Brevet FR2572074A1 — publié le 19860425

l Dérivés du thiadiazole actifs sur le système nerveux central, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant. La présente invention concerne, en tant que produits nouveaux, des dérivés du thiadiazole présentant d'intéressantes propriétés sur le système nerveux central. Plus précisément, les composés selon l'invention répondent à la formule générale: R S t NH-CH2CH2-N 0 (I) N dans laquelle R représente: - un groupe alkyle droit ou ramifié ayant de 1 à 5 atomes de carbone; - un groupe cycloalkyle ayant 5 ou 6 atomes de carbone; - un groupe phényle éventuellement substitué par 1 ou 2 atomes d'halo- gène, de préférence le chlore, ou par un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur. Les sels que donnent les composés de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables font partie intégrante de l'invention. Des composés voisins des composés selon l'invention ont été décrits dans la littérature chimique. Ainsi, dans Journal of Pharmaceutical Sciences 64 (7), 1250-1252 (1975), il est mentionné des composés répondant à la formule: R1 NH-CH -CH2-N-" R RI-T (II) dans laquelle R' représente un groupe méthyle ou éthyle et R1 repré- sente un groupe tolyle, méthoxyphényle ou nitrophényle. Ces composés sont décrits comme présentant des pro- priétés antihistaminiques et anticholinergiques. D'une façon surprenante, il a été trouvé que les composés de l'art antérieur ne possèdent que très faiblement les propriétés sur le système nerveux central dont sont dotés les composés selon l'invention. Les composés selon l'invention peuvent être préparés à partir des halogéno-2 thiadiazoles-1,3,4 convenablement substitués en position 5 selon le schéma réactionnel: R>_" S gX + NH 2-CH 2-CH2-N O 7 - 10 2 2 2(I 1 2 (X = Cl ou Br) La réaction est effectuée par chauffage des deux réac- tifs au sein d'un solvant, tel qu'un alcanol comme l'éthanol ou le nbutanol. Le plus souvent, on opère avec un excès de l'amine 2 pour fixer l'hydracide formé au cours de la réaction. Enfin, lorsque X est le chlore, on peut faciliter la réaction en opérant en présence d'iodure de potassium. -Le composé (I) est isolé par extraction en milieu acide dilué et la base est libérée par alcalinisation de la solution aqueuse. Eventuellement, le produit ainsi isolé peut être salifié par les méthodes habituelles. Les produits de départ halogénés 1 sont connus ou peuvent être préparés par des méthodes connues. Ainsi, les produits 1 peuvent être obtenus à partir des composés aminés correspondants S Xt 2 > N1--- N-N 3 - par diazotation et décomposition du sel de diazonium en présence de l'hydracide XH selon les méthodes décrites dans Chemische Berichte 89, 1534-1543 (1956) et Tetrahedron 24, 3209-3217 (1968). Les composés aminés 3 sont connus ou peuvent être préparés selon des procédés connus / Journal of Pharmaceutical Society of Japan 72, 373-375 (1952); Journal of the Chemical Society (1949), 1163-1167 et Canadian Journal of Chemistry 37, 1121-1123 (1959)/ qui consistent à transformer l'acide RCOOH ou le chlorure d'acide RCOCl en thiosemicarbazide correspondant et à cycliser ce dernier par un agent de déshydratation tel que l'acide sulfurique. - Les exemples suivants non limitatifs permettront de mieux comprendre l'invention. EXEMPLE 1 (Morpholino-2 éthylamino)-2 phényl-5 thiadiazole-1,3,4 dichlorhydrate (I R = C6H5); SR 95 311 A. Le chloro-2 phényl-5 thiadiazole-1,3,4 utilisé comme produit de départ est préparé comme indiqué dans Tetrahedron 24, 3214 (1968). A la solution de 3,93 g du chloro-2 phényl-5 thia- diazole-1,3,4 dans 30 ml de butanol-1, on ajoute 5,2 g de morpholino-2 éthylamine et 0,01 g d'iodure de potassium. On chauffe sous agitation au reflux pendant 2 h puis on élimine le solvant sous vide. On reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle et épuise la solution organique avec une solution-aqueuse d'acide chlorhydrique à 10 %. On alcalinise la phase aqueuse jusqu'à pH 8-9 par addition de bicarbonate de sodium. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave la solution organique 2 fois avec de l'eau puis sèche sur sulfate de magnésium. On évapore le solvant sous vide. Le résidu huileux est dissous à chaud dans le minimum (3 à 4 ml) d'isopropanol puis on ajoute à la solution 2 ml de solution concentrée d'acide chlorhydrique. Il se sépare un précipité incolore qu'on essore, sèche sous vide et recristallise dans le méthanol. Finalement, on obtient un solide incolore. Poids 2,9 g; F.: 222-224 C. On obtient le même produit en remplaçant le dérivé chloré de départ par une quantité équivalente du dérivé bromé corres- pondant. Dans ce cas, il est inutile d'ajouter de l'iodure de potas- sium. EXEMPLE 2 (Morpholino-2 éthylamino)-2 cyclohexyl-5 thiadiazole-1,3,4 (I R = C6H11l) (SR 43058) a) Amino-2 czclohexvl-5 thiadiazole-13 4 En refroidissant au bain d'eau, on mélange 25,6 g d'acide cyclohexanecarboxylique, 21 ml d'acide sulfurique concentré et 15,2 g de thiosemicarbazide. On chauffe ensuite le mélange sous agitation à 90-100 C pendant 15 h. Après refroidissement, on verse le mélange dans 400 ml d'eau froide et sépare un insoluble. La solution aqueuse est alcalinisée par 150 ml d'ammoniaque concentrée.On essore le précipité, lave avec de l'eau, sèche et recristallise dans l'éthanol. F. 254-256 C; poids: 14 g b) Bromo2cyclohexl-:5 thiadiazole-1 34 A une suspension refroidie à -20 C de 2,6 g de poudre de cuivre dans 200 ml de solution d'acide bromhydrique à 48 %, on ajoute par petites fractions, en environ 1 h, le mélange intime finement broyé de 60 g de nitrite de sodium et 13,8 g d'amino-2 cyclohexyl-5 thiadiazole-1,3,4. Pendant toute la durée de l'addition, la température est maintenue entre 20 et -10 C. L'addition terminée, on retire le bain réfrigérant et agite à température ambiante pendant 2 h puis à -45 C pendant 1 h 30 min. On laisse une nuit au repos puis on ajoute 500 ml d'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de l'eau salée puis on neutralise par addition de soude concentrée. On décante la phase organique, lave avec de l'eau salée et sèche sur sulfate de magnésium. On évapore le solvant à siccité. Il reste une huile (13 g) qui concrétise lentement et sera utilisée telle quelle pour l'étape suivante. c) - SR 43058 A partir du dérivé bromé obtenu ci-dessus, on opère comme dans l'exemple 1. Dans ce cas, la base obtenue par alcalinisation au bicarbonate de sodium cristallise après évaporation du solvant. On ne procède donc pas à la salification, mais re- cristallise dans l'éther isopropylique, F. 102-104 C. EXEMPLES 3 à 9 En opérant comme dans les exemples précédents mais en faisant varier le produit de départ, on obtient les produits (I) figurant dans le tableau suivant. TABLEAU tS Nt -CH 2-CH 2 N -N N0 de code Point de fusion, C SR R Sel (solvant de cristallisation) 43055 A - CH3 Chlorhydrate 246-248 (éthanol) H 3C 43056 A 3 CH-CH2- Dimaléate 105-107 (isopropanol) H3C- 43057 A Maléate 156-158 (éthanol) 9_____A Cl_ --- iho-da 235___-237- (____tha___o_ 95340 A ci Dichlorhydrate 235-237 (méthanol) _C__ _ _ /_ _ _ _ _ _ - - - - - - -- - - - - -_ _ _ 95396 A Dichlorhydrate 240-242 (méthanol) C1 95397 A HC " 'Dichlorhydrate 235-240 (méthanol) iC 95371 A H CDichlorhydrate 217-219 (méthanol) Les composés selon l'invention ont été étudiés en ce qui concerne leurs propriétés thérapeutiques et, plus spécialement, leur activité sur le système nerveux central. Dans cette étude, les produits selon l'invention ont été comparés à deux composés voisins substitués en position 2 par une chaîne dialkylaminoéthylamino identique à celle des composés connus dans l'art antérieur. Ces composés répondent aux formules: CH3 S5 NH-CH2-CH2-N, 2H Cl CH3 Composé A - iI -SIV 'C2H5 > S t NÉ-C2-CH2-N /, 2HCl Composé B TOXICITE AIGUE Les produits à étudier ont été administrés par voie intrapéritonéale à doses croissantes à des lots de 10 souris (CD1, Charles River; 20 + 1 g). La mortalité provoquée par les produits étudiés a été notée pendant les 24 h ayant suivi l'administration du produit. A partir des résultats obtenus, on a déterminé pour chacun des produits étudiés la dose létale 50, c'est-à-dire la dose provoquant la mort de 50 % des animaux. Tous les produits selon l'invention possèdent une dose létale 50 supérieure à 300 mg/kg alors que, pour les composés de comparaison, la mortalité à la dose de 300 mg/kg est de 70 % pour le composé A et de 90 % pour le composé B. ANTAGONISME DE LA PTOSE INDUITE PAR LA RESERPINE Ce test décrit par Gouret et col., (Journal de Pharmaco- logie, Paris, 8, 333-350, 1977) a été réalisé chez la souris femelle CDI (Charles River) pesant 20 + 1 g. La réserpine entraîne un pt6sis 1 h après son administration intraveineuse; la plupart des anti- dépresseurs s'opposent à ce ptôsis. Le protocole suivant a été choisi. Les substances à étudier ont été administrées i.p. et la réserpine a été administrée simultanément par voie intraveineuse à la dose de 2 mg/kg. 1 h après l'administration de réserpine, on a noté le nombre d'animaux ne pré- sentant pas de pt6sis. Ce test a été réalisé sur des lots de 10 souris; les résultats sont exprimés en DE50 (dose efficace 50 %), soit la dose qui bloque complètement le pt6sis réserpinique chez 50 % d'animaux. Avec divers produits selon l'invention, les résultats obtenus ont été les suivants: SR 95311 A DE 50: 4,6 mg/kg SR 95340 A DE 50: 8,8 mg/kg SR 95396 A DE 50: 11,3 mg/kg SR 95397 A DE 50: 18 mg/kg SR 43058 DE 50: 22 mg/kg Dans les mêmes conditions, les produits de comparaison ont donné les résultats suivants: Composé A DE 50: 32 mg/kg Composé B DE 50: 43 mg/kg POTENTIALISATION DES TREMBLEMENTS INDUITS PAR LE L-5-HTP Le L-5-HTP (L-5-hydroxytryptophane) est le précurseur de biosynthèse de la sérotonine. Son injection chez la souris provoque un syndrome comportemental caractérisé en particulier par un fort tremblement. Les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de sérotonine, ou inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), potentia- lisent cet effet du L-5-HTP (Lessin, 1959). Le protocole décrit par Lessin (Biochem. Pharmacol., 2, 290-298, 1959) a été utilisé. Les produits à étudier ont été administrés par voie i.p. à des souris femelles CD1 (Charles River; 20 + 1 g), 1 h avant une injection de L-5-HTP à la dose de 200 mg/kg i.p. (dose maximale n'induisant pas de tremblement). L'absence out la présence d'un tremblement net a été observée pendant les 20 min suivantes. Les résulats sont exprimés en DE 50, c'est-à-dire la dose induisant les tremblements chez 50 % des animaux traités. Les résultats suivants ont été obtenus: SR 95311 A DE 50: 6 mg/kg SR 95340 A DE 50: 3,6 mg/kg SR 43058 DE 50: 17 mg/kg SR 43056 A DE 50: 12 mg/kg alors qu'avec les deux produits de comparaison la DE 50 est supérieure à 60 mg/kg. COMPORTEMENT ROTATOIRE Ce test est celui décrit par Protais et col. (Journal de Pharmacologie, Paris, 7, 251-255, 1976). Des souris femelles (Charles River, CD1), pesant de 25 à 30 g, ont fait préalablement l'objet d'une lésion unilatérale du striatum par injection stéréotaxique de 6-hydroxydopamine à raison de 8 pg par animal. Une semaine après cette opération, les produits ont été administrés par voie i.p. à des groupes de 7 souris. Le nombre de rotations a été évalué pendant 2 min, 1 h après l'administration du produit. Les rotations ipsi- latérales à la lésion ont été comptées positivement, celles contralatérales comptées négativement. La somme algébrique des rotations pour un groupe d'ani- maux traités a été comparée à celle du groupe d'animaux témoins n'ayant reçu que le véhicule (eau gommée). Dans ce test, les stimulants des récepteurs dopami- nergiques (type apomorphine) diminuent les rotations spontanées, alors que les agents dopaminomimétiques indirects (type amphétamine) les augmentent. Les résultats sont exprimés en D.E.M. (dose efficace minimale) ou dose minimale nécessaire pour diminuer significativement (test du t Student) le nombre de rotations ipsilatérales spontané- ment observées chez les témoins. Les résultats suivants ont été obtenus: SR 95311 A D.E.M.: 0,1 mg/kg SR 95386 A D.E.M.: 0,1 mg/kg SR 95397 A D.E.M.: 0,1 mg/kg alors que, pour les deux produits de comparaison, la D.E.M. est supérieure à 2 mg/kg. Suivant ces résultats, les produits selon l'invention présentent des propriétés antidépressives et dopaminomimétiques, alliées à un coefficient thérapeutique très favorable. Par suite, les produits selon l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine dans diverses affections neurologiques et psychiatriques: traitement des troubles de l'humeur et du comportement, dépressions névrotiques et endogènes, troubles de la mémoire chez les sujets âgés, hyperkinésie infantile, autisme, insuffisance sexuelle d'origine psychogène, maladie de Parkinson. Ces produits peuvent être administrés par voie orale ou par voie parentérale. La posologie peut varier dans de larges proportions en particulier suivant le type et la gravité de l'affection à traiter et suivant la voie d'administration. En général, chez l'adulte, la posologie par voie orale variera entre 1 et 500 mg/j, en une ou plusieurs prises. A titre d'exemple de préparation galénique, on peut indiquer des gélules contenant: SR 95311 A 50 mg Aerosil 0,5 mg Stéarate de magnésium 1,5 mg Amidon STA RX 1500 48 mg mg R E V E N D I C A T I 0 N S REVENDICATIONS 1. Dérivés du thiadiazole répondant à la formule RY S NH-CH2CH2-N 0 dans laquelle R représente: - un groupe alkyle droit ou ramifié ayant de 1 à 5 atomes de carbone; - un groupe cycloalkyle ayant 5 ou 6 atomes de carbone; - un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène, de préférence le chlore, ou par un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, et les sels pharmaceutiquement acceptables desdits dérivés. 2. Procédé pour l'obtention des dérivés selon la revendication 1, caracérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un halogéno-2 thiadiazole1,3,4 convenablement substitué en position 5 avec une amine, de formule / \ NH 2-CH 2-CH 2-N 0 à extraire le dérivé résultant du milieu réactionnel et éventuellement à le transformer en un sel pharmaceutiquement acceptable. 3. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient à titre d'ingrédient actif un dérivé du thiadiazole selon la revendication 1, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique- ment acceptable.