Brevet FR2558160A1 — publié le 19850719

1. La présente invention a pour objet de nouvelles 3-alkoxy 2-(N- pyrrolidino)-N-pyrimidinyl ou pyrazinyl propylamines, leur préparation et leur application en théra- peutique. Ces nouveaux composés répondent plus précisément à la formule générale suivante Ar-HCH2-m-CH2H-CH2-O-R (i) Ar' N dans laquelle Ar représente là radical phényle éventuellement substitué, le radical thiényle, le radical furyle ou le radical pyridyle; Ar' représente le radical pyrazinyle ou le radical pyrimidinyle; R représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 à 7 atomes de carbone. Lorsque Ar désigne un radical phényle substitué, le substituant préféré est le radical méthoxy en position para. Selon une autre réalisation préférée, le substituant R désigne le radical isobutyle. Les composés de formule I comportant un carbone asymétrique, l'invention a aussi pour objet les isomères optiques séparés desdits composés. La présente invention concerne également les sels d'addition des composés de formule I avec des acides organi- ques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables. Les études pharmacologiques ont montré que les composés de l'invention possédaient d'intéressantes propri- étés cardiovasculaires permettant d'envisager leur applica- tion en thérapeutique humaine en tant qu'antiangoreux, antihypertenseurs ou antidysrythmiques. Selon la nature des substituants Ar et Ar', et en fonction des matières premières les plus facilement dispo- nibles, les composés de l'invention peuvent être préparés selon l'un des procédés correspondant aux schémas réaction- nels ci-après. METHODE A Ar'NH + N-CH2-CH-CH2 -O-R Hal Ar NU-CH -CH-CH -2-R 2 2 ÈN + ArCH2- Hal ArCH2-N-CH2 2-C-CH 2--R Ar' N (HaL représente un halogène) Dans une première étape, après avoir effectué une métallation au moyen d'un agent de métallation alcalin, on a condensé une amine Ar'NH2 avec un 2-halo 1-alkoxy 3-pyrro- lidino propane. Dans une deuxième étape, on a traité le composé obtenu par un halogénure ArCH2-Hal. A titre d'agent de métallation dans la première étape, on utilise par exemple l'hydrure de sodium ou l'amidure de sodium. A tire d'halogénure, on utilise par exemple le chlorure ArCH2-Cl. METHODE B Ar'NH2 + Ar CHO --ArCH2-NH-Ar' ArCH2-NH-Ar' + Z -YCH -CH-CF 2-O-R Hal ArCH2-N -CH 2-CH-CH -O-R Ar' N Selon cette méthode, dans une première étape, on a condensé une amine Ar'NH2 avec un aldéhyde ArCHO pour donner une imine qu'on a réduit in situ pour donner une amine secondaire type N-benzyl aniline. A titre d'agent de réduc- tion, on utilise par exemple le borohydrure de sodium. Dans une deuxième étape, après métallation au moyen d'un agent de métallation alcalin, on a alkylé cette amine par action du 2-halo 1-alkoxy 3-pyrrolidino propane. A titre d'agent de métallation, on utilise par exemple l'hydrure de sodium ou l'amidure de sodium. Ces méthodes de synthèse sont illustrées plus en détail par référence aux exemples ci-après. EXEMPLE 1: 3-isobutoxy-2-(N-pyrrolidono)-N-(2-pyrazinyl) N-(2-thienyl) méthyl propylamine (Méthode A) Dans une première étape, on a introduit dans un tricol de 2 litres sous agitation magnétique chauffante 28,5 g (0, 3 M) de 2-amino pyrazine dans 400 ml de toluène, puis 7,5 g (0,25 M) d'hydrure de sodium à 80 %. On a porté le mélange à reflux pendant 1/2 heure, laissé revenir à tem- pérature ambiante, introduit en une fois 65,9 g (0,3 M) de 2-chloro-1isobutoxy-3-pyrrolidino propane et porté à reflux pendant 18 heures. Après avoir laissé le milieu réactionnel revenir à température ambiante, on a lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnésium, filtré, évaporé le solvant à sec, puis distillé le résidu sous pression réduite. On a ainsi obtenu 38 g de 3-(2-pyrazinyl) amino-2- pyrrolidino-l-isobutoxy propane ayant pour point d'ébullition EO 05 = 160-1640C. Dans une deuxième étape, on a introduit dans un tricol de 500 ml 16,2 g (0,058 M) de l'amine précédente dans 250 ml de toluène, puis 2,3 g (0,078 M) d'hydrure de sodium à 80 %, porté 2 heures à reflux, laissé revenir à tempé- rature ambiante puis ajouté 8,5 g (0,064 M) de 2-chloro méthyl thiophène, puis porté le mélange à reflux pendant 2 heures. Après avoir laissé le mélange revenir à température ambiante, on a détruit l'excès de NaH avec un peu d'eau satu- rée en NaCl puis lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnésium, filtré, évaporé le solvant et distillé le résidu obtenu sous pression réduite. On a ainsi obtenu 7,7 g de produit du titre ayant pour point d'ébullition E005 = 190-192 G et pour analyse élémentaire: C % H % N% Théorie 64,14 8,07 14,96 Trouvé 64,83 7,98 14,89 EXEMPLE 2: 3-isobutoxy-2(N-pyrrolidino)-N-(2-pyrazinyl) N-(4-méthoxy benzyl) propylamine (Méthode B) Dans un premier stade, on a introduit dans un ballon 300 ml de toluène, 17,5 g (0,184 M) de 2-amino pyrazine et 31,4 g (0,184 M) d'aldéhyde anisique, puis on a porté le mélange au reflux azéotropique. Après avoir décanté 3 ml d'eau on a évaporé le toluène, repris par l'oxyde d'isopro- pyle, filtré et séché sous vide à 30 C le précipité obtenu. On a ainsi obtenu 26,4 g d'imine qu'on a dissous dans 250 ml de méthanol sous agitation magnétique au bain d'eau froide; on a alors introduit par petites quantités 5,6 g de NaBH4, puis laissé le mélange sous agitation 2 heures à température ambiante. Après avoir évaporé le méthanol, on a repris le mélange réactionnel par 300 ml d'éther, lavé à l'eau, séché la phase organique sur Na2S04, filtré, évaporé l'éther et repris le résidu par 100 ml d'oxyde d'isopropyle. Apres avoir filtré et recristallisé dans l'éthanol absolu, on a obtenu 16,7 g de 2-(4-méthoxy phényl) aminométhyl pyrazine ayant pour point de fusion F = 105,3"C. Dans un deuxième stade, on a dissous, sous agitation magnétique chauffante 13,9 g (0,0645 M) de l'amine précé- dente dans 250 ml de toluène, puis on a introduit 2,6 g (0,087 M) de NaH à 80 % et porté le mélange 1 h 30 à reflux. Après avoir laissé revenir à température ambiante, on a introduit 14,2 g (0,0645 M) de 2-chloro-1-isobutoxy-3 pyrrolidino propane, puis porté le mélange 6 heures à reflux. Après avoir laissé revenir à température ambiante, on a hydrolysé avec un peu d'eau saturée en NaCl, lavé à l'eau, décanté, séché la phase organique sur MgSO4, filtré, évaporé le toluène, distillé l'huile résiduelle en gardant la frac- tion passant à 200-202 C sous 0,05 mm de mercure. Après avoir dissous cette fraction dans 100 ml d'acétone, on a fait barboter un courant d'acide chlorhydrique anhydre jusqu'à pH 1. Après séparation du précipité et purification par les moyens habituels, on a obtenu 8,5 g de composé du titre sous forme de dichlorhydrate ayant pour point de fusion F = 146,80C et pour analyse élémentaire: C % H% N % Théorie 58,59 7,70 11,88 Trouvé 58,57 7,91 11,84 EXEMPLE 3: 3-isobutoxy-2-(N-pyrrolidino)-N-(2-pyrimidinyl)- N-benzyl propylamine (Méthode A) Dans une première étape, on a introduit dans un tri- col de 2 litres sous agitation magnétique 19 g (0,20 M) de 2-amino pyrimidine dans 400 ml de toluène, puis 7,5 g (0,25 M) d'hydrure de sodium à 80 %, puis porté le mélange à reflux pendant 1/2 heure. Après avoir laissé le mélange revenir à température ambiante, on a introduit en une seule fois 46,14 g (0,21 M) de 2-chloro-1-isobutoxy-3 pyrrolidino pro- pane et porté à reflux pendant 3 heures. Après avoir laissé le milieu réactionnel revenir à température ambiante, on a lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnésium, filtré, évaporé le solvant à sec puis distillé le résidu sous pres- sion réduite. On a ainsi obtenu 22 g de 3-isobutoxy-'('(N'PYrro-idO')- -N-(2-pyrimidinyl) propylamine ayant pour point d'ébullition EO,01 = 152-156 C et pour point de fusion F = 40,7 C. Dans une deuxième étape, on a introduit 14 g (0,046M) de l'amine précédente dans un ballon de 500 ml contenant 250 ml de toluène, puis 2,2 g (0,073 M) d'hydrure de sodium et porté le mélange à reflux pendant 3 heures 1/2. Après avoir laissé.revenir à température ambiante, on a ajouté 7 g (0,055 M) de chlorure de benzyle et porté le mélange go i ' i SO ni i i i ib i, i j L i i; )SL91= 5(}80a;i 3 (C eTdinexa) V. _9 1 TDH Z T i Tio iDos = si i. ' iD;1 j i i _HD i DoILT = î - i d ú T 5z j( assdjS j) % N % H % D ÀDo.4L9T = 5;0 O uoTTTTnqg,p juTod Tnod OueIe aOTi np Tnpozd ap T ç nuaTqo TsuTe e uo T azG NTnpga uoTesaTd enos S aITlanpTs9 alTnn,l 9TTTIsTP a lueAlOs ael godeAg ' TlTl 0OSER 2ns yqD9s 'neuil g 9AeI 'He& aP seDx8,I 9S TloIPú e uo aluelTqme anluebadma p lTuaaea gssTeul lToae szdV eana I:uepuad xnlplz V Les composés de l'invention se sont révélés posséder d'intéressantes propriétés anticalciques mises en évidence in vitro par les méthodes usuelles de pharmacologie molécu- laire [VAN ROSSUM Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 143,29e- 330, (1963)]. In vivo, on a recherché l'activité antiangineuse en mesurant chez le chien anesthésié les paramètres hémodyna- miques habituels (pourcentage de variation et durée d'action): - fréquence cardiaque à l'aide d'électrodes à ECG sous cutanées. - Débit artériel coronaire à l'aide d'un débitmètre électromagnétique. Action antitachycardisante (inhibition des effets chronotropes positifs de l'isoprénaline). Les composés de l'invention sont administrés par voie I.V. à la dose de 5 mg.kg et les résultats rapportés dans le tableau II ci-après. TABLEAU II !! FREQUENCE! DEBIT! ACTION ANTI-! !COMPOSE! CARDIAQUE! CORONAIRE!TACHYCARDISANTE! N ! Variation!Durée!Variation!Durée!Variation!Durée! ! Z! (%)! (min)! (%) !(min)! (%)! (min)! i 1' - 17 35 + 252 30; -46 i 30 3 - 16 >45 + 32 - 70 >45 4; - 33, >45 + 150, >45 -42 30 ;.. i 5 -; 18, >45, + 86 5 - 50 30 *;. ;, 6 - 21 60 + 196 45 - 44 30 À! Z! i 7 - 5 2 +67! 2 + 67- 58 1 5 I I. . Z!2 Les résultats hémodynamiques enregistrés "in vivo" montrent que les composés de l'invention présentent des activités bradycardisantes et antitachycardisantes impor- tantes et de longue durée. Les composés n s 1 et 6 sont ceux qui possèdent l'activité coronarodilatatrice la plus impor- tante pendant une longue durée. Les composés de l'invention se sont en outre révélés posséder une toxicité réduite: leur toxicité aiguë par voie orale chez la souris est généralement supérieure à 500 mg.kg-1. Cet ensemble de propriétés pharmacologiques permet donc d'envisager l'application des composés de l'invention en thérapeutique humaine en tant que médicament pour le trai- tement des troubles cardiovasculaires tels que l'angine de poitrine, l'hypertension ou les troubles du rythme. Associés aux excipients pharmaceutiques habituels, ils pourront être administrés par voie orale ou intraveineuse, à des doses quotidiennes comprises entre 1 et 15 mg par kg de poids corporel. REVENDICATIONS 1. Composés de formule: Ar-CH2-N -CH2-CH-CH2-O-R Ar' N dans laquelle Ar représente le radical phényle éventuellement substitué, le radical thiényle, le radical furyle ou le radi- cal pyridyle; Ar' représente le radical pyrazinyle ou le radical pyrimidinyle; R représente un radical alkyle liné- aire ou ramifié ayant 1 à 7 atomes de carbone et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente le radical isobutyle. 3. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisésen ce que le substituant Ar représente le radical 4-méthoxy phényle. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le substituant Ar' représente le radical 2-pyrazinyle. 5. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que Ar représente le radical furyle et Ar' représente le radical 2-pyrimidinyle. 6. Procédé pour l'obtention des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on condense une N-pyrimidinyl- ou pyrazinyl-2-pyrrolidino-3- alkoxy propylamine de formule Ar'NH-CH -CH-CH -0-R 2 I 2 N dans laquelle Ar' et R ont la signification indiquée précé- demment, avec un halogénure ArCH2Hal, Ar ayant la significa- tion indiquée dans les revendications 1 à 5. 7. Procédé pour l'obtention des composés selon les revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on condense une N-pyrimidinyl ou pyrazinyl-N-arylméthyl amine de formule ArCH2-NH-Ar' avec un 2-halo-1-alkoxy-3-pyrrolidino propane de formule /N-CH 2-CH-CH2-0-R 1. 2 i Hal Ar, Ar' et R ayant la signification indiquée précédemment dans les revendications 1 à 5. 8. Application à titre de médicaments des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 9. Composition pharmaceutique utile en tant que i0 médicament des troubles cardiovasculaires, notamment l'angine de poitrine, l'hypertension et les troubles du rythme, carac- térisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif au moins un des composés selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 5 en association avec des excipients appropriés. 10. Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 9, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité de principe actif telle qu'il soit possible d'administrer des doses quotidiennes comprises entre 1 et 15 mg par kg de poids corporel.