Brevet FR2559388A1 — publié le 19850816

On sait, depuis longtemps, en pratique, que le peroxyde d'hydrogène et d'autres agents peroxygénés sont efficaces dans les traitements curatifs et/ou prophylac- tique des caries, de la plaque dentaire, de la gingivite, de la périodontite, de la mauvaise haleine, des taches sur les dents, des ulcérations aphteuses récurrentes, des irritations dues aux prothèses dentaires, des lésions provoquées par les appareils d'orthodontie, la chirurgie post-extractive et périodontique, des lésions buccales traumatiques et des infections des muqueuses, de la sto- matite herpétique, etc. Les agents contenant des peroxy- des exercent, dans la cavité buccale, une action chimio- mécanique en engendrant des milliers de bulles minuscules d'oxygène qui sont produites par l'interaction avec les enzymes des tissus et de la salive. L'action de balayage d'un bain de rinçage de la bouche améliore cette action chimiomécanique inhérente. Cette action a été recommandée pour repartir d'autres agents dans les fissures gingiva- les infectées. Les bains de rinçage de la bouche et autres préparations buccales à base de peroxyde empêchent la for- mation de colonies et la multiplication de bactéries anaé- robies qui sont connues pour être associées aux périodon- tites. Les gels ou pâtes peroxyg nés sont indiqués et/ou sont avantageux, lorsqu'il est nécessaire de traiter de façon sélective des zones pendant plus de quelques secon- dea, ces gels et pâtes ayant tendance à se maintenir sur le site d'application pendant un temps suffisant pour que le peroxyde manifeste son maximum d'efficacité. On sait, également, cependant, que la plupart des composés peroxydiques, tels que le peroxyde d'hydro- gène et les peroxydes métalliques tels que le peroxyde de magnésium, de ces compositions buccales ont, par inter- action avec d'autres excipients courants qui s'y trouvent, tendance à être instables pendant le stockage en perdant continuellement leur aptitude à libérer de l'oxygène ac- tif ou naissant en des périodes de temps relativement courtes, et ont tendance à diminuer ou détruire la fonc- 2 2559388 tion requise de tels excipients. Parmi ces excipients se trouvent les parfums et les colorants ajout s dans le but d'améliorer l'acceptabilité des préparations par les personnes ayant besoin d'un traitement buccal peroxydant. De nombreuses propositions ont te faites, pour résoudre les problèmes mentionnes ci-dessus, y compris lVencapsu- lage du composé peroxydique et/ou de l'excipient sensible au peroxyde, en utilisant des composés peroxydiques plus stables mais plus coûteux tels que des peroxydes organi- ques et des peroxydiphosphates (par exemple le sel tétra- potassique), etc. La présente invention se propose de fournir une préparation buccale qui soit exempte d'un ou plusieurs des inconvénients et défauts mentionnes ci-dessus. Un autre but de la présente invention est de fournir une préparation buccale moussante d'oxygénation sous forme prate à l'emploi, d'odeur et/ou de couleur agréables et ayant une stabilité accrue au magasinage. Un autre but encore de la présente invention est de fournir un bain de rinçage de la bouche à base de peroxyde d'hydrogène, lequel est très efficace, économi- que et facilement disponible. Un autre but encore de la présente invention est de fournir une préparation buccale oxygénante sous la forme d'un gel. D'autres buts et avantages ressortiront de la description qui va suivre. On atteint un ou plusieurs des buts ci-dessus grâce a la présente invention, qui a pour objet: une préparation buccale aqueuse contenant, a>proxima- tivement, en poids: A. De 1 a 3 % de peroxyde d'hydrogène, et B. Une quantité aromatisante efficace d'un aromatisant choisi parmi: bl. l'arôme de wintergreen contenant du salicylate de méthyle et du menthol en un rapport en poids d'environ 3:1 à 5:1, et 3 2559388 b2. une composition d'arôme de cannelle comprenant environ 6 à 9 % de menthol, 32 à 38 % d'aldéhy- de cinnamique et 6 à 9 % d'essence de clou de girofle. On a constaté avec surprise que les aromatisants mentionnés ci-dessus formant le composant "B" étaient suf- fisamment stables et compatibles en présence de peroxyde d'hydrogène, contrairement à d'autres aromatisants, par exemple les aromatisants fruités tels que les arômes d'o- range, de citron et de limette, et même les arômes de men- the autres que l'arôme de wintergreen précité du composant bl, par exemple la menthe poivrée et la menthe verte. Des quantités efficace d'arômes représentent, selon les besoins, par exemple entre environ 0,05 et 1,0 % de préférence entre environ 0,1 et 0,5 %, en poids de la composition buccale. Il est généralement souhaitable, et souvent pré- féré, d'incorporer de nombreux adjuvants dans les composi- tions de base de la présente invention. Ceux-ci comprennent (C) l'éthanol; (D) des polyalcools tels que le glycérol et le sorbitol; (E) des surfactifs, en particulier des compo- sés non ioniques, et parmi eux, ceux qui se sont avérés présenter une stabilité acceptable dans le milieu aqueux peroxygéné; (F) un édulcorant; (B) des agents anti-carie; (H) des épaississants; (I) des conservateurs; (J) des co- lorants; etc. En ce qui concerne l'alcool éthylique, une quan- tité convenable est de 1 à 5 % en poids sur la base du poids de la composition totale, la plage de 3 à 10 % étant préférable. Le polyalcool (D) peut représenter entre envi- ron 1 et 20 % en poids, la plage de 3 à 15 % étant préféra- ble. Le sorbitol est préféré comme polyalcool formant le composant D, car bien que la glycérine soit suffisamment compatible avec les autres composants, en particulier avec le peroxyde d'hydrogène, elle perturbe au moins un procédé courant d'analyse de la teneur en peroxyde. Le composant D sert d'humectant, de véhicule (avec l'éthanol) et d'agent 4 2559388 de réglage de la viscosité. Le surfactif formant le composant E, qui est de préférence non ionique comprend, dans les formes pré- férées de réalisation, deux types généraux de surfactifs; ceux connus sous les marques de fabrique "Tween", et au- tres, et les polymères séquencés disponibles sous les mar- ques de fabrique "Pluronic". Les premiers surfactifs (Tween) sont des mélanges d'esters d'acides gras en C10- C18 et de sorbitol (et d'anhydrides de sorbitol) consis- tant principalement en le monoester, condensés avec envi- ron 10 à 30, de préférence environ 20 moles d'oxyde d'é- thylène. L'acide gras (acide hydrocarbyl-monocarboxylique aliphatique) peut être saturé ou insaturé; il s'agit par exemple des acides laurique, palmitique, stéarique, oléi- que. Le polysorbate 20 (par exemple Tween 20) est particu- lièrement préféré, et il est couramment dénommé monolaura- te polyoxyéthyléné (20) de sorbitanne. Les surfactifs "Pluronic" sont des polymères à chaîne droite contenant un motif polyoxypropylène hydrophobe (insoluble dans l'eau) polyéthoxylé aux deux extrémités avec suffisamment de grou- pes oxyéthylène de solubilisation dans l'eau pour obtenir la solubilité, l'équilibre hydrophile-lipophile, et l'ac- tivité surfactive de dispersion requises. On préfère les "Pluronic" de la série F dans lesquels le poids moléculai- re du motif polyoxypropylène se situe entre environ 950 et 4000 et constitue environ 20 à 30 % de la molécule (c'est- à-dire qu'il y a 80 à 70 % de polyoxyéthylène dans la mo- lécule). On préfère particulièrement "Pluronic F 108" dans lequel ledit motif hydrophobe présente un poids moléculai- re d'environ 3250 et constitue environ 20 % de la molécu- le. Ce surfactif a un poids moléculaire d'environ 14000 à 16000. Les composants surfactifs servent d'agents de solubilisation, de dispersion, d'émulsification, de mouil- lage et de réglage de la viscosité et, lorsqu'ils sont utilisés en certaines associations, ils sont particulière- ment efficaces pour solubiliser l'aromatisant. 2559388 Une association particulièrement utile de sur- factifs est celle dans laquelle au moins un surfactif est du type "Pluronic" et l'un au moins est du type polysor- bate. Pour assurer les fonctions mentionnés ci-dessus de solubilisation, de dispersion, d'émulsification, de mouillage et de réglage de la viscosité, il est préféra- ble d'utiliser environ 0,1 % à environ 10 % en poids de surfactif, une plage encore préférée allant d'environ 0,2 % à environ 6 %, et mieux encore d'environ 0,5 à en- viron 5 %. Lorsqu'on utilise une association de surfac- tifs du type "Pluronic" et polysorbate, on peut les uti- liser dans des rapports en poids d'environ 20:1 à environ 1:10, et de préférence d'environ 10:1 à environ 1:5. Comme décrit ci-dessus, les compositions de la présente invention peuvent contenir d'autres agents fonc- tionnels tels que des agents anti-carie, etc. Les compo- s6s anti-carie fournissant du fluor, éventuellement pré- sents dans ces solutions, peuvent être partiellement ou totalement solubles dans l'eau. Ils sont caractérisés par leur aptitude à libérer dans l'eau des ions contenant du fluor et par une absence notable de réaction avec les au- tres composés de la préparation buccale. Parmi ces matiè- res se trouvent des fluorures minéraux tels que des sels solubles de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux et de métaux lourds, par exemple le fluorure de sodium, le fluorure de potassium, le fluorure d'ammonium et le fluorure de calcium, un fluorure de cuivre tel que le fluorure cuivreux, le fluorure de zinc, un fluorure d'é- tain tel que le fluorure stannique ou le chlorofluorure stanneux, le fluorure de baryum, le fluorosilicate de so- dium, le fluorosilicate d'ammonium, le fluorozirconate de sodium, le monofluorophosphate de sodium, les mono et di- fluorophosphates d'aluminium, et le pyrophosphate de so- dium-calcium fluoré. On préfère les fluorures de métal alcalin et d'étain tels que les fluorures de sodium et 6 2559388 stanneux, le monofluorophosphate de sodium (M. F. P.) et leurs mélanges. La quantité du composé fournissant du fluor dé- pend dans une certaine mesure du type du composé, de sa solubilité et du type de préparation buccale, mais ce doit être une quantité non toxique. Une quantité d'un tel composé qui libère un maximum d'environ 1 % d'ion fluorure sur la base du poids de la préparation est con- sidérée comme satisfaisante. On peut utiliser toute quan- tité minimale appropriée de ce composé, mais il est pré- férable d'utiliser suffisamment de composé pour libérer environ 0,005 à 1 %, et de préférence environ 0,1 % d'ion fluorure. Par exemple, en particulier dans le cas de M. F. P., de fluorures de métal alcalin et de fluorure stan- neux, ce composant est facultativement présent dans ces compositions en une proportion d'environ 0,01 & 2 % en poids, de préférence d'environ 0, 05 à 1 % en poids, en particulier d'environ 0,76 % en poids. Un colorant est également souvent souhaitable pour améliorer l'aspect et l'acceptabilité, mais il doit être choisi avec soin pour être compatible avec les au- tes composés énumérés, en Particulier avec le peroxyde d'hydrogène. Les colorants verts, par exemple, se sont avérés généralement inacceptables à cet égard. Le Bleu N 1 et le Rouge N 40 FD & C se sont avéré satisfaire aux conditions de la présente invention, utilisés en quantités colorantes efficaces, selon les besoins, par exemple à des concentrations d'environ 0,0002 à 0,004 % en poids dans la solution. Un composé édulcorant préféré formant le com- posant F est la saccharine, en particulier la saccharine sodique, mais l'on peut utiliser d'autres composés édul- corants connus acceptables par la voie buccale, générale- ment à des concentrations d'environ 0,01 à 5 % en poids, par exemple le xylitol, le cyclamate de sodium, la péril- lartine, le D-tryptophane, l'aspartame, les dihydrochal- cones, etc. 7 2559388 Une forme préférée des compositions buccales de la présente invention est constituée par des solutions dans un véhicule aqueux, et de préférence un alcool éthy- lique aqueux. Un mode représentatif de préparation con- siste à mélanger judicieusement les composants choisis pour obtenir une solubilisation convenable dans le milieu formant véhicule (par exemple, éthanol/polyalcool/eau), un colorant quelconque et le peroxyde d'hydrogène étant dans cet ordre ajoutés de préférence après l'un quelcon- que des autres composants choisis. Comme mentionné ci-dessus, on peut incorporer dans les compositions buccales de la présente invention tous conservateurs classiques (par exemple en des quanti- tés en poids comprises entre environ 0,0001 % et environ 5 %, et de préférence entre environ 0,01 % et environ 1 %) qui sont pharmaceutiquement acceptables. On peut, en outre, formuler les compositions sous forme de gels ou de pâtes en utilisant de préférence des agents épaississants et gélifiants stables vis-a-vis des peroxydes tels qu'une carboxyméthylcellulose hydroso- luble, notamment le sel de sodium de carboxyméthylcellu- lose. Des agents pouvant être utilisés comprennent la gom- me de xanthane, la gomme de guar, la gomme de caroube, des interpolymères carboxyliques tels que décrits dans le bre- vet des E. U. A. N 2 798 053, les Pluronic Polyols, en particulier des séries "10" et "12" et, parmi eux, en par- ticulier les produits solides ayant une portion hydrophobe de poids moléculaire d'environ 3500 à 4000 et avec 30 à 80 % de groupes polyoxyéthylène hydrophiles. Des exemples de tels composés du type "Pluronic" sont P 103, P 104, P 105, P 123, F 108 et F 127. Le gélifiant que l'on préfère avant tout est "Pluronic"l F 127. La quantité d'épaississant ou de gélifiant peut varier dans de larges limites. Une pro- portion aussi faible que 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5 % peut suf- fire dans certaines applications, tandis que pour la plu- part des gels, une plage particulièrement représentative serait de 5 a 50 %, la plage de 10 à 30 % étant préférée 8 2559388 et, mieux encore, la plage de 15 à 25 %. Le pH des solutions et des autres pates et gels de la présente invention se situe généralement entre en- viron 4 et 7, et il est de préférence d'environ 5. En gé- néral, le pH peut être de 6 à 7 lorsque la composition vient d'être préparée, puis il descend lentement jusqu'à un pH d'équilibre d'environ 4 à environ 6. Les exemples, non limitatifs, suivants, illus- trent l'invention. Toutes les quantités et proportions y sont exprimées en poids, sauf indication contraire. En général, pour préparer ces formulations données à titre d'exemples, on ajoute tout d'abord l'aromatisant au li- quide formant véhicule, par exemple l'éthanol, sous agi- tation. On introduit ensuite lentement les surfactifs (composant E) lorsqu'on les utilise, par saupoudrage sous agitation constante, après quoi on ajoute lentement une quantité suffisante d'eau sous agitation pendant envi- ron dix minutes ou jusqu'à ce que la totalité des surfac- tifs se soient dissous et que la solution soit limpide. On ajoute ensuite lentement, sous agitation, le polyalcool formant le composant D, s'il en est fait usage, puis l'6- dulcorant, composant F, facultatif, de préférence solubi- lisé au préalable dans un peu d'eau. On ajoute ensuite successivement le colorant, le peroxyde d'hydrogène (sous la forme d'une solution aqueuse à 35 %), et le reste de l'eau. On peut préparer les pates et gels à partir des liquides de formulation en ajoutant simplement l'épais- sissant et/ou le gélifiant et, si nécessaire, la source peroxygénée pour la porter jusqu'aux normes de la formu- lation finale. En variante, on ajoute la totalité des in- grédients comme ci-dessus pour la préparation de la solu- tion, excepté qu'avant d'ajouter le peroxyde, on ajoute le gélifiant et/ou l'épaississant en portion aliquote dans l'eau, puis le peroxyde. Dans ce mode opératoire, on peut également ajouter les aromatisants après l'épaissis- sant plutôt qu'au début. 9 2559388 TABLEAU 1 Exemples (% en Poids/Volume) 1 2 3 4 5 6 Ethanoll 4,75 4,75 4,75 4,75 4,75 4,75 Arôme de wintergreen2 0,22 0,22 0, 22 0,22 Arôme de cannelle3 0,15 0,15 Pluronic F 108 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1, 0 Polysorbate 204 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 Sorbitol5 10,5 10,5.10,5 Glycérine 5,0 5,0 5,0 Saccharine sodique 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 Bleu N 1 FD & C6 0,00040,0004 Rouge N 40 FD & C6 0,002 0,002 Peroxyde d'hydro- gène7 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 Eau purifiée Q. S. jusqu'à 100 volumes (dêsionisée de la Pharmacopée des E. U. A.) 1. Sous forme d'une solution a 95 %, 2. 80 % de salicylate de méthyle, 20 % de menthol, 3. 7,5 % de menthol, 35 % d'aldéhyde cinnamique, 7,5 % d'essence de clou de girofle en solution dans le propylène-glycol 4. Tween 20-monolaurate polyoxyéthyléné (20) de sorbitanne, 5. Sous forme d'une solution a 70 %, 6. Sous forme d'une solution à 1%, 7. Sous forme d'une solution a 35 %. Toutes les formulations, données en exemples ci- dessus, représentent des bains de rinçage de la bouche agréables, acceptables, satisfaisants et efficacement moussants et oxygénants, qui présentent une stabilité convenable au magasinage en ce qui concerne l'arôme, la couleur, l'aspect, le goût, la teneur en peroxyde, etc. On répète les exemples ci-dessus, sauf qu'on introduit 18 % de gélifiant "Pluronic F 127" dans les formulations et, dans chaque cas, on obtient un gel de 2S59388 bonne tenue. L'agent gélifiant est mélangé avec une quan- tité dominante (90 %) de l'eau et du polyalcool de la formulation a laquelle on ajoute le mélange d'alcool, d'arôme et de surfactif (F 108 et polysorbate) et finale- mant la saccharine, le ou les colorants et le peroxyde d'hydrogène. La température est généralement maintenue aux environs de O C (par exemple entre -5 et +10 C) pendant la préparation du mélange d'eau et d'agent géli- fiant et également pendant l'addition des autres ingré- dients de ce mélange. Ces exemples sont référencés la à 6a. EXEMPLE 7 On mélange 75 g d'une solution aqueuse à 70 % de sorbitol, 2,0 mg de colorant Bleu N 1 et 470 ml d'eau, et on refroidit jusqu'à 5 C. On ajoute, tout d'abord, au mélange 125 g de Pluronic F 127 et, lorsqu'il est dissous, on ajoute 1,1 g d'arôme de wintergreen (comme dans les Exemples 1 à 6) et 21,4 g de solution aqueuse a 35 % de peroxyde d'hydrogène (aux normes de la Pharmacopée des E. U. A.)(U. S. P.). On laisse le mélange se réchauffer jus- qu'à la température ambiante. Le lendemain, on remarque qu'un gel satisfauisant s'est form. La quantité de gélifiant (c'est-à-dire Pluronic F 127) est d'environ 18 % en poids. EXEMPLE 8 On répète les opérations de l'Exemple 7, à la différence qu'en même temps que le mélange initial de sorbitol, de colorant et d'eau, on ajoute 5 g de Carbopol 934 (un polymère vinylique carboxylé). Après quelques jours, le produit est un "sirop épais". EXEMPLE 9 On mélange 25 g d'éthanol à 95 % (U S P) et 0,85 g d'arôme de wintergreen (0,68 g de salicylate de méthyle et 0,17 g de menthol U S P). On y ajoute 3,85 g de Pluronic F 108 et on mélange pendant 20 minutes. On ajoute, ensuite, 1,25 g d'eau, tout en mélangeant. On 1 2559388 ajoute 2,3 g de Polysorbate 20 N. F. (non ionique) et on mélange pendant 10 minutes. A 2,85 g d'eau on ajoute g de sorbitol en solution aqueuse à 70 % (U S P) et on abaisse la température a O - 5 C. On ajoute, à cette solution froide, 100 g de Pluronic F 127. On remarque que la température s'abaisse à - 2 C. On mélange pen- dant 40 minutes. On ajoute, à ce mélange froid, le mélan- ge d'alcool, d'aromatisant, de Pluronic F 108 et de Poly- sorbate. On ajoute, ensuite, 0,15 g de saccharine sodique (U S P), 0,0015 g de colorant Bleu N 1 FD & C, et 21,43 g de solution aqueuse à 35 % de peroxyde d'hydrogène et on mélange bien pendant environ 10 minutes. Il se forme un gel excellent. 12 2559388 REVENDICATIONS 1. Composition buccale aqueuse, caractérisée en ce qu'elle comprend: (a) d'environ 0,5 à environ 5 % en poids de peroxyde d'hydrogène, et (b) un agent aromatisant choisi parmi: (1) l'arôme de wintergreen contenant du salicy- late de méthyle et du menthol dans un rap- port en poids d'environ 3:1 à 5:1, et (2) un arôme de cannelle contenant 6 à 9 % de menthol, 32 à 38 % d'aldéhyde cinnamique et 6 à 9 % d'essence de clou de girofle. 2. Composition buccale selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient environ 3 à 10 % en poids d'éthanol. 3. Composition buccale selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient environ 1 à 20 % en poids de polyalcool. 4. Composition buccale selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient environ 0,1 % a environ 10 % de surfactif non ionique. 5. Composition buccale selon la revendication 1, caractérisée en ce que la quantité de peroxyde d'hy- drogène est comprise entre environ 1 % et environ 3 %, et en ce qu'elle comprend environ 0,5 à 5 % de surfactif non ionique, environ 3 à 10 % d'éthanol et environ 3 à 15 % d'un polyalcool choisi parmi le glycérol et le sorbi- tol. 6. Composition buccale selon la revendication 5, caractérisée en ce que le surfactif non ionique com- prend environ 0,5 % à 3 % d'un polyoxypropylène-glycol polyethoxylé soluble dans l'eau et environ 0,3 % à 2 % d'un monoester polyoxyéthyléné hydrosoluble de sorbitol et d'un acide gras en C10 à C18. 7. Solution de rinçage de bouche, caractérisée en ce qu'elle contient la composition buccale selon la revendication 1. 13 2559388 8. Gel buccal aqueux, caractérisé en ce qu'il comprend la composition buccale selon la revendication 1. 9. Gel buccal aqueux selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il contient environ 1 % à environ 50 % d'agent gélifiant. 10. Gel buccal aqueux selon la revendication 9, caractérisé en ce que la quantité d'agent gélifiant est comprise entre environ 5 % et 30 % en poids du gel. 11. Gel buccal aqueux selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'agent gélifiant est une carboxy- méthylcellulose hydrosoluble. 12. Gel buccal aqueux selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'agent gélifiant est le sel de so- dium de la carboxyméthylcellulose.