile, Q forme éventuellement avec un groupe partant une paire d'ions. Si le groupe partant est X-, il se forme une paire d'ions QX, paire d'ions qui intervient dans l'équilibre susmentionné. Un tel cyvcle catalvtique par transfert de base est tel que représenté schématiquement ci-dessous: QNu+R-X -- R-Nu+QX Phase organique QNTu+MX = MNu+QX Phase aqueuse La présente invention consiste à appliquer une telle catalyse par transfert de phase à une synthèse organique. Les catalyseurs par transfert de phase com- prennent des sels d'ammonium quaternaires tels que l'hydroxyde de triméthylbenzylammonium, l'hydrogéno- sulfate de tetra-n-butylammonium, le chlorure de tri- octylméthylammonium, et le chlorure de triéthylbenzyP ammonium; des sels de phosphonium tels que le chlorure de tetrabutylphosphonium; et des éthers-couronne tels que l'éther-couronne (18-6) et le dibenzo-couronne (18-6). A l'échelle industrielle, la réaction susmentionnée utilisant un catalyseur par transfert de phase est ha- bituellement réalisée dans un système à deux phases, aqueuse et organique, en présence d'une base. Les bases comprennent l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potas- sium, l'hydroxyde de lithium, le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, etc. Parmi ces bases, on préfère l'hydroxyde de sodium,parce qu'il est bon marché et facile à utiliser. D'autre part, les solvants organiques qui cons- tituent le système à deux phases, aqueuse et organique, peuvent être n'importe quels solvant-, pourvu qu'ils ne soient pasmisciblesavec l'eau. Des exemples représentatifs de solvants organiquescomprennent des hydrocarbures tels que le benzène, le toluène, et le xylène; des éthers tels que l'éther isopropylique, et l'éther diéthylique; et des alcools avec trois atomes de carbone ou plus, tels que l'isopropanol et le nbutanol. Du point de vue de l'économie et de la solubilité avec le produit de réac- tion, les solvants de type benzène sont préférés. Lors de la réaction, la base se dissout essentiel- lement dans la phase aqueuse du système réactionnel. La concentration de la base dans la phase aqueuse est habi- tuellement d'environ 2,5 à 5,0 moles, sans être limitée à cela. On peut utiliser l'eau et le solvant organique dans n'importe quelle proportion à condition qu'il se forme alors un système à deux phases, aqueuse etorganique; par exemple, auand on utilise un solvant de type benzène, le rapport de la quantité d'eau à celle du solvant orga- nique peut aller de 7:3 à 3:7; il est de préférence égal à 5:5. Puisque le procédé de la présente invention est effectué dans des conditions douces, la réaction est avantageusement effectuée aux environs de la température ambiante. Le temps de réaction est habituellement de 24 à 48 heures, bien que cela dépende de la température de réaction et du rapport molaire du composé de formule (III) à celui de formule (II). Il peut être avantageux que la quantité de composé de formule (III), rapportée à celle du composé de formule (II), soit plus grande que la quantité équimolaire, bienque l'achèvement de la réaction soit d'autant plus rapide que la quantité de composé de formule (III)est plus grande. On utilise habi- tuellement le catalyseur en une quantité équivalente à environ 0,01-0,05, rapporté au composé de formule (II), obtenant ainsi le composé final de formule (I) avec de bons rendements. D'autre part, quand on utilise comme catalyseur par transfert de phase des sels de phosphonium ou des éthers-couronne, la réaction susmentionnée a lieu même dans un système à une seule phase organique. Les sels du composé de formule (I) peuvent être obtenus par la-méthode bien connue des gens compétents dans la matière. Cette invention est encore illustrée par les exemples suivants, mais n'y est pas limitée. Exemple 1 A une solution de chlorhydrate de 4,5,6,7-tetra- hydrothieno[3,2-c)pyridine (580 mg, 3,3 mmoles) et de chlorure de 2chlorobenzyle (640 mg, 3,9 mmoles) dans le benzène (5,0 ml), on ajoute une solution aqueuse de NaOH M (5 ml), et de l'hydroxyde de triméthylbenzyl- ammonium (100 mg d'une solution à 40% dans le méthanol). On agite le mélange pendant 40 heures à température am- biante. On laisse le mélange réactionnel reposer, et il y a alors séparation d'une phase aqueuse et d'une phase organique. On lave la phase organique à l'eau, puis avec une solution saturée de NaCl, on la sèche (sur MgSO4) et on la concentre. On purifie le résidu par chromato- graphie sur une colonne de gel de silice, afin de pré- parer 650 mg (rendement 74,7%) de 5-(2-chlorobenzyl)- 4,5,6,7-tetrahydrothienoc3,2-cjpyridine, qui se présente sous la forme d'un produit huileux, de point d'ébullition ,O-158,0 C (1,5 mmHg). On dissout cette pyridine dans de l'alcool éthylique saturé en chlorure d'hydrogène (5 ml), puis on concentre la solution et on la refroidit. Le chlorhydrate précipité est recueilli par filtration et séché. On en obtient 420 mg (42,4%), point de fusion C. Analyse en spectrographie de masse: (7OeV,M/Z) 265, 263(M+), 125, 110 IR (KBr) 2300 cm- (large, chlorhydrate) Exemple 2 A une solution de chlorhydrate de 4,5,6,7-tetra- hydrothienoL3,2-c)pyridine (480 mg, 2,74 mmoles) et de chlorure de 2chlorobenzyle (528 mg, ce qui correspond à 1,2 fois le nombre de moles du composé précédent) dans le benzene (5 ml), on ajoute une sôlution aqueuse de NaOH 5M (5 ml), puis du chlorure de trioctylméthyl- ammonium (20 mg). On agite le mélange pendant 40 heures à température ambiante. En opérant ensuite comme dans l'exemple 1, on obtient 540 mg (rendement 74,9%) de chlorhydrate de 5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro- thieno[3,2-c)pyridine, point de fusion 190 C, Exemple 3 A une solution de chlorhydrate de 4,5,6,7-tetra- hydrothieno (3,2-cjpyridine (24,0 g, 0,137 mole) et de chlorure de 2chlorobenzyle (26,4 g, 0,164 moIe)- dans du benzène (100 ml), on ajoute une solution aqueuse de NaOH 2,5N (150 ml, 0,375 mole) et de l'hydrogénosulfate de tetra-n-butylammonium (1,0 g, 0,003 mole). On agite le mélange pendant 40 heures à température ambiante. On laisse le mélange réactionnel reposer et celui-ci sesépare alors en une phase organique et une phase aqueuse. On extrait la phase aqueuse au benzène(2foislOO 100 ml). La phase orga- nique initialement séparée est jointe aux phases benzé- niques provenant de l'extraction, et la phase organique totale est lavée à l'eau, puis avec une solution saturée de NaCl, séchée (sur K2C03), puis concentrée. Le résidu est distillé sous pression réduite, et l'on obtient 28,8 g (rendement 80,0%) de 5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7- tetrahydrothieno (3f,2-cjpyridine qui se présente comme un produit huileux, de point d'ébullition 155,0-158,0 C (1,5 mmHg). En suivant le même mode opératoire que dans l'exemple 1, on obtient le chlorhydrate. Le rendement est de 26,1 g (63,5%). 257105- REVENDICATIONS 1. Un procédé de préparation de la 5-(2-chloro- benzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno 3,2-c]pyridine, de formule (I) i -CH2'(I S Cif et de ses sels d'addition d'acide, qui consiste à faire réagir un composé de formule (II) avec un composé de formule (III) X-CH2 \ /(III) Cl dans laquelle X représente Cl, Br ou I, en présence d'un catalyseur par transfert de phase. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur par transfert de phase est un sel d'ammonium quaternaire, un sel de phosphonium, ou un éther-couronne. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le sel d'ammonium quaternaire est l'hydroxyde de triméthylbenzylammonium, l'hydrogénosulfate de tetra- n-butylammonium, le chlorhydrate de trioctylméthylammo- nium, ou le chlorure de triéthylbenzylammonium. 4. Procédé selon les revendications 1 ou 2, carac- 34 térisé en ce aue le catalyseur est utilisé en une quan- tité d'équivalentSde 0,01-0,05, rapportée au composé de formule (II). 5. Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions précédentes, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à température ambiante.