Brevet FR2554449A1 — publié le 19850510

i DERIVE DE LA XANTHINE La présente invention concerne un nouveau dérivé de la xanthine utile en thérapeutique, un procédé pour sa préparation et des compositions pharmaceutiques le contenant. Le nouveau composé selon la présente invention est la [(thénoyloxy-2)-2-propyl]-7-théophylline répondant à la formule: ": ó, -CHOOC - t'2 y I: 3 N 3 N ClH3 Contrairement à la théophylline et à d'autres xan- thines pour lesquelles l'efficacité thérapeutique est limitée par des effets secondaires, le composé répondant à la formule I possède une activité broncho-dilatatrice et mucolytique utile non associée à des phénomènes tels que la tachycardie et les nausées et vomissements induits par une irritation gastrique. Il est donc particulière- ment utile pour le traitement de maladies respiratoires obstructives telles que la bronchite chronique. Chez l'homme, les doses thérapeutiques utiles du composé sont entre 0,2 et 3 g par jour. Selon une caractéristique de la présente invention, la [(thénoyloxy-2)-2propyl]-7-théophylline répondant à la formule I est préparée par un procédé consistant à faire réagir la (hydroxy-2-propyl)-7-théophylline répon- dant à la formule: O CH2 - CHOH 2 I H C N CH3 avec un dérivé réactif de l'acide thiophènecarboxylique-2 répondant à la formule: III HOOC Comme dérivé réactif de cet acide carboxylique, on utilise le chlorure, le bromure, un anhydride ou l'imidazolide, qui peuvent être préparés in situ sans isolement ultérieur, ou sont préparés en les isolant avant de les faire réagir avec le composé II. La réaction est de préférence effectuée à une tempé- rature entre 10 et 90 C dans un solvant organique inerte tel que l'acétone, le dioxane, le chlorure de méthylène, le benzène, le toluène ou la pyridine, et de préférence en présence d'une amne tertiaire telle que la triéthylamine. Des compositions pharmaceutiques comprenant comme ingrédient actif la [(thénoyloxy-2)-2-propyl]-7-théophylline associée à un excipient ou diluant pharmaceutiquement accep- table entrent également dans le cadre de la présente inven- tion. Les compositions sont de préférence fabriquées sous une forme convenant pour l'administration orale ou rectale. Les compositions pour l'administration orale peuvent revêtir la forme de comprimés, de capsules, de suspensions ou de poudres et ces préparations peuvent être préparées par des procédés bien connus dans la technique et en utilisant des ingrédients usuels. Les exemples suivants illustrent la préparation du composé selon la présente invention. EXEMPLE 1 A une suspension de (hydroxy-2-propyl)-7-théophylline (6,0 g; 0,025 mole) et de triéthylamine (2,5 g; 0,025 mole) dans du benzène anhydre (100 ml), on ajoute lente- ment une solution de chlorure de thénoyle (3,7 g; 0,025 mole) dans du benzène anhydre (20 ml). On fait bouillir le mélange sous reflux pendant 24 heures, après quoi on élimine le solvant sous vide, on traite le résidu par l'eau et on l'extrait par le chlorure de méthylène. On lave la solution organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on la sèche, on la décolore et on élimine le solvant sous vide, ce qui fournit un résidu cireux qui se solidifie par traitement avec de l'éther diéthylique. On obtient la [(thénoyloxy-2)-2-propyl]-7- théophylline (5,5 g) qui fond à 142-144 C apres recris- tallisation dans de l'éthanol. EXEMPLE 2 On agite un mélange de benzène (20 ml) de N,N- diméthyl-formamide (3,6 ml) et de chlorure de thionyle (3 ml) à la température ambiante pendant dix minutes (il se forme deux couches) et on ajoute lentement le mélange obtenu à une solution d'acide thiophènecarboxy- lique-2 (5,12 g; 0,04 mole) dans du benzène (25 ml). Après avoir agité à la température ambiante pendant minutes, on ajoute lentement la solution à une sus- pension de (hydroxy-2-propyl)-7-théophylline (9,5 g; 0,04 mole) et de triéthylamine (4,04 g; 0,04 mole) dans du benzène (125 ml). On fait bouillir le mélange sous reflux pendant 24 heures, après quoi on isole le composé comme il est décrit dans l'exemple 1. EXEMPLE 3 A une suspension de (hydroxy-2-propyl)-7-théophylline (11,9 g; 0,05 mole) dans du dioxane (100 ml), on ajoute une solution d'anhydride thiophènecarboxylique-2 (13,1 g; 0,055 mole) dans du dioxane (20 ml). On agite le mélange obtenu à 80 C pendant 6 heures, après quoi on le refroi- dit et on le verse dans de l'eau froide. Tout en agitant, on ajoute une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à un pH alcalin, on filtre le solide insolu- ble et on le lave à l'eau. On obtient la [(thénoyloxy-2)- 2-propyl]-7-théophylline (13,4 g) qui fond à 143-144 C. EXEMPLE 4 A une solution d'imidazole (7,7 g; 0,113 mole) dans du chlorure de méthylène (80 ml) on ajoute de l'acide thiophènecarboxylique-2 (3,84 g; 0, 03 mole). On ajoute du chlorure de thionyle (3,33 g; 0,028 mole) à une tem- pérature inférieure à 10 C, puis on fait bouillir le mélange obtenu sous reflux pendant 2,5 heures. Apres re- froidissement à 15 C, on ajoute de la (hydroxy-2-propyl)- 7-théophylline (5,48 g; 0,023 mole) et on fait bouillir le mélange sous reflux pendant trois heures, on le verse sur une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on le décante. On lave la solution organique avec de l'eau et on élimine le solvant sous vide, ce qui donne un résidu que l'on traite par l'éther diéthylique. On obtient la [(thénoyloxy-2)-2propyl]-7-théophylline (6,9 g), point de fusion 143-144 C. EXEMPLE 5 A une solution froide de (hydroxy-2-propyl)-7- théophylline (4980 g; 20,9 moles) dans de la pyridine (10,5 litres) on ajoute lentement du chlorure de thénoyle (3063 g; 20,9 moles). Apres avoir agité pendant 15 heures à la température ambiante, on verse le mélange dans de l'eau (100 litres) et on filtre le solide qui précipite, on le lave soigneusement à l'eau et on le sèche. On obtient la [(thénoyloxy-2)-2-propyl]-7-théophylline (7684 g) qui fond à 143-144 C après recristallisation dans l'isopropanol. Les exemples suivants illustrent des compositions pharmaceutiques conformes à l'invention. EXEMPLE 6 On prépare 1000 litres d'une suspension contenant 450 mg de [(thénoyloxy2)-2-propyl]-7-théophylline pour ml à partir de la formule suivante: [(thénoyloxy-2)-2-propyl]-7-théophylline (sous forme de granulés enrobés) 90 kg cellulose microcristalline 10 kg méthylcellulose 4 kg Solution de sorbitol (70 %) 300 kg saccharine sadique 1 kg parfum 2kg eau purifiée, q. s. pour donner 1000 1 On disperse la cellulose microcristalline et la méthylcellulose dans 150 litres d'eau, on fait passer la suspension dans un broyeur colloïdal et on ajoute une solution aqueuse de saccharine sodique, de parfum et de sorbitol. Puis on ajoute les granulés enrobés de [(thénoyloxy-2)-2-propyl]-7-théophylline et on complète le mélange à 1000 litres avec de l'eau désionisée. EXEMPLE 7 On prépare des granulés enrobés de [(thénoyloxy-2)- 2-propyl]-7-théophylline de la manière suivante: On granule une partie de [(thénoyloxy-2)-2-propyl]- 7-théophylline et quatre parties de lactose dans un mélangeur ultrarapide en utilisant de la polyvinylpyrro- lidone comme agglutinant et de l'eau comme agent de mélange. On fait passer les granules séchés à travers un tamis ayant une ouverture de maille de 0,42 mm et on les micro-enrobe par séchage par pulvérisation à une tempé- rature de 85 C et sous une pression de 5884 kpa. Enfin, on sèche les granulés obtenus à 50 C et on les tamise à travers un tamis de 0,25 mm d'ouverture de maille. Comme agent d'enrobage, on utilise la suspension suivante: phtalate d'hydroxypropylcellulose 60 g triacétine 10 g polysorbate 80 4g talc 20 g isopropanol 700 ml eau désionisée, q.s. pour 1000 ml EXEMPLE 8 On prépare 1000 comprimés contenant chacun 450 mg de [(thénoyl-2)-2propyl]-7)théophylline à partir de la formule suivante: [(thénoyloxy-2)-2propyl] -7-théophylline 450 g amidon de.mals 200 g lactose monohydrate 100 g solution aqueuse à 5 % de polyvinyl- pyrrolidone 45 g carboxyméthyl amidon 40 g stéaryl fumarate de sodium 8 g On mélange à la [ (thénoyloxy-2)-2-propyl]-7- théophylline, l'amidon de mais, le lactose monohydrate et la polyvinylpyrrolidone et on fait passer le granulé obtenu à travers un tamis ayant une ouverture de maille de 2 mm et on le sèche à 60 C. Puis on le fait passer à nouveau à travers un tamis ayant une ouverture de maille de 0,84 mm et on ajoute le carboxyméthyl amidon et le stéaryl fumarate de sodium. On comprime le mélange obtenu en comprimés de 810 mg. EXEMPLE 9 On prépare 10.000 suppositoires contenant chacun 650 mg de [(thénoyloxy-2) -2-propyl]-7-théophylline de la manière suivante: [(thénoyloxy-2)-2propyl]-7-théophylline 6.500 g huile de théobroma 13.500 g On fond l'huile de théobroma et le composé actif qui s'y trouve en suspension. On verse ensuite le mélange dans un moule à suppositoire approprié pour faire des suppositoires de 2,0 g. REVENDICATIONS 1. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule (I) Il CI l0HOOC H3C W2 cHooc N N I CH3 2. Procédé de préparation du composé répondant à la formule (I) caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir le composé répondant à la formule (II) Ol CH2 - CHOH 0 i N 3N 3 II N CH3 avec un dérivé réactif du composé répondant à la formule (III) J i I II '.HOOC S 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que le dérivé réactif est le chlorure ou bromure d'acide, l'imidazolinyl amide ou un anhydride d'acide carboxylique. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 ou 3, caractérisé par le fait qu'il est effectué à une température comprise entre 10 et 90 C. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé par le fait qu'il est effectué en présence d'un solvant inerte. 5. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le solvant est l'acétone, le dioxane, le chlorure de méthylène, le benzene, le toluene ou la pyridine. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisé par le fait qu'il est effectué en présence d'une amine tertiaire. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que l'amine est la triéthylamine. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 8, caractérisé par le fait que le dérivé réactif du composé répondant à la formule (III) est produit et uti- lisé in situ sans isolement. 10. Composition pharmaceutique comprenant comme ingrédient actif une quantité thérapeutiquement efficace du composé selon la revendication 1 et un excipient ou diluant pharmaceutiquement acceptable pour celui-ci. 11. Composition selon la revendication 10, sous forme de dose unitaire. 12. Composition selon la revendication 11, caracté- risé par le fait que chaque dose unitaire comprend de 0,2 à 3,0 g de l'ingrédient actif. 13. Composition selon l'une quelconques des revendi- cations 10 à 12, sous forme de comprimés, capsules, pou- dres, granulés, suspensions ou suppositoires. 14. Composé selon la revendication 1, destiné à l'utilisation dans un procédé de traitement de l'orga- nisme humain ou animal par chirurgie ou thérapie ou dans un procédé de diagnostic effectué sur l'organisme humain ou animal. 15. Composition selon l'une quelconque des revendi- cations 10 à 13, destinée à être utilisée dans un procédé de traitement de l'organisme humain ou animal par chirur- gie ou thérapie, ou dans un procédé de diagnostic effec- tué sur l'organisme humain ou animal. 16. Utilisation du composé selon la revendication 1 ou d'une composition selon la revendication 10 pour le traitement de l'organisme humain ou animal.