Brevet FR2564459A1 — publié le 19851122

La présente invention a pour objet un nouveau procédé de prépara- tion d'acides hydratropiques et de leurs esters, répondant à la formule: Ar - CH - COOR (I) CH3 dans laquelle: - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et - Ar représente un noyau phényle ou un noyau phényle substitué par au moins un groupe non susceptible de désactiver le noyau phényle. Un procédé de préparation de tels composés est déjà décrit dans la demande de brevet européen No. 034 871 o il est proposé d'opérer en trois étapes successives, à savoir: a) réaction du brome sur une propiophénone de formule: Ar0 - C -CH CH CH 2 3 on o Ar est un noyau aryle, b) réaction de la bromopropiophénone résultante avec-un orthoester de formule: R0 - C (OR )3 1 3 o R1 = H et R = alkyle inférieur et un alcool primaire de formule: R0 - OH o R = alkyle inférieur c) transposition de l'acAtal résultant en présence d'un sel métallique organique ou minéral. La difficulté principale de cette voie de synthèse réside dans l'étape d'acétalisation b) qui est une réaction équilibrée nécessitant un excès de réactifs d'acétalisation et des temps de reflux prolongés pour un rendement de 70-80 % seulement. La productivité est donc faible au niveau de cette étape b) et la voie de synthèse proposée dans le document cidessus demande de ce fait à être améliorée en vue d'une exploitation industrielle rentable. La demanderesse a été amenée à étudier de nouvelles voies de syn- thèse des acides hydratropiques (composés à activité antiinflammatoire) et des esters correspondants, voies de synthèse susceptibles de conduire de manière plus économique auxdits acides et esters. Elle a ainsi trouvé que les composés de formule (I) pouvaient être obtenus avec d'excellents rendements et sans consommation excessive de réactifs, en faisant réagir sur les propiophénones de formule: Ar - C - CH2 CH3 (II) o Ar a la même signification que dans la formule (I), un agent chiorant ou bromant, un alcool primaire de formule: R' - OH (III) o R' représente un groupe alkyle inférieur, un orthoester de formule: R1 - C (OR')3 (IV) o R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R' a la même signification que dans la formule (III), et du zinc métallique, de préfé- rence en poudre, puis en hydrolysant éventuellement les esters résultants de formule: Ar - CH - COOR' (Ia) i CH3 o R' a la même signification que dans la formule (III) ou (IV), pour obtenir les acides correspondants de formule: 2 564459 Ar - CH - COOH (Ib) I CH3 Conformément à l'invention, on peut d'abord faire réagir l'agent chlorant ou bromant sur les propiophénones (II), puis faire réagir sur les - composants résultants (chloropropiophénones ou bromopropiophénones), simultané- ment l'alcool (III), l'orthoester (IV) et le zinc métallique. On peut en va- riante faire réagir sur les propiophénones (II), simultanément l'agent chlorant ou bromant, l'alcool (III), l'orthoester (IV) et le zinc métallique, ce qui peut par exemple être réalisé en ajoutant l'agent chlorant ou bromant progres- sivement au mélange propiophénone (II) / alcool (III) / orthoester (IV) / zinc métallique. Il est à noter que la réaction simultanée de l'agent chlorant ou bromant, de l'alcool (III), de l'orthoester (IV) et du zinc métallique sur les propiophénones (II) ou la réaction simultanée de l'alcool (III), de l'ortho- ester (IV) et du zinc métallique sur le produit de réaction de l'agent chlorant ou bromant et des propiophénones (II) devra être effectuée à chaud, de préfé- rence à une température de 80-130 C. On pourra par exemple opérer d'abord à une température modérée (notamment jusqu'à 45 C environ) puis élever progressi- vement la température du milieu réactionnel jusqu'à la température finale désirée en éliminant, au cours de cette élévation de température, les produits volatils ayant une température d'ébullition inférieure à ladite température finale désirée. Dans l'état actuel des connaissances du mécanisme réactionnel, il semble que les propiophénones (II) réagissent d'abord avec l'agent chlorant ou bramant pour conduire aux chloro- ou bromopropiophénones correspondantes qui entrent à leur tour en réaction avec le zinc métallique pour former des composés organozinciques qui évoluent ensuite à chaud jusqu'aux composés (Ia) suivant un processus ne faisant intervenir aucune réaction équilibrée susceptible de porter préjudice aux rendements de la réaction. Le procédé selon l'invention permet ainsi, en une ou deux étape(s), d'obtenir les esters (Ia) recherchés avec des rendements pouvant atteindre 95 % et ce, avec des durées de réaction de l'ordre de 2 à 6 heures seulement. Conformément à l'invention, on utilisera avantageusement un agent bromant qui est généralement plus réactif qu'un agent chlorant. A titre d'agent bromant, on citera par exemple le brome, le brome-chlore ou le perbromure de triméthylphényl ammonium, le brome étant particulièrement préféré en raison de sa disponibilité, de sa bonne réactivité et de son point d'ébullition qui per- met de le faire réagir à une température relativement élevée. On pourra, si cela est nécessaire, opérer en présence d'un diluant inerte dans la réaotion considérée, apte à dissoudre les composés (II)? (III) et (IV) et possédant un point d'ébullition permettant d'amener le mélange réac- tionnel à la température désirée; il pourra s'agir notamment de diluants halo- génés tels que le tétrachloroéthylène, le tétrachloroéthane ou le chlorobenzène. La quantité de zinc métallique à mettre en oeuvre n'est pas criti- que et pour des questions évidentes d'économie et de facilité de séparation du mélange de réaction final, on l'utilisera de préférence en quantité catalytique. L'agent chlorant ou bromant et l'orthoester (IV) seront, pour leur part, utilisés respectivement à raison d'au moins un équivalent molaire et d'au moins deux équivalents molaires par rapport à la propiophénone (II). Quant à l'alcool primaire (III), il sera utilisé à raison d'au moins un équivalent molaire par rapport à la propiophénone (II); on préfère cependant l'utiliser en large excès auquel cas il jouera simultanément le rôle de diluant. L'hydrolyse des esters (Ia) pourra être réalisée en faisant appel aux techniques classiques d'hydrolyse acide ou alcaline d'un ester en l'acide correspondant, tels que par exemple traitement des esters (Ia) par des alcalis aqueux (notamment soude aqueuse) dans un solvant (notamment alcool inférieur), suivi d'une acidification. * Parmi les composés (I) pouvant être préparés conformément au pro- cédé selon l'invention, on citera notamment ceux pour lesquels R = H ou un groupe alkyle inférieur normal tel que méthyle, éthyle, n-propyle et nbutyle et Ar est choisi dans le groupe comprenant: , i-Bu _, ci C l,CH300 -1 Cl On citera en particulier le composé (I) de structure particulière: CH3 CH oCH - CH2. CH - COOH CH3 CHi3 qui est l'ibuprofène, agent antiinflammatoire notoirement connu et les esters correspondants, précurseurs de l'ibuprofène. Il est à noter enfin que parmi les composés (I), celui de structure particulière: o- CH - COOCH3 (l'a) C1 CH3 CH315 est nouveau; l'invention s'tend par consquent ce nouveau compos. est nouveau; l'invention s'étend par conséquent à ce nouveau compose. On donnera ci-après à titre d'exemples, la préparation de quelques composés (I) pour illustrer l'invention. Exemple 1: (chloro-2' biphénylyl-4)-2 propionate de méthyle Dans un tricol de 1 litre, on place: 5. 121 g (0,494 mole)de (chloro-2' biphénylyl-4)-1 propanone-1, g (1,23 mole) de triméthyl orthoformiate, 242 ml de méthanol, et 2,6 g (0,04 at.g) de zinc en poudre. On porte le mélange à 45 C sous agitation et y ajoute en 20 minutes 83 g (0,52 mole) de brome. Le milieu réactionnel devient jaune paille. On porte progressivement en 1 heure le milieu de 450 C à 115 C en distillant les pro- duits volatils entre 32 et 65 C. On maintient pendant 45 minutes entre 115 et C, puis refroidit à 30 C et ajoute 250 ml d'eau. On extrait le milieu réactionnel à deux reprises avec 100 ml de chlorure de méthylène. On concentre la phase organique puis la distille sous vide, ce qui conduit à l'obtention de 111 g du produit attendu. Rendement: 81 % EO 1E 155 C 0, 1térr Point de fusion: 63 C (cristaux blancs) 20. Spectre IR (KBr): C = 0 1740 cm-1 Spectre RMN (CDCl3)) ppm: 1,6 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3); 3,7 (s, 3H, OCH3); 3,8 (q, 1 H. J = 7 Hz, CH); 7,3 - 7,7 (m, 8 H aromatiques). Exemple 2: phényl -2 propionate d'éthyle Dans un tricol de 0,5 litre, on place: 26,8 g (0,2 mole) de propiophénone, 74 g (0,5 mole) de triéthyl orthoformiate, ml d'éthanol, et 0,43 g (0,016 at. g) de zinc en poudre. On ajoute à 45 C et en 20 minutes 33,5 g (O,21mole)de brome puis distille entre 30 et 80 C les produits volatils en chauffant le milieu de 45 à C. On maintient cette dernière température pendant 1 heure. Le milieu est ensuite dilué par 100 ml de toluène, puis lavé par 250 ml d'eau. Par distilla- tion, on isole 30 g du composé attendu. 35. Rendement : 84 % E 1otors 95 C 2O nD: 1,5025 (en accord avec la littérature) Pureté: 98 % Exemple 3: (isobutyl-4 phényl)-2 propionate de méthyle Dans un réacteur de 1 litre, on introduit: ,3 g (1 mole) de paraisobutylpropiophénone, 220 g (2,08 moles)de triméthyl orthoformiate, 380 ml de méthanol, et 10. 5,2 g (0,08 at. g) de zinc en poudre. On porte le mélange sous agitation à 45 C et on ajoute en 20 minu- tes 162 g (1,013 mole) de brome. On porte progressivement en 1 heure le milieu de 45 à 115 C en distillant entre 32 et 65 C. On maintient 1 heure à 115 C, refroidit à 30 C, ajoute 500 ml d'eau, extrait deux fois par 200 ml de chlorure de méthylène. On concentre la phase organique et la distille sous vide. On isole ainsi 197 g du composé attendu. Rendement: 89 % 0,1 torr: 95 C Titre CGL: 99,5 % Exemple 4: acide (isobutyl-4 phényl)-2 propionique ou ibuprofène. Dans un réacteur de 6 litres, on charge: 749 g (3,95 moles)de paraisobutylpropiophénone, À 951 g (8,96 moles)de triméthyl orthoformiate, 1500 ml de méthanol, 25. 20,9 g (0,32 at. g) de zinc en poudre, et 750 ml de tétrachloroéthylène utilisé comme diluant. Onchauffe à 40 C en agitant et on ajoute en 1 heure 656 g (4,1 moles) de brcme. On maintient le mélange pendant 30 minutes à 45 C puis distille 2 litres de produits de point d'ébul- lition compris entre 34 et 62 C, la température interne étant comprise entre 45 et 85 C.A ce stade, on rajoute 750 ml de tétrachl'^rcéthylène et porte à 100 C. Une vigoureuse ébullition se produit et la température interne se stabilise à 128 C. Après 1 heure on refroidit à C et ajoute 2 litres d'eau. On décante et concentre la phase organique à 800 C sous 20 torrs pour récupérer 1400 ml de tétrachloroéthylène et 886 g d'un résidu constitué principalement de para-isobutylphényl-2 propionate de méthyle. Ce produit brut est dissous dans 2,25 litres de méthanol mélangésavec 400 g (10 moles) de soude et 2,5 litres d'eau. On porte à reflux pendant 2 heures, distille le méthanol jusqu'à atteindre une température interne de 95 C en recueillant 2,5 litres d'un mélange méthanol-eau. On laisse cristalliser 6 heures et filtre le sel de sodium formé. On le lave sur le filtre avec 1 litre de tétrachloroéthylène, on l'essore et le redissout dans 2 litres d'eau. Puis on acidifie à pH 2 par 390 ml d'acide chlorhydrique à 36 %, laisse cris- talliser à 15 C, filtre le précipité formé, essore ce dernier et le sèche à C, ce qui conduit à 670 g (rendement: 81 %) du produit attendu (Point de fusion: 76 C). REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'acides hydratropiques et de leurs esters, répondant à la formule: Ar- CH - COOR (I) CH3 dans laquelle: - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et - Ar représente un noyau phényle ou un noyau phényle substitué par au moins un groupe non susceptible de désactiver le noyau phényle, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir sur les propiophénones de formule: Ar - C CH2 CH3 (II) o o Ar a la même signification que dans la formule (I), un agent chlorant ou bromant, un alcool primaire de formule: R' - OH (III) o R' représente un groupe alkyle inférieur, un orthoester de formule: R1 - C (OR')3 (IV) o R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R' a la meme signification que dans la formule (III), et du zinc métallique, puis éven- tuellement à hydrolyser les esters résultants de formule: Ar - CH - COOR' (Ia) o R' a la même signification que dans la formule (III) ou (IV), pour obtenir les acides correspondants de formule: Ar - îH - COOH (lb) CH3 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il con- siste à faire réagir l'agent chlorant ou bromant sur les propiophénones (II), puis à faire réagir sur les composés résultants, simultanément l'alcool (III), l'orthoester (IV) et le zinc métallique. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il con- siste à faire réagir simultanément sur les propiophénones (II), l'agent chlo- rant ou bromant, l'alcool (III), l'orthoester (IV) et le zinc métallique. 4. Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que la réaction simultanée de l'agent chlorant ou bromant, de l'alcool (III), de l'orthoester (IV) et du zinc métallique sur les propiophénones (II) ou la réaction simultanée de l'alcool (III), de l'orthoester (IV) et du zinc métallique sur le produit de réaction de l'agent chlorant ou bramant et des propiophénones (II), est effectuée à chaud. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que ladite réaction est effectuée à 80-130 C. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes dans lequel on met en oeuvre un agent bromant, caractérisé en ce que ce dernier est le brome. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le zinc métallique est utilisé en quantité catalytique. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'agent chlorant ou bromant et l'orthoester (IV) sont utilisés respectivement à raison d'un équivalent molaire et de deux équivalents molaires par rapport à la propiophénone (II), l'alcool (III) étant utilisé à raison d'au moins un équivalent par rapport à la propiophénone (II). 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que dans les formules (I) à (IV), R et R' représentent un groupe alkyle inférieur normal et Ar est un groupe choisi parmi les suivants: ,i-Bu e , , Cl-& CH 30 Cl 10. A titre de produit industriel nouveau, le composé de formule: 3= AO O CH - COOCH3 (I'a) 3H