Brevet FR2564095A1 — publié le 19851115

--1 -- L'invention concerne des améliorations dans les, ou relatives aux céphalosporines. Plus précisément, elle concerne de nouveaux composés de céphalosporine et leurs dérivés possédant une activité antibiotique intéressante. Les composés de céphalosporine sont ici désignés par référence au "céphame" selon J. Amer. Chem. Soc. 1962, 84, 34C0, le terme "céphème" se rapportant à la structure de base céphame avec une double liaison. Les antibiotiques de céphalosporine sont très utilisés dans le traitement de maladies dues à des bactéries patho- gènes chez les êtres humains et les animaux, et se montrent particulièrement utiles dans le traitement de maladies dues à des bactéries résistant à d'autres antibiotiques tels que les composés de pénicilline, et dans le traitement de patients sensibles à la pénicilline. Dans de nombreux cas, il est désirable d'utiliser un antibiotique de céphalospo- rine qui se montre actif vis à vis des microorganismes gram-positifs et gram-négatifs, et une importante recherche a été effectuée en vue de développer divers types d'anti- biotiques de céphalosporine ayant un large spectre d'acti- vité. Le brevet GB 1: 342 241 de la demanderesse décrit une classe d'antibiotiques de céphalosporine,caractérisés en ce qu'ils sont substitués en position 3 par un groupe vinyle qui peut, éventuellement, être lui-même substitué par un groupe aliphatique, cycloaliphatique, aromatique ou araliphatique substitué ou non-substitué. Le brevet GB 1 399 086 de la demanderesse décrit une nouvelle classe d'antibiotiques de céphalosporine, conte- nant un groupe 7 -(i -oximino éthérifié)acylamido, le groupe aximino ayant la configuration syn. Cette classe de composés antibiotiques est caractérisée par une grande activité antibactérienne vis à vis de nombreux organismes gram-positifs et gram-négatifs, associée à une stabilité particulièrement élevée vis à vis des -lactamases produites par différents organismes gram-négatifs. Le substituant en position 3 des composés de céphalosporine peut, entre autre, être un groupe vinyle éventuellement - 2 - substitué. Le brevet GB 1 496 757 de la demanderesse concerne des antibiotiques de céphalosporine ayant un groupe 7 - (syn-o(-oximino éthérifié)acylamido, dans lequel le groupe éthérifiant est substitué par un groupe carboxyle. Le substituant en position 3 peut être, entre autres, un groupe vinyle éventuellement substitué, et on citera comme exemple des composés ayant un groupe 3-(2-méthoxycarbonyl)- vinyle ou 3-(2-cyano)vinyle. La demande de brevet européen 30630 décrit des anti- biotiques de céphalosporine ayant en position 3 un groupe vinyle nonsubstitué et une large gamme de substituants possibles en position 7e. L'un des composés revendiqués, c'est à dire le (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (carboxyméthoxyimino)acétamidoj-3-éthényl-céph-3-ème-4- carboxylate, a été utilisé de manière satisfaisante dans des essais cliniques pour le traitement d'humains par administration orale, bien que dans le cas d'une adminis- tration orale à des souris, il n'ait montré pratiquement aucune activité contre des souches de l'organisme gram- positif Staphylococcus aureus. De plus, il n'est que modérément absorbé par les voies gastrointestinales et sa période de demi-vie est également modérée. Cependant, de manière générale, on a besoin d'un compo- sé montrant une activité satisfaisante contre les organismes aussi bien gram-positifs que gram-négatifs, associée à une bonne absorption orale. La demanderesse a maintenant trouvé de nouveaux composés de 3-(but-l-èn-3ynyl éventuellement substitué)céphalosporine qui possèdent généralement les avantageuses propriétés désirées. Des formes protégées de ces composés et des précurseurs sont également intéressants comme intermédiaires dans la production des antibiotiques actifs selon l'invention. C'est ainsi que selon une de ses caractéristiques, l'invention fournit des composés de formule générale I, et leurs sels, solvatés et esters, -3- H H R I)N. CH=CH-C-C-R2 () COOR3 dans laquelle formule: R représente NH2 ou un groupe amino acylé ou silylé; 2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle, aryle, carboxyle ou alcoxy(inférieur)- carbonyle; R3 3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe:carboxyle- bloquant;. B est)S ou) S --G (o - ou y-); et la ligne tiretée reliant les positions 2, 3 et 4 indique que le composé est un composé céph-2-ème ou céph-3-ème. Selon un autre aspect de l'invention, elle fournit les antibiotiques de céphalosporine de formule (Ia) H RonNHOé'- HCHCH-CEC-R2 a) cooli COOB dans laquelle R est un groupe acyle choisi parmi: (i) un groupe de formule RaCH2CO-, dans lequel Ra est un groupe aryle hétérocyclique de 5 ou 6 chaînons, éventuellement substitué, ayant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi S, N et 0, dans le noyau, -4- b (ii) un groupe de formule Rb - C - CO - I N ORc dans laquelle Rb est un groupe aryle carbocycliqué ou hétérocyclique éventuellement substitué, et Rc est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle, aryle (hétérocyclique ou carbocyclique) ou aralcoyle (hétérocyclique ou carbocyclique) éventuellement substitué; et (iii) un groupe de formule Rd - CH - CO - dans laquelle X Rd est tel que défini cidessus pour Ra ou un groupe carbocyclique éventuellement substitué, et X est un groupe amino, hydroxyle, hydroxyle acétylé, carbo- xyle ou carboxyle estérifié; et R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou un groupe alcoyle, aryle (carbocyclique ou hétérocycli- que), ou alcoxy(inférieur)-carbonyle; et leurs sels non-toxiques, leurs 1oxydes et leurs esters non-toxiques, métaboliquement labiles. Les 1-oxydes des composés de l'invention peuvent être sous une forme c' ou e, mais on préfère les sulfures des composés de l'invention. Lorsque R1 dans les composés selon l'invention repré- septe un groupe de formule Rb - C -CO - N \ c OR les composés selon l'invention sont des isomères syn quant à la configuration du groupe oximino. La forme isomère syn est définie par la configuration du groupe ORc quant au groupe carboxamido. Dans cette demande, la configuration syn est représentée structuralement par Rb- _c -coNm- N O0 c -5- Il est évident qu'étant donné que le groupe oxime dans la chaîne latérale en position 7 dans ces composés de l'invention donne un isomérisme géométrique, il peut se produire un certain mélange avec l'isomère anti correspon- dant. Il faut noter en outre que les composés de l'invention existent sous forme d'isomères géométriques quant au substi- tuant en position 3. C'est ainsi que les substituants sur la double liaison peuvent être sous la forme cis, c'est à dire H H C = C C - ou sous la forme trans, c'est à dire H C =C - C =C -- - H Ces deux isomères géométriques ainsi que leurs mélanges entrent dans le cadre de l'invention. Comme exemples de groupes aryle hétérocycliques pour Ra, on citera les groupes 3- et 4-isoxazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, furyle, thiényle, isothiazolyle, thiadiazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrimidinyle et oxadiazolyle. Ces groupes peuvent éventuellement être substitués par, par exemple, un ou plusieurs atomes d'halogène (notamment le chlore, le brome ou l'iode), ou des groupes nitro, hydroxyle, amino, alcoyle inférieur (par exemple en C16), alcoxy in- férieur (par exemple en C1_6) ou acyloxy inférieur (par exemple en C2_6), notamment alcanoyloxy. Les groupes aryle carbocycliques ou hétérocycliques préférés pour Rb sont par exemple les groupes phényle, thiazolyle, isothiazolyle, furyle, thiényle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyridazinyle et pyri- 3C midinyle. Ces groupes peuvent éventuellement être substi- tués par, par exemple, un ou plusieurs atomes d'halogène, notamment le chlore, le brome ou l'iode, ou par des groupes nitro, hydroxyle, amino, alcoyle inférieur (par exemple en C1_6), alcoxy inférieur (par exemple en C1_6) ou acyloxy inférieur (par exemple en C26), notam- ment alcanoyloxy. Un groupe particulièrement préféré pour Rb est le groupe 2-aminothiazol-4-yle. Comme exemples pour le groupe R c, on citera des groupes alcoyle en C1_4 (notamment méthyle, éthyle ou prop-2-yle>, alcényle en C2_4 (notamment allyle), alcynyle en C2 4 (notamment propynyle), cycloalcoyle en C3_6 (notam- ment cyclobutyle ou cyclopentyle), cycloalcoyl(C3_6)- alcoyle(C1_4) (notamment cyclopropylméthyle), un groupe aryle tel que le groupe phényle ou un groupe hétérocyclique à 6 chainons contenant au moins un hétéroatome choisi parmi S, N et C, tel qu'un groupe thiényle, furyle ou pyridyle, ou un groupe aralcoyle tel qu'un groupe benzyle ou fur-3- ylméthyle, ou un groupe alcanoyle en C256 tel qu'un groupe acétyle. Le groupe Rc peut éventuellement être substitué, par exemple, par des groupes hydroxyle, alcoxy (notamment méthoxy), amino, amino substitué (notamment méthyl- ou diméthylamino), nitro, carbamoyle, carbamoyle substitué (notamment méthyl- ou diméthylcarbamoyle), carboxyle, carboxyle estérifié (notamment alcoxy(C2 5)carbonyle, tel que méthoxycarbonyle) et cyano, ou par des atomes d'halo- gène (notamment le chlore, le brome ou l'iode). Un groupe particulièrement préféré pour R est le groupe carboxy- méthyle. Comme exemples du groupe Rd, on se reportera à ceux a d énumérés pour le groupe Ra. R peut, en outre, être choisi parmi des groupes phényle, 4-hydroxyphényle, cyclohexa-1,4- dièn-l-yle, naphtyle et benzothiényle. Comme exemples du groupe X, on citera les groupes amino, acétoxy et éthoxycarbonyle. Comme exemples du groupe R, on mentionnera l'hydro- gène, le chlore, le brome, des groupes alcoyle en C14 (tel que méthyle ou éthyle), phényle, furyle, carboxyle ou alcoxy(C2_5)-carbonyle, tel que méthoxycarbonyle. Les composés de l'invention peuvent exister sous des formes tautomères (par exemple lorsque Rb est un groupe 2-aminothiazolyle) et il est évident que ces formes tauto- -7 - mères, par exemple la forme 2-iminothiazolyle, entrent dans le cadre de l'invention. L'invention comprend également les solvatés (en parti- culier les hydrates) des composés de formule (Ia). Elle comprend également Aes solvatés de sels non-toxiques des composés de formule (Ia) et des sels et solvatés non-toxi- ques d'esters non-towiques, métaboliquement labiles, des composés de formule (Ia). Les composés de formule (Ia) selon l'invention mon- trent une activité antibactérienne vis à vis d'une grande variété de bactéries gram-positives et gram-négatives. On a constaté que les composés de formule (Ia) selon l'invention montrent une activité élevée vis à vis de divers membres des Enterobactériacées (par exemple des souches d'Escherichia coli, de Klebsiella pneumoniae, de Shigella sonnei, d'Enterobacter cloacae, de Serratia mar- cescens, de Citrobacter diversus, de Providence species, de Proteus mirabilis, et en particulier d'organismes de Proteus indole-positifs, tels que Proteus vulgaris et Proteus morganii) et des souches d'Haemophilus influenzae. Ils sont également actifs contre des bactéries gram-posi- tives telles que Staphylococcus aureus. On a observé que les composés de formule (Ia) dans la configuration trans sont bien absorbés par administra- tion orale. Une classe préférée de composés selon l'invention peut être représentée par la formule (lb): IlRa n CH cI - C ' C- R a(lb) (1b) dans laquelle R représente un groupe thiazolyle, thia- 3C diazolyle, furyle, thiényle ou pyrimidyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi des groupes amino ou halogéno (chloro, bromo ou iodo), Rc représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en - 8.m- C1=4, qlcényle en C2_4, alcynyle en C2-4, cycloalcoyle en C3_6 ou cycloalcoyl(C3 6)-alcoyle(C1 4), éventuellement substitué par un groupe carbamoyle, méthyl-carbamoyle, di- méthylcarbamoyle, carboxyle, alcoxy(C2_5)-carbonyle ou n halogène et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C14, phényle, carboxyle ou alcoxy(C2 5)-carbo- nyle. L'activité de ces composés contre les bactéries gram- négatives telles que celles spécifiées ci-dessus est géné- ralement élevée et s'étend à de nombreuses bactéries gram- négatives produisant des e -lactamases. Les composés possè- dent également une grande activité vis à vis des -lacta- mases produites par une gamme variée d'organismes gram- positifs et gram-négatifs. Une classe plus particulièrement préférée de composés selon l'invention peut être représentée par la formule (Ic): I et cecO X l- - (Xc) \ CR > c-ec. R CM=Cbi-C--C- OOn dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, carboxyméthyle, 2-carboxyprop-2- 2-yle, carbamoylméthyle ou méthoxycarbonylméthyle et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle' en C1 4 (notamment méthyle ou éthyle), et leurs sels non-toxi- ques et esters non-toxiques, métaboliquement labiles. On a constaté que les composés de formule (Ic) mon- trent une bonne activité contre une gamme variée de bacté- ries gram-positives et gram-négatives. Les composés de formule (Ic) dans lesquels le substi- tuant en position 3 est dans la configuration trans, sont bien absorbés par administration orale. C'est ainsi que les isomères trans et leurs sels non-toxiques et esters non- toxiques, métaboliquement labiles, sont des composés plus- particulièrement préférés de l'invention. - 9 - Les deux composés selon l'invention qui sont particu- lièrement préférés en raison de leur bonne absorption orale et de leur activité antibactérienne élevée sont: l'acide (6R,7R)-7-é(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- carboxyméthoxyimino)acétamidoi-3-LE)-hex-1-èn-3-ynyl/- céph-3-ème-4carboxylique; et l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (carboxyméthoxyimino)acétamido-3-[(E)-but-1-èn-3-ynyl/- céph-3-ème-4-carboxylique. Un composé remarquable selon l'invention est l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(carboxyméthoxy- imino)acétamidoj-3-[(E) -pent-1 -è n-3-ynyl céph-3-ème-4- carboxylique qui répond à la formule structurale suivante: ! cooH ' --c et ses sels non-toxiques et esters non-toxiques, métaboli- quement labiles. On mentionnera en particulier le sel de sodium. Ce composé possède, in vitro et également in vivo, une bonne activité contre les organismes gram-positifs et une activité élevée contre un large spectre d'organismes gram-négatifs. Il est bien absorbé par administration orale et a été utilisé de manière satisfaisante pour traiter des infections expérimentales (par exemple Escherichia coli et Staphylococcus aureus) chez de petits rongeurs, par admi- nistration orale. De plus, on a constaté qu'il possédait une période de demi-vie pharmacocinétique d'une longueur inhabituelle chez les souris, et celà signifie qu'une poso- logie moins fréquente que la normale peut être appliquée. Cette combinaison de l'absorption orale, de taux satisfai- sants d'activité antibactérienne sur un large spectre, in - 10 - vivo,et la longue période de demi-vie pharmacocinétique est particulièrement surprenante en ce que la plupart des antibiotiques de céphalosporine dont on a disposé jusqu'ici, ne se sont pas montrés efficaces par administration orale et ont nécessité une posologie plus fréquente. Les dérivés de sels non-toxiques qui peuvent être formés par réaction d'un ou de plusieurs groupes carboxyle présents dans les composés de formule (Ia) sont des sels de bases inorganiques tels que des sels de métaux alcalins (par exemple,des sels de sodium et de potassium) et des sels de métaux alcalinoterreux (par exemple, des sels de calcium); des sels d'acides aminés (par exemple, des sels de lysine et d'arginine); des sels de bases organiques (par exemple, des sels de procaine, de phényléthylbenzyl- amine, de dibenzyléthylènediamine, d'éthanolamine, de di- éthanolamine et de N-méthylglucosamine). Comme autres dérivés de sels nontoxiques, on citera des sels d'addition avec des acides, o les composés contiennent un groupe basique, par exemple formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, formique et trifluoroacétique. Les sels peuvent également se trouver sous la forme de résinates formés, par exemple, avec une résine de polystyrène ou une résine de copolymère de poly- styrène réticulé/divinylbenzène contenant des groupes amine ou amino quaternaire ou des groupes acide sulfonique, ou avec une résine contenant des groupes carboxyle, par exem- ple une résine d'acide polyacrylique. Les sels de bases solubles (par exemple, des sels de métaux alcalins tels que le sel de sodium) des composés de formule (Ia) peuvent être utilisés dans des applications thérapeutiques en rai- son de la rapide distribution de ces sels dans le corps lors de l'administration. Cependant, lorsqu'on désire des sels insolubles de composés (Ia) pour une application particulière, par exemple pour une utilisation dans des préparations à effet retard, ces sels peuvent être obtenus d'une manière classique, notamment avec des amines organi- ques appropriées. - 11 - Ces dérivés de sels et d'autres tels que les sels avec les acides toluènep-sulfonique et méthane sulfonique peuvent être utilisés comme intermédiaires dans la prépara- tion et /ou la purification des composés de formule (Ia) de l'invention, par exemple dans les procédés décrits ci-dessous. Comme dérivés d'esters non-toxiques, métaboliquement labiles qui peuvent être obtenus par estérification d'un ou de plusieurs groupes carboxyle dans les composés parents 1C de formule (Ia), on citera des esters d'acyloxyalcoyle, par exemple des esters d'alcanoyl(inférieur)oxy-méthyle ou éthyle, tels que les esters d'acétoxy-méthyle ou éthyle ou de pivaloylméthyle,et des esters d'alcoxycarbonyloxyalaoyle tels que les esters d'éthoxycarbonyloxyéthyle. En plus des dérivés d'esters ci-dessus, l'invention concerne également les composés de formule (Ia) sous la forme d'autres'équi- valents physiologiquement acceptables, c'est à dire de composés physiologiquement acceptables, qui, comme les esters métaboliquement labiles, sont convertis in vivo en 2G les composés antibiotiques parents de formule (Ia). Les composés de formule (la) selon l'invention peuvent être utilisés pour traiter diverses maladies dues à des bactéries pathogènes chez les êtres humains et les animaux, telles que des infections des voies respiratoires et des infections des voies urinaires. Selon un autre de ses aspects, l'invention fournit un procédé pour la préparation de composés de formule générale (I), tels que définis ci-dessus, et de leurs sels, sol- vatés et esters, qui consiste: (A) (pour la préparation de composés dans lesquels R représente un groupe amino acylé), à acyler un composé de formule (I) ou un de ses sels,dans lequel R représente un groupe amine ou amino acylé; ou (B) (pour la préparation 'de composés dans lesquels R représente un groupe amino silylé), à silyler un composé de formule (I) ou un de ses sels, dans lequel R représente un groupe amine; ou -12 - (C) à faire réagir un composé de formule (IV) H H A =5 a- Y (IV) o COOR 3 (dans laquelle R3, 8 et la ligne tiretée sont tels que définis ci-dessus; RA représente NH2 ou un groupe amino silylé ou acylé ou une forme protégée du groupe amino acylé; et Y représente un substituant capable de réagir avec un ou plusieurs réactifs pour former ou introduire un groupe de formule -CH=CH-CaC-R en position 3) avec un ou plusieurs de ces réactifs. Selon encore un autre de ses aspects, l'invention four- nit un procédé pour la préparation des antibiotiques de céphalosporine de formule (Ia), tels que définis ci-dessus, et de leurs sels, solvatés, 1oxydes non-toxiques et leurs esters non-toxiques, métaboliquement labiles, lequel procédé consiste: (A1) à acyler un composé de formule H H HI. H2NN N efs CH-CH-crc-R2 COOR3 (dans laquelle R2 est tel que défini ci- dessus, R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe carhbayle-bloquart, par. : exemple le reste d'un alcool aliphatique ou araliphatique formant un ester ou d'un phénol, d'un-silanol ou d'un stannanol formant un ester (l'alcool, le phénol, le silanol ou le stannanol contenant de préférence de 1 à 20 atomes de carbone); B est S ou _S -_ 0 ( D- ou -); et la ligne tiretée reliant les positions, 2, 3 et 4 indique que le - 13 - composé est un composé de céph-2-ème ou de céph-3-ème) ou un sel, par exemple un sel d'addition avec un acide (formé avec, notamment, un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique ou phos- phorique, ou un acide organique tel que l'acide méthane sulfonique ou toluène-p-sulfonique) ou un dérivé N-silylé du composé de départ, avec un acide de formule R COOH (III) (dans lequel R1A est tel que défini ci-dessus pour R1 ou est une forme protégée de R1) ou avec un agent d'acylation correspondant; (B1) à faire réagir un composé de formule (IVa) H H lAg - e Ba, R H s.v(IVa) lOOR3 (dans laquelle R1A, R3, B et la ligne tiretée sont tels que définis cidessus; et Y représente un substituant cppable de réagir avec un ou plusieurs réactifs pour former ou introduire un groupe de formule -CH=CH-C-C-R2 en position. 3), avec un ou plusieurs de ces réactifs. Si nécessaire et/ou selon désir dans chaque cas, lorsqu'on souhaite former un composé de formule (Ia) tel que défini ci-dessus, ou un de ses sels, solvatés, 1-oxydes non-toxiques ou un de ses esters non-toxiques, métabolique- ment labiles, on peut effectuer l'une quelconque des opé- rations suivantes, dans tout ordre approprié: i) conversion d'un isomère a 2 en l'isomère 23 désiré, ii) réduction d'un composé dans lequel B est _S - O pour former un composé dans lequel B est IS, iii) oxydation d'un composé dans lequel 8 est -S, pour former un composé dans lequel B est -S, O, iv) formation d'un sel non-toxique, v) formation d'un solvaté, - 14 - vi) formation d'un ester non-toxique, métaboliquement labile, vii) séparation des isomères, viii> isomérisation de la double liaison dans la chaîne latérale en position 3 de la configuration cis en la configuration trans, ou vice versa, et ix) élimination de tout groupe carboxylebloquant et/ ou de tout groupe 0- ou N-protecteur. Comme agents d'acylation utilisables dans le procédé (A) ou (A1) pour la préparation des composés de formule (I) ou (Ia), on citera des halogénures d'acide, en particulier des chlorures ou bromures d'acides. Ces agents d'acylatîon peuvent être préparés par réaction d'un acide approprié, par exemple un acide (III) ou un de ses sels, avec un agent d'halogénation, par exemple le pentachlorure de phos- phore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle. Les acylations utilisant des halogénures d'acides peuvent être effectuées dans des milieux de réaction aqueux et non-aqueux, avantageusement à des températures comprises entre -50 et +50 C, de préférence entre -40 et + 30 C, éventuellement en présence d'un agent captant les acides. Comme milieux de réaction appropriés, on peut citer des cétones aqueuses telles que l'acétone aqueuse, des alcools aqueux tels que l'éthanol aqueux, des esters tels que l'acé- tate d'éthyle, des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, des amides tels que le diméthylacé- tamide, des nitriles tels que l'acétonitrile, ou des mélanges d'au moins deux de ces solvants. Comme agents captant les acides, appropriés, on citera des amines ter- tiaires (par exemple la triéthylamine ou la diméthylaniline), des bases inorganiques (par exemple le carbonate de calcium ou le bicarbonate de sodium), et des oxiranes tels que des oxydes de 1,2-alcoylène(inférieur), (par exemple l'oxyde d'éthylène ou l'oxyde de propylène) qui fixent l'hydracide halogéné libéré au cours de la réaction d'acylation. Des acides (par exemple des acides de formule (III)) peuvent eux-mêmes être utilisés comme agents d'acylation - 15 - dans la préparation de composés de formule (I) ou (Ia). Les acylations avec des acides (III) sont conduites avanta- geusement en présence d'un agent de condensation, par exemple un carbodiimide tel que le N,N'-dicyclohexylcarbo- diimide ou le N-éthyl-N'- -diméthylaminopropylcarbodiimid; un composé carbonyle tel que le carbonylsiimidazole; ou un sel d'isoxazolium tel que le perchlorate de N-éthyl-5- phénylisoxazolium. L'acylation peut également être effectuée avec d'au- tres dérivés d'acides, formant des amides (par exemple des acides de formule (III)), tels que notamment un ester activé, un anhydride symétrique ou un anhydride mixte (par exemple, formé avec l'acide pivalique ou avec un haloformiate, tel qu'un haloformiate d'alcoyle inférieur). Des anhydrides mixtes peuvent également être formés avec des acides de phosphore (par exemple les acides phosphorique ou phosphor reux), l'acide sulfurique ou des acides sulfoniques alipha- tiques ou aromatiques (par exemple, l'acide toluène-p-sul- fonique). Un ester activé peut être formé de manière com- mode, in situ, par exemple en utilisant le 1-hydroxybenzo- triazole en présence d'un agent de condensation tel qu'indi- qué ci-dessus. Ou bien, l'ester pctivé peut être préformé. Les réactions d'acylation impliquant les acides libres ou leurs dérivés formant des amides, mentionnés ci-dessus, sont avantageusement effectuées dans un milieu de réaction anhydre, par exemple le chlorure de méthylène, le tétra- * hydrofuranne, le diméthylformamide ou l'acétonitrile. Un autre procédé d'acylation consiste, par exemple, à faire réagir un acide (notamment un acide de formule (III)) avec une solution ou une suspension préformée par addition d'un halogénure de carbonyle, en particulier le chlorure d'oxalyle,ou de phosgène, ou d'un halogénure de phospho- ryle, tel que l'oxychlorure de phosphore, à un solvant tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple le chlorure de méthylène, contenant un amide tertiaire d'acyle inférieur tel que le N,N-diméthylformamide. On peut ensuite faire réagir la forme activée de l'acide avec un composé 7amino - 16 - de formule (I) ou (II) dans un solvant approprié ou dans un mélange de solvants appropriés, par exemple un alcool, notamment l'éthanol aqueux ou des alcools dénaturés indus- triels aqueux. La réaction d'acylation peut avantageuse- ment être effectuée à des températures comprises entre -50 et +500C, de préférence entre -40 et +30 C, éventuellement an présence d'un agent captant les acides, par exemple tel que décrit ci-dessus (noamment la triéthylamine). Selon désir, les réactions d'acylation ci-dessus peuvent être conduites en présence d'un catalyseur tel que la 4-diméthylaminopyridine. Les acides (par exemple de formule (III))et les agents d'acylation correspondants peuvent, éventuellement, être préparés et utilisés sous la forme de leurs sels d'addition avec des acides. C'est ainsi, par exemple, qu'on peut utiliser commodément des chlorures d'acide sous forme de leurs chlorhydrates et des bromures d'acide sous forme de leurs bromhydrates. Comme exemples de composés de formules (IV) et (IVa) utilisés comme matériaux de départ dans les procédés (C)et (B1) ci-dessus, on citera des composés dans lesquels Y représente un groupe choisi parmi: i) CH=PRe3/dans lequel les groupes Re qui peuvent être identiques ou différents, sont des groupes alcoyle, aralcoyle, aryle ou dialcoylamino ou un tel groupe substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, des groupes nitro, cyano, amino, amino substitué (par exemple des groupes alcoyl- ou acylamino) ou des groupes acyle 7 ou une forme zwitterionique du groupe. ii) CH2Q (dans lequel Q représente le groupe EPRe3]7 (Re étant défini tel que ci-dessus), ou le groupe P(O)R 2 f2 dans lequel les groupes R qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe alcoxy, aryloxy ou aralcoxy, lesquels groupes peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, des groupes nitro, cyano, amino, amino substitué (par exemple des groupes alcoyl- ou acylamino) ou acyle); - 17 - iii) (CH2)nCHO (dans lequel n est zéro ou 1), ou, lorsque n est 1, une forme ou un dérivé énolique (par exemple un dérivé acyle) de ce groupe; ou iv) (CH)nZ (dans lequel n est tel que défini ci-dessUs et Z représente un atome ou un groupe facilement dé- plaçable, tel au'un atome d'halogène, par exemple le chlore ou le brome, ou un groupe acyloxy tel qu'un groupe trifluoro-méthanesulfonyloxy, toluène-p-sulfo- nyloxy, méthanesulfonyloxy ou acétoxy). 1G LEs procédés (C) et (B1) peuvent être effectués dans un solvant inerte, de préférence un solvant organique inerte, et avantageusement à une température comprise entre -SC et +12C C, de préférence entre C et 80 C. Comme exemples de solvants organiques inertes appropriés, on citera un hydrocarbure, notamment le benzène ou le toluène; un hydro- carbure halogéné, notamment le dichlorométhane; un éther, notamment l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxane; un amide, notamment le diméthylformamide, le diméthylacétamide ou l'hexaméthylphosphoramide; un sulfo- 2C xyde, notamment le diméthylsulfoxyde; ou une sulfone, telle que le sulfolane. Dans un mode de mise en oeuvre particulier du procédé (B), un composé selon l'invention peut être préparé par réaction d'un composé de formule (IVa),dans lequel Y représente le groupe -CH=PRe3, ou une de ses formes zwit- terioniques, avec un composé de carbonyle de formule R2aC=C-CHC (V) dans laquelle R2a est tel que défini ci-dessus pour R2 ou représente un groupe trialcoylsilyle dans lequel les grou- 3C pes alcoyle peuvent être identiques ou differents et peu- vent être choisis parmi, par exemple,des groupe alcoyle en C1_6, notamment un groupe méthyle. Dans ce mode de mise en oeuvre du procédé, la réaction est effectuée de préférence dans un système à deux phases contenant de l'eau et un solvant organique non-miscible avec l'eau, tel qu'un hydrocarbure halogéné, notamment le dichlorométhane. - 18 - Les composés de formule (IVa), dans lesquels Y repré- sente le groupe -CH=PRe3 peuvent être formés in situ à partir d'un composé de phosphonium de formule -CH2PRe 3, par réaction avec une base. Comme bases appropriées, on citera par exemple des hydroxydes, carbonates, et bicar- bonates de métaux alcalins et alcalinoterreux, tels que l'hydroxyde de sodium ou le bicarbonate de sodium; le phos- phate monoacide de sodium; des hydrures, par exemple l'hydrure de sodium; et des bases organiques, telles que 1G des bases azotées tertiaires, notamment la triéthylamine; ou des alcoyl lithiates, tel que le butyl lithium. L'intermédiaire formé dans la réaction ci-dessus d'un composé de formule (IVa) avec un composé de formule (V), dans lequel R2a est un groupe trialcoylsilyle, peut être converti en un composé dans lequel R2 est l'hydrogène, par réaction avec, par exemple, le nitrate d'argent et le cya- nure de potassium. Dans un autre mode de mise en oeuvre du procédé (B 1), on peut faire réagir un composé de formule (IVa), dans lequel Y représente le groupe CH2Q ou un de ses sels, avec un composé de carbonyle de formule (V) en présence d'une base, pour former un composé selon l'invention. Comme bases appropriées, on peut utiliser les bases indiquées ci-dessus. Les composés de formule (IVa) dans lesquels Y repré- sente les groupes -CH=PRe ou -CH2Q, peuvent être préparés de manière classique, par exemple par les procédés décrits dans la demande de brevet GB 1 342 241 ou dans la demande de brevet européen 30 630. Selon un autre mode de mise en oeuvre du procédé (B1), on peut préparer un composé selon l'invention par réaction d'un composé de formule (IVa), dans lequel Y représente le groupe -(CH2)nCH0 ou une forme ou un dérivé énolique de ce groupe, avec un sel métallique ayant un anion de formule R2C3C(CH2)m (VI) (dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus, et m est zéro lorsque n dans le groupe Y est 1, ou est 1 lorsque n est zéro). - 19 - Comme exemples de métaux capables de former un sel avec un anion de formule (VI), on citera le lithium, le magnésium, 1.e mercure, le zinc, le cadmium et le cuivre. Lorsque Y représente le groupe -CHU (c'est à dire' lorsque n est zéro), on peut faire réagir un composé de formule (IVa) avec un composé de formule R2C*C-CH=PRe3 (VII) avec un composé de formule R2C=C-CH2Q (VIII) 2 ea (dans lesquelles formules, R, R et Q sont tels que définis ci-dessus) , la réaction avec un composé de formule (VIII) étant effectuée en présence d'une base. Comme bases appro- priées, on peut citer des hydroxydes, carbonates et bicar- bonates de métaux alcalins et alcalinoterreux, par exemple l'hydroxyde de sodium et le bicarbonate de sodium; et des bases organiques telles que des bases azotées tertiaires, notamment la triéthylamine,et des alcoyl lithiates tels que le butyl lithium. Selon désir, on peut former un composé de formule (VII) par réaction d'un composé de phosphonium correspondant avec une base. Comme bases appropriées, on citera celles dé- crites ci-dessus pour la réaction d'un composé de formule (VIII) avec un composé de formule (IVa). On peut préparer des composés de formule (IVa), dans lesquels Y représente le groupe -(CH2)nCH0, d'une manière classique, par exemple, par les procédés décrits dans les brevetsGB 1 155 024, US 3 351 596 ou dans la demande de brevet européen 53 962. Selon encore un autre mode de mise en oeuvre du pro- cédé (B), on peut préparer un composé selon l'invention par réaction d'un composé de formule (IVa),dans lequel Y représente le groupe -(CH2)nZ (n et Z étant tels que définis ci-dessus), avec un sel métallique ayant un anion de formule 2 R2C[CCHU 7J (IX) dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et U repré- sente =CH lorsque n dans le groupe Y est zéro, ou le - 20 - groupe S(O)wR ou Se(C)wR (dans lesquels w est 1 ou 2 et R est un groupe aryle ou aralcoyle) lorsque n dans le groupe Y est 1. Comme exemples de métaux capables de former un sel avec un anion de formule (IX), on se reportera à ceux décrits ci-dessus. Lorsque U représente =CH, le sel métallique ayant l'anion de formule (IX) peut être sous la forme d'un com- plexe métallique (par exemple de cuivre), tel que 1G LiCu(CH=CH.CZCR2)T, dans lequel T peut représenter le groupe (CH=CH.C-CR2) ou un groupe organique capable de former un complexe avec le cuivre, mais qui ne participe pas à la réaction. Les composés de formule (IVa) dans lesquels Y repré- sente le groupe -(CH2)nZ peuvent être préparés d'une ma- nière classique, par exemple, par les procédés décrits dans les brevets GB-1 326 531 et 1 461 323. Il faut noter que dans la réaction ci-dessus d'un composé de formule (IVa) dans lequel Y représente un groupe -(CH2)nCHO,-avec un sel métallique ayant un anion de formule (VI), un alcool intermédiaire peut se former; celui-ci peut être converti en un composé de l'invention avec la double liaison carbone-carbone nécessaire, par élimination d'eau. Il peut s'avérer avantageux de convertir l'alcool inter- médiaire en un dérivé acylé, tel qu'un tosylate, un mésy- late ou un acétate, et d'effectuer une réaction d'élimina- tion sur l'acylate ainsi formé. L'intermédiaire qui peut être formé par réaction d'un composé de formule (IVa), dans lequel Y représente le groupe -(CH2)nZ, avec un sel métallique ayant un anion de formule (IX), dans lequel U représente le groupe S(C)wR ou Se(0)wR, peut être converti en un composé de l'invention avec la double liaison carbone-carbone, requise en position 3, par élimination d'un acide sulfénique ou sulfinique (ou l'acide sélénique corres- pondant). Les réactions d'limination décrites ci-dessus peuvent être effectuées d'une manière classique, par exemple dans - 21 - un milieu organique inerte, tel que celui dans lequel s'est formé l'intermédiaire, et à une température comprise entre 0 et 100oC. Si célà s'avère souhaitable, la réaction d'éli- mination peut être effectuée en présence d'un catalyseur tel qu'une base non-nucléophile, par exemple la triéthyl- amine, Le produit de réaction des procédés ci-dessus peut être séparé du mélange réactionnel qui peut contenir, par exemple, du matériau de départ de céphalosporine n'ayant 1C pas réagi et d'autres substances, au moyen de divers procé- dés tels que la recristallisation, l'ionophorèse, la chro- matographie sur colonne et l'utilisation d'échangeurs d'ions (par exemple par chromatographie sur des résines échangeu- ses d'ions) ou de résines macroréticulaires. Un dérivé d'ester de /L -céphalosporine obtenu selon le procédé de l'invention peut être converti en le dérivé _\3 désiré correspondant par, par exemple, traitement de l'ester ZS 2 avec une base telle que la pyridine ou la triéthylamine. Un produit de réaction de céph-2-ème ou de céph-3-ème peut également être oxydé pour donner le 1-oxyde de céph- 3-ème correspondant, par exemple par réaction avec un per- acide, notamment l'acide peracétique ou m-chloroperben- zoïque; si celà s'avère souhaitable, le sulfoxyde résul- tant peut ensuite être réduit tel que décrit ci-après pour donner le sulfure de céph-3-ème correspondant, désiré. Lorsqu'on obtient un composé dans lequel B est S -- O, celui-ci peut, si celà s'avère souhaitable, être converti en le sulfure correspondant par, par exemple, réduction du sel d'acyloxysulfonium ou d'alcoxysulfonium correspondant, préparé in situ par réaction avecàpar ex- emple,le chlorure d'acétyle dans le cas d'un sel d'acétoxy- sulfonium, la réduction étant effectuée par, notamment, le dithionite de sodium ou par un ion iodure, tel que dans une solution d'iodure de potassium dans un solvant miscible avec l'eau, par exemple l'acide acétique, l'acétone, le tétrahydrofuranne, le dioxane, le diméthylformamide ou le - 22 - diméthylacétamide. La réaction peut être effectuée à une température comprise entre -2C et +50 C. Lorsque l'un quelconque des procédés ci-dessus produit un mélange d'isomères géométriques cis et trans, ceux-ci peuvent être séparés, selon désir, par des techniques clas- siques, par exemple par cristallisation, cristallisation fractionnée ou chromatographie. De même, lorsque les compo- sés contiennent un groupe oxime dans la chaine latérale en position 7 et sont obtenus sous forme d'un mélange 1C d'isomères syn et anti, l'isomère syn peut être obtenu par ces procédés classiques. Pour faciliter la séparation des isomères cis et trans, il peut s'avérer avantageux d'oxyder le mélange des isomères cis et trans de céphalosporine en les sulfoxydes corres- pondants, de séparer les isomères cis et trans par les procédés décrits ci-dessus et, selon désir, de réduire les sulfoxydes en les sulfures requis, par exemple par les procédés décrits ici. Si nécessaire et/ou désiré, l'isomère cis peut être isomérisé en l'isomère trans correspondant, par exemple, en chauffant un mélange des isomères cis et trans dans un solvant inerte tel que le toluène, à une température de, par exemple, 80 à 110 C. Dans certains cas, notamment, lorsqu'aucun constituant oxime n'est présent, le mélange réactionnel peut avantageu- sement contenir un catalyseur d'isomérisation, tel que l'iode. On peut préparer des dérivés d'esters métaboliquement labiles des composés de formule (Ia) par réaction du com- posé de formule (Ia) ou d'un de ses sels ou dérivés pro- tégés avec l'agent d'estérification approprié, tel qu'un halogénure d'acyloxyalcoyle (par exemple un iodure), de manière commode, dans un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide ou l'acétone, puis, si nécessaire, par élimination de tout groupe protecteur. Les sels de bases des composés de formule (I) ou (Ia) peuvent être formés par réaction de l'acide de formule (I) - 23 - ou (Ia) avec une base appropriée. C'est ainsi, par exemple, qu'on peut préparer des sels de sodium ou de potassium en utilisant le 2-éthylhexanoate ou le bicarbonate respectif. Les sels d'addition avec des acides peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (I) ou (Ia) ou d'un de ses dérivés d'esters métaboliquement labiles avec l'acide approprié. Les composés de formule (II) (c'est à dire des composés de formule (I), dans lesquels R représente un groupe amino) 1C utilisés comme matériaux de départ dans les procédés (A), (B) et (A1) peuvent généralement être préparés par N-dés- acylation d'un composé de formule (I), dans lequel R repré- sente un groupe amino acylé, le groupe acyle pouvant être éliminé dans des conditions appropriées. En particulier, ces matériaux de départ peuvent être préparés par N-dés- acylation d'un composé de formule (X) H H R NH o" CH=CH-CYC-R o COOR3 dans laquelle R2, R3, B et la ligne tiretée sont tels que définis ci-dessus, et R4 représente un groupe acyle carbo- xylique choisi parmi, par exemple, les groupes formyle, phénoxyacétyle, phénylacétyle, phénoxy- ou phénylacétyle substitué, thiénylacétyle, ou 5-amino-adipoyle, ou 5-amino- adipoyle dont l'un ou les deux groupes carboxyle et amino sont bloqués; ou un groupe t-butoxycarbonyle ou un tel groupe acyl carbonique; ou le groupe R4 et l'atome d'hy- drogène adjacent représentent ensemble un groupe diacyle dérivé d'un acide diacarboxylique, par exemple un groupe phtalimido ou maléimido, R4NH étant ainsi un groupe hétéro- cyclique fixé sur un atome d'azote. Les composés de formule - 24 - (X) peuvent être eux-mêmes préparés par des procédés ana- logues au procédé (C) ci-dessus. La N-désacylation peut être effectuée d'une manière classique, par exemple en uti- lisant PCl5, tel que décrit dans le brevet GB 1 241 655. Le composé de formule (II) peut également être préparé à partir d'un composé de 7-amino-céphalosporine par des procédés analogues au procédé (C) ci-dessus. Les acides de formule (III) peuvent être préparés par des techniques classiques. 1E Lorsqu'ils sont utilisés comme matériaux de départ pour la préparation de composés selon l'invention, dans lesquels la chaîne latérale en position 7 contient un groupe oxime, les composés de formule générale (III) et leurs halogénures et anhydrides d'acides correspondants, ainsi que les composés de formule (IVa) sont utilisés de préfé- rence sous leur forme isomère syn ou sous la forme de mélanges des isomères syn et des isomères anti correspon- dants, contenant au moins 90 % de l'isomère syn. Il faut noter que, dans certaines des transformations ci-dessus, il peut être nécessaire de protéger tout groupe sensible dans le composé en question, pour éviter des réac- tions secondaires indésirables. Des groupes protecteurs appropriés sont décrits dans, par exemple, "Protective Groups in Organic Chemistry", par J.F.W. McOmie (Plenum Press, Londres, 1973) et dans "Protective Groups in Organic Synthesis", par Theodora W. Greene (Wiley Interscience, New York, 1981). Par exemple, au cours de l'une quelconque des séquences réactionnelles décrites ci-dessus, il peut s'avérer nécessaire de protéger tout groupe NH2, notamment dans une partie aminothiazolyle, par exemple par trityla- tion, acylation (par exemple chloroacétylation ou formyla- tion), protonation ou tout autre procédé classique. Le groupe protecteur peut ensuite être éliminé d'une manière commode qui ne provoque pas la rupture du composé recher- ché, notamment dans le cas d'un groupe trityle, en utili- sant un acide carboxylique éventuellement halogéné, par exemple l'acide acétique, l'acide formique, l'acide chloro- - 25 - acétique ou l'acide trifluoroacétique ou en utilisant un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique ou des mélanges de ces acides, de préférence en présence d'un solvant orotique tel que l'eau, ou, dans le cas d'un groupe chloroacétyle, par traitement avec de la thiourée. Les groupes carboyle-bloquants ou les groupes hydroxyle protecteurs, utilisés dans la préparation de composés de l'invention ou dans la préparation des matériaux de départ nécessaires, sont de manière souhaitable des groupes qui peuvent être facilement scindés à un stade approprié dans la séquence de réactions, commodément au dernier stade. Mais, il peut cependant s'avérer avantageux dans certains cas d'utiliser des groupes carboxyle-bloquants non-toxiques, métaboliquement labiles, tels que des groupes acyloxymé- thyle ou -éthyle (par exemple acétoxyméthyle ou -étbyle ou p4valoyloxyméthyle) et de les conserver dans le produit final pour donner un dérivé d'ester approprié du composé de formule (Ia). Les groupes carboxyle-bloquants et hydrowyl- protecteurs 2G sont bien connus dans la technique, une liste des princi- paux groupes carboxyl-bloquants étant incluse dans le brevet GB 1 399 086. Des groupes carbofle-bloquants préférés sont des groupes alcoxy(inférieur)-carbonyle tels que les groupes p-méthoxybenzyloxycarbonyle, p-nitro- benzyloxycarbonyle et diphénylméthoxycarbonyle; et des groupes haloalcoxy(inférieur)-carbonyle tels que le groupe 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle. Comme groupes hydrocyle-pro- tecteurs représentatifs, cn citera des groupes alcoyle, aralcoyle, aryle et acyle. Les groupes bloquants et/ou 3E protecteurs peuvent ensuite être éliminés par l'un des procédés appropriés décrits dans la littérature; c'est ainsi, par exemple, qu'une hydrolyse catalysée par un acide ou une base est applicable dans de nombreux cas, comme le sont des hydrolyses catalysées par des enzymes. Les composés antibiotiques de l'invention peuvent être formulés pour une administration par une voie quel- conque, par analogie avec d'autres antibiotiques et - 26 - l'invention concerne donc des compositions pharmaceutiques comprenant un composé antibiotique selon l'invention, adaptées pour être utilisées en médecine humaine et méde- cine vétérinaire. Cas compositions peuvent être formulées pour être utilisées d'une manière classique au moyen de tout véhicule ou excipient pharmaceutique nécessaire. Lés compositions peuvent être présentées sous une forme appropriée pour une absorption par les voies gastro- intestinales, en particulier lorsque l'ingrédient actif 1G est absorbable par voie orale, tel que l'isomère trans particulièrement préféré, mentionné ci-dessus. Des compri- més et capsules pour une administration peuvent être préparés sous une forme de dose unitaire, et peuvent conte- nit des excipients classiques tels que des liants, paàr exemple un:sirop, de la gomme d'acacia, de la gélatine, du sorbitol, de la gomme adraganthe ou de la polyvinylpyr- rolidone; des charges inertes, par exemple, du lactose, un sucre, de l'amidon de maIs, du phosphate de calcium, du sorbitol ou de la glycine; des lubrifiants pour pastil- lage, par exemple du stéarate de magnésium, du talc, du polyéthylène glycol, de la silice; des agents de désinté- gration, par exemple de l'amidon de pomme de terre ou des agents mouillants appropriés tels que le lauryl sulfate de sodium. Les comprimés peuvent être enduits selon des pro- cédés bien connus dans la technique. Les préparations liquides orales peuvent se présenter sous la forme de suspensions, de solutions, d'émulsions, de sirops ou d'élixirs aqqeux ou huileux, ou peuvent être offertes sous la forme d'un produit sec pour une reconstitution avec de 3G l'eau ou un autre véhicule approprié, avant l'usage. Ces préparations liquides peuvent contenir des adjuvants clas- siques tels que des agents de mise en suspension, par exemple un sirop de sorbitol, de la méthyl cellulose, un sirop de glucose/sucre, de la gélatine, de l'hydroxyéthyl cellulose, de la carboxyméthyl cellulose, un gel de stéa- rate d'aluminium ou des graisses comestibles hydrogénées; des agents émulsifiants, par exemple de la lécithine, du - 27 - mono-oléate de sorbitan ou de la gomme d'acacia; des véhi- cules non-aqueux qui peuvent être choisis parmi des huiles comestibles, par exemple de l'huile d'amande, de l'huile de coprah fractionnée, des esters huileux, le propylène glycol ou l'alcool éthylique; des préservateuIs, par exemple les méthyl- ou propyl-p-hydroxybenzoates ou l'acide sorbi- que. Les suppositoires contiennent des bases classiques pour suppositoires, par exemple du beurre de cacao ou d'autres glycérideso 1C Les composés antibiotiques selon l'invention peuvent également être formulés pour injection et peuvent se pré- senter sous la forme d'une dose unitaire, en ampoules, ou dans des fioles multi-doses, si nécessaire avec addi- tion d'un préservateur. Les compositions peuvent également être mises sous des formes telles que des suspensions, des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de formulation sls que des agents de mise en suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. L'ingrédient actif peut également se présenter sous la forme d'une poudre pour reconstitution avec un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile, apyrogène, avant l'usage. Selon désir, ces formulations en poudre peuvent conte- nir une base non-toxique appropriée pour faire en sorte d'améliorer la solubilité dans l'eau de l'ingrédient actif et/ou garantir que lorsque la poudre est reconstituée avec de l'eau, le pH de la formulation aqueuse résultante est physiologiquement acceptable.-:La base peut également être présente dans l'eau avec laquelle la poudre est reconsti- tuée. La base peut être, par exemple, une base inorganique telle que le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium ou l'acétate de sodium, ou une base organique telle que la lysine ou l'acétate de lysine. Des compositions pour médecine vétérinaire peuvent kre par exemple, formulées sous forme de préparations intra- mammaires dans des bases à action retard ou à libération rapide, - 28 - Les compositions peuvent contenir à partir de 0,1%, par exemple de C,1 à 99 % de matériau actif, selon le mode d'administration. Lorsque les compositions sont présentées en doses unitaires, chaque unité c-ntient de préférence de 5C à 3CCC mg, par exemple de 1G0O à 20GO mg de l'ingrédient actif. La dose utilisée pour un homme adulte à traiter est comprise de préférence entre 200 et 12 00 mg, par exemple entre 5C0 et 6 CCO mg par jour, selon la vois et la fréquence de l'administration, la nature de l'infection et l'activité de l'antibiotique contre l'organisme infec- tant. Par exemple, pour le traitement d'un homme adulte, de 500 à 4 C00G mg par jour, administrés par voie intravei- neuse ou intramusculaire sont normalement suffisants. Pour une administration orale à des hommes adultes, la dose - journalière est de 20C à 4 000 mg par jour, par exemple de 500 à 2 COC mg par jour, et pour des enfants, la dose est comprise par exemple entre 125 et 1 C00 mg par jour. L'invention fournit en outre un procédé pour lutter contre les infections bactériennes chez les hommes et les animaux, dans lequel une quantité antibactériellement efficace d'un composé antibiotique de formule la, tel que défini ci-dessus, ou d'un de ses sels non-toxiques ou esters non-toxiques, métaboliquement labiles,est adminis- trée dans un but prophylactique ou thérapeutique au sujet en question. * L'invention fournit en outre l'utilisation d'un Qomposé de formule Ia tel que défini ci-dessus ou d'un de ses sels non-toxiques ou esters nontoxiques, métaboliquement labiles pour la fabrication d'une composition pharmaceutique ou 3C vétérinaire utilisable pour combattre les infections bacté- riennes chez les hommes et les animaux. Les composés antibiotiques selon l'invention peuvent être administrés en association avec d'autres agents théra- peutiques tels que des antibiotiques, par exemple, des pénicillines ou d'autres céphalosporines. Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. 25640 95 - 29 - Préparation 1 Bromure de E-6R.7R)-7-?-Z)-2-(t-butoxycarbonylméthoxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamidcQ7-4-diphénylméthoxy- carbonylcéph-3-èm-ylméthy]7triphénylphosphonium On agite une solution de 0,524 9 de triphénylphosphine et de 0,985 9 de (6R,7R)-3-bromométhyl-7-((Z)-2-(t-butoxy- carbonylméthoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acéta- mido]céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (préparé selon le procédé du brevet GB 2 036 738A) dans 10 ml d'acétate d'éthyle à la température ambiante pendant 16 heures. Au cours de l'agitation, un solide se dépose. On sépare par filtration, on lave avec de l'acétate d'4thyle et on sèche sous vide pour obtenir 0,848 9 du composé du titre; mm(CHBr3) 3385, 3280 (NH), 1790 ( -lactame), 1728, 1720 (ester), 1660, 1522 cm 1 (amide). Préparation 2 Acide (Z)-2-(2-diph&nylméthoxycarbonylméthoxyimino)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)acétique On traite une solution agitée du sel desodium de l'acide (Z)-2-(hydroxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl2 acétique dans 50 ml de DMF avec 1,0 g de t-butoxyde de po- tasiium sous azote à 0 C. Après 40 minutes, on refroidit la solution à 40 C et on ajoute encore 1,0 9 de t-butoxyde de potassium. Lorsque la base est totalement dissoute, on ajoute goutte à goutte une solution de 4,7 g de bromo-acé- tata de diphénylméthyle dans 10 ml de DMF. Après 40 minutes, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à -20 C. Apres 30 autres minutes, on ajoute 15 ml d'acide chlorhy- drique 2N et on partage le mélange entre 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau. Après séparation de la phase orga- nique et évaporation du solvant, on recueille une mousse qui cristallise dans de l'acétate d'éthyle-pétrole en donnant 2,07 9 du composé du titre sous une forme solide; I(CDC13): 3,11 (-C02H), 3,28 (thiazole.5H), 5,34 (-OCH2- C02-). Préparation 3 (6R.7R)-3-bromométhyl-7-[(Z)-2-(diphénylméthoxycarbonyl- - 30 - méthoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) acétamidqo7céph- 3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle A une solution agitée de 3,87 ml de DMF dans 160 ml de dichlorométhane à -150C, on ajoute goutte à goutte sous azote une solution de 3,19 ml de chlorure d'oxalyle dans ml de dichlorométhane. On maintient la suspension blanche obtenue à -50C environ pendant 30 minutes, puis on refroi- dit à -100C. On ajoute 21,77 g du produit de la Préparation 2 et on agite la solution orange résultante entre -5 et 0 C pendant 30 minutes, avant de refroidir de nouveau à -100C. Pendant ce temps, on traite une suspension agitée de 16,51 9 de chlorhydrate de (6R,7R)-3-bromométhyl-7-amino- céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle dans 200 ml de dichlorométhane, avec 4,64 ml de triéthylamine et 9,51 ml de N,Ndiméthylaniline à -25 C. Après quelques minutes, on ajoute la solution de l'acide à chalne latérale activé et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à 5 C en minutes. On verse le mélange dans 500 ml d'eau et on sépare les deux phases. On lave la phase organique avec 2 fois 500 ml d'acide chlorhydrique 2N, 500 ml d'eau, 500 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 500 ml de saumure, puis on sèche sur du sulfate de magnésium. On élimine le solvant et on purifie le résidu par chromatogra- phie pour obtenir 29,23 9 du composé du titre sous forme d'une mousse. Valeurs V (CDCl3): 2,08 (-CONH), 4,11 (7H), 4,96, 5,11 (-0CH2C02-), 4,99 (6H), 5,54, 5,83 (-CH2Br). Préparation 4 Bromure de (6R.7R)-7- Z)-24diphénylméthoxycarbonylméthoxy- imino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamidq7-4-diphényl- méthoxycarbonyl-céph-3-èm.-3-ylméthyl)triphénvlphosphonium On prépare le composé du titre à partir de (6R,7R)- 3-bromométhyl-7-((Z)-2-(diphénylméthoxycarbonylméthoxyimin- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamidojcéph-3-ème-4-carbo- xylate de diphénylméthyle selon le procédé de la Prépara- tion 1 et on obtient les valeurs - (CDC13) suivantes: 4,18 (7H), 4,94 (6H), 3,92, 4,87 (-CH2P) et 5,00 (-CH2CO2-). - 31 - Préparation 5 (6R.7R)-7-formamido-3-[(E)- et (Z)-pent-1-èn--3-ynyl7-céph- 3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle On traite une solution agitée de 7, 61 g de bromure de (6R,7R)-(4-diphénylméthoxycarbonyl-7-formamidocéph-3èm. ylméthylJtriphénylphosphontum dans 100 ml de dichloromé- thane avec 60 mi d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après 5 minutes, on ajoute 1,38 g de but-2-ynal et on agite le mélange pendant 3 heures. On sépare les phases et on lave la phase organique avec chaque fois 200 ml d'eau, d'acide chlorhydrique 2M, d'eau et de saumure suc- cessivement, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapo- re. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de 200 9 de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/dichlorométhane (1:9) pour obtenir un mélange de 2,18 g des composés du titre sous forme d'un solide; (E):(Z) 1:3; X max (éthanol) 258,5 nm (& 4 600), 265,5 nm ( & 4 600), 325 nm ( L 17 500); i max (CHBr3) 3415 (NH), 2210 (CeC), 1786 ( -lactame), 1722 (COZR), 1700, 1500 cm1 (HCONH); t (DMSO-d6) 3,42, 4,30 (CH=CH-C=C-, isomère Z), 3,87 (-CH=CH-CaC, isomère E), 5,70, 6,07 (2-CH2, isomère ZI 6,06, 6,35 (2-Ci2, isomère E), 7,97 (-CeC-CH3). Préparation 6 (6R.7R)-7-formamido-3-eE)-pent-1-èn-3-ynyl7céph-3-éme-4- carboxylate de diphénylméthyle On chauffe une solution de 2,11 9 du produit de la Préparation 5 dans 100 ml de toluène contenant un cristal d'iode, au reflux pendant 5 heures sous azote. Après re- froidissement, on sépare le solide précipité par filtration , on lave avec du toluène et de l'éther et on sèche pour obtenir 794 mg du composé du titre sous forme de fines aiguilles. (On travaille de nouveau les liqueurs mères et on chromatographie pour obtenir encore 796 mg de produit).Le composé du titre montre les caractéristiques suivantes: X max (éthanol) 328 nm (E 26 100); q max (CHBr3) 3415, 3340 (NH), 2215 (CAC)-, 1786 ( e -lactame), 1725 (COZR), 1698, 1500 cm-1 (CONH); t (CDC13) 1,80 (CHO), 3,02 - 32 - (CHPh2), 3,44 (NH), 4,13 (?H), 4,20 (-CH=CH-C-C), 5,03 (6H), 6,45 et 6,56 (2-CH2), 8,01 (CH3). Préparation 7 Chlorhvdrate du (6R.7R)-7-amino-3-[(E)-Dent-1-èn-3-ynyi7- céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylMéthyle On traite goutte à goutte une solution agitée de 710 mg du produit de la Préparation 6 dans 5 ml de méthanol et 5 ml d'éther, avec 0,29 ml d'oxychlorure de phosphore à OOC. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à 200C en 90 minutes et on concentre la solution résultante à 2ml par évaporation avant de l'ajouter à 50 ml d'éther pour obtenir 534 mg du composé du titre sous forme d'un solide; max (éthanol) 270 nm ( S 4800), 328 nm ( E 22 600); max (Nujol) 2600 (NA3), 2210 (C=C), 1782 ( -lactame), 1718 cm1 (C02R); t-(DMSO-d6) 2, 92 (-CH=CH-C C), 3,74 (-CH=CH-C=C), 5,99, 6,26 (2-CH2) et 7,97 (CgC-CH3). Préparation 8 t6R.7R)-7-amino-3-[(E)-oent-1-èn-3-ynyil7céph-3-&me-4-carbo- xylate de diphén lméthyle On agite une solution de 10 g du produit de la Prépa- ration 7 dans 100 ml de dichlorométhane pendant 5 minutes avec 100 ml d'une solution de bicarbonate de sodium. On extrait la phase organique pour obtenir 942 mg du composé du titre sous forme d'une mousse; valeurs(CDCl3): 2,84 (-CH=CH-C-C), 4,24 (-CH=CHl-CC), 5,05 (7H), 5,26 (6H), 8,03 (C-=C-CH3). Préparation 9 Diméthyl (1.1-diméthyléthyl)(2-propynyloxy)silane On refroidit à O C une solution de 7,8 ml d'alcool propargylique, 25,0 g de chlorure de t-butyldiméthyl silyle et 0,73 g de 4-diméthylaminopyridine dans 45 ml de chlorure de méthylène. On ajoute goutte à goutte, an agitant, an 5 minutese25,1 ml de triéthylamine. Après 18 heures, on dilue le mélange avec 50 ml de chlorure de méthylène et on ex- trait avec 2fois 75 ml d'eau. On réunit les solutions aqueuses et on extrait avec 25 ml de chlorure de méthylène. On réunit les phases organiques et on lave avec de l'eau 25640 95 - 33 - et une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, on séche et on évapore pour obtenir 24,9 g d'une huile. Après distillation sous pression réduite, on obtient le composé du titre (20,8 9) sous forme d'une huile; point d'ébullition 60-620C (3 200 Pa de Hg). Préparation 10 Acide 4-tdiméthyl(1,1-diméthyléthyl)silyloxyv-2butynoique On refroidit une solution de 1,6 M de butyl lithium dans 18,3 ml d'hexane à -50eC et on ajoute 25ml de THF. On ajoute goutte à goutte en agitant sous azote 5,0 9 du produit de la Préparation 9 dans 5 ml de THF, en maintenant la température de réaction en-deçà de -50 C. Lorsque l'ad- dition composd/acétylènique est terminée (environ 10 minutes), on arrête le courant d'azote et on fait passer un courant d'anhydride carbonique sec dans la suspension vigoureuse- ment agitée en maintenant sa température en-deçà de -500C. Après 2 heures, on retire le bain de refroidissement et on laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante. On poursuit l'introduction d'anhydride carbonique pendant encore 0,5 heure. On verse lentement la suspension dans une solution de 3,5 9 de chlorure d'ammonium dans 12 ml d'eau et, en agitant modérément, on ajoute alors un mélange de 3 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 3 ml d'eau. On sépare la phase aqueuse et on extrait avec 4 fois 50 ml de THF. On réunit les extraits organiques, on sèche et on évapore pour obtenir 6,6 9 du composé du titre sous forme d'un solide à bas point de fusion; t (CDC13): 5,50 (CaC-CH2) 9,82 (C(CH3)3 Préparation 11 Ester éthylique de l'acide 4-[diméthyl(1.1-diméthyléthyl)- silyloxvy7-2-butynoqzue A une solution refroidie à -5 C de 1,6 M de butyl lithium dans 62,4 ml de n-hexane et 50 ml d'éther, on ajoute le produit de la Préparation 9 (17,0 g) dans 50 ml d'éther, en agitant sous azote. Au mélange réactionnel refroidi à -78 C, on ajoute en une fois une solution de 13,3 ml de chloroformiate d'éthyle dans 10 ml d'éther. On - 34 - laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante en 4 heures et on verse sur de la glace. On agite les couches et on sépare immédiatement la couche supérieure. On extrait la couche aqueuse, inférieure, avec 3 fois 100 ml d'éther. On réunit les extraits organiques, on sèche et on évapore pour obtenir 26,25 g d'une huile. On distille sous pression réduite et on recueille l'ester du titre sous forme d'un huile, point débullition 86-88oC/26 Pa. Préparation 12 Ester diphénylméthylique de l'acide 4-Ediméthyl(1.1-dimé- thyl)silyloxy1-2-butynoique A uns solution agitée, refroidis à O5 C, de 6, 3 g du produit de la Préparation 10 dans 100 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte en une heure une solution de 0,5M de diphényldiazométhane dans 59 ml (30 mmoles) de chlorure de méthylène. On laisse le mélange réactionnel se réchauf- fer à la température ambiante en 17 heures et on évapore pour obtenir une gomme pourpre. On reprend cette gomme dans ml de chlorure de méthylène et on ajoute goutte à goutte de l'acide formique jusqu'à disparition de la cou- leur pourpre. On évapore la solution résultante pour obte- nir 11,4 g d'une huile qu'on purifie par chromatographie et on recueille 3,00 g du composé du titre sous forme d'une huile; ' (CDC13): 3,04 (-C02CH-), 5,52 (CZC-CH2). Préparation 13 Ester diphénylméthylique de l'acide 4-hydroxy-2-butynoique A une solution du produit de la Préparation 12 dans ml d'apitonitrile, on ajoute an agitant à la températu- re ambiants 1 ml d'acide fluorhydrique aqueux à 40 %. Apres 1 heure, on partage le mélange réactionnel entre du chloroforme et de l'eau. Après traitement de la phase organique et évaporation, on obtient 2,9 9 d'une huile brune, visqueuse, qu'on purifie par chromatographie pour recueillir le composé du titre sous forme d'une huile visqueuse; - (CDCl3): 3,06 (-C02CH-), 5,63 (CaC-CH2-), 7,76 (OH). - 35 - Priparation 14 Ester diphénylique de l'acide 4-oxo-2-butynoaque A 2,80 g du produit de la Préparation 13 dans 280. ml d'éther, on ajoute peu à peu, en agitant à la température ambiante, 28 g de dioxyde de manganèse "très actif". Après 1 heure, on filtre la suspension et on évapore le filtrat pour obtenir une huile (1,15 g); t (CDCl3): 0,67 (-CHO), 2,67 (Ph), 3,01 (C02CH-). Préparation 15 Ester éthylique de l'acide 4-hydroxy-2-butynotque On prépare le composé du titre selon le procédé de la Préparation 13 à partir de 6,50 g du produit de la Pré- paration 11 et on obtient les valeurs > (CDC13) suivantes: ,58 (C-C-CH2-), 5,76 (C02.CH2), 8,72 (C02CH2CH3). Préparation 16 Ester éthylique de l'acide 4-oxo-2-butynolque On prépare 0, 74 9 du composé du titre sous forme d'une huile à partir de 1,99 g du produit de la Préparation 15 selon le procédé de la préparation 14 et on obtient les valeurs t (CDC13) suivantes: 0,77 (CHO), 5,74 (-C02CH2), 8,67 (C02CH2CH3). Préparation 17 (6R.7R)-7-formamido-3-Z[E)- et (Z)-pent-1-èn-3-yny.céph-3- ème-4-carboxylate de diphénylméthyle A une solution de 56,5 g de bromure de (6R,7R)-(4- diphénylméthoxycarbonyl-7-formamidocéph-3-èm-3-ylméthyl]- triphényl phosphonium dans 700 ml de dichlorométhane, on ajoute 450 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, en agitant vigoureusement à 210C pendant 5 mi- nutes. On ajoute du but-2-ynal et on agite le mélange en 2 phases à 21 C pendant 1 heure, puis on laisse reposer à 10 C pendant 15 heures. On sépare les phases et on ex- trait la phase aqueuse avec 2 fois 200 ml de dichloro- méthane. On lave successivement les phases organiques réunies avec 500 ml d'eau, 500 ml de HC1 aqueux 2M, 500 ml d'eau et 500 ml de saumure saturée, puis on sèche sur du sulfate de magnésium. Après élimination du solvant sous - 36 - vide, on obtient une mousse qu'on chromatographie sur du gel de silice Merck 60 (0,062-0,037 mm) (1,3 kg) et on élue successivement avec de l'acétate d'éthyle/dichloromiéthane (1:9) et(l:5) respectivement. On réunit les fractions adé- quates et on obtient les composés du titre sous foime d'un solide (13,80 g): (E):(Z) 1:4 par RUN de 1H; max (éthanol 264,5 ne (E 5 000) et 323 ne (L 18 000); i max (CHBr3) et (Dmso-d6) semblables à celles de la Préparation 5. Préparation 18 (6R.7R)-7-formamido-3-[(E)-pent-l-èn-ynyl7cépDh-3-àme-4- carboxylate de diphénylméthyle On met 13,75 g de (6R,7R)-7-formamido-3-[(E)- et (Z)- pent-1-àn-3-ynyJcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthy- le en suspension dans 600 ml de toluène, on ajoute quelques cristaux d'iode et on chauffe le mélange au reflux pendant heures sous azote. On ajoute d'autres cristaux d'iode chaque heure. On refroidit le mélange réactionnel dans de la glace et on ajoute un cristal d'ensemencement du composé du titre. On sépare le précipité résultant par filtration, ,' on lave successivement avec 2 fois 30 ml de toluène froid, et 2 fois 30 ml d'éther et on sèche pour obtenir 6,87 g d'un solide qu'on recristallise dans 500 ml de méthanol pour obtenir le composé du titre (4,56 g) sous forme de fines aiguilles; d.t71 -125o (c = 0,53 dans CHCl3); AMax (éthanol) 327 ne (e 26 600); - max (CHBr3) et t (CDC13) identiques à celles de la Préparation 6. On concentre la liqueur mère en un résidu qu'on réunit avsc la liqueur mère dans le toluène et on concentre le mélange à 300 il. En répétant 4 fois le procédé ci-dessus, on obtient au total 4,80 9 du composé du titre sous forme de fines aiguilles. Exemple 1 (a) (6R.7R)-7-ÉaZ)-2-(t-butoxycarbonylméthoxvimino)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamidci7-3-[(E et Z)-pent-1- èn-ynyljTcéh-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle A une solution agitée de 1,0 g du produit de la Pré- paration 1 dans 15 ml de dichlorométhane, on ajoute 5 ml - 37 - d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après quelques minutes, on ajoute 0,29 ml de but-2-yn-1-el (pré- paré selon le procédé de S. Galaj et Y-L. Pascal, Bull. Soc. Chim. France, 3979 (1972)) et on agite le mélange pendant 3,25 heures. On ajoute alors 10 ml d'eau et 25 ml de dichlo- rométhane et on sépare les deux phases. On lave la phase organique avec 50 ml d'acide chlorhydrique 2 M, 50 ml d'eau et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore. On purifie le résidu sur une colonne de gel de silice (40 9), en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de dichlorométhane (1:19) pour obtenir 0,482 g d'un mélange des composes du titre sous forme d'une mousse; max (CHBr3) 3380 (NH), 3260 (NH), 2210 (-C-C-), 1788 ( ç -lactame), 1680, 1524 cm (-CONH-); r (DMSO-d6): 1,40 (CONH, isomère E), 1,42 (-CONH isomère Z), 3,18 (-CO2CHPh2, isomère Z), 3, 20 (-C02CHPh2) isomère E), 3,28 (-CH=CH-CZC-CH3, isomère Z), 4,13 (7H), 4, 24 (-CH=CH-CZC-CH3, isomère E), 4,45 (-CH=CH-C=C-CH3, isomère Z), 4,93 (6H, isomère Z), 4,94 (6H, isomère E), 5,25 (-OCH2C02-), 5,77, 6,16 (2CH2; isomère Z), 6,48, 6,59 (2-CH2, isomère E), 8,02 (-C=C-CH3). (b) Diphénylméthyl (15.6R,.7R)-7-RZ)-2-(t-butoxycarbon l- méthoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-Yl)acétamidq7-3- [(E)-pent-1-èn-3-yny7ciph-3-ème-4-carboxylatat 1-oxyde et diphénylméthyl (1S.6R.7R)-7--(Z)-2-(t-butoxycarbonylméthoxy- imino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamido]-3-[((Z)-pent- 1-ln-3-ynyL7céph-3-ème-4-carboxylate, 1-oxyde A uns solution agitée du produit du stade (a) (1,53 g) dans 40 ml de dichlorométhane à -20 C, on ajoute 0,325 g d'acide m-chloroperbenzolque à 85 %. On agite le mélange à -20oC pendant 15 minutes avant de le laisser se réchauf- fer à 0 C en 45 minutes. On dilue le mélange avec 35 ml de dichlorométhans, on lave avec 2 fois 75 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 75 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore. On purifie le résidu par chromato- graphie sous pression modérée sur une colonne de 500 g de - 38 - gel de silice. En éluant avec un mélange de chloroforme et d'éther (9:1), on recueille 0,665 g d'une mousse qui est le diphénylméthyl (lS,6R,7R)-7-'(Z)-2-(t-butoxycarbonylmé- thoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamidoj-2-/(Z)- pent-1-èn-3-ynyl7céph-3-ème-4-carboxylate, 1-oxyde; max (éthanol): 321,5 nm ( 19 500); - max(CHBr3): 3380:(NH), 2200 (-C-C-), 1802 ( -lactame), 1728 (C02R), 1678, 1520 (-CONH-), 1048 cm'1 (.-S=O); V (CDCl3): 3,11 (-CH=CH-C-C- CH3), 4,45 (-CH=CH-C-C-CH3), 5,26, 6,56 (2-CH2). Une autre élution avec le même solvant donne 0,366 9 d'une mousse qui est le diphénylméthyl (1S,6R,7R)-7-[(Z)-(t-butoxy- carbonylméthoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acéta- midoJ-3-'(E)-pent-1-èn-3-ynyl/céph-3-ème-4-carboxylate, 1-oxyde; À-max (éthanol): 328 nm (L 26 900); -max (CHBr3): 3380 (NH), 2215 (-C3C-), 1800 ( -lactame), 1726 (-C02R), 1678, 1520 (-CONH-), 1062 cm-1 ( S=0); t (CDC13): 4,26 (-CH=CH-C-=C-CH3), 6,11, 6,91 (2-CH2). (c) (6R.7R)-7-[(Z)-2-(t-butoxycarbonylméthoxyimino)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)acétamidq7-3-C(E)-pent-1 -èn-3-yny l- céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle A une solution agitée de 425 mg de diphénylméthyl (IS, 6R,7R)-[(Z)-2-(t-butoxycarbonylméthoxyimino)-2-(2-trityl- aminothiazol-4-yl)acétamidoI-3- E)-pent-1-èn-3-ynyl]céph- 3-ème-4-carboxylate, 1-oxyde dans 10 ml de diméthylforma- mide à -20oC, on ajoute 581 mg d'iodure de potassium. Après quelques minutes, on ajoute 0,124 ml de chlorure d'acétyle et on laisse le mélange se réchauffer à 0 C en 30 minutes. Apres avoir agité pendant encore 1,25 heure à OOC, on ajouts le mélange à 40 ml d'une solution de métabisulfite de sodium à 10 %, vigoureusement agitée et on extrait avec 2 fois 40 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits réunis avec 2 fois 40 ml d'eau et 40 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore. On purifie le résidu sur une colonne de gel de silice (15 g) en éluant avec un mélange d'acé- tate d'éthyle et de dichlorométhahe (1:19) pour obtenir 331 mg du composé du titre sous forme d'une mousse; - 39 - max (éthanol): 322,5 nm ( g 24 600); q max (CHBr3): 3390, 3260 (NH), 2210 (-C=C-), 1788 ( -lactame), 1728 (C02R), 1680, 1524 cm-1 (-CONH-); (CDC13): 4,23 (-CH=CH- C-C-CH3), 6,46, 6,56 (2-CH2). (d) (6R.7R)-7-[(Z)-2-(t-butoxycarbonylméthoxyimino)-2- (tritylaminothiazol-4-yl)acétamidol-3-[(Z)-pent-1-èn-3- ynyl7-céph-3-ème-4-carboxylats de diphénylméthyle A une solution agitée de 795 mg de diphénylméthyl (1S,6R,7R)-7-[(Z)-2-(t-butoxycarbonylméthoxyimino)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)acétamidoj-3-R(Z)-pent-1-èn-3- ynylJcéph-3-ème-4-carboxylate, 1-oxyde dans 15 ml de dimé- thylformamide à -20 C, on ajoute 1,086 g d'iodure de potas- sium. Après quelques minutes, on ajoute 0,23 ml de chlorure d'acétyle et on laisse le mélange se réchauffer à O C en 30 minutes, Après avoir agité pendant encore 30 minutes à 0 C, on verse le mélange dans 75 ml d'une solution de méta- bisulfite de sodium à 10 %, vigoureusement agitée et on extrait avec 75 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits réunis avec 2 fois 75 ml d'eau et 75 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore. On purifie le résidu sur une colonne de 25 g de gel de silice, en éluant avec un mélange d'acé- tate d'éthyle et de dichlorométhane (1:19) pour obtenir 625 mg du composé du titre sous forme d'une mousse; ax max (éthanol): 318 nm (E 21 000); max (CHBr3): 3390 3260 (NH), 1790 ( ? -lactame), 1728 (C02R), 1682, 1524 cm 1 (-CONH-); Z (CDC13): 1,42 (-CONH), 3,08 (-C02CHPh2), 3,17 (thiazolyle), 3,28 (-CH-=CHC;C-CH3), 4,13 (7H), 4,45 (-CH-CH-CC-CH3), 4,93 (6H), 5,24 (-0CH2C02-), 5,76, 6,16 (2-CH2), 8,02 (-C;C-CH3). (e) Trifluoroacétate de l'acide (6R.7R)-7-LIZ)-2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-(carbométhoxyimino)acétamido7-3- LúE)-pent-1-èn-3-ynyl7-eéph-3-ème-4-carboxylique On agite 295 ml de (6R,7R)-7-/(Z)-2-(t-butoxycarbonyl- méthoxyimino-2-(2-tritylaminothiazel-4-yl)acétamido7-3- (E)-pent-1-èn-3-ynyl7céph-3-ème-4-carboxyl2te de dAphenyl- méthyle avec 4 ml d'acide trifulorcacétique et 1 ni - 40 - d'anisole pendant 1 heure. On verse la solution goutte à goutte dans 50 ml d'eau vigoureusement agitée. On ajoute ml d'éther et après quelques minutes les deux phases sont séparées et on extrait la phase organique avec 10 ml d'eau. On lave les extraits aqueux réunis avec 3 fois 25 ml d'éther, en agitant chaque fois avec 5 ml d'eau, on con- centre et on lyophilise pour obtenir 137 mg du composé du titre sous forme d'une mousse; " max (éthanol): 233 nm ( E 19 900), 317,5 nm ( e 24 700); 'max (Nujol): 3300 (NH), 2210 (-C=C-), 1772 ( t -lactame), 2600, 1720 (-C02H), 1670 1560 (-CONH4, 1670 cm-1 (CF3C02-)'; (DMSO-d6): 0,46 (CONH), 2,93 (CH=CH-CeC-CH3), 3,15 (thiazolyle), 3,94 (CH=CH-CiC- CH3), 4,17 (7H), 4,77 (6H), 5,38 (-OCH2C02-), 6,16, 6,41 (2-CH2), 7,99 (-C-C-CH3). (f) Trifluoroacétate de l'acide (6R.7R)-7-[(Z)-2-(2-aino- thiazol-4-yl)-2((carboxyméthoxyi.ino)acétamidq7-3-[(Z)- pent-1-èn-3-ynyljcéph-3-&me-4-carboxylique On agite 570 mg de (6R,7R)-7-LZZ)-2-(t-butoxycarbonyl- méthoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamido]-3- hZ)-pent-l-èn-3-ynyjcéph-4-ème-4-carboxylate de diphényl- méthyle avec 5 ml d'acide trifluoroacétique et 1,25 1ml d'anisole pendant 1 heure. On verse la solution goutte à goutte dans 50 ml d'eau fortement agitée. On ajoute 50 ml d'éther et après quelques minutes les deux phases sont séparées et on extrait la phase organique avec 10 ml d'eau. On lave les extraits aqueux réunis avec 2 fois 25 ml d'éther an agitant chaque fois avec 5 ml d'eau, on concentre et on lyophilise pour obtenir 255 mg du composé du titre sous la forme d'une mousse; mMax (éthanol): 232,5 (6 17 700), 313,5 (E 21 000); J Max (Nujol): 3260 (NH), 1770 ( ( -lac- * tame), 2500, 1722 (-C02H), 1668, 1554 (-CONH-), 1668 cm1 (CF3CO2-); (DMSO-d6): 0,45 (-CONH-), 3,13 (thiazolyle), 3,28 (CH-=CH-CZC-CH3), 4,17 (7H), 4,27 (CH-CH-CZC-CH3), 4,75 (6H), 5,36 (-OCN2C02-), 5,74, 6,11 (2-CH2), 7,96 (-C;C-CH3). Exemple 2 (6R.7R)-7-C(Z)-2-(t-butoxycarbonylméthoxyimino)-2-(2-tri- - 41 - tylaminothiazol-4-yl)acétamidc7-3-[(E)-p ent-1-è n-3-ynyl7- céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle On chauffe une solution de 90 mg de (6R,7R)-7- Z)- 2-(t-butoxycarbonylméthoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol- 4-yl)acétamido7-3-/-Z)-pent-1-èn-3-ynyljcéph-3-ème-4- carboxylate de diphénylméthyle dans 10 ml de toluène, au reflux pendant 120 heures, sous azote. On évapore le toluène et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de 5 9 de gel de silice. En éluant avec de l'acétate d'éthyle:éther de pétrole (2:3), on obtient 73 mg de l'ester du titre sous forme d'une mousse, (E:Z, 3:1 avec comparaison par RMN avec des échantillons authentiques). Ex.emple 3 (a) (6R.7R)-7-[(Z)-2-(carbamoylméthoxvimino)-2-(2-tritYl- aminothiazol-4-yl)acétamido--3-ZIE)-pent-1-èn-3-Ynylcéph- 3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle On ajoute 125,um de triéthylamine à une solution agi- tée de 432 mg du chlorhydrate de (6R,7R)-7-amino-3-g E)- pent-1-èn-3-ynylvcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylmé- thyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute successi- vement 441 mg d'acide (Z)-2-(carbamoylméthoxyimino)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)acétiquet, 162 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole et 148 mg de N,N'-dicyclohexylcarbo- diimide. Après 3 heures, on sépare par filtration la N,N'dicyclohexylurée précipitée, on évapore le filtrat et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de g de gel de silice. En éluant avec de l'acétate d'éthyle: dichlorométhane (1:3), on obtient 441 mg du composé du titre sous forme de mousse; max (CHBr3): 3500, 3398 max 3 (NH2 + NH), 2215 (C=C), 1786 (5,-lactame), 1722 (CO2R), 1682, 1528 cm'1 (CONH); - (CDCi3) 4,24 (CHcCH-CzC), 5,33 (OCH2CONH2), 6,48, 6,60 (2-CH2), 8,02 (CiCCH3). b) Trifluoroacétate de l'acide bR.7R)-7-[(Z)-2-carba- moylméthoxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamidol-3- [(E)-pent-1-èn-3-ynyl7céph-3-ème-4-carboxylique A une solution agitée de 375 mg du produit du stade a) dans 1 ml d'anisole, on ajoute 4 ml d'acide trifluoroacé- - 42 - tique. Après 45 minutes, on verse goutte à goutte le mélange réactionnel dans 50 ml d'eau rapidement agitée. minutes plus tard, on lave la solution aqueuse avec 4 fois ml d'éther, en agitant chaque fois ensuite avec 10 ml d'eau. On concentre la solution aqueuse à 50 ml et on lyo- philise pour obtenir 216 mg du composé du titre sous forme d'une mousse; max (éthanol): 237 nm ( g 19 700) et 319 nm ( v 28 200); max (Nujol): 3300 (NH), 2205 (-C-C-) et 1772 cm-1 ( t - lactame); t (DMSO-d6): 0,14 (-CONH), 2,55, 2,90 (-CONH2), 2,95 (-CH=CH- Cic.-, 3,94 (-CH=CH-C-G.), 4,15 (7H), 4,76 (6H), 5,54 (OCI2CONH2) et 7,99 (C-C-CH3). Exemple 4 (a) (6R.7R)-7-[(Z)-2-(t-butoxycarbonylméthoxyimino)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamido7-3-[(E et Z)-4-phényl- but-1-èn-3-ynyl7céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyie On obtient 1, 37 9 d'un mélange des composés du titre par le procédé de l'exemple la) en partant de 2,7 g du produit de la Préparation 1 et de 1,32 ml de phénylpropynal, avec les valeurs suivantes: max (CHBr3) 3400, 3270 (NH), 2190 (-CeC-), 1790 ( -lactame), 1730 (-C02R), 1682, 1526 cm1 (-CONH-); (CDC13) 3,96 (CH=CH-CeC-Ph, isomère E), 4,18 (CH=CH-C=C-Ph, isomère Z), 5, 59, 6,04 (2-CH2, isomère Z) et 6,39, 6,50 (2-C2, isomère E). (b) Diphénylméthyl (1S.6R.7R)-7-[(Z)-2-(t-butoxycarbonyl- méthoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) acétamidQo-3- [(E)-4-phénylbut-1-èn-3-ynyJ7céph-3-ème-4-carboxylate. 1- oxyde et diphénylméthyl (1S.6R.7R)-7-[(Z)-2-(t-butoxy- carbonylméthoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acéta- mido7-3-C(Z)-4-phénylbut-1-èn-3-ynyljcéph-3-ème-4-carbo- xylate. 1-oxyde On prépare les composés du titre selon le procédé de l'exemple lb), en partant de 2,15 g du produit du stade a). On purifie le produit brut par chromatographie sur une colonne de gel de silice (150 9), en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de dichlorométhane (1:19) pour obte- nir 0,617 9 du second composé du titre (l'isomère Z) sous forme d'une mousse; max (CHBr3)3390 (NH), 1805 ( -lac- - 43 - tame), 1730 (C02R), 1680, 1526 (-CONH-), 1066 cm-1 ( S=O); - (CDC13): 2, 95 (-CH=CH-CC-Ph), 4,18 (CH=CH-CC-Ph), ,13, 6,46 (2-CH2). Une autre élution avecle même éluant donne 0,417 g du premier composé du titre (l'isomère E) sous forme d'une moussée; * max (CHBr3): 3400 (NH), 2195 (CC-), 1805 ( ( -lactame), 1730 (-C02R), 1680, 1526 (-CONH->, 1066 cm'1 ( $=0); y (CDCl3): 4,04 (CH=CH'C;C-Ph), 6,05, 6,86 (2-CH2). (c) (6R.7R)-7-C(Z)-2-(t-butoxycarbonylméthoxyimino)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)acétamido7-3-[(E)-4-phénylbut- 1-èn-3-ynyl céph-3-ème-44carboxylate de diphénylméthyle On prépare 310 mg du composé du titre sous forme d'une mousse selon le procédé de l'exemple lc) en utilisant le second produit du stade b) (l'isomère E) (397 mg), et on obtient les valeurs suivantes: ' max (CHBr3) 3400, 3260, (NH), 2195 (C^C-), 1792 ( f -lactame), 1730 (-C02R), 1682, 1528 cm'1 (-CONH-);(CDCl3) 3,98 (CH=CH-CC-Ph), 6,39, 6,51 (2-CH2). (d) (6R.7R)-7-t(Z)-2-(t-butoxycarbonylméthoxyimino)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)acétamidcl-3-[(Z)-4-phénylbut-1- èn-3-ynyl7céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle On prépare 476 mg du composé du titre sous forme d'une mousse selon le procédé de l'exemple lc), en utilisant le second produit du stade b) (l'isomère Z) et on obtient les valeurs suivantes: max (CHBr3) 3400, 3260 (NH), 2185 max3 -1 (-CIC-), 1790 ( -lactame), 1730 (-C02R), 1682, 1528 cm1 (-CONH); 2 (CDC13) 3,08 (CH..CH-CEC-Ph), 4,20 (CH=CH-CUC-Ph) ,60, 6,05 (2-CH2). (e) Trifluoroacétate de l'acide (6R.7R)-7-L(Z)-2-(2-, aminothiazol-4-yl-2-(carboxyméthoxyimino)acétamido7-3- [(E)-4-phénylbut-1-èn-3-ynyl7céph-3-ème-4-carboxylique On agite 291 mg du produit du stade c) avec 4 ml de TFA et 1 ml d'anisole pendant 1 heure. On concentre la solu- tion résultante à environ 1-2 nril et on l'ajoute goutte è goutte à 100 ml d'éther isopropylique vigoureusement agité. On recueille le solide précipité par filtration on lave avec de l'éther et on sèche pour obtenir 121 ag du composé 64095 - 44 - du titre sous forme d'un solide; q max (Nujol):3300 (NH), Miax 2180 (Càc-) , 1720 ( ( -lactame), 1720 (-C02H), 1672 (CF3C0 2), 1672, 1536 (-CONH), 945 cm-1 (-CH=CH-); %(DMfSO-d6): 0,45 (-CONH-), 2,40-2,70 (Ph), 2,76 (CH=CH- CaC-Ph), 3,16 (thiazolyle), 3,63 (CH=CH-CiC-Ph), 4,12 (7H), 4,72 (6H), 5,37 (-0Ci2C02H), 6,05, 6,35 (2-CH2). (f) Trifluoroacétate de l'acide (6R.7R)-7-Z(Z)-2-(amino- thiazol-4-yl)-2-(carboxyimino) acétamidol-3-[(Z)-4-phényl- but-1-èn-3-ynyljcéDh-3-ème-4-carboxylique On prépare 173 mg du composé du titre sous forme d'un solide à partir du produit du stade d) selon le procédé du stade e) et on obtient les valeurs suivantes: Max (Nujol) 3300 (NH), 2180 (-CIC-), 1772 ( -lactame), 1720 (-CONH-), 1670 (CF3C0- 2), 1670, 1540 cm-1 (-CONH-); Z (CDC13) 0,44 -CONH-), 2,40-2,60 (Ph), 3,06 (CHCH-CiC-Ph), 3,13 (thia- zolyle), 3,96 (CH=CH-CiC-Ph), 4,11 (7H), 4,68 (6H), 5,36 (-OCâ2C02H), 5,64, 5,93 (2-CH2). Exemple 5 - (a) (6R.7R)-7-[(Z)-2-(t-butoxycarbonylméthoxyimino)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamido--3-.(E et Z)-hex-1- èn-3-ynyl]7céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle On prépare 3,48 g du.mélange des composés du titre (E:Z, 1:2) sous forme d'une mousse selon le procédé de l'exemple 1a), à partir de 9,00 g du produit de la Prépa- ration 1 et de 1,18 g de 2-pentynal [préparé par oxyda- tion du 2-pentyl-1-ol selon Jones, d'après le procédé général de S. Galah et Y-L. Pascal, Bull. Soc. Chim. Fran. 3970 (1972)]. Le mélange donne les valeurs suivantes: max (CHBr3) 3400, 3270 (NH), 2270 (C;C), 1790 ( Q -lac- tame), 1730 (C02R), 1680, 1526 cm-1 (-CONH-); t-(CDC13) 3,26, 4,42 (CH-CHCeC, isomère Z), 4,19 (CH=CH-CMC, isomère E), 5,71, 6,14 (2-CH2, isomère Z), 6,45, 6,56 (2-CH2, isomère E). (b) Diphénylméthyl (1S.6R.7R)-7-C(E)-2-(t-butoxycarbonyl- méthoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-1l)acétamidd-3- LIZ)-hex-1 -èn-3-ynyl7céph-3-ème-4-carboxylate 1-oxyde et diphénylméthyl (1S.6R,7R)-7-C(Z)-2-(t-butoxycarbonylmétho- - 45 - xyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamido7-3-[(E)-hex- 1-èn-3-ynymlcéph-3-ème-4-carboxylate. 1-oxyde On prépare les composés du titre selon le procédé de l'exemple lb) en partant de 3,42 9 du produit du stade a). On purifie le produit brut sur une colonne de 500 9 de gel de silice en éluant avec un mélange de chloroforme et d'éther (9:1) pour obtenir 1,74 9 du premier composé du titre (l'isomère Z) sous forme d'une mousse; q max (CHBr3) 3390 (NH), 2200 (-C=C-), 1804 ( @ -lactame), 1730 (-C02R), 1680, 1526 (-CONH-), 1050 cm-1 ( S=O); t (CDC13) 3,07 (CH=CH-CaC-), 4,42 (CH=CH-C-C-), 5,22, 6,54 (2-CH2), 7,65 (CH2CH3) et 8,84 (CH2CH3). Une autre élution avec le mème éluant donne 0,973 g du second composé du titre (l'iso- mère E) sous forme d'une mousse; q max (CHBr3) 3400 (NH-), 2210 (-C=C-), 1804 ( '-lactame), 1680, 1526 (-CONH-), 1062 cm-1 ( S=O); r (CDC13) 4,24 (CH=CH-C-C), 6,10, 6,90 (2-CH2), 7,66 (CH2CH3) et 8,84 (CH2CH3). (c) (6R.7R)-7-t(Z)-2-(t-butoxycarbonylméthoxyimino)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)acétamido--3-[(E)-hex-1-èn-3-ynyl7- ciph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle On prépare 0,803 9 du composé du titre sous forme d'une mousse selon le procédé de l'exemple lc, en utilisant le second produit du stade b) (lisomère E) (0,923 9) et on obtient les valeurs suivantes: 4 max (CHBr3) 3395, 3260 (NH), 2210 (CiC), 1790 ( -lactame), 1730 cm (C02R); t (CDC13) 2,74 (-CH-CH-CaC), 4,19 (CH=CH-C'C), 6,46, 6,57 (2-CH2), 7,65 (CH2CH3), 8,83 (CH2Ci3). (d) (6R.7R)-7-E(Z)-2-(t-butoxycarbonylméthoxyimino)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)acétamido--3-[(Z)-hex-1-èn-yn l- céph-3-ime-4-carboxylate de diphénylméthyle On prépare 1,18 9 du composé du titre sous forme d'une mousse selon le procédé de l'exemple lc, en utilisant le premier produit du stade b) (fisomère Z) et on obtient les valeurs suivantes: max (CHBr3) 3400, 3270 (NH), 2200 (CaC), 1790 ( G lactame), 1730 (C02R), 1680,1526 cm-1 (-CONH-);, (CDC13) 3,25 (CH=CH-CsC), 4,42 (CH=CH-CaC), ,72, 6,15 (2-CH2), 7,64 (CH2CH3), 8,84 (CH2CH3). - 46 - (e) Trifiuoroacétate de l'acide (6R.7R)-7-r(Z)-2-(amino- thiazol-4-yl)-2-( carboxyméthoxyimino)-acétamido-3-[(E)- hex-l-ène-3-ynyl céph-3-ème-4-carboxylique On prépare 113 mg du composé du titre sous forme d'une mousse selon le procédé de l'exemple le) en utilisant le produit du stade c) et on obtient les valeurs suivantes: iu(DMSO-d6): 0,46 (-CONH), 2,94 (-CHCH-C=C), 3,93 (-CH=CH-C=C), 4,16 (7H), 4,77 (6H), 5,36 (-OCH2COOH), 7,61 (C-zcHc2) et 8,87 (CaC-CA2CH3); max (Nujol): 1770(j-ilctawe). (f) Trifluoroacétate de l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-(carboxyméthoxyimino)acétamidoq7-3- Ct Z)-hax-1-èn-3-ynyllcéph-3-ème-4-carboxylique On prépare 284 mg du composé du titre sous forme d'une mousse selon le procédé de l'exemple le) en utilisant le produit du stade d) (1,108g et on obtient les valeurs suivantes: -?max (Nujol 3280 (NH) 1770 ( -lactame); t (DMSO-d6) 0,45 (CONH-), 3,26 (-CH=CH-CeC), 4,25 (-CH=CH-C;C-), 4,15 (7H), 4,73 (6H), 5,34 (-OCH2Co2H), 7,58 (C;C-CH2) et 8,86 (-C;C-CH2CU3). -20 (g) Chlorhydrate de l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino- thiazol-4-yl)-2-(carboxyméthoxyimiho)-acétamidcii-3-[(Z)- hex-l-èn-3-ynyl7céph-3-ème-4-carboxylique A une solution agitée du produit du stade d) dans 0,8 ml d'acide formique, on ajoute 56/ul d'acide chlor- hydrique 11M. Après 2,5 heures, on filtre le mélange réac- tionnel et on verse le filtrat goutte à goutte dans 50 ml d'éther vigoureusement agité. On recueille le précipité solide par filtration, on lave avec de l'éther et on sèche sous %ride pour obtenir 78 mg du composé du titre sous forme solide; m ax(Nujol) 3280 (-NH), 2200 (C;C), 1776 ( lactame); P (DMSO-d6): 0,27 (NH), 3,24 (-CH=CH-C;C), 4,24 (-CH-CHC;C), 4,17 (7H), 4,72 (6H), 5,28 (OCH2CO2H), 7,68 (C;C-CH.) et 8,86 (C=C-CH2Câ3). Exemple 6 a) (6R.7R)-7-[(Z)-2-(t-butoxycarbonylméthoxyimino)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)acétamido7-3-t(Z)-4-triméthyl- silyl)but-l-èn-3-ynyllcéph-3-ème-4-csrboxylate de diphényl- - 47 - méthyle et (6R.7R)-7-[(Z)-2-(t-butoxycarbonylméthoxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamide-3-[(E)-4-(triméthyl- silyl)but-1-èn-3-ynylcéph-3-ème-4-carboxylate de diphényl- méthyle A une solution agitée de 2,70 9 du produit de la préparation 1 dans 30 ml de dichloromnéthane, on ajoute 5 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On ajoute 0,545 9 de (triméthylsilyl)propynal (préparation décrite dans Tett. Lett. 1973, 3963) et on agite le mélange pendant 3,5 heures. On ajoute 10 ml d'eau et 20 ml de dichloro- méthane et on sépare les deux phases. On lave la phase organique avec 50 ml d'acide chlorhydrique 2N, 50 ml d'eau et 50 ml de saumure et on sèche sur du sulfate de sodium. On élimine le solvant et on soumet le résidu à une chroma- tographie pour obtenir un mélange des composée du titre sous forme d'une mousse (1,02 9). On sépare le mélange.des isomères par chromatographie sous pression modérée 050 g de gel de silice). En gluant avec de l'acétate d'éthyle: pétrole (1:3.- 1:2), on obtient 0,34 9 du premier composé du titre sous forme d'une mousse; 4max (CHBr3) 3400, 3270 (NH), 2135 (CmC), 1790 cm-1 ( k -lactame; - (CDC13): 1,38 (CONH), 3,23 (CH=CHCaC), 4,45 (CH=CH-CC), 4,13 (7H), 4,92 (6H), 5,21, 5,32 (OCH2C02-), 9,82 (Si(CH3)3). Une autre élution donne une fraction mixte de 0,09 g. Une autre élution donne 0,21 g du seond composé du titre sous forme d'une mousse; max (CHBr3) 3400, 3260 (NH), 2150 (C=C), 1790 cm'1 ( t-lactame); - (CDCl3): 1,36 (CONH), 4,19 (-CH-CH-CEC), 4,12 (7H), 4,93 (6H), 5,21, 5,32 (OCH2CO2) 9,80 (si-CH3)3). b) (6R.7R)-7-f(Z)-2-(t-butoxycarbonylméthoxyimino)-2-(2- tritylaminothiazol-4- l)acétamida7-3-[(Z)-but-1-èn-3-YnYl7- céph-3-ème-4-carboxylate de diph&nylméthyle I A une solution agitée de 378 mg du premier produit du stade a> dans 20 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 190 mg de nitrate d'argent dans 2 ml d'eau, sous azote, à l'obscurité, avec refroidissement dans un bain de glace. Après 75 minutes, on dissout la suspension jaune pâle - 48 - dans 50 ml de dichlorométhane et à la solution jaune résul- tante, on ajoute en agitant vigoureusement 8 ml d'une solu- tion de cyanure de potassium à 5 %, puis aussitôt 30 ml d'eau. Après quelques minutes, on sépare les deux couches et on extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane. On lave les extraits organiques réunis avec de l'eau et de la saumure et on sèche. On élimine le solvant et on purifie le résidu par chromatographie pour obtenir 241 mg du composé du titre sous forme d'une mousse; Zmax (CHBr3): - 3400, 3300 (NH), 1790 cm' ( -lactame); t (CDC13): 1,38 (CONH), 3,17 (CHCH-C&C), 4,46 (-CH=CH-COC), 5,19, 5,31 (-OCH2C02), 6,64 (CC-H). (c) (6R.7R)-7-[(Z)-2-(t-butoxycarbonylméthoxvimino)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)acétamido7-3-/(E)-but-1-èn-3-yny]_- céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle On prépare le composé du titre selon le procédé du stade bl en partant de 243 mg du second produit du stade a) et on obtient les valeurs suivantes: > max (CHBr3) 3400, -i 3300 (NH), 1790 cm1 ( t -lactane); t (CDC13): 1,35 (CONH), 4,25 (CH=CH-C;C), 4,10 (7H), 4,92 (6H), 5,20, 5,31 (OCH2C02), 6,51 (CZC-H). d) Trifluoroacétate de l'acide (6R.7R)-7-[(Z)-2-(2-amino- thiazol-4-yl)-2-(carbamoylméthoxvimino)acétamidqo-3-[(Z)- but-l-èn-3-ynyllcéph-3-ème-4-carboxylique On prépare 432 mg du composé du titre à partir de 1033 mg du produit du stade b) selon le procédé de l'exem- pie le) et on obtient les valeurs suivantes: max (Nujol) 3280 (NH), 1772 cm 1 ( t -lactame); t (DMSO-d6): 0,42 CONH), 3,16 (-CH=CH--CC-), 4,22 (CH=CA-CaC-), 4,15 (7H), 4,72 (6H), 5,35 (OCH2C02-), 5,48 (CiC-H). Exemple 7 a) (6R.7R)-7-f(Z)-2-méthoxycarbonylméthoxvimino-2-(2- trit laminothiazol-4-yl)acétamide7-3-ú(E)-pent-1-èn-3- ynyl7céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle A une solution de 0,17 ml de DMF dans 7 ml de dichloro- méthane à -15 C; on ajoute goutte à goutte en 5 minutes, sous azote et en agitant, une solution de 0,14 ml de- - 49 - chlorure d'oxalyle dans 2 ml de dichlorométhane. On agite cette solution en-deçà de -5 C quand un précipité blanc se forme. On refroidit le mélange à -10 C et on ajoute 0,83 9 d'acide (Z)-2-(méthoxycarbonylméthoxyimino)-2-(2-trityl- amino-4-thiazolyl)acétique en une seule portion. Celui-ci se dissout en donnant une solution brun clair qu'on agite à -50C pendant 0,5 heure avant de refroidir de nouveau à -100C. Pendant ce temps, à une solution du produit de la Préparation 7 dans 11 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,42 ml de N,N-diméthylaniline et 0,20 ml de triéthylamine. On ajoute la solution de la chaine latérale active et on laisse le mélange se réchauffer à 10 C an 2,5 heures. On ajoute 21 ml d'eau on secoue les couches. On sépare la couche organique et on lave avec de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux et une saumure saturée, respectivement. On sèche la phase organi- que (sulfate de sodium) et on évapore. On purifie le pro- duit par chromatographie sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle:pétrole pour obtenir le composé du titre sous forme d'une mousse (0,81 g); max (CHBr3) 3393, 3280 (NH), 2215 (C=C), 1787 cm - ( Q -lactame) ; t (CDCi3): 1,78 (CONH), 4,10 (7H), 4,20 (-CH=CH-C-C), 4,92 (6H), 5,12 (-OCH2CO?), 6,25 (-C02CH3), 8,00 (CeC-CH3). b) Acide(6R,7R)-7-.[(Z)-2-méthoxycarbohylmréthoxvimino-2-(2- aminothiazol-4-yl)acétamidoi-35 E)-pent-1-èn-3-Yny]7céph- 3-ème-4-carboxylique A une solution du produit du stade a) dans 15 ml d'acide formique, on ajoute 6 ml d'eau et on chauffe le mélange à 500C pendant 15 minutes. On laisse la suspension refroidir à la température ambiante et on filtre. On lave le solide avec de l'acide formique:eau(3:1) et on évapore les solvants de lavage et le filtrat réunis pour obtenir une gomme brun clair. On triture cette gomme avec de l'éther et on sépare le solide résultant par filtration, on lave avec de l'éther et on sèche sous vide pour obtenir 0,33 9 du composé du titre sous forme d'un solide blanc; qmax (Nujol) 3320 (NH), 2220 (C;C), 1770 cm-1 ( ç-lactame) - 50 - 2 (DMSO-d6): 0,45 (CONH), 2,94 (-CH=CH-CHC), 3,96 (-CH-CH-CeC), 4,20 (7H), 4,79 (6H), 5,31 (-OCH2C02), 6,31 (-C02CH3), 8,00 (CaC-CH3). Exemple 8 a) (6R.7R)-7-(2-thiényl)acétamido-3-[(E) et (Z)-4-phényl- 1-butèn-3-ynylcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylmëthyle A une solution agitée de 3,75 ml de phénylpropynal dans 50 ml de dichlorométhane, on ajoute peu à peu en 4,5 heures 4,69 g de (6R,7R)-7-(2-thiénylacétamido)-3- triphénylphosphoranylidèneméthyl)céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (préparation décrite dans le brevet GB 1 342 241). Après avoir encore agité le mélange pendant 21 heures, on dilue avec 100 ml de dichlorométhane et on lave avec 2 fois 150 ml d'une solution aqueuse de méta- bisulfite de sodium à 10 % et 150 ml de saumure. Après séchage sur du sulfate de sodium, on élimine le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur 200 g de gel de silice. En éluant avec des mélanges d'acétate d'éthyle: dichlorométhane, on obtient les composés du titre (3:2) (2,12 g) sous forme d'un solide orange; 4max Nujol) 3280 (NH), 2180 (C=C), 1777 cm-1 ( z -lactame); -(CDCl3): 3,49 3,58 (CONH), 3,15 ((Z)CH=CH-C-C), 4,00 ((E)-CH=CH-CaC), 4,22 (Z)-CH=CH-CZC). b) Diphénylméthyl (IS,. 6R. 7R)-7-(2-thiényl)acétamido- 3-[(Z)-4-phényl-1-butèn-3-ynyl7céph-3-ème-4-carboxylate. 1-oxyde et (lS.6R.7R)-7-(2-thiényl)acétamido-3-(-E)-4- phén6l-1-butèn-3-ynyVcéph-3-ème-4-carboxylate. 1-oxyde On prépare les composés du titre à partir de 365 mg du produit du stade a) selon le procédé de l'exemple lb). On purifie le produit brut par chromatographie sur 20 g de gel de silice, en éluant avec de l'acétate d'éthyle:di- chiorométhane (1:19). L'élution de la colonne donne d'abord le premier composé du titre(l'isomère Z) (175 mg) sous forme d'un solide; - max (Nujol) 3280 (NH), 2180 (CMC), 1778 cm-1 ( -lactame); t (DMSO-d6: 1,54 (CONH), 3,11 (-CH=CH-CMC), 4,02 (7H et -CH=CH-CZC), 4,91 (6H). Une autre élution donne 93 mg du second composé du titre -51- 2564095 (l'isomère E) sous forme d'un solide; max (Nujol) 3300 (NH), 2185 (c;-c), 1796 cm-1 ( @ -lactame); t (DMSO-d6): 1,46 (CONH), 3,60 (-CH=CH-C5C), 4,00 (7H), 4,93 (6H>. c) (6R.7R)-7-(2-thiényl)acétamido-3-ú(Z)-4-phényl-1-Wutèn- 3-ynylcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle A une solution agitée de 719 mg du premier produit du stade b) (l'isomère Z) dans 60 ml de dichlorométhane à -40 C, on ajoute goutte à goutte sous azote une solution de 0,12 ml de tribromure de phosphore dans 5 ml de dichloro- méthane. Après 15 minutes, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à 0 C en 60 minutes et on maintient entre O et 5oC pendant 60 minutes avant de verser dans 100 ml d'une solution de bicarbonate de sodium saturée refroidie dans de la glace. On ajoute 125 ml de dichlorométhane et on sépare les deux couches. On lave la phase organique avec 150 ml d'acide chlorhydrique 2N et 150 ml de saumure et on sèche sur du sulfate de sodium. On élimine le solvant et on puri- fie le résidu par chromatographie sur 40 g de gel de silice. En éluant avec de l'acétate d'éthyle:dichlorométhane (1:19), on obtient 447 mg du composé du titre sous forme d'un soli- de; max (CHBr3) 3400 (NH), 2185 (CaC), 1788 cm1 ( $ -lactame); (CDC13): 3, 14 (-CH=CH-CaC), 3,56 (NH), 4,18 (7H), 4,22 (-CH=CH-CNC), 5,00 (6H). d) (6R.7R)-7-(2-thiényl)acétamido-3-[(E)-4-phénYl-1-butèn- 3-ynyl7céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle On prépare 206 mg du composé du titre sous forme d'une mousse à partir du second produit du stade b) (l'isomère E) selon le procédé du stade c) et on obtient les valeurs suivantes: Qmax'(CHBr3) 3400 (NH), 2195 (CaC), 1786 cm1 ( lactame); t (CDC13): 3,62 (CONH), 3,98 (-CH=CH-CeC), 4,16 (7H), 5,01 (6H), 6,17 (-CH2CO). e) Acide (6R.7R)-7-(2-thiényl)acétamido-3-C(Z)-4-phényl- 1-butèn-3-ynyl]7céph-3-ème-4-carboxylique A-une solution agitée du produit du stade c) dans 0,5 ml d'anisole, on ajoute 2,0 ml de TFA, Après 15 minutes, on évapore la solution et on dissout le résidu dans 10 mi d'acétate d'éthyle. On lave la solution avec 2 fois 20 ml - 52 - d'une solution diluée de bicarbonate de sodium. On lave les extraits aqueux réunis avec 10 ml d'acétate d'éthyle et on acidifie à un pH de 2 en ajoutant de l'acide chlorhydrique 2N, en présence de 25 ml d'acétate d'éthyle. On sépare les deux couches et on extrait la phase aqueuse avec 25 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques réunis sur du sulfate de sodium et on évapore pour obtenir le composé du titre sous forme d'un solide (122 mg); - max (Nujol): 3280 (NH), 2180 (CcC), 1776 cm1 ( -lactame); t (DMSO-d6): 0,84 (NH), 3,08 (-CH-CH-C-C), 3,97 (-CH=CH- CzC), 4,24 (7H), 4,74 (6H). Exemple 9 a) (6R.7R)-6(2-thiényl)acétamido-3-[(E et Z)-pent-1-èn- 3-ynyl cépDh-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle A une solution agitée de 0,48 ml de 2-butynal dans 10 ml de dichlorométhane, on ajoute par portion en 1,5 heure sous azote 1,00 g de (6R,7R)-7-(2-thiénylacétamido)-3- triphénylphosphoranylidèneméthyl)céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle. Après avoir agité pendant 21 heures, on élimine le solvant et l'excès d'aldéhyde et on purifie le résidu par chromatographie sur 40 g de g.l de silice. En éluant avec de l'acétate dt'éthyle:dichlorométhane (1:19), on obtient 0,20 g des composés du titre (3:2) sous forme d'un solide qu'on caractérise sous les formes sulfoxyde dans l'expérience suivante. b) Diphànylméthyl (1S,.6R.7R)-7-(2-thiényl)acétamido-3- [tZ)-pment-1-n-3-ynyilcéph-3-ème-4-carboxylate. 1-oxyde et dihnyloeéth1yl (1S.6R.7R)-7.-(2-thiényl)acétamido-3-RLE)- pent-l-èn-3-ynyllZcéoh-3-ème-4-carboxylate. 1-oxyde On prépare les composés du titre & partir de 185 mg du produit du stade a) selon le procédé de l'exemple lb). On purifie le produit brut par chromatographie gur 20 g de gel de silice. En éluant avec de l'acétate d'éthyle: dichlorométhane (1:7), on obtient 84 mg du premier composé du titre (l'isomère Z) sous forme d'un solide; 9max (Nujol) 3290 (NH), 1782 cm' 1 ( -lactame); e (DMSO-d6): 1,50 (NH), 2,32 (-CH=CH-C&C), 4,04 (7H), 4,32 (-CH=CH-CIC), 4,97 (6H), - 53 - 7,99 (C-C-CH3). Une autre élution donne 37 mg du second composé du titre (l'isomère E) sous forme d'un solide; t (DMSO-d6): 1,51 (NH), 2,94 (-CH=CH-C-C), 3,92 (-CH=CH- CEC), 4,06 (7H), 4,99 (6H), 7,99 (C--C-CH3). *Exemple 10 (6R,7R)-7-(2-thiényl)acétamido-3-[(E et Z)-4-triméthyl- silyl)but-1-èn-3-ynylUcéph-3-ème-4-carboxylate de diphényl- méthyle A une solution agitée de 0,33 g de (triméthylsilyl)- propynal dans 10 ml de dichlorométhane, on ajoute par portion en 1 heure 1,00 9 de (6R,7R)-7-(2-thiénylacétamido)- 3-(triphénylphosphoranylidèneméthyl)céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle. Après avoir agité pendant encore 22 heu- res, on évapore le mélange et on purifie le résidu par chro- matographie sur 40 g de gel de silice. En éluant avec de l'acétate d'éthyle:dichloro-éthane (1:49), on obtient 0,13g des composés du titre (2:1) sous forme d'une mousse; max -1 max (CHBr3): 3400 (NH), 1790 cm-1 ( ê -lactame); z (CDCi3): 3,21 (-CH=CH-CaC-), 3,69 (NH), 4,19 (7H), 4,42 (CH=CH-CBC), 4,99 (6H). Exemple 11 a) (6R.7R)-7-PZ)-2-(diphénylméthoxycarbonylméthoxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamido--3-t(Z)-4-(triméthyl- silyl)but-l-èn-3-ynyL7céph-3-eme-4-carboxylate de diphényl- méthyle et (6R.7R)-7-[(Z)-{diphénylméthoxvcarbonylméthoxy- imino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamido7-3-/(E)-4- (triméthylsilyl)but-1-èn-3-ynyl7céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle On prépare les composés du titre selon le procédé de l'exemple 6a) à partir de 15,00 9 du,produit de la Prépa- ration 4 et de 2,79 9 de (triméthylsilyl)propynal. On sépare le mélange de composés du titre obtenu à partir de la première opération de purification par chromato- graphie sous pression modérée (1000 9 de gel de silice). En éluant avec de l'acétate d'éthyle:pétrole (1:3 -9 2:5), on obtient 3, 11 9 du premier composé du titre (l'isomère Z) sous forme d'une mousse; Zmax (CHBr3): 3390, 3290 (NH), - 54 - 2140 (c=c), 1790 cm 1 ( -lactame); (CDC13): 1,90 (CONH), 3,16 (-CH=CH-C;C), 4,10 (7H), 4,37 (-CH=CH-C-C), 4,98 (6H), 4,95, 5,10 (OCH2C02-), 9,81 (Si(CH3)3). Une autre élution donne 1,22 g d'une fraction mixte sous forme d'une mousse. Une élution ultérieure donne 1,49 g du second composé du titre (l'isomère E) sous forme d'une mousse; 'max (CHBr3) 3390, 3280 (NH), 2130 (C-C), 1788 cm-1 ( " -lactame); Z(CDCl3): 1,96 (CONH), 4,09 (7H), 4,26 (-CH=CH-C; C), 4,95 ,12 (OCH2C02-), 5,01 (6H), 9,78 (Si(CH3)3). b) (6R.7R)-7-[(Z)-2-(diphénylméthoxycarbonylméthoxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamidgj-3-[( E)-but-1-èn-3- ynyl7céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle On prépare 1,01 g du composé du titre sous forme d'une mousse à partir de 1,795 g du second produit du stade a) (l'isomère E) selon le procédé de l'exemple 6b) et on ob- tient les valeurs suivantes: gmax (CHBr3) 3400 (NH), 3305 (CeC-H), 1790 cm-1 ( f -lactame); t (CDC1l3): 1,93 (CONH), 4,06 (7H), 4,33 (-CH=CH-C-C), 4,94, 5,14 (-OCH2C02-), 5,00 (6H), 6,85 (C-C-H). c) Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-carboxy- méthoxyimino)acétamidQ7-3-tE)-but-1-èn-3-ynyj7céph-3-ème- 4-carboxylique A une solution agitée de 687 mg du produit du stade b), dans 20 ml d'acide formique, on ajoute goutte à goutte 8 ml d'eau et on chauffe le mélange à 50 C pendant 1 heure. En refroidissant, on filtre le mélange. On concentre le filtrat et on verse goutte à goutte dans 300 ml d'éther vigoureuse- ment agité. On décante les liqueurs mères et on lave le solide avec encore 300 ml d'éther. On recueille le solide par filtration, on lave soigneusement avec de l'éther et on sèche sous vide pour obtenir 167 mg du composé du titre sous forme d'un solide; Amax (EtOH) 229 nm-(& 18 100), et 312,5 nm (t 19 500); t (acétone-d6): 1,40 (CONH), 2,57 (-CH=.CH-C-C), 3,94 (-CH=CH-CEC-), 4,00 (7H), 4,70 (6H), 5,22 (-0CH2C02-), 6,36 (-C=C-H). Exemple 12 al (6R.7R)-7-aZ)-2-(diphénylméthoxycarbonylméthoxyimino)- - 55 - 2-(2-trit laminothiazol-4-yl)acétamidol-3-Z(E et Z)-hex- 1-&n-3-ynyllcépoh-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle On prépare 0,81 g du mélange des composés dutitre' (2:1) à partir de 1,91 g du produit de la Préparation 4 et de 0,23 g de 2-pentynal selon le procédé de l'exemple la) et on obtient les valeurs suivantes: a max (CHBr3) 3400, 3280 (NH), 1780 am-1 ( lacteme); t- (CDCl3): 1,98 (CONH), 3,16 (-CH.CH-CgC), 4,12 (7H), 4,36 (-CH-CH-C-C), 4,99 (6H), 4,98, 5,10 (OCH2C02-), 7,66 (CZC-CH2-), 8,86 (C=C-CH2CH3). b) Diméthylphényl (1S.6R.7R)-7-LZ)-2-diphénylméthoxycar- bonylmâthoxytimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamid7- 3-LXZ)-hex-l-&n-3-ynyllcôph-3-.me-4-carboxylate. 1-oxyde et diphénylméthyl (1S.6R.7R)-7-((Z)-2-(diphényml.thexvcar- bonylméthoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acôtamido7- 3-/E)-hex-l-èn-3-ynyl7céph-3-ème-4-carboxylate. 1-oxyde On prépare les composés du titre à partir du produit du stade a) selon le procédé de l'exemple lb). Par chroma- tographie, on obtient 2,76 g du premier composé du titre (l'isomère Z) sous forme d'une mousse; Max (CHBr3) 3390 (NHI, 2205 (CiC), 1802 cm 1 ( lactame, '(CDCl)_ 2,12 (-CONH), 3,04 (-CH=CH-CiC), 3,93 (7H), 4,38 (-CH-CH-C- C), 5,05 (-OCH2C02-), 5,51 (6H), 7,65 (CZC-CH2-), 8,86 (CZC-CH2CI3). Une autre élution donne une fraction mixte de 0,40 g sous forme d'une mousse jaune. Après une autre élution, on obtient 1,15 9 du second composé du titre (l'isomère E) sous forme d'une mousse; max (CHB;3) 3390 (NH), 2210 (C;C) 1802 cm'1 ( -lactame); 2 (CDCl3): 2,18 (-CONH), 3, 94 (7H), 4,26 (-CH=CH-CrC), 5,07 (-0CH2C02-), 5,54 (6H), 7,66 (-C;C-CH2), 8,83 (CEC-CH2C3). - c) (6R.7R)-7-/IZ)-2-(diphénylméthoxYcarbonvlméthoxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamidol-3-[(E)-hex-1-èn- 3-ynyl7céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle On prépare 0,89 g du composé du titre sous forme d'une mousse à partir de 1,08 g du second produit du stade b) (l'isomère E) selon le procédé de l'exemple lc et on ob- tient les valeurs suivantes: ' max (CHBr3) 3400 (NH), - 2564095 - 56 - 1790 cm-1 (-lactame); (CDC13: 1,95 (-CONH), 4,10 (7H), 4,27 (-CH=CH-CiC), 5,00 (6H), 4,95, 5,13 (-OCH2C02-), 7,61 (CaC-CH2), 8,81 (CeC-CH2CH3). d) Acide (6R.7R)-7-RZ)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-carboxy- méthoxyimino)acétamido--3-Z E)-hex-1-èn-3-ynyli7céph-3-ème- 4carboxylique On prépare 361 mg du composé du titre sous forme d'un solide à partir du produit du stade c) (828 mg) selon le procédé de l'exemple 11c) et on obtient les valeurs sui- vantes: -max (Nujol) 3300 (NH), 2200 (C"C), 1770 cm"1 (I -lactame); t (DMSO-d6): 0,48 (CONH), 2,94 (-CHCH--CrC), 3,92 (-CH-CH-COC), 4,17 C7H), 4,77 (6H), 7,60 (CC-CH2), 8,87 (CC-CH2Cli3). Exemple 13 a) (6R.7R)-7-LXZ)-2-(t-butoxycarbonyl.éthoxyimino)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)acétamido7-3-jtZ)-5-éthoxy-5-oxo- pent-l-èn-3-ynyLlcéph-3-ème-4-carboxylate de diphényl- méthyle et (6R.7R)-7-_TZ)-2-(t-butoxycarbonylm&thox imino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamide7-3-[(E)-5-éthoxy-5- oxo-pent-1-èn-3-ynyllcéph-3-ème-4-carboxylate de diphényl- méthyle A une solution de 3,30 9 d'iodure de (6R,7R)-.7-((Z)- 2-(t-butoxycarbonylméthoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazo-* lyl)acétamido)-4-diphénylméthoxycarbonylcéph-3-èm-3-yl- méthyl7triphénylphosphonium (préparé selon le procédé de la préparation 1 & partir du 3-iodométhyle analogue) dans ml de chlorure de méthylène, on ajoute une solution de 3,30 g (contenant 40 % du produit de la Préparation 15) du produit de la Préparation 15 dans 16 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 16 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on agite le mélange pendant 18 heures. On sépare la phase organique et on lave successi- vement avec 25 ml d'acide chlorhydrique 2N, 40 ml d'eau et 40 ml de saumure. On sèche la solution organique et on évapore pour obtenir 4,72 g d'une mousse qu'on purifie par chromatographie sur 100 9 de gel de silice un gluant avec du chloroforme contenant 0,02 % d'acétate d'éthyle, - 57 - pour obtenir 1,48 g d'une mousse. On réunit la mousse avec 0,90 g de matériau obtenu à partir d'une expérience similai- re et n soumet à une chromatographie moyenne pression sur 9 de gel de silice. En éluant avec de l'acétate d'éthyle:pétrole (2:1), on obtient 0, 87 9 du premier compo- sé du titre (l'isomère Z) sous forme d'une mousse; 'm max (CHBr3) 3395, 3262 (NH), 2203 (C=C), 1794 cm-1 (" -lactame); (CDCl3): 1,30 (CONH), 3,05 (CH-=CH-C=C), 4,06 (7H), 4,43 (-CH=CH-CaC), 4,89 (6H), 5,24 (-OCH2CO2-). Une autre élution donne 0,73 g du second composé du titre (l'isomère E) sous forme d'une mousse; -Cax (CHBr3) 3395, 3262 (NH), 2203 (C-C), 1795 cm-1 ( -lactame); -(CDC13): 1,29 (CONH), 4,06 (7H), 4,21 (-CH=CH-CaC), 4, 90 (6H), 5,20, 5,30 (-0CH2C0o2-). b) Acide (6R.7R)-7-[(Z)-2-carboxyméthoxyimino-2-(2-amino- thiazol-4-yl)acétamido7-3-Z)-5-éthoxy-5-oxo-pent-1-àn- 3-yny]Lcéph-3-ème-4-carboxylique On prépare 0,33 g du composzé du titre sous forme d'un solide à partir du premier produit du stade a) l'iso- mère Z) selon le procédé de l'exemple le) et on obtient les valeurs suivantes: -Qmax (Nujol) 3300 (NH), 2190 (C-C), 1776 (' -lactame), 1720 cm-1 (C02Et); t (DMSO-d6): 0,42 (-CONH), 2,92 (-CH-=CH-C=-C), 4,05 (CH=CH-CaC), 4,11 (7H), 4,69 (6H), 5,37 (-OCH2C02-), 5,79 (C-CC02CH24. c) Acide (6R.7R)-7-f(Z)-2-carboxyméthoxyimino-2-(2-amino- thiazol-4-yl)acétamidq7-3-[(E)-5-éthoxy-5-oxo-pent-1-èn- 3-ynyl7céph-3-ème-4-carboxylique On prépare 0,18 g du composé du titre sous forme d'une mousse à partir du second produit du stade a) (l'isomère E) selon le procédé de l'exemple le) et on obtient les valeurs suivantes: max (Nujol) 3280 (NH), 2190 (C=C), 1772 cm1 (t-lactame); X (DMSO-d6): 0, 41 (-CONH-), 3,10 (-CH-CH-CZC) 3,73 (-CH=CH-C-C), 4,08 (7H), 4,71 (6H), 5,36 (-OCH2C02-), ,78 (C-C-C02CH2-). Exemple 14 a) (6R,7R)-7-eZ)-2-(t-butoxycarbonylmithoxyimino)"2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)acétamido7-3-LXE et Z)-5-diphényl- - 58 - méthoxy-5-oxo-pent-1-èn-3-ynvllcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle On prépare 0,24 9 du mélange des composés du titre (E:Z, 1:1) selon le procédé de l'exemple 13a) en utilisant 0,24 9 du produit de la Préparation 14, au lieu du produit de la Préparation 16 et on obtient les valeurs suivantes: -1 max (CHBr3) 3395, 3265 (NH), 2205 CiC), 1795 cm1 ( -lactame); ' (CDCl3): 1,26, 1,28 (-CONH), 4,06 (7H),4,22 (-CH=CH-f. C-C,(E)), 4,43 (-CH=CH-CaC-, (Z)), 4,91 (6H), 5,26 (-OCH2C02-). b) Acide (6R.7R)-7-[IZ)-2-carboxyméthoxyimino-2-(2-amino- thiazol-4-yl)acétamidQ7-3-Z E et Z)-4-carboxy-but-1-èn-3 ynyl7céph-3-ème4-carboxylique A 0,50 g du produit du stade a) dans 1 ml d'anisole, on ajoute 4,33 ml d'acide trifluoroacétique à 50C en agi- tant. Après 0,5 heure, on verse le mélange goutte à goutte dans 300 ml d'eau rapidement agitée. On filtre la suspension résultante, on évapore partiellement et finalement on lyo- philise pour obtenir 70 mg des composés du titre sous forme d'une mousse (E:Z, 1:1); max (Nujol) 3300 (NH), 2200>(C=C), 1776 cm-1 (' -lactame); r (DMSO-d6): 0,43 (-CONH), 2,66 (-CH=CH-CzC, (E)), 2,96 (-CH=CH-C;C, (Z)), 3,76 (-CH=CH-CiC, (E)), 4,08 (-CH=CH-C=C), (Z)), 4,12 (7H), 4,69 (6H), 5,38 (-OCH2002-). Exemple 15 a) (6R.7R)-7-formamido-3-[ Z)-hex-1-èn-3-ynyl7céph-3-ème- 4-carboxylate de diphénylméthyle A une solution agitée de 15,00 g de bromure de (6R,7R)- (4-diphénylméthoxycarbonyl-7-formamidocéph-3-èm-ylméthyi7- triphénylphosphonium (préparation décrite dans le brevet GB 1 342 241) dans 250 ml de dichlorométhane, on ajoute ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après quelques minutes, on ajoute 3,28 g de 2-pentynal en une fois et on agite le mélange pendant environ 19 heures. On sépare les deux couches et on lave la phase or- ganique avec 250 ml d'acide chlorhydrique 2N, 250 ml d'eau et 250 ml de saumure et on sèche sur du sulfate de sodium. - 59 - On élimine le solvant et on purifie le résidu par chroma- tographie sur 750 g de gel de silice. En éluant avec de l'acétate d'éthyle:dichlorométhane (1:19 --> 1:14), on obtient 1,72 g du composé du titre sous forme d'un solide; -max (CHBr3) 3410 (NH), 2200 (CrC), 1783 cm1 (( -lactame); a(CDCl3): 1,76 (H-CO), 3,26 (-CH=CH-C=C), 3,54 (NH), 4,14 (7H), 4,42 (-CH=CH-CmC), 4,98 (6H), 7,66 (C-C-CH2-). b) (6R,7R)-7-formamido-3-/(E)-hex-1-èn-3-ynyl céph-3-ème- 4-carboxylate de diphinylméthyle On chauffe une solution de 1,19 g du produit du stade a) et un cristal d'iode dans 100 ml de toluène, au reflux, pendant 5,75 heures (on rajouts des cristaux d'iode frais après 2 heures et 4 heures). On élimine le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur 50 g de gel de silice. En éluant avec de l'acétate d'éthyle:dichloro- méthane (1:9), on obtient 0,24 g d'un mélange. Une autre élution donne 0, 66 g du composé du titre sous forme d'un solide; max (CHBr3): 3410 (NH), 2205 (CZC), 1784 cma1 (à-lactame)>; (CDC13): 1,82 (HCO), 3,44 (NH), 4,13 (7H), 4,20 (CH=CH-CZC), 5,04 (6H), 7,67 (CZC-CH2). c) Chlorhydrate du (6R,7R)-7-amino-3-[(-E)-hex-1-èn-3-ynyl7- céph-3-ème-4-carboxylate de diphinylméthyle A une suspension agitée de 633 mg du produit du stade b) dans 5 ml d'éthanol et 5 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte 250 ul d'oxychlorure de phosphore an refroidissant dans un bain de glace. Après 90 minutes, on retire le bain de glace et on poursuit l'agitation pendant encore 40 minutes à la température ambiante. On concentre la solution et on la verse dans 75 ml d'éther vigoureusement agité. On recueille le solide précipité par filtration, on lave soigneusement avec de l'éther et on sèche sous vide pour obtenir 442 mg du composé du titre sous forme de solide; max (Nujol) 2600 (NA3), 2200 (CC), 1783 cm'1 (ô-lac- tame);e?- (DMSO-d6): 2,93 (CH=CH-C-C)-, 3,74 (-CH=CH-CEC), 4,66, 4,78 (6H,7H), 7,60 (-CZC-CH2-). d) (6R.7R)-7-L(Z)-2-diphénylméthoxycarbonylméthoxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4- l)acétamidQ7-3 -[ htx-1n- - 60 -95 3-ynvy7céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle On prépare 224 mg du composé du titre sous forme d'une mousse à partir de 425 mg du produit du stade c) selon le procédé de l'exemple 3a) et on obtient les valeurs suivan- tes; Max (CHBr3) 3400 (NH), 1790 cm-1 (6 -lactame); Z(CDCl3): 1,95 (-CONH) , 4,10 (7H), 4,27 (-CH=CH-CZC), ,00 (6H), 4,95, 5,13 (-0CH2C02-), 7,61 (CeC-CH2-). Exemple 16 a) (6R.7R)-7-[(Z)-2-(trityloxyimino)-2-(2-tritylamino- thiazol-4-yl)acétamido7-3-ZtE)-pent-1-èn-3-ynyl7céph-3- ème-4-carboxylate de diphénylméthyle A une solution agitée de 0,3 ml de DMF dans 3 ml de dichlorométhane à -15 C sous azote, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes une solution de 0,14 ml de chlorure d'oxalyle dans 2 ml de dichlorométhane. Après 30 minutes. en-deçàg de -50C, on refroidit la suspension blanche à -10oC et on ajoute en une fois 1,126 g d'acide (Z)-2-(tri- tyloxyimino)-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)acétique. On maintient la solution jaune pâle résultante entre -5 et OOC pendant 30 minutes, avant de refroidir de nouveau à -10oC. On verse cette solution en 1 minute dans une solution agitée du produit de la Préparation 7 et de 0,64 ml de N,N-diméthylalinine dans 5 ml de dichlorométhane à -250C. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à 5 C pendant 1,5 heure et on partage entre 100 ml de dichloro- méthane et 100 ml d'acide chlorhydrique 2M. On sépare la phase organique, on lave avec de l'acide chlorhydrique 2M, de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium, de l'eau et de la saumure (à raison de 100 ml chaque fois) et on sèche sur du sulfate de sodium. On évapore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur 60 g de gel de silice. En éluant avec de l'acétate d'éthyle:dichloro- méthane (1:50), on obtient 1,25 g du composé du titre sous forme d'une mousse; Àmax (EtOH): 321,5 n. (t 26 300); max (CHBr3): 3400 (NH), 2220 (CiC), 1790 cm'1 (-lac- tame); X (CDC13) 3,97 (7H), 4,28 (-CH=CH-CâC), 4,92 (6H), 8,02 (CZC.CH3). - 61 - b) Trifluoroacétate de l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(hydroxyimino)- 2-(2-aminothiazol-4-yl) acétamidQ1-3-fL(E)-pent-1-èn-3-ynyl - céph-3-ème-4-carboxyl-a ue A une solution agitée de 1,16 9 du produit du stade a) dans 2 ml d'anisole, on ajoute 8ml de TFA. Après 45 minutes, on verse le mélange réactionnel goutte à goutte dans 100 ml d'eau rapidement agitée. 5 minutes plus tard, on lave la solution aqueuse avec 4 fois 100 ml d'éther, en agitant chaque fois avec 10 ml d'eau. On concentre la solution aqueuse à 100 ml et on lyophilise pour obtenir 143 mg du composé du titre sous forme d'une mousse. On évapore les extraits dans l'éther et on traite le résidu avec 4 ml de TFA et 1 ml d'anisole tel que ci-dessus pour obtenir encore 181 mg du composé du titre sous forme d'une mousse; ?max (Nujol) 3280 (NH), 2210 (CE-C), 1770 cm 1 ( (-lactame); -(DMSO-d6): 0,46 (CONH), 2,93 (-CH=CH-CaC), 3,91 (-CH=CH-CEC), 4,t9 (7H), 4,79 (6H), 7,98 -(CeC-CH3). Exemple 17 a) (6R.7R)-7-[Z)-2-(éthoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol- 4-yl)acétamidqe-3-LtE)-pent-l-èn-3-ynyL7céph-3-ème-4- carboxylate de diphénylméthyle On prépare 582 mg du composé du titre sous forme d'une mousse en partant de 755 mg d'acide (Z)-2-(éthoxyimino)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)acétique et de 700 mg du pro- duit de la préparation 7 selon le procédé de l'exemple 16a) et on obtient les valeurs suivantes: i max (CHBr3) 3400 (NH), 2216 (C;C), 1790 cm-1 (J lactame); (CDC13): 3,15 (CONH), 4,06 (7H), 4,23 (-CH=CH-CaC), 4,93 (6H), 5,66 (aOCH2), 8,02 (CaC-CH3), 8,66 (0-CH2Cli3). b) Acide (6R.7R)-7-[IZ)-2-(éthoxyimino)-2-(2-aminothiazol- 4-yl)acétamido1-3-(E)-pent-l-èn-3-ynyjlcéph-3-ème-4-carbo- x lique On prépare 288 mg du composé du titre sous une forme solide, partir du produit du stade a) selon le procédé de l'exemple 7b) et on obtient les valeurs suivantes: max (Nujol) 3300 (NH), 2210 (C-C), 1770 cm1 (y -lactame) (DMSO-d6): 0,44 (CONH), 2ax94 (-CHCH-CC), 3,93 ?(Dç'SO-d6) : 0,44 (CONH), 2,94 (-CH,..CH-CCC), 3,93 - 62 - (-CH=CH-CC), 4,19 (7H), 4,78 (6H), 5,87 (-OCH2-)-, 7,98 (C--C-CH3), 8,73 (-0CH2CH3). Exemple 18 a)' (6R.7R)-7-f(Z)-2-(t-butoxycarbonylméthoxyimino)2-(2- furyl)acétamidQ7-3-[(E)-pent-1-èn-3-ynyjlcéph-3ème-4- carboxylate de diphénylméthyle A une solution agitée du produit de la Préparation 8 dans 15 ml de THF, on ajoute successivement 583 mg d'acide (Z)-2-(tbutoxycarbonylméthoxyimino)-2-(2-furyl)acétique, 338 mg d'hydrate de 1hydroxybenzotriazole et 516 mg de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. Après 2 heures, on filtre le mélange réactionnel,oa- évapore le filtrat et on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle avant de filtrer de nou- veau. On évapore l'acétate d'éthyle et on purifie lu résidu par chromatographie sur 60 9 de gel de silice. En éluant avec de l'acétate d'éthyle:benzène (1:10), on obtient 1062 g du composé du titre sous forme d'une mousse; Max max (EtOH): 288,5 nm (ú 19 600) et 326 nm (ï 20 500); max (CHBr3): 3380 (NH), 2220 (Ci-C), 1790 cm-1 ( -lactame); ' (CDC13): 1, 32 (CONH), 4,08 (7H)., 4,21 (-CHUCH-CiC), 4,89 (6H), 5,28 (-OCH2C02-), 8,02 (C;C-CH3). b) Acide (6R.7R)-7-/-(Z)-2-(carboxyméthoxyimino)-2-(2- furyl)acétamidoQ7-3-(E)-pent-1-èn-3-ynyl7céph-3-ème-4- carboxylique A une solution agitée ds 992 mg du produit du stade a)- dans 2 ml d'anisole, on ajoute 8 ml de TFA. Après 45 minutes, on évapore la solution, on travaille le résidu dans des conditions azdotropiques avec 20 ml de toluène et on dissous dans de l'acétate d'éthyle. On extrait la solution organique avec 3 fois 50 ml d'une solution de bicarbonate de sodium. On lave les extraits aqueux réunis avec 100 ml d'acétate d'éthyle et on acidifie à un pH de 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 2M en présence de 100 ml d'acétate d'éthyle. On sépare les couches et on extrait la phase aqueuse avec 2 fois 75 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques réunis avec 2 fois 200 ml d'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore pour obtenir - 63 - 669 mg du composé du titre sous forme d'une mousse; Max (NUjol): 3250 (NH) , 2205 (CaC), 1770 cm-1 (à-lactame); Ä (DMSO-d6): 0,24 (NH), 2,90 (-CH=CH-C&C), 3,91-(-C,;CH- CiC), 4,14 (7H), 4,72 (6H), 5,30 (-OCH2C02-), 7,96 (C-t-CH3). Exemple 19 a) (6R.7R)-7-ZZ)-2-(méthoxyimino)-2-(2-furyl)acétamido7- 3-E(E)-pent-1-èn-3-ynyllcéph-3-ème-4-carboxylate de diphé- nylméthy1e On prépare 555 mg du composé du titre sous forme d'un solide à partir de 355 mg d'acide (Z)-2-(â-furyl)-2-(métho" xyimino)acétique et de 886 mg du produit de la Préparation 8 salon le procédé de l'exemple 3a) et on obtient les valeurs suivantes: Ymax (CHBr3) 3400 (NH), 2220 (C=C), 1788 cm-l(f -lactame); (CDCl3): 4,06 (7H), 4,19 (-CH-CH- C-C-), 4,91 (6H), 5,91 (-OCH3), 8,02 (C-C-CH3). b) Acide (6R.7R)-7-[(Z)-2-(méthoxyimino)-2-(2-furyl)ac- tamidcL.-3-à E)-pent-1-èn-3-ynyllcéph-3-ème-4-carboxylique On prépare 318 mg du composé du titre sous forme d'une mousse à partir de 487 mg du produit du stade a) selon le procédé de l'exemple 18b) et on obtient les valeurs sui- -I vantes: max (Nujol) 3260 (NH), 2204 (CeC), 1778 cm Max (5 -lactame); t (DMSO-d6): 0,17 (NH), 2,89 (-CH=CH-CaC), 3,89 (-CH=CH-CZC), 4,14 (7H), 4,72 (6H), 6,03 (-OCH3), 7,94 (-c;C-CH3). Exemple 20 a) (6R.7R)-7-ZLZ)-2-(2-t-butoxycarbonvlprop-2-oxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acotamidQ7-3-[E)-pent-1- àn-3-ynylcéiph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle On prépare 959 mg du composé du titre sous forme d'une mousse à partir de 1,143 ml d'acide (Z)-2-(2-t-butoxy- carbonylprop-2-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- acétique et de 827 mg du produit de la Préparation 7 selon le procédé de l'exemple 16a) et on obtient les va- leurs suivantes: max (CHBr3) 3400, 3260 (NH), 2220 (CC), 1790 cm-1 (P lactamse); a (CDC13): 1,93 (CONH), 4,03 (7H), 4,24 (-CH=CH-C;C), 4,94 (6H) ,- 8,03 (CaC-CH3), 8,47, 8,52 (C(CH3)j). - 64 - b) acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-carboprop-2-oxyimino)-2-(2-nmino- thiazol-4-yl)-acétamidoJ-3-a(E) -ent-1 -èn-3-ynyl7céph-3- ème-4-carboxylimue A une solution agitée de 914 mg du produit du stade a) dans 2 ml d'anisole à 5 C, on ajoute 8 ml de TFA. Après minutes à 5OC et 30 minutes à 20oC, on verse le mélange réactionnel goutte à goutte dans 200 ml d'eau rapidement agitée. Après 5 minutes, on lave la phase aqueuse avec 4 fois 100 ml d'éther, on concentre à 150 ml et on lyophi- lise pour obtenir 20 mg d'une mousse jaune pàls. On évapore les extraits dans l'éther et on ajoute 2 ml de TFA au résidu comme ci-dessus pour obtenir 80 mg d'une mousse jaune pâle. On concentre les extraits dans l'éther à 2 ml et on verse goutte à goutte dans 150 ml d'éther diiso- propylique rapidement agité. On recueille le précipité résultant par filtration, on lave 5 fois avec de l'éther et on sèche sous vide pour obtenir 90 mg d'une poudre d'un blanc légèrement teinté. Les 3 fractions ci-dessus se mon- trent identiques par chromatographie en couche mince en phag inversée, (acétonitrile:eau, 1:4) et on les réunit pour obtenir 196 mg du composé du titre sous forme d'un solide;) max (Nujol) 3300 (NH), 1778 cm'i (0lactame); - (DMSO-d6): 0,56 (CONH), 2,94 (-CH=CH-C=C), 3,93 (-CH=CH-CzC), 4,13 (?H), 4,75 (6H), 7,99 (CeC-CH3), 8,60 (-C(CH3)2). Exemple 21 a) (2R.6R.7R)-7-(2-thiényl)acétamido-3-C 1-hydroxy)but- 3-Ynyl7céph-2-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle A une solution agitée de (2R,6R,7R)-7-formyl-(2- thiényl)acétamido)céph-2-àme-4-carboxyliite de diphényl- méthyle (2,59 g) dans 30 ml de THF à -70 C, sous azote, on ajoute goutte à goutte en 30 minutes une- solution de 50 mmoles de bromure de propargyl magnesium fraichement préparé dans 50 ml de THF. Après 1 heure à -70oC, on arrite la réaction par addition de 50 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. En réchauffant à 0 C, on partage le mélange réactionnel entre 150 ml d'acétate d'éthyle et *- 65 - ml d'acide chlorhydrique 1M. On sépars les couches et on extrait la phase aqueuse avec 2 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques réunis avec de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium et une saumure (200 ml de chaque) et on sèche sur du sulfate de sodium. On évapore le solvant et on purifie le résidu par chroma- tographie sur 150 9 de gel de silice. En éluant avec de l'acétate d'éthyle:éther de pétrole (1:1), on obtient 1,25g du composé du titre sous forme d'une mousse; t(CDC13): 3,54 (NH), 4,44, 4,46 (7H, 2 stéréoisomères), 4,86, 4,88 (6H), 4,75, 4,91 (4H), 6,16 (-CH20), 7,56 (-CH2CEC), 8,00 (C=C-H). b) (2R,6R,7R)-7-(2-thiényl)acétamido-3-[(E et Z)-but-1- bn-3-ynyl7céph-2-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle A une solution agitée de 40 mg (0,52 mmole) d'anhy- dride méthane sulfonique dans 2 ml de dichlorométhane à 0 C, on ajoute le produit du stade a). Après 1 minute, on ajoute 0,15 ml (1,05 mmole). Après 30 minutes à 0 C, on dilue le mélange réactionnel avec 50 ml d'acétate d'éthyle, on lave avec de l'acide chlorhydrique 2M, de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium et une saumure (50 ml de chaque) et on sèche sur du sulfate de sodium. On évapore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur 15 g de gel de silice. En éluant avec de l'acétate d'éthyle:éther de pétrole (1:2), on obtient 85 ml du composé du titre sous forme d'une mousse; >max (EtOH) 302,5 nm (E 21 400), (CDCi3): 3,51 (-CH=CH-CC), 4,42 (-CH=CH-C-C),, 47 (7H) 4,78 (6H), 4,81 (4H), 8,18 (-CH3CB),7,01 (C-C-H). Les isomères (E) et (Z) de ce composé pourraient être séparés selon les techniques usuelles. Les isomères _ 2 pourraient alors être convertis en les isomèresA 3 corres- pondants et leur groupe protecteur pourrait être éliminés au moyen de techniques usuelles pour obtenir soit l'acide (6R,7R)-7-(2-thiényl)acétamido-3-[-(E)-but-1-èn-3-ynyl17- céph-3-ème-4catoxylique, soit son isomère (Z) correspondant. Exemple 22 a) (6R.7R)-7-eZ)-2-(t-butoxycarbonylméthoxyimino)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)acétamidQ7-3-[(E)-pent-1-èn-3-yny]- - 66 - céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle A une solution agitée de 2,5 ml de diméthylformamide dans 50 ml de dichlorométhane refroidie à -150C sous azote, on ajoute goutte à goutte en 5 minutes une solution de 1,20 ml de chlorure d'oxalyle dans 15 ml de dichlorométhane et on laisse la suspension résultante se réchauffer à -5 C en 10 minutes. On refroidit de nouveau le mélange à -10oC et on ajoute 6,40 9 d'acide (Z)-2-(2-t-butoxycarbonylmétho- xyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétique sous forme d'une suspension dans 3 ml de dichlorométhane. On agite la solution résultante à -5 C pendant 30 minutes et on refroi- dit de nouveau à -10aC. A une solution agitée de (6R,7R)- 7-amino-3-jE)-pent-1-èn-3-ynyl7céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle sous forme de son chlorhydrate (5,50 9) et de 6,0 ml de N,N-diméthylaniline dans 45 ml de dichloro- méthanerefroidie à -25 C, sous azote,on ajoute rapidement la solution de l'acide à chaine latérale activée et on laisse la solution résultante se réchauffer à 0 C en 30 minutes, puis à 21 C en 1 heure. On partage le mélange réactionnel entre 500 ml d'acide chlorhydrique 2M et 900 ml de dichlorométhane. On sépare la phase organique, on lave successivement avec 500 ml d'acide chlorhydrique 2M, 500 ml d'eau, 500 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 500 ml de saumure, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre pour obtenir 11,90 9 d'une mousse qu'on chromatographie sur du gel de silice Merck 60 (0,210-0,062 mm) (500 9) en utilisant un mélange éluant de dichlorométhane:acétate de méthyle (19:1). On réunit les fractions appropriées, on concentre à 200 ml, on lave successivement avec 100 ml d'acide chlor- hydrique aqueux 2M, 100 ml d'eau et 100 ml de saumure, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre sous vide pour obtenir 9,05 9 du composé du titre sous forme d'une mousse; _ 21 _107 (c 0,94 dans DMSO); -max (étha- d'une m (éthaax nol) 324 nm (& 28 500);; max (CHBr3) et t (CDC13) sembla-.. bles aux valeurs de l'exemple 1(c). - 67 - b) Acide (6R.7R)-7-/XZ)-2-(2-aminothiazol-4-vl)-2-(carbo- méthoxyimino)acétamido--3-((E)-pent-1-èn-3-ynyl.céph-3- ème-4-carboxylique A une solution du produit du stade a) (3,37 g) dans 6 ml d'anisole, on ajoute 25 ml d'acide trifluoroacétique et on agite le mélange pendant 1 heure à 210C. On ajoute 5 ml d'eau et on agite encore à 21 C pendant 45 minutes. On verse alors la solution goutte à goutte dans 600 ml d'éther isopropylique rapidement agité et on sépare le précipité résultant par filtration, on lave avac 2 fois 20 ml d'éther isopropylique et on sèche pour donner 1,63 g d'une poudre. On traite cette poudre avec 50 ml de bicarbonate aqueux sature et 100 ml d'eau. Après arrêt de l'effervescence, on chauffe la suspension résultante en-deçà de 40 C pour obtenir une solution qu'on chromatographie sur 100 g de résine Diaion HP-20, en éluant successivement avec 500 ml d'eau, 300 ml de méthanol aqueux à 2 % (volume/volume) et 700 ml de méthanol aqueux à 5 % (volume/volume. On réunit les fractions appropriées, on concentre à 500 ml et on acidifie la solution à un pH de 3,2 avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 36 % (poids/poids). On extrait la suspension résultante avec de l'acétate d'éthyle:tétra- hydrofuranne (2:1) (300 ml) et on sépare les phases. On sature la phase aqueuse avec du chlorure de sodium et on extrait de nouveau avec 2 fois 300 ml d'acétate d'éthyle: tétrahydrofuranne (2:1). On lave les extraits organiques réunis avec 200 ml de saumure et on extrait de nouveau la saumure de lavage avec 2 fois 150 ml d'acétate d'éthyle: tétrahydrofuranne (2:1). On sèche les extraits organiques réunis sur du sulfate de sodium et on concentre jusqu'à obtention d'un solide qu'on triture avec 40 ml d'éther diéthylique, on sépare par-filtration et on sèche pour obtenir 1,16 g du composé du titre sous forme d'une poudre; 7D721 _120o (c 0,51 dans DMSO); max (éthanol): 232,5 nm L.I 0,1Max (ú 18 700) et 315 nm (e 31 100);, max (Nujol): 3700-2100 (NH2, NH + OH), 2215 (- CaC), 1762 ( -lactame), 1730 (-CO H), 1675 cm 1 (-CONH-); r (DMSO-d6): 0, 44 (-CONH-), - 68 - 2,74 (NHI), 2,88 (-CH=CH-C=C-CH3), 3,15 (thiazolyle), 3,91 (-CH=CH-C-C-CH3), 4,14 (7H), 4,75 (6H), 5,36 (-OCH2C02-), 6,13, 6,38 (2-CH2), 7,97 (-C-C-CH3); chromatographie en phase liquide haute pression, 93,2 % de pureté. Exemple 23 Sel de sodium de l'acide (6R.7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol- 4-yi)-2-(carboxyméthoxyimino)acétamido7-3-e(E)-pent-1-èn-3- ynyl7céph-3-ème-4-carboxylique On traite 4,59 9 de trifluoroacétate de l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(carboxyméthoxy- imino)acétamidol-3-LXE)-pent-1-èn-3-ynylJcéph-3-ème-4- carboxylique avec 50 ml dune solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 50 ml d'eau. Lorsque l'efferves- cence a cessé, on sépare le précipité résultant par filtra- tion, on lave successivement avec 2 ml d'eau et 3 fois ml d'éther diéthylique et on sèche pour obtenir 0,22 g du composé du titre sous forme de fines aiguilles, point de fusion supérieur à 230 C;] (6H), 5,44 (-OCH2C02-), 6,32, 6,43 (2-CH2), 8,05 (-Ct-C-CH3). Exemple 24- a) (2'R.6R.7R)-7-(2'-t-butoxYcarbonylimino-2'-phénylacét- amido)-3-C(E)-pent-1-èn-3-ynyL7-céph-3-ème-4-carboXylate de diméthylphényle A une solution de 207 mg du produit de la Préparation 8 dans 8 ml de dichlorométhane, on ajoute 121 mg d'acide 2-tbutoxycarbonylamino-2-phénylacétique, 115 mg d'hydrate de 1-hydroxy-benzotriazole et 155 mg de dicyclohexylcarbo- diimide. On agite le mélange à 23 C pendant 17 heures. On sépare le solide précipité par filtration et on lave avec 2 fois 5 ml de dichlorométhane, puis on lave le filtrat et les liquides de lavage réunis successivement avec 10 ml - 69 - d'eau, 2 fois 10 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 10 ml d'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore à sec. On chromato- graphie le solide obtenu sur 25 g de gel de silice en éluant avec unmélange 15:1 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. On réunit les fractions appropriées et on évapore pour obtenir 195 mg du composé du titre sous forme d'un solide, point de fusion 178 à 180 C; max (EtOH) 326, 5 nm (t 26 880). b) Trifluoroacétate de l'acide (2R',6R,7R)-7-(2'-amino- phénylacétamido)-3-E(E)-pent-1-èn-3-yny]lcéph-3-ème-4- carboxylique A un mélange de 167 mg du produit du stade a) et de 0,3 ml d'anisole, refroidi dans de la glace, on ajoute 2 ml d'acide trifluoroacétique. On agite la solution dans de la glace pendant 1 heure, et on la verse dans 70 ml d'éther diisopropylique agité. On sépare le solide précipité (41 mg) par filtration et on sèche. On concentre le filtrat sous vide et on triture le résidu avec 50 ml d'éther. On sépare le solide résultant (52 mg) par filtration. On réunit les deux lots de produit, on triture avec 5 ml d'éther, on sépare par filtration et on sèche pour obtenir 88 mg du composé du titre; ô max (EtOH) 332,5 nm (L 21 580); max (Nujol) 3700 à 2100 (NH, OH, NH3+), 2220 (C-C), 1772 (acétidine2-one C=O), 1700 (acide carboxylique C=O), 1675 (amide C=O), 1570 (carboxylate C=O) et 725 cm-1 (phényle); t (DMSO-d6): 0,42 (NH), 2,3 à 2, 8 (protons phényle et NH3+), 2,94 (d, J 17Hz, CH=CH-C-C), 4,03 (d, J 17 Hz, CH=CH-C-C), 4,21 (C7-H), 4,89 (d, J 5Hz, C6H), 4,93 (PhCH), 6,25 et 6, 51 (ABq, J 18Hz, C2-H2) et 7,99 (CH3). Les exemples ci-après illustrent quelques formulations pharmaceutiques selon l'invention Exemple A Poudre sèche pour injection On remplit des fioles de verre, dans des conditions aseptiques, avec du sel de sodium de l'acide (6R,7R)-7- - 70 - t(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(carboxyméthoxyimino)acêta- mido7-3-[(E)-pent-1-èn-3-ynyllcéph-3-èm-4-carboxylique stérile, de telle sorte que chaque fiole contienne une quantité correspondant à 1 g de l'acide de céphalosporine anhydre. On purge les espaces vides dans la fiole avec de l'azote stérile; on ferme les fioles avec des disques de caoutchouc ou des tampons, et des capsules de métal (appliquées par sertissage). Le produit peur être recons- titué par dissolution dans l'eau pour injection ou dans tout autre véhicule stérile approprié, immédiatement avant administration. Exemple B Comprimé pour administration orale mg/comprimé Céphalosporine 250 Sel de sodium du glycoiJate d'amidon 5 Cellulose microcristalline 45 Lauryl sulfate de sodium 3 On tamise l'acide (6R,7R)-7-[Z)-2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-(carboxyméthoxyimino)acétamidol-3-/XE)-pent-1-èn-3- yny!7céph-3-ème-4=carboxylique et la cellulose microcris- talline sur un tamis ayant une ouverture de maille de 0,42 mm. On tamise le sel de sodiud du glycollate d'amidon et le lauryl sulfate de sodium sur un tamis ayant une ou- verture de maille de 0,250 mm. On mélange les poudres dans un malaxeur approprié jusqu'à ce qu'on obtienne un produit homogène. On comprime sur des matrices appropriées sur une machine à pastiller automatique. On peut enduire les comprimés d'une mince couche de polymère appliquée selon les techniques usuelles de revêtement de film. Un pigment peut 9tre incorporé dans le revêtement de film. D'autres composés de l'invention peuvent être formulés d'une manière semblable. - 71 - REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale I H H o CH=CH-C-C-R2 COOR3 dans laquelle R représente NH2 ou un groupe amino acylé ou silylé; R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle, aryle, carboxyle ou alcoxy(inférieur)- carbonyle; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe carboxyle- bloquant; B est >S ou -s -- O (F- ou -); et la ligne tiretée reliant les positions 2, 3 et 4 indique que le composé est un composé de céph-2-ème ou de céph-3- ème. 2. Composés de formule (Ia) H H w RiNH S O N CH-CH-C-C-R2 (Ia) COOH dans laquelle R1 est un. groupe acyle choisi parmi: (i) un groupe de formule RaCH2CO-, dans lequel Ra est un groupe aryle hétérocyclique à 5 ou 6 chainons, éventuellement substitué, ayant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi S, N et O dans la noyau, (ii) un groupe de formule Rb - C - CO - v OR - 72 - oans laquelle RP est un groupe aryle carDocxvclique ou hnetérocy- clique èventuellement substitué, et R est un atore d'nadrogène ou un groupe acyle, alcoyle, alcnye, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcoyalcoyle, aryle ou:aralcoyle Éventuellement substituê; et (iii) un groupe de formule RdCH-CO- dans laquelle Rd est x tel que défini ci-dessus pour Raou un groupe carbo- cyclique éventuellement substitué et X est un groupe amino, hydroxyle, hydroxyle acylé, carboxyle ou carboxyle estérifié; et R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alcoyle, aryle, carboxyle ou alcoxy(inférieur)- carbonyle] et leurs saels, solvatés, 1-oxydes non-toxiques-et leurs esters non-toxiques, métaboliquement labiles. 3. Composés selon la revendication 2, de formule (Ib): I Oi a' OJr___C HH- c C- (Ib) CH =cW-CZC-R= C.OoH4 OR b (dans laquelle Rb1 représente un groupe thiazolyle, thia- diazolYle, furyle, thiényle ou pyrimidyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi des groupes amino ou halogéno (chlor% brama ou iodo), Rcl représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle un C1_4, alcényle sn C2_4, alcynyle an C2_4, cycloalcoyle an C3-6 ou cycloalcoyl(C3 6)alcoyle (C2 4) éventuellement subatitué par un groupe carbamoyle, méthyl-carbamoyle, diméthylcarbamoyle, carboxyle, alcoxy(C2_5) -carbonyls ou halogéno et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C14, phényle, carboxyle ou alcoxy(C2_5)-carbo- nyle) et leurs sels, solvatés non-toxiques et leurs esters non-toxiques, métaboliquement labiles. - 73 - Composés selon la revendication 2, de formule (Ic): \oRC I CCO mij Q c, =cH-c LCR Sans laquelle Rc représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, carboxy-méthyle, 2-carboxyprop-2- yle, carbamoylméthyle ou méthoxycarbonylméthyle et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1.4) et leurs sels, solvatés nontoxiques et leurs esters non-toxiques métaboliquement labiles. 5. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lesquels le substituant 3 sur le noyau de céphalosporine est dans la configuration trans. 6. Composé selon la revendication 2, choisi parmi: l'acide (6R,7R)-7-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- farboxyméthoxyimino)acétamido.-3-[(E)-hex-1-èn-3-ynylJi céph-3-ème-4carboxylique; et l'acide (6R,7R)-7-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- ( céph-3-ème-4-carboxylique. 7. Acide (6R,7R-7-f(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (carboxymôthoxyimino)acétamidoJ-3-(E)-pent-1-èn-3-ynyll- céph-3-ème-4-carboxylique et ses sels, solvatés non-toxiques et ses esters non-toxiques métaboliquement labiles. 8. Procédé pour la préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste: (A) (pour la préparation de composés dans lesquels B, R2, R3 et la ligne tiretée sont tels que définis dans la revendication 1 et R représente un groupe amino acylé), i acyler un composé de formule (I) ou un de ses sels, dans lequel R représente un groupe amino ou amino silylé; ou - 74 - (B) (pour la préparation de composés dans lesquels 8, R2 et R3 et la ligne tiretée sont tels que définis dans la revendication 1 et R représente un groupe amino silylé), à silyler un composé de formule I ou un de ses sels, dans lequel R représente un groupe amino; ou (C) à faire réagir un composé de formule (IV) RA XB Iy1 ( N o- -- o COOR J (ans laquelle R3, B et la ligne tiretée sont tels que dans la revendication 1; RA représente NH2 ou un groupe amino silylé ou acylé ou une forme protégée du groupe amino acylé; et Y représente un substituant capable de réagir avec un ou plusieurs réactifs pour former ou intro- duire un groupe de formule -CH=CH-CC-R2 en position 3) avec 1 ou plusieurs de ces réactifs. 9. Procédé pour la préparation de composés selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il consiste à former un composé de formule (Id) H H R1A HN N óCH= --C C-R (Id) o COOR3 dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alcoyle, aryle, carboxyle ou alcoxy(inférieur)- carbonyle; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe carboxylebloquant; R1A représente un groupe choisi parmi: - 75 - (i) un groupa de formule RaCH2CO-, dans lequel Ra est un groupe aryle hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons, éventuellement substitué, ayant un ou plusieurs hétéro-atomes choisis parmi 5, N ou 0, dans le noyau, (ii) un groupe de formule Rb - C -CO- ORc dans laquelle Rb est un groupe aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitut, et Rc est un atome d'hydrogène, ou un groupe acyle, alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cyclo- alcoylalcoyle, aryle ou aralcoyle éventuellement substitué; et (iii) un groupe de formule RdkH-CO, dans lequel Rd est tel que défini ci-dessus et X est un groupe emino, hydroxyle, hydroxyle acylé, carboxyle ou carboxyle estérifié; ou RIA représente une forme protégée des groupes (i) & (iii) ci-dessus; B est)S ou -S --0 ( - ou S-); et la ligne tiretée reliant les positions 2, 3 ou 4 indique que le composé est un composé de céph-2-ème ou de céph-3- èmej ou un de leurs sels, solvatés ou esters, par l'un quel- conque dos procédés suivants: (A1) acylation d'un composé de formule II H fi UN X B N e CH=CH'-CWC-R2 COoR3 (II) (dans laquelle B, R2, R3 et la ligne tiretée sont tels que définis ci-dessus) ou d'un de ses asls ou dérivés N-silylés - 76 - avec un acide de-formule III R1ACOOH (III) lA (dans laquelle RA est tel que défini ci-dessus) ou avec un agent d'acylation correspondant; ou (B1) réaction d'un composé de formule (IVa) H H RlA HN B) o Y (Iva) COOR3 (dans laquelle R3, B et la ligne tiretée sont tels que définis dans la revendication 1; R1A a la signification donnée ci-dessus pour R1 ou représente une de ses formes protégées,et Y représente un substituant capable do réagir avec un ou plusieurs réactifs pour former ou introduire un groupe de formule -CH=CH-C-C-R2 an position 3), avec- un ou plusieurs de ces réactifs, après quoi, si nécessaire et/ou désiré dans chaque cas, l'une quelconque des opéra- tions suivantes peut tre exécutée dans toute séquence appropriée: i) conversion d'un isomère L.2 en l'isomère 3 désiré, ii) réduction d'un composé dans lequel B est %S --> O pour former un composé dans lequel B est $S, iii) oxydation d'un composé dans lequel B est S, - pour former un composé dans lequel B est $S-)O, iv) formation d'un sel non-toxique, v) formation d'un solvaté, vi) formation d'un ester non-toxique, métaboliquement labile, vii) séparation des isomères, viii) isomérisation de la double liaison dans là chaine latérale en position 3 de la configuration cis en la configuration trans, ou vice versa, et - 77 - ix) élimination de tout groupe carboxyle-bloquant et/ou 0-ouN-protecteur. 10. Compositions pharmaceutiques contenant, en tant qu'ingrédients actifs, au moins un composé selon la revân- dication 2, associé avec un ou plusieurs véhicules et/ou excipients physiologiquement acceptables.