Brevet FR2560768A1 — publié le 19850913

La présente invention est relative à un nouveau dispositif destiné à permettre la libération régulière et continue de substances chimiques y compris des médicaments, et ce, pendant une très longue période, la libération des substances actives suivant une cinétique déterminée s'effec- tuant d'une matrice polymérique insoluble vers un milieu liquide pouvant être, notamment, celui d'un organisme animal- ou humain. On connaît de très nombreux systèmes permettant la libération réglée et programmée de substances actives. Ce sont tous des systèmes solides ou semi-solides, du type par exemple comprimés ou suppositoires dont la compo- sition est définie de façon à conduire à une désagrégation lente du système, la désagrégation elle-même étant obtenue, soit par effet purement mécanique, soit par une solubilisa- tion partielle par le milieu liquide, par exemple, les fluides corporels d'un ou de plusieurs composants formant le système. Il est connu, également, de disperser le principe actif dans un support solide et d'obtenir sa libération programmée par diffusion à travers un tel support. Dans ce cas également, les systèmes décrits sont nombreux: - on connait des systèmes dits hémiperméables dans lesquels l'agent actif dissous, suspendu ou émulsionné dans un véhicule inerte diffuse à travers une membrane perméable; - on connaît également des systèmes composés dans lesquels l'agent actif diffuse à partir d'un support solide plus ou moins poreux, constitué d'une matrice à base de polymères ou copolymères. Quel que soit le système choisi, les vitesses de libération ne sont maintenues que pendant un laps de temps très court et il ne se prête donc pas à une utilisation prolongée. En particulier dans le domaine vétérinaire, l'ad- ministration répétée de substances médicamenteuses se heurte, à la fois, à des problèmes économiques et à des problèmes techniques lorsque des animaux, par exemple, sont en très grand nombre ou disséminés dans les pâturages. Aussi, différents dispositifs ont été étudiés de façon à permettre une activité pendant une période prolon- gée et, en particulier, comme systèmes de libération de médi- caments chez les ruminants. Ainsi, ont été décrits par exemple: - un médicament à effet retard prolongé caractérisé en ce qu'il se présente sous forme d'un oblet parallélépipédique d'une longueur de 7 à 8 cm environ et pesant environ 10 à g (B.F. 2 461 495). Toutefois, la durée de vie d'un tel dispositif ne dépasse guère quelques jours; - un dispositif destiné à l'administration continue et réglée d'une substance chimique, caractérisé en ce qu'il est formé d'un réservoir en matériau lourd, par exemple un cylindre métallique pourvu à une de ses extrémités d'une paroi poreuse (par exemple membrane semi-perméable) à travers laquelle dif- fuse ladite substance chimique (cf.le Brevet français 2 425 242). Un tel dispositif, s'il remplit parfaitement le rôle d'un diffuseur de longue durée (deux à trois mois), présente toutefois deux inconvénients importants: - la surface de diffusion est très faible, ce qui a pour effet une faible et insuffisante concentration en substances actives d'une part, et de fréquents bouchages d'autre part. La présente invention a donc pour objet: un dispositif permettant la libération à vitesse réglée de substances actives pendant plusieurs mois, caractérisé en ce qu'il est constitué d'un support matriciel solide macromolé- culaire et thermoplastique à base de polymères ou copolymères insolubles associés à des adjuvants et additifs permettant la libération progressive et programmée des substances actives incorporées, en ce que la diffusion de la ou des substances actives peut s'effectuer par la totalité de la surface du dispositif, et en ce que le support matriciel contenant la ou les substances actives est associé à des masses de matériaux denses conférant à l'ensemble un poids volumique supérieur à 1,3 g/ml. Les dispositifs conformes à la présente invention permettent la diffusion de substances actives suivant une vitesse constante et uniforme pendant toute la durée du dis- positif, c'est-à-dire jusqu'à la diffusion totale ou quasi- totale de la substance active. Le dispositif conforme à la présente invention peut être utilisé comme diffuseur de substances médicamenteuses chez leshumains ou chez les animaux; il peut être utilisé pour la prévention ou le traitement des affections des orga- nismes animaux, soit par administration individuelle: le dispositif étant introduit alors à l'intérieur de l'organisme animal, soit par administration collective: le dispositif étant alors introduit dans un milieu liquide utilisé par des animaux, par exemple: des aquariums, des bassins pour poissons, des installations hydroponiques, des systèmes de distribution de l'eau pour des animaux, etc... La présente invention concerne, plus particuliè- rement, des dispositifs permettant la diffusion de substances actives se présentant sous une forme permettant l'adminis- tration orale chez les animaux et spécialement chez les ru- minants, ces dispositifs étant introduits dans le sac rumino- réticulé o ils sont retenus pendant une très longue période. Selon un mode de réalisation avantageux de l'objet de l'invention, le dispositif se présente sous forme cylindri- que ou oblongue. Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'objet de l'invention, le dispositif est constitué d'une pluralité de lanières superposées entourées éventuellement d'une enveloppe de forme cylindrique ou oblongue biodégra- dable. Conformément à l'invention, le matériau dense est logé à l'intérieur du support matriciel. Selon une autre disposition avantageuse de l'objet de l'invention, le matériau dense se présente sous forme d'anneaux et/ou d'embouts entourant le support matriciel. Ainsi, le dispositif conforme à l'invention, quelle que soit la variante réalisée - masse dense à l'intérieur du cylindre ou anneaux de faible surface entourant le support matriciel - permet une diffusion régulière et à des taux constants pendant toute la durée du dispositif. Conformément à l'invention, le support matriciel est réalisé par extrusion ou moulage à chaud des polymères ou copolymères des substances chimiques pris dans le groupe qui comprend les polymères vinyliques, les polyéthylènes, les polypropylènes, les polyacétates, les polyuréthanes, les acétates de vinyle. Le support matriciel comprend, également, les diffé- rents additifs permettant le moulage ou l'extrusion des dispositifs tels que des agents plastifiants choisis parmi les esters: phtalates, adipates, sébagates ou phosphates de crésyle, des agents stabilisants, des agents lubrifiants. Selon un mode de réalisation de la présente in- vention, il est intéressant d'inclure dans le support matri- ciel des substances inertes permettant de régler, d'une façon précise et continue, la libération du principe actif. Parmi ces substances solubles, on peut citer, à titre d'exemple, les sucres (lactose, saccharose, glucose), les amidons, les celluloses solubles, les gélatines... Selon un mode de réalisation avantageux de l'objet de l'invention, les matériaux denses sont choisis parmi les minerais et/ou les métaux. C'est ainsi que tous les dis- positifs de forme cylindrique ou oblongue sont réalisés de façon à aménager une cavité interne pouvant être remplie par l'élément dense, par exemple, métallique. De cette façon, la forme initiale retenue n'est pas affectée par l'opération d'alourdissement du dispositif. On peut également, à partir de matrices polymères pleines, fixer des masses métalliques, soit à l'une ou aux deux extrémités, ou encore des anneaux métalliques disposés à intervalles réguliers. Dans le cas o la matrice se présente sous la forme de plusieurs lanières, celles-ci sont retenues, par exemple, à l'une de leurs extrémités par un embout métallique dense, l'ensemble étant maintenu dans une enveloppe hydrolysable dans le réseau de l'animal (cellulose ou gélatine par exemple). Le choix de la ou des substances actives incorporées dans la matrice polymérique est fonction du but recherché. Il peut être thérapeutique ou prophylactique dans le cas de la Médecine Humaine ou Vétérinaire. Il peut être industriel et s'adresser, en particu- lier, au domaine agricole pour la délivrance de substances pesticides. Les substances actives peuvent donc inclure des substances médicamenteuses utilisables chez les humains et les animaux ou des substances chimiques minérales. Ainsi, on peut faire appel à des substances à activité antiparasi- taire, anthelmintique, antibiotique, antifungique, anti- bactérienne, anticoccidienne, à des substances utilisées comme facteur de croissance, agents nutritionnels minéraux, agents nutritionnels vitaminiques. On peut faire également appel à des substances à activité pesticide. Les nouveaux systèmes, à libération programmée, tels que définis dans la présente invention, peuvent permettre la libération de substances chimiques y compris de médica- ments lorsqu'ils sont utilisés dans des milieux qui contien- nent des liquides aqueux. Ils sont en particulier bien adaptés à la libération de substances aussi bien très hydrosolubles que substances chimiques faiblement hydrosolubles. La libération est constante, continue, et ce, pendant une très longue durée. De par leur conception, les dispositifs de l'in- vention sont faciles à produire et s'avèrent d'une forme particulièrement bien adaptée pour l'administration orale chez les ruminants. La diffusion des substances actives, s'effectuant par toute la surface des dispositifs, aucun risque d'obtu- ration ou de modification de l'élimination n'est à craindre. Le mode de préparation des dispositifs conformes à la présente invention est classique et connu en soi: les substances thermoplastiques peuvent être travaillées, soit par moulage, soit par extrusion à chaud. Le choix de la technique est conditionné par la forme des dispositifs à réaliser. L'obtention d'une lanière ou d'un cylindre creux s'effectue par extrusion. La ou les parties métalliques, ser- vant de lest, sont ajoutées au cours d'une deuxième étape. Les différentes formes utilisées: cylindriques, ovoïdes, oblongues sont obtenues par moulage à chaud. Dans ce cas, le support matriciel est moulé directement autour de la partie métallique centrale, le dispositif étant obtenu en une seule étape. Suivant une modalité particulièrement avantageuse du dispositif conforme à l'invention, ledit dispositif est enveloppé dans une gaine en matériau biodégradable, afin d'en faciliter l'administration orale chez les animaux. Suivant un mode particulier de réalisation des dispositifs, il peut être envisagé de recouvrir partiellement la surface externe du support matriciel par une pellicule imperméable, et ceci dans le but de diminuer la quantité jour- nalière du principe actif et d'augmenter d'autant la durée d'efficacité du dispositif. Le pelliculage peut s'effectuer avec toute substan- ce imperméable mais des produits polymérisables tels que les élastomères silicones réticulables, les résines époxy sont préférés pour leur mise en oeuvre aisée. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre, laquelle se réfère à des exemples de réalisation des dispositifs conformes à la présente invention représentés sur les dessins annexes, à des exemples de composition des supports matriciels comportant des additifs et des médicaments ainsi qu'à des compte-rendus d'expérimen- tation sur les animaux. Il doit être bien entendu toutefois, que ces dessins, exemples et compterendus ainsi que les parties descriptives correspondantes sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. Les cinq figures représentées sur le dessin annexé présentent d'une manière non limitative) cinq différentes variantes: - la figure 1 est une vue schématique du dispositif conforme à la présente invention, lequel dispositif, qui a la forme d'un cylindre, se compose de deux parties: partie exté- rieure 1 formée du support matriciel comprenant les additifs et les substances actives et partie intérieure 2 formée d'un noyau en métal, par exemple, de l'acier inoxydable. C'est ce noyau métallique qui confère au dispositif la masse volumique désirée sans affecter d'aucune sorte la très grande surface de contact et de diffusion qui caractérise les dispositifs conformes à la présente invention. - la figure 2 représente une autre vue schématique du dispo- sitif conforme à la présente invention. La partie extérieure 3 (support matriciel) a une forme oblongue, tandis que la partie intérieure est, comme précédemment, constituée d'un cylindre en acier inoxydable. - la figure 3 représente une autre vue schématique (coupe longitudinale) du dispositif conforme à la présente invention. La partie extérieure 7 (support matriciel) a une forme cy- lindrique présentant un décrochement 8 sur une extrémité et entoure complètement la partie intérieure 9 qui est, comme précédemment, constituée d'un cylindre métallique. - les figures 4 et 5 représentent de très intéressantes variantes du dispositif conforme à la présente invention. Dans ce mode de réalisation, la matrice se présente sous forme de cinq lanières 4 retenues à l'une de leurs extrémités par un embout en acier inoxydable 5 (cas de la figure 4) ou (par exemple) trois anneaux 6 en acier inoxydable réguliè- rement espacés (cas de la figure 5). Cet ensemble est main- tenu dans une enveloppe rigide en cellulose, facilement hydro- lysable. Après la dissolution de l'enveloppe,le dispositif à lanières, lesté, déploie celles-ci à l'intérieur du sac rumino-réticulé de l'animal et a,de ce fait, une stabilité complémentaire. Tous ces dispositifs tels que décrits dans ce qui précède, sont particulièrement bien adaptés à être adminis- très par voie orale, à séjourner dans le sac rumino-réticulé de l'animal durant une très longue période pendant laquelle ils libèrent le principe actif - prophylactique ou thérapeu- tique - d'une manière continue, régulière et uniforme. Ce dispositif, conforme à la présente invention, est particulièrement bien adapté pour la lutte contre les parasites internes des ruminants (ovins, caprins, bovins) notamment par le fait que les doses libérées de l'agent thérapeutique peuvent être calculées de façon à agir sur les parasites à leur stade larvaire (donc, au maximum de l'efficacité du principe actif) au fur et à mesure de leur ingestion par les animaux. En fonction des doses libérées nécessaires, on peut adapter la concentration de la substance active dans la matrice polymérique; celleci peut varier de 1 à 55 pour cent en poids de la partie matricielle. De plus, la durée de diffusion peut être réglée par l'ajustement de plusieurs pa- ramètres dont la surface totale de diffusion, la concentra- tion en substance active, l'incorporation d'adjuvants ou d'additifs, la nature du polymère thermoplastique. EXEMPLES DE COMPOSITION EXEMPLE 1 Parties en poids Chlorhydrate de Levamisole 23,8 Adipate d'octyle 20 Huile de soja époxydée 2 Stéarate de calcium 0,5 Lactose 20 Homopolymère de P.V.C. 33,7 A partir de cette composition, on réalise, par extrusion, un cylindre creux.Après découpe, les dimensions de la partie extrudée sont les suivantes: longueur 100 mm diamètre total 24 mm épaisseur de la paroi 10 mm poids total 52,75 g Cet élément plastique est lesté par un cylindre plein en acier inoxydable aux dimensions suivantes: longueur 100 mm diamètre 4 mm que l'on introduit dans la lumière du cylindre. Le poids total du dispositif est de 73 g environ, correspondant à un poids volumique de 1,6 g/ml. Il contient 12,55 g de chlorhydrate de Levamisole. EXEMPLE 2 Parties en poids Chlorhydrate de Levamisole 45 Adipate de Di-(éthyl 2 hexyle) 20 Huile de soja époxydée 4 Stéarate de calcium 2,5 Homopolymère de P.V.C. 28,5 La poudre homogène obtenue est injectée à chaud dans un moule dont les dimensions permettent d'obtenir un système cylindrique tel que décrit dans la figure 3. Le cylindre métallique, aux dimensions de 100 mm de long et 14 mm de diamètre, est emprisonné dans la matrice polymérique au cours de l'opération de moulage. Le dispositif final de 30 mm de grand diamètre, de 25 mm de petit diamètre et de 110 mm de long pèse environ 187 g. Sa masse volumique est de 2,6 g/ml et il contient ,15 g de chlorhydrate de Levamisole. EXEMPLE 3 Le dispositif tel que décrit dans l'Exemple 2 est recouvert sur la moitié de sa longueur par une fine pellicule d'élastomère silicone réticulable à froid de 5/10 mm d'épais- seur. EXEMPLE 4 Parties en poids Tartrate de Morantel 40 Phtalate de di-octyle 20 Stéarate de calcium 2,5 Huile de soja époxydée 4 Homopolymère de P.V.C. 33,5 Le dispositif est réalisé conformément au protocole décrit dans l'Exemple 2. Il pèse environ 195 g et contient ,5 g de tartrate de Morantel. Sa masse volumique est voi- sine de 2,6 g/ml. EXEMPLE 5 Parties en poids Tartrate de Pyrantel 40 Adipate d'octyle 25 Stéarate de calcium 2 Huile de soja époxydée 0,5 Homopolymère de P.V.C. 32,5 La poudre obtenue est chauffée dans un moule dont les dimensions permettent d'obtenir un système oblong de mm de long et d'un diamètre maximal de 30 mm. Ce système présente une cavité centrale cylindrique ouverte à une extrémité permettant l'introduction d'un cylin- dre métallique en acier inoxydable de 80 mm de long et 8 mm de diamètre. Le dispositif final est administré tel quel chez les ruminants. Il pèse environ 105 g, sa masse volumique est de 2,1 g/ml et il contient 20,5 g de tartrate de Pyrantel. EXEMPLE 6 Parties en poids Fenbendazole 30 Adipate d'éthyl-2 hexyle 20 Lactose 15 Stéarate de calcium 2 Huile de soja époxydée 0,5 Homopolymère de P.V.C. 32,5 La poudre homogène obtenue est chauffée dans un moule identique à celui décrit dans l'Exemple 2. La dispositif, aux caractéristiques physiques identiques à celles du dispositif de l'Exemple 2, contient ,1 g de fenbendazole. EXEMPLE 7 Parties en poids Ivermectine 3,5 Adipate d'éthyl-2 hexyle 25 Lactose 15 Stéarate de calcium 2,5 Carbonate de calcium 15 Huile de soja époxydée 0, 5 Homopolymère de P.V.C. 38,5 On réalise, par extrusion, un cylindre creux à partir de la poudre homogène ayant la composition indiquée. Après découpe, les dimensions sont les suivantes: Longueur 30 mm Diamètre total 24 mm Epaisseur de la paroi 5 mm Poids total 10,7 g Cet élément plastique est lesté par un cylindre plein en acier inoxydable de 14 mm de diamètre et 30 mm de long que l'on introduit dans la lumière du cylindre. Le poids total du dispositif est d'environ 46,5 g- présentant un poids volumique de 3,4 g/ml. Il contient 0,375 g d'Ivermectine. COMPTE-RENDUS DE TESTS DE LIBERATION IN VITRO EXEMPLE 8 1.- Protocole expeérimental: Le dispositif à tester est immergé dans un litre d'eau potable ajustée à pH 7 et thermostatée à 37 C. Le récipient est équipé d'un système d'agitation mécanique plongeante (type ancre ou hélice) animé d'un mou- vement lent de rotation (100 tours/mn) assurant l'homogénéité de la solution. L'ensemble du montage est placé dans l'obscurité. Des prélèvements journaliers de lml de solution sont réalisés et la totalité du volume de liquide est remplacée par de l'eau potable. La concentration en principe actif, libérée par jour, est déterminée par la technique de chromatographie liquide à haute performance. 2.- Résultats La cinétique d'élimination in vitro du principe actif est réalisée sur le dispositif décrit dans l'Exemple 1. L'analyse par chromatographie liquide à haute performance, donne les résultats indiqués dans le Tableau I ci-après: TABLEAU I Les quantités de chlorhydrate de Levamisole libérées sont exprimées en pour cent de la dose initiale et sont cumulées Jours in vitro % de chlorhydrate de Levamisole libéré 3 6,3 18,1 7 24,7 10 38,3 44,9 18 50,1 60,9 70,1 30 75,5 87,6 95,9 Au bout de 50 jours, le dispositif est enlevé du bain et la quantité restante du chlorhydrate de Levamisole contenue dans la trame plastique est analysée. Les résultats obtenus sont de l'ordre de 4,1% et confirment les valeurs cumulées éliminées. EXEMPLE 9 1.- Protocole experimental: Il est identique à celui de l'Exemple 8. 2.- Résultats: La cinétique d'élimination in vitro du principe actif est réalisée sur le dispositif décrit dans l'Exemple 2. L'analyse, par chromatographie liquide à haute performance, donne les résultats indiqués dans le Tableau II ci-après: TABLEAU II Les quantités de chlorhydrate de Levamisole libérées sont exprimées en pour cent de la dose initiale et sont cumulées. Jours % Levamisole HCl Jours % Levamisole HC1 3 6,8 50 42,4 6 9,4 57 47,5 12,8 65 54,2 15 17,4 74 61,6 22,2 80 66,6 27 28,0 92 76,6 34 33,7 98 81,6 37 35,5 105 87,4 43 39,0 110 91,6 95,7 * Au bout de 115 jours, le dispositif est enlevé du bain et la quantité restante de chlorhydrate de Levamisole contenue dans la trame plastique est analysée. Les résultats obtenus sont de l'ordre de 3,5% et confirment les valeurs cumulées éliminées. EXEMPLE 10 1.- Protocole expérimental: Il est identique à celui de l'Exemple 8. 2.- Résultats: - La cinétique d'élimination in vitro du principe actif est réalisée sur le dispositif décrit dans l'Exemple 3. L'analyse par chromatographie liquide à haute performance donne les résultats indiqués dans le Tableau III ci-après: TABLEAU III Les quantités de chlorhydrate de Levamisole libérées sont exprimées en pour cent de la dose initiale et sont cumulées. Jours % Levamisole HC1 Jours % Levamisole HCl 3: 4,7 98 45,3 6: 5,8 109 50,3 : 8,3 115 53,0 : 10,6 125 57,5 20: 14 140 64,7 27: 17,1 165 75,8 34: 19,6 180 82,5 37: 20,5 195: 89,3 43: 22,6 210 96,2 50: 23,4 57: 26,6 : 30,28 87: 40,3 Au bout de 210 jours, le dispositif est enlevé du bain et la quantité restante de chlorhydrate de Levamisole contenue dans la trame plastique est analysée. Les résultats obtenus sont de l'ordre de 4,5 % et confirment les valeurs cumulées éliminées. De plus, il ressort de la comparaison des valeurs des tableaux II et III que les quantités éliminées par le dispositif de l'Exemple 3 sont de moitié inférieures à celles du dispositif de l'Exemple 2. COMPTE-RENDU DE TESTS DE LIBERATION IN VIVO EXEMPLE 11 On détermine la vitesse de libération du principe actif (mg/jour) en utilisant des dispositifs cylindriques dont la composition est indiquée à l'Exemple 2. Ces dispositifs sont administrés à 12 jeunes bovins présentant une fistule ruminale. Les dispositifs sont retirés au bout de 15,30,45, , 75, 95 jours afin d'évaluer la quantité restante de principe actif. Chacun des résultats indiqués sur le Tableau IV est une moyenne de deux valeurs: TABLEAU IV Jours: Animaux n : Levamisole HCl :: mg/Jour 15: 1: 290: : * 2 260: 3 280 : 4 260: 5 250 15. 6 245 : 7: 205 : 8: 240 :: * 75: 9: 265 250 95 225 ès: 1 1 : '225: 12 258 Soit une moyenne de 252,33 sur 95 jours. EXEMPLE 12 - Expérimentation réalisée dans des conditions d'élevage et portant sur 40 bovins pesant en moyenne 400 kg. Les animaux sont divisés en 4 lots de 10: Lot A, Lot B, Lot C et Lot D. La pâture n'ayant subi aucune désinfection est divisée en quatre enclos égaux séparés, suffisamment grands pour recevoir chacun 10 animaux pendant toute la saison de pâturage. L'expérimentation débute le ler mai pour se terminer le 24 août. Le Lot A est constitué par des animaux non traités. Le Lot B subit deux traitements aux temps: jours et 56 jours avec une dose orale unique de 10 mg/kg de poids corporel de Levamisole. Les Lots C et D sont constitués par des animaux recevant le dispositif de l'Exemple 2, ce qui correspond à une dose journalière de 220 mg de Levamisole base pendant jours. Des contrôles coproscopiques sont réalisés pour l'ensemble des quatre lots aux temps: J 0, J 34, J 37, J 55 et J 58. Les animaux des Lots A,B,C sont autopsies au jour J 116. Les animaux du Lot D sont autopsies au jour J 137. L'examen consiste en un comptage des nématodes - gastro-intestinaux adultes ou sous forme larvaire présents dans la lumière du tube digestif. Le pourcentage de réduction est calculé par: Nombre total Nombre total de de vers témoins vers traités R % = X 100 nombre total de vers témoins L'expérience peut être résumée dans le Tableau V suivant: TABLEAU V Jours Actions: Lot A Lot B Lot C: Lot D : Coproscopie Négative Négative Négative:Négative 1: Traitement - Dispositif Dispositif 3 Mise au pré: Oui Oui Oui:Oui 34: Coproscopie Positive Positive Négative Négative Traitement: -Levamisole - ::: 10 mg/kg 37 Coproscopie: Néative N: Négative:Négative Coproscopie: Très Positive Négative:Négative : Positive 56 Traitement - Levamisole - mg/kg 58: Coproscopie: Négative: Négative Négative:Négative 116: Autopsie et: Infestation: Infestation: Infestation: : R %: Massive Moyenne Nulle :: R =O %:R = 60%:R 98% 137: Autopsie et: -- - Infestation :R%:pratique- ::::ment Nulle :: ::R= 95 % ------- ----- ----- - ---- ---- - ----- --- -- Les résultats de cette expérimentation montrent que l'utilisation des dispositifs conformes à la présente invention permet de protéger les animaux de toute infestation pendant toute la saison du pâturage. A l'inverse, les animaux du lot B, traités pério- diquement, montrent un déparasitage momentané après chaque traitement suivi d'une ré-infestation massive, quelques jours après. Les animaux du lot D, abattus trois semaines après l'arrêt de la libération du Levamisole par le dispositif présentent une infestation pratiquement nulle. Cela démontre la destruction des larves d'helmin- thes présentes initialement dans la pâture. Le dispositif, tel que décrit dans l'Exemple 2, permet donc une protection efficace pendant quatre mois contre les parasites gastro-intestinaux pour des gros bovins. EXEMPLE 13 L'expérimentation est réalisée dans les conditions d'élevage et porte sur trois lots de six bovins pesant en moyenne 150 kg. Le schéma de l'essai est identique à celui décrit dans l'Exemple 12. Le lot A est constitué par des animaux non traités. Le lot B est constitué par des animaux subissant trois traitements à base d'une dose orale unique de Levamisole, à 10 mg par kg de poids corporel. Le lot C est constitué par des animaux recevant le dispositif décrit à l'Exemple 3. L'ensemble des actions est résumé dans le Tableau VI ci-après: TABLEAU VI Jours Actions Lot A Lot B Lot C T T I! 0 coproscopie négative t négative négative i i 1 traitement O 0 SRD i I I I 4 mise au pre oui oui oui i g I I coproscopie positive | positive I négative 44 coproscopie positive | négative | négative 71 coproscopie très positive |positive "négative I I 7 Lévamisole | 73 traitement 0 j 10 mg/kgX coproscopie très positive |négative | négative 108 coproscopie positive positive | négative 01042 traitement O1Iol J 10mg/kg I g I I 1144 coproscopie très positive J négative J négative autopsie et infestation |infestation |infestation R % massive |moyenne |l nulle R = 0 % |Ré=60 % | R= 98* Il ressort de ce tableau que le dispositif de l'Exemple 3, qui correspond à une dose journalière de i I à 170 mg de Levamisole base pendant 150 à 200 jours, I g 7permetprotctontrès positivcae c positive les helminthes. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse, au contraire, toutes les I Lgaisl varia73 traitemuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention.gI I 10 mg/kg! I I coproscopie très positive J négative J rnegative I I I I 108 coproscopie positive.Jpositive J negative ! I traitement LévamisoleJ traitement 0-jZmg/kg J I i - 112 coproscopie très positive g négative Jnegative i g g g autopsie et infestation Jinfestation J infestationi R% massive J moyenne J nulle R = 0% J R=60% g R=98 Il ressort de ce tableau que le dispositif de l'Exemple 3, qui correspond à une dose journalière de à 170 mg de Levamisole base pendant 150 à 200 jours, permet une protection très efficace contre les helminthes. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de réalisation et d'application qui viennent d'4tre décrits de façon plus explicite; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1. Dispositif permettant la libération, à vitesse continue et réglée de substances chimiques, solubles ou non, dans un milieu liquide aqueux pendant une très longue période, caractérisé en ce qu'il est constitué d'un support matriciel solide (1,3,7), macromoléculaire et thermoplastique, à grande surface de diffusion, à base de polymères ou de copolymères insolubles et complété par des adjuvants et des additifs permettant la libération progressive, continue et programmée de la substance chimique incorporée et dont la concentration initiale et la surface de diffusion sont fonc- tion de la durée de la libération et de la quantité libérée journalière souhaitées, ledit support matriciel étant associé à des masses (2) de matériaux denses conférant à l'ensemble un poids volumique supérieur à 1,3 g/ml. 2. Dispositif selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme cylindrique ou oblongue. 3. Dispositif selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué d'une pluralité de lanières su- perposées (4), entourées éventuellement d'une enveloppe de forme cylindrique ou oblongue, biodégradable. 4. Dispositif selon la Revendication 1, caracté- risé en ce que la vitesse de diffusion de la substance active est réglée par le pelliculage extérieur d'une partie plus ou moins importante du support matriciel réalisé à l'aide de substances imperméables telles que les élastomères silicones réticulables ou les résines époxy. 5. Dispositif selon la Revendication 1, caractéri- sé en ce que le matériau dense est logé à l'intérieur du support matriciel. 6. Dispositif selon la Revendication 1, caractéri- sé en ce que le matériau dense est associé sous forme d'an- neaux (6) et/ou d'embouts (5) entourant le support matriciel. 7. Dispositif selon l'une quelconque des Reven- dications 1 à 6, caractérisé en ce que le support matriciel est réalisé par extrusion ou moulage à chaud des polymères ou copolymères des substances chimiques pris dans le groupe qui comprend les polymères vinyliques, les polyéthylènes, les polypropylènes, les polyacétates, les polyuréthanes. 8. Dispositif selon l'une quelconque des Reven- dications 1 à 7, caractérisé en ce que les matériaux denses sont choisis parmi les minerais ou les-métaux. 9. Dispositif selon les Revendications 1 à 8, caractérisé par le fait que le milieu liquide est un site choisi dans l'organisme d'un animal. 10. Dispositif s e l on la Revendication 9, caracté- risé par le fait que le site choisi dans l'organisme d'un animal est le sac rumino-réticulé d'un ruminant. 11. Dispositif selon les Revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il est destiné à être introduit dans un milieu liquide utilisé p ar des animaux dans des aquariums, des bassins pour poissons, des installations hydroponiques, des systèmes de distribution de l'eau pour des animaux. 12. Dispositif s e l o n les Revendications 1 et 2, destiné à la libération réglée et continue, pendant une longue durée, d'une substance chimique choisie parmi les substances à activité thérapeutique ou prophylactique, pouvant être administré par voie orale à des ruminants et pré- sentant un poids volumique supérieur à 2 g/ml, de façon à pouvoir être retenu dans le sac rumino-réticulé desdits ruminants. 13. Dispositif selon la Revendication 12, caracté- risé en ce que les substances à activité thérapeutique sont des anthelmintiques pris dans le groupe qui comprend le Levamisole, le Tétramisole, le Morantel, le Pyrantel, le Nitroxynil ou leurs sels solubles, l'Albendazole, l'Oxyben- dazole, l'Oxfendazole, le Mebendazole, l'Ivermectine.