Brevet FR2550228A1 — publié le 19850208

Indolo-oxazolidines substituées et leur procédé de synthèse La présente invention concerne un nouveau type d'hétérocycle, les indolo-oxazolidines substituées, et concerne également leur procédé de synthèse. Ce nouvel hétérocycle possède à la fois la structure indoline et la structure oxazolidine. I1 a pour formule générale: dans laquelle R1 à R5 sont des radicaux différents de H, par exemple des radicaux alkyles, phényles, carboxylés. Des essais et des tests sur cette famille d'hétérocycles ont montré leur intérêt aux plans antiparasitaire, antifongique et antibactérien. Pour ce qui concerne la pharmacologie, les indolooxazolidines peuvent être utilisées comme antidépresseurs, antipsychotiques et comme anticonvulsants. Ces structures sont sans doute actives au niveau du système nerveux central et sont utilisables comme neuroleptiques, car ce rôle a été montré à la fois pour les indolines et pour les oxazolidones (par exemple les toloxatones et les benzoazolones). Des substitutions de F et N02 sur les noyaux aromatiques (par exemple R1 et R3), facilement réalisables, permettent d'obtenir des produits ayant des propriétés antianxiétiques et antiparasitaires. Selon l'invention, le procédé de synthèse consiste à effectuer une oxydation anodique d'énediamines dans un solvant organique polaire en présence d'eau. On part d'une énediamine cis et/ou trains de formule générale dans laquelle les radicaux sont différents de R, par exemple des radicaux altyles, phényles ou carboxylés. Le mélange cis - trans est oxydé sans précaution particulière dans un mélange d'eau et de solvant organique, par exemple l'acé- tonitrile. L'électrolyte utilisé peut être constitué par tout électrolyte à anion non oxydable, par exemple LiCl%, LiEF4 ou LiPF6. L'addition d'une base forte'dans le milieu est recommandée, afin de tamponner le solvant électrolyte et d'éviter l'excès d'acidité. On pourra utiliser comme base une pyridine substituée, telle que la 2,6-lutidine de formule La concentration de cette base, électrochimiquement inactive, sera au minimum deux fois l'équivalent de l'éne- diamine de départ. L'anode peut être constituée par une feuille de platine, une plaque de carbone vitreux ou un barreau de graphite, tandis que la cathode pourra être plus simplement réalisée en acier inoxydable. Au cours de l'électrolyse potentiostatique à un potentiel fixé de l'ordre de + 0,5 V/EOS et après passage de 4 Faradays par mole, on constate la disparition du courant d'électrolyse. Une électrolyse à courant constant à l'aide d'un galvanostat donne des résultats comparables. Il convient alors d'arrenter l'électrolyse quand l'équivalent de 4 Faradays par mole d'énediamine (2) sont passés. L'extraction permet d'isoler llhétérocycle avec un rendement isolé de 75. Par exemple, si dans la formule générale (1) des indolo-oxazolidines R1 et R3 sont constitués par O Me C6H5, R2 par CH3, R4 par C6H5 et R5 par H, le rendement isolé est de 70%, et le produit obtenu a une temperature de fusion de 159"C et se recristallise dans lléthanol. On décrira à présent en détail le mécanisme de l'oxydation anodique des énediamines qui permet d'obtenir les indolo-oxazolidines selon ll-invention. Pour simplifier, on considèrera le cas des énediamines (2) symétriques dans lesquelles les radicaux R sont différents de H. Les énediamines sont oxydées anodiquement en donnant tout d'abord un sel de diiminium selon la réaction: Une volt ammétrie cyclique a montré que la réaction électrochimique ci-dessus est complètement réversible. La nature des substituants R'peut favoriser soit deux transferts réversibles mettant en jeu un électron ou un seul transfert réversible mettant en jeu deux électrons. Par exemple, llénediamine (2) trans, dans laquelle R = R'2 = R3 = R4 = Ph, et R5 = R'6 = Me, donne lieu à une réaction réversible mettant en jeu deux électrons dans un système utilisant comme électrolyte le système acétonitrile/KPF6 à une concentration de 0,1M et une différence de potentiel de 0,48V, l'anode étant en platine. Les sels de diiminium (3) ainsi obtenus sont néanmoins instables même en solution et des mesures microcoulométriques effectuées sur de petites quantités de matières ont montré que le rendement en produit (3) en solution ne peut être supérieur à 15% et qu'il s'annule au bout de 2 à 3 heures. Unevoltammétrie cyclique révèle l'existence de nouveaux pics anodiques situés à des potentiels d'oxydation plus nombreux, tous étant irréversibles. Des électrolyses sur (2) à l'échelle macroscopique, utilisant comme électrolyte un mélange d'acétonitrile et de Licol04 à une concentration de 0,3M, conduisent à l'obtention, dans l'hypothèse où R R' = R' = Me, des deux produits suivants: 2 6 Les structures ci-dessus ont été trouvées par une analyse aux rayons X. On a ici opéré avec les conditions expérimentales suivantes: - Anode : Platine de surface 16 cm2 - Cathode : tige en graphite - Tension appliquée: +0,40V (par rapport à l'électrode au calomel saturé) - Concentration en énediamine (2) 4 mM soit 1,56g. En présence de carbonate de potassium K2 C03 (1,5g) les électrolyses consomment 3,5 Faradays.mole 1 et les rendements isolés en produits (4) et (5) sont respectivement de 56 et 13%. Si l'on opère en présence d'une base soluble non nucléophile, par exemple en présence de 2,6-lutidine avec une concentration de 20 mM, la consommation électrique est de 3,8 Faradays.mole 1 et les rendements en produits (4) et (5) sont respectivement de 26 et 59%. Bien évidemment, la formation de (4) et (5) se produit par l'action de l'eau du solvant, soit sur la liaison centrale C - C, soit sur le groupe méthyle substituant l'azote. Pour résumer, on récapitulera la chaîne d'opérations qui permet de passer de l'énediamine symétrique (2) à 1' indolo-oxazolidine (5). +OH (eau de solvant) Bien que l'intermédiaire (6) ne soit pas isolé, son obtention in situ à partir de l'énediamine (2) peut paraitre classique: il suffit pour cela de décomposer par des nucléophiles les sels de diiminium. Le produit (6) non isolé est facilement oxydé au potentiel fixe utilise pour l'électrolyse de l'énediamine (2) avec double cyclisation. L'inolo-oxazolidine (5) s'oxyde à un potentiel plus oxydant de 0,9 volt et est plutôt instable dans la solution électrolytique en présence de K2 C03 utilisé comme base. La coloration vert foncé de la solution est ainsi due à la dégradation de l'indolo-oxazolidine. Mais, comme on l'a déjà précisé, en présence de 2,6- lutidine comme base, l'indolo-oxazolidine est beaucoup plus stable et s'obtient avec un meilleur rendement qu'avec le K2 C03. Ainsi, le procédé électrochimique selon l'invention est très simple et permet de réaliser en une seule opération une double cyclisation avec incorporation de l'oxygène, issue de l'eau du solvant, dans un des cycles à 5 atomes. Par contre, la synthèse totale de l'indolo-oxazolidine par les voies conventionnelles serait longue, difficile et par conséquent moins rentable. La synthèse électrochimique selon l'invention permet donc une valorisation de la matière première (énediamine ou un mélange de ses deux isomères). Comme application industrielle, elle permet d'obtenir un produit intermédiaire de synthèse pharmaceutique. De plus, on ne constate aucun problème de toxicité majeur de l'électrolyte et du solvant, tous deux recyclables. En outre, la purification du produit (1) ne pose pas de problème (recristallisation le plus souvent dans un alcool). Des recherches ont montré l'intérêt d'utiliser des substrats dissymétriques, tels que : Ar CH2R R1 \ N y C=C N N R2 Ar CH2R3 dans lesqueZ par exemple R1 $ R2 et/ou R3 # R4. Les chaînes R3 et R4 peuvent être rendues plus longues (radicaux polyalkyles en C8, C10 ou C12) afin de rendre le produit plus liposoluble. De meme, ces radicaux R3 et R4 pourraient posséder des groupements carboxylés permettant une plus grande solubilité en milieu basique et rendant possibles des modifications chimiques ultérieures de (1). REVENDICATIONS 1. Procédé de synthèse par voie électrolytique des indolo-oxazolidines substituées, de formule générale: dans laquelle R1,R2,R3,R4,R5 sont des radicaux différents de H, par exemple des radicaux alkyles, phényles, carboxylés, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer une oxydation anodique d'énediamines de formule générale: dans laquelle tous les substituants sont des radicaux différents de H, par exemple des radicaux alkyles ou phényles, l'oxydation étant effectuée dans un solvant organique en présence d'eau et d'un excès de base forte, soluble ou non. 2. Procédé de synthèse électrolytique selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise une anode en matériau non corrodable, une cathode en acier inoxydable et comme électrolyte tout électrolyte à anion non oxydable, par exemple Licol04, LiBB4, LiPF6. 3. Procédé de synthèse électrolytique selon la revendication 1, caractérisé en ce que la base forte est une pyridine substituée telle que la 2,6- lutidine qui permet de tamponner le solvant d'électrolyse et d'éviter l'excès d'acidité. 4. Indolo-oxazolidines substituées de formule générale: dans laquelle R1,R21R,R4,R5 sont des radicaux différents de H, par exemple des radicaux alkyles, phényles, carboxylés (formes acides ou esters). 5. Indolo-oxazolidines substituées dans lesquelles R1 3 R3 = R4 = Ph, R2 = Me et R5 = H. 6. Indolo-oxazolidines substituées obtenues à partir de substrats dissymétriques, tels que dans lesquels R3 et R4 sont des chalnes alkyles en C8, C10 ou C12.