Brevet FR2568251A1 — publié le 19860131

La présente invention se rapporte à des nouveaux dérivés de l'isoquinoléine et à leurs sels thérapeutiquement acceptables, notamment utilisables comme -remèdes car diaques. Des préparations digitaliques, telles que digoxine et digitoxine, sont habituellement utilisées comme cardic-toniques (voir par exemple Iyakuhin Yoran, pp.324327, 1977, Yakugyo Jiho Sha). D'autres remèdes cardiaques ont été également mentionnés, comme des dérivés de nicotinonitrile (publication de brevet japonais N070868/1982), dérivés d'imidazolone (publication de brevet JP N01555368/ 1984) et dérivés de dihydropyridazinone (publication de brevet JP N074679/1983). Les préparations digitaliques, actuellement utilisées, présentent un intervalle d'inocuité très limité, de sorte qu'elles doivent être manipulées par des personnes compétentes De plus, on a constaté que ces préparations pouvaient entraider des effets secondaires, y compris de l'arythmie. D'autre part, les dérivés de nicotinonitrile, d'imidazolone et de dihydropyridazinone, présentent cere tains inconvénients tels que effet cardiaque faible,intervalle d 'inocuité très limité, accroissement du rythme du myocarde ou toxicité élevée chez l'animal. La présente invention permet d'éviter ces inconvénients de l'art antérieur et d'obtenir un composé à activité cardiotonique élevée, et faible toxicité, ayant un intervalle d'inocuité étendu et pas d'effets secondaires. Le nouveau composé selon l'invention est un dérivé de l'isoquinoléine, représenté par la formule générale suivante dans laquelle R1 est un groupement méthyle ou méthoxyméthyle et R2 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, un alkoxyle inférieur, un cyclohexyle, un phényle, un phényle substitué, un pyridyle ou un groupement oxo ( = 0). L'invention comprend également les sels thérapeutiquement acceptables de ces composés.La forme tautomère de formule du composé (I), fait, naturellement, partie de la présente invention Le nouveau dérivé isoquinoléique selon l'invention peut être préparé, par exemple, de l'une des manières suivantes (1) A N X o o Brt,l 0 0 ~~ t9 déshydratation r~- N (IY) N N o 0 hydrogénation acylation - o atO o acide o COR1 CX ,COR' (V) (VI) CNCH,CONH, H R1 N (2) COR1 FN W 1 6a R4È R4 R4 f ) acylation CNCH2CONH2 5 R4 R5 R (Ix) (x) (XI)R5 R R1 étant défini comme plus haut, et R4 et R5 étant identiques à R2 et R3 tels que définis plus haut, le groupement pyridyle excepté. Le composé (I) selon l'invention, dans lequel R2 est un atome d'hydrogène et R3 est un groupement pyridyle, peut être préparé selon la réaction (1) ; c'est-à-dire que l'on condense le monoacétal éthylénique de cyclohexanedione1,4 (III) avec de la bromo-2, brome3 ou bromo-4 pyridine, en présence de n-butyl-lithium, pour obtenir le composé (IV); puis l'on fait réagir ce composé (IV) avec du chlorure de thionyle dans la pyridine pour avoir un composé (V), que l'on hydrogène ensuite dans un acide minéral pour obtenir un composé (VI) ; ce composé (VI) est acylé en composé (VII); cette acétylation peut s'effectuer à l'aide d'un agent d'acétylation approprié, comme acétylimidazole, anhydride acétique, halogénure d'acétyle, ou acétate, en présence d'alcoolate de sodium, d'hydrure de sodium, de trifluorure de bore/acide acétique, de lithium diisopropylamide, ou de chlorure de zinc ; ou bien, le composé (VI) peut être converti en ènamine avec de la pyrrolidine ou similaire, que l'on acyle ensuite avec de l'anhydride acétique. Le composé (VII) ainsi obtenu est condensé avec de la cyanoacétamide en présence a'une amine secondaire comme pipéridine ou diéthylamine, ou d'un alcoolate de sodium dans un alcool comme méthanol ou éthanol, afin de donner un composé (VIII). Ce composé (VITS) correspond à l'une des définitions du composé (I) selon l'invention. Au cours de la réaction (2), un dérivé de cyclohexanone (IX) est acylé de la maniere décrite pour la réac tion (1), donnant un composé (X) qui est ensuite condensé avec du cyanoacétamide pour donner un composé (XI), qui correspond à l'une des définitions du compost (I) selon 1 'invention. il est préférable d'administrer par voie orale le remède cardiologique selon l'invention. Cependant, on peut également l'administrer par voie parentérale,par exemple par voie intraveineuse. Selon le mode d'administration, il peut être incorporé dans différentes formules. Par vexez ple, le composé selon l'invention, ou ses sels, peuvent être administrés tel quel ou en mélange avec différents aQ juvants non toxiques comme excipients, véhicules, liants, stabilisants, diluants ou parfums, pharmaceutiquement accep tables. Ces préparations peuvent être mises sous forme de comprimés, capsules, granulés, poudre, sirop et élixir, pour administration orale, et sous celle d'injection pour l'administration parentérale. La dose de composé selon l'invention à administrer au patient doit être déterminée par les médecins, et dépend de différents facteurs tels que condition et âge du patient, ainsi que du mode d'administration. Par exemple, on peut administrer par jour,oralement, 0,1 à 10 mg/kg de poids du corps, de ce composé, bien que l'on puisse dépasser ces limites. Le nouveau dérivé isoquinoléinique selon l'invention est intéressant comme remède cardiologique et présente une faible toxicité ainsi qu'un large intervalle d'inocuité. Son efficacité est montrée par un essai pharmacologique étalon. Par exemple, on peut le considérer comme intéressant quand il présente un effet réparateur net de la fonction cardiaque, diminuée par l'administration intraveineuse, sous anesthésie, de proplanol. La présente invention est illustrée par les exemples de préparation et les exemples d'essai suivants. EXEMPLE 1 Cyanoz4 hexahydro-2,3,5,6,7,8 méthyl-1 oxo-3 (pyridyl-4')7 isoquinoléine 1) Acétal éthylènique d'hydroxy-4 (pyridyl-4')-4 cyclo hexanone A 35 ml d'éther refroidi à -78 C, on ajoute 20 ml d'une solution 1,6 M de n-butyl lithium dans de l'hexane. On introduit,dans le mélange ainsi obtenu, 5 g de bromo-4 pyridine dans 30 ml d'éther, puis 5 g de monoacétal éthylénique de cyclohexanedione-1,4 dissous dans 30 ml de tétrahydrofuranne. Lorsque la réaction est achevée, on verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, et l'on purifie par extraction avec du chloroforme pour obtenir 5 g d'acétal éthylénique d'hydroxy-4 (pyridyl-4')-4 cyclohexanone. Point de fusion : 165,5 à 167,5 C. RMNScOcl3 : 1,6-2,2 (8H,m), 3,9 (1H, s), 4 (4H,S), 7t45 TMS (2H, dd et 8,44 (2H, dd). 2) Acétal éthylénique de (pyridyl-4')-4 cyclohexèn -3 one On dissout,dans 40 ml de pyridine, 5 g d'acétal éthylénique d'hydroxy-4 (pyridyl-4')-4 cyclohexanone, et l'on y ajoute 8 ml de chlorure de thionyle à -100C. Le mélange obtenu est agité à 00C et versé sur de la glace, puis on y ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. Après purification de ce mélange réactionnel par extraction avec du chlorure de méthylène, on obtient 4 g d'acétal éthylénique d'hydroxy-4 (pyridyl-4')-4 cyclohexèn -3 one. Point de fusion 670-700C. CDCl3 RMNo ; 1,86 (2H, t), 2,4-2,7 (4H, m), 4,04 (4H, s), TMS 6,24 (1H, t). 7,28 (2H, d) et 8,52 RMN #CDCl3 : 1,7-2,3 (4H, m), 2,4-2,6 (4H, m), 2,8-3,2 TMS @@@@ M), 7,15 (2H, d) et 8,51 (2H, m). 4) Acétyl-2 (pyridyl-4')-4 cyclohexanone On dissout dans 40 mi de tétrahydrofuranne, 3,2 ml de diisopropylamine, et on y ajoute à -20DC, 14,2 ml d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans de l'hexane. On y introduit ensuite, à -40 C, une solution préparée par dissolution de 2 g de (pyridyl-4')-4 cyclohexanone dans 40 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel obtenu est refroidi à -780C, et l'on y ajoute 2,5 g d'acétylimidazole dissous dans 40 ml de tétrahydrofuranne. Après agitation à température ambiante, on verse ce mélange sur de l'eau et l'on rince à l'éther. La phase aqueuse est saturée avec du chlorure d'ammonium et est extraite avec du chlorure de méthylène pour donner 1,65 g d'acétyl-2 (pyridyl-4')-4 cyclohexanone. CDCl RMN S : 1,7-2,2 (3H, m), 2,16 (3H, s), 2,3-2,6 (3H, TMS m), 2,6~2,9 (1H, m), 7,10 (2H, dd), 8,55 (2H, dd)et 15,7 (1H, s). 5)Cyano-4 hexahydro-2,3,5,6,7,8 méthyl-1 oxo~3 (pyridyl 4')-7 isoquinoleine 1,65 g d'acétyl-2 (pyridyl-4')-4 cyclohexanone et 0,64 g de cyanoacétamide sont dissous dans de l'éthanol, et on ajoute une petite quantité de pipéridine. Le mélange réactionnel obtenu est chauffé à reflux pendant 7 heures. Lorsque la réaction est achevée, les cristaux qui se séparent par précipitation sont filtrés, ce qui donne 0,7 g de cyano4 hexahydro-2,3,5,6,7,8 méthyl-1 oxo-3 (pyridyl-4')-4 isoquinoléine. Point de fusion ; 3100C (décomposition). RMN #DMSO-d6 : 1,7-2,1 (2H, m), 2,22 (3H, s) 2,3-2,7 TMS (2H m), 2,8-3 (3H, m), 7,35 (2H, dd) et 8,5 (2H, dd). EXEMPLE 2 Cyano-4 hexahydro-2,3,5,6,7,8 méthyl-1 oxo-3 (pyridyl-2') 7isoquinoléine 1) Acétal éthylénique d'hydroxy-4 (pyridyl-2')-4 cyclohexa none On reprend le mode opératoire du 1) de l'exemple 1, mais en utilisant 5 g de bromo-2 pyridine au lieu de bromo-4 pyridine ; on obtient 4,7 g d'acétal éthylénique dlhydroxy- 4 (pyridyl-2')-4 cyclohexanone. RMN SCDCl3 : 1,5-1,9 (4H, m), 1,9-2,4 (4H, m), 3,96 (4H, TMS s), 7,2 (1H, dd), 7,4 (1H, d), 7,68 (1H, ddd) et 8,48 (1H, dd), 2) Acétal éthylénique de (pyridyl-2')-4 cyclohexèn-3 one Le mode opératoire du 2) de l'exemple 1 est repris, mais avec 4,6 g d'acétal éthylénique d'hydroxy-4 (pyridyl-2')-4 cyclohexanone, pour obtenir 3,3 g d'acétal éthylénique de (pyridyl-2')-4 cyclohéxèn-3 one. RMN #CDCl3 : 1,92 (2H, t), 2,4-2,56 (2H, m), 2,64-2,82 TMS (2H, m), 3,96 (4H, s), 6,44-6,60 (1H, m), 7,12 (1H, dd) 7,36 (1H, d), 7,58 (1H, ddd) et 8,52 (1H, dd). 3) (pyridyl-2')-4 cyclohexanone On reprend le mode opératoire 3) de l'exemple 1, mais avec 3,3 g d'acétal éthylénique de (pyridyl-2')-4 cyclohexèn-3 one, pour obtenir 2,2 g de (pyridyl-2')-4 cyclohexanone. CDCl3 RMN # : 1,8-2,6 (8H, m), 3-3,32 (1H, m), 7-7,3 (2H,m), TMS 7,62 (1H, ddd) et 8,48 (1H, dd). 4) Acétyl-2 (pyridyl-2')-4 cyclohexanone On suit le mode opératoire du 4) de l'exemple 1, mais avec 1,9 g de (pyridyl-2')-4 cyclohexanone pour obtenir l'acé- tyl-2 (pyridyl-2')-4 cyclohexanone. La totalité de ce compo sé brut est soumise telle quelle au stade opérationnel suivant. 5) Cyano-4 Hexahydro-2,3,5,6,7,8 méthyl-1 oxo-3 (pyridyl 2')-7 isoquinoléine La quantité totale du produit brut préparé en 4) est traitée de la manière décrite au 5) de l'exemple 1, pour donner 0,76 g de cyano-4 hexahydro-2,3,5,6,7,8 méthyl-1 oxo3 (pyridyl-2')-7 isoquinoléine. Point de fusion supérieur à 3000C. DMSO-d6 TMS : 1,8-2,2 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,4-2,6 (2H, m), 2,8-3,1 (3H, m), 7,2-7,5 (2H, m), 7,76 (1H, m), 8,54 (1H, m) et 12,3 (1H, s). EXEMPLE 3 Cyano-4 hexahydro-2,3,5,6,7,8 méthyl-1 oxo-3 (pyridyl-3')-7 isoquinoléine 1) Acétal éthylénique d'hydroxy-4 (pyridyl-3') 4 cyclo hexanone On reprend le mode opératoire au 1) de l'exemple 1, mais avec 5 g de bromo-3 pyridine, pour obtenir 3,5 g d'acétal éthylénique d'hydroxy-4 (pyridyl-3')-4 cyclohexanone. RMN iCDCl3 : 1,56-2,52 (8H, m), 3,3 (1H, s), 3,94 (4H, s), TMS 7,24 (1H, dd), 7,84 (1H, ddd), 8,36 (1H, dd) et 8,68 (1H, d). 2) Acétal éthylénique de (pyridyl-3')-4 cyclohexèn-3 one On opère comme au 2) de l'exemple 1, mais en utilisant l'acétal éthylénique d'hydroxy-4 (pyridyl-3')-4 cyclohexanone, et l'on obtient 2,6 g d'acétal éthylénique de (pyridyl-3')4 cyclohexèn-3 one, RMN # CDCl3 : 1,82 (2H, t), 2,4-2,52 (2Hn m), 2,52-2,76 TMS (2H, m), 3,98 (4H, s), 5,96-6,08 (1H, m), 7,24 (1H, dd) 7,64 (1H, ddd), 8,44 (1H, dd) et 8,64 (1H, d). 3) (pyridyl-3')-4 cyclohexanone Conformément au 3) de l'exemple 1, mais en utilisant 2,6 g d'acétal éthylénique de (pyridyl-3')-4 cyclohéxèn-3 one on obtient de la (pyridyl-3')-4 cyclohexanone. CDCl3 RMN # CDCl3 : 1,7-2,7 (8H, m), 2,92-3,3 (1H, m), 7,44 (1H, TMS dd), 7,54 (1H, ddd), 8,44 (1H, dd) et 8,5 (1H, d). 4) Acétyl-2 (pyridyl-3')-4 cyclohexanone Le mode opératoire du 4) de l'exemple 1 est repris, mais avec de la (pyridyl-3')-4 cyclohexanone, pour obtenir de l'acétyl-2 (pyridyl-3')-4 cyclohexanone. La totalité de ce produit brut est soumise telle quelle au stade ultérieur. 5) Cyano-4 hexahydro-2,3,5,6,7,8 méthyl-1 oxo-3 (pyridyl3')-7 isoquinoléine La totalité du produit préparé en 4), est traitée de la manière décrite au 5) de l'exemple 1, ce qui donne 0,57 g de cyano-4 hexahydro-2,3,5,6,7,8 méthyl-1 oxo-3 (pyridyl3')-7 isoquinoléine. Point de fusion : supérieur à 300 C. RMN # DMSO-d6 : 1,7(2H,m), 2,22 (3H,s), 2,3-2,76 (2H,m), 2,76-3,1 TMS (3H, m), 7,36 (1H, dd), 7,72 (4H, ddd), 8,42 (1H, dd) et 8,52 (1H, d). EXEMPLE 4 Cyano-4 hexahydro-2,3,5,6,7,8 méthoxy-7 méthyl-1 oxo-3 isoquinoléine 1) Acétyl-2 méthoxy-4 cyclohexanone On ajoute 1,12 g d'hydrure de sodium à 60%, à 2,5 g d'acétate d'éthyle, on y introduit 1,78 g d'une solution benzénique de méthoxy-4 cyclohexanone. Après réaction à 400C pendant 3 heures, on ajoute du méthanol pour décomposer l'excès d'hydrure de sodium, puis l'on verse le mélange réactionnel dans de l'eau, on neutralise avec de l'acide chlorhydrique et l'on extrait avec de l'éther, ce qui donne 1,02 g d'acétyl-2 méthoxy-4 cyclohexanone. RMN#CCl4 : 2,06 (3H, s), 1,7-2,5 (8H, s), 3,28 (3H, s), TMS 3,4 (1H, m) et 15,9 (1H, s). 2)Cyano-4 hexahydro-2,3,5,6,7,8 méthoxy-7 méthyl-1 oxo-3 isoquinoléine On mélange 1,02 g d'acétyl-2 méthoxy-4 cyclohexanone et 0,462 g de cyanoacétamide, avec 5 ml d'éthanol, et on y ajoute une petite quantité de pipéridine. Le mélange ainsi obtenu est chauffé à reflux pendant 2 heures. Les cristaux qui précipitent, sont filtrés et recristallisés à partir de méthanol, pour donner 0,42 g de cyano-4 hexahydro-2,3, 5,6,7,8 méthoxy-7 méthyl-1 oxo-3 isoquinoléine. Point de fusion 257 -259 C. RMN #CF3COOH : 2,25 (2H, m), 2,57 (3H, s), 2,97 (2H, m), TMS 3,2 (2H, m), 3,66 (3H, s), et 4,16 (1H, m). EXEMPLE 5 Cyano-4 diméthyl-1,7 hexahydro-2,3 ,5,6,7,8 oxo-3 isoquinoléine 1) Acétyl-2 méthyl-4 cyclohexanone On refroidit avec de la glace 24 g de complexe acide acétique/trifluorure de bore à 40%, et on y ajoute goutte-àgoutte un mélange de 5,6 g de méthyl-4 cyclohexanone et d'anhydride acétique. Après agitation à température ambiante pendant 4 heures, on y introduit environ 50 ml d'une solution aqueuse saturée d'acétate de sodium, et le mélange réactionnel obtenu est chauffé à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, on extrait ce mélange avec de l'éther, on rince avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau, puis on sèche et on chasse l'éther par distillation. La quantité totale d'acétyl-2 méthyl-4 cyclohexanone brute, ainsi obtenue, est soumise telle quelle au stade suivant. 2) Cyano-4 diméthyl-1,7 hexahydro-2,3,5,6,7,8 oxo-3 isoquinoléine A la quantité totale de produit brut préparé en 1), on ajoute 35 ml d'éthanol, 3,36 g de cyanoacétamide et une petite quantité de pipéridine, et le mélange réactionnel ainsi ob- tenu est chauffé à reflux pendant 4 heures. Les cristaux qui précipitent sont filtrés et recristallisés à partir d'un mélange de méthanol et d'eau, pour donner 4,22 g de cyano-4 diméthyl-1,7 hexahydro-2, 3,5,6,7,8 oxo-3 isoquinoléine. Point de fusion supérieur à 2900C. CF COOH RMN 3 : 1,23 (3H, d), 2,60 (3H, s), et 1,8-3,3 TMS EXEMPLE 6 Cyano-4 hexahydro-2,3,5,6,7,8 méthyl-1 oxo-3 phényl-7 isoquinoléine 1) Acétyl-2 phényl-4 cyclohexanone A 5,5 g de complexe acide acétique/trifluorure de bore, refroidi avec de la glace, on ajoute goutte-à-goutte une solution benzénique de 2 g de phényl-4 cyclohexanone et 2,35 g d'anhydride acétique. Après agitation sous refroidissement avec de la glace pendant 30 minutes, puis à température ambiante pendant 4 heures , on introduit 10 ml d'une solution aqueuse saturée d'acétate d'ammonium, et le mélange réactionnel ainsi obtenu est agité à 800C pendant 1 heure 1/2, puis est purifié par extraction à l'éther, ce qui donne 1,77 g d'acétyl-2 phényl-4 cyclohexanone. Point de fusion 53 ~54 C. DMSO-d6 RMN S TMS : 1,90 (3H, m) , 2 10 (3H, s), 2,50 (6H, m) 7,26 (5H, s) et 10,58 (1H, s). 2) Cyano-4 hexahydro-2,3,5,6,7,8 méthyl-1 oxo-3 phényl-7 isoquinoléine 1,68 g d'acétyl-2 phényl-4 cyclohexanone, 0,73 g de cyanoacétamide, et une petite quantité de pipéridine, sont mélangés avec 10 ml d'éthanol, et le mélange réactionnel obtenu est chauffé à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, les cristaux précipités sont filtrés et purifiés, ce qui donne 1,5 g de cyano-4 hexahydro-2,3,5,6,7,8 méthyl-1 oxo-3 phényl-7 isoquinoléine' Point de fusion supérieur à 2900C. RMNs :1,90 (3H,m), 2,20 (3H,s), 2,80 (4H,m), 7,28(5H,s) TMS et 12,14 (1H,s). EXEMPLE 7 Cyano-4 hexahydro-2,3,5,6,7,8 méthoxyméthyl-1 méthyl-7 oxo-3 isoquinoléine 1) Méthoxyacétyl-2 méthyl-4 cyclohexanone 2,5 g d'hydrure de sodium à 60% sont mis en suspension dans 50 ml de benzene, et on y ajoute goutte-à goutte, sous refroidissement, un mélange de 5,6' g de méthyl-4 cyclohexanone et de 5;4 g de méthoxy acétate d'éthyle Après agitation à température ambiante pendant 2 heures, on ajoute 20 ml d'eau, et llon ajuste la valeur du pH du mélange réactionnel à 3, avec de l'acide chlorhydrique concentre. Après séparation de la phase benzénique, la phase aqueuse est extraite à l'éther.La solution benzénique et la solution d'éther sont combinées, rincées avec de l'eau, séchées et concentrées, pour donner 7,4 g de méthoxyacétyl-2 méthyl-4 cyclohexanone brute. Ce produit brut est soumis tel quel au stade suivant de l'opération. 2) Cyano-4 hexahydro-2,3,5,6,7,8 méthoxyméthyl-1 méthyl-7 oxo-3 isoquinoléine 3,7 g du produit brut ci-dessus, 1,68 g de cyanoacétamide et 1 ml de pipéridine sont mélangés avec 50 ml d'éthanol, et le mélange réactionnel obtenu est chauffé à reflux pendant 4 heures. Les cristaux ainsi formés sont filtrés et pu rifiés; pour donner 1,5 g de cyano-4 hexahydro-2,3,5,6,7,8 méthoxyméthyl-1 méthyl-7 oxc-3 isoquinoléine. Point de fusion : 205 -208 C. RMN #DMSO-d6 : 1,01 (3H, d), 1,2-2 (4H, m), 2,5-2,6 (1H, m), TMS 2,7-2,9 (2H, m), 3,28 (3H, s), 4,32 (2H, s) et 11,86 (1H,s). Le Tableau 1 présente d'autres composés préparés de manières similaires à celles qui sont décrites dans les exemples 1 à 7. TABLEAU 1 No. R R* R * F ( C) RMN (#)* 8 CH3 5-CH3 H 267 (dec.) 1.23 (3H, d), 1,5 - 2,4 (7H, m), 2,18 (3H, s) 9 CH3 6-CH3 H > 290 1,22 (3H, d), 1,3 - 1,7 (1H, m), 1,7 - 2,3 (2H, m), 2,57 (3H, s), 2,4 - 2,9 (3H, m) 10 CH3 8-CH3 H > 300 1,07 (3H, d), 1,6 - 1,9 (4H, m), 2,28 (3H, s), 2,6 - 3,0 (3H, m), 12,16 (1H, s) 11 CH3 7-C2H5 H 288 (dec.) 0,96 (3H, t), 1,2 - 1,6 (4H, m), 1,7 - 2,1 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,6 - 2,9 (3H, m), 12,2 (3H, s) 12 CH3 7-# H 250 - 252 1,0 - 2,80 (18H, s), 2,10 (3H, s), 12,0 (1H, s) 13 CH3 7# H 293 (dec.) 2,39 (3H, s), 2,0 - 3,2 (7H, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,7 - 6,9 (3H, m), 14,0 (1H, s) 14 CH3 7=O H 260 (dec.) 2,23 (3H, s), 2,48 (2H, dd), 3,08 (2H, dd), 3,30 (2H, s), 12,70 (1H, s) 15 CH3 8=O H 218 (dec.) 2,0 - 2,2 (2H, m), 2,62 (2H, dd), 2,82 (3H, s), 3,08 (2H, dd), 13,55 (1H, s) 16 CH3 7-OCH3 7-OCH3 280 (dec.) 1,92 (2H, dd), 2,24 (3H, s), 2,58 (2H, s), 2,72 (2H, dd), 3,16 (6H, s), 12,65 (1H, s) 17 CH3 7-OCH3 8=O 245 (dec.) 1,9 - 2,3 (2H, m), 2,62 (3H, s), 3,50 (2H, dd) 3,28 (3H, s), 3,86 (1H, dd), 12,40 (1H, s) Nota (relatif au Tableau 1 page 13) *1 : Chaque chiffre précédant le substituant indique sa position *2 : Le solvant est : DMSO-d6 pour les N 8, 10, 11, 12, 14,16 et 17 CDCl3 pour les numéros 13 et 15 CF3-COOH pour le numéro 9. F ( C) : Point de fusion. EXEMPLE D'ESSAT 1 Des chiens bâtards adultes, mâles et femelles, pesant de 8 à 12 kg, sont anesthésiés par administration intraveineuse de 30 mg/kg de pentobarbital sodique. Un cathéter tonosenseur est inséré à partir de l'artère caro~ tide droite du chien, dans le ventricule gauche, afin de déterminer la pression intraventriculaire. Le différentiel primaire de la pression intra-ventriculaire gauche est calculé à l'aide d'un appareil à mesure différentielle, déterminant ainsi la variation maximale de la pression intraventriculaire gauche (LV dp/dt max), Vne canule en polyéthy lène, reliée à un transducteur de pression, est introduite dans l'artère crurale droite du chien, afin de déterminer la pression sanguine générale, tandis que le pouls est déterminé à partir de l'onde de pulsation avec un cardiomètre. La première administration est effectuée par l'artère crurale droite, tandis que l'administration en continu est réalisée à partir de la veine crurale gauche. Chaque paramètre est enregistré au même moment sur un enregistreur thermique. Le chien est amené à un état stable d'insuffisance cardiaque, par administration intraveineuse de 4 mg/kg de propranolol et administration intraveineuse en continu de 0,1 mg/Rgtminute du même produit C'est-à-dire que, la pression sanguine, la fréquence des battements cardiaques et la pression intra-ventriculaire gauche, du chien, sont quelque peu diminuées, et que leur LV dp/dt est-grandement amoindri. La dose d'un composé d'essai capable de rétablir le LV dp/ dt max diminué, au niveau antérieur à l'administration de propranolol est déterminée, et est appelée dose efficace (DE100). Les modifications de la pression sanguine et de la fréquence cardiaque à ED100 sont comparées avec celles qui sont provoquées par l'administration de propranolol. Le tableau 2 donne les résultats. TABLEAU 2 N * DE100 Pression Fréquence (mg/kg, i.v.) sanguine cardiaque (%) (%) 1 0,1 -877 27,6 2 0,1 -5,1 18,7 3 0,1 11,3 26,1 4 1,0 -16,7 22,1 5 0,3 -24,6 25,5 6 0,1 4,0 11,0 7 3,0 "11,8 18,8 8 1,0 -6,7 20,2 9 1,0 -11,9 24,8 10 3,0 -28,3 31,1 11 0,3 -10;8 24,5 12 0,1 -16,8 13,6 13 1,0 -21,6 34,4 14 3,0 -18,5 26,7 15 3,0 -17,1 21,6 16 0,3 -10,1 31,4 17 3,0 -20,7 24,2 *1 : Les numéros 1 à 7 correspondent aux exemples ci dessus et les numéros 8 à 17 aux produits du Tableau 1. EXEMPLE D'ESSAI 2 Essai de toxicité aigre Des souris mâles ddy, âgées de 5 semaines, ayant jeûné pendant 18 heures, sont réparties en groupes comportant chacun 5 animaux. On administre à chaque groupe, oralement, un composé d'essai dissous ou mis en suspension dans du serum physiologique. Après l'administration, les animaux sont observés pendant 7 jours afin de déterminer la DL50. On constate que la DL50 du constituant actif, du produit pharmaceutique selon l'invention, est supérieure à 400 mg/kg. Revendications 1. Dérivé d'isoquinoléine caractérisé parla formule générale dans laquelle R1 est un groupement méthyle ou méthoxyméthyle, et R2 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur, un alRoxy inférieur, un cyclohexyle, un phényle, un phényle substitué, un pyridyle ou un groupement oxo ( = 0) , ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le cyano-4 hexahydro-2,3,5,6,7,8 méthyl-1 oxo-3 (pyridyl-4')-7 isoquinoléine. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce, qu'il est le cyano-4 hexahydro-2,3,5,6,7,8 méthyl-1 oxo-3 (pyridyl-2' ) -7 isoquinoléine. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le cyano-4 hexahydro-2,3,5,6,7,8 méthoxy-7 méthyl-1 oxo-3 isoquinoléine. 5. Médicament cardiologique caractérisé en ce qu'il renferme comme constituant actif un composé selon une des revendications 1 à 4.