Brevet FR2565974A1 — publié le 19851220

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation du rétinonitrile de formule (I) qui est un intermédiaire particulièrement utile pour réaliser la synthèse de la vitamine A. Selon la présente invention, l'addition de type Michael de l'anion de la & yclogéranylsulfone de formule générale (II) dans laquelle Ar représente un radical aromatique tel qu'un radical phényle ou p.tolyle, sur la tétraènesulfone de formule générale (III), dans laquelle Ar représente un radical aromatique tel qu'un radical phényle ou p.tolyle, conduit à la disulfone de formule générale (IV) dans laquelle Ar et Arl sont définis comme précédemment, Ar et Arl étant de préférence différents, qui, par action d'un nitrite d'alcoyle, conduit à la disulfone-oxime de formule générale (V) dans laquelle Ar et Arl sont définis comme précédemment, qui est transformée en sulfone-nitrile de formule générale (VI) dans laquelle Ar et Arl sont définis comme précédemment qui, après désulfonation, conduit au rétinonitrile de formule (I) qui est transformé en vitamine A par application des méthodes connues. Le produit de formule générale (IV) peut être obtenu en ajoutant une solution de la tétraènesulfone de formule générale (III) dans un solvant organique convenable tel que le tétrahydrofuranne à la Bcyclogéranylsulfone anionisée au moyen par exemple de n.butyllithium en opérant dans un solvant organique convenable tel que le tétrahydrofuranne contenant au moins 2 équivalents d'hexaméthylphosphotriamide par rapport à la ss-cyclogeranylsulfone à une température voisine de -780C. La disulfone de formule générale (IV) est isolée après hydrolyse du mélange réactionnel au moyen, par exemple d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. La disulfone-oxime de formule générale (V) peut etre obtenue par action d'un nitrite d'alcoyle, tel que le nitrite d'isoamyle sur la disulfone de formule générale (IV) préalablement anionisée. La sulfone-nitrile de formule générale (VI) peut être obtenue par action d'un chlorure d'arylsulfényle en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine sur la disulfone-oxime de formule générale (V) en opérant à une température voisine de -780C dans un solvant organique tel que l'éther diéthylique. Le rétinonitrile de formule (I) peut être obtenu par désulfonation de la sulfone nitrile de formule générale (VI) par chauffage en présence de méthylate de sodium dans le méthanol au reflux ou par action du tertiobutylate de potassium dans le tétrahydrofuranne anhydre à une température inférieure à 0 C. Le rétinonitrile de formule (I) est transformé en aldéhyde de la vitamine A en particulier selon la méthode décrite dans le brevet anglais GB 811 527. La B-cyclogéranylsulfone de formule générale (X) peut être obtenue à partir de la ss-ionone selon le procédé décrit par K. Nakanishi et coll., J. Amer. Chem. Soc., 102, 6370-72 (1980) ou par cyclisation de la géranylsulfone en milieu acide (acide sulfurique) en opérant dans le nitrométhane. Cependant il est nécessaire dans ce dernier cas de séparer la B-cyclogeranylsulfone de I 'a-cyclogéranylsulfone. La tétraènesulfone de formule générale (III) peut être obtenue à partir de la géranylsulfone de formule générale (VII) dans laquelle Ar est défini comme précédemment selon l'un des procédés suivants 1) par réaction de Wolinsky, la géranylsulfone de formule générale (VII) conduit à une halogénogéranylsulfone de formule générale (VIII) dans laquelle Ar est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène, tel qu'un atome de chlore ou de brome, qui est déhydrohalogénée en triènesulfone de formule générale (IX) dans laquelle Ar est défini comme précédemment, qui, sous l'action d'un agent convenable d'halogénation conduit à l't-chloro- sulfonetriénique de formule générale (X) dans laquelle Ar est défini comme précédemment, qui est déhydrohalogénée et isomérisée en tétraènesulfone de formule générale (III). L'halogéranylsulfone de formule générale (VIII) est préparée par action d'un acide hypohalogéneux, tel que l'acide hypochloreux, préparé in situ, dans les conditions décrites par S.G. Hedge et coll., Tetrahedron Lettes, 21, 441-444 (1980). La déhydrohalogénation d'un produit de formule générale (VIII) en triènesulfone de formule générale (IX) est avantageusement réalisée en chauffant le produit de formule générale (VII I) dans un solvant organique convenable tel que la N-méthylpyrrolidone ou le diméthylformamide en présence d'un mélange carbonate de lithium-chlorure de lithium ou en présence d'oxyde de magnésium. Les meilleurs résultats sont généralement obtenus en utilisant 1 équivalent d'un mélange équimoléculaire de carbonate de lithium et de chlorure de lithium par mole d'halogénogéranylsulfone de formule générale (VIII) mise en oeuvre. La chloration de la triènesulfone de formule générale (IX) en a-chlorosulfonetriénique de formule générale (X) est avantageusement réalisée en utilisant les conditions décrites par T. Kattenberg et coll., Tetrahedron, 29, 4149-4152 (1973) ou par T.T. Burger et coll., Tetrahedron, 36, 1847-50 (1980). Le procédé consiste a ajouter, a l'agent de chloration (hexachloroéthane) à une température voisine de OOC, la triènesulfone de formule générale (IX) préalablement anionisée, de préférence, par action du butyllithium dans le tétrahydrofuranne à une température voisine de -780C. La tétraènesulfone de formule générale (III) est obtenue à partir de 1' a-chlorosulfonetriénique de formule générale (IX) dans les conditions décrites précédemment pour effectuer la déhydrohalogénation du produit de formule générale (VIII) en triènesulfone de formule générale (IX). 2) la géranylsulfone de formule générale (VII) peut être halogénée en a-chlorogéranylsulfone de formule générale (XI) dans laquelle Ar est défini comme précédemment, qui est déhydrohalogénée puis isomérisée en triènesulfone de formule générale (XII) dans laquelle Ar est défini comme precédemment, qui est transformée en tétraènesulfone après halogénation et déhydrohalogenation en passant intermédiairement par l.'a-chlorosulfonetriénique de formule générale (XIII) dans laquelle Ar est défini comme précédemment. L' a-chlorogéranylsulfone de formule générale (XI) est avantageusement obtenue dans les conditions décrites précédemment pour la préparation de 1' a-chlorosulfonetriénique de formule générale (X). La déhydrohalogénation de 1' a-chlorogéranylsulfone de formule générale (XI) en triènesulfone de formule générale (XII) est avantageusement réalisée dans les conditions décrites précédemment pour la préparation de la triènesulfone de formule générale cil). L'halogénation de la triènesulfone de formule générale (XII) est avantageusement réalisée dans les conditions décrites précédemment pour la préparation de l' -chlorosulfonetriénique de formule générale cil). Généralement, il n'est pas nécessaire d'isoler l'a-chlorosulfonetriénique de formule générale (XIII) qui peut être déhydrohalogénée puis isomérisée in situ en milieu acide en tétraènesulfone de formule générale (III). Par exemple, la tétraènesulfone est obtenue directement lors de la purification du produit d'halogénation de la triènesulfone de formule générale (IX) par chromatographie sur un support acide tel que la silice ou par traitement basique au moyen, par exemple, de carbonate de potassium dans l'éther. 3) la géranylsulfone, traitée dans les conditions décrites par A. Jonczyk et T. Radwan-Pytlewski, J. Org. Chem., 48 > 910 (1983) et Chem. Lettes, 1557-60 (1983), conduit à l' dichlorogéranylsulfone de formule générale (XIV) dans laquelle Ar est défini comme précedemment, qui est déhydrohalogénée et iso mérisée en tétraènesulfone de formule générale (III). L'halogénation de la géranylsulfone est avantageusement réalisée en opérant par catalyse de transfert de phase en utilisant l'hexachloroéthane comme agent d'halogénation. La déhydrohalogénation de l'a > a-dichlorogéranylsulfone de formule générale (XIV) puis l'isomérisation en tétraènesulfone de formule générale (III) est avantageusement réalisée au moyen d'un mélange équimoléculaire de chlorure de lithium-carbonate de lithium dans un solvant organique convenable tel que la N-methylpyrrolidone en opérant à température élevée. Pour obtenir les meilleurs rende ment s, il est particulièrement important que la durée de la réaction soit aussi courte que possible. Par exemple, de bons résultats sont obtenus lorsque la durée de réaction est de 4 minutes pour une température de 1780C. La géranylsulfone utilisée comme produit de départ peut être préparée à partir du géraniol selon le procédé décrit par M. Julia et D. Uguen, Bull. Soc. Chim. France, NO 3-4, 515 (1976). Les exemples suivants donnés a titre non limitatif montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE a) Dans un ballon bicol de 25 cm3, on dissout, sous atmosphère d'azote, 0,278 g de B-cyclogéranylphénylsulfone (1 m.mole) dans 4 cm3 de tétrahydrofuranne. On refroidit la solution incolore à -78C puis on ajoute 1 équivalent de butyllithium. On laisse remonter lentement la température à OOC puis, après 15 minutes, refroidit à nouveau à -780C. On ajoute alors 2 équivalents d'hexaméthylphosphotriamide puis laisse remonter lentement la température pendant 15 minutes. Après refroidissement à -780C on ajoute 0,288 g de diméthyl-3,7 p.tolylsulfonyl-l octatétraène-1,3,5,7 (1 m.mole) en solution dans 4 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel se colore en rouge dès l'addition de la première goutte.Après 10 minutes à -780C, on ajoute rapidement 1,2 équivalent de nitrite d'isoamyle : le mélange réactionnel devient marron terne. Après 15 minutes, à -780C, le melange réactionnel est hydrolysé par addition d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. On laisse la température remonter au voisinage de 200C, on observe une lente décoloration. Après extraction dans les conditions habituelles au moyen de chlorure de méthylène, on obtient l'(oximino-9 diméthyl-3,7 phénylsulfonyl-1 p.tolylsulfonyl-9 nonatriène-3,5,7 yl)-6 triméthyl-1,1,5 cyclohexène-5 fondant à 1430C après recristallisation dans un mélange éther isopropylique-pentane. La structure du produit obtenu est confirmée par le spectre infra-rouge, le spectre ultra-violet, le spectre de masse et le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. b) Dans un ballon bicol de 10 cm3, on introduit 0,119 g de disulfone oxime obtenue précédemment (0,2 m.mole) dans l'éther éthylique fraichement distillé. On refroidit à -200C puis on ajoute goutte à goutte 1 équivalent de triéthylamine et 1 équivalent de chlorure de phénylsulfinyle. On observe un précipité blanc. On laisse la température remonter au voisinage de 200C. Après 1 heure à 200C, le mélange réactionnel est versé dans 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium puis on extrait par 3 fois 10 cm3 d'éther éthylique. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'acide chlorhydrique 1N (10 cm3) puis par une solution saturée de chlorure d'ammonium et enfin séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite, on obtent, après purification par flash chromatographie, 0,032 g de (cyano-8 diméthyl-3,7 phénylsulfonyl-1 octatriène-3,5,7 yl)-6 triméthyl-1,1,5 cyclohexène sous forme de cristaux blancs. La structure du produit obtenu est confirmée par le spectre infra-rouge, le spectre ultra-violet et le spectre de masse. c) On dissout 0,0423 g de sulfone-nitrile obtenue ci-dessus (0,1 m.mole) dans 2,5 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. En opérant sous atmosphère d'azote, on refroidit à -78 C puis on ajoute, tout en agitant, 0,022 g de t.butylate de potassium (0,2 m.mole). On laisse la température remonter à -200C. Le mélange réactionnel prend immédiatement une coloration orangée. Après 5 minutes, la réaction, contrôlée par les spectres infra-rouge et ultra-violet, est terminée. On ajoute 15 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium puis on extrait par 3 fois 3 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par 2 fois 15 cm3 d'eau puis séchées sur sulfate de magnésium.Après filtration et évaporation du solvant, on obtient 0,037 g d'une huile orangée qui, après purification par flash chromatographie sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole, fournit, avec un rendement de 62 %, 0,0174 g de rétinonitrile. La structure du produit obtenu est confirmée par le spectre infra-rouge, le spectre ultra-violet, le spectre de masse et le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. Le diméthyl-3,7 p.tolylsulfonyl-l octatetraène-1,3,5,7 peut être préparé selon l'une des méthodes suivantes 1ère méthode a) Dans un ballon tricol de 50 cm3 comportant un dispositif de barbotage de gaz carbonique, on introduit 1 g de géranyl p.tolylsulfone (3,4 m.moles), 16 cm3 de chlorure de méthylène, 0,82 g d'hypochlorite de calcium (1,7 m.moles) et 1,6 cm3 d'eau puis on fait barboter le gaz carbonique dans le mélange réactionnel hétérogène vigoureusement agité à une température voisine de 200C, On observe la précipitation quasi immédiate d'une pâte crème sur les parois du ballon. On poursuit le barbotage du gaz carbonique pendant 3 heures en complétant régulièrement le chlorure de méthy lène entraîné par le gaz carbonique par un volume identique du même solvant. Le mélange réactionnel (surnageant incolore et pâte crème) est filtré pour éliminer les insolubles. Le filtrat est lavé 4 fois par une solution de saumure saturée puis il est séché sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite (1 mm de mercure ; 0,13 kPa), on obtient 1,65 g d'une huile jaune pâle qui est chromatographiée sur une colonne de silice 60 H Merck (hauteur : 7 cm ; diamètre : 2,5 cm) en éluant avec un mélange éther de pétrole-acétate d'éthyle dont la teneur en acétate d'éthyle varie de 5 à 15 Z (en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm3.Les fractions 6 à 12 fournissent, apres concentration à sec sous pression réduite, 0,80 g d'une huile jaune pâle épaisse constituée essentiellement de chloro-6 -dimethyl-3,7 p.tolylsulfonyl-l octadiène-2E,7 dont la structure est confirmée par le spectre infra-rouge, le spectre ultra-violet, le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton et le spectre de masse, Le rendement est de 71 Z. b) A une solution de 0,163 g de chloro-6 diméthyl-3,7 p.tolylsulfonyl-l octadiène-2E,7 dans 3 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 37 mg de carbonate de lithium (1 équivalent) et 22 mg de chlorure de lithium (1 équivalent) puis on chauffe à reflux pendant 5 heures sous atmosphère d'azote. Après refroidissement, le mélange réactionnel est versé dans 50 cm3 d'eau glacée (on observe un trouble beige) puis on extrait 3 fois par 20 cm3 de chloroforme. Les phases organiques réunies sont lavées 5 fois par 20 cm3 d'une solution de saumure.saturée puis -séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite (1 mi de mercure ; 0,13 kPa), on obtient 0,152 g d'un résidu huileux orangé qui est purifié par chromatographie sur silice. On obtient ainsi 0,103 103 g de dimethyl-3,7 p.tolylsulfonyl-l octatriène-2E,5E,7 dont la structure est confirmée par le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton et le spectre ultra-violet. Le rendement est de 71 Z. c) Dans un ballon bicol de 100 cm3, on introduit sous atmosphère d'azote, 1,74 g de diméthyl-3,7 p.tolylsulfonyl-l octatriène-2E,5E,7 (6 m.moles) et 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre fratchement distillé. On refroidit à -780C puis on ajoute goutte à goutte une solution de n.butyllithium 1,35 M dans l'hexane contenant 1 équivalent de butyllithium. On obtient un mélange reactionnel orangé. Dans un ballon bicol de 100 cm3, on introduit, sous atmosphère d'azote, 4,26 g d'hexachloroéthane (18 m.moles) en solution dans le tétrahydrofuranne anhydre. On refroidit à OOC puis on ajoute goutte à goutte l'anion de la sulfone en solution diluée dans la solution d'hexachloroéthane en maintenant la température à OOC. A la fin de l'addition, on obtient une solution jaune homogène. On laisse la température remonter à 20"C puis on verse le mélange réactionnel dans 250 cm3 d'eau glacée puis on extrait par du chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau jusqu'à neutralité puis séchées sur sulfate de magnésium. Après concentration à sec sous pression réduite (1 mm de mercure ; 0,13 kPa), on obtient, avec un rendement de 72 %, 1,6 g de chloro-l diméthyl-3,7 p.tolylsulfonyl-1 octatriène-2E,5E,7 sous forme de cristaux fondant à 580C. d) A une solution de 0,162 g (0,5 m.mole) de chloro-1 diméthyl-3,7 p.tolylsulfonyl-1 octatriène-2E,5E,7 dans 3 cm3 de N-méthylpyrrolidone , on ajoute Q,037 g de carbonate de lithium et 0,022 g de chlorure de lithium sec. En operant sous atmosphère d'azote et à l'abri de la lumière, on plonge rapidement le mélange réactionnel hétérogène pendant 4 minutes dans un bain préalablement chauffé à 20O0c. On refroidit ensuite brusquement le mélange réactionnel à 200C puis on extrait, après hydrolyse, par 3 fois 10 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont séchées. Après évaporation du solvant, on recueille 0,182 g d'un résidu huileux marron qui, après purification par flash chromatographie, fournit 0,069 g de diméthyl-3,7 p.tolylsulfonyl-1 octaté traène-1,3,5,7 sous forme de cristaux jaune pale fondant à 1130C. Le rendement est de 48 %. 2ème méthode a) On dissout, sous atmosphère d'azote, 1,46 g de géranyl p.tolylsulfone, 2,60 g d'hexachloroéthane (11 m.moles) et 0,051 g de tétrabutylammonium hydrogénosulfate dans 15 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à OOC, puis on ajoute rapidement 4 cm3 d'une solution aqueuse de soude à 50 % (p/v). On laisse la température remonter vers 200C et maintient à cette température pendant environ 15 heures. Le mélange réactionnel est traité dans les conditions habituelles (chlorure de méthylène, chlorure d'ammonium). On obtient ainsi 3,92 g d'un produit brut semi-cristallisé jaune pale. Après purification par flash chromatographie, on obtient 1,55 g de dichloro-l,l diméthyl-3,7 p.tolylsulfonyl-l octadiène-2E,6 sous forme d'une huile incolore épaisse. La structure du produit obtenu est confirmée par le spectre infra-rouge, le spectre de masse, le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton et du 13C. Le rendement est de 86 Z. b) Dans un ballon bicol de 20 cm3, on introduit 0,360 g de dichloro-l,l diméthyl-3,7 p.tolylsulfonyl-l octadiène-2E,6, 0,042 g de chlorure de lithium (1 équivalent), 0,074 g de carbonate de lithium (1 équivalent), puis, sous atmosphère d'azote, 5 cm3 de N-méthylpyrrolidone. Le mélange réactionnel hétérogène est placé pendant 4 minutes dans un bain préalablement chauffé à 1880C puis est refroidi rapidement au moyen d'un bain glace-methanol. Après traitement habituel, on obtient 1,88 g d'huile orangée. Une purification par flash chromatographie fournit 0,110 g de diméthyl-3,7 p.tolylsulfonyl-l octatétraène-l ,3,5,7, Le rendement est de 30 Z. 3ème méthode a) La géranyl p.tolylsulfone en solution dans le tétrahydrofuranne anhydre est anionisée, à -780C, au moyen d'une solution de N-butyllithium 1,35M dans l'hexane, puis la solution obtenue est ajoute, à OOC, à une solution d'hexachloroéthane dans le tétrahydrofuranne. Après traitement du mélange réactionnel, on obtent, avec un rendement de 77 Z, le chloro-l diméthyl-3,7 p.tolylsulfonyl-1 octadiène-2E,6 fondant à 51 0C. b) En opérant comme sous le point d) de la 1père méthode mais à partir de chloro-l diméthyl-3,7 p.tolylsulfonyl-l octadiène-2E,6, on obtient avec un rendement de 42 Z le diméthyl-3,7 p.tolylsulfonyl-l octatriène-2E,4E,6 fondant à 1260C. c) En opérant comme sous le point a) de la 1ère méthode, mais à partir de 0,580 g de diméthyl-3,7 p.tolylsulfonyloctatriène-2E,4E,6, on obtient, après flash chromatographie sur silice, avec un rendement de 36 Z, 0,209 209 g de diméthyl-3,7 p.tolylsulfonyl-1 octatetraène-1,3,5,7 fondant à 1130C après recristallisation dans l'éther éthylique. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation du rétinonitrile de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir l'anion de la 6-cyelo- géranylsulfone de formule générale (II) dans laquelle Arl représente un radical aromatique sur la tétraènesulfone de formule générale (III) dans laquelle Ar représente un radical aromatique pour obtenir la disulfone de formule générale (IV) quel'on traite par un nitrite d'alcoyle pour obtenir une disulfone-oxime de formule générale (V) que l'on traite par un chlorure d'arylsulfényle en présence d'une amine tertiaire pour obtenir la suffone-nitrie de formule générale (VI) que l'on désulfone pour obtenir le rétinonitrile de formule (I). 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la disulfone de formule générale (ire) est obtenue en ajoutant une solution de la tétraènesulfone de formule générale III) la ss-cyclogéranylsulfone anionisée en opérant dans un solvant organique convenable contenant au moins 2 équivalents dthexaméthylphospho- triamide et en opérant à -780C. 3 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la disulfone-oxime de formule générale CV) est obtenue par action d'un nitrite d'alcoyle sur la disulfone de formule générale (IV) préalablement anionisée. 4 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la sulfone-nitrile de formule générale CVI) est obtenue par action d'un chlorure d'arylsulfenyle en présence d'une amine tertiaire sur la disulfone-oxime de formule générale (V) en opérant à une température voisine de -780C. 5 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la désulfonation de la sulfone-nitrile de formule générale (VI) est réalisée par chauffage en présence de méthylate de sodium dans le méthanol au reflux. 6 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la désulfonation de la sulfone-nitrile de formule générale (VI) est réalisée au moyen de tertiobutylate de potassium dans un solvant organique convenable à une température inférieure à OOC.