Brevet FR2557453A1 — publié le 19850705

Les Aminoglucosides constituent un groupe restreint dans la série des Antibiotiques. Ils sont obtenus par fermentation à partir de souches bactériennes du genre STREPTOMYCES pour la production de Framycétine, Kanamycine, Néomycine, Paronomycine, Streptomycine, Tobramycine et du genre MICROMONOSPORA pour la production de la Gentamycine, la Sissomycine. Ce sont tous des composés polycationiques commercialisés sous forme de Sulfate et composés de 2-déoxystreptamine relié des sucres aminés cycliques par des liaisons glucosidiques. Les Aminoglucosides présentent tous un spectre d'activité anti-microbien similaire. Ils agissent en interférant dans la synthèse protéique des bactéries en se fixant de façon irréversible sur la fraction 30 S des ribosomes. Les Aminoglucosides sont les plus actifs sur les bactéries gram-négatives telles que Eschérichia, Klebsiella, Salmonella, Seratia,Shigella. Par ailleurs, la Gentamycine s'avère très active sur certaines bactéries gram-positives tel que Staphylococcus Aureus. La pharmacocinétique des Aminoglucosides est très similaire. Ils ne sont pas, ou presque pas, absorbés par le tractus gastro-intestinal, mais par contre, très bien distribués dans l'organisme après des administrations parentérales. I1 s'avère que la demanderesse a trouvé, contrairement aux résultats prévisibles et compte tenu de l'art antérieur, que l'absorption gastro-intestinale des Aminoglucosides pouvait être favorisée par l'action de sels d'acides carboxyliques. La présente invention porte donc sur la mise en évidence d'une propriété pharmacocinétique imprévisible des Aminoglucosides lorsqu'ils sont associés a des sels d'acides carboxyliques. La possibilité inattendue de modifier la biodisponibilité des Aminoglucosides, après administration orale chez les mammifères, s'avère être d'un grand intérêt pour le traitement de certaines maladies infectieuses. Plus spécialement en Médecine Vétérinaire, de nombreux jeunes animaux tels que les veaux sont atteints de colibacilloses. Les colibacilles sont responsables de syndrome diarrhéique avec déshydratation (entérotoxicose colibacillaire) et de septicémie colibacillaire. La forme entérotoxique se caractérise, au plan microbiologique, par une prolifération des colibacilles dans l'intestin grêle et, au plan clinique, par des diarrhées et une rapide déshydratation. La forme septicémique se traduit par une invasion du secteur extra-intestinal par les colibacilles et leur prolifération dans le sang et différents organes. I1 ressort donc que l'augmentation significative du passage gastro-intestinal des Aminoglucosides permet, par administration orale, de lutter efficacement et simul tanémént contre ces-deux types de syndromes. Les expériences menées par la demanderesse montrent (cf. exemples 5 et 6) une élévation três prononcée de la concentration sanguine de l'Aminoglucoside administré oralement en association avec un sel d'acide carboxylique. Ces teneurs élévées correspondent aux valeurs des concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) pour la majorité des germes gram-négatifs. En particulier, les concentrations mesurées sont de l'ordre de : 1 ug/ml et correspondent å 4 fois la C.M.I. pour les colibacilles (0,25 vg/ml en moyenne pour E.Coli). Ces valeurs sanguines sont de 50 à 100 fois plus élevées que celles mesurées habituellement et décrites dans la littérature scientifique lorsque ces Aminoglucosides sont administrés seuls par voie orale. La présente invention s'applique donc à tous les Antibiotiques du groupe des Aminoglucosides et en particulier, la Framycétine, la Kanamycine, la Néomycine, la Paronomycine, la Streptomycine, la Dihydrostreptomycine, la Tobramycine, la Gentamycine, la Sissomycine et leur forme salifiée. Conformément a l'invention, les sels d'acides carboxyliques répondent a la structure générale : R-COO X dans laquelle X est choisi dans le groupe des métaux alcalins et celui des alcalino-terreux tels que le Lithium, le Sodium, le Potassium, le Magnésium, le Calcium, et dans laquelle R correspond a une channe aliphatique linéaire ou ramifiée, comportant de i a 5 atomes de carbone. Parmi les sels d'acides carboxyliques, on peut citer : l'Acétate de Sodium, l'Acétate de Potassium, l'Acétate de Calcium, le Propionate de Sodium, l'Acétate de Lithium, le Propionate de Calcium, etc... Conformément à l'invention, l'association d'un Aminoglucoside et dlun sel d'acide carboxylique peut être réalisée de façon a Permettre une administration aisée chez les animaux et les humains. L'association peut se présenter sous la forme d'une poudre homogene (soluble ou non), d'un comprimé, d'une gélule, sous une forme semi-liquide, pâte ou gel administrable par l'intermédiaire d'un systeme doseur (pistolet, seringue) ou d'une solution. Toutes ces formes médicamenteuses étant bien entendu sujettes å variations en fonction du but thérapeutique à atteindre et des doses à administrer. La présente invention, outre ce qui précède, vise donc des compositions thérapeutiques, à usage oral, possédant les caractéristiques pharmacocinétiques ci-avant décrites. Conformément à l'invention, dans les compositions pharmaceutiques retenues, la quantité d'Aminoglucoside est fixée en fonction des posologies moyennes habituelles, du rythme de traitement et des especes cibles (animales et humaines). Le rapport pondéral entre le sel d'acide carboxylique et l'Aminoglucoside peut varier de 10 à 50 mais, de préférence, il est fixé autour de la valeur 20. L'invention pourra être mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à un compte-rendu des essais pharmacocinétiques effectués sur animaux, et à des exemples de compositions thérapeutiques de ces associations. I1 doit être bien entendu toutefois que les exemples décrits ci-après sont donnés à titre d'illustration de l'objet de l'invention mais n'en constituent, en aucune manière, une limitation. EXEMPLES DE COMPOSITIONS EXEMPLE 1- On associe sous forme d'une poudre soluble à l'eau et avec les teneurs suivantes Gentamycine : 200 mg (sous forme de sulfate) . Acétate de Calciun : 4 g . Dextrose : 1,5 g. Cette formulation peut être présentée sous forme de sachet unitaire. EXEMPLE 2 Poudre soluble. . Néomycine : 4 g (sous forme de sulfate) . Acétate de Sodium : 55 g . Acide citrique : 5 g Dextrose : 35 g Ce mélange peut être présenté en boite de 100 g et dilué dans l'eau de boisson des animaux. EXEMPLE 3 Comprimé . Gentamycine ................: (sous forme de sulfate) 0,1 g . Acétate de Calcium : 2 g . Stéarate de Magnésium : 0,1 g P Talc : 0,2 g . Carboxy Méthyl Amidon : 1 g Polyvinylpyrolidone : 0,1 g Le comprimé est fabriqué suivant la technique de granulation humide et comprimé sous forme d'ogivettes seccables en deux et d'un poids moyen de : 3,8 g. EXEMPLE 4 Gel oral. . Kanamycine sulfate : 1 g Acétate de Calcium : 5 g Hydroxyl propyl cellulose : 0,5 g . Polyvinylpyrolidone : 0,5 g Eau 3 3 3 g. Le gel obtenu est réparti en seringues doseuses en matière plastique, à raison de 10 g par seringue. L'administration se fait directement dans la bouche des animaux. E S S A IS P H A R M A C O C I N E T I Q U ES. EXEMPLE 5 On sélectionne 6 veaux de race Montbéliarde, âgés de 15 jours, auxquels on administre un sachet -matin et soir pendant 2 jours consécutifs de la formulation décrite dans l'exemple 1. Afin de vérifier le passage dans le sang de l'Ami noglucoside (dans ce cas précis : de la Gentamycine), des prélèvements sanguins sont réalisés (9 prélèvements effectués dans la veine jugulaire) après la dernière administration. Les analyses des taux sanguins en Gentamycine sont faites par microbiologie en utilisant la méthode de diffusion sur gélose, et comme germe sensible : Bacillus Subtilis ATCC 6633 sporulé. Les résultats des analyses, regroupés dans le Tableau 1, sont exprimés en microgramme de Gentamycine par ml de sang. TABLEAU I Veau, 1 ' 2 ' 3 ' 4 ' 5 ' 6 'Moyenne em I , i . . . 1 h ' 0,260' 0,235 ' 0,300 ' 0,410 ' 0,330 ' 0,280 ' 0,302 I I 2 h , 0,450, 0,480 0,390 0,505 0,420 0,510 0,459 3 h ' 0,7001 1 , 0,700, 0,850 , 0,720 , 0,810 , 0,790 , 0,810 , 0,780 1. I 1 1 1 I 4 h 0,910, 1,05 , 1,10 , 1,20 , 0,990 , 1,00 , 1,041 5 h ' 1,20 ' 1,10 ' 1,25 ' 1,30 ' 1,35 ' 1,00 ' 1,200 I .1 I I I 1 7 h ' 1,10 1 1,25 1 1,00 ' 1,35 1 1,45 1 1,50 . 1,275 1 10 h . 0,910 , 0,900 , 0,895 . 0,950 . 0,800 . 0,820 . 0,879 12 h . 0,750 r 0,690 . 0,720 . 0,650 . 0,610 . 0,710 , 0,688 I I I 24 h î 0,255. 0,295 . 0,300 . 0,215 . 0,205 1 0,280 î 0,258 . Il ressort de ce tableau que, 24 heures après la dernière administration, les teneurs sanguines en Gentamycine sont encore au niveau de la C.M.I. moyenne pour les colibacilles. De plus, pendant les 2 jours de traitement, ces valeurs sont supérieures à : g/ml. EXEMPLE 6 On effectue une expérimentation dans les memes conditions que celles décrites à l'Exemple 5. Cependant, la formulation administrée a la composition suivante . Gentamycine : 200 mg (sous forme de sulfate) . Dextrose : 4,5 g. Les résultats des concentrations sanguines en Gentamycine, exprimées en microgramme par millilitre ( g/ml) sont regrou- pés dans le Tableau II ci-dessous I - I I I Veau, 1 2 ' 3 I 4 i 5 I 6 'Moyenne t t I I I t em s i i I I I 1 h ' 0,190 ' 0 ' 0 ' 0,150 ' 0,050 ' 0,090 ' 0,080 t t I t t I t I I I I i I I 2 h . 0,110, 0,095 0,095 r 0,105 . 0 î 0 r 0,067 I I I I i I I 3h1 I ost I I I t 3 h , 0 0,050 O 0 i 0,095 î 0,105 I 0,041 i I B t ? 1 I I I I I i I i 4 h î 0,058 1 0,075 , 0,092 0 , 0 î r 0,055 î 0,046 r I I I ! .~ i I 5h1 I I I I I 5 h o 0 , 0,085 0,090 0,075 0 , 0,041 w . t t . i I I i I i I 7 h î 0 . 0,055 . 0 , 0 0,080 î 0 r 0,0225 ( . . . I I , , , , , 10 h . 0 r o r O I 0 , 0 î 0 î 0 8 I . ~1 I i I I I t i I I - i I 12h . 0 0 0 . 0 , 0 . 0 . 0 . 0 I I I i I I I I I i I 24 h î 0 i 0 t 0 î 0 î O î O î 0 La valeur "0" indiquée correspond à la limite de sensibilité de la méthode, soit à une quantité de Gentamycine inférieure à 0,05 pg/ml. I1 ressort de la lecture des résultats du Tableau que l'administration orale de la Gentamycine seule conduit à l'apparition de taux sanguins nuls ou pratiquement nuls et, en aucun cas, du niveau de la concentration minimale inhibitrice pour les germes pathogènes à atteindre. REVENDICATIONS 10- Association d'Aminoglucosides et de Sels d'Acides Carboxyliques de formule R - COOX dans laquelle R est une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 5 atomes de carbone et X choisi parmi les métaux alcalins et les Alcalino-terreux. 20- Association suivant la revendication 1 - caractérisée en ce que l'Aminoglucoside est, entre autre, la Gentamycine, la Sissomycine, la Framycétine, la Kanamycine, la Néomycine, la Paronomycine, la Stuptomycine, la Dihydro stuptomycine, la Tobramycine ou leur forme salifiée. 30- Association suivant la revendication 10- caractérisée en ce que le Sel d'Acide Carboxylique à chaîne courte est, entre autre, l'Acétate de Calcium, l'Acétate de Sodium, l'Acétate de Potassium, l'Acétate de Magnésium, l'Acétate de Lithium, le Propionate de Calcium, le Propionate de Sodium. 40 - Association suivant la revendication 10- caractérisée par la modification des propriétés pharmacologiques des Aminoglucosides conduisant à une biodisponibilité sanguine élevée après administration orale chez les mammifères. 50- Association suivant la revendication 1 - se traduisant par une absorption gastro-intestinale de l'Aminoglucoside inattendue et permettant, de ce fait, de lutter efficacement contre les infections, à la fois, gastro-intestinales et septicémiques des mammifères dues à des germes pathogènes sensibles aux Aminoglucosides. 60- Association suivant les revendications 30 et 40 se présentant sous la forme d'un médicament à usage vétérinaire pouvant être administré chez les mammifères non ruminants. 70- Association suivant les revendications 30 et 40 se présentant sous la forme d'un médicament adapté pour son administration aux humains. 80- Association suivant la revendication 10- dans laquelle l'Aminoglucoside est la Gentamycine et le Sel d'Acide Carboxylique est l'Acétate de Calcium. 90- Association suivant la revendication 1 - dans laquelle l'Aminoglucoside est la Néomycine et le Sel d'Acide Carboxylique, l'Acétate de Calcium. 100- Association suivant la revendication 10 dans laquelle le rapport entre la quantité du Sel d'Acide Carboxylique et celle de l'Aminoglucoside est fixée entre 10 et 50.