Brevet FR2566662A1 — publié le 19860103

Association médicamenteuse utilisée en photochimiothérapie. La photochimniothérapie a été développée récemment en vue notamment du traitement de certaines maladies de la peau comme les différentes variétés de psoriasis, les dermatoses chroniques, telles que les dermatoses palmaires et plantaires, l'herpès simplex, le vitiligo et l'alopécie atéata. Ce traitement est basé sur l'interaction de lumière ultraviolette située dans la gamme des UV-A associé à une administration de dérivés photoactifs choisis dans la famille des furocoumarines. Ce traitement est plus particulièrement désigné par "'PUVA thérapie" qui signifie psoralène plus UVA. La pénétration des rayons UV-A étant limitée aux couches superficielles de la peau et là photoactivation du psoralène se produisant uniquement à ces longueurs d'onde, ce traitement thérapeutique a permis de localiser en sur- face une chimiothérapie de la peau évitant à d'autres tissus les effets cytotoxiques éventuels. L'utilisation des furocoumarines qu'elles soient d'origine naturelle ou de synthèse dans le cadre de la PUVA thérapie présente cependant un certain nombre d'inconvénients en raison de certains accidents cutanés qui se mani- festent par des érythèmes violents, des lésions-eczématiformes suivies de pigmentations rémanentes irrégulières notamment dans le cas des applications topiques de furocoumarines. Ces réactions cutanées à la suite de l'exposition à la lumière ultravio- lette sont appelées des "réactions phototoxiques" entrainant un vieillisse- ment accéléré de la peau saine. Il en est de même dans le cas d'une absorption par voie orale de dérivés de furocoumarine suivie d'une exposition à un rayonnement ultraviolet intense dans une cabine d'irradiation au moment o la concentration enfurocoumarine est maximale au niveau de la peau et dans la circulation sanguine. Il s'en- suit généralement un érythème violent après chaque exposition et une accélé- ration du vieillissement de la peau après les dizaines d'expositions que comporte un traitement complet. Malgré la grande valeur de ce traitement thérapeutique ces réactions phototoxiques posent un problème pour l'utilisation de cette thérapie. C'est ainsi que pendant le traitement il est souvent recommandé au patient de porter des lunettes filtrantes efficaces aux rayons ultraviolets pour éviter une cataracte précoce et de se protéger du soleil après ingestion des furo- coumarines afin de ne pas exacerber les effets de l'exposition ultraviolette en cabine. La demanderesse a découvert maintenant, de façon surprenante, qu'il était possible de réduire notablement les effets secondaires néfastes résul- tant de l'utilisation des furocoumarines dans le cadre de la photochimio- thérapie sur la peau ne présentant pas de lésions grâce à l'utilisation du benzylidène camphre ou de ses dérivés sans toutefois altérer l'effet théra- peutique sur les lésions que l'on souhaite traiter. L'expression "benzylidène-camphre ou ses dérivés" englobe les composés absordant aussi bien les rayonnements dans la zone des UV-A que dans la zone des UV-B. Cet effet semble être dû et sans que cette explication soit limitative au fait que le benzylidène camphre ou ses dérivés sont capables de désactiver le niveau triplet des furocoumarines conformément à l'équation Pso + Bz C-->Pso + Bz - c Pso signifie psoralène et Bz - C désigne benzylidène-camphre ou ses dérivés. En effet l'action des furocoumarines semble être du au fait que ces dernières sont excitées iélectroniquement lors de l'absorption de la lumière ultravio- lette et c'est le niveau excité triplet qui est un précurseur de toutes les réactions photobiologiques connues. - Du fait de l'utilisation de benzylidène camphre ou de ses dérivés la molécule de furocoumarine se retrouve dans un état fondamental non excité et la molécule de benzylidène camphre ou de ses dérivés excité se désactive ensuite par une isomérisation E:==Zintramoléculaire selon l'équation sui- vante: Bz - C-- 1 Bz- C (E) + 2 Bz- C(Z) Bz C)2 2 Des essais réalisés par la demanderesse ont monté notamment qu'une concentration de benzylidènecamphre ou de ses dérivés voisine de 4.10 -3 mole par litre était suffisante pour inhiber fortement les réactions de photoaddi- tion des furocoumarines sur l'ADN et de photoréticulation de 1'ADN dans des proportions importantes qui sont à l'origine de la phototoxicité des furocou- marines. D'autres essais, in vivo ont montré que l'utilisation d'une composition filtrante contenant du benzylidène-camphre ou de ses dérivés utilisés seuls ou en mélange, atténue dans des larges proportions les réactions phototoxi- ques induites sur la peau saine par ingestion ou application topique de furocoumarines suivie d'une irradiation ultraviolette. C'est ainsi qu'en associant avec un traitement à base de furocoumarines un traitement à base de benzylidène-camphre ou de ses dérivés en photochimiothérapie on permet aux malades de mener une vie presque normale sans fuir la lumière solaire au coursdu traitement. La présente invention a donc pour objet l'association dans le cadre de la photochimiothérapie et en particulier en PUVA thérapie de furocoumarines et de benzylidène camphre ou de ses dérivés. D'autres objets apparaîtront à la lecture de la description et des exemples qui suivent. L'association médicamenteuse conforme à l'invention, destinée à être utilisée en photochimiothérapie est essentiellement caractérisée par le fait qu'elle comprend une furocoumarine et le benzylidène-camphre ou l'un de ses dérivés filtrant les rayons UV pour être utilisés, séparément et éventuel- lement de facon décalée dans le temps dans le cadre dudit traitement. Les dérivés du benzylidène-camphre filtrant les rayonnements ultravio- lets sont choisis plus particulièrement parmi: - le benzylidène-camphre le p-méthyl benzylidène-camphre, - les 3-p-oxybenzylidène 2-bornanones du brevet français n 2.430.938 ayant pour formule: z' _Z0 R 1 z1 0 R2 q dans laquelle Z1 et Z'1 désignent respectivement un atone d'hydrogène ou un radical SO 3R, ou un sel de cet acide sulfonique avec une base minérale ou organique, l'un au moins des deux radicaux Z1 ou Z'1 représentant un atome d'hydrogène; R1 désigne un atome d'hydrogène, un radical alkyle éventuellement ramifié contenant 2 à 18 atones de carbone, un radical alkényle contenant 3 à 18 atomes de carbone, un radical R3 (CH2CH20)nH, - C(CH2-CH -O -CH CHCH2 -N CH20H R4 R3 - CH2-CHOH-CH2-N, -(CH2)mC02R dans lequel R désigne H, un radical R4 alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, -(CH2)3- S03H ou un sel de cet acide avec une base organique ou minérale, ou encore un radical divalent (CH2)m ou - CH2-CHOH-CH2; m'ayant les valeurs 1 à 10, n les valeurs 1 à 6; R3 et R4 représentant chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éven- tuellement ramifié ou hydroxylE ou bien formant ensemble un hétérocycle aminoaliphatique avec l'atome d'azote, R2 désigne un atome d'hydrogène, un radical alcoxy contenant I à 4 atomes de carbone, ou bien un radical divalent -O- relié au radical R1 lorsque celui-ci est également divalent q désigne 1 ou 2, étant entendu que lorsque q a la valeur 2, R1 est un radi- cal divalent et que lorsque R1 désigne hydrogène, R2 désigne également hydro- gène; et en outre lorsque R2 désigne alcoxy, R1 peut également désigner méthyle; - les benzylidène camphres décrits dans le brevet belge n 897 051 ayant pour formule: R1i 2 (R2)n CI dans laquelle R1 désigne un atome d'hydrogène ou un radical -S0X o M désigne un atome d'hydrogène, un métal alcalin ou un groupement (R3)4, R3 désignant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle en C1 à C4, R2 désigne un radical alkyle en C1-C4, linéaire ou ramifié ou un radical alcoxy en C1-C4, n étant un nombre entier allant de 0 à 4, lorsque n. 2, les radicaux R2 peuvent être identiques ou différents. Z représente un groupement CH2-R -CH dans lequel R4 a les mêmes significations que R1 et peut être égal à R1 ou différent de R1 ou bien un groupement R / 5 -CH = C R dans lequel R5 désigne un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C4, un radical aryle, éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou par des groupes alkyle ou alcoxy en C1 à C4, 1 4 R -.9 un groupement - CN, -COOR7 ou -CONR et R9 ó..s-igne un groupement COOR ou -CON R10O R7 et R8, identiques ou différents, étant des radicaux alkyle, alcényle, cycloalkyle ou aralkyle contenant au maximum 20 atomes de carbone, éven- tuellement substitués par des groupes hydroxy, alcoxy, amine ou ammonium quaternaire, R9 et RO identiques ou différents, désignant un atome d'hydrogène ou des radicaux alkyle, alcényle, cycloalkyle ou aralkyle contenant au maximum 20 atomes de carbone, éventuellement substitués par des groupes hydroxy, alcoxy, amine ou ammonium quaternaire, ou bien lorsque R5 désigne un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou aryle éventuellement substitué, R6 peut aussi représenter un radical -CO0"M, M étant défini comme ci-dessus, 6 2566662 les deux radicaux méthylidène camphre d'une part et Z d'autre part étant fixés sur le noyau aromatique A soit en position para, soit en positon meta, - l'un par rapport à l'autre; - les sulfonamides dérivés du benzylidène camphre décrits dans le brevet belge n 897 241 ayant pour formule: - CH2 - X1 CH X3 X2 dans laquelle X1 désigne un atome d'hydrogène ou le radical Y; X désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy en C1-C4 ou un radical Y ou Z; X3 désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy en C1-C4 ou un radical Y ou Z; j R1 Y désigne le groupement -S02-N dans lequel R2 R1 désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle en C1-C4; R2 désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alcényle linéaire ou ramifié, cycloalkyle, aryIe ou aralkyle, ces différents radicaux en C1C20 pouvant être substitués par un ou plusieurs groupes hydroxy, alcoxy ou di- alkylamlno; R1 et R2 ne pouvant désigner simultanément.un atome d'hydrogène; Z désigne l'un des groupements suivants: zl = CH2Y o Y a la signification mentionnée ci-dessus ou Z2 = CH3 O D -CH ou Z3 = -C = -R3 o R3 désigne un atome d'hydrogène, un radical -CN ou COR5; R4 désigne un radical -COR6 dans lesquels R et R6 identiques ou 4 5 6 différents sont des groupements alcoxy ou alkylamino en C1-C20 à la condition que l'un des symboles X1, X2 et X3 soit différent des deux autres et que: a) lorsque X1 désigne un atome d'hydrogène, X2 et X3 soient différents entre eux et ne puissent pas prendre les valeurs Z2 et Z3, l'un des deux ayant obligatoirement la valeur Y ou Z1, b) lorsque X1 a la valeur Y, X2 et X3 soient différents de Y et ne puissent prendre simultanément la valeur Z1 ou Z2 ou Z3 - les dérivés du benzylidènecamphre comportant un radical ammonium quaternaire sur le noyau benzénique en position para par rapport au radical bornylidène selon le brevet francais n 2.199.971, ayant pour formule: CH3 CH3 _ CH Y dans laquelle: - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant 1 à 12 atomes de carbone, - Y représente un halogène, un groupe méthyle ou un atome d'hydrogène, - X représente un halogénure, un arylsulfonate, un alkylsulfonate, un camphosulfonate ou un alkylsulfate; les dérivés du benzylidène-camphre sulfonés sur le radical méthyle en position 10 du camphre ou en position 3' ou 4' sur le noyau benzénique selon les brevets français n 2.236.515 et 2.282.426, ayant respectivement pour formules: Rl' CH2 R dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, tel que Cl ou F, un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone; R' et R" désignent chacun un atome d'hydrogène, un radical -S03M dans lequel M désigne H, un groupement ammonium organique, ou un métal, l'un au moins des radicaux R' et R" n'ayant pas la valeur H, et R' / CH2 l/ 0 R"! CH dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène ou un radical -S03M et R" désigne S03M dans lequel M désigne H, un groupement ammonium organique ou un métal;. - les dérivés du p-méthylbenzylidène-camphre substitués sur le groupe p-méthyle selon les brevets français n 2.383.904, 2.402.647 et 2. 421.878 ayant respectivement pour formules Y- H2 dans laquelle Y et Y' désignent H ou S03H et les sels correspondants avec les bases organiques ou minérales, l'un au moins des radicaux Y et Y' ayant la valeur H; Z' désigne les groupements -CH2R, - CHR'R', -CHO, COOR" avec R = - OR4, -OCOR5, - SR6, - CN, - COOR", R4 = H, alkyle, polyoxyéthylêne, aryle substitué ou non, menthyle, dialkyl- aminoalkyle R5 = alkyle, alkényle, aryle, hétérocycle aromatique ou non contenant 5 à 6 chaînons, R6 = H, alkyle, carboxyalkyle, aminoalkyle, hydroxyalkyle, aryle, alanyl-3, R' = -OR'4 ou -SR'6 dans lesquels R'4 et R'6 peuvent avoir respectivement les mêmes valeurs que R4 et R6, excepté la valeur hydrogène, polyoxyéthylène, hydroxyalkyle, alanyl-3 et aryle R" = hydrogène ou alkyle. A titre de composés particulièrement préférés filtrant le rayonnement UV utilisés selon l'invention, on peut citer: le benzylidène-camphre, le méthyl- sulfate de 4-(2-oxo-3-bornylidène)méthyljphényl triméthylammonium, le pmé- thyl benzylidène camphre, le N-(2-éthylhexyl) 3-benzylidène 10camphosulfo- namide, l'acide 3-(2-oxo-3-bornylidène méthyl)-benzène sulfonique, l'acide 2-méthyl-5-(2-oxo-3-bornylidène méthyl) benzène sulfonique, l'acide 3-ben- zylidène-2-oxo-10-bornane sulfonique, l'acide téréphtalidène 3,3'dicampho ,10'-disulfonique, l'acide téréphtalidène, 3,3'-dicampho 10sulfonique, le 4-(2'-carboxyéthyl acrylate d'éthyle) benzylidène-camphre, le 4'-butoxy 3'-méthoxy 3-benzylidène bornanone, ainsi que leurs sels. Les furocoumarines sont choisies plus particulièrement parmi le 8- méthoxy psoralène (8 MOP),le 5-méthoxy psoralène (5 MOP), le triméthyl-4, 5, 8-psoralène, le carbéthoxy-3 psoralène, l'angélicine, la diméthyl-4', 5' angélicine, les pyrido(3-4-h)psoralènes, les pyrido(3-4-c)psoralènes. Dans le cadre de l'invention les furocoumarines sont administrées sous des formes classique soit par absorption par voie orale soit sous forme topique. Ces formes sont connues en elles-mêmes dans l'état de la technique. Au sujet de tels traitements et des modes d'administration on peut se référer aux articles de la littérature et notamment à ARCH. DERMATOL. Vol. 113, décembre 1977, pages 1667 à 1670 Henry H. ROENIGK et Jones S. MARTIN, à "British Journal of Dermatology" (1979) Vol. 101 pages 369 à 377, H. HONIGSMANN et autres et "British Journal of Dermatology" (1977) 96, pages 1 à 10 K. WOLFF et autres. Les furocoumarines peuvent notamment être absorbées sous forme de gélu- les, de comprimés etc. La dose généralement absorbée est de l'ordre 0,1 à 1 mg/kg et est adaptée à la sensibilité cutanée de chaque patient. Le benzylidène-camphre ou ses dérivés filtrant les UV définis ci-dessus sont appliqués sous forme de compositions topiques et en particulier sous forme d'huile, d'émulsion, de lotion, de gel et peuvent être conditionnés en aérosol. Ces compositions contiennent de 1 à 10% de benzylidènecamphre ou de ses dérivés et en particulier de 2 à 6%. Les compositions à base de benzylidène-camphre utilisées dans l'associa- tion conforme à l'invention peuvent contenir différents adjuvants mis en oeuvre habituellement dans des compositions destinées à des applications topiques, en pharmacie et choisis parmi les épaississants, les adoucissants, les humectants, les surgraissants, les émollients, les mouillants, les tensio- actifs, les conservateurs, les anti-mousses, les huiles, les cires, les colorants et les pigments ayant pour fonction de colorer la composition elle-même ou la peau ou tout autre ingrédient habituellement utilisé comme adjuvant dans ce type de composition. Conmme solvant de solubilisation pour le benzylène-camphre ou ses dérivés on peut utiliser, l'eau, une huile, une cire, un mono-alcool, un polyol ou leur mélange. Les mono-alcools ou polyols particulièrement préférés sont l'étha- nol, l'isopropanol, l'éthylène glycol ou la glycérine. Une forme de réalisation préférée de l'invention consiste à utiliser le benzylidène-camphre ou ses dérivés sous forme d'une émulsion, (crème, lait ou onguent) comprenant en plus des dérivés de benzylidène-camphre, des alcools gras, des alcools gras éthoxylés, des esters d'acides gras ou des triglycéri- des d'acides gras, des acides gras, de la lanoline, des cires, en présence d'eau. Une autre forme de réalisation est constituée de lotions telles que des lotions oléoalcooliques à base d'alcools inférieurs tels que l'éthanol ou de glycol tel que le propylène glycol et/ou de polyols tels que la glycérine et et d'huiles ou encore de lotions hydroalcooliques. La composition contenant le benzylidène-camphre ou un de ses dérivés peut également être mise en oeuvre sous forme d'un gel oléoalcoolique, aqueux ou hydroalcoolique. Le traitement de photochimiothérapie conforme à l'invention consiste essentiellement à faire absorber au malade une furocoumarine dans les doses de l'ordre de 0,6 mg/kg sous forme de comprimés ou de gélules, 2 à 3 heures avant qu'il soit exposé au rayonnement UV-A. On applique sous forme topique une composition contenant le benzylidène- camphre ou l'un de ses dérivés filtrant les rayonnements ultraviolets, 10 minutes à 2 heures avant l'exposition aux UV-A. On procède ensuite à l'irra- diation du malade dans une cabine équipée d'une lampe UV-A à raison de 8 à 15 ]oules/cm2 de peau. Le traitement s'effectue deux à quatre fois par semaine et dure de quatre à douze semaines. Au cours du traitement on augmente régulièrement toutes les semaines la dose d'irradiation d'environ 10%. La demanderesse a ainsi constaté qu'il était possible de soigner les maladies de la peau par photochimiothérapie sans entraîner des érythèmes ou un vieillissement préma- turé de la peau saine. Un autre objet de l'invention est constitué par l'utilisation de benzy- lidène-camphre ou de ses dérivés filtrant les rayonnements ultraviolets dans le cadre du traitement de photochimiothérapie. Les exemples qui suivents sont destines à illustrer l'invention sans pour autant présenter un caractère limitatif. EXEMPLE 1 A un malade atteint de plaques de psoriasis on fait absorber sous forme de gélules 40 mg de 5-méthoxy-psoralène. Apres 30 minutes d'attente on lui fait absorber une seconde gélule contenant environ 15 mg de 8-méthoxypsora- lène. Après 2 heures d'attente on applique sur la peau un onguent avant la composition suivante: - Sel de triéthanolamine de l'acide téréphtalylidène 3,3'-dicampho 10 sulfonique 4,0 g - Alcool stéarylique 3, 0 g - Lanoline 5,0 g - Vaseline 15,0 g - Eau distillée q.s.p. 100,0 g minutes après on expose ensuite le malade à un rayonnement ultra- violet A à une dose de 8 joules/ cm de peau. Ce traitement est poursuivi pendant 10 semaines à raison de deux à trois traitements par semaine en terminant l'irradiation avec une dose d'environ 15 joules/cm. La demanderesse a pu constater une guérison du malade sans vieillisse- ment accélérée ou sans grand érythème de la peau saine. EXEMPLE 2 On procède au même traitement que celui indiqué dans l'exemple 1 mais au lieu d'utiliser l'onguent décrit on applique une émulsion ayant la composi- - ion suivante: - Sel de triéthanolamine de l'acide téréphtalylidène 3,3'dicampho-10, 10'-disulfonique 3,0 g - Benzylidène-camphre 1,0 g - Alcool céthylique 3,0 g - Alcool stéarylique 3,4 g - Alcool cétylique oxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène 0,6 g - Alcool stéarylique oxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène 1,5 g - Monostéarate de glycérol 2,0 g - Huile de vaseline 15,0 g - Glycérine 10,0 g - Eau distillée q.s.p. 100,0 g On obtient le même résultat qu'à l'exemple 1. EXEMPLE 3 On procède comme décrit dans l'exemple 1 mais on utilise à la place de l'onguent une composition sous forme de gel qu'on applique sur la peau. Ce gel a la composition suivante: - 4'-butoxy-3'-méthoxy-3-benzylidènecamphre 1,5 g - Méthylsulfate de 4 C-(2-oxo-3-bornylidène)-méthylJ phényltriméthylammonium 2,0 g - Hydroxypropylcellulose vendue par la Sté HERCULES sous le nom de "KLUCEL HF" 2,0 g - Eau/éthanol (20/80) q.s.p. 100,0 g On note les mêmes résultats que ci-dessus. EXEMPLE 4 On procède selon le protocole décrit dans l'exemple 1, mais à la place de l'onguent, on utilise une lotion oléo-alcoolique qu'on étale sur la peau saine. Cette lotion a la composition suivante: - N-(2-éthylhexyl)-3 benzylidènecampho-10-sulfonamide 2,0 g - A'-butoxy-3'-méthoxy-3benzylidène-camphre 2,0 g - I-carotène 0,15 g - Alcool éthylique à 96 45, 0 g - Triglycérides d'acides gras en C8-C12 q.s.p. 100 g On note les mêmes résultats que ci-dessus. REVENDICATIONS 1. Association médicamenteuse destinée à être utilisée en photochimio- thérapie caractérisée par le fait qu'elle comprend a) au moins une furocou- marine et b) au moins du benzylidène-camphre ou un de ses dérivés filtrant les rayonnements ultravioletsces composés a) et b) étant destinés à une utilisation séparée et éventuellement décalée dans le temps dans le cadre de la photochimiothérapie. - 2. Association selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le dérivé de benzylidène-camphre filtrant le rayonnement ultraviolet est choisi parmi: - le p-méthyl benzylidène-camphre - les 3-p-oxybenzylidène 2-bornanones de formule: z, _1 Z1 2 O t R1 R2 q dans laquelle Z1 et Z'1 désignent respectivement un atome d'hydrogène ou un radical SO3H, ou un sel de cet acide sulfonique avec une base minérale ou organique, l'un aumoins des deux radicaux Z1 ou Z'1 représentant un atome d'hydrogène; R1 désigne un atome d'hydrogène, un radical alkyle éventuelle- ment ramifié contenant 2 à 18 atomes de carbone, un radical alkényle conte- nant 3 à 18 atomes de carbone, un radical R3 - (CH2CH20)nH, -(CH2-CHO-n H, -CH2-CHOH-CH3, -CH2-CH2N CH2OH R4 / R3 -CH2-CHOH-CH2-N, -(CH2) CO2R dans lequel R désigne H, un radical R4 alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, -(CH2)3- SO3H ou un sel de cet acide avec une base organique ou minérale, ou encore un radical divalent (CH2) ou -CH2-CHOH-CH2; m ayant les valeurs 1 à 10, n les valeurs 1 à 6; R3 et R4 représentant chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuel- lement ramifié ou hydroxylé ou bien formant ensemble un hétérocycle aminoali- phatique avec l'atome d'azote, R2 désigne un atome d'hydrogène, un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien un radical divalent -O- relié au radical R1 lorsque celui-ci est également divalent, q désigne 1 ou 2, étant entendu que lorsque q a la valeur 2, R1 est un radical divalent et que lorsque R1 désigne hydrogène, R2 désigne également hydrogène; et en outre lorsque R2 désigne alcoxy, R1 peut également désigner méthyle; - les dérivés de benzylidène camphre de formule R1-- H2 (R2)n /A dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène ou un radical -S03 o M14 1 3+ désigne un atome d'hydrogène, un métal alcalin ou un groupement N(R3)4, R3 désignant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle en C1 à C4; R2 désigne un radical alkyle en C1-C4, linéaire ou ramifié ou un radical alcoxy en C1-C4, n étant un nombre entier allant de 0 à 4, lorsque n ?2 les radicaux R2 peuvent. tre identiques ou différents; Z représente un groupement CH2-R4 O g o -CH dans lequel R4 a les mêmes significations que R1 et peut être égal à R1 ou différent de R1 ou bien un groupement R5 -CH = C' R6 dans lequel R5 désigne un atomne d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C4, un radical aryle éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou par des groupes alkyle ou alcoxy en C1 à C4, 16 2566662 R /R9 un groupement -CN, -COOR7 ou -CON Rlo et R R6 désigne un groupement -C00R8 ou -CON R10 R7 et R8 identiques ou différents, étant des radicaux alkyle, alcényle, cycloalkyle ou aralkyle contenant au maximum 20 atomes de carbone éventuel- lement substitués par des groupes hydroxy, alcoxy, amine ou ammonium quater- naire, R et RlO identiques ou différents, désignant un atome d'hydrogène ou des radicaux alkyle, alcényle, cycloalkyle ou aralkyle contenant au maximum atomes de carbone, éventuellement substitués par des groupes hydroxy, alcoxy, amine ou ammonium quaternaire, ou bien lorsque R5 désigne un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou aryle éventuellement substitué, R6 peut aussi représenter un radical -COM, M étant défini comme ci-dessus, les deux radicaux méthylidène camphre d'une part et Z d'autre part étant fixés sur le noyau aromatique A soit en position para soit en position meta l'un par rapport à l'autre; - les sulfonamides dérivés du 3-benzylidène camphre de formule: CH2 - X1 CH X3 X2 dans laquelle X1 désigne, un atome d'hydrogène ou le radical Y; X2 désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy en C1-C4 ou un radical Y ou Z; X3 désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy en C1-C4 ou un radical Y ou Z; 5.411/ R1 Y désigne le groupement -S 02-Ndans lequel 2 dans lequel \ R2 R1 désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle en C1-C4; R2 désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alcényle liné- aire ou ramifié, cycloalkyle, aryle ou aralkyle, ces différents radicaux en C1-C20 pouvant être substitués par un ou plusieurs groupes hydroxy, alcoxy ou dialkylamino; R1 et R2 ne pouvant désigner simultanément un atome d'hydrogène; Z désigne l'un des groupements suivants: Z1 CH2Y -C o Y a la signification mentionnée ci-dessus ou Z2 = CH3 -CH -k H R ou Z3 = - = - R3 ou R3 désigne un atome d'hydrogène, un radical -CN ou COR5; R4 désigne un radical -COR6 dans lesquels R5 et R5 identiques ou différents sont des groupements alcoxy ou alkylamino en C1-C20 à la condition que l'un des symboles X1, X2 et X3 soit différent des deux autres et que: a) lorsque X1 désigne un-atome d'hydrogène, X2 et X3 soient différents entre eux et ne puissent pas prendre les valeurs Z2 et Z3, l'un des deux ayant obligatoirement la valeur Y ou Zl, b) lorsque X1 a la valeur Y, X2 et X3 soient différents de Y et ne puissent pas prendre simultanément la valeur Z1 ou Z2 ou Z3 - Les dérivés de benzylidène-camphre comportant un radical ammonium quaternaire sur le noyau benzénique en position para par rapport au radical bornylidène de formule: C H 3 CH3 t 2 -C3 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle compor- tant 1 à 12 atomes de carbone, Y représente un atome d'halogène, un groupe méthyle ou un atome d'hydrogène, X- représente halogénure, un groupe aryl- sulfonate, alkylsulfonate, camphosulfonate ou alkylsulfate; - les dérivés de benzylidàne-camphre sulfonés sur le radical méthyle en position 10 du camphre ou en position 3' ou 4' sur le noyau benzénique de formule: -/' CH2 R dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, tel que C1 ou F, un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone; R' et R" désignent chacun un atome d'hydrogène, un radical -S03M dans lequel M désigne H, un groupement ammonium organique, on un métal, l'un au moins des radicaux R' et R" n'ayant pas la valeur H ou R' / CH2 5. R" CH dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène ou un radical -S03M et R" désigne S03M dans lequel M désigne H, un groupement ammonium organique ou un métal, - les dérivés de p-méthylbenzylidène camphre substitués. sur le groupe p-méthyle, de formule: y - CH2 CH yf S s; Y' z' dans laquelle Y et Y' désignent H ou S03H et les sels correspondants avec les bases organiques ou minérales, l'un au moins des radicaux Y et Y' ayant la valeur H; Z' désigne les groupements -CH2R, CHR'R', -CH0, -C00R" avec R qui désigne -OR4, -OCOR5, -SR6, - CN, -COOR", R4 désignant H, alkyle, polyoxyéthylène, aryle substitué ou non, men- thyle, dialkylamino alkyle, R5 désignant alkyle, alkényle, aryle, hétérocycle aromatique ou non contenant 5 à 6 chainons, R6 désignant H, alkyle, carboxyalkyle, aminoalkyle, hydroxyalkyle, aryle, alanyl-3, R' désigne -OR'4 ou -SR'6 dans lesquels R'4 et R'6 peuvent avoir res- pectivement les mêmes valeurs que R4 et R6, excepté la valeur hydrogène, polyoxyethylène, hydroxyalkyle, alanyl-3 et aryle, R" = hydrogène ou alkyle. 3. Association selon la revendication 2, caractérisée par le fait que le dérivé de benzylidène-camphre filtrant le rayonnement ultraviolet est choisi parmi la 4'-butoxy 3'-méthoxy 3-benzylidène bornanone, l'acide téréphtalyli- dène 3,3'-dicampho 10-sulfonique, l'acide téréphtalylidène 3,3'-dicampho , 10'-disulfonique ainsi que leurs sels, le 4-(2'-carboxyéthyle acrylate d'éthyle)benzylidène-camphre, le benzylidène-camphre, le p-méthylbenzyli- dène-camphre, le méthyl-sulfate de 4-/(2oxo-3-bornylidène)méthyl/phényl triméthylammonium, le N-(2-éthyl hexyl) 3-benzylidène-10camphosulfonamide, l'acide 3-(2-oxo-3-bornylidène méthyl) benzene sulfonique, l'acide 2-méthyl -(2-oxo-3-bornylidène méthyl)benzene sulfonique, l'acide 3-benzylidène 2-oxo -bornane sulfonique ainsi que leurs sels. 4. Association selon la revendication 1, caractérisée par le fait que la furocoumarine est choisie parmi le 8-méthoxypsoralène, le 5-méthoxy psoralè- ne, le triméthyl-4,5,8 psoralène, le carbéthoxy-3 psoralène, l'angélicine, la diméthyl-4',5' angélicine, les pyrido(3-4-h)psoralènes, les pyrido(34-c) psoralènes 5. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caracté- risée par le fait que la furocoumarine est sous forme absorbable par voie orale et que le benzylidene-camphre ou un ses dérivés est sous une forme applicable par voie topique. 6. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caracté- risée par le fait que la furocoumarine est sous forme de comprimés ou de gélules et que la composition contenant le benzylidène-camphre ou un de ses dérivés filtrant les UV est sous forme d'huile, de lotion, d'émulsion, (crème, onguent ou lait) ou de gel. 7. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à-6, carac- térisée par le fait que la composition contenant le benzylidène-camphre ou un de ses dérivés contient des adjuvants pharmaceutiques usuellement présents dans des compositions pour application topique tels que des épaississants, des surgraissants, des émollients, des mouillants, des tensio-actifs, des conservateurs, des anti-mousses, des huiles, des cires, des colorants et/ou des pigments. 8. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, carac- térisée par le fait que la composition contenant le dérivé du benzylidène- camphre ou l'un de ses dérivés constitue une émulsion comprenant en outre des alcools gras, des alcools gras éthoxylés, des esters d'acides gras ou des triglycérides d'acides gras, des acides gras, de la lanoline, des huiles, des cires, en présence d'eau. 9. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, carac- térisée par le fait que la composition contenant le dérivé du benzylidène- camphre constitue une lotion oléoalcoolique ou hydroalcoolique. 10. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, carac- térisée par le fait que la composition contenant le dérivé du benzylidène- camphre constitue un gel oléoalcoolique, aqueux ou hydroalcoolique. 11. Utilisation du benzylidàne-camphre ou de l'un de ses dérivés ayant des propriétés de filtre solaire vis-à-vis des rayonnements UV dans le traite- ment des maladies de la peau par photochimiothérapie.