Brevet FR2552086A1 — publié le 19850322

La présente invention est relative à un nouveau procédé amélioré de préparation de dérivés condensés d'astriazine, qui sont nouveaux en partie. La présente invention a pour objet un procédé de préparation de composés de formule générale (I) ci-après R 1 N -X 2 D A z et de leurs isomères, 15 o R 1 est un groupe alcoyle en C 1 à C 10 phényle ou naphtyle, ces deux derniers groupes pouvant être éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupes nitro, amino, hydroxy, alcoyle en C 1 à C 4 et/ou 20 alcoxy en C 1 à C 4; R 2 R 2 est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alcoyle en C 1 à C 4, ou phényle ou naphtyle, ces deux derniers groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupes nitro, amino, hydro25 xy, alcoyle en C 1 à C 4 et/ou alcoxy en C 1 à C 4; Z est un groupe buta-1,3-diényle ou un groupe de formule (a) (a) ou (b) (b) et A est un anion, lequel procédé comprend: a) l'élimination d'un composé de formule générale R 30 H à partir d'un composé de formule générale (II) ci-après OR H F (II) (o Z, A, R 1 et R 2 sont tels que définis plus haut et R 3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1 à C 4), ou b) la réaction d'un composé comportant un ion amphotère de formule générale (III) ci-après 25 3 G i 1 ik " 2 0,1 (III) (o R 1, R 2, R 3 et Z sont tels que définis 35 un acide de formule générale (IV) ci-après plus haut) avec H A (IV) (o A est tel que défini plus haut); ou c) pour préparer des composés de formule générale (I) dans lesquels R 2 est un atome d'halogène (et R 1, Z et A sont tels que définis plus haut) c 1) la réaction d'un composé de formule générale (V) ciaprès i (v) N/H 2 G) ZJ A() (o R 1, Z et A sont tels que définis plus haut), avec de l'urée et un agent halogénant ayant un effet déshydratant et la réaction du produit ainsi obtenu avec un acide de formu20 le générale (IV); ou c 2) la réaction d'un composé de formule générale (VI) ci-après R 1 O N 0 Il (VI) (o R 1 et Z sont tels que définis plus haut) avec un agent halogénant et, si cela est désiré, la réaction du produit ainsi obtenu avec un acide de formule générale (IV) (o A est tel que défini plus haut) et si cela est désiré, la séparation d'un composé de formule générale (I) ainsi obtenu en ses isomères et/ou, si cela est désiré le remplacement d'un anion A par un autre anion A Le terme de "groupe alcoyle" utilisé dans le présent contexte, se rapporte à des groupes alcoyles à chaîne droite ou ramifiée (par exemple, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, ter butyle, etc) Ces groupes alcoyles ont de préférence de 1 à 6, en particulier de façon avantageuse, de 1 à 4 atomes de carbone Le terme de "groupe alcoxy" se réfère à des groupes alcoxy à chaîne droite ou ramifiée (par 10 exemple, les groupes méthoxy, éthoxy, isopropoxy, etc) Le terme d'"halogène" englobe les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode. A représente de préférence un anion inorganique ou organique acceptable du point de vue pharmaceutique, par exemple, un anion halogénure -de préférence, chlorure, bromure ou iodure ou perchlorate, méthane sulfonate, éthane sulfonate ou ptoluène sulfonate. Selon une caractéristique préférée de la présente invention, on prépare des composés de formule générale (I) dans laquelle Z est un groupe de formule (b) Selon une autre caractéristique préférée de la présente invention, on prépare des composés de formule générale (I) dans laquelle R 1 est un groupe phényleéventuellement substitué par un atome d'halogène en position 4, de préférence le groupe 4-chloro-phényle. 25 Selon encore une autre caractéristique préférée de la présente invention,on prépare des composés de formule générale (I) dans laquelle R 2 est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe méthyle ou phényle. Conformément à une caractéristique particulièrement 30 préférée de la présente invention, on prépare le bromure de 1-/4-chloro-phényl/-as-triazino L 6,1-a_ 7 isoquinolinium. Les composés de formule générale (I), o R 2 est un atome d'halogène, sont des composés nouveaux Les autres composés de la formule générale (I) sont connus (demande de bre35 vet allemand publiée avant examen No 3128 386). La présente invention a également pour objet de nouveaux composés de formule générale (I) (o R 2 est un atome d'halogène et R 1, Z et A sont tels que définis plus haut). Ces nouveaux composés conformes à la présente invention pos5 sèdent des propriétés pharmacologiques utiles et manifestent surtout un effet antidépresseur Des composés de formule générale (I), o R 2 est un atome de chlore, ont des effets pharmacologiques particulièrement utiles. Conformément à la méthode a) du procédé de la pré10 sente invention, on détache un composé de formule générale R 3 OH d'une matière de départ de formule générale (II). On détache de l'eau à partir de matières de départ de formule générale (II) dans laquelle R 3 est un atome d'hydrogène La réaction est effectuée dans un milieu anhydre, en 15 présence d'un agent déshydratant, avec chauffage L'agent déshydratant peut être un anhydride d'acide inorganique -de préférence du pentoxyde de phosphore, de l'oxychlorure de phosphore, du pentachlorure de phosphore ou un acide polvphosphorique -ou un anhydride d'acide carboxylique organique de préférence l'anhydride acétique ou l'anhydride propionique Il est particulièrement avantageux d'utiliser du pentoxyde de phosphore comme agent déshydratant. La déshydratation peut être effectuée dans la masse fondue ou dans un solvant organique anhydre inerte servant de 25 milieu L'excès d'agent déshydratant peut également jouer le rôle de milieu réactionnel On peut utiliser comme solvant organique inerte anhydre, par exemple des hydrocarbures halogènés (tels que le chloroforme, le tétrachlorure de carbone ou le chlorobenzène), des hydrocarbures aromatiques (par exem30 ple, du xylène, du toluène ou du benzène), des alcoylamides (par exemple le diméthylformamide), des dialcoylsulfcxides (par exemple, du diméthyl sulfoxyde), des éthers cycliques (par exemple, du tétrahydrofuranne ou du dioxanne), des éthers aliphatiques (par exemple, l'éther diéthylique), d'autres hydrocarbures (par exemple, du n-hexane ou de l'essence) ou de l'acétonitrile, ou bien un mélange de ceux-ci La réaction est effectuée avec chauffage, de préférence à une température supérieure à 80 C, en particulier à 100-120 C La réaction peut être réalisée à la pression atmosphérique ou sous vide. Dans ce dernier cas, la réaction peut être effectuée à une température inférieure La réaction a lieu en quelques heures. On détache un alcanol ayant 1 à 4 atomes de carbone à partir des matières de départ de formule générale (II) o R 3 est un groupe alcoyle en C 1 à C 4 On préfère utiliser com10 me matière de départ, un composé de formule générale (II) dans laquelle R 3 est le groupe méthyle L'alcanol est de préférence coupé, par chauffage, dans la masse fondue On peut travailler de préférence à 80-150 C. Dans de telles réactions, on ne peut utiliser que 15 des solvants ayant une basicité telle, qu'ils ne fixent pas l'anion. Le mélange réactionnel peut être traité selon des méthodes connues en elles-mêmes (par exemple, extraction, évaporation, filtration, etc). Les matières de départ de formule générale (II) sont nouvelles et leur transformation en composés de formule générale (I) est une réaction d'un type nouveau On ne savait pas jsuqu'à maintenant former la structure aromatique en éliminant un groupe hydroxy ou alcoxy en position 1, dans le cas de systèmes condensés comprenant un cycle quinolinium ou isoquinolinium. Conformément à la méthode b) du procédé de la présente invention, on fait réagir un composé de type comportant un ion amphotère de formule générale (II), avec un acide de 30 formule générale (IV) La réaction est effectuée dans un milieu aqueux On peut utiliser de préférence comme milieu réactionnel, des solvants dans lesquels l'acide comprenant l'anion A est soluble Les solvants énumérés à propos de la méthode a) peuvent être utilisés et de l'acétonitrile peut être mis en oeuvre de façon particulièrement avantageuse La réaction peut être réalisée à une température comprise entre 0 et 150 C, de préférence entre 15 et 35 C. Les matières de départ de formule générale (III) sont de nouveaux composés et leur conversion en composés de formule générale (I) est une réaction d'un nouveau type. Le mélange réactionnel peut être traité selon des méthodes connues en elles-mêmes. Conformément au procédé c), on peut préparer des composés de formule générale (I) dans laquelle R 2 représente 10 un atome d'halogène Ce procédé peut être effectué selon deux variantes. Selon la méthode c 11, on fait réagir une matière de départ de formule générale (V) avec de l'urée et un agent halogénant ayant un effet déshydratant, et, si cela est désiré, on soumet le produit ainsi obtenu à un échange d'anion en le faisant réagir avec un acide comprenant l'anion à introduire L'agent halogénant peut être choisi parmi les halogénures d'acides inorganiques, de préférence l'oxychlorure de phosphore, l'toxybromure de phosphore, le chlorure de thio20 nyle ou le pentachlorure de phosphore La réaction peut être réalisée dans un solvant organique quelconque inerte, convenable On peut utiliser comme milieu réactionnel, de préférence des solvants ayant un point d'ébullition relativement élevé température élevée, en particulier à 100-250 C, avantageusement à 110180 C. Conformément à la méthode c 2) du procédé de la présente invention, on fait réagir un composé de formule générale (VI) avec un agent halogénant et, si cela est désiré, on traite le produit ainsi obtenu avec un acide comprenant l'anion désiré On peut utiliser comme agent halogénant, de préférence des halogènures d'acides inorganiques (par exemple, 35 l'oxychlorure de phosphore, l'oxybromure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le pentachlorure de phosphore) L'excès de l'agent halogénant ou un solvant organique inerte, peut jouer le rôle de milieu réactionnel La réaction peut être réalisée à chaud, de préférence à 100-250 C. Le composé de formule générale (I) peut être séparé en ses isomères selon des méthodes connues en elles-mêmes, si cela est désiré. Dans le composé de formule générale (I), l'anion peut être remplacé par un autre anion, selon des méthodes connues, si cela est désiré Ainsi, par exemple, un composé de formule générale (I) comprenant l'ion chlorure en tant que A, peut être converti en composé correspondant de formule générale (I) comprenant l'ion perchlorate en tant que A, par traitement par de l'acide perchlorique On peut préparer des 15 composés de formule générale (I) comprenant un ion bromure en tant que A, en traitant par du bromure de tétrabutyl ammonium, des composés de formule générale (I) contenant un autre anion -par exemple, un ion perchlorate en tant que A. Les matières de départ peuvent être préparées de la 20 façon suivante: Les matières de départ de formules générales (II), (III) et (VI) sont de nouveaux composés, décrits dans les demandes de brevets hcngrois Ser Nos 3242/83 et 3243/83 Les matières de départ de formule générale (V) sont connues 25 (DOS No 3128 386). Ces nouvelles matières de départ peuvent être préparées par cyclisation d'un composé de formule générale (V) et réaction du produit ainsi obtenu avec de l'eau ou un alcoolate de métal alcalin, ou traitement de ce dernier par une base 30 inorganique en milieu aqueux. L'avantage du procédé conforme à la présente invention réside en ce que les composés de formule générale (I) peuvent être préparés selon une méthode à une seule étape avec d'excellents rendements Contrairement à cela, selon le 35 DOS allemand No 3128 386, les composés de formule générale (I), (o R est autre qu'un atome d'halogène et R 1, Z et A sont tels que définis plus haut) sont préparés au prix d'une pénible synthèse en plusieurs étapes, fournissant des rendements inférieurs à ceux que peut donner la présente invention. La présente invention a en outre pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant à titre de composant actif, au moins un composé de formule générale (I), (o R 2 est un atome d'halogène et R 1, A et Z sont tels que définis plus haut) en mélange avec des supports et/ou des excipients 10 pharmaceutiques inertes convenables. Les compositions pharmaceutiques peuvent être préparées selon des méthodes connues en elles-mêmes dans l'industrie pharmaceutique. Ces compositions peuvent être solides (par exemple, 15 des comprimés, des capsules, des pilules enrobées, des dragées), semi-solides (par exemple, des pommades), ou liquides (par exemple, des solutions, des suspensions, des émulsions). Les compositions peuvent être finies sous des formes convenables pour une administration par voie orale ou 20 parentérale. Les compositions conformes à la présente invention peuvent contenir des supports, par exemple, des supports solides, des charges, des solutions aqueuses stériles ou des solvants organiques non-toxiques Les comprimés convenant à 25 l'administration par voie orale peuvent contenir des édulcorants et/ou d'autres adjuvants (par exemple, de l'amidon, en particulier de l'amidon de pomme de terre) Ces compositions peuvent aussi contenir des agents liants (par exemple, de la polyvinylpyrrolidone, de la gélatine), des agents de glisse30 ment (par exemple, du stéarate de magnésium, du laurylsulfate de sodium ou du talc) ou d'autres additifs (par exemple, du citrate de sodium, du carbonate de calcium, du phosphate dicalcique, etc) Les suspensions aqueuses ou élixirs convenant à l'administration par voie orale peuvent également compren35 dre des parfums, des colorants, des émulsifiants ou des diluants (par exemple, de l'eau, de l'éthanol, du propylène glycol ou du glycérol, etc). Les compositions pharmaceutiques pour l'administration parentérale peuvent comprendre des solvants pharmaceu5 tiquement acceptables (par exemple, l'huile de sésame, l'huile d'arachide, le propylène glycol aqueux, le diméthylformamide, etc), ou de l'eau, lorsque des ingrédients actifs solubles dans l'eau sont utilisés Les solutions aqueuses peuvent être ajustés en p H désiré au moyen d'un tampon ou 10 bien à la valeur isotonique à l'aide de diluants liquides convenables (par exemple, du chlorure de sodium ou du glucose. Les solutions aqueuses conviennent principalement pour l'administration intraveineuse, intramusculaire ou intrapéritonéale Les solutions aqueuses stériles peuvent être préparées 15 selon des méthodes connues en ellesmêmes. La dose quotidienne des composés de formule générale (I) peut varier dans de largeslimites et dépend de divers facteurs (par exemple, de l'efficacité de l'ingrédient actif, du mode d'administration et de l'état du malade. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exem25 ples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre, sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne consti30 tuent en aucune manière une limitation. Exemple 1 Préparation du perchlorate de 3-chloro-1-/4-chlorophényl/-as-triazino /6, 1-a 7 isoquinolinium 1 g /0,0033 mole/ de 1-/4-chloro-phényl/-as-triazino 35 L 6,1-a_ 7 isoquinoline-5-ium-3-olate est dissous dans de l'oxy- 1 1 chlorure de phosphore, avec chauffage à ébullition jusqu'à élimination de l'excès d'oxychlorure de phosphore On met le résidu en suspension dans de l'acide acétique et ajoute 0,5 ml d'acide perchlorique à 70 % On recueille ainsi lg du composé recherché sous la forme de cristaux jaunes, rendement 72 % pf:292-294 C. Exemple 2 Préparation du perchlorate de 3-chloro-1-/4-chlorophényl/-as-triazino Z 6, 1-a_ 7 isoquinolinium Un mélange de 1,9 g /0,02 mole/ de perchlorate de Namino-1-/4-chloro-phényl/-isoquinolylcétone, 3 g /0,05 mole/ d'urée, 15 ml d'oxychlorure de phosphore et 30 ml d'acétonitrile est chauffé à ébullition La solution est évaporée et le résidu est additionné de 25 ml d'acide perchlorique à 70 % On 15 obtient ainsi 1,6 g du composé recherché, rendement 76 % pf: 290 C (dans un mélange d'acétonitrile et d'éther). Exemple 3 Préparation du perchlorate de 4-phényl-as-triazino -1,6-a _/-quinolinium 2,58 g /0,01 mole/de 4-phényl-4-hydroxy-as-triazino -1,6-a_ 7 quinolin-11ium-3/4 H/-ide sont traités avec 1 ml d'acide perchlorique à 70 % dans 8 ml d'acétonitrile Après dissolution du produit, on ajoute de l'éther On obtient ainsi 3,1 g du produit recherché sous forme de cristaux aci25 culaires, rendement 90 % pf: 320-321 C. Exemple 4 Préparation du perchlorate de 1-phényl-as-triazino L 6,1-a 7isoquinolinium Un mélange de 7,5 g /0,02 mole/ de perchlorate de 30 1phényl-1-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino L 6,1-a 7 isoquinolinium et de pentoxyde de phosphore est chauffé à 100 C pendant 8 heures On obtient ainsi 7,1 g du composé recherché, rendement 100 % pf: 245-246 C. Exemple 5 Préparation du perchlorate de 4-/4-chloro-phényl/- as-triazino L/,6-a /quinolinium 2,58 g /0,01 mole/ de 4-/4-chloro-phényl/4hydroxy-as-triazino / 1,6-a _/quinolin-11-ium-3-/4 H/-ide sont traités avec 1 ml d'acide perchlorique à 70 % dans 8 ml d'a5 cétonitrile Apres la dissolution de la matière de départ, de l'éther est ajoutée On recueille ainsi 3,0 g du composé recherché sous forme de cristaux aciculaires Rendement 85 % pf: 293 C. Exemple 6 Préparation du perchlorate de 4-/4-fluoro-phényl/as-triazino 1,6-a 7 quinolinium On fait réagir du chlorure de 4-/4-fluoro-phényl/4-hydroxy-3, 4-dihydro-as-triazino /1,6-a_ 7 quinolinium avec de l'acide perchlorique à 70 % dans de l'acétonitrile On 15 obtient le composé désiré avec un rendement de 89 % pf: 282 C. Exemple 7 Préparation du bromure de 1,3-diphényl-pyrido /2,1-f _/-as-triazinium On procède selon l'exemple 3, sauf que l'on utilise le 1,3-diphényl-1hydroxy-pyrido L 2,1-f 7-as-triazinium-2/1 H/-ide comme matière de départ Le perchlorate de 1,3diphényl-pyrido L 2,1-f 7-as-triazinium ainsi obtenu, est traité avec du bromure de tétrabutyl ammonium Le composé désiré est obtenu avec un rendement de 98 % pf: 279-280 C. Exemple 8 Préparation du perchlorate de 1-phényl-3-méthylpyrido Z 2,1-f 7-astriazinium On procède selon la méthode de l'exemple 6, sauf que l'on utilise le chlorure de 1-phényl-1-hydroxy-3-méthyl1,2-dihydro-pyrido /2,1f 7-as-triazinium comme matière de départ Le composé recherché est obtenu avec un rendement de 96 % pf: 271 C. Exemple 9 Préparation du perchlorate de 1-/4-chloro-phényl/- as-triazino / 6,1-a 7 isoquinolinium On chauffe du perchlorate de 1-/4chloro-phényl/1-méthoxy-1,2-dihydro-as-triazino /6,1-a /isoquinolinium à une température supérieure à 100 C Le méthanol est dé5 taché et le composé recherché est recueilli avec un rencement de 90 %, pf: 239 240 C. Exemple 10 Préparation du bromure de 1-/4-chloro-phényl/-astriazino /6,1-a _ 7 isoquinolinium On fait réagir 3,91 g /0,01 mole / de perchlorate de 1-/4chloro-phényl/-as-triazino /6,1-a _/isoquinolinium avec 3,12 c de bromure de tétrabutylammonium dans 8 ml d'acétonitrile On fait précipiter le produit recherché en ajoutant de l'éther On recueille ainsi 3,26 g du composé 15 désiré, rendement 90 %, pf: 264-265 C. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contrai20 re toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1) Procédé pour la préparation de composés représentés par la formule générale (I) ci-après: 1; et de leurs isomères, o R 1 est un groupe alcoyle en C 1 à C 10 ou phényle ou naphtyle, 15 ces deux derniers groupes pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupes nitro, amino, hydroxy, alcoyle en C 1 à C 4 et/ou alcoxy en C 1 à C 4; R 2 * 2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe 20 alcoyle en C 1 à C 4, phényle ou naphtyle, ces deux derniers groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupes nitro, amino, hydroxy, alcoyle en C 1 à C 4 et/ou alcoxy en C 1 à C 4; Z est un groupe buta-1,3-diényle ou un groupe de formule (a) 25 I i (a) ou (b) | O I l (b) et A est un anion lequel procédé est caractérisé en ce qu'il comprend: a) l'élimination d'un composé de foriule générale 3 o H à partir d'un composé de formule générale (II) ci-après OR 0 R 3 H >N / z (II) 15 tco Z, A, R 1 et R 2 sont tels que définis plus haut) et est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1 à C 4; b) la réaction d'un composé comprenant un ion amphotère de fornule générale (III) ci-après R 2 Il /N (III) N ? 9. (O R 1, R 2, R 3 et Z sont tels que définis plus haut) avec un acide de formule générale (IV): H+ A (IV) (o A est tel que défini plus haut); ou c) pour préparer des composés de formule générale (I) dans lesquels R 2 est un atome d'halogène (et R 1, Z et A sont tels que définis plus haut); c 1) La réaction d'un composé de formule générale (V) ci35 après: Bl Et/ o (DV C X " tNE 2 A O (o R 1, Z et A sont tels que définis plus haut) avec de l'urée 10 et un agent halogénant ayant un effet déshydratant et, si cela est désiré, la réaction du produit obtenu avec un acide de formule générale (IV); ou c 2) La réaction d'un composé de formule générale (VI) ciaprès | 1 l (VI) z (o R 1 et Z sont tels que définis plus haut) avec un agent halogénant, et si cela est désiré, la réaction du produit ainsi obtenue avec un acide de formule générale (IV) (o A est tel 25 que défini plus haut) et si cela est désiré, la séparation d'un composé de formule générale (I) ainsi obtenu en ses isomères et/ou, si cela est désiré, le remplacement d'un anion A par un autre anion A-. 2) Procédé suivant la méthode a) de la Revendication 30 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme matière de départ, un composé de formule générale (II) dans laquelle R 3 est un atome d'hydrogène 3) Procédé suivant la Revendication 2, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction en chauffant, en présence 35 d'un agent déshydratant -de préférence un anhydride d'acide r inorganique en particulier, du pentoxyde de phosphore, de l'oxychlorure de phosphore, du pentachlorure de phosphore ou un acide polyphosphorique -ou un anhydride d'acide carboxylique organique de préférence, de l'anhydride acétique ou de l'anhydride d'acide propionique. 4) Procédé suivant la méthode a) de la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise, comme matière de départ, un composé de formule générale (II) dans laquelle R 3 est un groupe méthyle. 5) Procédé suivant la Revendication 4, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction dans la masse fondue ou en présence d'un solvant organique inerte, de préférence l'acétonitrile. 6) Procédé suivant la méthode C 1) ou C 2) de la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise un halogènure d'acide inorganique -de préférence l'oxychlorure de phosphore, l'oxybromure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le pentachlorure de phosphore comme agent halogénant. 7) Procédé suivant l'une quelconque des Revendica20 tions 1 à 6, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule générale (I) dans laquelle A est un anion halogénure ou perchlorate. 8) Composés de formule générale (I) et leurs isomères, dans laquelle R 2 est un atome d'halogène et R 1, Z et A 25 sont tels que définis dans la Revendication 1. 9) Composé de formule générale (I) selon la Revendication 8, caractérisé en ce qu'il s'agit du perchlorate de 3-chloro-1-/4-chloro-phényl/-astriazino L 6,1-a 7-isoquinolinium 10) Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent en tant qu'ingrédient actif, au moins un composé de formule générale (I) (o R 1, R 2, Z et A sont tels que définis dans la Revendication 8 en mélange avec des supports et/ou des excipients pharmaceutiques inertes 35 convenables.