Brevet FR2553777A1 — publié le 19850426

-1 On sait déjà que certains complexes de platine ont un effet carcinostatique l par exemple, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 65, N 3, 315-328 ( 1976) et Journal of Inorganic Biochemistry, 11, 139-149 ( 1979) 7. Parmi ces composés, le cis-dichlorodiamineplatine (cis-Platine, nom générique) a un effet carcinostatique particulièrement excellent et est maintenant largement utilisé en médecine clinique. Cependant, ce composé a l'inconvénient de présenter une forte toxicité, en particulier une toxicité rénale et d'être très peu soluble dans l'eau. Par conséquent, la Demanderesse a effectué des recherches intensives et elle a ainsi découvert 15 qu'un complexe de platine-diamine représenté par la formule générale (I): R -(Y)n R 1 /CH 2 NH 2 \ 1 X /c Pt' R 2 N/C 2 R 2 NH 2 / ô X (Y)n (I) dans laquelle R 1 et R 2 représentent chacun un groupe alkyle inférieur de 1 à 3 atomes de carbone ou représentent, ensemble, un groupe alkylène de 3 à 6 atomes de carbone; les deux symboles X représentent chacun un atome d'halogène, un groupe -O-C-C-CH 3 ou -OCCH 2 Cl Il il ' 2 QO O ou représentent, ensemble, un groupe de formule C=O C=O I ou C O=O COHR 3 O NI I, C=O O dans laquelle R 3 est un groupe alkyle inférieur ou un groupe représenté par -OM (o M est un atome qui peut devenir un cation monovalent); Y représente -OH ou un atome d'halogène; et N est égal à O ou 1, et N est égal à 1 lorsque R 1 et R 2 représentent ensemble un groupe alkylène de 5 atomes de carbone# et X est du chlore, est doué d'une excellente action antitumorale et, en même temps, d'une toxicité rénale plus faible et d'une solubilité dans l'eau plus grande que le cis- platine La présente 10 invention a été mise au point sur la base de cette découverte. La présente invention a pour but de fournir un nouveau complexe de platine-diamine doué d'activité antitumorale et présentant une faible toxicité rénale, 15 et un procédé de production de ce complexe. Dans le composé représenté par la formule générale (I) ci-dessus, le groupe alkyle inférieur comportant 1 à 3 atomes de carbone représenté par R 1 et R 2 englobe les groupes méthyle, éthyle, n20 propyle et isopropyle Le groupe alkylène comportant 3 à 6 atomes de carbone formé par combinaison de R 1 et R 2 comprend les groupes triméthylène, tétraméthylène, pentaméthylène et hexaméthylène Le groupe alkyle inférieur représenté par R 3 comprend les groupes méthyle, éthyle, etc M de R 3 comprend l'hydrogène, des métaux monovalents tels que le sodium, 'le potassium, etc, l'ammoniac, etc L'halogène comprend le chlore, le brome, l'iode et le fluor. Parmi les composés représentés par la 30 formule générale (I) ci-dessus, des exemples représentatifs sont énumérés ci-après: 1 cis-Dichloro-1,2-diamino-2-méthylpropane-platine. 2 cis-Dichloro-trans-dihydroxy-1,2-diamino-2-méthylpropane-platine. 3 cis-Tétrachloro-1,2-diamino-2-méthylpropane-platine. 4 cis-Dichloro-1,2-diamino-2-méthylbutane-platine. cis-Dichloro-1,2-diamino-2-éthylbutane-platine. 6 cis-Oxalato-1,2-diamino-2-éthylbutane-platine. 7 cis-Dichloro-trans-dihydroxy-1,2-diamino-25 éthylbutane-platine. 8 cis-Tétrachloro-1,2-diamino-2-éthylbutane-platine. 9 cis-2-Ethylmalonato-1,2-diamino-2-éthylbutane-platine. cis-2-Hydroxymalonato-1,2-diamino-2-éthylbutaneplatine. 11 cis-Dichloro-trans-dihydroxy-1-amino-1-aminométhylcyclohexane-platine. 12 cis-Tétrachloro-1-amino-1-aminométhylcyclohexaneplatine. 13 cis-Oxalato-1-amino-1-aminométhylcyclohexane-platine. 15 14 -Sel de sodium de cis-2-hydroxymalonato-1-amino-1aminométhylcyclohexane-platine. cis-bis (Chloracétato)-1 l-amino-1-aminométhylcyclohexaneplatine. 16 cis-bis(Pyruvato)-1-amino-1-aminométhylcyclohexane20 platine. 17 cis-2-Ethylmalonato-1-amino-1-aminométhyl-cyclohexaneplatine. 18 cis-Dichloro-1-amino-1-aminométhylcyclopentaneplatine. 19 cis-Dichloro-trans-dihydroxy-1-amino-1-aminométhylcyclopentane-platine. cis-Tétrachloro-1-amino-1-aminométhyl-cyclopentaneplatine. 21 cis-Oxalato-1-amino-1-aminométhylcyclopentane-platine. 30 22 cis-2Ethylmalonato-1-amino-1-aminométhylcyclopentaneplatine. 23 cis-2-Hydroxymalonato-1-amino-1-aminom 6thylcyclopentaneplatine. Les propriétés physicochimiques de ces composés 35 sont indiquées sur le Tableau 1. Table TNBU 1 N Point de Olubilit 1) Ana 1 yse Elementaire No Aspect fusion dans _ Spectre d'absorption (Oc) l'eau RF en Formule Calculé Trouvé IR ) (mg/ml) CCM Moléculaire % % (cm) 3290, 3225, 3125, C 13,57 13,30 2980, 1590, 1580, 1 Citu 280-285 5 0,49 C 4 H 12 N 2 C 12 Pt H 3,42 3,65 1474, 1460, 1400, Cristaux (decomp) N 7,91 7,80 1380, 1344, 1304, jaunes C 1 20,02 19,68 1268, 1218, 1190, 1140, 1122, 1010, 968, 802, 720 3570, 3500, 3245, Cristaux CriStaUX C 12,38 12,25 2900, 2625, 2550, 2 jaune 279-281 > 20 0,56 C 4 H 14 N 202 C 12 Pt H 3,64 3,76 2475, 2090, 1618, clair (decomp) N 7,22 7,15 1568, 1494, 1380, Cl 18,27 18,04 1358, 1314, 1302, 1212, 1182, 1136, 1060, 1010, 980, 900, 808, 738 ,,,, _," 3475, 3250, 3200, 3 264-265 > 12 0,51 C 4 H 12 N 2 C 14 Pt C 11,30 11,45 3100, 2990, 1575, Cristaux (decomp 4 12 2 4 H 2,85 2,98 1560, 1474, 1410, N 6,59 6 j 57 1340, 1304, 1220, jaune Cl 33,36 32,48 1200, 1140, 1100, 1020, 980, 888, 820, 760, 720 1) Plaque d'adsorption Avicel SF; Révélateur Bu OH, Ac OH, H 20 ( 5:2:3) I I 9 > N Ln u 4 4 -4 TABLEAU 1 (Suite) Cristaux blancjaunâtre 271 (decomp) 3,5 0,70 C 5 H 14 N 2 C 12 Pt C H N Ci 16,31 3,83 7,61 19, 26 16,41 3,90 7,58 19,40 3460, 3130, 1580, 1195, 3250, 2980, 1465, 1130, 3200, 2900, 1400, 800 4 l e J U U ___ _|____ f I _ _ Cristaux jaunes 281 (decomp > 2,5 0,63 C 6 H 16 N 2 C 12 Pt C il N Cl 18,86 4,22 7,33 18,55 18, 71 4,02 7,15 18, 63 3500, 2975, 1465, 1130, 28 13 , 3 Zuu, 90, 1590, 90, 1195, 95, 700 C 24,06 24,28 3450, 3230, 3160, 6 Cristaux > 300 > 5 0,58 C 8 H 16 N 204 Pt il 4,04 4,15 2985, 2900, 1708, N 7,02 6,90 1687, 1665, 1575, blancs 1465, 1380, 1255, 1235, 1140, 1000, Cristaux 3500, 3470, 3190, C 17,31 17,48 2980, 2885, 2440, 7 jaune 221 13 0 > 78 C 6 H 8 N O C 12 Pt H 4,36 4,41 1580, 1470, 1400, clair (decomp) N 6,73 6,88 1300, 1260, 1140, cl C 117,03 17,53 1045 3600, 3450, 3250, 8 Cristaux 251 5 0,75 C 6 H 16 N 2 C 14 Pt C 15,90 16,12 3175, 3100, 2975, (decomp) H 3,56 3,60 2880, 1635, 1575, jaunes N 6,18 6,37 1560, 1465, 1450, C 1 31,30 31,15 1200, 1130, 1020, 880 N L Ai %i tn u 4 -14 TABLEAU 1 (Suite) I Cristaux blancs I 230 (décomp) I 0,86 |C 11 H 22 N 204 Pt I C H N I 29,93 5,02 6,35 29, 90 5,22 6,41 I 3450, 2980, 1620, 1400, 3220, 2880, 1465, 1295, 3110, 1660, 1375, 1235 I C 25,18 25,15 3460, 3180, 3100, Cristaux 2480 216 062 O Pt H 4,23 4,44 2980, 2840, 1680, stadx m p C 9 H 18 N 205 P Y 24 s(décomp) 9182 5 N 6,53 6,69 1635, 1465, 1420, blancs 1370, 1300, 1250, 1195, 1130, 930 3550, 3530, 3220, C 19,63 19,82 3190, 2950, 2875, 11 Cristaux 217 > 2 0,78 C H N O Ci 2 Pt H 4,24 4,14 1575, 1560, 1460, (décomp) C 7 H 18 N 202 C 12 Pt N 6,54 6, 11 1450, 1275, 1180, jaune clair(dcm. jaune clair C 1 16,54 16,22 1080, 1015, 850, C 18 08 18,27 3460, 3280, 3160, 12 ristaux 254-255 > 15 0,80 C H 16 N C 14 Pt H 3,47 3,42 3075, 2980, 2860, (décomp) N 6,02 6,15 1575, 1545, 1460, jaunes C 1 30,49 30,59 1450, 1210 3440, 3210, 3140, 13 C Jristaux > 300 > 2 f 5 0567 C 9 H 16 N 204 Pt C 26,28 26,03 2935, 2860, 1705, b C 9 Hs 6 N 04 P t H 3,92 3,82 1685, 1660, 1595, blancs N 6, 81 6,75 1570, 1460, 1380, 1250, 1148, 997, I ri l "I r url Ln -4 l -à TABLEAU 1 (Suite) Poudre blanche } 2250 Facilement soluble 0,59 C 10 H 17 N 205 Na Pt 3 H 20 l C H N 23,22 4,48 5,42 22, 96 3,60 5,23 3440, 2930, 1685, 1230, 950, 3170, 2875, 1465, 1175, 738 3100, 1665, 1370, 1080, Cristaux l 70- 173 o c> 13450, 3220, 3150, Cristaux 170-1734 > 1,5 0,90 Cll H 20 N 204 C 12 C 24,10 24,38 2940, 2865, 1708, H 4,05 4,11 1685, 1660, 1660, blancs Pt N 5,62 5,32 1600, 1563, 1460, 1380, 1250, 1150, 3450, 3210, 3110, 16 Cristaux 2630 > 2 C 31,39 31,79 2930, 2860, 1630, b 16 Cnst c 263 > 2 0,73 C 13 H 22 N 206 Pt H 4,46 4,39 1705, 1630, 1590, blancs (décompt) 2 6 N 5,63 5,33 1450, 1380, 1210, 1140, 1070, 800, 3430, 3200, 3100, 17 Cristaux 265 8 0,84 C H N 04 Pt C 31,79 31,85 2940, 2870, 1630, blancs /(déçom 12 H 22 N 2 04 2940, 2870, 1630, e H 4,89 482 1450, 1370, 1340, blancs (dcomp) 22 2 N 6,18 6,32 1300, 1230, 795 C 18,96 18,80 3470, 3240, 3180, 18 Cristaux 279 > 3 0,63 C 6 h 14 N 2 C 12 Pt H 3,71 3,81 3110, 2950, 2870, jaunes (décomp) N 7,37 7,19 1580, 1450, 1200, Cl 18,65 18,41 1185, 1135, 1020, 950, 795 , J _ -4 N Ln U,4 10 I 0,75 I C 6 H 16 N 202 C 12 Pt I C. H N Cl 18,86 4,22 7,33 18,55 I 18,97 4,38 7,01 18,35 3520, 2940, 1560, 1210, 3170, 2875, 1455, 1060, 3080, 1590, 1320, 1030 > 300 C 15,98 16,18 3425, 3250, 3200, cristaux Vire au 18 075 C 6 H 14 N 2 C 4 Pt H 3,13 3,21 3110, 2970, 2880, jaune à N 6,21 6,09 1555, 1455, 1395, jaunes environ Cl 31344 31,15 1185, 1150, 1110 2600 C 3400, 3215, 3130, ristau > 3000 C 24,19 24,01 2960, 2880, 1695, 21 Cristaux > 300 > 11 0, 58 C 8 H 14 N 24 Pt H 3,55 3,67 1672, 1450, 1393, blanc 254 N 7,05 7,21 1300, 1250, 1210, blancs 1160, 1030, 898, C 30,07 30,25 3460, 3210, 3110, 22 ristaux 239 > 50 0,80 C 11 H 20 N 24 Pt H 4,59 4,81 2975, 2880, 1640, Cristauxi 1224 (decomp) N 6,38 6,16 1450, 1380, 1235, blancs 800 3500, 3200, 311 0, 23 Cristaux 250 5 0,55 C 9 H 16 N 20 05 Pt C 25,30 25,37 2960, 2880, 1695, (d'comp) H 3,77 3,88 1660, 1460, 1405, blancs N 6,56 6,77 1335, 1240, 1160, 1120, 760 0 Oo I ru -N en L 4 114 -4 l Ainsi qu'il ressort du Tableau ci-dessus, les composés de la présente invention ont une solubilité dans l'eau relativement élevée et ils conviennent donc pour des injections, etc. Les composés de la présente invention peuvent être produits par l'un quelconque des procédés (a) à (c) suivants. Procédé (a): s R'1/R CH 2 NH R' CPHNH ' al M 2 P (Ha R) 4 + '/ _\ N 2 N 2 Bal (A) (B) (la) dans lequel R' et R' représentent chacun un groupe 1 2 alkyle inférieur de 1 à 3 atomes de carbone ou bien ils représentent ensemble un groupe alkylène de 3 à 6 atomes de carbone; M' est un métal alcalin; et Hal est un atome d'halogène, et Hal est un atome d'halogène à l'exception du chlore lorsque R'1 et R'2 représentent ensemble un groupe alkylène de 5 atomes de carbone. Procédé (b): ( 1)m-ii CH 2 NH 2 R 1 C C 2 NH 2 " Hal 2 ( 1) M-Pt(al) 4 * /C, 2 R 2 N 2 C 2 Pt R 2 2 2 2 (A) (B') (C) ( 2) Cor M-S 'R C 2 UHN -H 201. ( 2) co R:osé (C) + 2 Ag NO 3 + 22 l " 2/ ? ' (N 03)2 4 2 N 2,w 2 (D) / Rsine d'échange d'ions (Z) -X fortement basique Nl; ptz 2 1 (c E) -X R Z i > C ? 35 (El" 2 2) (s:b) dans lequel R 1, R 2, M' et X sont comme défini ci-dessus, Hal est un atome d'halogène, Z est un atome ou une molécule qui peut devenir un cation monovalent ou divalent, et m est égal à 1 ou 2, lorsque X est un atome d'halogène, Z est un atome ou une molécule autre qu'un atome d'hydrogène, et lorsque R et R 2 forment ensemble un groupe alkylène ayant 5 atomes de carbone, X est un groupe autre que le chlore. Procédé (c): RI /CH 2 NH 2 /Hal /C Pt R NH -__ N-Hal 2 2 (C) ?eroxyde Rl /CH 2 NH 2, R / CN Hj/ Halogene 2 \ a, égal à 0. Le platine (II) haiogéné comprend, par 10 exemple, des sels de métal alcalin d'acide platinique (II) chloré, d'acide platinique (II) bromé, d'acide platinique (II) iodé et d'acide platinique (II) fluoré. Parmi eux, on préfère les halogénoplatinates (II) de potassium tels que le tétrachloroplatinate (II) de potassium, le tétraiodoplatine (II) de potassium, etc. La diamine de formule générale (B) comprend, par exemple, celles dans lesquelles chacun de R 1 et R 2 est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, par exemple 1,2-diamino-2-méthylpropane, 1,2-diamino220 méthylbutane, 1,2-diamino-2-éthylbutane, 1,2-diamino2-méthylpentane, 1,2-diamino-2,3-diméthylbutane, 1,2diamino-2-isopropyl-3-méthylbutane, etc, le 1-amino-1aminométhylcyclopentane, etc. La quantité de diamine à utiliser est de 25 0,5 à 10 équivalents, de préférence de 1 à 1,2 équivalents pour un équivalent de l'acide platinique (II) halogéné ou de son sel La température de réaction va de 0 à 100 C, de préférence de 20 à 60 C, et une durée de réaction de 5 minutes à 2 heures est 30 nécessaire. Le procédé (b) peut être utilisé pour la production du composé dans lequel N est égal à O dans la formule générale (I) Ceci signifie qu'on peut obtenir un diamine-platine de formule générale (b), c'est-à-dire un composé de formule générale (I) dans laquelle N est égal à 0, en faisant réagir le composé (A) avec le composé (B') de la même manière que dans le procédé (a) susmentionné pour obtenir le composé (C), en traitant le composé (C) résultant avec du nitrate d'argent en solution aqueuse pour obtenir une solution de complexe du type aquo de formule générale (D), en traitant facultativement la solution de complexe aquo avec une résine d'échange d'ions fortement basique pour obtenir une solution de complexe aquo de formule générale (E), puis en faisant réagir ces complexes aquo avec un composé de formule générale: (Z) -x m dans laquelle Z, m et X sont comme défini ci-dessus. 15 Lorsque la solution de complexe aquo est traitée avec une résine d'échange d'ions fortement basique (par exemple Dowex 1-8 X), la solution résultante est amenée à réagir avec un-acide de formule (i H)-X dans laquelle m et X sont comme défini ci-dessus. Comme platine (II) halogéné de formule générale (A), on peut citer à titre d'exemples les mêmes composés que ceux donnés en exemples à propos du procédé (a) susmentionné, des exemples préférés étant le tétrachloroplatine (II) de potassium, le tétra25 iodoplatinate (II) de potassium, etc. Comme amine de formule générale (B'), on peut citerà titre d'exemples le 1-amino-1-aminométhylcyclobutane, le 1-amino-1aminométhylcyclohexane, le i-amino-1-aminométhylcyclopentane, etc, en plus des composés donnés en exemples dans le cas du procédé (a). Les quantités de composés de formules générales (A) et (B) devant être utilisées et les conditions de réaction sont les mêmes que dans le procédé (a). Il suffit ensuite d'effectuer la réaction du composé (C) avec le nitrate d'argent à 0-100 C, de préférence à 20-70 C, pendant 10 minutes à 24 heures. La quantité de nitrate d'argent à utiliser est un équivalent ou moins, de préférence 0,7 à 1 équivalent, de préférence encore 0,95 à 0,99 équivalent pour un équivalent du composé de formule générale (C). Le composé de formule générale (Z)m-X cidessus comprend, par exemple, l'acide pyruvique, l'acide 10 chloracétique, l'acide méthylmalonique, l'acide éthylmalonique, l'acide propylmalonique, l'acide butylmalonique, l'acide hydroxymalonique, l'acide oxalique, leurs sels de sodium, sels de potassium et sels d'ammonium, et le chlorure de sodium, le chlorure de potassium, etc. La quantité de ces composés à utiliser est de un équivalent ou plus, de préférence de 1 à 10 équivalents, mieux encore de 1 à 1,2 équivalent pour un équivalent du composé (A) La température de réaction est de O à 100 C, de préférence de 20 à 60 C, et une durée de 20 réaction de 10 minutes à 2 heures est nécessaire. Le procédé (c) convient pour obtenir un composé de formule générale: Y R CH 2 NH 2 J Hal C NH Pt "C 2 NH 22 j Hal Y c'est-à-dire un composé de formule générale (I) dans laquelle X est un atome d'halogène et N est égal à 1. 30 Ceci signifie qu'on peut obtenir un dérivé du type transdihydroxy de formule (Ic) correspondant à la formule (I) dans laquelle Y représente OH en faisant réagir un halogéno-diamine-platine de formule générale (C) obtenu par le procédé (a) ou (b) susmentionné avec 35 un peroxyde. De plus, on peut obtenir un dérivé transdihalogéné de formule (Id) correspondant à la formule (I) dans laquelle Y est un atome d'halogène en traitant le composé de formule (Ic) avec un acide halogénhydrique, ou en faisant réagir le composé de formule générale (C) avec un halogène. Les p 6 roxvdes comprennent, par exemple, le peroxyde d'hydrogène, etc La quantité de peroxyde à utiliser est de 2 à 50 équivalents, de préférence de 10 5 à 10 équivalents pour un équivalent du composé (C). La température de réaction est de O à 100 C, de préférende de 20 à 90 C, et une durée de réaction de minutes à 2 heures est nécessaire. Comme acide halogénhydrique, on peut 15 citer à titre d'exemples l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide fluorhydrique et l'acide iodhydrique, parmi lesquels on préfère l'acide chlorhydrique La quantité à utiliser est de un équivalent ou plus, de préférence 1 à 10 équivalents, mieux encore de 1 à 5 équivalents pour un équivalent du composé (Ic) La température de réaction est de 0 à 100 C, de préférence de 20 à 90 C, et une durée de réaction de 10 minutes à 2 heures est nécessaire. Comme halogène, on peut citer à titre 25 d'exemples, le fluor, le chlore, et le brome, parmi lesquels le chlore est préféré La quantité à utiliser est de 1 à 100 équivalents, de préférence de 10 à 50 équivalents, pour un équivalent du composé (C). La température de réaction est avantageusement de 50 à 80 C et la durée de réaction est de 1 à 2 heures. Dans les procédés (a) à (c) susmentionnés, l'eau est généralement utilisée comme solvant, et si nécessaire ces procédés sont mis en oeuvre à l'abri de la lumière Les cristaux bruts ou la poudre brute obtenue 35 sont, si nécessaire, purifiés par recristallisation ou reprécipitation dans l'acide chlorhydrique, l'eau, une solution mixte eau-éthanol, etc. L'action antitumorale et la toxicité aig Ue des composés représentatifs de la présente in5 vention sont décrites en se référant à l'exemple expérimental. EXEMPLE EXPERIMENTAL ( 1) Test d'activité inhibitrice sur la multiplication des cellules initialement cultivées de 10 leucémie L-1210 de la souris. Les cellules de leucémie L-1210 de souris recueillies des cavités abdominales de souris DBA/2 sont mises à incuber dans un incubateur à 5 % de CO 2 à 37 C pendant 48 heures en utilisant un milieu RPMI 1640 15 contenant 10 % de sérum de foetus de boeuf et 5 im de 2-mercaptoéthanol Le pourcentage d'inhibition (%) de la multiplication est calculé d'après le nombre de cellules dans le cas de l'addition et de la non-addition de chaque médicament, et la valeur CI 50 ( la concentra20 tion à laquelle la multiplication est inhibée de 50 %) est obtenue d'après un graphique préparé en traçant une concentration de médicament et le pourcentage d'inhibition sur un graphique de probabilité logarithmique. Les résultats obtenus sont indiqués sur le Tableau 2. 25 TABLEAU 2 Composé N O CI 50 (pg/ml) 13 0,021 18 0,02 19 0,60 ( 2) Test d'activité antitumorale sur la leucémie L-1210 de la souris. On inocule à des souris CDF 1 femelles âgées de 6 semaines 1 x 10 cellules L-1210, et on administre chaque médicament par voie intrapéritonéale une fois par jour pendant 5 jours consécutifs, en commençant 24 heures après l'inoculation On administre une solution saline physiologique à un groupe témoin. A partir des périodes moyennes de survie du groupe ayant 10 reçu le médicament et du groupe comparatif (abrégés par T et C, respectivement), on détermine le pourcentage T/C (T/C x 100). ( 3) Test de toxicité aigle. Chaque composé de la présente invention 15 est administré par voie intrapéritonéale 5 fois à une souris atteinte d'un cancer L-1210, et on détermine sa dose léthale moyenne (DL 50). Les résultats des tests ( 2) et ( 3) ci-dessus sont récapitulés sur le Tableau 3. 20 T A B L E A U 3 30 N o OS, f T 5 ( 0,5) ( 1) ( 2) ( 4) ( 8) ( 16) ( 32) ( 64) mg/g 1 133 171 206 124 51 5,5 3 127 139 162 154 60 7,5 135 181 291 199 82 30 6 130 152 226 206 211 16,8 11 162 237 275 108 67 14,0 12 137 200 259 224 95 3,5 13 146 188 296 230 218 7,2 135 175 200 299 130 6,0 18 179 '226 344 1 141 92 f 3,0 19 ' _ 138 174 j 323 1113 I 80124,0 21 124 1141 I 161 189 166 f i I 7 6 17 - Ainsi qu'il ressort du Tableau,3, les composés de la présente invention exercent une puissante action inhibitrice sur la croissance des cellules de leucémie (L-1210) de la souris et un excellent effet de prolongation de la vie sur la souris ayant reçu l'inoculation de cellules L-1210. ( 4) Test de toxicité rénale. Chaque médicament est administré par voie intrapéritonéale une fois à une souris CDF 1 âgée de 6 semaines Quatre-vingt-seize heures après l'administration, on recueille le sang et on détermine la concentration d'azote uréique du sang (AUS). Les résultats sont récapitulés au Tableau 4. TABLEAU 4 C'or p Dose ( mg/kg) AUS Dose 1 18,0 0,88 19,3 3 27,0 j 0,84 18,6 30,4 0,73 25,1 144,0 0,:72 21,9 36,0 I 0,72 18,0 13 t 20,3 0,76 16,5 35,6 i 0,75 17,2 18 f 30,4 j 0,77 7 16,5 19 108; O O 91 18,8 I 21 ,0 0,39 j 25,3 * papport du poids corporel le médicament au poids corporel jour de l'administration du 96 heures après l'administration. Ainsi qu'il ressort du Tableau 4, les composés de la présente invention permettent une valeur AUS fortement réduite qui est égale au cinquième ou moins de celle provoquée par le cis-platine du commerce, et sensiblement égale ou inférieure à celle provoquée par la solution saline physiologique, et on peut voir que les composés ont une très faible toxicité rénale. Les composés de la présente invention 10 sont donc un agent antitumoral ayant très peu de toxicité rénale Lorsqu'on les utilise comme agent antitumoral, les composés de la présente invention sont administrés par voie intraveineuse, généralement sous la forme d'une injection, et les doses sont d'environ 1 à 80 mg/m 2 (surface de corps humain) en une fois. Le procédé de production du composé de la présente invention est décrit ci-après en référence aux Exemples. / -/ 1-11, Exemple 1 cis-dichloro-1,2-diamino-2-méthylpropane platine (composé N il). Dans 3,5 ml d'eau, on dissout 207,6 mg de tétrachloroplatinate (II) de potassium et on ajoute goutte à goutte, sous agitation, une solution de 45 mg de 1,2-diamino-2-méthylpropane dissous dans 1,5 ml d'eau On soumet le mélange résultant à réaction à la température ambiante pendant 1,5 heure, puis on le refroidit pendant 4 jours, et 10 on sépare par filtration les cristaux déposés, on les lave à l'eau et les sèche pour obtenir 126 mg de cristaux bruts de composé N il On recristallise les cristaux bruts dans 4,5 ml d'eau chaude pour obtenir 50,9 mg de composé N il sous forme pure. Exemple 2 cis-dichloro-1,2-diamino-2-éthylbutane-platine (composé N 5) Dans 20 ml d'eau, on dissout 2,08 g de tétrachloroplatinate (II) de potassium, après quoi on ajoute goutte à goutte une solution de 3,42 g d'iodure de potassium dissous dans 5 ml d'eau, et on fait réagir le mélange résultant sous agitation à 40 C pendant 10 minutes pour obtenir une solution noire de tétraiodoplatinate (II) de potassium On ajoute goutte à goutte à la solution noire une solution de 638 mg de 1,2-diamino2-éthylbutane dissous dans ml d'eau, et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 2 heures On recueille par filtration le précipité déposé, on le lave à l'eau puis on le sèche pour obtenir 2,77 g de poudre brun jaunâtre de cis30 diiodo-1,2-diamino-2-éthylbutaneplatine On met en suspension dans 22,5 ml d'eau, 2,77 g du composé diiodo résultant et on ajoute 1,64 g de nitrate d'argent, après quoi on soumet le mélange résultant à réaction sous agitation à 65 C pendant 10 minutes, puis à la température ambiante pendant 35 1 heure, et on filtre, puis on lave à l'eau l'iodure d'argent présent sur le filtre. On combine le filtrat et les liqueurs de 2553777 lavage et on ajoute en agitant 0,795 g de chlorure de potassium, après quoi on laisse le mélange résultant reposer à 40 C pendant 10 minutes, puis dans un endroit froid pendant 2 heures, et on recueille par filtration les cristaux déposés, les lave à l'eau, et les sèche pour obtenir 1,36 g de cristaux bruts de composé N 5. On recristallise les cristaux bruts dans 110 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N pour obtenir 1,10 g de composé N 5 sous forme pure. 10 Exemple 3 cis-dichloro-l-amim-1 l-aminométhylcyclopentane-platine (composé N 18). On conduit le réaction de la même manière que dans l'Exemple 2, à la différence qu'on utilise 793 mg 15 de l-amino-l-aminométhylcyclopentane à la place du 1,2diamino-2-éthylbutane, pour obtenir 1,38 g de cristaux bruts de composé N 18 On recristallise les cristaux bruts dans 110 mld'acide chlorhydrique 0,1 N pour obtenir 930 mg de composé N 018 sous forme pure. 20 Exemple 4 cis-dichloro-trans-dihydroxy-1,2-diamino2-méthylpropane-platine (composé N 2). Dans 5 ml d'eau, on met en suspension 1 g de composé N 1, après quoi on ajoute goutte à goutte, tout en 25 agitant, 3,6 ml d'une solution aqueuse à 30 % de peroxyde d'hydrogène, et on fait réagir la solution résultante à la température ambiante pendant 2 heures On refroidit la solution réactionnelle à la glace pendant 1 heure, et on recueille par-filtration le solide déposé, on le lave à 30 l'eau et le sèche pour obtenir 605,4 mg de cristaux bruts de composé N 2 On dissout les cristaux bruts dans 24 ml d'eau chaude, et on ajoute 75 ml d'acétone, après quoi on refroidit à la glace le mélange résultant et, au bout de deux heures, on recueille par filtration le précipité 35 et le sèche pour obtenir 542,7 mg de composé N 2 sous *forme pure. Exemple 5 cis-di Doro-trar-dhio-l-amino-l-aminométhyl- 21 2553777 cyclohexane-platine (composé N 11). ( 1) On conduit la réaction de la même manière que dans l'Exemple 2, à la différence qu'on utilise 1,41 g de l-amino-l-anrm-méthylcyclohexane à la place de 1,2-dia5 mino-2-éthylbutane, pour obtenir 1,59 g de cristaux:bruts de cis-dichloro-l-amino-l-antnu, méthylcyclohexane-platine. On dissout les cristaux bruts dans 10 ml de diméthylformamide et on filtre la solution résultante On ajoute ensuite 40 ml de méthanol au filtrat et on refroidit le mélange ré10 sultant à la glace, après quoi on recueille par filtration le précipité, on le lave au méthanol, puis le sèche pour obtenir 1,34 g du produit sous forme pure. ( 2) On conduit la réaction de la même manière que dans l'Exemple 4, à la différence qu'on utilise 1 g du complexe de platine obtenu en ( 1) à la place du composé N 1 de l'Exemple 4, pour obtenir 640 mg de composé N 11 sous forme pure. Exemple 6 cis-dichloro-trans-dihydroxy-1 l-amino-120 amino-méthylcyclopentaneplatine (composé N 19). On conduit la réaction de la même manière que dans l'Exemple 4, à la différence qu'on utilise 1,0 g de composé N 18 à la place du composé N 1, pour obtenir 537 mg de composé N 19. Exemple 7 cis-tétrachloro- 11,2-diamino-2-méthylpropaneplatine (composé N 3). Dans 14,3 ml d'acide chlorhydrique 0,2 N, on agite 489 g de composé N 2 à 80 C pendant 30 minutes. On concentre cette solution de réaction à un volume de 2,5 ml après quoi on refroidit le concentré à la glace pendant 1 heure, et on recueille le précipité par filtration, le lave à l'eau et le sèche On obtient 437,1 mg de cristaux bruts de composé N 3 On recristallise les cristaux bruts 35 dans 5 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N pour obtenir 169,3 mg de composé N 3 sous forme pure. Exemple 8 cis-tétrachloro-l-amino-l-aminométhylcyclo- 22 2553777 hexane-platine (composé N 12). Dans 0,5 ml d'eau, on met en suspension 100 mg de composé N 11, après quoi on ajoute goutte à goutte 0,2 ml d'acide chlorhydrique à 36 %, et on agite la solution réac5 tionnelle à 70-75 C pendant 15 minutes On la refroidit ensuite à la glace et on recueille le précipité par filtration le lave à l'eau et le sèche pour obtenir 79 mg de composé N 12 sous forme pure. Exemple 9 cis-oxalato-l-amino-l-aminométhylcyclohexaneplatine (composé N 13). On agite à la température ambiante pendant 4 heures un mélange de 39,4 mg du complexe de platine obtenu par le procédé de l'Exemple 5-( 1), 333 mg de nitrate 15 d'argent et 10 ml d'eau, après quoi:on filtre le mélange réactionnel et on lave le résidu à l'eau On combine le filtrat et les liqueurs de lavage, puis on y ajoute une solution préparée en dissolvant 1,51 mg d'acide oxalique dihydraté dissous dans 2 ml d'eau et en neutralisant la solution 20 résultante à environ p H 6 avec une solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde de sodium On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 3 heures puis à 60-65 C pendant 1 heure On refroidit ce mélange à la glace et on recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau 25 et le sèche pour obtenir 295 mg de cristaux gris clair de composé N 13 On dissout les cristaux dans 150 M 1 de méthanol en chauffant et on traite la solution résultante avec du carbone actif, après quoi on chasse par distillation la plus grande partie du méthanol,et on refroidit le 30 résidu, le sépare par filtration, le lave avec du méthanol et le sèche pour obtenir 239 mg de cristaux blancs de composé N 13. Exemple 10 cis-oxalato-l-amino-l-aminométhylcyclopen35 tane-platine (composé N 21). On conduit la réaction de la même manière que dans l'Exemple 9, à la différence qu'on utilise le composé N 18 à la place du complexe de platine obtenu dans l'Exemple 5-( 1), pour obtenir 213 mg de cristaux gris clair de composé N 21 On dissout les cristaux dans 64 ml de méthanol tout en chauffant puis on les trai5 te de la même manière que dans l'Exemple 9 pour obtenir 182 mg de cristaux blancs de composé N 21. Exemple 11 cis-oxalato-1,2-diamino-2-éthylbutane-platine (composé N 6). On-conduit la réaction de la même manière que dans l'Exemple 9, à la différence qu'on utilise 382 mg de composé N 5 à la place du complexe de platine obtenu dans l'Exemple 5-( 1), pour obtenir 270 mg de cristaux gris de composé N 6 On dissout les cristaux dans 81 ml de mé15 thanol en chauffant, puis on les traite de la même manière que dans l'Exemple 9 pour obtenir 180 mg de cristaux blancs. Exemple 12 cis-dichloro- 11,2-diamino-2-méthylbutane-platine (composé N 4). On conduit la réaction de la même manière que dans l'Exemple 2, à la différence qu'on utilise le 1,2-diamino-2méthylbutane à la place du 1,2-diamino-2éthylbutane, pour obtenir 1,44 g de cristaux bruts de composé N 4 On recristallise les cristaux bruts dans 60 ml 25 d'acide chlorhydrique 0,1 N pour obtenir 780 mg de cristaux purs. Exemple 13 cis-dichloro-trans-dihydroxy- 11,2-diamino2-éthylbutane-platine (composé N 7). On conduit la réaction de la même manière que dans l'Exemple 4, à la différence qu'on utilise le composé N 5 au lieu du composé N 1, pour obtenir 512 mg de cristaux de composé N 7. Exemple 14 cis-tétrachloro-1,2-diamino-2-éthylbutaneplatine (composé N 8). Dans 4 ml d'eau, on met en suspension s 832 mg de composé N 7 obtenu par le procédé de l'Exemple 13, après quoi on ajoute 1,7 ml d'acide chlorhydrique à 35 %, et on agite le mélange résultant à 80 C pendant 30 minutes Après refroidissement à la glace, on filtre le mélange et on lave le résidu à l'eau, puis le sèche pour obtenir 818 mg de cristaux de composé N 8. Exemple 15 cis-tétrachloro-l-amino-l-aminométhylcyclopentane-platine (composé N 20). On conduit la réaction de la même manière que dans l'Exemple 13, à la différence qua'on utilise le composé N 19 à la place du composé N 7 On laisse la solution réactionnelle reposer-pendant 3 jours pour déposer des cristaux jaunes Cn reiille par filtration les cristaux formés, on les lave à l'eau, puis-on lessèche pour obtenir 582 mg de cristaux de composé N 20. Exemple 16 Sel de sodium de cis-2-hydroxymalonato-1amino-l-aminométhylcyclohexaneplatine (composé N 14). 20 Dans 3 ml d'eau, on met en suspension 349 mg du complexe de platine obtenu dans l'Exemple 5-(l), après quoi on ajoute 333 mg de nitrate d'argent et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 4 heures On filtre le mélange réactionnel et on lave le 25 résidu à l'eau On combine le filtrat et les liqueurs de lavage, puis on ajoute une solution préparée en dissolvant 144 mg d'acide 2-hydroxymalonique dans 1 ml d'eau et en neutralisant la solution résultante à p H 6 avec une solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde de sodium On agite le mé30 lange résultant à la température ambiante pendant 1 heure puis à 50-60 C pendant 30 minutes, puis on le refroidit à la glace, et on recueille le précipité par filtration, le lave à l'eau et le sèche pour obtenir 356 mg de cis-2hydroxymalonato-l-amino-laminométhylcyclohexane-platine. 35 On met en suspension le composé résultant dans 15 ml d'eau, et on ajoute 0,67 ml de solution d'hydroxyde de sodium I N pour dissoudre le composé On filtre la solution résultante, après quoi on concentre le filtrat et le sèche, puis on ajoute 10 ml d'acétone On agite le mélange résultant et le filtre, puis on lave le résidu résultant avec de l'acétone pour obtenir 288 mg de composé N 14. Exemple 17 cis-bis(chloracétato)-l-amino-l-aminométhylcyclohexane-platine (composé N 15). On agite à la température ambiante pendant 10 4 heures un mélange de 394 mg du complexe de platine obtenu dans l'Exemple 5-( 1), 333 mg de nitrate d'argent et 6 mi d'eau, et on lave à l'eau le précipité sur le filtre On combine le filtrat et les liqueurs de lavage, puis on y ajoute une solution préparée en dissolvant 286 mg d'acide 15 chloracétique dans 1 ml d'eau et en neutralisant la solution résultante à p H 7 avec une solution à 30 % d'hydroxyde de sodium On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 3 heures puis à 60-65 C pendant 1 heure. On refroidit ensuite le mélange à la glace et on recueille 20 par filtration le précipité formé, on le lave à l'eau et le sèche pour obtenir 357 mg de cristaux de composé N 15. On dissout les cristaux dans 36 ml de méthanol en chauffant, après quoi on traite la solution résultante avec du carbone actif, on la concentre, la refroidit à la glace, puis la 25 filtre, et on lave le résidu résultant avec du méthanol pour obtenir 221 mg de cristaux blancs. Exemple 18 cis-bispyruvato-l-amino-l-aminométhylcyclohexane-platine (composé N 16). On agite à la température ambiante pendant 4 heures un mélange de 394 mg du complexe de platine obtenu dans l'Exemple 5-( 1), 333 mg de nitrate d'argent et 6 ml d'eau, puis on filtre, et on lave à l'eau le précipité restant sur le filtre On combine le filtrat et les li35 queurs de lavage puis on les fait passer à travers une colonne garnie d'une résine d'échange d'anions Dowex 1-8. (type OH, fabriquée par Dow Chemical Corp) On ajoute à la solution aqueuse résultante 176 mg d'acide pyruvique 26 2553777 et on laisse le mélange résultant reposer pendant 16 heures environ On concentre ensuite la solution et on dissout le résidu dans 10 ml d'éthanol, après quoi on refroidit la solution résultante à la glace, et on recueille par filtra5 tion le précipité formé, on le lave à l'éthanol, puis on le sèche pour obtenir 70 mg de cristaux jaune clair de composé N 16. Exemple 19 cis-2-éthylmalonato-1,2-diamino-2-éthylbutane10 platine (composé N 9). Dans 8,5 ml d'eau, on met en suspension 1,70 g de cis-diiodo-1,2-diamino2-éthylbutane-platine obtenu dans l'Exemple 2 et on ajoute 1,00 g de nitrate d'argent, après quoi on élève lentement la température à 50 C 15 et on agite le mélange à 50-55 C pendant 30 minutes Après avoir refroidi le mélange jusqu'à la température ambiante, on sépare par filtration l'iodure d'argent déposé On ajoute au filtrat obtenu une solution préparée en dissolvant 436 mg d'acide 2-éthylmalonique dans 1,5 ml d'eau et en neutralisant la solution résultante à p H 6 On agite la solution résultante à 50-55 C On traite ensuite la solution avec du carbone actif, on la concentre à un volume d'environ 5 ml, puis on la refroidit à la glace, après quoi on recueille par filtration les cristaux déposés, on les lave 25 à l'eau, et les sèche pour obtenir 828 mg de cristaux blancs de composé N 9. Exemple 20 cis-2-hydroxymaionato-1,2-diamino-2-éthylbutane-platine (composé N 10). On conduit la réaction de la même manière que dans l'Exemple 19, à la différence qu'on utilise 380 mg d'acide hydroxymalonique à la place de l'acide 2éthylmalonique, pour former un précipité blanc Après refroidissement à la glace, on recueille par filtration 35 le précipité formé, on le lave à l'eau et le sèche pour obtenir 317 mg de cristaux de composé N 10 On concentre le filtrat à un volume de 2 ml environ pour obtenir 108 mg 27 2553777 de cristaux de composé N 10 de plus Les premiers et derniers cristaux sont dissous dans 12 ml d'eau et filtrés, et on ajoute au filtrat 36 ml de méthanol, après quoi on refroidit à la glace le mélange résultant et on recueille 5 par filtration les cristaux déposés, les lave au méthanol et les sèche pour obtenir 283 mg de composé N 10 sous forme pure. Exemple 21 cis-2-éthylmalonato-l-amino Ll-aminométhyl10 cyclopentane-platine (composé N 22). On conduit la réaction de la même manière que dans l'Exemple 19, à la différence qu'on utilise 1,69 g de cis-diiodo-l-amino-l-aminométhylcyclopentane-platine à la place du cisdiiodo-l,2-diamino-2-éthylbutane-platine. On traite le mélange réactionnel avec du carbone actif, puis on le concentre à un volume d'environ 10 ml et on ajoute ml d'acétone, après quoi on refroidit le mélange résultant et on recueille par filtration les cristaux déposés et les lave à l'acétone pour obtenir 591 mg de cristaux 20 blancs de composé N 22. Exemple 22 cis-2-hydroxymalonato-l-amino-l-aminométhylcyclopentane-platine (composé N 23). On conduit la réaction de la même manière 25 que dans l'Exemple 20 à la différence qu'on utilise 1,69 g de cis-diiodo-l-amino-laminométhylcyclopentaneplatine à la place du cis-diiodo-l,2-diamino-2éthylbutaneplatine On recueille par filtration le précipité formé après refroidissement à la glace, on le lave à l'eau, et le 30 sèche pour obtenir 743 mg de cristaux brun clair On dissout les cristaux dans 75 ml d'eau en chauffant, après quoi on traite la solution résultante avec du carbone actif, on la concentre à un volume d'environ 15 ml, puis on la refroidit et on recueille par filtration les cristaux déposés, les 35 lave à l'eau et les sèche pour obtenir 592 mg de cristaux blancs de composé N 22. Exemple 23 cis-2-éthylmalonato- 11-amino-l-aminométhyl- j 1 28 -2553777 cyclohexane-platine (composé N 17). On conduit la réaction de la même manière que dans l'Exemple 19, à la différence qu'on utilise 1,73 g de cis-diiodo-l-amino-laminométhylcyclohexane-platine à la place du cis-diiodo-l,2-diamino-2éthylbutane, pour former un précipité blanc Après refroidissement, on recueille les cristaux par filtration, les lave à l'eau et les sèche pour obtenir 645 mg de cristaux de composé N 17 On dissout les cristaux ainsi obtenus dans 52 ml d'eau en chauffant et 10 on traite la solution résultante avec du carbone actif, on les concentre à un volume d'environ 15 ml, puis on les refroidit et on recueille par filtration les cristaux déposés les lave à l'eau et les sèche pour obtenir 355 mg de cristaux blancs de composé N 17. Exemple 24 cis-tétrachloro-l-amino-l-aminométhylcyclohexane-platine (composé N 12). Dans 5 ml d'eau, on met en suspension 400 mg de cis-dichloro-l-amino-laminométhylcyclohexane-platine (II), et on y fait barboter du chlore gazeux à 70 C pendant environ 1 heure Ensuite, on refroidit le mélange réactionnel et on recueille par filtration les cristaux déposés, les lave à l'eau et les sèche pour obtenir 250 mg de cristaux jaunes de composé N 12. R EV END I C ATI ON S1 Complexe de platine-diamine représenté par la formule générale: (Y) R CHNH I n X R 22 NH 2 X 2 2 (Y) n dans laquelle R 1 et R 2 représentent chacun un groupe alkyle inférieur de 1 à 3 atomes de carbone ou ils représentent ensemble un groupe alkylène de 3 à 6 atome de carbone; 10 les deux symboles X représentent chacun un atome d'halogène, un groupe-o-c-c-c H 3 o U -occ H 2 ci o o o O O ou ils représentent ensemble un groupe: H c 3 O C=OI dans laquelle R 3 est un groupe alkyle inférieur ou un groupe représenté par -OM (o M est un atome qui peut devenir un cation monovalent); Y représente -OH ou un atome halogène; et N est égal à O ou 1, et nest égal à 1 lorsque R 1 et R 2 représentent ensemble un groupe alkylène ayant 5 atomes de carbone et X est le chlore. 2 Complexe de platine-diamine selon la 25 revendication 1, caractérisé en ce que R 1 et R 2 représentent chacun un groupe méthyle ou un groupe éthyle ou ils représentent ensemble un groupe alkylène de 4 ou 5 atomes de carbone, et les deux symboles X représentent cha30 cun un atome de chlore, un groupe -o-C-C-ca 3 o -c C 2 cl ou rersetn enebeu rued oml 0 o o ou représentent ensemble un groupe de formule /0 \ /0 \ I ou I C=O Lh C -,O/ O O O/ = dans laquelle R 3 est un groupe méthyle, un groupe éthyle, -OH ou -O Na. 3 Complexe de platine-diamine selon la revendication 1, caractérisé en ce que R 1 et R 2 sont identi5 ques et représentent un groupe méthyle ou un groupe éthyle, respectivement, ou représentent ensemble un groupe alkylène de 4 ou 5 atomes de carbone; les deux symboles X représentent chacun un atome de chlore ou un groupe -OCCH 2 C 1 ou I 12 O représentent ensemble un groupe oo c=o c=o et Y est -OH ou un atome de chlore, et N est égal à O ou 1. 15 4 Le cisDichloro-1,2-diamino-2-méthylpropane-platine. Le cis-Tétrachloro-1,2-diamino-2-méthylpropane-=platine. 6 Le cis-Dichloro-l,2-diamino-2-éthylbutane20 platine. 7 Le àis-Oxalato-l,2-diamino-2-éthylbutaneplatine. 8 Le cis-Dichloro-trans-dihydroxy-l-amino1-amino-méthylcyclohexaneplatine. 9 Le cis-Tétrachloro-l-amino-l-aminométhylcyclohexane-platine. Le cis-Oxalato-l-amino-l-aminométhylcyclohexane-platine. 11 Le cis-Bis(chloracétato)-l-amino-l-amino30 méthylcyclohexane-platine. 12 Le cis-Dichloro-l-amino-l-aminométhylcyclopentane-platine. 13 Le cis-Dichloro-trans-dihydroxy-l-amino1-aminométhylcyclopentaneplatine. 14 Le cis-Oxalato-l-amino-l-aminométhylcyclopentane-platine. 31 2553777 Composition thérapeutique comprenant à titre de principe actif un complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 14.