Brevet FR2569404A1 — publié le 19860228

La présente invention concerne essentiellement des nouveaux dérivés de 1, 2-benzisothiazol-3-ylpipérazine, des compositions pharmaceutiques les contenant et des procédés de préparation de ceux-ci. L'invention concerne généralement des composés carbonés hétérocycliques ayant des propriétés à effet biologique et leur préparation et emploi. En particulier, l'invention concerne des dérivés de pipérazine 1,4- disubstituée dans lesquels un substituant est un 1,2-benzisothiazol-3-yle, non substitué ou substitué dans son cycle benzo; et l'autre substituant est, inter alia, alcoyle, cycloalcoyle, aralcoyle, et phénoxyalcoyle. L'état antérieur en question peut être considéré au vu de la formule structurelle générale suivante 1: N -R x dans laquelle R et Z sont des substituants et X est un atome ou un groupement de cycles hétéro. L'art en question le plus proche apparaît être celui contenu dans les deux brevets délivrés appartenant à Bristol-Myers et Compagnie. Dans le brevet US 4 411 901, délivré le 25 Octobre 1983, à Temple et Yevich, on révèle une série d'agents neuroleptiques de structure 2 suivante: z ()N- ( CH2)n-R 2.,N dans laquelle Z est l'hydrogène ou un halogène et R représente le radical: l Ncoyil -N 0// 'lcoyle o o a bc îoo -N O F -k Q F 0>- d e f et n est égal à 3 ou 4. Comme on peut le voir, les substituants R a-d sont des cycles hétérocycliques, tandis que l'incorporation de e et de f dans la structure 2 produit des dérivés butyrophénones anti- psy/chotiques. Un composé intermédiaire de synthèse (3) est également décrit: z N CH S 3 et est revendiqué dans la demande de brevet divisionnaire US 4 452 799 délivrée le 5 Juin 1984. Une série de composés révélés comme agents anti- inflammatoires par Wade et Kissick dans US 4 104 388 délivré le ler Août 1978, présente la formule structu- relle 4 suivante: o R-A-B O O dans laquelle Y peut être C ou N; A est une liaison simple ou une chaîne alcoylène de 1-4 atomes de carbone; et B est l'hydrogène, hydroxyle, ou un phényle substitué de manière optimale. Ces composés se distinguent aisément par le fait qu'ils sont des dérivés à cycle 1,1-dioxyde de benzisothiazole. Les documents suivants, bien qu'ils soient proches, sont moins pertinents relativement aux nouveaux composés décrits dans la présente invention. Strupczewski et al dans US 4 355 037 délivré le 19 Octobre 1982, décrit une série de dérivés benzisoxazolyl pipéridine (5) décrits comme agents analgésiques. -R m-R (X)MI Dans la structure (5) R peut être l'hydrogène, aleoyle, alcényle, cycloalcoyl-aleoyle, phénaleoyle, hydroxy, aminoalcoyle, cyano, cyanoalcoyle, alcanolyle, ou une fraction d'ester d'acide carboxylique. Bien que plus éloignés on peut citer une série de composés benzisoxazolepipéridine représentés par la structure 6 suivante: OH N F Y x 6 qui est décrite comme anti-psychotique et analgésique par Davis et Klein dans US 4 396 770, délivré le 2 Août 1983. Comme on peut le voir, il n'y a rien dans les documents cités concernant l'art proche qui suggérerait ou rendrait évidents les composés de la présente invention. Selon l'invention, on synthétise une série de dérivés l-(1,2benzisothiazol-3-yl)pi.pérazine-4-yle de la formule I suivante: R R I dans laquelle R1 est l'hydrogène, un alcoyle inférieur (C16), soit à chaîne droite ou ramifiée, un alcényle inférieur, un cycloalcoyle inférieur, un cycloalcoyl inférieur-alcoylène inférieur, un phénylalcoylène inférieur, un phénoxy-alcoylène inférieur, un phényl- cycloalcoyle inférieur, ou un benzodioxan-2-yl-alcoylène inférieur; R2 est un alcoyle inférieur ou l'hydrogène; et R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène, un alcoyle inférieur, un acyloxy inférieur, un alcoxy inférieur, un alcoylthio inférieur, un halogène, ou un hydroxyle ou un trifluorométhyle; ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. L'essai pharmacologique a démontré que ces composés possèdent une activité analgésique. En outre, le manque d'affinité montré pour le récepteur opioîde et l'affinité intrinsèque pour à la fois les types de récepteur sérotonergique et adrénergique in vitro suggère que ces O10 composés peuvent être des agents analgésiques non-opiates nouveaux. Dans son aspect le plus large, la présente invention concerne des dérivés de 1,2-benzisothiazol-3-yl- pipérazine ayant des propriétés analgésiques, caractérisé par les composés de la formule I suivante: R2 R3 N N -Rl R I dans laquelle R1 est l'hydrogène, alcoyle inférieur(Cl6) soit à chaîne droite soit ramifiée, un alcényle inférieur, un cycloalcoyleinférieur, un cycloalcoyl inférieur- alcoylène inférieur, un phényl-alcoylène inférieur, un phénoxy-alcoylène inférieur, un phényl-cycloalcoyle inférieur, ou un benzodioxan-2-ylalcoylène inférieur; R2 est un alcoyle inférieur ou l'hydrogène; et R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène, un alcoyle inférieur, un acyloxy inférieur, un alcoxy inférieur, un aleoylthio inférieur, un halogène, un hydroxyle ou un trifluorométhyle; ou un sel d'addition d'acide pharmaceuti- quement acceptable de celui-ci. R1 est autre que l'hydrogène lorsque R2 R3 et R4 sont tous l'hydrogène. On doit comprendre que, lorsqu'il est utilisé ici, un halogène désigne du fluor, du chlore, du brome ou de l'iode. Des composés préférés de structure I ont des groupes R avec quatre ou davantage d'atomes de carbone et les composés davantage préférés sont ceux dans lesquels R1 est un cycloalcoyle. On doit également comprendre que la présente invention doit être considérée comme incluant n'importe lequel et tous les stéréoisomères qui peuvent être préparés comme conséquence de la symétrie structurelle qui seraient évidents pour des spécialistes de l'art chimique. La séparation des stéréoisomères individuels, lorsqu'ils existent, devrait être accomplie par l'appli- cation des diverses méthodes qui sont bien connues aux praticiens de l'art chimique. Pour l'emploi médical, les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire dans lesquels l'anion ne contribue pas de manière significative à la toxicité de l'activité pharmacologique du cation organique, peuvent être préférés. Les sels d'addition d'acide sont obtenus soit par réaction d'une base organique de la structure I avec un acide organique ou minéral, de préférence par contact et dissolution ou par tout procédé standard décrit dans la littérature disponible à tout spécialiste dans l'art. Des exemples d'acides organiques utiles sont les acides carboxyliques tels que l'acide maléique, l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide propionique, l'acide fumarique, l'acide iséthionique, l'acide succinique, l'acide pamoique, l'acidecyclamique, l'acide pivalique, et analogues; des acides minéraux utiles sont des acides hydrohalogénés tels que HC1, HBr, HI; l'acide sulfurique, l'acide phosphorique; et analogues. Les composés de la présente invention peuvent être préparés de manière convenable par l'emploi du procédé qui est représenté au schéma 1 ci-dessous. Schéma 1 Procédé de préparation des composés de Formule I 33 R3 R3 P0C13/PC15 R4/osNA R4 R4 R2 V IV A HN -B III R3 R2 R3 R2 NN 3 R3 tX N R*Aa_1 R B R4 R4 I II 1_ 4 Dans ce schéma, R1-R ont les mêmes significations que précédemment énoncées à la formule I. Le symbole A peut être l'hydrogène ou t-butyle et B peut être l'hydrogène ou une fraction t-butyloxy carbonyle. Le choix de la fraction pour A n'est pas important dans le procédé étant donné qu'il est perdu lors de la conversion de V en IV. Lorsque B est la fraction t-butyloxy carbonyle (un groupe de blocage), ii est détaché pour donner le composé approprié IV ou II dans lequel Best H avant une réaction ultérieure, par exemple, la réaction avec R 1X pour obtenir le produit I. Essentiellement, le procédé de synthèse décrit dans le schéma 1 comprend: 1) On traite une 1,2-benzisothiazol-3-(2H)-one avecun agent chlorant fort, par exemple POC13 ou PCl5, pour donner un 3-chloro-1,2-benzisothiazole, IV. La conversion de V en IV par l'emploi de divers agents halogénants a été décrite d'une manière adéquate dans la littérature chimique, cf: N. Davis, "Benziso- thiazoles" dans Advances in Heterocyclic Chemistry,Vol. 14, Edité par A. R. Katritzky et A. J. Boulton, et divers documents cités dans celui-ci. 2) Le 3-chloro-2-benzisothiazole, IV, est mis à réagir avec un intermédiaire de pipérazine approprié, III, pour donner un 3-(1pipérazinyl)-l,2-benzisothiazole, II. Les conditions réactionnelles employées pour cette étape sont celles qui sont habituellement utilisées pour ce type de réaction de déplacement nucléophile. Si III est un liquide, ces réactions sont souvent réalisées sans eau ou à l'état pur. Pour certains composés intermé- diaires de structure IV, les rendements peuvent être optimisés et l'isolation de l'intermédiaire II réalisée aisément par l'emploi d'un intermédiaire N-t-butyloxy- carbonyl pipérazine de III (dans laquelle B est t-butyloxy- carbonyle). Dans les cas tels que ceux-ci, le groupe de blocage N-tbutyloxy carbonyle est enlevé de II par une hydrolyse acide avant son emploi dans l'étape suivante. L'enlèvement de ce groupe de blocage t-butyloxy carbonyle se produit aisément par traitement avec HC1 éthanolique. 3) Le 3-(1-pipérazinyl)-l,2-benzisothiazole, II, est alcoylé avec R 1X pour produire le produit désiré de la formule I. Dans cette étape réactionnelle l'intermédiaire II est dissous dans un solvant inerte, de préférence l'acétonitrile, et traité avec un équivalent d'une base bloquée ou empêchée stériquement, de préférence la N,N- diisopropyléthylamine, suivi par le traitement avec du R1X, dans laquelle X est un groupe de clivage typique tel qu'un halogénure, un tosylate, un mésylate, et analogues. Cette réaction est habituellement complète -en poursuivant le chauffage au reflux pendant plusieurs heures. On devrait mentionner que d'autres procédés de synthèse en plus d'une simple alcoylation qui, en pratique, accomplissent la même conversion structurelle de II en I, peuvent être employés. Un exemple d'un tel procédé serait l'amination réductive des composés de la structure II (B = H) avec un composé carbonyle pour donner un produit de la structure I. Un exemple de ce procédé de synthèse alternatif est représenté ci-dessous. 2 R3 N N-H /\J + 0 R4 2 0 NaBH3CN R3 R2 N NO R4 I (Exemple 61 au Tableau 5) Divers procédés de synthèse peuvent être employés pour la préparation de certaines 1,2-benzisothiazolones de l'intermédiaire de formule V lorsque celles-ci ne sont pas facilement disponibles. Plusieurs de ces procédés sont soulignés ci-dessous dans le schéma 2. Schéma 2 Procédés de préparation des intermédiaires de Formule V Procédé 1 R3 3RR [X 5 p >. 2) NN3 A VII VI Y i 1) NaIO4 SOCI Procédé 2 R 2) t-bu2tyl-. 2 NS Procédé 3 S 2 S 21) SOC12 2) t-Butylam-ne 3-aie 3'3 R R R3 R4 2) t_ -BylvAmne XIII XII XI 2)2 _t-3Caic R XIII,X"'I2E)-, sb. R4,/ XII lx' XII Dans la plupart des cas, n'importe lequel des procédés représentés au schéma 2 peut être utilisé pour la préparation du composé intermédiaire désiré V. La préférence du procédé est basée sur la disponibilité des composés de départ et la facilité d'isolation des divers composés intermédiaires particuliers pour chaque procédé. Le procédé 1 exige des acides dithiosalicyliques substi- tués de manière appropriée, et qui sont ensuite convertis en des chlorures d'acide correspondants, VI, en rendement élevé avec le chlorure de thionyle. La réaction séquen- tielle de l'intermédiaire VI avec le chlore suivi par l'ammoniac produit le produit intermédiaire désiré V. Le procédé 2, qui est le procédé le plus général et le plus largement applicable, commence par un acide benzoique substitué de manière appropriée, X, qui est converti en un tbutylbenzamide, IX, par le traitement avec le chlorure de thionyle suivi par la t-butylamine. Ce benzamide, IX, subit une ortho-métallation avec le n-butyl-lithium suivi par une sulfination avec le disulfure de méthyle pour fournir le composé VIII. L'oxydation de l'intermédiaire S-méthyle, VIII, par l'acide métaperchloroperbenzolque ou le périodate de sodium produit le sulfoxyde correspondant qui est converti en le produit intermédiaire désiré V par traite- ment avec le trichlorométhyle chloroformate. Le procédé 3 est unevariation du procédé 2 qui est employé pour la préparation de ces composés V lorsque l'intermédiaire benzamide, IX, par exemple l'acide 5- méthoxybenzoique, ne supporte pas la métallation désirée en direction de la position ortho, régiochimique. Dans cet exemple, un acide orthobromobenzoique, XIII, est traité avec du t-butyl-lithium et subit un échange métal-halogène pour produire l'ortho-anion, XII, qui réagit ensuite avec le disulfure de diméthyle pour obtenir l'intermédiaire XI. Cet acide ortho-méthylthiobenzoique est ensuite converti à ce point en le composé intermédiaire, VIII, et ensuite en l'intermédiaire final, V, comme représenté au schéma 2. Diverses modifications et adaptations des procédés 1-3 seraient évidentes à un spécialiste de l'art chimique. Des exemples des procédés 1-3, incluant la synthèse d'intermédiaires pertinents, seront exemplifiés plus loin dans la description. Les composés de la présente invention sont des agents pharmacologiques utiles qui développent une activité analgésique chez les mammifères. Les essais in vivo suivants (tableau 1) sont utilisés pour évaluer et classer les présentes séries des composés. Tableau 1 Essais in vivo utilisés pour évaluer les composés de formule I 1. Réponse d'annulation conditionnée (CAR) -- Mesure d'une activité tranquillisante d'un médicament comme déterminée par son atténuation de réponse d'annulation relativement à un choc électrique chez des rats à jeûn entraînés. 2. Inhibition de la léthalité à la norépinéphrine -- l'inhibition avec un médicament de la léthalité de l'agent noradrénergique norépinéphrine indique un blocage adrénergique. 3. Seuil de vocalisation -- Mesure d'une activité analgésique d'un médicament déterminée par ses capacités à prévenir la vocalisation induite par un choc électrique chez les rats. 4. Contorsion à la phénylquinone -- Mesure d'une activité analgésique d'un médicament comme déter- minée par sa capacité à prévenir le syndrome de contorsion induit par la phénylquinone chez les souris. Additionnellement, les essais de liaison par radio- récepteur in vitro sont utilisés pour déterminer l'affinité intrinsèque des composés des présentes séries pour des sites de liaison spécifiques: 1. La liaison de la dopamine dans des tissus striés relativement à la [3H I spipérone 2. Liaison (1-adrénergique relativement à L3H] WB-4101 3. La liaison de sérotonine de type 2 dans des tissus de cortex relativement à 3Hjspipérone. Selon le profil pharmacologique établi par les essais mentionnés cidessus, les présents composés de la formule I possèdent une action analgésique de puissance suffisante pour faire que ces séries de composés consti- tuent des candidats prometteurs comme analgésiques non- opiates. Les résultats des études de liaison in vitro, mentionnées cidessus, indiquent que lesmécanismes adrénergique et sérotonergique apparaissent être inclus dans la médiation de l'analgésie pour ces séries. Concernant les données d'essai in vivo, les mesures de contorsion à la phénylquinone et de seuil de vocalisation ont constitué les principaux essais de criblage utilisés comme critère de prédiction d'une activité analgésique. La plupart des composés des présentes séries possèdent des activités en dessous de 10 mg par kg dans l'essai de seuil de vocalisation et moins de 100 mg par kg dans l'essai de contorsion à la phénylquinone. La réponse d'annulation conditionnée et l'inhibition de l'essai de léthalité norépinéphrine permettent de prédire davantage des actions antipsychotiques et sédatives respectivement. Les résultats de ces essais indiquent que les présents composés possèdent de faibles niveaux d'activité dans ces essais qui peuvent indiquer une capacité diminuée pour l'obtention d'effets secondaires. En résumé, les présents composés ont des propriétés pharmacologiques appropriées pour leur emploi comme analgésiques non-opiates. Ainsi, un autre aspect de la présente invention concerne un procédé d'induction de l'analgésie chez un mammifère nécessitant un tel traitement qui comprend l'administration systémique à un tel mammi- fère d'une dose analgésique efficace d'un composé de la formule I ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutique- ment acceptable de celui-ci. L'administration et les régimes de dosage des composés de la formule I sont attendus pour être réalisés de la même manière que dans le cas du composé de référence le néfopam (voir par exemple, Heel et al, Drugs, 19, pages 249-267 (1980)). Bien que le dosage et le régime de dosage doivent dans chaque cas être soigneusement ajustés, en utilisant le jugement professionnel fondé et en considérant l'âge, le poids et la condition du destinataire, la route d'administration et la nature et la gravité de la maladie, la dose journalière sera généralement d'environ 30 à 600 mg administrés de 1 à 3 fois par jour. On s'attend à ce que des quantités de dosage seront dans la partie inférieure de ce domaine lors d'une administration parentérale et dans l'extrémité supérieure du domaine lors d'une administration orale. Dans quelques cas, un effet thérapeutique suffisant peut être obtenu à des doses inférieures tandis que dans d'autres, des doses plus importantes seront requises. Le terme "administration systémique" comme utilisé ici se réfère à des routes orale, rectale et parenté- rale (c'est-à-dire, intramusculaire, intraveineuse et sous-cutanée). Généralement, on trouvera que l'orsqu'un composé de la présente invention a été administré oralement, qui est la route préférée, une quantité plus importante de l'agent actif est requise pour produire le même effet qu'une quantité plus faible administrée parentéralement. En accord avec une bonne pratique clinique, on préfère administrer les présents composés à un niveau de concen- tration qui produira des effets analgésiques efficaces sans causer des effets secondaires néfastes ou indésirés. Puisque les présents composés sont des analgésiques non- opiates, non seulement on évite les effets secondaires opiates typiques, mais il existe un potentiel pour un emploi analgésique concomitant de ces agents avec des analgésiques opiates. Thérapeutiquement, les présents composés sont généralement donnés sous forme de compositions pharmaceu- tiques comprenant une quantité analgésique efficace d'un composé de la formule I ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci dans un support pharmaceutiquement acceptable. Des compositions pharmaceu- tiques pour réaliser un tel traitement contiendront une quantité mineure ou majeure, de 95 à 0,5% d'au moins un composé de la présente invention en combinaison avec un support pharmaceutique, le support comprenant un ou plusieurs diluants solides, semi-solides ou liquides, une charge et un adjuvant de formulation qui est non toxique, inerte et pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions pharmaceutiques sont de préférence sous forme d'unités de dosage; c'est-à-dire des unités physiquement discrètes contenant une quantité prédéter- minée du médicament correspondant à une fraction ou à un multiple de la dose qui est calculée pour produire la réponse thérapeutique désirée. Les unités de dosage peuvent contenir une ou plusieurs doses uniques, ou alternativement, une demie ou un tiers, ou moins, d'une dose unique. Une dose unique de préférence contient une quantité suffisante pour produire l'effet thérapeutique désiré par administration en une application d'une ou plusieurs unités de dosage selon le régime de dosage prédéterminé, habituellement la totalité, la moitié ou le tiers du dosage journalier administré en une à trois fois par jour. D'autres agents thérapeutiques peuvent également être présents. Des compositions pharmaceutiques qui fournissent d'environ 30 à 600 mg d'ingrédient actif par dose unitaire sont préférées et sont préparées de manière conventionnelle sous forme de comprimés, de losanges, de capsules, de poudres, de suspensions aqueuses ou huileuses, de sirops, d'élixirs, et de solutions aqueuses. Des compositions orales préférées sont sous la forme de comprimés ou de capsules et peuvent contenir des excipients conventionnels tels que des agents de liaison (par exemple sirop, acacia, gélatine, sorbitol, tragacanthe, ou polyvinylpyrrolidone). Des charges (par exemple lactose, sucre, amidon de mais, phosphate de calcium, sorbitol ou glycine), des lubrifiants ( par exemple stéarate de magnésium, talc, polyéthylène glycol ou silice), des agents désintégrants (par exemple amidon) et des agents mouillants (par exemple lauryl sulfate de sodium). Des solutions ou suspensions d'un composé de la formule I avec des véhicules pharmaceutiques conven- tionnels sont employées pour des compositions parentérales telles qu'une solution aqueuse pour une injection intra- veineuse ou une suspension huileuse pour une injection intramusculaire. De telles compositions ayant la clarté, la stabilité et l'adaptabilité désirées pour un usage parentérale sont obtenues en dissolvant de 0,1%D à 10% en poids du composant actif dans l'eau ou un véhicule consistant d'un alcool aliphatique polyhydrique tel que la glycérine, le propylène glycol, et des polyéthylène glycoli ou des mélanges de ceux-ci. Les polyéthylène glycols consistent d'un mélange de polyéthylène glycols, habituellement liquides, non volatils qui sont solubles à la fois dans l'eau et les liquides organiques et qui présentent des poids moléculaires d'environ 200 à 1500. Des modes de réalisation spécifiques sont maintenant décrits ci-après. Les composés qui constituent l'invention et leurs procédés de préparation apparaîtront plus complètement à partir d'une considération des exemples suivants qui sont donnés à titre d'illustration seulement et ne doivent pas être considérés comme limitant la portée de l'invention. Toutes les températures sont en degrés Celsius sauf indication contraire. Les caractéristiques de spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN)se réfèrent à des déplacements chimique ( S) exprimés en parties par million (ppm) relativement au tétraméthylsilane (TMS) comme standard de référence. L'aire relative rapportée aux divers déplacements dans les données de spectre du proton (RMN) correspond au nombre d'atomes d'hydrogène d'un type fonctionnel particulier dans la molécule. La nature des déplacements relativement à la multiplicité est rapportée sous forme d'un singlet large (bs), d'un singlet (s), d'un multiplet (m), d'un doublet (d), d'un doublet de doublets (dd), ou d'un quartet (q). Les abréviations employées sont DMS0-d6 (deutérodiméthylsulfoxyde), CDC13 (deutérochloroforme), et sont autrement conventionnelles. Les descriptions de spectre infrarouge (IR) incluent seulement les nombres d'ondes d'absorption (cm 1) ayant une valeur d'identification de groupe fonctionnel. Les déterminations IR sont employées en utilisant le bromure de potassium (KBr) comme diluant. Les analyses élémentaires sont rapportées en pourcentage en poids. Synthèse des Intermédiaires A. Composés de la formule V R3 / X X t 0 R4 V EXEMPLE 1 1,2-benzisothiazol-3(2H)-one (Procédé 1) Une bouillie d'acide 2,2'dithiosalicylique (2.017 g, 6,584 moles), du chlorure de thionyle (1.645 g, 13,826 moles), du toluène (10 litres) et de N,N-diméthyl- formamide (40 mi) est chauffée à environ 75 pendant 18 heures. A ce point tout le solide a été dissous et la solution sombre résultante est refroidie à 8 . Le produit de réaction cristallise et est isolé par filtration et lavé sur le filtre-avec environ 1 litre de Skelly F froid. Le séchage donne 1.619 g (71%) de chlorure de 2,2'-dithio- bis-benzoyle, point de fusion 154-156 (Littérature point de fusion 155156 ; cf: I. R. Douglass et B. S. Farrah, J. Org. Chem., 26, 351-354 (1961)). Du chlore (239 g, 3.137 moles) est bouillonné dans une suspension agitée de chlorure de 2,2'-dithio-bis- benzoyle (1.157 g, 3,37 moles) et du chlorure de méthylène (8,46 litres). La solution résultante est ajoutée à du NH40 OH concentré (2,89 litres) sous vigoureuse agitation. Le mélange est agité pendant 1 heure après que l'addition soit complète. La filtration donne un solide moite qui est mis en suspension dans environ 7 litres d'eau et acidifié par addition de HC1 aqueux concentré sous vigoureuse agitation. Le solide est isolé par filtration et lavé sur le filtre avec environ 3 litres d'eau. Le séchage in vacuo à 30 donne 902 g (88,5%) du produit, point de fusion 155,5-157 . EXEMPLE 2 Préparation générale (Procédé 2) L'acide benzoîque approprié est mis en suspension dans du chloroforme (1 mP CHC13 par g d'acide) et deux gouttes de DMF. Une portion unique du chlorure de thionyle (4 moles équivalent) est ajoutée à la tempéra- ture ambiante et le mélange résultant est lentement réchauffé jusqu'au reflux tout en étant agité. Le mélange se clarifie au fur et à mesure que la réaction progresse, avec des durées de reflux typiquement allant de 2 à 4 heures. La réaction complète est refroidie à la tempéra- ture ambiante et concentrée in vacuo jusqu'au composé de chlorure d'acide benzoique correspondant brut en environ 95,% de rendement. Une solution de chlorure de méthylène du chlorure d'acide intermédiaire (50 ml de CH2C12 par 0,10 mole de chlorure d'acide) est ajoutée à une solution de triéthylamine et de t-butylamine dans le chlorure de méthylène à 0 . On laisse le mélange réaction- nel se réchauffer à la température ambiante et rester pendant approximativement 18 heures. Le mélange est ensuite lavé avec de l'HCl 1, 5N, ensuite avec une solution de NaOH 0,5N, et finalement avec de la saumure. A la suite du lavage, le mélange réactionnel est séché (MgS04), filtré et concentré in vacuo pour donner l'amide brut d'environ 95.% de rendement. L'intermédiaire amide (IX) peut être purifié par recristallisation ou distillation Kugelrohr pour donner 71-76,% de produit purifié. L'intermédiaire benzamide (IX; 0,025-0,40 mole) est dissous dans du THF anhydre (500 mi) et refroidi à -10 dans un bain de glace/acétone/sel tout en étant agité sous atmosphère d'azote. A cette solution réaction- nelle agitée froide, on ajoute le n-butyl-lithium (2,5 moles équivalent) à une vitesse de goutte par goutte en maintenant la température à environ -10 . A la suite de la fin de l'addition, le mélange réactionnel est refroidi à -78 (bain de glace sèche/acétone) pendant -30 minutes. Du disulfure de diméthyle fraîchement distillé (3 moles équivalent) est ajouté goutte à goutte à une vitesse telle qu'on maintient la température à moins de -70 . La solution réactionnelle froide est agitée 1 heure et ensuite laissée se réchauffer lentement o, à 0 , la réaction est trempée ou stoppée avec une solution de NH4C1 aqueux à 15% (2,75 moles équivalent). Ce mélange est concentré in vacuo et fractionné entre du chlorure de méthylène-eau. La couche aqueuse est en outre extraite avec du chlorure de méthylène et ces portions organiques sont combinées, séchées (MgS04), filtrées et concentrées in vacuo en l'intermédiaire de thiométhylbenzamide brut (VIII). Le matériau brut qui est obtenu en environ 90%, de rendement peut être utilisé sans purification ultérieure ou peut être purifié par chromatographie flash (hexane/acétate d'éthyle ou hexane/chlorure de méthylène). Le thiométhylbenzamide (VIII; 0,02-0,15 mole) est dissous dans le méthanol (200-500 mQ) et ajouté à du NaIO4 0,05N aqueux (1,15 moles équivalent)sous atmosphère d'azote tout en étant agité. La réaction est complète après 20 heures et le méthanol est enlevé sous pression réduite. La phase aqueuse résultante est extraite avec du chlorure de méthylène et ces extraits organiques combinés et séchés (MgS04), filtrés et concentrés in vacuo. Le solide résultant est purifié par chromatographie flash (acétate d'éthyle) et ensuite dissous dans du chloroéthane (0,002 mole par 8 mQ) et refroidi à 0 sous agitation sous azote. Du trichloro- méthylchloroformate (1 mole équivalent) est ajouté à une portion unique tandis que la solution est maintenue sous agitation à la température ambiante pendant environ 1 heure. Une solution d'hydroxyde de sodium à 10% (5 moles équivalent) est ajoutée au mélange réactionnel sous vigoureuse agitation laquelle se poursuit pendant 2 heures. Le mélange est ensuite extrait avec du chlorure de méthylène, les extraits combinés et séchés (MgS04), filtrés et concentrés in vacuo en le produit brut V qui peut être purifié par recristallisation. EXEMPLE 3 N-t-butyl-4-méthoxy-1,2-benzisothiazolone De l'acide 0-anisique (0,38 mole) est mis en suspension dans 60 mkQ de CHC13 et trois gouttes de DMF. Un volume unique de SOC12 (4 moles équivalent) est ajouté à la température ambiante sous vigoureuse agitation et la réaction est ensuite soumise au reflux. La réaction est contrôlée par IR relativement à la disparition de la -i1 bande carbonyl acide carboxylique à 1740 cm 1 et à l'apparition de la bande acyl carbonyl à 1780 cm1. La réaction est jugée complète après 24 heures. Le solvant et l'excès de réactif sont enlevés par distillation sous vide (86 mmHg) en produisant le chlorure o-anisoyle brut en un rendement supérieur à 95% sous forme d'une huile. Le chlorure d'acide est refroidi, dilué avec 50 mL de CHC13 et ajouté goutte à goutte à une solution refroidie (glace/H20) de TEA et de t-butylamine (1,2 mole équivalent chacun) dans 100 mû de CHC1i3. Une fois que l'addition est complète, le bain de refroidissement est enlevé et le mélange est maintenu à la température ambiante. Le mélange est lavé trois fois avec HC1 1,5N, 2 fois avec NaOH 0,5N et 1 fois avec de la saumure. Le chloroforme est séché sur MgS04, filtré, et concentré in vacuo pour obtenir approximativement 93 g d'huile qui est distillée au Kugelrohr (1100 /à 3 mmHg). Le N-t-butyl-o-anisamide est obtenu sous forme d'une huile *jaune en un rendement de 95,o. Le benzamide (0,05 mole) est dissous dans 500 mQ- de THF anhydre et refroidi à -10 (MeOH/glace) sous N2. Du n-BuLi (2,5 moles équivalent) est ajouté goutte à goutte à une vitesse qui maintient la température entre -10 et 0 . La solution est agitée 30 minutes à -10 , ensuite refroidie à -75 (C02/acétone) et du disulfure de méthyle distillé (3,0 moles équivalent) est ajouté à une vitesse qui permet de maintenir la température entre -75 et -70 . Le mélange réactionnel froid est légèrement réchauffé et à -65 on ajoute une solution aqueuse de NH 4C1 à 15,%, 2,75 moles équivalent). La solution est concentrée in vacuo; le résidu est fractionné entre CH2C12 et l'eau et extrait avec 3 fois de CH2C12. Les portions organiques combinées sont séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées in vacuo pour donner un solide jaune. Le matériau brut est jugé acceptable par chromatographie sur couche mince et utilisé sans purification ultérieure en un rendement brut de 94%. Le thiométhyl benzamide (0,14 mole) est dissous dans 200 ml de H2C12 et agité à -78 (C02/acétone) sous N2. Une solution de m CPBA (1,2 moles équivalent) dans 700 m de CH2C1i2 est ajoutée goutte à goutte rapidement. La réaction est jugée complète par chromatographie sur couche mince après 1 heure et on laisse se réchauffer à la température ambiante. Le mélange est concentré in vacuo, ensuite fractionné entre CH2C12 et l'eau. Le mélange est extrait trois fois avec H20 et trois fois avec K2C03 aqueux à 10,%. La couche aqueuse est séchée sur K2C03, filtrée et concentrée in vacuo jusqu'au matériau brut qui est chromatographié par chromatographie flash (3,% MeOH dans CH2C12). Le solide est recristallisé à partir de EtOAC à 10% dans l'hexane et on obtient le sulfoxyde cristallin en un rendement de 74,%. Le sulfoxyde (0,08 mole) est dissous dans 160 mL de chloroéthane et réchauffé à 40 sous N2. Le chloro- formate de trichlorométhyle (1 mole équivalent) est ajouté goutte à goutte à l'état pur. La réaction est vigoureuse et le réchauffage est stoppé tandis que le chloroformate restant est ajouté à la température ambiante. Le mélange est ensuite réchauffé à 70 . La réaction est jugée complète par chromatographie sur couche mince (CCM) après une demi-heure. La réaction est refroidie et versée dans 170 mt de NaOH à 10% (aqueux) et agitée vigoureusement une demi-heure. La couche de dichloroéthane est enlevée et la phase aqueuse est extraite avec 3 fois CH2C12. Les phases organiques combinées sont séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées in vacuo. Le matériau brut est chromatographié par chromatographie flash (40,% EtOAc/60,% hexane) en produisant la N-t-butyl- 4-méthoxy-l,2-benzisothiazolone en un rendement de 80%0. EXEMPLE 4 -méthoxy-N-t-butyl-1,2-benzisothiazol-3(2H)-one (Procédé 3) L'acide 2bromo-5-méthoxybenzoîque (0,005 mole) est dissous dans 50 mL de tétrahydrofuranne anhydre et refroidi à -70 sous azote sous agitation. Du n-butyl- lithium (1,1 mole équivalent) est ajouté goutte à goutte à une vitesse qui permet d'obtenir la température infé- rieure à -70 . L'anion insoluble jaune est ensuite refroidi à -ll5 (bain d'azote liquide-éther d'éthyle) et du t-butyl-lithium (1,4 mole équivalent) est ajouté à une vitesse qui permet de maintenir la température inférieure à -85 . Lorsque l'addition est complète, le di- anion insoluble est réchauffé à -75 , de sorte qu'il devient soluble. Du disulfure de méthyle distillé est ajouté à une vitesse qui permet de maintenir la tempéra- ture réactionnelle inférieure à -70 . La solution jaune brillante devient pratiquement incolore. Le milieu réactionnel est lentement réchauffé et trempé à -400 avec du NH4C1 aqueux à 15% (2,75 moles équivalent). Le tétrahydrofuranne est enlevé in vacuo et la phase aqueuse est lavée trois fois avec du chlorure de méthylène et ensuite acidifiée avec HC1 6N, ensuite extraite trois fois avec du chlorure de méthylène, séchée (MgS04) , filtrée et concentrée in vacuo jusqu'à obtenir un solide blanc. Selon le spectre RMN, le solide blanc consiste d'un mélange de 65:35 d'acide 5-méthoxy-l,2- thiométhylbenzoique et d'acide m-anisique, respectivement. Le mélange d'acide 5-méthoxy-1,2-thiométhyl- benzoique/acide m-anisique (0,095 mole calculée sous forme de matériau Sméthyle) est pris dans 80 mR de chloroforme et deux gouttes de DMF. Le chlorure de thionyle (4 moles équivalent) est ajouté en une fois, et la solution chauffée au reflux. Après un reflux pendant 3 heures, le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante et concentré in vacuo pour obtenir le mélange de chlorure d'acide benzoique brut qui est converti en le mélange benzamide par traitement avec la t -butylamine comme dans l'exemple 2. A ce point le spectre RMN indique que le rapport de S-méthyl anisamide relativement à l'anisamide est approximativement de 9:2. Le mélange de N-t-butyl-5-méthoxy-2-S-méthyl benzamide/N-t-butyl anisamide, utilisé sans purification ultérieure, (0,04 mole calculéesous forme de matériau S-méthyle) est pris dans 450 m e de méthanol et combiné avec 420 mQ de NaIO4 aqueux 0,05M sous azote. La réaction est complète en cinq heures et le méthanol est enlevé sous pression réduite. La phase aqueuse résultante est extraite avec du chlorure de méthylène et ces extraits organiques sont combinés et séchés (MgS04), filtrés et concentrés in vacuo. Le solide résultant est purifié par chromatographie flash (acétate d'éthyle) pour donner l'intermédiaire sulfoxyde solide en approximativement 76,% de rendement. Le benzamide de N-t-butyl-5-méthoxy-2-S-méthyl sulfoxyde est ensuite traité avec du trichlorométhyl- chloroformate en utilisant la procédure donnée à l'exemple 2 pour obtenir la.5-méthoxy-N-t-butyl-l,2- benzisothiazol-3(2H)-one, point de fusion 92-94 . D'autres benzisothiazolones substituées, qui peuvent être préparées par la synthèse générale du procédé 2 sont répertoriées au tableau 2. Tableau 2 Benzisothiazolones substituées 3 0 R3 -t-Bu R4 3 4 Point Exemple NI R R de fusion 4-MeO H 141-143 6 H 6-MeO 60-63 7 H 7-MeO 118-120 8 H 6-C1 115-123 9 4-SCF3 H H 6-SCF3 1l H 7-SCF3 12 4-OH H 13 4-02CCH3 H 14 H 6-OH H 6-02CCH 2 3 16 4-CF3 H 17 H 6-CF 18 H 7-CF3 18 H 7-CF3 B. Composés de formule IV R3 C1 X / R4 IV EXEMPLE 19 3-chloro-1,2-benzisothiazole Un mélange de 1,2-benzisothiazol-3(2H)-one (exemple 1, 818 g, 5,414 moles) et de POC13 (1.114 g, 7,26 moles) est chauffé à 120 pendant environ 2 heures. Le dégagement d'HCl commence à environ 70 . Le chauffage est poursuivi à 120 pendant 1,5 heures. La solution chaude est versée dans 8 litres de H20 à 25 . On ne laisse pas la température excéder 50 . Après 30 minutes, on refroidit le mélange à 25 (addition de glace) et on extrait avec du chlorure de méthylène (4 litres). Une huile sombre est obtenue par évaporation du chlorure de méthylène in vacuo. Cette huile est extraite avec du Skelly B (3 fois 1 litre et 2 fois 500 mQ-). L'extrait turbide est traité avec du Darco G-60 (30 g) et du Celite A-545 (20 g) avant filtration. Le filtrat est évaporé in vacuo pour donner 743,9 g, 81%, d'une huile jaune qui cristallise rapidement. La distillation de l'huile à pression réduite donne 707 g, 77%,, point d'ébullition 80-85 à environ 1 MPa. de distillat incolore qui cristallise rapidement, point de fusion 39-41. EXEMPLE 20 3-chloro-l,2-benzisothiazoles substitués (Procédé général) La benzisothiazolone est dissoute dans du dichloro- éthane (0,04 mole/lO0 m-e) et du PC15 est ajouté. Le mélange est soumis au reflux tout en contrôlant le progrès de la réaction par CCM. Si la réaction est jugée incomplète après 1 heure au reflux, on ajoute 0,1-0,5 mole équivalent supplémentaire de PC15 et on poursuit le reflux jusqu'à ce que le matériau de départ soit consommé. La réaction est refroidie, et le solvant et l'excès du réactif sont enlevés par distillation sous pression réduite. Le résidu est chromatographié par chromatographie flash (hexane/chlorure de méthylène) en produisant le produit sous forme d'un solide. EXEMPLE 21 3-chloro-4-méthoxy-l,2-benzisothiazole La 4-méthoxy benzisothiazolone (0, 065 mole) est dissoute dans 200 mR de dichloroéthane et du PC15 (1,05 mole équivalent) est ajouté à l'état pur. La réaction est contrôlée au reflux par CCM. 0,5 mole équivalent supplémentaire et deux fois 0,10 mole équi- valent de PC15 sont ajoutés après une heure, 2 heures et demie et 3 heures avant que la réaction soit jugée complète par CCM. La réaction est refroidie et le solvant et le réactif en excès sont enlevés par distillation sous vide. Le résidu est chromatographié par chromatographie flash (30%, de CH2C12/70%, d'hexane) en produisant le 3-chloro-4-méthoxyl,2-benzisothiazole en 60% de rendement. Quelques autres exemples de 3-chloro-1l,2-benz- isothiazoles substitués qui peuvent être préparés via le procédé général de l'exemple 20 sont répertoriés au tableau 3. Tableau 3 3-chlorobenzisothiazoles substitués R3 C1 R4 IV Ex. R3 R4 Rendement (%) P.F. ( C) 22 4-C1 7-MeO - - 23 H 7-MeO - - 24 H 6-MeO 94 80-83 H 6-C1 95 99-101 26 4-MeO H 98 - 27 5-MeO H - - 28 5-OH H - - 29 5-MeO 6-C1 - - 5-MeO 6-MeO - - C. Composés de formule III R2 HN -B III EXEMPLE 31 t-butyloxycarbonylpipérazine De la benzylpipérazine (0,15 mole) et du K2C03 pulvérisé (0,62 mole équivalent) sont combinés dans 200 m&de 1:1 dioxane/eau et mécaniquement agités tout en refroidissant à 0 . On ajoute du pyrocarbonate (1,12 mole équivalent),-et le mélange réactionnel est agité une heure dans le froid et ensuite 18 heures à la température ambiante. Le dioxane est enlevé in vacuo et la phase aqueuse est extraite (3 fois du chlorure de méthylène), séchée (MgS04), filtrée et concentrée in vacuo jusqu'à obtention d'une huile en environ 95% de rendement brut. L'huile est divisée en deux parties égales et chacune est dissoute dans de l'éthanol absolu chaud (150 mQ.), de l'acide acétique glacial (2,1 mole équivalent) et combinée avec 4,1 g de catalyseur de palladium sur du carbone dans une bouteille d'hydrogéna- tion Parr. Le mélange est hydrogéné à une pression de H2 initiale d'environ 379,2 kPa jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène a été consommée. Le mélange est filtré dans un tampon de célite et rincé avec quantités généreuses d'éthanol absolu, ensuite concentré jusqu'à l'obtention d'un produit solide en un rendement de 84%. L'emploi de cette procédure en employant des benzylpipérazines avec une substitution appropriée sur le cycle pipérazine produira les t-butyloxycarbonyl- pipérazines désirées o R est autre que l'hydrogène. D. Composés de formule II 2 R3 N N-B R4 I EXEMPLE 32 1-(1,2-benzisothiazol-3-yl)pipérazine Un flacon de succion de 4 litres est chargé avec de la pipérazine anhydre (1.582 g, 18,36 moles) suivie par du 3-chloro-1,2-benzisothiazole fondu (exemple 8, 622 g, 3,672 moles). Le flacon est obturé avec un obturateur en caoutchouc vissé et une courte longueur de tube de pression est vissée sur le tube latéralement. Le flacon est évacué (vide maison) et le tube de pression sur le bras latéral est serré de manière à être fermé. L'appareil est ensuite chauffé au four à 1250 avec une rotation occasionnelle lorsque la fusion se produit. Après 24 heures à cette température, la fusion orange est trempée dans 4,8 litres de glace pilée et de l'eau. Un équivalent de NaOH 50% (293 g, 3,672 moles) est ajouté en une portion. Le mélange est extrait avec du chlorure de méthylène et ces extraits sont lavés avec de l'eau. La concentration in vacuo donne 734 g de produit brut qui est recristallisé à partir de 1.800 mL d'acétate d'éthyle bouillant pour donner 548 g, 70%, point de fusion 88-90 . EXEMPLE 33 3-(1-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazoles substitués Cette synthèse a lieu via l'intermédiaire 3-(t-butyloxy carbonyl pipérazine)-benzisothiazole avec l'enlèvement subséquent du groupe de protection t-BOC. la t-butyloxycarbonylpipérazine (exemple 15, 2,5 moles équivalent) est dissoute dans du tétrahydro- furanne anhydre (0,01-0,02 mole/90 mQt) et refroidie à -78 sous azote sous agitation. Le n-butyl-lithium (2,5 moles équivalent) est ajouté à une vitesse qui permet de maintenir la température inférieure à -700. Le 3-chloro-l,2-benzisothiazole dans le tétrahydrofuranne [1 mole équivalent/60 mQ) est ajouté goutte à goutte pour maintenir la température à moins de -70 . Lorsque l'addition est complète, la solution est réchauffée à 0 et ensuite trempée avec NH4C1 aqueux à 15E (2,75 mole équivalent). A la suite de la concentration in vacuo, le résidu est extrait avec du chlorure de méthylène et l'extrait est lavé avec HC1 0,5N, séché (MgS04), filtré et concentré in vacuo en un semi-solide qui est chromatographié par chromatographie flash (Hexane/ acétate d'éthyle). Ces intermédiaires 3-(t-BOC pipérazine)- benzisothiazoles sont généralement obtenus en un rendement de 73 à 90%. Pour enlever le groupe de protection t-BOC, le t-BOC pipérazinylbenzisothiazole approprié est pris en une quantité minimale d'éthanol absolu chaud et acidifié avec HC1 éthanolique 5N (5 moles équivalent), ensuite chauffé à 90 pendant une demi-heure. Au refroidissement, le solvant est enlevé in vacuo et le produit brut recristallisé à partir d'éthanol absolu et obtenu en des rendements allant de 40-60%. EXEMPLE 34 4-méthoxy-1,2-benzisothiazol-3-yl pipérazine hydrochlorure La tbutyloxycarbonylpipérazine (0,04 mole) est dissoute dans 150 m! de tétrahydrofuranne anhydre et refroidie à -78 sous azote. Du n-BuLi (0,04 mole) est ajouté à une vitesse qui permet de maintenir la température à moins de -65 . Après 10 minutes, le 4-méthoxy-3-chloro-l,2benzisothiazole (0,16 mole) dans m. de tétrahydrofuranne est ajouté goutte à goutte en maintenant t inférieur à-70 . La réaction est contrôlée par CCM et jugée complète immédiatement. Le bain de glace est enlevé et on ajoute du NH4C1 aqueux à 15% (0,044 mole). Le mélange est concentré in vacuo et le résidu est pris dans CH2C12 et lavé une fois avec H20O et une fois avec HC1 0,5N froid. Le chlorure de méthylène est séché sur MgS04, filtré et concentré in vacuo jusqu'à obtenir le produit brut qui est chromato- graphié par chromatographie flash (3:1 hexane/EtOAC) en produisant le matériau désiré en un rendement de 73%. Le butyloxycarbonylpipérazine benzisothiazole (0,02 mole) est pris dans de l'éthanol absolu chaud et acidifié avec HCl éthanolique (5 moles équivalent). La solution est égitée 30 minutes à 90 . Le mélange est refroidi et le solvant est enlevé in vacuo. Le produit brut est recristallisé à partir de EtOH absolu en produisant de la 4-méthoxy-l,2-benzisothiazol-3-yl- pipérazine hydrochlorure en un rendement de 62%. Des exemples de produits additionnels qui peuvent être obtenus en utilisant la procédure de l'exemple 33 sont répertoriés au tableau 4. Tableau 4 3-(1-pipérazinyl)-benzisothiazoles de Formule I substitués (sous forme de sel HC1) R3 NNH HCl S N R4 Ex. R R4 Rendement (%) P.F. (o) 35 H 7-MeO 40 286-290 36 4-C1 7-MeO 37 271-274 37 H 6-MeO 43 246-250 38 4-Me H 62 240-247 39 5-MeO 6-MeO 5-MeO 6C1 41 4-CF3 H Synthèse des produits EXEMPLE 42 3-(4-éthyl-1-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole A du 3-(1-pipérazinyl)-l,2benzisothiazole (5,0 g, 0,023 mole) dans 25 m L d'acétonitrile on ajoute de la N,N-diisopropyléthylamine (3,2 g, 0,025 mole) et du bromoéthane (2, 6 g, 0,024 mole) à 20 . Le mélange est soumis au reflux pendant approximativement 3 heures et ensuite concentré in vacuo; pris dans K2C03 aqueux à 5%, et chromatographié par chromatographie flash avec du méthanol à 5% /chlorure de méthylène. Les fractions sont concentrées in vacuo pour obtenir 4,6 g (0,02 mole, 81%) d'un produit huileux. Ce produit huileux est converti en le sel hydrochlorure solide par traitement d'une solution d'éthanol avec HC1 éthanolique. La recristallisation à partir d'éthanol donne un solide blanc, point de fusion 230-232 . Anal. Calc. pour C13H17N3S.HC1.H20: C, 51,90; H, 6,37; N, 13,97. Trouvé: C, 51,65; H, 6,60; N, 14,15. En utilisant la procédure de l'exemple 22 ou une modification appropriée de celle-ci, les composés individuels de la formule I peuvent être aisément préparés. Des exemples additionnels de ces composés sont répertoriés au tableau 5. 13-9 O- Ha-z Z9 8t1-Mt SaRHI3 H H H 19 IMI-6ú1 SEItR03H Ha a 09 06Z-08Z ImH. S"Lé MR3K a i 6S 001-86 SsR3 H H K \ 8 OZZ-90Z IDRISZ0 MH a a Ä HaL Z81-181 TEL0. soúSZIZ aaK H a d0za)- 9S So 6-S6 SoSúa61 3a K l qao ( HO)-çç 601-LO6 SúTZ1a6a13H R Kta (H[3)- g 8ZZ-9tZ MIS IL6tI1R K K 4EZHocS Cio-tolor SteT a TOS cR9E aR H Z MZ-9:M TE:Oa- St6T6tU5;aIl a >-HO- tI Tiz-Sit IHR. SóRtiHPTaaa a zHO=-HaHD-Os úCZ-IZ tIOR.S úKZR93HR z (úH3) H3DZ (ZH3)-6i ú9Z-09Z TIR.SRi61HT3gH K K (lHUD)H:-89 voz-cot TOH SYZ11913aa K úHa (ZHa)_LI 001-86 TO. SaKtt!t HaH- D 9- IIZ-60Z 131,sútSlitjHa a Ha ( HR)-út izz-zze 131-S fiMZ RZT I a Ela úRa> z(lmç) -lqt -0 H K K c H3 zú zçz-oçz TOR.SSTUalTaH a H( - aa (a.)0*i d- SúnRio l R R - *. I I aTnwiolj ep ssodwoj3 g nealqel 0 969 Sg R E V E N D I C A T I 0 N S 1.- Nouveau composé, caractérisé en ce qu'il présente la formule structurelle I suivante: R3 N N-R1 s- R4 R ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle: R1 est l'hydrogène, un alcoyle inférieur (Cl6) à chaîne droite ou ramifiée, un alcényle inférieur, un cycloalcoyle inférieur, un cycloaleoyl inférieur-alcoylène inférieur, un phényl-alcoylène inférieur, un phénoxy- alcoylène inférieur, un phényl-cycloalcoyle inférieur, ou un benzodioxan2-yl-alcoylène inférieur; à la condition que R1 ne soit pas l'hydrogène lorsque R2, R3, et R4 sont tous l'hydrogène; R2 est un alcoyle inférieur ou l'hydrogène; et R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène, un alcoyle inférieur, un acyloxy inférieur, un alcoxy inférieur, un alcoylthio inférieur, un halogène, un hydroxy, ou un trifluorométhyle. 2.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la condition précitée que R1 ne soit pas l'hydrogène lorsque R2 et R3 sont l'hydrogène et R4 est l'hydrogène ou un halogène. 3.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 contient quatre ou davantage atomes de carbone. 4.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les groupesalcoyle inférieur, alcényle inférieur, cycloalcoyle inférieur, et alcoylène inférieur de R contiennent de 4 à 6 atomes de carbone. 5.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est cycloalcoyle. 6.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est cycloalcoyle en (C36) 7.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi: 3-(4-éthyl-1-pipérazinyl)-1,2- benzisothiazole; 3-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-l,2-benzisothiazole; 3-(4propyl-1-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole; 3-(4-butyl-l-pipérazinyl)-1,2benzisothiazole; 3-(4-cyclopentyl-3-méthyl-l-pipérazinyl)-l1,2- benzisothiazole; 3-(4-pentyl-l-pipérazinyl)-l,2-benzisothiazole; 3- [4-(1-méthyléthyl)-l-pipérazinyl -l,2- benzisothiazole; 3-t 4-(3-méthylbutyl)-l-pipérazinyl] -1,2- benzisothiazole; 3- [4-(2-propényl)-l-pipérazinyl] -l,2-benziso- thiazole; 3- [4-(cyclopropylméthyl)-l-pipérazinyl 1-1,2- benzisothiazole; 3-(4-cyclopentyl-l-pipérazinyl)-l1,2-benzisothiazole; 3- [4-(phénylméthyl)-l-pipérazinylj -1,2- benzisothiazole; 3-t 4-(2-phényléthyl)-l-pipérazinyl] -1,2- benzisothiazole; 3- [4-(2-phénoxyéthyl)-l-pipérazinylj -1,2- benzisothiazole; 3-[ 4-(4-phénoxybutyl)-l-pipérazinyl -1,2- benzisothiazole; 3- ú4- (1,4-benzodioxan-2-yl)méthyl] -1- pipérazinyl3 -1,2-benzisothiazole; 3-(4-cyclohexyl-l-pipérazinyl)-1,2benzisothiazole; 3-E 4-(2-indanyl)-l-pipérazinyl 3-l,2-benziso- thiazole; 3- C4-(1,2,3,4-tétrahydro-2-napthyl)-1-pipérazinyl] 1,2benzisothiazole; et 3- [4-(2-méthylcyclohexyl)-l-pipérazinyl] -1,2- benzisothiazole. 8.- Composition pharmaceutique sous forme de dosage unitaire appropriée pour une administration systémique à un mammifère, caractérisée en ce qu'elle comprend un support pharmaceutique et d'environ 30 à 600 mg d'un composé de la formule I suivante: R2 N N-R1 N R4 I ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celuici, dans laquelle: R est l'hydrogène, aleoyle inférieur (C16) à chaîne droite ou ramifiée, alcényle inférieur, cycloalcoyle inférieur, cycloaleoyl inférieur- alcoylène inférieur, phényl-alcoylène inférieur, phénoxy-alcoylène inférieur, phényl-cycloalcoyle inférieur ou benzodioxan-2-yl alcoylène inférieur; R2 est alcoyle inférieur ou l'hydrogène; et R3 et-R4 sont choisis indépendamment parmi l'hydrogène, un alcoyle inférieur, un acyloxy inférieur, un alcoxy inférieur, un alcoylthio inférieur, halogène, hydroxyle ou trifluorométhyle. 9.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de la formule I suivante: R3 R2 i N-Rl R4 I ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle: R1 est l'hydrogène, un alcoyle inférieur (C16), à chaîne droite ou ramifiée, alcényle inférieur, cycloalcoyle inférieur, cycloalcoyl inférieur-alcoylène inférieur, phényl-alcoylène inférieur, phénoxy-alcoylène inférieur, phényl-cycloalcoyle inférieur, ou benzodioxan- 2-yl-alcoylène inférieur; à la condition que R1 ne soit pas l'hydrogène ou un méthyle lorsque R2, R3 et R4 sont tous de l'hydrogène; R2 est alcoyle inférieur ou l'hydrogène; et R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène, un alcoyle inférieur, un acyloxy inférieur, un alcoxy inférieur, un alcoylthio inférieur, un halogène, un hydroxyle,ou un trifluorométhyle. 10.- Procédé de préparation d'un composé de la formule I suivante: R2 R3 NR1 N R4 dans laquelle: R1 est l'hydrogène, un alcoyle inférieur (C1 6),à chaîne droite ou ramifiée, un alcényle inférieur, un cycloalcoyle inférieur, un cycloalcoyl inférieur-alcoylène inférieur, un phényl- alcoylène inférieur, un phénoxy-alcoylène inférieur, un phénylcycloalcoyle inférieur, ou un benzodioxan-2-yl-alcoylène inférieur; à la condition que R1 ne spit pas l'hydrogène ou du méthyle lorsque R2, R3 et R4 sont tous l'hydrogène; R2 est un alcoyle inférieur ou l'hydrogène; et R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène, un alcoyle inférieur, un acyloxy inférieur, un alcoxy inférieur, un alcoylthio inférieur, un halogène, un hydroxyle, ou un trifluorométhyle, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend: (1) Le traitement de la 1,2-benzisothiazol-3-(2H)- one de formule V suivante: R3 0. / NA R V avec un agent chlorant fort, par exemple POCi3 ou PCi5, de manière à obtenir un composé 3-chloro-1,2-benziso- thiazole de formule IV suivante: R3 ci I N R4 IV 3 4 dans lesquelles R et R sont tels que définis précédem- ment et dans lesquelles A est, par exemple l'hydrogène ou un t-butyle; (2) La réaction dudit composé de formule IV avec un composé intermédiaire approprié de la formule III suivante: R2 A HN N-B \ / III dans laquelle R2 est tel que défini précédemment et B est l'hydrogène ou une fraction t-butyloxycarbonyle, de manière à produire un composé intermédiaire 3-(1-pipérazinyl)-l,2-benzisothiazole de formule II suivante: 303 R2 R4s 3 5 R4 dans laquelle R2, R3, R4 et B sont tels que définis précédemment; et (3) La conversion du composé de formule II en le composé de formule I. 11.Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'étape 3 est accomplie en alcoylant ledit composé de formule II avec R 1X, dans laquelle R est tel que précédemment défini et X est un groupe enlevable typique, par exemple un halogénure, un tosylate, un mésylate, et analogues, de manière à produire le composé de la formule I précité. 12.- Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'étape 3 est accomplie en soumettant le composé de la formule II précité à une amination réductive avec un composé carbonyle de la formule XX suivante: /c. R6 R R XX dans laquelle R5-CO-R6 dans sa totalité est R1 avec R5 étant l'hydrogène, un alcoyle, un aralcoyle ou un aryloxyalcoyle et R6 est alcoyle, aralcoyle, ou aryloxy- alcoyle de manière à produire un produit de la formule I précitée. 13.- Procédé selon l'une des revendications 10 à 12, caractérisé en ce qu'on produit l'un des composés suivants: (a) 3(4-méthyl-1-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole, (b) 3-(4-propyl-lpipérazinyl)-l,2-benzisothiazole, (c) 3-(4-butyl-l-pipérazinyl)-l,2benzisothiazole, (d) 3-(4-cyclopentyI-3-méthyl-l-pipérazinyl)-l,2- benzisothiazole, - 2569404 (e) 3-(4-pentyl-1-pipérazinyl)-1l,2-benzisothiazole, (f) 3- [4-(1-méthyléthyl)-1-pipérazinyl] -1,2-- benzisothiazole, (g) 3-[ a-(3-méthylbutyl)-l-pipérazinylI -1,2- benzisothiazole, (h) 3-[ 4-(2-propényl)-l-pipérazinyl] -1,2-benziso- thiazole, (i) 3- 4-(cyclopropylméthyl)-l-pipérazinyl] -1,2- benzisothiazole, (j) 3-(4-cyclopentyl-l-pipérazinyl)-l,2-benzisothiazole, (k) 3-t 4-(phénylméthyl)-1-pipérazinyl] -1,2- benzisothiazole, (1) 3- [4-(2-phényléthyl)-l-pipérazinylj -1,2- benzisothiazole, (m) 3-t 4-(2-phénoxyéthyl)-1-pipérazinyl] -1,2- benzisothiazole, (n) 3- [4-(4-phénoxybutyl)-l-pipérazinyl] -1,2- benzisothiazole, (o) 3-L 4-[ (1,4-benzodioxan-2-yl)méthyl] -1- pipérazinylj -1,2-benzisothiazole, (p) 3-(4-cyclohexyl-l-pipérazinyl)-1,2benzisothiazole, (q) 3-C 4-(2-indanyl)-1-pipérazinylt -1,2-benziso- thiazole, (r) 3-t 4-(1,2,3,4-tétrahydro-2-naphtyl)-1-pipérazinyll- 1,2-benzisothiazole, ou (s) 3- [ 4-(2-méthylcyclohexyl)-1-pipérazinyl] -1,2- benzisothiazole. 14.- Utilisation d'au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'une composition pharmaceutique ou d'un médicament, de préférence destiné à traiter des patients nécessitant un effet analgésique non-opiate.