Brevet FR2567881A1 — publié le 19860124

La présente invention concerne un nouveau procédé pour la production d'un dérivé de pyrrolidine de formule (I) qui est utile pour abaisser la tension sanguine et éviter lthyper- tension. Un procédé pour la production d'un dérivé de pyrrolidine est décrit dans la demande de brevet japonais mise à llinspec- tion du public n" 52-116457. Dans ce procédé, on fait réagir comme matières premières L'acide méthacrylique et l'acide thioacétique pour produire l'acide 3-acetylthio 2-methylpropionique. Ensuite, on acyle par l'acide 3-acétylthio-2-méthylpropionique l'ester de t-butyle de L-proline,qui est produit à partir de la L-proline par le procédé en trois stades, puis on forme le sel de dicyclohexylamine. Et ensuite on élimine le groupe acétyle pour obtenir le composé désiré. On a également décrit d'autres procédés qui utilisent la réaction de Schotten-Baumann, c'est-à-dire qu'on fait réagir avec la L-proline le chlorure de 3-acétylthio-2-méthylpropionyle, qui est produit en utilisant le chlorure de thionyle,et ensuite on élimine le groupe acétyle par hydrolyse pour donner le composé recherché. Dans la technique antérieure concernant la présente invention, la demande de brevet japonais mise à l'inspection du public n" 56-100760 décrit un procédé pour la production de dérivés de pyrrolidine, dans lequel on fait réagir l'acide méthacrylique et le bromure d'hydrogène pour produire l'acide 3-bromo-2-méthylpropionique,que l'on convertit à son tour en chlorure d'acide correspondant par réaction avec le chlorure de thionyle. Ensuite, en utilisant la réaction de Schotten-Baumann, on fait réagir le chlorure d'acide avec la L-proline pour produire l'acide 1-E3-bromo- 2(S)-méthylpropionyl-pyrrolidine-2(S)-carboxylique que l'on soumet ensuite à une réaction avec le thiosulfate de sodium pour donner un sel de Bunte.Ensuite, on hydrolyse le sel de Bunte par HCl pour obtenir, comme produit final, l'acide 1-t3-mercapto-2(S)- méthyLpropionyl-pyrrolidine-2(S)-carboxyLique. Cependant, ces procédés connus ont des inconvénients car ils utilisent le chlorure de thionyle qui nécessite des installations ånti-pollution. Ces procédés connus produisent également de faibles rendements et sont économiquement coûteux. La présente invention propose un procédé pour la production d'un dérivé de pyrrolidine qui ne nécessite pas d'installations anti-pollution. En outre, la présente invention propose un rendement accru au moyen d'un procédé simplifié utilisant comme matière première un acide 3-halogéno-2-méthylpropionique.Le composé de formule (I) de la présente invention est préparé selon les étapes suivantes (i) On dissout le composé de formule (II) dans laquelle X est le chlore ou le brome,dans le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le benzène, L'acétate d'éthyle, le nitrométhane ou le dichloroéthane, et on le fait réagir avec un composé de formule CICOR', dans laquelle R' est un groupe méthoxy, éthoxy ou t-butyle en présence d'une- base organique à une température d'environ -30 à 5"C pour obtenir l'anhydride mixte de formule (III) dans laquelle X et R' sont comme définis ci-dessus. Dans la réaction ci-dessus, on peut utiliser comme base organique la pyridine, la triéthylamine, la diéthylamine ou la diméthyl-aniline. (ii) On acyle par le composé de formule (III) obtenu dans L'étape (i) te composé de formule (IV) à une température comprise entre 10 et 30 C. Après la réaction d'acylation, on ajoute de loeau pour éliminer le composé silylique. Ensuite, on ajuste le mélange de réaction à pH 4,0-60 par l'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de potassium ou le carbonate de potassium On sépare les phases aqueuses et on ajuste à pH 2,0 par acide chlorhydrique, après quoi on obtient le composé de formule générale (V) dans laquelle X est le chlore ou le brome Le composé de formule (IV) utilisé dans la réaction ci-dessus peut être obtenu par reaction de la L-proline avec le chlorure de triméthylsilyle, l'hexaméthyldisilazane ou le triméthyl- silylacétamide dans un solvant organique, tel que chlorure de méthylène, chloroforme, tétrachlorure de carbone, benzène, acétate d'éthyle, nitrométhane ou dichloroéthane (iii) On fait réagir le composé de formule tV) obtenu à l'étape (íi) avec 1 à 2,5 équivalents molaires de thiourée dans un solvant, tel qu'eau, méthanol éthanol, isopropanol ou sa solution aqueuse à une température d'environ 60 à 1000C pour obtenir le composé de formule générale (VI) dans laquelle X est le chlore ou le brome. On soumet Le composé de formule (VI) à L'hydrolyse par addition de 1 à 2 équivalents molaires d'un hydroxyde ou carbonate de métal alcalin. Selon la présente invention, on peut terminer la réaction en ajoutant de l'acide chlorhydrique à la solution jusqu'à un pH de 0,5 à 2,5 pour obtenir le composé de formule (I). L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples non limitatifs suivants et en référence aux dessins annexés, dans Lesquels : - la figure 1 représente le spectre de RMN du produit de l'exemple 1 de l'invention, et. - la figure 2 représente le spectre de RMN du produit de L'exemple 5 de l'invention. On enregistre le spectre de RMN en utilisant un spectromètre RMN modèle EM-360, à 60 MHz, de la Varian Instrument Division. EXEMPLE 1 (a) On ajoute 1,03 g de L-proline et 2,2 ml d'hexaméthyldisilazane à 20 ml de chlorure de méthylène et on chauffe au reflux. Ensuite, on refroidit la solution à la température ambiante. (b) On ajoute 1,50 g d'acide 3-bromo-2-méthylpropionique et 0,85 g de chloroformiate de méthyle à 15 ml de chlorure de méthylène et on refroidit à -15 C. Tout en maintenant cette température, on ajoute goutte à goutte 0,8 ml de pyridine contenant 5 ml de chlorure de méthylène en 15 min et on agite le mélange pendant encore 90 min à une température de -15 à -20 C. En maintenant cette température, on ajoute goutte à goutte la solution limpide obtenue en (a) en 30 min à une température comprise entre 75 et -200C. Après avoir laissé reposer le mélange à la température ambiante pendant 60 min, on ajoute IQ ml d'eau distillée et on ajuste le mélange à pH 5,0 par une solution de NaOH à 20%. Ensuite, on sépare la phase aqueuse et on l'ajuste à pH 5,0 par l'acide chlorhydrique concentré et on refroidit à une température de O à 5"C, puis on agite pendant 60 min.Après avoir laissé reposer le mélange à une température de O à 5"C pendant une nuit, on sépare par filtration le précipité formé, on le lave à l'eau froide et ensuite on sèche sur pentoxyde de phosphore sous pression réduite pour obtenir 1,03 g d'acide 1-E3-bromo-2(S)-méthyl- propionyl7-pyrrolidine-2(S)-carboxylique cristallisé blanc. F. : 113"C C.C.M. : benzène : n-butanol : acide acétique = 25:303 Rf - 0,4 Spectre de RMN (CDCl3): voir figure 1. EXEMPLE 2 (a) On ajoute 1,15 g de L-proline à 10 nI de chlorure de méthylène et on refroidit à une température de O à 50C On ajoute lentement à cette solution 2,5 ml de chlorure de triméthylsilyle et ensuite on ajoute goutte à goutte 1,6 ml de pyridine en 15 min Ensuite, on agite le mélange pendant 2 h à 50C (b) On ajoute 1,67 g d'acide 3-bromo-2-méthyl-propionique à 10 ml de chlorure de méthylène et on refroidit à -150C, puis on ajoute 1,1 g de chloroformiate d'éthyle.On ajoute ensuite goutte à goutte,en 30 min, 0,9 ml de pyridine dissoute dans 5 ml de chlorure de méthylène et on agite pendant 90 min à une température de -15 à -2O0C. (c) On ajoute goutte à goutte le mélange de réaction obtenu en (a) au mélange de réaction obtenu en (b) en 15 min à une température de -15 à -20 C. On fait réagir le mélange en 60 min à une température de -15 à -20 C et on laisse reposer pendant 60 min à la température ambiante. On ajoute 8 ml d'eau distillée et on ajuste le mélange à pH 4,8 par une solution de NaOH à 30%. On sépare la phase aqueuse, on filtre et on l'ajuste à pH 2,0 par l'acide chlorhydrique concentré.On agite le mélange de réaction pendant 120 min à 5 C et on laisse reposer pendant une nuit à 5 C. On filtre le précipité, on le lave à l'eau froide et on le sèche sur pentoxyde de phosphore sous pression réduite pour obtenir 1,16 g d'acide 1-E3-bromo-2CS)-méthylpropionyl-pyrrolidine-2CS)-carboxylique cristallisé blanc. EXEMPLE 3 En suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1, mais en utilisant le chloroformiate d'éthyle au lieu du chloroformiate de méthyle, on obtient un rendement semblable en acide 1-t3-bromo- 2(S)-méthylpropionyl]pyrrolidine-2(S)-carboxylique. EXEMPLE 4 En suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1, mais en utilisant le chlorure de pivaloyle au lieu du chloroformiate de méthyle, on obtient un rendement semblable en acide 1-E3-bromo- 2(S)-méthylpropionyl]-pyrrolidine-2(S)-carboxylique. EXEMPLE 5 On dissout 0,81 g de thiourée et 1,41 g d'acide I -3-bromo-2CS)-méthylpropionyI3-pyrrolidine-2CS)-carboxylique dans 15 ml d'éthanol et on chauffe au reflux pendant 3 h, puis on refroidit à la température ambiante. On ajoute à ce mélange 0,39 g d'hydroxyde de sodium dissous dans 5 ml d'eau distillée et on chauffe encore au reflux pendant 1 h. On distille l'éthanol sous pression réduite et on refroidit à la température ambiante, puis on ajuste le mélange à PH 1,0 par l'acide chlorhydrique. On extrait le mélange de réaction trois fois par 20 ml d'acétate d'éthyle chaque fois et on Lave l'extrait par 10 ml de solution saturée de NaCI et on sèche sur sulfate de sodium,puis on filtre. Après concentration sous pression réduite, on dissout le résidu purifié obtenu dans 5 ml d'acétate d'éthyle, on filtre et on le recristallise dans I'hexane.On laisse reposer le résidu cristallisé pendant une nuit à 50C et on le sépare par filtration et on sèche à 40 C pour obtenir 0,85 g d'acide 1-[3-mercapto-2(S)-méthylpropionyl]-pyrrolidine-2(S)-carboxylique sous forme-de cristaux blancs. F. : 103 C [&alpha;]D25 : -131,7" (c=1,7, éthanol) Spectre de RMN (CDCl3) : voir figure 2 EXEMPLE 6 On dissout 1S52 - de thiourée et 2e82 g diacide 1[3-bromo-2(S)-méthylpropionyl]pyrroLidine-2(S)-carboxylique dans 20 ml d'eau distillée et on fait réagir pendant 5 h à une température de 80 à 85 C et on refroidit à la température ambiante On ajoute à ce mélange 0,8 g d'hydroxyde de sodium dissous dans l'eau distillée et ensuite on chauffe au reflux pendant 1 h et on refroidit à la température ambiante On ajuste le mélange résultant à pH 1,0 par une solution de HCl 2N, et ensuite on extrait le mélange trois fois par 25 ml d'acétate d'éthyle chaque fois et ensuite on lave L'extrait par 15 ml de solution saturée de NaCl et on sèche sur sulfate de magnésium. Après filtration, on concentre le filtrat sous pression reduite. On dissout le résidu dans 8 mL d'acétate d'éthyle et on filtre,puis on recristallisé dans l'hexane On laisse reposer le résidu cristallin pendant une nuit à 53C et ensuite on filtre et on sèche à 40 C pour obtenir 1,72 g d'acide 1-[3-mercapto-2(S)-méthyl- propionyl]-pyrrolidine-2(S)-carboxylique sous forme de cristaux blancs Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre dDillus- tration et que l'homme de L'art pourra y apporter des modifications sans sortir du cadre de l'invention REVENDICATIONS 1. Procédé pour la production du composé de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle X est te chlore ou le brome, avec un composé de formule Cl-COR', dans laquelle R' est un groupe méthoxy, éthoxy ou t-butyle pour obtenir l'anhydride mixte de formule (III) et on acyle par le composé de formule (III) le composé de formule (IV) pour obtenir le composé de formule (V) et on fait réagir le composé de formule (V) avec la thiourée pour obtenir le composé de formule (VI) et enfin on hydrolyse le composé de formule (VI) pour obtenir les dérivés de pyrrolidine de formule (I). 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé (III) est obtenu par réaction du composé CII) avee le chloroformiate de méthyle, le chloroformiate d'éthyle ou le chlorure de pivaloyle en présence d'une base organique. 3. Procédé seLon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrolyse du composé (VI) est effectuée en présence d'un hydroxyde ou carbonate de métal alcalin et le pH final est ajusté à 0,5-2,5.