Brevet FR2571045A1 — publié le 19860404

Mannitol granulaire directement compressible et son procédé de fabrication L'invention a pour objet un mannitol granulaire directement compressible. Elle vise également un procédé de fabrication de ce mannitol. Le mannitol, de par sa saveur et son hygroscopici- té faible, constitue un excipient pharmaceutique de choix dès lors- qu'on le rend directement compressible; or, il ne présente pas naturellement cette propriété. notamment lorsqu'il est obtenu par cristallisation dans l'eau; il est, par ailleurs, naturellement très friable et subit par conséquent un effritement important lors des transports; un tel effritement est générateur de fines particules qui ont un effet néfaste sur l'aptitude à l'écoulement et sur la compressibilité. I1 s'ensuit que les propriétés du mannitol granu- laire directement compressible que l'on trouve dans le commerce ne sont pas satisfaisantes. Dans ce cas, la friabilité et la compressibilité sont très éloignées de celles de l'excipient pharmaceuti- que que l'on prend habituellement comme référence,-à sa- *25 voir le lactose qui peut être directement compressible mais qui présente précisément des défauts dont le mannitol est exempt, à savoir: une trop grande hygroscopicité, - un pouvoir réducteur. - une trop grande cariogénéicité. Il a déjà été tenté de remédier à ces inconvé- nients en incorporant au mannitol un liant. Or, la présence d'un liant n'est pas très prisée par l'utilisateur. Il existait, par conséquent, un besoin en un man- nitol granulaire très peu friable, donc facilement trans- portable, et directement compressible, ne comportant pas de liant et égalant, voire surclassant le lactose granu- laire sans liant de granulation. C'est ce besoin que la Société Demanderesse s'est efforcé de satisfaire. Or, elle a eu le mérite de trouver qu'il était possible de préparer un mannitol granulaire directement compressible sans liant, d'une friabilité substantielle- ent plus faible que celle de tous les mannitols directe- ment compressibles connus, y compris ceux comportant un liant. Ce mannitol directement compressible et sans liant est un produit industriel nouveau et constitue l'objet principal de l'invention. Suivant un aspect de l'invention, le susdit manni- tol granulaire, directement compressible et exempt de liant, est caractérisé par le fait qu'il présente une friabilité inférieure à 65 Z dans uq test A. Ce mannitol présente, simultanément à cette faible friabilité, une compressibilité supérieure à 49,0 N. de préférence à 78,4 N dans un test B. De plus, il présente un excellent indice d'écoule- ment, supérieur à 65 dans un test C. La friabilité traduit la résistance à un concassa- ge des granules de mannitol. Elle est illustrée par la proportion de granules qui, après le concassage, n'est pas retenue par un tamis de largeur de mailles donnée, c'est-à-dire a subi une di- minution des dimensions des particules telle que celles-ci puissent passer par les mailles dudit tamis. Pour apprécier la friabilité, on peut avoir re- cours à un test A. Celui-ci consiste à soumettre les granules à tes- ter à un concassage effectué dans un appareil dénommé friabilimètre; dans le test A, on utilise le friabilimè- tre de marque "ERWEKA TAP" fabriqué par la Société ERWEKA (6056 Heusenstamm R.F.A.), tournant à une vitesse de rota- tion uniforme de 25 tours/minute, et dans lequel on a in- troduit 5 billes d'acier identiques d'un diamètre de 17 mm et d'un poids de 18,87 g. On introduit dans la chambre de concassage du friabilimètre une quantité de 15 g de granules correspon- dant à la fraction granulométrique de 400 à 500 pm; on met l'appareil en rotation pendant 15 minutes. A la fin de l'expérience, on détermine la propor- tion pondérale représentée par le résidu retenu sur un tamis d'une largeur de maille de 351 microns. La valeur de la friabilité correspond au pourcen- tage de poudre non retenu par le tamis précédemment défi- ni. La friabilité est d'autant plus faible que le pourcentage de poudre non retenu par le susdit tamis est faible. Pour la mesure de la compressibilité, on peut avoir recours au test 8 qui consiste à fabriquer, à l'aide d'une presse rotative à haut rendement, des tablettes et à en mesurer la résistance à la rupture. La presse utilisée est une presse de type P 1000 fabriquée par la Société WILHELM FETTE-(2053 Schwarzenbeck R.F.A.); elle est équipée de jauges de mesure des forces de compression et d'éjection. Les tablettes préparées sont rondes, biconcaves de mm de diamètre et de 5 mm d'épaisseur; leur forme et leurs dimensions sont celles apparaissant sur la figure 1, qui est une coupe diamétrale d'un comprimé préparé à par- tir d'une poudre du produit à tester. La pression de compression appliquée est de 196,133 MPa et le mannitol poudre utilisé est additionné d'un lubrifiant, en l'occurrence le stéarate de magnésium, en une quantité telle que la force d'éjection reste infé- rieure à 500 newtons (N), conditions observées de bon fonctionnement de l'appareillage. La compressibilité, exprimée par la valeur de la résistance à la rupture, en newton, est mesurée à l'aide d'un duromètre ERWEKA TB 24, équipé d'un chevalet de support de tablettes, ayant une distance entre appuis de 10, 55 mm. Pour la mesure de l'indice d'écoulement, on peut avoir recours à un test C qui fournit en fait ce qui s'ap- pelle l'indice de CARR; le test C est décrit dans Chem. Eng. 72, N' 1, 163-168 (1965) et Chem. Eng. 72, N42, 69-73 (1965). On peut utiliser à cet égard l'appareil commercia- lisé par la Société HOSOKAWA sous la marque "Powder Tes- ter". Dans les exemples qui seront décrits plus loin, on fournit, pour les produits granulaires directement com- pressibles testés (mannitol conforme à l'invention, manni- tol de l'art antérieur, lactose) également d'autres gran- deurs, à savoir: - la répartition granulométrique, et la granulomé- trie moyenne, -la valeur de la surface spécifique, - la valeur de la porosité. La granulométrie moyenne {taille moyenne corres- pondant à 50 Z de la distribution en masse) présentée par le mannitol conforme à l'invention peut être inférieure à 650 pm, favorisant ainsi son utilisation dans la prépara- tion de comprimés pharmaceutiques -faiblement dosés en principes actifs. La friabilité traduit la résistance à un concassage des granules de mannitol. La 'surface spécifique" est exprimée en m2 par g de produit. Elle est mesurée par la méthode bien connue du BET (voir Techniques de l'Ingénieur. 1968, vol. 5, p.3645, lignes 1-11. La porosité est exprimée en cm3/ g. Elle est mesu- rée par porosimétrie au mercure (voir op. cit. Techniques de l'Ingénieur). Pour préparer le mannitol granulaire directement compressible et exempt de liant conforme à l'invention, on peut avoir recours, toujours conformément à l'invention, à un procédé caractérisé par le fait que l'on introduit si- multanément et en continu dans un récipient ouvert, d'axe horizontal ou incliné sur l'horizontale, entraîné en rota- tion autour dudit axe à une vitesse de 2 à 10 tours/minute, contenant une masse de granules de mannitol d'une tempéra- ture de 145 à 165'C, maintenue en mouvement par la rotation du récipient, - d'une part, du mannitol cristallisé d'une granulo- métrie inférieure à 5 mm, de préférence inférieure à 1,5 mm, et d'une température de 5 à 150'C, de préférence de 50 à 150'C, - d'autre part, du mannitol essentiellement à l'état liquide, divisé ou non en gouttelettes d'une teneur en matières sèches supérieure à 99 Z et d'une tem- pérature comprise entre 164 et 180'C et, de préfé- rence de 166,5 à 180'C, et plus avantageusement encore de 175 à 180-C, le mannitol cristallisé et le mannitol liquide étant ame- nés à la surface de la masse de granules en mouvement suivant un rapport de 6 à 1,5 parties en poids de mannitol liquide pour 1 partie en poids de mannitol cristallisé, ces paramètres étant sélectionnés à l'intérieur des limi- tes indiquées de telle sorte qu'il ne se produise pas de fusion totale à la surface de la masse en mouvement o se rejoignent le mannitol essentiellement à l'état liquide et le mannitol cristallisé, les granules de grande taille qui ont tendance à monter à la surface de la masse en mouve- ment par un phénomène de ségrégation, étant recueillis par exemple par débordement vers l'extérieur du récipient ro- tatif. De préférence, ces granules sont soumis à une pha- se de mûrissement par maintien à une température de 70 à 80C pendant 5 à 60 minutes. Se proposant, par conséquent, de fabriquer le man- nitol granulaire, directement compressible, conforme à l'invention, on s'y prend comme suit ou de façon équiva- lente. Les matières premières utilisées dans le cadre du procédé selon l'invention comprennent: - du mannitol essentiellement à l'état liquide maintenu à une température d'environ 164 à 180C, de pré- férence de 166,5 à 180'C, et plus avantageusement encore de 175 à 180'C, et - du mannitol cristallisé d'une granulométrie in- férieure à 5 mm et, de préférence à 1,5 mm et d'une tempé- rature d'environ 5 à 150'C, de préférence de 50 à 150'C. Ces deux constituants, à savoir, le mannitol li- quide et le mannitol cristallisé sont introduits en con- tinu en des proportions respectives d'environ 6 à 1,5 parties en poids pour le premier et d'environ 1 partie en poids pour le second, dans un récipient ouvert d'axe hori- zontal ou incliné sur l'horizontale entraîné en mouvement autour dudit axe à une vitesse de 2 à 10 tours/minute et contenant une masse de granules de mannitol maintenue en mouvement par la rotation du récipient et à une tempéra- ture de 145 à 165'C par des moyens appropriés, le mélange du mannitol liquide et du mannitol cristallisé se faisant à la surface de la masse en mouvement; ce mouvement rap- pelle celui d'une masse de dragées à l'intérieur d'une drageuse et c'est grâce à lui qu'il se forme des granules de taille de plus en plus grande, les granules de plus grande taille ayant tendance à venir à la surface de la masse en mouvement. Le mannitol liquide qui est préparé par exemple par fusion de mannitol poudre dans une installation agen- cée de façon telle que toute surchauffe soit évitée, est amené à la surface de cette masse en mouvement à l'état de faisceaux, de nappes, de filets et préférentiellement à l'état finement divisé sous forme de gouttelettes à l'ai- de, par exemple, de moyens de pulvérisation. L'ensemble des paramètres est choisi de façon telle qu'à l'intérieur du récipient et à la surface de la masse en mouvement, une fusion totale des granules consti- tutifs de la masse ne puisse se produire. Ces granules recueillis par débordement sont cons- titués par un agglomérat de mannitol fondu et de poudre cristalline de mannitol; ils sont, de préférence, soumis à un traitement de mûrissement pendant environ 5 à 60 mi- nutes à une température d'environ 70 à 80'C. Ils sont ensuite broyés, par exemple à l'aide d'un broyeur du type à marteaux. Les particules de granulométrie inférieure à envi- ron 5 mm et, de préférence, inférieure à 1,5 mm, sont gé- néralement recyclées et constituent une partie de la ma- tière première cristallisée mise en oeuvre. L'installation pour la mise en oeuvre du procédé qui vient d'être décrit comprend essentiellement, comme il résulte de la coupe schématique montrée à la figure 2, un récipient rotatif désigné dans son ensemble par 1 et dont l'axe XY présente éventuellement une inclinaison sur l'ho- rizontale; ce récipient est placé en série, comme montré à la figure 1 avec, en amont: - un dispositif d'alimentation 2 en mannitol à l'état essentiellement liquide, - des moyens de dispersion du mannitol liquide à l'intérieur du récipient 1 et des moyens propres à mélan- ger au mannitol fondu, dispersé, du mannitol cristallisé de granulométrie inférieure à 5 mm et, en aval du réci- pient 1: - de préférence, une enceinte rotative 4 de "m - rissement", - une installation de broyage 5, - une installation de tamisage 6. - des moyens 7 propres à recycler à la sortie de l'installation de tamisage et vers les moyens de mélange coopérant avec le récipient 1, la partie du mannitol cris- 257:1O45 tallisé broyé de fine granulométrie. Le dispositif 2 est relié au récipient rotatif 1 par une canalisation 13 munie d'une pompe 16. Les moyens préférés de dispersion du mannitol li- quide comprennent la pompe 16 amenant au niveau du réci- pient 1 le mannitol liquide et le pulvérisant à l'aide d'une buse 17, par exemple, en forme de rampe, placée au voisinage du fond 1a du récipient. Les gouttelettes du mannitol liquide pulvérisé sont mises en présence de man- nitol cristallisé pulvérulent amené par exemple à l'aide d'un dispositif 19 du type distributeur vibrant. Le mélange s'effectue à la surface de la masse M en mouvement qui remplit partiellement le récipient comme montré. La rotation de ce dernier est assurée par exemple par un dispositif à entrainement schématiquement repré- senté en 20. Le récipient 1 peut être établi sous la forme d'un bac ou tambour, comme montré à la figure 1. On peut également l'établir de façon analogue à une drageuse, c'est-àdire sous la forme d'une sphère à laquelle on aura enlevé une calotte. Lorsque le récipient 1 a une forme analogue à cel- le représentée à la figure 1, on l'utilise avec un angle d'inclinaison généralement supérieur à 25' et, de préfé- rence, compris entre 25 et 45'. Des moyens non représentés sont alors prévus pour faire varier ladite inclinaison de l'axe de rotation XY sur le plan horizontal. Lorsque le récipient 1 présente une forme de dra- geuse, l'inclinaison peut être inférieure à 25' et même devenir nulle. Avantageusement, le récipient 1 est équipé d'un couteau râcleur 21. Les granules qui sont amenés à la surface de la masse en mouvement M sont évacués du récipient 1 par exem- ple suivant un système de trop-plein (voir la flèche F1) et acheminés ainsi à une goulotte 22 qui est reliée par u'ne canalisation 23 à l'entrée du cylindre rotatif 4 avan- tageusement comporté par l'installation. Ce cylindre rota- tif 4 est supporté par deux paliers 24a et 24b comportant des moyens propres à l'entraîner en rotation. Les dimen- sions de ce cylindre, sa vitesse de rotation et son incli- naison sont choisies de façon telle que la durée de séjour d'un granule donné à l'intérieur de ce cylindre soit com- prise de préférence entre 5 et 60 minutes. A la sortie du cylindre rotatif 4, les granules mûris et, par conséquent, constitués par du mannitol cris- tallisé, tombent dans une goulotte 25 et sont introduits dans la susdite installation de broyage 5. Cette installa- tion est, de préférence, agencée de façon telle que l'on puisse faire varier la granulométrie du produit broyé obtenu. A la sortie de cette installation de broyage, le produit broyé est acheminé par une canalisation 26, équi- pée de préférence de moyens d'acheminement pneumatiques, jusqu'à l'installation de- tamisage 6 à la sortie de la- quelle on recueille, d'une part, le produit présentant la granulométrie désirée qui est évacué par une canalisation 27 et, d'autre part. du produit de granulométrie trop faible qui est recyclé par une canalisation 28 vers le récipient 1, ladite canalisation 28 comportant des moyens 7 susmentionnés qui sont constitués, par exemple, par une turbine, Ceci étant, pour fixer les idées, on signale que, dans une installation donnant de bons résultats et qui a été expérimentée par la Société Demanderesse, on utilise un récipient 1 en forme de bac du type de celui représenté à la figure 1, d'une diamètre de 3,60 m et d'une profon- deur de 1,20 m et dont l'inclinaison est réglable entre 25 et 45; on confère en général à ce bac une vitesse de ro- tation d'environ 7 tours/minute. Dans cette même installa- 2571 0 4 5 tion, on utilise un cylindre 4 dont la longueur est de 8,50 m, le diamètre de 1,80 m, l'inclinaison de 5 et la vitesse de rotation de 10 t/mn. Pour illustrer ce qui précède, on donne ci-après des exemples de préparation de mannitol granulaire direc- tement compressible conforme à l'invention par mise en oeuvre du procédé et de l'installation conformes à l'in- vention. EXEMPLE 1 On procède à l'alimentation de l'installation dé- crite à raison de 375 kg/heure en mannitol poudre de gra- nulométrie moyenne de 120 microns et de 800 kg/heure de mannitol fondu,- à 175'C, et on règle l'inclinaison du récipient 1 à une valeur de 30'. La température régnant au sein de la masse de granules en mouvement est de 160 à 165'C. Le temps de séjour moyen dans l'enceinte de m ris- sement est de 25 minutes. La -taille moyenne des granules récupérés par dé- bordement est de 5 à 15 mm. Le mannitol granulaire directement compressible ainsi obtenu présente les caractéristiques suivantes: ( > 1000 pm: 0,5 Z - répartition granulométrique ( > 500 pm: 48 Z ( > 250 pm: 99 Z - granulométrie moyenne: 520 microns - résistance à la rupture (exprimée en newton, appareil "ERWEKA"): 97,0 - friabilité: 45 Z - écoulement: 85 - surface spécifique: - porosité en cm3/g: EXEMPLE 2 On procède comme dans l'exemple 1 mais en modi- fiant les paramètres suivants: l'inclinaison du récipient 1 passe à une valeur de 35'. Les granules récupérés par débordement présentent i1 une granulométrie moyenne de 5 à 10 mm et sont directement soumis au broyage. Le mannitol granulaire directement compressible ainsi obtenu présente les caractéristiques suivantes: S t( >.1000 pm: 3 Z - répartition granulométrique ( > 500 pm: 73 Z ( > 250 pm: 99 Z - granulométrie moyenne: 620 microns - résistance a la rupture (exprimée en newton, appareil "ERWEKA"): 91,2 - friabilité 45 Z - écoulement: 85 - surface spécifique: - porosité en cm3/g: * * Dans le tableau, on a réuni les caractéristiques de granulométrie, de compressibilité, de friabilité et d'écoulement: - des mannitols des exemples 1 et 2, - d'un lactose directement compressible du commerce, d'un mannitol directement compressible et sans liant du commerce, - d'un mannitol directement compressible comportant un liant. jnbTpuT sas, at sfde,p olqejnseu uou ueew ua uoTynqTJ-eSp el op y OS ' puodsa.ao3 *auuaAow *TaJwolnuea6 58 Z8 S8 S8 ú8 (JJe3 op *Tpui) lueainoD3 O& t8 S St t i! ua *gwTadxa)> ITqeTadj V'OCL 8'6S Z'L6 0'L6 C'Se uo4mau ua) aJnjdna *t e a2uese9elU l B'O S'O S.'O t wnTsuSew op elaege op y us enauel 059 098 OZ9 OZS os (Wdl ua) auuaAow aTlwoTlnueiJ9 66 66 66 66 C wdr OSZ LL SG6 CL 89 O Dr OOs *7104 5 La supériorité du mannitol directement compressi- ble conforme à la présente invention apparait clairement à l'examen des résultats réunis dans le présent tableau. Sa friabilité présente une valeur tellement faible qu'elle n'a aucune commune mesure avec celle des mannitols directement compressibles existants, même avec liant; le transport du mannitol granulaire directement compressible selon l'invention ne pose donc guère de"problème du point de vue effritement et formation de fines particules gé- nantes. Sa compressibilité est supérieure à celle du lac- tose. Son indice d'écoulement, égal ou supérieur à celui du lactose et du mannitol directement compressible du com- merce avec ou sans liant, est suffisamment élevé pour qu'une exploitation commerciale comme excipient de com- pression directe puisse être retenue. Toutes ces valeurs sont obtenues pour une granulo- métrie moyenne plus basse que celle du mannitol directe- ment compressible connu, avec ou sans liant, ce qui des- tine le mannitol conforme à l'invention à la fabrication de comprimés pharmaceutiques faiblement dosés en principes actifs. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus particulièrement envisagés; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS 1. Mannitol granulaire directement compressible et exempt de liant, caractérisé par le fait que sa frac- tion granulométrique de 400 à 500 Mm présente une friabi- lité inférieure à 65 X dans un test A. 2. Mannitol granulaire directement compressible et exempt de liant selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il présente une compressibilité supérieure à 49,0 N. de préférence à 78,4 N dans un test B. 3. Mannitol granulaire directement compressible et exempt de liant selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait qu'il présente un indice d'écoule- ment supérieur à 65 dans un test C. 4. Mannitol granulaire directement compressible et exempt de liant selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 3, caractérisé par le fait qu'il présente une granulométrie moyenne (taille moyenne correspondant à 50 Z de.la distribution en masse) inférieure à 650 pm favori- sant son utilisation dans la préparation de comprimés pharmaceutiques faiblement dosés en principes actifs. 5. Procédé de fabrication de mannitol granulaire directement compressible et exempt de liant, d'une fria- bilité inférieure à 65 X dans un test A. caractérisé par le fait que l'on introduit simultanément et en continu dans un récipient ouvert, d'axe horizontal ou incliné sur l'horizontale. entrainé en rotation autour dudit axe à une vitese de 2 à 10 tours/minute, contenant une masse de gra- nules de mannitol d'une température de 145 à 165'C. main- tenue en mouvement par la rotation du récipient, - d'une part. du mannitol cristallisé d'une granulo- métrie inférieure à 5 mm, de préférence inférieure à 1,5 mm, et d'une température de 5 à 150C, de préférence de 50 à 150'C, - d'autre part, du mannitol essentiellement à l'état liquide, divisé ou non en gouttelettes d'une teneur en matières sèches supérieure à 99 Z et d'une tem- pérature comprise entre 164 et 180 'C et, de préfé- rence de 166,5 à 180"C, et plus avantageusement encore de 175 à 180-C, le mannitol cristallisé et le mannitol liquide étant ame- nés à la surface de la masse de granules en mouvement suivant un rapport de 6 ' 1,5 parties en poids de mannitol liquide pour 1 partie en poids de mannitol cristallisé, ces paramètres étant sélectionnés à l'intérieur des limi- tes indiquées de telle sorte qu'il ne se produise pas de fusion totale à la surface de la masse en mouvement o se rejoignent le mannitol essentiellement à l'état liquide et le mannitol cristallisé, les granules de grande taille qui ont tendance à monter à la surface de la masse en mouve- ment par un phénomène de ségrégation, étant recueillis de préférence par débordement vers l'extérieur du récipient rotatif. 6. Procédé selon la revendication 5. caractérisé par le fait que les granules recueillis à la sortie du récipient 1 sont soumis à une phase de mûrissement par maintien à une température de 70 à 80-C pendant 5 à 60 minutes.