Brevet FR2571374A1 — publié le 19860411

Nouveaux dérivés de 5-fluoro-2'-désoxyuridine et leurs sels, leur procédé de préparation, et agents antitumoraux les contenant La présente invention concerne un nouveau dérivé de 5-fluoro-2'-désoxyuridine et un sel de celui-ci qui ont une action antitumorale chez les mammifères, un procédé pour le préparer et un agent antitumoral contenant ce dérivé et/ou sel. Il était jusqu'à present connu que la 5-fluoro- 2'-désoxy-B-uridine (couramment désignée sous le nom de FudR) possède une activité cytocide plus puissante que le 5- fluorouracile-(couramment appelé 5-Fu) in vitro [C. Heidelberger et coll., Cancer Res., 28, 2529-2538 (1968)]. On a également admis que la FudR est convertie en 5-fluoro-2'désoxyuridine-5'-monophosphate (couramment appelé FduMP) dans les cellules, et que celui-ci inhibe la thymidylate synthétase, en inhibant en conséquence la synthèse de l'ADN, ce qui conduit à l'apparition d'une activité carcinostatique [C. Heidelberger et coll., Mol. Pharmacol., 1, 14-30 (1965)]. Toutefois, cliniquement, la FudR a seulement une efficacité équivalente à celle du 5-Fu et elle présente également une toxicité élevée, de sorte qu'elle est maintenant utilisée en infusion intra-artérielle aux U.S.A. [Physicians' Desk Reference, 32ème édition, 1387 (1978)]. En outre, la FudR est rapidement excrétée in vivo, sa persistance est médiocre, elle est aisément clivée par la nucléoside phosphorylase, et métabolisée en a-fluoro- e-alanine par l'intermédiaire du 5-Fu [C. Heidelberger, Cancer Res., 30, 1549-1569 (1970)], et par suite, ses propriétés en tant qu'antimétabolite ayant une activité inhibitrice de thymidylate synthétase agissant en fonction du temps, ne se manifestent pas d'une manière suffisante. Par ailleurs, le FduMP est la forme active de la FudR. Toutefois, le FduMP en soi n'est pas absorbé par les cellules. Une fois que le FduMP a été converti en FudR à l'extérieur de la cellule, il pénètre dans la cellule et se reconvertit en la forme active FduMP en manifestant une activité antitumorale [R.N. Hunston et coll., J. Med. Chem., 27, 440-444 (1984)]. Par suite, le FduMP a les mêmes désavantages que la FudR. Dans ces circonstances, la demanderesse a entrepris une recherche poussée afin de trouver un dérivé de FudR qui soit empêché de se dégrader in vivo, qui ait une puissante activité antitumorale ainsi qu'une faible toxicité. En conséquence, elle a maintenant trouvé selon l'invention qu'un dérivé de 5-fluoro-2'-désoxyuridine ayant un groupe o représenté par la formule P-O-A-R dans laquelle R3 R représente un groupe oxydo ou un groupe hydroxyle; A représente un groupe alkylène inférieur; et R représente un groupe trialkylammonio, ammonio cyclique ou amino cyclique,substitué ou non substitué, introduit dans l'un des groupes hydroxyle en positions 3' et 5' de la FudR, ledit dérivé étant une variété de phospholipides, et un sel dudit dérivé ont une activité antitumorale chez les mammifères. Le but de l'invention est ainsi de permettre de disposer d'un nouveau dérivé de 5-fluoro-2'-désoxyuridine et d'un sel de celui-ci. Un autre objectif de l'invention est de procurer un procédé pour préparer le nouveau dérivé de 5-fluoro-2'- désoxyuridine ou sel de celui-ci, précités. Un autre objectif de l'invention est de procurer un agent antitumoral contenant le nouveau dérivé de 5-fluoro- 2'-désoxyuridine ou un sel de celui-ci. Conformément à l'invention, on propose un dérivé de 5-fluoro-2'désoxyuridine représenté par la formule générale (I) ou un sel de celuici: yF R - O ORi2 dans laquelle R1 et R2 sont différents l'un de l'autre, l'un d'eux représentant un reste acide carboxylique aliphatique en C1,30, tandis que l'autre représente un groupe répondant O à la formule -P-O-A-R dans laquelle R représente un R3 groupe oxydo ou un groupe hydroxyle, A représente un groupe alkylène inférieur et R4 représente un groupe trialkyl- ammonio, ammonio cyclique ou amino cyclique substitué ou non substitué. L'invention fournit en outre un procédé pour préparer un dérivé de 5fluoro-2'-désoxyuridine représenté par la formule générale (I) ou un sel de celui-ci, et fournit également un agent antitumoral contenant-un dérivé de 5-fluoro-2'-désoxyuridine représenté par la formule générale (I) ou un sel de celui-ci. 1 2 Dans R et R2, le reste acide carboxylique aliphatique en C1_30 comprend des restes acide carboxylique aliphatique saturé en C130 et insaturé en C330o Les restes acide carboxylique saturé en C1_30 comprennent, par exemple, des groupes formyle et alcanoyle en C2_30 tels que acétyle, propionyle, butyryle, valéryle, hexanoyle, octanoyle, décanoyle, lauroyle, myristoyle, palmitoyle, stéaroyle, éicosanoyle, docosanoyle et analogues, et les restes acide carboxylique aliphatique insaturé en C 3-30 comprennent, par exemple, des groupes alcénoyle en C3 _30 tels que 9-hexa- décénoyle, oléoyle, cis-9,cis-12-octadécadiénoyle, 9,12,15- octadécatriénoyle et analogues. Dans A, le groupe alkylène inférieur comprend, par exemple, des groupes alkylène en C1i5 à chaîne linéaire ou ramifiée, tels que méthylène, éthylène, triméthylène, propylène, tétraméthylène, pentaméthylène et analogues. Dans R, le groupe trialkylammonio comprend, par exemple, des groupes tri-C 1-4 alkylammonio tels que tri- méthylammonio, triéthylammonio, diméthyléthylammonio, diéthylméthylammonio, tripropylammonio, tributylammonio et analogues. Dans R, le groupe ammonio cyclique comprend, par exemple, pyridinio, pyridazinio, pyrimidinio, pyrazinio, 2H-imidazolio, 3H-imidazolio, 2H-pyrazolio, 1-méthyl- pipéridinio, 4-méthylmorpholinio, 2H-lt2,4-triazol-l-io et analogues. De même, le groupe amino cyclique comprend, par exemple, 1-pyrrolyle, 1-pyrrolinyle, imidazolyle, 1- pyrazolyle, 2-imidazolin-l-yle et analogues. En outre, les groupes trialkylammonio, ammonio cyclique et amino cyclique mentionnés ci-dessus peuvent être substitués par un groupe hydroxyle, un groupe C1-4 alcoxy tel que méthoxy, éthoxy ou analogues; un groupe acyloxy tel qu'acétyloxy, propionyioxy ou analogues; un groupe C1i4 alkyle tel que méthyle, éthyle, propyle, butyle ou analogues; ou un groupe di-C 4 alkylamino tel que diméthylamino ou analogues. On peut également mentionner que le sel du composé représenté par la formule générale (I) peut être tout sel pharmaceutiquement acceptable et comprend, par exemple, des sels avec des acides minéraux tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et anaiogues; des sels avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique et analogues; des sels avec des métaux alcalins tels que le sodium, potassium et analogues; des sels avec des métaux alcalino- terreux tels que magnésium, calcium, baryum et analogues; entre autres. R3 représente un groupe oxydo ou un groupe hydroxyle et, lorsque R3 est un groupe oxydo et R4 est un groupe trialkylammonio ou ammonio cycliquesubstitué ou non substitué, ledit groupe oxydo forme habituellement un sel interne avec le groupe trialkylammonio ou ammonio cyclique, substitué ou non substitué,du radical R4 mentionné ci-dessus. L'invention vise également les isomères optiques et les isomères géométriques du composé représenté par la formule générale (I) et ses sels, et vise en outre tous les hydrates et formes cristallines de ceux-ci. On décrira maintenant ci-après le procédé de préparation du composé représenté par la formule générale (I) ou d'un sel de celui-ci. Le composé de formule générale (I) et le sel de celui-ci qui font l'objet de l'invention peuvent être préparés, par exemple, par le procédé schématisé ci-après: Stade de Préparation 1 Stade de Préparation 2 O O O X-A-O-P-OH [IV] ou HN F R6 HN F une alkylamine tertiaire ou amine I l l cyclique, substituée ou non O' J N son dérivé N substituéeeou son sel son derive R O réactif R O\ O ->.. 0 OH X-A-O-P-O HN R O- N R o N [V1 Ro I [II] ou son sel 0 O I X-A-O-P-OH [IV] ou O OR2 HN FH[1] son dérivé HN F se réactif ou son sel O \ N / > | O'- N HO X-A-O-P-O R une alkylamine tertiaire ou amine cycliquesubstituée 11 5 ou non substituéeou son OR OR sel [III] [VI] ou son sel 1 2 séii i Dans ce schéma, R, R et A sont définis comme spécifié ci- dessus; R5 est un reste acide carboxylique aliphatique en C130; R6 est un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle protégé ou non protégé; et X est un groupe éliminable. Dans R6, l'atome d'halogène comprend le fluor, chlore, brome, iode et analogues, et le groupe hydroxyle protégé comprend 2,2,2-trichloroéthyloxy, 2-(2-pyridyl)- éthyloxy, diphénylméthyloxy, p-nitrobenzyloxy, phénoxy et analogues. Dans R, le reste acide carboxylique aliphatique en C1-30 comprend les restes acide carboxylique aliphatique 1 2 en C1_30 mentionnés ci-dessus à propos de R et R. L'alkylamine tertiaire et l'amine cyclique, substituées ou non substituées,destinées à être utilisées dans le Stade de Préparation 2 comprennent des alkylamines tertiaires et des amines cycliques aptes d'être converties en groupes trialkylammonio, ammonio cyclique et amino cyclique,substitués ou non substitus,tels que mentionné en ce qui concerne R. Le groupe éliminable défini par X comprend, par exemple, des atomes d'halogène tels que fluor,chlore, brome, iode et analogues; des groupes arènesulfonyloxy tels que benzènesulfonyloxy, p-toluènesulfonyloxy et analogues; entre autres. Le sel du composé représenté par la formule générale (V) ou (VI) comprend, par exemple des sels avec des métaux alcalins tels que sodium, potassium et analogues; des sels avec des métaux alcalino-terreux tels que magnésium, calcium, baryum et analogues; entre autres. Par ailleurs, le sel de l'alkylamine tertiaire ou amine cyclique, substituée ou non substituée,comprend, par exemple, des sels avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique et analogues; des sels avec des acides organiques tels que l'acide méthane- sulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluène- sulfonique et analogues; entre autres. Le dérivé réactif du composé représenté par la 25713?4 formule générale (IV) comprend, par exemple, ceux du type halogénure de phosphoryle, du type phosphoryl imidazole, du type phosphoryl triazole et analogues. On peut préparer le composé représenté par la formule générale (II) ou (III) d'une manière connue en soi ou d'une manière similaire, par exemple, par le procédé décrit dans C. Heidelberger et coll.,- Biochemical Pharma- cology, 14, 1605-1619 (1965) ou analogues. On va maintenant décrire ci-après le procédé de préparation avec plus de détail. Stade de Préparation 1 On met en oeuvre la réaction du composé représenté par la formule générale (IV) ou son dérivé.réactif avec le composé représenté par la formule générale (II) ou (III) en présence ou en l'absence d'un solvant inerte vis-a-vis de la réaction. Le solvant utilisé dans cette réaction comprend, par exemple, des cétones telles que l'acétone, la méthyl éthyl cétone et analogues; des éthers tels que l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le tétra- hydrofuranne, le dioxanne et analogues; des nitriles tels que l'acétonitrile, le propionitrile et analogues; des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène et analogues; des hydrocarbures halogénés tels que 1,1- dichloroéthane, chlorure de méthylène, chloroforme et analogues; des esters tels qu'acétate d'éthyle, acétate de butyle et analogues; des amides tels que N,N-diméthyl- formamide, N,N-diméthylacétamide et analogues; entre autres, et ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux ou plus d'entre eux. On peut également effectuer la réaction précitée en présence d'une base, cette base comprenant, par exemple, des bases inorganiques telles que le carbonate de sodium, carbonate de potassium, oxyde d'argent et analogues; et des bases organiques telles que triéthylamine, tripropyl- amine, tributylamine, N-méthylmorpholine, N,N-diméthyl- aniline, N,N-diéthylaniline, pyridine, 2,6-lutidine, quinaldine et analogues. La quantité de la base utilisée est au moins équimolaire à celle du composé de formule générale (II) ou (III) et, de préférence, égale à 1,0 à 2,0 moles par mole dudit composé. Lorsque le composé représenté par la formule générale (IV) est utilisé sous la forme d'un acide libre, on peut utiliser un agent de condensation approprié, cet agent de condensation comprenant, par exemple, des carbo- diimides, N,N'-disubstitués tels que N,N'-dicyclohexylcarbo- diimide N-cyclohexyl-N'-morpholinoéthylcarbodiimide, N- cyclohexyl-N'-(4-diéthylaminocyclohexyl)carbodiimide, N- éthyl-N'-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide et analogues; le triphénylphosphine-2,2-dipyridyl disulfure; des chlorures d'arènesulfonyle tels que chlorure de benzène- sulfonyle, chlorure de 2,4,6-triisopropylbenzènesulfonyle et analogues; entre autres. La quantité de l'agent de condensation utilisé est au moins équimolaire par rapport à celle de l'acide libre représenté par la formule générale (II) ou (III). On peut habituellement mettre en eouvre la réac- tion précitée à une température de - 50 C à 100 C, de préférence 0 C à 30 C, pendant une durée de 10 minutes à 48 heures. La quantité de composé représenté par la formule générale (IV) ou son dérivé réactif, est au moins équimolaire par rapport à celle du composé représenté par la formule générale (II) ou (III) et de préférence égale à 1,0 à 2,0 moles par mole dudit composé. Stade de Préparation 2 On met habituellement en oeuvre la réaction du composé représenté par la formule générale (V) ou (VI) ou de son sel avec l'alkylamine tertiaire ou amine cyclique,substituée ou non substituée,ou son sel, dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, ce solvant comprenant, par exemple, des cétones telles que l'acétone, la méthyléthylcétone et analogues; des éthers tels que l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le tétrahydro- furanne, le dioxanne et analogues; des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène et analogues; des hydrocarbures halogénés tels que l,l-dichloroéthane, chlorure de méthylène, chloroforme et analogues. On peut utiliser ces solvants seuls ou en mélange de deux ou plus d'entre eux. Lorsque l'alkylamine tertiaire ou amine cyclique,substituée ou non substituée,est liquide, on peut utiliser le composé en excès pour permettre au composé de servir par lui-même de solvant. La température de réaction et le temps de réaction ne sont pas critiques. Toutefois, on met habituellement en oeuvre la réaction à une température de 10 C à 80 C et elle est terminée en un intervalle de 5 minutes à 140 heures. La quantité de l'alkylamine tertiaire ou amine cyclique,substituée ou non substituée,ou de son sel est au moins équimolaire par rapport à celle du composé représenté par la formule générale (V) ou (VI) ou de son sel. Le composé représenté par la formule générale (I) est dans certains cas obtenu sous la forme d'un sel avec le radical X éliminé; toutefois, le sel peut être traité, si besoin, avec une résine échangeuse d'ions ou l'ion argent après la réaction, pour le convertir en un sel interne correspondant. On peut également convertir le sel en un autre sel d'une manière connue en soi. Une fois que la réaction dans le Stade de Préparation 1 ou 2 a été terminée, on peut soumettre le mélange réactionnel à une chromatographie sur colonne et/ou une recristallisation selon un mode classique pour purifier et isoler le composé représenté par la formule générale (I), (V) ou (VI). Lorsqu'un stéréoisomère est présent dans le produit isolé, on peut traiter, si besoin le produit par un procédé de dédoublement optique classique pour isoler l'isomère. Les différentes conditions réactionnelles des modes opératoires de préparation précités ne sont pas limitées à celles mentionnées ci-dessus, et on peut les faire varier d'une manière appropriée en fonction de la nature des réactifs. -: 11 Le composé représenté par la formule générale (V) ou (VI) et son sel qui sont les substances de départ dans le Stade de Préparation 2 sont nouveaux et sont des intermédiaires utiles, par exemple, pour la préparation du composé représenté par la formule générale (I) ou de son sel. En outre, le composé représenté par la formule générale (V) ou (VI) obtenu dans le Stade-de Préparation 1, peut être utilisé après isolement ou sans isolement dans le Stade de Préparation 2. Lorsque R du composé représenté par la formule générale (V) ou (VI) est un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle protégé, on peut l'hydrolyser ou on peut éliminer le groupe protecteur de l'hydroxyle pour obtenir le composé représenté par la formule générale (V) ou (VI) dans laquelle R6 est un groupe hydroxyle. Les activités pharmacologiques -des composés typiques de l'invention sont décrites ci-après, Composés d'essai OR = HN F O I I z-c c.2) 4CE30 (H3 3-óC2 il 1 0 À R -A-O-P-O - 13 OR2 Composé 2 3 4 d'essai R R R -A- 3 -C (CH2) 4CH3 O (CH3) 3N-CH2CH2 It- 2- C(Cr2)16CH3 O (CH3)3NCH2CH2- x 3 -C(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3O (CH3) 3NCH2CH2- o_ e 4 -CCH (CH)2N- 2 5 7 1374 O tl HN F 1 N 1 O N R O 4 I l l R -A-O-P-O R Composé 3 4 d ' essai R1 R R -A- N o G CH3 (CH2)14C0- 0G) (CH3) 3N-CH2CH2- G G 6 CH3 (CH2)16C0- 0O (CH3) 3N-CH2CH2- 7 CH3 (CH2)10C- 0 (CH3) 3N-CH2CH2- G 8 CH3 (CH2) 7CH=CH (CH2) 7CO- O (CH3) 3N-CH2CH2- 9 CH3 (CH2) 4CO- 0 (CH3)3N-CH2CH2- CH3 (CH2)14Co- O HN- S-1 N 2 2 CH3 l CH (CH)C1 O (i HOCH CH N-CH2 CH- 3 214 2 2 2 2- CH3 12 CH3 (CH2) 14CO- 2- O f--C2C2 1) Activité antitumorale On utilise huit souris de souche ddY (mâles, âgées de 5 semaines, poids: environ 25 g) par groupe, et on inocule 5 x 106 cellules carcinomateuses de Ehrlich par voie sous-cutanée dans la région inguinale des souris. On administre aux souris le composé d'essai, dissous ou mis en suspension dans une solution saline physiologique, par voie intrapéritonéale une fois par jour pendant six jours à partir du jour qui suit l'inoculation. On utilise comme composé témoin la FudR. On administre uniquement la solution saline physiologique au groupe témoin. Le douzième jour après l'inoculation, on mesure le poids de la tumeur et l'activité antitumorale est indiquée par le rapport entre ledit poids et celui du groupe témoin auquel a été seulement administrée la solution saline physiologique (T/C (%) o T représente le poids de la tumeur chez le groupe traité conformément à l'invention et C, le poids de la tumeur chez le groupe témoin). Les résultats obtenus sont représentés dans le Tableau 1. 2 2571374 TABLEAU 1 Composé Dose administréeActivité d'essai N (pmoles/kg/jour)(T/C (%)) 3 47 1 10 19 15 3 22 2 10 19 3 338 21 4 3 66 34 3 87 FudR 10 67- 30.- -42 _=1 38 3 17 6 3 24 3 10 7 1 - 40 3 27 8 _ _:1 50 3 28 9 31 50 3 32 1 42 3 36 18 1' 41 il 3 44 22 1 46 12 14 L23 28 PudR l3 87 77 2) Essai de toxicité aiguë A des souris ddY (mâles, âgées de 5 semaines, 5 souris par groupe) on administre par voie intrapéritonéale le composé d'essai dissous ou mis en suspension dans une solution saline physiologique,-à raison d'une seule fois. Le quatorzième jour après l'administration, on évalue la mortalité chez les souris, et on calcule la valeur DL50. Les résultats obtenus sont représentés dans le Tableau 2. TABLEAU 2 Composé d'essai Valeur de la N DL50 (mg/kg) 15. 1 208 2 188 3 200 > 200 6 200 7. > 300 8 300 9 500 Comme il ressort clairement des résultats précités, le composé de formule générale (I) et son sel, conformes à l'invention ont une excellente activité anti- tumorale et une.faible toxicité et ils sont par suite des composés utiles comme agents antitumoraux. Lorsqu'on utilise le composé de formule générale (I) et son sel comme médicaments, on peut les administrer par voie orale ou parentérale, telles quelles ou en mélanges avec une quantité appropriée d'additifs tels que des excipients, véhicules, diluants et analogues sous la forme de comprimés, capsules, granules, poudres, solutés injectables, suppositoires ou analogues. La dose d'administration du composé est en général de 1 à 500 mg environ par jour pour un adulte, et cette quantité de compose 7 137.4 est administrée en une ou plusieurs prises. Toitefois, on peut faire varier d'une manière appropriée la dose administrée suivant l'âge, le poids et les symptômes du malade. On décrit ci-après l'invention avec plus de détail en se référant aux Exemples et aux Exemples de Préparation. Toutefois, l'invention n'est nullement limitée auxdits Exemples et Exemples de Préparation. Exemple 1 (1) 5-Fluoro-2'-désoxy-3'-O-palmitoyl-5-uridine-5'-(2- * bromoéthyl) phosphate Dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on dissout 0,26 g de 2,6-lutidine et 0,58 g de 2-bromoéthyl phosphorodichloridate, et on verse goutte à goutte une solution de 0,97 g de 5-fluoro-2'-désoxy-3'-O-palmitoyl- $-uridine dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre dans la solution résultante pendant 10 minutes en agitant, sous refroidissement à la glace. Après la fin du goutte à goutte, on soumet le mélange réactionnel à la réaction à la température ambiante en agitant pendant une nuit. Consécuti- vement, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on ajoute 10 ml d'eau, ml de chloroforme et 2 ml de triéthylamine, et on agite le mélange résultant pendant une heure sous refroidissement à la glace et on continue à l'agiter à la température ambiante pendant une heure. Consécutivement, on amène le pH du mélange à 1,0 avec de l'acide chlorhydrique dilué, et on y ajoute 20 ml de méthanol, après quoi on sépare la couche organique. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite, et on purifie le résidu ainsi obtenu par une chromatographie sur colonne (gel de silice mis sur le marché sous le nom de Wako Silica Gel C-200, éluant: chloroforme: méthanol = 50:1 10:1 en volumes) en obtenant 1,05 g de 5-fluoro-2'-désoxy-3'-O-palmitoyl-e-uridine-5'- (2-bromoéthyl) phosphate amorphe, blanc (rendement 78 %). -1 IR (KBr) cm: 2920, 2850, 1720, 1700, 1680, 1460, 1355, 1250, 1180, 1100, 1060, 1020 RMN (CDC13: CD OD = = mélange 2:1) valeurs: 3 3 0,89 (t, 3H, J = 5 Hz), 1, 03-1,80 (m, 26H), 2,00-2,60 (m, 4H), 3,55 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,91-4,56 (m, 5H), 5,16-5,50 (m, 1H), 6,08-6,48 (m, 1H), 7,81 (d, IH, J = 6 Hz) Par un procédé analogue mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés représentés dans le Tableau 3. En outre, on répète le même mode opératoire, excepté que l'on remplace la 5-fluoro-2'-désoxy-3'-O- palmitoyl-8-uridine par des 5-fluoro-2'-désoxy-5'-O-acyl- $-uridines, pour obtenir les composés représentés dans le Tableau 4. TABLEAU 3 O HN --F BrCH CH OPO- O OH OR5 Composé Propriétés physiques Rende- . _ _.... ment R5 -1EtatIR cm1 RMN(CDC13:CD3OD=2:1) (%) valeur 6 (KBr) 0,89 (t, 3H, J=5Hz), 1,05- Ol XBlanc 2920, 2850, 1720, 1,85 (m, 30H), 2;05-2,60 CH3(CH2)16C- amorphe 1700, 1680, 1460, (m, 4H), 3.55 (t, 2H, 75 1355, 1250, 1180, J-6Hz),"3,914)57 (m, 5H), 1100, 1050, 1020 5,20-5,50 (m, 'H), 6,10- 6,50 (m, 1H), 7;86 (d, 1H, J=6Hz) ,, _i... . . .. TABLEAU 3 (suite) i.,. . . .. ',, ,,,,,,. (KBr) 0,89 (t, 3H, J=5Hz), 1,05- 2920, 2850, 1720, 1>80 (m, 22H),. 1;80-2,60 O.1670, 1460, 1250, (m, 8H), 3,55 (t, 2H, {I CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7.C- Cireux 1180, 11Q0, 1060, J=6Hz), 3,95-4,53 (m, 5H), 74 1020 5,08-5,50 (m, 3H), 6,10- 6,44 (m, 1H), 7,83 (d, 1H, J=6Hz) (sans solvant) 0,89 (t, 3H, J=5Hz), 1,07- 2950, 2860, 1720, 1,90 (m, 6H), 2,02-2m60 O 1660, 1460, 1260, (m, 4H), 3, 53 (t, 2H, il CH3(CH2)4C. Huileux 1200, 1100, 1050, J=6Hz), 3,95-4>53 (m, 85 1010 5H), 5,15-5,53 (m, 1H), 6,05-6,45 (m, 1H), 7,80 (d, 1H, J=6Hz) Ln TABLEAU 4 O HN F R50 O BrCH2CH20-PO OH Composé Propriétés physiques Rende- -1 _ ment R5 Etat IR cm-1 RMN (CDC13:CD3OD=2:1) valeur 6 (%) (KBr) 0,89 (t, 3H, J=SHz), 1,03- O 2920, 2850, 1720, 1,85 (m, 30H), 2,15-2,67 (m, CH3(CH2)16C- Cireux 1705, 1670, 1460, 4H), 3>56 (t, 2H, J=6Hz), 54 1355, 1260, 1190, 4,05-4,65 (m, 5H), 4,67-5,15 1090, 1065, 1010, (m, 1H), 6,05-6,42 (m, 1H), 960 7,74 (d, 1H, J=6Hz) TABLEAU 4 (suite) (Sans solvant) 0,89 (t, 3H, J=5Hz), 1,05- 2910, 2840, 1720, 1,85 (m, 18H), 2,15-2,68 1700, 1660, 1455, (m, 4H), 3, 60 (t, 2H, CH3(CH 2)10C- Huileu 1350, 1260, 1185, J=6Hz), 4,05-4,62 (m, 5H), 60 1090, 1055, 1010, 4,68-5,18 (m, 1H), 6,05- 965 6,38 (m, 1H), 7,76 (d, 1H, J=6Hz) (Sans solvant) 0,89 (t, 3H, J=5Hz), 1,03- 2950, 2860, 1720, 1,90 (m, 6H), 2,05-2,75 O 1700, 1660, 1460, (m, 4H), 3, 56 (t, 2H, il CH3(CH2)4C- Huileu 1355, 1260, 1205, J=6Hz), 4,03-4,60 (m, 5H), 71 1170, 1090, 1060, 4,65-5,20 (m, 1H), 6,03- 1010, 965. 6,41 (m, 1H),i7,68 (d, 1H, J=6Hz) (KBr) 0,89 (t, 3H, J=5Hz), 1,05- 2920, 2850, 1720, 2,70 (m, 30H), 3,60 (t, Ol 1705, 1670, 1460, 2H, J=6Hz), 4,03-4,63 (m, I CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7C- Cireux 1360, 1265, 1200, 5H), 4, 65-5,15 (m, 1H), 58 C3(C2)7CHCHC2)7C-- 1090, 1060, 1015, 5>18-5,49 (m, 2H), 6,08- 960 6,47 (m, 1H), 7,75 (d, 1H, >4 TABLEAU 4 (suite) J=6Hz) (KBr) 0,89 (t, 3H, J=5Hz), 1,03- 2920, 2850, 1720, 1>85 (m, 26H), 2>10-2,65 O. o 1700, 1670, 1460, (m, 4H), 3,52 (t, 2H, I CH3(CH2)14C- Cireux 1355, 1260, 1190, J=6Hz), 4y04-4,63, (m, 5H),52 1090, 1060, 1010, 4>65-5,20 (m, 1H), 6,05- 960 6>40 (m, 1H), 7,62 (d, 1H, J=6Hz) L u71 (2) 5-Fluoro-2'-désoxy-3'-O-palmitoyl-e-uridine-5'-(2- triméthylammonioéthyl) phosphate,hydrate Dans 20 ml de toluène, on dissout 1,01 g de 5- fluoro-2'-désoxy-3'-O-palmitoyl-B-uridine-5'-(2-bromo- éthyl) phosphate, et on ajoute 2 ml de triméthylamine anhydre au mélange résultant, après quoi on soumet le mélange - réactionnel à une réaction à 30 C pendant huit heures en tube scellé. Consécutivement, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, et on dissout le résidu ainsi obtenu dans 50 ml d'un mélange de solvants constitué de chloroforme et de méthanol (1:1 en volumes), après quoi on lave la solution résultante avec deux fractions de 20 ml d'eau. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite, et onpurifie le résidu ainsi obtenu par une chromatographie sur colonne (sur Wako Silica Gel C-200, éluant: chloroforme:méthanol:eau = 65:25:4 en volumes), pour obtenir 0,95 g de 5-fluoro-2'-désoxy-3'-O-palmitoyl- 0-uridine-5'-(2-triméthylammonioéthyl) phosphate,hydrate amorphe, blanc (rendement 95 %). Point de fusion: 230-235 C (décomposition) IR (KBr) cm1: 3430, 2920, 2850, 1720, 1670, 1460, 1250, 1090, 1060, 970 RMN (mélange de solvants CDC13: CD30D = 2:1) valeurs 6: - 0,88 (t, 3H, J = 5 Hz), 1,00-1,85 (m, 26H), 2,02-2,60 (m, 4H), 3,27 (s, 9H), 3,50-3,85 (m, 2H), 3,85-4,60 (m, 5H), ,15-5,50-(m, 1H), 6,05-6,45 (m, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 6 Hz). En effectuant la réaction de la même manière que * ci-dessus en utilisant les composés indiqués dans les Tableaux 3 et 4, on obtient les composés représentés dans les Tableaux 5 et 6. TABLEAU 5 O HNX F O e i O N (CH3) 3NCH2CH2O-P-O O.4 Composé Propriétés physiques Rende- ment R2 P. f () IR (KBr) cm- 1 RMN (CDC13:CD30D=2:1) (%) valeur 6 3430, 2920, 2850, 0,88 (t, 3H, J=5Hz), 0 235-240 1720, 1670, 1460, 1,00-1,85 (m, 30H), 2,02- CH3(CH2)16C- (décomp.) 1255, 1090, 1060, 2,60 (m, 4H), 3,27 (s, 95 970 9H) , 3,50-3,85 (m, 2H), 3,85-4,60 (m, 5H), 5,15- ,50 (m, 1H), 6,05-6,45 (m, 1H), 8>02 (d, 1H, J=6Hz). TABLEAU 5 (suite) 3430, 2920, 2850, 0,89 (t, 3H, J=5Hz), 220-225 1710, 1660, 1460, 1,02-1, 85 (m, 22H), CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7C- (décomp.) 1240, 1170, 1085, 1,85-2,56 (m, 8H), 3,28 70 1060, 965 (s, 9H), 3,48-3,86 (m, 2H), 3,86-4,56 (m, 5H), ,09-5,53 (m, 3H), 6,01- 6,40 (m, 1H), 8,04 (d, 1H, J=6Hz) 3430, 2920, 2850, 0,89 (t, 3H, J=5Hz), O 205-210 1720, 1660, 1460, 1,07-1,88 (m, 6H), 2,08- Il CH3(CH2)4C- (décomp.) 1240, 1165, 1085, 2,55 (m, 4H), 3,24 (s, 85 1050, 960 9H), 3,48-3,75 (m, 2H), 3,86-4,55 (m, 5H), 5,13- ,42 (m, 1H), 6,07-6,43 (m, 1H), 7)98 (d, 1H, J=6Hz) 3430, 2920, 2850, 0> 89 (t, 3H, J=5Hz), O C f208-210 1710, 1670, 1460, 1,05-1,85 (m, 18H), 2,10- CH3(CH2)10C- (d5comp.) 1240, 1165, 1085, 2,60 (m, 4H), 3,30 (s, 55 *2 1060, 965 9H), 3,55-3,85 (m, 2H), *2' TABLEAU 5 (suite) 3,95-4,55 (m, 5H), 5,20- 51,54 (m, 1H), 6,08-6,48 (m, 1H), 8,06 (d, 1H, J=6Hz) 3430, 2920, 2850, 0, 88 (t, 3H, J=5Hz), O Ol 213-216 1710, 1670, 1460, 1,00-1,75 (m, 22H), CH(CHC- (decomp.) 1245, 1160, 1085, 2,07, 2,54 (m, 4H), 65 CH3(CH2>12C- *2 1055, 965 3,26 (s, 9H), 3,48-3,75 (m, 2H), 3,85-4,49 (m, H), 5,15-5,46 (m,.1H), 6,03-6,44 (m, 1H), 8,10 (d, 1H, J=6Hz) Note: *1 Hydrate *2 La réaction a été effectuée de la même manière sans isolement du 5-fluoro-2'désoxy-3'-O-acyl-=-uridine-5'-(2-bromoéthyl) phosphate en obtenant le.composé désiré selon l'invention. TABLEAU 6 o HN &- R G (CH3)3NCH2CH2O-P O *1 0 G) Composé Propriétés physiques Rende- ..... ment R1 p.f. ({ C)I (- RMN (CDC13:CD3OD=2:1) R1 P. f (OC) IR (KBr) cm- valeur 3430, 2920, 2850, 0X89 (t, 3H, J=5Hz),..DTD: 0 219-223 1720, 1710, 1670, 1,03-1,85 (m, 30H), 2,10- I[ CH3(CH2)16C- (décomp.) 1460, 1360, 1265, 2,68 (m, 4H), 3,25 (s, 70 1245, 1085, 970 9H), 3,50-3,78 (m, 2H), 4;02-4,57 (m, 5H), 4,57- 4,96 (m, 1H), 6,00-6,40 (m, 1H), 7,70 (d, 1H, J=6HZ) TABLEAU 6 (suite) 3430, 2920, 2850, 0,89 (t, 3H, J=5Hz), 197-199 1710, 1670, 1460, 1)03-1;85 (m, 18H), 2,10- CH3(CH2)10C- (décomp.) 1355, 1265, 1250, 2,70 (m, 4H), 3,28 (m, 64 1090, 970 9H), 3;51-3,83 (m, 2H), 4>02-4,55 (m, 5H), 4,55- 4,97 (m, 1H), 6,02-6>40 (m, 1H), 7,80 (d, 1H, J=6Hz) 3430, 2920, 2850, 0789 (t, 3H, J=5Hz), 1720, 1710, 1670, 1,04-2,70 (m, 30H), 3,23 216-220 1460, 1355, 1265, (s, 9H), 3)50-3>80 (m, CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7C (décomp.) 1245, 1080, 970 2H), 4,03-4 57 (m, 5H), 64 4 57-4,97 (m, 1H), 5,15- ;47 (m, 2H), 6>04-6;40 (m, 1H), 7,75 (d, 1H, J=6Hz) .,. _ _ TABLEAU 6 (suite) 3430, 2920, 2850, 0)89 (t, 3H, J=5Hz), 1720, 1710, 1670, 1>03-1,85 (m, 26H), 2,10- l à218-222 1460, 1360, 1265, 2,70 (m, 4H), 3,28 (s, CH3(CH2)14C- (décomp.) 1245, 1085, 970 9H), 3,52-3,81 (m, 2H), 71 4,03-4,56 (m, 5H), 4>56- 4>95 (m, 1H), 6>02-6,38 (m, 1H), 7,72 (d, 1H, J=6Hz) Note: *1 Hydrate ra Ln -4 Exemple 2 -Fluoro-2'-désoxy-3'-O-palmitoyl-e-uridine-5'-[2-(4diméthylaminopyridinio)éthyl] phosphate, hydrate Dans 5 ml de toluène, on dissout 0,27 g de 5- fluoro-2'-désoxy-3'-O-palmitoyl-e-uridine-5'-(2bromoéthyl) phosphate, et on ajoute 0,2 g de 4-diméthylaminopyridine à la solution résultante, après quoi on soumet le mélange résultant à une réaction à 70 C pendant 4 heures. Consécutivement, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite, et on dissout le résidu ainsi obtenu dans ml d'un mélange de solvants constitué de chloroforme et méthanol (1:1 en volumes), et on lave la solution résultante successivement avec 5 ml d'acide chlorhydrique dilué et 5 ml d'eau. On élimine le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (Wako Silica Gel C-200, éluant: chloroforme: méthanol:eau = 65:25:1-2 en volumes) en obtenant 0,12 g de -fluoro-2'-désoxy-3'-Opalmitoyl-e-uridine-5'-[2-(4- diméthylaminopyridinio) éthyl] phosphate, hydrate amorphe, blanc (rendement 41 %). Point de fusion: 210-215 C (décomposition) --i IR (KBr) cm: 3400, 2910, 2840, 1710,. 1640, 1560, 1450, 1240, 1170, 1080, 1050, 820 RMN (CDC13) valeur 6: 0,88 (t, 3H, J = 5 Hz), 1,04-1,87 (m, 26H), 2,06-2, 55 (m, 4H), 3,24 (s, 6H), 3,60-3,89 (m, 2H), 3,96-4,51 (m, 7H), 5,16-5,44 (m, 1H), 6,08-6,41 (m,. 1H), - 6,81 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,86-8,26 (m, 3H) Exemple 3 -Fluoro-2'-désoxy-5'-O-hexanoyl-0-uridine-3'-(2-triméthyl- ammonioéthyl) phosphate,hydrate On répète le même mode opératoire que dans l'Exemple 1 (2) en utilisant 0,85 g de 5-fluoro-2'-désoxy- '-O-hexanoyl-0-uridine-3'-(2-bromoéthyl) phosphate et ml de triméthylamine anhydre, et on élimine le toluène par distillation sous pression réduite. Consécutivement, on extrait le résidu ainsi obtenu avec 20 ml de n-butanol, puis on lave l'extrait avec 10 ml d'eau, et ensuite on le purifie par une chromatographie sur colonne (Wako Silica Gel C-200, éluant: chloroforme:méthanol:eau = 65:25:4 en volumes) en obtenant 0,57 g de 5-fluoro-2'-désoxy-5'-O- hexanoyl-B-uridine-3'-(2-triméthylammonioéthyl) phosphate, hydrate amorphe, blanc (rendement 67 %). Point de fusion: 177-180 C IR (KBr) cm-: 3420, 2950, 2860, 2790; 1710, 1660, 1470, 1395, 1355, 1240, 1180, 1085, RMN (CDCl3: CD3OD = 2:1) valeur 6: 0,89 (t, 3H, J = 5 Hz), 1,05-1,80 (m, 6H), 2,08-2,65 (m, 4H), 3,28 (s,-9H), 3,48-3,85 (m, 2H), 4,02-4,55 (m, 5H) , 4,55-4,97 (m, 1H), 6,02-6,40 (m, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 6 Hz) Exemple 4 -Fluoro-2'-désoxy-5'-O-palmitoyl-a-uridine-3'-[2-(2H- 1,2,4-triazol-l-io) éthyl] phosphatehydrate Dans 5 ml de toluène, on dissout 0,27 g de 5- fluoro-2'-désoxy-5'-O-palmitoyl---uridine-3'-(2-bromo- éthyl)phosphate, et on ajoute à la solution résultante 0,11 g de 1,2,4triazole, après quoi on soumet le mélange résultant à une réaction à 70 C pendant huit heures. Consécutivementi on élimine le solvant par distillation sous pression réduite, et on dissout le résidu ainsi obtenu dans ml d'un mélange de solvants constitué de chloroforme et de méthanol (1:1 en volumes), et on lave successivement la solution résultante avec 5 ml d'acide chlorhydrique dilué et 5 ml d'eau. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite, et on purifie le résidu ainsi obtenu par une chromatographie sur colonne (Wako Silica Gel C-200, éluant: chloroforme:méthanol:eau = 65:25:1-4 en volumes), en obtenant 0,17 g de 5-fluoro-2'-désoxy-5'-O-palmitoyl- B-uridine-3'-[2-(2H-1,2,4-triazol-1-io)éthyl] phosphate, hydrate amorphe, blanc (rendement 64 %). Point de fusion: 185-188 C IR (KBr) cm-: 3430, 2920, 2850, 1720, 1700, 1660, 1455, 1350, 1260, 1240, 1200, 1090, 1055, 1005, 930 RMN (CDC13: CD3OD = 2:1) valeur 6: 0,89 (t, 3H, J = 5Hz), 1,03-1,80 (m, 26H), 2,05-2,62 (m, 4H),-3,84-5,08 (m, 8H), ,95-6,38 (m, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 6 Hz), 9,07-9,42 (ls, 2H) Exemple 5 5-Fluoro-2'-désoxy-5'-O-palmitoyl-B-uridine-3'-[2-(2- hydroxyéthyldiméthylarmmonio)éthyl] phosphate,hydrate Dans 5 ml de toluène, on dissout 0,27 g de 5- fluoro-2'-désoxy-5'-O-palmitoyl-B-uridine-3'-(2-bromoéthyl) phosphate, et on ajoute 0,14 g de N,N-diméthyléthanolamine à la solution résultante, après quoi on soumet le mélange résultant à une réaction à 70 C pendant deux heures. Consécutivement, on traite le mélange réactionnel et on le purifie de la même manière que dans l'Exemple 4 en obtenant 0,10 g de 5-fluoro-2'-désoxy-5'-O-palmitoyl-B-uridine-3'- [2-(2-hydroxyéthyldiméthylammonio)éthyl] phosphate,hydrate amorphe, blanc (rendement 36 %). Point de fusion: 220-223 C (décomposition) -1 IR (KBr) cm: 3420, 2920, 2850, 1710, 1670, 1460, 1355, 1260, 1240, 1070, 1005, 965 RMN (CDC13: CD OD = 2:1) valeur s: 3* 3 0,89 (t, 3H, J = 5 Hz), 1,03-1,85 (m, 26H), 2,10-2,60 (m, 4H), 3,26 (s, 6H), 3,45-4,98 (m, 12H), 6,00-6,38 (m, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 6 Hz). Exemple 6 -Fluoro-2'-désoxy-5'-O-palmitoyl-B-uridine-3'-{2-[4-(4- méthyl) morpholinio]éthyl} phosphate,hydrate Dans 5 ml de toluène, on dissout 0,27 g de 5- fluoro-2'-désoxy-5'-O-palmitoyl-B-uridine-3'-(2-bromo- éthyl) phosphate, et on ajoute 0,40 g de N-méthylmorpholine à la solution résultante, après quoi on soumet le mélange résultant à une réaction à la température ambiante pendant trois jours. Consécutivement, on traite le mélange réaction- nelet on le purifie de la même manière que dans l'Exemple 4 en obtenant 0,071 g de 5-fluoro-2'-désoxy-5'-O-palmitoyl- e-uridine-3'-{2-[4-(4-méthyl)morpholinio]éthyl} phosphate, hydrate amorphe, blanc (rendement 25 %). Point de fusion: 217-220 C (décomposition) IR (KBr) cm-: 3400, 2920, 2850, 1720, 1700, 1660, 1460, 1350, 1260, 1240, 1120, 1080, 1060, 1000, 960 RMN (CDC13: CD3OD = 2:1) valeur 6: 0,89 (t, 3H, J = 5 Hz), 1,03-1,85 (m, 26H), 2,10-2,66 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,40-4,50 (m, 15H), 4,55-4,98 (m, 1H), 6,02-6,41 (m, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 6 Hz) Exemple 7 -Fluoro-2'-désoxy-5'-O-palmitoyl-e-uridine-3'-[2-(1- pyrazolyl)éthyl] phosphate, hydrate Dans 5 ml de toluène, on dissout 0,27 g de 5- fluoro-2'-désoxy-5'-O-palmitoyl-0-uridine-3'-(2-bromoéthyl) phosphate, et on ajoute 0,27 g de pyrazole à la solution résultante, après quoi on soumet le mélange résultant à une réaction à 70 C pendant huit heures. Consécutivement, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite, et on dissout le résidu ainsi obtenu dans 20 ml d'un mélange de solvants constitué de chloroforme et de méthanol (1:1 en volumes), après quoi on lave successivement la solution résultante avec 5 ml d'acide chlorhydrique dilué et 5 ml d'eau. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu ainsi obtenu. par une chromatographie sur colonne (Wako Silica Gel C-200, éluant: chloroforme:méthanol: eau = 20:1 - 10:1 en volumes), en obtenant 0,18 g de 5-fluoro-2'-désoxy-5'-O-palmitoyl- e-uridine-3'-[2-(1-pyrazolyl)éthyl] phosphate,hydrate amorphe, blanc (rendement 68 %). Point de fusion 78-82 C -1 IR (KBr) cm: 3410, 2920, 2850, 1710, 1670, 1460, 1355, 1265, 1250, 1190, 1120, 1090, 1050, 1010, 950 RMN (CDC13: CD30D = 2:1) valeur 6 0,89 (t, 3H, J = 5 Hz), 1,03-1,85 (m, 26H), 2,05-2,60 (m, 4H), 3,90-4,95 (m, 8H),- ,92-6,42 (m, 2H), 7,43-7,88 (m, 3H)'. Exemple de Préparation 1 On filtre de manière stérile 500 ml d'une solution aqueuse (à 0,2 % en poids/volume) de 5-fluoro-2'- désoxy-3'-O-oléoyl-e-uridine-5'-(2-triméthylammonioéthyl) phosphate, hydrate, et on divise le filtrat ainsi obtenu, puis on le verse dans des flacons d'une capacité de 20 ml à raison de 12,5 ml par flacon, et ensuite on procède à une lyophilisation du produit, d'une manière classique en obtenant 4.000 flacons de produit lyophilisé, blanc (25 mg/flacon). Exemple de Préparation 2 On filtre d'une manière stérile 500 ml d'une solution aqueuse (0,4 % en poids/volume) de 5-fluoro-2'- désoxy-5'-hexanoyl-B-uridine-3i-(2-triméthylammonioéthyl) phosphate, hydrate, et on divise le filtrat ainsi obtenu, puis on le verse dans des flacons ayant une capacité de 20 ml à raison de 12,5 ml par flacon, et on lyophilise ensuite le produit d'une manière classique en obtenant 2.000 flacons de produit lyophilisé, blanc (50 mg/flacon). REVENDICATIONS - 1. Dérivé de 5-fluoro-2'-désoxyuridine représenté par la formule générale (I) ou un sel de celui- ci: o HN F R O OR' dans laquelle R1 et R2 sont différents l'un de l'autre, l'un d'eux représentant un reste acide carboxylique aliphatique en C1_30, tandis que l'autre représente un groupe répondant O 1 4 3 A3 àla formule -P-O-A-R4 dans laquelleR3 représerite un R3 groupe oxydo ou un groupe hydroxyle, A représente un groupe alkylène inférieur et R4 représente un groupe trialkyl- ammonio, ammonio cyclique ou amino cyclique, substitué ou non substitué. 2. Dérivé de 5-fluoro-2'-désoxyuridine ou un sel de celui-ci selon la revendication 1, dans lequel R est g' 4 un groupe représenté par la formule -P-O-A-R dans R3 laquelle A est défini comme spécifié dans la revendication 1, R3 est un groupe oxydo et R est un groupe trialkyl- ammonio ou ammonio cyclique; et R est un reste acide carboxylique aliphatique en C1_30. 3. Dérivé de 5-fluoro-2'-désoxyuridine ou un sel de celui-ci selon la revendication 2, dans lequel A est un groupe éthylène. 4. Dérivé de 5-fluoro-2'-désoxyuridine ou un sel de celui-ci selon la revendication 2 ou 3, dans lequel R4 est un groupe tri-Cl 4-alkylammonio. 5. Dérivé de 5-fluoro-2'-désoxyuridine ou un sel de celui-ci selon la revendication 4, dans lequel R4 est un groupe triméthylammonio. 6. Dérivé de 5-fluoro-2'-désoxyuridine ou un sel de celui-ci selon la revendication 2, 3, 4 ou 5, dans lequel R est un reste acide carboxylique aliphatique en C6_18. 7. Dérivé de 5-fluoro-2'-désoxyuridine ou un sel de celui-ci selon la revendication 1, dans lequel R1 est un reste acide carboxylique aliphatique en C130 et R2 est un groupe représenté par la formule O0 t4 3 4 -P-O-A-R dans laquelle R, R et A sont définis comme R spécifié dans la revendication 1. 8. Dérivé de 5-fluoro-2'-désoxyuridine ou un sel de celui-ci selon la revendication 7, dans lequel A est un groupe éthylène. 9. Dérivé de 5-fluoro-2'-désoxyuridine ou un sel de celui-ci selon la revendication 7 ou 8, dans lequel R est un groupe tri-Cl 4-alkylammonio. 10. Dérivé de 5-fluoro-2'-désoxyuridine ou un sel de celui-ci selon la revendication 9, dans lequel R4 est un groupe triméthylammonio. 11. Dérivé de 5-fluoro-2'-désoxyuridine ou un sel de celui-ci selon la revendication 7, 8, 9 ou 10, dans lequel R1 est un reste acide carboxylique aliphatique en C6-18' 12. Dérivé de 5-fluoro-2'-désoxyuridine ou un sel de celui-ci selon la revendication 1, constitué par le 5-fluoro-2 '-désoxy-3'-0-stéaroyl-P -uridine- 5'-(2-triméthylammonioéthyl) phosphate. 13. Dérivé de 5-fluoro-2'-désoxyuridine ou un sel de celui-ci selon la revendication 1, constitué par le 5-fluoro-2'-désoxy-3'-0-oléoyl- -uridine- '-(2-triméthylammonioéthyl) phosphate. 14. Dérivé de 5-fluoro-2'désoxyuridine ou un sel de celui-ci selon la revendication 1, constitué par le 5-fluoro-2'-désoxy-5'-O-oléoyl-e-uridine-3'- (2-triméthylammonioéthyl) phosphate. 15. Dérivé de 5-fluoro-2'désoxyuridine ou un sel de celui-ci selon la revendication l,constitué par le 5-fluoro-2'-désoxy-5'-O-hexanoyl-e-uridine- 3'-(2-triméthylammonioéthyl) phosphate. 16. Procédé de préparation d'un dérivé de 5- fluoro-2'-désoxyuridine représenté par la formule générale (I) ou un sel de celui-ci: O R O OR2 1 2 dans laquelle R et R sont différents l'un de l'autre, l'un d'eux représentant un reste acide carboxylique aliphatique en C1_30, tandis que l'autre représente un groupe répondant O I4 3 à la formule -P-O-A-R dans laquelle R représente un R3 groupe oxydo ou un groupe hydroxyle, A représente un groupe alkylène inférieur et R4 représente un groupe trialkyl- ammonio, ammmonio cyclique ou amino cyclique,substitué ou non substitué, qui consiste à faire réagir un composé représenté par la formule générale (V) ou (VI) ou un sel de celui-ci o HN O XN (V) R - X-A-O-P-O R O HN F || o N X-A-O-P-O O6 1 p (VI) 20. R5 - OR dans lesquelles R représente un reste acide carboxylique aliphatique en C1-30; R6 représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle protégé ou non protégé; A est un groupe alkylène inférieur; et X est un groupe éliminable, avec une alkylamine tertiaire ou une amine cyclique, substituée ou non substituée ou un sel de celle-ci. 17. Agent antitumoral contenant un dérivé-de 5- fluoro-2'-désoxyuridine représenté par la formule générale (I) ou un sel de celui-ci: o HN F R1 > N (I) R O 0 O OR2 1 -2 dans laquelle R et R sont différents, l'un de l'autre, l'un d'eux représentant un reste acide carboxylique aliphatique en C1_30, tandis que l'autre représente un groupe répondant 0 il4 à la formule -P-O-A-R dans laquelle R représente un R3 groupe oxydo ou un groupe hydroxyle, A représente un groupe alkylène inférieur et R4 représente un groupe trialkyl- ammonio, ammonio cyclique ou amino cyclique, substitué ou non substitué.