Brevet FR2564828A1 — publié le 19851129

Les amino-acides sont souvent employés comme matières premières dans la préparation, par une séquence de réactions, de composés ayant différentes utilisations. Dans beaucoup de séquences, il est nécessaire de bloquer (protéger) de façon réversible, un groupe amino primaire de l'amino-acide ou de ses sels afin que le composé bloqué puisse être soumis à des réactions ultérieures, qui autrement détruiraient définitivement le groupe amino, et de permettre cependant].a régénération ultérieure du groupe amino primaire. Le groupe benzyloxycarbonyle est éminemment approprié comme groupe bloquant dans ce but. Voir par exemple le brevet des Etats-Unis n 4.293. 706, Floyd et al. "Monobactams...", Journal of Organic Chemistry, Vol. 47, n l, pages 176-18 (1982), Cimarusti et al, "Monobactams...", Journal of Organic Chemistry, Volo 47, pages 179-180 (1982) et Wertheim, Textbook of Organic Chemistry, 3ème édition, pages 808-809 (1951). On peut introduire le groupe benzyloxycarbonyle en faisant réagir un sel de métal alcalin de l'amino-acide avec un halogénoformiate de benzyle, comme le chloroformiate de benzyle ou le bromoformiate de benzyle, dans un mélange réactionnel multiphases. Quand l'amino--acide contient, en plus d'un groupe amino primaire et d'au moins un anion carboxylate, au moins un groupe fonctionnel choisi parmi les groupes hydroxyle, un groupe amino primaire supplémentaire, un groupe amino secondaire, imido primaire et amido primaire, les rendements en produit baissent du fait de la réaction secondaire indésirable de l'halogénoformiate de benzyle avec la fonction supplémentaire. Un groupe hydroxyle, par exemple, peut réagir et, de fait, réagit souvent avec l'halogénoformiate de benzyle pour former un carbonate indésirable. Il est important de remarquer que la perte de produit par ce mécanisme concerne seulement les amino- acides qui possèdent une fonction supplémentaire. I] ne concerne pas les amino-acides qui ne possèdent pas de fonction supplémentaire. On sait que]les poly(oxyalkylène) glycols et les poly(oxyalkylène) alcools sur support de polymère sont des réactifs de transfert de phase qui ont été employés pour différentes réactions. Voir par exemple Kimura et Regen, "Poly(éthylène g].ycols) et copolymères greffés de poly(éthylène glycol)...", Journal of Organic Chemistry, Vol. 48, n 2, pages 195-198 (1983); Gokel, Goli et Schultz, "Profils de liaison pour les oligoéthylène glycols...", Journal of Organic Chemistry, Vol. 48, n 17, pages 2837-2842 (1983); Kimura et Regen, "Les polyéthylène-glycols sont d'extraordinaires catalyseurs de la déshydrohalogénation en deux phases liquide-liquide", Journal of Organic Chemistry, Vol. 47, n 12, pages 2493- 2494 (1982); Szabo, Aranyosi et Toke, "Emploi des dérivés de polyéthylèneglycol comme agents complexants et comme catalyseurs de transfert de phase, IV", Acta Chemica Scientiarum Hungaricae,L Vol. 110, pages 215-224 (1982); Sawicki, "Catalyseurs de transfert de phase. Polyéthylène- glycols immobilisés sur des surfaces d'oxyde métallique", Tetrahedron Letters, Vol. 23, n 22, pages 2249-2252 (1982); Hefferman, MacKenzie et Sherrington, "Emploi d'oligo-oxyéthylènes sans support et sur support de résine comme catalyseurs de transfert de phase solide-liquide. Influence de la longueur de la chaine et du groupe terminal", J.C.S. Perkin Transactions II, pp. 514-517 (1981); Zupancic et Kokalj, "Obtention de nitriles insaturés aromatiques par condensation du type aldol en deux phases catalysée par le polyéthylène-glycol", Synthesis, Novembre 1981, pages 913-915; Regen, Besse and McLick, "Cosolvents de phase solide...", Journal of the American Chemical Society, Vol. 101, n l, pages 116-120 (1979); et Balasubramanian, Sukumar et Chandani, "Emploi de po.yéthy)ène-g]ycols non-substitués linéaires comme catalyseurs de transfert de phase", Tetrahedron Letters, n 37, pages 3543-3544 (1979). Cependant, ni les poly(oxyalkylène) glycols ni]les poly(oxyalkylène) alcoo]s sur support de polymère n'ont été employés comme réactifs de transfert de phase pour le blocage d'un groupe amino primaire dans un amino-acide possédant la fonction supplémentaire discutée ci-dessus. Or on a trouvé que lorsqu'on emploie un poly (oxyalkylène) glycol ou un poly(oxyalkylène) alcool sur support de polymère comme réactif de transfert de phase dans le blocage d'un groupe amino primaire d'un sel de métal alcalin d'un amino-acide possédant la fonction supplémentaire décrite précédemment, la réaction secondaire indésirable de l'halogénoformiate de benzyle avec la fonction suppl!mentaire est réduite dans une grande mesure. Autrement dit, l'emploi du poly(oxyalkylène) glycol ou du poly(oxyalkylène) alcool sur support de polymâre augmente de façon appréciable et inattendue la spécificité de la réaction produisant le produit désiré. En conséquence, les rendements de produits désirés sont considérablement augmentés. Donc, dans le cadre du procédé suivant lequel un sel de métal alcalin d'un amino-acide dépourvu de groupes amino tertiaires et de groupes ammonium quaternaire et possédant, en plus d'un groupe amino primaire et d'au moins un anion carboxylate, au moins un groupe fonctionnel choisi parmi les groupes hydroxyle, un groupe amino primaire supplémentaire, amino secondaire, imido primaire et amido primaire, réagit avec un halogénoformiate de benzyle choisi parmi un chloroformiate de benzyle substitué sur le cycle, un chloroformiate de benzyle non- substitué sur le cycle, un bromoformiate de benzyle substitué sur le cycle et un bromoformiate de benzyle non- substitué sur le cycle dans un mélange réactionnel multi- phases comprenant une phase liquide organique et une phase liquide aqueuse pour produire un se] de métal alcalin d'un N-(benzyloxycarbonyl) amino-acide dans lequel le cycle aromatique du groupe benzyle est substitué ou non- substitué et qui possède]le groupe fonctionnel, l.a présente invention a pour objet l'amélioration qui consiste à réaliser la réaction en présence d'un réactif de transfert de phase comprenant un poly(oxyalkylène) glycol, un poly(oxyalkylène)-alcool sur support de o polymère ou un mélange de ceux-ci. Sauf en cas d'indications différentes ou sauf si c'est évident d'après le contexte, la nomenclature employée ici pour les différents groupes ne tient pas compte du fait qu'ils soient protonés, neutres ou déprotonés. Les amino-acides dont les sels de métaux alcalins sont employés comme réactifs dans la présente invention sont très variés. Il peut s'agir de polypeptides comportant un, deux, trois, quatre, cinq ou plus de cinq motifs amino-acide fondamentaux, dont un au moins possède la fonction supplémentaire décrite ci- dessus. Le plus souvent, toutefois, ce sont les amino- acides fondamentaux eux-mêmes qui possèdent la fonction supplémentaire. Les exemples comprennent la sérine, la thréonine, la tyrosine, la lysine, l'arginine, la 4- hydroxyproline, la 5-hydroxylysine, la N-méthyllysine, l'homosérine, l'ornithine, la canavanine, l'asparagine, la glutamine, la citrulline et l'acide djenkolique. On préfère les amino-acides fondamentaux possédant une fonction hydroxyle. Les exemples comprennent la sérine, la thréonine, la tyrosine, la 4-hydroxyproline, la 5- hydroxylysine et l'homosérine. Les amino-acides peuvent avoir individuellement la configuration L ou la configuration D, bien que la configuration L soit plus courante. On peut aussi employer des mélanges d'amino-acides, y compris les mélanges racémiques. Les sels de métaux alcalins des amino-acides généralement employés sont les sels de l.ithium, sodium ou potassium. D'ordinaire, on emploie le sodium ou le potassium. On préfère le sodium. Lorsqu'on emploie comme réactif un chloroformiate de benzyle substitué ou un bromoformiate de benzyle substitué, le nombre et l'identité des substituants sont tels qu'ils ne rendent pas l'halogénoformiate de benzyle impropre au but visé. Les exemples de substituants utilisables comprennent les groupes nitro, méthyle, méthoxy, chloro et analogues. Alors qu'il peut y avoir plus d'un substituant sur le cycle, et alors que les substituants peuvent être identiques ou différents, généralement, un seul substituant est présent et celui-ci est souvent, mais pas nécessairement, situé en position 4. En ce qui concerne les chloroformiates de benzyle substitués et les bromoformiates de benzyle substitués, on utilise plus souvent les premiers. Le chloroformiate de benzyle non-substitué et le bromoformiate de benzyle non-substitué sont préférés pour l'emploi dans l'invention. On préfère tout particulièrement le chloroformiate de benzyle non- substitué. Les poly(oxyalkylène)-glycols et les poly(oxyalkylène)-alcools sur support de polymère le plus souvent employés comme réactifs de transfert de phase dans la présente invention, sont représentés par la formule: R3 i5CH O () dans l.aquelle: a) R1 est l'hydrogène ou un substrat polymère, b) un des R de chaque motif individuel -CH(R)CH(R)O-- du réactif de transfert de phase est l'hydrogène ou un groupe méthyle et l'autre R du motif est l'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, et c) la valeur moyenne de n est au moins de 4 environ. io Lorsque le réactif de transfert de phase de Formule I est un interpolymère de plusieurs oxydes d'alkylène, les deux groupes R de certains des motifs mères diffèrent de ceux des autres motifs mères. Lorsque le réactif de transfert de phase est un homopolymère d'un seul oxyde d'alkylène asymétrique, par exemple d'oxyde de propylène ou d'oxyde de 1,2-butylène, les deux groupes R de chaque motif mère sont différents et ils peuvent être disposés régulièrement, irrégulièrement ou en séquences le long du polymère, suivant la façon dont le polymère a été produit. Quand le réactif de transfert de phase est un homopolymère d'un oxyde d'alkylène symétrique unique, par exemple d'oxyde d'éthylène ou d'oxyde de 2,3-butylène, les deux groupes R de chaque motif mère sont les mêmes. Des quantités minimes de motifs mères autres que CH(R)CHI(R)O peuvent être présentes dans le réactif de transfert de phase du moment que leur nature et leur nombre n'interfèrent pas sérieusement avec la formation du produit de réaction désiré. On connaît des poly(oxyalkylène)-alcools sur support de- polymère; voir par exemple Kimura et Regen (1983); Sawicki; Heffernan, MacKenzie et Sherrington; et Regen, Besse, et McLick, cités ci-dessus ainsi que les références citées ici. Le substrat polymère est habituellement organique, bien qu'il puisse être non organique lorsqu'il y a, entre le substrat nonorganique et le pol.y(oxya]kylène)-a]cool, un pont constitué par un groupe copulant approprié comme un mai].lon siloxane ou un maillon oxy. Le substrat polymère est typiquement un interpolymère de polystyrène. Le substrat polymère, qu'il soit organique ou non-organique, sert à immobiliser le poly(oxyalkylène)-alcool. Dans certaines applications, ceci procure des avantages distincts, parmi lesquels la possibilité d'élimination du réactif de transfert de phase des mélanges réactionnels liquides, par exemple, par filtration ou centrifugation. Dans la formule I, la valeur de n est généralement comprise entre environ 4 et environ 500. Par exemple, elle est comprise entre environ 4 et environ 80. De préférence, la valeur de n est entre environ 5 et environ 25. Dans de nombreux cas, un des R de chaque motif -CH(R)CH(R)O- - individuel est l'hydrogène et l'autre R du motif est l'hydrogène ou un groupe méthyle. Les réactifs de transfert de phase préférés employés dans la présente invention sont ceux qui sont représentés par la formule R10 CH2CH20 t H (II) dans laquelle R1 et n sont ceux qui ont été indiqués pour la formule I. Lorsque R1 est l'hydrogène, la formule II représente les poly(éthylène glycols), connus aussi sous le nom de poly(oxyéthylène) et de poly(oxyde d'éthylène). Les différents poly(éthylène glycols) sont souvent désignés par l'appe]. lation "PEG - un nombre", dans laquelle le nombre est le poids moléculaire en nombre approximatif de la substance. La réaction du sel de métal alcalin de l'amino-acide et de l'halogénoformiate de benzyle est réalisée dans un mél.ange réactionnel multiphases comprenant une phase liquide organique et une phase liquide aqueuse. Dans certains cas, en particulier dans ceux o le réactif de transfert de phase est pratiquement insoluble dans.es phases liquides, une phase solide est aussi présente. La réaction peut être réalisée en discontinu, en continu, en semi-discontinu ou en semi-continu. Bien que l'on n'emploie pas ordinairement de o solvant étranger, on peut en employer un si on le désire. Les exemples de solvants organiques étrangers appropriés comprennent le benzène, le toluène, le xylène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le pentane, l'hexane, l'heptane,].es éthers de pétrole, le tétrahydrofurane, l'éther diéthylique, le chlorure de méthy.lène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone et le 1,2- dichloroéthane. On peut employer un seul solvant organique étranger, plusieurs solvants étrangers ou bien ne pas employer de solvants organiques étrangers. Habituellement, mais pas nécessairement, le solvant étranger est inerte dans les conditions de].a réaction. Les températures auxquelles la réaction est réalisée peuvent varier considérablement, mais habituellement elles sont comprises entre environ 10 C et environ +60 C. On préfère des températures comprises entre environ +5 C et environ +30 C. La réaction est habituellement réalisée sous la pression atmosphérique ambiante, ou au voisinage de cette pression, bien que l'on puisse employer des pressions supérieures ou inférieures lorsqu'on le désire. En ce qui concerne le pH de la phase aqueuse du mélange réactionnel pendant la réaction, le mieux est d'en discuter en relation avec la valeur du pK'2 de l'amino-acide dont le sel de métal alcalin est employé comme réactif. Les pK'2 des amino-acides et leur détermination sont décrits par Lehninger, Biochemistry, 2ème Edition, pages 71-81 (1975). Chaque amino-acide a une valeur caractéristique de pK'2 et les pK'2 des amino- acides courants sont bien étab]lis. Voir, par exemple, Lehninger, cidessus, et The Merck Index, 9ème édition (1976). rLe pH de la phase aqueuse du mélange réactionnel pendant la réaction peut varier considérablement, mais habituellement ce pH est compris entre environ (pK'2-2) et environ (pK'2+2). Souvent le pH est compris entre environ (pK'2-1,5) et environ (pK'2+l,5). Typiquement, le pH est compris entre environ PK'2 et environ (pK'2+l,5). On préfère les valeurs environ pK'2 et environ (pK'2+1)- On réalise la réaction en mélangeant l'halogénoformiate de benzyle, une solution aqueuse du sel de métal alcalin de l'amino acide et le réactif de transfert de phase, tout en maintenant le pH de la phase aqueuse dans l'intervalle désiré. Habituellement, mais pas nécessairement, on mélange le réactif de transfert de phase avec la solution aqueuse et ensuite, on ajoute l'halogénoformiate de benzyle tout en maintenant le pH de la phase aqueuse par addition, généralement simultanée, d'une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin selon un courant séparé. Après avoir achevé l'addition d'halogénoformiate de benzyle au mélange réactionnel, on poursuit l'agitation et l'addition de la so].ution aqueuse d'hydroxyde de métal alcalin jusqu'à ce que la réaction de l'halogénoformiate de benzyle soit pratiquement complète, ce qui est indiqué par la stabilisation du pH. On reconnaît la stabilisation du pH à ce qu'on n'a pas besoin d'ajouter un supplément d'hydroxyde de métal alcalin au mélange réactionnel pour maintenir le pH dans l'intervalle désiré. Le rapport molaire de l'halogénoformiate de benzy]e au sel. de métal a]calin de]'amino-acide finalement emp].oyé peut varier considérablement mais habituellement, il est compris entre environ 0,9:1 et environ 1,3:1. Souvent, le rapport molaire est compris entre environ 1:1 et environ 1, 2:1. De préférence, il est compris entre environ 1:1 et environ 1,05:1. Le rapport en équivalents du réactif de transfert de phase au sel de métal alcalin de l'amino acide finalement employé peut aussi varier io considérablement. Typiquement, le rapport en équivalents est compris entre environ 0,001:1 et environ 0,1:1. Souvent le rapport en équivalents est compris entre environ 0,001:1 et environ 0,01:1. On préfère des valeurs d'environ 0,002:1 à environ 0,005:1. Le produit de la réaction, à savoir, le sel de métal alcalin d'un N(benzyloxycarbonyl) amino-acide peut être récupéré à partir du mélange réactionnel, si on le désire. Le plus souvent, toutefois, on acidifie le mélange réactionnel, généralement en refroidissant, pour convertir le produit en l'amino-acide libre. Les exemples d'acides qui peuvent être employés pour l'acidification comprennent l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide borique et l'acide acétique. On préfère employer l'acide halogénhydrique correspondant à l'halogénoformiate de benzyle employé à l'origine, afin de ne pas introduire une autre espèce anionique dans le mélange réactionnel. On peut acidifier jusqu'à n'importe quelle valeur désirée du pH, mais habituellement, le pH final du mélange réactionnel est compris entre environ 1 et environ 4. De préférence, le pH final est compris entre environ 1,5 et 3. Dans la plupart des cas, à mesure que l'acidification progresse, on atteint un pH auquel. le N-(benzyloxycarbonyl)-amino-acide commence à précipiter. Si l'on continue à acidifier, l.a précipitation se poursuit ll jusqu'à ce que le mélange réactionnel soit à peu près épuisé en amino-acide. Les températures auxquelles on peut réaliser l'acidification peuvent varier considérablement mais habituellement, elles sont comprises entre environ -10 C et environ +60 C. On préfère des températures comprises entre environ +5 C et environ +20 C. Généralement, on réalise i'acidification sous la pression atmosphérique ambiante ou au voisinage de cette pression, bien que l'on puisse employer des pressions plus élevées ou plus faibles si on le désire. On peut séparer l'amino-acide précipité de sa liqueur mère par des méthodes classiques comme la décantation, la filtration ou la centrifugation. Cependant, dans un mode de réalisation préféré, on dissout le précipité en ajoutant un solvant organique, comme par exemple l'acétate d'éthyle, l'éther diéthylique, le toluène, le tétrahydrofurane ou le bis(2- méthoxyéthyl)éther au mélange réactionnel. Après séparation des phases organique et aqueuse, on peut récupérer le N-(benzyloxycarbonyl)-aminoacide par n'importe quelle méthode classique, par exemple, par élimination du solvant et séchage. Les poly(éthylène.glycols) présentent plusieurs avantages par rapport aux éthers et silane- éthers à configuration en couronne lorsqu'on les emploie comme réactifs de transfert de phase dans la préparation d'amino-acides à N protégé. Parmi ces avantages, on citera: un coût plus faible, des disponibilités plus grandes et une probabilité plus grande que le poly(éthylène glycol) reste dans la phase aqueuse lors de l'extraction que dans le cas des éthers-couronne ou des silane-éthers-couronne de poids moléculaire analogue. Les N-(benzyloxycarbonyl)-amino-acides produits par le procédé de la présente invention ont des emp)ois nombreux et variés. Ils peuvent, par exemple, être employés dans la préparation de polypeptides par la méthode de Bergman. Beaucoup d'entre eux, par exemple la N-(benzyloxycarbonyl.)-L-thréonine et la N- (benzyloxycarbonyl)-L-sérine, peuvent être employés dans la préparation d'antibiotiques du type P-l.actame cyclique connus habitue.llement sous le nom de "monobactams". Lorsqu'on a obtenu d'autres produits de réaction à partir du N(benzyloxycarbonyl)-amino-acide ou o du sel de métal alcalin de celui-ci, on peut enlever le groupe benzyloxycarbonyle pour rétablir].a fonction amine primaire initiale. Ceci se fait habituellement par hydrogénation catalytique ou quelque fois par hydrolyse. L'invention est décrite plus en détail au moyen des exemples suivants qui doivent être considérés comme illustratifs plutôt que limitatifs, et dans lesquels toutes les parties sont des parties en poids et tous les pourcentages sont des pourcentages en poids, sauf en cas d'indication contraire. Exemple I Ceci est un exemple comparatif montrant l'effet produit lorsqu'on n'emploie pas de catalyseur de transfert de phase dans la préparation de la N- (benzyloxycarbonyl)-L-thréonine. Dans un ballon de réaction à 5 tubulures de 2 litres, équipé d'un thermomètre, d'un agitateur mécanique, d'une électrode de mesure de pH et de deux entonnoirs d'addition à volume constant, on introduit 119,2 g de L- thréonine (à 98%) et 600 g d'eau. On ajoute ensuite 80 g d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 50% pour convertir l'amino-acide en son sel de sodium. Le mélange réactionnel a alors un pH d'environ 11,3. On ajoute 174,0 g de chloroformiate de benzyle (à 99%; désigné ci- après par "CFB"). 80 g d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 50% (désignée ci-après par "solution de soude") et de] 'acide chlorhydrique concentré (désigné ci- après par "acide HC1") en courants séparés, comme il est indiqué dans le Tableau 1. Tab]eau 1 Temps Température Heures-minutes C pH Remarques 0:00 14 11,3 Début de l'addition de CFB 0:05 16 11,1 Début de l'addition de la solution de soude 0:15 17 10,9 Environ 1/4 du CFB a été ajouté 0:25 18 10,8 0:34 18 10,9 Environ 1/2 du CFB a été ajouté 0:45 15 11,2 0:50 14 11,4 Environ 3/4 du CFB a été ajouté 1:00 17 11,2 1:10 16 11,3 L'addition du CFB est terminée 1:27 15 11,0 L'addition de la solution de soude est terminée 1:29 16 11,0 pH stabilisé 1:40 16 11,0 Début de l'addition d'acide HC1 2:03 13 1,7 Continuation de l'addition intermittente d'acide HC1 2:25 14 1,7 Addition d'acide HC1 terminée; pH stabilisé. La quantité d'acide chlorhydrique employée est celle qui est nécessaire pour abaisser le pH jusqu'à une valeur stabilisée de 1,7. Pendant l'addition d'acide chlorhydrique, il commence brusquement à se former un précipité à un pH d'environ 4,0, lequel précipité donne un mélange presque solide qui arrête l'agitateur. On ajoute environ 600 cm3 d'acétate d'éthyle et on fait tourner l'agitateur à la main jusqu'à ce qu'il puisse se déplacer lentement par sa puissance propre. Pendant que. 'on agite 2564828' le mélange réactionnel., le précipité se dissout, ce qui permet à l'agitateur de se déplacer librement. Après stabilisation du pH à 1,7, on poursuit l'agitation pendant environ 15 minutes, puis on l'arrête. On introduit ensuite le mélange réactionnel dans un entonnoir de séparation de 2 litres et on laisse séparer les phases. On soutire la phase aqueuse du bas et on lui fait subir une réextraction avec une nouvelle quantité d'acétate d'éthyle de 300 cm3. On sépare les phases et on réunit les phases organiques provenant des deux extractions et on les stocke jusqu'au lendemain sur sulfate de magnésium anhydre. On retire ensuite la phase soli1de par filtration et on débarrasse le filtrat du solvant dans un évaporateur rotatif Buchi à environ 40 C sous le vide fourni par une trompe à eau. On sèche les solides pendant 4 heures dans une étuve sous vide à environ 45 C et sous des pressions absolues comprises entre environ 3 et environ 17 kPa et ensuite, on les met dans un dessiccateur à vide au-dessus de pentoxyde de phosphore, pendant 16 heures à la température ambiante sous une pression absolue d'environ 13 à 27 Pa. Le produit obtenu pèse 210,20 g et fond dans l'intervalle 93-95 C. Le rendement de produit est de 83,0% par rapport à la L-thréonine. La spectroscopie de résonance magnétique nucléaire montre la présence d'aucune humidité. On détermine la pureté par titrage. Degré de pureté trouvé: 99,6%. On dose NaCl dans le produit: valeur trouvée: 0,27% de NaCl. On dose l'humidité: valeur trouvée 0,31% de H20. On dissout 4/10 de gramme du produit dans 10 ml d'acide acétique et on détermine le pouvoir rotatoire [a]20. Valeur trouvée: -3,67 . La chromatographie en phaPe liquide du produit donne 99,9% de N-(benzyloxycarbonyl)-L-thréonine lorsque la mesure est faite à 254 nanomètres et 96,3% de N-(benzyloxycarbonyl)- L-thréonine lorsque-la mesure est faite à 210 nanomètres. Le spectre infrarouge du produit concorde avec le spectre étalon de Ja N(benzy]oxycarbony])-L-threonine. Le spectre de résonance magnétique nucléaire du produit concorde avec Je spectre étalon de la N- (benzy].oxycarbony]l)-L-thréonine, à ceci près que le premier indique aussi la présence de traces d'une impureté non définie. Les résultats de l'ana].yse élémentaire sont présentés dans le TabLeau 2. Tab]leau 2 iO _ io % C % H % N % O Trouvé 56,83 6,03 5,44 31,56 56,78 6,10 5,49 31,45 Moyenne trouvée 56,81 6,07 5,47 31,51 Théorie 56,91 5,97 5,53 31,59 Le produit semble être de pureté analytique, toutes les valeurs présentant une bonne concordance. Exemple II Cet exemple montre l'effet de l'emploi de PEG-600 comme catalyseur de transfert de phase dans la préparation de N-(benzyloxycarbonyl)-L-thréonine. On introduit 59,56 g de L-thréonine (à 98%) et 300 g d'eau dans un ballon de réaction à 5 tubulures d'un litre, équipé comme dans l'exemple I. On ajoute ensuite 40 g d'une solution aqueuse hydroxyde de sodium à % pour convertir l'amino-acide en son sel de sodium. Le mélange réactionnel a alors un pH d'environ 11,0. On ajoute 1,5 g de PEG-600 au mélange réactionnel; on n'observe pas de variation du pH. Les additions de 87,0 g de chloroformiate de benzyle (CFB) et de 40 g de la solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 50% ("soude"), en courants séparés, se font comme il est indiqué dans le Tableau 3. 2564828- TabJeau 3 Temps Température Vol. CFB dans Volume de Heures: C pH J'entonnoir soude dans l'en- minutes d'addition, tonnoir d'addit. _ cm3, approx. cm3, approxim. Remarques 0:00 16 11,0 70 27 Début de l'addition CFB 0:02 15 11,0 67 27 Légère baisse du pH;début de l'addition de soude 0:05 15 10,9 62 26,5 Début de re- froidissement du récipient par un bain de glace 0:10 16 10,8 58 25 0:15 15 10,7 54 24 0:25 14 10,8 43 20 0:32 12 10,9 35 16 Enlèvement du bain de glace 0:40 14 10,7 30 12 0,45 15 11,2 26 10 0:50 18 11,0 23 8 Début de re- froidissement du récipient par un bain de glace 0:55 13 11,3 20 7 Enlèvement du bain de glace 0:57 15 10,9 17 6,5 Temps Température Vo]. CFB dans Volume de Heures: C pH]'entonnoir soude dans J'en- minutes d'addition, tonnoir d'addit. ______ ____ cma3ppox. cm3, approxim. Remarques 1:00 16 10,8 14 5 Début du re- froidissement du récipient par un bain de glace 1:05 16 11,1 9 4 1:15 15 11,0 0 0 Achèvement des deux additions dans la même minute; enlèvement du bain de glace. 1:17 16 11,0 0 0 pH pratiquement stable; addition de deux gouttes de soude 1:20 16 11,1 0 0 pH stable 1:50 17 11,1 0 0 pH stable On introduit de l'acide chlorhydrique concentré dans l'en- tonnoir d'addition qui a contenu le chloroformiate de ben- zyle. Après refroidissement du mélange réactionnel à en- viron 10 C par un bain de glace, on abaisse le pH à envi- ron 1,5, par addition goutte à goutte d'acide chlorhydri- que concentré, en refroidissement, en 20 minutes environ. Lorsque le pH atteint environ 4,5, il commence à se former un précipité blanc laiteux. Lorsque le pH a atteint envi- ron 1,5, on arrête l'addition. Le pH monte lentement jus- qu'à environ 2,2 en 15 minutes environ et se stabilise à cette valeur. Le précipité subsiste après stabilisation du pH du mélange réactionnel à environ 2,2. Bien que le mélange soit laiteux, aucun solide n'est visible même après avoir Jaissé reposer l.e mélange réactionnel pendant un certain temps. On reprend l'agitation et on ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à ce que le pH du mélange réactionnel atteigne environ 1,5. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant environ 20 1o minutes, pendant lesquelles le pH reste à environ 1,5. A la fin de cette période, on ajoute 200 cm3 d'acétate d'éthyle, ce qui dissout tous les solides. On agite énergiquement le mélange réactionnel pendant environ 10 minutes et ensuite on arrête l'agitation. On sépare la couche organique du dessus très soigneusement de la couche aqueuse du dessous au bout de 2 à 3 minutes. On introduit ensuite le mélange réactionnel dans un entonnoir de séparation de 1 litre et on laisse séparer les phases. On soutire la phase aqueuse du bas et on lui fait subir une réextraction avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle frais. Après élimination de la phase aqueuse, on réunit les deux phases organiques. On élimine le solvant dans un évaporateur rotatif de Buchi sous le vide fourni par une trompe à eau (pression absolue: environ 9 à 10 kPa), en employant tout d'abord un bain- marie à 50 -55 C jusqu'à ce que la totalité des solides se soit formée, et ensuite, en employant un bain-marie à 60 C pendant une heure avec rotation lente. On supprime le vide et on charge les solides sur un plateau de séchage et on chauffe une étuve à convection à 50-55 C jusqu'au lendemain. On transforme les solides en poudre par broyage dans un mélangeur, on les place sur les plateaux de séchage et on les sèche dans l'étuve à convection pendant environ 6 heures 1/4. Le produit obtenu pèse 120,5 g, ce qui représente un rendement de 95,16% par rapport à la L- thréonine. On fait ]'analyse de pureté en dissolvant un échantillon du produit dans de l'eau et en titrant par une solution méthanolique d'hydroxyde de sodium. Degré de pureté trouvé: 96,89%, 97,23%, 97,15%. Pureté moyenne trouvée: 97,09%. On dose NaC] dans le produit. Valeur trouvée: 0,14%, 0,14% de NaC]. Moyenne trouvée: 0,14% de NaCi. On dose l'humidité dans le produit par la méthode de Karl Fischer. Valeur trouvée: 0,046%, 0,053% de H20. Moyenne trouvée: 0,050% de H20. On dissout 4/10 de gramme de 1o produit dans 10 millitres d'acide acétique et on détermine le pouvoir rotatoire. Valeurs trouvées: -3,80 , -3,88 . Moyenne trouvée: -3,84 . La chromatographie en phase liquide montre que le produit contient 98,843% de N- (benzyloxycarbonyl)-L-thréonine et 0,102% de L-thréonine lorsque la mesure est faite à 210 nanomètres. Le spectre de résonance magnétique nucléaire du produit concorde de façon précise avec le spectre donné dans la littérature de la N-(benzyloxycarbonyl)-L-thréonine. Les résultats de l'analyse élémentaire sont présentés dans le Tableau 4. Tableau 4 % C % H % N % O Trouvé 56,95 5,91 5,49 31,60 57,09 6,07 5,58 31.27 Moyenne trouvée 57,02 5,99 5,54 31,44 Cet exemple montre une augmentation d'environ 14 1/2% par rapport au rendement de l'exemple I, et montre que le PEG-600 catalyse efficacement la réaction. Exemple III Cet exemple montre l'effet de l'emploi de PEG-300 comme catalyseur de transfert - de phase dans la préparation de N-(benzyloxycarbonyl)-L-thréonine. On introduit 59,56 g de L-thréonine et 300 g d'eau dans un ballon de réaction à 5 tubulures de 1 litre, équipé comme dans]'exemple I. On ajoute ensuite 40 9 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 50% pour convertir l.'amino-acide en son sel de sodium. Le mélange réactionnel a alors un pH de 11,1. On ajoute 0,75 g de PEG-300 au mélange réactionnel.; on n'observe pas de variation de pH. Les additions de 87,0 g de chloroformiate de benzyl.e (CFB) et de 40 g de solution aqueuse hydroxyde de sodium à 50% ("soude"), en courants séparés, se font comme i] est indiqué dans le tableau 5. Tableau 5 Temps Température Vol. CFB dans Volume de Heures: C pH l'entonnoir soude dans l'en- minutes d'addition, tonnoir d'addit. __ _ cm3, approx. cm3, approxim. Remarques 0:00 15 11,1 71 27 Début de l'addition CFB 0:03 15 11,5 70 27 Début d'une légère baisse du pH. 0:05 15 11,0 68 27 Début du refroidissement de l'addition de soude 0:11 16 11,0 52 25 Début du refroidissement du récipient par un oain de glace; légère diminution du débit Temps Température Vo]. CFB dans Vo]ume de Heures: C pH l'entonnoir soude dans]'en- minutes d'addition, tonnoir d'addit. _cm3, approx. cm3, approxim. Remarques d'addition de CFB 0:18 17 10,8 47 23,5 0:22 15 10,9 45 22,5 0:27 14 10,9 41 20,5 Enlèvement du bain de glace 0:32 17 10,9 38 18 Début du refroidissement du récipient par Ie bain de glace 0:35 16 10,9 35,5 17 0:42 16 11,1 30 12 0:47 16 11,0 25 10 0:52 15 10,7 19 8 0:57 15 11.0 15 7 1:02 15 10,9 9 4,5 1:07 15 10,9 5 2 1:12 15 11,1 0 0 Achèvement des deux additions; on ajoute deux gouttes supplémentaires de soude; enlèvement du bain de glace. 1:17 17 11,2 0 0 1:19 17 11,2 0 0 pH stable 1:27 18 11,2 0 0 pH stable 2:27 23 11,2 0 0 pH stable 256'4828 * On introduit de.l'acide chlorhydrique concentré dans l'entonnoir d'addition qui a contenu le chloroformiate de benzy]e. Tout en refroidissant le réacteur par un bain de glace, de façon à maintenir la température de réaction entre 5 C et 10 C, on abaisse le pH à 1,5 par addition goutte à goutte d'acide chlorhydrique concentré en 20 minutes environ. Lorsque le pH atteint environ 4,5, il commence à se former un précipité blanc laiteux. Après que le pH a atteint o environ 1,5, on arrête l'addition. Le pH monte lentement jusqu'à environ 2,1 en 15 minutes environ. On ajoute quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré pour ramener le pH à environ 1,5. Le précipité subsiste après que le pH a été ramené à une valeur d'environ 1,5. Bien que le mélange réactionnel soit une bouillie quelque peu visqueuse, on ne voit pas de cristaux séparés. On agite le mélange réactionnel pendant encore 30 minutes, tout en le laissant revenir à la température ambiante. Au bout de cette période, on.ajoute 200 cm3 d'acétate d'éthyle, ce qui dissout tous les solides. On agite le mélange réactionnel pendant 5 minutes et ensuite on l'introduit dans-un entonnoir de séparation de 1 litre o on laisse séparer les phases. Au bout de 2 ou 3 minutes, les phases sont séparées nettement en deux couches bien définies. On soutire la couche aqueuse du bas et on lui fait subir une réextraction avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle frais. Après avoir éliminé la phase aqueuse du bas, on réunit les deux phases organiques. On élimine le solvant en deux heures environ, dans un évaporateur rotatif de Buchi, sous le vide fourni par une trompe à eau (pression absolue: environ 9 à 10 kPa), en employant un bain-marie qui atteint à la fin 60 C. On supprime le vide et on gratte les solides qui sont sur les parois du ballon. Une fois que].es solides ont été détachés et qu'ils s'écoulent bien, on continue l'évaporation dans l'évaporateur de Buchi pendant une heure sous Je vide fourni par une trompe à eau, en employant un bain-marie à 55 C. On supprime le vide et on p]ace Jes solides dans une coupe]le de séchage. On sèche ensuite les so]ides jusqu'au lendemain dans une étuve à convection à 50-55 C. On pulvérise Jes solides dans un mélangeur, on.es place dans une coupelle de séchage et on les sèche dans l'étuve à convection pendant le week-end. Les produits obtenus pèsent 120,0 g, ce qui représente un rendement de 94,76% par rapport à la L- io thréonine. On fait une analyse de pureté en dissolvant un échantillon du produit dans de l'eau et en titrant par une solution d'hydroxyde de sodium dans le méthanol. Degré de pureté trouvé: 96,95%, 97,38%. Pureté moyenne trouvée: 97,16%. On dose NaCl dans le produit. Valeur trouvée: 0, 074%, 0,099% NaCl. Moyenne trouvée: 0,087% NaCI. On dose l'humidité dans le produit par la méthode de Karl Fischer. Valeurs trouvées: 0,12%, 0,08% H2O. Moyenne trouvée: 0,10% H2O. On dissout 4/10 de gramme du produit dans 10 millilitres d'acide acétique et on détermine le pouvoir rotatoire. Valeurs trouvées: -3,82 , -3,46 . Moyenne trouvée: -3,64 . Le produit fond dans l'intervalle 97-99 C. La chromatographie en phase liquide donne 100% de N-(benzyloxycarbonyl)-Lthréonine lorsque la mesure est faite à 254 nanomètres. Lorsque la mesure est faite à 210 nanomètres, la chromatographie en phase liquide indique que le produit contient 96,824% de N- (benzyloxycarbonyl)-L-thréonine, 0,897% d'alcool benzylique et 0,283% de L-thréonine. Le spectre de résonance magnétique nucléaire du produit concorde avec le spectre étalon de la N-(benzyloxycarbonyl)-L-thréonine. Les résultats de l'analyse élémentaire sont présentés dans le tableau 6. Tableau 6 % C %H %N %_0 Trouvé 56,87 5,94 5,34 31,37 56,91 6,06 5,61 31,28 Moyenne trouvée 56,89 6,00 5,48 5,53 Cet exemple montre une augmentation de rendement d'environ 14% par rapport au rendement de l'exemple I et montre que le PEG-300 catalyse efficacement i0 la réaction. Exemple IV Cet exemple montre l'effet de l'emploi d'une quantité de PEG-300 égale à la moitié de celle qui a été employée dans l'exemple III. On place 59,56 g de L-thréonine et 300 g d'eau dans un ballon de réaction à 5 tubulures de 1 litre, équipé comme dans l'exemple I. On ajoute ensuite 40 g de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 50% pour convertir l'amino-acide en sel de sodium. Le mélange réactionnel a alors un pH de 11,2. On ajoute 0,38 g de PEG-300 au mélange réactionnel; on n'obtient pas de variation de pH. Les additions de 87,0 g de chloroformiate de benzyle ("CFB") et de 40 g de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 50% ("soude") en courants séparés se font conformément au Tableau 7. Tableau 7 Temps Température Vol. CFB dans Volume de Heures: c pH l'entonnoir soude dans]'en- minutes d'addition, tonnoir d'addit. _ cm3L__ prox. cm3, approxim. Remarques 0:00 16 11,2 71 27 Début de l'addition CFB 0:01 16 11,15 70,5 27 Début d'une légère baisse du pH. 0:041611,06827D de ].'addition de soude 0:09 17 10.9 63 26 Début du refroidissement du récipient par un bain de glace; 0:141510,85924 0:19 16 11,0 54 22 0:24 15 10,8 49 20 0:29 14 10,8 45 18 0:34 13 11,1 41 16 Enlèvement partiel du bain de glace 0:39 15 10,9 36 14 0:44 16 11,2 31 12 0:49 17 11,0 25 9 0:54 16 10,8 20 7 Augmentation du refroidissement 0:59 15 10,7 15 6 1:04 15 10,9 9 4 1:09 16 11.1 4 2 1:14 16 11,0 0 0 Les deux Temps Température Vol]. CFB dans Volume de Heures: C pH]'entonnoir soude dans l'en- minutes d'addition, tonnoir d'addit. cm3, approx. cm3, approxim. Remarques additions sont terminées 1:15 16 10, 8 0 0 Addition de quelques gouttes de soude; enlèvement du bain de glace. 1:21 17 11,0 0 0 pH essentiellement stable 2:39 20 10,9 0. 0 pH essentiellement stable On introduit de l'acide chlorhydrique concentré dans l'entonnoir d'addition qui a contenu le chloroformiate de benzyle. Après refroidissement du mélange réactionnel à environ 10 C par un bain de glace, on abaisse le pH à environ 1,5 en ajoutant goutte à goutte de l'acide chlorhydrique concentré en 20 minutes environ, tout en refroidissant par un bain de glace pour maintenir la température dans un intervalle d'environ 5 C à environ "C. Quand le pH atteint environ 4,5, il commence à se former un précipité blanc laiteux. Quand le pH a atteint 36 environ 1,5, on arrête l'addition. Le pH monte lentement jusqu'à environ 2,1. On ajoute quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré pour ramener le pH à environ 1,5. On agite ensuite le mélange réactionnel tout en le laissant revenir à la température ambiante. On ajoute ensuite environ 200 cm3 d'acétate d'éthyle, ce qui dissout tous les solides. On agite le mélange réactionnel et ensuite on l'introduit dans un entonnoir de séparation de 1 litre o on laisse séparer les phases. On soutire Ja phase aqueuse du bas et on lui fait subir une réextraction avec environ 100 cm3 d'acétate d'éthy]e frais. Après élimination de]a phase aqueuse du bas, on réunit les deux phases organiques. On élimine le solvant dans un évaporateur rotatif de Buchi, sous le vide fourni par une trompe à eau (pression absolue: environ 9 à 10 kPa), en employant un bain-marie chaud qui atteint, à la fin, environ 55 C. A mesure que l'acétate d'éthy].e est éliminé, il. se fcrme un sirop limpide visqueux, le sirop blanchit et il. se forme un précipité qui recouvre les parois du ballon. On supprime le vide et on gratte les solides pour les retirer des parois du ballon. Une fois que les solides sont détachés et qu'ils s'écoulent bien, on poursuit l'évaporation dans].'évaporateur de Buchi, pendant une heure, sous le vide fourni par une trompe à eau, en employant un bain-marie chaud. On supprime le vide et on place les solides dans une coupelle de séchage. On sèche les solides dans une étuve à convection à 55 C pendant le weekend. On pulvérise les solides pour en faire une poudre fine dans un mélangeur, on les place dans une coupe.le de séchage et on les sèche dans l'étuve à convection pendant 3 heures, à 50-55C. Le produit obtenu pèse 114,09 g, ce qui représente un rendement de 90,1%, par rapport à la Lthréonine. On fait une analyse de pureté en dissolvant un échantillon du produit dans de l'eau et en titrant par une solution d'hydroxyde de sodium dans le méthanol. Degré de pureté trouvé: 94,47%, 94,15%. Pureté moyenne trouvée: 94,31%. On dose NaCl dans le produit. Valeurs trouvées: 0,33%, 0,36% NaCl. Moyenne trouvée: 0,34% NaCl. On dose l'humidité dans le produit par la méthode de Karl Fischer. Valeurs trouvées: 0,21%, 0,18% H20. Moyenne trouvée: 0,20% H2O. On dissout 4/10 de gramme du produit dans 10 millilitres d'acide acétique et on détermine le pouvoir rotatoire. Valeurs trouvées: -3,69 , -3,04 . Moyenne trouvée: -3,36 La chromatographie en phase liquide montre que le produit contient 97,7% de N-(benzyloxycarbony])-L-thréonine lorsque la mesure est faite à 210 nanomètres et 97,92% de N-(benzy].oxycarbonyl)-L-thréonine lorsque Ja mesure est faite à 254 nanomètres. Le spectre de résonance magnétique nucléaire du produit concorde avec le spectre étalon de la N-(benzyl.oxycarbonyl)-L-thréonine. Cet exempl.e montre une augmentation de rendement d'environ 8 1/2% par rapport au rendement de l'exemple I et montre que le PEG-300 catalyse efficacement Ja réaction. Exemple V Cet exemple montre.l'effet de].'emploi de tétra(éthylènegl.ycol) comme catalyseur de transfert de phase dans la préparation de N-(benzyloxycarbonyl)-L- thréonine. On place 59,56 g de L-thréonine et 300 g d'eau dans un ballon de réaction à 5 tubulures de 1 litre, équipé comme dans l'exemple I. On ajoute ensuite 40 g d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 50% pour 0 convertir l'amino-acide en son sel de sodium. Le mélange de réaction a alors un pH de 11,18. On ajoute 0,49 g de tétra(éthylèneglycol) au mélange de réaction; on n'observe pas de variation de pH. Les additions de 87,0 g de chloroformiate de benzyle ("CFB") et de 40 g de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 50% ("soude") en courants séparés, se font conformément au Tableau 8. Tableau 8 Temps Température Vol. CFB dans Volume de Heures: C pH l'entonnoir soude dans l'en- minutes d'addition, tonnoir d'addit. ___c_ m3_r cm3, approx mppim. Remarques 0:00 13 11,2 71 28 Début de l. 'addition de CFB 0:01 13 11,15 70 28 Début d'une légère baisse de pH 0:03 14 11,1 68,5. 28 Début de 1' addition de soude 0:10 14 11,0 62,5 27,5 0:15 16 10,8 59,5 26,5 Début du refroidissement du récipient par un bain de glace. 0:20 14 11,2 57 25,5 Légère augmentation des débits d'addition 0:27 14 11, 1 53 24 Enlèvement du bain de glace. 0:32 15 10,9 48 23 0:37 16 11,1 44 20 Début du refroidissement du récipient par le bain de glace 0:42 13 10,8 39 18 Enlèvement Temps Température Vo].. CFB dans Volume de Heures: C pH l'entonnoir soude dans].'en- minutes d'addition, tonnoir d'addit. _____.... cm3, approx. cm3, approxim. Remarques partiel du bain de glace 0:47 15 10,9 35 16 0:52 15 11,2 29 14 1:07 15 11,0 19 8 1:12 17 11,1 12 6 Augmentation du contact du récipient avec le bain de glace 1:17 16 11,1 5 2,5 1:21 14 11,2 0 0 Les deux additions sont terminées 1:23 13 11,2 0 0 pli pratiquement stabilisé; addition de 2 gouttes de soude. 1:26 14 11,2 O 0 pEL pratiquement stable; enlèvement du bain de glace. 1:42 16 11,2 0 O pH stable 2:32 21 11,2 0 0 pH stable On introduit de l'acide chlorhydrique concentré dans l'entonnoir d'addition qui a contenu le ch]oroformiate de benzyle. Après refroidissement du mélange réactionnel. à environ 10 C par un bain de glace, on abaisse le pH à environ 1,5 en ajoutant goutte à goutte de l'acide chlorhydrique concentré en 20 minutes environ, tout en refroidissant par un bain de glace pour maintenir la température dans un intervalle d'environ 5 C à environ C. Quand Je pH a atteint environ 4,5, il commence à se 0 former un précipité blanc laiteux. Quand le pH a atteint environ 1,5, on arrête l'addition. Le pH monte lentement jusqu'à environ 2,1 en 15 minutes environ. On ajoute quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré pour ramener le pH à environ 1,5. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant environ 20 minutes, au cours desquelles on ajoute une goutte ou deux d'acide chlorhydrique concentré, dans la mesure o c'est nécessaire pour maintenir le pH en dessous de 1,8 environ. Le pH se stabilise à environ 1,7. On poursuit l'agitation et le refroidissement pendant environ 20 minutes, jusqu'à ce que la totalité du mélange réactionnel cristallise brusquement en une masse solide. La température est d'environ 7 C lorsque se produit la cristallisation brusque. On cesse l'agitation et on ajoute environ 200 cm3 d'acétate d'éthyle. On fait bouger l'agitateur à la main jusqu'à ce que suffisamment de solide se soit dissout pour permettre à l'agitateur de tourner. Environ 2 minutes d'agitation sont suffisantes pour dissoudre tous les solides. On agite ensuite énergiquement le mélange réactionnel pendant 5 minutes et ensuite, on l'introduit dans un entonnoir séparateur de 1 litre, o on laisse séparer les phases. Au bout de deux ou trois minutes, les phases sont séparées en deux couches bien définies. On soutire la couche aqueuse du bas et on lui fait subir une réextraction avec environ 100 cm3 d'acétate d'éthyle frais. Apres élimination de la phase aqueuse du bas, on réunit les deux phases organiques. On élimine]e sol.vant dans un évaporateur rotatif de Buchi, sous 1.e vide fourni par une trompe à eau (pression absolue: environ 9 à 10 kPa) en employant un bain-marie qui atteint à la fin 60 C. A mesure que l'acétate d'éthyle est éliminé, il. se forme un sirop limpide visqueux, le sirop blanchit et il se forme un précipité qui recouvre les parois du bal.l.on. On supprime le vide et on gratte les solides pour les enlever des parois du ballon. Une fois que les solides sont détachés et qu'ils s'écoulent bien, on continue évaporation dans l'évaporateur de Buchi pendant une heure, sous le vide fourni par une trompe à eau en employant un bain-marie chaud. On supprime le vide et on place les solides dans une coupelle de séchage. On sèche ensuite les solides pendant la nuit dans une étude à convection à 55 C. On pulvérise.es solides pour en faire une poudre dans un mélangeur, on les placé dans une coupelle de séchage et on les -sèche dans l'étuve à convection pendant 6 heures. Le produit obtenu pèse 119,0 g, ce qui représente un rendement de 94,0% par rapport à la L-thréonine. On fait une analyse de pureté en dissolvant un échantillon du produit dans de l'eau et en titrant par une solution d'hydroxyde de sodium dans le méthanol. Degré de pureté trouvé: 95,90%, 95,65%. Pureté moyenne trouvée: 95,78%. On dose NaCl dans le produit. Valeurs trouvées: 0,41%, 0,40% NaCl. Moyenne trouvée: 0,41% NaCl. On dose. l'humidité dans le produit par la méthode de Karl Fischer. Valeurs trouvées: 0,03%, 0,06% EH20. Moyenne trouvée: 0,05% E20. On dissout 4/10 de gramme du produit dans 10 millilitres d'acide acétique et on détermine le pouvoir rotatoire. Valeurs trouvées: - 3,90 , -3,71 . Moyenne trouvée: -3,80 . La chromatographie en phase liquide montre que le produit contient 97,8% de N-(benzy]oxycarbonyl.)-Lthréonine lorsque la mesure est faite a 210 nanomètres et 98,53% de N(benzyl.oxycarbonyl)-L-thréonine lorsque]a mesure est faite à 254 nanomètres. Le spectre de résonance magnétique nucléaire du produit concorde avec le spectre étalon de la N-(benzyl]oxycarbonyl)-L-thréonine. Cet exemple montre une augmentation de rendement d'environ 13% par rapport au rendement de l'exemple I et montre que le tétra(éthyl.ènegl. ycol.) catalyse efficacement la réaction. Exemple VI Ceci est un exemple comparatif qui montre l'effet obtenu lorsqu'on n'emploie pas de catalyseur de transfert de phase dans la préparation de la N- (benzyloxycarbonyl)-L-sérine. On introduit 42,04 g. de L-sérine et 211 cm3 d'eau dans un ballon de réaction à 5 tubulures de 1 litre, équipé comme dans l'exemple I. On ajoute ensuite goutte à goutte 32 g d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à %.en 10 minutes environ, pour convertir l'amino-acide en son sel de sodium. Le mélange réactionnel. a alors un pH d'environ 11,1. Les additions de 69,43 g de chloroformiate de benzyle ("CFB") et d'environ 32 g de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 50% ("solution de soude") en courants séparés, se font conformément au Tableau 9. Tableau 9 Temps Température Heures:minute oC _H Remarques 0:00 12 11,1 Début de l'addition de CFB 0:03 13 10,9 Début de l'addition de soude 0:10 16 10,8 0:15 17 10,7 0:20 21 11,5 Refroidissement. 0:25 18 11,1 0:30 17 11, 2 0:35 15 11,1 0:40 14 10,8 0:45 14 10,9 Addition de CFB terminée. Poursuite de l'addition de quelques centimères cubes de solution de soude et ensuite arrêt de l'addition. 0:50 13 9,8 Addition d'environ 2 cm3 de solution de soude pour élever].e pH à 11,0. 1:05 13 11,1 pH pratiquement stabilisé. On agite ensuite le mélange réactionnel à un pH d'environ 11,0 pendant 30 minutes. Après refroidissement du mélange réactionnel à environ 10 C, on abaisse le pH à environ 1,5 en ajoutant goutte à goutte de l'acide chlorhydrique concentré, en refroidissant, en 15 minutes environ. Il commence à se former un précipité à un pH compris entre 6,1 et 5,5. Lorsque l'addition d'acide chlorhydrique est terminée, on agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes et ensuite, on le laisse reposer jusqu'au lendemain. Ensuite, on ajoute 175 cm3 d'acétate d'éthyle tout en agitant le mélange réactionnel. Après dissolution de la totalité des solides, on met le mélange réactionnel dans un entonnoir de séparation. Quand le mélange réactionnel s'est séparé en deux phases liquides, on soutire la phase aqueuse du bas, on lui fait subir une réextraction avec 100 autres cm3 d'acétate d'éthyle et on sépare les phases. On laisse reposer les deux phases organiques provenant des deux extractions sur sulfate de magnésium anhydre dans des récipients séparés pendant p] usieurs heures. Ensuite, on fi]ltre séparément chaque extrait et on élimine le solvant dans un évaporateur rotatif au-dessus d'un bain-marie chaud sous le vide fourni par une trompe à eau. Les deux récoltes de so] ides provenant de]'élimination du solvant sont séchées chacune jusqu'au lendemain, dans une étuve à convection à 50-55 C. La première récolte séchée pèse 75,4 g tandis que la seconde récolte séchée pèse 2,0 g. Le rendement total est de 80,9% par rapport à la Lsérine. La spectroscopie de résonance magnétique nucléaire montre]a présence de traces d'eau. Les deux récoltes sont séchées pendant encore 18 heures, sur du pentoxyde de phosphore. La 1.0 spectroscopie de résonance magnétique nucléaire, après le séchage complémentaire ne détecte pas d'eau. Les spectres concordent avec le spectre étalon de]a N- (benzyloxycarbonyl)-L-sérine. Les résultats des différentes analyses sont présentés dans le Tableau 10. Tabl.eau 10 Analyse Première récolte Seconde récolte Dosage par titrage Trouvé: 94,67%, 94,59% 98,77%, 98,93% Moyenne trouvée: 94,63% 98,85% Chlorure de sodium Trouvé: 0,19%, 0,19% 0,19%, 0,18% Moyenne trouvée: 0, 19% 0,19% Eau Trouvé: 0,26%, 0,21%, 0,26% 0,24%, 0,24% Moyenne trouvée: 0, 24% 0,24% Pouvoir rotatoire (0,4 g/10 ml d'acide acétique) Trouvé: +5,710, +5,56 Non mesuré Moyenne trouvé: +5,64 Les résultats, exprimés en % de la chromatographie en phase liquide sont présentés dans le Tableau 11. Tab]eau 11 -Première réco]te Seconde réco]lte Composé % % N-(benzy]. oxycarbony].)-L-sérine à 210 nm: 97,7 97,3 à 254 nm: 99,7 99,3 Alcool benzylique à 210 nm: 0,1 0,1 à 254 nm: 0,1 0,1 Autres composés à 210 nm: 2,3 2,7 à 254 nm: 0,3 0,7 Exemple VII Cet exemple montre l'effet de l'emploi de PEG-600 comme catalyseur de transfert de phase dans la préparation de N-(benzyl.oxycarbonyl)-L-sérine. On place 52,55 g de L-sérine et 315 cm3 d'eau dans un ballon de réaction à 5 tubulures de 1 litre, équipé comme dans l'exemple I. On ajoute ensuite 40 g d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 50% pour convertir l'amino-acide en son sel de sodium, Le mélange réactionnel. a alors un pH d'environ 10,6. On ajoute 1,50 g de PEG-600 au mélange réactionnel puis on agite pendant- minutes. Les additions de 87,85 g de ch].oroformiate de benzyle ("CFB") et de 40 g de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 50% ("soude") en courants séparés, se font conformément au Tableau 12. Tableau 12 Temps Température Vol. CFB dans Volume de Heures: C pH l'entonnoir soude dans l'en- minutes d'addition, tonnoir d'addit. - cm3 approx. cm3, approxim. Remarques 0:00 16 10,7 73 27 Début de addition de CFB 0:03 16 10j65 69 27 Le mélange réactionnel devient trouble. Début de la baisse de pH. - 0:06 17 10,59 65 27 Début du refroidissement du récipient par un bain de glace 0:11 15 10,49 61 26,5 Début de l'addition de soude 0:16 14 10,43 57 25 Enlèvement partiel du bain de glace. 0:21 15 10,42 53 23 0:26 15 10,42 49 21 0:31 14 10,44 44 19 0:36 16 10,46 40 16 Augmentation du refroidissement 0:41 15 10,41 36 14 Temps Température Vo].. CFB dans Volume de Heures: oc pH].'entonnoir soude dans l'en- minutes d'addition, tonnoir d'addit. __- cm3, approx. cm3, approxim. Remarques 0:46 16 10,47 32 12 Augmentation du refroidissement 0:51 15 10,41 29 11 0:56 16 10,51 26 10 Légère augmentation du débit d'addition de CFB. Augmentation du refroidissement 1:01 14,5 10,48 23 8 1:06 15,5 10,43 19 6 1:11 15 10,42 14 4 1:16 15 10,41 9 2,5 1:21 16 10,46 5 1 1:26 16 10,44 2 0,5 1:28 16 10,43 0 0 Les deux additions sont terminées 1:29 16 10,4 0 0 Addition de soude goutte à goutte pour maintenir le pH >10,4 1:34 16 10,6 0 0 Arrêt de l'addition goutte à goutte. pH presque stable à 1,35. Temps Température Vol. CFB dans Volume de Heures: C pH l'entonnoir soude dans l'en- minutes d'addition, tonnoir d'addit. cm3, approx. cm3, approxim. Remarques 1:36 17 10,54 0 0 pH presque stable. Enlèvement du bain de glace. 1:46 18 10,5 0 0 pH presque stable. 2:01 20 10,45 0 0 pH presque stable. Addition de 2 gouttes de soude; montée du pH à 10,58 2:16 22 10,52 0 0 Addition d'une goutte de soude; montée du pH à 10,59. 2:46 24 10,43 0 0 Addition de deux gouttes de soude; le pH monte à ,59. 4:11 24 10,39 0 0 Addition de deux gouttes de soude; le pH monte à ,6. On introduit de]'acide ch]orhydrique concentré dans l'entonnoir d'addition qui a contenu le chloroformiate de benzyle. On refroidit l.e réacteur par un bain de glace jusqu'à ce que la température du mélange réactionnel soit d'environ 12 C et ensuite on commence à ajouter goutte à goutte de l'acide chlorhydrique concentré. Lorsque le pH atteint environ 5,0, i]l commence à se former un précipité blanc. Le mélange réactionnel commence à épaissir considérablement lorsque le pH a atteint environ 4,8. Lorsque le pH a atteint 4,7, le pH indiqué par le pH-mètre cesse de baisser, bien que l'addition d'acide goutte à goutte et le refroidissement continuent. On remarque qu'il a précipité du solide sur la sonde de pH. L'addition de 53 g d'eau rend le mélange réactionnel légèrement plus fluide, mais la sonde de pH est toujours recouverte de solide qui empêche une lecture précise du pH. On retire la sonde de pH et on la lave soigneusement à l'eau distillée pour enlever tous les résidus qui y adhèrent. Cependant, lorsqu'on immerge à nouveau la sonde dans le mélange réactionnel, elle se recouvre rapidement de solides qui empêchent des lectures précises de pH. Après avoir répété les lavages de la sonde, sans succès (le pH-mètre indique un pH d'environ 4,6), on suit l'acidification avec du papier à pH. A ce point, le papier à pH indique environ 4. On poursuit l'acidification et le refroidissement et des lectures intermittentes au papier à pH indiquent des valeurs de 3, 3, un peu moins de 3 et soudain environ 1. A ce point, le pH-mètre indique soudain une valeur d'environ 0, 8 et la sonde de pH recommence à fonctionner. On cesse l'acidification et on ajoute goutte à goutte quelques centimètres cubes de soude jusqu'à ce qu'on atteigne un pH d'environ 1,6. On agite le mélange réactionnel pendant environ 30 minutes, au bout desquelles le pH est d'environ 1,8. On agite le mélange réactionne] pendant encore 30 minutes et ensuite, on ajoute 200 cm3 d'ac6tate d'éthyle, ce qui dissout tous les so]ides. On agite le mélange réactionnel pendant environ 15 minutes et ensuite, on l'introduit dans un entonnoir de séparation de 1 litre, o on laisse les phases se séparer. On soutire la phase aqueuse du bas et on lui fait subir une réextraction avec cm3 d'acétate d'éthy]le frais. Après élimination de la phase aqueuse du bas, on réunit les deux phases organiques. On élimine le solvant dans un évaporateur îo rotatif de Buchi sous une pression absolue d'environ 10 kPa, en employant un bain-marie qui atteint à la fin environ 45 C. On supprime le vide et on gratte les solides qui se trouvent sur les parois du ballon. Une fois que les solides sont détachés et qu'ils s'écoulent bien, on poursuit l'évaporation dans l'évaporateur de Buchi pendant environ 2 heures, sous une pression absolue d'environ 10 kPa, en employant un bain-marie à 45 C. On coupe le vide et on met les solides dans une coupelle de séchage. On sèche ensuite les solides pendant une heure et ensuite, jusqu'au lendemain, dans une étuve à convection à environ 47 C. On pulvérise les solides et ensuite on les sèche pendant encore 2 heures dans l'étuve à convection. Le produit obtenu pèse 115,8 g, ce qui représente un rendement de 96,8% par rapport à la L- serine. On fait une analyse de pureté en dissolvant un échantillon du produit dans de l'eau et en titrant par une solution d'hydroxyde de sodium dans le méthanol. Degré de pureté trouvé: 98,43%, 97,91%. Pureté moyenne trouvée: 98,17%. On dose NaCl dans le produit. Valeurs trouvées: 0,36%, 0,38% NaCl. Moyenne trouvée: 0,37% NaCl. On dose l'humidité dans le produit par la méthode de Karl Fischer. Valeurs trouvées: 0,50%, 0,28% H20. Moyenne trouvée: 0,39% H20. On dissout 4/10 de gramme du produit dans 10 millilitres d'acide acétique et on détermine le pouvoir rotatoire. Valeurs trouvées: +5,11 , +5,19 . Moyenne -42 trouvée: +5,15 . Le produit fond dans l'intervalle 115- 117 C. La chromatographie en phase liquide montre que le produit contient 99,37% de N-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine lorsque la mesure est faite à 210 nanomètres. Lorsque la mesure est faite à 254 nanomètres, la chromatographie en phase liquide montre que le produit contient 99,49% de N- (benzyl.oxycarbonyl)-L-sérine. La spectroscopie de résonance magnétique nuc].éaire confirme que la structure du produit est cel].le de].a N-(benzyl.oxycarbonyl3.)-L-sérine. Cet exemple montre une augmentation de rendement d'environ 19 1/2% par rapport au rendement de ].'exemple VI, et montre que le PEG-600 catalyse efficacement la réaction. Exemple VIII Cet exemple montre.'effet de l'emploi de PEG-900 comme catalyseur de transfert de phase dans la préparation de N-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine. On met 52,55 g de L-sérine et 265 cm3 d'eau dans un ballon de réaction à 5 tubulures de 1 litre équipé comme dans].'exemple I. On ajoute ensuite 30 g d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 50% pour convertir l'amino-acide en son sel de sodium. Le mélange réactionnel a alors un pH d'environ 9,62. On ajoute 2,25 g de PEG-900 au mélange réactionnel, puis on agite pendant 5 minutes. Les additions de 87,4 g de chloroformiate de benzyle ("CFB") et de 50 g de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 50% ("soude") en courants séparés, se font conformément au Tableau 13. Tabl eau 13 Temps Temperature Vol. CFB dans Volume de Heures: C pH l'entonnoir soude dans]'en- minutes d'addition, tonnoir d'addit. _ cm3, approx. cm3, approxim. Remarques 0:00 15 9,64 73 33 Début des deux additions lentement 0:02 14 9,61 71 32,5 Augmentation du débit d'addition de CFB 0;07 14 9,7 66 32 Début du refroidissemené du récipient par un bain de g].ace 0:12 13 9,7 61 31 Enlèvement du bain de glace 0:22 14 3,7 5C 27 0:32 15 9,7 41 23 0:37 17 9,75 36 18,5 Début du refroidissement du récipient par un bain de glace. 0:42 15 9,9 32 15 0:47 14 9,7 28 14 0:52 13 9,7 26 12 0:57 13 9,8 22 10 Enlèvement partiel du bain de glace. 1:12 15 9,7 10 5 1:17 14 9,6 5 2 1:22 13 9,6 0 0 Les deux additions sont terminées. Temps Température Vol] CFB dans Vo]ume de Heures: C pH l'entonnoir soude dans]'en- minutes d'addition, tonnoir d'addit. cm3, approx. cm3, appr-oxim. Remarques Enlèvement du bain de glace. Addition de quelques gouttes de soude en 6 mn. 1:32 14 9,8 0 0 pH pratiquement stabilisé. 2:42 18 9,8 0 0 On introduit de l'acide chlorhydrique concencré dans l'entonnoir d'addition qui a contenu le chloroformiate de benzyle. On refroidit le réacteur par un bain de glace jusqu'à ce que la température du mélange réactionnel soit d'environ 120C et on ajoute ensuite goutte à goutte de l'acide chlorhydrique concentré en 20 minutes environ. Lorsque le pH atteint environ 5,1, le mélange Léactionnel devient très épais à mesure que le pH baisse jusqu'à environ 2,7. La sonde de pH se recouvre de précipité blanc, ce qui provoque quelques fluctuations du pH mètre. On retire la sonde plusieurs fois, on la lave à l'eau et on l'immerge à nouveau dans le mélange réactionnel. On vérifie aussi le pH avec du papier à pH qui indique des pH compris entre 2 et 3. On arrête l'agitation et on laisse les solides se déposer pendant la nuit. Le lendemain, le pH est toujours le même. On reprend l'agitation et on ajoute 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Il ne semble pas se dissoudre de solides. On ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à un pH de 1,5, auquel une grande partie des solides se dissout. Le pH remonte jusqu'à environ 1,9. On ajoute quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré pour abaisser]e pH à une va]eur d'environ 1,7 à Laquel.le i]. se maintient. Tous les solides se sont dissous. On agite rapidement le mélange réactionnel pendant environ 5 minutes et ensuite, on l'introduit dans un entonnoir de séparation de 1 litre o on laisse]. es phases se séparer. On soutire la phase aqueuse du bas et on.a soumet à une réextraction avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle frais. Après élimination de la phase aqueuse du bas, on réunit les deux phases organiques. On élimine le solvant dans un évaporateur rotatif de Buchi sous le vide fourni par une trompe à eau (pression absol].ue: environ 7 à 10 kPa), en employant un bain-marie qui atteint à la fin environ 50 Co On supprime]e liquide et on gratte les solides qui se trouvent sur les parois du ballon. Une fois que les solides sont détachés et qu'ils s'écoulent bien, on poursuit l'évaporation dans l.'évaporateur de Buchi, sous vide, pendant une heure. On supprime le vide et on met les solides sur un plateau de séchage. On sèche ensuite les solides jusqu'au lendemain, dans une étuve à convection, à environ 40 C. On monte la température de l'étuve jusqu'à environ 55 C, température à laque].le on poursuit le séchage des solides jusqu'au lendemain. Le produit obtenu pèse 117,5 g, ce qui représente un rendement de 98,2%, par rapport à l.a L-sérine. On fait une analyse de pureté en dissolvant un échantillon du produit dans de l'eau et en titrant par une solution d'hydroxyde de sodium dans le méthanol. Degré de pureté trouvé: 97,47%, 97,17%. Pureté moyenne trouvée: 97,32%. On dose NaCl dans le produit. Valeurs trouvées: 0,58%, 0,54% NaCl. Moyenne trouvée: 0,56% NaCI. On dose l'humidité dans le produit par la méthode de Karl Fischer. Valeurs trouvées: 0,37%, 0,51% H20. Moyenne trouvée: 0,44% H20. On dissout 4/10 de gramme du produit dans 10 millilitres d'acide acétique et on détermine le pouvoir rotatoire. Valeurs trouvées: +4,90 , +4,18 . Moyenne trouvée: +4,54 . Le produit fond dans l'intervalle de C à 117 C. On détermine l.a pureté du produit par chromatographie en phase liquide en faisant la mesure à 254 nanomètres. Pureté trouvée: 100%, 100%. Pureté moyenne trouvée: 100%. On détermine la pureté du produit par chromatographie en phase liquide en faisant la mesure à 210 nanomètres. Pureté trouvée: 96,96%, 96,63%. Pureté moyenne trouvée: 96,80%. Les résultats de l'analyse élémentaire sont présentés dans le Tableau 14. Tableau 14 % C % H % N % 0 Trouvé 54,87 5,61 5,72 33,05 54,92 5,67 5,76 32,97 Moyenne trouvée 54,90 5.64 5,79 33,01 Théorie 55,23 5,48 5,86 33,44 Le produit est de la N-(benzyloxycarbonyl)-L- sérine. Cet exemple montre une augmentation de rendement d'environ 21% par rapport au rendement de l'exemple VI et montre que le PEG-900 catalyse efficacement la réaction. REVENDICATIONS 1. Procédé dans lequel. on fait réagir un sel de métal a].calin d'un amino-acide dépourvu de groupes amino tertiaires et de groupes ammonium quaternaire(s) et possédant, en plus d'un groupe amino primaire et d'au moins un anion carboxyl.ate, au moins un groupe fonctionnel choisi parmi l.es groupes hydroxyle, un groupe amino primaire supplémentaire, un groupe amino secondaire, imido primaire et amido primaire, avec un halogénoformiate de benzyle choisi parmi un chloroformiate de benzyle substitué sur le cycle, un chloroformiate de benzyle non substitué sur le cycle, un bromoformiate de benzyle substitué sur le cycle et un bromoformiate de benzyle non substitué sur le cycle, dans un mélange réactionnel multiphases comprenant une phase liquide organique et une phase liquide aqueuse, pour produire un sel de métal alcalin d'un N(benzyioxycarbonyl)-amino acide dans lequel le groupe benzyle est substitué ou non substitué et qui contient ledit groupe fonctionnel, caractérisé en ce que l'on réalise la réaction en présence d'un réactif de transfert de phase comprenant un poly(oxyalkylène)glycol, un poly(oxyal.kylène)alcool sur support de polymère ou un mélange de ceux-ci. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le réactif de transfert de phase est représenté par la formule R R _ RiO T CHCHO n dans laquelle: a) R1 est l'hydrogène ou un substrat polymère. b) un R de chaque motif -CH(R) CH (R) O- individuel dudit réactif de transfert de phase est ).'hydrogène ou un groupe méthyle et l'autre R de ce motif est l.'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, et c)]la valeur moyenne de n est d'au moins 4 environ. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'un R de chaque motif -CH(R)CH(R)O- individuel du réactif de transfert de phase est ].'hydrogène et l'autre R de ce motif est l'hydrogène ou un groupe méthyle. 4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que].'agent de transfert de phase est représenté par la formule R10 CH2CH2 n 5. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R est l'hydrogène. 6. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que]la valeur moyenne de n est comprise entre environ 4 et environ 500. 7. Procédé selon la * revendication 2, caractérisé en ce que la valeur moyenne de n est comprise entre environ 4 et environ 80. 8. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la valeur moyenne de n est comprise entre environ 5 et environ 25. 9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent de transfert de phase est représenté par la formule HO CH2CH2o +nH dans laquelle la valeur moyenne de n est comprise entre environ 4 et environ 80. 10. Procédé comprenant a) la réaction d'un sel de métal alcalin d'un amino-acide dépourvu de groupes amino tertiaires et de groupes ammonium quaternaire(s) et possédant, en plus d'un groupe amino primaire et d'au moins un anion carboxy]late, au moins un groupe fonctionnel choisi parmi les groupes hydroxyle, un groupe amino primaire supplémentaire, un groupe amino secondaire, un groupe imido primaire et un groupe amido primaire avec un halogénoformiate de benzyle choisi parmi un chloroformiate de benzyle substitué sur l.e cycle, un chloroformiate de benzyle non substitué sur le cycle, un bromoformiate de benzyle substitué sur le cycle et un bromoformiate de benzyle non substitué sur le cycle, dans un mélange réactionnel multiphases comprenant une phase liquide organique et une phase liquide aqueuse et en présence d'un réactif de transfert de phase, comprenant un poly(oxyalkylène)glycol, un poly(oxyalkylène)alcool sur support de polymère ou un mél]ange de ceux-ci pour produire un sel de métal alcalin d'un N-(benzyl.oxycarbonyl)-amino-acide dans lequel le groupe benzyleest substitué ou non substitué; et b) l'acidification du sel de métal alcalin dudit N-(benzyl.oxycarbonyl)-amino-acide pour produire un N-(benzyloxycarbonyl)-amino-acide dans lequel le groupe benzyle est substitué ou non substitué et qui contient ledit groupe fonctionnel. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le réactif de transfert de phase est représenté par la formule -R R R10 CHCHO H (1) dans laquelle: a) R1 est l'hydrogène ou un substrat polymère, b) un R de chaque motif -CH(R)CH(R)O- individue]. du réactif de transfert de phase est l'hydrogène ou un groupe méthyle et l'autre R de ce motif est l].'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, et c) la valeur moyenne de n est d'au moins 4 environ. 12. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que.'agent de transfert de phase est représenté par].a formule R10 CH2CH2H2O nH (2) dans laquelle R1 est l'hydrogène ou un substrat polymère, et la valeur moyenne de n est d'au moins 4 environ. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que R1 est l'hydrogène et en ce que la valeur moyenne de n est comprise entre environ 4 et environ 80. 14. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'halogénoformiate de benzyle est un chloroformiate de benzyle non substitué sur le cycle. 15. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que ledit groupe fonctionnel est le groupe hydroxyle. 16. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le sel de métal alcalin d'un amino acide que l'on fait réagir avec l'halogénoformiate de benzyle est un sel de métal alcalin de la thréonine ou un sel de métal alcalin de la sérine. 17. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le pH de la phase liquide aqueuse est maintenu dans un intervalle compris entre environ pK'2 et environ (pK'2+1,5) pendant la réaction du sel de métal alcalin de]'amino-acide et de l'halogénoformiate de benzyle, pK'2 étant la valeur du pK'2 de l'amino acide dont un sel de métal alcalin est employé comme réactif. 18. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le pH de la phase liquide aqueuse est maintenu dans un intervalle compris entre environ pK'2 et environ (pK'2+l) pendant la réaction du sel de métal alcalin de I'amino acide et de l.'halogénoformiate de benzye, pK'2 étant la valeur du pK'2 de 1. amino-acide dont un sel de métal alcalin est employé comme réactif. 19. Procédé selon]la revendication 10, caractérisé en ce que le métal. alcalin est le lithium, le sodium ou le potassium. 20. Procédé selon l.a revendication 10, caractérisé en ce que le métal alcalin est le sodium. 21. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la réaction du sel de métal alcalin d'un amino-acide et de.l'halogénoformiate de benzyle est réalisée à des températures comprises entre environ -10 C et environ +60 C. 22. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le pH final du mélange réactionnel résultant de ladite acidification est compris entre environ 1 et environ 4. 23. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que cette acidification se fait avec de l'acide chlorhydrique. 24. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on fait réagir le sel de sodium ou de potassium d'un amino-acide dépourvu de groupes amino tertiaires et de groupes ammonium quaternaire(s), et contenant un groupe hydroxyle avec un chloroformate de benzyle dans un mélange réactionnel multiphases et en présence d'un réactif de transfert de phase représenté par la formule HOi CH2CH20 nH dans laquelle la valeur moyenne de n est comprise entre environ 4 et environ 80, pour produire un sel de sodium ou de potassium d'un benzyloxycarbonyl-amino-acide; et en ce que]edit sel de sodium ou de potassium dudit benzyloxycarbonyl-aminoacide est acidifié par de l'acide chlorhydrique pour produire un N(benzyloxycarbonyl.)-amino acide contenant un groupe hydroxyle.