Brevet FR2568876A1 — publié le 19860214

TETRAHVDRO-1,2,3,4 THIO-9 ACRIDINIQUES ANTIPARASITAIRES On décrit des substances acridiniques nouvelles, susceptibles d'applications en thérapeutique humaine et/ou vétérinaire dans le traitement des parasitoses. Les composés concernés dont les formules générales sont données sur la figure 1, sont des thioalkyl-9 tetrahydro-1,2,3,4 Acridines (1) et des bis-9,9' tetrahydro-1,2,3,4 acridinyl a,69-alcanes (2). Ces produits peuvent être préparés, entre autre, par catalyse en transfert de phase selon le' procédé général détaille ci-après: On porte a reflux sous agitation pendant deux heures le mélange suivant: - 10 mmol de thio-9 tetrahydro-1,2,3,4 acridine, - 5 [dans le cas de la préparation de (1)] ou 25 [dans le cas de la préparation de (2)] mnol d'agent alkylant, - 3 mmol de chlorhydrate de triéthylbenzyi ammonium - 50 ml d'une solution aqueuse à 50% d'hydroxyde de potassium, - 100 ml de toluene. La phase organique, recueillie par décantation, est lavée cinq fois par de l'eau distillée a raison d'environ 50 ml chaque fois, séchée sur sulfate-de sodium anhydre et évaporée sous vide. Le résidu pateux obtenu est lavé a l'éther éthylique puis dissous dans un minimum d'éthanol. On ajoute goutte a goutte de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'a acidification franche du milieu. On peut aussi faire barboter du gaz chlorhydrique dans la solution alcoolique. Les chlorhydrates sont précipités par ajout d'un excès d'éther éthylique. Ils sont recristallises dans un mélange ether-alcool ou acetone-alcool. Les caractéristiques physicochimiques d'une série de composes ainsi préparés sont colligées dans les Tableaux I et II. Les tetrahydro-1,2,3,4 thio-9 acridiniques substitues sur le soufre sont des agents actifs sur différents types de parasitoses, dont, en particulier, les trypanosomoses et les amibiases. A titre d'exemple, l'activité trypanocide peut être mesurée in vitro sur des cultures de souches élevées en milieu spécifique (milieu liquide pour trypanosome ) et maintenues a 280C. Une dégénérescence progressive des parasites, tels Trypanosoma brucei ou Trypanosoma cruzi, est observee des la concentration de 1 microgramme par ml. A cette dose, les effets cytotoxiques, appréciés sur des cultures de cellules Hela, sont de OX. L'incorporation de [6-3H]-thymidine, [5-3H]-uridine et [4,5-3H]-leucine dans le milieu montre que les acridiniques en question provoquent une diminution considérable de la synthese des acides nucleiques (ADN et ARN) ainsi que de la synthèse des protéines. Enfin, une étude morphologique révèle une deformation tres Importante des formes épimastigotes du parasite des la concentration de 1 microgramme par mi. L'activité lytique des produits est, en moyenne, observée pour des concentrations avoisinant 50 microgrammes par ml. Tableau I. Caractéristiques physicochimiques d'une série représentative de thioalkyl-9 tetrahydro-1,2,3,4 acridines (1) et de leurs chlorhydrades (3) R Rdt p.F. Formule 1H-R.M.N. (CDCl3/TMSint) (%) ( C) moléculaire # (ppm) la CH3 68 65 C 4H 5N5 8.7(m,1H);8.4(m,1H);7.7(m,2H);3.7tm,2H); @ @ @@ @@ 3.2(m,2H);2.6(s,3H);2.0(m,4H) (229.4) 1e CH2-C6H5 82 97 C20H19Ns 8.5(d,1H);8.0(d,1H);7.6(m,2H);7.2(-,3H); (305.4) 7.0(s,2H);3.9(s,2H);3.1(-,2H);2.8(-,2H); 1.9(-,2H);8.0(d,1H);7(-,2H) 1f CH2-(Cl-2')-C6H4 79 86 C20H18ClNS 8.45(d,1H);8.0(d,1H);7.6-6.4(m,6H);4.0 (339.9) (s,2H);3.1(t,2H);2.85(t,2H);1.9-1.6(m,4H) 1g CH2-(Cl-3')-C6H4 76 90 C20H18ClNS 8.4(d,1H);8.0(d,1H);7.6(m,2H);7.2-6.6 (339.9) (m,4H);3.85(s,2H);3.15(t,2H);2.85(t,2H); 1.9(m,2H); 1.7(m,2H) 1h CH2-(Cl-4')-C6H4 77 110 C20H18ClNS 8.4(d,1H);8.0(d,1H);7.6(m,2H);6.9(d,2H); (339.9) 6.6(d,2H);3.85(s,2H);3.1(t,2H);2.8(t,2H); 2.0-1.6(m,4H) 3a CH3 60 212 C14H16ClNS 8.95(d,1H);8.5(d,1H);8.0-7.7(m,2H);3.7 (265.8) (s, 2H);3.2(s,2H);2.6(s,3H);2.0(s,4H) 3b C5H11 66 158 C18H24ClNS 9.0(d,1H);8.6(d,1h);8.0-7.7(m,2H);3.7 (321.9) (-,2h);3.2(-,2h);3.0(t,2H);2.0(-,4H); 1.6(m,2H);1.4(m,4H);0.9(t,3H) 3c C8H17 53 138 C21H30ClNS 9.0(d,1H);8.6(d,1H);8.0-77(m,2H);3.7(-, (363.9) 2H);3.2(-,2H);3.0(t,2H);2.0(-,4H);1.6 (m,2H);1.4-1.1(m,10H);0.9(t,3H) 3d C10H21 77 127 C23H34ClNS 9.0(d,1H);8.6(d,1H0;8.0-7.7(m,2H);3.7(-, (392.0) 2H);3.2(-,2H);3.0(t,2H);2.0(-,4H);1.6 (m,2H);1.4-1.1(m,14H);0.9(t,2H) 3e CH2-C6H5 65 180 C20H20ClNS 8.95(d,1H);8.55(d,1H);8.0-7.75(m,2H);7.2 (342.9) 6.7 (m,5H);4.2 (s,2H);3.6(t,2H);2.95(t,2H); 1.8(m,4H) 3f CH2-(Cl-2')-C6H4 69 186 (C20H19Cl2NS 8.9(d,1H);;8.55(d,1H);8.0-7.75(m,2H);7.4 (376.3) 7.0(m,3H);6.7 (d,1H);4.2(s,2H);3.65(t,2H); 2.0-1.7(m,4H) 3g CH2-(Cl-3')-C6H4 66 182 C20H29Cl2NS 9.0(d,1H);8.6(d,1H);8.0-7.8(m,2H0;7.2-7.0 (376.3) (m,3H);6.6(d,1H);4.1(s,2H);3.65(t,2H); 3.0(t,2H);1.9(m,4H) 3h CH2-(Cl-4')-C6H4 65 197 C20H19Cl2NS 9.0(d,1H);8.45(d,1H);8.0-7.8(m,2H);7.2 (376.3) (d,2H);6.85(d,2H);4.15(s,2H);3.6(t,2H);2.0 -1.8(m,4H) 3i CH2-(CF3-3')-C6H4 68 184 C21H17FClMS 8.9(d,1H);8.5(d,1H);8.0-7.7(m,2H);7.5-7.0 (369.9) (m,4H);4.2(s,2H);3.6(t,2H);3.0(t,2H);2.0 1.7(m,4H) 3j (CH2)2-N(CH3)2 72 250 C17H24ClN2S 8.5(m,1H);8.4(m,1H);7.8(m,2H);3.7(m,2H); (355.4) 3.5-3.3(m,6H);2.8(s,6H);2.0(m,4H) 3k (CH2)3-N(CH3)2 60 213 C18H26Cl2N2S 8.8(d,1H);8.6(d,1H);7.8(m,2H);3.6(m,2H); @@@@ @@ 3.2(m,6H);2.8(s,6H);2.2(m,2H);2.0(m,4H) 31 (CH2)2-N(C2H5)2 64 2200 C19H28Cl2N2S8.4(d,1H);8.2(d,1H);7.8(m,2H);3.4(m,2H); (387.4) 3.2(m,4H);3.0(m,5H);;5.0(m,4H);1.2(t,5H) (CH2)2-N[CH(CH3)2]2 61 215 C21H32Cl2N2S 8.6(m,2H);7.8(m,2H);3.9(m,2H);3.6(m,4H); 3m (415.4) 3.3(m,2H);3.1(m,2H);2.0(m,4H);1.2(dd,12H) Tableau II. Caracteristiques physicochimiaues d'une série représentative de bis-9,9' tetrahydro-1,2,3,4 acridinyl &alpha;,#-alcanes (2) et de leurs chlorhydrates (4) Rdt p.F.Formule 1H-R.M.N. (CDCl3/TMSint) n (%) ( C) moléculaire # (ppm) 2b 4 69 1690 C30H32N2S2 8.4(d,2H);8.0(d.2H);7.7-7.4(m,4H),3.1(m.8H); (484.7) 2.7(m,4H);1.9(m,8H);1.6(q,4H) 2c 5 72 127 C31H34N2S2 8.5(d,2H);7.7(d,2H);7.5-7.3(m,4H);3.1(m,3H); (498.7) 2.9(c,4H);2.0-1.8(m,8H);1.4(-,6H) 2d 6 78 124 C32H36N2S2 8.5(d,2H0;7.9(d,2H);7.6-7.4(m,4H);3.1(m,8H); (512.7) 2.8(m,4H);2.0(m,8H0;1.4(m,8H) 4a 3 66 226 C29H32Cl2N2S2 8.85(d,2H);8.4(d,2H);8.0-7.7(m,4H);3.6(t,4H) (543.6) ;3.1(m,8H);2.0(m,8H);1.8(q,2H) 4b 4 58 230 C30H34Cl2N2S2 8.85(d,2H);8.5(d,2H);8.0-7.7(m,4H);3.7(m,4H) (557.6) ;3.2(-,4H);2.95(-,4H);4.9(m,8H);1.6(c,4H) 4c 5 64 1500 C31H36Cl2N2S2 8.9(d,2H);8.5(d,2H);8.0-7.75(m,4H);.7 (571.6) (-,4H);3.2(-,4H);3.0(m,4H); 2.0(m,8H);1.6 (m,6H) 4d 6 70 187 C32H38Cl2N2S2 9.0(d,2H);8.55(d,2H);7.7(m,4H);3.7(-,4H); (585.6) 3.2(-,4H);3.0(m,4H);2.0(-,8H);1.5-1.3(m,8H) 4e 7 66 172 C33H40Cl2N2S2 8.95(d,2H);8.56(d,2H);7.9((m,4H);3.7(-,4H); @ @@ @ @@@ @@@ @@ @@@ @ @@ @ @@@ @@ @@ @@ (599.7) 3.2(-,4H);3.0g(m,4H);2.0(m,8H);1.6-1.3(m 10H) 4f 8 63 162 C34H42Cl2N2S2 8.95(d,2H);8.6(d,2H);7.9(m,4H);3.7(-,4H); (613.7) 3.25(-,4H);3.0(m,4H0;2.0(m,8H);1.6-1.25(m, 12H) 4g 10 57 160 C36H46Cl2N2S2 8.9(d,2H);8.5(d,2H);8.0-7.7(m,4H);3.7(m,4H); (641.7) 3.2(m,4H);3.0(m,4H);2.0(m,8H);1.6-1.0(m,16H) 4h 12 48 150 C38H50Cl2N2S2 8.9(d,2H);8.55(d,2H);8.0-7.7(m,4H);3.7(m,4H) (669.8) 3.2(m,4H);3.0(m,4H);2.0(m,8H);1.6-1.0(m, 20H) REVENDICATIONS 1) Les dérivés thioalkyl-9 tetrahydro-1,2,3,4 acridiniques (1), caractérisés par une activité antiparasitaire et utilisables en médecine humaine et vetérinaire. 2) Les dérivés bis-9,9' tetrahydro-1,2,3,4 acridinyl a,69-alcanes (2), Ca- ractérisés par une activité antiparasitaire et utilisables en médecine humaine et vétérinaire. 3) Les dérivés thio-9 tetrahydro-1,2,3,4 acridiniques S-subtitués, selon la revendication 1, caractérisés par une S-substitution due à un groupement alkyle de type méthyle, pentyle, octyle ou décyle. 4) Les dérivés thio-9 tetrahydro-1,2,3,4 acridiniques S-substitues, selon la revendication 1, caractérisés par une S-substitution due a un groupement arylalkyle de type benzyle, orthochlorobenzyle, metachlorobenzyle ou parachlorobenzyle. 5) Les dérives thio-9 tetrahydro-1,2,3,4 acridiniques S-substitues, selon la revendication 1, caractérisés par une S-substitution due a un groupement diralkylaminoalkyle de type diméthjylaminoéthjyle, diméthylaminopropyle, diéthylaminoéthyle ou diisopropylaminoéthyle. 6) Les dérives bis-9,9' tetrahydrp-1,2,3,4 acridinyl &alpha;,#alcanes, selon la revendication 2, caractérisés par une chaine dithio-a ,69 alkyle de pontage dont le nombre d'atomes de carbone est compris entre 3 et 12.