Brevet FR2553090A1 — publié le 19850412

NOUVEAU COMPOSE A ACTIVITE ANTIBIOTIQUE DE LA SERIE DE LA JOSAMYCINE La présente invention concerne un nouveau sel de l'antibiotique macrolide dénommé Josamycine avec l'acide (-)-cis-1,2-époxypropylphosphonique par ailleurs connu sous le nom de fosfomycine. La Josamycine est largement utilisée depuis un certain temps en thérapie et a été décrite dans la demande de brevet de la RFA publiée sous le numéro i 492 035 Ses propriétés pharmacologiques ont été résumées dans Drugs of Today,Vol 13, 8, ( 1977) De même la fosfomycine est depuis 15 longtemps employée comme agent antibactérien Elle est produite par synthèse (brevets belges numéros 723072 et 723073) ou par fermentation à partir d'une souche de Streptomyces fradiae (brevet belge numéro 718507). On a maintenant trouvé selon l'invention que le sel de la Josamycine avec la Eosfomycine ayant la formule (I) suivante: e os CH -CH CH-PO H Jos (I) 3 3 O dans laquelle, pour raison de brièveté, la formule de la structure de la Josamycine n'est pas indiquée en entier mais sous forme abrégée par le sigle Jos, est doté de caractéristiques pharmacocinétiques surprenantes et favorables. En particulier, le sel(I)est doté d'une absorption 30 élevée par voie orale et permet d'atteindre des niveaux hématiques et tissulaires de Josamycine prolongés dans le temps et presque le double de ceux qui peuvent étreé obtenus par l'administration de quantités équivalentes de Jôsamycine base ou propionate En outre, le produit présente une solubilité élevée dans l'eau, propre à-permettre l'administration également par voie parentérale. Le composé de l'invention est en outré doté d'une basse toxicité, tandis que son spectre antibactérien coincide 2553 090 avec celui de la Josamycine. I 1 s'ensuit une efficacité thérapeutique notable 5 dans les infections entretenues par des germes sensibles à la Josamycine. L'invention a par suite également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif le sel de formule(I)en dehors d'éventuels excipients d'emploi 10 classique dans la technique pharmaceutique. Le composé de l'invention peut être formulé sous forme de comprimés, de capsules ou de granulés pour l'administration orale, de suppositoires pour l'administration rectale, sous forme de pommade pour usage topique ou de solution extemporanée pour utilisation parentérale Le nouveau sel peut varier dans les formulations précitées en quantités comprises entre 10 mg et 1500 mg. Des exemples non limitatifs des formulations de l'invention sont constitués par: des capsules, comprimés, dragées contenant 125500-1000 mg de produit actif; des suppositoires contenant 0,25-0,5-1-2 g de produit actif; des pommades, crèmes, lotions contenant 10-25 % de produit actif; des ampoules pour utilisation parentérale contenant 500-2000 mg de produit 25 actif. Les doses de produit administrables quotidiennement varient selon les besoins thérapeutiques de 1 à 2 capsules, dragées, comprimés, à raison de 3 à 4 fois par jour; 1 à 3 suppositoires par jour; 3 à 6 cuillérées de granulés par jour; 1 à 2 ampoules ou davantage par jour, à raison de 2510 cm 3 par voie intramusculaire, intraveineuse ou par perfusion lente deux ou plusieurs fois par jour. On prépare convenablement le composé de l'invention à partir de la Josamycine base et de la fosfomycine acide (pouvant être obtenue àpartir de la fosfomycine sodique par traitement avec une résine échangeuse d'ions) dans l'acétone. L'exemple suivant illustre le procédé de préparation conforme à l'invention, sans nullement limiter ladite invention dais son cadre et son esprit. EXEMPLE a) On dissout 1,1 g ( 0,006 mole) de fosfomycine disodique dans 50 ml de méthanol On ajoute 10 g d'Amberlite 200 et on laisse sous agitation pendant environ 10 minutes. On filtre et on évapore le filtrat sous pression réduite On obtient ainsi la fosfomycine acide en tant que résidu huileux. b) On dissout le résidu huileux obtenu en a) dans 10 ml d'acétone A cette solution, on ajoute une solution dans ml d'acétone, de Josamycine base ( 5,0 g; 0,006 mole) On laisse sous agitation pendant environ 10 minutes et ensuite on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient un résidu cristallisé qu'on lave avec de l'éther éthylique anhydre. On filtre et on obtient un produit cristallisé blanc ( 6 g) P f = 149-158 C; IR (pâte de nujol): 3450, 1730, 1600, 1510, 1460 cm-1; RMN (DMSO-d 6; 60 M Hz, standard interne 20 TMS): 0,99 (m), 2,01 (s), 2,4 (s),3,4 (s), 4,15 (s), 5 (s), 9,6 (s)6. Sur le produit ainsi obtenu, on effectue des essais de toxicité aiguë, chronique, de tératogénèse, des essais pharmacocinétiques et d'activité-antibactérienne. ESSAIS TOXICOLOGIQUES Essais de toxicité aiguë On détermine la DL 50 du produit chez la souris et chez le rat (souris des deux sexes, souche Swiss et rats=des deux sexes, souche Wistar) après son administration par voie orale ou par voie intraveineuse. Par administration intraveineuse, la DL 50 calculée selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon s'avère égale à 418 mg/kg chez le rat et égale à 386 mg/kg chez la souris. Par voie orale, on peut par contre observer une DL 50 allant au-delà de 5000 mg/kg supportée par les animaux 35 sans entraîner la mort. ESSAIS DE TOXICITE CHRONIQUE On administre le produit par voie orale ainsi que par voie sous-cutanée chaque jour pendant trois mois consécutifs à trois groupes de rats mâles de souche Wistar et d'un poids moyen de 155 g parmi lesquels un groupe sert de témoin, tandis que les deux autres reçoivent 250 mg de produit/kg par voie orale ou 50 mg/kg par voie sous-cutanée Avant, pendant et après ce traitement, tous les rats sont soumis à une série d'examens en ce qui concerne l'accroissement de poids, la crase hématique, l'élimination urinaire et différents paramètres biochimiques A la fin du traitement, on sacrifie alors tous les animaux et on les soumet à un examen anatomopathologique. Les résultats de tous ces examens n'ont permis de relever aucune altération de caractère toxique attribuable 15 à l'administration du produit soumis à l'examen. EPREUVES TERATOLOGIQUES ET NEONATALES L'administration du produit chez la ratte gravide ( 50 mg/kg par voie sous-cutanée ou 300 mg/kg par voie orale chez la ratte du premier au quinzième jour de la gravidité) 20 n'a entraîné dans les conditions expérimentales adoptées aucune altération du développement embryonnaire ou foetal normal. De même, la croissance et la survie des animaux nouveaux-nés, observées après trente jours à partir de la 25 naissanceapparaissent comparables à celles des témoins. ESSAIS D'ABSORPTION ET NIVEAUX HEMATIQUES L'une des caractéristiques du nouveau sel de Josamycine est de provoquer des concentrations hématiques de Josamycine environ double de celles qui peuvent être obtenues par l'administration de doses équivalentes de Josamycine base ou de Josamycine propionate. Dans des essais effectués sur des lapins Nouvelle Zélande, il est possible d'observer que l'administration par voie orale du nouveau sel de Josamycine (doses équivalant à 35 20 et à 75 mg/kg de Josamycine base) permet d'obtenir des pics hématiques plus élevés de Josamycine ( 0,794 mcg/ml pour le composé de l'invention par rapport à 0,407 mcg/ml pour la Josamycine base, dans des conditions expérimentales identiques). Le nouveau sel de l'invention présente également une aptitude à provoquer des concentrations hématiques de Josamycine qui, en dehors du fait qu'elles sont plus élevées, sont également davantage prolongées dans le temps, pouvant être observées également après six heures après l'administration ( 0,297 mcg/ml pour le composé de formule(I)et 0,139 mcg/ ml pour la Josamycine base) Le dosage de la Josamycine est 10 effectué par la méthode biologique (méthode de Grove D C et Randall W A, 1955) ainsi que par la méthode chromatographique (chromatographie en phase liquide sous pression élevée (HPLC)). ESSAIS MICROBIOLOGIQUES Des essais effectués "in vitro" avec la méthode de 15 dilution en gélose et "in vivo" chez la souris infectée ont démontré l'analogie du spectre antibactérien du nouveau sel de l'invention avec celui qui est admis pour la Josamycine. REVENDICATIONS 1 (-)-cis-1,2-Epoxypropylphosphonate de Josamycine de formule (I) CH 3 CH CI P 03 HO Jos (I) O 2 Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir l'acide (-)cis-l,2-époxypropylphosphonique avec la Josamycine base. 3 Procédé selon la revendication 2, caractérisé 15 par le fait que l'on opère dans l'acétone. 4 Compositions pharmaceutiques à activité antibactérienne contenant comme principe actif le composé selon la revendication 1. Compositions pharmaceutiques selon la revendica20 tion 4 en vue de leur administration à raison de 10 mg de principe actif par jour à 10 g de principe actif par jour. 6 Compositions pharmaceutiques selon la revendication 4 ou 5 en vue de leur administration par voie orale, rectale, topique ou parentérale sous forme de comprimés, 25 capsules, granulés, suppositoires, pommades ou ampoules.