Brevet FR2571619A1 — publié le 19860418

L'invention concerne un produit pharmaceutique dépourvu de glucocorticoldes pour le traitement local du psoriasis, ce produit contenant une substance active antipsoriasique en soi - connue et, le cas échéant, à l'état finement divisé, de l'urée, de l'acide salicylique et/ou des agents réducteurs thérapeuti- quement acceptables et/ou des agents complexants physiologique- ment admissibles. le psoriasis vulgaris, dermatose érythémato-squameuse, représente vraisemblablement une affection héréditaire à facteurs multiples, mais qui est influencée de façon décisive par des facteurs d'environnement. Cette dermatose se manifeste avec une fréquence particulière aux coudes, du côté extension des'genoux, au cuir chevelu et au niveau des ongles, c'est-à- dire sur des parties du corps qui sont complètement exposées et, pour cette raison déjà, elle donne lieu à des problèmes de poids - dont les moindres ne sont pas d'ordre psychique. Des médicaments classiques pour le traitement local du psoriasis sont par exemple des glucocorticoîdes halogénés ou non halogénés en application topique..u égard toutefois à la multiplicité des indications possibles pour les glucocorti- codes, il s'élève des voix qui voudraient que l'emploi de cette classe de composés soit limité à d'autres domaines de la pathologie. D'autres principes thérapeutiques, appliqués contre le psoriasis, comprennent par exemple l'allantolne, l'acide fumarique et ses sels, l'acide undécylénique, l'acide de la vitamine A et le chrysarobène (1.8-dihydroxy-3-méthylanthrone). Récemment, la substance active dithranol (1.8.9-anthracène- triol) a été utilisée avec un succès relatif dans le traitement du psoriasis. Les formes médicamenteuses utilisées se limitent essentiellement à des préparations classiques, comme par exemple des solutions, des crèmes, des onguents ou similaires. On considèrera l'application de la substance active dithranol dans la thérapie du psoriasis pour expliquer avec plus de détails les problèmes que pose, dans l'état actuel de la technique, le traitement de cette affection. C'est fréquem- ment sous la forme de préparations en pâte dans des vaselines que cette substance active est appliquée. En règle générale, de telles applications entrashent, pour les patients, -là nécessité d'y consacrer beaucoup de temps et des incommodités considéra- bles. Les applications à grande surface d'une pâte à la vase- line sur des parties étendues du corps ne peuvent pas être effectuées dans le domaine ménager du patient, mais seulement dans des conditions d'immobilisation. Il s'y rattache aussi un degré élevé de salissure des vêtements. Une tentative pour abréger le traitement a consisté par exemple à appliquer des crèmes de dithranol plus concentrées, car il est apparu que l'absorption du dithranol avait lieu très rapidement dans les couches cutanées profondes sur une peau atteinte de psoriasis. L'inconvénient dans ce cas est que les zones saines de la peau sont très fcrtement irritées, 2C ce qui fait que le traitement est souvent interrompu. Depuis peu, on a aussi envisagé l'administration du médicament sous forme de bâton (cf. V. Watzig, Dermatol.:onatsschr. 169 (8), 533-34 (1983)). Par ailleurs, il a déjà été entrepris des essais pour influencer favorablement l'utilisation de dithranol dans le traitement du psoriasis, en faisant varier la base de support. Il s'agit par exemple de préparations à 0,1 eo de dithranol dans une base d'urée à 17 % L-("Psoradrate"). Cf. D.M. William- son in Clin. Exp. Dermatol. 8, 287-290 (1983)_7. On utilise aussi la combinaison avec l'acide salicylique servant de kérato- lytique. Toutefois, l'acide salicylique ne renforce pas l'effet antipsoriasique. Pour des foyers de psoriasis particulièrement résistants, qui ne sont que partiellement accessibles à un traitement simple, on applique de préférence en dermatologie des condi- tions occlusives, c'est-à-dire qu'une région atteinte de la peau est enduite d'onguent et recouverte d'un bandage étanche à l'humidité. Audessous de ce bandage, il est créé un espace humide étanche qui provoque le gonflement de la peau et favori- se la pénétration dans les couches profondes. Des emplâtres contenant des médicaments sont connus en soi. Le plus souvent, ils sont perforés- pour une meilleure respira- tion de la peau et appliqués par enduction sur un tissu élas- tique (cf. Ullmanns Encyklopâdie der technischen Chemie, 3ème édition, volume 4, pp. 24-26, Urban & Schwarzenberg, 1953). Dans les affections psoriasiques, les circonstances accom- pagnatrices du traitement se font ressentir de façon accablante, 1C à côté de la maladie proprement dite. Le but était donc d'amé- liorer les conditions thérapeutiques du traitement du psoriasis et de rendre la thérapie elle-même plus efficace et, si possible, plus agréable. L'objectif dans ces conditions était une thérapie localisée exempte de glucocortico!des, avec une sollicitation aussi faible que possible des régions du corps non atteintes. Dans le domaine d'un traitement topique avec des glucocortico!- des, il avait été utilisé des feuilles de support autocollantes, dans la couche de colle desquelles était incorporé le cortico!- de halogéné fluorandrénolone. Or, il a été découvert que des produits pharmaceutiques dépourvus de glucocorticoldes, constitués par une feuille mince autocollante non perméable, dont la couche de colle contient en fine répartition uniforme une substance active antipsoriasique exempte de glucocorticoldes, convenaient particulièrement bien pour atteindre ce but. Les produits suivant l'invention se prêtent en particulier à l'application à des antipsoriasiques du groupe des anthraquinones hydroxylées, des acides carboxyli- ques antipsoriasiques et à l'allantolne, ainsi qu'au groupe des produits dérivés du goudron utilisés contre le psoriasis. Parmi ces derniers se rangent des goudrons de houille (Pix lithan- thracis), la Liquor carbonis detergens (20 % de goudron de houille dans la teinture d'écorce de Panama), des goudrons de constituants végétaux, comme le goudron de charbon de bois, des huiles de schiste sulfonées, comme par exemple le bitumino- sulfuricum ammonique (ICHTYOL et TUMINOL-ammonium). Avant tout, il convient de mentionner particulièrement le dithranol, l'acide undécylénique ú-acide undécène-10-ique-(1)J et l'acide fumarique ainsi que ses sels applicables thérapeutiquement comme le sel disodique, l'acide de la vitamine A et l'allantoine déjà mentionnée. Les substances actives citées en dernier se pré- sentent en règle générale sous forme solide, généralement cristalline, et elles peuvent être amenées de façon connue en soi au degré voulu de dispersion, par exemple par pulvérisation (F. Gstirner, "EinfUhrung in die Verfahrentechnik der Arznei- formung", 5ème édition, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 1973). la présence simultanée d'urée sous forme finement divisée dans la couche de colle de la feuille est particulièrement favorable. Il convient de mettre l'accent sur la découverte que la combinaison des substances actives exemp- tes de glucocorticoides (comme par exemple le dithranol) avec l'urée peut être incorporée en concentration relativement éle- vée, avec une stabilisation chimique satisfaisante, dans la couche de colle d'une feuille-support, sans que l'effet adhésif de la couche de revêtement et, par suite, les conditions'occlu- sives soient supprimés. En général, la teneur en substance active antipsoriasique dans la couche de colle est de l'ordre de 0,1 à 1000/ug par cm2 de surface de la couche, de préférence de l'ordre de 1 à 250/ug et notamment de l'ordre de 2 à 150/ug par cm2 de surface. la teneur en urée s'élève de préférence à 100 à 300 fois le poids de substance active antipsoriasique. L'urée (de la qualité thérapeutiquement acceptable) se présente opportunément sous forme micronisée, en règle générale avec une grosseur des particules d'urée dans la gamme de 1 à 5/u. La grosseur des particules de substance active se situe opportunément dans le même ordre de grandeur. L'addition d'acide salicylique sous forme finement divisée dans la couche de colle est également 3C prévue dans le cadre de la présente invention. Dans ce cas, la teneur en acide salicylique est de 100 à 250 fois le poids de la substance active antipsoriasique. Comme d'habitude à des fins thérapeutiques, la feuille- support doit être opportunément en une matière solide à la déchirure, étanche à l'eau ou à la vapeur d'eau et à l'air, c'est-à-dire généralement imperméable, souple, bien compatible avec la peau, ainsi qu'insensible aux influences extérieures, et elle doit tenir solidement et strement (cf. Ullmanns Encyklopadie der Techn. Chemie, 4ème édition, volume 18, pp. 164, 165, Verlag Chemie, 1979). Sont par exemple utilisables des feuilles physiologiquement inertes, de préférence de polyéthylène, de polypropylène, de polyuréthane, de chlorure de polyvinyle ou de mélanges de ces matières. Dans le sens de la thérapie à laquelle on vise, la préférence est donnée à des formes de réalisation des feuilles qui ont la couleur de la peau. On utilise de préférence les colles d'acrylate - en soi 1C connues. Pour posséder l'effet adhésif voulu, les polymères présentent en règle générale une température de solidification dynamique TQmax (suivant la DIN 53 445 ou 7724) de moins de C, de préférence de moins de 10 C. Il est à conseiller que jusqu'au moment de l'utilisation, la couche de colle soit recouverte d'un papier de séparation qui n'est retiré qu'avant l'utilisation. Des colles d'acrylate appropriées sont connues par exemple dans le secteur de la fabrication de pansements chirurgicaux. Il s'agit de préférence de polymères à base d'acrylates d'alkyles, comportant en particulier jusqu'à 8 atomes de carbone dans le radical alcool, par exemple de produits de copolymérisa- tion de plusieurs acrylates d'alkyles et/ou méthacrylates, no- tamment avec l'acide acrylique et/ou d'autres composés vinyli- ques comme l'acétate de vinyle, la part d'ester acrylique étant en règle générale d'au moins 25 C0 en poids. On mentionnera par exemple des produits de (co)polymérisation obtenus à partir des monomères acrylate de butyle, acrylate d'éthyle, acrylate d'iso-octyle avec, le cas échéant, des esters de l'acide acry- lique substitués par des groupes hydroxy. Pour incorporer la substance active et les autres adjuvants qui doivent être éventuellement ajoutés, on procède par disper- sion ou par dissolution. De façon avantageuse, la substance active et, le cas échéant, d'autres additifs tels que l'urée, l'acide salicylique et éventuellement des stabilisants sont ajoutés à la matière prévue pour la couche de colle avant l'enduction de la feuille. On a obtenu des résultats particu- lièrement satisfaisants en utilisant des dispersions aqueuses de matière synthétique pour la formation de la couche de colle. De manière avantageuse, le pH de ces dispersions se situe dans la gamme acide à neutre tout au plus, par exemple au-dessous de 7. Le réglage de la valeur acide du pH peut s'effectuer par tamponnage avec des tampons appropriés. On mentionnera par exemple des dispersions de résine acrylique, de préférence à base d'acrylate de 2-éthylhexyle, d'acrylate d'éthyle et d'acry- late de 2-hydroxypropyle, par exemple dans le rapport de poids 64: 50: 6. L'addition de certains stabilisants, comme par exemple d'agents réducteurs acceptables thérapeutiquement, à la couche de colle en dispersion uniforme s'est révélée très judicieuse. Parmi ces agents, on citera par exemple l'acide ascorbique, le dithionite de sodium ou de potassium, la cystéine, ainsi que les sels d'acides d'addition physiologiquement acceptables de celle-ci, comme par exemple le chlorhydrate. L'addition est en général de l'ordre de grandeurde 10 à 1OOO (de préférence 10 à 200) % en poids par rapport à la substance active antipsoriasique. En outre, les produits thérapeutiques suivant l'invention peuvent opportunément contenir encore, en dispersion uniforme, des complexants physiologiquement acceptables tels que l'acide éthylène-diaminetétraacétique, l'acide tartrique, l'acide lactique, l'acide citrique ou leurs sels physiologiquement acceptables comme les sels alcalins ou alcalinoterreux, dans des proportions de 10 à 250 fois par rapport au poids de la substance active. L'épaisseur de la couche constituée par la feuille se situe en règle générale dans la gamme de 20 à 400/um, celle de la couche de colle se situe en général dans la gamme de 1 à 100/um. Ii n'y a aucune limitation quant à la forme géométri- que des feuilles en tant que produit pharmaceutique (en dehors de celles qui sont imposées par l'emploi des machines), mais les feuilles enduites doivent être suffisamment grandes pour qu'il soit possible d'y découper des morceaux qui sont en mesure de recouvrir complètement les parties du corps atteintes de psoriasis. Par découpage d'un morceau de feuille adapté, le traitement visé de parties affectées de la peau est possible et, en même temps, on obtient une protection mécanique. D'une manière géné- rale, le produit thérapeutique suivant l'invention rend possible une application simple des substances actives et on parvient, par des conditions optimales de traitement, à un effet théra- peutique renforcé par une action en profondeur, sans irrita- tion cutanée accompagnatrice. En comparaison de la thérapie classique, les substances actives sont dosées plus uniformément et les effets secondaires sont réduits dans de meilleures con- ditions de stabilité. L'isolement étanche des substances actives par rapport à l'extérieur crée les conditions occlusives qui sont thérapeutiquement favorables. En outre, on peut éviter la coloration du linge, produite par exemple par le dithranol. Les foyers de psoriasis dans les régions découvertes de la peau sont cachés de façon intéressante cosmétiquement par la feuille qui a la couleur de la peau et, de ce fait, l'acceptation des patients à l'égard du traitement, qui est souvent de longue durée, est accrue. Dans la réalisation pratique, on peut par exemple procéder en dissolvant les additifs, tels qu'urée, acide salicylique, agents de réduction et d'autres, dans l'eau pure et en y dis- persant finement la substance active à l'aide d'un disperseur (par exemple avec un appareil ULTRA-TURRAX(-de Janke & Eunkel, Fribourg, République Fédérale). En cas d'utilisation de dithra- nol, les quantités utilisées sont de préférence de l'ordre de 2,0 à 20/ug par cm2 de surface de couche; en cas d'utilisation d'acide fumarique et de ses sels, elles sont de 50 à 500/ug/cm2; en cas d'utilisation d'acide undécylique, elles sont de 20 à /ug/cm2; avec l'acide de vitamine A, elles sont de 0,5 à /ug/cm2; en cas d'utilisation d'allantolne, elles sont de 20 à 200/ug/cm2 et, en cas d'utilisation de préparations au goudron, elles sont de 10 à 100/ug/cm2. On ajoute cette charge à la dispersion de la colle, on mélange uniformément avec un agitateur, on applique ce mélange avec une racle sur la feuille d'emplâtre et on fait sécher. Ia protection de la couche de colle contenant la substance active est assurée par exemple par recouvrement avec une feuille de papier traité au silicone, qui est retirée avant l'application. Les exemples qui suivent servent à illustrer l'invention. Préparation de la dispersion de colle Dans un récipient de polymérisation équipé d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux et d'un thermomètre, on introduit au préalable, à 85 0, 0,064 g du sel sodique d'un sulfate de tri- isobutylphénolpolyoxyéthylène comportant 7 unités oxyéthylène et 0,60 g de peroxodisulfate d'gmmonium,.en solution dans 865 g d'eau déminéralisée. A cette solution, onr. a ajouté goutte à goutte à 85 C, en l'espace de 5 h, une émulsion de 12,8 g de l'émulsionnant mentionné ci-dessus 10,2 g de peroxodisulfate d'ammonium - 1,8 g de thioglycolate de 2-éthylhexyle 2458 g d'acrylate de 2éthylhexyle 1152 g d'acrylate d'éthyle 230 g d'acrylate de 2hydroxypropyleet 1620 g d'eau. Puis la dispersion a été maintenue à 85 00 pendant 2 h encore, refroidie ensuite à la température ambiante et filtrée à travers un tissu à mailles fines d'acier inoxydable. On a obtenu une dispersion exempte de coagulat, ayant une teneur en matières sèches de 60,3 So et un diamètre moyen des particules, déterminé par spectroscopie de corrélation photonique, de 580 nm. Ia valeur du pH était 2,0, la viscosité effective 1450 mPa.s (viscosimètre de Brookfield, I, 6). Exemple 1 210,6 mg d'urée, 88,5 mg d'acide ascorbique, 63,5 mg de citrate de sodium, 10,5 mg de dithionite de sodium sont dissous dans 15 g d'eau pure et on y disperse finement 1,2 mg de dithra- nol. Cette charge est ajoutée à 15 g de dispersion de colle(te- neur en matières sèchei,60%),mélangée uniformément, appliquée uni- formément au moyen d'une racle sur une surface de 250 cm d'une feuille de polyéthylène (épaisseur, 130/um) et séchée. Ia protection de la couche de colle contenant la substance active est assurée par recouvrement avec une feuille de papier traité au silicone, qui est retirée avant l'application. Pour la couche de colle, on utilise de préférence une colle à base du produit de copolymérisation d'acrylate de 2-éthylhexyle, d'acrylate d'éthyle et d'acrylate de 2-hydroxypropyle dans le rapport de poids 64: 30: 6. Exemple 2 mg d'acide salicylique, 100,5 mg d'acide ascorbique, mg de citrate de sodium, 60 g d'acide tartrique et 13 mg de dithionite de sodium sont dissous dans un mélange de 5 g d'eau pure et de 15 g de dispersion de colle et on y disperse finement 2,4 mg de dithranol. La traitement ultérieur de cette charge est effectué conformément à l'exemple 1. Exemple 3 (utilisation de produits de goudron) 12,5 mg de Pix Juniperi, 62,5 mg d'acide salicylique, 97,0 mg d'acide tartrique, 25,0 mg d'acide éthylène-diamine-tétra- acétique, 1,0 g de TweenR 80 (mono-oléate de polyoxyéthylène- (20)-sorbitanne,produit de l'Atlas),250 mg de Spand 80 (mono- oléate de sorbitanne) sont dissous ou finement dispersés dans g d'eau pure au moyen d'un agitateur rapide. A cette charge, on ajoute 25 g de dispersion de colle et on mélange uniformé- ment. Le traitement ultérieur correspond à celui de l'exemple 1; le séchage est effectué à 35 C avec admission forcée d'air. Exemple 4 (utilisation d'acide fumarique et de ses sels) ,0 mg d'acide fumarique, 5C,0 mg d'acide salicylique, 45,0 mg d'acide tartrique, 22,5 mg de cystéine, 300 mg de glycérine sont dissous sous agitation, à la température am- biante, dans un mélange de 20,0 mg d'eau et de 15,0 g de dispersion de colle et soumis à un traitement ultérieur cor- respondant à celui de l'exempleil. Exemple 5 (utilisation d'allantoine) ,0 mg d'allantoine, 25,0 mg d'acide salicylique, 10,5 mg de dithionite de sodium, 88,5 mg d'acide ascorbique, 63,5 mg de citrate de sodium sont dispersés finement ou dissous, sous agitation énergique, dans 10 g d'eau pure. A cette charge, on ajoute 15 g de dispersion de colle et 30C mg de Tween 80R, on mélange bien et on procède au traitement ultérieur de l'exemple 1. Exemple 6 (utilisation d'acide undécylénique (acide undécène-(10)-ique-(1) ) 6,3 mg d'acide undécylénique, 105 mg d'acide citrique, 8C0 mg de Tween 80R, 20,0 mg d'acide salicylique et 1,5 g de solution de sorbite à 70 ', sont dispersés ou dissous à 30 9, sous agitation énergique, dans 15 g d'eau, mélangés avec g de colle et soumis au traitement ultérieur de l'exemple 1. Exemple 7 (utilisation d'acide de vitamine A) 1,0 mg de trétinoîne, 50 mg d'acide salicylique, 100,0 mg de Tween 80R, 7,5 mg de dithionite de sodium, 75,0 mg d'acide ascorbique et 58 mg de citrate de Na sont dispersés ou dissous dans 10,0 g d'eau pure, puis mélangés avec 15,0 g de dispersion de colle. Le traitement ultérieur est effectué conformément à l'exemple 1. REVENDICATIONS 1. Produit pharmaceutique dépourvu de glucocorticoldes pour le traitement local du psoriasis, contenant des substances actives antipsoriasiques en soi connues, caractérisé en ce qu'il est constitué par une feuille autoadhésive non perméa- ble, dont la couche de colle contient, en fine dispersion uniforme, la substance active antipsoriasique dépourvue de glucocorticoldes. 2. Produit pharmaceutique dépourvu de glucocorticoldes selon la revendication 1, caractérisé en ce que la couche de colle présente une teneur en la substance active antipsoriasique de 0,1 à 1000/ug par cm2. 3. Produit pharmaceutique dépourvu de glucocorticoldes selon la revendication 2, caractérisé en ce que la couche.de colle présente une teneur en la substance active antipsoriasique de 1 à 250/ug par cm2. 4. Produit pharmaceutique dépourvu de glucocorticoldes selon la revendication 1, caractérisé en ce que la couche de colle contient, en fine dispersion uniforme, de l'urée en dehors de la substance active antipsoriasique. 5. Produit pharmaceutique dépourvu de glucocorticoldes selon la revendication 4, caractérisé en ce que la teneur en urée est de 100 à 300 fois le poids de la substance active anti- psoriasique. 6. Produit pharmaceutique dépourvu de glucocorticoides selon la revendication 1, caractérisé en ce que la couche de colle contient encore de l'acide salicylique, en dehors de la subs- tance active antipsoriasique. 7. Produit pharmaceutique dépourvu de glucocorticoldes selon la revendication 6, caractérisé en ce que la teneur en acide salicylique est de 100 à 250 fois le poids de la substance active antipsoriasique. 8. Produit pharmaceutique dépourvu de glucocorticoldes selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la couche de colle est produite par enduction de la feuille avec un polymère qui est en dispersion, le pH de la dispersion se situant au-dessous de 7. 9. Produit pharmaceutique dépourvu de glucocorticoldes selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il contient en plus des agents réducteurs thérapeutiquement acceptables. 10. Produit pharmaceutique dépourvu de glucocorticoldes selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il contient des agents réducteurs thérapeutiquement acceptables dans des proportions de 10 à 1000 % en poids par rapport à la substance active anti- psoriasique. 11. Produit thérapeutique dépourvu de glucocorticoldes selon la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce que l'agent réduc- teur thérapeutiquement acceptable est choisi dans le groupe composé de l'acide ascorbique, du dithionite de sodium ou de potassium, de la cystéine et-des sels d'acides d'addition physiologiquement admissibles de celle-ci. 12. Produit thérapeutique dépourvu de glucocorticoldes selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'il contient en plus des complexants physiologiquement acceptables. 13. Produit thérapeutique dépourvu de glucocorticoldes selon la revendication 12, caractérisé en ce que le complexant physiologiquement acceptable est choisi dans le groupe com- posé de l'acide éthylene-diamine-tétraacétique, de l'acide lactique et de l'acide tartrique. 14. Produit thérapeutique dépourvu de glucocortico!des selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce qu'il contient du dithranol en tant que substance active. 15. Produit thérapeutique dépourvu de glucocorticoldes selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce qu'il contient de l'allanto!ne en tant que substance active. 16. Produit thérapeutique dépourvu de glucocorticoïdes selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce qu'il contient de l'acide fumarique et/ou des sels physiologi- quement acceptables de celui-ci en tant que substance active. 17. Produit thérapeutique dépourvu de glucocorticoîdes selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce qu'il contient de l'acide undécylénique en tant que substance active. 18. Produit thérapeutique dépourvu de glucocorticoides selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce qu'il contient de l'acide de vitamine A en tant que substance active. 19. Produit thérapeutique dépourvu de glucocorticoides selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce qu'il contient des produits de goudron utilisés dans le traitement du psoriasis en tant que substances actives.