Brevet FR2549476A1 — publié le 19850125

Benzyl-phényl-osides, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique. La présente invention concerne, en tant que produits industriels nouveaux, les benzyl-phényl-osides de formule I ci-après et leurs sels Elle concerne également le procédé de préparation et l'utilisation en thérapeutique de ces nouveaux produits. On sait que, dans le passé, on a proposé d'utiliser des phényl-glycosides comme agents doués de propriétés antivirales, voir à cet effet l'article de HIROSHI ARITA, Carbohydrate Research 62, 10 143-154 ( 1978). On sait également que l'on a déjà proposé dans EP-A-51023 des dérivés de benzoyl et -hydroxybenzyl-phényl-osides utiles en tant qu'agents anti-ulcéreux, anti-agrégants plaquettaires, antithrombotiques et oxygénateurs cérébraux. On a trouvé de façon surprenante que, en remplaçant les groupes CO et CHOH situés entre les deux noyaux phényie de la formule générale de EP-A- 51023 par un groupe CH 2, on obtient des composés particulièrement intéressants en tant qu'agents hypocholestérolémiants et hypolipidémiants, alors que les dérivés benzoyl20 phdnyl-osides et a-hydroxybenzyl-phényl- osides antérieurement connus sont dénués d'effets hypocholestérolémiant et hypolipidémiant. Les nouveaux produits selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par (i) les benzyl-phényl-osides de formule générale 25 X 1 x 3 H ( 1) X -R dans laquelle: X 1, X 2, X 3, X 4 et X 5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, un groupe alkyle en C 1-C 4 substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène (notamment un groupe CF 3), un groupe OH, un groupe alkoxy en C 1-C 4 V un groupe alkoxy en C 1-C 4 substitué par 35 un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe nitro, un groupe NR'R" (o Rlet R", identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4); R représente un radical ose choisi parmi l'ensemble constitué par a) le radical a-L-rhamnosyle, b) les radicaux monosaccharides non hydrolysables, et c) les radicaux monosaccharides non hydrolysables o la fonction hydroxyle de l'atome de carbone en position 2 est remplacée par une fonction amine, les fonctions hydroxyle et amine du groupe R étant susceptibles 10 d'être acétylées; et (ii) leurs sels d'addition d'acide quand au moins un des groupes Xi, X 2, X 3, X 4, X 5 ou R comprend un reste basique. Le groupe -O-R, compte tenu de la structure de la formule I donnée cidessus, peut être en position ortho, méta ou 15 para par rapport au groupe CH situé entre les deux noyaux phényle. Le terme "ose" qui intervient dans la définition du radical R désigne ici toute unité élementaire glucidique non hydrolysable de formule brute (CH 20), c'est-a-dire les carbohydrates monosaccharidiques non hydrolysables, d'une part, et l'a-L-rhamnose qui est un dérivé désoxyose de formule brute C 6 H 1205,d'autre part De plus,selon l'invention,l"ztome d'hydrogènede chaque fonction hydroxyle du radical ose peut être remplacé par un groupe COCH 3, et la fonction hydroxyle de l'atome de carbone en position 2 peut être remplacée par une fonction amine, elle-même susceptible d'être substituée par 25 un groupe COCH 3. Par suite, R représente notamment un radical glycosyle tel que P-Dglucosyle, P-D-xylosyle, O-D-galactosyle, a-L-arabinosyle, P-Dglucosaminyle ou a-L-rhamnosyle, les fonctions hydroxyle et amine pouvant, le cas échéant, être substituées par un groupe acétyle. Par atome d'halogène, on entend ici les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode, les halogènes préférés étant le fluor, le chlore et le brome, parmi ceux-ci les halogènes les plus intéressants du point de vue thérapeutique sont le chlore et le brome. Parmi les composés de formule I qui sont préférés 35 selon l'invention, on peut notamment mentionner les dérivés o X, X 2, X 3, X 4 et X 5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun H, Cl, Br, CCH F 3, OH, OCH 3, NO 2, NH 2, N(CH 3)2 et R représente un radical choisi parmi l'ensemble constitué par les radicaux a-L-rhamnosyle, P-D-glucosyle, P-D-xylosyle, -D-galactosyle, a-L-arabinosyle et D-D-glucosaminyle, dans lesquels, le cas échéant, les fonctions OH et NH 2 peuvent être acétylées. Les composés de formule I peuvent être préparés selon une méthode connue en soi selon un mécanisme réactionnel classique. Le procédé que l'on préconise consiste à réduire un composé de formule X 1 x 4 -4 x t x 5 (II) x 2 X O-R (o Z est CO ou O OH; X 1, X X 3, X 4, X 5 et R sont définis comme indiqués ci-dessus) au moyen d'un agent réducteur choisi parmi Na BH 4 15 et KBH 4, dans l'acide trifluoroacétique. Le meilleur mode de mise en oeuvre de ce procédé consiste successivement (i) à introduire l'agent réducteur dans le mélange comprenant le composé Il et l'acide trifluoracétique, à une température inférieure ou égale à O C, et de préférence comprise entre 20 la température de solidification du milieu réactionnel et O OC, à raison d'un excès d'agent réducteur par rapport au composé II, et (ii) ladite addition terminée, on laisse réagir sous agitation, pendant 0,5 à 12 h, à une température comprise entre O C et 20 C. En pratique, l'introduction de l'agent réducteur est 25 réalisée par petite fraction pendant au moins 0,5 h. Selon le meilleur mode donné cidessus, quand Z est CHOH, on utilise au moins 3 moles d'agent réducteur pour 1 mole de composé II; et, quand Z est CO, on utilise au moins 6 moles d'agent réducteur pour 1 mole de composé II. De plus, il est avantageux, pour solubiliser le produit II de départ, que l'acide trifluoroacétique soit associé à un solvant chloré, notamment le chlorure de méthylène, dans le rapport CF 3 COOHCH 2 C 12 ( 1:2) v/v. Pour obtenir un composé de formule I, o le reste R n'est pas acétylé, on peut avoir intérêt à réduire un composé de formule II o R est acétylé pour obtenir un composé I o R est acétylé qui est alors soumis à une réaction de désacétylation, car 1) le dérivé acétylé II est plus soluble dans le milieu réactionnel que le dérivé II non acétylé, et 2) chaque groupe COCH 3 fixé sur le reste R n'est pas affecté par la réaction de réduction au moyen de Na BH 4 ou KBH 4. La désacétylation du groupe R est réalisée avantageusement par chauffage à reflux dans un alcool inférieur en C 1-C 3, en présence de l'alcoolate métallique correspondant De préference, l'alcool inférieur sera ici le méthanol et l'alcoolate métallique sera le méthanolate de sodium ou de magnésium. Selon l'invention, on propose une composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par les produits de formule I et leurs sels d'addition non toxiques. Les composés de formule I sont utiles en thérapeutique en tant qu'agents hypocholestérolémiants et hypolipidémiants Ils sont utiles dans le traitement des hypercholestérolémies et des hyperlipidémies, et en particulier le traitement des surcharges lipidiques. La propriété commune des composés de formule I est constituée par les effets hypocholestérolémiant et hypolipidémiant; à c 6 té de cette propriété commune, certains composés, en particulier le produit de l'exemple 1 ciaprès, présentent en outre des effets bénéfiques antithrombotiques. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation nullement limitatifs mais donnés à titre d'illustration. PREPARATION I Obtention du 14-( 4-nitrobenzyl:phénylj: :P:Uy 12 pyrgnoside (exemple 1; N de code 646). 11 g ( 0,0291 mole) de l 4-( 4-nitro-a-hydroxy-benzyl)phényll-P-Dxylopyranoside sont dissous dans 100 ml de CH 2 C 12 anhydre et 50 ml d'acide trifluoroacétiquesous courant d'azote On additionne, à O C, 3 g ( 0,0773 mole) de tétraborohydrure de sodium par petites portions avec précaution L'addition dure environ 45 min. On continue à agiter à cette température jusqu'à ce que le produit de départ ait complètement disparu en contrôlant par 10 C C M léluant: CHC 13-CH 30 H ( 1:1) v/vl, soit environ 0,5 h On verse alors le milieu réactionnel sur de la glace et on filtre le précipité formé On lave ce précipité à l'eau froide jusqu'à p H neutre et on recristallise dans l'isopropanol On recueille ainsi 10,2 g (rendement: 97 %) du produit attendu. F = 166 C lal 20 = 21 (c = 0,5 g/l; méthanol) D PPREPARATION II Obtention du l 4-( 4-chlorobenzyl)-phény 1 l-2 3 tri-O-acétyl-p-Dxylop Yranoside (exemple 44). Dans un ballon de 250 ml muni d'une agitation énergique et sous courant d'azote, on introduit, à O C, 7,1 g ( 0,014 mole) de l 4-( 4chlorobenzoyl)-phényll-2,3,4-tri-0-acétyl-f-D-xylopyranoside, puis 100 ml de chlorure de méthylène anhydre et 58 ml d'acide trifluoroacétique En maintenant la température à O C, on additionne 25 par petites portions avec précaution 3,5 g ( 0,09 mole) de tétraborohydrure de sodium La durée de cette addition est de l'ordre de 2 h. L'addition terminée, on agite à O C pendant environ 3 h jusqu'à ce que le produit de départ ait complètement disparu en contrôlant en C.C M ldluant: CH 3 C 6 H 5-CH 3 C 02 C 2 H 5 ( 2:1) v/vl On hydrolyse ensuite 30 sur de la glace et on extrait plusieurs fois au chlorure de méthylène. On lave la phase organique ainsi obtenue à l'eau, puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, et enfin à l'eau jusqu'à p H neutre On sèche cette phase organique sur sulfate de sodium anhydre, on filtre puis on évapore sous pression réduite à 30-40 C Après cristallisation dans 35 le méthanol, on obtient 6,5 g (rendement: 94 % 7) de produit attendu pur. F = 101 C lalO 2 = -19 (c = 0,5 g/l; acetate d'éthyle) D PREPARATION III Obtention du l 4-( 4-chlorobenzyl)-phényl:l D-xylopyranoside (exemple 9; N de code 940), On dissout 5,5 g ( 0,0015 mole) de l 4-( 4-chlorobenzyl) 5 phényll-2,3,4-tri-O-acétyl-p-D-xylopyranoside (produit de l'exemple 44 obtenu selon la préparation II ci-dessus) dans 150 ml de méthanol sous un courant d'azote à température ambiante ( 15-20 C) On ajoute 1,8 ml de méthylate de sodium à environ 7 % 7 p/v puis agite le milieu réactionnel à température ambiante pendant 2 h On ajoute ensuite de 10 la résine Amberlite IR 120 H en contrôlant le p H de la solution alcoolique Lorsque le p H neutre est atteint, on filtre la résine et on évapore sous pression réduite à 30-40 C et on recristallise le produit obtenu dans un mélange éthanol-eau ( 1:1) v/v On obtient ainsi 2,5 g (rendement: 62 %) du produit attendu. '15 F = 149 C lal = _ 25 o (c = 0,5 g/l; CH OH) D 3 PREPARATION IV Obtention du l 4-( 3-nitrobenzyl)-phényll-2,3:4-tri-O-acétyl-DDxylopyranoside (exemple 37). Dans un ballon de 500 ml sous courant d'azote, on introduit successivement 17,3 g ( 0,0345 mole) de l 4-( 3-nitrobenzoyl)phényll-2,3, 4-tri-O-acétyl-p-D-xylopyranoside, 250 ml de chlorure de méthylène anhydre et 125 ml d'acide trifluoroacétique On refroidit le milieu réactionnel à O C et, sous agitation énergique, on ajoute 7,9 g ( 0,203 mole) de tétraborohydrure de sodium par petites fractions avec précaution On agite ensuite pendant 2 h à O C puis 1 h à température ambiante ( 15- 20 C) Le mélange réactionnel est ensuite hydrolysé sur de la glace On extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène, on lave à l'eau puis avec une solution saturée de Na HCO 3 et enfin à l'eau jusqu'à p H neutre On sèche puis évapore sous pression réduite Après recristallisation dans l'éther diisopropylique, on obtient 12,24 g (rendement: 73 %) du produit attendu. F = 105 C l 2 = 25 (c = 0,5 g/l; actate d'thyle) lal _ 25 e (c = 0,5 g/l; acétate d'éthyle) D PREPARATION V Obtention du l 4-( 3-nitrobenzyl)-:hényll-:-D-xylopyrano isde (exemple 2; N de code 938) 12,24 g ( 0,025 mole) de l 4-( 3-nitrobenzyl)-phényll5 2, 3,4-tri-O-acétyl-I-D-xylopyranoside (produit de l'exemple 37 obtenu selon la préparation IV) sont dissous à température ambiante ( 15-20 C) sous agitation dans 200 ml de méthanol On ajoute 3 ml de méthylate de sodium en solution à 7 % p/v On agite à température ambiante jusqu'à totale disparition du produit de départ (soit environ 2 h). 10 On ajoute ensuite de la résine Amberlite IR 120 H jusqu'à p H neutre, puis on filtre Le filtrat ainsi obtenu est évaporé sous pression réduite à 30-40 C pour éliminer le méthanol; on recristallise ensuite le résidu d'évaporation dans l'isopropanol et on obtient 6,93 g (rendement: 77 %) du produit attendu. 15 F = 139 C lal = _ 24,4 (c = 0,5 g/l; Me OR) D PREPARATION VI Obtention du l 4-(benzyl 2) phnyll-2 a S:4-tri:O-acétyl D-xylopyeranoside (exemple 68) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation II, on obtient,à partir de 20 g de l 4-(benzoyl)-phényll-2,3,4-tri-Oacétyl-PD-xylopyranoside, 13 g (rendement: 67 %) du produit attendu. F = 112 C lal 20 = 270 (c = 0,5 g/l; acétate d'éthyle) D PREPARATION VII Obtention du l 4-(benzyl) hényll->:D:xylopyrenside (exemple 33; N de code 939)Selon le mode opératoire décrit dans la préparation III, on obtient, à partir de 12 g de l 4-(benzyl)-phényll-2,3,4-tri-030 acétylP-D-xylopyranoside, 3,13 g du produit attendu. F = 160 C lal 20 = _ 28 (c = 0,5 g/l; Me OH) D De façon non limitative, on a consigné dans le tableau I ci-après (o la position des substituants a été donnée arbitrairement, la numérotation des sommets des noyaux phényle étant effectuée à partir du groupe CH central) un certain nombre de composés de formule I selon l'invention. On a résumé dans le tableau II ci-après les résultats des essais (toxicité, activité hypocholestérolémiante) entrepris sur un certain nombre de produits selon l'invention Les protocoles opératoires qui ont été utilisés sont les suivants. Toxicité aiguë La toxicité aiguë a été étudiée chez la souris par voie I. P Elle est exprimée sous forme de DL-50 (dose létale entraînant la mort de la moitié des animaux) ou de DL-O (dose maximale non létale). Activité hypocholestérolémiante L'activité hypocholestérolémiante a été étudiée chez le rat mâle Wistar (pesant environ 200 à 220 g) Des lots de 10 rats par produit et par dose sont mis à jeun la veille de l'expérimentation. Les produits à tester sont administrés dans une solution d'eau gommeuse (gomme arabique à 30 g/l) aux instants T = O et T = + 7 h. Le taux de cholestérol dans le plasma est mesuré aux instants T = O et T = + 24 h, puis on calcule le pourcentage devariation entre T = O et T+ 24 h pour les lots traités et les lots témoins Les résultats sont consignés dans le tableau II. TABLEAU I x 4 X 2 X 5 OR I I I I I I ' 1 ' 1 'I Exemple | NO del X 1 1 X 2 t X 3 1 X 4 1 X 5 Position R | |code t OR 1 646 4-NO 2 H H H H para B-D-xyl 2 938 3-NO 2 f H H H H para B-D-xyl | 3 t | 4-NO 2 | H H H H para |B-D-glu-NH Ac | 4 | 4-NO 2 H | i i H H para 13-DGal t 5 t | 4-NO 2 | H H H H para |"-L-Rham t 6 t t 4-NO 2 t H H H H para o (-L-Arab 7 2-C 1 H t H H H para B-D-xyl 8 3-C 1 H H H H para r-D-xyl 9 940 4-C 1 H H H H para B-D-xyl | 10 | | 4-Br H H H H para 13-D-xyl l _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ J -, 4 ru Ln 4-' \ O -4 Ch TABLEAU I (suite 1) _ i I I I I I I I I _ IExemple l N" del X 1 x 2 1 3 4 5 Position R code 1 1 I OR 1 1 l l_ 1 1 l l l 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 4-CH 3 2-CH 3 3-CH 3 4 t-Bu 4-OCH 3 2-OCH 3 3-OCH 3 4-CF 3 4-Nt 2 4-N(CH 3)2 4-N Hipr 2-NH 2 3-Ni H 2 4-NO 2 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H para para para para para para para para para para para para para méta B-D-xy l B-D-xyl 1 8-D-xy l B-D-xyl B-D-xyl f 3-D-xyl B-D-xyl 3-D-xyl B-D-xyl B-Dxyl B-D-xyl B-D-xyl B-D-xyl B-D-xyl o ru (n % O -4 J TABLEAU I (suite 2) 1 1 1 i r i I Exemple I N e I 1 I X X x Position 1 R I_ _ CO c O 1 2 ___e j_ 4 _ _ _ 5 P S t OR 1 OR - I 14-NO 2 I H H H H ortho B-D-xyl 26 2-Cl 4-Cl H H H para -D-xyl 27 2-CH 3 4-CH 3 6-CH 3 H H para S -D-xyl 28 3-OCH 3 4-OCH 3 5-OCH 3 H H para 8 D-xyl 29 4-OH H H H H para B-D-xyl | 4-CH 3 j H H 3-CH 3 5-CH 3 para B-Dxyl 31 I 4-NO 2 j H H 3-OCH 3 5-OCH 3 para B-D-xyl 32 H H H 2-CH 3 H para B-D-xyl 33 939 H H H H H para B-D-xyl 34 H H H 3-NO 2 H para B-D-xyl | j 4-NO 2 H H 3-Cl H ortho B-D-xyl 36 I j 4-NO 2 j H H H H para (O Ac) -3-Dxyl 37 I i 3-NO 2 H H H H para (O Ac)3-6-D-xyl 38 j j 4-N 2 | H OH H H H H H para (O Ac)3-8-Glu-NH Ac I I J j j I 3 I a 2 a I ______________________________ I 'o __ a' TABLEAU I (suite 3) 1 1 -I I I I I I Exemple I NO del X 1 X 2 3 4 position R code l l I OR _ _ _ _ _ i _ _ _ i I r O I I 39 j 4-NO 2 j H H H H para (O Ac)4-B-D-Gal I I 4-NO 2 I H H H H para (O Ac)3 o L-Rham 41 I 14-NO 2 I H H H H para (O Ac)3-o L-Arab 42 2Cl H H H H para (O Ac)-3-B-D-xyl 43 3-Cl H H H H para (O Ac)3-B-D-xyl 44; 4-Cl H H H H para (O Ac)-3-D-xyl 4-Br H H H H para (O Ac)3-B-D-xyl 46 4Cl H T H H H H H H para (O Ac)3-B-D-xyl 47 2-CH 3 f H H H H para (O Ac)3 D-xyl Hi H H H para (O Ac)3-B-D-xyl 48 3-CH 3 3 49 I | 4-t Bu H H H H H para (O Ac)3-B-D-xyl 950 4-BOCH H H H H | para (O Ac)3-B-D-xyl H H H H para (O Ac)-3 D-xyl 51 2-OCH 3 51 | | 2-OCH 3 I *H | H | H | H | para | (O Ac)3-B-D-xyl Ul L I I I I I I I _________t__ ___ I _________I ________ _________ I_________ i __________ ____________ J__________________ ' TABLEAU l (suite 4) i T _ T r Exemple I NÈ del code I I l X 1 X 2 x 3 x 4 x 5 Position OR R 1 i 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 1 3-OCH 3 I 4 -CF 3 1 4-NH 2 1 4-N(CH) 4-NHCH (CH 3)2 2 -NH 2 I 2 3-NH 2 4-NO I 2 4-NO 1 2 2-Cl 2-CH 3 1 3-OCH 3 4-OH 4-NO 2 1 2 rj T T i _ H H H H H H H H H 4-Cl 4-CH 3 4-OCH 3 H H H H H H H -H |H H,H 6-CH 3 5-OCH 3 H H H H H H H H H H H H H H H 3-CH 3 H H H H H H H H H H H H H 5-CH 3 para para para para para para para méta ortho para para para para para (O Ac)3 B-D-xyl (O Ac)3 D-xyl (O Ac)3-B-D-xyl I (O Ac)3-B-D-xyl (O Ac)3-B-Dxyl (O Ac)3-B-D-xyl (O Ac)3-B-D-xyl (O Ac)3-B 13-D-xyl (O Ac)3-B-D-xyl (O Ac)3-B-D-xyl (O Ac)3-B-D-xyl (OAC) -B-D-xyl (O Ac)3-B-D-xyl (O Ac)3-B-Dxyl (O Ac)3-B-D-xyl (O Ac)3-3-ID-xyl 1-' w O o Ln J o' TABLEAU I (suite 5) 1 I T I l I I I I I Exemple N de X X 3 X 4 x 5 o R code j I 2 I I Position code O | 66 | 4-OCH 3 H H H 3-OCH 3 5-OCH 3 para (O Ac)3-B 3-Dxyl 67 H H H 2-CH 3 H para (O Ac)3-3-D-Xyl 68 H H H H H para (O Ac)-13-DXyl 69 H H H 3-NO 2 H para (O Ac)3-8-D-Xyl j 70 I i 4-NO 2 i H I H 5-Cl H ortho (O Ac)3-B 3-D-xyl 71 I 4 -NO 2 l 71 4 NO 2 1 H H H H para 13 D -Glu 4 NOH H parai 1 72 I I 4-NO 2 I H I H | H j H I para I (O Ac)4-Bf 3-D-Glu 173 I -IC Ii 3 | 73 14-CH 3 I H H 3-Cl 5-Cl para 13-D-xyl I 74 I I 4-CH 3 | H H 3-Cl 5-Cl para (O Ac)3-3-D-xyl I, 1,,, I-a ru Ul o -0 114 ON, TABLEAU II DL-O, DL-50 Variation du taux de cholestérol en % Exemples N de code mg/kg i p. variation pa dose administrée p o rappor aux emoins 1 646 DL50 = 650 65 mg/kg 39 % 2 939 DL-O > 800 100 mg/kg 27 % 9 940 DL-O > 800 100 mg/kg 36 % 33 939 DL-O > 800 100 mg/kg 32 % en U- N 1 % (Al 4 o R E V E N D I C A T I ONS 1 Dérivé oside, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par (i) les benzyl-phényl-osides répondant à la formule générale X 1 X X 1 x 4 4 _ CH 2 (I) X O O-R * 10 dans laquelle: X 1, X 2, X 3, X 4 et X 5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, un groupe alkyle en C 1-C 4 substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène (notamment un groupe CF 3), un groupe OH, un groupe 15 C-4 Csbiu a no alkoxy en C 1-C 4, un groupe alkoxy en C 1-C 4 subtitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe nitro, un groupe NR'R" (o R' et 'R", identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4); R représente un radical ose choisi parmi l'ensemble constitué par 20 a) le radical a-L- rhamnosyle, b) les radicaux monosaccharides non hydrolysables, et c) les radicaux monosaccharides non hydrolysables o la fonction hydroxyle de l'atome de carbone en position 2 est remplacée par une fonction amine, les fonctions hydroxyle et amine du groupe R étant susceptibles d'être aceétylées; et (ii) leurs sels d'addition d'acide quand au moins un des groupes X 1, X 2, X 3, X 4, X 5 ou R comprend un reste basique. 2 Dérivé oside selon la revendication 1, caractérisé en ce que X 1, X 2,, X X X 4 et X 5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun H, Cl, Br, CH 3, CF 3, OH, OCH 3, NO 2, NH 2, N(CH 3)2, et R représente un radical choisi parmi l'ensemble constitué par les radicaux a-L-rhamnosyle, P-D-glucosyle, P-D-xylosyle, P-D-galactosyle, a-Larabinosyle et P-D-glucosaminyle, dans lesquels, le cas échéant, les fonctions OH et NI 92 peuvent être acétylées. 3 Dérivé oside selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est choisi parmi l'ensemble constitué par les radicaux P-D-glucosyle, P-D-xylosyle, P-D-galactosyle, a-L-arabinosyle, P-D-glucosaminyle ou a-L-rhamnosyle, les fonctions hydroxyle et amine pouvant, le cas échéant, être substituées par un groupe acétyle. 4 l 4-( 4-Nitrobenzyl)-phényll-P-D-xylopyranoside. l 4-( 4-Chlorobenzyl)-phényll-P-D-xylopyranoside. 6 Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement accep15 table, au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7 Procédé pour préparer un benzyl-phényl-oside de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on réduit un composé appartenant i la famille des benzoyl et a-hydroxybenzyl-phényl-osides 20 de formule X 1 x 4 x 2 x 5 + z t 5 (II) X z O-R X 3 (o Zest CO ou CHOH; X 1, X 2, X 3, X 4, X 5 et R sont définis comme indiqués ci-dessus) au moyen d'un agent réducteur choisi parmi Na BH 4 et KBH 4, dans l'acide trifluoroacétique. 8 Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que, successivement (i) on introduit dans le mélange comprenant le composé II et l'acide trifluoroacétique l'agent réducteur à une température inférieure ou égale à O C, pendant au moins 0,5 h, l'agent réducteur étant en excès par rapport au composé II; et (ii) ladite addition terminée, on laisse réagir sous agitation, à une température comprise entre O et C, pendant 0,5 à 12 h.