Brevet FR2563521A1 — publié le 19851031

Dérivés de la 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine et leurs sels, procédé pour leur production et agents anti-bactériens les contenant La présente invention concerne un nouveau dérivé de la 1,4- dihydro-4-oxonaphtyridine, contenant un radical aryle substitué ou non substitué en position 1 et un atome d'halogène ou un radical amino cyclique substitué ou non substitué en position 7, ainsi qu'un sel de celui-ci, un procédé pour sa production et un agent anti-bactérien le contenant. Les acides nalidixique, piromidique, pipémidique et similaires ont été couramment utilisés jusqu'à présent comme agents anti-bactériens synthétiques. Cependant, aucun de ces agents n'est satisfaisant pour ce qui est des effets thérapeutiques sur les infections produites par Ps. aerugino- sa et les bactéries Gram-positives, qui sont des maladies réfractaires. En conséquence, on a développé divers composés du type acide pyridone- carboxylique, par exemple l'acide 1-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-pipérazinyl)-3-quinoléinecarboxylique (norfloxacine) ou similaire pour remplacer les agents anti-bactériens synthétiques classiques. Ces composés ont d'excellentésactivités anti-bactériennes contre diverses bactéries Gram-négatives, y compris Ps.aeruginosa, mais leurs activités anti- bactériennes ne sont pas satisfaisantes contre les bactéries Grampositives. En conséquence, il subsistait donc une demande pour un agent anti- bactérien synthétique ayant un large spectre anti-bactérien, agent qui soit efficace non seulement contre les bactéries Gram-négatives mais aussi con- tre les bactéries Gram-positives. Dans ces conditions, la Demanderesse a trouvé après des recherches poussées, qu'un nouveau dérivé de la 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine et un sel de celui-ci permettent de résoudre les problèmes précités. Eh conséquence, les principaux buts de l'invention sont de four- nir: - un nouveau dérivé de la 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine et un sel de celui-ci, possédant d'excellents propriétés, par exemple de fortes activités anti-bactériennes contre les bactéries Gram-négatives et Gram- positives, en particulier contre les bactéries résistant aux antibiotiques, conduisant à des concentrations élevées dans le sang quand ils sont adminis- trés par voie orale ou parentérale, et d'une grande sécurité d'emploi; - un procédé de production d'un nouveau dérivé de 1,4-dihydro- 2563521' 4-oxonaphtyridine et d'un sel de celui-ci; et - un agent anti-bactérien utile pour le traitement des infec- tions bactériennes et similaires et qui comprend un nouveau dérivé de la 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine ou un sel de celui-ci. Selon l'invention, on propose un dérivé de 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine, répondant à la formule générale: F COOR I R"3 12 R dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe de protection 2 du carboxyle, R représente un radical aryle substitué ou non substitué et R3 représente un atome d'halogène ou un groupe amino cyclique substitué ou non substitué, ou un sel de celui-ci. L'invention propose par ailleurs un procédé de production d'un dérivé de la 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine de formule générale [I] ou un sel de celui-ci, ainsi qu'un agent anti-bactérien contenant ce dérivé ou un sel de celui-ci. L'invention va être décrite en détail ci-dessous. Dans le composé de formule générale [I] ou un sel de celui-ci, t le groupe de protection du carboxyle R comprend, par exemple, des groupes formant des esters qu'on peut éliminer par réduction catalytique, réduction chimique ou un autre traitement dans des conditions douces; des groupes formant des esters, qui peuvent être aisément éliminés dans un corps vivant; des groupements organiques à groupe silyle, des groupes organiques contenant du phosphoreet des groupes organiques contenant de l'étain, qui peuvent être aisément éliminés par un traitement à l'eau ou à l'alcool; et d'autres groupes bien connus formant des esters. Parmi ces groupes de protection du carboxyle, on préfère par exemple ceux qui sont décrits dans la demande de brevet japonais publiée Ko1ai n 80 665/84. 2563521' Le radical aryle R2 peut être, par exemple, le radical phényle, naphtyle et similaire. Le radical aryle peut être substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome,iode par exemple); les radicaux alkyle, par exemple à chaîne droite ou ramifiée en C1-C10 tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, s-butyle, t-butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle et similaires; le radical hydroxyle; les radicaux alcoxy, par exemple à chaîne droite ou ramifiée en C1-C10 tels méthoxy, éthoxy, nLpropoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, et similaires; le radical cyano; le radical amino; les radicaux acylamino, par exemple les groupes acylamino en C1-C4 tels que formylamino, acétylamino, propiony- lamino, butyrylamino et similaires; et les radicaux trihalogénoalkyle, par exemple les groupes trihalogénoalkyle en C1-C4 tels que trifluorométhyle, trichlorométhyle et similaires. En outre, l'atome d'halogène R3 peut être un atome de fluor, de chlore ou de brome. Le radical amino cyclique R3 contient au moins un atome d'azote; il peut également contenir un ou plusieurs atomes d'oxygène à bitre d'hétéroatomes formant le noyau, et il peut s'agir de radicaux amino cycliques à 5 ou 6 maillons tels que 1-pyrrolidinyle, pipéridino, 1pipérazinyle, morpholino et similaires. Les groupes amino cycliques précités peuvent porter un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant les radicaux alkyle, par exemple ceux à chatne droite ou rami-. fiée en C1-C4 tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle,n-butyle, isobutyle, s-butyle et t-butyle; un radical amino; les radicaux aminoalkyle, par exemple ceux en C1-C4 tels que aminométhyle, 2aminoéthyle, 3-aminoproyle et similaires; les radicaux hydroxya]kyle, par exemple ceux en Ci-C4 tels que hydroxyméthyle, 2-hydroxyéthyle, 3hydroxypropyle et similairs; un radical hydroxyle; les radicaux alcnyle, par exmpleceux en C-C4 tels que vinyle, allyle et similaires; les radicaux acyle, par exemple ceux en C1-C4tels que formyle, acétyle, propionyle,-butyryle et similaires; les radicaux alkylamino, par exemple ceux en C1-C4 tels que méthylamino, éthylamino, n-propylamino, isopropyl- amino et similaires; les radicaux dialkylamino,. par exemple les di-alkyl en C1-C4 amino tels que diméthylamino, diéthylamino, di-n-propylamino, méthyléthylamino et similaires; un radical cyano; un radical oxo; les radicaux aralkylamino par exemple les radicaux ar-alkyl en C1-C4 amino tels que benzylamino, phénéthylamino et similaires; les radicaux acylamino, par exemple ceux en C 1-C4 tels que acétylamino, propionylamino, butyryl- amino et similaires; les radicaux alcoxycarbonyle, par exemple les radicaux alcoxy en C1-C4 carbonyle tels que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, n- propoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle et similaires; et les radicaux Nacyl N-alkylamino par exemple ceux dans lesquels l'atome d'azote du groupe alkylamino, précité est substitué par un groupe acyle en C 1-C tel qu'acétyle, propionyle, butyryle ou similaire. Parmi les composés de formule [Il, on préfère ceux dans lesquels R2 est un radical phényle substitué par du fluor et R est un radical 1- pyrrolidinyle ou 1-pipérazinyle, substitué ou non substitué, et ceux dans lesquels R2 est un groupe 2,4-difluorophényle et R3 est un groupe 3-amino- 1-pyrrolidinyle sont tout particulièrement préférés. Le sel du composé de formule [I] peut être notamment un sel classi- que au niveau des groupes basiques-tels qu'un groupe amino ou similaire ou des groupes acides tels que le groupe carboxyle et similaires. Les sels au niveau des groupes basiques sont par exemple les sels avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, sulfurique et similaires; les sels avec des acides organiques carboxyliques tels que l'acide oxalique, formique, trichloroacétique, trifluoroacétique et similaires; les sels avec des acides sulfoniques tels que l'acide méthanesulfonique, p-toluène- sulfonique, naphtalènesulfonique et silimaires. Les sels au niveau des groupes acides sont, par exemple, les-sels avec des métaux alcalins comme le sodium, le potassium, etc.; les sels avec des métaux alcalino-terreux tels que le calcium, le magnésium, etc.; les sels d'ammonium; et les sels avec des bases organiques contenant de l'azote telles que: procaine, di- benzylamine, N-benzyl- -phénéthylamine, 1-éphénamine, N,Ndibenzyléthylène- diamine, triéthylamine, triméthylamine, tributylamine, pyridine, N,N-dimé- thylaniline, N-méthylpipéridine, N-méthylmorpholine, diéthylamine, dicyclo- hexylamine et similaires. Si le composé de formule [I] et un sel de celui-ci comportent des isomères (par exemple des isomères optiques, des isomères géométriques, des tautomères et similaires, l'invention englobe tous ces isomères ainsi que leurs formes hydratées et cristallines. Les activités anti-bactériennes et les toxicités aigles sont 2563521" indiquées pour des composés représentatifs de l'invention. 1. Activité anti-bactérienne Protocole pour le test utilisé Selon la méthode normalisée de la Société de Chimiothérapie du Japon [CHEMOTHERAPY, 29 (1), 76-79 (1981)], on inocule une solution bactérien- ne obtenue par culture dans un bouillon d'infusion de coeur (fabriquée par Eiken Kagaku) à 37 C pendant 20 heures, dans un agar-agar d'infusion de coeur contenant un médicament et on cultive à 37 C pendant 20 heures, après quoi on observe la croissance des bactéries pour déterminer la concentration minimale à laquelle la croissance des bactéries est inhibée, cette concentra- tion étantexprimée enCIM( g/ml). La quantité de bactéries inoculées est de 104 cellules/plaquette (106 cellules/ml). Les valeurs de CIM obtenues avec les composés testés ci-après sont indiquées dans le Tableau 1. Les symboles utilisés dans le Tableau 1 ont les significations suivantes: *1: bactéries produisant de la pénicillinase *2: bactéries produisant de la céphalosporinase *3: quantité inoculée: 108 cellules/ml Me: radical méthyle Et: radical éthyle n-Pr: radical n-propyle i-Pr: radical isopropyle. Tableau 1 2F F J COOH R HO- - H|-NO H HO F R 3 HO RN2 R MeN N -- CN Composé BactérieNo.1 2 3 4 St. aureus FDA209P 0 1 50105:0105 0,1 St. epidermidis IID866 0;1 e0,05 S0 05 0,1 St. aureus F137*' 071 50,05 S0t05 0,1 E. coli NIHJ C0105 0139 0,1 HO CH 2=CH HN N- N- HNN- n-PrNN-i-PrNN- / CH2 N N- _. _.__________._. 2 6 7 89 0 072 0,2 0,2 0,2 2 . __......DTD: 0,39*30,1*3 0,78 012 0,2 0,2 0,2 '0,05 0,39 0,2 0,2 0,2 _., ,_ _ _...,.._,_ -_ _ _ _.....J r05S0t05 S0,05 o 0;05,05;005 0,39 1,56 1;56 3113 3;13 3 13 ,. .. ., ..,., 0,2 012 0,2. 0278 0 278 0,78 3,13 1,56 12P5 6,25 313 0,39 0178 0,78 3,13 1t56 3t13 m 0% uL U4 Tableau 1 (suite) F 4 F - F _ _ _ _ _ CH2=C HC1.H2N. H2N. MeHN MeHN CH2NNN- Q. __ 11 12 13 14 15 0O2 5005 S005 0,2 0O2 0,39 0,05 01 0,2 0, 0, 2 0,05 0,1 0,1 0, 2 C ,,,,_,,... . 0,39:0O05 5Ot05 l0o05 O 0 05 01 50,- 005 0,05 0,5 SO,05 Or i 1 Or p05 Orf05:go 05 O 05 01 O0,,05 0,05 S 0,05 5 0,05 6r25 0,2 0,2 0,78 1,56 0,2 S0O05 50,05 0,1 0,1 12,5 0,2 0,2 1,56 1,56 3 13 0,1 0,1 0 39 0,39 o 2. Toxicité aiguë Les valeurs DL50 obtenues par administration intraveineuse des composés testés n 5,6 et 12 mentionnés plus haut, à des souris (souche ICR, mâles, pesant 18 à 24 g) sont 200 mg/kg ou plus. On va maintenant donner toutes informations utiles sur le pro- cédé de production du composé selon l'invention. On peut par exemple produire ce composé par voie suivante: 0 0 F COOR la F COORla R3b [II] [IV] ou un sel de celui-ci O F COOR F COORla aN Ci N R2 /'N"C1 NH_R2 R3a Cl NH-R R3b [III] ou un sel de celui-ci IV] ou un sel de celui-ci 1 10 COOR1 X COOR F CFO R3a 12 R3b R2 Ria]ou un sel celui-ci [b] ou un sel de celui-ci [Ia] ou un sel celui-ci [1b] ou un sel de celui-ci 2563521 " dans laquelle Rla représente le même groupe de protection du carboxyle que R1; R3a représente le même atome d'halogène que R3; R3b représente le même groupe amino cyclique substitué ou non substitué que R3; R1 et R2 ont les mêmes significations que ci-dessus. Les sels des composés de formules [Ia], [Ib], [III], [IV] et [V] comprennent les mêmes sels que ceux des composés de formule [I]. (i) On obtient le composé de formule [III] ou un sel de celui-ci ou le composé de formule [V] ou un sel de celui-ci, respectivement en faisant réagir le composé de formule [II] ou le composé de formule [IV] ou un sel de ceux- ci, avec un acétal tels que le N,N-diéthylformamidodiméthylacétal, le N,N- diméthylformamidodiéthylacétal ou similaire, puis avec une amine de formule générale R2 -NH2(R ayant la même signification que précédemment). Le solvant à utiliser dans ces réactions peut être un solvant quelcon- que inerte vis-à-vis des réactions et comprend, bien que cela ne soit pas critique, les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène, le xylène, etc; les éthers comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'anisole, l'éther diméthylique de diéthylène-glycol, etc; les hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloroéthane et similai- res; les amides comme le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide, etc; les sulfoxydes comme le diméthylsulfoxyde et similaires; etc. et on peut utiliser ces solvants seuls ou en mélanges de deux ou plusieurs d'entre eux. La quantité d'acétal utilisée est avantageusement de 1 mole ou plus, en particulier d'environ 1,0 à 1,3 mole, par mole du composé de formule [II] ou du composé de formule [IV] ou d'un sel de ceux-ci. On effectue en général les réactions à O - 100 C, de préférence, à 50 - 800C et habituellement pendant minutes à 50 heures, de préférence, 1 à 3 heures. On utilise l'amine à raison de 1 mole ou plus par mole du composé de formule,II] ou du composé de formule [IV] ou d'un sel de ceux-ci. On effectue normalement la réaction à O - 1000C, de préférence, à 10 - 600C et habituellement pendant 20 minutes à 30 heures, de préférence, 1 à 5 heures. En variante, on peut faire réagir le composé de formule [II] ou le composé de formule [IV] ou un sel de ceux-ci avec l'orthoformiate d'éthyle ou de méthyle en présence d'anhydride acétique, puis avec une amine de formule R2 -NH ou un sel de celle-ci pour obtenir le composé de formule [III] ou 235 un sel de celui-ci ou le compos de formule V] ou un sel de celui-ci, respec- un sel de celui-ci ou le composé de formule EVI ou un sel de celui-ci, respec- 2563521' 1 1 tivement. (ii) Le composé de formule [la] ou un sel de celui-ci ou le composé de formule [Ib] ou un sel de celui-ci, est obtenu respectivement en soumettant le composé de formule [TII] ou un sel de celui-ci ou le composé de formule [V] ou un sel de celui-ci à une réaction de cyclisation (de préférence avec chauffage) en présence ou en l'absence d'une base. Le solvant utilisé dans cette réaction peut être un solvant quelconque inerte à l'égard de la réaction et comprend, bien que cela ne soit pas criti- que, par exemple les amides tels que le N,N-diméthylformamide, le N,Ndimé- thylacétamide ou similaire; les éthers comme le dioxanne, l'anisole, l'éther diméthylique de diéthylène-glycol et similaires; les sulfoxydes comme le diméthylsulfoxyde et similaires; etc. On peut utiliser ces solvants seuls ou en mélange de deux ou plusieurs d'entre eux. La base comprend, par exemple, l'hydrogénocarbonate de sodium, le carbonate ou le t-butylate de potassium, l'hydrure de sodium, etc. La quantité de base à utiliser est avantageusement de 0,5 à 5 moles par mole du compose de formule [III] ou [V] ou d'un sel de ceux-ci. On effectue normalement la réaction à une température de 20 à 1600C, de préférence de 100 à 150 C et habituellement pendant 5 minutes à heures, de préférence, 5 minutes à 1 heure. (iii) On obtient respectivement le composé de formule [IV] ou un sel de celui-ci, le composé de formule [V] ou un sel de celui-ci ou le composé de formule [lIb] ou un sel de celui-ci, en faisant réagir le composé [II], le composé [III] ou un sel de celui-ci, ou le composé [Ia] ou un sel de celui- ci, avec une amine cyclique de formule R3b-H ou un sel de celle-ci (R3b ayant la même signification que précédemment). Le solvant à utiliser dans cette réaction peut être tout solvant inerte à l'égard de la réaction et comprend, bien que cela ne soit pas critique, les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluene, le xylène et similaires; les éthers tels que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'ani- sole,l,éther diéthylique de diéthylène-glycol et similaires; les hydrocar- bures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichlo- roéthane et similaires; les amides tels que le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide et similaires; les sulfoxydes tels que le diméthylsul- foxyde et similaires; les alcools comme le méthanol, l'éthanol et sinilai- res; les nitriles comme l'acétonitrile et similaires; etc. et on peut utili- ser ces solvants seuls ou en mélange de deux ou plusieurs d'entre eux. La quantité d'amide cyclique ou d'un sel de celle-ci à utiliser est, de préfé- rence, un excès, mieux encore, de 2 à 5 moles par mole du composé de formule [II], du composé de formule [III] ou d'un sel de celui-ci ou du composé de formule [Ia] ou d'un sel de celui-ci. Si la quantité d'amine cyclique est d'environ 1 à 1,3 mole, il est suffisant d'employer un agent de fixation d'acide en une proportion de 1 mole par mole du composé de formule [II], du composé de formule [III] ou d'un sel de celui-ci ou du composé de fonmile [Ia] d'un sel de celui-ci. L'agent de fixation d'acide peut être une base organique ou minérale telle que la triéthylamine, le 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undéc-7- ène (DBU), le t-butylate de potassium, le carbonate de potassium ou de sodium, l'hydrure de sodium et similaires. Le sel de R3b-H peut être le même que les sels au niveau du groupe basique du composé [I]. On effectue la réaction habituellement à O - 150 C, de préférence, 1000 C et en général pendant 5 minutes à 30 heures, de préférence, 30 minutes à 3 heures. Le composé de formule [Ia], [lb], [III] ou [V] dans lequel R repré- sente un groupe de protection du carboxyle, ou un sel de celui-ci, peut éventuellement être converti en acide carboxylique libre correspondant par hydrolyse en présence d'un acide ou d'un aleali classique, qu'on utilise dans l'hydrolyse, habituellement à O - 100 C, de préférence à 20 - 100 C pendant 5 minutes à 50 heures, de préférence 5 minutes à 4 heures. En outre, on peut éventuellement convertir le composé [Ia], [lb], [III] ou [V] ou un sel de celui-ci, en un sel ou ester du composé correspondant en le soumettant à une réaction de formation d'un sel ou d'estérification d'un type connu en soi. Si le composé de formule [Ia], [III], [IV] ou [V] ou un sel de celui- ci, contient un groupe actif (par exemple hydroxyle, amino ou similaires) en d'autres positions que les sites de réaction, on peut au préalable proté- ger le groupe actif par des procédés classiques et éliminer le groupe protec- teur après l'achèvement de la réaction. On peut soumettre le composé ainsi obtenu à un traitement classique d'isolement et de purification tel qu'une chromatographie en colonne, re- cristallisation, extraction, etc. Le composé [I] ou un sel de celui-ci, o R3 représente un atome d'halo- 2563521' gène (correspondant au composé de formule générale [Ia], est également utile comme intermédiaire pour obtenir un composé dans lequel R3 est un groupe amino cyclique substitué ou non substitué (qui correspond au composé [Ib]) . Quand on utilise le composé de l'invention comme un médicament, on le combine de façon appropriée avec des véhicules utilisés dans des préparations pharmaceutiques classiques et on l'amène par les techniques usuelles sous la forme de comprimés, gélules, poudres, sirops, granulés, suppositoires, onguents, injections et similaires. On peut faire varier de façon appropriée les voies d'administration, les doses administrées et le nombre d'administra- tions selon les symptômes des patients et l'administration est le plus généra- lement effectuée chez l'adulte par voie orale ou parentérale (par exemple par injection, goutte à goutte, administration rectale) à raison de 0,1 à mg de principe actif/kg/jour en une ou plusieurs portions. Les exemples de référence, les exemples et les exemples préparatoires ci-après, sont donnés dans le but d'expliquer l'invention mais sans aucune- ment en limiter la portée. Les symboles utilisés dans les exemples de référence et les exemples ont les significations suivantes: Me: radical méthyle, Et: radical éthyle, nPr: radical n-propyle, i-Pr: radical isopropyle, Ac: radical acétyle,: radical allyle, : radical éthylène. Exemple de référence 1: Dans 210 ml de chloroforme, on dissout 21 g d'acide 2,6-dichloro-5- fluoronicotinique et on ajoute 23,8 g de chlorure de thionyle et 0,1 g de N,N-diméthylformamide à la solution résultante. On fait réagir le mélange résultant à 70 C pendant 2 heures. On élimine par distillation sous pression réduite le solvant et l'excès de chlorure de thionyle et on dissout le résidu dans 21 ml de tétrahydrofuranne. Dans 110 ml de tétrahydrofuranne, on disssout 25,1 g de diéthyl éthoxymagnésium malonate et on refroidit la solution à -40 à -30OC. Dans cette solution, on fait tomber goutte à goutte en 30 minutes une solution, dans le tétrahydrofuranne, de chlorure de 2,6-dichloro-5- fluoronicotinoyle précédemment préparée à la même température. On agite la solution mixte à la même température pendant 1 heure, puis on élève progres- sivement la température de la solution jusqu'à la température ambiante. On 2563521' élimine le solvant par distillation sous pression réduite et au résidu obtenu on ajoute 200 ml de chloroforme et 100 ml d'eau. On règle le pH à 1 avec de l'acide chlorhydrique 6N. On sépare la couche organique, la lave successi- vement avec 50 ml d'eau, 50 ml d'une solution aqueuse à 5 % d'hydrogénocar- bonate de sodium et 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On élimine le solvant par distil- lation sous pression réduite et au produit huileux obtenu, on ajoute 50 ml d'eau et 0,15 g d'acide p-toluènesulfonique, après quoi on fait réagir le mélange avec agitation vigoureuse à 1000 C pendant 2 heures. On extrait le mélange de réaction avec 100 ml de chloroforme, on lave la couche organique avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, puis on élimine le solvant par distil- lation sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne (WAKO SILICA GEL C-200, éluant: toluène) pour obtenir 23,5 g de (2,6-dichloro-5-fluoronicotinoyl) acétate d'éthylène ayant un point de fusion de 64-65 C. IR (KBr) cm- VCO 1650, 1630, 1620 RMN (CDC13) valeurs: *1725 (1;29H, t, J=7Hz),,lt33 (1;71H, t, J=7Hz), 4,07 (1,14H, s), 4,28 (2H, q, J=7Hz), 5, 82 (0,43H, s), 7,80 (1H, d, J=7Hz), -12t62 (0,43H, s) Exemple de référence 2 Dans 40 ml de benzène, on dissout 8,8 g de (2,6-dichloro-5-fluoronico- tinoyl)acétate d'éthyle et 4,5 g de N,N-diméthylformamidodiméthylacétal leur sont ajoutés, après quoi on soumet le mélange à une réaction à 70 C pendant 1,5 heure. On ajoute 4,1 g de 2,4-difluoroaniline au mélange de réaction et on fait réagir à température ambiante pendant 4 heures. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne (WAKO SILICA GEL C-200, éluant: chloroforme) pour obtenir 9,0 g de 2-(2,6-dichloro-5-fluoronicotinoyl)-3-(2,4difluorophé- nylamino)-acrylate d'éthyle ayant un point de fusion de 138-139 C. 2563521' IR (KBr) cm vC=O 1690 RMN (CDC13) valeurs $: 1,08 (3H, t, J=7Hz), 4,10 (2H, q, J=7Hz), 6177-7740 (4H, m), 8,50 (1H, d, J=13Hz), 12;70 (1H, d, J=13Hz) De façon similaire, on obtient les composés indiqués dans le Tableau 2. Tableau 2 CO F -114 1710, 1680 F t F 92-93 1710, 1680 F t F 135-137 1720 (étr.),1690o 78-80 1690 F F t. e Huileux 1705, 1680(étr.) F FN tF 154-155 1720 (étr.),1685 FF t F. 100-101 1700 (étr.),1685 F [à 123-125 1710, 1680 Cl_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Tableau 2 (suite) -146 1705, 1680 Br It 147-149 1685 Huileux 1695 OMe & OMe 119-121 1700 tIIIJ Huileux 1700 thIJ 183-186 1685, 1670 NHAc tIFc 136-138 1705, 1680 Me $ g Me 114-116 1680 OMe [ 1 _OMe 137r5-139 1725 (étr.), 1680 F Ft 92-95 1705 OMe tOMe 125-126 1700 (étr.),1660 Me tMe 91-92 1705, 1690 OMe _ Note: * Le procédé sans solvant est utilisé au lieu du procédé *au KBr. 2563521' Exemple de référence 3 (1) Dans 55 ml de chloroforme, on dissout 5,5 g de (2,6-dichloro-5-fluoro- nicotinoyl)acétate d'éthyle, 2,37 g de N-méthylpipérazine et 2,37 g de trié- thylamine et on fait réagir la solution résultante à 60-65oC pendant 2 heures. On lave le mélange avec 30 ml d'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (WAKO SILICA GEL C200, éluant:chloroforme) pour obtenir 5,4 g de [2-ohloro-5-fluoro-6-(4-méthyl- 1-pipérazinyl)nicotinoyl]acétate d'éthyle huileux. IR(sans olvant)cm V 1750, 1695 RMN (CDC13) valeurs &: 1125 (3H, t, J=7Hz), 2t32 (3H, s), 2r12-2,70 (4H, m), 3t55-3,96 (4H, m), 4,03 (2H, s), 4t20 (2H, q, J=7Hz), 7,78 (1H, d, J=13Hz) De façon similaire, on obtient le composé indiqué dans le Tableau 3. Tableau 3 o COOEt F R3 Composé Propriétés physiques 3 Point de IR (KBr) cm-1 R fusion ( C) V C=0 r-- AcN N- 67-71 1730 2563521' (2) Dans 22,5 ml de benzène, on dissout 4,5 g de [2-chloro-5-fluoro-6- (4-méthyl-1-pipérazinyl)-nicotinoyl] acétate d'éthyle et 1,87 g de N,Ndimé- thylformamidodiméthylacétal est ajouté à la solution résultante, après quoi on fait réagir à 70 C pendant 2 heures. Au mélange de réaction, on ajoute 1,8 g de 4-mêthoxy-2-méthylaniline et on fait réagir le mélange résultant à température ambiante pendant 4 heures. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (WAKO SILICA GEL C-200, éluant: chloroforme/éthanol = 100/1 en volume.). On lave la substance cristalline obtenue avec 10 ml d'éther diéthylique pour obtenir 5,0 g de 2-[2-chloro-5-fluoro-6-(4-méthyl-1-pipérazinyl)nicotinoyl]- 3-(4-méthoxy-2-méthylphénylamino)acrylate d'éthyle ayant un point de fusion de 141-142 C. IR (KBr) cm i V=O 1710 (étr.), 1695 RMN (CDC13) valeurs 8: 1,08 (3H, t, J=7Hz), 2,32 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,23-2t68 (4H, m), 3,47-3t83 (4H, m), 3,75 (3H, s), 4,07 (2H, q, J=7Hz), 6,65-7,25 (3H, m), 7,20 (1H, d, J=13Hz) , 8,48 (1H, d, J=13Hz), 12,82 (1H, d, J=13Hz) De façon similaire, on obtient les composés indiqués dans le Tableau 4. Tableau 4 o F F wOOEt NH R2 Composé Propriétés physiques R2 R3 Point de fusion IR(*) R cm( o C)VCOcm1CO *2 men @ Huileux 1720 (étr.), *2 "M.. Huileux 15 F *2 " F Huileux _ 1695 OMe 1685, 161-164 1670 NHAc *2 ileux 1720 (étr.), F Huileux OMe Tableau 4 (suite) 1* - I1 1705 (étr.), OXe MeN N- 132-136 1705 (tr e \ / 1685 OMe *2 / ---\ 1720 (étr.), O M e AcN N- Huileux 1720 (étr \Me Ao / 1700 OMe Note: *1: KBr *2: Sans solvant Exemple 1 Dans 90 ml de N,N-diméthylformamide, on dissout 9,0 g de 2-(2,6-dichlo- ro-5-fluoronicotinoyl)-3-(2,4-difluorophénylamino)acrylate d'éthyle, on ajoute 3,6 g d'hydrogénocarbonate de sodium et on soumet le mélange résultant à une réaction à 120 C pendant 20 minutes. On élimine le solvant par distilla- tion sous pression réduite et on dissout le résidu dans 50 ml de chloroforme. On lave la solution résultante successivement avec 30 ml d'eau et 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on lave la substance cristalline obtenue avec 30 ml d'éther diéthylique.ce qui donne 7,0 g de 7-chloro-6-fluoro-1-(2,4-difluorophényl) - 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle ayant un point de fusion de 220-222 C. IR (KBr) cm -1: v= 1730, 1690 RMN (CDC13) valeurs: 1,36(3H, t, J=7Hz), 4r30(2H, q, J=7Hz), 6t80-7r60(3H, m), 8,27(1H, d, J=7Hz), 8,42(1H, s) De façon similaire, on obtient les composés énumérés dans le Tableau 5. 2563521" Tableau 5 O CF COOEt ci 1 R2 Composés Propriétés physiques 2 Point de fusion IR(KBr) R2v ( C) cm C=O 1730, 222-224 1685 1730, F 231-232 1705 F IF 239-241 1685 1735, CF 205-208 1685 244-246 1720, F 1680 F 2563521" Tableau 5 (suite) Ff 1730, BrF207-20975 1690 F F F 1735 (étr.), Meo 210-214 1705 F F181-186 176835 1730, 204-205 1685 1730, 216-218 135, Me III i 96-198 1685 1735, 216-198 OMe Tableau 5 (suite) OMe 1730, 156-160 1690 231-236 1685 16__ CN 270-273 1730, NHAc 1730, 199-201 1680 CF3 Me oW Me 1735, 199-202 1685 F Me O 1 1730, F . Me 208-211 1695 F F 1740, F? 142-144 1695 OMe 2563521' Tableau 5 (suite) 1730, 163-165 1695 Me Silo-1735, -162 1690 OMe 2563521' Exemple 2 (1) Dans 35 ml de chloroforme, on dissout 3,5 g de 7-chloro-6-fluoro-1- (2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle et on ajoute ensuite 1,5 g de N-acétylpipérazine et 1,6 g de triéthylamine, après quoi, on fait réagir ie mélange à 60 C pendant 1 heure. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (WAKO SILICA GEL C-200, éluant: chloroforme/ éthanol=30/1 en volume) pour obtenir 3,5 g de 7-(4-acétyl-1-pipérazinyl)- 6-fluoro-1-(2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3carboxy- late d'éthyle ayant un point de fusion de 207-209 C. IR (KBr) cm: vc=O 1730, 1695 RMN (CDC13) valeurs ': 1,38(3H, t, J=7Hz), 2p05(3H, s), 3p53(8H, ls), 4130(2H, q, J=7Hz), 6,80-7,75(3H, m), 8;00(1lH, d, J=13Hz), 8,30(1H, s) De façon similaire, on prépare les composés indiqués dans le Tableau 6. Tableau 6 o F F)N /COOEt R3/Nf R 2 Composé Propriétés physiques Point de fusion IR(KBr) 2 3 R2 R3 (0C) cm-1: VC=O Ac - 216-2181730, cS MN- 2165-218. 1690 (étr.) Ac /1 1730, Me - 155-156 1730, "n MeN N- 217-218 1695 / 1695 Me> -1730, " HN N- 144-146 1690 \ / 1690 Me HN N- 143 1730 Me -\ 1725, n HN N- 198-202 1690 s e _____________ _19 Tableau 6 (suite) 1730, 220-222 173 F Ac È253-255 1730, AC\J- 1690 /l 203-205 1730, Ac D - 211-213 1735 F 1725, F "206 1690 1730, F I M 193-194_ F 1725, Ac 3- 244-246 169 F Ac Q 1725, MeN C N- 186-187 1690 (étr.) F Tableau 6 (suite) -157 1720, F 1730, n Me__ 153-154 1700 ? - 1700 1730, MeNJ-153-155 1695 /6-168 1730 (étr.), " A N - 166-168 1690 1730, "nEt 2't- 202-204 1690 F. >. 1725 (étr.), OANJF At 230-231 1695 F F F 193 19F 1720 (étr.), Cien- 207 1680, 193-194 1675 1725, I4eN1J- 207 cieN/ S691 181-081, Sú LI91-E91 0691 9L0-9 " 0EL1 ú691 69LI-L9 -Nr-e, OU 069T MLOZ-90ZRD OELI _ S LOZ-9tZ _,, OúLI\/ 0ELT 069I OúLT80Z _M mou 0ELI \ / I9 9(!n) 9 nIqj L ZSú9SZ Tableau 6 (suite) 1730, 4)n-PrN- 171-17275 1685 OMe 1730, i-Pr 208t5-210 1690 1730, "n HO1 -_N 2200-202 1690 1725, U 1- 162-163 1690 1735, Ac -197-199 197-U9 1690 OMe 1725, _Me MeN- 136-138 165 Me - 1685 1730, tc Acy-270-272 1690' c ?1690 CN 1730, t) 245-249 165 NHAc1695 NHAc Tableau 6 (suite) 1730, XAcC 249-252 1695 CF3 Me 263-264 1730 F OMe 1730, MeN_- 166-169 1685 OMe_/N F AcN - 22215-2235 1730, F 1730, o Me1AN_- 165-168 168590 OMe 1730, Ac5 - 215-219 1695 OMe 1725, OMeW J170-1716 Me 1725, Ac 169-172 1690 Me (2) Dans 25 ml d'acide chlorhydrique 6N, on dissout 2,5 g de 7-(4-acétyl- 1-pipérazinyl)-6-fluoro-1-(2,4-difluorophéiyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8naphtyri- dine-3-carboxylate d'éthyle et on chauffe la solution résultante sous reflux pendant 2 heures. On refroidit ensuite le mélange de réaction à température ambiante et on règle le pH à 12 avec une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium puis à 6,5 avec de l'acide acétique. On recueille les cristaux ainsi déposés, par filtration, on les lave avec 30 ml d'eau et on les sèche pour obtenir 1,8 g d'acide 6-fluoro-1-(2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4- oxo-7-(1-pipérazinyl)-1,8-naphtyridine-3-carboxylique. RMN (TFA-d1) valeurs: 3730-4,50(8H, m), 7,00-7,85(3H, m), 8,33(1H, d, J=13Hz), 9,21(1H, s) De la même façon, on obtient les composés indiqués dans le Tableau 7. Tableau 7 F3Z COOH R R2 Composé Propriétés physiques 2 3 Point de fusionIR(KBr) R__ _ _ _ _ _ _ _ _ _(o C) c -: VC=O HN\_OJ- 252,5-25415 1730 * MeHN - >280 1720(étr.) F H" 279-280 1725 (étr.) Qffi, F234-236 1720 F F O " 222-224 1725 "tF.l>280 1720 F F Tableau 7 (suite) F MeNH-c N- 254-258 1725 F Q r Hi 205-207 1730 F Ot::225-227 1725 t ">280 1725 " I273-277 1720 Br Xci. 245-246 1725 Me " *->280 1725 CN 1730, >280 NH2 Tableau 7 (suite) - 1725, 1710, X MexO- 232-236 1725, MeNJ- 1690 NHAc X 3?N_ - _>280 1725 CF3 "t e 230-232 1730 F Note: * Le procédé au nujol est utilisé au lieu du procédé au KBr. Exemple 3 (1) Dans 5 ml de chloroforme, on dissout 0,50 g de 7-chloro-6-fluoro- 1-(2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle et à la solution résultante on ajoute 0,20 g de 3acétylaminopyrro- lidine et 0,15 g de triéthylamine, après quoi on soumet le mélange résultant à une réaction à 60 C pendant 1 heure. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu obtenu, par chromatographie sur colonne (WAKO SILICA GEL C-200, éluant: chloroforme/éthanol = 30/1 en volume) pour obtenir 0,5 g de 7-(3-acétylamino-1-pyrrolidinyl)-6fluoro- 1-(2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle ayant un point de fusion de 233 à 235 C. IR (KBr) cm 1: vc O 1725, 1700 RMN (CDC13) valeurs: 1.32(3H, t, J=7Hz),-1, ,77-2,,27(m)}(.5H), 2,08 (s) 3,12-3t74(4H, m), 4,02-4,74(m):}(3H) 4,29(q, J=7Hz) 6r75-7,60(4H, m), 7,93(1H, d, J=8Hz), 8,24(1H, s) De façon similaire, on obtient les composés indiqués dans le Tableau 8. Tableau 8 OOEt R2 Composé Propriétés physiques 2 3 Point de fusionIR(KBr) R R ( C)c m-: VC=O HO 1730, - 231-233 1700 F Me2N I L- 156 19 " /N 1690 AcHN 1725, "J - 203-205 1690 _ _ MeNs 1725, " Acl - 201-202 1695 F Me2N 1730, - 165170 F MeN 1730, Ac 196-197 1695 Tableau 8 (suite) F AcHN 1725, IN- 241-244 F 1700 F D - 153-155 1735 OMe HO 5 1730, " - 185-187 HO1 (2) Dans 2,5 ml d'acide chlorhydrique 6N, on dissout 0,25 g de 7-(3acétyl- amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-1-(2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo-1, 8- naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle et on chauffe pendant 2 heures sous reflux la solution résultante. On refroidit ensuite le mélange de réaction à la température ambiante, on règle son pH à 12 avec une solution aqueuse normale de NaOH, puis à 6,5 avec de l'acide acétique. On recueille par filtration les cristaux déposés, on les lave avec 2 ml d'eau et on les sèche pour obtenir 0,18 g d'acide 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-1-(2,4-difluorophényl)- 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique. RMN (TFA-d1) valeurs: 2,25-2,85(2H, m), 3737-4169(5H, m), 6793-7,81(3H, m), 8122(1H, d, J=llHz), 9,16(1H, s) De façon similaire, on obtient les composés indiqués dans le Tableau 9. o OUI 0 8z-8Lz Za (' ?) OZLI QLZ-SLZ 6 NZH O=Da:I_o (Do) uoTs-nJ E Z (=X) HIap JuTod senbTsXqd saegT!dod asodmoo N HOOD o0 6 naTqeI Z9 Exemple 4 (1) Dans 20 ml de chloroforme, on dissout 2,0 g de 2,6-dichloro-5-fluoro- nicotinoyl acétate d'éthyle, 0,96 g de 3-acétylaminopyrrolidine et 0,8 g de triéthylamine et on soumet la solution résultante à une réaction à 60- 65 C pendant 2 heures. On lave le mélange de réaction avec 30 ml d'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on élimine le solvant par distilla- tion sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (WAKO SILICA GEL C-200, éluant: benzène/acétate d'éthyle = 1/1 en volume) pour obtenir 1,8 g de [2-chloro-5-fluoro-6-(3-acétylamino-1pyrro- lidinyl)nicotinoyllacétate d'éthyle huileux. IR (sans solvant) cm-1: C=O 1740, 1650 RMN (CPC13) valeurs: 1128 (3H, t, J=7Hz), 1 97 (3H, s), lr9O-2t62 (2H, m), 4,02 (2H, s), 4 15 (2H, q, J-7Hz) , 3,50-4r70 (5H, m), 7106 (1H, d, J=6Hz), 7t57 (1H, d, J=13iz) (2) Dans 10 ml de ben2èzene, on dissout 0,7 g de 2-chloro-5-fluoro-6-(3- acétylamino-1-pyrrolidinyl)nicotinoyl acétate d'éthyle et à la solution résul- tante on ajoute 0,235 g de N,N-diméthylformamidodiméthylacétal, après quoi on fait réagir le mélange résultant à 70 C pendant 2 heures. Au mélange de réaction, on ajoute 0,243 g de 2,4-difluoroaniline et on fait réagir à tempé- rature ambiante pendant 8 heures. On élimine ensuite le solvant par distilla- tion sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (WAKO SILICA GEL C-200, éluant: benzène/acétate d'éthyle= 1/1 en volume) et on triture le produit huileux ainsi obtenu avec de l'éther diisopro- pylique pour obtenir 0,25 g de 2-[2-chloro-5-fluoro-6-(3-acétylamino-1pyrro- lidinyl)nicotinoyl]-3-(2,4-difluorophénylamino)acrylate d'éthyle ayant un point de fusion de 82-85 C. IR (KBr) cm- VC=O 1695 (étr.), 1660 RMN (CDC13) valeurs 6: 1;25 (3H, t, J=7Hz), 2X07 (3H, s), 1;90-2730 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7Hz), 3P60-4,70 (5H, m), 6,49 (1H, d, J=6Hz), 6180-7,50 (4H, m), 8;53 (1H, d, J=13Hz), 12, 46 (1H, d, J=13Hz) (3) Dans 3 ml de N,N-diméthylformamide, on dissout 0,2 g de 2-[2-chloro- -fluoro-6-(3-acétylamino-1-pyrrolidinyl)nicotinoyl]-3-(2,4difluorophénylami- no)acrylate d'éthyle et on ajoute à la solution résultante 0,04 g d'hydrogéno- carbonate de sodium, puis on fait réagir le mélange à 120 C pendant 1 heure. Ultérieurement, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu dans 10 ml de chloroforme. On lave la solution résul- tante successivement avec 10 ml d'eau et 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on lave la substance cristalline ainsi obtenue avec 5 ml d'éther diéthylique pour obtenir 0,13 g de 7-(3-acétylamino-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-1-(2,4-difluorophényl) - 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle ayant un point de fusion de 233-2350C. De façon similaire, on obtient le 7-(3-acétylamino-1-pyrrolidinyl)- 6-fluoro-1-(4-fluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3carboxylate d'éthyle. Les propriétés physiques de ce produit sont identiques à celles données à l'exemple 3(1). Exemple 5 (1) Dans 15 ml d'acide chlorhydrique 6N, on met en suspension 0,50 g de 7-chloro-6-fluoro-1-(2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8naphtyridine- * 3-carboxylate d'éthyle et on chauffe la suspension sous reflux pendant 3 heures. On dilue ensuite le mélange avec 50 ml d'eau et on extrait avec trois portions de 50 ml de chloroforme. On lave les extraits combinés avec ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on les sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on lave la substance cristalline obtenue, avec ml d'éther diéthylique pour obtenir 0,40 g d'acide 7-chloro-6-fluoro- 1-(2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique ayant un point de fusion de 244-248 C. IR (KBr) cm VC=O 1720 RMN (d6-DMSO) valeurs i 7,26-8,56 (3H, m), 8,86 (1H, d, J=7Hz), 9,18 (1H, s) (2) Dans 3 ml de diméthylsulfoxyde, on met en suspension 0,30 g d'acide 7-chloro-6-fluoro-1-(2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8naphtyridine- 3-carboxylique et ensuite on ajoute 0,25 g de N-méthylpipérazine à la suspen- sion résultante, puis on fait réagir celle-ci à 60 C pendant 30 minutes. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute, au résidu ainsi obtenu, 30 ml d'eau, on amène le pH du mélange résultant à 12 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, puis à 7 avec de l'acide acétique. On recueille par filtration la substance cristalline déposée et on la lave avec 5 ml d'eau pour obtenir 0,24 g d'acide 6-fluoro-1-(2,4difluo- rophényl)-1,4-dihydro-7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-4-oxo-1,8-naphtyridine- 3-carboxylique ayant un point de fusion de 208-209 C. -1 vCO13 IR (KBr) cm VC=O 1730 RMN (TFA-d1) valeurs M: 3,30 (3H, s), 3,455,25 (8H, m), 7112-8,10 (3H, m), 8t49 (1H, d, J=13Hz), 9,38 (1H, s) Exemple 6 Dans 50 ml de N,N-diméthylformamide, on dissout 5,0 g de 2-[2-chloro- -fluoro-6-(4-méthyl-1-pipérazinyl)nicotinoyl]-3-(4-méthoxy-2-méthylphénylamino)acrylate d'éthyle, puis on ajoute 1,03 g d'hydrogénocarbonate de sodium et on fait réagir le mélange résultant à 120 C pendant 3 heures. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu dans 50 ml de chloroforme. On lave la solution résultante successsivement avec 30 ml d'eau et 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on lave la substance cristalline obtenue avec 30 ml d'éther diéthylique,ce qui donne 2,38 g de 6-fluoro-1, 4- dihydro-1-(4-méthoxy-2-méthylphényl)-7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-4-oxo-1,8- naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle ayant un point de fusion de 144-1450C. IR (KBr) cm 1: C=O 1730, 1690 RMN (CDC13) valeurs 6: 1,33 (3H, t, J=7Hz), 1195 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2;05-2,62 (4H, m), 3,32-3t63 (4H, m), 3,82 (3H, s), 4,32 (2H, q, J=7Hz), 6,60-7,15 (3H, m), 8,02 (1H, d, J=13Hz), 8, 23 (1H, s) De façon similaire, on obtient les composés indiqués dans le Tableau 10. Tableau 10 o F3 COOEt 3 N XN RI Composé Propriétés physiques 2 3 Point de IR (KBr) R R fusion (OC) cmVC=O 1725, MeN N- 199-202 F 1735, ".. 168-171 F 1730, "t Od174-175 OMe 1695 1725, ".. amorphe NHAc 1690 NHAc 1725, OMe 186-189 F 1690 OMe 1730, OM Me _ _.,166-168 Me 1695 OMe Me 1725, AcN N- 169-172 \I Y1690 OMe Exemple 7 Dans 5 ml d'acide bromhydrique à 47 %, on dissout 2,0 g de 6-fluoro- 1,4-dihydro-1-(4-méthoxy-2-méthylphényl)-7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-4-oxo- 1,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle et on fait réagir la solution résul- tante à 120-125 C pendant 2 heures. On amène le pH du mélange de réaction à 13 avec une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium, puis à 6,5 avec de l'acide acétique. On recueille les cristaux déposés, par filtration, et on les lave avec 10 ml d'eau pour obtenir 1,8 g d'acide 6-fluoro-1,4- dihydro-1-(4-hydroxy-2-méthylphényi)-7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-4-oxo-1,8- naphtyridine-3-carboxylique ayant un point de fusion supérieur à 280 C. IR (KBr) cm: VC=O 1725, 1700 (étr.) RMN (TFA-d1) valeurs: 2,08 (3H, s), 3, 12 (3H, s), 2,88-5,12 (8H, m), 6,93-7,62 (3H, m), 9125 (1H, s), 9,43 (1H, d, J=13Hz) De façon similaire, on obtient les composés indiqués dans le Tableau Tableau 11 o F COOH R3 R Composé Propriétés physiques 2 3 Point de IR (KBr) R R fusion ( C) cm 1: vC=O 1725, C N- 143-146 1725, OHI 1710 }IHN N- >280 1710 / " MeN N- >280 1710 " EtN N- >280 1730 \,J " n-PrN N- >280 1725 i-PrN N>280 1715 \-/ 1720, HO-N-N N- 200-205 \_, /__ 1705 "N N- >280 1725 \ / Tableau 11 (suite) 1MeN N-245-250 1725, MeN N- \(décomp.) 1700 (étr.) OH OH >81725, "t F n>280 OH >4 OH 1725, HN N- 220-224 k___Y 80 1710 F 1730, " MeN N- >280 /- 1710 (étr.) >280 1730 F OH HN N- >255 1725 \-! MeN N- 251-252 1720 \! OH 1725 (étr.) " >280 >280 1700 Me 1730, 228-230 Me 1700 (étr.) OH Me HN N- 275 1720 OH Exemple 8 Dans 10 ml d'acide bromhydrique à 47 %, on dissout 0,40 g de 6-fluoro- 1,4-dihydro-1-(4-méthoxyphényl)-7-(1-pyrrolidinyl)-4-oxo-1,8-naphtyridine- 3-carboxylate d'éthyle et on fait réagir la solution obtenue à 120-125 C pendant 2 heures. On amène le pH du mélange de réaction à 13 avec une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium, puis à 6,5 avec de l'acide acétique. On recueille par filtration les cristaux déposés et on les lave avec 4 ml d'eau pour obtenir 0,30 g d'acide 6-fluoro-1,4-dihydro-1-(4-hydroxyphényl) - 7-(1-pyrrolidinyl)-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique ayant un point de fusion de 263-265 C. IR (KBr) cm- VC=O 1725, 1705 RMN (TFA-d1) valeurs 9: 1 54-2,40 (4H, m), 3, 14-4,14 (4H, m), 616,95-7169 (4H, m), 8,09 (1H, d, J=12Hz), 9 14 (1H, s) De façon similaire, on obtient le composé suivant: acide 6-fluoro-1,4-dihydro-1-(4-hydroxyphényl)-7-(3-hydroxy-1-pyrroli- dinyl)-4-oxo-1,8-naphtyridine-carboxylique. Point de fusion: 180-1830C IR (KBr) cm-: 1 C=O 1725, 1705 Exemple 9 A 0,1 g de 7-t(4-acétyl-1-pipérazinyl)-6-fluoro-1-(4-fluorophényl)- 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle, on ajoute 2 ml d'une solution aqueuse normale de NaOH et 2 ml d'éthanol et on fait réagir la solution résultante à 40-50 C pendant 10 minutes. Ensuite, on ajoute de l'acide acétique pour régler le pH à 6,5. On extrait le mélange avec deux portions de 5 ml de chloroforme. On lave successivement les extraits combinés avec 5 ml d'eau et 5 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on lave la substance cristal- line obtenue, avec 2 ml d'éther diéthylique pour obtenir 0,08 g d'acide 7-(4-acétyl-1-pipérazinyl)-6-fluoro-1-(4-fluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo- 1,8-naphtyridine-3-carboxylique ayant un point de fusion supérieur à 280 C. IR (KBr) cm-: VC=O 1730 RMN (d6-DMSO) valeurs: 2,05 (3H, s), 3,57 (8H, ls) , 7113-7,80 (4H, m), 8,13 (1H, d, J=13Hz), 8; 70 (1H, s) De façon similaire, on obtient les composés indiqués dans le Tableau 12. Tableau 12 o0 F COOH 3R R2 Composé Propriétés physiques 2 3 Point de IR (KBr) R R3 fusion 1 v (OC) cm C=O MeN N- 277-280 1720 1725, " _ _ _ 282-290 F 1700 (étr.) Me HN N- 268-270 1725 Me ".HN N- 283-285 1720 Me Me HN N- 267-270 1730 Me 54 2563521 Tableau 12 (suite) FHO/\-N N- 138-139 1690 F 1730, " O N- >280 \ / 1700 (étr.) t F MeN N- >280 1720 F VF_ _ _ t "F n208-209 1730 F Me "n. HNN N- >280 1720 Me MeN N- 210-211 - 1735 \J Me "n MeN N- 225-226 1720 /--J " 1^vN N- 219-220 1730 C1MeN N-283-284 1730, MeN N- 283-284 ci 1700 (étr.) Tableau 12 (suite) 1730, Ai MeN N277-280 1730, r_ 1700 (étr.) Br MeII " l 271-274 1725 Me ".. 250-252 1725 OMe Exemple 10 A 0,10 g de 6-fluoro-1-(4-fluorophényl)-1,4-dihydro-7-(3-hydroxy- 1-pyrrolidinyl)-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle, on ajoute 2 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et 2 ml d'éthanol, on fait réagir le mélange résultant à 40-500C pendant 10 minutes, puis on ajoute de l'acide acétique pour régler le pH du mélange de réaction à 6,5. On extrait le mélange avec deux portions de 5 ml de chloroforme. On lave les extraits combinés successivement avec 5 ml d'eau et 5 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on lave la substance cristalline ainsi obtenue, avec 2 ml d'éther diéthylique pour obtenir 0,08 g d'acide 6-fluoro-1-(4-fluorophényl)-1,4-dihydro-7-(3- hydroxy-1-pyrrolidinyl)-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique ayant un point de fusion supérieur à 2800C. - 1 V IR (KBr) cm: C=O 1730 RMN (d6-DMSO) valeurs i: lt92-2152 (2H, m), 3, 22-5,00 (5H, m), 6197-7r60 (4H, m), 8,01 (1H, d, J=llHz), 9,00 (1H, s) De façon similaire, on obtient les composés indiqués dans le Tableau 13. Tableau 13 o F | COOH R3 R Composé Propriétés physiques _ R3 _Point de IR (KBr) R2 R fusion -1 v (o C)cm C=0 Me2N F \ N- 264-265 1725 F F " 227 1725 Exemple 11 Dans 2,5 ml d'acide chlorhydrique concentré, on dissout 0,25 g d'acide 6-fluoro-1,4-dihydro-1-(4-hydroxy-2-méthylphényl)-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)- 1,8-naphtyridine-3-carboxylique et on ajoute ensuite 20 ml d'éthanol à la solution résultante, après quoi on agite à température ambiante pendant minutes, on recueille par filtration les cristaux déposés et on les lave avec 5 ml d'éthanol pour obtenir 0,2 g de chlorhydrate d'acide 6fluoro- 1,4-dihydro-l-(4-hydroxy-2-méthylphényl)-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)-1,6naphty- ridine-3-carboxylique ayant un point de fusion de plus de 2800C. IR (KBr) cm 1 C=O 1725 (étr.), 1705 De façon similaire, on obtient les composés énumérés dans le Tableau 14. Tableau 14 o F Chlorhydrate de COOH R Composé Propriétés physiques 23 Point de IR (KBr) R R fusion 1 (OC) cm-l: 'C=O MeN N- 283 1730 F HN N- 275-278 1720 F F 249-252 (decomp.) 1730 F "t>280 1710 OH "* MeN N- 280-282 1730 \ / F 1720 (étr.), HN N- 279-283 OH | F /\1720 (étr.), to MeN N- 266-269 17 F \ / 1700 OH Me 282 1730 OH Exemple 12 Dans 20 ml de HCi concentré, on dissout 2,0 g d'acide 7-(3-amino- 1-pyrroiidinyl)-6-fluoro-1-(2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8naphty- ridine-3-carboxylique, puis on ajoute 200 ml d'éthanol à la solution résul- tante à température ambiante et on agite pendant 15 minutes, on recueille par filtration les cristaux déposés, on les lave avec 40 ml d'éthanol, et on obtient 1,4 g de chlorhydrate d'acide 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6fluoro- 1-(2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique ayant un point de fusion de 247-250 C (déc). IR (KBr) cm 1 VC=O 1730 Exemple 13 (1) Dans 2,5 ml de chloroforme, on dissout 0,5 g de 2-(2,6-dichloro-5- fluoronicotinoyl)-3-(2,4-difluorophénylamino)acrylate d'éthyle, 0,143 g de N-méthylpipérazine et 0,145 g de triéthylamine, puis on chauffe la solution résultante sous reflux pendant 3,5 heures. On lave ensuite le mélange de réaction successivement avec 3 ml d'eau et 3 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (WAKO SILICA GEL C-200, éluant: chloroforme/éthanol = 50/1 en volume) pour obtenir 0,294 g de 2-[2-chloro- -fluoro-6-(4-méthyl-1-pipérazinyl)nicotinoyl]-3-(2,4-difluorophénylamino) acrylate d'éthyle huileux. IR (sans solvant) em-1:V C=O 1735, 1700 RMN (CDC13) valeurs: 1,13 (3H, t, J=7Hz), 2,36 (3H, s), 2;55 (4H, t, J=5Hz), 3,70 (4H, t, J=5Hz), 4115 (2H, q, J=7Hz), 6,77-7,90 (4H, m), 8;51 (1H, d, J=13Hz), 12,50 (1H, d, J=13Hz) (2) En traitant 0,2 g de 2-[2-chloro-5-fluoro-6-(4-méthyl-1-pipérazinyl) nicotinoyl]-3-(2,4-difluorophénylamino)acrylate d'éthyle de la même façon que dans les exemples 6 et 9, on obtient 0,12 g d'acide 6-fluoro-1-(2,4- difluorophényl)-1,4-dihydro-7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-4-oxo-1,8-naphtyri- dine-3-carboxylique ayant un point de fusion de 208-2090C. Exemple 14 A 0,3 g de 7-(4-éthoxycarbonyl-2-méthyl-1-pipérazinyl)-6-fluoro-1- (2,4-difluorophényl)-1l,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle, on ajoute 5 ml d'une solution aqueuse normale de NaOH et 5 ml d'éthanol, on fait réagir le mélange résultant à 90 C pendant 2 heures, puis on ajoute de l'acide acétique pour amener le pH à 6,5. On recueille par filtration les cristaux déposés, on les lave avec de l'eau puis on les sèche pour obtenir 0,2 g d'acide 6-fluoro-1-(2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-7-(2-méthyl-1- pipérazinyl)-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique ayant un point de fusion de 230-239 C. IR (KBr) cm: VC=O 1730 RMN (TFA-d1) valeurs: 1,50 (3H, s), 3r20-5115 (7H, m), 7700-7190 (3H, m), 8,35 (1H, d, J=13Hz), 9,20 (1H, s) Exemple 15 Dans 20 ml d'éthanol, on met en suspension 1,0 g de dichlorhydrate de 3aminopyrrolidine et on ajoute 2,06 g de triéthylamine pour former une solution. On ajoute ensuite en 15 minutes 2,0 g de 7-chloro-6-fluoro-1-(2, 4- difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle à la solution à 30 C et on fait réagir le mélange résultant à la même tempéra- ture pendant 3 heures. Une fois la réaction terminée, on ajoute 30 ml d'eau, on recueille par filtration les cristaux déposés et on lave ces derniers avec 4 ml d'eau. On met en suspension la substance cristalline ainsi obtenue, dans 13 ml de HCl 6N et on chauffe la suspension résultante sous reflux pendant 2 heures. On refroidit le mélange de réaction et on recueille par filtration les cristaux déposés, on les lave avec deux portions de 2 ml d'eau et on obtient 1,97 g de chlorhydrate d'acide 7-(3-amino-1pyrrolidinyl)- 6-fluoro-1-(2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3carboxy- lique. IR (KBr) cm- VC=O 1730 Exemple 16 Dans 75 ml d'éthanol et 75 ml d'eau, on met en suspension 10,0 g d'acide 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-1-(2,4-difluorophényl)-1,4- dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique. A la suspension résultante, on ajoute 5,2 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté à 40 C et on agite le mélange résultant à la même température pendant 30 minutes. On refroidit le mélange de réaction à 15 C, on recueille par filtration les cristaux déposés et on les lave avec un solvant mixte de 5 ml d'éthanol et 5 ml d'eau pour obtenir 12,8 g du sel de l'acide p-toluènesulfonique monohydraté avec l'acide 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-1-(2,4-difluorophényl)-1,4- dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique ayant un point de fusion de 258-260oC. - IR (KBr) cm- VC=O 1735 RMN (DMSO-d6) valeurs 6: lf82-2 42 (m) 3 12-4 30 (5H, M), } (5H), 2r27 (s) 6r92-8117 (8H, m), 8,79 (1H, s) De façon similaire on obtient le composé suivant: oxalate de l'acide 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-1-(2,4-difluo- rophényl)-1,4-dihydro-4-oko-1,8-naphtyridine-3-carboxylique. Point de fusion: 250-253 C IR (KBr) cm- VC=0 1730 Exemple 17 A une solution de 1,6 g d'acide méthanesulfonique et 25 ml d'acide acétique, on ajoute 5,00 g d'acide 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-1- (2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique, après quoi on agite à température ambiante la suspension résultante pour former une solution à laquelle on ajoute en 30 minutes 100 ml d'éthanol à 40-45 C. Ensuite, on refroidit le mélange de réaction à la température ambiante et on l'agite pendant 30 minutes. On recueille par filtration les cristaux déposés et on les lave avec 3 portions de 20 ml d'éthanol pour obtenir 3,12 g du sel d'acide méthanesulfonique avec l'acide 7-(3-amino- 1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-1-(2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- naphtyridine-3-carboxylique ayant un point de fusion de plus de 300 C. IR (KBr) cm- VC=O 1735 De façon similaire, on obtient le composé suivant: sel de l'acide sulfurique avec l'acide 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)- 6-fluoro-1-(2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3carboxy- lique. Point de fusion: 220-230 C IR (KBr) cm -1: VC=O 1735 Exemple de préparation 1 A 50 g d'acide 6-fluoro-1-(2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo- 7-(1-pipérazinyl)-1,8-naphtyridine-3-carboxylique on mélange 49 g de cellulose cristalline, 50 g d'amidon de mais et 1 g de stéarate de magnésium et on comprime le mélange en 1.000 comprimés du type plat. Exemple de préparation 2 A 100 g d'acide 6-fluoro-1-(2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo- 7-(1-pipérazinyl)-1,8-naphtyridine-3-carboxylique, on mélange 50 g d'amidon de mais et avec le mélange résultant, on remplit 1.000 gélules pour obtenir des gélules. Exemple de préparation 3 Avec 50 g d'acide 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-diflurophényl)- 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique, on mélange 49 g de cellulose cristalline, 50 g d'amidon de mais et 1 g de stéarate de magné- sium et on comprime le mélange en 1000 comprimés du typle plat. Exemple de préparation 4 A 100 g d'acide 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-1-(2, 4-difluorophényl)- 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3carboxylique, on mélange 50 g d'amidon de mals et on remplit 1000 gélules avec ce mélange pour obtenir des gélules. REVENDICATIONS 1. Dérivé de 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine ou un sel de celui-ci, caractérisé en ce qu'il répond à la formule: O F COOR1 N N R 12 R3/"R dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe de protection de carboxyle, R représente un radicalaryle substitué ou non substitué et R3 représente un atome d'halogène ou un groupe amino cyclique substitué ou non substitué. 2. Dérivé ou sel selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un radical phényle substitué ou non. 3. Dérivé ou sel selon la revendication 2, caractérisé en ce que R3 représente un groupe amino cyclique substitué ou non, choisi parmi les groupes 1-pyrrolidinyle, pipéridino, 1-pipérazinyle et morpholino. 4. Dérivé ou sel selon la revendication 3, caractérisé en ce que R2 représente un radicai phényle éventuellement substitué par au moins un substituant choisi par les suivants: halogène, alkyle, hydroxyle, alcoxy, cyano, amino, acylamino et trihalogénoalkyle. 5. Dérivé ou selselon larevendication 4, caractérisé en ce que R3 représente un radical 1-pyrrolidinyle, pipéridino, 1-pipérazinyle ou morpho- lino, éventuellement substitué par au moins un groupe choisi parmi les suivants: alkyle, amino, aminoalkyle, hydroxyalkyle, hydroxyle, alcényle, acyle, alkylamino, dialkylamino, cyano, oxo, aralkylamino, acylamino, alcoxy- carbonyle et N-acyl-N-alkylamino. 6. Dérivé ou sel selon la revendication 5, caractérisé en ce que R3 représente un radical 1-pyrrolidinyle, pipéridino, 1-pipérazinyle ou morpholino, éventuellement substitué par au moins un groupe choisi parmi les suivants: alkyle, amino, hydroxyalkyle, hydroxyle, alcényle, acyle, alkylamino, acylamino, alcoxycarbonyle et N-acyl-N-alkylamino. 7. Dérivé ou sel selon la revendication 6, caractérisé en ce que R2 représente un radical phényle substitué par au moins un atome d'halogène. 8. Dérivé ou sel selon la revendication 7, caractérisé en ce que R représente un radical 4-fluorophényle ou 2,4-difluorophényle. 9. Dérivé ou sel selon la revendication 2, caractérisé en ce que R3 représente un groupe 1-pyrrolidinyle éventuellement substitué par au moins un groupe choisi parmi les suivants: amino, hydroxyle, alkylamino, dialkylamino, acylamino et N-acyl-N-alkylamino. 10. Dérivé ou sel selon la revendication 9, caractérisé en ce que R2 représente un radical phényle éventuellement substitué par au moins un élément choisi dans le groupe comprenant un atome d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, cyano, amino, acylamino et trihalogénoalkyle. 11. Dérivé ou sel selon la revendication 10, caractérisé en ce que R3 est un groupe 1-pyrrolidinyle substitué par un radical amino ou acylamino. 12. Dérivé ou sel selon la revendication 11, caractérisé en ce que R2 est un radical phényle substitué par au moins un atome d'halogène. 13. Dérivé ou sel selon la revendication 12, caractérisé en ce que R2 représente le groupe 4-fluorophényle ou 2,4-difluorophényle. 14. Dérivé ou sel selon la revendication 2, caractérisé en ce que R3 est le groupe 3-amino-1-pyrrolidinyle. 15. Dérivé ou sel selon la revendication 14, caractérisé en ce que R a la même signification que dans la revendication 10. 16. Dérivé ou sel selon la revendication 15, caractérisé en ce que R2 représente un noyau phényle substitué par au moins un atome d'halogène. 17. Dérivé ou sel selon la revendication 16, caractérisé en ce que R représente le groupe 4-fluorophényle ou 2,4-difluorophényle. 18. Dérivé ou sel selon la revendication 2, caractérisé en ce que R3 représente un radical 1-pipérazinyle éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi les suivants: alkyle, hydroxyalkyle, alcènyle, acyle et alcoxycarbonyle. 19. Dérivé ou sel selon la revendication 18, caractérisé en ce que R2 a la même signification que dans la revendication 10. 20. Dérivé ou sel selon la revendication 19, caractérisé en ce que R3 représente un radical 1-pipérazinyle. 21. Dérivé ou sel selon la revendication 20, caractérisé en ce que R2 représente un noyau phényle substitué par au moins un atome d'halogène. 22. Dérivé ou sel selon la revendication 16, caractérisé en ce que R représente le groupe 4-fluorophényle ou 2,4-difluorophényle. 23. Composé nouveau choisi parmi les suivants: (a) acide 7-chloro-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- naphtyridine-3-carboxylique ou un sel de celui-ci; (b) acide 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4- dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique ou un sel de celui-ci; (c) acide 1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1pipérazinyl)- 1,8-naphtyridine-3-carboxylique ou un sel de celui-ci; (d) acide 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-1-(4-fluorophényl)-1,4dihydro- 4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique ou un sel de celui-ci. 24. Procédé de production d'un dérivé ou sel tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre un composé de formule ci-après ou un sel de celui-ci. 0 F # COORla 3 N Cl 2 Rl NHR 2 dans laquelle Rla représente un groupe de protection du groupe carboxyle 2 3 et R et R3 ont les mêmes significations que précédemment, à une réaction de cyclisation, puis, si on le désire, à éliminer le groupe de protection du groupe carboxyle. 25. Procédé selon la revendication 24, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction de cyclisation à une température de 20 à 160 C. 26. Procédé de production d'un dérivé de 1,4-dihydro-4-oxanaphtyridine de formule ci-dessous ou un sel de celui-ci: F R COOR R dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe de protection du groupe carboxyle, R représente un radical aryle substitué ou non substitué et R3 représente un groupe amino cyclique substitué ou non substitué, carac- térisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule ci-après ou un sel de celui-ci: 1F =,COOR1 R 2 dans laquelle R3 représente un atome d'halogène et R et R sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule R3bH o R3b est tel que défini ci-dessus, ou un sel de celui-ci. 27. Procédé selon la revendication 26, caractérisé en ce que l'on opère à 0-150 C. 28. Procédé selon l'une quelconque des revendications 24 à 27, caracté- risé en ce que R représente un noyau phényle substitué ou non substitué. 29. Procédé selon la revendication 28, caractérisé en ce que R3 et R3b représentent un radical 1-pyrrolidinyle éventuellement substitué par au moins un substituant choisiparmi les suivants: amino, hydroxyle, alkyl- amino, dialkylamino, acylamino et N-acyl-N-alkylamino. 30. Procédé selon la revendication 29, caractérisé en ce que R3 et R3b représentent le radical 1-pyrrolidinyle substitué par un. groupe amino ou acylamino. 31. Procédé selon la revendication 30, caractérisé en ce que R repré- sente un noyau phényle substitué par au moins un atome d'halaone. 32. Procédé selon la revendication 31, caractérisé en ce que R2 est le groupe 4-fluorophényle ou 2,4-difluorophényle. 33. Procédé selon la revendication 28, caractérisé en ce que R3 et R3 représentent un radical 1-pipérazinyle éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi les suivants: alkyle, hydroxyalkyle, alcényle, acyle et alcoxycarbonyle. 34. Procédé selon la revendication 33, caractérisé en ce que R3 et R3b représentent le radical 1-pipérazinyle. 35. Procédé selon la revendication 34, caractérisé en ce que R2 représente un noyau phényle substitué par au moins un atome d'halogène. 36. Procédé selon la revendication 35, caractérisé en ce que R2 est le groupe 4-fluorophényle ou 2,4-difluorophényle. 37. Agent anti-bactérien, caractérisé en ce qu'il comprend un dérivé ou sel selon l'une quelconque des revendications 1 à 23.