Brevet FR2560877A1 — publié le 19850913

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la (quinolyl-4)- 1 (pipéridyl-4)-2 éthanamine et de la (quinolyl-4)-l (piperidyl-4)-3 propanamine utilisables comme médicaments et leurs procédés de préparation. Ces dérivés peuvent être représentés par la formule générale (I) dans laquelle n est égal à 1 ou 2, R représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou le radical phényle, R1 représente l'atome d'hydrogêne, un groupe alkyle comportant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe alcényle ayant 2 à 4 atomes de carbone, X et Y, identiques ou différents, sont fixés en position 5,6,7 ou 8 sur le cycle de la quinoléine et représentent l'atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy comportant 1 à 3 atomes de carbone. Les composés préférés sont ceux dans lesquels Y est l'atome d'hydrogène, X l'atome d'hydrogène ou le groupe méthoxy, R l'atome d'hydrogène, le groupe tertiobutyle ou le radical phényle et Ri. l'atome d'hydrogène ou le groupe éthényle. Lorsque R1 représente l'atome d'hydrogène, la molécule des composés de formule (I) comporte un atome de carbone asymétrique (atome de carbone portant le groupe amino) et donc, pour une signi- fication donnée de X, Y, R, R1 et n il y a un racémique et deux énantiomères. Lorsque R1 ne représente pas l'atome d'hydrogène, la molécule des composés de formule (I) comporte 3 atomes de carbone asymétriques et donc, pour une signification donnée de X, Y, R, R1 et n il y a 8 stéréoisomères dont les formules spatiales corres- pondent aux combinaisons 3 à 3 des configurations rectus (R) ou sinister (S) de chaque centre d'asymétrie. Les divers isomères signalés ci-dessus font partie de l'invention de même que les sels d'addition des composés répondant à la formule générale (I) avec des acides minéraux ou organiques. Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés à partir des cétones de formule (II) dans laquelle n, X, Y,.R et R1 ont les memes significations que dans la formule (I), par des procédés qui permettent de transformer une cétone en amine primaire comme ceux, par exemple, décrits dans C.A. BUEHLER et D.E. PEARSON, Survey of Organic Synthesis, Wiley Interscience, vol. 1, 1970, p. 423 et 427. Une méthode avantageuse consiste en un traitement de la cétone de formule (II) par le formiate d'ammonium à une température variant de 150 à 200C suivi d'une hydrolyse en milieu acide aqueux au reflux. Une autre méthode consiste à traiter la cétone de formule (II) avec de l'hydroxylamine au sein d'un solvant tel que l'éthanol à une température variant de la température ambiante à la température d'ébullition du solvant puis à réduire l'oxime précédemment obtenue par des procédés tels que ceux décrits dans HOUBEN-WEYL, Methoden der Organischen Chemie, 11 (1) p. 495 (Georg. Thieme Verlag - Stuttgart, 1957). Une méthode particulièrement avantageuse de réduction de l'oxime consiste à utiliser la poudre de zinc en milieu ammoniacal hydroalcoolique. Lorsque R1 est l'atome d'hydrogène, les cétones de formule (II) conduisent à des composés de formule (I) racémiques. Lorsque R1 n'est pas un atome d'hydrogène, les cétones de formule (II) conduisent à un mélange de composés diastéréoisomères racémiques ou optiquement actifs selon que la cétone de départ est racémique ou optiquement active. Les diastéréoisomères purs peuvent être isolés à partir du mélange par des méthodes classiques telles que chromatographie, cristallisation fractionnée, formation de sels et régénération de base. Les cétones de formule (I) peuvent être préparées par le procédé décrit dans le brevet français 2 495 470. Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. EXEMPLE 1: (ETHENYL-3 (R) PIPERIDYL-4 (R)J--3 (METHOXY-6 QUINOLYL-4)-1 PROPANAMINE-1 (RS). 25608-?Y On porte 24 h au reflux un mélange de -21 g de quinicine, ,5 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 6,4 g d'acétate de sodium anhydre dans 260 ml d'éthanol. On - évapore l'éthanol, reprend le résidu à l'eau,alca- linise la solution aqueuse au moyen d'ammoniaque et extrait l'inso- luble à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et l'évapore à sec sous pression réduite. On obtient 21 g de produit que l'on reprend dans 125 ml d'éthanol, 125 ml d'eau et 19 ml d'ammoniaque concentré auxquels on ajoute 5 g d'acétate d'ammonium. On agite à la température ambiante et ajoute par fractions 19 g de zinc enpoudre. Enfin on porte le mélange au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement on filtre le mélange sur Clarcel et élimine l'éthanol sous pression réduite. On reprend le résidu à l'eau, alcalinise la phase aqueuse au moyen d'hydroxyde de sodium et extrait l'huile qui relargue au chloroforme. On lave la phase organique à l'eau, la sèche et l'évapore à sec sous pression réduite On obtient 20 g de produit que l'on chromatographie sur gel de silice au moyen d'un mélange éthanoldiéthylamine (99: 1) comme éluant. On obtient 16 g de produit que l'on traite par 2,81 g d'acide furamique au sein de l'éthanol. Après recristallisation dans le même solvant on obtient 5,2 g d'rethényl-3 (R) pipéridyl-4 (R)j-3 (méthoxy-6 quinolyl-4)-1 propamine-1 (R,S) sous forme de sesqui- fumarate fondant à 220 C. EXEMPLE 2 [/(DIMETInYL-1,1 ETHYL)-2 QUINOLYLJ-47-1 (PIPERIDYL-4)-3 PROPANAMINE-1 A 6 g de úf(diméthyl-1,1 éthyl)-2 quinolyll-43-1 (pipé- ridyl-4)-3 propanone-1 on ajoute 15 g de formiate d'ammonium et porte le mélange des réactifs 8 heures à 160 C. Après refroidis- sement on reprend le mélange avec du chlorure de méthylène et de l'eau. On lave la phase organique à l'eau, la sèche et l'évapore à sec sous pression réduite. On reprend le résidu dans 60 ml d'acide chlorhydrique 6N et porte le mélange 22 heures au reflux. 25608t? On dilue à l'eau, alcalinise la solution avec une lessive concentrée de soude et extrait l'insoluble avec du chlorure de méthylène. On. lave la phase organique à l'eau,- la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et l'évapore à sec sous pression réduite. On obtient 4,1 g de produit que l'on transforme en dichlo- rhydrate au sein de l'éthanol. Après recristallisation dans l'étha- nol à 95 % on obtient 1,55 g de dichlorhydrate de [m(diméthyl-1,1 éthyl)-2 quinolyl]-47-1 (pipéridyl-4)-3 propanamine-1 fondant au-dessus de 265 C. Le chlorhydrate de [[(diméthyl-1,1 éthyl)-2 quinoly17-4J-1 (pipéridyl-4)3 propanone-1 peut être préparé selon le brevet français 2 495 470. EXEHPLE 3 "(PHENYL-2 QUINOLYL)-47-1 (PIPERIDYL-4)-2 ETHANAMINE On porte à 190 C pendant 18 heures un mélange de 11 g de (phényl-2 quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-2 éthanone et de 27,3 g de formiate d'ammonium. Après refroidissement on reprend le milieu réactionnel dans du chloroforme et de l'eau. On lave la phase organique à l'eau, la sèche sur du sulfate de magnésium et l'évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur du gel de silice avec un mélange chloroforme-diéthylamine (9:1) comme éluant. Après concentration des fractions recherchées on obtient 11,6 g de produit que l'on reprend dans 70 ml d'acide chlorhydrique 6N et que l'on porte à ébullition pendant 18 heures.- Après refroidissement on lave la phase aqueuse avec de l'éther éthylique, l'alcalinise avec une solution d'ammoniaque concentré et extrait l'insoluble au chloroforme. On lave la solution chloroformique à l'eau, la sèche sur du sulfate de magnésium et l'évapore à sec sous pression réduite. On obtient 8 g de produit que l'on chromatographie sur gel de silice avec un mélange chloroforme, méthanol, diéthylamine (8:1:1) comme éluant. Par concentration des fractions recherchées on obtient 4 g de produit que l'on traite par de l'éthanol chlorhydrique. On obtient ainsi 1,1 g de [(phényl-2 quinolyl)-47-1 (pipéridyl-4)-2 éthanamine sous forme de dichlo- rhydrate fondant à 226 C. La ((phényl-2 quinolyl)-4j-1 (pipéridyl-4)-2 éthanone peut être préparée selon le brevet français 2 471 981. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES Activité antiarythmique L'activité antiarythmique des composés de formule (I) a été démontrée à l'aide. du test de l'aconitine. Le principe de la technique repose sur le temps d'induc- tion des arythmies ventriculaires provoquées par l'aconitine en perfusion lente chez le rat. Une substance antiarythmique retarde l'apparition des arythmies et ce délai est proportionnel à l'acti- vité de la substance. On utilise des groupes de 5 rats mâles. Une anesthésie individuelle est réalisée (uréthane 10 %: 1 g/kg/ip) pour permettre une cathétérisation de la veine du pénis. L'électrocardiogramme est enregistré. Au temps T = O la substance étudiée est injectée sous forme d'une solution aqueuse, à raison de 2,5 ml de solution par kg en 30 secondes. Au temps T = 60 secondes, soit 30 secondes après la fin de l'injection, l'aconitine est perfusée à raison de 20 pg par minute, jusqu'à l'apparition d'extra systoles supraventriculaires. Le temps de perfusion de l'aconitine est noté. On exprime les résultats par une DE50, dose de produit en mg/kg qui, par rapport aux animaux témoins, augmente de 50 % le temps de perfusion de l'aconitine. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau ci-dessous: Produits DE50 mg/kg i.v. Exemple 1 5 Exemple 2 1,2 Exemple 3 0,38 QUINIDINE 7,5 ____________ -------__--_----- Les composés de formule (I) présentent de remarquables propriétés antiarythmiques et sont plus actifs que la quinidine. PROPRIETES TOXICOLOGIQUES Les toxicités aiguës des composés selon l'invention ont été déterminées chez la souris mâle CD1 (Charles RIVER) par la voie intraveineuse. Les DL50 ont été calculées après 3 jours d'obser- vation par la méthode cumulative de J.J. REED et H. MUENCH (Amer. J. Hyg. 1937, 27, 493). Les DL50 des composés de formule (I) sont supérieures à 15 mg/kg i.v. UTILISATION THERAPEUTIQUE Les composés de l'invention et leurs sels pharmaceu- tiquement acceptables peuvent âtre utilisés en thérapeutique humaine pour le traitement et/ou la prévention des troubles du rythme. Ils peuvent se présenter sous toutes les formes en usage dans le domaine des médicaments telles que comprimés, capsules, gélules, supposi- toires, solutions ingérables ou injectables. La posologie dépend des effets recherchés et de la voie d'administration utilisée. Par exemple, par voie orale, elle peut être comprise entre 50 et 800 mg de substance active par 24 heures avec des doses unitaires variant de 10 à 100 mg de substance active. REVENDICATIONS 1 - Composés de formule (I) dans laquelle n est égal à 1 ou 2, R représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou le radical phényle, R1 représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle comportant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe alcényle ayant 2 à 4 atomes de carbone, X et Y, identiques ou -différents, sont fixes en position 5,6,7 ou 8 sur le cycle de la quinoléine et représentent l'atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy comportant 1 à 3 atomes de carbone; leurs diastéréoisomères, racémiques et énantiomères et leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. 2 - Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que Y représente l'atome d'hydrogène, X l'atome d'hydrogène ou le groupe méthoxy, R l'atome d'hydrogène, le groupe tertiobutyle ou le radical phényle et R1 l'atome d'hydrogène ou le groupe éthényle. 3 - Procédé de prépration des composés selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'on traite les cétones de formule (II) dans laquelle n, R, R1, X et Y ont les mêmes significations que dans la formule (I) par le formiate d'ammonium à une température variant de 150 à 200 C puis hydrolyse les produits obtenus en milieu acide aqueux. 4 - Procédé de préparation des composés selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'on traite les cétones de formule (II) dans laquelle n, X, Y, R et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) avec l'hydroxylamine puis réduit l'oxime obtenue au moyen de zinc en milieu ammoniacal alcoolique. - Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent comme subs- tance active un composé tel que défini aux revendications 1.et 2 ou un sel d'un tel composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 6 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent comme subs- tance active un composé de formule (III) ou un sel d'un tel- composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable.