Brevet FR2550196A1 — publié le 19850208

La presente invention concerne un compose de formule (I) N 1 l i O N \ / 2 ' CH /R CH=C R' ayant une forte activité antl-protozoïque et antimycotique, ainsi que le procede de préparation correspon5 aant. En conduisant des expériences sur la molécule de (metnyl-l-nitro-5-1 Hlmidazolyl)-metnylène-2-oxo3-étnyl-outyrate de formule (II) O N / 1 il _, COCH 3 CH=C l} LHC H ",\ / COOLC 2 H NCH 3 CH 3 lIj (appele cl-dessous propenydazole) decrit dans le brevet 10 N O 605 812 par la même demanderesse, on a decrit la possbl Dilite d'o Dtenir le compose de formule (I) selon le scnéma reactionnel suivant: C Nz ? 02 N \ / I l CH 20 H + t-ln O 2 -4 ILII; 02 N N 2 \N/ CH 3 C H TV) \/E N C H CHO + C O O C H COOCH 3 CH 2 COOCH 3 -4 02 N 02 N N M N i cil 13 CH=C COOCH \ Cl)O Ot 13 i + Hl Jt 2550 196 On a trouvé que le compose (I) possède, par rapport au propénydazole, une activité antimycotique et antiprotozo:que plus forte On aecrlra maintenant le procède pour préparer le compose 1. Etape I Dans un ballon de 2 litres on met 60 g a'alcool intermedlalre (lmetnyl-2-nydroxymétnyl-5nltro-imidazole)(compose 3) auquel on ajoute 1 litre de chloroforme XP. l U on chauffe la solution tout en agitant 3 usqu'a dissolution complete et on ajoute 15 U g de Mn O 2, preala Dlement active a 120 C pendant 1 semaine sans interruption. On fait alors refluer l'ensemole pendant 10 n 15 tout en agitant violemment, et on filtre a chaud sur un panneau de Celite. On sèche alors le porduit filtré, et on l'absor De en extrayant le residu a froid 4 fols avec de l'éther etnylique, en utilisant 150 cc d'ether éthylique 20 a chaque fois. On secne les extraits a'étner filtres dans un évaporateur rotatif; on obtient environ 23 g d'aldehyde, avec un rendement de 33,3 % et une purete de 90 %. Il est possible de recueillir l'alcool qui 25 n'a pas pris part a la reaction. Etape 2 On met l'aldenyde ainsi obtenu ( 2 U g) dans un pallon de 5 UU ml et on ajoute ce qui suit, dans cet ordre: 200 mi de benzène (pour dissoudre l'aldéhyde), 3 U 14,25 g ae dlmethyl-malonate RP, 1,8 ml d'acide acetique glacial et 2,2 ml de plperldlne RP Dase anhyare On fait alors refluer pendant 90 minutes, et on separe conti- nuellement l'eau. On secne sous vide le ballon, avec le compose obtenu a partir du reflux, Jusqu'a obtention d'un liquide epais et pâteux On absor De le residu avec 100 ml de 3 chloroforme et on dissout complètement a nouveau; on ajoute 10 ml d'éther étnylique RP Apres avoir agité et refroidi, on conduit la réaction de precipitation, en grattant les parois On maintient l'ensemble au refrlgerateur pendant 4 n, puis on sépare le résidu 10 par filtration. On seche la liqueur mère, on l'absorbe avec mi de cnlorotorme et 3 U ml d'etner, et on la met au refrlgerateur On separe le preclplte et on melange avec celul obtenu antérieurement De cette manèlere on 15 obtient 27 g de produit Drut, et le rendement est à peine inférieur a 8 u%. Etape 3 On dissout les 27 g de produit brut obtenus dans la quantite minimale possible de chloroforme pour 20 obtenir une solution claire, puis on ajoute une quantite d'éther ethylique egale à celle du chloroforme. On conduit les opérations decrites ci-dessus pour ODtenlr un précipité jaunâtre blanc. On repère deux fois cette operation, et a la 25 fin on purifie le résidu en le cristallisant avec de l'ethanol a 96 . On obtient ainsi 20 g de produit pur, que l'on Droie et qui a les caractéristiques exposees cidessous: Polds moleculaire: 269,2 2550 1 96 % de la composition: CA = 44,57 % H = 4,08 % N; = 15,b U% 5 OS = 35,66 % Aspect: Odeur: Point de fusion: Humiditée K F: Solu Dillte dans l'eau: Spectre UV; CCM: poudre cristalline jaune inodore ,5 C 141,5 C. * 4 0,5 % nulle 1 U O mg dans 10 U ml ae methanol en dlluant 2 ml a 100 ml avec HCI 0,1 N on obtient un spectre caracteristlque avec adsorption 1 % maximum a 334,5 me et E 1 cm = 738 support gel de silice 60 b U F 254, CHC 13 eluant: CH 3 OH (cnam Dre saturée) 90: 2 quantite déposée: 100 essai de 15 cm en 2 h Rf tache unique = 0,85 le produit tend a devenir lege- Reaction a la lumière: rement brun. On teste le compose selon l'invention sur un milieu AM 1 Dîfco auquel on a inocule Bacillus subtilis a une concentration de 25 k 50 a 100 ou On découvre l'existence d'une forte activité antimycotique, antlprotozo que et antlbacterienne, par 3 U traitement oral comme par application locale Le produit peut être administré sous forme de pastilles ( 100 250 mg de médicament actif), de capsules de gel ( 200-500 mg de médicament actif), de suppositoires vaginaux ( 100-300 mg de medlcament actif), ou au moyen de lotions, cremes et gels, avec des concentrations allant de 0,5 à 1,5 %. 2550 196 REVENDICATIONS 1 Dimetnylester de l'acide 3-(i-methyl-5-nltro-2imildazolyl)-2-acétylpropeénoique de formule I, N c Ni 3 C H \C R. : ou R K' peuvent être H, COOH, COCH 3, COOCH 3, COOC 2 H 5, CH 3, C 2 H 5 et les dérives aromatiques, ayant une actlvlte antiprotozoïque, antimycotlque et antibacterienne. 2 Procedée pour obtenir des composes de iromule structurelle (I), ou R peut être H, COOH, COCH 3, COOCH 3, lu COOC 2 H 5, CI 3, C 2 H 5 et les derlves aromatlques, caracterise en ce qu'on condult le schema reactionnel suivant: 8 i O Ilj 0, 1 1 \ l I f CH 20 OH + -ln G, I I ' CH CH 3 1 1 Il 02 N Y N CI CH 3 C 3 C H ( IV) I I COOCH 3 CHO + CH, COOCH 02 N 02 IN N CH 3 I + H 20 _ CH=C / COOCH 3 COOCH 3 N CH 3 CH 3 3 Procede de preparation du composé ae formule ( 1), caracterise en ce qu'on fait refluer tout en agitant le produit de formule (III) avec addition de cnloroforme RP et en ce que, apres addition de Mn O 2 active a 120 , 5 on fait refluer à nouveau, on filtre à cnaud, on sèche et on absorbe, on extrait le resldu avec de l'etner éthylique pour obtenir, après filtration, le produit 4. 4 Procede selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on fait refluer le produit IV, avec addition de 10 bnezene, de dimetnyl-malonate RP, d'acide acétique glacial et de piperidine RP base anhydre tout en separant continuellement l'eau; en ce qu'on absorbe le residu avec du chloroforme et en ce que, après addition d'ether éthylique RP, on le fait reagir pour obtenir le 15 produit brut. Procéde selon les revendications 2 à 4, caractérise en ce qu'on dissout le produit brut dans le chloroforme et en ce que; apres addition d'etner éthylique, en ce qu'on agite et on refroidit, puis on sépare par filtra20 tion, donnant ainsi le produit pur. b.Compositionspharmaceutiques contenant le compose de formule ( 1) comme meédilcament actif.