Brevet FR2565588A1 — publié le 19851213

L'invention concerne des préparations pharmaceutiques cardio actifs, en particulier anti-arythmicues, On connalt, d'après le brevet US 3 081 230, des composés triaminoarylptéridiniques à action diurétique et anti-hyperten- sive. L'accent est mis, en ce qui concerne l'activité, sur la 2,4,7-triamino-6-phénylptéridine et sur certains de ses dérivés. Le premier de ces composés a acquis, sous le nom de triamtérène, une importance thérapeutique considérable en raison de son action antikaliurétique. La formule générale donnée dans le brevet US embrasse entre autres la substitution par alkyle et par alcoxy contenant jusqu'à 3 atomes de carbone, ainsi que la substitution par trifluorométhyle et halogène en position para du radical phényle en position 6 de la molécule. A titre d'exemple, il est cité, dans cette catégorie, les composés pchloré, p-trifluorophénylé et p-fluorophénylé. Le mémoire du brevet ne fournit pas d'indications supplémentaires au sujet des possibilités d'application pharmaceutique de ce composé. Dans une étude scientifique largement développée, les auteurs établissent ultérieurement, sur plus de cent dérivés de la ptéridine, des rapports structure-activité -J. Weinstock et ses collaborateurs, J. Med. Chem. 11, 573-579 (1968); "Therapie mit Triamteren", Symposium de Vienne 1966, animateur: K. Fellinger, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 19687. Les auteurs résument leurs résultats sur les conséquences de la substitution au niveau du radical phényle de la manière suivante: "Dans le tableau VIII est représentée l'activité diurétique de composés dans lesquels le phényle du triamtérène a été remplacé par un phényle substitué. Là encore, seulesde petites modifications sont permises si l'on veut conserver une activité diurétique, même modeste" (Weinstock et ses col., op. cit., p. 518). En effet, les données semblent étayer la conception que ni une substitution hydrophile (-OH, -NH2, CH3 - C - N -), ni une " H substitution lipophile (CH3-, F-, C6H5-) en position para du radical phényle n'aboutit à des substances actives utilisables pharmaceutiquement. Toutefois, des développements ultérieurs ont révélé que la substitution hydrophile n'exclut pas une activité diurétique/antikaliurétique des dérivés du triamtérène. C'est ainsi que, pour les métabolites du triamtérène que sont le p-hydroxy-triamtérène (métabolite de phase I) et l'ester sulfu- rique d'hydroxytriamtérène (métabolite de phase II), il a été fait cette constatation surprenante qu'en concentration équimo- laire, ils exercent pratiquement la même action sur le trans- port d'électrolytes que le triamtérène natif LúH. Knauf et ses coll., Arznei.-Forsch./Drug Res. 28 (II) 1417-1420 (1978), brevet US 4 118 492J. Une activité diurétique, antikaliurétique, anti-hypertensive et cardio-protectrice remarquable a été cons- tatée pour des dérivés du p-hydroxytriamtérène à substitution hydrophile marquée (Brevet GB 2 018 133). Mais d'après les recherches de l'état de la technique, il semblait qu'aucun potentiel thérapeutique décelable n'était inhérent aux dérivés du triamtérène à substitution non hydro- phile. D'autre part, dans le cas d'une telle action de dérivation existe de manière latente le risque que ces dérivés de la ptéri- dine possèdent la propriété d'antagonistes de l'acide folique - propriété que le triamtérène lui-même ne possède pas dans une mesure nuisible (cf. Fellinger, op. cit.). Comme on l'a déjà indiqué, il s'agissait, quant au triam- térène et à ses dérivés recommandés thérapeutiquement, d'une catégorie de substances actives bien étudiée, avec relativement peu d'effets secondaires, qui peut 8tre facilement déterminée par l'analyse. On sait que les maladies cardiaques représentent un fort pourcentage des causes de décès dans les pays industrialisés. Parmi elles, les troubles du rythme cardiaque occupent une place importante. les modifications pathologiques de la fréquence car- diaque reposent en général sur une altération dans la formation de l'excitation ou dans la conduction de l'excitation. Selon le type des troubles qui se manifestent (bradycardie, tachycardie, arythmie), les médicaments mis en oeuvre (anti-arythmiques/anti- fibrillants) doivent accélérer la fréquence cardiaque, la ralen- tir ou compenser les irrégularités. Des substances anti-fibrillation fréquemment utilisées sont par exemple: la quinidine (diastéréomère de la quinine), - l'ajmaline, alcaloïde de Rauwolfia, - le vérapamil, agent thérapeutique coronarien, - les anesthésiques locaux procainamide et lidocaine, - l'antiépileptique phénytolne et - les récepteurs,e bloquants c'est-à-dire des substances actives de constitutions chimiques nettement différentes. En général, l'action anti-fibrillatoire est liée à une baisse de la formation de l'excitation et de la conduction de l'excitation dans les cellules du système cardio-vecteur spéci- fique et du myocarde de travail. En règle générale, les anti- fibrillants ont une action inotrope négative. En conséquence, il existe en général une contre-indication en cas d'insuffisance cardiaque. Les alcaloïdes cités et, pour certaines d'entre elles, les autres substances actives ne sont souvent pas bien supportés ou déclenchent des réactions allergiques. Il y avait donc un besoin en attente de nouvelles substances actives anti-arythmi- ques. Or, il a été découvert que les composés de formule I v _ NY I WN Ad0kNF NF Z R dans laquelle R est un radical lipophile, représentaient des substances actives pharmaceutiques à activité cardiaque, et en particulier à activité anti-arythmique. De préférence, dans la formule I, R est mis pour un halogè- ne, tel que le fluor, le chlore, le brome et l'iode, en particu- lier pour le fluor et le chlore, pour un alkyle à 1 - 6 atomes de carbone, éventuellement insaturé, en particulier un alxyle ramifié ou cyclique, le benzyle ou pour un groupe trifluoro- 4 2565588 méthyle ou nitro. Les composés de formule I sont en partie connus. Les composés peuvent être préparés par réaction des phényl- acétonitriles substitués en position para de formule II N _ C - R II dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus, avec la 2,4,6-triamino-5-nitrosopyrimidine dans des conditions de cata- lyse basique, de manière analogue à ce qui est décrit par R.G.W. Spickett et G.M. Timmis (J. Chem. Soc. 2887 (1954)). Les composés de formule I sont en règle générale des compo- sés jaunâtres, cristallins, de point de fusion élevé, qui pro- duisent une fluorescence marquée dans la lumière UV. Une préférence particulière est donnée aux composés dans lesquels R est mis pour un atome de fluor ou de chlore ou pour un groupement trifluorométhyle, isopropyle, butyle secondaire, butyle tertiaire, néopentyle, cyclohexyle ou benzyle. Leur valeur en tant-que substances actives anti-arythmiques est révélée par exemplefpar l'application d'une méthode d'essai consistant à provoquer, au moyen de courant alternatif à 50 Hz, des arythmies ou des asystolies au niveau de l'oreillette gauche isolée et au niveau des piliers ventriculaires droits du cobaye L-V. Borchard, R. B sken et K. Greeff, Arch. Intern. Pharmacodyn. Therap. 256, (2) 253 (1982)_7J. Les propriétés et les actions des dérivés lipophiles du triamtérène de formule I seront exposées de façon plus détaillée à propos de l'exemple de la 2,4,7-triamino-6-(p-fluorophényl)- ptéridine ("p-fluoro-triamtérène"). Ce composé satisfait par exemple, de manière particulièrement marquée, aux exigences imposées à une substance active anti-arythmique ou agissant sur le coeur. D'après les résultats dont on dispose, le p-fluorotriamté- rène produit une élévation du seuil dyarythmie, à une concentra- tion pouvant atteindre 3/umol/l au niveau de l'oreillette gauche et 100/umol/l au niveau des piliers. Au niveau des piliers, le seuil d'asystolie est élevé aux concentrations égales ou supé- sieures à 10/umol/l, tandis qu'il est abaissé au niveau de l'oreillette à partir de 1/umol. Par ailleurs, la mesure des potentiels d'action sur des oreillettes et des piliers ventriculaires gauches isolés, excités avec une fréquence de stimulation de 1 Hz, convient pour l'obser- vation de l'activité anti-arythmique/asystolique /-cf. V. Bor- chard, K. Greeff, D. Hafner; Arzneim.-Forsch., Drug Res. 31 (II) 10, 1688-1693 (1981)J7. Les résultats dont on dispose montrent en outre que l'acti- vité anti-arythmique du p-fluorotriamtérène doit être plutôt attribuée à une élévation du seuil d'excitation et à une diminu- tion du temps réfractaire effectif (prolongement du potentiel d'action) qu'à la baisse de la conductivité de la membrane cellu- laire à l'égard de Na , comme cela est typique pour le large secteur des anti-arythmiques inhibiteurs de Nae de la catégorie 1 (d'après E.M.Vaughan Williams,Br.J.Pharmac.Chemother,1958 (13),276- 287. D'après les critères habituels, la lipophilie du p-fluoro- triamtérène est augmentée par rapport à celle du triamtérène. Le pfluorotriamtérène ne possède qu'environ 1/5 de la solubilité du triamtérène dans l'eau fratchement déminéralisée (non bouil- lie). On peut obtenir des solutions à 0,15 % environ dans le polyéthylène-glycol à 75 % (PEG 400). Pour la préparation d'une solution dans l'acide lactique, mg de pfluorotriamtérène sont triturés avec 100 mg d'acide lactique (très pur à 90 %, Merck no 366) et le mélange est com- plété à 25 ml avec de l'eau. Après chauffage à 335 K, on obtient une solution limpide (pH 2,9), à partir de laquelle se déposent toutefois des cristaux au bout de quelques heures lorsqu'on l'abandonne à 293 K. Après séparation de la fraction solide par centrifugation, on détermine la teneur de la solution en p-flu- orotriamtérène, de 330 mg/l. Dans le système octanol/tampon de phosphate (Merck, Titri- sol n 9879), à un pH de 7,2 et à 294 K, on détermine un coeffi- cient de distribution de 11,0 (à titre de comparaison, le triamtérène a un coefficient de distribution de 12,9 dans le système octanol/tampon de phosphate à un pH de 7,4). L'adminis- tration des substances actives de formule I peut s'effectuer par voie parentérale ou orale. Les dosages des substances actives de formule I se situent dans la gamme de 1 à 100 mg/kg. Les préparations pharmaceutiques contenant la substance active de formule I peuvent être confectionnées de la manière habituelle et elles peuvent contenir les excipients et adju- vants usuels. Une forme de réalisation de l'invention est constituée par des préparations solides, convenant pour l'ad- ministration orale, comme par exemple des comprimés, des cap- sules, des dragées, etc. Pour l'administration orale, on peut utiliser, comme excipients, des matières solides pharmaceuti- quement inertes, comme par exemple la mannite, le lactose, des sels de calcium organiques ou minéraux, etc. Conviennent entre autres, comme liants, la polyvinylpyrrolidone, des gélatines ou des dérivés cellulosiques. En tant qu'autres additifs, on peut utiliser des agents de fragmentation des comprimés, comme par exemple des amidons ou l'acide alginique, des lubrifiants, comme par exemple l'acide stéarique ou ses sels et des agents inorganiques de fluidité, comme par exemple le talc ou l'acide silicique colloïdal, ainsi que des correcteurs du go t, etc. Les substances actives peuvent être mélangées aux adjuvants de la manière habituelle et granulées à l'état humide ou à sec. Selon la nature des adjuvants utilisés, on peut également obtenir, le cas échéant, par simple mélange, une poudre qui peut être mise directement sous forme de comprimés. Le granulé ou la poudre peut être chargé directement dans des capsules ou pressé de la manière habituelle en noyaux de comprimés. En cas d'administration parentérale, les agents thérapeuti- ques peuvent être également préparés et administrés de la manière habituelle. L'exemple qui suit est destiné à illustrer la pr&- paration des composés de formule générale I et la confection des préparations pharmaceutiques. La confection de comprimés peut s'effectuer de la manière suivante. Un mélange de substance active de formule I 16,67 kg lactose 54,32 kg poudre de cellulose 15,00 kg talc 5,08 kg 7 2565588 amidon de mals 2,91 kg carbonate de calcium 2,50 kg carboxyméthylcellulose de calcium 1,81 kg stéarate de magnésium 0,74 kg polyvinylpyrrolidone (25000) 0,52 kg dioxyde de silicium fortement dispersé 0,45 kg est pressé sous forme de noyaux de comprimés. REVENDICATIONS 1. Produits pharmaceutiques cardio-actifs, en particulier à action antiarythmique, caractérisés en cequ'ils contiennent un composé de formule I 2N N R dans laquelle R représente un radical lipophile, en tant que substance active, en dehors d'excipients et d'adjuvants phar- maceutiques en soi connus. 2. Produits pharmaceutiques cardio-actifs, en particulier à action antiarythmique selon la revendication 1, caractérisés en ce que R dans la formule I est mis-pour un halogène ou pour un alkyle à I1 - 6 atomes de carbone éventuellement insaturé, pour un groupe benzyle, trifluorométhyle ou nitro. 3. Produits pharmaceutiques cardio-actifs, en particulier à action anti-arythmique selon la revendication 1 ou 2, caractéri- sés en ce que R dans la formule I est mis pour un atome de fluor ou de chrome, pour un radical alkyle ramifié ou cylique à 3 - 6 atomes de carbone, pour un groupe benzyle, un groupe trifluoro- méthyle ou un groupe nitro. 4. Produits pharmaceutiques cardio-actifs, en particulier à action anti-arythmique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce qu'ils contiennent la substance active de formule I dans des proportions de 1 à 100 mg par unité de dose. 9 2565588 ,- Composésde formule I N à 4 - 6 atomes de carbone.