Brevet FR2557097A1 — publié le 19850628

PROCEDE DE PREPARATICN DE BRMOBENZALDEHYDES HYDROXY ET/OU ALKOXY $SUBSTITUES La présente invention a pour objet un procedé de préparation de brcabenzaldéhydes comportant des substituants hydroxy et/ou alkoxy et plus particulièrement de la brcmo-5 vanilline. Les bromboenzaldéhydes comportant des substituants hydroxy et/ou alkoxy sont des produits industriels précieux utilisés caome intermédiaires en synthèse organique. Ainsi la bromo-5 vanilline (bromo-3 hydroxy-4 méthoxy5 benzaldéhyde), l'aldéhyde brcmncprotocat4chique (bromo-3 dihydroxy-4,5 benzald6hyde) et le bramo-3 dimèthoxy-4,5 benzaldéhyde sonlt utilisés caonre intermédiaires pour la préparation du trimétboxy-3,4,5 benzaldéhyde qui intervient lui-même dans la fabrication de produits pharmaceutiques tels que le triméthoprim [diamino-2,4 (triméthoxy-3,4,5 benzyl)-5 pyrimidine]. Ces broeobenzald6hydes sont également utilisés pour la préparation de brcmophclylalanines possédant une activité conme hypotenseur (cf. brevet français 1.592.518). Les bracmobenzaldéhydes alkoxy et/ou hydroxy substitués sont préparés par réaction du brome avec l'aldéhyde correspondant. On connaît divers procédés de brcomation des aldéhydes aromatiques. Ainsi on a proposé de conduire la bramation des hydroxy et/ou alcoxybenzaldéhydes dans divers milieux réactionnels. Le solvant le plus couramment utilisé est l'acide acétique glacial contenant éventuellement un acétate alcalin coamme l'acétate de sodium, cf. DAKIN, Am. Chem. Journal 42 477-98 (1909); TORREY et al, J. Am. Chem. Soc. 31 583-585 (1909); O.S.BRADY et al, J. Chem. Soc. 107 1858-62 (1915); E.I.SHRINER et al, J. Am. Chem. Soc. 51 2194 (1929); R.A. Mc IVOR et al, Cand. J. of Chem. 32 298-302 (1953); HENRY et al, J. Chem. Soc. (1930) 2279-89; F. MISANI et al, J. Org. Chem. 10 356 (1945); R. PSCHORR Ann. 391 23-39 (1912); brevet français 1.592.518. Bien que oe procédé conduise à d'excellents rendements en brmobenzaldAhydes, notamment dans le cas de la vanilline, il souffre de divers inconvénients qui le rende peu attrayant au plan industriel. En particulier ce proc6de conduit en fin de réaction à une solution d'acide bromhydrique dans l'acide acrtique à partir de laquelle il est difficile, voire pratiquement impossible, de rêcupérer HBr. On a encore proposé (cf. R. PSCHORR loc. cit.) de remplacer l'acide acétique glacial par le chloroforme. Dans le brevet français 72/38.410, publié sous le No. 2.177.693, on a décrit un procédé de bramation de la vanilline consistant à ajouter une solution de vanilline dans l'acide broihydrique à 48 % en poids d'HBr à du brcme. Les alcools inférieurs et notamment 1 'thanol, ont été également utilisés ccamme milieu de brcmation (cf. F. TIEMANN et al, Ber 7 615 [1874]). La formation conjointe de bromure de méthyle irrécupérable ou de bromure d'éthyle qui peut être difficile à valoriser dans le cadre d'une production importante de brcmovanilline rend ce procédé peu attractif. Dans tous les cas la réaction aboutit à la formation d'une molécule d'acide brmnhydrique par molécule de brcmobenzaldéhydes produit conformément au schéma réactionnel suivant OR OR OR' OR' X +HBr _Y + Br2 Br.'Y, CHO CHO On constate que dans un tel processus seulement la moitié du brome engagé est utilisée pour la formation des brcmobenzaldçhydes, l'autre moitié engendrant de l'acide brcmhydrique o, selon le solvant utilisé, des bromures d'alkyle. La récupération et/ou la valorisation de ces sousproduits diminuent 1' intérêt industriel de ce procédé quel que soit son mode de mise en oeuvre. Ainsi il ressort de cette analyse de l'état de la technique que la formation conjointe d'HBr résultant de l'emploi du brcme came agent de brcmanation pose un problème pour la mise en oeuvre industrielle des procédés connus. La présente invention se propose précisément de résoudre ce prcblème en faisant appel a' un procédé de bramation n'entraînant pas la formation conjointe d'acide bromhydrique. Plus particulièrement la présente invention a pour objet un procédé de préparation de broamobenzaldéhydes substitués de formule générale: OR OR' Br 4 X (I) CHO dans laquelle R et R' représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un benzaldéhyde substitué de formule: OR OR' CHO dans laquelle R et R' ont la signification donnée ci-avant avec un agent de bromation consistant en le couple formé par l'acide bromhydrique et un oxydant des ions bromures. Parmi les aldéhydes de formule (I) qui peuvent être bromés par le procédé selon la présente invention on peut cité l'aldéhyde protocatéchique (dihydroxy-3,4 benzaldéhyde), la vanilline, l'isovanilline (hydroxy-3 méthoxy-4 benzaldAhyde), l'éthylvanilline, l'aldéhyde vératrique (diméthoxy-3,4 benzaldéhyde). L'aldéhyde protocatéchique, la vanilline et l'6thylvanilline conduisent aux bromobenzaldéhydes correspondants comiportant un brome en position méta par rapport au groupe aldéhyde et l'aldéhyde vératrique au bromo-2 hydroxy-4 méthoxy-3 benzaldéhyde. Parmi les oxydants des ions bromures en brome convenant à la mise en oeuvre du procédé selon l'invention on peut citer notamment l'eau oxygénée, l'acide nitrique et l'ion hypochlorite OC1 mise en oeuvre de préférence sous forme d'hypochlorites alcalins tels que NaOCl et KOC1. L'eau oxygénée constitue l'oxydant préféré des ions bromure; dans ce cas la réaction peut être représentée par le schma suivant: OR OR OR' OR' lO'Y + 2H0(a) +H202 + HBr Br-- + 2H2 (a) CHo CHO Bien qu'il soit, en général, connu d'oxyder les ions brcmures en brome à l'aide de certains oxydants l'emploi du couple HBr/oxydant pour réaliser la bromation des hydroxy et/ou alcoxy benzaldéhydes pouvaient laisser craindre le déroulement de réactions d'oxydation et/ou de substitution du produit de départ. Ainsi l'art antérieur enseigne l'coxydation par l'eau oxygénée du groupe aldéhyde selon une réaction du type Baeyer et Williger (cf. C.H. HASSAL, Organic Reactions, volume 9 pages 73 à 106 [1957]; J.E. LEFFLER, Chem. Rev. 45 pages 385 à 410 [1949]). La solution du prcblème posé par la bromation des aldéhydes aromatiques hydroxy et/ou alkoxy substitués ne s'imposait donc pas de façon évidente. La quantité d'acide bromhydrique mise en oeuvre dans le proc6dé selon la présente invention peut varier dans de larges limites. En général la quantité d'acide brcmhydrique exprimée en mole par mole de benzaldéhyde à bramer peut être de préférence au moins égale à la quantité stoechicmétrique c'est-à-dire voisine d'une mole d'HBr par mole de benzaldéhylde. On pourrait, sans sortir du cadre de la présente invention, avoir recours à une quantité inférieure à la stoechiométrie, mais cela se traduirait par un taux de transformation incomplet du benzaldéhyde. Au delà de cette quantité minimale, il n'y a pas de limite supérieure critique de la quantité d'acide bromhydrique. En fait la quantité d'acide bromhydrique mise en oeuvre dépend du choix du milieu de réaction. C'est ainsi que si la réaction est conduite dans l'eau ou un composé organique, il n'est pas indispensable de faire appel à un excès d'acide brcmhydrique; dans ce cas la quantité d'HBr peut représenter de 0,8 à 2 moles d'HBr par mole d'aldéhyde et de préférence de 1 à 1,5 mole HBr. On peut cependant choisir de conduire la réaction dans une solution aqueuse concentrée d'acide bromhydrique jouant le rôle de solvant du benzaldéhyde de départ. La concentration de l'acide bromhydrique mis en oeuvre n'est pas critique. Elle dépend essentiellement de considérations pratiques. Lorsque l'acide bromhydrique n'est pas utilisé comme solvant, l'utilisation d'acide dilué contribuerait à augmenter inutilement le volume réactionnel et par conséquent 8 diminuer la productivité de la réaction. Lorsque l'acide bromhydrique est utilisé comme milieu réactionnel, il est préférable que sa concentration soit suffisante pour obtenir la solubilité la plus élevée possible du benzaldéhyde de départ de façon à éviter soit de conduire la réaction sur une suspension de benzaldéhyde, soit de recourir à la présence d'un tiers solvant. Dans ce cas on fait appel de préférence aux solutions aqueuses d'HBr contenant de 40 à 55 % en poids d'HBr et de préférence de 45 à 50 % aisément disponibles dans le commerce. On pourrait cependant, sans sortir du cadre de la présente invention, utiliser des solutions aqueuses diluées d'acide bromhydrique comme milieu de réaction; la réaction se déroulerait alors en milieu hétérogène en raison de la faible solubilité des benzaldéhydes de départ dans l'acide brcndihydrique dilue. Comme les br benzaldéhydes sont également insolubles dans ce milieu, il se forme au fur et à mesure du déroulement de la réaction un mélange solide de benzald6hyde non brocé et de brmcobenzaldéhyde. Le quantité d'agent oxydant des ions bomures exprimée en mole par mole d'aldéhyde dépend évidemment de la nature de l'agent considéré. Ainsi lorsque l'agent oxydant est l'eau oxygénée cette quantité est de préférence voisine de la stoechiométrie de la réaction représentée par le schéma (a) c'est-à-dire voisine de 1 mole par mole d'aldéhyde. Bien que l'on puisse sans inconvéenient utiliser jusqu'à deux moles de 5202 par mole d'aldéhyde celà ne se traduit par aucun avantage particulier. En 2557097 - pratique la quantité d'H202 est avantageusement comprise entre 0,8 et 1,5 mole par mole d'aldéhyde. L'emploi d'un défaut trop important d'eau oxygénée se traduirait par une limitation du taux de transformation de l'aldéhyde. Quand l'acide brcmhydrique n'est pas utilisé commne milieu mais canmme simple vecteur de braome, il est préférable qu'il y ait un excès d'HBr par rapport à l'eau oxygénée; cet excès peut être de l'ordre de 0,01 à 0,5 mole d'HBr par mole d'eau oxygénée mise en oeuvre. Lorsque l'acide nitrique est utilisé commne oxydant la réaction peut être représentée glcbalement par le schéma suivant: OR OR | OR' OR' 3 + 3HBr + 2 HN3 3 Br + 4H + 2 (b) I CHO CHO Dans ce cas la quantité d'acide nitrique exprimée en moles d'HNO3 par mole de benzaldehyde peut être voisine de la stoechiométrie de la réaction c'est-à-dire de 2/3 de mole par mole de benzaldéhyde ou s'en écarter quelque peu. En pratique la quantité d'acide nitrique peut varier de 0,35 à 1 mole par mole de benzaldéhyde et de préférence de 0,6 à 0,8 mole par mode d'HBr. La concentration de l'acide nitrique n'est pas critique et dépend de considérations pratiques relatives à la productivité du procédé et à la disponibilité commerciale des solutions aqueuses d'HNO3. En général on fait appel à des solutions aqueuses contenant de 20 à 75 % en poids d'HN03. On a constaté qu'il est préférable d'utiliser conjointement à l'acide nitrique de l'acide nitreux qui favorise un démarrage rapide de la réaction. Dans ce cas il est pratique de recourir a la présence d'un nitrite alcalin (nitrite de sodium ou de potassium) pour initier la réaction. Une quantité de l'ordre de 0,01 mole de nitrite par mole d'aldéhyde est en général suffisante pour initier la réaction; il n'est pas nécessaire qu'elle soit supérieure à 0,2 mole par mole d'aldéhyde. Une quantité de 0,05 à 0,15 mole est satisfaisante. Quand on fait appel à l'ion hypochlorite comme oxydant, on l'utilise sous forme d'une solution aqueuse d'un hypochlorite alcalin tel que les hypochlorites de sodium et de potassium. En pratique on a recours aux solutions aqueuses d'hypochlorite de sodium dont la concentration n'est pas critique mais choisie en fonction des mêmes considérations pratiques que celles évoquées pour les autres oxydants. La quantité d'hypochlorite exprimée en mole par mole de benzaldéhyde est voisine de la stoechiamétrie de la réaction représentée par le schéma réactionnel: OR OR OR' OR' Q5 + HBr + MC1 --H Br H20 + O MC1 (c) / CHO CHO dans lequel M représente un métal alcalin; c'est-à-dire voisine de 1 mole par mole de benzaldéhyde. En général une quantité d'hypochlorite comprise entre 0,8 et 1,5 mole par mole de benzaldéhyde convient bien, encore qu'il soit possible d'opérer hors de ces limites sans sortir du cadre de l'invention. Ici encore il est préférable de conduire la réaction en présence d'un excès d'acide bromhydrique par rapport à la quantité stoechiométrique d'hypochlorite lorsque l'acide bromhydrique n'est pas utilisé comme milieu réactionnel. Cet excès peut être de l'ordre de 0,01 mole à 0,5 mole par rapport à la quantité stoechiométriquement nécessaire. Lorsqu'on utilise un tiers composé organique comme milieu réacticnnel on peut faire appel à tout composé inerte vis-à-vis du couple acide bromhydrique/oxydant ou de ses composants. On fait appel de préférence à des solvants des benzaldéhydes. Les hydrocarbures aliphatiques halogénés inférieurs (comportant de 1 à 4 atomes de carbone), les acides aliphatiques et les éthers aliphatiques inférieurs conviennent particulièrement bien; on peut citer notamment le chloroforme, l'acide acétique anhydre, l'acide propionique anhydre, l'oxyde d'isoprcpyle. On ne sortirait naturellement pas du cadre de l'invention en associant deux ou plusieurs solvants organiques ou un solvant organique et une solution aqueuse d'acide bromhydrique canne milieu réactionnel. Lorsqu'on utilise un acide carboxylique conme solvant, l'acide bramhlydrique nécessaire au déroulement de la réaction peut être engendré "in situ" en chargeant un bromure alcalin (bromure de sodium par exemple). La concentration du milieu en aldéhyde araomatique n'est pas critique et peut varier dans de larges limites. Son choix dépend de considérations pratiques familières a l'hemm de métier. Il doit réaliser le meilleur compraomis possible entre l'agitabilité du milieu et la productivité de l'appareillage. La température à laquelle est conduite la réaction peut varier dans de larges limites. En général une température de 0 à 100 C convient bien. On opere de préférence dans un intervalle de température de 5 C. Un mode préféré de réalisation de l'invention consiste à dissoudre l'aldéhyde araoatique à bramer dans une solution aqueuse d'acide brnomhydrique de concentration ccaprise entre 40 et-55 % en poids (de préférence entre 45 et 50 % en poids) puis de mettre en contact cette solution avec une solution d'eau oxygénée à la température adéquate. Le bromobenzaldéhlyde résultant de la réaction précipite au fur et à mesure de sa formation. En fin de réaction il suffit de l'isoler par filtration et de le laver à l'acide bromhydrique. Le filtrat et l'acide de lavage contenant le cas échéant l'aldéhyde non transformé sont réutilisés pour une nouvelle opération de branation. Un tel procédé convient tout spécialement bien à la préparation des bramobenzaldéhydes de formule générale OH Br | OR' c)\ (III) I CHO dans laquelle R' a la signification donnée ci-avant et notamment à la préparation de la bromo-5 vanilline. Le procédé selon l'invention se prête particulièrement bien à une mise en oeuvre continue. Les exemples suivants illustrent l'invention et montrent comment elle peut être mise en pratique. EXE4PLE 1 Dans un bellon en verre de 500 ml équipé d'un système d'agitation, d'un thermomètre, d'unie ampoule de coulée et refroidi par un bain d'eau froide, on dissout à température ambiante 15,2 g de vanilline (0,1 mole) dans 180 ml de HBr à 48 % en poids. On refroidit le mélange vers 5'C environ. On coule ensuite goutte à goutte 11,4 g d'H202 à 30 % en poids (0,1 mole). La solution qui se colore en rouge, à l'endroit o tombe la goutte de 202, se décolore en quelques secondes. La masse réactionnelle devient très vite hétérogène. Lorsque la coulée est terminée on maintient 6 heures sous agitation è 5 C après quoi on ajoute 150 ml d'eau glacée à la masse réacticnnelle. On filtre le précipité qui est lavé sur filtre par de l'eau glacée. Après séchage sous vide vers 600C, on obtient un précipité sec ayant un poids de 21,28 g et un point de fusion de 160 C. Le titre déterminé par chormatographie liquide sous haute pression est de 95 % en bromo-5 vanilline et de 3 % en vanilline. Les résultats obtenus sont les suivants: Taux de transformation de la vanilline: 96,2 % Rendement en braomo-5 vanilline/vanilline transformée: 91,1 % Rendement en bromo-5 vanilline/vanilline engagée: 87,6 %. 255709? EXEMPLE 2 On cpère comme à l'exemple 1 mais en utilisant 70 ml d'acide bromhydrique au lieu de 180 ml. Le milieu est hétércogne, la vanilline n'étant pas totalement dissoute. On obtient les m&mes résultats qu'à l'exemple 1. EXEMPLE 3 On charge à température ambiante 15,2 g de vanilline dans 100 ml d'acide bromhydrique à 47 % en poids. Dans la suspension ainsi obtenue cn ajoute goutte à goutte sous agitation 0,13 mole d'eau oxygénée sous forme d'une solution à 30 % en poids (soit 14,73 g). La température s'élève progressivement à 30 C. Lorsque l'addition est achevée on maintient le contenu du ballon minutes à 30 C puis on traite la masse réactionnelle comme à l'exemple 1. Le filtrat est extrait trois fois par 100 ml de chloroforme à chaque fois. L'extrait chloroformique est évaporé a sec et le résidu mélangé au solide recueilli par filtration. L'ensemble est séché. poids constant puis la vanilline et la bramovanilline sont dosées comme à l'exemple 1. Les résultats cbtenus sont les suivants Taux de transformation de la vanilline: 86,1 % Rendement en brcmo-5 vanilline/vanilline transformée: 96,7 % EXEMPLE 4 On cpère ccome à l'exemple 3 en remplaçant l'acide bromhydrique à 47 % en poids par 180 ml d'acide bromhydrique 3 N et en utilisant 0,11 mole d'eau oxygénée. Les résultats cbtenus sont les suivants: Taux de transformation de la vanilline: 86,1 % Rendement en brcmo-5 vanilline/vanilline transformée: 96,7 % 1L EXEMPLE 5 On cpre comme à l'exemple 4 mais en remplaçant l'acide bromhydrique à 47 % en poids par 50 ml d'acide bromhydrique 2N et 100 ml de chloroforme et l'eau oxygénée par 0,0187 mole d'acide nitrique (1,81 g d'une solution aqueuse à 65 % en poids) et 0,01 mole de nitrite de sodium. Les résuitats obtenus sont les suivants: Taux de transformation de la vanilline: 40,3 % Rendement en bromo-5 vanilline/vanilline transformée: 58 % REVENDICATIONS 1 ) Procédé de preparation de bromobenzaldéhydes substitués de formule générale: OR | OR' (I) Br-- CHO dans laquelle R et R' représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un benzaldéhyde substitué de formule: OR OR' CHO dans laquelle R et R' ont la signification donnée ci-avant avec un agent de bromation consistant en le couple formé par l'acide bromhydrique et un oxydant des ions bromures. 2 ) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent oxydant est pris dans le groupe formé par l'eau oxygénée, l'acide nitrique et les hypochlorites alcalins. 3 ) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, caractérise en ce que la quantité d'acide bromhydrique est d'au moins 0,8 mole par mole de benzaldéhyde. 4 ) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la quantité d'eau oxygénée ou d'hypochlorite alcalin représente de 0,8 à 1,5 mole par mole de benzald/hyde. 5 ) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la quantité d'acide nitrique représente de 0,35 à 1 mole de HNO3 par mole de benzaldéhyde. 6 ) Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'on opère en présence de 0,01 à 0,2 mole d'acide nitreux par mole de benzaldéhyde. 7") Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on conduit la réaction dans une solution concentrée d'acide bromhydrique. 8 ) Prccédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'acide bromhydrique a une concentration de 45 à 60 % en poids. 9 ) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on conduit la réaction dans un solvant organique du benzaldéhyde. ) Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la réaction est conduite dans un solvant pris dans le groupe formé par les acides alcano'ques inférieurs, les hydrocarbures aliphlatiques halogenés et les étberoxydes aliphatiques inférieurs. 11 ) Procèdé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que la réaction est conduite à une température de 0 C.