Brevet FR2552764A1 — publié le 19850405

* 1 La présente invention concerne des dérivés nouveaux d'acides céphalosporaniques et pénicillaniques semisynthétiques contenant du phosphore et répondant à la formule générale (I) R 3 R 8 x 13 R()k (Q 3)n C CO"NH (CR 15 R 16 _Co SE)p H c CO-NH-(c CR R 6-CO)p R 4 O ( (I) (o), s "Q 5 Y (a) (b) ainsi qu'un procédé de préparation de ces dérivés et des compositions pharmaceutiques les contenant. Dans la formule générale (I): A représente un groupe de formule générale (a) ou (b); R 5 et R 4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, aryle facultativement substitué, hydroxy, amino, carbonylamino substitué, acylamino, mono ou dialkylamino, carboxyle, acide carboxylique estérifié ou acide sulfonique, un groupe hétdro10 aromatique ou bien R 3 et R 4 forment conjointement un groupe oxo, hydroxyimino, 0-alkylimino ou alkylhydroxyimino substituéj R 6 et R 7, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C 1-6 à chaîne droite ou ramifiée, facultativement substitué par ou plusieurs groupes nitro, halogène, alcoxycarbonyle ou dialkylamino, un radical cycloalkylten C 3 _ 6 ' phényle ou phényle facultativement substitué par R 1 ou R 2, qui peuvent être identiques ou différents et dont chacun représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle, hydroxy, nitro, acide sulfonique, carboxylique ou NR 9 R 10 dsleul R 9 et R 10, R 10 dans lequel R 9 et Ro, qui peuvent être identiques ou dif20 férents)représentent chacun un radical alkyle en C 1- 6 ou cycloalkyle en C 37 ou bien R 9 et R 10 ensemble avec l'atome d'azote 3-7 forment un hétérocycle pouvant contenir facultativement d'autres hétéroatomes, ou R 6 et R 7 peuvent être facultativement fixés à un 25 groupe d'atomes avec ou sans substitution formant un ou plusieurs noyaux; Q et Q 2 qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'oxygène, de soufre, ou de sélénium ou un groupe =CH 2; Q 3 représente O, S, Se-, -NH, =NR 11 ou =N-N=CR 12 R 13; R 11, R 12 et R 13 représentent chacun un radical alkyle en Cj_ 6 ' cycloalkyle en C 37, phényle facultativement substitué, naphtyle ou naphtyle substitué, un groupe cyclique contenant un *u plusieurs hétéroatomes qui peuvent être substitués ou non substitués et peuvent être facultativement hétéroaromatiques; 10 k représente O ou 1; m peut être O ou 1; et n peut être O ou 1; R 15 et R 16, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C 16, cycloalkyle 15 en C 37 ou phényle facultativement substitué, ou bien R 15 et R 16 peuvent former un hétérocycle ensemble avec l'atome de carbone auxquels ils sont fixés; R 8 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy; représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical 20 méthyle, acétoxyméthyle, acyloxyméthyle, pyridinium-méthyle, méthoxy ou Het-S-méthyle, dans lequel Het représente un groupe hétéroaryle mono-, di ou tricyclique à 5 ou 6 éléments, pouvant contenir un ou plusieurs hétéro-atomes d'azote ou autres; Y représente un groupe carboxyle, acétoxy, méthoxycarbonyle, méthoxy-méthoxycarbonyle, pivaloyloxyméthoxycarbonyle ou tétrazol5-yle facultativement substitué; et p représente O ou 1 et W représente O, 1 ou 2. Pour préparer les composés de formule générale (I), on peut: a) faire réagir un composé de formule générale (II) R 7 (Q 2) -/( 83 l, \ Q'R 5 dans laquelle R, R 4, R 6, R 7, Q 1, Q 2, Q 3, m, N et k sont ils que cidessus et Q 4 représente un atome d'oxygène ou de soufre, R 5 représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle, phényle facultativement substitué tel que trichlorophényle, pentachlorophényle, pentafluorophényle, 1-méthyl-tétrazol-5-yle, 2-méthyl-1, 10 3,4thiadiazol-5-yle, 1,3,4-thiadiazol-2-yle, 1,2,3-triazol-4-yle, tétrazol-5yle 1-substitué, pyrrolidine-2,5-dion- 11-yle, saccharyle, 1-phényl-3méthyl-pyrazol-4-in-5-yle, 8-quinolyle ou 8-quinolyle substitué ou Q 4 et R 5 ensemble peuvent représenter facultativement un atome d'halogène et, d'autre part, R 5 peut représenter un groupe N,N'amidine facultativement substitué dans lequel l'atome de carbone du groupe amidine est fixé à l'atome de Q 4 et il peut également représenter un groupe alcoxycarbonyle, aryloxycarbonyle ou aralkyloxycarbonyle avec le composé de formule générale-(III) R 8 HO'(CR 15 R 6 _CONIH) P'i IA (III) o O dans l-uelle R 8, R, R R 16, p et A sont comme ci-dessus, ou b) oxyder un composé de formule générale (IV) R 6 R 3 P C o -6 CONN)(CR 1 16 CON)p A R o (Iv) dans laquelle R 3, R 4, R 6, R 7, R 8, R 15, R 16, p et A sont comme ci-dessus, afin de préparer des composés de formule générale (I) dans lesquels m et k représentent O, N représente 1, 3 est un atome d'oxygène et R 3, R 4, R 6, R 7, R 8, R 15, R 16 et A sont comme ci-dessus, ou c) faire réagir un composé de formule générale (IV) dans laquelle R 3, R 4, R 6, R 7, R 8, R 15, R 16, p et A sont comme ci-dessus avec du 10 soufre pour préparer des composés de formule générale (I) dans lquel S m et k représentent O, N représente 1, représente un atome de soufre et R 3, R 4, R 6, R 7, R 8, R 15, R 16, p et A sont comme ci-dessus, ou d) faire réagir un composé de formule générale (V) R 6 R 3 R 8 H P CO (C COH CR 5 R 1 R 6-_CONH) p R 7,"i' 14 O R (v) dans laquelle R 3, R 4, R 6, R 7, R 8, R 15, R 16, p et A sont comme cidessus, avec P 4510 pour préparer des composés de formule générale (I) dans lesquels m et k sont O, N est 1, q 3 est un atome de soufre et R 3, R 4, R 6, R 7, R 8, Rt 5, R 16, p et A sont comme ci-dessus, ou e) faire réagir un composé de formule générale (VI) R 8 H H 2 N _t I(VI) dans laquelle R 8 et A set comme ci-dessus, avec un composé de formule générale (VII) Mî R 15 C 16 c P CO NH CR 5 R-6 COQ 4 R 5 (VII) R 7 (Q 2) (Q 3)R dans laquelle R 3 à R 7, R 15, R 16 et Q 1 à Q 4 ainsi que m, N et k sont comme ci-dessus, pour préparer des composés de formule générale (I) dans le Squels p représente 1 et R 3, R 4, R 6, R 7, R 8, R 15, R 16, Q 1 2, Q 32, m, n, k et A sont comme ci-dessus, ou f) convertir un composé de formule générale(:)dans lequel Y représente un radical carboxyle en un composé de formule générale (I) contenant à la place de Y un radical acétoxy, méthoxycarbonyle, 5 méthoxy-méthoxycarbonyle, pivaloyloxyméthoxycarbonyle ou tétrazol5-yle facultativement substitué,ou g) libérer un composé de formule générale (I) de son sel ou bien le convertir en un sel. Les composés de formule générale (I) font preuve d'une activité antibactérienne, antivirale, antifongique et d'inhibition de P-lactamase, à un degré variable, de sorte qu'on peut l'employer comme un ingrédient actif dans les compositions pharmaceutiques. Il est préférable d'effectuer la réaction selon la variante a) du procédé des composés de formules générales (II) et (III) au sein 15 d'un solvant inerte qui ne change pas dans les conditions de la réaction ou sans action sur l'effet des cocposants, ou encore dans un mélange binaire, ternaire ou autre de tels solvants En ce qui concerne le solvant, on préfère les hydrocarbures tels que le benzène, le toluène, l'hexane, les hydrocarbures chlorés comme le chloroforme 20 et le dichlorométhane, les éthers comme l'éther diéthylique ou diisopropylique, les cétones comme l'acétone, les acétates tels que l'acétate d'éthyle, les amides comme le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la tétraméthylurée, l'hexaméthylphosphorotriamide ou encore le dioxanne ou le tétrahydrofuranne Si l'on utilise un acide libre en qualité de matière de départ de formule générale (II), on peut effectuer la réaction avantageusement en présence d'un agent de déshydratation Pour ce qui est de l'agent de déshydratation, on peut utiliser les carbodiimides symétriques ou asymétriques tels que le dicyclohexyl-carbodiimide ou le diisopropylcarbodiimide. On peut effectuer la réaction des composés de formules générale (II) et (III) dans un mélange d'eau et d'un solvant organique, de préférence d'acétone ou de tétrahydrofuranne De préférence, on effectue la réaction à température ambiante. Si comme matière de départ de formule générale (II) on 10 utilise un halogénure d'acide ou un ester actif, on effectue avantageusement la réaction en présence d'un agent liant d'acide. En ce qui concerne l'agent liant d'acide, on peut utiliser des bases organiques ou minérales comme le carbonate ou l'hydrocarbonate de sodium ou de potassium, ou des amines. On peut effectuer l'oxydation des composés de formule générale (IV) par un procédé connu, avantageusement avec le peroxyde d'hydrogène lvoir Izv Akad Nauk URSS, Ser, Him. 290-295 ( 1962)l. On peut préparer les composés de formule générale (I) 20 contenant du soufre en qualité de Q 3 par la réaction des dérivés correspondants de phosphine de la formule (V) avec le soufre lvoir Izv Akad Nauk URSS, Ser, Him 290-295 ( 1962)l ou en faisant réagir les dérivés d'oxydes correspondants de formule générale (V) contenant de l'oxygène à titre de Q 3 avec P 45 25 (voir J Chem Research/S/232-233; /M/ 3041-3063 /1978/). On peut effectuer la réaction des composés de formules générale (VI) et (VII) dans les conditions indiquées pour la variante a) du procédé. Les composés de formule générale (I) forment un sel avec des bases organiques ou minérales et on peut les débarrasser de leur sel par un procédé connu. Les composés de formule générale (I) sont actifs contre les bactéries gram-positives et contre certaines souches, ils sont plus efficaces que la céphalexine ou la céphalotine Certains composés représentatifs de formule générale (I) font preuve d'une activité similaire contre les bactéries gram-négatives en qualité de céphalosporine de première génération Certains composés représentatifs font preuve d'une activité anti-fongique surprenante Les résultats sont indiqués dans les Tableaux I et II. TABLEAU I BACTERIES GRAM-POSITIVES Compo sé Staph 7 lo Strepto Strepto Bacillus coccus coccus coccus subtilis aureus faecalis agalactiae CIU CIU CIU CIU iug im 1 iug /ml /ug /m 1 /ug Iml. Cephalexine 10 150 5 2,5 Céphalotine 1 10 1 2,5 o 10 Produit de 10 50 2,5 l'exem Dle 13 Produit de 2 l'exemple 4 5 25 Produit de l'exemple 11 25 2, 5 Produit de 1 5 2,5 1 l'exemple 23 Produit de 2,5 10 2,5 1 l'exemple 22 Produit de 25 25 l'exemple 19 1 1 TABLEAU II BACTERIES GRAM-NEGATIVES 15 Shigella Salmonella Salmouella Pasteurella aonnei t 7 phimurium choleraesuis multicida Composé CIU C U CIU CIU lug-l /l t iug lml t ll. Céphalexine 25 150 75 2,5 Cèphalotine 25 10 1 1 Produit de l'exemple 7 215 Produit de l'exemple 14 ' 2,5 Sel de triéthvlamine du produit 2 _ 5 de l'exemple 5 Produit de l'exemple 23 25 10 5 25 Produit de O 5 10 25 l'exemple 22 L'activité antifongique est indiquée dans le Tableau III. TABLEAU III 10 Penicillium Trichophtos Trichophyto* digitatuo rubrum mentagroph Composé CIU/ug /ml J c Iu/ug /ml c IU/ug /ml. Céphalexine 200 2,5 200 Cèphalotine 200 200 200 Produit de 25 50 5 l'exemple 13 Produit de 5 5 l'exemple 1 Sel de triéthylamine du produit 25 50 25 de l'exemple 5 On peut utiliser les composés de formule générale (I) comme ingrédients actifs de compositions pharmaceutiques On peut préparer les compositions par un procédé connu et elles contiennent, outre l'ingrédient actif les véhicules ou diluants qu'on emploie de façon usuelle, ainsi que d'autres excipients. Les exemples suivants servent à illustrer l'invention 20 sans aucunement en limiter la portée: Exemple 1: Préparation d'acide diphénylphosphino-acétamidodésacétoxycéphalosporanique. On dissout dans 40 ml d'eau 1,07 g ( 5 mmoles) d'acide 7-aminodésacétoxycéphalosporanique (qu'on appellera ci-après 7-ADCA) et 0,42 g d'hydrogéno-carbonate de sodium et on ajoute une solution de 2,46 g d'ester pentachlorophénylique d'acide diphénylphosphino-acétique dans 30 ml de tétrahydrofuranne On agite le mélange de réaction pendant 24 heures à température ambiante sous atmopshère d'azote et on évapore sous vide à 35 C. Après l'élimination du tétrahydrofuranne, on extrait la solution aqueuse résiduelle avec 3 x 20 ml d'acétate d'éthyle et on refroidit la couche aqueuse avec de la glace, on l'acidifie à p H 3 avec de l'acide chlorhydrique binormal et on extrait avec de l'acétate d' 15 éthyle On sèche la couche d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium et on évapore On cristallise le produit avec un mélange d'éther et d'éther de pétrole Rendement: 54 %. P.F: 116-119 oc. Rf: 0 t 2 (benzen Oe acétate d'éthyle-acide acétiaue glacial = 20 7:3:1) Spectre IR: 1794 ( co lactame) 1622 ( 1 amide I) 1529 ( vamide II) Analyse pour la formule C 22 H 2104 N 2 SP 440 > 45 25 Calculé: Trouvé: S % * 7,26 S % X 6 j 83 Exemple 2: Préparation d'ester trichloréthyligue d'acide diphénylphosphinoacétamido3-désacétoxy-céphalosporanique. On dissout dans 30 ml de dichlorométhane anhydre 1,72 g 5 ( 5 mmoles) d'ester trichloréthylique de 7-ADCA et on ajoute 1,22 g ( 5 mmoles) d'acide diphénylphosphino-acétique, puis on ajoute une solution de 1,03 g ( 5 mmoles) de dicyclohexyl-carbodiimide dans ml de dichlorométhane anhydre On agite le mélange de réaction à température ambiante pendant 16 heures, de préférence sous at10 mosphère d'azote, puis on filtre l'urée précipitée On lave le filtrat avec une solution à 5 % d'hydrogénocarbonate de sodium, puis avec de l'eau et ensuite avec l'acide chlorhydrique au dixième et on sèche sur du sulfate de magnésium, puis on évapore sous vide. On cristallise le produit huileux obtenu avec de l'éther absolu. 15 Production: 2,1 g ( 75 %). P.F: 138-139 C. Rf: 0,65 (benzène acétate d'éthyle = 1:1) Spectre IR: 1781 cm 1 ( 4 co lactame) (K Br)1740 cm ( co ester) C 1630 cm 1 ( vamide I) 1550 om'1 ( amide II) Anal:s e pour la formule C 24 H 2204 N 2 C 13 SP 571, 72 Calcule: Trouvé: N % * 4 P 89 N % 5,19 S % 5,60 S % 604 Exemple 3: Préparation d'acide diphénylphosphino-acétamido-céphalosporanique On dissout dans 40 ml d'eau 2,73 g ( 10 mmoles) d'acide 7-aminocéphalosporanique (appelé ci-après 7-ACA) et 0,84 g d' hydrogénocarbonate de sodium, puis on ajoute 4,92 g d'acide diphénylphosphinoacétique et 2,06 g de dicyclohexyl-carbodiimide dans 20 ml de tétralydrofuranne On agite le mélange de réaction à température ambiante pendant 20 heures, de préférence sous atmosphère d'azote et on élimine sous vide le tétrahydrofuranne, puis 10 on extrait la couche aqueuse résiduelle avec 3 x 20 ml d'acétate d' éthyle, on refroidit à la glace la couche aqueuse et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique binormal S'il est impossible de le filtrer, on isole le produit précipité avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la couche d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium 15 et on évapore On cristallise le produit huileux obtenu avec un mélange d'éther absolu et d'éther de pétrole Rendement: 65 %. P.F: 114-116 O. R 1: O 015 (benzene-acétate d'éthyle-acide acétique glacial 7:3:1) Spectre IR: 1790 cm 1 (L Yo lactame) (K Br) Co 1735 cm 1 ( 2 (co ester) 1680 cm-1 ( amide I) 1530 cm'1 ( amide) Analyse pour la formule C 24 H 2306 N 2 SP m 498,4 25 Calculé: Trouvé: S % a 6,42 S % = 6,48; 6; 56. Exemple 4: Acide (sulfure de diphénylphosphine)-yl-acétamido-céphalosporanique On dissout dans 30 ml d'eau 1,36 g de 7-ACA et 0,42 g d' hydrogéno-carbonate de sodium et on ajoute une solution de 2,62 g d'ester pentachlorophénylique d'acide (sulfure de diphénylphosphine)yl-acétique dans 40 ml de tétrahydrofuranne On agite le mélange de réaction pendant 24 heures à température ambiante et on distille sous vide le tétrahydrofuranne On extrait la couche aqueuse résiduelle avec 3 x 20 ml d'acétate d'éthyle, on la refroidit à la 10 glace, on acidifie à p H 3 avec de l'acide chlorhydrique binormal et on extrait avec l'acétate d'éthyle On sèche la couche acide de la dernière extraction sur du sulfate de magnésium et on évapore On cristallise la couche huileuse obtenue avec un mélange d'éther absolu et d'éther de pétrole Rendement: 46 %. Rf: 0,18 (benzène-acétate d'éthyle-acide acétique qlacial 7: 3:1) P.F: 118-120 C. Spectre IR: 1795 ()co lactame) K Br)colca) 1740 ( 1 co ester) 1680 ( L'amide I) 1530 (oaide II) Analyse pour la formule C 24 H 2306 N 252 P 530,48 Calculé: Trouvé: N % * 5; 27 N % 5 > 01 S % 12 j 06 S % * 12,39 Exem:le 5 Acide (oxyde de diphénylphosphine)-ylacétamido-céphalosporanipue On dissout dans 40 ml d'eau 2,73 g ( 10 mmoles) de 7-ACA et 0,84 g d'hydrogéno-carbonate de sodium et on ajoute une solution de 5,08 g d'ester pentachlorophénylique d'acide diphényloxyde de phosphine-yl acétique dans 20 ml de tétrahydrofuranne On agite le mélange de réaction à température ambiante pendant 24 heures et on évapore sous vide à 35 C Après l'enlèvement du tétrahydrofuranne, on extrait la solution aqueuse résiduelle avec 3 x 20 ml d'acétate d'éthyle, on refroidit la solution aqueuse à la glace, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique binormal à p H 3 et on extrait avec de l'acétate d'éthyle On sèche la couche d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium, on évapore et on cristallise le produit dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole Rendement: 62 %. 15 Exemple 6: Acylation directement avec l'acide On dissout dans 10 ml de diméthylformamide 1,3 g d'acide (oxyde de dphénylphosphine)-yl-acétique,à O C on ajoute goutte à goutte 1,03 g ( 5 mmoles) de dicyclohexyl-carbodiimide en dissolu20 tion dans 5 ml de dichlorométhane anhydre On agite le mélange de réaction pendant 30 minutes à O C, puis on ajoute une solution précédemment préparée à partir de sel de triéthylamine de 7-ACA dans le diméthylformamide (on dissout 1, 36 g de 7-ACA + 0,7 ml de triéthylamine dans 10 ml de diméthylformamide) On agite le mélan25 ge de réaction pendant 16 heures à une température de O à 5 C et on verse ensuite dans 200 ml d'eau glacée, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique binormal et on filtre le produit Rendement: 70 %. o P.F: 123-124 C. Rf: 0,15 (benzène-, acétate d'éthyle acide acétique qlacial = 7:3 sl:) Spectre IR: 1805 cm 1 ()o lactame) Co (K Br) 1745 cm'1 (,co ester) 1635 cm-1 (vamide I) 1540 cm'1 (Lamide II) Anal 7 S e pour la formule C 24 H 2307 N 2 SP = 514,4 10 Calculé:Trouvé: N % 5 t 44 N %= 5 Y 75 S % 6,22 S % = 6,37, 6 j 46. Exemple 7: Sel de triéthylammonium d'acide 70-l(a-diphénylphosphino)-acétami15 dolphénylacétamido-3-désacétoxy-céphalosporanique. On dissout dans 4 ml de dichlorométhane 1 mmole de céphalexine et 0,3 ml de triéthylamine et on ajoute 1 mmole d'ester pentachlorophénylique d'acide diphénylphosphino-acétique On laisse au repos le mélange de réaction pendant une journée à température 20 ambiante sous atmosphère d'azote et on verse dans 50 ml d'éther de pétrole froid, puis on filtre le produit précipité Quand le produit devient huileux, on le dissout dans du dichlorométhane anhydre, on verse dans l'éther froid absolu et on filtre. Rendement: 70 %. P.F: 142,5 145 C. Spectre IR (K Br): 1790 cm'1 1680 cm-1 1620 cm-1 1550 cm-l Analys e pour la formule C 36 H 4305 SP = 674,5 Calcul é: Trouvé: N % = 8,30 N % = 8,19; 8,20. Exemple 8: Acide diphényl Dhosphino-acétamido r( i -méthyl-tétrazol_ 5-yl)' 10 thiométhyll-céphalosporanique. On dissout dans 15 ml de dim&thylformamide 1,64 g ( 5 mmoles) d'acide 7-amino-3-( 1-méthyl-tétrazol-5-yl)thiométhylcéphalosporanique et 0,7 ml de triéthylamine et on ajoute 2,46 g d'ester pentachlorophénylique d'acide diphénylphosphino-acétique. On agite le mélange de réaction pendant 20 heure en atmosphère d' azote à température ambiante, on verse dans 200 ml d'eau glacée, on extrait avec 3 x 20 ml d'acétate d'éthyle, on acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique binormal à p H 3 et on filtre le produit Rendement: 34 %. Spectre IR: 1778 cm-1 ( co lactame) Co (K Br) 1627 cm-1 amide I) 1533 cm1 ( amide II) Analyse pour la formul e C 24 H 2304 N 652 P 554144 Calculé: Trouvé: % 1 LN % = 1515 N % = 522 15,31 S % = 1154 S % 1157 11,51 Exemple 9: Sel de triéthylammonium d'acide diphényl-phosphino-acétamido-310 f ( 1méthyl-tétrazol-5-yl)-thiométhyll-céphalosporanique. On dissout dans 4 ml de dichlorométhane 1 mmole d'acide 7-amino-3-( 1méthyl-tétrazol-5-yl)-thiométhyl-céphalosporanique et 0,3 ml de triéthylamine, après quoi on ajoute 1 mmole d'ester pentachlorophénylique d'acide diphénylphosphinoacétique et on lais15 se le mélange de réaction au repos pendant une journée en atmosphère d'azote On verse le mélange dans 100 ml d'éther froid absolu, on filtre le produit précipité et on lave avec de l'éther absolu Rendement:42 % Spectre IR: (K Br): 1780 cm 1 1675 cm-1 1605 cm-1 1530 cm-' Analyse pour la formule C 30 H 3804 N 752 P = 655,54 Calculé: Trouvé: N % = 14 P 95 N % D 14,76 14,77 Exemple 10 Sel de triéthylammonium d'acide (sulfure de diphénylphosphine)ylacétamido-céphalosporanique. On dissout dans 4 ml de dichlorométhane 1 mmole de 7-ACA 5 et 0,3 ml de triéthylamine et on ajoute 1 mmole d'ester pentachlorophénylique d'acide (sulfure de diphénylphosphine)-yl-acétique. On laisse le mélange de réaction au repos pendant une Journée à température ambiante, puis on verse dans 60 ml d'éther absolu et on filtre le produit précipité Rendement: 94/%. 10 P F: 114-116 OC Spectre IR: (K Br): 1775 cm-1 1735 cm-1 1680 cm'1 1610 cm-1 1530 cm 1 Spectre RMN: (DMSO-d 6) (OO 1 MM Hz) (ppm): 1928 (t,9 H), 2,12 (s,3 H), 3 e 14 (q, 6 H), 15 3,52 (AB,2 H), 4,08 (s,1 H), 4,12 (s,1 H), 7,3-8,2 (m,10 H), 9,04 (d,1 H). Analys e pour la formule C 30 H 3806 N 352 P = 631,52 Calculé: Trouvé: N % = 6,65 N % = 6,46, 6,34 Sgo= 1 5 S % = 10,15 = 9,92, 10,06 Exemple 11; Sel de triéthylammonium d'acide (oxyde de diphénylphosphine)-ylacétamidocéDphalosporanique. On dissout dans 4 ml de dichlorométhane 1 mmole de 7-ACA 25 et 0,3 ml de triéthylamine et on ajoute 1 mmole d'ester penta- chlorophénylique d'acide (oxyde de diphénylphosphine)-yl-acétique. On laisse la réaction au repos pendant une journée à température ambiante et on verse dans 50 ml d'éther absolu froid, puis on filtre le produit Précipité Rendement: 86 %. P F; 98-100 C. Spectre RMN: (DMSO-d 6) ( 100 M Hz) (ppm): 1128 (t,9 H), 2112 (s,3 H), 3; 16 (q,6 H), 3154 (q,2 H), 3,84 (s,l H), 3 98 (s,1 H), 5,02 (q,2 H), 5,12 (dl H), 5; 68 (ql H), 10 7,t 5-8 p 1 (m,10 H), 9,04 (d,1 H), Spectre IR: (K Br) 1780 cm'1 1740 cm' 1680 cm-1 1615 cm 1 1540 cm'1 Analyse pour la formule C 30 H 3807 N 350 W 615,5 15 Calculé: *Trouvé: N % = 6,82 N % = 6,19, 6,25 S % = 5520 S % = 5,66, 5,69 Exemple 12: Sel de triéthylammonium d'acide 73 lcx-(di"hény 11 hosphino)-acétami20 do l-phnylacétamido-3-désacétoxy-céphalosporanique. On peut opérer comme dans l'exemple 11 en utilisant 1 comme matières premièrestde la céphalexine et de l'ester pentafluorique d'acide diphénylphosphino-acétique Rendement: 86 %. P.F: 143-145 C. Exemple 13 Acide 7 83 r(oxyde de diphénylphosphine)-ylll-acétamido-3désacétoxycéphalosporanique. On dissout dans 70 ml d'eau 2,14 g ( 10 mmoles) de 7-ADCA et 0,84 g d'hydrogéno-carbonate de sodium et on ajoute une solution de 5,2 g d'ester pentachlorophénylique d'acide oxyde de diphénylphosphine-yl- acétique dans 60 ml de tétrahydrofuranne On agite le mélange de réaction à température ambiante pendant 24 heures sous atmosphère d'azote On poursuit le traitement comme dans l'exemple 1 et on obtient le composé du titre avec un rendement de 60 %. Spectre IR: 1792 (co lactame) 1618 ()amide I) 1532 ( amide II) Exemple 14: Sel de triéthylammonium d'acide 73 lr(a-oxyde de diphénylphosphineyl)acétamidol-phénylacétamido-3-désacétoxy-céphalosporanique. On reprend 0,7 g de céphalexine dans 10 ml de dichlorure de méthylène anhydre et on ajoute 0,8 ml de triéthylamine et 0,9 g 20 d'ester pentachlorophénylique d'acide (oxyde de diphénylphosphineyl)-acétique On laisse au repos le mélange de réaction à température ambiante pendant 16 heures et on verse dans 200 ml d'éther anhydre On filtre le produit précipité Rendement: 85 %. P.F: 121 C. Spectre IR (K Br): 1772, 1670, 1600, 1530 cm-1 RMN 11 H ( 100 M Hz, DMSOd 6, &): 1; 28 (t,9 H), 2,04 (s,3 H), 3,16 (q, 6 H), 3,8 (s,1 H), 3,96 (s, l H), 5,02 5 (d,1 l H), 5,7 (d,1 H), 5 > 74 (q,l H), 7,4-8,1 (m, H, axmatique), 884 (d, 1 NH), 9,44 (d, 1 NH). Exemple 15: Sel de triéthylammonium d'acide 70 r(a-sulfure de diphén Ylphos Dhineyl)acétamidol-phénylacétamido-3-désacétoxy-céphalosporanique. On prépaye le composé du titre à partir de 0,86 g de céphalexine et 1,3 g d'ester pentachlorophénylique d'acide (sulfure de diphénylphosphine-yl)-acétique selon l'exemple 13. Rendement: 80 % P F: 125-125,5 C. Spectre IR (K Br'): 1775, 1670, 1600, 1530 cm-1. RWRZ 1 H ( 100 M Hz, DMSO-d 6,): 1,25 (t,9 H), 2,04 (s, 3 H), 3,12 (q, 6 H), 4,02 (es, 1 H), 4,20 (s,1 l H), 4,98 (d,l H), 5,64 (d, 1 H), 5 t 72 (q, 1 H), 7,4-8 j 2 (m, 15 H, aromatique), 8,84 (d, 1 NH), 9,40 (d, 1 NH). Exemple 16: Acide diphénylphosphino-acétamido-pénicillanique. On dissout dans 40 ml d'eau 2,16 g ( 10 mmoles) d'acide 6-aminopénicillanique et 0,84 g d'hydrogéno-carbonate de sodium, on refroidit le mélange à 10-15 C et on ajoute une solution de 4,92 g ( 10 mmoles) d'ester pentachlorophénylique d'acide diphénylphosphino-acétique dans 20 ml de tétrahydrofuranne On agite le mélange pendant 20 à 24 heures à température ambiante,de préférence sous atmosphère d'azote, après quoi on élimine le tétrahydrofuranne à 25 C sous vide On extrait la solution aqueuse résiduelle avec 3 x 20 ml d'acétate d'éthyle, on refroidit à la glace la couche aqueuse et on l'acidifie avec une solution binormale de HC 1 On extrait le produit précipité avec de l'acétate d'éthyle s'il est impossible de le filtrer On sèche la couche d'acétate d'éthyle sur 10 du sulfate de magnésium et on cristallise le produit après évaporation avec un mélange d'éther absolu et d'éther de pétrole. Rendement:72 % P F: 118-121 oc. Rf: 0,15 (benzene-acétate d'éthvle acide acétique alacial = 15 7:3:1) Spectre IR: (K Br): 1790 cm'1 ( lactame) 1680 cm-1 ( vamide I) 1530 cm-1 ( V amide II) Analys e pour la formule C 22 H 2304 N 2 SP = 442,43 20 Calculé: Trouvé: S % = 7,23 S % = 6,84; 6,92 Exemnle 17: Acide (oxyde de diphényl Dhosphine)-yl-acétamido-pénicillanique. On dissout dans 20 ml d'eau 1,08 g ( 5 mmoles) d'acide 25 6-aminopénicillanique et 0,42 g d'hydrogéno-carbonate de sodium, on refroidit la solution à 10-15 'C et on ajoute une solution de 2,54 g d'ester pentachlorophénylique d'acide oxyde de diphénylphosphine-yl-acétique dans 20 ml de tétrahydrofuranne On agite le mélange de réaction pendant 20 heures à température ambiante et on évapore sous vide à 35 C On extrait la solution aqueuse obtenue avec 3 x 10 ml d'acétate d'éthyle, on refroidit la couche aqueuse à la glace et on l'acidifie à p H 3 avec une solution binormale de H Cl On filtre le produit précipité Rendement: 78 %. P.F: 114-117 C. Spectre IR 1790 cm ( Co-lctame) (K Br) 1680 cm ( amide 1530 cm-1 (amide II) Analyse pour la formule C 22 H 2305 N 23 SP = 458,43 Calculé: Trouvé: S % = 6,98 S % = 7,05, 7,07. Exemple 18: Acide (sulfure de diphénylphosphine)-yl-acétamido-pénicillanique. On dissout dans 20 ml d'eau 1,08 g ( 5 mmoles) d'acide 6-aminopénicillanique et 0,42 g d'hydrogéno-carbonate de sodium, on refroidit à 10-15 C et on ajoute 2,06 g d'ester pentachloro20 phénylique d'acide sulfure de diphénylphosphine-yl-acétique dissous dans 30 ml de tétrahydrofuranne On agite le mélange pendant 24 heures à température ambiante et on évapore à 35 C sous vide On extrait la solution aqueuse résiduelle avec 3 x 10 ml d'acétate d' éthyle et on refroidit la couche aqueuse avec de la glace et on acidifie avec une solution binormale de H Cl On filtre le produit précipité Rendement: 82 %. P.F 101-103 C. Rf: 0,1 (benzène acétate d'éthyle acide acétique qlacial = 7:3:1) Spectre IR: 1795 cm' (Vc O -lactame) (co-lcae (K Br) 1680 cm ('amide I) 1515 cm-1 ( kamide II) 10 Analy se pour la formule C 22 H 2304 N 252 P = 474,51 Calculé: Trouvé: S % ='13 t 48 S % = 13 p 58, 13,70. Exemple 19: Sel de triéthylamine d'acide (sulfure de di Dhénylghos Dhine)úyl15 acétamido-pénicillanique. On dissout dans 4 ml de dichlorométhane 1 mmole d'acide 6-aminopénicillanique et 0,3 ml de triéthylamine et on ajoute avec refroidissement 1 mmole d'ester pentachlorophénylique d'acide (sulfure de diphénylphosphine)-yl-acétique On laisse le mélange de 20 réaction au repos pendant une journée à la température ambiante, on le verse dans 60 ml d'éther et on filtre. Rendement: 70 %. P.F: 98-100 C. Anal ys e pour la formule C 28 H 3804 N 332 P X 575/61 Calcul é: Trouvé: S % = llrl S % = 10,86 10,96 spectre IR: 1775 cm 1 (l lactame) co (E Br) 1680 cm'1 amide I) 1530 cm-1 ( Vamide II) Spectre RMN: (DMSO-d 6) ( 100 M Hz) (ppm): 1,24 (t,9 H), 1, 64 (s,3 H), 1,75 (s,3 H), 3,08 (q,6 H), 4,10 (sl,2 H), 4,26 (sl H), 5,56 (sl,2 H), 7,4-8,2 (m,l OH), 8,8 (si, 1 H). Exemple 20: Sel de triéthylamine d'acide (oxyde de di Dhénvl Dhosphine-Vylacétamidopénicillanique. On dissout dans 4 ml de dichlorométhane 1 mmole d'acide 6-aminopénicillanique et 0,3 ml de triéthylamine au cours d'environ 30 minutes, puis on refroidit la solution à oe C et on ajoute 20 1 mmole d'ester pentachlorophénylique d'acide (oxyde de diphénylphosphine)-yl-acétique On laisse le mélange au repos pendant une journée à température ambiante, puis on verse dans 80 ml d'éther et on filtre le produit précipité Rendement: 68 %. -.F: 72-73 Spectre IR: (K Br) Spectre RIN (ppm): C. 1775 cm 71 ( 1 Vco lactame) 1675 cm'1 S % = 5,64 ; 67 Analyse pour Calculé: N % = 5 t 00 S % = 5,71 Exemple 21: Sel de triéthylammonium d'acide 6 lca-l(diphénylphosphino)-acétami20 dolphénylacétamidol-pénicillanique. On dissout dans 40 ml de dichlorométhane 10 mmoles d' ampicilline et 4 ml de triéthylamine, puis on ajoute 10 mmoles d'ester pentachlorophénylique d'acide diphénylphosphino-acétique. On laisse au repos le mélange de réaction à température ambiante sous atmosphère d'azote pendant 20 à 24 heures et ensuite on verse le mélange dans 300 ml d'éther anhydre On filtre les cristaux précipités Quand le produit devient huileux, on le dissout dans une proportion minimale de dichlorométhane absolu, on verse de nouveau dans de l'éther absolu et on obtient alors un produit blanc qui est facilement filtrable Rendement: 86 %. P.F: 152-154 Oc. Spectre IR (K Br) 1795 cm', 1680 cm-1, 1530 cm 1 Analyse nour la formule C 36 H 45 N 405 SP = 676 t 79 10 Calculé: Trouvé: N % = 8 T 27 N % = 8 06, 8/17 spectre F (t WSO-d 6) ( 100 M Ez) (ppm): 1730 (t,9 H), 1,60 (s,3 H), 1/72 (s,3 H), 3 12 (q,6 H), 3742 (sl,2 H), 4 f 24 (sl H), 15 5 48 ( 4,1 H), 5 ? 52 (ql H), 5 82 (dl H), 772-871 (m,l OH), 8/78 (d,l H), 9,24 (d, 1 H). Exemple 22: Sel de triéthylammonium d'acide 6 Bra-l(oxyde de diphénylphosphine)20 ylacétamido l-phénylacétamido l-pénicillanique. On dissout dans 40 ml de dichlorométhane 10 mmoles d' ampicilline et 4 ml de triéthylamine, puis on ajoute 10 mmoles d' ester pentachlorophénylique d'acide (oxyde de diphénylphosphine)yl-acétique On laisse le mélange de réaction au repos à températu25 re ambiante pendant 20 à 24 heures et on verse dans 250 à 300 ml d'éther On filtre le produit précipité et on le lave avec de 1 ' éther Rendement: 92 %. P.F: 141-144 Anal yse our 1 l Calculé: N % = 8 f 09 Spectre P-IN (ppm): C. a f Lormule C 36 H 45 N 406 SP = 692 f 8 Trouvé: N % = 7780, 7 f 86 (D Mso-d 6) ( 100 oo z) 1 r 24 (t,9 H), 1 f 60 (e,3 H), 1 r 72 (s,3 H), 3 e 10 (q,6 H), 3792 (d,l H), 4 ? 20 (s,l H), 5 r 45 (d,l H), 5758 (q,l H), 5182 (d,,l H), 7 t 2-8 r 1 (m 95 c H), 8 82 (dl H), 5930 (cdl H). (K Br) 1795 cm-l, 1680 cm-l, 1530 cm-'. Soectre IR Exemple 23: Sel de triéthylammonium d'acide 60 l(sulfure de dihénylphosphi15 ne)-ylacétamidol-phénylacétamidol-pénicillanique. On dissout dans 40 ml de dichlorométhane 10 mmoles d' ampicilline et 4 ml de triéthylamine, puis on ajoute 10 mmoles d'ester pentachlorophénylique d'acide (sulfure de diphénylphosphine)-yl-acétique On laisse le mélange de réaction au repos 20 à température ambiante pendant une journée et on verse dans 250 à 300 ml d'éther On filtre le produit précipité et on le lave avec de l'éther. Rendement 62 %. P F: 185 T 5 5-1 * Anal yse pour li Calculé: N % = 7 f 90 S % = 9 ? 04 10 Spectre IN (ppm): C a formtie C 36 H 45 N 40552 P = 708 f 8 Trouvé: N % = 7 f 60, 7 r 61 S % = 9 f 05, 9714 (DMSO-d 6) ( 100 M Hz) 1 130 (t,9 H), 158 (s,3 H), 1164 (s,3 H), 3112 (q,6 H), 4716 (d,2 H), 4 f 20 (s,l H), 5750 (d,l H), 5154 (q,l H), 5 f 80 (d,l H) 7 ? 20-8 2 (m,l OH), 8780 (d,1 H), 9720 (d, 1 H). (K Br): 1790 cm 1, 1680 cm-1, 1630 cm-1 1530 cm 1 1530 cm-1 P y Spectre IR Exemple 24: Acide 68-r(sulfure de diphénylphosphine)-yl-acétamidol-pénicillanique. On chauffe sous reflux dans 20 ml de benzène absolu pendant 2 heures 1 mmole d'acide diphénylphosphino-acétamidopénicillanique et 1 mmole de poudre de soufre et on évapore sous 25 vide le mélange de réaction Le produit est identique à celui obtenu par acylation directe Rendement: 98 %. Exemple 25; Sel de triéthylammonium d'acide 60-(diphényl-phosphino-acétamido) pénicillanique On dissout dans 30 ml de dichlorométhane 5 mmole d'acide- 6-amino-pénicillanique et 1,5 ml de triéthylamine et on ajoute mmole d'ester pentafluorophénylique d'acide diphényl-phosphinoacétique à O C sous atmosphère d'azote On laisse au repos le mélange de réaction pendant une journée à température ambiante et on verse dans 200 ml d'éther de pétrole On filtre le produit précipité et celui-ci est identique à un composé obtenu par une autre voie. Exemple 26: Sel de triéthylamine d'acide 60-(roxyde de diphénylphosphinel-yl10 acétamido)-pénicillanique. On dissout dans 30 ml de dichlorométhane 5 mmolej d'acide 6-aminopénicillanique et 1,5 ml de triéthylamine, on refroidit à O C et on ajoute 5 mmole d'ester pentachlorophénylique d'acide (oxyde de diphénylphosphine)-acétique On laisse le mélange au 15 repos à température ambiante pendant une Journée, on verse dans ml d'éther de pétrole et on filtre le produit précipité qui est identique à un composé obtenu par une autre voie et qui a été identifié antérieurement. Exemple 27: Sel de triéthylamine d'acide 66-l(sulfure de diphénylphosphine)vlacétamidol-&énicillanique. On dissout dans 30 ml de dichlorométhane 5 mmole d'acide 6-aminopénicillanique et 1,5 ml de triéthylamine On refroidit le mélange à O C et on ajoute 5 mmoles d'ester pentachlorophénylique 25 d'acide (sulfure de diphénylphosphine)-yl-acétique On laisse le mélange de réaction au repos pendant une journée, on verse dans mi d'éther de pétrole et on filtre le produit précipité Ce produit est identique à celui obtenu par une voie différente et qui a été caractérisé plus tôt. REVENDICATIONS 1 Dérivés céphalosporaniques et pénicillaniques, caractérisé en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) R 6 (Q 1) P -R 7 (Q 2)/113) k (Q)a (o). / _S R 3 I CO (c R'516-co H)i U CV NEH(R R 0 " (o). I S H C Hiq / R 8 H (I) Y H Y (a) (b) formule dans laquelle: A représente un groupe de formule générale (a) ou (b); R 3 et R 4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, 5 aryle facultativement substitué, hydroxy, amino, carbonylamino substitué, acylamino, mono ou dialkylamino, carboxyle, acide carboxylique estérifié ou acide sulfonique, un groupe hétéroaromatique ou bien R 3 et R 4 forment conjointement un groupe oxo, hydroxyimino, 0-alkylimino ou alkylhydroxyimino substitué; R 6 et R 7, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C 1 _ 6 à chaine droite ou ramifiée, facultativement substitué par ou plusieurs groupes nitro, halogène, alcoxycarbonyle ou dialkylamino, un radical cycloalkyîen C 3-6 ' phényle ou phényle facultativement sub15 stitué par R 1 ou R 2, qui peuvent être identiques ou différents et dont chacun représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle, hydroxy, nitro, acide sulfonique, carboxylique ou NR 9 R 10 dans lequel R 9 et R 10, qui peuvent être identiques ou différents représentent chacun un radical alkyle en C 1 _ 6 ou cyclo20 alkyle en C 7 ou bien R 9 et R 10 ensemble avec l'atome d'azote 3-7 forment un hétérocycle pouvant contenir facultativement d'autres hétéroatomes, ou R 6 et R 7 peuvent être facultativement fixés à un groupe d'atomes avec ou sans substitution formant un ou plusieurs noyaux; Q 1 et Q 2, qui peuvent 5 tre identiques ou différents, représentent chacun un atome d'oxygène, de soufre, ou de sélénium ou un groupe =CH 2; Q représente O, S, Se-, -NH, =NR 11 ou =N N=CR 12 R 13; R 11, R 12 et R 13 représentent chacun un radical alkyle en C 16, cycloalkyle en C 3 _ 7, phényle facultativement substitué, naphtyle ou naphtyle substitué, un groupe cyclique contenant un ou plusieurs hétéroatomes qui peuvent être substitués ou non substitués et peuvent être facultativement hétéroaromatiques; 10 k représente O ou 1; m peut être O ou 1; et n peut être O ou 1; R 15 et R 16, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C 16, cycloalkyle 15 en C 37 ou phényle facultativement substitué, ou bien R 15 et R 16 peuvent former un hétérocycle ensemble avec l'atome de carbone auxquels ils sont fixés; R 8 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy; Q 5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical 20 méthyle, acétoxyméthyle, acyloxyméthyle, pyridinium-méthyle, méthoxy ou Het-S-méthyle, dans lequel Het représente un groupe hétéroaryle mono-, di ou tricyclique à 5 ou 6 éléments, pouvant contenir un ou plusieurs hétéro-atomes d'azote ou autres; Y représente un groupe carboxyle, acétoxy, méthoxycarbonyle, méthoxy-méthoxycarbonyle, pivaloyloxyméthoxycarbonyle ou tétrazol5-yle facultativement substitué; et p représente O ou 1 et W représente 0, 1 ou 2. et leurs sels. 2 Proc 6 dé de pr 6 paration de dériv 6 S c 6 phalosporaniques et pénicillaniques contenant du phosphore et de leurs sels, répondant &-la formule R 6 (Q 1)m R 3 R 8 H P c co-NH-(CR 15 R 16 -oem N), R 7 ( 2) / (Q) 14 p IR'( k ( 3)n R A (I) (o) S/) w (o). (O) CH 3 CH 3 Y Q 5 H Y (b) (a) dans laquelle R 3, R 4, R 6, R 7, R 8, R 15, R 16 Q 1 Q 2, k, m, n, p et A sont tels que dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un cor I;mosé de for - ule 'énérale (II) R 6 (Q 2)m X 13 ( \ Q 4 R 5 (I 1) dans laquelle R 3, R 4, R 6, R 7, Q 1, Q 2 Q 3, m, N et k sont tls que 10 ci-dessus et Q 4 représente un atome d'oxygène ou de soufre, R 5 représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle, phényle facultativement substitué tel que trichlorophényle, pentachlorophényle, pentafluorophényle, 1-méthyl-tétrazol-5-yle, 2-méthyl-1, 15 3,4thiadiazol-5-yle, 1,3,4-thiadiazol-2-yle, 1,2,3-triazol-4-yle, tétrazol-5yle 1-substitué, pyrrolidine-2,5-dion-1-yle, saccharyle, 1-phényl-3méthyl-pyrazol-4-in-5-yle, 8-quinolyle ou 8-quinolyle substitué ou Q 4 et R 5 ensemble peuvent représenter facultativement un atome d'halogène et, d'autre part, R 5 peut représenter un groupe N,N'amidine facultativement substitué dans lequel l'atome de carbone du groupe amidine est fixé à l'atome de Q 4 et il peut également représenter un groupe alcoxycarbonyle, aryloxycarbonyle ou aralkyl oxycarbonyle avec le composé de formule générale (III) 0# R 86 dans laquelle R 8 R 15, R 16, p et A sont comme cidessus, 3 Procédé de préparation de dérivés céphalosporaniques et pénicillaniques de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à convertir un composé de formule générale (I) dans lequel Y représente un radical carboxyle en un composé-de formule générale (I) contenant & la place de Y un radical acétoxy, méthoxycarbonyle, méthoxy-méthoxycarbonyle, pivaloyloxyméthoxycarbonyle ou tétrazol5-yle facultativement substitué. 4 Procédé de préparation de dérivés céphalosporaniques et pénicillaniques de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 15 consiste à libérer un composé de formule générale (I) de son sel ou bien le convertir en un sel. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction des composés des formules générales (II) et (III) au sein d'un solvant inerte ou d'un mélange de tels solvants facultativement en présence d'un agent de déshydratation à température ambiante. 6, Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qulon utilise en qualité d'agent de déshydratation un carbodiimide symé25 trique ou asymétrique. 7 Procédé selon l'une des revendications 2 et 5, caractérisé en ce qu'on utilise à titre de solvant des hydrocarbures chlorés, des éthers ou des solvants aprotiques bipolaires. 8 Composition pharmaceutiquecaractérisée en ce qu'elle comprend à titre d'ingrédient actif un composé de formule générale (I) ou un sel de celuici, dans lequel R 3, R 4, R 6, R 7, R 8, R 15, R 16 Q 1, Q 2, Q, m, n, k, p et A sont tels que définis dans la revendication 1.