Brevet FR2564831A1 — publié le 19851129

-- 1 -- L'invention se rapporte à de nouveaux dérivés de l'acide N- methylpyrole carboxylique. Elle a plus particulièrement pour objet de ncuveaux dérivés alcoylés de l'acide N-methyl pyrrole carboxylique choisis dans le groupe constitué par - l'acide 4-(2-bromo-benzoyl) N- methyl pyrrolyl - 2 carboxylique et les acides (4-naphtoyl) N-alcoyl pyrrolyl carboxylique de formule générale I x./ B R B' c' dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone X représente de l'hydrogène ou un groupe methyl sulfinyl Y représente un hydroxyle ou forme avec A' une double liaison A représente un hydroxyle ou forme avec X une double liaison B représente de l'hydrogène ou forme avec C' une double liaison -2- B' représente un hydroxyle ou de l'hydrogène C représente de l'hydrogène ou un radical methyl-sulfinyle C' représente un hydroxyle ou forme avec B une double liaison. L'invention concerne également les sels des acides de formule générale I avec une base minérale ou organique, de préférence thérapeutiquement compatible. L'invention comprend aussi les formes optiquement actives et les diastereo isomères des composés de formule générale I. En particulier, les composés pour lesquels le cycle naphtalé- nique est partiellement hydrogéné comportent au moins un atome de carbone asymétrique, et peuvent, de ce fait, être dédoublés en leurs isomères optiques. Lorsque le cycle naphtalénique partiellement hydrogéné comporte deux substituants il y a alors deux carbone asymé- triques, et de ce fait il existe une possibilité d'isomèrie erythro ou threo. Il est possible de séparer les diastéréo- isomères, puis si désiré, de les dédoubler en leur forme dextrogyre, et leur forme levogyre. L'invention a encore pour objet les compositions pharmaceu- tiques manifestant des propriétés immuno suppressives renfer- mant à titre de principe actif au moins un dérivé(4-aroyl pyrrolyl - 2) carboxylique de formule générale I' (I') Ar - COOH N R1 dans laquelle Ar est choisi dans le groupe constitué par un phenyl, un halogenophenyl, un naphtyl-l, un naphtyl-2, un dihydro-naphtyle éventuellement substitué et un tetrahydro- naphtyle éventuellement substitué. -3- -- 3 -- R1 est égal à méthyle ou phényle ou un de ses sels avec une base minérale ou organique en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non toxique, pharmaceutiquement acceptable. D'une manière générale, les compositions pharmaceutiques selon l'invention renferment entre 25 mg et 1 g de principe actif par prise unitaire, et de préférence entre 50 et 500 mg de principe actif. Les compositions pharmaceutiques manifestant des propriétés immuno suppressives selon l'invention, sont destinées à être administrées par la voie parentérale, la voie orale, la voie rectale, la voie permuqueuse, ou la voie percutanée. A cette fin, les compositions pharmaceutiques seront présentées sous la forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de pilules, de capsules, de gélules, de gouttes, de solutions ou suspensions buvables, de solutés ou de suspen- sions injectables, de suppositoires, de solutions dans un solvant polaire pour l'usage percutané. La posologie journalière peut varier dans de larges proportions en fonction de la maladie immune qu'il convient de traiter, de l'ancienneté de la maladie et des atteintes organiques que cette maladie a déjà entraînées. Les composés préférés pour cet usage sont les acides 4-(2- bromobenzoyi N-methyl pyrrolyl - 2]carboxylique,F4-naphtoyl-1 et [4naphtoyl- 2 pyrrolyl - 2]carboxylique On connaissait déjà des acides pyrrolyl -2-carboxyliques comme décrits dans le brevet américain 2.479. 972. Ces composés ont des propriétés anesthésiques locales. On connait également par le brevet américain 3.865.840 des acides 5-aroyl pyrrolyl alcanoiques. Ces composés sont utilisables comme agents anti-inflammatoires. On connait encore les dérivés d'acide pyrrole carboxylique de formule générale -4- Ar - C COOR1 Z R décrits dans le brevet français 2.405.246. Ils manifestent des propriétés uricosuriques, ou tout au moins ils augmen- tent la vitesse d'élimination du rouge phenol chez le rat comme le font les agents uricosuriques connus. Or, il a été trouvé maintenant, et c'est sur-quoi repose la présente invention, que/ eruFains composés rentrant dans pour la formule générale du brevet francais 2.405.246 et/pd'autres composés apparentés ne rentrant pas dans le cadre dudit brevet, on a mis en évidence une activité du type immuno suppressive. Celle-ci se concrétise par une inhibition du phénomène des rosettes observé par mise en présence de cellules de rate de souris C57 BL6 avec des hematies hétérologues de mouton. Cette inhibition est constatée "in vitro" pour des concentra- tions en composé de formule générale I' allant de 5 à 50fg /ml. C'est ainsi que l'activité de l'acide[N-methyl 4-(naphtoyl -2) pyrrolyl -2]carboxylique est équivalente à celle de l'anti- metabolité pris comme-substance de référence: l'Azathioprine (IC50 = 6 g /ml). Contrairement à l'Azathioprine, les composés de formule générale I' sont peu toxiques et surtout dépourvus de toxicité sur les éléments figurés du sang. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont utiles pour le traitement des maladies auto-immunes, telles que le lupus erythemateux, la sclérose en plaque, la poly- arthrite rhumatoide et pour la prévention des rejets de greffe. Dans ce qui précède, les sels des composés de formule I ou de formule I' avec une base minérale ou organique peuvent être définis comme des sels de métaux alcalins, comme le -5- sodium, le potassium, le lithium, l'ammonium ou le rubidium; des sels de métaux alcalino-terreux comme le calcium ou le strontium; le magnesium, l'aluminium ou les métaux ferreux. On peut également y inclure les sels d'alcoylamines, de cyclo- alcoylamines, d'aryl -alcoyl- amines, de pyridyl-alcoylamines, de furyl- alcoylamines, d'hydroxy-alcoylamines, d'amino acides, de desoxy-osamines, d'amino cyclitols, de guanidines substituées, de poly peptides ou composés similaires. Les composés de formule générale I sont obtenus, selon le procédé du brevet français 2.405.246 ou un procédé équivalent. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE I Comprimés à 250 mg d'acide[4-(naphtoyl -2) N-methyl pyrrolyl- 23carboxylique Acide[(Naphtoyl-2) N-méthyl-pyrrolyl-2 carboxylique 250 g Amidon de blé 180 g Amidon de mais 20 g Silice colloidale 10 g Polymère d'éthyléne-glycol commercialisé sous la marque Pluronic F 68 25 g Stéarate de magnesium 40 g Ethyl cellulose 20 g Talc 15 g pour 1000 comprimés terminés à 0g 560 en moyenne. EXEMPLE II Comprimés à 300 mg d'acideEN-méthyl 4- (Naphtoyl-l) pyrrolyl- 2 carboxylique Acide [el-(naphtoyl-l) N-methyl pyrrolyl-2]carboxylique 300 g Phosphate de magnesium 150 g Sulfate de calcium 60 g Gomme arabique 15 g Talc 35 g pour 1000 comprimés terminés à 0 g 55 en moyenne EXEMPLE III Gélules renfermant 250 mg d'acide 4-(2-bromobenzoyl) N- methyl-pyrrolyl-2 -carboxylique Acide 4-(2-bromobenzoyl) N-methyl-pyrrolyl-2- carboxylique 250 g Lactose 125 g Mannitol 10 g Talc 12 g Stéarate de magnesium 13 g pour 1000 gélules à 0 G 390. EXEMPLE IV Etude pharmacologique des propriétés immuno suppressives des composés de formule générale I'. L'acitivité immuno suppressive a été mise en particulier en évidence sur des modèles de maladie autoimmune du rat: - poly-arthrite à l'adjuvant de Freund en traitement curatif ou préventif, - encephalite allergique du rat Lewis. Les compositions selon l'invention sont efficaces sur l'arthrite à l'adjuvant de Freund à partir de la dose jour- nalière de 200 mg/kg par voie orale, administrée à la phase d'état de lamaladie (du 2lème au 35éme jour après injection de l'adjuvant: en traitement curatif). Dans les mêmes conditions l'azathioprine est inactive. Lorsque le traitement quotidient est administré à des fins préventives à partir de la veille de l'injection d'adjuvant de Freund, les compositions selon l'invention sont actives à partir d'une dose de 100 mg/kg de principe actif par jour administré par voie orale. Sur ce test, l'azathioprine est active à partir de 20 mg/kg. Les compositions selon l'invention protègent les rats de l'encephalomyélite allergique à la dose de 100 mg/kg de principe actif pendant deux jours protection de 50 %, - 7 - à la dose de 400 mg/kg de principe actif, protection de 90 % (l'azathioprine protege à 90 % à la dose de 100 mg/kg). Les compositions selon l'invention même renfermant jusqu'à 400 mg/kg par jour pendant 30 jours ne modifient pas le nombre des hematies et des leucocytes, alors que l'azathio- prine à la dose de 20 mg/kg par jour pendant un mois provoque une baisse importante du nombre des éléments figurés du sang. - 8 - REVENDICATIONS L'invention a pour objet: 1) Un nouveau dérivé aroylé de l'acide N-alcoyl pyrrole carbo- xylique choisi dans le groupe constitué par a) l'acide 4-(2-bromobenzoyl) N-methyl-pyrrolyl-2 carboxyli- que, et b) les acides 4-(naphtoyl) N-alcoyl pyrrolyl-2 carboxyliques de formule générale I X YCOOH R C C' (I) dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone X représente de l'hydrogène ou un radical methylsulfinyle Y représente un hydroxyle ou forme avec A' un double liaison A représente de l'hydrogène A' représente un hydroxyle ou formie avec Y une double liaison B' représente de l'hydrogène ou un hydroxyle B représente de l'hydrogène ou forme avec C' une double liaison C représente de l'hydrogène ou un radical methylsulfinyle C' représente un hydroxyle ou forme avec B une double liaison 2) Les sels des composés de la revendication 1) avec une base mi- nérale ou organique 3) Les compositions pharmaceutiques à propriétés immuno- - 9 - suppressives renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I' (I') ArAr- O COOH N R1 dans laquelle Ar est choisi dans le groupe constitué par un phényle, un halogeno-phényle, un naphtyl-l, un naphtyl-2, un dihydro-naphtyle éventuellement substitué et un tetra- hydronaphtyle éventuellement substitué et R1 est un methyle ou un phenyle en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement-acceptable. 3) Une composition pharmaceutique à propriétés immuno- suppressives dans laquelle le principe actif est un composé de formule générale I, selon la revendication 1). 4) Une compositions pharmaceutique selon la revendication 2) dans laquelle le principe actif est un sel de base minérale ou organique avec un composé de formule générale I' selon la revendication 3). 5) Une composition pharmaceutique à propriétés immuno- suppressives selon la revendication 2) dans laquelle la teneur en principe actif s'échelonne de 25 à 1500 mg par prise unitaire. 6) Une composition pharmaceutique selon la revendication 2) dans laquelle l'excipient ou le véhicule est un de ceux adaptés pour l'administration par voie orale, parentérale, rectale, permuqueuse ou percutanée. 7) Une composition pharmaceutique selon la revendication 2) dans laquelle le principe actif est l'acide 4-(naphtoyl -1) N-methyl-pyrrolyl-2 carboxylique ou un de ses sels avec une - 10 - base minérale ou organique. 8) Une composition pharmaceutique selon la revendication 2) dans laquelle le principe actif est l'acide 4-(naphtoyl22) N-methyl-pyrroly32 carboxylique ou un de ses sels avec une base minérale ou organique. 9) Une composition pharmaceutique selon la revendication 2) dans laquelle le principe actif est l'acide 4-(naphtoyl-1) N-phenyl-pyrrolyl-2 carboxylique ou un de ses sels avec une base minérale ou organique.