Brevet FR2568472A1 — publié le 19860207

La présente invention concerne des préparations pharmaceutiques qui séjournent dans les organes diges- tifs et libèrent le médicament de celles-ci et un pro- cédé pour les fabriquer. Elle concerne plus particuliè- rement des préparations pharmaceutiques qui flottent sur le suc gastrique ou sur le contenu de l'estomac, après quoi les médicaments sont libérés efficacement et pro- gressivement,de sorte que leur effet peut être prolongé. Les préparations à libération lente présentent divers avantages qui ne se trouvent pas dans des prépa- rations d'autres types. Par exemple, (1) le nombre des administrations peut être réduit, ce qui est commode pour les malades, (2) on peut maintenir des concentra- tions inférieures à celles pour lesquelles apparaissent la toxicité et les effets secondaires du médicament administré, de sorte que, sans perte de l'effet pharma- cologique, la toxicité et les effets secondaires peu- vent être tous les deux évités, (3) des concentrations efficaces du médicament peuvent être maintenues pendant une durée prolongée, de sorte que l'apparition de l'ef- fet pharmacologique devient efficace etc. Parmi ces pré- parations à libération lente, diverses formules telles spansule,spantab, repetab et lontab et des granulés à libération lente ont été mis au point pour des prépara- tions orales. Les médicaments administrés par voie orale sont influencés par la vitesse d'évacuation de l'estomac. La vitesse varie d'une personne à l'autre, et même chez une même personne, elle varie en fonction de la nature du contenu de l'estomac et de son état physique, et aussi de la forme de la préparation administrée. Le médicament administré par voie orale traverse l'estomac en 1 à 2 heures dans le cas le plus rapide et dans le cas le plus lent, en 5 à 6 heures. Ceci constitue une des raisons du retard de l'absorption (voir à ce sujet U. Tamassia et coll.: Bull. Chem. Farm. 117, 1978; A.H. Beckett: Yakuzaigaku , N 3, 117, 1980; Ogata; Seiyaku Kojo, vol 3, N 93, 477, 1983; Ueno et coll. Byoin Yakugaku, vol 9, 53, 1983; etc). Par conséquent, même lorsque la vitesse de libéra- tion du médicament de la préparation est rendue constan- te, la possibilité qu'elle se reflète dans le taux san- guin est faible, et les préparations à durée d'action prolongée sont peu fiables. En ce qui concerne le mécanisme de l'absorption d'ingrédients actifs dans les organes digestifs, l'hypo- thèse de la répartition des pH, dûe à Brodie et coll., est décrite par exemple dans Modern Pharmaceutics, pages 31-49, Marcel Pekker Inc. comme un mécanisme général d'absorption des médicaments et elle est déjà connue. Se- lon cette hypothèse, il est raisonnable de supposer que les médicaments faiblement acides sont absorbés principa- lement dans l'estomac o le pH du milieu est acide. Il est également connu qu'une surface spécifique efficace pour l'absorption est un facteur important, s'ajoutant à la différence de pH entre l'estomac et l'intestin, même des substances faiblement acides sont absorbées très efficacement dans le duodénum qui est la partie supérieure de l'intestin grêle, et les substances fai- blement basiques sont évidemment absorbées adéquate- ment à partir de celui-ci. Comme cette absorption s'effectue lorsque les ingrédients actifs sont sous forme de solution, il est nécessaire que ces ingrédients soient dissous lorsqu'ils traversent le duodénum et la partie supérieure de l'in- testin grêle, et par conséquent, il n'est pas possible d'obtenir un taux sanguin stable et déterminé. Pour résoudre ce problème, on a proposé de fai- re séjourner la préparation pharmaceutique dans l'esto- mac, et de faire libérer le médicament progressivement de celle-ci. Comme procédé de maintien dans l'estomac, on a proposé d'administrer des capsules, ou comprimés de forts diamètres, de façon à utiliser l'action de sé- lection au niveau du pylore (cf. Ogata et coll.: Seiyaku Kojo, vol 3, N 9, 477, 1983). Il existe cependant de grandes différences individuelles, et en outre, le temps de séjour peut varier en fonction de l'état ou du conte- nu de l'estomac et par conséquent cette forme de prépa- ration pharmaceutique est peu fiable. De plus sa taille importante augmente la difficulté d'administration. On a également proposé des préparations utili- sant des colloldes hydrophiles (cf. Japan. Kokai 58/57315), des préparations avec un ingrédient creux et actif appli- qué sur la couche externe (cf. Japan. Kokai 55/12411), et de petites capsules effervescentes (cf. Japan. Kokai 52/76418). Ces procédés exigent cependant des procédés de fabrication malcommodes, les conditions de fabrication sont très rigoureuses, le procédé de fabrication est long, peu économique et peu pratique. En outre, la capacité de flotter disparaît, elle est détruite par les mouvements péristaltiquesde l'estomac, de sorte que la capacité de séjourner dans celui-ci disparaît. Dans ces conditions, la demanderesse a effectué des études poussées pour trouver des préparations phar- maceutiques qui soient fabriquées assez aisément, qui aient une valeur pratiquement élevée, qui puissent sé- journer dans l'estomac pendant une durée prolongée mal- gré les mouvements péristaltiques de l'estomac, et qui puissent libérer des quantités déterminées à l'avance de médicaments, et elle a réa!ié la présente invention. La caractéristique de la présente invention est que l'on mélange (a) une substance qui forme un gel dans l'eau, (b) une graisse/huile qui est solide à la tempé- rature ambiante, et (c) un médicament, que l'on chauffe ensuite le mélange à une température non inférieure au point de fusion de la graisse/huile, qu'on le refroidit et que l'on recueille la substance obtenue. En ce qui concerne (a) la substance qui forme un gel dans l'eau, on peut utiliser n'importe quelle substan- ce pour autant qu'elle forme un gel hydraté lorsqu'elle est versée dans de l'eau. On citera par exemple des dé- rivés de la cellulose, des dérivés de l'amidon, des dex- tranes, des polysaccharides, des polypeptides, des pro- téines, des dérivés de l'acide acrylique, des dérivés vinyliques, etc. Les composés énumérés ci-après sont particulièrement représentatifs. 1. Dérivés de la cellulose: carboxyméthylcellulo- se, carboxyéthylcellulose, carboxypropylcellulose, sels alcalins de la carboxyméthylcellulose, sels alcalins de la carboxyéthylcellulose, sels alcalins-de la carboxy- propylcellulose, méthylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, hydroxyéthylcellulose. 2. Dérivés de l'amidon:alpha-amidon, alpha-amylo- amidon,aramidon gélatinisé, amidon carboxyméthylé, amidon carboxyéthylé, amidon phosphaté, amidon traité à l'acide, amidon oxydé, amidon dialdéhyde, amidon soluble, amidon fluide, dextrine. 3. Dextranes: dextrane, acide dextranesulfurique, carboxyméthyldextrane. 4. Polysaccharides: acide alginique, acide pecti- que, acide arabique, sels alcalins de l'acide arabique, chitosane. 5. Gommes: gomme arabique, gomme adragante, carrageenine. 6. Polypeptides: acide polyglutamique, acide poly- aspartique, polylysine, polyarginine. 7. Protéines: gélatine, collagène, caséine, albu- mine, globuline, gluten. 8. Dérivés de l'acide acrylique: acide polyacryli- que, acide polyméthacrylique, sels alcalins de l'acide polyméthacrylique, copolymère acide polyacrylique-acide méthacrylique. 9. Dérivés vinyliques: polyvinylpyrrolidone, alcool polyvinylique. En ce qui concerne (b) la graisse/huile qui est solide à la température ambiante, on peut utiliser n'im- porte quelle graisse/huile qui est à l'état solide à la température ambiante. On citera par exemple des acides gras supérieurs, des esters d'acides gras supérieurs, des alcools supérieurs, des esters d'alcools supérieurs, etc. Les composés suivants sont particulièrement représen- tatifs. 1. Acides gras supérieurs: acide laurique, acide tridécanoique, acide myristique, acide pentadécanoique, acide palmitique, acide margarique, acide stéarique, aci- de undécanoique, acide arachidique, acide béhénique, aci- de lignocérique, acide cérotique, acide montanique, etc. 2. Esters d'acides gras supérieurs: esters des aci- des indiqués au paragraphe 1 avec le glycérol, l'éthylène- glycol, le propylèneglycol, le sorbitol, le polyéthylène- glycol, etc.; glycérides d'acides gras saturés obtenus à partir d'animaux et de plantes et d'un mélange de ceux- ci, ainsi que graisse durcie/huile de glycérides dérivant de ces animaux et végétaux; glycérides d'acides gras insa- turés tels que l'acide oléique, l'acide linolique, l'aci- de linoléique, l'acide ricinoléique, etc. et un mélange de ceux-ci. 3. Alcools supérieurs: pentadécanol, hexadécanol (alcool cétylique), heptadécanol (alcool stéarylique), nonadécanol, éicosanol, alcool de laine, cholestérol, etc. 4. Esters d'alcools supérieurs: palmitate de cholestéryle, palmitates de stérols végétaux, etc. Dans la présente invention, on peut utiliser une ou plusieurs des (a) substance formant un gel dans l'eau et (b) graisse/huile solide à la température ambiante, cidessus. En ce qui concerne (c) les médicaments utilisés dans la présente invention, on peut utiliser n'importe quel type de médicament pour autant que, lorsque ce mé- dicament est mélangé avec un mélange (a) d'une substance formant un gel dans l'eau et (b) d'une graisse/huile so- lide à la température ambiante, puis chauffé à une tempé- rature supérieure au point de fusion de la graisse/huile, la composition obtenue a une masse spécifique pratiquement non supérieure à 1,0. Par exemple, on mélange dans un mortier 1,8 g de sulfate de baryum (masse spécifique: 4,5), 0,9 g d'acide stéarique et 0,9 g de HPC-H, on introduit dans les capsules 360 g du mélange, on chauffe les capsules à 75 C pendant 10 minutes et on les refroidit, ce qui donne des préparations qui flottent sur les liquides N 1 et N 2 de la dixième édition de la Pharmacopée Japonai- se. On malaxe dans un mortier 1,4 g de silicate d'alumi- nium synthétique, 0,7 g d'acide stéarique et 0,7 g de HPC-H, on en introduit 280 mg dans des capsules (N 2), et on traite les capsules de la même façon que ci-dessus. Les capsules traitées flottent sur le liquide N l ci-des- sus. Lorsque celles-ci sont soumises à un essai de disso- lution conformément à l'Essai de Dissolution prévu par la Pharmacopée Japonaise (méthode au panier tournant), du si- licate d'aluminium est libéré pendant plus de 6 heures. En conséquence, on peut pratiquement utiliser comme produit pharmaceutique (c) constituant la prépa- ration de la présente invention n'importe quel médica- ment minéral, organique, produit naturel, substance phy- siologiquement active, etc. ayant une masse spécifique ne dépassant pas celle du sulfate de baryum. Des exemples représentatifs de ces médicaments (c) sont les suivants: 1. Agents anti-inflammatoires: Indométhacine, aspirine, diclofénac sodique, ketoprofen, ibuprofen, acide méfénamique, déxaméthasone, déxaméthasonesulfate de sodium, hydrocortisone, prednisolone, azulène, etc. 2. Agents anti-ulcéreux: sulpiride, chlorhydra- te de cétraxate, géfarnate, etc. 3. Dilatateurs coronaires: nifédipine, dinitra- te d'isosorbit, nitroglycérine, chlorhydrate de dilthia- zem, trapidil, dipyridamol, dilazep, etc. 4. Vasodilatateurs périphériques:tartrate d'ifenprodil, maléate de cinépazet, cyclandélate, cin- narizine, pentoxyphylline, etc. 5. Antibiotiques: ampicilline, amoxycilline, céphalexine, éthylsuccinate d'érythromycine, chlorhy- drate de bacampicilline, chlorhydrate de minocycline,etc. 6. Antiseptiques urinaires: acide pipémidique, acide nalidixique etc. 7. Antipyrétiques et sédatifs: aspirine, phéna- cétine, isopropylantipyrine, acétaminophène, benzydamine, etc. 8. Antispasmodiques: bromure de propanthéline, sulfate d'atropine, bromure d'oxopium, bromure de timé- pidium, bromure de butylscopolamine, etc. 9. Antitussifs et antiasthmatiques: théophylline, aminophylline, chlorhydrate de méthyléphédrine, chlorhy- drate de procatéchol, chlorhydrate de triméthoquinol, phosphate de codéine, cromoglycate de sodium, tranilast, clofédanol, bromhydrate de dextrométhorpan, etc. 10. Diurétiques: furosémide, acétazolamide, etc. 11. Myorelaxants: carbamate de chlophénsine, chlorhydrate de tolpérisone, chlorhydrate d'épérisone,etc. 12. Agents métaboliques cérébraux: hopanténate de calcium, chlorhydrate de méclofénoxate, etc. 13. Tranquillisants mineurs: oxazolam, diazépam, clotiazépam, médazépam, témazépam, fludiazépam, etc. 14. Tranquillisants majeurs: sulpiride, chlorhy- drate de clocapramine, zotépine, etc. 15. Béta-bloquants: pindolol, chlorhydrate de nropanolol, chlorhydrate de cartéolol, tartrate de méto- prolol, chlorhydrate de labétalol, etc. 16. Anti-arrhythmisants: chlorhydrate de procai- namide, disopyramide, ajimaline, sulfate de quinidine,etc. 17. Agents anti-goutte: allopurinol, etc. 18. Anti-coagulants: chlorhydrate de ticlopidine, etc. 19. Anti-épileptiques: phénytolne, valproate de sodium, etc. 20. Anti-histaminiques: maleate de chlorphénira- mine, fumarate de clémastine, méquitazine, tartrate d'ali- mémazine, chlorhydrate de cyproheptadine, etc. 21. Antiémétiques, agents antivertigineux: chlorhy- drate de diphénidol, méthochlopromide, dompéridone, mésy- late de béthahistine, etc. 22. Agents hypotenseurs: dichlorhydrate de dimé- thylaminoéthyl-réserpilanate, réscinnamine, méthyldopa, chlorhydrate de prazosine,chlorhydrate de clonidine, bu- dralazine, etc. 23. Agents sympathomimétiques: mésylate de dihy- droergotamine, chlorhydrate d'isoproptérénol, chlorhydra- te d'étiléfrine, etc. 24. Expectorants: chlorhydrate de bromohexine, corbocistéine, chlorhydrate de L-éthylcystéine, chlorhy- drate de Lméthylcystéine, etc. 25. Agents antidiabétiques oraux: g]ibenclamide, tolbutamide, gliymidine sodique, etc. 26. Agents cardiovasculaires: ubidécarénone, adénosine triphosphate disodique, etc. 27. Préparations de fer: sulfate ferreux, sulfate ferreux anhydre, etc. 28. Vitamines: vitamine B1, vitamine B2, vitamine B6, vitamine B12, vitamine C, acide folique, etc. 29. Autres: chlorhydrate de flavoxate. Dans la présente invention, il est possible de modifier les rapports de (a), (b) et (c), bien qu'on pré- fère que la teneur de (c) soit de 0,01 à 85 %, et mieux de 0,1 à 60 %, dans un mélange de (a) et (b) dans lequel leurs rapports sont de 10-90% de (a) et 90-10 % de (b), et mieux 10-60 % de (a) et 90-40 % de (b). Comme il a déjà été décrit, on peut utiliser plu- sieurs composés pour (a), (b) et (c) et lorsque le sous- total de chacun est dans l'intervalle ci-dessus, l'effet conforme à la présente invention peut Atre obtenu. Dans la présente invention, d'autres additifs tels que des excipients, lubrifiants et autres supports pharmaceuti- ques utilisés dans les préparations classiques peuvent être utilisées en plus des (a), (b) et (c) ci-dessus. La présente invention est effectuée avec un rap- port de chacun des constituants tel qu'indiqué ci-dessus et elle peut être conduite de manière simple, après mé- lange de (a), (b) et (c), en chauffant le mélange à une température supérieure au point de fusion de la graisse/ huile (c) qui est solide à la température ambiante de telle sorte que (c) soit complètement fondue, puis en refroidissant le mélange. Lorsque le médicament (c) utilisé dans la pré- sente invention est oléphile, il peut être dissous au préalable dans la graisse/huile (b) qui est solide à la température ambiante, puis pulvérisé, mélangé avec la substance formant un gel dans l'eau (a) puis trai- té comme il a été décrit ci-dessus. Il est également possible dans la présente in- vention de mélanger la substance formant un gel dans l'eau (a), la graisse/huile solide à la température am- biante (b) et le médicament (c), de transformer le mé- lange en comprimés ou de l'introduire dans des capsu- les, puis de les chauffer et de les refroidir. L'effet de la présente invention est réalisé par les procédés indiqués ci-dessous. Comme il a déjà été décrit, la présente inven- tion est composée de trois éléments: (a) une substance formant un gel dans l'eau, (b) une graisse/huile soli- de à la température ambiante, et (c) un médicament et, dans la préparation pharmaceutique obtenue l'espace formé par (a) et (c) en combinaison avec (b) peut être maintenu et scellé en fondant (b), puis en le solidi- fiant. L'espace scellé dans ce procédé a pour rôle d'abaisser la masse spécifique totale de la prépara- tion pharmaceutique de la présente invention. La pré- paration pharmaceutique de la présente invention est le mieux caractérisée par le fait que sa masse spéci- fique n'est pas supérieure à 1,0, et cette fonction a été découverte par la demanderesse à la suite d'essais sur la méthode de la présente invention. Il est connu que les masses spécifiques des or- ganes digestifs, en particulier celle du suc gastrique vont de 1,004 à 1, 101 et en conséquence, la préparation pharmaceutique de la présente invention a pour caracté- ristiques de flotter dans les organes digestifs, en particulier dans le suc gastrique. Lorsque les préparations pharmaceutiques de l'invention sont versées dans un milieu aqueux (tel que le suc gastrique, suc gastrique artificiel, etc. ), il se forme une couche de gel hydraté à la limite de ce milieu et de cette préparation pharmaceutique, gra- ce à quoi le médicament présent dans la préparation est progressivement libéré en même temps que la péné- tration du liquide dans la préparation pharmaceutique peut être évitée, de sorte que la préparation peut flotter pendant une durée prolongée. Comme il a déjà été indiqué, lorsque des mouve- ments péristaltiques se produisent dans l'estomac, les préparations pharmaceutiques de faible résistance sont détruites, et leur fonctionnement comme préparation re- tard est compromise. Cependant, conformément à la pré- sente invention, cet inconvénient ne se produit pas. Lorsque les préparations pharmaceutiques de la présen- te invention sont soumises à un essai de désintégration en plaçant leurs disques dans l'appareil d'essai confor- me à la Pharmacopée Japonaise, les préparations ne se désintègrent pas même pendant plus de 6 heures, et en outre, il est confirmé que pendant cette durée, une certaine quantité de l'ingrédient pharmaceutique est constamment libérée. Ce fonctionnement de la présente invention tel qu'indiqué ci-dessus ne se produit pas lorsque par exem- ple, on chauffe un mélange (a) d'une substance formant un gel dans l'eau et (b) un médicament, un mélange de graisse/huile solide à la température ambiante et (c) un médicament ou un mélange de (b) et (c) à une tempé- rature supérieure au point de fusion de (b), puis on refroidit et solidifie. En outre, on observe que la préparation obtenue par simple mélange de (a), (b) et (c) sans la fusion et le refroidissement ultérieurs ne présente pas cette fonction. Ce fait a été découvert par la demanderesse au bout de longues années d'études. La présente invention présente les effets techni- ques suivants: 1. Les préparations pharmaceutiques de la présen- te invention flottent de façon certaine dans les milieux aqueux et par conséquent elles conservent leur flottation dans l'estomac, montrant une capacité fiable de libéra- tion prolongée. 2. Les préparations pharmaceutiques de la pré- sente invention présentent une résistance adéquate, et par conséquent ne se désintègrent pas sous l'effet des mouvements péristaltiques de l'estomac. 3. Les préparations pharmaceutiques de la pré- sente-invention présentent une reproductibilité conve- nant pour la vitesse de libération dans les milieux aqueux, et par conséquent elles peuvent libérer une quantité constante de médicament efficace au cours du *stade de flottation dans l'estomac. Comme il est possible que la présente invention soit effectuée par l'utilisation combinée de techniques classiques, le coût de production des préparations de la présente invention est faible et la présente inven- tion peut être effectuée par des moyens simples. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. EXEMPLE 1 On introduit du chlorhydrate de diphénidol (5g), 8,5 g d'hydroxypropylcellulose type H et 8,5 g d'acide stéatique dans un mortier, on les mélange uniformément et on en introduit 220 mg dans des capsules de taille N 2. Les capsules sont chauffées pendant 10 minutes dans un thermostat électrique réglé à 80 C, retirées, et re- froidies à la température ambiante, et l'on obtient des capsules contenant chacune 50 mg de chlorhydrate de diphénidol. EXEMPLE 2 On utilise du chlorhydrate de diphénidol (5g), 8,5 g d'alpha-amylopectine et 8,5 g d'alcool stéaryli- que et en opérant comme dans l'exemple 1, on les intro- duit dans des capsules (chaque capsule est remplie de 220 mg du mélange). On les chauffe dans un thermostat électrique réglé à 65 C pendant 10 minutes, on les res- sort et on les refroidit à la température ambiante, ce qui donne des capsules contenant chacune 50 mg de chlorhydrate de diphénidol. EXEMPLE 3 On place du chlorhydrate de diphénidol (50 g), g de méthylcellulose (Métolose SM-25, fabriqué par la Shin-etsu Kagaku KK) et 85 g d'acide stéarique dans un granulateur-sécheur à lit fluidisé (fabriqué par la Strea-Fuji Sangyo KK), et en les fluidisant à la tempé- rature ambiante, on pulvérise sur ceux-ci 1500 ml de solution d'éthanol (Pharmacopée Japonaise) pour prépa- rer des granulés. On introduit 220 mg de granulés obte- nus dans des capsules (N 2) en utilisant une machine d'encapsulage, (N 8; Nippon Elanco KK), on place les capsules obtenues dans le granulateursécheur à lit fluidisé ci-dessus, on les y fluidise pendant 10 minu- tes en ajustant la température de l'orifice d'entrée d'air à 75 C, puis on arrête le système de chauffage, on refroidit en envoyant de l'air à la température am- biante, et on obtient des capsules de chlorhydrate de diphénidol (contenant chacune 50 mg). EXEMPLE 4 On introduit de la théophylline (200 g), 120 g de fécule de pomme de terre alphatisée et 90 g d'acide stéarique dans un granulateur-sécheur à lit fluidisé comme il a été décrit dans l'exemple 3, et on les gra- nule en pulvérisant sur ceux-ci 300 ml d'eau pure, en fluidisant à la température ambiante. On introduit 410 mg du mélange dans une capsule N 0O en utilisant une ma- chine d'encapsulage. On place les capsules dans le même granulateursécheur à lit fluidisé que ci-dessus, on les fluidifie pendant 10 minutes en réglant la tempéra- ture de l'eau entrant à 75 C, puis on arrête le systè- me de chauffage, et on refroidit en introduisant de l'air à la température ambiante, ce qui donne des capsu- les contenant chacune 200 mg dathéophylline. EXEMPLE 5 On granule du maleate de- chlorphéniramine (6 g), 129 g de carboxyméthylcellulose (Cellogen F-SA; fabri- qué par la Daiichi Kogyo Seiyaku KK) et 15 g d'huile de ricin durcie en utilisant 300 ml d'éthanol aqueux à 50% de la même manière que dans l'exemple 3. On introduit mg du mélange dans des capsules N 3. On chauffe les capsules dans un thermostat électrique réglé à 100 C pendant 10 minutes, on les retire et on les refroidit à la température ambiante, ce qui donne des capsules contenant chacune 6 mg de maleate de chlorphéniramine. EXEMPLE 6 On granule de la céphalexine (250 g), 100 g d'hydroxypropylcellulose-H et 70 g d'acide stéarique de la même manière que dans l'exemple 3. On introduit 420 mg des granules dans des capsules N 0O. On place ici encore les capsules dans un granulateur -sécheur à lit fluidisé et on les traite de la même manière que dans l'exemple 3, ce qui donne des capsules contenant chacu- ne 250 mg de céphalexine. EXEMPLE 7 On mélange du dinitrate d'isosorbide (20 g), g d'hydroxypropylcellulose-H et 80 g d'alcool cé- tylique. On introduit 200 g du mélange dans des capsu- les N 2. On soumet les capsules à une fluidisation par chauffage (température de l'air introduit: 65 C) pen- dant 10 minutes, on arrête le système de chauffage et on refroidit avec de l'air à la température ambiante ce qui donne des capsules contenant chacune 20 mg de dinitrate d'isosorbide. EXEMPLE 8 On granule de la nifédipine (20 g), 100 g d'hy- droxypropylméthylcellulose et 50 g d'acide palmitique de la même manière que dans l'exemple 3. On en intro- duit 170 mg dans ces capsules N 3. On place les capsu- les dans un granulateur-sécheur à lit fluidisé, on les soumet à une fluidisation avec chauffage (température de l'air entrant: 70 C) pendant 10 minutes, on arrête le système de chauffage et on refroidit avec de l'air à la température ambiante, ce qui donne des capsules contenant chacune 20 mg de nifédipine. EXEMPLE 9 On granule du diclofénac sodique (50 g), 125 g d'hydroxypropylcellulose et 125 g d'acide stéarique de la même manière que dans l'exemple 4. On introduit 300 mg des granulés dans des capsules N 1. On place les capsu- les dans un granulateur-sécheur à lit fluidisé, on les soumet à une fluidisation par chauffage avec de l'air à une température d'entrée de 80 C pendant 10 minutes, on arrête le système de chauffage et on refroidit avec de l'air à la température ambiante, ce qui donne des capsules contenant chacune 50 mg de diclofénac sodique. - EXEMPLE 10 On introduit du pindolol (10 g), de la méthylcel- lulose (Métolose-SM 4000; fabriqué par la Shin-etsu Kagaku KK), et 60 g d'alcool cétylique dans un sac de polyethylè- ne, on les mélange soigneusement, on introduit 140 mg du mélange dans des capsules N03, puis on place les capsules dans un granulateur-sécheur à lit fluidisé, on les soumet à une fluidisation par chauffage avec de l'air à une température d'entrée de 70 C pendant 15 minutes, on ar- rête le système de chauffage et on refroidit avec de l'air à la température ambiante, ce qui donne des capsu- les contenant chacune 10 mg de pindolol. EXEMPLE 11 On granule de l'aspirine (300 g), 80 g d'hydroxy- propylcellulose-H et 40 g d'acide stéarique de la même manière que dans l'exemple 3. On en introduit 420 mg dans des capsules N 0O. On place les capsules dans un granula- teur-sécheur à lit fluidisé, on les fluidise par chauffa- ge avec de l'air chaud (température d'entrée: 80 C) pen- dant 15 minutes, on arrête le système de chauffage et on fait refroidir avec de l'air à la température ambiante, ce qui donne des capsules contenant chacune 300 mg d'as- pirine. EXEMPLE 12 On granule de la même manière que dans l'exemple de l'azulènesulfonate de sodium (12 g), 186 g d'hydro- xypropylcellulose-M et 282 g d'acide stéarique. On intro- duit 160 mg des granulés dans une capsule N 3. On place les capsules dans un granulateur-sécheur à lit fluidisé, on les fluidise par chauffage avec de l'air (températu- re d'entrée: 80 C) pendant 15 minutes, on arrête le sys- tème de chauffage, et on refroidit avec de l'air à la température ambiante ce qui donne des capsules contenant chacune 4 mg d'acide azulènesulfonique. EXEMPLE 13 On granule de la même manière que dans l'exemple 4 du tartrate d'ifenprodil (80 g), 180 g d'hydroxypropyl- méthylcellulose (Métolose 90SH; fabriqué par la Shin-etsu Kagaku KK), et 180 g d'alcool cétylique. On introduit 220 mg des granulés dans des capsules N 2.- On place alors les capsules dans un granulateur-sécheur à lit fluidisé, on les fluidise par chauffage avec de l'air (température d'entrée: 65 C) pendant 10 minutes. On arrête alors le système de chauffage, et on les laisse reposer à l'air à la température ambiante, ce qui donne des capsules con- tenant chacune 40 mg de tartrate d'ifenprodil. EXEMPLE 14 On granule de la même manière que dans l'exemple 3 du sulpiride (100 g), 130 g d'hydroxypropylcellulose-H et 70 g de cire d'abeilles désodorisée et blanchie. On introduit 300 mg de granulés dans des capsules N 1. On place les capsules dans un granulateur-sécheur à lit fluidisé, on les soumet à une fluidisation par chauffage avec de l'air (température d'entrée: 75 C) pendant 15 mi- nutes, puis on arrête le système de chauffage et on fait refroidir avec de l'air à la température ambiante, ce qui donne des capsules contenant chacune 100 mg de sulpiride. EXEMPLE 15 On granule de la même manière que dans l'exemple 3, un gel d'hydroxyde d'aluminium séché (300 g), 60 g d'hydroxypropylcellulose-H et 90 g d'huile de ricin dur- cie. On introduit 450 mg des granulés dans des capsules N 0. On place les capsules dans un granulateur-sécheur à lit fluidisé, on les soumet à une fluidisation par de l'air chaud (température d'entrée: 100 C) pendant 15 mi- nutes, puis on arrêtele système de chauffage, et on fait refroidir avec de l'air à la température ambiante, ce qui donne des capsules contenant chacune 300 mg de gel d'hy- droxyde d'aluminium sec. EXEMPLE 16 On granule de la même manière que dans l'exemple 5 du butyrate de riboflavine (60 g), 150 g d'alpha-amylo- pectine et 300 g d'acide stéarique. On introduit 170 mg des granulés dans des capsules N 3. On place les capsules dans un granulateur-sécheur à lit fluidisé, on les soumet à une fluidisation par chauffage avec de l'air chaud (température d'entrée: 80 C) pendant 15 minutes, puis on arrête le système de chauffage, et on fait refroidir avec de l'air à la température ambiante, ce qui donne des capsules contenant chacune 20 mg de butyrate de ri- boflavine. Les excellentes caractéristiques des préparations pharmaceutiques conformes à la présente invention peuvent être confirmées par les essais suivants. Dans les essais, on utilise comme témoin du Valrelease (marque déposée) (Roche) qui est une préparation de diazépam vendue en Allemagne Fédérale comme capsules flottantes. Essai 1. Mesure de la flottation On utilise un capteur de microcharge (UT100GR; fabriqué par la Shinkoh-Minevea KK). On y fixe un dispo- sitif de fixation des capsules et on y fixe les capsu- les. Puis on mesure électriquement la force nécessaire pour les plonger dans l'eau. Essai 2. Mesure de la résistance à l'agitation et à la flottation à divers stades. Dans un entonnoir à décantation (200 ml), on in- troduit 100 ml du liquide N 1 (Pharmacopée Japonaise, dixième édition) on y introduit chacun des échantillons, puis on secoue pendant 6 heures avec un secoueur KH (modèle V.S.; amplitude 5 cm; 300 secousses par minute), on mesure la forme et on observe la flottation toutes les heures. Les résultats des essais N 1 et N 2 sont donnés dans le tableau 1. TABLEAU 1 Temps d'agi- EXEMPLE 1 EXEMPLE 2 EXEMPLE 3 TEMOIN tation Forme. Flottation. Forme. Flottation. Forme Flottation. Forme. Flottation O H Identique 180 Identique 116 Identique 180 Identique 178 à lini - à l'ini-l'rini-- tiale tiale tiale tiale 1 H Identique 157 Identique 145 Identique 145 dêsinté- à l'n-1l'ini- à ni- à l'i- tiale tiale tiale re 2 H Identique 133 Identiqce 124 Identique 131 - - à l'ini- à l'ini- à l'ini- tiale tiale tiale 4 H Identique 118 Identique 103 Identique 115 - - à l'ini- à l'ini- à l'ini- tiale tiale tiale H Identique 97 Identique 84 Identique 96 - - à l'ini- à l'ini- à l'ini- tiale tiale tiale 6 H Identique 86 Identique 73 Identique 85 - - à l'ini- à l'ini- à l'ini- tiale tiale tiale r.> Témoin: Capsules Valrelease N -là cO L'unité de temps de secouage est l'heure; "ini- tialedésigne la forme de la capsule; l'unité de flotta- tion est le mg. Comme le montre le tableau 1, les préparations pharmaceutiques de la présente invention présentent des flottations d'environ 160-180 mg dans les cas des exem- ples 1 à 3 et présentent une résistance au secouage, et même au bout de 6 heures, la forme initiale des capsules est conservée. Au contraire, dans le cas de la prépara- tion témoin, on observe une désintégration complète par secouage pendant une heure seulement. Il est donc clair que les préparations pharmaceutiques de la présente in- vention ont une forte résistance au secouage et à l'agi- tation et sont très résistantes aux mouvements péristal- tiques de l'estomac. Essai 3. Essai de désintégration Conformément à l'essai de désintégration de la Pharmacopée Japonaise (dixième édition), on a placé un disque dans un tube et on mesure la désintégration de chaque échantillon. Le résultat est qu'alors les capsu- les témoin (capsules Valrelease) se désintègrent en 10 minutes seulement, les préparations de la présente in- vention ne se désintègrent pas même au bout de 240 mi- nutes (pour toutes les préparations des exemples 1, 2, 3 et.4). Ceci confirme le résultat de l'essai 2. Essai 4. Essai de dissolution Conformément à l'effet de dissolution prévu par la Pharmacopée Japonaise (dixième édition), on immerge un échantillon, en utilisant un immerseur, dans du li- quide N 1, on l'agite 'à 100 tours/minute, et on mesure la vitesse de dissolution de chaque ingrédient. Parmi les échantillons utilisés, la céphalexine, l'aspirine et la théophylline sont dosées en mesuranit les absorptions à 260, 229 et 280 nm, respectivement. En ce qui concerne le chlorhydrate de diphénidol, des prélèvements sont ef- fectués à certains intervalles de temps et doses par chromatographie liquide à grande vitesse. Les résultats sont donnés dans les figures 1 à 4. Il est à présent très clair que les préparations pharmaceutiques de la présente invention présentent tou- tes une excellente action retard en libérant progressive- ment les médicaments. Des résultats ci-dessus, il ressort que, les préparations pharmaceutiques de la présente invention flottent dans le suc gastrique, lorsqu'elles sont admi- nistrées par voie orale, et présentent une résistance suffisante à l'agitation et aux mouvements péristaltiques dans l'estomac, de telle sorte qu'elles ne se désintègrent pas et libèrent le médicament progressivement dans l'es- tomac. Les figures 1 à 4 sont les résultats de l'essai de dissolution des préparations pharmaceutiques de la présente invention. Dans la figure 1, e est la préparation de l'exem- ple 1, w est la préparation de l'exemple 2 et A la pré- paration de l'exemple 3. La vitesse de dissolution (%) du chlorhydrate de diphénidol est en ordonnée et le temps (minutes) en abscisse. La figure 2 est relative à la préparation de l'exemple 4. La vitesse de dissolution (%) est en ordon- née et le temps (minutes) en abscisse. La figure 3 concerne la préparation de l'exemple 6. La vitesse de dissolution (%) de la céphalexine est en ordonnée et le temps (minutes) en abscisse. La figure 4 est relative à la préparation de l'exemple 11. La vitesse de dissolution de l'aspirine (%) est en abscisse et le temps (minutes) est en ordonnée. La présente invention n'est pas limitée aux exem- ples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes qui apparaîtront à l'homme de l'art. REVENDICATIONS 1. Préparation pharmaceutique retard contenant (a) une substance formant un gel dans l'eau, (b) une graisse/huile qui est solide à la température ambiante et (c) un médicament et présentant une masse spécifique non supérieure à 1, grâce au fait qu'elle contient de nombreux espaces fermés et de petites dimensions. 2. Préparation pharmaceutique selon la revendi- cation 1, dans laquelle la teneur en (c) est 0,01-85 % dans un mélange de 10-90 % (a)-et 90-10 % (b). 3. Préparation pharmaceutique selon la revendi- cation 1, dans laquelle la teneur en (c) est 0,1-60 % dans un mélange de 10-60 % (a) et 90-40 % (b). 4. Préparation pharmaceutique selon la revendi- cation 1, dans laquelle (a) est un dérivé de la cellulo- se, un dérivé de l'amidon, un dérivé du dextrane, un po- lysaccharide, une protéine, un polypeptide, un dérivé de l'acide acrylique ou un dérivé vinylique. 5. Préparation pharmaceutique selon la revendi- cation 1, dans laquelle (b) est une graisse/huile dont le point de fusion est de 30 à 100 C. 6. Préparation pharmaceutique selon la revendi- cation 1, dans laquelle (b) est un acide gras en C llà C27, un ester d'acide gras en Cll à C27, un alcool en C15 à C24, un ester d'alcool en C15 à C24, un hydrocar- bure en C16 à C40, ou un phospholipide. 7. Procédé de fabrication d'une préparation phar- maceutique ayant une masse spécifique non supérieure à 1, caractérisé en ce qu'on mélange (a) une substance formant un gel dans l'eau, (b) une graisse/huile solide à la tempé- rature ambiante et (c) un médicament, puis on les chauf- fe à une température qui n'est pas inférieure au point de fusion de la graisse/huile solide à la température am- biante, avec ou sans moulage ou introduction dans des capsulesde gélatine, puis en ce qu'on les refroidit.