Brevet FR2568571A1 — publié le 19860207

La présente invention concerne un dérivé d'indole utilisable dans le traitement de la migraine, des procédés pour sa préparation, des compositions pharmaceutiques le contenant et son utilisation en médecine. La douleur de migraine provient d'une dilatation excessive du système vasculaire crânien et les traitements connus contre la migraine sont notamment l'administration de composés possédant des propriétés vasoconstrictrices tels que l'ergotamine. Cependant l'ergotamine est un vasoconstricteur non sélectif qui resserre les vaisseaux sanguins dans tout le corps et dont les effets secondaires sont indésirables voire dangereux. On a également traité la migraine par l'administration d'un analgésique habituellement en combinaison avec un anti-émétique, mais de tels traitements ne sont que d'une valeur limitée. Il existe donc un besoin pour un médicament efficace et sans danger de traitement de la migraine, qu'on peut utiliser aussi bien 1 en prophylaxie que pour soulager un mal de tête déjà développé, et un composé possédant une activité vasconstrictrice sélective pourrait remplir ce rôle. D'autre part, dans des états tels qu'une migraine o le médicament est en général administré par le ialade lui-même, il est hautement souhaitable que ce médicament puisse être pris par voie orale. Il doit donc posséder une bonne biodisponibilité et être efficacement absorbé à partir de l'appareil gastro-intestinal pour permettre un soulagement rapide des symptômes. Le médicament doit aussi être sans danger (c'est-à-dire exempt d'effets toxiques) quand on l'administre par la voie orale. On a déjà décrit dans la littérature des dérivés d'indole très variés servant au traitement de la migraine. Dans la demande de brevet français 8309429 au nom de la Demanderesse, on a décrit des indoles de formule générale RIR2NSO02CHR3\//'\ /AlkNR4R5 À - I II II \\/*\ / * N H dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1i6 ou alcényle en C3_6; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 3, alcényle en C3_6, aryle, aralkyle en C1_4 ou cycloalkyle en C5_7; R3 représente un atome d'hydrogène ou unradical 1 alkyle en C1]3; R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1]3 ou propényle, ou bien R4 et R5 représentent conjointement un radical aralkylidène; et Alk représente une chaîne alkylène de 2 ou 3 atomes de carbone qui peut être non substituée ou substituée par un maximum de deux radicaux alkyle en C1_3, et des sels et des solvates physiologiquement acceptables de ceux-ci. Comme indiqué dans la demande de brevet français 8309429, des composés de la formule ci-dessus resserrent sélectivemenz le lit de l'artère carotide d'un chien anesthésié et sont donc potentiellement utiles pour le traitement de la migraine. La Demanderesse a maintenant trouvé un composé particulier qui est dans le champ du groupe de composés décrits et revendiqués dans la demande précitée du brevet FR 83 09429 mais qui n'est pas spécifiquement stipulé dar.s celle-ci, ce composé présentant des avantages spéciaux. Ainsi la Demanderesse a trouvé que par un choix de deux substituants spécifiques, à savoir le groupe méthylaminosulfonylméthyle en position 5 du noyau de l'indole et le substituant N, N-diméthylaminoéthyle en position 3, on obtient un composé ayant une combinaison de propriétés hautement avantageuses pour le traitement des migraines. Ainsi la présente invention fournit un 3-(2-(diméthyl-amino)- éthyl)-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide de formule (I): l H 3C\ CH3 /NSO02CH2 /,e\ /CH2CH2N\ () H m CH3 5. N H et ses sels et solvates physiologiquement acceptables (par exemple des hydrates). Les composés selon l'invention sont utiles pour le traitement et/ou la prévention de la douleur provenant de la dilatation du système vasculaire crânien, en particulier de la migraine et des troubles apparentés tels que les maux de tête répétés. Le composé de formule (I) resserre puissamment et sélective ment le lit de l'artère carotide après une administration intra- veineuse comme indiqué par les tests sur les chiens anesthésiés. Cette action vasoconstrictice puissante et sélective a également été démontrée in-vitro. D'autres tests sur des chiens anesthésiés ont montré que le composé de formule (I) est bien absorbé efficacement et de façon consistante à partir de l'appareil gastro-intestinal après administration intra-duodénale, en produisant rapidement une vasocons- triction prolongée du lit de l'artère carotide. Aux doses auxquels le composé de formule (I) serait efficace dans le traitement de la migraine, il n'y a aucun effetsicmificatif sur la tension artérielle et le rythme cardiaque et aussi aucun effet significatif broncho-constricteur sur le poumon. 1 Le composé de formule (I) peut être administré en sécurité par voie orale ainsi que par voie intra-veineuse. La combinaison de ces propriétés que possède le composé de formule (I) est hautement désirable dans le traitement de la migraine et le composé (I) présente des avantages notables, comme le démontrent les tests expérimentaux précités, sur les composés qui ont été précédemment décrits comme étant efficaces pour le traitement de la migraine, en particulier ceux décrits dans la demande publiée de brevet français 8309429. Il est particulièrement avantageux que le composé de formule (I) soit efficacement absorbé de façon uniforme à partir de l'appareil gastro-intestinal. En outre, des tests sur les cobayes ont montré que le composé de formule (I) active le vidage gastrique à la suite d'une adminis- tration par voie orale et soulage donc la stase gastrique. La stase gastrique est un symptôme couramment associé à la migraine. Ainsi, l'aptitude du composé de formule (I) à soulager la stase gastrique est une propriété avantageuse supplémentaire de ce com- 20. nosé dans le traitement de la miqraine. Les sels physiologiquement acceptables du composé de formule (I) qui conviennent sont notamment les sels d'addition avec des acides organiques ou minéraux, par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates, formiates, mésylates, citrates, benzoates, fumarates, maléates et succinates. D'autres sels peuvent servir pour la préparation du composé de formule (I), par exemple les produits d'addition des sulfates à la créatinine 6,2568571 et les sels de, par exemple, l'acide p-toluène-sulfonique. Quand on forme un sel du composé (I) selon l'invention avec un acide dicarboxylique, tel que l'acide succinique, le sel peut être formé avec l'un ou l'autre ou les deux groupes acide carboxylique, c'est à dire que le sel peut contenir 1 ou 2 moles du composé (I) par mole d'acide. UN sel préféré selon l'invention est le succinate, particulièrement préféré le succinate 1:1. Selon un autre aspect de l'invention, cette dernière fournit un procédé de traitement de l' homme souffrant, ou susceptible de souffrir, d'une douleur provenant de la dilatation du système vasculaire crânien comme la migraine ou maux de tête répétés, par administration d'un composé de formule (I) ou de son sel ou solvate physiolo- giquement acceptables. Le procédé de traitement consiste avan- tageusement à administrer par voie orale un composé de l'invention. En conséquence, l'invention fournit également une composition pharmaceutique pour usage médical, qui comprend le composé de formule (I) et/ou un sel ou solvate physiologiquement acceptables (par exemple l'hydrate) de celui-ci, préparés en vue d'une administration par voie caowde quelconque. On peut formuler de telles compositicis d'une façon classique en utilisant un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiquement acceptables. On peut formuler les composés selon l'invention pour l'administration par voie orale, sub-linguale, parentérale, rectale ou intra-nasale, ou sous une forme appropriée pour l'administration par inhalation ou insufflation. On préfère les composés formulés pour l'ad- ministration par voie orale. 7 2568571 1 Les compositions pharmaceutiques pour administration orale peuvent être, par exemple, sous forme de comprimés ou de capsules qu'on prépare par des moyens classiques avec des excipients pharmaceu- tiquement acceptables tels que les agents liants (par exemple l'amidon du mais prégélatinisé, la polyvinylpyrrolidone ou l'hydroxypropylmétylcellulose); des charges (par exemple le lactose, le saccharose, le mannitol, l'amidon de mais, la cellulose microcristal- line ou l'hydrogéno-phosphate de calcium); des lubrifiants (par exemple l'acide stéarique, le polyethylene-glycol, le stearate de magnésium, le talc ou la silice); des agents désintégrants (par exemple l'amidon de pomme de terre, le glycolate sodique d'amidon ou le croscarmellose-sodium) ; ou des agents mouillants (par exemple le lauryl-sulfate de sodium). On peut enrober les comprimés par des moyens connus. Les préparations liquides pour administration orale peuvent être, par exemple, des solutions aqueuses ou huileuses, des sirops, des élixirs, des émulsions ou des suspensions, ou bien on peut les présenter comme un produit sec pour combinaison avec de l'eau ou un autre véhicule convenable avant emploi. On peut preparer ces compositions liquides par des moyens classiques avec des additifs pharceutiquement acceptables tels que les agents de suspen- sion (par exemple le sirop de sorbitol, les dérivés cellulosiques, le sirop de glucose/sucre, la gélatine, le gel de stearate d'aluminium ou des graisses hydrogénées comestibles); des agents émulsifiants (par exemple la 1écithine, l'acacia ou le mono-oléate de sorbitanne); des agents non aqueux (par exemple l'huile d'amandes, les esters huileux, l'alcool éthylique ou des huiles végétales fractionnées); et des conservateurs (par exemple les p-hydroxybenzoates de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique). les compositions liquides peuvent aussi contenir des tampons, des aromatiseurs, des colorants 8 2568571 1 et des édulcorants classiques, selon les besoins. Un dosage proposé pour les composés de l'invention destinés à l'administration orale de l'homme (pesant environ 70 kg) pour le traitement de la migraine est de 0,1 à 100 mg, par exemple 0,5 à 50 mg, de préférence, 2 à 40 mg de l'ingrédient actif par dose que l'on administre jusqu'à 8 fois par jour mais le plus souvent 1 à 4 fois par jour. On conçoit qu'il pourrait être nécessaire d'apporter des variations de routine à ce dosage en tenant compte de l'âge et du poids du patient, ainsi que de la sévérité de l'état traité. On comprendra que sauf indication contraire, les dosages sont indiqués en poids du composé (I) sous forme d'une base libre. On peut préparer les composés de l'invention pour administra- tion par voie parentérale, notamment par injection, de préférence intraveineuse ou sous-cutanée, par exemple une injection au bol ou 1me perfusion intra-veineuse continue. Des coepositions pour injection peuvent être présentées en doses unitaires, par exemple en ampoules, ou en récipients multi-doses, avec addition d'un conservateur. Les compositions peuvent être sous forme de suspensions, de solutions ou d'émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de formulation tels que des agents de suspension, stabilisants et/ou des agents dispersants et/ ou des agents pour régler la tonicité de la solution. En variante, l'ingrédient actif peut être une poudre qu'on combine avant de l'employer avec un véhicule convenable par exemple une eau stérile non pyrogene. La dose journalière totale qu'on administre par injection peut être de 50 microns à 50 mg, par exemple 0,5 à 20 mg, qu'on peut partager en 2, 3 ou 4 prises. On peut aussi formuler les composés de l'invention pour administration par voie rectale, par exemple des suppositoires ou.deslavements à garder, contenant par exemple des bases classiques de suppositoires comme le beurre de cacao ou d'autres glycérides. On peut préparer des comprimés pour administration par voie sub-linguale de la même façon que pour l'administration par voie orale. Pour administration par voie intra-nasale, on peut utiliser les composés de l'invention sous forme d'une pulvérisation liquide ou de gouttes. Les dosages des composés pour administration rectale, sub-ling- guale ou intranasale à l'homme (poids moyen d'environ 70 kg) pour le traitement des migraines peuvent être les mêmes que ceux indiqués préalablement pour la voie orale. Pour administration par inhalation on livre commodément les composés de l'invention sous forme d'un aérosol de pulvérisation à partir d'une réserve sous pression, comNportant l'utilisa- tion d'ud agent propluseur convenable tel que le dicholorodifluoromé- thane, trichlorofluorométhane, dichlorotétrafluoréthane, anhydride carbonique ou un autre gaz convenable ou encore à partir d'un nébuliseur. Quand il s'agit d'un aérosol pressurisé, on peut déterminer, le dosage unitaire à l'aide d'une soupape qui distribue une proportion dosée. Des capsules et cartouches en gélatine, par exemple, pour utilisation dans un inhalateur ou insufflateur, peuvent être préparées avec un contenu d'un mélange pulvérulent ]o 1 d'un composé de l'invention et d'une base de poudre convenable telle que le lactose ou l'amidon. De préférence, les compositions d'aérosol sont réglées de manière que chaque dose distribuée ou "bouffée" en provenance d'un aérosol pressurisé renferme 0,2 à 2 mg d'un composé de l'invention et que chaque dose administrée par des capsules et cartouches dans un insufflateur ou inhalateur renferme 0,2 à 20 mg d'un composé selon l'invention. L'administration peut se faire en plusieurs doses journalières, par exemple de 2 à 8 fois en distribuant à chaque fois par exemple, 1, 2 ou 3 doses. Le dosage journalier total pour inhalation est similaire à celui de l'administration orale. Les composés selon l'invention peuvent être éventuellement administrés en combinaison avec un ou plusieurs autres agents thérapeutiques tels que des analgésiques, des agents anti-inflamma- toires et anti-nauséeux. Le composé de formule (I) et ses sels et solvates physiologi- quement acceptables (par exemple les hydrates) peut être préparé par les procédés généraux mis en évidence ci-après. Selon un procédé général (A), on peut préparer le composé de formule (I) par cyclisation du composé de formule (II) H3C\ NSO 2CH2 //\ H *H 1 11 /CH3 NHN-CH(CH2)3N\ (I) CH3 On effectue commodément la réaction dans des milieux aqueux ou non aqueux à une température de 10 à 200 C, de préférence, de 50 à C. On va décrire ci-après des modes d'exécutions particulièrement commodes du procédé (A). On effectue avantageusement la cyclisation en présence d'un ester de polyphosphate au sein d'un milieu de réaction qui peut comprendxe un ou plusieurs solvants organiques, de préférence, des hydrocarbures halogénés tels que le choroforme, le dichlorométhane, le dichloréthane le dichlorodifluorométhane ou leurs mélanges. Le polyphosphate est un mélange d'esters que l'on peut préparer à partir de pentoxyde phosphorique, d'éther diéthylique et de chloroforme selon le procédé décrit dans "Reagents for Organic Synthesis", (Fieser and Fieser, John Wiley & sons 1967). En variante, on peut effectuer la cyclisation dans un milieu aqueux ou non aqueux en présence d'un catalyseur acide. Quand on utilise un milieu aqueux, celui-ci peut être un solvant organique aqueux tel qu'un alcool aqueux (par exemple le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol) ou un éther aqueux (par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne) ainsi que des mélanges de ces solvants 1 et le catalyseur acide peut être, par exemple, un acide minéral tel que HCL ou S04H2 concentré ou un acide organique tel que l'acide acétique. (Dans certains cas, le catalyseur acide peut aussi jouer le rôle du solvant de réaction). Dans un milieu de - réaction anydre qui peut comprendre ou ou plusieurs alcools ou éthers, (comme précédemment expliqué) ou des esters (par exemple l'acétate d'éthyle), le catalyseur acide est en général un acide de Lewis tel que le trifluorure de bore, le chlorure de zinc ou le chlorure de magnésium. Selon un mode de mise en oeuvre particulier de ce procédé de cyclisatior., on peut préparer le composé de formule (1) directement par la réaction du composé de formule (III) H3C\ xNSO2CH2 sz X ( III) /NS02CH2\//e\ H. . /\\ NHNH2 ou d'un sel (par exemple de chlorhydrate) de celui-ci, avec le composé de formule (IV) CH3 /CH 3 (IV) OHC(CH2)3N \ CH3 ou un sel dérivé protégé de celui-ci (tel qu'un acétal, par exemple un dialkyl-acétal ou un acétal cyclique formé, par exemple, avec un orthoformiate d'alkyle ou diol approprié ou protégé comme c'est le cas d'un complexe d'addition de bisulfite), en utilisant les conditions appropriées précédemment décrites à propos de la cyclisa- tion du composé de formule (II). (The Fischer - Indole Synthesis, B Robinson, P 488 - Wiley, 1982). On conçoit que dans ce mode de mise en oeuvre du procédé de cyclisation (A), un composé de formule (II) est formé comme intermédiaire et on le fait réagir in situ pour obtenir le composé désiré de formule (I). Eventuellement, on peut isoler le composé de formule (II) à titre d'un composé intermédiaire en faisant réagir le composé de formule (III) ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci avec le composé de formule (IV) ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci, dans l'eau ou dans un solvant convenable tel qu'un alcool aqueux, (par exemple le méthanol) ou un éther aqueux (par exemple le dioxanne) à une température qui peut être de 10 à 30 C. Si l'on utilise un acétal du composé de formule (IV), il peut être nécessaire d'effectuer la réaction en présence d'un acide organique ou minéral. (par exemple l'acide acétique ou chlorhydrique). On peut préparer le composé de formule (III) par exemple comme décrit dans la demande de brevet français 8309429. 1 Comme décrit dans les procédés généraux (B) et (C) ci-après, on peut introduire le substituant diméthylamino en position 3 par des techniques classiques impliquant la modification d'un substituant en position 3 ou l'introduction directe d'un substituant aminoalkyle à la position 3. Ainsi un autre procédé général (B) pour préparer le composé de formule (I) consiste à faire réagir un composé de formule générale (V). H3C\ /NSO2CH2// \ /CH2CH2Y H e-. (V) H * N (dans laquelle Y est un atome ou groupe facilement mobile) ou un dérivé protégé de celui-ci avec une diméthylamine. Les atomes ou groupes mobiles appropriés Y comprennent un atome d'halogène (par exemple de chlore, brome ou iode); un groupe OR6 dans lequel R6 est par exemple un groupe acyloxy pouvant être dérivé d'un acide carboxylique ou sulfonique tel qu'un groupe acétoxy, chloracétoxy, dichloracétoxy, trifluoracétoxy, p-nitrobenzoy- loxy, p-toluènesulfonyloxy ou méthanesulfonyloxy; ou un groupe +RRRE aslqe NR7R8R9E dans lequel R7, R8 et R9 représentent chacun un radical alkyle en C13 et E représente un anion tel qu'un ion halogénure par exemple un ion chlorure, bromure ou iodure. 1 La réaction de déplacement peut se faire commodément dans un solvant organique inerte (facultativement en présence d'eau) dont les exemples sont les alcools (éthanol), les éthers cycliques (dioxanne ou tétrahydrofuranne), les éthers acycliques (éther diéthylique), les esters (acétate d'éthyle), les amides (N, N-diméthyl -formamide) et les cétones (acétone, méthyléthylcétones, méthylisobu- tylcétones, etc). On peut effectuer le procédé à une température de par exemple -10 à +150 C, de préférence, de 20 à 100 C. On peut préparer les composés de formule (V) dans lesquels lO Y est un atome d'halogène en faisant réagir l'hydrazine de formule (III) avec un aldéhyde (ou un dérivé protégé de celui-ci) de formule (VI): OHC(CH2)3Y (VI) (dans laquelle Y est défini tel que précédemment dans un alcool aqueux (par exemple le- méthanol) ou un éther aqueux (par exemple le dioxanne) contenant un acide (par exemple acétique ou chlorhydri- que) ou en faisant réagir le composé de formule (VII) H3C\ /NSO02CH2\//\ /CH2CH20H H., o 2I IH I (VII) \\/\ / e N H avec l'agent d'halogénation convenable tel que le trihalogénure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le N-bromosuccinimide et la triphénylphosphine, dans un solvant convenable tel que la pyridine ou le tétrahydrofuranne. On peut aussi utiliser le composé 16 2568571 1 de formule (VII) pour préparer les composés de formule (V) dans lesquels Y est un groupe OR6 par acylation avec un produit activé approprié dérivé d'un acide acide carboxylique ou sulfonique (par exemple un anhydride ou un chlorure de sulfonyle) en utilisant des techniques classiques. On peut préparer l'alcool (VII), par exemple, par cyclisation de l'hydrazone appropriée comme décrit dans la demande de brevet GB 2150932A. On peut préparer les composés de formule (V) dans lesquels Y représente le groupe +NR7R8R9E à partir de l'amine primaire correspondante par réaction avec un agent alkylant convenable, par exemple comme décrit dans le procédé E ci-après. On peut aussi préparer le composé de formule (I) par un autre procédé général (C) comportant la réduction d'un composé de formule générale (VIII): H3C\ /NS02CH2\// \ /W H. & I II t (VIII) \ /\ N H (dans laquelle W est un groupe pouvant être réduit en groupe diméthyl- aminoéthyle requis) ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci. Les fragments requis -(CH2)-2 et diméthylamino peuvent être formés par des stades de réduction qui ont lieu séparément 17 2568571 ou ensemble d'une façon appropriée quelconque. Des groupes que l'on peut réduire en fragments -(CH2)-2 comprennent notamment le groupe insaturé correspondant et les groupes correspondants contenant une ou plusieurs fonctions carbonyle et/ou un groupe hydroxyle. Le groupe W peut être d'un type lui-même réductible en fragments diméthylaminoêthyle. Comme exemples de tels groupes, on peut citer: -(CH2) 2N(CH3)CORo10 (dans lequel R1o représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy ou aralcoxy); -COCON(CH3)2; -CH2CON(CH3)2; -CH(OH)CH2N(CH3)2; et -COCH2N(CH3)2. En variante, W peut représenter un groupe qui donne le fragment diméthylaminoéthyle par réduction en présence de diméthyl- amine, par exemple -CH2CN et -CH2CHO. Un procédé particulièrement approprié pour préparer le composé de formule (I) est une méthylation réductrice du dérivé amino ou méthylamino correspondant avec le formaldéhyde en présence d'un agent réducteur convenable. On conçoit qu'au moins deux équiva- lents de formaldéhyde doivent être utilisés quand la matière de départ est une amine primaire. Eventuellement, on peut d'abord condenser le formaldéhyde avec l'amine et ensuite réduire l'intermédiaire ainsi formé. 1 On peut effectuer la réduction du composé de formule (VIII) par des procédés classiques, par exemple une hydrogénation catalytique ou l'emploi d'un agent réducteur tel qu'un borohydrure ou cyanoboro- hydrure d'un métal alcalin ou alcalino-terreux. On peut effectuer commodément la réduction dans un milieu de réaction organique pouvant comprendre un ou plusieurs solvants organiques. Les solvants convenables sont notamment les alcools (éthanol, propanol, etc.), les éthers cycliques (dioxanne ou tétrahydrofuranne, etc.), les éthers acycliques (éther diéthylique, etc.) les amides (diméthylforma-- mide, etc.), les esters (acétate d'éthyle, etc.) et les nitriles (acétonitrile, etc.). On conçoit que le choix de l'agent réducteur et des conditions de réaction dépendent de la nature du groupe W. Les agents réducteurs convenables qu'on peut utiliser dans le procédé ci-dessus pour réduire les composés de formule (VIII) dans lesquels W représente par exemple le groupe -CH(OH)CH2N(CH3)2 sont notamment l'hydrogène en présence d'un catalyseur métalique, par exemple le nickel Raney ouun catalyseur de métal noble tel que le platine, l'oxyde de platine, le palladium ou le rhodium, éventuellement sur un support tel que le charbon de bois, le kiesel- guhr oul'alumine. Dans le cas du nickel Raney on peut aussi utiliser l'hydrazine comme source d'hydrogène. On peut exécuter commodément le procédé dans un solvant tel qu'un alcool (éthanol, etc.), un éther (dioxanne ou tétrahydrofuranne), un amide (diméthylforma- 19 2568571 1 mide, etc.) ou un ester (acétate d'éthyle, etc.) à une température de - 10 à +50 C, de préférence, -5 à +30 C. On peut aussi effectuer le procédé de réduction sur des composés de formule (VIII) dans lesquels W représente, par exemple, le groupe -CH(OH)CH2N(CH3)2 ou -COCH2N(CH3)2 en utilisant le borohydrure ou le cyanoborohydrure d'un métal alcalin ou alcalino-terreux par exemple le borohydrure ou cyanoborohydrure de sodiumou de calcium, procédé qu'on peut exécuter commodément dans un alcool tel que le propanol, l'éthanol ou le méthanol et à une température de à 100 C, de préférence de 50 à 100 C. Dans certains cas, on peut effectuer la réduction en utilisant le borohydrure en présence de chlorure cobalteux. On peut aussi effectuer la méthylation réductrice du composé aminoéthyle ou méthylaminoéthyle correspondant à la formule (I) avec le formaldéhyde en utilisant un borohydrure ou cyanoborohydrure de métal alcalin ou alcalino-terreux. On peut effectuer la réaction dans un milieu aqueux ou non aqueux, commodément dans un alcool comme on vient de l'expliquer ou un éther (dioxanne ou tétrahydro- furanne) facultativement en présence d'eau. Dans ce mode de réalisa- tion, on peut effectuer la réaction en présence d'un acide par exemple l'acide acétique) à une températuere de O à 100 C, de préférence, de 5 à 50 C. 1 On peut aussi effectuer la réduction des composés de formule (VIII) dans lesquels W représente par exemple les groupes: -(CH2)2N(CH3)CHO, -CH2CON(CH3)2, -CH(OH)CH2N(CH3)2, -COCON(CH3)2 et - COCH2N(CH3)2 en utilisant un hydrure métallique tel que l'hydrure double de lithium et d'aluminium. On peut effectuer le procédé dans un solvant par exemple un éther tel que le tétrahydrofuranne et commodément à une température de -10 à +100 C, de préférence 50 à 100 C. Un mode de mise en oeuvre particulier du procédé général (C) implique la réduction d'un composé de formule (VIII) dans lequel W représente le groupe -CH2CN, par exemple par réduction catalytique avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le charbon de bois palladié ou l'allumine rhodiée en présence de diméthylamine. On peut effectuer la réduction dans un solvant convenable tel qu'un alcool par exemple le méthanol ou l'éthanol. On peut préparer les matières de départ ou les composés intermédiaires de formule (VIII) par des procédés analogues à ceux décrits dans la demande de brevet FR 8309429 ou- par une modifi cation du substituant en position 5 comme expliqué dans le procédé (D) ci-après. Selon un autre procédé général (D), on peut préparer le composé de formule (I) en faisant réagir un composé de fomule (IX): / CH3 1 XS02CH2\ /\ /CH 2CH 2N\ CH3 (IX) \\ /\ / e N H (dans laquelle X représente un atome ou groupe fugace) ou un sel de celui-ci avec la méthylamine. Comme exemples d'atomes ou groupes fugaces X appropriés dans les composés de formule générale (IX), on citera un atome d'halogène (atome de fluor, chlore ou brome) ou un groupe OR11 dans lequel Rll est un radical hydrocarbyle tel qu'aryle, par exemple phényle. Le radical aryle peut être non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants tels que des atomes d'halogène, nitro, cyano, amino, aikyle par exemple méthyle, alcoxy par exemple méthoxy, acyle par exemple acétyle et alcoxycarbonyle par exemple éthoxy- carbonyle. De préférence, l'atome ou le groupe fugace X est un radical phénoxy. On effectue commodément la réaction en présence d'un solvant et on peut opérer dans un milieu de réaction aqueux ou non aqueux. Ainsi, le milieu de réaction peut comprendre un ou plusieurs solvants organiques tels que des éthers ( dioxaroe, tétrahydrofuranne, etc.), des amides (N,N-diméthylformamide ou N-méthylpyrrolidone), des alcools (méthanol, éthanol, etc.), des esters (acétate d'éthyle, etc.), des nitriles (acétonitrile, etc.), des hydrocarbures halogénés (dichlorométhane,etc.), et des amines tertiaires (triéthylamine ou pyrridine, etc.), facultativement en présence d'eau. Dans certains 22 2568571 1 cas, la méthylamine peut elle-même servir de solvant. Eventuellement, on peut effectuer l'aminolyse en présence d'une base telle qu'un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin (par exemple de sodium ou de potassium), un amine tertiaire (par exemple triéthylamine ou pyrridine), un alcoolate (par exemple t-butylate de sodium) ou un hydrure (hydrure de sodium, etc.). On peut commodément effectuer la réaction entre -20 et +150 C. On peut préparer les matières de départ de formule général (IX) dans laquelle X représente un groupe ORll, par exemple, par réduction d'un composé de formule général (X): X XSO2CH2\ //\ /W i ami (X) \/7\/ * N H (dans laquelle X est tel que précédemment défini et W représente le groupe CH2CN ou CH2CHO) ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci, en présence d'une diméthylamine en utilisant les méthodes générales décrites à propos du procédé général (C). On peut préparer un composé de formule (IX) dans lequelle X représente un atome d'halogène en faisant réagir par exemple, le dérivé d'acide sulfonique correspondant ou un sel de celui-ci avec un agent d'halogénation tel qu'un halogénure ou oxyhalogènure de phosphore dans un solvant organique inerte, par exemple, le 23 2568571 1 pentachlorure de phosphore dans le dichlorométhane. On peut préparer un acide sulfonique de formule (IX) dans laquelle X représente OH, par exemple par une hydrolyse à catalyseur acide ou alcalin d'un ester de formule (IX) (c'est à dire un composé dans lequel X représente le groupe ORll). Les composés de formule (X) et les dérivés d'acide sulfonique deformule (IX) (dans lesquels X est un radical hydroxy) peuvent être préparés par des procédés analogues à ceux décrits dans la demande publiée de brevet européen 145459 et dans "A Chemistry of Heterocyclic Compouds Indoles Part II", chapitre VI édité par W. J Hamilton (1972) Willey Interscience, New York. Selon un autre procédé général (E) on peut préparer le composé de formule (I) en faisant réagir le composé de formule (XI) R12\ 7R13 /NSO02CH2\ //'\ /CH2CH2N\ Ri 14 (XI) *\\ /o\ /( N H (dans laquelle R12, R13 et R14 représentent chacun un atome d'hydro- gène ou un radical méthyl, au moins l'un d'eux étant -un atome d'hydrogène),avec un agent de méthylation. Les agents de méthylation qu'on peut utiliser dans ce procédé 24 2568571 1 sont notamment les halogénures de méthyle (par exemple l'iodure de méthyle), le tosylate de méthyle ou le sulfate de diméthyle. On conçoit que l'agent de méthylation doit être utilisé en quantité suffisante pour introduire le nombre requis de radicaux méthyle. Ainsi, par exemple quand deux des radicaux R12, R13 et R14 représentent des atomes d'hydrogène, on doit employer deux équivalents de l'agent de méthylation. On effectue commodément la réaction dans un solvant organique inerte tel qu'un amide (diméthylformamide, etc,)un éther (tétrahydrofuranne, etc) ou un hydrocarbure aromatique (toluène, etc) de préférence en présence d'une base. Les bases appropriées sont notamment les hydrures de métaux alcalins, par exemple de sodium ou de potassium, les amides de métaux alcalins par exemple de sodium, les carbonates de métaux alcalins, par exemple le carbonate de sodium ou les alcoolates de métaux alcalins tels que le méthylate, l'éthylate ou le t-butylate de sodium ou de potassium, ou le fluorure de tétrabutylammomium. Quand on emploie un halogénure de méthyle comme agent de méthylation, on peut également effectuer la réaction en présence d'un épurateur d'acide tel que l'oxyde de propylène ou d'éthylène. On peut commodément effectuer la réaction entre O et 600C, de préférence entre 20 et 40 C. On peut préparer le composé de formule (XI) par l'un quelconque des procédés (A) à (E) décrits plus haut ou bien comme décrit dans la demande de brevet FR 8309429. Selon un autre procédé général (F), on peut préparer le composé de formule (I) par désalkylation d'un sel d'ammonium quaternaire de *2568571 formule (XII): H3C\ CH3 /NSO 2CH/ \ / CH 2 2 H CH i u iC 3 \/ \ / .(XII) N H (dans laquelle R15 représente un radical méthyle ou un groupe CH2CH2R16 dans lequel R16 est un groupe de soustraction d'électrons et E est un anion par exemple un ion hydrogénure. Parmi les groupes de soustraction d'électrons R16, on citera a a -CRa a S03Ra, - C02a, -COR, CHO et CN, dans lesquels R est un radical hydrocarbyle, par exemple alkyle, aryle ou aralkyle. R16 est de préférence un groupe phénoxysulfonyle. Quand R15 représente un radical méthyle, on peut effectuer la désalkysation en chauffant le composé (XII) dans une éthanolamine aqueuse, à une température allant de 50 à 200 C. On peut enlever le groupe CH2CH2R16 en traitant avec une base telle qu'un carbonate de métal alcalin, par exemple le carbonate de sodium ou un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium. On peut préparer les composés de formule (XII) dans laquelle R15 représente un radical méthyle par alkylation du composé 3-aminoé- thyle ou 3-méthylaminoéthyle correspondant au composé (I) par exemple comme décrit dans le procédé général (E). 26 2568571 1 On peut préparer les composés de formules (XII) dans laquelle R15 représente le groupe -CH2CH2R16 en faisant réagir le composé correspondant 3-aminoéthyle ou 3-méthylaminoéthyle avec un composé de formule (XIII): H2C=CHR16 (XIII) dans laquelle R16 est tel que défini plus haut, réaction suivie d'une alkylation du produit tel que décrit plus haut. On peut effectuer la réaction avec le composé de formule (XIII) par exemple dans un milieu aqueux et à une température allant de O à 50 C. On peut également préparer le composé de formule (I) selon un autre procédé général (G) qui consiste à déshydrogéner- une indoline correspondante de formule (XIV): H3C\ CH3 1NS02CH, "e \ /CH2CH2N\ (XIV) tH CH3 / N \\ 2H// \ ( X IV \/X\/' * N H On peut effectuer le procédé de déshydrogénation d'une façon classique par voie catalytique ou bien en utilisant un agent oxydant convenable. Les agents oxydants que l'on peut utiliser dans ce procédé sont notamment les quinones, par exemple la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1 4benzoquinone ou la 2,3,5,6-tétrachloro-l1,4-benzoquinone;et le 27 2568571 bioxyde de manganèse. On peut effectuer la déshydrogénation cataly- tique de l'indoline (XIV) en utilisant par exemple un catalyseur au palladium, platine ou nickel, tel que le charbon de bois palladié, le palladium finement divisé, l'oxyde de platine ou le nickel Raney. Quand on emploie un agent oxydant, on peut effectuer la réaction de déshydrogénation dans un milieu aqueux ou non aqueux. Les solvants que l'on peut utiliser sont notamment les hydrocarbures (benzène, xylène,etc), les amides (N,N-diméthylformamide, etc), les éthers (tétrahydrofuranne, dioxanne,etc), les alcools (méthanol, éthanol, etc), les hydrocarbures halogénés (dichlorométhane, etc) et l'eau ou des mélanges de ceux-ci. On peut effectuer la réaction entre -50 et +150 C. On peut effectuer la déshydrogénation catalytique en présence ou en l'absence d'un solvant et en général à haute température, par exemple entre 100let 300 C. Parmi les solvants que l'on peut utiliser, on peut citer des solvants à haut point d'ébullition tels que les hydrocarbures à hauts points d'ébullition comme le xylène et l'isopropyltoluène, les éthers à hauts poits d'ébullition comme l'éther phénylique. On conçoit que les conditions précises de la réaction dépendent de l'agent oxydant ou du catalyseur de déshydrogénation que l'on utilise. On peut préparer l'indoline de formule (XIV) par réduction de l'oxyindole correspondant, en utilisant par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel qu'un éther (par exemple 28 2568571 ]l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne). On peut préparer l'oxindole à partir d'un composé de formule (XV): H 3C\ CN /NSO2CH, // \ //C\ H * COOH Il I l(XV) \\ /*\ /;\\ * NO H par réduction, par exemple avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique tel que le charbon de bois palladié et la décarboxylation, par exemple en présence d'une quinoléine pour obtenir la 3-cyanométhyl-oxindole correspondante, que l'on fait suivre d'une réduction en présence de diméthylamine comme précédemment décrit à propos du procédé général (C). On peut préparer le composé de formule (XV) luimême d'une façon classique, par exemple en faisant réagir l'aniline de formule (XVI): H3C /NSo 2CH,//x H; (XVI) * m \\/ NH2 1 avec le chloral et l'hydroxylamine pour obtenir l'oxyminoanilide, en cyclisant celui-ci par un traitement avec l'acide sulfurique et en condensant l'isatine résultante avec l'acide cyanoacétique en présence d'une base telle que la triéthylamine et un solvant convenable par exemple le dioxanne. Selon un autre procédé général (H), on peut préparer le composé de formule (I) selon l'invention ou un sel de celui-ci en soumettant un dérivé protégé du composé de formule (I) ou un sel de celui-ci à une réaction pour soustraire le ou les groupes protecteurs. Ainsi, à un stade antérieur dans la séquence de réaction pour la préparation d'un composé de formule générale (I) ou d'un sel de celui-ci, il peut être nécessaire ou souhaitable de protéger les groupes sensibles éventuels dans la molécule pour éviter des réactions secondaires indésirables. Par exemple, il peut être nécessaire de protéger l'azote de l'indole avec, par exemple, un radical aralkyle tel que le benzyle. 2568571 1 On peut réaliser le clivage ultérieur du groupe protecteur par des techniques classiques.- Ainsi, on peut cliver un groupe aralkyle tel que le benzyle par une hydrogénolyse en présence d'un catalyseur (par exemple le charbon de bois palladié) ou de sodium et d'ammoniaque liquide; On conçoit que dans certains procédés généraux A et G décrits plus haut, il peut être nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels dans la molécule -comme on vient de le décrire. Ainsi, un stade de réaction comprenant la suppression de la protection d'un dérivé protégé de formule générale (I) ou d'un sel de celui-ci peut se faire ultérieurement à l'un quelconque des procédés précédemment décrits (A) à (G). Ainsi, selon un autre aspect de l'invention, on peut effectuer les réactions suivantes en une séquence appropriée si nécessaire et/ou souhaitable, après l'achèvement des procédés (A) à (G): (a) enlèvement des groupes protecteurs quelconques; et (b) conversion du composé de formule fI) ou d'un sel de celui-ci ou en un sel ou solva. te(par exemple hydrate) physiologique- ment acceptable de celui-ci. Quand on désire isoler le composé de formule (I) sous forme d'un sel physiologiquement acceptable, par exemple d'un sel d'addition avec un acide, on peut le faire en traitant la base libre de formule (I) avec un acide approprié (succinique ou chlorhydrique) de préfé- 31 2568571 1 rence avec une quantité équivalente dans un solvant approprié (par exemple l'éthanol aqueux). Outre leur emploi à titre du dernier stade principal dans la séquence de préparation, les procédés généraux indiqués ci-dessus pour la préparation des composés de l'invention peuvent servir également à introduire des groupes désirés à un stade intermédiaire pendant la préparation du composé recherché. Ainsi par exemple, le groupe méthylaminosulfonylméthyle en position 5 peut être formé avant ou après la cyclisation pour obtenir le noyau d'indole. On conçoit dont que dans des procédés à stades multiples, les séquences des réactions doivent être choisies de manière que les conditions de la réaction n'influent pas sur les groupes présents dans la molécule qu'on désire conserver dans le produit final. Les exemples suivants dans lesquels toutes les proportions et tous les rapports sont en poids sauf stipulation contraire servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée. Les exemples suivants illustrent les compositions pharmaceu- tiques selon l'invention, contenant le succinate de 3-(2-(diméthyl- amino)éthyl)-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide (1:1) à titre d'ingrédient actif. Dans ces exemples, le poids de l'ingrédient actif est le poids du succinate. 32 2568571 COMPRIMES POUR ADMINISTRATION ORALE A - Compression directe 1- mg/comprimé pour 40g de mélange Ingrédient actif 49 15,08g Stearate de magnésium Codex 0,65 0,20g Lactose anhydre 81 24,92g On tamise l'ingrédient actif et on le mélange avec du lactose anhydre et du stearate de magnésium de façon homogène. On comprime le mélange résultant pour former des comprimés en utilisant une machine à comprimés MANESTY F3 équipée avec des poinçons concaves de 8,0 mm. 2 mg/comprimé pour 40g de mélange Ingrédient actif 49 14,Og Stéarate de magnésium Codex 0,7 0,20g Cellulose microcristalline NF 91 26,0g % On tamise l'ingrédient actif et on le mélange de façon homogène avec de la cellulose microcristalline et du sté: de magnésium. On comprime le mélange résultant pour former des comprimés en utilisant une machine à comprimés MANESTY F3 ayant des poinçons concaves de 8,0 mm. 33 2568571 1 B- GRANULATION A L'ETAT HUMIDE mg/comprinmé Ingrédient actif 7,0 Lactose Codex 146?5 Amidon Codex 30,0 Amidon de mais prégélatinisé Codex 15,0 Stearate de magnésium Codex 1,5 Poids de compression 200,0 On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis approprié et on le mélange de façon homogène avec du lactose, de l'amidon et de l'amidon de mais prégélatinisé. On ajoute des volumes appropriés d'eau purifiée et on granule les poudres. Apres séchage, on tamise les granulés et on les mélange avec du stéarate de magnésium. On comprime ensuite les granulés pour former des comprimés en utilisant des poinçons de diamètre approprié. On peut préparer des comprimés ayant d'autres résistances en variant le 'rapport de l'ingrédient actif au lactose ou bien le poids de compression et en utilisant des poinçons appropriés. Les comprimés peuvent être enrobés de pellicule avec des matières filmogènes appropriées telles que l'hydroxypropylméthyl- cellulose, en utilisant des techniques normalisées. En variante, les comprimés peuvent être enrobés de sucre ou d'um revêtemernt entérique. 1 CAPSULES m/g capsule Ingrédient actif 49,00 Amidon 1500 150,00 Stéarate de magnésium Codex 1,00 Poids de remplissage 200,00 Forme d'amidon directement compressible On tamise l'ingrédient actif et on le mélange avec les excipients. On remplit des capsules de gélatine dure N 2 avec le mélange en utilisant un matériel approprié. On peut préparer d'autres doses en variant le poids de remplissage et, si nécessaire, en changeant la taille des gélules. SIROP Sans saccharose mg/5ml dose Ingrédient actif 49,00 Hydroxypropylmethylcellulose Codex (viscosité type 4000) 22,5 2568571 Tampon) Saveur) Colorant) . selon les besoins Conservateur) Edulcorant) Eau purifiée Codex q.s.p. 5,Oml On disperse l'hydroxypropylméthylcellulose dans de l'eau chaude, on refroidit et ensuite on mélange avec une solution aqueuse contenant l'ingrédient actif et les autres composants de la prépara- tion. On règle le volume de la solution résultante et on mélange. On clarifie le sirop par filtration. SUSPENSION mg/5ml dose Ingrédient actif 49,00 Alumine Monostéarate d'Aluminium 75,00 Agent édulcorant) Agent de saveur) selon les besoins Colorant) Huile de coprah fractionnée q.s.p 5,00ml On disperse le monostéarate d'aluminium dans environ 90% d'huile de coprah fractionnée. On chauffe la solution résultante à C tout en agitant, ensuite on refroidit. On ajoute l'agent édulcorant, l'agent de saveur et le colorant et l'ingrédient actif est dispersé de façon appropriée. On règle le volume de la suspension avec le reste de l'huile de coprah fractionnée et on mélange. COMPRIME SUB-LINGUAL mg/comprimné Ingrédient actif 49,00 Sucre compressible NF 50,5 Stéarate de magnésium Codex 0,5 Poids de compression 100,0O On tamise l'ingrédient actif a travers un tamis approprié, on mélange avec les excipients et on comprime en utilisant des poinçons appropriés. On peut préparer des comprimés ayant d'autres résistances en variant soit le rapport de l'ingrédient actif aux excipients soit le poids de compression et en utilisant des poinçons appropriés. SUPPOSITOIRE POUR ADMINISTRATION RECTALE % Ingrédient actif 49,0mg * Witepsol H15 q.s.p 1,Og * Marque déposée de Adeps Solidus Ph. Eur. On prépare une suspension d'ingrédient actif dans le Witepsol fondu et on remplit, en utilisant un matériel approprié, des moules 37 2568571 1 à suppositoire de lg. INJECTION POUR ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE mg/ml Ingrédient actif 0,896 Chlorure de sodium en infusion q.s.p 1 ml Intraveineuse, Codex, 0,9% pds/vol Dimension de la charge 2500ml On dissout l'ingrédient actif dans une portion de chorure de sodium en infusion intraveineuse et on porte le volume de la solution à la valeur voulue avec l'infusion intraveineuse de chlorure de sodium et on mélange intimement la solution.On remplit avec la solution des ampoules de 10 ml en verre limpide du type 1 et on ferme hermétiquement sous azote par fusion du verre. On stérilise les ampoules en autoclave à 121 C pendant une durée qui n'est pas inférieure à 15 minutes. INHALATIONS Cartouches d'inhalation À1 mg/ cartouche Ingrédient actif ( de l'ordre du micron) 0,56 Lactose Codex 25,00 On réduit à une dimension de l'ordre du micron l'ingrédient actif dans un broyeur à énergie par fluide pour descendre à une granulométrie fine avant mélange avec du lactose normal de la qualité pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. 38 2568571 1 On remplit avec la poudre des gélules en gélatine dure n 3 dans un appareil approprié. On administre le contenu des cartouches à l'aide d'un inhalateur de poudre tel qu'un Rotahaler de Glaxo. Aérosol sous pression à débit dosé Aérosol de suspension mg/dose débitée par boite Ingrédient actif 0,280 73,92mg (de l'ordre du micron) Acide Oléique Codex 0,020 5,28MG Trichlorofluorométhane Codex 23,64 5,67g Dichlorodifluorométhane Codex 6 1,25 14,70g On réduit à une dimension de l'ordre du micron l'ingrédient actif dans un broyeur à énergie par fluide pour descendre à une granulométrie fine. On mélange l'acide oléique avec le trichloro- méthane à une température de 10 à 15 C et on mélange le médicament d'une granulométrie de l'ordre d'un micron dans la solution à l'aide d'un mélangeur à cisaillement élevé. Oh dose la suspension dans des boites d'aérosol en aluminium et on sertit des soupapes doseuses convenables débitant 85 mg de suspension sur les boites et on remplit sous pression à travers les soupapes les boites avec du dichlorodi- fluorométhane. PULVERISATION NASALE % pds/vol Ingrédient actif 7,0 Conservateur selon les besoins Chlorure de sodium Codex J Eau purifiée Codex q.s.p 100 Poids d'un jet 10Omg (équivalent à 7mg ingrédient actif) On dissout l'ingrédient actif, le conservateur et le chlorure de sodium dans une portion de l'eau, on règle le volume de la solution aveç de l'eau et on mélange intimement la solution. On règle le PH en utilisant un acide ou un alcalin à la valeur de stabilité optimale et/ou pour faciliter la solution de l'ingrédient actif. En variante, on peut utiliser des sels-tampons convenables. Tes exemples suivants servent enore à illustrer l'invention. Le terme "Hyflo" désigne un adjuvant de filtrage, les "'Reactivials" sont des fioles en verre à paroies robustes d'une contenance de 4ml et comportant un bouchon fileté et un disque revêtu de Téflon, produit de Pierce et Warriner (GB) Ltd. On effectue la chromatographie soit de façon classique avec du gel de silice (Merck Kieselgel 2568571 1 60, Art 7734) soit par un procédé de chromatographie à détente (W.C Still, M. Kahn et A. Mitra, J. Org. Chem 2923 43, 1978) sur de la silice (Merck 9385) ou encore par chromatographie en couche mince (C.C.M.) sur la silice (Macherly-Nagel, Polygram) sauf stipula- tion contraire. Les abréviations suivantes définissent l'éluant utilisé en chromatographie et en C.C.M. (A) Acetate d'éthyle-isopropanol-eau-ammoniac 0,88; 25:15:8:1 (B) Chlorure de méthylène-éthanol-ammoniac 0,88; 100:8:1 (C) Ether (D) Chlorure de méthyléne-éthanol-ammoniac 0,88; 20:8:1 (E) Chlorure de méthylène-éthanol-ammoniac 0,88;200:8:1 (F) Chlorure de méthylène-éthanolammoniac 0,88; 50:8:1 (G) Ethhanol-acétate d'éthyle-ammoniac 0,88-eau 25:15:2:2 (H) Isopropanol-chloroforme-eau-ammoniac 0,88; 25:15:2:2 (I) Chlorure de méthylèneLéthanol-ammoniac 0,88; 89:10:1 (J) Chlorure de méthylène-méthanol 97:3 (K) Acétate d'éthyle-hexane 60:40 (L) Chlorure de méthylène-méthanol 95:5 (M) Ether-hexane 4:1 (N) Chlorure de méthylèneéthanol-ammoniac 0,88; 25:8:1 (0) Acide 'acétique-acétate d'éthyle 1:99 (P) Chlorure de méthyl1ne-éthanol-ammoniac 0,88; 150:8:1 On contrôle de façon routinière les produits intermédiaires pour leur pureté par C.C.M. en utilisant la lumière U.V pour la détection et des réactifs de pulvérisation tel que le permanganate de potassium (KMnO4). En outre, on détecte les intermédiaires indoliques par pulvérisation avec du sulfate cérique aqueux (CeIV) 1 et les tryptamines par pulvérisation avec une solution d'acide iodoplatinique (AIP) ou de sulfate cérique. Les spectres de résonance magnétique nuclaire protonique (1H R.M.N.) sont obtenus soit à /MHz en utilisant un instrument Varian EM390 soit à 250 MHz en utilisant un instrument Bruker AM ou WM 250.s = singulet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, et m = multiplet. Préparation 1 (I) N-Méthyl-4-(2-(2-(phénylthio)éthylidène(hydrazino)benzèneméthane- sulfonamide On ajoute en 10 minutes une solution de 6,05g de phénylthio- acétaldéhyde dans 180ml d'éthanol absolu à une solution de 10g de chlorhydrate de 4-hydrazino-N-méthyl-benzéne-méthane-sulfonamide dans 180ml d'eau avec refroidissement. Aprés l'achèvement de l'addi- tion de l'aldéhyde, on agite le mélange à 5 C pendant 14 heures. On filtre la matière solide précipitée, on lave avec 200ml d'eau, puis 200ml d'hexane et on sèche sous vide pour obtenir 10,95g du composé du titre, P.F llO-12 C C.C.M. (B) Rf 0,5 (KMnO4). (II) N-Méthyl-3-(phénylthio)-lH-indole-5-méthanesulfonamide On sature avec du gaz chlorhydrique (30 minutes environ) une solution du produit du stade (I) (5g) dans 300ml d'éthanol absolu, tout en refroidissant dans un bain d'eau glacée, on agite à température ambiante pendant 3 heures, puis on filtre. On concentre le filtrat sous vide et on chromatographie (détente, E) pour produire une mousse qui se solidifie par trituration avec de l'éther pour donner 2,17g d'une poudre amorphe. On recristallise un échantillon dans un mélange d'hexane et de dichlorométhane et on obtient le compose de titre, P.F 133-134 C, C.C.M (B) Rf 0,5 (KMno4). (III) N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide A une solution du produit du stade (II) (460mg dans 50ml d'éthanol absolu on ajoute 4,6g de nickel Raney (suspension à 50% dans l'eau, lavée à neutralité avec 60ml d'eau désionisée) et on soumet le mélange de réaction au reflux pendant un total de 16 heures sous atmosphère d'azote. Lors du refroidissement à la température on enlève le surnageant et on extrait le nickel Raney avec 2 x 50ml d'éthanol que l'on porte à un reflux doux pendant 15 mn sous atmosphère d'azote. On filtre les extraits combinés à travers un tampon de celite et de sable et on concentre sous vide. La chromatographie du résidu (détente, E) donne 187mg d'une huile qui cristallise dans un mélange d'éther-hexane pour donner 90mg du composé du titre, P.F 127- 129 C, C.C.M (B) Rf 0,50 (KMn04). Préparation 2 Acide 5-(((Méthylamino)sulfonyl)méthyl)-lH-indole-3acétique On chauffe sous reflux avec agitation et sous atmosphère d'azote 1,Og de 3-(cyanométhyl)-Nméthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide avec 4,5g d'hydroxyde de potassium dans 15ml d'eau et 25ml d'éthanol pendant 16 heures. On évapore l'éthanol sous pression réduite et on dilue le résidu aueux avec 20ml d'eau et on le lave avec 2 x 30ml d'acétate d'éthyle. On acidifie les couches aqueuses avec 50ml de HCL binormal et on extrait avec 3 x 50ml d'acétate d'éthyle; On lave ces dernières couches organiques avec de la saumure, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore pour donner 1,25g d'une huile. La trituration avec l'éther sec donne le composé du titre sous forme de 0,767g d'une matière solide, P.F 126-133 C, C.C.M (O) Rf 0,7 (CeIV). Preparation 3 3-(2-(diméthylamino)éthyl)-2,3-dihydro-N-méthyl-lH-indole-5- méthanesulfonamide A une suspension de 0,5g de 3-(2-(diméthylamino)éthyl)N-méthyl -lH-indole-5-méthanesulfonamide dans 15ml d'acide trifluoracétique à -10 C, on ajoute 45ml d'un complexe 1M de boranetétrahydrofuranne en maintenant la température au dessous de +2 C. On agite la suspen- sion résultante à 0 C pendant 5 minutes, on verse sur 50ml de carbonate de potassium saturé et on extrait avec 2 x 20ml d'éthanol. On évapore l'extrait éthanolique et on purifie le résidu par chroma- tographie sur colonne (A) pour donner le composé du titre sous forme de 80ml d'huile. C.C.M(N) Rf 0,53 (AIP, CeIV) Sauf indication contraire les exemples servent à illustrer la préparation de 3(2-(diméthylamino)éthyl)-N-méthyl-lH--indole-5--méthane sulfonamide et des sels. Exemple 1 Composé avec l'acide succinique (2:1) (hemisuccinate) On hydrogène à température ambiante une solution de 16,5g de 3- (cyanométhyl)-N-méthyl-lH-indole-5-méthane-sulfonamide dans200ml (15% en poids) de diréthylamine rméthanolique et 300 mi (33% en poids) de diméthyl- amine éthanolique sur du charbon de bois à l'oxyde de palladium o10 réduit (16 g, 10%) dans 100 ml d'éthanol pendant 24 heures. On filtre la suspension à travers hyflo et on évapore sous vide pour obtenir 16 g d'une matière solide qu'on triture avec 500 ml d'éther diéthylique. On recueille 13,5 g de matière solide par filtration et on dissout dans 200 ml d'éthanol absolu, puis on filtre. Au filtrat. chaud, on ajoute une solution de 2,7 g d'acide succinique dans 50 ml d'éthanol. On enlève par filtration les cristaux formés pour obtenir 12,2 g du composé du titre, P. F 158-159 C, C.C.M (D) Rf 0,5 (AIP) Analyse trouvée: C, 54,0;H,6,7;N,11,7. (C14H21N302S)2.C4H604 exigé C,54,2;H,6,8;N,11,9%. lHRMN&(DMSO-d6), 2,37(2H,s,CH2CO2H),2,40(6H,s,N(CH3)2), 2,58(3H,s,NHCH3) 2,7-3,0 (4H,m,CH2CH2N), 4,38 (2H,s,CH2502), 6,85 (lH,ls,NHCH3), et signaux aromatiques à 7,11 (lH,ld), 7,22(lH,ls), 7,36(lH,d), 7,55(lH,ls) et 10,94(lH,ls) Exemple 2 Composé avec l'acide succinique (1:1) On traite à 12 C environ une solution de 2 g de 3-(2 aminoéthyl)-N- méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide et 0,564 g de cyanoborohydrure de sodium dans 37,5 ml de méthanol et 2,246 9 d'acide acétique avec une solution de formaldéhyde aqueux à 36% pds/vol (1,25 ml) dans 8,85 ml de méthanol. On agite la solution résultante à 22 C pendant 2 heures, puis on ajoute 6,5 ml d'une solution de NaOH binormal et 0,19g de borohydrure de sodium. On ajoute 7ml de HCl binormal au mélange de réaction qu'on évapore pour le débarrasser du méthanol et qu'on dilue avec de l'eau jusqu'à 25 ml. On ajoute du carbonate de potassium solide jusqu'à pH 7, on lave la solution avec de l'acétate d'éthyle et on lave les extraits d'acétate d'éthyle avec de l'eau. On combine la couche aqueuse et les liqueurs de lavage, on sature avec du carbonate de potassium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium et on évapore à 1,8 g d'un résidu solide. On recristallise 1,67 g de ce résidu dans 16,7 ml d'isopropa- nol et on obtient 1,307 g d'une base cristalline dont on dissout 1,297 g dans 13 ml de IMS et on traite avec une solution chaude de 0,518 g d'acide succinique dans 13 ml de IMS. On refroidit la solution résultante, on filtre la matière solide précipitée et on sèche pour obtenir 1,737 g du composé du titre, P.F 165-166 C. Les RMN et C.C.M ((G), Rf 0,5 (AIP)) sont en accord avec le produit de l'exemple 1. Exemple 3 3-(2-(diméthylamino)éthyl)-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide (Base) n ajoute des solutions de 7,1 g de borohydrure de sodium dans ml d'eau et de 50 ml de formaline (36%pds/vol) dans 50 ml de méthanol à une solution de 10 g de 3-(2-aminoéthyl)-N-méthyl-lH- indole-5-méthanesulfonamide dans 200 ml de méthanol à 15-21 C pendant 0, 75 heure. On ajoute 75 ml de HCL binormal et on concentre 1osous vide jusqu'à 150 ml. On ajoute un supplément de 50 ml de HCL binormal. On alcalinise le- mélange avec 60 g de carbonate de potassium et on extrait avec 2 x 150 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits combinés sur MgSO4et on concentre sous vide pour obtenir 10,7 g du composé du titre sous forme d'une matière solide, P.F 169-171 C. C.C.M (G) Rf 0,5 (U.V) et le spectre RMN sont en accord avec le produit de l'exemple 1. Exemple 4 (1I) N,N-diméthyl-5-(2-((méthylamino)sulfonyl)méthyl)-&-oxo-lH-indole- 3-acétamide On ajoute 0,112 ml de chlorure d'oaxalyle à une solution agitée de 270 ml de N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide contaminé avec environ 40% de phtalimide dans le tétraphydrofuranne sec sous azote, et on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 1,75 heures. On fait barboter de la diméthylamine gazeuse à travers le mélange de réaction pendant 15 minutes et on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 15 minutes de plus. On verse le mélange dans 50 ml de HCL binormal et on extrait avec 3 x 20 ml d'acétate d'éthyle; on lave les couches organiques avec de la saumure, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore pour obtenir 222 mg de mousse. La purification par chromato- graphie à détente (J) donne le composé du titre sous forme de 126 mg de matières solides, P.F 157-159 C.C.C.M(L) Rf 0,15 (U.V). (II) 3-(2-(diméthylamino)éthyl)-N-méthyl-lH-indole-5-méthane- sulfonamide On chauffe sous reflux avec 90 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium le produit du stade I (77 mg) dans 15 ml de tétrahydro- furanne sec tout en agitant sous azote pendant 4 heures. Aprés refroidissement à la température ambiante, on ajoute avec précaution 0,09 ml d'eau sous azote, puis 0,18 ml d'hydroxyde de sodium aqueux binormal et encore 0,18 ml d'eau. On filtre le précipité et on évapore le filtrat pour obtenir 53 mg d'une huile que les spectres RMN et CCM permettent d'identifier comme étant analogue au produit de l'exemple 1. Exemple 5 (I) 3-(Chloracétyl)-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide A 800 mg de N, N-diéthyl-chloracétaminde à 0 C, on ajoute 250 microlitres d'oxychlorure phosphoreux au cours de 30 secondes. Une fois l'addition terminée, on laisse le mélange sous agitation à 0 C pendant 20 minutes. On ajoute le produit de la Préparation 1 (300 mg) à 0 C et on chauffe le mélange à 65 C, de sorte qu'il est dissous. On agite pendant 2 heures à cette température et ensuite on verse dans environ 5 g de glace et 5 ml de chloroforme et on agite vigoureusement pendant 1 heure. On filtre la matière solide, on lave avec 50 ml d'eau et 100 ml d'hexane et on sèche sous vide pour obtenir 192 mg du composé du titre. C. C.M((B) Rf 0,42 (KMnO4). 1H RMN. &(DMSO-d6), 2,58(3H,d,NHCH3), 4,45(2H,s,CH2S02), 1o 4,92(2H,s, CH2Cl), 6,88(1H,q,NH) et signaux aromatiques à 7,29(1H,dd), 7,54(1H,d),8, 23(1H,ls),8.50(1H,d) et 12,30(1H,ls,indole NH) (II) 3-( (diméthylamino)acétyl)-N-niéthyl-1H-indole-5-méthane- sulfonamide On chauffe sous reflux pendant deux heures une solution du produit du stade (1) (160mg) dans 30ml de diméthylamine éthanolique (solution à 33% pds/vol dans l'éthanol). Lors du refroidissement à la tempé- rature ambiante, on élimine le solvant sous vide et on chromato- graphie (B) le résidu pour obtenir 55mg du composé du titre, 230 C (déc); C.C.M. (B) Rf 0,14 (AIP). (III) 3-(2-(diméthylamino)éthyl)-N-méthyl-lH-indole-5-méthane- sulfonamide: A une suspension du produit du stade (II) (46,5mg) dans 5ml de 1-propanol, on ajoute 62mg de borohydrure de sodium. On porte au reflux le mélange de réaction pendant trois heures, puis on ajoute un supplément de 60mg de borohydrure. Après une heure sous reflux, on laisse le mélange revenir à la température ambiante et on refroidit avec lOml de HC1 binormal. On lave la solution aqueuse avec 5ml d'acétate d'éthyle, puis on neutralise avec une solution saturée de NaHCo3 et on extrait avec 3xl5ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits combinés sur du sulfate de magnésium et on concentre sous vide, puis on chromatographie (F) le résidu pour obtenir le composé du titre sous forme de 2mg d'une gomme que C.C.M. ((F) Rf 0,34(KMnO4)) et RMN montrent comme étant identique au produit de l'exemple 1. Exemple 6 (I) N,N-diméthyl-5-(((méthylamino)sulfonyl)méthyl)-lH-indole-3- acetamide a une solution du produit de la préparation 2 (0,3g) dans 20ml de tétrahydrofurane, on ajoute 0,24g de l,l'-carbonyldiimidazole et on agite à température ambiante pendant une heure; on traite avec 20ml de tétrahydrofuranne, on sature avec une diméthylamine et on laisse à température ambiante pendant 16 heures. On traite la solution résultante avec lml d'hydroxyde d'ammoniac concentré (dO,88), on évapore le solvant et on purifie le résidu par chromato- graphie (B) sur colonne. On obtient le composé du titre sous forme de O,18g d'une matière solide amorphe. C.C.M. ((B)RfO,4 (CeIV)). 1RMN ô(DMSO-d6), 2,56(3H,d,NHMe), 2,84 & 3,04(6H,s+s, CONMe2), 3,74(2H,s, CH2CO), 4,33(2H,s,CH2S02), 6,81(1H,q,NHMe), et signaux aromatiques à 7, 11(1H,dd), 7,23(1H,d), 7,35(1H,d), 7,57(1H,1)^ et ll,00(lH,l,indole NH). II 3-(2-diméthylamino)éthyl)-N-méthyl-lH-indole5-méthane-sulfonamide A un mélange de 0,2g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans lOml de tétrahydroferrane sec on ajoute le produit du stade (1)(0,17g) et on chauffe le mélange résultant sous reflux pendant 16 heures. On détruit avec 2ml d'eau l'excés de l'hydrure de lithium et d'alu- minium, on partage le mélange de réaction entre lOml de carbonate de potassium saturé et 10ml d'éthanol, puis on évapore à siccité la couche éthanolique. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne (F) pour obtenir le composé du titre sous forme de O,12g que RMN et C.C.M. montrent comme étant identique au produit de l'exemple 1. Exemple 7 (I) méthyl(2-(5-( ((méthylamino)sulfonyl)méthyl)-IH-indole-3-yl) éthyl)carbamate de phénylméthyle. A une solution froide (bain de glace) de 0,55g de N-méthyl-3-((2- méthylamino)éthyl)lH-indole-5-méthanesulfonamide dans 15ml de carbonate de sodium bi-normal et lOml de tétrahydrofurrane, on ajoute 0,3ml de chloroformiate de benzyle et on agite pendant 16 heures à température ambiante la suspension résultante. On la verse ensuite sur de la glace, on extrait avec 3x30ml de dichlo- rométhane, on sèche les extraits sur du sulfate de magnésium et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie (C) sur colonne et on obtient le composé du titre sous forme de 0,58g d'une mousse. C.C.M.(C)RfO,3(Ceiv,KMnO4). l-R.M.N.ô(DMSO-d6 à 330K), 2,58(3H,s,NHMe), 2, 93(3H,s,N-Me), 2,98(2H,m,NCH2CH2), 3,60(2H,m,NCH2) 4,35(2H,s,CH2SO2) 2-t-2 -- 'C -- ') ,12(2H,s,CH2,Ph), 6,59(1H,1,NHCH3) et signaux aromatiques à 7,1-7,2(2H,m), 7,3-7,5(6H,m), 7,58(1H,1) et 10,80(1H,l,indole NH) (II) 3(2-(dimnthylamino)éthyl)-N-méthyl-1H-indole-5-nméthane sulfo namide On chauffe sous reflux pendant 6heures un mélange du produit du stade (I)(0, 2g) et 0,3g de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50ml de tétrahydrofurrane sec, puis on refroidit et on décompose l'excès de l'hydrure de lithium et d'aluminium par addition de ml d'eau. On sature la suspension résultante avec du carbonate de potassium solide et on extrait avec 2x30ml d'éthanol. On évapore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne pour obtenir 67mg d'une huile que RMN et C.C.M.((D), RfO,5) montrent comme étant identique au produit de l'exemple 1. Exemple 8 Composé avec l'acide succinique (2:1) (I)4-(2-(4-(diméthylamino)butylidène)hydrazino)-N-méthylbenzène- méthane sulfonamide On ajoute 8,329 de 4,4-diméthoxy-N,N-diméthylbutaneamide à une suspension agitée de chlorydrate de 4-hydrazino-N-méthylbenzène- méthane-sulfonamide (109) dans 25ml d'eau et 5ml d'HCl binormal. On ajoute ensuite 15ml de HC1 binormal pour donner une solution (phl,5-2) qu'on agite pendant 2,5heures à température ambiante. On ajoute 150ml de chloroforme puis 150ml d'une solution binormale de carbonate de sodium par aliquotes de 25ml. On sépare les couches et on extrait la couche aqueuse avec 150ml de chloroforme. On sèche les extraits organiques combinés sur du sulfate de magnésium et on concentre sous vide pour donner le composé du titre sous forme de 12,4g de mousse. C.C.M. (alumine(E)RfO,5). (II)3-(2-(diméthyleamino)éthyl)-N-méthyl-1H-indole-5-méthane- sulfonamide, composé avec l'acide succinique (2:1) On agite à températude ambiante pendant 4heures un mélange de g de polyphosphate et 4g du produit du stade (I) dans 80ml de chloroforme. On extrait lemélange de réaction avec 2xlOOml d'eau on lave les extraits aqueux avec 50ml de chloroforme, puis on alcalinise à phll avec du carbonate de potassium et on extrait avec 3xlOOml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques combinés sur du sulfate de magnésium et on concentre sous vide pour laisser 2,5g d'une mousse qu'on chromatographie (F) pour obtenir la tryptamine sous forme de 1,13g d'huile qui cristallise lentement quand on la laisse au repos. On ajoute à la solution chaude de tryptamine 1,19g dans 21ml d'éthanol absolu 0,22g d'acide succinique dans 4ml de méthanol chaud et on chauffe le mélange au reflux avec agitation pour obtenir une solution. On laisse la solution refroidir sous agitation jusqu'à la température ambiante et on refroidit encore plus la suspension résultante dans un bain de glace pendant 2heures. On filtre la matière solide, on lave avec 25ml d'éthanol et on sèche sous vide pour obtenir 0,83g du composé du titre. P.F.152-155 C que le spectre RMN et la C.C.M. ((D),RfO,5(AIP)) montrent comme étant identique avec le produit *de l'exemple 1. Exemple 9 (I)3-(2-hydroxyéthyl)-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide On chauffe dans le tétrafuranne sec sous le reflux pendant 16heures un mélange du produit de la Préparation 2 (0,5g) et d'hydrure de lithium et d'aluminium (lg). On détruit avec 2ml d'eau l'excès d'hydrure et on partage la suspension résultante entre lOml de carbonate de potassium saturé et lOml d'éthanol. On évapore jusqu'à siccité la couche organique et on purifie le résidu par chromato- graphie sur colonne (B) pour obtenir le composé du titre sous forme d'un solide (0,2g). C.C.M.((P)RfO,2(KMnO4,Ce IV) 1HRMN ô(DMSO-d6), 2,56(3H,d,NHMe), 2,87(2H,m, CHCHH20H) 3,67(2H,m,CH2CH20H), 4,37(2H,s,CH2S02), 6,81(1H,m,NHMe) et signaux aromatiques entre 7,09 et 10,90. (II)3-(2-(dimêthylamino)éthyl)-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide A une solution froide du produit du stade (I) (70mg) dans 2ml de pyridine (bain de neige carbonique), on ajoute une solution froide de lml de chlorure de thionile dans 3ml de pyridine (bain de neige carbonique) et on agite la solution résultante pendant 0,5heure au cours de laquelle la température monte à +100 C. On refroidit avec de la glace, on acidifie avec du HC1 concentré et on extrait avec 3x20ml de dichlorométhane. L'évaporation du solvant donne 30mg d'une huile qui est le 3-(2-chloréthyl)-N-méthyl- lH-indole-5-méthanesulfonamide qu'on dissout dans un réactivial pendant 4heures à 100 C. l'évaporation du solvant donne une huile que la C.C.M. ((F),RfO,35) montre comme contenant le produit de l'exemple 1. Dans une autre- expérience, on obtient le 3-(2-chloréthyl)-N-méthyl- lH-indQle-5-méthanesulfonamide à l'état pur après chromatographie(B). 1H RMN ô(DMSO-d6),2,60(3H,d,NHMe), 3,20(2H,m,CH2CH2Cl) 3,90(2H,m,CH2CH2Cl) , 4,40(2H,s,CH2S02), 6,87(lh,l,NHMe) et signaux aromatiques entre 7,15 et 11,08. Exemple 10 On fait barboter la méthylamine à travers une solution de 0,223g de 3-(2(diméthylamino)éthyl)-lH-indole-5-méthanesulfonate de phényle dans la pyridine anhydre. On chauffe la solution en autoclave à 120%C (température du bain d'huile) pendant 16heures. On élimine la pyridine par évaporation rotative et on purifie par chromato- graphie (F) la gomme résiduelle. L'évaporation des fractions appro- priées donne O,11g d'une gomme partiellement cristalline qui se solidifie quand on la gratte pour donner O,lg d'une poudre,P.F. 169-172 C que RMN et CCM ((F),RfO,4(AIP)) montrent comme identique au produit de l'exemple 1. Exemple 11 On traite une solution de 3-(2-(diméthylamino)éthyl)-lH-indole-5- méthanesulfonamide dans 5ml de tétrahydrofuranne anhydre (THF) avec de fluorure de tétra-n-butylamimonium (1M dans THF,O,16ml) et on agite à température ambiante pendant 25minutes. On ajoute 0,01243ml d'oxyde de propylène, puis O,005ml d'iodure de méthyle et on agite à température ambiante. Après 3heures, CCM((N)RfO,7) montre la présence du produit de l'exemple 1. Exemple 12 A une solution froide, (bain de glace) de 0,3g de N-méthyl-3-(2- méthylamino)éthyl)-lH-indole-5-méthanesulfonamide dans lOml d'éthanol on ajoute O,07ml d'iodure de méthyle et on agite la solution résul- tante à température ambiante pendant 16heures. On l'acidifie avec du HCl dilué à phl, on extrait avec 25ml d'acétate d'éthyle et on partage la couche acide entre 20ml de carbonate de potassium saturé et 20ml d'éthanol. On avapore la couche éthanolique et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (F) pour obtenir 30mg d'huile que RMN et CCM((D)RfO,5) montrent comme identique au produit de l'exemple 1. Exemple 13 On ajoute O,16ml d'iodométhane à un mélange agité de 0,2g de 3-(2- aminoéthyl)-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide et de O,14g d'hydrogénocarbonate de sodium dans lOml d'éthanol. On agite le mélange à 22 C pendant 2heures et au reflux pendant 16 heures. On ajoute un supplément de 0,5ml de iodométhane et on agite sous reflux pendant 2 heures de plus.On filtre, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on obtient une huile qui contient de l'iodure de N,N,N-triméthyl-5-(((méthylamino)sulfonyl) méthyl)-lHindole-3-éthanaminium. On ajoute 20ml d'éthanolamine aqueuse à 50% et on chauffe le mélange sous reflux pendant 1 heure. On distille l'eau et on chauffe la solution à 100 C pendant 1 heure. Onajoute 25ml d'eau, 25ml d'acétate d'éthyle et 10g de carbonate de potassium anhydre. On agite la mélange et on lui permet de se séparer en trois phases. On recueille la couche supérieur d'acétate d'éthyle, on lave avec 5ml d'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir le composé recherché sous forme de O,lg d'une gomme que CCM((D)RfO,75(AIP)) montre comme identique au produit de l'exemple 1. Exemple 14 A une solution du produit de la Préparation 3 (40mg) dans 20ml de dioxane, on ajoute 35mg de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzo- quinone et on chauffe sous reflux pendant 2 heures. On refroidit, on partage entre 20ml de carbonate de potassium saturé et 20ml d'éthanol et on évapore la couche organique pour obtenir lOmg d'une huile que CCM((F) RfO,31) montre contenir le produit de l'exemple 1. Exemple 15 (1)3-(cyanométhyl)-N-méthyl-l-(phénylméthyl)-lH-indole-5-méthane- sulfonamide On dissout 0,4g de 3-(cyanométhyl)-N-méthyl-lH-indole-5-méthane- sulfonamide dans lOml de diméthylformamide redistillé et on traite avec 0,132g d'hydrure de sodium (dispersion à 80% dans l'huile). Après 0,5 heure, on refroidit la suspension agitée à -30 C et on traiteavec O,19g de chlorure de benzyle distillé. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à. 10 C, on agite pendant 1 heure et on verse sur lo0g de glace. On filtre la suspension et on recueille la matière solide qu'on lave avec 20ml d'eau et 30ml de cyclohexane. On purifie la matière solide par chromatographie (M) et on combine les fractions appropriées et on concentre sous vide à 20ml, après quoi une matière solide se cristallise et on le recueille et on la sèche pour obtenir O,12g du composé du titre P.F.133-135 0C, CCM((M)RfO,4(KMnO4)). (II)3-(2-dinméthylamino)éthyl)-N-méthyl-l-(phénylméthyl)-lH-indole-5- méthanesulfonamide On hudrogène une solution de lOOmg du produit du stade(I) dans 3ml de diméthylamine éthanolique (33% pds) sur du charbon palladié avec de l'oxyde de palladium à 10% sec et préréduit (lOOmg) dans ml d'éthanol pendant 4 heures à 21 C. On sépare par filtration le catalyseur (hyflo) et on évapore le solvant sous vide pour obtenir 100mg d'une gomme qu'on purifie par chromatographie (B) pour obtenir 0,85mg du composé du titre sous forme d'une mousse CCM ((B)RfO,3). (III)3-(2-(diméthylamino)éthyl-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide A une solution agitée d'environ 15mg de sodium dans 3ml d'ammoniac liquide refroidi à -60 C, on ajoute le produit du stade (II)(75mg) goutte à goutte dans lml de THF. Apres 5 minutes, on ajoute 0,5ml de méthanol et 0, 2g de chlorure d'ammonium et on évapore l'ammoniac à 40 C. On concentre le mélange sous vide et on obtient à?_g d'un solide qu'on purifie par chromatographie (F) pour obtenir 20mg d'un composé du titre sous forme d'une poudre (PF160-165 C) qur RMN et CCM ((F)RfO,4) montrent comme identique au produit de l'exemple 1. Exemple 16 Composé avec l'acife fumarique.(2;l) On traite une solution chaude à 590, 8mg du produit de l'exemple3 dans 7ml de IMS en une seule portion avec une solution chaude de 128mg d'acide fumarique dans 8,Oml de IMS et on refroidit le mélange à 25 C. On agite la suspension avec refroidissement à la glace pendant 30 minutes et on filtre. On lave le tourteau de filtrage avec 2ml de IMS et on sèche sous vide pour obtenir 619mg du composé du titre PF 204,5-206 C (déc). Analyse trouvée: C,54,1;N,6,7;N,11,7. (C14H21N302S)2.C4H404 exige C,54,4;H,6,6;N,11,9%. Exemple 17 Composé avec l'acide benzoTque On traite en une seule portion une solution chaude de 590,8mg du produit de l'exemple 3 dans 7m] de IMS avec une solution chaude de 244mg d'acide benzoîque dans 2ml de IMS. On laisse refroidir à 25 C. On agite la suspension résultante avec refroidissement à la glace pendant 20 minutes et on filtre. On lave le tourteau de filtrage avec 0,5ml de IMS et on sèche sous vide pour obtenir 653mg du composé du titre,PF 173-175 C. Analyse trouvée: C60,3;H,6,6NA9,9 C14H21N302S.C7H602 exige C,60,4;H,6,5;N,10,1%. Exemple 18 Composé avec l'acide méthanesulfonamide (1:1) On ajoute une solution de 0, 213g d'acide méthanesulfonamide dans 3ml de IMS chaud à une solution agitée de 0,597g du produit de l'exemple 3 dans 9ml d'IMS chaud. On laisse refroidir la solution résultante à la température ambiante en 1 heure, on refroidit dans un bain de glace pendant 20 minutes. On obtient 0,642g du sel du titre sous forme d'un solide,PF 186-188,5 C. Analyse trouvée: C,46,0;H,6,6;N,10,6. C14H21N302S.CH403S exige C,46,0;H,6,4;N,lO,7%. CCM((H)RfO,23(traces d'impuretés), 0,52; (AIP,CeIV). Exemple 19 Composé avec l'acide succinique (1:1) On ajoute une solution chaude clarifiée d'acide succinique (1,26g) dans l'IMS (0lml) à une solution clarifiée agitée du produit de l'exemple 3 (3,14g) dasn 60m] d'IMS à 70 C. La matirée commence à cristalliser presque immédiatement et on laisse le mélange refroidir à 30 C. On refroidit encore le mélange agité pendant 45 minutes dans un bain de glace. On filtre la matière solide, on lave avec 35ml d'éthanol froid et on sèche sous vide pour obtenir 4,17g du composé du o titre PF164-165 C, CCM((D)RfO,7(AIP,CeIV). H RMN et chromatigraphie Gaz/liquide indiquent que le produit contient 5,52% (0,52 mole) d'éthanol. 1o Analyse trouvée: C,51,7;H,6,95;N,9,8. C14H21N302S.C4H604.O.52C2H60 exige C,52,25;H,6,95;N,9,6%. Exemple 20 Composé avec l'acide chlorhydrique (1:1) On ajoute 0,18m1 de HCl concentré à une solution agitée de 504mg de produit de l'exemple 3 dans 4ml d'IMS à 65 C. On laisse refroidir à C quand le solide est cristallisé. On applique le refroidissement à la glace à ce solide qu'on recueille par filtration. On lave le tourteau avec 2xlml d'IMS et on sèche sous pression réduite pour obtenir 517mg du composé du titre. PF214-215 C, CCM ((G)RfO,47 (AIP)). Analyse trouvée: C,50,75;H,6,8;N,12,6. C14H21N302S.HC1 exige C,50,5;H,6,7;N,12,7%. Essai biologique - méthodes et résultats On effectue les tests suivants, en utilisant le 3-[(2-diméthyl- amino)-éthyl]-N-méthyl-1H-indole-5-méthane-sulfonamide, composé avec l'acide succinique (2:1). Les doses sont données en équiva- lent-poids de base libre. Détermination des valeurs CE50 et des rapports de concentration équivalente Les valeurs CE50 (la concentration molaire du composé nécessaire pour produire 50 % de son effet maximum) et les rapports de concentration en ce qui concerne la 5-hydroxytryptamine, sont déterminés pour le composé de l'invention par la méthode décrite par W. Feniuk, P.P.A. Humphrey and A.D. Watts, in Br. J. Pharmacol., 1980, 73, 191p-192p. Quatre expériences sont effectuées, et l'on obtient une valeur moyenne: CE50 = 0,72 gM Le rapport de concentration équipotente est égal à 6,6. Détermination de la DC50 en administration intraveineuse La DCs50, c'està-dire la dose cumulée requise pour produire % d'une augmentation maximum dans la résistance vasculaire carotidienne, est déterminée par administration intraveineuse du composé selon l'invention à des chiens geagle anesthésiés, à des intervalles de 15 minutes, en commandant avec une dose de 1 gg/kg, et en donnant progressivement des doses plus élevées, jusqu'à une dose cumulée de 300 gg/kg, lorsque l'augmentation maximum dans la résistance vasculaire caroti- dienne est obtenue. La circulation sanguine dans la carotide est mesurée au moyen d'une sonde électromagnétique de débit, et l'augmentation du pic dans la résistance vasculaire carotidienne à chaque dose est enregistrée. La résistance vasculaire est calculée selon la méthode décrite par Saxena (Eur. J. Pharmac. (1974), 27, 99-105). DC50 = 35,8 gg/kg La pression sanguine chez les chiens est aussi enregistrée durant ce test. Le composé selon l'invention n'a pas d'effet significatif sur la pression sanguine à chaque dose administrée jusqu'à une dose cumulée de 300.g/kg. Détermination de l'efficacité suite à l'administration intraduodénale Le composé selon l'invention est administré par voie intra- duodénale à 5 chiens beagle anesthésiés, à une dose unique Z568571 équivalente à 10 x DC50 (mesurée à la suite de l'administration intraveineuse telle que décrite ci-dessus), et le courant cir- culairecarotidien est mesuré avec une sonde électromagnétique de débit. Dans chaque cas, l'augmentation du pic dans la résistance vasculaire carotidienne est supérieure à 50 %. Toxicologie Les tests suivants sont effectués avec le 3-[(2-diméthylamino)- éthyl]-N-méthyl-1H-indole-5-méthanesulfonamide, composé avec- l'acide succinique (1:1). Les doses sont données en équivalent- poids de base libre. a) le composé selon l'invention en référence ci-dessus, est administré par voie orale à des groupes de 10 rats "hooded" à une dose de 2 g/kg. Dans chaque groupe, on observe la moitié des animaux pendant une durée de 3 jours, et les animaux restants sont observés pendant une période de 14 jours. Pendant chaque période d'observation, plus de la moitié des animaux survivent, ce qui indique que le composé a une DL50 de plus de 2 g/kg. b) le composé selon l'invention, en référence ci-dessus, est administré par voie intraveineuse à des groupes de 10 rats "hooded" à une dose de 32 mg/kg. Les animaux sont observés ainsi que décrit ci-dessus. Durant chaque période d'observation, plus de la moitié des animaux survivent, ce qui indique que le composé a une DL50 par voie intraveineuse de plus de 32 mg/kg. REVENDICATIONS 1 - composé répondant à la formule (I): H3C CH3 3 \ - X NSO 2 C CH 2CH 2N CH H N C3 H et ses sels et solvates physiologiquement acceptables. 2 - composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que son sel physiologiquement acceptable est un sel d'addition d'acide formé avec un acide organique ou minéral. 3 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que son sel physiologiquement acceptable est un chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, nitrate, phosphate, formiate, mésylate, citrate, benzoate, fumarate, maleate ou succinate. 4 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que son selphysiologiquenent acceptable est le 1:1 succinate; - Composition pharmaceutique, caracterisee en ce qu'elle co0fprend, à titre d'ingrédient actif, au moins l'un des composés de formule (I) telle que définie dans la revendication 1 et ses sels et solvates physiologiquement acceptables, avec au moins un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. 6 Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle est formrulée en vue d'une administration orale à l'homme. 7- composition pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce qu"elle est préparée sous forme de dosages unitaires de 0,1 à 100 mg d'ingrédient actif. 8 - composition pharmaceutique selon la revendication 7 caractérisée en ce qu'elle est préparée sous forme de dosages unitaires ce 2 à 40mg d'ingrédient actif. 9 - composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs autres agents tnerapeutiques choisis parmi les analgésiques, les agents. anti-inflammatoires et anti- nauséeux. 10 - Procédé pour la préparation d'un composé de fornule I: H c CH H3C / CH3 /NS02C CH2CH2N 3 HCH H ou un de sps sels ou solvates physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste: A - à cycliser un composé de formule (II): H3C NSO CH /22 H CH NHN=CH(CH2)3N CH3 ou B - à faire réagir un composé de formule générale (V): H3C o5 2 (V) / N S0 2CH 2_ CH 2CH2Y(v N H (dans laquelle Y est un groupe-facilement mobile) ou son dérivé protégé avec la diméthylamine ou C - à réduire un composé de formule générale (VIII): H 3c \ W t5 / S02iH (VIII) H (dans laquelle W est un groupe pouvant être réduit pour former un groupe diméthylaminométhyle) ou son sel ou dérivé protégé; ou D - à faire réagir un composé de formule (IX): CH XS02CH2 CH2CH2N 2 HCH (IX) H (dans laquelle X représente un atome ou radical fugace), ou son sel avec la méthylamine; ou E - à faire réagir un composé de formule (XI): R12 NNSO CH CHCH N' N02CH> C N R14 (XI) H (dans laquelle R12, R13 et R14 représentent chacun un atome d'hydro- gène ou un groupe méthyle, au moins l'un d'eux étant un atome d'hydrogène) avec un agent de méthylation; ou F - à désalkyler un sel d'ammonium quaternaire de formule (XII): H3C / CH3 \NSO2CH CH2CH2N R- E 2o H 3 CH3 (XII) H CH3 H (dans laquelle R15 est un radical méthyle ou le groupe -CH2CH2R16 dans lequel R16 est un groupe d'élimination et E est un anion); Cu G - à déshydrater une indoline de formule (XIV): H3C CH /CH, 'NS02CH2 CH2CH2N H CR3 (XIV) H ou H - à soumettre un dérivé protégé du composé de formule (I) o10 ou son sel à une réaction pour enlever le ou les groupes protecteurs et, si nécessaire ou désiré, à soumettre le composé résultant de formule (I) ou son sel à l'une ou l'autre des deux réactions suivantes qui consistent: aà enlever tout groupe de protection; et b- à convertir le composé de formule (I) ou son sel en un sel ou solvate physiologiquement acceptable.