Brevet FR2557874A1 — publié le 19850712

La présente invention concerne des dérivés de l'imidazole et leurs sels d'addition avec des aci- des, ainsi que des microbicides industriels les com- prenant en tant qu'ingrédients actifs. En raison de leur action microbicide impor- tante, on a essentiellement utilisé de manière inten- sive, en tant que microbicides industriels, des compo- ses inorganiques ou organiques de métaux lourds tels que le mercure, l'étain et le cuivre. Toutefois, l'u- tilisation de ces composés constitue un problème dans la mesure o ils offrent une toxicité élevée à l'égard de l'homme et des animaux. De plus, ils sont suscepti- bles de subsister dans les produits dans lesquels ils sont utilisés, et il existe donc un risque de voir ap- paraître des troubles secondaires. Ils entraînent en outre une pollution de l'environnement lorsqu'ils sont présents dans les eaux usées et les déchets. Par ail- leurs, les fongicides non métalliques que l'on a uti- lisé à la place des composés ci-dessus n'offrent pas une action fongicide suffisante et l'on a constaté qu'ils ne sont efficaces que contre des espèces limi- tées de champignons. De plus, ces composés provoquent fréquemment une détérioration des produits ou maté- riaux industriels, ou une dégradation de leurs qua- lités. C'est ainsi, par exemple, que des composés du type benzimidazole, que l'on considère être les meilleurs parmi les microbicides non métalliques, of- frent une activité anti-microbienne comparable à celle des agents organiques à base de mercure, à l'encontre -- 2 -- de champignons des genres Asperqillus, Penicillium, Trichoderma, etc... qui apparaissent dans les peintu- res, les pâtes, les produits en bois et bambou, les cuirs, etc... et y provoquent des détériorations, alors que, par contre, ils présentent le défaut de n'offrir aucune action appréciable à l'encontre des champignons des genres Alternaria, Mucor, etc... qui apparaissent dans les surfaces revêtues de peintures en émulsion, de cuir artificiel, de tissus muraux, etc..., lorsqu'on les utilise dans des concentrations se présentant dans la pratique (100 à 500 ppm). C'est pourquoi l'invention a pour but de fournir un microbicide industriel qui offre une excel- lente activité microbicide et permette de lutter de manière appropriée contre une large gamme de champi- gnons qui apparaissent dans les produits et matériaux industriels en y provoquant des détériorations. Afin d'atteindre ce but, les inventeurs ont procédé à la synthèse de nombreux dérivés de l'imida- zole et les ont soumis à des tests anti-microbiens. Ces efforts ont conduit à la découverte que des déri- vés de l'imidazole répondant à la formule générale (1) suivante: OR CH LN dans laquelle R représente un groupe alcoyle à chaine droite ou ramifiée comportant 6 à 9 atomes de carbone, ainsi que des sels d'addition de ceux-ci avec des aci- des, offrent une très bonne' activité microbienne et un large spectre anti-microbien à l'encontre de nom- -3- breux champignons provoquant une biodétérioration des produits ou matériaux industriels. Les composés objets de la présente invention sont des substances nouvelles qui ne sont pas décrites dans la littérature antérieure. C'est ainsi que le brevet US n' 4 328 348 décrit des dérivés de l'imida- zole de formule générale (1) dans laquelle R est un groupe alcoyle comportant 1 à 5 atomes de carbone, c'est-à-dire un groupe méthyle, éthyle, propyle, iso- propyle. butyle, sec-butyle, pentyle ou isopentyle, ainsi que leurs sels d'addition acides qui sont analo- gues aux composés de cette invention. Ce document de brevet présente des exemples d'essais anti-micotiques in vitro (concentrations minimales pour inhibition de croissance, en regard d'Asperqillus, fumigates, Candida albicans et Trichophvton astéroides qui sont des Eumycetes infectant les êtres vivants), ainsi qu'un exemple d'essais de lutte contre la rouille gri- se (Botrytis Cinerea), et il suggère que ces composés sont actifs en tant qu'agents antimycotiques à l'égard de l'homme et des animaux, ou en tant que fongicides dans l'agriculture. Toutefois, ce document de brevet ne suggère même pas si ces composés offrent une acti- vité microbicide à l'égard des microbes qui provoquent une biodétérioration des produits ou matériaux indus- triels. Ainsi, l'invention a pour objet des dérivés de l'imidazole de formule générale (A) dans laquelle R représente un radical alcoyle à chaine droite ou rami- fiée comportant 6 à 9 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides qui constituent des microbicides industriels hautement actifs et uti- les. Ces composés de l'invention offrent, de ma- -4- nière unique par rapport à d'autres composés compor- tant des chaines alcoyles, une activité microbicide à l'égard de microbes qui sont des sources de biodété- rioration des produits ou matériaux industriels. Ils offrent une activité antimicrobienne inattendue et re- marquable et un large spectre antimicrobien par compa- raison avec les composés connus précités de formule générale (1) dans laquelle R est un radical alcoyle comportant 1 à 5 atomes de carbone, ou avec les compo- sés de formule générale (1) dans laquelle R est un groupe alcoyle comportant 10 atomes de carbone ou plus. Ces composés de l'invention offrent une for- te activité microbicide spécialement remarquable à l'égard d'Eumycetes tels que Cladosoorium herbarum qui provoquent une dégradation des peintures, latex et matériaux de type caoutchouc, Chaetomium alobosum qui provoquent une dégradation des fibres, de la ma- tière plastique, du papier et de la pulpe, et Aureoba- sidium pullulans qui provoquent une dégradation du bois, des peintures et des matériaux d'emballage (feuilles d'aluminium, matière plastique, papier, etc.). Ces mêmes composés conformes à l'invention of- frent une activité microbicide beaucoup plus énergique que le 2-(4thiazolyl)-benzimidazole (TBZ en abrégé) qui est un microbicide industriel du type benzimidazo- le typique se trouvant actuellement sur le marché. Les composés de l'invention manifestent également une ac- tivité remarquable à l'égard de microbes tels que ceux du genre Alternaria vis-à-vis desquels on a souhaité développer des produits chimiques permettant de lutter efficacement. Ces composés ont également une grande stabilité à la lumière, à la chaleur et à l'oxydation. Comme indiqué plus haut, les composés -5 - conformes à l'invention offrent d'excellentes proprié- tés en tant que microbicides industriels et on peut les utiliser dans une large gamme de domaines, par exemple les produits industriels généraux tels que les peintures, les pâtes, les produits en bois ou bambou, les cuirs, les fibres, les matériaux de finition de parois, les émulsions à base de résine, les adhésifs, les lubrifiants de refroidissement et les produits en matière plastique biodégradable. On prépare par synthèse les composés de for- mule (1) conformes à l'invention, suivant le schéma de réaction suivant: OH OR X-R (III) -..CH2 base ' (II) (I) Dans le schéma ci-dessus, X représente un halogène ou un résidu d'ester (par exemple le tosyle) et R représente un groupe alcoyle à chaine droite ou ramifiée comportant 6 à 9 atomes de carbone. De maniè- re plus précise, on peut facilement obtenir les compo- sés de l'invention à l'aide d'un procédé qui consiste à faire réagir avec un composé (III) un intermédiaire (II) que l'on peut aisément obtenir par synthèse à partir de l'o-hydroxyacétophénone et du N,N'-thionyl- diimidazole. Comme exemples de la base utilisée dans la réaction, on peut citer l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de so- -6 -2557874 -- 6 -- dium, l'hydrogénocarbonate de potassium, l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, un alcoolate de so- dium, l'amidure de sodium, la pyridine et la triéthy- lamine. On mène la réaction à la température ambiante ou à une température élevée dans un solvant inerte convenable tel que le diméthylformamide, le benzène, le toluène, le méthanol, le chloroforme, le diméthyl- sulfoxyde ou le tétrahydrofurane. On peut avantageu- sement choisir la température de réaction dans la gam- me de 15 à 150"C. Comme indiqué, on peut convertir le produit résultant (I) en un de ses sels d'addition avec un acide. Comme acides susceptibles de fournir de tels sels, on peut par exemple citer des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide malique, l'acide succinique, l'aci- de oxalique et l'acide maléique, et des acides inor- ganiques tels que les acides halohydriques, l'acide sulfurique, l'acide nitrique et l'acide phosphorique. L'exemple de référence qui va suivre illus- tre la synthèse du 1- [ 1-(2-hydroxyphényl)vinyl]-1H- imidazole, produit intermédiaire servant à fournir les composés conformes à l'invention. EXEMPLE DE REFERENCE On ajoute progressivement, goutte à goutte, du chlorure de thionyle (26,2 g; 0,22 mole) à une so-- lution constituée de 60 g (0,88 mole) d'imidazole et de 300 ml de chlorure de méthylène sec, tout en main- tenant la solution à 20'C. On agite encore le mélange pendant 10 minutes, puis, tout en maintenant la tem- pérature de la solution à environ 20'C, on ajoute pro- gressivement 22 g (0,16 mole) d'o-hydroxyacétophénone. On poursuit l'agitation pendant 30 minutes à la tempé- rature ambiante, puis l'on extrait le solvant à moins - 7 - de 40 C sous pression réduite. On ajoute progressive- ment au résidu, et sous refroidissement à la glace, une solution aqueuse de carbonate de potassium (K2C03 ,5 g, 0,33 mole; eau 140 ml). On recueille par fil- tration le solide obtenu, puis on le lave entièrement à l'eau et ensuite à l'acétone, ce qui permet d'obte- nir 25,3 g (rendement 84,2 7) d'un solide jaune pâle (II) (p.f. 151-152'C). NMR spectrum DMSO-D6 TMS (ppm): 5,07(1H, S), 5,52(lH, S), 687-7,23(6H, m), 7s59(1H, S) On utilise normalement les composés confor- mes à l'invention sous la forme d'une composition qui est fixée sur un support, par exemple sous la forme d'une solution huileuse, d'un concentré émulsifiable, d'une pâte, d'un produit pulvérulent, d'une poudre mouillable ou d'un aérosol. Comme exemples de support, on peut citer des supports solides inorganiques tels que l'argile, le talc, la bentonite, le kaolin, l'an- hydride silicique et le carbonate de calcium; des supports organiques du type solvant tels que le ben- zene, le toluène, le xylène, le kérosène, le chloro- forme, le dichloro-éthane, l'acétone, la méthyléthyl- cétone, le dioxanne,.e tétrahydrofuranne, le métha- nol, le propanol, le diméthylformamide et le diméthyl- sulfoxyde; et des vecteurs gazeux tels que le dimé- thyléther et un gaz du type "FREON" (marque déposée). Comme indiqué, on peut utiliser ensemble, en tant qu'- adjuvants permettant d'accroitre l'action de la compo- sition, des agents tensio-actifs ioniques ou non et des composés polymères tels que l'acétate de polyviny- 8 - le et la méthylcellulose. Lorsqu'on doit appliquer les composés conformes à l'invention en tant que micro- bicides, on peut les utiliser en combinaison avec d'autres agents antibactériens et antifongiques, ou avec des produits chimiques de l'agriculture tels que des insecticides, des fongicides, des antimites, des agents antiviraux, des herbicides et des régulateurs de croissance des végétaux. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront de la description qui va sui- vre de quelques exemples donnés-à titre-non limita- tifs. EXEMPLE 1 Cet exemple illustre la production du 1-[ 1-(2-n-hexyloxyphényl)vinyl] -1H-imidazole. On dissout dans 10 ml de diméthylformamide sec le solide (II) qui a été obtenu dans l'exemple de référence donné ci-dessus (2,5 g; 0,013 mole) et on ajoute sous refroidissement à la glace 0,7 g (0,018 mole) d'hydrure de sodium à 60 Z (sous forme de sus- pension dans une huile minérale). On agite le mélange et, cinq minutes plus tard, on ajoute 1,6 g (0,013 mole) de 1-chlorohexane, à la suite de quoi on agite le mélange à 40 à 50 C pendant cinq heures. On ajoute de l'eau glacée au mélange de réaction, et on procède à une extraction à l'aide du toluène. On lave la cou- che organique à l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On fait évaporer le toluène et on pu- rifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice. On soumet cette colonne à une élution à l'aide d'acétate d'éthyle/n-hexane à 30 Z. On concen- tre les produits de l'élution, ce qui donne 3,30 g (rendement 92 Z) d'une substance huileuse (1). -9- [n]21'2: 1)5437 D NMR CDC13 TMS (ppm) 0,80-0392(3H, m); 1,24-1,56(8H, m); TMS 3,80(2H, t, J=4Hz); 5,05(1H, s); >32(1H, s); 6,80-7,00(4H, m); 7, 14-7,44 (3H, m) On ajoute un mélange HCl-éthanol à 1 g de cette substance huileuse obtenue (1), puis on concentre le mélange. On recristallise le résidu à partir du méthanol-acide acétique, ce qui donne 0,92 g de chlorhydrate de la substance huileuse (1). Point de fusion 107-110C. EXEMPLES 2-7 On synthétise de la même manière que dans l'exemple 1, les produits qui sont donnés dans le ta- bleau 1 ci-après (pagelO). EXEMPLE 8 Cet exemple illustre l'activité microbicide des composés conformes à l'invention. On incorpore dans un milieu agar-agar/dextrose de pomme de terre (milieu ADP) et avec une concentration comprise dans la gamme de 0, 03 à 100 ppm, chacun des composés conformes à l'invention, les composés connus de for- mule (I) dans laquelle R est un groupe alcoyle compor- tant 1 à 5 atomes de carbone ou le 3-chlorobenzyle, TBZ du commerce, et les composés de référence de for- mule (I) dans laquelle R est un groupe alcoyle com- prenant 10 ou 12 atomes de carbone. On agite bien le milieu et on le verse dans une boite de Petri de ma- nière à former une plaquette d'agar-agar. Une fois l'agar-agar solidifié, on inocule une culture pure de TABLEAU 1 Exem- R Type de constante physique CDC13 ple sel NMR TMS (ppm) 2 -(CH)6CH] 21s3 0;81-0,93(3H, n); 1,24-1,56(10H, ni); 2 63 InD 1,5382 3,1(2H, t, J=6Hz); 5,07(1H, S); ,36(1H, S); 6,82-7,01(4H, n); 7,22-7,47(3H, ni) 3 (CH 2)7C3 21, 5387 0,82-0,93(3H, m); 1,25-1,56(12H, nm); 2 7 3 In]. 4 l5387 2 n D ' 3,79(2H, t, J=6Hz); 5,04(1H, S); 5,32(1H, S); 6,77-6,96(4H, m); 7,16-7,40(3H, ni) 4 -(CH2)7CH3 HC1 p.f. 108-111 C Même chose que dans l'exemple 3 CH3 - 0,80-0,92(3H, ni); 1,07(3H, d, J=7Hz); . n]D 115332 1, 24-1,54(10H, ni; 4,14-4,38(1H, n); -CH- (CH2)5CH3 5,06(1H, S); 5,35(1H, S); 6,80-7,02(4H, nm); 7,22-7,48(3H, m) 6 -(CH) CH 213 0,81-0,94(3H, m); 1,251,56(14H, n); 2 8 3 In]D 1,>5245 3,82(2H, t, J=6Hz); 5,08(1H, S); 5>36(1H, S); t 6,83-7,02(4H, n); 7,23-7,48(3H, n Ln Co 7 -(C2)CH 7 -(CH 2)8 CH3 HC1 p. f. 99-101 c Même chose que dans l'exemple 6 ill chacun des organismes tests indiqués dans le tableau ci-dessous (sous forme d'une suspension essentielle- ment de conidiospores, à l'exception d'Alternaria alternata). On cultive ces organismes à 24 C pendant sept jours et on détermine la concentration minimale du composé test présente dans le milieu pour laquelle l'organisme inoculé ne se développe pas, cette concen- tration minimale étant reportée dans le tableau 2 en tant que concentration d'inhibition minimale (CIM). Organisme Abréviation Asnergillus niqer A.n. Penicillium citrinum P.c. Cladosoorium herbarum C.h. Chaetomium globosum C.g. Trichoderma viride T.v. Aureobasidium pullulans A.p. Gibberella fujikuroi G.f. Alternaria alternata A.a. TABLEAU 2 Activité microbicide (CIM, ppm) OR H2 (I) R A.n. P.c. C.h. C.g. T.v. A.p. G.f. A.a. i -CH3 50 50 3 I iv -(CH2)3CH3 2 2 2 10 50 2 10 2 VI l v -(CH2) 4CH3 0 4 2 2 10 50 2 2 2 E o CH O vi -CH 'CHC3 2 2 10 10 50 10 2 2 vi -CH2CH2CHCH3 vii -CH2 2 2 10 10 50 2 10 10 TBZ -2 04 2 2 2 0,4 2 100 - A suivre - TABLEAU 2 (Suite) R A.n.P.c.C.h.C.g.T.v.A.p.G.f. A.a. \...., _, 1-(CH2) 5CH30 10,10 20,4100 740y 40,4 c-' v.2 -(CH 2)6CH30 20,10,050, 4100,20,40,4 cn ci2 o E,3-(CH2) 7CH30,20,050,03012205050,40,4 E - o36 (CH2)8 CH30,10,050,10,4100,20,40,4 03 2 U i-(CH2) 9CH322 0,4 2100 - 14 - REVENDICATIONS 1. Dérivé de l'imidazole, de formule géné- rale OR - I I -. CI) S XC H2(I) A dans laquelle R représente un groupe alcoyle à chaine - droite ou ramifiée comportant 6 à 9 atomes de carbone, et un sel d'addition de celui-ci avec un acide. 2. Microbicide industriel, caractérisé en ce qu'il comprend comme ingrédient actif un dérivé d'imi- dazole de formule générale OR N I CH2 (I) dans laquelle R représente un groupe alcoyle à chaine droite ou ramifiée comprenant 6 à 9 atomes de carbone, ou un sel d'addition de celui-ci avec un acide.