Brevet FR2567884A1 — publié le 19860124

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'indole, leur procédé de préparation, leur application conmme médicament et les compositions les renfermant. L'invention a pour objet les composés de formule (I): T (I) a danslaquelle R représente un atome d'hydrogène9 un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, Z représente un atome d0hydrogène, un radical.alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical hydroxyalkyle renfermant de 2 a 8 atomes de carbone, un radical arylo; alkyle de formule -(CH2)n-0-Ar ou de formule -CH2-CH-CH2-0Ar dans lesquelles n représente un nombre entier pouvant varier de 2 à 8 et Ar représente un radical aryle ou hàtéroaryle éventuellement substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, les atomes d'halogène, le radical hydroxy, les radicaux hydroxyalkyle renfermant de i à 5 atomes de carbone, les radicaux alkényle, alkényloxy, alkynyle, alkynyloxy, nitro, amino, trifluorométhyle, ou Z représente un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux alkyle renfermant de i à 5 atomes de carbone, alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, trifluoro- méthoxy, nitro et amino ou Z représente un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 12 atomes de carbone et, - ou bien a et b représentent chacun un atome d'hydrogène, - ou bien a représente un atome d'hydrogène et b représente un radical hydroxyle ou un radical alkoxy renfermant de i à 8 atomes de carbone, - ou bien a et b forment ensemble une double liaison carbone-carbone et le groupement 2-oxo en pointillés sur le noyau indole signifie la présence éventuelle du groupement 2-oxo, étant entendu que lorsque le groupement 2-oxo est présent sur le noyau indole, la double liaison carbone-carbone du noyau indole n'existe plus, ainsi que les sels d'addition avec les acides des composés de formule (I). Lorsque R représente un radial alkyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou n- pentyle. Lorsque R représente un radical aralkyle, il s'agit de préférence du radical benzyle. Lorsque Z représente un radical alkyle ou hydroxyalkyle, "alkyle" représente de préférence un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle, n-butyle ou isobutyle, n-pentyle. Lorsque Z représente un radical -(CH2)n-O-Ar ou -CH2-CH-CH2-O-Ar. OH n est de préférence un nombre entier pouvant varier de 2 à 4 et Ar représente un radical aryle ou hétéroaryle renfermant de 4 à 10 atomes de carbone, tels qu'un radical phényle, naphtyle, pyridyle, thiényle, thiazolyle. L'aryle ou l'hétéroayle peut comporter un ou plusieurs radicaux alkyle, alkoxy, hydroxyalkyle, tels que ceux mentionnés ci- dessus pour R et Z, atomes d'halogène tels que chlore, brome ou fluor, alkényle tels que éthényle, propényle, alkényloxy tels que éthényloxy ou propényloxy, alkynyle tel que éthynyle ou propynyle, alkynyloxy tel que propynyloxy. Lorsque Z représente un radical aralkyle, on entend de préférence par aralkyle un radical benzyle ou phénéthyle ou phénylpropyle. Lorsque Z représente un radical aralkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, on entend de préférence par halogène un atome de chlore ou de brome. Lorsque Z représente un radical aralkyle substitué par un ou plusieurs radicaux alkyles, on entend de préférence par alkyle, un radical méthyle ou éthyle. Lorsque Z représente un radical aralkyle substitué par un ou plusieurs radicaux "alkoxy", on entend de préférence par alkoxy, un radical méthoxy ou éthoxy. Lorsque Z représente un radical cycloalkylalkyle, il s'agit de préférence du radical cyclopropyle, alkyle ou cyclohexylalkyle, par exemple du radical cyclopropylméthyle, cyclopropyléthyle ou cyclopropyle n-propyle, cyclohexylméthyle, cyclohexyléthyle ou cyclohexyl n-propyle. Losque b représente un radical alkoxy, il s'agit de préférence du radical méthoxy ou éthoxy. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, propionique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que l'acide méthane sulfonique et arylsulfoniques, tels que l'acide benzène sulfonique. L'invention concerne notamment les composés de formule (I) pour lesquels R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de i à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. L'invention concerne aussi particulièrement les composés de formule (I) pour lesquels Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical -(CH2)n-O-Ar ou -CH2CH-CH2-O-Ar dans lesquels n représente un nombre entier pouvant OH varier de 2 à 4 et Ar un radical phényle ou thiényle éventuellement substitués, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et parmi ceux- ci, ceux pour lesquels Z représente un radical -CH2-CHCH2-0-Ar, Ar OH étant un radical phényle substitué par un groupement propényloxy, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. L'invention concerne aussi notamment les composés de formule (I) pour lesquels a et b représentent chacun un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, ceux pour lesquels a et b forment ensemble une double liaison carbone-carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et ceux pour lesquels a représente un atome d'hydrogène et b un radical hydroxyle ou un radical méthoxy ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Parmi les produits de formule (I), on peut citer tout particulièrement le 1,3-dihydro 4-/1-/2-hydroxy 3-/2-(2propényloxy) phénoxy/ propyl/ 1,2,3, 6-tétrahydro 4-pyridinyl/ 2H-indol-2-one et son chlorhydrate; - le 4-(4iméthoxy 4-pipéridinyl) 1H- indole et son fumarate; - le 4-(1H-indol-4-yl) "-//2-(2-propényloxy) phénoxy/ méthyl/ 1,2,3,6- tétrahydro 1-pyridine éthanol et son oxalate. L'invention a également pour objet un. procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis ci-dessus, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on condense la N-benzyl 4-pipéridone avec un composé de formule (II) 4 2567884 qgHal & 3 (II) dans laquelle Hal repr&sente un atome d'halogène et R' un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule (IA): CH2C6H5 HO (IA) X R' puis, si désiré, soumet le composé de formule (IA) à l'action d'un agent de clivage du groupement benzyle porté par l'azote du groupement pipéridinyle, pour obtenir un composé de formule (IB): H I I HOU (IB) R' que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent de déshyidratation, pour obtenir un composé de formule (Ic): H N R'( I R ' 2567884 ou bien, dans le cas o R' représente un groupe benzyle, soumet le composé de formule (IA), à l'action d'un agent de clivage sélectif du groupement benzyle porté par le noyau indole, pour obtenir un composé de formule (ID) CH2C6H5 (ID) HO que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent de clivage du groupement benzyle porté par le noyau pipéridinyle, pour obtenir un composé de formule (IF): H HO/F) H puis soumet, si désiré, chacun des composés obtenus répondant a la formule (I) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogènes à l'action d'un agent capable d'introduire un radical Z', Z' ayant la même signification que Z, à l'exception d'hydrogène, pour obtenir les composés de formule (I) correspondants dans lesquels l'atome d'azote du noyau pipéridinyle porte un radical Z', et, si désiré, l'on soumet chacun des composés répondant à la formule (I) dans laquelle Z est différent d'un atome d'hydrogène et dans laquelle R représente un atome d'hydrogène à l'action d'un agent d'alkylation ou d'aralkylation pour obtenir les composés de formule (I) dans laquelle R représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone et, - soit l'on soumet chacun des composés obtenus répondant à la formule (I) dans laquelle b représente un radical hydroxyle à l'action d'un agent d'ethérification pour obtenir les composés de formule (Il correspondants dans laquelle b représente un radical alkoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, - soit l'on soumet chacun des composés obtenus répondant à la formule (I) dans laquelle b représente un radical hydroxyle à l'action d'un agent de déshydratation pour obtenir les composés de formule (I) correspondants dans laquelle a et b forment ensemble une double liaison carbone-carbone, - soit l'on soumet chacun des composés obtenus répondant à la formule (I) dans laquelle b représente un radical hydroxyle à l'action d'un agent de clivage du groupement hydroxyle pour obtenir les composés de formule (I) correspondants dans laquelle a et b représentent chacun un atome d'hydrogène et, si désiré, soumet chacun des composés de formule (I) ainsi obtenus à l'action d'un agent d'halogénation susceptible d'introduire un atome d'halogène en 3 du noyau indole et hydrolyse le dérivé halogéné ainsi obtenu pour préparer les composés de formule (I) dans laquelle existe un groupement 2-oxo et si désiré, soumet chacun des composés de formule (I) obtenus précédemment à l'action d'un acide pour en former le sel. Ce procédé est notamment caractérisé en ce que l'introduction du radical Z' est réalisée: - grâce à une réaction d'hydroxyméthylation suivie d'une réduction du méthylol intermédiaire formé, lorsque Z' est un radical méthyle, - au moyen d'un halogénure Z'- Hal lorsque Z' est un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical hydroxyalkyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone ou un radical arylalkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone ou un groupement -(CH2)n-0-Ar, - au moyen d'un époxyde de formule CH2-CH-CH2-0- Ar dans laquelle Ar / a la signification déjà indiquée, lorsque Z' est le groupement -CH2-CH-CH2-0-Ar. Dans un mode de réalisation préférée du procédé de l'invention: - On utilise comme produit de départ de formule (II) un produit dans lequel Hal représente un atome de chlore ou de brome. - L'agent de clivage du groupement benzyle porté par le noyau pipéridinyle, si a et b ne représentent pas ensemble une double liaison, est l'hydrogène en présence d'un catalyseur, par exemple, l'hydrogène en présence de palladium. - L' agent de déshydratation est un acide fort commel'acide chlorhydrique ou l'acide oxalique ou encore l'anhydride phosphorique. - L' agent de clivage du groupement benzyle, porté par le noyau de l'indole est le sodium dans l'ammoniac à basse température. - Pour obtenir à partir des composés de formule (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, des composés de formule (I) dans laquelle R est un alkyle ou un aralkyle, on utilise comme agent d'alkylation ou d'aralkylation, un halogénure d'alkyle ou d'aralkyle, par exemple un chlorure, un bromure ou un iodure d'alkyle ou d'aralkyleo La réaction s'effectue en présence d'une base, par exemple la potasse dans du diméthyl sulfoxyde. On utilise avantageusement l'Qhydrure de sodium en présence de diméthylf ormamide. - Pour obtenir, à partir des composés de formule (I) dans laquelle b est un hydroxyde, des composés de formule (X) dans laquelle b est un radical alkoxy, on utilise comme agent d'éthérification un alcool en milieu acide anhydre. - Pour obtenir, à partir des composés de formule (I) dans laquelle b est un hydroxyle, des composés de formule (l) dans laquelle a et b représentent chacun un atome d'hydrogène, on utilise comme agent de clivage du groupement OH le lithium dans l'ammoniac liquide à basse température, par exemple de 35 à -60 Co - L'agent d'halogénation susceptible d'introduire un atome d'halogène en position 3 de l'indole, est un N-halosuccinimide, par exemple, le M-chloro ou le N-bromo succinimideo - L'hydrolyse du dérivé chloré permettant d'obtenir un composé de formule (I) ayant un groupe 2-oxo sur l'indole, s'effectue par action d'un acide tel que l'acide chlorhydrique. - Lorsque Z' est un radical méthyle, son introduction s'effectue par une réaction d'hydroxyméthylation en utilisant lDaldéhyde formique dans le méthanol, suivie d'une réduction du méthylol intermédiaire formé par le tétrahydroborure de sodium. - Dans l'halogénure Z'-Hal, Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode. - Lorsque Z' est un hydroxyalkyle, le groupe hydroxyle est protégé sous forme de dérivé pyranniqueo La déprotection du ou des groupements hydroxy est réalisée par action d'un acide tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. - L'introduction du groupement Z de formule -CH2-CH-CH2-O-Ar par l'intermédiaire d'un époxyde s'effectue au reflux d'un alcool, tel que l'éthanol ou le méthanol. Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils présentent en particulier une forte affinité pour pour les récepteurs opiacés, notamment pour les récepteurs j> et sont doués de propriétés analgésiques de type morphinique. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. La présente invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicament -le 1,3-dihydro 4-/1-/2-hydroxy 3-/2-(2propényloxy) phénoxy/ propyl/ 1,2,3,6-tétrahydro 4-pyridinyl/ 2H-indol-2-one et son chlorhydrate; - le 4-(4-méthoxy 4-pipéridinyl) 1H- indole et son fumarate; - le 4-(1H-indol-4-yl) o-//2-(2-propényloxy) phénoxy/ méthyl/ 1,2,3,6- tétrahydro 1-pyridine éthanol et son oxalate. Les médicaments, objet de l'invention, peuvent être utilisés dans le traitement des douleurs intenses, en particulier rebelles aux antalgiques périphériques, par exemple au cours des processus néoplasiques, dans le traitement des pancréatites, coliques néphrétiques ou biliaires, dans le traitement des douleurs post-opératoires et post-traumatiques. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe acif, les médicaments définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par vole buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine conmme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 5 et 50 mg de principe actif par jour, par vole parentérale. Les produits de formule (II) utilisés comme produits de départ dans le procédé de l'invention sont décrits dans le brevet français n 2 458 549 ou préparés selon les méthodes indiquées dans ce brevet. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1: Chlorhydrate de 1-(phénylméthyl) 4-/1-(phénylméthyl) 1H-indol- 4-yl/ 4-pipéridinol. a) Formation du magnésien. On prépare le magnésien du N-benzyl 4-chloro indole de la même manière que celle indiquée au stade A de l'exemple 1 du brevet français n 2 458 549 à partir de 9 g de magnésium et de 24,2 g de N-benzyl 4-chloro indole. b) Chlorhydrate de 1-(phénylméthyl) 4-/1-(phénylméthyl) 1H-indol-4-yl/ 4- pipéridinol. On refroidit à 30 C, la solution obtenue au paragraphe a) et introduit sans dépasser 40 C, 17,7 g de N-benzyl 4-pipéridone en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne. On chauffe au reflux pendant 2 heures puis refroidit à 100C et ajoute une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. On filtre l'excès de magnésium et extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, sèche et élimine les solvants sous pression réduite. On dissout les 42 g d'huile brune isolée précédemment dans 400 cm3 d'acétate d'éthyle et forme le chlorhydrate par addition d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle puis filtre et sèche sous pression réduiteo On recristallise le chlorhydrate ainsi obtenu dans l'isopropanol à 50% de méthanol et obtient 17,3 g de produit pur fondant à 270 Co c) Libération de la base. On libère la base correspondante par traitement à la soude et obtient par extraction à l'acétate d'éthyle et évaporation du solvant, le produit recherché. Exemple 2: 1-(phénylméthyl) 4-/1H-indol-4-yl/ 4-pipéridinol et chlorhydrate. a) formation de la base. On introduit, sous azote, sous agitation à -400C, une solution de 6,5 g de 1-(phénylméthyl) 4-/1-(phénylméthyl) 1H-indol-4-yl/ 4- pipéridinone (obtenue au stade c de l'exemple 1) dans 250 cm3 de tétrahy- drofuranne, dans 500 cm3 d'ammoniac liquide. On ajoute, par portions, 40 C, 4 g de sodium, maintient 30 minutes à -40 C puis décolore la solution par addition de chlorure d'ammonium et évapore l'ammoniac. On reprend le résidu à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau, sèche et chasse les solvants sous pression réduite. On chromato- graphie sur silice le produit obtenu (éluant cyclohexane-chloroforme- Z 567884 triéthylamine (6-3-1) puis empâte au cyclohexanne, filtre, sèche et obtient 12,2 g de produit attendu fondant à 108 C. b) Formation du chlorhydrate. On dissout le produit obtenu au stade a) dans l'acétate d'éthyle et ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On obtient 13,7 g de produit attendu fondant à 200 C. Exemple 3: 4-(1H-indol-4-yl) 4-pipéridinol et chlorhydrate. a) Formation du chlorhydrate. On hydrogène à 40 C 13,7 g de chlorhydrate de 1-(phénylméthyl) 4-/1H- indol-4-yl/ 4-pipéridinol obtenu au stade b de l'exemple 2 dans 600 cm3 de méthanol et en présence de 4,7 g de charbon palladié. On filtre, concentre à sec à 40 C sous pression réduite, empâte à l'éther le résidu obtenu, filtre, sèche sous pression réduite à 20-25 C et obtient 7,9 g de produit fondant à 270 C. b) Base. On libère la base correspondante en traitant le produit obtenu au stade a à la soude en solution aqueuse et obtient par extraction à l'acétate d'éthyle le produit recherché. Exemple 4: 4-(lH-indol-4-yl) 1-méthyl 4-pipéridinol et fumarate. a) Hydroxyméthylation. On introduit lentement entre 8C et 10'C, 2,5 cm3 d'une solution aqueuse d'aldéhyde formique à 37% dans 5 g de 4-(1H-indol-4-yl) 4- pipéridinol obtenu au stade b de l'exemple 3 dissous dans 50 cm3 de méthanol. On agite 15 minutes à 5 C/10 C, observe une cristallisation dans le milieu réactionnel, dilue par 100 cm3 de méthanol, laisse revenir à température ambiante, agite jusqu'à dissolution totale. b) Réduction. On refroidit la solution obtenue au stade a) à 5-8 C, ajoute sans dépasser 11 C, 2,62 g d'hydroborure de sodium à 95%, laisse revenir à température ambiante, agite 1 heure. On verse le mélange réactionnel dans 300 cm3 d'eau. On filtre le précipité obtenu, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 70-C et obtient 4,45 g de produit. On extrait le filtrat à l'acétate d'éthyle après alcalinisation au carbonate de potassium, lave à l'eau salée, sèche, évapore et obtient 1,27 g d'une huile. On réunit cette huile aux 4,45 g de produit obtenu précédemment, la dissout dans l'acétone, effectue une chromatographie sur silice (éluant: chloroforme-acétone-triéthylamin 6-3-1). On obtient 2,8 g de produit attendu fondant à 205-206 C. c) Obtention du fumarate neutre. A une solution de 1,41 g d'acide fumarique dans l'isopropanol, on il 2 56?884 ajoute 2,8 g de produit obtenu au stade b) précédent en solution dans 280 cm3 d'isopropanol. On dissout au reflux en ajoutant de l'isopropanol, glace, cristallise, filtre, rince à l8alcool isopropylique. On obtient 0,730 g de produit attendu fondant à 240 Co d} Obtention du fumarate acide. On concentre les liqueurs mères, glace, filtre, rince à lVisopropanol et sèche sous pression réduite a 70 C et obtient 2303 g de produit attendu fondant à 210-211 Co Exemple 5: 4-(1-méthyl 1!2,3,6tétrahydro pyridin-4-yl) 1H-indole et fumarate. a) Formation de la base. On chauffe au reflux pendant 1 heure 30 minutes, 6,4 g de 4-/RH-indol 4yl/ 1-methyl 4-piperidinol obtenu au stade b) de 1 exemple 4 et 200 cm3 d'acide chlorhydrique 1No On refroidit a la température ambiante, dilue à l'eau, alcalinise par addition de carbonate dipotassique et extrait à l'acétate d'ithyle, lave à l'eau, sèche et chasse le solvant sous pression réduite. On obtient 5,7 g de produit recherché que lVon purifie par chromatographie sur silice (gluant: cyclohexane-chloroforme-tri6thyl= amine 6-3-1). On isole 2,5 g de produit recherché fondant a 164 Co b) Formation du fumarate neutre. On dissout le produit obtenu au stade a) dans 150 cm3 d"isopropanol à C puis ajoute 1,4 9 d'acide fumarique. Il y a dissolution puis cristallisation. On effectue a nouveau la dissolution par addition de cm3 de méthanol, concentre, glace, filtre et sèche sous pression réduite et obtient 3,4 g de produit fondant à 170 C puis 184 Co Exemple 6: 1-propyl 4=/!H-indol4=yl/ 4-pip6ridinol. On mélange sous azote et sous agitation 6 g de chlorhydrate de 4-(1H= indol-4-yl) 4-pipéridinol obtenu au stde a) de l'exemple 3, 120 cm3 de diméthylformamide, 7,5 9 de carbonate de sodium et 3 cm3 d'iodure de propyle. On abandonne la suspension obtenue, à température ambiante pendant 5 heures. On extrait à lnacetate d'éthyle, lave à lVeau, sèche, élimine le solvant sous pression réduite et obtient 5,15 g de produit attendu. Exemple 7: 4-(1-propyl 1,2,3,6-t6trahydro pyridin-4-yl) 1H=indole et son fumarate acide. a) Formation de la base. On opère de la manière identique à celle de l'exemple 5, stade a) à partir de 5,15 g de 1-propyl 4-/1H-indol-4-yl/ 4-pip6ridinol obtenu à l'exemple 6. On obtient 2,55 g de produit attendu fondant à 105 Co b) Formation du fumarate acide. 12 2567884- On opère de manière identique à celle de l'exemple 5, stade b et obtient 3,2 g de produit attendu fondant à 192 C. Exemple 8: 4-(4-pipéridinyl) 1H-indole. On introduit, sous agitation et sous azote à -40 C, une solution de 2,7 g d'éthanol, de 11 cm3 de tétrahydrofuranne et de 650 mg de 4-(1H- indol-4yl) 4-pipéridinol préparé au stade b) de l'exemple 3, dans cm3 d'ammoniac. On ajoute ensuite en 1 heure, par petites fractions, mg de lithium, puis évapore l'ammoniac à température ambiante, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau et eau salée, sèche, filtre, élimine les solvants sous pression réduite à 40C. On obtient 0,596 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant: chloroforme-méthanol-triéthylamine 7-2-1) et obtient 0,350 g de produit attendu fondant à 230 C. Exemple 9: 4-(1H-indol-4-yl) "-//2-(2-propényloxy) phénoxy/ méthyl/ 1- pipéridine éthanol et son succinate neutre. a) Formation de la base. On porte au reflux pendant 2 heures, sous agitation et sous azote, la suspension contenant 3,5 g de 4-(4-pipéridinyl) 1H-indole prépré comme à l'exemple 8, 3,95 g de 2-/2-(prop-2-ényloxy) phénoxy/ méthyl oxiranne décrite dansle brevet belge no 669 402 et 70 cm3 d'éthanol. On évapore les solvants puis sépare le produit désiré par chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane-chloroforme-triéthylamine 6-3-1) et obtient 4,88 g de produit attendu présentant un Rf de 0,13. b) Formation du succinate neutre. On dissout 3,25 g de base dans 150 cm3 d'lsopropanol et ajoute 472 mg d'acide succinique. On chauffe 30 minutes environ la solution obtenue, concentre, amorce la cristallisation, abandonne 20 heures à température ambiante, filtre, sèche sous pression réduite. On obtient 2,8 g de produit attendu fondant à 125'C. Exemple 10: 4-hydroxy 4-(1H-indol-4-yl) o(-//2-(2-propényloxy) phénoxy/ méthyl/ 1-pipéridine éthanol et son chlorhydrate. a) Formation de la base. - On chauffe au reflux pendant 5 heures sous agitation et sous azote une suspension contenant 1 g de chlorhydrate de 4-(1H-indol-4-yl) 4- pipéridinol (produit de l'exemple 3, stade a), 20 cm3 d'éthanol et 900 mg de 2-/2-(prop-2-ényloxy) phénoxy/ méthyl oxiranne. On dilue à l'eau, alcalinise par addition de soude, extrait à l'acétate d'éthyle et évapore à sec. On sépare le produit désiré par chromatographie sur silice (éluant: chloroforme-acétone-triéthylamine 8-1-1) et obtient 710 mg de produit attendu présentant un Rf de 0,25. 13 2567884 b) Formation du chlorhydrate. On dissout 1,6 g de base dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle et 20 cm3 de méthanol, ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On amorce la cristallisation, concentre, glace, filtre, sèche sous pression réduite et obtient 1,6 g de produit fondant à 185 Co Exemple 11: 4-(lH-indol 4-yl) a -//2-(2-propényloxy) phénoxy/ méthyl/ 1,2,3,6-tétrahydro 1-pyridine éthanol et son oxalate neutre. a) Formation de la base. On chauffe au reflux pendant 3 heures une solution contenant 9,3 g de 4-hydroxy 4-(1H-indol-4-yl) o pipéridinol préparé au stade a) de l'exemple 10, 300 cm3 d'acide chlorhydrique 1N et 100 cm3 d'éthanolo On dilue à l'eau, alcalinise, sature la phase aqueuse par un carbonate dipotassique et extrait à l'acétate d'éthyle. On sépare le produit désiré par chromatograhie sur silice (éluant: cyclohexane-chloroforme-triéthylamine 6-3-1) et obtient 7,7 g de produit attendu présentant un Rf de 0,05. b) Formation de l'oxalate neutre. On dissout 7,7 g de base dans 300 cm3 d'isopropanol et 300 cm3 de méthanol et ajoute 1,2 g d'acide oxalique. On chauffe au reflux pendant 30 minutes environ, concentre, amorce la cristallisation2 glace, filtre, sèche sous pression réduite. On obtient 6,7 g de produit attendu fondant à 163 C. Exemple 12: 4-(1-méthyl 1H-indol=4-yl) o méthyl/ 1,2,3,6-tétrahydro 1-pyridine éthanol et son sulfate acides a) Formation de la base. On chauffe pendant 30 minutes à 50 C, sous agitation et sous azote, 6,1 g de 4-(lH-indol4-yl) o/-//2-(2-propényloxy) phénoxy/ méthyl/ 1,2,3,6- tétrahydro 1-pyridine éthanol préparé au stade a) de l'exemple 112 50 cm3 de diméthylformamide, 725 mg d'hydrure de sodium à 557%. On refroidit ensuite à 0 C et introduit 1 cm3 d'iodure de méthyle, chauffe 3 heures C, refroidit à 10 C et introduit 100 cm3 d'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle. On sépare le produit désiré par chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane-chloroforme-triéthylamine 6-3-1). On obtient 3,2 g de produit attendu présentant un Rf de 0,20. b) Formation du sulfate acide. On dissout 2,9 g de base dans 100 cm3. d'isopropanol et ajoute une solution molaire d'acide sulfurique dans l'isopropanol jusqu'à pH acide. On concentre jusqu'à 50 cm3, glace, filtre et sèche sous pression réduite. On obtient 3,1 g de produit attendu fondant à 150 C. Exemple 13: 1,3-dihydro 4-/1-/2-hydroxy 3-/2-(2-propényloxy) phénoxy/ 14 2567884 propyl/ 1,2,3,6-tétrahydro 4-pyridinyl/ 2H-indol-2-one et son chlorhydrate. a) Formation de la base. - Formation du dérivé chloré intermédiaire. On laisse pendant i heure, sous agitation et sous azote, une solution contenant 6,6 g de 4-(1H-indol-4-yl) - quel au stade suivant. - Hydrolyse du dérivé chloré. On laisse 20 heures a température ambiante, sous agitation et sous azote, 8,8 g de dérivé chloré obtenu précédemment dans 100 cm3 d'éthanol et 200 cm3 d'acide chlorhydrique N. On alcalinise par addition de soude, sature la phase aqueuse par du carbonate dipotassique et extrait à l'acétate d'éthyle. On obtient 6,7 g d'une résine que l'on dissout dans cm3 d'acétate d'éthyle au reflux, concentre, amorce la cristallisation glace, filtre, sèche sous pression réduite et obtient 3,1 g de produit attendu fondant à 130-1350C. b) Formation du chlorhydrate. On dissout 4,1 g de base obtenue comme précédemment dans 400 cm3 d'isopropanol et 200 cm3 de méthanol au reflux. On refroidit, ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol jusqu'à pH acide. On élimine le méthanol, concentre, glace, filtre et sèche sous pression réduite à 80 C. On obtient 3,9 g de produit brut que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle et le méthanol au reflux. On concentre, glace, filtre, sèche sous pression réduite à 80C et obtient 3,6 g de produit attendu fondant à 190lC. Exemple 14: 4-(4-méthoxy 4-pipéridinyl) 1H-indole et son fumarate acide. a) Formation de la base. On laisse pendant 1 heure, à température ambiante, sous agitation et sous azote, 13 g de chlorhydrate de 4-(1H-indol4-yl) 4-pipéridinol préparé au stade a) del'exemple 3 dans 140 cm3 de méthanol et 70 cm3 d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans le méthanol fralchement préparée. On alcalinise par addition de carbonate dipotassique à 0/5C, dilue dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, filtre, élimine les solvants sous pression réduite. On isole le produit désiré par chromato- graphie sur silice (éluant: chloroforme-acétone-triéthylamine 6-3-1) et obtient 8,8 g de produit brut que l'on purifie par cristallisation. On 2 567884 dissout 3,4 g de produit dans l'acétone au reflux, filtre à chaud, concentre, glace, amorce la cristallisation, filtre et sèche sous pression réduite à température ambiante. On obtient 2,45 g de produit attendu fondant à 216 C. b) Formation du fumarate acideo On dissout 2,45 g de base dans 200 cm3 d'isopropanol et ajoute 1,23 g d'acide fumarique, chauffe 30 minutes au reflux, concentre, glace, filtre, sèche sous pression réduite à 80 C et obtient 3,15 g de produit fondant à 220 C. Exemple 15: 4 (1H-indol-4-yl) 4-mèthoxy =//2-(2-propênyloxy) phenoxy/ méthyl/ 1-piperidine 6thanol et son tartrate neutreo a) Formation de la base. On chauffe pendant 4 heures au reflux, sous agitation et sous azote, 3,2 g de 4-(4-methoxy 4-pip6ridinyl) 1H-indole préparé au stade a) de l'exemple 14, 3,15 g de 2//2-(prop-2-=nyloxy) phenoxy/ méthyl/ oxiranne et 100 cm3 d'éthanolo On 6liminel' thanol a 50 C sous pression réduite et sépare le produit désire par chromatographie sur silice (éluant chloro- forme-cyclohexanne-triéthylamine 6-321)o On obtient 3,1 g de produit attendu présentant un Rf de 0,60 b) Formation du tartrate neutre. On dissout 2,95 g de base dans l1isopropanol et ajoute 1 g d'acide DL tartrique, chauffe au reflux 15 minutes, concentre, glace, filtre et sèche sous pression réduite a 80 Co On obtient 2,6 9 de produit attendu fondant à 178 C. Exemple 16 On a préparé un soluté injectable (voie intra-musculaire) répondant a la formule suivante - Produit de l'exemple 13 0.............................. ........ 20 img - Solvant stérile qo0osp..................................DTD: ...... 2 mlo..DTD: Exemple 17 On a préparé des comprimes répondant à la formule suivante - Produit de l'exemple 13........................................ 20 mg - Excipient q. s.p... Oo.............................................eoo 350 mg0 (détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stearate de magnésium)o ETUDE PHARMACOLOGXIQUE 1) Liaison au récepteur opiacé p in vitro. On utilise des culots membranaires conservés à -30 C pendant environ jours et préparés à partir de cerveaux de rats. Ces culots sont remis en suspension dans le tampon Tris pH 7,7. On répartit des fractions de 2 ml dans des tubes à hémolyse et ajoute de l'3H dihydromorphine 0,7nM et du ou des produits à étudier (à 5X10-6M, en triple, pour un test à une dose, a 7 doses pour déterminer une concentration inhibitrice 50%). La liaison non spécifique est déterminée par addition de morphine à 10-5M (en triple). On incube à 25 C pendant 40 minutes, remet au bain- marie à OC, 5 minutes, filtre sous vide, rince au tampon Tris pH 7,7 et compte la radioactivité en présence de scintillant Trition. Les résultats sont exprimés - soit directement en concentration inhibitrice 50% (CI50), c(('est-à- dire en concentration de produit étudié, exprimée en nM, nécessaire pour déplacer 50% de la radioactivité spécifique fixée sur le récepteur étudié, - soit en affinité relative de liaison (= ARL) en prenant comme référence la morphine = 100 CI50 morphine x 100 *ARL: CI50 de produit étudié Résultats I CI50 ARL I I I I I II Exemple 11 I 9,43 22,43 I I I I I Exemple 13 I 1,4 270 I I I Exemple 14 I 28 13 I I I I I 2) Activité analgésique - Test de la plaque chaude. Des souris femelles, pesant 22 à 24 g, sont placées une par une sur une plaque de cuivre maintenue à 56 C: la réaction à la douleur se manifeste par le léchage des pattes avant de l'animal; le temps de cette réaction est noté et l'on ne retient que les souris réagissant en moins de 8 secondes. Les animaux sont répartis par groupes homogènes et traités par les produits à étudier, un groupe ne recevant que le véhicule. Le temps de réaction à la douleur est de nouveau mesuré 30 à 60 minutes après le traitement. La dose active ou DA100 est la dose qui augmente le temps de réaction de 100%, 60 minutes après le traitment compte tenu des variations du temps de réaction des animaux témoins. 17 2567884 i I DA100 I Ii I Exemple 14 0,5 mg/kg I I voie intracerebro ventriculaire I I I Exemple 13 20 mg/kg I I vole orale i L'activité analgésique de ces produits est antagonisée par la nal oxone. - Bibliographie. EDDY, N.B. and LEIMBACH, Do "'Synthetic analgesics, Il Diethienylbutenyl an diethienylbutylamine." Jo Pharmacol0 Expo Thevos 1953, 107D 3850 18 2567884 REVENDICATIONS 1.- Les composés de formule (I): z a b/ danslaquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, Z représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de f à 8 atomes de carbone, un radical hydroxyalkyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, un radical aryloxyalkyle de formule -(CH2)n-0-Ar ou de formule CH2-HH-CH2-0-Ar dans lesquelles n représente un nombre entier OH- pouvant varier de 2 à 8 et Ar représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, les atomes d'halogène, le radical hydroxy, les radicaux hydroxyalkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, les radicaux alkényle, alkényloxy, alkynyle, alkynyloxy, nitro, amino, trifluorométhyle, ou Z représente un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, trifluoro- méthoxy, nitro et amino ou Z représente un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 12 atomes de carbone et, - ou bien a et b représentent chacun un atome d'hydrogène, - ou bien a représente un atome d'hydrogène et b représente un radical hydroxyle ou un radical alkoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, - ou bien a et b forment ensemble une double liaison carbone-carbone et le groupement 2-oxo en pointillés sur le noyau indole signifie la présence éventuelle du groupement 2-oxo, étant entendu que lorsque le groupement 2-oxo est présent sur le noyau indole, la double liaison carbone-carbone 19 ?567884 du noyau indole n'existe plus, ainsi que les sels d'addition avec les acides des composés de formule (I)o 2.- Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1, pour lesquels R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 3.- Les composés de formule (X), tels que définis aux revendications 1 et 2, pour lesquels Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical -(CH2)n-O Ar ou -CH2H-CH2-O-Ar dans lesquels n représente un nombre entier pouvant OH varier de 2 à 4 et Ar un radical phényle ou thi nyle éventuellement substitués, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 4.- Les composés de formule (X), tels que d6finis aux revendications 1 a 3, pour lesquels Z représente un radical -CH2-CHCH2-O-Ar, Ar étant un OH radical phényle substcitu par un groupement prop6nyloxy, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 5.- Les composés de formule {(}, tels que définis aux revendications 1 4, pourlesquels a et b représentent chacun un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 6.- Les composés de formule (!)D tels que définis aux revendications 1 4, pour lesquels a et b forment ensemble une double liaison carbone- carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 7.- Les composés de formule I), tels que définis a l'une quelconque des revendications 1 a 4, pour lesquels a représente un atome d'hydrogène et b un radical hydroxyle ou un radical m6thoxy, ainsi que leurs sels d'addition avec les acideso 8.- L'un quelconque des composés de formule gï) dont les noms suivent -le 1,3-dihydro 4-/1-/2-yvdroxy 3-/2(2propenyloxy) phenoxy/ propyl/ 1,2,3,6-tétrahydro 4-pyridinyl/ 2H-indol2-one et son chlorhydrate; - le 4-(4-méthoxy 4-pip6ridinyl) 1H- indole et son fumarate; - le 4-(lH-indol-4-yl) c-//2-{2-propenylox;y) phenoxy/ methyl/ 1,2,3,6- tétrahydro 1-pyridine éthanol et son oxalate. 9.- Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications i a 8, ainsi que leurs sels, caractérisé en ce que l'on condense la W-benzyl 4-piperidinone avec un composé de formule (II): 2567884 MgHal I3 i(II) UN R' dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R' un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule (IA): CH2C6H5 HO (IA) S 3I R' puis, si désiré, soumet le composé de formule (IA) à l'action d'un agent de clivage du groupement benzyle porté par l'azote du groupement pipéridinyle, pour obtenir un composé de formule (IB): H HO B I R' que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent de déshydratation, pour obtenir un composé de formule (IC): H (c) R' 21 2567884 ou bien, dans le cas o R' représente un groupe benzyle, soumet le composé de formule (IA), à l'action d'un agent de clivage sélectif du groupement benzyle porté par le noyau indole, pour obtenir un composé de formule (I1D): V2CH2C65 N HO D v H que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent de clivage du groupement benzyle porté par le noyau pipéridinyle, pour obtenir un composé de formule (IF): H 1) ) HO F H puis soumet, si désiré, chacun des composés obtenus répondant à la formule (I) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène, à l'action d'un agent capable d'introduire un radical Z', Z' ayant la même signification que Z, à l'exception d'hydrogène, pour obtenir les composés de formule (I) correspondants dans lesquels l'atome d'azote du noyau pipéridinyle porte un radical Z', et, si désiré, l'on soumet chacun des composés répondant à la formule (I) dans laquelle Z est différent d'un atome d'hydrogène et dans laquelle R représente un atome d'hydrogène à l'action d'un agent d'alkylation ou d'aralkylation pour obtenir les composés de formule (I) dans laquelle R représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone et, - soit l'on soumet chacun des composés obtenus répondant à la formule (I) dans laquelle b représente un radical hydroxyle à l'action d'un agent d'ethérification pour obtenir les composés de formule (I) correspondants dans laquelle b représente un radical alkoxy renfermant de 1 à 8 atomes de 22 2567884 carbone, - soit l'on soumet chacun des composés obtenus répondant à la formule (I) dans laquelle b représente un radical hydroxyle à l'action d'un agent de déshydratation pour obtenir les composés de formule (I) correspondants dans laquelle a et b forment ensemble une double liaison carbone-carbone, - soit l'on soumet chacun des composés obtenus répondant à la formule (I) dans laquelle b représente un radical hydroxyle à l'action d'un agent de clivage du groupement hydroxyle pour obtenir les composés de formule (I) correspondants dans laquelle a et b représentent chacun un atome d'hydrogène et, si désiré, soumet chacun des composés de formule (I) ainsi obtenus à l'action d'un agent d'halogénation susceptible d'introduire un atome d'halogène en 3 du noyau indole et hydrolyse le dérivé halogéné ainsi obtenu pour préparer les composés de formule (1) dans laquelle existe un groupement 2-oxo et si désiré, soumet chacun des composés de formule (I) obtenus précédemment à l'action d'un acide pour en former le sel. 10.- Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'introduction du radical Z' est réalisée: - grâce à une réaction d'hydroxyméthylation suivie d'une réduction du méthylol intermédiaire formé, lorsque Z' est un radical méthyle, - au moyen d'un halogénure Z'-Hal lorsque Z' est un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical hydroxyalkyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone ou un radical arylalkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone ou un groupement -(CH2)n-0-Ar, - au moyen d'un époxyde de formule CH2-CH-CH2-O-Ar dans laquelle Ar o/ a la signification déjà indiquée, lorsque Z' est le groupement -CH2- H-CH2-0-Ar. H 11.- A titre de médicaments, les produits de formule (I), tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 7 et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 12.- A titre de médicaments, les produits tels que définis à la revendication 8. 23 2567884 13.- Les compositions phariaceutiques contenant à titre de principe actifs l'un au moins des médicaments tels que définis par la revendication 11 ou 12.