Brevet FR2555580A1 — publié le 19850531

La présente invention est relative a de nouveaux azabicyclo[33.3.1]- nonanes représentés par la formule générale (I) ci-après: IR2 (1) X' dans laquelle: R1, R2 et R3 sont des groupes alcoyles en C14 identiques ou différents, ou bien l'un d'entre eux est un groupe benzyle et les autres sont des groupes alcyles en C14, et R4 est un groupe hydroxy, ou un groupe hydroxy êthê- rifié de formule -OR, ou un groupe hydroxy éthê- rifié de formule -OOCR. dans lesquels le groupe éthérifiant R5 est un groupe phényle ou benzyl portant éventuel- lement chacun un substituant trihalométhyle ou un ou ou plusieurs substituants tels qu'un atome d'halogène ou groupes alkyle en C1 à 4' ou il est un groupe diphényle ou benzhydryle et le groupe estérifiant, R6 est un groupe alcoyle en Ci8 ou cycloalcoyle en C36, ou un groupe phényle ou benzyle pouvant éventuellement porter chacun un substituant halo- gène ou un ou plusieurs groupes alcoyles en Ci.., alcoxy en CiM4, nitro ou phênyle, ou il est un groupe naphtyle éventuellement halogéné ou hydro- géné, ou un groupe cinnamyle éventuellement substitué par un atome d'halogène-ou des groupes alcoxy en C14, ou bien il est un groupe benzhy- dryle ou l,1-diphényl-hydroxymêthyle, ou il est un substituant hétérocyclique choisi parmi le - groupe comprenant des radicaux thényle, 9-xanthé- nyle ou 3-indolyl-(alcoyle en C113), ainsi qu'à leurs stéréoisomères et sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique. La présente inven- tion concerne aussi un procédé pour la préparation des nou- veaux composés. On peut distinguer les nouveaux composés de for- mule générale (I) des composés connus dans l'art, & la fois par le groupe dialcoylamino ou N-alcoyl-N-benzylamino en position 6 du squelette et par leur excellente activité anti- arythmique. Des azabicyclo 3.3.1]nonanes connus dans l'art possèdent un substituant hétérocyclique ou N-(mono-butylamino) en position 6 et présentent un effet tout à fait différent, s'iis en ont. Des études portant sur la conformation des 6-(N-butylamino)-azabicyclononanes sont décrites par A.Z. Britten et J. O'Sullivan {Chem. and Ind. 15; 336 (1972)], et aucune utilité des composés n'est mentionnée à ce propos. Des azabicyclononanes portant un hétérocyle en position 6 et pourvus d'effets analgésiques antipyrétiques, sont décrits dans la demande de brevet japonais non examiné n 42-25896 et des composés ayant des activités hypoglycémique et stimulante du SNC sont indiqués dans le brevet français N 1 557 671. On a constaté, qu'en faisant réagir un dérivé de tétrahydropyridine de formule générale (V) (V) R5- N N avec l'acroléine d'une façon connue en elle-même, on obtient un nouveau composé 9-one de formule générale (IV) ci-après: (IV) 1 2 3 o R1 R et R sont tels que définis plus haut. Le composé résultant de formule générale (IV) est alors soumis à une réduction pour fournir un nouveau composé 9-ol de formule générale (I), dans laquelle R représente un groupe hydroxy et R,R et R sont tels que définis plus haut. Le composé 9-ol ainsi obtenu peut alors être éthérifié à l'aide d'un agent éthérifiant représenté par la formule générale (III) ci-après R5-x (III) ou estérifié avec un acide carboxylique de formule générale (II) ou un dérivé réactif de celui-ci capable de réaliser une acylation: R6-COCH _ (II) pour donner d'autres composés nouveaux de formule générale (I), dans laquelle R4 est un groupe hydroxy éthérifié ou estérifié tel que défini plus haut. R6 dans la formule gêné- rale(II) et R5 dans la formule générale (III), sont tels que définis plus haut et X est un atome d'halogène. Les matières de départ de formule générale (V) sont nouvelles, à l'exception des composés chez lesquels R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène, et peuvent être préparés par la réaction d'une amine représentée par la formule (VII) ci-après: R2 NH (VII) R3/ o R2 et R3 sont tels que définis plus haut, avec un dérivé de pipéridone de formule (VI) ci-après: O R _ C-C= O (VI) o R1 est tel que défini plus haut. Une description détaillée de la préparation des matières de départ est donnée dans les exemples. Les nouveaux composés de formule générale II) sont actifs du point de vue pharmaceutique et principalement utiles dans le traitement de troubles du rythme cardiaque. L'effet anti-arythmique est étudié chez des rats Wistar. Les animaux reçoivent d'abord de l'aconitrine par voie intra- veineuse ce qui provoque des troubles du rythme cardiaque lM. Fekete and J. Boray: Med. Exp. Basel, 10,93 (1964)] et ensuite, le composé d'essai (ou de référence) par voie intra- veineuse. Le composé de référence est la Lidocaine. On détermine la dose qui est nécessaire pour rétablir le rythme chez 50 % des animaux (DE50 mg/kg). Les toxicités aigus sont étudiées chez les souris par voie intraveineuse et la dose provoquant une mortalité chez 50 % des animaux est déterminée à la fois pour les composés d'essai et pour la référence (Lidocaine). Les résultats sont rassemblée dans le Tableau suivant, dans lequel les indices DL50/DE50 ainsi que le rapport des indices (indice du composé d'essai indice de la Lidocaine) sont également fournis. du composé avec mg/kg indice Report des le NI de l'exemple respectif DE50 DL50 DL50/DE50 indices Lidoeúno 7,7 25,1 3,26 1 1528E (Exemple 16) 0. 68 1529 (Exemple 17c) 0,15 35,2 234,0 71,8 1530 (Exemplu 17d) 1o8 1531 (Exemple 17r) 1,o 1533 (Exemple 10) 1.4 153% (Exemple liec) 1.1 1535 (Exemple 1lb) 2,5 153o (Exemple lia) 1,8 153-, (lEx.mple lld) 4,0 1539 (Exex:ple 11f) 0.25 64,0 256,0 78,5 1540 ( Exemple 12) 0,4 1541 (Exemiple 22, 6&,9B-isomere) 3,5 1542- (Ex eple 18) 0,43 21,7 50,5 15,5 1543 (Lxemple 19) 0,6 1544 (Exemple 13) 1,4 1545 (Exemple 14) 1, 8 1547 (Exemplo 23, 6x,93-isomerp) 0,71 36t3 51,1 1517 :,b (I.xeAple 11e).,5 1Ul4 (LEx irp1e 17h) 0,55 164l" (L.e".ple 17i) 0,5 1o43 ('Exemple 170) 1, 2 1044 (Exemple 17k) 1, 4 1b45 (exemple 171) 1,2 1648 (Exenple 17m) t10 1658 (Exemple 21a) 2,3 179'7 (Exemple 17g) 0,45 1799 (Exemple 17a) 1,1 1800 (E e.ixplo 17b1j) 0, 75 1801 (Exempleo 17o) 0,7 1840 (Exemple 21b) o095 Lorsqu'ils sont administrés par voie orale, les nouveaux composés de la présente invention sont aussi actifs sur le modèle d'arythmie induite par l'aconitine. En particulier, le composé d'essai N 1529 manifeste chez les rats Wistar, un effet anti-arythmique prolongé à la dose orale de 20 mg/kg. Les nouveaux composés de formule générale (I) présentent aussi des activités anesthésiques locales sen- sibles sur le nerf sciatique isolé de la grenouille. A ce propos, le composé d'essai N 1542 est quatre fois plus efficace que la Lidocaine et même le composé N 1539, qui est le moins efficace, est aussi actif que la Lidocaine. Les nouveaux composés de formule générale (I) n'ont aucun effet bloquant sur des bêta-récepteurs. Dans le mécanisme de l'action anesthésique locale, les composés de formule générale (I) influencent certains paramètres électro-physiologiques du coeur. On observe, par exemple, une augmentation du temps de conduction et de la période réfractaire sur le coeur isolé du cobaye. Dans ces tests, tous les composés d'essai sont supérieurs à la quinidine et le composé n 1542 est environ cinq fois plus actif que la quinidine. La dose thérapeutique éventuelle des nouveaux composés dans un traitement clinique est d'environ 0,5 à 1,0 mg/gk par voie intraveineuse et de 10 mg/kg par voie orale. La présente invention fournit également un procédé de préparation des nouveaux composés de formule générale (I), dans laquelle R1, R2, R3 et R4 et dans la défi- nition de R4, les substituants R et R sont tels que définis plus haut, ainsi que de leurs stéréoisomères et sels d'addi- tion acides acceptables du point de vue pharmaceutique, selon lequel; a1) on fait réagir un dérivé de tétrahydropy- ridine de formule générale (V), dans laquelle R, R et R3 sont tels que définis plus haut, avec de l'acroléine pour obtenir un mélange d'isomères 6a- et 68- du nouveau dérivé d'azabicyclononan-9-one de formule générale (IV), dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis plus haut,-puis l'on sépare éventuellement le mélange résultant en ses isomères distincts et/ou on le soumet à une réduction pour obtenir le ou les alcools isomères de formule générale (I), dans laquelle R est un groupe hydroxy, et R1, R et R3 sont tels que définis plus haut et l'on isole le ou les alcools éventuellement après les avoir séparés en isomères indivi- duels ou, si cela est désiré, on les fait réagir avec un agent éthérifiant de formule générale (III), o R5 est tel que défini plus haut et X est un atome d'halogène pour recueillir un composé de formule générale (I), dans laquelle R4 est un groupe hydroxy éthérifié de formule -OR5 et R1, R2 et R3 sont tels que définis plus haut, ou avec un acide carboxylique de formule générale (II) ou un dérivé réactif de celui-ci capable de réaliser ureacylation, ou R6 est tel que défini plus haut, pour obtenir un composé de formule générale (I) dans laquelle R, R et R sont tels que définis plus haut et R est un groupe hydroxy stérifié de formule -0OCR6, et l'on sépare éventuellement l'un quelconque des composés de formule générale (I) en isomères distincts et, si cela est désiré, on le convertit en un sel d'addition acide acceptable du point de vue pharmaceutique, ou a2) on soumet à une réduction un nouveau dérivé d'azabicyclononan-9-one de formule générale (IV), dans laquelle R1, R et R sont tels que définis plus haut ou un isomère de celui-ci, pour obtenir le ou les alcools isomères de formule générale (I) dans laquelle R4 est un grou- pe hydroxy et R1, R et R3 sont tels que définis plus haut, puis l'on isole le ou les alcools après les avoir séparés éventuellement en leurs isomères distincts, ou si cela est désiré, on les fait réagir avec un agent éthérifiant de formule générale (III), dans laquelle R est tel que défini plus haut et X est un atome d'halogène pour obtenir un composé de formule générale (I), dans laquelle R est un groupe hydroxy éthérifié de formule -OR5, ou bien avec un acide carboxylique de formule générale (II), ou un dérivé réactif de celui-ci capable de fournir une acylation, dans laquelle R6 est tel que défini plus haut, pour fournir un composé de formule générale (I) dans laquelle R est un groupe hydroxy estéfié de formule -OOCR6 et, éventuellement, on sépare l'un quelconque des composés de formule générale (I) en ses isomères individuels et, si cela est désiré, on le convertit en un sel d'addition acide acceptable du point de vue pharmaceutique, ou a3) on fait réagir un nouvel alcool de 1 2 3 formule générale (I), dans laquelle R, R et R sont tels que définis plus haut et R4 est un groupe hydroxy, avec un agent éthérifiant de formule générale (III), dans laquelle R5 est tel que défini plus haut et X est un atome d'halogène, pour obtenir un composé de formule générale (I) dans laquelle R4 est un groupe hydroxy éthérifié de formule -OR 5, ou bien avec un acide carboxylique de formule générale (II) ou un dérivé réactif de celui-ci capable de réaliser une acylation, dans laquelle R6 est tel que défini plus haut, pour fournir un composé de formule générale (I), dans laquelle R est un groupe hydroxy stérifié de formule -OOCR6, et éventuellement, on sépare l'un quelconque des composés de formule générale (I) en ses isomères individuels et, si cela est désiré, on le convertit en un sel d'addition acide acceptable du point de vue pharmaceutique. Conformément à la présente invention, le composé de départ est un dérivé de tétrahydropyridine (enamine) de formule générale (V), qui peut être préparé par la réac- tion d'une amine de formule (VII) avec un dérivé de pipé- ridone représenté par la formule (VI) selon une manière connue en ellemême. Pour avoir de meilleurs rendements, on doit éliminer l'eau formée dans la réaction, soit & l'aide d'un agent qui fixe l'eau, de préférence avec un tamis molé- culaire (par exemple, une zéolite, comme du Klinosorb-4), soit par une distillation azéotropique éventuellement réalisée en présence d'un catalyseur, par exemple l'acide p-tolubne sulfonique. Conformément à la présente invention, on fait réagir dans la première étape de réaction, une enamine de formule générale (V) avec de l'acroléine pour obtenir une nouvelle azabicyàlo[3.3.11-nonan-9-one de formule générale R1 (IV). Le substituant -N situé en position 6 du -R2 composé résultant, peut avoir une configuration a-ou B. Si cela est désiré, on sépare ce mélange isomère en ses isomères individuels, ou bien l'on utilise le mélange lui- même pour préparer les composés de formule générale (I). La dernière solution est préférée. La chromatographie en phase gazeuse convient pour séparer les isomères 9-one. L'isomère a a un temps de rétention plus court et constitue la princi- pale partie (environ 70 à 80 %) du mélange. Conformément à la présente invention, on réduit les isomères 6a et/ou 6e. de formule générale (IV) dans la deuxième étape de réaction. Cette réduction peut être effec- tuée par hydrogénation catalytique ou par utilisation d'un alcoolate métallique ou d'un hydrure métallique complexe en présence d'un solvant organique. Dans le cas d'une hydro- génation catalytique, on peut utiliser un métal de type platine sur un support, du nickel Raney ou de l'oxyde de platine, comme catalyseur dans un alcool. L'alcoolate métal- lique pr&féré est l'isopropylate d'aluminium dans l'isopro- panol et les hydrures métalliques complexes préférés sont des hydrures de bore et de métal alcalin ou du dihydro-bis- (2-méthoxy-éthoxy)aluminate de sodium dans un solvant non- protique. Lorsqu'on réduit un mélange des isomères 6a- et 6B- de formule générale (I), on obtient un mélange des quatre alcools isomères représentés par les formules ghfé- rales (Ia), (Ib, (Ic) et (Id) ci-après: R23 \ -+ H R H - C - Oi IR (Ib) 1t] B 110- -il 1 = Il R2 / \ / Je- N 11- C- Ou; (Ic) 1 /\ \ (Id) P IN 1lO-- C --i \ /) \ L'isomère dans lequel le groupe hydroxy (ou groupe -R) en position 9 se trouve du c té du groupe amino- disubstitué en position 6, est dénommé isomère 9a, tandis que celui dans lequel le groupe hydroxy (ou groupe -R) en position 9 se trouve sur le côté opposé au groupe amino- disubstitué en position 6, est dénommé isomère 90. Ainsi, la formule (Ia) correspond à l'isomère 6a, 9a, la formule (Ib) à l'isomère 6$, 90, la formule (Ic) à l'isomère 6B,9a et la formule (Id) à l'isomère 6a, 9. La détermination du rapport des isomères dis- tincts dans le mélange isomère peut, par exemple, Etre réalisée par chromatographie en phase gazeuse sur un adsor- bant Carbowax 20M pré-traité avec une solution aqueuse à 2 % d'hydroxyde de potassium. Environ, 70 % du mélange pré- sentent une configuration 9a, dans laquelle domine la quantité de l'isomère 6u, 9a. On a attribué la configura- tion 9e aux 30 % restants, dans lesquels une quantité 255580" négligeable présente une configuration 6B, 9$ et la partie principale & la configuration 6a, 9B. On peut réaliser la séparation des isomères par cristallisation dans un solvant non-pratique convenable, de préférence l'éther diisopropylique. Au cours du refroi- dissement, la plus grande partie de l'isomère 6a, 9tcristal- lise et peut éventuellement être purifiée par recristallisa- tion. La ou les liqueurs-mères obtenues lors de la (re)cris- tallisation sont alors soumises à une distillation fraction- née au cours de laquelle l'isomère 6B, 9ase sépare par distillation. Le résidu consiste en un mélange 1:1 des isomères 6a, 9a et 6a, 9$ et en une quantité négligeable de l'isomère 68, 98. A partir de cex-ci, le composant 6", 98 forme dans du chloroforme, un ester de façon sélective avec des chlorures d'acide carboxylique, de préférence avec le chlorure de benzoyle, le chlorure de 4-nitrobenzoyle, le chlorure de xanthène-9carbonyle ou similaires. L'ester ainsi obtenu correspondant a un composé de formule générale (I), dans laquelle R4 est un groupe hydroxy estérifié de -0C6 formule -OOCR6. On l'isole ou bien on le reconvertit, si cela est désiré, en 6a, 98-ol pur approprié, qui est converti en un autre ester de formule générale (I), si cela est désiré. Un mode préféré de séparation des isomères 9-ol repose sur le fait que l'isomère 6a, 9a-ol ne forme pas d'ester avec le chlorure de 9-nitrobenzoyle ou similaires. Ainsi, lorsque le mélange des quatre alcools isomères est acylé, le 6(ó, 9a-ol qui représente la plus grande quantité du mélange reste inerte, tandis que les trois autres isomères sont acylés. Le pH du mélange réactionnel est ajuste à 3 6a, 9>- et 68-9a-ols est précipité avec de l'acide chlorhy- drique à partir de la couche organique obtenue après evapo- ration et reprise du résidu. Le précipité est séparé par filtration et les cristaux d'isomères 6B-9B-ol sont séparés du filtrat après évaporation. Tous les quatre isomères obtenus sont sous forme racémique. Si cela est désiré, la résolution peut être réalisée par l'utilisation d'acide dibenzoyl-D-(ou L-)- tartrique. L'un quelconque des composés obtenus ci-dessus peut être éthérifié ou estérifié. Lorsqu'on fait réagir un composé 9-ol de formule générale (I) avec un composé de formule générale (III), on obtient des composés de formule générale CI) dans laquelle 4 5 R est un groupe hydroxy éthérifié de formule -OR5. La réaction est réalisée dans un solvant dipolaire-aprotique. On recueille directement des composés de type éther lorsque le milieu comprend un agent qui fixe l'acide. On préfère cependant convertir avant l'éthérification, le 9-ol en alcoolat de métal alcalin en position 9, lequel est ensuite traité avec un composé de formule générale (III). Lorsque l'on doit préparer un composé de formule générale (I), dans laquelle R est un groupe hydroxy éthérifié de formule -OR 5, ou R est un substituant de type aryle, comme un groupe benzyle, phényle ou naphtyle éventuellement substitué, on préfère mettre en oeuvre un halogénure de formule géné- rale (III) dans laquelle X est un atome de fluore. A la fin de l'éthérification, on décompose l'excès d'hydrure de métal alcalin restant dans le mélange réactionnel, puis l'on isole le produit par extraction et/ou évaporation, et si cela est désiré, on le convertit en un sel d'addition acide acceptable du point de vue pharmaceutique. Lorsqu'un composé 9-ol de formule générale (I) est traité avec un acide carboxylique de formule géhérale (II) ou un dérivé réactif de celui-ci capable de réaliser une acylation, il en résulte des composés de formule géné- rale (I), dans laquelle R4 est un groupe hydroxy estérifié de formule OOCR. Des dérivés réactifs peuvent être des halogénures d'acide carboxylique et des esters réactifs. Dans le dernier cas, il y a une trans-estérification. L'acylation est réalisée dans un solvant orga- nique convenable. Lorsque l'agent acylant est un ester, de préférence un ester aliphatique en C15 d'acide carbo- xylique de formule générale (II), il est préférable d'utili- ser un catalyseur pour initier une trans-estérification. La réaction d'acylation dans du chloroforme est sélective: dans ce milieu, l'isomère 6a, 9a-ol reste inerte vis-à-vis de l'estérification, tandis que les autres composants du mélange isomère sont acylés. Cette réaction est exploitée pour la séparation du mélange isomère. Le produit de l'acylation est isolé de façon connue en soi et, si cela est désiré, il est converti en un sel d'addition acide acceptable du point de vue pharmaceutique. Outre les dispositions qui précedent, l'inven- tion comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère aux exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne consti- tuent en aucune manière une limitation. Exemple 1 Une solution de 193 g de 1-méthyl-4-diméthyla- mino-l,2,5,6-tétrahydropyridine fraichement distillée dans 300 ml de dioxanne, est additionnée d'une solution de 77 g d'acroléine dans 300 ml de dioxanne, goutte-à-goutte et sous agitation, à 0-5"C en une période de 5 heures. Le mélange réactionnel est laissé reposer à la température ambiante pendant une nuit. Le dioxanne est ensuite chassé par distil- lation, puis le résidu est purifié par distillation sous vide. On recueille une huile jaune clair avec un rendement de 74,7 % p.e. 80100 C/1D Pa, consistant en 70 à 80 % de 6ç- et en 20 à 30 % de 6$-diméthylamino-3-méthyl-3-azabi- cyclo[3.3.1jnonan-9-one [un mélange des stéréoisomères de formule générale (IV)]. La substance de départ respective de formule générale (V) peut être préparée de la façon suivante: On ajoute 500 ml d'éther anhydre et 226 g de 1-méthyl-4-pipéridone à 1000 g de tamis moléculaire Klinosorb-4, puis on fait barbotter de la diméthylamine gazeuse dans le mélange réactionnel, selon un débit qui ne permet qu'un lent reflux du mélange dans la période initiale de la réaction. La diméthylamine gazeuse est introduite dans le milieu réactionnel pendant 8 heures les trois jours sui- vants, puis le mélange est filtré, le Klinosorb est lavé à l'éther et la solution éthérée combinée est évaporée à siccité sous pression réduite. Le résidu huileux est purifié par distillation sous vide, pour recueillir 70 % de 1-méthyl-4-diméthylamino-l,2,5,6-tétrahydropyridine; p.e.: 78-82 C/2,66 kPa. Exemple 2 On fait réagir de la l-éthyl-4-diméthylamino- 1,2,5,6-tétrahydropyridine fraichement distillée avec de l'acroléine selon la procédure de l'exemple 1, pour obtenir une huile incolore consistant en 80 % de 64- et en 20 % de 6$-diméthylamino-3-éthyl-3- azabicyclo[3.3. 1]nonan-9-one avec un rendement de 48,8 %, p.e.: 90- 95"C/2,6 Pa; n D = 1,4980. La substance de départ respective est préparée à partir de 90 g de 1-éthyl-4-pipéridone et de la diméthy- lamine gazeuse introduite dans le mélange réactionnel pendant trois jours successifs, pendant une durée totale d'introduction de 20 heures, selon la procédure de l'exemple 25555S0 1; on obtient le 1-éthyl-4-dimtthylamino-l,2,5,6-tétra- hydropyridine avec un rendement de 73,5 %, p.e.: 90-93 C/ 1,47 kPa; n20 = 1,4931. D Exemple 3 On fait réagir de la l-butyl-4-pipéridone avec de la dim6thylamine gazeuse selon la procédure de l'exemple 1, pour obtenir la 1-butyl-4-diméthylamino-l,2,5,6-têtra- hydropyridine avec un rendement de 77,9 %, p.e.: 103-106 C/ 1,5 kPa. Le dérivé de tétrahydropyridine ainsi obtenu est fraichement distillé et trait avec l'acroléine de la façon qui est décrite dans l'ecemple 1, pour recueillir une huile jaune clair avec un rendement de 44,2 %, consistant en 75 % de 6î- et en 25 % de 6e-diméthylamino-3-butyl-3-azabi- cyclo[3.3.lnonan-9-one, p.e. 110-116 C/7 Pa; n20D = 1,4933. Exemple 4 On fait réagir de la 1-méthyl-4-diéthylamino- 1,2,5,6-tétrahydropyridine avec de l'acroléine pour obtenir un mélange de 80 % de 6a-diéthylamino-3-méthyl-3-azabicyclo- [3.3.1]nonan-9-one et de 20 % de l'isomère 6e avec un rendement de 26,4 %, p.e.: 95-108 C/13,3 Pa; n20 = 1,4987 D La substance de départ est préparée de la façon suivante,: on ajoute 226 g de 1-méthyl-4-pipéridone, 219 g de diéthylamine anhydre et 1000 ml d'éther diéthylique anhydre, à 1000 g de tamis moléculaire, le Klinosorb-4. On maintient le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 4 jours, puis on le filtre; Le Klinosorb-4 est lavé à l'éther, le filtrat et le liquide de lavage sont réunis, le solvant est chassé par distillation et le résidu est purifié par distillation sous vide pour recueillir la l-méthyl-4diéthylamino-l,2,5,6-tétrahydropyridine avec un rendement de 59,9 %, p.e. : 88-106 C/1,5 kPa; n20 = 1,4825. D Exemple 5 On fait réagir de la l-méthyl-4-dibutylamino- 1,2,5,6-tétrahydropyridine fraichement distillée avec de l'acroléine selon la procédure de l'exemple 1, pour recueil- lir un mélange d'isomères consistant en 80 % de 6a- et en 20 % de 6B-dibutylamino-3-méthyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan- 9-one avec un rendement de 40,6 %, p.e.: 108-112 C/10 Pa; n 5= 1,4850. D La substance de départ respective est préparée de la façon suivante: Un mélange de 800 ml de toluène, 226 g de l-méthyi-4-pipéridone et de 310,2 g de dibutylamine est additionné d'acide 4-toluènesulfonique. Le mélange est chauffé à reflux pendant environ 8 heures dans un récipient équipé d'un séparateur d'eau. Le solvant est ensuite chassé par distillation et le résidu est purifié par distillation sous vide pour recueillir le l-méthyl-4-dibutylamino-l,2,5,6-tétrahydro- pyridine avec un rendement de 50,1 %; p.e.: 130-138 C/ 1,73 kPa; n D= 1,480. Exemple 6 On reprend 240 g d'un mélange 75:25 de 6a- et 6$-diméthylamino-3-méthyl-3azabicyclo[3.3.1]nonan-9-one dans 600 ml d'éther anhydre et on ajoute goutte-a-goutte à environ 15 C, en une période de 3 heures, en mélange résul- tant, 233 g de dihydro-bis(2-méthoxy-éthoxy)aluminate de sodium & 70 % dissous dans 100 ml d'éther anhydre. Ensuite, on ajoute 500 ml d'une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium, on sépare les phases et extrait la couche aqueuse à deux reprises avec des portions de 100 ml d'éther. Les solutions éthérées sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est dissous dans 300 ml d'éther diisopropylique chaud, dont se sépare en refroidis- sement un mélange cristallin de 6a-dim6thylamino-3-méthyl-3- azabicyclo[3.3.13nonane-9a-ol et l'isomère 6a, 9B -ol correspondant. Le produit est recristallisé à deux reprises dans une quantité quadruple d'éther diisopropylique, ce qui fournit sélectivement le 6a-diméthylamino-3-méthyl-3- azabicyclo[.3.1]nonrane-9a-ol débarrassé de l'isomère 9e-ol; p.f. = 119 C. La conformation est confirmée par les données du spectre RMN pour 1H obtenu à l'aide du réactif de dépla- cement Eu(fod)3. L'abréviation Eu(fod)3 correspond au tris(6,6,7,7,8,8,8-heptafluoro-2,2-diméthyl-3,5-octanédiol)- europium. H-RMN (CDC13): 6 3,8 ppm, t, C(9)-H; 2,19 ppm, s, C(6) N(CH3)2; 2,07 ppm, s, N(3) CH3; 3,25-1,5 ppm, m, CH, CH2. *Exemple 7 On peut obtenir le 6e-diméthylamino-3-méthyl- 3-azabicyclo-[3.3.l]nonane-9-ol à partir de la liqueuromère résultant de la première recristallisation du mélange isomère 9-1ol décrite dans l'exemple 6. La liqueur-mère est concen- trée et le résidu est soumis à une distillation fractionnée avec une colonne pourvue d'un lit de toile métallique pour obtenir le 6$-diméthylamino-3-méthyl-3-azabicyclo[3.3.1!- nonane-9a-ol, p.e.: 74-75 OC/2,7 Pa. En refroidissant le produit, on obtient des aiguilles de p.f. = 37-40eC. La conformation est établie par P4N pour 1H, effectuée avec l'agent de déplacement Eu(fod)3. 1H-RMN (CDC13) 6: 3,61 ppm, t, C(9)-H; 2,27 ppm, s, C(6)N(CH3)2; 2,07 ppm, s, NC3)CH3; 3,09-1,25 ppm, m, CH, CH2. Exemple 8 On peut préparer du 6a-diméthylamino-3-méthyl- 3- azabicyclof3.3.1]nonane-9$-ol dépourvu des autres formes isomères à partir de son ester benzoylique préparé selon la procédure de l'exemple 22. On dissout 4 g de dichlorhydrate de 6a-diméthyl- amino-3-méthyl-9e-benzoyloxy-3-azabicyclof3.3.1jnonane dans ml d'éthanol et l'on ajoute à cette solution, 20 ml d'une solution aqueuse à 25 % d'hydroxyde de sodium. Le mélange réactionnel est laissé reposer à la température ambiante pendant 3 heures, puis l'alcool est éliminé, le résidu est saturé de carbonate de potassium, puis extrait à trois reprises avec des portions de 30 ml de chloroforme. Les extraits réunis sont séchés sur sulfate de magnésium et concentres. Le résidu cristallin restant après sublimation sous vide, fond à 111 C. Rendement: 94,7 % de 6a-diméthylamino-3-méthyl-3-azabicyclof3.3.1]nonane-9e-ol. Le dichlorhydrate de la base fond à 256"C avec décomposition, après recristallisation dans l'éthanol. La structure est établie par RMN pour 1H effectuée à l'aide de Eu(fod)3 comme réactif de déplacement. 1H-RMN (CDCl3): 6 3,46 ppm, t, C(9)-H; 2,19 ppm, s, C(6)N(CH3)2; 2,09 ppm, s, N(3)-CH3; 2,81-1,5 ppm, m, CH, CH2. Exemple 9 Le 6B-diméthylamino-3-méthyl-3-azabicyclo- [3.3.1jnonane-9$-ol peut-être préparé sous forme pure dépour- vue d'isomère, à partir de son ester 4-nitrobenzoylique préparé conformément à la procédure qui est décrite dans l'exemple 24. On dissout 4 g de dichlorhydrate de 6$-diméthyl- amino-3-méthyl-9e-(4'-nitrobenzoyloxy)-3-azabicyclo[3.3.1]- nonane dans 20 ml d'eau et l'on ajoute à cette solution, 5,6 g d'hydroxyde de potassium et 15 ml d'éthanol. Le mélange réactionnel est laissé reposer pendant une heure, l'alcool est chassé et le résidu est extrait & trois reprises avec des portions de 30 ml de chloroforme. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée pour donner le 6B, 9eol sous forme d'une huile dense, incolore, avec un rendement de 96 % n20 = 1,5125. D Le dichlorhydrate de la base fond d 286-288 C avec décomposition, après recristallisation dans l'éthanol. La conformation de l'isomère est établie par RMN pour 1H avec Eu(fod)3 comme réactif de déplacement: 1H-RMN (CDCl3): 6 3,92 ppm, t, C(9)-H; 2,17 ppm, s, C(6)N(CH3), 2,11 ppm, s, Nt3)CH3; 2,81-1,35 ppm, m, CH, CH2. Exemple 10 9,0 g de 6a-diméthylamino-3-méthyl-3-azabicyclo- [3.3.1'nonane-9a-ol sont dissous dans 100 ml de diméthyl- formamide anhydre et la solution résultante est additionnée de 2,4 g d'hydrure de sodium sous atmosphère d'azote. Lors- que le dégagement spontané de l'hydrogène diminue, on agite le mélange réactionnel à 60 C pendant 30 minutes, puis on ajoute 11,0 g de fluorobenzène en une fois au mélange. Celui- ci est maintenu à 60-1000C pendant quelques heures. Lorsque la réaction est achevée, le mélange est dilue avec 10 ml d'éthanol pour décomposer l'excès d'hydrure de sodium, puis acidifié avec 15 ml d'acide chlorhydrique concentre et évaporé à siccité sous vide. Le résidu es% dissous dans 550 ml d'eau et extrait à deux reprises avec des portions de 50 ml d'éther. La couche aqueuse est additionnée de carbo- nate de potassium jusqu'à ce qu'il se sépare une phase huileuse, laquelle est extrait trois fois avec des portions de 50 ml d'éther. Les extraits éthérés réunis sont séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et le filtrat est évaporé. Le résidu est purifie par distillation sous vide et fournit le 65-diméthylamino-3-méthyl-9a-phénoxy-3-azabi- cyclo[3.3.13nonane avec le rendement de 84,2 %; p.e. 107 C/2,7 Pa. n25 = 1,5408. nD Le fumarate de la base fond à 161-1620C avec une légère décomposition, après recristallisation dans l'éthanol. Exemple 11 On fait réagir un équivalent molaire de 6c-diméthylamino-3-méthyl-3azabicyclof3.3.1]nonane-9a-ol avec 1,5 équivalent molaire du fluorure d'aryl correspon- dant, de la façon qui est décrite dans l'exemple 10, pour obtenir les composés énumérés ci-après; a) dichlorhydrate de 6a-diméthylamino-3-méthyl-9a- (2'-chlorophénoxy)-3-azabicyclo[3.3.J1]nonane, rendement: 93,6 %; fond à 247-249 C avec décomposition, après recris- tallisation dans un mélange d'éthanol, d'acétone et d'éther. b) monochlorhydrate de 6a-diméthylamino-3-méthyl-9a- (3'-chlorophénoxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonane, rendement: 82,9 % fond & 165-167 C avec décomposition, après recris- tallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. c) fumarate de 6"-diméthylamino-3-méthyl-9a-(4'- chlorophénoxy)-3-azabicyclo[3.3.1'nonane, rendement: 94,7 % fond à 172-173 C avec une légère décomposition,après recris- tallisation dans de 1'éthanol-acétone. d) fumarate de 6a-diméthylamino-3-méthyl-9a-(3',4'- dichlorophénoxy)-3-azabicyclo[3.3.1jnonane, rendement: 99 %, fond à 171172 C avec une légère décomposition, après recristallisation dans l'éthanol. La base respective fond à 87-88 C après recristallisation dans un mélange d'éther diisopropylique et d'hexane. e) dichlorhydrate de 6a-diméthylamino-3-méthyl- 9a-(2',4'-dibromophénoxy)-3-azabicyclo[3.3.1'nonane, rendement: 86,9 %, fritté à 130 C, effervescence à 136 C. f) fumarate de 6a-diméthylamino-3-méthyl-9a-(3'- trifluorométhylphénoxy)-3-azabicyclof3.3.1]nonane; rendement 81,3 %, p.f. à 158-1591C (décomposition) après recristalli- sation dans de l'éthanol et de l'éther. La base respective est une huile incolore, p.e. 115 C/2,7 Pa; n25 = 1,5021. D g) fumarate de 6a-diméthylamino-3-méthyl-9a-(4'- méthylphénoxy)-3-azabicyclo[3.3.31nonane; rendement: 43,1% çristaux obtenus à partir d'un mélange d'éthanol, d'acétone et d'éther; p.f. 157-1590C (décomposition). h) dichlorhydrate de 6a-diméthylamind-3-méthyl-9a- (4'-phénylphénoxy)-3-azabicyclor3.3. lnonane, rendement: 93,7 %, cristaux obtenus à partir de l'éthanol, p.f. = 260 C (décomposition). Les cristaux de la base respective obtenus à partir d'acétone, fondent à 91 C. Exemple 12 On fait réagir 9,0 g de 6a-diméthylamino-3- méthyl-3-azabicyclof3.3.1ononane-9"-ol avec 24,7 g de bromure de benshydryle selon la procédure qui est décrite dans l'exemple 10 pour obtenir le 6a-diméthylaminoo3-méthyl- 9a-benshydryloxy-3-azabicyclo[3o3.1]nonane qui est converti en fumarate. Rendement: 41,7 %.p.f. = 160-161 C aïec décomposition, après recristallisation dans l'éthanol. Exemple 13 On fait réagir 7,0 g de 6e-diméthylamino-3- mêthyl-3-azabicyclo[3.3.1lnonane-9a-ol dans 50 ml de dimé- thylformamide anhydre avec 10,0 g de fluorobenzène de la façon qui est décrite dans l'exemple 10, pour obtenir le 6e-dim thylamino-3-méthyl-9a-phénoxy-3-azabicyclof3[3.13 - nonane. Le produit est converti en dichlorhydrate avec de l'acide chlorhydrique dissous dans de l'éther anhydre. Rendement: 72,6%, p.f. = 287eC (décomposition) après re- cristallisation dans du méthanol. Exemple 14 En utilisant du 6B-dimréthylamino-3-méthyl- 3-azabicyclo[3.3.1]nonane-9a-ol acmme matière de départ et en suivant la méthode qui est décrite dans l'exemple 10, on prépare le dichlorhydrate de 6b-dimnéthylamino-3-méthyl- 9a-(3'-trifluorométhylphénoxy)-3azabicyclof3.3.13nonane. Rendement: 77,1 %, p.f. = 265 C (décomposition) après recristallisation dans de l'éthanol. Exemple 15 On fait réagir 5 g de 6O-diméthylamino-3-méthyl- 3-azabicyclo-[3.3.1]nonane-9a-ol avec 10 g de bromure de benzhydryle selon la procédure qui est décrite dans l'exem- ple 10 et l'on convertit le produit en dichlorhydrate, puis on le recristallise dans de l'éthanol pour recueillir le dichlorhydrate de 6B-diméthylamino-3-méthyl-9-(benzhy- dryloxy)-3-azabicyclo [3.3.1] nonane. Rendement: 78,5 %, p.f.= 237-238GC (décomposition). Exemple 16 On dissout 7 g de 6a-diméthylamino-3-méthyl- 3-azabicycloE3.3.ljnonane-9a-ol dans 50 ml de pyridine anhydre La solution résultante est additionnée de 8 g de chlorure de benzoyle dans 50 ml de pyridine anhydre, goutte-à-goutte à 5-10 C en une période de 20 minutes, sous agitation. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 à 3 heures à la température ambiante, puis la pyridine est chassée par dis- tillation. Le résidu est extrait avec 50 ml d'éther. La couche aqueuse est alcalinisée avec du carbonate de potas- sium, puis extraite à trois reprises avec des portions de ml de chloroforme. Les extraits sont combinés, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et le filtrat est évaporé à siccité. Le résidu est additionné d'acide chlorhydrique dissous dans de l'éther pour fournir le dichlorhydrate de 6a-diméthylamino-3-méthyl-9a-benzoyloxy-3-azabicyclo- [3.3.1]nonane avec un rendement de 92,8 %. Le produit forme des cristaux à partir du méthanol, fritte à 1600C, fond à 166-168 C avec décomposition. Exemple 17 En utilisant du 6a-dimethylamino-3-mrthyl-3- azabicyclo[3.3.1]nonane-9a-ol comme substance de départ et différents halogénures d'acide carboxylique comme réactifs, on prépare les composés suivants: a) En mettant en oeuvre du chlorure de 4-méthylbenzoyle comme réactif, on obtient du dichlorhydrate de 6a-dimêthyl- amino-3-méthyl-9a-(4'-méthylbenzoyloxy)-3-azabicyclo[3.3. 1 - nonane avec un rendement de 62,9 %. Il cristallise dans l'éthanol et fond à 153-155 C avec décomposition. La base respective fond à 65-67 C. b) En mettant en oeuvre du chlorure de 4-chloro- benzoyle comme réactif, on obtient du dichlorhydrate de 6a-diméthylamino-3-mêthyl-9a-(4'-chlorobenzoyloxy)-3- azabicycloE3.3.1]nonane avec un rendement de 24,4 %. Il cristallise dans l'éthanol et fond à 192-194 C avec décom- position. c) En mettant en oeuvre du chlorure de 3,4,5-tri- méthoxybenzoyle comme réactif, on prépare le 6a-diméthylami- no-3-méthyl-9c(3',4',5'-triméthoxybenzoyloxy)-3-azabicyclo- E3.3.1]nonane avec un rendement de 66,4 %. Il cristallise dans un nbutanol, fond à 122-123 C. Le dichlorhydrate correspondant cristallise dans l'éthanol et fond à 180-184 C avec décomposition. d) En mettant en oeuvre du chlorure de 4-phényl- benzoyl comme réactif, on obtient du 6a-dimêthylamino-3- méthyl-9a-(4'-phénylbenzoyloxy)-3-azabicycloE3o3.1 3nonane avec un rendement de 72,2 %; il cristallise à partir de l'éther diisopropylique et fond à 122-1241C. Apres recris- tallisation dans de l'éthanol, le dichlorhydrate fond 252-253 C avec décomposition. e)- En mettant en oeuvre du chlorure de 2-naphtoyle comme réactif, on prépare du 6a-dimêthylamino-3-méthyl9a- (2'-naphtoyloxy)-3-azabicycloL3.3. 1]nonane avec un rendement de 82,3 %. Le produit cristallise à partir d'acétone, fond à 128-130 C avec décomposition, après cristallisation dans de l'éther monométhylique du diéthylène glycol. f) En mettant en oeuvre du chlorure de 9-xanthène- carbonyle comme réactif, on prépare le dichlorhydrate de 6a-diméthylamino-3-méthyl-9a-(xanthène-9-carbonyloxy)-3- azabicycloL3.3.1]nonane avec rendement de 72,7 %; il cris- tallise à partir de l'isopropanol et fond à 211-215 C. g) En mettant en oeuvre du chlorure de thénoyle comme réactif, on obtient le 6c-diméthylamino-3-méthyl-9a-(2'- thénoyloxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonane qui fond à 81-83 C. Apres recristallisation dans l'éthanol, le dichlorhydrate présente une effervescence à 190 C, fond à 206-208 C avec décomposition. Rendement: 93,1 %. h) En mettant en oeuvre du chlorure de 4-fluorobenzoyle comme réactif, on obtient le dichlorhydrate de 6a-diméthyl- amino-3-méthyl-9=-(4'-fluorobenzoyloxy)-3-azabicyclo[3.3.1]- nonane monohydraté avec un rendement de 51,5 %. Il cristal- lise à partir de l'éthanol aqueux, il fond à 255-257 C avec décomposition. i) En mettant en oeuvre du chlorure de 3-fluorobenzoyle comme réactif, on prépare du dichlorhydrate de 6a-diméthylamino 3-méthyl-9a-(3'fluorobenzoyloxy)-3-azabicycloE3.3.1]nonane avec un rendement de 67,8 %. Il cristallise à partir du méthanol aqueux et fond à 180-184 C avec décomposition. j) En mettant en oeuvre du chlorure de 3,4-dichloro- benzoyle comme réactif, on prépare du dichlorhydrate de 6a-diméthylamino-3-méthyl-9ca-(3', 4'-dichlorobenzoyloxy)-3- azabicyclo[3.3.1]nonane avec un rendement de 94,4 %. I1 cris- tallise à partir du méthanol aqueux, fond à 266-2670C avec décomposition. La base respective fond à 99-100 (éthanol). k) En mettant en oeuvre du chlorure de 2-chloro- benzoyle comme réactif, on obtient du dichlorhydrate de 6o- diméthylamino-3-méthyl-9a-(2'-chlorobenzoyloxy)-3-azabicyclo- 13.3.11nonane monohydraté avec un rendement de 68,6 %. Il cristallise dans le méthanol aqueux et fond à 170-175 C avec décomposition. 1) En mettant en oeuvre du chlorure de 3-chlorobenzoyle comme réactif, on obtient du dichlorhydrate de 6u-diméthyl- amino-3-mêthyl-9-(3'-chlorobenzAyloxy)-3-azabicycloL33.3.11- nonane monohydraté avec un rendement de 77,%. Il cristallise dans du méthanol aqueux et fond à 175-177 C avec décomposition. m) En mettant en oeuvre du chlorure de 3-trifluoro- méthylbenzoyle comme réactif, on prépare du dichlorhydrate de 6a-diméthylamino-3-méthyl-9a-(3'-trifluorométhylbenzoy- loxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonane avec un rendement de 90 %. Il cristallise dans l'éthanol aqueux et fond à 169-172 C avec décomposition. Les cristaux de la base respective sont obtenus à partir de l'hexane et fondent à 97-98 C. n) En mettant en oeuvre du chlorure de cinnamoyle comme réactif, on prépare du dichlorhydrate de 6a-diméthyl- amino-3-méthyl-9a-cinnamoyloxy-3-azabicyclo 3.3.1]nonane avec un rendement de 79,7 %. Il cristallise dans l'éthanol et fond à 196-201 C avec décomposition. o) En mettant en oeuvre du chlorure de 4-chloro- cinnamoyle comme réactif, on prépare le dibromhydrate de 6a-dimétrilamino-3-méthyl-9a-(4'-chlorocinnamoyloxy) -3- azabicyclo[3.3.1lnonane avec un rendement de 68,6 %. I1 cristallise dans le méthanol et fond à 226-229 C avec décomposition. p) En mettant en oeuvre du chlorure de 3,4,5-trimé- thoxycinnamoyle comme réactif, on prépare le dichlorhydrate de 6a-dimêthylamino-3-méthyl-9a-(3',4',5'-triméthoxycinnamoy- loxy)-3-azabicyclof3.3.l]nonane avec un rendement de 28,5 %o Il cristallise dans l'éthanol et fond à 223-225 C avec décomposition. q) En mettant en oeuvre du chlorure de 1-naphtoyle comme réactif, on obtient le dichlorhydrate de 6a- dimêthylamino- 3-méthyl-9a-(1'-naphtoyloxy)-3-azabicyclo[33..1lnonane avec un rendement de 64,9 %. Il cristallise à partir du méthanol et fond à 195-1960C avec décomposition. r) Enmettant en oeuvre du chlorure de 6-chloro-2- naphthoyle comme réactif, on prépare du dichlorhydrate de 6a-diméthylamino-3-méthyl-9a- (6'-chloro-2'-naphtoyloxy)-3- azabicycloE3.3.1] nonane avec un rendement de 94,5 %. Il cristallise dans le miéthanol et fond à 254-257 C avec décom- position. s) En mettant en oeuvre du chlorure de 1,2,3,4- tétrahydro-2-naphtoyle comme réactif, on obtient du dichlo- rhydrate de 6a-diméthylamino-3-méthyl-9c)-l', 2',3',4'- têtrahydro-2'-naphtoyloxy)-3-azabicyclor3.3.1ljnonane avec un rendement de 92,2 %. Il cristallise dans l'éthanol et fond à 160-170 C avec décomposition. t) En mettant en oeuvre du chlorure de phénoxy- acétyle comme réactif, on obtient du dibromhydrate de 6a-diméthylamino-3-méthyl-9a- (phénoxyacétyloxy)-3-azabicy- clo[3.3.1]nonane avec un rendement de 75%. Il cristallise dans le méthanol et fond à 257-259"C avec décomposition. Exemple 18 On fait réagir 7,0 g de 68-diméthylamino-3-méthyl- 3-azabicyclo[t3.3.1]nonane--9a-ol dissous dans 50 ml de pyridine anhydre avec 8 g de chlorure de benzoyle dans 50 ml de pyridine anhydre selon la procédure de l'exemple 16, pour obtenir du 6e-diméthylamino-3-méthyl-9a-benzoyloxy-3- azabicyclo[3.3.1]nonane qui est ensuite converti en déchlo- rhydrate selon une méthode connue en elle-même. Le sel cristallise à partir du mélange de méthanol et d'eau, fond à 300 C avec décomposition. Rendement: 86,8 %. Exemple 19 En faisant réagir du 6$-diméthylamino-3-méthyl-3- azabicyclo [3.3.1] nonane-9a-ol avec du chlorure de xanthèn-9- carbonyle selon la procédure de l'exemple 16, on recueille du 60-diméthylamino-3-méthyl-9a- (xanthèn-9'-carbonyloxy)-3- azabicyclo-[3.3.1]nonane. Son dichlorhydrate cristallise dans le méthanol et fond à 195"C avec décomposition. Rendement: 85,5%. Exemple 20 On dissout 5 g de 6-diméthylamino-3-méthyl-3-azabi- cycloE3.3.1]nonane-9a-ol dans 50 ml de chloroforme. La solution est maintenue à une température inférieure à 20 C et additionnée de 4,7 g de chlorure de 4-methylbenzoyle dissous dans 10 ml de chloroforme. Le mélange réactionnel est laissé reposer à la température ambiante pendant une heure. Le chloroforme est ensuite chassé sous vide, le résidu est repris avec 50 ml d'eau, acidifié avec 5 ml d'acide chlorhy- drique aqueux concentré et extrait à deux reprises avec des portions de 50 ml d'éther diéthylique pour éliminer les impu- retés non-toxiques. La couche aqueuse est alcalinisée avec du carbonate de potassium et la base libérée est extraite à trois reprises avec des portions de 50 ml de dichlorométhane. Les extraits sont réunis, séchés sur du sulfate de magnésium. filtrés et le filtrat est évaporé à siccité. Le résidu est converti en son dichlorhydrate à l'aide d'acide chlorhydrique dans l'éther pour donner du dichlorhydrate de 6e-diméthylamino- * 3-méthyl-9a-(4'-méthylbenzoyloxy)-3-azabicyclo 3.3.l]nonane avec un rendement de 83,1 %. Le produit cristallise dans le méthanol et fond à 286 C avec décomposition. Exemple 21 En mettant en oeuvre du 6e-diméthylamino-3-méthyl- 3-azabicyclo[3.3.13 nonane-9a-ol comme matière de départ et différents halogénures d'acide carboxylique comme réactifs, on prépare les composés suivants: a) en utilisant du chlorure de 4-chlorobenzoyle comme réactif, on obtient le dichlorhydrate de 6$-dim thylamino-3- méthyl-9a-(4'-chlorobenzoyloxy)-3-azabicyclo[3.3. jnonane avec un rendement de 66 %. Il cristallise dans du méthanol et fond à 291 -292 C avec décomposition. b) en %utilisant du chlorure de 2-naphtoyle comme réactif, on prépare du dichlorhydrate de 6$-dimethylamino-3- méthyl-9uL-(2'-naphtoyloxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonane avec un rendement de 88,2 %. Il forme des cristaux à partir d'un mélange de méthanol et d'eau et fond à 294 C avec décomposition. Exemple 22 On dissout 14 g d'un mélange environ 1:1 du 6a-diméthylamino-3-méthyl-3azabicyclo[3.3.ljnonane-9a-ol et de 6adiméthylamino-3-méthyl-3-azabicyclor3.3.13nonane- 9e-ol dans 100 ml de chloroforme, et l'on ajoute a cette solution à une température ne dépassant pas 20 C, 12 g. de chlorure de benzoyle Le mélange est laissé reposer une nuit à la température ambiante. Ensuite, le chloroforme est éli- miné sous vide, le résidu est repris dans 100 ml d'eau acidifié avec 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et extrait à deux reprises avec des portions de 50 ml d'éther pour éliminer les impuretés non-basiques. La couche aqueuse est additionnée de carbonate de potassium pour en ajuster le pH à 8 et la base libérée est extraite à trois reprises avec des portions de 50 ml de chloroforme. La couche aqueuse contient le 6a-diméthylamino-3-méthyl-3-azabicyclo[3.3.1]- nonane-9a-ol qui n'a pas réagi, tandis que l'extrait chloro- formique renferme l'ester 6a, 90. Les extraits chloroformiques sont réunis séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et le filtrat est évaporé. Le résidu est converti en dichlo- rhydrate pour donner de façon sélective le dichlorhydrate de 6a-diméthylamino-3-méthyl-9$-benzoyloxy-3-azabicyclo- [33.3.1]nonane. Il cristallise à partir d'éthanol et fcond à 144-146 C avec décomposition. Exemple 23 On fait réagir un émélange envircn 1:1 de 6G-diméthylamino-3-méthyl-3azabicyclo [3.3.13 nonane-9a-ol et de 6c-diméthylamino-3-méthyl-3-azabicyclor 3.3.1]nonane-9 - ol avec du chlorure de xanthène-9-carbonyle selon la procé- dure de l'exemple 22. On recueille le 6a-diméthylamino-3-méthy] (xanthèn-9 '-carbonyloxy)-3-azabicyclo [3.3.1]nonane avec un rendement de 91,6 %, qui cristallise dans l'éther diiso- propylique, fond à 132-133 C. Son dichlorhydrate cristallise dans du m.&thanol et fond à 284 C avec décomposition. Exemple 24 On ajoute 250 ml d'éthanol et 0,7 g de catalyseur (PtO2,H2O) à 145 g d'un mélange environ 80:20 de 6a-dim6thyl- amino-3-mIthyl-3-azabicycloL3.3.1jrjr-9-one et de 6B-dimé- thylamino-3méthyl-3-azabicyclo[3.3.1 nonan-9-one. Le mélange est hydrogéné sous une pression de départ de 7,6 MPa à 80 C jusqu'à ce que la quantité calculée d'hydrogène soit prise. (environ 3 heures). Le catalyseur est éliminé par filtra- tion, le filtrat est évaporé pour fournir une huile incolore, consistant en un mélange des quatre alcools isomères (144 g). Le mélange isomère est dissous dans 900 ml de chloroforme et la solution refroidie est additionnée goutte à goutte de 133 g de chlorure de benzoyle dissous dans 700 ml de chloroforme, à une température qui ne dépasse pas 15 C. Le mélange réactionnel est laissé reposer à la température ambiante pendant 3 heures, puis évaporé à siccité sous vide et le résidu est extrait à trois reprises avec des portions de 100 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 10 %-. Le pH de la solution est ajusté à 8 avec du carbonate de potassium, puis celle-ci est extraite à trois reprises avec des portions de 100 ml d'éther. Les extraits sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium et filtrés. Le solvant est chassé du filtrat, l'huile brun clair résultante est dissoute dans 500 ml de méthanol et acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dissous dans de l'éthanol anhydre. Au repos, il précipite un mélange des esters 6a, 9e et 68, 9a 4- nitrobenzoyliques, qui est isolé par filtration. Le filtrat est évaporé à siccité, dissous dans 300 ml d'éthanol et laissé reposer une nuit à 0- 10 C. Le précipité est filtré (9,1 g), séché pour fournir le dichlorhydrate de 66-dim&thylamino-3-méthyl- -9B-(4'-nitrobenzoyloxy)-3-azabicyclo 3.3.1]nonane qui fond à 297-298 C avec décomposition, après recristallisation dans le méthanol aqueux. Exe.ple 25 On mélange 7 g de 6a-dinéthylamino-3-méthyl-3-azabi- cyclor3.3.13nonane-9a-ol avec 20 g d'ester éthylique d'acide benzylique et on y ajoute 0,2 g de sodium métallique en petites quantités. Le mélange réactionnel est ensuite main- tenu à 90-100 C sous une pression de 6-10 Pa pendant une période de 13 heures. Le vide est alors rompu, 50 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10 % sont introduits et l'excès d'ester éthylique d'acide benzylique est extrait à deux reprises avec des portions de 50 ml d'éther. Les phases sont séparées. La couche aqueuse est alcalinisée avec du carbonate de potassium, à la suite de quoi l'ester forme une phase distincte qui est extraite à trois reprises avec des portions de 50 ml de chloroforme. Les extraits chloroformiques sont réunis, séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et le filtrat est évaporé. Le résidu est recristallisé à partir de l'heptane et fournit du 6a-diméthyl- amino-3-méthyl-9a-benzyloyloxy-3-azabicyclof3.3. ljnonane avec rendement de 86 %. p.f.= 115"C. Le dichlorhydrate correspondant fond à 245-247"C avec décomposition, après recristallisation à partir d'un mélange de méthanol et d'eau. Exemple 26 On mélange 39 g d'un mélange environ 80:20 de 6a-di-éthylamino-3-méthyl-3azabicyclor3.3.llnonan-9-one et de 6e-diêthylamino-3-méthyl-3azabicyclo[3.3.1]nonan-9-one obtenu selon la procédure de l'exemple 4, avec 200 ml d'iso- propanol contenant 35 g d'isopropylate d'aluminium. Le mélange réactionnel est distillé dans une colonne Vigreux de 50 cm de hauteur. La distillation est effectuée à la vitesse de 5 gouttes/minutes pendant 3,5 heures; puis, on effectue un reflux pendant une demi-heure et poursuit ensuite la distillation lentement pendant une demi-heure; Puis, le mélange est évaporé sous vide, le résidu est addi- tionné de 100 ml d'une solution auqueuse d'hydroxyde de sodium à 30 % et extrait à quatre reprises avec des portions 2r55580 de 50 ml de dichlorométhane. Les extraits sont réunis, séchés sur du sulfate de magnésium et le solvant est chassé sous vide. Le résidu, huile visqueuse jaune pâle, consiste en un mélange environ 1:1 de 6a-diêthylamino-3-méthyl-3- azabicyclo[3.3.1]nonane-9a-ol et de 6a-diéthylamino-3-méthyl- 3-azabicyclo[3.3.1]nonane 9e-ol. Rendement: 81 %, p.e. 107-110 C/4 Pa. Exemple 27 On dissout 30 g d'un mélange 1:1 des alcools 6a, 9a et 6a, 9e obtenu conformément à l'exemple 26 dans 300 ml de chloroforme, puis on ajoute 18, 65 g de chlorure de benzoyle à la solution en refroidissant avec de l'eau. Le mélange réactionnel est laissé reposer à la température ambiante pendant 24 heures, puis évaporé. Le résidu est dissous dans 300 ml d'eau. Le pH est ajusté à 3 arec de l'acide chlorhydrique concentrée, puis le mélange est extrait à trois reprises avec des portions de 100 ml d'éther pour éliminer les impuretés non-basiques. La couche aqueuse est alcalinisée avec du carbonate de potassium (pH 8) et extraite à trois reprises avec des portions de 100 ml de dichlorométhane. Les extraits contenant l'ester 6a, 93 sont réunis et mis de côté pour l'isolation de l'ester. Le pH de la couche aqueuse est ajusté à 10 avec une autre quantité decarbonate de potassium et celle-ci est extraite à trois reprises avec des portions de 100 ml de dichlorométhane. Les extraits combinés sont séchés sur sulfate de magnésium, puis le solvant est chasse sous vide. Le résidu est une huile dense qui cristallise au repos et fournit du 6a-diéthylamino-3-m thyl-3-asabicycio [r 3.1A- nonane-9a-ol avec un rendement de 82 % pa.. 72 % après recristallisation, à partir de l'heptane, suivie d'une étape de sublimation sous vide. La structure du produit est déterminée par RMN pour 13C et RMN pour IH, laquelle fournit les données suivantes: H-RMN (CDC13): 6 C(6)N(CCH2CH3)2, t, 0,93 ppm C(6)N(CH2CH3)2, qg, 2,59 ppm; N(3)-CH3, s, 2,04 ppm; C(9)-H, t, 3,78 ppm. Exemple 28 Les extraits dichloromxthaniques réunis obtenus à pH8 de la façon qui est décrite dans l'exemple 27, sont séchés sur sulfate de magnésium, puis le solvant est chassé par distillation sous vide. Le résidu est une huile visqueuse et il est converti en dibromhydrate, puis recristallisé à partir du méthanol pour fournir le dibromhydrate de 6"-dié- thylamino-3-méthyl-9e-benzoyloxy-3-azabicyclo[3.3.1lnonane avec un rendement de 80 %.p.f.: 245-246 C (décomposition). Exemple 29 On dissout 4 g de 6a-diîthylamino-3-m6thyl-3- azabicyclo[3.3.l1Jnonane-9a-ol dans 50 ml de pyridine anhydre et l'on ajoute 3,1 g de chlorure de cyclohexanoyle à une température inférieure à 15 C en une période de 10 minutes, à la solution résultante. Le mélange résultant est laissé reposer à la température ambiante pendant une heure, puis la plus grande partie de la pyridine est chassée par distil- lation sous vide. Le résidu est dissous dans 50 ml d'eau, puis extrait avec 50 ml d'éther pour éliminer les impuretés non-basiques. La couche aqueuse est alcalinisée avec du carbonate de potassium et extraite à trois reprises avec des portions de 50 ml de dichlorométhane. Les extraits sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés, puis le filtrat est évaporé.. Le résidu est converti en dibromhydrate pour donner le dibromhydrate de 6a-diéthylamino-3-méthyl-9a- cyclohexanoyloxy-3-azabicyclo(3.3.1] nonane avec un rende- ment de 92,5 %. Le produit cristallise dans l'éthanol et fond à 242-244 C avec décomposition. Exemple 30 On dissout dans 100 ml d'éther anhydre, 30 g d'un mélange environ 80:20 de 6a-dim&thylamino-3-ethyl-3- azabicycloE3.3.llnonan-9-one et de 6S-dimvthylamino-3- ëthyl-3-azabicyclo[3.3.lnonan-9-one obtenu conformément à la procédure de l'exemple 2i La solution résultante est additionnée de 27 g de dihydrobis(2-méthoxy6thoxy)-aluîrinate de sodium à 70 % dissous dans 50 ml d'éther anhydre, goutte à goutte en une période de 1 heure et à une température inférieure à 151C. Le mélange réactionnel est trait& avec ml d'une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium, les phases sont séparées et la couche aqueuse est extraite à deux reprises avec des portions de 50 ml d'éther. Let extraits sont combinés avec la phase organique séparée, sëches sur sulfate de magnesium et le solvant est éliminé par distillation. Le ràsidu est une huile visqueuse et est dissous dans 50 ml d'éther diisopropylique chaud. On obtient au cours du refroidissement, le 6adimêthylamino- 3-êthyl-3-azabicycloF3.3.13nonane-9a=ol. p.f.= 88 C après recristallisation à partir d'éther diisopropylique et sublimation sous vide ult&rieure. La structure du produit est établie par les spectres RMN 13C et RM4N pour1H et dans ce dernier cas, les données sont indiquées ci-après: 1HRMN (CDCl3): 8 N(3)-CH2-CH3;, t, 0,98 ppm; C(9)-H,t, 3,83 ppm; C(6)-N(CH3) 2, s, 2,22 ppm CH2' CH, m, 1,5-3,3 ppm. Eemple 31 g du mélange isomère de dimrthylaDino-3-thyl= 3-azabicyclo[3.3. 31]nonane-9-ol, c'est-à-dire d'un mélange de 6i, 9"; 6a, 90 et 6, 9c--ols, obtenu à partir de la ou des liqueurs-mères re la (ree rallisation dans i'&ther diisopropylique dans l'exemple 30, sont dissous Oans 100 ml de chloroforme. Cette solution es% additionn e de 9,93 g de chlorure de benzoyle en 10 minutes, à moins de 150C. Le mélange réactionnel est laissé reposer à la température am- biante pendant 12 heures, puis le solvant est chassé par distillation. Le résidu est dissous dans 100 ml d'eau, acidi- fié à pH3 avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait à trois reprises avec des portions de 50 ml de dichlorométhane pour éliminer les impuretés non-basiques. Le pH de la couche aqueuse est ajusté & 8 à l'aide de carbonate de potassium et celle-ci est extraite à trois reprises avec des portions à 50 ml de dichlorométhane. Les extraits sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et le filtrat est évaporé. Le résidu est une huile visqueuse contenant deux esters isomères. De l'acide chlorhydrique est ajouté au résidu et le précipité est recristallisé à trois reprises à partir du méthanol, pour obtenir le dichlorhydrate de 6e-diméthylamino-3-éthyl-9c-benzoyloxy-3-azabicyclo - [3.3.1]nonane. p.f.: 276-278eC (décomposition). Exemple 32 Un mélange.de 2,3 g de 6a-diméthylamino-3-éthyl-3- azabicyclo[3.3.1lnonane-9a-ol et de 3,3g de phénylacétate d'éthyle, est additionné de 0,1 g de sodium métallique en petites quantités. Le mélange réactionnel est maintenu à -1000C sous une pression de 1,7 kPa pendant 4 heures. Le vide est ensuite rompu et 50 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 10 % sont ajoutés. L'excès de phénylacetate d'éthyle est extrait à deux reprises avec des portions de 50 ml d'éther. La couche aqueuse est alcanalisée avec du carbonate de potas- sium, à la suite de quoi l'ester de la base se sépare et est extrait à trois reprises avec des portions de 50 ml de dichlorométhane. Les extraits sont combinés, séchés sur sul- fate de magnésium, filtrés et le filtrat est évaporé. Le résidu est additionné d'acide bromhydrique pour fournir le dibromhydrate de 6a-diméthylamino-3-6thyl-9a-phényl-acétyloxy- 3-azabicyclo[3.3.1]nonane avec un rendement de 84,6 %. p.f.: 225-227*C avec décomposition après recristallisation dans le méthanol. Exemple 33 32 g d'un mélange environ 80:20 de 6a-diméthylami- no-3-butyl-3-azabicycloL3.3.1]nonan-9-one et de 6-diméthyl- amino-3-butyl-3-azabicyclo[3.3.13nonan-9-one préparé confor- mément à la procédure de l'exemple 5, sont réduit avec 24,8 g de dihydrobis(2-méthoxyéthoxy)-aluminate de sodium à 70 %, de la façon qui est décrite dans l'exemple 30. Le produit résultant est purifié par distillation sous vide pour fournir 29,5 g (92,2 %) d'huile incolore consistant en un mélange de 6a-diméthylamino-3-butyl-3-azabicyclo[3.3.1inonane- -9a-ol, de 6a-diméthylamino-3-butyl-3-azabicyclo 3.3. ljnonane - -98-ol, de 6B-diméthylamino-3-butyl-3-azabicyclo 3.3.1]nonane- -9a-ol. p.e. 120-126 C/13 Pa. Exemple 34 On ajoute 100 ml de chloroforme, puis 10,82 g de chlorure de benzoyle à 18,5 g du mélange isomère obtenu dans l'exemple 33, en refroidissant avec de l'eau. Le mélange réactionnel est laissé reposer à la température ambiante pen- dant 12 heures, puis évaporé sous vide. Le résidu est dissous dans l'eau, acidifié à pH3 avec de l'acide chlorhydrique concentre, puis extrait à trois reprises avec des portions de 50 ml d'éther pour éliminer les impuretés non-basiques. Le pH de la couche aqueuse est ajusté à 8 avec du carbonate de potassium et celle-ci est extraite à trois reprises avec des portions de 50 ml de dichlorométhane. Les extraits combinés renferment les composants ester. Le pH de la couche aqueuse est ajusté à 10 avec une quantité supplémentaire de carbonate de potassium et celle- là est extraite à trois reprises avec des portions de 50 ml de dichloromithane. Les extraits combinîs sont séchés sur sulfate de magnésium et le solvant est chassé sous vide. Le résidu est une huile visqueuse qui fournit des cristanux au repos et donne le 6 -dim3thylamino--butyl-3azabicyclo.30.3l]- nonane-9a-ol. Le produit fond à 72-730C apres recristallisation à partir de l'éther diisopropylique et sublimation sous vide ultérieure. La structure est confirmée à l'aide des spectres de RYN pour 13C et de RMN pour H, parmi lesquels les données concernant la RMN pour 1H sont les suivantes: 1H-RM (CDC13) 6 N(3)-(CH2)3-CH3, s, 0,85 pp.; C(6)-N(CH3)2, s, 2,22 ppm; C(9)-Hf, t, 3,82 ppm; CH2, CH, m, 1,0-3,3 ppm. Exemple 35 Les extraits combinés obtenus à pH8 dans l'exemple 34 sont séchés sur sulfate de magnésium, puis le solvant est distillé sous vide. Le résidu contenant deux esters isomères est additionné d'acide chlorhydrique et le précipité est recristallisé à deux reprises à partir du méthanol pour fournir le dichlorhydrate de 60-diméthylamino-3-buty1-9a- benzoyloxy-3-azabicyclo[3.3.1]nonane. p.f.: 273-275 C (décomposition). Exemple 36 On dissout 2,8 g de 6a-diméthylamino-3-butyl-3- azabicyclof3.3.1]nonane-9a-ol dans 30 ml de pyrydine anhydre. Cette solution est additionnée, à une température inférieure à 15 C, de 3,22 g de chlorure de diphénylacétyle en 5 minutes. Le mélange réactionnel est laissé reposer à la température ambiante pendant 2 heures, puis travaillé de la façon qui est décrite dans l'exemple 29. Le produit est isolé sous la forme du dibromhydrate. Apres recristallisation à partir de l'éthanol, le dibromhydrate de 6a-dimétylamino-3-butyl- 9a-diphénylacétyloxy-3-azabiciclo[3.3.1lnonane monohydraté fritte à 160 C, fond à 165-175 C avec effervescence. Rendement: 86,7 %. Exemple 31 On fait réagir 19,8 g de 6a-diméthylamino-3-mithyl- 3-azabicyclof3.3.1Jnonane-9a-ol avec du chlorure de benzyle selon la procédure de l'exemple 10, pour obtenir le 6a- -diméthylamino-3-méthyl-9a-benzyloxy-3-azabicyclo [.3.11- ncnane. On le purifie par distillation sous vide. p.e.: 164-166 C/20 Pa; n D= 1,5332; rendement: 34,5 % Son dibromhydrate hygroscopique fond à 155)161 C après recris- tallisation dans l'éthanol. Exemple 38 Une solution de 5,5 g de 6a-diméthylamino--3-m&thyl- 3-azabicyclof3.3.1]nonane-90-ol dans 30 ml d'éthanol, est additionnée d'une solution de 20,8 g d'acide (i)-dibenzoyl- -D-tartrique monohydraté dans 30 ml d'éthanol. Le sel diasté- rêoisomère cristallise rapidement, il est filtr après un repos de 12 heures, séché, puis recristallisë à deux reprises dans le méthanol pour donner le di-(+)-dibenzoyl-D-tartrate monohydraté de (-)-6a-dimxthylaminoJ3-mnthyl-3-azabicyclo- D3.3.1lnonane-9c-ol avec un rendement de: 56,5 - 2578 = + 83 (c=l, méthanol); p.f.: 147-150 C. La base respective est libérée à partir du sel diastéréoisomère avec du carbonate de potassium pour donner le (-)-6a-diméthylamino-3-méthyl-3-azabicyclo[3,3ol!nonane- -9"-ol qui cristallise à partir du n-heptane. pof. = 86-87 C r; ai 258 = -19 (c=2, éthanol). Exemple 39 - On dissout 5,95 g de (-)-6a-diméthylamino-3-méthyl= 3-azabicycloL3.3.1lnonare-9a-ol dans 50 ml de pyridine anhydre. Cette solution est additionnée, à une température inférieure à 15 C, de 9, 23 g de chlorure de 3,4,5-trimêthoxybenzoyle en une période de 10 minutes. Le mélange réactionnel est laissé reposer à la température ambiante pendant 1 heure, puis traité selon la procédure qui est décrite dans l'exemple 29. Le (+)-6a-dimthyla;ino3-méthyl9r3", 4 5'-t i htoy benzoyloxy)-3-azabicyclc[3.3.1]nonane ainsi obtenu, cristallisé à partir de l'éthanol et fond a 147-1500C. Lu 578 +23e (c=3, dichlorométhane). Rendement v 65,4 %= Son sel avec l'acide chlorhydrique cristallise sous forme de l'hémihydrate, en fournissant le dichlorhydrate, 1/2 H20 de (+)-6"-dimé- thylamino-3-méthyl-9a-(3', 4',5(-triméthoxybenzoyloxy)-3- azabicyclo[3.3.1] nonane à partir d'un mélange d'éthanol et d'éther diisopropylique et qui fond à 170-180"C avec effer- vescence. [ 23 vescence. 3578 = + 9,00 (c=3, eau). Exemple 40 24 g de 6c-diméthylamino-3-méthyl-3-azabicyclo[3.3. 1]- nonane-9a-ol dissous dans 150 ml d'éthanol sont additionnés d'une solution d'acide (-)-dibenzoyle-L-tartrique monohydraté dans 300 ml d'éthanol. Le sel diastéréoisomère commence à cristalliser rapidement; on le laisse reposer pendant 12 heures, puis on le sépare par filtration et on le sèche. Le di-(-)-dibenzoyl-L-tartrate monohydraté de (+)-6a-diméthyl- amino-3-méthyl-3-azabicyclof3.3.1]nonane-9a-ol résultant, fond à 147149"C après deux recristallisations à partir du méthanol. Rendement: 60,2 %. ai 23 -81 (c=l,méthanol) - ' 578 = La base est libérée à partir du sel diastéréo- isomère à l'aide du carbonate de potassium. Le (+)-6a-dimé- thylamino-3-méthyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonane-9a-ol résultant cristallise à partir du n-hexane et fond à 78-80 C. [aj23 = +20 (c=2, dichlorométhane). Exemple 41 Une solution de 4,96 g de (+)-6a-diméthylamino-3- méthyl-3-azabicycloE3.3.1]nonane-9a-ol dans 50 ml de pyridine anhydre est additionnée de 6,92 g de chlorure de 3,4,5-trimé- thoxybenzoyle en une période de 10 minutes, à une tempéra- ture inférieure à 150C. Le mélange réactionnel est laissé reposer à la température ambiante, puis traité selon la procédure qui est décrite dans l'exemple 29. Le (-)-6u-diméthyl- amino-3-.méthyl-9a-(3',4',5'-triméthoxybenzoyloxy)-3-azabicy- clof3.3.1]nonane résultant- cristallise dans l'éthanol et fond à 146-147 C. [3]578 = -22 (c=3, dichlorométhane).. Rendement = 68,8 %. Son sel avec 1&açide chlorhydrique, le dichlorhydrate hémihydraté (1/2 H20) de (-)-6a-dimfthylamino- -3-méthyl-9- (3',4', 5 '-triméthoxybenzoyloxy)-3-azabicyclo - E3.3.13nonane cristallise à partir d'un mélange d'éthanol et d'éther diisopropylique et fond à 160-175 C avec efferves- cence. [cJ23 = -8,7 (c=3, eau) Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'inven- tion ne se limite nullement & ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'exprit du tech- nicien en la matière, sans s'écarter du cadre ni de la portée de la présente invention. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un nouvel azabi.cyclo - 13.3.inonane représenté par la formule générale (I) ci-après: L 2 i R -N / \ dans laquelle, R1,R2 etR3 sont des groupes alcoyle en C1i4 qui sont identi- ques ou différents, ou l'un d'entre eux est un groupe benzyle et les autres sont des groupes alcoyle en C1I4 et R4 est un groupe hydroxy, ou un groupe hydroxy éthéri- fié de formule -OR5, ou bien un groupe hydroxy estérifié de formule OOCR6, dans lesquels le groupe éthérifiant R5 est un groupe phényle ou benzyle qui peuvent porter chacun éventuellement un substituant trihalométhyle ou un ou plusieurs atomes d'halogène ou substituants en C14, ou c'est un groupe diphényle ou benzhydryle et le groupe est&rifiant R6 est un groupe alcoyle en Cl8ou cycloalcoyle en C3à6, ou un groupe phényle ou benzyle, qui peuvent éventuellement porter chacun un substituant halogène ou un ou plusieurs substituants alcoyles en C4 alcoxy en C1M4, nitro ou phényle, ou c'est un groupe naphtyle éventuellement halogéné ou hydrogéné ou un groupe cinnamyle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou des groupes alcoxy en C1à4, ou -2 555S0 bien, il est un groupe benzydryle ou 1,1-diphényl- dihydroxym&thyle, ou il est un substituant hêté- rocyclique choisi dans le groupe comprenant les radicaux thényle, 9xanthényle ou 3-indolyl-(alcoyle en C13), ainsi que de ses stéréoisomères et de ses sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, caracté- risé en ce que: a1) un dérivé de têtrahydropyridine de formule 19 générale (V) ci-après: (V) i1 / o R,R2,R3 sont tels que définis plus haut, est traité avec de l'acroléine pour fournir un mélange des isomères 6a et 6B du nouveau dérivé d'azabicyclononan-9-one de formule générale (IV), 2 3 R2 R3 3/ dans laquelle R, RR et R sont tels que définis plus haut, puis le mélange résultant est éventuellement séparé en ses isomères distincts et/ou soumis à une réduction pour donner les alcools isomères de formule générale (I), dans laquelle 4 1 2 3 R est un groupe hydroxy et R, R et R sont tels que définis plus haut, et le ou les alcools résultants sont isolés éventuellement après séparation en isomères distincts ou, si cela est désiré, traités avec un agent éthérifiant de formule générale (III) ci-après: 5 R - X (III) dans laquelle R5 est tel que défini plus haut et X est un atome d'halogène, pour fournir un composé de formule générale (I) dans laquelle R4 est un groupe hydroxy éthérifié de -O5 1 2 3 formule -OR5, et R, R et R sont tels que définis plus haut, ou bien le ou les alcools de formule générale (I) sont traités avec un acide carboxylique de formule générale (II), ou un dérivé réactif de celui-ci capable de réaliser une acylation, R6 - COOH o R est tel que défini plus haut, pour fournir un composé I 2 3 de formule générale (I), dans laquelle R, R et R sont tels que définis plus haut et R est un groupe hydroxy esté- rifié de formule -OOCR, et l'un quelconque des composés de formule générale (I) est éventuellement séparé en isomères individuels, et si cela est désiré, converti en un sel acceptable du point de vue pharmaceutique, ou a2) un nouveau dérivé d'azabicydononan-9-one de formule générale (IV), dans laquelle R1, R2 et R3 sont-tels que définis plus haut ou un isomère de celui-ci, est soumis à une réduction pour fournir le ou les alcools isomères de formule générale (I), o R4 est un groupe hydroxy et R1, R2 et R3 sont tels que définis plus haut, puis le ou les alcools résultants sont isolés éventuellement après séparation en isomères individuels, ou si cela est désiré, traités avec un agent éthérifiant de formule générale (III), dans laquelle R5 est tel que défini plus haut et X est un atome d'halogène, pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle R4 est un groupe hydroxy éthérifié de formule -OR5 et R1, R et R3 sont tels que définis plus haut, ou traités avec un acide carboxylique de formule (II) ou un dérivé réactif de celui- ci, capable de réaliser une acylation o R est tel que défini plus haut, pour fournir un composé de formule g né- rale (I) dans laquelle R4 est un groupe hydroxy estérifié de formule OOCR6 et R1' R2 et R3 sont tels que définis plus haut, et l'un quelconque des composés de formule générale (I) est éventuellement sépare en ses isomères individuels, et si cela est désiré, converti en un sel d'addition acide accep- table du point de vue pharmaceutique, ou a3) un nouvel alcool de formule générale (I) o R, R et R3 sont tels que définis ci-dessus et R4 est un groupe hydroxy, est traité avec un agent éthérifiant de formule géné- rale (III), dans laquelle R5 est tel que défini plus haut et X est un atome d'halogène, pour fournir un composé de formule générale (I) dans laquelle R est un groupe hydroxy éthérifié 1 2 3 de formule -OR et R1,R et R sont tels que définis plus haut, ou avec un acide carboxylique de formule générale (II), ou un dérivé réactif de celui-ci capable de réaliser une acylation, dans laquelle R6est tel que défini plus haut, pour donner un composé de formule générale (I), dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis plus haut et R est un groupe hydroxy estérifié de formule -OOCR6 et l'un quel- conque des composés de formule générale (I) est éventuelle- ment sépar6 en-ses isomères individuels, et si cela est désiré, converti en un sel d'addition acide acceptable du point de vue pharmaceutique. 2. Procédé suivant la revendication 1, méthode a,) ou a2), caractérisé en ce que la réduction est effectuée à l'aide d'un hydrure métallique complexe, d'un alcoolate métallique ou par hydrogénation catalytique. 3. Procédé suivant la revendication 1, méthode a1) ou a2), caractérisé en ce que les alcools isomères de formule générale (I), dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, et R4 est un groupe hydroxy, sont séparés en isomères individuels par l'exploita- tion de leur aptitude à former un ester de façon sélective. 4. Procédé suivant la revendication 1, méthode al), a2) ou a3), caractérisé en ce qu'un composé de formule générale (III), o X est un atome de fluore et R tel que défini suivant la revendication 1, est utilisé comme réactif. 5. Procédé suivant-la revendication 1, méthode al), a2) ou a3), caractérisé en ce qu'avant éthérification, le groupe hydroxy alcoolique R4 en position 9 des composés i5 de formule générale (I), est converti en l'alcoolate de métal alcalin en position 9 respectif. 6. Procédé suivant la revendication 1, méthode a1), a2) ou a3), caractérisé en ce qu'un halogénure ou un ester aliphatique en C1à5, est utilisé comme dérivé réactif de l'acide carboxylique de formule générale (II). 7. Procédé suivant la revendication 1, méthode a1), a2) eu a3) ou suivant la revendication 6, caractérisé en ce que l'halogénure de l'acide carboxylique de formule générale (II) est appliqué en présence d'un agent qui fixe l'acide, tandis que l'ester aliphatique en C1i5 de celui-ci est utilisé en présence d'un catalyseur favorisant une trans-estérification. 8. Procédé de préparation d'une composition pharma- ceutique offrant principalement des effets anti-arythmiques et anesthésiques locaux, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale (I), ou R 1, R, R et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, ou un 'stéréoisombre ou un sel d'addition acide acceptable du point de vue pharma- ceutique de celui-ci, est formulé selon une méthode connue en elle-même, avec des supports et/ou adjuvants applicables 2555580O de façon Habituelle. 9. Dérivé d'azabicyclo 3.3.1 -nonane représenté par la formule générale (I) ci-après / - 4 12 I o R,R et R sont des groupes alcoyles en C1à4 qui sont identiques ou différents, ou l'un de ceux-ci est un groupe benzyle et les autres sont des groupes alcoy- les en C1à4, et R est un groupe hydroxy, ou un groupe hydroxy éthé- rifié de formule -OR5 ou un groupe hydroxy esté- rifié de formule -OOCR6, o le groupe éthérifiant est un groupe phényle ou benzyle pouvant éventuelle- ment porter chacun un substituant trihalomathyle ou un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes alkyl en C1à4, ou il est un groupe diphényle ou benzhydryle, et le groupe estérifiant R6 R est un groupe alcoyle en Cl 8 ou cycloalcoyle en C3à6 ou un groupe phényle ou benzyle qui peuvent éventuellement porter chacun un atome d'halogène ou un ou plusieurs groupes alcoyles en Cl14, alcoxy en C1à4, nitro ou phényle, ou bien il est un groupe naphtyle éventuellement halogéné ou hydrogéné, ou un groupe cinnamyle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou des groupes alcoxy en C14, ou il est un groupe benzhydryle ou 1,1-diphényl- hydroxyméthyle, ou il est un substituant hétêro- cyclique choisi parmi les groupes thényle, 9-xanthényle ou 3-indolyl(alcoyle en C13), ainsi que ses stérêoisomères et sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 10. Dérivé d'azabicyclo 3.3.1 nonan-9one représen- té par la formule générale ci-après (IV): l2 1l 3 /i), Il-h C = 0 \ /.. i 2/ dans laquelle R1, R2 et R3 sont des groupes alcoyles en C! 4 identiquesou différents, ou l'un de ceux-ci est un groupe benzyle et les autres sont des groupes alcoyles en Cià4, ainsi que ses stéréoisomères et sels d'addition acides. 11. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient comme agent actif, une quantité efficace du point de vue pharmaceutique, d'un composé tel que défini dans la revendication 9, ou d'un stéréoisomère ou d'un sel d'addition acide acceptable du point de vue pharmaceutique de celui-ci, avec un support.