Brevet FR2572076A1 — publié le 19860425

Procédé d'ouverture du cycle des gem dicyanoépoxydes et nouveaux composés obtenus par ce procédé. La présente invention concerne un procédé d' ouverture du cycle des gem dicyanoépoxydes. L'invention concerne également, dans l'une de ses formes de mise en oeuvre, la préparation de composés arylacétiques, arylpropioniques, et hétérocycliques à partir de gem dicyanoépoxydes. L'invention a enfin pour objet certains composés nouveaux obtenus en mettant en oeuvre ces procédés. On sait que la réaction des époxydes avec des hydracides provoque l'ouverture du cycle époxyde et conduit à des chlorhydrines généralement stable s. L'ouverture des cycles époxydes des gem dicyanoépoxydes par des dérivés thiocarbonylés a également fait l'objet de diverses études ("Obtention d'intermédiaires tétrahé driques au cours de la réaction des gem dicyanoépoxydes avec les thioamides substitués. Evolution de ces intermédiaires en thiazoles mésoioniques", M. BAUDY et A. ROBERT, Tetrahedron Letters, Vol.21, p. 2 517-2520, 1980 ; uDir également "A general synthesis of ring-fused mesolorAc thiazolines from 2,2 -dicyano- oxyranes under neutral conditbns" , M. BAUDY FLOC'H, A. ROBERT, Synthesis, N 12, December 1981, p. 981984). En poursuivant leur étude de l'ouverture du cycle des gem dicyano époxydes, les inventeurs ont établi que ces composés sont susceptibles de réagir avec des composés mono- ou binucléophiles en présence d' un hydracide, pour conduire à diverses familles de composés, notamment des composés arylacétiques ou arylpropioriques, brsque le réactif est mono-nucléophile,et à des composés hetérocycliques, notamment de la famille des thiazoles et des imidazoles, brsque b réactif est bi-nuclEophile. Un but de l'invention est donc de proposer un procédé d'ouverture du cycle des gem dicyanoépoxydes. Un autre but de 1' invention est de proposer de nouveaux procédés de synthèse de dérivés des acides arylacétique et arylpropioniques et de composés hétérocycliques, notamment de la famille des thiazoles et des imidazoles. Enfin, un autre but de l'invention est l'obtention de composés nouveaux des familles mentionnées ci-dessus. A cet effet, 1' invention a pour objet un procédé d'ouverture du cycle des gem dicyanoépoxydes caractérisé en ce que l'on fait réagir le gem dicyano époxyde avec un composé mono- ou binucléophile en présence d'un acide choisi dans le groupe comprenant les hydracides et les acides faiblement nucléophiles. Le procédé conforme à l'invention consiste donc à mire réagir en une étape, de façon sélective, deux réactifs nucléophiles différents -1' hydracide et un second nucléophile- sur des époxydes substitués par deux groupes partants cyano. En effet, contrairement à l'ouverture classique des époxydes par les hydracides, qui conduit à des chlorlydrines stables, les inventeurs ont établi, mais sans que la validité et la portée de la présente invention soient liéesà cette théorie, que les gem dicyano-époxydes réagissent avec les hydracides pour donner des cyanhydrines instables, qui évoluent instantanément en des intermédiaires particulièrement intéressants, puisque substitués par un groupe cyanofbrmyle, qui, on le sait, ont des composés très réactifs.Le second nucléophile présent dans le milieu réagit immédiatement avec cet intermédiaire pour conduire avec de très bons rendements à un grand nombre de composés, dont certains sont nouveaux. Si l'on désigne par H X l'hydracide et par Nu H le second réactif nucléophile, on a donc le schéma réactionnel suivant, dans le cas ou Nu H est un réactif mononucléophile : Dans cette réaction, les deux nucleophiles sont X et Nu, et X peut être un ion halogénure (Cl , Br , F ) et et un autre nucleophile tel qu'un alcool cu une amine. On remarquera que la gem disubstitution par des groupements cyano entraine une ouverture univoque de l'époxyde, X substituent toujours et exclusivement le carbone portant les groupes R et R2. De plus, le second nucléophile présent dans le milieu (alcool ou amine) ne participe pas à l'ouverture du cycle époxyde, mais réagit toujours avec l'intermédiaire portant le groupe cyanoformyle. Cette double sélectivité est l'origine des rendements quasi quentitatifs en dérivés halogénés Dans le le cas où Nu H est un réactif mononucléophile, la réaction (1) ci-dessus se ramene donc à l'addition sélective de deux nucléophiles (X et Nu ) sur les deux carbones du cycle, tandis que les deux ions cyanures sont éliminés. Les conditions de mise en oeuvre du procédé conforme à l'invention (température, pression, pH, quantités relatives de réactifs) n'ont pas de caractère critique. Parmi les ncmbreux composés susceptibles d'être préparés par la réaction (1), les inventeurs ont notamment étudié les dérivés des acides arylacétiques et arylpropioniques. L'invention a donc également pour objet un procédé de préparation des acides arylacétiques et arylpropioniques et de leurs dérivés consistant à faire réagir, en présence d'un hydracide choisi dans le groupe comprenant l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique et l'acide fluorhydrique, un gem dicyanoépoxyde, dont un atome de carbone porte un groupe aryle ,et un second réactif mononucléophile choisi dans le groupe comprenant l'eau, les alcools, e: les amines pour conduire aux esters &alpha; -halogénés, aux acides arylacétiques ou arylpropioniques d halogénés et aux amides aryle acétiques w arylpropioniques &alpha; -halogénés correspondants. Cette réaction s'écrit avec X = C1, Br ou F et A = CH, OR, I+IR ou encore X = A = OR. Lorsque l'hydracide est l'acide iodhydrique en solution aqueuse, sa réaction avec le gem dicyanoépoxyde (avec R = H) conduit directement à l'acide arylacétique non halogéné. Le dérivé halogéné intermédiaire est directement réduit par HI present dans le milieu, suivant le schéma réactionnel suivant L'invention a donc aussi pour objet un Procédé de préparation d'un acide arylacétique , caractérisé en ce que l'on fait réagir avec un alcool un gem dicyanoépoxyde dont un carbone porte un groupe aryle et un atome à'hydrogène, en présence d'acide iodhydrlque. Bien que les alcools ne soient pas assez acides pour ouvrir le cycle des époxydes, l'hydracide HX et le second mononucléophile Nu H de la réaction (1) ci-dessus peuvent être un seul et nEme composé (X = Nu = OR), à condition d'opérer en présence d'un acide peu nucléophile comne l'acide paratoluène sulfonique. L'invention a donc également pour objet un procédé de préparation d'estcrs &alpha; -alcoxy - arylacétiques, caractérisé en ce u 1 l'on fait régir avec un alcool un gem dicyanoépoxyde dont un - -. e carbonre porte un groupe aryle et un atome d'hydrogène, en présence d'un acide faiblerrent nucléophile, par exemple de l'acide paratoluène sulfonique. Cette réaction s'écrit Dans le cas ou le second composé nucléophile du procédé conforme à l'invention est un réactif binucléophile, que l'on symbolisera par le schéma les inventeurs ont établi que l'intermédiaire halogéné substitué par un groupe cyanofonryle résultant de l'ouverture des gem dicyanoépoxydes réagit avec le composé bi-nucléophile pour conduire à un composé hétérocyclique. L'invention a donc également pour objet un procédé de preparation de de composés hétérocycliques, caractérisé en ce que l'on fait réagir un gein dicyano-époxyde avec un composé bi-nucléophile en présence d'un hydracide. En particulier, l'invention a pour objet un procédé de préparation d'un i;nidazole ,caractérisé en ce que l'on fait réagir, en présence d'un hydracide, un gem dicyano époxyde, dont un atome de carbone porte un groupe aryle et un atome d'hydrogène, et un composé binucléophile possédant deux atomes d'azote séparés par un atane de carbone. Plus particulièrement, il est possible de préparer par ce dernier procédé un imidazothiazole en utilisant un composé binucléophile dans lequel l'atome de carbone séparant les deux atomes d'azote est lié à un atone de soufre. Dans le cas ou l'un des atomes de carbone de l'époxyde porte un radical R, notamment un radical aryle, et un atone d'hydrogène, la réaction globale peut donc être représentée par le schéma situant Ce procédé s'applique en particulier à la préparation de nombreux composés de la série des thiazoles et des imidazoles, dont l'importance industrielle est considérable. Dr. va maintenant décrire en détail différentes formes de mise en oeuvre de l'invention et des exemples d'application des procédés mentionnés ci-dessus. Il est entendu que cette description ne vise qu'à illustrer l'invention et qu'elle n'a pas de caractère limitatif. On se référera d'abord à l'application du procédé conforme à l'invention à la synthèse des acides arylacétiques ou arylpropioniques et de leurs dérivés. Ainsi qu'il a été indiqué ci-dessus, le schéma réactionnel du procédé, dans cette application, est le suivant : où Ar désigne un groupe aryle et R un autre X = Cl, B- ou F et A = Cst, OR, rER, ou encore X = A = OR. Les gem di-cyano époxydes de départ peuvent être facilement obtenus par les réactions auccessives suivantes, qui sont bien cornues dans la technique 10 - Synthèse des esters &alpha; -halogénés (II) Tes estes X - halogénés II (avec X = Cl ou Br) sont obtenus avec de bons rendements par simple réaction des époxydes I avec un alcool, en présence d'une solution aqueuse d'un hydracide en quantité stoechiométrique. La réaction est totale après 3 h de reflux.Les esters &alpha; -fluorés II (X = F) sont préparés par réaction de l'acide fluorhydrique en solution dans de la pyridine, avec les époxydes I. Ceux-ci sont obtenus de façon quasi-quantitative par réaction d'eau de Javel avec les composés éthyléniques correspondants, qui résultent eux-mêmes de la condensation d'un aldéhyde ou d'une cétone avec le malononitrile (rendement quesi- quantitatif). L'hydracide peut être HCl ou HBr en solution aqueus ou HF en solution dans de la pyridine. Il est utilisé en légar excès par rapport à la stoechiométrie. EXEMPLE 1 La synthèse de l'ester II avec Ar = pClC6H4 ; R = (CH3)2CH X = Br, est décrite à titre d'exemple. la - Synthèse du composé éthylénique 1 35 g (0,25 mole) de p-chlorobenzaldéhyde et 16,5 g (0,25 mole) de malononitrile sont mis en solution dans 120 cm3 de dioxanne. On ajoute lentement 2 cm de pipéeridine et le mélarge est agité à la température ambiante pendant 30 mn. Le composé éthylénique précipite par addition de 300 cm d'eau. Ce précipité est essoré, lavé à l'eau puis sché (F = 1600C, Rdt 96 %). Ce composé est suffisamment Pur pour être directement utilisé dans l'étape ultérieure. lb - Synthèse de l'époxyde I 20 g (0,10 mole) du composé éthylénique 1 sont mis en solution dans 100 cm d'acétonitrile. Le pH de la solution est sujusté (au pap@@er pH) à 5-6 par addition d'acide sulfurique 2N. On ajoute 200 cm d'hypochlorite de sodium 2,5 N, par fractions de 5 cm3, à la température ambiante et sous agitation vigoureuse, tout en maintenant le pH aux environs de 56 par addition de H2SO4 2N(20 cm3 de H2S04 2N au total). On maintient 1 l'agitation durant 30mn piin on dilue par un litre d'eau. L'époxyde qui précipite est essoré et lavé à l'eau plusieurs fois avant d'être séché (F = 128-9 C, Fdt 98 %).L'époxyde ainsi obtenu est utilisé sans autre purification dans la réaction suivante. lc Synthèse de l'ester Il 1 g d'époxyde (5.10-2 mole) est mis en solution dans 30 om3 d'isopropanol. On ajoute 1 cm3 d'acide bromhydrique à 48 % et on à reflux durant 3 heures. Après évaporation de l'isopropanol, on reprenu par de l'éther (100 cm3) et on lave l'éther par de l'eau, puis on sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium, L'huile obtenue après évaporation de l'éther correspond à l'ester II pratiquement pur (Rdt 85 %). L'ester Il est rectifié à l'aide d'un four tubulaire de Buchi (température du four 1100C, p 3 1.5.10-2 mbar). Le tableau I ci-après rassemble les caractéristiques d'autres esters II chlorés ou bromés, préparés selon le même mode opératoire. Dans ce tableau, comme dans les tableaux qui suivront, les composés préparés sont caractérisés par leurs spectres infrarouge I R, de résonance magnétique nucléaire RMN et de masse. Ils présentent une analyse centésimale correcte. Dans les différents tacleaux, les composés désignés par le signe * sont nouveaux, à la connaissance des inventeurs, et, comme tels, constituent un objet de l'invention. L'ester fluoré pour lequel Ar = pCX3C6H4, R = H et R' " CH3 a été préparé selon le mode opératoire suivant 1 g d'époxyde 2 (Ar = pMeC6H4, R = H) est mis en solution dans 10 cm3 de dichlorométhane. On ajoute ensuite 20 om3 d'une solution HF (70 g)/pyridine( 30 g) et on porte au réfrigérateur (20C) pendant 3 jours. Après addition de 50 cm3 de méthanol, ie milieu réactionnel est neutralisé par une solution d'ammcniaque à 28 %.Après extraction à l'éther et séchage, puis évaporation de l'éther, on isole l'ester &alpha; -fluoré, Eb = 700C 1 10-2 mbar, Rdt 80 %. - TABLEAU I Esters &alpha;-halogénés 1 (R=H) # Rdt @@@ Masse @H (film Ar R' X @@@ @@@@ Formule tr liq.) RMN CDCl3/TMS # (ppm) # CC (cm-1) 95 227,9785 3,60 (s, 3H) C6H5 CH3 Br 90 2 10-2 C9H9BrO2 227,978 1745 5,30 (s, 1H) 7,12-7,62 (m, 5H) 110 261,9396 3,77 (s, 3H) pClC6H4 CH3 Br 85 3 10-3 C9H8BrClO2 261,941 1946 5,30 (s, 1H) 7,25-7,55 (m, 4H) 125 275,9552 1,25 (t, 3H) pClC6H4 C2H5 Br 88 5 10-2 C10H10BrClO2 275,955 1740 4,20 (q, 2H) 3,35 (s, 1H) 7,20-7,40 (m, 4H) 100 232,0057 1,22 (t, 3H) 4,20 (q, 2H) pClC6H4 C2H5 Cl 90 2 10-2 C10H10Cl2O2 232,004 1748 5,32 (s, 1H) 7,25-7,50 (m, 4H) 110 291,9688 1,20 (d, 3H) 1,27 (d, 3H) pClC6H4 (CH3)2CH Br 85 1,5 10-2 C11H12BrCLO2 291,969 1735 5,05 (m, 1H) 5,27 (s, 1H) 7,22-7,55 (m, 4H) 145 286,9793 1,30 (t, 3H pNO2C6H4 C2H5 Br 95 4 10-2 C10H10BrNO4 286,981 1740 4,27 (q, 2H) 5,47 (s, 1H) 7,70-8,25 (m, 4H) 140 243,0298 1,20 (t, 3H) pNO2C6H4 C2H5 Cl 90 2 10-2 C10H10ClNO4 243,029 1742 4,22 (q, 2H) 5,40 (s, 1H) 7,68-8,30 (m, 4H) - Suite TABLEAU I Esters &alpha;;-halogénés I (R=H) # Rdt Eb C Masse tH (film Ar R' X % P mbar Formule tr liq.) RMN CDCl3/TMS # (ppm) (1) # CC (cm-1) 135 300,9949 1,30 (d, 3H) 1,37 (d, 3H) mNO2C6H4 (CH3)2CH Br 85 2 10-2 C11H12NO4Br 300,994 1730 5,10 (m, 1H) 5,40 (s, 1H 7,45-8,50 (m, 4H) 105 256,0098 1,22 (t, 3H) 2,30 (s, 3H) pCH3C6H4 C2H5 Br 86 3 10-2 C11H13BrO2 256,008 1743 4,17 (q, 2H) 5,30 (s, 1H) 7,05-7,47 (m, 4H) 70 2,35 (s, 3H) 3,72 (s, 3H) pCH3C6H4 CH3 F 80 2 10-2 C10H11FO2 - 1757 5,72 (d, 1H 7,00-7,50 (m, 4H) JHF = 47 Hz) (1) Rendements calculés à partir des époxydes I. De façon analogue, le Tableau II ci-après rassemble les caractéristiques de différents o( halogène esters propioniques et des esters propioniques qui en dérivent par réduction par le zinc en milieu acétique-eau. - TABLEAU II - Esters propioniques R X Rdt % RMN (CDCl3) # ppm IR film liq. cm-1 C6H5 Cl 90 1,20 (t, 3H), 2.12 (s, 3H) 4,30 1726 (q, 2H) 7,10 - 7,70 (m, 5H) mBrC6H4 Cl 70 1,27 (t, 3H), 2,12 (s, 3H) 4,25 1730 (q, 2H) 7,00 - 7,90 (m, 4H) C6H5-CH2 Br 80 1,30 (t, 3H), 1,85 (s, 3H), 3,50 (centre 1728 syst AB, 2H) 4,25 (q, 2H) 7,25 (s, 5H) CO2C2H5 Cl 80 1,32 (t, 6H), 1,94 (s, 3H), 4.30 (q, 4H) 1741 C6H5 H 90 1,22 (t, 3H), 1,52 (d, 3H) 3,72 1728 (q, 1H) 4,12 (1, 2H) 7,10 - 7,60 (m, 5H) mBrC6H4 H 70 1,23 (t, 3H) 1,52 (d, 3H), 3,70 1728 (q, 1H) 4,15 (q, 2H) 7,00 - 7,60 (m, 4H) CO2C2H5 H 80 1,30 (, 6H), 1;45 (d, 3H) 3,45 1730 (q, 1H) 4,42 (q, 4H) A titre d'exemple de la préparation des esters propioniques, on décrit maintenant la synthèse de l'ester propionique de formule EXEMPLE 2 1 g d'ester &alpha; -halogéné est mis en solution 20 cm d'acide acétique et 10 cm d'eau.On ajoute 3 g de zino en poudre et on porte à reflux pendant 4 heures. a étend la solution à 250 cm par de l'eau et on extrait par de l'éther (4 x 50 ml). La phase éthérés est lavée avec une solution de soude N puis avec de l'eau. L'éther est séché sur sulfate de sodium, puis évaporé. L'huile obtenue ne présente pas d'impureté à l'échelle de la FMN. Le rendement de la réaction est quantitatif et le composé est caractérisé par ses spectres IR, RMN (Tableau II). Le Tableau II montre que le procédé selon l'invention permet d'accéder à l' &alpha;-chloro &alpha;-méthyl malonate d'éthyle (R = CO2Et, X = Cl) ou à son dérivé réduit (R = CO2Et, X = H) et constitue par suite une voie d'accès à des dérivés monoalcoylés du malonate d'éthyle (on sait que de tels composes ne peuvent pas être préparés de @@@@@ sélective par alcoylation directe du malonate d'éthyle). Les inventeurs ont également préparé dans de bonnes conditions et de façon analogue le phénylmalonate d'éthyle. 2 - Synthèse des esters arylacétiques Ar-CH2CO2R' La Synthèse de l'ester Ph-CH2CO2C2H5 est donnée à titre d'exemple. EXEMPLE 3 1 g d'époxyde I (Ar = Ph) préparé selon le mode opératoire décrit plus haut (la) (en remplaçant l'aldéhyde p-chlorobenzoïque par de l'aldéhyde benzoïque) est mis en solution dans 30 cm3 d'éthanol. On ajoute 1 cm3 d'acide iochydrique à 67 % et on porte à reflux deux he@@es. Après évaporation de l'éthanol, on reprend l'huile résiduelle par de l'éther et on lave l'éther avec une solution de thiosulfate jusqu'à décoloration. L'éther est séché sur sulfate de sodium anhydre puis évaporé. Un spectre de Rm de l'huile obtenue ne permet pas de décéler d'impureté.L'ester ainsi obtenu (Rdt 70 %, non optimisé) présente les mêmes spectres IR et RMN qu'un échantillon de phéryl acétate d'éthyle du canmerce, 30 - Synthèse des acides arylacétiques &alpha;- halogénés Les acides arylacétiques &alpha;-halogénés III sont obtenus de façon analogue aux esters II correspondants (R= H), en remplaçoant l'alcool par du tétrahydrofurane THF. La synthèse de l'acide est décrite ci-après à titre d'exemple. EXEIIZPLE 4 1 g d'époxyde I (Ar = Ph) en solution dans un mélarge THF (30 cm ), HBr à 48 % % (1 an3) est porté à reflux pendant trois heures. le THF est ensuite évaporé sous pression reduite et le milieu est extrait par de l'éther. L'acide est extrait de la Phase éthérée par un lavage avec une solution de NaCH N (20 cm ). La phase aqueuse est ensuite acidifiée par HCl 1/3 et l'acide est extrait par de l'éther. L'éther est séché sur sulfate de sodium, puis évaporé, et l'acide obtenu (F = 820C ; Rdt 70 %) est identifié en comparant ses caractéristiques (W et RMN) à celles d'un échantillon dt commerce. - Synth@@ des amines arylac6tiques &alpha;-halogénés Les amides arylacétiques &alpha; -halogénés IV sont obtenus à partir de la réaction des époxydes I en solution dans de l'acétonitrile en présence de la quantité stoechiométrique d'un hydracide en solution aqueuse et d'une amine. la réaction est totale après 1 @ à la température ambiante. Le Tableau III ci-après rassemble les caractérist iques de divers amides arylacétiques &alpha;-halogènés Obtenus par le procédé de l'invention. L'exemple 5 qui suit illustre la préparation de certains de ces amides. - TABLEAU III Amirlos &alpha;-halogénés pX'C6H4-# X' X R Rdt % 0f C Formule Masse M+ Calc @@@ # ppm (CDCl3+ IR cm- (Nujol) Tr CF3CO2H) C Br CH3CH2 90 120 C10H1NOBrCl 274,9712 1,20 : t, 3H) #NH : 3270 274,971 3,30 : (m, 2H) 5,40 : (s, 1H) #CO : 1646 7,35 : (m, 4H) Cl Br CH3 90 114 C9H9NOBrCl 260,9556 2,90 : (d, 3H) #NH : 3277 260,952 5,40 : (s, 1H) 7,35 : (m, 4H) #CO : 1669 H Cl CH3 80 76 C9H10NOCl 183,0450 2,80 : (t, 3H) 183,044 5,40 : (s, 1H) #NH : 3268 7,35 : (m, 5H) #CO : 1655 Cl Cl C6H5 96 122 C14H11NOCl2 279,0217 5,75 : (s, 1H) #NH : 3265 279,021 7,35 : (m, 9H) #CO : 1669 Cl Cl CH3CH2 76 106 C10H11NO35Cl37Cl 233,0188 1,20 : (t, 3H) #NH : 3270 233,021 3,35 : (m, 2H) #CO : 1665 5,35 : (s, 1H) 7,35 : (s, 4H) Me F R 40 133 C9H10FNO 167,0746 2,40 (d, 3H; JHF=2Hz) #NH : 3380 (non opti- 167,074 5,77 (d, 1H; JHF = 47Hz) 3150 misé) 7,15 à 7,35 (m, 4H) #CO : 1656 -Suite TABLEAU III Amides @-halogénés pX'C6H4-# X' X R Rdt Formule Masse M+. Calc RMN # ppm (CDCl3 + IR cm- (Nujol) Tr CF3CO2H) CH3 Cl CH2CH2OH 102 C11H14NO2Cl * 227,0713 2,40 (s, 3H) #NH : 3305 277,072 3,45 (t, 2H) 3,65 (t, 2H) 5,35 (s, 1H) 7,20 (m, 4H) #CO : 1640 Cl Cl CH2CH2Cl 82 C10H10NOCl3 * 264,9827 3,70 (d, 4H) 5,40 (s, 1H) #NH : 3270 264,982 7,35 (s, 4H) #CO : 1646 NO2 Cl CH2CH2Cl 90 C10H9N2O3 * (M-Cl-HCl)+ 3,70 (d, 4H) #NH : 3296 205,0613 5,50 (s, 1H) 205,060 7,90 (m, 4H) #CO : 1654 H Cl CH2CH2Cl 84 C10H11NOCl2 * 231,0217 3,60 (@, 4H) #NH : 3311 231,021 5,40 (s, 1H) 7,40 (s, 5H) #CO : 1648 Cl Cl CH2CH2SCN 106 C11H10N2OSCl2 * 287,9891 3,65 (d, 4H) #NH : 3275 297,988 5,25 (s, 1H) #C=N : 2149 7,40 (s, 4H) #CO : 1635 * composé nouveau EXEMPLE 5 4a - Préparation des amides arylacétiques &alpha;-halogénés IV avec X = Cl ou X = Br. La synthèse de l'amide est décrite ciaprès à titre d'exemple. 1 g d'époxyde est mis en solution dans 20 cm3 de HCl en solution concentrée dans de l'eau. an laisse sous agitation à la temperature am@iante pendant 16 h puis on distille le solvant. L'huile résiduelle est reprise avec de l'éther et lavée à la soude N. L'évaporation de l'éther conduit à l'amide (F = 122 C, Rdt 96%). 4b Synthèse de l'&alpha;-fluoromaide N avec X' = Me, X = F,R=H 1 g d'époxyde I (Ar = pMeC6H4, R = H) est mis en solution dans 10 cm3 de dichlorométhane. On ajoute ensuite 20 an3 d'une solution HF (70 g)/pyridine (30 g) et porte ai réfrigérateur (2 C) pendant 3 leurs. Le milieu réactionnel est neutralisé par de l'ammonieque à 28 %. Après extracticn avec du dichlorométhane et séchage puis évaporation du solvant, l'amide fluoré précipite, F = 13300 (éther- éther de pétrole), Rdt 40 % (non optimisé). 4c Synthèse de l'amide &alpha;-chloré IV avec X = Cl, R = CH2CH2SCN. Ce composé est préparé selon le schéma suivant A 2 g d'amide halogéné IV (X = Cl, R' = CH2CH2Cl) (préparé @@@@ le mode opératoire 4a décrit plus haut) en solution dans 30 m de toluène, on ajoute 1,5 g de thiocyanate d'ammonium en solution dans 20 cm3 d'eau. On ajoute 0,4 g de chlorure de benzyltriéthylammonium et on porte à reflux sous agitation pendant 24 h. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, et sichée au sulfate de sodium, puis évaporée. Le solide qui précipits est l'amide IV (R' = CH2 CH2SCN)F = 105 C, Rdt 70 %. L'amide ainsi obtenu semble particulièrement intéressent, car les inventeurs ont montré que ce composé peut etre cyclisé en présence de triéthylamine pour donner l'oxo-5 tétramisole. 5 - Synthèse des esters arylacétiques &alpha;-alcoylés Ainsi qu'il a été indiqué ci-dessus les esters &alpha;-alcoxy- arylacétiques V peuvent être préparés selon le pr@@essus suivant: La synthèse de l'ester V avec Ar - p Cl C6H4 et R = Et @a être décrite dans l'Exemple 6 ci-après EXEMPLE 6 2 g époxyde I (Ar = pClC6H4) et 3,8 g d'acide paratoluène sulfonique monohydraté sont portés à reflux pendant 48 h dans 30 d'éthanol. Après évaporation du solvant, l'huile résiduelle est reprise par 50 cm3 d'éther et lavée par 20 cm3 de soude 2N et par de l'eau (4 fois 50 ml).Après séchage sur Na2SO4, l'éther est évaporé, L'ester est cbteru avec 65 % de rendement. et aucune impureté. ne peut être décelée dans les limites de la sensibilité de la RMN. Le Tableau V ci-après rassemble les caractéristiques d'autres esters arylacétiques &alpha;-alcoylés préparés conformément à l'invention. - TABLEAU V - Esters aryacétiques &alpha;-alcoylés Référence Ar R Rdt % Formule Masse IR (film RM@. CDCl3/TMS # ppm liq.) #CO cm-1 29 C6H5 C2H5 60 C12H16O3 208,1099 1746 1,1. (t, 3H) 1,26 (t, 3H) 7,20 à 7,60 208,110 3,25 3,80 (m, 2H) (m, 5H) 4,15 (q, 2H) 4,86 (s, 1H) 25 C6H5 # 50 C14H20O3 Observé 1750 1,12 (d, 3H) 1,21 (d, 3H) M-CO2CH(CH3)2+ 1728 1,24 (d, 3H) 1,27 (d, 3H) 7,15 à 7,70 149,0966 3,71 (septet, 1H) (m, 5H) 149,096 4,94 (s, 1H) 5,04 (septet, 1H) 25 pNO2C6H4 C2H5 75 C12H15NO5 253,0950 1745 1,27 (t, 3H) 1,35 (t, 3H) 253,095 1734 3,67 (m, 2H) 4,22 (q, 2H) 7,60 à 8,40 5,00 (s, 1H) (m, 4H) 30 pClC6H4 C2H5 65 C12H15ClO3 242,0709 1,25 (t, 3H) 1,30 (t, 3H) 242,071 1749 3,60 (m, 2H) 4,20 (q, 2H) 7,35 (m, 4H) 4,85 (s, 1H) 6 - Préparation des imidazopyridines L'Exemple 7 ci-après décrit la synthèse de diverses imidazopyridines : EXEMPLE 7 6a - Synthèse de l'imidazopyridine 1,7 g d'époxyde 1,3 g de chlorhydrate de 2-aminopyridine en solution dans 60 cn d'acétonitrile sont portés à reflux pendant 4 heures.L'imidazo (1-2, a) pyridine précipite après audition de triéthylamine. F S 25O"C (acétone), Rit 64 %, masse C13H10N2O Calc, 210,793 ; tr. 210,078 ; RMN (CDCl3 CF3CO2H) # (ppm) : 6,20 (s, 1H), 6,90-8,40 (multiplet, 10H). @@ composé présente les mêmes caractéristiques que celui priparé dans la littérature selon une méthode différente 6b - Synthèse des imidazo (1,2-a) pyridines A la connaissance des inventeurs, ces imidazo (1,2-a) pyridines sont des composés nouveaux, sauf lorsque Ar et R désignent respectivement et simultanément C6H5 et H. On porte à reflux 10-2 mole d'époxyde et 10-2 mole de chlorhydrate de 2 aminopyridine dans 60 cm d'acétonitrile pendant 4h. Les imidazo (1,2-a) pyridines précipitent après addition de Ces composés sont caractérisés par les données da tableau VI L'imidazo (1,2-a) pyridine (Ar = Ph, R = H) présente les mêmes caractéristiques que l'imidazo (1,2-a) pyridine (Ar = Ph, R H) décrit dans la littérature et préparé selon une autre méthode. - Synthèse des imidazo (1,2-a) pyridines mésoioniques Les imidazo (1,2-a) pyridines mésoioniques ainsi préparées sent des composés nouveaux. Le mode opératoire est identique au précédent. Caractéristiques du composé obtenu pour Ar = P@2C6H4 : Rdt : 60 %, F = 262 C, formule C20H15N3O3. Masse calculée : 345,1113 ; trouvée : 345,110. R@N (CDCl3, CF3CO2H) 6,17 (s, 2H) ; 7,05 à 7,65 (m, @H) ; 8,05 # 8,50 (m, 4H). IR (Nu@cl) # CO 1639. Le Tableau VI ci-après rassemble les caractéristiques de diverses imidazo (1,2-a) pyridines préparées par le procédé selon l'invention ; - TABLEAU VI - Imidazo (1,2-a) pyridines. R Ar Rdt @ @ f C Formule Masse M+. Analyse RMN C H N Cl CDCl3 + CF3CO2H a) IR (Nujol) H C6H5 64 250 C13H10N2O* Th. 210,07930 74,27 4,79 13,32 6,20 (s, 1H) 3362 cm-1 (L) Th. 210,0783 74,04 4,71 13,08 690 à 8,40 (m, @H) 1633 cm-1 H pClC6H4 50 255 C13H9N2OCl* Th. 244,0403 63,81 3,70 11,44 14,48 6,20 (s, 1H) 3361 cm-1 (L) Th. 244,0392 63,83 3,67 11,50 14,@@ 7,10-8,57 (m, 8H) 1636 cm-1 H pNO2C6H4 52 300 C13H9N3O3* Th. 255,0643 61,17 3,55 16,46 6,62 (s, 1H) 3360 cm-1 (L) Th. 255,0646 61,04 3,47 16,37 7,50-8,30 (m, 8H) 1634 cm-1 H pCH3C6H4 52 252 C14H12N2O* Th. 224,0949 74,98 5,39 12,49 2,27 (s, 3H) 3359 cm-1 (L) Th. 224,0945 75,05 5,36 12,47 6,90-8,50 (m, 8H) 1632 cm-1 CH3 pClC6H4 50 274 C14H11N2OCl* Th. 258,0559 65,00 4,28 10,83 13,70 2,45 (s, 3H) 6,20 3363 cm-1 (L) Th. 258,0563 64,88 4,27 10,74 14,11 (s, 1H) 1645 cm-1 7,00-8,30 (m, 7H) CH3 pNO2C6H4 53 300 C14H11N3O3* Th. 269,0800 62,45 4,11 15,60 2,70 (s, 3H) 3362 cm-1 Th. 269,0792 62,28 4,04 15,66 6,50 (s, 1H) 1641 cm-1 7,32-8,52 (m, 7H) CH3 pCH3C6H4 49 268 C15H14N2O* Th. 238,1106 75,60 5,92 11,75 2,30 (s, 3H) 3360 cm-1 (L) Th. 238,110 75,43 5,93 11,46 250 (s, 3H) OH 1638 cm-1 6,00 (s, 1H) 6,85 8,00 (m, 7H) C=N H mNO2C6H4 300 C13H9N3O3* Th. 255,06438 61,17 3,55 16,46 6,57 (s, 1H) 3350 cm-1 Th. 255,0644 61,06 3,42 16,52 7,10 à 8,75 (m, 8H) 1033 cm-1 a) Forme tautomère oxo. * composé nouveau 7 - Synthèse des imidazo pyrimidines le schéma réactionnel est le suivant : Imidazo pyrimidines Le mode opératoire précédent est utilisé mais des rendements sont relativement faibles (20 à 30 %). Ar = pClC6H4 F = 260 C Masse th. 245,0355 " th. 245,035 Ar = pCH3C6H4 F = 272 C " th. 256,096 " th. 256,059 Ar = pNO2C6H4 F = 300 C " th. 225,0902 225,090 8 - Synthèse deshydroxy-4 imidazoles Le schéma réactionnel est le suivant A la connaissance des inventeurs, les hydroxy-4 imidazoles obtenus sont des composés nouveaux. On dissout duls 50 ml d'acétonitrlle 10-2 2 mole d'époxyde et ara ajoute sous agitation 10-2 mole de monohydrate d'amide. Après 30 mn de réaction, on filtre le précipité formé sur büchner et on lave par 10 ml d'actéonitrile (tableau VII). Les rendements sont relativement faibles (20 à 30 %). Le Tableau VII ci-après donne les caractéristique de divers hydroxy-4 imidazoles ainsi préparés TABLEAU VII Hydroxy-4 imidazoles. Ar R R @f C Formule Masse th RMN # ppm IR Nujol tr CDCl3+CF3CO2H C6H5 C6H5 C6H5 278 d C21H16N2O* 312,1262 7,00 à 7,65 1602 312,125 3360 (L) pClC6H4 C6H5 C6H5 > 300 C21H15N2OCl* 346,0872 7,00 à 7,70 1600 346,086 3350 (L) pMeC6H4 C6H5 C6H5 282 d C22H18N2O* 326,1419 6,90 à 7,70 1604 326,141 3420 (L) pNO2C6H4 C6H5 C6H5 > 300 C21H15N3O3* 357,1113 7,15 à 7,65 1585 357,111 8,05 à 8,25 3400 (L) * composé nouveau 9 - Synthèse des imidazo imidazoles Le processus réactionnel est le suivant Dans un bécher, on ajoute dans l'ordre : - to cm3 d'acétonitrile, - 10-2 nole de branhydrate de créatinine - 10-2 mole d'époxyde (Ar = pOH3C6H4) On laisse sous agitation pendant 12 h, puis on filtre sur büchner et on lave à l'acétonitrile (20 ml). Rdt % F Formule Masse 50 172 d C13H13N3O2 th. 243,1007 tr. 243,099 RMN (CDCl3 + CF3CO2H) ppm 2,40 (s, 3H), 3,20 (m, 3H), 4.25 (m, 2H), 5,40 (s, 1H), 7,00 à 7,70 (m, 4H). IR (Nujol) cm-1 : #CO = 1753, 1705. 10 - Synthèse des imidazothiazoles et des imidazothiazolines Dans ce cas, les dérivés halogénés intermédiaires ont pu être isolés. Ces halogéno thiazolines sont des compos6s nouveaux. (les pointillés dans le cycle thiazole symbolisent la possibilité d'une double liaison). Ces thiazolines ou thiazoles intermédiaires sont préparés en faisant réagir 10-2 mole de bromhydrate (ou chlorhydrate) d'amino-2 thiazoline avec 10-2 mole d'époxyde dans 30 cm d'acétonitrile pendant 2 h à la température ambiante. LAS principales caractéristiques des halogéno-thiazolines sont rassemblées tableau VIII ci-après. Les acractéristiques du thiazole sont les suivantes : Rdt : 40 %, F = 191 C (EtOH). C11H9N2OSBr Masse th. 297,9595 th. 297,960 RMN (CDCl3, CF3CO2H) 5,70 (1H, s) 7,50 (7H, m). IR (Nujol) 2670 cm-1 - TABLEAU VIII Halogénothiazolines Ar-# Ar X Rdt % @f C Formule Masse M+. exp. RMN # ppm IR cm- (Nujol) th. CDCl3 + CF3CO2H C6H5 Br 95 130 C11H11N2OSBr* 297,9778 3,50 : 2H (t) 4,15 : 2H (t) 3250 297,9775 5,60 : 1H (s) 7,40 : 5H (m) 1625 pClC6H4 Br 95 146 C11H10N2OSBrCl* 331,9390 3,55 : 2H (t) 4,20 : 2H (t) 3150 331,9386 5,55 : 1H (s) 7,40 : 4H (m) 1627 pCH3C6H4 Br 90 176 C12H13N2OSBr* 331,9936 3,40 : 2H (t) 4,10 : 2H (t) 3147 2,30 : 3H (s) 5,60 : 1H (s) 7,30 : 4H (m) 1628 pNO2C6H4 Br 80 146 C11H10N3O3SBr* 3,60 : 2H (t) 4,25 : 2H (t) 3300 5,80 : 1H (s) 8,00 : 4H (m) 1618 C6H5 Cl 70 178 C11H11N2OSCl* 254,0279 3,60 : 2H (t) 4,20 : 2H (t) 3250 254,0281 5,60 : 1H (s) 7,45 : 5H (m) 1618 pClC6H4 Cl 70 163 C11H10N2OSCl2* 287,9915 3,55 : 2H (t) 4,20 : 2H (t) 3230 287,9891 5,60 : 1H (s) 7,40 : 4H (m) 1640 pCH3C6H4 Cl 75 163 C12H13N2OSCl* 268,0424 3,60 : 2H (t) 4,10 : 2H (t) 3250 268,0437 5,60 : 1H (s) 7,30 : 4H (m) 1630 2,35 : 3H (s) pNO2C6H4 Cl 60 167 C11H10N3O3SCl* 299,0108 3,60 : 2H (t) 4,20 : 2H (t) 3250 299,0131 5,75 : 1H (s) 8,00 : 4H (m) 1628 * composé nouveau li - Cyclisation des thiazolines halogénées précédentes Les thiazolines halogénées évoluent en imidazothiazolines après 18 h d'ébullition dans du benzène. Les imidazo thiazolines obtenues sont des composés nouveaux. Le Tableau IX ci-après rassemble les caractéristiques des imidaothiazolines ainsi préparées. - TABLEAU IX - midazothiazoles , HBr Ar Rdt % @f C Formule Masse M+. exp. RMN (CDCl3 + CF3CO2H) # ppm IR cm-1 Nujol) th. C6H5 85 214 C11H10N2OS* 218,0518 3,50 : 2H (t) 4,10 : 2H (t) #C=O : 1755 218,0514 6,00 : 1H (s) 7,35 : 5H (m) pCH3C6H4 80 195 C12H12N2OS* 232,0666 2,30 : 3H (s) 3,40 : 2H (t) 4,10 2H (t) #C=O : 1747 232,0670 5,60 : 1H (s) 7,30 : 4H (m) * composé nouveau 12 - Synthèse des hydroxy imidazo hydroxythiazoles Les gem dicyanoépoxydes réagissent avec les halchydrates d'amino-2 thiazolones-4 @@ reflux de l'acétonitrile (3 h). Exemple : F : 300 C (EtOH); c17H11N2O2SCl Masse M+ Calc. 342,0230 Tr. 342,021 R5N (CD13, CF3CO2H) 7,50 (m) IR (Nujol) : 3250 cm-1 : 1658 cm-1 Le procédé d'ouverture du cycle des gem dicyano époxydes qui faut l'objet de la présente invention se révèle donc être un procédé original et aimple pour la synthèse d'innombrable@ composés, cornus ou REVENDICATIONS 1.- Procédé d'ouverture du cycle des gem dicysno6poxydes, caractérisé en ce que l'on fait réagir le gem dicyanoépoxyde avec un composé binucléophile en présence d'un acide choisi dans le groupe comprenant les hydracides et les acides faiblement nucléophiles. 2.- Procédé selon la revendication 1, appliqué à la préparation de composés hétérocycliques, caractérisé en ce que l'on fait réagir un gem dicyanoépoxyde avec un composé bi-nucléophile en présence d'un hydracide 3.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'un des atomes de carbone de l'époxyde porte un groupe aryle et un atome d'hydrogène. 4.- Procédé selon la revendication 1, appliqué à la préparation d'un imidazole, caractérisé en ce que lton fait réagir, en présence d'un hydracide, un gem dicyanoépoxyde, dont un atome de carbone porte un groupe aryle et un atome d'hydrogène, et un composé binucléophile possédant deux atomes d'azote séparés par un atome de carbone. 5.- Procédé selon la revendication 4, appliqué à la préparation d'un imidazothiazole, caractérisé en ce que, dans ledit composé binucléophile, l'atome de carbone séparant les deux atomes d'azote est lié à un atome de soufre. 6.- les imidazo (1 ,2-a) pyridine de formule où Ar désigne un groupe aryle et R un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, à condition que, lorsque Ar est le groupe phényle, R ne désigne pas un atome d'hydrogène. 7.- Les imidazo (1,2-a) pyridines mésoioniques de formule où Ar désigne un groupe aryle. 8. - Les imidazo pyrimidines de formule où Ar désigne un groupe aryle. 9.- Les hydrozy-4-imidazoles de formule où Ar désigne un groupe aryle et R1 et R2 désignent chacun un groupe phényle. 10.- Les imidazo thiazolines de formule où Ar désigne un groupe aryle.