Brevet FR2558158A1 — publié le 19850719

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'indol éthényl phénol ansi que leur sels, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments de ces nouveaux dérivés et les compositions les renfermant. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'indol éthényl phénol, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): iOvR1 -A-N b (I) de configuration trans dans laquelle R et R1 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfermantde 4 à 7 atomes de carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué, ou R et R1 forment ensemble un hétérocycle saturé ou insaturé pouvant renfermer un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, cet atome d'azote étant éventuellement substitué par un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, a représente ensemble avec x une fonction oxo, ou représente ensemble avec b une liaison carbone-carbone, x représente un atome d'hydrogène, ou ensenble avec a une fonction oxo, b représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a représente une liaison carbone- carbone, le pointillé représente la présence éventuelle d'une liaison carbone-carbone, A représente une chatne -CH2-CH-CH2- ou -(CH2)K OH dans laquelle n peut prendre les valeurs 2,3,4 ou 5 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à S atomes de carbone, ou un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone. Dans la formule générale (I) et dans ce qui suit, le terne radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical méthyle, éthyle ou propyle; le terme radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical isopropyle ou tert-butyle, le terme cycloalcoyle renfermant de 3 à 2 2 558 1 5 8 7 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical cyclopentyl; le terme radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical cyclopropylméthyle; le terme radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical benzyle ou phénêthyle, éventuellement substitué par 1,2 ou 3 radicaux choisis parmi le groupe des halogènes, méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, trifluorométhyle, méthylthio, amino ou nitro; lorsque R et R1forment ensemble, avec l'atome d'azote, un hétérocycle, il s'agit, par exemple, d'un cycle pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, méthylpipérazinyle, éthyl pipérazinyle ou propyl pipérazinyle. Les produits de formule (I) sont de configuration trans. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoîque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. Parmi les produits objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant 3 la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), R2 représente un atome d'hydrogène, A représente une chaîne -CH2-CH-CH2-,et R et R1 représentent un atome d'hydrogène I - OH ou radical alkyle. Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dérivés caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), R représente un atome d'hydrogène et a et b représentent ensemble une liaison carbone-carbone, et tout particulièrement, le 1-/(1,1-diméthyl éthyl) amino/-3-/4-(2-(1Hindol- 4-yl) éthényl/ phénoxy/ 2-propanol, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés, tels que définis par la formule (I) ci-dessus, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 4-formyl indole de formule (II) H O H 3O(II) 3 2558158 dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée,.avec un halogénure d'hydroxybenzyl triphényl phosphonium de formule (III) OH & c oo(9 (III) H2-P03Ha1 dans laquelle le radical hydroxy se trouve en position 2,3 ou 4 et Hal représente un atome de chlore ou de brome pour obtenir un dérivé de formule (IV): OH (Iv) dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que l'on fait réagir ou bien avec l'halogénure de formule (Y): Hal (V) dans laquel Hal a la signification déjà Indiquée, pour obtenir un dérivé de formule (VI) I* ' (VI) 2 dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée que l'on fait réagir avec l'amine primaire ou secondaire de formule (VII) R \INH(VII) i dans laquelle R et R1 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (IA): 2558158, OH 0S OAt R1 @ (IA) dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que soit l'on isole et, si désire, salifie, soit l'on soumet à une hydrogénation pour obtenir un produit de formule (IB): 1 (IB) dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que, si désiré, l'on salifie, ou bien l'on fait réagir ledit produit de formule (IV) avec l'haloginure de formule (V'): Hal-(CH2) j OR3 (V') dans laquelle Hal et n ont la signification déjà indiquée et R3 représente un radical tosyle ou un atome d'hydrogène,-pour obtenir un produit de formule (VI'): o- (CH2)n-Hal g (VI') (vz,) dans laquelle n. Hal et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on fait réagir avec l'amine primaire ou secondaire de formule (VII) définie ci-dessus pour obtenir un produit de formule (I'A): Z558 158 8 O0-(CH2) N KRi R (I'A) dans laquelle n. R. R1 et R2 ont la signification déjà Indiquée, que soit l'on isole et, si désiré, salifie, soit l'on soumet à une hydrogénation pour obtenir un produit de formule (I'B): I ((CH2)n N R IB) dans laquelle n, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, puis soumet, si désiré, lesdits produits de formule (IA), (IB), (I'A) et (I'B) à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule (VIII): R R- N 0-A-NR1 A' (VIII) ' Hal dans laquelle A, Hal, R, R1, R2 et le pointillé ont la signification déjà indiquée, que l'on soumet à une hydrolyse pour obtenir un produit de formule (IC): 0_A-N/R1 R (I) z(c dans laquelle A, R, R1, R2 et le pointillé ont la signification déjà indiqué, que l'on isole et, si désiré, salifie. 6 b2558158 La réaction du 4-formyl indole avec le produit de formule (III) peut être effectuée directement dans un solvant ou un mélange de solvants tels que l'hexane ou le tétrahydrofuranne, mais de préférence, en présence d'une base organique telle que le butyl lithium ou d'un alcoolate alcalin ou encore d'un amidure alcalin tel que le diisopropyl amidure de lithium. La réaction du produit de formule (IV) avec l'halogénure (V) peut être réalisée dans un solvant ou mélange de solvants inertes tels que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, la diméthylformamide et notamment, l'acétone; elle est réalisée de préférence en présence d'un agent de condensation telle qu'une base comme la soude, la triéthylamine ou un carbonate alcalin comme le carbonate de potassium ou de sodium. L'ouverture de l'époxyde par l'amine de formule (VII) peut être utilisé directement dans l'amine qui sert ainsi de solvant, soit dans un solvant tel qu'un alcool aliphatique comme l'éthanol. La réaction du produit de formule (IV) avec l'halogénure de formule (V') est réalisée de préférence en présence de triphényl phosphine et d'azodicarboxylate de diéthyle dans le cas o R3 représente un atome d'hydrogène. Dans le cas o R3 représente un radical tosyle, la réaction a lieu de préféirence en présence d'une base telle que la soude ou la potasse, ou telle qu'un alcoolate alcalin comme l'éthylate de sodium, ou en présence d'un hydrure alcalin comme l'hydrure de sodium. L'hydrogénation des produits de formule (IA) et (I'A) peut être effectuée chimiquement par exemple par l'hydrazine, soit de manière catalytique et on utilise dans ce cas l'hydrogène en présence de platine, de palladium, ou de préférence de nickel de Raney. L'halogénation des produits de formule (IA), (I'A), (IB) et (I'B) peut être réalisée, par exemple, à l'aide du complexe bromé de la pyridine de formule: O, Br2, HBr dans le cas de la bromation. Elle est réalisée avantageusement à l'aide d'un N-halo succinimide, de préférence le Nbromo ou le N-chloro succinimide; on opère dans le dioxanne ou de préférence dans l'acide acétique. Le produit de formule (VIII) obtenu est de préférence un produit chloré. L'hydrolyse du produit de formule (VIII) est réalisée, de préférence à l'aide d'un acide minéral en solution aqueuse tel que l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, ou de préférence l'acide chlorhydrique. Cette solution peut être utilisée concentrée, mais de préférence diluée-par exemple en 7 2558158 solution normale. Dans une variante, pour préparer le produit de formule (V'A), on peut faire: a) soit réagir un produit de formule (IV) avec un dihalogénure de formule (Y"): Hal- ( CH2L- Hal' (V"i) dans laquelle Hal a la signification déjà indiquée et Hal' a la signification de Hal, pour obtenir le produit de condensation halogéné correspondant, que l'on fait réagir avec une amine de formule: HR1 H-N \R dans laquelle R et R1 ont la signification déjà indiquée, de manière à obtenir le produit de formule (I'A) attendu. b) soit réagir un produit de formule (IV) avec un halogénure de formule (V"'): jR Ha1-(CH2)nN ( (V"') u.... ou.uzio, ua, K et K1 ont la signification déjà indiquée dans des conditions analogues à celles de la réaction avec l'halogénure de formule (Y), pour obtenir le produit de formule (I'A) attendu. Dans une autre variante, le substituant R2, lorsqu'il représente un radical alkyle, peut être fixé en dernière étape du procédé, par exemple par action d'un halogénure (chlorure, bromure ou iodure) d'alcoyle sur un produit de formule (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, de préférence en présence d'un base comme ci-dessus. Le produit de formule (II) est décrit notamment dans J. Org. Chem. (1980) 45 p. 3350 et suivantes. Les produits de formule (III) sont des produits connus; leur préparation est notamment décrite dans Tetrahedron 1981 Vol 37 Ne 16 p.2867 et suivantes. Les dérivés de formule (I) présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule (I), en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule (M). Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes. Les dérivés, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment de 8 2558 1 5 8 propriétés bloquantes des canaux calcicosodiques lents et antihypertensives. Certains dérivés possèdent en outre des propriétés "- et/ou /-bloquantes. Ils sont également doués de propriétés anti-arythmiques. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de l'indol éthényl phénol, ainsi que de leurs sels, à titre de médicaments. La présente demande a ainsi également pour objet l'application, à titre de médicaments, des dérivés de l'indol éthényl phénol, tels que définis par la formule (1), ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient, de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de l'indol éthényl phénol répondant à la formule (I), dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, A représente une chaine -CH2-CH-CH2- et R et R1 représentent un atome d'hydrogène ou un OH radical alkyle, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule (I), dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, et a et b représentent ensemble une liaison carbone-carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement, le dérivé dont le nom suit: - le 1-/(1,1-diméthyl éthyl) amino/-3-/(4-/2-(1H-indol-4-yl) éthényl/ phénoxy/ 2-propanol, ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple, dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle, de l'hypertension de la cinquantaine, de la ménopause, du diabétique, de l'obèse et du pléthorique, ainsi que dans le traitement de l'hypertension artérielle du sujet âgé ou atteint d'artériosclérose et dans le traitement de l'hypertension d'origine rénale. Ils sont également utilisables dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, de l'angor sous toutes ses formes ainsi que dans le traitement des arythmies. La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet et l'affection en cause peut étre par exemple de 10 mg à 500 mg par jour. Par voie orale, chez l'homme, le dérivé de l'exemple 3 peut être administré à la dose quotidienne de 10 mg à 100 mg, par exemple pour le traitement de 9 2 558 1 5 8 l'angor, soit environ de 0,15 mg à 1,5 mg par kilogramme de poids corporel. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, a titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humains, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention s'étend en outre aux produits industriels nouveaux utiles notamment pour la préparation des dérivés répondant à la formule (I), à savoir les produits de formule (IV): O H (Iv) 2 dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1: 1-/2-/2 (1H-indol-4-yl) éthényl/ phénoxy/-3-/(1-méthyl éthyl) amino/-2-propanol et son chlorhydrate. STADE A: 2-/(1H-indol-4-yl) éthényl/ phénol. On met en suspension sous atmosphère inerte 31 g de bromure d'ortho hydroxybenzyl triphényl phosphonium dans 350 cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute en 1 heure 86 cmn3 d'une solution 1,6M de butyl lithium dans l'hexane, laisse 30 mn sous agitation, ajoute en 30 mn une solution de 5 g 2558 1 5 8 de 4-fornyl indole dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne et laisse sous agitation pendant 24 heures. On dilue alors par 500 cm3 d'eau, ajoute du carbonate de potassium à saturation, extrait à l'acétate d'éthyle, isole par chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthyléne) les fractions de Rf=0,20, empâte les cristaux obtenus au chlorure de méthylêne, filtre, sèche sous pression réduite et obtient 7,4 g du produit attendu Fa140 C, recristallisé dans le chlorure de méthylène Fa 142C. STADE B: 4-/2-/2-/(2-oxiranyl) méthoxy/ phényl/ éthényl/ 1H-indol. On porte au reflux pendant 24 heures, sous agitation et atmosphère inerte 7,25 g du produit obtenu ci-dessus avec 150 cm3 d'acétone, 4,4 g de carbonate de potassium et 3 cm3 d'épichlorhydrine, filtre, élimine le solvant à 50'C sous pression réduite, sépare par chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène) les fractions de Rf=0,40 et obtient 5,8 g d'huile jaune après élimination des solvants. STADE C: 1-/2-/2-(lH-indol-4-yl) éthényl/ phénoxy/-3-/(1-méthyl éthyl) amino/-2-propanol et son chlorhydrate. On agite sous atmosphère inerte pendant 20 heures 4,8 g de l'huile obtenue au stade B dans 5,7 cm3 d'isopropylamine, évapore le solvant à 50'C sous pression réduite, empâte les cristaux obtenus à l'éther de pétrole (Eb: 60"-80'C), filtre, sèche sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (éluant: acetate d'éthyle - triéthylamine 9-1) et obtient 5 g de la base du produit attendu F 110'C. Formation du chlorhydrate: On dissout la base ci-dessus dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute un excès de solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle, concentre, glace, filtre et sèche sous pression réduite le produit que l'on recristallise dans 200 cm3 d'isopropanol et 400 cm3 de méthanol au relfux et obtient 4 g du produit attendu Fa254C. Analyse: pour C22H26N202, HCl = 386,925 Calculé C% 68,29 H% 7,03 N% 7,27 Cl% 9,16 Trouvé 68,2 7,1 7,3 9,3 EXEMPLE 2: 1-/(1,1-diméthyl éthyl) amino/-3-/2-/2-(1H-indol-4-yl) éthényl/ phénoxy/-2-propanol et son chlorhydrate. En opérant selon un procédé analogue à celui décrit ci-dessus à l'exemple 1 en remplaçant l'isopropylamine par la tert butylamine, on obtient le produit attendu et son chlorhydrate F 230C. Analyse: C23H29N2C102 = 400,952 Calculé C% 68,90 H% 7,29 N% 6,99 Cl% 8,84 Trouvé 68,9 7,4 6,8 8,8 EXEMPLE 3: 1-/(1,1-diméthyl éthyl) amino/-3-/4-/2(1H-indol-4-yl) éthrényl/ phénoxy/-2-propanol et son chlorhydrate. STADE A: 4-/(1H-indol-4-yl) éthényl/ phénol. On met en suspension sous atmosphère inerte 31 g de bromure de parhydroxybenzyl triphényl phosphonium dans 350 cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute en 1 heure 86 cm3 d'une solution 1,6M de butyllithium dans l'hexane, laisse 30 mn sous agitation, ajoute en 30 mn une solution de 5 g de 4- formyl indole dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne et laisse sous agitation pendant 24 heures. On dilue alors par 500 cm3 d'eau, extrait à l'acétate d' thyle, isole par chromatographie sur silice (gluant: chlorure de méthylène) les fractions de Rf=0,15, empâte les cristaux obtenus à l'éther de pétrole (Eb=60-80C), filtre, sèche sous pression réduite et obtient 7 g du produit attendu Fa 145 C. STADE B: 4-/2-/4-/(2-oxiranyl) méthoxy/ phényl/ éthényl/ 1H-indole. On porte au reflux pendant 24 heures sous agitation et atmosphère inerte 5,8 g du produit obtenu ci-dessus avec 120-cm3 d'acétone, 3,6 g de carbonate de potassium et 9,6 cm3 d'épichlorhydrine, ajoute 9,6 cm3 d'épichlorhydrine et poursuit le reflux pendant 5 heures, filtre, élimine le solvant à 60 C sous pression réduite, sépare par chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène) les fractions de Rf=0,35 et obtient 5,25 g du produit attendu Fa128 C. STADE C: 1-/(1,1-diméthyléthyl) amino/-3-/4-/2-(1H-indol-4-yl) éthényl/ phénoxy/-2-propanol et son chlorhydrate. On porte au reflux sous agitation et atmosphère inerte pendant 1 heure 7,5 g du produit tel qu'obtenu au stade précédent avec 27 cm3 de tert- butylamine dans 100 cm3 d'éthanol, évapore le solvant à 500C sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (gluant: chloroforme - acétone - triéthylamine 6-3-1) et obtient 9g,4. de la base du produit attendu. Formation du chlorhydrate. On dissout 9,4 g de base ci-dessus dans 400 cm3 d'isopropanol, ajoute un excès de solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle, concentre, glace, filtre et sèche sous pression réduite 9,6 g de produit brut. On recristallise 5 g de produit brut dans 300 cm3 d'isopropanol et cm3 de méthanol au relfux et obtient 4,5 g du produit attendu F 256 C. Analyse: pour C23H28N202, HCl = 400,952 Calculé C% 68,90 H% 7,29 N% 6,99 Cl% 8,84 Trouvé 68,9 7,4 7,0 8,9 EXEMPLE 4: 1-/4-/2-(1H-indol-4-yl) éthényl/ phénoxy/-3-/(1-méthyléthyl) amino/-2-propanol et son chlorhydrate. 12 2 558 1 5 8 En opérant selon un procédé analogue à celui décrit ci-dessus à l'exemple 1 en remplaçant l'orthohydroXy benzyl triphényl phosphonium par le parahydroxy benzyl triphényl phosphonium, on obtient le produit attendu. Chlorhydrate: Fz 250 C. Analyse: C22H27N2C102 = 386,925 Calculé C% 68,29 H% 7,03 N% 7,27 Cl% 9,16 Trouvé 68,3 7,1 7,1 9,2 EXEMPLE 5: 1,3-dihydro 4/2-/4-/3-/(1,1-diméthyl éthyl) amino/ 2-hydroxy propoxy/ phinyl/ iéthényl/ 2H-indol-2-one et son chlorhydrate. Halogénation On agite sous atmosphère inerte pendant 2 heures 4,24 g de la base du produit de l'exemple 3 dans 60 cm3 d'acide acétique avec 1,7 g de N- chlorosuccinimide. On dilue à l'eau, alcalinise à l'aide d'ammoniaque, sature de carbonate de potassium, extrait à l'acétate d'éthyle, isole par chromatographie sur silice (éluant: acétate d'éthyle-triéthylamine 9-1) les fractions de Rf=0,20 et obtient 3,4 g de produit chloré. Hydrolyse On chauffe au reflux pendant 2 heures sous agitation et atmosphère inerte le produit chloré ci-dessus dans 50 cm3 d'éthanol et 100 cm3 d'acide chlorhydrique N, refroidit, dilue par 200 cm3 d'eau, glace, filtre, lave avec de l'éthanol, sèche à 80 C sous pression réduite et obtient 2,1 g du chlorhydrate du produit attendu F>280C, F 260OC (Maquenne). Les eaux-mères sont alcalinisées par addition de soude et extraites à l'acétate d'éthyle; on purifie par chromatographie sur silice (luant: acétate d'éthyle-triéthylamine 9-1) et obtient 500 mg de la base du produit attendu F--110C. Analyse pour C23H29N2C103 = 416,951 Calculé C% 66,26 H% 7,01 N% 6,72 Cl% 8,50 Trouvé 66,0 7,2 6,6 8,6 EXEMPLE 6: N-(1,1-diméthyl éthyl)-3-/2-/2(l1H-indd-1-fil tlnl/ phénoxy/ propanamine et son succinate. STADE A: 4-/2-(2-(3-chloro propoxy) phényl/ éthényl/ 1H-indol. On agite pendant 5 heures sous atmosphère inerte 235 mg de 2-/(1H- indol-4-yl) éthényl/ phénol dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne, avec 0,15 cm3 d'azodicarboxylate de diéthyle, 0,1 cm3 de 3-chloro 1-propanol et 262 mg de triphényl phoshine et ajoute 0,1 cm3 de 3-chloro-1-propanol, 0,15 cm3 d'azodicarboxylate de diéthyle et 262 mg de triphényl phosphine; après 15 heures d'agitation à température ambiante, on concentre à sec et purifie par chromatographie sur silice (éluant: benzène). On obtient 310 mg du produit attendu. STADE B: N-(1,1-diméthyl éthyl)-3-/2-/2-(lH-indol-4-yl) éthényl/ phénoxy/ propanamine et son succinate. On met en solution 250 mg du produit ci-dessus dans 2 cm3 de diméthyl formamide, ajoute 2 cm3 de tertbutylamine et 110 mg de carbonate de potassium, chauffe 3 heures à 120 C sous 5 kg de pression, dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau et obtient 295 mg d'une résine que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant: acétate d'éthyle- triéthylamine 9-1) et obtient 235 mg de la base du produit attendu. Formation du succinate On dissout 8,9 g de base telle que préparée cidessus dans 300 cm3 d'isopropanol, ajoute 3 g d'acide succinique, chauffe au reflux, concentre à 200 cm3, glace, filtre, sèche sous pression réduite et obtient 8,7 g du succinate attendu F: 200 C. EXEMPLE 7: 1-/(1,1-diméthyl éthyl) amino/-3-/3-/2-(1H-indol-4-yl) éthényl/ phénoxy/-2-propanol et son chlorhydrate. En opérant selon un procédé analogue a celui décrit a l'exemple 1, à partir de méta phydroxy benzyl triphényl phosphonium, on obtient le chlorhydrate attendu F 184 C après recristallisation dans l'acétonitrile. Analyse C22H27N2C102 = 386,925 Calculé: C% 68,29 H% 7,03 N% 7,27 Cl% 9,16 Trouvé: 68,0 7,0 7,1 9,0 EXEMPLE 8: 1-/(1,1-diméthyl éthyl) amino/-3-/2/2-(lH-indol-4-yl) éthyl/ phénoxy/-2-propanol. On hydrogène pendant 1 heure 365 mg de base de l'exemple 2 dans 20 cm3 d'éthanol, en présence de 100 mg de palladium à 10 % sur charbon, filtre, élimine le solvant à 50C sous pression réduite et obtient 325 mg du produit attendu. RMN (250 MHz) CDCl3 H terbutyle 275 Hz CH2 end de l'azote 685 à 732 Hz CH2 de l'éthyl 752 a 802 Hz CH2 en (de l'oxygène 977 à 1025 Hz EXEMPLE 9 On a préparé des comprimés répondant à la formule: - produit de l'exemple 3 (chlorhydrate)......................... 20 mg - excipient q. s. pour un comprimé terminé à.................... 100 mg (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stearate de magnésium). EXEMPLE 10 On a préparé des comprimés répondant à la formule: - produit de l'exemple 2 (chlorhydrate)...................... 50 mg - excipient q. s. pour un comprimé terminé à................. 100 mg (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). ETUDE PHARMACOLOGIQUE 1) Test d'acitivité anticalciqué in vitro Des artères caudales de rat découpées en spirale sont reliées à des capteurs de tension et sont maintenues dans des cuves de 25 pl de tampon Krebs-bicarbonate de sodium (NaCl: 120,8 mM, KC1: 5,9 nm4, MgCl2 1,2 nm4, NaH2PO4: 1,2 mfM, NaHCO3: 15,5 mM, glucose: 12,6 mM) à 37'C gazées avec un mélange 02: 95% - CO2: 5%. Les préparations sont dépolarisies par une solution tampon a concentration 100 nm4 en ions K+ (NaCl: 26,7 mr4, KC1: 100 mM, MgCl2: 1,2 nm4, NaH2PO4: 1,2 mn, NaHCO3: 15,5 nt, glucose: 12,6 nfM). On ajoute, sous un volume de 250jul, du chlorure de calcium, de manière à obtenir une gamme de concentrations croissantes en ions Ca2+ allant de 0, 1 à 3,0 mM; on enregistre les contractions des artères et établit ainsi une ganme témoin. On répète l'opération avec la ganme d'ions Ca+2 toutes les 15 minutes et la préparation est lavée quatre fois après chaque gamme. Lorsque l'on obtient une réponse stable, l'on effectue l'opération avec les gammes d'ions Ca2+ en présence de différentes concentrations du produit à tester, jusqu'à ce qu'une réponse stable soit obtenue. Les contractions des artères dépendent de l'entrée des ions Ca2+ dans les cellules des mucles lisses et son provoquées par la dépolarisation du muscle lisse par les ions K+ et par l'action de la noradrénaline libérée au niveau présynaptique. En recommençant l'opération avec des artères dénervées par action de 6-OH dopamine, on supprime l'action propre due àla noradrénaline. Les résultats sont exprimés en CI 50 (concentration inhibitrice 50) concentration du produit testé qui inhibe de 50 % la concentration due aux ions K+. On constate d'après les résultats figurant sur le tableau ci-après que les produits de la présente demande possèdent une forte activité anticalcique. Produit de l'exemple CI 50 en PM 1 4,0 2 1,2 3 0,6 4 3,5 2558158 2) Action antiarythmique chez le rat On trachéotomise des rats mâles pesant 300-350 g anesthésiés par voie intrapéritonéale à l'aide de 1,20 g/kg d'uréthane et les soumet à une respiration artificielle (40-50 insufflations de 3 ml/minute). On implante des aiguilles en sous cutané de manière a enregistrer l'électrocardiogramme des rats sur le signal en dérivation DII. On administre les produits à tester par voie intraveineuse. Cinq minutes après l'administration du produit, on perfuse la veine jugulaire des rats avec 10 pg/mn sous 0,2 ml d'une solution d'aconitrine et on note le temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'allongement du temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque par rapport aux témoins et en fonction de la dose du produit testé. Les résultats figurant sur le tableau ci-après montrent que certains produits de la présente demande sont doués de bonne propriétés antiarythmiques. Produit de l'exemple Dose Pourcentage d'allongement 2 10 mg/kg 110 % mg/kg 30 % 3) Détermination de l'activité hypotensive L'activité hypotensive a été étudiée sur des rats mâles de souche WISTAR pesant 300 g environ et anesthésiés au pentobarbital sodique (50 mg/kg par voie intraveineuse). Le produit testé a été administré par voie intraveineuse dans la veine jugulaire. La pression artérielle carotidienne a été mesurée avant et après administration du produit testé. Le tableau ci-après indique les variations exprimées en pourcentage de la pression artérielle après administration du produit testé par rapport à la pression artérielle temoin initiale. 2558 1 5 8 Produit de Dose mg/kg Variation % de la pression artérielle l'exemple lmn après Smn après lOmn après 30 mn après adminis- adminis- adminis- adminis- tration tration tration tration 1 1 - 11 - 11 - 12 - 13 2 1 - 17 - 10 - 10 - 14 4) Affinité pour les récepteurs ", adrénergiques La technique est inspirée de celle de Môhler et Okada: Science, Vol. 198 p.849-851 (1977). On homogénéise dans 90 ml de sucrose 0,32M, 10 cortex prélevés sur des cerveaux de rats mâles pesant 150 g en moyenne. Après centrifugation à 1 000 g'du mélange homogénéisé pendant 10 minutes à 0 C, le surnageant est centrifugé à 30 000 g pendant 10 minutes à 0'+4 C. Le culot est mis en suspension dans 240 ml de tampon Tris HCl 50nmM pH 7,7 et centrifugé à 000 g pendant 15 minutes à 0'+40C. Le nouveau culot obtenu est mis en suspension dans 480 ml de tampon NaKP04 pH 7,4 50mnfM. On fait ensuite incuber pendant 45 minutes à 25 C 2 ml de suspension en présence de 3H rauwolscine à la concentration 0,15 nM i) seule, ii) avec des concentrations croissantes du produit à tester ou, iii) pour déterminer la fixation non spécifique, avec de la phentolamine non radioactive à la concentration 10-5M. Les suspensions incubées sont filtrées sur Whatman GF/C et les filtres sont lavés par trois fois 5 ml de tampon NaKPO4 pH 7,4 à OC.- La radioactivité des filtres est mesurée par scintillation liquide. L'affinité du produit testé pour les récepteurs " 2 adrénergiques est donnée relativement à la phentolamine comme produit de référence. CD = concentration de phentolamine inhibant 50 % de la fixation spécifique de la 3H rauwolscine; CX = concentration du produit à tester inhibant 50 % de la fixation spécifique de la 3H rauwolscine. L'affinité relative est donnée par la relation: ARL=100 CD CX On a obtenu les résultats suivants: 17 2558158 Produit de l'exemple ARL en 1 0,1 2 0,25 3 0,7 4 0,0 r Ces résultats montrent que les produits de la présente demande présentent une affinité notable pour les récepteurs G2 adrénergiques. 5) Affinité pour les récepteurs adrénergiques La technique est inspirée de celle de M hler et Okada: Science, Vol. *198 p. 849-851 (1977). On homogénéise dans 90 ml de sucrose 0,32M, 10 cortex prélevés sur des cerveaux de rats mâles pesant 150 g en moyenne. Après centrifugation à 1 000 g du mélange homogénéisé pendant 20 minutes à O C, le surnageant est centrifugé à 30 000 g pendant 15 minutes à 00+4 C. Le culot est mis en suspension dans 120 ml de tampon Tris HCl 50nSOmM pH 7,7 et centrifugé à 000 g pendant 15 minutes à 0+4 C. Le nouveau culot obtenu est mis en suspension dans 480 ml de tampon Krebs Tris HCl 7,7 50 Mi. On fait ensuite incuber pendant 10 minutes à 37 C 2 ml de suspension en présence de 3H dihydroalprénolol à la concentration 10'9M i) seule, ii) avec des concentrations croissantes du produit à tester ou, iii) pour déterminer la fixation non spécifique, avec du propranolol non radioactif à la concentration 10-5M. Les suspensions incubées sont filtrées sur Whatman GF/C et les filtres sont lavés par trois fois 5 ml de tampon Krebs Tris HCl pH 7,7 à OC. La radioactivité des filtres est mesurée par scintillation liquide. L'affinité du produit testé pour les récepteurs adrénergiques est donnée relativement au propranolol comme produit de référence. CD = concentration du propranolol inhibant 50 % de la fixation spécifique du 3H dihydroalprènolol; CX = concentration du produit à tester inhibant 50 % de la fixation spécifique du 3H dihydroalprénolol. L'affinité relative est donnée par la relation: ARL=100 CD CX On a obtenu les résultats suivants: Produit de l'exemple ARL en X 1 92,5 2 198 53 0,8 4 1,0 Ces résultats montrent que les produits de la présente demande présentent une affinité notable pour les récepteurs/?1 adrénergiques. 6) Affinité pour les récepteurs a adrénergiques La technique est inspirée de celle de M hler et Okada: Science, Vol. 198 p. 849-851 (1977). On homogénéise dans 90 ml de sucrose 0,32M, les cervelets prélevés sur des cerveaux de rats miles pesant 150 g en moyenne. Après centrifugation à 1 000 g du mélange homogénéisé pendant 20 minutes à 0C, le surnageant est centrifugé a 30 000 g pendant 15 minutes à 0+4 C. Le culot est mis en suspension dans 120 ml de tampon TrisHCl 50mM pH 7,7 et centrifugé à 000 g pendant 15 minutes à 0 +40C. Le nouveau culot obtenu est mis en suspension dans 480 ml de tampon Krebs Tris HCl 7,7. On fait ensuite incuber pendant 10 minutes à 37 C 2 ml de suspension en présence de3H dihydroalprénolol à la concentration 10-9M: i) seule, ii) avec des concentrations croissantes du produit à tester ou, iii) pour déterminer la fixation non spécifique, avec du propranolol non radioactif à la concentration 10-5M. Les suspensions incubées sont filtrées sur Whatman GF/C et les filtres sont lavés par trois fois 5 ml de tampon Krebs Tris HCl pH 7,7 à O'C. La radioactivité des filtres est mesurée par scintillation liquide. L'affinité du produit testé pour les récepteursp 2 adrénergiques est donnée relativement au propranolol comme produit de référence. CD = concentration du propranolol inhibant 50 % de la fixation spécifique du 3H dihydroalprénolol; CX = concentration du produit à tester inhibant 50 % de la fixation spécifique du 3H dihydroalprénolol. L'affinité relative est donnée par la relation: ARL=100 CD CX On a obtenu les résultats suivants: 2558 1 5 8 Produit de l'exemple ARL en % 1 18 2 172 3 0,1 4 0,03 Ces résultats montrent que les produits de la présente demande présentent une affinité notable pour les récepteurs P2 adrénergiques. 7) Etude de la toxicité aigUe On a évalué les doses létales DL0 des différents composés testés après administration par voie orale chez la souris. On appelle DL0 la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours. Les résultats obtenus sont les suivants: Produit de l'exemple DL0 en mg/kg 1 > 100 2) 100 3 7100 4 60 REVENDICATIONS 1) Les dérivés de l'indol éthényl phénol, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (): ! -A-N "/R b (I) ça 2 de configuration trans dans laquelle R et R1 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué, ou R et R1 forment ensemble un hétérocycle saturé ou Insaturé pouvant renfermer un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, cet atome d'azote étant éventuellement substitué par un radical alkyle linéaire renfermant de I à 5 atomes de carbone, a représente ensemble avec x une fonction oxo, ou représente ensemble avec b une liaison carbone-carbone, x représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a une fonction oxo, b représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a représente une liaison carbone- carbone, le pointillé représente la pésence, éventuelle d'une liaison carbone-carbone, A représente une chaîne -CH2-CH-CH2- ou -(CH2)-n OH dans laquelle n peut prendre les valeurs 2,3,4 ou 5 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone. 2) Nouveaux dérivés de l'indol éthényl phénol tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène, A représente une chafne -CH2-CH-CH2- et R et R1 OH représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. 3) Nouveaux dérivés de l'indol éthiényl phénol selon la revendication 2, 21 22558158 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène, et a et b représentent ensemble une liaison carbone-carbone. 4) Le dérivé dont le nom suit: le 1-/(1,1-diméthyl éthyl) amino/-3-/4-/2(lH-indol-4-yl) éthényl/ phénoxy/ 2-propanol, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. ) Procédé de préparation des dérivés de l'indol éthényl phénol tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 4-formyl indole de formule (II): H 0 t u (II) 2 dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, avec un halogénure d'hydroxybenzyl triphényl phosphonium de formule (III) OH & c o o (III) H2-P03Hal dans laquelle le radical hydroxy se trouve en position 2,3 ou 4 et Hal représente un atome de chlore ou de brome pour obtenir un dérivé de formule (IV): OH (IV) dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que l'on fait réagir ou bien avec l'halogénure de formule y): Hal ( dans laquel Hal a la signification déjà indiquée, pour obtenir un dérivé de formule (VI): 22 2558158 I dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée que l'on fait réagir avec l'amine primaire ou secondaire de formule (VII): R R H (VII) dans laquelle R et R1 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (IA): OH --(IA) dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que soit l'on isole et, si désiré, salifie, soit l'on soumet à une hydrogénation pour obtenir un produit de formule (IB): 0 RR1 D30 (IB) R2 dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que, si désiré, l'on salifie, ou bien l'on fait réagir ledit produit de formule (IV) avec l'halogénure de formule (VY'): Hal-(CH2)i OR3 (V') dans laquelle Hal et n ont la signification déjà indiquée et R3 représente un radical tosyle ou un atome d'hydrogène, pour obtenir un 2558 1 5 8 produit de formule (VI'): O-(CH2)n-Hal (VI,) _ iy dans laquelle n et Hal et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on fait réagir avec l'amine primaire ou secondaire de formule (VII) définie ci-dessus pour obtenir un produit de formule (I'A) 0 -(CH2)- N R1 n R X (I'A) dans laquelle n, R, R1 et R2 ont la signification déJà indiquée, que soit l'on isole et, si désiré, salifie, soit l'on soumet à une hydrogénation pour obtenir un produit de formule (I'B): R O -(CH2) N 1 I)n- R I!2 dans laquelle n, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, puis soumet, si désiré, lesdits produits de formule (IA), (IB), (I'A) et (I'B) à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule (VIII): O__ A- __N/R 1 %R (VIII) R2 dans laquelle A, Hal, R, R1, R2 et le pointillé ont la signification 2558 1 5 8 déjà indiquée, que l'on soumet à une hydrolyse pour obtenir un produit de formule (Ic): R1 0 - A -N/R1 R (Ic) dans laquelle A, R, R1, R2 et le pointillé ont la signification déjà indiqué, que l'on isole et, si désiré, salifie. 6) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de l'indol éthényl phénol, tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 7) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de l'indol éthênyl phénol, tels que définis dans l'une des revendications 2 ou 3, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 8) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par le dérivé de l'indol éthényl phénol, tel que défini à la revendication 4, ainsi que par ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 9) Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis a l'une quelconque des revendications 6, 7 ou 8. ) Les produits de formule (IV): OH (IV) (vdans laquelle R2 a la signification d)j indiquée. dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée.