Brevet FR2569689A1 — publié le 19860307

NOUVEAUX DERIVES DU BENZONORBORNENE, LEURS PROCEDES DE PRE- PARATION ET COMPOSITIONS MEDICAMENTEUSE ET COSMETIQUE LES CONTENANT. L'invention concerne de nouveaux composés chimiques constitués par des benzonorbornènes substitués sur le cycle benzénique, ainsi que le procédé de préparation permettant d'obtenir ces nouveaux composés. L'invention concerne aussi l'utilisation de ces nouveaux composés, soit dans des com- positions cosmétiques, soit dans des préparations pharmaceu- tiques pour le traitement des affections dermatologiques --- liées à un désordre de la kératinisation (différen- ciation-prolifération), pour le traitement des affections dermatologiques ou autres à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique, dans le traitement des maladies de dégé- nérescence du tissu conjonctif et des tumeurs, dans le trai- tement du psoriasis rhumatoîde. De plus, ces composés peuvent être utilisés dans le domaine ophtalmologique, notamment dans le traitement des cornéopathies. L'action thérapeutique de la vitamine A sous sa forme acide, aldéhyde ou alcool est bien connue en dermato- logie (voir à cet égard la publication "EXPERIENTIA' volume 34 pages 11051119 (1978)); cette action dans le traitement des proliférations cutanées, de l'acné, du psoriasis et des affections analogues sera désignée ciaprès par l'expression générique "action de type rétinoîde".. On a constaté que des produits ayant une structure analogue à la vitamine A présentaient également une action de type rétinoide mais que l'effet secondaire d'hypervitami- nose toxique pouvait, pour certains composés, être multiplié par un facteur plus petit que le facteur multiplicatif de l'effet rétinoique recherché (voir à cet égard "EUR. J. MED; CHEM.-CHIMICA THERAPEUTICA, Janvier-Février 1980, 15, n 1, pages 9 - 15); ainsi, les demandes de brevet français 2.422.620 et 2.529.458 décrivent de nouveaux dérivés du stil- bène et du méthylstyryl-naphtalène comportant, sur le noyau o est greffée une chaIne substitutive insaturée, un certain nombre de groupes méthyle, car il ressortait des études ef- fectuées que la multiplication des groupes méthyle semblait améliorer l'efficacité thérapeutique (voir la publication "EUR. J. MED. CHEM. précitée). Le benzonorbornène et certains de ses dérivés étaient déjà connus (voir à cet égard J. ORG. CHEM., 32, pages 893 - 901 (1967) et J. AM. CHEM. SOC., 87: 21, pages 4794 - 4804 (1965)), mais jamais il n'avait été mis en évidence que ces dérivés du benzonorbornène pouvaient avoir une action rétinoi- que. Il a ensuite été indiqué que certains dérivés du norbor- nène avaient une activité rétinoîque (voir à cet égard la publication J. MED. CHEM. 1980, 23, pages 1013 - 1022 et 1981, 24, pages 1214 - 1223). Cependant, dans la recherche de l'amé- lioration de l'efficacité thérapeutique, l'homme de métier, sachant qu'il fallait augmenter les substitutions méthyle sur ce noyau, était amené à s'écarter des dérivés du benzonor- bornène. Or, il s'est avéré, selon l'invention, que, de façon surprenante, certains dérivés du benzonorbornène possèdent une action de type rétinoide particulièrement intéressante. L'invention a donc pour objet le produit industriel nouveau que constitue un nouveau composé chimique dérivé du benzonorbornènecorrespondant à la formule générale (I): H H2C /C c/C 3 I CH 1 (I t 4 formule dans laquelle: - R1, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C8, un radical alkoxy C1-C8, un atome d'halogène, un radical acyloxy C1-C8 ou un radical hydroxyle; - R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle Cl-C6; - R" représente un groupement insaturé qui est 1) ou bien une chalne polyénique de formule (II): IH CH3 , H A A2 / c C H H dans laquelle le groupement A2 représente soit un groupe CH2R6 dans lequel R6 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C6 soit ----un groupe COR7, dans lequel R7 est un atome d'hydrogène, un radical alkoxy C1-C6, aryloxy, benzyloxy, un reste de sucre, un radical amino pouvant être substitué, un radical alkyle C1-C6 ou encore un radical hydroxyle et les sels d'acide carboxylioue correspondants; 2) ou bien un noyau benzénique de formule (III) H HC Il I (III) c CH îC%C H dans laquelle A3 peut prendre toutes les significations précé- demment données pour A2 et, en outre, peut représenter un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C6, un groupe alkyl- thio-SR5, alkylsulfinyle -S-R5 ou alkylsulfonyle -S02R5, o R5 représente un radical alkyle C1-C6, avec la condition que si R' = H ou un groupe méthyle, avec R1 = R4 = H et R3 désignant H ou un groupe méthyle,R" ne peut pas représenter un reste de formule (III) dans laquelle A3 signifie COR7, R7 représentant OH,.alcoxy, aryloxy ou - NR1oR11 avec R10 signifiant un alkyle linéaire ou ramifié, substitué ou non par OH et R11 signifiant H ou prenant les valeurs de R10. L'invention a également pour objet les sels et isomè- res du composé de formule (I). Lorsque le substituant A2 ou A3 représente un groupe- ment COR7 et que R7 est un radical alkoxy C1-C6, on préfère que R7 soit un radical OR8, R8 étant choisi dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle et par les radicaux alkyle C1-C6 substituéspar un ou plusieurs hydroxyle, tels que l'hydroxy-2 éthyle, l'hydroxy-2 propyle ou les isomères du di-hydroxypropyle comme le dihydroxy-2,3 propyle, le (dihydroxy-1,3) propyle-2 ou le reste du pentaérythritol. Lorsque le substituant A2, ou A3 représente un groupe- ment COR7 et que R7 est un hydroxyle, ce groupement carboxy- lique peut avantageusement être salifié. L'invention vise donc également les sels des composés de formule (I), par exemple celui de zinc,.d'un métal alcalino-terreux, d'un métal alcalin, ou même d'une amine organique comme la triéthanolamine. Lorsque le substituant A2 ou A3 est un groupement COR7 et que R7 est un aryloxy, le radical aryle de R7 peut avan- tageusement correspondre à la formule (IV): R13 3t (IV) R9 formule dans laquelle R9 et R13 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle Cl-C4, un hydroxyle, un atome d'halogène, un groupe tri- fluoromAthyle ou un radical alkoxy. Lorsque le substituant A2 ou A3 est un groupement COR7 et que R7 est un benzyloxy, le radical benzyle de R7 peut avantageusement corres- pondre à la formule (V): R13 -CH- (y> A9 formule dans laquelle R9 et R13 ont les mêmes significations que dans la formule (IV). Lorsque le substituant A2 ou A3 est un groupement COR7 et que R7 est un reste de sucre, COR7 provient, avantageusement, d'un ester de glucose ou d'un ester de mannitol. Lorsque le substituant A2 ou A3 est un groupe- ment COR7 et que R7 représente un amino de formule NR1oR1l, R10 et R11 peuvent avantageusement représen- ter, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C6, linéaire ou ramifié,substitué ou non par un ou plusieurs hydroxyle, ---- ou, pris ensemble, forment un hétérocycle substitué ou non, l'un des deux radi- caux R10 ou Rjl pouvant être également, lorsque l'autre est un atome d'hydrogène, un radical aryle de formule (IV) ou un radical benzyle de formule (V), formules dans lesquelles R9 et R13 ont les significations indiquées ci-dessus. NR10R11l peut correspondre également à la fonction amine d'un amino- acide ou à la fonction amine de la glucosamine. Lorsque R"' est une chaîne polyénique de formule (II), si on numérote 2 le carbone portant le substituant A2, 3 le carbone portant le substituant méthyle et 4 le carbone ulté- rieur adjacent à ce dernier sur la charne, les structures au niveau des carbones 2 et 4 peuvent être 2-E, 4-E ou 2-Z, 4-Z ou 2-E, 4-Z ou encore 2-Z, 4-E. De façon générale, les compo- sés de formule (I) selon l'invention peuvent être de struc- ture trans (structure E) ou de structure cis----------------- (structure Z); l'invention porte sur l'ensemble des isomè- res ainsi que sur les isomères optiques. Il convient d'ail- leurs de préciser que lorsque ces produits sont exposés à la lumière, il peut y avoir transformation d'un type d'iso- mère en'un autre type. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut mentionner ceux appartenant à la formule (I') suivante: RI' ' H R3 R4 R1, R et R ayant les significations indiquées précédemment, 253 4 R' étant hydrogène ou méthyle, R" représentant la chaîne de formule (II) dans laquelle A2 représente un reste - COR7, R7 étant un hydroxyle, un alkoxy C1-C6 ou un radical aminoet les isomères et sels d'acide correspondants. L'invention a également pour objet deux procédés de 3O préparation des nouveaux composés de formule {I). Dans tous les cas, ces procédés de préparation utilisent, comme compo- sés de départ, un acyl-2 benzonorbornène de formule: Z569689 R4 L'invention a également pour objet le produit industriel nouveau que constitue un composé répondant à la formule (VII) ci-dessus mentionnée formule dans laquelle R1, R3, R4 et R' ont les significations précédem- ment indiquées, R' ne pouvant représenter un hydrogène ou un groupe méthyle lorsque R1 = R4 = H, R3 étant un hydrogène ou un groupe méthyle. Ce composé de formule (VII) peut être obtenu de différentes façons selon la nature des substituants, comme il sera indiqué plus loin. Selon le premier procédé de l'invention, le composé de formule (VII) est mis en réaction directement avec un phosphonate de dialkyle de formule: R120 2l-CHà-R" R12 R120 (VIII) formule dans laquelle R12 représente un radical alkyle C1-C6 ou avec un sel de triphénylphosphonium de formule (IX): (C6H5) PB-CH2 --R X 0 (IX) R" ayant, dans ces deux formules, les significations pré- cédemment indiquées, X désignant un halogénure. Selon le deuxième procédé de l'invention, on ob- tient, dans une première étape, le composé de formule (VII) et, dans une deuxième étape, on le réduit par le borohydrure de sodium en un alcool secondaire de formule: R3 R4(x) dans une troisième étape, on transforme le composé de formu- le (X),par action du tribromure de phosphore,en un bromure de formule R1 R' Br I (XI) R3 dans une quatrième étape, on fait agir sur le composé de formule (XI), la triphényL-phosphine pour obtenir le bromure de triphényl-phosphonium de formule: Ri R' N P'(C6H5)3 j BÉro (XII) R4 dans une cinquième étape, on fait réagir le composé de for- mule (XII) sur un aldéhyde R"-CHO pour obtenir le composé de formule (I), R', R",, R R3 et R4 ayant dans ces formu- les les significations précédemment indiquées. Parmi les aldéhydes que l'on peut utiliser, on peut citer le formyl-4 benzoate de méthyle, que l'on peut trouver dans le commerce. On a également utilisé, à titre d'exemple d'aldéhyde, le formyl-5 méthyl3 pentadiène-2,4 oate d'éthyle, qui est synthétisé en deux étapes, comme indiqué dans la publication précitée EXPERIENTIA 1978, 34, pages 11051119 (voir également CHEMICAL ABSTRACTS 57, 2056 b et 58, 10066 e); dans ce procédé, on fait réagir en présence d'hydrure de sodium, dans le tétra- hydrofuranne, l'aldéhyde pyruvique-diméthylacétal et le triéthylphosphonoacétate, qui sont tous les deux des produits commerciaux. On obtient ainsi un ester insa- turé sur lequel on condense le vinyléther éthylique en présence de trifluoroéthérate de bore; le produit de condensation est alors hydrolysé par l'acide phos- phorique et l'aldéhyde obtenu est purifié par recris- tallisation. Il convient de remarquer que les deux voies d'accès au produit de formule (I) que constituent les deux procé- dés de préparation ci-dessus mentionnés, ne sont pas équiva- lentes et doivent être choisies en fonction de la nature des substituants. Pour obtenir les composés de formule (VII) qui servent de matériau de départ dans les deux procédés de pre- paration selon l'invention, on peut, dans une première va- riante, préparer, dans un premier stade, un benzonorbornène de formule (VI): R1 (VI) R3 R4 formule dans laquelle R1, R3 et R4 ont les significations précédemment indiquées; dans un deuxième stade, on acyle le composé de formule (VI) par un chlorure d'acyle R'COC1, en présence de chlorure d'aluminium, pour obtenir l'acyl-2 benzonorbornène - de formule (VII), R' ayant les significations précédemment indiquées. Selon une autre variante, on réalise, dans un premier stade, l'acylation par un chlorure ou un anhydride d'acide faisant apparaître le groupe R'CO- sur le noyau du benzonorbornènepuis, dans un deuxième stade, on fixe sur le composé obtenu les substituants R1 R3 et R4, R', R, R3 et R4 ayant les significations pré- cédemment indiquées. Le choix entre les deux variantes susmentionnées d'obtention du composé de formule (VII) est effectué sui- vant la nature des substituants. Selon une troisième variante, utilisable égale- ment lorsque la nature des substituants le permet, le compo- sé de formule (VII) est obtenu en réalisant, dans un premier stade, la cyclo-addition d'un benzyne de formule (XXV): R3 RBI (XXV) avec le cyclopentadiène, R3 ayant les significations précé- demment indiquées; dans un deuxième stade, le benzonorbor- nadiène de formule (XXlII): (XXIII) ainsi obtenu est réduit en benzonorbornène de formule'{XXIV): R (XXIV) dans un troisième stade, on acyle le composé de formule (XXIV) par un chlorure d'acyle R'COC1, en présence de chlorure d'aluminium, pour obtenir le composé de formule (VII), R' ayant les significations précédemment indiquées. A titre d'exemples non limitatifs des modes d'obtention ci-dessus définis, on va indiquer ci-après de façon plus précise les voies d'accès correspondant à cer- tains composés de formule (VII). Premier exemple d'accès aux composés de formule (VII): Synthèse des composés de formule (VII) pour lesquels R1 = R4 = H; R3= alkyle C1-C8; et R' = alkyle Ci-C6. On utilise comme produit de départ des acyl-2 benzonorbornènesnon substitués de formule (XIV): R"'t (XIV) formule dans laquelle R"' est défini par le fait que R3 = R"'-CH2. On obtient notamment les acyl-2 benzonorbor- nènes de formule (XIV) par le processus opératoire suivant: a) pour obtenir le benzonorbornadiène de formule ( i) on fait réagir le cyclopentadiène fraîchement distillé sur le benzyne de formule (ii) OCH IH C OCHsM (i-i) CH 6.C (i Le benzyne de formule Hii)est prpar soit par- Le benzyne de formule (iii est préparé soit à par- tir de l'acide amino-2 benzoique de formule (iii) gC02H U N (iii) NH2 que l'on traite par le nitri.te d'isoamyle, soit à partir de l'organomagnésien du bromo-2 fluorobenzène de formule (iv) Fon (iv B oa Bi b) le benzonorbornadiène de formule (i) est puri- fié par distillation puis réduit par hydrogénation en présence de palladium sur charbon, la réduction permettant d'obtenir le benzonorbornène de formule (v) 0 acylé par réaction de Friedel et Craft------------- avec du chlorure d' acyie en présence de chlorure d'alumi- nium; cette acylation est sélective en et l'on obtient l'acyl-2 benzonorbornène recherché de formule (XIV) f (XlV) 2I qui sert de matière première au procédé de préparation selon l'invention. On soumet le composé de formule (XIV) à une réduc- tion de Wolff-Kishner pour obtenir l'alkyl-2 benzonorbor- nène de formule (XV): CH2 (XV) Le composé de formule (XV) est ensuite acylé par réaction de Friedel et Craft par un chlorure d'acyle R'COC1, en présence de chlorure d'aluminium, pour obtenir l'acyl-2 alkyl-3 benzonorbornène de formule (XVI): 0 1 7 Deuxième exemple d'accès aux composés de formule (VII): Synthèse des composés de formule (VII) pour les- quels R1 et/ou R4 = Br; R3 = alkyle Ci-Sou H; et R' = alkyle C1-%. On utilise les composés de formules (XVI) ou (XIV) précé- demment préparés et on les traite directement par un ou deux équivalents de brome en présence de bromure d'aluminium; on obtient ainsi l'acyl-2 benzonorbornène mono ou dibromé, éventuellement alkylé en 3, de formule (XVII): R. R' (XVII) RS R4 Troisième exemple d'accès aux composés de formule (VII): Synthèse des composés de formule (VII) pour les- quels R = R4 = alkoxy C1-C et R3 = H ou alkyle C1-C. On utilise, comme produit de départ, le dihydroxy-1,4 benzonorbornène de formule (XIX): OH (XIX) dH Ce produit commercial est soumis, en milieu basique, à une alkylation par un halogénure d'alkvle R"' X, o X est un atome d'ha- logène et R"" est défini par le fait que R1 = R4 = OR"". On obtient ainsi un dialkoxy-1,4 benzonorbornène de formule (XX) OR"" [X (XX) OR"t Et Le composé de formule (XX) est acylé ensuite par un chlorure d'acyle R'COCl en présence de chlorure d'alumi- nium pour obtenir un acyl-2 dialkoxy-1,4 benzonorbornène de formule (XVIII) R' (XVIII) R4 formule o R' a les significations indiquées pour la formule (I). A titre d'information complémentaire, on peut mentionner que le composé de formule (XVIII) peut être uti- lisé pour obtenir des composés de formule (I) en le conden- sant directement avec des composés de formule (VIII) ou (IX), c'est-àdire en mettant en oeuvre le premier procédé de préparation selon l'invention. Quatrième exemple d'accès aux composés de formule (VII): Synthèse des composés de formule (VII) pour lesquels R1 = R4 = alkoxy C1-C8 et R3 = alkyle C1-C8. On utilise comme produit de départ le composé de formule (XVIII). Le groupement acyledu composé de for- mule (XVIII) est réduit en groupement alkylecorrespondant pour obtenir le composé de formule(XXVI): W X {XXVI J Le benzonorbornène trisubstitué de formule (XXVI) est acylé par un chlorure d'acyle R'COC1, en présence de chlo- rure d'aluminium, pour obtenir un acyl-2 alkyl-3 dialkoxy- 1,4 benzonorbornène de formule (VII), R' étant défini par le fait que R3 = CH2R'. Selon l'invention, on a constaté que les composés de formule (I} ont une action de type rétinoïde et conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-pro- lifération) ainsi que les affections dermatologiques,ou autres, à composante. inflammatoire et/ou immuno-allergique, notam- ment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes ou poly- morphes, les acnés séniles solaires, les acnés médicamen-. teuses ou professionnelles, les formes étendues et/ou sévè- res de psoriasis et les autres troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses et les étatsichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmo-plantaires, les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen-plan, ainsi que toutes les proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues; ils sont également actifs contre le psoriasis rhumiatoide; ils peuvent être préconisés dans les épidermolyses bulleuses dystrophiques et dans la pathologie moléculaire du collagène; ils trouvent aussi une indication dans les carcinomes induits par les UV (carcino- génèse solaire), dans l'épidermodysplasie verruciforme et formes apparentées. Enfin, ils trouvent une application dans le domaine ophtalmologique et notamment dans le domaine des cornéopathies. En conséquence, l'invention porte également sur des compositions médicamenteuses contenant les composés de formule (I). Ces composés présentent une bonne activité dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase (ODC) après induction, par "tape stripping", chez le rat nu (Dermatologica 169 n0 4 (1984) "A Rapid and Simple Test System for the Evaluation of the Inhibitory Activity of Topi- cal Retinoïds on Cellotape Stripping Induced ODC Activity in the Hairless Rat" M. BOUCLIER and al. Ce test est admis comme mesure de l'action des rétinoides sur les phénomènes de prolifération cellulaire. Les composés selon l'invention présentent également une activité dans le test de différenciation des cellules de tératocarcinome embryonnaire de souris (cellule F 9): Cancer Research 43, p 5268 (1983). Les composés selon l'invention présentent une excel- lente activité comédolytique dans le test sur la souris Rhino décrit par BONNE et al dans International Journal of Cosmetic Science 3, 23-28 (1981) . Cette expérimentation est effectuée sur la peau de souris Hairless Rhino préconisée comme modèle de screening d'agent1s comédolytiques par VAN SCOTT, en 1972, et basée sur l'image histologique. La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (I), et/ou un de *ses isomères et/ou un de ses sels. Lorsque les composés selon l'invention sont utilisés par administration topique, on observe qu'ils présentent une bonne activité sur une très grande gamme de dilution; on peut utiliser notamment des concentrations en composé(s) actif(s) allant de 0,0005% à 2% en poids. Il est, bien entendu, possible d'utiliser des concentrations supérieures, lorsque ceci est rendu nécessaire pour une application théra- peutique particulière, toutefois, les concentrations préfé- rées en principe actif sont comprises entre 0,002 et 1 % en poids. Les compositions topiques se présentent avantageuse- ment sous la forme d'onguents, de pommades, de teintures, de crèmes, d'émulsions, de solutions, de lotions, de sprays, de poudres, de gels, de suspensions, de timbres ou de tampons imbibés. Les composés selon l'invention sont mélangés à des supports inertes non toxiques, généralement liquides ou pâteux, appropriés au traitement par voie topique. Les composés de formule (I) peuvent être utilisés par voie entérale. Par voie orale, on administre les com- posés de formule (I) à raison d'environ 2 fg jusqu'à 2 mg par jour et par kg de poids corporel; une posolo- gie excessive peut se manifester sous la forme d'une hypervitaminose A reconnaissable à ses symptômes et pouvant faire craindre une toxicité hépatique nécessitant un contrôle biologique de la fonction hépatique. La dose nécessaire peut être administrée en une ou plusieurs prises. Pour l'administration par voie orale, les formes appropriées sont, par exemple, les comprimés, les gélules, les dragées,les sirops, les suspensions, les solutions, les poudres, les granulés, les émulsions; un mode d'administration préféré consiste à utiliser des. gélules contenant de 0,1 mg à environ 1 mg de substance(s) active(s). Les composés de formule (I) peuvent également être administrés par voie parentérale sous forme de solu- tions ou de suspensions pour perfusions ou injections intraveineuses ou intramusculaires. Dans ce cas, on admi- nistre avantageusement les composés de formule (I) à raison d'environ 2 /g jusqu'à 2 mg par jour et par kg de poids corporel; en général, l'administration parentéra- le s'effectue à raison de 0,01 mg à 1 mg de substance(s) active(s) par ml. Lorsque les composés selon l'invention sont utilisés par voie oculaire, ils se présentent avantageusement sous forme de solutions ou de poudres à diluer pour collyres. Le support pharmaceutiquement acceptable peut, selon les formes utilisées, renfermer, par exemple, de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du talc, de la vaseline, de la gomme arabique, des polyalktylèneglycols, du stéarate de ma- gnésium. Les comprimés, poudres, granulés, dragées ou gélules peuvent contenir des liants, des charges, des supports pulvérulents; les solutions,crèmes, suspensions, émulsions ou sirops, peuvent contenir des diluants, des solvants, des épaississants. Les composés de formule (I) selon l'invention, leurs isomères et leurs sels, trouvent également une appli- cation dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et, notamment, dans le traitement de l'acné, des séborrhées, pour la repousse des cheveux, pour lutter contre la chute des cheveux, pour lut- ter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, ou pour traiter les peaux physiologiquement sèches. Enfin, ils ont un pouvoir curatif et préventif contre les effets néfastes du soleil. La présente invention vise donc également une com- position cosmétique contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I), un de ses sels, ou un de ses isomères, cette composition se présentant notam- ment sous forme de lotion, de gel, crème, savon ou shampooing. La concentration en composé(s) de formule (I) dans ces compositions cosmétiques est comprise entre 0,0005% et 2% en poids et, de préférence, entre 0,01 % et 1 % en poids par rapport au poids total de la composition. Dans le traitement des désordres susmentionnés, les composés de formule (I) utilisés dans les compositions selon l'invention agissent en accroissant la production épithéliale folliculaire des cellules non adhérentes, délogeant ainsi et faisant partir le contenu du comédon acnéique. Ces composés réduisent la taille des glandes sébacées et inhibent partiel- lement la sécrétion de sébum. Les compositions selon l'invention peuvent con- tenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs et notamment: - des agents hydratants comme la thiamorpholino- ne et ses dérivés ou l'urée; - des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques 2Q tels que ceux décrits dans les brevets français n 1 472 021, 1 505 874, 1 560 250, 2 002 461, 2 035 799, 2 011 940, 2 060 407, 2 126 996, 2 133 991, 2 133 992, 2 139 876, 2 158 018, 2 296 406, 2 428 436, 2.446 277, 2 447 189, 2 468 362, et le brevet des Etats-Unis d'Amérique 2 332 418 et, en particulier, la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzylcystéamine, leurs sels et leurs dérivés, la tioxolone, ou encore le peroxyde de benzoyle; des antibiotiques tels que l'érythromycine et ses esters, par exemple ceux décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 2 862 921 ou la demande de brevet français 85-05785, la néomycine, les tétracyclines ou les polyméthylène-4,5 isothiazolinones-3, telles que décrites dans le brevet français n 2 492 376 - des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxide (chlorométhyl-3 ben- zothiadiazine-1,2,4 dioxyde-1,1\ le Phénytoin (diphényl-5,5 imidazolidineaione-2,4), l'iodure d'oxapropanium ou encore l'anthraline et ses dérivés; - des agents anti-inflammatoires (stéroidiens et nonstéroidiens); - des caroténoides et, notamment, le @-carotène - des agents anti-psoriasiques comme les acides eicosatétraynoique-5,8,11,14 et triynoique-5,8,11, leurs esters et leurs amides, l'anthraline et ses dérivés, tels que ceux décrits dans les brevets français 2 113 952, 2.492 372, 2 492 373, 2 495 934, 2 499 556 ou les demandes de brevet français n 84-09203 et 84-10324, ou le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 299 846, les dérivés naphtalé- niques et naphtoquinoniques tels que ceux décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 229 478, le brevet européen 7985 ou dans le J.I.D. 84 (4) 358 (1985). Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents de sapidité, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régula- teurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsion- nants, des filtres UV-A et UV-B tels que ceux décrits dans les brevets français n0 1 179 387 ou 2 528 420, et des anti-oxydants tels que 1'oC-tocophérol, le butylhydroxy- anisole ou le butylhydroxytoluéne. Pour mieux faire comprendre l'objet de l'inven- tion, on va en décrire maintenant plusieurs exemples de réalisation. Les exemples a, b et c décrivent des étapes de préparation préalables aux étapes faisant partie intégrante du procédé de préparation selon l'invention. Les exemples A et D à H illustrent la préparation d'un certain nombre de composés de formule (VII). Les exemples B et C illustrent la préparation des précurseurs de composés de formule (VII). EXEMPLE a Préparation de l'aGé.tyl-2 benzonorbornène (formule (XIV) a3L R"' = CH3) Première étape: préparation du benzonorbornadiène (formule (i)) Dans un ballon muni d'un réfrigérant, d'un thermo- mètre, d'une arrivée d'azote, d'une ampoule à brome, et pro- tégé de l'humidité de l'air par un tube à chlorure de cal- cium, on place 10 g de tournure de magnésium que l'on recou- vre avec environ 75 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute alors'25 cm3 d'une solution, préalablement préparée, de 65 g d'orthofluorobromobenzène et de 26 g de cyclopenta- diène dans 200 cm de tétrahydrofiranne anhydre. Par chauf- fage local au sèche-cheveux du mélange réactionnel, la for- mation de l'organo magnésien commence et l'ébullition du solvant est alors maintenue par addition goutte-à-goutte du reste de solution. L'introduction totale est réalisée en environ 1 heure. Le mélange est ensuite filtré à la tempé- rature ordinaire et la solution est concentrée sous pres- sion réduite. La solution est reprise à l'éther et la phase éthérée est lavée au chlorure d'ammonium, décantée, séchée sur sulfate de magnésium; le solvant est ensuite éliminé par évaporation sous vide. Le résidu est alors distillé et on obtient, avec un rendement de 40 %, le benzonorborna- diène dont le point d'ébullition est de 82-83 C sous une pression de 16 millibars. 26 2569689 Deuxième étape: préparation du benzonorbornène (formule v) A une solution de 40 g de benzonorbornadiène dans 400 cm3 de méthanol dégazé à l'azote, on ajoute 4 g d'un catalyseur qui contient 10 % de palladium sur charbon. Dans ce mélange, on fait barboter de nouveau de l'azote et la solution hétérogène est placée sous agitation pendant trois heures à une pression relative d'hydrogène de 2 bars. --- Le mélange est ensuite filtré, concentré sous pression réduite et le benzonor- bornène est purifié par distillation; sa température d'ébullition à 22,5 millibars est de 86 C. On obtient 33 g de produit dont le spectre de résonance magnétique nucléaire correspond à la structure attendue. Troisième étape: préparation de l'acétyl-2 benzonorbornène (formule XIV avec R"' = CH3) A une solution de 30 g de benzonorbornène dans 400 cm3 de sulfure de carbone, on ajoute 30 cm3 de chlo- rure d'acétie puis, progressivement, par petites quanti- tés, on introduit,en environ deux heures,10,5 g de chlorure d'aluminium anhydre. A ce stade, on vérifie la transformation totale du produit de départ par chromato- graphie sur couche mince. Le mélange réactionnel est alors versé dans deux litres d'eau glacée puis neutralisé au bicarbonate de sodium. Après trois extractions à l'éther, la phase éthérée est séchée sur du sulfate de sodium puis concentrée. On obtient 38 g d'huile orange,qui cor- respond au produit attendu. EXEMPLE b Synthèse du bromure de (méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl -2)-1 éthyl triphénylphosphonium (formule XII avec R11 R3L R4 H et R' = CH3) On dissout 15 g d' acétyl-2 benzonorbornène dans 75 cm de méthanol refroidi à 0oC. On introduit, par petites fractions,3 g de borohydrure de sodium et on main- tient l'agitation pendant une heure. Lorsque le produit de départ est transformé (ce que l'on vérifie par chroma- tographie sur couche mince), on concentre le milieu réactionnel de moitié et on le verse sur environ 250 cm3 d'acide chlorhydrique 1N. Le produit est extrait par deux fois à l'éther. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le spectre 1H de résonance magnétique nucléaire est conforme à la structure attendue. Les 14 g d'alcool ainsi obtenus sont solubilisés dans 75 cm3 de dichlorométhane. On additionne goutte à goutte, à 0 C, 6 cm3 de tribromure de phosphore. On maintient l'agitation et la température à O C pendant environ deux heures;puison verse le milieu réactionnel sur 300 cm3 d'eau glacée et on extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium, séchée et concentrée sous pression réduite. On récupère 15 g de dérivé bromé. Le spectre 1 de résonance magnétique nucléaire est conforme à la structure attendue. Le produit ainsi obtenu est mis en solution dans 150 cm3 de toluène anhydre. On ajoute 16 g de triphénylphosphine et on porte le milieu réactionnel au reflux du toluène pendant 24 heures. Après refroidissement, le produit attendu décante sous forme d'huile et cristallise dans l'éther. On récupère 27 g de sel de triphénylphosphonium soit un rendement global de 65 %. Masse moléculaire trouvée: 513. Point de fusion: 156-158 C. EXEMPLE c Synthèse de l'éthylformyl-5 méthyl-3 pentadiénoate-2,4 Première étape: synthèse du diméthylacétal-3 isocrotonate d'éthyle Dans un réacteur de deux litres muni d'une agita- tion mécanique, on introduit, sous atmosphère inerte, 24 g d'hydrure de sodium à 50 % en poids, préalablement lavé à l'hexane, en suspension dans 500 cm3 de tétrahydro- furanne anhydre. La suspension est refroidie à 0O C et on additionne environ 1 cm3 d'éther couronne (15-Crown-5). On ajoute goutte à goutte, en maintenant la température inférieure à 20 C, une solution de 112 g de triéthyl- phosphonoacétate et de 59 g d'aldéhyde pyruvique-diméthyl- acétal dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On observe un dégagement gazeux et un épaississement du milieu réactionnel. Après addition (environ deux heures), on maintient l'agitation pendant une heure à température ambiante. La solution est versée sur environ 1 litre d'eau glacée et extraite à l'éther. La phase organique est lavée avec une solution de chlorure de sodium, séchée et concentrée sous pression réduite. Le produit attendu est purifié par distillation sous pression réduite: il bout à 50-53 C sous une pression de 0,13 millibar. On récupère 77 g d'un mélange (20/80) d'isomères cis-trans, (détermination par résonance magnétique nucléaire 1H), ce qui correspond à un rendement de 82 %. - Deuxième étape: synthèse du formyl-5 méthyl-3 pentadiènoate-2,4 Dans un ballon de 1 litre, on solubilise 75 g du produit obtenu dans la première étape dans 500 cm3 d'hexane anhydre et on porte la solution à 40 C. On ajoute 1,8 cm3 de diéthyléthérate de trifluorure de bore et on ajoute, sous atmosphère inerte, 30 cm3 d'éthylvinyléther en maintenant la température inférieure à 50 C. Après addition, on maintient l'agitation pendant une heure à -50 C. On ajoute 10 g de bicarbonate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est repris avec 350 cm3 d'acétate d'éthyle. Cette solution est introduite dans un ballon contenant g d'acide orthophosphorique et 250 cm3 d'eau distillée. Le milieu réactionnel est porté au reflux de l'acétate d'éthyle (70-75 C) pendant cinq heures sous forte agita- tion puis concentré sous pression réduite et extrait avec 500 cm3 de toluène. La phase organique est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium puis séchée et con- centrée sous pression réduite. On obtient 47 g de produit brut cristallisé. Après recristallisation dans l'hexane, on récupère 28 g de produit pur correspondant à la struc- ture trans-trans. La masse moléculaire trouvée est de 169. Le point de fusion est de 49-50 C. EXEMPLE A - Préparation de l'isobutyryl-2 benzonorbornène A une solution de 35 g de benzonorbornène dans 600 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 48,6 cm3 d'anhy- dride isobutyrique. Puis à une température d'environ 10 C, on introduit sous forme solide par petites fractions, 77,8 g de chlorure d'aluminium. La réaction est exothermique et la température du mélange est maintenue vers 10 C. La solution initialement incolore devient brune. Lorsque tout le chlorure d'aluminium est introduit, on vérifie par chromatographie en couche mince (C.C.M.) que le benzonorbornène est totalement trans- formé. Le mélange réactionnel est alors versé sur un litre d'eau glacée. La phase organique est décantée, lavée au bicarbonate de sodium et séchée sur sulfate de magnésium. Le solvant est rectifié sous pression réduite. On obtient 53 g d'isobutyryl-2 benzonorbornène dont le spec- tre de résonance magnétique nucléaire est conforme à la structure attendue. EXEMPLE B -Préparation de l'isobutyl-2 benzonorbornène Dans un ballon muni d'un réfrigérant avec un sé- parateur d'eau (Dean-Stark), on place 40 g d'isobutyryl-2 benzonorbornène obtenu dans l'exemple A, 80 cm3 d'hydrazine dans 500 cm3 de butanol.------------------- Le mélange est porté à 150 C. L'azéotrope eau-butanol distil- le. Lorsque la quantité d'eau théorique est éliminée (43 cm3), on vérifie en chromatographie en couche mince, que l'isobutyryl-2 benzonorbornène est transformé en hydra- zone correspondante. Le butanol est alors éliminé par dis- tillation sous vide. L'hydrazone brute est reprise par 500 cm3 de diéthylèneglycol, auquel on ajoute 20 g de potas- se. La solution obtenue est alors portée à 220 C pendant heures. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans 2 litres d'eau glacée, auquel on ajoute 300 g de chlorure d' ammonium. Cette solution est alors extraite trois fois par 350 cm3 d'éther éthylique. Les phases éthérées sont rassem- blées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et le solvant éliminé par évaporation sous vide. On obtient 36,5 g d'isobutyl-2 benzonorbornène que l'on purifie par distillation sous une pression de 23 mBars. Le point d'ébul- lition à cette pression est de 136 C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire et la chromatographie sur couche mince indiquent que les 30 g de produit obtenus sont purs. EXEMPLE C: Préparation de l'éthyl-2 benzonorbornène On porte à la température d'ébullition du butanol, une solution de 20 g d'acétyl-2 benzonorbornène (préparée 2 à la troisièiie étape de l'exemple a) cidessus), de 10 cm3 ___________________________________________________________ d'hydrazine hydratée dans 100 cm3 de butanol. L'azéotrope butanol-eau est distillé, ensuite le butanol est évaporé sous pression reduite. L'hydrazone brute ainsi obtenue est directement solubilisée dans 100 cm3 d'éthylène glycol, auquel on ajoute 5 g de potasse et l'ensemble est porté au reflux de l'éthylène glycol jusqu'à transformation totale de l'hydrazone. A la température ordinaire, le mélange réactionnel est versé dans l'eau et l'thyl-2 benzonorbornène est extrait au chlorure de méthylène. La phase de chlorure de méthylène est lavée au bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de sodium et concentrée. Après évaporation du chlo- rure de méthylène, on obtient 15 g d'éthyl-2 benzonorbornè- ne que l'on utilise brut pour les réactions d'acylation ci- dessous: EXEMPLE D: Préparation de l'acétyl-2 isobutyl-3 benzonorbor- nène (Formule VII dans laquelle R3 = isobutyl, R1 = R4= H, R' = CH3) A une solution de 30 g d'isobutyl-2 benzonorbornène (préparé suivant l'exemple B) dans 500 cm3 de chlorure de méthylène anhydre et 12,8 cm3 de chlorure d'acétyle, refroi- die à une température voisine de 10 C, on ajoute, tout en maintenant cette température, 24 g dechlorure d'aluminium par petites fractions. A la fin de I'addition, on vérifie par chromato- graphie en couche mince que tout le produit de départ est transformé. Le mélange réactionnel est traité comme dans l'exemple A précédent et on obtient 35 g d'acétyl-2 isobutyl-3 benzonorbornène. EXEMPLE E: Préparation de l'acétyl-2 éthyl-3 benzonorbornène (Formule VII dans laquelle R1 = R4 = H, R3 _ éthyle, R' = CH3) L'éthyl-2 benzonorbornène préparé suivant l'exem- ple C est traité par lechlorure d'acétyle et le chlorure d'aluminium dans le chlorure de méthylène dans les mêmes con- ditions que l'isobutyl-2 benzonorbornène de l'exempleD précédent. L'éthyl-2 benzonorbornène est transformé quantita- tivement en acetyl-2 éthyl-3 benzonorbornène. EXEMPLE F: Préparation de l'acétyl-2 dibromo-1,4 benzonorbornène (Formule VII dans laquelle R1 = R4 = Br, R3 = H, R' = CH3) -A une solution de 10 g d'acétyl-2 benzonorbornène dans 130 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, refroidie à 0 C, on introduit 14,3 g de chlorure d'aluminium puis, goutte-à-goutte, 5 cm3 de brome dilué dans 40 cm3 de chlo- rure de méthylène. La solution est ensuite agitée pendant 48 heures à la température ordinaire. A ce stade, la majorité du produit de départ est transformée. On introduit alors 300 cm3 d'eau au mélange réac- tionnel. La solution de chlorure de méthylène est décantée, lavée à l'eau bicarbonatée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée. On obtient 18 g d'un produit brut que l'on pu- rifie par passage sur une colonne de gel de silice. Le pro- duit attendu est élué avec un mélange 95/5 d'hexane/acétate d'éthyle. Après concentration des phases d'élution, on obtient 15 g d'acétyl-2 dibromo-1,4 benzonorbornène dont le spectre de résonance magnétique nucléaire est conforme à la structure. EXEMPLE G: Préparation de l'acétyl-2 diméthoxy-1,4 benzonorbornène A une solution agitée à la température ordinaire et protégée de l'humidité de l'air, de 60 g de tertiobutyla- te de potassium dans 200 cm3 de diméthylsulfoxide anhydre, on ajoute 45 g de dihydroxy-1,4 benzonorbornène. Après une heure environ, on introduit alors goutte à goutte 36 cm3 d'iodure de méthyle. La réaction est exothermique et la température est maintenue entre 20 et 30 C à l'aide d'un bain glacé. On vérifie ensuite par chromatographie sur couche mince que la réaction est terminée. Le mélange réactionnel est alors versé dans 300 cm3 d'eau et extrait deux fois à l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concen- trée. On obtient 44 g de diméthoxy-1,4 benzonorbornène qui est utilisé directement pour la réaction d'acylation sui- vante. A un mélange de 30 g de diméthoxy-1,4 benzonor- bornène et de 13,8 g de chlorure d'acétyle dans 300 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute par petites fractions 23,5 g de chlorure d'aluminium. A ce stade, on vérifie que tout le produit de départ est transformé. Le mélange réac- tionnel est versé dans 300 cm3 d'eau. La phase organique est lavée au bicarbonate de sodium, puis à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 28 g d'acétyl-2 diméthoxy-1, 4 benzonorbornène. EXEMPLE H: Préparation du bromure de triphénylphosphonium-1' de l'éthyl-2 diméthoxy-1,4 benzonorbornène L'acétyl-2 diméthoxy-1,4 benzonorbornène de l'exemple G est réduit en alcool corres- ------------ pondant par le borohydrure de sodium. Cet alcool est transfor- mé quantitativement en dérivé bromé par réaction avec PBr3 et le sel de triphénylphosphonium est obtenu par chauffage de ce dérivé brome en présence d'un équivalent de triphénylphosphi- ne dans le toluène. Le sel obtenu est un produit cristallin qui fond entre et 165 C (légère décomposition à partir de 1300 C). EXEMPLE I: Préparation du formyl-2 benzonorbornène (formule (VII) dans laquelle R 1=R3=R4=R'=H) à partir du benzonorbornène suivant un mode opératoire décrit dans "Organic syntheses" Collective Vol.V - p.49, qui concerne la formylation du triméthyl-2,4,6 benzaldéhyde A une solution de 5,91 g (0,041 mole) de benzonorbor- nène dans 50 cm3 de dichlorométhane anhydre, agitée à 0 C, on ajoute 9 cm3 de tétrachlorure de titane (0,082 mole), puis goutte à goutteune solution contenant 3,2 cm3 de dichloro- méthyl méthyl éther (0,04 mole) dans 10 cm3 de dichlorométhane anhydre. La température est maintenue à 0 C pendant toute la durée de l'addition et, ensuite, on laisse revenir le milieu réactionnel à la température ambiante. Il est ensuite versé sur 60 g de glace fondante et extrait par 60 cm3 de dichloro- méthane. La phase organique est décantée, lavée trois fois par 400 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de sodium et concen- trée. Le formyl-2 benzonorbornène est alors purifié par distillation à une pression de 0,027 bar (20 mmHg). C'est un liquide incolore (Teb 144 C-147 C/0,027 bar). EXEMPLE J: Préparation du bromure de triphénylphosphonium du méthyl-2 benzonorbornène Le sel de phosphonium est obtenu suivant le même mode opératoire que celui décrit pour l'exemple H. Le formyl-2 benzonorbornène conduit après réduction, bromation et traitement avec la triphénylphosphine à un produit cristallin qui fond entre 185 et 190C. qui fond entre 185 et 190 C. EXEMPLE 1 Synthèse du tout-trans (méthano-5.8 tétrahvdro-5,6:7.,8 n5bhtyl-2)-7 méthyl-3 octatrièrioate-2,4,6 d'éthyle_ (composé de formule (I) dans lequel R1, R3, R4 sont des hydrones, R,=CH3, et R" est une chaîne polyénique, A2 ayant la signification COOC2H5) A une suspension de 10,25 g (O,02M) du bromure préparé à l'exemple b dans 100 cm3 d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère inerte, 20 cm3 de n-butyllithium (1,6M). Après deux heures d'agitation à température ambiante de la solution rouge intense, on ajoute 3 cm3 de dichlorométhane pour détruire l'excès de butyllithium et on introduit, à l'abri de la lumière, 3,3 g de l'ester éthylique préparé à l'exemple C en solution dans 20 cm de dichlorométhane. L'agitation est maintenue pendant deux heures à tempéra- ture ambiante. Le mélange réactionnel est versé sur 150 cm3 d'une solution de chlorure d'ammonium et extrait avec 3 fois 100 cm3 d'éther. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient une huile jaune, qui est purifiée par passage sur une colonne de gel de silice (éluant hexane/acétate d'éthyle 95/5). On obtient 3,9 g d'une huile jaune qui, par cristallisation dans un mélange hexane/méthanol, fournit 2,1 g (31 %) de l'ester tout-trans attendu. Le spectre 1H 250 MHz en résonance magnétique nucléaire * est conforme à la structure attendue. Masse moléculaire trouvée: 322 Point de fusion:78-80 C. EXEMPLE 2 Synthèse de l'acide tout-trans (méthano-5,8 tétrahydro- ,6,7,8 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriènoique-2,4,6 (composé de formule (I) dans lequel R1, R3, R4 sont des hydrogènes, R' = CH3, R" est une chatne polyénique, dans laquelle A2 a la signification COOH) 1,5 g de l'ester éthylique de l'exemple 1 sont dissous, à l'abri de la lumière, dans 20 cm3 d'éthanol à 50 C. On ajoute 20 cm3 d'une solution aqueuse de potasse 6N et on agite pendant trois heures en maintenant la tem- pérature à 50 C. Le méthanol est évaporé sous pression réduite et la phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 2N. Il se forme un précipité qui est extrait à l'éther. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le pro- duit attendu cristallise dans l'hexane. On obtient 1,1 g de produit pur (rendement: 80 %). Masse moléculaire trouvée: 294. Point de fusion: 181 C. L'analyse du produit obtenu donne les résultats suivants: Analyse C H O Théorique 81,59 7,53 10,87 Trouvé 81,46 7,56 10,66 EXEMPLE 3 Synthèse du N-éthyl tout-trans(méthano-5,8 tétrahydro- 5,6,7,8 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriènoamide-2,4,6 (composé de formule (I) dans lequel R1, R3, R4 sont des hydrogènes, R'=CH3, R" est une chaine polyènique, dans laquelle A2 a la signification CONHC2H5) On dissout 200 mg du produit de l'exemple 2 dans environ 5 cm3 de toluène anhydre à 50 C. On ajoute mg de trichlorure de phosphore et on maintient la tem- pérature à 45-50 C pendant 15 minutes. La solution jaune ainsi obtenue est additionnée goutte à goutte, à l'abri de la lumière, à une solution de 5 cm3 d'éthylamine dans 20 cm3 de toluène anhydre. Au cours de l'addition, on maintient la température du mélange réactionnel au dessous de 10 C. Après une nuit à température ambiante, la solution est versée dans 100 cm3 d'eau et extraite à l'éther. La phase organique est lavée et séchée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant = hexane/ acétate d'éthyle 50/50). Après recristallisation dans l'hexane, on récupère 150 mg du produit attendu sous forme d'une poudre blanche. Masse moléculaire trouvée: 321. Point de fusion:1290C. L'analyse du produit obtenu donne les résultats suivants: , C H N 0 Calculé pour C22H27NO 82,31 8,48 4,36 4,98 Trouvé 82,24 8,41 4,36 5,22 EXEMPLE 4 Synthèse du trans-méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 ( -méthyl styryl)-2 naphtalène (composé de formule (I) dans lequel R1, R3, R4 sont des hydrogènes, R'=CH3, R" représente un cycle benzénique, A3 ayant la signification H) A une suspension de 7,5 g du bromure de l'exemple b, dans 75 cm3 d'isopropanol, on ajoute 1,55 cm3 de benzaldéhyde et 4,2 g de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est porté au reflux.-------- pendant 3 heures, puis filtré sur verre fritté et concen- tré sous pression réduite. On obtient 4,2 g d'une huile incolore, qui est purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant = hexane/acétate d'éthyle 95/5). On obtient 2 g d'une huile qui cristallise dans l'iso- propanol au congélateur. Masse moléculaire trouvée: 260 Point de fusion: 33 C L'analyse du produit obtenu donne les résultats suivants: Analyse C H Théorique 92,26 7,74 Trouvé 92,24 7,79 EXEMPLE 5 Synthèse du trans-méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 (méthyl-4 i-méthylstyryl)-2 naphtalène (composé de formule (I) dans lequel R1, R3, R4 sont des hydrogènes, R'=CH3, R" représente un cycle benzénique, A3 ayant la signification CH3) A une suspension de 7,5 g du bromure de l'exemple b, dans 70 cm3 d'isopropanol, on ajoute 1,70 cm3 de toluylaldéhyde et 4,2 g de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est porté au reflux de l'isopropanol pendant 4 heures, puis filtré sur verre fritté et concen- tré sous pression réduite. On obtient 2,3 g d'une huile incolore après chromatographie sur gel de silice (éluant = hexane). Le produit cristallise dans l'isopropanol, au congélateur. Le spectre H en résonance magnétique nucléaire correspond à la structure trans attendue. Masse moléculaire trouvée: 274 Point de fusion: 59 C. EXEMPLE 6 Synthèse du trans-méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 (méthyl sulfonyl-4' i-méthylstyryl)-2 naphtalène (composé de formule (I) dans lequel R1, R3, R4 sont des hydrogènes, R'=CH3, R" représente un cycle benzénique, A3 ayant la signification S02CH3) A une suspension de 4,2 g de bromure de l'exemple b, dans 60 cm3 d'isopropanol, on ajoute 1,8 g de méthyl- sulfonyl-4 benzaldéhyde et 2,90 g de carbonate de potas- sium. Le mélange réactionnel est porté au reflux de l'iso- propanol pendant 4 heures, puis filtré sur verre fritté. On récupère 1,65 g de produit, qui cristallise dans le filtrat. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant = dicblorométhane). On obtient 1,2 g de cristaux blancs. Le spectre H en résonance magnétique nucléaire correspond à la structure trans attendue. Masse moléculaire trouvée: 338 Point de fusion: 152 C. EXEMPLE 7: Préparation de l'acide cis(dibromo-1,4 méthano- 5.8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propényl_-4 benzoique de formule: Br Br COOH A une solution agitée à la température ordinaire de 0,5 g d'hydrure de sodium (suspension à 50% dans l'huile) dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, protégée de la lumière et de l'humidité de l'air, on ajoute quatre gouttes d'éther-couronne (15 C 5), puis à une température de 10 C, on introduit goutte à goutte une solution contenant le mé- lange de 3 g d'acétyl-2 dibromo-1,4 benzonorbornène et de 2,9 g d'éthoxycarbonyl-4 benzylphosphonate de diéthyle. L'évolution du mélange réactionnel est suivie par chromato- graphie en couche mince -------- Après cinq heures à la température ordinaire, on ajoute alors 5 cm3 d'éthanol pour détruire le reste éventuel d'hydrure de sodium n'ayant pas réagi. Le mélange réactionnel est ensuite versé sur 200 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N et extrait à l'éther éthylique. La phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée à sec. On obtient le Lcis(dibromo-1,4 méthano-5,8 tétrahydro- ,6,7,8 naphtyl-2)-2 propénylj-4 benzoate d'éthyle sous forme d'une huile brune que l'on traite directement à 50 C dans un mélange constitué de 30 cm3 d'éthanol et 30 cm3 de potasse 6 N pendant trois heures à l'abri de la lumière. L'éthanol est alors évaporé. La phase aqueuse basique est diluée par cm3 d'eau et extraite trois fois à l'éther, ce qui permet d'extraire quelques impuretés. La phase aqueuse est décantée, puis acidifiée à pH21, un précipité jaune clair se forme. Il est essoré, lavé à l'eau et deux fois par 10 cm3 d'éther. On obtient 1,7 g d'acide Lcis(dibromo-1,4 méthano-5,8 tétrahydro- 5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propény9 -4 benzoîque dont la structure est confirmée par un spectre H 250 MHz. C'est un solide beige clair fondant à 267 C. L'analyse du produit obtenu donne les résultats suivants Analyse Calculé pour C21H18Br202 Trouvé _ C %54,57 54,32 H % 3,92 3,86 Br % 34,58 34,50 0 % 6,92 6,72 EXEMPLE 8: Préparation du [cis(dibromo-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propényl]-4 benzoate d'éthyle de formule: Br Br COOCwH5 A l'abri de la lumiere et sous atmosphère inerte, on porte sous reflux une solution de 0,5 g de l'acide précé- dent dans 30 cm3 d'éthanol en présence d'un gramme d'acide para toluène sulfonique. Cinq heures sont nécessaires pour transformer la totalité d'acide en ester éthylique correspon- dant. L'éthanol est éliminé par évaporation sous vide. L'ester brut est solubilisé dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. La solution est lavée au bicarbonate de potassium, puis à l'eau; séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. L'este- éthy- lique ainsi obtenu est cristallisé dans le méthans.. On obtient 0,2 g de cristaux de couleur crème fondant à 79 C. Le spectre de résonnance magnétique nucléaire 1H 250 MHz confirme la structure cis du produit obtenu. EXEMPLE: Préparation du [cis(isobutyl-3 méthano-5,8 tétra- hydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propény]j-4 benzoate d'éthyle de formule COOC2H5 A une solution agitée à la température ordinaire de 1 g d'hydrure de sodium (suspension à 50% dans l'huile) dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, protégée de la lu- mière et de l'humidité de l'air, on ajoute quatre gouttes d'éthercouronne (15 C 5). Puis, à la température ordinaire, on introduit alors une solution de 30 cm3 de tétrahydrofuranne contenant un mélange de 5 g d'éthoxycarbonyl-4 benzylphosphona- te de diéthyle et de 4,03 g d'acétyl-2 isobutyl-3 benzonor- bornène. Après une heure à la température d'ébullition du tétrahydro- furanne, on introduit 0,5 g supplémentaire de phosphonate. Le mélange est encore agité pendant 4 heures à 700 C. A ce stade, la réaction est complète. Par ajout de 5 cm3 d'éthanol, l'hydrure de sodium n'ayant pas réagi est détruit. Le mélange réactionnel est alors versé dans 200 cm3 d'eau puis extrait à l'éther. La phase éthérée est lavée, séchée et concentrée. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice et élué au chlorure de méthylène. On obtient 2,5 g de liquide visqueux dont le spectre de résonnance magnétique nucléaire correspond majoritairement au Lcis(isobutyl-3 méthano-5,8 tétrahydro-5,6, 7,8 naphtyl-2)-2 propényl] -4 benzoate d'éthyle. EXEMPLE 10: Préparation de l'acide [cis(isobutyl-3 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 Dropénv -4 benzoique de formule: COOH Un mélange de 20 cm3 d'éthanol, de 20 cm3 de po- tasse 6 N et 2 g de l'ester précédent est porté à 50 C pendant deux heures à l'abri de la lumière. L'alcool est évaporé, la solution résiduelle est diluée par 100 cm3 d'eau et extraite deux fois par 25 cm3 d'éther. La phase aqueuse est acidifiée par ajout d'acide chlorhydrique 3 N et extraite trois fois avec 30 cm3 d'éther. Les phases éthérées sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. On obtient 1,2 g d'acide qui contient les deux isomères cis et trans. Par cristalli- sation dans 10 cm3 de méthanol, on isole 0,6 g d'acide Icis(isobutyl-3 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propénylj -4 benzoique. Ce sont des cristaux de couleur crème dont le point de fusion est de 191 C. Analyse Calculé pour C25H2802 Trouvé C % 83,29 83,09 H % 7,83 7,85 O % 8,88 8,89 EXEMPLE 11- Préparation du [cis(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)2 méthyl-3 butényl]-4 benzoate d'éthyle de formule: COOC2H5 Dans des conditions expérimentales identiques à celles décrites dans l'exemple 7, on traite 3 g d'isobutyryl-2 benzonor- bornène et 5 g d'éthoxy carbonyl-4 benzylphosphonate de diéthy- le dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre par 0,87 g d'hydrure de sodium (suspension à 50% dans l'huile) en présence de quelques gouttes d'éther-couronne. Le mélange est porté sous reflux pendant cinq heures et ensuite traité suivant l'exemple 7. Après évaporation des extraits éthérés, on obtient g de produit attendu. Il est purifié par passage sur colonne gel de silice et élue au mélange 97/3 d'hexane/acétate d'éthyle. On obtient 3 g de [cis(méthano-5,8 tétrahydro- ,6,7,8 naphtyl-2)-2 méthyl-3 butényl -4benzoate d'éthyle dont le spectre 1H de résonnance magnétique nucléaire 250 MHz confirme la structure cis. Analyse Calculé pour C25H2802 Trouvé C% 83,29 83,27 H% 7,83 7,90 0% 8,88 8,86 EXEMPLE12 - Préparation du[trans(méthano-5,8 tétrahydro- 5,6,7,8 naphtyl-2)-2 méthyl-3 butényl1-4 benzoate d'éthyle de formule: i5 trans est suivie par H.P.L.C.. Après 24 heures d'exposition environ 80% d'isomère cis est transformé en trans. La solution est concentrée à 50 cm3 en- viron et placée à -20 C. L'isomère trans attendu cristallise. I1 est essoré, séché et analysé. On obtient 2 g de Ltrans(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 méthyl-3 butényl] -4 benzoate d'éthyle. La structure trans est confirmée par le spectre de résonnance magnétique nucléaire 1H 250 MHz. C'est un solide blanc dont le point de fusion est de 65 C. EXEMPLE 13 L Préparation de l'acide [trans(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 méthyl-3 butényl]-4 benzolque C02H A une suspension de 1 g de l'ester précédent préparé suivant l'exemple 12 dans 30 cm3 d'alcool absolu, on ajoute cm3 d'une solution aqueuse de potasse 6N. Le mélange est agité pendant deux heures à 60 C à l'abri de la lumière. A ce stade, la totalité de l'ester est saponifiée. Le mélange est versé dans 70 cm3 d'eau et extrait deux fois à l'éther. La phase aqueuse est alors acidifiée à pH = 1. L'acide attendu est extrait à l'éther. La phase éthérée est lavée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, puis concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est recristallisé dans 20 cm3 de méthanol à -20 C. Les cristaux sont essorés, séchés. On obtient 600 mg de d'acide [trans{méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 méthyl-3 butényl]-4 benzoique, dont le point de fusion est del61 C. Analyse Calculé pour C23 H24 02 Trouvé C% 83,10 82,98 H% 7,27 7,30 0% 9,63 9,45 EXEMPLE14 - Préparation de l'acide [cis (diméthoxy-1,4 métha- no-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propényl'-4 benzoique OCH3 OCH3 C02H et de son isomere trans. Un mélange de 1,05 g d'hydrure de sodium (50 % dans l'huile), de quelques gouttes d'éther couronne 15 crown 5 dans 50 cm3 de tétrahydrofurane anhydre est agité sous at- mosphère inerte pendant une demi-heure à la température ambiante. Puis, vers 10 C, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 4,5 g d'acétyl-2 diméthoxy-1,4 benzonorbornène (préparé suivant l'exemple G) et de 6 g d'éthoxycarbonyl-4 benzylphosphonate de diéthyle dans 50 cm3 de tétrahydrofu- rane. Le mélange est ensuite porté sous reflux pendant cinq heures. A la température ordinaire, on ajoute alors cm3 d'acide acétique et le mélange est traité suivant l'exemple 1. On obtient, après purification par passage sur une colonne de gel de silice, 4,1 g de [cis(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propényl]-4 benzoate d'éthy- le en mélange avec son isomère trans. Ce mélange, en solution dans 40 cm3 d'éthanol, est directement traité par 40 cm3 de potasse aqueuse 6N,à une température de 50QCOjusqu'à la transformation totale en acide correspondant. L'alcool est évaporé. La phase aqueuse est extraite une fois à l'éther, puis acidifiée à pHo1 et extraite de nouveau à l'éther, plusieurs fois. La phase organique est séchée, puis concen- trée. Le produit obtenu est alors cristallisé dans le mini- mum d'acétonitrile. Un gramme de cristaux blancs fondant à 2120C est ainsi isolé. Le spectre de résonance magnétique nucléaire correspond à la structure de l'acide [cis(dimétho- xy-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propé- nyl] -4 benzolque. Pour obtenir l'isomère trans correspondant, le mélange d'isomère Z et E obtenu après saponification, puis acidification, est directement repris au méthanol. Dans ce solvant, c'est l'acide trans qui cristallise le premier. L'acide [trans (diméthoxy-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propényl]-4 benzo!que est un solide blanc fondant à 180 C. EXEMPLE 15 - Préparation de l'acide tout-trans (méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-7 méthyl-3 heptatrié- noîque-2,4,6. izC02H g de sel de phosphoniumi de l'exemple J sont mis en suspension -------------------------- dans du tétrahydrofuranne et traités avec 6 cm3 de butyl- lithium (2,5M). Après 2 heures d'agitation à température am- biante de la solution rouge intense, on ajoute 1 cm3 de dichlo- rométhane et, ensuite 1,85 g de formyl-5 méthyl-3 pentadiéno- ate -2,4 d'éthyle en solution dans le dichlorométhane, à l'abri de la lumière. Après 1 heure de réaction à température ambian- te, le milieu réactionnel est hydrolysé par addition d'acide acétique. La solution est concentrée sous pression réduite, et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. On obtient 3 g d'une huile jaune dont le spectre RMN corres- pond à un mélange cis et trans du (méthano-5,8 tétrahydro-5,6, 7,8 naphtyl-2)-7 méthyl-3 heptatriénoate-2,4,6 d'éthyle. Cette huile est chauffée à 50 C dans un mélange de 50 cm3 d'éthanol et 50 cm3 de potasse 6N. On maintient le chauffage (environ 4 h) jusqu'à disparition totale du produit de départ. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et acidifié avec de l'acide chlorhydrique 2N. Le produit obtenu est filtré et cristallisé dans du méthanol. On récupère 500 mg d'un produit jaune dont le spectre 1H RMN 250 MHz cor- respond à la structure attendue et dont le point de fusion est de 199 201 C. EXEMPLE 16 - Préparation du tout-trans (diméthoxy-1,4 métha- no-5,8 tétrahydro-5,6,7-8 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriénoate-2,4,6 d'éthyle. OCH3 CO2 Et OCH3 A une suspension dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne de 5 g du sel de phosphonium de l'exemple H, on ajoute 5 cm3 de n-butyllithium (2,5 M) sous atmosphère inerte. Après 2 heu- res d'agitation à température ambiante, on constate la solu- bilisation totale du sel. de départ et une intense coloration rouge. On ajoute alors 1,5 g de formyl-5 méthyl-3 pentadiénoate-2,4 d'éthyle en solution dans le dichlorométhane, à l'abri de la lumière. Après réaction de l'aldéhyde de départ, le milieu réactionnel est hydrolysé avec de l'acide acétique. La solution est concentrée sous pression réduite,------------- et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de sili- ce. On obtient une fraction pure d'une huile jaune dont le spectre H RMN correspond à la structure tout-trans attendue. EXEMPLE 17 - Préparation de l'acide tout-trans (diméthoxy-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatrignoique-2,4,6. OCH3 ó t rC O OCOH OCH3 On porte à 50 C pendant environ 2 heures un mélange de 1 g de l'ester de l'exemple 16, 25 cm3 d'éthanol et 25 cm3 de potasse aqueuse 6N. Après évaporation de l'alcool sous pression réduite, la phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 2N et le produit attendu est extrait à l'acétate d'éthyle. Après recristallisation dans l'éthanol, on récupère 350 mg d'un produit jaune dont la structure en H RMN 250 MHz, est conforme à la structure tout-trans atten- due et dont le point de fusion est de 193 - 195 C. L'analyse du produit obtenu a donné les résultats suivants: C H O Calculé pour C22H2604 74,57 7,36 18,06 2273 18,64 Trouvé 74,67 7,40 18,07 EXEMPLE 18 On prépare la composition suivante - Composé de l'exemple 2............... ........ 0,1 g - Polyéthylèneglycol (poids moléculaire moyen = 400).......DTD: ............................ 60,0 g - Polyéthylèneglycol (poids moléculaire moyen = 4000).................................. 25,0 g - Huile de vaseline...qsp........................ 100,0 g On obtient ainsi une suspension constituant un onguent éliminable à l'eau. Cette préparation est utilisée sur les peaux acnéiques, à dermatose ou à psoriasis et..DTD: appliquée une à trois fois par jour; on obtient de bons ré- sultats dans un délai compris entre 6 et 12 semaines selon la gravité du cas traité. EXEMPLE 19 On prépare la composition suivante: - Composé de l'exemple 1.............. ......... 0,15 g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs et de..DTD: cires et d'huiles raffinées à base d'hydrocar- bures vendu par la Sté B.D.F. MEDICAL sous le nom de "Eucerin anhydre".... ................. 40,0 g..DTD: - Conservateurs...qs... - Eau déminéralisée stérile...qsp................ 100,0 g On obtient ainsi une suspension non-ionique cons- tituant une crème. Cette crème est utilisée pour le traitement de l'ichtyose et appliquée une à trois fois par jour; on obtient de bons résultats dans un délai compris entre 6 et 12 semaines selon la gravité du cas traité. EXEMPLE20 On prépare la composition suivante: - Composé de l'exemple 3.............. ......... 1,0 g - Dodécylsulfate de sodium....................... 0,78 g Propanediol-1,2................................ 1,56 g - Alcool cétylique............................... 19,50 g - Huile de vaseline épaisse...................... 19,50 g..DTD: - Conservateurs...qs... - Eau déminéralisée stérile... qsp.............. 100,00 g On obtient ainsi une suspension anionique cons- tituant une crème. Cette crème est utilisée pour le traitement des acnés sèches et les taches délimitées de psoriasis et est appliquée une à trois fois par jour; on obtient de bons résultats dans un délai compris entre 6 et 12 semaines selon la gravité du cas traité. EXEMPLE 21 On prépare la composition suivante: - Composé de l'exemple 7.............. ....... 0,050 g - Amidon de froment............................ 0,265 g Phosphate bicalcique......................... 0,040 g - Lactose (variété "fine crystals")............ 0,040 g - Talc........................DTD: ................. 0,010 g - Stéarate de magnésium....................... . 0,005 g On obtient ainsi des comprimés de 0,4 g. Ces..DTD: comprimés sont à prendre deux fois par jour pour le traite- ment du psoriasis rhumatoide et on constate une améliora- tion significative au bout de 30 jours environ. EXEMPLE 22 On prépare la composition suivante: - Composé de l'exemple 16............. ....... 0,05 g - Glycérine.................................... 2,40 g Sorbitol à 70 %.............................. 2,00 g - Saccharose... 0,10 g - Parahydroxybenzoate de sodium................0,08 g..DTD: Arome..qs.................................... - Eau purifiée... qsp........................... 10,00 ml On obtient ainsi une suspension buvable que l'on conditionne en ampoules de 10 ml. Cette suspension buvable est utilisée pour le traitement des cas particulièrement graves d'acné et de rhumatisme psoriasique en une à trois ingestions par jour; on obtient une amélioration significa- tive au bout de 30 jours environ. EXEMPLE 23 On prépare la composition suivante: - Composé de l'exemple 2.............. ........ 0,001 g - Chlorure de sodium............................ 0,8 g Tampon acide citrique/soude... qsp............. pH 6 - Eau pour préparation injectable... qsp......... 100 ml On obtient ainsi un soluté injectable par voie intraveineuse. Ce soluté est utilisé pour le traitement..DTD: des tumeurs épithéliales. EXEMPLE 24 On prépare la composition suivante: - Composé de l'exemple 13............. ..... 0,1 g - Polyéthylèneglycol (poids moléculaire moyen = 400)..........DTD: ..................... 60,0 g - Polyéthylèneglycol (poids moléculaire moyen = 4000).............................. 25,0 g Huile de vaseline.. qsp.................... 100,0 g On obtient ainsi une suspension constituant un onguent éliminable à l'eau. Cette préparation est utilisée sur les peaux acnéiques, à dermatose ou à psoriasis et appliquée une à trois fois par jour; on obtient de bons résultats dans un délai compris entre 6 et 12 semaines..DTD: selon la gravité du cas traité. EXEMPLE25 On prépare la composition suivante: - Composé de l'exemple14 (trans)...... * .... 0,15 g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs et de cires et d'huiles raffinées à base d'hydrocarbures vendu par la société B.D.F. MEDICAL sous le nom de "Eucerin anhydre"................................. 40,0 g..DTD: - Conservateurs...qs........................ - Eau déminéralisée stérile... qsp........... 100,0 g On obtient ainsi une suspension non-ionique cons- tituant une crème. Cette crème est utilisée pour le traite- ment de l'ichtyose et appliquée une à trois fois par jour; on obtient de bons résultats dans un délai compris entre 6 et 12 semaines selon la gravité du cas traité. EXEMPLE 26 On prépare une lotion anti-séborrhéique de la façon suivante: A une solution constituée de 10 cm3 d'éthanol a 95 et de 30 cm3 de polyéthylèneglycol (masse molécu- laire: environ 400) contenant 20 mg de butylhydroxy- toluène, on ajoute 0,1 g du composé de l'exemple 4. Après solubilisation sous agitation, on applique la lotion sur l'ensemble de la chevelure. De préférence, on effectue un traitement deux fois par jour. Après----15 jours de traitement, on constate un résultat satisfaisant. EXEMPLE 27 On prépare une lotion anti-séborrhéique de la façon suivante: A une solution constituée de 10 cm3 d'éthanol à 95 et de 30 cm3 de polyéthylèneglycol (masse moléculaire environ 400) contenant 20 mg de butylhydroxytoluène, on ajoute 0,1 g du composé de l'exemple 9 Après solubilisation sous agitation, on applique la lotion sur l'ensemble de la chevelure. De préférence, On effectue un traitement deux fois par jour. Après 15 jours de traitement, on constate un résultat satisfaisant. EXEMPLE 28 On prépare une crème anti-séborrhéique en réalisant la formulation suivante: - Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'étylène) vendu sous la dénomination de "MYRJ 52" par la société "ATLAS"............ ............ 4 g - Mélange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous la dénomination de "TWEEN 20" par la société "ATLAS".................. 1,8 g - Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "GELEOL" par la société "GATTEFOSSE"............................. 4,2 g Propylèneglycol.......................... 10 g Butylhydroxyanisole........DTD: .............. 0,01 g Butylhydroxytoluène...................... 0,02 g - Alcool céto-stéarylique.................. 6,2 g - Conservateurs.........DTD: ................... qs - Perhydrosqualène......................... 18 g..DTD: - Mélange de triglycérides caprylique- caprique vendu sous la dénomination de "MIGLYOL 812" par la société "DYNAMIT NOBEL".......................... 4 g - S-carboxyméthyl cystéine.. ............. 3 g - Triéthanolamine 99 %..................... 2,5 g Composé de l'exemple 6................ 0,02 g Eau..............q.s.p......DTD: ............. 100 g..DTD: EXEMPLE 29 On prépare une crème anti-séborrhéique en réalisant la formulation suivante: - Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'étylène) vendu sous la dénomination de "MYRJ 52" par la société "ATLAS"............ ............ 4 g - Mélange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous la dénomination de "TWEEN 20" par la société "ATLAS".................. 1,8 g - Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "GELEOL" par la société "GATTEFOSSE"............................. 4,2 g Propylèneglycol.......................... 10 g Butylhydroxyanisole........DTD: .............. 0,01 g Butylhydroxytoluène...................... 0,02 g - Alcool ceto-stéarylique.................. 6,2 g - Conservateurs.........DTD: ................... qs - Perhydrosqualene......................... 18 g..DTD: - Mélange de triglycérides caprylique- caprique vendu sous la dénomination de "MIGLYOL 812" par la société "DYNAMIT NOBEL".......................... 4 g - Amino-5 carboxy-5 thia-3 pentanoate de benzylthio-2 éthylammonium............... 3 g - Composé de l'exemple 2... i............... 0,02 g - Eau.............. a.s.p.......... ....... 100 g..DTD: EXEMPLE 30 On prépare une lotion anhydre en procédant au mélange des ingrédients suivants: - Ethanol................................. 45 g Propylèneglycol......................... 44,85 g - Diméthyléther du polytétrahydro- furanne................................. 10 g - Composé de l'exemple 3.... ........... 0,1 g - Butylhydroxytoluéne..................... 0,05 g..DTD: EXEMPLE 31 On prépare un gel filtrant en procédant au mélange des ingrédients suivants: - Alcool éthylique........................ 44 g Propylèneglycol......................... 44,15 g - Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination de "CARBOPOL 940" par la société "GOODRICH CHEMICAL CO"... 1 g - Triéthanolamine 99 %.................... 0,5 g - Butylhydroxyanisole..................... 0,01 g Butylhydroxytoluène..................... 0,02 g - Eau purifiée............ .............. 10 g - Composé de l'exemple 15................ 0,02 g..DTD: - Dihydrate de l'acide téréphtalylidène- 3,3' dicamphosulfonique-10,10'.......... 0,5 g EXEMPLE 32 On prépare une crème anti-acnéique en procédant au mélange des ingrédients suivants: - Mélange de stéarates de glycérol et de polyéthylène-glycol (75 moles) vendu sous la dénomination de "GELOT 64" par la société "GATTEFOSSE"............. 15 g - Huile de noyau polyoxyéthylénée à 6 moles d'oxyde d'éthylène vendue sous la dénomination de "LABRAFIL M 2130 CS" par la société "GATTEFOSSE"....................... .. 8 g - Perhydrosqualène....................... 10 g Colorant..........DTD: ..................... qs Conservateurs.......................... qs Parfums................................ qs Tioxolone......................DTD: ........ 0,4 g - Polyéthylèneglycol de masse moléculaire 400..............DTD: ...................... 8 g - Eau purifiée........................... 58, 5 g..DTD: - Sel disodique de l'acide éthylène- diamine tétracétique................... 0,05 g - Composé de l'exemple 2... ............ 0,05 g..DTD: EXEMPLE 33 On prépare une lotion pour la repousse des cheveux en procédant au mélange des ingrédients suivants: - Propylèneglycol....................... . 20 g - Ethanol................................ 34,92 g - Polyéthylèneglycol de masse moléculaire 400............................... ... 40 g - Eau.................................... 4 g Butylhydroxyanisole.................... 0,01 g Butylhydroxytoluène........DTD: ............ 0,02 g - Composé de l'exemple 2................. 0,05 g - Minoxidil.............................. 1 g..DTD: EXEMPLE 34 On prépare une crème anti-acné en procédant au mélange des ingrédients suivants: - Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous la dénomination de "MYRJ 52" par la société "ATLAS"............ .......... 4 g - Mélange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à moles d'oxyde d'éthylène vendu sous la dénomination de "TWEEN 20" par la société "ATLAS".................. 1,8 g - Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "GELEOL" par la société "GATTEFOSSE"............................. 4,2 g Propylèneglycol.......................... 10 g Butylhydroxyanisole........DTD: .............. 0,01 g Butylhydroxytoluène...................... 0,02 g - Alcool céto-stéarylique.................. 6,2 g - Conservateurs.........DTD: ................... qs - DiméthyL-éther du polytétrahydrofuranne.. 18 g..DTD: - Mélange de triglycérides caprylique- caprique vendu sous la dénomination de "MIGLYOL 812" par la société "DYNAMIT NOBEL".......................... 4 g - Composé de l'exemple 2.... ............. 0,02 g - Eau..............q.s.p................... 100 g..DTD: EXEMPLE 35 On prépare un gel anti-acné en réalisant la formulation suivante: Composé de l'exemple 2................... 0,05 g - Alcool isopropylique... ................ 40 g - Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination de "CARBOPOL 940" par la société "GOODRICH CHEMICAL CO".... 1 g - Triéthanolamine 99 %..................... 0,6 g Butylhydroxyanisole...................... 0,01 g Butylhydroxytoluéne......DTD: ................ 0,02 g Tioxolone................................ 0,5 g Propylèneglycol.......................... 8 g - Eau purifiée.......... q.s.p............. 100 g..DTD: EXEMPLE 36 On prépare une crème filtrante en réalisant la formulation suivante: Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous la dénomination de "MYRJ 52" par la société "ATLAS".............. 4,4 g Alcool céto-stéarylique................. 6,2 g - Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "GELEOL" par la société "GATTEFOSSE"............. 4,3 g - Butylhydroxyanisole............. ...... 0,05 g - Butylhydroxytoluène..................... 0,05 g - Gomme de xanthane....................... 0,25 g - Myristate d'isopropyle..........DTD: ........ 4 g - Composé de l'exemple 10................. 0,1 g..DTD: - Dihydrate de l'acide téréphtalylidène- 3,3' dicamphosulfonique-10,10'.......... 2 g - Triéthanolamine 99 %....... ........... 1 g - Eau déminéralisée........q.s.p.......... 100 g..DTD: EXEMPLE 37 Il s'agit d'un kit anti-acné comprenant deux parties: a) on prépare un gel en réalisant la formulation suivante: - Alcool éthylique.............. ........ 48,4 g - Propylèneglycol......................... 50 g - Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination de "CARBOPOL 940" par la société "GOODRICH CHEMICAL CO"n g - Diisopropanolamine 99 %.....DTD: ............ 0,3 g - Butylhydroxyanisole..................... 0,05 g Butylhydroxytoluène..................... 0,05 g -.Ctocophérol.............DTD: ........... 0,1 g - Composé de l'exemple3................... 0,1 g b) on prépare un gel en réalisant la formulation suivante: - Alcool éthylique........................ 5 g Propylèneglycol.. ..................DTD: .....5 g..DTD: - Sel disodique de l'acide éthylène - diamine-tétracétique.................... 0,05 g - Polymère de l'acideacrylique vendu sous la dénomination de "CARBOPOL 940" par la société "GOODRICH CHEMICAL CO"... 1 g - Triéthanolamine 99 %.................... 1 g - Lauryl sulfate de sodium................0,1 g - Eau purifiée........ ................. 75,05 g - Peroxyde de benzoyle hydraté à 25 %..... 12, 8 g Le mélange des deux gels se fera extemporanément,..DTD: poids pour poids. Il est bien entendu que-les exemples de réalisation ci-dessus décrits ne sont aucunement limitatifs et pourront donner lieu à toutes modifications désirables, sans sortir pour cela du cadre de l'invention. Revendications 1 - Composé dérivé du benzonorbornène correspondant à la formule générale (I) H R ' Dû \/ C<> C. x/ R"(I HCH C 2 ' -4 ainsi que tous ses isomères et ses sels, formule dans laquelle: - Rj, R et R représentent, indépendamment l'un de l'autre, 1m 3 un atome d'hydrogene, un radical alkyle C1-C, un radical alkoxy C1-(, un atome d'halogène, un radical acyloxy C -C8ou un radical hydroxyle; i 8" - R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C66 - R" représente un groupement insaturé qui est: 1) ou bien une chaîne polyénique de formule (II) H CH 3 ' / / C/ kC _ A2 À m (IT) H H dans laquelle le groupement A2 représente soit un groupe CH20R6 dans lequel R6 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C6, soit un groupe COR7 dans lequel R7 est un atome d'hydrogène, un radical alkoxy C1C6, aryloxy, benzyloxy, un reste de sucre, un radical amino pouvant être substitué, un radical alkyle C1-C6 ou encore un radical hydroxyle et les sels d'acide carboxylique correspondants, 2) ou bien un noyau benzénique de formule (III) H I / A3 CH /(C a dans laquelle A3 peut prendre toutes les significations précédemment données pour A2 et, en outre, peut représen- ter un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C6, un groupe alkylthioSR5, alkylsulfinyle -S-R ou alkyl- O0 sulfonyle -S02R5, o R représente un radical alkyle C1C6, avec la condition que si R' = H ou un groupe méthyle, avec R1 = R4 = H et R3 désignant H ou un groupe méthyle, R" ne peut pas représenter un reste de formule (III) dans laquelle A3 signifie -COR?, R7 représentant OH, alcoxy, aryloxy ou -NR1oR11 avec Ro10 signifiant un alkyle linéaire ou ramifié, substitué ou non par OH et R11 signifiant H ou prenant les valeurs de R.i 2 - Composé selon la revendication 1, dans lequel le substituant A2 ou A3 représente un groupement COR7 et R7 est un radical OR8, R8 étant choisi dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle et par les radicaux alkyle C1-C6 substitués par un ou plusieurs hydroxyle. 3 - Composé selon la revendication 1, dans lequel le substituant A ou A3 représente un groupement COR7 et R7 est un hydroxyle, caractérisé par le fait que le groupe carboxylique COR est salifié par une base minérale ou par une amine compatible avec la peau. 4 - Composé selon la revendication 1, dans lequel le substituant A2 ou A3 est un groupement COR7 et R7 est un amino de formule NR10R11, caractérisé par le fait que R10 et R11 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C6, linéaire ou ramifié, substitué ou non par un ou plusieurs hydroxyle, ou forment ensemble un hétérocycle substitué ou hon, l'un des deux radicaux RO10 ou R11 pouvant être également, lorsque l'autre est un atome d'hydrogène, un radical aryle de formule (IV) Ru (IV) oJ R9 ou un radical benzyle de formule (V) R13 -CH2 -2 (V) R9 formules dans lesquelles R9 et R13 représentent, indépendam- ment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C4, un hydroxyle, un atome d'halogène, un radical alkoxy ou un groupe trifluorométhyle, l'amino NR 1oRl correspondant également à la fonction amine d'un amino- acide ou encore à la fonction amine de la glucosamine. 5 - Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule (I'): R1 R t CH R 3 R4 R1, R3 et R4 ayant les significations indiquées à la revendication 1; R' représentant hydrogène ou méthyle; R" représentant la chaîne de formule (II) dans laquelle A2 représente un reste -COR, R étant un hydroxyle, un 27 alkoxy C1-C6 ou un radical amino, et les isomères et sels d'acide correspondants. 6 - Composé répondant à la formule (VII) R1 (VII) X3 R 3 R4 formule dans laquelle R1, R3, R4 et R' ont les signifi- cations mentionnées à la revendication 1,sous réserve que R' ne peut représenter un hydrogène ou un groupe méthyle lorsque R1 = R4 = H, R3 étant un hydrogène ou un groupe méthyle. 7 - Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé par le fait que, dans une première étape, on fait réagir un.acyl-2 benzonorbornène substitué ou non de formule (VII): R. R' o R3 (VII) R4 R', R1, R3 et R4 ayant les significations mentionnées à la revendication 1 avec un phosphonate de dialkyle de formule (VIII): R 120 L gCH -R" R12O" 2 (VIII) R120 R12 étant un alkyle C1-C6 et R" ayant les significations indiquées à la revendication 1, ou avec un sel de triphénylphosphonium de formule (IX) (C6H5)3 F-CH2R" X0 (IX) o R" a les significations indiquées à la revendication 1, et X 0 est un halogénure. 8 - Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé par le fait que, dans une première étape, on réduit un acyl-2 benzonorbornène substitué Ou non de formule (VII): R. R ' R3 (VII) R4 o R', R1, R3 et R4 ont les significations indiquées à la revendication 1, par le borohydrure de sodium, en un alcool secondaire de formule (X): OH (X) T R3 R4 o R',, R R3 et R ont les significations ci- dessus mentionnées; que, dans une deuxième étape, on transforme le composé de formule (X) par action du tribromure de phosphore en un bromure de formule (XI) R1 R, Br I (XI) * R3 o R', R1, R3 et R4 ont les significations ci-dessus indiquées; que, dans une troisième étape, on fait agir sur le composé de formule (XI) la triphénylphosphine pour obtenir le bromu- re de triphénylphosphonium de formule (XII) R1 R' P(C6H5)3 (XII) jBr9 (XII) "3 R4 o R', Rl, R3 et R4 ont les significations ci-dessus men- tionnées; et que, dans une quatrième étape, on fait réagir Xe com- posé de formule (XII) sur un aldéhyde R"CHO (R" ayant les significations indiquées à la revendication 1) pour obtenir le composé de formule (I). 9 - Procédé selon l'une des revendications 7 ou 8, caractérisé par le fait que pour obtenir le composé de formule (VII): R R' 0 (VII) R3 R4 on prépare, dans un premier stade, un benzonorbornene substitué de formule (VI) 3 (VI) R3 R4 o R1, R3 et R4 ont les significations mentionnées à la revendication 1; et que, dans une deuxième étape, on acyle le composé de formule (VI) par un chlorure d'acyle R'COC1 en présence de chlorure d'aluminium, R' ayant les significations indiquées à la revendication 1. - Procédé selon l'une des revendications 7 ou 8, caractérisé par le fait que,pour obtenir le composé de formule (VII): (VII) R4 dans un premier stade, on réalise, par un chlorure d'acyle R'COC1l ou par un anhydride d'acide, une acylation faisant apparaître le groupe R'-CO- en---------------------------------------------------- position 2 sur le noyau du benzonorbornène et que, dans une deuxième étape, on réalise les substitutions faisant apparaître les groupements R1, R3 et R4 respectivement dans les positions 1, 3 et 4 sur le noyau du benzonorbor- nène, R', R, R3 et R4 ayant les significations indiquées à la revendication 1. 11 - Procédé selon l'une des revendications 7 ou 8, caractérisé par le fait que, pour obtenir le composé de for- mule (VII) R 1 Rt R R4 on réalise, dans un premier stade, la cyclo-addition d'un benzyne de formule (XXV): R3 Q, (XXV) ou3 a 0 R3 a les significations indiquées à la revendication 1, avec le cyclopentadiène; que, dans un deuxième stade, on réduit le benzonorbornadiène de formule (XXIII): R3 (XXIII) 3nR30 ainsi obtenu, o R3 a les significations indiquées à la revendication 1, en benzonorbornène de formule (XXIV): o R3 a les significations indiquées ci-dessus; et que, dans un troisième stade, on acyle le composé de formule (XXIV) par un chlorure d'acyle R'COCl, en présence de chlorure d'aluminium, R' ayant les significations in- diquées à la revendication 1. 12 - Composition médicamenteuse, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceuti- quement acceptable, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 5. 13- Composition selon la revendication12, caracté- risée par le fait qu'elle est destinée au traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kérati- nisation (différenciation-prolifération) et des affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique et, notamment, des acnés, de l'ichtyose et des états ichtyosiformes, de la maladie de Darier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen et du psoriasis, de toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes ou au traitement du psoriasis rhumatoide, ou au traitement d'affec- tions ophtalmologiques telles que les cornéopathies. 14 - Composition selon l'une des revendications 12 ou 13, caractérisée par le fait qu'elle est utilisable par voie topique, la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 5 étant comprise entre 0,0005 et 2 % en poids et,de préférence,entre 0,002 et 1% en poids. _______________ _________________________________________________________ - Composition selon la revendication 14, ------ -------- caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme d'onguent, de gel, de crème, de pommade, de poudre, de teinture, de solution, de suspension, d'émulsion, de lo- tion, de spray, de timbre et de tampon imbibé. 16 - Composition selon l'une des revendications 12 ou 13, caractérisée par le fait qu'elle est utilisable par vbie entérale. 17 - Composition selon la revendication 16, utili- sable par voie orale, caractérisée par le fait qu'elle est administrée à raison d'environ 2 Mg jusqu'à 2 mg de compo- sé(s) selon l'une des revendications 1 à 5, par jour et par kg de poids corporel. 18- Composition selon l'une des revendications 12 ou 13, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de solution ou de suspension destinée à être adminis- trée par voie parentérale, à---- à raison de 2 Fg jusqu'à 2 mg de composé(s) selon l'une des revendications 1 à 5, par jour et par kg de poids corporel. 19 - Composition selon la revendication 18 ------- ----- caractérisée par le fait qu'elle contient, par ml de solution ou suspension, de 0,01 à 1 mg de composé(s) selon l'une des revendications 1 à 5. - Composition selon l'une des revendications 12 - à 14, caractérisée par le fait qu'elle est administrable par voie oculaire, notamment sous forme de collyres. 21 - Composition selon l'une des revendications 12 à 20, caractérisée par le fait que le support pharmaceu- tiquement acceptable de la composition renferme au moins un produit pris dans le groupe formé par l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le talc, la vaseline, la gomme arabique, les polyalkylèneglycols, le stéarate de magnésium, les diluants, les solvants, les épaississants, les liants et les charges. 22 - Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un support cosmétiquemént accep- table, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 5. 23 - Composition selon la revendication 2, carac- térisée par le fait qu'elle trouve une application en hy- giène corporelle et capillaire, et notamment dans le trai- tement de l'acné, des séborrhées, de la chute des cheveux, pour la repousse des cheveux, dans le traitement et la prévention des effets néfastes du soleil et dans le traitement des peaux physiologiquement sèches. 24 - Composition selon l'une des revendications 22 ou23, caractérisée par le fait que le(s) composé(s) selon l'une des revendications 1 à 5 est (ou sont) présent(s) à une concentration comprise entre 0,0005 et 2% en poids et, de préférence, entre 0,01 et 1 % en poids. _ Composition selon l'une des revendications 22 à 23, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de lotion, de gel, de crème, de savon ou de shampooing. 26 - Composition selon l'une des revendications 12 à 25, caractérisée par le fait qu'elle contient des additifs inertes ou bien pharmacodynamiquement ou cosmé- tiquement actifs pris dans le ------------------------ groupe formé par les agents hydratants, les agents anti- séborrhéiques, les antibiotiques, les agents anti- acnéiques, les agents favorisant la repousse des cheveux, _____ ----------- _les agents anti-inflammatoires, les caroténoldes, les agents antipsoriasiques, les agents de sapidité, les agents conservateurs, les agents stabili- sants, les agents régulateurs d'humidité, les agents régulateurs de pH, les agents modificateurs de pression osmotique, les agents émulsionnants, les filtres UV-A et UV-B et les agents anti-oxydants.