Brevet FR2555169A2 — publié le 19850524

FR 2555169 A2 19850524 FR 8318509 A 19831121 Nouveaux [carbéthoxy-2 benzalkylamido-4 phénoxy]-1 amino-3 propanols-2 leurs préparations et leurs utilisations en thérapeutique. Le brevet principal concerne un tant que produits nouveaux les dérivés du benzalkylamido-4 carbalkoxy-2 phénoxy aminopropanol de formule générale (I) et leurs sels d'addition d'acides. Les dérivés en question présentent un profil pharmacologique très original et très surprenant puisqu'ils sont doués de propriétés diurétiques, associées pour certains à des propriétés 1 bloquantes. Le brevet principal concerne également le procédé de préparation desdits produits et leur application en thérapeutique. I1 concerne également les composés intermédiaires nouveaux permettant la synthèse desdits produits. Les nouveaux composés selon le brevet principal appartiennent à l'ensemble constitué par les produits de formule (I) et leurs sels d'addition d'acides non toxiques COO R1 1. OCH, -CH-CH, -NH R (CH2)n COSH e OCH2-CH-CH-NH-R2 R B OH Formule (I) Dans la formule (I) - R et R' peuvent chacun désigner un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, par exemple le fluor, un groupe nitro ou des radicaux alkyles ou alkoxy en C1-C5 ramifiés ou non - R1 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, ramifié ou non, avantageusement le radical éthyle - R2 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, et de préférence le radical isopropyle ou le radical terbutyle ;; - n désigne un entier inférieur à 5, et de préférence est égal à O ou 1. ta présente invention concerne des composés répondant à la meme formule générale (I), présentant les memes propriétés et synthétisés selon les mêmes méthodes, et qui n'ont été que récemment préparés. Les composés selon l'invention sont synthétisés par action d'une base NH2-R2 (R2 étant défini comme ci-dessus) sur un composé de formule (tI) sans solvant ou dans un solvant organique usuel comme les alcools, à une température comprise entre 200C et 150 C. Formule (II) Dans la formule (Il), R, R' et R1 et n sont définis comme ci-dessus. D'une façon générale, les composés de formule (II) sont obtenus par réaction d'un phénol de formule générale (III) avec un excès d'épihalogénhydrine, notamment l'épichlorhydrine ou l'epi- bromhydrine, en présence d'un catalyseur comme le chlorure de benzyltriméthylammonium, à une température allant de 1100C à 1300C. Ce procédé fournit des composés parfaitement cristallises avec de meilleurs rendements que les procédés évoqués ci-après. Les composés de formule (II) peuvent aussi titre obtenus par réaction du phénol de formule générale (III) avec une épihalogénhydrine quelconque selon les procédés usuels.Le phénol de formule (III) sera alors métallé par des agents usuels de métallation comme la potasse, la soude, un alcoolate ou l'hydrure de sodium dans un solvant hydroalcoolique, alcoolique ou le diméthylformamide (DMF) à une température comprise entre 200C et 1500C. Ces procédés toutefois donnent des produits moins bien définis. Formule (III) Dans la formule (III) R, R' et R1 et n sont définis comme ci-dessus. Les composés de formule (III) s'obtiennent suivant des procédés connus de préparation consistant soit à faire réagir le chlorure de l'acide arylalkanoïque correspondant avec un amino-4 carbalkoxy-2 phénol en présence d'une base comme la triéthylamine dans un solvant comme l'acétone ou le benzène, soit à estérifier l'acide (IV) correspondant en milieu acide sulfurique-alcool. Formule (IV) Dans la formule (IV) R, R" et n sont définis comme ci-dessus. Les sels d'addition des composés de formule (I) peuvent s'obtenir par réaction de ces composés avec un acide minéral ou organique suivant une méthode connue en soi. Parmi les acides utilisables A cet effet on citera notamment les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, p-toluène sulfonique, méthane sulfonique, oxalique, succinique, maléique, fumarique, cinnamique, malique, aspartique, glutamique, ascorbique, N-acétyl aspartique, N-acétyl glutamique. Les nouveaux composés selon l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques remarquables et peuvent etre utilisés en thérapeutique pour le traitement de l'hypertension puisqu'ils présentent, et ceci de manière très surprenante, des propriétés diurétiques avec, pour certains des produits, des propriétés ssl bloquantes, et une faible toxicité. Ces caractères remarquables semblent être dus 3 la présence dans les molécules de la fonction ester en ortho et de la fonction amide en para. En thérapeutique humaine, les composés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acides non toxiques peuvent titre adminis trés notamment par voie orale. On préconise alors l'emploi de gélules ou de comprimés renfermant de 50 a 300 mg de principe actif en association avec un excipient plysiologiquement acceptable. Les composés revendiqués présentent l'avantage de rendre le traitement plus ais. D'autre part, par rapport aux associations ss-bloqueurs- diurétiques utilisées dans le traitement de l'hypertension, les composés de formule (I) ont l'avantage d'une pharmacocinétique unique. Corne autres exemples d'indications possibles, on citera l'angor et l'arythmie. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparattront mieux à la lecture de quelques exemples de préparation non limitatifs donnes k titre d'illustration. Les formules correspondant aux exemples sont données dans le tableau unique en fin de texte. Exemple 1' [carhéthoxy-2 (chloro-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane Formule Il R = C1 en 4 R1 = C2H5 R' = H n = O Le mode opératoire est identique à celui décrit e l'exemple i du brevet principal. A partir de 32 g de carbethoxy-2 (chloro-4 benzamido)-4 phénol, 140 ml d'épichlorhydrine et 3 g de chlorure de benzyl triméthyl ammonium, on obtient 13,2 g de [carbé- thoxy-2 (chloro-4 benzamido)-4 phénoxy-1 époxy-2,3 propane utilisé ainsi pour la suite de la synthese. Exemple 2' [carbéthoxy-2 (chloro-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 Formule I R = Cl en 4 RI = C2H5 R' =H n = O Le mode opératoire est le meme que celui décrit à l'exemple 4 du brevet principal mais,à partir de 13 g de [carbéthoxy-2 (chloro-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane préparé à l'exemple l',on obtient après recristallisation dans l'isopropanol 3,6 g de [carbéthoxy-2 (chloro-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux fondant à 134 C. Exemple 3' [carbéthoxy-2 (méthyl-3 benzamido)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane Formule Il R = CR3 en 3 R1 = C2H5 R' = H n = O Selon le mode opératoire de l'exemple 1 du brevet principal mais en partant de 11 g de carbéthoxy-2 (méthyl-3 benzamido)-4 2 phénol, de 20 cm d'épichlorhydrine et de 1 g de chlorure de benzyl triméthylammonium, on obtient 15 g de [carbéthoxy-2 (méthyl-3 benzamido)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane sous forme d'huile utilisée ainsi. Exemple 4' (carbéthoxy-2 (méthyl-3 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 Formule I R = CH3 en 3 R1 = C2H5 R' = H n = O Selon le mode opératoire de l'exemple 4 du brevet principal à partir des 15 g de l'époxyde préparé à l'exemple 3', on obtient 8,6 g de [carbéthoxy-2 (méthyl-3 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 109 C. Exemple 5' carbéthoxy-2 (méthoxy-3 carboxamido)-4 phénoxy)-l époxy-2,3 propane Formule II R = MeO en 3 R1 = C2H5 R' = H n = O Selon le mode opératoire de l'exemple 1 du brevet principal mais à partir de 16,4 g de carbéthoxy-2 (méthoxy-3 carboxamido)-4 phénol, de 50 ml d'épichlorhydrine et 1,5 g de chlorure de benzyl tri- méthylammonium, on obtient 14,5 g de [carbéthoxy-2 (méthoxy-3 carboxamido)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane sous forme de cristaux fondant à 900C. Exemple 6' [carbéthoxy-2 (méthoxy-3 carboxamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 Formule I R = MeO en 3 R1 = C2H5 R' = H n = O Selon le mode opératoire de l'exemple 4 du brevet principal mais à partir de 14,5 g de l'époxyde préparé à l'exemple 5', on obtient 2,6 g de [carbéthoxy-2 (méthoxy-3 carboxamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 940C. Exemple 7' [carbéthoxy-2 (méthyl-2 benzamido)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane Formule II R = CH3 en 2 R1 n C2H5 R' = H n = O Après avoir préparé le sel de sodium de 20 g de carbé- thoxy-2 (méthyl-2 benzamido)-4 phénol dans l'éthanol en présence de la quantité stoéchiométrique de sonde en pastille, on ajoute sous agitation 50 ml d'épichlorhydrine et on porte au reflux pendant 8 h. Le mélange réactionnel est refroidi puis concentré sous vide. Le résidu obtenu est repris dans le chlorure de méthylène et lavé à l'eau. ta solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide. Le residu durcit dans l'éther isopropylique. En reprenant le solide obtenu dans un mélange de 100 ml d'éther éthylique et 10 ml d'acétate d'isopropyle, on obtient 6 g de (carbéthoxy-2 (méthyl-2 benzamido)-4 phénoxyl-l epoxy-2,3 propane sous forme de cristaux rosés fondant à 94 C. Exemple 8' [carbéthoxy-2 (méthyl-2 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 Formule I R = CH3 en 2 R1 - C2H5 R' = H n = O Selon le mode opératoire de l'exemple 4 du brevet principal en partant de 13 g de l'époxyde préparé e l'exemple 7', on obtient 1,2 g de [carbéthoxy-2 (méthyl-2 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 1260C. Exemple 9' [carbéthoxy-2 (méthylthio-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane Formule II R = CR35 en 4 R1 = C2H5 R' = H n = O Selon le mode opératoire de l'exemple 7' mais à partir de 40 g de casbéthoxy-2 (méthylthio-4 benzamido)-4 phénol et 80 ml d'épichlorhydrine, on obtient 20 g de (carbéthoxy-2 (méthylthio-4 benzamido)-4 phénoxy]-l époxy-2,3 propane sous forme de cristaux blancs fondant à 1050C. Exemple 10' [carbéthoxy-2 (méthylthio-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 Formule I R = CH3S en 4 R1 = C2H5 R' = H n = O Selon le mode opératoire de l'exemple 4 du brevet principal en partant de 12 g de l'époxyde préparé à l'exemple 9' et de terbutylamine, on obtient 6 g d'un produit brut qui, recristallisé dans l'acétate d'isopropyle fournit 3,5 g de [carbéthoxy-2 (méthylthio-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 1420C. Exemple 11' [carbéthoxy-2 (chloro-3 benzomido)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane Formule II R = C1 en 3 R1 = C2H5 R' = H n = O Le mode opératoire est identique à celui de l'exemple 1 du brevet principal. A partir de 7 g de carbethoxy-2 (chloro-3 benzamido)-4 phénol, de 30 ml d'épichlorhydrine et de 0,7 g de chlorure de benzyl triméthylammonium, on obtient 4 g de [carbéthoxy-2 (chloro-3 benzamido)-4 phénoxy]-l époxy-2,3 propane sous forme de cristaux blancs fondant à 95 C. Exemple 122 [carbéthoxy-2 (chloro-3 benzamido)-4 phénoxv]-l terbutylamino-3 propanol-2 Formule I R = C1 en 3 R1 C2H5 R' = H n = O Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 4, du brevet principal, 13 13 g de l'époxyde de l'exemple 11' fournissent 2 g de [carbéthoxy-2 (chloro-3 benzemido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 107 C. Exemple 13' Chlorohydrate de [carbéthoxy-2 (fluoro-2 benzamido)-4 phénoxy]-1 $terbutylamino-3 propinol-2 Formule I R = Fluor en 2 R1 = C2H5 R' = H CH3 R2 = #-CH3 n=O chlorhydrate CH3 Une solution de 4,5 g de [carbéthoxy-2 (fluoro-2 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 préparé à l'exemple 8 du brevet principal, dans 50 mi d'éthanol absolu, est acidifiée à pH 2 par da l'éther chlorhydrique. Le solvant est évaporé à sec sous vide, et le résidu est repris par de l'éther. On obtient ainsi, après essorage du précipité obtenu et lavage à l'éther, 4,6 g de chlorhydrate de [carbéthoxy-2 (fluoro-2 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2, fondant à 168 C. Exemple 14' [carbéthoxy-2 (trifluoro méthyl-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane Formule II : R = CF3 en 4 R1 = C2H5 R = H n = O Selon le mode opératoire décrit b l'exemple 7' mais e partir de 20 g de carbéthoxy-2 (trifluor méthyl-4 benzamido)-4 phénol et 50 ai d'épichiorhydrine, on obtient 7 g de [carbéthoxy-2 (trifluoro méthyl-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane sous forme d'une huile, que l'on utilise telle quelle pour la suite. Exemple 15' [carbéthoxy-2 (trifluorométhyl-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutyla rnino-3 propanol-2 Formule I R R = CF3 en 4 R1 5 C2H% R' = H n=O Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4, du brevet principal en partant de 13 g de l'époxyde préparé à l'exemple 14; et 50 ml de terbutylamine, on obtient après cristallisation dans l'éther et lavage à l'acétate d'isopropyle 1,5 g de [carbéthoxy-2 (trifluoromdthyl-4 benzamido)-4 phénoxy]-l terbutylamino-3 propanol-2 fondant à 155 C. Exemple 16' [carbéthoxy-2 (méthoxy-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane Formule II s R = OCH3 en 2 R1 = C2H5 R' = H n = O Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 du brevet principal mais à partir de 8,5 g de carbethoxy-7 (méthoxy-4 benzamido)-4 phénol, 50 ml d'épichlorhydrine et 600 mg de chlorure de benzyl triméthyl ammonium, on obtient 3,5 g de [carbéthoxy-2 (méthoxy-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane cristallisés dans l'éther isopropylique et fondant à 70 C. Exemple 17' [carbéthoxy-2 (méthoxy-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 pro panol-2 Formule I : R = OCH3 en 4 R1 = C2H5 R' = H n=O Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 4, du brevet principal mais à partir de 3,5 g de l'époxyde préparé à l'exemple 16' et 50 ml de terbutylamîne, on obtient 1,2 g de [carbéthoxy-2 (méthoxy-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2, cristallisés dans le pentane et fondant à 107 C. Exemple 18' [carbéthoxy-2 (chloro-2 benzamido)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane Formule II : R = Cl an 2 R1 = C2H5 R' = H n = O Une solution de 10 g (0,03 mole) de carbéthoxy 2 (chloro-2 benzamido)-4 phénol et 2 g de potasse à 85 % (0,03 mole), dans 200 ml d'éthanol et 30 ml de DMF, est ajoutée goutte à goutte sur 4,7 cm (0,06 mole) d'épichlorhydrine dans 50 ml d'éthanol. Cette solution est agitée 3 h à température ambiante, puis 1 h à 500, et laissée au repos une nuit. Puis elle est concentrée, diluée à l'eau et extraite à l'éther. Apres séchage et évaporation de l'éther, on obtient 4 g d'une huile que l'on utilise telle quelle dans la suite. Exemple 19' [carbéthoxy-2 (chloro-2 benzamido) -4 phénoxy]-l terbutylamino-3 propanol-2 et Chlorhydrate Formule I n R = Cl en 2 R1 w C2H5 R' = H n = O Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 4 du brevet principal, mais en partant de 4 g de l'époxyde préparé à l'exemple 18", on obtient 2,5 g de [carbéthoxy-2 (chloro-2 benzamido)-4 phénoxy]-l terbutylamino-3 propanol-2 cristallisé dans un mélange acétone-éther, et fondant à à 113-115 C. Préparation du Chlorhydrate 6 g de (carbéthoxy-2 (chloro-2 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 sont dissous dans 50 ml t'acétone, et la solution est acidifiée à pH2 par l'éther chlorhydrique. On obtient ainsi 4,5 g de chlorhydrate da tcarbéthoxy-2 (chloro-2 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 sous forme de cris taux fondant à 158-1610. Exemple 20' Chlorhydrate de [carbéthoxy-2 (difluoro-2,4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 Formule 1 = R = Fluor en 2 R1 = C2H5 R' = Fluor en 4 n=O Chlorhydrate Une solution de 25 g de Lcarbéthoxy-2 (difluoro-2,4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 préparé à l'exemple 17 du brevet principal dans 100 ml d'éthanol est acidifiée à pH 2 par l'éther chlorhydrique. Le précipité formé est essoré, lavé à l'éther. On obtient ainsi 24 g de chlorhydrate brut qui cristallisés dans l'acétonitrile, donnent 22 g de chlorhydrate de Ecarbéthoxy-2 (difluoro-2,4 benzamido)-4 phénoxy]-l terbutylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 151-1520C. TABLEAU Exemple 1' Exemple 2' Exemple 3' Exemple 4' Exemple 5' Exemple 6' TABLEAU (SUITE 1) Exemple 7' Exemple 8' Exemple 9' CH3 Exemple 101 Exemple 11' Exemple 12' TABLEAU (SUITE 2) Exemple 13' Exemple 14' Exemple 15' Exemple 16' Exemple 17' Exemple 18' TABLEAU (SUITE 3) Exemple 19' Exemple 20' REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les suivants (Carbéthoxy-2 (fluoro-4 benzamido)-4 phénoxy]-l terbutylamino-3 propanol-2, [Carbéthoxy-2 (fluoro-4 benzamido)-4 phénoxy]-l isopropylamino-3 propanol-2, (Carbéthoxy-2 (fluoro-3 benzamido)-4 phénoxy]-l terbutylamino-3 propanol-2, [Carbéthoxy-2 (chloro-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2, [Carbéthoxy-2 (méthyl-3 benzamido)-4 phénoxy]-l terbutylamino-3 propanol-2, [carbéthoxy-2 (méthoxy-3 carboxamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2, [Carbéthoxy-2 (méthyl-2 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2, [Carbéthoxy-2 (méthylthio-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2, (Carbéthoxy-2 (chloro-3 benzamido)-4 phénoxy)-l terbutylamino-3 propanol-2, Chlorhydrate de [carbéthoxy-2 (fluoro-2 benzamido)-4 phénoxy]-l terbutylamino-3 propanol-2 [Carbéthoxy-2 (trifluorométhyl-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutyla minc-3 propanol-2, [Carbethoxy-2 (méthoxy-4 benzamido)-4 phénoxy]-l terbutylamino-3 propanol-2 (Carbéthoxy-2 (chloro-2 benzamido)-4 phénoxy]-l terbutylamino-3 propanol-2 et chlorhydrate, Chlorhydrate de [carbéthoxy-2 (difluoro-2,4 benzamido)-4 phénoxy]-l terbutylamino-3 propanol-2. 2. Procédé de préparation des nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on-fait réagir une base de formule NH2-R sur un composé de formule COO R1 (CH2)fl CON 4 OCH2-CHX Rt Formule (II) R, R', R1 et n étant tels que définis dans la revendication 1, sans solvant ou dans un solvant organique usuel comme un alcool, e une température comprise entre 20 et lSO0C. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le composé de formule (II) est préparé par réaction d'un phénol de formule coa R1 R (CH2 CONH 4 OH R' Formule (III) sur un excès d'épihaîogénhydrine comme l'épichlorhydrine ou l'épi- bromhydrine, en présence d'un catalyseur comme le chlorure de benzyltriméthylammonium, entre 110 et 1300C. 4. Nouveaux médicaments utiles pour leurs propriétés diurétiques et éventuellement ssl bloquantes, caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un composé selon la revendication 1.