Brevet FR2567126A1 — publié le 19860110

La présente invention a pour objet des dérivés de pyrrolo 1,2,3de1 benzoxazine et benzothiazine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) donnée dans l'annexe 1, formule dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, et R représente un atome d'hydrogène, un radical (C1-4)alkyle ou (C2-4)alcényle. Les composés de l'invention comportent dans leur molécule un atome de carbone asymétrique. Ils peuvent donc se présenter sous forme d'énantiomères ou de racémate. Ces diverses.formes font partie de l'invention. Les composés peuvent former des sels d'additions avec des acides. Ces sels, en particulier s'ils sont pharmaceutiquement acceptables, font également partie de l'invention. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon le schéma donné dans l'annexe 1. Le composé de départ de formule (II) dans lequel X est un atome d'oxygène est décrit dans le brevet belge n0 801 108. Le composé de départ de formule (II) dans lequel X est un atome de soufre est décrit par Prasad R.N. et Tietje K., Canad. J. Chem. 44, 1247 (1966). Selon le procédé de l'invention, on fait réagir le composé (II) avec un pyruvate CH3CO COO R' (R' étant un groupe (C1-4)alkyle, par exemple le groupe éthyle), dans un solvant alcoolique, à la température du reflux, puis on fait passer dans le mélange réactionnel un courant de gaz chlorhydrique. On réduit ensuite le composé (III) par de l'étain en présence de chlorure d'hydrogène pour aboutir à l'ester (IV). Si l'on veut obtenir le composé de formule (I) dans laquelle R désigne l'hydrogène, on peut alors soumettre directement l'ester (IV) à l'action de l'éthylène-diamine en présence de triméthylaluminium, pour former le cycle d'imidazoline. Si l'on veut obtenir le composé de formule (I) dans lequel R est autre que H, on fait précéder cette étape par une alkylation ou une alcénylation, effectuée par exemple par action d'un composé de formule RY (R étant tel que défini ci-dessus et Y étant un groupe labile tel qu'un atome d'iode ou de brome) sur le dérivé lithié préparé in situ au moyen de diisopropylamidure de lithium (butyllithium + diisopropylamine). L'ester alkylé de formule (V) est ensuite mis à réagir avec l'éthylène-diamine, comme indiqué ci-dessus à propos du composé de formule (IV). Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. Exemple 1 (lH-dihydro-4,5 imidazolyl-2)-5 tétrahydro-2,3,5,6 pyrrolo[1,2,3-de] benzoxazine-1,4 et son fumarate. a) On dissout dans 1,5 1 d'éthanol, 76,3 g (0,508 mole) de 2-H dihydro-3,4 benzoxazine-1,4 amine-4 : on ajoute, goutte à goutte, rapidement, 62,8 ml (0,563 mole) de pyruvate d'éthyle et on agite le mélange réactionnel une demi-heure. On porte le mélange à la température du reflux, fait passer un courant de gaz chlorhydrique pendant une heure, et porte à la température du reflux pendant 2 h. On laisse refroidir, filtre un insoluble et concentre le mélange. On reprend'le résidu avec CH2C12 et lave à l'eau. Après séchage, filtration de la solution chlorométhylènique sur silice, et concentration, on obtient une huile de formule (III) (X=O) que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. b) On dissout 30 g (0,13 mole) de l'huile obtenue précé- demment dans 270 ml d'éthanol. On refroidit le mélange par un bain d'isopropanol et de carboglace à -50eC on fait passer un courant de gaz chlorhydrique puis on introduit 92,6 g (0,78 at. g) de grenaille d'étain. On laisse le mélange réactionnel revel r à la tempdrature ambiante en agitant fortement. On concentre et reprend le résidu avec 320 ml d'éthanol ; on alcalinise le mélange en faisant passer un courant d'ammoniac. On filtre, concentre, reprend le résidu à l'éther, lave à liteau saturée de Nazi. L'huile obtenue de formule (IV) (X=O) après séchage et concentration est employée brute dans l'étape suivante. c) Dans un ballon de Keller de 100 mi muni d'une agitation magnétique, d'un réfrigérant à reflux avec garde à chlorure de calcium, d'un thermomètre, d'une arrivée d'argon, d'une ampoule à introduction, et d'un appareil de Dean-Stark, on introduit successivement 18 ml de toluène et 9,2 ml (0,022 mole) d'une solution de triméthylaluminium à 25t dans l'hexane. On refroidit le mélange par un bain glacé, et on ajoute une solution de 1,5 ml (0,022 mole) d'éthylène-diamine dans 6 ml de toluène. On agite le mélange pendant 5 minutes, puis on le chauffe vers 500C, on y ajoute une solution de 3,2 g (0,0137 mole) de l'ester précédemment obtenu dans 17 ml de toluène. Ensuite on chauffe au reflux, en éliminant environ 15 ml de solvant. Après 6 heures de chauffage, on refroidit le mélange à environ -150C et on l'hydrolyse avec 9,2 ml d'eau. On filtre le mélange réactionnel, le rince avec CH2C12 et le lave à l'eau plusieurs fois. On sèche sur MgSO4, filtre et concentre. On obtient le produit (I) (X=O, R=H) sous forme cristalline blanche. d) On transforme la base en fumarate en faisant réagir 2,4 g (0,01 mole) de base dissous dans 100 ml d'éthanol avec 1,09 g (0,0094 mole) d'acide fumarique dissous dans 60 ml d'éthanol. Après recristallisation dans de l'éthanol le produit fond à 210-2120C. Exemple 2 (lH-dihydro-4,5 imidazolyl-2)-5 methyl-5 tetrahydro-2,3,5,6 pyrrolo [1 ,2,3-del benzoxazine-l,$ et son fumarate. a) On méthyle le composé de formule (IV) obtenu sous b dans l'exemple 1. A cet effet, sous argon, une solution de 5 ml (0,036 mole) de diisopropylamine et 30 ml de tetrahydrofuranne est refroidie vers -700C. Puis, on introduit 22,5 ml (0,036 mole) de butyllithium, en solution 1,6 molaire dans de l'hexane. On agite le mélange réactionnel 1 h puis on introduit 7 g (0,03 mole) de l'ester obtenu sous b dans l'exemple précédent, dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On agite encore 1 h à -700C puis on ajoute 9,4 ml (0,15 mole) de iodométhane. On agite encore le mélange réactionnel une nuit h la température ambiante ; on le verse dans de l'eau, extrait à l'éther et lave à l'eau. On sèche, filtre, et concentre pour obtenir l'ester de formule (V) (X=O, R=CH3) sous forme d'huile. b) Dans un ballon, sous argon, on introduit 37 ml de toluène et 18,8 ml (0,045 mole) d'une solution de triméthylaluminium à 25S dans de l'hexane. On refroidit le mélange par un bain de glace et ajoute 3,02 ml (0,045 mole) d'éthylène-diamine en solution dans 12 ml de toluène. On chauffe le mélange à 50-600C et ajoute 6,9 g (0,028 mole) de l'ester méthylé obtenu précédemment en solution dans 34 ml de toluène. On élimine 25 ml de solvant et maintient la température de reflux pendant 6 h. On refroidit alors le mélange à environ -100C et l'hydrolyse par 18 ml d'eau. On le filtre, rince avec CH2C12, et lave le filtrat avec de l'eau. On sèche et concentre. On obtient un produit cristallisé jaune de formule (I) (X=O, R=CH3) que l'on lave à l'éther. c) On prépare le fumarate de ce produit : on dissout 4,2 g (0,017 mole) de produit dans 75 ml d'éthanol et ajoute cette solution à 1,9 g (0,016 mole) d'acide fumarique en solution dans 95 ml j'êthsnol. Le fumarate, recristallisé dan-s de l'éthanol, fond à 242-2440C en se décomposant. Les composés de l'invention préparés à titre d'exemples sont représentés dans le tableau suivant TABLEAU Composé X R Sel F(OC) l 1 O H 1/2 fumarate 210-2 2 O CH3 1/2 fumarate 242-4 3 C2115 benzoate 185-7 4 O CH2=CH-CH2- fumarate 198-200 5 S H fumarate 205-7 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt en tant que u2-antagonistes. A cet effet les composés ont été étudiés dans le test de potentialité et de sélectivité des antagonistes à l'égard des récepteurs a2 in vitro. La détermination de la valeur pA2 à l'égard des effets inhibiteurs de la clonidine, a2-agoniste bien connu, a eu lieu sur le vas deferens du rat stimulé à une fréquence de 0,1 Hz en présence de 300 nM de prazosine et de 1 ,uM de cocaine, selon la méthode décrite par G.M. Drew (European Journal of Pharmacology, 42, (1977) 12-130. Les pA2 des composés de l'invention vont de 6 à 8,1. Les composés de l'invention sont des 2-antagonistes qui peuvent être utilisés pour le traitement de la dépression (soit seuls, soit en association avec des produits qui inhibent les mécanismes de captation neuronale), le traitement de l'ileum paralytique post-opératoire, le traitement de l'asthme et de l'obésité. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être sous une forme appropriée pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale, par exemple sous la forme de capsules, comprimés, granulés, gélules ou solutés Iiquides, sirops ou suspensions buvables, et contenir les excipients appropriés. La posologie quotidienne peut aller de 0,1 à 20 mg/kg par voie orale. Revendications 1. Composés sous forme de racémate ou d'énantiomères répondant à la formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, et R représente un atome d'hydrogène, un radical (C1- 4)alkyle ou (C2-4)alcényle. 2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R est H, CH3, C2 H5 ou allyle. 3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) avec un pyruvate d'alkyle de formule CH3CO COO R' pour obtenir un composé de formule (III) que l'on réduit en composé de formule (IV) composé que l'on alkyle ou alcényle éventuellement en le faisant réagir avec du diisopropylamidure de lithium puis avec un composé de formule RY (Y étant un groupe labile), pour obtenir un composé de formule (V) et enfin on fait réagir le composé (IV) ou le composé (V) avec de l'éthylène-diamine en présence de triméthylaluminium. 4. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par un composé selon la revendication 1 ou 2. 5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 ou 2, en association avec un excipient.