Brevet FR2565105A1 — publié le 19851206

Composition pharmaceutique stable pour lp traitement de la cétose et procédé pour la préparer. La présente invention est relative à une composi- tion pharmaceutique stable et à un procédé pour la préparer. La composition pharmaceutique de la présente invention con- vient pour le traitement de la cétose chez les vaches. Dans l'élevage du bétail, la maladie des vaches constituée par la cétose devient de plus en plus fréquente à mesure qu'augmente la production du lait. La cétose peut être caractérisée par une dégénérescence du foie et l'appa- rition d'un foie graisseux. Cette maladie résulte du fait selon lequel environ 2 mois avant le vêlage, les vaches sont nourries avec un fourrage trop riche en protéines et trop pauvre en hydratesde carbone, ce qui induit des troubles méta- boliques au moment du vêlage. La production de lait diminue à cause de la cétose de lactation qui se développe. En parti- culier, les races Holstein-Frisonnes et leur progéniture résultant de croisements, sont prédisposées à ces troubles du métabolisme. Il se développe une paralysie ou des étourdisse- ments dans les cas bénins de cétose, tandis que dans les cas sérieux de cétose, les réserves de graisses de la vache se libèrent, des lipides apparaissent dans le sang et se déposent dans le foie, conduisant à une dégénérescence irréversible du foie et généralement à la mort de l'animal. La cétose provoque des dégâts économiques extrême- ment importants dans le domaine de l'élevage du bétail, dans l1 mesure o périssent justement les vaches qui donnent beau- coup de lait. En plus des pertes matérielles directes, on a aussi un dégât génétique parce que ces vaches donnant beau- coup de lait précisément, ne sont pas capables de transmettre cette propriété. Pour éviter la cétose, on nourrit les animaux avec des substances qui augmentent la formation de glucose, par exemple du propylène glycol, ou directement avec du sucre. Une composition pharmaceutique efficace comprend du propio- nate de calcium, du dextrose, du propylène glycol et divers additifs. La formation de la cétose peut être effectivement empêchée par un traitement régulier des vaches avec une telle composition. On prépare cette composition pharmaceutique confor- mément au procédé connu, en mélangeant les composants solides, c'est-àdire chaque composant à l'exception du propylène glycol et en ajoutant le propylène glycol au mélange solide obtenu directement avant utilisation, de préférence par pulvérisation. La composition ainsi préparée doit être utilisée en une courte période de temps, car en raison de la nature hydroscopique du propylène glycol, la solution tombe facile- ment en déliquescence au repos. Ainsi, il n'est pas possi- ble de fabriquer la composition pharmaceutique connue en tant qu'un mélange de poudres sous des formes convenables utiles et d'employer celle-ci comme d'autres compositions pharmaceu- tiques à un quelconque moment avant la date d'expiration. Le propylène glycol doit donc être introduit dans la composi- tion sur le lieu d'utilisation. Dans la plupart des cas, cela n'est pas possible parce que les fermes d'élevage de bétail ne sont pas adaptées à la production de compositions phar- maceutiques. Il en résulte que cette prophylaxie efficace de la cétose est à peine employée à l'heure actuelle. On a trouvé maintenant que l'on peut obtenir une composition pharmaceutique stable pour le traitement de la cétose, en liant le propylène glycol liquide à un support solide comprenant de l'oxyde de magnésium, du carbonate de magnésium, du peroxyde de magnésium et/ou de la silice. La composition pharmaceutique stable conforme à la présente invention comprend 50 à 80 % en poids du propio- nate de calcium, 1 à 15 % en poids du dextrose, 2 à 20 % en poids de propylène glycol et 0,1 à 3 % en poids d'additifs et dans laquelle le propylène glycol est utilisé sous une forme telle qu'il est lié à un support solide comprenant de l'oxyde de magnésium, du carbonate de magnésium, du peroxyde de magnésium, et/ou de la silice, la quantité de support étant dans la gamme de 33 à 300 % en poids, calculée en fonc- tion du propylène glycol. Le propylène glycol lié au support solide ci- dessus peut être traité comme une poudre solide. Ainsi, on peut homogénéiser simultanément chaque composant de la compo- sition pharmaceutique conforme à la présente invention. Il est évidemment aussi possible d'introduire les composants dans un ordre de succession facultatif dans le mélangeur en cours de fonctionnement. Le support comprenant le propylène glycol est prépa- ré par mélange de 25 à 75 % en poids du propylène glycol avec à 25 % en poids d'oxyde de magnésium et/ou de peroxyde de magnésium et/ou de carbonate de magnésium et/ou de silice, de préférence par pulvérisation. De façon générale, 80 % du support solide sont fournis par des particules ayant une dimension inférieure à 10p. La dimension particulaire moyenne du support solide est de préférence de 1 à 5 P. Le mélange solide à forte teneur en propylène glycol, ainsi obtenu, peut être traité comme du propylène solide pendant le mélange et ne tombe pas en déliquescence même dans le cas o il est stocké à l'air à 75 % d' humidité relative pendant une période de temps prolongée, telle que 30 jours. Un support préféré comprend le carbonate de magné- sium ou un mélange de carbonate de magnésium et de silice, ou d'oxyde de magnésium et de silice. Les additifs de la composition pharmaceutique conforme à la présente invention comprennent en premier lieu, des vitamines comme les vitamines B1, B2, B6 et B12 et des sels minéraux, comme des sels de cuivre, de zinc, de manga- nèse et de cobalt, mais ils peuvent inclure également d'autres substances biologiquement actives, par exemple le nicotini- namide ou le chlorhydrate de tripélénamine (chlorhydrate de N,N-diméthyl-N'-benzyl-N'-(pyrid-2-yl)-éthylènediamine. La composition pharmaceutique conforme à la pré- sente invention est administrée sous la forme d'une suspension, ou bien elle est mélangée au fourrage. Dans le cas de la suspension, la composition pharmaceutique conforme à la pré- sente invention est mise en suspension dans un liquide, de préférence de l'eau. Les vaches gravides sont traitées pen- dant une période allant de 2 à 3 semaines avec le vêlage jusqu'à environ 2 semaines après celui-ci. Il est préférable d'introduire une quantité telle de la composition préparée par mélange des composants de celle-ci, dans des moyens de conditionnement convenables comme des sacs plastiques ou des récipients plastiques, qu'ils four- nissent ainsi des formes correspondant à une dose unitaire. Dans ce cas, on utilise une dose unitaire pour chaque traite- ment. La composition pharmaceutique conforme à la présente invention est stable pendant une année au moins, lorsqu'elle est stockée de la façon habituelle pour des compositions pharmaceutiques. On n'a donc aucune précaution particulière à prendre. On peut procéder à une production économique en utilisant des mélangeurs de grande capacité et l'administra- tion continue de la composition supprime la cétose des vaches. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complé- ment de description qui va suivre, qui se réfère aux exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne cons- tituent en aucune manière une limitation. Liaison du propylène glycol au support solide. On introduit 40 parties en poids de carbonate de magnésium (dimension particulaire moyenne: 1 à 2 p; 80 % des particules ont une dimension de 0, 5 à 5p) dans un mélangeur à courants parasites de type L3dige, muni de buses de pulvérisation. On commence le mélange et l'on pulvérise parties en poids de propylène glycol, selon un débit régu- lier. Lorsque la pulvérisation est achevée, le mélange est poursuivi pendant une heure supplémentaire, puis 10 parties en poids de silice finement divisée sont ajoutées et le mélange est homogénéisé pendant 10 minutes supplémentaires. Le mélange obtenu contient 50 % en poids de propylène glycol, % en poids de carbonate de magnésium et 10 % en poids de silice. Les mélanges de poudres suivantes sont préparés de façon analogue: % en poidsde propylène glycol + % en poids d'oxyde de magnésium; % en poids de propylène glycol + 30 % en poids de carbonate de magnésium; 52 % en poids dé propylène glydol + 48 % en poids de peroxyde de magnésium; % en poids de propylène glycol + 25 % en poids de silice; % en poids de propylène glycol + % en poids de carbonate de magnésium; % en poids de propylène glycol + 60 % en poids de carbonate de magnésium + % en poids de silice. Exemple 1 Les composants suivants sot introduits dans un mélangeur de type L8dige, dans l'ordre suivant: DL-méthionine 7 kg propionate de calcium 150 kg mélange de poudres comprenant 50 % en poids de propylène glycol et 50 % en poids de carbonate de magnésium 50 kg Chlorhydrate de tripélénamine 0, 5 kg Vitamine B1 0,08 kg Vitamine B2 0,13 kg Vitamine B6 0,13 kg Vitamine B12 6x10 kg Nicotinamide 0,8 kg Sulfate cuivrique pentahydraté 0,2 kg Sulfate de zinc pentahydraté 0,5 kg Sulfate manganeux 0,25 kg Sulfate cobalteux heptahydraté 0,01 kg Dextrose q.s.p. 225 kg Les composants sont homogénéisés, puis introduits dans des sacs de polyethylene. Chaque sac contient 225 g de la composition ci-dessus. Cette quantité convient pour le traitement d'une vache. La composition obtenue est adminis- trée deux fois par jour aux animaux. Exaemple 2 La procédure de l'exemple 1 est répétée, sauf qu'un mélange de poudres comprenant 60 % en poids de propy- lène glycol et 40 % en poids d'oxyde de magnésium est mis en oeuvre. Exemple 3 La procédure de l'exemple 1 est répétée, sauf qu'un mélange de poudres comprenant 52 % en poids de propylène glycol et 48 % en poids de peroxyde de magnésium est mis en oeuvre. Exemple 4 La procédure de l'exemple 1 est répétée, sauf qu'un mélange de proudres comprenant 25 % en poids de propylène glycol, 60 % en poids de carbonate de magnésium et 15 % en poids de silice, est utilisé. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'in- vention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au con- traire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre ni de la portée de la présente invention. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique stable pour le traitement de la cétose, comprenant 50 à 80 % en poids de propionate de calcium, 1 à 15 % en poids de dextrose, 2 à 20 % en poids de propylène glycol et 0,1 à 3 % en poids d'additifs, caractérisée en ce que le propylène glycol est lié à un support solide consistant en oxyde de magnésium, carbonate de magnésium, peroxyde de magnésium et/ou silice, la quantité de support étant dans la gamme de 33 à 300 % en poids par rapport au propylène glycol. 2. Composition pharmaceutique stable suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le propylène glycol est lié au carbonate de magnésium. 3. Composition pharmaceutique stable suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le propylène glycol est lié à un mélange de carbonate de magnésium et de silice ou d'oxyde de magnésium et de silice. ou d'oxyde de magnésium et de silice. 4. Procédé de préparation d'une composition phar- maceutique stable pour le traitement de la cétose, par mélange de 50 à 80 % en poids de propionate de calcium, 1 à 15 % en poids de dextrose, 2 à 20 % en poids de propylène glycol et 0,1 à 3 % en poids d'additifs, caractérisé en ce que le propylène glycol est lié à un support solide consis- tant en oxyde de magnésium, carbonate de magnésium, peroxyde de magnésium et/ou silice, et que la quantité de support est dans la gamme de 33 à 300 % en poids par rapport au propylène glycol. 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que le propylène glycol est lié au carbonate de magnésium. 6. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que le propylène glycol est lié à un mélange de carbo- nate de magnésium et de silice ou d'oxyde de magnésium et de silice.