Brevet FR2567886A1 — publié le 19860124

DERIVES 1-(2-PYRIMIDINYL)-PIPERAZINYLIQUES DE 1-PYRROLIDINE-2-ONES ET LEUR APPLICATION PSYCHOGERIATRIQUE L'invention a pour objet des composés hydrocarbonés hétérocycliques présentant des propriétés médicamenteuses et biologiques et se rapporte à leur préparation et à leur emploi. Plus particulièrement, l'invention a pour objet des dérivés de pipérazine 1,4-disubstituée dont un substi- tuant est un cycle pyrimidine 2-yle et l'autre est un cycle 1-pyrroli- dine-2-one lié à l'atome d'azote de la pipérazine par une entité de pontage. Les composés selon l'invention sont utilisables dans le traite- ment de diverses démences séniles affectant les vieillards. Les aspects cliniques de nombreuses démences séniles ainsi que les problèmes qu'ils provoquent chez les vieillards qui en sont atteints, sont bien connus de l'homme de l'art. On sait également que divers traitements médicamenteux de cette maladie des vieillards font présente- ment l'objet d'études. Parmi de tels médicaments, on peut citer une classe de médicaments connus en tant qu'agents nootropes ou plus couram- ment améliorateurs de la mémoire. Certains d'entre eux font présentement l'objet de détermination clinique sur des patients présentant la maladie d'Alzheimer, une maladie relativement sérieuse et relativement courante de CNS des vieillards. Sous l'angle chimique, ces médicaments qui font présentement l'objet d'études cliniques font partie d'une classe de dérivés de 2-pyrrolidinone N-substituée de structure 1 R X o0 avec: 1 a: X = H; R = -CH2CONH2 (piracetam) b: X = OH; R = -CH2CONH2 (oxiracetam) c: X = H; R = -CH2CONH[CH2]2N[CH(CH3)2]2 (pramiracetam) d: X = H; R = -CO- Les résultats des tests cliniques préalablement effectués à l'aide de cette classe d'agents représentés par les structures a à d, montrent que ces médicaments peuvent donner lieu à certains effets bénéfiques lors du traitement de démences séniles des vieillards. L'état de la technique peut être constitué par la formule structu- relle 2 suivante: o -A-N \N-B dans laquelle: A est une entité de pontage, telle qu'un radical alkyle, alkanoyle, alkylamidoalkyle, et similaire; et B est un substituant. Dans le brevet de Grande-Bretagne 2 023 594, est décrite une série de 1alkyl substitué-4-(3-trifluorométhylthiophényl)-pipérazines utiles pour le traitement de l'anxiété et de la dépression. Sont spécifiquement décrits des composés de structure 3: CEL3 ( N (C 2)n 5\ dans laquelle n = 2 ou 3. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 145 347 délivré le 20 mars 1979 au nom de l'Italien et al., décrit une série d'amides d'acides N-(aminoalkyl substitué)-2-oxo-1-pyrrolidine en tant qu'activateurs de la mémoire utiles en principe pour le traitement de patients souffrant de sénilité. Les composés les plus efficaces décrits dans ce brevet présentent la formule structurelle 4: o b H2Cm-NH (CH2) -R avec: - n = 1 à 4; R = un radical alkyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone, plus particulièrement le méthyle. Un autre brevet américain n0 4 372 960 délivré le 8 février 1983 à l'Italien décrit une série de dérivés quaternaires des amides d'acides N(aminoalkyl substitué)-2-oxo-1l-pyrrolidine. Ces composés de formule structurelle 5 sont décrits comme utiles dans le traitement de la sénilité, de l'amélioration de la mémoire et du renversement de l'amné- sie. 2 \__ avec: n 1 à 4; R un radical alkyle comprenant I à 3 atomes de carbone; X0 un anion acceptable du point de vue pharmaceutique. La demande de brevet européen 89 900, publiée le 28 septembre 1983, mentionne une série de dérivés de'pipérazine de formule 6 qui sont décrits comme des médicaments particulièrement utiles pour le traitement de maladies vasculaires cérébrales des vieillards. A 0 Ans, avec:v 6 = 1 avec: R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comprenant 1 à 3 atomes de carbone; et R1 est un radical allyle, cinnamyle ou p-méthoxybenzyle. Malawska et al., dans l'article "Synthesis and Pharmacological Properties of Some 2-Pyrrolidinone Mannich Bases" publié dans la revue Polish Journal of Pharmacology, 1982, 34, 373-382, décrivent une série de composés dont une sous-classe est représentee par la formule struc- turelle 7. Ces composés, selon ce rapport, présentent des propriétés analgésiques ainsi qu'une action anti-inflammatoire faible. x dNCH2Q-C N Q avec X est un atome d'hydrogène ou de chlore. Tous les composés précités diffèrent des séries de composés selon la présente invention dans laquelle B est un cycle 2-pyrimidinyle hètérocyclique alors que dans ces composés connus, B est un radical alkyle, aryle ou aralkyle. Les composés mentionnés ci-dessous sont encore moins apparentés à ceux de l'invention que les dérivés précités. Wu, Temple, New et leurs collaborateurs ont décrit un grand nombre de composés psychotropes présentant des structures correspondant à la formule 8. i e2 o avec n égal 1 à 4. Ces composés de structure 8 et leurs analogues similaires, cepen- dant, sont des noyaux d'imides cycliques N-substituées, tels que succi- nimides, glutarimides, etc. et se distinguent aisément des composés selon la présente invention. Cf: - Wu et al., brevet des Etats-Unis d'Amérique 3 717 634 délivré le février 1973, - Temple, brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 423 049 délivré le 27 décembre 1983, - New et Yevich, demande de brevet non encore publiée, déposée sous le n 531 519 le 12 septembre 1983. De même, les composés décrits par Okazaki et ses collèges dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 420 481 délivré le 13 décembre 1983 (cf. formule structurelle 9); et par Weber et al., dans le brevet des EtatsUnis d'Amérique 4 216 216 délivré le 5 août 1980 (cf. formule structurelle 10), H 9 10 se distinguent des composés selon la présente invention du fait que leurs structures manquent à la fois du noyau lactame et du noyau 2-pyrimidinyle. En résumé, il n'existe aucun enseignement dans l'état de la technique qui anticiperait ou rendrait évident les composés conformes à la présente invention. On a pu préparer une série de composés de formule structurelle I: dans laquelle: R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R2 et un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un dérivé aryle non substitué ou aryle substitué de façon optimale en une ou plusieurs des positions du noyau par un radical alkyle inférieur, un halogène ou un groupe -CH3, -CN, -NO2, -C(O)R3, -NR32, -C02R4, ou OR5 avec R3 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R4 étant R3 ou un radical phényle ou phénylalkyle et R5 étant R4 ou -O [CH2]n' _0/ 2n dans laquelle n est égal à 1 ou 2; et X est un lien chimique du type -C(O)-, -CH2-, ou -C(O)NHCH2CH2. Des composés de cette série peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques convenant au traitement de vieillards atteints de démences séniles. Un grand nombre de ces composés ont été testés et on a constaté qu'ils témoignent d'une action améliorée sur la mémoire et/ou une stimulation CNS douce. Ces actions ont été démontré par électro- encephalogramme et empêchement de l'amnésie induite par le ECS des rats ainsi que test du dedale de rats âges. Dans son aspect le plus large, la présente invention a pour objet des dérivés 1-(2-pyrimidinyl)pipérazinyl-1-pyrrolidine-2-one présentant des propriétés psychogériatriques et qui sont caractérisés par la formule structurelle I: o _îH-X- H I dans laquelle: R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R2 et un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un dérivé aryle non substitué ou aryle substitué de façon optimale en une ou plusieurs des positions du noyau par un radical alkyle inférieur, un halogène ou un groupe -CH3, -CN, -NO2, -C(O)R3, -NR32, -C02R4, ou OR5 avec R3 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R4 étant R3 ou un radical phényle ou phénylalkyle et R5 étant R4 ou -0 \ [CH2]n _0/ dans laquelle n est égal à 1 ou 2; et X est un lien chimique du type -C(0)-, -CH2-. ou -C(O)NHCH2CH2. Par "alkyle inférieur", on entend les groupes qui contiennent de 1 à 4 atomes de carbone. Par "halogène", on entend F. Cl, Br ou I et par "aryle", on entend phényle ou naphtyle. Lorsque R5est un groupe dioxyalkyle, le noyau aryle est nécessairement disubstitué en des positions adjacentes du noyau pour permettre la fusion du noyau dioxo. Dans les composés employés de préférence, R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène, et pour les composés encore plus préférés, X est une liaison chimique. Il convient de remarquer que la présente invention s'applique également aux divers stéréo-isomères, c'est-à-dire les isomères optiques y compris les énantiomères individuels, les mélanges d'énantiomères, les diastéréomères, et les mélanges diastéréomères, qui peuvent résulter d'une assymétrie structurelle due à la présence d'un ou plusieurs atomes de carbone assymétriques susceptibles d'être incorporés dans certains composés des séries selon la présente invention. La séparation des isomères individuels est effectuée par application de diverses méthodes bien connues de l'homme de l'art. Pour un usage médicinal, les sels d'addition d'acides pharmaceuti- quement acceptables, les sels dans lesquels l'anion ne contribue pas de façon significative à l'activité toxique ou pharmacologique du cation organique, peuvent être dans certains cas préférés. Les sels d'addition d'acides sont obtenus soit par réaction d'une base organique de struc- ture I avec un acide minéral ou organique, de préférence par contact en solution, soit par l'une quelconque des méthodes classiques déjà décrites dans la littérature technique dont dispose tout spécialiste en la matière. Des exemples d'acides organiques susceptibles d'être utilisés consistent en les acides carboxyliques tels qu'acide maléique, acétique, tartrique, propionique, fumarique, iséthionique, succinique, pamoique, cyclamique, pivalique et similaires; tandis des acides minéraux susceptibles d'être utilisés sont les acides halogénhydriques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique; l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et similaires. Les composés selon la présente invention peut être préparés par diverses méthodes synthétiques qui sont des modifications d'un procédé unitaire représenté par le schéma 1. Schéma 1 Procédé unitaire X R IlII Dans ce schéma, R1 et R2 ont les mêmes significations que celles qui ont été préalablement données dans la formule I. Le symbole "A" peut être NH; >0; ou,N-CH2CO2Me. Le symbole "B" peut être H-; [R2HC=]; ou H2NCHR2-X-. La relation entre A et B est: Méthode n A B C Lorsque A est: NH (IIa) 0 (IIb NCH2CO2Me (IIc) puis B est alors: [R2HC=] (IIIa) H2NCHR2CH2 (IIIb) H (IIIc) ou H2NCHR2CH2 (IIIb) Le groupe ER2HC=] (IIIa) représente un complexe de réaction intermédiaire formé entre IIIC avec B=H;, et R2CHO. Cette réaction intermédiaire subit une attaque rapide par le composé IIa avec A=NH, pour conduire au composé I. Par conséquent, le procédé selon la présente invention de prépara- tion des composés de formule I: o [-CH-X-NN dans laquelle R1, R2 et X sont tels que préalablement définis, comprennent la condensation d'un composé de formule II: C 2 s N H R I i5 dans laquelle A est " NH,,0, ou pNCH2COt2Me; avec un composé de formule III: B-N XN III dans laquelle B est NR2HC:], H2N CHR2CH2, ou H; à la condition que lorsque A est NH, B est [R2HC=]; et lorsque A est 0, B est H2NCHR2CH2-; et lorsque A est NCH2CO2Me, B est un atome d'hydrogène ou H2NCHR2CH2. Ces méthodes comprenant le procédé unitaire sont de façon plus précise illustrées par le schéma réactionnel représenté sur le schéma 2. Schéma 2 Méthode A: + R2CHO + - K> -- N lIa IIIc a Méthode B: R2 i2 R R OR R1 iv e IIb IIIb N-R 2C lb Méthode C: O o 0 N QrCH2C-OMe + RC -- -CE2COi N lic IIIc Ic IIc + IIIb ---, CNCHCH Id dans lesquelles R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus. La méthode A du schéma 2 utilise soit une réaction de type Mannich des pyrrolidinone, paraformaldéhyde et 1-pyrimidine-2-ylpipérazine convenables ou en variante la condensation d'un 2-pyrrolidinone convena- ble, d'un aldéhyde défini et d'un 1-pyrimidine-2-ylpipérazine avec élimination azéotrope de l'eau. La méthode A conduit à un produit de formule structurelle Ia. Dans la méthode B, la réaction d'un ybutyrolactone (IIb) avec un dérivé aminoalkyle de 1-pyrimidine-2-ylpipérazine (IIIb) conduit à un composé yhydroxyamide intermédiaire (IV) qui après traitement par un 1l chlorure de thionyle dans un solvant convenable, par exemple l'acétoni- trile, donne lieu à une cyclisation pour conduire à un composé de formule structurelle Ibo La méthode C comprend la réaction catalysée par une base d'un acétate de pyrrolidinone (I1c) avec soit 1-pyrimidine-2-ylpipérazine (IlIc) ou son dérivé aminoéthyle (IIIb) pour conduire soit à Ic, soit à Id. Les procédés à utiliser pour préparer les composés de structure I par les méthodes A à C sont classiques et sont aisément disponibles dans la littérature chimique à l'homme de l'art. Des exemples de ces méthodes, incluent la synthèse d'intermédiaires pertinents seront donnés à titre d'exemple dans la demande. Certains des composés des intermédiaires utilisés dans les procédures synthétiques qui sont discutés ci-dessus sont disponibles dans le commerces par exemple des composés de formu- le Il aussi bien que des aldéhyles de formule R2CHO, et par conséquent aucun exemple de description de leur préparation n'est nécessaire d'être donné. Les composés selon la présente invention sont des agents pharmaceu- tiques utiles qui améliorent la mémoire et l'aptitude à apprendre des mammifères. A cet égard, ils donnent lieu à des spectres encéphalogram- mes cortico du rat en accord avec les stimulations CNS douces ou des spectres similaires à ceux d'un agent nootrope témoin, l'aniracetam. Les membres choisis de cette série ont été testés dans un test de dédale en Y faisant sur des rats âgés et l'amélioration de l'aptitude à l'enseignement du dédale induite par le médicament a été démontrée. En outre, d'autres procédés expérimentaux de détermination des divers effets CNS du médicament ont été mis en oeuvre. Les composés selon la présente série ne semblent pas empêcher d'autres effets CNS et, par conséquent, semblent être avantageux comme étant des agents plus sélectifs. Les tests in vivo suivants ont été utilisés pour évaluer et classifier les composés de la présente série. TABLEAU 1 Essais in vivo utilisés pour évaluer les composés de formule I 1. Réponse conditionnée à l'évitement - Mesure de l'activité tran- quillisante du médicament déterminée par son atténuation à la réponse à l'évitement au choc électrique dans des rats à jeun ayant subi un entraînement; Cf.: Albert, Pharmacologist, 4, 152 (1962); Wu et al., J. Med. Chem., 12, 876-881 (1969). 2. Renversement de la catalepsie - mesure de la capacité d'un médica- ment à renverser la catalepsie induite par voie neuroleptique chez les rats. 3. Anti-conflit de Vogel - un test de détermination de l'activité anxiolytique potentielle qui mesure l'aptitude du médicament à augmenter le léchage de l'eau par des rats assoiffés par soumis- sion malgré l'aversion de l'animal aux chocs électriques. 4. EEG - un essai quantitatif qui sert à classifier les effets du composé CNS par comparaison de leurs profils à l'électro- encéphalogramme avec divers agents témoins utilisés en tant que référence. 5. Consolidation de l'enseignement du dédale chez les rats âgés - des rats âgés (d'approximativement de 24 mois) sont privés de nourri- ture pendant 24 heures préalablement à la mise en oeuvre du test du dédale en Y. Lors des essais, les boites-buts disposées à la fin du dédale sont appâtés à l'aide de boulettes d'aliment. Le rat peut choisir n'importe quel bras du dédale pour trouver son aliment. Lorsqu'il choisit un bras, le rat est maintenu dans le bras choisi et on le laisse grignoter sa nourriture vers l'arrière. On administre alors immédiatement aux rats le composé testé. Le test critique se produit 24 heures plus tard. On prive à nouveau les rats de nourriture pendant la durée d'une nuit, on les place dans le dédale. Cependant, aucune des deux boites-buts n'est appâtée. Une réponse correcte est obtenue si le rat pénètre à nouveau dans le bras qu'il a choisi le jour précédent. Le temps mis par le rat pour progresser de la boîte de départ à la boite d'arrivée est déterminée à l'aide d'un chronomètre. 6. Prévention de l'amnésie induite par ECS - dans la phase d'entrai- nement de ce test, des animaux sont traités soit par le médicament, soit par des solutions témoins, et 30 minutes après, sont placés sur une plateforme isolée disposée au-dessus d'une grille électri- que. Lorsqu'ils descendent de la plateforme, leurs pattes reçoi- vent un choc électrique qui persiste jusqu'à ce qu'ils reviennent en sécurité sur la plateforme. Lorsqu'ils sont replacés sur la plateforme 24 heures après (un test de rétention), les rats auxquels a été administré le produit témoin ne descendent pas, au contraire ils restent sur la plateforme en sécurité, ce qui montre qu'ils se rappellent l'expérience désagréable qu'ils ont subi le jour précédent. Des rats auxquels on administre l'ECS (50 mA pour 400 MSec par des électrodes cornéales) immédiatement après l'en- traînement et testés 24 heures après, descendent plus rapidement que les rats témoins. Cette déficience de mémoire des rats traités par ECS montre l'amnésie induite par ECS des rats qui sont descen- dus. L'empêchement de l'amnésie induite par ECS des composés testés est montré par la durée requise pour descendre 24 heures après "entraînement plus ECS", ce qui est significativement plus long que ce que l'on observe chez les rats traités par des solu- tions témoins préalablement à "entraînement plus ECS". Conformément au profil pharmacologique établi à la suite des tests consignés dans le tableau 1, les composés selon la présente invention de formule I ont un potentiel d'amélioration de la mémoire prometteur dans la mesure o ils montrent des spectres EEG en accord à une stimulation CNS douce ou sont qualitativement similaires au spectre EEG de l'agent nootrope classique qu'est l'aniracetam. Des composés représentatifs choisis dans cette série montre un enseignement amélioré chez les rats âgés dans le test du dédale en Y et cela évite l'amnésie induite par ECS chez des rats d'un âge normal. En outre, ces composés semblent être des agents sélectifs dans la mesure o des niveaux d'activité négligeables ou faibles sont constatés pour d'autre tests indicatifs de différents effets CNS. Le composé plus particulièrement préféré de la présente invention (R1 et R2 sont de l'hydrogène et X est une liaison chimique) montre un profil EEG chez le rat semblable à celui du composé aniracetam de référence, mais il est moins puissant que ce dernier. Un pouvoir amé- lioré de ce composé par rapport à l'aniracetam a également été démontré dans le test du dédale en Y employant des rats âgés qui constitue un exemple de comportement convenable. En résumé de la discussion qui précède, les composés selon la présente invention ont des propriétés nootropes convenant particulière- ment pour l'amélioration de la mémoire. Ainsi, un autre aspect de la présente invention concerne un procédé d'amélioration de la mémoire chez un mammifère nécessitant un tel traitement qui consiste en une adminis- tration systémique à un tel mammifère d'une dose efficace d'un composé de formule I ou d'un sel d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé. L'administration et le régime de dosage des composés de formule I sont considérés comme étant susceptibles d'être faits de la même façon que pour le composé piracetam de référence, cf. Reisberg et al., in Drug Development Research, 2/475-580 (1982); Weng et al., in Rational Drug Therapy, 17(5), 1-4 (1983); Reisberg et al., in "Psychopathology in the Aged, Editors, Cole and Barrett, Raven Press, New York, pages 243-245 (1980). Quoique le dosage et le régime de dose doivent dans chaque cas être soigneusement ajustés en tenant compte du jugement professionnel et en considérant l'âge, le poids et la condition du patient, le mode d'admi- nistration et la nature et l'étendue de la détérioration mentale, en général, la dose quotidienne sera de l'ordre de 0,1 g à environ 10 g, de préférence 0,5 g à 5 g, lorsqu'il est administré par voie orale. Dans certains cas, un effet thérapeutique suffisant peut être obtenu pour des doses plus faibles, alors que pour d'autres, des doses plus importantes sont requises. Ainsi qu'il apparaîtra à l'homme de l'art, spécialiste du domaine pharmacologique clinique, la quantité du composé de formule I formant la dose quotidienne peut être administrée en une ou plusieurs doses selon les prescriptions du praticien. Par "administration systémique" telle qu'utilisée dans la présente, on entend une administration par voies orale, rectale et parentérale (c'est-à-dire par voies intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée). En général, on a constaté que lorsqu'un composé selon la présente invention est administré par voie orale, ce qui constitue le mode d'administration préféré, une quantité plus importante de médicament actif est requise pour produire le même effet qu'une quantité plus petite administrée par voie parentérale. Selon une bonne pratique clinique, il est préférable d'administrer les composés selon la présente invention à un taux de concentration qui produise des effets nootropes efficaces sans causer d'effets collatéraux nuisibles ou dangereux. Sous l'angle thérapeutique, les composés selon la présente inven- tion sont en général mis sous la forme de composition pharmaceutique comprenant une quantité nootrope efficace d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide acceptable pharmaceutiquement ainsi qu'un support pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques permettant d'effectuer de tels traitements contiennent une quantité majeure ou mineure, c'est-à-dire de 95 à 0,5% d'au moins un composé selon la présente invention en association avec un support pharmaceu- tique, ce support consistant en un adjuvant, une charge ou un diluant liquide, semi-solide ou solide qui soit non toxique, inerte et accepta- ble pharmaceutiquement. Les compositions pharmaceutiques sont de préfé- rence sous des formes unitaires, c'est-à-dire de particules physiquement distinctes et contenant une quantité prédéterminée du principe actif correspondant à une fraction ou un multiple de la dose qui est requise pour produire la réponse thérapeutique recherchée. Les doses unitaires peuvent contenir une, deux, trois ou plusieurs doses, ou en variante, une moitié, un tiers, ou moins d'une simple dose. Une simple dose contiendra de préférence une quantité suffisante pour produire l'effet thérapeutique recherché après administration en une application d'une ou plusieurs unités de dosage, conforme au régime de dosage prédéterminé, en général le total, la moitié, le tiers ou le quart de la dose quoti- dienne administrée en une, deux, trois ou quatre prises quotidiennes. Il est envisagé qu'un autre agent thérapeutique puisse également être - présent dans une telle composition. Les compositions pharmaceutiques qui amènent de 0 à 1 g d'ingrédient actif par dose unitaire sont préférées et sont en général mises sous la forme de comprimés, losanges, capsules, poudres, pillules, suspensions aqueuses ou huileuses, sirops, élixirs et solutions aqueuses. Les compositions orales utilisées de préférence sont sous la forme de comprimés, pillules, ou capsules et peuvent contenir d'autres excipients classiques, tels que des agents de liaisons (par exemple, sirop, acacia, gélatine, sorbitol, tragacanthe ou polyvinylpyrrolidone), des charges (par exemple, lactose, sucre, amidon de mais, phosphate de calcium, sorbitol ou glycine), des lubrifiants (par exemple stéarate de magné- sium, talc, polyéthylèneglycol ou silice), des désintégrants (par exemple amidon) et des agents d'humidification (par exemple lauryl- sulfate de sodium). Des solutions ou suspensions du composé de formule I avec des véhicules pharmaceutiquement convenables sont employées pour des compositions parentérales, telles qu'une solution aqueuse pour une injection intraveineuse ou une suspension huileuse pour une injection intramusculaire. De telles compositions ayant la clarté, la stabilité et l'adaptabilité convenable pour une administration parentérale sont obtenues par la dissolution de 0,1 à 10% du composé actif dans de l'eau ou un véhicule consistant en un polyalcool aliphatique tel que glycérine, propylèneglycol et les polyéthylèneglycols ou leurs mélangeso Les polyêthylèneglycols consistent en un mélange de polyéthylèneglycols généralement liquides et non volatils qui sont solubles à la fois dans l'eau et dans les liquides organiques, et qui présentent un poids moléculaire compris entre 200 et i 500. Les composés qui constituent l'invention et leurs méthodes de préparation seront décrits de façon plus détaillée dans les exemples suivants qui sont donnés à titre illustration et nullement limitatif. Toutes les températures sont exprimées en 'C même si ceci n'est pas indiqué spécifiquement. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) se réfère aux raies (6) chimiques exprimés en parties par million (ppm) par rapport au tétraméthylsilane (TMS) utilisé en tant que norme de référence. La zone relative obtenue pour les différentes raies dans le spectre RMN proto- nique correspond au nombre d'atomnies d'hydrogène d'un type fonctionnel particulier dans la molécule. La nature des raies quant à leur multipli- cité est appelée singulet large (bs), singulet (s), multiplet (m), doublet (d), doublet de doublet (dd) ou quartet (q). Les abréviations employées sont les suivantes: DMSO-d6 - deutérodiméthylsulfoxyde CDCl3 deutéchloroforme, et sinon sont d'ordre-classique. Les descriptions du spectre infrarouge (IR) n'incluent que les nombres d'ondes d'absorption (cm 1) présentant une valeur d'identification du groupe fonctionnel. Les déterminations IR sont effectuées à l'aide de bromure de potassium (KBr) utilisé en tant que diluant. Les analyses élémentaires sont consignées en pour cent en poids. Synthèse des intermédiaires EXEMPLE 1 1-pyrimidine-2-ylpipérazine (IIIc) Dans une solution agitée chaude (approximativement 50 C) de pipérazine anhydre (100 g, 1,16 moles) et de carbonate de sodium (58 g, 0,47 mole) dans 465 ml d'eau, on ajoute 53 g (0,46 mole) de 2-chloro- pyrimidine par portions sur 1 heure environ. Le refroidissement externe est nécessaire pour maintenir la température entre 50 et 600C. Après addition, le mélange réactionnel agité est maintenu dans le domaine de températures de 50 à 65 C pendant une heure, puis ensuite on le laisse lentement refroidir à 35 C pendant une période de 2 heures. Le mélange est filtré, on sépare la 1,4-dipyrimidinylpipérazine et extrait le filtrat à l'aide de portions de 350 ml de chloroforme. Les extraits chloroformiques sont séchés (sur MgSO4) et concentrés. On obtient ainsi 62 g (82%) d'un solide huileux que l'on peut purifier par distillation (point d'ébullition 118-120 sous 2 Torr) ou convertir en une forme saline. EXEMPLE 2 2-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]éthanamide (IIIb) Un mélange de 38,1 g (0,15 mole) de N-bromoéthylphtalimide, de 24,6 g (0,15 mole) du 1-pyrimidine-2-ylpipéridine préparé dans l'exem- ple 1, 20,7 g (0,15 mole) de K2C03 pulvérisé et 1,5 g de KI dans 450 ml d'acétonitrile, est agité par voie magnétique et chauffé à reflux durant 16 heures. Le mélange réactionnel chaud est filtré et le filtrat est refrigéré. Le précipité cristallin qui se forme est recueilli par filtration. On obtient ainsi 21,4 g d'un solide blanc. Une deuxième récolte qui est obtenue par concentration partielle du filtrat est recristallisée dans l'alcool isopropylique et combinée avec la récolte initiale, ce qui conduit à l'obtention de 26,1 g (rendement 51%) d'un intermédiaire phtalimide, dont le point de fusion est de 119-122 C. 26,1 g (0,077 mole) de ce dernier intermédiaire et 5,9 ml d'hydrate d'hydrazine à 99% dans 200 ml d'éthanol sont agités et chauffés sous reflux durant 16 heures. Le mélange réactionnel refroidi est filtré et concentré sous vide jusqu'à l'obtention d'un résidu solide que l'on triture avec 20 ml d'eau et 75 ml de chloroforme. La phase aqueuse est alors rendue fortement alcaline par l'addition d'une solution de NaOH à %; on sépare la phase organique et la phase aqueuse est extraite à l'aide de diverses portions de chloroforme. Les fractions chlorofor- miques combinées sont séchées (sur MgSO4) et concentrées sous vide jusqu'à l'obtention d'une huile jaune que l'on purifie par distillation à l'aide d'un Kugelrohr sous une pression de 0,2 Torr, pour obtenir 7,9 g (rendement 50%) de produit. Synthèse des produits I EXEMPLE 3 1-{[4-(2-pyrimidinyl)-1-Pipérazinyl]méthyl}-2-pyrrolidinone (Méthode A) Un mélange de 13,6 g (0,6 mole) de 2-pyrrolidinone, de 26,2 g (0,16 mole) de 1-pyrimidine-2-ylpipérazine et de 19,6 g (0,65 mole) de paraformaldéhyde et de 420 ml d'éthanol, est agité et chauffé sous reflux durant 16 heures. La solution chaude est filtrée et réfrigérée et le précipité cristallin qui se forme est recueilli par filtration et recristallisé à deux reprises dans l'éthanol. On obtient ainsi 19,5 g (rendement 47%) d'un solide blanc dont le point de fusion est de 161- 163 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for- mule: C13H19 50 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 59,75 7,33 26,80 - trouvées......... 59,73 7,38 26,88 RMN (CDCl3): 2,00 (2, m); 2,39 (2,t - 7,0 Hz); 2,57 (4, m); 3,49 (2, t - 6,8 Hz); 3,81 (4, m); 5,02 (2, s); 6,43 (1, t - 4,8 Hz); 8,27 (2, d - 4,8 hz). IR (KBr): 795, 980, 1000, 1280, 1365, 1515, 1545, 1585, 1675, 2780, 2800, 2910 et 1950 cm-1. EXEMPLE 4 Chlorhydrate de 5-méthyl-1-{[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]- méthyl}-2-pyrrolidinone Ce composé peut être préparé de façon similaire à l'aide du procédé décrit dans l'exemple 3. Le produit de base brut est une huile dont le point de fusion est de 190-200 C/0,1 Torr, que l'on convertit en le chlorhydrate par traitement à l'aide d'acide chlorhydrique éthano- lique. La recristallisation du chlorhydrate dans l'éthanol conduit à l'obtention d'un rendement de 68% d'un solide blanc dont le point de fusion est de 188-190 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for- mule: C14H21N50 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 53,93 7.,11 22,46 - trouvées......... 53,64 7,04 22, 49 EXEMPLE 5 1-{(2-chlorophényl)[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]méthyl}-2- pyrrolidinone Une solution de 4,25 g (0,05 mole) de 2-pyrrolidinone, de 8, 2 g (0,05 mole) de 1-pyrimidine-2-ylpipérazine et de 7,05 g (0,05 mole) de 2-chlorobenzaldéhyde dans 200 ml de toluène, est agitée est chauffée durant 16 heures dans une trappe Dean-Stark qui lui est reliée permet- * tant l'élimination azéotropique d'eau. La solution est concentrée sous vide et on obtient ainsi 16,2 g (rendement 87%) du produit qui, recris- tallisé dans l'éthanol, conduit à l'obtention de cristaux blancs dont le point de fusion est de 166-177 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: 19H22C N50 et on obtient les valeurs suivantes: C H N Cl - calculées........ 61,37 5, 96 18,83 9,53 - trouvées......... 61,00 6,15 18,75 9,32 RMN (CDCl3): 1,92 (2, m); 2,42 (2, m); 2,55 (4, m); 2,86 (1, m); 3,31 (1, m); 3,85 (4, m); 5,84 (15 s); 6,47 (1, t - 4,7 Hz); 7,32 (3, in); 7,80 (1, m); 8,27 (2, d - 4,7 Hz). IR (KBr): 770, 795, 980, 1260, 1360, 1450, 1500, 1545, 1585 et 1690 cm'1 EXEMPLE 6 1-{ (3-chlorophényl)E4 (2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]méthyl}-2- pyrrolidinone A partir de 3-chlorobenzaldéhyde, on prépare ce composé de façon similaire en suivant le procédé décrit dans l'exemple 5. La recristallisation dans le cyclohexane conduit à l'obtention, en un rendement de 62%, d'un produit blanc dont le point de fusion est de 136-138,5 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C19H22C1N50 et on obtient les valeurs suivantes: C H N Cl - calculées........ 61,34 5, 96 18,83 9,53 - trouvées......... 61,14 6,03 18,75 9,66 EXEMPLE 7 1-{(4-méthoxyphényl)[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]méthyl}-2- pyrrolidinone En partant de 4-méthoxybenzaldéhyde, on prépare de façon similaire ce produit en utilisant le procédé de base décrit dans l'exemple 5. La recristallisation du produit dans le cyclohexane conduit à l'obten- tion, avec un rendement de 81%, de cristaux blancs dont le point de fusion de 166,5-169,5 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C20H25N502 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 65,38 6,86 19,06 - trouvées........ 65,33 6,97 19,14 EXEMPLE 8 1-{(4-cyanophényl)[4-(2-pyrimidinyl)-1l-pipérazinyl]méthyl}-2- pyrrolidinone En partant de 4-cyanobenzaldéhyde, on prépare ce produit selon la méthode décrite dans l'exemple 5. La chromatographie sur gel de silice avec élution à l'aide d'acétate d'éthyle conduit à l'obtention d'un produit, en un rendement de 16%, dont le point de fusion est de 185- 188 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C20H22N60 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 66,28 6,12 23,19 - trouvées......... 66,55 6,40 22,59 EXEMPLE 9 Hydrochlorate de 1-{2-E4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]éthyl}- 2-pyrrolidinone hydraté (Méthode B) Une solution 1,81 g (0,02 mole) de ybutyrolactone, de 4,52 g (0,02 mole) de 2-[4-(2-pyrimidinyl)-1lpipérazinyl]éthanamine (préparée dans l'exemple 2) et une quantité catalytique d'acide p-toluene sulfo- nique dans 28 ml de benzène, est agitée et chauffée à la température du reflux durant 6 heures. Le précipité qui se sépare par cristallisation après maintien à la température ambiante est recueilli par filtration et séché à l'aide d'un courant d'air; on obtient ainsi 3,78 g (rendement 61%) de l'intermédiaire consistant en une y-hydroxyamide (IV) dont le point de fusion est de 93-97 C. Un mélange de 3,6 g (0,012 mole) du composé IV et de 1,45 g (0,012 mole) de chlorure de thionyle dans 30 ml d'acétonitrile est agité, chauffé à la température du reflux durant 16 heures. Le précipité cristallin que l'on obtient après refroidisse- ment à température ambiante est recueilli, recristallisé dans l'alcool isopropylique, ce qui permet d'obtenir 2,66 9 (rendement 69%) d'un solide blanc dont le point de fusion est de 185-187 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C14H21N5 0,2HCl 0,2H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N Cl H20 calculées........ 46,05 6,60 19,60 21,83 0,50 - trouvées........ 46,90 6, 68 20,09 21,83 0,48 RMN (DMS0-d6): 1,96 (2, m); 2,30 (2, m); 3,20 (4, m); 3,55 (6, m); 3,64 (2, t - 6,7 Hz); 4,58 (2, m); 5,40 (1, bs); 6,75 (1, t - 4,9 Hz); 8,49 (2, d - 4,9 Hz); 11,50 (1, bs). IR (KBr): 795, 950, 980, 1370, 1435, 1475, 1555, 1590 et 1665 cm-1. EXEMPLE 10 1-[(2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétate]-4-(2-pyrimidinyl)pipérazine-2- propanolate (Méthode C) Une solution de 12,58 g (0,08 mole) de méthyl-2-oxo-1-pyrrolidine- acétate, de 13,12 9 (0,08 mole) de 1-pyrimidinyl-2-ylpipérazine et de 1, 84 g (0,08 mole) de sodium dans 200 ml de méthanol, est agitée et chauffée à la température du reflux durant 16 heures. Le mélange réac- tionnel refroidi est dilué dans une solution de chlorure de sodium saturé puis subi une extraction à l'aide de chlorure de méthyléne. L'extrait séché (sur MgS04) est concentré sous vide et le solide rési- duel, recristallisé à deux reprises dans l'isopropanol, conduit à l'obtention de 7,66 g (rendement 32%) d'un solide blanc dont le point de fusion est de 185-187 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C14H19N502 0,1C3H80 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 58,15 6,76 23,71 - trouvées......... 57,76 6,80 23,55 RMN (CDCl3): 2,06 (2, m); 2,42 (2, m); 3,61 (6, m); 3,78 (4, m); 4,19 (2, s); 6,50 (1, t - 4,8 Hz); 8,28 (1, d - 4,8 Hz). IR (Kbr): 795, 980, 1240, 1260, 1305, 1355, 1490, 1545, 1580, 1645, 1680, 2860, 2930 et 3020 cm-1. EXEMPLE 11 Hydrate de 2-oxo-N-{2-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinylléthyl}- 1-pyrrolidineacétamide Ce composé est préparé à l'aide d'un procédé similaire à celui qui est décrit dans l'exemple 10. La recristallisation dans l'alcool isopro- pylique conduit à l'obtention, en un rendement de 40%, d'un solide blanc cassé, dont le point de fusion est de 105-107,5 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C16H24N602 0,2H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N H20 - calculées....... 57,19 7,32 25,01 1,07 - trouvées......... 56,98 7,25 24,71 0,39 Bien entendu, la présente invention n'est pas limitée aux modes de réalisation décrits et représentés et elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art, sans que l'on ne s'écarte de l'esprit de l'invention. 256788 6 REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, un composé de formule I o dans laquelle: R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R2 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un dérivé aryle non substitué ou aryle substitué de façon optimale en une ou plusieurs des positions du noyau par un. radical alkyle inférieur, un halogène ou un groupe -CH3, -CN, -NO2, -C(O)R3, -NR32, -C02R4 ou OR5 avec R3 étant un atome d!hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R4 étant R3 ou un radical'phényle ou phénylalkyle et R5 étant R4 ou -0 [CH2]n -0/ dans laquelle n est égal à i ou 2; et X est un lien chimique du type -C(O)-, -CH2-, ou -C(O)NHCH2CH2, ainsi que les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 2.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un atome d'hydrogène. 3.- Composé selon la revendication i ou la revendication 2, caractérisé en ce que R2 est un atome d'hydrogène. 4.- Composé selon une quelconque des revendications i à 3, caracté- risé en ce que X est une liaison chimique. 5.- Composé selon une quelconque des revendications 1 à 4, caracté- risé en ce que R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène. 6.- Composé selon la revendication 1, consistant en 1-{[4-(2-pyri- midinyl)-l-pipérazinyl]méthyl}-2-pyrrolidinone. 7.- Composé selon la revendication 1, consistant en 5-méthyl-1- 1[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]méthyl}-2-pyrrolidinone. 8.- Composé selon la revendication 1, consistant en 1-{(2-chloro- phényl)[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyleméthyl}-2-pyrrolidinone. 9.Composé selon la revendication 1, consistant en 1-{(3-chloro- phényl)[4(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]méthyl}-2-pyrrolidinone. 10.- Composé selon la revendication 1, consistant en 1-{(4-méthoxy- phényl)[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]méthyl}-2-pyrrolidinone. 11.- Composé selon la revendication 1, consistant en 1-{(4-cyano- phényl)[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]méthyl}-2-pyrrolidinone. 12.- Composé selon la revendication 1, consistant en 1-{2-[4- (2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]éthyl}-2-pyrrolidinone. 13.- Composé selon la revendication 1, consistant en 1-[(2-oxo- 1-pyrrolidinyl)acétyl]-4-(2-pyrimidinyl)pipérazine-2-propanolate. 14.- Composé selon la revendication 1, consistant en 2-oxo-N-{2- [4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]éthyl}-1-pyrrolidineacétamide. 15.- A titre de médicaments pour améliorer la mémoire chez des mammifères nécessitant un tel traitement, toute composition contenant un composé de formule I o0 I dans laquelle: R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R2 et un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un dérivé aryle non substitué ou aryle substitué au maximum en une ou plusieurs des positions du noyau par un radical alkyle inférieur, un CH -NO -C(O)R3 N3 C 4 un halogène ou un groupe -CH3, -CN, -NO2, -C(O)R2, -NR 2' -C02R, ou OR5 avec R3 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R4 étant R3 ou un radical phényle ou phénylalkyle et R5 étant R4 ou -0 [CH2]n _0 / 2 dans laquelle n est égal à i ou 2; et X est un lien chimique du type -C(O) -, -CH2-, ou -C(O)NHCH2CH2, ainsi que les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 16.- Médicament selon la revendication 15, caractérisé en ce que le composé de formule I est le 1-{[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]méthyl}- -2-pyrrolidinone. 17.- Médicament pour améliorer la mémoire chez un mammifère néces- sitant un tel traitement, caractérisé en ce qu'il est formé d'une dose unitaire convenant à une administration systémique, formé d'une composi- tion contenant un support pharmaceutiquement acceptable et de 0,1 à 1 g d'un composé selon une quelconque des revendications i à 15. 18.- Composition pharmaceutique destinée à améliorer la mémoire chez un mammifère nécessitant un tel traitement, caractérisée en ce qu'elle contient un support pharmaceutiquement acceptable et la 1-{[4- (2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]méthyl}-2-pyrrolidinone. 19.- Un procédé de préparation d'un composé de formule I: XR2 R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R2 et un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un dérivé aryle non substitué ou aryle substitué au maximum en une ou plusieurs des positions du noyau par un radical alkyle inférieur, un halogène ou un groupe -CH3, - CN, -NO2, -C(0)R3, -NR32, -CO2R4, ou OR5 avec R3 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R4 étant R3 ou un radical phényle ou phénylalkyle et R5 étant R4 ou -0 [CH2]n no 2 n -0 dans laquelle n est égal à 1 ou 2; et X est un lien chimique du type -C(O)-, -CH2-, ou -C(O)NHCH2CH2, qui comprend la condensation d'un composé de formule II: / 1 II dans laquelle le symbole "A" est >NH, >0 ou >NCH2COO2Me avec un composé de formule III: B-N N III dans laquelle B est [R2HC=], H2NCHR2-X- ou H-, 2 2 à la condition que lorsque A est >NH, B est [R2HC=] que lorsque A est 0, B est H NCHR2CH2- 2 22 que lorsque A est NCH2CO2Me, B est H ou H2NCHR CH2- 20.- A titre de produit pharmaceutique nouveau pour le traitement de la démence sénile, toute composition contenant un ou plusieurs composés de formule I: H Rm I dans laquelle: R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R2 et un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un dérivé aryle non substitué ou aryle substitué au maximum en une ou plusieurs des positions du noyau par un radical alkyle inférieur, un halogène ou un groupe -CH3, -CN, -NO2, -C(O)R3, -NR32, - C02R4, ou OR5 avec R3 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R4 étant R3 ou un radical phényle ou phénylalkyle et R5 étant R4 ou [CH2]n dans laquelle n est égal à 1 ou 2; et X est un lien chimique du type -C(0)-, -CH2-, ou -C(O)NHCH2CH29 ainsi que les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 21.- Composition pharmaceutique selon la revendication 20, caracté- risée en ce que R1 est un atome d'hydrogène. 22.- Composition pharmaceutique selon la revendication 20 ou la revendication 21, caractérisée en ce que R2 est un atome d'hydrogène. 23.- Composition pharmaceutique selon une quelconque des revendica- tions 20 à 22, caractérisée en ce que X est une liaison chimique. 24.- Composition pharmaceutique selon une quelconque des revendica- tions 20 à 23, caractérisée en ce que R1 et R2 sont des atomes d'hydrogè- ne. - Composition pharmaceutique selon la revendication 20, consis- tant en 1-{[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]méthyl}-2-pyrrolidinone. 26.- Composition pharmaceutique selon la revendication 20, consis- tant en 5-méthyl-1-{[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]méthyl}-2-pyrroli- dinone. 27.- Composition pharmaceutique selon la revendication 20, consis- tant en 1-{(2-chlorophényl)[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]méthyl}-2- pyrrolidinone. 28.- Composition pharmaceutique selon la revendication 20, consis- tant en 1-{(3-chlorophényl)[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]méthyl}-2- pyrrolidinone. 29.- Composition pharmaceutique selon la revendication 20, consis- tant en 1-{(4-méthoxyphényl)[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]méthyl}-2- pyrrolidinone. 30.- Composition pharmaceutique selon la revendication 20, consistant en 1-{(4-cyanophényl)[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]méthyl}-2-pyrroli- dinone. 31.- Composition pharmaceutique selon la revendication 20, consistant en 1-{2-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]éthyl}-2-pyrrolidinone. 32.- Composition pharmaceutique selon la revendication 20, consistant en 1-[(2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl]-4-(2-pyrimidinyl)pipérazine-2- propanolate. 33.- Composition pharmaceutique selon la revendication 20, consistant en 2-oxo-N-{2-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]éthyl}-1pyrrolidineacéta- mide.