Brevet FR2567307A1 — publié le 19860110

La présente invention se rapporte à des généra- teurs de radionucléides à courte durée de vie utilisables en médecine et en particulier dans des méthodes de diagnos- tic telles que l'angiocardiographie. Elle vise également un nouveau procédé pour la production d'un complexe d'os- mium qui est utilisé dans un type de ces générateurs. L'angiographie par premier passage de radionucléi- de après l'administration d'une substance appropriée est utilisée principalement pour la détection et la détermina- tion quantitative de dérivations intracardiaques, l'évalua- tion de la fraction d'éjection ventriculaire droite et gau- che, la mesure du débit cardiaque et de divers autres para- mètres cardiaques. Cette technique a prouvé son aptitude à l'évaluation,sans pénétration,de divers désordres cardio- vasculaires congénitaux et acquis,en particulier chez les enfants. On doit utiliser un radionucléide de courte demi- vie et celui qui est le plus largement utilisé à l'heure actuelle est le technetium-99m qui est principalement em- ployé sous la forme de pertechnetate de sodium, avec un ra- yonnement X de 140 keV et une demi-vie physique de 6 heu- res. On a également proposé des systèmes générateurs de 109Cd donnant 109mAg et 191Os donnant 191mIr. Dans le cas du générateur Cd/Ag, la demivie de 1,26 an de Cd entra1ne des inconvénients s'il se produit une fuite. On a développé un générateur ubidium-81-krypton-81m, avec une demi-vie du rubidium de 4,7 heures et une demi-vie du krypton de 13,1 secondes. Le krypton-81m convient bien pour des études de longue durée mais il n'est pas approprié à l'angiocardio- graphie car il est facilement éliminé par les poumons. Un autre générateur de radionucléide à durée de vie ultra-courte concerne 137mBa, avec une demi-vie de 2,55 minutes. Toutefois, son énergie de photons de 662 keV est trop élevée pour l'emploi avec des caméras à rayonnement du type Anger. Encore un autre générateur est le généra- teur 95Hg donnant 195mAu, la fille ayant une demi-vie de ,5 secondes et le parent ayant une demi-vie de 40 heures. La présente invention a pour objet un générateur pour la production de radionucléides à durée de vie ultra- courteutilisables dans des diagnostics médicaux et en par- ticulier en angiocardiographie pour les adultes et les en- fants. Le générateur de radionucléides, suivant l'inven- tion, est caractérisé en ce qu'il comprend une colonne- support non organique à laquelle est appliqué un agent ap- proprié d'échange d'ions,capable de fixer solidement un composé ou un complexe approprié de l'élément radioactif pa- rent, un régime permanent étant établi entre le composé pa- rent et le nucléide fille de courte durée de vie qui résulte du nucléide parent. L'invention est illustrée principalement avec ré- férence à un mode préféré de mise en oeuvre basé sur 191Os donnant 191mIr. Comme indiqué plus loin, on peut prévoir d'autres générateursbasés sur des systèmes tels que 178W 178Ta, ou 195mHg 195mAu et similaires. On décrit ci-après en détail le mode de réalisa- tion du générateur basé sur Os/Ir. Ce générateur de radio- nucléides à courte durée de vie, conforme à la présente in- vention, est basé sur l'emploi d'une colonne chargée avec 191Os, qui a une demi-vie de 15,5 jours, donnant 191mIr qui a une demi-vie de 4,9 secondes, avec un rayonnement de 129 keV et un rayonnement X de 65 keV, et utilisée avan- tageusement en combinaison avec un appareil de retenue limi- tant la fuite de Os à des valeurs très faibles. L'invention a également pour objet un nouveau pro- cédé pour la production d'un complexe d'osmium utilisé pour charger la colonne, ce procédé étant relativement simple et fournissant un produit pur avec un rendement élevé, et ce complexe possédant des propriétés avantageuses pour les buts visés. Le procédé pour la production du complexe d'osmium utilisé dans le générateur de radionucléides suivant l'in- vention consiste à faire réagir de l'osmium métal, en géné- ral sous forme de poudre, avec l'hydroxyde de sodium et l'hypochlorite de sodium pour former un complexe de formule Na2LOsO4(OH)27 qui est acidifié, et on extrait OsO4 au moyen d'un 'solvant approprié, tel que chloroforme ou tétrachlorure de carbone, on le transforme au moyen d'hydroxyde de sodium en un complexe comme défini plus haut, on le réduit avec du formaldéhyde pour obtenir Na2OsO2(OH)4j qui réagit avec l'acide chlorhydrique pour donner le complexe désiré. Celui- ci est désigné dans ce qui suit par Os(VI)-A et on pense qu'il est constitué principalement de Na2[0sO2Cl47, éventuel- lement en combinaison avec des quantités plus petites de Na2/osO2(OH) 2C127. Le solvant hydrophobe sert à séparer le composé d'osmium des sels et oxydants qui pourraient inter- férer aux stades suivants de la préparation. Le formaldéhyde est préféré comme agent de réduction1car il permet de réin- troduire les composés d'osmium complètement dans la phase aqueuse. Le procédé a pour avantage de procurer un rende- ment global élevé en complexe, calculé sur la base de l'os- mium métal de départ. Le rendement est supérieur à 90%. Le procédé est simple et rapide et il suffit d'une heure envi- ron pour la dissolution initiale de l'osmium métal. Les au- tres stades, qui sont des réactions simples avec des opéra- tions d'extraction au solvant, sont rapides et commodes et le temps total nécessaire pour la formation du complexe Os(VI)-A est de l'ordre de 15 à 20 mn, à partir de l'osmium dissous. Le complexe ainsi obtenu est adsorbé sur une sub- stance porteuse appropriée,dans une colonne. On a obtenu de bons résultats avec un système appelé SG-336 qui est de l'Aliquot 336 adsorbé sur un gel de silice. La récupération de l'iridium est de 50% environ lorsqu'on effectue l'élution avec une solution saline de pH approprié, par exemple de l'ordre de pH 1, la fuite d'osmium étant très faible, de l'ordre de 0,05 % sans dis- positif de retenue. Il est avantageux de prévoir une autre colonne avec une substance de retenue d'osmium,par exem- ple acide 2,3-dihydroxy-benzolque,acide 3,4,5-trihydroxy benzo!que ou analogue. Lorsqu'on utilise cette disposition, la récupération de l'iridium est de l'ordre de 35%,avec une fuite d'osmium aussi faible que 0,0025% environ. On a trouvé que le système Aliquat 336/gel de silice est très avantageux et la dégradation de la substan- ce porteuse par la matière radioactive est négligeable. Le générateur ainsi réalisé est avantageusement stocké à basse température (0 a 4 C environ),jusqu'à l'uti- lisation, et dans de telles conditions de stockage des géné- rateurs très actifsne se détériorent pas pendant 14 jours environ. A la place de l'échangeur d'anions choisi, on peut utiliser d'autres échangeurs d'anions,bien que l'échangeur choisi semble donner des résultats particulièrement avanta- geux. Une caractéristique importante est-l'emploi d'un agent organique échangeur d'anions supporté par un support inor- ganique approprié. On a essayé divers rapports d'Aliquat 336 au gel de silice et on a obtenu des résultats satisfai- nts avec des rapports de 10 à 35% en poids par poids de l'Aliquot 336 au gel de silice. En général, -1 ml environ de gel de silice est chargé avec 8 mg environ de Os calculé en métal, ou 16 mg environ calculé en complexe. Celui-ci contient une certaine fraction d'isotope radioactif (environ 10-6), la quantité totale de Os radioactif étant de l'ordre de 500 à 800 mCi, bien que des charges atteignant1000 mCi environ par gramme puissent exister. Le gel de silice utilisé est avantageusement de petite taille, avec des particules de l'ordre de 30 à 40 Mm. Dans la colonne chargée, il existe un régime éta- bli entre 191Os et 191mir qui a une demi-vie de 4,9 secondes. Lorsqu'on veut l'utiliser, on élue la colonne avec une solu- tion saline généralement acidifiée à pH 1, et on mélange une quantité de 1 à 1,5 ml environ de cette solution avec 7 à 8 ml environ de solution saline tamponnée, pour l'injection intraveineuse au patient à un pH final de 3,5 environ. Pour la radio-angiographie, la quantité éluée varie entre 20 et 100 mCi, suivant le patient. Comme la récupération de Ir est de l'ordre de 35% et que la fuite de Os est de l'ordre de 2x10-3%, seulement de très faibles quantités de 191Os sont administrées et la procédure peut être répétée sans exposi- tion excessive du patient aux radiations et sans établir une radiation de fond gênante. La colonne chargée avec le complexe d'osmium est avantageusement suivie d'une colonne de retenue contenant une substance connue pour être un agent complexant efficace de l'osmium. Les colonnes utilisées sont préparées par trem- page de SG-336 dans une solution aqueuse d'une substance telle qu'acide 2, 3-dihydroxy-benzolque,catéchol ou acide 3,4,5-trihydroxy-benzolque. L'emploi de telles colonnes de retenue améliore beaucoup le rapport Ir/Os. Des essais préliminaires avec des animaux de laboratoire ont confirmé l'utilité du nouveau générateur comme source de radionucléides pour la radio-angiographie. Des essais similaires pour la production de nuclei- des à courte durée de vie peuvent être effectués sur la ba- se d'autres éléments radioactifs. On peut par exemple uti- liser: I. 178W donnant 178Ta (21,7 jours) (9,3 mn} avec production de rayons X de 55 et 65 keVo Le composé ac- tif est avantageusement appliqué sous la forme d'acide tungs- tique sur une colonne supportant un agent échangeur anioni- que. On peut utiliser Biorad Ag 1x8, l'élution étant effec- tuée avec 0,15 N HCl + 0,01 % H202. II. 195mHg donnant 195mAu (41,6 h) (30,5 s) avec production de rayons X de 262 keV. La matière active est avantageusement appliquée sous la forme de nitrate de mercure Hg(NO3)2, sur du sulfure de zinc supporté par une colonne de silice. L'élution est effectuée avec du thiosul- fate de sodium. L'invention est illustrée par l'exemple non limi- tatif ci-après. EXEMPLE a) A 10 ml de solution d'hypochlorite de sodium, compo- sée de 500 mg de soude dissous dans une solution aqueuse à 5% de NaOCl, on ajoute 100mg de poudre d'osmium radioac- tive (5 Ci) d'une granulométrie de l'ordre de 0,15 mm. b) On agite le mélange à température ambiante, par exem- ple au moyen d'un agitateur magnétique, pendant deux heures environ, pour obtenir une solution claire de couleur rouge (solution de base). c) A 0,6 ml de la solution d'osmium de base (300 mCi), on ajoute quelques gouttes de HCl 4N, ce qui amène la solu- tion à un pH acide. d) On extrait ensuite le composé d'osmium de la solution aqueuse,par addition de 1 il de chloroforme (CHCl3). A ce stade, plus de 90% du composé d'osmium sont déplacés de la phase aqueuse à la phase organique. A la phase aqueuse sé- parée, on ajoute à nouveau 1 ml de chloroforme frais, pour extraire le reste du composé d'osmium de la phase aqueuse. On rejette ensuite les fractions aqueuses et on combine les fractions organiques. e) On lave la phase organique combinée,avec 2 ml d'eau distillée deux fois. On rejette ensuite la phase aqueuse et on garde la phase organique pour l'opération suivante. f) A la phase organique, dans laquelle le composé d'os- mium est dissous, on ajoute et on mélange soigneusement 1 ml de NaOH 4N. A ce stade, la fraction aqueuse, à la partie supérieure du tube a essai, est claire et de cou- leur rouge, tandis que la phase organique, à la base du tube à essai, est claire et incolore. On recueille alors la fraction aqueuse et on rejette la fraction organique. g) A la solution aqueuse claire de couleur rouge, on a- joute 1 ml de solution de formaldéhyde à 30% et on obtient immédiatement une solution claire de couleur pourpre. A cette solution,on ajoute ensuite 0,5 mI d'acide chlorhydri- que concentré et on obtient une solution claire de couleur caramel de Os(VI)-A dont l'activité est de 280 mCi. h) Os(VI)-A est ensuite chargé sur SG-336(10%) dans une colonne de 4 x 55 mm,puis lavé avec 10 ml de solution sa- line à pH 1, pour éliminer les impuretés et aussi de l'iri- dium. La colonne ainsi obtenue est prate d l'emploi. Le Tableau ci-après indique les résultats obtenus avec des générateurs 191Os donnant 191mIr. Sans dispositif Avec dispositif de retenue de retenue Récupération d'irium %) 50 35 Fuite d'osmium (%) 8o10 2 2.10 3 = facteur d'enrichissement 630 17500 Durée de vie au stockage 4 semaines Le procédé suivant l'invention, pour la prépara- tion du complexe d'osmium, est schématisé sur le tableau annexée. Dans un autre essaiun complexe de Os(VI)-A a été appliqué à du gel de silice imprégné avec 10% en poids de chlo- rure de méthyl tridodécyl ammonium, les particules de silice étant de 30 à 60 microns. On a alors obtenu 60% de l'iridium sans dispositif de retenue et 35% avec un tel dispositif. Les fuites d'Os étaient respectivement de 10-2% et 4 x 10- 4%o Le facteur d'enrichissement etait d'environ 6000 avec le disposi- tif et 88 000 sans le dispositif de retenue. La durée de vie était d'environ 4 semaines. Les fuites extrêmement faibles - sont ici d'une grande importance. En remplaçant l'ammonium quaternaire sus-indiqué par des composés homologuesayant au moins 2 alkyles à au moins 8C. et de preférence 10C, ou bien comportant un groupe phényle et au moins un alkyle en C8 ou plus, on obtient des résultats si- milaires. TABLEAU [Os POUDRE + NaOH + NaOC1l Agitation à température ambiante Na2 os4 (OH> 27 (i) Acidification avec HC1 (ii)Addition de CHC13 Addition de H20 ! Addition de CHCl 3AdioneH REJET FRACTION AQUEUSE FRACTION ORGANIQUE Addition de 14aOH I 'i REJET FRACTION ORGANIQUE F CTION AQUEUSE] (i) HCOH (ii)HCl. 1o.v-I CHARGE SUR ECHANGEUR ANIONIQUE Revendications 1. Générateur de radionucléides à courte durée de vie, caractérisé en ce qu'il comprend une colonne d'une substan- ce non organique supportant un agent d'échange d'ions au- quel est appliqué un composé chimique qui est le radionu- cléide parent, de manière à obtenir un régime établi avec le radionucléide fille qui peut ensuite être élué sélective- ment de la colonne. 2. Générateur suivant la revendication 1, pour radio- nucléide à durée de vie ultra-courte, caractérisé en ce que le nucléide parent est 1910s et le nucléide fille est 191mIr, le 1910 os étant de préférence sous la forme du com- plexe Os(VI)-A. 3. Générateur suivant la revendication 2, caractérisé en ce que l'agent d'échange d'ions est un agent d'échange d'anions et le support est du gel de silice. 4. Générateur suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'agent d'échange d'ions est un com- posé d'ammonium quaternaire, et de préférence de l'Aliquat 336 supporté sur du gel de silice. 5. Générateur suivant l'une des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que la colonne supportant le complexe est suivie par une autre partie de la colonne ou par une colonne séparée comportant une substance de retenue de l'osmium, cette substance de retenue étant de préférence du catéchol, de l'acide 2,3-dihydroxybenzoïque, ou de l'acide 3,4,5-tri- hydroxybenzoique. 6.Générateur suivant l'une des revendications 2 à 5, ca- ractérisée en ce que la charge d'osmium est de l'ordre de 4 à 16 mg par gramme de support non organique. 7. Générateur suivant l'une des revendications 2 à 6, caractérisé en ce qu'il comporte des moyens pour éluer l'i- ridium radioactif et pour l'injecter à un patient. 8. Générateur suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le radionucléide parent est 178W et le nucléide fille est 178Ta, le nucléide parent étant de préférence' sous la forme d'acide tungstique supporté sur une colonne non organique à laquelle est appliqué un agent d'échange d'ions. 9. Générateur suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le radionucléide parent est 195mHg et le nucléide fille est 195mAu. 10. Procédé de production d'un complexe d'osmium, pour la charge d'un générateur suivant l'une des revendications 2 à 7, caractérisé en ce qu'il consiste à dissoudre de l'os- mium métal dans une solution d'hypochlorite/hydroxyde, aci- difier le complexe ainsi formé, extraire le composé d'osmium à l'aide d'un solvant organique approprié, laver la phase or- ganique, ajouter une base aqueuse de façon à déplacer le composé d'osmium vers la phase aqueuse, ajouter un agent producteur puis acidifier, de façon à obtenir le complexe d'osmium désigné par Os(VI)-A, le solvant organique d'extrac- tion étant de préférence le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone. - 11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que la base ajoutée est une solution d'hydroxyde de sodium, et l'agent réducteur est de préférence le formaldé- hyde. 12. Procédé suivant la revendication 10 ou 11, caracté- risé en ce que l'osmium contient de 10 5 à 10-6 environ de 1910S 13. Procédé pour la production d'un générateur de radio- nucléides suivant l'une des revendications 2 à 7, caractéri- sé en ce qu'il consiste à charger la colonne, contenant l'a- gent d'échange d'anions supporté par la substance non orga- nique, avec un complexe d'osmium obtenu par un procédé sui- vant l'une des revendications 10 à 12. 14. Procédé de préparation d'une solution injectable de 191mir, caractérisé en ce qu'il consiste à éluer une co- lonne selon l'une des revendications 2 à 7, au moyen d'une solution aqueuse à faible pH de l'ordre de pH 1, et à mélan- ger l'éluat avec une certaine quantité de solution saline de façon à obtenir une solution à un pU final de 3,5 environ. 15. Procédé pour l'exécution d'une angiographie par ra- dionucléide, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer au patient une solution injectable obtenue selon la revendi- cation 14, et à procéder à l'essai.