Brevet FR2558720A1 — publié le 19850802

1I 2w58720 La présente invention se rapporte à une greffe vasculaire synthétique, et plus particulièrement à une greffe vasculaire synthétique enduite de collagène et étanche au sang pour distribution d'un médicament, qui ne nécessite pas d'ê-.re précoagulée et qui sert de réservoir pour une libération entretenue d'un médicament après implantation. Le remplacement de segments de vaisseaux sanguins humains par des greffes vasculaires synthétiques est bien accepté dans la pratique. Les greffes vasculaires synthé- tiques cnt pris une grande variété de configurations et sont formées d'une grande variété de matériaux. Parmi les implante de greffe vasculaire réussis et acceptés on peut citer ceux formés d'une matière biologiquement compatible qui maintient un orifice ouvert pour permettre au sang de s'écouler à travers la greffe synthétique après implan- tation. Les greffes peuvent être faites de fibres biologi- quement compatibles, comme Dacron et Teflon, peuvent être tricotées ou tissées et peuvent être en un fil monofilament, un fil multifilament ou un fil discontinu. Un facteur important dans le choix d'un substrat d'une greffe particulière est la porosité de la paroi de l'étoffe dont la greffe est formée. La porosité est importante parce qu'elle contrôle la tendance à l'hémorra- gie pendant et après implantation et contrôle la croissance des tissus dans la paroi de la greffe. Il est souhaitable que le substrat de greffe vasculaire soit suffisamment étanche au sang pour empêcher la perte du sang pendant l'implantation, et cependant la structure doit 8tre suffisamment poreuse pour permettre la croissance dues fibroblastes et des cellules de muscle lisse afin d'attacher la greffe au tissu h8te. Des greffes vasculaires synthé- tiques du type décrit dans les brevets US N 3 805 301 et N 4 047 252, cédés à la demanderesse de la présente invention, sont des corps tubulaires allongés et flexibles formés d'un fil tel rue du Dacron. Dans le premier brevet, la greffe est un tube tricoté en indémaillable et dans le 2 2558720 dernier brevet publié, c'est une greffe synthétique en double velours commercialisé sous la dénomination commer- ciale Microvel. Ces types de greffe ont des structures suffisamment poreuses pour permettre la croissance du tissu hôte. Le processus général pour l'implantation comprend l'étape de précoaguler, o la greffe est immergée dans le sang du patient et on la laisse au repos pendant un temps suffisant pour que la coagulation se produise. Après pré- coagulation, l'hémorragie ne se produit pas lorsque la -greffe est implantée et la croissance du tissu n'est pas gênée. L'infection de la greffe est une complication très sérieuse et se produit en une moyenne de 2% des mises en place de greffe prothétique. Elle est associée à un risque élevé de perte d'un membre et la mortalité du patient atteint 75% selon l'emplacement de la greffe. Tandis que l'infection devient usuellement évidente peu après l'opération chirurgicale, le temps peut être étendu ce qui conduit à des conséquences plus graves. Une greffe renforcée de collagène absorbable est proposée dans le brevet US N 3 272 204 o le collagène est obtenu du tendon fléchisseur profond de bovins.Une autre prothèse vasculaire renforcée est décrite dans le brevet US N 3 479 670 qui comprend un tube cylindrique à maille ouverte entouré d'un enveloppement hélicoïdal externe d'un monofilament de polypropylène fondu chargé de fibrilles de collagène qui sont revendiquées pour rendre la prothèse imperméable aux bactéries et aux fluides. Les fibrilles de collagène utilisées sont les mêmes que eiloes décriEs dans le brevet N 3 272 204. Les greffes vasculaires synthétiques suggérées par l'art antérieur sont revendiquées comme étant appro- priées pour de nombreuses applications. Cependant, il est souhaitable de produire une greffe vasculaire flexible ayant une porosité nulle, l'une qui soit réceptive de la croissance du tissu hôte et qui serve de réservoir pour des matériaux de médicament à libérer lentement de la 3 2558i20 surface de la greffe à la suite de l'implantation. Une greffe vasculaire synthétique enduite de collagène qui offre un réservoir pour la libération lente d'un médicament après implantation est produite. Les fibrilles de collagène dans le revêtement sont mélangées à un matériau de médicament comme des agents anti- bactériens, des agents antithrombose et des agents anti- viriens pour s'assurer contre l'infection de la greffe. Le substrat poreux de la greffe peut être une greffe vasculaire tubulaire formée d'un matériau de Dacron et peut être tissé ou tricoté. La source de collagène est une dispersion aqueuse de fibrilles de haute pureté comprenant un agent plastifiant et on l'applique au substrat de la greffe par massage pour couvrir au moins toute la surface interne pour produire une greffe flexible d'un bon toucher. Après application répétée de revêtement et de séchage, le collagène est réticulé par exposition à de la vapeur de formaldéhyde. En conséquence, la présente invention a pour objet une greffe vasculaire synthétique perfectionnée. La présente invention a pour autre objet une greffe vasculaire synthétique perfectionnee enduite de collagène. La présente invention a pour autre objet une greffe vasculaire synthétique perfectionnée enduite de collagène o le collagène sert de réservoir pour la lente libération d'un médicament ap rès implantation. La présente invention a pour autre objet un procédé perfectionné pour revêtir une greffe vasculaire D0 synthétique de collagène pour rendre cette greffe étanche au sang et qu'elle puisse servir de réservoir pour la libération lente d'un iédicament après implantation. L'invention sera mieux comprise, et d'autres buts, caractéristiques, détails et avantages de celle-ci apparaîtront plus clairement au cours de la description explicative qui va suivre faite en référence aux dessins schématiques annexés d'unés uniquement à titre d'exemple 4 2558720 illustrant plusieurs modes de réalisation de l'invention et dans lesquels: - la figure 1 est une vue en coupe transversale partielle d'une greffe vasculaire synthétique enduite de collagène selon l'invention; - la figure 2 est une vue en coupe transversale partielle d'une greffe tubulaire ramifiée du type illustré sur la figure 1; - la figure 3 est un graphique illustrant la libération prolongée de tétracycline par une bouillie de collagène chez des lapins; - la figure 4 est un graphique illustrant la libération prolongée de tétracycline à diverses concen- trations du gel de collagène; et - la figure 5 est un graphique illustrant la libération prolongée de tétracycline dans un gel de collagène à différentes concentrations et dosage. Une greffe vasculaire synthétique 10 construite et agencée selon l'invention est montrée sur la figure 1. La greffe 10 comprend une portion de substrat tubulaire 12 qui est formée d'un matériau synthétique filamentaire biologiquement compatible, de préférence un téréphtalate de polyéthylène, comme Dacron. Le substrat 12 est une étoffe poreuse tricotée en indémaillable en Dacron ayant une surface interne et externe de velours du type décrit dans le brevet US N 4 047 252. Tandis que la portion tubulaire 12 est formée de Dacron, tout matériau filamen- taire biocompatible peut être utilisé pour le substrat à condition qu'il puisse être fabriqué en une structure poreuse permettant la croissance du tissu et maintenant un orifice ouvert pour l'écoulement du sang. La surface interne de la portion tubulaire 12 est enduite d'un revêtement de collagène montré en 16. Le revêtement de collagène 16 est formé d'une série d'au moins trois couches de fibrilles appliquées de collagbne. La figure 2 montre une greffe bifurquée 20 enduite de collagène. La greffe 20 comprend une portion tubulaire princiae 22 et de-ux- ramifications 24. La portion tubul3mire principal.e 22 et les portions bifurquées 24 sont fdrmées c2.uy stuïstrat tricoté en Dacron 26. Le re'îteïne-:;t de surifa:ce internie du substrat 26 est enduit d'un revtfSement de collagène 28 également formé d'au moins -iroxis couches fibrilles de collagène. Des substrats poreux pour greffe vasculaire appropriés polr une utilisation selon l'invention, sont de préférence produits à partir de fils multifilaments Of en Dacron par des processus de tricot ou de tissage qui sont coureanment utilisés pour la fabrication de ces pro_óduits, En général! la porosité du substrat en Dacron est comprise entre environ 2.000 et 3.000 ml/mn-cm2 (eau purifiée à 160 mbars). Le revêtement interne de collagène réticulé est appliqué en remplissant un substrat interne d'une bouillie de fibrilles de collagène et d'agent plastifianrt et en massant à la main, en reti- rant l'excès et en permettant à la dispersion déposée de sécher. Après l'application finale, le revêtement de collagène est réticulé par exposition à de la vapeur de formaldéhyde, et séché à l'air puis séché sous vide pour retirer l'humidité en excès et le formaldéhyde en excès. Les greffes revêtues selon l'invention ont essentiellement une porosité nulle. Les exemples qui suivent sont donnés pour illustrer le procédé de préparation du collagène purifié à partir de peau de bovin et des greffes enduites selon l'invention. Les exemples sont donnés pour illustrer l'invention sans en aucun cas en limiter le cadre. EXEMPLE 1 De jeunes veautx, des foetus ou des mort -nés ont été mécaniquement dépouillés des peaux fraîches de veau, et ces peaux ont été lavées dans un récipient rotatif avec de!'eau courante froide jusqu'à ce que 'eau soit exempte de saleté de surface, sang et/ou tissus. Lae derme a été mécaniquement nettoyé pour retirer les tissus contaminants, comme la graisse et les vaisseaux 6 2558720 sanguins. Subséquemment, les peaux ont été coupées en direction longitudinale en bandes d'environ 12 cm de large et ont été placées dans un récipient en bois ou en plastique tel que couramment utilisé dans l'industrie du cuir. Les peaux ont été dépilées en utilisant une solution de balayage de I M de Ca(0H)2 pendant 25 heures. Alternativement, les peaux peuvent être dépilées par des moyens mécaniques ou par une combinaison de moyens mécaniques et chimiques. A la suite du dépilage, les peaux ont été coupées en morceaux de petitesdimensions d'environ 2,54 x 2,54 cm et ont été lavées à l'eau froide. A la suite du lavage, on a placé 120 kg de peau de bovin dans un récipient ayant 260 1 d'eau, 2 1 de NaOH (50%) et 0,41 de H202 (35 %). Les composants ont été lentement mélangés pendant 12 à 15 heures à 4 C et lavés avec un excès d'eau du robinet pendant 30 minutes pour produire des peaux partiellement purifiées. Les peaux partiellement purifiées ont été traitées dans une solution de 260 1 d'eau, 1,21 de NaOH (50%)et 1,4 kg de CaO pendant 5 minutes avec lent mélange. On a continué ce traitement deux fois par jour pendant 25 jours. A la suite de ce traitement, la solution a été décantée et jetée et les peaux ont été lavées avec un excès d'eau du robinet pendant 90 minutes sous agitation constante. Les peaux ont été acidifiées par traitement avec 14 kg de HC1 (35%) et 70 litres d'eau tout en soumettant les peaux à une agitation vigoureuse. On a laissé l'acide pénétrer les peaux pendant environ 6 heures. A la suite de l'acidification, les peaux ont été lavées dans un excès d'eau du robinet pendant environ 4 heures ou jusqu'à ce qu'un pH de 5,0 soit atteint. Le pH des peaux a été réajusté à 3,3-3,4 en utilisant de l'acide acétique avec 0,5% de conservateur. On a alors fait passer la peau purifiée à travers un broyeur à viande et on l'a extrudée sous pression à travers une série de tamis de filtrage 7 2558720 d'une dimension de maille diminuant constamment. Le produit final était une pàte lisse blanche et homogène de collagène pur dérivé de peau de bovin. Afin d'impartir une pliabilité adéquate aux greffes à l'état sec, des agents plastifiants sont ajoutés à la bouillie de collagène avant application. Les agents plastifiants appropriés comprennent la glycérine, le sorbitol ou autres agents plastifiants polyhydriques-biologiqoement compatibles.. Dans une bouillie de collagène contenant entre environ 0,5 et 5,0% de collagène en poids, l'agent plastifiant est présent en une quantité comprise entre environ 4 et 12%. Parmi les propriétés les plus importantes obtenues lorsque l'on enduit une greffe vasculaire synthétique de fibrilles de collagène selon l'invention, on peut citer la réduction de la porosité du substrat poreux à environ zéro. La porosité de vingt greffes vasculaires synthétiques en Dacron Microvel non enduites et choisies au hasard présente une valeur moyenne par rapport à de l'eau purifiée de 1.796 ml/mn-cm2 à 160 millibars avec un écart standard de 130. Apres application de plusieurs revêtements de collagène, la porosité est réduite à zéro. L'exemple qui suit illustre le procéd;S de revêtement du substrat de la greffe. EXEMPLE 2 Une seringue de 50 c est remplie d'une bouillie aqueuse de 2% de collagne purifie de peau de bovin pr>paré selon l'exemple 1. La bouillie de collagène contient 8% de glycérol- 17% d'éthanol et le restant est de l'eau et elle a une viscosité de 30.000 cps. La seringue est placée daune extrémité d'une greffe en Dacron Microvel Medica de Meadox de 8 mm de diamètre sur environ 12 cm de long. La bouillie est 'injectée dans l'orifice de la greffe en Microvel et on masse à la main afin de couvrir toute iRu surface interne de la bouillie de collagène. Tout excès de bouillie de collagène est retire à travers l'une des ex-r6émités ouvertes. On laisse la 8 2558720 greffe sécher pendant environ une demi-heure à la température ambiante. Les étapes de revêtement et de séchage ont été répétées trois fois. A la suite de la quatrième application de revêtement, le revêtement de collagène a été réticulé par exposition à de la vapeur de formaldéhyde pendant minutes. La greffe réticulée a alors été séchée à l'air pendant 15 minutes puis séchée sous vide pendant 24 heures pour retirer l'humidité et tout formaldéhyde en excès. EXEMPLE 3 L'étanchéité au sang d'une greffe vasculaire enduite de collagène préparée selon l'exemple 2 a été testée comme suit. Une greffe de Microvel de 8 mm x 12 cm a été attachée à un réservoir de sang à une pression de 160 mbars du fait de la hauteur du réservoir. On a fait passer du sang stabilisé à l'héprine à travers la greffe et le sang recueilli à travers les greffes a été déterminé et exprimé en ml par mn- cm2. La porosité sur cinq essais a été déterminée comme étant de 0,04, 0, 0, 0,0, 0,04 et 0,03. Cela représente une porosité moyenne de 0,022 ml/mn- cm2 qui est considérée comme nulle, car la valeur est dans les limites de l'erreur expérimentale de l'étude. Afin de comparer ces résultats à la perte de sang pour une greffe en Microvel non enduite, l'expérience a été répétée en utilisant une greffe non enduite. La porosité moyenne était de 36 ml/mn-cm L'activité antimicrobienne d'une greffe d'étoffe enduite de collagène préparée selon l'invention est démontrée comme suit. EXEMPLE 4 La porosité d'une greffe d'étoffe enduite de collagène est réduite à moins d'environ 1% d'une greffe non enduite après trois revêtements. Un essai de porosité standard à l'eau utilisé pour mesurer la porosité à l'eau d'une greffe est comme suit. On laisse une colonne d'eau équivalente à 160 mbars de pression s'écouler à 9 f2558720 !;nravers un orifice d 'un demi cm2 ayant un échantillon de gre.Se,sur _ 'orifice pendant i minute0 La quantité d'eau ec..eiliiie a L:té mesu;.?e Les millilitres d'eau recueillie p-r ri u'; - paer cm m2de surface ont été calculéso Plusieurs leCturaks sont prse;s,our chaque échantillono La porosité st a o--'t-- ecomme,'-i -orozité =,/mn/ cm2 a. porosité l'eau d'une étoffe de greffe de 2- Mizcovel -,ait dieniri-onI 1.900 ml/mn/cm. La porosité après;ev:+ement étai'. comme suit Nombre de re.êtements Porosité C 1900 I 266 2 146 3 14 4 5 2,2 6 0 Dans chaque cas, le revêtement de collagène était une bouillie d'un agent plastifiant dérivé de peau de bovin préparées selon la composition décrite à l'exemple 2. En se basant sur ces résultats, il est préférable de prévoir un revêtement de collagène d'au moins trois ou quatre couches de fibrilles et mieux quatre ou cinq couches avec séchage entre chaque applica- tion et réticulation pour fixer le revêtement au substrat. Selon l'invention, chaque couche de revêtement de collagène et au moins les deux dernières couches 0 appliquées à un substr-at poreux sont chimiquement modifiées pour incorporer un médicament ou un agent anti- thrombose, comme l'héprine, afin d'empêcher l'infection et d'i:ohiber la coagulation le long de la surface interne de la prothèse0 Comme on l'a noté, le collagène peut être ml!an: e 'a une grande --ariêté de médicaments, comme des agents ant. bacteriens des agents antimicrobiens ou des agents antifongiques Afin d'empêcher l'infection de la U2558720 greffe. Les agents antibactériens typiques que l'on peut utiliser comprennent l'oxacilline, la gentamicine, la tétracycline, la céphalosporine et analogues que l'on peut mélanger aux fibrilles de collagène avant application au susbtrat de la greffe. En plus de la porosité réduite, les greffes vasculaires enduites de collagène selon l'invention présentent une thrombogénicité rédUite en comparaison aux greffes non enduites. EXEMPLE 5 Une bouillie homogène de collagène dérivé de peau de bovin préparé selon l'exemple 1 a été préparée, contenant 1% de collagène dérivé de peau de bovin, 8% de glycérol, 17% d'éthanol, le restant étant de l'eau. Ceclor, céphalosporine antibiotique de Eli Lilly et Co qui inhibe la croissance de Staphylococus aureus et Escherichia coli, a été mélangé à la bouillie à une concentration de 20 mg par ml. La bouillie de collagène contenant le Ceclor a été enduite par massage sur une étoffe en Dacron velours double des deux côtés avec des périodes de séchage d'une demi-heure entre les couches. Le revêtement a eu pour résultat l'addition de 3,1 mg de collagène par cm2. Comme témoin, une étoffe velours double de Dacron a également été imprégnée de la même bouillie de collagène en omettant le Ceclor antibiotique. Ce témoin avait un revêtement de 4,1 mg de collagène par cm2. Les deux morceaux d'étoffe enduite ont été immergés pendant I minute dans 4% de formaldéhyde, 10% d'une solution de glycérol, desséchés sous vide pendant 64 heures et stérilisés en utilisant un rayonnement gamma. L'activité antimicrobienne de l'étoffe de greffe vasculaire en Dacron enduite de coliagène, imprégnée de Ceclor, a été déterminée dans une détermination de - j5 diffusion d'agar. Des pièces d'étoffe de 1 cm2 ont été placées sur des surfaces inoculées d'agar avec pour résultat des zones d'inhibition de croissance indiquant 11 2558720 que l'antibiotique était actif contre S. aureus (34 mm de zone d'inhibition) et E. coli (29 mm de zone d'inhibition). L'étoffe de greffe vasculaire enduite de collagène comme témoin non traité n'a présenté aucun effet antimicrobien. Les résultats sont donnés aux tableaux I et II qui suivent. TABLEAU I ETOFFE TRAITEE ENDUITE DE COLLAGENE Plaque 1 Plaue 2_ Plaque 3 X3 S.aureus 36 mm 31 mm 35 mm 34 mm E. coli 33 mm 28 mm 27 mm 29 mm TABLEAU II ETOFFE NON TRAITEE ENDUITE DE COLLAGENE Plaque 1 Plaque 2 Plaque 3 3 S. aureus O O O O E. coli O O O O EXEMPLE 6 Une bouillie de collagène préparée selon l'exemple 1 contenant 13,2%O protéine de collagène (détermi- née par la teneur en hydroxyproline) a été mélangée à un rapport de 1:3 avec de l'eau (W) pour former un gel de collagène homogène à 3,3% en poids (G). Le pH du gel de collagène a été aju-t à 3,8 et on a ajouté 20 mg de téraccline (TC) par millimètre de gel. Immédiatement avant injection à deux lapins, le complexe gel de collagène- tétracycline a été mélangé à du glutaraldéhyde (0,5 ml de 3% de glutaraldêhyde par ml du gel) et injecté à travers des aiguilles cde jauge 18 dans le derme. Deux lapins comme témoins ont reçu une injection d'une dose semblable de tètracyc;i2.ine et d'eau, 20 mg TC/ml d'eau/ kg poids corporel. 12 2558720 Afin d'étudier le taux de tétracycline libérée du site injecté, le sang a été recueilli à divers inter- valles de temps de la veine auriculaire du lapin. La teneur en TC dans le sang a été mesurée selon le processus de Wilson, et autres (Clin. Chem. Acta., 36; 260, 1972). Les résultats de l'analyse de TC dans le sang du total de quatre lapins recueilli en 2 heures à 7 jours post- injection sont donnés à la figure 3, sur laquelle: A = 20 mg TC/ml eau/kg poids corporel, B = 10 G + 30 W (0,3 ml 3% glutaraldéhyde/mlB 20 ml TC/mlB/kg poids corporel), C = heures, D = jours et E indique sérum TC et F temps de libération de la tétracycline. La figure 3 montre qu'après injection de TC dans l'eau le médicament a atteint son maximum dans le sérum en 2 heures comme le montre la courbe A. A 11 heures, TC n'est plus détectable. Lorsque l'on a administré la tétracycline. dans un gel de collagène réticulé avec du glutaraldéhyde (10 G + 30 W), le niveau de sérum TC est resté stable pendant environ 6 jours comme le montre la courbe B. Ainsi, l'administration de TC dans un gel de collagène aprolongé la libération effective du médicament de 25 fois en comparaison à l'injection dans un milieu aqueux uniquement. EXEMPLE 7 L'essai décrit à l'exemple 5 a été répété en utilisant le gel de collagène à deux concentrations différentes pour l'injection finale. De plus, la teneur en tétracycline était de 30 mg d'oxytétracycline (OTC)/ml gel/kg poids corporel à une dose de 1 ml/kg de poids corporel, ou 50% plus de tétracycline par dose qu'à l'exemple 5. Les résultats illustrés sur la figure 4 montrent que la concentration du collagène dans le gel affecte le taux de libération de OTC de la matrice de collagène. Plus le gel de collagène est dense, plus lente est la libération du médicament. Dans cet exemple, la cinétique de la libération de OTC a été étudiée sur un total de 124 heures après injection du complexe d'essai 13 2558720 dai,_s le derme de si- - apins au total. Sur cette figure Aip moltre 3) mg 0TC/ml eau/kg poids corporel et B montre rv dz;V G 'ó ('i 20) (' montre TC dans G-r (3:20).), D montre 1e '(:-;selhu.e s l ie tau de plasma et F le temrps de iib- Cat ion de ia,-b-Z cycl ine o -L igL- lal courbe A montre que le OTC ns ' a:c a'.m.te,Étf ilo naximi lm dans le serum peu de temps apres;ije-tio et. nest pas ditectable au bout de 18 ou i.,, heu;;es, 'a cor-Khe rno!t-re la concentration de OTC en h!0 z, óórcm:ocur 'i; OTCmlairg -te - ma trice de collagène à un rs ppout ponire-a du gel complexe à 1teau de 1:20 et la cour-be C à 3=20f La libé. ration de OTC est plus rapide pour le gel moins co-eI.enitré de la courbe B.o EXPLE 8 Un gel de collagène contenant 3% de collagène, en mesurant sous for-me d'une substance sèche, a été mélangé à de la tétracycline pour former deux concentra- tions, contenant (A) 50 mg TC/ml et(B) 100 mg TC/ml gel. Après mélange avec 0,3 ml de glutaraldéhyde à 3% (G1) par ml de gel (G), le complexe A a été injecté à une dose de 2 ml/kg poids corporel et le complexe B a été injecté à une dose de I ml/kg. Les concentrations du niveau de plasma de TC en mg/ml sont montrées par les courbes A et B de la figure 5. Le complexe A a également été injecté à une dose de I ml/kg et est montré par la courbe C sur la figure 5. Les niveaux réels de plasma de tétracycline pendant la période jusqu'à 5 jours post- ijection sont montrés sur la figure 5 o A indique mg TC/ml 2 ml/kg B =100 mg TC/ml I ml/kg et C=50 mg TC/ml I ml/;g, D montre le nombre de jours après injection, E le niveau de plasma et F le temps de libé:rat-ion de la té-tr-acycline (G-GI-TC). Ls aonnr;es de la figure 5 montrent que la conrcentration réelle de la tStracycline ainsi que la g,éométrie de surface îe 1 'implant affectent le niveau de grandur de libératirn du médicament par le gel et le niveau de tétracyclie dans le plasma. 14 2558720 R E V E N D I C A T I 0 NS 1.- Greffe vasculaire synthétique caractérisée en ce qu'elle comprend: un substrat tubulaire flexible et poreux de greffe (12); le substrat ayant sur au moins sa surface interne, un revêtement réticulé (16) de fibrilles de collagène en mélange avec une quantité efficace d'un médicament et en mélange avec un agent plastifiant pour rendre la greffe étanche au sang et flexible et permettre une libération prolongée de la portion de médicament du complexe après son implantation. 2.- Greffe selon la revendication 1, caractérisée en ce que la portion de médicament du complexe est un agent pharmaceutique choisi dans le groupe consistant en agents antimicrobiens, agents antibactériens, agents antifongiques, agents antithrombogéniques, agents favori- sant la prolifération des cellules et leurs mélanges. 3.- Greffe selon la revendication 1, caractérisée en ce que les surfaces interne et externe de la greffe sont enduites du complexe fibrilles de collagène- médicament. 4.- Greffe selon la revendication 1, caractérisée en ce que le revêtement du complexe fibrilles de collagène- médicament est en au moins trois couches formées en déposant une bouillie aqueuse de fibrilles de collagène qui ont été séchées avant application et réticulées après application de la dernière couche. 5.- Greffe selon la revendication 1, caractérisée en ce que le substrat poreux est du téréphtalate de polyéthylène. 6.- Greffe selon la revendication 5, caractérisée en ce que le substrat poreux est tricoté. 7.- Greffe selon la revendication 5, caractérisée en ce que le substrat poreux est tissé. 2558720 8.- Greffe selon la revendication 5, caractérisée en ce que les surfaces interne et externe du substrat ont une surface velours. 9.- Greffe selon la revendication 1, caractérisée en ce que le complexe fibrilles de collagène- médicament est réticulé par exposition à de la vapeur de formaldéhyde. 10.- Greffe selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent plastifiant est un matériau polyhydrique biologiquement compatible. 11.- Greffe selon la revendication 10, caractérisée en ce que l'agent plastifiant est du sorbitol. 12.- Greffe selon la revendication 10, caractérisée en ce que l'agent plastifiant est de la glycérine. 13.- Procédé de préparation d'une greffe vascu- laire synthétique enduite de collagène et distribuant un médicament, caractérisé en ce qu'il consiste à: former un substrat tubulaire flexible poreux synthétique de greffe; placer une bouillie aqueuse d'un complexe de fibrilles de collagène en mélange avec un médicament à la surface du substrat; masser la bouillie dans le substrat pour garantir un mélange intime du complexe des fibrilles de collagène dans la structure poreuse du substrat; sécher le revêtement de collagène; réticuler le revêtement de collagène par une exposition à de la vapeur de formaldéhyde; et sécher sous vide pour retirer le formaldéhyde en excès. 14.- Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que les étapes de placer une bouillie aqueuse de fibrilles de collagène sur le substrat, de masser et de sécher sont répétés au moins trois fois. 15.- Bouillie pour former une greffe vasculaire synthétique étanche au sang et délivrant un médicament, :16 2558720 caractérisée en ce qu'elle comprend environ 0,5 à5,0% de fibrilles de collagène en mélange avec au moins une quantité efficace d'un matériau de médicament, 4,0 à 12,0% d'un agent plastifiant, le restant étant de l'eau. 16.- Greffe vasculaire synthétique caractérisée en ce qu'elle comprend: un substrat tubulaire flexible poreux de greffe en téréphtalate de polyéthylène; la surface interne ayant un revêtement d'au moins cinq couches de fibrilles de collagène réticulées en mélange avec un médicament et mélangées à un agent plastifiant; chaque couche étant formée d'une bouillie aqueuse contenant entre environ 1,5 et 4,0% en poids de fibrilles de collagène et entre environ 6 et environ % en poids de l'agent plastifiant.