Brevet FR2567514A1 — publié le 19860117

La présente invention a pour objet de nouvelles imidazolines de formule générale (I) H2 H (I) C R ainsi que les sels d'addition formés par ces bases avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, parmi lesquels certains, comme les acides chlorhydrique, sulfurique, nitrique, acétique, tartrique, citrique, etc... sont dénues de propriétés pharmacologiques propres, tandis que d'autres sont porteurs d'une activité thérapeutique complémentaire à celle des composés (I) tels les acides suivants: acide prednisolone benzoyl- métasulfonique-21; acide fluoro-9 0 n'ayant d'ailleurs aucun caractère limitatif. Font également parti de la présente invention le procédé de préparation des imidazolines (I), leur utilisation à titre de médicaments nouveaux et les compositions médicamenteuses les renfermant. L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule géné- rale (I) dans lesquels R représente - soit un groupe alkyl ayant un à cinq atomes de carbone en cha ine droite ou ramifiée, - soit un atome d'halogène, par exemple un chlore ou un brome. Ces composes, particulièrement celui pour lequel R est un reste méthyl, à savoir la (méthyl-5' cyclopropyl-2') phenyloxyméthyl-2 A 2-imidazoline et celui pour lequel R est un atome de chlore, à savoir le (chloro-5' cyclopropyl -2') phényloxyméthyl-2 t 2-imidazoline, ont montré des propriétés tout à fait remarquables et inattendues. Le brevet français 2.145. 423 décrit la (cyclopropyl-2')phényloxyméthyl-2 à2 -imidazoline, connue depuis sous la dénomination commune "Cirazoline", comme un puissant vaso-constricteur nasal. Cette activité vasoconstrictrice -2- est en rapport avec une action agoniste au niveau des récepteurs O( ladré- nergiques postsynaptiques. D'une façon tout à fait surprenante, les imidazolines (I), particulièrement celles pour lesquelles R = CH3 ou C1, exercent des activités vasoconstric- trices supérieures et plus spécifiques sur les récepteurs o postsynaptiques que la Cirazoline. Par contre, au niveau présynaptique, ni les imidazolines (I), ni d'ailleurs la Cirazoline, n'exercent des effets agonistes 0(2 ou antagonistes 02 adré- nergiques. L'invention a également pour objet le procédé de prép:ration des dérivés (I) suivant le schéma (A) ou ses variantes, par exemple (B) OH -OCH2 CN + C1CH2CN _ > C2 H5OH + C1H (IV) (III) NH OCHC 0 [42 COC2H5, C1H _ NH2CI C2INH2 CIH R CH2 Q RR (II) Schéma (A) (I)R OH OCH2COOC2H5 R Sq + C1CH2COOC2PI 5 J (IV) (VII) OCH 2CONHCH2CH2NH2 H2C-CH CO HN N H2NCH2CH2NI C HN (V> Variante (B) (I) R R ayant les significations précédemment definies. - 3 - Le procédé suivant le schéma (A) consiste à faire réagir l'éthylène diamine avec un imino-éther de formule générale (II). La réaction s'effectue en général au sein d'un alcool de faible poids moléculaire, de préférence l'al- cool éthylique, et à la température du reflux de ce solvant, la durée de ce chauffage étant de quelques heures, de préférence quatre à six heures. L'imino-éther (II) est préparé en condensant un nitrile de formule générale (III) avec une quantité équimoléculaire d'un alcool, de préférence l'alcool éthylique, au sein d'un solvant inerte, de préférence l'éther, et en faisant passer dans cette solution un courant d'acide chlorhydrique jusqu'à saturation. Cette condensation s'opère à base température, de preférence entre 0 et 10 et en abandonnant le mélange pendant douze à vingt quatre heures; On récu- père le chlorhydrate d'imino-éther (II) soit en essorant le précipité formé, soit en évaporant le solvant sous vide à basse température. On prépare les nitriles (III) en chauffant une molécule d'un phénol de formule générale (IV) et 1, 5 molécule de chloracetonitrile au sein d'un solvant inerte, de préférence la méthyléthylcétone et en présence d'un accepteur d'acide chlorhydrique, de préférence un carbonate alcalin tel le carbonate de potas- sium. La température de chauffage est celle du reflux du solvant et sa durée de quelques heures, de préférence une dizaine d'heures. Le procédé suivant la variante (B) consiste à chauffer une amido-amine de formule générale (V) à une température de 150 à 200 , en présence de chaux vive. On prépare les amido-amines (V) en condensant un ester de formule générale (VI) avec un large excès d'éthylène diamine à 1000, la durée de chauffage étant de quelques heures, de préférence dix heures à vingt heures. On prépare les esters (VII) en chauffant une molécule d'un phénol (IV) et 1, 5 molécule du chloroacétate d'éthyle au sein d'un solvant inerte, de préférence la méthyléthylcetone, et en présence d'un accepteur d'acide chlorhydrique, de préférence un carbonate alcalin tel le carbonate de potassium. La tempéra- ture de chauffage est celle du reflux du solvant employé et sa durée de quel- ques heures, de préférence une vingtaine d'heures. L'invention concerne également les phénols de formule générale (IV) en tant qu'intermédiaires dans la préparation des imidazolines (I) - 4 - Ils sont obtenus à partir des anilines substituées de formule générale (VIII) -NH (VIII) dans laquelle R a la même signification que précédemment, par traitement au nitrite de sodium en milieu acide, suivi de chauffage et entrarnement à la vapeur. Les sels des imidazolines (I) faisant l'objet de la présente invention sont obtenus par tous procédés connus de préparation des seis d'addition. Pour expliciter la préparation des produits selon l'invention, un certain nombre d'exemples de réalisation sont dannés ci-après, sans toutefois que les précisions apportées, aussi bien en ce qui concerne les détails opera- toires tels que température, duree de réaction, nature du solvant, que les proportions relatives des réactants puissent être considérées comme ayant un caractère limitatif. EXEMPLE 1: CHLORHYDRATE DE LA (METHYL-5' CYCLOPROPYL-2') PHENYLOXYMETHYL-2 a2-IMIDAZOLINE (I) R = CH (N.D. 83.201) - 2 3* a) Méthyl-5 cyclopropyl-2 phénol: Dans un ballon de 500 cm3 à 3 tubulures muni d'une ampoule à brome, d'un thermomètre, d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant à reflux, on in- troduit 73, 5 cm3 d'eau et 10, 5 cm3 d'acide sulfurique concentré. Par l'am- poule à brome, on ajoute goutte à goutte, en environ 15 minutes, 17, 2 g (0, 117 mole) de méthyl-5 cyclopropyl-2 aniline. On porte ce mélange à la température de 60 C pour dissoudre le sel formé. On refroidit ensuite la solution à 0 C en l'agitant vigoureusement, puis on additionne par l'ampoule à brome, en 1 heure, une solution de 7, 8 g (0, 117 mol/g) de nitrite de sodium dans 10, 5 cm3 d'eau glacée. On laisse la température du mélange réactionnel remonter à la température ambiante, puis le porte à 50 C- 60 C pendant 30 minutes (fin du dégagement des vapeurs nitreuses). On le laisse refroi dir et on entrafne le phénol formé à la vapeur. On extrait le distillat deux fois successivement par 200 cm3 de chlorure de méthylène, on sèche les extraits réunis sur du sulfate de sodium sec, on - 5 - filtre, on évapore le solvant et on rectifie le résidu. On recueille finalement 8, 1 g (rendement: 58%) de méthyl-5 cyclopropyl-2 phénol, passant à 64-70 C sous 0, i mm de mercure. b) Méthyl-5 Cyclopropyl-2 phénoxyacétonitrile Dans un ballon de 250 cm3 à 3 tubulures muni d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre plongeant, d'une ampoule à brome et d'un réfrigérant surmonté d'un tube de garde rempli de chlorure de calcium, on introduit 13,2 g(0, 0891 mol/g) de methyl-5 cyclopropyl-2 phénol, 90 cm3 de méthyléthylcétone séchée sur siliporite et 13, 8g (0, 1 mol/g) de carbonate de potassium. On ajoute à ce mélange, par l'ampoule à brome, 9, lml de chloroacétonitrile, on le porte pendant 7 heures à la température du reflux. On l'abandonne pendant une nuit à la température ambiante, filtre un insoluble, lave ce der- nier par 100cm3 de méthyléthylcetone et évapore ce dernier du filtrat. On ajoute au résidu 100cm3 d'éther anhydre séché sur siliporite, agite vigou- reusement, filtre un insoluble que l'on lave par 70cm3 d'éther anhydre, réu- nit les phases éthérées, les lave par deux fois successivement 70cm3 de soude normale, réextrait les phases aqueuses par quatre fois successivement cm3 d'éther, lave les phases éthérées réunies par quatre fois 50cm3 d'eau, les sèche sur du sulfate de sodium, filtre, évapore le solvant et rectifie le résidu. On recueille finalement 11g (rendement: 66, 5%) de méthyl-5 cyclopropyl-2 phénoxyacétonitrile passant à 113 C-117 C sous 0, 5 mm de mercure. c) Chlorhydrate de l'imino-éther éthylique de l'acide (méthyl-5 cyclopropyl-2 phénoxy) acetique: Dans un ballon de 250 cm3 à 3 tubulures muni d'un réfrigérant surmonté d'un tube de garde rempli de chlorure de calcium, d'un the rmomètre plongeant d'un agitateur et d'un chandelier, on introduit sous atmosphère d'azote, 8, 2g (0, 045 mol/g) de méthyl-5 cyclopropyl-2 phénoxyacétonitrile, 2, 8cm3 d'étha- nol anhydre et 50cm3 d'éther séché sur du siliporite. On refroidit le mélange à 0 C et on y fait barboter un courant d'acide chlorhydrique jusqu'à satura- tion (environ 7 heures). On abandonne ensuite le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante, essore le chlorhydrate d'imino-éther pr..écipité, le lave avec 50cm3 d'éther anhydre et le sèche à l'air. - 6 - On recueille finalement 10, 3 g (rendement: 86%) de chlorhydrate de l'imino- éther éthylique de l'acide (méthyl-5 cyclopropyl-2 phénoxy) acétique sous forme d'un solide blanc non hygroscopique. d) Chlorhydrate de la (méthyl-5' cyclopropyl-2')phényloxyméthyl-2 h2-imi- dazoline Dans un ballon de 250 cm3 à 3 tubulures muni d'un réfrigérant surmonté d'un tube de garde rempli de chlorure de calcium, d'un agitateur, d'une ampoule à brome, d'un thermomètre plongeant et d'un chandelier, on introduit sous at- mosphère d'azote, 10, 3g (0, 038 mol/g) de chlorhydrate de l'imino-éther éthylique de l'acide (méthyl-5 cyclopropyl-2 phénoxy) acétique et 40cm3 d'éthanol anhydre. Par l'ampoule à brome, on verse 2, 2 cm3 d'éthylène dia- mine, préalablement distillée sur de la potasse, puis séchée sur du siliporite, en agitant le mélange vigoureusement. On le porte ensuite pendant 6 heures à la température du reflux. On filtre un insoluble que l'on lave par 100 cm3 d'alcool anhydre, évapore le solvant du filtrat, triture le résidu par 50cm3 d'acétone préalablement distillée sur de la potasse, puis séchée sur du sili- porite, essore le précipité et le lave avec 75cm3 d'acétone anhydre. On recueille finalement 4, 6g (rendement: 45%) de chlorhydrate de (méthyl5' cyclopropyl-2') phénoxyméthyl-2 2-imidazoline qui, recristallisés dans 30 fois leur poids d'isopropanol, se présentent sous forme d'une substance blanche, peu soluble dans l'eau, qui fond à 212 C-218 C. EXEMPLE 2: CHLORHYDRATE DE LA (n-PENTYL-5' CYCLOPROPYL-2') PHENYLOXYMETHYL-2 2-IMIDAZOLINE (I) (R= C5Hlln) (N.D.83.203) a) n-pentyl5 cyclopropyl-2 phénol Préparé dans les mêmes conditions que son homologue méthyl-5 de l'exemple 1 à partir de 10, 8g (0, 053 mol/g) de la n-pentyl-5 cyclopropyl-2 aniline avec un rendement de 42, 5% brut que l'on emploie tel que dans la réaction suivante: b) n-pentyl-5 cyclopropyl- 2 phénoxyacétonitrile Préparé dans les mêmes conditions que son homologue méthyl-5 de l'exemple 1 à partir de 5, 1 g (0, 025 mol/g) brut de npentyl-5 cyclopropyl-2 phénol avec un rendement brut de 85, 5% que l'on emploie tel que dans la réaction suivante c) Chlorhydrate de l'iminoéther éthylique dle l'acide n-pentyl.-5 cyclopropyl-2 phénoxyacétique -7- Prépare dans les mêmes conditions que son homologue méthyl-5 de l'exem- ple i à partir de 5, 2 g (0, 0214 mol/g) de n-pentyl-5 cyclopropyl-2 phénoxy- acetonitrile brut. Recristallisé dans l'isopropanol, le chlorhydrate de l'imi- no-éther se présente sous forme d'une poudre blanche, non hygroscopique, qui fond à 100 C. Rendement: 40%. d)Chlorhydrate de la (n-pentyl-5' cyclopropyl-2')phényloxyméthyl-2A 2-imi- dazoline Pf'eparé dans les mêmes conditions que son homologue méthyl-5 de l'eXem- ple 1 à partir de 2, 8g (0, 0086 mol/g) de chlorhydrate d'imino-éther éthyli- 2 0 que de l'acide n-pentyl-5 cyclopropyl-2 phénoxyacétique avec un rendement de 54% P.F. 214 C (isopropanol EXEMPLE 3: CHLORHYDRATE DE (CHLORO-5' CYCLOPROPYL-2') PHENOXYMETHYL-2 2-IMIDAZOLINE R= C1 N.D. 83. 204 a) Chloro-5 cyclopropyl-2 phénol Préparé suivant le mode opératoire décrit pour le méthyl-5 cyclopropyl-2 phénol de l'exemple 1, à partir de 31, 5g (0, 188 mol/g) de chloro-5 cyclo- propyl-2 aniline avec un rendement de 32%. Pt Eb = 69 C-76 C/0, 1 mm de mercure PF: 30 C b) Chloro-5 cyclopropyl-2 phénoxyacétonitrile Préparé suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple lb) à partir de 6g (0, 0356 mol/g) de chloro-5 cyclopropyl-2 phénol avec un rendement brut de %. On utilise le produit brut dans la réaction suivante: c) Chlorhydrate de l'imino-éther éthylique de l'acide chloro-5 cyclopropyl-2 phénoxy acetique A partir de 7g du nitrile brut précédent, on recueille suivant le mode opéra- toire décrit dans l'exemple lc), 9g (rendement: 92%) du chlorhydrate d'imino éther. d) Chlorhydrate de la (chloro-5' cyclopropyl-2') phénoxy méthyl-2A -imi- dazoline On fait réagir suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple ld) 9g (0, 031 mol/g) de chlorhydrate d'imino-éther obtenu ci-dessus avec 1, 7g (0, 0282 mol/g) d'éthylène diamine anhydre dans 35cm3 d'alcool absolu. On chauffe à la température du reflux pendant 6 heures, évapore l'alcool, triture le -8 - résidu dans 30cm3 d'eau, essore, lave le précipité successivement par 40cm3 puis trois fois 20cm3 d'acétone, le sèche àl' air et le recristallise finalement dans le méthanol. On recueille ainsi 3, 2g (rendement: 36%) de chlorhydrate de (chloro-5' cy- clopropyl-2') phénoxyméthyl-2 à 2-imidazoline sous forme d'un compose blanc, peu soluble dans l'eau, qui fond à 248 C-250 C. EXEMPLE 4: CHLORHYDRATE DE (BROMO-5' CYCLOPROPYL-2') PHENOXYMETHYL-2A2 -IMIDAZOLINE (I) R = Br (N.D. 83.203) a) Bromo2cyclopropyl-2 phénol Préparé par le procédé décrit dans l'exemple la) à partir de 17g (0, 08 mol/g) de bromo-5 cyclopropyl-2 aniline avec un rendement de 25%. Cristaux blancs qui fondent à 46 C. b)Bromo- 5 cyclopropyl-2 phénoxyacétonitrile Préparé suivant le mode opératoire de l'exemple lb) à partir de 6, 6g (0, 04 mol/g) de bromo-5 cyclopropyl-2 phénol avec un rendement, après rectifi- cation, de 76%. Liquide incolore passant à 120 C-128 C sous un vide de 0, 5mm de mercure. c) Chlorhydrate de l'imino-éther éthylique de l'acide bromo-5 cyclopropyl2 phénoxyacétique Préparé à partir du nitrile décrit ci-dessus suivant le mode opératoire de l'exemple lc) avec un rendement de 92%. d) Chlorhydrate de (bromo-5' cyclopropyl-2') phénoxyméthyl-2 2 -imidazo- line Préparé à partir de 7, lg (0, 021 mol/g) de chlorhydrate d'imino-éther pré- cédent et 1, 16g (0, 0193 mol/g) d'éthylène diamine anhydre dans 35cm3 d'al- cool absolu. Le mélange traité comme décrit dans l'exemple 3d) fournit 3, 5g (rendement: 59, 5%) de chlorhydrate de(bromo-5' cyclopropyl-2') phénoxy- methyl-2 A2-imidazoline qui, recristallisé dans le méthanol, fond à 240 C. EXEMPLE 5: CHLORHYDRATE DE (METHYL-5' CYCLOPROPYL-2') PHENOXYMETHYL-2/ -IMIDAZOLINE (I) R=CH (N.D. 83.201) 2 3 -9- a) Méthyl-5 cyclopropyl-2 phénoxyacétate d'éthyle Dans un ballon de 100 cm3 à 3 tubulures muni d'un réfrigérant surmonte d'un tube de garde rempli de chlorure de calcium, d'un thermomètre plongeant et d'un agitat' eur, on introduit 6, 5 g (0, 044 mol/g) de méthyl-5 cyclopropyl-2 phénol, 35 cm3 de méthyléthylcetone anhydre, 6, 03 g (0, 044 mol/g) de carbonate de potassium sec et 7, 66 g (0, 063 mol/g) de chloracetate d'éthyle. On chauffe ce mélange en l'agitant pendant 28 heures à la température du reflux. On le refroidit, filtre les sels minéraux, les lave avec 60 cm3 de méthyléthylcetone, évapore le solvant du filtrat, dissout le résidu dans 50cm3 d'éther, lave la solution éthérée deux fois successivement par 25 cm3 de soude normale, extrait les eaux de lavage alcalines par deux fois successive- ment 50 cm3 d'éther, réunit les extraits éthérés, les lave par 2 fois 50 cm3 d'eau, les sèche sur du sulfate de sodium anhydre, filtre, évapore le solvant du filtrat et rectifie le résidu. On recueille 7, 4 g (rendement = 73%) de méthyl-5 cyclopropyl-2 phénoxy- acétate d'éthyle sous forme d'un liquide incolore passant à 112 C sous 0, 5mm de mercure. b) Méthyl-5 cyclopropyl-2 phénoxy N-(e -aminoéthyl) acétamide Dans un ballon de 50 cm3 à 3 tubulures muni d'un réfrigérant surmonté d'un tube de garde rempli de chlorure de calcium et d'un thermomètre plongeant, on introduit 5, 3 g (0, 0316 mol/g) de méthyl-5 cyclopropyl-2 phénoxyacetate d'éthyle et 7, 6 g (0, 126 mol/g) d'éthylène diamine anhydre. On chauffe qe mélange pendant 17 heures à 100 C, on refroidit, on ajoute 20 cm3 d'eau, on filtre un léger insoluble et on évapore l'eau et l'excès d'éthylène diamine sous vide. On dissout le résidu solide dans 30 cm3 d'isopropanol, on ajoute cm3 d'une solution chlorhydrique d'isopropanol titrant 5,18 N. on glace la solution, on essore le chlorhydrate précipité, le lave par 20 cm3 d'isopropa- nol, le sèche et-le recristallise finalement dans 80 cm3 d'isopropanol. On recueille 3, 5 g (rendement = 40 %) de chlorhydrate de méthyl-5 cyclopro- pyl-2 phénoxy N-.(-aminoéthyl) acétamide, sous forme d'un composé cris- tallisé blanc qui fond à 165 C-167 C. c) Chlorhydrate de (méthyl-5' cyclopropyl-2') phénoxyrnméthyl-2à 2imidazoline A 1, 4 g de chlorhydrate de (méthyl-5 cyclopropyl-2) N-(/3-aminoethyl) acé- tamrnide, on ajoute 50 cm3 d'eau, 50 cm3 d'éther et une solution saturée de carbonate de sodium jusqu'à pH 9. On décante la phase aqueuse, on évapore le solvant de la phase éthérée et on chauffe les 0, 9 g de base solide mélangée à 0, 2 g de chaux vive pendant 1 heure à 200 C. On laisse refridir, ajoute 5 cm3 d'alcool isopropylique, filtre l'insoluble et acidifie le filtrat par quel- ques gouttes d'une solution chlorhydrique d'isopropanol. On essore le chlorhy- drate d'imidazoline formé, le sèche et l'identifie par son P. F. et son spectre IR au même composé préparé selon l'exemple 1. Les composés faisant l'objet de l'invention présentent d'intéressantes proprié- tés pharmacologiques, notamment vaso-constrictrices, susceptibles d'être mises à profit dans le traitement symptomatique des affections rhinologiques avec congestion nasale. 1) Le pouvoir vaso-constricteur des composés (I) faisant l'objet de l'invention a été évalué par mesure des réponses vasopressives engendrées par leur administration par voie intraveineuse chez le rat Wistar anesthésié et amyélé, selon la technique décrite par Shipley et Tilden (Proceedings of Society Expe- rimental Biology, 1947, 64, p. 453-455). Cette technique permet d'apprécier le pouvoir agonisteO -adrénergique postsynaptique d'une substance. Le pou- voir vaso-constricteur des composés de l'invention a été comparé à ceux de la Cirazoline, l'agonisteO(l-adrénergique postsynaptique le plus puissant et le plus spécifique connu à ce jour, et de la Fénoxazlie, également un agoniste C- adrénergique postsynaptique actuellement commercialisé. Pour toutes ces substances, des courbes log doses cumulatives par voie intraveineuse/action hypertensive engendrée ont été établies sur des lots de 8 animaux anesthésiés, amyélés, bivagotomisés, atropinés et curarisés et leus DE50 (doses enug par kg de base permettant d'engendrer une réponse égale à 50 % de la répon- se maximale) ont été calculées et comparées entre elles. Le tableau I rassemble les valeurs de ces DE50. Il y apparaft que les com- posés ND 83201 et ND 83204sont les agents vaso-constricteurs les plus actifs, leur puissance à cet égard étant environ 1, 75 fois celle de la Cirazoline et 3 fois celle de la Fénoxazollne. - 11 - TABLEAU I DE 50 Puissance relative vis-à-vis de la Substances R (,g/kg, I.V) Cirazoline Cirazoline CIRAZOLINE H 1.105 + 0.132 1 FENOXAZOLINE 1.790 + 0.147 0.62 ND 83 201 (I) CH3 0.630 + 0.060 1.75 ND 83 202 (I) Br 4.422 + 0.329 0.25 ND 83 203 (I) C5Hlln 74.182 + 6.667 0. 015 ND 83 204 (I) Cl 0.644 4 0.050 1.72 2) Nature de l'effet agoniste C teur duND 83 201. Les expériences mentionnées ci-dessus ont été répétées, pour le ND 83 201, la Cirazoline et la Fénoxazoline, sur le même modèle expérimental, après administration préalable soit d'un antagonisteo!-adrénergique postsynaptique spécifique (prazosine, 20,ug/kg/min/5 min), soit d'un antagoniste Q2-adré- nergique postsynaptique (yohimbine, 60jug/kg/min/5 min). Pour les trois substances, des courbes log doses cumulatives par voie intra- veineuse/action hypertensive engendrée ont été tracées et les DE50 enjg par kg de base ont été calculées avant et après administration des antagonistes, sur des lots de 8 animaux. Le tableau II montre les résultats obtenus. il y apparalt clairement que l'effet vaso-constricteur du ND 83 201: - est très puissamment antagonisé par la prazosine et même légèrement plus que ceux de la Cirazoline et de la Fénoxazoline, - n'est pratiquement pas antagonisé par la yohimbine, tout comme ceux de la C.razoline et de la Fénoxazoline. Ces résultats montrent donc clairement que le ND 83 201 est un antagoniste - 12 - 2 567514 TABLEAU II DE 50 DE 50 iE50aprè DE 50 lF50après Substances (pg/kg, I.V.) (pg/kg, I. V.) DEo50avant (pg/kg, I.V.) E0 avat aprs frazosin e prazosine aprèsyohimieyohimbine Cirazoline 1.105 + 0.132 8.568 + 0.721 7.75 1.180+ 0.108 1.05 Fenoxazoline 1.790+ 0.14716.205 + 1.240 9.05 1.804 + 0.237 1.01 ND 83 201 0.630+0.060 7.284 + 0.974 11.56 0.805 + 0.076 1.28 3) Autres propriétés pharmacologiques a) Le ND 83201 est une substance sympathomimétique directe. En effet, comme pour la Cirazoline et la Fénoxazoline, les effets vaso-constricteurs du ND 83 201 ne sont pas, sauf aux très fortes doses, modifiés par un pré- traitement des animaux à la réserpine, le modèle expérimental étant le même que celui utilisé dans les expériences précédentes. b) Le ND 83 201 ne possède pas d'activité agoniste c2-adrénergique présynap- tique. La technique utilisée est celle du rat Wistar anesthésié, amyélé, bivagotomisé, atropiné et curarisé, et dont on stimule électriquement la moelle (Gillespie et Muir - British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, 1967, 30, p. 78-87) de manière sélective au niveau de ses émergences cardiaques afin d'engendrer une tachycardie supramaximale. Sur ce modèle expérimental, les agonistes d2-adrénergiques présynaptiques, comme la clonidine, rédui- Q2 sent cette tachycardie. Le ND 83 201 et la Cirazoline ont donc été étudiés sur ce modèle expérimen- tal comparativement à la clonidine sur des lots de 8 - animaux. Alors que la clonidine a réduit la tachycardie submaximale (effet antagonisé par la yohim- bine), ni le ND 83 201, ni la Cirazoline n'ont engendré le moindre effet, démontrant ainsi qu'ils étaient dénués de toute propriété agoniste O( 2adréner- gique présynaptique. c) Le ND 83 201 ne possède pas d'activité antagonistes 2- adrénergique présy- naptique. La technique utilisée est celle du rat Wistar anesthésié, amyélé, bivagotomisé, atropiné et curarisé dont on stimule la moelle (Gillespie et Muir - British - 13 - 2567514 Journal of Pharmacology and Chemotherapy, 1967, 30, p. 78-87) comme décrit ci. dessus pour engendrer une tachycardie supramaximale. On réduit cette tachycardie par administration d'un agonisteOG 2-adrénergique présynap- tique, la clonidine (40 pug/kg, I. V.). Sur ce modèle expérimental, les anta- gonisteso2-adrénergiques présynaptiques comme la phentolamine, mais non pas les antagonisteso(l-adrénergiques, comme la prazosine, rétablissent la tachycardie supramaximale. Le ND 83 201 et la Cirazoline ont donc été étudiés sur ce modèle expérimen- tal comparativement à la phentolamine et à la prazosine sur des lots de 8 ani- maux. Le tableau III montre les résultats obtenus. Alors que la phentolamine réta- blit la tachycardie supramaximale, la prazosine, le ND 83 201 et la Cirazo- line sont sans action. Ceci démontre que ces deux 4ernières substances n'exercent, comme la prazosine, aucun effet antagoniste"(2-adrénergique *présynaptique. TABLEAU III FREQUENCE CARDIAQUE (batt/min) Substance - Avant sti- Sous stimula- Sous stimula- Sous stimula- étudiée mulation tion électrique tion électriqouetion électriqu (>ug/kg, I. V.) électrique (tachycardie et après clo- après clonidine m édullaire supramaxi- nidine et substance male) (40,ug/kg, LV.) étudiée Phentolamine(700)* 355.0 + 10.1 455:6 + 11.5 411.2 + 8.9 452. 5 + 10.6 Prazosine(700)* 338.7 + 6.3 440.0 + 9.6 391.9+ 8.2 388.1 + 7.0 Cirazoline (2.5)* 360.7 + 13.1 452.1 + 10.5 395.7 + 14.1 403.6 + 14.8 ND83201 (18.5)* 350.0 + 4.0 448.7 + 7.7 391.2 + 5.9 403.1 + 6.0 *Les doses indiquées ici sont celles qui ont engendré l'effet maximal. d) Le ND 83 201 ne possède pas d'activité agoniste/ -adrénergique postsy- naptique. En effet, sur le même modèle expérimental que celui utilisé dans les expériences précédentes, la DE50 du ND 83 201 n'est pas modifiée par un prétraitement par un antagoniste -adrénergique, le propanolol (150 tug/ kg/min/5 min.) - 14 - 2567514 En conclusion, le ND 83 201 et le ND 83 204 sont de puissants agents vaso- constricteurs périphériques, environ 1, 75 fois plus puissants que la Cirazo- line. Pour ce qui est du ND 83 201, ces propriétés vaso-constrictrices résultent des effets agonistes postsynaptiques o({-adrénergiques spécifiques et directs de la substance comme c'est aussi le cas pour la Cirazoline. Par ailleurs, le ND 83 201, tout comme la Cirazoline, n'exerce d'effets ni agonistes P( 2-adrénergiques postsynaptiques, ni agonistes c2adrénergiques présynaptiques, ni antagonistes 0( 2-adrénergiques présynaptiques. Les résultats ci-dessus montrent que les composés (I) selon l'invention exercent des activités vaso-constrictrices supérieures et plus spécifiques sur les récepteurs o( 1-adrénergiques postsynaptiques que tous les produits actuellement connus. Ces propriétés particulièrement intéressantes permettent d'utiliser les pro- duits selon l'invention comme médicaments, en thérapeutique humaine et vétérinaire,- en tant que vaso-constricteur nasal et décongestionnant, desti- nés notamment au traitement des divers syndromes rhinologiques. Les produits selon l'invention peuvent être présentés sous toutes les formes pharmaceutiques usuelles, et en particulier solution pour goittes nasales, nébulisats, a é r o s o 1 s, éventuellement associés à d'autres principes actifs. La présentation en solution nébulisable est particulièrement adaptée à ce genre de médicaments et à la bonne stabilité des solutions aqueuses des pro- duits selon l'invention constitue un avantage appréciable par rapport à d'autres médicaments du même type. Une étude de stabilité effectuée en comparaison avec la Cirazoline, en conser- vant simultanément des solutions aqueuses à 17oo de ce composé et deND83204 à la même concentration, à la température ambiante, a permis de constater au bout de quelques joui l'apparition du produit de coupure par hydrolyse du cycle imidazoline, à savoir l'amino-amide(V) dansle cas de la Cirazoline, alors que dans le cas du ND 83 204, même au bout d'un mois, aucune trace d'hydro- lyse n'est encore décelable. - 15 - 2567514 REVENDICATIONS 1-Nouvelles imidazolines de formule générale (I) H C -CH 2 1 2 (I) HN N C cH-O C2 - ainsi que les sels d'addition formés par ces bases avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, éventuellement doués de propriétés pharmacologiques propres, plus particulièrement les composés de formule générale (I) dans lesquels R représente soit un groupe alkyl ayant un à cinq atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, soit un atome d'ha- logène, par exemple un chlore ou un brome. 2-Composés selon la revendication 1) dans lesquels les acides qui forment des sels d'addition avec les bases (I) sont soit des acides minéraux tels l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, etc.., soit des acides organiques tels l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide citrique etc. . 3- Composés selon la revendication 1) dans lesquels les acides qui forment des sels d'addition avec les bases (I) sont doués d'une activité thérapeutique com- plémentaire à celle des composés (I) tels les acides suivants: acide predniso- lone benzoyl métasulfonique-21, l'acide fluoro-99 riéthyl- 16, trihydroxy1/P, 17d[, 21 prégnadiène-1, 4 dione-3, 20 orthophosphorique-21, l'acide trihydroxy- 1lp, 17cL, 21 prégnène-4 dione-3, 20 orthophosphorique-21; l'acide trihydro- xy-11 P, 170(, 21 prégnène-4 dione 3, 20 succinique-21, cette énumération n'ayant d'ailleurs aucun caractère limitatif. 4- Composés (I) pour lesquels R est un reste méthyl, à savoir la (méthyl5' cyclopropyl-2') phénoxyméthyl-2 A 2-imidazoline et celui pour lequel R est un atome de chlore, à savoir la (chloro-5' cyclopropyl-2') phénoxyméthyl - -2 2-imidazoline. 5- Procédé de préparation des composés (I) selon lequel on fait réagir l'éthy- lène diamine avec un imino-éther de formule générale (II) - 16 - 2567514 /NH- NII (I R CH 2-C 1-1OC2H5 C1H RN R ayant la même signification que dans la revendication 1). 67 La condensation suivant la revendication 5) s'effectue au sein d'un alcool de faible poids moléculaire, de préférence d'alcool éthyl ique, et à la tempé-. rature du reflux de ce solvant, la durée de ce chauffage étant de quelques heures, de préférence quatre à six heures. 7) Un procédé selon lequel l'imino-éther de formule générale (II) utilisé comme il est dit dans la revendication 5) ci-dessus est préparé à l'état de chlorhydrate en condensant à une température comprise entre 00C et 10 C un nitrile de formule générale (III) dans laquelle R a la même signification que dans la revendication 1) ci-dessus avec une quantité équimoléculaire d'un alcool, de préférence d'alcool éthylique, au sein d'un solvant inerte de préfé- rence l'éther, et en faisant passer dans cette solution un courant d'acide chlorhydrique jusqu'à saturation, en abandonnant le mélange pendant douze à vingt-quatre heures et en récupérant le chlorhydrate d'imino-éther (II) soit en essorant le précipité formé, soit en évaporant le solvant sous vide à basse température. O-CH2-CN (III) 8) Un procédé selon lequel le nitrile (III) utilisé comme il est dit dans la reven- dication 7) ci-dessus est préparé en chauffant une molécule d'un phénol de formule générale (IV) dans laquelle R a la même signification que dans la revendication 1), et 1, 5 molécule de chloracétonitrile au sein d'un solvant inerte,' de préférence la méthyléthylcétone, et en présence d'un accepteur d'acide chlorhydrique, de préférence un carbonate alcalin tel le carbonate de potassium, la température de chauffage étant celle du reflux du solvant et sa durée de quelques heures, de préférence une dizaine d'heures. OH R (IV) 17 - 2567514 9) Une variante du procédé selon la revendication 5) ci-dessus selon laquelle on chauffe une amido-amine de formule générale (V), dans laquelle R a la même signification que dans la revendication 1), à une température de C-200 C en présence de chaux vive. O-CH2 -CO-NHCH2CH2-NH2 (v) R (V) ) Un procédé selon lequel l'amido-amine (V} utiliséecomme il est dit dans la revendication 9) est préparée en condensant un ester de formule générale (VII) dans laquelle R a la même signification que dans la revendication 1) ci- dessus, avec un large excès d'éthylène diamine, à une température d'environ C, la durée de chauffage étant de quelques heures, de préférence dix à vingt heures. O-CH -COOC H 2 2 5 R (VII) 11) Un procédé selon lequel l'ester (VII), utilisé comme il est dit dans la revendication 10) est préparé en chauffant une molécule d'un phénol de for- mule générale (QV), dans laquelle R a la même signification que dans la reven,-' - dication 1) ci-dessus, avec 1, 5 molécule de chloracétate d'éthyle, au sein d'un solvant inerte, de préférence la méthyléthylcétone et en présence d'un accepteur d'acide chlorhydrique, de préférence un carbonate alcalin tel le carbonate de potassium. La température de chauffage est celle du reflux du solvant employé et sa durée de quelques heures, de préférence une vingtaine d'heures. 12) Les nouveaux phénols de structure (IV), utilisés comme intermédiaires au cours de la préparation des imidazolines (I). 13) Un procédé de préparation des sels des composés (I) visés dans la reven- dication 2) ci-dessus. par tous procédés connus de préparation des sels d'addition. 14) L'utilisation des composés (I) et de leurs sels selon les revendications 1) et 2) ci-dessus en thérapeutique humaine ou vétérinaire, comme médicaments vaso-constricteurs et décongestionnants nasaux destinés notamment au traite- ment symptomatique de divers syndromes rhinologiques. _ 18 - ) L'utilisation des composés (I) et de leurs sels selon les revendications 1) et 2) ci-dessus comme principes actifs de toutes compositions pharmaceuti- ques, éventuellement additionnés de tous excipients appropries à leur mise en forme pharmaceutique, en vue de leur administration par voie ni. menteuses avec lesquelles les composés (I) et leurs sels sont pharmaceuti- quement et thérapeutiquement compatibles.