Brevet FR2572933A1 — publié le 19860516

La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques topiques, en particulter des compositions contenant des substances pharmacologiquement actives qui pënètrent difficilement dans la couche co@@é@ de 'a peau. L'efficacité thérapeutique d'une com@@@ition pharmaceutique topique dèpend, entre autres, de la disponibilité de la substance pharmacologiquement active pour l'absorption et de aptitude de la substance active à pénétrer dans la peau. Avant qu'une substance active quel conque appliquée sur la peau puisse agir sur son lieu d action, soit dans les couches dermiques prodondes placées sous la couche cornée, soit à un endroit quelconque du corps, elle doit pénétrer la barrière de la couche cornée de la peau (stratum corneum).La pénétration de la couche cornée constitue le facteur limitant du processus ylobal d'absorption percutanée et s'accompagne de la création d'un réservoir de substance pharmacologi- quement active c'est-à-dire du depôt de substance parmi cologiquement active sur cette couche et dans cette couche Dans de rares cas, la substance active est normalement liquide et traverse efficacement la couche cutanée, comme par exemple le dinitrate d'isosorbide ou le trinitrate de glycérol. Dans les autres cas, il convient d'utiliser d'autres méthodes pour obtenir une pénétration suffisante de la substance active à travers la couche cornée, en particulier pour les substances actives généralement sous forme solide.La substance pharmacologiquement active est souvent capable de traverser la couche cornée de la peau lorsqu'elle est appliquée sur la peau au moyen d:un sys tème classique, tel qu'un onguent au triglycéri@e ou à la paraffine, mais possède un flux de pénétration inférieur a environ 10 5 mole cm2 heure , par exemple de 10-10 mole cm 2 heure . De telles substances pharmacologiquement actives sont mentionnées ci-après comme substances actives penetrant difficilement dans la peau. Une méthode pour augmenter le taux de pénétra- tion d'une substance, consiste à dissoudre la substance pharmacologiquement active susceptible de pénétrer dans la peau, dans un solvant non toxique compatible avec la peau, par exemple un solvant qui ne provoque pas d'irritation de la peau après une période de temps prolongée, comme il ressort des essais standard effectués sur la peau humaine ou sur la peau plus sensible du cobaye. Les solutions peuvent être appliquées sous forme de macroémulsions, par exemple de systèmes opaques huile-dans-l'eau ou eau-dansl'huile, formés à partir d'eau et de solvants organiques non miscibles à l'eau, en présence d'un émulsifiant. De tels systèmes présentent des désavantages, en particulier dans le cas de substances actives pénétrant difficilement dans la peau. La demanderesse a maintenant trouve que les compositions pharmaceutiques destinées à pénétrer dans la peau, se trouvant sous forme d'une micro-émulsion, présentent des propriétés particulièrement avantageuses dans le cas de substances pharmacologiquement actives pénétrant difficilement dans la peau. Une récente mise au point sur les émulsions a été réalisée par M. Rosoff dans "Progress in Surface and Membrane Science" (1978), 12, p. 405, Academic Press. Une micro-émulsion- est généralement reconnue comme étant une émulsion colorée ou incolore (huile-dans-l'eau ou eaudans-l'huile) dont le diamètre des particules ou des gouttelettes est inférieur à environ 1.500 unités Angstrom (150 nm), ce qui représente moins de 1/4 de la longueur diode de la lumière. Elles ne dispersent donc pas la lumière visible, le diamètre des particules ou des gouttelettes se formant par exemple à partir de chaque structure d'agrégats micellaires étant suffisamment petit. Ainsi, l'émulsion observee au moyen d'un microscope apparaît comme étant transparente. Elle peut être isotrope ou anisotrope.On peut cependant observer une structure anisotrope en utilisant les techniques aux rayons-X. Les particules d'une micro-émulsion peuvent être sphériques, mais il est possible de rencontrer d'autres structures, par exemple des cristaux liquides avec des symetries lamellaires, hexagonales ou isotropes. Les micro-émulsions sont préparées habituellement à partir d'un émulsifiant (un agent tensio-actif) et d'un co-émulsifiant (comme un co-tensio-actif, un additif polaire, un co-solubilisant), qui abaisse la tension interfaciale jusqu'à une ------------------------------- très faible valeur (moins de 1 dyne/cm). Les microémulsions se forment pratiquement de maniera spontanee et représentent une simple phase thermodynamiquement stable. Au contraire, les macro-émulsions sont des systèmes à deux phases, thermodynamiquement instables et leur formation requiert un apport d'énergie sous forme de chaleur ou d'une agitation rapide. Les micro-emulsions sont bien connues dans d'autres domaines, comme par exemple les préparations cosmetiques, les cires pour sols, les peintures et les aliments. Cependant, la formulatioh de micro-émulsions est dans une certaine mesure largement empirique (voir à ce sujet "Microemulsions Theory and Practice" (1977), p. 34-56, Ed. L. Prince) et jusqu'à présent aucune composition pharmaceutique destinée à pénétrer dans la peau en vue de l'administration systémique d'une substance active pénétrant difficilement dans la peau, n'a été preparée à partir d'excipients compatibles avec la peau. J. Zeigenmeyer et C.Fuhrer dans Acta Pharmaceutica Technologica (1980) 26, (4) p. 273-275, ont décrit une composition pharmaceutique sous forme de micro-emulsion contenant 1% de chlorhydrate de tStracycline et du décanal. Cependant, cette composition n'est pas en mesure de produire un effet thérapeutique systémique, étant donné que la concentration en tétracycline dans la composition pharmaceutique est trop faible. De plus, et cela est plus important, le décanol n'est pas compatible avec la peau. Par exemple, dans les essais sensibles d'irritation de la peau animale, on a trouvé une irritation modérée de la peau du cobaye et une sévère irritation de la peau du lapin (voir par exemple Industrial Hygiene and Toxicology Second Revised Edition, Editor F. Patty, Vol. 11, (1962), p. 1467, Interscience Publishers, John Wiley, New-York et Londres).Dans d'autres essais moins sensibles, on a observé une irritation importante de la peau humaine lorsque celle-ci est exposee au décanal pendant une période de 24 heures [voir par exemple W. Kastner, J. Soc. Cosmet. Chemists (1974), 28, 741-754u. De plus , les solvants spécifiques à base d'hydrocarbure qui ont été proposés, ne sont pas applicables pour l'homme. La demanderesse a maintenant trouvé que 1 lon pouvait préparer des micro-émulsions contenant des substances pharmacologiquement actives et des excipients compatibles avec la peau, qui présentent la propriété particulièrement avantageuse de pénétrer dans la peau avec un flux de pénétration suffisant pour produire un effet therapeutique dans les couches dermiques profondes ou a travers la circulation systémique, comme cela a été mis en évidence dans les essais décrits ci-après. Selon un aspect, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique destinée à l'absorption percutanée et contenant une substance pharmacologiquement active penétrant dans la peau, caractérisée en ce que la composition se trouve sous forme d'une micro-émulsion formée d'excipients compatibles avec la peau. Selon un autre aspect, l'invention a pour objet un procédé pour renforcer l'absorption percutanée d'une substance pharmacologiquement active devant pénétrer dans la peau, caractérisé en ce qu'on applique la substance active sur la peau sous forme d'une micro-émulsion forme d'excipients compatibles avec la peau. Selon un autre aspect, l'invention concerne l'utilisation d'une micro-émulsion contenant des excipients compatibles avec la peau, pour administrer par voie percutanée une substance pharmacologiquement active pénétrant dans la peau. Selon un autre aspect encore, l'invention concerne un procéde de préparation d'une composition pharmaceutique pénétrant dans la peau, caractérisé en ce qu'on forme une micro-émulsion à partir d'eau, d'une substance pharmacologiquement active et d'excipients compatibles avec la peau susceptibles de jouer le rôle d'un solvant organique non miscible à l'eau, d'un émulsifiant et d'un coémulsifiant. On peut préparer les micro-émulsions selon les méthodes classiques. La substance pharmacologiquement active compatible avec la peau, le solvant organique non miscible à l'eau, l'eau, l'émulsifiant et le co-émulsifiant, peuvent être mélangés avantageusement à une température maximale de 100 , par exemple entre environ 60 et environ 95 , puis le mélange est refroidi. I1 n'est pas important qu'il y ait formation d'une micro-emulsion au-dessus de 32 . Si une micro-emulsion est formée au-dessus de 32 , les inversions de phase doivent être de préférence réversibles. En fait, il arrive fréquemment qu'une macroémulsion laiteuse se forme à haute température et que par refroidissement elle passe par une ou plusieurs phases transitoires ou l'émulsion est trouble, alternativement avec des phases de micro-émulsion. I1 est souhaitable que la micro-émulsion soit préparée à une température comprise entre environ 20 et environ 32 , de préférence entre environ 15 et environ 350. Le solvant organique non miscible à l'eau peut être par exemple un hydrocarbure ou un ester lipophile. Un émulsifiant est présent pour former l'émulsion huile-dans-l'eau ou eau-dans-l'huile, où l'huile constitue le solvant organique non miscible à l'eau. Le co-émulsifiant contribue à la formation et à la stabilite de la microémulsion. La structure chimique ou la longueur de chaine du co-émulsifiant constitue un facteur dominant pour le contrôle de la dimension des gouttelettes ou des particules des émulsions et doit correspon-dre à la structure ou à la longueur de chaine de la partie hydrocarbonée de 1 'émulsifiant. Le co-émulsifiant doit être compatible avec le solvant organique non miscible à l'eau formant la phase lipophile. Le solvant organique, l'émulsifiant et le coémulsifiant doivent egalement être compatibles avec la substance pharmacologiquement active. Bien entendu, il est possible que le même excipient joue le rôle de solvant organique non miscible à l'eau et simultanément celui de co-émulsifiant. Cependant, comme solvant organique et comme co-émulsifiant, on utilise avantageusement des excipients différents. Les micro-émulsions peuvent être incolores ou colorees, par exemple elles peuvent être jaunes. Comme association appropriée d'un émulsifiant et d'un co-émulsifiant, on peut citer par exemple un emulsifiant non-ionique soluble dans lleau et un alcool gras à longueur de chaîne appropriée. Comme autre association appropriée, on peut citer un mélange de tensio-actifs non ioniques solubles dans l'eau et insolubles dans l'eau. Avantageusement, au moins deux des produits parmi le solvant organique non miscible à l'eau, le co-émulsifiant et l'émulsifiant, ont une longueur de chaîne de 12 à 20 atomes de carbone. Pour tout système particulier contenant une substance pharmacologiquement active compatible avec la peau, un solvant organique non miscible a l'eau, de l'eau, un émulsifiant et un co-émulsifiant, la quantité relative des excipients peut être variable et on peut tracer des diagrammes d'équilibre des phases entières. I1 pst souvent plus avantageux de preparer simplement une micro-émulsion à une température quelconque, même supérieure à la température ambiante, pour une catégorie d'excipients afin de montrer qu'ils sont compatibles, puis de varier légèrement les quantités pour preparer une micro-émulsion appropriee à la température ambiante.La micro-émulsion peut contenir: a) de 0,01 à 15% d'une substance pharmacologiquement active, compatible avec la peau et pénétrant dans la peau, b) de 5 à 30%, par exemple de 10- à 30%, d'un solvant organique non miscible à l'eau, compatible avec la peau, c) de 10 à 30% d'un émulsifiant compatible avec la peau, d) de 4 à 30% d'un co-émulsifiant compatible avec la peau, et e) de 15 à 55% d'eau. Dans les cas où un composé peut exercer plusieurs fonctions, par exemple celle de solvant organique non miscible à l'eau et de co-émulsifiant, et en particulier lorsqu'on n'utilise pas d'autre co-émulsifiant ou de solvant organique, une partie de la concentration du compose (avec tout autre solvant non miscible à l'eau présent) peut être calculee comme solvant non miscible à l'eau et une partie comme co-émulsifiant (de pair avec tout autre co-6mulsifiant présent). Lorsque le même excipient joue simultanément le rôle de solvant organique non miscible à l'eau et de coémulsifiant, et qu'il n'y a pas d'autre co-emulsifia-nt ou de solvant organique dans la composition, cet excipient peut alors représenter de 9 à 60% de la composition. Les micro-émulsions de l'invention peuvent se trouver sous forme de liquides ou, de préférence, sous forme de gels qui sont semi-visqueux et contiennent moins d'eau. Certains micro-gels peuvent posséder des propriétés de visco-élasticite appropriées afin de former des gels vibrants (swinging gels). Pour ce qui concerne l'un quelconque des excipients mentionnés ci-après, tout acide carboxylique aliphatique peut être à chaine droite ou ramifiée et saturé ou insaturé, de préférence avec une ou deux doubles liaisons. Tout alcool aliphatique est un alcool monovalent, sauf mention contraire, et de préférence secondaire ou, en particulier, primaire. Ils sont ramifiés ou, de préférence, à channe droite et non satures avec de préférence une ou deux doubles liaisons, ou en particulier satures. Dans les éthers ou esters glycaryliques, le glycérol est essentiellement éthérifie ou estérifie sur l'un ou sur les deux des groupes hydroxy terminaux. Les excipients compatibles avec la peau appropriés peuvent être les suivants: 1) un ester d'un alcool aliphatique en C3-C18 avec un acide carboxylique aliphatique en C10-C22, ou 2) un hydrocarbure ayant une chaîne hydrocarbonée linéaire en C12-C32 substituée par 6 à 16 groupes méthyle et ayant jusqu'à 6 doubles liaisons, ces composés pouvant constituer des solvants organiques non miscibles à l'eau appropriés. Comme exemples de composés de la classe 1), on peut citer le laurate d'isopropyle, le laurate d'hexyle et le laurate de acyle, le myristate d'isopropyle et le myristate de lauryle. Des exemples particulièrement appropriés comprennent le laurate d'isopropyle, le laurate d'hexyle et le myristate d'isopropyle, en particulier le laurate d'hexyle. Comme exemples de composés de la classe 2), on peut citer les terpènes tels que les polyméthylbutanes et les polyméthylbutènes, comme par exemple le 2,6,10,15,19,23 hexaméthyl-2,6,10,14,18,22-tétracosahexa également connu sous le nom de squalène (C30H50) et l'analogue perhydro, le squalane. Comme exemple particulièrement approprié, on peut citer le squalane. Les excipients compatibles avec la peau sont choisis parmi: 3) un mono-ester de l'ethylèneglycol ou du propylèneglycol avec un acide carboxylique aliphatique en C6-C22, 4) un ester d'un alcool aliphatique en C12-C22 avec l'acide lactique, ou 5) un mono- ou di-ester du glycérol avec un acide carbo xylique aliphatique en C6-C22, ces composés pouvant être appropriés pour l'utilisation comme solvants organiques non miscibles à l'eau et/ou comme co-émul Si fiants. Lorsqu'un excipient des classes 3) 4) ou 5) est pressent comme solvant organique, le même excipient, ou un excipient different, peut être présent comme co-émulsifiant. Comme exemples de composés de la classe 3), on peut citer le mono-laurate du propylèneglycol et le monomyristate du propylèneglycol, de préférence le premier. Comme exemples de composés de la classe 4) on peut citer le lactate de myristyle ou, de préférence,le lactate de lauryle. Comme composé de la classe 5), on peut citer le caprylate de glycéryle. Tout excipient compatible avec la peau du type suivant: 6) un ester d'un acide carboxylique aliphatique en C6 -C22 avec un éther poly(2-7)éthylneglycolique du glycérol, ayant au moins un groupe hydroxy libre, peut être approprié comme solvant non miscible à l'eau ou comme co-mulsifiant. Certains composés de cet ce classe peuvent être miscibles à l'eau lorsque par exemple le reste polyéthylèneglycolique a un poids moleculaire plus élevé; dans ce cas, un tel compose ne sera pas approprié comme solvant organique mais pourra être utilise comme co-emulsifiant. Comme exemple d'un tel composé, on peut citer le cocoate de l'éther poly(7)éthylèneglycolique du glycérol. Si l'excipient est un produit de transestérification d'un triglycéride d'huile végétale et d'un polyathylène- glycol d'un poids moléculaire compris entre 200 et 400, par exemple tel que décrit dans le brevet américain n 3 288 824, le produit peut être non miscible à l'eau et approprié comme solvant organique non miscible à l'eau. Des excipients compatibles avec la peau et choisis parmi: 7) les alcools aliphatiques en C12-C22 et 8) les esters d'un acide carboxylique aliphatique en C-C22 avec un poly(2-10)glycérol, ayant au moins un groupe hydroxy, peuvent également être appropries comme co--emulsifiants. Corme exemples de composés de la classe 7), on peut citer le dodbcanol, le tétradécanol, l'alcool oléylique, le 2-hexyldecanol et le 2-octyl-décanol. Comme exemple particulièrement approprié, on peut citer le tétradécanol et en particulier le dodécanol. L'alcool est de préférence liquide à 320. Les excipients compatibles avec la peau choisis parmi: 9) les mono-éthers d'un polyéthylèneglycol avec un alcool aliphatique en C12-Cl8, ayant une valeur HLB comprise entre 10 et 18, et 10) les esters d'un acide carboxylique aliphatique en C6-C22 avec a) un polyéthylèneglycol b) le saccharose c) un sorbitane ou d) un éther polyéthylèneglycolique du sorbitane l'ester ayant une valeur HLB de 10-18, peuvent être appropriés comme émulsifiants. De préférence, les émulsifiants ont une valeur HLB de 12 à 15 (les valeurs HLB indiquent la balance hydrophile-lipophile dans un émulsifiant, voir par exemple Pharm. Act. Helv. (1969) 44, 9 et H.P. Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetic und angrenzende Gebiete, 2ème édition, 181 Editio Cantor AG, RFA). Comme exemple préféré de compose de la classe 9), on peut citer le monoéther oléylique du poly(lO)éthylèneglycol, disponible dans le commerce. Les micro-émulsions sont de préférence préparées à partir des excipients suivants: ceux des classes 1) et 2) comme solvants organiques non miscibles à l'eau, en particulier ceux de la classe 1), ceux de la classe 7) comme co-émulsifiants et ceux de la classe 9) comme emul- sifiants. Le choix précis d'un solvant organique, d'un emulsifiant et d'un co-émulsifiant, dépend, entre autres, de la substance pharmacologiquement active utilisée. La substance pharmacologiquement active peut être un composé quelconque, susceptible de pénétrer la couche cornee de la peau, par exemple un compose ayant un poids moleculaire allant jusqu a environ 3.000, bien que l'on puisse egalement utilis-er des composés ayant un poids moléculaire plus élevé. En général, le poids moleculaire de la substance pharmacologiquement active est avantageusement inférieur à 1.000. Avantageusement, la substance active a une bonne balance hydrophile lipophile. La molécule de la substance active peut par exemple avoir avantageusement une structure compacte, contenir des groupes aromatiques et avantageusement ne contenir que très peu de groupes reactifs tels que des groupes hydroxy. Les micro-émulsions selon l'invention sont susceptibles de posseder une proportion très élevée en substances actives, par exemple de 5% à 15%, voire jusqu'à 20% du poids total. Lorsqu'on désire exercer une action systémique, la substance pharmacologiquement active doit être suffisamment active pour produire un effet therapeutique systémique à un taux de penetration dans la peau de l'ordre de 10 8 mole cm heure-1. Lorsqu'une action locale dans la couche profonde de l'épiderme est requise, un flux de penetration dans la peau de 10 10-9 mole cm-2 heure 1 peut être suffisant.Les agents appropriés peuvent etre par exemple des composés -administrés, par exemple par voie orale, à une dose quotidienne comprise entre environ 0,1 et environ 20 mg, de préférence jusqu'à 1 mg. Les micro-émulsions de l'invention peuvent être indiquées pour-l'administration systémique d'une substance active quelconque. Elles peuvent etre utilisées avantageusement comme agents prophylactiques et comme myotonolytiques. Les micro-émulsions de l'invention peuvent être indiquees pour l'administration de substances pharmacologiquement actives qui -agissent sous la couchè cornee de l'épiderme, par exemple des agents anti-acne et des agents anti-fongiques. Comme exemples de substances actives, on peut citer: la (E)-N-méthyl-6,6-diméthyl-N-(naphtylméthyl)hept-2-éne 4-ynyl-l-amine, la proquazone, la (E)-N-méthyl-N-(l-naptyl- méthyl)-3-phényl-propène-2-yl-amine (désignée ci-après naftifine), la 4-(1-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5] cyclohepta-[1,2-b]thiophène-10(9H)-one (désignée ci-après kétotifène), le 4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-9,10dihydro-4H-benzo-[4,5]-cyclohepta(1,2-b)-thiophène (désigné ci-après pizotifène), la griseofulvine, l'acétonide de fluocinolone, l'aceton-ide de triamcinolone et la 14-0-[5-(2-amino-1,3,4-triazolyl)thioacéthyl]-dihydromutiline, et de préférence la (+)-1-méthyl-2-[2-(a-mêthyî- p-chlorodiphényl-méthoxy)-éthyl]-pyrrolidine (désignée ci-après clémastine) et en particulier le 5-chloro-4 (2-imidazoline-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazole (désigné ci-après tizanidine). En ce qui concerne la clémastine, une microémulsion contient de préférence les composés suivants: de 5 à 15% de clêmastine, de 5 à 30% d'un solvant organique non miscibl-e à l'eau, de 15 à 25% d'un émulsifiant, de 5 à 25% d'un co-émulsifiant, de 10 à 45% d'eau. Une micro-émulsion contient en particulier les composes suivants aux concentrations indiquées; de 7,5 à 12,5% de clémastine, de 7,5 à 28,5% d'un solvant organique non miscible à 1 'eau, de 19,5 à 22% d'un emulsifiant, de 7,5 à 22,5% d'un co-émulsifiant et de 13 à 42% d'eau. Plus spécialement, une micro-émulsion de clemas tine contient les composés suivants aux concentrations indiquees: de 8 à 12% de clémastine, de 8 à 27% d'un solvant organique non miscible à l'eau, de 20 à 21% d'un émulsifiant, de 8 à 21% d'un co-émulsifiant, et de 15 à 40% d'eau. Les excipients sont de préférence choisis dans la classe 1) telle que définie ci-dessus, en tant que solvantsorganiques.Les excipients de la classe 3) telle que définie ci-dessus peuvent être présents comme solvants organiques ou comme co-emulsifiants, en particulier le mono-laurate du propylèneglycol. Le co-emulsifiant peut alternati vement être un excipient de la classe 6),telleque définie ci-dessus, en particulier le cocoate de l'éther poly(7) ethylèneglycolique du glycérol,ou le myristate de propylène glycol. L'émulsifiant préféré est choisi parmi les composés de la classe 9), telle que definie ci-dessus; il s'agit en particulier de l'éther poly(l0)éthylèneglycolique de l'alcool oléylique ayant par exemple une valeur HLB d'environ 12 à 13. Avec la clémastine, il est possible de préparer des microgels ayant une concentration élevee en clémastine, alors qu'il est très difficile de préparer des macro émulsions stables contenant la clémastine à de telles con centrations. Une micro-émulsion à base de tizanidine contient de préférence les composés sui-vants aux concentrations in diluées ci-dessous: de 6 à 10% de tizanidine, de 15 à 25% d'un solvant organique non miscible à l'eau, de 15 à 25% d'un émulsifiant, de 5 à 10% d'un co-émulsifiant, de 30 à 35% d'eau. De preférence; la micro-émulsion contient les composés suivants aux concentrations indiquées: de 7,5 à 8,5% de tizanidine, de 19,5 à 21,5% d'un solvant organique non miscible à l'eau, de 19 à 22% d'un emulsifiant, de 5,5 à 21,5% d'un co-emulsifiant, de 32 à 42% d'eau. Plus particulièrement, la micro-emulsion contient les composés suivants aux concentrations indiquées: de 8 à 8,4% de tizanidine, de 20 à 21% d'un solvant organique non miscible à l'eau, de 20 à 21% d'un émulsifiant, de 6,2 à 8,4% d'un co-emulsifiant, de 33 à 42% d'eau. Bien entendu, le choix du solvant organique non miscible à l'eau, de T'émulsifiant et du co-émulsifiant pour un système de micro-émulsion, -peut varier d'une substance pharmacologiquement active à l'autre et, dans certains cas, un excipient particulier peut être approprié dans un système par exemple comme solvant organique non miscible à l'eau, et dans un autre système le même composé peut être approprié par exemple comme co-émulsifiant. Le pH de la composition pharmaceutique peut être ajusté à un pH compatible avec la peau au moyen d'acides ou de bases appropriés, de préférence des acides ou des bases faibles, comme par exemple l'acide lactique ou l'acide acétique. La substance pharmacologiquement active est de préférence presente, du moins partiellement, sous forme libre, par exemple sous forme de base libre, ce qui permet d'augmenter a pénétration dans la peau. Le pH des micro-émulsions est avantageusement faiblement acide. D'autres agents compatibles avec la peau peuvent être presents, comme par exemple des solvants miscibles à l'eau, tels que le polyethylèneglycol, 1 'méthanol et l'isopropanol, ou des agents solubles dans l'eau susceptibles de former de fines pellicules et utilisés dans les préparations cosmétiques, comme par exemple des polypeptidesde poids moléculaire moyen obtenus par hydrolyse par tielle du collagène, afin de diminuer l'évaporation du solvant après l'application sur la peau. Naturellement, la micro-émulsion doit être constituee de composés compatibles avec la peau. Les composés doivent être non toxiques, ne pas provoquer d'allergies et être bien tolérées par le tissu dermique. De tels composés peuvent être choisis au moyen d'essais standard aigus et chronique. Les essais peuvent être effectues sur la peau humaine ou sur la peau d'animaux ayant une peau plus sensible, par exemple la peau du cobaye. Les mic-ro-emulsions de l'invention sont indiquées pour l'administration percutanée de substances pharmacolo- giquement actives, en raison de leur faculte de renforcer la pénétration dans la peau et de leur capacité de contenir des quantités importantes de substances pharmacologiquement actives. L'effet de renforcement de pénétration dans la peau peut être mis en évidence in vitro et in vivo, par exemple dans des essais effectués sur la peau humaine. Comme essai in vitro, on peut citer l'essai bien connu de diffusion, pouvant être effectué par exemple selon la methode décrite par H. Schaeffer et colt, dans Adv. Pharmacol. Ther. Croc. 7th Int. Congr. Pharmacol.] (1978) 9, 223-235 et par Y. Cohen, Pergamon, Oxford (1979); H. Schaeffer et coll. p. 80-94 dans "Current Problems in Dermatology",7è Ed. G.A. Simon et coll., Karger, Base (1978); et J.M. Franz et coll., Arch. Dermatol. Res. (1981),271 p. 275-282, en utilisant la peau humaine isolée. On applique sur des morceaux isolés de peau humaine non brisée, provenant de l'abdomen, d'une surface d'environ 2 cm, des micro-émulsions contenant la substance pharmacologiquement active radio-activement marqués. en une quantité d'environ 5 à environ 10 mg de micro-émulsion/cm La peau est maintenue à une température de 320 et forme une barrière entre une chambre supérieure et une solution saline physiologique placée dans une chambre inférieure. Après 100, 300 et 1000 minutes à 32", on fixe la peau sur un bouchon. On retire le residu de la surface de la peau au moyen d'un morceau de coton et on mesure la radioactivité. On découpe des bandes dans la couche cornee et on détermine la radio-activité de chaque bande. On congèle la peau restante et on la découpe-en sections d'environ 20-40 u au moyen d'un microtome. On détermine la radioactivité de ces différentes sections. On mesure également la radio-activite dans la solution aqueuse saline placée au contact de la partie inférieure de la peau. Etant donné que la pénétration de la substance pharmacologiquement active dans la couche cornee repre-sente généralement l'étape critique du taux de pénétration, on considère que la quantite de substance pharmacologiquement active qui a traversé la couche cornee détermine l'activité systemique. Cette fraction de substance pharmacologiquement active contenue dans les différents couches dermiques, par exemple l'épiderme, le corium supérieur (d'une épaisseur d'environ 800 microns), le corium inférieur (d'une épaisseur d'environ 1000 microns) et la couche sub-cutanée (d'une epaisseur d'environ 1.500 microns),serait entraînée in vivo par le système capillaire dans le courant sanguin et ainsi, dans la circulation générale. Pour des raisons de commodité, on mesure la fraction de substance pharmacologiquement active qui a pénetre la couche cornée au bout de 16 heures et qui est presente dans les couches dermiques profondes, ce qui donne un flux de pénétration percutané moyen (F) sur la base d'un nombre donné d'essais (n) ainsi qu' un taux de résorption percutanée en % de la dose appliquée (RQ). Les résultats obtenus sont les suivants: Exemple * F(0-16 heures)X 108 Mol cm 2 heure 1 n RQ 1 2,6 + 0,5 8 24% 3 1,4 + 0,3 20 14% 4 env. 1,6 4 13% 5 env. 2,6 4 21% 13 1,3 + 0,01 12 12% 14 1,7 + 0,7 8 12% 17 env. 1,2 4 15% 18 env. 1,7 4 25% 20 env. 1,3 4 12% 25 1,6 + 0,6 8 13% * Les exemples figurent ci-après. On peut effectuer des essais in vivo, par exemple comprenant une administration comparative par voie orale et par voie percutanée de la substance pharmacologique.ment active dans une étude croisée sur un sujet en bonne santé. Dans l'un des essais, on applique derrière l'oreille 480 mg d'une micro-émulsion sous forme de gel, comme décrit à l'exemple 1 contenant 40 mg de tizanidine comme susbtance active, ou bien on administre par voie orale un comprimé contenant 4 mg de tizanidine. On recueille les urines pendant 72 heures et on mesure séparément la quantité de substance active inchangée et les deux métabolites correspondants. Les résultats obtenus sont les suivants: Période après médicament inchangé médicament inchangé après l'administration après administration administration percutanée par voie orale (ug/heure) (ug/heure) 0-2 3,08 0,03 2-4 1,61 1,01 4-6 0,53 1,81 6-8 0,24 1,33 8-12 0,04 3,36 12-24 - 4,16 24-36 - 2,54 36-48 - 1,57 4d-60 1,10 60-72 - 1,07 Absorption cumulée en % voie orale voie percutanée de ld tizanidine 0,28% 0,37% du metabolite A 2,5 % 0,4 % du métabolite B 1,1 % 0,16% Les résultats obtenus ci-dessus confirment l'absorption percutanée importante obtenue lors des essais in vitro et mettent en évidence un effet retard.En outre, la quantité relativement plus faible de métabolite trouvée indique un effet de transformation metabolite de la substance active au niveau du foie lors du premier passage (first pass effect), significativement plus faible. On applique derrière l'oreille de 2 à 3 sujets (âgés de 18 à 38 ans), 100 mg d'une composition de clémastine selon l'exemple 3 (contenant 10 mg de clémastine), ce qui correspond à une quantité de substance active de 10 mg de clemastine. On détermine la quantité de.substance active contenue dans l'urine selon la méthode décrite par R. Tham dans Arzneim. Forsch. (1978) 28 (1), 1017. Période après Substance active dans Sujets l'administration l'urine Cug/heure) en heures 0-6 - 3 6-8 0,486 t 0,164 3 8-12 0,890 + 0,384 3 12-24 1,042 + 0,621 3 24-36 1.101 + 0,422 3 36-48 1,469 + 0,455 3 48-60 0,604 t O,211 2 60-72 0,231 t 0,05 2 % d'élimination cumulée du médicament inchangé:0,664 + OJ83 En comparaison, pour 2 mg de clémastine administrée par voie orale en l'espace de 72 heures, l'urine contenait 7,10S t 0,46S de médicament inchangé. Les résultats rnettenten évidence un excellent effet, avec la concentration maximale dans l'urine survenant 36 heures apres l'administration et un taux de résorption d'environ 10% de clêmastine administrée topiquement. Comme les résultats ci-dessus l'indiquent, les micro-émulsions de la présente invention peuvent produire une action systémique de la substance pharmacologiquement active. En particulier, la demanderesse a trouve, de ma niere surprenante, qu'il était possible d'administrer topiquement la tizanidine. La présente invention comprend donc une composition pharmaceutique topique contenant la tizanidine à titre de substance active. Le taux de pénétration observe est donc, au moins1 de l'ordre de 1 à 3 x 10-8 mole cm 2 heure 1 pour produire une action systémique, et de l'ordre d'environ 1 x 10 isole cm-2 heure 1 pour produire une action locale dans les couches dermiques profondes,et la concentration de substance pharmacologiquement active dans la micro-émulsion peut être choisie en conséquence. La quantité de substance pha-rmacologiquement active à administrer au moyen des micro-émulsions de la présente invention dépend, entre autres, du taux de pénétration de la substance pharmacologiquement active observé dans les essais in vitro ou in vivo, de la puissance de la substance active, de la dimension de la surface de peau traitée avec la micro-émulsion, de la partie du corps traitée et de la durée de l'action requise. La Jose quotivienne appropriée à administrer est en général de 5 à 20 fois la dose efficace pour l'administration par voie orale, et peut être augmentée si une durée d'action supé- rieure à un jour est requise. En général, la surface d'application appropriée est d'environ 1 à 40 cm. Les micro-émulsions de 1 'inven- tion peuvent être appliquées de maniere c-onnue. Dans le cas de préparations liquides, la microémulsion peut être appliquée par exemple à partir d'un récipient en plexiglass en contact avec par exemple la partie superieure du bras, ou au moyen d'un emplâtre imbibé de micro-émulsion placé par exemple derrière l'oreille. Dans le cas de microgels semi-solides, ceux-ci peuvent être appliqués sur la peau par friction. Dans le cas par exemple de la tizanidine et de la clémastine, une dose unique appropriée est comprise entre 10 et 50 mg, et peut durer jusqu'à trois jours. Les micro-émulsions de l'invention peuvent être employées pour les mêmes indications que celles recommandées pour les autres formulations de la substance pharmacologiquement active, par exemple comme agent anti-histaminique pour la clémastine et comme myotonolytique, anti dépresseur ou tranquillisant mineur pour la tizanidine. Les micro-émulsions de l'invention peuvent accroître la pénétration de la substance pharmacologiquement active accumulée dans la couche cornee de l'épiderme. I1 peut en résulter un effet "de dépôt" permettant à la substance pharmacologiquement active de passer lentement dans la circulation systémique sans être inactivée par le foie, ce qui entraîne une concentration de longue durée de la substance active dans le sang (effet retard). Contrairement à l'administration par voie orale, la concentration sanguine obtenue par apport percutané peut être caractérisée par l'absence d'un pic initial de substance active dans le sang. Les effets secondaires peuvent être minimisés.En outre, la substance pharmacologiquement active accumulée dans la partie cornée de la peau peut exercer un effet local si la substance pharmacologiquement active présente une telle activité. Les micro-émulsions de l'invention peuvent, d'une manière générale, présenter d'autres avantages importants par rapport aux macro-émulsions. Par exemple elles sont en général thermodynamiquement stables et présentent peu de coalescence ou aucune coalescence. En général, les micro-émulsions de l'invention ont de bonnes propriétes d'étalement sur la surface de la peau. Elles ne collent généralement pas à la peau, mais peuvent être facilement appliquées par friction. Malgré l'impres sion qu'elles peuvent donner d'être un peu grasses, elles peuvent néanmoins être éliminées par lavage à l'eau, si on le désire. La peau ne se trouve pas déshydratée de manière significative, étant donné que la phase aqueuse peut être facilement disponible pour la peau. Les exemples suivants illustrent l'invention sans aucunement en limiter la portée. Le mono-éther oleylique du poly(l0)éthyleneglycol est par exemple le BRIJ 97 ayant une valeur HLB de 12,4, disponible auprès de Atlas, Essen, RFA, ou le VOLPO 10 ayant une valeur HLB de 12,4, disponible auprès de Croda, Humberside, G-B. Comme ester d'acide gras de l'éther polyéthylêneglycolique du glycérol, on peut citer ie Labrafil M 1944 S, disponible auprès de Gattefosse, Boulogne, France. Comme laurate d'hexyle, on peut citer le produit commer cialisé sous la marque Cetiol A, par Henkel, Düsseldorf. Comme cocoate de l'éther poly(7)éthylèneglycolique du glycérol, on peut citer le produit commercialisé sous la marque Cetiol HE, par Henkel. L'acide lactique est une solution aqueuse pure à 90%. Le Colladerm 350 e,t un sel de zinc d'un polypeptide de poids moléculaire moyen utilisée cosmétique et dérivé du collagène hautement purifié, disponible auprès de Stepan Chemical Company, Northfield, III., U.S.A. Comme lactate de lauryle, on peut citer par exemple le produit commercialisé sous la marque Ceraphyl 31 et comme lactate de myristyle, le produit commercialisé sous la marque Ceraphyl 50, disponibles auprès de Van Dyk, Belle ville, N.J., U.S.A. D'autres détails concernant ces produits peuvent être obtenus dans l'ouvrage Friedler H.O. Lexikon der Hilfsttoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Chemie", 2ème édition, Editor Cantor. Exemple 1 Tizanidine sous forme de microgel On prepare 500 g d'un mélange ayant la composition suivante Tizanidine 8,2% Laurate d'isopropyle 20,5% Monoéther oléylique du poly(l0)éthylène- glycol 20,5% (Brij 97) Dodécanol 6,5% Eau 41,0% Acide lactique 3,3% et on cnauffe dans un bain d'eau à environ 90 . On laisse refroidir le mélange à la température ambiante en refroidissant de 10 par minute,avec l'eau. rr refroidissement du mélange, on observe les différentes phases suivantes Phase Temperature (en C) Macro-émulsion laiteuse 32-72 Phase transitoire légèrement trouble 72-70 Phase transparente Je microémulsion 70-66 Phase transitoire légèrement trouble 66-63 Phase transparente de microémulsion 63-51 Phase transitoire légèrement trouble 51-46 Phase transparente de microémulsion 46 à température ambiante Avec le gel refroidi,on remplit des tubes métalliques. Exemple Substance Solvant organique Co-émulsifian Emulsifiant Eau Excipients active distillée additionnels No. % a % b % C % % % 2 1 1 laurate 23 cocoate de 26 Monoéther 20 29,7 acide acétique 0,3 d'hexyle l'éther poly(7) oléylique anhydre éthylèneglyco- du poly(10) lique du gly- éthylène cérol glycol **C **A 3 2 10 idem 10 idem 20 idem 20 38,5 idem 1,5 **C **A 4 3 8,2 2,6,10,15,19 20,5 dodécanol 6,5 idem 20,5 40,6 acide lactique 3,7 23-hexaméthyl- **A à 90% tétracosane 5 3 8,2 myristate 20,5 idem 6,5 idem 20,5 40,6 idem 3,7 d'isopropyle **A 6 3 8,2 idem 20,5 tétradécanol 6,5 idem 20,5 34,6 acide lactique 3,7 **A à 90%, Colla derm 350** 6 7 4 8,3 laurate d'iso- 20,5 dodécanol 6,5 idem 20,5 41,3 acide lactique propyle **B à 90% 2,9 Exemple Substance Solvant organique Co-émulsifian Emulsifiant Eau Excipients active distillée additionnels No. % a % b % C % % % 8 5 8,3 laurate d'iso- 20,6 dodécanol 6,6 Monoéther oléy- 20,6 41,2 acide 2,7 propyle lique du poly lactique (10)éthylène- à 90% glycol **B 9 1 1,0 idem 20,0 idem 7,0 idem 18,0 53,7 idem 0,3 **A 10 6 0,5 2,6,10,15,19, 21,0 idem 6,5 idem 21,0 26,0 polyéthy- 25,0 23-hexaméthyl- **B lèneglycol tétracosane 400 11 7 0,2 idem 20,5 idem 8,8 idem 20,5 50,0 **B 12 8 0,1 laurate d'iso- 22,5 idem 8,0 idem 22,5 46,9 propyle **A 13 3 8,2 2,6,10,15,19, 20,5 idem 6,5 idem 20,5 41,0 acide 23-hexaméthyl- **B lactique 3,3 tétracosane à 90% 14 3 8,2 laurate d'iso- 20,5 idem 6,5 idem 20,5 41,0 idem 3,3 propyle **B Exemple Substance Solvant organique Co-émulsifiant Emulsifiant Eau Excipients active distillée additionels No. % a % b % c % % % 15 3 8,2 lactate de 20,5 tétradécanol 6,5 Monoéther 20,5 41,0 acide lac- 3,3 luryle oléylique du tique à 90% poly(10)éthy lèneglycol **B ou A 16 3 8,2 lactate de 20,5 idem 8,0 idem 20,5 39,5 idem 3,3 myristyle **A 17 4 8,3 laurate d'iso- 20,5 idem 6,5 idem 20,5 41,3 idem 2,9 propyle **B 18 5 8,3 idem 20,6 idem 6,6 idem 20,6 41,2 idem 2,7 myristyle **B 19 2 10 myristate 20,5 monolaurate 10 idem 20,5 35,6 idem 3,4 d'isopropyle du propylène- **B glycol 20 3 8,2 ester d'acide 20,5 dodécanol 6,5 idem 20,5 41,0 idem 3,3 gras d'un éther **B polyéthylèneglyco lique du glycérol **D 21 9 4,0 laurate d'hexyle 13,0 cocoate de 26,0 idem 10,0 16,0 propylènegly- 6,0 l'éther poly(7) **A col éthylèneglycolique isopropanol 25,0 du glycérol **C Exemple Substance Solvant organique Co-émulsifiant Emulsifiant Eau Excipients active distillée additionels No. % a % b % c % % % 22 2 10 mono-laurate 13 cocoate de 26 Monoéther 20 31 du propylène- léther poly oléylique glycol (7)éthylène- du poly(10) glycolique éthylène du glycérol glycol **C **A 23 2 10 idem 13 idem 26 idem 20 16 Alcool 15 **A (96%) 24 3 8,2 myristate 20,5 dodécanol 8 idem 20,5 39,1 acide lac- 3,7 d'isopropyle **A tique à 90% 25 3 8,2 2,6,10,15,19, 20,5 idem 6,5 idem 20,5 41 idem 3,3 23-hexaméthyl tétracosane **A * Tableau des substances pharmacologiquement actives 1. (E)-N-methyl-N-(l-naphtylmethyl)-3-phenyl-propene-2- ylamine. 2. (+)-1-méthyl-2-[2-(&alpha;-méthyl-p-chlorodiphényl-méthoxy) éthyl ]-pyrrolidine. 3. 5-cnloro-4-(2-imidazoline-2-ylamine)-2,1,3-benzothia diazole. 4. 4-(1-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]thiophène-10(9H)-one. 5. 4-(1-méthyl-4-pipéridylidène)-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5 ]-cyclohepta-[ 1,2-b ]-thiophène. 6. Griséofulvine 7. Acétonide de fluocinolone 8. Acétonide de triamcinolone. 9. 14-0-[5-(2-amino-1,3,4-triazolyl)thioacétyl]-dihydro mutiline,dénommée également 14-[5-amino-4H-1,2,4-tria- zol-3-yl)-thio-acetoxy]-14-deoxy-19,20-dihydromutiline. ** TaDleau des produits du commerce A BRIJ 97 valeur HLB = 12,4 (ATLAS) B VOLPO 10 valeur HLB = 12,4 (CRODA) C CETIOL HE (HENKEL) O LAFABRIL 19445 (GATTEFOSSE) Colladerm 350 : Solution d'un sel de zinc d'un polypeptide du collagène hautement purifié (STEPHAN CHEMICAL COMPANY) REVENDICATION Une composition pharmaceutique topique, caractérisée en ce qu'elle contient la tizanidine, à titre de substance active.