Brevet FR2567124A1 — publié le 19860110

La présente invention est relative à une nouvelle forme 6 cristalline, stable,anhydre du chlorhydrate de prazosine ou chlorhydrate de 2-[4-(2-furoyl)-pipérazin-l-yl]- 4-amino-6,7-diméthoxyquinazoline. La forme 6 est préparée par distillation azéotropique à l'aide de solvants organiques choisis. Le chlorhydrate de prazosine est un agent hypo- tenseur bien connu, qui répond à la formule suivante: CH3. c X C CH 30 NH2 Ce composé a été décrit par exemple dans le brevet U.S. N 3 511 836 (DE 1 620 138)..Le brévet U.S. N 4 092 315 (DE 2 708 192) décrit des formes cristallines anhydres du chlorhydrate de prazosine, telles que les formes a-, B et y, ainsi que l'anhydrate amorphe. Selon le brevet U.S. N 4 092 315 (DE 2 708 192) la forme a est relativement non-hygroscopique et stable. Elle est donc plus avantageuse du point de vue de la mani- pulation, de stockage et des formulations, que les autres formes du chlorhydrate de prazosine. L'expression "relativement non-hygroscopique", telle qu'elle est utilisée dans le brevet U.S. N 4 092 315 (DE 2 708 192) signifie qu'un échantillon ne contenant initialement pas plus d'environ 0,5 % d'eau, ne contient pas plus de 1,5 % d'eau après une exposition à une tempéra- ture d'environ 37 C et à une humidité relative d'environ % pendant une période d'environ 30 jours. Le brevet U.S. N 4 092 315 (DE 2 708 192) décrit un procédé de préparation d'un anhydrate amorphe du chlorhydrate de prazosine. L'anhydrate est obtenu par séchage d'un échantillon de chlorhydrate de prazosine polyhydraté dans un dessicateur à vide à 100 C, pendant 12 à 15 heures. L'anhydrate ainsi préparé est amorphe et contient environ 1 % d'eau. Lorsque des échantillons de cet anhydrate sont stockés à la température ambiante et à 75 % d'humidité rela- tive, ils absorbent rapidement l'humidité pour former le dihydrate (8 % d'eau) en l'espace d'environ 24 heures. Le dihydrate continue à absorber l'eau à une vitesse inférieure jusqu'à obtention d'une teneur d'eau à l'équilibre de 13,5 % au bout de 4 jours. L'anhydrate est donc instable et hygros- copique. La publication du brevet DD 156 532 décrit un procédé de préparation de la forme a du chlorhydrate de prazosine, par distillation azéotropique de l'hydrate du chlorhydrate de prazosine dans du dichlorométhane. _15 On a trouvé de façon surprenante qu'en utilisant des solvants organiques choisis, dont le point d'ébullition est supérieur au point d'ébullition du dichlorométhane, par exemple (p.e. 42 C), on obtient la forme 6 cristalline stable, l'anhydre du chlorhydrate de prazosine, par distillation azéotropique. Le spectre IR et le spectre de diffraction des rayons X de la forme 6 cristalline stable anhydre, du chlo- rhydrate de prazosine, sont représentés aux figures 1 et 2. Le spectre IR de la forme 6 présente les bandes d'absorption caractéristiques suivantes, décrites dans le Tableau I. Tableau 1 Bandes caractéristiques -1 cm i commentaires 1260 7,95 étroit 755 13,3 1005 9,95 triplet Le diffractogramme des rayons X de la forme 6 est caractérisé par d'étroites bandes à 10,5 , 12,0 , 16,9 et des doublets à 24,5 et 26,5 . Les bandes caractéristiques du spectre IR et du diffractogramme des rayons X ne diffèrent pas de façon significative des bandes caractéristiques respectives de l'anhydrate amorphe décrit dans le brevet U.S. N 4 092 315 (DE 2 708 192). Cependant, la forme 6 produite conformément au procédé de la présente invention est stable et cristalline, tandis que l'anhydrate décrit dans le brevet U.S. N 4 092 315 (DE 2 708 192) est amorphe, instable et hygroscopique. La forme 6 cristalline, stable, anhydre du chlorhydrate de prazosine est produite par élimination de l'eau de cristallisation du dihydrate ou du polyhydrate du chlorhydrate de prazosine, par distillation azéotropique en présence de solvants organiques choisis, dont les points d'ébullition sont dans la gamme de 55 à 160 C. Des solvants organiques choisis préférés ont un point d'ébullition dans la gamme de 70 à 110 C. Des exemples de tels solvants organiques choisis sont l'hexane (p.e. 69 C), !'heptane (p.e. 98 C) et des alcanes correspondants à chaînes liné- aires ou ramifiées, ou des cycloalcanes à point d'ébullition supérieur. Le benzene (p.e. 78 C), le toluène (p.e. 108 C), les xylènes (p.e. d'environ 1371C), ainsi que d'autres hydro- carbures aromatiques ayant un point d'ébullition supérieur, sont utiles pour la préparation de la forme 6. On peut mettre en oeuvre le chloroforme (p.e. 60 C), le trichloréthylène (p.e. 86 C), le l,l-dichloréthane (p.e. 58 C), le 1,1,1- trichloréthane (p.e. 72 C) et des hydrocarbures halogénés correspondants, ayant un point d'ébullition supérieur dans le procédé conforme à la présente invention. La forme 6 du chlorhydrate de prazosine pro- duite par le procédé de la présente invention, est relati- vement non-hygroscopique, selon la définition de cette ex- pression qui figure dans le brevet U.S. N 4 092 315 (DE 2 708 192). Dans les tests effectués, la teneur en humidité de la forme 6 est comprise dans les limites définies pour l'expression "relativement non- hydroscopique", lorsque la forme 6 est stockée pendant 30 jours à une température de 37 C et à 75 % d'humidité relative. La stabilité de la forme 6 du chlorhydrate de prazosine produite conformément au procédé de la présente invention, est également bonne. Des échantillons ont été stockés pendant 3 mois à 60 C et les spectres IR des échan- tillons ont été comparés au spectre IR initial. On n'a trouvé aucun changement. On a également stocké des échantil- lons à 80 C et à 100 C sans noter de changements. Les échan- tillons ont été examinés à l'oeil et analysés par chromato- graphie en phase liquide haute pression. On n'a pu observer aucun changement à l'oeil après stockage de l'échantillon pendant un mois, à la lumière du jour. Le procédé conforme à la présente invention est avantageux parce qu'il fournit un produit stable. Les sol- vants mis en oeuvre sont peu coûteux et facilement régénérés. Aucune impureté n'est produite dans le procédé. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère aux exemples de mise en oeuvre du procédé, objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne cons- tituent en aucune manière une limitation. Exemple 1 l,l,l-trichloréthane (p.e. 72 C): on met en suspension 100 g du dihydrate de chlorhydrate de prazosine préparé selon le procédé décrit dans le brevet DE 3 002 553, dans 1000 ml de l,l,l-trichloréthane. Un séparateur d'eau est connecté au réacteur et le mélange est chauffé à reflux jusqu'à ce qu'il ne se sépare plus d'eau (1 à 2 heures). Le précipité est isolé par filtration et le l,l,1-trichloroéthane est évaporé sous pression réduite. Le rendement est de 93 g (100) de la théorie) de la forme 6 du chlorhydrate de prazonine, dont le spectre IR et le diffractogramme des rayons X sont iden- tiques à ceux qui sont représentés aux figures 1 et 2. Exemple 2 Toluène (p.e. 108 C): on met en suspension 64 g de chlorhydrate de prazosine lavé et non séché, pris direc- tement dans un milieu contenant de l'eau (il contient 55 % d'eau), dans 750 ml de toluene et l'on chauffe le mélange à reflux de la façon qui est décrite dans l'exemple 1. Le rendement est de 19 g (100 % de la théorie) de la forme 6 du chlorhydrate de prazosine. Le spectre IR est identique à celui qui est décrit à l'exemple 1. Exemple 3 Hexane (p.e. 69 C): on met en suspension 20 g de monohydrate de chlorhydrate de prazosine dans 200 ml d'hexane et l'on chauffe à reflux comme décrit à l'exemple 1. Le rendement est de 19 g (100 % de la théorie). Exemple 4 Heptane (p.e. 98 C): on met en suspension 20 g de monohydrate de chlorhydrate de prazosine dans 200 ml d'heptane et l'on chauffe à reflux comme décrit à l'exemple 1. Le rendement est de 19 g (100 % de la théorie). Exemple 5 Chloroforme (p.e. 60 C): on met en suspension g de dihydrate du chlorhydrate de prazosine dans 1000 ml de chloroforme et l'on chauffe à reflux comme décrit à l'exemple 1. Le rendement. est de 84 g (89 % de la théorie). Exemple 6 1,2-dichloroéthane (p.e. 84 C): on met en sus- pension 100 g de dihydrate de chlorhydrate de prazosine dans 1000 ml de 1, 2-dichloroéthane et l'on chauffe le mélange à reflux comme décrit à l'exemple 1. Le rendement est de 91,5 g (97 % de la théorie). Exemple 7 Trichloroéthylène (p.e. 86 C): on met en sus- pension 100 g de dihydrate de chlorhydrate de prazosine dans 1000 ml de trichloroéthylène et l'on chauffe le mélange à reflux comme décrit à l'exemple 1. Le rendement est de ,5 g (96 % de la théorie). Ainsi que cela ressort de ce qui précede, l'in- vention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre ni de la portée de la présente invention. REVENDICATIONS 1. Forme 6 cristalline, stable, anhydre du chlorhydrate de prazosine, caractérisée par le spectre IR dans du bromure de potassium, qui présente les bandes d'ab- sorption étroites suivantes à 7,95 p, 13,3 p et un triplet à 9,95 p et par le diffractogramme des rayons X qui présente des bandes étroites à 10, 50, 12,00, 16,90 et des doublets à 24,50 et 26,5 . 2. Procédé de production de la forme 6 cristal- line, stable, anhydre du chlorhydrate de prazosine, caracté- risé en ce que l'eau de cristallisation de l'hydrate de chlorhydrate de prazosine est éliminée par distillation azéotropique avec des solvants organiques choisis. 3. Procédé ssuivant la revendication 2, caracté- risé en ce que les solvants organiques choisis ont un point d'ébullition compris entre 55 et 1600C. 4. Procédé suivant les revendications 2 et 3, caractérisé en ce que les solvants organiques choisis ont un point d'ébullition compris entre 70 et 110 C. 5. Procédé suivant l'une quelconque des reven- dications 2 à 4, caractérisé en ce que le solvant organique est choisi dans un groupe comprenant l'hexane, l'heptane et des alcanes correspondants à chaînes droites et ramifiées et des cycloalcanes. 6. Procédé suivant l'une quelconque des reven- dications 2 à 4, caractérisé en ce que le solvant organique est choisi dans un groupe comprenant le benzène, le toluène, le xylène et des hydrocarbures aromatiques correspondants. 7. Procédé suivant l'une quelconque des reven- dications 2 à 4, caractérisé en ce que le solvant organique est choisi dans un groupe comprenant le chloroforme, le trichloroéthylène, le 1,2-dichloroéthane, le 1,1,1-trichloro- éthane et des hydrocarbures halogénés correspondants.