Brevet FR2561917A1 — publié le 19851004

Crème anti-inflammatoire et antipyrétique La présente invention concerne une crème anti-inflammatoire et antipyrétique comportant comme composant efficace du cétopro- féne représenté par la formule (1). Q CO t CH - COOH CH3 (1) Le cétoproféne représenté par la formule (1) cidessus est un médicament non-stéroidal, anti-inflammatoire et antipyréti- que qui présente un excellent effet anti-inflammatoire et antipyrétique et qui a été largement utilisé dans le domaine clinique. Cependant des effets latéraux tels que des troubles de l'estomac, du foie, des reins etc, ont posé des problèmes. Afin d'atténuer de tels effets latéraux, une pommade en gel à base de cétoproféne pour usage topique, une crème contenant un agent de gélification, un onguent oléagineux et un onguent du type émulsion sont décrits dans les demandes de brevets japonaises publiées 161323/81, 83622/83, 39616/83 et 103311/83 respectivement. Parmi ces compositions pour usage topique, cependant, les onguents oléagineux ainsi que les onguents du type émulsion présentent une cristallisation du constituant efficace, soit immédiatement après la fabrication, soit pendant le stockage de celles-ci et il en résulte une réduction sérieuse inévitable de l'effet anti-inflammatoire et antipyrétique parce que la cristallisation potentielle du constituant efficace n'est pas prise en compte dans ces onguents. De plus, à la fois l'onguent sous forme de gel pour usage topique et la crème contenant un agent de gélification contien- nent des alcools inférieurs tels que l'éthanol pour une partie des constituants, et, comme décrit par exemple dans KON-NICHI- NO-HIFU-GAIYOZAI (TOPIQUE POUR LA PEAU A CE JOUR), pages 241 et 242 (publié par Nanzando Publishing Co., Ltd 15 Mai 1981), les alcools inférieurs ont un effet d'irritation locale et il existe ainsi de ce fait un problème en ce qui concerne une préparation pharmaceutique du fait qu'elle ne peut être appliquée directement sur des surfaces de peau contusionnées. Pour cette raison, les alcools inférieurs ne conviennent absolument pas pour un usage pratique dans le domaine clinique. De plus, dans l'un quelconque des produits topiques ci-dessus décrits, aucune considération spécifique n'est apportée à la stabilité du cétoproféne qui est le constituant efficace de ces préparations pharmaceutiques. A la suite de recherches extensives avec des efforts pour réduire les effets latéraux du cétoproféne de la formule (1) ci-dessus utilisé pour l'administration orale et pour surmonter les différents problèmes entraînés par les agents topiques en raison des facteurs associés dans les préparations pharmaceutiques, les inventeurs ont découvert qu'une crème contenant du cétoproféne, conforme à la présente invention,pré- sente un effet anti-inflammatoire et antipyrétique comparable à la préparation pharmaceutique pour administration orale, présente un excellent effet de perméation et d'absorption par la peau, qu'il ne se produit aucune cristallisation du constituant efficace et que la stabilité du constituant effi- cace est excellente. Ceci est à la base de la présente invention. Un but de la présente invention est de fournir une crème antiinflammatoire et antipyrétique ayant des effets latéraux minima et une excellente stabilité. Un autre but de la présente invention, est de fournir une crème antiinflammatoire et antipyrétique qui présente une perméation et une absorption par la peau excellentes. La présente invention a pour objet une crème anti-inflammatoire et antipyrétique comportant du cétoproféne comme constituant efficace et du crotamiton (N-éthyl-ortho-crotonotoluidine) comme agent pour empêcher la précipitation cristalline, sous un rapport de 0,4 à 1,0 partie en poids de crotamiton pour 1,0 partie en poids de cétoproféne, le pH étant règlé entre 6,5 et 7,5. La crème de la présente invention rend inutile l'utilisation d'alcools inférieurs provoquant une irritation de la peau en introduisant dans la base de crème conventionnelle du crotamiton ou un agent spécifique pour empêcher la précipitation cristalline du constituant efficace. De plus, la présente invention évite toute précipitation cristalline du constituant efficace de la préparation crémeuse et il en résulte des effets excellents. Comme cela sera montré ultérieurement par les expériences 1, 2 et 3, dans lesquelles une comparaison a été effectuée entre une crème contenant du cétoproféne ayant du crotamiton rentrant dans la formule et une crème ne comportant pas dans sa formule de crotamiton, la cristallisation du composant efficace a été notée facilement et des réductions de la perméa- tion et de l'absorption par la peau et de l'effet anti-inflamma- toire ont été observées avec cette dernière crème durant le stockage. De plus, on a recherché le rapport optimal du cétoproféne au crotamiton du point de vue de la précipitation cristalline du constituant efficace et de l'effet de perméation et d'absorption dans la peau. Il est apparu que le composant efficace était précipité sous forme de cristaux dans la gamme de rapports de 6: 1 à 3: 1 (expérience N 4) et que la réduction dans l'effet de perméation et d'absorption dans la peau apparaissait dans la gamme de rapports de 3: 4 à 1: 2 (expérience N 5). Il a été ainsi découvert que le rapport optimal était dans la gamme de 5: 2 à 1: 1. De plus on a recherché la gamme du pH optimal de la préparation du point de vue de la stabilité, de l'effet-de perméation et d'absorption par la peau et de l'effet anti-inflammatoire. Avec un pH inférieur à 6,0, la teneur en cétoproféne était réduite pendant le stockage (expérience N 6) et une réduction de l'effet de perméation et d'absorption par la peau (expérien- ce N 7) ainsi qu'une réduction de l'effet anti-inflammatoi- re (expérience 8), ont été notées avec un pH supérieur à 8,0. Il a ainsi été découvert que la gamme optimale du pH était comprise entre 6,5 et 7,5 (inclus). La crème de la présente invention qui a été réalisée en se basant sur ces données est une préparation pharmaceutique applicable de façon satisfaisante pour l'usage clinique pratique. La crème de la présente invention peut être préparée en intro- duisant dans la formule du cétoproféne comme constituant efficace, du crotamiton comme agent pour empêcher la précipi- tation cristalline de l'agent efficace, des alcools supérieurs, des substances huileuses, des tensio-actifs, des mouillants, des agents antiseptiques, des agents de contrôle du pH et de l'eau. Des exemples préférentiels de la crème conforme à la présente invention, peuvent être obtenus par les procédés suivants: Du crotamiton en tant qu'agent empêchant la précipitation cristalline du constituant efficace (0,4 à 5,0 % en poids: concentration finale dans la crème obtenue; de même ci- après), 1 à 20 % en poids d'un alcool supérieur, 5 à 20 % en poids d'une substance huileuse et 1 à 10 % en poids d'un agent tensio-actif ont été mélangés. Après fusion du mélange résultant, on y a ajouté 1,0 à 5,0 % en poids de cétoproféne comme constituant efficace et le mélange a été maintenu à environ 75 C. Séparément, 0,01 à 0,5 % en poids d'un agent antiseptique, 0,1 à 4,5 % en poids d'un agent de contrôle du pH et 5 à 20 % en poids d'un mouillant, ont été ajoutés à 50 à 70 % en poids d'eau. Le mélange résultant a été dissous à environ 75 C. La solution a été ajoutée au mélange fondu ci-dessus préparé et on a effectué une émulsification. L'émulsion a étérefraidie pour préparer une crème ayant un pH de 6,5 à 7,5. Des exemples typiques d'alcools supérieurs qui peuvent être utilisés pour la préparation de la crème de la présente inven- tion, englobent le cétanol, l'alcool stéarylique, l'alcool cétostéarylique le 2-octyldodécanol, le 2-hexyldécanol, etc. et leurs mélanges. Des exemples préférentiels de substances huileuses qui peuvent être utilisées dans la présente invention, englobent les hydrocarbures liquides ou solides tels que la paraffine liquide et diffèrentes autres paraffines; des acides gras supérieurs tels que l'acide stéarique, l'acide myristique, etc.; des esters d'acides gras supérieurs tels que le myristate disopro- pyle, l'oléate de décyle, etc.; et le polysiloxane de méthyle, l'adipate de diisopropyle, le sébacate de diéthyle ou leurs mélanges. Des exemples préférentiels de tensio-actifs qui peuvent être utilisés dans la présente invention comportent le mono-oléate de sorbitane, le sesquioléate de sorbitane, le trioléate de sorbitane, le monostéarate de glycéryle, le monostéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxyéthylène, le monolaurate de polyoxyéthylène-sorbitane, le palmitate de polyoxyéthylène-sorbitane, le mono-oléate de polyoxyéthylène- sorbitane, l'huile de ricin durcie au polyoxyéthylène, l'éther cétylique de polyoxyéthylène, l'éther stéarylique de polyoxyéthy- lène,l'éther oleylique de polyoxyéthylène, l'éther béhénylique de polyoxyéthylène, l'alcool lanolique de polyoxyéthylène, l'éther cétylique de polyoxyéthylène-polyoxypropylène, l'éther nonyl-phénylique de polyoxyéthylène, l'éther octylphénylique de polyoxyéthylène, etc. et leurs mélanges. Des exemples préférentiels de mouillants qui peuvent être utilisés dans la présente invention comportent la glycérine, le propylène-glycol, le sorbitol, etc. Des exemples préférentiels d'agents antiseptiques qui peuvent être utilisés dans la présente invention englobent l'acide benzoique et son sel de sodium, le para-hydroxybenzoate de méthyle (parabène méthyle), le para-hydroxybenzoate d'éthyle (parabène éthyle), le para-hydroxybenzoate de propyle (parabène propyle), le parahydroxybenzoate de butyle (parabène butyle), l'acide sorbitanique et son sel de sodium, etc. et leurs mélanges. Des exemples préférentiels d'agents de contrôle du pH qui peuvent être utilisés dans la présente invention, englobent la triéthylamine, la triéthanolamine, la diisopropanolamine, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc. La crème contenant du cétoproféne objet de la présente in- vention est extrêmement stable, du fait qu'il ne peut se produire ni précipités cristallins, ni réduction de la teneur durant le stockage, même sur une longue période de temps, et en même temps cette crème présente un effet excellent de perméation et d'absorption par la peau ainsi qu'un excellent effet anti-inflammatoire et antipyrétique. On décrira plus en détail ci-après la stabilité excellente et les effets excellents assurés par la crème contenant du cétoproféne conforme à la présente invention. Comparaison en ce qui concerne la précipitation cristalline Expérience! Essai de stabilité: Avec les compositions obtenues dans les exemples 1 et 2 et les compositions obtenues dans les exemples de comparaison 251 et 2 qui ne contenaient pas d'agent empêchant la précipi- tation cristalline du composant efficace, on a observé la présence ou l'absence de précipitation cristalline sous diver- ses conditions de stockage, après la préparation. En ce qui concerne les conditions de stockage des compositions, deux conditions de stockage respectivement à la température ambiante (11 à 280) et dans un réfrigérateur(41C) ont été choisies. Les résultats sont indiqués dans le Tableau 1 dans lequel les symboles signifient: -: Pas de précipitation cristalline du composant efficace. +: Précipitation cristalline du composant efficace. (): Durée (en jours) jusu'à ce que l $ oEanL efficace précipite sous forme de cristaux. Tableau 1. Essai de stabilité Condition de stockage Température ambiante Au réfrigérateur Composition essayée Exemple 1 - - Exemple 2 - - Exemple de comparaison 1 + (15 jours) + (6 jours) Exemple de comparaison 2 + (15 jours) + (4 jours) Dans les compositions des exemples 1 et 2, aucune précipitation cristalline du constituant efficace n'a été notée sous l'une quelconque des conditions de stockage, soit à température ambiante, soit dans un réfrigérateur, pendant un mois. Expérience 2 Essai sur l'effet de perméation et d'absorption par la peau Après avoir appliqué les compositions d'essais de l'expérience 1, la concentration du composant efficace dans le sérum a été mesurée. Le processus a été exécuté en utilisant des rats mâles Wistar pesant de 190 à 220 g, à raison de cinq par groupe. Sur le dos de chacun des rats cidessus, dont le poil avait été rasé, on a appliqué 100 mg de chacune des compositions essayées (après stockage à la température ambiante pendant un mois après la préparation) sur une surface de 2cm x 3,5cm et le sang a été collecté, à partir de la carotide, après 6 heures. Par chromatographie en phase liquide, on a déterminé de façon quantitative le cétoproféne dans le sérum. Les résultats sont indiqués dans le Tableau 2. Tableau 2. Essai de l'effet sur la peau Perméation et absorption Composition Concentration dans le essayée sérum Lg/ml) Exemple 1 1,18 + 0, 19 Exemple 1 1,18 + 0,19 Exemple 2 1,15 0,19 Exemple de comparaison 1 0,39 + 0,09 Exemple de comparaison 2 0,40 + 0,07 Les crèmes de la présente invention ont présenté un effet de perméation et d'absorption par la peau approximativement trois fois supérieur à celui des crèmes dans lesquelles on avait noté la présence d'une précipitation cristalline. Expérience 3 Action anti-inflammatoire: L'action anti-inflammatoire des compositions d'essais de l'expérience 1, a été déterminée par l'action sur l'oedème de la patte induit par la carraghénine. L'expérience a été effectuée en utilisant dans chaque groupe, 8 rats males Wistar, pesant approximativement 170 g. Après avoir mesuré au préalable le volume de la patte arrière gauche, 50 mg de chacune des compositions d'essai (stockées à la température ambiante pendant un mois après la préparation) ont été appliqués deux fois, sur la patte arrière gauche du rat, deux heures et une heure avant l'injection d'un agent inflammatoire. Comme agent inflammatoire, 0,1 ml d'une solution de carraghénine à 1 % a été injecté par voie sous-cutanée dans la patte arrière gauche. Le volume de la patte arrière gauche a été mesuré trois heures après et on a déterminé le gonflement sur la base du volume avant injection de l'agent inflammatoire. Un groupe auquel aucune composition d'essai n'a été appliquée, a été constitué comme groupe témoin et le taux d'inhibition a été calculé sur la base de ce qui précède comme suit. Les résultats sont donnés dans le tableau 3. Taux d'inhibition (%) = Taux de gonflement Taux de gonflement dans le groupe témoin dans le groupe ayant reçu la préparation essayée x 100 Taux de gonflement dans le groupe témoin Tableau 3. Action sur l'oedème de la patte induit par la carraghénine Préparation * essayée Taux d'inhibition (%) Taux d'activité Exemple 1 39,4 0,86 Exemple 2 37,8 0,82 Exemple de comparaison 1 12,1 0,26 Exemple de comparaison 2 11,4 0,25 Administration*2 45,9 1,00 par voie orale *1: Le taux d'inhibition dans le cas de l'administration par voie orale a été pris pour l'activité de 1,00 *2: 5 mg/kg, Folia Pharmacologica Japonica vol. 70, page 543 (1974) Les crèmes de la présente invention possèdent une action anti-inflammatoire approximativement trois fois supérieure à celle des compositions dans lesquelles on a noté une préci- pitation cristalline. L'action anti-inflammatoire des crèmes de la présente invention est comparable à l'effet obtenu par l'administration orale à une dose de 5 mg/kg. Comme cela ressort de ce qui précède, les crèmes de la présente invention qui contiennent l'agent empêchant la précipitation cristalline du composant efficace présentent des effets excel- lents sans amener une précipitation cristalline, comme démontré par les expériences 1, 2 et 3. Examen sur le rapport du cétoproféne au crotamiton: Expérience 4 Essai de stabilité: La quantité de crotamiton a été modifiée par rapport aux formulations de l'exemple 1. En contrôlant la variation avec de l'eau, on a préparé des compositions présentant différents rapports du cétoprofène au crotamiton dans la gamme de 6: 1 à 1: 2. Après avoir préparé ces compositions, la présence ou l'absence de précipitation cristalline du composant effi- cace, a été observée pour les conditions de stockage respecti- ves. Les conditions de stockage des compositions étaient les mêmes que dans l'expérience 1. Les résultats sont donnés dans le Tableau 4. Tableau 4. Essai de stabilité Condition de stockage Température ambiante Rfrigrateur Quantité de crotamiton par 3 g de cétoproféne 0,5 g (6:1) + (10 jours) + (4 jours) 1 g (3:1) + (18 jours) + (8 jours) 1,2 g (5:2) 2 g (3:2) - - g (1:1) 4 g (3:4) 6 g (1:2) (): Rapport du cétoproféne au crotamiton +: Une cristallisation s'est produite -: Il ne s'es pas produi% ià sis ati n (jours): Temps écoule avant própit, o de cristaux. Les compositions ayant un rapport du cétoproféne au crotamiton de 5: 2 à 1: 2, n'ont présenté aucune précipitation cristal- line du composant efficace sous les conditions de stockage soit à la température ambiante, soit dans un réfrigérateur pendant un mois. Expérience 5 Essai sur l'effet de perméation et d'absorption par la peau Avec les compositions ayant des rapports de cétoproféne au crotamiton de: 5: 2 à 1: 2, parmi les compositions de l'expérience 4, on a déterminé l'effet de perméation et d'absorption du composant efficace par la peau d'une manière similaire à l'expérience 2. Les résultats sont indiqués dans le Tableau 5. Tableau 5. Essai de l'effet sur la peau Perméation et absorption Rapport du cétoproféne Concentration dans au crotamiton le sérum (*g/ml) : 2 1,14 + 0,22 3: 2 1,12 + 0,18 1: 1 0,86 + 0,14 3: 4 0,51 + 0,12 1: 2 0,46 + 0,09 Dans les compositions ayant un rapport du cétoproféne au crotamiton compris entre 5: 2 et 1: 1 on n'a noté aucune réduction de l'effet de perméation et d'absorption par la peau. Comparaison en fonction de la variation du pH: Expérience 6 Essai de stabilité: Des crèmes ayant un pH compris entre 4,0 et 8,0 ont été préparées en modifiant la quantité de triéthanolamine comme agent de contrôle du pH dans les compositions de l'exemple 1. Avec ces crèmes, la modification de la teneur du composant efficace, a été examinée par chromatographie en phase liquide après un mois écoulé, la crème étant stockée à 50 C après la préparation. Les résultats sont donnés dans le Tableau 6, dans lequel les chiffres trouvés sous "Teneur" représentent le pourcentage déterminé lorsque le point de départ a été pris comme base 100 %. Tableau 6. Essai de stabilité pH de la composition essayée Teneur L%_ 4,0 75 ,0 82 6,0 90 6,5 100 6,8 101 7,2 101 7,5 101 8,0 101 Comme on le notera d'après les résultats ci-dessus, on n'a noté aucune réduction de la teneur du composant efficace avec un pH de 6,5 à 8,0, cette teneur étant stable. Expérience 7 Essai sur l'effet de perméation et d'absorption par la peau Avec les compositions d'essai présentant des pH de 6,5 à 8,0, parmi les compositions de l'expérience 6, on a mesuré l'effet de perméation et d'absorption du composant efficace par la peau d'une manière similaire à l'expérience 2. Les résultats sont donnés dans le Tableau 7. Tableau 7. Essai de l'effet sur la peau Perméation et absorption pH de la composition Concentration dans essayée le sérum /gJ/ml) 6,5 1,12 + 0,25 6,8 1,06 + 0,13 7,2 1,06 + 0,11 7,5 0,81 + 0,11 8,0 0,47 + 0,08 Dans les crèmes de la présente invention, l'effet de perméa- tion et d'absorption par la peau s'est abaissé quelque peu à partir du pH de 7,5 et s'est abaissé considérablement pour un pH de 8,0. Expérience 8 Effet anti-inflammatoire: L'effet anti-inflammatoire a été examiné avec les-compositions d'essai de l'expérience 7 d'une manière similaire à l'expérien- ce 3. Les résultats sont donnés dans le Tableau 8. Tableau 8. Essai sur l'oedàme de la patte induit par la carraqhénine pH de la *1 composition essayée Taux d'inhibition (%)Taux d'activité 6,5 3,96 1,74 6,8 40,2 1,76 7,2 38,3 1,68 7,5 36,2 1,59 8,0 25,1 1,10 Exemple de référence 1 22,8 1,00 (pommade gel à l'indométhacine), *1: Le tau; 'e pre1ntien ?- l emple de référence 1 a été pris comme taux d'activité de 1,009 Les crèmes ayant un pH compris entre 6,5 et 7,5 ont montré une action anti-inflammatoire approximativement 1,7 fois supérieur à celle de la pommade en gel à base d'indométhacine. Comme démontré ci-dessus, la crème de la présente invention est caractérisée en ce que: (1) Le rapport optimum du cétoprofène au crotamiton va de 5: 2 à 1: 1 comme montré par les expériences 4 et ; (2) La gamme du pH optimale est comprise entre 6,5 et 7,5 (ces valeurs incluses) comme illustré par les expériences 6, 7 et 8. On décrira ci-après la présente invention en détail avec référence aux exemples suivants mais qui ne sont pas limita- tifs. Exemple 1 Un mélange de 2 g de crotamiton, 5 g de paraffine liquide, 5 g de pétrolatum blanc, 10 g d'alcool stéarylique, 4 g de monostéarate de polyoxyéthylène, 4 g de monostéarate de glycéryle et 0,3 g de polysiloxane de méthyle a été fondu et 3 g de cétofène ont été ajoutés à la masse fondue. Le mélange résultant a été maintenu à une température d'environ 75 C. Séparément O, 1 g de parahydroxybenzoate de méthyle, 0,02g de parahydroxybenzoate de propyle, 1,5 g de triethanolamine et 6 g de glycérine ont ét@ dissous dans y5C w d'eau pure à une température d'environ 75 C. La soluth a été ajoutée au mélange préalablement préparé et le mélange a été émulsifié. Après refroidissement de l'émulsion jusqu'à congélation, on a obtenu une crème pour usage topique. Le pH de la crème était de 6,5. Exemple 2 Le mélange de 2 g de crotamiton, 5 g de paraffine liquide, g de pétrolatum blanc, 10 g d'alcool stéarylique, 4 g de monostéarate de polyoxyéthylène, 4 g de monostéarate de glycéryle et 0,3 g de polysiloxane de méthyle a été fondu et on a ajouté à la masse fondue 3 g de cétoprofène. Le mélange résultant a été maintenu à une température d'environ 75 C. Séparément 0,1 g de parahydroxybenzoatqde méthyle, 0,02 g de parahydroxybenzoate de propyle, 0,5 g d'hydroxyde de potassium et 6 g de glycérine ont été dissous dans 60,08 g d'eau pure à une température d'environ 75 C. La solution a été ajoutée au mélange préalablement préparé et le mélange a été émulsifié. Après refroidissement de l'émulsion jusqu'à congélation, on a obtenu une crème pour usage topique. Le pH de la crème était de 6,5. Exemple 3 Un mélange de 2 g de crotamiton, 7 g de pétrolatum blanc, 8 g d'alcool stéarylique, 10 g de myristate d'isopropyle, 3 g de 2-octyldodécanol, 4 g de monostéarate de polyoxyéthylène, 4 g de monostéarate de glycéryle et 0, 3 g de polysiloxane de méthyle a été fondu et 3 g de cétoprofène ont été ajoutés à la masse fondue. Le mélange résultant a été maintenu à une température d'environ 75 C. Séparément, 0,1 g de parahydroxybenzoate de méthyle, 0,02 g de parahydroxybenzoate de propyle, 2 g de triéthanolamine et 6 g de glycérine, ont été dissous dans 59,08 g d'eau pure à une température d'environ 75 C. La solution a été ajoutée au mélange préalablement préparé et le mélange a été émulsifié. Après refroidissement de l'émulsion à congélation, on a obtenu une crème pour usage topique. Le pH de la crème était de 7,3. Des crèmes ont été préparées de la même manière que dans l'exemple 1, pour obtenir les crèmes ayant les compositions des exemples 4 à 8 indiqués ci-après. Exemple 4 Cétoprofène l g Crotamiton 1 g Paraffine liquide 5 g Pétrolatum blanc 5 g Alcool stéarylique 10 g Monostéarate de polyoxyéthylène 4 g Monostéarate de glycéryle 4 g Polysiloxane de méthyle 0,3 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,1 g Parahydroxybenzoate de propyle 0,02 g Triéthanolamine 0,7 g Glycérine 6 g Eau pure 62,88 g pH 7,4 Exemple 5 Cétoprofène 2 g Crotamiton 2 g Paraffine liquide 5 g Pétrolatum blanc 5 g Alcool stéarylique 10 g Monostéarate de polyoxyéthylène 4 g Monostéarate de glycéryle 4 g Polysiloxane de méthyle 0,3 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,1 g Parahydroxybenzoate de propyle 0,02 g Triéthanolamine 1,3 g Glycérine 6 g Eau pure 60,28 g pH 7,2 Exemple 6 Cétoprofène 3 g Crotamiton 2g Paraffine liquide 5 g Pétrolatum blanc 5 g Alcool stéarylique 10 g Monostéarate de polyoxyéthylène 4 g Monostéarate de glycéryle 4 g Polysiloxane de méthyle 0,3 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,1 g Parahydroxybenzoate de propyle 0,02 g Triéthanolamine 2 g Glycérine 6 g Eau pure 58,58 g pH 7,2 Exemple 7 Cétoproféne 4 g Crotamiton 2 g Paraffine liquide 5 g Pétrolatum blanc 5 g Alcool stéarylique 10 g Monostéarate de polyoxyéthylène 4 g Monostéarate de glycérile 4 g Polysiloxane de méthyle 0,3 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,1 g Parahydroxybenzoate de propyle -0,02 g Triéthanolamine 2,6 g Glycérine 6 9 Eau pure 56,98 g pH 7,2 Exemple 8 Cétoproféne 5 g Crotamiton 2 g Paraffine liquide 5 g Pétrolatum blanc 5 g Alcool stéarylique 10 g Monostéarate de polyoxyéthylène 4 g Monostéarate de glycéryle 4 g Polysiloxane de méthyle 0,3 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,1 g Parahydroxybenzoate de propyle 0,02 g Triéthanolamine 3,2 g Glycérine 6 g Eau pure 55,38 g pH 7,2 Les exemples de comparaison et l'exemple de référence indiqués ci-après, sont des crèmes qui ont été utilisées dans le but de comparaison avec les crèmes de la présente invention dans les expériences précédentes. Exemple de comparaison 1 Une crème contenant 3 % de cétoproféne préparée d'une manière similaire à l'exemple 1, à l'exception que le crotamiton comme agent pour empêcher la précipitation cristalline du composant efficace a été omis de la composition de l'exemple 1. Exemple de comparaison 2 Une crème contenant 3 % de cétoproféne - are d'une -ianière semblable à celle de l'exemple 2, à leXCion du fait que le crotamiton comme agent pour empne. pu iitation cristalline du constituant efficace a été omis dans la compo- sition de l'exemple 2. Exemple de référence 1 Une pommade gel disponible commercialement, contenant de l'indométhacine. Quoique l'invention ait été décrite en détail avec référence à des modes de réalisation particuliers, il sera évident pour l'homme de métier que différentes modifications peuvent y être faites sans sortir du cadre de la présente invention. Revendications 1. Une crème anti-inflammatoire et antipyrétique comprenant du cétoproféne et du crotamiton comme agent pour empacher la précipitation cristalline, caractérisée en ce que le crotamiton se trouve sous un rapport de 0,4 à 1,0 partie en poids pour une partie en poids de cétoproféne et en ce que la gamme du pH de ladite crème est règlée entre 6,5 et 7,5. 2. Une crème anti-inflammatoire et antipyrétique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient, 1,0 à 5,0 % en poids de cétoproféne, et 0,4 à 5,0 % en poids de crotamiton et en ce qu'elle contient de plus 1 à 20 % en poids d'un alcool supérieur, 5 à 20 % en poids d'une substance huileuse, 1,0 à 10,0 % en poids d'un agent tensio-actif, 5 à 20 % en poids d'un mouillant, 0,01 à 0,5 % en poids d'un agent antiseptique, 0,1 à 4,5 % en poids d'un agent de contrôle du pH et 50 à % en poids d'eau.