Brevet FR2553769A1 — publié le 19850426

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés de l'acide 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylique substitués en 2. Ces dérivés sont les composés de formule (I') décrits dans le brevet européen, publié sous le numéro 0040573, répondant à la formule suivante: q R 6 CONR d 2 X (I) X 5 dans laquelle X en position 5,6,7 ou 8 représente un atome d'hydrogène, un 15 atome d'halogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à atomes de carbone, un radical alcoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhylthio ou un radical trifluorométhoxy, R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de 20 carbone, R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi les radicaux thiazolyle, 4,5-dihydrothiazolyle, pyridinyle, oxazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrimidyle, tétrazolyle, thiényle, benzothiazolyle et phényle, éventuellement susbtitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe constitué par a) les halogènes, b) les 25 radicaux alcoyles renfermant'de 1 à 4 atomes de carbone, non susbtitués ou substitués par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino dont les radicaux alcoyles renferment de 1 à 3 atomes de carbone, c) le radical phényle, d) les radicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, e) le radical hydroxy, f) le radical trifluorométhyl et g) le radical nitro, 30 ou R'1 et R'2 forment ensemble l'un quelconque des cycles saturés ou insaturés mentionnés ci-dessus pour R'2, ledit cycle étant alors relié à l'atome d'azote par une double liaison, R 3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R 4 représente un atome d'hydrogène ou un atome 35 d'halogène, R 5 représente un atome d'halogène, à la condition que R 3, R 4 et R 5 ne représentent pas en même temps chacun un atome de fluor et R 6 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical acyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. Le brevet européen cité précédemment décrit plusieurs procédés de 2 2553769 préparation permettant d'obtenir les composés de formule (I'). L'un de ces procédés dénommé dans la suite du texte "ancien procédé" est caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (VI): 502 E (VI) NH 2 dans laquelle X conserve la signification donnée précédemment à l'action d'un acide de formule (VII): R 4 C-COOH (VII) R 5 dans laquelle R 3, R 4, R 5 conservent les significations données précédemment ou d'un dérivé fonctionnel de l'acide de formule (VII), pour obtenir un composé de formule (VIII): 20 O RR 3 (VIII) Xx R dans laquelle X conserve la signification précédente, que l'on soumet à l'action d'un composé de formule (IX): -0 CH 3-CO-NH (IX) R'2 co O-CH 2-C 3 ONR'2 (X) H-_CO-C a R 4 3 2553769 dans laquelle R'1 et R'2 conservent leur signification précédente pour obtenir le composé de formule (I'A): 2 R 3 A) N CX R 4 'A dans laquelle X, R'1, R'2, R 3, R 4 et R 5 sont définis comme précédemment, correspondant à un produit de formule (I') dans laquelle R 6 représente un atome d'hydrogène, produit de formule (I'A) que l'on 15 soumet, si désiré, à l'action d'un agent d'éthérification ou d'estérification, pour obtenir un produit de formule (I'B): OR' 6 CON-R'2 R R 3 (IB) dans laquelle X, R'1, R'2, R 3, R 4 et R 5 sont définis comme précédemment, et R'6 a les valeurs indiquées précédemment pour R 6, à l'exception d'hydrogène, produit de formule (I'A) ou (I'B) que, si désiré, l'on soumet à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel. Cet "ancien procédé" ne donne pas toute satisfaction La présente invention a donc pour objet un "nouveau procédé" de préparation des produits de formule (I') défini précédemment, lequel constitue un perfectionnement de l'ancien procédé rappelé ci-dessus. Ce nouveau procédé est caractérisé en ce que l'on soumet en présence 35 d'une base un composé de formule (A): (A) XN R /-R R 5 dans laquelle X, R 3, R 4 et R 5 conservent leurs significations précédentes, à l'action d'un composé de formule (B): R'1 RI N-C O CH 2 C O N-COCH 2-COOR (B) R'2 dans laquelle R'1 et R'2 ont les significations déji données et dans laquelle R est un radical alcoyle de 1 à 8 atomes de carbone, pour obtenir 10 un composé de formule (C): COOR R (C) H-O-C R 3 2 x \ R 5 dans laquelle R, R'1, R'2, R 3, R 4 et R 5 conservent leurs significations précédentes, que l'on soumet en milieu acide à une décarboalcoxylation pour obtenir un composé de formule (D): R'1 C O-C E 2-C R'N 2 (D) R 5 que l'on cyclise en présence d'un agent alcalin pour obtenir un composé de formule (I'A): H CO ?(I 2 A) 2553769 dans laquelle X, R'1, R'2, R 3, R 4 et R 5 sont définis comme précédemment, correspondant à un composé de formule (I') dans laquelle R 6 représente un atome d'hydrogène, composé de formule (I'A) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent d'éthérification ou d'estérification pour obtenir un composé de formule (I'B): CRI CON-R' { R 5 dans laquelle X, R'i, R'2, R 3, R 4 et R 5 sont définis comme précédemment et R'6 a les valeurs indiquées précédemment pour R 6, à l'exception d'hydrogène, composés de formule (I'A) ou (I'B) que, si désiré, l'on soumet à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel. En ce qui concerne la désignation des produits utilisés ou préparés 20 respectivement dans l'ancien et le nouveau procédé, les différences sont les suivantes: Les produits de formule (A), produits de départ utilisés dans le nouveau procédé, sont les produits de formule (VIII) de l'ancien procédé Les valeurs préférentielles pour les substituants R 3, R 4, R 5 et X sont 25 les mêmes que celles indiquées dans le brevet européen N 0040573. Les produits de formule (A) réagissent avec les produits de formule (B), différents des produits de formule (IX), utilisés dans l'ancien procédé. Dans les produits de formule (B) utilisés, R est de préférence un 30 radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, R'1 est de préférence un atome d'hydrogène, R'2 est de préférence un radical thiazolyl, notamment, lorsque R'1 est un atome d'hydrogène. Dans le procédé de l'invention, les produits intermédiaires de formule (D) , obtenus après décarboalcoxylation des produits de formule (C) sont les 35 produits de formule (X) de l'ancien procédé. Les avantages du nouveau procédé, objet de la présente invention, par rapport à l'ancien procédé, sont notamment les suivants: Dans l'ancien procédé, la réaction entre le composé de formule (VIII) et le composé de formule (IX) a lieu en présence d'une base forte qui 40 permet la formation de l'anion du composé (IX) lequel réagit ensuite sur le composé de formule (VIII). Une telle base forte, est notamment un organolithien comme le nbutyllithium ou un amidure de lithium tel que le diisopropyl amidure de lithium Or, ce type de réactif présente l'inconvénient d'être coûteux et 5 par ailleurs, demande à être manipulé avec précaution En effet, l'anion formé étant très réactif, sa réaction sur le composé de formule (VIII) doit être modérée en opérant à une basse température de l'ordre de -70 C. En outre, dans le cas des composés de formule (IX), pour lesquels R'1 est un atome d'hydrogène, il se forme un dianion de formule: 10 e e G CH 2 C-N-R' o I La formation de ce dianion nécessite donc une grande quantité de base 15 puisqu'elle requiert deux équivalents de réactif coûteux Il était donc intéressant de trouver une nouvelle synthèse permettant de remplacer la base forte telle que le n-butyllithium par un réactif moins onéreux, de sécurité d'emploi plus grande, l'on puis employer en moins grande quantité et permettant de supprimer le refroidissement à très basse température. Dans le procédé de la présente invention, la base utilisée lors de la réaction entre le composé de formule (A) et le composé de formule (B) est une base moins forte que celle employée dans l'ancien procédé, base qui permet d'obtenir le mono anion de composé de formule (B): R'1 NCO-CH-COOR (B) R'2 Celui-ci réagit ensuite sur le composé de formule (A) L'utilisation 30 d'une telle base ne conduit qu'à la formation d'un mono anion même lorsque dans le produit de formule (B), R'1 est un atome d'hydrogène et ne nécessite donc que l'apport d'un équivalent dé réactif La nouvelle synthèse permet alors de réaliser une économie de réactif basique par rapport à l'ancienne synthèse L'invention a donc notamment pour objet un 35 procédé caractérisé en ce que la base utilisée lors de la réaction entre le composé (A) et le composé (B) permet la formation, à partir du composé (B), de l'anion de formule: R' lxx e j N-CO-CH-COOR R 2 7 2553769 Parmi les bases pouvant être utilisées pour obtenir le mono anion du composé de formule (B), l'hydrure de sodium est la plus avantageuse. D'autres bases peuvent aussi être employées telles que l'hydrure de potassium, les alcoolates des métaux alcalins, comme par exemple le 5 méthylate de sodium, le butylate de potassium ou l'éthylate de magnésium ou des amidures comme l'amidure de potassium ou de sodium. Ces bases présentent l'intérêt par rapport aux bases fortes telles que le n-butyl lithium d'être moins coûteuses et de manipulation plus facile. De plus, le mono anion formé est beaucoup moins réactif que l'anion 10 formé au cours de l'ancien procédé. Ceci a pour conséquence que la réaction entre le composé de formule (A) et le composé de formule (B) ne nécessite pas de refroidissement à très basse température ou de chauffage du milieu réactionnel La réaction est effectuée de préférence à une température se situant entre + 5 C et + 25 C. 15 La suppression du refroidissement notamment,constitue en lui-même une amélioration importante, (contrôle plus facile, réduction du coût) dans la mise en oeuvre de la synthèse. A propos de cette mise en oeuvre, l'invention concerne plus particulièrement un procédé caractérisé en ce que la réaction entre le 20 composé de formule (A) et le composé de formule (B) s'effectue en présence d'hydrure de sodium et caractérisé en ce que la réaction entre le composé de formule (A) et le composé de formule (B) s'effectue à une température se situant entre + 5 C et + 25 C. La décarboalcoxylation du composé de formule (C) en composé de formule 25 (D), réalisée dans le nouveau procédé, n'était pas nécessaire dans l'ancien procédé. En dépit de ce stade supplémentaire, il est surprenant de constater que le rendement selon le procédé de l'invention est équivalent-à celui obtenu avec l'ancien procédé. Cette décarboalcoxylation du composé de formule (C) en milieu acide, s'effectue par exemple en présence d'acide trifluoroacétique, du mélange acide formique-acide méthane sulfonique Le réactif le plus avantageux semble être constitué par un mélange acide acétique-acide sulfurique chauffé à une température de l'ordre de 100 C. La cyclisation en présence d'un agent alcalin du composé de formule (D) en produit final de formule (I') est réalisée de préférence en présence de diméthylaminopyridine,mais d'autres agents alcalins tels que ceux mentionnés dans le brevet européen n 0040573 pour la cyclisation du composé de formule (X) peuvent aussi être utilisés. Les composés de formule (C) sont des produits chimiques nouveaux. 8 2553769 L'invention a donc pour objet ces produits à titre de produits industriels nouveaux, notamment a titre de produits intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé de l'invention ainsi que leur procédé de préparation, caractérisé en ce que l'on soumet en présence d'une base un composé de formule (A): R (A) ' R dans laquelle X, R 3, R 4 et R 5 conservent leurs significations précédentes à l'action d'un composé de formule (B): 15 R'1 N-COCH 2-COOR (B) R,B R'2 dans laquelle R'1 et R'2 ont les significations déjà données et dans laquelle R est un radical alcoyle de 1 à 8 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule (C): COOR R' I / 1 CO-CH -CON K X 4 R 5 dans laquelle R, R'l, R'2, R 3, R 4 et R 5 conservent leurs significations précédentes. Ci-après est donnée la préparation par le nouveau procédé de la présente demande du 2-(dichlorométhyl) 4-hydroxy N-( 2-thiazolyl) 835 trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide, produit décrit aux exemples 1, 4 et 12 et revendiqué cornmme médicament dans le brevet européen n 0040573. L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE: 2-(dichlorométhyl) 4-hydroxy N-( 2-thiazolyl) 8trifluorométhyl 3qui noléine carboxamide. STADE A: 2-/( 2,2-dichloro 1-oxo éthyl) amino//?-oxo "(-/( 2-thiazolyl 9 2553769 amino) carbonyl/ 3-(trifluorométhyl) benzène propanoate d'éthyle. On mélange 75 cm 3 de tétrahydrofuranne et 2,74 g d'hydrure de sodium à % en dispersion dans l'huile, puis ajoute, entre + 14 et + 15 C, goutte à goutte 12,85 g de 3-( 2-thiazolylamino) 3-oxo propanoate d'éthyle (décrit 5 dans Journal Am Chem Soc 64 2712 3, 1942) et 250 cm 3 de tétrahydrofuranne On refroidit à + 5 C et ajoute à cette température 17, 88 g de 2-(dichloro méthyl) 8-(trifluorométhyl) 4 H-3,1-benzoxazine 4-one préparé à l'exemple 12 (stade A) du brevet européen n 0040573, et 250 cm 3 de tétrahydrofuranne, agite pendant 15 minutes, verse la solution sur 1 litre 10 d'eau additionnée de 100 cm 3 d'H Cl 2 N, extrait à l'éther, sèche les extraits organiques obtenus et concentre sous pression réduite On fait cristalliser le résidu obtenu dans l'éther puis essore, lave à l'éther, sèche sous pression réduite et obtient 22 g de produit attendu fondant à -182 C. STADE B: décarbéthoxylation Obtention du 2-(dichloroacétylamino) / -oxo N-( 2-thiazolyl) 3trifluorométhyl benzène propanamide. On mélange 5,1 g de produit obtenu au stade A, 25 cm 3 d'acide acétique pur et 0,53 cm 3 d'acide sulfurique concentré, chauffe à 100 C pendant 45 20 minutes jusqu'à arrêt du dégagement gazeux On ajoute 80 cm 3 d'eau à la solution obtenue, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 100 C et obtient 4 g de produit attendu fondant vers 216-218 C. STADE C: cyclisation Obtention du 2-(dichlorométhyl) 4-hydroxy N-{( 2-thiazolyl) 8trifluorométhyl 25 3-quinoléine carboxamide. On mélange 4 g de produit obtenu au stade B, 40 cm 3 de tétrahydrofuranne, 1,2 g de 4-diméthylaminopyridine, agite pendant 15 minutes, élimine le tétrahydrofuranne sous pression réduite, reprend le résidu par de l'eau acidifiée à p Hl avec de l'acide chlorhydrique 2 N, 30 extrait à l'acétate d'éthyle, lave les extraits à l'eau, sèche, concentre sous pression réduite. On empâte le résidu obtenu par de l'éther, sèche et obtient 3,3 g de produit attendu fondant à 204 C. 2553769 REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation des composés de formule (I'): R 6 6 coa (I) dans laquelle X en position 5,6,7 ou 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical 15 trifluorométhylthio ou un radical trifluorométhoxy, R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi les radicaux thiazolyle, 4,5-dihydrothiazolyle, pyridinyle, oxazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrimidyle, tétrazolyle, thiényle, benzothiazolyle et phényle, éventuellement susbtitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe constitué par a) les halogènes, b) les radicaux alcoyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, non susbtitués ou substitués par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino dont les radicaux alcoyles renferment de 1 à 3 atomes de carbone, c) le radical 25 phényle, d) les radicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, e) le radical hydroxy, f) le radical trifluorométhyl et g) le radical nitro, ou R'1 et R'2 forment ensemble l'un quelconque des cycles saturés ou insaturés mentionnés ci-dessus pour R'2, ledit cycle étant alors relié à l'atome d'azote par une double liaison, R 3 représente un atome 30 d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R 4 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, R 5 représente un atome d'halogène, à la condition que R 3, R 4 et R 5 ne représentent pas en même temps chacun un atome de fluor et R 6 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 35 8 atomes de carbone ou un radical acyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases, il 2553769 caractérisé en ce que l'on soumet en présence d'une base un composé de / formule (A): ? j VCXR 3 (A) dans laquelle précédentes, à X, R 3, R 4 et R 5 conservent leurs significations l'action d'un composé de formule (B): RI R 1 "' / N-COCH 2-COOR R'2 (B) dans laquelle R'1 et R'2 ont les significations déjà données et dans laquelle R est un radical alcoyle de 1 à 8 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule (C): COOR R Ca CO-CE -CON 1 R ' (c) X dans laquelle R, R'1, R'2, R 3, significations précédentes, que décarboalcoxylation pour obtenir un R 4 et R 5 conservent leurs l'on soumet en milieu acide à une composé de formule (D): R'1 C 0-CE 2-C 01 T/ R'2 R 2 (D) NE-co_C/R 3 R 54 Ré x que l'on cyclise en présence d'un agent alcalin pour obtenir un composé de formule (I'A): 3 (' A dans laquelle X, R'1, R'2, R 3, R 4 et R 5 sont définis comme l O precédemment, correspondant à un composé de formule (I') dans laquelle R 6 représente un atome d'hydrogène, composé de formule (I'A) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent d'éthérification ou d'estérification pour obtenir un composé de formule (I'B): OR' / / CON-R-'2 X R 5 dans laquelle X, R'1, R'2, R 3, R 4 et R 5 sont définis comme précédemment et R'6 a les valeurs indiquées précédemment pour R 6, à l'exception d'hydrogène, composés de formule (I'A) ou (I'B) que, si désiré, l'on soumet à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la base utilisée lors de la réaction entre le composé (A) et le composé (B) permet la formation à partir du composé (B) de l'anion de formule: R' N-CO-CH-COOR R'2 3) Procédé selon les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le radical R'1 du composé (B) représente un atome d'hydrogène. 4) Procédé selon les revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le radical R'2 du composé (B) représente un radical thiazolyle. ) Procédé selon les revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la 13 2553769 réaction entre le composé de formule (A) et le composé de formule (B) s'effectue en présence d'hydrure de sodium. 6) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réaction entre le composé de formule (A) et le composé de formule (B) s'effectue à une température se situant entre + 5 C et + 25 C. 7) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la décarboalcoxylation du composé de formule (C) a lieu à l'aide d'un mélange acide acétique-acide sulfurique chauffé à une température de l'ordre de 100 C. 8) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'agent alcalin permettant la cyclisation du composé de formule (D) est la diméthylamino pyridine. 9) A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule (C), tels que définis à la revendication 1. 1 O)Procédé de préparation des produits tels que définis à la revendication 9, caractérisé en ce que l'on soumet en présence d'une base un composé de formule (A): o O o ax (A) X \ 4 R R dans laquelle X, R 3, R 4 et R 5 conservent leurs significations précédentes à l'action d'un composé de formule (B): R'1 I N-COCH 2-COOR (B) '1 __ 2 COOR (B) R'2 dans laquelle R'1 et R'2 ont les significations déjà données et dans laquelle R est un radicalalcoyle de 1 à 8 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule (C): COOR XR'1 CC-CH -CON ,R ' (c) X _ 14 2553769 dans laquelle R, R'1, R'2, R 3, R 4 et R 5 conservent leurs significations précédentes.