Brevet FR2551061A1 — publié le 19850301

I Z 551 061 La présente invention concerne un procédé de synthèse d'acide Nbenzyloxycarbonyl-L-aspartique et d'un sel de métal alcalin de l'acide Nbenzyloxycarbonyl-Laspartique et acide N-benzyloxycarbonyl-L-aspartique obtenu par ce procédé ayant une teneur réduite en acide L-aspartique, approprié pour préparer l'aspartame. L'invention concerne plus particulièrement la synthèse d'acide N-benzyloxycarbonyl-L-aspartique (Zasp) de pureté élevée approprié pour emploi dans la production 10 du Laspartyl-L-phénylalanine méthyl ester, un produit sucrant artificiel, et plus particulièrement à un procédé de synthèse d'acide Nbenzyloxycarbonyl-L-aspartique de pureté élevée à des températures élevées. Le L-aspartyl-L-phénylalanine méthyl ester, 15 l'aspartame, est connu pour 8 tre environ 160 fois plus sucrant que le sucrose en solution aqueuse Ainsi, l'emploi d'aspartame comme produit sucrant de faibles calories lui confère un produit final hautement désirable L'aspartame est généralement préparé à partir de Z-asp En vue de l'emploi final d'aspartamne dans des produits alimentaires comme substitut du sucre, le Z-asp doit 8 tre aussi pur que possible et sensiblement dépourvu de sous- produits généralement formés pendant la formation du Z-asp, tels que le dipeptide, l'acide N-benzyloxycarbonyl-aspartyl25 aspartique (Z-asp-asp) et le chlorure de sodium. La réaction du chloroformate de benzyle (BCF) avec l'acide L-aspartique (L-AA) pour obtenir le Z-asp est bien connue depuis de nombreuses années La littérature chimique révèle que Z-asp peut être synthétisé par la 30 condensation de L-AA avec BCF dans un milieu alcalin. Avant 1981, les procédés décrits dans la littérature ne mentionnent pas les conditions réactionnelles nécessaires pour produire le Z-asp avec des quantités relativement faibles de sous-produits. Le brevet américain NO 4 293 706 qui-a été délivré le 6 Octobre 1981 à Gorman et al enseigne que le Z-asp peut être préparé sensiblement dépourvu de Z-asp-asp en faisant réagir du BCF avec le sel disodique de L- AA dans un système aqueux alcalin avec un domaine de p H spécifique compris entre 10,75 et 11,75, et de préférence entre 11,50 et 11,75 La température de la réaction est maintenue entre 10 et 45 C, de préférence à la température ambiante, à laquelle chacun des exemples de réalisation a été réalisé Le mélange réactionnel résultant est acidifié pour convertir le produit en acide libre Les brevetés cautionnent à la colonne 2, lignes 17 à 25 que lorsque les conditions réactionnelles varient, avec un p H supérieur à 12, une hydrolyse significative du chloroformate de benzyle se produit, le produit Z-asp contient plus que des quantités de traces d'impuretés et le rendement est réduit. A la colonne 3, lignes 15-22, ils notent également que 15 lorsque la température de la réaction augmente, les quantités d'impuretés dans le produit Z-asp augmentent. Le brevet américain 4 345 091 délivré le 17 Août 1982 à Sugiyama et al revendique que des rendements élevés de Z-asp peuvent être obtenus en faisant réagir BCF avec 20 un sel de sodium ou de potassium de L-AA en réalisant la réaction avec le p H maintenu dans le domaine spécifique de 12,0 à 13,5 pendant la réaction Sugiyama et al enseignent le maintien de la température du mélange réactionnel à 10 -30 C pendant 3 heures Les résultats montrent des niveaux accrus de Z-asp-asp lorsque le p H chute en dessous de 12,0 avec une diminution concomitante de rendement. Des niveaux de L-AA non réagi dans les cristaux de Z-asp sont rapportés pour être de 0,6 % et supérieurs. A la fois les brevetés Gorman et al et Sugiyama et al fournissent des conditions réactionnelles appropriées dans des domaines de p H spécifiques étroits pour préparer un produit Z-asp relativement pur avec des quantités relativement faibles de sous-produits Z-asp-asp Cependant, il reste souhaitable d'accroître encore le rendement et 35 la pureté ainsi que de fournir d'autres améliorations dans la synthèse de Z-asp, telles que la diminution du temps de réaction Ainsi, il est souhaitable de fournir un procédé de préparation de produit Z-asp à des vitesses plus rapides et contenant des quantités inférieures d'acide L-aspartique n'ayant pas réagi par rapport à ce qui a été pensé possible jusqu'à présent. De manière générale, selon la présente invention, l'acide Nbenzyloxycarbonyl-L-aspartique (Z-asp) est synthétisé par l'addition de chloroformate de benzyle (BCF) à une solution aqueuse d'un sel de métal alcalin d'acide L-aspartique (L-AA) à des températures relativement 10 élevées entre environ 35 et 55 C De préférence, la température est maintenue entre environ 470 et 50 C Le p H du mélange réactionnel peut être maintenu dans un domaine large, environ 9,2 à 12,0 Avec la température entre environ 46 et 501 C, le p H est de préférence maintenu entre environ 10 et 11 Lors de l'épuisement de L-AA, le mélange réactionnel est acidifié pour obtenir l'acide libre Alternativement, un solvant organique peut être ajouté au mélange réactionnel avec le BCF, et un système tampon peut également être utilisé. Ces conditions résultent en des rendements élevés égaux ou supérieurs à 90 % avec la durée du cycle de la réaction réduite par un facteur d'environ 2 à 6 fois. La pureté est égale ou supérieure à 99 % avec une quantité réduite de LAA n'ayant pas réagi et seulement une faible 25 quantité du dipeptide comme sous-produit, d'acide N-benzyloxycarbonyl-aspartyl-aspartique (Zasp-asp) et de chlorure de sodium. Ainsi, c'est un but de la présente invention de fournir un procédé amélioré de synthèse de Z-asp. C'est encore un autre objet de l'invention de fournir un procédé de synthèse de Z-asp à des températures relativement élevées pour diminuer la durée du cycle de la réaction. C'est encore un autre but de l'invention de fournir un procédé amélioré pour la préparation de Z-asp de pureté élevée. C'est encore un but de la présente invention de 4 2551 U 1. fournir un procédé amélioré pour la préparation de Z-asp de pureté élevée contenant des quantités moindres de L-AA n'ayant pas réagi. C'est encore un but de la présente invention de fournir un procédé pour la préparation de Z-asp approprié pour emploi dans la production de Laspartyl-Lphénylalanine méthyl ester (aspartame), un produit sucrant artificiel. C'est encore un but de la présente invention de fournir un procédé amélioré pour la synthèse de Z-asp par la réalisation de la condensation d'un sel de métal dialcalin de L-AA et de BCF en présence d'un système tampon. C'est encore un autre but de la présente invention de fournir un procédé amélioré pour la synthèse de Z-asp selon lequel la réaction est réalisée à une température relativement élevée et sur un domaine de p H large qui fournit un rendement et une pureté accrus. Encore un autre but de la présente invention 20 est de fournir un procédé amélioré pour la synthèse de Z-asp dans lequel la condensation de BCF et d'un sel de métal dialcalin de L-AA peut être réalisée en présence d'un solvant organique. Encore un but de la présente invention est de 25 fournir un procédé amélioré de synthèse de Z-asp selon lequel la production de sous-produit Z-asp-asp est diminuée ou évitée. Encore un autre but de la présente invention est de fournir un procédé ame 1 ioré pour la synthèse de 30 Z-asp par l'addition de BCF mélangé avec un solvant organique à une solution aqueuse d'un sel de métal dialcalin de L-AA à température élevée en présence d'un tampon. Encore d'autres buts et avantages de la présente 35 invention apparaîtront clairement à la lumière de la description explicative qui va suivre faite en référence aux exemples annexés donnés simplement à titre '51061 d'illustration et qui ne sauraient donc en aucune façon limiter la portée de l'invention. L'acide N-benzyloxycarbonyl-L-aspartique (Z-asp) est le produit de condensation du chloroformate de benzyle (BCF) et d'un sel de métal dialcalin d'acide L-aspartique (L-AA) qui est ensuite acidifié pour convertir le sel de métal dialcalin de Z-asp produit en l'acide libre La condensation est réalisée selon l'équation suivante: COO Na o I il CH-NH 2 + C 1 C-OCH 2 Na OH 9 ICH 2 COO Na (BCF) (Acide L-aspartique, sel disodique) 15 COO Na I CH-NHCOOCH 2 + Na Cl LCH 2 COO Na (Acide benzyloxycarbonyl-L-aspartique, sel disodique) Selon l'invention, la synthèse est réalisée à des températures élevées d'environ 35 à 55 C et qui fournissent des durées de cycle d'environ 2 à 3 fois plus rapides qu'à la température ambiante sans hydrolyse significative du BCF L'acide L-aspartique et l'eau sont chargés dans un récipient réactionnel qui a été équipé avec un condenseur à reflux, deux entonnoirs de goutte à goutte, un thermomètre, un dispositif de mesure de p H comme une sonde de p H et un agitateur mécanique Un hydroxyde de métal alcalin aqueux, tel que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium est ajouté sous agitation jusqu'à ce que tout l'aminoacide soit dissous Une quantité sensi35 blement stoechiométrique de chloroformate de benzyle avec de la soude caustique diluée additionnelle pour maintenir le mélange réactionnel au p H désiré entre environ 9,2 et 12,0, sont ajoutées simultanément au mélange réactionnel. On peut ajouter un léger excès molaire de BCF. Comme noté ci-dessus, la température du mélange réactionnel est maintenue entre environ 35 et 55 C, et de préférence entre 46 et 50 C La réaction est considérée complète lorsqu'il y a peu ou pas de L-AA n'ayant pas réagi détecté dans le système Le mélange réactionnel est ensuite refroidi et extrait avec un solvant organique, tel que le 1,1,1trichloroéthane, le chlorobenzène, le chlorure de méthylène ou le toluène Alternativement, le p H peut être ajusté jusqu'à environ 6 à 7 avec de l'acide chlorhydrique avant extraction avec un solvant organique pour enlever tous sous-produits ou impuretés moins polaires. La réaction peut être réalisé en présence d'un 15 solvant organique, tel que 1,1,1-trichloroéthane, chlorobenzène, 1,1,2-trichloroéthane et analogues Dans ce cas, le solvant organique est mélangé avec le chloroformate de benzyle avant l'addition du BCF au mélange réactiomnnel L'addition d'un solvant organique à la phase 20 aqueuse sert deux buts Tout d'abord, un solvant organique tend à supprimer l'hydrolyse du chloroformate de benzyle. Deuxièmement, il aide à l'enlèvement des impuretés telles que l'alcool de benzyle, le chlorure de benzyle, le carbonate de dibenzyle et analogues qui peuvent être formées 25 pendant ou avant la réaction Lorsqu'on emploie un solvant organique, généralement entre environ 0,02 et 2,00 parties en volume d'un solvant organique est mélangé avec I partie en volume de BCF Après que la réaction soit complète, la couche aqueuse est séparée de la phase organique et refroidie à environ 5-7 C graduellement Tout en refroidissant, de l'H Cl concentré est ajouté lentement sous agitation Des cristaux de Z-asp sont recueillis par centrifugation et sont ensuite lavés avec de l'eau glacée et séchés. La réaction peut également être réalisée en présence d'un tampon, tel que du carbonate de sodium, du bicarbonate de sodium, du phosphate disodique et de 2 '551061 l'hydrogénophosphate disodique, qui tend à éviter de larges fluctuations de p H et minimise l'acidité localisée et des réactions secondaires dans le milieu réactionnel. En réalisant la synthèse de Z-asp en présence d'un tampon, le tampon est ajouté au mélange réactionnel après que l'aminoacide soit dissous Pour un essai par lot ou discontinu de 73 grammes de L-AA qui représentent environ 0,55 mole-gramme, 5 grammes de carbonate de sodium sont utilisés qui représentent environ 7 % en poids de l'amino10 acide La quantité de tampon peut varier entre environ 4 et 40 % en poids du L-AA selon la nature du tampon choisi. La concentration initiale de L-AA dans le récipient réactionnel exprimée comme rapport de H 20/gramme de L-AA devrait être entre environ 5:1 à 1, 5:1 De 15 préférence, le rapport en concentration devrait être d'environ 3:1 Une telle concentration combinée avec la lente addition de chloroformate de benzyle et d'hydroxyde de sodium au mélange réactionnel fournit des rendements satisfaisants avec de faibles niveaux de L-AA n'ayant pas 20 réagi et la production faible en dipeptide de l'ordre d'environ 0,2 % et moins L'emploi de L-AA hautement dilué n'est pas pratique d'un point de vue de production commerciale à cause de la diminution en capacité de production. Une concentration trop élevée de L-AA dans le mélange 25 réactionnel tend à favoriser la formation du dipeptide. Il est généralement connu qu'une température de réaction plus élevée, résulte en des vitesses plus élevées de réaction Cependant, le chloroformate de benzyle est connu pour être instable à des températures plus élevées, 30 en favorisant ainsi l'hydrolyse de l'alcool de benzyle. Ceci est spécialement vrai à des p H supérieurs Pour cette raison il est traditionnel de stocker et de transporter le chloroformate de benzyle froid, ainsi que de réaliser des réactions incluant le chloroformate de benzyle à la température ambiante A des températures inférieures, les vitesses de réaction sont plus lentes et de l'excès de chloroformate de benzyle s'accumule dans le mélange Z 55106 1- réactionnel en favorisant l'hydrolyse. Au vu de la littérature mettant en évidence une température de réaction basse, il est surprenant que la réaction selon l'invention a lieu à des températures élevées à une vitesse rapide sans une hydrolyse significative du BCF Un bénéfice inattendu est le domaine de p H large dans lequel la réaction peut avoir lieu Les brevets délivrés spécifient que le p H du mélange réactionnel doit être maintenu dans un domaine de p H étroit de un ou une 10 unité et demie, tandis que le p H du mélange réactionnel selon l'invention peut être maintenu sur un domaine de presque trois unités. Le Z-asp est synthétisé selon l'invention comme décrit ci-dessus tout en contrôlant les conditions réac15 tionnelles et les réactifs Le procédé est essentiellement un procédé à température élevée Le BCF est mis à réagir avec un sel de métal dialcalin d'acide L-aspartique à des températures entre 35 et 55 C avec le p H du milieu réactionnel maintenu dans le domaine large de 9,2 à 12,0. 20 De préférence, la température du mélange réactionnel est maintenue entre environ 46 à 48 C avec le p H du mélange réactionnel maintenu à environ 10,0 et 11,0 Dans plusieurs modes de réalisation illustratifs de l'invention, la réaction est réalisée en présence d'un solvant organique et d'un tampon En réalisant la réaction à une température élevée en accord avec l'invention, la durée du cycle de la réaction est réduite sensiblement par un facteur compris entre environ 2,5 et 3,0 en comparaison à la température ambiante et jusqu'à 6,0 en comparaison à 10 C. 30 Les exemples suivants de synthèse de Z-asp selon l'invention sont présentés à titre d'illustration seulement et ne sauraient donc en aucune façon être interprétés comme étant donnés dans un sens limitatif L'équipement utilisé et la procédure suivie sont ceux utilisés dans 35 les essais comparatifs qui sont mentionnés dans la description suivante de l'exemple 1. EXEMPLE 1 Dans un ballon multicol de I litre équipé avec un condenseur de reflux, deux entonnoirs de goutte à goutte, un thermomètre, un dispositif de mesure de p H ou de sonde de p H et un agitateur mécanique on place 39,9 grammes ( 0,300 mole) de L-AA et 120 ml d'eau On ajoute une solution de Na OH à 25 % sous agitation, jusqu'à ce que le L-AA soit complètement dissous On ajoute environ grammes ( 0,306 mole) de BCF pur à 95 % au mélange réactionnel avec suffisamment de solution de Na OH diluée sous agitation pour maintenir le milieu réactionnel à un domaine de p H compris entre 10,75 et 11,75 La température est initialement de 40 C et elle est maintenu entre environ 45 à 480 C pendant l'addition du BCF La présence 15 de L-AA n'ayant pas réagi dans le milieu réactionnel est contrôlée par la méthode à la Ninhydrine La réaction est complète après 45 minutes à partir du début de l'addition de BCF A ce moment on ne détecte que peu ou pas de L-AA n'ayant pas réagi. Après que la réaction soit complète, le système aqueux est ajusté à un p H de 6-7 avec de l'acide chlorhydrique et on ajoute du 1,1,1trichloroéthane pour enlever tous les sous-produits ou les impuretés La couche aqueuse est séparée de la phase organique et on 25 refroidit jusqu'à être à environ 5 -7 C graduellement. Tout en refroidissant, le H Cl concentré est ajouté lentement, sous agitation Les cristaux sont recueillis par centrifugation, avec de l'eau glacée et séchés Le produit de Z-asp sec pèse 71 grammes ce qui représente un rendement 30 d'environ 89 %. EXEMPLE 2 De façon à réaliser une comparaison directe relativement à Gorman et al (brevet américain N 4 293 706), on utilise les mêmes quantités de réactifs et le même équipement que ceux utilisés à l'exemple 1, sauf que la température du milieu de réaction est maintenue entre -24 C Ces conditions réactionnelles sont dans le domaine préféré de Gorman et al Les réactifs, les conditions réactionnelles et l'analyse du produit pour ces exemples comparatifs sont résumés au tableau I comme suit: REACTIFS L-AA,g (mole) BCF % pureté, g (mole) 10 Rapport H 20: L-AA Solvant Na 2 C 03 (g) TABLEAU I EXEMPLE 1 39,90 ( 0,300) %, 55 ( 0,306) 3:1 EXEMPLE 2 39,90 ( 0,300) 95 %, 54 ( 0,301) 3:1 _ CONDITIONS DE 15 REACTION Temp, C -initiale Réaction 45-48 -24 20-24 Domaine de p H Durée de la réaction (mn) ,75-11,75 ,75-11,75 ANALYSE DU PRODUIT Rendement g, (%) Essai % * ** Dipeptides L-AA Na Cl% * Chromatographie en couche mince (TLC) 71,0 ( 88,6) ,30 0,11 0,20 0,40 ,0 ( 87,5) 99,60 0,08 0,40 0,40 * Analysé par titrage ** Analysé par chromatographie liquide à haute pression (HPLC) Comme on peut le voir dans l'exemple 2 qui a été réalisé à ou environ la température ambiante la réaction prend 145 minutes pour être complète, tandis que la synthèse à température élevée selon l'invention est complète en 45 minutes sans sacrifier le rendement ou la pureté La concentration de L-AA n'ayant pas réagi dans le produit Z-asp de l'exemple 1 est également la moitié de celle de l'exemple 2 Une chromatographie en couche mince a également indiqué que les produits sont sensible10 ment dépourvus d'impuretés polaires ou non polaires Ces résultats montrent que la pureté des produits des réactions à température élevée était au moins égale à celle du procédé à basse température. EXEMPLES 3 ET 4 Les deux exemples suivants illustrent la condensation de L-AA et de BCF en présence d'un solvant organique A l'exemple 3 on mélange du chlorobenzène avec du BCF et à l'exemple 4 on utilise le solvant 1,1, 1trichloroéthane La procédure de l'exemple 1 est suivie 20 Les réactifs suivants et les conditions de réaction suivantes sont mentionnés au tableau II ainsi que les résultats qui ont été obtenus: TABLEAU II REACTIFS EXEMPLE 3 EXEMPLE 4 L-AA, g (mole) 39,9 ( 0,300) 39,9 ( 0,300) BCF % 6 pureté, g BCF % pureté, g 97 %, 54,5 ( 0,310) 97 %, 56,0 ( 0,318) (mole) Rapport H 20: L-AA 3:1 3:1 Solvant 48 ml chloro 20 ml TCE benzène CONDITIONS DE REACTION Temp, C -initiale 40 35 Réaction 48-50 35-40 Domaine de p H 11,00-11,50 11,75-12,00 Durée de la réaction (min) 40 100 ANALYSE DU PRODUIT Rendement,g,(%) Essai % Dipeptides % L-AA % Na Cl% TABLEAU II (suite) EXEMPLE 3 73,6 ( 91,996) 99,58 0,06 0,1 trace EXEMPLE 4 ,5 ( 87,9 %) 99,67 0,05 0,2 0,2 EXEMPLES 5-8 Aux exemples 5-8 rapportés au tableau III, la condensation du chloroformate de benzyle et du sel de sodium de L-AA est réalisée en présence d'un tampon. Aux exemples 5 et 6 un tampon de carbonate de sodium est présent et dans l'exemple 7, du phosphate trisodique est 15 présent Dans l'exemple 8 le chloroformate de benzyle est mélangé avec du 1,1,1-trichloroéthane avant l'addition au mélange réactionnel qui inclut un tampon de carbonate de sodium Dans chaque cas, la procédure de l'exemple 1 est suivie. TABLEAU III REACTIFS L-AA g (mole) BCF % pureté, g (mole) Rapport H 20: L-AA Solvant Na 2 C O 03 (g) Na 3 P 04 12 H 20 (g) EXEIPLE 5 26,6 ( 0,200) 95 % 36 ( 0,200) 3:1 EXEMPLE 6 39,9 ( 0,300) 95 % 55 ( 0,306) 3:1 EXEVMLE 7 39,9 ( 0,300) 95 % 54 ( 0,301) 3:1 EXEMPLE 8 39,9 ( 0,300) 95 % 55 ( 0,306) 3:1 TCE 20 ml CONDITIONS DE REACTION Temp, C initiale Réaction 45.-50 -s 47-50 46-48 45-48 Domaine de p H 9,40-9,60 ,10-10,75 ,50-11,10 ,20-10,75 Durée de la réaction (mn) tn os t A TABLEAU III (suite) ANALYSE DU PRODUIT EXEMPLE 5 EXEMPLE 6 EXEMPLE 7 EXEMPLE 8 Rendement g, (%) Essai % * Dipeptides % ** L-AA % Na Cl % * 47,5 ( 88,9 %) 100,10 0,17 0,20 0,30 73,8 ( 92,0 %) 99,90 0,11 0,20 0,'30 76,5 ( 95,5 %) 99,90 0,10 trace 0,20 ,8 ( 94,3 %) 99,13 0,10 0,20 0,30 * Analysé par titrage ** Analysé par HPLC en aire % M r A o- 551061 Sur la base des résultats des tableaux I, II et III, il est apparent queZ-asp peut être obtenu en des rendements approchant et excédant 90 %, avec une teneur en dipeptide faible à des températures élevées, telles que entre 450 C et 50 C sur un domaine de p H large A ces températures élevées la vitesse réactionnelle est d'environ 3,0 fois plus rapide qu'à la température ambiante tout en maintenant un produit de qualité De manière plus significative, les concentrations de L-AA n'ayant pas réagi dans le produit Z-asp est de manière consistante la moitié ou moins de celle obtenue en utilisant des procédures de l'art antérieur. Le solvant organique minimise l'hydrolyse du chloroformate de benzyle, tend à enlever les impuretés 15 organiques du système et également améliore la qualité du produit final On doit noter que certains solvants fonctionnent mieux que d'autres dans ce système L'addition d'un tampon tend à améliorer les résultats à un domaine de p H plus faible, comme montré par les résultats 20 de l'exemple 5 La présence d'un tampon évite de vastes fluctuations du domaine de p H et minimise la formation de dipeptide et l'hydrolyse du chloroformate de benzyle comme démontré par les exemples. Selon l'invention, du Z-asp à des rendements plus élevés et à une pureté supérieure à celle que l'on pensait possible jusqu'à présent est obtenu par la réalisation de la condensation du L-AA et de chloroformate de benzyle à des températures élevées sur un domaine de p H large En réalisant la synthèse à des températures 30 élevées on réduit sensiblement la durée de la réaction et fournit du Z-asp en rendements et en pureté jusqu'à présent non possibles. On peut ainsi constater que les buts mentionnés précédemment, parmi lesquels ceux qui sont apparents dans 35 la description précédente, sont efficacement atteints et, puisque certaines modifications peuvent être réalisées en mettant en oeuvre le procédé mentionné précédemment 16 *a z 5106 et dans le produit décrit, qui sont mentionnés sans sortir du cadre et de l'esprit de l'invention, il est bien entendu que tout ce qui a été décrit précédemment peut être interprété comme étant donné à titre d'illus5 tration et non pas dans un sens limitatif. Ainsi, l'invention comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs diverses combinaisons En particulier, on doit comprendre que dans les revendications les ingrédients et les composants mentionnés au singulier incluent aussi naturellement des mélanges compatibles de tels ingrédients lorsque le sens le permet. R E V E N D I C AT I O N S 1. Procédé de synthèse à des durées réactionnelles réduites d'acide Nbenzyloxycarbonyl-L-aspartique par condensation de chloroformate de benzyle et d'un sel de métal dialcalin d'acide L-aspartique en solution aqueuse, caractérisé en ce qu'il comprend l'addition du chloroformate de benzyle et d'une solution d'hydroxyde de métal alcalin à un mélange aqueux alcalin contenant l'acide L-aspartique tout en maintenant la température du mélange réactionnel entre environ 35 et 55 C et,lors de la réalisation complète de la réaction,l'acidification du mélange réactionnel. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la température du mélange réactionnel est 15 maintenue entre environ 45 et 55 C. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la température du mélange réactionnel est maintenue entre environ 46 et 50 C. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le p H du mélange réactionnel est maintenu entre environ 9,2 et 12. 5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le p H du mélange réactionnel est maintenu entre environ 10,0 et 11,0. 6 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend en outre l'étape de mélanger le chloroformate de benzyle avec un solvant organique avant l'addition du chloroformate de benzyle au mélange réactionnel contenant l'acide L-aspartique. 30 7 Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le solvant est présent en quantités comprises entre environ 0,2 et 2 parties en volume du solvant organique pour une partie en volume de chloroformate de benzyle. 8 Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le solvant organique est choisi parmi le groupe consistant de 1,1,1-trichloroéthane, chlorobenzène et 1,1,2-trichloroéthane. 9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le mélange réactionnel inclut un tampon. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le tampon est présent en quantités comprises entre environ 4 et 40 % en poids par rapport 10 au poids de l'acide L-aspartique. 11. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le tampon est choisi parmi le groupe consistant de carbonate de sodium, de bicarbonate de sodium, de phosphate trisodique et d'hydrogénophosphate 15 disodique. 12. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide Laspartique est présent dans le mélange réactionnel à une concentration comprise entre environ 15 % et 60 % en poids. 13 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend en outre l'étape de contrôler la présence d'acide L-aspartique dans le mélange réactionnel et l'addition de chloroformate de benzyle au mélange réactionnel jusqu'à ce qu'il ne soit présent 25 qu'une quantité de trace d'acide L-aspartique. caractéris l'hydroxyd caractéris est mainte caractéris maintenu e 35 caractéris 14. Procédé selon la revendication 1, é en ce que l'hydroxyde de métal alcalin est e de sodium. 15. Procédé selon la revendication 14, é en ce que la température du mélange réactionnel nue entre environ 46 C et 50 C. 16. Procédé selon la revendication 15, é en ce que le p H-du mélange réactionnel est ntre environ 10,0 et 11,0. 17. Procédé selon la revendication 16, é en ce qu'il comprend en outre l'étape de mélanger le chloroformate de benzyle avec un solvant Z 2551061 organique avant l'addition du chloroformate de benzyle au mélange réactionnel incluant l'acide L-aspartique et l'hydroxyde de sodium. 18. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le mélange réactionnel est acidifié avec H Cl. 19. Procédé de synthèse d'acide Nbenzyloxycarbonyl-L-aspartique, caractérisé en ce qu'il comprend: la formation d'un mélange réactionnel aqueux 10 alcalin d'acide L-aspartique et d'hydroxyde de sodium en quantité suffisante pour dissoudre l'acide Laspartique; l'addition graduelle de chloroformate de benzyle au mélange réactionnel; le maintien du p H du mélange réactionnel entre 15 environ 9, 2 et 12,0 par addition d'hydroxyde de sodium au mélange réactionnel; le maintien de la température du mélange réactionnel entre environ 35 et 55 C; la continuation de l'addition de chloroformate 20 de benzyle et d'hydroxyde de sodium au mélange réactionnel et le contrôle de la présence d'acide L-aspartique n'ayant pas réagi dans le mélange réactionnel jusqu'à ce qu'il reste seulement une quantité de trace d'acide L-aspartique; et l'acidification du mélange réactionnel. 20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce qu'il comprend l'étape de maintenir le p H du mélange réactionnel entre environ 10,0 et 11,0 et la température entre environ 46 et 50 C. 21 Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce qu'il comprend l'étape d'introduire un solvant organique au mélange réactionnel avec le chloroformate de benzyle. 22. Procédé selon la revendication 19, 35 caractérisé en ce qu'il comprend un tampon dans le mélange réactionnel aqueux. 23. Procédé de synthèse d'un sel de métal alcalin d'acide Nbenzyloxycarbonyl-L-aspartique, caractérisé en ce qu'il comprend l'addition de chloroformate de benzyle et d'une solution d'hydroxyde de métal alcalin au mélange réactionnel aqueux alcalin d'acide L-aspartique et d'un hydroxyde de métal alcalin tout en maintenant la température du mélange réactionnel entre environ 35 et 55 C. 24. Procédé selon la revendication 23, caractérisé en ce que l'hydroxyde de métal alcalin est 10 l'hydroxyde de sodium et le sel de métal dialcalin de l'acide N-benzyloxycarbonyl-L-aspartique est le sel disodique. 25. Procédé selon la revendication 24, caractérisé en ce que la température du mélange réactionnel est maintenue entre environ 4600 et 50 C. 26. Acide N-benzyloxycarbonyl-L-aspartique, caractérisé en ce qu'il présente une teneur en acide L-aspartique réduite en étant approprié pour l'emploi dans la préparation d'aspartame, et en ce qu'il est le 20 produit de réaction du chloroformate de benzyle et d'un mélange réactionnel aqueux alcalin d'acide L-aspartique et d'hydroxyde de sodium maintenu à un p H entre environ 9,2 et 12,0 et à une température entre environ 35 et 50 C qui a été acidifié avec de l'acide chlorhydrique. 27 Acide N-benzyloxycarbonyl-L-aspartique selon la revendication 26, caractérisé en ce que le p H du mélange réactionnel est maintenu entre environ 10,0 et 11,0 et la température entre environ 46 et 50 C.