Brevet FR2569691A1 — publié le 19860307

Dérivés de benzimidazole, procédé pour les préparer et agents anti- ulcéreux les contenant La présente invention concerne des nouveaux dérivés de benzimidazole et, plus particulièrement, des dérivés de benzimidazole représentés par la formule générale suivante: R3 0 R3 NR4 N> t (I) (2 dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à-l-8 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle, phényle ou arylalkyle, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à 1-8 atomes de carbone, ou R1 et R2 forment conjointement un cycle avec l'atome d'azote adjacent, et R3 et R4 sont chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluorométhyle,alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoxy inférieurcarbonyle ou amino. L'invention concerne en outre un procédé pour préparer ces dérivés et des agents anti- ulcéreux contenant lesdits dérivés. Comme il est bien connu dans la technique à laquelle appartient l'invention, la H +K ATPase joue un rôle principal dans le mécanisme final de sécrétion de l'acide gastrique dans les cellules stomacales [Scand. J. Gastroenterol., 14, 131-135 (1979)]. Le bromure de norinium est connu en tant que substance ayant une activité inhibitrice de H++K+ ATPase [Proceeding of the Society for Experimental Biology and Medicine, 172, 308-315 (1983)]. D'autre part, le 2-[2-(3,5-diméthyl-4-méthoxy)- pyridylméthylsuifinyl]-(5-méthoxy)-benzimidazole [Oméprazole] a été mis au point en tant que composé anti-ulcéreux ayant une activité inhibitrice de H++K+ATPase [Am. J. of Physiol., 245, G64-71 (1983)]. Il existe par suite une demande insistante de nouveaux composés ayant un effet encore davantage accru sur l'inhibition de la H++K+ATPase. Compte tenu de ce qui précède, la demanderesse a procédé à des recherches approfondies qui lui ont permis de trouver maintenant, selon l'invention, que les dérivés de benzimidazole répondant à la formule (I) ci-dessus peuvent présenter d'excellents effets suppresseurs à l'égard de la sécré- tion de l'acide gastrique en raison de leur action inhibitrice spécifique de H+ + K ATPase, couplée avec leur action cytoprotectrice. Le but de l'invention est par suite de permettre de disposer de nouveaux dérivés de benzimidazole de formule (I) précitée qui sont utilespour des applications anti- ulcéreuses. Un autre objectif de l'invention est de procurer un nouveau procédé pour préparer ces dérivés de benzimidazole. Encore un autre objectif de l'invention est de procurer des agents antiulcéreux qui renferment lesdits dérivés de benzimidazole en tant que principes actifs. Conformément à une première caractéristique de l'invention, on propose un dérivé de benzimidazole représenté par la formule (I), R O R dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à 1-8 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle, phényle ou arylalkyle, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à 1-8 atomes de carbone, ou R et R2 forment conjointement un cycle avec l'atome d'azote adjacent, et R3 et R4 sont chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoxy inférieur-carbonyle ou amino. Conformément à une seconde caractéristique de l'invention, on propose un procédé pour préparer un dérivé de benzimidazole tel-que spécifié cidessus, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un 2-mercaptobenz- imidazole représenté par la formule (II), N (I) H dans laquelle R3 est défini comme spécifié ci-dessus, avec un composé 2aminobenzyle représenté par la formule (III), R4 XH C 2 t Ré 2(III) N R dans laquelle Ri, R2 et R4 sont définis comme spécifié ci- dessus et X est un groupe réactif, en formant ainsi un composé représenté par la formule (IV), j3 3 R4 S-C Xt > S-CH2 t 4 (IV) R dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme spécifié ci-dessus, puis à oxyder le composé de formule (IV). Conformément à une troisième caractéristique de l'invention, on propose un agent anti-ulcéreux comprenant comme principe actif un dérivé de benzimidazole tel que spécifié ci-dessus. On peut préparer un dérivé de benzimidazole de formule (I) conforme à l'invention, par exemple, en faisant réagir un 2-mercaptobenzimidazole de formule (II) avec un composé 2-aminobenzyle de formule (III) pour former un composé de formule (IV), puis en oxydant le composé (IV) conformément au schéma réactionnel suivant. R R4 N SH t SH + XH2C > (II) R N\R2 R3 (III) N N4 (IV)>-S-C2 R (IV) N (R1 j N R O0 R >S-CH'24 - R2 (I) dans lequel X est un groupe réactif et R1 à R4 inclus sont définis comme spécifié ci-dessus. Le composé de départ (II) utile pour le procédé de l'invention est connu dans la technique. On peut préparer, par exemple, le composé (II) par le procédé décrit dans Org. Synth., 30, 56. Le groupe réactif X de l'autre composé de départ (III) peut être un atome d'halogène tel que chlore ou brome ou un groupe sulfonyloxy tel que méthyl- sulfonyloxy ou toluènesulfonyloxy. On peut préparer le composé (III) dans lequel un atome de chlore est présent en tant que X, par exemple, par le procédé décrit dans J. Chem. Soc., 98-102 (1942). Ces composés de départ peuvent être également tous deux sous la forme de sels. La réaction entre le composé (II) et le composé (III) ou entre leurs sels respectifs peut être effectuée en les agitant dans un solvant inerte tel que toluène, benzène, éthanol ou acétone à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux pendant 30 minutes à 24 heures. Dans ce cas, il est préférable d'admettre la présence dans le système réactionnel, d'un composé alcalin tel que NaOH, KOH, K2CO3 ou NaHCO3 de façon que l'acide résultant puisse être neutralisé. On peut convertir le composé (IV) en son dérivé oxo correspondant par tout procédé connu en soi dans la technique. Par exemple, on peut réaliser cette conversion en oxydant le composé (IV) avec un agent oxydant, par exemple, un peracide organique tel que l'acide m- chloroperbenzoique, le peroxyde d'hydrogène, l'hypochlorite de sodium ou le méta- periodate de sodium. On peut mettre en oeuvre la réaction dans un solvant inerte tel que chloroforme, dichlorométhane, méthanol ou acetate d'éthyle à une température de - 30 à + 50 C, de préférence - 15 à + 5 C. Les actions pharmacologiques ont été testées en ce qui concerne certains composés typiques de l'invention. Les résultats des essais sont indiqués ci-après. (1) Effets inhibiteurs de H +K+ATPase: En suivant la méthode de Forte et coll. [J. Applied Physiol., 32, 714-717 (1972)], on isole des cellules sécrétoires d'acide gastrique de la muqueuse gastrique chez un lapin et on prépare un véhicule contenant la H++K+ATPase en centrifugeant les cellules en milieu de Ficoll à gradient de densité discontinu. Apres avoir fait incuber l'enzyme à la température ambiante pendant 25 minutes dans 0,5 ml d'une solution qui contient 5 mM d'un tampon imidazolique (pH 6,0) et 2 x10-4M de chaque composé d'essai, on chauffe le mélange à la température de 37 C à laquelle on le laisse reposer pendant 5 minutes supplémentaires. On ajoute au mélange 0,5 ml d'une solution qui contient 4 mM de chlorure de magnésium, 80 mM d'un tampon imidazolique (pH 7,4), mM de chlorure de potassium et 4 mM de ATP (adénosine triphosphate). On fait réagir le mélange à 37 C pendant 15 minutes, puis on y ajoute 1 ml d'une solution à 24 % d'acide trichloracétique pour achever la réaction. On analyse quantitativement le phosphore inorganique libéré, par la méthode proposée par Taussky et Shorr [J. Biol. Chem., 202, 675-685 (1953) ]. On détermine l'activité K -dépendante de la ATPase par soustraction de son activité obtenue lorsqu'aucune quantité de chlorure de potassium n'est présente. Les résultats sont rassemblés dans le Tableau 1 dans lequel les composés de l'invention 1 à 19 sont les composés obtenus dans plusieurs des Exemples 1 à 26, tandis que le Composé comparatif 1 est le composé obtenu dans l'Exemple de référence 1, ces exemples étant tous décrits ci-après. TA8LEAU 1 R3 ô R4 i ' a R Composé d'essai R R3 R Action inhibitrice _ * __ de H +K ATPase (%) Composé comparatif 1 H H H O Composé de l'invention 1 NH2 H H 88,2 Composé de l'invention 2 NHCH3 H H 100 NC3 Composé de l'invention 3 N(CH3) 2 H H 100 Composé de l'invention 4 N(CH 3)2 5-OCH3 H 100 Composé de l'invention 5 N(CH3) 5-COOCH3 H 97_,9 _ _-c, _. _.o 3 2 3 Composé de l'invention 6 N(CH) 5-CH H 100 3)2 3 Composé de l'invention 7 N(CH3)2 5-Ci H 100 Composé de l'invention 8 N(CH) 5-CF 100 3 2 5-C3 H 100 _ o Composé de l'invention 9 N(CH32 4-CH3 H 100 C> 2 %o N(CH3)2 3-CH Composé de l'invention 3 2 4-CH H 100 c TABLEAU 1 (suite) Composé d'essai R R R Action inhibitrice de H +K+ ATPase (%) Composé de l'invention 10 N(CH3)2 H 6-CH3 100 Composé de l'invention 11 N(CH) H 4-Cl 100 Composé de l'invention 12 N(CH3)2 H 5-OCH3 100 Composé de l'invention 13 N(CH3)2 H 5CH3 100 Composé de l'invention 14 -N H H 82,3 Composé de l'invention 15 Nl H H 100 _N{- __100_ l c Composé de l'invention 16 -Nl H H 100 Composé de l'invention 17 0113 ----_ __ _ _ _ __ _ _ _ __ _ _ _ __ _ _ _ Composé de l'invention 18 conformité de la méthode courante [Shay, H. et coll. Gastro- enterology, 5, 43-61 (1945)]. On ligature le pylore sous anesthésie à l'éther et on administre chaque composé d'essai par voie intraduodénale (id). Quatre heures plus tard, on sacrifie chaque rat chez lequel on retire l'estomac pour recueillir le suc gastrique. On détermine l'action inhibitrice en comparant la production d'acide qui est obtenue par titrage jusqu' à pH 7,0 avec NaOH 0,1 N au moyen d'un appareil de titrage automatique, avec la valeur correspondante obtenue avec un rat témoin traité de la même manière, excepté que l'on administre le véhicule seul. Les résultats sont indiqués dans le Tableau 2. TABLEAU 2 Composé d'essai Dose Effet suppresseur de __(mg/kg) sécrétion d'acide gastrique Composé comparatif 100 lO44 80,3 Cimétidine 30 59,1 25,3 99,3 Composé de l'invention 3 30 94,3 10 62,9 Composé de l'invention 7100 77,5 Composéde l'invention 9 100 95,7 Composé de l'invention10 100 98,7 Composé de l'invention 11100 72,8 Composé de l'invention13 100 97,9 91,5 Composé de l'invention 1530 71,7 2510 48,8 (3) Effets inhibiteurs vis-à-vis de quatre modèles de lésions gastriques: On provoque quatre types différents de modèles de lésions gastriques chez des rats Donryu mâles (180 à 240 g) que l'on a privés d'aliments, en leur laissant le libre accès à l'eau pendant 24 à 48 heures avant les expériences. a) Ulcères de Shay: Sous anesthésie à l'éther, on incise l'abdomen de chaque rat mis à jeun pendant 48 heures, et on ligature le pylore. Quatorze heures plus tard, on sacrifie l'animal et on examine l'estomac pour déceler tout ulcère du pré- estomac. On administre chaque composé d'essai ou un véhicule seul par voie intraduodénale en un volume de 0,2 ml/100 g de poids corporel immédiatement après la ligature du pylore. b) Erosions provoquées par le stress d'immersion dans l'eau: On place dans une cage de retenue des rats mis à jeun pendant 24 heures avant les expériences. On immerge les animaux verticalement jusqu'au niveau de l'appendice xiphoide dans un bain aqueux (210C) pendant 7 heures, puis on les sacrifie. On prélève l'estomac de chaque rat et on le gonfle en y injectant 10 ml de formaline à 1 % pour fixer les tuniques intérieure et extérieure des parois gastriques. On effectue ce traitement à la formaline dans toutes les expériences suivantes. Consécutivement, on incise l'estomac suivant une courbure plus grande et on l'examine pour toute érosion de la partie glandulaire. On administre chaque composé d'essai ou le véhicule seul par voie orale (po) 10 minutes avant la phase stressante. c) Erosions provoquées par l'indométhacine: On administre de l'indométhacine mise en suspension dans une solution de CMC (carboxyméthylcellulose) à 0,2 %, par voie sous-cutanée à des rats à la dose de 25 mg/kg, lesdits rats ayant été mis à jeun pendant 24 heures avant les expériences. Septheures plus tard, on sacrifie chaque animal et on examine l'estomac pour toute érosion de la partie glandulaire. Chaque composé d'essai ou le véhicule seul est administré par voie orale 10 minutes avant le traitement par l'indométhacine. d) Erosions provoquées par HCl-EtOH: On administre par voie orale à des rats, une solution d'acide chlorhydrique-éthanol (150 mM de HC1 dans EtOH à 60 %) à la dose de 1 ml/200 g, lesdits rats ayant été mis à jeun pendant 24 heures avant les expériences. Une heure plus tard, on sacrifie chaque animal et on examine l'estomac pour toute érosion de la partie glandulaire. Chaque composé d'essai ou le véhicule seul est administré par voie 25696.91. orale 30 minutes avant le traitement par l'éthanol. Les résultats sont rassemblés dans les tableaux 3-A à 3-D. TABLEAU 3-A a) Ulcères de Shay Composé d'essai mg/kg(id) Inhibition (%) 3 28 Composé de l'invention 3 10 68 69 Cimétidine 100 - 29 300 44 TABLEAU 3-B b) Erosions provoquées par le stress d'immersion dans l'eau Composé d'essai mg/kg (po) Inhibition (%) 69 Composé de l'invention 3 97 27 Composé de l'invention 4 95 39 Compos6 de l'invention 10 91 41 Composé de l'invention 12 74 64 Composé de l'invention 13 88 49 Cimétidine 60 49 87 TABLEAU 3-C c) Erosions provoquées par l'indométhacine Composé d'essai mg/kg(po) Inhibition (%) 7,0 Composé de l'invention 3 88 Cimétidine 30 39 0 76 TABLEAU 3-D d) Erosions provoquées par HC1-EtOH Composé d'essai mg/kg(po) Inhibition (%) 89 Composé de l'invention 3 100 (4) Essai de toxicité aiguë A des rats Wistar mâles ayant un poids corporel à 90 g, on administre par voie intrapéritonéale des suspensions de certains composés de l'invention qui ont été mis en suspension dans de la carboxyméthylcellulose à 0,2 % en solution physiologique saline. On observe les rats pendant 7 jours. Les résultats sont représentés dans le Tableau 4. TABLEAU 4 Composé de l'invention DL50 600 mg/kg ou plus 12 500 - 600 mg/kg 13 600 mg/kg ou plus 3 5 300 mg/kg ou plus 18 300 mg/kg ou plus 19 300 mg/kg ou plus En outre, on administre à des souris ICR mâles ayant un poids corporel de 23 à 26 g, le composé de l'invention 3 par voie orale. Puis on observe les souris pendant 3 jours. On trouve que la DLM est de 1.000 mg/kg ou plus. On peut administrer les composés (1) de l'invention par voie orale ou parentérale. Des formes de préparation pour l'administration orale peuvent comprendre par exemple des comprimés, capsules, poudres, granules, sirops et analogues. Les formes de préparation pour l'administration par voie parentérale peuvent comprendre une préparation injectable et analogues. Pour la formulation de ces préparations, onpeut utiliser des excipients, des agents de délitement, des liants, des lubrifiants, des pigments, des diluants et analogues qui sont couramment utilisés dans la technique. Les excipients peuvent comprendre le dextrose, le lactose et analogues. L'amidon, la carboxyméthylcellulose et analogues peuvent être utilisés comme agents de délitement. Le stéarate de magnésium, le talc et analogues peuvent être utilisés comme lubrifiants. Les liants peuvent être l'hydroxypropylcellulose, la gélatine, la polyvinylpyrrolidone et analogues. La dose peut être couramment d'environ 1 mg/jour à 50 mg/jour dans le cas d'une préparation injectable et d'environ 10 mg/jour à 500 mg/jour dans le cas d'une administration orale, dans les deux cas pour un adulte. La dose peut être augmentée ou bien diminuée suivant l'âge et autres conditions. L'exemple de référence et les exemples spécifiques de l'invention suivants sont donnés à titre d'illustration, sans nullement limiter le cadre et l'esprit de ladite invention. Exemple de référence (1) 2-Benzylthiobenzimidazole: A une solution contenant 1,47 g de NaOH dissous dans un mélange de solvants constitué par 5 ml d'eau et 50 ml d'éthanol, on ajoute 5 g de 2- mercaptobenzimidazole et 4,2 g de chlorure de benzyle. On chauffe la solution résultante sous reflux pendant une heure. On verse le mélange réactionnel dans un bain de glace et d'eau et on recueille 2-569691 par filtration les cristaux ayant précipité en obtenant 7,7 g de cristaux bruts (96 %). On recristallise les cristaux à partir d'éthanol en obtenant 5,9 g de 2-benzylthiobenz- imidazole sous forme d'aiguilles incolores. p.f. 184 C. (2) 2Benzylsulfinylbenzimidazole (Composé comparatif 1): Dans 30 ml de chloroforme, on dissout 4,5 g de 2- benzylthiobenzimidazole, et on fait suivre par l'addition graduelle de 4, 6 g d'acide m-chloroperbenzoique (pureté: 70 %) à des températures inférieures à 0 C. On agite le mélange pendant 20 minutes, puis on recueille par filtration les cristaux déposés. On lave le filtrat successivement avec solution de NaHCO3 saturée, du thiosulfate de sodium et de une saumure saturée, et on sèche avec du sulfate de sodium anhydre le filtrat ainsi lavé. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite en obtenant 4,3 g de cristaux bruts. On recristallise les cristaux à partir d'éthanol en obtenant 2,0 g de 2- benzylsulfinylbenzimidazole sous forme de cristaux incolores. p.f. 169-170 C. EXEMPLE 1 (1) 2-(2-Aminobenzylthio)benzimidazole: Dans 40 ml d'éthanol, on dissout 1,8 g de chlor- hydrate du chlorure de 2-aminobenzyle et 1,5 g de 2-mercapto- benzimidazole. On agite la solution résultante à l'abri de la lumière, à la température ambiante pendant 23 heures. On recueille par filtration la poudre ayant précipité. Apres l'avoir lavée successivement avec de l'éthanol et de l'éther, on recristallise la poudre à partir d'un mélange de solvants constitué de méthanol et d'éther en obtenant 1,8 g de chlor- hydrate de 2-(2-aminobenzylthio)benzimidazole sous forme de cristaux granuleux incolores. p.f. 207 C (décomposé). (2) 2-(2-Aminobenzylsulfinyl)benzimidazole (Composé de l'invention 1): On dissout 1 g de chlorhydrate de 2-(2-aminobenzyl- thio)benzimidazole dans un bain de glace et d'eau. On neutralise la solution avec 512 mg de bicarbonate de sodium, en faisant suivre par une extraction avec du chloroforme. On lave la solution chloroformique résultante avec de la saumure saturée. Apres avoir séché la solution chloroformique avec du sulfate de sodium anhydre, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite à la température ambiante. Ensuite, on dissout 0,5 g du 2-(2-aminobenzylthio)benz- imidazole ainsi obtenu dans un mélange de solvants qui se compose de 30 ml de chloroforme et 3 ml de méthanol. On refroidit brusquement la solution résultante à - 10 C et on y ajoute peu à peu 0,4 g d'acide mchloroperbenzoique (pureté: 70 %). Puis on agite le mélange à la même température pendant 10 minutes. On recueille par filtration une poudre jaunâtre clair ayant précipité. Après l'avoir lavée avec de l'éther, on recristallise la poudre à partir d'un mélange de solvants composé de méthanol et d'éther en obtenant 0,33 g de 2-(2-aminobenzylsulfinyl) benzimidazole sous forme de poudre cristalline blanche. p.f. 150 C (décomposé). KBr -l IRvmax cm: 3200, 1440, 1400, 1260, 1035 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 4,40 et 4,64 (chacun d, 2H, J = 14 Hz, + -SCH2-), 6,24-7,80 (m, 8H, protons aromatiques) Exemple 2 (1) 2-(2-Méthylaminobenzylthio)benzimidazole: On agite à la température ambiante pendant 30 minutes du 2-mercaptobenzimidazole (1,8 g) et du chlorhydrate de chlorure de 2-méthylaminobenzyle (2,5 g), dans 10 ml d'éthanol. On ajoute 10 ml d'éther et on recueille par filtration les cristaux ayant précipité. On lave les cristaux avec de l'éther en obtenant 3,5 g de chlorhydrate de 2-(2- méthylaminobenzylthio)benzimidazole (85 %). On met en suspen- sion les cristaux dans de l'acétate d'éthyle, puis on les neutralise par addition d'une solution de NaHCO3 saturée. Après l'avoir lavée avec de la saumure, on sèche la couche organique avec du sulfate de sodium anhydre. Après avoir chassé le solvant par distillation sous pression réduite, on recristallise le résidu à partir d'acétonitrile en obtenant 1,87 g de 2-(2-méthylamninobenzylthio) benzimidazole sous forme de cristaux incolores. p.f. 107-108 C. (2) 2-(2-Méthylaminobenzylsulfinyl)benzimidazole (Composé de l'invention 2): On dissout le 2-(2-méthylaminobenzylthio)benzimidazole (1,0 g) dans 20 ml de chloroforme. Apres avoir refroidi brusquement la solution à - 10 C, on ajoute peu à peu 0,87 g d'acide m-chloroperbenzoique (pureté: 70 %). Après l'avoir agité à la même température pendant 10 minutes, on lave successivement le mélange avec une solution de NaHCO3 saturée et de la saumure saturée, puis on le sèche avec du sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on recristallise le résidu à partir d'acétonitrile en obtenant 0,43 g de 2-(2- méthylaminobenzylsulfinyl)benzimidazole sous forme de poudre cristalline blanche. p.f. 122,5-124 C. KBr -1 IR v max cm: 3220, 1600, 1500, 1435, 1400, 1305, 1265, Max 1H-RMN (CDC13) 5: 2,52 (s, 3H, -NCH3), 4,36 et 4,60 (chacun d, 2H, J = 16 Hz, -SCH2-), 6,307,80 (m, 8H, protons aromatiques) Exemple 3 (1) 2-(2-Diméthylaminobenzylthio)benzimidazole: On dissout le 2mercaptobenzimidazole (4,73 g) dans ml d'éthanol, en faisant suivre d'une addition de 6,18 g de chlorhydrate de chlorure de 2-diméthylaminobenzyle. On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. On recueille par filtration les cristaux ayant précipité. On ajoute aux cristaux une solution saturée de NaHCO3 et on fait suivre par une extraction au chloroforme. On lave la couche chloroformique avec de la saumure saturée, puis on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on recristallise le résidu à partir d'un mélange de solvants composé de chloroforme et d'acétonitrile en obtenant 5,39 g de 2-(2diméthylaminobenzylthio)benzimidazole sous forme de 2569691. cristaux incolores. p.f. 164 C. (2) 2-(2-Diméthylaminobenzylsulfinyl)benzimidazole (Composé de l'invention 3): (a) On dissout le 2-(2-diméthylaminobenzylthio)benz- imidazole (4,8 g) dans un mélange de solvants qui est composé de 40 ml de chloroforme et 5 ml de méthanol. Après avoir refroidi brusquement la solution à 0 C, on ajoute peu à peu 3,86 g d'acide m-chloroperbenzoique (pureté: 70 %). Dix minutes plus tard, on ajoute au mélange réactionnel une solution de NaHCO3 saturée, et l'on fait suivre par une extraction au chloroforme. On lave la solution chloroformique avec de la saumure saturée, puis on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre. On chasse le chloroforme par distillation sous pression réduite et on recristallise le résidu à partir d'un mélange de solvants composé de chloroforme et d'éther en obtenant 2,97 g de 2-(2-diméthylaminobenzylsulfinyl)- benzimidazole sous forme de cristaux incolores. p.f. 112 C (décomposé). KBr -1 IR v max cm: 3170, 1485, 1435, 1400, 1260, 1040 max 1H-RMN (CDC13) 6: 2,62 (s, 6H)N(CH3)2), 4,47 et 4,87 (chacun d, 2H, J = 14 Hz, 0 -SECH2-), 6,70-7,90 (m, 8H, protons aromatiques), 12,16 (large, 1H, "NH) (b) On dissout le 2-(2-Dimnéthylaminobenzylthio)- benzimidazole (400 g) dans du chlorure de méthylène (1,06 1) - méthanol (1,06 1). On ajoute de l'acide acétique (212 ml) à la solution et on agite le mélange jusqu'à ce que le solide soit complètement dissous. Après refroidissement de la solution résultante à 2-5 C, on ajoute 182 ml de peroxyde d'hydrogène à 35 %, 123 ml d'eau et 8,83 g de métavanadate d'ammonium. On agite le mélange réactionnel à 2-5 C pendant 9 heures. On arrête brusquement la réaction avec une solution de NaHCO3 à 20 %. On sépare la couche organique, on la lave avec une solution aqueuse de Na2S203 et avec de la saumure saturée, puis on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu à partir d'acEtonitrile en obtenant 317 g de 2-(2diméthyl- aminobenzylsulfinyl)benzimidazole sous forme de cristaux incolores. (c) On dissout le 2-(2-diméthylaminobenzylthio)- benzimidazole (10 g) dans une solution de NaOH à 20 % (30 ml) et de l'acétate d'éthyle (120 ml). Après refroidissement de la solution avec un bain de glace et d'eau, on ajoute goutte à goutte un mélange de 70 ml de NaOCl à 12 % et 30 ml de NaOH à 20 %, à 3-5 C en 80 minutes. On agite le mélange réactionnel pendant une heure à-la même température que celle qui vient d'être mentionnée. On arrête brusquement la réaction avec une solution de Na2S203 à 10 % et on lave la couche organique avec de la saumure saturée, puis on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu à partir d'acétonitrile en obtenant 7,9 g de 2-(2-diméthylaminobenzyl- sulfinyl)benzimidazole sous forme de cristaux incolores. Exemple 4 (1) 2-(2-Diméthylaminobenzylthio)-5-méthoxybenzimidazole: On dissout le 2mercapto-5-méthoxybenzimidazole (2,70 g) dans-60 ml d'éthanol, en faisant suivre par l'addition de 3,09 g de chlorhydrate de chlorure de 2-diméthylamino- benzyle. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 30 minutes. On recueille par filtration les cristaux ayant précipité. On ajoute une solution de NaHCO3 saturée aux cristaux, et l'on fait suivre par une extraction au chloroforme. On lave la solution chloroformique avec de la saumure saturée, puis on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre. On chasse le chloroforme par distillation sous pression réduite en obtenant 3,85 g de 2-(2-diméthyl- aminobenzylthio)-5-méthoxybenzimidazole sous forme de substance huileuse incolore. (2) On dissout le 2-(2-diméthylaminobenzylthio)-5-méthoxy- benzimidazole (2,43 g) dans un mélange de solvants composé de 25 ml de chloroforme et 2 ml de méthanol. Apres avoir refroidi brusquement la solution à 00C, on ajoute peu à peu 3,86 g d'acide m-chloroperbenzoique (pureté: 70 %). Dix minutes plus tard, on ajoute au mélange réactionnel une solution de NaHCO3 saturée, en faisant suivre par une extraction au chloroforme. On lave la solution chloroformique avec de la saumure saturée, puis on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre, en faisant suivre par l'élimination du chloroforme par distillation sous pressionréduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (chloroforme/méthanol: 50/1), puis on le recristallise à partir d'un mélange de solvants composé d'éther et d'hexane en obtenant 1,50 g de 2-(2-diméthylaminobenzylsulfinyl)-5- méthoxybenzimidazole sous forme de cristaux jaunâtre clair. *p.f. 105 C (décomposé). KBr -1 IR v cm: 3270, 1625, 1485, 1390, 1205, 1175, 1030 max 1H-RMN (CDC13) 6: 2,63 (s, 6H, -N(CH3)2), 3,81 (s, 3H, -OCH3), 4,48 et 4,85 (chacun d, 2H, J = 15 Hz, -SCH2-), 6,60-7,80 (m, 7H, protons aromatiques), 12,16 (large, 1H \NH) Exemple 5 (1) 2-(2-Diéthylaminobenzylthio)benzimidazole: On met en suspension le 2-mercaptobenzimidazole (50,0 g) dans 500 ml d'éthanol, en faisant suivre par l'addition de 77,9 g de chlorhydrate de chlorure de 2-diéthyl- aminobenzyle. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 30 minutes. On recueille par filtration les cristaux ayant précipité et on y ajoute une solution de NaHCO3 saturée, en faisant suivre par une extraction à l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec de la saumure saturée, puis on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu dans de l'éthanol. On traite la solution résultante avec du carbone activé. On élimine le carbone activé par filtration et l'éthanol par distillation sous pression réduite. On recristallise le résidu à partir d'un mélange de solvants composé d'acétate d'éthyle et d'hexane en obtenant 88,7 g de 2-(2-diéthylaminobenzylthio)benz- imidazole sous forme de poudre cristalline brunâtre clair. p.f. 134-135 C. (2) 2-(2-Diéthylaminobenzylsulfinyl)benzimidazole: On dissout le 2-(2-diéthylaminobenzylthio)benz- imidazole (84,0 g) dans un mélange de solvants composé de 600 ml de chlorure de méthylène et 150 ml de méthanol. Apres avoir refroidi brusquement la solution à 0 C, on ajoute peu à peu 79,8 g d'acide m-chloroperbenzoique (pureté: 60 %). Dix minutes plus tard, on ajoute au mélange réactionnel une solution de NaHCO3 saturée, en faisant suivre par une extraction au chlorure de méthylène. On sèche la solution de chlorure de méthylène résultante avec du sulfate de sodium anhydre. On chasse le chlorure de méthylène par distillation sous pression réduite et on soumet le résidu à une chromato- graphie sur colonne de gel de silice (gel de silice, 280 g; éluant, acétone:hexane = 1:2 vol./vol.). On dissout l'éluat dans un mélange de solvants composé d'éthanol et d'hexane 1:8 vol./vol. et on élimine par filtration les cristaux ayant précipité. On concentre le filtrat sous pression réduite. On recristallise le résidu deux fois à partir d'éther iso- propylique en obtenant 32,3 g de 2-(2-diéthylaminobenzyl- sulfinyl)benzimidazole sous forme de cristaux incolores. p.f. 110,5-112 C (décomposé). KBr -1 IR v max cm: 3200, 2980, 1490, 1400, 1270, 1015, 765, 750 max 1H-RMN (CDC13) 6: 1,01 (t, 6H, J = 7 Hz, -CH2CH3 x 2) 3,00 (q, 4H, J = 7 Hz, -CH2CH3 x 2) 4, 46 et 4,97 (chacun d, 2H, J = 13 Hz, -SCH2-), 6,80-7,90 (m, 8H, protons aromatiques), 12,41 (large, 1H, NH). Exemple 6 (1) 2-(2-Diméthylaminobenzylthio)-4-méthylbenzimidazole: On ajoute le chlorhydrate de chlorure de 2-diméthyl- aminobenzyle (1,26 g) à une suspension de 1,0 g de 2-mercapto- 4-méthylbenzimidazole dans 10 ml d'éthanol. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 2 heures. On recueille par filtration les cristaux ayant précipité. Après les avoir lavés successivement avec de l'éthanol et de l'éther, on dissout les cristaux dans du chloroforme. On neutralise la solution chloroformique avec une solution de NaHCO3 saturée, on la lave avec de la saumure saturée, puis on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute au résidu de l'éther. On recueille par filtration les cristaux ayant précipité en obtenant 13,8 g de 2-(2-diméthylaminobenzylthio)- 4-méthylbenzimidazole sous forme de poudre cristalline blanche. 1H-RMN (CDC13) 6 2,52 (s, 3H), 2,84 (s, 6H), 4,36 (s, 2H) 6,8-7,6 (m, 7H). (2) 2-(2-Diméthylaminobenzylsulfinyl)-4-méthylbenzimidazole: (Composé de l'invention 9): On dissout le 2-(2-diméthylaminobenzylthio)-4-méthyl- benzimidazole (1,1 g) dans 15 ml de chloroforme, en faisant suivre par l'addition graduelle de 0,8 g de m-CPBA (acide m-chloroperbenzoique de pureté: 80 %) en refroidissant à la glace. Après avoir agité à la même température pendant minutes, on lave le mélange résultant successivement avec une solution de NaHCO3 saturée et de la saumure saturée, puis on le sèche avec du sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On recristallise le résidu à partir d'acétonitrile en obtenant 0,81 g de 2- (2-diméthylaminobenzylsulfinyl)-4-méthylbenzimidazole sous forme de cristaux jaunâtres. p.f. 112-114 C (décomposé). KBr -1 IR v cm1: 3200, 1480, 1440, 1420, 1290, 1040, 750 max 1H-RMN (CDC13) 6: 2,2-2,8 (large, 3H), 2,60 (s, 6H), 4,52 et 4,84 (chacun d, J = 13 Hz, 2H), 6,7-7,6 (m, 7H). Exemple 7 (1) 2-(2-Diméthylamino-6-méthylbenzylthio)benzimidazole: On-dissout le chlorhydrate de chlorure de 2-diméthyl- amino-6-méthylbenzyle (4,41 g) dans 40 ml d'acétone, en faisant suivre par l'addition de 3,64 g de 2-mercaptobenzimidazole, g de K2CO3 et 4 ml d'eau. On agite le mélange résultant pendant une heure à la température ambiante. On ajoute du chloroforme et de l'eau au mélange réactionnel et on sépare la couche chloroformique que l'on lave avec de la saumure saturée. Apres séchage de la couche chloroformique avec du sulfate de sodium anhydre, on chasse les solvants par distillation sous pression réduite. On recristallise le résidu - à partir d'un mélange de solvants composé d'éthanol et d'hexane et on recueille par filtration les cristaux en obtenant 4,68 g de 2-(2-diméthylamino-6-méthylbenzylthio)- benzimidazole sous forme de poudre brunâtre clair. 1H-RMN (CDC13) 6: 2,42 (s, 3H), 2,84 (s, 6H), 4,42 (s, 2H), 6,8-7,6 (m, 7H): (2) 2-(2Diméthylamino-6-méthylbenzylsulfinyl)benzimidazole (Composé de l'invention 10): On dissout le 2-(2-diméthylamino-6-méthylbenzyl- thio)benzimidazole {2,97 g) dans un mélange de solvants composé de 30 ml de chloroforme et 3 ml de méthanol. En refroidissant à la glace, on ajoute peu à peu 2,18 g de m-CPBA (pureté. 80 %). On agite le mélange résultant à la même température pendant 1i0 minutes, en faisant suivre par un lavage tout d'abord avec une solution de NaHCO3 saturée, puis avec de la saumure saturée; et ensuite on le sèche avec du sulfate de sodium anhydre, et on fait suivre par l'élimination du solvant par distillation sous pression réduite. On recristallise le résidu à partir d'un mélange de solvants composé de chloroforme et d'éthanol en obtenant 0,75 g de 2(2-diméthylamino-6-méthylbenzylsulfinyl)benzimidazole sous forme de poudre cristalline blanche. p.f. 141-142 C (décomposé). R -)aKBr cm -1 IR. B cm3230, 1435, 1400, 1270, 1040, 740 max 2569691' H-RMN (CDC13) - 2,31 (s, 3H), 2,61 (s, 6H), 4,68 et 4,92 (chacun d, J = 13 Hz, 2H), 6,8-7, 8 (m, 7H). Exemples 8-19 De la même manière que dans l'Exemple 6 ou 7, on prépare en outre douze composés, dont les détails sont fournis dans le Tableau 5. TABLEAU 5 1N R Exemple N 0 R R R Intermédiaire Composé de l'invention (X=SO) R1xemple N'23 4 (X=S) RMN (CDC13) 6 ppm: p.f. 147-148 C (décomposé) (acétonitrile) 3 KBr-1 2,88 (s, 6H) IR 9 cm1: 3175, 1725, 1490, 1425, 1290, 3,88 (s, 3H) max 1080, 1040 8 4,36 (s, 2H) RMN (CDC13) 6 ppm: (Composé de CH CH 5COOCH H 6,9-8,1 (m, 7H) 2,62 (s, 6H) l'invention 5) 3,94 (s, 3H) 4,48 et 4,88 (chacun d, J = 13 Hz, 2H) 6,8-8,0 (m, 7H) RMN (CDCl3) S ppm: p.f. 9495 C (d6composé) (acétonitrile) 2,38 (s, 3H)r -1 2,38 (s, 3H) IR vKBr cm: 3200, 1480, 1440, 1065, 1040, 2,80 (s, 6H) ax 935, 750 (Composé de CH3 CH 5-CH H 6,7-7,5 (m, 7H) 2,46 (s, 3H) l'invention 6) 33.2,46 (s, 3H) 2,60 (s, 6H) 4,45 et 4,84 (chacun d, J = 13 Hz), 2H) 6,7-7,6 (m, 7H) RMN (CDCl3) 6 ppm: p.f. 130,5-131,5 C (décomposé) 2,88 (s, 6H) (éthanolhexane) 4,36 (s, 2H) KBr -1 -4,36(s, 2H) IR m x cm: 3200, 1490, 1400, 1045, 1040, 6,9-7,5 (m, 7H) Max 760 M D 1 (Composé de CH CH R5-CMN (CDC3) 6 ppm l'invention 7) 32,66 (s, 6H) 4,49 et 4,83 (chacun d, J = 13 Hz) 2H) 6,7-7,8 (m, 7H) T A 8 L E A U 5 (suite) Exemple NO R1 R2 R3 R4 Intermédiaire Composé de l'invention (X=SO) (X=S) RMN (CDC1) 6 ppm: p.f. 141,5-142,5 C (décomposé) (éthanol-hexane) KBr -1 2,24 (s, 3H) IR V cm: 3220, 1500, 1410, 1270, 1045, 2,82 (s, 6H) max 820, 740 4,30 (s, 2H) RMN (CDC13) 6 ppm: (Composé de CH CH H 5-Me 6,8-7,5 (m, 7H) 2,09 (s, 3H) (Cmps in entio1 3 C3 H5M,2,62 (s, 6H) l'invention 13) 4, 45 et 4,84 (chacun d, J = 13 Hz, 2H) 6,9-7,8 (m, 7H) RMN (CDC1 3) 6 ppm: p.f. 155-156 C (décomposé) (acétone-hexane) 2,30 (s, 3H) K8r -1 2,84 (s., IR v cm: 3160, 1430, 1400, 1260, 1075, 2,84 (s, 6H) max 1035, 860, 830 4, 52 (s, 2H) RMN (cocl' 6 16 CH3 CH3 H 3-Me 6,8-7,7 (m, 7H) 2,35 (s 3H) 3 3 2,35 (s, 3H) 2,86 (s, 6H) 4,38 et 4,85 (chacun d, J = 13 Hz) 2H) 6,8-8,0 (m, 7H) RMN (CDC1 3) 6 ppm: p.f. 118-1190C (décomposé) 2,76(s, 6H) (chlorure de méthylène - acétonitrile) 4,38 (s, 2H) KBr -1 1HCH3 H 4-F R(s, 2H) cm: 3170, 1605, 1580, 1490, 1210, 17 CH3 CH3 H 4-F 6,5-7,6 (m, 7H) max 1035, 980, 760 RMN (CDC13) 6 ppm: 2,60 (s, 6H) 4,44 et 4,80 (chacun d, J = 13 Hz, 2H) 6,4-7,7 (m, 7H) u-1 o' o c T A 8 L E A U 5 (suite) Exemple NO R R2 R3 R4 Intermédiaire Composé de l'invention (X=SO) (X.S) RMN (CDCl3) 6 ppm: p.f. 148 C (décomposé) (acétonitrile) RMN (CDC13) 6 ppm: 2,92 (s, 6H) 2,66 (s, 6H) 11 4,38 (s, 2H) 4,50 et 4,88 (chacun d, J = 13 Hz, (Composé de CHR CH 5-CF H 7,0-7,7 (m, 7H) 2H) l'invention 8) 3 6,8-8,1 (m, 7H) RMN (CDCl3) 6 ppm: p.f. 146-148 C (décomposé) (éthanoléther) KBr -i 2,86 (s, 6H) IR V cm: 3200, 1620, 1490, 1400, 1205, 4,34 (s, 2H) max 1050, 760 12 CH3 CH3 5-NH2 H 6,4-7,5 (m, 7H) RMN (CD 30D)6 ppm: 2,57 (s, 6H) 4,54 et 4,79 (chacun d, J = 13 Hz, 2H) 6,6-7,4 (m, 7H) RWN (CDCl3) 6 ppm: p.f. 139-140 C (décomposé) (acétonitrile) N KBr - 1 c 2,80 (s, 6H) IR V cm: 1585, 1425, 1400, 1260, 1060, 13 4,40 (s, 2H) 950, 740 (Composé de CH3 CH3 H 4-Cl 6,8-7,6 (m, 7H) RMN (CDCl) ô ppm llinvention 11) 3 2,58 (s, 6H) 4,42 et 4,78 (chacun d, J = 13 Hz, 2H) 6,7-7,8 (m, 7H) RMN (C0C13) 6 ppm: p.f. 115-116,5 C (décomposé) (acétate d'éthyle) 2,84 (s, 6R) KBr -1 2,84 (s, 6H) IR Kr cm1: 3200, 1495, 1400, 1280, 1245, 14 max 14 3,72 (s, 3H) ax 1150, 1020 (Composé de CH CH H 5-OCH 4,32 (s, 2H) RMN (CDC13) 6 ppm: l'invention 12) 6,6-7,6 (m, 7H) 2,60 (s, 6H) 3,50 (s, 3H) 4,47 et 4,87 (chacun d, J = 13 Hz r 2H) 6,6-7,8 (m, 7H) 'o CY% T A B L E A U 5 (suite) Exemple N R R2 R3 R4 Intermédiaire Composé de l'invention (X=SO) (X-S) RMN (CDC13) 6 ppm: p.f. 143-144 C (décomposé) (acétone-éther) K8r -1 2,44 (s, 3H) IR v cm: 3220, 1440, 1190, 1140, 1035, 2,88 (s, 6H) max 790 3,80 (s, 3H) RIN (CDC13) 6 ppm: 4,40 (s, 2H) 2,34 (s, 3H) 18 CH3 CH3 S-OCH3 6-CH3 6,6-7,4 (m, 6H) 2,63 (s, 6H) 3,84 (s, 3H) 4,38 et 4,86 (chacun d, J = 13 Hz, 2H) 6,8-7,7 (m, 6H) RMN(CDC13) 6 ppm p. f. 161-162 C (décomposé) (acétone) 2,88 (s, 6H) KBr -1 238 (s3H) IR V9 cm: 3210, 1495, 1395, 1285, 1250, 3,74 (s, 3H) max 1040, 1025, 810 4,28 (s, 2H) 1 19 CH3 CH3 5-Cl 5-OCH3 6,6-7,5 (m, 6H) 32,61 (sR 3HD 6p 3,58 (s, 3H) 4,40 et 4,82 (chacun d, J = 13 Hz, 2H) 6,6-7,8 (m, 6H) r U1 0% "O CY% Exemple 20 (2) 2-(2-Pipéridinobenzylthio)benzimidazole: A une solution de 1,42 g de chlorhydrate de chlorure de 2-pipéridinobenzyle dans 35 ml d'éthanol, on ajoute 0,87 g de 2-mercaptobenzimidazole et 0,5 g de NaOH. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant heures. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu, et on fait suivre par une extraction avec de l'acétate d'éthyle. On lave la solution d'acétate d'éthyle successivement avec une solution de NaOH à 10 % et de la saumure saturée. Apres séchage de la solution résultante avec du sulfate de sodium anhydre, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On lave le résidu avec de l'éther en obtenant 1,0 g de 2-(2-pipéridinobenzylthio)benzimidazole sous forme de poudre jaune. p.f. 165 C. RMN (CDC13) 6: 1,4-2,1 (m, 6H), 2,8-3,1 (m, 4H), 4,34 (s, 2H), 6,9-7,6 (m, 8H) (2) 2-(2Pipéridinobenzylsulfinyl)benzimidazole (Composé de l'invention 14): On dissout le 2-(2-pipéridinobenzylthio)benz- imidazole (0,70 g) dans un mélange de solvants composé de 50 ml de chloroforme et 2 ml de méthanol, en faisant suivre par l'addition graduelle de 1,3 g de m-CPBA (pureté: 80 %) en refroidissant à la glace. On agite le mélange résultant à la même température pendant 10 minutes. Puis, on lave le mélange successivement avec une solution de NaHCO3 saturée et de la saumure saturée, et on le sèche ensuite avec du sulfate de sodium anhydre. On chasse les solvants par distillation sous pression réduite et on recristallise le résidu à partir d'éther en obtenant 0,45 g de 2-(2-pipéridino- benzylsulfinyl)benzimidazole sous forme de poudre blanche. p.f. 158 C (décomposé). KBr -1 IR v mar cm: 3160, 1435, 1325, 1215, 1030, 920, 740 max 1H-RMN (DMSO-d6): 1,3-1,8 (m, 6H), 2,6-2,8 (m, 4H), 4,41-4,74 2569691- (chacun d, J = 12 Hz, 2H), 6,8-7,8 (m, 8H) Exemples 21-26 De la même manière que dans l'Exemple 20, on prépare en outre six composés dont les détails sont fournis dans le Tableau 6. T TABLEAU 6 Exemple Nol R-1, R2R3.. 4 R3- 2R Exemple NO R R2 R3 R4 Intermédiaire Composé de l'invention (X=SO) (X-S) 1 2 (x=s) RliAN (CbC1) ô ppm p.f. 89-92oC (décomposé) (acétonitrile) o,-, (, lU K8r - 1 0,8-2,1 (m, OH)IR cm: 2940, 1605, 1510, 1430, 1310, "' max 1270,8-,c105) 7 50 3,0-3,4 (large, 1H) max 1270, 1050, 750 21i nH H H 4, 48 (s, 2H) RMN (CDC13)ppm: (Compose de 6,4-7,6 (m, 8H) 0,7-2,1 (m, 10H) l'invention 15) 2,9-3,3 (m, 1H) ". ' 4,35 et 4,64 (chacun d, J = 14 Hz, 2H) 6,3-7,9 (m, 8H) R_ _ 0 0 _1_)__. _p:_ _ RMN (COCl3) ô ppm: p.f. 89-92 C (décomposé) (chloroforme-éther). KBR -1. 4,48 (s, 2H) IR 9 cm: 3360, 1600, 1495, 1410, 1305, 22 6,6-7,5 (m, 13H) ax 1050, 750 (Compos6 de H H H RMN (cDcî) 6 ppm l'invention 16) 3 4,47 et 4,78 (chacun d, J = 14 Hz, 2H) 6,5-8,0 (m, 13H) RMN (CDC13) 5 ppm: p.f. 168-169 C (décomposé) 3,18 (s, 3H) (chloroforme - acétonitrile) Il invention 17) 3 3,18 (s, 3H) 4,32 et 4,62 (chacun d, J = 13 Hz) 2H) K- 2: 6,3-7,8 (m, 13H) o' (Copsde T A B L E A U 6 (suite) Exemple NO R1 R2 R3 R4 Intermédiaire Composé de l'invention (X=SO) (X-S) RMN (CDCl 3) 6 ppm p.f. 137 C (décomposé) (acétonitrile) 2,66 (s, 3H) KBr -1 2,66 (s, 3H) IR \ m cm 13170, 1440, 1400, 1260, 1025, 940, 24 4,04 (s, 2H) 740 (Composé de - CH3 H H 4,56 (s, 2H) RMN (CDCl3) 6 ppm: l'invention 18) 2 6, 9-7,5 (m, 13 H) 2,52 (s, 3H) 4,00 (s, 2H) 4,52 et 4,92 (chacun d, J - 12 Hz, 2H) 6,7-7,9 (m, 13H) RMN (CDCI3) o ppm: p.f. 121 C (décomposé) (chioroforme-hexane) 0,98 (d, J - 7 Hz, RMN (CDC) 3 ppm: 6H) 0,92 (d, J = 7 Hz, 6H) -(CH) CH3 CH H H 1,8-2,2 (m, 1H) 1,5-2,0 (m, 1H) 2 5S 32,68 (d, J8 Hz, 2,62 (d, J = 8 Hz, 2H) 2H) 2,64 (s, 3H) 2,80 (s, 3H) 4,52 et 4,90 (chacun d, J = 14 Hz, 2H) 4,48 (s, 2H) 6,8-7,9 (m, 8H) W 6,9-7,8 (m, 8H) _RMN (CDC13) S ppm p.f. 90-92,5 C (décomposé) (chloroforme-hexane) 0,6-2, 0 (m, 11H) RMN (CDC3) 6 ppm: 26 2,7-3,1 (m, 2H) 0,7-1,7 (m, 11H) (Composé de -CH 2CH(CH 3)2CH3 H H 2,88 (s, 3H) 2,64 (s, 3H) l'invention 4,42 (s, 2H) 2,7-3,0 (m, 2H) 19) 6,8-7,7 (m, 8H) 4,48 et 4,89 (chacun d, J 12 Hz, 2H) 6,7-8,0 (m, 8H) Exemple 27 Exemple de préparation (comprimés): Chaque comprimé (220 mg) contient les constituants suivants: Principe actif 50 mg Lactose 103 mg Amidon 50 mg Stéarate de magnésium 2 mg Hydroxypropylcellulose 15 mg Exemple 28 Exemple de préparation (capsules): Chaque capsule de gélatine dure (350 mg) contient les constituants suivants: Principe actif 40 mg Lactose 200 mg Amidon 70 mg Polyvinylpyrrolidone 5 mg Cellulose cristalline 35 mg Exemple 29 Exemple de préparation (granules): Chaque granule (1 g) contient les constituants suivants: Principe actif 200 mg Lactose 450 mg Amidon de mais 300 mg Hydroxypropylcellulose 50 mg Exemple 30 Exemple de préparation (comprimés à enrobage permettant la libération dans l'intestin): Chaque comprimé contient les constituants de l'Exemple 27. REVENDICATIONS 1. Dérivé de benzimidazole représenté par la formule R3 4R ) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à 1-8 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle, phényle ou arylalkyle, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à 1-8 atomes de carbone, ou R1 et R2 forment conjointement un cycle avec l'atome d'azote adjacent, et R3 et R4 sont chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoxy inférieur-carbonyle ou amino. 2. Procédé pour préparer un dérivé de benz- imidazole représenté par la formule (I), R3 R4 N I >S-CH2 (I) N(R2 dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à 1-8 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle, phényle ou arylalkyle, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à 1-8 atomes de carbone, ou R1 et R2 forment conjointement un cycle avec l'atome d'azote adjacent, et R et R sont chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoxy inférieurcarbonyle ou amino, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un 2-mercaptobenzimidazole représenté par la formule (II), -69691 R N t > -sH - (II) dans laquelle R3 est défini comme spécifié ci-dessus, avec un composé 2-aminobenzyle représenté par la formule (III), R4 t 11,C(III) R dans laquelle Ri, R2 et R sont définis comme spécifié ci- dessus et X est un groupe réactif, en formant ainsi un compose représenté par la formule (IV), R3 : NN \4 (IV) (Ri dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme spécifié ci-dessus, puis à oxyder le composé de formule (IV). - 3. Agent anti-ulcéreux comprenant à titre de principe actif un dérivé de benzimidazole représenté par la formule (I), 3R O ' R N4 dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à 1-8 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle, phényle ou arylalkyle, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à 1-8 atomes de carbone, ou R1 et R2 forment conjointement un cycle avec l'atome d'azote adjacent, et R3 et R4 sont chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoxy inférieur-carbonyle ou amino.