Brevet FR2561242A1 — publié le 19850920

La présente invention concerne une série de nouveaux dérivés du 1,10-dithio-décane de formule générale (I) R-O-CCH2) 2-S-(CH2) 10-S-(CH2)2 (I) (I) dans laquelle R représente le reste thiazolidine-4-carbonyle, 1,2-dithioLane-3-valéryle (ou thioctyle) ou 2 ou 3-thénoyle. On décrit également un procédé pour leur fabrication. Ces composés présentent des activités anti-dyslipémiante, anti-cholestérolémiante et anti-lipoprotéique et La présente invention concerne également les préparations pharmaceutiques correspondantes. L'invention concerne une série de nouveaux dérivés de 1,10-dithio-décane répondant à la formule générale suivante R-O-(CH2)2-S-(CH2)10-S-(CH2)2-O-R (I) dans laquelle R représente le reste thiazolidine-4-carbonyle (II), le reste 1,2-dithiolane-3-valéryle ou 1,2-dithiolane-3-pentanoyle (outhioctyle) (III) ou le reste 2-thiophènecarbonyle (ou 2-thénoyle) (IV) ou le reste 3-thiophènecarbonyle Cou 3-thénoyle) V) dont les formules développées sont resprésentées ci-dessous : DÉRIVÉ A) R = DÉRIVÉ B) : R = DÉRIVÉ C) R DÉRIVÉ D) :: Enfin L'invention concerne également le procédé pour la fabrication, qui consiste à faire réagir un 1,10-dihalogeno-decane de formule (VII) bien connu dans La littérature X-(CH2)10-X (VII) dans laquelle X représente le chlore ou le brome, avec le composé (VIII) précédemment décrit dans la littérature R-O-CCH2)2-SH (VIII) dans laquelle R représente les restes (II), (III), (IV) et (V) mentionnés ci-dessus, en présence de pyridine dans des conditions déjà décrites dans La littérature publiée. Le tableau I ci-après indique Les principales caractéristiques des composés de formute (I) mentionnés ci-dessus et leur préparation. Ensuite, le composé A) peut être transformé en sel d'addition d'acide par salification avec des acides non toxiques, par des procédés bien connus de L'homme de l'art. Les sels non toxiques de L'invention sont les sels dont les constituants acides sont tolérés en pharmacologie aux doses utilisées, comme le chlorure d'hydrogène, le bromure d'hydrogène, L'acide sulfurique, L'acide nitrique etc. Les composés décrits dans la présente invention ont des propriétés anti-dyslipémiantes, anti-hypercholestérolémiantes et anti-lipoproteiques, permettant de les utiliser dans le traitement de diverses affections d'origines différentes provoquant les états pathologiques mentionnés CARACTERISTIQUES PHARMACOBIOLOGIQUES En vue de vérifier les activités pharmacobiologiques de La série de composés décrits, on a effectué certains essais spécifiques de laboratoire sur le dérivé A) (R = II), le bis-thiazolidine-4-carboxylate de bis(hydroxy-éthyl-thio)-1,10-décane), qui a été choisi pour effectuer Les essais pilotes à étendre uLtérieurement aux autres dérivés B), C) et D). Les recherches décrites dans le tabLeau ci-dessous ont été effectuées sur des cellules adipeuses isoLées de tissu d'épididyme de rats et incubées"in vitro". Les résultats démontrent nettement l'activité anti-lipolytique du dérivé A > . L'épuisement en glycérol a été considéré comme référence pour la détermination de La Lipolyse LIPOLYSE Composés (I) (II) (III) Spontanée + Adrénaline + ThéophyLLine 10-6 M 3,10-4 M 100 X 12,1 x 7,2 Dérivé A) - 72 X - 32 % - 28 X 10-4 M Dérive A) - 86 X - 56 % - 67 % 10-3 M T 10-4 M n.s. n.s. - 33 % T 10-3 M n.s. - 32 Z - 45 X n.s. = variations non significatives par rapport aux témoins. T = bis(hydroxy-éthyl-thio)1,10-décane. La lipolyse spontanée (I) en L'absence d'autres substances a également été déterminée comme va leur de référence pour l'essai. Pour une meilleure interprétation des résultats, on a également indiqué dans la première ligne (I) les augmentations de lipolyse induites par L'adrénaLine (12,1 x) et la théophylline (7,2 x) respectivement, en comparaison avec la lipolyse spontanée. Les pourcentages indiqués dans le tableau indiquent l'inhibition de la lipolyse spontanée (colonne I) et de celles induites par l'adrénaline (colonne II) et par La théophyLLine (colonne III). Les résultats sont exprimés en umol de gLycéroL Libéré en 30 min par 106 cellules. RESULTATS i) La mobiLisation spontanée des Lipides à partir des cellules adipeuses est faibLement inhibée par Le dérivé A), mais pas par T. ii) En présence d'adrénaline, à savoir une condition reproduisant "invitro" L'hypermobiLisation des acides gras (FFA) et qui devrait être considérée dans L'organisme comme un modèle de La conséquence de différents types de stimulations ou d'autres situations anaLogues provoquant une augmentation de L1adrénaLine en circulation, le dérivé A) est encore capable d'inhiber la mobilisation des graisses. Dans cet état expérimental, Le dérivé A) est remarquablement plus efficace que le composé T. Ce chiffre n'a pas une importance significative,puisque Le contrôle primaire du métabolisme du tissu adipeux est réglé par le système adrénergique. iii) Une autre raison de la libération excessive des acides gras (FFA) à partir des Lipocytes pourrait être l'altération fonctionnelle des enzymes intracellulaires spécifiques inter venant dans le contrôle de La lipolyse. Un modèle expérimental semblable peut être obtenu in vitro en utilisant La théophylline, substance inhibant La phosphodiesté rase, empêchant ainsi le catabolisme normal de L'VAMP cyclique. De la même manière et interférant principalement avec d'autres systèmes de contrôle, la théophylline stimule L'hydrolyse du TGL et par conséquent, la libération du FFA et du glycérol. D'autre part, on a vérifié que le composé T exerce une activité anti-lipolytique in vitro en présence de dibutyrate d'AMP cyclique, qui stimule La lipolyse par un mécanisme compétitif avec L'VAMP cyclique endogène. Dans cet état stimulé également, le dérivé A) réduit consi dérablement la lipomobilisation et se révèle être plus actif que le composé T seul. En conclusion, les résultats obtenus démontrent que le dérivé A) possède une activité anti-lipolytique ?'in vitro" remarquable et il est probable que cet effet hypolipidémiant soit également mis en jeu "in vivo". En outre, les chiffres pLus élevés d'activité lipolytique du dérivé A) dans les modèles expérimentaux adaptés démontrent que sa structure chimique influence les effets biologiques et probablement aussi l'activité pharmacologique. TOXICITE AIGU! La toxicité aiguë du dérivé A) a été déterminée par voie orale chez les souris femelles (souche "Swiss", pesant entre 20 et 24 g) et des rats mâles (souche "Wistar',pesant entre 170 et 190 g) en utilisant une suspension de gomme arabique à 10 %, administrée en une seule dose par une sonde gastrique. Le dérivé A) présente des chiffres comparabLes à ceux indiqués dans la littérature comme DL50 de la substance T, à savoir plus de 10 g/kg de poids corporel. En outre, l'invention concerne également les préparations pharmaceutiques contenant au moins un des composés de formule générale (I) ou de leurs sels acceptabLes en pharmacie. A cet effet, on peut les administrer par voie orale en comprimés, capsules de gélatine dures ou molles, suspensions aqueuses ou huileuses, granules ou poudres, émulsions, sirops ou élixirs. Les compositions ci-dessus à administrer par voie orale peuvent être preparées selon Les procédés déjà connus pour la fabrication de compositions pharmaceutiques. Les ingrédients actifs de La présente invention peuvent également être administrés seuls ou en association avec d'autres substances ayant des propriétés pharmaceutiques semblables ou differentes. Bien que les quantités optimisées des composés de L'invention à utiliser comme anti-dyslipémiants, anti-hypercholestérolémiants ou anti-lipoprotéiques varient en fonction du composé utilisé et de l'état pathologique différent à traiter, les doses des substances à administrer par voie orale à des mammifères peuvent varier de 5 à 100 mg/kg de poids corporel, avec des doses optimisées de 20 à 50 mg/kg de poids corporel. Au contraire, les doses unitaires contiennent ordinairement de 50 mg à presque 1 200 mg de l'un des ingrédients actifs selon l'invention. De préférence, des doses unitaires uniques contiennent de 200 jusqu'à 800 mg de l'ingrédient actif. Les compositions pharmaceutiques peuvent aussi être administrées de 1 à 8 fois par jour selon Les doses requises. L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE On ajoute lentement 35 g de 1,10-dichloro-decane (VII) dans 120 ml de solution toluénique, à une solution benzénique contenant 39 g dethiazolidinecarboxylate de 2-thioethanol (VIII) et 35 ml de pyridine et on agite le mélange obtenu maintenu à 70 C pendant environ 1 h et ensuite à la température ambiante pendant 4 h. On filtre le solide et on concentre le filtrat jusqu'à un faible volume. On lave -le résidu ainsi obtenu avec une faible quantité d'alcool isopropylique et on filtre le solide séparé et on recristallise le produit brut dans l'alcool isopropylique pour obtenir 19 g d'un solide soyeux blanc ayant un PF de 79-800C. Analyse élémentaire pourC22H40N204S4 CPM 524,84) (C%) HtX) N(%) S(X) Calculé : 50,34 ; 7,68 ; 5,33 ; 24,43 ; trouvé : 50,18 ; 7,40 ; 5,15 ; 24,12. Par un procédé semblable, en utilisant Les réactions, solvants et cristallisations décrits, on obtient les autres produits de formule générale (I) qui font partie de l'invention. T A B L E A U I N % S % Dérivé R = PM PF Calculé Trouvé Calculé Trouvé A) (II) thiazolidine-4-carbonyle 524,84 79 -80 C 5,33 5,15 24,43 24,12 B) (III) 1,2-dithiolane-3-valéryle 671,15 67 -69 C -- -- 28,66 27,95 C) (IV) 2-thiophènecarbonyle 514,79 70 -72 C -- -- 24,91 24,45 D) (V) 3-thiophènecarbonyle 514,79 68 -70 C -- -- 24,91 24,33 REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de 1,10-dithio-décane,caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale R-O-(CH2)2-S-(CH2)10-S-(CH2)2-O-R (I) dans laquelle R représente le reste thiazolidine-4-carbonyle, 1,2-dithiolane-3-valéryle, 2-thiophènecarbonyle ou 3-thiophene- carbonyle. 2. Procédé pour la fabrication des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un 1,10-diha Logénodécane de formule générale X-(CH2)10-X (VII) dans laquelle X représente le chlore ou le brome, avec le dérivé de 2-mercaptoéthanol connu de formule R-0-(CH2)2-SH (VIII) dans laquelle R représente le reste thiazolidine-4-.carbonyle, 1,2-dithiolane-3-vaLéryle, 2-thiophenecarbonyle ou 3-thiophene- carbonyle en présence de pyridine. 3. Nouveaux médicaments utiles notamment comme anti dyslipémiant; anti-hypercholestérolémiantset anti-lipoprotéiques, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme ingrédient actif l'un au moins des composés selon ta revendication 1 ou leurs sels acceptables en pharmacie.