Brevet FR2549372A1 — publié le 19850125

La présente invention concerne un composé ayant un effet thérapeutique sur les malades atteints d'angéite (détérioration des vaisseaux sanguins) composé de sel de sodium de fructose-1,6-diphosphate ou poudre microcristalline ou lyophilisée et d'un solvant approprié à l'administration intraveineuse ou dune solution de fructose 1,6-diphosphate pour application locale. L'objet de l'invention est un composé de sel de sodium de fructose-1,6-diphosphate pour l'administration intraveineuse ayant un effet thérapeutigue élevé sur les altérations métaboligues et circulatoires conjointement à l'angéite. On sait nue le terme d'angéite comprend toutes les lésions inflammatoires et dégénératives us ou chroniques des vaisseaux sanguins lymphatiques Sont particulièrement importantes les an gésites dysmétaboliques chroniques {surtout angétes diabétiques et athéro-artériosclérotiques) qui peuvent donner naissance à des lésions torpide et à des ulcères nécrotiques sur la peau et peuvent me évoluer en gangrènes à progression rapide. Cette pathologie possède une étiopathogenèse complexe, largement affectée par plusieurs facteurs de risque; elle se développe n silence jusqutz ce quelle provoque des épisodes aigus graves comme la gangrène, l'embolie pulmonaire, etc, jusqu'à constituer une grave menace pour la vie et l'intégrité du malade Les composés disponibles sont peu nombreux t peu efficaces si l'on considère les étapes à profession lente comme les etapes à progression rapide de cette pathogenèse. Il faut souligner qu'on n'a jusqu'ici trouvé aucune thérqpeutigue permettant de modifier l'état métabolique du malade atteint d'angéite et de prévenir de graves complications, comme les ulcères nécrotiques, les lésions torpides et la gangrène et l'embolie en particulier. L'invention fournit une réponse étonnante au problème de la découverte d'un moyen approprié pour réduire radicalement les lésions causées par la détérioration métabolique et structurale due à l'angéite, protégeant ainsi les malades contre les graves complications amenées par une telle détérioration, en exploitant le sel de sodium du fructose-i,6-diphosphate comme produit thérapeutique. Ce produit est bien connu dans d'autres domaines pharmacologiques pour sa fonction dans les cardiopathies, les souffrances foetales, l'inertie utérine secondaire, la gestosis, les syndromes toxinémiques, etc. En outre il ne fait apparaître aucun inconvénient ni complication.Cependant il faut noter que selon l'invention il est administré par voie intraveineuse à des doses supérieures à celles indiquées dans les applications mentionnées connues jusqu'ici avec une plus grande vitesse de perfusion. Le grand avantage offert par ce composé devient donc évident dans tous les cas où il est nécessaire d'intervenir sur des malades atteints d'angéite pour inhiber radicalement les complications sérieuses qui apparaissent selon la gravité de cette pathologie. L'objet spécifiqup de l'invention est donc un composé de fructose-1,6-diphosphate (FDP) sous la forme de son sel de sodium en une poudre lyophilisée ou microcristalline à diluer dans un solvant aqueux au moment de l'emploi (ou consistant en solutions aqueuses instantanées d'un tel composé de sel de sodium de fructose-1,6-diphosphate) et pour l'administration intraveineuse aux malades affectés par l'angéite à dés doses (si l'on se réfère à la teneur en sel de sodium de fructose-1,6-diphosphate) qui ne sont pas inférieures à 0,25 g par kg de poids corporel et par jour. Cette nouvelle application du sel de sodium du fructose-l,6-diphosphate, dans le cas de l'angéite, se fonde sur l'existence d'une fonction du FDP inconnue jusqu'ici. Cette fonction surprenante a été découverte en effectuant des expériences pharmacologiques sur des souris suisses, des lapins, des rats et des cobayes dans les laboratoires de recherche de BIOMEDICA FOSCAMA. Pendant ces tests, on a soumis à un trai- tement au FDP des animaux expérimentaux rendus obèses, diabétiques et artériosciérotiques par un régime approprié et une administration intraveineuse répétée de glucose. Ce traitement semble améliorer plusieurs fonctions métaboliques, accroître la flexibilité des érythrocytes et faire baisser la capacité dagglutina- tion des plaquettes. Ces résultats sont les premières manifestations de cette nouvelle fonction du FDP dues à des tests cliniques contrôles, Dans ce but on trouvera dans la section suivante les résultats explicatifs des tests cliniques effectues sur des malades souffrant d'angéite chronique d'origine métabolique. TESTS CLINIQUES On conduit ces tests sur 16 malades, 12 de sexe masculin et 4 de sexe féminin, , âgés de 35 à 74 ans (la moyenne + ET est de 56,19 + 4210) souffrant de diabète non insulino-dépendant, le symptome étant une claudication intermittente due à la détérioration des vaisseaux artériels. La présence de ce symptôme était requise pour l'admission à ces tests car c'est le développement de cette symptomatologie clinique après un effort gradué qui permet d'évaluer avec la meilleure fiabilité l'effet du traitement avec le FDP sur les altérations qui se produisent dans les vaisseaux artériels. En fait, lorsqu'on teste ces malades avec un cycloergomètre, l'intensité de l'effort qu'ils supportent est strictement dépendantedes conditions métaboliques de la zone irriguée par les vaisseaux artériels détériorés, si bien que si l'on arrête l'expérience dès que la première sensation douloureuse apparaît, on peut prendre l'effort maximum supporté comme-mesure des conditions métaboliques elles-memes. En outre, pendant l'expérience, on contrôle les malades pour détecter toute modification possible de 1'ECG et on applique un effort ne dépassant jamais 70% du pouvoir oxyphorique maximum, ou de nature à altérer le tracé de 1'ECG. En dernier lieu, on choisit les malades après un test Doppler aux ultrasons du membre inférieur au cours duquèl on calcule l'indice de Windsor pression à la cheville x 100) pression numérale ce qui permet d'établir l'importance de la défaillance artérielle. Sur la base de l'indice de Windsor, 12 des malades choisis pour ces expériences peuvent etre classés comme souffrant d'une artériopathie de gravité moyenne (73,88 + 4,87 69,31 + 2,88) tandis que les 4 autres souffrent d'une détérioration artérielle grave (12,32 + 13,82; 15,37 + 15,75). FLa moyenne + ET des indices de Windsor relatifs à chaque malade est donnée entre parenthèses. La première moyenne (+ ET) se réfère à ia jambe gauche, la seconde à la jambe droite] dans une mesure telle qu'il est impossible de provoquer un écoulement dans une des jambes ou les deux (voir Tableau). On explique à tous les malades choisis le mode opératoire et l'objectif de ces expériences pour obtenir leur consentement éclairé. Chacun d'entre eux subit 3 tests à 3 jours différents, pendant lesquels le malade soumet ses membres inférieurs a un effort au moyen d'un cycloergomètre jusqu'à l'apparition d'une symptomatologie douloureuse. Comme il a été dit cidessus, on contrôle les malades avec un électro-cardiographe pendant les tests. L'effort maximum effectue avant qu'une douleur ne soit ressentie est mesuré en Watt. Les trois tests ergométrigues (PE-BASE; PE-FDP, PE-FIS) sont programmés de la naniere suivante: 1) le premier jour, le malade subit le premier test (PE-BASE) sans aucun traitement antérieur; 2) le deuxième jour, le malade subit le second test (PE-FDP ou PE-FIS selon le traitement3 après que 60 minutes se soient écoulées à partir de l'un ou l'autre traitement (FDP ou FIS). Deux jours de repos suivent alors (3e et 4e jours); 3) le cinquième jour, le malade subit le troisième test. 60 minutes après avoir reçu l'autre traitement {FIS s'il a reçu FDP dans le test 2, ou FDP s'il a reçu FIS dans le test 2). Les deux traitements comparés sont les suivants: FDP. Il se compose de 200 ml de solution de FDP à 10% administrée par voie intraveineuse en 10 à 15 minutes. On alterne la séquence suivie en appliquant les deux traitements (soit avant le test 2, soit avant le test 3) à chaque malade selon un schéma à double inconnue avec inversion des séries à la fin de la première période. Résultats Le tableau joint montre l'effort maximum (en Watt) pour chaque malade, effectué avant qu'une douleur ne soit ressentie sans aucun traitement (BASE), après traitement avec une solution physiologique (FIS) et après traitement au FDP (FDP). Ce même tableau montre la différence ( FDP-FIS) entre l'effort toléré après traitement au FDP et l'effort toléré après traitement avec une solution physiologique. Le FDP semble améliorer efficacement l'état métabolique des malades artériopathiques, en accroissant ainsi l'effort qu'ils peuvent tolérer sans connaître de douleur. En fait, l'effort moyen (en Watt) est BASE 175,33 + 19,61 Après traitement avec une solution physiologique 174,27 # 20,60 Après traitement au FDP 209,84 + 20,56 FDP-FIS: 35,57 + 10,86 t = 3,28 p I1 n'y a pas de différence entre les valeurs de base et celles que l'on obtient après traitement avec une solution physiologique. I1 faut noter que même chez les 4 malades souffrant d'une artériopathie grave, le FDP se révèle très efficace. En fait si l'on considère les cas n0 13, 14? 15 et 16, on voit que les valeurs moyennes (+ ET) sont les suivantes: BASE 124,48 # 32,14 Après solution physiologique: 116,25 # 28,48 Après traitement au FDP: 165,63 + 36,67 # FDP-FIS 49,38 + 14,9 p TABLEAU Données et resultats des malades: Effort maximum toléré Indice de Windsor Base Fis. FDP N N.N. Sexe Age Gauche Droit (tot.) (tot.) (tot.) # FDP - FIS. 1 M.Pr. M 72 94,0 75,0 168,75 168,75 175,0 + 6,25 2 M.Pa. M 64 87,5 54,2 150 160 170,00 + 10,00 3 R.M. F 58 60,7 67,9 168,75 200,0 262,5 + 62,50 4 M.S. M 68 59,4 53,1 108,33 100,0 129,17 + 29,17 5 G.F. M 55 63,3 77,4 312,5 325 331,25 + 6,25 6 F.B. M 74 51,5 65,0 79,17 87,5 87,5 0 7 R.S. M 35 65 65 300 281,25 318,75 + 37,50 8 R.M. F 54 89,2 62,1 183,75 172,5 237,5 + 65,00 9 C.M. M 46 59,3 73,1 312,5 317,5 325 + 7,50 10 I.G.F. M 53 89,6 75,8 194,4 250 216,7 - 33,30 11 C.O. F 65 100 87,5 139,17 115 151,67 + 36,67 12 G.S. M 56 67 75 190 145,8 290 + 154,20 13 G.Fr. M 62 N.E. N.E. 175 162,5 193,75 + 31,25 14 G.B. M 67 N.E. N.E. 181,25 165 256,25 + 91,25 15 M.f. M 63 N.E. 61,5 91,67 87,5 112,5 + 25,00 16 C.F. F 70 53,3 N.E. 50 50 100 + 50 REVENDICATIONS 1) Composition pharmaceutique pour le traitement de l'angéite, caractérisée en ce qu'elle comporte un composé de fructose 1,6-diphosphate et un support pharmaceutiquement acceptable. 2) Composition pharmaceutiquz selon la reven diction 1, caractérisée en ce que le composé de fructose 1,6-diphosphate est le sel de sodium de fructose 1,6diphosphate et en ce que le support pharmaceutiquement acceptable est un support destiné à i l'administration intra- veineuse. 3) Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 et 2, caractérise en ce qu'elle est conditionnée sous forez de doses comprises entre 5 et 20 g et en particulier 10 g. 4) Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 a 3, caractérisée en ce que le compose de fructose 1,6-dnphosphate est le sel de sodium de fructose 1,6-diphosphate en poudre lyophilisée ou micro-cristalline et en ce que le support pharmaceutiquement acceptable est une solution aqueuse pour l'administration intraveineuse.