Brevet FR2570702A1 — publié le 19860328

Dérivés des céphalosporines, procédés d'obtention et leur application à titre d'antibiotiques. La présente invention concerne des dérivés de la famille des céphalosporines, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique. Les composés selon l'invention répondent à la formule: NH2 S N o10 c- C-N 1 (I) N-C R 3 _CH X-C - (CH 2)n-B I I O--C--R3 I R2 COOH dans laquelle: X désigne un atome d'oxygène ou un atome de soufre. n est O ou 1. Ri, R2 et R3 désignent chacun un atome d'hydrogène, ou encore R et R2 désignent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R désigne un groupe carboxyle ou cyclopropyle, ou encore R1 et R2 pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés forment un noyau cyclobutyle ou cyclopentyle et R3 désigne un groupe carboxyle. B est le reste d'une amine primaire ou secondaire choisie parmi les groupements suivants * Z-NH2 o Z est un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 5 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un atome de soufre. * Z'-Alk-NH-R o Z' représente un groupe 1,2phénylène ou 1,3-phénylène ou 1,4-phénylène éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 groupes méthyle ou bien Z' représente un groupe 1,2cyclohexylène, 1,3-cyclohexylène ou 1,4-cyclohexylène. Alk représente un groupe alkyle droit ou ramifié ayant de i à 3 atomes de carbone éventuellement interrompu par un atome de soufre. R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone. * Z"-N-CO-Y-NH2 o Z" représente un groupe 1,3 phénylène ou 1,4 phénylène et 2 Y désigne un groupe alkyle (CH2)m dans lequel m = 1, 2 ou 3. * Z"-Y'-NH-CO-Y-NH2 o Z" et YV sont tels que définis ci-dessus et Y' représente un groupe alkye droit ou ramifié ayant 1 ou 2 atomes de carbone *, --71 (NS-Cl)n-Y-NH o n = 0 ou 1 et Y est tel que défini précédemment. * un groupe 2-pipéridyk, 3-pipéridyl] ou 4-pipéridyle éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un groupe -CO-Y-NH2 o Y est tel que défini précédemment. Par suite de la présence dans la formule d'un groupement oxime, les composés (I) existent sous 2 formes isomères syn et anti. Les isomères syn, dont l'activité thérapeutique est supérieure, sont les composés préférés. Il est entendu que les composés (I) indiqués ci-dessus peuvent exister soit sous la forme indiquée dans la formule (I) soit sous la forme tautomère (I'): NH x3K S NH -C -NH N R I 1 CH2XC -(CH) -B (I') 0 - C-R 2 i 2 n7 O 3 n R2 COOH dans laquelle X, R1, R2, R3 et n ont les significations indiquées précédemment. Les sels des composés de formule I 'ou I') font partie intégrante de l'invention. Il s'agit aussi bien des sels avec les acides pharmaceutiquement acceptables qui peuvent se former avec la fonction aminée de la molécule que des sels alcalins,alcalinoterreux ou des sels d'aminoacide ou d'amines, telles que la triéthylamine ou les éthanolamines qui sont susceptibles de se former avec le groupe carboxyle en position 4 du composé (I) ou lorsqu'il existe avec le groupe carboxyle présent dans le substituant de l'oxime ou encore avec les 2 groupes carboxyliques. Il en est de même pour les esters facilement hydrolysables ou métaboliquement labilesdérivant de l'un ou de l'autre ou des 2 groupes carboxyliques éventuellement présents dans la molécule. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule (I). IHOOD ZE o &- ( óD)-OD-X- HD T' (I) nB'400D 0'8 nEMOOD Z IOOD a- ( HD)-OD-X- HD X N- ?1DI u zz 11z 0 1 1=L-HN -ld.- - ( BD)-OD-X- BD = -HN- D-3 O I-N OL UJ>g * nJBDX ú HX-O E HD)-, i *U-D-O -EN uoles spxvde.Zd ez,4 qua,&nad () a-rnmxoj ap sesocIMn s&I BiN-- D-- 3., g Il T 0 V.T.-HN : toeA."ts la oT0o1D2P1ta.aqDs ae uoIas sa.ddgzd i; l.uaAned (z) aTnIo; ap sesodmoD s91 Dans ces formules, Tr représente un groupe protecteur de la fonction amine, de préférence le groupe trityle, tBu représente le groupe tertiobutyle, B' représente le groupe B dans lequel la fonction amine est protégée et R'3 désigne l'hydrogène, un groupe cyclopropyle ou un groupe ester, facilement labile et de préférence un groupe -COOtBu. R1, R2, R3, X, n et B ont les significations précédemment définies. Sur le composé 1, on fait agir l'acide ou le thioacide B-(CE2) n-COXH dont la fonction amine a été préalablement protégée, selon une méthode connue, par un groupement tel que le tertiobutoxy- carbony ou le trichloroéthoxycarbonyle. Le plus souvent, on utilise le sel de sodium de l'acide ou du thioacide et on opère alors au sein d'un solvant convenable, tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne. Dans le cas des thioacides, on peut utiliser le thioacide lui-même au lieu de son sel. On opère alors dans l'acétone anhydre en présence de bicarbonate de potassium et d'iodure de sodium. A partir du composé 2 ainsi obtenu, l'action du tribromure de phosphore à basse température, au sein d'un solvant comme le dichloro- méthane, permet d'éliminer le S-oxyde et conduit au composé 3. Enfin, pour aboutir au composé (I), les groupes protecteurs sur les amines et le ou les esters sont éliminés par un procédé connu, en particulier par hydrolyse en milieu acide en utili- sant, par exemple, l'acide trifluoracétique ou un mélange acide formi- que - acide chlorhydrique. Les produits de départ 1 peuvent être préparés selon des pro- cédés connus et notamment par acylation de l'amino-7 bromométhyl-3 céphème-3 carboxylate de tertiobutyle-4 S-oxyde-1 par l'acide NH-Tr C-COOH N R 1 l O-C -R' R2 selon le procédé décrit dans le brevet européen n0 60 745. Dans le cas des thioacides, (X = S), un second procédé permet d'obtenir les composés I (X = S). Ce procédé est résumé dans le schéma rdactionnel suivant: 82N S 2 (4) 2N 2/(s BI C'(C)COSNa /1.5N CEOCO2S3.N 2SCO(CE2) -B COONa I COORH NH-Tr NNETrr P N S (5) + 1 t IC CO - NE C - COCl N RI ) II N R O-C3R' o 2 2n O -C -R' 3R2 COOH i3 R 2 (6) 2 (7) H+ (I) (X = S) A partir du sel de sodium de l'acide amino-7 céphalosporanique 4, l'action du sel de sodium du thioacide protégé B'-(CEH2) -COSNa en milieu aqueux tamponné à pH: 6,3 - 6,4 permet d'obtenir le composé 5 convenable- ment substitué en position 3. Ce dernier, après blocage temporaire in situ de la fonction carboxylique par un groupe triméthylsilyle est acylé par le chlorure d'acide 6. On opère en solution dans le dichlorométhane en présence de triéthylamine et de diméthylaniline. Le dérivé protégé 7 ainsi obtenu conduit au dérivé (I) (X = S) par traitement acide ainsi qu'il a été indiqué dans le premier procédé. Les sels et esters des compos4s (I) de l'invention s'obtiennent à partir des composés (I) par des réactions connues en elles-mêmes. Ainsi, les sels minéraux sont obtenus par action,sur les composés (I), d'une base minérale, telle que la soude ou la potasse ou le bicarbonate de sodium en quantité équimoléculaire; la réaction de salification est réalisée dans un solvant tel que l'eau ou l'éthanol et le sel obtenu est isolé par évamoration de la solution. Les sels de bases organiques sont obtenus par action, sur une solution de l'acide I, dans un solvant ou un mélange de solvants convenables, d'une quantité équimoléculaire de la base organique. Le sel est isolé par zrciDitation avec l'éther. Les esters sont obtenus par les procédés connus d'estérification; par exemple, on utilisera avantageusement l'action d'un dérivé halogéné sur un sel tel que le sel de sodium de l'acide; on réalisera de préfé- rence la réaction dans un solvant capable de dissoudre le dérivé acide de départ, par exemple, dans le diméthylformamide. Les isomères de forme syn et anti s'obtiennent par un choix convenable des réactifs. Les exemples suivants permettent de mieux comprendre la portée de l'invention, sans toutefois la limiter. Ainsi qu'il est habituel dans cette famille de composés, les produits selon l'invention ne présentent pas de point de fusion net, mais seulement des points de décomposition ne permettant pas de les caractériser. Les produits seront donc caractérisés par leur spectre de résonance magnétique nucléaire enregistré à 250 MRÉ, l'étalon interne étant l'hexaméthyldisiloxane. Les spectres sont enregistrés dans le diméthylsulfoxyde deutérié: 10 mg dans 0,5 ml. Les dàplacaments chimiques sont mesurés à + 0,01 ppm et les constantes de couplage a + 0,5 Hz. Les abréviations suivantes seront utilisées: S singulet D: doublet 10. D de D :doublet de doublet S. e.': singulet élargi M: multiplet Q: quadruplet T: triplet 15. AB : système AB J: représente la constante de couplage. De plus, les microanalyses élémentaires ont été effectuées dans chaque cas et sont en accord avec les formules indiquées. Les spectres infrarouges servent également à caractériser -1 -1 les produits obtenus. Ils sont enregistrés entre 4000 cm et 600 cm a partir d'une préparation constituée d'une pastille de bromure de potassium contenant le produit à une concentration d'environ 2 %; lorsque le spectre est enregistré en solution à I % dans un solvant chloré, la nature de celui-ci est mentionnée. On repère la fréquence de vibration d'élongation des groupements carbonyies de la molécule ( Vco). 2570702 - EXEMPLE 1 Bis trifluoracétate de l'acide C(amino-2 thiazolyl-4)-2 (carboxy-2 propyl2 oxyimino)-2 acétamido]-7 (pipéridyl-4 carbonyloxyméthyl)-3 céphème-3 carboxylique-4 isomère syn (SR 42800) (I) R1 = R2 = C R3 = COOH X = O n = O B = CNQ a) [(Tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 (tertiobutoxycarbonyl-2 prnpyl-2 oxyimino)-2 acétamido]-7 [(tertiobutoxycarbonyl-1 pipéridyl-4) carbonyloxyméthyl]-3 céphème-3 carboxylate de tertiobutyle-4 S-oxyde-1p isomère syn. A une solution de 1,38 g de E(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 (tertiobutoxycarbonyl-2 propyl-2 oxyimino)-2 acétamido]-7 bromométhyl-3 céphème-3 carboxylate de tertiobutyle-4 S-oxyde-13 isomère syn, dans ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute 1 q d'acide tertiobutyloxy- carbonyl-1 pipéridyl-4 carboxylique et 1,5 g d'hydrogénocarbonate de potassium. Après 17 heures d'agitation à température ambiante (20 - 25 C) , le mélange réactionnel est versé sur 200 ml d'eau glacée. Après une agita- tion vigoureuse, les cristaux sont filtrés et lavés à I'eau. Ils sont ensuite repris par 70 ml de dichlorométhane. La phase organique est alors lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. La laque obtenue est chromatographiée sur une colonne de 50 g de silice. On élue par un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle 90-10 (vol/vol). Après évaporation des fractions contenant le composé et trituration dans l'hexane, on obtient 1,3 g du composé attendu. Spectre IR:'CO 1805 cm: C = 0 en 8 du Plactame -1 1735 cm: C = 0 des esters tertiobutyliques et de l'ester en 3 -! 1695 cm: C = 0 de l'amide en 7 et C = 0 du tertiobutoxycarbony% protecteur de la pipéridine. Smectre de RMN à 250 MHz 1H a 8,75 ppm (S, NE Tr) - 1H à 8,10 ppm (D, J=9 Hz, CONH) - 15H à 7,25 ppm (M, H aromatiques) - 1H a 6,73 ppm (S,.H Thiazole) - 1H A ,81 ppm (M, H7) - 1H a 5,25 ppm (D, J=13 Hz, CH2 OCO) - 1H a 4,94 ppm (D, J=4 Hz, B6) - 1H a 4,55 ppm (D, J=13 Hz, CH20CO) - 1H à 3,90 ppm (D, J=17 Hz, CH2SO) - 2H à 3,79 ppm -(D, J=12 Hz, HECN Boc équatoriaux) - 1H a 3,53 ppm (D, J=17 Hz, CH2SO) - 2H a 2,75 ppm (M, HECN Boc axiaux) - 1H a 2,50 ppm (M, HCCO2) - 2H A 1,75 ppm (D, J=12 Hz, ECHCO2 équatoriaux) - 9H a 1,46 ppm (S, CO2 tBu) - 2H a 1,40 ppm (M, HECCHCO2 axiaux) - 6H a 101,39 ppm (S, (CEH3)2C) - 9H a 1,36 ppm (S, CO2tBu) - 9H a 1,29 ppm (S, Boc N). b) 0(Tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 (tertiobutoxycarbonyl-2 propyl-2 oxyimino)-2 ac tamido-7 [(tertiobutoxycarbonyl-1 pipéridyl-4) carbonyloxyméthylj-3 céphème-3 carboxylate de tertiobutyle-4 isomère syn. A la solution de 1 g du composé obtenu ci-dessus dans 20 ml de chlorure de méthylène refroidie a - 20 C, on ajoute en 5 minutes une so- lution de 0,15 ml de tribromure de phosphore dans 20 ml de chlorure de méthylène. En maintenant la température a - 20 C, on agite ensuite pen- dant 15 minutes, puis on ajoute 100 ml d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium dans l'eau. On agite le mélange pendant 3 heures a 0o C puis on décante la phase organique et on la sèche sur sulfate de magnésium. On évapore le solvant sous vide et on chromatographie le résidu sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène-méthanol -0,5 vol/vol. Après évaporation des solvants, le produit brut est uti- lisé tel quel pour l'opération suivante. c) SR 42800 Le produit provenant de l'onp-ration ci-dessus est mis- en solution dans 15 ml d'acide trifluoracétiaue. Après 15 minutes a 250 C, on évapore l'acide sous vide sans chauffer et reprend le résidu dans l'éther. On essore les cristaux et on les lave avec de l'éther. Après séchage, on obtient le produit attendu. Spectre de RMN 1H a 9,45 ppm (D, J=9 Hz, -CO-NH) - 1H à 8,65 ppm et 1l à 8,40 ppm (S.e., N pipéridinium) - 2H à 7,30 ppm (S.e. NH2 thiazole) - 1H A 6,70 ppm (S, H thiazole) - 1H à 5,80 ppm (D de D, J1=9 Hz J2=4 Hz, H7.) - 1H a 5,10 ppm (D, J=4 Hz, H,) - 2H à 4,99 et 4,70 ppm (D, J=13 Hz, CH20CO) - 2H à 3,52 ppm (AB, JAB=17 Hz, CH2-S) - 2H à 3,25 ppm (M, H N pipéridine) - 2H à 2,90 ppm (M, Hd N pipéridine) - 1H à 2,63 ppm (M, HC-COO) - 2H à 1,95 ppm (M, HP N pipéridine) - 2H à 1,70 ppm (HP N pipéridine) - 6H à 1,40 ppm (25, (CH3)2-C-). EXEMPLES 2 A 35 En opérant comme dans l'exemple 1, on prépare les composés selon l'invention, sous forme de trifluoroacétate, décrits dans le tableau I, ci-après. NH2 1 2 l5 S N - C --NH N R I O- I1 2 -lC- R2 COOH TFA Ces composés sont identifiés par un nuranro de référence. On donne pour chacun d'entre eux les valeurs de R1, R2, R3, B et n et le spectre de RMN. Pour 3, dernier produit intermédiaire avant le déblocage des fonctions acides et amines de la molécule, on donne également les caractéristiques du spectre infrarouge. Les longueurs d'ondes indiquées en cm correspondent, dans l'ordre, aux fréquences de vibrations d'élongation du carbonyleen 8 du bêta-lactame, des esters tertiobutyliques et de l'ester en 3, de l'amide en 7 et du carbamate protecteur de l'amine. Lorsque 2 longueurs d'onde seulement sont indiquées, la seconde correspond à une bande large qui recouvre les fréquences de vibration d'élongation à la fois des esters, de l'amide et du carbamate protecteur de l'amine. La liste des spectres de RMN des composés cités dans le tableau I est donnée à la suite de ce tableau. Tableau I g| IR [ I t I C OI I SR nl R1 R2 R B I3=ermd'aire3' iN RM19 t" - 4-X Si " - t I I- - z *t="179 - 1725. 42 796 O 0-CH3 CS3 C0OH (OC2)2 -N2 1690 I t t I. t I, I I I * 1795 - 1725 427. 101 -cO3 (CE 5S -C3 I CE3 12242 14N 1690 3 -..... + _..... __ I ' C'] 42 799 O - tC3 CS3M c i -OE2-lm2 17951720 t 4 li I 1 12 1 2042 801 | 3t CCOR J r 2 1790- 1725 6 1. 42 7970o -3 C:H3 t\0_ t 2CH,4N 6 t 8 t tE3 -- 1 7 42 80 t 0t -E1C3j CRl 2 u 1790 -1725.t tt oeos, Ccs>NHi ' 1690 l5427rsîot --'J-3 22 - 42799 8 0-CH3 CH3 COC C -CH_-_ 1 1795 -1720 4 t t t i i -_'t t tt t t CH3 t t19 - 172 tI I t I ' - 2042 80110 I -CH31CH3 ICHOR.'-C ,;H2 17015 t t tt t \I79- 1 7 2 t I tt _ t.. t t I 2042803101ccos I 1 1790 -1720. I I, i z I,IIR J t RlI IR2 I NSR4 R' 3IR'CB Iterdiaire 31 N' 8 42 8050C3i CE3coa 1790-1720 II, 3 CS2NE21 42 806O-C33 Cu3COOE 1795 - 1725 9 H3C _'H2 _2 42 808 j O -CHE B jCO NECOCE 2NE2 j 1790 -1715 Il 1 iI i, i 42 909 1CE31 C33COO col1 2 22 j(C1795 -7112 _. I - - 42 B100O- Ca E cC_, 1790 -172013 31 C3 1CDO I |$,,,, 1790 - 17201 1 1 542 883 j 0E jaj aj ECOC3 2NE2 1690 14 +, ±-t ---------- -/. 42 885 j OEj 1790 - 11 5 15 ---t-t---t-t t------3---- 1 0 42 993 j O j a i a j a j ___ _____ II iII I 79 -I75 I I II3 CI:m 42 808 O O'C0' 19-75 -- - I -I.....I II 428071 0 -Ca' Ca I P0I- i' 1795-17.750 10 IIINC(H2"H I I 42806101 -ca'Ca'000a' B2 1790-17201 Il I I IiI I II I I I 179 -].72 42 I8 I I I r 21 I! I I I _ II I,,I: III 4288 IIH 70- 11 15 II IH II I I IC 2 42810101 -Ca31 Ca3 ia MrHCCCE'H 1.790-- 1720 't1 Ii sz1O0LIO 0LI, S D OE E,EO o1 96 Zp Z gO-06Ltj mg H i iED0i 6 Z z. zÀ " EZOZLI - 06LTEOOD ED E. D 0 Ie, O it i i i i i g g I, 88 Z O t OLI - 06LTI; IE IDT0- _ __ ______,_ _- - TZI(Zl:ZED)t ZESZEN EDEDZES EaEOODIEEED0 16LS Zb SILI _ _ _ _ i g gI _ z OZOZLT - 06LtEZEDODE EOODEEDEEDj oLZt - t I+ ii 61SIL06_4=j iED i iE i 8 0 O 68 rp0i zE ID t B i I i tti j(IDZHD)HDHSH N OO IH I 811OE091 _} E |EE | 1L6E Zt, LT__iSCTi;tzEoas i i i! 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'E.. _L_ t1 t-II I tEE ENE-.=t î 0t 4 - t0644t1 I t ti tt t t _=0 cok I Ij 91 oNt t -061.1 I 'H-':o OîSZ t t t tI RMN n 1 1H a 9,41 ppm (D, J=9 Hz, CO-NH) - 3H à 7, 86 ppm (S.e., NH3) - 2E & 7,30 ppm (S.e. NH2 thiazole) - 1H a 6,71 ppm (S, HE thiazole) - 1H à 5,80 ppm (D de D, Jl=9 Hz J2=4 Hz, H7) - 1H à 5,09 ppm (D, J=4 Hz, E) 1H à 5,05 ppm et 1H à 4,72 ppm (D, J=13 Hz, CH2OCO) - 2H à 3,51 ppm (AB, JAB =17 Hz, CH2S) - ++ 2H a 3,00 ppm (M, CE2-N3) -2H a 2,62 ppm (T, J=7 Hz, CH2-CH2-N) - 6H a 1,42 ppm (2S, (CH3)2-C). RMN n 2 1H à 9,45 ppm (D, J=9 Hz, CONH) - 3H à 7,75 ppm (S.e., CH2NH3' - 2H a 7,45 ppm (S.e. NH2 thiazole) - 1H a 6,70 ppm (S, H thiazole) - 1H a 5,80 ppm (D de D, J =9 Hz J2=4 Hz, H7) - 1H a 5,14 ppm (D, J=4 Hz, H6) - 1H a 4,98 ppm et 1H à 4,69 ppm (D, J=13 Hz, CH2OCO) - 2H a 3,52 ppm (AB, JAB=17 Hz, CH25) - 2H a 2,75 ppm (M, CH2N) - 2H& 2,40 ppm (M, OCOCH2) - 2H a 1,75 ppm (M, CH2-CH2N) - 6H a 1,40ppm (2S, (CH3)2-C). EMN n 3 1H a 9,45 ppm (D, J=9 Hz, CONH) - 3H a 7,70 ppm (S.e., CHE2 H - 2H a 7,45 ppm (S.e. NH2 thiazole) - IH a 6,70 ppm (H thiazole) - 1H à 5,80 ppm (D de D, J1=9 Hz J2=4 Hz, 7) -1H a 5,13 ppm (D, J=4 Hz,)- 1H à 4,98 ppm et 1H a 4,65 ppm (D, J=13 Hz, CH2OCO) - 2H a 3,52 ppm (AB, JAB=17 Hz, CH2S) - 2H à 2,75 ppm (M, CH2N) - 2H à 2,35 oom (M, OCOC2) - * 4H a 1,50 ppm (M, CH2-CH2-CH2N) - 6H a 1,40 ppm (2S, (CEH3)2-C). RMN n 4 1H a 9,45 ppm (D, J=9 Hz, CONE) - 3H à 7,95 ppm (S.e., CH2NH3) - 2H a 7,40 ppm (S.e., NE2 thiazole) - 1H à 6,70 ppm (S, H thiazole) - 251H a 5,82 ppm (D de D, J1=9 Hz J2=4 Hz, E7) - 1H à 5,13 ppm (D, J=4 Hz, H6) - 1H à 5,05 ppm et 1H à 4,70 ppm (D, J=13 Hz, CHE2OCO) - 2H a 3,55 ppm (AB, JAB=17 Hz, CH2S) - 2H a 2,95 ppm (M, CHE2+N) - 6H à 1,40 ppm (2S, (CHE3)2C-ON) - 6H a 1,15 ppm (S, (CH3) C-CH2. 3 2 3 2 2 RMN n 5 1H à 9,45 ppm (D, J=9 Hz, CONH) - 3H à 7,70 ppm (S.e., CH2-NH3) - 2H à 7,45 ppm (S.e. NH2 thiazole) - 1H à 6,70 ppm (S, H thiazole) - 1H à 5,82 pom (D de D, J1=9 Hz J2=4 Hz, 7) - 1H à 5,10 ppm (D, J=4 Hz, EH) - 1H à 4,98 ppm et 1H à 4,65 ppm (D, J=13 Hz, CH2OCO) - 2H à 3,55 ppm (AB, JAB=17 Hz, CH2S) - 2H à 2,65 pom (M, CH2N) - 1E à 2,25 ppm (M, OCOCE2) - 4H à 1,90 ppm (M, cyclohexane) - 4H à 1,25 ppm (M, cyclohexane) - 6H à 1,40 ppm (2S, (CH3)2C) - 2H à 1,00 ppm (cyclohexane) - RMN n 6 1H à 9,42 ppm (D, J=9 Hz, NbHCO) - 3H à 8,30 ppm (S.e., CH2NE3) - 2H a 8,00 ppm (D, J=8 Hz, H aromatiques ortho CO2) - 2H à 7,55 ppm (D, J=8 Hz, H aromatiques méta CO2) - 2H à 7,30 ppm (S.e., NB2 thiazole) - 1H à 6,70 opm (S, H thiazole) - 1H à 5,84 ppm (D de D, J1=9 Hz J2=4 Hz, H7) - 1E à 5,16 ppm (D, J=4 Hz, H6) - 1H à 4,82 ppm (D, J=13 Hz, OCOCE2) - 1H à 5,25 ppm (D, J=13 Hz, O CO CE2) - 2E a 4,08 pm (M, Ar-C.2-NB2) - 2 à 3,67 ppm (AB, JAB=17 Hz, CH2S) - -P 2- 2 2 6H à 1,42 ppm (2S, (CH3)2 Cl) - R2N n 7 1H à 9,45 ppm (D, J=9 Hz, CONE) - 3H à 8,25 ppm (S.e., CH2N3) - 1H à 8,05 ppm (S, H aromatique ortho CO2 et ortho CH 2NE2) - 1H à 7,95 ppm (D, J=8 Hz, H aromatique para CE2NB2) - 1H à 7,70 ppm (D, J=8 Hz, H aromatique para CO2) - 1H à 7,55 ppm (T, J=8 Hz, E aromatique méta CO2) - 2H à 7,40 ppm (S.e., NE2 thiazole) - 2 -2 1H à 6,70 ppm (S, H thiazole) - 1H à 5,85 ppm (D de D, J1=9 Hz J2=4 Hz, H7) - 1H à 5,25 ppm (D, J=13 Hz, CE2OCO) - 1H a 5,15 ppm (D, J=4 Hz, E) 1H a 4,95 ppm (D, J=13 Hz, CE2OCO) - 2H à 4,10 ppm (M, Ar CH2 N) - 2E à 3, 70 ppm (AB, JAB=17 Ez, C2S) - 6H à 1,40 ppm (2S, (CH 3)2C) - RMN n 8 + 1H à 9,45 ppm (D, J=9 Hz, CONH) - 3H a 8,25 ppm (S.e., CH2NH3 - 1H à 7,70 ppm (D, J=8 Hz, H aromatique ortho CO2) - 1H a 7, 55 ppm (D, J=S Hz, H aromatique para CO2) - 1H a 7,35 ppm (T, J=8 Hz, H aromatique méta CO2) - 2H a 7,30 ppm (se, NH2 thiazole) - 1H a 6,70 ppm (S, H thiazole) 1H a 5,85 ppm (D de D, J1=9 Hz J2=4 Hz, H7) - 2H a 5,17 ppm (M, H6 et CH2OCO) - 1H à 4,90 ppm (D, J=13 Hz, CH2OCO) - 2H a 4,08 ppm (M, Ar CH2 N) - 2H a 3,65 ppm (AB, JAB=17 Hz, CH2S) - 3H à 2,40 ppm (S, CH3- Ar) - 6H à 1,40 ppm (2S, (CH3)2C) - R.r n 9 1H a 9,45 ppm (D, J=9 Hz, NHCO) - 3H a 8,15 ppm (S.e., CH NH) - 2H à 7,40 ppm (S.e., NH2 thiazole) - 1H a 7,30 ppm (D, J=S HZ, H aromatique para CO2) - 1H à 7,15 ppm (D, J=8 Hz, H aromatique méta CO2) 1H A 6,70 ppm (S, H thiazole) - 1H a 5,85 ppm {D de D, J =9Hz J2=4 Hz, H7) - 2H a 5,15 ppm (M, H6 et CH20CO) - 1 2= 1 -7 et C20) lH a 4,98 ppm (D, J=13 Hz, CH2OCO) - 2H a 4,00 ppm (M, Ar CH2 N - 2H à 3,60 ppm (AB, JAB=17 Hz, CH2S) - 6H a 2,20 ppm (S, 2CH3 - r - 6H a 1,40 ppm (2S, (CH3)2C) - RMN n 10 1H a 9,43 ppm (D, J=9 Hz, CONHE) - 3H a 8,00 ppm (S.e., CH2-NH3) - 2H à 7,40 ppm (S.e., NH2 thiazole) - 1H a 7,00 ppm (S, H aromatie - 1H a 6,70 ppm (S, H thiazole) - 1H A 5,85 ppm (D de D, Jl=9 Hz J2=4 Hz, H7) - 2H A 5,15 ppm (M, H6 et CH OCO) - 1H à 5,00 pDm M3, J=13 HZ, CH2OCO) - 2H A 4,00 ppm (M, CH2N) - 2H à 3,55 ppm (AB, JAB=17 Hz, CH2S) - 3H à 2, 30 ppm (S, CH Ar) - 3H à 2,25 ppm PiB 2 3 (S, CH3 Ar) - 3H a 2,75 ppm (S, CH3 Ar) -o6H à 1,40 ppm (2S (CH3)2C)- RMN n 1 1 lS à 10,8 ppm (S, Ar NECO) - 1H a 9,45 ppm (D, J=9 Hz, NHCO) - 3H a 8,15 ppm (S.e., CH2N32) - 2H a 7,95 ppm (D, J=8 Hz, H aromatiques ortho CO2) - 2H A 7,67 Oppm (D, J=8 Hz, H aromatiques méta C02) - 2H a 7, 45 ppm (S.e., NE2 thiazole) - 1H a 6,70 ppm (S, H thiazole) - 1H a 5,81 ppm (D de D, Jl=9 Hz J2=4 Hz, H7) 2H a 5,20 ppm (M, E. et CH2 OCO) - 1H A 4,87 ppm (D, J-13 Hz, - 2 CH2 oCO) - 2H a 3,80 ppm (.M, COCE2N) - 2H à 3, 68 ppm (AB, JAB,,17 Hz, 2 2 CH2S) - 6H A 1,43 ppm (2S, (CH3)2C) - RMN n 12 1H & 10,46 ppm (S, Ar NEC0)- 1H A 9,40 ppm (D, J=9 Hz, CONE) - 2H a 7,92 ppm (D, J=8 Hz, a aromatiques ortho;CO2) - 5H a 7,75 ppm + (M, CH 2NE3 et H aromatiques méta CO2) - 2H a 7,25 ppm (S.e., NU2 thiazole) - a1H a 6,71 ppm (S, H thiazole) - 1H a 5,83 ppm (D de D, J1=9 Hz J2=4 Hz, H7. - 2H a 5,20 ppm (M, E6 et CH2OCO) - 1H a 4,88 ppm (D, J=13 Hz, CH2OCO) - 2H a 3,65 ppm (AB, JAB=17 Hz, CE2S) - 2H à 3,05 ppm (M, CE2CE2_ - 2H à 2,72 ppm (T, J=7 Hz, CH2CH2N) - 6H a 1,40 ppm (2S, (CH3)2C) - RMN n 13 a1H a 10,70 ppm (S, Ar NECO) - a1H a 9,45 ppm (D, J=9 Hz, CONE) - 4H a 8,18 ppm (S.e., CH 2NEH3 et H aromatique ortho CO2 et ortho NE) - a1H à 7,85 ppm (D, J=8 Hz, H aromatique para NE) - 1H à 7,67 ppm (D, J=8 Hz, H aromatique para CO2) - 1H a 7,50 ppm (T, J=8 Hz, H1 aromatique méta CO 2 la 1Hà 6,70 ppm (S, E thiazole) - 1H A 5,80 ppm (D de D, Jl=9 Hz J2=4 Hz, H7) - 1H a 5,25 ppm (D, J=13 Hz, CH 20CO)- 1H a 5,i5 ppm (D, J=4 Hz, H6) - 1H a 4,90 ppm (D, J=13 Hz, CH2OCO) - 2H a 3,75 ppm (M, CO-CH -N) - 2H a 3,68 ppm (AB, JAB=17 Hz, CH2S) - 6H A 1,43 ppm (2S, (CH3)2C) - RMN n 14 1H & 10,70 pgm (S, Ar NHCO) - 1H & 9,55 ppm (D, J-9 Hz, NE-CO) - 4- 4H a 8,18 pDm (S.e., CH2NH3, H aromatique ortho-CO2 et ortho NE) - 1H à 7,82 ppm (D, J=8 Hz, H aromatique para NH) - 1E a 7,72 ppm (D, J=8 Hz, H aromatique para C02) - 1H a 7,50 ppm (T, J-8 Hz, H aromatique méta CO2) - 2H a 7,20 gpm (S.e., NE2 thiazole) - 1H & 6,69 ppm (S, H thiazole) - 1H & 5,80 ppm (D de D, J =9 Hz J2=4 Hz, H7) - 1H a 5,25 ppa (D, J=13 Hz, CH20CO) - 1H a 5,15 ppm (D, J=4 Hz, H) - 1H à 4,93 ppm (D, J=13 Hz, CH20CO) - H a 3,80 ppm (2S, CH3ON et COCH2N) - 2H à 3,63 -ppm (AB, JAB=17 Hz, CHgS) - RM n 15 1H a 10,80 ppm (S, Ar-NEH-CO) - 1H A 9,55 ppm (D, J=9 Hz, CONHE) - 3H a 8,20 ppm (S.e., CH2RH>) - 2H a 7,95 ppm (D, J=8 Hz, H aromatique ortho CO2) - 2H a 7,70 ppm 2H a 7,20 ppm (S.e., NH2 thiazole) - 1H a 6,70 ppm (S, aH thiazole) - 1H a 5,75 ppm (D de D, Jl=9 Hz J2=4 Hz, H7) - 1H a 5,20 ppm (D, J=13 Hz, CH2OCO) - 1H a 5,10 pom (D, J=4 Hz, H6) - 1H a 4,92 ppm 2 = (D, J3=13 Hz, CHEOCO) - 5H a 3,85 pm (S.e., N-OCH3 et COCE2N) - 202H a 3,60 ppm (AB, JAB=17 Hz, CH2S) - RMN n 16 1H a 9,60 ppm (D, J=9 Hz, NHCO) - 3H à 8,30 ppm (S.e., CH2&H3) - 2H à 7,97 ppm (D, J=8 Hz, H aromatioues ortho CO2) - 2H a 7,55 ppm (D, J=8 Hz, H aromatiques méta CO2) - 2H a 7,20 ppm (S.e., NHE thiazole) - 251H a 6,70 ppm (S, H thiazole) - 1H à 5,75 ppm (D de D, J1=9 Hz J2=4 Hz, H7) - 1H a 5,25 ppm (D, J=13 Hz, CH20CO) - 1H à 5,13 ppm (D, J=4 Hz, H_) - 1H à 4,93 ppm (D, J=13 Hz, CH20CO) - --o 2H a 4,09 ppm (M, Ar CH2 N) - 3H a 3,80 ppm (S, CH30N) - 2H a 3,66 ppm (AB, JAB=17 Hz, CH2S) - RMN n 17 + 1H à 9,55 ppm (D, J=9 Hz, CONH) - 3H à 8,00 ppm (S.e., CH2NHE) - 1H à 6,71 ppm (S, H thiazole) - 1H à 5,76 ppm (D de D, J1 = 9 Hz J2=4 HZ, H7) - 1H a 5,09 ppm (D, J=4 Hz, H6) - 1H à 4,97 ppm et 1H à 4,68 ppm (D, J=13 Hz, CH20CO) - 1H à 4,12 ppm (M, H pipéridine cX N équatorial) - 5H à 3,80 ppm (M, CH 3ON et CO-CHN) - 3H à 3,50 ppm (M, CH2S et H pipéridine o 1H à 3,05 ppm (M, H pipéridine c N) - 2H à 1,85 ppm et 2H à 1,50 ppm (M, H pipéridine 3 N) - Rm n' 18 1H à 9,55 ppm (D, J=9 Hz, NECO) - 1H à 8,50 ppm et 1H à 8,40 ppm + (S.e., NH2 pipéridinium) - 2H a 7,30 gpm (S.e., NH2 thiazole) - L2-2- -P 2 1H à 6,70 ppm (S, H thiazole) - 1H à 5,75 ppm (D de D, J1=9 Hz J2=4 Hz, H7) - 1H à 5,08 ppm (D, J=4 Hz, H6) - 1H à 4,95 ppm et 1H à 4,56 ppm (D, J=13 Hz, CH2OCO) - 3H à 3,80 ppm (S, CH3ON) - 2H à 3,50 ppm (AB, J AB=17 Hz, CHBS) - 2H a 3,15 ppm (M, H pipéridine D 2H à 2,36 ppm (M, OCOCH2) - 1H à 2,00 ppm (M, H pipéridine CH -HC) - 2 2- 4H entre 1,2 et 1,7 ppm (M, H pipéridine M et 2r N) - RMN n 19 1H à 9,58 ppm (D, J=9 Hz, NHCO) - 3H à 7,80 ppm (S.e., CH2NH3) - 1H à 6,71 ppm (S, H thiazole) - 1H à 5,75 pom (D de D, Jl=9 Hz J2=4 Hz, H7) - 1H à 5,10 ppm (D, J=4 Hz, H6) - 1l à 5,03 ppm et 1H à 4,75 ppm (D, J=13 Hz, CH2OCO) - 3H à 3,84 ppm (S, CH 3ON) - 1H à 3,60 ppm (D, J=17 Hz, CH2S) - 3H à 3,48 ppm (M, CHS et OCOCH2S) - +2H à 3,0.0 ppm M, CH23) - 2H 2,75 ppm T, J=7 HZ, 2H à 3,0.0 ppm (M, CH 2NH3) -H à 2,75 ppm (T, J=7 Hz, CHB2-CB 2-NH3) RN n 20 1H A 12,80 ppm (S.e., thiazole-NHCO) - 1H a 9,45 ppm (D, J=9 Hz, NHCO)- 3H à 8,40 ogm (S.e., CH2.E3) - 1H a 8,20 ppm (S, H thiazole ester) - 2H a 7,40 ppm (S.e., NH2 thiazole) - 1H à 6r68 ppm (S, H thiazole aminé) - 1H a 5,88 ppm (D de D, J=9 Hz J2=4 Hz, H7) - 2H à 5,20 ppm (M, H. et CHECO) - 1EH a 4,90 ppm (D, J=13 Hz, CH20CO) - 2H a 3,84 ppm (S.e., COCHE2N) - 2H a 3,61 ppm (AB, JAB=17 Hz, CH25) - 6H a 1,42 ppm (2S, (CH3)2C) - RmN n 21 + 1EH a 9,40 ppm (D, J=9 Hz, CONH) - 3H a 7,80 ppm (S.e., CH2NH3) - 2H à 7,40 ppm (S.e., NH2 thiazole) - 1H a 6,68 ppm (S, H thiazole) - 101H a 5,85 opm (D de D, J1=9 Hz J2=4 Hz, H7) - 1H a 5,13 ppm (D, J=4 Hz, H6)- 1H à 5,04 ppm et 1H a 4,75 ppm (D, J=13 Hz, CH 20CO) - 1H a 3,60 ppm (D, J=17 Hz, Ci2S) - 3H A 3,50 opm (M, CHS et OCOCH2S-) - 2H a 2,98 ppm (M, CH2N) - 2H a 2,75 ppm (M, CH2CH2N) - 6H a 1,42 ppm (2S, (CH3)2C) - RMN n 22 IH A 9,40 ppm (D, J=9 Hz, NHCO) - 1H a 8,60 popm et IH A 8,40 ppm (S.e., NH2 pipéridinium) - 1H à 6,70 ppm (S, H thiazole) - 1H a 5,83 ppm (D de D, J=9 Hz J2-4 Hz, H7) - 1H a 5,12 ppm (D, J=4 Hz, E6) - 1H a 4,95 ppm et 1H a 4,67 ppm (D, J=13 Hz, CH2OCO) - 2H & 3,50 ppm (AB, JA=17 Hz, CH2S) - 2H a 3,20 ppm (M, H pipéridine " N équatoriaux) - 2H a 2,60 ppm (M, H pipéridine CX N axiaux) - 2H a 2,30 ppm (M, CH2COO) - 1H a 2,05 ppm (M, H pipéridine -HC) - 4H entre 1,80 et 1,20 ppm (M, H pipéridine A et î N) - 6H a 1,44 ppn (2S, (CH3)2C) - RMN n 23 lEH a 9,45 ppm (D, J=9 Hz, NHCO) - 3H a 8,00 ppm (S.e., CH 2NE3) - 2 251H a 6,73 ppm (S, H thiazole) - 1H a 5,84 ppm (D de D, Jl =9 Hz J24 z, 7) - 1H à 5,16 ppm (U, J=4 Hz, B,) - 1H a 5,00 ppm et 1H a 4,66 ppm (D, J=13 Hz, CH2OCO) - 1H a 4,16 ppm (M, H pipéridine o N) - 6H A 1,44 ppm (25, (CH3)2C) - RUN n 24 1H & 9,40 ppm (D, J-9 Hz, CONH) - 2H & 7,85 ppm (D, Ju8 Hz, H aromatiques ortho CO2) - 3H & 7,70 ppm (S.e., CE2.H3) - 2H a 7,50 ppm (D, J-8 Hz, H aromatiques mâta CO2) - 1H & 6,70 ppm (S, H thiazole) - 1H & 5, 80 ppm (D de D, J1-9 Hz J2a4 Hz, _7) - 1H & 5,25 ppm (D, J-13 Hz, CE2OCO)I 2 7 C2oe 1H & 5,20 ppm (D, J4 Hz, H6) - 1H & 4,91 ppm (D, J-13 Hz, CH2OCO) - 2H a 3,84 ppm (S, ArCH S) - 2H à 3,68 ppm (AB, JAB17 Hz, CE2S) - 2H à 2,95 ppm (M, CE2-H3) - 2H & 2,51 ppm (M, CH2-CE2NEH3) -6H a 1,38 ppm (2S, (CEH3) 2c) - RMIN n 25 1H à 9,55 ppm (D, J-9 Hz, NHECO) - 3H a 7,80 ppm (S.e., CH2N) - 1H a 6,70 ppm (S, H thiazole) - 1H a 5,76 ppm (D de D, J1M9 Hz J2=4 Hz, _7) - 1H a 5,09 ppm (D, J-4 Hz, H6) - 1H & 4,95 ppm et 1H a 4,55 ppm (D, J=13 Hz, CH2OCO) - 3H a 3,80 ppm (S, CH30N) - 2H & 3,50 ppm (AB, JAB=17 Hz, CH S) - 2H a 2,60 ppm (M, CHN3) - 1H à 2,25 ppm (M, H cyclohexane 6 CH2N) - 9H entre 0,8 et 2,0 ppm (M, H cyclohexane) - RMN n 26 1R a 9,56 ppm (3, J=9 Hz, CO NH) - 1H à 8,88 ppm (T, J=7 Hz, Ar CE2 NE CO) - 3H a 8,00 ppm (S.e., NH) - 2H a 7,90 ppm (D, J=8 Hz, H aromatiques ortho CO2) - 2H à 7,37 ppm (D, J=8 Hz, H aromatiquesméta CO2) - 1H à 6,70 ppm (S, H thiazole) - 1H à 5,77 ppm (D de D, J1=9 Hz J2=4 Hz, E7) - 1H à 5,20 ppm (D, J=13 Hz, CH20CO) - 1H à 5,13 oppm (Di J=4 Hz, H6) - 1H a 4,90 ppm (D, J=13 Hz, CHOCO) - 2H a 3,41 ppm (D, J=7 Hz, Ar CH2 NH) - 3H a 3,80 ppm (S, CH30N) - 4H à 3,55 ppm (M, CH2NH3 et C2S) - RMN n 27 1H a 9,40 ppm (D, J=9 Hz, CO NE) - 1H à 8,85 ppm (T, J=7 Hz, Ar CH2 NH CO) - 3H à 7,95 ppm (S.e., NH3) - 2H a 7,91 ppm (D, J=8 Hz, H aromatiques ortho CO2) - 2H à 7,39 ppm (D, J=8 Hz, H aromatiques méta CO2) - 2H à 7,30 ppm (S.e., NH2 thiazole) - 1H a 6,76 ppm (S, H thiazole) - 1H à 5,84 ppm (D de D, J1=9 Hz J2=4 Hz, H7) - 1H a 5,27 ppm (D, J=13 Hz, CH20CO) - 1H à 5,16 ppm (D, J=4 Hz, H6) - 1H à 4,89 ppm (D, J=13 Hz, CHE 2OCO) - -- + 2H à 4,40 ppm (D, J=7 Hz, ArCH2NHCO) - 4H a 3,60 ppm (M, CHS et CH2NH3) - 6H à 1,41 ppm (2S, (CH3)2C) - Rff n 28 la à 9,40 ppm (D, J=9 Hz, CONE) - 1H à 8,84 ppm (T, J=7 Hz, Ar CH2 N) - 3H a 7,95 ppm (S.e., N__) - 2H a 7,85 ppm (M, H aromatiques ortho CO2) - 2H a 7,51 ppm (M, H aromatiques méta et para CO2) - 1H a 6,67 ppm (s, a thiazole) - 1Ha 5,84 ppm (D de D, J1=9 Hz J2=4 Hz, H7) - 1H a 5,25 ppm (D, J=13 Hz, CE20CO) - 1H a 5,17 ppm (D, J=4 Hz, 6) - 1H A 4,93 ppm (D, J=13 Hz, CH20OCO) - 2H a 4,42 ppm (T, J=7 Hz, Ar CH2 NB) -- 2+ 1,4 2p 4H a 3,60 ppm (M, CE2S et CH2NE3) - 6 a 1,41 ppm (25, (CH3)2C) - RMN n 29 1H à 9,56 ppm (D, J=9 Hz, CONH) - 1H à 8,70 ppm et 1H a 8,42 ppm (S.e., NH2 pipéridine) - 2H a 7,30 ppm (S.e., NE2 thiazole) - 1H a 6,65 ppm (S, H thiazole) - 1H a 5,76 ppm (D de D, J=--9 Hz J2=4 Hz, H7) - 1H a 5,08 ppm (D, J=4 Hz, H6) - 1H à 4,95 ppm et 1H A 4,71 ppm (D, J=13 Hz, CH2 OCO) - 3H a 3,79 oppm (S, CHJON) - 2H a 3,55 popm (AB, JA=17 Hz, CH2S) - 2H à 3,20 pgm (M, H équatoriaux pipéridinet(NH) - 2H a 2,90 ppm (M, H axiaux pip.ridineLNH) - 1H à 2,66 ppm (M, OCO CH) - 2H A 1,95 ppm (H équatoriaux pipéridine NHE) - 2H a 1,66 ppm (H axiaux pipéridine eNH) - RMN n 30 1H a 9,58 ppm (D, J=9 Hz, CONH) - 1H à 8,85 ppm (T, J=7 Hz, Ar CE2 NH CO) - + 3H a 8,02 ppm (S.e., NH) - 2H A 7,84 pm (M, H aromatiques ortho CD2) - 2H A 7,50 ppm (M, H aromatiques méta et para CO2) - 1H a 6,71 ppm (S, H thiazole) - IH a 5,80 ppm (D de D, J1=9 Hz J2=4 Hz, H7) - 1H à 5,24 ppm (D, J=13 Hz, CHaOCO) - 1H a 5,13 ppm (D, J=4 Hz, E6) - 1H a 4,92 ppm (D, J=13 Hz, CH2OCO) - 2H a 4,37 ppm (D, J=7 Hz, Ar CH2 NE) - 3 3,82 ppm (S CE3N) - 4E 3,60 ppm (M, CE2S et CE2N3 3H A 3,82 ppm (S, CH_30N) - 4H A 3,60 ppm CM, CH2S et CH2NH3) - RMN n 31 1H & 9,46 ppm (D, J=9 Hz, CONH) - 2H à 7,86 ppm (M, H aromatiques ortho CO2) - 3H à 7,80 ppm (S.e., NH3) - 1H à 7,55 ppm (D, J=8 Hz, H arcmatique para CO2) - 1H à 7,50 ppm (T, J=8 Hz, H aromatique méta CO2) - 2H à 7,30 ppm (S.e., NE2 thiazole) - 1H à 6,70 ppm (S, H thiazole) - 1H à 5,84 ppm (D de D, J1=9 Hz J2=4 Hz, -7) - 1l à 5,16 ppm (D, J=4 Hz, H,) - 1H à 5,25 ppm et 1H à 4,90 pm o (D, J=13 Hz, CH2OCO) - 2H à 3,62 ppm (AB, JAB=17 Hz, CHE2S) - 3H à 3,02 ppm (M, Ar-CE-CH2) - 6H à 1,40 ppm (2S, (CEH3)2-C) - 3H à 1,20 ppm (D, J=7 Ez, CHE3-CH-Ar) - RMN n 32 1H à 9,51 ppm (D, J=9 Hz, CONH) - 1H a 7,80 ppm (S.e., NE3) - 2H à 7,25 ppm (S.e., NH2 thiazole) - 1H à 6,70 ppm (S, H thiazole) - 1H à 5,84 ppm (D de D, Ji=9 Hz J2=4 Hz, E7) - à 5,17 ppm (D, J=4 Hz, H.) - 1H à 4,97 ppm et 1H à 4,60 opm (D, J=13 Hz, CH2OCO) - l1 à 3,56 ppm et 1H à 3,44 ppm (D, J=17 Hz, CH2S) - 2H à 2,56 ppm (M, CHNE) - 5R à 2,40 ppm (M, H2C et OCO-CH) - 6H à 1,90 ppm, 2 3 1H à 1,45 ppm, 2H à 1,25 ppm et 2H à 0,95 opm (M, H2C et C2 et CH cyclohexane) - RMN n 33 1H à 9,60 ppm (D, J=9 Hz, CONH) - 2H à 7,90 ppm (M, H aromatiques ortho CO2) - 3H à 7,80 ppm (S.e., NH3) - 1H à 7,55 ppm (D, J=8 Hz, H aromatique para CO2) - 1H à 7,50 ppm (T, J=8 Hz, H aromatique méta C02) - 2E a 7,36 ppm (S.e., NH2 thiazole) - 1H à 6,71 ppm (S, H thiazole) - 1H à 5,79 ppm (D de D, J1=9 Hz J2=4 Hz, E7) - 1H à 5,11 ppm (D, J=4 Hz, H6) - 1H à 5,25 ppm et 1H à 4,95 ppm (D, J=13 Hz, CH2OCO) - 3H à 3,80 ppm (S, HCON) - 2H à 3,61 ppm (AB, JAB=17 Hz, CH2S) - 3H a 3,02 ppm (M, ArCH-CH2) - 3H à 1,21 ppm (D, J=7 Hz, CH3-CH-Ar) - RMN n 34 1H a 9,60 ppm (D, J=9 Hz, NECO) - 3H a 8,25 ppm (S.e., NH3) - 1H a 8,05 ppm (S, H aromatique ortho CO2 et ortho CH2) - a1H a 7,95 ppm (D, J=8 Hz, H aromatique ortho Co02 et para CH2) - 1H & 7,70 ppm (D, J=8 Hz, H aromatique para CO2) - 1H a 7,55 ppm (T, J=8 Hz, H aromatique méta CO2) - 1H a 6,70 ppm (S, H thiazole) - 1H a 5,75 ppm (D de D, Jl=9 Hz J2=4 Hz, H7) - 1H A 5,20 ppm (D, J=13 Hz, CH2OCO) - 1H a 5,10 ppm (D, J=4 Hz, H-) - 1H a 4,95 ppm (D, J=13 Hz, CH20CO) - 2H a 4,10 ppm (M, CH2 Ar) - 3H a 3,80 ppm (S, CH30N) - 2H a 3,70 ppm (AB, JAB=17 Hz, CH2S) - EXEMPLE 36 Bis trifluoracétate de l'acide j3amino-2 thiazolyl-4)-2 (carboxy-2 propyl2 oxyimino)-2 acétamido]-7 E(méthyl-2 aminométhyl-4 benzoyl) thiométhyl]3 céphème-3 carboxylique-4 isomère syn (SR 42943) (I) R R2 =CH3 R3=COOH X =S n 0 B _ CH2NH2 a3C a) Acide méthyl-2 tertiobutoxycarbonylaminométhyl-4 thiobenzoique On dissout 2,65 g d'acide méthyl-2 tertiobutoxycarbonylaminométhyl-4 benzcique et 1,4 ml de triGthylamine dans 60 ml de chlorure de méthylène. On refroidit la solution A 40 C puis on ajoute 1,3 ml de chloroformiate d'isobutyle et agite pendant 15 minutes. En maintenant la température a 4 C, on fait barboter dans la solution un courant d'hydrogène sulfuré et on ajoute 1,5 ml de triéthylamine. Après 15 minutes, on arrête le passage d'hydrogène sulfuré et laisse sous agitation pendant 15 minutes, toujours à 4 C. On évapore le solvant sous vide et reprend le résidu dans le chlo- rure de méthylène et le tampon sulfate pH2. On sépare la phase organique et réextrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène. On réunit les phases organiques, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à siccité. Le résidu est repris dans 40 ml d'acétone et la solution utilisée telle quelle pour l'étape suivante. b) [Tritylamino-2 thiazolyl-4)-2(tertiobutoxycarbonyl-2 propyl-2 oxyimino)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 tertio- butoxycarbonylaminométhyl-4 benzoyl) thiométhvyl]-3 céphème-3 carboxylate de tertiobutyle-4 S-oxyde-13 isomère syn. On agite pendant 3 heures,A température ambiante, le mélange de 2 g de îtritylamino-2 thiazolyl-4)-2 (tertiobutoxycarbonyl-2 propyl-2 oxyimino)-2 acétamido]-7 bromométhyl-3 céphème-3 carboxylate de tertio- butyle-4 S-oxyde-1l isomère syn, lg d'iodure de sodium et 3 g de bicar- bonate de potassium dans 21 ml de la solution acétonique de thioacide préparée ci-dessus. On évapore le solvant a siccité et reprend le résidu dans l'eau et le chlorure de méthylène. On sépare la phase organique, sèche sur sul- fate de magnésium et évapore à siccité. On chromatographie sur colonne de silice E. En éluant avec le mélange chlorure de méthylène-méthanol: 100-0,7 (vol/vol), on obtient le produit attendu. c) E(Tritylamino-2 thiazolyl-4)-2(tertiobutoxycarbonyl-2 propyl-2 oxyimino)-2 acétamido]-7 E(méthyl-2 tertiobutoxv- carbonylaminomêthyl-4 benzoyl)- thiométhyll-3 céphème-3 * carboxylate de tertiobutyle-4 isomère syn. On opère la réduction du S-oxyde par le tribromure de phosphore comme indiqué dans l'exemple lb. On purifie le produit obtenu par chromatographie sur silice E en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 95-5 (vol/vol). d) SR 42943 A partir du produit Precédent, on effectue la déprotection comme indiqué dans l'exemple lc. De la même façon, on isole le produit attendu. Spectre de RMN 1H à 9,40 ppm (D, J=9 Hz, CO NH) - 3H à 8,20 ppm (S.e., Ar CEH 3) - 1H à 7,80 ppm (D, J=8 Hz, H aromatiquesortho OCS) - 2H à 7,40 ppm (M, H aromatiques méta OCS) - 1H à 6,70 ppm (S, H thiazole) - 1H à 5,80 ppm (D de D, J 1=9 Hz J2=4 Hz, H7) - 1H à 5,10 ppm (D, J=4 Hz,6) - 1H à 4,20 ppm (D, J=13 Hz, CH2SCO) - 2H à 4,00 ppm (M, Ar CH2 N3) - 1H à 3,95 ppm (D, J=13 Hz, CH2SCO) - 1H à 3,75 ppm et 1H à 3,40 ppm (D, J=17 Hz, CH2S) - 1H à 2,37 ppm (S, Ar CH3) - 6H à 1,42 ppm (2S, (CH3)2-C) - EXEMPLES 37 A 50 Suivant le procédé de l'exemple 36, on prépare les composés selon l'invention, isolés sous forme de trifluoracétate, décrits dans le tableau II, ci-après. Tableau II N2 S C - CO - NHS I N R 2 COOH 0 - ' C - R3- N 0-C -R Cli i 3 o R2 COOH tt j SUIL - 06L1 El; E.ED- E ED oD O tO Ec ci, O 1TL95sLj zEZ OD l E r ú j Ej E jOjS6 j -/, , ,, Et Et j 5L91 z 8L EN EDOWEN _ E jE E O j E6 MI Sui____- 4 4- IlO 0141 - Sui EI 9 t t OUtT - 58L1 z 2EUZE O E E E O L96 Et __ _ _ ___,, -_, SILT - S O 41 6E| OZ/SE1 z06L tN- r- B OOZ ERD CE 0 BO e V6zA OL9I-SI. TD ID) zELE ZEDOD rN_ _ I t 8E191 E E ES0 E6 ZtL OUI - 0S841- -; _ _ ZZ [El) 'z - i - 01I.-S84I t | I I it Iç Wndt -iD A,,I I t:D d= e pa8 i| E I.E t I U I 'So N 11.1 -991. E' El 9:0 L 9f i t 6ú OZ,' - 06LI EiOO DIE îE0O St6r'6 t ____________________ L.___ ZOLOlSZ s6t SI41 - 064 0'[ i t t OOLl - S8 tti03-t 014I - 064I N E El:"'.. L86S 9891 j t t I g O1LO6L1 tLI:!nttIe Y co ttrI= 1790 - 1715 43 015 t 4 t t I sC-; 4325, O î 's - IE 1 46; t/..L Za:::t(:::2:2 t2:6 43031 -0E Ei gE c2 1785- -171047 43 023 i E 1780-1685147 is 1.thiazole-NE CO) - 4E 8,30 ppm (S. e, CN et NH CO)- iH àa27 p S hizl-HC) 4 8,30 ppm SeCNi tNEO) I 8,10 om (S, H thiazole thioester) - 2H à 7,25 ppm (S.e., NH2 thiazole), 1E a 6,69 (S, E thiazole aminé) - 1 a à5,70 ppm (D de D, J19 Hz J=4 Hz H7) - 1E à 5,07 ppm (D, J=4 Hz, H6) - IR à 4,20 ppm (D, J=13 Hz, CE2SCO) - 3H a,0 ppm 3H 3,90 pm (M, CH2SCO et NHCOCH2N) - 3 a 3,80 ppm (S, CH ON) - 3,67 pm et 1 a 3,34 ppm (D, J=17 Hz, CE2S) - RMN n 36 1H à 9,55 ppm (D, J=9 Hz, N. CO) - 3E à 8,00 ppm (S.e., NH3) - 2H à 7,30 ppm (S.e., R2 thiazole) - I à 6,71 ppmn (S, E thiazole) - 1E à 5,73 p9m (D de D, J1=9 Hz J254 Hz, H7 - à 5,10 ppm (D, J-4 Hz, H-) - 1H a 4,30 ppm (M, H piptridine N équatorial) - 4 3,90 ppm (M, Ct2SCO et COC_2.*3) - 3H a 3,80 ppm (S, CE30N) - 2H a 3,60 ppm (M, a pipéridine o N euatorial et C2S) - 1H à 3,25 ppm (D, J=17 Hz, CH2S) - 1H à 3,05 ppm (M, a ipéridine N axial) - IH à 2,90 ppm (M, S-"_) - 1E à 2,75 ppm (M, H piperidine c N axial) -4E entre 1,3 et 2 ppm (M, a piptridine N) - RMN n 37 la & 12,69 ppm (S, thiazole-NH-CO) - E1H a 9,42 ppm (D, J=9 Hz, CO NE) - + 3H à 8,30 ppm (S.e., NH3) - 1H à 8,10 ppm (S,Ethiazole thioester) - _ 2H à 7,30 ppm (S.e., NH2 thiazole) - 1H à 6,70 ppm (S, H thiazole aminé) - 1H à 5,76 ppm (D de D, Jl=9 Hz J2=4 Hz, 7) - 1H à 5,11 ppm (D, J=4 Hz, H6) - 1H a 4,25 ppm (D, J=13 Hz, CH2SCO) - 2H a 3,87 ppm (M, COCH2N) - 1H à 3,83 ppm (D, J=13 Hz, CH2 SCO) - 1H à 3,67 ppm et 1H a 3,34 ppm (D, J=17 Hz, CH2S) - 6H à 1,40 ppm (25, (CEH3)2C) - PMN n0 38 1H à 9,42 pom (D, J=9 Hz, NHECO) - 3H a 8,00 ppm (S.e., NH3) 2H à 7,30 ppm (S.e., NH2 t2iazole) - 1H à 6,66 ppm (S, H thiazole) - 1H a 5,75 ppm (D de D, J1=9 Hz J2=4 Hz, H7) - 1H à 5,07 pom (D, J=4 Hz,) - 1a à 4,20 ppm (M, H pipéridine 9, N équatorial) - 1H à 4,00 ppm (D, J=13 Hz, CH2SCO) - 2H à 3,80 ppm (M, C0-CH2.) - 1H à 3,70 ppm (D, J=13 Hz, CH2SCO) - 2H à 3,60 ppm (M, EH pipéridine C et CHS) - 2H à 3,27 ppm (D, J=17 Hz, CH 2S) - 1l a 3,00 ppm (M, H pipéri- dine a /z NJ - 6H a 1,40 ppm (2S, (CH3)2C) - RMN n 39 &H à 9,40 ppm (D, J=9 Hz, NHCO) - 1H à 8,85 ppm (T, J=7 Hz, Ar CH2 NH CO) - 3H à 8,00 pp= (S.e., NH3) - 2H à 7,81 ppm (M, H aromatiques ortho COS) - 2H à 7,50 ppm (M, H aromatiques méta, cara COS) - 1H à 6,66 ppm (S, H thiazole) - 1H à 5,80 ppm (D de D, J1=13 Hz J2=4 Hz, H7) - 1H a 5,10 ppm (D, J=4 Hz, H6) - 2H à 4,39 ppm (D, J=7 Hz, Ar CH2 NH CO) - 1H à 4,27 ppm et 1H a 3,94 ppm (D, J=13 Hz, CH2SCO) - 1H à 3,66 ppm (D, J=17 Hz, CH2S) - 2H à 3,55 ppm (M, CH2NiHCO) - i a 3,37 ppm (D, J=17 Hz, CH2S) - 6H à 1,40 ppm (2S, (CH3)2C) RPf n 40 u1H à 9,54 ppm (D, J=9 Hz, iEC0) - 3H a 8,24 pom (S.e., Ar CH2 NH3) - 1H à 7,77 ppm (D, J=8 Hz, H aromatique ortho COS) - 2H à 7,39 ppm (M, H aromatiques méta COS) - 2H A 7,27 ppm (S.e., NH2 thiazole) - 1H a 6,71 ppm (S, H thiazole) - 1H a 5,75 ppm (D de D, J1=9 Hz J2=4 Hz, H7) - IH a 5,09 ppm (D, J=4 Hz, H6) - 1H & 4,21 ppm (D, J=13 Hz, CH2SCO) 2H à 4,03 ppm (M, Ar CH2 N) - 1H a 3,92 ppm (D, J=13 Hz, CH SCO) - 3H a 3,79 ppm (S, CH30N) - 1H a 3,71 ppm et 1H a 3,37 ppm (D, J=17 Hz, CH2S) - 3H à 2,37 ppm (S, CH3-Ar) - MN n 41 1H a 9,53 ppm (D, J=--9 Hz, NHCO) - 1H a 8,57 ppm (S, H thiazole ester) - 3H à 8,55 ppm (S.e., CH2NH3) - 2H a 7,30 ppm (S.e., NH2 thiazole) - C'2 3 2 1H a 6,71 ppm (S, H thiazole aminé) - 1H a 5,71 oppm (D de D, J1=9 Hz J2=4 Hz, H7) - 1H a 5,09 ppm (D, J=4 Hz, H,) - 2H a 4,45 ppm (S.e., + thiazole-C2NH3) - 1H a 4,21 ppm et 1H a 3,89 ppm (D, J=13 Hz, CH2SCO) - 3H à 3,79 ppm (S, CH30N) - 1H a 3,67 ppm et 1H a 3,39 ppm (D, J=17 Hz, CH2S) - C2) RMN n0 42 1H a 9,52 ppm (D, J=9 Hz, NECO) - 1E a 8,90 'ppm (T, J=7 Hz, Ar CH NH CO) - 2- 3H a 8,00 ppm (S.e., NH3) - 2H a 7,80 oppm (M, H aromatiques ortho COS) - 2H a 7,53 oppm (M, H aromaciques méta et para COS) - 2H a 7,30 ppm (S.e., NH2 thiazole) - 1H a 6,68 ppm (S, H thiazole) - 1H a 5,69 ppm (D de D, J1-9 Hz J2=4 Hz, H7) -1H a 5,08 ppm (D, J=4 Hz, H6) - 1H a 4,39 ppm (D, J=7 Hz, Ar CH NH) - 1H a 4,27 ppm et 1H a 3,95 ppm (D, J=13 Hz, Cs2SCO) - 3H a 3,79 rom (S, CEONl) - 1H a 3,66 ppm (D, J=17 Hz, CHS) - 2a a 3,55 ppm (M, NHCOCH2N) - 1H a 3,34 ppm (D, J=17 Hz, CH2S) - RMN n 43 1H a 9,55 ppm (D, J=9 Hz, NHCO) - 1H a 8,89 ppm (T, J=7 Hz, Ar CH2 NEC0) - + 3H a 8,02 ppm (S.e., NHE) - 2H à 7,83 ppm (D, J=8 Hz, H aromatiques ortho COS) - 2H A 7,40 ppm (D, J=8 Hz, H aromatiques méta COS) - 2H à 7, 28 ppm (S.e., NH2 thiazole) - 1H a 6,68 ppm (S, H thiazole) - 1H à 5,71 ppm (D de D, J=9HZ J4 Hz H, HN) - 1H a 5,11 pom (D, J=4 Hz, H6) - 2H A 4, 39 ppm (D, J=7 Hz, Ar Cu2 Nu) - 1H A 4,27 ppm et 1H a 3,95 ppm (D, J=13 Hz, CH.SCO) - 257070e 3H & 3,79 ppm (S, CH ON) - 1H & 3,78 ppm (D, J=17 Hz, CH2S) - -3+ 2H à 3,63 ppm (M, COCH2N) - 1H à 3,34 ppm (D, J=17 Hz, CH2S) - RMN n 44 + 1H à 9,40 ppm (D, J=9 Hz, CO NH) - 5H à 7,80 ppm (M, CH2NH3 et H aromatiques ortho COS) - 1H à 7,56 ppm (D, J=8 Hz, H aromatique para COS) - 1H à 7,50 ppm (T, J=8 Hz, H aromatique méta COS) - 2H à 7,23 ppm (S.e., NH2 thiazole) - 1H à 6,68 ppm (S, H thiazole) - 1H à 5,75 ppm (D de D, J,=9 Hz J2=4 Hz, H7) - 1H 5,10 pp (D, J=4 Hz, H6) - 1H à 4,28 ppoom et 1H à 3,94 ppm (D, J=13 Hz, CH2SCO) - 1H à 3,69 ppm et 1H à 3,36 ppm (D, J=17 Hz, CH2S) - 3H à 3,00 ppm (M, +_ Ar-CH-CH2N) - 6H à 1,40 ppm (2S, (CH3)2C) - 2H à 1,22 ppm (D, J=7 Hz, t- 2 3 2 Ar-CH-CH3) - A 3 RMN n 45 1H à 12,70 ppm (S, thiazole NHCO) - 1H à 9,45 ppm (D, J=9 Hz, NHCO) - 1H à 8,05 ppm (S, H thiazole ester) - 3H à 7,80 ppm (S.e., A3) - 2H à 7,36 ppm (S.e., NH thiazole) - 1H à 6,69 ppm (S, H thiazole aminé) 1H à 5,70 ppm (D de D, J1=9 Hz J2=4 Hz, H7) - 1H à 5,07 ppm (D, J=4 Hz, H6) - 1H à 4,24 opm et 1H à 3,80 ppm (D, J=13 Hz, CH2SCO) - 1H à 3,66 ppm et 1H à 3,40 ppm (D, J=17 Hz, CH2S) - 2H à 3,05 ppm (M, CH2N3) - 2H à 2,80 ppm (M, CH 2CH2NH3) - 6H à 1,40 ppm (2S, (CH3)2C) - RMN n 46 1H à 12,60 ppm (S, thiazole NHCO) - 1H à 9,55 ppm (D, J=9 Hz, NHCO) - 1H à 8,05 ppm (s, H thiazole ester) - 3H à 7,83 ppm (S.e., NH+) - 2H à 7,32 ppm (S.e., NH2 thiazole) - 1H à 6,71 ppm (S, H thiazole aminé) 1H à 5,70 ppm (D de D, J1=9 Hz J2=4 Hz, H7) - 1H a 5,07 ppm (D, J=4 Hz, H6) - 1H à 4,25 ppm et 1H à 3,84 ppm (D, J=13 Hz, CH2SCO) - 3H à 3,82 ppm (S, CH30N) - 1H à 3,65 ppm et 1H à 3,31 ppm (D, J=17 Hz, CH2S) - 2H 3,06 ppm (M, CH2NH3 2H 2,80 ppm (M, CO-CH+2CH2N) CH2) - 2H & 3, 06 ppm (M HN3 - 2H A 2,80 ppm CM, C-H2H RIN n 47 1H à 9,53 PPD (D, J=9 Hz, IC0) -. 5H 7,85 ppm (M, N3 et E aromatiques 3 - ortho COS) - 1H à 7,55 ppm (D, J=8 Hz, aromatique para COS) - 1H à 7,00 prm CT, J=8 Hz, H aromatique méta COS) - 2H à 7,30 ppm {S.e., N2 thiazole) - 1H à 6,70 ppm (S, H thiazole) - 1H à 5,70 opm (D de D, J=9 Hz, J2=4 Hz, H7) - 1H à 5,05 ppm (D, J=4 Hz, H-) - 1H à 4,25 ppm et 1H à 3,93 ppm (D, J=13 Hz, CH2 SCO) - 3H a 3,80 pcm (S, CH30N) - lB à 3,67 Dpm et 1E a 3,32 ppm (D, J=17 Hz, CH2S) - 3H à 3,01 ppm (M, A.rCE-C5) - 3H à 1,21 ppm (D, J=7 Hz, Ar-CH-C) - 1- 2 OE3- RPN n 47 bis 1H à 10,55 ppm (S, Ar 'ECO) - 1H à 9,53 ppm (D, J--9 Hz, CONH) - 2H à 7,84 ppm (D, J=8 Hz, H aromatiques ortho COS) - 3H à 7,80 ppm (S.e., C2 ') - 2E à 7,71 ppm (D, J=8 Hz, H aromatiques mêta COS)- 2H à 7,30 ppm (S.e., NEH thiazole) - 1H a 6,71 ppm fS, H thiazole) - 1H à 5,72 ppm (D de D, l=9 Hz J2=4 Hz, 7) - H à 5,08 ppm (D, J=4 Hz, H_) - 1H à 4,26 Dmm et 1H à 3,92 ppm (D, J=13 Hz, CH2SCO) - 3H à 3,79 ppm (S, CEH30N) - 1l à 3,70 ppm et 1H à 3,34 gom + (D, 3=17 Hz, CH.S) J-2H & 3,05 ppm CM, CH2NH3) - 2H,7 p 22 3 (M, CE2 oe2NE3) EXEMPLIE 51 Bis trifluoracétate de l'acide Lamino-2 thiazolyl-4)-2 (carbo>y-2 prooyl2 oxyirino)-2 ac4tam do]-7 [(pipéridyl-4) carbonylthiométhyl]-3 cephême-3 carboxylicue-4 isomère syn (SR 42318) (I) R1 = R2 = H R3 = COOH X = S n = 0 B = a) Acide tertiobutoxycarbonyl-1 pipéridyl-4 thiocarboxylique on le prépare à partir de 9,16 g d'acide tertiobutoxycarbonyl-1 pipéridyl-4 carboxylique, selon la technique de l'exemple 36a. Le produit brut huileux est utilisé tel quel. b) Acide amino-7 [(tertiobutoxycarbony1-1 pipéridyl-4) carbonylthiométhyl] -3 cdphème-3 carboxylique-4 On dissout 9 g d'acide amino-7 céphalosporanique et 2,8 g de bicarbonate de sodium dans 100 ml de tampon phosphate pH 6,65. On chauffe la solutiorn a 50 C sous atmosphêre d'azote, puis on ajoute la solution comprenant le thioacide préparé ci-dessus et 3,36 g de bicarbonate de so- dium dans 70 ml de tampon phosphate oH 6,65. 70702 Au cours de la reaction, il se forme un précipité et le pH tend à remonter. On le maintient à 6,35 par addition d'une solution & 10 % d'acide phosphoriqiue. Apràs 4 heures, le milieu réactionnel est refroidi à 0 C et on essore les cristaux. On les lave avec de l'eau froide, de l'acétone, de l'éther et enfin avec de 1'hexane. Poids: 7,5 g. -1 Spectre!R:YCo Plactame 1810 cm c) Acide [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 (tertiobutoxycarbonyl-2 propyl-2 oxyimino)-2 acétamido]-7 0(tertiobutoxycarbonyl-1 pipéridyl-4) carbonylthiométhyl -3 céphème-3 carboxylique-4 isomère syn. On met en suspension 11,4 g de l'acide obtenu ci-dessus dans 250 ml de dichlorométhane anhydre et on refroidit à + 5 C. On ajoute, goutte à goutte, 3,47 ml de triéthylamine et 9,5 ml de diméthylaniline en solution dans 20 ml de diohlorométhane. On ajoute ensuite, goutte à goutte, une solution de 7,94 ml de chlorotriméthylsilane dans 10 ml de dichlorométhane. On laisse remonter la température à 20 C environ et laisse pendant 2 heures à cette température. On refroidit à nouveau à + 5 C, puis on ajoute par petites portions 14 g de chlorure de l'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 (tertiobutoxycarbonyl-2 propyl-2 oxyimino)-2 acétique isomère syn. On agite pendant 1 heure à température ambiante, puis on place le mélange réactionnel au réfrigérateur pendant 15 heures. On ajoute alors 40 ml d'eau et évapore le dichlorométhane. On reprend le résidu dans 600 ml d'acétate d'éthvle et 300 ml de tampon sulfate pH 2. On décante la phase organique et on la lave à nouveau avec t15 ml de tanmcn sulfate pH 2, puis avec 100 ml d'eau. Apres séchage sur sulfate de magnésium, on concentre la solu- tion organisqe à environ 150 ml. On verse la solution, goutte à goutte, dans 1 200 ml d'hexane fortement agité. Apres 30 minutes d'agitation, on essore le solide. On le lave avec de l'hexane, puis on le sèche sous vide. On obtient 20,8 g du produit attendu. Soectre de RMN 1H à 9,32 pmn (D, J=9 Hz, CO NH) - 1H à S,80 9pm (S, NH-trityle) - H à 7,25 ppm (M, H aromatiques trityle) - 1H à 6,60 ppm (S, H thiazole) - 1H a 5,66 ppm (D de D, J1--9 Hz J2=4 Hz, H7) - 1H à 5,06 ppm (D, J=4 Hz, H6) - 1H à 4,00 ppm et 1H à 3, 75 ppm (D, J=13 Ez, CH2SCO) - 1H à 3,56 ppm et 1H à 3,32 ppm (D, J=17 Hz, CHE2S) - 2H à 3, 85 pnm, 3H a 2,75 ppm, 2H à 1,75 ppm et 2H à 1,38 ppm (M, CH et CH2 Dipéridine) - 2H à 1,34 ppm (2S, COOtBu, N-Boc, -C(CH3)2) - d) SR 42318 On déprotige le composé obtenu ci-dessus par l'acide trifluo- racétique comme indiqué à l'exemple lc. De la mime façon, on obtient le prodult attendu. Soectre de RMN 1H à 9,40 ppm (D, J=9 Hz, NE CO) - 1H à 8,60 ppm et 1H a 8, 35 ppm (2 S.e., NH ninéridine) - 2H a 7,30 ppm (S.e., NE thiazole) - 2- 1H a 6,66 ppm (S, H thiazole) - 1H à 5,75 ppm (D de D, J1=9 Hz J2-=4 Hz, E7) - 1H a 5,08 oom (D, J=4 Hz, H6) - 1H à 4,05 ppm et 2 -7 -o 1H a 3, 75 nom (D, J=13 Hz, CH2SCO) - 1H à 3,61 ppm (D, J=17 Hz, CHS) - 3H à 3,25 pm (M, CE2S et H pipéridineoNH+2 équatoriaux) - 3H à 2,90 ppm (M, SCO-CE et H pipéridine dNH2 axiaux) - 2H à 1,95 pn (M, E pinéridine NHE+ équatoriaux) - 2H & 1,70 ppm (M, H oipéridine i3NH) (M, 8H gipridine ipN82 axiaux) - 6H à 1,42 pop (2S, (CH3)2C) - EXEMPLES 52 A 62 a) En o_érant conmme dans l'exemple 51b, mais en faisant varier le thioacide, on obtient les acides amnino-7 céphème-3 carboxylique-4 di- versement substitués en 3 figurant dans le tableau III. Tableau III HCN 0-N CH2S-CO' COOH C HOOD ú u 'd- D- O il sZ, N S AI nealqul saZd- lo AI nUeTql> GI suep ue.nblT; oz S = X (I) s4Tnpo2d s:u0:9gTp s91 ZuaTqqo Uo 'esTIFqn apTo2,p alstolTqD al ze-.LVA:uesT ua %9 D qa 'qlS aldmaxa,I suep 4TZagP 9P9Do0d al uolOs 4umedo ua 'Iseadgad ysuTe s4Tnçpo:d sua9aegp sep aTqzd y (q j:: : j '0TI L'Oi: N: i úI' 10'S: H T: MO 8ID: 8 t i Zt S.- 90S: ED RN HDODHN i j__________:_________ _:________ _____:____ __________-_________ sa'8 S9'8: N.g 6E 19 * P 9: Mo: S0 8T 00g iiN EHD--) SL'0S t69'15: D; ----- ---- ---- ---- - --- ---- ----- -- - - - - - -- - - - - - ZL '8. 9L8: N.. DOE RN:D i i 6T'9: SZ'9: H: m:= Ot81: >O\HgH- i ti VTzs. 65'ZSD). - - - - - -- - - - - -- - - -- - - --:__________________ 0'8 ' i::: .0t i ZZ' 9L'8:S: R * I t: OT81* s.N i LE:ZS:....... ---"-"- -w-------^ --w" --w"^""-------- -UZDg CZ-w x7vNv: ui n D:: t - ::uau l -: sv;NaX:sw, *HI a=o:ods:,8 I Spectre IR 1, N SRnRa R | 3 Composé 7N 1i 2f _ t I t I r I70 t3 42 3160 oI lEElà \ E 16901, 4 42 317 H O/5 32.2 1790 - 1720 149 19 I __ t,s r 42 319C C3C 3Ca E 2 1 1795 - 1720 150 I t I I __ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ 42tc2O I Ce3 8 CE3, ">OE$ 2 N E 2 11790 - 17201 S I 3 I i1 | I I tt î t t 1790 -171553 42 582 0 CE C CZOn t t Itb r I C:3c3 ffE tt t3 o or 43t017 O| {C3 3 00E 2Na21790 - 171553 _ f 4543 021O3 S DE3, coIE2 1690 43 t 0 OE CN1790 - 1765 57 rt. r t r t: À, , -r19 -t 12 43 021 O aOOH 0 -= i43 023î i j7go17*07- 1m0 5 ttr r r OOH2 N1{2 43 2 {Htr r t 70 18 5 T0 43 0231 ffi 5! s1 51 ' 21 1790 -1630 -tE tt t t r _ r I R.; n 48 1EH a 9,50 ppm (D, J=9 Hz, CO NH) - 1H à 8,70 ppm et 1H a 8,45 ppm (2 S.e., NH2 pipéridine) - 2H a 7,30 ppm (S.e., NH2 thiazole) - 1H a 6,71 ppm (S, E thiazole) - 1H à 5,76 ppm (D de D, Jl=9 Hz J2=4 Hz, H7 - 1H a 5,07 ppm (D, J=4 Hz, H6) - 1H à 4,05 ppm (D, J=13 Hz, CH2SCO) - 4H A 3,78 ppm (M, CH3ON et CH2SCO) - 1H a 3,58 ppm CD, J=17 Hz, CH2S) - 3H & 3,27 ppm (M, CH2S et H équatoriaux pipéridine NH2) - 3H a 2,95 nom (M, SCO-CH et + H axiaux pipéridine INE2) - 2H a 2,00 ppm et 2H à 1,70 ppm (M, E pipéridine (3NF) RMN n 49 + 1H & 9,50 ppm (D, J=9 Hz, CO NH) - 3H a 8,40 ppm (S.e., CH2NH3) - 2H a 7,95 Dpm (D, J=7 Hz, H aromatiques ortho CO) - 2H a 7,55 ppm (D, J=7 Hz, H aromatiques méta CO) - 2H a 7,30 ppm (S.e., NHE thiazole) - 1H a 6,73 ppm (S, H thiazole) - 1H a 5,71 ppm (D de D, J1=9 Hz J2-4 Hz, H7) - 1H à 5,08 ppm (D, J=4 Hz, _6) - 1EH à 4,26 ppm (D, J=13 Hz, CH2SCO - -I -6 -P 4.2 2H a 4,12 ppm (M, C2NE3) - 1H à 3,92 ppm (D, J=13 Hz,- CH2SCO) - 3H a 3,78 ppm (S, NOCH3) - 1H a 3,68 pgm (D, J=17 Hz, CHS) - 1H a 3,40 ppm (D, J=17 Hz, CH 2S) - n 50 1H à 9,45 ppm (D, J=9 Hz, NHCO) - 3H A 8,25 pom (S.e., CH2NEH) - 2 3 2H a 7,95 Dpm (D, J=7 Hz, H aromatiques ortho CO) - 2H a 7,55 ppm (D, j=7 Hz, H xrcmatiques méta CO) - 2H & 7,20 ppm (S.e., NH2 thiazole) - 1H à 6,68 ppm (S, EH thiazole) - 1H a 5,79 ppm (D de D, J-9 Hz J2=4 Hz, H7) - 1H a 5,10 ppm (D, J=4 Hz, H,) - 1H a 4,27 ppm (D, J=13 Hz, CH2SCO) - 2H à 4,10 pem 1H a 3,69 ppm (D, J=17 Hz, CH2S) - 1H a 3,40 ppm (D, J=17 Hz, cH2S) - 6H à 1,40 ppm (2S, (CH3)2C) - RMN n 51 1H a 9,45 ppm (D, J=9 Hz, NH CO) - 3H à 7,75 ppm (S.e., CH2NH3) - 2 3 2H à 7,45 ppm (S.e., NH2 thiazole) - 1H à 6,70 ppm (S, H thiazole) - 1H à 5,80 ppm (D de D, J 1=9 Hz J2=4 Hz, H7) - 1H à 5,20 ppm (D, J=4 Hz, H6) - 1H à 4,00 ppm et 1H à 3,74 ppm (D, J=13 Hz, CH2 SCO) - 1H à 3,60 ppm (D, J=17 Hz, CH2S) - 1H a 3,25 ppm (D, J=17 Hz, CH2S) - 2H à 2,60 ppm (M, CH2N+) - 1H a 2,45 ppm (M, SCOCH) - 4H à 1,85 ppm, 3H à 1,40 ppm et 2H a 1,00 ppm (M, H cyclohexane) - 6H à 1,40 ppm (2S, (C 3)2C) RMN n 52 1H à 9,55 ppm (D, J=9 Hz, NHCO) - 3H a 8,35 ppm (S.e., CH2 N33) - 1H à 8,05 ppm (S, H aromatique ortho COS et ortho CH2 N3) - 1H a 7,90 ppm (D, J=8 Hz, H aromatique ortho COS et para CH2NH3) 1H a 7, 72 ppm (D, J=8 Hz, H aromatique para COS) - 1H à 7,55 ppm (T, J=8 Hz, H aromatiquesméta COS) - 1H à 6,72 ppm (S, H thiazole) - 1H a 5,74 ppm (D de D, J1=9 Hz J2=4 Hz, H7) - 1H à 5,08 ppm (D, J=4 Hz, H6) - 1H à 4,30 ppm (D, J=--13 Hz, CH 2SCO) - 2H à 4,10 ppm +.2 (M, Ar CH N) - 1H à 3,95 ppm (D, J=13 Hz, CH2SCO) - 3H à 3,80 ppm (S, CH3ON) - 1H à 3,70 ppm et 1H à 3,40 ppm (D, J=17 Hz, CH2S) - RMN n 53 + 1H à 9,42 ppm (D, J=9 Hz, CO NH) - 3H a 8,25 ppm (S.e., CH2N) - + 2 * 1H à 8,00 ppm (S, H aromatique ortho COS et ortho CH2N) - 1H à 7,88 ppm (D, J=8 Hz, H aromatique ortho COS et para CH2N) - 1H à 7,75 ppm (D, J=8 Hz, H aromatique para COS) - 1H à 7,55 ppm (T, J=8 Hz, H aromatique méta COS) - 2H à 7,40 ppm (S.e., NH2 thiazole) - 1H à 6, 67 ppm (S, H thiazole) - 1H à 5,81 ppm (D de D, J1=9 Hz J2=4 Hz, H7) - 1H à 5,12 ppm (D, J=4 Hz, H6) - 1H a 4,30 ppm (D, J=13 Hz, CH2SCO) - 2H a 4,08 ppm (M, Ar CH2 N) - 1H à 3,95 ppm (D, J=13 Hz, CH2SCO) - 1H à 3,71 ppm et 1H à 3,40 ppm (D, J=17 Hz, CH2S) - 6H à 1,43 ppm (2S, (CH3)2C) - RMN n' 54 1E a 9,50 ppm (D, J=9 Hz, CO NE) - 3E a 7,75 ppm (S.e., CH2NHE3+) - 2H à 7,30 ppm (S.e., NE2 thiazole) - 1H a 6,70 ppm (S, a thiazole) - 1H à 5,81 ppm (D de D, J1=9 Hz J2=4 Hz, 7) - 1H à 5,14 ppm (D, J=4 Hz, 6) - 1H a 4,02 opm et 1H a 3,74 ppm (D, J=13 Hz, CH2SCO) - 1H à 3,63 ppm et 1H a 3,27 ppm (D, J=17 Hz, CH2S) - 2H a 2,58 ppm (M, CH2N) - 1HE a 2,50 ppm (M, SCO-CE) - 4H A 2,30 ppm (M, H2C 6H a 1,85 ppm, 1H a 1,45 ppm, 2H a 1,25 ppm et 2H a 0,95 opm (M, et CH et CH2 cyclohexane) - H2 RMN n 55 + HiE à 9,45 ppm (2D, J=9 Hz, CONE)P- 3H a 7,75 ppm (S.e., CHE2NE3) - 2H à 7,25 ppm (S.e., NH2 thiazole) - 1H a 6,70 ppm (S, H thiazole) - lH A 5,80 ppm (2Q, J1=9 Hz J2=4 Hz, H7)O- 1H à 5,10 ppm (D, J=4 Hz, a-) 1H a 4,56 ppm (Q, J=7 Hz, NOCH-CH3) - 1H a 4,00 ppm et 1H a 3,74 ppm CD, J=13 Ez, Cg25CO) - 1H a 3,60 Dom et la a 3,22 ppm (D, J=17 Hz, CH25) - 2H à 2,60 ppm (M, CiNH3) - 1H a 2,50 ppm (M, SCO-CHE) - 4H a 1,80 ppm, 2 3 1H a 1,44 ppm, 2E a 1,30 ppm et 2H a 1,00 ppm (M, H cyclohexane) - 3H a 1,36 ppm (D, J=7 Hz, N-O-CE-CH3) - O Signaux dédoubl&s a cause de la diastêr4oisomérie de 1'oxime. RMN n 56 1H a 9,50 ppm (D, J=9 Hz, CO NE) - 3H a 7,82 ppm (S.e., CHE2NH3) - 2H a 7,30 ppm (S.e., NH2 thiazole) - IH A 6,76 ppm (S, H thiazole) - 1l a 5,74 ppm (D de D, J1=9 Hz J2=4 Hz, S7) - 1H a 5,08 ppm (D, J=4 Ez,, H6) - 2H a 4,52 pgm (S, N O CH2-COOH) - 1H a 4,00 ppm et 1H a 3,71 ppm (D, J=13 Hz, CH2SCO) - 1H a 3,56 ppm et 1H a 3,21 ppm (D, J=17 Hz, CH2S) - 2H a 2,58 ppm (M, CH2 N 3) - 1H a 2,51 ppm (M, SCOCH) - 4H a 1,90 ppm, 1H a 1,45 ppm, 2H a 1,30 ppm et 2H a 0,95 ppm (M, H cyclohexane) - RMN n 57 1H à 9,55 ppm (D, J=9 Hz, CONH) - 3H a 7,80 ppm (S.e., CH2NH) - 2H a 7,23 ppm (S.e., NH2 thiazole) - 1H a 6,68 ppm (S, H thiazole) - 1H a 5,73 ppm (D de D, J1=9 Hz J24 Hz, H7 - 1H à 5,06 ppm (D, J=4 Hz, H6) - 1H a 4,00 ppm et 1H à 3,70 ppm (D, J=13 Hz, CH2SCO) - 2H à 3,90 ppm (D, J=7 Hz, N-O-CH2-) - IH à 3,60 ppm _ + et 1H à 3,23 ppm (D, J=17 Hz, CH S) - 2H à 2,58 ppm (M, CH2NH3) - 1H à 2,51 ppm (M, SCO-CH) - 4H à 1,85 ppm, 1H à 1,44 ppm, \ç- 2H a 1,30 ppm et 2H à 0,95 ppm (M, H cyclohexane) - 1H à 1,08 ppm, 2H à 0,45 ppm et 2H à 0,23 ppm (H cyclopropane) - RMN n 58 1H à 9,55 ppm (D, J=9 Hz, CONH) - 3H à 7,80 ppm (S.e., CH2N) - 23' 2H à 7,20 ppm (S.e., N2 thiazole) - 1H à 6,69 ppm (S, H thiazole) - 1H à 5,68 ppm (D de D, J1=9 Hz J2=4 Hz, H7) - H à 5,05 ppm (D, J=4 Hz, H) - 1H à 4,00 ppm et 1H a 3,70 ppm (D, J=13 Hz, CH2SCO) - 3H à 3,75 ppm (S, CH30N) - 1H à 3,60 ppm et 1H à 3,25 ppm (D, J=17 Hz, CH S) - 2H à 2,57 ppm (M, CH2NH) - 1H à 2,50 ppm (M, sCO-CH) - 2 23 \-- 4H à 1,90 ppm, 1H à 1,47 ppm, 2H à 1,30 ppm et 2H à 0,97 ppm (M, H cyclohexane) - Les produits selon l'invention ont été étudiés en ce qui concerne leurs proDriétés pharmacologiques et plus particulièrement l'action bactériostatique. Celle-ci a été déterminée in vitro par la méthode des dilutions. L'étude a porté à la fois sur des souches à Gram positif et des souches à Gram négatif. Les résultats, exprimés en concentrations minimales inhibi- trices (CMI - g/ml), sont rassemblés dans le tableau V. Tableau V ------------ - ------------------------ _---------------------- _---- -__ --------___--- ________________________________________________ S O:U C H ES Produits: :- - - - _- - - _- --- - -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- - - - -- -- - - - - - - - - -- - - - - - - -- -- - - -- - - - - -- - - - -- - - - - - n :: Escherichia:Escherichia Proteus n:Staphylocoquea:scherichia:Klebsiella EnterobacterProteus Providencia Puoiona ColiColi: morganii:ét( 1ns S.ni S th CiR* oi * 30 R 046 organii 155.: qns SR Col E1 Amp Sol RL 90 1510: NCTC 8203 __________________________ __ _------_-- - - - ---------- ---__----------__________________________________________________________- 42317: 0,25: -: 1: 8: I: 8 1: 16 I 42319 4 - 4 1 16 16 2 2 42800: 8: 0,0625: 0,5: 0,25 64:: 0,5: 2 42801 * 4 42802: 4: 0,0625: 0,5: 0,5: -: 32: 4: 2 42803 4 0,0625 1 0,25 64 16 1 2 42804 8 0,0625.: 1: 0,5: 64: 16: 1: 2 42808 2 0,25 1 0,5 64 16:1 1 42809 2: 0,0625: 1: 0,5: 64: 16: I: 1 42883 0,125 0,01625 1 2 16 2 1 8 42885: 0,25: 42889 0,125 42893: 0,125 0,125: 0,125: 2 8 2: I:1I 42895 0,5 42897: 0,5: !J, 42880 8 0,0625 I 2 64 16 I 4 42882 2: 0,0625: 1: 0,5: 64: 32: I IC> 42943 2 0,25.1. I 64.32 2 2 429432 0,0625 I 1 64 32: 2 2 * 6 16** Tableau V (suite) Produits S 0 U C H S Pr Poduits:ia ------ ------ ------ ------ ------ ----- ------ ------ ------ ------ ----- ----- ------ ------ ------ ------ ------ ----I n SRStapîyîocoqueE hia Escherichia: KlebsiellaEnterobacter:morganicia SmithColi Coli R 30: R 046 mogn: 155 argns S hCol El AmpSol RI 90: 1510:: NCTC 8203 1 -....... Z.............i...............................................ú.. ....ú..........Z.........................DTD: 42946 1: 0,0312: 0,25: 2: 16: 2: I: 8 42965 * 1 42967: 0,125: 0,0625: 1 16: 32: 8: 2 16 1 43015 4 0,0625 2 1 - 16 1 4 43016: 2: 0,0625: 0,25: 0,5: 32: 8: 0,5 2 1 43019 4 _ 43027: 0,125: 0,0312: 1 32:: I: 2 1 43029 0,5 0,0625 0,5 2 16 2 I 16 :::: :: ::I ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- IM * I / I I / m I r U1 à Les résultats figurant dans le tableau V montrent que les produits selon l'invention présentent un large spectre d'activité, tant sur les bactéries Gram positif que sur les bactéries Gram négatif. Par ailleurs, d'après les essais effectués sur les animaux, la toxicité des produits selon l'invention a paru suffisamment faible pour permettre leur utilisation en thérapeutique. Les produits de l'invention peuvent donc être employés comme antibiotiques en médecine humaine ou vétérinaire. Ils présentent un large spectre et peuvent être utilisés dans toutes les infections bac- tériennens A germes sensibles. Les produits peuvent être administrés par voie générale (parentérale, orale) ou par voie toDique. Les compositions pharmaceutiques sont réalisées a partir des composés (1) sous une forme soluble obtenue par salification d'une des fonctions acides de la molécule ou d'une des fonctions amine de la chaîne B. Les compositions pharmaceutiques peuvent être solides ou liquides et se présenter, par exemple, sous forme de préparations injectables, de comprimés, gélules, granulés, pommades, crèmes, gels ou suppositoires. La posologie peut varier dans de larges proportions, en particulier suivant le type et la gravité de l'infection à traiter et suivant le mode d'admi- nistration. Le plus souvent, chez l'adulte, par voie injectable, elle est comprise entre 0,250 g et 4 g par jour. A titre d'exemple de préparation galénique, on peut préparer une solution injectable contenant, pour chaque ampoule: SR 42897 1 g Eau pour préparation injectable 5 ml Carbonate de sodium q.s. pour pH = 6,3 R E V E N D I C A T ION S I. Dérivés des céphalosporines répondant à la formule générale: y2 S N I C-C-NH 7 6 N'R O l C-MCH2X- -(CH2) -B (I) O--C-R-0 I I !0 R2 1R2 COOH dans laquelle: X désigne un atome d'oxygène ou un atome de soufre. n est O ou 1. R1, R2 et R3 désignent chacun un atome d'hydrogène, ou encore Ri et R2 désignent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R3 désigne un groupe carboxyle ou cyclopropyle, ou encore R Ret R2 pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés forment un noyau cyclobutyle ou cyclopentylc et R3 désigne un groupe carboxyle. B est le reste d'une amine primaire ou secondaire choisie parmi les groupements suivants: * Z-NTH2 o Z est un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 5 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un atome de soufre. * Z'-Alk-NH-R o Z représente un groupe 1,2-phénylène ou 1,3-phénylène ou 1,4-phénylène éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 groupes méthyle ou bien Z' représente un groupe 1,2-cyclohexylène, 1,3-cyclo- hexylène ou 1,4-cyclohexylène. Alk représente un groupe alkyle droit ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone éventuellement interrompu par un atome de soufre. R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone. * Z"-N-CO-Y-NHI o Z" représente un groupe l,3-phénylène ou H 1,4phénylène et Y désigne un groupe alkyle (CH2) dans lequel m = 1, 2 ou 3. * Z"-Y'-NH-CO-Y-NH2 o Z" et Y sont tels que définis ci-dessus et Y' représente un groupe alkyle droit ou ramifié ayant 1 ou 2 atomes de carbone N * t)fi (NH-C) -Y-NH 0 o n = 0 ou 1 et Y est tel que défini précédemment. * Un groupe 2-pipéridyle, 3-pipéridyle ou 4-pipéridyle éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un groupe -CO-Y-NH2 o Y est tel que défini précédemment et les sels et esters pharmaceutiquement acceptables desdits dérivés. 2. Procédé pour l'obtention des dérivés descéphalosporines selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste: 1) à faire agir sur le composé de formule N-Tr S 0 _I lC _NH -- tl N R I il O -C-R'3 C2Br 1 3 2 R COOtBu dont la fonction amine a été préalablement protégée,l'acide ou le thioacide de formule B-(CH2)n-COXH dans laquelle B,X et n sont tels que définis dans la revendication 1; 2) à soumettre le composé résultant à l'action du tribromure de phosphore pour éliminer le S-oxyde; 3) à éliminer les groupes protecteurs; 4) éventuellement à transformer l'acide obtenu en un ester ou sel pharmaceutiquement acceptable. 3. Procédé pour l'obtention des dérivés descéphalosporines de formule I selon la revendication 1, dans laquelle X est le soufre, caractérisé en ce qu'il consiste: 1) à faire réagir le composé de formule: 2N S o CEOCOCE3 COONa avec avec le thioacide protégé de formule B'-(CH2)nCOSNa pour former le composé de formule: a2NN S 0 2SCO(CE2) -B' 2) à faire réagir ensuite le composé obtenu avec le chlorure de l'acide de formule: NHTr- ! _C--COC1 I!l N R I 0-C -R' R2 pour former le composé de formule I protégé; 3) à éliminer les groupes protecteurs; 4) éventuellement à transformer l'acide obtenu en un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable. 4. Composition antibiotique, caractérisée en ce qu'elle contient un dérivé de céphalosporine selon la revendication 1 en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.