Brevet FR2559481A2 — publié le 19850816

FR 2559481 A2 19850816 FR 8402252 A 19840210 La Drésente invention a pour objet de nouveaux dérivés de phényliminométhyl-3 pyridine, utilisables comme produits intermédiaires pour la préparation des dérivés pyriuylacétonitrile décrits dans la aemance de brevet principale, nO 83 18976 du 24 novembre 1983. Les dérivés de pyridylacétonitrile selon la demande de brevet principale sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) oans laquelle R1 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alky le inférieur, éventuellement substitué, (par exem ple par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkoxy inférieur, alkylthio inférieur) ou le radical phényle lui-même éventuellement substitué, (par exemple par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle inférieur, nalogénoalkyle inférieur), ou un radical aralkyle lui-même éventuellement substitué par exemple par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle inférieur, halogénoalkyle inférieur etc...), R2 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alky le inférieur éventuellement substitué, R3 représente le radical pyridyl-3, éventuellement suostitué (par exemple par un ou plusieurs atomes ou raoicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle inférieur, halogénoalkyle infé rieur, alkoxy inférieur et alkylthio inférieur), Ar représente un radical phényle éventuellement suSs- titué, (par exemple par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle inférieur eux-mêmes éventuellement substitués, par exemple par un ou plusieurs atomes d'halogène, les racicaux alkoxy inférieur eux-mêmes éventuellement substitués ; alkylthio inférieur eux-mêmes éventuellement substitués ; cyano ; nitro carboxy ; alkoxycarbonyle inférieur ; hydroxyle et le raoical phényle lui-même éventuellement subs titué). Au sens du présent texte, l'adjectif inférieur, lorsqu'il qualifie un radical organique signifie que ce radical comporte au plus six atomes de carbone. Ce radical peut être soit linéaire, soit ramifié. La présente demande divisionnaire a pour objet les dérivés de phényliminométhyl-3 pyridine répondant à la formule (VI) ci-après dans laquelle R1, R3 et Ar ont la même signification que dans la formule (I). L'utilisation de ces composés (VI) pour la préparation des dérivés de phénylacétonitrile (I) est illustrée par ce qui suit. Parmi les composés selon la formule (I), une sous-famille préféree, du fait de ses propriétés antifongiques est constituée par les composés répondant à la formule (Il) et les sels acceptables en agriculture de ces composés (II). Dans la formule (II) R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I), m est un entier égal à 0, 1, 2 ou 3, Z représente un atome d'halogène (par exemple fluor, chlore, brome) ou un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes oe carbone, étant entendu que, lorsque m est supérieur à 1, les substituants Z peuvent être identiques ou différents, n est un entier égal à 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, Y représente un atome d'halogène (par exemple fluor, chlore, brome) ou un radical alkyle inférieur (par exemple méthyle, éthyle, isopropyle), halogeno alkyle inférieur (par exemple trifluorométhyle3, alkoxy inférieur (par exemple méthoxy ou éthoxy), alkylthio inférieur, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, alkoxycarbonyle inférieur, ou phényle. Parmi les composés répondant à la famille (II), une sous-famille préférée, du fait de ses propriétés antifongiques est constituée par les composés pour lesquels R1 et R2 ne représentent pas simultanément l'atome d'hydro- gène, ou autrement dt pour lesquels l'un au moins de ces R1 et R2 ne réprésente pas l'atome d'hydrogène. Des résultats oarticulièrement avantageux ont été ootenus cans le cas des composés selon la formule (I;) oour lesquels R1 représente un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué ou benzyle éventuellement substitué, R2 représente l'atome d'hydrogène, n est égal à 0, 1, 2 ou 3, et Y représente un atome d'halogène. La demande de brevet principale concerne de plus la préparation des composés répondant à la formule (I). Selon un premier procédé de préparation, les composés selon la formule (I) pour lesquels R1, R2, R3 et Ar ont la même signification que dans la formule (I) peuvent être obtenus en faisant réagir le dérivé de pyridine de formule (III) : dans laquelle R1 et R3 ont la même signification que précédemment, - sur le dérivé d'aniline ae formule (IV) dans laquelle Ar et R2 ont la même signification que précédemment, - en opèrant en présence d'acide cyanhydrique, éventuellement formé "in situ". La réaction steffectue avantageusement à une température de l'ordre de O à 60 OC, éventuellement en présence d'un solvant, inerte, (c'est-à-dire ne réagissant pas avec les réactifs en présence dans les conditions de la réaction). Ce solvant peut être choisi avantageusement parmi les hyorocarbures, aromatiques ou aliphatiques ou cycloali Dhatiques, ces hydrocarbures étant éventuellement halogénés, tels que, par exemple le toluène, les xylènes, le chlorobenzène, les cichlorobenzènes etc... D'autres solvants inertes peuvent également être utilisés sans sortir du cadre de l'invention. Selon un mode de réalisation oe l'invention, l'acide cyanhydrique est ajouté au milieu réactionnel, sous la forme d'une solution, ou sous forme gazeuse, ou sous forme liquide en opérant sous pression. De préférence l'acide cyanhydrique est formé "in situ" dans le milieu réactionnel, en faisant agir un acice approprié sur un cyanure de métal alcalin. L'acide peut être un acide minéral, tel que par exemple l'acide chlorhycrique, ou un acide organique, tel que par exemple l'acide acétique, qui peut alors être utilisé à la fois comme réactif et comme solvant. Avantageusement, cette formation in situ est obtenue par action oe l'acide acétique sur une solution aqueuse de cyanure de potassium. Les composés selon la formule (I) pour lesquels R2 représente l'atome c'hydrogène, les autres substituants ayant la même signification que dans la formule (I) peuvent également être obtenus selon un deuxième procédé. Ce procécé est caractérisé en ce qu'il consiste - en une première étape à faire réagir le dérivé ae pyridine de formule (III) cans laquelle R1 et R3 ont la même signification que précéoemment, - sur ie oérivé o'aniline de formule (V) H N-Ar (v) dans laquelle Ar a la même signification que dans la formule (I), - pour donner le dérivé de phényliminométhyl-3 pyridine ce formule (VI) amans laquelle R1, R3 et Ar ont la même signification que précédemment, - puis en une deuxième étape à faire réagir l'acide cyanhydrique éventuellement formé in situ, sur ce dérivé de phényliminométhyl-3 pyridine de formule (VI). Avantageusement la première étape de ce procédé s'effectue à une température de l'ordre de 200C à 1500C oans un solvant inerte (c'est-à-dire ne réagissant pas vis à vis des réactifs en présence), en présence d'un agent de déshydratation usuel, tel qu'un acioe fort (par exemple l'acide sulfurique, ou l'acide p-toluène sulfonique) ou un anhydrioe ou chlorure d'acide (par exemple P205 ou Pût13) ou encore un acide au sens de Lewis. De préférence l'eau est éliminée du milieu réactionnel par distillation azéotropique. Comme solvant utilisable pour cette première étape, on peut mentionner des hydrocarbures aromatiques, ou aliphatiques, ou cycloaliphatiques, ces hyorocarbures étant eux-mêmes éventuellement halogénés, tels que par exemple le toluène, les xylènes, le chlorobenzène, les dichlorobenzènes, ou encore des nitriles tel que l'acétonitrile, ou encore ces amides tel que le N,-diméthylformamide, ou encore des alcanols tel que l'éthanol, cette liste n'étant pas limitative. On opère avantageusement à la température d'ébullition cu solvant utilisé. La deuxième étape du procédé s'effectue avantageusement à une température de l'ordre de O à 600C environ, éventuellement en présence d'un solvant inerte. Ce solvant est généralement choisi parmi ceux mentionnés ci-dessus en ce qui concerne la première étape du procédé. Selon un moche particulier de réalisation de l'invention, l'acide cyanhydrique est ajouté au milieu réactionnel, sous la forme a'une solution, ou sous forme liquide, ou sous forme gazeuse. De préférence toutefois, l'acide cyanhydrique est formé "in situ" dans le milieu réactionnel, en opèrant selon la méthode déja décrite dans le cas du premier procédé. En fin de réaction, quelque soit le procédé utilisé, le composé formé est isolé au milieu réactionnel par les moyens usuels, tel que, par exemple, par distillation du solvant, ou par cristallisation du produit dans le milieu réactionnel, ou par filtration, puis, si nécessaire, il est ensuite purifiés par exemple par recristallisation dans un solvant approprié. Les dérivés ce phényliminométhyl-) pyridine, répondant à la formule (VI) et utilisés comme proouits intermédiaires dans le deuxième procédé de préparation sont compris dans le cadre de la présente invention, en tant que moyens conçus pour la mise en oeuvre du deuxième procédé de préparation aécrit plus haut. Parmi les composés répondant à la formule (VI), la présente invention concerne plus particulièrement ceux qui sont utilisables pour la préparation ces composés préférés réponoant à la formule (Il). Les exemples ci-après, décrits à titre non limitatif, illustrent la préparation des composés selon l'invention, ainsi que leur utilisation pour la préparation des composés antifongiques décrits dans la demande de brevet principale. Les star' turnes ces composés décrits dans ces Exemple 2 : Préparation du (phényl-4 phényl) amino-2(pyri cyl-3)-2 propanenitrile (composé nO 2), ae formule Cette préparation s'effectue selon aeux étape successives en utilisant le dispositif décrit dans l'exemple 1. 6 9 a'acétyl-3 pyridine, 9,3 g d'amino-4 Diphényle et 0,9 g d'acide p-toluène sulfonique sont dissous dans 100 ml ae toluène. La solution est chauffée à la température d'ébullition cu solvant pendant 4 heures et l'eau formée est recueillie Gans un récepteur oe Dean-Stark. Après refroidissement, la solution est lavée par l'eau (3 x 100 ml), séchée sur sulfate de sodium, en présence de noir animal puis filtrée et évaporée sous pression réduite. On obtient ainsi 11,3 g de [(phényl-4 phényl) imino-1éthyl-3 pyridine de formule A 11,3 g de [(phényl-4 phényl) imino-l]éthyl-3 pyridine aans 50 ml d'acide acétique, on ajoute 3,9 o de cyanure de potassium. Le mélange est agité pendant 24 heures à température ambiante. Par filtration du mélange réactionnel on sépare un solide blanc que l'on lave succes exemples ont été confirmées par spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (R.M.N.) et/ou par spectrométrie infra-rouge. Exemple 1 : Préparation du phénylamino-2(pyridyl-3)-2 propanenitrile (composé n0 1), de formule On utilise un ballon tricol surmonté d'un agitateur et équipé d'un thermomètre et d1un réfrigérant ascendant Dans le ballon, on charge successivement 5G ml d'acide acétique, 12,1 g d'acétyl-3 pyridine et 9,3 g d'aniline, et on maintient le mélange sous agitation, pendant 30 minutes à température ambiante. On ajoute alors 8,5 g de cyanure de potassium en solution dans 20 ml d'eau. Le mélange est maintenu pendant 20 heures à tempes rature ambiante et le précipité formé est séparé par filtration. Le solide ainsi obtenu est lave successivement par de l'eau (200 ml), par 100 ml o'une solution aqueuse, à 10 X, de KHC03, par de l'eau (200 ml) puis par du pentane. Le soliae brut obtenu est recristallisé dans 30 g c'éthanol à reflux. On obtient 14 g (0,063 mole) de phényl- amino-2(pyriayl-3)-2 propanenitrile sous la forme d'un solide blanc fondant à 1560C. Rendement (calculé a partir de lacétylpyridine) : 63 S. sivement par 300 ml d'eau, par 300 ml d'une solution à 1G , de carbonate acide de potassium, et par 300 ml d'eau. Après séchage ou produit sous pression réduite, on obtient 7,8 g de (phényl-4 phényl) amino-2 (pyridyl-3)-2 propanenitrile, sous la forme o'un solide Dlanc fondant à 1890C. Rendement (calculé à partir de l'acétyl-3 pyridine) : 48 '. Exemple 3 En opérant selon l'une ou l'autre des méthodes décrites dans les exemples 1 et 2, les composés mentionnés ci-après ont été préparés La méthode utilisée a été celle de l'exemple 1 pour les composés nO 3 à 7, et celle de l'exemple 2 pour les composés nO 8 à 33. - [(méthyl) (chloro-4 phényl)amino]-2(pyridyl-3)-2 acétonitrile, (composé nO 3), - (chloro-4 phényl)amino-2(pyridyl-3)-2 propanenitrile, (composé nO 4), - (fluoro-4 phényl)amino-2(pyridyl-3)-2 propanenitrile, (composé n05), - (fuoro-2 phényl)amino-2(pyridyl-3)-2 propanenitrile, (composé nO 6), - (bromo-4 phényl)amino-2(pyridyl-3)-2 propanenitrile, (composé nO 7), - (dichloro-3,4 pnényl)amino-2(pyridyl-3)-2 propane nitrile, (composé nO 8), - (chloro-3 phényl)amino-2(pyridyl-3)-2 propanenitrile, (composé nO 9), - (dichloro-2,4 phényl)amino-2(pyridyl-3)-2 propane nitrile, (composé n0 10), - (fluoro-4 phényl)amino-2 pnényl-2(pyridyl-3)-2 acétoni trile, (composé nO 11), - phénylamino-2 phényl-2(pyridyl-3)-2 acétonitrile, (composé n 12), - (cifluoro-2,4 phényl)amino-2(pyridyl-3)-2 propaneni trille, (composé n 13), - (fluoro-3 phényl)amino-2(pyridyl-3)-2 propanenitrile, (composé n 14), - (chloro-3 fluoro-4 phényl)amino-2(pyridyl-3)-2 propane nitrile (composé n 15), - (cyano-3 phényl)aniino-2 (pyridyl-3)-2 propanenitrile, (composé n 16), - (bromo-3 phenyl)amino-2 (pyridyl-3)-2 propanenitrile, (composé n 17), - (méthyl-3 phényl)amino-2 (pyridyl-3)-2 propanenitrile, (composé n 18), - (chloro-4 phényl)amino-2 (pyridyl-3)-2 pentanenitrile, (composé n 19), - (bromo-3 chloro-4 phenyl)amino-2 (pyridyl-3)=2 propane nitrile, (composé n 20), - (dichloro-3,4 pnényl)amino-2 (pyridyl-3)-2 pentaneni trile, (composé no 21), - (trichloro 3,4,5 phényl)amino-2 (pyridyl-3)-2 propane nitrile, (composé n 22), - (chloro-3 fluoro-4 phényl)amino-2 (pyridyl-3)-2 pentane nitrile, (composé n 23)., - (dichloro 3,4 phenylamino-2 (pyridyl-3)-2 phényl-2 acétonitrile, (composé n 24), - (chloro-4 phényl)amino-2 (pyridyl 3)-2 methyl 4 pentane- nitrile, (compose n 25), - (dichloro-3,4 phényl)amino-2 (pyridyl-3)-2 méthyl-4 pentanenitrile, (composé n 26), - (bromo-3 chloro-4 phényl)amino-2 (pyridyl 3)-2 phényl-2 acétonitrile, (composé n 27), - (chloro-3 fluoro-4 phényl)amino-2 (pyridyl-3)-2-méthyl-4 pentanenitrile, (composé n 28), - (methoxycarbonyl-4 phényl)amino-2 (pyridyl-3)-2 propane nitrile, (composé n 29), - (fluoro-4 ohényl)amino-2 (pyridyl-3)-2 pentanenitrile, (composé n 30), - (métnylthîo-3 phenyl)amino-2 (pyridyl-3)-2 propaneni trile, (composé fl 31), - (chloro-4 phényl)amino-2 (pyridyl-3)-2 butanenitrile (composé n 32), - (chloro-4 phényl)amino-2 (pyrioyl-3)-2 phényl-3 propane nitrile (composé n0 33). La formule oes composés cités plus haut, leur point de fusion ainsi que les rendements obtenus cans leur préparation sont indiqués dans le tableau I ci-aorès TABLEAU I Composés répondant à la formule générale Composé R I R I ;;ny(Y)m I Point de I Rendement I 1 I 1 1 2 1 Ifusion (OC)I I~~~IiIII 1 1 I CH I H I i | 150 1 63 I 1 31 I O I I I I I ~~L-~~~~~~~~l~~~~~~~-~~~I~~~~~~~~~~~ I 2 I CH I | I 189 1 48 I I 31 I O I I------, U-I-----------I I 3 H I CH I H | 50 t 50 | 39 1 I I I 31 I I I I I I I-----------I---------- I 4 CH /7 1 C1 | 160 1 21 I I 31 (O)-ci I Cl I I I I I ------ ------z,,,,~, I ---------- 1 5 | CH3CH | H H e F | 160 1 29 I I 31 I I-------I ~ ~ ~ ~ ~ ~ | ~ ~ ~ ~ ~ ~ | ~ ~~~~~~~~~~~~ | ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ I -l I ~ I 6 I CH t H 10 I 140 I 10 I 1 3 1 1 t i I I I------/ ~~I~~~~~~~~~~ l 7 1 CH3 I H | &commat; Br I 1 157 1 24 t I 3 1 I I I I I I I-----------I---------- 1 8 I CH H H 1 I 170 1 36 I t 31 I I I I l 9 3 | I CH I H 1 130 t 22 I ------I--- 31 1 I ---I-----------I----------- I I I I I I 10 I CH I H loi I 168 I 25 I 1 3 1 I -(O > C1 31 I I 1 ----- I i ~~~~~~I~~~~~~~~~~~1~~~~~~~~~~~ I ll I C H I H ( F | 125 1 30 t I 651 I 1-------1------1------I--------------i- 1 12 t C H I H I R I 150 1 25 t I 6 5 I 1-------1------1------I I I I -l I --1-----------1---------- I Is I c I H 1 I ~ ~ ~ ~ ~ ~ | ~ ~ ~ ~ ~ ~ I H ~~~~~~~~~~~~ 10F I 133 I ~ ~ ~ ~ I ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~50 I 3 3 C H I 31 \\ I t I t I I I-----------I---------- 1 14 1 CH t H 1 &commat; 1 124 1 41 I 1 3 1 I 31 I 1 t I I 15 I CH t H lOF I 126 I 29 I I 31 I I I ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ I ~ ~ ~ ~ I I I TABLEAU I (suite) Composés répondant à la formule générale i I IComposél R I R i (y) Point òelRense-l I nO I 1 1 2 1 I ' ss fusion I ment i I I I I ( C) I t I I I I -I I I 1 16 1 -CH | I | r- H CN 164 1 38 1 I 1 3 I I I I I I I t I I I I I 17 1 -CH I H I 1 | 131 1 43 I I 1 3 1 I (o) î I I I I I I I I I i 18 1 -CH | I H H H3 I 144 1 51 l I I 3 I I O i I I I ------I ------- I ------ I I I 19 1 -(CH ) CH I H I H | 132 1 21 l 2 22 3 1 1 9 I I 1-------1--------------1------1 - Ë -----l--------i------i 1 20 1 -CH | I | H 1 173 1 42 I I 3 I I I I I I I I I -l I I 1 21 1 -(CH ) CH I H I -sUl 1 160 1 27 1 i 1 2 2 Qi O)C 1 I I I I I -I I I ----I--------I------I 1 22 1 -CH I H I C1 1 149 l 10 l I I 3 1 1 SOXC1 I I I I I I -I I I l 23 1 -(CH ) CH | I | H F 0F I 119 1 14 ( I I 2231 I I I I I ~~~~~~~ I ~ I I 1I I I 1 24 1 -C H I H l I l 180 1 24 1 I I 65 I I I C: I I I I I I I I 1 25 1-CH -CH(CH ) I H I Oi H | 125 I 30 1 I I 2 321 I I I I 1-------1--------------I------I- I I I -I I I 1 24 I-CH -CH(CH ) I H I 1 132 1 17 1 I I 2 321 s 2 1 I I I C1 I t I 1 I -I I I I 27 I -C | H I | H I &commat; Br 1 166 1 42 1 I I 65 I I O)C1 I I I I I I I -I I I I ---I I I I 28 I-CH -CH(CH ) I H I I I 113 1 40 2 2 321 1 I ~ L-Ccl ~ ~ ~ ~~ I ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ o ~ ~ I ~~~ ~ ~ ~ i ~ ---I I ~ -I ~ ~ ~ ~ I ~ 29 1 -CH I H I H \ 1 174 1 31 I 3 I O2CH ~ ~ ~ ~ ~~ ~ I ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ I ~ ~~ ~ ~ ~ I 1 ~~~~~~~~~~~~ I ~ 30 | ( -(CH ) CH | H | H F 1 116 i 37 2 22 3 (o) P I ~ I ~ ~ ~ ~ ~ I ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ r o ~ ~ I- -I ~ 31 1 -CH | I H 1 (S CH3 1 121 I 66 I 3 I -(0) I I I I I -------------I 32 t C H | I | H I 1 161 1 49 25 I 34ci I Ci ----------------------------------------------------------- 33 I -CH - C H I H I 178 I 71 t 2 6 5 1 I &commat; I Cl ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ I ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ s ~ --.=--I I I ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~~ I ~ REVENDICATIONS 1) Dérivé de phényliminométhyl-3 pyridine, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle : R1 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur éventuellement substitué ou le radical phényle éventuel lement substitué, R3 représente le radical pyridyl-3 éventuel lement substitué.; Ar représente un radical phényle éventuellement subs titué ou un radical benzyle éventuellement substitué. 2) Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule dans laquelle R1 a la même signification que dans la revenoication 1 m est un entier égal à 0, 1, 2 ou 3, Z représente un atome d'halogène ou un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que lorsque m est supérieur à 1, les subs tituants Z peuvent être identiques ou différents, n est un entier égal à 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, Y représente un atome d'halogène, ou un radical alkyle inférieur, halogénoalkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkylthio inférieur, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, alkoxycarbonyle inférieur ou phényle, étant entendu que lorsque n est supérieur à 2, les substituants Y peuvent être identiques ou différents.