Brevet FR2566664A1 — publié le 19860103

La présente invention se rapporte à une composition utile au traitement symptômatique de la diarrhée. Plus particulièrement, elle se rapporte à une composition utile pv r réduire temporairement les signes et symptômes de la diarrhée. La diarrhée est présente lorsque les mouvements des intestins se présentent à une fréquence anormale et que la masse totale quotidienne est anormalement importante, les selles étant aqueuses, mousseuses , mucoides ou teintées de sang. Ces dérangements de la fonction du c8lon peuvent être dus à des troubles sans importance ou graves; et sont fréquents chez les personnes de tout Age. L'inconfort de l'abdomen précède souvent et un spasme anal douloureux peut suivre le mouvement diarrhéique. Les causes de la diarrhée comprennent une mauvaise alimentation, des médicaments, une infection ou une infestation par des bactéries ou des parasites, une maladie organique, un trouble général ou des perturbations de la personnalité et des émotions. Le dextrométhorphan- est un ancien colosse utilise jusqu'à maintenant comme anti-tussif . I1 est commercialisé selon une grande variété de produits vendus sans ordonnance (OTC) et de produits sur ordonnance (Rx) pour soulager la toux, typiquement sous la forme du bromhydrate. Le brevet US NO 4 316 493 révèle que le dextro- méthorphan est utile pour la réduction temporaire de la douleur. On pense que la base scientifique de la découverte, tandis qu'elle n'est pas totalement comprise, réside sur le fait que le dextrométhorphan est actif sur les récepteurs de l'encéphaline qui ont été associés à la douleur. La présente invention comprend une composition utile pour réduire temporairement les signes et symptômes de la diarrhée chez des êtres humains comprenant une quantité efficace et anti-diarrhéique de dextrométhorphan ou son sel acceptable en pharmacie ainsi qu'un véhicule acceptable en pharmacie. Le dextromé thorphan (d-3-mé thoxy-N-méthylmorphinan est bien connu en tant qu'agent supprimant-la toux (anti mussif ) et il est commercialisé ; par exemple dans le brevet US N0 2 676 177 et Hafliger et autres, Helv. Chim. Acta 39, 2053 (1956). Le sel de bromhydrate du dextro méthorphan est largement commercialisé et utilisé en tant qu' anti-tussif administré par voie orale et vendu sans ordonnance (OTC). On l'utilise également comme antitussif en combinaison avec des antihistamines et des agents décongestionnants dans des produits sur ordonnance (Rx) pour des remèdes froids Le dextrométhorphan peut être utilisé dans la présente invention à des doses quotidiennes comprises entre environ 5 mg et 1.000 mg et de préférence entre environ 10 mg et environ 500 mg selon l'ssge et le poids de la personne ainsi que la gravité de la diarrhée à traiter. Une dose quotidienne typique appropriée pour un être humain varie entre environ 10 mg et environ 300 mg et de préférence entre environ 20 mg et 200 mg.Par exemple, une dose typique de bromhydrate de dextrométhorphan efficace pour réduire temporairement les signes et symptômes associés à la diarrhée chez un être humain adulte seront de l'ordre de 20 mg à environ 50 mg en administrant en doses égales une à quatre fois par jour. Pour un usage thérapeutique , le dextrométhorphan sera normalement administré sous forme d'une composition pharmaceutique sous la forme basique ou sous la forme d'un sel d'addition avec un acide acceptable en pharmacie et en association avec son support ou véhicule pharmaceutique. De tels sels d'addition comprennent ceux avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique et maléique et de préférence le bromhydrate. D'autres composés pharmacologiquement actifs connus comme étant utiles pour le traitement de la diarrhée peuvent dans certains cas être incorporés dans la composition comprenant, par exemple, du kaolin, de la pectine, des cultures bactériennes comme Lactobacillus acidophilus et L. bulgaricus, le subsalicylate de bismuth, le subnitrate de bismuth et lthydroxyde de calcium et l'attapulgite. Avantageusement, la composition sera en une forme de dose unitaire appropriée au mode souhaité d'administration, par exemple sous la forme d'un comprimé, d'une capsule, d'une suspension orale du type à libération lente ou sous une forme appropriée pour une administration topique à libération conventionnelle ou lente. Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous une forme appropriée à un usage oral, par exemple sous forme de comprimés, de pastilles, de suspensions dans l'eau ou dans l'huile, de poudres dispersibles ou de granules, d'émulsions, de capsules dures ou molles ou de sirops ou élixirs. Les compositions destinées à un usage oral peuvent être préparées selon toute méthode connue pour la fabrication de compositions pharmaceutiques et de telles composi- tions peuvent contenir un ou plusieurs agents choisis dans le groupe consistant en agents édulcorants, agents aromatisants, agents colorants et agents conservateurs afin de produire une préparation pharmaceutiquement élégante et agréable au palais.Les comprimés contiennent l'ingrédient actif en mélange avec des excipients non toxiques acceptables en pharmacie qui sont appropriés à la fabrication des comprimes. Ces excipients peuvent être des diluants inertes, par exemple du carbonate de calcium, du carbonate de sodium, du lactose, du phosphate de calcium ou du phosphate de sodium; des agents de granulation et de désintégration, par exemple l'amidon de mais ou l'acide alginique; des agents de liaison, par exemple, l'amidon, la gélatine ou l'acacia et des agents lubrifiants, par exemple le stéarate de magnésium ou l'acide stéarique. Les comprimés peuvent être non enrobés ou bien ils peuvent être enrobés par des techniques connues pour retarder la désintégration et l'absorption dans la voie gastrointestinale et ainsi produire une action entretenue sur une plus longue période de temps. Les formules pour un usage oral peuvent également être présentées sous forme de capsules en gélatine dure où l'ingrédient actif est mélangé à un diluant solide inerte par exemple du carbonate de calcium, du phosphate de calcium ou du kaolin ou sous forme de capsules en gélatine molle où l'ingrédient actif est mélangé à un milieu d'huile , par exemple de l'huile d'arachide, de la paraffine liquide ou de l'huile d'olive. Les suspensions aqueuses contiennent les ingrédients actifs en mélange avec des excipients appropriés à la fabrication des suspensions aqueuses. De tels excipients sont des agents de suspension, par exemple la sodium carboxyméthyl-cellulose, la méthyl-cellulose, 1 'hydroxy- propylméthyl-cellulose, l'alginate de sodium, la polyvinylpyrrolidone, la gomme adragante et la gomme acacia; des agents dispersants ou mouillants peuvent être un phosphatide naturel, par exemple la lécithine ou des produits de condensation d'un oxyde d'alcoylène avec des acides gras, par exemple du stéarate de polyoxyéthylène ou des produits de condensation d'oxyde d'éthylène avec des alcools aliphatiques à chaine longue, par exemple de l'heptadécaéthylèneoxycétanol ou des produits de condensation d'oxyde d'éthylène avec des esters partiels dérivés d'acides gras et d'hexitol, par exemple le monooléate de polyoxyéthylène sorbitol, ou bien un produit de condensation d'oxyde d'éthylène avec des esters partiels dérivés d'acides gras et-d'anhydrides d'hexitol, par exemple le monooléate de polyoxyéthylène sorbitan . Ces suspensions aqueuses peuvent également contenir un ou plusieurs conservateurs, par exemple du p-hydroxybenzoate d'éthyle ou de n-propyle, un ou plusieurs agents colorants, un ou plusieurs agents aromatisants et un ou plusieurs agents édulcorants, comme le saccharose, la saccharine ou le cyclamate de sodium ou de calcium. Les poudres dispersibles et les granules appropriés à une préparation d'une suspension aqueuse par l'addition d'eau donnent l'ingrédient actif en mélange avec un agent dispersant ou mouillant, un agent de suspension et un ou plusieurs conservateurs. Les agents dispersants ou mouillants et les agents de suspens ion appropriés sont représentés par ceux déjà mentionnés. Des excipients supplémentaires, par exemple , des agents édulcorants, aromatisants et colorants peuvent également être présents. Les sirops et élixirs peuvent être formulés avec des agents édulcorants, par exemple le glycérol, le sorbitol ou le saccharose. De telles formules peuvent également contenir un émollient , un conservateur et des agents aromatisants et colorants. Les compositions pharmaceutiques peuvent être mises sous forme de comprimés ou autrement formulées de façon que pour 100 parties en poids de la composition, il y ait entre 5 et 95 parties en poids de l'ingrédient actif et de préférence entre 25 et 85 parties en poids de l'ingrédient actif. La forme de dose unitaire contiendra généra lement entre environ 10 mg et environ 500 mg de l'ingrédient actif de la formule indiquée ci-dessus. A la lecture de la description de la formule ci dessus, il est apparent quelea composition selon l'invention est de préférence administrée par voie orale. La base scientifique de la découverte indiquée ici n'est pas totalement comprise; cependant on pense que le dextrométhorphan peut exercer son activité antidiarrhéique en agissant sur les récepteurs spécifiques de 1 'encéphaline dans le corps, en particulier dans la zone gastro-intestinale. On pense que les récepteurs de l'encéphaline sont associés à l'hypermotilité et embarras associé de la voie gastro-intestinale, facteur causatif de la diarrhée. REVENDICATIONS 1.- Composition utile pour réduire temporairement les signes et symptômes de la diarrhée chez les êtres humains, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité anti-diarrhéique efficace de dextrométhorphan ou son sel acceptable en pharmacie et un véhicule acceptable en pharmacie. 2.- Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un autre ingrédient anti-diarrhéique pharmacologiquement actif. 3.- Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'autre ingrédient anti-diarrhéique pharmacologiquement actif précité est choisi parmi le kaolin, la pectine, une culture bactérienne de Lactobacillus acidophilus, une culture bactérienne de Lactobacillus bulgaricus, du subsalicylate de bismuth, du subnitrate de bismuth , de l'hydroxyde de calcium ou de l'attapulgite.