Brevet FR2567520A1 — publié le 19860117

Nouvelles phényl-naphthyridines, leur procédé de préparation, médi- caments les contenant, notamment anti-ulcères. La présente invention concerne les phényl-naphthyri- dines de formule (I). Elle concerne également le procédé de prépara- tion desdits produits et leurs applications, notamment en thérapeu- tique. Les nouveaux composés selon l'invention sont choisis parmi l'ensemble constitué par les composés de formule générale (I): 6 Rî N (I) x y Y dans laquelle: - R1 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle ou cyclo- alkyle et peut être en position 5, 6 ou 7 de la naphthyridine; - R2 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, un groupe- ment amino ou un groupement -(CH2)n-COOH, n étant un nombre entier compris entre 0 et 12; - X et/ou Y représentent l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, un halogène, un groupement trifluorométhyle, méthoxy, thiométhyle et peuvent être en posi- tion ortho, méta ou para sur le cycle aromatique. De préférence, R2 =CH3. Une sous-famille particulièrement préférée est celle o R1 = H et occupe la position 7. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être synthétisés: 1 - soit par une réaction de Reformatsky suivie d'une déshydratation ou une réaction de Wittig suivie d'une cyclisation dans le cas o R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; 2 - soit par une réaction de condensation de Knoevenagel suivie d'une saponification dans le cas o R2 est -(CH2)n-COOH avec n = 0; 3 - soit par une réaction de condensation de Stobbe dans le cas o R2 = -(CH2)n-COOH avec n différent de O; 4 - soit par une réaction de condensation d'un ester de l'acide nitro-acétique suivie d'une hydrogénation catalytique dans le cas o R2 est NH2; sur un aldéhyde de formule (II): CH0 R I(l N NH (II) / y Dans la formule II, R1, X et Y sont définis comme ci-dessus. D'une façon générale, les aldéhydes de formule (II) peuvent être obtenus par oxydation, à l'aide d'un oxydant doux tel que par exemple MnO2, dans un solvant organique comme le dichloro- méthane ou le chloroforme, à une température comprise entre 20 et C, d'un alcool de formule (III): j..CH20H Nj N (III) R I N oH Y Dans la formule (III), R1, X et Y sont définis comme ci-dessus. Les alcools de formule (III) sont obtenus par réduction à l'aide d'un réducteur classique tel que par exemple l'hydrure double d'aluminium et le lithium dans un solvant organique tel que par exemple le tétrahydrofuranne d'un acide ou d'un de ses esters de formule (IV): COOR3 R > x s Y Dans la formule (IV), R1, X et Y sont définis comme ci-dessus, R3 est l'atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur. Selon l'invention, on propose des compositions théra- peutiques utiles notamment pour le traitement des ulcères gastro- intestinaux, caractérisées en ce qu'elles renferment, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I). Certains composés de formule (I) présentent en outre des propriétés anti-inflammatoires et analgésiques. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples de préparation nullement limitatifs mais donnés à titre d'illustra- tion. Le tableau I ci-après donne la formule développée de certains produits. EXEMPLE 1 /(Trifluorométhyl)-3 phényl/ amino-2 méthanol-3 pyridine. Formule III R1 = Y = H X = m CF3 A une suspension de 52 g d'hydrure double d'aluminium et de lithium dans 1000 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte une solution de 200 g d'acide (trifluorométhyl-3 phénylamino)-2 nico- tinique dans 500 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Après la fin de l'addition, le mélange réactionnel est porté 3 h au reflux. Après refroidissement, l'excès d'hydrure double est ensuite détruit par addition d'acétate d'éthyle, puis d'une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium. Le précipité formé est essoré et lavé à l'éther. Les filtrats rassemblés sont évaporés sous vide et on récu- père 185,2 g de /Ttrifluorométhyl)-3 phényl7 amino-2 méthanol-3 pyridine sous forme de cristaux de point de fusion 103-105 C. EXEMPLE 2 (Trifluorométhyl-3 phénylamino)-2 nicotinaldéhyde. Formule II R1 = Y = H X = m CF3 A une solution de 185 g de /(trifluorométhyl)-3 phényl/ amino-2 méthanol-3 pyridine préparés à l'exemple 1 dans 2 300 ml de chloroforme, on ajoute par petites fractions 690 g de MnO2. Après la fin de l'addition, on agite à température ambiante durant 6 h. La réaction est ensuite filtrée sur célite et le filtrat est évaporé à sec. Les cristaux obtenus alors (175 g) sont recristallisés dans l'heptane. On récupère ainsi 160 g de (trifluorométhyl-3 phénylamino)-2 nicotinaldéhyde sous forme de cristaux de point de fusion 80-81 C. EXEMPLE 3 (Trifluorométhyl-3 phényl)-l dihydro-l,2 oxo-2 méthyl-3 naphthyridine- 1,8 Formule I R1 = Y = H X = m CH3 R2 = CH3 On prépare une solution de 50 g de (trifluorométhyl-3 phénylamino)-2 nicotinaldéhyde synthétisés à l'exemple 2, 28 ml de bromo-2 propionate d'éthyle dans 200 ml de benzèene anhydre. 20 ml de cette solution sont versés sur 16 g de poudre de zinc activée. Par chauffage, la réaction de Reformatsky démarre, puis le reste de la solution est additionné de telle façon que le reflux soit entretenu. Après la fin de l'addition, le reflux est maintenu durant 2 h. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi puis hydro- lysé par de l'acide sulfurique dilué. La phase organique séparée, les eaux mères sont extraites au chloroforme. Après avoir rassemblé les phases organiques qu'on sèche sur sulfate de sodium, on évapore les solvants. Le résidu obtenu, 60 g, est repris par 400 ml de toluène et 20 ml de POC13, puis on porte au reflux durant 2 h. Après refroidissement, la phase organique est lavée à l'eau, puis séchée et concentrée sous vide. On obtient ainsi un résidu de 35 g qui cristallise. Après cristallisa- tion dans l'isopropanol, on obtient 24 g de (trifluorométhyl-3 phényl)-l dihydro-l,2 oxo-2 méthyl-3 naphthyridine-l,8 sous forme de cristaux de point de fusion 189-190 C. EXEMPLE 4 (Trifluorométhyl-3 phényl)-1 dihydro-l1,2 oxo-2 naphthyridine-l1,8. Formule I R1 = R2 = Y = H X = m CF3 Selon le mode opératoire de l'exemple 3, mais en utili- sant 43,5 g de (trifluorométhyl-3 phénylamino)-2 nicotinaldéhyde préparés à l'exemple 2 et 23 ml de bromoacétate d'éthyle, on obtient après recristallisation dans l'isopropanol 15 g de (trifluorométhyl-3 phényl)-1 dihydro-l,2 oxo-2 naphthyridine-l,8 sous forme de cristaux de point de fusion 159-160 C. EXEMPLE 5 (Trifluorométhyl-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 nitro-3 naphthyri- dine-1,8. Formule I R1= Y = H X = m CF3 R2 =NO2 On chauffe au reflux durant 6 h avec un Dean Stark un mélange de 30 g de (trifluorométhyl-3 phénylamino)-2 nicotinaldéhyde préparés à l'exemple 2, 15,2 g de nitroacétate d'éthyle, 3 ml de pipéridine et 1,5 ml d'acide acétique dans 150 ml de toluène. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi, lavé à l'eau puis séché. Après évaporation du toluène sous vide, on récupère un résidu qui cristallise dans l'éther isopropyliqué. Après recristallisation dans l'isopropanol, on récupère ,5 g de (trifluorométhyl-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 nitro-3 naphthyridine-l,8 sous forme de cristaux de point de fusion 164-166 C. EXEMPLE 6 (Trifluorométhyl-3 phényl)-l dihydro-l1,2 oxo-2 amino-3 naphthyridine-1,8. Formule I R1 = Y = H X = m CF3 R2 = NH2 On hydrogène à pression atmosphérique une solution de g de (trifluorométhyl-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 nitro-3 naphthy- ridine-1,8 préparés à l'exemple 5 dans le méthanol en présence de NiRaney. Après absorption de la théorie d'hydrogène, le catalyseur est séparé par filtration, puis le filtrat est concentré sous vide. Les cristaux obtenus sont recristallisés dans l'isopropanol condui- sant à 6,8 g de (trifluorométhyl-3 phényl)-l dihydro-1,2 oxo-2 amino-3 naphthyridine-1,8 de point de fusion 163-166 C. EXEMPLE 7 Acide (trifluorométhyl-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphthyridine- 1,8 acétique-3. Formule I R1 = Y = H X = m CF3 R2 = CH2 COOH On prépare une solution de 15 g de (trifluorométhyl-3 phénylamino)-2 nicotinaldéhyde préparés à l'exemple 2 et de 29,4 de diéthyl-succinate dans 30 ml de benzène anhydre. On ajoute un peu de cette solution à une suspension de 8,1 g d'hydrure de sodium à 50% dans 30 ml de benzène anhydre. La réaction de Stobbe est amorcée par addition de 0,4 ml d'éthanol, puis le reste de la solu- tion est ajouté goutte à goutte à température comprise entre 30 et 40 C. Après la fin de l'addition, le mélange réactionnel est agité à température ambiante durant 3 h, puis laissé au repos une nuit. Le lendemain, on ajoute au mélange sous agitation 11 ml d'étha- nol, puis 11 ml d'acide acétique goutte à goutte et on agite 1 h. Le mélange réactionnel après refroidissement est additionné d'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est extraite ensuite avec une solution normale de soude. Après acidification à froid de la phase basique par de l'acide chlorhydrique normal, on obtient des cristaux qui sont essorés, lavés à l'eau, puis à l'éther et séchés. On obtient ainsi 8,2 g d'acide (trifluorométhyl-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo- 2 naphthyridine-1,8 acétique-3 sous forme de cristaux de point de fusion 190-194 C. EXEMPLE 8 (Trifluorométhyl-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 carboxylate d'éthyle-3 naphthyridine-1,8. Formule I R1 = Y = H X = m - CF3 R2 = COOC2H5 On chauffe au reflux durant 6 h avec un Dean Stark un mélange de 20 g de (trifluorométhyl-3 phénylamino)-2 nicotinaldéhyde préparés à l'exemple 2, 12 g de malonate d'éthyle, 2 g de pipéridine et 1,4 g d'acide acétique dans 200 ml de benzène. Le mélange réac- tionnel est ensuite refroidi, additionné d'eau et d'éther. La phase organique séparée est lavée à l'eau puis séchée. Après évaporation 34 des solvants, le résidu obtenu qui cristallise est recristallisé dans le toluène. On obtient ainsi 18,2 g de (trifluorométhyl-3 phényl)-1 dihydro1,2 oxo-2 carboxylate d'éthyle-3 naphthyridine-l,8 sour forme de cristaux de point de fusion 162-163 C. EXEMPLE 9 Acide (trifluorométhyl-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphthyridine- 1,8 carboxylique-3. Formule I R1= Y = H X = m CF3 R2 = COOH On agite à température ambiante durant 8 h une solution de 10 g de (trifluorométhyl3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 carboxylate d'éthyle-3 naphthyridine-1,8 préparés à l'exemple 8 et de 1,1 g de soude en pastille dans 100 ml d'éthanol et 50 ml d'eau. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide et le résidu repris à l'eau est extrait à l'éther. La phase aqueuse est acidifiée par de l'acide acétique et les cristaux formés sont essorés, lavés à l'eau et séchés. On récupère ainsi 8,8 g d'acide (trifluorométhyl-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphthyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme de cristaux de point de fusion 197-198 C. EXEMPLE 10 (Trifluorométhyl-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 éthyl-3 naphthyri- dine-1,8. Formule I R1= Y = H X = m CF3 R2 =C2H5 Selon le mode opératoire de l'exemple 3, mais en uti- lisant 30 g de (trifluorométhyl-3 phénylamino)-2 nicotinaldéhyde pré- parés à l'exemple 2 et 19,2 ml de bromo-2 butyrate d'éthyle on obtient après recristallisation dans l'isopropanol 8 g de (trifluoro- méthyl-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxb-2 éthyl-3 naphthyridine-1,8 sous forme de cristaux de point de fusion 144-146 C. PHARMACOLOGIE Activité anti-ulcères Méthode Des lots de 10 à 30 rats mâles de souche OFA (Iffa Credo), pesant 160-180 g sont mis à la diète hydrique 24 h avant l'adminis- tration orale du produit étudié. Trente minutes plus tard, un agent ulcérigène médicamenteux ou un agent nécrosant (exemple: éthanol absolu) sont administrés par voie orale à des doses qui entraînent chez les animaux témoins une ulcération gastrique maximale. Les estomacs sont prélevés respectivement 6 et 1 h après le dernier traitement. Les lésions gastriques sont alors évaluées macrosco- piquement (cotation et mesure de l'ampleur des ulcères). Résultats Ils sont exprimés sous forme de % d'inhibition des ulcères. La dose active 50 est déterminée graphiquement. Doses % de protection des lésions provoquées mg.kg (1) administration d'un agent (2) administiation'd'un VO médicamenteux ulcérigène agent nécrosant Produit_étudié Produit étudié _06 Exemple 3 Exemple 4 Exemple 6 Exemple 3 Exemple 4 0,06 0 0,125 17 0,25 42 0,5 64 1 79 6 2 15 52 4 22 il 87 8 62 40 16 87 68 32 95 81 36 64 58 256 49 DA m.-k1 6,5 12 non cal- 0,37 2,2 mgVkg culable VO (1) agent antiinflammatoire non-stéroïdien (2) éthanol Activité anti-inflammatoire. Méthode -Des lots de 6 à 12 rats mâles de souche CD (Charles River) pesant 120-130 g reçoivent pour nourriture et boisson une solu- tion aqueuse à 9%/o de chlorure de sodium et 200%/o, de glucose 18 h avant le test. Le produit étudié est administré par voir orale en deux fois: une demidose 2 h et une demi-dose 30 min avant injection sous-cutanée dans le coussinet plantaire d'une patte postérieure de 0,05 ml d'une solution aqueuse de carragénine à 1,5%. Le volume de la patte est mesuré par pléthysmographie à intervalles réguliers. Résultats Le tableau donne les pourcentages d'inhibition de l'oedème au maximum de son amplitude chez les témoins. La dose active 50 et ses limites sont déterminées à partir de la régression linéaire. La signification des résultats est donnée par le test "t" de Student (*, ** et *** par p Doses % d'inhibition de l'oedème mg.kg Exemple 3 Exemple 4 VO 4 10 14 16 31 * 21 64 47 *** 80 *** 128 61 *** 70 *** 256 64 *** 83 *** DA50 73,3 non (47.6 calculable mg.kg -112.9) VO Activité analgésique Méthode Des lots de 6 à 18 souris mâles de souche CD1 (Charles River) pesant 18-22 g reçoivent par voie intrapéritonéale une solution hydroaleoolique de phénylbenzoquinone à 0,02% 1 h après traitement par voie orale. Le nombre des réactions douloureuses est compté de la 5e à la 10e minute. Résultats Le tableau ci-après donne le pourcentage d'inhibi- tion des torsions et étirements. La dose active et ses limites sont déterminées à partir de la régression linéaire. Doses % d'inhibition Doses mg.kg-1 des réactions douloureuses VO Exemple 3 Exemple 4 8 6 16 30** 6 32 26* 39 * 64 57*** 37 * 128 58 *** 79 *** 256 73 *** 93 *** DA50 69,4 62,0 mg.kg1 (45.7 (46.8 VO Vo 0-105.5) -82.0). Conclusion Les produits selon l'invention et leurs sels d'addition non toxiques pourront être utilisés par voies orale ou injectable dans le traitement des ulcères gastro-intestinaux, sous forme de gélules ou d'ampoules dosées de 200 à 600 mg. TABLEAU I CH3 NN N O Exemple 3 CF3 N NA d Exemple 4 N.' F3 X" N.. C2H5 N N EXEMPLE 10 - CF3 4E N () Exemple 6 1N N xCF3 r@\5/óéCH2 COOH Exemple 7 F3 e n, COOH N N Exemple 9 SC CF3 REVENDICATIONS 1 - Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: 6 2 R1 (I) X dans laquelle: - R1 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle ou cyclo- alkyle et peut être en position 5, 6 ou 7 de la naphthyridine; - R2 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, un groupe- ment amino ou un groupement -(CH2) -COOH, n étant un nombre entier compris entre O et 12; - X et/ou-Y représentent l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, un halogène, un groupement trifluorométhyle, méthoxy, thiométhyle et peuvent être en posi- tion ortho, méta ou para sur le cycle aromatique. 2 - Nouveaux composés selon la rev. I caractérisés en ce que R2 = CH3. 3 - Nouveaux composés selon la rev. I ou 2,- aractérisés en ce que R1 = H et occupe la position 7. 4 - Nouveau composé selon la rev. 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les suivants: CF3 256-7520 x F3 NH O - CF., - Médicaments utiles notamment pour leur activité anti- ulcère, antiinflammatoire et analgésique, caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un nouveau composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.