Brevet FR2571369A1 — publié le 19860411

2571369. La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 24-homo-vitamine D. On sait que la vitamine D assure la régulation du métaboilisme du calcium et du phosphore chez l'homme et les animaux et il est actuellement bien établi que l'efficacité biologique de la vitamine D dépend de sa conversion métabolique in vivo en dérivés hydroxylrs. Ainsi, la vitamine D3 est hydroxylée in vivo dans le foie en 25-hydroxyvitamine D3, qui est a son tour con- vertie en 1l,25-dihydroxyvitamine D3 dans les reins. C'est ce dernier composé qui est actuellement reconnu comme étant la forme hormonale circulante de la vita- mine D. En raison de leur activité biologique favori- sant le transport du calcium et du phosphore dans l'intestin et la mobilisation et la minéralisation osseuses, ces formes de la vitamine D sont d'importants produits pharmaceutiques qui conviennent éminemment pour le traitement de différents troubles osseux. La Demanderesse a découvert à présent de nouveaux dérivés de la vitamine D3 qui manifestent une excellente activité -vitaminoîde D et qui pourraient donc remplacer aisément la vitamine D3 dans des appli- cations connues, comme le traitement de différentes affections traduisant un déséquilibre du calcium et du phosphore, telles que l'hypoparathyroidisme, l'ostéo- dystrophie, l'ostéomalacie et l'ostéoporose. Ces dérivés sont des 24-homovitamines, savoir en la l1,25-dihydroxy-22E(ou Z)-déshydro-24-homovi- tamine D3 et la 1",25-dihydroxy-24-homovitamine D3. Les composés de l'invention peuvent être représentés par la formule: R4 ORs IS R5 * RIO OR2 o R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou radical acyle de 1 à environ 4 atomes de carbone ou benzoyle et R4 et R5 représen- tent chacun un atome d'hydrogène ou pris ensemble forment une double liaison carbone-carbone. Les composés de l'invention peuvent être préparés en conformité avec la description détaillée schématique ci-après o les mêmes chiffres de référence identifient les mêmes composés. rr F140,04S ú HOuo "OH, O I' I on O E HO I 0E. TT' HO0 -s- HO - 0 1 :v:T. / ' _ 4:1-49/ - -- $ OU:: Iow' O Owo Q S OW o ai0 \A EX 010 HO u -. HoQ esTeT6ue ú e6ed Conformément au procédé de l'invention: L'acétate d'acide bisnorcholénique (a) est réduit par l'hydrure de lithium-aluminium et ensuite oxydé par la dichlorodicyanobenzoquinone en 1,4,6-tri- ène-3-one (b) avec un rendement de 47%. Le 22-THP-éther de b est mis à réagir avec le peroxyde d'hydrogène alcalin pour donner le 1 c,2 le chlorure d'ammonium dans le tétrahydrofuranne-ammo- niac liquide à -78 , puis la réaction avec le méthoxy- chlorométhane donnent l'éther diméthoxyméthylique (MOMO) (2) avec un rendement de 38%. L'élimination du radical THP, suivie d'une oxydation de Swern, conduit à l'aldéhyde (4) avec un rendement de 81%. Celui-ci mis à réagir avec le bromure de vinylmagnésium donne l'alcool allylique (5) avec un rendement de 94%. Cet alcool est chauffé au reflux dans du xylène avec de l'orthoacétate de triéthyle et une quantité catalytique d'acide propionique pour donner I'ester (6) avec un rendement de 93%. L'ester (6) est ensuite mis à réagir avec le bromure de méthylmagnésium pour donner l'alcool (7) avec un rendement de 93%. L'élimination du radical MOM, suivie de l'acylation, par exemple l'acétylation, conduit au (22E)-lc,3P -diacétoxy-25-hydroxy-24-homo- cholesta-5,22-diène (9) avec un rendement de 73%. La bromation allylique de (9) par le N-bro- mosuccinimide, suivie de la réaction avec le bromure de tétra-n-butylammonium, puis avec le fluorure de tétra- n-butylammonium, conduit au 5,7,22-triène (10) comme produit principal, avec un rendement de 24%. Le 5,7,22- triène (10) irradié au moyen d'une lampe à vapeur de mercure sous moyenne pression dans le benzène-éthanol pendant 5 minutes, puis chauffé au reflux pendant 1 heure et ensuite hydrolysé, donne la (22E)-lo,25-di- hydroxy-22-déshydro-24-homovitamine D3 (11) avec un rendement de 22%. Selon des méthodes analogues bien connues dans la matière, on peut préparer d'autres acylates ou benzoates, qui seraient égale- ment utiles dans les étapes suivantes du procédé. *Le 5,22-diène (9) est hydrogéné sélectivement, par exemple au moyen de fluorure de tétra-n-butylammo- nium, pour donner le 5-ène (12) avec un rendement de 92%. Ce composé est converti en 1,25-dihydroxy-24-ho- movitamine D3 (14) par le détour du 5,7-diène (13) comme décrit ci-dessus, avec un rendement d'ensemble de 12%. Dans la description détaillée ci-après, les points de fusion sont déterminés au microscope à platine chauffante et ne sont pas corrigés. Les spec- tres 1H-RMN sont relevés à l'aide d'un appareil Hitachi R-24A (60 MHz) dans le CDC13 en présence de Me4Si comme étalon interne, sauf indication contraire. Les spectres de masse sont relevés à l'aide d'un spectromètre de masse Shimadzu QP-1000 a 70 eV. Les spectres UV sont relevés en solution éthanolique à l'aide d'un spectro- photomètre à double faisceau Shimadzu UV-200. La chromatographie sur colonne est exécutée au moyen de gel de silice (E. Merck, Kieselgel.60, n 70 à 230). La chromatographie préparative en couche mince est exé- cutée sur des plaques prérevêtues de gel de silice (E. Merck, Kieselgel 60 F254, épaisseur de 0,25 mm). Par "traitement habituel", on entend la dilution avec de l'eau, l'extraction à l'aide d'un solvant organique indiqué entre parenthèses, le lavage de l'extrait jusqu'à neutralité, le séchage sur du sulfatee de magnésium anhydre, la filtration et l'élimination du solvant sous pression réduite. Les abréviations ont les significations suivantes: THP = tétrahydropyrannyle, THF = tétrahydrofuranne, éther = éther diéthylique, MeOH = méthanol, MOM = méthoxyméthyle. Les températures sont en centigrades. 22-Hydroxy-23,24-dinorchola-1,4,6-t iène-3-one (b) On ajoute de l'hydrure de lithium-aluminium (3,0 g, 78,95 millimoles) à une solution d'acide 3p- acétoxydinorcholénique (a) (7,0 g, 18,04 millimoles) dans du THF (20 ml). On agite ce mélange à 60 pendant 14 heures. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle prudemment à ce mélange de réaction. Par filtration et élimination du solvant, on obtient un résidu (5,2 g). On fait réagir celui-ci dans du dioxanne (140 ml) avec de la dichlorodicyanobenzoquinone (11,7 g, 51,54 milli- moles) au reflux pendant 14 heures. Après refroidis- sement jusqu'à la température ambiante, on fiitre le mélange de réaction et on évapore le filtrat pour obtenir un résidu qu'on applique sur une colonne d'alumine (200 g). Par élution au dichiorométhane, on obtient la triénone (b) (2,8 g, 47%), P.F. 156-157 (éther). EtOF - UV t nm (6): 299 (13000), 252 (9200), 224 (12000) max 1H-RMN (CDC13)6: 0, 80 (3H, s, 18-H3), 1,04 (3H, d, J=6 Hz, 21-H3), 1,21 (3H, s, 19-H3), 3,103,80 (3H, m, 22-H2 et OH), 5,90-6,40 (4H, m, 2-H, 4-H, 6-H et 7-H), 7,05 (1H, d, J=10 Hz, 1-H) SM m/z: 326 (M+), 311, 308, 293, 267, 112. 1",2 2-Epoxy-22-tétrahydropyrannyloxy-23,24- dinorchola-4,6-diène-3-one (1) - On fait réagir l'alcool (b) (2,7 g, 8,28 mil- limoles) dans du dichlorométhane (50 ml) avec du dihydropyranne (1,5 ml, 16,42 millimoles) et de l'acide p-toluènesulfonique (50 mg) à la température ambiante pendant 1 heure. Le traitement habituel (acétate d'éthyle pour l'extraction) donne un produit brut. On ajoute à une solution de ce produit dans du MeOH (70 ml) du H202 à 30% (4,8 ml) et du NaOH à 10%/MeOH (0,74 ml) et on agite ce mélange à la température ambiante pendant 14 heures. Le traitement habituel (acétate d'éthyle pour l'extractionà) donne un produit brut qu'on applique sur une colonne de gel de silice (50 g). Par élution au benzène-acétate d'éthyle (100:1), on obtient l'époxyde (1) (1,45 g, 41%), P.F. 113-115 (hexane). EtOH UV XEtOH nm (): 290 (22000) max 1H-RMN (CDC13)8: 0,80 (3H, s, 18-H3), 1,07 (3H, d, J=6 Hz, 21-H3), 1,18 (3H, s, 19-H3), 3,38 (1H, dd, J=4 et 1, 5 Hz, 1-H), 3,55 (1H, d, J=4 Hz, 2-H), 3,30-4,10 (4H, m, 22-H2 et THP), 4, 50 (1H, m, THP), 5,58 (1H, d, J=l,5 Hz, 4-H), 6,02 (2H, s, 6-H et 7-H) SM m/z: 342 (M+ - DHP), 324 (M+ - THPOH), 309, 283, 85. Ether 22-tétrahydropyrannylique de 10,3 -diméthoxy- méthoxy-23,24-dinorchol-5-ène (2) On ajoute du lithium (5,00 g) peu à peu à de l'ammoniac liquide (200 ml) à -78 sous atmosphère d'argon en 30 minutes. Après 1 heure d'agitation à -78 , on ajoute goutte à goutte de la 1",2c-époxy-22- tétrahydropyrannyloxy-23,24-dinorchola-4,6-diène-3-one (1) (2,00 g, 4,69 millimoles) dans du THF sec (150 ml) à -78 en 30 minutes et on agite ce mélange pendant 1 heure à -78 . On ajoute peu à peu à -78 en 1 heure du NH4C1 anhydre (60 g) à ce mélange de réaction. Après 1,5 heure, on retire le bain réfrigérant et on chasse la majeure partie de l'ammoniac par barbotage d'argon. Le traitement habituel (éther comme solvant) donne un produit brut. On fait réagir celui-ci avec du méthoxy- chlorométhane (2,0 ml, 26,34 millimoles) et de la N,N- diméthylcyclohexylamine (4,6 ml, 24,93 millimoles) dans du dioxanne (20 ml) à 45 pendant 24 heures. Le trai- tement habituel (acétate d'éthyle) donne un produit brut qu'on applique sur une colonne de gel de silice (40 g). Par élution à l'hexane-acétate d'éthyle (5:1), on obtient l'éther diméthoxyméthylique (2) (922 mg, 38%) sous la forme d'une huile. 1H-RMN (CDC13): 0,70 (3H, s, 18-H3), 1,02 (3H, s, 19- H3), 1,04 (3H, d, J=6 Hz, 21-H3), 3,34 (3H, s, -O-CH3), 3,37 (3H, s, -OCH3), 4,63 (2H, q AB, J=7 Hz, AAB=11 Hz, l(-O-CH2-O-), 4,64 (2H, s, 3)3-OCH2-O-) et 5,50 (1H, m, 6-H). 1 sous la forme d'un solide amorphe. 1H-RMN (CDC13)6: 0,70 (3H, s, 18-H3), 1,02 (3H, s, 19-H3), 1,04 (3H, d, J=6 Hz, 21-H3), 3,34 (3H, s, -O-CH3), 3,38 (3H, s, -O-CH3), 4,65 (2H, q AB, J=7 Hz, AAB=11 Hz, 1l -O-CH2-O-), 4,66 (2H, s, 3) -O-CH2-O-) et 5,53 (1H, m, 6-H). 1l0, 3J -Diméthoxyméthoxy-23,24-dinorchol-5-ène-22-al (4) On ajoute du diméthylsulfoxyde (0,44 ml, 6,21 millimoles) à -78 sous argon à une solution de chlorure d'oxalyle (0,27 ml, 3,09 millimoles) dans du dichlorométhane (8 ml). On agite le mélange à -78 pendant 10 minutes. On ajoute l'alcool (3) (660 mg, 1,51 millimole) dans du dichlorométhane (5 ml) a la solution à -78 . Après 15 minutes d'agitation, on ajoute de la triéthylamine (1,89 ml, 13,6 millimoles). On agite le mélange à -78 sous argon pendant 5 minutes et on le réchauffe jusqu'à température ambiante. Le traitement habituel (éther) donne un produit brut qu'on applique sur une colonne de gel de silice (30 g). Par élution à l'hexane-acétate d'éthyle (4:1), on obtient l'aldéhyde (4) (607 mg, 92%) sous forme cristalline, P.F. 71-72 (hexane). 1H-RMN (CDC13)&: 0,74 (3H, s, 18-H3), 1,04 (3H, s, 19- H3), 1,12 (3H, d, J=6 Hz, 21-H3), 3,35 (3H, s, -O-CH3), 3,39 (3H, s, -OCH3), 3,7 (1H, m, 1i}-H), 4,65 (2H, q AB, J=7 Hz, AAB=11 Hz, liK-O-CH2-O-) , 4,66 (2H, s, 3yP-O-CH-O-), 5,52 (1H, m, 6-H) et 9,61 (1H, d, J=3 Hz, -CHO). Analyse pour C26H4205: Calculé: C, 71,85, H, 9,74% Trouvé: C, 71,71, H, 9,68%. l,3 f3 -Diméthoxyméthoxychola-5,23-diène-22-ol (5) On ajoute une solution à 50% de bromure de vinyle dans du THF (0,42 ml, 2,98 millimoles) à du magnésium (70 mg, 2,92 millimoles) dans du THF (3 ml). On agite le mélange à la température ambiante sous argon pendant 30 minutes. On ajoute l'aldéhyde (4) (595 mg, 1,37 millimole) dans du THF (6 ml) à la température ambiante au réactif de Grignard résultant. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. Le traitement habituel. (éther) donne un produit brut qu'on applique sur une colonne de gel de silice (30 g). Par élution à l'hexane-acétate d'éthyle (3:1), on obtient l'alcool allylique (5) (595 mg, 94%) sous la forme d'un solide amorphe. 1H-RMN (CDC13) 6: 0,70 (3H, s, 18-H3), 1,02 (3H, s, 19-H3), 3,35 (3H, s, O-CH3), 3,38 (3H, s, -O-CH3), 3,69 (1H, m, 1I3-H), 4,20 (1H, m, 22-H), 4, 64 (2H, q AB, J=7 Hz, AB11 Hz, 1 -O-CH2-O-), 4,65 (2H, s, 3J3-O-CH2-o-), 5,52 (1H, m, 6-H), 4,90-6,0 (3H, m, 23-H et 24-H2). Ester éthylique d'acide (22E)-1.,3 -diméthoxy- méthoxy-27-norcholesta-5,22-diène-26-oique (6) On chauffe au reflux sous argon pendant 2 heures une solution de l'alcool allylique (5) (590 mg, 1, 28 millimole), d'orthoacétate de triéthyle (1,0 ml, 5,46 millimoles), d'acide propionique (4 gout- tes) et de xylène (8 ml). Par élimination du solvant sous pression réduite, on obtient un résidu qu'on applique sur une colonne de gel de silice (30 g). Par élution à l'hexane-acétate d'éthyle (4:1), on obtient l'ester (6) (630 mg, 93%) sous la forme d'une huile. 1H-RMN (CDC13)6: 0,68 (3H, s, 18-H3), 0,97 (3H, d, J=6 Hz, 21-H3), 1,03 (3H, s, 19-H3), 1,24 (3H, t, J=7 Hz, -CO2CH2CH3), 3,35 (3H, s, -O-CH3), 3, 39 (3H, s, - -O-CH3), 3,70 (1H, m, 1p-H), 4,11 (2H, q AB, J=7 Hz, A AB=11 Hz, -CO2CH2CH3), 4,64 (2H, q AB, J=7 Hz, AAB=11 Hz, lO(-O-CH2-O-), 4,65 (2H, s, 3/-O-CH2-O-), -,29 (2H, m, 22-H et 23-H) et 5,52 (1H, m, 6-H). Si la chose est souhaitée, le 22E stéréo-iso- mère, ou composé (6), peut être converti aisément en le 22Z stéréo-isomère par traitement au moyen d'iode. Ainsi, le traitement du composé (6) dans l'éther à l'aide d'une quantité catalytique d'iode (2% de la quantité de (6)) sous exposition à la lumière du jour diffuse pendant 1 heure induit une isomérisation de trans en cis donnant, après purification par HPLC (colonne Zorbax-Sil, 4,6 cm x 25 cm, 6% de 1-propanol dans l'hexane), le 22Z stéréo-isomère. (22E)-1",3f -Diméthoxyméthoxy-24-homocholesta- ,22-diène-25-ol (7) On ajoute une solution 1M de bromure de méthylmagnésium dans du THF (4,5 ml, 4,5 millimoles) à la température ambiante à une solution de l'ester (6) (605 mg, 1,14 millimole) dans du THF (6 ml). On agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante. Le traitement habituel (éther) donne un produit brut qu'on applique sur une colonne de gel de silice (30 g). Par élution a l'hexane-acétate d'éthyle(3:l), on obtient l'alcool (7) (548 mg, 33%) sous la forme d'une huile. 1H-RMN (CDC13)6: 0,68 (3H, s, 18- H3), 0,97 (3H, d, J=6 Hz, 21-H3); 1,01 (3H, s, 19-H3), 1,21 (6H, s, 26-H3 et 27-H3), 3,33 (3H, s, -0-CH3), 3,38 (3H, s, -O-CH3), 3,70 (1H, m, lJ-H), 4,64 (2H, q AB, J=7 Hz, AAB=11 Hz, lc-0-CH2-o-), 4,65 (2H, s, 3p--0-CH20-), 5,29 (2H, m, 22-H et 23-H) et 5,50 (1H, m, 6-H). (22E)-24-Homocholesta-5,22-diene-lo(,3 /3,25-triol (8) On fait réagir une solution de l'éther dimétho- xyméthylique (7) (540 mg, 1,04 millimole) dans du THF ]5 (15 ml) avec du HC1 6M (3 ml) à 50 pendant 2,5 heures. Le traitement habituel (acetate d'éthyle) donne un produit brut qu'on applique sur une colonne de gel de silice (20 g). Par élution à l'hexaneacetate d'éthyle (1:1), on obtient le triol (8) (428 mg, 95%) sous forme cristalline. P.F. 164-166 (hexane-acétate d'éthyle). 1H-RMN (CDC13) 8 0,68 (3H, s, 18-H3), 0,95 (3H, s, J=6 Hz, 21-H3), 1,00 (3H, s, 19-H3), 1,20 (6H, s, 26-H3 et 27-H3), 3,80 (1H, m, 1i3-H), 3,92 (1H, m, 3"-H), ,30 (2H, m, 22-H et 23-H) et 5,53 (1H, m, 6-H). (22E)-1, 3 3 -Diacétoxy-25-hydroxy-24-homocholesta- ,22-diène (9) On fait réagir une solution du triol (8) (395 mg, 0,919 millimole) dans de la pyridine (2 ml) avec de l'anhydride acétique (1 ml) pendant 16 heures à la température ambiante. Le traitement habituel (acé- tate d'éthyle) donne un produit brut qu'on applique sur une colonne de gel de silice (20 g). Par élution à l'hexane-acétate d'éthyle (2:1), on obtient le diacé- tate (9) (361 mg, 77%) sous la forme d'une huile. 1H-RMN (CDC13)8 t 0,67 (3H, s, 18-H3), 0,97 (3H, d, J=6 Hz, 21-H3), 1,07 (3H, s, 19-H3), 1,21 (6H, s, 26-H3 et 27-H3), 2,01 (3H, s, acétyle), 2,04 (3H, s, acé- tyle), 4,98 (1H, m, 3o (22E)-1,3 f3-Diac6toxy-25-hydroxy-24-homocholesta- ,7,22-triène (10) On chauffe au reflux pendant 20 minutes sous argon une solution du 5-ène (9) (51 mg, 99,2 micro- moles) et de N-bromosuccinimide (21 mg, 118 micromoles) dans du tétrachlorure de carbone (3 ml). Après refroi- dissement du mélange jusqu'à 0 , on sépare le précipité résultant par filtration. On concentre le filtrat au- dessous de 40 pour obtenir un résidu. On fait réagir celui-ci dans du THF (5 ml) avec une quantité cataly- tique de bromure de tétra-n-butylammonium à la tempé- rature ambiante pendant 50 minutes. On fait réagir le mélange ensuite avec une solution de fluorure de tétra- n-butylammonium dans du THF (3,5 ml, 3,5 millimoles) à la température ambiante pendant 30 minutes. Le trai- tement habituel (acétate d'éthyle) donne un produit brut qu'on soumet à la chromatographie préparative en couche mince (hexane-acétate d'éthyle; 4:1, dévelop- pement à cinq reprises). On racle la bande d'un Rf de 0,48 et on l'élue à l'acétate d'éthyle. Par élimination du solvant, on obtient 12,5 mg (24%) du 5,7-diène (10). EtOH uv EtOH nm: 293, 282 et 271. max 1,25-Dihydroxy-22E-déshydro-24-homovitamine D3 (11) On irradie une solution du 5,7-diène (10) (7,3 mg, 14,3 micromoles) dans du benzène (90 ml) et de l'éthanol (40 ml) au moyen d'une lampe à vapeur de mercure sous moyenne pression à travers un filtre en Vycor à:0- sous argon pendant 5 minutes. On chauffe le 7 1369 mélange de réaction au reflux sous argon pendant 1 heure. Par élimination du solvant sous pression réduite, on obtient un produit brut qu'on soumet à la chromatographie préparative en couche mince (hexane- acétate d'éthyle; 4:1, développement à cinq reprises). On racle la bande d'un Rf de 0,38 et on l'élue à l'acétate d'éthyle. Par élimination du solvant, on obtient le diacétate de vitamine D3 (1,8 mg, 25%). On racle la bande d'un Rf de 0,43 et on l'élue à l'acétate d'éthyle. Par élimination du solvant, on récupère le ,7-diène (10) (2,1 mg, 29%). On fait réagir le diacétate de vitamine D3 (1,8 mg, 2,15 micromoles) dans du THF (4 ml) avec du KOH à 5%/MeOH (1 ml) à la température ambiante pendant 20 minutes. Le traitement habituel (acétate d'éthyle) donne un produit brut qu'on soumet à la chromatographie préparative en couche mince (hexane-acétate d'éthyle; 1:2, développement à trois reprises). On racle la bande d'un Rf de 0,43 et on l'élue à l'acétate d'éthyle. Par élimination du solvant, on obtient l'analogue de vitamine D3 (11) (1,4 mg, 90%). On détermine que la pureté du produit (11) est de 100% par chromatographie liquide à haute performance (appareil Shimadzu LC-3A; colonne Zorbax ZIL à phase normale, diamètre intérieur de 4,6 mm, longueur 15 cm, solvant MeOH-CH2C12 à 1:49, débit 3 ml par minute, temps de rétention 11,5 mi- nutes). L'analogue de vitamine D3 (11) a les caracté- ristiques spectrales suivantes. EtOH EtOH UVA: 265 nm et A: 228 nm. max min SM m/z: 428 (M+), 410, 392 (pic de base), 374, 287, 269, 251, 152, 134, 123, 59. 1H-RMN (360 MHz)6: 0,55 (3H, s, 18-H3), 1,02 (3H, d, J=6 Hz, 21-H3), 1,22 (6H, s, 26-H3 et 27-H3), 2,32 (1H, dd, J=13,2 et 6,7 Hz), 2,60 (1H, dd, J=13,0 et 3,0 Hz), 2,83 (1H, dd, J=12,0 et 3,0 Hz), 4,23 (1H, m, Wi = 18, 4 Hz, 3 -H), 4,43 (1H, m, W = 16,9 Hz, 1l3-H), 5,00 (1H, si, W = 3,2 Hz, 19-H), 5,30 (1H, dd, J=15,0 Hz et 7,1 Hz, 22-H ou 23-H), 5,33 (1H, si, W% = 3,2 Hz, 19-H), 5,37 (1H, dd, J=15,0 et 5,8 Hz, 22-H ou 23-H), 6,01 (1H, d, J=11,0 Hz, 7-H), 6,32 (1H, d, 1=11,0 Hz, 6-H). 1,3 f3-Diacétoxy-24-homocholest-5-ène-25-ol (12) On agite un mélange du 5, 22-diène (9) (40 mg, 77,8 micromoles) et de Pd à 10%-C (4 mg) dans de l'acétate d'éthyle (2 ml) à la température ambiante pendant 3 heures sous atmosphère d'hydrogène. On sépare par filtration le catalyseur au palladium et on con- centre le filtrat pour obtenir un résidu qu'on applique sur une colonne de gel de silice (5 g). Par élution à l'hexane-acétate d'éthyle (4:1), on obtient le 5-ène (12) (37 mg, 92%) sous la forme d'une huile. 1H-RMN 6: 0,66 (3H, s, 18-H3), 1,08 (3H, s, 19-H3), 1,20 (6H, s, 26-H3 et 27-H3), 2,02 (3H, s, acétyle), 2,05 (3H, s, acétyle), 4,97 (1H, m, 30 -H), 5,07 (1H, m, 1 p-H) et 5,53 (1H, m, 6-H). l,3 3-Diacétoxy-24-homocholesta-5,7-diène-25-ol (13) J On convertit le 5-ène (12) (19 mg, 37 micro- moles), comme décrit à propos de (10), en le 5,7-diéne (13) (5,8 mg, 31%). EtOH UVEtOH: 293, 282, 271 nm. max 1",25-Dihydroxy-24-homovitamine D3 (14) On convertit le 5,7-diène (13) (5,8 mg, 11,3 micromoles) comme décrit à propos de (11) en l'analogue de vitamine -D3 (14) (890/ug, 19%). Le temps de rétention de (14) dans les conditions de HPLC ci- dessus est de 11,0 minutes. EtOH EtOH UV A: 265 nm et A: 228 nm. max min SM m/z: 430 (M+), 412, 394 (pic de base), 376, 287, 269, 251, 152, 134, 59. Si la chose est souhaitée, on peut obtenir aisément les composés de l'invention sous forme cris- talline par cristallisation dans des solvants appro- priés, comme l'hexane, les éthers, les alcools ou leurs mélanges, ainsi qu'il est évident pour le spécialiste. Egalement si on le désire, les composés peuvent être acylés selon les méthodes habituelles/ pour donner les produits correspondants à protection totale ou partielle des groupes hydroxyle, o chacun des radicaux R1, R2 et R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle. Par exemple, le traitement du produit trihydroxylé avec l'anhydride acé- tique, à température ambiante dans la pyridine, donne le composé 1,3diacétylé, tandis qu'à des températures élevées (75 -100 C), on obtient le composé 1,3,25-triacétylé. Selon des méthodes analogues, on peut obtenir des dérivés à pro- tectiontotalecupartielle des groupes hydroxyle, c'est-à- dire des dérivés avec d'autres groupes acyle, tels que le groupe benzoyle. Un dérivé partiellement acylé, par exemple 1,3-diacylé, peut aussi être encore acylé, par exemple sur le C-25, par un groupe acyle différent, afin d'obtenir des dérivés portant des fonctions protectrices des groupes hydroxyle mixtes. Le départ sélectif des groupes protecteurs peut aussi être facilement réalisé par hydrolyse sélective (par exemple,10% KOH/Me0H, à température ambiante) d'un dérivé 1,3,25-tri-0-acylé, pour fournir un composé 1,3-di- hydroxy-25-0-acylé. Différents groupes protecteurs peuvent ensuite être introduits sur les positions hydroxyle libres, et il est ainsi évident que la combinaison d'étapes sélec- tives de protection et de déprotection donnera des dérivés qui présenteront n'importe quelle combinaison désirée de eurs des groupes hydroxye dans le produit groupes protecteurs des groupes hydroxyle dans-le produit. Activité des 1,25-(OH)2-24-homo-D3 pour la mobilisations du calcium osseux On évalue l'activité de mobilisation du calcium osseux en mesurant la montée des taux sériques de calcium sous l'effet du composé administré. On donne a des rats mâles sevrés (Holtzman Co., Madison, WI) une alimentation pauvre en calcium et déficiente en vita- mine D (Suda et al, J. Nutr. 100 1049-1050, 1970) et de l'eau à volonté pendant 3 semaines. On répartit les rats ensuite en trois groupes comptant chacun 5 ou 6 animaux et on leur administre par injection à la jugulaire soit la 1,25-(OH)2D3 soit le composé expéri- mental dissous dans 0,05 ml d'éthanol à 95%. On admi- nistre aux rats du groupe témoin le véhicule, à savoir 0,05 ml d'éthanol, de la même façon. Dix-huit heures après l'administration, on sacrifie les rats et on recueille le sang qu'on centrifuge pour obtenir le sérum. On détermine les concentrations en calcium du sérum à l'aide d'un spectromètre d'absorption atomique modèle 403 (Perkin-Elmer Co., Norwalk, Conn.) en pré- sence de 0,1% de chlorure de lanthane. Les résultats sont rassemblés au tableau suivant. TABLEAU Augmentation de la concentration du calcium dans le sérum sous l'effet d'un composé administré Composé Quantité Concentration administré administrée en calcium (pmoles/rat) du sérum (mg/100 ml) Exp. I Ethanol 3,6 + 0,3 a)* 10,25-(OH)2D3 650 4,9 + 0,2 b) 1c,25-(OH)2- 24-homo-D3 650 4,4 + 0,2 b) Exp. II Ethanol - 4,2 + 0,1 c) 1 (,25-(OH)2D3 325 5,0 + 0,5 d) 1 *22E-déshydro- - 24-homo-D3 650 5,0 + 0,5 d) * = Ecart type par rapport à la moyenne significative- ment différent b) de a) P et d) de c) On peut conclure des données ci-dessus que dans les systèmes physiologiques sensibles à la vita- mine D des animaux présentant une déficience en vita- mine D, les composés de l'invention manifestent la même activité que la 1, 25-dihydroxyvitamine D3, qui est la forme hormonale circulante de la vitamine, bien que dans le cas du 22-déshydro-dérivé, la dose soit nota- blement plus élevée. Les composés de l'invention peuvent être administrés aisément sous forme de solutions stériles à usage parentéral par injection, notamment intravei- neuse, ou sous forme dosée à usage oral par voie digestive ou aussi sous forme de suppositoires ou même par voie transcutanée, par exemple. Des doses s'éche- lonnant, par exemple, de 0,1 à environ 2,5/ug par jour sont généralement efficaces pour établir l'équilibre physiologique du calcium caractéristique d'une activité vitamonoide D, les doses d'entretien d'environ 0,1 à environ 0,5/ug, par exemple, étant appropriées. Les formes dosées des composés peuvent être préparées par combinaison de ceux-ci avec un excipient non toxique pharmaceutiquement acceptable de façon traditionnelle. Ces excipients peuvent être des solides ou des liquides, par exemple de l'amidon de ma5s, du lactose, du saccharose, de l'huile d'arachides, de - l'huile d'olives, de l'huile de sésame et de l'eau. Lors de l'utilisation des excipients solides, les formes dosées des composés peuvent être, par exemple, des comprimés, des capsules, des poudres, des pastilles à sucer ou des tablettes. Lors de l'utilisation d'un excipient liquide, les capsules de gélatine molle, de même que les sirops et suspensions, émulsions et solutions liquides, sont des formes dosées typiques. Les formes dosées peuvent contenir aussi des adjuvants tels que des conservateurs, des stabilisants, des mouillants ou des émulsionnants oubien des promoteurs de dissolution. Elles peuvent contenir aussi d'autres substances thérapeutiquement utiles. Il convient d'observer que bien que des intervalles de doses aient été indiqués, la dose à administrer en particulier à l'hôte dépend de l'affec- tion spécifique à traiter, du résultat recherché dans le cas particulier, du poids du corps de l'hôte et de différents autres facteurs connus du spécialiste de l'application thérapeutique de tels composés. - R E V E N D I C A T I 0 N S 1.- Composé de formule: R4 51. OR3 R6 o R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou radical acyle de 1 à 4 atomes de carbone ou benzoyle et R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou pris ensemble forment une liaison carbone-carbone. 2.- Composé suivant la revendication 1, dans lequel Ri, R2 et R3 représentent des atomes d'hydrogène et R4 et R3 représentent des atomes d'hydrogène. 3.- Composé suivant la revendication 1, dans lequel R1, R2 et R3 représentent des atomes d'hydrogène et R4 et R5, pris ensemble, représentent une liaison carbone-carbone. 4.- Composé suivant la revendication 2 ou 3 sous forme cristalline. 5.- Composé suivant la revendication 3, dans lequel la liaison d 22 a la configuration E. 6.- Composé suivant la revendication 3, dans lequel la liaison A 22 a la configuration Z. 7.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes et un excipient pharmaceutiquement acceptable. 8.- Composé de formule: Dû./ > (OH R0 RO o chaque R représente indépendamment un atome d'hydro- gène ou radical acyle de 1 à 4 atomes de carbone, benzoyle ou méthoxyméthyle. 9.- Composé de formule: R4 |.. OR5 RO RO o chaque R représente indépendamment un radical acyle de 1 à 4 atomes de carbone ou benzoyle et R4 et R5 représentent des atomes d'hydrogène ou pris ensemble forment une liaison carbone-carbone. 10.- Procédé pour la conversion d'une chaine laté- COHe rale // d'un noyau stéroïde en une chaine latérale OH 3 \ 0, \ Xqui consiste à faire réagir le produit de T départ avec l'orthoacétate de triéthyle pour former la chaîne latérale à fonction ester Y/ /XO2Et et à faire réagir l'ester avec un halogénure de méthyle.magnésium.