Brevet FR2561244A1 — publié le 19850920

_1 - La présente invention concerne des composés hétérocycliques, des procédés pour leur préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur application médicale. En particulier l'inven- tion concerne les composés qui agissent sur certains récepteurs à la 5-hydroxytryptamine (5HT). La 5HT, qui se trouve de façon endogène en abondance dans les nerfs périphériques et dans les plaquettes sanguines, est connue pour provoquer de la douleur chez l'homme par une action spécifique sur les récepteurs 5HT situés sur les extrémités des nerfs af- férents primaires. On a montré que les composés qui ont une action antagoniste des effets neuronaux de 5HT possèdent une activité analgésique, par exemple pour soulager la douleur de la migraine, La 5HT provoque également une dépolarisation de la préparation de nerf pneumogastricue isolé de rat par le même mécanisme de récepteur 5HT, et l'inhibition de cet effet est en cor- rélation avec un effet analgésique in vivo. On trouve également beaucoup la 5HT dans les voies neuroniques du système nerveux central (SNC) et on sait qu'un trouble de ces voies 5HT altère les syndromes comportementaux, comme l'humeur, l'activité psychomotrice, l'appétit et la mémoire. Comme les ré- cepteurs 5H? "neuronaux" du même type que ceux pré- sents sur les extrémités afférentes primaires sont également présents dans le SNC, on pense que les com- posés qui sont antagonistes des effets neuronaux de HT seront utiles dans le traitement des états comme la schizophrénie, les délires chroni.ues et psychoses délirantes, l'anxiété, l'obésité et la manie. Les traitements existant pour de tels états souffrent d'un certain nombre d'inconvénients. Ainsi, par exemple, les traitements connus pour la migraine comprennent l'administration d'un vasoconstricteur -2- comme l'ergotamine, qui est non sélectif et produit une vasoconstriction dans tout le corps. L'ergotamine possède donc des effets secondaires indésirables et potentiellement dangereux. On peut également traiter la migraine en administrant un analgésique comme l'as- pirine ou le paracétamol, généralement en combinaison avec un anti-émétique comme le métaclopramide, mais ces traitements sont seulement d'une valeur limitée. De même, les traitements existants pour les désordres psychotiques comme la schizophrénie et les délires chroniques et psychoses délirantes présentent un certain nombre d'effets secondaires graves comme des effets secondaires extra-pyramidaux. On a donc besoin d'un médicament sûr et effi- cace pour le traitement des états faisant intervenir une atteinte des voies contenant de la 5HT, comme la migraine ou les désordres psychotiques tels que la schizophrénie, les d5lires chroniques et psychoses dé- lirartes. On pense qu'un composé qui est un antagoniste puissant et sélectif aux récepteurs 5HT "neuronaux" remplira un tel rôle. On a maintenant trouvé un groupe de 3-imida- zolylméthyltétrahydrocarbazolones qui sont des antago- nistes puissants et sélectifs aux récepteurs 5HT "neu- ronaux". L'invention fournit une tétrahydrocarbazolone de formule générale (I): (1 R4 R3 i ! \l " \ /\ /\1ii \,'2 * *- * N N 1 \\ I \ '. * N**NRe R1 o R1 représente un atome d'hydrogène ou un alcoyle en Cl à C10, un cycloalcoyle en C3 à C7, un alcényle en C3 à C6, un phényle ou un phényl-alcoyle en Cl à C3, et o l'un des groupes représentés par R2, R3 et R4 est un atome d'hydrogène ou un alcoyle en Cl à C6, un cyclo- alcoyle en C3 à C7, un alcényle en C2 à C6 ou un phé- nyl-alcoyle en C1 à C3 et chacun des deux autres grou- pes, qui peut être semblable ou différent, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à C6; et ses sels et produits de solvatation, par exemple hy- drates, physiologiquement acceptables. On comprendra que lorsque R1 représente un groupe alcényle en C3 à C6, la double liaison peut ne pas être adjacente à l'atome d'azote. Si l'on se réfère à la formule générale (I), les groupes alcoyle représentés par R1, R2, R3 et R4 peuvent être des groupes alcoyle à chaÂne droite ou ramifiée, par exemple méthyle, éthyle, propyle, prop-2- yle, butyle, but-2-yle, 2-méthylprop-2-yle, pentyle, pent-3-yle ou hexyle. Un groupe alcényle peut être, par exemple, un qroupe propényle. Un groupe phényl-alcoyle en C1à C3 peut être par exemple un groupe benzyle, phénéthyle ou 3-phénylpropyle. Un groupe cycloaloyle peut être, oar exenmle. un groupe cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle. On appréciera que l'atome de carbone en po- sition 5 du noyau tétrahydrocarbazolone est asymétri- que et peut exister sous la configuration R ou S. L'invention comprend à la fois les formes isomériques individuelles des composés de formule (I) et tous leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques. Les sels physiologiquement acceptables appro- priés des indoles de formule générale (I) comprennent les sels d'addition d'acides formés avec des acides -4- organiques ou inorganiques, par exemple les chlorhy- drates, bromhydrates, sulfates, phosphates, citrates, fumarates et maléates. Les produits de solvatation peuvent être par exemple des hydrates. Une classe préférée de composés représentés par la formule générale (I) est celle o R1 représente un atome d'hydrogène ou un alcoyle en Cl à C6, un cyclo- alcoyle en C3 à C6 ou un alcényle en C3 à C6. Une autre classe préférée de composés repré- sentés par la formule générale 'I) est celle o l'un des groupes représentés par R2, R3 et R4 représente un groupe alcoyle en CI à C3, cycloalcoyle en C3 à C6 ou alcényle en C3 à C6 et chacun des deux autres groupes, qui peut être semblable ou différent, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en CI à C3. Une autre classe préféréAe de composés repré- sentés par la formule générale (I) est celle o R re- présente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à C6, cycloalcoyle en C5 à C6 ou alcényle en CS à C4 et ou bien R représente un atome d'hydrogène et R5 et/ou R4 représente un groupe alcoyle en C1 à C3, ou bien R représente un groupe alcoyle en Cl à CS et R3 et R4 représentent tous deux des atomes d'hydrogène. Une classe particulièrement préférée de com- posés selon l'invention est celle représentée par la formule (Ia): 0 R4a R3a / \ / / À eÀ e N N (Ia) I 'I 11 1 \//- \\/\ / \/ i N R2a Ria (o Rla représente un atome d'hydrogène ou un groupe -5- méthyle, éthyle, propyle, pro-2-yle, pro-2-ényle ou cyclopentyle; R3a représente un atome d'hydrogène et ou bien R2a représente un groupe méthyle, éthyle, propyle ou prop-2-yle et R 4a représente un atome d'hy- drogène, ou bien R2a représente un atome d'hydrogène et R4a représente un groupe méthyle ou éthyle) et leurs sels et produits de solvatation (par exemple hydrates) physiologiquement acceptables. Les composés préférés sont les suivants: 1,2,3,9-tétrahydro-3-[(2-méthyl-IH-imidazol-1-yl)mé- thyl] -9-(prop-2-ényl)-4H-carbazol-4-one; 9-cyclopentyl-1,2,3,9-tétrahydro-3-[(2-méthyl-lIH- imidazol-1-yl)-méthyll-4H-carbazol-4-one; et 1,2,3,9-tétrahydro-3-[2-méthyl-1H-imidazol-1-yl)mé- thyll-9-(prop-2-yl)-4H-carbazol-4-one et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement accep- tables. Un composé particulièrement préféré est la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-5-[(2-méthyl-lH-imidazol- O 1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one qui peut être représen- tée par la formule (Ib): * * * e-e \ I \ /\!: e.e e* N N (Ib) 1 11 '!. I \L/! * N * * le lle et ses sels et produits de solvatation (par exemple hydrates) physiologiquement acceptables. Une forme préférée de ce composé est le chlorhydrate dihydraté. On appréciera que l'invention s'étend à d'au- tres équivalents physiologiquement acceptables des com- posés selon l'invention, c'est-à-dire les composés physiologiquement acceptables qui sont transformés in -6- vivo en le composé parent de formule (I). Les composés de l'invention sont des antago- nistes puissants et sélectifs des réponses induites par la 5HT de la préparation de nerf vagus isolé de rat et agissent ainsi comme antagonistes puis- sants et sélectifs du type de récepteur 5HT "neuronal" situé sur les nerfs afférents primaires. Les composés de l'invention sont utiles comme analgésiques, par exemple pour soulager la douleur as- sociée à la migraine, aux maux de tête et de nombreuses autres formes de douleur pour lesquelles la 5HT est le médiateur endogène. Des expériences chez l'animal ont montré que les composés de l'invention sont également utiles dans le traitement de la schizophrénie, des délires chro- niques et nsychoses délirartes et d'autres désordres psychotiques. Comme on l'a indiqué ci-dessus, la 5HT est largement répandue dans les voies neuronales dans le SNC et on sait qu'une atteinte de ces voies conte- nant de la 5HT altère nombre d'autres syndromes de comportement, comme l'humeur, l'appétit et la mémoire. Comme les récepteurs 5HT "neuronaux" du même type que ceux présents sur les extrémités afférentes primaires sont également présents dans le SNC, les composés de l'invention peuvent également être utiles dans le traitement des états comme l'anxiété, l'obésité et la manie. En particulier, on a trouvé que les composés de formule (Ia) tels que définis ci-dessus sont très sélectifs et extrêmement puissants dans leur action. Ils sont bien absorbés par l'appareil gastro-intesti- nal et conviennent pour l'administration orale ou rec- tale. Les composés de formule (Ia) ne prolongent pas la durée du sommeil chez les souris anesthésiées à la pentobarbitone, ce qui indique qu'il n'y a pas d'inter- -7- -action indésirable avec les enzymes métabolisant le médicament. De fait ils ne présentent pas d'effets sur le comportement normal, sont non toxiques et ne présentent pas d'effets indésirables sur les souris aux doses allant jusqu'à 1 mg/kg par voie intraveineuse. Tout en présentant les excellentes proprié- tés des composés de formule (Ia), le composé de for- mule (Ib) lorsqu'on l'administre à des êtres humains ne présente pas d'effets nocifs. Selon un autre aspect, l'invention fournit un procédé de traitement d 'un sujet humain ou animal souffrant d'un état provoqué par un trouble de la fonction 5HT "neuronale". Ainsi, par exemple l'inven- tion fournit un procédé de traitement d'un sujet hu- main souffrant d'une douleur migraineuse ou d'un dé- sordre psychotique comme la schizophrénie, les délires chrc'i-ies * ps-ichoses délirantes. L'invention fournit donc également une com- position pharmaceutique comprenant au moins un composé choisi parmi les dérivés de 5-imidazolylméthyltétra- hydrocarbazolone de formule générale (I), leurs sels et produits de solvatation physiologiquement accep- tables, par exemple les hydrates, adaptés pour appli- cation en médecine humaine ou vétérinaire, et formulés pour l'administration par n'importe quelle voie com- mode. Ces compositions peuvent être formulées de façon classique en utilisant un ou plusieurs supports ou excipients physiologiquement acceptables. Ainsi les composés de l'invention peuvent être formulés pour l'administration orale, buccale, parentérale ou rectale ou sous une forme appropriée à l'administration par inhalation ou insufflation (par la bouche ou le nez). Pour l'administration orale, les compositions -8- pharmaceutiques peuvent prendre la forme de, par exem- ple, comprimés ou capsules préparés de façon classique avec des excipients pharmaceutiquement acceptables comme des agents liants (par exemple l'amidon de mais prégélatinisé, la polyvinylpyrrolidone ou l'hydroxypropylméthylcellulose); des agents de remplissage (par exemple le lactose, la cellulose microcristalline ou le phosphate acide de calcium); des lubrifiants (par exemple le stéarate de magnésium, le talc ou la silice); des désintégrants (par exemple l'amidon de pomme de terre ou le glycolate d'amidon sodique); ou des agents mouillants (par exemple le laurylsulfate de sodium). Les comprimés peuvent être revêtus par des procédés bien connus des spécialistes. Les préparations liquides pour l'administration orale peuvent prendre la forme de, par exemple, solutions, sirops ou suspensions, ou peuvent être présentées sous forme de produit sec aux fins de reconstitution avec de l'eau ou un autre véhi- cule approprié avant l'emploi. Ces préparations li- quides peuvent être préparées par des moyens classiques avec des additifs pharmaceutiquement acceptables comme des agents de suspension (par exemple le sirop de sor- bitol, les dérivés de cellulose ou les matières gras- ses comestibles hydrogénées); des agents émulsifiants (par exemple la lécithine ou l'acacia); des véhicules non aqueux (par exemple l'huile d'amande, les esters gras, l'alcool éthylique ou les huiles végétales frac- tionnées); et des agents de conservation (par exemple les phydroxybenzoates de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique). Les préparations peuvent également contenir des sels tampon, des agents de sapidité, co- lorants et adoucissants selon les besoins. Les préparations pour l'administration orale peuvent être commodément formulées pour donner une li- bération contrôlée du composé actif. -9- Pour l'administration buccale les composés peuvent prendre la forme de comprimés ou de pastilles formulés de façon classique. Les composés de l'invention peuvent être for- mulés pour l'administration parentérale par injection. Les formulations injectables peuvent être présentées sous forme posologique unitaire, par exemple dans des ampoules ou des récipients multi-doses, avec addition d'un agent de conservation. Les compositions peuvent O prendre des formes telEes que suspensions, solutions ou émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux, et peuvent contenir des agents de formulation comme des agents de suspension, des agents de stabilisation et/ou des agents dispersants. iut"e solution, l'ingré- dient actif peut être sous forme de poudre aux fins de reconstitution avec un véhicule approprié,par exemple l'eau apyroCène stérile, avant l'emploi. Les composés de l'invention peuvent également être formulés dans des compositions rectales comme des suppositOires ou des laverents à garder, par exemple contenant des bases suppositoires classiques comme le beurre de cacao ou d'autres glycérides. Outre les formulations décrites ci-dessus, les composés de l'invention peuvent également être formulés sous forme de préparation dépôt. Ces formula- tions à action de longue durée peuvent être adminis- trées par implantation (par exemple par voie sous- cutanée ou intra-musculaire) ou par injection intra- musculaire. Ainsi, par exemple, les composés de l'in- vention peuvent être formulés avec des matières poly- mères ou hydrophobes appropriées (par exemple sous forme d'émulsion dans une huile acceptable) ou des ré- sines échangeuses d'ions, ou sous forme de dérivés peu solubles, par exemple sous forme d'un sel peu soluble. Pour l'administration par inhalation les com- -10- posés selon l'invention sont commodément délivrés sous une présentation de liquide de pulvérisation en aéro- sol à partir de conditionnements sous presn'or ou d'un nébuliseur, avec utilisation d'un vecteur ap.roprié, par exemple le dichlorodifluorométhane, le trichloro- fluorométhane, le dichlorotétrafluoroéthane, le dio- xyde de carbone ou d'autres gaz appropriés. Dans le cas d'un aérosol sous pression l'unité posologique peut être déterminée en fournissant une soupape pour déli- vrer une quantité mesurée. On peut formuler des cap- sules et cartouches par exemple de gélatine pour ap- plication dans un inhalateur ou insufflateur contenant un mélange pulvérulent d'un composé de l'invention et une base poudre appropriée comme le lactose ou l'ami- don. Une dose proposée des composés de l'invention pour administration chez l'homme(d'environ 70 kg de poids corporel) est de 0,05 à 20 mg de préférence de 0,1 à 10 mg de l'ingrédient actif par dose unitaire que O l'on peut administrer, par exemple, I à 4 fois par jour. La dose dépend du mode d'administration et du poids corporel du malade. On appréciera qu'il peut être nécessaire de faire des variations posologiques de routine selon l'âge et le poids du malade ainsi que de la gravité de l'état à traiter. Pour l'administration orale une dose unitai- re contient de préférence de 0,5 à 10 mg de l'ingré- dient actif. Une dose unitaire pour l'administration parentérale contient de préférence de 0,1 à 10 mg de l'ingrédient actif. Les formulations d'aérosol sont de préfé- rence disposées de manière que chaque dose mesurée ou "bouffée" délivrée à partir d'un aérosol sous pression contienne de 0,2 mg à 2 mg d'un composé de l'invention, et chaque dose administrée au moyen de capsules et de -11- cartouches dans un insufflateur ou un inhalateur con- tient de 0,2 à 20 mg d'un composé de l'invention. La dose quotidienne globale par inhalation est dans l'in- tervalle allant de 0,4 à 80 mg. L'administration peut se faire en plusieurs fois par jour, par exemple de 2 à 8 fois, donnant par exemple 1, 2 ou 3 doses à cha- que fois. Les composés de l'invention peuvent, si on le désire, être administrés en combinaison avec un ou plusieurs autres agents thérapeutiques, comme des agents anti-nauséeux. Selon un autre aspect de l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) et leurs sels ou produits de solvatation physiologique- ment acceptables ou leurs équivalents physiologiquement acceptables par les procédés généraux présentés plus loin. Selon un premier procédé général (A), on peut préparer un composé de formule générale (I) ou un de ses sels ou produits de solvatation physiologi- quement acceptables ou un de ses équivalents physiolo- giquement acceptables en faisant réagir un composé de formule générale (II): * * //\ /\ / ._* e ! I!1I (II) / \/\ / * N À (o R est tel que défini ci-dessus et Y représente un substituant réactif) ou un de ses dérivés protégés avec un imidazole de formule générale (III) -12- R4 R3 \ / lIN\ /N (III) (o R2 R5 et R4 sont tels que définis ci-dessus) ou un de ses sels. Les exemples de composés de formule (II) em- ployés comme produits de départ dans le procédé (A) comprennent les composés o Y représente un groupe choisi entre un groupe alcényle =CH, ou un groupe de formule CH2Z o Z représente un atome ou groupe faci- lement déplaçable comme un atome d'halogène, par exem- ple de chlore ou de brome; un groupe acyloxy comme acétoxy, trifluorométhanesulfonyloxy, p-toluènesulfo- nyloxy ou méthanesulfonyloxy; un groupe -NR5R6R7X, o R5, R6 et R7, qui peuvent être semblables ou diffé- rents représentent chacun un alcoyle inférieur, par exemple un méthyle, un aryle, par exemple un phényle ou un aralcoyle, par exemple le benzyle, ou R5 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés peuvent former un noyau à 5 ou 6 chalnons, par exemple un noyau pyrrolidine, et X représente un anion comme un ion halogénure, par exemple chlorure, bromure ou iodure; ou un groupe -NR5R6 o R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus, par exemple -N(CH3)2. Lorsque Y représente le groupe -CH2, on peut commodément conduire le procédé dans un solvant appro- prié, dont les exemples comprennent l'eau; les esters, par exemple l'acétate d'éthyle; les cétones, par exem- ple l'acétone; ou la méthylisobutylcétor.e; les amides, par exemple le diméthylformamide; les alcools, par exemple l'éthanol; et les éthers, par exemple le dio- -61244 -1 3- xanne ou le tétrahydrofuranne; ou leurs mélanges. Le procédé peut être conduit à une température de, par exemple, 20 à 100 C. * Lorsque Y représente le groupe CH2Z, o Z est un atome d'halogène ou un groupe acyloxy, le pro- cédé peut être commodément conduit dans un solvant ap- proprié comme un amide, par exemple le diméthylforma- mide; un alcool, par exemple le méthanol ou l'alcool dénaturé industriel; ou un haloalcane, par exemple le dichlorométhane, et à une température allant de -10 à C, par exemple +20 à +100 C. On peut commodément conduire la réaction d'un composé de formule (II) o Y représente le groupe CH2Z ou Z est le groupe -NR5R6R7X-, dans un solvant approprié comme l'eau, un amide, par exemple le dimé- thylformamide; une cétone, par exemple l'acétone; ou un éther, par exemple le dioxanne, et à une tempéra- ture allant de 20 à 150 C. n peut commodément conduire la réaction in- cluant un composé de formule (II) o Y représente le groupe -CH2Z, o Z est le groupe -NR5R6 dans un sol- vant approprié comme l'eau ou un alcool, par exemple le méthanol, ou leurs mélanges, et à une température allant de 20 à 150 C. Selon un autre procédé général (B) on peut préparer un composé de formule (I) en oxydant un com- posé de formule (IV) A R4 R3 I \ / Y / \ / \ / \1 I i' i, T, zN (IV) * N * * 2 R1 (o A représente un atome d'hydrogène ou un groupe -14- hydroxyle et R, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus) ou un de ses sels ou dérivés protégés. - On peut conduire le procédé d'oxydation en utilisant des procédés classiques et les réactifs et conditions réactionnelles doivent être choisis de ma- nière tel]e qu'ils ne provoquent pas une oxvdation du groupe indole. Ainsi, on conduit de préférence le pro- cédé d'oxydation en utilisant un agent oxydant doux. Lorsqu'on oxyde un composé de formule (IV) o A représente un atome d'hydrogène, les agents oxy- dants appropriés comprennent les quinones en présence d'eau, par exemple la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4- benzoquinone ou la 2,3,5,6-tétrachloro-1,4-benzoqui- none; le dioxyde de sélénium; un réactif oxydant au cérium (IV) comme le nitrate d'amonium cérique ou un agent oxydant au chrome (VI), par exemple une solution d'acide chronmique dans l'acétone (par exemple le réac- tif de Jones) ou le trioxyde de chrome dans la pyridine. Lorsqu'on oxyde un composé de formule (IV) o A représente un groupe hydroxyle, les agents oxy- dants appropriés comprennent les quinones en présence d'eau, par exemple la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4- benzoquinone ou la 2,3,5,6-tétrachloro-1,4-benzoqui- none; les cétones, par exemple l'acétone, la méthyl- éthylcétone ou la cyclohexanone, en présence d'une base, par exemple le tbutoxyde d'aluminium; un agent oxydant au chrome (VI), par exemple une solution d'a- cide chromique dans l'acétone (par exemple le réactif de Jones) ou le trioxyde de chrome dans la pyridine; un N-halosuccinimide, par exemple Nchlorosuccinimide ou N-bromosuccinimide; un dialcoylsulfoxyde par exem- ple diméthylsulfoxyde en présence d'un agent activant comme le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide ou un halogé- nure d'acyle, par exemple le chlorure d'oxalyle ou le chlorure de tosyle; le complexe pyridine-trioxyde de -15- soufre; ou un catalyseur de déshydrogénation comme le chromite de cuivre, l'oxyde de zinc, le cuivre ou l'ar- gent. Les solvants appropriés peuvent être choisis parmi les cétones, par exemple l'acétone ou la buta- none; les éthers, par exemple le tétrahydrofuranne ou le dioxanne; les amides, par exemple le diméthylforma- mide; les alcools, par exemple le méthanol; les hydro- carbures, par exemple le benzène ou le toluène; les hydrocarbures halogénés, par exemple le dichlorométhane; et l'eau ou leurs mélanges. Le procédé est commodément conduit à une tem- pérature allant de -70 à +50 C. On comprendra que le choix de l'arent oxydant a une influence sur la tempé- rature réactionnelle préférée. Selon un autre procédé général (C), on peut transformer un composé de formule (I) selon l'invention ou un de ses sels ou dérivés protégés en un autre com- posé de fornule (I) en utilisant des techniaues clas- siques. Ces techniques classiaues comprennent l'alcoy- lation, qui peutetre conduite à n'importe quelle posi- tion dans I.n composé de formule 'I) ou un des radicaux I 2 R et R2, ou les deux, représente un atome d'hvdrogène, et l'hydrogénation, qui peut, par exemple, être utili- sée pour transformer un substituant alcényle en un subs- tituant alcoyle. Le terme "alcoylation" comprend l'in- troduction d'autres groupes comme des groupes cyclo- alcoyle ou alcényle. Ainsi, par exemple, on peut trans- former un composé de formule (I) o R représente un zC atome d'hydrogène en le composé correspondant o R re- présente un alcoyle en Ci à C10, un cycloalcoyle en C3 à C7, un alcênyle en C3 à C6 ou un groupe phényl-alcoy- le en CI à C3. On peut conduire les réactions d'alcoylation ci-dessus en utilisant l'agent alcoylant approprié -16- choisi parmi les composés de formule RaXa o Ra repré- sente un alcoyle en C1 à C10, un cycloalcoyle en C3 à C7, un alcényle en C3 à C6 ou un groupP rhénrl-alcoyle en C1 à C3, et Xa représente un groups-.t['rct comme un halopénure ou un groupe acyloxy tel que défini ci- dessus pour Y, ou un sulfate de formule (Ra)2SO4. La réaction d'alcoylation est commodément conduite dans un solvant organique inerte comme un amide, par exemple le diméthylformamide; un éther, par exemple le tétrahydrofuranne; ou un hydrocarbure aro- maticue, par exemple le toluène, de préférence en pré- sence d'une base. Les bases appropriées comprennent, par exemple, les hydrures de métaux alcalins comme l'hydrure de sodium, les amidures de métaux alcalins comme l'amidure de sodium, les carbonates de métaux al- calins comme le carbonate de sodium ou un alcoxyde de métal alcalin comme le mêthoxyde, l'éthoxyde ou le t- butoxyde de sodium ou de potassium. On peut commodé- ment conduire la réaction à une température dans un intervalle allant de 20 à +100 C, de préférence de O à 50 C. On peut conduire l'hydrogénation selon le procédé général (C) en utilisant des procédés clas- siques, par exemple en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur en métal noble comme le palla- dium, le nickel de Raney, le platine, l'oxyde de pla- tine ou le rhodium. Le catalyseur peut être porté sur par exemple du charbon ou on peut utiliser un catalyseur homogène comme le chlorure de tris(triphé- nylphosphine) rhodium. L'hydrogénation est générale- ment conduite dans un solvant comme un alcool, par exemple l'éthanol; un amide, par exemple le diméthyl- -formamide; un éther, par exemple le dioxanne; ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyle, et à une tem- pérature située dans un intervalle allant de -20 à -17- C, de préférence de O à 50 C. Il faut apprécier que dans certaines des transformations ci-dessus il peut être nécessaire ou souhaitable de protéger les groupes sensibles éven- tuellement présents dans le composé pour éviter les réactions secondaires indésirables. Il est souhaitable que les groupes protecteurs utilisés dans la prépara- tion de composés de formule (I) soient des groupes que l'on puisse facilement séparer à une étape appropriée dans la séquence réactionnelle, commodément à la der- nière étape. Ainsi, pendant l'une quelconque des sé- quences réactionnelles décrites ci-dessus, il peut être nécessaire de protéger le groupe céto, par exemple sous forme de cétal ou de thiocétal. On peut ainsi préparer les composés de for- mule générale (I) selon un autre procédé général (D), comprenant l'enlèvement des groupes protecteurs éven- tuels d'une forme protégée d'un composé de formule (I). On peut conduire la déprotection en utilisant des tech- niques classiques comme celles décrites dans "Protec- tive Groups in Organic Chemistry" dir. publ. J.F.W McOmie (Plenum Press, 1973). Ainsi, on peut enlever un cétal comme un groupe alcoylènecétal par traitement avec un acide minéral comme l'acide chlorhydrique. On peut cliver le groupe thiocétal par traitement avec un sel mercurique, par exemple le chlorure mercurique, dans un solvant approprié, comme l'éthanol. On peut transformer les composés de formule (I) en leurs sels physiologiquement acceptables selon des procédés classiques. Ainsi, par exemple, on peut traiter la base libre de formule générale (I) avec un acide approprié, de préférence avec une quantité équi- valente dans un solvant approprié (par exemple l'étha- nol aqueux). On peut préparer des équivalents physiologi- quement acceptables d'un composé de formule (I) selon des procédés classiques. On peut obtenir les énantiomères i-dividuels des composés de l'invention par dédoublement d'ur mé- lange d'énantiomères, Dar exerple d'un mélange racé- m4aue, en utilisant des moyens classiques, comme un acide séparateur optiauement actif; cf par exemple "Sterochemistru of Carbon Coumpounds" par E.L. Eliel (McGraw Hill 1962) et "Tables of Resolving Agents" par S. H. Wilen. Les exemples d'acides séparateurs optiquement actifs que l'on peut utiliser pour former des sels avec les composés racémiques comprennent les formes (R) et (S) d'acides carboxyliques et sulfoniques organiques comme les acides tartrique, di-p-toluoyltartrique, camphosulfonique et lactique. On peut séparer les mé- langes de sels isomériques obtenus, par exemple, par cristallisation fractionnée, pour donner les diastéréo- isomères et si on le désire on peut transformer l'iso- mère optiquement actif requis en la base libre. Les procédés indiqués ci-dessus pour prépa- rer les composés de l'invention peuvent être utilisés comme dernière étape principale dans la séquence de préparation. On peut utiliser les mêmes procédés géné- raux pour l'introduction des groupes désirés à une étape intermédiaire dans la formation par étapes du composé requis, et on appréciera aue ces procédés gé- néraux peuvent être combinés de différentes manières dans de tels procédés à plusieurs étapes. Il faut na- turellement choisir la séquence de réactions dans les procédés à plusieurs étapes de manière que les condi- tions réactionnelles utilisées n'affectent pas les groupes dans la molécule qui sont souhaités dans le produit final. On peut préparer les produits de départ de -19- formule (II) o Y représente le groupe =CH2 à partir de composés de formule (II) o Y représente le groupe CH2N5R6R7X par réaction avec une base dans un solvant approprié. Les exemples de base comprennent les hydro- xydes de métaux alcalins, par exemple l'hydroxyde de potassium ou les carbonates ou carbonates acides de métaux alcalins, par exemple le carbonate acide de so- dium. On peut former les sels quaternaires à par- tir de l'amine tertiaire correspondante par réaction avec un agent alcoylant comme l'iodure de méthyle ou le diméthylsulfate, si on le préfère dans un solvant approprié, par exemple le diméthylformamide (DMF). On peut préparer l'amine tertiaire par réaction d'une tétrahydrocarbazolone de formule générale (V): Il \ /)\ II I ',I I (y) e N e R1 avec du formaldéhyde et l'amine secondaire correspon- dante, si on le désire dans un solvant approprié comme un alcool, par exemple l'éthanol. On peut préparer les composés de formule gé- nérale (V) par exemple par le procédé décrit par H. Iida et coll., in-J. Org. Chem. (1980) Vol 45, NO 15, pages 2938-2942. On peut préparer les produits de départ de formule générale (II) o Y représente -CH2Z o Z est un atome d'halogène ou un groupe acyloxy à partir du dérivé hydroxyméthyle correspondant de formule géné- rale (VI): -20- o Jl // \ / \ / CH20E \, /'\ / \ / * N e R1 que l'on peut obtenir en faisant réagir la tétrahydro- carbazolone de formule générale (V) avec du formaldé- hyde, de préférence dans un solvant approprié comme un alcool, par exemple l'éthanol, et de préférence en pré- sence d'une base. Ainsi, on peut obtenir les composés o Z est un atome d'halogène en faisant réagir un composé de formule (VI) avec un agent halogénant comme un triha- logénure de phosphore, par exemple le trichlorure de phosphore. On peut préparer les composés o Z est un groupe acyloxy en faisant réagir un composé de formule (VI) avec un agent acylant approprié comme un anhydri- de ou un halogénure de sulfonyle tel que le chlorure de sulfonyle. On peut également préparer les composés de formule (II) o Y représente CH2Z o Z est un atome d'halogène en faisant réagir un composé de formule (II) o Y représente le groupe =CH2 avec l'acide halohydri- que approprié, par exemple l'acide chlorhydrique, com- modément dans un solvant approprié comme un éther, par exemple le diéthyléther. On peut préparer les composés de formule gé- nérale (IV) en faisant réagir un composé de formule générale (VII): -21- /,,; /\ /CH2Z 1 t\ /\ /\ / e N * Il R1 (o R et A sont tels que définis ci-dessus et Z est un atome ou groupe facilement déplaçable comme un atome d'halogène, un groupe acyloxy ou le groupe + 5 r- 1 -NR5R6RX-X tel que défini ci- dessus pour Z) avec un imidazole de formule (III) selon le mode opératoire du procédé (A) ici décrit. On peut prép,'arer les composés de formule (VII) en réduisant des composés de formule (II) en utilisant par exerple l'hydrure de lithium- aluminiun ou le borohydrure de sodium. On peut également préparer les composés de formule (VII) o A représente un atome d'hydrogène en 2C faisant réagir un composé de formule (VII) o A repré- sente un groupe hydroxyle avec un halogénure de tosyle (par exemple le chlorure de tosyle) puis en réduisant le tosylate obtenu avec de l'hydrure de lithium-alum- nium. Les composés de formule (IV) sont des compo- sés nouveaux, et en tant que tels fournissent un autre caractère de l'invention. Les exemples suivants précisent l'invention. Les températures sont en C. Là o cela est indiqué, on sèche les solutions sur Na2SO4 et on sèche les so- lides sous vide sur P205 à 50 pendant la nuit. On conduit une chromatographie en utilisant la technique décrite par W.C. Still et coll (J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925), sur kieselgel 9385. -22- PREPLRATION 1 Iodure de 2,3,4,9-tétrahydro-NNIN-triméthyl-4-oxo-1H- carbazole-5-méthanaminium On chauffe au reflux pendant 5 heures une solution de 3-[(diméthylamino)méthyl]-1,2,3,9-tétra- -hydro-4_-carbazol-4one (0,53 g) dans l'iodométhane (15 ml) et on fait évaporer jusqu'à siccité, ce qui donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,84 g' Pf 202-205 . PREPARATION 2 Iodure de 2,3,4,9-tétrahydro-N,N,N,9-tétraméthyl-4- oxo-IH-carbazole-3-méthanaminium On agite au reflux pendant 57 heures une suspension de 3-[(diméthylamino)méthyl]-1,2,3,9- tétrahydro-9-méthyl-4H-carbazol-4-one (3,80 g) dans l'iodométhane (100 ml). On concentre la solution ob- tenue sous vide pour donner l'iodure de méthanaminium du titre sous la forme d'un solide (5,72 g) Pf 192 - 0. PREPARATION 3 1,2,3,9-Tétrahydro-9-méthyl-3-méthylène-4H-carbazol-4- one On traite une solution du produit de la pré- paration 2 (5,0 g) dans l'eau (20 ml) avec du carbo- nate de sodium 2 N (6,55 ml) et on chauffe à 35 pen- dant 45 minutes. On refroidit à 0 la bouillie obte- nue et on sépare le solide par filtration, on le lave & l'eau et on sèche pour donner le composé du titre (2,8 g), Pf 127-1290. PREPARATION 4 2,3,4,9-Tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-lH-imidazol- 1-yliméthyll-lH-carbazole maléate On ajoute du borohydrure de sodium (90 mg) sous azote à une solution agitée du produit de l'exem- ple 7 (500 mg) dans un mélange de méthanol (3 ml) et -23- de chloroforme (3 ml). On continue d'agiter pendant 48 heures (on ajoute encore du borohydrure de sodium (250 mg) au bout de 17 heures 1/2 et de 42 heures), puis on répartit la suspension entre de l'acide chlor- hydrique 2 N (15 ml) et du chloroforme (3 x 10 ml). On rend basique la couche aqueuse avec du carbonate de sodium solide, on extrait avec du chloroforme (3 x ml), et on lave les extraits réunis avec de l'eau (2 x 10 ml) et de la saumure (10 ml), on sèche et on concentre sous vide. La chromatographie sur colonne de la mousse résiduelle (557 mg) en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniaque à 0,88 (300:10:1) donne un solide (200 mg). On dissout cette matière dans l'éthanol absolu au reflux (3 ml) et on ajoute une solution d'acide maléique (80 mg) dans l'é- thanol absolu au reflux (1 ml). On filtre la solution chaude, on agite, et on dilue avec de l'éther sec (40 ml) pour donner le composé du titre (240 mg), pf 138,5 -140 . PREPARATION 5 2. 5 4,9-Tétrahydro-9-mé.thyl-3-[(2-méthyl-1H-imidazol- 1 -yl)méthyl] -1H-carbazol-4-ol On ajoute le produit de l'exemple 7, sous azote, à une suspension agitée d'hydrure de lithium- aluminium (7,75 g) dans le tétrahydrofuranne (THF) sec (750 ml). On agite le mélange au reflux pendant I heure puis on le refroidit dans de la glace. On dilue avec précaution la suspension avec du THF aqueux (H20 15 %; 100 ml)et de l'eau (100 ml), on concentre sous vide et on extrait le solide résiduel avec du di- chlorométhane (2 x 500 ml). On concentre les extraits organiques sous vide et on purifie le solide résiduel * (16,4 g) par chromatographie sur colonne à courte tra- jectoire sur silice (gel de silice 60; Merck 7747; 500-g) en éluant avec un mélange de dichlorométhane, -24- d'éthanol et d'ammoniaque à 0,88 (150:10:1) pour don- ner le composé du titre sous la forme d'une mousse (13,4 g). CCM silice, dichlorométhane/éthanol/ammo- niacue à 0,88 (150:10:1) Rf 0,34 et 0,36 (deux paires de diastéréoisomères), détection u.v. et acide iodo- -platinique. RMN ô [CDC13 + CD30D (1 goutte)] 1,6-2,3 et 2,6-3,0 (5H,m), 2,32 et 2,40 (3H, s+s, Me en 2 isomères diffé- rents), 3,32 (3H,s,NMe), 3,65-4,3 (2H,m,CHCH2N), 4,75-4,85 (1H,m,CH-OH), 6,8-7,8 (CH,m,aromatique). Exemple la Chlorhydrate de I,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2- N* méthyl-1H-imidazol1-yl)méthyll-4H-carbazol-4-one On agite sous azote à 95 pendant I heure 3/4 une solution du produit de la préparation 2 (2,0 g) et de 2-méthylimidazole (5,0 g) dans le diméthyl- formamide sec (30 ml), puis on laisse refroidir. On sépare par filtration le solide qui cristallise, on le lave avec du DMF sec glacé (3 x 2 ml) et de l'é- ther sec (2 x 10 ml) puis on sèche. On met en suspen- sion le solide obtenu (0,60 g) dans un mélange d'é- thanol absolu (30 ml) et d'acide chlorhydrique étha- nolique (1 ml), et on chauffe doucement pour obtenir une solution, qu'on filtre tandis qu'elle est chaude. On dilue alors le filtrat avec de l'éther sec pour déposer un solide (0,6 g) qu'on recristallise à par- tir de l'éthanol absolu pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide (0,27 g), pf 186-187 . Analyse Trouvé: C 61,9; H 6,4; N 11,8. C18H19N30.HCl.H20 nécessite C 62,3; H 6,1; N 12,1%. On prépare les composés suivants par un procédé analogue à celui exposé en détail au tableau T - TABLEAU I Pds de Formule I 1'imi- Vol. Poids ds Lx. For=ul e I 'ds da zo le Sol-. Sel du Formule No ' 3. M. ppro- vant formé pro- Pf molécu- NR 4 (ap)pr o(duit laire Trouvé Nécessite R' R2 ' R4 a prié (mi> RR p(a) (M)(q) C N CH N C H N 1 a) 19. N _ _ __ if. _____ _ Co fi H_ 2,) _4111_u, HL'0,7 8 C 1,H1 62,0 5,512,61 5,9liz' ,%' IlL 1. (1/,H 20 1510- ['ll NjI 1c CH3 l CH3 Ci'3,8 n,6 5 Maléa 0,50 64,4,r e t,4" V,4 lF, 152 ('&4H 44 0.O,2H20 _. ___.___._._. ____.._...........____................... _ ____._........ ............DTD: I7810' C H fiH1)- 1. He 3,2Ct 2,z 91 3 0 b42 9 6, 9 11, 265, 5 6, 11,45 1 eCil3Pr fi H 3,2 2,9 40 M) 1,0 ?o lC.1,1 - -- _ __. __-._- _ _ _ _ _._ __ _le. _._ ,. H 2 H3 0 *__ _ À C 2,H23N311. le He H CII2PhH I 0 25 1 -15 69,1 6,19,9 69,56,1U10.1 0,8 ',2 If He H H CHqPh 0,05 170 1'4 72, 6,210, 5 72,7 6,6 1O,6 1,5 H20 _ _. 2 31;27Nill. la tHe In H H 1s0 1,6 il HtI 0, 3a 1,0-1550 26.8,5 7,55 10,4 68,4 7,1S 10, 4 HIHU. OIN 20 1 x 2,3,4,9-tétrahydro-9,N,N,N-tétraméthyl-4-oxo-1H-carbazol-3méthanaminium méthosulfate utilisé comme produit de départ. Dans le tableau, II représente: I /'\ i i \./ -26- TABLEAU I (Suite) NOTE 1 On prépare les composés le et If dans la même expérience et on sépare les isomères par chroma- tographie à trajectoire courte (D.F. Taber, J. Org. Chem., 1982, 47, 1551) en éluant avec du dichloromé- thane/éthanol/ammoniaque à 0,88 (300:10:1). On obtient les données de R2i 1H suivantes: 7q \./ 'Xj/ \ / 'd \ 3, O R 12 E //\ 1*2 \;/ /\ i 24 d = doublet dd = doublet de doublets s = singlet SPECTRES H RI-N (obtenus à 250 ffHz) Solvant. Dêplacts chimiques de protons choisis (ô ppm et multiplicités Protons de carbazolone Protons Protons - d'imida!d'imidazole H-5,6,7,8 CH2-1 et CH2-2 zolyl iAromatique H-3 aliphatique méthyine H-2' H-t' et/ou H-5' le d6-DMSO!7,2-8,05 2,91- 1,75- 4,47(dd):9, 20s 7,55s 6: 3,25 2,3 et ,25 2. 4,64(dd)I lie)Cl.2,6- 1,75- 4,02(dd)! If CDC 7,15-8,5 85 21 6,936s 3,05 2,1 et +DISO: 4,63(dd) entre autres 442(dd) /4,/2 (dd) dDS2,9- 1,6-,et ?,61d îg d6-D 7,2-8,05 33 2,2 4,75(dd) - et 7, 70d -27- EXEMPLE 2 1,2,3,9-Tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-lH-imidazol- 1-yl)méthyll -4H-carbazol1-4-one maiéate On met en suspension de la 1,2,3,9-tétrahydro- 9-méthyl-3-[(2-méthylimidazol-1 -yl)méthyl-4H-carbazol- 4-one (300 mg) dans l'éthanol chaud (5 ml) et on trai- te avec de l'acide maléique (116 mg). On refroidit la solution et on sépare par filtration le solide cris- tallin blanc, et on sèche pour donner le composé du titre (300 mg), pf 132,3 . EXEMPLE 3a 1, 2,3,9-Tétrahydrc-3-(1IH-imidazol-1-ylméthyl)-4H-car- bazol-4-one On chauffe à 105 pendant 6 heures une solu- tion du produit de la Préparation I (0,84 g) et d'imi- dazole (0,90 g) dans le DMF (25 ml), on refroidit, on verse dans l'eau (200 ml) et on extrait 6 fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait réuni, on sèche et on fait évaporer pour donner un solide que l'on pu- rifie sur une colonne de silice (Merck 7734) en éluant avec de l'acétate d'éthyle/méthanol (4:1). En recris- tallisant 2 fois à partir de l'acétate d'éthyle/m'étha- nol on obtient le composé du titre (0,095 g) sous la forme d'un solide cristallin, pf 220-222 . CCM silice, dichlorométhane/éthanol/ammonianue à 0,88 (100:8:1) Rf 0,33, détection u.v. et acide iodoplati- nique. On prépare les composés suivants par un pro- cédé analogue tel oue décrit en détail au tableau II. On conduit la salification comme il est dit dans l'e- xemple 2. s e k. \ _, ,Xl. pectres 'H RMN (obtenusà 250MHz dans d6DMSO) -t./\/ RR \R3 Déchets chimiques de protons choisis ( ppm) TALA I et multiplicités TABLEAU II ____ " sFormu-le (I: -laind soT Eure de ie Protons de carbazolone roto ins Protons sR. Pds dazol solt atio Sel Rf [-5,6,7,8 CH2-1 et CH2-zolyle R 3 R2 R 4 appro -d vanttemp Sforme duit roma- H-3aliphatique énthy- _d-oetou ta prié (a: (g> __ jCq e ____ ène _H-2? H-5 i 4,v{,,,,f I ',Sr,7,7dI 3b H CH3 H H 6,60 17,03 75 1 7,?2511 D i(oéate ti,40 7," 1-8,J 5sn- 3,25 1,9-2, 2 et 4 7 9(ddt) -4,s 4,32(ddi) - 7,61d,7,69dI 3c H C ICH3 H H 7,00 10,50 75 18/85 fia 1ltr- 0,48 1 7,15-8,05 3,0-3,Z5 Iq-2,2 et 1560 4,72'cdd) 1",-- 4,?B(dd) 3d Il rH2Ph HH 3,tl0 3,10 2 24/11011aate (1,6105 2,85-3,1 1, 8-2e,0 t 7, d, 7,71,( 102- 4,48(ddi)I 0 14450 7,15-8,05 3,0-3,20 1,75-2, 25 4et48(d 97 74s 3e Il H Cf3 H aléte 0,16 145_ 4,6?() 1 _- _-- _ _ -I X'ul 2,2 5 18/95 143- 4,291(dlN 1n:,ilt1 (1,09 7,1-s,Os 3,0-3,20 1,90-?, 20 et 741s _ rl H H CH, 0__. _. _____ __ _ ___ ___ __ ___. _ _ _ _ _ _ __ ___ 4,74 (1d) 142- 6,sz1ddl 1,751, H9 F{TM FI 1,8W1,0 20 2r/lo [ ici 0,11 7,1-;,0 2,9-3,21,75-2..1et Note 3: On prépare les composés 3e et 3f dans la même expérience d = doublet et on sépare les isomères par CLHP préparative sur dd = doublets de doublet Zorbax-s.l en éluant avec de l'acétate d'hexane/éthyle/ s = singlet éthanol/ammoniaque à 0,88 (400:100:100:0,6) Dans le tableau, y représente: / --\ rcN3 cet0 ro EXEMPLE 4 1,2,3,9-Tétrahydro-9-méthyl-3-[ (2-méthyl-lH-imidazcl- 1 -yl)méthyll -4H-carbazol-4-one On verse goutte à goutte sous azote une so- lution de 1,2,3,9-tétrahydro-3-[(2-méthyl-lH-imidazol- 1-yl)m-thyl]-4Hcarbazol-4-one (1,0 g) dans le DMF sec (10 ml) dans uhe suspension glacée et agitée d'hyrdrure de sodium (à 80, dans l'huile; 0,11 g) dans le DI.!F sec (5 ml). Au bout d'1/2 heure on ajoute du diméthyl- -sulfnte (0,34 ml), et on agite la solution à la tempé- rature ambiante (TA) pendant 4 heures. On sépare par filtration le solide obtenu, on le lave avec du DMF sec glacé (2 x 5 ml) et de l'éther sec (3 x 15 ml) et on sèche pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide (0,25 g),pf 223-224 (dAc.). CCM silice, chloroforme/méthanol (93/7), Rf 0,27 détection u.v. et acide iodoplatinique, iden- tiques au produit de l'exemple la. On prépare ls composés suivants par un pro- O cédé analogue en utilisant l'agent alcoylant approprié comme il est dit en détail au tableau III. //"\/"\ f"\ /'% * *.. N / " N," /% /\ /*\ /R TABLEAU III V./\ /\/ R/ N \ /R F H 3 __ _>__ __ __ __ Durée 'oids Analyse (%) de réa Sel de Formule Trouvé Nécessite IE Alcoylant R2 F3 R4 tion for-.pro- Pf moléculaire c il r Ul N NO. ( TA) mé duit J I 4h M-' 50I rt î ii H fi 0, | HCI 01, I$| C19 6,6 2 2 I SO I 1212 I l 1t AH, (â I4, 7 I I 8h1,7 616 1. t___ h k_ 1_ _................................ 143-, ', fiel. I4e fie504 |Hi4 I fi|H| h M. iléat-! 5214 t2|X$j 14J f H 4 j 60/, 5P ',I3 5,t8, 5, ____ ________ L_______ _ _____. 4d EtS rHi f tIl 6y5 fi,1.ate01,67 C19 H 2lNjl.r4iIfl4465,15> 6,19,85 65, 25%'q,99,9 1 Il PhC 212 tltl'll}I ' - -.r{, 69,1 5,65 l,55t.49, 5,6 8,6'> t 138- 4f CH3(CH2c15 CH3 H f 7)25P.oIéttte1 16 1 H2H.N30-C4H40, 67,4 6,96,7 67,6 60 6,9 I... 1 1 1 2_ YS-....-..-------.----- 119" " I I I I 1. 11I- I,! 4h 3 (CHOS Br 'i H.75,Maleattel [ 46 {5 {9 H H6 |_4h ___3_c___________ __C_ 3 C j |;O) 0.ialate 0n14 50 510 77137 3 2 2 66,7 7,6 71 6 6611 7,P e, rl _ _._ j, _ _, _ H 4i 1,';-'% ' i I LEL CHO502_ LH30 193 IH 1" | (;14400C)| HCI | 15 6, S', 5,1 P,,,,?,57,S 8,& E{ZC}I0so?-.\1-tH3((43 Il "(6400 - 6S,î 7, 5 11,12. C2p j. 14C It065,0791,3 I _ 8 -31 - ?ABLEAU IIT (Suite) N1OTE 1 On obtient les données RwLN suivantes: 2! *;/ *- 3* e.. N N3' I. '!'I I, 1 4 7\\ / /\ / 2 5i* \ N * R R3 8 ^ s d = doublet dd= doublet de doublets s = singlet I UbPLCTR I. _ _ _ _ _ __._ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Solvant DéplactS chimiques de protons choisis (b ppm) et multiplicités Protons de carbazolone Protons Protons d'imida- d'imidazole f P -zolyl À H-5,6,7,8 CH2-1 et CH2-2 méthylw H-2' H-4' " Aromatique H-3 aliphatique eto -- i - H-5' i! I I 6,29(ddY,5d 4g'd6-DMSOi7,15-8,1 2,9-5,2 1,9-2,2 6, 29(dd _ 6- et ' '5d I et et I 6,68(dd),65d -8,12,9-5,5 16,26(ddl 1 7,42d 4h d6-DMS017,2 -8,1 2,9-3,3 1,8-2,2 _d d6-DIISOI7,2 1'82' et ' et !6, 65(dd)I 7,57d E;CXELE 5 9-Cyclopentyl-1,2,3,9-tétrahydro-3-[(2-méthyl-lIH- imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one maléate On ajoute une solution de 1,2,i,9-tétrahydro- 3-[(2-méthyl-IH-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4- one (1,20 g) dans le DIT sec (9 ml) à une suspension glacée et agitée d'hydrure de sodium (à 80 % dans l'huile; 0,14 g) dans le DMF sec (2 ml) sous azote, -32- et on continue d'agiter pendant 1/4 d'heure. On ajoute du bromocyclopentane (0,51 ml) et on chauffe la solu- tion agitée à 100 pendant 18 heures 1/2. On laisse refroidir la solution puis on la répartit entre l'eau (100 ml) et l'acétate d'éthyle (3 x 70 ml) . On lave les extraits organiques réunis avec du carbonate de sodium 2 N (2 x 50 ml), de l'eau (2 x 50 ml) et de la saumure (50 ml), on sèche, on fait évaporer jusqu'à siccité et on purifie par chromatographie en éluant avec un mé- lange de dichlorométhane, d'éthanol, d'ammoniaque à 0,88 (150:10:1) pour donner une huile (0,27 g). On dissout cette huile dans l'éthanol absolu au reflux (7 ml) et on ajoute une solution d'acide maléique (0,10 g) dans l'éthanol absolu au reflux (0,5 ml). On filtre la solution chaude, on agite et on dilue avec de l'éther sec (20 ml). On lave la gomme jaune obtenue avec de l'éther sec (7 x 25 ml) et on laisse reposer les liqueursmères et les eaux de lavage réunies. On sépare par filtration le solide qui cristallise à par- tir de la solution, on lave avec de l'éther sec (5 x ml) et on sèche pour donner le sel du titre sous la forme d'un solide cristallin blanc (0,058 g), Pf 104,5- 106 . Analyse Trouvé: C 65,95; H 6,4; N 8,6. C22H25N50.C4H404. O.6H20 nécessite C 65,8; H 6,4; N 8,9%. EXEMPLE 6 1,2,35,9-Tétrahydro-3-[(2-méthyl-1H-imidazol-1-yl)mé- thyl] -9-(2-propényl)-4H-carbazol-4-one maléate On ajoute une solution de 1,2,5,9-tétrahydro- 3-[(2-méthyl-IH-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4- one (1,0 g) dans le DMF sec (6 ml) à une suspension glacée et agitée d'hydrure de sodium (à 80 % dans l'huile; 0,12 g) dans le DMF sec (2 ml). Au bout d'1/4 d'heure on ajoute du bromure d'allyle, on agite -33- la solution à 0 pendant 1/4 d'heure, et à la tempéra- ture ambiante pendant 20 heures avant de répartir entre l'eau (75 ml) et l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). On lave les extraits organiques réunis avec de l'eau (2 x 50 ml), de la saumure (50 ml), on sèche, et on concentre sous vide et on purifie par chromatographie en éluant avec-un mélange de dichlorométhane, d'étha- nol et d'ammoniaque à 0,88 (200:10:1) pour donner un solide (0,43 g). On dissout ce solide dans l'éthanol absolu au reflux (2 ml) et on ajoute une solution d'a- cide maléique (0,18 g) dans l'éthanol absolu au reflux (1 ml). On filtre la solution chaude, on dilue avec de l'éther sec (4 ml) et on sépare par filtration le so- lide cristallisé, on lave avec de l'éther sec (3 x 5 ml) pt on sèche pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc.(0,48 g),pf 150,5 -151 . Analyse Trouvé: C 66,3; H 5,75; N 9,6. C20Hi21N30. C4H404 nécessite C 66,2; H 5,8; N 9,65 %. EXEMPLE 7 I,2,3,9-Tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-lH-imidazol- 1-yl)méthyl -4H-carbazol-4-one On traite une solution de chlorhydrate de 3-[ (diméthylamino)méthyl]-1,2,53,9-tétrahydro-9-méthyl- 4H-carbazol-4-one (1,7 g) dans l'eau (17 ml) avec du 2-méthylimidazole (1, 4 g) puis on chauffe au reflux pendant 20 heures. On filtre le mélange refroidi et on lave le résidu avec de l'eau (3 x 15 ml) pour donner le produit brut (1,7 g), Pf 221-221,5 . On recristalli- se cette matière à partir du méthanol pour donner le composé du titre (1, 4 g). Pf 231-232 , identique par CCM au produit de l'exemple 4. EXEEILE 8 1,2, 3,9-Tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1H-imidazol- 355 1-vl)méthyll -4H-carbazol-4-one -34- On chauffe au reflux pendant 20 heures une suspension du produit de la préparation 3 (0,5 g) et de 2méthylimidazole (0,4 g) dans l'eau (5 ml). On filtre le mélange réactionnel refroidi et on lave le résidu avec de l'eau (3 x 10 ml), on sèche et on re- cristallise à partir du méthanol (18 ml)pour donner le composé du titre (0,3 g), pf 232-234 (déc.), iden- tique par CCM au produit de l'exemple 4. EXEMLE 9 Chlorhydrate de 1, 2,3,9-tétrahydro-9-(1-méthyléthyl)- 3-[(2-méthyl-IH-imidazol-1-yl)méthyl l-4H-carbazol-4- one On ajoute de l'hydrure de sodium (dispersion à 80 % dans l'huile, 0, 208 g) à une solution agitée de I,2,3,9-tétrahydro-3-[(2-mêthyl-lH-imidazol-1-yl)mé- thyl--4H-carbazol-4-one (1,93 g) à 0 C dans le DMF (35 ml) et on agite la suspension obtenue à 0OC pendant 1/4 d'heure. On ajoute alors du 2bromopropane (0,78 ml) et on continue d'agiter à la température ambiante pen- dant la nuit, puis pendant 4 heures à 40 C. On répartit le mélange réactionnel entre le carbonate de sodium (2N; 200 ml) et l'acétate d'éthyle (2 x 150 ml). On lave les extraits organiques réunis avec de l'eau (3 x 75 ml), on sèche, et on fait évapo- rer sous vide et on purifie le produit par chromatogra- phie en éluant avec du dichlorométhane:éthanol:ammo- niac (100:8:1) pour donner une huile. On dissout cette huile dans l'éthanol (5 ml), on acidifie avec de l'a- cide chlorhydrique éthéré et on dilue avec de l'éther sec pour déposer le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,13 g) Pf 230-2320. Analyse Trouvé: C 65,3; H 6,6; N 11,1 % C20H23N30.HCl.O,5H20 nécessite C 65,4; H 6,9; N 11,45 %. -35- EXEFLE Chlorhydrate de 1,2,39-tétrahydro-9-méthyl-3-[ (2- méthyl-1H-imidazol-1-yl)méthyll -4H-carbazoi-4-one dihydraté On traite de la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl- 3-[ (2-méthyl-IH-imidazol-1-yl)méthyl] -4H-carbazol-4- one (18,3 g) dans un mélange chaud d'isopropanol (90 ml) et d'eau (18,3 ml) avec de l'acide chlorhy- drioue concentré (6,25 ml). On filtre le mélange chaud et on dilue le filtrat avec de l'isopropanol (90 ml) et on agite à la température ambiante pendant 17 heu- res, on refroidit à 2 et on sépare le solide par fil- tration (21,6 g). On recristallise à partir d'un mé- lange d'eau (6 ml) et d'isopropanol (10 ml) pour don- ner le composé du titre sous la forme d'un solide cris- tallin blanc (6 g). pf178,5-179,5 . Analyse Trouvé: C 59,45; H 6,45; N 11,5. C12H1i9N3O.HC1.2H20 nécessite C 59,1; H H,6; N 11,5 %. Dosage de l'eau: Trouvé: 10,23 %. C18H19 N30. ICl.2H20 nécessite 9,85 %. EXEPLE 11 1,2,3,9-Tétrahydro-3-[(2-méthyl-IH-imidazol-1-yl)mé- thyl -9-phényl-4H-carbazol-4-one maléate i) Chlorhydrate de 3-[(diméthylamino)méthyl]-1,2,3,9- tétrahydro-9-phényl-4H-carbazol-4-one On agite au reflux sous azote pendant 42 heu- res une solution de 1,2,3,9-tétrahydro-9-phényl-4H- carbazol-4-one (3,90 g) de chlorhydrate de diméthyl- amine (1,50 g) et de paraformaldéhyde (0,60 g) dans l'acide acétique glacial, on laisse refroidir et on concentre sous vide. On agite la gomme brune rési- duelle avec de l'eau (50 ml), de l'acétate d'éthyle (50 ml) et de la saumure (20 ml) pendant 1/4 d'heure, et on sépare par filtration le solide obtenu, on lave -56- avec de l'éther sec (4 x 30 mi) et on sèche pour don- ner le composé du titre (4,2 g). On recristallise deux fois une fraction de ce solide (1,0 g) à part de l'éthanol absolu (10 ml) pour donner le composé du titre sous la forme d'une poudre fauve (0,39 g), pf,93-194 (déc.). ?,2,3 19-tétrhhydro-3-[ (2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)- méthyll -9-phényl-411-carbazol-4-one, maléate On ajoute du 2-méthyl-IHimidazole (1,4 g), 0 sous azote, à une suspension agitée de chlorhydrate de -[ (dimêthylamino)méthyll-1,2,3,9-tétrahydro-9-phényl- 4H-carbazol-4-one (2,0 g) dans l'eau (20 ml). On chauf- fe le mél-nge à 9Q0 pendant 43 heures et on sépare le solvant par décantation du solide fauve. On ajoute du chloroforme au solide, on filtre la suspension à tra- vers Hyflo, on sèche le filtrat et on concentre sous vide. La chromatographie de la mousse fauve résiduelle (2,04 g) en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniaque à 0,88 (200:10:1) donne une mousse blanche (1,1 g). On traite une solution de cette mousse dans l'éthanol (3 ml) avec de l'acide maléique (0,4 g) dans l'éthanol (1 ml) puis avec de l'éther sec (40 ml) et on triture la gomme obtenue avec de l'éther sec (2 x 40 ml) pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide crème (1,37 g), Pf 165-166 (déc). Analyse Trouvé: C 68,65; H 5,5; N 8,7. C23H21N30. C4H404 nécessite C 68,; H 5,3; N 8,9%. *EXEPLE 12 1,2,3,9-Tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1H-imidazol- 1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one phosphate (1:1) On dissout de la 1,2,3,9-têtrahydro-9-méthyl- 3-[(2-méthyl-IH-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4- one (0,61 g) dans un mélange chaud d'acide phospho- rique (à 90,' 0,13 ml) et d'eau (10 ml), on filtre à -37- travers Hyflo et on laisse se cristalliser pour don- ner le composé du titre (0,5 g), Pf 225 Analyse Trouvé: C 55,1; H 5,6; N 10,55. C18i19N3O. H3PO4 nécessite C 55,2; H 5,7; N 10,7 %. EXEMPLE 13 I 2, 3,9-Tétrahydro-9-méthyl-3-[ (2-méthyl-IH-imidazol- 1-yl)méthyll-4H-carbazol-4-one citrate (2:1) On dissout de la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl- 3-[ (2-méthyl-lH-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4- one (0,89 g) dans une solution chaude d'acide citrique (0,58 g) dans l'éthanol (20 ml) et on laisse se cris- talliser. On recristallise le solide cristallin obtenu en le dissolvant dans l'acétone/eau (2:1, 2 ml) et en diluant, avec de l'acétone (20 ml) pour donner le com- posé du titre (0,6 g), Pf 162 . E2E/WLE 14 Chlorhydrate de 1,2,3,9-tétrahydro-3-[ (2-propyl-lH- imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazo1-4-one On ajoute de l'iodométhane (0,75 ml) à une solution agitée de 3-[(diméthylamino)méthyll-1,2,3,9- tétrahydro-4H-carbazol-4-one (2,9 g) dans le DMF sec (30 ml) et on agite la solution à la température am- biante pendant 30 minutes. On ajoute une solution de 2-propyl-1Himidazole (2 g) dans le DMF (5 ml), et on agite la solution à 1OO C pendant 2 jours, on refroi- dit et on répartit entre le carbonate de sodium (2N, ml) et l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). On lave les extraits réunis avec de l'eau (100 ml), on sèche et on fait évaporer sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne en éluant avec du di- chlorométhane:éthanol:ammoniaque (400:30:3) pour don- ner la base libre sous la forme d'un solide (1,2 g). On dissout un échantillon (0,2 g) dans l'éthanol abso- lu (5ml), on acidifie avec de l'acide chlorhydrique -58- éthéré et on dilue avec de l'éther sec (environ 200 ml) pour donner une huile. Lorsqu'on gratte, l'huile cris- tallise pour donner un solide (0,15 g). On cristallise le sel à partir d'un mélange de méthanol et d'acétate d'isopropyle pour donner le composé du titre (0,08 g) Pf 206o-208 C. Analyse Trouvé: C 65,6; H 6,8; N 12,0. C1H21N30.HC1 0,2H20 nécessite C 65,7; H 6,5; N 12,1 %. Ri"RN 6(CD3SOCD3) 0,94(3H,t,CH3), 1,77(2H,sextet, CH2CH2CHs), 1,9-2,15 et 2,95-5,2 (7H,m), 4,32 et 4,71 (2H, ABX, CHXH2N), 7,1-8,0 (6H, aromatique). EXEMPLE 15 Chlorhydrate de 1,2,3,5 9-tétrahydro-3-[(2-propyl-lIH- imidazol-1-ylUméthyl] -4H-carbazol-4-one On hydrogène à la pression et la température ambiantes une solution du produit de l'exemple 3g (0,05 g) dans le méthanol (15 ml) sur oxyde de palla- dium à 10 %5 sur charbon de bois (pâte aqueuse à 50 %, 0,03 g) pendant 4 heures (absorption d'H2, 5 ml). On sépare le catalyseur par filtration, et on fait évapo- rer le filtrat sous vide pour donner une huile. La tri- turation avec de l'éther donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,03 g), Pf 199 -203 . Cette matière est identioue selon la CGCM et la RMN au produit de l'exemple 14. EXEIILE 16 Chlorhydrate de 1,2,35,9-tétrahydro-9-propyl-3-[(2- -oropy1-1 H-imidazol-1- -yl)méthyll]-4H-carbazo-1-4-one On ajoute, sous azote, de l'hydrure de so- dium (dispersion à 80 % dans l'huile),à une solution agitée du produit de l'exemple 14 (1,0 g) dans le DeF sec (20 ml) et on agite la suspension à la température ambiante pendant 30 minutes. On ajoute du 1-bromopro- pane (0,35 ml), et on agite la solution à 400 C pendant -39- heures. On répartit la solution entre le carbonate de sodium (2N, 150 ml) et l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). On lave les extraits réunis avec de l'eau (100 ml), on sèche et on fait évaporer sous vide pour donner une huile. On purifie l'huile par chromatographie sur co- lonne en éluant avec du dichlorométhane:éthanol:ammo- niaque (100:8:1) pour donner la base libre pure sous la forme d'une huile. On dissout l'huile dans l'étha- nol absolu (5 ml), on acidifie avec de l'acide chlor- hydrique éthéré, et on dilue avec de l'éther sec (200 ml). On enlève l'éther par décantation de l'huile ré- siduelle et on le remplace par une plus grande quanti- té d'éther sec (200 ml). Lorsqu'on la conserve à O0 C pendant la nuit l'huile cristallise pour donner le com- posé du titre (0,53 g) pf1440 -147 C. RPIN (CD3SOCD3) 0,90 et 0,93(6H,t + t, 2xMe), 1,65-2,2 et 2,9-3,25 (10H,m) , 4,19(2H,t,CH2CH2N), 4,32 et 4,71 (2H,ABX,CH2CH2N), 7,15-8,1 (6H,m, aromatique) Analyse Trouvé: C 66,6; H 7,7; N 10,0. C22H27N30. HC1O-.O,7H20 nécessite C 66,3; H 7,4; N 10,5 %. EXEMLE 17 1,2,3,9-Tétrahydro-3-[(2-méthvl-lH-imidazol-1-yl)mé- thyll] -9-propyl-4H-carbazol-4-one maléate On hydrogène à pression et température am- biantes une solution du produit de l'exemple 6 (0,86 g) dans un mélange d'éthanol absolu (20 ml) et de dimé- thylformamide sec (5 ml) sur platine à 5 % sur charbon [(0,1 g), préréduit dans l'éthanol absolu (10 ml)] pendant 1 heure. (Absorption d'H2: 70 ml). On sépare le catalyseur par filtration, on le lave avec de l'é- thanol, et on concentre le filtrat sous vide à environ ml. On agite la solution résiduelle, on dilue avec de l'eau (50 ml) et on sépare par filtration le solide précipité, on lave à l'eau (3 x 15 ml) et on sèche pour -40- donner une poudre (0,73 g). On dissout cette matière en faisant refluer de l'éthanol absolu (7 ml), on filtre, et on ajoute une solution d'acide maléique (0,25 g) en faisant re- fluer de l'éthanol absolu (1 ml). On dilue la solu- tion agitée avec de l'éther sec (50 ml) pour donner le composé du titre (0,84 g), Pf 150 -151 . Analyse Trouvé C 65,8; H 6,1; N 9,3; C20H2N3O0. C4H404 nécessite C 65,9; H 6,2; N 9,6 %. EXETLE 18 1,2,3,9-Tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1H-imidazol- 1 -.yl méthyll -4H-carbazol-4-one (i) 3-(Chlorom8thyl)-1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-4H- carbazol-4-one On ajoute de l'acide chlorhydrique éthéré - (3,0 ml) à une solution agitée et glacée du produit de la préparation 3 (1,90 g) dans le chloroforme (15 ml), et on agite la suspension obtenue dans un ré- cipient fermé à la température ambiante pendant 16 heu- res 1/2, on concentre sous vide et on purifie le so- lide résiduel (2,27 g) par chromatographie sur colonne en éluant avec du chloroforme pour donner le composé du titre (1,75 g), Pf 109-110,5 . Un essai pour cris- talliser une fraction de cette matière à partir de l'acétate d'éthyle aboutit à une décomposition par- tielle. (ii) 1 2 3,9-Tétrahydro-9-méthyl-3-[ (2-méthyl-lH- imidazol-1-yl)méthyl] -4H-carbazol-4-one On agite sous azote à 90 pendant 3 heures 3/4 une solution de 3-(chlorométhyl)-1,2,3,9-tétra- -hydro-9-méthyl-4H-carbazol-4-one O'0,50 g) et de 2- méthyl-lH--midazole (1,60 g) dans le DII sec, puis on verse dans l'eau (25 ml). On agite la suspension pen- dant I heure, et on sépare le solide par filtration, -41- on lave à l'eau (3 x 20 ml) et on sèche sous vide à . La chromatographie sur colonne de ce solide (0,53 g) en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniaque à 0,88 (150:10:1) donne le composé du titre (0, 45 g), pf 228-229 . Cette matière est identicue au produit de l'exemple 7 par CCM et RMI. EXE?ïLE 19 1,2,3,9-Tltrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1H-imidazol- 1 -yl)méthyll -4H-carbazol-4-one On ajoute goutte à goutte sous azote une so- lution de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (170 mg) dans le THF sec (1,5 nl) à une suspension agi- t.e et Placée du produit de la prpraration 4 (100 mg) dans un mélange de THF (3,5 ml) et d'eau (0,4 ml). On agite la solution bleue obtenue pendant I heure 1/2, puis on concentre sous vide. La chromatographie sur colonne du solide résiduel en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniaque à 0,88 (150:10:1) donne le composé du titre (45 mg). Pf 227- 228,50. Cette matière est identique au produit de l'exemple 7 par CCII et N. EXLEiPLE 20 1,2, 3,9-Tétrahydro-9-méth-yl-3-[(2-méthyl-lH-imidazol- 1-yvl)méthyll-4H-carbazol-4-one On ajoute goutte à goutte une solution de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (80 mg) dans le THF sec (1,5 ml) sous azote à une suspension agitée et glacée du produit de la préparation 5 (100 mg) dans un mélange de THF (3,5 ml) et d'eau (0,4 ml). On agite la solution bleue obtenue pendant I heure 1/2, puis on concentre sous vide la suspension rouge. La chromatographie sur colonne du solide ré- siduel en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniac à 0,88 (150:10:1) donne le -42- composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,47 g), Pf 227,5-229 . Cette matière est identique au produit de l'exemple 7 par CCM et RMN. EXEPTLE 21 3S-1,2,3,9-Tétrahydro-3-[(2-méthylimidazol-1-yl)mé- thyll-9-méthyl-4Hcarbazol-4-one, maléate On dissout une solution du produit de l'e- xemple 7 (0,5 g) dans 30 ml de méthanol chaud et on traite avec une solution chaude d'acide (+)-di-p- toluoyl-D-tartrique monohydraté (0,7 g) dans le mé- thanol (10 ml) et on laisse la solution obtenue se cristalliser pendant la nuit pour donner le sel dési- ré (0,68 g). On dissout ce sel dans le DMF chaud (20 ml), on dilue avec de l'eau chaude (10 ml) et on laisse se cristalliser pendant la nuit. On sépare le produit par filtration, et on sèche sous vide pour donner le sel de l'acide (+)-di-p-toluoyl-D-tartricue énantiomériquement pur à environ 90 % (comme on le voit par REN) (0,23 g), Pf 231-233 . On répartit un échantillon du sel (0,15 g) entre le bicarbonate de sodium à 8 % (25 ml) et le chloroforme (2 x 25 ml). On sèche les extraits réunis et on fait évaporer sous vide pour donner la base libre pure (0,07 g). On dis- sout la base dans le méthanol (5 ml) acidifié avec de l'acide maléique (0, 03 g) et on précipite le sel en ajoutant un excès d'éther sec (80 ml) pour donner le composé du titre (0,062 g), Pf 142-145 . CCM silice, dichlorométhane/éthanol/ammonia- que à 0,88 (100:8:1), Rf 0,3, détection u.v. et acide iodoplatinique, identiques au produit de l'exemple 7. Le rapport énantiomérique, déterminé par H RMN est de 93:7 (S:R). Un échantillon du sel de maléate ne montre pas de rotation optique significative dans le méthanol. La base libre, régénérée à partir du sel de maléate, donne (2D5 -14 (c 0,19; MeOH). -43- EXEMPLE 22 3R-1,23,9-Tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1 H-imida- zol-l-yl)méthyl] -4H-carbazol-4-one maléate On dissout une solution du produit de l'e- xemple 7 (0,5 g) dans le méthanol chaud (30 ml) et on traite avec une solution chaude d'acide (-)-di-p- toluoyl-L-tartriaue monohydraté (0,7 g) dans le métha- nol (10 ml) et on laisse la solution obtenue se cris- talliser pendant la nuit pour donner le sel désiré (0,8 g). On dissout ce sel dans le DHF chaud (20 ml), on dilue avec de l'eau chaude (10 ml) et on laisse se cristalliser pendant 3 jours. On sépare le produit par filtration, et on sèche sous vide pour donner le sel de l'acide (-)-di-ptoluoyl-L-tartrique (0,26 g),PE 170-172 . On répartit un échantillon du sel (0,2 g) entre le bicarbonate de sodium à 8 % (25 ml) et le chloroforme (2 x 25 ml). On sèche les extraits réunis et on fait évaporer sous vide pour donner la base li- bre pure (0,12 g). On dissout la base dans le méthanol (5 ml) acidifié, avec de l'acide maléique (0,045 g) et on précipite le sel en ajoutant un excès d'éther sec (80 ml) pour donner le composé du titre (0,08 g), Pf 142-145 . CCM Silice, dichlorométhane/éthanol/ammoniaque à 0,88 (100:8:1), Rf 0,3, détection u.v. et acide iodoplati- nique, identiques au produit de l'exemple 7. Le rapport énantiomérique, déterminé par H RMN, est supérieur à :5. Un échantillon du sel de maléate ne présente pas de rotation optique significative dans le méthanol. La base libre, régénérée à partir du sel de maléate, donne [î124 + 160 (c 0,34; MeOH). Les exemples suivants précisent des formula- tions pharmaceutiques selon l'invention,contenant du chlorhydrate de I,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[ '2- méthyl-lH-imidazol-1-yl)méthyll-4H-carbazol-4-one -44- comme ingrédient actif (1,25 g du chlorhydrate dihy- draté contient 1,00 g de la base libre). D'autres com- posés de l'invention peuvent être formulés de manière analogue. COMPRIMES POUR L'ADIMINISTRATION ORALE On peut préparer des comprimés par les pro- cédés normaux comme la compression directe ou la granu- lation humide. On peut revêtir les comprimés d'une pellicule avec des matières formant pellicule appropriées, comme l'hydroxypropyl-méthylcellulose, en utilisant des tech- niques standard. On peut également revêtir les compri- més de sucre. Compression directe Comprimé mg/comprimé Ingrédient actif 4,688 28,125 Phosphate acide de calcium BP* 83,06 87,75 Croscarmellose sodique NF 1,8 1,8 Stéarate de magnésium BP 0,45 0,45 Poids comprimé 90,0 118,0 * De qualité appropriée à la compression directe. On fait passer l'ingrédient actif à travers un tamis de 0,250 mm d'ouverture de maille, on mélange avec le phosphate acide de calcium, la croscarmellose sodique et le stéarate de magnésium. On comprime le mélange obtenu en comprimés en utilisant une machine à comprimer Manesty F3 équipée de poinçons de 5,5 mm à bord plat biseauté. Comprimé sub-lingual mg/comprimé Ingrédient actif 2,5 Sucre compressible NF 62,5 Stéarate de magnésium BP 0,5 Poids comprimé 65,0 On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis approprié, on mélange avec les excipients et on -45- comprime en utilisant des poinçons appropriés. On peut préparer des comprimés d'autres concentrations en mo- difiant soit le rapport de l'ingrédient actif aux ex- cipients, soit le poids à la compression et en utili- sant des poinçons appropriés. Granulation humide Comprimé classique mg/comprimé Ingrédient actif 2,5 Lactose BP 151,5 Amidon BP 30,0 Amidon de mais prégélatinisé BP 15,0 Stéarate de magnésium BP 15 Poids comprimé 200,0 On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis approprié et on mélange avec le lactose, l'ami- don et l'amidon de mais prégélatinisé. On ajoute des volumes appropriés d'eau purifiée et on granule les poudres. Après séchage, on tamise les granules et on les mélange avec le stéarate de magnésium. On comprime alors les granules en comprimés en utilisant des poin- çons de 7 mm de diamètre. On peut préparer des comprimés d'autres con- centrations en modifiant le rapport de l'ingrédient actif au lactose ou le poids à la compression et en utilisant des poinçons appropriés. Comprimé sub-lingual mg/comprimé Ingrédient actif 2,5 Mannitol BP 56,5 Hydroxypropylméthylcellulose 5,0 Stéarate de magnésium BP 15 Poids comprimé 65,5 On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis approprié et on mélange avec le mannitol et l'hydroxypropylméthylcellulose. On ajoute des volumes appropriés d'eau purifiée et on granule les poudres. -46- Après séchage, on tamise les granules et on les mé- lange pour donner des comprimés en utilisant des poin- çons appropriés. On peut préparer des comprimés d'autres con- centrations en modifiant le rapport de l'ingrédient actif au mannitol ou le poids à la compression et en utilisant des poinçons appropriés. CAPSULES mg/capsule Ingrédient actif 2,5 *Amidon 1500 97,0 Stéarate de magnésium BP -10 Poids au remplissage 100,0 * Forme d'amidon directement compressible. On tamise l'ingrédient actif et on mélange avec les excipients. On verse le mélange dans des cap- sules de gélatine dure de taille n 2 en utilisant un appareillage approprié. On peut préparer d'autres do- ses en modifiant le poids au remplissage et si néces- saire en modifiant la taille de la capsule de façon appropriée. SIROP Il peut s'agir d'une présentation avec ou sans saccharose. A. Sirop au saccharose mg/5 ml de dose Ingrédient actif 2,5 Saccharose BP 2750,0 Glycérine BP 500,0 Tampon Agent de sapidité q. s. Colorant Agent de conservation Eau purifiée BP qsp 5,0 ml On dissout l'ingrédient actif, le tampon, l'agent de sapidité, le colorant et l'agent de préser- vation dans une partie de l'eau et on ajoute la glycé- -47- rine. On chauffe le reste de l'eau pour dissoudre le saccharose puis on refroidit. On combine les deux so- lutions, on ajuste au volume et on mélange. On clari- fie le sirop par filtration. B. Sans saccharose mg/5 ml de dose Ingrédient actif 2,5 Hydroxypropylméthylcellulose USP (viscosité type 4000) 22,5 Tampon Agent de sapidité Colorant q.s. Agent de conservation Adoucissant Eau purifiée BP qsp 5,0 ml On disperse l'hydroxypropylméthylcellulose dans l'eau chaude, on refroidit puis on mélange avec une solution acueuse contenant l'ingrédient actif et les autres composants de la formulation. On ajuste au volume la solution obtenue et on mélange. On clarifie le sirop par filtration. INJECTION L'injection peut être administrée par voie intra-veineuse ou sous-cutanée. Injection,g/ml Ingrédient actif 50 800 Acide chlorhydrique dilué BP à pH 3,5 à pH 3,5 Injection de chlorure de sodium BP à 1 ml à I ml On dissout l'ingrédient actif dans un volume approprié d'injection de chlorure de sodium BP, on ajuste le pH de la solution obtenue à 3,5 avec de l'a- cide chlorhydrique dilué BP puis on complète la solu- tion au volume avec une injection de chlorure de so- dium BP et on mélange à fond. On verse la solution dans des ampoules de 5 ml en verre clair de type 1 que 48-- l'on scelle sous une pointe d'air par fusion du verre puis qu'on stérilise en passant à l'autoclave à 120 pendant au moins 15 minutes. AEROSOL SOUS PRESSION A DOSE IESUREE Aérosol en suspension mg/dose par mesurée récipient Ingrédient actif micronisé 0,250 66 mg Acide oléique BP 0,020 5,28 mg Trichlorofluorométhane BP 23,64 5,67 g Dichlorodifluorométhane BP 61,25 14,70 g On micronise l'ingrédient actif dans un micro- niseur en phase liquide à un intervalle de taille par- ticulaire fine. On mélange l'acide oléique avec le tri- chlorofluorométhane à une température de 10-15 C et on mélange le médicament micronisé dans la solution avec un mélangeur à fort cisaillement. On verse en mesurant la suspension dans des récipients pour aérosol en alu- minium et on fixe par gaufrage des soupapes de mesure appropriées fournissant 85 mg de suspension, puis on verse sous pression le dichlorodifluorométhane dans les * récipients à travers les soupapes. Aérosol en solution mg/dose par mesurée reéservoir Ingrédient actif 0,25 30,0 mg Ethanol BP 7,500 1,80 g Trichlorofluorométhane BP 18,875 4,35 g Dichlorodifluorométhane BP 48,525 11,65 g (On peut également inclure de l'acide oléique BP sur un agent tensioactif approprié, par exemple le Span 85 (trioléate de sorbitan)). On dissout l'ingrédient actif dans l'éthanol avec l'acide oléique ou l'agent tensio-actif si on en utilise. On verse en mesurant la solution alcoolique dans des récipients pour aérosol appropriés, puis on y met le trichlorofluorométhane. On fixe par gaufrage des -49- soupapes de mesure appropriées sur les récipients et on y met sous pression le dichlorodifluorométhane à travers la soupape. Cartouches d'inhalation mg/cartouche Ingrédient actif (micronisé) 0,5 Lactose BP qsp 25,00 On micronise l'ingrédient actif dans un microniseur en phase liquide à un intervalle de taille particulaire fine avant de mélanger avec du lactose de qualité normale pour comprimé dans un mélangeur à haute énergie. On verse le mélange de poudre dans des capsules de gélatine dure n 3 dans une encapsuleuse appropriée. On administre le contenu des cartouches en utilisant un inhalateur de poudre. RESULTATS D'ESSAIS BIOLOGIQUES. L'antagonisme des réponses induites par la 5HT sur les récepteurs 5HT "neuronaux" par les composés selon l'invention peut être déterminé in vitro par la méthode dé- crite dans Ireland S.J., Straughan D.W. et Tyers M.B.; British Journal of Pharmacology, 77, 16 P, 1982. Les résul- tats de tels essais sont exprimés en valeurs pA2 dans le ta- bleau ci-après. Ces valeurs sont définies comme les logari- thmes négatifs des concentrations molaires en antagonistes nécessaires pour réduire l'effet de deux fois la dose effi- cace DE50 de 5HT à celui de la dose efficace DE50 en l'absen- ce d'antagoniste. Composé Nerf Vagus isolé du rat n de l'exemple pA2 calculé la 8,6 lc 8,9 ld 8,0 lg 6,4 3c 8,6 4d 8,7 4e 8,2 4f 7,7 8,5 6 8,7 9 9,1 L'antagonisme des réponses induites par la 5HT sur les récepteurs 5HT "neuronaux" par les composés selon l'invention peut être estimé in-vivo par détermination de l'effet des composés sur le réflexe de BezoldJarisch induit par 5HT. Cet essai est décrit par Collins D.P. et Fortune R.H. dans British Journal of Pharmacology 80, 570P, 1983. Ces résultats sont exprimés dans le tableau ci-dessous comme des doses efficaces DE50 requises pour inhiber à 50 % le réflexe induit par 5HT (cf Fozart J.R., and Host M., British Journal of Pharmacology, 77, 520P, 1982). Composé DE50 n de l'exemple (ig/kg) la 7 5 3,2 6 2,5 9 11,6 Des études sur ces composés,à la suite d'administration intraveineuse de différentes doses chez la souris, ont donné des informations sur la toxicité aigue. Les doses au-dessus desquelles moins de 50 % des ani- maux survivent sont: ,2 mg/kg in vivo pour la composé la, * plus de 10 mg/kg in vivo pour les composés 5, 6 et 9. On notera que, par rapport aux valeurs des doses efficaces DE50 (p.o.) pour l'inhibition du réflexe de Bezold-Jarisch, les doses léthales sont en général O fois plus fortes. -52 - - REVENDICATIONS - I - Composé de formule générale (I) I l R N R o R1 représente un atome d'hydrogène ou un alcoyle en C1 à CO10, un cycloalcoyle en C3 à C7, un alcényle en C3 à C6, un phényle ou un phényl-alcoyle en CI à C3, et o l'un des groupes représentés par R2, R et R4 est un atome d'hydrogène ou un alcoyle en C1 à C6, un cyclo- alcoyle en C3 à C7, un alcényle en C2 à C6 ou un phé- nyl-alcoyle en C1 à C3 et chacun des deux autres grou- pes, qui peut être semblable ou différent, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à C6: et ses sels et produits de solvatation physiologique- ment acceptables. 2 - Composé selon la revendication 1 o R1 représente un atome d'hydrogène ou un alcoyle en C1 à C6, un cycloalcoyle en C3 à C6 ou un alcényle en C3 à C6. 3 - Composé selon les revendications 1 et 2 o l'un des groupes représentés par R2, R3 et R4 re- présente un groupe alcoyle en C1 à C3, cycloalcoyle en C3 à C6 ou alcényle en C3 à C6 et chacun des deux au- tres groupes, qui peut être semblable ou différent, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Cl à C3. 4 - Composé selon la revendication 1 o R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Cl à C6, cycloalcoyle en C5 à C6 ou alcényle en C3 à C4 -53- et ou bien R2 représente un atome d'hydrogène et R3 et/ou R4 représente un groupe alcoyle en Cl à C3, ou bien R2 représente un groupe alcoyle en C1 à C3 et R3 et R4 représentent tous deux des atomes d'hydrogène. 5- Composé de formule générale (Ia): 0 R4a 3a I N N 7a N Ila R2a R a (o Ria représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, propyle, prop-2-yle, prop-2-ényle ou cyclopentyle; R3a représente un atome d'hydrogène et ou bien R2a représente un groupe méthyle, éthyle, pro- pyle ou pro-2-yle et R'a représente un atome d'hydro- gène, ou bien R2a représente un atome d'hydrogène et R4a représente un groupe méthyle ou éthyle; et ses sels et produits de solvatation physiologique- ment acceptables. 6 - 1,2,3,9-Tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl- 1H-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one et ses sels et produits de solvatation physiologiquement accep- tables. 7 - 1,2,3,9-Tétrahydro-3-[(2-méthyl-lH-imida- zol-1-yl)méthyl]-9-(prop-2-ényl)-4H-carbazol1-4-one; 9-Cyclopentyl-1,2,3,9-tétrahydro-3-[(2-méthyl-lH-imida- zol-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one; 1,2,3,9-Tétrahydro-3-[2-méthyl-lH-imidazol-1-yl)méthyl]- 9-(prop-2-yl)-4H-carbazol-4-one, et leurs sels et produits de solvatation physiologique- ment acceptables. 8 - Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) tel que défini dans la revendica- -54 _ tion 1 ou d'un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables, procédé dans lequel: (A) on fait réagir un composé de formule générale (II) y $. R (o R1 est tel que défini dans la revendication 1 et Y représente un substituant réactif) ou un de ses déri- vés protégés avec un imidazole de formule générale (III) 4 R3 HN N (II (o R R3 et R4 sont tels que définis dans la reven- dication 1) ou un de ses sels; ou (B) on oxyde un composé de formule (IV) A R4 N.N NN (V N I, 2 R R (o A représente un atome d'hydrogène ou un groupe hy- droxvle et R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1) ou un de ses sels ou dérivés proté- gés; ou (C) on transforme un composé de formule (I) ou un de -55 - ses sels ou dérivés protégés en un autre composé de formule (I); ou (D) on enlève un ou plusieurs groupes protecteurs d'une forme protégée d'un composé de formule (I); et lorsque le composé de formule (I) est obtenu sous la forme d'un mélange d'énantiomères, on dédouble éven- tuellement le mélange pour obtenir l'énantiomère dési- ré; et/ou lorsque le composé de formule (I) est sous la forme d'une base libre, éventuellement on transforme la base libre en un sel. 9 - Procédé selon la revendication 8(A) o Y représente un groupe alcényle =CH2 ou un groupe de for- mule CH2Z o Z représente un atome ou groupe facilement déplaçable. - Procédé selon la revendication 8(C) o l'on transforme un composé de formule (I) ou un de ses dérivés protégés en un autre composé de formule (I) par alcoylation ou hydrogénation. 11 - Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule générale (I) tel que dé- fini dans la revendication I ou un de ses sels ou pro- duits de solvatation physiologiquement acceptables avec au moins un support ou excipient physiologiquement ac- ceptable.