Brevet FR2564463A1 — publié le 19851122

Nouveaux dérivés hétérocycliques, leurs procédés de préparation, médicaments les contenant utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose réductase. La présente invention concerne des dérivés hétérocycliques de formule (I). Elle concerne également les procédés de préparation desdits produits et leurs applications en thérapeutique. Les nouveaux composés selon l'invention sont choisis parmi l'ensemble constitué par les Composés de formule générale (I) : dans laquelle Z représente l'atome d'oxygène ou de soufre, optimalement le soufre ; Y représente l'atome d'oxygène ou de soufre, optimalenent le soufre Y peut, en outre, représenter l'atome d'azote notamment Si X est l'azote; Z et Y ne peuvent représenter simultanément l'atome d'oxygène ; X représente CH ou l'atome d'azote ; R peut représenter l'hydrogène dans le cas où X = N ou alors un halogène, un groupement trifluorométhyle, méthoxy, thiométhyle, thiotrifluorométhyle, trifluorométhoxy, optimalement le fluor. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être synthétisés par hydrolyse en milieu basique ou acide d'esters de formule CLI) dans laquelle R, X, Y et Z sont définis comme ci-dessus, R' étant un groupement alkyle inférieur ; on entend par "alkyle inférieur" un groupement en C1-C5 ramifié ou non. Les composés de formule II dans lesquels Z = S sont synthétisés à partir des dérivés dans lesquels Z = O par action de P2S5 selon des méthodes connues de l'homme de métier. Les esters de formule II dans lesquels Z = O sont obtenus par action d'un halogénoacétate d'alkyle sur les dérivés NH de formule III préalablement métallés à l'aide d'agents courants de métallation dans des solvants classiques pour ce type de réaction, tels que le diméthylformamide,par exemple Dans la formule III, R, X et Y sont définis comme ci-dessus. Les dérivés de formule III sont obtenus par cyclisation des aminoesters de formule IV dans laquelle R, X et Y sont définis comme ci-dessus, R" étant un alkyle inférieur. Les composés de formule IV sont synthétisés par hydrogénation des dérivés nitrés de formule V dans laquelle R, X, Y et R" sont définis comme ci-dessus. Les dérivés de formule V sont obtenus par action, dans le cas où Y = N, d'un ester de la glycine ou,dans le cas où Y = S,d'un ester de l'acide mercaptoacétique sur les dérivés nitrés de formule VI : et, dans le cas où Y = 0, par action d'un halogénoacétate d'alkyle sur le phénol de formule VII préalablement métallé Selon l'invention, on propose des compositions thérapeutiques utiles notamment pour le traitement des troubles péri sériques consécutifs au diabète (cataracte, neuropathie), caractérisées en ce qu'elles renferment, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I). D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples de préparation nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration. Le tableau II ci-après donne la forme développée de certains produits. EXEMPLE 1 3-nitro 2-mercaptoacétate d'éthyle-pyridine Formule V : R = H ; X = N ; Y = S ; R" = C2H5 On porte au reflux durant 7 h une solution de 50 g de 3-nitro 2-chloropyridine, 38 g de mercaptoacétate d'éthyle dans 400 ml méthanol contenant 30 g de bicarbonate de sodium. La solution est ensuite concentrée sous vide puis, apres refroidissement, le résidu additionné d'eau et de glace est extrait à l'éther. La phase éthérée, lavée à l'eau, est séchée et,le solvant évaporé, on récupère un résidu qui cristallise dans l'éther isopropylique. Les cristaux sont essorés et séchés et on obtient 49 g de 3-nitro 2mercaptoacétate d'éthyle-pyridine sous forme de cristaux de point de fusion 58 C. EXEMPLE 2 6-chioro- 3-nitro 2-mercaptoacétate d'éthyle-pyridine Formule V : R = C1 ; X = N ; Y = S ; R" = C2H5 Selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant 25 g de 2,6-dichloro 3-nitropyridine à 90 % et 14 g de mercaptoacétate d'éthyle, on obtient 32,5 g de 6-chloro3-nitro 2-mercaptoacétate d'éthyle-pyridine sous forme d'une huile utilisée brute pour l'étape ultérieure. EXEMPLE 3 3-nitro 2-aminoacétate d 'éthyle-pyridine Formule V : R = H : X = N : Y = N ; R" = C2H5 On porte au reflux durant 3 h une solution de 20 g de 3-nitro 2-chloropyridine et de 32 g de glycinate d'éthyle dans 100 mld'éthanol. La solution est ensuite concentrée sous vide, et, après refroidissement puis addition d'eau et de glace, on extrait à l'éther. La phase éthérée est lavée a l'eau puis séchée et l'éther est évaporé sous vide. On récupère 28 g de 3-nitro 2-aminoacétate d'éthyle;pyridine sous forme d'une huile utilisée brute pour l'étape suivante. EXEMPLE 4 4-trifluorométhyl 2-nitrophénylthioacétate d 'éthyle Formule V : R = CF3 ; X F H ; Y = S ; R" = C2H5 Selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant 38 g de 4-trifluorométhyl 2-nitrochlorobenzène et 21,5 g de mercaptoacétate d'éthyle, on obtient, après distillation du résidu [E. (2 mmHg) = 155-1600C1, 29 g de 4-trifluorométhyl 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 42-45oC. EXEMPLE 5 5-fluoro 2-nitrophénylthioacétate d 'éthyle Formule V : R = F ; X = H ; Y = S ; R" = C H Selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant 83 g de 2,4-difluoronitrobenzène et 63 g de mercaptoacétate d'éthyle, on obtient après distillation du résidu [E. (1 mmHg) = l55-l6O0C 85 g de 5-fluoro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 58"C. EXEMPLE 6 4-fluoro 2-nitrophénylthioacétate d 'éthyle Formule V : R = F ; X = H ; Y =S ; R" = C2H5 Selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais à partir de 73 g de 2,5-difluoronitrobenzène et de 56 g de mercaptoacétate d'éthyle, on obtient après cristallisation du résidu dans le pentane 75 g de 4-fluoro 2-ntrophénylthioacétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion EXEMPLE 7 4-fluoro -2-nitrophénoxyacétate d'éthyle Formule V : R = F; X = H ; Y = O R" = C H A une solution de 54,7 g de 4-fluoro 2-nitrophénol dans 400 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte 14 g de soude en solution dans 30 ml d'eau. te mélange réactionnel est ensuite refroidi par un bain de glace et on additionne goutte à goutte 40 ml de chloroacétate d'éthyle. On laisse ensuite revenir d température ambiante puis on agite durant 4 h et on porte ensuite au reflux toujours sous agitation quatre nouvelles heures. Le mélange réactionnel est ensuite concentré: sous vide, le résidu repris par l'eau et la glace est extrait à l'éther qu'on lave à l'eau, à la soude diluée puis encore à l'eau et qu'on sèche. L'éther évaporé, on récupère 46 g de 4-fluoro 2-nitrophénoxyacétate d'éthyle sous forme d'une huile utilisée brute pour l'étape suivante. EXEMPLE 8 1H-pyrido[2.3-b][1.4]thiazine-2 (3H)-one Formule III : R = H ; X = N ; Y = S On hydrogène sous pression atmosphérique une solution de 49 g de 3-nitro 2-mercaptoacétate d'éthyle-pyridine préparés à l'exemple 1, en présence de nickel de Raney dans 500 ml de méthanol. Après l'absorption de la quantité théorique d'hydrogène, le catalyseur est séparé par filtration et la solution concentrée sous vide, puis le résidu repris au xylène est chauffé 16 h au reflux. Après re- froidissement, puis addition d'hexane, les cristaux formés sont essorés puis séchés. On récupère 24 g de 1H-pyrido[2,3-b][1,4]- thiazine-2 (3H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 2070C. EXEMPLE 9 6-chloro lH-pyrido[2 3-bl[141thiazine-2 (3H)-one Formule III : R = C1 ; X = N ; Y = S Selon le mode opératoire de l'exemple 9, mais å partir de 14 g de 6-chloro 3-nitro 2-mercaptoacétate d'éthylepyridine préparés å l'exemple 2, on récupère 4,1 g de 6-chloro lH-pyrido[2,3-b][1,4]thiazine-2(3H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 240-2450C. EXEMPLE 10 lH-pyrido[2 3-bl[1 4]pyrazine-2 (3H)-one Formule III : R = H, X = Y = N Selon le mode opératoire de l'exemple 9, mais à partir de 33 g de 3-nitro 2-aminoacétate d'éthyle-pyridine, préparés à l'exemple 3, on obtient 19 g de lH-pyrido[2,3-b][1,4]pyrazine-2 (3H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 278-2820C. EXEMPLE 11 6-trifluorométhyl 2H-l4-benzothiazine-3 (4H)-one Formule III : R = CF3 ; X = CH ; Y = S Selon le mode opératoire de l'exemple 9, mais à partir de 29 g de 4-trifluorométhyl 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle préparés å l'exemple 4, on récupère 15 g de 6-trifluorométhyl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 1900C. EXEMPLE 12 7-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one Formule III : R = F ; X = CH ; Y = S Selon le mode opératoire de l'exemple 9, mais à. partir de 90 g de 5-fluoro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle, préparés à l'exemple 5, on obtient 45 g de 7-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 2150C. EXEMPLE 13 6-fluoro 2H-1 4-benzothiazine-3 (4H)-one Formule III : R = F ; X = CH ; Y = S On hydrogène sous pression atmosphérique une solution de 75 g de 4-fluoro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle, préparés à l'exemple 6, en présence de nickel de Raney dans 1 litre de méthanol. Après l'absorption de la quantitéthforique d'hydrogène, le catalyseur est séparé par filtration et la solution est concentrée sous vide puis le résidu repris par 250 ml d'eau à 500C et 60 ml d'acide chlorhydrique concentré est agité durant 30 min. Les cristaux formés sont essorés, lavés à l'eau puis au pentane et séchés. On récupère ainsi 46 g de 6-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 1890C. EXEMPLE 14 6-fluoro 2H-1,4-benzoxazine-3 (4H)-one Formule III : R = F ; X = CH ; Y = O On hydrogène sous pression atmosphérique une solution de 46 g de 4-fluoro 2-nitrophénoxyacétate d'éthyle, préparés a l'exemple 7, en présence de nickel de Raney dans 500 ml de méthanol. Après l'absorption de la quantité théorique d'hydrogène le catalyseur est séparé par filtration et la solution est concentrée sous vide, et le résidu repris à l'éther cristallise. Les cristaux formés sont essorés, lavés à l'éther et séchés. On obtient ainsi 28 g de 6-fluoro' 2H-1,4-benzoxazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 206-2070C. EXEMPLE 15 1-acétate d'éthyle-pyrido[2.3-b](l.4]thiazine-2 (3H)-one Formule Il: R = H; X = N; Y S; Z =0; R' = C H Une solution de 12 g de lH-pyrido[2,3-b][l,4jthiazine-2 (311)-one dans 75 ml de diméthylformamide est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 3,5 g d'hydrure de sodium dans 30 mi de diméthylformamide.Après la fin de l'addition, on agite durant 30 min puis on ajoute goutte à goutte 9 ml de bromoacétate d'éthyle ; quand l'addition est achevée, on agite encore durant 6 h a température ambiante, puis, apres addition d'eau et de glace, on extrait à l'éther qu'on lave soigneusement à l'eau, sèche et qu'on évapore. Le résidu obtenu cristallise dans un mélange d'éther isopropylique et d'hexane. Les cristaux sont essorés et séchés. On obtient 9 g de l-acétate d'éthyle-pyrido[2,3-b][1,4]thiazine-2 (3H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 830C. EXEMPLE 16 6-chloro l-acétate d'éthyle-pyridor2. 3-b C1.47thiazine-2 (3H)-one Formule II : R = C1 ; X = N ; Y = S ; Z = 0 ; R' = C2H5 Selon le mode opératoire de l'exemple 15, mais à partir de 4,1 g de 6-chlorolH-pyrido[2,3-b][l,4]thiazine-2 (3H)-one préparés l'exemple 9, on obtient après cristallisation dans l'éther isopropylique 3,5 g de 6-chloro 1-acétate d'éthyle-pyrido[2,3b][l,4] thiazine-2 (3H)-one sous forme de cristaux de point due fusion 105 C. EXEMPLE 17 Chlorhydrate de lacétate d 'éthyle-pyrido(2 3-b][1 4]pyrazine-2 (3H)-one Formule II : R = H ; X = Y = N ; Z = O ; R' = C H Selon le mode opératoire de l'exemple 15, mais à partir de 12 g de 1H-pyrido[2,3-b][1,4]pyrazine-2 (3H)-one préparés a l'exemple 10, on obtient par extraction au chloroforme et cristallisation dans un mélange éther-éther de pétrole la base qui a un point de fusion de 142 C. Cette base est dissoute dans un mélange acétone-méthanol et additionnée d'éther chlorhydrique jusqu'à pH acide. Les cristaux formés essorés sont lavés àltéther et séchés.On récupère ainsi 7,8 g de chlorhydrate de 1-acétate d'éthyle-pyrido[2,3-b][1,4Jpyrazine-2 (3H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 207-2100C. EXEMPLE 18 6-trifluorométhyl 2H-1.4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle Formule II : R = CF3 ; .X = CH ; Y = S ; Z = O ; R' = C2H5 Selon le mode opératoire de l'exemple 15, mais å partir de 12 g de 6-trifluorométhyl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés a l'exemple 11, on obtient après filtration sur gel de silice 10,5 g de 6-trifluorométhyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme d'une huile qu'on utilise telle quelle pour l'étape suivante. EXEMPLE 19 7-fluoro 2H-1.4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle Formule II : R = F ; X = CH ; Y = S ; Z = 0 ; R' = C2H5 Selon le mode opératoire de l'exemple 15, mais a partir de 20 g de 7-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à l'exemple 12, on obtient après cristallisation dans un mélange éther-pentane 19 g de 7-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 850C. EXEMPLE 20 7-fluoro 2H-1.4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle Formule II : R = F ; X = CH ; Y = Z = S ; R' = C2H5 On agite durant 15 h å température ambiante une solution de 19 g de 7-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle, préparés à l'exemple 19, dans 200 ml de chloroforme contenant 19 g de P2 S5. La solution est ensuite filtrée puis concentrée sous vide et le résidu est filtré sur silicagel. Par élution au benzène puis recristallisation des cristaux obtenus dans l'hexane, on obtient 11,2 g de 7-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 870C. EXEMPLE 21 6-fluoro 2H-1*4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle Formule II : R = F ; X = CH ; Y = S ; Z = O ; R' = C2H5 Selon le mode opératoire de l'exemple 15, mais à partir de 43 g de 6-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à l'exemple 13,on obtient après cristallisation dans un mélange acétone-pentane 36 g de 6-fluoro2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 800C. EXEMPLE 22 6-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle Formule Il : R = F ; X = CH ; Y = Z = S, R' = C H Selon le mode opératoire de l'exemple 20, mais à partir de 15 g de 6-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d éthyle préparés à l'exemple 21, on obtient après filtration sur silicagel, élution au benzene et cristallisation dans le mélange éther isopropylique-pentane, 7,4 g de 6-fluoro 2H-1,4-benzothiazine3-thione 4-acétate d'éthyle sous forme de dristaux de point de fusion 66 C. EXEMPLE 23 6-fluoro 2H-1.4-benzoxazine-3-on 4-acétate d'éthyle Formule II : R = F ; X = CH ; Y = Z = 0 ; R' = C2H5 Selon le mode 'opératoire de l'exempte 15, mais à partir de 27,3 g de 6-fluoro 2H-1,4-benzoxazine-3 (4H)-one préparés à l'exemple 14, on récupère 32 g de 6-fluoro 2H-1,4-benzoxazine-3one 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 730C. EXEMPLE 24 6-fluoro 2H-1,4-benzoxazine-3-thione 4-acétate d'éthyle Formule II : R = F ; X = CH ; Y = O ; Z = S ; R' = C H Selon le mode opératoire de l'exemple 20, mais à partir de 22 g de 6-fluoro 2H-1,4-benzoxazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 23, on obtient après filtration sur silicagel, élution au benzène et cristallisation dans le mélange éther-pentane, 13,8 g de 6-fluoro 2H-l,4-benzoxazine-3-thione 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 52"C. EXEMPLE 25 l-acide acétique-pyrido[2.3-b]thiazine-2 (3H)-one Formule I : R = H ; X = N ; Y = S ; Z = O On porte 10 min à 500C une solution de 9 g de l-acé- tate d'éthyle-pyridot2,3-b]thiazine-2 (3H)-one préparés à l'exemple 15 dans 30 ml de méthanol contenant 1,5 g de soude dissoute dans 20 ml d'eau. Le mélange réactionnel est ensuite traité au charbon actif, puis filtré et acidifié à froid par de l'acide chlorhydrique dilué, concentré sous vide de moitié puis additionné d'eau et de glace. Les cristaux formés sont essorés, lavés 2 fois avec 10 ml d'eau puis à l'acétone et séchés. On récupère ainsi 5,5 g de l-acide acétique pyrido[2,3-b]thiazine-2 (3H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 252-255"C. EXEMPLE 26 6-chloro l-acide acétique-pyridor2 3-b]thiazine-2 (3H)-one Formule I : R= C1 ; X = N ; Y = S ; Z = O Selon le mode opératoire de l'exemple 25, mais en utilisant 3,5 g de 6-chloro l-acétate d'éthyle-pyrido[2,3-bJthiazine-2 (3H)-one préparés à l'exemple 16, on obtient 2 g de 6-chloro l-acide acétique-pyrido[2,3-b]-thiazine-2 (3H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 195-200tC. EXEMPLE 27 Chlorhydrate de l-acide acétique-pyrido[2.3-b][1 4Jpyrazine-2 (3H)-one Formule I : R = H ; X = Y = N ; Z = 0 On chauffe durant 7 h au reflux une solution de 7,8 g du chlorhydrate de 1-acétate d'éthyle-pyrido[2,3-b][1,4]pyrazine- 2 (3H)-one préparés à l'exemple 17 dans 50 ml d'acide chlorhydrique 3N. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide et le résidu repris à l'acétone cristallise. Les cristaux essorés, lavés à l-'acé- tone et séchés sont recristallisés dans 1 'acide acétique. On obtient ainsi 3,6 g du chlorhydrate de l-acide acétique-pyridop2,3-b][1,4]- pyrazine-2 (3H)-one sous forme de cristaux de point de -fusion 260-2650C avec décomposition. EXEMPLE 28 6-trifluorométhol-2H-1.4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique Formule I : R = CF3 ; X = CH ; Y = S ; Z = O On porte 15 min, à 60 C, une solution de 10,5 g de 6-trifluorométhyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle, préparés à l'exemple 18, dans 20 ml méthanol contenant 2 g de soude dissoute dans 10 ml d'eau. Le mélange réactionnel est ensuite traité au charbon actif puis filtré et acidifié à froid par de l'acide chlorhydrique dilué. Les cristaux obtenus alors sont essorés, lavés à l'eau puis à l'éther isopropylique et séchés. On récupère ainsi 7 g de 6-trifluorométhyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 165-1670C. EXEMPLE 29 7-fluoro 2H-1.4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique Formule I : R = F ; X = CH ; Y = S ; Z = 0 Selon le mode opératoire de l'exemple 28, mais å partir de 11 g de 7-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 19, on récupère 7 g de 7-fluoro 2H1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 152-1540C. EXEMPLE 30 7-fluoro 2H-l .4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique Formule I : R = F ; X = CH ; Y = Z = S On abandonne 2 jours à température ambiante une solution de 8,7 g de 7-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle, préparés à l'exemple 20, dans 100 ml de méthanol contenant 1,2 g de soude dissoute dans 15 ml d'eau. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide à froid puis dilué à l'eau qu'on extrait - l'éther. La phase aqueuse est ensuite acidifiée à froid par de l'acide chlorhydrique dilué et extraite à l'éther. Cette phase éthérée, lavée à l'eau, est séchée puis, après filtration, l'éther est évaporé sous vide. Le résidu obtenu cristallise dans un mélange éther-hexane.On récupère ainsi après essorage et séchage, des cristaux, 6 g de 7-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 156-1570C. EXEMPLE 31 6-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique Formule I : R = F ; X = CH ; Y = S ; Z = O Selon le mode opératoire de l'exemple 28, mais a partir de 12 g de 6-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 21, on obtient après cristallisation dans le toluène 7,5 g de 6-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 156-157"C. EXEMPLE 32 6-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique Formule I : R = F ; X = CH ; Y = Z = S Selon le mode opératoire de l'exemple 30, mais à partir de 7,4 g de 6-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 22, on obtient 5,3 g de 6-fluoro 2H1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 188-1900C. EXEMPLE 33 6-fluoro .2H-l.4-benzoxazîne-3-thione 4-acide acétique Formule I : R = F ; X -- CH ; Y = O ; Z = S Selon le mode opératoire de 1 'exemple 30, mais en utilisant 8,8 g de 6-fluoro 2H-1,4-benzoxazine-3-thione 4-acétate d'éthyle, préparés à l'exemple 24, on obtient apres filtration sur silicagel, en éluant au benzène, 1,5 g de 6-fluoro 2H-14-benzoxazine- 3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 153-155"C. PHAZACOLOGIE Principe L'activité inhibitrice de l'aldose réductase est évaluée in vitro a partir d'un homogénat de cristallin de rat comme source d'enzyme. Le substrat utilisé est le DL-glycéraldShyde qui est transformé par l'aldose réductase en glycérol, en présence de NADPH.(x) Cette réaction est suivie par spectrophotométrie à 340 nm, en l'absence () Nicotinamide Adénine Dinucléotide PHosphate forme réduite. et en présence des inhibiteurs à tester, la variation de densité optique étant proportionnelle à la concentration de la coenzyme réduite. Résultats Les résultats figurent dans le tableau I ci-dessous et représentent pour les différents exemples le pourcentage d'inhibition de l'activité enzymatique par rapport å l'activité témoin en fonction des différentes concentrations (M.l > utilisées. TABLEAU I Inhibition par rapport à l'activité témoin, % Concentration 10-4 10-5 10-6 10-7 10-8 10-9 (mole/litre) exemple 25 95 82 37 11 4 9 exemple 26 96 80 5 exemple 27 95 86 6 exemple 28 90 57 3 exemple 29 100 95 25 exemple 30 99 97 91 58 60 15 exemple 31 98 91 10 En thérapeutique humaine, les composés de formule I et éventuellement leurs sels d'addition non toxiques peuvent être administrés notamment par voie orale sous forme de gélules ou comprimés renfermant de 50 à 300 mg de principe actif. Ces différents composés de formule I ou leurs sels d'addition non toxiques présentent une activité inhibitrice de l'aldose réductase. Ils peuvent donc être administrés avec profit pour traiter certaines complications de la maladie diabétique (cataracte et neuropathies périphériques). TABLEAU II CH COOH Exemple 25 lÉ CH2COOH Exemple 26 v f Cl NS CH COOH Exemple 27 t f , HC1 N CH COOH l 3 W N > g > O Exemple 28 CH CO0H v2 Exemple 29 FÀ CH COOH s Exemple 30 F t S Exemple 30 TABLEAU II(suite) CH2COOH FMÀ Exemple 31 CH2COOH FEZ Exemple 32 CH COOH FùS Exemple 33 o REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle Z représente l'atome d'oxygène ou de soufre, Y représente l'atome d' oxygène ou de soufre, Y peut, en outre, représenter l'atome d'azote notamment si X est 11 azote, Z et Y ne peuvent représenter simultanément l'atome d'oxygène; X représente CH ou l'atome d'azote R peutreprésenter l'hydrogène dans le cas où X = N ou alors un halo gène, un groupement trifluorométhyle, méthoxy, thiométhyle, thio tr ifluoromé thyle, trifluorométhoxy, et leurs sels non toxiques d'addition. 2. Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisésen ce que Z représente le soufre. 3. Nouveaux composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que Y représente le soufre. 4. Nouveaux composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R représente le fluor. 5. Nouveau composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule 6. Nouveau composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond la formule 7. Nouveau composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond a la formule 8. Procédé de préparation des nouveaux composés selon l'une quelconque des revendications 1 a 7, caractérisé en ce que l'on réalise l'hydrolyse en milieu basique cu acide d'esters de formule où R, X, Y et Z sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 7 et R' représente un radical alkyle inférieur en C1-C5, ramifié ou non. 9. Nouveaux médicaments, caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8.