Brevet FR2554345A1 — publié le 19850510

- 1 - 2554345 La présente invention a pour objet une nouvelle forme de conditionnement de susbtances actives facilement oxydables se présentant sous forme d'un bâton ou stick constitué de deux phases grasses concentriques, et un étui en permettant sa conservation et sa distribution. Diverses substances particulièrement sensibles à une oxydation par l'oxygène de l'air sont utilisées en thérapeutique dans des traitements dermatologiques et parmi celles-ci on peut notamment citer l'anthraline ou dithranol et ses dérivés, l'idoxuridine, la trétinoine, etc... Ces substances, et autres, bien qu'ayant été reconnuns particulièrement actives dans leurs indications thérapeutiques respectives, n'ont cependant pas toujours trouvé une diffusion à la mesure de l'intérêt de leurs propriétés. Il en est tout particulièrement ainsi de l'anthraline ou dithranol qui s'est montré très actif dans le traitement du psoriasis. L'anthraline est en effet une substance très facilement dégradée par oxydation en quinones ou en produits polymériques, de couleur foncée, susceptibles de tâcher la peau et les vêtements. Par ailleurs, l'anthraline ainsi que ses produits d'oxydation, sont particulièrement irritants ce qui en a limité également son emploi dans le traitement du psoriasis. Diverses formes de composition ont cependant déjà été proposées en vue du conditionnement et de l'administration de substances actives facilement oxydables tel que l'anthraline. Ces compositions, si elles permettent d'améliorer sensiblement la conservation de l'anthraline ne sont cependant pas toujours pratiques quant à leur utilisation dans la mesure o, dans le traitement du psoriasis, les substances actives doivent être appliquées uniquement sur les parties atteintes de la peau sans venir au contact des parties saines sous peine d'entraîner des phénomènes d'irritation. Ainsi lorsque les compositions se présentent sous forme visqueuse constituée par exemple de paraffine et d'oxyde de zinc ou d'un mélange de paraffine et de vaseline, il peut se produire un écoulement venant alors atteindre les parties de la peau limitrophes à celles devant être traitées. Par ailleurs ces compositions du fait de la nature du véhicule, le plus souvent à base de vaseline, sont difficiles à éliminer après application. La présente invention se propose de remédier aux inconvénients des compositions jusqu'içi utilisées à base de produits facilement oxydables, notamment à base d'anthraline ou de ses dérivés, grâce à une formulation de - 2 - ces substances sous forme d'un bâton ou stick permettant une application locale précise sur les parties à traiter et présentant l'avantage d'être d'une constitution et d'une structure telle que l'on évite les phénomènes d'oxydation de la substance active et que l'on facilite son élimination après traitement. La présente invention a pour objet, à titre de produit industriel nouveau, un bâton ou stick à usage pharmaceutique ou cosmétique pour l'application topique d'une substance active facilement oxydable, ce bâton ou stick étant constitué d'une première phase grasse interne ou phase "coeur" contenant en milieu anhydre ladite substance active oxydable, ladite phase "coeur" étant protégée de l'oxydation par une seconde phase grasse externe ou phase "gaine contenant au moins un agent tensio-actif, ladite phase "gaine" étant disposée autour et sur au moins l'une des sections de ladite phase coeur. La présence de la phase grasse externe, enveloppant la phase grasse interne contenant la substance active facilement oxydable, permet d'éviter tout échange avec l'atmosphère et empêche ou du moins retarde considérablement la dégradation des substances actives facilement oxydables par l'oxygéne de l'air, ce qui permet de conserver le bâton ou stick pendant de longues périodes de temps après sa première utilisation. Après sa première utilisation, le bâton initialement recouvert d'une épaisseur variable de la phase grasse externe protectrice ou par tout autre moyen, peut être protégé de l'oxydation de diverses façons et plus particulièrement à l'aide de certains dispositifs de fermeture d'étui pour stick munis d'un élément venant s'adapter à la surface d'application du bâton, cet élément étant susceptible de recevoir une phase grasse identique ou similaire dans sa composition à celle de la phase grasse externe du bâton. Cet aspect de l'invention relatif à la distribution et à la conservation du bâton selon l'invention sera décrit ci-après en faisant référence à un mode particulier de réalisation. Selon la présente invention, la substance active facilement oxydable peut être soluble dans la phase grasse interne ou coeur mais doit âtre peu ou pas soluble dans la phase grasse externe ou gaine. Afin d'assurer une usure relativement uniforme et simultanée des deux phases la température de liquéfaction de la phase grasse externe ne doit pas être différente de plus de 20 C environ de celle de la phase grasse interne, la température de liquéfaction de la phase externe devant être comprise entre 40 et 80 C et étant entendu que la température de liquéfaction de la phase interne ne saurait être inférieure à 40 C environ. La phase grasse externe est généralement constituée par des cires paraffiniques, des cires micro-cristallines (cires à chaînes paraffiniques ramifiées par cycles) ou par d'autres cires telles que notamment l'ozokérite, la cire de carnauba, la cire de candellila et par des huiles de paraffines de différentes viscosités. En outre cette phase grasse externe peut contenir des huiles de silicone telles que par exemple les alkylpolysiloxanes, les arylpolysiloxanes, des lanolines hydrogénées éventuellement modifiées telles que les lanolines estérifiées, acétylées ou éthoxylées, des polymères tels que les polymères acétate de vinyle/stéarate d'allyle (décrits dans le brevet français n 2.232.303), le laurate de polyvinyle, les polybutènes et polyisobutènes. L'agent tensio-actif, de la phase grasse externe ou phase "gaine" doit être soluble dans les corps gras et présenter, seul ou associé à au moins un autre agent tensio-actif, une fourchette de valeur HLB (GRIFFINT globale de 6 à 12 et de préférence de 8 à 10. La concentration en tensio-actif dans cette phase peut varier entre 5 et 30 % en poids par rapport à son poids total. Comme agent tensio-actif on utilise de préférence: 1) - des agents tensioactifs non ioniques de HLB 4-14 tels que: - les alcools éthoxylés par exemple celui connu sous la dénomination commerciale de "BRIJ 30" vendu par la société ATLAS, - les alkyl-aryl éthoxylés, par exemple le produit connu la dénomination commerciale de "LUBROL N 5" vendu par la société ICI, - les esters de sucre ou de sorbitan, éventuellement éthoxylés, par exemple le produit connu sous la dénomination commerciale de "SPAN 20" ou "TWEEN 65" vendus par la société ATLAS, 2) - des agents tensio-actifs anioniques à fonction acide, de HLB 4-6 tels que: - les alkyl sulfoniques ou alkylaryl sulfoniques, - les esters phosphoriques, par exemple celui connu sous la dénomination commerciale de "HOSTAPHAT KL 240" vendu par la société HOECHST. La présence d'au moins un agent tensio-actif non-ionique ou anionique dans la phase externe permet d'éliminer la composition sans qu'il soit nécessaire d'avoir recours à une composition de rincage, généralement acide. Par application d'une quantité suffisante d'eau, une fois le temps de traitement écolé, l'agent tensio-actif permet une élimination totale de la composition sur les parties de la peau traitées. -4 - La phase grasse interne qui constitue le support gras de la substance active, est réalisée de façon à ce qu'elle présente une température de liquéfaction assurant, de façon satisfaisante, le dépôt de la substance active et est généralement réalisée à l'aide de divers corps gras en présence, éventuellement, d'un agent de viscosité et/ou d'un tensio-actif non ionique permettant de faciliter la dispersion et la solubilisation de la substance active. Parmi les corps gras, on peut citer: - les mono-, di- et tri-esters de glycérol dans lesquels les radicaux acides gras sont en C8-C20 et saturés d'origine naturelle (par exemple des huiles végétales hydrogénées) ou semi-synthétique tels que les produits connus sous les dénominations commerciales de "WITEPSOL", "SOFTISAN", "MIGLYOL" etc... vendus par la société DYNAMIIT NOBEL. - les esters gras en C8-C40, linéaires ou ramifiés, de température de fusion inférieure à 70 C, - les alcools gras, de préférence en C12-C8, les acides gras, de préférence en C8-C16, - les cires paraffiniques, - les cires microcristallines, - l'ozokérite, la cire de carnauba, la cire de candellila, - les huiles de paraffine de différents grades de viscosité, les huiles de silicones, - les polyéthers oligomères, notamment le diméthyl éther du polytétra- hydrofuranne, - les solvants saturés tels que les polyéthers ou les éthers/esters décrits- dans les brevets français n 2.222.351 et 2.281.743 et en particulier les produits de formules: 1) R - CO O CH2 CH- CH2 - - CH2 -CH - C4 H9 OH C2H5 2H5 dans laquelle: R représente le radical C21 H43 sur le radical C15 H31, et 2) R - O- CH -CH - H 2 1 n B dans laquelle: R est un radical hexyl-2 decyle ou éthyl-2 hexyle, i est 2 ou 6 et B représente le radical Co H21 ou le radical -CH 0 R', R' étant un mlange C1225/C14 0 29 2 mlneC 12 H 25 /C 1429' - 5 - 2554345 Comme agent de viscosité éventuel de cette phase grasse interne, on peut citer, - les triglycérides d'huile de ricin hydrogénée tel que le produit connu sous la dénomination commerciale de "THIXCIN R" vendu par la Société NL Industries. - les silices colloïdales telle que relle connue sous la dénomination commerciale de "AEROSIL R 972" vendue par la Société Degussa, - les esters de glycols, en particulier des diesters tels que le distéarate d'éthylènegiycol notamment celui connu sous la dénomination commerciale io de "SYNCHROWAX ERLC" vendu par la Société CRODA ou les éthers-esters d' a-diols tel que le palmitate de laurylglycol. Comme agents tensio-actifs éventuels on utilise de préférence des tensioactifs non ioniques à chaîne grasse saturée, liposolubles de HLB inférieure à 4 qui aident à la dispersion et à la solubilisation de la substance active. Parmi ces agents, on peut notamment citer les esters de sorbitan ou de glycérol tels que: le "SPAN 65" (tristéarate de sorbitan) ou 1I"'ATMOS " (mono et distéarate de glycérol) vendus par la société ATLAS et ceux décrits dans les brevets francais n 1.477.048, 2.091.516 et 2.465.780 et en particulier les composés de formules: 1) R- 0 C H O(CH2 H 2 3 (H2OH H dans laquelle: R représente un mélange C16 H33/C18 H37, 2) C16 H33 -CI OH CH 0 5CH -CH OH - CH2- H 3) C2 H5 CH - CH 0-CH CH - (C OH- CH-H CH- O2_- -(C2 H3 2 C4 H9 R 3 49 3 dans laquelle: R représente le radical C16 H33 ou le radical - CI{2 - O - C16 H33 La phase grasse interne ainsi que la phase grasse externe du bâton selon l'invention peuvent également contenir d'autres substances, notamment des agents anti-oxydants permettant d'accroître la stabilité à l'oxydation. Parmi ces agents on peut citer le butylhydroxyanisole, le butylhydroxytoluène, des gallates tel que le gallate de propyle. Les deux phases grasses peuvent également contenir de l'acide salicylique en une proportion de 0,01 à 5,% par rapport au poids de chacune - 6- 2554345 des phases. La concentration en substance active dans la phase grasse interne peut être variable, en fonction de la substance active à administrer, mais est généralement comprise entre 0,01 et 5% en poids par rapport au poids total de cette phase. Le bâton ou stick selon l'invention est généralement obtenu en préparant séparément la phase grasse interne ou coeur et la phase grasse externe ou gaine puis en les moulant successivement. On peut selon l'invention mouler indifféremment soit tout d'abord 1) la phase grasse externe soit la phase grasse interne mais selon un mode de réalisation préféré, on procède tout d'abord au moulage de la phase grasse externe dans un moule approprié contenant un manchon interne que l'on élimine après refroidissement et durcissement de la phase grasse externe, après quoi l'on coule la phase grasse interne, contenant la substance active oxydable dans la cavité ainsi créée par le manchon et l'on recouvre alors la section supérieure du bâton obtenu, par une couche de la phase grasse externe, en vue de sa conservation avant son utilisation. Le procédé de coulage doit permettre une fusion-mixtion au niveau de la jonction des deux phases grasses en vue d'assurer une bonne cohésion du bâton selon l'invention. L'épaisseur de la phase externe peut être variable et dépend de la dureté relative des deux phases de façon à obtenir un stick de bonne tenue et susceptible de faciliter un bon étalement du -bâton. L'épaisseur de cette phase n'est généralement pas supérieure au rayon de la phase grasse interne. Il va de soi que la préparation du bâton selon l'invention doit si possible être effectuée à l'abri de l'air et sous atmosphère de gaz inerte par exemple, sous azote. La taille ainsi que la forme des bâtons peuvent être variables, le diamètre est généralement compris entre 5 et 50 mm et la forme est de préférence cylindrique bien que d'autres formes puissent être envisagées présentant une symétrie axiale, par exemple une forme hexagonale. D'autres caractéristiques et avantages ressortiront de la description qui va suivre, description donnée à titre d'exemple et en regard du dessin annexé sur lequel la figure unique représente une vue en coupe transversale d'un étui pour bâton ou stick selon l'invention avec son système de fermeture. - 7 - 2554345' Sur ce dessin on a représenté en (1) le corps d'un étui pour stick dont le capuchon de fermuture (2) vient s'adapter au corps par un système de fixation: vis (3). A l'intérieur de l'étui du stick (1) on a représenté un bâton (4) selon l'invention constitué de sa phase grasse externe ou gaine (5) et de sa phase grasse interne ou coeur (6). A la base du corps de l'étui du stick est aménagée une ouverture (7) permettant par pression à l'aide du doigt de faire progresser le bâton en dehors du corps de l'étui, la base du bâton étant moulée dans un réceptacle (8) susceptible de coulisser par effet de frottement sur les parties internes du corps de l'étui (1). Dans ce type de réalisation, l'effet de frottement entre le réceptable (8) et les parois internes du corps de l'étui (1) est tel que celui-ci ne peut librement revenir à sa position initiale. Le capuchon de fermeture (2) qui s'adapte sur le corps par un système de fixation à vis comporte une partie mobile ou piston (9) susceptible de se déplacer verticalement le long des parois internes du ^p!':hon (2) entre sa surface supérieure et une gorge circulaire (11), disposée à la prériphérie interne du capuchon (2) et prenant appui sur le rebord du corps (1) de l'étui lorsque celui-ci est en position fermée. Dans sa position de repos, le piston (9) vient prendre appui sur la gorge circulaire (11) sous l'effet d'un moyen élastique représenté sur le dessin sous la forme d'un ressort (10). La partie du piston (9) faisant saillie de la gorge circulaire (11) présente une surface généralement convexe et est réalisée en un seul bloc ou comporte une cavité (12) susceptible de recevoir une composition grasse identique ou similaire à la phase grasse externe du bâton selon l'invention. Le système de fermeture représenté sur ce dessin permet d'assurer une excellente conservation du bâton vis à vis de l'oxydation. Apres son utilisation, le bâton (4) fait légèrement saillie au delà du rebord supérieur du corps (1). En procédant à la fermeture de l'étui par vissage du capuchon (2) le piston (9) vient exercer une pression sur le bâton (4) et recouvrir ainsi totalement sa surface supérieure permettant ainsi d'assurer une totale protection vis à vis de l'oxydation par l'oxygène de l'air. Bien que la présente invention ait été décrite dans ce qui précède en se référant à un mode particulier de -réa]isation, on doit noter que des changements et modifications peuvent y être apportés sans sortir ni de son cadre ni de son esprit. En particulier l'avancement du bâton dans le corps de l'étui peut être obtenu à l'aide d'autres systèmes par exemple par un _- o _- 2554345- dispositif à vis comme ceci est le cas pour de nombreux produits cosmétiques et présenter un système de retenue afin que celui-ci ne puisse revenir librement à sa position initiale. Le ressort (10) associé au piston (9) peut également être remplacé par tout autre moyen permettant d'obtenir un effet élastique par exemple de l'air comprime. On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de préparation d'un bâton ou stick selon la présente invention. EXEMPLE 1 Dans un moule pour bâtons d'un diamètre interne de 35mm et d'une hauteur de mm comportant en son centre un manchon amovible de 15mm de diamètre et d'une hauteur de 65mm, on verse à une température de 60 C la quantité suffisante d'une phase externe ou "gaine" obtenue en procédant au mélange des ingrédients suivants: - cire de paraffine...................... 24% vaseline visqueuse..................... 52% - huile de paraffine.......... ......... 12% - Phosphate d'alcool laurique oxyéthyléné à 4 moles d'oxyde d'éthylène..DTD: ("HOSTAPHAT KL 240")................ 6% - Laurate de Sorbitan ("SPAN 20")........ 6% - 100% Apres refroidissement et durcissement de la phase externe on élimine le manchon puis verse dans la cavité ainsi créee a une température de 4Z u d quantité suffisante d'une phase interne ou "coeur" obtenue en procédant au mélange des ingrédients suivants: - triglycérides semi- synthétiques en C12-C 16 (Softisan 100)................. 67% - alcool stéarylique..................... 15% - alcool cétyliquee.................. .. 15,45% - butyl-hydroxyanisole+butyl-hydroxytoluène 0,05% - Acide salicylique..................... 1% anthraline............................DTD: . 1,5% % Après refroidissement de la phase interne on procède alors au démoulaee du..DTD: baton que l'on place dans un étui approprié de diamètre correspondant. La phase grasse externe du bâton présente une température de liquéfaction de 580C et la phase grasse intcrne une température de liquéfaction de 40 C. EXEMPLE 2 Selon le même mode opératoire que décrit ci-dessus l'exemple 1 et en utilisant un moule présentant les memes caractéristioues, on a obtenu un b*ton à partir des phases externe et interne suivantes 9 - 2554345' Phase externe: - ozokérite............................. 19% - Huile de paraffine..................... 20% - vaseline visqueuse................... 39% - alcool éthoxylé..("Brij 30")........... 22% % Phase interne: - cire de paraffine...................... 20% - vaseline visqueuse............DTD: ......... 54% - huile de paraffine..................... 23,95 - acide salicylique...................... 1% - butyl hydroxytoluene.................DTD: .. 0,05% anthraline............................. 1% % La phase grasse externe du bâton ainsi obtenu présentait une température de liquéfaction de 520C et la phase grasse interne une température de..DTD: liquéfaction de 48 C. - 10 - REVENDICATIONS 1. Bâton ou sitck à usage pharmaceutique ou cosmétique pour l'application topique d'une substance active facilement oxydable, caracté- risé par le fait qu'il est constitué d'une première phase grasse interne ou phase "coeur" contenant en milieu anhydre ladite substance active oxydable, ladite phase coeur étant protégée de l'oxydation par une seconde phase grasse externe ou phase "gaine" contenant au moins, un agent tensio-actif, ladite phase "gaine" étant disposée autour et sur au moins une des sections de ladite phase "coeur". 2. Bâton selon la revendications 1, caractérisée par le fait que la phase grasse externe a une température de liquéfaction qui n'est pas diffé- rente de plus de 20 C de celle de la phase grasse interne, la température de liquéfaction de la phase grasse externe étant comprise entre 40 et 80 C et la température de liquéfaction de la phase grasse interne n'étant pas infé- rieure à 40 C. 3. Bâton selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, carac- térisé par le fait que l'agent tensio-actif de ladite phase grasse externe a une valeur HLB (Griffin) globale de 6 à 12 et de préférence de 8 à 10, ledit agent tensio-actif étant du type non-ionique ou anionique. 4. Bâton selon la revendication 3, caractérisé par le fait que la concentration en agent tensio-actif est comprise entre 5 et 30 % en poids par rapport au poids total de la phase grasse externe. 5. Bâton selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, carac- térisé par le fait que la phase grasse interne contient au moins un agent de viscosité et/ou au moins un agent tensio-actif non-ionique. 6. Bâton selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que lesdites phases grasses interne et externe contiennent également d'autres substances, notamment des agents antioxydants tels que le butylhydroxyanisole, le butylhydroxytoluène, des gallates tel que le gallate de propyle. 7. Bâton selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que lesdites phases grasses contiennent également de l'acide salicylique en une proportion de 0,01 à 5 % par rapport au poids de chacune des deux phases. 8. Bâton selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que ladite substance active est présente à une concentration généralement comprise entre 0,01 et 5 % par rapport au poids total de la phase grasse interne. - l - 2554345 9. Bâton selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que ladite substance active est l'anthraline ou dithranol et ses dérivés, l'idoxuridine, ou la trétinoine. 10. Etui pour bâton ou stick selon l'une quelconque des revendi- -cations 1 à 9, constitué d'un corps et d'un capuchon de fermeture venant s'adapter audit corps par un système de fixation à vis, ledit corps compor- tant à sa base une ouverture pour l'avancement du stick ou bâton contenu dans ledit corps, caractérisé par le fait que le capuchon de fermeture comporte une partie mobile ou piston susceptible de se déplacer verticale- ment le long des parois internes du capuchon entre sa surface supérieure et une gorge circulaire, disposée à la périphérie interne du capuchon et prenant appui sur le corps de l'étui lorsque celui-ci est en position fermée. 11. Etui selon la revendication 10, caractérisé par le fait que ledit piston vient prendre appui sur la gorge circulaire sous l'effet d'un moyen élastique tel qu'un ressort. 12. Etui selon l'une quelconque des revendications 10 et 11, carac- térisé par le fait que la surface du piston, faisant saillie de la gorge circulaire, est de forme convexe et est réalisé en un seul bloc. 13. Etui selon l'une quelconque des revendications 10 et 11, caractérisé par le fait que la surface du piston,faisant saillie de la gorge circulaire, comporte une cavité susceptible de recevoir une composition grasse indentique ou similaire à la phase grasse externe du bâton ou stick.