Brevet FR2557112A1 — publié le 19850628

| *-2557 1 1I ACYLAMINO MITOSANES La présente invention concerne des analogues de la mitomycine contenant un ou plusieurs groupes acylamino (classe 260, sous- classe 326.24). Ces composés sont des dérivés de la mitomycine C dans lesquels le groupe 7-amino et/ou l'atome d'azote Nia sont incorporés daas un substituant acylamino. Ces composés sont des substances antitu- morales actives possédant une activité in vivo inhibitrice de tumeur vis-à-vis des tumeurs provoquées expérimentalement ches les animaux. Nomenclature Le nom systémique donné dans les Chemical Abstracts pour la mitomycine C est: [ laR-(le,,8ax,8b)] -6-amino-8-[{ (aminocarbonyl)oxy} méthyl] - 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8a-méthoxy-5-méthyl-azironc( 2',3',3,4] - pyrrolcE 1,2-a indole-4,7-dione et le système cyclique azirinopyrroloindole y est numéroté comme suit: 4 Nb 2 za Chemical Abstracts Formule I Un système trivial de nomenclature qui a trouvé une large applica- tion dans la littérature de la mitomycine identifie le système cyclique précédent, qui comprend plusieurs des substituants caractéristiques des mitomycines, comme étant la mitosane, présentant la formule suivante: 2557 1 1 2 7* - 10 0l3 4 3 2 Mitosane Formule II Alors que ce système est commode et approprié pour un certain nombre de dérivés simples tels que ceux portant des substituants sur l'atome d'azote du cycle azirino ou dans les positions 7- ou 9a-, il souffre de certains ambiguïtés et inconvénients pour son utilisation générale. En ce qui concerne les composés de la présente invention qui sont des dérivés de mytomycine C possédant des substituants à la fois sur l'atome d'azote du cycle azirino et sur l'atome d'azote du groupe amino du cycle aromatique, on a choisi dans la présente description de se référer à l'atome d'azote azirino sous le nom de Nla et à l'atome d'azote du groupe amino du cycle aromatique sous le nom de N7 dans un système défini selon la nomenclature du mitosane. Quant à la configu- ration stéréochimique des produits selon l'invention, lorsqu'on les identifie par le terme général de "mitosane" ou par la formule structu- relle, on entend identifier leur configuration stéréochimique comme étant la même que celle de la mitomycine C. La mitomycine C est un antibiotique qui est produit par fermenta- tion et qui se trouve actuellement en vente, après l'approbation de la Food and Drug Administration, pour le traitement de l'adénocarcinome disséminé de l'estomac ou du pancréas dans des combinaisons ayant fait leur preuve avec d'autres agents chimiothérapeutiques approuvés ou comme traitement palliatif lorsque d'autres essais ont échoué (mutamycine, Bristol Laboratories, Syracuse, New York, 13201, Physicians' Desk Reference 35ème Edition, 1981, pp. 717 et 718). La mitonmycine C et sa production par fermentation est le sujet du brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 3 660 578 publié le 2 mai 1972, revendiquant la priorité de demandes antérieures, y compris d'une demande déposée au Japon le 6 avril 1957. Les structures des mitomycines A, B et C et de la porfiromycine ont été tout d'abord publiées par J. S. Webb et coll. de Lederle Laboratories Division American Cyanamid Company, J. Amer. Chem. Soc. 84, 13i;5-3187 (1962). L'une des transformations chimiques utilisée dans cette étude de structure pour relier la mitomycine A et la mitomycine C a été la conversion de la première, la 7,9a-diméthoxymitosane, par réaction avec l'aminioniac, à la dernière, la 7-amino-9c-diméthoxymito- sane. Le déplacement du groupe 7-méthoxy de la mitomycine C s'est avéré être une réaction d'un intérêt considérable dans la préparation de dérivés actifs sous l'angle antitumoral de la mitomycine C. Les articles et brevets suivants traitent chacun de la conversion de la mitomycine A en un dérivé d'amino mitomycine C substitué en position 7, possédant une activité antitumorale. L'art antérieur n'a cependant donné aucun exemple d'une 7acylamino mitomycine C analogue à l'espèce procurée par la présente invention. - Matsui et coll. "The Journal of Antibiotics", XXI, 189-198 (1968). - Kinoshita et coll. "J. Med. Chem." 14, 103-109 (1971). - Yyengar et coll. "J. Med. Chem." 24, 975-981 (1981). - Iyengar, Sami, Rerners et Bradner, Abstract of Papers Annual Metting of the American Chemical Society, Las Vegas, Nevada, Mars 1982, Abstract n MEDI 72. - Sasaki et coll. Internat. J. Pharm., 1983, 15, 49. Les brevets suivants traitent de la préparation de dérivés d'ami- nomitosane substitués en position 7 par la réaction de mitomycine A, mitomycine B ou d'un de leur dérivé substitué en position Nla avec une amine primaire ou secondaire: - Cosulich et coll., brevet des Etats-Unis d'Amérique 3 332 944 publié le 25 juillet 1967; - Matsui et coll., brevet des Etats-Unis d'Amérique 3 420 846 publié le 7 janvier 1969; - Matsui et coll., brevet des Etats-Unis d'Amérique 3 450 705 publié le 17 juin 1979; - Matsui et coll., brevet des Etats-Unis d'Amérique 3 514 452 publié le 26 mai 1970; - Nakano et coll., brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 231 936 publié le 4 novembre 1980; - Remers, brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 268 676 publié le 19 mai 1981. Les dérivés de mitomycine C possédant un substituant amino substi- tué en position 7 ont également été préparés par biosynthèse directe, 25571 1 2 c'est-à-dire en supplémentant des bouillons de fermentation avec toute une série d'amines primaires et en effectuant la fermentation classique de la mitomycine (C. A. Claridge et coll., Abst. of the Annual Meeting of Amer. Soc. for Microbiology 1982, Abs. 028). La présente invention concerne encore un autre groupe de dérivés de la mitomycine C substitués en N7 dans lesquels le groupe amino en position 7 est substitué par un groupe acyle organique. Sont illustrés des carboxamides, thiocarboxamides, urées, thiourées, uréthanes, thio- phosphoramides, phosphoramides et sulfonamides. Ces composés sont représentés par la formule suivante: o Il R N,CE 2OCNEH2 II. oCE 3 Formule III CE3 >NR dans laquelle: R1 est choisi parmi H, alkyle en C1-C6 et R7; 0S 0 S 0 R7 est choisi parmi RaC- Rac- RaNHCC- RaNHC- Rboc-, (RP (R a C R a C- R a HC R a NH- R p S O O O O (RbO)2P (RbO)2P Ras Ra)2 I(a2P-, S O et (Ra)2P- dans laquelle: Ra est choisi parmi H, alkyle en C1-C6, alkyle en C1-C à substituant A, aryle en C6 à C10, aryle en C6 C10 à substituant A, aralkyle en C7 à C17, aralkyle en C7 à C17 à substituant A, alkényle en C2-C6, alkényle en C2-C6 à substi- tuant A, alkynyle en C2-C6, alkynyle en C2-C6 à substi- tuant A, cycloalkyle en C3-C8, cycloalkylalkyle en C4 à C10; Rb est choisi dans le groupe constitué par alkyle en C1-C6, alkyle en C1-C6 à substituant A, aryle en C6 à C10, aryle en C6 à C10 à substituant A, aralkyle en C7 à C17 et aralkyle en C7 à C17 à substituant A, avec ce substituant A choisi dans le groupe constitué par chlore, 5 7 1 1 2 brome, fluor, iode, amino, amino protége, alkoxy en C1-C6, alkyl- amino en C1-C6, dialkylamino en C1-C6, cycloalkylamino en C3-C8, cycloalkylamino en C4-C14, thiol, alkylthio en C1-C6, alkyldithio en C1-C6, arylthio en C6 à C10 et aralkylthio en C7 à C17. Ces composés sont des inhibiteurs des tumeurs provoquées par voie expérimentale chez les animaux. Ils sont comparables à la mitomycine C en ce qui concerne les types de tumeurs qu'ils inhibent mais dans de nombreux cas ils possèdent une activité plus élevée en ce sens qu'ils exercent un degré plus important d'inhibition que celui que l'on peut obtenir avec la mitomycine C. Leur toxicité est généralement moindre que celle de la mitomycine C, ce que l'on constate particulièrement de leur action myelosuppressive plus faible. A des fins antitumorales, ils sont administrés à un mammifère porteur d'une tumeur en dose antitumorale sensiblement non toxique efficace. Ils sont administrés surtout par injection selon une méthode pratiquement semblable à celle de la mitomycine C. Généralement, on peut les employer en doses plus élevées que la mitomycine C étant donné leur toxicité réduite et l'effet antitumoral accru aux doses plus élevées. Ils sont facilement mis sous la forme de compositions pharmaceutiques sèches contenant des diluants, tampons, stabilisants, solubilisants, et ingrédients contribuant à une certaine élégance pharmaceutique. Ces compositions peuvent être associées à un liquide injectable, extempora- nément, juste avant l'utilisation. Des liquides d'injection convenables consistent en eau, solution saline isotonique, etc. Les composés de formule III sont préparés à partir de la mitomy- cine C tout d'abord par déprotonation qui donne la forme anionique de la mitomycine C, ceci étant suivi d'une réaction de l'anion avec un isocya- nate ou isothiocyanate organique qui procure une mitosane possédant un groupe uréido ou thiouréido substitué en position 7 ou par réaction de la forme anionique de la mitomycine C avec une forme acylante d'un acide organique tel qu'un halogénure d'acide, un ester réactif d'un acide carboxylique ou thiocarboxylique tel qu'entre autres un phényl-, p-ni- trophényl-, p-nitrobenzyl- ester ou avec un ester d'un acide carboxy- lique avec une N-hydroxyamine tel que N-hydroxysuccinimide, N-hydroxy- benzotriazole, N-hydroxyphtalimide, N-hydroxypipéridine, etc., un carbonate organique, ou un haloformiate organique qui fournit une mitosane possédant un groupe amino ou un groupe carbomoyle en posi- tion 7. Les anhydrides d'acyles peuvent également être employes comme agent d'acylation. Les agents d'acylation susceptibles de réagir avec la mitomycine C anionique se caractérisent par les formules suivantes: 0 S O S RaC-X Rac-x RaNCO- RbNcs Rboc-X (RbO)2P-X, 0 0 0 0 O O O O b Il ais a aila" (RbO)2P-X Ras-x Ras-X Ras-X (Ra)2P-X S ou (Ra)2P-X. Dans ces formules, X représente un groupe qui est connu dans la technique sous le nom de "groupe partant". Une grande variété de tels groupes a été décrite dans le domaine de la synthèse organique et ils comprennent les halogénures et divers autres esters réactifs tels que ceux énumérés cidessus aussi bien que d'autres groupes acyles, auquel cas' l'agent d'acylation qui en résulte est un anhydride. On peut utili- ser des anhydrides mixtes dans lequels une portion de l'anhydride forme la fonction acylante et l'autre le groupe partant. La déprotonation de la mitomycine C pour former la forme anionique possédant des propriétés nucléophiles a été tout d'abord décrite dans la demande en cours d'examen n 492 903 déposée le 9 mai 1983. Sous cette forme, la mitomycine C réagit facilement avec des agents électrophiles, dans ce cas des agents acylants. Les conditions de la déprotonation de la mitomycine C impliquent son traitement dans une solution de diméthylformamide avec des propor- tions environ 1,5 molaires d'hydrure de sodium à la temperature ambiante ou en-dessous. La réaction de l'anion avec un agent d'acylation, au moins un équivalent chimique de celui-ci et de préférence de 1,5 à 2 équivalents chimiques de celui-ci par rapport à la forme-anionique de la mitomycine C est mise en oeuvre dans des conditions anhydres à une température allant d'environ la température ambiante à environ-60 C. Des températures de -20 à -30 C sont facilement obtenues à la fois au laboratoire et dans des conditions de la fabrication et elles sont tout à fait satisfaisantes pour la conduite du présent procédé. On emploie des solvants organiques polaires aprotiques tels que pyridine, diméthylformamide, hexaméthylphosphoramide ou diméthylsul- foxyde. La méthode n'est cependant pas limitée à la formation de la mitomycine anionique de la facon décrite ci-dessus puisque des modifi- cations sont évidentes pour les spécialistes. 2Z557112 Les composés préférés selon la présente invention, à cause de leur activité antitumorale élevée et de leur toxicité relativement faible par comparaison à celles de la mitomycine C sont la 7-(formyl)amino-9a- méthoxymitosane (Exemple 1), la 7-(acétyl)amino-9a-méthoxymitosane (Exemple 3), et la 7-(cyclopropanecarbonyl)amino-9a-méthoxymitosane (Exemple 13). Ces composés sont représentatifs de la sous-classe présen- tant la formule III dans laquelle R7 représente un alkanoyl possédant de i à 7 atomes de carbone ou un cycloalkylcarbonyle possédant de 4 à 9 atomnies de carbone qui comprennent les substances préférées selon la présente invention. Activité contre la leucémie P-388 des souris Le tableau I contient les résultats des tests de laboratoire avec des souris femelles CDF1 auxquelles on a implanté par voie intrapérito- néale un inoculum de tumeur de 106 cellules d'ascites de leucémie P-388 dela souris et que l'on a traité avec diverses doses, soit d'un composé test selon l'invention, soit avec de la mitomycine C. Les composés sont administrés par injection intrapéritonéale. Des groupes de six souris sont utilisés pour chaque quantité de dosage et elles sont traitées avec une dose unique du composé le jour de l'inoculation. Un groupe de dix souris de contrôle traité par une solution saline est inclus dans chaque série d'expérience. Les groupes traités à la mitomycine C sont donnés à titre de témoin positif. Un protocole de 30 jours est mis en oeuvre, le temps de survie moyen en jours étant déterminé pour chaque groupe de souris et le nombre de survivants à la fin de la période de 30 jours étant noté. Les souris sont pesées avant le traitement et de nouveau au 6ème jour. Le changement de poids est pris comme mesure de la toxicité du produit. Des souris pesant 20 g chacune sont employées et une perte de poids allant jusqu'à approximativement 2 g n'est pas considérée comme excessive. Les résultats sont déterminés en termes de T/C %, ce qui est le rapport du temps de survie moyen du groupe traité par rapport au temps de survie moyen du groupe témoin traité par une solution saline x 100. Les animaux de contrôle traités par une solution saline meurent habituellement dans les neuf jours. Le "effet maximum" du tableau suivant est exprimé en T/C % et la dose donnant cet effet est indiquée. Les valeurs entre parenthèses sont les valeurs obtenues avec la mitomy- cine C, à titre de témoin positif dans la même expérience. Ainsi, on peut estimer une mesure de l'activité relative des substances selon la présente invention par rapport à la mitonycine C. Un effet minimum en termes de T/C % est considéré comme étant 125. La dose efficace minimum indiquée dans le tableau suivant est celle donnant un T/C % d'approximativement 125. Les deux valeurs données dans chaque cas dans la colonne "changement de poids moyen" sont respectivement le changement de poids moyen par souris à la dose efficace maximum et à la dose efficace minimum. TABLEAU I Inhibition de la leucémie P-388 des souris Composé de Effet maximum Dose efficace Changement2 de l'exemple n0 T/C % dose1 minimum I poids moyen 1 183(144)3 3,2(3,2)3 1,6 -2,1; -1,3 244(228) 6,4(4,8) 2 183(228) 6,4(4,8) 0,8 -1,0; +0,5 6 183(228) 12,8(4,8) 0,8 -0,8; +0,4 219(263) 25,6(4,8) 0,8 -2,8; -1,3 3 233(228) 6,4(3,2) 0,2 -1,4; +0,3 13 250(228) 12,8(3,2) 0,2 -1,8; +0,4 14 163(363) 3,2(4,8) (BL-6938) il 200(244) 6,4(4,8) 10 189(356) 6,4(4,8) 7 213(313) 3,2(3,2) 9 206(313) 3,2(3,2) inactif 8 229(241) 3,2(4,8) mg par kg de poids du corps grammes par souris aux doses efficaces maximum et minimum 3 les valeurs données entre parenthèses sont celles correspondant à la mitomycine C. 2557 1 1 2 Le tableau II contient des résultats de tests antitumoraux sur le mélanome B16 cultivé sur les souris. Des souris BDF1 sont employées et inoculées par voie sous-cutanée avec l'implant de la tumeur. On utilise un protocole de 60 jours. Des groupes de dix souris sont utilisés pour chaque quantité de dosage testée et l'on détermine le temps de survie moyen de chaque groupe. Des animaux de contrôle inoculés de la même façon que les animaux testés et traités avec le véhicule d'injection mais sans le produit présentent un temps de survie moyen de 24,5 jours. Le temps de survie comparé à celui des témoins (T/C %) est utilisé comme mesure d'efficacité et l'on détermine la dose efficace maximum et la dose efficace minimum pour chaque composé à tester. La dose efficace minimum est définie comme étant la dose qui présente une valeur T/C % de 125. Pour chaque niveau de dosage, les animaux à tester sont traités par voie intraveineuse avec le composé à tester les jours 1, 5 et 9. TABLEAU II Mélanome B16 Composé de Effet maximum Dose efficace Changement2 de l'exemple n0 T/C % doseI minimums poids moyen i 228(195)3 2 (4)3 220(220) 2 (4) 3 186(195) 1 (4) 1 mg par kg de poids du corps 2 grammes par jour par souris 3 les valeurs entre parenthèses sont celles de la mitomycine C testée dans le même essai. Le tableau III contient d'autres résultats de tests antitumoraux utilisant le mélamone B16 cultivé sur des souris BDF1, auxquels on a inoculé cette fois la tumeur par voie intrapéritonéale (0,5 ml broyé en suspension à 10%). On utilise un protocole de 60 jours. On utilise des groupes de dix souris pour chaque quantité de dosage testée et l'on détermine le temps moyen de survie de chaque groupe. Des animaux de contrôle inoculés de la même façon que les animaux à tester et traités avec le véhicule d'injection mniais sans médicamient présentent un temps moyen de survie de 20,5 jours. Le temps de survie par rapport à ceux des contrôles (T/C %) est utilisé comme mesure d'efficacité et l'on détermine la dose efficace maximum et la dose efficace minimum pour chaque composé à tester. La dose efficace minimum est définie comme étant celle qui présente une valeur T/C % de 125. Pour chaque niveau de dosage, les animaux à tester sont traités avec le composé à tester, les jours n 1, 5 et 9 par voie intrapéritonéale. TABLEAU III - Mélanome B16 Composé de Effet maximum Dose efficace Changement2 de l'exemple n T/C % dose I minimum1 poids moyen 3 >249(173)3 4 (2) 6 >270(202) 7,0(3) 1 mg par kg de poids du corps 2 grammes par jour par souris 3 les valeurs entre parenthèses sont celles de la mitomycine C testée dans le même essai. Le tableau IV se réfère à la mesure de l'effet myelosupresseur des composés des exemples 1, 3 et 13 lorsqu'on les administre par voie intraveineuse à des souris par comparaison avec la mitomycine C. Aux souris, on administre une dose unique du composé à tester le jour O et l'on compte les cellules du sang blanc (WBC) les jours 0, 4 et 7. Les valeurs des jours 4 et 7 sont indiquées sur le tableau IV en changement en % (A%). Des comptes différentiels sont effectués les jours O et 4 et indiqués en changement en % (A%) le jour 4. Diverses doses de composés à tester, comme l'indique le tableau, sont administrées à différents groupes de dix animaux. Les valeurs de A% données entre parenthèses sont des valeurs comparatives pour la mitomycine C, mesurées de la même façon. On en conclut que les composés des exemples 1, 3 et 13 sont moins myelosuppresseurs que la mitomycine C. Pour des doses ayant une létalité équivalente, les composés selon la présente invention présentent un effet sensiblement moindre sur les comptages neutrophiles que la mitomy- cine C. TABLEAU IV Effet myelosuppresseur et toxicité létale Composé Dose Jour 4 Jour 4 Jour 4 Jour 7 Morts de l'exem- mg/kg WBC neutrophiles lymphocytes WBC le jour ple n i.v. a% % 14 3 12,8 -69 - - 5/5 de 5/5 morts 6,4 -57(-82)1 -5(-96)1 -65(-80)1 -15(-58)1 1/10 3,2 -26(-54) +11(-62) -30(-53) -18(-16) 0/10 1 12,8 -83 5/5 de 5/5 morts 6,4 -77(-71) 10/10 de 10/10 morts 3,2 -62(-43) -25(-77) -69(-35) -22(-8) 6/10 13 12,8 -64 +6 -78 -14 10/10 6,4 -26(-78) -2(-96) -31(-75) +18(-57) 0/10 1 les valeurs indiquées entre parenthèses sont celles de la mitomycine C mesurées dans des conditions comparables. Les exemples suivants constituent des modes opératoires détaillés de préparation de divers modes de réalisation spécifiques de la présente invention. Les composés sont en général caractérisés par leurs spectres de résonance magnétique nucléaire, d'absorption infrarouge et d'absorp- tion ultraviolette. Les spectres sont décrits dans les exemples suivants avec des termes conventionnels acceptés dans l'état de la technique pour ce type de données. Dans la plupart des cas, sont données des analyses élémentaires qui se conforment aux formules structurelles représentées et conduisent à une confirmation supplémentaire de l'identité de ces substances. Ce qui suit est un vocabulaire des abréviations employées. Abréviations et vocabulaire BOC.............. tertiobutoxycarbonyle DMF... ........ diméthylformamide glace sèche....... dioxyde de carbone solide EtOAc............. acétate d'éthyle IR................ spectre d'absorption infrarouge MeOH.............. méthanol RMN............... spectre de H résonance magnétique nucl éaire RT................ température ambiante, 20-25 C UV................ spectre d'absorption ultraviolet..DTD: EXEMPLE 1 7-(formyl)amino-9a-méthoxymitosane (BL-6859) o0 --oCONH2 HOH CH3 Du diméthylformamide (6 ml) est ajouté à un mélange de mitomy- cine C (549 mg, 1,78 mmoles) et 214 mg d'une dispersion d'huile à 50% de NaH (4,45 mmoles) maintenue dans une atmosphère d'argon. Après agitation à la température ambiante pendant 10 minutes, le mélange est refroidi à 20 C et l'on ajoute du formiate de phényl {0,60 ml de produit pur à %, 3, 50 mmoles, H.L. Yale, J. Org. Chem. 36, 3234 (1971)}. Le mélange réactionnel est agité à -20 C pendant 30 minutes et il est ensuite réchauffé à la température ambiante sur un laps de temps d'une heure. Apres trempe du produit réactionnel par addition de C02 solide, le mélange réactionnel est dilué avec EtOAc. Le précipité qui en résulte est enlevé par filtration et le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est passé en chromatographie sur gel de silice (5% de MeOH-CH2Cl2), ce qui donne le composé en rubrique (306 mg, 47%). Une partie de ce matériau est cristallisée dans l'acétone et l'éther: point de fusion > 280 C; RMN (pyridine-D5, 6) 2,02(s, 3H); 2,72(m, 1H); 3,06(m, 1H); 3,24(s, 3H); 3,50(dd, 1H, I=12, i Hz); 3,93(dd, 1H, I=10, 4 Hz); 4,16(d, 1H, I=12 Hz); 4,92(t, 1H, I=10 Hz); 5,24(dd, 1H, I=10, 4 Hz); 8,76(s, 1H); IR (KBr): 3450, 3300, 1705, 1660, 1580, 1336, 1220, 1063 cml; UV (MeOH, Àmax) 223, 330, 520 nm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C16H18N406 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées..... 53,04 5,01 15,46 - trouvées...... 52,75 5,09 15,96 255 7 112 Par substitution du thioacétate de phényl ou du thioformiate d'éthyle au formiate de phényl dans cet exemple, on peut préparer du 7-(thioacetyl ou thioformyl)-amino-9a-méthoxymitosane. EXEMPLE 2 7-(trifluoroacetyl)amino-9a-méthoxymitosane (BL-6878) O1 0CH b. C OH CH3 O En partant de 300 mg (0,899 mmole) de mitomycine C et de 2,25 mmo- les de NaH, on met la réaction en oeuvre comme décrit dans l'exemple 1. Du'trifluoroacétate de p-nitrophényl (432 mg, 1,80 moles) est utilisé comme agent d'acylation. Une TLC sur gel de silice (10% MeOH-CH2Cl2) donne le composé en rubrique sous la forme d'un solide amorphe pourpre rougeâtre (91 mg, 24%): point de fusion 93-95 C; RMN (pyridine-d5, 6) 2, 02(s, 3H); 2,74(m, 1H); 3,11(d, 1H, I=4 Hz); 3,20(s, 3H); 3,52(dd, 1H, 1=12, 1 Hz); 4,00(dd, 1H, I=11, 5 Hz); ,00(t, 1H, I=10 Hz); 5,35(dd, 1H, I=10, 5 Hz); IR (KBr): 3460, 3300, 1720, 1665, 1580, 1335, 1220, 1150, 1065 cm-1; UV (MeOH, xmax) 216, 355, 510 nm. Une quantité substantielle (120 mg) du produit de départ est également récupérée. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C17H17F3N406 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées..... 47,45 3,98 13,01 - trouvées...... 48,10 4,43 12,91 EXEMPLE 3 7-(acétyl)amino-9a-méthoxymitosane (BL-6905) o CH iS " -O-CONH2 CH D 3 oOH CE N 2557 11 2 En partant de 668 mg (2 moles) de mitomycine C et 4 mmoles de NaH, on met la réaction en oeuvre de façon semblable à l'exemple 1. L'ester N-hydroxysuccinimide de l'acide acétique (314 mg, 2 mmoles) est employé comme agent d'acylation. Une chromatographie flash sur gel de silice (3% MeOH-CH2Cl2) donne 200 mg (27%) du composé en rubrique: point de fusion 110-112 C; RMN (pyridine-d5, a) 2,06(s, 3H); 2,39(s, 3H); 2, 75(m, 1H); 3,12(d, 1H, I=4 Hz); 3,24(s, 3H); 3,52(dd, 1H, I=13, 1 Hz); 3, 95(dd, 1H, 1=10, 4 Hz); 4,19(d, 1H, 1=13 Hz); 5,03(t, 1H, I=10 Hz); 5, 34(dd, 1H, I=10, 4 Hz); 10,16(bs, 1H); IR (KBr): 3420, 3320, 1700, 1650, 1610, 1575, 1330, 1245, 1055 cm 1 UV (CH20H, kmax) 220, 330, 510 nm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C17H20N406 H20 et'on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées..... 51,77 5,62 14,21 - trouvées...... 51,58 5,25 14,10 EXEMPLE 4 7-(2-chloroacétyl)amino-9a-méthoxymitosane (BL-6904) o C3 0 En partant de 668 mg (2 mmoles) de mitomycine C et 4 mmoles de NaH, on met la réaction en oeuvre de façon semblable à l'exemple 1. Du chloroacétate de phényl (520 mg, 3 mmoles) est employé comme agent d'acylation. Une chromatographie sur gel de silice (5% MeOH-CH2Cl2) donne 60 mg (7,3%) du composé en rubrique: point de fusion 118-120 C; RMN (pyridine-d5, d) 2,04(s, 3H); 2,77(m, 1H); 3,15(d, 1H, I=4 Hz); 3,53(dd, 1H, I=12, 1 Hz); 4,04(dd, 1H, I=11, 4 Hz); 4,64(s, 2H); ,01(t, 1H, I=10 Hz); 5,31(dd, 1H, I=10, 4 Hz); IR (KBr): 3420, 3330, 1760, 1647, 1588, 1480, 1330, 1060 cm 1; UV (MeOH, À max): 218, 235 (sh), 298 (sh), 342, 480 nm. max On récupère également approximativement 100 mg du produit de départ. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C17H19C1 N406 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées..... 49,70 4,66 13,64 - trouvées...... 51,31 5,05 11,75 EXEMPLE 5 7-(méthanesulfonyl)amino-9a-méthoxymitosane (BM-6885) 9 t,-OCONH2 CH 3S 1 C OCE3 c Du diméthylformamide (6 ml) est ajouté à un mélange de mitomy- cine C (668 mg, 2 mmoles) et 4 mmoles de NaH sous atmosphère d'argon. Apres agitation à la température ambiante pendant 20 minutes, le mélange réactionnel est refroidi à -25 C et l'on ajoute du p-nitrophényl méthane- * sulfonate {454 mg, 2 mmoles, Kametani et coll., Yakugaku Zasshi, 84, 237 (1963)}. Le mélange réactionnel est maintenu à -25 C pendant 4 heures. Après trempe du mélange réactionnel avec du C02 solide, ce mélange est dilué avec EtOAc et lavé avec de la saumure. Un séchage sur Na2SO4 etélimination du solvant donne un résidu pourpre rougeâtre. On le passe en chromatographie sur alumine neutre (3% MeOH-CH2Cl2), ce qui donne 100 mg (12%) du composé en rubrique: point de fusion 126-128 C; RMN (pyridine-d5, ô) 2,28(s, 3H); 2,74(m, 1H); 3,15(d, 1H, 1=4 Hz); 3,24(s, 3H); 3,31(s, 3H); 3,55(dd, 1H, 1=13, 1 Hz); 4,04(dd, 1H, I=11, 4 Hz); 4,19(d, 1H, I=13 Hz); 5,06(t, 1H, I=11 Hz); 5,48(dd, 1H, Il11, 4 Hz); IR (KBr): 3450, 1710, 1650, 1600, 1445, 1335, 1155, 1060 cm-1; UV (MeOH, xmax): 218, 340, 360, 490 nm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C16H19N408S.H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées..... 43,14 4,75 12,58 - trouvées...... 42,99 4,67 12,60 EXEMPLE 6 7-[3-(tert.-butoxycarbonylamino)propionyl]amino-9-a-méthoxy- mitosane (BL6879) 0 O0 CA CH3 - CH -+ 0 -->o CH 2 3"3 En partant de 350 mg (1,05 mmoles) de mitomycine C et de 2,62 mmôles de NaH, on met la réaction en oeuvre de façon semblable à l'exem- plé 1. L'ester de N-hydroxysuccinimide de N-BOC-$-alanine est utilisé comme agent d'acylation. Une TLC sur gel de silice (10% Ca30H-CH2Cl2) procure 181 mg (34%) du composé du titre; point de fusion 121-125 C; RMN (pyridine-d5, a) 1,53(s, 9H); 2,03(s, 3H); 2,75(m, 1H); 3,06(t, 2H, I=6 Hz); 3,11(m, 1H); 3,52(d, 1H, I=12 Hz); 3,81(q, 1H, I=6 Hz); 3,97(dd, 1H, I=10, 4 Hz); 4,16(d, 1H, I=12 Hz); 5,00(t, 1H, I=10 Hz); 5,30(dd, 1H, I=10, 4 Hz); 10,32(bs, 1H); IR (KBr): 3460, 3310, 1705, 1660, 1625, 1585, 1500, 1168, 1068 cm- 1; UV (MeOH, Àmax): 221, 237, 327, 515 nm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C23H31N508. H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées..... 52,76 6,35 13,38 - trouvées...... 52,85 6,22 12,83 EXEMPLE 7 7-(niéthoxycarbonyl)amino-9a-méthoxymitosane (BMY-25069) CE3 O-X _-'--OCONB H) C O CH 13 2557 1 1 2 Un mélange de mytomycine C (334 mg, 1 mmole) et NaH à 50% en dispersion dans l'huile (96 mg, 2 mmoles), on ajoute sous atmosphère d'azote 5 mg de DMF sec. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 10 minutes et il est ensuite refroidi à -30 C. Du carbonate de méthyl p- nitrobenzyle (482 mg, 2,3 mmoles) est ajouté sous la forme de solide et l'on poursuit l'agitation pendant une heure à -30 C. Le mélange est trempé par addition d'une petite quantité de neige carbo- nique et le mélange réactionnel est partagé entre EtOAc et l'eau. La couche organique est lavée avec de la saumure et séchée sur Na2S04. Le résidu obtenu après évaporation du solvant est passé en chromatographie sur SiO2 (2% CH30H-CH2Cl2), ce qui donne 150 mg (38%) du composé en rubrique: point de fusion 106-107 ; RMN (pyridine-d5, 6) 2,05(s, 3H); 3, 76(m, 1H); 3,15(m, 1H); 3,54(d, 1H, I=12 Hz); 3,74(s, 3H); 4,04(dd, 1H, I=12, 5 Hz); 4,19(d, 1H, ' I=12 Hz); 5,12(t, 1H, I=12 Hz); 5,36(dd, 1H, I=10, 5 Hz); ,20(bs, 1H); IR (KBr): 3450, 3300, 1725, 1652, 1615, 1580, 1495, 1445, 1335, 1220, 1010 cm1l; UV (CH30H, 'max) 218, 329, 514 nm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C17H20N407 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées..... 52,04 5,14 14,28 - trouvées...... 52,03 5,15 14,20 EXEMPLE 8 7-(éthoxycarbonyl)amino-9a-méthoxymitosane (BMY-25082) 25 ON2 3CH En partant de 334 m9 (1 mmole) de mitomycine C, 96 mg de NaH en dispersion dans l'huile à 50% (2 mmoles) et 450 mg de carbonate d'éthyle p-nitrobenzyle, on prépare le composé en rubrique de façon semblable à celle de l'exemple 7 et on obtient 150 mg (37%); point de fusion -102 ; RMN (pyridine-d5, 6) 1,16(t, 3H, 1=7 Hz); 2,09(s, 3H); 2,77(m, 1H); 3, 14(d, 1H, I=4 Hz); 3,26(s, 3H); 3,54(dd, 1H, I=13, 2 Hz); 4,02(dd, 1H, I=12, 5 Hz); 4,10(d, 1H, I=13 Hz); 4,12(q, 2H, I=7 Hz); 5,10(t, 1H, I=12 Hz); 5,40(dd, 1H, I=10, 5 Hz); IR (KBr): 3460, 3300, 1740, 1655, 1620, 1580, 1495, 1335, 1220, 1060 cm- 1; UV (CH30H, Xmax): 218, 330, 515 nm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C18H22N407.0,75 H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées..... 51,55 5,64 13,34 - trouvees...... 51,52 5,64 13,47 EXEMPLE 9 ' 7-[(2-méthoxyethoxy)carbonyl]amino-9a-méthoxymitosane (BMY-25071) CH3 0 's.---_OC ONH2 CP3 En partant de 688 mg (2 mmoles) de mitomycine C, 192 mg de NaH en dispersion dans l'huile à 50% (4 mmoles) et 960 mg (4 mmoles) de carbo- nate de 2-méthoxyéthyl p-nitrobenzyle, on prépare le composé en rubrique de façon semblable à celle de l'exemple 7 et on obtient 300 mg (35%), point de fusion 82-84 ; RMN (pyridine-d5, 6) 1,92(s, 3H); 2,90(m, 2H); 3, 24(s, 3H); 3,45(s, 3H); 3,52-3,80(m, 4H); 4,11(d, 1H, I=12 Hz); 4,24-4,38(m, 2H); 4,44- 4,84(m, 4H); 7,47(s, 1H); IR (KBr): 3450, 1715, 1655, 1585, 1505, 1450, 1340, 1225, 1065 cm'; A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C19H24N408.0,25 H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculees..... 51,76 5,60 12,71 - trouvees...... 52,09 5,50 12,72 255 7 1 1 2 EXEMPLE 10 7-(isopropylaminocarbonyl)amino-9a-méthoxymitosane (BMY 25003) >..kN t Ad XONH2 ci Un mélange de mitomycine C (668 mg, 2 mmoles) et de NaH en disper- sion dans l'huile à 50% (192 mg, 4 mmoles), on ajoute sous N2 8 ml de DMF sec. La solution qui en résulte est agitée à la température ambiante pendant 20 minutes et ensuite refroidie à -25 . On ajoute de l'isocya- nate d'isopropyle (340 mg, 4 mmoles) et l'on poursuit l'agitation à -25 pendant une heure. Le mélange réactionnel est trempé par addition d'une petite quantité de neige carbonique et ce mélange est partagé entre EtOAc et l'eau. La couche organique est lavée avec de la saumure et séchée sur Na2SO4. Le résidu obtenu après évaporation du solvant est passé en chromatographie sur SiO2 (3% CH30H-CH2Cl2), ce qui donne 140 mg (17%) du composé en rubrique: point de fusion 163-165 ; RMN (pyridine-d5, d) 1, 19(d, 7H, I=6 Hz); 2,22(s, 3H); 2,75(m, 1H); 3,12(d, 1H, I=4 Hz); 3,22 (s, 3H); 3,53(dd, 1H, I=12, 2 Hz); 3,95(dd, 1H, I=10, 5 Hz); 4,12 (septet, 1H, I=6 Hz); 4,24(d, 1H, I=12 Hz); 4,75(t, 1H, I=10 Hz); 5,26(dd, 1H, I=10, 5 Hz); 7,80(d, 1H, I=7 Hz); 8,46(s, 1H); -1 IR (KBr): 3340, 3300, 1700, 1630, 1455, 1320, 1215, 1050 cm-1 UV (CH30H, Xmax): 219, 338 (sh), 348, 520 nm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C19H25N506.0,75 H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées..... 52,71 5,99 16,17 - trouvées...... 53,01 6,03 15,86 Une fraction précédente a donné le 1a-(isopropylaminocarbonyl)-7- (isopropylaminocarbonyl)amino-9a-méthoxymitosane: 120 mg (24%); RMN (pyridine-d5, 6) 1,20(m, 12H); 2,22(s, 3H); 3,17(s, 3H); 3,40(m, 1H); 3, 53(dd, 1H, 1=12, 2 Hz); 3,78-4,30(m, 3H); 3,87(d, 1H, I:4 Hz); 4,16(d,!H, I=12 Hz); 4,78(t, 1H, I=10 Hz); 5,30(dd, 1H, 1=10, 4 Hz); 7,86(d, 1H, I=7 Hz); 8,40(s, 1H); 8,53(d, 1H, 1=7 Hz). EXEMPLE 11 7-(cyclohexylaminocarbonyl)amino-9a-méthoxymitosane (BMY-6936) 0 0 H la -..OC 1H2 C c En partant de 334 mg (1 mmole) de mitomycine C, 96 mg de NaH en dispersion dans l'huile à 50% (2 mmoles) et 250 mg (2 moles) d'isocya- nate de cyclohexyle, on prépare le composé en rubrique selon une méthode semblable à celle de l'exemple 10: 100 mg (22%), point de fusion 138-140 ; RMN (pyridine-d5, 6) 1,06-1,72(m, 10H); 1,96-2,15(m, 1H); 2,26(s, 3H); 2, 75(bd, 1H, I=4 Hz); 3,12(d, 1H, I=4 Hz); 3,22(s, 3H); 3,56(d, 1H, I=13 Hz) ; 3,95(dd, 1H, I=12, 5 Hz); 4,27(d, 1H, I=13 Hz); ,00(t, 1H, I=13 Hz); 5, 28(dd, 1H, I=12, 5 Hz); 7,88(d, 1H, I=8 Hz); 8,52(s, 1H); IR (KBr): 3380, 1695, 1675, 1585, 1535, 1340, 1220, 1070 cm 1; UV (CH30H, xmax): 218, 236 (sh), 348, 520 nm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C22H29N506-0,75 H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées..... 55,86 6,50 14,81 - trouvées...... 55,83 6,22 14,44 Une fraction précédente a donné 70 mg (14%) de la-(cyclohexyl- aminocarbonyl)-7-(cyclohexylaminocarbonyl)amino-9a-méthoxymitosane: RMN (pyridine-d5, 6) 1,1-1,7(m, 20h); 1,9-2,2(m, 2H); 2,28(s, 3H); 3,19(s, 3H) ; 3,42(m, 1H); 3,54(dd, 1H, I=13, 2 Hz); 3,86(d, 1H, -I=5 Hz); 3,94(dd, 1H, I=11, 5 Hz); 4,14(d, 1H, I=13 Hz); 4,78(t, 1H, I=11 Hz); 5,33(dd, 1H, 1=11, 5 Hz), 7,94(d, 1H, 1=7 Hz); 8,50(s, 1H); 8,64(d, 1H, I=7 Hz). 21 2557112 EXEMPLE 12 7-(benzy'.aminocarbonyl)amino-9a-méthoxymitosane (ML-6955) 0 0 ON.ANN O.-OCONH HOH En partant de 668 mg (2 mmoles) de mitomycine C, 192 mg de NaH en dispersion dans l'huile à 50% (4 mmoles) et 536 mg (4 mmoles) d'isocya- nate de benzyle, on prépare le composé en rubrique selon une methode semblable à celle de l'exemple 10: 110 mg (12%), point de fusion -147 ; RMN (pyridine-d5, 6) 2,24(s, 3H); 2,75(m, 1H); 3,12(d, 1H, I=5 Hz); 3,23 (s, 3H); 3,55(dd, 1H, I=13, 2 Hz); 3,96(dd, 1H, I=10, 5 Hz); 4,24 (d, 1H, I=13 Hz), 4,68(d, 2H, I=6 Hz), 5,05(t, 1H, 1=10 Hz); ,27(dd, 1H, I=10, 5 Hz), 7,2-7,7(m, 5H); 8,5-8,7(m, 2H); IR (KBr): 3310, 1700, 1650, 1620, 1565, 1475, 1340, 1212, 1067 cm-1; UV (CH30H, Xmax): 217, 240 (sh), 346, 515 nm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C23H25N506 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées..... 58,53 5,45 14,84 - trouvées...... 58,93 5,45 14,12 EXEMPLE 13 7-(cyclopropanecarbonyl)amino-9a-méthoxymitosane (BL-6906) O A N C2OCH CH3 En partant de 668 mg (2 mmoles) de mitomycine C, 4 moles de NaH, et 370 mg (2 mmoles) d'ester de N-hydroxysuccinimide d'acide cyclopro- pane carboxylique, on met la réaction en oeuvre de façon semblable à celle de l'exemple 1. Une chromatographie sur gel de silice (2% CH30H- CH2C12) donne 65 mg (8%) du composé en rubrique: point de fusion 102- 104 ; RMN (pyridine-d5, a) 0,70-0,84(m, 2H); 1,00-1,25(m, 2H); 3,04(s, 3H) ; 2,10(m, 1H); 2,85(m, 1H); 3,12(m, 1H); 3,23(s, 3H); 3,51(bd, 1H, I=11 Hz); 3,99(dd, 1H, I=10, 4 Hz); 4,19(d, 1H, I=11 Hz); 5,03(t, 1H, I=10 Hz); 5,31(dd, 1H, 1=10, 4 Hz); 10,17(bs, 1H); IR (KBr): 3420, 3320, 1700, 1580, 1430, 1330, 1210, 1056 cm'1; UV (CH30H, Xmax): 220, 330, 510 nm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C19H22N406.3/4 H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées..... 55,00 5,59 13,50 ' - trouvées...... 55,16 5,88 12,86 EXEMPLE 14 7-(diéthylthiophosphoryl)amino-9a-méthoxymitosane (BL-6938) S 0 HHiO)P -OCONH2 c2 5 2 CH N oc 3 En partant de 450 mg (1,35 mmoles) de mitomycine C, 2,7 mminoles de NaH et 280 mg (1,49 nmmloles) de chlorure de diéthylthiophosphoryle, on met la réaction en oeuvre de façon semblable à celle de l'exemple 1. Une chromatographie sur colonne de gel de silice (2% CH30H-CH2C12) suivie d'une TLC sur gel de silice (3% CH30H- CH2Cl2) donne 39 mg (8%) de la-diéthylthiophosphoryl-7-(diéthylthiophosphoryl)amino-9a-méthoxymito- sane (BL-6934): point de fusion 47-49 ; RMN (pyridine-d5, a) 1,24(t, 6H, I=7 Hz); 2,31(d, 3H, I=1 Hz); 2,76(m, 1H); 3,14(m, 1H); 3,22(s, 3H); 3, 55(bd, 1H, I=10 Hz); 4,02(dd, 1H, 1=11, 4 Hz); 4,15-4,42(m, 5H); 5,04(t, 1H, I=11 Hz); 5,40(dd, 1H, I=11, 4 Hz); IR (KBr): 3450, 3340, 3210, 1720, 1640, 1625, 1580, 1425, 1320, 1015, 960, 810, 785 cm-1; UV (CH30H, Xmax): 212, 345, 515 nm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C23H36N409P2S2 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculees..... 43,26 5,68 8,77 - trouvées...... 43,29 5,41 8,83 Une bande plus polaire donne 91 mg (14%) du composé en rubrique: point de fusion 76-79 ; RMN (pyridine-d5, a) 1,06-1,32(m, 12H); 3,28(d, 3H, 8=1 Hz) ; 3,28(s, 3H); 3,30-3,76(m, 3H); 4,00-4,40(m, 10H); 4,72(t, 1H, I=11 Hz); ,74(dd, 1H, I=11, 5 Hz); IR (KBr): 3450, 3280, 3210, 1715, 1620, 1575, 1425, 1325, 1015, 960, 780 cm-1; UV (CH30H, Àmax): 216, 348, 526 nm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C19H27N407PS et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées..... 46,91 5,60 11,52 - trouvées...... 47,02 5,53 11,88 EXEMPLE 15 Nla-(benzyloxycarbonyl)-7-benzyloxycarbonylamino-9a-méthoxymito- sane (BMY-25072) C 0 _-OC0NH 6 5 2 H uH- 0 l"OCH2C6H5 En partant de 668 mg (2 mmoles) de mitomycine C, 4 mmoles de NaH et 997 mg (4 mmoles) de carbonate de benzyl N- hydroxysuccinimide, on met la réaction en oeuvre de même façon que dans l'exemple 7. Une chromato- graphie sur gel de silice (2% CH30H-CH2Cl2) donne 490 mg (41%) du composé en rubrique: point de fusion 68-70 C; RMN (pyridine-d5, a) 2,09(s, 3H); 3, 20(s, 3H); 3,42-3,60(m, 2H); 3,84 (d, 1H, I=4 Hz); 4,08(dd, 1H, I=11, 5 Hz); 4,32(d, 1H, I=13 Hz); 4,86(t, 1H, 1=11 Hz); 5,27(s, 2H); 5,36(s, 2H); 5,61(dd, 1H, I=11, Hz); 7,24-7,55(m, 1OH); 10,50(bs, 1H); 255 7 1 1 2 IR (KBr): 3460, 3360, 1725, 1652, 1585, 1495, 1260, 1212, 1177, 1015 cm-1; A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C31H30N409 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées..... 61,79 5,24 9,63 - trouvées...... 61,68 5,02 9,30 En substituant un analogue Nla substitué de la mitomycine C à la mitomycine C comme produit de départ dans un quelconque des exemples 1 à , on parvient à la production de produits analogues à ceux des exem- ples et correspondant à ceux de formule I dans laquelle R1 représente un alkyle inférieur. La mitomycine C Nla substituée comme produit de départ peut être obtenue selon la description de Matsui et coll., J. Antibiotics, 21, n 3, 189-198 (1968). Ces composés de formule I dans lesquels R1 représente un groupe tel que défini pour R7, sont des produits de réaction bisubstitués, isolés des exemples précédents comme déjà décrit. Dans des conditions de réaction choisies de façon appro- priée, on peut augmenter la production de produits "bis". Les matériaux de départ à base de mytomycine C dans lesquels le substituant Nla est un groupe acyle, peuvent se préparer comme décrit par Matsui et coll. dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 450 705 publié le 17 juin 1969. EXEMPLE 16 7-acétylamino-9a-méthoxy-la-méthylmitosane (BL-6916) 0 C 4 N,--OCONH2 3O CH N CH3 N-CH3 3 En partant de 348 mg (1 mmole) de porfiromycine, 2 mmoles de NaH et 314 mg (2 mmoles) d'ester de N-hydroxysuccinimide d'acide acétique, la réaction est mise en oeuvre selon une méthode semblable à celle de l'exemple 1. Une TLC préparative sur gel de silice (10% de CH30H-CH2Cl2) donne 40 mg (10%) du composé en rubrique: point de fusion 101-103 C; RMN (pyridine-d5, a) 2,05(s, 3H); 3,14(dd, 1H, I=4, 2 Hz); 2,23 (s, 3H); 2, 27(s, 3H); 2,52(d, 1H, I=4 Hz); 3,16(s, 3H); 3,42(dd, 1H, I=13, 2 Hz); 3, 93(dd, 1H, I=12, 4 Hz); 4,08(d, 1H, I=13 Hz); 4,74(t, 1H, 1=10 Hz); 5, 24(dd, 1H, I=10, 4 Hz); 10,04(bs, 1H); IR (KBr): 3430, 3320, 1700, 1650, 1615, 1575, 1435, 1320, 1245, 1060 cm-1; UV (CH30H, xmax): 221, 245 (sh), 329, 515 nm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C18H22N406.0,5 H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées..... 53,13 5,80 13,72 - trouvees...... 54,37 5,71 13,88 EXEMPLE 17 7-[3-(éthoxycarbonyl)propionyl]amino-9a-méthoxymitosane (BL-6920) o N X.'--OCONH2 En partant de 334 mg (1 mmole) de mitomycine C, 2 mmoles de NaH et 486 mg (2 mmoles) d'ester de N-hydroxysuccinimide de succinate de' monoéthyle, la réaction est mise en oeuvre selon une méthode semblable à celle de l'exemple 1. Une chromatographie sur alumine (2% CH30H-CH2Cl2) donne 130 mg (30%) du composé en rubrique: point de fusion 52-55 ; RMN (pyridine-d5, a) 1,12(t, 3H); 2,08(s, 3H); 2,68-3,16(m, 6H); 3,22(s, 3H); 3,52(bd, 1H, I=13 Hz); 4,00(dd, 1H, I=10, 4 Hz); 4,12(q, 2H, I=7 Hz); 4,16(d, 1H, I=13 Hz); 5,06(t, 1H, I=10 Hz); 5,35(dd, 1H, 1=10, 4 Hz); IR (KBr): 3455, 3310, 1720, 1660, 1625, 1580, 1450, 1340, 1300, 1220, 1070 cm'1; UV (CH30H, Àmax): 220, 240 (sh), 334, 515 nm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule c820H26N407.0,75 H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées..... 52,61 6,19 12,51 - trouvées...... 53,99 5,69 12,12 26 2557112 EXEMPLE 18 7-benzoylamino-9a-méthoxymitosane (BM-6930) C2H50 N - H)OCONH2 H j CH3 C3 N'N En partant de 668 mg (2 mmoles) de mitomycine C, 4 mmoles de NaH et 730 mg (3 mmoles) de benzoate de p-nitrophényl, on met la réaction en oeuvre selon une méthode semblable à celle de l'exemple 1. Une chromato- graphie sur alumine (2% CH30H-CH2Cl2) donne 150 mg (17%) du composé en rubrique: point de fusion 129-130 ; RMN (pyridine-d5, 6) 2,12(s, 3H); 2, 80(m, 1H); 3,18(m, 1H); 3,25(s, 3H); 3,54(bd, 1H, I=13 Hz); 4,01(dd, 1H, I=10, 4 Hz); 4,23(d, 1H, 1=13 Hz); 5,04(t, 1H, I=10 Hz); 5,33(dd, 1H, I=10, 4 Hz); ,00(bd, 1H); IR (KBr): 3460, 3360, 3210, 1715, 1660, 1640, 1585, 1480, 1260, 1070 cm-1; UV (CH30H, Xmax): 215, 236 (sh), 337, 515 nm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C22H22N406.H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées..... 57,89 5,29 12,27 - trouvées...... 47,71 5,29 12,27 EXEMPLE 19 7-[{(2-chloroêthyl)amino}carbonyl]amino-9a-méthoxymitosane (BL-6931) o. o. H j j h En partant de 334 mg (1 mmole) de mitomycine C, 2 mmoles de NaH et 211 mg (2 mmoles) d'isocyanate de 2-chloroéthyle, on met la réaction en 27 II2557112 oeuvre comme dans l'exemple 10. Une chromatographie sur colonne d'alu- mine (3% CH30H-CH2Cl2) donne 50 mg (11%) du composé en rubrique: point de fusion 118-120 ; RMN (pyridine-d5, 6) 2,30(s, 3H); 2,73(m, 1H); 3,13(m, 1H); 3,20(s, 3H); 3,64(bd, 1H, I=13 Hz); 3,80(m, 4H); 3,96(dd, 1H, I=10, 4 Hz); 4,23(d, 1H, I=13 Hz); 5,02(t, 1H, I=10 Hz); 5,28(dd, 1H, I=10, 4 Hz); 7,80(bs, 1H); 8,46(bt, 1H); IR (KBr): 3410, 3300, 1720, 1620, 1560, 1440, 1330, 1220, 1055 cm-1; UV (CH30H, xmax): 218, 238 (sh), 296, 345, 520 nm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C18H22C1N506.0,5 H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées..... 48,16 5,16 15,60 - trouvées...... 48,21 5,16 15,27 De même, de l'isopropylisothiocyanate peut être substitué dans l'exemple 10 à l'isopropylisocyanate et l'on obtient du 7-(isopropyl- aminothiocarbonyl)amino-9a-méthoxymitosane sensiblement de la façon décrite. 28 2557112 REVENDICATIONS 1.- Un composé ayant la formule: 0 0 R7 CH oH R N,, CH20ONH2 I H CH3 CH 3/ Nt dans laquelle: R1 est choisi parmi H, alkyle en C1-C6 et R7; O S O S O il il il IlI 7 Ra RaC RaHC a bHC R7 est choisi parmi RaC- Rac- RaNHCRaNHC- RbOC, S O O O O s 0 0 0 0 (R O)2P _ (R as)pRs Ras_ RaS (R)p 0)2 2 Il (R)2p S O a l et (Ra)2P- dans laquelle: Ra est choisi parmi H, alkyle en C1-C6, alkyle en C1-C à substituant A, aryle en C6 à C10, aryle en C6 à C10 à substituant A, aralkyle en C7 à C17, aralkyle en C7 à C17 à substituant A, alkényle en C2-C6, alkényle en C2-C6 à substi- tuant A, alkynyle en C2-C6, alkynyle en C2-C6 à substi- tuant A, cycloalkyle en C3-C8, cycloalkylalkyle en C4 à C10; R est choisi dans le groupe constitué par alkyle en C1-C6, alkyle en C1-C6 à substituant A, aryle en C6 à C10, aryle en C6 à C1O à substituant A, aralkyle en C7 à C17 et aralkyle en C7 à C17 à substituant A, avec ce substituant A choisi dans le groupe constitué par chlore, brome, fluor, iode, amino, amino protégé, alkoxy en C1 à C6, alkylamino en C1 à C6, dialkylamino en C1 à C6, cycloalkylamiino en C3 à C8, cycloalkylamino en C4 à C14, thiol, alkylthio en C1 à C6, alkyldithio en C1 à C6, arylthio en C6 à C10 et aralkylthio en C7 à C17. 2.- Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 représente H. 3.Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente H et R7 représente un alkanoyle possédant de 1 à 7 atomes de carbone. 4.- Le composé selon la revendication 1, consistant en 7-(for- myl)amino-9a-méthoxymitosane. 5.- Le composé selon la revendication 1, consistant en 7-(trifluo- roacétyl)amino-9a-méthoxymitosane. 6.- Le composé selon la revendication 1, consistant en 7-acétami- do-9a-méthoxymitosane. 7.- Le composé selon la revendication 1, consistant en 7-(2-chlo- roacétyl)amino-9a-méthoxymitosane. 8.- Le composé selon la revendication 1, consistant en 7-(méthane- sulfonyl)amino-9a-méthoxymitosane. 9.- Le composé selon la revendication 1, consistant en 7-[3-(tert.- -butoxycarbonylamino)propionyl]amino-9a-méthoxymitosane. 10.- Le composé selon la revendication 1, consistant en 7-(méthoxy- carbonyl)amino-9a-méthoxymitosane. 11.- Le composé selon la revendication 1, consistant en 7-(éthoxy- carbonyl)amino-9a-méthoxymitosane. 12.- Le composé selon la revendication 1, consistant en 7-[(2-mé- thoxyéthoxy)carbonyl]amino-9a-méthoxymitosane. 13.- Le composé selon la revendication 1, consistant en 7-(isopro- pylaminocarbonyl)amino-9a-méthoxymitosane. 14.- Le composé selon la revendication 1, consistant en 7-(cyclo- hexylaminocarbonyl)amino-9a-méthoxymitosane. 15.- Le composé selon la revendication 1, consistant en 7-(benzyl- aminocarbonyl)amino-9a-méthoxymitosane. 16.- Le composé selon la revendication 1, consistant en 7-(diéthyl- thiophosphoryl)amino-9a-méthoxymitosane. 17.- Le composé selon la revendication 1, consistant en Nla-(benzyl- oxycarbonyl)-7-benzyloxycarbonylamino-9a-méthoxymitosane. 18.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un atome d'hydrogène et R7 représente un radical cycloalkyl- carbonyle possédant de 4 à 9 atomes de carbone. 19.- Composé selon la revendication 1, consistant en 7-(cyclopropa- necarbonyl)amino-9a-méthoxymitosane. 20.- Composé selon la revendication 1, consistant en 7-acétylamino- 9a-méthoxy-la-méthylmitosane. 21.- Composé selon la revendication 1, consistant en 7-[3-(éthoxy- carbonyl)propionyl]amino-9a-méthoxymitosane. 22.- Composé selon la revendication 1, consistant en 7-benzoylami- no-9a-méthoxymitosane. 23.- Composé selon la revendication 1, consistant en 7-[{(2-chloro- éthyl)amino}carbonyl]amino-9a-méthoxymitosane. 24.Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir la mitomycine C anioni- que avec de 1 à 2 proportions moléculaires d'un agent d'acylation de formule RaC(0)-X, RaC(S)-X, RaNCO, RaNCS, RbOC(O)-X, (Rbo0)2P(S)-X, (Rbo) 2P(O)-X, Ra-(o)S()-X, RaS-X, RaS(O)-x, (Ra)2P(O)-X, ou (Ra) P(S)-x dans lesquels X représente un groupe partant classique et Ra et R ont les mêmes significations que dans la revendication 1, dans un solvant organique polaire aprotique à une température dans l'intervalle de -60 à +25 C. 25.- Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir la mitomycine C dans une solution de diméthylformamide (ou d'un autre solvant compatible) avec de 1,0 à 1,5 proportions molaries d'hydrure de sodium pour former ainsi la mitomycine C anionique et, ensuite, à faire réagir cette mitomycine C anionique avec de 1 à 2 proportions molaires d'un agent d'acylation de formule RaC(0)-X, RaC(S)-X, RaNCO, RaNCS, RbOC(0o)-X, (Rbo0)2P(S)-X, (Rbo) 2P(O)-X, Ra-(O)S(O)-X, RaS-X, RaS(O)-X, (Ra)2P(O)-X, ou (Ra)2P(S)-X dans lesquels X représente un groupe de départ classique et Ra et Rb ont les mêmes significations que dans la revendication 1, dans un solvant organique polaire aprotique à une température dans l'intervalle de -60 à +25 C. 26.- Procédé selon la revendication 24 ou 25, caractérisé en ce que ce solvant organique polaire aprotique est le diméthylformamide ou la pyridine.