Brevet FR2553409A1 — publié le 19850419

NOUVEAUX BENZENESULFONYL-LACTAMES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION COMME SUBSTANCE ACTIVE DE COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES L'invention a pour objet de nouveaux benzènesulfonyl-lactames. L'invention est également relative à un procédé de préparation de ces composés. L'invention est enfin relative à de nouveaux médicaments contenant, à titre de principe actif, ces nouveaux composés du type benzènesulfonyllactames. Les nouveaux benzènesulfonyl-lactames selon l'invention répondent à la formule (I) suivante: o O L (CH 2)n SO 2 N l-I (I) ( X R R 2 w y dans laquelle: X représente un hydrogène, un groupe alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone; Y représente un hydrogène, un groupe CF 3, NO 2; Z représente un hydrogène, un halogène, un groupe al30 coxy de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe NO 2; W représente un hydrogène, un halogène, un groupe CF 3, NO 2, un groupe alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone; N vaut 1, Z ou 3; R 1 représente un hydrogène, un groupe alcoyle de 1 à 6 35 atomes de carbone; R 2 représente un hydrogène, le groupe OH, un groupe OR dans lequel R représente un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe acyle de 1 à 6 atomes de carbone; sous réserve que X ou Z représente un groupe alcoxy de 1 5 à 4 atomes de carbone ou que Y représente le groupe CF 3 ou NO 2 À Un groupe préféré de composés selon l'invention est constitué par ceux de formule (I), dans laquelle n vaut 1 et répondant à la formule suivante (II): 10) i CH 2 SQ N -2 / R R 2 l w Ce groupe sera dans la suite désigné par G 2. Un autre groupe préféré de composés selon l'invention est constitué par ceux de formule (I) dans laquelle N vaut 2 et répondant à la formule suivante (III): u 2 J (CH 2)2 SO 2 N X 1 2 (III) W Y Ce groupe sera dans la suite désigné par G 3. Un autre groupe de composés préférés selon l'in35 vention est constitué par ceux de formule (I), dans laquelle n vaut 3 et répondant à la formule générale suivante (IV): o O (IV) R 1 R 2 20 Ce groupe sera dans la suite désigné par G 4. Un autre groupe préféré de composés selon l'invention est constitué par ceux de formule (I), dans laquelle R 1 représente H ou CH 3. Ce groupe sera dans la suite désigné par G 5. Un autre groupe de composés préférés selon l'invention est constitué par ceux de formule (I), dans laquelle R 2 représente H OH ou OCOCH 3. Ce groupe sera dans la suite désigné par G 6. Un autre groupe de composés préférés selon l'invention est constitué par ceux de formule (I), dans laquelle Y représente CF 3, X représente H et répondant à la formule suivante (VII): 30 n N (VII) R 1 R 2 z et dans laquelle Z représente H ou Cl et W représente H ou CF 3. Ce groupe sera dans la suite désigné par G 7, Parmi le groupe G 7, un groupe préféré de composés est constitué par ceux dans lesquels Z représente H et W représente CF 3 et répondant à la formule (VIII) suivante: O N LR 2 n R 2 n (VIII) CF 3 CF 3 Ce groupe sera dans la suite désigné par G 8. Parmi le groupe G 7, un autre groupe préféré de composés selon l'invention est constitué par ceux dans 15 lesquels Z représente Cl et W représente H et répondantà la formule (IX) suivante: 0 j Ji (CH 2)n (IX) R 1 R 2 CF Cl Ce groupe sera dans la suite désigné par G 9. Un autre groupe de composés préférés selon l'invention est constitué par ceux de formule (I), dans laquelle X représente OCH 3,-Y représente H et répondant à 30 la formule (X) suivante: I 2 N 1 / I(CH 2) SO 2 N\ R 1 R 2 (X) z et dans laquelle Z représente H ou OCH 3 et W représente H Cl ou OCH 3 3 ' Ce groupe sera dans la suite désigné par G 10. Parmi le groupe G 10, un groupe de composés pré5 férés selon l'invention est constitué par ceux dans lesquels Z représente H et W représente Cl et répondant à la formule (XI) suivante: o O 1 O ) (CH 2)n 52 N R R 2 1 1 R\R (XI) Cl Ce groupe sera dans la suite désigné par G 11. Parmi le groupe G 10, un groupe de composés préférés selon l'invention est constitué par ceux dans les20 quels Z représente OCH 3 et W représente H et répondant à la formule (XII) suivante: )__( 1 CH 2)n 30 (XII) OCH 3 Ce groupe sera dans la suite désigné par 612. Parmi le groupe 610, un autre groupe préféré de composés selon l'invention est constitué par ceux dans lesquels Z représente OCH 3 et W représente OCH 3 et ré35 pondant à la formule (XIII) suivante: o O ) L (CH 2 n (XIII) OCH 3 f ÈCH 3 Ce groupe sera dans la suite désigné par G 13. Parmi le groupe G 10, un autre groupe de-composés préférés selon l'invention est constitué par ceux dans lesquels Z représente OCH 3 et W représente Cl et répondant à la formule (XIV) suivante: 20 n (XIV) 1 RR 2 C' Ce groupe sera dans la suite désigné par G 14. Un autre groupe préféré de composés selon l'invention est constitué par ceux de formule (I), dans laquelle X représente H Y représente H Z représente OCH 3 et W représente H et répondant à la formule (XV) suivante: n SO 2 OCH 3 (XV) 1 RR 2 Ce groupe sera dans la suite désigné par G 15. Un autre groupe de composés préférés selon l'invention est constitué par ceux de formule (I), dans laquelle Y représente NO 2 et répondant à la formule (XVI) suivante: n (XVI) R 1 R 2 Ce groupe sera dans la suite désigné par G 16. Un groupe préféré de composés selon l'invention est constitué par ceux de formule: q-) CH 2 so 2 -X/) JJCH 3 oc 3 3 OCH 3 COCH 3 SQ CH 2 So 2 -N Composés n 1 309 15 20 25 1 043 CH 3 1 276 CF 3 o ) L( c H 2)3 N. 1 277 o Cl OCH 3 o J CH 2 SO 2 NH C 3 i C 3 Composés n 10 O CH 3 CH 3 O SO N 2 l l X -CO CF 3 C O 1 288 1 417 25 30 35 OH i H 1 418 1 419 1 039 NO 2 Les composes de formule (I) peuvent être obtenus par cyclisation du benzènesulfonamidoacide de formule (XVII): Il SO 2 NH CH CH (CH 2) C OH R 2 X (XVII) w Y Z dans laquelle X, Y, Z W, n R 1 et R 2 ont les significations indiquées précédemment. La cyclisation des benzenesulfonamides peut se faire en utilisant un agent de cyclisation, en milieu 15 acide, et en chauffant On peut par exemple utiliser comme agent cyclisant P 205 et comme acide H 3 PO 4. Ce mode d'obtention des composés de formule (I) sera désigné par Méthode A. Les composés selon l'invention susceptibles d'é20 tre préparés selon cette méthode A sont ceux dans lesquels N vaut 1, R 2 représente l'hydrogène, et X, Y Z et W sont tous différents d'un groupe alcoxy. On donne ci-après un exemple général de mise en oeuvre de la méthode A pour obtenir les composés de for25 mule (I) 0/HPO O PO 0/H 3 PO 4 3 4 W,/ SO 2 NH 1 H-CH-(CH 2-C I R 1 el R 2 OH y (CH 2)n W SO, N 1 1 1 A 10 ml d'acide orthophosphorique à 85 Z sont ajoutés, avec précaution, 20 mg d'anhydride phosphorique puis 0,01 mole de dérivé benzènesulfonylamino-acide Le mélange réactionnel est porté de 30 minutes à 3 heures à 5 une température comprise entre 40 et 90 'C, selon les produits, puis versé sur de la glace pilée Les cristaux sont essorés, lavés abondamment à l'eau puis par une solution de bicarbonate de sodium N. Le produit est alors recristallisé dans les soi10 vants usuels appropriés. Le rendement est de 60 Z à 90 Z. La cyclisation des benzènesulfonamidoacides de formule (XVII) peut également se faire avantageusement en ayant recours à de l'anhydride trifluoroacétique com15 me agent cyclisant, en présence de trifluoroacétate de sodium et en chauffant. Ce mode d'obtention des composés de formule (I) sera désigné par la suite par Méthode B. Cette méthode B présente l'avantage de pouvoir 20 être utilisée pour la préparation de tous les composés de formule (I), et de fournir un bon rendement. On utilise de préférence la méthode B lorsque R 2 représente OH ou OCOCH 3. On donne ci-aprés un exemple général de mise en 25 oeuvre de la méthode B pour obtenir les composés de formule (I) O JO r r r-z L SO -NH-CH-CH-(CH) -C w 2 1 1 2 N O OH R 1 R 2 Z I" X Il 1 X 1 O y x Y O L n W A SO 2 X Y R 1 R 2 On porte au reflux sous agitation pendant 2 à 24 heures, 0,01 mole de dérivé benzynesulfonylaminoacide et 0,5 g de trifluoroacétate de sodium anhydre dans ml d'anhydride trifluoroacétique Après évaporation 5 du milieu réactionnel sous vide, le résidu est repris dans 20 ml de méthanol anhydre puis porté 30 minutes au reflux La solution méthanolique est évaporée à sec, le résidu est repris par 10 ml d'eau. Les cristaux sont essorés, puis recristallisés 10 dans les solvants organiques appropriés. Le rendement est de 65 Z à 90 Z. Les benzènesulfonamidoacides utilisés sont préparés comme il est indiqué dans les demandes de brevet FR N 81 11858 et 81 11859. En ce qui concerne les benzènesulfonamidoacides dans lesquels R 2 représente OH et n, R 1, X, Y, Z, W ont les significations indiquées ci-dessus, ils sont nouveaux. Ces nouveaux benzènesulfonamidoacides répondent 20 à la formule (XVI Ia) suivante: SO 2 NH CH CH (CH 2)n COOH R 1 OH (XVI Ia) I Ces composés peuvent être préparés en condensant un sulfohalogénure, notamment un sulfochlorure de formule (XVIII): * 13 SO 2 C 1 1111111 r W Y z sur un aminoacide de formule (XX): H 2 N CH CH (CH 2)n COOH (XX) R OH selon les procédés tels que ceux décrits dans les demandes de brevet FR N 81 11858 et 81 11859. On donne ci-après, à titre d'exemple, la préparation du composé de formule: 15 SO 2 NH CH CH CH 2 COOH OH CF CF 3 3 A 3,57 g ( 0,030 mole) d'acide dl amino-4hydroxy-3 butyrique dans 60 ml de soude N, on ajoute goutte à goutte sous agitation vigoureuse une solution 25 de 9,4 g ( 0,030 mole) de chlorure de ditrifluorométhyle-3,5 benzenesulfonyle dans 60 ml d'éther éthylique. Après 4 heures d'agitation, la phase organique est éliminée La phase aqueuse est alors amenée à p H 3 par de l'acide chlorhydrique 2 N Le précipité formé est 30 essoré, lavé à l'eau jusqu'à disparition d'ions chlorure, puis séché. F = 160 'C Rdt = 58 Z p m = 395,29 Analyse théorique pour C 12 H 11 F 6 NO 55 Calculée: C 36,4 H 2,8 N 3,6 Trouvée: C 36,3 H 3,1 N 3,8 Ont été également préparés par ce procédé les composés de formule: SO 2 -NH CH 2 -CH CH 2 COOH OH -'s-. Ix%'s W X CF 3 Z dans laquelle Z représente Cl et W représente H et Z 10 représente H et W représente H. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être également préparés par condensation des sulfohalogénures, notamment sulfochlorures, de formule (XVIII): 1 5 SO 2 c 1 (XVIII) W z dans laquelle X, Y, Z et W ont les significations indiquées ci-dessus sur les composés de formule (XIX): HI (XIX) R 1 R 2 dans laquelle R 1, R 2 et N ont les significations indi30 quées ci-dessus. Cette réaction est de préférence effectuée en présence d'une base forte, pour arracher le proton du composé (XIX), tel que l'hydrure de sodium, dans un solvant tel que le xylène puis sous l'effet du chauf35 fage, la condensation a lieu. Cette méthode sera désignée ci-après par Méthode C. Les composés selon l'invention susceptibles d'étre préparés par cette méthode sont ceux dans lesquels 5 R 2 représente l'hydrogène On donne ci-après un exemple général de mise en oeuvre de la méthode C. O (CH HN ( 2) n W "' SO 2 Cl CH R 2 > z ' X Na H/xylène/& Y O (.CH 2) n W so 2 N ZoX R 1 R 2 Y y A 0,01 mole d'hydrure de sodium dans 50 ml-de 20 xylène anhydre, on ajoute goutte à goutte 0,01 mole de dérivé lactame, sous agitation On porte le milieu réactionnel pendant 2 heures à 80 C Aprés refroidissement, on ajoute goutte à goutte 0,01 mole du sulfochlorure approprié et on porte le milieu réactionnel à 25 110 C pendant 2 à 8 heures. Aprés élimination du solvant par distillation sous vide, le résidu est repris dans l'eau Le précipité est essoré, lavé à l'eau, puis recristallisé dans les solvants usuels. Le rendement est de 10 / à 50 X. Les sulfochlorures utilisés pour la mise en oeuvre de la méthode C sont ceux décrits dans la littérature ainsi que dans les brevets et demandes de brevet FR n 2 313 918, 2 338 929, 2 504 528, 2 504 527. Les produits qui ont été préparés selon la méthode A sont les suivants: N 1 043, 1 289, 1 277, 1 276, 1 355, 1 351, 1 416, 1 039. Les produits qui ont été préparés selon la méthode B sont les suivants: n'1 043, 1 289, 1 277, 1 276, I 355, 1 351, 1 416, 1 419-, 1 417, 1 418, 1 415, 5 1 120, 1 287, 1 288, 1 124, 1 285, 1 286, 1 304, 1 332, 1 310 1 281 1 282, 1 442, 1 441, 1 039. Les produits qui ont été préparés selon la méthode C sont les suivants: N 1 043, 1 289, 1 277, 1 276, 1 355, 1 351, 1 416, 1 120, 1 287, 1 288, 1 124, 10 1 285, 1 286, I 309, 1 332, 1 310, 1 281, 1 282, 1 442, 1 441. Le tableau ci-après rassemble les composés préparés selon les méthodes A, B et C et indique pour chacun d'eux la formule, le point de fusion et le rende15 ment. L'analyse centésimale des produits obtenus est conforme aux normes habituelles ( 0,3 /). o qo in tu. 9 001 LZ' 60 E Sp ONú O OIHIID HO H _ H H EH 61 l 98 Ob I OE'SLE SEON 9 IIH Ei D H _ H H EH 9 Ib I 9 L 1 Z; 9 Z'19 E SEON 9 _ 6 H H Hi H H ISEI -, 16 8 11 E' ZZE SEONEI D 6 H Il H H H H L E H SI SE E Or OE' LO SEONE EIHEI 3 H EHO I H H E Ji H 9 LZI j L______ ________-__OP 8 L EE' IZE S ON t;IHCI 3 H H E H H E_ 4 l H LLZI SL 89 OE' LOE SEO Nc Ej IHZI 3 H H Z H H Ed| H 68 ZI 58 PL ZZ CE 62 SEONEOIHII 3 H H I H H EúD H E O I PU o J v' d 31 nfl 31 ln 1 WO Zd id M uz x N Od WOD r- À Zd i X XZ HO-H Ds \ | N-Z Zos Z -HO) 31 V 3 N 39 311 NWO O I ' Co m oece to 4 > o u' CD Lt' Ln _ _ _ _ _ _ _ _ _ T _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __i z 1 T i 58 ú ELI LZ OZN p H O HH T H H ZON H 6 E O I 98 úI 0 OP LEI ZEON SSNI Hz I H H I H EHOO H c Hi O 1 Ib T I Sb 7 ISI SE'66 Z ls ONLTHEI H úHD I H úHDO H EHOO ept" I 0 9 09 r L SON Ll 81 H Pl D H H _ Ll HDO H úHDO Z 8 Zt S Z 08 CEE SSON LO 9 IHOD H úH I lL HO H 'HDO 1 T 09 |L I E't EO SSONL 3 l HZl 3 H H I H HDO H úHDO METú ou 3.j ki'W'd 3111 d& 31 fl Wdoi I u M Z m X ou O I LET_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _j -odwo D -fi Les composés selon l'invention présentent de remarquables propriétés pharmacologiques. Les composés selon l'invention présentent des propriétés psychotropes avec modification du comporte5 ment. Ces propriétés pharmacologiques ont été étudiées en prenant comme substance de référence l'aniracetam. Les composés selon l'invention sont avantageusement introduits comme substance active, notamment dans 10 le traitement des troubles de la mémoire, de l'amnésie, dans le cas d'efforts physiques et intellectuels liés à des périodes de surmenage, dans le traitement des troubles du comportement et de l'adaptation. Les composés selon l'invention se distinguent 15 par le fait qu'ils agissent sur la mémoire et l'attention, augmentent l'activité mentale et équilibrent le comportement émotionnel. Les composés selon l'invention sont à cet effet conditionnés avec les excipients et adjuvants tradition20 nels notamment ceux utilisés pour la préparation des comprimés, poudres, gélules, ampoules buvables, solutés injectables. L'administration des médicaments contenant les composés selon l'invention est effectuée de préférence 25 par voie orale, et les doses de composés administrés sont comprises de 50 à 3 000 mg/jour, de préférence de 200 à 2 000 mg/jour, par exemple de 1 000 mg/jour, en une ou plusieurs fois. I ETUDE RELATIVE A LA TOXICITE Les composés selon l'invention sont dépourvus de toxicité. En effet, la valeur de la DL 50 obtenue avec les composés n'1 039, 1 043, 1 276, 1 288, administrés par voie intrapéritonéale chez la souris, est supérieure à 1 g/kg, ce qui montre qu'aux doses d'administration, les composés de'l'invention ne sont pas toxiques. II ETUDE SUR LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL On a recours à un dispositif constitué d'une cage bipartite, formée d'un compartiment éclairé et d'un compartiment sombre, séparés par une cloison percée d'un 5 passage Le plancher du secteur sombre est formé par une grille électrifiable. Après familiarisation avec le dispositif-, des souris albinos subissent une à une la séance d'initiation: chaque souris est déposée dans le compartiment 10 éclairé; on mesure sa latence spontanée à entrer dans le compartiment sombre (préféré spontanément); dés qu'elle est entrée, elle y reçoit un choc électrique. Après 10 minutes (protocole A), l'animal est replacé dans le compartiment clair. L'effet est apprécié par l'augmentation de la latence à entrer dans le compartiment sombre, ou le temps passé dans ce même secteur et l'étude de son comportement dans chaque secteur. Les produits sont administrés par voie IP à 50 mg/kg dans de la gomme arabique à 2 Z, 20 minutes avant (protocole A) la séance d'initiation. Le placébo est constitué par de la gomme arabique à 2 1. Les résultats relatifs au protocole A sont don25 nés dans le tableau 2. TABLEAU 2 PROTOCOLE A Latences d'entrée dans le secteur sombre lors de la séance d'initiation Temps passé dans le secteur sombre pendant les 3 min de la séance de rétention tj t II-) u 1 En aw. N> O L'étude du comportement des souris montre que leur capacité exploratoire est augmentée dans les deux secteurs, ce qui se traduit par une augmentation de la latence d'entrée dans le secteur sombre et une augmen5 tation du temps passé dans le secteur sombre. III ETUDE DE L'ACTIVITE MOTRICE AU MOYEN DU TEST DE'NOMME "TEST D'OPEN FIELD" Il s'agit d'un test préconisé par JANSSEN et col ("Psychopharmacologia", 1960, 1, p 389-392) amé10 lioré pour la mesure de l'activité motrice par un appareil automatisé par DELBENE et col ("Psychologia", 1970, 18, p 227-230). Ce test a été adapté par G NARCISSE et col. (travaux non publiés). Les doses sont de 50 et 100 mg/kg par voie intrapéritonéale. Ce test effectué avec le composé n 1 039 montre que ce composé présente des propriétés psychotropes Ce test, réalisé dans les mêmes conditions avec les compo20 sés de l'invention N 1 043, 1 276, 1 277, 1 281, 1 288, 1 309, 1 417, 1 418 et 1 419, montre que ces composés présentent également une activité psychotrope. REVENDICATIONS 1 Composés répondant à la formule générale (I) suivante: o ) (CH 2) SO 2 N X R R 2 wy dans laquelle: X représente un hydrogène, un groupe alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone: Y représente un hydrogène, un groupe CF 3, NO 2; Z représente un hydrogène, un halogène, un groupe alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe NO 2; W représente un hydrogène, un halogène, un groupe CF 3, NO 2, un groupe alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone; 20 N vaut 1, 2 ou 3; R 1 représente un hydrogène, un groupe alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone; R 2 représente un hydrogène, le groupe OH, un groupe OR dans lequel R représente un groupe alcoyle de 1 à 4 ato25 mes de carbone ou un groupe acyle de 1 à 6 atomes de carbone; sous réserve que X ou Z représente un groupe alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone ou que Y représente le groupe CF 3 ou NO 2 À 2 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent a la formule (I) dans laquelle R 1 représente H ou CH 3. 3 Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale 35 (I) dans laquelle R 2 représente H OH ou OCOCH 3 4 Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule suivante: *)1 (Cq H 2)n 10 R R 2 i z dans laquelle n, R 1, R 2 ont les significations indiquées à la revendication 1, Z représente H ou Cl et W représente H ou CF 3. 5 Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule suivante: oc / (CH 2)n SO 2 N H 3 R 1 R 2 w Z dans laquelle n, R 1 et R 2 ont les significations indiquées à la revendication 1 et Z représente H ou OCH 3 et W représente H Cl ou OCH 3. 6 Composés selon l'une quelconque des revendi30 cations 1 à 3, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule suivante: 1 SQ N Ix SO 2 N OCH 3 OCH 3 (CH 2) 1 R 2 dans laquelle n R 1 et R 2 ont les significations indiquées dans les revendications 1 à 3. 7 Composés selon 1 une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule suivante: Oc H 2)n SO 2 N 3 '10 R R 2 i 2 dans laquelle n R 1 et R 2 ont les significations indi15 quées dans les revendications 1 à 3. 8 Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 dans lesquels n vaut 1, R 2 représente l'hydrogène, X Y Z et W ont les significations indiquées aux revendications 1 à 7, 20 mais sont tous différents d'un radical alcoxy, R 1 a la signification indiquée aux revendications 1 à 7, caractérisés en ce qu'ils sont obtenus par cyclisation de: o O I SO 2 N -CH -CH (CH 2)n ç-C 25 2 R 1 2 W Y z à l'aide d'un agent cyclisant tel que P 205, en milieu acide, tel qu'en milieu d'H 3 PO 4 et en chauffant. 9 Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisés 35 en ce qu'ils sont obtenus par cyclisation de: O 52 NH CH CH (CH) OH X R 1 R 2 wy dans laquelle n RI R 2 X, Y, Z et W ont les signifi10 cations indiquées aux revendications 1 à 7, à l'aide d'un agent cyclisant tel que l'anhydride trifluoroacétique, en présence de trifluoroacétate de sodium et en chauffant. Procédé de préparation des composés selon 15 l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lesquels R 2 représente l'hydrogène, R 1, X, Y, Z et W ont les significations indiquées aux revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on condense le composé de formule: 502 C 1 w Wv z sur le composé de formule: o )L CH 2 n I R R R 2 en présence d'une base forte, telle que l'hydrure de sodium, dans un solvant, tel que le xylène et que l'on chauffe. 11 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7.