Brevet FR2553763A1 — publié le 19850426

Nouveau procédé de préparation de dérivés a-phénylbenzylidèniques d'amino- carboxamides à partir des benzophénones correspondantes et produits intermédiaires. L'invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de dérivés aphénylbenzylidèniques d'amino-carboxamides répondant à la formule générale: OH 1 C I _ R 3 R 2 N-C IH 2 n 1 N R 2 2 dans laquelle: R 1, R 2 et R 3 qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, notamment de chlore 20 ou de fluor,ou un groupe méthyle ou méthoxy, et n représente un nombre entier de 1 à l 0. Ces composés qui présentent des propriétés GABA-mimétiques utilisables en thérapeutique sont décrits dans la demande de brevet FR 2 319 338 et la demande de premier 25 certificat d'addition FR 2 358 887 à cette demande de brevet. On connaît déjà deux procédés de préparation de ces composés à partir des benzophénones correspondantes qui sont des composés connus ou que l'homme du métier peut ai30 sément préparer selon des procédés connus d'obtention des benzophénones. Selon l'un de ces procédés, on forme une base de Schiff entre la benzophénone et le chlorhydrate d'aminocarboxamide correspondant Pour mettre en oeuvre ce procédé simple 35 en une étape;on se heurte à des difficultés pour disposer du chlorhydrate d'amino-carboxamide correspondant, notam- ment du chlorhydrate de y-aminobutyramide qui est utilisé dans la préparation du progabide ou la -( 4-chlorophényl)5-fluoro-2-hydroxybenzylidènyll-amino-4-butyramide qui est un produit d'un grand intérêt thérapeutique. Selon l'autre de ces procédés,on forme une base de Schiff entre la benzophénone et l'amino-acide correspondants et on transforme, en deux étapes, le dérivé a-benzylidènique d'amino-acide obtenu en le dérivé d'amino-carboxamide correspondant, par l'intermédiaire du dérivé de chlorure d'acide correspondant Cette voie d'accès en trois étapes conduit à des rendements relativement peu élevés. L'invention vise à remédier, au moins en partie, aux inconvénients des procédés de l'art antérieur en fournissant un procédé simple, mis en oeuvre à partir de composés 15 de départ facilement accessibles et conduisant à de bons rendements en produits de formule générale I. Plus précisément, l'invention a pour objet un procédé de préparation de composés répondant à la formule générale OH 1 C ii O R l N-C H -CNH 3 2 N 2 N H dans laquelle Rl, R 2 et R 3 qui peuvent être identiques ou différents, 2 R 3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, notamment de chlore 30 ou de fluorou un groupe méthyle ou méthoxy, et n représente un nombre entier de 1 à 10, caractérisé en ce que: a) on forme une base de Schiff entre une benzophénone répondant à la formule générale R OH i O 3 R 2 dans laquelle R 1, R 2 et R 3 ont les significations susindiquéeset un aminonitrile répondant à la formule 10 H 2 N-Cn H 2 n-CN (III) dans laquelle N a la signification sus-indiquée, ou son halohydrate, de préférence son chlorhydrate, pour obtenir 15 le composé intermédiaire correspondant répondant à la formule R 1 OH R 1 (IV) R 3 N-C n H 2-C'E-N R n H 2 n C R 2 dans laquelle R 1, R 2, R 3 et N ont les significations susindiquées et b) on hydrolyse de façon ménagée le nitrile de formule IV en composé de formule I. La réaction a) entre les benzophénones de formule géné30 rale II et les aminonitriles de formule générale III peut être effectuée selon toute technique connue de préparation des bases de Schiff, de préférence dans un solvant polaire tel qu'un alcool comme le méthanol ou l'éthanol;ou un glycol, en presence d'un alcoolate tel que le méthylate ou l'éthylate 35 de sodium, ou en présence de sodium métallique. En ce qui concerne l'étape b) on entend ici par "on -53763 hydrolyse de façon ménagée" le fait qu'on effectue une hydrolyse dans des conditions suffisamment douces, notamment de température, pour qu'elle ne conduise pas à l'acide correspondant Cette hydrolyse peut être effectuée dans un acide, aqueux ou anhydre, en présence d'acide chlorhydrique ou de gaz chlorhydrique anhydre. Selon un mode avantageux de réalisation de l'invention, l'hydrolyse est effectuée dans de l'acide chlorhydrique aqueux concentré,en l'absence de tout autre acide. 10 Selon un autre mode avantageux de réalisation de l'invention, l'hydrolyse est effectuée dans un acide organique tel que l'acide acétique, l'acide formique ou l'acide propionique,seul ou en mélange,anhydre ou non,en présence d'acide chlorhydrique aqueux ou de gaz chlorhydrique 15 anhydre. La température de la réaction se situe de préférence dans la gamme de 15 à 55 C. La durée de la réaction dépend dans une large mesure des conditions opératoires et en particulier de la tempé20 rature choisie A titre indicatif,elle peut aller de heures à 15 C à environ 10 heures à 550 C. Les dérivés a-phénylbenzylidèniques d'amino-carboxamides de formule générale I ainsi préparés, peuvent être isolés selon les techniques courantes connues de l'homme 25 du métier telles que l'addition d'un agent désolubilisant comme l'isopropanol ou l'acétone, seuls ou en mélange. Il peut être avantageux, dans certains cas, d'effectuer une concentration partielle du milieu, sous pression réduite, afin de limiter le volume nécessaire d'agent désolubilisant. 30 Les composés intermédiaires de formule générale IV sont nouveaux, à l'exception du composé dans lequel R 1 = 5-F, R 2 = H, R 3 = 4-Cl et N = 3, qui est mentionné dans Chemical Abstracts, vol 97 ( 1983) référence 97:65869 n (J Chromatogr 1982, 230 ( 1), 154-61) en tant que produit dérivé du progabide au cours d'une analyse par chromatographie eh phase gazeuse. L'invention vise donc également, à titre de produits nouveaux, les composés de formule générale OH R 1 S R 1 R C il R 3 R 2 N-C H 2 -C=-N dans laquelle: R, R 2 et R 3 qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe méthyle ou méthoxy et n représente un nombre entier de 1 à 10, à l'exception du composé dans lequel R 1 = 5-F, R 2 = H, R 3 = 4-C 1 et N = 3. L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples 20 illustratifset en aucune manière limitatifs,qui suivent. I Exemples de préparation des nitriles de formule IV: Exemple I 1 NlEa( 4,-chlorophényl)-5-fluoro-2-hydroxy-benzylidènyllamino4butyronitrile 15 g de 4,-chloro-5-fluoro-2-hydroxy-benzophénone et 8 g de chlorhydrate de 4-aminobutyronitrile sont dissous dans 200 ml de méthanol. On ajoute 6,5 g de méthylate de sodium puis on porte à 50 C Lorsque la dissolution est complète, on ramène à 30 température ambiante et on maintient ainsi 24 heures La solution est ensuite concentrée à sec Le résidu obtenu est repris par 50 ml d'eau, acidifié par de l'acide acétique jusqu'à p H 7 puis extrait au toluène. Le solvant est évaporé et le résidu est recristallisé 35 dans un mélange heptane/toluene. On obtient ainsi 12,8 g de cristaux jaunes; Rendement: 67 % Point de fusion: 75 C Les spectres IR et RMN sont conformes à la structure du produit attendu. Exemple I 2 Nla( 3 '-chlorophényl)-5-fluoro-2-hydroxy-benzylidènyllamino2-acétonitrile 7 g de 3 '-chloro-5-fluoro-2-hydroxy-benzophénone sont introduits dans un erlenmeyer contenant 2,8 g de chlorhy10 drate d'aminoacétonitrile et 75 ml d'éthanol On ajoute 2 g d'éthylate de sodium puis on porte à 40 C pendant 4 heures. Le milieu est évaporé Le résidu est repris par 35 ml d'eau et le p H est ajusté à 7 par addition d'acide acéti15 que La solution est extraite par 30 ml de toluène Le solvant est évaporé et le résidu est recristallisé dans un mélange heptane-toluène. On isole ainsi 6,25 g de cristaux; Rendement: 72 % Point de fusion: 90-92 C. Les spectres IR et RMN sont conformes à la structure du produit attendu. II Exemples de préparation des amides de formule I Exemple II-1 Nla( 4 '-chlorophényl)-5-fluoro-2-hydroxy-benzylidènyllamino4-butyramide 31,65 g de la( 4,-chlorophényl)-5-fluoro-2-hydroxybenzylidènyllamino-4butyronitrile sont introduits dans un erlenmeyer contenant 150 ml d'acide formique à 80 %. On ajoute 75 ml d'acide chlorhydrique à 22 Bé (d = 1,19) puis on maintient la solution obtenue à 50 C pendant 12 heures. On concentre ensuite le milieu, sous pression réduite, au tiers du volume initial. On désolubilise le produit par addition de 250 ml d'acétone Les cristaux obtenus sont filtrés puis séchés -7 en étuve. On obtient 28,4 g de l'amide recherché Rendement: 85 % Point de fusion: 133-135 C. Les spectres IR et RMN sont conformes à la structure du produit recherché. Exemple II-2 NlE ( 2 '-chlorophényl)-5-fluoro-2-hydroxy-benzylidènyllamino-4butyramide 15,75 g de Nlc( 2,-chlorophényl)-5-fluoro-2hydroxybenzylidènyllamino-4-butyronitrile préparé comme décrit à l'exemple 11 ou I 2 à partir de 2 '-chloro-5-fluoro-2-hydroxy- benzophénone et de 4-aminobutyronitrile, sont mis en suspension dans 200 ml d'acide acétique anhydre On y 15 fait barbotter un léger courant de gaz chlorhydrique et on maintient le milieu dans ces conditions pendant 10 heures à 450 C Le courant de gaz chlorhydrique est interrompu et le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite à la moitié de son volume initial. Après addition de 250 ml d'acétone, les cristaux sont filtrés et séchés On recueille 12 g de cristaux; Rendement: z 72 % Point de fusion: 108- 1100 C. Les spectres IR et RMN sont conformes à la structure 25 du produit recherché. Exemple II 3 Nla( 3,'chlorophényl)-5-fluoro-2-hydroxy-benzylidènyllamino4-butyramide , 5 g de Nlc( 3 '-chlorophényl)-5-fluoro-2-hydroxy-ben30 zylidènyllamino-4butyronitrile préparé comme décrit à l'exemple Il ou /-2 à partir de 3,-chloro-5-fluoro-2-hydroxy-benzophénone et de 4-aminobutyronitrile, sont introduits dans un erlenmeyer de 250 ml contenant 50 ml d'acide chlorhydrique à 22 Bé (d = 1,19). Le milieu est maintenu pendant 35 heures à 30 C La solution est refroidie entre O et 5 C, puis additionnée de 200 ml d'isopropanol et de 100 ml d'acétone. Après 5 heures d'agitation à cette température, on recueille 9,5 g de cristaux Rendement 85 % Point de fusion: 118-120 C. Les tp s IR et RN scnt on^^es à la struture dpr cdit redoé. Exemple II,4 Nl( 3 '-chlorophényl)-5-fluoro-2-hydroxy-benzylidènyllamino2-acétamide 14, 4 g de Nla( 3 '-chlorophényl)-5-fluoro-2-hydroxybenzylidènyllamino-2acétonitrile sont dissous dans 35 ml d'acide chlorhydrique à 22 Bé (d = 1,19). La solution obtenue est portée à 45 C pendant 12 heures. Après refroidissement et désolubilisation par 250 ml 15 d'acétone, on recueille 11,8 g de cristaux Rendement 77 % À Point de fusion: 158-160 C. Les spectres IR et RMN sont conformes à la structure du produit recherché. -9 REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale OH R i X il X_ R 3 (I) N-C -2 n-C 2 dans laquelle Ri, R 2 et R 3 qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, notamment de chlore 15 ou de fluor,ou un groupe méthyle ou méthoxy, et n représente un nombre entier de 1 à 10, caractérisé en ce que: a) on forme une base de Schiff entre une benzophénone répondant à la formule générale 20 R 1 OH 1 comme le méthanol ou l'éthanol, ou un glycol, en présence d'un alcoolate tel que le méthylate ou l'éthylate de sodium, ou en présence de sodium métallique. 3 Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'hydrolyse b) est effectuée dans un acide, aqueux ou anhydre, en présence d'acide chlorhydrique ou de gaz chlorhydrique anhydre. 4 Procédé selon la revendication 3, caractérisé en 25 ce que l'hydrolyse est effectuée dans de l'acide chlorhydrique aqueux concentré,en l'absence de tout autre acide. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée dans un acide organique tel que l'acide acétique, l'acide formique ou l'acide propionique, seul ou en mélange, anhydre ou non, en présence d'acide chlorhydrique aqueux ou de gaz chlorhydrique anhydre. 6 Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la température de réaction se situe 35 dans la gamme de 15 à 55 C. 7 Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la durée de la réaction est de 60 heures à 15 C à environ 10 heures à 55 C. 8 Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, ca5 ractérisé en ce que le produit est isolé par addition d'un agent désolubilisant comme l'isopropanol ou l'acétone, seuls ou en mélange. 9 Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que pour isoler le produit on effectue une 10 concentration partielle du milieu sous pression réduite puis on ajoute un solvant de désolubilisation. Composés utiles comme intermédiaires pour la préparation des composés correspondants de formule générale I selon la revendication 1 et répondant à la formule 15 générale OH R 1 c (IV) d 1 R 3 R 2 N-C H 2 -C N dans laquelle: R 1, R 2 et R 3 qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe méthyle ou méthoxy et n représente un nombre entier de 1 à 10, à l'exception du 30 composé dans lequel R 1 = 5-F, R 2 = H, R 3 = 4-Cl et N = 3.