Brevet FR2556345A1 — publié le 19850614

La présente invention concerne un dérivé de pyrrolo [3,2,1-hi]indole, sa préparation et son application en thérapeutique. Le composé de l'invention répond 'a la formule I Il peut se présenter sous forme de racémate ou d'isomères optiques, et sous forme de base ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. Conformément h l'invention, on peut préparer ce composé selon le schéma réactionnel suivant (R étant un alkyle, en particulier éthyle) L'ester de départ (II) peut être obtenu à partir de N-amino-indoline selon la méthode décrite par H. Rapoport et coll. (J.A.C.S.(1958), 80,5574-5), la N-amino-indoline elle-même étant préparée selon la méthode décrite par A.N. Kost et coll.(C.A., 54, 19641) L'hydrogénation de l'ester de départ (II) est effectuée à l'aide d'acide chlorhydrique en présence d'étain à la température ambiante. La réaction entre l'ester obtenu (III) et l'éthylènediamine est effectuée en présence de triméthylaluminium. L'exemple suivant illustre l'invention. Les spectres et les analyses IR et RMN confirment la structure des composés. Exemple (dihydro-4,5 1 H-imidazolyl-2)-2 tétrahydro-1,2,4,5 pyrrolo[3,2,1-hitindole et son fumarate. 1. Dans un ballon tricol de 1000 ml muni d'une agitation magnétique, d'une arrivée de chlorure d'hydrogène gazeux, d'un réfrigérant à air avec garde à chlorure de calcium, d'un thermomètre, et placé dans un bain de carboglace et d'alcool isopropylique, on introduit 15,8 g (0,073 mole) de dihydro-4,5 pyrrolo[3,2,1-hi]indolecarboxylate-2 d'éthyle avec 150 ml d'éthanol. On refroidit le mélange à -20 C et on condense le gaz chlorhydrique à cette température jusqu'à obtenir une solution. On ajoute alors en une seule fois 26,1 g (0,22 atome-gramme) d'étain en grenaille, on retire le bain froid et on maintient l'agitation pwendant 20 heures à la température ambiante. On obtient une suspension de couleur jaune, on la concentre au bain-marie et on la reprend avec 550 ml d'éthanol absolu. On refroidit le mélange, on y fait barboter de l'ammoniac jusqu'à pH = 9 à 10 pour précipiter les sels d'étain, on essore ces derniers, en les lavant à l'éthanol glacé, et on évapore à sec le filtrat obtenu. On soumet le résidu à une chromatographie sur colonne de silice en éluant avec du chlorure de méthylène. On recueille finalement 11,65 g d'un produit jaune huileux. 2. Dans un ballon de Keller de 100 ml muni d'une agitation magnétique, d'un réfrigérant à reflux avec garde à chlorure de calcium, d'un thermomètre, d'une arrivée d'argon, d'une ampoule à introduction et d'un appareil de Dean-Stark, on introduit sous argon, successivement, 16 ml de toluène, 10,3 ml (0,025 mole) de triméthylaluminium à 25,2 ' dans de l'hexane et, tout en refroidissant, 1,6 ml (soit 1,43 g, ou 0,024 mole) d'éthylènediamine en solution dans 4,5 ml de toluène. On agite le mélange pendant 5 minutes, puis on le chauffe à 5nOC et, à cette température, on ajoute 3,3 g (0,015 mole) du produit précédemment obtenu en solution dans 15 ml de toluène. Ensuite on chauffe au reflux pendant 6 heures, puis on laisse refroidir. Après avoir refroidi le mélange entre -10 et -150C, on l'hydrolyse avec 10,2 ml d'eau, tout en agitant, puis on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les fractions organiques, on les lave avec une solution de chlorure de sodium, on les sèche, on les filtre et on les évapore. Il reste environ 3 g d'un solide gras de couleur jaune dont on prépare directement le fumarate. Pour cela on le reprend avec 50 ml d'éthanol on filtre la solution et on lui ajoute une solution filtrée de 1,5 g (0,013 mole) d'acide fumarique dans 100 ml d'éthanol. On agite la solution obtenue, on la concentre à sec, on reprend le résidu avec de l'acétone, on le filtre, on le sèche sous vide et on le recristallise dans l'éthanol. On recueille 1,65 g du fumarate qui fpnd à 184,5 - 1860C. Le composé de l'invention a été soumis à des essais pharmacologiques qui ont montré son intérêt en tant que a2-antagoniste. A cet effet le composé a été étudié dans le test de potentialité et de sélectivité des antagonistes à l'égard des récepteurs a2 in vitro. La détermination de la valeur pA2 à l'égard des effets inhibiteurs de la clonidine, a2-agoniste bien connu, a eu lieu sur le vas deferens du rat stimulé à une fréquence de 0,1 Hz en présence de 30 nM de prazosine et de 1 pM de cocaïne, selon la méthode décrite par G.lEl. Drew (Europsan Journal of Pharmacology, 42, (1977) 123-130. Le pA2 du composé de l'invention est de 9,4. Le composé de l'invention est un a a2-an tagoniste puissant qui peut être utilisé pour le traitement de la dépression (soit seul, soit en association avec un produit qui inhibe les mécanismes de captation neuronale), le traitement de l'hypotension, le traitement de l'ileum paralytique post-opératoire, le traitement de l'asthme et de l'obésité. Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous une forme appropriée pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale ; par exemple sous la forme de capsules, comprimés, granulés, gélules ou solutés liquides, sirops ou suspensions buvables, et contenir les excipients appropriés. La posologie quotidienne peut aller de 0,1 à 10 mg/kg p.o. Revendications 1. Dérivé de pyrrolo[3,2,1-hi]indole, sous la forme de racémata ou d'isomères optiquement actifs, répondant à la formule I ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on hydrogène un ester de formule II (R étant un groupe alkyle, en particulier éthyle) avec de l'acide chlorhydrique en présence d'étain, puis on fait réagir l'ester obtenu, de formule III avec de l'éthyibnediamine en présence de triméthylaluminium. 3. llédicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 en association avec un excipient approprié.