Brevet FR2552993A1 — publié le 19850412

La présente invention concerne des compositions contenant certains dérivés d'acide phénylacétique et destinées au traitement ou à la prophylaxie d'une inflammation oculaire, et formulées en parti5 culier pour une application ophtalmique. L'agent ophtalmique de la présente invention est un élément de la classe des dérivés de l'acide phénylacétique et les composés utilisés comme tels agents ont été décrits par exemple dans le brevet du 10 Royaume-Uni N'1 580 113, le brevet du Royaume-Uni N' 2 002 762, le brevet du Royaume-Uni N' 2 078 732, dans le brevet européen publié sous le N' 55 588, dans le brevet du Royaume-Uni N' 2 113 214 et dans la demande de brevet européen N' 84302705 3 Parmi ceux-ci, le brevet du Royaume-Uni N' 2 078 732 décrit l'utilisation de ces dérivés d'acide phénylacétique pour l'administration topique, tandis que les autres documents cités décrivent l'utilisation des composés pour une application interne (c'est-à-dire orale ou parenté20 tale). La Demanderesse a maintenant découvert que ces composés pouvaient être utilisés pour empêcher ou inhiber une inflammation de l'oeil Ceci est particulièrement surprenant, car les composés anti-inflam25 matoires ne peuvent généralement pas être utilisés par ces diverses voies Par exemple, l'aspirine et de nombreux autres agents analgésiques anti-inflammatoires peuvent être administrés par voie systémique, généralement par la voie orale, mais on ne les utilise 30 pas pour une administration topique Par ailleurs, le salicylate de méthyle, qui est à usage externe pour les états rhumatismaux, est considéré comme étant trop toxique pour une administration interne, et également, des composés tels que le bendazac et le bufexamac ne sont normalement utilisés qu'en application externe. En outre, la phénylbutazone, l'ibuprofène et l'indométhacine, qui sont tous des agents anti-inflammatoires bien connus et couramment utilisés, et qui sont 5 cités dans les documents ci-dessus à titre de comparaison, sont tous considérés comme ayant des effets nuisibles sur l'oeil Par exemple, il a été indiqué que la phénylbutazone provoquait de la conjonctivite, une amblyopie toxique, un syndrome de Stevens-Johnson, 10 une adhérence des paupières au globe oculaire, des lésions des paupières, une ulcération et des lésions de la cornée, une vascularisation de la cornée, une perte de la vision et un risque d'hémorragie rétinienne lH I Silverman, Am J Optom, 49, 335 15 ( 1972)1 On a indiqué que l'indométhacine provoquait une mydriase, une diplopie et une amblyopie toxique (H.I Silverman, on cit), une diminution de la sensibilité rétinienne et des dépôts cornéens r C A. Burns, Am J Ophthal, 66, 825 ( 1968)7 et divers 20 autres effets sur la cornée et la rétine On a mentionné que l'ibuprofène provoquait divers défauts de la vue, comprenant l'amblyopie toxique /L M T Collum et D I Bowen, Br J Ophthal, 5, 472 ( 1971)l Par conséquent, l'utilisation de ces composés pour le 25 traitement des maladies de l'oeil n'est guère à considérer Il existe donc normalement une nette distinction entre les agents anti-inflammatoires utilisés pour une application systémique, topique et ophtalmique. La Demanderesse a maintenant découvert, de façon surprenante, que les dérivés d'acide phénylacétique mentionnés ci-dessus pouvaient être utilisés dans le traitement de troubles oculaires. La présente invention concerne l'utilisa- tion, dans le traitement ou la prophylaxie d'une inflammation oculaire, de dérivés d'acide phénylacétique de formule: z CH R (dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle; >AB représente un groupe >CH-CH 2 15 ou >C=CH-; >C-Z représente un groupe > C=O (carbonyle) ou un groupe >CH-OH; et N est égal & 1 ou 2), ou un sel ou ester acceptable du point de vue ophtalmique de ces dérivés. L'invention fournit également une composi20 tion pharmaceutique formulée en vue d'une application ophtalmique et comprenant, comme ingrédient actif, au moins l'un des dérivés d'acide phénylacétique définis ci-dessus. Les dérivés d'acide phénylacétique qui 25 peuvent être utilisés dans la présente invention sont décrits dans le brevet du Royaume-Uni N 1 580 113, le brevet du Royaume-Uni N' 2 002 762, le brevet du Royaume-Uni N' 2 078 723, le brevet européen publié sous le N' 55 588 et le brevet du RoyaumeUni 30 N'2113214, tous ayant été publiés avant la date de priorité de la présente demande Des exemples de ces composés et des descriptions de leur mode de préparation sont donnés dans ces brevets du Royaume-Uni et dans le brevet européen publié. La demande de brevet européen N' 84302705 3 précitée décrit des composés de formule (I): OH l CO Oxú 01 (I) R (dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3) et leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables. On peut les préparer par (a) réduction d'un composé de formule(I Va): 0. R (dans laquelle R est comme défini ci-dessus et représente une liaison carbone-carbone simple ou double) pour obtenir le composé de formule (I); (b) éventuellement salification ou estérification du composé de formule (I); et (c) éventuellement séparation du produit de l'étape (a) ou (b) lle composé de formule (I) ou son sel ou esterj en les isomères cis et trans. Des exemples de composés de cette demande européenne sont les suivantes: Acide ( )-2-f 4-(gil-2-hydroxycyclohexylméthyl)phény 17-propionique; acide (+)-2-l 4-(tr I 1 g-2-hydroxycyclohexyl5 méthyl)-phényllpropionique. Des composés préférés à utiliser dans la présente invention sont les suivants: Acide 2-l 4-( 2-oxocyclopentylméthyl)phényl)propionique; acide 2-/4-( 2-oxocyclopentylméthyl)phényl 7 acétique; acide 2-( 4-( 2oxocyclohexylméthyl)phényl 7 propioniqtue; acide 2-( 4-( 2oxocyclopentylidèneméthyl)phény 11 propionique; acide 2-r 4-( 2oxocyclohexylidèneméthyl)phényl 7 propionique; acide 2-( 4-( 2hydroxycyclopentylidèneméthyl)phényll propionique; acide 2 4-2hydroxycyclohexylidèneméthyl)phényljpropionique; acide 2-l 4-(txans-2hydroxycyclopentylméthyl)phényl 720 propionique; acide 2-( 4-(trans-2hydroxycyclohexylméthyl)phény 17propionique; acide 2-( 4-gi-2hydroxycyclopentylméthyl)phény 17 propionique; acide 2-l 4-gj-2hydroxycyclohexylméthyl)phényl Tpropionique; Comme on le voit clairement d'après la liste ci-dessus de composés préférés, les composés utilisés dans l'invention peuvent exister sous laforme d'iso30 mères géométriques et la présente invention envisage l'utilisation des isomères individuels isolés, ainsi que de leurs mélanges. Les composés de l'invention peuvent égale- ment exister sous la forme de sels des composés représentés par la formule ci-dessus La nature des sels n'est pas déterminante pour l'invention bien que, naturellement, étant donné qu'ils sont destinés à être 5 administrés à l'oeil, les sels doivent être des sels acceptables du point de vue ophtalmique Des exemples de ces sels comprennent les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux (par exemple les sels de sodium ou de calcium), le sel d'aluminium, des sels formés avec des O 10 amines organiques (telles que la triéthylamine, la dicyclohexylamine, la dibenzylamine, la morpholine, la pipéridine ou la Néthylpipéridine) et des sels formés avec des amino-acides basiques (tels que la lysine ou l'arginine) Les sels peuvent être préparés à partir 15 des acides carboxyliques libres de la formule ci-dessus par des procédés classiques de salification. Les composés de la présente invention comprennent également les esters des composés de la formule ci-dessus Des exemples de tels esters com20 prennent les esters alkyliques en C 1-C 6, les esters aralkyliques et les esters de pyridylméthyle Des exemples d'esters alkyliques comprennent les esters méthylique, éthylique, propylique, isopropylique, butylique, isobutylique, pentylique, isopentylique, 25 hexylique et isohexylique; parmi eux, on préfère les esters d'alkyle en C 1-C 4, en particulier les esters éthylique, méthylique, propylique, isopropylique et butylique Des exemples d'esters aralkyliques comprennent les esters benzylique et phénéthylique, dans 30 lesquels le noyau aromatique peut être substitué ou non substitué Lorsqu'il est substitué, les substituants peuvent être constitués par un ou plusieurs des groupes suivants: groupes alkyle en C 1 _C par exemple méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle; groupes alcoxy en C 1-C 6, par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy; des atomes d'halogène, par exemple des atomes de fluor, de chlore ou de brome; ou des groupes trifluorométhyle Dans le cas des 5 esters de pyridylméthyle, il peut s'agir d'esters de 2-, 3-, ou 4-pyridylméthyle. Parmi les sels et esters indiqués ci-dessus, le sel de sodium est particulièrement préférable et, mieux encore, la Demanderesse préfère les sels de 10 sodium des composés préférés de l'invention énumérée ci-dessus. Au cours des dernières années, diverses recherches ont été effectuées pour découvrir la relation existant entre des inflammations ophtalmiques 15 et les prostaglandines Par exemple, on suppose que les prostaglandines migrant des tissus oculaires pendant des opérations intervenant sur la partie antérieure de l'oeil augmentent la perméabilité de la barrière sang-humeur aqueuse, ce qui donne ainsi lieu 20 à un miosis antagoniste de l'atropine, une inflammation post-opératoire, des augmentations de la tension intra-oculaire et divers autres effets indésirables CJ D Miller, K E Eakins et M Atwal, Invest Ophtalmol, 12, 939 ( 1973) et P Bhatta25 cherjee, Brit J Pharmacol, 54, 489 ( 1975)3 Par conséquent, on a formulé l'hypotèse selon laquelle l'inflammation pourrait être supprimée et les autres symptômes mentionnés pourraient être atténués si l'on pouvait inhiber la biosynthèse des prostaglandines, 30 qui est considérée comme étant à l'origine de ces effets. Cependant, lorsqu'un agent antiinflammatoire non stéroidien capable d'inhiber la biosynthèse des prostaglandines est administré par voie orale, la proportion de la dose administrée qui exerce en fait un effet quelconque sur l'oeil est très faible et il est donc nécessaire d'augmenter la dose ce qui augmente ainsi les effets secondaires tels que des 5 troubles du tube digestif Par conséquent, en thérapeutique ophtalmique, il est souhaitable de développer des médicaments qui puissent être administrés localement et qui exercent un effet local. La Demanderesse a découvert de façon sur10 prenante que les composés de l'invention remplissent ces conditions. Du fait de la sensibilité des tissus de l'oeil,les formulations à usage ophtalmique différent sensiblement des formulations destinées à d'autres 15 applications, de par les constituants, les concentrations, les présentations, la stérilité ou de nombreux autres points de vue, comme on le sait bien dans la pratique Par exemple, les composés de l'invention peuvent être formulés sous forme de 20 gouttes ophtalmiques (qui sont des solutions ou suspensions aqueuse ou huileuses stériles pour une installation dans l'oeil et qui sont habituellement préparées dans un véhicule qui est bactéricide et fongicide), sous forme de lotions ophtalmiques (qui 25 sont des solutions aqueuse stériles couramment utilisées à l'état non dilué dans un traitement de premier secours ou à domicile; pendant la préparation, on doit apporter un soin extrême à détruire et exclure les microorganismes) ou de pommades ophtal30 miques (qui sont des préparations stériles pour une. application au sac conjonctival ou au bord des paupières; là encore, on doitles préparer dans des conditions très aseptiques) La concentration du composé de l'invention dans la formulation dépendra, naturel- lement, de la nature de la préparation: on utilise normalement une concentration de 0,05 à 5 % en poids, de préférence de 0,1 à 2 % en poids de la formulation. La composition de l'invention est de préférence 5 administrée à l'oeil plusieurs fois par jour. L'invention est applicable au traitement de l'oeil des mammifères, y compris l'oeil humain. L'invention est encore illustrée par les Exemples suivants dans lesquels les Exemples 1 à 6 10 illustrent la préparation de diverses formulations selon la présente invention, tandis que les Exemples 7 à 9 illustrent l'activité biologique des composés. Dans les Exemples, les composés utilisés sont identifiés par les codes suivants: A: 2-E 4-( 2-oxocyclopentylméthyl)phénylj-propionate de sodium; B: 2-1-( 2-oxocyclohexylidèneméthyl)phényljpropionate de sodium; C: 2-4(trans-2-hydroxycyclopentylméthyl)phénylj 20 propionate de sodium; D: acide 2-L -( 2-oxocyclohexylidèneméthyl)phénylÉ propionique, qui est la forme acide libre du Composé B. EXEMPLE 1 LOTION OPHTALMIQURE On mélange les ingrédients suivants dans des conditions stériles pour préparer une lotion ophtalmique contenant le Composé A à une concentration de 1 % en poids: Composé A 10 mg Phosphate disodique 2 mg Chlorure de sodium 5 mg Chlorure de benzalkonium 0,1 mg Solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N q s. Eau jusqu'à un total de 1 ml (p H 7,5) EXEMPLE 2 LOTION OPHTALMIOUE On prépare une lotion ophtalmique identique à celle produite dans l'Exemple 1, mais en remplaçant le Composé A par le Composé B. EXEMPLE 3 LOTION OPHTALMIQUE On prépare une lotion ophtalmique contenant 0,1 % en poids de Composé A à partir de: Composé A 1,0 mg Phosphate disodique 2,0 mg Chlorure de sodium 7,00 mg Chlorure de benzalkonium 0,1 mg Solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N q s. Eau pour un total de 1 ml (p H 7,5) EXEMPLE 4 POMMADE OPHTALMIOUE On prepare une pommade ophtalmique contenant 1 % en poids de Composé A à partir de (les parties sont exprimées en poids): Composé A 1,0 partie "Plastibase-50 W" 99,0 parties Total 100,0 parties N Plastibase-50 W" est une marque de fabrique d'une base de pommade disponible à la société E R Squibb and Sons, Inc, E U A, et qui se composée de polyéthylène et de paraffine liquide. 1 1 EXEMPLE 5 GOUTTES OPHTALMIOUES langeant stériles On prépare des gouttes ophtalmiques en méles ingrédients suivants dans desconditions (les parties sont exprimées en poids): Composé B 1,0 partie Chlorure de sodium 0,45 partie Chlorure de benzéthonium 0,01 partie Acide borique 0,40 partie Solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N q s. Eau distillée pour un total de 100 parties EXEMPLE 6 POMMADE OPHTALMIOUE On prépare une pommade ophtalmique en mélangeant les ingrédients suivants (les parties sont exprimées en poids): Composé B 1,0 partie Eau distillée 5,0 parties Lanoline 10,0 parties Vaseline pure 84,0 parties Total 100,0 parties EXEMPLE 7 EFFET INHIBITEUR DE L'AUGMENTATION DES PROTEINES DANS L'HUMEUR AOUEUSE SECONDAIRE Dans cet essai, la lotion opthalmique utilisée est celle préparée comme décrit dans l'Exemple 1, 2 ou 3 Les animaux d'essai sont des lapins japonais albinos mâles pesant environ 3,0 kg Les animaux sont 30 utilisés par groupes de quatre pour chaque lotion soumise à l'essai et les résultats sont donnés sous forme de moyennes portant sur les quatre animaux d'essai. Chaque à l'intervalles quantité de 0,5 lotion d'essai est instillée 4 fois, de 30 minutes, chaque fois en une ml, dans l'un des yeux de l'animal d'essai En même temps, une solution saline physiologique est instillée en la même quantité dans l'autre oeil, à titre de témoin. Trente minutes après la première instil5 lation, les chambres antérieures des deux yeux sont vidées à l'aide d'une aiguille d'injection 27 G traversant la cornée, sous anesthésie, en utilisant une solution ophtalmique contenant 0,4 % en poids de Benoxyl (marque déposée) pour prélever environ 0,2 ml 10 d'humeur aqueuse des chambres antérieures de l'oeil (humeur aqueuse primaire). Deux heures après avoir recueilli cette humeur aqueuse primaire, on recueille une seconde humeur aqueuse de la même manière en une quantité 15 d'environ 0,2 ml. Les concentrations en protéines des deux humeurs aqueuses sont déterminées quantitativement par la méthode de Lowry ú O H Lowry et coll, J Biol. Chem 193, 265 ( 1951)7 A partir de là, on calcule 20 l'augmentation de la concentration en protéines (mg/ml) dans le cas de chaque lapin, c'est-àdire la concentration en protéines dans la seconde humeur aqueuse moins la concentration en protéines dans la première humeur aqueuse On établit une moyenne des 25 résultats sur les quatre animaux de chaque groupe et on les reproduit sur le Tableau 1 sous forme de la valeur moyenne plus ou moins l'erreur statistique On calcule également à partir de ces valeurs et à partir des valeurs de témoin appropriées le pourcentage d'in30 hibition. 15 20 25 30 35 TABLEAU 1 Lotion de Augmentation des Pourcentage l'Exemple protéines d' inhibition (mg/ml) 1 5 O i 2 84,8 2,9 Témoin 3 % 6 + 5 7. 32; 615 7 2 117 5,8 8128 Témoin 572 + 5,2 3 14,0 + 172 58; 7 + 8; 8 Téimoin 36; 6 5; 3 Ainsi qu'on peut le voir d'après le Tableau ci-dessus, les concentrations en protéines dans l'humeur aqueuse secondaire sont nettement plus basses dans les yeux traités par l'un ou l'autre des composés de l'invention que dans les yeux témoins Lorsque les yeux sont traités avec une lotion contenant 1 % en poids du composé de l'invention, le pourcentage d'inhibition de l'augmentation des protéines est supérieur à 80 %, même si la lotion ne contientque 0,1 % en poids du composé de l'invention, le poucentage d'inhibition est d'environ 59 % Ces résultats laissent à penser que la destruction de la barrière sang-humeur aqueuse par percement des chambres antérieures des yeux est apparemment inhibée. EXEMPLE $ ESSAI D'IRRITATION DE L'OEIL L'irritation des-yeux provoquée par des solutions relativement fortement concentrées des composés de l'invention est déterminée par la méthode de Draize CJ H Draize et Coll J Pharmacol Exp Ther, 82, 377 ( 1944)1 et évaluée par la méthode de Kay et Calandra C H Kay et J C Calandra, J Soc Cosmet. Chem, 13, 281 ( 1962)3. La solution d'essai utilisée dans cette expérience est une solution simple de 10 % ou 20 % en poids du composé d'essai dissous dans de l'eau distillée pour injections et ajustée à p H 7-8 selon les besoins. Plus précisément, un lapin japonais mâle pesant 2,5 à 3,0 kg est placé dans un pilori pour fixer sa tête On instille une dose unique de 0,1 ml de la solution d'essai dans son oeil droit Les symptômes ressentis par la partie antérieure de l'oeil 15 droit sont observés sur une période de sept jours et l'irritation observée est notée Les résultats sont indiqués sur le Tableau 2 et représentent dans chaque cas la moyenne portant sur les quatre lapins de chaque groupe d'essai. Tableau 2 _ Composé Site - _ I. - Note moyeine a. heures jour 96 7 Nlote maximale possible - 1 124 I A cornée O O O O O O 80 ( 20 %) iris O O O O O O 10 conjonctive O O O O O O 20 moyenne 0; 70 O O O O 110 B cornée O O O O O O ( 10 %) iris O O O O O O conjonctive 13 o O O 1; _ O moyenne 13 O O O O O C cornfe O O O O O C r-onga-0 0 0 0 0 0( 10 %) iris O O O O O O conjonctive 1; 3 O O O O O moyenfle 1 3 O O O O O Comme on peut le voir d'après les résultats du Tableau ci-dessus, les solutions d'essai provoquent peu d'irritation, même à des concentrations aussi élevées que 10 ou 20 % en poids, et l'irritation est telle 5 que la congestion de la conjonctivite n'est que passagère Conformément à la méthode de Kay et Calandra, on considère donc que toutes ces solutions d'essai ne provoquent pratiquement pas d'irritation. EXEMPLE 9 TOXICITE AIGUE La DL 50, en mg/kg, par administration orale à des souris du type RFVL pour chacun des Composés A et D est indiquée sur le Tableau 3. TABLEAU 3 Sexe Composé A D M Ale 3030 1800 Femelle 3150 2000 D'après les résultats ci-dessus, on peut voir que les composés de l'invention sont relativement non toxiques et sont intéressants comme agents anti-inflammatoires ophtalmiques. REVENDICATIONS 1 Composition pharmaceutique formulée pour application ophtalmique caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif, au moins un dérivé d'acide phénylacétique de formule: z (CH 2 >n A d C O CH R (dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle; >A-B représente un groupe >CHCH 2-ou >C=CH; >C-Z représente un groupe >C=O 20 (carbonyle) ou un groupe >CH-OH; et N est égal à 1 ou 2) ou un sel ou ester acceptable du point de vue ophtalmique de ce dérivé. 2 Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que R est un groupe méthyle. 3 Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est: l'acide 2-( 4-( 2-oxocyclopentylméthyl)phényl 7 propionique; l'acide 2-( 4-( 2-oxocyclopentylméthyl)phényl 7 acétique; 30 l'acide 2-L 4-( 2-oxocyclohexylméthyl)phényllpropionique; l'acide 2-( 4-( 2-oxocyclopentylidèneméthyl)phény 17 prol'acide 2-r 4-( 2oxocyclohexylidèneméthyl)phényl 7 pro- pionique; l'acide 2-( 4-( 2-hydroxycyclopentylidèneméthyl)phény 17 propionique; l'acide 2 4-( 2-hydroxycyclohexylidèneméthyl)phénylj propionique; l'acide 2-L-(trans-2-hydroxycyclopentylméthy l)phényl J 3 propionique; l'acide 2-i 4-(trans-2-hydroxycyclohexylméthyl)phényl 7 proprionique; l'acide 2-L 4-ci Z-2-hydroxycyclopentylméthyl)phény 17 propionique; ou l'acide 2-C 4-cis-2-hydroxycyclohexylméthyl)phénylj propionique ou un sel ou ester acceptable du point de vue ophtalmique de cet acide. 4 Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit dérivé est le 2-L 4-( 2oxocyclopentylméthyl) phénylj propionate de sodium, le 2-e 4-( 2-oxocyclohexylidèneméthyl) phényly propionate de sodium; le 2-( 4-trans-2-hydroxycyclopentylméthyl) 20 phényll propionate de sodium; ou l'acide 2-( 4-( 2oxocyclohexylidèneméthyl)phényl propionique. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle est formulée et emballée sous forme de gouttes pour les 25 yeux. 6 Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle est formulée sous forme d'une lotion pour les yeux. 7 Composition selon l'une quelconque des 30 revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle est formulée sous forme d'une pommade pour les yeux.