Brevet FR2553775A1 — publié le 19850426

i 2553775 Procédé de préparation d'intermédiaires utilisables pour la préparation de 7-oxabicycloheptane prostaglandines La présente invention concerne un procédé de préparation d'intermédiaires utilisables pour préparer des 7-oxabicycloheptane prostaglandines. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 143 054 de Sprague décrit un procédé de préparation de 7-oxabicycloheptane prostaglandines dans lequel on fait réagir de 10 l'anhydride maléique avec un furanne, éventuellement substitué, de formule A CH HC Co HC par exemple en solution dans l'éther à la température 20 ambiante, pour former un composé de formule o B B HC-CH CH-C\ Il O /0 HC -CH CH-CO La réduction du composé de formule Bpar exemple par voie catalytique, par exemple en présence de palladium sur charbon, donne un produit réduit de formule 3 o C CH C H -C CH_ CH-CH -C en un composé de formule D CH 2 _ CH-CH C H CH CH-CH CH 2 D CH H-CH 2 par exemple en le réduisant dans du tétrahydrofuranne avec un borohydrure comme le borohydrure de sodium ou le borohydrure de zinc. Le traitement du composé de formule D par de l'hydrure de diisobutylaluminium ou du diisobutylborane donne un composé de formule CH -CH-CH-CHOH E E 2 i /0 1 O CH 2 CH CH -CH 2 que l'on soumet ensuite aux conditions d'une réaction de Wittig, par exemple avec un halogénure d'(alcoxyméthyl)triphényl-phosphonium comme le chlorure de (méthoxyméthyl)15 triphényl-phosphonium, en présence d'un alkylamide de métal alcalin comme le diisopropylamide de lithium, d'un alkyllithium comme le n-butyl-lithium, dans un milieu organique inerte comme le toluene, le tétrahydrofuranne ou un milieu similaire, à une température située dans l'intervalle 20 d'environ 10 à 25 C. Cette réaction donne un composé de formule F H 2-C-CH C H=CH alkyle infrieur I I t CH 2 CH CH -CH 2 OH On traite le produit de formule F par un acide comme l'acide formique ou l'acide trifluoracétique pour obtenir un produit de formule / CH 2 OH IO i" T G CH CH -CH CH O 2, I CH 2 CH -CHH CH 2 On utilise ensuite le composé de formule G pour 35 former des 7oxabicycloheptane ou heptène prostaglandines. Conformément à la présente invention, il est fourni un procédé de préparation d'intermédiaires utilisables pour la préparation de 7oxabicycloheptane prostaglandines, ce procédé comprenant les étapes suivantes. On réduit une dione, ayant la formule développée P O o p ú c'est-à-dire l'(exo) ou (endo) hexahydro-4,7-époxy-isobenzo10 furanne-l,3-dione, par exemple en faisant réagir la dione avec de l'hydrure de lithium aluminium ou de l'hydrure de diisobutyl aluminium en présence d'un solvant organique inerte comme le tétrahydrofuranne, l'éther ou le toluène, à une température réduite située dans l'intervalle d'environ 78 C à 67 C, pour former un diol Q de formule développée CH 2OH Q ô\ CH 20 H O On fait subir au diol Q une réaction de chloroformylation en faisant réagir Q, dissous dans un solvant organique inerte tel que l'un de ceux qui sont décrits ci-dessus, avec du phosgène en présence d'un solvant aromatique tel que le toluène, le benzène ou les xylènes, pour former un alcool de formule développée ICH -OC Ci 2 Il 3 O CH 2 OH O (qui est un composé nouveau). On dissout l'alcool de formule I dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne ou l'éther, puis on le fait réagir avec une base organique telle que la pyridine, la triéthylamine, la N,N-diméthylaminopyridine ou le diazabicyclo-undécane (DBU) à une température réduite située dans l'intervalle d'environ 78 C à 25 C, pour former un carbonate cyclique de formule II (qui est lui-même un composé nouveau). II CH 2 =O \e' CH 2 \ O On fait ensuite subir au carbonate cyclique de formule II une alcoolyse en le faisant réagir avec un alcanol (alkyl-OH) ayant de 1 à 12 atomes de carbone, tel que l'éthanol, le n-propanol, l'isopropanol, le butanol, le pentanol, l'hexanol, l'heptanol, l'octanol, le nonénol ou le décanol, y compris tous leurs divers isomères, de préférence l'alcool isopropylique, en utilisant un rapport 15 molaire du composé II à l'alcanol qui est situé dans l'intervalle d'environ 1:10 à environ 1:100, pour former un hydroxycarbonate de formule III (qui est lui-même un composé nouveau) CH 2-OH -20 III l O O (dans cette formule, le radical alkyle contient de 1 à 25 12 atomes de carbone comme défini ci-après). Ensuite, on fait subir à l'hydroxycarbonate de formule III une tosylation (ou on le protège d'une autre façon) en le faisant réagir (en solution dans du chlorure de méthylène et dans un solvant basique tel que la pyridine, la triéthylamine ou la diméthylaminopyridine) avec du chlorure de tosyle ou un autre agent protecteur tel que le chlorure de méthanesulfonyle (ou chlorure de mésyle) et l'anhydride trifluorométhanesulfonique, pour former le tosylate de formule IV ou un autre composé 35 protégé (qui est lui-même un composé nouveau) IV /CH 2-O Ts (ou autre groupement protecteur) O Ensuite, on cyanure le tosylate de formule IV, dissous dans un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide, en le faisant réagir avec un cyanure de métal alcalin tel que Na CN ou KCN, en utilisant un rapport molaire du composé IV au cyanure qui se situe dans l'intervalle d'environ 1:1 à environ 10:1, à une température élevée située dans l'intervalle d'environ 80 C à environ 130 C, dans une atmosphère inerte, telle qu'une 10 atmosphère d'argon, pour former le cyanocarbonate de formule V (qui est lui-même un composé nouveau) V O O Ensuite, on peut réduire le cyanocarbonate de formule V, par exemple en le faisant réagir avec de l'hydrure de diisobutyl aluminium, en présence de toluène 20 ou d'un autre solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène ou l'éther, à une température réduite située dans l'intervalle d'environ 78 WC à environ O C, pour former un hémi-acétal R, de formule développée CH-OH /O R CH 2 t o CH (le trait ondulé indique que le groupement hydroxyle peut être en configuration trans ou cis par rapport au noyau) On peut utiliser l'hémi-acétal R, également appelé (exo) ou (endo) octahydro-5,8- époxy-l H-benzopyran35 3-ol, pour préparer diverses 7-oxabicycloheptane prostaglandines ccmme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 143 054 de Sprague. De plus, conformément à la présente invention, il est fourni de nouveaux intermédiaires pouvant être utilisés pour préparer des 7oxabicycloheptane prostaglandines ayant la formule développée générale CH 2-A VI CH 2-B O dans laquelle A (tel que O-tosyle, ou CN, et B est OH est OCC 1, OH, Ogroupement protecteur i' O-mésyle ou O-trifluorométhanesulfonyle) lorsque A est OCC 1, et B est OC-alkyle il i. O lorsque A est OH, O-groupement protecteur (tel que Otosyle, O-mésyle ou Otrifluorométhanesulfonyle) ou CN. Ainsi, les nouveaux composés de l'invention tels qu'ils sont couverts par la formule VI ont les formules développées suivantes I CH 2 OFC 1 O CH 2 OH CH 2 OH CH 2-OC Oalkyle 2 i O III (le radical alkyle étant de préférence le radical isopropyle) - IV CH 2-O -'groupement protecteur CH 2-OC-Oalkyle 2 O O (le radical alkyle étant de préférence le radical isopropyle) V / ff CH 2 CN v " '\ CH 2-OC Oalkyle O O (le radical alkyle étant de préférence le radical isopropyle). Un autre intermédiaire nouveau conformément à 10 la présente invention et préparé comme décrit ci-dessus a pour formule développée II/ \ II CH 2 C=O 0/ CH 2 o Les diverses formules qui représentent les nouveaux intermédiaires de l'invention comprennent tous les stéréo-isomères de ces mêmes intermédiaires. Le terme "alkyle inférieur" ou "alkyle" tel qu'il est utilisé ici comprend les radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, de préférence 1 à 8 atomes de carbone, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, 25 pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 2,2,4triméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs divers isomères à chaîne ramifiée, et les radicaux similaires, ainsi que ces mêmes radicaux comportant un substituant halogène tel que F, Br, C 1 ou I ou 30 CF 3, un substituant alcoxy, un substituant aryle, un substituant arylalkyle, un substituant haloaryle, un substituant cycloalkyle ou un substituant alkylcycloalkyle. Le terme "cycloalkyle" comprend les radicaux hydrocarbonés cycliques saturés qui contiennent de 3 à 35 12 atomes de carbone, de préférence 3 à 8 atomes de carbone, lesquels comprennent les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle,. cyclo-octyle, cyclodécyle et cyclododécyle, tous ces 8 2553775 radicaux étant éventuellement substitués par 1 ou 2 atomes d'halogène, 1 ou 2 radicaux alkyle inférieur et/ou 1 ou 2 radicaux alcoxy inférieur. Le terme "aryle" ou "Ar" tel qu'il est utilisé ici désigne des radicaux aromatiques monocycliques ou bicycliques contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans leur partie cyclique, tels que les radicaux phényle, naphtyle, phényle substitué ou naphtyle substitué, le substituant du radical phényle ou naphtyle étant un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène (C 1, Br ou F), ou un radical alcoxy inférieur. Le terme "aralkyle", "aryl-alkyle" ou "arylalkyle inférieur", tel qu'il est utilisé ici, désigne des 15 radicaux alkyle inférieurs tels que ceux qui ont été indiqués ci-dessus, portant un substituant aryle tel que le radical benzyle. Le terme "alcoxy inférieur", "alcoxy" ou "aralcoxy" comprend l'un quelconque des radicaux alkyle inférieurs, alkyle ou aralkyle ci-dessus, liés à un atome d'oxygène. Le terme "halogène" ou "halo", tel qu'il est utilisé ici, désigne un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode, le chlore ayant la préférence. Le noyau de chacun des composés selon l'invention est représenté sous la forme pour plus de commodité; mais on se rendra compte que le noyau des composés selon l'invention peut également être représenté sous la forme Les composés de cette invention sont utilisables comme intermédiaires pour préparer des 2-oxabicycloheptane prostaglandines comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 143 054 Ces prostaglandines sont utilisables comme agents cardiovasculaires servant d'inhibiteurs d'agrégation plaquettaire, par exemple pour le traitement des thromboses telles que les thromboses coronaires ou cérébrales Ce sont également des antagonistes sélectifs des récepteurs A 2 de la thromboxane et des inhibiteurs sélectifs de la synthétase, et ils ont par exemple un effet vasodilatateur pour le traitement des ischémies du myocarde telles que l'angine de poitrine. On peut les administrer par voie orale ou parentérale à diverses espèces de mammifères connues pour être sujettes à de telles maladies, par exemple les chats, les chiens, et les mammifères similaires, à une dose efficace qui se situe dans l'intervalle posologique d'environ 1 à 100 mg/kg, de préférence environ 1 à 50 mg/kg, et 20 notamment environ 2 à 25 mg/kg, dans un traitement comportant une dose unique ou deux à quatre doses fractionnées quotidiennes. L'exemple suivant représente une forme de réalisation préférée de la présente invention Toutes les 25 températures sont exprimées en degrés Celsius sauf indication contraire. EXEMPLE (Exo)octahydro-5,8-époxy-l H-benzopyran-3-ol A (la, 2,3 $,4 a)-cis-exo-7oxabicyclol 2 2 1 l30 heptane 2,3-diméthanol A une suspension de 11,4 g d'hydrure de lithium aluminium ( 300 mmoles, 1,6 équivalent) dans 400 ml de THF sec à O C, on a ajouté goutte à goutte une solution de 32 g d'(exo)hexahydro-4,7-époxyisobenzofuranne-1,3-dione 35 (cis-exo-aldéhyde), préparée comme décrit dans l'Exemple 1 du brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 143 054 ( 190 mmoles) dans 400 ml de THF sec, en une heure On a agité le mélange réactionnel à 25 C pendant 18 heures, on l'a refroidi à O C et on l'a stabilisé en lui ajoutant lentement une solution saturée de sulfate de sodium, puis on l'a filtré On a lavé le solide avec trois fractions de 100 ml de CH 2 C 12 On a séché sur sulfate de magnésium les couches organiques réunies et on les a concentrées pour obtenir 32 g du diol du titre sous la forme d'un solide incolore. B (la, 28,3 e,4 a)-cis-exo-2-hydroxyméthyl-3chloro-oxycarbonyloxyméthyl-7- oxabicyclol 2.2 1 lheptane et C Carbonate de (la,20,3 e,4 a)-cis-exo- 7oxabicyclol 2 2 1 lheptane 2,3-diméthanol A une solution de 10 g du diol du titre A ( 63,2 mmoles) dans 40 ml de THF sec à O C, on a ajouté, en agitant, 55 ml d'une solution à 12,5 % en poids de phosgène dans du toluene ( 63,2 mmoles, 1 équivalent), goutte à goutte en 30 minutes On a ensuite fait barboter 20 de l'argon dans le mélange réactionnel pendant 15 minutes. On a concentré le mélange pour obtenir le composé du titre B sous la forme d'une huile brute. On a dissous l'huile du titre B dans 30 ml de CH 2 C 2 sec et on a refroidi la solution à 50 C A cette 25 solution on a ajouté goutte à goutte une solution de ml de pyridine dans 10 ml de CH 2 C 12 On a agité le mélange pendant 10 minutes et on l'a stabilisé avec de l'eau On a ensuite extrait soigneusement le mélange avec du CH 2 C 12 On a séché sur sulfate de magnésium l'extrait 30 organique et on l'a concentré pour obtenir le carbonate cyclique du titre C sous la forme d'un solide cristallin ( 10,7 g). D (la,2 e,3 B,4 a)-cis-exo-2-hydroxyméthyl-3isopropyloxycarbonyloxyméthyl7-oxabicyclo35 l 2 2 1 lheptane On a mis au reflux pendant 24 heures un mélange de 10,7 g du carbonate cyclique du titre C ( 58,1 mmoles) dans 100 ml d'isopropanol On a éliminé l'excès d'isopropanol sous pression réduite pour obtenir 14,4 g de l'hydroxycarbonate du titre D sous la forme d'une huile visqueuse. E (la,2 B,3 e,4 a)-cis-exo-2-p-toluenesulfonyl5 oxyméthyl-3isopropyloxycarbonyloxymethyl7-oxabicyclol 2 2 1 lheptane A une solution de 19,7 g de l'hydroxycarbonate du titre D ( 80 mmoles) dans 30 ml de CH 2 C 12 et 12,8 ml de pyridine ( 160 mmoles, 2 équivalents), on a ajouté 10 18,5 g de chlorure de para-toluènesulfonyle ( 96 mmoles, 1,2 équivalent) On a agité le mélange à 25 C pendant 36 heures, puis on l'a dilué avec 200 ml d'éther et on l'a lavé avec 100 ml On a séché la couche organique sur sulfate de magnésium et on l'a concentrée pour obtenir 15 32,8 g du tosylate brut du titre E. F (la,2 e,3 t,4 ")-cis-exo-2- cyanométhyl-3-iso propyloxycarbonyloxyméthyl-7-oxabicyclol 2.2 1 lheptane A une solution de 24,0 g du tosylate brut du 20 titre E ( 60 mmoles) dans 20 ml de DMSO, on a ajouté, en agitant, 6,0 g de cyanure de sodium en poudre ( 120 moles, 2 équivalents) On a chauffé le mélange à 90-95 C pendant 1,5 heure sous une atmosphère d'argon On a dilué le mélange refroidi avec 50 ml d'eau et on l'a extrait avec cinq fractions de 100 ml d'éther On a séché les extraits éthérés sur du sulfate de magnésium anhydre et on les a filtrés sur une couche de "florosil" On a concentré le filtrat, et on a recristallisé le résidu dans un mélange d'éther et d'hexanes pour obtenir 8,4 g du cyanocarbonate 30 du titre F sous la forme d'un solide cristallin jaune pâle. G (Exo)Octahydro-5,8-époxy-l H- benzopyran-3-ol A une solution de 4,43 g du cyanocarbonate du titre F ( 17,51 mmoles) dans 20 ml de toluène sec à 78 C, 35 on a ajouté goutte à goutte 60 ml d'une solution à 25 % en poids d'hydrure de diisobutylaluminium dans du toluène ( 105 mmoles, 2 équivalents) Après avoir agité à 78 C pendant 4 heures, on a stabilisé la réaction avec une solution saturée de chlorure d'ammonium On a réchauffé le mélange à 25 C et on lui a ajouté 50 ml d'une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique On a séparé la couche organique et on a saturé la couche aqueuse de chlorure de sodium, puis on l'a extraite plusieurs fois avec du chlorure de méthylène On a séché sur sulfate de magnésium anhydre l'extrait organique combiné et on l'a concentré pour obtenir 2,98 g de l'hémi- acétal brut du titre G. L'hémi-acétal du titre G peut être utilisé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 143 054 de Sprague pour préparer des 7-oxabicycloheptane prostaglandines - REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation d'un hémi-acétal de formule développée CH-OH CH 2 C I N O 2 caractérisé en ce qu'il consiste à réduire une dione (méso10 anhydride) de formule développée O O \ pour former un diol de formule développée CH 2 OH 2 O à chloroformyler ce diol en le faisant réagir avec du phosgène pour former l'alcool de formule développée O CH 2 OH o à faire réagir cet alcool avec de la pyridine pour former 30 le carbonate cyclique de formule développée o CH 2/ 2 C= o à faire réagir ce carbonate cyclique avec un alcanol pour former un alcool de formule développée CH 2-OH A I CH 2-OC Oalkyle à faire réagir cet alcool avec un composé protecteur pour former l'alcool protégé de formule développée CH 2 -O-groupement protecteur 10 Xi 'CH 2-OC Oalkyle O O à faire réagir cet alcool protégé avec un cyanure pour 15 former le cyanocarbonate de formule développée CH 2 CN ' 'CH 2-OC Oalkyle O et à réduire ce cyanocarbonate pour former l'hémi-acétal. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit le mésoanhydride en le faisant réagir avec de l'hydrure de lithium aluminium, de l'hydrure de 25 diisobutylaluminium ou du diborane. 3 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit alcanol contient de 1 à 12 atomes de carbone. 4 Procédé selon la revendication 3, caractérisé 30 en ce que ledit alcanol est l'isopropanol. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit groupement protecteur est le radical tosyle, le radical mésyle, le radical trifluorométhanesulfonyle ou un halogénure. 6 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit cyanure est un cyanure de métal alcalin. 7 Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que ledit cyanure de métal alcalin est le cyanure de sodium ou le cyanure de potassium. 8 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit le cyanocarbonate en le 5 faisant réagir avec de l'hydrure de diisobutyl aluminium pour former l'hémi-acétal. 9 Intermédiaire pouvant être utilisé pour préparer des 7oxabicycloheptane prostaglandines, ledit intermédiaire ayant pour formule développée 10 CH 2 A \ 0 O lorsque A est OH, O-groupement protecteur ou CN. 10 Intermédiaire selon la revendication 9, ayant pour formule développée 2 il O CH 2 OH 11 Intermédiaire selon la revendication 9, ayant pour formule développée CH 2 OH CH 2-OC Oalkyle 2 C 2 OH O O 12 Intermédiaire selon la revendication 11, dans la formule duquel le radical alkyle est un radical isopropyle. 13 Intermédiaire selon la revendication 9, ayant pour formule développée r CH 2 _O groupement protecteur CH 2-OC Oalkyle o 14 Intermédiaire selon la revendication dans la formule duquel le groupement protecteur est un radical tosyle ou mésyle. 15 Intermédiaire selon la revendication ayant pour formule développée 13, 9, CH 2 CN -OC Oalkyle OI o O 16 Intermédiaire selon la revendication 15, dans la formule duquel le radical alkyle est un radical isopropyle. 17 Intermédiaire pouvant être utilisé pour préparer des 7oxabicycloheptane prostaglandines, ledit intermédiaire ayant pour formule développée o CH 2 =O