Brevet FR2568249A1 — publié le 19860131

la présente invention concerne des amino-1 aryloxy-3 pro panols-2 des procédés permettant de les préparer et leur application dans le domaine thérapeutique. Selon le brevet allemand 2.106.209 on connait des composés de formule dans laquelle R est le radical isopropyle ou tertiobutyle et X le radical méthyle ou éthyle. Le dérivé pour lequel a=CE3 et connu sous la désignation Métoprolol constitue un étalon reconnu comme principe actif dans le traitement de certaines maladies cardiovasculaires. Dans le brevet allemand 2.649.605 on trouve la descrip- tion de. produits répondant à la formule I pour lesquels X est un groupe oycloalcoylméthyle. enfin la demande de brevet PCT. WO 82.00. 141, fait état de composés de formule I pour lesquels le constituant X représente le radical méthyle ou cyclopropylméthyle et R le groupe (méthoxy-4 phénoxy)-2 éthyl amino. Il a été trouvé des composés représentés par la formule dans laquelle R est le groupe isopropyle ou tertiobutyle. La présence du groupe trifluorométhyle confère à ces produits des propriétés bêta-bloquantes remarquables. Les produits de l'invention possèdent en effet outre une grande intensité d'action, une forte cardiosélectivité et une très longue durée d'action. Les sels pharmaceutiquement acceptables font partie intégrante de l'invention. Les sels particulièrement préférés sont des sels obtenus à partir d'acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou à partir d'acides organiques comme l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide oxalique, l'acide méthanesulfonique, l'acide acétique. Les composés possédant un carbone asymétrique peuvent donc exister sous forme de paires d'isomères optiques. Chaque isomère optique, de même que leur mélange font partie de l'invention. Les isomères optiques peuvent être obtenus de manière usuelle. On peut par exemple traiter le racémique par un acide optiquement actif et séparer le mélange des diastéréoisomères obtenus par recristallisation fractionnée puis libérer les bases actives de leurs sels. Un peut aussi opérer à partir de produits de départ aptiquement actifs. Les composés de l'invention sont obtenus selon le schéma réactionnel ci-dessous : CF3-sH2-0-CH-CH2 OH + OR + Cl-E2-U-CH2 (III) 0 OC2C\RÉtH2 r CS3-CH2-o-CH2 C 2 \\ 9 (IV) CF3-CH2O-E2CH2 OH O-CR2-CR-CR2-NR-R OR (11) R étant le radical isopropyle ou tertiobutyle. le phénol III est traité par l'épichlorhydrine en milieu alcalin pour donner l'époxyde IV qui est ensuite ouvert par l'isopropylamine ou la tertiobutylamine pour conduire aux dérivés de formule Il. Cette ouverture se fait en présence d'un excès d'amine, soit sans solvant, soit dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou l'iso propane. Le phénol de formule III est un produit intermédiaire faisant partie de l'invention. Il peut être obtenu selon l'une des méthodes suivantes ; a) traitement du (bromo-2 éthyl)-4 phénol de formule le V par le trifluoro-2,2,2 éthanol en présence d'un métal alcalin comme le sodium ou le potassium ou en présence d'une base telle qu'un hydroxyde alcalin préférentiellement la potasse ou la soude. La réaction peut se faire soit en présence d'un solvant inerte comme le benzène, le toluène, le dioxanne-1,4, soit dans un grand excès de trifluoro-2,2,2 éthanol qui peut être facilement récupéré en fin le réaction. b) Débenzylation d'un composé de formule VI par hydrogénation en présence d'un catalyseur comme le palladium déposé sur charbon. On opère de préférence dans un alcool de bas poids moléculaire, à température ambiante. Le composé de formule VI peut être obtenu de deux manières différentes : i) Traitement d'un dérivé de formule VII par le trifluoro-2,2,2 éthanol. Dans la formule VII, Z représente un groupe facilement déplaçable par un alcoolate et est de préférence un atome d'halogène ou un groupe tosyle ou mésyle. La réaction s'effectue en présence d'un métal alcalin pour générer l'ion trifluoro-2,2,2 éthylate. De très bons résultats ont été obtenus lorsque Z est le groupe tosyle, en opérant en présence de sodium dans un excès de trifluoro-2,2,2 éthanol. ss) Traitement du (benzyloxy-4 phényl)-2 éthanol de formule VIII par un dérivé de formule IX CF3-OH2-Z (IX), Z ayant la signification donnée précédemment. La réaction est préférentiellement conduite en présence d'un hydrure d'un métal alcalin comme le sodium ou le potassium dans le N,N-dimé- thylformamide. Les composés de l'invention représentés par la formule générale II possèdent des propriétésp -bIoquantes très intéressantes. L'effet bloqueur des récepteurs sympathiques ss a été recherché chez le chien anesthésié ou vigile en étudiant la protection apportée par les produits de l'invention vis à vis des effets tensionnels ou chronotropes de l'isoprénaline. L'isoprénaline est un stimulant des récepteurs sympathiques dont les effets s'exercent au même degré sur les récepteurs 1 (essentiellement cardiaques) et /2 (essentiellement vasculaires et-bronchiques). Les produits de l'invention ont été comparé s au chlorhydrate de propranoioîìsopropylamino-1 (naphtylo =Z-1)-3 propanol-22 qui bloque indifféremment les deux types de récepteurs, ainsi qu'au tartrate de métoprolol Disopropylamino-1 [(méthoxy- 2 éthyl)-4 phénoxyg-3 propanol-2] qui est un agent de blocage sélectif des réceptèurs ss 1 adrénergiques. Essai sur le chien anesthésié : Des chiens bâtards sont anesthésiés par 30 mg/kg/I.V. de pentobarbital sodique, placés en respiration artificielle et bivagotomisés. La pression artérielle carotidiennè est mesurée par un capteur de pression désigné sous la marque "Statham P 23 ID" et le rythme cardiaque moyen à l'aide d'un cardiotachymètre de marque "Gilson", à partir du signal de pression. Les deux paramè tres sont enregistrés sur un polygraphe de marque "Gilson". Les injections intraveineuses sont pratiquées dans une veine saphène. Les produits à tester sont injectés à doses cumulatives. La protection conférée par le traitement a été déterminée par le calcul des DE 50 (doses réduisant de 50 % la tachycardie ou l'hypotension à l'isopré- naline). Essai sur le chien vigile : Cette méthode excluant l'influence de l'anesthésie et utilisant la voie d'administration orale permet de se placer dans des conditions très proches de celles rencontrées en utilisation humaine. Des chiens bâtards, pesant entre 7 et 12 kg, sont maintenus en contention lâche sur un hamac. Le rythme cardiaque moyen est mesuré et enregistré grace à un cardiotachymètre Gilson déclenché par l'E. C. G. pris en 12. Un cathéter introduit dans une veine saphène permet des injections I.V. répétées. Chaque chien reçoit 0,3 g/kg/I.V. d'isoprénaline toutes les 30 minutes. Les produits de l'essai sont administrés en prise orale unique, à la dose de 2 mg/kg immédiatement après la seconde injection d'isoprénaline. Des injections régulières d'isoprénaline sont alors pratiquées de 30 minutes en 30 minutes jusqu'à ce que l'inhibition de la tachycardie soit tombee en dessous de 50 %. Dans le tableau I sont consignés les résultats obtenus dans chacun des deur tests décrits ci-dessus pour les produits de l'invention et pour les étalons choisis. TABLEAU I inhibition des effets de l'isoprénaline * PRODUIT Chien anesthésié, voie I.V. Chien vigile voie De 50** (nanomoles/kg) orale, durée d'ac Effet chrono- Effet ten- # erreur standard trope sionnel II,R=isopropyle 27 [22-32] Pas d'activité 16,7 # 0,9 (chlorhydrate) II,R=tertiobutyle 19 [16-24] Pas d'activité 12,5 # 1 (maléate) Propranolol 78 [51-118] 95 5,3 # 0,4 (chlorhydrate) Métoprolol 66 [46-94] Pas d'activité 4,6 # 0,5 (tartrate) nombre d'animaux utilisés pour chaque essai : 4. *les chiffres entre parenthè-se sont les limites de confiance à 95% des composés de l'invention sont peu toxiques. La toxicité aigüe par voie intraveineuse a été évaluée chez des souris Swiss femelles (10 animaux par aosej. La mortalité est relevée sur une période de 15 jours suivant l'administration des composés. Les doses léthales 50 (DL 50) sont calculées selon tiller et Tainter Proc. Soc sYp. Biol. iule. 1944, 57, 261). Les résultats sont donnés dans le tableau II, ci-après. TABLEAU II Produit DL 50 I.V. souris (mg/kg) # erreur standard II, R = isopropyle (chlorhydrate) 72 # 3 II, R = tertiobutyle (maléate) 61 # 3 Propranolol 31 # 2,5 Métoprolol 70 # 2,5 Les composés de l'invention constituent des principes actifs de médicaments utiles dans le traitement ou la prévention de l'hypertension artérielle, de l'arythmie cardiaque ou de l'angine de poitrine.Ces médicaments peuvent être administrés par voie orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés ou de gélules ou par voie intraveineuse sous forme de soluté injectable. Le principe actif est associé à divers excipients pharmaceutiquement compatibles. Les posa- logies journalières peuvent varier de 10 à 100 mg de principe actif pris par voie orale et de 1 à 5 mg de principe actif pris par voie intraveineuse. On donne ci-dessous à titre d'exemples non limitatifs quelques formulations pharmaceutiques. - composition d'un comprimé de 100 mg éventuellement enrobé . principe actif ......................... 10 mg . lactose 50 mg . amidon de blé............................ 27 mg . gélatine ................................ 2 mg acide alginique 5 mg . talc.................................... 5 mg . stéarate de magnésium 1 mg - composition d'une ampoule de soluté injectable . principe actif........................... 2 mg . sorbitol................................. 80 mg . eau pour préparation injectable q.s.p. 2 ml Les esemples suivants illustrent l'invention de manière non limitative. Dans les données de résonence magnétique nucléaire (R.M.N.)les abréviations suivantes ont été utilisées : s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet et m pour multiplet. Exemple 1 : Isopropylamino-1 [[(trifluoro-2,2,2 éthoxy)-2 éthyl]-4 phénoxy]-3 propanol-2 : C16H24F3NO3. a) Epoxy-1,2 [[(trifluoro-2,2,2 éthoxy)-2 éthyl]-4 phénoxy]-3 propane Un mélange de 390 g (1,77 mole) de (trifluoro-2X2,2 éthoxy)-2 éthyl] -4 phénol, de 736,7 g (5,33 moles) de carbonate de potassium et de 6 1 de butanone-2 est porté à reflux pendant 1 heure. On ajoute alors lentement 1312 g (14,2 moles) d'épichlorhydrine et poursuit le reflux pendant 11 heures. Après refroidissement le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris à l'éther, lavé par 2 1 de soude 2N puis à l'eau jusqu'à neutralité. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec.Un obtient 475 g (Rdt 97 %) d'époxy-1,2 [[(trifluoro-2,2,2 éthoxy)-2 éthyl]-4 phénoxy]-3 propane utilisé dans l'étape suivante sans autre purification. R.M.N. (CDCl3) : # = 2,5-4,5 (11 H, massif complexe) ; 6,7-7,3 (4 H,m) b) Isopropylamino-1 [[(trifluoro-2,2,2 éthoxy)-2 éthyl]-4 phénoxy]-3 propanol-2 . Une solution de 314,4 g (5,3 moles) d'isopropylamine dans 1520 cm3 d'éthanol est ajoutée goutte à goutte à une solution de 489 g (1,78 mole) d'époxy-1,3 [[(trifluoro-2,2,2 éthoxy)-2 éthyl]-4 phénoxy] -3 propane dans 216U cm3 d'éthanol. Le mélange est agité 30 minutes à température ambiante puis 3h30 à reflux. Après refroidissement il est concentré sous pression réduite. Le résidu est dissous dans de l'éthen La solution est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec. Le résidu est repris par du toluène et la solution obtenue à nouveau évaporée à sec sous pression réduite. Le solide résiduel est trituré dans du pentane puis filtré et séché. On obtient 515,9 g (Rdt 87 %) d'isopropylamino-1 [[(trifluoro-2,2,2 éthoxy)-2 éthyl]-4 phénoxy]-3 propanol-2 fondant à 61-63 C, Un échantillon analytique est obtenu par recristallisation dans l'hexane. F = 65-67 C. Analyse centésimale : C% H% F% N% calculé 57,30 7,21 16,99 4,18 trouvé 57,28 7,47 17,11 4,10 I.R. (KBr) : # (OH) = 3400 cm-1 R.M.N. (CDCl3) : : 8 = 1,1 (6H,d) ; 2,5-3,2 (5H, massif complexe) ; 3,3 (2H, pic échangeable par D2O) 3 3,5-4,4 (7H, massif complexe) ; 6,7- Exemple 2 : Isopropylamino-1 [[(trifluoro-2,2,2 éthoxy)-2 éthyl]-4 phénol J -3 propanol-2, chlorhydrate : C16H25ClF3NO3. un ajoute 310 cm3 (3,1 molesj d'acide chlorhydrique 10 g a une solution de 515 g (1,54 mole) d'lsopropyiamlno-1 [[(trifluoro-2,2,2 étho- ry)-2 éthyl]-4 phénoxyj -3 propanol-2 brut obtenu dans l'exemple 1. La solution obtenue est évaporée à sec sous pression réduite. Le ré sidu solide est purifié par recristallisation dans un mélange acétone- éther diisopropylique en présence de Norit. On obtient 442,5 g de chlorhydrate (Rdt 77 %). F = 105-106 C. Analyse centésimale : C% H% Cl% F% N% calculé 51,68 6,78 9,54 15,33 3,77 trouvé 51,85 6,81 9,60 15,31 3,79 Exemple 3 : Isopropylamino-1 [[(trifluoro-2,2,2 éthoxy)-2 éthyl]-4 phénoxy]-3 propanol-2, mlaéate : C20H28F3NO7. Une solution de 2 g (0,017 mole) d'acide maléique dans 50 cm d'éthanol est ajoutée à une solution de 5,7 g (0,017 mole) d'isopropylamino- 1 [[(trifluoro-2,2,2 éthoxy)-2 éthyl]-4 phénoxy]-3 propanol-2 brut préparé selon l'exemple 1. La solution obtenue est concentrée à sec sous pression réduite. La recristallisation du résidu dans de l'acé- tate d'éthyle fournit 4,7 g (Rdt 61 %) da maléate cherché. F=66-67 C. Analyse centésimale : C% H% F% N% calculé 53,21 6,25 12,63 3,10 trouvé 52,94 6,03 12,53 3,24 Exemple 4 : Tertiobutylamino-1 [[(trifluoro-2,2,2 éthoxy)-2 éthyl]-4 phénoxyJ -3 propanol-2. maléate : C17H26F3NO3. Une solution de 7,9 g (0,108 mole) de tertiobutylamine dans 30 cm3 d'éthanol est ajoutée goutte à goutte à une solution de 10 g(0,036 mo- le) d'époxy-1,2 [[(trifluoro-2,2,2 éthoxy)-2 éthyl]-4 phénoxy]-3 propane, obtenu selon l'exemple 1, dans 45 cm3 d'éthanol. Le mélange est agité 3 h à température ambiante puis porté 4 h à reflux. Après rew froidissement il est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 40 cm3 d'éthanol. On ajoute une solution de 4,1 g (0,035 mole) d'acide maléique dans 20 cm3 d'éthanol et evapore à sec. La recristallisation du solide résiduel dans un mélange acétate d'éthy- le-éther fournit 11,2 g (Hdt 67 %) du maléate de tertiobutylamino-1 [[(trifluoro-2,2,2 éthoxy)-2 éthyl]-4 phénoxy]-3 propanol-2. F= 114117 C. Analyse centésimale : C% H% F% N% calculé 54G19 6,50 12,24 3,01 trouvé 54,46 0,40 12,49 3,01 R.M.N. (CDCl3) : #= 1,4 (9H,s) ; 2,8 (2H,t) ; 2,8-4,7 (9H, massif complexe) ; 6,2 (2H,s) ; 6,7-7,3 (4H,m) ; 8,6 (4H, pic échangeable par 1)20). Exemple 5 : Benzyloxy-1 [[(trifluoro-2,2,2 éthoxy)-2 éthyl]-4 benzzène: C17H17F3O2. a) Benzyloxy-1 [(méthyl-4 benènesulfonyl)-2 éthyl]-4 benzène. A une solution refroidie à 0 C de 25 g (0,11 mole) de (benzyloxy-4 phényl)2 éthanol [préparé selon J. Van lîjk et H.D. Moed, Rec. Trav. Chim. Pays bas 1973, 92, 1281] dans 500 cm3 de pyridine, on ajoute par petites fractions 41,7 g (0,22 mole) de chlorure de méthyl-4 benzènesulfonyle. Le melange est agité 6E30 à OOC, abandonné 48 h à cette température puis jeté dans 2 1 d'eau. Le solide blanc qui se sépare est filtré, lavé à l'eau et séché sous vide. Après recristallisation dans de l'éthanol on obtient 38,3 g (Rdt 91 %) de benzyloxy-1 [(méthyl-4 benzènesulfonyl)-2 éthyl]-4 benzène. F = 90,5 - 92 C. Analyse centésimale : C% H% S% C22H22O4S calcul 69,08 5,80 8,39 trouvé 69,08 5,71 8,33 R.M.N. (CDCl3) : # = 2,4 (3H,s) ; 2,9 (2H,t) ; 4,2 (2H,t) ; 5,0 (2H,s) ; 6,8-7,8-(13H, massif complexe). b) Benzyloxy-1 [(trifluoro-2,2,2 éthoxy)-2 éthyl]-4 -4 benzène e On ajoute par portions 21 g (0,055 mole) de benzyloxy-1 [(méthyl-4 benzènesulfonyl)-2 éthyl]-4 benzène à une solution de 1,3 g (0,055 at.g) de sodium dans 125 cm3 de trifluoro-2,2,2 éthanol. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 2h30. Après refroidissement on ajoute 7Ucm3 d'eau et extrait plusieurs fois à l'éther. Les extraits éthérés sont lavés à la saumure et séchés sur sulfate de sodium. L'éther est évaporé et le résidu traité à reflux par 50 cm3 d'hexane. Un insoluble est éliminé par filtration. Après concentration du filtrat sous pression réduite; le résidu obtenu est purifié par distillation. On obtient 14 g (Rdt 82 %) de benzyloxy-1 [9trifluoro-2,2,2 éthoxy)-2 éthyl]-4 benzène Eb0,25 = 126 C.Le produit se solidifie à température ambiante. = = 36-40 C. R.M.N. (CDCl3) :#=2,9 (2H,t) ; 3,6 (2H,t) ; 3,8 (2H,q) ; 5,1 (2H,s) ; 6,8-7,6 (9H, massif complexe). Exemple 6:Benzyloxy-1 [(trifluoro-2,2,2 éthoxy)-2 éthyl]-4 benzène. On ajoute par portions 3,5 g (0,012 mole) de benzyloxy-1 (bromo-2 éthyl)-4 benzène [préparé selon J. Van Dijk et H.D. Moed, Rec. Trav. Chim. Pays Bas 1973, 92, 1281] à une solution de 0,28 g (0,012 at.g) de sodium dans 28 cm3 de trifluoro-2,2,2 éthanol. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 5h. Après refroidissement on ajoute 30 cm3 d'eau et extrait plusieurs fois à l'éther. Les extraits éthérés sont lavés à la saumure et séchés sur sulfate de sodium. L'évaporation de l'éther fournit un résidu que l'on purifie par chromatographie sur colonne de silice (éluant : hexane) puis aistillation sous vide. On obtient 1,45 g (Rdt 39 ) de benzylozy-1 [9trifluoro-2,2,2 éthoxy)-2 éthyl/-4 benzène identique à celui obtenu dans l'exemple 5. exemple 7 : Benzyloxy-1 [(trifluoro-2,2,2 éthoxy)-2 éthyl]-4 benzène. Une solution de 22,8 g (0,1 mole) de (benzyloxy-4 phényl)-2 éthanol dans 120 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 4,6 g (0,105 mole) d'hydrure de sodium à 55 % dans 100 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre. Tout en maintenant la température à 30 C, on ajoute à ce mélange une solution de 26,7 g (0,105 mole) de paratoluènesulfonate de trifluoro-2,2,2 éthyle dans 40 cm3 ae N,N-diméthylformamide. Le milieu réactionnel est porté 8h à 60 C. Après refroidissement il est jeté sur de la glace et extrait plusieurs fois à l'éther. Les extraits éthérés rassemblés sont lavés à la saumure jusqu'à neutralité et séchés sur sulfate de sodium. Après évaporation de l'éther le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : hexane).On obtient 6,5 g (Rdt 21 %) de benzyloxy-1 ï(trifluoro-2,2,2 éthoxy)-2 éthyl]-4 benzène identique à celui obtenu dans l'exemple 5. Exemple 8 : Benzyloxy-1 [(trifluoro-2,2,2 éthoxy)-2 éthyl]-4 benzène. En opérant comme dans l'exemple 7 à partir de 5,7 g (0,025 mole) de (benzyloxy-4 phényl)-2 éthanol, de 1,2 g (0,027 mole) d'hydrure de sodium et de 16,1 g (0,077 mole) d'iodo-2 trifluoro-1,1,1 éthane dans le N,N-diméthylformamide on obtient 1,1 g (Rdt 14 %) de benzylosy-1 (trifluoro-2,2,2 éthoxy)-2 éthyl]-4 benzène identique à celui obtenu dans l'exemple 5. Exemple 9 : [(Trifluoro-2,2,2 éthoxy)-2 éthyl]-4 phénol : C10H11F3O2. On ajoute rapidement vers 35 C 294,9 g (1,47 mole) ae (bromo-2 éthyl) -4 phénol [préparé selon K. Torsell et K. ahlberg, Acta Chem. Scand. 1967, 21, 53] à une solution de 170,6 g (7,4 moles) ae sodium dans 3350 cm3 de trifluoro-2,2,2 éthanol. Le mélange obtenu est porté à reflux pendant 5 h. Après refroidissement le trifluoro-2,2,2 éthanol est récupéré en partie par aistillation sous pression réduite. Le résidu est repris par 2,5 1 d'eau, acidifie par de l'acide sulfurique et extrait plusieurs fois à l'éther. bes extraits éthérés sont rassemblés, lavés à la saumure et séchés sur sulfate de sodium. Après évaporation de l'éther le résidu est distillé. On obtient 154,9 g (Rdt 48 %) de [(trifluoro-2,2,2 éthoxy)-2 éthyl]-4 phénol. Eb1 = 88900 C. Analyse centésimale : C% H% F% calculé 54,54 5,04 25,89 trouvé 54,17 5,20 26,18 I.R. : #(OH) = 3400 cm-1 R.M.N. (CDCl3) : = 2,8 (2H,t) ; 3,8 (2H,t) ; 3,8 (2H,q) ; 5,4 (1H, pic échangeable par CF3COOD) ; 6,6-7,3 (4H,m). Exemple 10 : ï(Trifluoro-2,2,2 ethoxy)-2 éthyl]-4 phénol. Un mélange ae 560 g (5,6 moles) de trifluoro-2,2,2 éthanol et de 112g (2 moles) de potasse est chauffé pendant 1 h à 70 C. On ajoute par petites portions 40 g (0,2 mole) de (bromo-2 éthyl)-4 phénol et poursuit le ohauffage pendant 1 h à 70 C puis 1 h à reflux. Le milieu réactionnel est traité comme dans l'exemple 9. On obtient 27,6 g (Rdt 63 %) de [(trifluoro-2,2,2 éthoxy)-2 éthylJ-4 phénol identique au produit obtenu dans l'exemple 9. Exemple 11 : [(Trifluoro-2,2,2 éthoxy)-2 éthyl]-4 phénol. Une solution de 480 g (2,39 moles) de (bromo-2 éthyl)-4 phénol et de 840 cm de dioxanne-1,4 est ajoutée goutte à goutte à un mélange porté à 75 C de 1217 g (12,2 moles) de trifluoro-2,2,2 éthanol, de 668g (11,9 moles) de potasse et de 360 cm3 de dioxanne-1,4. Le chauffage est poursuivi 2 h à 75 C. Le milieu réactionnel est traité comme dans l'exemple 9. On obtient 305,9 g (Rdt 58 %) de [(trifluoro-2,2,2 éthoxy)-2 éthyl]-4 phénol identique au produit obtenu dans l'exemple 9. Exemple 12 : [(Trifluoro-2,2,2 éthoxy)-2 éthyl]-4 phénol Un mélange de 102 g (1,02 mole) de trifluoro-2,2,2 éthanol, de 56 g (1 mole) de potasse et de 30 cm3 de toluène est porté à reflux pendant 1 h. Une solution de 40 g (0,2 mole) de (bromo-2 éthyl)-4 phénol dans 90 cm3 de toluène chaud est ajoutée goutte à goutte et le reflux est poursuivi pendant 2 heures. Après traitement du milieu réactionnel comme dans l'exemple 9 on obtient 22,ô g (Rdt 52 ) de [(trifluoro-2,2,2 éthoxy)-2 éthyJ-4 phénol identique au produit obtenu dans l'exemple 9. Exemple 13 : [(Trifluoro-2,2,2 éthoxy)-2 éthyl7-4 phénol. Une solution de 14,7 g (0,047 mole) de benzyloxy-1 (trifluoro-2,2,2 éthoxy)-2 éthyl]-4 benzène dans 350 cm de méthanol est hydrogénée sous 5u atmosphères en présence de 4 g de charbon palladié à 10 10% pendant 3h30. Après filtration du catalyseur, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu obtenu distillé sous vide. On obtient 9,1 g (Rdt 88 %) de l(trifluoro-2,2,2 éthoxy) -2 éthyl]-4 phénol identique au produit obtenu dans l'exemple 9. REVENDICATIONS 1. Amino-1 arylozy-3 propanols-2 caractérisés par la for le: dans laquelle R est le groupe isopropyle ou tertiobutyle, leurs isomères optiques et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Sels des amino-1 aryloxy-3 propanols-2 selon la revenaication 1, obtenus à partir d'acides minéraux tels l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou d'acides organiques tels l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide oxalique, l'acide méthanesulfonique, l'acide acetique. 3. Procédé de préparation des composés selon la revendica- tion 1 caractérisé en ce qu'on traite le phénol de formule par l'épichlorihydrine pour donner l'époxyde intermédiaire de formule: qui est ensuite ouvert par l'isopropylamine ou la tertiôbutylamine. 4. JTrifluoro-1,2,2 éthcy)-2 éthylJ-4 phénol produit intermédiaire dans la préparation des composés de la revendication 1, selon le procédé de la revendication 3. 5. Procédé de préparation du composé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on traite le (bromo-2 éthyl)-4 phénol par le trifluoro-2,2,2 éthanol en présence d'un métal alcalin ou d'un hydroxyde alcalin. 6. Procédé de préparation du composé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on débenzyle le composé par hydrogénation catalytique. 7. Benzyloxy-1 (trifluoro-2,2,2 éthoxy)-2 éthyl7-4 benzène, produit intermédiaire dans la préparation du composé de la revendication 4, selon la revendication 6. 8. Procédé de préparation du composé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on-traite un produit de formule dans laquelle Z représente un groupe facilement déplaçable par un alcoolate et est de préférence un atome d'halogène ou un groupe tosyle ou mésyle, par le trifluoro-2,2,2 éthanol. 9. Procédé de préparation du composé selon la revendication 7 caractérisé en ce qu'on traite le produit de formule par un dérivé de formule CF3-CH2-Z, dans laquelle Z représente un atome d'halogène ou un groupe tosyle ou mêsyle. 10. Médicament contenant comme principe actif un amino-1 aryloxy-3 propanol-2 caractérisé par la formule dans laquelle R est le groupe isopropyle ou tertiobutyle ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, obtenus à partir d'acides minéraux tels l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou d'acides organiques tels l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide oxalique, l'acide mêthanesul- fonique, l'acide acétique. 11. Médicament selon la revendication 10, sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, gélules ou soluté injectable.