Brevet FR2552305A1 — publié le 19850329

Composition à pouvoir bactéricide élevé contetiant un biguanide et une pyrimidifle. La présente invention concerne de nouvelles compositions présentant un pouvoir bactéricide élevé. De nombreux produits à pouvoir bactéricide sont connus Chacun de ces produits présente un certain spectre d'activité vis-à-vis des diverses espèces contre lesquelles il peut être utilisé Mais il peut y avoir intérêt à disposer de produits qui possèdent, d'une part, un spectre d'act ivité aussi complet que possible etd'autre part, vis-à-vis de certaines espèces, un pouvoir bactéricide plus prononcé Ceci peut être obtenu par la réalisation 10 de mélanges de plusieurs bactéricides, encore faut-il que les bactéricides connus, utilisés dans ces mélanges, soient compatibles entre eux, complémentaires et provoquent les effets de synergie souhaités. C'est là l'objet de la présente invention. L'invention concerne donc les solutions à 15 pouvoir bactéricide élevé comportant deux produits bactéricides connus qui sont, d'une part, un dérivé de biguanide choisi parmi l'hexaméthylène-bis-5-(p-chlorophényl)biguanide (chlorhexidine) et le chlorhydrate de polyhexaméthylènebiguanide (PHMB), ledit dérivé étant présent dans les solutions à raison de 0,01 à 1 % en poids et, d'autre 20 part, le 1,3-bis-(f-éthylhexyl)-5aminohexahydropyrimidine (hexétidine), ledit dérivé étant présent dans les solutions à raison de 25 ppm à 0,15 % en poids. Les biguanides choisis sont connus pour leur pouvoir germicide vis-à-vis de germes gram + et gram -, pour leur absence de toxicité et des phénomènes d'irritation lors des contacts avec-la peau et les muqueuses Les deux ont toutefois quelques lacunes, notamment un faible pouvoir antifongique et une certaine instabilité à la lumière et aux variations de p H et à la présence de produits tensioactifs Le PHMB est le plus stable, mais son action fongicide 30 est également très faible. On a essayé de suppléer au manque de pouvoir fongicide de ces biguanides en réalisant des compositions contenant, outre lesdits biguanides, un composé d'ammonium quaternaire Dans certains cas, des résultats intéressants ont été atteints, mais il 35 faut tenir compte de la toxicité élevée des composés d'ammonium quaternaire, qui sont tous sensibilisants et irritants et, de plus, très sensibles à la présence de protéines telles que le sang, le pus, le lait, etc. Le deuxième composé (hexétidine) est utilisé comme antiseptique désinfectant cicatrisant pour la bouche et toutes les cavités naturelles chez l'homme. D'après le dictionnaire pharmaceutique Vidal: "l'hexétidine est dépourvue de toxicité en effet les doses massives n'ont pas permis de déterminer une DL 50 en expérimentation animale". Le pouvoir antibactérien d'hexétidine est dû à l'interférence avec le processus métabolique vital nécessaire à la croissance de micro-organismes pathogènes. Les propriétés antimicrobiennes et antifongiques sont accentuées par l'affinité particulière de l'hexétidine aux protéines de la peau et des muqueuses facteur très important de son efficacité désinfectante car elle ne disparaît que très lentement des surfaces ayant été traitées. L'hexétidine est connue comme étant plus active vis-à-vis des bactéries gram + (o elle est efficace à de très faibles doses), y compris le BK (tuberculose), que contre les gram o de plus fortes concentrations sont nécessaires. Les mélanges selon l'invention présentent 20 certains effets de synergie; ainsi, ces mélanges permettent de combattre efficacement certaines bactéries gram telles que le Pseudomonas aeruginosa, grand responsable de la surinfection hospitalière En pratique, on peut montrer que lesdits mélanges (notamment ceux qui contiennent environ 0,5 % de chlorhexidine et environ 0,1 % d'hexéti25 dine) permettent de tuer en moins d'une minute la plupart des colonies de bactéries gram + et gram -, les levures et les champignons. Mais, de plus, on notera l'effet de remanence très important obtenu grâce aux mélanges selon l'invention Cet effet est vraisemblablement dû à la présence et au mode d'action de 30 l'hexétidine dans le mélange Lorsque la peau, une plaie, une brûlure sont laissées à l'air et sont rincées, la concentration locale des dérivés de biguanide pourra être fortement réduite et pourtant il semble que, grâce à la présence d'hexétidine, le dérivé biguanide restant continuera à avoir une action bactériostatique 35 prononcée. Dans le lavage des mains des chirurgiens avant la mise des gants et l'aspersion des mains des infirmières par une solution hydroalcoolique séchant vite, le même phénomène de rémanence apparaîtra et protégera aussi bien le malade que le per5 sonnel hospitalier pendant plusieurs heures. Le phénomène synergétique permet d'utiliser les concentrations moindres que celle prévue pour les produits appliqués séparément Ceci peut être très important dans certains cas. Cependant, dans tous les cas, les mélanges selon l'invention permet10 tront d'obtenir une plus grande sécurité. Les mélanges selon l'invention se présentent sous forme de solutions; le solvant utilisé peut être notamment soit de l'eau, soit de l'alcool, soit des mélanges d'eau et d'alcool; mais, on peut également utiliser les autres solvants admissibles. On notera, de plus, que, si lors de l'emploi, les solutions selon l'invention ne devront contenir que des proportions assez faibles de produits actifs, il est tout à fait possible et même souvent souhaitable de mettre dans le commerce des solutions mères beaucoup plus concentrées en produits actifs. Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. On mentionne tout d'abord ci-après, aux fins de comparaison ultérieure, les résultats obtenus avec les divers éléments de la combinaison lorsque ceux-ci sont employés isolément et 25 certaines combinaisons selon l'invention. Pour ces résultats: la colonne A représente la concentration (en ppm) minimale inhibitrice de croissance pour l'espèce considérée, les résultats sont fournis en ppm de principe actif; la colonne B représente la quantité (en ppm) de principe actif nécessaire pour la destruction complète ( 100 %) de l'espèce. Les résultats suivants ont été obtenus: Produit testé A Staphylococcus aureus PHMB Solution à 20 ' 1000 Produit testé A B Chlorhexidine Solution à 20 % 5-10 600 Hexitidine 10 200 Mélange selon l'invention 0,5 % de biguanide 0,2 %/ d'hexétidine 0,5 40 Candida albicans PHMB Solution a 20 %/ 250 2500 Chlorhexidine Solution à 20 % 35-75 Hexétidine 60 75 Mélange selon 1 'invention 15 0,5 % de biguanide '. -15 7 0,2 % d'hexétidine_Escherichia coli PHMB Solution à 20 % 20 500 Chlorhexidine Solution à 20 % 5-25 > 800 hexétidine 100)1000 Mélange selon l'invention 0,5 % de biguanide 35 62,5 0,2 7 d'hexétidine} Pseudomonas aeruginosa PHMB Solution à 20 7) 100 2500 Chlorhexidine Solution à 20 % 15-300 2500 Hexétidine 100-300 1000 Mélange selon l'invention 0,5 7: de biguanide 10 75-125 0,2 7 = d'hexétidine J 35 On a réalisé pour diverses utilisations les mélanges décrits ci-après. EXEMPLES 1 à 4 1) Solutions de désinfection à activité générale PHMB 100 % 0,05 à 0,5 % Chlorhexidine 100 % 0,05 à 0,5 7 Hexétidine 0,05 0,15 % 0,05 0,15 % Séquestrant organique, à 1 0,05 1 % % Agent mouillant 0,05 à 0,15 % 0,05 à O,15 % Alcool iso/eau 60 % qsp qsp 2) Solutions pour la désinfection des mains des chirurgiens 10 PHMB 0,25 1 % Chlorhexidine 0,25 1 % Hexétidine 0,1 0,15 7 0,1 0,15 % Séquestrant organique 0,5 1 % 0,5 1 % Bétatne 30 % 20 25 % 20 25 % Alcool gras éthoxylé (ou alcool 4 5 % 4 5 % octylcrésyléthoxylé) HO O permuté qsp qsp 3) Solution utilisable _pour la d__ sinfection des instruments Dérivés de biguanide 1 % Hexétidine 0,25 % Tensioactif 0,1 % Séquestrant organique 0,5 aà 1,5 % p H 6 à 7 H 20 qsp 4) Autre solution utilisable pour les instruments Dérivés de biguanide 1 à 1,5 % Hexétidine 0,15 à 0,3 % Glutaraldéhyde ( 50 %) 1 a 2 % Séquestrant DETP 0,75 % H 20 -qsp p H 6 EXEMPLE 5 On donne ci-après un exemple d'une solution concentréecontenant les produits actifs et pouvent donner naissance 35 aux solutions selon l'invention: PHMB ou chlorhexidine (à 20 %) 20 70 lexétidine Alcool gras éthoxylé Alcool iso (ou éthanol) Séquestrant organique (solution a 40 %) Tampon p H 6,5 H 20 permuté Une telle solution p diluée 20 à 50 fois. 4 % 5 % 24 % 10 % qsp eut avantageusement être R E V E N D I C AT I O N S 1 Solutions notamment aqueuses, alcooliques ou alcoolo-aqueuses utilisables dans la désinfection, caractérisées en ce qu'elles contiennent: d'une part, un dérivé de biguanide choisi parmi l'hexaméthylène-bis-5-(p-chlorophényl)-biguanide (chlorhexidine) et le chlorhydrate de polyhexaméthylènebiguanide (PHMB), ledit dérivé étant présent dans les solutions à raison de 0,01 à 1 % en poids et, d'autre part, le 1,3-bis-( 3-éthylhexyl)-5-amino10 hexahydropyrimidine (hexétidine), ledit dérivé étant présent dans les solutions à raison de 25 ppm à 0,15 % en poids. 2 Solutions mères contenant les mêmes ingrédients actifs que les solutions selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles donnent naissance auxdites solutions par dilution avec de l'eau, de l'alcool ou un mélange eau-alcool, ou tout autre solvant acceptable.