Brevet FR2569193A2 — publié le 19860221

FR 2569193 A2 19860221 FR 8412963 A 19840820 Dérivés de 1 - (acétylaminophényl) - 2 - amino - propanone, leur utilisation en thérapeutique et leur procédé de préparation. La présente invention a trait à de nouveaux dérivés de 1 - (acétylaminophényl) - 2 - amino - propanone. Elle concerne également l'utilisation de ces nouveaux dérivés en thérapeutique, notamment en tant qu'agents antidépresseurs du système nerveux central (SNC), d'une part, et leur procédé de préparation, d'autre part. Dans la demande principale (déposée en France le 14.10.1983 sous le NO 83 16408) on a décrit des 1 - (4 acétylaminophényl) - 2 - amino - propanones de formule Ar' - CO - CH (CH3) - NH - R (lo) (où R est un groupe alkyle en C1 - C4 ; et Ar' est un groupe acétylaminophényle. de formule CH3CONH où X' est un atome d'hydrogène ou d'halogène) et leurs sels d'addition, en tant que produits industriels, leur utilisation en thérapeutique en tant qu'agents antidépresseurs et stimulants i SNC, et, leur procédé de préparation. On préconise à présent de nouveaux dérivés de 1 - (acétylaminophényl)-2 - amino - propanone qui sont utiles en thérapeutique. Ces nouveaux dérivés agissent tous sur le SNC, en particulier en tant qu'agents antidépresseurs.8 .côté des propriétés antidépressives communes à l'ensemble on constate que ces dérivés présentent des effets stimulants (ou excitants) sur le SNC. Par ailleurs certains de ces dérivés possèdent des effets immunologiques et/ou cardiovasculaires qui sont bénéfiques comme indiqué ci-après. Les nouveaux dérivés de 1 - (acétylaminophényl) - 2 amino - propanone que l'on préconise ici sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par a/ la 1 - (4 - acétylaminophényl) - 2 - éthylamino - propanone b/ les composés de formule Ar - CO - CH (CH3) - NR1R2 (I) dans laquelle, - R1 représente un groupe alkyle en C1-C4, ou un groupe cycloalkyle en C3-C ;; - R2 représente l'atome d'hydrogène ou ur groupe alkyle en Cl-C4 - R1 et R2 considérés ensemble peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe N - hétérocyclique de 5 à 7 sommets susceptibles (i) de comporter un second hétéroatome notamment@choi- si parmi N, O et S, et (ii) d'être substitué, ledit groupe hétérocyclique NR1R2 étant notamment choisi parmi l'ensemble constitué par les groupes pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, pipëridino, hexaméthylèneimino, pipérazino, 4-méthyl-pipérazino, 4-(ss-hydroxyéthyl)-pipérazino, 4-phénylpipérazino, 4-(p-chlorophényl )-pipérazino) - Ar représente un groupe acétylaminophényle de formule où X est CH3CONH, et, Y et Z qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, avec la condition supplémentaire que R1 ne représente pas un groupe alky-le en C1 - C4 quand simultanément R2 = Z = H, Y = H ou 3 -C1, et, X = 4 - CH3CONH ; et, c/ leurs sels d'addition. Parmi les groupes alkyle en C1 - C4 inclus dans les définitions des groupes R1 et R2 on peut notamment citer les groupes CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2 , C(CH3)3, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2 et CH2CH2CH2CH3. Parmi les groupes cycloalkyle en C3 ~ C6 inclus dans la définition du groupe R1, on peut mentionner notamment les groupes cyclopropyle, cyclo?enty'e et cyclohexyle. Les groupes WR1R2 N - hétérocycliques qui conviennent selon l'invention sont avantageusement saturés. ils comprennent de 5 à 7 sommets, peuvent comporter un second hétéroatome choisi parmi l'ensemble constitué par N, O et S, et, peuvent etre subs titués notamment par des groupes alkyle en C1-C4, hydroxyalkyle en C1 - C4 (notamment CH2CH20H), aryle ou halogénoaryle (notamment phényle et 4 - chlorophényle). Parmi les atomes d'halogène inclus dans les définitions des groupes Y et Z on peut notamment citer F, C1 et Br qui conviennent, l'atome d'halogène préféré étant ici cul Les groupes Ar préférés sont les groupes 4 - acétylaminophényle, 4 - acétylamino - 3 - chlorophényle, 4 - acétylamino - 3,5 - dichlorophényle, 3-acétylaminophényle et 3-acétylamino-4-chlorophényle. Par sels d'addition, on entend ici les sels d'addition d'acide obtenus par réaction d'une des bases libres susvisées avec un acide minéral ou organique, d'une part, et les sels d'ammonium, d'autre part. Parmi les acides utilisables pour salifier les bases libres susvisées, on peut notamment mentionner les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, formique, propionique, oxalique, fumarique, maléique, succinique, benzoique, cinnamique, mandélique, citrique, malique, tartrique, aspartique, glutamique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique. Parmi les composés permettant d'obtenir des sels d'ammonium, on peut notamment citer lCH3 et CîCH3 . D'une manière générale les sels d'addition d'acide sont préférés aux sels d'ammonium. Un certain nombre de composés selon l'invention a été consigné de façon nullement limitative dans le tableau I ci-après Les pointsde fusion qui ont été donnés sont des points de fusion instantanée déterminés au banc Kofler. Par commodité on a incorporé dans le tableau I les composés décrits dans la demande principale (exemples 1 - 5). TABLEAU I produit N de Code X Y Z NR1R2 F( C) Ex1(a) CFL 41 152 4-CH3CONH H H NHCH(CH3)2 240 Ex2(a) CFL 41 177 4-CH3CONH H H NHC(CH3)3 (b) Ex3(a) CFL 41 192 4-CH3CONH 3-Cl H NHCH(CH3)2 260 Ex4(a) CFL 41 212 4-CH3CONH H H NH(CH2)2CH3 230(c) Ex5(a) CFL 41 217 4-CH3CONH H H NHCH3 (d) Ex6(a) CFL 41 219 4-CH3CONH 3-Cl H pyrrolidino 260 Ex7(a) CFL 41 220 4-CH3CONH 3-Cl 5-Cl NHCH(CH3)2 (b) Ex8(a) CFL 41 224 4-CH3CONH H H NHCH2CH3 230(c) Ex9(a) CFL 41 232 4-CH3CONH H H N(CH3)2 252(c) Ex10(a) CFL 41 236 4-CH3CONH H H morpholino 255(c) Ex11(a) CFL 41 240 4-CH3CONH H H pipéridino 240(c) TABLEAU I (suite et fin) Produit N de Code X Y Z NR1R2 F( C) Ex12(a) CFL 41 242 4-CH3CONH H H #-CH3 230(C) Ex13(a) CFL 41 245 4-CH3CONH H H NH-# 200(c) Ex14(a) CFL 41 247 4-CH3CONH H H # 200-210(c) Ex15(a) CFL 41 254 4-CH3CONH H H NHCH(CH3)2 250(c) Ex16(a) CFL 41 259 4-CH3CONH H H N(CH3)2 250(c) Ex17(a) CFL 41 262 4-CH3CONH H H # 245(c) Ex18(a) CFL 41 267 4-CH3CONH H H # 220(c) Ex19(a) CFL 41 269 4-CH3CONH H H # 250 Ex20(a) CFL 41 277 4-CH3CONH H H NH(CH2)2CH3 220(c) Notes (a) : chlorhydrate ; (b) : le point de fusion est supérieur à 260 C ; (c) : avec décomposition ; (d) : le point de fusin est supérieur à 250 C ; (e) : dichlorhydrate. La demande principale et la présente addition concernent dans leur ensemble de nouveaux dérivés de 1 - (acétylaminophényl) 2 - amino - propanone de formule Ar - CO - CH(CH3) - NR1R2 (II) (dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe cycloalkyle en C3-C6 ; R2 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R1 et R2 considérés ensemble pouvant former avec l'atome d'azote auquelils sont liés un groupe N-hétérocyclique de 5 à 7 sommets, susceptible de comporter un second hétéroatome tel que N, O ou S, et, susceptible d'être substitué ; Ar représente un groupe acétylaminophényle de formule où X est CH3CONH, Y est H ou halogène et Y est H ou halogène), et leurs sels d'additions, ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. Les nouveaux dérivés de 1 - (acétylaminophényl) - 2 amino - propanone peuvent etre préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques. On préconise, pour préparer ces dérivés, deux méthodes de synthèse schématisées par les réactions suivantes Variante A Variante B t n acétylati n > ArCOCHNRlR2 t CH3 R, acétylation ArCOCHNR,R, H2N Coe,HNR1R2 CH3 CH3 (V) La variante A consiste a faire réagir un dérivé halogène de formule III (où Ar est défini comme indiqué ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, en particulier Cl ou Br et de préférence Cl pour le rendement) avec une amine de formule IV (où Rl;;et R2 sont définis comme indiqué ci-dessus. De préférence on utilisera plus d'une mole de IV pour une mole de III, l'amine IV intervenant simultanément en tant que réactif et solvant ou co-solvant de la réaction. Ladite réaction de la 1 - (acétylaminophényl) - 2 - halogéno - propanone III avec l'amine IV est avantageusement effectuée selon la variante A pendant au moin 0,5 h à une température comprise entre 150C et la température de reflux du milieu réactionnel. La variante B consiste à soumettre un dérivé de 1 - (aminophényl) - 2 - amino - propanone de formule V (où Y, Z, R1 et R2 sont définis comme indiqué ci-dessus) à une réaction d'avec tylation au moyen d un agent d'acétylation en excès par rapport aux conditions stoechiométriques choisi parmi l'ensemble constitué par les halogénures d'acétyle ( de préférence CH3COC1 pour le rendement) et l'anhydride de l'acide acétique (CH3CO)20. Les composés de formule V sont décrits dans la demande NO 84 de ce jour de la Demanderesse De façon avantageuse on fera réagir, selon la variante B, le dérivé de formule V dans CH3COC1 pendant au moins 2 heures à la température de reflux du milieu réactionnel, à raison d'au moins 2 n;ole3 de CH3COC1 (de préférence 3 à 5 moles de GH3COC1 ) pour 1 mole de V. D'une manière générale on préfère mettre en oeuvre la variante A plutôt que la variante B pour la synthèse de l'ensemble des dérivés de 1 - (acétylaminophényl) - 2 - amino - propanone. La variante B n'intervient en pratique que pour les composés Y=Z=halogène. Les présents dérivés de 1 - (acétylaminophényl) - 2 amino - propanone sont utiles en thérapeutique. ils agissent'tous sur le SNC, plus précisément en tant qu'agents antidépresseurs. Ils présentent dans leur profil neuropsychopharmacologique une composante stimulante ou excitante. Certains de ces dérivés présentent en outre, à côté de ces effets sur le SNC, des propriétés immunologiques intéressantes ; en particulier les produits des exemples 7 (CRL 41 220), 12 (CRL 41 242), 14(CRL 41.247), 15 (CRL) 41 254) et 17 (CRL 41 262) ont des effets immuno-modulateurs bénéfiques dans le traitement des patients ayant une réaction immunitaire insuffisante, les produits les plus intéressants eu égard à leurs propriétés immunologiques étant les produits des exemples 7 (CRL 41 220), 12 (CRL 41 242) et 17 (CRL 41 262). Selon l'invention on préconise une composition thérapeutique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme,en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un dérivé de 1 - (acétylaminophényl) - 2 - amino - propanone ou l'un de ses sels d'addition non-toxiques, en tant que principe actif. Bien entendu, dans une telle composition le principe actif intervient en quantité pharmaceutiquement efficace. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui -va suivre, d'une part, d'exemple de préparation, et, d'autre part, de résultats d'essais pharmacologiques, l'ensemble de ces éléments n'étant nullement limitatif mais donné à titre d'illustration. PREPARATION I Obtention du chlorhydrate de 1 - (4 - acétylamino - 3,5 - dichlorophényl) - 2 - isopropylamino - propanone. (Exemple 7 ; NO de Code : CRL 41 220) On dissout 28 g de dichlorhydrate de 1 - (4-aminophényl)2 - isopropylamino - propanone dans 100 ml d'eau distillée. Dans cette solution maintenue à 10 C on ajoute 0,2 mole de C12 par barbotage. On agite pendant 2 heures puis évapore à sec sous vide. Le résidu d'évaporation, qui est solide et de couleur brune, est repris dans l'acide acétique et donne par recristallisation 11 g (rendement : 35 %) de dichlorhydrate de 1 - (4 - amino - 3,5 dichlorophényl) - 2 - isopropylamino - propanone. Finst > 260 C. On porte au reflux pendant 4 heures un mélange des 11 g du produit ainsi obtenu avec 50 ml de CH3COC1 . On évapore ensuite l'excès de chlorure d'acétyle sous vide. Le résidu d'évaporation est repris par de l'éthanol pour donner 9 g (rendement : 25 %) de CRL 41 220. Finst > 260 C PREPARATION II : Obtention du chlorhydrate de 1 - (4 - acétylaminophényl) - 2 éthylamino - propanone. (Exemple 8, N de Code : CRL 41 224) a/ 1 - (4 - Acétylaminophényl) - 2 - chloro - propanone. On coule en 40 minutes 92 g (0,72 mole) de chlorure de 2 - chloropropionyle [C@-CO-CHCl-CH3] dans une suspension constituée par 54 g (0,40 mole) d'acétanilide, 160 g (1,20 mole) de chlorure d'aluminium et 400 ml de sulfure de carbone. On chauffe pendant 1 heure au reflux puis verse le milieu réactionnel sur un mélange eau - glace acidulé avec de l'acide HCl dilué, et agite ensuite pendant une nuit à la température ambiante (15 -25 C). Le précipité formé est recueilli par filtration puis purifié par recristallisation dans le benzène pour donner 78 g (rendement 86,5 %) de 1 - (4 - acétylaminophényl) 2 - chloro - propanone. Finst = 120 C. On chauffe vers 60 - 70 C pendant 1 heure une solution de 25 g (0,11 mole) de 1 - (4-acétylaminophényl) - 2 - chloro propanone dans 164 ml (1,10 mole) d'éthylamine en solution aqueuse à 330 g/l. On évapore l'excès d'éthylamine sous pression réduite1 extrait le résidu d'évaporation par plusieurs fractions d'acétate - d'éthyle, puis traite la phase acétate d'éthyle séchée au moyen d'éthanol chlorhydrique. Le précépité formé est purifié par lavage à chaud dans de l'éthanol anhydre pour donner 13,3 g (rendement du stade b : 44,7 % ; rendement global : 38,7 %) de CRL 41 224. Finst. 2300C (avec décomposition). PREPARATION III. Obtention du chlorhydrate de 1 - (4 - acétylaminophényl) - 2 pipéridino - propanone. (Exemple 11 ; N de Code : CRL 41 240) On agite pendant 1 heure à la température nature ambiante (15-250C) puis pendant 0,5 heure au reflux:une solution-constituée par 18 g (0,0798 mole) de 1 - (4 - acétylaminophényl) - 2 - chloro propanone, 78,8 ml (0,7980 mole) de pipéridine et 50 ml d'eau. On évapore sous pression réduite jusqu'à siccité, on reprend le résidu d'évaporation avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase acétate d'éthyle avec de l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant pour donner 25 g d'une huile de couleur brun - orangé. Cette huile est traitée dans de l'acétate d'éthyle par de l'éthanol chlorhydrique. Après purification par cristallisation et traitement au noir de carbone (noir CXA) dans l'éthanol anhydre, on obtient 19,8 g (rendement : 79,9 %) de CRL41 240. F. = 240 C (avec décomposition). PREPaRATION IV Obtention du dichlorhydrate de 1 - (4 - acétylaminophényl) - 2 (4 - méthylpipérazino) - propanone. (Exemple 12; N de Code : CRL 41 242) On agite pendant 1 heure à la température ambiante puis pendant 0,5 heure au reflux un mélange de 18,5 g (0,0 82mole) de 1 - (4 - acétylaminophényl) - 2 - chloro - propanone et de 91 ml (0,820 mole) de 4 - méthylpipérazine dans 60 ml H20. On reprend le milieu réactionnel avec 100 ml H20 et isole par filtration 11,6 g de 1 - (4 - acétylaminophényl) - 2 - (4 - méthylpipérazino) propanone (F. = 900C). La base libre ainsi obtenue est dissoute dans l'éthanol anhydre, traitée au noir de carbone (noir CXA) puis avec de l'éthanol chlorhydrique. Le précépité formé est isolé par filtration pour donner 14,1 g (rendement : 47,5 %) de CRL 41 242. Finst =230 C (avec décomposition). PREPARATION V Obtention du chlorhydrate de 1 - (4-acétylamino-3-chlorophényl)-2- pyrrolidino - propanone. (Exemple 6 ; N de Code : CRL 41 219) al 1 - (4 - Acétylamino - 3 - chlorophényl) - 2 - chloro - propanone On met en suspension 45 g (0,199 mole) de 1 - (4 acétylaminophényl) - 2 - chloro - propanone dans 400 ml de CHCl3. On introduit 0,2 mole de C12 par barbotage. On obtient une solution jaune que l'on évapore à sec. Par recristallisation dans le toluène du résidu d'évaporation on obtient 26 g (rendement : 50 %) de 1 - (4 - acétylamino - 3 - chlorophényl) - 2 - chloro - propanone. Finst. = 118 C. b/ CRL 41 219 On dissout 26 g de 1 - (4 - acétylamino - 3 - chlorophé= nyl) - 2 - chloro - propanone dans un mélange de 100 ml de pyrrolidine et 20 ml d'eau. On porte au reflux pendant 2 heures, évapore sous vide la pyrrolidine en excès. Le résidu d'évaporation, qui est huileux, est repris dans C2H50H et précipité au moyen de HC1 gazeux. On obtient 8 g (rendement : 24 %) de CRL 41 219. Finit. = 260 OC. PREPARATION VI Obtention du chlorhydrate de 1 - (3 - acétylaminophényl2 - 2 pipéridino - propanone. (Exemple 17 ; N de Code : CRL 41 262) al 1 - (3 - Acétylaminophényl) - 2 - bromo - propanone. Dans une solution de 37 g (0,19 mole) de 1 - ( 3 acétylaminophényl) - propanone dans un mélange de 300 ml de tétrahydrofuranne et de 300 ml d'éther diéthylique, et en présence d'une trace de AlCl3 on coule à la température ambiante en 2,5 heures 30,4 g (0,19 mole) de brome. On dégaze le milieu réactionnel vers 40 C au moyen d'un courant d'azote et évapore à sec sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par cristallisation dans l'acétate d'éthyle pour donner 26,5 g (rendement : 51,6 v) de 1 - (3 - acétylaminophényl) - 2 - bromo - propanone. Finst. = 133 C. b/ CRL 41 262. On agite pendant 1 heure à la température ambiante un mélange de 18,5 g (0,0685 mole) de 1 - (3 - acétylaminophényl) 2 - bromo - propanone, de 68 ml (0,685 mole) de pipéridine et de 45 ml d'eau. On amène le milieu réactionnel à siccité sous pression réduite, reprend le résidu d'évaporation par de l'acétate d'éthyle et élimine l'insoluble par filtration. Le filtrat est lavé à l'eau, séché sur Na2S04 puis traité avec de l'éthanol chlorhydrique. Le précipité formé est purifié par recristallisation dans le mélange C2H50H - CH3OH (3:5) v/v pour donner 15 g (rendement : 70,7%) de CRL 41 262. F. = 2450C (avec décomposition). On a résumé ci-après les résultats des essais qui ont été entrepris avec les composés selon l'invention. A. ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 224 (PRODUIT DE L'EXEMPLE 8 ). Dans l'étude neuropsychopharmacologique qui suit, le CRL 41 224 en solution dans de l'eau distillée (pH6) a été administré par voie intrapéritonéale sous un volume de 20 ml/kg chez la souris mâle et de 5 ml/kg chez le rat mâle. I. TOXICITE Chez la souris mâle la DL-O (dose maximale non mortelle) par voie intrapéritonéale est supérieure à 256 mg/kg et inférieure à 512 mg/kg. II. COMPORTEMENT GLOBAL ET REACTIVITES Des lots de trois animaux sont observés avant, puis 0,25 h, 0,50 h, 1 h, 2 h, 3 h et 24 h après l'administration de CRL 41 224. On constate 1 / chez la souris - aux doses de 2 et 8 mg/kg des comportement, réactivités, variations du diamètre pupillaire et de la température rectale sensiblement comparables à ceux du lot témoin ne recevant que de l'eau distillée - à la dose de 32 mg/kg, - une excitation pendant 3 h, - des stéréotypies durant entre 2 et 3 h, - une augmentation de la réactivité au tou cher et du tonus musculaire entre 2 et 3h;; - a la dose de 128 mg/kg, - une excitation pendant 3 h, - des stéréotypies durant entre 2 et 3 h, - une augmentation de la réactivité au tou cher et du tonus musculaire pendant 24 h, - une hyperthermie entre 2 et 3-h (+ 0,9 C), et - une mydriase modérée pendant 3 h 20/ chez le rat, - à la dose de 1 mg/kg, - une mydriase brève se manifestant 0,5 h après administration du CRL 41 224 - à la dose de 4 mg/kg, - une mydriase durant 2 h - à la dose de 16 mg/kg, - des stéréotypies pendant 3 h, - une mydriase durant 3 h, - à la dose de 64 mg/kg, - une excitation pendant 1 h, - des stéréotypies pendant 3 h, - une piloérection pendant 1 h, - une augmentation de la réactivité au tou cher et du tonus musculaire pendant 3 h, - une hyperthermie pendant 3 h (+1,5 C); et - une mydriase pendant 3 h. III. INTERACTION AVEC L'APOMORPHINE 1/ chez la souris Des lots de 6 souris reçoivent le CRL 41 224 0,5 h avant l'injection sous-cutanée de 1 ou 16 mg/kg d'apomorphine. On observe que aux doses de 8 mg/kg, 32 mg/kg et 128 mg/kg, le CRL 41 224 s'oppose à l'hy- pothermie induite par l'apomorphine sans modifier les comportements de verticalisation et de stéréotypies. 2/ chez le rat Le CRL 41 224 est administré à des lots de 6 rats 0,5 h avant 1 'in- jection sous-cutanée de 0,5 mg/kg d'apomorphine. On observe que, à la dose de 16 mg/kg, mais surtout à la dose de 64 mg/kg, le CRL 41 224 entraine une potentialisation des stéréotypies induites par l'apomorphine. IV. INTERACTION AVEC L'AMPHETAMINE L'amphétamine (2mg/kg) est injectée par voie intrapéritonéale à des lots de 6 rats, 30 minutes après ladministråticn CRL 41 224. On constate que, à la dose de 16 mg/kg, mais surtout à la dose de 64 mg/kg, le CRL 41 224 entraine une potentialisation des stéréotypies amphétaminiques. V. INTERACTION AVEC LA RESERPINE Quatre heures après l'injection intrapéritonéale de 2,5 mg/kg de réserpine, des lots de 6 souris reçoivent le CRL 41 224. On note que dès la dose de 2 mg/kg, le CRL 41 224 s'oppose à l'hypothermie induite par la réserpine. Cet antagonisme est important pour les doses de 32 mg/kg et 128 mg/kg, et que, à la dose de 128 mg/kg, le CRL 41 224 diminue l'intensité du ptosis réserpinique. VI. INTERACTION AVEC L'OXOTREMORINE Le CRL 41 224 est administré à des lots de 6 souris 0,5 h avant l'injection intrapéritonéale de 0,5 mg/kg d'oxotrémorine. 1/ Action sur latemérature On constate que, aux doses de 2 mg/kg, 8 mg/kg, mais surtout aux doses de 32 mg/kg et 128 mg/kg, le CRL 41 224 s'opposeà 1' action hypothermisante de ltoxotrémorine. 2/ Action sur les tremblements On constate que, aux doses de 8 mg/kg, 32 mg/kg, mais surtout 128 mg/kg, le CRL 41 224 diminue nettement l'intensité des tremblements induits par -3/ Action sur les symptômes cholinergiques périphériques On observe que le CRL 4I 224 ne modifie pratiquement pas les signes de stimulation cholinergique périphérique induits par l'oxotrémorine. VII. ACTION SUR LE TEST DES QUATRE PLAQUES, LA TRACTION ET L'ELEC- TROCHOC. Le test est pratiqué sur des lots de 10 souris, 30 minutes après l'administration de CRL 41 224. On constate que, à la dose de 128 mg/kg, le CRL 41 224 entraine une augmentation du nombre de passages punis, ne provoque pas d'incapacité motrice majeure, n'aggrave pas les effets convulsivants et ne modifie pas les effets létaux de l'électrochoc. VIII. ACTION SUR LA MOTILITE SPONTANEE 0,5 h après avoir reçu le CRL 41 224, les souris (6 par dose, 12 témoins) sont placées en actimètre où leur motilité est enregistrée pendant 30 minutes. On observe que, à la dose de 8 mg/kg et surtout aux doses de 32 mg/kg et 128 mg/kg, le CRL 41 224 augmente l'activité motrice spontanée de la souris. IX.ACTION SUR LtAGRESSIVITE INTERGROUPES Après avoir séjourné pendant 3 semaines dans chacune des moitiés d'une cage séparées par une cloison opaque, des groupes de 3 souris reçoivent le CRL 41 224. Une demi-heure plus tard, les deux groupes d'une même cage sont réunis par retrait de la cloison et on note le nombre de combats qui surviennent en 10 minutes. Le test est pratiqué pour moitié sur les souris habituelles (NMRI, C.E.R. Janvier) et pour moitié sur des souris NMRI (Iffa Credo). On constate que, à la dose de 128 mg/kg, le CRL 41 224 diminue le nombre de combats. X. ACTION VIS-A-VIS DE QUELQUES COMPORTEMENTS PERTURBES PAR DIVERS AGENTS. 1/ Motilité réduite par habituation à l'enceinte Après 18 heures de séjour dans les actimètres, les souris (6 par dose, 12 témoins) reçoivent le CRL 41 224. Elles sont aussitôt replacées dans leurs enceintes respectives et, une demiheure plus tard, on enregistre leur motilité pendant 30 minutes. On observe que, aux doses de 32 mg/kg et de 128 mg/kg, le CRL 41 224 entraîne une reprise nette de l'activité motrice chez la souris habituée à son enceinte. 2/ Motilité réduite par agression hypoxique. Une demi-heure après avoir reçu le CRL 41 224, les souris (10 par dose, 20 témoins) sont soumises à une anoxie hypobare aigue [dépression de 600 mmHg (i.e. environ 8 x 104Pa) en 90 secondes ; détente de 45 secondes 7, puis elles sont placées en actimètre où leur motilité est enregistrée pendant 10 minutes. On observe que,aux doses de 8 mg/kg, 32 mg/kg, et surtout 128 mg/kg, le CRL 41 224 entraîne une amélioration nette de la récupération motrice chez la souris dont-la motilité a été déprimée à la suite d'un séjour bref dans une enceinte à pression réduite. 3/Anoxie asphyxique Des lots de 10 souris reçoivent le CRL 41 224 une demiheure avant l'administration intrapéritonéale de 32 mg/kg de triiodoéthylate de gallamine (agent curarisant de référence). On observe que le CRL 41 224 ne modifie pas le délai d'apparition des convulsions et de la mort consécutives à une anoxie asphyxique provoquée par un curarisant. XI. INTERACTION AVEC LE BARBITAL Une demi-heure après l'administration de CRL 41224, des lots de 10 souris reçoivent une injection intrapéritonéale de barbital (220 mg/kg). On constate que, -dès la dose de 2 mg/kg, le CRL 41 224 diminue la durée du sommeil barbiturique (l'antagonisme est total pour 32 mg/kg). XII. ACTION SUR LE "DESESPOIR COMPORTEMENTAL" Une demi-heure après avoir reçu le CRL 41 224, des lots de 6 souris sont placés dans un bécher rempli d'eau sur une hauteur de 6 cm. On note la durée totale d'immobilité entre la 2ème et la 6ème minutes suivant l'immersion. On observe que, aux doses de 8 mg/kg et surtout à 32 mg/kg et 128 mg/kg, le CRL 41 224 diminue la durée de l'immobilité de la souris placée en immersion forcée. XIII. CONCLUSIONS I1 résulte de l'ensemble des essais neuropsychopharmacologique ci-dessus que le CRL 41 224 présente des effets - antidépresseurs : antagonisme des hypothermies induites par l'apomorphine, la réserpine ou ltoxotrémorine, et, diminution de la durée de l'immobilité de "désespoir" - stimulants : excitation chez la souris, présence de mouvements stéréotypés chez la souris et chez le rat, potentialisation des stéréotypies induites par l'apomorphine et l'amphétamine, augmentation de l'activité motrice, amélioration de la récupération motrice chez la souris dont la motilité a été déprimée à la suite d'un séjour bref dans une enceinte à pression réduite, et, reprise nette de l'activité motrice chez la souris habituée à son enceinte ; et, - stimulants d -adréner & ques périphériques : mydriase et antagonisme du ptôsis réserpinique, piloérection. I1 s'ensuit que le CRL 41 224 se comporte comme un agent antidépresseur du SNC. L'effet antidépresseur est associé, aux mêmes doses, à une composante stimulante nette. B. ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 219 (PRODUIT DE L'EXEMPLE 6) L'étude neuropsychopharmacologique du CRL 41 219 a été réalisée comme indiqué ci-dessus pour le CRL 41 224. Les résultats ont été donnés ci-après. Chez la souris mâle, par voie intrapéritonéale, la DL-30 (dose mortelle pour 30 % des animaux testés) est de l'ordre de 128 mg/kg, et la DL-50 est de l'ordre de 200 mg/kg environ. En bref, le CRL 41 219 présente un profil caractérisé par - des effets stimulants - chez la souris - excitation avec hyper-réactivité, - hyperactivité augmentation de l'activi té motrice spontanée, reprise de l1ac- tivité motrice après habituation à l'en ceinte, amélioration de la récupération motrice après agression hypoxique, et augmentation du nombre de passages punis au test des 4 plaques), - présence tardive de stéréotypies, - antagonisme du sommeil barbiturique ;; - chez le rat - excitation (avec hyper-réactivité), - présence de mouvements stéréotypés et potentialisation des stéréotypies in duites par l'apomorphine et l'amphéta mine - des effets antidépresseurs - antagonismes des hypothermies induites par l'apomorphinç la réserpine et ltoxotrémorine, - diminution de l'immobilité dite de "désespoir" - des effets reflétant une stimulation &alpha;- adrénergique périphérique : - antagonisme du ptôsis réserpine, - mydriase, - antagonisme des tremblements provoqués par ltoxotrémorine. De plus le CRL 41 219 semble favoriser ou potentialiser les effets des moyens convulsivants (aggravation des effets létaux de l'électrochoc, diminution des délais d'apparition des convulsions et de la mortalité consécutives à une anoxie asphyxique). Il résulte de l'ensemble de ces résultats que le CRL 41 219 est une substance douée de propriétés antidépressives, stimulantes et éveillantes. C. ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 220 (PRODUIT DE L'EXEMPLE 7) L'étude neuropsychopharmacologique du CRL 41 220 a été réalisée selon les modalités opératoires données ci-dessus pour le CRL 41 224. I. TOXICITE Par voie intrapéritonéale chez la souris mâle, le CRL 41 220 présente les DL-O, DL-30 et DL-50 suivantes DL-O : supérieure à 128 mg/kg, DL-30 : de l'ordre de 250 mg/kg environ, DL-50 : de l'ordre de 500 mg/kg environ. Il. ACTION SUR LE SNC Le CRL 41 220 présente des effets antidépresseurs et stimulants. III. ACTION CARDIOVASCULAIRE Quatre chiens (poids moyen : 13,8 kg) anesthésiés au nembutal reçoivent, par voie intraduodénale, le CRL 41 220 aux doses successives de 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 5 mg/kg et 10 mg/kg. On mesure la pression artérielle, la fréquence car diaque, le débit artériel de l'artère fémorale, le débit artériel de l'artère vertébrale, la température rectale et/ou cutanée, et, on observe la coloration de la peau et de la bile (recueillie par cathétérisation du cholédoque après ligature du cystique). On constate que le CRL 41 220, administré par voie intraduodénale - augmente le débit vertébral dès la dose de 0,5 mg/kg, le débit fémoral à la dose de 1 mg/kg, et la fréquence cardiaque à la dose de 2,5 mg/kg, - présente un effet hypotenseur à la dose de 10 mg/kg, - induit une stimulation respiratoire chez les 4 chiens, - augmente les températures rectale et cutanée. Les effets de l'isoprénaline, testés après administration introduodénale à la dose cumulée de 19,1 mg/kg de CRL 41 220 n sont pas modifiés en ce qui concerne la fréquence cardiaque, et sont très légèrement modifiés en ce qui concerne la pression artérielle diastolique : avec 10 > ig/kg d'isoprénaline la pression artérielle diastolique passe de 112 mm Hg (i.e. environ 1,49 x 104Pa) à 47 mmHg (i.e. environ 6,26 x 103Pa) au lieu de 158 mmHg (i.e. environ @ 2,1 x 104Pa) en témoin, et, la fréquence cardiaque passe de 221 battements/min. à 275 battements/min. au lieu de 175 battements/min. à 280 battements/min. en témoin (les chiens étant utilisés en contrôle comme témoins par rapport à -eux-mêmes). L'hypertension induite par la moradrénaline est diminuée avec 2 2ug/kg de noradrénaline la pression artérielle systolique passe de 202 mmHg (i.e. environ 2,69 x 104Pa) à 272 mmHg (i.e. envi- ron 3,62 x 104Pa) après administration intraduodénale de CRL 41 220, au lieu de 199 mmHg (i.e. environ 2,65 x 104Pa) à 323 mmHg (i.e. environ 4,3 x 104Pa) en témoin. En bref le CRL 41 220 agit en tant que hypotenseur (les effets hypotenseurs résultant de la diminution de la pression artérielle diastolique). Comme l'injection de 1 mg/kg de propanolol en fin d'essai supprime tous les effets du CRL 41 220, on présume que ce produit agit sur le système cardiovasculaire en stimulant les récepteurs - adrénergiques. IV. PROPRIETES IMMUNOLOGIQUES Le test des cellules formant des plages de lyses selon la technique de A.J. CUNNINGHAM et al. ("Further improvements in the plaque technique for detecting single antibody forming cells"), Immunology 14, pages 599-601 (1968), et la mesure de l'intensité de l'hypersensibilité retardée aux globules rouges de mouton selon la technique de T.E. MILLER et al. ("Immunopotentiation with BCG II modulation of the response to sheep blood cells"), Journal of the National Cancer Institute 51, (N 5), pages 1669-1676 (1973), ont permis de mettre en évidence le pouvoir stimulant immuno-modulateur du CRL 41 220. V. ESSAIS COINPLEMENTAIRES Le CRL 41 220 s'est avéré actif dans l'étude du carcinome de LEWIS chez la souris, selon le protocole suivant a/ animaux : souris femelle consanguines (C57BL6), b/ cellules infectantes : 105 cellules injectées en sous-cutané sur le dos des animaux, c/ surveillance de la croissance de la tumeur par mesure de celle-ci deux fois par semaine, d/ évaluation des métastases pulmonaires après fixation des poumons des animaux morts dans le liquide de BOUIN. Dans ces conditions opératoires le CRL 41 220 utilisé seul parait inactif,-alors que le cyclophosphamide (agent anticancéreux de référence), à la dose de 100 mg/kg, diminue le nombre de métastases pulmonaires et ralentit faiblement le développement des tumeurs sans améliorer cependant la survie des animaux traités, d'une part,et,à;la dose de 150 mg/kg, s'oppose nettement au processus déclenché par l'administration des cellules infectantes (survie de 2 animaux sur 6), d'autre part. Selon les mêmes modalités opératoires l'association du CRL 41 220 avec 150 mg/kg de cyclophosphamide donne les résultats suivants consignés dans le tableau Il. TABLEAU II association résultats cyclophosphamide CRL 41 220 150 mg/kg 100 mg/kg augmentationde la toxicité par rapport au cyclophospha mide utilisé seul 150 mg/kg 5 mg/kg sensiblement peu de diffé rences par rapport au cyclo phosphamide utilisé seul 150 mg/kg 2 mg/kg action protectrice indiscu table vis à vis du carcinome de LEWIS, tous les animaux traités étant encore en vie plusieurs semaines -après 1' expérimentation. VI. ESSAIS CLINIQUES Chez l'homme, par voie orale, à la dose de 250 à 500 mg ( par gélule ou comprimé), le CRL 41 220 a donné de bons résultats dans le traitement des patients qui présentaient des troubles circulatoires et dont la réaction immunitaire était insuffisante, par exemple dans les cas d'herpès récidivants, de polyarthrites rhumatoides et de rougeoles à forme sévère. D. ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 232 (PRODUIT DE L'EXEMPLE 9) L'étude neuropsychopharmacologique du CRL 41 232 a été réalisée selon les modalités opératoires données ci-dessus pour le CRL 41 224. I.TOXICITE Chez la souris mâle par voie intrapéritonéale, le CRL 41 232 présente - une DL-O supérieure à 128 mg/kg, et - une DL-30 de l'ordre de 250 mg/kg environ. Il. ACTION SUR LE SNC En bref le CRL41 232 présente - des effets antidépresseurs : antagonisme des hypothermies induites par l'apomorphine, la réserpine et l'oxotrémorine, et, diminution de la - durée de l'immobilité de "désespoir" - des effets stimulants : excitation chez la souris, présence de mouvements stéréotypés chez la souris et le rat, potentialisation des stéréotypies indui tes par l'apomorphine et l'amphétamine, augmentation de l'activité motrice, amélioration de la récupéra tion motrice chez la souris dont la motilité a été déprimée à la suite d'un séjour bref dans une en ceinte à pression réduite, et reprise nette de l'activité motrice chez la souris habituée à son enceinte ; et, - une stimulation&alpha; mydriase, exophtalmie, et, antagonisme du ptôsis réserpinique. Le CRL 41 232 se comporte dans ensemble comme un agent stimulant et antidépresseur du SNC. E. ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 236 (PRODUIT DE L'EXEMPLE 10) L'étude neuropsychopharmacologique du CRL 41 236 a été réalisée selon les modalités opératoires données ci-dessus pour le CRL 41 224. I. TOXICITE Par voie intrapéritonéale chez la souris mâle, le CRL 41 236 présente - une DL-O supérieure à 256 mg/kg, et - une DL-30 de l'ordre de 500 mg/kg environ. II. ACTION SUR LE SNC En bref le CRL41 236 possède - des effets antidépresseurs : antagonisme des hypothermies induites par l'apomorphine, la réserpine et l'oxotrémorine, et, diminution de l'immobilité de "désespoir" - des effets stimulants : excitation avec hyper réactivité sans la présence de mouvements stéréotypés, hyperactivité (augmentation de la motilité spontanée,de l'activité motrice après habituation à l'enceinte, amélioration de la récupération motrice après agression hypoxique, et augmentation modérée du nombre de passages punis au test des 4 plaques, potentialisation des stéréotypies induites par l'apomorphine et l'amphétamine, et, antagonisme du sommeil barbi turique - une stimulation &alpha;-adrénergique périphérique antagonisme du ptôsis réserpinique, et mydriase. De plus, le CRL 41 236 semble aggraver les effets létaux de l'électrochoc. I1 en résulte que le CRL 41 236 se comporte comme un agent antidépresseur ayant des propriétés stimulantes et éveillantes. F. ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 240 (PRODUIT DE L'EXEMPLE 11) Selon les modalités opératoires décrites ci-dessus pour l'étude du CRL 41 224, les propriétés suivantes ont été observées. I. TOXICITE Par voie intrapéritonéale, chez la souris mâle, le CRL 41 240 présente une DL-O supérieure à 256 mg/kg. Il. ACTION SUR LE SNC En bref le CRL 41 240 possède - des effets antidépresseurs : antagonisme des hypothermies induites par l'apomorphine, la réserpine et l'oxotrémorine, et, diminution de la durée d'immobilité de "désespoir" (cette di minution étant peut être en relation avec la composante stimulante) - des effets stimulants et éveillants : excitation chez la souris et chez le rat avec présence de mouvements stéréotypés et potentialisation des stéréotypies induites par l'apomorphine et l'am phétamine, augmentation de l'activité motrice, amélioration de la récupération motrice chez la souris dont la motilité a été déprimée à la suite d'un séjour bref dans une enceinte à pres sion réduite, reprise de l'activité chez la sou ris habituée à son enceinte, et, antagonisme très net du sommeil barbiturique - une stimulation &alpha;-adrénergique périphérique mydriase, exophtalmie, et antagonisme du ptôsis réserpinique ; et - des effets anticonvulsivants ; à dose élevée antagonisme des effets convulsivants de l'élec- trochoc, et, augmentation du délai d'apparition des convulsions asphyxiques. Il s'ensuit que le CRL 41 240 se comporte comme un agent antidépresseur et stimulant du SNC. G. ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 242 (PRODUIT DE L'EXEMPLE 12) L'étude neuropsychopharmacologique du CRL 41 242 a été effectuée selon les modalités opératoires décrites ci-dessus pour le CRL 41 224, avec la différence que le pH de la solution aqueuse de CRL 41 242 à injecter par voie intrapéritoneale varie en fonction de la concentration comme indiqué dans le tableau III ci-après. TABLEAU III pH DE LA SOLUTION AQUEUSE A INJECTER EN-FONCTION DE LA CONCENTRATION EN CRL 41 242. Concentration pH en CRL 41 242 50 g/l 2,5 13 g/l 3,0 2 g/l 3,5 0,8 gil 4,0 0,4 g/l 4,5 0,2 g/l 5,0 40,05 g/l | 5,5 I. TOXICITE Par voie intrapéritonéale chez la souris mâle, le CRL 41 242 présente uneDL-O supérieure à 256 mg/kg et une DL-60 de l'ordre de 500 mg/kg environ. II. ACTION SUR LE SNC En bref le CRL 41 242 présente à doses élevées, - des effets sédatifs objectivés par - une sédation chez la souris et le rat avec dimi nution des réactivités et hypothermie chez la souris, - une diminution de motilité spontanée et du nombre de passages punis au test des quatre plaques chez la souris, - une diminution de l'agressivité intergroupes chez la souris, - une augmentation de la durée du sommeil barbitu rique chez la souris, - une augmentation du temps d'apparition des con vulsions et de la mort consécutives à une anoxie asphyxique ; et - des effets antidépresseurs objectivés par - un antagonisme très modéré de l'hypothermie in duite par l'oxotrémorine, et - ure faible diminution de la durée d'immobilité de la souris placée en immersion forcée. Le CRL 41 242 présente par ailleurs aux faibles doses des effets de type stimulant très discrets. III. PROPIETES IRMOLOGIQUES Le CRL 41 242 s'est révélé être particulièrement intéressant en tant que substance immunostimulante. H. ESSAIS RELATIFS AU CRL41 245 (PRODUIT DE L'EXEMPLE 13) L'étude neuropsychopharmacologique du CRL 41 245 a été effectuée selon les modalités décrites ci-dessus pour le CRL 41 224. I. TOXICITE Par voie intrapéritonéale chez la souris mâle, le CRL 41 245 présente une DL-O supérieure à 256 mg/kg et une DL-100 inférieure ou égale à 512 mg/kg environ. II.ACTION SUR LE SNC En bref dans les conditions expérimentales, le CRL 41 245 présente - des effets antidépresseurs - antagonisme des hypothermies induites par l'apomorphine, la réserpine et l'oxotrémorine, - diminution de la durée d'immobilité de la souris placée en immersion forcée (peut-être liée à une composante stimulante) - des effets stimulants et éveillants - excitation avec hyper-réactivité chez la souris et le rat, - augmentation de l'activité motrice spontanée chez la souris avec reprise de l'activité motrice chez la souris habituée à son enceinte, et amélioration de la récupération motrice chez la souris placée en hypoxie aigue, - augmentation du nombre de passages punis au test des 4 plaques chez la souris, - diminution de la durée du sommeil barbiturique, - présence de mouvements stéréotypés chez la souris et le rat, et, potentialisation des stéréotypies induites par l'apomorphine et l'amphétamine chez le rat ; et - une stimulation&alpha; - adrénergique périphérique : - pilo-érection chez la souris et le rat, - mydriase chez le rat, - diminution du ptôsis réserpinique chez la souris. Par ailleurs le CRL 41 245 montre - un antagonisme total , à forte dose, des effets con vulsivants de l'électrochoc, - une diminutiou,à forte dose, de l'intensité des tremblements dus à l'oxotrémorine, et - une diminution de l'agressivité intergroupes. En conclusion le CRL 41 245 se présente comme un agent antidépresseur avec une forte composante stimulante. I. ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 254 (PRODUIT DE L'EXEMPLE 15) L'étude neuropsychopharmacologique du CRL 41 254 a été effectuée selon les modalités-opératoires décrites ci-dessus pour le CRL 41 224. I. TOXICITE Par voie intrapéritonéale chez la souris mêle, le CRL 41 254 présente une DL-O supérieure à 256 mg/kg et une DL-100 inférieure ou égale à 512 mg/kg. II. ACTION SUR LE SNC Aux fortes doses le CRL 41 254 présente des effets antidépresseurs modestes (antagonisme des hypothermies induites par l'apomorphine et l'oxotrémorine - mais pas d'antagonisme de l'hypothermie réserpinique -), et, des effets stimulants faibles (diminution de la durée du sommeil barbiturique, d'une part, et reprise modérée de l'activité motrice chez la souris habituée à son enceinte, d'autre part). III. PROPRIETES IMMUNOLOGIQUES A la dose de 1 mg/kg, le CRL 41 254 présente une activité imnunostimulante statistiquement significative selon le test des cellules formant des plages due lyse après immunisation par les globules rouges de mouton (Test "PFCIgM") décrit par A.J. CUNNINGHAM et al., Imrnunology fil4, pages 599-601 (1968) précité ; et aux doses de 10 à 100 mg/kg per os, il présente une activité immunostimulante statistatiquement significative selon la mesure de l'intensité de l'hypersensibilité retardée aux globules rouges de mouton, décrite par T.E. MILLER et al., Journal of the National Cancer Institute, 51 (N05), pages 1669-1676 (1973) précité. J. ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 262 (PRODUIT DE L'EXEMPLE 17) Le CRL 41 262 présente des effets antidépresseurs et stimulants du SNC. I1 s'est avéré particulièrement intéressant en tant quWagent immuno-modulateur en raison de son activité immunostimulante aux doses de 0,1 mg/kg, 10 mg/kg et 100 mg/kg selon le test PFClgM précité, et aux doses de 10 et 100 mg/kg per os selon la mesure précitée de l'intensité de l'hypersensibilité retardée aux globules rouges de mouton. K. ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 247 (PRODUIT DE L'EXEMPLE 14) L'étude neuropsychopharmacologique du CRL 41 247 a été effectuée selon les modalités décrites ci-dessus pour le CRL 41 224, le CRL 41 247 à tester étant ensolution dans de l'eau distillée à pH 4,5 - 5,5). I. TOXICITE Par voie intrapéritonéale chez la souris mâle, le CRL 41 247 présente une DL-O supérieure à 512 mg/kg et une DL-60 de l'ordre de 1000 mg/kg environ. II. ACTION SUR LE SNC En bref le CRL 41 247 présente uniquement aux fortes doses, des effets antidépresseurs discrets objectivés par un antagonisme très modéré des hypothermies induites par l'apomorphine et ltoxotrémorine (mais pas d'antagonisme vis à vis de l'hypothermie réserpinique), et par une diminution de la durée d'immobilité de la souris placée en imn.ersion forcée ; et des effets stimulants objectivés par une augmentation de l'activité motrice chez la souris après habituation à son enceinte et après hypoxie aigue. On observe par ailleurs que le CRL 41 247 montre, aux fortes doses, une hypothermie (de -3,30C, 30 minutes après administration intrapéritonal de 256 mg/kg de CRL 41 247), une diminution des effets convulsivants de l'électrochoc, et, une potentialisation des stéréotypies amphétaminiques. III. PROPRIETES IMMUNOLOGIQUES On observe que le CRL 41 247 stimule l'activité cellulaire selon la technique de T.E MILLER et al. précitée. REVENDICATIONS 1. Nouveau dérivé de 1-(acétylaminophényl)-2-amino-propanone selon la revendication 1 du brevet principal, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par a) la 1-(4-acétylaminophényl)-2-éthylamino-p[ropanone b) les composés de formule Ar-CO-CH(CH3)-NRlR2 (I) dans laquelle, - R1 représente un groupe alkyle en C1-C4, ou un groupe cycloalkyle en C3-C6 - R2 représente l'atome dthydrogène ou un-groupe alkyle en C1-C4 - R1 et R2 considérés ensemble peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe N - hétérocyclique de 5 à 7 sommets susceptible (i) de comporter un second hétéroatome notamment choisi parmi N, O et S, et (ii) d'être substitué, ledit groupe hétérocyclique NR1R2 étant notamment choisi parmi l'ensemble constitué par les groupes pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, pipéridino, hexaméthylèneimino, pipérazino, 4-méthyl-pipérazino, 4-(g-hydroxyéthyl) pipérazino, 4-phénylpipérazino, 4-(p-chlorophényl)-pipérazino - Ar représente un groupe acétylaminophényle de formule où X est CH3CONH, et, Y et Z qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, avec la condition supplémentaire que R1 ne représente pas un groupe alkyle en C1-Ch quand simultanément R2=Z=H, Y=H ou 3-C1, et, X=4- CH3CONH ; et, c) leurs sels d'addition. 2. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ar représente un groupe 4-acétylaminophényle, 4-acetylamino-3-chlorophényle, 4-acétylamino-3,5-dichlorophényle7 3-acétylaminophényle ou 3 acétylamiao-4-chlorophéayle. 3. 1-(4-Acétylamino-3,5-dichlorophényl)-2-isopropylamino- propanone et ses sels d'additon. 4. 1-(4-Acétylaminophényl)-2-éthylamino-propanone et ses sels d'addition. 5. 1-(4-Acétylaminophényl)-2-pipéridino-propanone et ses sels d'addition. 6 1-C 4-Acétylamino-3-chlorophényl )-2-pyrrolidino-propanone et ses sels d'addition. 7. 1-(3-Acétylaminophényl)-2-pipéridino-propanone et ses sels d'addition. 8. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un dérivéde l-(acétylaminophényl)-2-amino-propanone selon la revendication 1 ou l'un de ses sels d'addition non toxiques. 9. Procédé de préparation d'un dérivé de l-(acétylaminophényl)2-amino-propanone selon la revendication 1, caractérisé en ce que lton fait réagir un dérivé halogéné de formule ArCOCH(CH3)Hal (III) où Ar représente un groupe acétylaminophényle (où X est CH3CONH, Y est H, F, Cl ou Br, Z est H, F, C1 ou Br et Hal représente Cl ou Br)avec une amine de formule HNR1R2 (IV) (où R1 et R2 sont définis comme ci-dessus),à une température comprise entre 150C et la température de reflux du milieu réactionnel, pendant au moins 0,5 h, à raison de plus d'une mole d'amine IV pour une mole de dérivé halogéné III. 10. Procédé de préparation d'un dérivé de l-(acétylaminophényl)2-amino-propanone selon la revendication, caractérisé en ce que lton soumet un dérivé de l-(aminophényl)-2-amino-propanone de formule (où Y, Z, R1 et R2 sont définis comme indiqué ci-dessus) à une réaction d'acétylation au moyen d'un agent d'acétylation en excès par rapport aux conditions stoechiométriques choisi parmi les halogénures d'acétyle et ltanhydride de l'acide acétique, pendant au moins 2 h à la température de reflux-du milieu réactionnel.