Brevet FR2560879A1 — publié le 19850913

La présente invention concerne des améliorations a la fabrication des antibiotiques. Plus particulièrement, elle concerne un procédé amélioré pour la récupération et/ou la purification de la ceftazidime. La ceftazidime, dont le nom chimique est (6R,7R)- 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxypropio-2-oxy- imino)-acétamido]-3-(1-pyridiniumméthyl)céph-3-ème-4-carbo- xylate, est un antibiotique de valeur. Elle est décrite entre autres dans le brevet du Royaume-Uni n 2025398 et des détails sur sa préparation sont donnés dans ce brevet. Des sels et des hydrates de ceftazidime sont aussi décrits dans ce brevet du Royaume-Uni. Une forme préférée de cefta- zidime, le pentahydrate, est décrite dans le brevet du Royaume-Uni n 2063871. Le pentahydrate est obtenu sous forme très pure, mais dans certaines circonstances il peut être nécessaire de récupérer et/ou de purifier la ceftazidime. Ainsi, par exemple, la ceftazidime peut être obtenue en solution aqueuse qui peut aussi contenir d'autres substances telles que des sels minéraux ou organiques, des impuretés de poids moléculaire élevé et/ou des produits de dégradation. On peut isoler la ceftazidime à partir de cette solution, par exemple en ajustant à un pH compris entre 2,7 et 4, 8 et en précipitant la ceftazidime extrêmement pure sous forme de son pentahydrate, ainsi qu'il est décrit dans le brevet du Royaume-Uni ne 2063871. Cependant, il peut rester une quan- tité notable de ceftazidime en solution à faible concentra- tion, et il est souhaitable, en particulier à l'échelle de la fabrication industrielle, de récupérer cette ceftazidime dissoute. exempte des autres substances qui peuvent être présentes dans la solution. La récupération de la matière à partir de solutions diluées comme celles de la fabrica- tion à l'échelle industrielle, est difficile à réaliser par des méthodes classiques, par exemple par recristalli- sation ou par relargage. En outre, il peut être nécessaire de purifier des lots de ceftazidime qui ne satisfont pas aux normes exigées. Les formulations pharmaceutiques de ceftazidime, qui peuvent être mélangées avec une ou plusieurs bases, peuvent aussi nécessiter un retraitement. La Demanderesse a découvert que l'on peut récupéer efficacement la ceftazidime à partir d'une solution aqueuse qui en contient, et, si nécessaire, on peut la purifier en absorbant la solution à un pH compris entre 2,0 et 5,5 sur une résine macroréticulaire non fonctionnelle (connue aussi sous le nom de résine macroporeuse non ionique), puis en éluant la ceftazidime qui est obtenue avec un rende- ment élevé et sous forme pure. Le brevet du Royaume-Uni n 2025398 décrit dans l'exemple l(c) une méthode de purification de la ceftazi- dime pendant sa synthèse, qui fait intervenir l'adsorption du sel monosodique à partir d'une solution relativement concentrée, à un pH de 6, sur une résine macroréticulaire non fonctionnelle, suivie de l'élution. Cependant, le ren- dement en sel de sodium de la ceftazidime est relativement faible, apparemment car, ainsi qu'on l'a- découvert par la suite, la ceftazidime n'est que faiblement adsorbée sur ces résines à pH 6. Le brevet du Royaume-Uni n 1472966 décrit un procédé de purification de céphalosporines semi-syrthéti- ques par adsorption sur des résines macroréticulaires non fonctionnelles à partir de solutions relativement concen- trées, dans des conditions dans lesquelles la céphalospo- rine est ionisée à au moins 99 %. Dans le cas de la cefta- zidime, l'ionisation à 99 % de la fonction carboxylique n'est réalisée qu'à des valeurs du pH relativement élevées, - mais on a découvert qu'à ces pH élevés, la ceftazi- dime est médiocrement adsorbée sur les résines macroréti- culaires. A un pH très bas, lorsque le groupe amino de la ceftazidime est pratiquement ionisé, on a découvert que la ceftazidime est aussi médiocrement adsorbée sur les résines macroréticulaires non fonctionnelles. Ainsi, il-est surprenant que la ceftazidime, contrairement à ce qu'ensei- gne le brevet du Royaume-Uni n 1472966, est mieux adsorbée sur les résines macroréticulaires non fonctionnelles à des pH de 2,0 à 5,5, car à ces pH, la ceftazidime est ionisée à beaucoup moins de 99 %. La Demanderesse a découvert avec surprise que la oefta- zidime peut être efficacement adsorbée sur des résines ma- croréticulaires non fonctionnelles, même à partir de solu- tions relativement diluées, pourvu que le pH de la solution initiale soit compris entre 2,0 et 5,5, et que la ceftazi- dime peut ensuite être éluée sous forme très pure. Sur la base de cette découverte, on a-trouvé qu'en employant le procédé de la présente irnvention, non seulement on peut purifier efficacement la ceftazidime, par exemple dans le cas de lots qui ne satisfont pas aux normes exigées, ou dans le retraitement de mélanges contenant des substances ajoutées telles que des bases, mais on peut aussi la récu- pérer efficacement à partir des solutions diluées mention- nées ci-dessus qui restent après la cristallisation du pentahydrate de ceftazidime. Ainsi, selon un aspect, l'invention fournit un procédé pour récupérer la ceftazidime à partir d'une solu- tion aqueuse qui en contient, cette solution étant à un pH compris entre 2,0 et 5,5, qui comprend la mise en contact de ladite solution avec une résine macroréticulaire non fonctionnelle appropriée à l'adsorption de ceftazidime, l'élution de la ceftazidime et l'isolement de celle-ci, si on le désire, sous forme d'un sel ou d'un hydrate. Les résines macroréticulaires non fonctionnelles qui peuvent être employées dans le procédé de l'invention ont typiquement une surface spécifique de 200 à 1200 m2/g, par exemple de 300 à 950 m2/g, et un diamètre moyen des pores de 2 à 18 nm, par exemple de 3 à 15 nm. La résine peut être par exemple un copolymère de styrène réticulé avec du divinylbenzène, comme l'Amberlite XAD-2, XAD-4 et XAD-1180 (Rohm & Haas), le Diaion HP-20 et HP- 21 (Mitsubishi), la Duolite S861, S8602 ou ES865 (Rohm a Haas) et la Kastell-Slll et S112 (Montedison); ou bien un copo- lymère substitué (par exemple halogéné) de styrène réticu- lé avec du divinylbenzène, par exemple le Diaion SP-207 (Mitsubishi; copolymère bromé>. Le procédé selon l'invention est particulièrement adapté à la récupération de ceftazidime à partir de solu- tions aqueuses relativement diluées, telles que les li- queurs mères qui proviennent de la précipitation du penta- hydrate de ceftazidime mentionnée ci-dessus. Ainsi, le pro- cédé est utilisable en particulier lorsque la concentration de ceftazidime est inférieure à 10 % en poids, en particu- lier lorsqu'elle est de 0,5 à 8,0 % en poids. On notera que l'on peut réaliser l'élution en employant des volumes relativement petits d'éluant pour réaliser une-concentra- tion globale, ce qui facilite une étape de précipitation ultérieure, laquelle précipitation pouvant être par exemple réalisée comme il est décrit dans le brevet du Royaume-Uni n 2063871. Ainsi qu'on l'a indiqué ci-dessus, la solution aqueuse de ceftazidime à traiter selon l'invention peut contenir des impuretés telles que des impuretés de poids moléculaire élevé, desproduits de dégradation et/ou un ou plusieurs sels. Ces derniers peuvent être des sels d'acides minéraux ou organiques, tels que les halogénures, par exem- ple les chlorures; les sulfates; les nitrates; les phos- phates; les formiates et les acétates. Il peut s'agir de sels de métaux alcalins comme le sodium ou le potassium ou de métaux alcalino-terreux comme le calcium; le sel d'am- monium; ou de sels avec des amino-acides comme la lysine ou l'arginine. Les sels présents dans la solution provien- nent généralement des processus de fabrication ou de formu- lation. Ainsi qu'on l'a indiqué ci-dessus, une base peut aussi être présente, par exemple lorsqu'on retraite cer- taines formulations de ceftazidime. La solution aqueuse de ceftazidime destinée à être adsorbée sur la résine (c'est-à-dire la solution en- trante) peut aussi contenir une petite quantité d'un sol- vant organique miscible à l'eau, par exemple moins de 10 % en volume, de préférence moins de 5 %. Ainsi qu'on l'a indiqué ci-dessus, la solution aqueuse de ceftazidime à mettre en contact avec la résine macroréticulaire non fonctionnelle est à un pH de 2,0 à 5,5. Cependant, on préfère un pH de 2,7 à 4,8, et avantageuse- ment, de 3,0 à 4,2. Si nécessaire, on peut ajuster le pH de la solution avant la mise en contact avec la résine. Le réglage du pH peut si on le désire se faire par traite- ment par une résine échangeuse d'ions. La solution aqueuse contenant la ceftazidime à récupérer selon l'invention peut être mise en contact avec la résine macroréticulaire non fonctionnelle de n'importe quelle façon désirée, et de façon tout à fait appropriée par passage dans une colonne ou un lit de résine granulaire, par exemple sous la forme classique de perleS-Si on le dé- sire, on peut mettre la résine en suspension avec la solu- tion de ceftazidime. Lorsqu'on emploie un système de colon- ne, la mise en suspension peut se faire soit avant le rem- plissage de la colonne, soit dans la colonne elle-même. Lorsque la ceftazidime a été adsorbée sur la résine, on peut, si nécessaire, laver la résine à l'eau avant l'élution, pour éliminer les sels qui peuvent être présents. On peut éluer la ceftazidime à partir de la ré- sine en employant un ou plusieurs solvants organiques mis- cibles à l'eau mélangés. à de l'eau. Des exemples de consti- tuant organique de l'éluant comprennent des cétones misci- bles à l'eau, telles que l'acétone; des éthers comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou l'éther diéthylique; des esters comme l'acétate d'éthyle; des nitriles comme l'acétonitrile; ou des alcools comme le méthanol, l'étha- nol, l'isopropanol ou l'alcool dénaturé industriel. Le(s) solvant(s) organique(s) représente (reDrésentent) généralement à 90 % du volume total de l'éluant, par exemple 5 à 50 %, de préférence 10 à 30 %. L'éluant peut par exemple être à un pH compris entre 2,0 et 10,0, a v a n t a g e u s e m e n t à un pH approximativement neutre; si on le désire, on peut ajus- ter le pH de l'éluant dans cet intervalle par addition d'un acide ou d'une base ou par emploi d'un tampon, par exemple un tampon à l'acétate. L'adsorption et l'élution de la ceftazidime sur la résine sont réalisées de façon avantageuse à une tempé- rature comprise entre O et 50 C, de préférence 15 à 25 C. On notera qu'en présence d'impuretés qui sont adsorbées par la résine, les conditions d'élution sont choisies avantageusement de façon à réaliser une séparation chromatographique de la ceftazidime à partir des impuretés. Ainsi, par exemple, après avoir lavé la résine avec de l'eau pour éliminer tous sels présents, on peut rejeter les fractions d'éluat initial jusqu'à ce que l'élution de la ceftazidime commence. On peut ensuite recueillir les fractions contenant de la ceftazidime jusqu'à ce que la ceftazidime soit pratiquement éluée de la résine et avant que les impuretés adsorbées soit éluées. La présence de ceftazidime dans l'éluat peut être détectée par des tech- niques analytiques classiques, telles que la chromatogra- phie liquide à haute performance (HPLC), la spectroscopie ultraviolette ou la mesure de la rotation optique. En gé- néral, le volume d' luat contenant la ceftazidime éluée est nettement inférieur à celui de la solution entrante, de sorte qu'il se produit une certaine concentration. Pour isoler la ceftazidime de 1'éluat obtenu dans le procédé de l'invention, on peut traiter cette solution de n'importe quelle manière classique. Ainsi, par exemple, on peut faire cristalliser la ceftazidime directement à partir de l'éluat en ensemençant et/ou en refroidissant la solution. De préférence, le solvant orga- nique est éliminé de l'éluat, par exemple par distillation ou évaporation, avant d'isoler la ceftazidime. Pour faci- liter la cristallisation, il peut être souhaitable de con- centrer la solution aqueuse, notainmment en chauffant sous vide, par exemple à une température de vapeur de 10 à 60 C, de preference de 10 à 40 C. La cristallisation de la cef- tazidime est de préférence réalisée à une température in- férieure à 35C, avantageusement inférieure à 25 C. Si on le désire, on peut isoler la ceftazidime à partir de l'éluat sous forme d'un sel (par exemple le sel de sodium ou bischlorhydrate) ou sous forme d'un hy- 39 drate, par exemple le pentahydrate. On peut former un sel de ceftazidime en ajoutant un acide ou une base approprié(e) à l'éluat et en précipitant le sel désiré. Ou bien, si l'éluant contient un acide ou une base approprié(e), on peut précipiter le sel directement à partir de I'éluat, généra- lement après avoir réglé le pH et/ou la concentration de l'éluant. Une méthode particulièrement préférée d'obten- tion de la ceftazidime cristalline à partir de l'éluat comprend l'ajustement du pH de l'éluat à environ 6, suivi de l'élimination du solvant organique, ainsi qu'il est dé- crit ci-dessus, et de l'addition d'un acide à la solution aqueuse obtenue jusqu'à ce que le pH soit compris dans l'intervalle de 2,7 à 4,8, de préférence de 3,5 à 4,2. La ceftazidime peut être cristallisée à partir de cette solution sous forme de son pentahydrate. Des acides et des bases appropriés à l'emploi dans cette méthode préférée sont décrits dans le brevet du Royaume-Uni ne 2063871. Les exemples suivants non limitatifs illustrent l'invention. Exemples 1 à 35. Méthode. On charge une solution contenant de la ceftazi- dime ainsi que des impuretés dans une colonne de verre gar- nie de résine. On lave la colonne à l'eau et ensuite, on élue avec un éluant organique aqueux. On recueille une fraction initiale d'éluat et on la rejette. On recueille la fraction d'éluat principale et on ajuste le pH en em- ployant une solution d'hydroxyde de sodium 2N (sauf dans l'exemple 21 dans lequel le pH est ajusté au moyen d'acide sulfurique 2N). La solution obtenue est concentrée sous vide et cristallisée par addition d'acide sulfurique 2N jusqu'à un pH de 3,6 à 3,8 à une température de 20 à 22 C (sauf dans l'exemple 21 o la cristallisation est réalisée par addition d'acide chlorhydrique concentré et d'acétone à 25 à 35 C). Après avoir refroidi à 5'C, on filtre le solide, on le lave avec de l'eau refroidie et de l'acétone (à la température ambiante) et ensuite, on le sèche. L'es- sai par HPLC montre que le Droduit est de la ceftazidime et on détermine sa teneur en humidité par la méthode Karl Fischer. Les résultats de ces exemples sont donnés dans le tableau I. A l'exception de l'exemple 21, le produit de chacun des exemples dans le tableau I est du pentahydrate de ceftazidime. Le produit de l'exemple 21 est le bischlorhydrate de ceftazidime. Les abréviations suivantes sont employées dans le tableau I pour désigner les résines et les éluants: Abréviation Résine (surface spécifique en m2/g, volume des pores en ml/g, diamètre moyen ___________des pores en nm) Ra Amberlite XAD-1180, Rohm & Haas (650 m /g, 1,7 ml/g) Rb Diaion SP207, Mitsubishi - copolymère bromé de styrène réticulé avec du divinylbenzène, contenant environ 17 % de brome (400 m2/g, 0,5 ml/g) Rc Copolymère chloré de styrène réticulé avec du divinylbenzène, contenant 17,8 % de chlore, Rohm & Haas Rd Duolite S8602, Rohm & Haas (360 à 440 m2/g) Re Amberlite XAD-2, Rohm & Haas (300 m2/g, 684 ml/g, 9 nm) Rf Duolite S861, Rohm & Haas (540 à 660 m2/g) Rg Diaion HP21, Mitsubishi (700 m2/g, 0,85 ml/g) Rh Diaion HP20, Mitsubishi (718 m2/g, 1,16 ml/g) Ri Kastell.S-lll, Montedison (500 à 800 m2/g, 0,6 à 1,2 ml/g, 2 à 3 nm) Rj Kastell S-112, Montedison (450 à 600 m /g, 1 à 1,8 ml/g, 4 à 6 nm) Rk Amberlite XAD-4, Rohm & Haas (784 m2/g, 0,976 ml/g, 4 nm). Les caractéristiques physiques sont données pour la résine sèche. Abréviation Eluant Ea Acétone-eau S Eb Acétonitrile-eau Ec Ether diéthylique-eau Ed Tétrahydrofuranne-eau Ee Acétate d'éthyle-eau Ef Mélange alcool dénaturé industriel-eau Eg Dioxanne-eau Eh Isopropanol-eau- Ei méthanol-eau Ctm6 o 6T 9. u 9 0001 00O T 0 00L 005 au 01 9 U6 015aS99"qî 9 1t54OL9Z8oi005 91 b3 000T005a'ú 0001 úz Dú51 GO0au 6 - L6 L'aT991 lOTi91 S SZIt Obt005 91 J3 0001 005& ç OOOT 5'Z 00LT Gg5UH r 6L6L LTJST 16IT 86Z1lc T6ffi 005 6'L a3 00010058 %00ú 15J OOLI Sau L H T'06 B2 I1 úq ' L Z çL'009Oç5 005 91 P3 0001 0058/çmOOO O'Z 051 OOS au 9 'L6 S' 1" 'úT91T '5 0111 TT5005 5'L 030001 00û8' OOT01 0 05a Osî GogSu 6'860's 66#91 601 S6,.99 SL5 00 91 q] 0001 0058%ç0OOO 0, 0ú5T005 ed t, ç '96 t'Pt 6%.5zi0 9 0Z6oQ000o91 B3 0001009 Ba, 0001 ç'çZ o0OZ 0Goau 9 9'06 9'ti iilgi801 0998tçz 0Z oZ 83 0oZ B 05Z SJç0 g'ZZ 05ú1 05Zqa T'66 0'51L4T0010J'9 O5 00 00 1 S 3 000100019( 0051 S'ZZ OST 005U I -1 (.. C __ _ _ _ H. 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C O-. .0 Q U H QO %4 19 RJ 500 12547823,0 1000 3,7 500 1000 Eh 16 500 500 76101 0 5 113 9816, 791538 98676 Rk 504401342782240 1880 37 44500100880E 16 440 455 1210 735 5682 91076 1539 98727 13 Rd 320 981 14,72 640 3,6.5 320 640 Es 16 320 290 580 5p5 72 11,44 14p9 9811 14 Re 470 1441 21,62 940 317 470 940 Es 16 470 405 600 5,6 64 7,0 14,8 97,4 Rf 500 1533 23,0 1000 317 500 1000 Ce 16 500 520 755 5,6 110 17,48 14,9 98,8 16 Rg 500 1704 25,53.1000 3P7 500 1000 En 16 500 410 860 5,6 129 18,54 14,7 98,4 17 Rh 500 1704 25,53 1000 3,7 500 1000 Es 16 500 425 730 5,6 101 14,0 14,7 97,4 18 Ri 250 765 11,5 500 4,1 250 500 Es 16 250 246 580 5,5 47 7,0 13,9 9674 19 R.j 500 1278 2310 1000 3,7 500 1000 Ces16 500 500 1010 5,4 98 16,7 15,3 98,7 Rk 500 1278 23,0 1000 3,7 500 1000 Ea '16 500 455 1210 5,5 82 9,4 15,3 98 2 - --s- |-- -: LO'Ll OZI 0'9 OlL6úCMS913 0001 no5 6OO0001O Z 9161 005BU 0ú - - S/ ILI SZT 0 Qo aT9s9005i91 83 0001 000L'ú0001O Z 8úT1 00S8u6Z - - ú îl 660;9 OILOZU00591 S3 0001 0(mOZ0001O'úúú800gou 8Z 9166 L'51TL'6OZT O9 00800S0091 e93 0001 009OJZ0001O'Zç 00Co005ouLZ S L6 L'VT16'11 O01 0'9 098Oul005Oú 83 0001 0001OJúZ OOSI OO8l9Z 8 L6 641?ú8W1 8VI 09o 009OZ9003 6Z 83 0001 00O8'çOOITO'01 úZ O8SG _ - _ 6' I 001 OOT39 OI08on005OZ 83 COOO00018sçú0001S 6Z0Z OOT 00oHZ - -8' VT11001 O 9 085000 00011 83 0001 00L8 çOOOT{ 6ZZ 91Zr 00U Z 0'96-' T 6L4ZT S01 0' 9 0550800501 83 30001 0L8 ú00011 SZZ 0051 005aUZZ 6'Z6- 06'Lt 6L6'z ZgL0 10091 93 0001 0059 ú00010{ úZ TL61 0058IZW _..._ _ tri H l H v.P 0 CDn0oc. n uc-tuclt ctCD CD, b- m 08 0*-HO O W C. CD_ H.ia _ 1D. r x N I H (DS 3 m o c0 (D o4 N -- - - -.Lavage Solution entranteag Elution à l'eau o. Eluantl C A Q " 0 C ILSEn7z 4jO4 i '4 l - 32 Re 500 1910 23,010004,, 500 1000 Ea.16 [,5005050 O 75 25 _ _ 33 Ra 500 200189 1000 6fé 50 100E|16 50 _ 45551815099 146 977 Etii - i Iii. t 34 Ra 500 12870 230100050 500 1000.Es 16 i!o 5005000 1255t0865 549 Re 500 21 098 100038 500 1000 E1 | 36 Ra 500 21287 232S2 1OOD 37 500 1000 Es 16 5U0 40 2007 12 l1155t61479 Notes 'O étant le poids de pentahydrate de ceftazidime. (2) La pureté mesurée par HPLC a été corriqée pour tenir compte de la teneur en eau. 31 Re 5011 30 100 43 50WOE i1>W o- 52650 62Q0 lo>E.t9w1i6 97 Re5001202p100*HO>..itta 16 5O 'GI 77 5p5 1"'177I1p 99f 36 Rea 500 192160 123, 26 1000 3,37 500 1000 jEs t16 500 480 7507 6,0l 110 10,96 i14,67 987, 33) La 500d 201 19,89z1000 3an8 la0 1000io ent16a500 (esa 1pa5 HC 128 15,02 com96, étanetoid lpode deftazndimedrans la solutaionmentatesiprHP s on o (2) La pureté mesurée par HPLC a été corrigée pour tenir compte de la teneur en eau. Préparation de solutions de départ. Les solutions de départ employées dans les exem- ples 1 à 35 sont obtenues de la façon suivante Solutions entrantes pour les exemples 1 à 32. Le bischlorhydrate de ceftazidime (à 95,3 % de pureté) est dissous dans de l'eau et le pH est ajusté à 6,0 par addition d'hydroxyde de sodium 2N. On cristallise le pentahydrate de ceftazidime à partir de cette solution en ajustant le pH dans un intervalle de 3,0 à 4,0, en em- ployant de l'acide sulfurique 2N. On filtre le pentahydrate de ceftazidime cris- tallin et on lave le solide à l'eau, puis à l'acétone. Le filtrat combiné aux eaux de lavage forme la solution entrante. Solution entrante pour l'exemple 33. On dissout un mélange de pentahydrate de cefta- zidime (200 g) et de carbonate de sodium (20 g) dans de l'eau. On cristallise le pentahydrate de ceftazidime en ajustant la solution à un pH compris entre 3,0 et 4,0 en utilisant de l'acide sulfurique 2N. Le pentahydrate de ceftazidime cristallin est séparé par filtration et lavé -à l'eau puis à l'acétone. Le filtrat combiné et les eaux de lavage forme la solution entrante. 2.5 Solution entrante pour l'exemple 3. On dissout dans de l'eau un mélange de pentahy- drate de ceftazidime (200 g) et de L-arginine (59,1 g). On cristallise le pentahydrate de ceftazidime comme dans l'exemple 33 et le filtrat combiné aux eaux de lavage forme la solution entrante. Solution entrante pour l'exemple 35. On dissout dans de l'eau du pentahydrate de cef- tazidime (25 g. à environ 98,1 % de pureté) en ajoutant du -carbonate de sodium (2,5 g) jusqu'à un pH de 6. Ensuite, on ajuste le pH de la solution à 3 par de l'acide sulfuri- que 2N pour former la solution entrante. Exemple 36. a) On dissout dans de l'eau du bischlorhydrate de ceftazidime (200 g, à environ 96,0 % de pureté détermi- née par HPLC et ayant une teneur inadmissible en impuretés colorées) et on ajuste le pH de la solution à 6,0 en em- ployant de l'hydroxyde de sodium 2N. Le pentahydrate de ceftazidime est précipité par-addition d'acide sulfurique 2N jusqu'à ce que le pH de la solution soit compris entre 3,0 et 4,0. Le pentahydrate de ceftazidime cristallin est filtré et lavé à l'eau. Le filtrat combiné aux eaux de lavage forme la solution entrante pour la partie (b). b) La solution aqueuse contenant de la ceftazi- dime obtenue dans la partie (a) est traitée par la méthode générale indiquée ci-dessus pour les exemples 1 à 35. Les détails expérimentaux et les résultats sont donnés dans le tableau I. Le produit (pentahydrate de ceftazidime) a une teneur en impuretés colorées trois fois plus faible que celle du matériau de départ pour la partie (a), et est d'une qualité acceptable. Exemple 37. a) On dissout du pentahydrate de ceftazidime (200 g, à environ 96,1 % de pureté) dans de l'eau en ajou- tant de l'hydroxyde de sodium 2N jusqu'à un pH de 6. On recristallise le pentahydrate en ajustant le pH de la solu- * tion de 3,6 à 3,8, à une température de 20 à 22'C. On fil- tre le solide cristallin et on le lave à l'eau, ce qui donne une première récolte de pentahydrate de ceftazidime (155,9 g, teneur en humidité mesurée par la méthode de Karl Fischer 13,7 %, essai par HPLC (corrigé pour tenir compte de la teneur en humidité) de 96,6 %). Le filtrat combiné aux eaux.de lavage forme la solution entrante pour la partie (b). b) On introduit la solution aqueuse contenant la ceftazidime (34,96 g) obtenue dans la partie (a), à un pH de 3,6, dans une colonne en verre garnie de résine XAD-1180 de Rohm & Haas (800 cm3) à un débit de 800 cm3/h. On lave la colonne à l'eau (800 cm) à 400 cm /h et ensuite, on élue par un mélange a 16% v/v acétone/eau à 400 cm3/h. On recueille une fraction initiale d'éluat (810 cm3) et on la rejette. La fraction d'éluat principale (910 cm3) est re- cueillie et ajustée à un pH de 5,5 par emploi d'une solu- tion d'hydroxyde de sodium 2N. Cette solution est ensuite concentrée jusqu'à un volume de 175 cm3 et on cristallise par addition d'acide sulfurique 2N jusqu'à un pH de 3,6 à une température de 20 à 22 C. Après refroidissement à 5C, on filtre le solide, on le lave avec de l'eau refroidie, puis avec de l'acétone, et ensuite, on le sèche pour donner le pentahydrate de ceftazidime (27,42 g). Teneur en humidité (Karl Fischer) 13,6 % Essai HPLC (corrigé pour tenir compte de la teneur en humi- dité) 97,7 %. c) Le produit obtenu dans la partie (a) est com- biné au produit obtenu dans la partie (b) et on dissout une portion de ce matériau (20 g) dans de l'eau en ajustant le pH à 6 au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N. L'addition d'acide sulfurique 2N jusqu'à un pH de 3,6 à 3,8 à une température de 20 à 22 C donne un précipité cristal- lin. Après refroidissement à 5 C, on filtre le solide, on le lave avec de l'eau refroidie, puis avec de l'acétone et ensuite, on le sèche pour donner le pentahydrate de cefta- zidime (17,53 g). Teneur en humidité (Karl Fischer) 14,3 % Essai HPLC (corrigé pour tenir compte de la teneur en humi- dité) 98,1 %. Exemples 38 à 41. Méthode. On introduit une solution contenant de la cefta- zidime (23 g) ainsi que des impuretés à un pH de 3,8 dans une colonne en verre garnie de résine Amberlite XAD-1180 de Rohm & Haas (500 cm3) à un débit de 1000 cm3/h et à une température déterminée. On lave la colonne à l'eau (500 cm3 à un débit de 1000 cm3/h, et ensuite, on élue par un mé- lange à 16% v/v acétone/eau à un débit de 500 cm3/h, égale- ment à une température déterminée. On recueille une frac- tion initiale d'éluat et on la rejette. On recueille la fraction d'éluat principale et on ajuste le pH à 6,0 en employant une solution d'hydroxydede sodium 2N. Ensuite, on concentre cette solution sous vide et oncristallise pour donner le pentahydrate de ceftazidime en ajoutant de l'acide sulfurique 2N jusqu'à un pH de 3,6 à 3,8, à une température de 20 à 22 C. Après refroidissement à 5 C, on filtre le solide, on le lave avec de l'eau refroidie, puis avec de l'acétone, et ensuite, on le sèche. L'essai HPLC montre que le produit est la ceftazidime, et on dé- termine la teneur en humidité par la méthode Karl Fischer. Les résultats sont donnés dans le tableau II. Les solutions de départ pour les exemples 38 à 41 sont préparées comme pour les exemples 1 à 32. TABLEAU II Numéro de l'exemple _ - ' Volume de solution C o CoD entrante (cm3) i t'w > Température de J.J chargement (OC) M N Température d'élution Ul M Xn n (C) !, a Fraction initiale Q O o o (cm') ] $ #.- Fraction principale - nM CD x o % o o (CM3) OO (cml) oo o Volume apres concentration (cm3) Rendement en L L. o ceftazidime (g) t- _ ^'e'z Eau (Karl Fischer) o o sio Pp CD 0 Essai HPLC (% de pureté) o Ch REVENDICATIONS 1. Procédé pour récupérer la ceftazidime à partir d'une solution aqueuse contenant celle-ci, cette solution étant à un pH compris entre 2,0 et 5,5, qui comprend la mise en contact de ladite solution avec une résine macroréticulaire non fonctionnelle appropriée à l'adsorption de la ceftazidime, l'élution de la ceftazidime et l'iso- lement de celle-ci, si on le désire sous forme d'un sel ou d'un hydrate. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la résine macroréticulaire non fonctionnelle est un copolymère de styrène réticulé avec du divinylbenzène, ce polymère pouvant être substitué. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la résine a une surface spécifique de 200 à 1200 m2/g et un diamètre de pores moyen de 2 à 1B nm. - 4. Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions i à 3, caractérisé en ce que le pH de la solution aqueuse est compris entre 2,7 et 4,8. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le pH est compris entre 3,0 et 4.2. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 5, caractérisé en ce que l'élution se fait par emploi d'un ou de plusieurs solvants organiques miscibles à l'eau en mélange avec de l'eau. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le(s) solvant(s) organique(s) est (sont) choisi{s) parmi les cétones miscibles à l'eau; les éthers; les es- ters; les nitriles; et les alcools. 8. Procédé selon la revendication 6 ou 7, carac- térisé en ce que le(s) solvant(s) organique(s) représefnte(nt) à 50 % du volume total d'éluant. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 8, caractérisé en ce que la concentration de ceftazidime dans la solution aqueuse mise en contact avec une résine macroréticulaire est inférieure à 10 % en poids. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 9, caractérisé en ce que la ceftazidime est iso- lée à partir de l'éluat sous forme de pentahydrate de cef- tazidime. 11. Ceftazidime ou un sel ou un hydrate de celle- ci, obtenus car un procédé tel que revendiqué à l'une quelconque des revendications précédentes.