Brevet FR2572730A1 — publié le 19860509

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'arsenic, leur préparation et leur application, notamment comme médicaments antiparasitaires. On sait que divers dérivés de l'arsenic ont été utilisés depuis très longtemps comme médicaments. C'est le cas, par exemple, de la liqueur de Fowler, contenant de l'anhydride arsénieux,qui était utilisée au 19ème siècle pour lutter notamment contre l'épilepsie, l'asthme, le psoriaris et l'eczéma. Mais les dérivés arsenicaux ont surtout pris de l'importance avec la découverte du Salvarsan, premier médicament efficace contre la siphylis (1910). On peut estimer à plus de 12000 le nombre de dérivés de l'arsenic testés pour leur activité pharmacologique. L'utilisation des sulfamides (1932) puis de la pénicilline (1940) et des principaux antibiotiques ont ensuite provoqué l'éclipse presque totale des dérivés arsenicaux. Bien que les dérivés de l'arsenic ne soient pratiquement plus utilisés, certains sont encore irremplaçables : par exemple, dans la lutte contre les trypanosomiases, seuls les arsenicaux sont capables de passer la barrière hémoméningée et d'avoir une action même dans les phases avancées de la maladie. On a également utilisé autrefois des dérivés arsenicaux dans le traitement du paludisme et du typhus. Or on observe actuellement le développement d'une résistance acquise des souches aux drogues de remplacement (par exemple chloroquine), ce qui pourra rendre utile, à terme, l'utilisation de nouveaux dérivés arsenicaux. Enfin, des dérivés arsenicaux sont toujours largement employés en médecine vétérinaire notamment dans la lutte contre les trypanosomes du bétail, la fièvre typhoide du cheval, la piroplasmose et la leishmaniose du chien, la coccidiose des volailles, etc... La présente invention a notamment pour objet de nouveaux dérivés de l'arsenic qui présentent, en particulier, des propriétés antiparasitaires qui, jointes â une toxicité modérée, permettent de les utiliser comme médicament notamment antiparasitaire. L'invention a pour objet les dérivés d'arsenic de formule générale I dans laquelle le couple (X, X') représente un groupement - X1 - Z - x2- ou - O -Z -N(R') - Z2 - O -; X représente -O- ou -NH-; X2 représente -0-; Z représente un groupement alkylene éventuellement substitué ayant 2 à 5 atomes de carbone dans la chaîne, l'un desdits atomes de carbone de la chaîne pouvant être remplacé par un hétéroatome autre que l'azote ou par un groupement hétéroatomique non azoté, ou Z représente un groupement cycloalkylène ou aryle éventuellement substitué; R' représente -H ou un groupement alkyle, cycloalkyle ou aryle éventuellement substitué;; Z1 et Z2 représentent chacun indépendamment un groupement alkylene éventuellement substitué ayant 2 ou 3 atomes de carbone dans la chaîne; lorsque (X,X') représente -X1 - Z - X2 -,le -couple (Y, Y') représente, indépendamment du couple (X, X'), un groupement - X1 ~ Z - X2 -, X1, Z et X2 étant définis comme précédemment; lorsque (X,X') représente - 0 - Z1 - N(R') - Z2 - 0 -, le couple (Y, Y') représente un groupement - 0 - Z32 - 0 -, Z3 étant un groupement arylene éventuellement substitué; ou bien le couple (X, X') représente le groupement = O, et dans ce cas Y et Y' représentent chacun un groupement -OH où O#M#, M# étant un cation alcalin;; lorsque (X, X') représente un groupement -X1 - Z - X2 -, R représente un groupement aryle éventuellement substitué; lorsque (X, X') représente - 0 - Z1- N(R') - Z - 0 -, R représente un groupement alkyle ou aryle éventuellement substitué; et lorsque (X,X') représente = 0, R représente un groupement aryle substitué par un groupement 1 1 - NH - Ac, par un groupement -NH-Y , ou par un groupement - N = CH - R et pouvant comporter en outre d'autres substituants, Ac étant le reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant 1 à 20 atomes de carbone, Y étant un groupement aromatique ou un groupement hétérocyalique aromatique, et R1 étant un groupement hydrocarboné éventuellement substitué et/ou comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements hétéroatomiques. Dans la formule I, lorsque Z représente un groupement alkylàne, il s'agit par exemple d'un groupement éthylene ou propylène, et le groupement alkylene peut comporter un hétéroatome (par exemple d'oxygène ou de soufre) et peut être substitué par un ou plusieurs halogenes(par exemple Z est un perfluoroalkylène), par un ou plusieurs groupements =0, alkyle (ayant notamment 1 à 10 atomes de carbone), cycloalkyle (ayant notamment 5 ou 6 atomes de carbone) ou aryle (notamment phényle), et le substituant cycloalkyle peut être rattaché audit groupement alkylcne par une liaison de type spirannique; par exemple Z peut représenter - (CH2)2 -, - CH2 - CH(CH3) -, - CH(CH3) - CH(CH3) -, - CH2 - CH(C6H5) -, - C(CH3)2 - C(CH3)2 -, - CO - C(CH3)2 - CO - CH(C6H5) -, - CO - C(C6H5)2 -, lorsque Z présente un groupment cycloalkylène, il s'agit par exemple d'un groupement cyclopentylène ou cyclohexylène; Z3, ou Z (lorsque Z représente un groupement arylène), représente par exemple un groupement phénylène ou naphtylène éventuellement substitué par 1 a-4 groupements alkyle (ayant notamment 1 à 5 atomes de carbone), par un halogène (notamment fluor, chlore, brome) ou par un groupement -CF3. Lorque R' représente un groupement alkyle, il s'agit par exemple d'un groupement alkyle ayant 1 à 8 atomes de carbone; lorsque R' représente un groupement cycloalkyle, il s'agit par exemple d'un cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons qui peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone; lorsque R' représente un groupement aryle, il s'agit notamment d'un groupement phényle éventuellement substitué par exemple par un ou plusieurs groupements-alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone. Les substituants Z1 et Z2 représentent chacun indépendamment par exemple un groupement éthylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (ayant notamment 1 à 5 atomes de carbone) ou aryle (notamment phényle); à titre d'illustration Z1 etlou Z2 peuvent représenter un groupement -(CH2)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(C6H5)-, -CH2-C(CH3)2-, etc.. Lorsque R représente un groupement alkyle, il s'agit notamment d'un groupement alkyle ayant 1 à 18 atomes de carbone en particulier de 1 à 12 atomes de carbone; par exemple R peut représenter dans ce cas un groupement méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, butyle (n-, i- ou t- butyle) etc... Lorsque R représente un groupement aryle, il s'agit par exemple d'un groupement phényle éventuellement substitué, notamment en ortho et para, par un ou plusieurs groupements -OH, -NO2, halogène, allcoxy ayant 1-5C, alkyle anant 1-5C, -CF3, -NH2 (libre ou salifié), -NH-Y1, Y1 étant un groupement aromatique ou hétérocyclique aromatique éventuellement substitué, -NH-Ac, -N=CHR1, Ac est par exemple le reste d'un acide carboxylique aliphatique ou cycloaliphatique saturé ou non saturé,- ou d'un acide carboxylique aromatique ou hétérocyclique;Ac représente notamment le reste acyle de l'acide formique, acétique, propionique, butyrique, caproique, caprique, undécylique, undécylénique, laurique, myristique, palmitique, stéarique, oléique, cyclopentylcarboxylique, benzolque, furane-2 carboxylique, nicotinique, etc...). Lorsque Y représente un groupement aromatique, il s'agit par exemple d'un groupement phényle ou naphtyle éventuellement substitué; lorsque Y représente un hétérocycle aromatique, il s'agit par exemple d'un groupement triazinyle éventuellement substitué-(en particulier par des groupements -NH2 ou -NHAc); Y1 peut représenter notamment un groupement Ac étant défini comme précédemment. Lorsque R1 représente un groupement hydrocarboné éventuellement substitué, il s'agit par exemple d'un groupement alkyle ayant 1 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué, d'un groupement phényle éventuellement substitué notamment par un ou plusieurs groupements alkyle 1-4C, alkoxy 1-4C, halogène, -OH, -NO2, -CF3, etc...) ou d'un groupement hétérocyclique ayant 1 à 3 cycles de 5 ou 6 charnons (par exemple d'un groupement thienyle, benzothiényle, naphtothiényle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyridazinyle, indolyle, indazolyle5 phénazinyle, phénarsazinyle, quinolyle, carbazolyle, etc...) ledit groupement hétérocyclique pouvant être substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (ayant notamment 1 à 4 atomes de carbone), halogène, nitro, etc... Parmi les composés de formule I, on citera notamment : - les composés de formule IA dans laquelle X1, X2, et Z sont definis comme précédemment, et R2 représente un groupement aryle, notamment phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi -OH, alkyle inférieur ou alkoxy inférieur (1 à 5C),-NO2,-CF3, halogène,-NH2(libre ou salifié), -NH-Y1, Y1 étant défini comme précédemment, -NHAc (Ac étant défini comme précédemment) -N=CH-R1, R1 étant défini comme précédemment; en particulier R2 représente un groupement de formule II dans laquelle R3' R4' R6 représentent chacun indépendamment -H ou un substituant tel que -OH,-N02,-CF3, alkyle 1-5C ou alkoxy 1-5C ; l'un des groupements R5, R7 représente -H et l'autre représente un groupement -NH2, -NH-Ac, -NH-Y1 ou -N=CH-R1, Ac,Y1 et R1 étant définis comme précédemment; - les composés de formule IB dans laquelle R', Z , Z2 et Z3 sont définis comme précédemment et R11 représente un groupement alkyle ou aryle éventuellement substitué; en particulier R11 peut avoir les mêmes significations que celles données ci-dessus pour R2. - les composés de formule IC dans laquelle M1 représente soit -H soit un atome de métal alcalin, R8 représente un groupement aryle, notamment phényle, substitué par au moins un groupement -NHAc, -NH-Y1 ou -N=CH-R1, Ac, Y1 et R1 étant définis comme précédemment ; en particulier, R8 peut représenter un composé de formule III dans laquelle R3, R4, R6 sont définis comme précédemment, l'un des groupements 9 @10 représente -H et l'autre représente -NH-Ac, -NH-Y1 ou -N=CH-R1, Ac, Y1 et R1 étant définis comme précédemment. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I, caractérisé par le fait que a) soit on fait réagir un compose de formule IV dans laquelle R12 représente un groupement aryle éventuellement substitué. avec un composé de formule V H-X1-Z-X2-H (V) pour obtenir un composé correspondant de formule que l'on transforme, si désiré, par modification du groupement R12 selon les méthodes connues, en tout autre composé de formule IA correspondant;; b) soit on fait réagir un composé de formule VI (Alk) 2N-As-R13 (VI) dans laquelle Alk représente un alkyle inférieur ayant par exemple 1 à 4C et R13 représente un groupement alkyle ou aryle éventuellement substitué, avec un composé de formule VII HO-Z1-N(R')-Z2-0H (VII) dans laquelle Z , Z et R' sont définis comme précédemment,pour obtenir intermédiairement un composé correspondant de formule que l'on fait réagir avec un composé de formule VIII HO-Z3-OH (VIII) dans laquelle Z3 est défini comme précédemment, pour obtenir un composé correspondant de formule que l'on transforme, si désiré, par modification du groupement R 3 selon les méthodes connues, en tout autre composé de formule IB correspondant;; c) soit on fait réagir un composé de formule IX dans laquelle R14 est un aryle substitué par -NH2, avec agent d'acylation, avec un dérivé Y1-Hal, Hal étant un halogène et Y1 étant défini comme ci-dessus, ou avec un aldéhyde R1-CHO, pour obtenir, après salification éventuelle, un composé correspondant de formule IC. Généralement, les réactions du procédé de l'invention sont effectués dans un solvant organique. ou dans un mélange de solvants organiques. On opère en général à des concentrations relativement faibles, par exemple inférieures à 0,1 mole/l, de façon à éviter des réactions de polymérisation. Pour accélérer la réaction, on chauffe généralement le mélange réactionnel au reflux du solvant. Pour isoler et purifier les ~produits réactionnels, on peut par exemple évaporer le solvant, et recristalliser, si nécessaire, le produit obtenu. Les produits de départ de formule IV ou IX sont connus ou peuvent être préparés selon les méthodes connues; voir-par exemple C.S. HAMILTON et J.F. MORGAN, in Organic Reactions, vol.2, chap.10, pages 415 et suivantes (John Wiley & Sons) New York, 4è édition (1947). Les produits de formule V sont également des produits connus, ou pouvant être facilement préparés selon les méthodes classiques. Les produits de formule V sont notamment des alpha-diols aliphatiques (par exemple éthylèneglycol, propanediol, butanediol, pinacol, dicyclopentanediol, dicyclohexanediol, cyclohexanediol), des alpha-hydroxy acides (par exemple l'acide acêtonique, l'acide benzilique, l'acide mandélique D, L ou racémique), des glycols aliphatiques substitués par des groupements aromatiques (par exemple le phényléthylèneglycol) des diphénols, ou des ortho-aminophénols (comme par exemple l'o-nminophénol). Dans la formule IV, R est soit un substituant défini comme R2 ci-dessus, soit un précurseur d'un groupement R2, et on obtient par le procédé a) ci-dessus un composé répondant à la formule IA. De même, dans la formule VI, R13 est soit un substituant défini comme R ci-dessus, soit un précurseur d'un groupement R11, et on obtient par le procédé b) ci-dessus un composé répondant à la formule IB. Pour transfromer un produit de formule I (avec R=R12) en un autre produit de formule I (avec R- modifié) on peut utiliser toutes les méthodes classiques qui font partie de la chimie élémentaire et qu'il nty a pas lieu de rappeler en détail ici. Par exemple on peut transformer un groupement -NH2, présent sur la groupement R12 en amide carboxylique correspondante (par exemple par l'action d'un anhydride d'acide carboxylique); toutefois, en effectuant la réaction du procédé a) dans l'anhydride comme solvant, on peut obtenir directement le dérivé N-acylé correspondant.On peut aussi transformer le groupement -NH2 en aldimine par l'action d'un aldéhyde de formule R -CH=0, R étant défini comme précédemment. On peut encore transformer un groupement NH2 en dérivé -NH-Y1 correspondant par l'action d'un dérivé halogéné Y1-Hal, comme indiqué ci-dessus. Parmi les aldéhydes de formule R -CHO, on citera par exemple ceux pour lesquels R1 represente un groupement 2-pyrrolyle, 2-furyle, 5-nitro 2-furyle, 2-thiényle, 5-nitro 2-thiényle, etc... Bien entendu, le procédé défini ci-dessus englobe aussi le cas où la 12 transformation du groupement R est effectuée sur le composé IV avant la réaction avec le composé V. Les composés de formule VI sont connus ou peuvent être facilement préparés par les méthodes connues; voir par exemple F. KOBER, Synthesis, 1982, p.173. De même, les composés de formule VII sont connus ou peuvent être préparés selon les méthodes connues. Le composé de formule VII est par exemple la diéthanolamine ou un dérivé N-alkyle ou N-aryle correspondant. Les composés de formule VIII sont notamment des o-quinones éventuellement substitués, comme par exemple I'o-chloranile (tétrachloro o-quinone) et la di-t-butyl-3,5 o-quinone. L'étude des composés de formule IB a montré que ces composés ont, dans le cas où le cyele a 8 chaînons, une géométrie du type suivant (avec une liaison de coordination intracyclique N4As) Les composés de formule I présentent d'intéressantes propriétés antiparasitaires et antibactériennes qui, liées à une faible toxicité, les rendent utilisables en chimiothérapie humaine ou vétérinaire, notamment dans le domaine de la lutte contre les parasites responsables de diverses maladies dites "tropicales". Ils sont utilisables par exemple dans la prévention ou le traitement des filarioses et des trypanosomiases, ainsi que dans les infections microbiennes, notamment à staphylocoques. L'invention a aussi pour objet, à titre de médicaments, notamment antiparasitaires et antibactériens, les composés de formule I. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant au moins un médicament tel que défini ci-dessus. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. Les compositions de l'invention peuvent être administrées par voie parentérale, orale, ou locale. A cet effet, elles peuvent être présentées sous la forme de solutions, d'émulsions, de suspensions, de poudres à diluer pour réaliser des solutions ou suspensions injectables, de comprimés, de gelules, de poudres ou préparations pour aérosols, etc... La posologie varie notamment en fonction de la maladie traitée et du mode d'administration. Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier de 0,1 à 5g/jour, généralement de 0,2 à 2g/jour. L'invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule I dans la préparation industrielle de médicaments antiparasitaires utilisables en médecine humaine ou vétérinaire. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 : Préparation d'un composé de formule IA avec X1=X2=-O-, Z = -C(CH3)2-(CH3)2-, R2-p-aminophényle. Dans 150 ml d'un mélange toluène-éther ethylique 90:10 on ajoute 2 millimoles d'acide arsanilique et 4 millimoles de pinacol. On chauffe pendant 22 heures au reflux, en éliminant liteau formée par entraînement azéotropique. Après évaporation du solvant on obtient le composé du titre, sous la forme d'un solide jaunâtre dont la structure est confirmée par les spectres IR et RMN; P.F. = 2590C. Rendement : 99%. De façon analogue, on a préparé les composés de formule IA mentionnés dans le tableau I suivant TABLEAU I Ex. X1 ,2 I Ex. X X Z R2 Solvant Point de fusion Oc 2 -0- -O- -C (CH3) 2-C (CH3) 2- -C6H4-NH2 ortho Ethanol 199 3 " n -CH2-CH2 " para .. 209 4 ., " . " ortho " 165 5 .. . -CH(CH3)-CH(CH3)- " para " 258 6 " " " " ortho " 139 7 . . o-phénylène " para . 215 8 " " " - ortho Ethanol ou 210 toluène 9 " " 3,5-di-t-butyl " para Ethanol 173 o-phenylène 10 n n .. " ortho Il 218 11 " n naphtylène - " - para " / > 260 12 .. " .. " ortho " 1 260 13 -0- -NH- o=phénylène -- " para . 220 14 -o- -NH- " " ortho " 128 15 -O- -O- -C (CH3) 2-CO- " para n 222 16 o ri Il - n ortho - " 233 17 n . -c(C6H5)2-CO- " para n > 260 18 n .. .. " ortho .w 222 19 . n -CH(C6H )-CO- " para . " > 260 (D,L) 20 . n -CH (C6H5) -CO- " " para " 'I 255 (D ) 21 " " - C - C - " para Toluène 213 0 22 . n (CII3)'CHZ' " 3) 2 " para - Ethanol 209 23 " " .. " ortho . " 134 24 " " -CH2-CH (C6H5) - -C6H4-NH2 para Toluène 158 25 " " n CH-CH- " para . 204 26 n .. n " ortho Ethanol 158 27 " " -CH2-CH (C6H5) " ortho Toluène 80 TABLEAU I (suite) Ex. X1 X2 Z R2 Solvant Point de fusion OC 28 " .. - C- -C6H4-NH2 para Toluène > 260 28 1 > 04 2 29 n -C(CH3)2-C(CH3)2 -CH4-N02 para Ethanol 237 30 o-phénylène .. n 164 31 " " 3,5-di-t-butyl " .. 220 o-phenylène 32 " . naphtylène " n 174 33 " " -CH(CH3)-CH(CH3)- " 127 EXEMPLE 34 : Préparation du composé de formule IA pour lequel X1=X2=-O-; Z=-C(CH3)2-C(CH3)2-; R2=-C6H4-NH-CO-CH3 (para). On opère de façon analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais en utilisant comme solvant l'anhydride acétique. On chauffe au reflux de l'anhydride acétique jusqu'à dissolution complète du produit de départ (1 heure environ). On obtient le composé du titre; P.F. = 2180C. De façon analogue, on a préparé les composés de formule IA indiqués dans le tableau II suivant TABLEAU II Ex. X1 X2 Z R2 Point de fusion C 35 -0- -0- -C-(CH3)2-C(CH3)2- -C6H4-NH-CO-CH3 ortho 177 36 " " o-phénylène " para 240 37 " " " " ortho > 260 38 " " 3,5-di-t-butyl " para > 204 o-phénylène 39 " " " " ortho 176 40 " " naphtylène " para 260 41 " " " " ortho > 260 42 " " -C(C6H5)2-CO- " para > 260 43 " " " " ortho > 260 EXEMPLE 44 : Préparation du composé de formule IA avec X1=X2=-O-; Z=-C(CH3)2-C(CH3)2-; R2=-C6H4-N=CH-R2 (para) avec R1=2-thiényle. On utilise comme solvant un mélange toluène-éther éthylique 90:10. On dissout dans ce solvant 1 millimole du composé obtenu à l'exemple 1 et 1,16 millimole de thiophène-2 carboxaldéhyde. On chauffe pendant 7 heures au reflux puis évapore le solvant. On obtient le composé du titre avec un rendement de 98%. La structure est confirmée par les spectres IR et RMN. P.F.= 2100C. De façon analogue, on a préparé les composés de formule IA mentionnés dans le tableau III ci-après. TABLEAU III Exemple X1 X2 Z R2=C6H4-N=CH-R1 Solvant Point de Fusion OC 45 -O- -O- o-phénylène ortho; R1=2-thiényle Ethanol 210 46 " " " ortho; R1=2-pyrrolyle " 92 47 " " " ortho; R1=vanillyle " > 260 48 " " " ortho; R1=p-chloro- " 228 phényle 49 " " " ortho; R1=5-nitro Toluène 259 2-thiényle 50 " " " para; R1=2-pyrrolyle Ethanol 107 51 " " -C (CH3)2- para; R1=5-nitro Benzène 202 C(CH3)2- 2-thiényle 52 " " naphtylène ortho; R1=p-chloro- Ethanol > 360 phényle 53 " " -C(CH3)2- para; R1=5-nitro 2- Benzène 257 C(CH3)2- thiényle 54 " " " para; R1=2-pyrrolyle Ethanol 243 55 " " o-phénylène para; R1=2-furyle Benzène 202 56 " ., " para; R1=5-nitro 2- Toluène 207 furyle TABLEAU III (Suite) 1 2 1 Exemple X1 X2 Z R2=C6H4-N=CH-R1 Solvant Point avec R1 Fusion 0C 57 " " o-phénylène para; R1=2-thiényle Ethanol 206 58 " " " para; R1=5-nitro 2-thiényle " > 260 59 " " " para; R1=p-chloro- " 214 phényle 60 " " 3,5-di-t-butyl para; R1=5-nitro Benzène 125 o-phénylène 2-thiényle 61 L l o-phénylène ortho;R =2-furyle Ethanol 197 De façon analogue, on a préparé, au départ des composés IX avec R14 =-C6H4-NH2, par réaction avec un aldéhyde R -CH-O, les dérivés de formule IC suivants (Tableau IV) TABLEAU IV Exemple R8=C6H4-N=CH-R1 Solvant Point de fusion en C 62 para; R1=2-furyle Toluène > 260 63 para; R1=2-thiényle Ethanol ou > 260 Toluène 64 para; R1=5nitro2- Toluène ou > 260 thiényle Ethanol 65 para; R1=2-pyrrolyle " 169 66 para; R1=p-chlorophényle " > 260 67 ortho;R1=2-furyle Benzène 190 68 ortho;R1=nitro-2-furyle Ethanol 120 TABLEAU IV (suite) Exemple R8=C6H4-N=CH-R1 Solvant Point de fusion en C 69 ortho; R =2-thienyle Benzène 182 70 ortho; R1=5-nitro Toluène 235 2-thienyle 71 - ortho; R =2pyrrolyle Ethanol - 188 72 ortho; R1=3,4-dihydroxy " - - - 110 phényle 73 ortho; R1=p-chloro- " 231 phényle De façon analogue, par l'action d'un composé IX, avec R14=-C6H4-NH2 sur la bromomélamine, puis par acétylation du produit formé, on a obtenu les produits IC suivants (tableau V) TABLEAU V Exemple R3=-C H -NH-Y1 Point de fusion 64 - (para) en en Oc /NH2 74 1 NH2 NH-COCH 75 > 260 M NH-COCH3 De façon analogue à celle décrite à l'exemple 1, on a fait réagir les composés du Tableau V avec divers diols pour obtenir les composés de formule IA mentionnés dans le Tableau VI. TABLEAU VI (Composés IA, avec X1=X2=-O-) Exemple Z R2=-C H -NU-Y1 Point de fusion (para) en OC MIZ 2 76 -C(CH3)2-C(CH3)2- 2- > 260 NH2 ET IH-GOH 77 -C (CH3) 2-C (CH3) 2 P1,1/ u > 260 NH-oeCH3 N 2 78 o-phénylène Y1= > 260 Nfi-COII3 N 79 o-phénylène N > 260 3 80 3,5-di-t-butyl yl 4 / N > 260 o-phénylène NH2 NH-COH 3,5-di-t-butyl Y1= 81 o-phénylêne yl= )260 > 260 o-phylène - ANH~coH3 EXEMPLE 82 Préparation du composé de formule IB avec Z1=Z2=-(CH2)2-, R11=méthyle, R'=phényle et Z3=3,4,5,6 -tétrachloro o-phénylène. On dissout 0,01 mole de N-phényl diéthanolamine dans 250cm3 de benzène anhydre, sous atmosphère inerte. On ajoute ensuite 0,01 mole de bis-(N,N-diméthylamino) méthylarsane et on maintient le mélange réactionnel à température ambiante, en suivant l'évolution de la réaction par dosage de l'amine libérée, jusqu'à fin de réaction. On ajoute alors goutte à goutte 0,01 mole d'o-chloranile. Le mélange réactionnel se décolore progressivement, et, en fin de réaction, le produit formé précipite. Après recristallisation dans le chlorure de méthylène, on obtient des cristaux blancs; PF=212 C. De façon analogue, on a obtenu les produits de formule IB suivants (Tableau VII) TABLEAU VII Point de Ex. R11 R' Z1=Z2= Z3 fusion en C 83 méthyle phényle -(CH2)2- 3,4,5,6-tétrachloro 225 o-phénylène 84 méthyle phényle -CH(CH3)-CH2- 3,5-di-t-butyl 215 o-phénylène Etude de l'activité pharmacologique des dérivés d'arsenic de l'invention 1) Activité filaricide in vivo Cette activité a été étudiée selon le test décrit par D.A. DENHAM in "Animal models in parasitology" (Sym. Royal Zool. Soc.Regents Park, London, Mars 1981). I1 consiste à étudier l'activité filaricide en utilisant la souche Brugia pahangi transplantée au stade adulte dans la cavité péritonéale du mérion (Meriones unguiculatus). L'étude est effectuée 150 à 180 jours après l'infestation. Les produits étudiés sont administrés par voie orale ou sous-cutanée selon les cas, pendant 5 jours consécutifs sur deux animaux. Ils sont actifs à des doses quotidiennes allant généralement de 10 à 100mg/kg. 2) Activité filaricide in vitro sur larves infectantes au stade L3 (souche : Dipetalonema dessetae). On obtient les larves L3 par dissection de I'hôte intermédiaire Aedes aegypti. On étudie la survie des larves L3 dans un milieu nutritif sous atmosphère de gaz carbonique en présence ou en l'absence de cellules de souris "L" 929. J1 étant le jour de l'expérimentation, on dénombre les survivants jusqu'au jour J8. D'une façon générale, les produits de l'invention sont actifs à des doses allant de 1 à 10 mg/l. 3) Activité filaricide in vivo chez Proechimys oris (souche : Dipetalonema dessetae) Le test utilisé est celui décrit par P. GAYRAL et al., J. Pharmacol, 13, 1, 49-63 (1982). Les produits étudiés réduisent la microfilarémie et sont macrofilaricides à des doses inférieures à 200mg/kg. 4) Activité trypanocide Cette activité est évaluée sur Trypanosoma brucei brucei (souche Institut Pasteur). Des souris femelles de 18/20g sont inoculées par voie intrapéritonéale avec 10.000 T. Brucei en suspension dans du sérum physiologique. Les souris sont traitées par voie sous-cutanée avec les produits étudiés deux heures après l'inoculation. On détermine l'augmentation de la survie des animaux traités par rapport aux témoins qui meurent 3 ou 4 jours après l'inoculation. Pour chaque essai on utilise 3 souris par dose et 4 témoins. Les produits les plus actifs, qui donnent un temps de survie supérieur à 30 jours, agissent à la dose de 0,6.10 mole/kg. Les produits ont été administrés soit en solution dans le DMSO, soit en suspension dans un gel de carboxyméthylcellulose à 1% contenant une goutte de Tween 80. 5) Etude de la toxicité aiguë : Recherche de la dose maximale tolérée (DEY) sur la souris. On utilise des souris femelles de 18-20g. Voie d'administration : sous-cutanée Nature du véhicule : carboxyméthylcellulose à 1Y + Tween 80 Injection : une seule injection de 0,1 ml. L'observation des signes cliniques est effectuée une fois par jour pendant les 8 jours suivant l'administration du produit. On a trouvé que la DMT était généralement supérieure à 600 mg/kg et comprise le plus souvent entre 600 et 1000 mg/kg. REVENDICATIONS 1. Dérivés d'arsenic de formule générale -I dans laquelle : le couple (X, X') représente un groupement - X1 - Z - X2 - ou - O -Z1 -N(R') - Z2 - O -; X1 représente -0- ou -NH-; X2 représente -0-; Z représente un groupement alkylène éventuellement substitué ayant 2 à 5 atomes de carbone dans la chaîne, l'un desdits atomes de carbone de la chaîne pouvant être remplacé par un hétéroatome autre que L'azote ou par un groupement hétéroatomique non azoté, ou Z représente un groupement cycloalkylène ou arylène éventuellement substitué; R' représente -H ou un groupement alkyle, cycloalkyle ou aryle éventuellement substitué;; Z1 et Z2 représentent chacun indépendamment un groupement alkylène éventuellement substitué ayant 2 ou 3 atomes de carbone dans la chaîne; lorsque (X,X') représente -X1 - Z - X2 -,le couple (Y, Y') représente, indépendamment du couple (X, X'), un groupement - X1 - Z - X2 -, X1 Z et X2 étant définis comme précédemment, lorsque (X,X') représente - 0 - ZI - N(R') - Z - 0 -, le couple (Y, Y') représente un groupement - 0 - Z3 - 0 -, Z3 étant un groupement arylène éventuellement substitué, ou bien le couple (X, X') représente le groupement = O, et dans ce cas Y et Y' représentent chacun un groupement -OH ou -O M , M étant un cation alcalin;; lorsque (X, X') représente un groupement -X - Z - X2 -, R représente un groupement aryle éventuellement substitué, lorsque (X, X') représente - 0 - Z1- N(Rt) - Z - Q -, R représente un groupement alkyle ou aryle éventuellement substitué, et lorsque (X,X') représente = 0, R représente un groupement aryle substitué par un groupement - NH - Ac, par un groupement -NH-Y1, ou par un groupement - N = CH - R1 et pouvant comporter en outre d'autres substituants, Ac étant le reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant 1 à 20 atomes de carbone, Y étant un groupement aromatique ou un groupement hétérocyclique aromatique éventuellement substitué, et R1 étant un groupement hydrocarboné éventuellement substitué et/ou comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements bétéroatomiques 2. Dérivés d'arsenic selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule IA dans laquelle X1, X2, et Z sont définis comme précédemment, et R2 représente un groupement aryle, notamment phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi -OH, alkyle inférieur ou alkoxy inférieur (1 à SC),-N02,-cF3, halogène,-NH2 (libre ou salifié), -NH-Y1, Y1 étant défini comme précédemment, -NHAc Ac étant défini comme précédemment, ou -N=CH-R1, R1 étant défini comme précédemment. 3. Dérivés d'arsenic selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule IB dans laquelle R', Z1, z2 et Z3 sont définis comme précédemment et R11 représente un groupement alkyle ou aryle éventuellement substitué. 4. Dérivés d'arsenic selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule IC dans laquelle M1 représente soit -H soit un atome de métal alcalin, R8 représente un groupement aryle, notamment phényle, substitué par au moins un groupement -NHAc, -NH-Y1 ou -N=CH-R1 Ac, Y1 et R1 étant définis comme précédemment. 5. Dérivés d'arsenic selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisés par le fait que Z représente un groupement alkylène, tel qu'un groupement éthylène ou propylène, pouvant comporter un hétéroatome et/ou pouvant être substitué par un ou plusieurs halogènes, par un ou plusieurs groupements =0, alkyle, cycloalkyle ou aryle, ledit substituant cycloalkyle pouvant être rattaché audit groupement aikylène par une liaison de type spirannique. 6. Dérivés selon la revendication 5, caractérisés par le fait que Z représente un groupement - (CH2)2 -, - CH2 - CH(CH3) -, - CH (CH3) - CH(CH3) -, - CH2 - CH(C6H5) -, - C(CH3)2 - C(CH3)2 -, - CO - C(CH3)2 - CO - CH(C6H5) - , - CO - C(C6 -, cyclopentylène ou cyclohexylène 7. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés par le fait que Z ou Z3 représente un groupement phénylène ou naphtylène éventuellement substitué par 1 à 4 groupements alkyle, par un halogène ou par un groupement -CF3. 8.Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 et 3, caractérisés par le fait que R' représente un groupement alkyle ayant 1 à 8 atomes de carbone, un groupement cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupement phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone. 9. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 et 3, caractérisés par le fait que Z1 et Z2 représentent chacun indépendamment un groupement éthylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle ou aryle. 10. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 et 3, caractérisés par le fait que R ou R11 représente un groupement alkyle ayant 1 à 18 atomes de carbone. 11. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés par le fait que R, R2 ou R11 réprésente un groupement phényle éventuellement substitué, notamment en ortho et para, par un ou plusieurs groupements -OH, -NO2, halogène, alkoxy ayant 1-5C, alkyle ayant 1-5C, -CF3, NH2 (libre ou salifié), -NH-Y1, -NH-Ac, ou -N=CHR1, Y1, Ac et R1 étant définis comme précédemment. 12. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés par le fait que R, R2 ou R11 représente un groupement de formule II dans laquelle R3' R4' R6 représentent chacun indépendamment -H ou un substituant tel que -OH,-NO2,-CF3, alkyle 1-5C ou alkoxy 1-5C, l'un des groupements R5, R7 représente -H et l'autre représente un groupement -NH2, -NH-Ac, -NH-Y1 ou -N=CH-R1, Ac, Y1 et R1 étant définis comme précédemment. 13. Dérivés selon la revendication 4, caractérisés par le fait que R8 représente un composé de formule III dans laquelle R3, R4, R6 sont définis comme précédemment, l'un des groupements R9, R10 représente -H et l'autre représente -NH-Ac, -NH-Y1 ou -N=CH-R1, Ac, Y1 et R1 étant définis comme précédemment. 14. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisés par le fait que Y1 représente un groupement phényle ou naphtyle éventuellement substitué, ou un groupement triazinyle éventuellement substitué, en particulier par des groupements -NH2 ou -NHAc,Ac étant défini comme précédemment. 15. Procédé de préparation d'un dérivé d'arsenic selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que a) soit on fait réagir un composé de formule IV dans laquelle R12 représente un groupement aryle éventuellement substitué, avec un composé de formule V H-X1-Z-X2-H (V) pour obtenir un composé correspondant de formule que l'on transforme, si désiré, par modification du groupement R12 selon les méthodes connues, en tout autre composé de formule correspondant;; b) soit on fait réagir un composé de formule VI (Alk) 2N-As-R13 (VI) dans laquelle Alk représente un alkyle inférieur ayant par exemple 1 à 4C et R13 représente un groupement alkyle ou aryle évventuellement substitué, avec un composé de formule VII HO-Z1-N(R')-Z2-OH (VII) dans laquelle Z1, z2 et R' sont définis comme précédemment,pour obtenir intermédiairement un composé correspondant de formule que l'on fait réagir avec un composé due formule VIII HO-Z3-OH (VIII) dans laquelle Z3 est défini comme précédemment, pour obtenir un composé correspondant de formule que l'on transforme, si désiré, par modification du groupement R13 selon les méthodes connues, en tout autre composé de formule IB correspondant; ; c) soit on fait réagir un composé de formule IX dans laquelle R14 est un aryle substitué par -NE2, avec un agent d'acylation, avec un dérivé Y1-Hal, Hal étant un halogène et Y1 étant défini comme ci-dessus, ou avec un aldéhyde R -CHO, pour obtenir, après salification éventuelle, un composé correspondant de formule IC. 16. Compositions pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles renferment à titre d'ingrédient actif au moins un dérivé d'arsenic tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 14. 17. Utilisation des dérivés de l'arsenic tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 a 14, dans la préparation industrielle de médicaments antiparasitaires.