Brevet FR2566774A1 — publié le 19860103

La présente invention est relative à un nouveau procédé de préparation de dérivés de 5H-2,3-benzodiazdpine représentés par la formule générale (I) ci-après et de leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, dans laquelle R représente un groupe phényle portant éven- tuellement un, deux ou trois substituants choisis dans le groupe formé par un atome d'halogène, un radical hydroxy alcoyl en C1 à 5 alcoxy en C1 à 5 trifluorométhyle ou nitro ; un groupe furyle, naphtyle ou thiényle, R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à 4 R2 et R3 peuvent être identiques ou différents et repré ou forment ensemble un sentent un groupe alcoyle en C1 à 8 groupe méthylène, à la condition que dans le cas où R est un groupe 3,4-diméthoxyphényle et R et R3 2 3 forment ensemble un groupe méthylène, R1 ne soit pas un groupe alcoyle en C1 à 4 Dans les définitions ci-dessus, le terme de groupe "alcoyle en C1 à 5 se réfère à des groupes hydrocarbyles aliphatiques saturés à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 5 atomes de carbone (par exemple, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, etc.).Le terme de groupe "alcoxy en C1 à 5" se réfère à des groupes alcoxy à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 5 atomes de carbone (par exemple, des groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, etc). Le terme atome d'halogène" engloble les quatre atomes d'halogène, tels que le fluor, le chlore, le brome et l'iode et il représente de préférence le chlore.En conséquence, dans la formule générale (I), R peut représenter par exemple, un groupe phényle, 3-chlorophényle, 4-fluorophényle, 4-bromophényle, 3,5-dichlorophényle, 3-méthylphényle, 4-t-butylphényle, 2-chloro-4-méthylphényle, 3-trifluorométhylphényle, 3-méthoxyphényle, 3,4-diméthoxyphényle, 3-méthoxy-4-isopropoxyphényle, 2-, 3- ou 4-nitrophényle, 3-nitro-4-chlorophényle, 3-nitro-4-méthylphényle, 3-nitro4-méthoxyphényle, 2-hydroxy-3-méthoxyphényle, 2-nitro-4 , 5- diméthoxyphényle, 1- ou 2-naphtyle, 2-furyle ou 2-thiényle. R1 représente de préférence un groupe méthyle, éthyle, npropyle, isopropyle ou butyle. R2 et R3 sont de préférence un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle ou octyle. Parmi les composés-représentés par la formule générale (I), certains sont connus et d'autres sont nouveaux. Les composés de formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe phényle non-substitué ou alors portant un ou deux substituants, choisis dans le groupe formé par un atome d'halogène, un radical hydroxy, alcoxy en C1 à 4 trifluorométhyle ou nitro ; un furyle ou thiényle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à 4 et R2 et R3 représentent un groupe alcoyle en C1 à 4 ont déjà été décrits dans la littérature (brevet hongrois n0179 018). Plusieurs méthodes de production des composés de formule générale (I) sont déjà décrites 1) Les dicétones correspondantes de formule générale (II) ci-après dans laquelle R, R1, R2 et R3 sont tels que définis plus haut, sont converties avec de l'hydrate d'hydrazine en monohydrazones correspondantes, lesquelles sont traitées ensuite avec une solution alcoolique d'acide chlorhydrique, puis les bases sont libérées à partir des chlorhydrates ainsi obtenus Brevets hongrois NO 155 572 et 179 018, brevet U.S.A. N 3 736 315, brevets britanniques N01202579 et 1 334 271, Chem. Ber. 107, 3883 /1974/J. On peut combiner les deux premières étapes de cette réaction en faisant réagir les composés de formule générale (II) avec le monochlorhydrate d'hydrazine.Le composé de formule générale (I) peut être libéré à partir du chlorhydrate résultant fçhem. Ber. 107, 3883 (1974)2 2) Conformément à une autre méthode (brevet hongrois N 179 018), on fait réagir des sels de 2-benzopyrilium préparés à partir des 1,5-dicétones de formule générale (II), avec un excès d'hydrate d'hydrazine brevet suisse N 585 714, brevet britannique N 1 334 271, brevet U.S.A. N 3 736 315 et Chem. Ber. 107, 3883 (1974)2. 3) Conformément à une autre méthode, on convertit d'abord des 2-formyl-, 2-alcanoyl-, 2-aroyl-styrènes ou -stilbènes en tosylhydrazones. On soumet les composés sodiques de ces tosylhydrazones à une décomposition thermique pour obtenir des a -(O-alcènylaryl)-diazoalcanes que l'on convertit alors en 1H-2,3-benzodiazépines. Ces derniers composés peuvent être réarrangés avec de l'éthylate de sodium en 5H-2,3-benzodiazdpines fj. Chem.Soc. Chem. Comm. 1972,823; J. Chem. Soc. Perkin I 1973, 2543 ; 1980, 1718 1984, 849 ]. Contrairement aux composés préparés conformément au procédé de la présente invention, les benzodiazépines ainsi préparées contiennent un atome d'hydrogène ou un groupe aryle en position 4. Les procédés connus de préparation des 5H-2,3-benzodiazépines présentent cependant de notables inconvénients à certains points de vue. A savoir a) On ne peut pas obtenir directement les 5H-2,3-benzodiazépines contenant un substituant aryle en position 1 ê partir des 1,5-dicétones de formule générale (II) selon les réactions résumées dans les paragraphes 1 ou 2 ci-dessus, mais seulement en cours d'une réaction comprenant au moins deux étapes nécessitant des solvants et des additifs - dans chaque cas, des acides forts - et un appareillage technique spécial. En fait, on peut préparer uniquement les 5H-2,5- benzodiazépines de formule générale (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, à partir des dicétones connues de formule générale (II) et de l'hydrate d'hydrazine. Lorsque R représente un groupe aryle, c'est-àdire que les dicétones de formule générale (II) contiennent un groupe cétone aliphatique et un groupe cétone aromatique (comme les composés de départ du procédé conforme à la présente invention) , on ne peut produire les composés de formule générale (I) avec-des méthodes connues que si l'on prépare une monohydrazone dans la première étape en exploitant la beaucoup plus grande activité du groupe cétone aliphatique ou bien, l'on convertit les dicétones de formule générale (II) en sels de 2-benzopyrilium. Dans cette réaction, on ne peut pas atteindre un rendement supérieur à 60%. b) Un autre inconvénient du procédé décrit dans le para graphe 1 réside en ce que les bases ne peuvent être préparées que par l'intermédiaire des sels d'addition acides correspondants. Du point de vue des compositions pharmaceutiques cependant, les bases sont plus avantageuses, parce que les benzodiazépines qui sont des bases faibles, ne peuvent former des sels qu'avec des acides forts et que ces sels ont un caractère fortement acide. c) La méthode décrite dans le paragraphe 3 offre un faible intérêt pratique dans la mesure où même les dérivés de 2-acylstyrène de départ peuvent être obtenus en plusieurs étapes de réaction ; de plus, la préparation de la tosylhydrazone et la réaction avec l'éthylate de sodium augmentent le nombre d'étapes réactionnelles et réduisent notablement le rendement. La présente invention a pour but de fournir un procédé plus simple et encore plus facilement réalisable à l'échelle industrielle, pour la préparation des 5H-2,3-benzodiazépines de formule générale (I) ; ce procédé est dépourvu des inconvénients ci-dessus et il produit les composés recherchés avec une grande pureté et un rendement supérieur à celui que donnent les procédés connus. Conformément à l'invention, on fournit un procédé de préparation/erivés de 5H-2,3-benzodiazépine de formule générale (I), dans laquelle R, R1, R2 et R3 sont tels que définis plus haut et de leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, selon lequel on fait réagir une mole de 1,5-dicétone de formule générale (II), où R, R1, R2 et R3 sont tels que définis plus haut, avec 3 à 7 moles d'hydrate d'hydrazine dans un solvant organique à une température comprise entre -200 et +1100C et, si cela est désiré, on convertit la base de formule générale (I) ainsi obtenue en un sel d'addition acide acceptable du point de vue pharmaceutique, ou bien on libère une base libre de formule générale (I), à partir de son sel, ou l'on convertit un sel du composé de formule générale (I) en un autre sel d'addition acide. La présente invention repose sur la constatation selon laquelle les 5H-2,3-benzodiazépines peuvent être obtenues directement avec un bon rendement et une pureté élevée, au cours d'une seule étape de réaction à partir des 1,5-dicétones de formule générale (II) et d'hydrate d'hydrazine. Cette constatation est très surprenante, car d'après les publications mentionnées ci-dessus, dans la réaction des 1,5-dicétones contenant un groupe cétone aliphatique et un groupe cétone aromatique avec des réactifs oxo (comme l'hydrate d'hydrazine), seul le groupe cétone aliphatique est susceptible de réagir et de former une hydrazone. On explique ce fait dans la littérature en rappelant que les groupes cétones aliphatiques des 1,5-dicétones asymétriques sont beaucoup plus actifs vis-à-vis des réactifs oxo que les groupes cétones aromatiques.Quant aux composés ne contenant que des groupes cétones aromatiques, comme la benzophénone et ses dérivés, ils fournissent des bases de Schiff uniquement dans des conditions énergiques de réaction. Ainsi, il faut faire réagir la benzophénone avec l'hydrate d'hydrazine dans un tube scellé à 1500C pendant 6 heures pour obtenir la benzophénone hydrazone / > . Prakt. Chem. (2) 44, 194 '1981)j. De même, il faut 22 heures pour préparer 2-amino-5-chlorobenzophénone oxime dans l'éthanol chaud SJ. Am. Chem. Soc. 82, 475 (196017. D'un autre côté, la demanderesse a constaté que des benzodiazépines peuvent être formées avec un bon rendement, en une seule étape de réaction à partir des dicétones de formule générale (II). Ainsi, la présente invention réfute un préjugé technique. A savoir, l'analyse des spectres IR et RMN pour 1H montre que les dicétones de départ sont des composés à chaîne droite, dans lesquels des tautomères cycliques ne pouvaient pas être détectés. Le procédé conforme à la présente invention est effectué dans un solvant organique. A ce propos, on peut utiliser des solvants polaires ou apolaires, de préférence des alcools en C1 à gr du dioxanne, du tétrahydrofuranne, du dichlorométhane, du chloroforme, du diméthylforma- mide, du diméthylsulfoxyde, de la pyridine ou leurs mélanges. Selon une mise en oeuvre préférée de la présente invention, on met en suspension une dicétone de formule générale (II) dans un alcool-en C1 à 5 et on la fait réagir avec de l'hydrate d'hydrazine de 98 à 100%, à une température comprise entre -20 et 300C, de préférence à la température ambiante, pendant 48 à 98 heures tout en agitant. La plus grande partie de l'excès d'hydrate d'hydrazine est ensuite neutralisée avec de l'acide acétique, le produit séparé est refroidi, puis collecté par filtrage et le composé ainsi obtenu est éventuellement recristal lisé. Conformément à une autre mise en oeuvre du pro- cédé de la présente invention,on fait réagir les dicétones de formule générale (II) avec de l'hydrate d'hydrazine de 98 à 100% à des températures plus élevées, par exemple à 78-100 C pendant une courte période (pendant environ 10 minutes à une heure). Dans ce cas, le produit brut obtenu avec des rendements élevés doit être recristallisé. Cette recristallisation doit de préférence être effectuée à partir d'un alcool, du diméthylformamide, d'acétone, d'eau ou de leurs mélanges. Le rendement du procédé conforme à la présente invention est d'environ 80 à 85%. Les composés de formule générale (II) utilisés comme matières de départ sont, soit connus dans la littérature, soit préparés selon les méthodes qui sont décrites dans les références suivantes Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 40, 295 (1964), 41, 451 (1964), 52, 261 (1967), 57, 181 (1968) ; Zh. Organ. Khim. 2, 1492 (1966)iC.A. 66, 46286p (1067), 2, 1499 (1966), C.A. 66, 46286q '1967) ; Dokl. Akad. Nauk. 166, 359 (1966) ; Khim. Geterotsikl. Soedin. 1970, 1003, 1308, 1971, 730;C.A. 74, 12946d, 76293w (1971), 76, 25035x (1972), 1976, 1484, C.A. 86, 106304t (1977), 1981, C.A. 96, 142656z (1982). Les composés de formule générale (I) sont obtenus sous forme de bases dans le procédé conforme à la présente invention. On prépare de préférence leurs sels en dissolvant la base dans un solvant approprié, comme le méthanol, l'isopropanol ou l'éther diéthylique, et en y ajoutant un acide convenable ou une solution de celui-ci dans un solvant approprié. Les sels sont séparés par filtration ou distillation. Certaines bases brutes ne peuvent pas être purifiées au cours d'une recristallisation directe, si bien qu'il est préférable de libérer celles-ci à partir de leurs sels d'addition acides purs obtenus selon la méthode déf i- nie plus haut. Pour libérer les bases de formule générale (I) à pratir de leurs sels, on dissout le sel donné, par exemple dans de l'eau, du méthanol, de I'éthanol ou un mélange de ceux-ci, on alcalinise la solution avec une base organique, comme la triéthylamine ou la pyridine ou avec une base inorganique comme une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium ou d'hydroxyde d'ammonium et l'on sépare la base libérée en la filtrant. La base pure ainsi obtenue est éventuellement convertie en un autre sel d'addition acide acceptable du point de vue pharmaceutique. Selon une autre mise en oeuvre de la présente invention, on fournit des nouveaux dérivés de 5H-2,3-benzodia zéine de formule générale (I) et leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, dans laquelle R représente un groupe phényle portant éventuellement un, deux ou trois substituants choisis dans le groupe formé par un atome d'halogène, un radical hydroxy, alcoyle en C1 à , alcoxy en C1 à 5 trifluorométhyle ou nitro ; un groupe furyle, naphtyle ou thiényle, R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à 4, R2 et R3 peuvent être identiques ou différents et représentent un groupe alcoyle en C1 à 8 ou bien ils forment ensemble un groupe méthylène, à la condition que dans le cas où R est un groupe 3,4-diméthoxyphényle et R2 et R3 forment ensemble un groupe méthylène, R1 ne soit pas un groupe alcoyle en C1à4 et que de plus,dans le cas où R représente un groupe phényle non substitué ou phényle portant un ou deux substituants choisis dans le groupe comprenant un atome d'halogène, un radical hydroxy, alcoxy en C1 à 4 trifluorométhyle ou nitro ; un groupe naphtyle, furyle ou thiényle, R2 et R3 ne soient pas des groupes alcoyles en C1 à 4. Les composés préparés conformément au procédé de la présente invention possèdent d'importantes propriétés en ce qui concerne le système nerveux central. L'effet anti-aggressif est étudié selon l'essai connu sous le nom de "comportement belliqueux", "Fighting behaviour" [J. Pharm. Exp. Ther. 25, 28 (1959)7. La grandaxine/tofizopame, la 1-/3,4-diméthyoxyphényl/-4-méthyl-5- éthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-benzodiazépine/ est utilisée comme substance de référence. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le Tableau I. TABLEAU I Composé Effet anti- Chez la souris (NO de l'exemple) aggressif DE50 activité mg/kg mg/kg p.os relative 5 45 1,4 16 45 1,4 25 36 1,8 29 12 5,3 31 40 1,6 32 30 2,1 33 16 4,0 34 40 1,6 35 40 1,6 36 40 1,6 38 15 4,3 49 50 1,3 50 30 2,1 51 22 2,9 53 35 1,8 Grandaxine/tofizopam/ 64 1,0 Les données du Tableau ci-dessus montrent que l'efficacité présentée par les composés de formule générale (I) est égale ou notablement supérieure à celle qu'offre la Grandaxine. Certains des composés de formule générale (I) possèdent d'importantes propriétés soporifiques. Le plus efficace de ceux-ci est la 1-/3-chlorophényl/-4-méthyl-7,8-dié- thoxy-5H-2,3-benzodiazépine (Exemple 24), qui est aussi active sur les rongeurs que le nitrazépam, le dérivé bien connu de 1 ,4-benzodiazépine. Conformément à une autre mise en oeuvre de la présente invention, on fournit des compositions pharmaceutiques contenant,à titre de composant actif, au mains un composé de formule générale (I) ou un sel d'addition acide acceptable du point de vue pharmaceutique de celui-ci, dans laquelle R, R1, R2 et R3 sont tels que définis plus haut, à la condition que dans le cas où R est un groupe phényle non sub stitué ou phényle portant un ou deux substituants choisis dans le groupe formé par un atome d'halogène, un radical hydroxy, alcoxy en C1 à qr trifluorométhyle ou nitro, un groupe naphtyle, furyle ou thiényle, et R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à 4, R2 et R3 ne soient pas alors un groupe alcoyle en C1 4 et éventuellement, d'autres composés possèdant une activité analogue à celle des composés de formule générale 1I), avec un support et/ou additif classiques inertes, non-toxiques, solides ou liquides. Les compositions pharmaceutiques peuvent être formulées sous une forme solide (comme des comprimés, des comprimés enrobés, des capsules, etc ou liquide (comme des solutions, suspensions, émulsions, etc.). Les supports peuvent être choisis parmi ceux qui sont habituellement utilisés en pharmacie (par exemple, l'amidon, le stéarate de ma- gnésium, le carbonate de magnésium, le talc, la stéarine, la gélatine, le lactose, la cellulose, etc.). La composition peut aussi renfermer des additifs convenables (par exemple, des agents de suspension, d'émulsion, de stabilisation, etc) et d'autres agents intéressants du point de vue thérapeutique. La composition peut être présentée sous la forme de préparations à administrer par voie orale, parentérale ou rectale. Les compositions pharmaceutiques peuvent être pré- parées selon des méthodes généralement mises en oeuvre dans l'industrie pharmaceutique. Outre les dispositions qui précèdent, lÇinvention comprend encore d'autres dispositions; qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet.de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 Préparation de la 1-/3-chlorophényl/-4-méthyl-7,8-diméthoxy- -5H-2,3-benzodiazépine 2,0 g (6 mmoles) de 2-acétonyl-3'-chloro-4,5-diméthoxybenzophénone sont mis en suspension dans 7ml d d'isopropanol puis 1,86 g (36 mmoles) d'hydrate d'hydrazine à 100% sont ajoutés à la suspension ainsi obtenue et le mélange réactionnel est agité pendant 5 à 6 minutes. On laisse reposer la solution résultante à 250C pendant 72 heures On y ajoute ensuite 7ml d'eau, puis 1,8 g (30 mmoles) d'acide acétique glacial tout en refroidissant le système avec de l'eau glacée. Des cristaux blancs commencent à se séparer de la solution jaune pâle.On laisse reposer la solution à 50C pendant 10 à 15 heures ; on sépare les cristaux en les filtrant, on les lave à trois reprises avec des portions de 1 m d'une solution isopropanolique à 50% et on les sèche à 60-800C. Rendement : 1,67 g (84,8%). Pf = 166 à 1680C. Le produit brut est recristallisé à partir de 17 ml d'isopropanol, refroidi à 50C pendant 10 à 15 heures, filtré, lavé à trois reprises avec des portions de 1 ml d'isopropanol et séché à 60-800C. Rendement : 1,5 g (80,7%) de cristaux brillants et incolores. P.f. = 167 à 1690C. Le chlorhydrate du composé se décompose à 185-187 OC, tandis que le point de décomposition du bromhydrate est de 198-2000C. On a effectué d'autre expériences pour produire le composé selon la procédure de l'exemple 1, en modifiant le rapport molaire de dérivé de benzophénone à hydrate d'hydrazine, la température, la durée de réaction et le milieu (solvant). Les résultats obtenus sont donnés dans le Tableau II. TABLEAU II Rapport molaire Solvant Tempéra- Durée Rende /dérivé de benzo- ture ( C) (heures) ment phénone : hydrate (%) d'hydrazine 1 : 1,5 iPrOH 25 24 13,5 1 : 3 iPrOH 25 48 60,4 1 : 4 iPrOH 25 48 76,1 1 : 5 iPrOH 25 24 57,4 1 : 5 iPrOH 25 48 80,2 1 : 5 iPrOH 25 72 84,2 1 : 5 iPrOH 25 168 83,7 1 : 6 iPrOH 25 168 84,8 1 : 5 iPrOH 82 2 60,0 1 : 6 iPrOH 0 96 69,0 1 : 6 iPrOH -12 48 64,5 1 : 5 EtOH 78 1 61,1 1 : 5 CHCl3 62 2 42,4 1 : 6 MeOH 25 72 82,8 1 : 6 DMF 100 1 80,2 1 : 5 dioxanne 25 72 82,2 Exemples 2 à 23 Les composés de formule générale (I),énumérés dans le Tableau III, peuvent être préparés conformément à la méthode qui est décrite dans l'exemple 1. TABLEAU III N de p.f. Solvant utilisé pour la l'exemple R R1 R2 R3 ( C) recristallisation 2 4-chlorophényle H Me Me 208 à 210 éthanol 3 3,4-diméthoxyphényle H Me Me 157 à 159 éthanol abs. 4 3-chlorophényle Me Me Me 162 à 164 isopropanol 5 2-chlorophényle Et Me Me 150 à 152 isopropanol 6 phényle H Me Me 151 à 152 isopropanol 7 2-chlorophényle H Me Me 137 à 139 isopropanol 8 3-fluorophényle Et Me Me 122 à 124 éthanol - eau 9 1-naphtyle H Me Me 178 à 180 éthanol - eau 10 2-naphtyle H Me Me 198 à 200 isopropanol 11 3-trifluorométhylphényle H Me Me 133 à 135 éthanol - eau 12 2-nitrophényle H Me Me 158 à 160 éthanol abs. 13 2-furyle H Me Me 156 à 158 DMF - eau 14 /HCl/ 2-thiényle H Me Me 189 à 191/d/éthanol - acétone 15 4-nitrophényle H Me Me 238 à 240/d/DMF 16 4-isopropoxyphényle H Me Me 157 à 159 isopropanol 17 3-nitrophényle H Me Me 196 à 198/d/DMF TABLEAU @@@@@ N de l'exemple R R1 R2 R3 p.f. Solvant utilisé pour ( C) la recristallisation 18 3-méthoxy-4-isopropoxyphényle H Me Me 141 à 143 isopropanol - éther 19 2-chloro-4-nitrophényle H Me Me 202 à 204/d/ éthanol 20 3-nitrophényle H Et Et 178 à 180 éthanol abs. 21 3-nitro-4-chlorophényle H Me Me 212 à 214/d/ DMF 22 3-méthyl-4-nitrophényle H Me Me 196 à 198 DMF - éthanol 23 3-nitro-4-méthylphényle H Me Me 212 à 213 DMF - éthanol La lettre "d" entre parenthèses, utilisée dans le Tableau III, signifie point de décomposition. EXEMPLE 24 Préparation de la 1-/3-chlorophényl/-4-méthyl-7,8-diéthoxy- -5H-2,3-benzodiazépine Une suspension de 1,3 g /3,6 mmoles/ de 2-acétonyl3'-chloro-4,5-diéthoxybenzophénone dans 15 ml d'éthanol anhydre est additionnée de 0,9 ml (18 mmoles) d'hydrate d'hydrazine à 98% et le mélange réactionnel est porté à ébullition au bain-marie pendant une heure. La solution rougeâtre est ensuite clarifiée avec du charbon actif, la solution jaune pale obtenue ainsi est évaporée sous vide et le résidu est recristallisé à partir de 15 ml d'éthanol à 50%. Rendement : 1,04 g (81,25%) de poudre cristalline blanche. P;f. 119 à 120 C. Le chlorhydrate se décompose à 172-1730C. EXEMPLES 25 à 45 D'autres composés de formule générale (I), énumérés dans le Tableau IV, sont préparés conformément à la procédure qui est décrite dans l'exemple 24. TABLEAU IV N de l'exemple Solvant utilisé pour R R1 R2 R3 p.f. la recristallisation ( C) 25 2-méthoxyphényle H Me Me 119 à 121 isopropanol 26 4-nitrophényle H -CH2- 230 à 232/d/ DMF 27 2-nitro-5-chlorophényle H Me Me 225 à 227 DMF 28 3-fluorophényle H Me Me 142 à 144 isopropanol 29 3-méthoxyphényle H Me Me 157 à 159 isopropanol 30 3-méthoxy-4-hydroxyphényle H Me Me 219 à 221/d/ DMF - eau 31 3-éthoxyphényle H Me Me 133 à 135 isopropanol - eau 32 3-méthoxyphényle H Me Me 184 à 186 éthanol 33 3-isopropyl-4-méthoxy-phényle H Me Me 142 à 144 éthanol - eau 34 3-propyl-4-méthoxyphényle H Me Me 140 à 142 isopropanol 35 3-/3-pentyl/-4-méthoxyphényle H Me Me 130 à 132 isopropanol - hexane 36 3-n-butyl-4-méthoxyphényle H Me Me 105 à 107 isopropanol - eau 37 3-chlorophényle H -CH2- 219 à 221 DMF - isopropanol 38 2-hydroxy-3-méthoxyphényle H Me Me 176 à 178 DMF - eau 39 3-isopropyl-4-méthoxyphényle H -CH2- 169 à 171 isopropanol TABLEAU IV (suite) N de l'exemple R R1 R2 R3 p.f. Solvant utilisé pour ( C) la recristallisation 40 3-chlorophényle H Me Et 152 à 154 isopropanol 41 4-nitrophényle H Et Et 188 à 190/d/ éthanol 42 2-chloro-5-nitro-phényle H Me Me 197 à 199 éthanol 43 3-chloro-4-nitrophényle H Me Me 218 à 220 DMF 44 2-chloro-3-nitrophényle H Me Me 169 à 170 isopropanol 45 2-hydroxy-3-méthoxyphényle H -CH2- 206 à 207 DMF La lettre "d" entre parenthèses, utilisée dans le Tableau IV, signifie point de décomposition. EXEMPLE 46 Préparation de la la 1-/phényl-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy- 5H-2,3-benzodiazépine 0,255 g /0,9 mmole/ de 2-acétonyl-4,5-méthylène- dioxybenzophénone est dissous dans 16 ml d'isopropanol, puis 0,225 ml (4,5 mmoles) d'hydrate d'hydrazine à 100% est ajouté et le mélange réactionnel est porté à ébullition pendant 10 minutes. On le refroidit ensuite, on y introduit 0,27 ml d'acide acétique glacial et 1,8 ml d'eau et l'on refroidit le système avec de l'eau glacée pendant 2 heures. Les cristaux formés sont séparés par filtration, lavés à l'eau à plusieurs reprises et séchés. On recueille 0,131 g d'un produit brut de couleur crème, fondant à 215-2180C et que l'on purifie par chromatographie sur colonne (avec un mélange 5:4:1 de benzène-cyclohexane-éthanol). Rendement : 0,112 g de cristaux incolorse. P.f. = 222 à 2240C. EXEMPLES 47 à 67 On prépare selon la procédure qui est décrite dans l'exemple 46,d'autres composés de formule générale (I) énu mérés dans le Tableau V TABLEAU V N de p.f. Solvant utilisé pour la l'exemple R R1 R2 R3 / C/ recristallisation 47 3-chlorophényle H /n/-Bu /n/-Bu 135 à 138 CHCl3 - EtOAc 48 2,3-dihydroxyphényle H Me n Me 205 à 207/d/DMF 49 3,4-diméthylphényle H Me Me 184 à 186 éthanol - benzène 50 3,4-di-n-butoxyphényle H Me Me 98 à 100 éthanol - eau 51 3-éthyl-4-méthoxyphényle H Me Me 144 à 145 isopropanol - hexane 52 3-chlorophényle H n-C8H17-n-C8H17 140 à 142 CHCl3 - EtoAc 53 3-sec. butyl-4-méthoxyhényle H Me Me 130 à 132 isopropanol-hexane 54 2-nitrophényle H -CH2- 194 à 196 DMF - eau 55 3-nitrophényle H -CH2- 215 à 217/d/DMF - eau 56 phényle H Et Et 58 à 60 benzène - cyclohéxane 57 4-t-butylphényle H Me Me 180 à 182 éther diéthylique 58 3-méthoxyphényle H -CH2- 161 à 162 méthanol 59 4-/1,1-diéthyl/-phényle H Me Me 114 à 116 isopropanol - eau 60 3-méthyl-4-méthoxyphényle H Et Et 146 à 148 benzène - cyclohexane 61 3-chloro-4-méthoxyphényle H Et Et 161 à 163 isopropanol - hexane 62 3,4-diéthoxyphényle H Et Et 111 à 113 isopropanol 63 3-fluro-4-méthoxyphényle H -CH2- 231 à 232 benzène-cyclohexane 64 2-méthylphényle H -CH2- 177 à 179 éthanol 65 4-fluorophényle H Me Me 165 à 167 isopropanol 66 4-bromophényle H Me Me 213 à 215 isopropanol 67 2-nitro-4,5-diméthoxyphényle H Me Me 236 à 240 éthanol abs. EXEMPLE 68 Préparation de compositions pharmaceutiques On prépare de la façon habituelle, des comprimés contenant 50 mg de 1-/3-isopropyl-4-mdthoxy- phényl/-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2 ,3-benzodiazépine (composé de l'exemple 33). La composition d'un comprimé est la suivante Composant actif 50,0 mg Amylum solani 30,0 mg Lactose 100,0 mg Polyvinyl pyrrolidone, 5% 0,2 mg (aqueuse) Stéarate de magnésium 1,0 mg Stéarine 1,0 mg Talc 2,0 mg 184,2 mg Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre qui viennent d'être décrits de façon explicite elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. Revendications 1. Procédé de préparation de dérivés de 5H-2,3-benzodiazépine de formule générale (I) et de leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, dans laquelle R représente un groupe phényle portant éventuellement un, deux ou trois substituants choisis dans le groupe comprenant un atome d'halogène, un radical hydroxy, alcoyle en C1 à 5 alcoxy en C1 à 5 trifluorométhyle ou nitro ; un groupe furyle, naphtyle ou thiényle, R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à 4' R2 et R3 peuvent être identiques ou différents et représentent un groupe alcoyle en C1 à 8 ou bien ils peuvent former ensemble un groupe méthylène, à la condition que dans le cas où R est le groupe 3,4-diméthoxyphényl et R2 et R3 forment ensemble un groupe méthylène, R1 ne soit pas un groupe alcoyle en C1 à 4' caractérisé en ce qu'on fait réagir une mole d'une 1,5-dicétone représentée par la formule générale (II) ci-après dans laquelle R, R1, R2 et R3 sont tels que définis plus haut, avec 3 à 7 moles d'hydrate d'hydrazine dans un solvant organique à une température comprise entre -20 et +110 C et, si cela est désiré, on convertit la base de formule générale (I) ainsi obtenue en un sel d'addition acide acceptable du point de vue pharmaceutique, ou l'on libère une base libre de formule générale (I) à partir de son sel, ou l'on convertit un sel du composé de formule générale (I) en un autre sel d'addition acide. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise, à titre de solvant, un alcool en C15, du dioxanne, du tétrahydrofuranne, du dichlorométhane, du chloroforme, du diméthylformamide, du diméthylsulfoxyde, de la pyridine ou un mélange de ceux-ci. 3. Procédé suivant la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir les 1,5-dicétones de formule générale (II) avec 4 à 6 moles d' hydrate d'hydrazine. 4. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température comprise-entre -20 C et +300C. 5. Dérivés de 5H-2,3-benzodiazépines de formule générale (x) et leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, dans laquelle R, R11 R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, à la condition que dans lè cas où R représente un groupe phényle ou phényle portant un ou deux substituants choisis dans le groupe comprenant un atome d'halogène, un radical hydroxy, alcoxy ou C1 à 4, trifluorométhyle ou nitro ; naphtyle, furyle ou thiényle et-R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à 4 R2 et R3 ne soient pas des groupes alcoyles en C1 à 4. 6. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent,à titre de composant actif, au moins un composéde formule générale (I) ou un sel d'addition acide acceptable du point de vue pharmaceutique de celui-ci,. dans laquelle R, Rî, R2 et R3 sont tels que définis plus haut, à la condition que dans le cas où R représente un groupe phényle ou un groupe phényle portant un ou deux substituants- choisis dans le groupe formé par un atome d'halogène, un radical hydroxy, alcoxy en C1 à 4 trifluorométhyle ou nitro ; naphtyle, furyle ou thiényle et R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à 4' R1etR3 ne soient pas des groupes alcoyles en C1 à 4; et éventuellement d'autres composés possèdant une activité analogue à celle des composés de formule générale (I), avec un support et/ou un additif classique, inerte, non-toxique, solide ou liquide.