Brevet FR2563519A1 — publié le 19851031

La présente invention est relative à de nou- veaux dérivés d'iminothiazolidine, à un procédé pour leur préparation et à des compositions pharmaceutiques contenant ces iminothiazolidines. Les 2-imino-1-(o-nitrophényl)-imidazolidines sont décrits dans le brevet hongrois n 164 034. Le brevet hon- grois n 164 035 se réfère à la synthèse des dérivés de 2-imino-1-(o-aminophényl)-imidazolidine. La 2-imino-3-(phé- nyl non substitué)-thiazolidine et son léger effet protec- teur sont décrits par Huno, T. et coll. LChem. Pharm. Bull. (Tokyo) 14 (11), 1201-1209 (1966)7. La présente invention concerne en particulier de nouveaux dérivés d'iminothiazolidine représentés par la for- mule (I) ci-après R3 N (), Xl\ 1 R1 R dans laquelle R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R3 est un groupe nitro ou amino, R est un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur, haloalcoyle, nitro, hydroxy, alcoxy inférieur, carboxy ou alcoxy (inférieur) carbonyle, et n est 0,1 ou 2, et leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique. Un groupe alcoyleinférieur comprend ici un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 4 atomes de carbone, comme les radicaux-méthyle, éthyle, n-propyle, iso- butyle, etc. Un atome d'halogène comprend un atome de fluor, chlore, brome ou iode. Un groupe haloalcoyle comprend des radicaux mono-, di- ou trihaloalcoyle comme les groupes chlorométhyle, bromométhyle, chloroéthyle, dichlorométhyle et en particulier trifluorométhyle. Un groupe alcoxy infé- rieur est un groupe alcoxy à chaîne droite ou ramifiée a- yant 1 à 4 atomes de carbone, par exemple les radicaux mé- thoxy, éthoxy, n-propoxy, isobutoxy, etc. Un groupe alcoxy (inférieur) carbonyle est par exemple un radical méthoxy- ou éthoxy carbonyle et ils peuvent avoir 1 à 4 atomes de carbone dans la cha5ne alcoxy. Les sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique des dérivés d'iminothiazolidine de formule (I) peuvent être des sels d'addition d'acides inor- ganiques ou organiques, comme un chlorhydrate, un bromhy- drate, un sulfate, un nitrate, un acétate, un lactate, un fumarate, un maléate, un tartrate, un méthane sulfonate, un éthane sulfonate, etc. Une sous-classe des composés conformes à la pré- sente invention comprend les composés nitro de formule (Ia) ci-après N H (2a) N S (RX) -\ 2 R dans laquelle R1, R2, R et n sont tels que définis plus haut et leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique. Des représentants préférés des composés nitro de formule (Ia) sont des dérivés dans lesquels le groupe nitro est en position 2 par rapport à l'atome de carbone du cycle phényle lié au noyau thiazolidine. On préfère que dans la formule (la), Ri et R2 soient un atome d'hydrogène, n soit 0 ou 1 et R représente un atome de chlore, un groupe trifluorométhyle, méthoxy ou amino. Une autre sous-classe des composés conformes à la présente invention comprend les composés amino de formule (Ib) ci-après ,: 2 i(1b) N S / Ri R2 dans laquelle R1, R2, R et n sont tels que définis plus haut, et leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique. Des représentants préférés des composés amino de formule ( phényle lié au noyau thiazolidine. On préfère que dans la formule (Ib) Ri et R2 soient un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, n soit 0 ou 1, et R représente un atome de chlore, un groupe tri- fluorométhyle, méthoxy ou méthyle. Des dérivés d'iminothiazolidine,particulièrement préférés dans le cadre de la présente invention, sont les suivants: 3-(2-amino-4-chlorophényl)-2iminothiazolidine, 3-(2-amino-4-chlorophényl)-2-imino-5méthylthiazolidine, 3-(2-amino-4-méthylphényl)-2-iminothiazooidine, et leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique. Les nouveaux dérivés d'iminothiazolidine confor- mes à la présente invention ont des propriétés d'agents antidépresseur, antiparkinsonien, antiépileptique et spas- molytique. La présente invention englobe tous les enantio- mères, diastéréoisomères et racémates des composés de for- mule (I). De plus, la présente invention est relative à un procédé pour préparer des dérivés d'iminothiazolidine de formule (I) et leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, selon lequel: a) pour préparer des composés de formule (I), dans la- quelle R3 est un radical nitro, c'est-à-dire des composés de formule (Ia) : a1) on cyclise un isothiocyanate de formule (II) ci-après: Ri ON I SON II) H (R)n R2 i 2 dans laquelle R, R2, R et n sont tels que définis plus haut, en présence d'un acide; ou a2) on fait réagir un composé de formule (III) ci- après 02N X(III) (R)n o R et n sont tels que définis plus haut, avec un composé de formule (IVa) ou un tautomère de formule (IVf) NH2 NH HN R S R 12 R2 R (Iva) (IVb) o R1 et R2 sont tels que définis plus haut; ou a3) on fait réagir un composé de formule (V) ci-après: 02N I (V) N H (R)n R o R1, R2 et n sont tels que définis plus haut, Z est un ion mobile, avec de la thiourée et l'on cyclise le composé obtenu de.formule (VI) 0ON IlC 2 Zs (VI) N NH2 H a4) on fait réagir un composé de formule.(VII) ci- après 02N (VII) ()NH2 (R) o R et n sont tels que définis plus haut, avec un isothio- cyanate de formule (VIII) ci-après: R1 R' (VIII) SON o R1 et R2 sont tels que définis plus haut, et Z est un groupe mobile; ou a5) on soumet à une nitration un composé représenté par la formule (IX) ci-après 1(R)n j (IX) - N S \ / R f \R2 R1 R dans laquelle R1, R2, R et n sont tels que définis plus haut, ou a6) on fait réagir un disulfure de formule (XI) ci- après 02N R1 L s j - 9S- (xI) NN (R H (R R 2 i 2 o R1 R, R et n sont tels que définis plus haut, avec du bromure de cyanogène; ou b) pour préparer des composés de formule (I), o R est un groupe amino, c'est-à-dire des composés de formule (lb) b1) on réduit un composé de formule (la) dans laquel- le R1, R2, R et n sont tels que définis plus haut; ou b2) on réduit un isothiocyanate de formule (II) o R1, R2, R et n sont tels que définis plus haut, puis on cyclise le produit de réaction obtenu en présence d'un acide; ou b3) on réduit un sel d'isothiuronium de formule (VI) dans laquelle R1, R2, R et n sont tels que définis plus haut, Z est un ion mobile, puis on cyclise le produit de réaction obtenu; ou b4) on protège le groupe amino d'un composé de formu- le (VII), o R et n sont tels que définis plus haut, puis on réduit le composé obtenu, représenté par la formule (X) ci-après o02N (x) NHW (R)n dans laquelle R et n sont tels que définis plus haut et W est un groupe protecteur, on fait réagir le produit de ré- action obtenu avec un isothiocyanate de formule (VIII), o R1 et R2 sont tels que définis plus haut et Z est un groupe mobile et,enfin, on élimine le groupe W protecteur; et, si cela est nécessaire, on convertit un composé ainsi obtenu de formule (I) en un sel d'addition acide accepta- ble du point de vue pharmaceutique. Conformément à la méthode a1) de la présente in- vention, un isothiocyanate de formule (II) est cyclisé en présence d'un acide. La clyclisation est de préférence ef- fectuée dans un solvant dipolaire protique, comme le mé- thanol ou l'éthanol, à une température élevée de préféren- ce à 60-100"C, par exemple au point d'ébullition du mélange réactionnel. L'acide utilisé est de préférence l'acide chlo- rhydrique, également à l'état gazeux. D'autres acides peu- vent aussi être utilisés. Le produit formé peut 9tre isolé partir de mélange par des méthodes classiques, par exem- ple par refroidissement du mélange, évaporation du solvant ou addition d'un solvant comme l'éther. Le produit est con- venablement isolé sous forme d'un sel cristallisé. Conformément à la méthode a2) de la présente in- vention, un composé de formule (III) est traité avec un com- posé de formule (IVa)ou une forme tautomère de celui-ci représentée par la formule (IVb). La réaction est convena- blement réalisée dans un solvant dipolaire aprotique comme du diméthylsulfoxyde, du diméthylformamide, du triamide d'acide hexaméthyl phosphorique, etc. En général, la tempé- rature de la réaction ne dépasse pas 1000C. Le mélange ré- actionnel est chauffé jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de ma- tière de départ de formule (III), puis le produit de réac- tion est isolé selon des méthodes classiques. Par exemple, le mélange réactionnel est dilué à l'eau et le produit est extrait avec un solyant non-miscible à l'eau, comme du di- chlorométhane. Le solvant est ensuite chassé et le produit est séparé sous forme de la base libre ou d'un sel d'addi- tion acide cristallin, par exemple, d'un chlorhydrate,d'un bromhydrate, etc. Conformément à la méthode a3) de la présente inven- tion, un composé de formule (V) est traité avec de la thiou- rée dans un solvant dipolaire protique, de préférence le mé- thanol ou l'éthanol, à une température élevée, convenable- ment à une température de 60 à 1000C, de préférence au point d'ébullition du mélange réactionnel. La réaction demande plusieurs heures. Lorsqu'il n'y a plus de composé de départ de formule (V), le solvant est chassé et le résidu compre- nant le composé de formule (VI) est cyclisé. On préfère ef- fectuer la réaction de cyclisation en chauffant le composé de formule (VI) avec un acide, convenablement l'acide acé- tique. Des substances de départ préférées sont des composés de formule (V) , o Z représente un atome d'halogène, de préférence de chlore ou de brome, ou un groupe alcoylsul- fonyloxy inférieur, par exemple mésyloxy ou arylsulfonyloxy, par exemple le radical p-toluènesulfonyloxy. Conformément à la méthode a4) de la présente in- vention, les composés de formules (VII) et (VIII) sont trai- tés dans un solvant organique ayant de préférence un point d'ébullition élevé, comme le butanol ou à l'état fondu, sans un quelconque solvant. La température de réaction est en général d'environ 100 à 150 C. On préfère réaliser la réaction à la température de reflux. Le produit formé peut être séparé sous la forme des sels d'addition acides cris- tallins. Des matières de départ préférées sont des compo- sés de formule (VIII) dans laquelle Z est un atome d'halo- gène, par exemple du chlore ou du brome. Conformément à la méthode a5) de la présente in- vention, la nitration est réalisée convenablement avec l'a- cide nitrique. Le composé de départ de formule (IX) est dissous dans un solvant convenable, par exemple un hydro- carbure halogéné, comme du chloroforme, et traité avec de l'acide nitrique à une température de 0 à 20 C. Le dérivé nitré obtenu est isolé de façon classique: l'acide nitri- que en excès est convenablement éliminé par un traitement à l'eau froide, le solvant est évaporé et le résidu est cristallisé à partir d'un solvant. Conformément à la méthode a6) de la présente invention, un disulfure de formule (XI) est traité avec du bromure de cyanogène dans un solvant organique inerte, de préférence un éther comme l'éther diéthylique, le tétrahy- drofuranne, le dioxanne, etc. avec chauffage, convenable- ment au point d'ébullition du solvant. Le bromure de cyano- gène est de préférence employé en excès. Conformément à la méthode b1) de la présente in- vention, un composé de formule (Ia) est réduit, convenable- ment par hydrogénation catalytique. L'hydrogénation est ef- fectuée dans un solvant convenable, par exemple un alcanol inférieur comme du méthanol ou de l'éthanol, en présence d'un catalyseur comprenant un métal noble, de préférence le palladium. On peut utiliser des catalyseurs appliqués sur un support. La réaction d'hydrogénation se déroule de pré- f érence sous une pression de 1 à 5 atm et à une température élevée ou à la température ambiante. On préfère hydrogéner le composé de formule (Ia) à la température ambiante et sous la pression atmosphérique. Le produit est séparé de façon classique. Le catalyseur est convenablement éliminé par fil- tration, le filtrat est évaporé ou un excès d'acide est a- jouté pour obtenir un sel d'addition acide du produit, à une basse température, par exemple à environ 0 C. Le produit est ainsi isolé sous forme de la base libre ou d'un sel d'addition acide cristallin. Conformément à la méthode b2) de la présente in- vention, le composé de départ de formule (II) est réduit, de préférence par hydrogénation catalytique. Des catalyseurs préférés sont des catalyseurs comprenant un métal noble, comme du palladium, convenablement appliques sur un support, par exemple du charbon. En général, l'hydrogénation est ef- fectuée dans le solvant organique convenable, de préférence un alcanol inférieur, comme le méthanol ou l'éthanol, sous une pression de 1 à 5 atm, à la température ambiante ou à des températures un peu élevées. On préfère hydrogéner à la température ambiante et sous la pression atmosphérique. A la fin de la réaction, le catalyseur est éliminé par filtra- tion et le filtrat est traité avec un excès d'acide, de pré- férence l'acide chlorhydrique ou éthanesulfonique. La cycli- sation est réalisée à des températures inférieures, conve- nablement à environ 0 C. En général, la durée de réaction est de plusieurs heures. Le produit formé peut être séparé sous forme d'un sel d'addition acide cristallin. Il est aus- si possible d'effectuer l'hydrogénation du composé de formu- le (II) et la cyclisation de produit de réduction en une seule étape. Conformément à la méthode b3) de la présente in- vention, un sel d'isothiuronium de formule (VI) est réduit, de préférence par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur, comme un catalyseur comprenant un métal noble, de préférence du palladium qui peut être appliqué sur un support, par exemple du charbon. L'hydrogénation peut être réalisée dans un solvant convenable, par exemple un alcanol inférieur comme du méthanol ou de l'éthanol, ou de l'eau sous une pression de 1 à 5 atm, à la température ambiante ou avec chauffage. On préfère hydrogéner à la tem- pérature ambiante et sous la pression atmosphérique. A la fin de la réduction, le catalyseur est enlevé par filtration et le filtrat est chauffé au point d'ébullition du solvant. La réduction et la cyclisation peuvent aussi être effec- tuées en une seule étape. Conformément à la méthode b4) de la présente in- vention, le groupe amino du composé nitré de formule (VII) est protégé à l'aide d'un groupe protecteur convenable, par exemple un groupe alcoxycarbonyle inférieur, de pré- férence ter-butoxycarbonyle. Par exemple, le groupe ter- butoxycarbonyle est introduit par réaction du composé de formule (VII) avec du tert-butylazido formiate dans un sol- vant neutre, comme du dioxanne ou du tétrahydrofuranne, en présence d'une base, comme le triéthylamine à la tempéra- ture ambiante. Le groupe nitro du composé de formule (X) est ensuite réduit, de préférence par hydrogénation cata- lytique en présence d'un catalyseur comprenant un métal noble,par exemple du palladium qui peut être appliqué sur un support comme du charbon. L'hydrogénation est convena- blement effectuée sous une pression de 1 à 5 atm, à la tem- pérature ambiante ou à des températures un peu plus élevées. On préfère hydrogéner à la température ambiante et sous la pression atmosphérique. A la fin de la réduction, le cata- lyseur est éliminé par filtration, le filtrat est évaporé et le résidu est traité avec un composé de formule (VIII). La dernière réaction peut être effectuée a des températures plus élevées, par exemple d'environ 100 N 1500C, dans un solvant ou sans un quelconque solvant. Des solvants convena- bles à ce propos sont des solvants organiques à haut point d'ébullition, comme du butanol. La réaction se déroule en plusieurs heures. Le groupe W de protection est ensuite éliminé selon des méthodes classiques. Par exemple, le groupe alcoxycarbonyle de protection est détaché par trai- tement avec de l'acide chlorhydrique aqueux, une solution d'acide chlorhydrique dans un alcool ou avec l'acide tri- fluoroacétique à la température ambiante ou à chaud. La suite de réaction ci-dessus peut aussi être réalisée en une seule étape. Les composés obtenus de formule -(I) peuvent être traités avec des acides inorganiques ou organiques pour obtenir les sels d'addition acides correspondants. De fa- çon analogue, la base libre peut être obtenue à partir du sel d'addition acide par réaction de celui-ci avec une base. Ces réactions peuvent être effectuées selon des méthodes classiques. Par exemple, on fait réagir un composé de for- mule (I), dans un solvant inerte convenable, avec une quan- tité stoechiométrique ou un léger excès d'un acide pour ob- tenir son sel d'addition acide. Les matières de départ employées dans le procédé de la présente invention sont connues, ou elles peuvent ê- tre préparées d'une façon connue en elle-même. La prépara- tion des substances de départ est illustrée en détail dans les exemples. On peut préparer les composés de départ de formu- le (XI) en faisant réagir un composé de formule (XIII) ci- après R R2 H2N - CH - CH- SH o R1 et R2 sont tels que définis plus haut, avec un dé- rivé nitré de formule (XII) ci-après: NO (XII) (R)n o R et n sont tels que définis plus haut et X représente unatome d'halogène, de préférence du chlore, ou bien en traitant un composé de formule (II) avec un alcoolate de métal alcalin. Les nouveaux composés de formule (I) possèdent d'intéressantes propriétés antidépressive, antiparkinsoniè- ne, antiépileptique et spasmolytique, accompagnées d'une * activité analgésique modérée. L'activité des composéscon- formes à la présente invention est étudiée à l'aide des tests suivants. Méthodes d'essai 1) Toxicité aiguë chez la souris. La toxicité aiguë est déterminée chez des souris des deux sexes (race CFLP, pesant 18 à 22g). On utilise 6 animaux pour chaque dose. Les composés testés sont ad- ministrés par voie orale dans un volume de 20 ml/kg de poids corporel. Les animaux sont observés pendant 7 jours après l'administration. Ils sont nourris avec de la nour- riture standard pour souris et reçoivent de l'eau ad li- bitum pendant cette période. Les valeurs de toxicité sont déterminées selon la méthode de Litchfield-Wilcoxon. 2) Antagonisme à la ptosis induit par le tétrabena- zine chez la souris. L'antagonisme à la ptosis induit par le tétra- benazine, exercé par les composés,est évalué sur des grou- pes de 10 souris. Les animaux sont traités oralement avec différentes doses des composés testés, tandis que le sup- port correspondant sans l'agent actif est administré aux a- nimaux du groupe témoin. On administre 50 mg/kg de tétra- benazine (3-isobutyl-9,10-diméthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydroben- zofa]quinolisine-2-one) par voie intrapéritonéale trente mi- nutes après avoir administré l'agent actif ou le support, puis on dénombre les animaux présentant une ptosis,30,60,70 et 120 minutes après traitement par le tétrabenazine. Evaluation: on calcule le nombre moyen de ptosis dans chaque groupe et l'on donne en pourcentage l'écart à partir de la moyenne obtenue pour le groupe témoin (inhibi- tion). On détermine les DE50 à partir des données obtenues. 3) Antagonisme à la ptosis induite par la réserpine chez la souris. Chaque groupe formé de 10 souris reçoit 6 mg/kg de réserpine par voie sous-cutanée. Soixante minutes après, les composés d'essai sont administrés aux animaux, tandis que les animaux du groupe témoin sont traités avec le sup- port correspondant, sans l'agent actif. On dénombre les animaux présentant une ptosis 60 et 120 minutes après l'ad- ministration des composés d'essai. L'évaluation est effec- tuée de la façon indiquée dans le point 2) ci-dessus. 4) Test de la toxicité de la yohimbine chez la souris. L'étude est réalisée selon la méthode de Quinton.Cha- que groupe de 10 animaux est traité avec le composé d'essai et le support sans l'agent actif, respectivement. Une heure plus tard, on administre une dose sous-létale de yohimbine en un volume de 20 ml/kg de poids corporel, par voie intra- péritonéale aux groupes d'essai. Le nombre d'animaux morts est noté 1 et 24 heures après l'administration de la yohim- bine. ) Inhibition des spasmes induits par la nicotine. Le test est effectué sur des souris selon la métho- de de Stone. Une heure après le traitement oral, on injecte par voie souscutanée une dose de 1,4 mg/kg de nicotine et les spasmes induits ainsi que la mortalité sont enregistrés dans le groupe témoin et dans le grou- pe d'essai. 6) Inhibition des spasmes induits par le pentatétra- zole. Le test est réalisé sur des souris selon la mé- thode modifiée de Banziger et Hane. Chaque groupe de 6 ani- maux reçoit par voie orale le composé à tester et le sup- port sans l'agent actif, respectivement. Une heure après le traitement, on administre une dose de 125 mg/kg de pentaté- trazole à chaque animal, par voie intrapéritonéale et on enregistre les spasmes toniques du muscle extenseur des mem- bres inférieurs. 7) Inhibition maximum de l'électrochoc. L'étude est effectuée sur des souris pesant 20 à g suivant la méthode de Swinyard. On emploie des électro- chocs caractérisés par les paramètres suivants: 50 Hz, mA et 0,4 secondes, au moyen d'électrodes cornéennes. L'inhibition complète du spasme tonique du muscle exten- seur du membre inférieur est pris comme critère de l'action anticonvulsive. Une heure avant l'électrochoc, on traite les animaux par voie orale avec les composés d'essai et le sup- port sans agent actif, respectivement. 8) Effet antipéristaltique sur la souris. L'effet antipéristaltique des composés est étudié sur des souris pesant 20 à 25 g, selon la méthode de Stickney et coll. Chaque dose de composé d'essai est admi- nistrée par voie orale 60 minutes avant l'administration d'une suspension de carbone à 10%. Les animaux de groupe témoin sont traités simultanément et de façon analogue, avec une solution saline ou un autre support. Vingt minutes après l'administration de la suspension de carbone, on tue les ani- maux et l'on détermine la longueur de l'intestin grêle en- tier ainsi que celle de l'intestin grêle rempliede carbone. L'inhibition obsrevée par rapport au témoin est calculée en pourcentage. On considère que l'effet antipéristaltique est positif si la portion d'intestin remplie de suspension de carbone ne dépasse pas 50% de la longueur totale de l'intes- tin grêle. On calcule les valeurs de DE50 à partir des va- leurs ainsi transformées. 9) Effet analgésique sur les souris (test des contor- sions). Le test est effectué sur des souris, selon la mé- thode modifiée de Newbould. On administre 0,75% d'acide acétique aux animaux en un volume de 20 ml/kg, par voie intrapéritonéale et l'on dénombre les "réactions de con- torsions" caractéristiques pendant une pédiode de 5 minu- tes, à partir de la cinquième minute après l'excitation. On observe le nombre de contorsions à la fois chez les animaux traités et les animaux témoins. On évalue en pour- centage l'inhibition observée par rapport au groupe té- moin. Les composés suivants de formule (1) sont testés: i = dichlorhydrate de 3-(2-amino-4-chlorophényl)-2-imino- thiazolidine 2 = dichlorhydrate de 3-(2-amino-5-chlorophényl)-2-imino- thiazolidine 3 = dichlorhydrate de 3-(2-amino-4-chlorophényl)-2-imino- 4-méthylthiazolidine 4 = chlorhydrate de 3-(2-amino-4-trifluorométhylphényl)-2- iminothiazolidine 5 = chlorhydrate de 3-(4-chloro-2-nitrophényl)-2-iminothia- zolidine - 6 = chlorhydrate de 3-(2-nitro-4-triflurométhylphényl)-2- iminothiazolidine 7 = dichlorhydrate de 3-(2-amino-4-méthoxyphényl)-2-imino- thiazolidine 8 = di(éthanesulfonate- de 3-(2-amino-4-chlorophényl)-2- iminothiazolidine 9 = 3-(5-chloro-2-nitrophényl)-2-iminothiazolidine = 3(2-nitrophényl)-2-iminothiazolidine 11= bromhydrate de 3-(4-méthoxy-2-nitrophényl)-2-iminothia- zolidine 12 = éthanesulfonate de 3-(2-amino-4-chlorophényl)-2-imino- -méthylthiazolidine 13 = 3-(2-amino-4-méthylphényl)-2-iminothiazolidine 14 = 3-(4-aminophényl)-2-imino-1,3-thiazolidine 15 = 3-(4-amino-2nitrophényl)-2-iminothiazolidine Les résultats obtenus sont rassemblés dans les Tableaux I à IX. TABLEAU I Composé DL 0 Antagonisme à la ptosis induite Nen mg/kg par le Tétrabenazine en mg/kg DE50 en mg/kg Indice thérapeu- ________ ___ ___ _ _tique i 700 18 39 2 800 25 32 4 1300 40 32,5 3 200 3 67 7 1200 16 75 8 1000 1,5 667 il 650 40 16,3 12 600 7,2 83 Amitriptyline 225 12 18,7 TABLEAU II Composé DL50 Antagonisme à la ptosis induite en m/gpar la réserpine en mg/kg DE50 en mg/kg Indice thérapeutique 1 700 50 14 3 200 3 67 4 1300 34 38 8 1000 20 50 11 650 40 16,3 13 1300 70 18,5 Amitriptyline 225 65 3,5 TABLEAU III Composé DL50 Potentialisation de la toxicité No en mg/kg de la yohimbine DE50 en mg/kg Indice -_______ __thérapeutique 2 800 50 16 8 1000 22 45,5 12 60 45 13,3 13 1300 52 25 14 400 20 20,0 Amitriptyline 225 12,5 18 TABLEAU IV Composé DL50 Inhibition de la mortalité due No en mg/kg aà la nicotine N en mg/kg DE50 en mg/kg Indice ________ -__ ___thérapeutique 1 700 25 5,6 3 200 6,4 31,3 1100 9 122 8 1000 12 83,3 700 50 24 11 650 45 14,4 12 600 6,0 100 13 1300 10 130 Trihexyphéni- dyle 365 40 9,1 TABLEAU V Composé DL50 Inhibition du spasme induit.par le pentatétrazole N en mg/kg DE50 en mg/kg Indice 5thérapeutique 1 700 22 31,8 2 800 78 10,2 3 200 7,8 25,6 4 1300 160 8,1 5 1100 66 16,6 8 1000 14 71,4 il 650 34 19,11 12 600 15 40 Triméthadione 2050 490 4,3 TABLEAU VI Composé DL50 Inhibition de l'électrochoc maximum N en mg/kg DE50 en mg/kg Indice thérapeutique 1 700 70 10 3 200 14 14,2 8 1000 80 12,5 12 600 12 30 Triméthadione 2050 400 5,3 TABLEAU VII Composé DL50 Inhibition du péristaltisme intestinal N en mg/kg DE50 en mg/kg Indice __ _ __ _ _ __ _ __ _ __ _thérapeutique 4 1300 66 19,7 (diéthane- sulfonate) 1300 25 52 6 800 8 100 - (diéthane- sulfonate) 2000 200 10 8 1000 95 10,5 9 700 18 38,9 10 700 140 5 11 650 105 6,2 14 400 50 4,4 1200 130 12 Papavérine 380 t 185 2,01 TABLEAU VIII Composé DL50 Effet analgésique (test des con- torsions) N en mg/kg DE50 en mg/kg Indice -________ ____ ____ __thérapeutique 2 - 800 43 18,6 (diéthane- sulfonate) 1300 160 8,1 8 1000 170 5,9 9' 700 54 13 10 700 40 17,5 12 600 34 17,7 13 1300 160 8,1 1200 115 10,4 Paracétamol 510 180 2,9 TABLEAU IX Composé DL50 Potentialisation de la narcose N en mg/kg DE50 en mg/kg Indice thérapeutique 12 600 41,0 14,0 Méprobamate 1100 260,0 4,2 La présente invention concerne aussi des com- positions pharmaceutiques contenant à titre d'agent actif au moinsun composé de formule (I) ou un sel d'addition acide acceptable du point de vue pharmaceutique de celui- ci et d'autres supports pharmaceutiques liquides ou solides classiques. Ces compositions peuvent être obtenues selon des méthodes connues en général dans l'industrie pharma- ceutique. Les compositions pharmaceutiques sont prépa- rées de préférence sous la forme de préparation administra- bles par voie orale, comme des comprimés, des gélules, des comprimés enrobés, des solutions, des suspensions, etc., ou des compositions à administrer par voie parentérale, comme des suspensions ou des solutions stériles. 2 Les compositions pharmaceutiques à adminis- trer par voie orale contiennent des supports classiques, comme la gélatine, le sorbitol, le lactose, le sucre, l'amidon, le phosphate de calcium, le polyvinylpyrrolidone, le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylène glycol, la silice, le laurylsulfate de sodium, etc. Les compositions pour l'administration paren- térale contiennent les supports usuels pour ce type de com- positions, par exemple le sorbitol, la solution de sucre, le carboxyméthylcellulose, le glycérol, le propylène glycol, l'éthanol, etc. La dose quotidienne de composé conforme à la présente invention est en général de 0,1 à 1000 mg/kg et de préférence de 1 à 100 mg/kg. Outre les dispositions qui précèdent, l'in- vention comprend encore d'autres dispositions, qui ressor- tiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la pré- sente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne cons- tituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE i Préparation de la N-(2-bromoéthyl)-4-méthoxy-2 nitroaniline 100 g (0,23 moles) de N-(2-bromoéthyl)-N-tosyl- 4-méthoxy-2-nitroaniline [Lempert, K. et coll., Tetrahedron, 39, 1212 (1983)] sont ajoutés à 100 ml d'acide sulfurique concentré sous agitation et refroidissement par de la gla- ce. On laisse la solution reposer pendant 24 heures, puis on la verse sur 300 g de glace, on la filtre et on la lave complètement avec de l'eau. On recueille 62g (97 %) du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme d'une poudre cris- tallisée rouge. P.f: 53-55 C (méthanol). Analyse pour C9H11BrN203 (PM: 275,1) valeur calculée Br 29,05 % N 10,18 %, trouvée Br 29,19 % N 10,21%. EXEMPLE 2 Préparation de la 4-chloro-N-(2-méthyl-2-mésyloxyéthyl)-2- nitroaniline Une solution de 16 g (0,07 moles) de 4-chloro- N-(2-hydroxy-2-méthyl-éthyl)-2-nitroaniline dans 50 ml de pyridine anhydre est additionnée de 11,4 g (17 ml, 0,1 mole) de chlorure de mésyle goutte-à-goutte à 0 C. Le mélange est agité pendant 3 heures supplémentaires, puis versé dans 200 ml d'eau glacée, filtré et lavé à l'eau. * On recueille 14 g (65%) de composé dont le nom est indiqué dans le titre sous la forme de poudre cristal- line rouge-orange. P.f. 106-108 C (méthanol). Analyse pour C10H13ClN203S (PM: 308,8) Valeurs calculées: Cl 11,49% N 9, 07%, S 10,40% " trouvées: Cl 11,52% N 9,25%, D 10,52%. EXEMPLE 3 Préparation de la N-(2-mésyloxyéthyl)-4-chloro-2-nitro- aniline Une solution de 21,7 g (0,1 mole) de 2-(4-chlo- ro-2-nitroanilino)-éthanol dans 60 ml de pyridine est ad- ditionnée de 16,3 g (10,8 ml, 0,14 mole) de chlorure de méthanesulfonyle, goutte-à-goutte. L'addition du chlorure de méthanesulfonyle est effectuée à une température ne dépassant pas 5C, avec un refroidissement par de la glace. Le mélange est agité pendant une heure sous refroidisse- ment, puis il est versé dans 400 ml d'eau glacée. Les cristaux jaunes séparés sont filtrés, soigneusement lavés avec de l'eau glacée, séchés et cristallisés à partir de 500 ml de méthanol. On obtient 22g (75%) de composé dont le nom est indiqué dans le titre sous la forme d'une poudre cristal- line jaune. P.f. 108-109 C (méthanol) Analyse pour C9H11ClN205S (PM: 294,8) Valeurs calculées: Cl 12,04% N 9,50% S 10,88% " trouvées: Cl 12,34% N 9,30% S 10, 52% CCM (benzène-acétone 4:1) Rf = 0,8. EXEMPLE 4 Préparation de la 4-méthyl-N(-2-mésyloxyéthyl)-2-nitroani- line. Une solution de 7,5 g (0,038 mole) de 2-(4-méthyl- 2-nitroanilino)-éthanol JMatsukawa, T. and Shirakawa, K., J. Pharm. Soc. Japan, 63, 370 (1943); C.A., 45, 2876 (1951) J dans 23 ml de py- ridine est additionnée de 4,2 ml (0,054 mole) de chlorure de méthanesulfonyle, goutte-à-goutte, sous refroidissement par de la glace, à une température ne dépassant pas 5 C. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures supplé- mentaires à la même température, puis versé dans 120 ml d'eau glacée. Les cristaux séparés sont filtrés, lavés avec un peu d'eau froide et séchés. On recueille ainsi 9,7 g (93%) de composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme d'une poudre cristalline jaune. P.f. 65-67 C (dichlorométhane- éther). Analyse pour C10H14N205S (PM: 274,3) Valeurs calculées: C 43,79% H 5,14% N 10,21% S 11,69% trouvées: C 43,78% H 5,20% N 9,88% S 11,62% EXEMPLE 5 Préparation de la 54chloro-N-(2-mésyloxyéthyl)-2-nitroani- line Une solution de 21,7g (0,1 mole) de 2-(5-chloro- 2-nitroanilino)-éthanol dans 60 ml de pyridine est addi- tionnée de 16,3g (10,8 ml, 0,14 mole) de chlorure de métha- nesulfonyle goutte-à-goutte sous refroidissement par de la glace, à une température ne dépassant pas 5 C. Le mélange réactionnel est agité pendant une heure sous refroidisse- ment, puis versé dans 500 ml d'eau glacée. Les cristaux sé- parés sont filtrés, lavés soigneusement à l'eau glacée et séchés. On recueille ainsi 29g (98%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous la forme d'une poudre cristalline de couleur citron. P.f. 101-102 C (méthanol) - Analyse pour C9H11C1N205S (PM: 294,8) Valeurs calculées: Cl 12,04% N 9, 50% S 10,88% " trouvées: Cl 11,71% N 9,45% D 11,00%. EXEMPLE 6 Préparation de la N-(2-mésyloxyéthyl)-4-trifluorométhyl- 2-nitroaniline Une solution de 20 g (0,077 mole) de 2-(4-tri- fluorométhyl-2-nitroanilino)-éthanol dans 100 ml de py- ridine est additionnée de 17,6g (12 ml, 0,16 moles) de chlorure de méthanesulfonyle goutte-à-goutte à 0 C. Le mé- lange réactionnel est agité pendant 40 minutes, puis versé dans 1 litre d'eau glacée. Les cristaux séparés sont fil- très, lavés soigneusement à l'eau et séchés. On recueille 19g (75%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme d'une poudre cris- talline de couleur citron. P.f. 68-70 C (acétate d'éthyle - éther de pétrole) Analyse pour C10H11F3N205S (PM: 328,3) Valeurs calculées: N 8,53% S 9,76% " trouvées: N 8,56% S 10,21% CCM (benzène - acétone 4: 1) Rf = 0,65. EXEMPLE 7 Préparation de la 2-nitro-N-(2-mésyloxyéthyl)-aniline Une solution de 2,5 g (0,013 mole) de 2-nitro-N- (2-hydroxyéthyl)-aniline dans 25 ml de pyridine anhydre est additionnée de 2,3 g (1,6 ml, 0,02 mole) de chlorure de méthanesulfonyle goutte-à-goutte à 0 C. Le mélange ré- actionnel est agité pendant une heure, puis versé dans ml d'eau glacée. Les cristaux sont filtrés, lavés soi- gneusement à l'eau et séchés. On recueille ainsi 3,1 g (91%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme de cristaux rouge-jaunâtre. P.f. 86-87 C (éthanol) Analyse pour C9H12N203S (PM: 260,3) Valeurs calculées: C 41,53% H 4,65% N 10,76% S 12,32% " trouvées: C 41,76% H 4, 41% N 10,63% S 12,54% EXEMPLE 8 Préparation de 4-(N-2-mésyloxyéthylamino)-3-nitro-benzoate de méthyle Une solution de 24g (0,1 mole) de 4-(N-2-hydroxy- éthylamino)-benzoate de méthyle dans 100 ml de pyridine est additionnée de 17,6 g (12,4 ml, 0,15 mole) de chlorure de méthanesulfonyle goutte-à-goutte à 0 C. Le mélange ré- actionnel est agité pendant une heure, puis versé- dans 250 ml d'eau glacée. Les cristaux sont filtrés, lavés soigneusement à l'eau et séchés. On recueille 20,6 g (65%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme de cristaux brun- rouge. P.f. 109-1110 C (méthanol). Analyse pour C11H14N207S (PM: 318,3) Valeurs calculées: C 41,50% H 4,43% N 8,80% S 10,07% fi trouvées: C 41,80% H 4,61% N 8,91% S 10,24% EXEMPLE 9 Préparation de la 2-nitro-4-trifluorométhyl-N-(2-thiocyana- toéthyl)-aniline ,4 g (0,03 mole) de 4-trifluorométhyl-N-(2- mésyloxyéthyl)-2-nitroaniline sont chauffés à ébullition avec 6g (0,06 mole) de rhodanure de potassium dans 200 ml d'éthanol pendant 6 heures, sous agitation. Le mélange réac- tionnel est versé dans 500 ml d'eau, les cristaux sont fil- trés, lavés à l'eau et séchés. On recueille ainsi 7,4 g (85%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme d'aiguilles jaunes. P;f. 115-117 C (méthanol). Analyse pour C10H8N3F302S (PM: 291,3) Valeurs calculées: N 14,42% S 11, 01% " trouvées: N 14,38% S 11,46%. EXEMPLE 10 Préparation de la 4-méthoxy-2-nitro-N-(2-thiocyanatoéthyl- aniline ,5g (0,02 mole) de 4-méthoxy-2-nitro-N-(2-bromo- éthyl)-aniline sont portés à ébullition avec 3g (0,03 mole) de rhodanure de potassium dans 50 ml d'éthanol, pendant 8 heures sous agitation. Le mélange réactionnel est passé dans 200 ml d'eau, les cristaux sont filtrés, lavés à l'eau et séchés. On obtient 4,5 g (89%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme de cristaux rouge- orange. P.f. 116-118 C (éthanol) Analyse pour C10H11N303S (PM: 253,3) Valeurs calculées: C 47,41% H 4,38% N 16,60% S 12,67% " trouvées: C 47,51% H 4,10% N 16,75% S 12,62%. EXEMPLE 11 Préparation de la 5-chloro-2-nitro-N-(2-thiocyanatoéthyl)- aniline g (0,034 mole) de N-(2-mésyloxyéthyl)-5- chloro-2-nitroaniline et 6,6 g (0,068 mole) de rhodanure de potassium sont portés à ébullition dans 200 ml d'étha- nol pendant 5 heures sous agitation. Les sels inorganiques séparés sont filtrés et environ 200 ml d'eau sont ajoutés au filtrat chaud. Apres refroidissement, les cristaux sé- parés sont filtrés et lavés soigneusement à l'eau. On obtient 8,1g (92%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme de poudre cristalline jaune. P.f. 115-116 C. Analyse pour C9H8ClN302S (PM: 257,7) Valeurs calculées: Cl 13,77% N 16, 30% S 12,44% " trouvées: Cl 14,09% N 16,32% S 19,79%. CCM (cyclohexane - acétate d'éthyle 2: 3) Rf = 0,6. EXEMPLE 12 Préparation de la 4-chloro-2-nitro-N-(2-thiocyanatoéthyl)- aniline 5,9 g (0,02 mole) de N-(2-mésyloxyéthyl)-4-chloro- -2563519 2-nitroaniline et 4 g (0,041 mole) de rhodanure de potas- sium sont chauffés à reflux dans 200 ml d'éthanol, pen- dant 5 heures sous agitation. Les sels inorganiques sont séparés de la solution chaude par filtration et environ 100 ml d'eau sont ajoutés au filtrat chaud. Lors du re- froidissement, les cristaux sont filtrés, lavés soigneuse- ment à l'eau et séchés. On obtient 5,0 g (97%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme d'une poudre cristal- line de couleur orange. P.f. 154-155 C (isopropanol). Analyse pour C9H8N3C102S (PM: 257,7) Valeurs calculées: C 41,94% H 3,12% Cl 13,77% N 16,30% " trouvées: C 42,13% H 3,07% Cl 13,94% N 16,59%. CCM (cyclohexane-- acétate d'éthyle 2: 3) Rf = 0,7. EXEMPLE 13 Préparation de la 4-chloro-2-nitro-N-(2-méthyl-2-thiocya- natoéthyl)-aniline 13 g (0,042 mole) de 4-chloro-N-(2-méthyl-2-mésyl- oxyéthyl)-2-nitroaniline et 5,8 g (0,06 mole) de rhodanure de potassium sont chauffés à reflux dans 60 ml d'éthanol pendant 4 heures. Les sels inorganiques sont séparés de la solution chaude par filtration et le filtrat est évaporé sous pression réduite. L'huile résiduelle est traitée à l'eau pour induire la cristallisation, les cristaux sont filtrés, lavés soigneusement à l'eau et séchés. On obtient ainsi 8,2 g (72%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme de cristaux rouge-jaunâtre. P.f. 69-70 C (méthanol). Analyse pour C10H10C1N302S-(PM: 271,8) Valeurs calculées: Cl 13,06% N 15, 46% S 11,80% trouvées: Cl 12,96% N 15,61% S 11,73% EXEMPLE 14 Préparation de la 2-nitro-N-(2-thiocyanatoéthyl)-aniline 2,6 g (0,01 mole) de 2-nitro-N-(2-mésyloxyéthyl)- aniline et 1,95g (0,02 mole) de rhodanure de potassium sont chauffés à reflux dans 40 ml d'isopropanol pendant 3 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite, le ré- sidu est traité avec 20 ml de dichlorométhane et filtré; le filtrat est évaporé et le résidu est cristallisé à par- tir d'éthanol. On obtient 1,9 g (85%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme de cristaux rouge- jaunâtre. P.f. 112-113 C (éthanol). Analyse pour C9H9N302S (PM 223,3) Valeurs calculées: C 48,42% H 4,06% N 18,82% S 14,36% " trouvées: C 48,52% H 4,13% N 18,80% S 14,56% EXEMPLE 15 Préparation du 3-nitro-4--N-(2-thiocyanatoéthyl)amino.7- benzoate de méthyle 9,6 (0,03 mole) de 1-ZN-(2-mésyloxyéthyl)-amino] -3nitrobenzoate de méthyle sont portés à ébullition avec 5,8g (0,06 mole) de rhodanure de potassium dans 100 ml de méthanol pendant 18 heures. Le mélange réactionnel est é- vaporé sous pression réduite, les cristaux résiduels sont traités à l'eau, filtrés et lavés à l'eau. On recueille ainsi 6,7g (79%) de composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme de cristaux rouge- jaunâtre. P.f. 102-103 C (méthanol). Analyse pour C11H11N304S (PM: 281,3) Valeurs calculées: C 46,97% H 3,94% N 14,94% S 11,40% " trouvées: C 46,72% H 4,24% N 14,92% S 11,36% EXEMPLE 16 Préparation de la 4-méthyl-2-nitro-N-(2-thiocyanatoéthyl)- aniline On agite un mélange de 9,5 g (0,035 mole) de 4- méthyl-N-(2-mésyloxyéthyl)-2-nitroaniline, 6,4g (0,066 mo- le) de rhodanure de potassium et 70 ml de diméthyl forma- mide anhydre à 140 C pendant une heure. Le mélange réac- tionnel refroidi est mélangé à 100 ml d'eau, refroidi, les cristaux séparés sont filtrés, lavés avec un peu d'eau froide et séchés. On obtient 7,5 (91%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre. P.f. 123-125 C (dichlorométhane-éther). Analyse pour C10H11N302S (PM: 237,3) Valeurs calculées: C 50,62% H 4,67% N 17,71% S 13,51% trouvées: C 50,42% H 4,67% N 17,57% S 13,33%. EXEMPLE 17 Préparation du di(éthanesulfonate de 2-imino-3-(2'-amino- 4'-méthoxyphényl)-thiazolidine 2,5 g (0,01 mole) de 4-méthoxy-2-nitro-N-(2- thiocyanatoéthyl)-aniline sont hydrogénés dans un mélange de 50 ml de méthanol et de 50 ml de dichlorométhane en présence de 0,3 g de catalyseur formé de palladium sur du carbone. Le mélange est ensuite refoidi à 0 C, filtré et le filtrat est additionné de 2,2g (1,7 ml, 0,02 mole) d'acide éthane sulfonique. Le mélange réactionnel est agi- té pendant 1 heure à 0 C, puis évaporé sous pression ré- duite. Le résidu cristallin est traité avec l'acétone, filtré, lavé à l'acétone et séché. On obtient 3,1g (70%) de composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme de cristaux incolo- res ressemblant à des fils. P.f. 1870C (éthanol) Analyse pour C14H25N307S3 (PM: 443,6) Valeurs calculées: N 9,47% S 21,69% trouvées: N 9,49% S 22,02% EXEMPLE 18 Préparation du di(éthanesulfonate de 2-imino-3-(2'--amino- 4'-chlorophényl)-thiazolidine 2,6g (0,01 mole) de 4-chloro-2-nitro-N-(2-thio- cyanatoéthyl)aniline sont hydrogénés dans 50 ml de méthanol et 50 ml de dichlorométhane en présence de 0,3g de cata- lyseur constitué de palladium sur du carboneY Le mélange refroidi à 00C est filtré et 2,2g (1,7 ml, 0,02 mole) d'acide éthanesulfonique sont ajoutés au filtrat. Le mé- lange obtenu est agité pendant 1 heure à la même tempéra- ture, puis évaporé sous pression réduite. Le résidu est cristallisé à partir d'un mélange de méthanol et d'éther. On obtient 3,5g (78%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme de cristaux incolores ressemblant à des fils. P.f. 162-164 C (méthanol - éther). Analyse pour C13H23ClN306S3 (PM: 449,0) Valeurs calculées: Cl 7,90% N 9, 35% S 21,42% " trouvées: Cl 8,22% N 9,14% S 21,20% CCM (méthanol) Rf = 0,8. EXEMPLE 19 Préparation du dichlorhydrate de 2-imino-3-(2'amino-4'- méthoxyphényl)-thiazolidine 2,5g (0,01 mole) de 4-méthoxy-2-nitro-N-(2-thio- cyanatoéthyl)-aniline sont hydrogénés dans un mélange de ml de dichlorométhane et 50 mi de méthanol en présence de 0,5g d'un catalyseur comprenant 5% de palladium sur du carbone. Le mélange est refroidi à 0 C, le catalyseur est enlevé par filtration, le filtrat est sature avec de l'aci- de chlorhydrique gazeux, puis évaporé sous vide. Le résidu huileux est traité avec de l'éthanol, filtré, lavé à l'éther et séché. On obtient 1,8g (61%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre. P.f. 198-200 C (décomp.) (éthanol - éther) Analyse pour C10H15C12N3OS (PM: 296,2) Valeurs calculées: Cl 23,94% N 14,18% S 10,83% " trouvées: Cl 24,38% N 14,10% S 11,04%. CCM (acide acétique) Rf = 0,6. EXEMPLE 20 Préparation de dichlorhydrate de 2-imino-3-(2'-amino-4'- méthoxycarbonylphényl)-thiazolidine 2,8 g (0,01 mole) de 3-nitro-4-N-(2-thiocyanato- éthyl)-aminobenzoate de méthyle sont hydrogénés dans 150 ml de méthanol en présence de 1 g de catalyseur comprenant % de palladium sur du carbone. Le mélange est refroidi à 0 C, le catalyseur est enlevé par filtration, le filtrat est saturé d'acide chlorhydrique gazeux, puis évaporé sous o10 pression réduite. Le résidu est traité avec de l'acétone, filtré, lavé àl'acétone et séché. On obtient ainsi 2,4 g (74%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre,sous forme de poudre cristal- line incolore. P.f. 163-1640C (déc.) (méthanol - éther) Analyse pour C11H15C12N302S (PM: 324,2) Valeurs calculées: Cl 21,87% N 12,96% S 9,89% trouvées:Cl 21,91% N 12,77% S 10,24%. EXEMPLE 21 Préparation du dichlorhydrate de 2-imino-3-(2'-amino-4'- méthylphényl)-thiazolidine 1,O0g (0,0042 mole) de 4-méthyl-2-nitro-N-(2- thiocyanatoéthyl)-aniline est hydrogéné dans 50 ml de dichlorométhane et 50 ml de méthanol en présence de 0,3 g de catalyseur comprenant 5% de palladium sur du carbone. Le mélange est refroidi à 0 C, le catalyseur est éliminé par filtration, le filtrat est saturé d'acide chlorhydri- que gazeux anhydre, puis évaporé à la température ambiante sous vide. Le résidu est traité avec de l'acétate d'éthyle, filtré, lavé avec un peu d'acétate d'éthyle froid et séché. On obtient 0,8g (68%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre. * P.f. 178 C (méthanol - acétate d'éthyle). Analyse pour C10H15C12N3S (PM: 280,2) Valeurs calculées: C 42,86% H 5,40% Cl 25,30% N 15,00% S 11,44% Valeurs trouvées: C 42,52% H 5,77% Cl 24,78% N 14,90% S 11,21% CCM (solution aqueuse à 5% de chlorure de sodium - éthanol 1: 19), Rf0,65 EXEMPLE 22 Préparation du dichlorhydrate de 2-imino-3-(2'-amino-4'- chlorophényl)-thiazolidine 4 g (0,016 mole) de 4-chloro-2-nitro-N-(2-thio- cyanatoéthyl)aniline sont hydrogénés dans 100 ml de dioxan- ne en présence de 1 g de catalyesur comprenant 5% de pal- ladium sur du carbone. Le mélange est refroidi à 0 C, le catalyseur est éliminé par filtration, le filtrat est sa- turé d'acide chlorhydrique gazeux anhydre, puis évaporé sous vide, avec un bain d'eau à 50 C au maximum. L'huile résiduelle est traitée avec un peu d'éthanol, filtrée, la- vée à l'éthanol, puis à l'éther et séchée. On obtient 3,7g (76%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme de poudre cristalline incolore. P.f. 185-186 C (déc.) (méthanol - éther). Analyse pour C9H12C13N3S (PM: 300,6) Valeurs calculées: Cl 35,38% N 13, 97% S 10,66% trouvées: Cl 35,26% N 14,03% S 11,02% EXEMPLE 23 Préparation du dichlorhydrate de 2-imino-3-(2'amino-5'- chlorophényl)-thiazolidine 4 g (0,016 mole) de 5-chloro-2-nitro-N-(2-thio- cyanatoéthyl)-aniline sont hydrogénés dans 80 ml de dio- xanne anhydre en présence de 1 g de catalyseur comprenant 5% de palladium sur du carbone, à la température ambiante. A la fin de la réduction, le mélange est refroidi à 0 C, le catalyseur est éliminé par filtration, le filtrat est saturé d'acide chlorhydrique gazeux anhydre, puis évaporé sous pression réduite, à l'aide d'un bain d'eau à 40 C au maximum. L'huile résiduelle est traitée avec un peu d'étha- nol, les cristaux sont filtrés, lavés avec un peu d'étha- nol, puis avec de l'éther et séchés. On obtient 3,2 g (67%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre sous forme d'une poudre cristalline incolore. P.f. 184-185 C (déc.) (méthanol - éther}. Analyse pour C9H12C13N3S (PM: 300,6) Valeurs calculées: Cl 35,38% N 13, 97% D 10,66% " trouvées: Cl 35,31% N 13,75% S 10,82%. CCM (benzène - méthanol 1:1) Rf = 0,4. EXEMPLE 24 Préparation du dichlorhydrate de 2-imino-3-(2'-amino-4'- trifluorométhylphényl)-thiazolidine ,5 g (0,036 mole) de 2-nitro-4-trifluorométhyl- N-(2-thiocyanatoéthyl)-aniline sont hydrogénés dans 100 ml de dioxanne anhydre en présence de 2g de catalyseur à 5% de palladium sur du carbone. Le catalyseur est enlevé par filtration, le filtrat est saturé avec de l'acide chlorhy- drique gazeux anhydre sous refroidissement, puis évaporé sous vide. Le résidu est traité avec de l'acétone anhydre, filtré, lavé à l'acétone et séché. On obtient 10,5 g (87%) de composé dont le nom est indiqué dans le titre. P.f. 171-172 C (déc.) (méthanol - éther). Analyse pour C10H12C12F3N3S (PM: 334,2) Valeurs calculées: Cl 21,22% N 12, 57% S 9,59%, " trouvées: Cl 20,78% N 12,63% S 9,40%. EXEMPLE 25 Préparation du dichlorhydrate de 2-imino-3-(2'-aminophényl)- thiazolidine 6,7 g (0,03 mole) de 2-nitro-N-(2-thiocyanato- éthyl)-aniline sont hydrogénés dans 150 ml de dioxanne anhydre en présence de 2g de catalyseur contenant 5% de pal- ladium sur du carbone. Le catalyseur est enlevé par filtra- tion, le filtrat est saturé avec de l'acide chlorhydrique gazeux anhydre sous refroidissement, puis évaporé sous vi- de. Le résidu est traité avec de l'éthanol anhydre, fil- tré, lavé à l'éther et séché. On recueille 6,5 g (81%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre sous forme d'une poudre cristal- line incolore. P.f. 178-179 C (méthanol - éther). Analyse pour C8H13C12N3S (PM: 266,2) Valeurs calculées: C1 26,63% N 15, 78% S 12,04% " trouvées: Cl 26,50% N 15,65% S 12,44%. CCM (benzène - méthanol 2: 1) Rf = 0,3. EXEMPLE 26 Préparation du dichlorhydrate de 2-imino-3-(2'-amino-4'- chlorophényl)-5-méthylthiazolidine 2,7g (0,01 mole) de 4-chloro-2-nitro-N-(2-méthyl- 2-thiocyanatoéthyl)-aniline sont hydrogénés dans 50 ml de méthanol en présence de 1 g de catalyseur contenant 5% de palladium sur du carbone. Le mélange réactionnel est refroidi à 0 C, le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est saturé d'acide chlorhydrique gazeux. La solution est évaporée sous pression réduite et le résidu est traité avec de l'acétone anhydre pour induire la cris- tallisation. De cette façon, on obtient 2,1 g (67%) du compo- sé dont le nom est indiqué dans le titre, sous la forme de cristaux incolores, ressemblant à des fils. P.f. 172-174 C (déc.) (méthanol - acétone). Analyse pour C10H14C13N3S (PM: 314,7) Valeurs calculées: C 38,17% H 4,48% N 13,35% S 10,19% n trouvées: C 38,52% H 4,19% N 13,53% S 9,71%. EXEMPLE 27 Préparation de la 2-imino-3-(4'-aminophényl)-thiazolidine 1,1 g (0,005 mole) de 2-imino-3-(4'-nitrophényl)- thiazolidine est hydrogéné dans 30 ml de dioxanne anhydre en présence de 0,8g de catalyseur à 10% de palladium sur du carbone. Le catalyseur est éliminé par filtration, le filtrat est évaporé sous vide, le résidu cristallin est traité avec de l'éther, filtré et séché. On obtient ainsi 0,68 g (70%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre sous forme de cristaux incolores. P.f. 148 C (isopropanol - éther de pétrole). Analyse pour C9HllN3S (PM: 193,3) Valeurs calculées: C 55,93% H 5,74% N 21,74% trouvées: C 56,13% H 5,83% N 21,62%. CCM (éthanol - dioxanne - ammoniaque aq. conc. 3:6:1) Rf = 0,6. EXEMPLE 28 Préparation du chlorhydrate de 2-imino-3-(2'-nitrophényl)- thiazolidine On fait passer de l'acide chlorhydrique gazeux dans une solution de 0,4 g (0,018 mole) de 2-nitro-N-(2- thiocyanatoéthyl)-aniline dans 50 ml d'éthanol pendant minutes,tout en chauffant la solution à ébullition. Les cristaux se séarent lors du refroidissement; ils sont filtrés, lavés à l'éther et séchés. On obtient 3,9g (83%) de composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme de poudre cristalline jaune. P.f. 286 C (déc.) (éthanol éther) Analyse pour C9H10CIN302S (PM: 259,8) Valeurs calculées: Cl 13,66i N 16,17% S 12,34% trouvées: Cl 13,54% N 16,23% S 12,04%. libération de la base - Une solution de 1,3g (0,005 mole) du chlorhy- drate,préparé ci-dessus dans 30 ml d'eau, est rendue al- caline ( à pH = 9) avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 40%. Les cristaux séparés sont filtrés, lavés à l'eau et cristallisés à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. On recueille 1,0 g(90%) de 2-imino-3-(2'-nitro- phényl)-thiazolidine sous forme de poudre cristalline jaune. P.f. 1270C. EXEMPLE 29 Préparation du chlorhydrate de 2-imino-3-(2'-nitrophényl)- thiazolidine Un mélange de 0,8g (0,008 mole) de 2-aminothiazoli- dine de 0,56 g (0,004 mole) de o-fluoro-nitrobenzène et de ml de diméthyl sulfoxyde anhydre est agité à 80 C pendant 3 heures. La solution est versée dans 50 ml d'eau et extrai- té à 3 reprises avec 20 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur du sulfate de ma- gnésium et évaporées sous vide. Le résidu huileux est cris- tallisé à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. On recueille 0,4 g (46%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre sous forme de poudre cristalline jaune. P.f. 127 C (acétate d'éthyle - éther de pétrole). Le produit ainsi obtenu est identique à la base qui est préparée dans l'exemple 28, d'après le point de fusion, le spectre IR et la chromatographie sur couche mince. CCM (toluène - acétate d'éthyle 1: 1) Rf = 0,12. EXEMPLE 30 Préparation du chlorhydrate de 2-imino-3-(4'-méthyl-2'- nitrophényl)-thiazolidine 2,0g (0,0084 mole) de 4-méthyl-2-nitro-N-(2-thio- cyanatoéthyl)-aniline sont chauffés à ébullition dans 50 ml d'éthanol pendant une heure, tandis que l'acide chlorhydri- que gazeux est introduit dans la solution. Le mélange ré- actionnel hétérogène devient homogène à la fin de la réac- tion. La solution est concentrée à la moitié de son volume et les cristaux séparés lors du refroidissement sont fil- très, lavés avec un peu d'éthanol, puis avec de l'éther et séchés. On obtient 1,8g (78%) de composé dont le nom est indiqué dans le titre sous forme de poudre cristalline jau- ne. P.f. 287 -289 C. Libération de la base On agite complètement lg du chlorhydrate préparé ci-dessus dans un mélange de 20 ml d'une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium et de 25 ml de chloro- forme. Les phases sont séparées, la phase aqueuse est ex- traite à deux reprises avec 10 ml de chloroforme à chaque fois. Les phases organiques combinées sont séchées sur sul- fate de magnésium et évaporées. On recueille de cette façon 0,78 g (90%) de 2- imino-3-(4'-méthyl-2'-nitrophényl)-thiazolidine sous forme d'une poudre cristalline jaune pâle. P.f. 132 - 134 C (éther - éther de pétrole). Analyse pour C10H11N302S (PM: 237,3) Valeurs calculées: C 50,62% H 4,67% N 17,71% S 13,51% " trouvées: C 50,52% H 4,59% N 17,89% S 13,69%. EXEMPLE 31 Préparation de la 2-imino-3-(4'-méthoxycarbonyl-2'-nitro- phényl)-triazolidine La solution de 1 g (0,01 mole) de 2-aminothiazoli- dine et de 1 g (0,005 mole) de 4-fluoro-3-nitrobenzoate de méthy- le [ Finger, G.C. and Kruse, C.W., J. Am Chem. Soc., 78, 6034 (1956) _ dans 10 ml de diméthyl formamide anhydre est agitée à 90 C pendant 1 heure, puis versée dans 60 ml d'eau et extraiteavec trois portions de 20 ml de dichlorométhane. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre et évaporée sous pression réduite. Le résidu est traité avec un peu d'acétate d'éthyle, filtré, lavé à l'é- ther et séché. On recueille 0,9 g (64%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme d'une poudre cristal- line jaune. P.f. 156 C (acétate d'éthyle - éther de pétrole). Analyse pour C11H11N304S (PM: 281,3) Valeurs calculées: C 46,97% H 3,94% N 14,34% S 11,40% " trouvées: C 47,02% H 4,16% N 14,07% S 11,30%. CCM (toluène - acétate d'éthyle 1:1) Rf = 0,25. EXEMPLE 32 Préparation du chlorhydrate de 2-imino-3-(4'-méthoxycarbo- nyl-2'-nitrophényl)-thiazolidine On introduit dans un mélange de 0,5 g (0, 0018 mole) de 3-nitro-4-N-(2-thiocyanatoéthyl)aminobenzoate de méthyle et de 10 ml de méthanol anhydre, de l'acide chlo- rhydrique gazeux anhydre pendant 1 heure à reflux. La so- lution obtenue est concentrée au tiers de son volume et de l'éther est ajouté pour induire la cristallisation. Après refroidissement, les cristaux sont éliminés par fil- tration, lavés à l'éther et séchés. On recueille 0,4 g (71%) du qomposé dont le nom est indiqué dans le titre. P.f.: 242 C (méthanol - éther) avec décomposition. Libération de la base. On agite soigneusement 1 g du chlorhydrate pré- paré ci-dessus dans un mélange de 20 ml d'une solution a- queuse saturée de carbonate de sodium et de 30 ml de di- chlorométhane. Les phases sont séparées, la phase aqueuse est extraite avec 2 portions de 10 ml de dichlorométhane. Les solutions organiques sont combinées, séchées et évapo- rées. De cette façon, on recueille 0,8 g (80%) de 2- imino-3-(4'-méthoxy-carbonyl-2'-nitrophényl)-thiazolidine. P.f. 1560C Le produit ainsi obtenu est identique à la base qui est préparée dans l'exemple 31, d'après le point de fusion, le spectre IR et la chromatographie sur couche mince. EXEMPLE 33 Préparation de la 2-imino-3-(2xnitro-4'-trifluorométhyl- phényl)-thiazolidine La solution de 1,04g (0,005 mole) de 1-fluoro- 2-nitro-4-trifluorométhylbenzène [Finger, G.C. and Kruse, C.W., J. Am. Chem. Soc., 78, 6034 (1965)] et de 1 g (0,01 mole) de 2-aminothiazolidine dans 10 ml de diméthyl sulfoxyde anhydre est chauffée à 90 C pendant 1 heure, puis versée dans 60 ml d'eau. Le mélange est extrait avec 3 portions de 20 ml de dichlorométhane, les solu- tions organiques combinées sont séchéessur du sulfate de magnésium anhydre et évaporées sous pression réduite. Le résidu est traité avec un peu d'acétate d'éthyle, lavé à l'éther et séché. On recueille 0,5g (35%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre. P.f. 153 C CCM (toluène - acétate d'éthyle: 1/1) Rf = 0,3. La base obtenue peut être convertie en chlorhy- drate à l'aide de méthanol saturé d'acide chlorhydrique. Le sel obtenu est identique au chlorhydrate qui est pré- paré dans l'exemple 34 d'après le point de fusion, le spectre IR et la chromatographie sur couche mince. EXEMPLE 34 Préparation du chlorhydrate de 2-imino-3-(2'-nitro-4'- trifliorométhylphényl)-thiazolidine On introduit dans une solution de 5g (0,017 mole) de 2-nitro-4-trifluorométhyl-N-(2-thiocyanatoéthyl)-anili- ne dans 30 ml d'éthanol, de l'acide chlorhydrique gazeux anhydre pendant 1 heure à reflux. Des cristaux se séparent à la fin de la réaction. Apres refroidissement, la masse cristalline est séparée par filtration, lavée à l'éther et séchée. On recueille environ 4,5g (81%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre sous forme de poudre cris- talline jaune-pale. P.f. 2950C (déc.) (éthanol). Analyse pour C10H9ClF3N302S (PM: 327,8) Valeurs calculées C 10,83% N 12, 82% S 9,78% " trouvées C 10,98% N 12,78% S 9,57%. EXEMPLE 35 Préparation du chlorhydrate de 2-imino-3-(4'-méthoxy-2'- nitrophényl)-thiazolidine On introduit dans une suspension de 2,5 g (0,01 mole) de 4-méthoxy-2-nitro-N-(2-thiocyanatoéthyl)-aniline dans 60 ml d'éthanol anhydre, de l'acide chlorhydrique gazeux anhydre pendant 1 heure à reflux. Après refroidis- sement, les cristaux sont filtrés, lavés à l'éther et sé- chés. On recueille 2,1g(73%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme de poudre cristalline blanc-jaunâtre. P.f. 288-290 C (diméthyl formamide - éther). Analyse pour C10H12ClN303S (PM: 289,8) Valeurs calculées: Cl 12,25% N 14, 50% S 11,06% " trouvées: Cl 12,43% N 14,23% S 10,91%. La base correspondante libérée par une solution aqueuse à 40 C d'hydroxyde de sodium consiste en une pou- dre cristalline rouge. P.f. 108-110 C (acétate d'éthyle - éther de pétrole). EXEMPLE 36 Préparation du chlorhydrate de 2-imino-3-(4'-méthoxy-2'- nitrophényl)-thiazolidine Un mélange de 3g (0,02 mole) de 4-méthoxy-2-nitro- aniline et de 3,5g (0,021 mole) de rhodanure de 2-bromo- éthyle est agité pendant 4 heures, dans un bain d'huile à C. La masse fondue devient cristalline après environ 3 heures. Les cristaux sont traités à l'éther, filtrés, lavés à l'éther et séchés. On obtient 5,0 g (75%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre sous forme de poudre cristalline rouge. P.f. 290 C (diméthyl formamide - éther). Analyse pour C10H12BrN303S (PM: 334,2) Valeurs calculées: Br 23,91% N 12, 57% S 9,59% " trouvées: Br 23,86% N 12,42% S 9,45%. Libération de la base La base correspondante est libérée à partir du chlorhydrate préparé ci-dessus à l'aide d'une solution aqueuse à 40% d'hydroxyde de sodium. On obtient une pou- dre cristalline rouge. P.f. 108-110 C (acétate d'éthyle - éther de pétrole). Les bases obtenues dans les exemples 35 et 36 sont identiques quant à leur point de fusion. EXEMPLE 37 Préparation du chlorhydrate de 2-imino-3-(4'-chloro-2'- * nitrophényl)-thiazolidine On introduit dans une suspension de 5,15 g (0, 02 mole) de 4-chloro-2-nitro-N-(2-thiocyanatoéthyl)-aniline dans 50 ml d'éthanol anhydre, de l'acide chlorhydrique anhydre pendant 1 heure à reflux. Pendant la réaction, la masse cristalline passe de l'orange au jaune pale. Après re- froidissement, les cristaux sont filtrés, lavés à l'éther et séchés. On obtient ainsi 5,5 g (93%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre. P.f. 295-296 C (déc.) (éthanol) Analyse pour C9H9C12N302S (PM: 295,0) Valeurs calculées: Cl 24,04%, N 14,24% S 10,87% " trouvées: Cl 24,08% N 13,88% S 10,61%. EXEMPLE 38 Préparation du chlorhydrate de 2-imino-3-(5'-chloro-2'-ni- trophényl)-thiazolidine On introduit dans une suspension de 11,5g (0,045 mole) de 5-chloro-2-nitro-N-(2-thiocyanatoéthyl)-ani- line dans 100 ml d'éthanol anhydre, de l'acide chlorhydri- que gazeux anhydre pendant 30 minutes à reflux. Le mélange réactionnel est évaporé à environ la moitié de son volume, sous vide. Apres refroidissement, on filtre les cristaux, on les lave à l'éther et les sèche. On obtient 11g (83%) de composé dont le nom est indiqué dans le titre sous forme de poudre cristalline jaune -pâle. P.f. 279-281 C (déc.) (méthanol - éther). Analyse pour C9H9C12N302S (PM: 295,0) Valeurs calculées: Cl 24,04% N 14, 24% S 10,87% il trouvées: Cl 23,92% N 14,43% S 11,20%. EXEMPLE 39 Préparation de la 2-imino-3-(4'-nitrophényl)-thiazolidine 0,8g (0,008 mole) de 2-aminothiazole et 0,56g (0,004 mole) de-1-fluoro-4-nitrobenzène dans 10 ml de diméthyl sulfoxyde anhydre sont agités à 80 C pendant 3 heures, puis la solution est versée dans 50 ml d'eau et- extraite avec 3 portions de 20 ml de dichlorométhane. Les solutions organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et évaporées sous pression réduite. Le résidu est traité avec de l'éther, filtré, lavé à l'é- ther de pétrole et séché. On recueille 0,35g (40%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre. P.f. 166 C (acétate d'éthyle - éther de pétrole). Le produit est identique aux composés préparés dans les exemples 56 et 40 en ce qui concerne le point de fusion, le spectre infrarouge et la chromatographie sur couche mince. CCM (toluène - acétate d'éthyle 1:1) Rf = 0,25. EXEMPLE 40 Préparation de la 2-imino-3-(4'-nitroph6nyl)-thiazolidine 2 ml d'acide nitrique fumant (poids spécifique 1,52 g/cm3) sont additionnés goutte-àgoutte de 1,8 g (0,01 mole) de 3-phényl-2-imino-thiazolidine dans 30 ml de chloroforme à 0 C en 30 minutes. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure supplémentaire à la température ci-dessus, puis versé dans 50g de glace. Les phases sont séparées, la phase aqueuse est extraite avec deux por- tions de 50 ml de chloroforme, les solutions organiques sont réunies, lavées avec trois portions de 20 ml d'eau, puis séchées sur du sulfate de magnésium anhydre et éva- porées sous pression réduite. Le résidu est cristallisé à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pé- trole. On obtient ainsi 1,5g (67%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme de poudre cris- talline jaune. P.f. 166 C (acétate d'éthyle - éther de pétrole). Analyse pour C9H9N302S (PM: 223,2) Valeurs calculées; C 48,39% H 4,03% N 18,82% S 14,37% trouvées: C 48,59% H 4,26% N 18,67% S 14,41% EXEMPLE 41 Préparation de la 2-imino-3-(4'-méthoxycarbonyl-2',6'-di- nitrophényl)-thiazolidine 13g (0,05 mole) de 4-chloro-2,6-dinitrobenzoate de méthyle dans 200 ml de dichlorométhane anhydre sont agi- tés avec 10,2g (0,1 mole) de 2-amino-thiazolidine à la tem- pérature ambiante, jusqu'à ce que du composé dénitré ne puisse plus être détecté (CCM - éther de pétrole - acétate d'éthyle 2:1). La réaction est achevée en environ 3 heures. La solution est extraite avec 3 portions de 25 ml d'eau, puis séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée. Le résidu est traité à l'éther, filtré, lavé à l'éther et séché. De cette façon, on obtient 14,6g (90%) du com- posé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme de poudre cristalline jaune. P.f. 1380C (acétate d'éthyle - éther de pétrole). Analyse pour C11H10N406S (PM: 326,3) Valeurs calculées: C 40,49% H 3,09% N 17,17% S 9,83% " trouvées: C 40,21% H 3,21% N 16,98% S10,14%. EXEMPLE 42 Préparation du bromhydrate de 3-phényl-2-imino-thiazoli- dine 19,5g (0,12 mole) de rhodanure de 2-bromoéthyle et 11 ml (0,12 mole) d'aniline sont chauffés à reflux dans ml de butanol,pendant 3 heures. Apres refroidissement, les cristaux séparés sont filtrés, lavés à l'acétone, puis à l'éther et séchés. On obtient 26g (85%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre sous forme d'aiguilles incolores. P.f. 219 C (éthanol). Analyse pour C9H11BrN2s (PM: 259,2) Valeurs calculées: C 41,71% H 4,27% N 10,81% S 12,37% " trouvées: C 41,69% H 4,47% N 10,84% S 12,46%. EXEMPLE 43 Préparation du bromhydrate de 2-imino-3-(3'-hydroxy-4'- carboxyphényl)-thiazolidine Un mélange de 15,3 g (0,1 mole) d'acide 4-amino- 2-hydroxybenzoique,de 18,5 g (0,11 mole) de rhodanure de 2-bromoéthyle, de 8,0 ml (0,1 mole) de pyridine et de ml de n-butanol est chauffé à reflux pendant 10 heu- res. Le mélange est évaporé sous pression réduite, le ré- sidu est traité avec 50 ml d'éthanol, filtré, lavé avec un peu d'éthanol, puis avec de l'acétone et séché. De cette façon, on recueille 14,1 g (44%) du com- posé dont le nom est indiqué dans le titre sous la forme d'une poudre cristalline incolore. P.f; 237-239 C (méthanol - acétone). Analyse pour C10H11BrN203S (PM: 319,2) Valeurs calculées: C 37,63% H 3, 47% Br 25,03% N 8,78%, S 10,05%, " trouvées: C 37,87% H 3,51% Br 25,14% N 8,51% S 10,40% CCM (solution aqueuse à 5% de chlorure de sodium - étha- nol 2:18) Rf = 0,7. EXEMPLE 44 Préparation du bromhydrate de 2-imino-3-(2'-méthoxyphényl) -thiazolidine 12,3g (0,1 mole) de 2-méthoxyaniline sont chauf- fés à reflux avec 16,6g (0,1 mole) de rhodanure de 2- bromoéthyle dans 75 ml de n-butanol pendant 12 heures. Après refroidissement, les cristaux formés sont filtrés, lavés avec un peu d'éthanol, puis avec de l'acétone et sé- chés. On recueille 20,5g (71%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme de poudre cristalline incolore. P.f. 243-245 C (méthanol - acétone). Analyse pour C10H13BrN2OS (PM: 289,2) Valeurs calculées: C 41,53% H 4,53% Br 27,63% N 9,69% S 11,09% " trouvées: C 41,77% H 4,35% Br 27,41% N 9,82% S 11,40%. CCM (solution aqueuse de chlorure de sodium à 5% - éthanol 1: 19) Rf = 0,6. EXEMPLE 45 Préparation du bromhydrate de 2-imino-3-(4'-chlorophényl)- thiazolidine g (0,04 mole) de 4-chloroaniline et 6,7g (0,04 mole) de rhodanure de 2-bromoéthyle dans 15 ml de n-butanol sont chauffés à reflux pendant 1 heure. Après refroidisse- ment, les cristaux sont filtrés, lavés à léther et séchés. On recueille ainsi 9,5g (81%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme de poudre cris- talline incolore. P.f. 300 C (déc.) (éthanol - éther). Analyse pour C9H10BrClN2S (PM: 293,6) Valeurs calculées: C 36,81% H 3,43% N 9,54% " trouvées: C 36,76% H 3,63% N 9,66% Le bromhydrate ainsi obtenu est traité avec une solution aqueuse à 40% d'hydroxyde de sodium pour fournir la base correspondante. P.f. 74-76 C (acétate d'éthyle). EXEMPLE 46 Préparation du bromhydrate de 2-imino-3-(4'-bromophényl)- thiazolidine 8,6 g (0,05 mole) de 4-bromoaniline et 8,3g (0,05 mole) du rhodanure de 2-bromoéthyle dans 30 ml de n-butanol sont chauffés à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, les cristaux formés sont séparés, lavés à l'éther et séchés. On obtient de cette façon 14g (82%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme de pou- dre cristalline incolore. P.f. 306 C (déc.) (méthanol - éther). Analyse pour C9H10BrN2S (PM: 338,1) Valeurs calculées: C 31,97% H 2,98% N 8,28% " trouvées: C 31,79% H 2,97% N 8,08%. Le bromhydrate obtenu ci-desus est traité avec une solution aqueuse à 40% d'hydroxyde de sodium, pour li- bérer la base correspondante. P.f. 58-60 C (benzène - éther de pétrole). EXEMPLE 47 Préparation du bromhydrate de 2-imino-3-(4'-méthoxyphényl)- thiazolidine 6,15 g (0,05 mole) de 4-méthoxyaniline et 8,3 g (0,05 mole) de rhodanure de 2-bromoéthyle dans 15 ml de n-butanol sont chauffés à reflux pendant 1 heure. Après re- froidissement, les cristaux sont filtrés, lavés à l'éther et séchés. On obtient ainsi 12g (83%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme d'une poudre cristalline incolore. P.f. 274 C (méthanol - éther) Analyse pour C10H13BrN2OS (PM: 289,2) Valeurs calculées: C 41,52% H 4,53% N 9,68% S 11,09% " trouvées: C 41,67% H 4,27% N 9,39% S 11,36% Le bromnhydrate ainsi obtenu est traité avec une solution aqueuse à 40% d'hydroxyde de sodium, pour libérer la base correspondante. P.f. 116 C (acétate d'éthyle). EXEMPLE 48 Préparation du bromhydrate de 2-imino-3-(4'-chloro-3'-tri- fluorométhylphényl)-thiazolidine Un mélange de 1,95g (0,01 mole) de 4-chloro- 3-trifluorométhylaniline,1,7 g (0,01 mole) de rhodanure de 2-bromoéthyle et 20 ml de n-butanol est chauffé à re- flux pendant 6 heures. La solution est évaporée sous pres- sion réduite, le résidu cristallin est traité à l'acétone, filtré, lavé à l'acétone et séché. - De cette façon, on recueille 2,5 g-(71%) du com- posé dont le nom est indiqué dans le titre sous forme de poudre cristallin& incolore. P.f. 328-330 C (déc. (éthanol - éther) Analyse pour C9H8BrClF3N2S (PM: 349,8) Valeurs calculées: Br 22,85% N 8,01% S 9,17% trouvées: Br 22,48% N 7,73% S 8,64%. EXEMPLE 49 Préparation de la 4-chloro-N-(1-éthyl-2-mésyloxyéthyl)-2- nitroaniline Une solution de 12,2g (0,05 mole) de N-(1-éthyl- 2-hydroxyéthyl)-4-chloro-2-nitroaniline dans 20 ml de pyri- dine anhydre, est additionnée goutte-à-goutte à 0 C de 6,3g (4,2 ml, 0,055 mole) de chlorure de mésyle. Le mé- lange réactionnel est agité pendant 3 heures supplémen- taires, puis versé dans 100 ml d'eau glacée, filtré, lavé à l'eau et séché. On obtient ainsi 10,2g (63%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme de poudre cris- talline rouge. P.f. 91-93 C (méthanol). Analyse pour C1lH15ClN205S (PM: 322,8) Valeurs calculées: Cl 10,99% N 8, 68% " trouvées: Cl 10,62% N 8,47%. EXEMPLE 50 Préparation de la 4-chloro-2-nitro-N-(1-éthyl-2-thiocya- natoéthyl)-aniline Un mélange de 6,5 g (0,02 mole) de 4-chloro-N- (1-éthyl-2-mésyloxyéthyl)-2-nitroaniline, de 2,9g (0,03 mole) de rhodanure de potassium et de 100 ml d'éthanol est chauffé à reflux pendant 6 heures. Le mélange est versé dans 300 ml d'eau, les cristaux formés sont filtrés, la- vés à l'eau et séchés. On obtient 4,8g (84%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme de poudre cristalline rouge-jaunâtre. P.f. 126-128 C (méthanol). Analysepour C11H12ClN302S (PM: 285,8) Valeurs calculées: Cl 12,42% N 14, 70% S 11,22% " trouvées: Cl 12,10% N 14,53% S 11,25% EXEMPLE 51 Préparation du dichlorhydrate de 4-éthyl-2-imino-3-(2'- amino-4'-chlorophényl)-thiazolidine. 8,6 g (0,03 mole) de 4-chloro-2-nitro-N-(1- éthyl-2-thiocyanoéthyl-aniline sont hydrogénés dans le mélange de 50 ml de dichlorométhane et de 100 ml de métha- nol, en présence de lg de catalyseur comprenant du palla- dium sur du carbone. Le catalyseur est éliminé par filtra- tion, le filtrat est saturé d'acide chlorhydrique gazeux à 0 C, puis évaporé sous pression réduite. Le résidu est cristallisé à partir d'un mélange de méthanol et d'éther. On recueille 4,2g (63%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre. P.f. 123-125 C (déc.) (méthanol - éther). Analyse pour C11H16C13N3S (PM: 328,7) Valeurs calculées: C 40,19% H 4,90% N 12,78% S 9,76% " trouvées: C 39,94% H 4,71% N 13,03% S 10,13%. EXEMPLE 52 Préparation du chlorhydrate de 2-imino-5-méthyl-3-(4'-chlo- ro-2'nitrophényl)-thiazolidine 12 g (0,044 mole) de 4-chloro-2-nitro-N-(2- méthyl-2-thiocyanatoéthyl)-aniline sont mis en suspension dans 150 ml d'éthanol anhydre et de l'acide chlorhydrique gazeux anhydre est introduit dans la suspension à reflux pendant 2 heures. Au bout de 30 minutes, on obtient une solution homogène, puis des cristaux se développent. Après refroidissement, les cristaux sont filtrés, lavés à l'étha- nol, puis à l'éther et séchés. On obtient 11,5g (85%) de composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme de poudre cristalli- ne jaune pâle. P.f. 281-283 C (éthanol). Analyse pour C10H11C12N302S (PM: 308,3) Valeurs calculées: C 38,96% H 3, 59% S 10,40% " trouvées: C 38,75% H,3,30% S 10,72%. EXEMPLE 53 Préparation du di(éthanesulfonate) de 2-imino-5-méthyl- 3-(2'-amino-4'-chlorophényl)-thiazolidine 5g (0,018 mole) de 4-chloro-2-nitro-N-(2-méthyl- 2-thiocyanatoéthyl)-aniline sont hydrogénés dans un mélan- ge de 100 ml de méthanol et de 50 ml de chloroforme en présence de 0,5 g de catalyseur composé de palladium sur du carbone. Le mélange est refroidi à 0 C, le catalyseur est éliminé par filtration. Le filtrat est additionné de 3,13 ml (4,23g, 0,038 mole) d'acide éthanesulfonique et le mélange est laissé reposer à la température ci-dessus, puis évaporé sous vide. Le résidu est recristallisé à par- tir d'un mélange de méthanol et d'éther. On obtient 3g (35%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme d'aiguilles incolores. P.f. 141-143 C (méthanol - éther). Analyse pour C14H24ClN306S3 (PM: 462,0) Valeurs calculées: C 36,39% H 5, 23% Cl 7,67% S 20,82% " trouvées: C 36,28% H 5,36% Cl 7,86% S 20,80% EXEMPLE 54 Préparation de la N-(1-éthyl-2-hydroxyéthyl)-4-chloro-2- nitroaniline 38,4g (0,2 mole) de 2,5-dichloro-nitrobenzène sont chauffés à reflux avec 20 ml (0,22 mole) de (+) 2-ami- no-1-butanol dans 100 ml de pyridine pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est évaporé sous vide, le résidu hui- leux est frotté avec de l'eau pour induire la cristallisa- tion. Les cristaux sont filtrés, séchés et recristallisés dans l'éther. On obtient 36g (73%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme d'aiguilles de couleur orange-rouge. P.f. 45 C (éther). Analyse pour C20H13C1N203 (PM: 244,7). Valeurs calculées: C 49,07% H 5,35% H 11,44% trouvées: C 49,11% H 5,32% H 11,55%. EXEMPLE 55 Préparation du dichlorhydrate de 2-imino-3(2'-amino-4'- chlorophényl)-thiazolidine Un mélange de 2,6g (0,01 mole) de 2-imino-3-(4'- chloro-2'-nitrophényl)-thiazolidine et de 11,3g (0,05 mole de chlorure stanneux dihydraté dans de l'éthanol est chauf- fé à 70 C, dans un gaz inerte. La réaction se déroule en en- viron 30 minutes, comme cela est indiqué par un changement de couleur de la solution. Le mélange est versé dans envi- ron 200 ml d'eau, l'éthanol est éliminé sous pression ré- duite et le résidu est ajusté à pH=9 à l'aide d'une solu- tion aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium. La solution est extraite avec trois portions de 50 ml de chloroforme. Les phases organiques combinées sont lavées à l'eau, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporées sous vide. Le résidu est dissous dans du méthanol, saturé d'a- cide chlorhydrique et la formation de cristaux est indui- te par addition d'éther. On obtient de cette façon 1,2g (40%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme d'une poudre cristalline incolore. P.f. 185-186 C (déc.) (méthanol - éther). EXEMPLE 56 * Préparation de la 2-imino-3-(4'-nitrophényl)-thiazolidine Un mélange de 1 g (0,0038 mole) de 1-(4-nitro- phényl)-thiourée [ Dyson, G.M. and George, H.H., J. Chem. Soc., 125, 17037 (1924) j, de 10 ml de dibromoéthane et de 10 ml de diméthyl formamide est agité à 140 C pendant 2 heures. La solution est refroidie, les cristaux formés sont filtrés, lavés à l'acétone et séchés. On recueille ainsi 0,4 g (35%) du bromhydrate du composé dont le nom est indiqué dans le titre. P.f. 276-278 C. (éthanol - éther) On libère 0,27 g (95%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre P.f. 166 C (acétate d'éthyle - éther de pétrole) à par-tir du bromhydrate ci-dessus. EXEMPLE 57 Préparation de la 3-(4-nitrophényl)-2-iminothiazolidine a) N-(2mésyloxyéthyl)-4-nitroaniline 3,6g (0,02 mole) de N-(2-hydroxyéthyl)-4-nitro- aniline [Brevet belge n 639 251; C.A., 63, 4427d (1965)] sont dissous dans 11 ml de pyridine, et la solution obte- nue est additionnée goutte-à-goutte à 0 C, de 1,86 ml (0,024 mole) de chlorure de méthanesulfonyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures supplémentaires à la température ci-dessus, puis versé dans 100 ml d'eau glacée. Les cristaux formes sont filtrés, lavés à l'eau et séchés. On obtient ainsi 3,4 g de N-(2-mésyloxyéthyl)- 4-nitroaniline sous la forme de cristaux brun-rouge. P.f. 136-138 C (acétate d'éthyle). Analyse pour C9H12N205S Valeurs calculées: C 41,53% H 4,65% N 10,76% S 12, 32% " trouvées: C 41,31% H 4,54% N 10,49% S 12,41% b) Mesylate de S-Z2-(4-nitroanilino)-éthyl]-isothiuronium. Un mélange de 2,0 g (0,008 mole) de N-(2-mésylo- xyéthyl)-4-nitroaniline, de 1,2g (0,016 mole) de thiourée et de 20 ml d'éthanol est chauffé à reflux pendant 6 heu- res. La solution obtenue est additionnée de 30 ml d'acé- tate d'éthyle, puis le mélange est refroidi. Les cristaux sont filtrés, lavés à l'acétate d'éthyle et séchés. On recueille ainsi 2,2g (85%) de mésylate de s-[2-(4-nitroanilino)-éthyl_isothiuronium sous forme de cristaux jaunes. P.f. 169-171 C (méthanol - acétate d'éthyle). Analyse pour C 10H16N405S Valeurs calculées: C 35,71% H 4,79% N 16,66% S 19,06% " trouvées: C 35,67% H 4,61% N 16,80% S 19,02%. c) 3-(4-Nitrophényl)-2-iminothiazolidine Un mélange de 1,0g (0,003 mole) de mésylate de S-/2-(4-nitroanilino)-éthylj-isothiuronium et de 50 ml d'eau distillée est chauffé à reflux pendant 10 heures sous gaz inerte. Après refroidissement, on ajoute 5g de carbonate de sodium à la solution, puis on extrait celle- ci avec 3 portions de 50 ml de dichlorométhane. Les pha- ses organiques sont combinées, séchées sur sulfate de ma- gnésium anhydre et évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie (acétate d'éthyle- hexane 1:1; Rf = 0,25). On obtient 0,08g (12%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre. -166 C (acétate d'éthyle - éther de pétrole). EXEMPLE 59 Préparation du chlorhydrate de 2-imino-3-(2'-chloro-6' -nitrophényl)thiazolidine a) 19,5g (0,09 mole de 2-(2-chloro-6-nitroanilino)-éthanol sont dissous dans 60 ml de pyridine et la solution obtenue est additionnée de 9,7 ml (0,12 mole) de chlorure de mé- thanesulfonyle, goutte-à-goutte. La température du mélange est maintenue en dessous de 5 C par refroidissement avec de la glace, pendant cette addition. Le mélange est agité pendant 2 heures, puis versé dans 300 ml d'eau glacée. L'huile rouge formée est séparée, la solution aqueuse est extraite avec 3 portions de 30 ml de dichlorométhane, les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et évaporées sous vide. On obtient 21,0g (93%) de 2-chloro-N-(2-mésyl- oxyéthyl)-6-nitroaniline sous la forme d'une huile rouge. Analyse pour C9H11ClN205S Valeurs calculées: N 9,51% S 10,88% " trouvées: N 9,28% S 11,19%. b) Un mélange comprenant 25g (0,1 mole) de 2-chloro-N- (2-mésyloxyéthyl)-6-nitroaniline, 16g (0,16 mole) de rhodanure de potassium et 300 ml d'éthanol est agité pen- dant 12 heures à reflux.Le mélange est concentré sous pres- sion réduite et le résidu est versé dans 500 ml d'eau. A- près refroidissement, les cristaux sont filtrés, lavés à l'eau et séchés. On recueille de cette façon 20,5g (79,5%) de 2- chloro-6-nitro-N-(2-thiocyanatoéthyl)-aniline sous la forme d'une poudre cristalline orange-rouge. P.f. 92-94 C (éthanol) Analyse pour C9H8C1N302S Valeurs calculées: Cl 13, 77% N 16,30% S 12,40% " trouvées: Cl 13,88% N 16,51% S 12,87%. c) 3 g (0,0117 mole) de 2-chloro-6-nitro-N-(2-thiocyanato- éthyl)-aniline sont mis en suspension dans 50 ml d'éthanol et la suspension obtenue est saturée d'acide chlorhydrique gazeux à reflux. Le solvant est évaporé, le résidu cristal- lin est traité avec de l'éther, filtré, lavé à l'éther et séché. On obtient ainsi 2,9g (84%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme d'une poudre cristalline jaune clair. P.f; 279-280 C (éthanol éther) Analyse pour C9H9C12N302S Valeurs calculées: Cl 24,04% N 14,24% S 10,87% " trouvées: Cl 23,57% N 14,17% S 10,98%. EXEMPLE 60 Préparation de l'éthanesulfonate-de 2-imino-3-(2'-amino- 6'-chlorophényl)-thiazolidine. 2,95g (0,0117 mole) de 2-chloro-6-nitro-N-(2- thiocyanatoéthyl)-aniline sont hydrogénés dans un mélange de 50 ml de méthanol et de 50 ml de dichlorométhane, en présence de 0,3g de catalyseur comprenant du palladium sur du carbone. On enlève le catalyseur en filtrant le mélange refroidi à 0 C et l'on ajoute au filtrat 3,3g (2,5 ml, 0,03 mole) d'acide éthane sulfonique. Le mélange obtenu est agité pendant deux heures à la température ci-dessus, puis évaporé sous pression réduite. Le résidu est traité avec de l'acétone filtré, lavé à l'acétone et séché. On obtient 2,5g (63%) de composé dont le nom est indiqué dans le titre sous forme de cristaux incolo- res. P.f. 168-170 C (méthanol - éther). Analyse pour C11H18C1N303S2 Valeurs calculées: Cl 10,47% N 12,39% S 18, 88% " trouvées: Cl 10,12% N 12,40% S 19,11%. EXEMPLE 61 Préparation de la 2-chloro-4-nitro-N-(2-thiocyanatoéthyl)- aniline a) Une solution de 7,1g (0,033 mole) de 2-(2-chloro-4- nitroanilino)-éthanol dans 20 ml de pyridine est addition- née de 3,6 ml (0,044 mole) de chlorure de méthanesulfonyle, goutte-àgoutte, sous refroidissement par de la glace. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure, puis versé dans 100 ml d'eau glacée. Les cristaux formés sont filtrés, lavés à l'eau et séchés. On obtient 7,0g (72%) de 2-chloro-N-(2-mésylo- xyéthyl)-4-nitroaniline sous la forme de cristaux jaunes. P.f. 114-115 C (éthanol) Analyse pour C9H11C1N205S Valeurs calculées: Cl 12,04% N 9,51% S 10,88% " trouvées: Cl 11,89% N 9,72% S 10,54%. b) 7 g (0,0237 mole) de 2-chloro-N-(2-mésyloxyéthyl)-4-ni- troaniline et 3,7g (0,038 mole) de rhodanure de potassium dans 150 ml d'éthanol sont agités pendant 12 heures à re- flux. Le mélange est versé dans 150 ml d'eau, les cristaux formés sont filtrés, lavés à l'eau et séchés. On obtient 6,0g ( 98%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre sous forme de cristaux jaunes P.f. 148-150 C (diméthyl formamide). Analyse pour C9H8ClN3O2S Valeurs calculées. Cl 13,77% S 12,40% " trouvées: Cl 13,54% S 12,12%. EXEMPLE 62 Préparation du chlorhydrate de 2-imino-3-(2'-chloro-4'-ni- trophényl)-thiazolidine 6 g (0,0234 mole) de 2-chloro-4-nitro-N-(2-thio- cyanatoéthyl)-aniline sont mis en suspension dans 100 ml d'éthanol et la suspension obtenue est saturée d'acide chlo- rhydrique gazeux pendant environ 1-heure, à ébullition. Après refroidissement, les cristaux sont filtrés, lavés à l'éther et séchés. On obtient 5,6g (82%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme de cristaux jaunes. P.f. 194-196 C (éthanol) Analyse pour C9H9C12N302S Valeurs calculées: Cl 24,04%, N 14,24% S 10,87% " trouvées: Cl 24,27% N 14,30% S 11,02% EXEMPLE 63 Préparation de la 2,4,6-trinitro-N-(2-thiocyanatoéthyl) aniline a) 6g (0,022 mole) de N-(2-hydroxyéthyl)-2,4,6-trinitro- aniline Z Waldt6tter, K.F., Rec. Trav. Chim., 57, 1294 (1938) J sont dissous dans 18 ml de pyridine et la solu- tion obtenue est additionnée de 2,4 ml (0,031 mole) dechlo- rure de mthanesulfonvle, qoutte-à-goutte, sous refroidissemnent par de la glace. Le mélange 'éactionnel est agité pendant 2 heures, puis versé dans 200 ml d'eau glacée. Les cristaux sont filtrés, lavés à l'eau et séchés. On obtient ainsi 5,5g (71%) de N-(2-mésyloxyé- thyl)-2,4,6-trinitro-aniline sous forme de cristaux oran- ges. P.f. 121-123 C (acétate d'éthyle). Analyse pour C9H10N409S Valeurs calculées: C 30,86% H 2,88% N 16,00% S 9, 15% " trouvées: C 30,90% H 2,71% N 15,92% S 9,21%. b) Un mélange de 5 g(0,014 mole) de N-(2-mésyloxyéthyl)- 2,4,6-trinitroaniline, de 4g (0,04 mole de rhodanure de potassium et de 50 ml de diméthyl formamide anhydre est agité pendant 1,5 heure à 110 C. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau glacée, les cristaux formés sont filtrés, lavés complètement à l'eau et séchés. On obtient 3,8g (89%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre sous forme de cristaux de cou- leur orange-rouge. P.f. 124-126 C (acétate d'éthyle) Analyse pour C9H7N506S C9 7 5 6 Valeurs calculées: C 34,51% H 2,25% N 22,36% S 10,24% " trouvées: C 34,34% H 2,50% N 21,94% S 10,35%. EXEMPLE 64 Préparation de la 2-imino-3-(2',4',6'-trinitrophényl)- thiazolidine On introduit de l'acide chlorhydrique gazeux anhydre dans 1,2g (0,0038 mole) de 2,4,6-trinitro-N-(2- thiocyanatoéthyl)-aniline dans 120 ml d'éthanol anhydre pendant 5 heures, tout en chauffant le mélange à reflux. Le solvant est chassé par distillation, le résidu est chauf- fé à ébullition avec 30 ml d'acétate d'éthyle pendant 10 minutes, puis le mélange chaud est filtré. La matière in- soluble est secouée avec 30 ml d'acide éthyle et 20 ml d'une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium. Les phases sont séparées et la solution aqueuse est extraite avec deux portions de 10 ml d'acétate d'éthyle. Les pha- ses organiques sont réunies, séchées sur carbonate de ma- gnésium anhydre et évaporées. De cette façon, on obtient 0,084g (7%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre. P.f. 160-162 C (acétate d'éthyle). EXEMPLE 65 Préparation de la 2-imino-3-(2',4',6'-trinitrophényl)-thia- zolidine Une solution de 11,5g (0,113 mole) de 2-amino- thiazolidine dans 225 ml d'acétate d'éthyle anhydre est additionnée de 12,5 g (0,05 mole) de 2,4,6-trinitro-chloro- benzène dans 150 ml d'acétate d'éthyle anhydre, goutte-à- goutte à la température ambiante. Deux heures plus tard, on ajoute 600 ml d'acétate d'éthyle et 800 ml d'une solu- tion à 10% de carbonate de sodium et on agite bien le mélange réactionnel. Les phases sont séparées, la phase aqueuse est extraite avec deux portions de 100 ml d'acétate d'éthyle, les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, puis évaporées. De cette façon, on recueille 13,8 g (88%) de composé dont le nom est indiqué dans le titre. P.f. 160-162 C (acétate d'éthyle). Analyse pour C9H7N506S Valeurs calculées C 34,51% H 2,25% N 22,36% S 10, 23% " trouvées: C 34,35% H 2,08% N 21,90% S 10,38%. EXEMPLE 66 Préparation du disulfure de bis/2-(4-chloro-2-nitroanilino) -éthyl] a) Un mélange de 3,8g (0,02 mole) de 2,5-dichloronitroben- zène, de 2,3g (0,02 mole) de chlorhydrate de 2-aminoëthane- thiol, de 6 ml de triéthyl amine et de 25 ml d'éthanol est chauffé à reflux pendant 10 heures. Après refroidissement, les cristaux formés sont filtrés, lavés avec du méthanol froid et séchés. On obtient ainsi 3,2 g de 4-chloro-2-nitro-N-(2- thiocyanatoéthyl)-aniline. P.f. 187-188 C (dioxane). Analyse pour C16H16C12N404S 2 Valeurs calculées: C 41,47% H 3,48% S 13, 84% " trouvées: C 41,53% H 3,36% S 13,56 b) 2,6g (0,01 mole) de 4-chloro-2-nitro-N-(2-thiocyanato- éthyl)-aniline sont chauffés avec une solution de 0,3g de sodium métallique dans 30 ml d'éthanol anhydre pendant 10 minutes à reflux. Après refroidissement, les cristaux sont filtrés, lavés à l'éther et séchés. On recueille 2g (86%) de composé dont le nom est indiqué dans le titre. P.f. 187-188 C (dioxanne et diméthylformamide) EXEMPLE 67 Préparation du bromhydrate de 2-imino-3-(4'-chloro-2'-ni- trophényl)-thiazolidine lg (0,0022 mole) de disulfure de bis[2-(4-chloro- 2-nitroanilino)-éthyl] et 0,8 g (0,0075 mole) de bromure de cyanogène dissous dans 30 ml de dioxanne sont chauffés à re- flux pendant 4 heures. Les cristaux formes sont séparés du mélange froid, lavés avec du dioxanne et de l'éther, puis séchés. On obtient 1,2 g (81%) de composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme de cristaux jaunes. P.f. 335-336 C (éthanol). EXEMPLE 68 Préparation de la 4-acétylamino-N-(2-thiocyanatoéthyl)- 2-nitroaniline a) Une solution de 27,7 g (0,14 mole) de 4-acétylamino-2- nitrofluorobenzène [Swarts, Rec. Trav. Chim., 35, 141] et de 17,8 ml (0, 29 mole) de 2-aminoéthanol dans 300 ml de n-butanol est chauffée à reflux pendant 2,5 heures, puis évaporée sous vide. Le résidu est traité à l'eau, filtré et lavé avec de l'eau. De cette façon, on recueille 33 g (98%) de la 4-acétylamino-N-(2-hydroxyéthyl)-2-nitroaniline sous forme de cristaux jaunes. P.f. 186 C (nitrométhane). Analyse pour C10H13N304 - Valeurs calculées: C 50,20% H 5,48% N 17,57% trouvées: C 49,92% H 5,25% N 17,69%. b) 33,5g (0,14 mole) de 4-acétylamino-N-(2-hydroxyéthyl)- 2-nitroaniline sont dissous dans 200 ml de pyridine anhydre et la solution obtenue est additionnée de 14,1 ml (0,18 mole) de chlorure de méthanesulfonyle, goutte-à-goutte, sous refroidissement par de la glace. Le mélange réaction- nel est agité pendant 3 heures, puis versé dans 1,5 litre d'eau glacée. Les cristaux sont filtrés, lavés à l'acool, puis à l'éther et séchés. On obtient 41,4 g (93%) de 4-acétylamino-N-(2- mésyloxyéthyl)-2-nitroaniline sous la forme de cristaux jau- nes. P.f. 166 C (dioxanne). Analyse pour C11H15N306S Valeurs calculées: N 13,24% S 10,11% " trouvées: N 13,09% S 10,37% c) Une solution de 41,4g (0,13 mole) de 4-acétylamino-N- (2) mésyloxyéthyl)-2-nitroaniline et de 25,4g (0,26 mole) de rhodanure de potassium dans un mélange de 350 ml de dio- xane anhydre et de 300 ml d'éthanol anhydre, est chauffée à reflux pendant 14 heures, puis le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu cristallin est traité à l'eau, filtré, lavé à l'eau et séché. Ainsi, on obtient 33,8g (93%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme de cristaux jaunes. P.f. 168 C (dioxanne) Analyse pour C 1H12N403S il 12N403S Valeurs calculées: C 47,14% H 4,32% N 19,99% S 11, 44% " trouvées: C 46,94% H 4,58% N 20,20% S 11,30%. EXEMPLE 69 Préparation de la 2-imino-3-(4'-amino-2'-nitrophényl)-tria- zolidine 1,4 g (0,005 mole) de 4-acétylamino-N-(2-isothio- cyanatoéthyl)-2-nitroaniline est dissous dans un mélange de 80 ml de méthanol anhydre et de 20 ml de dioxanne et le mélange est chauffé à reflux pendant 10 heures, tandis que de l'acide chlorhydrique gazeux anhydre est introduit. La solution est ensuite évaporée; le résidu est dissous dans un peu d'eau, dilué avec un solvant aqueux à 5% de carbonate de sodium jusqu'à obtention d'un pH de 9 et en- fin extrait avec de l'acide d'éthyle. La solution organi- que est séchée sur sulfate de magnésium anhydre et évapo- rée pour fournir 50g d'une huile rouge qu'on purifie par chromatographie. Les impuretés sont éliminées par élu- tion de la colonne avec un mélange 10:1 de dichlorométhane et d'acétone, puis le produit est élué avec de l'acétone. De cette façon, on obtient 0.8g (65%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre. P.f. 138-139 C (acétate d'éthyle). Analyse pour C9H10N402S Valeurscalculées C 45,37% H 4,23% N 23,52% S 13, 46% " trouvées C 45,56% H 4,25% N 23,77% S 13,33%. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'in- vention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre qui viennent d'être décrits de façon expli- cite: elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, - sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. Revendications 1. Dérivés d'iminothiazolidine représentés par la for- mule (I) ci-après: R3 NH N^NS (R)\ R 2 dans laquelle R1 et R2 sont indépendamment un atome d'hy- drogène ou un groupe alcoyle inférieur, R3 est un groupe nitro ou amino, Restun atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur, halo- alcoyle, nitro, hydroxy, alcoxy inférieur, carboxy ou alcoxy (inférieur) carbonyle, ou amino et n est 0,1 ou 2, et leurs sels d'addition acide acceptables du point de vue pharmaceutique. 2. Dérivés d'iminothiazolidine suivant la revendica- tion 1, caractérisés en ce que R3 est en position 2 par rapport à l'atome de carbone du groupe phénylelié au noyau thiazolidine. 3. Dérivés d'iminothiazolidine suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R est un groupe nitro, R et R sont des atomes d'hydrogène, R est un atome de chlore, un groupe trifluorométhyle, méthoxy ou amino, n est 0 ou 1. 4. Dérivés d'iminothiazolidine suivant la revendica- tion 1, caractérisés en ce que R3 est un radical amino, R1 et R2 sont un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R est un atome d'halogène,un groupe trifluorométhyle, méthoxy ou méthyle, n est 0 ou 1. 5. La 3-(2-amino-4-chlorophényl)-2-iminothiazolidine et ses sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 6. La 3-(2-amino-4-chlorophényl)-2-imino-5-méthyl- thiazolidine, le 3-(2-amino-4-méthylphMnyl)-2-iminothiazo- lidine et leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 7. Procédé de préparation des dérivés d'iminothiazo- lidine représentés par la formule (I) ci-après: R3 il R dans laquelle R1 et R2 sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un \ groupe alcoyle inférieur, R3 est un radical nitro ou amino, R est un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur, haloalcoyle, nitro, hydroxy, alcoxy inférieur, carbo- xy ou alcoxy (inférieur) carbonyle et 25. n est 0,1 ou 2, et de leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisé en ce que: a) pour préparer des composés de formule (I), o R3 est un groupe nitro, c'est-à-dire des composés représentés par la formule (Ia) ci-après P H 02I S (Ia) (R)n A R1 2 dans laquelle R1 R2 R et n sont tels que définis ci- dessus, a1) on cyclise un isothiocyanate de formule (II) ci- après: R1 02N SC SCN(II) o R, R2, R et n sont tels que définis plus haut, en o R1, R2, R et n sont tels que définis plus haut, en présence d'un acide; ou a2) on fait réagir un composé de formule (III) ci-après: 02N - p (III) (R)n o R et n sont tels que définis plus haut, avec un composé de formule (IVa) ou un tautomère de formule (IVb) ci-après: NH N2 2 HIN (Iva) (IVb) 1 0 o R1 et R2 sont tels que définis plus haut; ou a3) on fait réagir avec de la thiourée, un composé de formule (V) ci-après: X 02N z NN C(V) (R)n R R2 o R1, R2 et n sont tels que définis plus haut, puis on cy- clise le composé ainsi obtenu représenté par la formule (VI) ci-après (R> 02N 2 N 7qN N NH H R2 ou a4) on fait réagir un composé de formule (VII) ci-après: 02N (VII) NH2 (R1 o R et n sont tels que définis plus haut, avec un iso- thiocyanate de formule (VIII) ci-après Ri SCN (VIII) z o R et R2 sont tels que définis plus haut, Z est un grou- pe mobile; ou a5) on soumet à une nitration un composé de formule (IX) ciaprès: ME (R)=1 {I \ J' R o R1, R2, R et n sont tels que définis plus haut; ou a6) on fait réagir avec du bromure de cyanogène,. un disulfure représenté par la formule (XI) ci-après 02N s (R o R1, R2, R et n sont tels que définis plus haut; ou b) pour préparer des composés de formule (1) dans la- quelle R3 est un groupe amino, c'est-à-dire des composés de formule (Ib) ci-après: N1H Il H2N N S -n \( R1 R2 o R1, R2, R et n sont tels que définis ci-dessus, b1) on réduit un composé de formule (Ia) dans laquelle R1, R2, R et n sont tels que définis plus haut; ou b2) on réduit un isothiocyanate de formule (II), o R, 2 2 R, R et n sont tels que définis plus haut, et l'on cyclise le produit de réaction obtenu en présence d'un acide;ou b3) on réduit un sel d'isothiuronium de formule (VI), o R1, R2, R et n sont tels que définis plus haut et Z est un ion mobile, et l'on cyclise le produit de réaction obtenu, ou b4) on protège le groupe amino d'un composé de formule (VII), o R et n son tels que définis plus haut, on réduit le composé obtenu de formule (X) ci-après: 02N (x) (R) o R et n sont tels que définis ci-dessus et W est un groupe de protection, puis on fait réagir le produit de réaction obtenu avec un isothiocyanate de formule (VIII), dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis plus haut et Z est un groupe mobile et ensuite on élimine le groupe W de protection; et, si cela est désiré, on convertit un com- posé obtenu de formule (I) en un sel d'addition acide ac- ceptable du point de vue pharmaceutique. 8. Procédé suivant la refendication 7, méthode a1), caractérisé en ce que l'isothiocyanate de formule (II) est cyclisé en présence d'acide chlorhydrique. 9. Procédé suivant la revendication 7, méthode a2), caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans un sol- vant dipolaire aprotique, de préférence du diméthylsulfoxy- de. 10. Procédé suivant la revendication 7, méthode a3), caractérisé en ce que la substance de départ est un compo- sé de formule (V) dans laquelle Z est un atome d'halogène, un groupe alcoyle (inférieur) sulfonyloxy ou arylsulfonyl- oxy, de préférence un groupe méthyl sulfonyloxy ou p-toluè- ne sulfonyloxy. 11. Procédé suivant la revendication 7, méthode a4), caractérisé en ce que le réactif est un composé de formule (VIII) dans laquelle Z est un atome d'halogène. 12. Procédé suivant la revendication 7, méthode a5), caractérisé en ce que la nitration est effectuée avec de l'acide nitrique. 13. Procédé suivant la revendication 7, méthode b1), caractérisé en ce que la réduction est effectuée par hydro- génation catalytique. - 14. Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce qu'on utilise un catalyseur au palladium. 15. Procédé suivant la revendication 7, méthode b2), caractérisé en ce que l'isothiocyanate de formule (II) est réduit par hydrogénation catalytique, de préférence en pré- sence d'un catalyseur au palladium. 16. Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que la réduction de l'isothiocyanate de formule (II) et la cyclisation sont effectuées en une seule étape. 17. Procédé suivant la revendication 7, méthode b3), caractérisé en ce que le sel d'isothiuronium de formule (VI) est réduit par hydrogénation catalytique, de préfé- rence en présence d'un catalyseur au palladium. 18. Procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce que la réduction et la cyclisation sont effectuées en une seule étape. r 19. Procédé suivant la revendication 7, méthode b4 caractérisé en ce que le groupe amino du composé de for- mule (VII) est protégé par un groupe alcoxycarbonyle, de préférence un groupe ter-butoxycarbonyle. 20. Procédé suivant la revendication 7, méthode b4), et la revendication 19, caractérisé en ce que la réduction est réalisée par hydrogénation catalytique, de préférence en présence d'un catalyseur au palladium. 21. Procédé suivant les revendications 19 et 20, caractérisé en ce que la protection du groupe amino, la réduction, la réaction avec l'isothiocyanate de formule (VIII) et la déprotection sont effectuées en une seule étape. 22. Procédé suivant la revendication 7, méthodesb1) à b4), et les revendications 13 à 21 pour la préparation de la 3-(2-amino-4-chlorophényl)-2-iminothiazolidine et de ses sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisé en ce que des composés de dé- part convenablement substitués sont mis en oeuvre. 23. Procédé suivant la revendication 7, méthodes b1) à b4) et les revendications 13 à 21 pour la préparation de la 3-(2-amino-4-chlorophényl)-2-imino-5-méthylthiazoli- dine, 3-(2-amino-4-méthylphényl)-2-iminothiazolidine et de leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisé en ce que des composésde départ convenablement substitués sont mis en oeuvre. 24. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un dérivé d'iminothiazolidine représenté par la formule (I) dans laquelle R1, R2, R3, R et n sont tels que définis dans la revendication 1, ou un sel d'addition acide acceptable du point de vue pharmaceu- tique de celui-ci, en tant que composant actif et des sup- ports solides ou liquides classiques, acceptables du point de vue pharmaceutique. 25. Procédé de préparation de compositions pharmaceu- tiques, caractérisé en ce qu'on mélange au moins un dérivé d'iminothiazolidine de formule (I), dans laquelle R1, R2, R3, R et n sont tels que définis dans la revendication 1, ou un sel d'addition acide acceptable du point de vue phar- maceutique de celui-ci, avec des supports solides ou li- quides, classiques, acceptables du point de vue pharmaceu- tique.