Brevet FR2569692A1 — publié le 19860307

Procédé de préparation de dérivés de quanidinothiazole. L'invention concerne un procédé de préparation de dérivés de guanidinothiazole ou de sels d'addition d'acide de ceux-ci. Plus particulièrement, l'invention concerne un procédé de préparation d'un dérivé de guanidinothiazole représenté par la formule générale: R2NH H H2 (C H2N N H2)mS (CH2) nS dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être semblables ou dif- férents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant i à 3 atomes de carbone, m vaut 1 ou 2 et n vaut 2,3 ou 4, ou de sels d'addition d'acide de ce dérivé. Le composé de formule générale (I) obtenu par le procédé de l'invention est un composé intermédiaire pour la préparation de composés de la série du guanidinothiazole. Par exemple, en traitant le composé de formule générale (I) par le méthanol absolu pour former le (3-(2-guanidinothiazole-4-yl)-méthyl- thioj-propionimidate de méthyle et en faisant réagir le pro- duit sur une sulfamide, on peut convertir le composé en famotidine, utile comme inhibiteur de la sécrétion gastrique. Pour la préparation du composé de formule générale (I), on connatt le procédé représenté par le schéma réactionnel ci- après (Publication du brevet japonais (non examiné) N 46 873/81),: N CH HScCH2S CN (A) 1. O/CONCS, au reflux dans l'acétone. S (D.f. 104 à 106 C) Il \.,CONHCNH\2 CH2CN (B) K2Co3, dans un mélange d'acétone S S et de méthanol. i (p.f. 158 à 160 C) H2NCNH L HC HN2SCH2CH2CN (C) CH3I, au reflux dans le méthanol (p.f. 135 à 137 C) SCH3 I S HN=C-NH HI N CH2SCH2CH2CN (D) R.NH2 (R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur) RNH / (p.f. 148 à 149 C (décomposition) RNH C=N CH2SCH2CH2CN (E) H2N/ 2 Toutefois, ce procédé comporte de nombreuses étapes, ce qui nécessite beaucoup de temps et, par suite, il ne convient pas pour la mise en oeuvre industrielle. Le but de l'invention est de fournir un procédé de prépara- tion du composé représenté par la formule générale (I) et de ses sels d'addition d'acide qui ne comporte pas les difficul- tés susdites du procédé classique. A la suite de diverses recherches visant à diminuer le nombre d'étapes et à simplifier le procédé de préparation du composé, les inventeurs ont découvert que le but de l'invention peut être atteint par le procédé décrit ci-après. L'invention propose donc un procédé de préparation d'un dérivé de guanidinothiazole représenté par la formule géné- rale (I): R2NH S 1 C=N I(1) H2N dans laquelle R et R, qui peuvent être semblables ou diffé- rents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, m vaut 1 ou 2 et n vaut 2, 3 ou 4, ou d'un sel d'addition d'acide de ce dérivé, procédé qui consiste à faire réagir un dérivé d'aminothiazole représenté par la formule générale (II): S R1 H2N 2 (CH2)mS(CH2)nCN dans laquelle R1, m et n ont la même signification que ci- dessus, ou un sel d'addition d'acide de ce dérivé, et un dérivé de cyanamide représenté par la formule générale (III1): R2NHCN (III1) dans laquelle R2a la même signification que ci-dessus, ou un dérivé d'amidinopyrazole représenté par la formule générale (III2): 3 R ô NH R4 II \NHR2 (III2) dans laquelle R3 et R4, qui peuvent être identiques ou diffé- rents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone et R2 a la même signi- fication que ci-dessus, ou un sel d'addition d'acide de ce dérivé. Dans les formules générales décrites ci-dessus, le groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone peut être un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle ou un groupe isopropyle et les sels d'addition d'acide des composés représentés par les formules générales (I), (II) et (III2) comprennent des sels d'acide minéral tels que les chlorhydrates, sulfates, etc. de ces composés. Le procédé de l'invention est mis en oeuvre comme suit. On conduit la réaction du composé de formule générale (II) ou d'un sel d'addition d'acide de celui-ci et du dérivé de cyanamide représenté par la formule (III1) en faisant réagir les deux composés dans un solvant organique approprié, avec chauffage. Dans ce cas, quand le dérivé de cyanamide repré- senté par la formule générale (III1) est utilisé sous une quantité en excès par rapport à la quantité du composé (II) ou à.son sel d'addition d'acide, on obtient un bon résultat. Le solvant approprié qui est utilisé pour la réaction comprend le méthanol, l'éthanol, le n-butanol, l'isopropanol, le méthvl- cellosolve, etc. On conduit habituellement la réaction à peu près à la température de reflux du solvant utilisé mais on peut la conduire à des températures supérieures ou inférieures à celle-ci. La réaction est accélérée par l'addition d'un catalvseur. Comme catalyseur, les acides de Lewis conviennent, par exemple l'oxyde de zinc, le chlorure de zinc, le chlorure de cuivre (I), le chlorure d'aluminium, etc. On isole le pro- duit du mélanqe réactionnel et on le purifie par extraction au moyen d'un solvant organique, par cristallisation ou, si nécessaire, par chromatographie sur colonne. Par contre, on conduit la réaction du composé de formule (II) ou d'un sel d'addition d'acide de celui-ci et du dérivé d'amidinopyrazole représenté par la formule (III2) en chauf- fant directement ces composés sans utiliser de solvant ou en les chauffant dans un solvant à point d'ébullition élevé. Comme solvant à point d'ébullition élevé, on utilise par exemple la 1,3diméthyl-2-imidazolidinone, etc. Parmi les dérivés d'amidinopyrazole représentés par la formule (III2) figurent les amidinopyrazoles substitués par un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone sur le noyau pyrazole, comme le 3-méthyl-amidinopyrazole, le 3,5-diméthylamidinopyrazole, etc., outre l'amidinopyrazole. On peut mettre à réagir le dérivé d'amidinopyrazole de formule (III2) sous la forme d'un sel d'addition d'acide de celui-ci tel qu'un chlorhydrate etc. En outre, le procédé de préparation du dérivé d'amidino- pyrazole de formule (III2) ou de son sel d'addition d'acide est décrit dans "Journal of the American Chemical Society", volume 75, 4053 (1953). Il convient que la quantité d'amidino- pyrazole de formule (III2) soit supérieure à la quantité correspondant à la réaction. Sa quantité est habituellement de 2 moles ou davantage par mole du composé de formule (II). La réaction est effectuée avantageusement à 100 C ou à des tempé- ratures supérieures à 1000C. On peut facilement isoler le pro- duit par extraction au moyen d'un solvant organique ou par recristallisation. On expliquera maintenant l'invention sous un angle plus prati- que par les exemples suivants. EXEMPLE 1 H2N S HN C=N-YN1'C HC _K 0 CH2ScH2CH2'eN ZnoN He C2 2 C au mélange réactionnel ainsi obtenu, on a éliminé par filtra- tion les matières insolubles et on a évaporé le filtrat ainsi formé sous pression réduite. Au résidu formé, on a ajouté 35 ml de méthanol et 180 ml d'eau puis, après y avoir ajouté en outre 5 g de carbonate de potassium anhydre sous brassage, on a extrait le produit en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol (4:1). On a recueilli les couches organiques for- mées, on les a concentrées sous pression réduite, on a séparé le résidu ainsi formé par chromatographie sur colonne de gel de silice et on l'a concentré. On a cristallisé le résidu ainsi formé dans un mélange d'eau et d'isopropanol et on l'a récupéré par filtration pour obtenir 3,8 g de 3-(2-guanidinothiazole-4- yl-méthylthio)-propionitrile ayant un point de fusion de 129 à 130 C. EXEMPLES 2 à 13 En suivant à peu près le même processus que dans l'Exemple 1, en utilisant les solvants et catalyseurs indiqués dans le Tableau suivant, on a obtenu le même composé que dans l'Exemple 1. Dans la réaction ci-dessus, on a opéré au reflux. Exemple Solvant de Catalyseur Quantité de réaction cyanamide (moles par mole de (Il> 2 Isopropanol ZnF2 (quantité 16 catalytique) 3 " ZnC12 ( ") 4 ZnI2 () " ZnO ( ") 6 Méthanol ZnC12 (0,3 mole) 7 Ethanol " ( ") 8 nButanol (") 9 Méthylcello- " (") solve 10 Méthanol ZnO () 11 Ethanol " () 12 n-Butanol " (") 13 Méthylcello- " ( ") solve *EXEMPLE 14 2HH1 H2N HN-N N-CH- 2NL H 2 N 2c H3C-Nî -CH3 A 5 g de 3-(2-aminothiazole-4-yl-méthylthio)-propionitrile, on a ajouté 11 g de chlorhydrate d'amidinopyrazole et 15 ml de 1,3-diméthyl-2imidazolidinone et on a chauffé le mélange à - 120 C pendant 4 heures. Après refroidissement, on a ajouté au mélange réactionnel 120 ml d'eau et le produit a été extrait à deux reprises avec 50 ml d'acétate d'éthyle et on l'a lavé. On a recueilli la couche aqueuse ainsi formée, on y a ajouté 11 g de carbonate de potassium anhydre et 10 ml d'isopropanolé les cristaux ainsi formés ont été recueillis par filtration pour donner 2,33 g de 3-(2-guanidinothiazole-4- yl-méthylthio)-propionitrile ayant un point de fusion de 127 - 128 C. EXEMPLE 15 H2N NCH2 CH2SCH2CH2CNHC1 n 2 22 H N-CN 2. H2N C-N- 2 CH2S CH2CH2CN-HC1 A un mélange de 50 g de chlorhydrate de 3-(2-aminothiazole-4- yl-méthylthio)-propionitrile, 50 ml d'isopropanol et 5 g d'oxyde de zinc, on a ajouté 100 g d'une solution aqueuse à 50% (poids/ poids) de cyanamide, puis on a chauffé le mélange au reflux pendant 24 heures. De plus, on a répété deux fois l'opération consistant à ajouter 50 g d'une solution aqueuse de cyanamide et à chauffer le mélange au reflux pendant] 2 heures. On a concentré sous pression réduite le mélange ainsi obtenu, on a éliminé par filtration les matières insolubles ainsi précipi- tées et on a concentré le filtrat sous pression réduite. On a ajouté de l'eau au résidu ainsi formé et après avoir alcalinisé le mélange en y ajoutant 30 g de carbonate de potassium, on a extrait à trois reprises le produit formé par l'acétate d'éthyle. On a recueilli la couche organique ainsi formée et on l'a lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Ensuite on a ajouté à la couche organique 25 ml d'une solution de HC1 4, 5N dans l'éthanol, on a refroidi le mélange sous brassage et on a recueilli par filtration les cristaux ainsi déposés pour obtenir 31 g de chlorhydrate de 3-(2-guanidino- thiazole-4-yl-méthylthio)-propionitrile ayant un point de fusion de 137 à 140 C. 2569692- ( RÉPUBLIQUE FRAN AISE 2 569 693 INSTITUT NATIONAL DE LA PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE PARIS Ce numéro n'a donné lieu à aucune publication (O CD Lt N Ió Revendications 1. Un procédé de préparation d'un dérivé de guanidinothiazole représenté par la formule générale R2NH /S R sC=N-xR NH\ H2N N - (CH2) mS(CH2) nCN.: i dans laquelle R1 et R, qui peuvent être semblables ou dif- férents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, m vaut 1 ou 2 et n vaut 2, 3 ou 4, ou d'un sel d'addition d'acide de ce dérivé, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé d'aminothiazole représenté par la formule générale H2N N (CH2) mS(CH2) nCN dans laquelle R, m et n ont la même signification que ci- dessus, ou un sel d'addition d'acide de ce dérivé, et un dérivé de cyanamide représenté par la formule générale R2NHCN dans laquelle R2 a la même signification que ci-dessus, ou un dérivé d'amidinopyrazole représenté par la formule géné- rale R3 N- C \ NHR2 R4NHR dans laquelle R3 et R4, qui peuvent être identiques ou dif- férents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone et R2 a la même signification que ci-dessus. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir le dérivé d'amino- thiazole ou un sel d'addition d'acide de celui-ci, avec le dérivé de cyanamide, en présence d'un acide de Lewis comme catalyseur. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir le 3-(2-amino- thiazole-4-yl-méthylthio)-propionitrile ou un sel d'addition d'acide de celui-ci avec la cyanamide. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que l'on conduit la réaction en pré- sence d'un acide de Lewis comme catalyseur. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir le 3-(2-amino- thiazole-4-yl-méthylthio)-propionitrile avec le chlorhydrate d'amidinopyrazole.