Brevet FR2563433A1 — publié le 19851031

La présente invention est relative a de nouvelles compositions pharmaceutiques ayant un effet synergique, qui guérissent des maladies d'origine microbienne des animaux domestiques. De plus, la présente invention concerne un procédé pour la préparation de ces compositions pharmaceutiques. On sait que d'importantes pertes subies parmi les bestiaux et les porcs, résultent de maladies dues à des infections bactériennes chez les groupes d'animaux plus jeunes. Les maladies sont principalement provoquées par des éléments pathogènes Gram-négatifs (E. coli, Klebsiella, etc), mais des Strepto- et Staphylocoques se développent souvent dans le cas d'une capacité immune réduite. L'oxytétracycline / OTC ; 4-(diméthylamino)-l,4, 4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,5,6,10,12,12a-hexahydroxy-6-mé- thyl-1,1-dioxo-2-naphtacènecarboxamide] est utilisée depuis longtemps et il est apparu vis-à-vis d'elle une importante résistance bactérienne pendant cette période. Ce médicament est devenu inutile, employé seul, en raison de sa perte d'efficacité vis-à-vis des cultures de Staphylococcus aureus (De Buyser and M. -Ollieuz, N, Rec. Med. Vet., 155, 639 643 (1979) et d'une perte d'efficacité de 50 à 100% sur des souches cultivées à partir de veaux et de poulets (Heller, E. D. and Drabkin, N.: Brit. Vet. J. 133, 572 - 578 (1977) L'OTC est souvent utilisée en association, par exemple avec la néomycine, pour fournir une meilleure efficacité. L'acide osDLdique (acide 5-éthyl-5, 8-dihydro-8-oxD-l, 3- dioxolo-[4,5-q]quinoléine-7-carboxylique a une très bonne gamme d'activité vis-à-vis des éléments Gram-négatifs. I1 peut être très efficacement employé dans des cas d'infections dues à 1'E. coli. L'acide nalidixique (acide & éthyl-1,4-dihydro-7- méthyl-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique a une bonne efficacité microbiologique lorsqu'il est utilisé seul. Lorsqu'il est employé avec le trimétioprime, il se développe une synergie (Bertolini, E. et al. : Drug Exp. Clin. Res. 6, 311 - 316 (1980)). La présente invention a pour objet de fournir des combinaisons pharmaceutiques contenant 1' OTC, qui non seulement réduisent considérablement les dépenses, mais incluent les effets individuels de deux composants ou davantage, de façon synergique. Cette invention repose sur la constatation selonlaquelle dans le cas où l'on utilise l'oxytétracycline avec l'acide oxolinique ou l'acide nalidixique, on peut observer une synergie distincte vis-à-vis de certaines souches, en plus de l'effet de guérison fourni par les composés individuels, en l'encontre d'E. coli, Pasteurella, Proteus, Listeria monocytogèhes, Coryaebacterium pyogenes. Des tests microbiologiques sont effectués pour étudier l'effet inhibiteur in vitro des composés actifs vis-à-vis de souches de bactéries et pour fournir des documents établissant leur synergie. Les Tableaux I et II rassemblent les valeurs de concentrations inhibitrices minimales (CIM) et de concentrations bactéricides minimales (CBM) obtenues pour l'oxytetra- cycline associée à l'acide oxolinique ou nalidixique, vis-àvis de certaines souches de bactéries. Les données de CIN et de CBN sont mesurées en pg/ml. TABLEAU I Agugmentation de l'activité antibactérienne d'une combinaison d'oxytétra cycline et d'acide oxolinique selon un rapport pondéral de 1:1. Organisme Oxytétracycline Acide oxolinique Combinaison Facteur d'essai d'augmenta CIM CBM CIM CBM CIM CBM tion Streptococcus zooepidomicus 0.5 5 10 25 E. coli (porcs) 200 > 200 0.5 1 E. coli (veau) > 200 > 200 0.5 1 Klebsiella pneumoniae 5 25 5 10 5 5 2-10x - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Salmonella typhi-murium 5 50 1 1 1 5 2-20 x - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Bordetella bronchiseptica 1 10 5 10 1 5 2-10 x TABLEAU II Augmentation de l'activité antibactérienne d'une combinaison d'oxytétra cyclined et d'acide nalidixique selon un rapport pondéral de 1:1. Organisme oxytétracycline Acide nalidixique Combinaison Facteur d'essai CIM CBM CIM CBM CIM CBM d'augmen tation Streptococcus zooepidomicus 0.5 5 > 200 > 200 E. coli (pores) 200 > 200 10 10 5 10 2-80 x E. coli (veau) > 200 > 200 25 25 10 10 5-40 x Klebsiella pneumoniae 5 25 50 50 5 10 2-20 x Salmonella typhi-murium 5 50 10 10 5 10 2-10 x Bordetella * bronchiseption 1 10 50 50 0.5 1 4-200x Les tests in vitre prouvent l'effet synergique présenté par les combinaisons vis-à-vis de certaines souches de bactéries.Le facteur d'augmentation fourni par une combinaison selon un rapport pondéral de 1:1 d'oxytétracy dinde et d'acide oxolinique ou nalidixEue vis-à-vis de cultures de Streptococcus, E. coli, Salmonella, Klebsiella et Bordetella stéleve à 2 - 10 fois en moyenne, mais il peut atteindre aussi le taux de 800 fois. Cela signifie que le développement des souches est inhibé, même avec des doses considérablement reduites. En fonction de ces données, la présente invention est relative à de nouvelles combinaisons pharmaceutiques pour le traitement d'infections respiratoires, gastro-intestinale et urogénitale chez des animaux domestiques, comprenant de l'oxytétracycline et un acide organique ayant une activité antimicrobienne, de préférence l'acide oxolinique ou nalidixique, ou un dérivé de celui-ci soluble dans l'eau et acceptable du point de vue pharmaceutique, en un rapport pondéral de 0,5:10 à 10:0,5, mélangés, si cela est désiré avec des supports solides ou liquides acceptables du point de vue pharmaceutique. De plus, la présente invention est relative à un procédé de préparation d'une nouvelle composition antibiotique synergique, utile pour le traitement d'infections respiratoires, gastro-intestinale et urogénitale chez des animaux domestiques, selon lequel on mélange l'oxytétracy dinde avec un acide organique ayant une activité antimicrobienne ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, en un rapport pondéral de 0,5:10 à 10:0,5 et avec des supports inertes, non toxiques utilisés dans l'art vétérinaire. Les combinaisons conformes à la présente invention offrent un autre avantage en ce qu'il y a moins de risque de développement d'effects secondaires toxiques et que la période d'arrêt nécessaire pour éviter la présence de ré sidus médicamenteux dans des tissus comestibles, est réduite. Ces avantages résultent des doses réduites d'agents actifs présents dans les combinaisons. Les préparations pharmaceutiques conformes à la présente invention peuvent titre produites selon des techniques connues, selon lesquelles les composants actifs sont mélangés ou dissous dans des supports utilisés dans l'art vétérinaire. La formulation des préparations est choisie en fonction du cas donné. Elles peuvent être appliquées par voie orale, mélangées à la nourriture ou à l'eau de boisson, principalement dans des unités à grande échelle, ou par voie parentérale pour un traitement individuel ou en série. L'administration parentérale peut être intramusculaire, intrautérine ou intramammaire. La préparation à usage parentéral est répandue sur un support, de préférence du lactose, selon un rapport pondéral de 1:1 à 1:50, puis elle est dissoute dans un solvant convenable, de préférence l'eau, les diméthylformamides ou une huile végétale, selon un rapport pondéral de 1:1 à 1:25. On peut obtenir des effets favorables avec les combinaisons pharmaceutiques de la présente invention dans les cas de - métrite provoquée par Proteus, E. coli, Strep tococcus et Staphylococcus - entérite des porcelets et des veaux, provoquée par E. ccli, Klebsiella, Salmonella - infections des porcs provoquée' par E. coli, Sal monel a - maladies respiratoires des porcs provoquée par Streptococcus, Staphylococcus, Pasteurella, Salmonella, Bordetella ; - maladies du système digestif des lapins et de la volaille, provoq-es par E. coli, Salmonella. Une dose de 5,0 g/animal par irbie intrautérine, peut servir à la prévention de la métrite consécutive au vélage ou à la guérison de la rétention de la membrane foeatale Une dose de 0,5 g de composants actifs/pis perfusé par voie intramammaire, empêche non seulement la mastite due aux bactéries Gram-positives et Gram-négatives, mais aussi d'origine mycoplasaique. La composition conforme à la présente invention est de préférence administrée aux porcelets, à une dose quotidienne individuelle de 50 à 100 mg/kg de poids corporel et à des veaux à la dose quotidienne de 0,6 à 2,5 g/ animal, sous forme d'un prémélange dans lequel l'oxytétra- cycline et l'acide organique sont présents en un rapport pondéral de 1:5 et les composants actifs sont mélangés à l'alimentation, à la concentration de 20 %. Le même prémélange à la concentration de 20 % peut être administré aux porcs après dilution avec les aliments jusqu'à une concentration en agent actif de 0,06 à 0,25 % et aux lapins et à la volaille, après dilution jusqu'à une concentration en agent actif de 0,04 à 0,15 %. L'utilisation des préparations conformes à la présente invention n'est pas limitée, cependant, à leur emploi vis-à-vis des pathogènes et des espèces énumérées ci dessus. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des Exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. I1 doit être bien entendu, toutefois, que ces Exemples de mise en oeuvre, sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 On homogénéise : 100 g d'oxytétracycline 100 g d'acide oxolinique et 800 g de lactose. On met en suspension 5 g de cette préparation dans 0,5 1 de tisane de camomille et on 1'administre par voie orale, deux fois par jour à des veaux souffrant d'entérite. Le traitement est poursuivi pendant 4 jours. Les signes cliniques de la maladie disparaissent après la seconde dose. Les bouses liquides deviennent normales, la prise d'aliments augmente et l'état général des animaux s' améliore considérablement. Aucun veau n'est mort sur les 50 veaux traités. EXEMPLE 2 On mélange : 2,5 g d'oxytétracycline et 2,5 g d' acide nalidixique et on les introduit dans une gélule intrautérine. Des vaches sont traitées immédiatement après le vélage, par voie intrautérine, une fois par jour pendant 3 jours consécutifs. L'involution de l'utérus est plus rapide et une métrite ou une rétention du placenta ne se développe pas. EXEMPLE 3 On met 2500 mg d'oxytétracycline et 25 mg d'acide oxolinique dans 10 ml d'huile pour injection. On perfuse 10 ml de cette suspension par pis, par voie intramammaire par l'intermédiaire des trayons de 8 vaches souffrant de mastite. Les symtames d'inflammation aigue (pis gonflé et chaud, oedème et sécretion anormale) diminuent après le premier traitement. La mastite est com plètement guérie à la fin du 3ème jour de traitement. EXEMPLE 4 On homogénéise 50 mg d'oxytétracycline, * 1000 mg d'acide nalidixique et 5000 mg d'amidon puis on ajoute 1 ml d'eau distillée et on prépare une grosse pilule à partir de ce mélange. On traite 7 veaux souffrant de diarrhée due à ET coli, par voie orale, avec une grosse pilule par jour. Le traitement est poursuivi pendant 3 jours. La diarrhée a cessé chez tous les animaux après la seconde dose. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la iratière,sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1.- Composition pharmaceutique synergique pour le traitement d'infections respiratoire , gastro-intestinale et urogénitale d'animaux domestiques, caractérisée en ce qu'elle comprend de l'oxytétracycline et un acide organique ayant une activité antimicrobienne ou un dérivé de celui-ci soluble dans l'eau et acceptable du point de vue pharmaceutique, selon un rapport pondéral de 0,5:10 à 10:0,5, éven tuellenient mélangés à des supports solides ou liquides acceptables du point de vue pharmaceutique. 2.- Composition suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'elle comprend l'acide oxolinique ou nalidixique comme acide organique ayant une activité antimicrobienne. 3.- Composition suivant la revendication 1, carac térisé en ce qu'elle est sous forme de gélule à administrer par voie intrautérine, comprenant les composants actifs selon un rapport pondéral de 1:1, en une dose de 5 g/animal. 4. - Procédé de préparation d'une nouvelle composition antibiotique synergique utile pour le traitement d'infections respiratoire, gastro-intestinale et urogénitale des animaux domestiques, caractérisé en ce qu'on mélange de l'oxytétracycline avec un acide organique ayant une activité antimicrobienne ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de celui-ci, selon un rapport pondéral de 0,5:10 à 10:0,5 et avec des supports non-tbxiques inertes utilisés dans l'art vétérinaire. 5.- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que l'acide oxolinique ou nalidixique est utilisé comme acide organique ayant une activité antimicrobienne.