Brevet FR2570076A1 — publié le 19860314

La présente invention est relative à de nou- veaux stéroides, plus particulièrement à de nouveaux dérivés du prégnène représentés par la formule géné- rale (I) ci-après: -C=O ! CH2 ORz - l dans laquelle: R est un groupe alcoyle en C1 à 4; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle 3 C2 à 4; R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou alcanoyloxy en C2 à 4; A est un cycle représenté par la formule générale (1) i54tX (1) ou un cycle de formule générale (2) ci-après: R (2) R3 dans lesquelles: R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R5 est un groupe hydroxy, alcanoyloxy en C2 à 4 ou alcoxy en C1 à 3; R6 est un groupe hydroxy, alcanoyloxy en C2 à 4' alcoxy en C1 à 3' oxo ou alcoylènedithio en C2 à 3; les lignes en pointillés représentent facultativement une ou plusieurs liaisons de valence supplémentaires, à condition que, dans le cas o la ligne en pointillés entre les atomes de carbone des positions 9 et 11 représente une liaison de valence supplémentaire, R3 est alors un atome d'hydrogène; et les lignes ondulées indiquent que le substituant donné peut être relié à l'atome de carbone selon deux arrangements spatiaux possibles, ainsi qu'à leurs stéréoisomères et aux mélanges de ceux-ci. Les composés représentés par la formule géné- rale (I), c'est-à-dire les composés conformes à la pré- sente invention, sont d'intéressants produits intermé- diaires, par exemple pour la synthèse de dérivés biolo- giquement actifs connus de la 21-hydroxyprogestérone (comme le désoxycorticostérone et son acétate), ainsi que de corticostéroides contenant une chaîne latérale dihydroxyacétone en C17. La création du substituant en C17, qui est caractéristique des prégnanes et des corticostéroides, peut être réalisée par exemple, par l'intermédiaire de composés obtenus par la réaction de condensation des 17-cétostéroides avec un réactif approprié, ainsi que la transformation ultérieure des composés ainsi obtenus. Il existe plusieurs procédés exploitant ce principe, qui sont connus dans la littérature: G. Neef et coll. [Chem. Ber. 113, 1184 (1980)] ont décrit la condensation des 17cétostéroides avec un ester méthoxyacétique. G. Haffer et coll. [Chem. Ber. 111, 1533 (1978)] ont décrit la condensation des 17-cétostéroides avec un ester cyanoacétique; et la condensation des 17-cétostéroides avec un ester iso- cyanoacétique est indiquée par deux équipes différentes [U. Sch5llkopf et K. Hantke: Chem. Ber. 109, 3964 (1976); L. Nedelec et coll.: J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1981, 775]. On peut aussi préparer des intermédiaires du prégnane en condensant des 17-cétostéroides avec le trichloroacétate ou le méthoxydichloroacétate d'éthyle, respectivement [A. R. Daniewski, et W. Wojciechowska: J. Org. Chem. 47, 2993 (1982); idem: Synthesis 1984, 132]. D.H.R. Barton et coll. [J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1981, 774] ont décrit la condensation des 17-cétostéroides avec l'a-isocyanoéthyl phosphonate de diéthyle ainsi que la transformation ultérieure des dérivés de 17(20)prégnène ainsi formés. Les mêmes auteurs-décrivent une synthèse du prégnane, reposant sur la préparation d'un intermédiaire obtenu par condensation de la déhydroepiandrostérone avec le nitrométhane [J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1982, 551]. Les procédés décrits jusqu'à maintenant ont une caractéristique commune à savoir que la condensa- tiondoit être réalisée en présence d'une base (ou, dans le cas des esters dichloro- et trichloroacétiques, avec du chlorure de diéthylaluminium et du zinc). On a constaté de façon surprenante que des 17-cétostéroides peuvent être condensés avec la 2-phényl-2-oxazoline-5-one de formule III X II 0g O pour donner les nouveaux dérivés d'azlactone représentés par la formule générale IV ci-après: N Lo (IV) dans laquelle R1 et R3 sont tels que définis plus haut, avec de bons rendements, lorsqu'on effectue la réaction en présence de tétrachlorure de titane et qu'on décom- pose le complexe ainsi obtenu en ajoutant de la pyridine. On ne connaissait pas jusqu'à maintenant, un tel type de conversion de 17-cétostéroides. Le cycle azlactone des dérivés de formule générale (IV) peut être ouvert (coupé) avec un alcoolate inférieur de métal alcalin pour fournir le nouveau -acylamino-prégn-17-ène-21-oate d'alcoyle de formule générale (V) Q-C=o (v) H N oR avec des rendements pratiquement quantitatifs. On recueille les composés de formule générale (I) avec de bons rendements, après avoir réduit le groupe ester et éventuellement effectué une acylation. A partir de ces données, on fournit selon un autre aspect de la présente invention, un procédé de préparation de nouveaux dérivés du prégnène représen- tés par la formule générale (I), dans laquelle R1, R2, 3 4 5 6 -i is R3, le cycle A et R, R et R dans celui-ci, ainsi que les lignes en pointillés et les lignes ondulées sont tels que définis plus haut, de leurs stéréoisomères et des mélanges de ces stéréoisomères qui comprend: a) la réduction d'un 20-acylamino-prégn-17- ène-21-oate d'alcoyle de formule générale (V), dans 1 3 4 5 6 laquelle R1, R, le cycle A et R4, R et R dans celui- ci, ainsi que les lignes en pointillés et les lignes ondulées sont tels que définis plus haut, et R7 est un groupe alcoyle en C1 à 3' avec un hydrure complexe d'aluminium, ou b) la réaction d'un dérivé de 17-(phényloxazoline- 4'-ylidène)-androstène de formule générale (IV), o R1, 3 4 5 -clslge R3, le cycle A et R4, R et R dans celui-ci, les lignes en pointillés et ondulées sont tels que définis plus haut, avec un alcoolate en C1 à 3 d'un métal alcalin et la réduction du composé ainsi obtenu représenté par i 4 5 la formule générale (V), o R, le cycle A, R, R et R6 dans celui-ci, ainsi que les lignes en pointillés et ondulées sont tels que définis plus haut, R3 est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy et R7 repré- sente un groupe alcoyle en C1 3, avec un hydrure complexe d'aluminium, ou bien c) la réaction d'un dérivé de 17-cétostérolde de formule générale (II) ci-après: R4 i 3 45 6 o R1, R3, le cycle A et dans celui-ci R4, R et R6, ainsi que les lignes en pointillés et ondulées, sont tels que définis ci-dessus, avec un dérivé d'azlactone de formule (III), en présence de tétrachlorure de titane, le traitement du mélange réactionnel avec une base organique, puis la réaction du dérivé ainsi obtenu de 17(phényloxazoline-4'-ylidène)-androstène représenté par la formule générale (IV), o R1, R3, le cycle A et 4 5 6 dans celui-ci, R4, R et R6, ainsi que les lignes en pointillés et ondulées sont tels que définis ci-dessus, avec un alcoolate en C1 à 3 de métal alcalin et la réduc- tion avec un hydrure complexe d'aluminium du composé ainsi formé de formule (V), dans laquelle R1, le cycle A et dans celui-ci, R4, R et R ainsi que les lignes en pointillés et ondulées sont tels que définis plus haut, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy et R7 est un groupe alcoyle en C1 à 3' puis éventuellement l'acylation du composé de formule générale (I) ainsi obtenu selon l'un quelconque des procédés a) ou b) ou c), o R1, R3, le cycle A et dans celui-ci, R4, R et R ainsi que les lignes en pointillés et ondulées, sont tels que définis ci-dessus et R est un atome d'hydrogène, avec un dérivé actif d'un acide alcane (en C2 à 4)-carboxylique et/ou la conversion du groupe alcoylènedithio d'un composé de formule générale (I) obtenu d'une quelconque façon R1 2 3 indiquée ci-dessus, dans laquelle R1, R2, R3 sont tels que définis plus haut, le cycle A représente un groupe de formule générale (2), R4 et les lignes en pointil- lés et ondulées sont tels que définis plus haut et R6 est un groupe alcoylène (en C2 3)-dithio, en un groupe oxo selon une méthode connue en soi dans l'art, par hydrolyse ou par hydrolyse oxydante ou alcoylante et/ou, si cela est désiré, la séparation des isomères structu- rels d'un composé de formule générale (I) obtenu de la façon décrite ci-dessus. Conformément à un mode de réalisation préféré du procédé de la présente invention, on condense la 2-phényl-2-oxazoline-5-one, qui peut être préparée par la déshydratation de l'acide hippurique [M. Crawford et W.T. Little: J. Chem. Soc. 1959, 729], avec des 17-cétostéroides en présence de tétrachlorure de titane comme agent de condensation. Cette condensation est de préférence réalisée par addition goutte-à-goutte d'une solution contenant le cétostéroide et un excès (par exemple, de 5 à 50%) de 2-phényl-2-oxazoline-5-one dans du tétrahydrofuranne à une solution contenant 1 à 30 équivalents, de préférence de 3 à 12 équivalents de tétrachlorure de titane dans du tétrachlorure de carbone, puis addition goutte-à-goutte d'une base orga- nique, de préférence la pyridine en une quantité équi- valente ou un léger excès par rapport à la quantité de tétrachlorure de titane mise en oeuvre. Lorsque la réaction est achevée, le mélange est décomposé par addition d'eau ou d'une solution aqueuse de chlorure de sodium et le produit est isolé par extraction. Les 17-oxazolin-ylidènestéroides ainsi obtenus de formule générale (IV), sont isolés sous la forme d'un mélange de leurs isomères géométriques (Z/E). Ces isomères peuvent être isolés par des méthodes de chromatographie ou de recristallisation, mais ce n'est pas nécessaire pour passer à l'étape suivante de la synthèse. Dans l'étape suivante du procédé conforme à la présente invention, le cycle azlactone des composés de formule générale (IV) est coupé (ouvert) à l'aide d'un alcoolate inférieur de métal alcalin pour fournir des prégnène-21-oates d'alcoyle de formule générale (V). Cette réaction est effectuée de préférence avec du méthylate de sodium dans du méthanol comme solvant. Le méthylate de sodium est habituellement utilisé en excès, bien que cette réaction se déroule également avec du méthylate de sodium utilisé en une quantité inférieure à la quantité équivalente. Les composes de formule générale (V) sont en général formés avec des rendements quantitatifs. Il est évident qu'en utilisant un composé de formule générale (IV) sous forme d'un mélange d'isomères, on obtient aussi le composé de formule générale (V) sous forme d'un mélange des isomères Z/E; cependant, en coupant le cycle azlactone d'un stéréoisomère pur seul, on recueille le composé correspondant uniforme du point de vue stérique, représenté par la formule générale (V). Le groupe carboalcoxy des composés de formule générale (V) peut être réduit à l'aide d'un hydrure complexe d'aluminium, par exemple l'hydrure alumino-lithique, l'hydrure de diisobutylaluminium ou l'hydrure bis(méthoxy-éthoxy)alumino-sodique. Cette réduction peut être réalisée de préférence avec le dernier agent réducteur à raison de 2 à 10 équiva- lents par exemple dans du toluène comme solvant, et dans un solvant inerte, par exemple du tétrahydro- furanne. Lorsque la réaction est achevée, l'excès d'agent réducteur est décomposé par l'addition d'un alcool aliphatique inférieur et après dilution avec de l'eau, le produit est isolé par extraction. Lorsqu'on réduit un mélange stéréoisomère du composé de formule générale (V), on obtient également le composé de formule générale (I) sous forme d'un mélange d'isomères Z/E; tandis que lorsqu'on réduit un unique stéréoisomère pur, on recueille un composé stériquement uniforme de formule générale (I). Le mélange isomère obtenu par réduction, peut éventuellement être séparé par chromatographie et/ou recristallisation. Les groupes hydroxy en positions 11 et 21 des composés de formule générale (I) préparés selon le procédé de la présente invention, peuvent éventuelle- ment être acylés de façon connue en elle-même dans l'art; le substituant 3-thiocétal peut aussi être hydrolysé de façon connue dans la littérature [voir par exemple, B.T. Grbbel and D. Seebach: Synthesis 1977, 357]. Ces conversions représentent aussi une partie du procédé de la présente invention. Les matières de départ de formule générale (II) utilisées dans le procédé de la présente invention, par exemple l'acétate de déhydroépiandrostérone, la 1,4-androstadiène-3,17-dione, le 11-hydroxy-4-androstène- 3,17-dione ou l'éther oestrone-3-méthylique, sont connues et disponibles industriellement. Les divers dérivés inconnus d'androstène-3éthylènedithioacétal peuvent être préparés de façon analogue de différentesfaçons connues comme cela est décrit dans la littérature [J.R. Williams and G.M. Sarkisian: Synthesis, 1974, 32] pour des analo- gues connus. La matière de départ de formule III, la 2-phényl-2-oxazolin-5-one est aussi connue [J. Chem. Soc. 1959, 729]. Outre les dispositions qui précèdent, l'inven- tion comprend encore d'autres dispositions, qui ressor- tiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre qui se réfère à des exemples-deJmiÉe-en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre, sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. [Les données importantes du spectre RMN pour H sont indiquées en unités rppm; les valeurs Rf données sont obtenues avec une couche de gel de silice de 0,2 mm d'épaisseur (Kieselgel 60, Merck); on détecte les taches en pulvérisant de l'acide sulfurique sur le gel et en chauffant à 110 C]. Exemple 1 Préparation du 20-benzoylamino-5,17-prégnadiène-3e, 21-diol Etape a/ Préparation de l'acétate de 17-(2'-phényl-5'-oxo-2'- oxazoline-4'-ylidène)-5-androstène-3$-ol Une solution de 6,6 ml (60 mmoles) de tétrachlorure de titane dans 13 ml de tétrachlorure de carbone, est versée goutte.à-goutte dans 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre à 05 C, sous agitation en l'espace de minutes. Ensuite, on ajoute goutte-àgoutte en 20 minutes, 6,6 g (20 mmoles) d'acétate de déhydro- épiandrostérone et 3,54 g (22 mmoles) de 2-phényl-2- oxazoline-5-one dissous dans 40 ml de tétrahydrofuranne; après 10 minutes d'agitation, on introduit goutte-à- goutte 10 ml de pyridine en l'espace de 90 à 120 minutes. Le mélange est ensuite laissé chauffer à la température ambiante et deux heures plus tard, il est décomposé par addition de 100 ml d'une solution de chlorure de sodium à 10%, refroidie par de la glace. Le produit est extrait à trois reprises avec des portions de 60 ml de dichlorométhane, la solution organique est lavée jusqu'à la neutralité avec de l'eau, séchée et évaporée. Le résidu cristallin (9,9 g) est lavé avec de l'éther diisopropylique pour donner 7,8 g (rendement de 82%) du produit recherché, sous forme d'un mélange d'isomè- res Z et E, p.f: 182-185 C. IR (KBr): 1790 cm-1 (CO, cycle), 1730 cm-1 (CO, acétate), 1660 (C=N). RMN pour 1H-(CDCl3): 1,06 (s, 6H, H-18,19); 2,03 (s, 3H, Ac); 4,60 (m, 1H, H-3); ,40 (m, 1H, H-6). Etape b/ Préparation du 3B-hydroxy-20-benzoylamino-5,17- prégnadiène-21-oate de méthyle 12,44 g (26,3 mmoles) de l'acétate de 17-(2'-phényl- 5'-oxo-2'-oxazoline-4'-ylidène)-5-androstène-3e-ol [préparé de la façon qui est décrite dans l'étape a)] sont ajoutés peu à peu sous agitation, à une solution préparée à partir de 1,2 g de sodium dans 160 ml de méthanol. La suspension transitoire est dissoute en quelques minutes. Après 40 minutes d'agitation à la température ambiante, le mélange est versé dans 400 ml d'eau glacée, le précipité est filtré et lavé à l'eau jusqu'à la neutralité. Après séchage, on recueille 12,0 g (rendement de 98%) de produit recherché sous la forme d'un mélange des isomères Z et E, p.f: 138-140 C. Les isomères peuvent être séparés sur une colonne de gel de silice avec un mélange 3:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle comme éluant, pour donner l'isomère E ayant une valeur Rf de 0,49; p.f: 140141 C et l'isomère Z avec une valeur Rf de 0,35; p.f: 246-247 C. IR (KBr): 3460 et 3380 cm 1 (OH, NH), 1705 cm-1 (CO), 1650 cm-1 (amide I). Isomère Z: RMN pour 1H-(CDCl3): 0,95 (s, 6H, H-18, 19); 3,63 (s, 3H, OCH3) ; ,30 (m, 1H, H-6); 7,2 (b, 1H, NH). Isomère E: RMN pour 1H-(CDCl3): 1,00 (s, 3H, H-18); 1,10 (s, 3H, H-19); 3,4 (m, 1H, H-3); 3,73 (s, 3H, OCH3); 5,30 (m, 1H, H-6); 7,2 (b, 1H, NH). Etape c/ Préparation du 20-benzoylamino-5,17-prégnadiène-3ee- 21-diol 33,5 g (116 mmoles) d'hydrure bis(méthoxy-éthoxy)- alumino-sodicuesonsforme d'une solution à 70% dans du toluène, sont dilués dans 75 ml de toluène et la solution obtenue est ajoutée goutte-à- goutte à une solution contenant 5,97 g (12,8 mmoles) de 3 -hydroxy- -benzoylamino-5,17-prégnadiène-21-oate de méthyle [préparé selon la procédure de l'étape b)] dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre, sous agitation et sous azote à -10 C. Le précipité se formant au début de la réaction est ensuite dissous. Le mélange réactionnel est agité à -5 C pendant 1 heure supplémentaire, puis l'agent réducteur en excès est décomposé par l'addition goutte-à-goutte de 24 ml d'éthanol. Le mélange est évaporé au tiers de son volume et le résidu est repris dans 300 ml d'une solution aqueuse à 20% de tartrate de sodium et de potassium. Le produit est extrait à 4 reprises avec des portions de 100 ml d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée jusqu'à la neu- tralité avec une solution aqueuse à 10% de chlorure de sodium, puis séchée et évaporée. Le résidu cristallin est lavé sur le filtre avec 5 ml d'éther diisopropyli- que et l'on recueille ainsi 5,0 g (rendement de 89%) du produit recherché sous la forme d'un mélange d'isomères Z/E; p.f: 183-185 C. -1 -1 IR (KBr): 3200-3500 cm1 (OH + NH), 1640 cm (amide I). RMN pour 1H-(CDCl3+DMSO-d6): 0,76 (s, 3H, H-18); 1,00 (s, 3H, H-19); 5,30 (m, 1H, H-6). Le produit de cet exemple peut être converti, de la façon suivante, en 5prégnène-3e,21-diol-20-one ou en 5-prégnène-3e,21-diol-20-one-3,21diacétate, respectivement, qui sont des intermédiaires connus pour l'élaboration de la chaîne latérale corticoidale [Helv. Chim. Acta 39, 359 (1951)]. Etape 1/ Préparation du 5-prégnène-3e,21-diol-20-one 21- benzoate Une suspension contenant 8,75 g (20 mmoles) de 20-benzoylamino-5, 17-prégnadiène-3B,21-diol dans ml d'acide acétique à 90%, est chauffée à reflux pendant 2 heures pour donner une solution limpide. La solution est refroidie, puis versée dans 2 litres d'une solution à 10% de chlorure de sodium, refroidie par de la glace. Le précipité est filtré, lavé jusqu'à la neutralité avec de l'eau et séché pour donner 9,11 g d'un produit brut, qui est un mélange du produit recherché et du 5prégnène-3e,21-diol-20-one 3-acétate 21-benzoate. Ce produit brut est soumis à une chromatogra- phie sur une colonne de gel de silice avec un mélange 8:1:1 de benzène: acétate d'éthyle: acétone, comme éluant. Le 5-prégnène-3e,21-diol-20-one 3-acétate 21-benzoate est contenu dans la fraction dont la valeur Rf est d'environ 0,9 et dont l'évaporation four- nit 3,08 g (rendement de 34%) d'un produit cristallin; p.f: 161-1620C. En évaporant les fractions ayant une valeur Rf d'environ 0,5, on recueille 5,34 g (rendement de 58%) du produit cristallin recherché; p.f: 180-181 C, [a]D = +55,9 (c = 0,5 dans le chloroforme). Etape 2/ Préparation de la 5-prégnène-3e,21-diol-20-one On ajoute 15 g de carbonate acide de potas- sium dissous dans 28 ml d'eau, à une suspension conte- nant 5 g du produit brut (renfermant les 2 composants indiqués ci-dessus et préparé de la façon décrite plus haut) dans 200 ml de méthanol. Le mélange est chauffé à reflux pendant 3 heures, puis le solvant est évaporé. Le résidu est repris dans 300 ml d'eau et extrait à 3 reprises avec des portions de 150 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée deux fois avec des portions de 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée et évaporée. Le résidu est soumis à une chromatographie sur une colonne de gel de silice, avec un mélange 8:1:1 de benzène: acétate d'éthyle:acétone comme éluant, pour recueillir 2,24 g du produit recherché sous forme cristalline, p.f: 174-176 C, [a]D= +9,0 (c = 1,0 dans le chloro- forme). Etape 3/ Préparation du 5-prégnène-3e,21-diol-20-one 3,21- diacétate Une solution contenant 1 g (3 mmoles) de -prégnène-3e,21-diol20-one [préparée selon l'étape 2/] dans 10 ml d'acide acétique et 2 ml d'anhydride d'acide acétique, est agitée avec 0,1 g d'acide p-toluène- sulfonique à la température ambiante pendant 5 heures. Le mélange est ensuite versé dans 100 ml d'eau glacée, le précipité est séparé par filtration, lavé à l'eau jusqu'à neutralité et séché pour donner 1,24 g (rendement de 99%) du produit recherché; p.f: 167-168 C (après recristallisation dans le méthanol [a]D = +24,1 (c = 0,5 dans le chloroforme). Exemple 2 Préparation du diacétate de 20-benzoylamino-5,17- prégnadiène-3,21-diol 3,5 g de 20-benzoylamino-5,17-prégnadiène-38,21diol [préparésselon l'étape c) de l'exemple 1] sont dissous dans un mélange de 35 ml de benzène, 14 ml de pyridine et 8 ml d'anhydride d'acide acétique. La solution est chauffée à 60 C pendant 24 heures, puis diluée avec 50 ml de benzène, lavée successivement avec une solution à 10% de chlorure de sodium, puis avec une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium et à nouveau avec une solution de chlorure de sodium, puis séchée et évaporée à siccité. Le résidu est additionné de 20 ml de méthanol, puis il est évaporé. Le résidu cristallin est traité avec de l'éther diisopropylique et filtré pour laisser 4,2 g (rende- ment de 100%) du produit recherché; p.f: 148-150 C. Exemple 3 Préparation du 20-benzoylamino-21-hydroxy-4,17- prégnadiène-3-oneéthylènedithioacétal Etape a/ Préparation du 17-(2'-phényl-5'-oxo-2'-oxazoline-4'- ylidène)-4-androstène-3-one-éthylènedithioacétal Une solution contenant 13,6 ml (123 mmoles) de tétrachlorure de titane dans 25 ml de tétrachlorure de carbone, est versée goutte-à-goutte dans 60 ml de tétrahydrofuranne à 0-5 C en 30 minutes. Ensuite, le mélange est additionné goutte-à-goutte, à la même température, d'une solution contenant 7,47 g (20,6 nmmoles) de 4-androstène-3,17-dione-3-éthylène-dithio- acétal [J.R. Williams and G.M. Sarkisian: Synthesis, 1974, 32] et 3,7 g (23 mmoles) de 2-phényl-2-oxazoline- -one dans40ml de tétrahydrofuranne et 15 minutes plus tard, de 20 ml de pyridine versés goutte-à-goutte en l'espace de 2 heures. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on le décom- pose deux heures plus tard, en ajoutant 200 ml d'une solution de chlorure de sodium refroidie par de la glace. Le produit est extrait à trois reprises avec des portions de 100 ml de dichlorométhane, la solution organique est lavée jusqu'à la neutralité avec une solu- tion de chlorure de sodium, séchée et évaporée. Le résidu huileux est soumis à une chromatographie sur une colonne contenant 600 g de gel de silice, avec un mélange 96:4 de benzène:acétone comme éluant. Une par- tie du produit (2,22 g; p.f = 266-267 C) se sépare en cristaux avant l'application sur la colonne. Ce pro- duit constitue la principale partie de l'isomère géométrique qui est plus apolaire dans le système donné. Le mélange d'isomères est prélevé en une seule fraction par élution de la colonne. L'évapora- tion fournit 4,87 g du produit recherché; p.f: 217-219 C. Le rendement total est de 68%. IR (KBr): 1785 cm-1 (CO, cycle), 1650 cm 1 (C=N). RMN pour H-(CDC13): 1,05 (s, 6H, H-18, 19); 3,3 (m, 4H, SCH2), 5,42 (3, 1H, H-4). Etape b/ Préparation du 20-benzoylamino-4,17-prégnadiène-3- one-éthylène-dithioacétal-21-oate de méthyle 7,10 g (14 mmoles) de 17-(2'-phényl-5'-oxo-2'- oxazoline-4'-ylidène)-4-androstène-3-one-éthylènedithio- acétal [préparésselon l'étape c) ci-dessus] sont ajou- tés peu à peu, sous agitation à une solution préparée à partir de 0,39 g de sodium et de 50 ml de méthanol à la température ambiante. La suspension obtenue est additionnée de 40 ml de tétrahydrofuranne. On obtient une solution au cours de la réaction. 90 minutes plus tard, le mélange réactionnel est versé dans 1800 ml d'eau et le précipité cristallin est filtré. Le pro- duit humide est dissous dans l'acétate d'éthyle, lavé jusqu'à la neutralité avec de l'eau, la solution est séchée sur sulfate de magnésium anhydre et évaporée; on recueille ainsi 7,56 g (rendement de 93%) d'un produit mousseux qui devient cristallin par traite- ment avec de l'éther diisopropylique; p.f: 144-146 C, mélange des isomères Z et E. IR (KBr): 3420 cm 1 (NH); 1720 cm 1 (CO), 1660 cm 1 (amide I). RMN pour H-(CDCl3): 0,96 + 1,03 + 1,10 (3 x s, 6H, H-18, 19); 3,72 + 3,65 (2 x s, 3H, OCH3); ,45 (s, 1H, H-4); 7,2 (b, 1H, NH). Etape c/ Préparation du 20-benzoylamino-21-hydroxy-4,17- prégnadiène-3-one-éthylènedithioacétal 2,66 g (4,9 mmoles) de 20-benzoylamino-4,17- prégnadiène-3-one-éthylènedithioacétal-21-oate de méthyle [préparésselon l'étape b/ ci-dessus] sont réduits selon la procédure qui est décrite dans l'étape c/ de l'exemple 1. Le mélange réactionnel est traité de la même façon pour donner 2,52 g (rendement de 100%) du produit huileux désiré. Les isomères sont séparés par chromatographie sur une colonne de gel de silice avec un mélange 3:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle comme éluant. Après recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle, l'isomère ayant une valeur Rf d'environ 0,6 (rendement de 0,87 g), fond à 220-222 C. IR (KBr): 3440 cm 1 (OH), 3250 cm-1 (NH), 1650 cm1 (amide I). RMN pour 1H-(DMSO-d6): 0,97 (s, 3H, H-18); 1,01 (s, 3H, H-19); 4,15 (s, 2H, OCH2), 5,40 (s, 1H, H-4). Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, l'autre isomère ayant une valeur Rf de 0,3 (rendement de 0,80 g), fond à 197-198,5 C. IR (KBr): 3330 cm 1 (OH); 3150 cm 1 (NH), 1640 cm 1 (amide I). RMN pour 1H-(CDCl3): 0,93 (s, 3H, H-18); 1,00 (s, 3H, H-19); 4,15 (s, 2H, OCH2); 5,45 (s, 1H, H-4). Exemple 4 Préparation du 20-benzoylamino-21-hydroxy-4,17- prégnadiène-3-one-éthylènedithioacétal ,46 g (10,8 mmoles) de 17-(2'phényl-5'-oxo-2'- oxazolin-4'-ylidène)-4-androstène-3-one-éthylènedithio- acétal [préparésselon l'étape a/ de l'exemple 3] sont traités avec du méthylate de sodium selon la procédure qui est décrite dans l'étape b/ de l'exemple 3. Le produit brut est dissous dans 200 ml de benzène, lavé à l'eau jusqu'à neutralité et la solution est évapo- rée à siccité. Le résidu huileux est dissous sans recristallisation préalable dans du tétrahydrofuranne et réduit selon la procédure qui est décrite dans l'étape c/ de l'exemple 3. L'excès d'agent réducteur est décomposé par addition d'éthanol, le mélange est évaporé à environ un tiers de son volume, le résidu est repris dans 200 ml d'une solution à 20% de tar- trate de sodium et de potassium et le produit est extrait dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée jusqu'à neutralité avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, puis séchée et évaporée. Le résidu cristallin ainsi obtenu (5,0 g) est lavé avec de l'éther diisopropylique sur le filtre pour donner 4,61 g de produit recherché, p. f: 168-170 C, qui est identique au mélange d'isomères préparé de la façon qui est décrite dans l'étape c/ de l'exemple 3. Le produit de l'exemple ci-dessus peut être converti, par exemple de la façon suivante, en désoxycorticostérone ou en son acétate, possédant un effet minéralocorticoide. Etape a/ * Préparation du 21-benzoyloxy-4-prégnène-3,20-dione- 3-éthylènedithioacétal Une suspension contenant 9,6 g (18,8 mmoles) de 20-benzoylamino-21-hydroxy-4,17-prégnadiène-3-one- éthylènedithioacétal dans 160 ml d'acide acétique à %, est chauffée à reflux pendant 2 heures, puis refroidie et versée dans 2 litres de solution aqueuse à 10% de chlorure de sodium refroidie par de la glace, sous agitation. Le précipité est filtré, lavé à l'eau et séché pour donner 6,96 g (rendement de 72%) du produit recherché; p.f: 179-181 C, après recristal- lisation à partir d'acétate d'éthyle. Etape b/ Préparation du benzoate de 4-prégnène-3,20-dione- 21-ol (benzoate de désoxycorticostérone) Une suspension de 6,60 g (12,92 mmoles) de 21-benzoyloxy-4-prégnène-3,20-dione-3-éthylènedithio- acétal dans 40 ml de tétrahydrofuranne est ajoutée à une suspension contenant 5,6 g d'oxyde rouge du mercure et 3,3 ml de trifluorure de boreéther de diéthyle dans 31 ml de tétrahydrofuranne aqueux à 85%, sous agitation vigoureuse et à la température ambiante. Après 20 minutes d'agitation, le système réactionnel est mélangé avec 400 ml de dichlorométhane, puis filtré. Le filtre est lavé successivement avec une solution aqueuse à 10% de carbonate de potassium, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché et évaporé pour donner 4,76 g d'un résidu cristal- lin. Le produit est soumis à une chromatographie sur une colonne de gel de silice avec un mélange 8:1:1 de benzène:acétate d'éthyle:acétone comme éluant, pour donner 4,24 g (rendement de 76%) du produit recherché, p.f: 205-207 C. Etape c/ Préparation du 4-prégnène-3,20-dione-21-ol (désoxy- corticostérone) Une solution contenant 7,5 g de carbonate acide de potassium dans 14 ml d'eau est ajoutée à la suspension contenant 2,5 g (5, 7 mmoles) de benzoate de 4-prégnène-3,20-dione-21-ol dans 100 ml de méthanol et le mélange est chauffé à reflux pendant 3 heures. Ensuite, le solvant est évaporé et le résidu est repris dans 150 ml d'eau. Le produit est extrait à 3 reprises avec des portions de 80 ml d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée. Le résidu est recristallisé à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diisopropylique pour donner 1,89 g (rendement de 99%) du produit recherché; p.f: 132-135 C, [Ca]D =+175,2 (c = 0,5 dans l'éthanol). Etape d/ Préparation de l'acétate de 4-prégnène-3,20-dione- 21-ol (acétate de désoxycorticostérone) On acyle 1,16 g (3,5 mmoles) de 4-prégnène- 3,20-dione-21-ol [préparé selon la procédure de l'étape c/ ci-dessus] de la façon qui est décrite dans l'exemple 2, pour obtenir 1,16 g (rendement de 89%) du produit recherché; p.f: 156-158 C, [a]D = +174 (c = 1,0 dans du dioxanne). Exemple 5 Préparation du 20-benzoylamino-21-acétoxy-4,17- prégnadiène-3-one-éthylènedithioacétal On acyle 6,58 g du 20-benzoylamino-21- hydroxy-4,17-prégnadiène-3-one-éthylènedithioacétal préparé selon la procédure de l'exemple 4) de la façon qui est décrite dans l'exemple 2 pour obtenir 6,35 g (rendement de 89%) du produit recherché; p.f: 101 C. Exemple 6 Préparation de la 20-benzoylamino-21-acétoxy-4,7- prégnadiène-3-one Une suspension de 2,45 g de 20-benzoylamino- 21-acétoxy-4,17-prégnadiène-3-one-éthylènedithioacétal (préparé selon la procédure de l'exemple 5) dans 8,9 ml de tétrahydrofuranne, est ajoutée goutte à goutte à une suspension contenant 1,94 g d'oxyde rouge de mercure et 1,12 ml de trifluorure de bore-éther diéthylique dans 11 ml de tétrahydrofuranne aqueux à 85%, à la température ambiante et sous une vigoureuse agitation. Après 30 minutes d'agitation, on ajoute 40 ml de dichlorométhane au mélange réactionnel tout en agitant, puis on filtre le mélange à travers une aide à la filtration Hyflo Super Cel (Fluka). Le filtrat est d'abord lavé avec une solution aqueuse à 10% de carbonate de potassium, puis avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, séché et évaporé pour donner 1,60 g (p.f: 101-103 C) d'un résidu cristallin. Ce produit est soumis à une chromatographie sur une colonne de gel de silice, avec un mélange 3:1 de chlo- roforme:acétate d'éthyle comme éluant. Le mélange d'isomères est collecté en une fraction unique ayant une valeur Rf d'environ 0,35. On obtient 1, 25 g du produit recherché; p.f.:107-111 C. IR (KBr): 3300 cm-1 (NH), 1730 cm-1 (acétyle), 1660 (CO + amide I). RMN pour H-(CDCl3): 1,08 et 0,97 (2 x s, 3H, H-18); 1,15 (s, 3H, H-19); 2, 02 et 2,00 (2 x s, 3H, Ac); 4,83 et 4,60 (2 x s, 2H, CH2O); ,66 (s, 1H, H4); 7,25 (b, 1H, NH). Exemple 7 Préparation du 20-benzoylamino-21-hydroxy-4,9,17- prégnatriène-3-one-éthylènedithioacétal Etape a/ Préparation du 4,9-androstadiène-3,17-dione-3- éthylènedithioacétal 13,8 g de 4,9-androstadiène-3,17-dione sont dissous dans un mélange contenant 12,4 ml de 1,2-éthanedithiol et 550 ml de méthanol avec chauffage, puis la solution est refroidie à 25 C et additionnée de 12 ml de tri- fluorure de bore-éther diéthylique sous agitation. La température du mélange réactionnel est maintenue à C par une réfrigération douce. On note la précipi- tation d'une substance cristalline après quelques minutes. Après 15 minutes d'agitation à la température ambiante, la suspension est refroidie dans un bain d'eau glacée, le précipité est filtré sous vide une heure plus tard et lavé avec une petite quantité de méthanol. Le produit ainsi obtenu (13,25 g) est recristallisé à partir de l'éthanol pour donner 11,5 g du produit recherché; 179-180 C, [a]D = +233,6 (c = 1 dans le chloroforme). Etape b/ Préparation du 17-(2'-phényl-5'-oxo-2'-oxazoline-4'- ylidène)-4,9-androstadiène-3-one-éthylènedithio- acétal On répète la procédure qui est décrite dans l'exemple 3, étape a/, en utilisant 3,27 g (9 mmoles) de 4,9-androstadiène-3,17-dione-3éthylènedithioacétal [préparé selon la procédure de l'étape a/ ci-dessus] comme matière de départ. Le produit brut est soumis à une chromatographie sur une colonne de gel de silice avec un mélange 96:4 de benzène-acétone comme éluant, pour donner 3,58 g (rendement de 78%) du produit recherché, ayant une valeur Rf d'environ 0,8 à 0,9 sous forme d'un mélange des deux isomères; p.f: 178-179 C. IR (KBr): 1790 cm1 (CO, cycle), 1650 cm (C=N). RMN pour 1H-(CDCl3): 1,03 (s, 3H, H-18); 1,20 (s, 3H, H-19); 5,45 (m, 2H, H-4, 11). Etape c/ Préparation du 20-benzoylamino-4,9,17-prégnatriène- 3-one-éthylènedithioacétal-21-oate de méthyle. On répète la procédure décrite dans l'étape b/ de l'exemple 3, en utilisant 4,54 g (9 mmoles) de 17-(2'-phényl-5'-oxo-2'-oxazoline-4'-ylidène)-4,9- androstadiène-3-one-éthylènedithioacétal [préparé de la façon qui est indiquée dans l'étape b/ précédente] comme matière de départ, pour obtenir 4,38 g (rendement de 91%) du produit recherché sous forme d'un mélange des deux isomères. On peut séparer le mélange sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange 9:1 de benzène et d'acétone comme éluant, et obtenir un isomère ayant une valeur Rf d'environ 0,75, p.f: 127 C et un autre isomère ayant une valeur Rf de 0,50, p.f: 170 C. En recristallisant le produit brut dans de l'acétate d'éthyle, on peut obtenir l'isomère plus polaire sous la forme pure. IR (KBr): 3410 cm 1 (NH), 1720 cm 1 (CO), -1 1660 cm 1 (amide I). RMN pour H-(CDC13) (pour l'isomère ayant une valeur Rf de 0,75): 1,07 (s, 3H, H-18), 1,17 (s, 3H, H-19); 3,73 (s, 3H, OCH3); 5,36 (m, 1H, H-11); 5, 45 (s, 1H, H-4). RMN pour 1H-(DMSO-d6) (pour l'isomère ayant une valeur Rf de 0,50): 0,87 (s, 3H, H-18), 1,10 (s, 3H, H-19); 3,57 (s, 3H, OCH3); 5,23 (m, 1H, H-11); ,33 (s, 1H, H-4). Etape d/ Préparation du 20-benzoylamino-21-hydroxy-4,9,17- prégnatriène-3-one-éthylènedithioacétal 1,0 g de 20-benzoylamino-4,9,17-prégnatriène-3-one- éthylènedithioacétal-21-oate de méthyle [l'isomère plus polaire ayant une valeur Rf de 0,50, préparé de la façon qui est décrite dans l'étape c/ cidessus] est réduit selon la procédure de l'étape c/ de l'exemple 1, pour donner 0,88 g (rendement de 93%) du produit recherché contenant un stéréoisomère unique; p.f: 212-213 C après recristallisation dans le méthanol. IR (KBr): 3350 cm 1 (OH), 3200 (NH), 1640 (amide I). RMN pour 1H-(CDCl3): 0,87 (s, 3H, H-18); 1,15 (s, 3H, H-19); 4,16 (s, 2H, OCH2); ,30 (m, 1H, H-11); 5,43 (s, 1H, H-4). La 4,9-androstadiène-3,17dione utilisée comme matière de départ dans cet exemple peut être préparée, par exemple de la façon suivante. On ajoute peu à peu 15,26 g (50,46 mmoles) de 9a-hydroxyandrost-4-ène-3,17-dione, en une période de 20 minutes sous agitation, à 40-45 g d'acide poly- phosphorique maintenu à une température de 40 à 45 C, puis on poursuit l'agitation à la même température pendant 2 heures. Ensuite, le mélange est décomposé par addition d'un litre d'eau glacée, le précipité est filtré, lavé à l'eau jusqu'à la neutralité et séché à poids constant et à l'air, pour donner 14,13 g (rendement de 98,46%) du produit recherché p.f: 199-201 C. Le produit de l'exemple 7 peut être converti par exemple de la façon suivante, en 9(11)-anhydrocor- ticostérone ou en son acétate, respectivement, dont - l'activité biologique est analogue à celle de l'acétate de désoxycorticostérone [R. Casanova et coll.: J. Chem. Soc. 1953, 2983]. Etape 1/ Préparation du 21-benzoyloxy-4,9(11)-prégnadiène- 3,20-dione-3-éthylènedithioacétal On répète la procédure décrite pour la prépa- ration du 5-prégnène-3,21-diol-20-one 21-benzoate (voir la conversion ultérieure du produit qui est décrite dans l'exemple 1), en utilisant 3, 64 g (7,2 mmoles) de 20-benzoylamino-21-hydroxy-4,9(11),17- prégnatriène-3-one-3-éthylènedithioacétal comme matière de départ sauf que l'on soumet le produit brut à une chromatographie sur une colonne de gel de silice, avec un mélange 3:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle comme éluant, pour obtenir 2,08 g rendement de 57%) du produit recherché; p.f: 201-203 C, après recristal- lisation dans l'acétate d'éthyle, la]d = +194,5 D (c = 0,5 dans le chloroforme). Etape 2/ Préparation du benzoate de 4,9(11)prégnadiène-3,20- dione-21-ol On répète la procédure décrite pour la prépa- ration du benzoate de 4-prégnène-3,20-dione-21-ol (voir la conversion ultérieure du produit qui est décrite dans l'exemple 4), en utilisant 4,97 g (9,7 mmoles) de 21-benzoyloxy-4,9(11)-prégnadiène- 3,20-dione-3-éthylènedithioacétal comme matière de départ [préparésde la façon qui est indiquée dans l'étape a/ ci-dessus], sauf que l'on ne soumet pas le produit brut à une chromatographie, mais qu'on le recristallise dans l'acétate d'éthyle tout en le puri- fiant avec du charbon actif pour obtenir 1,8 g (rende- ment de 42%) du produit recherché; p.f: 176-177 C [a]D = +175,1 (c = 1 dans le chloroforme). Etape 3/ Préparation du 4,9(11)-prégnadiène-3,20-dione-21-ol Le procédé décrit pour la préparation de la -prégnène-35,21-diol-20-one (voir la conversion ulté- rieure du produit qui est décrite dans l'exemple 1), est réalisé avec 1,0 g (2,2 mmoles) de benzoate de 4,9(11)-prégnadiène-3,20dione-21-ol [préparé de la façon qui est décrite dans l'étape b/ cidessus], sauf que le produit brut est soumis à une chromatographie sur un gel de silice avec un mélange 3:1 de chloro- forme et d'acétate d'éthyle comme éluant, pour obte- nir 0,65 g (rendement de 89%) du produit recherché; p.f: 147-150 C. Exemple 8 Préparation du 20-benzoylamino-21-hydroxy- 4,9,17-prégnatriène-3-one-éthylènedithio- acétal On répète le procédé qui est décrit dans l'exemple 4 en utilisant 4,38 g (8,18 mmoles) de 17-(2'-phényl-5'-oxo-2'-oxazoline-4'-ylidène)-4,9- androstadiène-3-one-éthylènedithioacétal [préparé comme cela est décrit dans l'étape b/ de l'exemple 7]. Le produit brut (4,7 g) est isolé sous forme de résidu huileux qui devient cristallin par traitement avec de l'éther diisopropylique et donne 3,95 g (rendement de 95%) du produit recherché, sous forme d'un mélange de deux stéréoisomères; p.f: 189-191 C. Exemple 9 Préparation du 20-benzoylamino-21-acétoxy- 4,9,17-prégnatriène-3-one-éthylènedithioacétal On acyle 2,5 g de 20-benzoylamino-21-hydroxy- 4,9,17-prégnatriène-3-one-éthylènedithioacétal (préparé de la façon décrite dans l'exemple 8), selon la pro- cédure qui est indiquée dans l'exemple 5 pour obtenir 2,34 g (rendement de 86%) du produit recherché; p.f: 195-197 C. Exemple 10 Préparation de la 20-benzoylamino-21-acétoxy- 4,9,17-prégnatriène-3-one On répète le procédé qui est décrit dans l'exemple 6 en utilisant 2,58 g de 20-benzoylamino-21- acétoxy-4,9,17-prégnatriène-3-one-éthylènedithioacétal (préparésde la façon décrite dans l'exemple 9), pour obtenir 2,37 g d'un produit brut que l'on soumet à une chromatographie sur une colonne de gel de silice avec un mélange 8:1:1 de benzène/acétate d'éthyle/acétone comme éluant. Le produit recherché est isolé sous forme d'une fraction unique ayant une valeur Rf d'environ 0,3 à 0,4, comprenant un mélange d'isomères, avec un rendement de 1,47 g; p.f: 101-103 C. -1 -1 IR (KBr): 3320 cm 1 (acétyle), 1660 cm (CO + amide I). RMN pour 1H-(CDCl3): 1,00 et 0,93 (2 x s, 3H, H-18); 1,36 et 1,32 (2 x s, 3H, H-19); 2,06 et 2,00 (2 x s, 3H, Ac); 4,90 (2 x d) et 4,76 (s, 2H, CH2O); 5,45 (m, 1H, H-11); 5,70 (s, 1H, H-4); 7,3 (b, 1H, NH). Exemple 11 Préparation du 3-méthoxy-20-benzoylamino-19- norprégna-1,3,5(10),17-tétraène-21-ol Etape a/ Préparation de l'éther méthylique de 3-hydroxy-17- (2'-phényl-5'-oxo-2'-oxazoline-4'-ylidène)-oestra- 1,3,5(10)-triène Un mélange de 6,6 ml (60 mmoles) de tétra- chlorur de titane et de 13 ml de téerachlorure de carbone, est ajouté goutte à goutte à 40 ml de tétrahydrofuranne à une température entre 0 et 5 C. On introduit ensuite peu à peu une solution contenant 5,68 g (20 mmoles) d'éther méthylique d'oestrone et 4,0 g (25 mmoles) de 2-phényl-2-oxazoline-5-one dans 110 ml de tétrahydro- furanne, à la même température et en l'espace de minutes. On verse alors 10 ml de pyridine goutte à goutte dans le milieu réactionnel à la même température en l'espace de 9 minutes, puis on agite le mélange pendant 3 heures supplémentaires à la température ambiante et enfin, on le décompose en ajoutant 200 ml de solution aqueuse à 10% de chlorure de sodium, refroidie par de la glace. Le produit est extrait dans du dichlorométhane, la solution organique est lavée avec de l'eau jusqu'à la neutralité, séchée et évaporée pour donner le résidu huileux qui cristallise avec l'éther diisopropylique. Le produit brut ainsi obtenu (7, 0 g) est d'abord recristallisé dans l'acétate d'éthyle, puis dans l'acétone, pour obtenir 1,76 g du produit recherché p.f: 193-194 C. Les liqueurs-mères sont évaporées à siccité et le résidu est soumis à une chromatographie sur une colonne de gel de silice avec un mélange 96:4 de benzène et d'acétone comme éluant; cela donne une quantité supplémentaire de 3,55 g du produit recherché ayant une valeur Rf d'environ 0,7 à 0,8; p. f: 162 C contenant les isomères en une propor- tion qui est différente de celle que l'on trouve dans la fraction précédente (ci-dessus). Le rendement total portant sur les deux récoltes, s'élève à 62%. IR (KBr): 1785 cm-1 (CO), 1660 cm 1 (C=N). I RMN pour H-(CDCl3): 1,06 (s, 3H, H-18); 3,73 (s, 3H, OCH3). Etape b/ Préparation du 3-méthoxy-20-benzoylamino-19)-nor- prégna-1,3,5(10),17-tétraène-21-oate de méthyle On répète la procédure qui est décrite dans l'étape b/ de l'exemple 1, en utilisant 4,28 g d'éther méthylique de 3-hydroxy-17-(2'-phényl-5'-oxo-2'- oxazoline-4'-ylidène)-oestra-1,3,5(10)-triène [préparés selon la procédure de l'étape a/ ci-dessus] pour obte- nir 4,38 g (rendement de 95%) du produit recherché, sous forme d'un mélange des isomères p.f: 184-194 C. IR (KBr): 3300 cm-1 (NH); 1720 cm 1 (CO), 1650 cm-1 (amide I). RMN pour H-(CDCl3): 1,12 et 1,00 (2 x s, 3H) H-18); 3,70 et 3,76 (2 x s, 3H, COOCH3); 3,72 (s, 3H, OCH3). Etape c/ Préparation du 3-méthoxy-20-benzoylamino-19-nor- prégna-1,3,5(10),17-tétraène-21-ol On réduit 3,20 g (6,9 mmoles) de 3-méthoxy-20- benzoylamino-19-nor-prégna-1,3,5(10),17-tétraène-21- oate de méthyle [préparésde la façon décrite dans l'étape b/ ci-dessus], selon la procédure de l'étape c/ de l'exemple 1. Le produit brut huileux obtenu cris- tallise par traitement avec du méthanol pour donner 2,85 g (rendement de 95%) du produit recherché; p.f: 164-166 C. -l -1 IR (KBr): 3100-3500 cm (OH + NH), 1630 cm (amide I). RMN pour 1H-(CDCl3): 0,95 (s, 3H, H-18); 3,70 (s, 3H, OCH3); 4,16 (s, 2H, OCH2). Exemple 12 Préparation de l'acétate de 3-méthoxy-20-benzoylamino- 19-nor-prégna-1,3,5(10),17-tétraène-21-ol On acyle 1,3 g de 3-méthoxy-20-benzoylamino- 19-nor-prégna-1,3,5(10),17-tétraène-21-ol [prépare de la façon qui est décrite dans l'étape c/ de l'exemple 11], selon la procédure de l'exemple 2. Le produit brut hui- leux obtenu après évaporation, cristallise lentement par traitement avec de l'éther de pétrole (p.e. 40 C), pour donner 1,10 g du produit recherché; p.f: 95-97 C. Exemple 13 Préparation de la 20-benzoylamino-21-hydroxy-1,4,17- prégnatriène-3-one Etape a/ Préparation de la 17-(2'-phényl-5'-oxo-2'-oxazolin- 4'-ylidène)-1,4,17-prégnatriène-3-one On répète le procédé de l'exemple 3, étape a/ en utilisant 2,84 g (10 mmoles) de 1,4-androstadiène- 3,17-dione (brevet hongrois n 146 307) comme matière de départ, sauf que l'on soumet le produit brut à une chromatographie sur colonne de gel de silice avec mélange 1:1 de benzène et d'acétate d'éthyle comme éluant. On recueille 3,3 g de produit brut mousseux qui cristallise par traitement avec de l'éther diiso- propylique pour donner 2,39 g (58%) du produit recher- ché; p.f: 150-159 C. IR (KBr): 1772 cm-1 (CO, cycle), 1660 cm-1 (C=N). RMN pour 1H-(CDC13): 0,95 (s, 3H, H-18); 1,10 (s, 3H, H-19); 5,43 (s, 1H, H-4). 25700?6 Etape b/ Préparation de la 20-benzoylamino-21-hydroxy-1,4,17- prégnatriène-3-one On répète le procédé qui est décrit dans l'exemple 4 en utilisant 2,3 g (5,56 mmoles) de 17-(2'-phényl-5'-oxo-2'-oxazolin-4'-ylidène)-1,4,17- prégnatriène-3-one [préparésselon la procédure de l'étape a/ ci-dessus] comme matière de départ. On obtient 2,0 g de produit brut qui cristallise lorsqu'il est traité avec de l'éther diisopropylique et donne 1,85 g (rendement de 75%) de produit recherché; p.f: 124-128 C. IR (KBr): 3300 cm-1 (OH), 3150 cm-1 (NH), 1645 cm=1 (amide I). RMN pour 1H-(CDC13): 1,03 (s, 3H, H-l8); 1,20 (s, 3H, H-19); 5,35 (m, 1H, H-11); 7,25 (b, 1H, NH). Exemple 14 Préparation de la 20-benzoylamino-21-hydroxy-1,4,9,17- prégnatétraène-3-one Etape a/ Préparation de la 17-(2'-phényl-5'-oxo-2'-oxazolin-4'- ylidène)-1,4,9,17-prégnatétraène-3-one On répète le procédé qui est décrit dans l'étape a/ de l'exemple 3, en utilisant 2,82 g (10 mmoles) de androsta-1,4,9-triène-3,17-dione (demande de brevet allemand publiée n 3 322 120) comme matière de départ, pour obtenir 1,95 g (47%) de produit recherché; p.f 142-150 C. IR (KBr): 1772 cm-1 (CO, cycle), 1647 cm- (C=N). RMN pour 1H-(CDCl3): 0,87 (s, 3H, H-18); 0,99 (s, 3H, H-19); 5,35 (m, 2H, H-4, 11). Etape b/ Préparation de la 20-benzoylamino-21-hydroxy-1,4,9,17- prégnatétraène-3-one On répète le procédé qui est décrit dans l'exemple 4, en utilisant 1,86 g (4 mmoles) de 17-(2'-phényl-5'-oxo-2'-oxazolin-4'ylidène)-1,4,9, 17-prégnatétraène-3-one [préparée selon la procédure de l'étape a/ ci-dessus] comme matière de départ. Le produit brut ainsi obtenu (1,5 g) est recristal- lisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diisopropylique pour donner 1,39 g (80%) du produit recherché; p.f: 130-134 C. -1 -- IR (KBr): 3300 cm (OH), 3150 cm1 (NH), 1645 cm (amide I). RMN pour 1H-(CDCl3): 1,00, 0,93 (2 x s, 3H, H-18); 1,36, 1,32 (2 x s, 3H, H-19); ,40 (m, 1H, H-11); 7,2 (b, 1H, NH). Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1. Dérivés du prégnène représentés par la formule générale (I) ci-après: X C 2 I H N,Rz R dans laquelle: R est un groupe alcoyle en C1 à 4; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle en C2 4; R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe alcanoyloxy en C2 à 4' A représente un cycle de formule générale (1) ou un cycle de formule générale (2) R4 R4 (2) R o R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R5 est un groupe hydroxy, un groupe alcanoyloxy en C2 à'4 ou alcoxy en C1 à 3; R6 est un groupe hydroxy, alcanoyloxy en C2 4 alcoxy en C1 à 3' oxo ou alcoylène (en C2 à 3)- dithio; les lignes en pointillés représentent éventuelle- ment une ou plusieurs liaisons de valence supplé- mentaires, à condition que dans le cas o la ligne en pointillés entre les atomes de carbone des positions 9 et 11 est une liaison de valence supplémentaire, R3 est alors un atome d'hydrogène; et les lignes ondulées indiquent que le substi- tuant donné peut être relié à l'atome de carbone selon deux arrangements spatiaux différents, ainsi que leurs stéréoisomères et les mélanges de ces stéréoisomères. 2. Composé choisi dans le groupe comprenant les dérivés suivants: - 20-benzoylamino-21-hydroxy-4,17-prégnadiène-3-one- éthylènedithioacétal, - 20-benzoylamino-21-acétoxy-4,17-prégnadiène-3-one- éthylènedithioacétal, - 20-benzoylamino-21-acétoxy-4,17-prégnadiène-3-one, - 20-benzoylamino-21-hydroxy-4,9,17-prégnatriène-3-one, éthylènedithioacétal, - 20-benzoylamino-21-acétoxy-4,9,17-prégnatriène-3one, - 20-benzoylamino-21-hydroxy-1,4,17-prégnatriène-3-one et - 20-benzoylamino-21-hydroxy-1,4,9,17-prégnatétraène- 3-one. 3. Procédé de préparation de nouveaux dérivés du prégnène représentés par la formule générale (I) (1) dans laquelle R -est un groupe alcoyle en C1 à 4; R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle en C2 à 4; R3 est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou alcanoyloxy en C2 4; A représente un cyle de formule générale (1) I (1) Rf ou un cycle de formule générale (2) (2) R o R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R5 est un groupe hydroxy, alcanoyloxy en C2 4 ou alcoxy en C1 à 3; R est un groupe hydroxy, alcanoyloxy en C2 à 4' alcoxy en C1 à 3' oxo ou alcoylène (en C2 à 3)- dithio; les lignes en pointillés représentent éventuellement une ou plusieurs liaisons de valence supplémentaire; à condition que dans le cas o la ligne en pointil- lés entre les atomes de carbone des positions 9 et 11 représente une liaison de valence supplémentaire, R3 est alors un atome d'hydrogène; et les lignes ondulées indiquent que le substituant donné peut être relié à l'atome de carbone selon deux arrangements spatiaux différents, ainsi que de leurs stéréoisomères et des mélanges de ces sLéréoisomères, caractérisé en ce que: a) l'on réduit un 20-acylamino-prègn-17-ène-21- oate d'alcoyle de formule générale (V) ci-après, 2 o _= u HCOORi V 3 dans laquelle R1 R3 le cycle A et dans celui-ci, 4 5 6 R4 R et R ainsi que les lignes en pointillés et ondulées sont tels que définis ci-dessus, et R7 est un groupealoyle en C1 à 3 avec un hydrure cormplexe d'aluminium, ou b) l'on fait réagir un dérivé de 17-(phényloxazoline- 4'-ylidène)- androstène de formule générale (IV), XIV) 1 3 dans laquelle R, R3, le cycle A et dans celui-ci, 4 5 6 R4 R et R ainsi que les lignes en pointillés et ondulées sont tels que définis ci-dessus, avec un alcoolate en C1 à 3de métal alcalin et que l'on réduit le composé de formule générale (V) ainsi obtenu, o R1, le cycle A et dans celui-ci R4 R et R6 ainsi que les lignes en pointillés et ondulées sont tels que définis ci-dessus, R est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy en R représente un groupe alcoyle en C1 à 3' en utilisant un hydrure complexe d'aluminium, ou c) l'on fait réagir un dérivé de 17-cétostéroide de formule générale (II), R4 0 i 3 -i dans laquelle R1 R3, le cycle A et dans celui-ci, R4 5 6 R4 R et R ainsi que les lignes en pointillés et ondulées sont tels que définis plus haut, avec un dérivé d'azlactone de formule (III) ci-après: N > Q y o(III) en présence de tétrachlorure de titane, on traite le mélange réactionnel avec une base organique, puis on fait réagir le dérivé de 17-(phényloxazoline-4'- ylidène)-androstène ainsi obtenu de formule générale i 3 (IV) dans laquelle R1, R3, le cycle A et dans celui- ci R4, R5 et R6 ainsi que les lignes en pointillés et ondulées sont tels que définis plus haut, avec un alcoolate en C1 3 de métal alcalin et l'on réduit le composé ainsi formé de formule générale i c (V), dans laquelle R1, le cycle A et dans celui-ci 4 5 6 R4, R et R ainsi que les lignes en pointillés et ondulées sont tels que définis plus haut, R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy et R7 est un groupe alcoyle en C1 à 3' avec un hydrure complexe d'aluminium, puis éventuellement, on acyle le composé de formule générale (I) obtenu selon l'un quelconque des procédés a) ou b) ou c), dans laquelle R1, R3, le cycle A et dans celui-ci R4, R et R ainsi que les lignes en pointillés et ondulées sont tels que définis plus haut et R2 est un atome d'hydrogène, en utilisant un dérivé actif d'un acide alcane (en C2 à 4)carboxylique et/ou l'on convertit le groupe alcoylènedithio d'un composé de formule générale (I) obtenu de la façon décrite ci-dessus dans laquelle R1, R2, R3 sont tels que définis plus haut,le cycle A représente un groupe de formule géné- rale(2),R et les lignes en pointillés et ondulées sonttels que définis plus haut et R6 est un groupe alcoylènedithio- en C2 3' en un groupe oxo d'une façon connue dans l'art, par hydrolyse ou par hydrolyse oxydante ou alcoylante et/ou si cela est désiré, on sépare les isomères structurels d'un composé de formule générale (I) obtenu de la façon décrite plus haut. 4. Procédé suivant la revendication 3, carac- térisé en ce qu'on utilise l'hydrure bis(méthoxy- éthoxy)alumino-sodique pour réduire les composés de formule générale (V).