Brevet FR2549830A1 — publié le 19850201

Nouveau procédé d'obtention de quinoléines substituées. L'invention a pour objet un nouveau procédé d'obtention de quinoléines substituées. Elle a plus particulièrement pour objet un procédé d'obtention de quinoléines substituées en position par un reste aminé. Elle a spécifiquement pour objet un procédé d'obtention de l'acide 7 (ou 8) R quinoleyl-amino-benzoïque et de ses esters répondant à la formule générale I dans laquelle R représente un atome d'halogène, un radical trifluoro-méthyle ou trifluoro-méthoxy en position 7 ou 8 R2 représente de l'hydrogène, un anion monovalent, un radical alcoyle inférieur, un radical polyhydroxyalcoyle de formule générale II dans laquelle n est égal à 0, 1, 2 ou 3 R' et R" représentent chacun un hydrogène un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ou sulfonique, ou bien R' et R" forment ensemble un reste alcoylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou deux restes alcoyle inférieur ou aryle. un radical (hétéro aryl) alcoyle inférieur, un radical (dialcoylamino) alcoyle inférieur, ou un radical (hétéro cyclanyl) alcoyle inférieur comportant un ou deux hétéro atomes, éventuellement substitués ainsi que des sels des composés de formule générale I caractérisé en ce que l'on soumet une quinoléine substituée de formule générale III dans laquelle R est défini comme précédemment à l'action d'un agent de peroxydation en milieu acide, pour former le N-oxyde correspondant de formule générale IV dans laquelle R-est défini comme précédemment traite celui-ci par un agent de nitration pour obtenir le dérivé 4 - nitré de formule générale V dans laquelle R est défini comme précédemment que l'on soumet à l'action d'un agent réducteur pour former un N - oxyde de 4 - amino quinoléine de formule générale VI dans laquelle R est défini comme précédemment fait réagir ce dernier avec l'acide o-chlorobenzoïque ou un de ses esters de formule générale VII dans laquelle R2 est défini comme précédemment en présence d'un agent basique, puis soumet le produit de la condensation à une hydrogénation pour obtenir la 4 - amîno quinoléine de formule générale I dans laquelle R et R2 ont les définitions antérieures que l'on peut, lorsque R2 est un radical alcoyle inférieur, soumettre à une transestérification en milieu basique pour obtenir un ester de dialcoylamino - alcoyle, d'hétéro aryl alcoyle inférieur, ou un ester de polyhydroxy-alcoyle inférieur ou lorsque R2 est un radical polyhydroxy alcoyle inférieur bloqué, libérer les fonctions alcool par hydrolyse acide ou lorsque R2 est de l'hydrogène, salifier la fonction carboxylique par une base minérale ou organique ou l'estérifier par un alcanol en présence d'un sulfate d'alcoyle. En outre, lorsqu'on veut préparer un ester de polyhydroxyalcoyle, on peut partir d'un composé de formule générale I dans laquelle M est un anion monovalent minéral ou organique et R est défini comme précédemment et le condense avec une halohydrine de formule générale dans laquelle Hal représente un halogène autre que du Fluor et n est égal à 0, 1, 2 ou 3 puis réduire le N-oxyde en dérivé aminé. Selon une variante du procédé, lorsque l'agent basique présent lors de la condensation du N-oxyde de 4-aminoquinoléine VI avec l'ester d'acide 0-chlorobenzoïque VII est une base forte comme une trialcoylamine, le produit final en résultant est un composé de formule I dans laquelle R2est un hydrogène. Lorsque l'agent basique est une base faible comme un carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux, le produit final est un composé de formule générale I dans laquelle le radical alcoyle R2 est identique à celui existant dans l'-ester d'o-chlorobenzoyle. Les composés de formule générale I dans laquelle R2 est un 2 radical alcoyle inférieur substitué ou non, peuvent en outre être salifies par addition d'un acide minéral ou organique, thérapeutiquement compatible. Le présent procédé, objet de l'invention,- peut également être défini par les modes d'exécution particuliers actuellement préférés 1) la formation du N-oxyde de formule III est effectuée par action d'un hydroperoxyde comme le perhydrol, le peroxyde de cumène, le peroxyde de terbutyle, le peroxyde d'hexafluoroacetone, ou encore par le N-oxyde de benzonitrile ou l'acide m-chloroperbenzoïque. 2) l'acide qui convient pour la N-oxydation est un acide minéral comme un acide halohydrique ou un acide organique comme l'acide formique ou l'acide acétique. 3) la nitration du N-oxyde est effectuée au moyen d'acide nitrique ou d'un mélange acide nitrique - anhydride acétique, ou acide nitrique - acide sulfurique. 4) la réduction sélective du groupement nitré est effectuée par hydrogénation catalytique en présence d'un métal de la famille du platine, sur un support, à température comprise entre 0 et 30 et à la pression voisine de l'atmosphère. 5) la condensation de l'acide O-chlorobenzoïque ou d'un de ses esters est effectuée en présence d'une trialcoylamine pour obtenir un composé dans lequel R2 est de l'hydrogène. 6) la condensation de l'ester d'acide O-chlorobenzoïque est effectuée en présence d'un carbonate de métal alcalin ou alcalino terreux, pour obtenir un composé pour lequel R2 est un radical alcoyle ou alcoyle substitué. 7) la réduction du N-oxyde en dérivé azoté est effectué par hydrogénation catalytique en présence d'un métal de la famille du platine sur un support, à une pression supérieure à la pression atmosphérique et à une-température comprise entre 50 et la température d'ebullition du solvant. 8) la réduction du N-oxyde est effectuée dans un solvant inerte, de préférence oxygéné comme un alcanol, un ether cyclique, par exemple le dioxane ou le tetrahydrofuran, un glycol ou un ether de glycol comme par exemple le diglyme, le diethylcarbital ou le butyl cellosolve. 9) la transestérification des esters d'alcoyle s'effectue à l'aide d'un alcanol substitué en présence d'un agent metallique comme l'amidure de sodium, l'hydrure de sodium, le butyllithium, l'éthylate de sodium ou le terbutylate de potassium. Les composés de formule générale I sont des médicaments antalgiques ou anti-inflammatoires très connus. Leur préparation, par d'autres voies de synthèse, et leurs propriétés pharmacologiques ont été déjà largement décrites notamment par A. Allais et Coll dans Chimie Thérap, 1966, page 65. Parmi ces composés, on mentionnera tout particulièrement ceux connus sous la dénomination Glafénine, Floctafénine, Antrafénine et Nicafénine. Parmi ceux-ci, les dérivés possédant un chlore en position 7 ou un trifluoromethyle en position 8, ou un trifluoromethoxy en position 7 ou 8, sont les composés les plus actifs. En outre, les esters possédant un radical polyhydroxy alcoyle comme un radical i-glyceryle ouB-glyceryle, les esters de 2,2 dialcoyl-ou 2,2 alcoyl aryl dioxolanyl-méthyle,les esters de pyridyl-alcoyle ou les esters de N-alcoyl ou de N-(hydroxyalcoyl)-piperazinyl alcoyle sont les plus intéressants. Lorsque R2 représente uncation minéral ou organique monovalent, il représente de préférence un cation alcalin comme le sodium, le potassium, le lithium ou l'ammonium, uncation alcalinoterreux comme le calcium ou le magnesium, ou uncation d'un métal de la famille du fer, comme un sel ferreux, un sel ferrique ou un sel manganique. M peut être également uncation dérivé d'une base organique, comme la triethylamine, l'éthanolamine, la benzylamine, la cyclopropyl-methyl-amine, la cyclohexyl-amine, la dicyclohexylamine, la choline, la betaine, la trigonelline, la lysine, la guanidine, l'arginine, l'agmatine, la concanavalline, la salmine, la clupeine, la N-methylglucamine ou la sarcosine. Les esters de formule générale I peuvent également être salifiés par addition d'un acide minéral ou organique, comme un acide halohydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide polymetaphosphorique, l'acide dithionique ou l'acide tetrathionique ; l'acide formique, l'acide acetique, l'acide 2,6-dichlorobenzoïque, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide maleique ou fumarique, l'acide itaconique, l'acide malonique, l'acide glyoxylique, l'acide mandélique, l'acide nicotinique, l'acide iséthionique, l'acide cystéique, l'acide méthane sulfonique ou l'acide p-toluène sulfonique. Les quinoléines de départ de formule générale III sont pour la plupart décrites dans la litterature. Elles sont obtenues par la Réaction de Skraup, qui consiste à faire réagir une aniline substituée en ortho ou en meta avec le glycerol en milieu fortement acide. Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. EXEMPLE I Préparation du (7-chloroquinolyl-4-amino) phenyl 2-carboxylate de methyle. Stade A - N-oxyde de 7-chloroquinoléine On dissout 20 g de 7-chloroquinoléine dans 200 mol d'acide acétique. On chauffe la solution à 60 - 70",et on ajoute par portions de 10 ml toutes les 10 minutes environ au total 60 ml de perhydrol à 35. On chauffe encore 1 Heure à cette température, puis on laisse refroidir. Le N-oxyde précipite. On le sépare par filtration, l'essore, le lave à l'eau et le sêche. On obtient ainsi un rendement de 72 % en produit brut F = 72 . Par recristallisation de l'isopropanol, on obtient le produit pur F = 76". Stade B - N-oxyde de 4 - nitro 7-ehloroquinoéine. On met en suspension dans 50 ml d'acide nitrique à 15 % 10 g de N-oxyde de 7-chloroquinoléine sous forte agitation. I1 y a dégagement de vapeurs nitreuses et échauffement à 70 . Le Noxyde fond progressivement. On chauffe ensuite 30 mn à 80-90 sous forte agitation. Après refroidissement à la température ordinaire, le dérivé 4-nitré se sépare sous forme de petites billes insolubles. On sépare le produit, l'essore, le lave à l'eau et le sèche. On recueille ainsi 93 % de produit nitré, fondant à 116 - 117". Après recristallisation de l'acétate d'éthyle le N-oxyde de 4-nitro 7-chloroquinoléine fond à 121". Stade C - N-oxyde de 4-amino 7-chloroquinoléine. On introduit 7 g de N-oxyde de 4 - nitro 7-chloroquinoléine en solution dans 100 ml d'éthanol dans un appareil à hydrogéner avec 0g5 de palladium adsorbé sur charbon activé. On procède à l'hydrogénation à 200 sous pression atmosphérique. Au bout de 30 mn on a absorbé la quantité stoechiomètrique d'hydrogène, et l'absorption s'arrête d'elle-même. On filtre le catalyseur que l'on rince à plusieurs reprises à l'éthanol, les phases éthanoliques sont réunies, filtrées puis évaporées à sec. On obtient ainsi le N-oxyde de 4-amino 7chloroquinoléine F = 1900. Stade D - N-oxyde de l'acide2.(7-chloroquinoleyl 4-amino) phenyl O carboxylique. Le N-oxyde de 4-amino 7-chloroquinoléine obtenu au Stade C est remis en solution dans l'éthanol. On ajoute alors 4g5 d'acide O-chlorobenzoïque et 2g de triethylamine, puis on chauffe le mélange réactionnel pendant 3 Heures à 60". On obient ainsi une solution de N-oxyde de l'acide (7-chloroquinoleyl 4-amino) -phenyl O-carboxylique que l'on utilise telle quelle pour la suite de la synthèse. Stade E - Acide2-(7-chloroquinoleyl 4-amino) phenyl-carboxylique. La solution ethanolique obtenue au Stade D est additionnée de palladium sur charbon, on purge à l'azote, puis on fait arriver de l'hydrogène à la pression de 20 bars en maintenant la température à 60". La pression se stabilise au bout de 40 minutes environ. On maintient encore pendant 30 minutes sous pression d'hydrogène à 60 , puis on laisse le mélange revenir à la température et la pression ordinaires. On filtre alors le précipité de chlorhydrate de triethylamine et le catalyseur. On rince à l'éthanol. Les solutions éthanoliques sont réunies puis evaporées à sec. On obtient avec un rendement d'environ 60 % l'acide (7-chloroquinoleyl 4amino) phenyl O-carboxylique qui fond à 296"C (avec décomposition). Après recristallisation de l'acide acétique, l'acide (7-chloroquinoleyl 4-amino) phenyl-O-carboxylique fond à 305"C (décomposition). En utilisant au Stade D l'O-chlorobenzoate de méthyle en présence de triethylamine puis en procédant à l'hydrogénation comme décrit ci-dessus, on obtient également l'acide 7-chloroquinoleyl 4-amino) phényl-carboxylique (F = 305" (déc) ). EXEMPLE II (7-chloroquinoleyl - 4) anthranilate de méthyle. Le N-oxyde de 4-amino 7-chloroquinoléine obtenu au Stade C de l'exemple I est mis en solution dans 120-ml d'éthanol. On ajoute alors 5 g d'O-chlorobenzoate de méthyle et 2 g de carbonate de potassium. On chauffe alors 3 heures à 60 , puis on laisse refroidir, on ajoute alors le palladium à 5 % sur charbon actif, et laisse arriver l'hydrogène sous une pression de 20 bars sous agitation tout en maintenant le chauffage à 60". Après 90 mn, on arrête le chauffage et on laisse retomber la pression. Après retour à la température et à la pression ordinaires, on filtre la solution, puis évapore à sec le solvant. On obtient ainsile2-87-chloroquinoleyl -4)3amino phenyl-carboxylate de méthyle qui fond à 169 après recristallisation de l'acétate d'éthyle. (Litt. 169 - 169 5). EXEMPLE III (7-chloroquinoleyl - 4) anthranilate de (2,2 - dimethyldioxolanyl) méthyle. Le N-oxyde de 4-amino 7-chloroquinoléine préparé comme au Stade C de l'exemple I est mis en solution dans 120 ml d'éthanol. On ajoute alors 5g41 d'O-chlorobenzoate de (2,2-dimethyl-dioxolanyl) methyle. On ajoute à la solution 2g50 de Carbonate de Calcium, et on chauffe le mélange sous agitation à 60 pendant 4 heures. On procède ensuite à l'hydrogénation catalytique de la solution filtrée selon le mode opératoire du Stade E de l'exemple I. Le (7-chloroquinoleyl-4) anthranilate de (2,2-dimethyl-dioxolanyl) méthyle est obtenu avec un rendement de 65-70%.(F=109-110). Par hydrolyse dans l'acide chlorhydrique en présence d'acide borique du (7-chloroquinoleyle -4) anthranilate de 2,2-dimethyldioxolanyl) méthyle on obtient le (7-chloroquinolyl-4) anthranilate de 2,3 -dihydroxypropyle F = 172 - 173 . Le O-chlorobenzoate de (2,2-dimethyl-dioxolamyl) méthyle est obtenu par réaction du chlorure de O-chlorobenzoyle-formé in situ par action du chlorure de thionyle sur l'acide O-chloroben zoïque dans l'hexamethyl-phosphorotriamide avec le Solketal en excès. EXEMPLE IV (8-trifluoromethoxyquinolyl - 4) anthranilate de méthyle. En opérant selon le mode opératoire de 11 exemple I et de l'exemple II, on obtient à partir de la 8-trifluoromethoxyquinoléine-préparée par réaction de Skraup, entre l'O-trifluoromethoxy-aniline et le glycerol - les composés suivants - N-oxyde de 8-trifluoromethoxy-quinoléine - N-oxyde de 4-nitro 8-trifluoromethoxy-quinoléine - N-oxyde de 4 - amino 8-trifluoromethoxy-quinoléine - N-oxyde de (8-trifluoromethoxy-quinolyl 4) anthranilate de méthyle - (8-trifluoromethoxy-quinolyl - 4) anthranilate de méthyle. REVENDICATIONS 10.) Nouveau procédé d'obtention de l'acide 7 (ou 8)-R quinoleyl-amino-benzoïque et de ses esters répondant à la formule générale I dans laquelle R représente un atome d'halogène, un radical trifluoro-méthyle ou trifluoro-méthoxy, en position 7 ou 8 R2 représente de l'hydrogène, uncation monovalent, un radical alcoyle inférieur, un radical polyhydroxyalcoyle de formule générale II dans laquelle n est égal à 0, 1, 2 ou 3 R' et R" représentent chacun de l'hydrogène un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ou sulfonique, ou bien R' et R" forment ensemble un reste alcoylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou deux restes alcoyle inférieur ou aryle, un radical (hétéro aryl-) alcoyle inférieur, un radical (dialcoylamino) alcoyle inférieur, ou un radical (hétéro cyclanyl) alcoyle inférieur comportant un ou deux hétéro atomes, éventuellement substitués ainsi que des sels des composés de formule générale I caractérisé en ce que l'on soumet une quinoléine substituée de formule générale III dans laquelle R est défini comme précédemment à l'action d'un agent de peroxydation en milieu acide, pour former le N-oxyde correspondant de formule générale IV dans laquelle R est défini comme précédemment traite celui-ci par un agent de nitration pour obtenir le dérivé 4 - nitré de formule générale V dans laquelle R est défini comme précédemment que l'on soumet à l'action d'un agent, réducteur pour former un N-oxyde de 4-amino quinoléine de formule générale VI dans laquelle R est défini comme précédemment fait réagir ce dernier avec l'acide o-chlorobenzoïque ou un de ses esters de formule générale VII dans laquelle R2 est défini comme précédemment en présence d'un agent basique, puis soumet le produit de la condensation à une hydrogénation pour obtenir la 4-amino quinoléine de formule générale I dans laquelle R et R2 ont les définitions antérieures que l'on peut, lorsque R2 est un radical alcoyle inférieur, soumettre à une transestérification en milieu basique pour obtenir un ester de dialcoylamino - alcoyle, d'hétéro aryl alcoyle inférieur, ou de polyhydroxy-alcoyle inférieur ou lorsque R2 est un radical polyhydroxy alcoyle inférieur bloqué, libérer les fonctions alcool par hydrolyse acide ou lorsque R2 est de l'hydrogène, salifier la fonction carboxylique par une base minérale ou organique ou estérifier par un alcanol en présence d'un sulfate d'alcoyle. 2") Un. procédé selon la revendication 1") pour préparer un ester de polyhydroxy alcoyle dans lequel on part d'un composé de formule générale I dans laquelle M est un anion monovalent, minéral ou organique et R est défini comme précédemment que l'on condense avec une halohydrine de formule générale dans laquelle Hal représente un halogène autre que du Fluor et n est égal à O, 1, 2 ou 3 pour obtenir un ester de polyhydroxy alcoyle du N-oxyde de quinoléine et réduit ce dernier en quinoléine substitué par hydrogénation en présence d'un catalyseur. 3 ) Un procédé selon la revendication 1") dans lequel lorsque l'agent basique présent lors de la condensation du N-oxyde de 4-aminoquinoléine VI avec l'ester d'acide O-chlorobenzoïque VII est une base forte comme une trialcoylamine, le produit final après hydrogénation catalytique est un composé de formule I dans laquelle R2est un hydrogène. 4 ) Un procédé selon la revendication 1") dans lequel lorsque l'agent basique présent lors de la condensation du N-oxyde de 4amino quinoléine VI avec l'ester d'acide O-chlorobenzoïque VII est une base faible commun carbonate de métal alcalin, ou alcalinoterreux, le produit final après hydrogénation catalytique est un ester d'acide anthranilique pour lequel la signification du radical R2 est la même que dans le composé VII. 5 ) Un procédé selon la revendication 1") dans lequel la formation du N-oxyde de formule III est effectuée par action d'un hydroperoxyde comme le perhydrol, le peroxyde de cumène, le peroxyde de terbutyle, le peroxyde d'hexafluoro-acetone, ou encore par le N-oxyde de benzonitrile ou l'acide m-chloroperbenzoïque. 6 ) Un procédé selon la revendication 1") dans lequel la nitration du N-oxyde IV est effectuée au moyen d'acide nitrique ou d'un mélange acide nitrique - anhydride acétique, ou acide nitrique - acide sulfurique pour obtenir un dérivé 4-nitré de formule générale V. 7 ) Un procédé selon la revendication 1") dans lequel la réduction sélective du groupement nitré est effectuée par hydrogénation catalytique en présence d'un métal de la famille du platine, sur un support, à température comprise entre 0 et 30 et à la pression voisine de l'atmosphère, pour obtenir un dérivé 4-aminé de formule générale VI. 8 ) Un procédé selon la revendication 1") dans lequel la réduction du N-oxyde en dérivé azoté de formule générale I est effectuée par hydrogénation catalytique en présence d'un métal de la famille du platine sur un support, à une pression supérieure à la pression atmosphérique et à une température comprise entre 50 et la température d'ebullition du solvant.