Brevet FR2559151A1 — publié le 19850809

-2 1 - Dérivés de l'arginine et sels d'addition d'acides corres- pordants pharmaceutiquement acceptables.et compositions phar- maceutiques les contenant. La présente invention concerne des dérivés de l'argi- nine et les sels d'addition d'acides correspondants. On pense que la pancréatite est causée par l'activation de la trypsine dans le pancréas, l'activation de diverses sortes de protéasesdéclanchée par l'activation de la trypsine et l'autodigestion résultante du tissu pancréatique. Par conséquent, un inhibiteur de trypsine est considéré utile comme médicament pour la pancréatite évitant la présence et le développement de la pancréatite. La Demanderesse a fait une étude de recherche de compo- sés ayant une forte activité anti-trypsine et a trouvé que certains dérivés de l'arginine et sels d'addition d'acides correspondants ont une telle activité anti-trypsine, et est arrivée par conséquent à cette invention. La présente invention fournit des dérivés de l'arginine représentés par la formule générale (I) HN H % H C - N - (CH2)3 - CHCOR2 (I) H2N HN - Rl dans laquelle R1 représente A- 1 (R3)m (R4)n dans lequel R3 et R représentent un groupe hydroxyle, un groupe cyano, un atome d'halogène, un groupe alcoyle, un groupe alcoxyle, un groupe acyle, un groupe alcoyle substi- tué avec un halogène, un groupe carboxyle ou un groupe alco- xycarbonyle, m est un nombre entier de O à 4, n est un nombre 2- entier de O à 3, et lorsque m et/ou n n'est pas inférieur à 2, les R3 dans (R3)m et/onu 'les R4 dans (R4)n peuvent etre respectivement différents, et A représente -SO2- ou -CO-; A- 2 (R5) A- -dans lequel R5 représente un groupe hydroxyle, un groupe cyano, un atome d'halogène, un groupe alcoyle, un groupe alcoxy, un groupe acyle, un groupe alcoyle substitué avec un halogène, un groupe carboxyle ou un groupe alcoxycarbonyle, i est un nombre entier de O à 5, et lorsque 1 n'est pas inférieur à 2, les R5 dans (R5)l peuvent ê tre différents et A représente -SQ2- ou -CO-; 3 (R6)p- -(R7)q dans lequel R6et R7 représentent un groupe hydroxyle, un grou- pe oyano, un atome dthalogène, un groupe alcoyle, un groupe alcoxy, un groupe acoyle, un groupe alcoLle substitué avec un halogène, un groupe carboxyle ou un groupe alcoxycarbonyle, p est un nombre entier de O à 4, q est un nombre entier de O à 3, et lorsque p et/ou q n'est pas inférieur à 2, les R6, dans (R6)p et/ou les R7 dans (R7)q peuvent 9tre respec- tivement différents, et A représente -SO2- ou -CO-; A- 4x (R8)r {R9)s dans lequel R8 et R9 représentent un groupe hydroxyle, un groupe cyano, un atome d'halogène, un groupe alcoyle, un grou- pe alcoxy, un groupe acyle, un groupe alcoyle substitué avec -- 3 --1 -3- un halogane, un groupe carboxyle ou un groupe alcoxycarbonole, r est un nombre entier de O à 2, s est un nombre entier de O à 3, et lorsque r et/ou s n'est pas inférieur à 2, les R8 dans (R8)r et/ou les R9 dans (R9)s peuvent etre dif- férents, et A représente -SO2- ou -CO-; A- (R10)t (Rll) u dans lequel Ro10 et Rll représentent un groupe hydroxyle, un groupe cyano, un atome d'halogène, un groupe alcoyle, un grou- pe alcoxy, un groupe acyle, un groupe alcoyle substitué avec un halogène, un groupe carboxyle ou un groupe alcoxycarbonyle, t et u sont un nombre entier de O à 3, et lorsque t et/ou u n'est pas inférieur à 2, les R10 dans (RO10)t et/ou les Rll dans (Rll)u peuvent être respectivement différents, et A représente -SO2- ou -CO-; 6 (R12)v (R13)w dans lequel R12 et R13 représentent un groupe hydroxyle, un groupe acyle, un atome d'halogène, un groupe alcoyle, un groupe alcoxy, un groupe ayano, un groupe alcoyle substitué avec un halogène, un groupe carboxyle ou un groupe alcoxycarbonyle, v est un nombre entier de o à 4, w est un nombre entier de O à 3, et lorsque v et/ou w n'est pas inférieur à 2, les R12 dans (R12)v et/ou. les R13 dans(R13)w peuvent 9tre respec- tivement différents, A représente -SO2- ou -CO-, et B repré- sente -CH2, -0- ou -S-; et R2 représente (R14)f a -- (Rl5)g 14 4 dans lequel R14 et R15 représentent un groupe hydroxyle, un groupe cyano, un atome d'halogène, un groupe alcoyle, un groupe alcoxy, un groupe acyle, un groupa alcoyle substitué avec un halogène, un groupe carboxyle ou un groupe alcoxy- carbonyle, f est un nombre entier de O à 4, g est un nombre entier de O à 3, et lorsque f et/ou g n'est pas inférieur à 2, les R14 dans (R14)f et/ou les R15 dans (R15)g peu- vent gtre respectivement différents, et D représente -O-, -S-, -CONH- ou (CH2)h-, dans lequel h est un nombre entier de O à 4; ou (R16)i /+\ (R17) j b -N N -(CH2) k \-I dans lequel R16 et R17 représentent un groupe hydroxyle, un groupe cyano, un atome d'halogène, un groupe alcoyle, un grou- pe alcoxy, un groupe acyle, un groupe alcoyle substitué avec un halogène, un groupe carboxyle ou un groupe alcoxycarbonyle, i est un nombre entier de O à 4, j est un nombre entier de O à 3, et lorsque i et/ou j n'est pas inférieur à 2, les R16 dans (R16)i et /ou les R17 dans (R17)j peuvent 9tre respectivement différents, et k est un nombre entier de O à 4; et les sels d'addition d'acides correspondants pharmaceutique- ment acceptables. Description détaillée de l'invention La présente invention va être maintenant décrite spéci- fiquement en détail. Les dérivés de l'arginine de la présente invention sont représentés par la formule générale (I) HN H C - N - (CH2)3 - CHCOR2 H2N// - HNR1 Dans cette formule, R1 représente les formules 1 à 6 indiquées précédemment, et R2 représente les formules a ou b -5- indiquées précédemment. Dans les formules 1 à 6 et a et b, A représente -SO2- ou -CO-, et des exemples spécifiques de R3 - R17 sont un groupe hydroxyle, un groupe cyano, un atome d'halogène tel que le fluor, le chlore, le brome, l'iode, etc.; un groupe alcoyle en C1-C6 tel que méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, etc., un groupe alcoxy en C1-C6 tel que mêthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc., un groupe acyle en C2-C6 tel que acétyle, propionyle, buty- ryle, valéryle, hexanoyle, etc.; un groupe alcoyle en C1-C6 substitué avec un halogène tel que trifluorométhyle, chloro- méthyle, 2-chloroéthyle, 2-bromoéthyle, 2-chloropropyle, 3-chloropropyle, 2-chlorobutyle, 4-chlorobutyle, etc.; un groupe carboxyle, alcoxycarbonyle en C2-C6 tel que méthoxy- carbonyle, éthoxycarbonylQ, propoxycarbonyle, butoxycarbonyle, etc.; etc. Les positions des substituante A et R3-R17 ne sont pas spécifiquement limitées. Des exemples préférés de R1 sont les suivants: A- i (R3)mX (R4)n dans lequel R3 représente un groupe hydroxyle, un halogène, de préférence un atome de chlore, un groupe alcoyle en C1-C6, de préférence en C1-C4, un groupe alcoxy en C1-C6, de préfé- rence en C2-C4, un groupe carboxyle, ou un groupe alcoxypar- bonyle en C2-C6, de préférence en C2-C4, R4 représente un groupe alcoxy en C1-C6, de préférence en C1-C4, m est un nom- bre entier de O à 2, n est un nombre entier égal à O ou 1, et lorsque Q est égal à 2, les deux R3 peuvent 9tre différents, et A représente -SO2- ou -CO-. A- 2 (R5)ú 4 - 6 - dans lequel R5 représente un groupe aleoyle en Cl-C6, de préférence en ci-c4 ou un groupe aleoxy en C1-C6, de préfé- rence en C1-C4, e est un nombre entier de o à 3, et lorsque $ n'est pas inférieur à 2, les R5 dans (R5)t peuvent être dif- férents, et A représente -SO2- ou -CO-; A- 3 t dans lequel A représente SO2- ou -CO-, de préférence -SO2-; A- o C dans lequel A représente -SO2ou -CO-, de préférence -SO2-^ A- N (RlO)t dans lequel R1O représente un groupe alcoyle en Cl-C6, de pré- férence en C1- C4, t est O ou 1, et A représente -SO2- -ou -CO-, de préférence - SO2-; ou A- B dans lequel A représente -SO2- ou -CO-, de préférence -S 2-, et B représente -CH2- ou -0-. - 7- Des exemples préférés de R2 sont les suivants: ((R14) f a -eNtt (R15)g dans lequel R14 représente un groupe cyano, un groupe acyle en C2 C6, de préférence en C2-C4, un groupe carboxyle, ou un groupe alcoxycarbonyle en C2-C6, de préférence en C2-C4, R15 représente un atome d'halogène, un groupe alcoyle en C1-C6, de préférence en C1-C4, un groupe alcoxy en C1-C6, de préférence en C2-C4, un groupe carboxyle, un groupe alcoxy- carbonyle en C2-C6, de préférence en C2-C4, f est égal à O ou 1, g est un nombre entier de O à 2, et lorsque g est égal à 2, les deux R15 peuvent 9tre différents, et D représente -O0-, -CoNH- ou (CH2)h-, dans lequel h est O ou 1; et (R17)j b -N N dans lequel R17 représente un groupe hydroxyle, un atome d'halogène, un groupe alcoyle en Cl-C6, de préférence en Cl-C0>, un groupe alcoxy en Cl-C6, de préférence en C1-C4, un groupe alcoyle en Cl-C6, de préférence en Cl-C4, substi- tué avec un halogène, j est un nombre entier de O à 2, et lorsque j est égal à 2, les deux R17 peuvent être différents. Des exemples typiques de dérivé de l'arginine de la présente invention sont les suivants: la 1-[N2-(7-methoxy-2-naphthalenesulfonyl)-L- arginyl]-4-phénylpipéridine, !'i ie 1-[N2-(7-méthoxy-2-naphthalènesulfonyl)-L- arginyl] -4-phényl-2-piperidinecarboxyli que 8 - la 1-[N2-(7-méthoxy-2-naphthalenesulfonyl)-L- arginyl]-4-(2-chlorophényl)-pipérazine, la 1-[N2-(7-méthoxy-2-naphthalenesulfonyl)-L- arginyl]-4-phénylpiparazine, la 1-[N2-(7-méthyl-2-naphthalenesulfonyl)-Larginyl]-4-phenylpiperidine, la 1-[N2-(7-ethoxy-2-naphthalenesulfonyl)-L- arginyl]L-4-phénylpipéridine, la 1-[N2-(7-méthoxy-2-naphthalènesulfonyl)-L- arginyl]-4-(3-méthylphényl)-pipéridine, etc. Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement accep- tables des composés décrits ci-dessus sont également compris dans le cadre de la présente invention. Dans les dérivés de l'arginine de la présente invention, lorsque l'atome de carbone dans le cycle pipéridine ou le cycle pipérazine auquel un groupe carboxyle ou un groupe alcoxycarbonyle est lié est asymmétrique, il existe deux isomères optiquement actifs, c'est à dire un diastéréoisomère D et L de même qu'un corps racémique ou un mélange DL. Ceux-ci sont également compris dans le cadre de la présente invention. Les composés sus-mentionnés ne sont énumérés que pour montrer la diversité de structures des composés englobés dans la présente invention, et cette invention n'est pas limitée à ces composés spécifiques. Pour la préparation des dérivés de l'arginine de cette invention, divers procédés peuvent 8tre utilisés qui dépendent des matériaux de départ et/ou des produits intermédiaires à utiliser. Cependant, quelques procédés préférés sont décrits ci-dessous. (A) G'-N% H C - N - (CH2)3 CHCOOH (II) 4 R2H (III) /- I H2N NH I G" G'-N H C - C - (CH2)3 CICOR2 (IV) H2N / HNX I NH G" _. G'-N H C - N - (CH2)3 CHCOR2 (V) H2N N/ l2 NH2 R'X(VI) G'-N C - N - (CH2)3 CHCOR2 (VII) H2N HNR1 HN H C - N1 - (CH2)3 CHCOR2 (I) H2N HNR1 ans les formules chimiques ci-dessus, e 2 ] tels que définis ci-dessus, X représente un atome d'halogèneo G' représente un groupe protecteur pour le groupe guanido tel que nitro, tosyl, trityl, etc. G" représente un groupe protecteur pour le groupe x-amino tel que benzyloxycarbonyl, tbutoxycarbonyl, etc. Le dérivé de l1arginine (I) est obtenu en faisant réa- gir un Composé L-arginylique (II) dont le groupe guanidino et le groupe,amino sont protégés avec un composé (III) pour donner un dérivé de l'arginine (IV), en éliminant le groupe protecteur du groupe c-amino du dérivé (PT) par dé- composition acide, etc., en condensant le composé résultant (V) avec un composé (VI), et en enlevant finalement le groupe protecteur du groupe guanidino par décomposition d'hydrogé= nation. La réaction du opiposé (II) et du composé (III) peut être réalisée par un procédé courants tel que le procédé au - 10 - chlorure d'acide, le procédé àt l'azothydrure d'acide, le procédé à l'anhydride d'acide mélangé, le procédé de l'ester actif ou le procédé du carboimide, bien que le procédé de l'anhydride d'acide mélang4 utilisant une base telle que la triéthylamine et un réactif de conden-ation tel que l'acide isobutylchloroformique soit préféré. La condensation est réalisée habituellement en présence d'une base telle que la triéthylamine, le carbonate de potas- sium, etc. dans un solvant convenable. La réaction peut 9tre effectuée dans un intervalle de température de OC à latem- pérature d'ébullition du solvant utilisé pendant de 10 minu- tes à 15 heures. Les solvants organiques préférés sont des éthers tels que le tétrahydrofuranne,le dioxane, etc., des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, etc.; des acides gras tels que l'acide acétique, des esters tels que l'acétate d'éthyle, des hydrocarbures tels que le benzène, des hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme, le dichlorométhane, etc., et des mélanges de ceux-ci. La décomposition acide est habituellement réalisée en amenant le dérivé de l'arginine (IV) en contact avec une quantité en excès d'un acide tel que l'acide fluorhydrique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide trifluo- roacétique, etc. dans un solvant tel qu'un alcool, un éther, un acide gras, un ester, un hydrocarbure, etc., ou un mélan- ge de ceux-ci à une température de -10 à 1000 C, de préférence à la température ambiante pendant 30 minutes à 24 heures. La décomposition d'hydrogénation est habituellement effectuée en présence d'un catalyseur d'activation d'hydro- gène tel que le nickel de Ranay, le palladium, la platine, etc. dans une atmosphère d'hydrogène. Les alcools, les éthers, les acides gras, les esters, les hydrocarbures ou des nmélan- ges de ceux-ci peuvent etre utilisés comme milieux réaction- nels. La réaction est réalisée à une température comprise entre O C et la température d'ébullition du solvant utilisé. En éliminant le solvant par distillation après hydro- génation on achèvye la ddoomposition, et on obtient le dérivé de l'arginine (I). 25591S1 - 11 - (B) HN H C - N(CH2)3 CHCOOH (VIII) + RIX(VI) /I H2N NH2 NH2 ___ ___ __ HN HN H C - N - (CH2)3 CHCOOH (IX) H2N HNR1 _ _ _ _ _ HN H C - N - (CH2)3 CHCOX' (X) H2N NR1 HNR1 R2H (III) HN C - N - (CIt2)3 CHCOR2 (I) H2N HR1 ltNR1 Dans les formules chimiques ci-dessus, Ri et R2 sont tels que définis ci-dessus, et X' représente un atome d'ha- logène. Le dérivé de l'arginine (I) est obtenu par condensation d'une arginine L (VIII) avec un composé (VI), par halogéna- tion du composé résultant (IX) en utilisant plus d'une quan- tité équivalente d'un agent d'halogénation tel que le chlo- rure de thionyle, l'oxychlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, etc., et finalement par condensation du compo- sé résultant (X) avec un composé (III). La réaction d'halogénation peut être effectuée avec ou sans solvant, bien que des hydrocarbures tels que le chloroforme, le dichlorométhane, etc., des éthers tels que le tétrahydrofuranne,le dioxane, etc. soient préférablement utilisés. La température de réaction est entre -100C et la tem- pérature ambiante. La durée de réaction n'est pas critique, et est modifiée selon le solvant utilisé et la température de réaction employée, bien qu'elle soit habituellement de - 12 - minutes à 5 heures. La condensation peut être réalisée selon les étapes décrites concernant le procédé (A). Parmi les composés de la présente invention, les dérivés esters peuvent être obtenus par estérification des dérivés carboxyliques par le procédé classique. De même, les dérivés carboxyliques sont obtenus par hydrolyse ou décom- position acide desdérivés esters. Les conditions de l'hydro- lyse et de la décomposition acide sus-mentionnées sont bien connues des experts dans l'art. Les dérivés de l'arginine selon la présente invention forment des sels d'addition d'acides avec divers acides inorganiques et organiques. Les dérivés de l'arginine obtenus par les réactions décrites ci-dessus sont isolés sous la forme de bases libres ou de sels d'addition d'acides. De plus, les sels d'addition d'acides dçles dérivés de- l'arginine pharmaceutiquementtacceptables peuvent 9tre obtenus par réaction d'une base libre et d'un acide. Comme acides adaptés, on peut citer l'acide chlorhy- drique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide malëique, l'acide succi- nique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide gluconi- que, l'acide benzolque, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, etc. Comme mentionné cidessus, les dérivés de l'arginine et les sels d'addition d'acides correspondants pharmaceuti- quement acceptables selon la présente invention ont une ac- tivité inhibitrice spécifique élevée vis à vis de la tryp- sine, et sont utiles comme agents préventifs et thérapeuti- ques de la pancréatite. Lorsque les composés de la présente invention sont utilisés comme inhibiteurs de la trypsine, ils peuvent être administrés sous n'importe quelle forme. Cependant, on emploie de préférence les procédés décrits ci-dessous. C'est à dire, on peut utiliser l'administration paren- térale telle que l'injection sous-cutanée, l'injection intra- 13 - veineuse, l'injection intramusculaire, l'injection intra- péritonéale, etc. de meme que l'administration par voie orale. La dose est déterminée en considérant l'age du patient, les conditions de santé, le poids corporel, le traitement employé sirLultanément s'il y en a un, la fréquence du trai- tement, la nature de l'effet souhaité, etc. Cependant, la dose usuelle est de 0,5 à 50 mg/kg de poids corporel, habituellement 1 à 3o mg/kg de poids d'ingré- dient aetif par jour, et on administre le médicament une ou plusieurs fois par Jour. Lorsqu'ils sont administrés par voie orale, ils sont donnés sous la forme de comprimé, de capsule, de poudre, de liquide, d'élixir, etc. Lorsqu'ils sont administrés par voie orale, ils sont donnés sous la forme de fluide désinfec- t4 tel qu'une solution ou une suspension. Dans ces cas, on peut ineorporer un solide non toxique ou un adjuvant pharma- ceutique liquide dans la préparation à administrero Une capsule de gélatine ordinaire est un exemple de 2 la forme solide administrable. La substance active peut être présentée sous la forme de comprimés ou de poudre avec un ou plusieurs adjuvants. Les capsules, les comprimés et la poudre contiennent habituellement 5 à 95 %, de préférence 25 à 90 % de l'ingré- *dient actif. Sous ces formes administrables, il est contenu 5 à 500 mg, de préférence 25 a 250 mg de l'ingrédient actif, Sont utilisés comme excipients liquides,l'eau, le pétro- le et de l'huile minérale, ou des huiles d'origine animale et végétale telles que l'huile d'arachides, l'huile de sésame, etc. de meme que des huiles synthétiques. Comme excipient liquide, une solution de sel physiolo- gique, des solutions de dextrose et de sueres similaires, et des glycols tels que lléthyl&neglycol, le propylèneglycol, le polyêthylèneglycol sont préférés. Dans le cas d'injection liou'Ide utilisant une solution de sel physiologique, il est contenu 0,5 à 20 %, de préférence 1 à 10 % de l'ingrédient actif. - 14 - Dans le cas de préparations liquides administrées par voie orale, on préfère une suspension ou un sirop contenant 0,5 à 10 % en poids d'ingrédient actif. Maintenant l'invention va etre expliquée précisément au moyen d'exemples pratiques. Cependant, l'invention n'est pas limitée seulement à de tels exemples pratiques. Exemple 1 (a) On dissout 29,7 g (0,093 mole) de N2--(butoxycarbonyl-tert.) NG-nitro- L-arginine et 9,41 g (0,093 mole) de triéthylamine dans 400 ml de tétrahydrofuranne. A cette solution, on ajoute goutte à goutte pendant une période de 5 minutes à -25 à -20 C#127 g (0,093 mole) de chloroformiate d'isobutyle dans ml de tétrahydrofuranne. Au bout de 30 minutes, on ajoute goutte à goutte à -25 à -200C pendant 30 minutes une solution de 15,0 g (0,093 mole) de 4-phénylpipéridine dans 50 ml de tétrahydrofuranne. Au bout de 30 minutes, on amène le mélange réactionnel à la température ambiante, et on laisse la réac- tion se poursuivre pendant une heure. Ensuite, on élimine le solvant par distillation, et on dissout le résidu dans 400 ml ' d'acétate d'éthyle. On lave la solution successivement avec de l'eau, une solution aqueuse à 10 % d'acide citrique, une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium, et de l'eau, et on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On recueille le résidu par distillation du solvant et on le purifie par chromatographie sur colonne en utilisant 500 g de gel de silice. Les impuretés sont tout d'abord éluées au moyen de chloroforme et ensuite la substance visée est éluée au moyen d'un mélange 3 % de méthanol/chloroforme. En él1mi- nant par distillation le solvant de la fraction du composant visé, on obtient 33,8 g de 1-N2-(butoxycarbonyl-tert.)-NG- nitro-L-arginyl -4-phénylpipéridine sous la forme d'un solide amorphe. Rendement 79 %. (b) On dissout 27,0 g (0,058 mole) de l-úN2-(butoxycarbonyl tert.)-NGnitro-L-arginyl}-4-phénylpipéridine dans 100o ml d'acétate d'éthyle, et on ajoute à la solution en refroidis- sant avec de la glace 100 ml d'un mélange 20 f d'acide chlo- rhydrique/acétate d'éthyle. Au-bout de 10 minutes, on amène le mélange réactionnel à la température ambiante, et on - 15 - l'agite ensuite pendant trois heures. Au cours de la réaction il se forme un précipité. On lave soigneusement le précipité par addition de 200 ml d'éther éthylique, et on élimine le solvant par décantation. Après avoir répété plusieurs fois cette opération, on élimine complètement le solvant, et on obtient 22,8 g de chlorhydrate de 1-(NG-nitro-L-arginyl)-4- phénylpipéridine sous la forme d'une poudre blanche. Rende- ment 98 %. (c) On dissout dans 50 ml de chloroforme 2,0 g (0,00O501 mole) de chlorhydrate de 1-(NG-nitro-L-arginyl)-4-phénylpipéridine et 1,52 g (0, 015 mole) de triéthylamine, et on ajoute à la solution tout en refroidissant par de la glace 1,41 g (0,00551 mole) de chlorure de 7méthoxy-2-naphtalènesulfonyle. Au bout de 10 minutes, le mélange réactionnel est amené à la tempéra- ture ambiante, et on laisse la réaction se poursuivre encore pendant 2 heures. On lave le mélange réactionnel successive- ment avec de l'acide chlorhydrique 1N, de l'eau, une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium et de l'eau, et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation et on purifie le résidu par chroma- tographie sur colonne en utilisant 35 g de gel de silice. Le chlorure d'acide reétant qui n'a pas réagi est élué au moyen de chloroforme, et la substance visée est éluée au moyen d'une solution 3 % de méthanol/chloroforme. On élimine par distil- lation le solvant de la fraction de substance visée, et on obtient 1,91 g de 1- LN2-(7-méthoxy-2-naphtalènesulfonyl)- l0-nitro-L-arrinyl] -4-phénylpipéridine sous la forme d'un solide amorphe. Rendeiment 65 ea. (d) On dissout 1,91 g de 1-[N2-(méthoxy-2-naphtalènesulfonyl)- IG-nitro-L-arginyl-4-phénylpipéridine dans une solution mixte de 150 ml de méthanol, 150 ml d'eau, et 1,5 ml d'acide acétique, et on les soumet à l'hydrogénation avec 100 g de noir de palladium ajouté à 30-350C sous la pression normale. Au bout de 20 heures, on sépare le catalyseur par filtration, et on élimine le solvant par distillation jusqu'à ce qu'il reste ml. L'addition d'une solution d'hydroxyde de sodium 2U jusqu'à pH 11 cause la préecipitation de cristaux, On rêcupnrc ces cristaux par filtration, on les lave avec de l'eau et on - 16 - les sèche, et on obtient 1,56 g de 1-[N2-(7-méthoxy-2-naphta- lènesulfonyl)-L-arginyl]-4-phénylpipéridine. Rendement 89 %. P.F. 217-220 C (décomp.) IR (KBr): 35340, 1620, 1450 cm-1. Exemple 2 (a) On dissout dans 140 ml de tétrahydrofuranne 10,94 g (0,0343 mole) de N2-(butoxycarbonyl tert.)-NG-nitro-L-argi- nine et 3,47 g (o,o343 mole) de triéthylamine, et on ajoute goutte à goutte pendant 10 minutes à -25 à -20 C 4,69 g (o,o0343 mole) de chloroformiate d'isobutyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne. Après avoir laissé reposer le mélange réac- tionnel pendant 30 minutes, on aJoute au mélange réactionnel goutte à goutte pendant une période de 15 minutes à -25 à -20 C une solution de 8,0 g (0,03430 mole) de 4-phényl-2- pipéridinecarboxylate d'éthyle dans 15 ml de tétrahydrofuranne. On laisse la réaction se poursuivre pendant 30 minutes, et encore pendant une heure à la température ambiante. Ensuite, on élimine le solvant par distillation, et on dissout le résidu dans 150 ml d'acétate d'éthyle. Puis, on traite le produit de la même manière que celle décrite dans l'exemple 1 (a), et on obtient 8,71 g du composé visé, 1-LN2-(butoxy- carbonyl tert.)-NG-nitro-L-arginyl]-4-phényl-2-pipéridine- carboxylate d'éthyle, sous la forme d'un solide amorphe. Rendement 48 %. (b) On dissout dans 35 ml d'acétate d'éthyle 8,71 g de 1-[N2-(butoxycarbonyl tert.)-NG-nitro- L-arginyl]-4-phényl- 2-pipéridinecarboxylate dtéthyle, et on aJoute 35 ml d'un mélange 20 % d'acide chlorhydrique/acétate d'éthyle à la solution tout en refroidissant par de la glace. Au bout de minutes, le mélange réactionnel est amené à la température ambiante, et on le laisse réagir encore pendant 3 heures. Au cours de la réaction, il se forme un précipité. On lave soigneusement le précipité par addition de 80 ml d'éther éthylique, et on élimine le solvant par décantation. On répète cette opération plusieurs fois, et on élimine complè- tement le solvant par distillation. on obtient ainsi 6,o g d'une poudre blanche de sel d'acide chlorhydrique de 1-(NG- nitro-L-arginyl)-4-phényl-2-pipéridinecarboxylate d'éthyle. Rendement 79 %. - 17 - (e) On dissout dans 50 ml de chloroforme 290 g (ooo098 mole, du sel d'acide chlorhydrique du 1-(NG-nitro-L-arginy- 4p'-e.nyyl-2-pipridinecarboxylate dcéthyle et 1521 g (0,0119 mole) de triéthylamine. A la solution, on ajoute tout en tefroidissant par de laglace 1;12 g (0,00458 mole) de chlo- rure de 7-mnthoxy-2-naphtalenesulfonyle, Au bout de 10 minu- tes, le mélange réactionnel est amené à la température am- biante et on laisse la réaction se poursuivre encore pendant 2 heures. on traite le mélange réactionnel et on purifie le 1G composé visé par chromatographie sur colonne de la même ma- nire clue celle décrite dans lexemple 1 (c), et on obtient sons la forme d'un solide amorphe 2,57 g du composé visé, !e 1[.3. - (7-m6thoYxy-2naphtal&nesulfonyl)NG-nitro-L-arginy 2-phdnyl-2-piopéridinecarboxylate d'éthyle., Rendement 94 ag 1.5 (4) on dissout 1,66 g.de 1-[N2-(méthoxy-2-naphtal&nesuifony!)- uiG-nît'ro-T,-arginylj-4-phényl-2-pipéridinecarboxylate deéthyle dans un mélange de 12 ml d'acide acétique et de looml de mé- thanol, et on aJoute à la solution 200 mg de noir de palla- dium.. L'hydrogénation est réalisée ainsi à la pression ordi- naire. Au bout de 25 heures, on élimine le catalyseur par filtration, et on élimine le solvant par distillation. On dissout le résidu dans 20 ml d'éthanol, et on le soumet à l'hydroiyse par addition de 12 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N pendant 10 heures, On neutralise le mélange réacetionnel à l'aide d'acide chlorhydrique 1N, et on élimine le solvant par distillation jusqu'à la moitié de son volume. Le dép8t de cristaux, qui est recueilli par fil- tration, est lavé a l'eau et séché. On obtient ainsi 1,18 g d'anid' l-[N2-(7-méthoxy-2-naphtalènesulfonyl)-L-arginy1 - 4-phényl-2-pipêridinecarboxylique. Rendement 84 5 PoFo 183- 1860C, IR(KlBr): J400, 1620, 1595 cm-1. Exemnple 3 (a) On dissout dans 90 ml d'eau 12,2 g (0,0701 mole) de T.rI. nC net 10,7 g (0,0771 mole) de carbonate de potassium, et on ajoute à, la solution ure solution de 15,0 g (0,0584 mole) ne chlorure de 7-méthoxy-2naphtalènesulfonyle dans 120 ml de cenze'ne, et on agite le mélange à la température ambiante. Au bout de i0 heures, on recueille les cristaux déposés par - 18 - filtration, on les lave à l'aide de benzène et d'eau, et on les sèche. On obtient ainsi 6,63 g de N2-(7-méthoxy-2-naphta- lènesulfonyl)-L-arginine. Rendement 29. P.F 190-192gC. (b) A 2 g (0,0051 mole) de N2-(7-méthoxy-2-naphtalênesulfonyl)- L-arginine, on ajoute 10,7 ml de chlorure de thionyle et 2 gouttes de diméthylformamide et on agite énergiquement le mélange pendant 2,5 heures à 300C. On obtient ainsi une solu- tion homogène. On ajoute à la solution 50 ml d'éther éthyli- que et on agite encore énergiquement la solution et on élimine le liquide surnageant par décantation. On répète cette opéra- tion plusieurs fois et finalement on élimine complètement le solvant. on obtient ainsi 2,4 g d'une poudre jaune de chlo- rure de N2-(7-méthoxy-2-naphtalènesulfonyl)-L-arginyle. Le chlorure de N2-(7-mêthoxy-2-naphtalènesulfonyl)-L- arginyle ainsi obtenu (2,4 g) est immédiatement ajouté à une solution de 1,64 g (0,00608 mole) de dichlorhydrate de 1-(2- chlorophényl)pipérazin: et de 2,56 g (0,0253 mole) de tri- éthylamine dans 50 ml de chloroforme en refroidissant par fde la glace. Au bout de 10 minutes, le mélange est amené à la température ambiante, et on le laisse reposer toute la nuit. Le mélange réactionnel est ensuite lavé avec de l'eau et on élimine le solvant par distillation. On lave le résidu à l'ai- de d'éther éthylique et on le -dissout dans un mélange 30 % d'éthanol/50 ml d'eau, et on le rend basique au moyen d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N à pH 10. Il se dépose ainsi une substance huileuse et elle cristallise au repos. On recueille les cristaux par filtration, on les sè- che, et on les recristallise à partir de 20 ml de THF, et on obtient 0,83 g de.-[N2-(7-méthoxy-2-naphtalènesulfonyl)-L- arginyl)-4-(2-chlorophényl)pipérazine. Rendement 28 %. P.F. 219-221 C(décomp.) IR(KBr): 3330, 1625, 1480 cm-1. Exemple 4 (a) On dissout dans 50 ml de chloroforme 2,0 g (5,OJnmoles) de chlorhydrate de 1-(NG-nitro-L-arginyl)-4-phénylpipéridine obtenu dans l'exemple 1 (b) et 1,52 g (15,0o3 mmoles) de tri- éthylamine, et on ajoute à la solution tout en refroidissant par de la glace 1,33 g (5,51 mmoles) de chlorure de 3-méthyl- 8-quinoléinesulfonyle. Au bout.de 10 minutes, le mélange réac- - 19 - tionnel est amené à la température ambiante et on laisse la réaction se poursuivre pendant 2 heures. Puis on lave le mé- lange r4actionnel successivement au moyen d'acide chlorhydri- que 0,511, d'eau, d'une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium, et d'eau, et on le sèche sur du sulfate de sodiul anhydre. On élimine le solvant par distillation et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne en utili- Qant 35 g de gel de silice. Tout d'abord, le chlorure d'acide qui n'a pas réagi est élué au moyen de chloroforme, et la substance visée est éluée avec un mélange de 2 % de méthanol/ chloroforme. On élimine par distillation le solvant de la fraction de substance visée, et on obtient sous la forme d'un solide amorphe 2,35 g de 1-[N2-(3-méthyl-8-quinoléinesulfonyl)- NG-nitro-L-arginyl]-4-phénylpipéridine. Rendement 83 %. (b) On dissout 2,35 g (4,14 mmoles) de la 1-JN2-(3-méthyl- 8-quinoléinesulfonyl)-NO-nitro-L-arginyl -4-phénylpipéridine dans un mélange de 150 ml de méthanol, 10 ml d'eau et 1,2 g d'acide acétique,-on ajoute au mélange 0,45 g de noir de pal- ladium et l'hydrogénation est ainsi réalisée pendant 40 heu- 29 res à la température ordinaire sous la pression normale. Puis, on sépare le catalyseur par filtration, et on rend la solu- tion basique au moyen d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N à pH 10-11. on élimine le solvant par distillation et une substance huileuse se dépose et se transforme progres- sivement en cristaux. Ils sont recueillis par filtration, lavés avec de l'eau et séchés. On obtient ainsi sous la forme de cristaux 1,79 g de 1-[N2-(3-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-8- quinoléinesulfonyl-L-arginylJ -4-phénylpipéridine. Rendement 82 %. P.F. 150-153 C. IR(KBr): 3350, 1630, 1460 cm-1. Exemple 5 (a) On dissout dans 100 ml de tétrahydrofuranne 2,85 g (0,00893 mole) de N2-(butoxycarbonyl tert.)-NG-nitro-L-argi- nine et 0,90 g (0,00893 mole) de triéthylamine, et on ajoute à la solution à -25 à -20 C 1,22 g (0,00893 mole) de chloro- formiate d'isobutyle. Après avoir laissé réagir pendant 30 minutes, on ajoute à -25 à-20 C pendant 15 minutes, une solu- tion de 1,96 g (0,0089 mole) de 4-phényl-2-pipéridinecarboxy- late de méthyle optiquement actif (rotation spécifique - 20 - 27'-0 [úD _61,oo (C o,66 MeOH) dissous dans 5 ml de tétrahydro- furanne. On laisse la réaction se poursuivre pendant 30 mi- nutes à ladite température, et de plus pendant 1 heure à la température ambiante. La récupération et la purification par chromatographie sur colonne sont réalisées de la même manière Que dans l'exemple 1 (a). En-éliminant le solvant par distil- lation de la fraction de substance visée, on obtient sous la forme d'un solide amorphe 1,7 g de 1-[N2-(butoxycarbonyl tert.)- NG-nitro-L-arginylj -4-phényl-2-pipéridinecarboxylate de méthyle optiquement actif. Rendement 37,%. (b) On dissout dans 7 ml d'acétate d'éthyrle 1,7 g de 1-[N2-( butoxycarbonyl tert.)-NG-nitro-L-arginyl]-4-phényl-2-pipéri- dinecarboxylate de méthyle optiquement actif, et on ajoute à la solution en refroidissant par de la glace 7 ml d'un mé- lange 20 % en poids d'acide chlorhydrique/acétate d'éthyle. Au bout de 10 minutes, le mélange réactionnel est amené à la température ambiante et on l'agite pendant 3 heures. Un précipité se forme et Fn le lave par addition de 50 ml d'é- ther éthylique et on élimine le liquide surnageant par décan- tation. Après l'avoir lavé plusieurs fois avec de l'éther éthylique, on élimine complètement le solvant par distillation, et on obtient 1,59 g de poudre blanche de 1-(NG-nitro-L- arginyl)-4-phényl-2-pipéridinecarboxylate de méthyle opti- quement actif. Rendement 99 %. (c) On dissout dans 50 ml de chloroforme 1,59 g (0,00325 mole) de 1-(NG-nitro-L-arginyl)-l -phényl-2-pipéridinecarbo- xylate de méthyle optiquement actif et 0,99 g (0,00978 mole) de triéthylamine, et on ajoute à la solution tout en refroi- dissant par de la glace 1,0 g (0,00390 mole) de chlorure de 4-méthoxy-2naphtalènesulfonyle. On laisse la réaction se poursuivre pendant 10 minutes à ladite température et de plus pendant 2 heures à la température ambiante. La récupération et la purification par chromatographie sur colonne sont réa- lisées de la m^me manière que dans l'exemple 1 (c). En élim.i- nant par distillation le solvant de la fraction de substance visée, on obtient sous la forme d'un solide amorphe 1,69 g de i-[N2-(7-méthoxy-2-naphtalènesulfonyl)-NG-nitro-L-arginy. 4-phényl-2-pipéridinecarboxylate de méthyle optiquement actif. - 21 - Rendement 81 /. (d) On dissout 1,69 g du 1-[N2-(7-mthoxy-2-naphtalnesulf'o- "-4l-phênyl-2-pipridinecarboxylate de méthyle dans un me- l,,nge -de Ho ml de tétrahydrofuranne et de 10 ml d2eauon ajou- te a la solution 4 mil d'une solution aqueuse dVhydroxyde de s-dium 2iX et on laisse].a rAaction se poursuivre pendant Ci heures. Ensuite, on acidifie le mélange réactionnel à l'aide d'acide chlorhydrique 2N à pIH 5-6 et on élimine le tétrahydro- furanne par distillation. Lorsque le résidu est encore acidi- 1 0 fié au moyen d'acide chlorhydrique 2N à pH 1-2, une substance hluileuse se dépose et cristallise au repos. On recueille les cristaux par filtration et on les sèche et on obtient ainsi 1.'t g d'acide 1-C N2- (7-méthoxy-2-naphtalènesulfonyl)-.G-nitro- L -argin y. 4-phényl-2-pipéridinecarboxylique. Rendement 85, P.F 116-1200C. (e) On dissout 1,40 g d'acide 1-[N12-(7-méthoxy-2-naphltalène- sulfonyl) -NG-nitro-L-arginyl -4-phényl-2-pipéridinecarboxyli- que dans un mélange de 10 ml d'éthanol, 5 ml d'eau et I ml d'aeide acétique, l'hydrogénation est réalisée par addition -o de 200 mg de noir de palladium à la température ambiante sous la pression normale. Au bout de 30 heures, on élimine le catalyseur par filtration, et on chasse le solvant par distillation. On dissout le résidu dans 20 ml d'eau et on le rend basique à pH 10 au moyen d'une solution aqueuse d2hydro- xyde de sodium 2N. Ainsi des cristaux se déposent. On les recueille par filtration et on les sèche et on obtient sous la forme de cristaux grossiers 1,15 g d'acide 1-[N2-(7-métho- xy-2-naphtalnesulfonyl)-L-arginyl -4-phényl-2-pipéridinecar- boxy]ique. Par recristallisation à partir d'un mélage eau- éthanol, on obtient 0,92 g de cristaux purs. Rendement 71 / P.F. 235-239'C. Rotation spécifique [j q5 +41,20 (C 0,97 MeOH). IR(lonr): 5420, 1650, 1600 cm-1. D'autres dérivés de l'arginine de la présente invention ont dt. synthétisés selon les procédés décrits dans les exem- pies 1 à 5 ci-dessus. Les résultats sont résumés dans le ta- bleau 1 avec les résultats des exemples 1 à 5. - 22 - Test pharmacologique L'activité inhibitrice de la trypsine des dérivés de l'arginine de la présente invention a été déterminée par le procédé décrit ci-dessous. Les résultats sont également résumés dans le tableau 1. Détermination de l'activité inhibitrice de la trypsine on détermine l'activité de la trypsine en mesurant la vitesse de formation de la para-nitroaniline à partir d'un substrat chromogénique synthétisé Jz-Ile-Glu(T-OH et T-OCH3)- Gly-Arg-pNA (S-2222)(benzoylisoleucylglutamyl(-OH: -OCH3 = l:l)glycylarginine p-nitroanilide) fourni par Kabi Diagnos- tica Inc. Trois (3) ml d'un mélange réactionnel contenant 33,3 pm de S2222 et une solution tampon Tris-HC0 O,lM (pHi 8,3) sont placés dans une cellule pour spectrophotomé- trie et la cellule est placée sur le support de la cellule thermostatique à 37 C d'un spectrophotomètre Hitachi 124. Après avoir maintenu la cellule à 37 C pendant 3 minutes, on ajoute 10 Ul d'une solution de trypsine dissoute dans Htl O,oOlN contenant CaC12 O,05M, et on mesure continuelle- ment une augmentation d'absorption à 405 nm en utilisant un enregistreur pour calculer AA/min à une partie initiale. On ajoute divers inhibiteurs à diverses concentrations et on mesure respectivement les valeurs AA/min. Les données sont rendues par un graphique avec la concentration en inhi- biteur en abscisse et LA/min en ordonnée. A partir de la courbe résultante les concentrations en inhibiteur qui don- nent AA/min correspondant à 50 % de la valeur AA/min lors- qu'on n'a pas ajouté d'inhibiteur sont caractérisées par I50. Tableau Essai No. SynthèseStructure P.. IF.I R ( KSB r) (Ex. No.)R' R2 (C)(pM) (cm-1) C,3 -D- 12.10 / y C H3X - Nr (se ramollit) 2.13 3 0, G30 ( Exc. 4) H S C-. 2/CH30 eS2- S2/ 0?.2.2 3-- 340,620 (decomp.)/e 0 (Ex. 1) CH30S0 O / 233-23 630,6 6 20 *CH3P0e(deompSO/z-- 3, #2.ót (decomp.)/ S 0 0 / q,1 4z J 3.2,l 62O CH30 2.2 (se ramolJ7it)q U Ciló' 3S 3 3350,/163 rHX? e z-DCI(decormp.) / S 0 H Szz CH3 @S 2_-N<> (se ramollit)/ 4 S O 4 _ I 6" X -N/)-@>''I(decomap.)/O/600 Essai No. Synthaèse Structure P. F. I5o IR(KBr) (Ex. No.) R1 R ('C) (pm) (cn- 7 C H30 S 02- -.,- 23 /-.2 Jq 3J. 0 1 20 ? / --N N /. S (decomp.) 2J4Lq'226 JJS0 /6,5Ig2 8'/, CH3 - (decomp.))L[ CH30O02-- 3J. O,/1.20 /5. #-2 / -- 2.2 /2.2 // $$,/V;01 // SOz-'2,,.3..2 1' " ' '/ j)(deccrnp.)/ e 0 CH3 SO2. 33SO, /g23- 12 I/ i/.217"-222 10 /10 S.y.th....se Struc:tur* ' -. ' e i. Ea i ro.. 1e _ __ t i |(VEx.;No.) (-'R2 (-U _. O nEt,00 3 I /3|OCH3 j i S()eI I{ - o,- -[- -t @/4 l Il Xrome' qs1Và0,v _.L.._ C O-- J000, 1 20 #i" CIX.) amorphe t 373'37 VJ (decomp.)f J9 7i 'i - 0.3 /ó$.0 x t (se ramolli t / // X2/922./ 0.33 3330 _/2 (Ex0 3) (decornp) /'? 80 # It Synthes e Structure P. FP.I JoIR( K.Br) Essai No. (Ex. No.)R1 R2 (KB) 3,./... / 9; / --3 2.H9.0 g t CH3CI(se ramollit) f OO 3 ffi // -NX " 0.6S 33g0, /?. s OC2I% 2.. . .. _ j- lel"2JJ. 24e .2o 1/ - gtQ@-/&00,.4 3, /620 (Ex. 2) CO(se ramollit) _ _2_ I C HO S 0--C H 23 e O. C 0 0 CI2 fl/S? CI8 -I38 4 JSIO 1 (E.2J NOH(s am |Synthle'eStructure P. F. I 5o IR (KB r) i Essai No.. (Ex. No.) R' R2 (C) (UM) (cm) I _....... |2S / -C -CH2 //63J- 6 6 0.6 3 i / z/3' 1 A 7-1 70 33S0, 1620 2 63 " -NN-FO.g'F 26 ( ( ramollit)/1 O 0 j335,1700. ,,_.... 2 7 / amorphe 3 ' - / 0-/63 3350, /620 2 8 / "-N N CH3 2.g \J (se ramollit)/ S0 OCH3 203.20 33-$0, /620 2. " #Oll --) 2.2 ' r n (se ramo,1it)/4 5 u __ _ _ _ _ _ S O 9 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _O _ - _ '. t.,A #l,23-22 /. ' - C,30 SO02--.223ND/ IC) 10 1-N-/ / g 20 %_\CN Synthèse Structure P. F. I 50IR (KS r) Essai No. (Ex. No.) R' R2 (C) (pM) (crn- ') 3/ /002- _.230-.23.2 33Q0,/620 CH30(decomp.) / O0 CH30 3 2 CH3 1 -: 2/02-S 2/9 33S0,I620 3.2 'I J O O ' I.0 CH3 (decomp.) / 4 0 CH30 S 02- 33gO,/660 33 at -N 3-CO NH3 210'2/3 3. / 600 S02- _1-.2o 3_g /3o if 7 (decomp.) / 45 S0C-- 2J 0--23 2 JJYS,. I23. 3 _ #. &7 (decorap.) i óS CH3O 02- 330o,,/640 36 t i,,, amorphe,7 0 Cl& j Synthese Structure P F. R KB r) Essai N No.) R- -- R -, (Ex. N'o.) R2 Ic; (f^dl uâzl S02- |J.-7' 02 7::- Co3 7 X'Cx(decomrp.) 1 | O0 S 02- 2 -0-2 / 3 |3g0, 6 3 g2 #- /3! IfIrdOi il 3..213 O / 3 O(se ramolit S0 Il 'i ''/" XS! o."C 335O0, I62 -,De (decorrp.) 0 1"S/_6 3ó 0 0yN ó / 3 / "' -- 0.46 x / ( decorap.) / 4 S S ... s deoip 6.) /' f 04C/ ISynthese Structure P F. I 50IR (KIB r) Essai No. (Ex. N.) R1 R2 (2) (zM) (cm) 4lJ 3 CH30 S O2 N/- 0 2S 34 00 / 6 3O / - - 0 I'-!3360, /162 r00 4y [- amorph e/10 CL CZ (decorio.) / I XS, ,...................-..DTD: C.b S2S 27 2-f2 3 O 00,1/62. (decomp.) / 4 S O -J.- (cdecorrp.) I O45 0 C F3 ti',, SO0z--.... J 22 JqOO,/g2S _4_zCt ____.__ __ -- - J o' (decorarp. e LM S I- Ct 3"?00,1/gJO-- "g' if # amorphe /I Cú S 02-- qe Synth4se Structure F. F. I50 I R(KB r) (Ex. No.) R' R2 () (yM) (cm-') 8 6 2- 3 000 /720 4 ? CH30O--Né, oamorphe 2./ 2 CH.202-.2.26-2.2?3400,/1630 HOO 2 CHD0o (se ramollit) /e63 / / T -C^O3S 2- 0.3 / 62 3 2 I (decornp.) 6'"i, 2235".24100 335O, /.25 i -NY4_O 0 C Q 0..20 (decomp, / / ej / ee-163.20? 16.2e (se ramollit) 1/S$ u- HOOCOO'5 3 S / CH3 8 02-- 2S40 $$S,21I g2S Synthese Structure P. F. I 50 IR (KB r) Essai No. (Ex. No.) R R2 (C) (/UM) (cnmt) N. .. SS / CH OSO- -N73 3400,/6 25 OHÀ (decoranp.)/0 0 _ _, _ _O H 2. a -3S--.23 9 0.1. (Ex. 5) /6 00 COOH le9s N >K 3400, /630 > 2 /.S9 S5 4 2-/4! 3 3S0, I 6 20 ÀSel >4}@c (seramollit) a0 3K Acétate - 33 L'invention concerne naturellement également les compositions pharmaceutiques contenant un ou plusieurs des dérivés de l'aginine conformes à l'invention ou des sels d'addition d'acides correspondants, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Ce véhicule est choisi en fonction du mode d'administration envisagé, notamment par voie parentérale ou par voie orale. Des com- positions préférées sont dosées de façon à permettre l'ad- ministration de doses quotidiennes correspondant aux indi- cations qui ont été formulées plus haut. En particulier, l'invention concerne aussi l'uti- lisatiorn des dérivés selon l'invention ou de leurs sels d'acides pour la fabrication de médicaments nouveaux se presentant sous une forme permettant leur utilisation ultérieure pour la régulation de l'activation de la tryp- sine ou de diverses sortes de protéases, elles-mêmes dé- clenchées par l'activation de la trypsine, notamment dans le pancréas. En d'autres termes, l'invention est utilisable avec un avantage particulier pour la fabrication de médica- ments utilisables pour le traitement de pancréatites. - 34 - Revendications 1. Dérivés de l'arginine représentés par la formule générale (I) HN C - N - (CH2)3 - CHCOR2 (I) H2N / HN_R1 HNHN-R1 dans laquelle R représente A- i (R3)m (R4)n dans lequel R5 et R4 représentent un groupe hydroxyle, un groupe cyano, un atome d'halogène, un groupe alcoyle, un groupe alcoxy, un groupe aoyle, un groupe alooyle substitué avec un halogène, un groupe carboxyle ou un groupe alcoxy- carbonyle, m est un nombre entier de O à 4, n est un nombre entier de O à 3, et lorsque m et/ou n n'est pas inférieur à 2, les R3 dans (R3)m et/ou les R4 dans (R4)n peuvent 9tre respectivement différents, et A représente -SO2- ou -CO-; A- 2 (R5)Z dans lequel R5 représente un groupe hydroxyle, un Croupe cyano, un atome d'halogène, un groupe alcoyle, un groupe al- coxy, un groupe acyle, un groupe alcoyle substitué avee un halogène, un groupe carboxyle ou un groupe alcoxycarbonyle, t est un nombre entier de O à 5, et lorsque t n'est pas in- - 35 - férieur à 2, les R5 dans (R5)lpeuvent être différents-, et A représente SO2- ou -CO-; A- 3 (R6)p (R7)q dans lequel R6 et R7 représentent un groupe hydroxyle, un groupe cyano, un atome d'halogène, un groupe alcoyle, un groupe aleoxy, un groupe acyle, un groupe alcoyle substitué avec un halogène, un groupe carboxyle ou un groupe alcoxy- carbonyle, p est un nombre entier de O à 4, q est un nombre O10 entier de O à 3 et lorsque p et/ou q n'est pas inférieur à 2, les R6 dans (R6)p ou les R7 dans (R7)q peuvent etre res- pectivement différents, et A représente -SO2- ou -CO-; A- (R8)r (R9)s dans lequel R8 et R9 représentent un groupe hydroxyle, un groupe cyano, un atome dthalogène, un groupe aleoyle, un groupe alcoxy, un groupe acyle, un groupe alcoyle substitué avec un halogène, un groupe carboxyle ou un groupe alcoxy- carbonyle, r est un nombre entier de O à 2, s est un nombre entier de O à 3, et lorsque r et/ou s n'est pas inférieur à 2, les R8 dans (R8)r et/ou les R9 dans (R9)s peuvent etre différents, et A est -SO2- ou -CO-; A- 5 (Rl0)t I (Rll) u dans lequsel RlO et R11l représentent un groupe hydroxyle, un groupe cyano, un atome d'halogène,' un groupe alcoyle, un groupe alcoxy, un groupe acyle, un groupe alcoyle substitué - 36 - avec un halogène, un groupe carboxyle ou un groupe alcoxy- carbonyle, t et u sont des nombres entiers de O à 3, et lors- que t et u ne sont pas inférieurs à 2, les R10 dans (R10)t et/ ou les Rll dans (Rll)u peuvent etre respectivement différents, et A représente -SO2ou -CO-; ou A- 6 (R12)vI B (R13)w dans lequel R12 et R13 représentent un groupe hydroxyle, un groupe acyle, un atome d'halogène, un groupe aleoyle, un groupe alcoxy, un groupe cyano, un groupe alcoyle substitué avec un halogène, un groupe carboxyle ou un groupe alcoxy- carbonyle, v est un nombre entier de O à 4, w est un nombre entier de O à 3, et lorsque v et/ou w n'est pas inférieur à 2, les R12 dans (R12)v et/ou les R1i dans (R13)w peuvent $tre respectivement différents, A représente -SO2- ou -CO-, et B représente -CH2-, -0- ou -S-; et R2 représente- (R14)f a N (R15)g dans lequel R14 et R15 représentent un groupe hydroxyle, un groupe cyano, un atome d'halogène, un groupe alcoyle, un groupe alcoxy, un groupe acyle, un groupe alcoyle substitué avec un halogène, un groupe carboxyle ou un groupe alcoxy- carbonyle, f est un nombre entier de O à 4, g est un nombre entier de O à 3, et lorsque f et/ou g n'est pas inférieur à 2, les R14 dans (R14)f et/ou les R15 dans (R15)g peuvent être respectivement différents, et D représente -O-, -S-, -CoNH- ou -(CH2)h-, dans lequel h est un nombre entier de O à 4; ou - 37 - (R16) b -N N - (CH2)k -k dans lequel R16 et R17 représentent un groupe hydroxyle, un groupe cyano, un atome d'halogène, un groupe alcoyle, un groupe alcoxy, un groupe acyle, un groupe alcoyle substitué avec un halo.ène, un groupe carboxyle ou un groupe alcoxy- carbonyle, i est un nombre entier de O à 4, j est un nombre entier de O à 3, et lorsque i et/ou J n'est pas inférieur à 2, les R16 dans (R16)i ou les R17 dans (Rl7)j peuvent etre respectivement différents, et k est un nombre entier de O à 4; et sels d'addition d'acides correspondants pharmaceuti- quement acceptables. 2. Les dérivés de l'arginine comme décrit dans la revendica- tion 1, dans lesquels R1 représente A- 1 (R3)m I (R4)n dans lequel R3 représente un groupe hydroxyle, un atome dtha- logène,un groupe alcoyle en Cl- C6, un groupe alcoxy en C1-C6, un groupe carboxyle ou un groupe alcoxycarbonyle en C2-C6, R4 représente un groupe alcoxy en Cl-C6, m est un nombre entier de O à 2, n est un nombre entier de 0 à 2, n est un nombre entier de 0 à 1, et lorsque m est 2, les deux R3 peu- vent être différents, et A représente -SO2- ou -CO-; R A- 2 (R - 38 - dans lequel R5 représente un groupe alcoyle en Cl-C6 un groupe alcoxy en C1-C6,.t est un nombre entier de O à 3, et lorsque e n'est pas inférieur à 2, les R5 dans (R5).peuvent 8tre différents, et A représente -SO2- ou CO-; A- 3 t dans lequel A représente -SO2- ou -CO-; A- 4 dans lequel A représente -SO2- ou -CO-; N A- (R10)t dans lequel R10 représente un groupe alcoyle en Cl-C6, t est un nombre entier égal à O ou 1, et A représente -SO2- *ou -CO-; ou A- 6jI B dans lequel A représente -SO2- ou -CO-, et B représente -CH2- ou -0-; et R2 représente - 39 - (R14) f a (R13)g D dans lequel R14 représente un groupe cyano, un groupe acyle en C2-C6, un groupe carboxyle ou un groupe alcoxycarbonyle en C2-C6, R15 représente un atome d'halogène, un groupe al- coyle en C1-C6, un groupe alcoxy en C1-C6, un groupe carbo- xyle ou un groupe alcoxycarbonyle en C2-C6, f est égal à O ou 1, g est un nombre entier de O à 2, et lorsque g est égal à 2, les deux R15 peuvent 9tre différents, et D représente -0-, -CONH- ou -(CH2)h-, dans lequel h est O ou 1; ou rN /C5 de ces composés pharmaceutiquement acceptables. 3. Les dérivés de l'arginine comme décrit dans la revendica- tion 2, dans lesquels R1 représente A- i (R3)m (R4)m dans lequel R3 représente un groupe hydroxyle, un atome de cllore, un groupe alcoyle en C!-C;, un groupe alcoxy en Cl-94, - 40 - un groupe carboxylique, un groupe alcoxycarbonyle en C2-C4, R4 représente un groupe alcoxy en Cl-C4, m est un nombre entier de O à 2, n est un nombre entier de O à l, et lorsque m est égal à 2, les deux RS peuvent 9tre différents, et A représente -SO2- ou -CO-; S02- 2 (R5) O2- dans lequel R5 représente un groupe alcoyle en Cl-C4 ou un groupe alcoxy en Cl-C4, test un nombre entier de O à 3, et lo0 lorsque e n'est pas inférieur à 2, les R5 dans (R5)t peuvent être différents; o3SO2- 4 j N SO2- (R1O)f I dans lequel RO10 représente un groupe aleoyle en C1-C4, t est O ou 1; ou SO2- 6 B 3 dans lequel B représente -CH2- ou -O-; et R2 représente - 41 - (RI. {R4) f a (RI.5) g dans lequel R14 représente un groupe cyano, un groupe acyle en C2- Ch, un groupe carboxyle ou un groupe alcoxycarbonyle en C1-C4: R15 représente un atome d'halog&ne, un groupe al- coyle en C1-Ci., un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe carbo- xyle ou un groupe alcoxycarbonyle en C2-C r, fest O ou 1 g est un nombre entier de O à 2, et lorsque g est 2, les deux R15 peuvent 8tre différents, et D représente -O-, -CONH- ou -(CH2)h-, dans lequel h est O ou 1; ou ba ---/--(R17)j b -NN\ / dans lequel R17 représente un groupe hydroxyle, un atome d'halogène, un groupe alcoyle en Cl-C4, un groupe alcoxy en C1-C4 ou un groupe alcoyle en ClCl substitué avec un halogène, et j est un nombre entier de O à 2, et lorsque j est égal à 2, les deux Rl7 peuvent 8tre différents; et les sels d'addition d'acides de ce composés pharmaceu- tiquement acceptables. 4. Dérivé de l'arginine conformes à la revendication 1, ca- racterises en ce qu'il est constitué par l'un des dérivés sui- vants la l-[N2-(7-méthoxy-2-naphthalenesulfonyl)-L- arginyl l-4-phénylpipéridine, 1 '.e 1-I[N2-(7-méthoxy-2-naphthalènesulfonyl)-L- arginyl] -4-phényl-2-pipéridinecarboxylique - 42 - la 1-[N2-(7-méthoxy-2-naphthalnesulfonyl)-L- arginyl]-4-(2-chlorophényl)-pipérazine, la 1-[N2-(7-méthoxy-2-naphthalenesulfonyl)-L- arginyl]-4-phenylpiparazine, la 1-iN2-(7-méthyl-2-naphthaienesulfonyl)-Larginyl]-4-phénylpipéridine, ls 1-[N2-(7-ethoxy-2-naphthalènesulfonyl)-L- arginyl]-4-phenylpipéridine, la 1-[N2-(7-méthoxy-2-naphthalènesulfonyl)-L- arginyl]-4-(3-methylphényl)-pipéridine, etc. 5. Composition pharmaceutique caractérisée par l'association d'un dérivé de l'arginine conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 4 avec un excipient pharmaceutique phy- siologiquement acceptable. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de compo- sition administrable par voie parentérale. 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de compo- sition administrable par voie orale. 8. Utilisation d'un dérivé de l'arginine conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la fabrication de médicaments ou compositions pharmaceutiques destinés à des utilisations en tant qu'inhibiteurs de l'activation de la trypsine ou des protéases elles-mêmes susceptibles d'être activées par la trypsine, notamment pour le traitement de pancréatites.