Brevet FR2571722A1 — publié le 19860418

La présente invention a pous objet des dérivés de benzimidazolone, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) donnée en annexe, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical (C1 4)alky- le, soit R2 est un atome d'hydrogène, et R3 est un atome d'hydrogène ou le radical hydroxy, soit R2 et R3 représentent ensemble une liaison, et n est 2, 3 ou 4. Selon l'invention, on peut préparer les composés (I) selon le schéma réactionnel donné en annexe. On fait réagir un composé (II) avec un composé (ici) protique tel qu'un alcool ou aprotique tel que la méthylisobutylcétone, à une température de 25 à 120cl. Les composés (II) sont décrits dans la littérature, par Vernin et al., J. Het. Chem., 18, 85 (1981). Les composés (III) sont décrits dans le brevet américain 2 804 222 et dans la littérature par Duncan et al., J. Med. Chem. 13, 1, 1970. Les composés (I) dens lesquels R2 = R3 = H peuvent être également obtenus par hydrogénolyse des composés (I) dans lesquels R2 = H et R3 = OH ou hydrogénation des composés (I) dans lesquels R2 et R3 représentent ensemble une liaison. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés. Exemple 1 [[(hydroxydiphénylméthyl)-4 pipéridinyl-1]-2 ethyl- 1 dihydro-1,3 2H-benzimidazolone-2 (R1 = H n = 2 R2 = H R3 = OH) On porte à la température du reflux, pendant 18 h, un mélange de 2,7 g (0,01 mole) de &alpha;,&alpha;-diphényl-pipéridine-4-métha- nol, 2,4 g (0,01 mole) de (bromo-l éthyl-2)-l benzimidazolone-2, 1,2 g de carbonate de sodium (Na2O3), et un cristal d'iodure de sodium dans 75 ml de méthylisobutylcétone. On refroidit le mélange puis évapore à sec. On reprend le résidu d'évaporation avec un mélange d'eau et de chloroforme, on sèche la phase organique, filtre, évapore. On obtient le composé (I) que l'on fait recristalliser dans un mélange (85/15) acétate d'éthyle/éther isopropylique. F = 193-1960C. Exemple 2 [[diphénylméthylène)-4 pipéridinyll}2 éthyl]-1 dihydro-1,3 2H-benzimidazolone-2 (R1 = H n = 2 R2 et R3 = liaison) On chauffe à la température du reflux de la méthyl-isobutylcétone, 1,0 g (0,004 mole) de (diphénylméthylène)-4 pipéridine, 0,96 g (0,004 mole) de (bromo-l éthyl-2)-l benzimidazolone-2, 0,53 g (0,008 mole) de Na2C03 et quelques cristaux de NaI, pendant 9 h. On évapore le solvant, reprend par de l'eau et du chlorure de méthylène, décante le mélange réactionnel, sèche et évapore la phase organique. On obtient un solide jaune que l'on fait passer sur une colonne de silice (éluant CH2C12 97/MeOH 3). On évapore et recueille un solide que l'on fait recristalliser dans de l'acétate d'éthyle. F = 202-2030C. Exemple 3 [[diphénylméthyl-4 pipéridinyl-1]-2 éthyl]-1 ihydro-1,3 2H benzimidazolone-2 (R1 = H n = 2 R2 = R3 = H) On hydrogène à l'aide de l'appareil de Parr, à température ambiante, sous une pression d'hydrogène de 50 psi, en présence de palladium sur carbone à 5S une solution de 4 g de [[diphényl méthylène-4 pipéridinyl-1]-2 éthyl]-1 dihydro-1,3 2H-benzimidazolone-2 dans 150 cm de méthanol. Lorsque l'absorption d'hydrogène est terminée, on filtre le catalyseur et évapore le filtrat. On obtient 4,0 g de produit recristallisé de l'acétate d'éthyle. F = 195-196 C. Les composés préparés à titre d'exemples sont rassemblés dans le tableau suivant : Tableau Composé R1 R2 R3 n F( C) 1 H H H 2 195-196 2 H liaison 2 202-203 3 H H OH 2 193-196 4 CH3 H OH 2 166-170 5 iPr H OH 2 140-142 6 H i H OH 3 180-182 7 H H OH 4 88 Les composés ont été soumis à divers essais pharmacologiques montrant leur activité antagoniste de l'histamine et de la sérotonine. 1. Activité in vitro : iléon isolé de cobaye Le test a été effectué selon la méthode de Magnus modifiée par Savini (Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 113, 157), sur des cobayes tricolores mêles pesant environ 300 g, à jeun depuis 18 heures. Un fragment d'iléon est prélevé, placé à 390C dans un bain de tyrode traversé par un courant de carbogène (02 95%, C02 5S) et relié à un capteur isotonique avec une tension maximale de 2,5 g. Les contractions sont enregistrées à l'aide d'un microdynamomètre Ugo Basile. Les contractions sont induites par les divers agents spasmogènes dont la concentration provoquant une réponse submaximale est déterminée (histamine : 1 à 8.1O8 g/ml). Les composés de l'invention dissous dans de l'eau distillée ou une solution 0,1 N d'acide- méthanesulfonique sont mis en contact avec l'iléon pendant 1 mn avant l'introduction de la substance spasmogène. Les CA50 (concentration diminuant de 50S les contractions induites par l'histamine) des composés de l'invention vont de 10 à à 10 8 molaire. 2. Activité in vivo : inflammation induite par l'histamine ou la sérotonine L'injection intraplantaire dans une des pattes postérieures du rat d'histamine (2 mg) ou de sérotonine (1 ug), provoque un oedème mesuré, 1 heure après l'injection, à l'aide d'un pléthysmomètre à mercure Ugo Basile. Les composés de l'invention, mis en suspension dans du tween en solution à 1S dans de l'eau distillée sont administrés p.o. (0,5 mol/100 g) 1 heure avant l'injection de l'agent inflammatoire. Les DA40 (dose qui diminue de 40X le volume de l'oedème) sont mesurées. Les composés de l'invention ont une DA40 tallant de 2 à 5mg/kg lorsque l'agent inflammatoire est l'histamine. Certains composés de l'invention sont actifs à une dose DA40 allant de 0,5 à 1 mg/kg lorsque l'agent inflammatoire est la sérotonine. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement des allergies telles que allergies respiratoires, allergies cutanées, allergies oculaires et manifestations allergiques diverses. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés et/ou leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale ou parentérale. Les voies d'administration peuvent être les -voies orale et parentérale. La posologie quotidienne peut aller de 5 à 200 mg. Annexe Revendications 1. Dérivés de benzimidazolone répondant à la formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou.un radical (C1 4)alky le, soit R2 est un atome d'hydrogène et R3 est un atome d'hydrogène ou le radical hydroxy, soit R2 et R3 représentent ensemble une liaison, n est 2, 3 ou 4. 2. La [[(hydroxydiphénylméthyl)-4 pipéridinyl-1]-2 éthyl]-1 dihydro-1,3 2H-benzimidazolone-2. 3. La [[(hydroxydiphénylméthyl)-4 pipéridinyl-1]-3 propyl-1 dihydro-1,3 2H-benzimidazolone-2. 4. Procédé de préparation des composés spécifiés dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) avec un composé de formule (III) les radicaux R1, R2 et R3 et n ayant les significations données dans la revendication 1. 5. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans la revendication 1 ou 2. 6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 et 2 en association avec tout excipient approprié.