Brevet FR2567761A1 — publié le 19860124

La présente invention se rapporte à l'administra- tion de fentanyl à des fins analgésiques et concerne plus particulièrement un procédé et un dispositif pour adminis- trer du fentanyl à un sujet, à travers la peau intacte, durant une période prolongée de temps à une vitesse sensi- blement constante. Le fentanyl et ses dérivés à activité analgésique (ci-après dénommés "dérivés") tels que le sufentanyl, le carfentanyl, le lofentanyl et l'alfentanyl, sont connus de- puis longtemps comme étant des anesthésiques et analgésiques extrêmement puissants et efficaces. Le fentanyl est décrit dans le brevet des E.U.A. N 3 164 600 et son utilisation, telle qu'approuvée par le FDA aux E.U.A., est décrite dans Physician's Desk Reference de 1984, pages 1027 à 1029, en ce qui concerne le médicament SUBLIMAZE (marque déposée) fabriqué par les Laboratoires McNeil pour Janssen Pharmaceutica, Inc. En usage pratique, le fentanyl est normalement adminis- tré sous forme de citrate soit comme un embol en injection ou perfusion, soit en perfusion continue, dans le but de produire l'anesthésie ou l'analgésie. La mise en oeuvre de la technologie d'apport transdermique de médicaments a été proposée pour une grande diversité de médicaments et divers dispositifs utiles à cette fin sont décrits dans de nombreux brevets et revues techniques. Les brevets des E.U.A. N 3 598 122, 4 144 317, 4 262 003 et 4 379 454, tous étant cités ici à titre de référence, donnent des exemples représentatifs des divers dispositifs d'apport transdermique de médicaments-de l'art antérieur, ces dispositifs étant aptes à délivrer aux mala- des des quantités réglées de médicament durant des périodes prolongées de temps qui s'échelonnent, en durée, de quel- ques heures à plusieurs jours. Aucun des brevets ci-dessus ni aucun document de l'art antérieur connu de la Demande- resse ne décrit un dispositif d'apport transdermique qui soit destiné à délivrer du fentanyl ou ses dérivés, et elle n'a pas non plus connaissance d'informations portant sur la perméabilité cutanée ou sur les vitesses thérapeutiques d'apport transdermique qui suffisent à la conception d'un tel dispositif. De plus, le fentanyl et ses dérivés présen- tent certaines caractéristiques propres qui imposent à un dispositif d'apport transdermique un ensemble de contraintes qui n'ont pas jusqu'à présent été prises en compte dans les autres dispositifs. Le fentanyl et ses dérivés sont des médicaments très puissants, rapidement métabolisés, ayant un index thé- rapeutique relativement étroit, et qui engendrent par sur- dosage des effets secondaires extrêmement fâcheux, notamment de dépression respiratoire, qui, s'ils ne sont pas maîtrisés, peuvent entraîner la mort. Ils sont également relativement coûteux et présentent de grandes risques d'emploi abusif. La Demanderesse a constaté que ces caractéristiques imposent à un dispositif pratique d'apport transdermique des con- traintes de conception nombreuses et parfois contradictoires. Par exemple, il serait souhaitable que le dispositif délivre le médicament à une vitesse sensiblement constante pendant au moins environ 24 heures et qu'en même temps, la quantité de médicament soit maintenue à un minimum tant dans le dis- positif non utilisé que dans le dispositif épuisé. Un autre exemple de contraintes contradictoires est donné par le fait que le degré de régulation qu'exerce le dispositif sur la vitesse de libération doit être relativement élevé afin d'assurer que des quantités excessives du médicaments ne sont pas administrées dans l'éventualité o la peau d'un malade a été abîmée ou présente une perméabilité anormale- ment grande. Cependant, la vitesse de libération par unité de surface du dispositif ne peut être choisie à une valeur si faible que le début de l'analgésie soit retardé de plus de cinq heures ou que des doses adéquates ne soient pas obtenues avec des dispositifs raisonnablement dimensionnés. En plus de ces critères généraux de conception, la Deman- deresse a découvert certaines propriétés du fentanyl et de ses dérivés, telles que celles qui se rapportent à la per- méabilité cutanée et à la fixation médicamenteuse dans. la peau, ces propriétés imposant de nouvelles contraintes con- tradictoires à la conception. Conformément à la présente invention, la Demande- resse a mis au point des procédés pour l'apport transder- mique de fentanyl ou de ses dérivés ainsi que des dispositifs d'apport transdermique pour la mise en oeuvre de ces procédés, lesquels conviennent pour l'administration en continu, à travers la peau laissée intacte, de fentanyl ou de ses déri- vés en vue du soulagement de la douleur. Par conséquent, un but de la présente invention est de décrire l'administration transdermique en continu de fentanyl ou de ses dérivés. Un autre but de la présente invention est de fournir des dispositifs thérapeutiques transdermiques uti- lisables pour administrer du fentanyl ou ses dérivés à une vitesse sensiblement constante pendant une période prolongée de temps afin de provoquer l'analgésie. Un autre but de la présente invention est de fournir des dispositifs thérapeutiques transdermiques à vi- tesse limitée et durée déterminée pour l'administration de fentanyl ou de ses dérivés jusqu'à la circulation générale. Un autre but de la présente invention est de fournir des dispositifs thérapeutiques transdermiques pour l'administration de fentanyl ou de ses dérivés et dans les- quels la quantité de médicament résiduel est minimisée. Un autre but de la présente invention est de fournir des dispositifs pour l'administration transdermique de fentanyl ou de ses dérivés, grâce auxquels le début de l'analgésie survient en une période de temps relativement courte. Ces buts et avantages, ainsi que d'autres, de la présente invention se dégageront plus clairement de la descrip- tion suivante faite en regard des dessins annexés sur lesquels: la figure 1 est une vue en perspective et coupe transversale d'une forme de réalisation d'un dispositif thé- rapeutique transdermique conforme à la présente invention, avant son application sur la peau; la figure 2 est une vue en coupe d'une autre forme de réalisation de la présente invention; la figure 3 est une vue en coupe d'une autre forme de réalisation de la présente invention; la figure 4 est une représentation graphique du flux cutané in vitro en fonction du temps, pour une forme particulière de réalisation de la présente invention; la figure 5 est une représentation graphique du flux cutané in vitro en fonction du temps, pour une autre forme particulière de réalisation de la présente invention; la figure 6 est une représentation graphique de flux cutanés in vitro en fonction du temps, pour d'autres formes particulières de réalisation de la présente invention la figure 7 est une représentation graphique de flux cutanés in vitro en fonction du temps, pour d'autres formes particulières de réalisation de la présente inven- tion; et la figure 8 est une représentation graphique de flux cutanés in vitro en fonction du temps, pour d'autres formes particulières de réalisation de la présente invention. Conformément à la présente invention, la Demande- resse a découvert que le fentanyl ou ses dérivés peuvent être administrés au corps humain par voie transdermique dans le but de provoquer l'analgésie, à condition que l'adminis- tration se fasse à travers environ 5 à 100 cm2 et de préfé- rence 10 à 50 cm2 de peau intacte, durant une période pro- longée de temps, à une vitesse située dans l'intervalle d'environ 0,5 -10 pg/cm2/heure et de préférence à une vitesse située dans l'intervalle d'environ 1- 5 pg/cm2/heure. Lors- que l'administration est ainsi effectuée, il est possible, par un choix approprié de la surface de contact du dispo- sitif d'apport de médicament, d'obtenir des vitesses totales d'apport de médicament qui procurent une plage adéquate de dosage adaptée aux besoins spécifiques des malades, tout en conservant une forme posologique sûre et efficace. Les vi- tesses stationnaires d'administration qui peuvent être obtenues conformément à la présente invention se situent dans la plage d'environ 10 - 300 pg/h et de préférence d'en- viron 25- 150 pg/h. L'administration est soutenue pendant au moins 12 heures et peut durer jusqu'à 7 jours, un régime de 1 à 3 jours étant estimé préférable. La Demanderesse a découvert qu'il existe une plage relativement étendue de perméabilités présentées par la peau humaine normale au fentanyl, et que cette perméabilité varie non seulement d'un individu à un-autre et d'un site à un autre mais dépend aussi fortement de la forme chimique du médicament. La Demanderesse a découvert que le citrate de fentanyl, la forme sous laquelle le fentanyl est actuel- lement administré, présente une absorbabilité cutanée si faible qu'il ne convient pas du tout pour l'apport transcutané même en recourant à des activateurs de pénétra- tion. En revanche, la Demanderesse a constaté que, pour obtenir les vitesses d'apport indiquées ci-dessus, le médi- cament doit être incorporé dans le dispositif thérapeutique transdermique sous sa forme base. Les résultats obtenus par la Demanderesse montrent que la perméabilité de la peau humaine normale vis-à-vis du fentanyl-base est d'environ 4 1,8 (écart-type) Jg/cm2/h, avec des extrêmes observés de 1,2 et 5,7 pg/cm2/h. En ce qui concerne les autres dérivés de fentanyl mentionnés ci-dessus, la Demanderesse considère qu'il existe les relations suivantes entre les absorbabilités et effica- cités relatives: TABLEAU 1 MEDICAMENT EFFICACITE RELATIVE (Fentanyl = 1) 1) Fentanyl 1 2) Sufentanyl 15 3) Carfentanyl 34 4) Lofentanyl 15 ) Alfentanyl 0,25 Absorbabilité Cutanée Relative (1) > (2) > (3) > (4) > (5) Ces relations sont applicables pour l'administra- tion thérapeutique transdermique de ces dérivés de fentanyl dans les limites des plages de paramètres énoncées ici. Bien que la présente invention envisage l'apport de fentanyl en quantités thérapeutiques pendant des périodes d'administration continue à partir de dispositifs transder- miques du type à matrice qui se fondent principalement sur la perméabilité cutanée pour régler la vitesse d'apport du médicament, dans les formes de réalisation préférées, le médicament est délivré par des dispositifs transdermiques à vitesse réglée dans lesquels c'est le dispositif lui-même qui détermine la vitesse maximum à laquelle le médicament est délivré à travers la peau. Le flux, Jnet de médicament délivré à travers la net' peau par un dispositif thérapeutique transdermique à vitesse réglée est exprimé par la relation suivante: 1 1 1- 1 = + 1 1 (1) Jnet Jpeau Jdisp Ainsi, afin d'obtenir un dispositif thérapeutique transdermique dans lequel au moins 50 % (et de préférence davantage) du réglage de vitesse est fourni par Jdisp' qui est le flux allant du dispositif vers un absorbant infini, il est nécessaire d'augmenter sensiblement Jpeau qui est le flux permis à travers la peau, au moyen d'un activateur de pénétration. Des activateurs de pénétration appropriés com- prennent, sans limitation, l'éthanol et d'autres alcools supérieurs, le Ndécylméthylsulfoxyde (nDMS), le monolaurate, le dilaurate et esters apparentés de polyéthylène-glycol, le monooléate de glycérol et glycérides mono-, di- et tri- fonctionnels apparentés, le diéthyl-toluamide, A zone (marque déposée) qui est un produit de Nelson Research Corp., le N,N-diméthyl-lauramide, l'oxyde de N,N-diméthyl-lauramine et autres, par exemple. Etant donné qu'une analyse prudente des données existantes suggère que la perméabilité de la peau normale au fentanyl-base se situe dans l'intervalle d'environ 1 - 10 pg/cm2/h, la perméabilité de la plupart des peaux se situant dans l'intervalle d'environ 2-5.g/cm2/h, il faut de préférence prévoir pour les dispositifs à vitesse réglée un activateur de pénétration qui suffise à élever Jpeau de peau la valeur la plus basse de perméabilité cutanée jusqu'à une valeur non inférieure à Jdisp' L'application de la formule (1) montre clairement qu'à mesure que Jpeau augmente, Jdisp restant constant, Jnet tend vers Jdisp lui-même. Ainsi, il faut de préférence fournir un activateur de pénétration suf- fisant pour élever la perméabilité de la peau même la plus imperméable jusqu'à une valeur au moins égale à Jdisp' grâce à quoi on obtiendra un dispositif dans lequel au moins 50 % de Jnet est réglé par le dispositif. Il serait préférable que le degré de réglage venant du dispositif soit d'au moins 70 % et cet objectif peut être atteint si la perméabilité de la peau est portée à au moins 2,4 fois la valeur station- naire Jdisp Quand des dispositifs transdermiques conformes à la présente invention sont appliqués sur la peau, le médi- cament est transféré depuis le dispositif jusque dans la peau o il est absorbé dans le courant sanguin pour produire son effet analgésique général. La Demanderesse a découvert que la peau comporte des sites fixant le fentanyl qui doi- vent être saturés avant que n'ait lieu toute absorption no- table dans le courant sanguin. Il semble que d'un individu à un autre et d'un site à un autre, la variation se tienne dans la plage d'environ 2575 Mg/cm2 pour le fentanyl-base ou ses dérivés, et la saturation initiale de ces sites doit s'effectuer rapidement afin d'obtenir une survenue rapide de l'analgésie. Etant donné que la plupart des dispositifs thérapeutiques transdermiques présentent une transitoire initiale, à savoir une libération accrue de médicament qui se produit à une vitesse notablement plus élevée que la vi- tesse stationnaire obtenue par la suite, l'inclusion de quantités supplémentaires du médicament au niveau de la surface du dispositif qui vient au contact de la peau n'est pas une nécessité absolue. Les dispositifs décrits ici sont capables de délivrer le médicament à des vitesses initiales qui doivent provoquer le début de l'analgésie dans les deux à quatre heures après application, mais il est possible au besoin d'ajouter du médicament à la couche adhésive ou autre couche en contact avec la peau afin de saturer plus rapide- ment les sites fixateurs. Les sites fixateurs cutanés sont égalements impor- tants pour l'établissement d'une limite supérieure de la taille du dispositif thérapeutique transdermique et, inver- sement, de la limite inférieure de la vitesse d'apport uti- lisable. La quantité totale de médicament retenue dans les sites fixateurs est directement proportionnelle à la surface de contact du dispositif d'apport et est indépendante de la vitesse à laquelle le médicament est délivré. Lorsqu'on uti- lise un dispositif de taille maximale, 100 cm2, conforme à l'invention, la quantité totale de médicament retenue dans les sites fixateurs peut être d'au moins 2,5 à 7,5 mg. Lors- qu'un tel dispositif est enlevé, la quantité totale de médi- cament fixé doit être absorbée par le corps avant que ne cesse l'action du médicament. Au vu de la grande efficacité du fentanyl et de ses dérivés, il est préférable que la quantité de médicament solubilisé dans la peau soit mainte- nue à 3,75 mg ou moins afin de permettre une cessation ra- pide de la thérapie. Lorsqu'on recherche une analgésie continue, le dispositif épuisé doit être enlevé et un nouveau dispositif appliqué en un autre emplacement. Etant donné que la satu- ration des sites fixateurs cutanés se fait sensiblement à la même vitesse que l'absorption du médicament fixé, les taux sanguins resteront sensiblement constants. Les qualités requises des dispositifs thérapeuti- ques transdermiques destinés à administrer la forme base du fentanyl ou ses dérivés et les procédés pour leur adminis- tration transdermique ont été ainsi décrits d'une facon générale. La description suivante porte sur diverses formes particulières de réalisation de l'invention. En se reportant maintenant à la figure 1, on voit représenté une forme préférée de réalisation d'un dispositif thérapeutique transdermique 1 conforme à l'invention. Le dis- positif - comprend une poche formée par une pièce de soutien imperméable 2, une membrane 3 régulatrice de vitesse, et une couche 4 d'adhésif de contact résistant aux amines recouverte par une pièce de support protectrice décollable 5. La pièce de soutien imperméable 2 est structurée de façon à ménager un volume central qui contient une réserve 6 de médicament sous la forme d'un gel contenant le médicament à l'état dis- sous ou suspendu. Bien que dans les formes préférées de réa- lisation de l'invention il soit fait usage d'un adhésif ré- sistant aux amines appliqué en série, comme le montre la figure 1, il est possible d'utiliser d'autres moyens pour maintenir le dispositif sur la peau. De tels moyens compren- nent un anneau périphérique d'adhésif placé à l'extérieur du chemin suivi par le médicament allant du dispositif à la peau, auquel cas l'adhésif n'a pas à être résistant aux amines. On envisage également l'utilisation d'une couverture adhésive ou d'autres moyens d'attache tels qu'agrafes, cour- roies et brassards élastiques. Les brevets susmentionnés décrivent une grande diversité de matières qui peuvent être utilisées pour fabri- quer les diverses couches des dispositifs d'apport trans- dermique de fentanyl conformes à la présente invention. La présente invention envisage donc l'utilisation de matières autres que celles décrites spécifiquement dans le présent mémoire, y compris celles qui pourront ultérieurement être reconnues dans l'art comme étant aptes à remplir les fonc- tions requises. Conformément à la présente invention, il est pos- sible d'utiliser pour la réserve de médicament diverses compositions qui englobent des systèmes tant aqueux que non aqueux. Le Tableau 2 donne une formulation générale d'un système de gel aqueux préféré, l'agent gélifiant étant l'hydroxyéthyl-cellulose, l'hydroxypropyl-cellulose, l'hy- droxypropylméthyl-cellulose ou d'autres agents gélifiants connus. TABLEAU 2 COMPOSITION DE RESERVE EN GEL (% en poids) d matière Intervalle Intervalle Matèlre étendu préféré Ethanol à 95 % 0 - 47 20 - 35 Agent gélifiant 1 -10 1 -5 Forme base du médicament 0,1- 10 0,1- 2 H20 Le reste Le reste Les systèmes eau-éthanol décrits au Tableau 2 possedent certaines caractéristiques remarquables lorsqu'ils sont utilisés en association avec des membranes régulatrices de vitesse telles que celles en polyéthylène basse densité (PEBD), copolymères éthylène-acétate de vinyle (EVA), poly- esters thermosoudables (contenant 0 -40 % et de préférence -18 % d'acétate de vinyle), et copolymères séquences de type polyester élastomère tels que les polymères HYTREL (marque déposée) disponibles auprès de la firme DuPont et décrits dans le brevet des E.U.A. N 4 127 127 qui est cité ici à titre de référence, ces membranes exerçant une impor- tante action de régulation de la vitesse de libération du fentanyl sans affecter notablement la vitesse de libération de l'éthanol. Cet état de fait crée une situation dynamique dans laquelle la concentration relative de l'éthanol dans la réserve change par rapport à la concentration relative d'eau et de médicament, au cours de l'utilisation du dispo- sitif. Etant donné que le fentanyl et ses dérivés sont sen- siblement plus solubles dans l'éthanol que dans l'eau, l'ac- tivité thermodynamique du médicament dans la réserve ne dé- croît pas, comme on pourrait normalement s'y attendre, à mesure que le médicament est délivré par le dispositif. La force agissante qui oblige le médicament à migrer en tra- versant la membrane régulatrice de vitesse est due à l'ac- tivité thermodynamique du médicament dans le solvant plutôt qu'à la concentration absolue. Ainsi, l'épuisement plus rapide de l'éthanol provoque l'abaissement de la limite de saturation du médicament dans la réserve aqueuse. Par un ajustement approprié des vitesses de libération de l'éthanol et du médicament à partir du dispositif, il est possible de maintenir constante l'activité du médicament ou même de l'amener à augmenter durant la vie utile du dispositif. La membrane régulatrice de vitesse peut avoir une épaisseur d'environ 0,0127- 0,1270 mm et de préférence d'en- viron 0,025 -0,076 mm. Pour conférer une durée de vie adé- quate au dispositif, la charge de gel sera d'environ 10 -50 2 2 mg/cm2, ce qui donne une charge sèche d'environ 0,01-5 mg/cm2. En se reportant maintenant à la figure 2, on voit représenté un dispositif thérapeutique transdermique de type stratifié multicouche conforme à la présente invention. Ce dispositif thérapeutique transdermique 11 comprend plusieurs couches liées ensemble en une structure unitaire La couche supérieure 12 est un élément de soutien, la couche 16 est une réserve polymérique de médicament, la couche 13 est une membrane régulatrice de vitesse, et la couche 14 est un adhésif de contact résistant aux amines. Une couche 15 est un élément de support décollable fait pour être retiré avant usage. Les éléments 12, 13, 14 et 15 peuvent être réalisés en des matières analogues à celles utilisées pour les élé- ments correspondants de la figure 1, tandis que la couche 16 est de préférence en une matière polymérique, qui peut être plastifiée et contenir des activateurs de pénétration, dans laquelle le médicament est dissous et dispersé. Le Tableau 3 donne une formulation typique convenant pour un dispositif transdermique stratifié, la membrane régulatrice de vitesse étant de préférence choisie parmi les matières indiquées ci-dessus, ainsi que parmi les matières microporeuses. TABLEAU 3 DISPOSITIF STRATIFIE - MATIERE % en poids Réserve Polyisobutylène plastifié avec de l'huile minérale (PIB/HM) ou Polymère de Silicone 50- 95 Forme base du médicament 5 -50 Adhésif de contact PIB/HM ou Silicone résistant aux amines 0,025-0, 076 mm La figure 3 montre une autre forme de réalisation de l'invention dans laquelle le dispositif thérapeutique transdermique 21 a une structure monolithique simple. Le dispositif 21 comprend un élément de soutien 22 qui est imperméable au fentanyl, une feuille à retirer 25 identique- ment imperméable et faite pour être facilement retirée de la couche 23 d'adhésif de contact-réserve de médicament qui consiste en un adhésif de contact contenant le médicament à l'état dissous et, au besoin, uniformément dispersé. Un tel dispositif présente l'avantage d'une fabrication aisée mais, en l'absence de membrane régulatrice de vitesse, il délivre le médicament à une vitesse qui est principalement déterminée par la perméabilité de la peau au site d'appli- cation chez un individu particulier. Ainsi, bien que ce dis- positif puisse être employé pour obtenir des vitesses d'ap- port de médicament dans les limites des plages indiquées ici, il n'est pas possible de régler avec précision la vi- tesse d'apport réelle comme c'est le cas avec les disposi- tifs décrits d'une façon générale en regard-des figures 1 et 2. Des matières qui conviennent pour la fabrication de la couche d'adhésif de contact-réserve comprennent les co- polymères EVA contenant approximativement 0 -18 % d'acétate de vinyle et du polyisobutylène/huile minérale contenant de 15 à 25 % de polyisobutylène de haut poids moléculaire (poids moléculaire moyen: 1 200 000), 20 à 30 % de poly- isobutylène de bas poids moléculaire (poids moléculaire moyen: 35 000) et le restant d'huile minérale légère ayant une viscosité d'environ 0,01 P1. En plus du médicament, la couche d'adhésif de contact-réserve peut aussi contenir des additifs, des activateurs de pénétration et autres substances qui sont connues en général dans l'art. Les exemples exposés ci-après décrivent des exem- ples particuliers de divers dispositifs thérapeutiques trans- dermiques conformes à la présente invention qui sont aptes à administrer du fentanyl à des vitesses désirées pendant des périodes prolongées de temps. Cependant, afin que soit minimisée la quantité résiduelle de médicament dans les dis- positifs épuisés, la Demanderesse a découvert que la concen- tration initiale de fentanyl dans la matière de matrice doit être choisie de telle façon qu'elle soit inférieure à 0,5 mg/cm. Pour cette raison, on estime actuellement préfé- rables, conformément à la présente invention, les dispositifs à réserve eau-éthanol du fait qu'ils permettent d'obtenir l'activité unité à cette faible concentration. Dans les exemples suivants, tous les pourcentages sont exprimés en poids, sauf indication contraire. EXEMPLE 1 On prépare des dispositifs thérapeutiques trans- dermiques conformes à la figure 1 mesurant 10, 20 et 40 cm2 et utilisant une réserve de gel éthanolique aqueux. On ajoute du fentanyl-base à de l'éthanol à 95 % et agite pour dissou- dre le médicament. On ajoute de l'eau purifiée à la solution éthanolfentanyl, en quantité suffisante pour obtenir un mélange contenant 14,7 mg/g de fentanyl dans un solvant eau- éthanol à 30 %. On ajoute lentement à cette solution, sous - agitation, 2 % d'hydroxyéthyl-cellulose servant d'agent géli- fiant et on mélange jusqu'à obtention d'un gel lisse (environ 1 heure). Sur une pellicule de polyester traité par du di- acrylate dans un fluorocarbure, qui constitue la feuille à retirer du dispositif, on forme une couche d'adhésif de con- tact ayant 0,05 mm d'épaisseur par coulée au solvant sur la pellicule de polyester d'un adhésif médical au silicone ré- sistant aux amines, à partir d'une solution dans le trichloro- trifluorométhane. On stratifie sous pression sur l'adhésif exposé une membrane régulatrice de vitesse constituée de EVA (9 % d'acétate de vinyle) ayant 0,05 mm d'épaisseur. On uti- lise également un élément de soutien qui est un stratifié multicouche de polyéthylène, d'aluminium, de polyester et de EVA, et on met le gel aqueux sous poche entre l'élément de soutien et l'ensemble feuille à retirer/adhésif/membrane régulatrice de vitesse, au moyen d'une machine rotative de scellement thermique avec une charge de gel de 15 mg/cm. On découpe à l'emporte-pièce des poches scellées mesurant , 20 et 40 cm2 et les ensache immédiatement pour éviter une perte d'éthanol. On laisse les dispositifs ensachés se mettre à l'équilibre pendant au moins deux semaines afin d'atteindre les concentrations d'équilibre pour le médica- ment et l'éthanol dans les couches adhésive et régulatrice de vitesse. Après ce délai, la réserve de médicament ne contient plus aucun excès de médicament et la concentration du médicament dans la réserve s'est abaissée à 8,8 mg/g, limite de saturation du fentanyl dans l'éthanol à 30 %. La figure 4 représente le flux de fentanyl mesuré in vitro à travers de la peau de cadavre vers un absorbant aqueux infini à 32 C. Comme on peut le voir, le flux de fentanyl croît rapidement jusqu'à environ 1,35 pg/cm2/h en un peu plus de quatre heures et reste sensiblement constant par la suite. La saturation du médicament dans la peau a lieu pendant le temps o le flux de médicament croît jusqu'à sa valeur stationnaire. Après 24 heures environ d'activité, la quasi-totalité de l'éthanol aura été délivrée et la vi- * tesse de transfert du fentanyl à travers la peau aura été réduite au niveau que l'on obtient en l'absence d'éthanol. Il serait souhaitable que l'utilisation de ce dispositif soit interrompue à ce point. Les dispositifs contiennent initialement environ 200 Mg/cm2 de fentanyl et, au cours d'une vie utile de 24 heures, en délivrent environ 50 pg/cm2, ce qui se traduit par une libération d'environ 25 % de la charge initiale de médicament. EXEMPLE 2 On fabrique des dispositifs similaires à ceux dé- crits à l'Exemple 1, excepté que la réserve de médicament contient 47 pour cent en poids d'éthanol dans l'eau et du fentanyl-base à la concentration de 3,2 mg/g. La charge ini- tiale de gel médicamenteux est de 26 mg/cm2 et la membrane régulatrice est une pellicule de EVA (12 % d'acétate de vi- nyle) épaisse de 0,038 mm. La figure 5 représente la vitesse de transfert in vitro à travers la peau. Comme on peut le voir, ces dispositifs mettent plus de temps pour parvenir à l'état stationnaire en raison de l'activité initiale plus basse (46 %) du fentanyl mais, comme l'activité du fentanyl augmente sous l'effet du transfert de l'éthanol hors du dis- positif, une libération stationnaire sensiblement constante d'environ 4,5 Mg/cm /h se maintient pendant 70 heures. EXEMPLE 3 On fabrique des dispositifs similaires à ceux dé- crits à l'Exemple 1, excepté que la concentration en éthanol du gel initial est de 20 pour cent en poids avec une concentration de fentanyl de 8,2 mg/g et qu'ils sont réalisés sous forme de dispositifs dont la charge de gel est de 25 mg/cm2. Après la période de mise à l'équilibre, la concentration du médi- cament tombe à environ 4,2 mg/g dans la réserve, le reste se répartissant dans l'adhésif et la membrane régulatrice de vitesse. Après apposition sur la peau pendant environ 24 heures, la teneur en fentanyl tombe à envi- ron 50 pg/cm.En conséquence de la libération du fentanyl et de l'alcool par le dispositif, la concentration du fentanyl dans le dispositif après environ 72 heures sera à la limite de saturation dans la solution aqueuse restant alors qui ne contiendra pas plus d'environ 5 % d'éthanol. A cet instant, le dispositif peut être rejeté sa teneur résiduelle en mdicament tant de 25uq/cm2 I en r2sulte un pour- médicament étant (le 25peq/cm Il en résulte un pour- centage de libération du médicament plus élevé que dans les dispositifs précédents. EXEMPLE 4 On prépare un dispositif thérapeutique transder- mique multicouche du type décrit en regard de la figure 2 en introduisant dans un récipient de mélange du polyisobuty- lène (PIB) de bas poids moléculaire (poids moléculaire moyen: 000) et du PIB de haut poids moléculaire (poids molécu- laire moyen: 1 200000) en un rapport de 1,25 à 1. On intro- duit dans le même récipient de l'huile minérale légère (HM) en un rapport d'environ 1,125 partie pour 1 partie des PIB totaux. On ajoute de l'heptane et agite le mélange jusqu'à dissolution des polymères. On ajoute du fentanyl-base à la solution en quantité suffisante pour obtenir une mélange contenant 20 pour cent de fentanyl par rapport aux PIB/HM. On coule au solvant le mélange polymères-médicament sur un élément de soutien imperméable tel que décrit à l'Exemple 1 et laisse évaporer pour qu'il se forme une réserve de médi- cament ayant environ 0,05 mm d'épaisseur. On stratifie par pression sur la couche de réserve une pellicule de poly- propylène microporeux saturée d'huile minérale. On coule en une couche épaisse d'environ 0,05 mm un mélange PIB/HM comme décrit ci-dessus mais contenant une quantité supplé- mentaire de fentanyl qui suffit à fournir une charge de 2 pour cent de fentanyl sous forme de solide non dissous, sur une feuille à retirer de polyester de silicone et on stra- tifie ensemble les stratifiés composites ainsi obtenus pour former un système tel que représenté sur la figure 2. A par- tir de cette pellicule stratifiée, on découpe à l'emporte- pièce des dispositifs individuels sous forme de cercles de 2,5, 5, 10 et 20 cm et on les emballe. La figure 6 représente le flux de fentanyl in vitro passant des dispositifs pro- duits conformément à cet exemple à travers de la peau de cadavre vers un absorbant infini à 32 C. On fabrique égale- ment des échantillons qui diffèrent de ceux décrits ci-dessus en ce qu'ils ont une charge de médicament solide de 3,2 %. Comme on peut le voir sur la figure 6, une charge de 2 % de médicament solide est appropriée pour obtenir une mise en route rapide de la thérapie sans qu'il apparaisse une vitesse de libération initiale du médicament inopportunément élevée et, après la période transitoire initiale, les deux dispo- sitifs présentent une vitesse de libération stationnaire d'environ 1,8 pg/cm2/h pour une durée atteignant 70 heures. EXEMPLE 5 On fabrique un dispositif monolithique conforme à la figure 3 en préparant un mélange de PIB/HM et de fentanyl- base comme décrit à l'Exemple 4 que l'on coule au solvant sur une pièce de soutien imperméable et que l'on stratifie, après évaporation du solvant, sur une feuille à retirer siliconée. On fabrique des matrices de PIB ayant des charges de fentanyl de 10, 20 et 30 pour cent et on mesure les vi- tesses de transfert du médicament passant de ces dispositifs à travers de la peau de cadavre à 32 C vers un absorbant infini. Les résultats sont représentés sur la figure 7. Les dispositifs présentent des vitesses de libération du médicament dépendantes du temps typiques d'une structure monolithique mais poursuivent cependant la libération à travers la peau à des vitesses relativement constantes dans les limites des plages requises conformément à la présente invention pour une durée atteignant 80 heures. EXEMPLE 6 On fabrique un dispositif monolithique similaire à celui décrit à l'Exemple 5 en utilisant un adhésif siliconé résistant aux amines et un- fluide médical sili- coné de 20 centistokes contenant soit 10 soit 20 pour cent de fentanylbase à l'état dispersé. La figure 8 représente les vitesses de pénétration du médicament à partir de tels dispositifs à travers de la peau de cadavre vers un absor- bant infini. EXEMPLE 7 On étudie l'influence qu'exerce la concentration en éthanol sur la perméabilité d'une peau de cadavre au fontanyl-base, en mesurant in vitro les vitesses de péné- tration du médicament à travers de la peau de cadavre vers un absorvant infini, et ce pour des dispositifs contenant des gels éthanoliques de diverses concentrations. Les résul- tats sont indiqués au Tableau 4. TABLEAU 4 Pourcentage Flux cutané de fentanyl d'éthanol (Jnet) 47 % 8,7 % 4,5 20 % 4,8 0 -10 % 3,71 Sur la base de ces résultats, il apparaît qu'en- viron 40 % d'éthanol sont nécessaires pour produire une augmentation notable de la perméabilité de la peau et qu'il faut employer au moins environ 20 % d'éthanol dans un dispositif eau-éthanol à vitesse réglée pour obtenir un degré notable de régulation du transfert de médicament vers la circulation générale. La présente invention a ainsi été décrite d'une facon générale et certaines de ses formes de réalisation particulières ont été décrites, y compris la forme de réa- lisation que la Demanderesse estime être la meilleure pour la mise en pratique de l'invention. Il va de soi que diver- ses variantes et modifications peuvent être apportées à la présente invention sans sortir de son cadre tel qu'il est défini par les revendications annexées. REVENDICATIONS 1. Dispositif d'apport transdermique destiné à l'administration d'une substance choisie parmi le fentanyl et ses dérivés à action analgésique, caractérisé en ce qu'il comprend, en association: un moyen de réserve (6, 16, 23) contenant la forme base de ladite substance en quantité suf- fisante pour provoquer une analgésie en une période de qua- tre heures d'application à de la peau humaine intacte et pour délivrer ladite substance à une vitesse suffisante pour maintenir l'analgésie pendant une période de temps non inférieure à 12 heures et dont la surface la plus proche de la peau a une surface prédéterminée; et un moyen de maintien (4, 14, 23) pour maintenir ladite surface la plus proche de la peau en une relation avec la peau telle qu'elle autorise le transfert du médicament. 2. Dispositif d'apport transdermique selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit dispositif délivre la forme base de la substance à travers la peau intacte à une vitesse située dans la plage d'environ 10 - 300 pg/h pendant une partie importante de ladite période de temps. 3. Dispositif d'apport transdermique selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit moyen de ré- serve contient un activateur de pénétration cutanée conve- nant pour ladite substance. 4. Dispositif d'apport transdermique selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite surface pré- déterminée se situe dans la plage d'environ 5-100 cm2 et en ce que la vitesse d'apport de ladite substance se situe dans la plage d'environ 0,5 -10 pg/cm2/h. 5. Dispositif d'apport transdermique selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite surface pré- déterminée se situe dans la plage d'environ 5 -50 cm2 et en ce que la vitesse d'apport se situe dans la plage d'en- viron i -5 >g/cm2/h. 6. Dispositif d'apport transdermique selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite substance est le fentanyl-base. 7. Dispositif d'apport transdermique selon la revendication 1, caractérisé en ce que la surface de libé- ration la plus proche de la peau dudit moyen de réserve a une surface située dans la plage d'environ 5-100 cm2, le- dit moyen de réserve contient entre 0,1 et 50 % en poids de la forme basede ladite substance en une quantité et à une concentration convenant pour permettre l'apport de la- dite substance à travers la peau humaine intacte à une vi- tesse située dans la plage de 0,5 à 10 pg/cm2/h pendant au moins environ 12 heures. 8. Dispositif d'apport transdermique selon la revendication 7, caractérisé en ce que ledit moyen de main- tien est un adhésif résistant aux amines disposé dans le trajet de circulation de la substance allant du moyen de réserve à la peau. 9. Dispositif d'apport transdermique selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il comprend de plus un moyen régulateur (3, 13) de vitesse de libération disposé dans le trajet de circulation de ladite substance allant vers la peau, ce moyen régulateur limitant le flux de la substance en provenance dudit dispositif à un niveau moindre que le flux de substance permis à travers la peau à laquelle est appliqué le dispositif. 10. Dispositif d'apport transdermique selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il comprend de plus un activateur de pénétration pour accroître la perméabilité à ladite substance de la peau à laquelle est appliqué ledit dispositif. 11. Dispositif d'apport transdermique selon la revendication 10, caractérisé en ce que ledit activateur de pénétration est introduit dans ledit moyen de réserve et y est mélangé. 12. Dispositif d'apport transdermique selon la revendication 11, caractérisé en ce que ledit moyen régu- lateur de vitesse de libération limite le flux de ladite substance en provenance dudit dispositif d'une façon sensi- blement plus importante que le flux dudit activateur de pénétration en provenance dudit dispositif. 13. Dispositif d'apport transdermique selon la revendication 9, caractérisé en ce que ledit moyen de ré- serve est un gel aqueux consistant approximativement en 0- 47 % d'éthanol à 95 %, 1 -10 % d'un agent gélifiant et 0,1- 10 % de ladite substance. 14. Dispositif d'apport transdermique selon la revendication 13, caractérisé en ce que ledit gel aqueux se constitue d'approximativement 20- 35 % dudit éthanol, 1- 5 % d'un agent gélifiant et 0,1 -2 % de ladite substance. 15. Dispositif d'apport transdermique selon la revendication 14, caractérisé en ce que ledit moyen régula- teur de vitesse de libération est sensiblement plus permea- ble à l'éthanol qu'à ladite substance. 16. Dispositif d'apport transdermique selon la revendication 15, caractérisé en ce que ladite substance est initialement contenue dans ledit moyen de réserve à des niveaux qui ne dépassent pas 0,5 mg/cm2 après mise à l'équi- libre. 17. Dispositif d'apport transdermique selon la revendication 16, caractérisé en ce que ledit moyen de maintien est un adhésif résistant aux amines disposé sur ledit moyen régulateur de vitesse de libération et en ce que ladite substance est le fentanyl. 18. Dispositif d'apport transdermique selon la revendication 17, caractérisé en- ce que la surface de con- tact de ladite surface la plus proche de la peau se situe dans la plage d'environ 10 - 50 cm. 19. Dispositif d'apport transdermique selon la revendication 18, caractérisé en ce que ledit moyen de ré- serve est une matrice polymérique renfermant ladite subs- tance en une proportion d'environ 5 - 50 % en poids. 20. Dispositif d'apport transdermique selon la revendication 19, caractérisé en ce que ledit moyen de main- tien consiste en un adhésif résistant aux amines disposé dans le trajet de circulation de la substance allant du moyen de réserve à la peau. 21. Dispositif d'apport transdermique selon la revendication 19, caractérisé en ce que ladite matrice est choisie parmi le polyisobutylène et les polymères de silicone. 22. Dispositif d'apport transdermique selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'il comprend de plus un moyen régulateur (3, 13) de vitesse de libération disposé dans le trajet de circulation de ladite substance vers la peau, ce moyen régulateur limitant le flux de ladite subs- tance en provenance dudit dispositif à un niveau moindre que le flux de substance permis à travers la peau à laquelle est appliqué le dispositif. 23. Dispositif d'apport transdermique selon la revendication 22, caractérisé en ce que ledit moyen de main- tien est un adhésif résistant aux amines disposé sur ledit moyen régulateur. 24. Dispositif d'apport transdermique selon la revendication 23, caractérisé en ce que ladite substance est le fentanyl. 25. Dispositif d'apport transdermique selon la revendication 7, caractérisé en ce que ladite vitesse de libération se situe dans la plage d'environ 1- 5 1g/cm2/h et en ce que ladite substance est le fentanyl. 26. Dispositif d'apport transdermique selon la revendication 9, caractérisé en ce que ladite vitesse de libération se situe dans la plage d'environ 1- 5 Pg/cm2/h et en ce que ladite substance est le fentanyl. 27. Dispositif d'apport transdermique selon la revendication 11, caractérisé en ce que ladite vitesse de libération se situe dans la plage d'environ 1 -5 pg/cm2/h et en ce que ladite substance est le fentanyl. 28. Dispositif d'apport transdermique selon la revendication 12, caractérisé en ce que ladite vitesse de libération se situe dans la plage d'environ 1 -5 pg/cm2/h et en ce que ladite substance est le fentanyl. 29. Dispositif d'apport transdermique selon la revendication 13, caractérisé en ce que ladite vitesse de libération se situe dans la plage d'environ 1 - 5 pg/cm2/h et en ce que ladite substance est le fentanyl. 30. Dispositif d'apport transdermique selon la revendication 14, caractérisé en ce que ladite vitesse de libération se situe dans la plage d'environ 1 -5 >g/cm2/h et en ce que ladite substance est le fentanyl. 31. Dispositif d'apport transdermique selon la revendication 19, caractérisé en ce que ladite vitesse de libération se situe dans la plage d'environ 1 -5 pg/cm2/h et en ce que ladite substance est le fentanyl. 32. Dispositif d'apport transdermique selon la revendication 20, caractérisé en ce que ladite vitesse de libération se situe dans la plage d'environ 1-5 Pg/cm2/h et en ce que ladite substance est le fentanyl. 33. Dispositif d'apport transdermique selon la revendication 21, caractérisé en ce que ladite vitesse de libération se situe dans la plage d'environ 1- 5 pg/cm2/h et en ce que ladite substance est le fentanyl. 34. Dispositif d'apport transdermique selon la revendication 23, caractérisé en ce que ladite vitesse de libération se situe dans la plage d'environ 1 -5 rg/cm2/h et en ce que ladite substance est le fentanyl. 35. Dispositif d'apport transdermique selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite période de temps se situe dans la plage de 12 heures à 7 jours. 36. Dispositif d'apport transdermique selon la revendication 2, caractérisé en ce que ladite vitesse se situe dans la plage d'environ 25 -150 pg/h.