Brevet FR2555571A1 — publié le 19850531

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du naphtalène, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicament. Ces nouveaux dérivés du naphtalène entrent dans la classe des composés connus sous la dénomination de "rétinoides" dont les représentants les plus connus sont les acides trans et cis rétinoiques (trétinoine et isotrétinoine), et l'étretinate. Par rapport aux rétinoides, les dérivés du naphtalène selon l'invention, du fait de leur structure, présentent une meilleure stabilité à la lumière et à l'oxygène et par ailleurs une activité renforcée dans le traitement topique et systémique de l'acné, du psoriasis et d'autres dermatoses ou affections dermatologiques inflammatoires et allergiques ainsi qu'une activité antitumorale. Ces nouveaux dérivés du naphtalène peuvent être représentés par la formule générale suivante: R6 OR 5 (CR 1 3 4 dans laquelle: n est 1 ou 2 R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R5 représente (i) le radical: () R8 -2- (ii) le radical: - C-N (Jii) le radical: - - R10 ou (iv) le radical: 2 - oxazolinyle dans lesquels: m est 0 ou 1 R8 représente: (a} un atome d'hydrogène, (b) un radical alkyle inférieur, (c) un radical - ORll, Rll représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical - Si (CH3)2-R12 ou un radical - C - R13, R12 représentant un radical alkyle 0 inférieur ou un radical aryle et R13 représentant un radical alkyle inférieur, ou (d) un radical-N'r, lorsque m = 1, r' etr" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou pris ensemble forment un hitérocyle, R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur et les acétals correspondants des dits composés carbonylés, un radical-Nor, un radical - 0 R14, R14 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, hydroxyalkyle, aryle ou aralkyle substitué (s) ou représente le radical: - (CH2)p - N p étant O, 1, 2 ou 3 et r' et r" ayant les mêmes significations que ci- dessus, et R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène, un hydroxyle, un alkoxy inférieur ou un radical amino primaire, secondaire ou tertiaire, et les sels des dits composés de formule (I). Par radical alkyle inférieur, on doit entendre les radicaux ayant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle. Par radical alkoxy inférieur, on doit entendre les radicaux ayant de 1 à 4 atomes de carbone, notamment les radicaux méthoxy, éthoxy ou isopropoxy. -3- 2555 5 71 Par radical hydroxyalkyle, on doit entendre les radicaux ayant de 2 ou 3 atomes de carbone, notamment les radicaux 2-hvdroxy éthyle et 1,2dihydroxy-propyle. Par radical aryle, on doit entendre un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro. Comme radical aralkyle préféré on peut mentionner le radical benzyle, ainsi que le radical phénéthyle. Lorsque les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle, celuici peut être un radical pipéridino, pipérazino, morpholino ou pyrrolidino. Lorsque le radical R10 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur, les acétals sont des dialkylacétals inférieurs tels que les diméthyl-ou diéthylacétals. Lorsque les radicaux R6 et R7 représentent un atome d'halogène celui-ci est de préférence un atome de chlore, de brome ou de fluor. Les composés préférés de formule (I) selon l'invention sont ceux dans lesquels les radicaux R1, R2, R3 et R4 représentent un radical méthyle, n est 2, R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène et R5 représente (i) soit le radical: -(îH)- R8 R.m8 m étant 0 ou 1 R9 représentant un atome d'hydrogène et R8 représentant un atome d'hydrogène, le radical - 0 Rll, Rll représentant un atome d'hydrogène, ou le radical - Si (CH3)r R12, R12 représentant un radical tertiobutyle, (ii) soit le radical: - C- R R10 représentant un atome d'hydrogène, un radical -N r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical éthyle ou pris ensemble forment un radical morpholino, ou R10 représentant OR14, R14 représentant un atome d'hydrogène, un radical méthyle, 2-hydroxy éthyle ou benzyle. Parmi ces composés particulièrement préférés selon l'invention on peut notamment citer: -4- 2D55 7 1 l'6ther t-butvl-dimfthy] silique du 6-(5,6.7,2 -tétrahydroc-5,5,8,P - tétraméthyl- ? -naphtyl)-2-naphta]éne méthanol; l'éther t-buty]-diméthyl siliaue du 6-(5,6,7,8 -tétrahydro-5,5,8,8 - tétraméthyl- 2 -naphtyl) 2-naphto];]e 6-(5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8 - tétraméthyl - 2 - naphtyl)-2 naphtalène méthanol; le 6-(5,6,7,8 tétrahydro -5,5,8,8, tétraméthyl- 2 -naphtyl)- 2 -naphtol; l'acide 6-(5,6,7,8-tétrahydro- ,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)2 - naphtoique; le 6-(5,6,7,8-tétrahvdro- ,5, 8,8-tétraméthyl-2-napthyl)-2 naphtaldéhyde; le 6-(5,6,7,8-tétrahydro - 5, 5,8,8-tétraméthyl-2-napthyl) naphtoate de 2-hydroxyéthyle, le 6(5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8,-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtoate de benzyle; le 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2- naphtoate de méthyle; l'éthylamide de l'acide 6-(5,6,7,8-tétrahydro- ,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoique; le diéthylamide de l'acide 6(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)-2-naphtoique, le morpholide de l'acide 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)-2-naphtoique et le 2-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro -5,5,8,8- tétraméthyl)-2-naphtalène. Les composés selon la présente invention sont obtenus par une réaction de couplage entre un composé halogéné correspondant à la formule (II) et un dérivé halogéné du naphtalène correspondant à la formule (III). R R1 R2 R6 X( R5 Y 7 R3 4 (II) (III) dans lesquelles: les radicaux n et R1 à R7 ont les mêmes significations que celles données ci-dessus pour la formule (I) et X et Y représentent C1, Br, F ou I. - -.557 Selon ce procédé de couplage, le composé halogéné de formule (TT) est transformé en son magnésien, son lithien ou son zincique selon les méthodes connues dans la littérature et est couplé avec le dérivé halogéné du naphtalène de formule (III) en utilisant, comme catalyseur de réaction, un métal de transition ou l'un de ses complexes. Comme catalyseur on peut en particulier mentionner ceux dérivés du nickel ou du palladium et en particulier les complexes de Nii (NiCl2) avec diverses phosphines. La réaction de couplage est généralement effectuée à une température comprise entre -20 et +30 C dans un solvant anhydre tel que par exemple le diméthylformamide ou le tétrahydrofurane. Le produit obtenu peut être purifié par recristallisation ou par chromatographie sur colonne de silice. Il va de soi que le choix du dérivé halogéné du naphtalène de formule (III), pour la réaction de couplage avec le composé halogéné de formule (II), doit être tel qu'il puisse conduire, par réaction ultérieure, aux différentes significations du radical R5. Dans ce but les dérivés halogénés du naphtalène particulière- ment appropriés, sont l'éther t-butyl diméthyl silique du 6-bromo-2 napthalène méthanol ou l'éther t-butyl diméthyl silique du 6- bromo-2 naphtol. Les composés halogénés de formule (II) sont pour la plupart connus et ont été décrits dans le brevet US n 3.499.751, notamment ceux dans lesquels n = 2, à savoir le 2-chloro ou le 2-bromo-5,6,7,8 tétraméthyl-5,5,8,8 tetrahydronaphtalène. Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il peut s'agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino- terreux ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique notamment de chlorhydrates, de bromhydrates ou de citrates, lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine. La présente invention a également pour objet à titre de médicaments, les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus. Ces composés présentent une excellente activité dans le traitement topique et systémique de néoplasies bégnines ou malignes, de lésions prémalignes ainsi cue dans la prophylaxie systémique et topique de ces affections. Ils conviennent en outre dans le traitement des dermatoses telles que l'acné ou le psoriasis. -6- Comme ceci e été précédemment indiqué, les dérivés du naphtalène selon l'invention présentent par rapport aux rétinoides connus, une meilleure stabilité à la lumière et à l'oxygène, ceci étant essentiellement du au fait que ces composés ne possèdent pas de double liaison facilement isomérisable. Par ailleurs, les tests d'irritation effectués chez le lapin et chez le rat ont montré que les composés de formule (I) étaient moins irritants que l'acide rétinolque aux doses de 0,025%, 0,05% et 0,1%. Les composés de formule (I) peuvent également être utilisés par voie orale en vue de traiter certaines affections rhumatismales telle que par exemple la polyarthrite chronique. Les composés selon l'invention sont généralement administrés par voie orale à une dose journalière d'environ 2 Pg/Kg à 2 mg/Kg et de préférence de 10 à 100Pg/Kg. Comme support des compositions, on peut utiliser tous supports conventionnels, le composé actif se trouvant soit à l'état soluble soit à l'état dispersé dans le véhicule. L'administration peut être effectuée par voie entérale, parentérale ou topique. Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions ou de suppositoires. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions pour perfusion ou pour injection. Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base des composés selon l'invention se présentent sous forme d' onguents, de teintures, de crèmes, de solutions, de lotions, de gels, de sprays ou encore de suspensions. Les compositions par voie topique contiennent de préférence de 0,0005 à environ 5 % en poids du composé de formule (I). Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique et peuvent contenir d'autres ingrédients notamment des agents antioxydants. On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule (I) selon l'invention: -7- EE7 1 EXEMPLE I Ether t-butyl-diméthyl silique du 6-(5,6,7,8,-tétrahvdro -5,5,8,8,tétraméthvl-2-naphty])2-naphtalène méthanol (a) Préparation de l'éther-tbutyl diméthylsilique du 6-bromo-2- napthalène méthanol Une solution de 6bromo-2-naphtalène méthanol (1,721 g; 7,26 mmoles), de pyridine (0,760 ml) , de 4-diméthyl-aminopyridine (150 mg) et de chlorure de t-butyl-diméthyl silyle (1,42 g; 1,1 équivalent) dans un mélange de dichlorométhane (15 ml) et tétrahydrofurane (15 ml) est agitée 16 heures à 20 C sous azote, puis 2 heures à reflux. Les solvants sont évaporés sous pression réduite, le résidu repris trois fois par 15 ml d'un mélange heptane (2/3 v/v)-éther (1/3 v/v). La solution obtenue est filtrée sous pression réduite à travers une colonne de silice (3 x 10 cm); on utilise pour l'élution ml du même mélange heptane-éther. Les solvants sont évaporés sous pression réduite à 30 C puis le résidu est séché sous vide poussé à C pendant 1/2 heure. On obtient ainsi une huile qui cristallise par refroidissement. L'éther t-butyl diméthyl silique du 6-bromo-2-napthalène méthanol est pur et a un point de fusion de 74-75 C. Rendement: 2,42 g (95%) RF: 0,85 (plaques de silice Merck, l'éluant étant un mélange d'éther diéthylique (50%) et d'hexane (50%). (b) Préparation de l'éther t-butyl-diméthyl silique du 6-(5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) 2-naphtalène méthanol On dissout 1,556 g (5,83 mmoles) de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8, -tétraméthyl 2-bromo naphtalène dans du tétrahydrofurane (THF) (10 ml) et on ajoute 0, 147 g (1,1 équivalent) de magnésium en poudre. On chauffe sous azote à 60 C pendant 2 heures. On refroidit la solution obtenue jusqu'à 20 C, ajoute le composé obtenu sous a) ci-dessus (1,760 g, 5 mmoles) et le complexe NiC12/02P P02 (40 mg, 0,075 mmole). On agite une heure à température ambiante. Les résidus minéraux sont enlevés par filtration sous pression réduite à travers une colonne de silice (3 x 10 cm) utilisant un mélange d'heptane 88%, dichorométhane 10% et éther 2% comme éluant. Les solvants sont L 3 D l 1 évaporés, et le résidu chromatographié sur silice (Waters "Prep 500",1 colonne) en. utilisanrt comme éluant un mélange d'isooctane 90% et de dichlorom6thane 10%. Apres évaporation des solvants et séchage sous vide poussé à 90 C, pendant 1 H, on obtient le produit attendu pur qui cristallise au refroidissement. Rendement: 1,54] g (67%) RF: 0.90 (plaques de silice Merck, 'é]uant étant un mélange d'éther diéthylique (50%) et d'hexane (50%). EXEMPLE 2 6-(5,6,7,8-tétrahvdro-5,5,8,8,-tétraméthvl- 2naphtyl) 2-naphtalène méthanol 1,429 g (3,11 mmoles) du produit obtenu à l'exemple 1 sont dissous dans du THF (6 ml). On ajoute 20 m] de méthanol et 700 mg (4,66 mmoles) de fluorure de césium. On chauffe à reflux pendant 24 heures. On verse dans un mélange éther 100 ml et eau]00 ml. On recueille la phase éthérée qu'on lave à l'eau (2 x 100 ml). Après séchage et évaporation des solvants on dissout le résidu dans 10 ml de dichlorométhane. On filtre sous pression réduite à travers une colonne de silice (3 x 10 cm). On lave d'abord à l'hexane (200 ml), la phase hexanique étant éliminée puis avec un mélange dichlorométhane 90%, ether 10% (]00 ml) que l'on sèche. Après évaporation des solvants, on obtient un produit cristallin qui est séché sous vide poussé, à 80 C pendant 11 heures. On obtient ainsi 1,032 g de produit pur (96%). Point de fusion 175 C. RF: 0,35 (plaques de silice Merck, l'éluant étant un mélange d'ether diéthylique (50%) et d'hexane (50%). EXEMPLE 3 acide 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) 2-naphtolque 344 mg (1 mmole) du composé obtenu à l'exemple 2 sont dissous dans ml de benzène. On ajoute une solution de permanganate de potassium (3,]6 g, 20 mmoles) dans 50 ml d'eau et 2 ml d'une solution M de fluorure de tetrabutyl ammonium. On agite vigoureusement à température ambiante pendant 4 H. On recueille la phase organique et décolore avec une solution diluée de sulfite de sodium. -9- 2 f 5 7 t On filtre sous pression réduite, à travers une colonne de silice (3 x 10 cm) en éluant d'abord avec un mélange d'éther 20% et heptane % (150 ml) que l'on élimine. On élue ensuite avec 150 ml d'éther que l'on recueille. Par évaporation des solvants et séchage sous vide poussé et à chaud on obtient l'acide attendu (198 mg, 53%). Point de fusion 289 C. RF: 0,7 (plaques de silice Merck, l'éluant étant de l'éther diéthylique). EXEMPLE 4 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthvl-2-naphtyl) 2-naphtaldéhyde 256 mg (0,74 mmole) du composé obtenu à l'exemple 2 sont dissous dans 10 ml de dichloromethane. On ajoute 382 mg (2,4 équivalents) de chlorochromate de pyridinium, et agite 1 h. à 20 C. On filtre sous pression réduite à travers une colonne de silice (3 x 10 cm) en utilisant un mélange de dichloromethane 90%, ether 10% comme éluant. Le produit est purifié par HPLC préparative (colonne de silice). On obtient 191 mg (75%) de produit de point de fusion 192 C. RF: 0,7 (plaques de silice Merck, l'éluant étant un mélange éther diéthylique (50%), hexane (50%). EXEMPLE 5 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de 2hydroxyéthyle a) Préparation du chlorure de 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl -2-napthyl)-2-naphtoyle. 1lg d'acide 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5, 5,8,8,-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 -naphtoîque est chauffé à reflux dans 20 ml de chlorure de thionyle, sous azote, pendant 1 h. On évapore le chlorure de thionyle, et on reprend par 10 ml de benzène sec qui est évaporé. Le résidu est dissous dans 10 ml d'hexane. On concentre jusqu'à apparition des premiers cristaux et laisse cristalliser à 5 C (24h). On obtient ainsi 0,9g (85%) de chlorure de 6-(5,6,7,8-tétrahydro- ,5,8,8-tetraméthyl-2-napthyl)-2-naphtoyle qui fond à 150 C. -10- 2r55 57 1 b) Préparation du 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,E,8-têtranethyl-2-nrephtyl) -2naphtoate de 2-hydroxvéthyle 2,]0 m] (3 x 7,3 mmoles) d'éthylène glycol sornt dissous dans 2 mi de dichlorométhar.e. On ajoute successivement 0,6 ml de pyridine et, goutte à goutte, une solution de chlorure de 6-(5,6,7,8-tétrahydro- ,5,8,8-tetraméthyl-2-napthyl)-2-naphtoyle (1,461 g, 3,9 mmoles) tel qu'obtenu sous a) dans 30 ml de dichlorométhane. On agite 30 mn C, verse dans l'eau et acidifie à pH 1 (avec de l'acide I0 chlorhydrique). On extrait avec de l'éther éthylique, lave à l'eau puis sèche et évapore. Le produit est recristalisé dans un mélange d'éther diisopropylique et de dichlorométhane. On obtient ainsi l'ester pur (800 mg, 51%). Point de fusion: 180 C EXEMPLE 6 6-(5,6,7,8-tétrabydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de benzyle Selon le même mode opératoire qu'à l'exemple 5, en partant de 2,8 mmoles de chlorure de 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-teraméthyl-2- napthyl)-2-naphtoyle, et d'alcool benzylique, on obtient 800 mg (64%) de 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-napthyl)-2- naphtoate de benzyle de point de fusion 11] C. EXEMPLE 7 6-(5,6,7,8-tétrahvdro-5,5,8,8-tétraméth1vl-2-naphtyl)-2-naphtoate de méthyle Selon le même mode opératoire qu'à l'exemple 5, en partant de 3 mmoles de chlorure de 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- napthyl) -2-naphtoyle, et de méthanol, on obtient 792 mg (71%) de 6-(5,6, 7,8 -tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de méthyle de point de fusion 189 C. -11- EXEMPLE 8 Ethlivlamide de l'acide 6-(5,6,7,8-tétrahvdre-5,5,8,8-tétraméthvl-2- naphtvl)-2-naphtoique On dissout 0,6 ml d'éthylamine dans 3 ml de dichlorométhane et refroidit à 0 C. On ajoute goutte à goutte une solution de chlorure de 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramétl'yl-2naphtyl)-2-naphtoyle (700mg; 1,86 mmoles) dans du dichlorométhane (2ml). Une fois l'addition terminée, on agite 30 mn à 0 C, évapore les solvants, verse dans l'eau et porte à pHl. On extrait à l'éther diéthylique; lave la solution organique à l'eau, sèche et évapore. Le résidu est recristallisé dans un mélange chloroforme/éther diisopropylique. On obtient 600 mg (84%) d'éthylamide de l'acide 6-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8,-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoïque ayant un point de fusion de 191 C. Rf: 0,6 (plaques de silice MERCK, l'éluant étant de l'éther diéthylique) EXEMPLE 9 Diéthylamide de l'acide 6-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8,- tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphto;que Selon le même mode opératoire qu'à l'exemple 8, à partir de diéthylamine, on obtient le diéthylamide de l'acide 6-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8,- tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoique se présentant sous forme d'une huile. Rf: 0,7 (plaques de silice MERCK, l'éluant étant de l'éther diéthylique). EXEMPLE 10 Morpholide de l'acide 6-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8,- tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoque Selon le même mode opératoire qu'à l'exemple 8, à partir de morpholine, on obtient le morpholide de l'acide 6-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8,- tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoque de point de fusion 160 C. Rf: 0,5 (plaques de silice MERCK, l'éluant étant de l'éther diéthylique). -12- 255557 1 EXEMPLT 1 1 : -moth.]-6- (5,6,7,8-t étrahvd ro-5,5R,8,8-t étramFthvl)-2-nzp:t a lène Selon le même mode opératoire qu'ô l'exemple 1, P partir de ú-méthyvl-6-bromonaphtalne (221g, 10 mmeles) et de 5,6.7,8- tétrahydro-5,5,8,8,tétraméthyl-2bromonaphtalère (3,20g 12 mmo]es), on obtient, après chromatographie sur colonne (hexane 9, dichloromethane 1), le 2-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8,- tétraméthyl)naphtalène (2,38g, 72%) de point de fusion]73-175'C. EXEMPLE 12 Ether t-butvl-dimethyl- silique du -6-(5,6,7,8-tétrahvdro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtol a) Préparation de l'éther t-butyl diméthylsiliJque du 6-bromo-2-naphtol A une solution de 6-bromo-2-naphtol (3g, 13,5 mmoles) dans 25 ml de diméthylformamide contenant 60 mg (0,5 mmole) de 4-diméthylamino- pyridine, on ajoute 2,11g (14 mmoles) de chlorure de t-butyl- diméthylsilyle. On agite pendant 48 h à température ambiante. On verse dans l'eau acidifiée avec de l'acide sulfurique (M) jusqu'à pH 2, extrait à l'éther diéthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée sous vide. L'huile orange ainsi obtenue est filtrée sous pression réduite à travers une courte colonne de silice (3 x 10 cm) (on utilise comme éluant de l'hexane). L'huile jaune pâle ainsi obtenue cristallise. On sèche sous vide et obtient ainsi l'éther t-butyl diméthylsilique du 6-bromo-2-naphtol de point de fusion 62 C. (3,4 g, 75%). b) Selon le même mode opératoire qu'à l'exemple lb), en partant de ,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-bromo-naphtalne (lg, 3,75 mmoles) et de l'éther t-butyl diméthylsilique du 6-bromo-2-naphtol (1.00g, 3 mmoles) on obtient 1,100g (Rdt: 82 %) de l'éther t-butyl-diméthylsilique du 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtol de point de fusion 115-118 C. Rf: 0,35 (plaques de silice MERCK, l'éluant étant un mélange hexane: 9 dichlorométhane: 1) -13- 2 55571 EXEMPLE 13 6-(5.6,7,8- tétrahvdro-5,5,8,8,-tétraméthyl-2-naphtvyl)-2-naphtol Selon le même mode opératoire qu'à]'exemple 2, en partant de 0,49g (1,1 mmoles) de l'éther t-butyl-diméthylsilique du 6-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8,tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtol, on obtient 0,365g (100%) de 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8,-tétramnéthyl-2- naphtyl)-2-naphtol de point de fusion 104 C. EXEMPLES DE COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES A - VOIE ORALE Exemple 1 Comprimé de 0,2g Composé de l'exemple 3.0,001 g Amidon 0,114 g Phosphate bicalcique 0,020 g Silice 0,020 g Lactose 0,030 g Talc 0,010 g Stéarate de magnésium 0,005 g Exemple 2 Gelule de 0,5g - Formule de la poudre Composé de l'exemple 7 0,001 g Amidon de mals 0,150 g Stéarate de magnésium 0,250 g Saccharose QSP 0,500 g La poudre est conditionnée dans une gélule composée de gélatine et de dioxyde de titane. Exemple 3 Capsule de 0,4 g contenant une suspension Composé de l'exemple 3 0,005 g Glycérine 0,200 g Saccharose 0,050 g Polyéthylene glycol 400 0, 050 g Eau purifiée QSP 0,400 g Cette suspension est conditionnée dans une capsule composée de gélatine, glycérine, dioxyde de titane et eau. -14Exemple L Suspension buvable en ampoules 5ml Composé de l'exemple 8 (0, 001 g Glycérine 0,500 g Sorbitol à 70 % 0,500 g Saccharinate de sodium 0, 010 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g Arôme qs Eau purifiée QSP 5, 000 m] B - VOIE TOPIQUE Exemple 5 Onguent Composé de l'exemple 3 0,001 g Alcool stéarylique 3,000 g Lanoline 5,000 g Vaseline 15,000 g Eau distillée QSP 100,000 g Exemple 6 Crème huile-dans-l'eau non ionique Composé de l'exemple 8 0,050 g Alcool cétylique 3,000 g Alcool stéarylique 3,400 g Alcool cétylique oxyéthyléné (20 moles) 0,630 g Alcool stéarylique oxyéthyléné (20 moles) 1,470 g Monostéarate de glycéro] 2,000 g Huile de vaseline 15,000 g Glycérine 10,000 g Conservateurs qs Eau distillée QSP 100,000 g Exemple 7 Onguent Composé de l'exemple 7 0,020 g Myristate d'isopropyle 81,700 g Huile de vaseline fluide 9,100 g Silice vendue par la Société Dégussa sous le nom de "Aerosil 200" 9,180 g Exemple 8 Crème Huile-dans-l'eau anionique Compcsé de l'exemple 3 0,010 g Dodécyl sulfate de sodium 0,800 g Glycérol 2,000 g Alcool stéarylique 20,000 g Triglycérides d'acides caprique/ caprvlique vendus par la Société Dynamit Nobel sous le nom de "Miglyol 812" 20,000 g Conservateurs qs Eau déminéralisée QSP 100,000 g Exemple 9 Gel - - Composé de l'exemple 3 0,005 g Hydroxy-propyl cellulose vendue par la Société Hercules sous le nom de "Klucel HF" 2,000 g Eau/éthanol (50:50) QSP 100,000 g - i o- P E. nD 1 CAT IONS 1. Composés dérivés du naphtalène, caractérisés par le fait qu'ils correspondent. la formule générale suivante: R6 6 R5 R1 R2 1 21 R7 (CH 2) R3 R4 dans laquelle: n est 1 ou 2 R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R5 représente (i) le radical: -(H)- R (i) le radical: - -CEN (iii) le radical: - C - R10 B ou (iv) le radical: 2 - oxazolinyle dans lesquels: m est 0 ou 1 R8 représente: (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical alkyle inférieur, (c) un radical - OR1l, R1l représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical - Si (CH3)2-R12 ou un radical (CH3)2 12 - C - R13, R12 représentant un radical alkyle inférieur ou un radical aryle et R13 représentant un radical alkyle inférieur, ! ou (d) un radical N 25555 71 R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical allyle inférieur, R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur et les acétals correspondants des dits composés carbonylés, un radical -_Xr , un radical - 0 P14, R14 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, hydroxyalkyle, aryle ou aralkyle substitué (s) ou représente le radical: (CH2)p - Nr p étant 0, 1, 2 ou 3 et r' et r" ayant les mêmes significations que ci-dessus, et R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène, un hydroxyle, un alkoxy inférieur ou un radical amino primaire, secondaire ou tertiaire, et les sels des dits composés de formule (I). 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkyle inférieur a de 1 à 6 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkoxy a de 1 à 4 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par les radicaux méthoxy, éthoxy et isopropoxy. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical hydroxy alkyle a de 2 ou 3 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par les radicaux 2-hydroxy éthyle et l,2-dihydroxy propyle. 5. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical aryle est le radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro. 6. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical aralkyle est le radical benzyle ou phénéthyle. 7. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocyle pris dans le groupe constitué par un radical pipéridino, pipérazino, morpholino ou pyrrolidino. 8. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que lorsque R1i représente un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur, les acétals sont des diméthyl-ou diéthyacétals. 9. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que lorsque R6 et R7 représentent un atome d'halogène, celui-ci est un atome de chlore, de brome ou de fluor. -18- 10. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que '1, R2, R3 et R4 représentent un radical méthyle, n est 2, R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène et R5 représente (i) soit le radical: ( H)- R8, 9 m étant O ou 1 R9 représentant un atome d'hydrogène et R8 représentant un atome d'hydrogène, le radical - O R1l, Rll représentant un atome d'hydrogène, ou le radical - Si (CH3)-PR12, R12 représentant un radical tertiobutyle, (ii) soit le radical: - - R10 R10 représentant un atome d'hydrogène, un radical -Njr r' et r" representant un atome d'hydrogène, un radical éthyle ou pris ensemble forment un radical morpholino, ou R10 représentant OR14, R14 représentant un atome d'hydrogène, un radical méthyle, 2-hydroxy éthyle ou benzyle. 11. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par: l'éther t-butyl-diméthyl silique du 6-'(5,6,7,8 -tétrahydro-5,5,8,8 - tétraméthyl- 2 -naphtyl)-2-naphtalène méthanol; l'éther t-butyl-diméthyl silique du 6-(5,6,7,8 -tétrahydro-5,5,8,8 - tétraméthyl- 2 -naphtyl) 2-naphtol; le 6-(5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8 - tétraméthyl - 2 - naphtyl)-2 naphtalène méthanol; le 6-(5,6,7,8 tétrahydro -5,5,8,8, tétraméthyl- 2 -naphtyl)- 2 -naphtol; l'acide 6-(5,6,7,8-tétrahydro- ,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)2 - naphtoique; le 6-(5,6,7,8-tétrahydro- ,5, 8,8-tétraméthyl-2-napthyl)-2 naphtaldéhyde; le 6-(5,6,7,8-tétrahydro- ,5, 8,8-tétraméthyl-2-napthyl) naphtoate de 2-hydroxyéthyle; le 6(5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8,-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtoate de benzyle; le 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2- naphtoate de méthyle; l'éthylamide de l'acide 6-(5,6,7,8-tétrahydro- ,5,8,8-têtraméthvl-2-naphtyl)-2-naphto{que; le diéthylamide de l'acide 6(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)-2-naphtoIque; le morpholide de l'acide 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)-2-naphtoique et le 2-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl)-2-naphtalène. -19- Z5557?1 12. Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir par couplage, en milieu solvant anhydre et en présence comme catalyseur de réaction, d'un métal de transition ou de l'un de ses complexes, le magnésien, le lithien ou le zincique d'un composé de la formule II suivante: R1 R2 (CH,(I) R R- 3 4 avec un composé halogéné du naphtalène,de formule (III) suivante: R 5 y R7 dans lesquelles: n et R1 à R7 ont les mêmes significations qu'à la revendication 1 et X et Y représentent Cl, Br, F ou I. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que la réaction de couplage est effectuée entre - 20 et + 30 C. 14. Médicament caractérisé par le fait qu'il est un composé de formule (I) ou l'un de ses sels selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 ou obtenu selon l'une quelconque des revendications 12 et 13. 15. Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule approprié pour une administration par voie entérale, parentérale ou topique au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels selon l'une quelconque des revendications 1 à 11. 16. Composition selon la revendication 15, caractérisée par le fait qu'elle contient un composé de formule (I) dans laquelle: R1, R2, R3 et R4 représentent un radical méthyle, n est 2, R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène et R5 représente - 20 - (i) soit le radical: -(CH)- R8 R9 m m étant 0 ou 1 R représentant un atome d'hydrogène et R représentant un atome d'hydrogène, 8 le radical - 0 Ril, Rll représentant un atome d'hydrogène, ou le radical Si (CH3)-- R12, R12 représentant un radical tertiobutyle, (ii) soit le radical: - R R10 représentant un atome d'hydrogène, un radical -N- %ri' r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un r radical éthyle ou pris ensemble forment un radical morpholino, ou Ri0 représentant OR14, R14 représentant un atome d'hydrogène, un radical méthyle, 2-hydroxy éthyle ou benzyle. 17. Composition selon l'une quelconque des revendications 15 et 16, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une application topique et contient de 0,0005 à 5 % en poids d'un composé de formule (I).