Brevet FR2559065A1 — publié le 19850809

L'invention se rapporte à des formulations d'acétate de 6c-méthyl,17O- hydroxy-progestérone (acétate de médroxyprogestérone ou MAP). Le produit chimique MAP a été synthétisé en 1958 indépendamment par deux groupes de recherche différents. C'est un stéroîde synthétique dérivé de la progestérone et qui exerce, par les voies orale et intramusculaire, une acti- vité progestinique. Ce corps MAP est utilisé aussi, à des doses plus élevées, par les mêmes voies d'administration, pour le trai- tement du cancer. Toutefois, dans cette application thérapeu- tique le traitement oral nécessite des doses très élevées en raison de la médiocre biodisponibilité de la substance théra- peutique active. Cette caractéristique est en rapport avec la médiocre mouillabilité et la médiocre dissolution (dans les milieux aqueux et biologique) de MAP, ces propriétés étant celles qui contrôlent et qui limitent le processus général d'absorption. La mouillabilité et la dissolution d'une substan- ce thérapeutique active influencent grandement sa biodisponi- bilité; dans de nombreux cas des médicaments très actifs présentent un médiocre profil d'absorption en raison de leurs caractéristiques défavorables de dissolution. Couramment, la réduction des dimensions des particules du médicament et l'addition d'agents mouillants ont été utilisées pour surmon- ter ces difficultés mais très fréquemment elles ne se montrent pas suffisamment efficaces. Par conséquent, beaucoup d'efforts ont été consacrés à la mise au point de nouvelles formules ou de nouvelles techniques pour parvenir à de meilleurs résul- tats. Une attention considérable a été consacrée récemment à deux nouvelles lignes de recherche basées sur la préparation de "dispersions solides" et de "composés d'inclusion". Selon la première approche, le médicament est dispersé au niveau moléculaire dans le porteur, habituelle- ment un polymère soluble à l'eau (S. Riegelman, W.L. Chiou 987,588 4/1976 Canada), tandis que selon La seconde, le médi- cament forme des complexes moLéculaires avec des cyclodextri- nes solubles à L'eau (J. Szejtli, "Cyclodextrins and their inclusion compounds", Akademia Viado, Budapest 1982). L'invention se rapporte aux systèmes dans lesquels MAP est chargé dans ou chargé sur un polymère quelconque gonflable, insoluble dans l'eau (ou une combinaison de tels polymères), par exemple: de la polyvinylpyrrolidone réticu- lée, désignée ci-après par PVP réticulée (National Formulary XV, SuppLement 3, p. 368), de la carboxyméthylcellulose de sodium réticulée (National Formulary XV, Supplement 3, p.367) du dextrane réticulé, etc., par l'utilisation de trois techniques différentes de préparation. Les formes résultantes de MAP dans ou sur des polymères gonflables insolubles à l'eau favorisent grandement la dissolution et la mouillabilité de MAP dans les milieux aqueux ou biologique en raison de l'un ou des deux facteurs qui suivent: 1) la réduction de l'énergie de dissolution de MAP occasion- née par sa mise à l'état amorphe total ou partiel ou par la transition de son état cristallin initial à un état de plus grande énergie (point de fusion inférieur); 2) l'accroissement de la mouillabilité de MAP par la disper- sion de ses molécules dans ou sur le réseau d'un polymère gonflable et hautement hydrophile. L'invention apporte par conséquent un procédé pour charger un polymère gonflable à l'eau et insoluble à l'eau d'acétate de méthylhydroxyprogestérone (MAP), procédé qui comprend les opérations suivantes: (a) on prépare et on broie un mélange de ce polymère et de MAP; et/ou (b) (i) on prépare un mélange dudit polymère qui est stable à la température à laquelle le mélange est soumis à l'opéra- tion (ii) et de MAP et (ii) on chauffe le mélange jusqu'à la température de fusion de MAP; et/ou (c) on fait gonfler ledit polymère avec une solution de MAP capable de ce résultat et on sèche le système résultant polymère gonfLé/MAP. Les avantages de base des systèmes composés de médicaments chargés dans ou sur des polymères hydrophiles, gonflables, insolubles à l'eau, en comparaison des "disper- sions solides" et des "composés d'inclusion" sont: 1. Un accroissement plus élevé de la mouillabilité du médica- ment en raison du pouvoir hydrophile élevé et de la capacité de gonflement à l'eau des polymères hydrophiles, gonflables, insolubles à l'eau. 2. Une désintégration plus rapide dans l'eau du système et une dispersion plus rapide des particules du médicament. Certains des polymères hydrophiles, gonflables, insolubles à l'eau qui peuvent être utilisés selon le présent procédé sont en fait déjà employés et vendus comme des désintégrants pour des formes solides - de dosage à absorption orale. 3. La suppression de la couche visqueuse autour du médicament qui peut être en rapport avec l'emploi des polymères solubles à l'eau et qui peut gêner la diffusion du médicament et ralentir le processus de dissolution. Les systèmes préparés conformément à l'invention se composent de MAP et d'un polymère quelconque hydrophile, gonflable, insoluble à l'eau ou de deux ou plusieurs d'entre eux (des exemples non-limitatifs de tels polymères sont: PVP réticulée, carboxyméthylcellulose de sodium réticulée, amidon réticulé, dextrane réticulé, etc.) ayant les caracté- ristiques communes suivantes: 1. Une capacité élevée de gonflement à l'eau (de 0,1 ml à 100 ml de volume d'eau absorbée par gramme de polymère sec). Cette caractéristique provoque un gonflement important et une désintégration effective (dans l'eau ou dans les fluides biologiques) du système avec une dispersion puissante de ses constituants et une libération immédiate des molécules de MAP. 2. Une vitesse élevée de gonflement à l'eau (par exemple: 4 2559065 la PVP réticulée atteint son gonflement maximum en moins de cinq minutes). Cette propriété permet que les effets mention- nés ci-dessus de gonflement, de désintégration, de dispersion, et de dissolution des molécules de MAP s'accomplissent en une très courte période de temps. 3. L'insolubilité à l'eau. Cette propriété supprime les effets négatifs possibles susceptibles de ralentir le processus de dissolution de MAP (par exemple en édifiant une couche vis- queuse autour de MAP) et provoque la formation d'une suspen- sion homogène finement dispersée qui assure une évacuation gastrique rapide vers te site d'absorption. Trois procédés peuvent être appliqués pour prépa- rer les systèmes comprenant MAP et l'un quelconque des polymères insolubles gonflables mentionnés plus haut: 1) un broyage d'un mélange de MAP et du polymère; 2) un chauffage jusqu'à la température de fusion de MAP d'un mélange du médicament et du polymère; 3) un gonflement du polymère avec une solution de MAP et un séchage subséquent. Les détails des trois procédés sont donnés ci- -dessous. 1. Cobroyage d'un mélange de MAP et de polymère. Un mélange sec de MAP et d'un polymère quelconque insoluble gonflable mentionné plus haut est placé dans un broyeur tournant à billes,ou dans un bol vibrant à billes,ou dans un mortier automatique ou dans un autre appareil quel- conque convenable de broyage et onbroie aussi longtemps que l'on obtienne une mise complète à l'état amorphe de MAP cristallin. L'obtention de la mise complète à l'état amorphe peut être vérifiée par l'absence dans un thermogramme d'un calorimètre différentiel à balayage du système résultant médicament-polymère du pic de transition relatif à la transi- tion endothermique solide/liquide de MAP cristallin ( autre- ment dit l'enthalpie de la fusion est pratiquement nulle). Le broyage du mélange MAP-polymère gonflable peut être 2559065 interrompu chaque fois qu'est atteint un degré de L'état amorphe (0-100%) de MAP (mesuré par la réduction de L'en- thalpie de fusion de MAP cristallin) suffisant à accroître sensiblement La vitesse de dissolution de MAP. En variante, le broyage du mélange MAPpolymère gonflable peut être interrompu chaque fois que la forme cristalline initiale de MAP a été transformée en une autre forme plus énergétique: cette transformation est indiquée par le glissement du pic endothermique initial vers des températures plus faibles. Cette nouvelle forme d'énergie plus élevée de MAP présente une vitesse de dissolution plus grande et une plus grande biodisponibilité. Les rapports entre les poids de MAP et du polymère gonflable insoluble à l'eau dans le méLange à broyer peuvent varier de 1: 0,1 à 1: 100 poids/poids MAP:polymère, de préférence de 1: I à 1: 100 poids/poids MAP:polymère. Pour chaque quantité totale du mélange la durée convenable de broyage nécessaire à l'obtention du degré désiré de l'état amorphe ou de formation d'une forme à énergie plus élevée de MAP doit être vérifiée, par conséquent pour chaque système MAP-polymère la combinaison la plus pratique du rapport des poids et de la durée de broyage peut être identi- fiée. Des exemples de rapports des poids médicament:polymère gonflable insoluble et de durées de broyage seront donnés plus loin. Le mélange broyé résultant de MAP et du polymère gonflable peut être forcé ensuite à travers un tamis pour l'élimination des aggrégats possibles et brassé ultérieurement dans un dispositif mélangeur quelconque afin de garantir une meilleure homogénéité. Le système broyé poudreux résultant de MAP et du polymère gonflable peut être utilisé ultérieurement pour préparer une forme désirée solide de dosage (par exemple des capsules, des tablettes, etc.) avec ou sans l'addition de l'un quelconque des excipients habituels utilisés dans les formules pharmaceutiques. 2. Chauffage jusqu'à la température de fusion de MAP d'un mélange de médicament et de polymère. Un mélange sec de MAP cristallin et de l'un quel- conque des polymères gonflables insolubles mentionnés plus haut (choisi parmi ceux qui ont une bonne stabilité thermique au point de fusion de MAP) est placé dans un conteneur à l'intérieur d'un four à vide élevé et à régulation de tempé- rature; après évacuation, un courant d'azote est établi sur le mélange MAP-polymère et la température est éLevée à une valeur suffisante pour produire la fusion de MAP. En variante, le mélange de MAP et du polymère est placé dans le ballon en verre d'un évaporateur tournant; après évacuation, un courant d'azote est établi sur le mélange MAP-polymère et le ballon en verre est placé dans un bain d'huile à une température suffisante pour provoquer la fusion de MAP. Un autre appareil quelconque de chauffage (plaque chauffante, mouffle, four tubulaire, etc.) peut être employé utilement, aussi longtemps que la température peut être vérifiée avec soin et maintenue constante. Le mélange MAP-polymère est chauffé aussi long- temps que nécessaire pour obtenir le degré désiré de l'état - amorphe (0100%) de MAP cristallin, ce qui peut être vérifié par calorimétrie différentielle à balayage. Les rapports des poids de MAP et du polymère dans le mélange à chauffer peuvent varier de 1: 0,1 à 1: 100 poids/poids MAP:polymère, de préférence de 1: 1 à 1: 100 poids/poids MAP:polymère. Pour chaque rapport des poids MAP: :polymêre dans la composition et pour chaque quantité totale de mélange, la durée du chauffage nécessaire à atteindre le degré désiré de l'état amorphe doit être vérifiée. Des exem- pIes de compositions et de rapports des poids MAP:polymère, de température et de durées de chauffage seront donnés plus loin. Le mélange chauffé résultant de MAP et du polymère gonflable peut être forcé ensuite à travers un tamis pour l'élimination des aggrégats possibles et brassé ultérieure- ment dans un dispositif de mélange quelconque garantissant une meilleure homogénéité. Le mélange poudreux résultant MAP-polymère peut être utilisé pour la préparation d'une forme quelconque désirée de dosage solide (par exemple tablette, capsule, etc.) avec ou sans l'addition de l'un- quelconque des excipients habituels utilisés dans les formules pharmaceutiques. 3. Gonflement du polymère à l'aide d'une solution de MAP et séchage subséquent. Une solution de MAP à la concentration désirée (dans un solvant courant quelconque de MAP, par exemple: chlorure de méthylène, chloroforme, acétone, etc.) est préparée et verséesubséquemment sur une quantité prédéterminée de l'un quelconque ou d'une combinaison des polymères gonflables insolubles à l'eau mentionnés plus haut; la poudre gonflée résultante est séchée ensuite à l'aide d'un appareil quelcon- que convenable. Le volume de la solution de MAP qui peut être chargé sur le poids choisi du polymère peut être d'une valeur quelconque jusqu'au volume maximum de gonflement du polymère dans le solvant particulier. Le processus de gonflement peut être exécuté avec un appareil quelconque approprié. Par exem- ple on peut ajouter le volume correct de la solution de MAP à la quantité choisie du polymère gonflable insoluble dans un motier, mélanger totalement et sécher ensuite la poudre gonflée résultante dans un four à vide; ou on peut placer la quantité désirée du polymère insoluble gonflable dans le flacon en verre d'un évaporateur tournant, ajouter le volume correct de la solution de MAP et chauffer le polymère gonflé résultant jusqu'à ce qu'il soit sec. Les rapports de poids entre MAP et le polymère que l'on peut obtenir par le procédé du gonflement peuvent varier de 1: 0,1 à 1: 100 poids/poids MAP:polymère, de pré- férence de 1: 1 à 1: 100 poids/poids MAP:polymère. Pour chaque système donné solvant-polymère, la quantité maximum de MAP qui peut être chargée dans le polymère est limitée par la 8 2559065 solubilité de MAP dans le solvant et par Le volume de gonfle- ment du polymère dans ce solvant. Dans tous les cas, pour chaque système solvant-polymère, en faisant varier La quantité de MAP chargée, on peut atteindre un degré d'état amorphe (0-100%) de MAP suffisant à accroître sensiblement la vitesse de dissolution ou arriver à la transformation -en une forme à énergie plus élevée. Des exemples de compositions et de rapports des poids MAP:polymère, de volumes de solution de MAP et de poids de polymère seront donnés plus loin. Le mélange MAP-polymère résultant des processus de gonflement et de séchage peut être forcé ensuite à travers un tamis pour l'élimination des aggrégats possibles et brassé ultérieurement dans un dispositif de mélange quelconque garantissant une meilleure homogénéité. Le mélange poudreux résultant MAP-polymère peut être utilisé pour la préparation d'une forme quelconque désirée de dosage solide (par exemple: tablette, capsules, etc.) avec ou sans l'addition de l'un quelconque des excipients courants utilisés dans les formules pharmaceutiques. La quantité du système MAP/polymère de l'invention que l'on administre à un sujet dépend d'une variété de facteurs incluant l'affection à traiter, l'âge et l'état du patient. Les exemples qui suivent, donnés à titre non limitatif, illustrent certains modes de mise en oeuvre du procédé pour la préparation de compositions conformes à l'invention. EXEMPLE 1 2 grammes de MAP cristallin et 6 grammes de PVP réticulée ont été mélangés à l'aide d'un mélangeur convenable et placés ensuite dans un mortier automatique et broyés pen- dant 3 heures. Le système résultant MAP/PVP réticulée a été tamisé jusqu'à une grosseur de 260 Vm et brassé ensuite à l'aide d'un mélangeur convenable. Ce système poudreux MAP/ /PVP réticulée peut être incorporé ultérieurement à une forme 9 2559065 quelconque désiré de dosage solide. EXEMPLE 2 Le système MAP/PVP réticulée décrit à l'exemple 1 a été utilisé pour préparer des tablettes ayant la composi- tion unitaire suivante: - système MAP/PVP réticulée broyé 200 mg - PVP réticulée 40 mg dans laquelle la PVP pure réticulée a été ajoutée uniquement comme agent de désintégration. Les ingrédients ci-dessus ont été mélangés com- plètement à l'aide d'un mélangeur convenable et comprimés ensuite en tablettes dans une machine à comprimer ayant un poinçon plat de 13 mm. EXEMPLE 3 Le système poudreux MAP/PVP réticulée décrit à l'exemple 1 a été utilisé pour la préparation de capsules ayant la composition unitaire suivante: système MAP/PVP réticulée broyé 200 mg - PVP réticulée 40 mg - stéarate de magnésium 2,5 mg EXEMPLE 4 0,7 g de MAP cristallin et 3,5 g de carboxy- méthylcellulose de sodium réticulée ont été mélangés dans un mélangeur convenable, placés ensuite dans un mortier automa- tique et broyés pendant 3 heures. Le système poudreux résul- tant MAP/carboxyméthylcellulose de sodium réticulée a été tamisé ensuite jusqu'à la grosseur de 260 Vm et brassé ensuite dans un mélangeur convenable. Ce système poudreux MAP/carboxy- méthylcellulose de sodium réticulée peut être incorporé par la suite -à une forme quelconque désirée de dosage solide. EXEMPLE 5 0,2 g de MAP cristallin et 1 g de PVP réticulée ont été mélangés dans un mélangeur convenable, placés ensuite dans le flacon en verre d'un évaporateur tournant et chauffés dans un bain d'huile à 215 C pendant 45 minutes, sous un courant d'azote. Le système résultant MAP/PVP réticulée a été tamisé ensuite jusqu'à la grosseur de 260 jm et brassé dans un mélangeur convenable. Ce système poudreux peut être incorporé par la suite à une forme quelconque désirée de dosage solide. EXEMPLE 6 Le système MAP/PVP réticulée décrit à l'exemple 5 a été utilisé pour la préparation de tablettes ayant la composition unitaire suivante: - système MAP/PVP réticulée chauffé 300 mg - PVP réticulée 60 mg dans laquelle la PVP réticulée pure a été ajoutée seulement comme agent de désintégration. Les ingrédients ci-dessus ont été mélangés complètement dans un mélangeur convenable et comprimés ensuite en tablettes dans une machine de compres- sion ayant un poinçon plat de 13 mm. EXEMPLE 7 g de MAP cristallin ont été mis en solution dans 100 ml de chlorure de méthylène; 20 mI de cette solution ont été versés sur 5 g de PVP réticulée, pendant un malaxage doux dans un mortier. Le système gonflé MAP/PVP réticulée résultant a été séché ensuite dans un four sous vide, à 60 C, pendant 2 heures. La poudre sèche résultante a été tamisée jusqu'à la grosseur de 260 pm et brassée ultérieurement dans un mélangeur convenable. Ce système poudreux peut être incor- poré par la suite à toute forme quelconque désirée de dosage solide. EXEMPLE 8 Le système MAP/PVP réticulée décrit à l'exemple 7 a été employé pour préparer, au moyen d'une machine de compression à poinçon plat de 13 mm, des tablettes ayant la composition unitaire suivante: - MAP/PVP réticulée (système gonflant) 300 mg. l 2559065 EXEMPLE 9 Le système poudreux MAP/PVP réticulée décrit à l'exempLe 7 a été employé pour la préparation de tablettes ayant la composition suivante: - MAP/PVP réticulée (système gonflant) 600 mg - cellulose microcristalline PH-101 150 mg - stéarate de magnésium 6 mg Caractéristiques "in vitro" des systèmes MAP-polymère gonflable. 1. Données fournies par calorimétrie différentielle à balayage. Les données de cette calorimétrie (T.A. 3000, Mettler) relatives aux préparations obtenues par broyage décrites aux exemples 1 et 4 sont portées sur le tableau I qui suit. En comparant ces données avec la même analyse calorimétrique de MAP pur et de MAP pur micronisé, il est possible d'observer que dans le cas du mélange broyé (1:3 p/p) de MAP et de PVP réticulée après trois heures de broyage il y a une réduction de 60% de la chaleur initiale de fusion et le glissement du point de fusion initial (205,6 C) jusqu'à une valeur plus faible (196 C). Dans le cas du mélange broyé (1:5 p/p) de MAP et de carboxyméthylcellulose de sodium réticulée, après trois heures de broyage il existe un degré de 50% de l'état amorphe. Les données obtenues par la même calorimétrie du système MAP/polymère gonflable (exemple 5) produit par chauf- fage sont portées aussi sur le tableau I: il existe un état amorphe pratiquement complet de MAP. Dans le cas du système MAP préparé par gonflement de PVP réticulée avec une solution de MAP dans le chlorure de méthylène (exemple 8) il n'existe aucune réduction de la chaleur de fusion mais un abaissement du point de fusion initial. 2. Données relatives à la solubilité. La solubilité (concentration jusqu'à saturation) des systèmes MAP/polymère gonflable a été mesurée par l'in- troduction d'une quantité en excès des systèmes poudreux, équivalents à 50 mg de MAP, dans des flacons contenant 50 ml d'une solution tampon pH 5, 5, à 37 C; les flacons ont été placés dans un appareil à secousses thermostaté et des parties aliquotes d'échantillons de la solution ont été prélevées par filtration à travers une membrane Millipore; la concentration de MAP dans la partie aliquote filtrée a été déterminée à la fois par spectrophotométrie (SP 8-100, Pye Unicam), après dilution à l'aide de méthanol, et par chroma- tographie liquide -à haute performance (colonne: Spherisorb S30DS2, Phase Sep; phase mobile: acétonitrile/eau 70/30 v/v; débit: 1 ml/mn; détection U.V., A = 242 nm) après dilution avec de l'acétonitrile. Comme on peut le voir sur le tableau II qui suit, un accroissement significatif des valeurs de la solubilité de MAP a été obtenu, également avec des durées très courtes, par chargement de MAP dans un polymère insoluble gonflable à l'aide de l'une quelconque des trois techniques proposées. Il est particulièrement intéressant d'observer qu'après une durée de cinq minutes les concentrations de MAP dissous à partir des systèmes polymère sont même 10 à 100 fois plus élevées qu'à partir de MAP cristallin. 3. Données relatives à la dissolution en "courant continu". La dissolution en "courant continu" de tablettes de systèmes MAP/polymère gonflable a été mesurée par l'in- traduction de tablettes dans un bécher thermostaté, contenant mL d'une solution tampon phosphatée au pH 5,5 à 37 C, agitée magnétiquement. La solution échantillon a été pompée continuellement (au moyen d'une pompe péristaltique, Watson- -Marlow, Angleterre), à travers une membrane Sartorius, jus- qu'à la cellule d'un spectrophotomètre (SP-8-100, Pye Unicam) puis pompée ensuite en retour jusqu'au bêcher de dissolution; les concentrations de MAP ont été vérifiées aussi par chroma- tographie liquide à haute performance. Les vitesses de disso- lution enregistrées dans des conditions "noyées", c'est-à- -dire jusqu'à des concentrations de MAP non supérieures à 20% de la solubilité de MAP, sont portées sur le tableau III qui suit. Les vitesses de dissolution des systèmes MAP/ /polymère gonflable sont beaucoup plus élevées que celles des tablettes commerciales et que celles du mélange de MAP cris- tallin broyé et de PVP réticulée broyée. Ces résultats souli- gnent l'efficacité du chargement de MAP sur ou dans des polymères gonflables induit par l'un quelconque des procédés de préparation (broyage, chauffage, gonflement au solvant) décrits conformément à l'invention. Biodisponibilité des systèmes MAP/polymères gonflables. La biodisponibilité de MAP à partir des systèmes MAP/polymères gonflables couverts par ce brevet et préparés par les procédés décrits dans les paragraphes qui précèdent a été vérifiée et comparée avec celle de MAP provenant d'une formulation commerciale et d'un mélange physique composé de MAP et de PVP réticulée. A cette fin les formulations mentionnées plus haut ont été administrées (voie orale, méthode d'entrecroise- ment) à 6 chiens beagle (mâle et femelle, 9 à 13 kg de poids) non alimentés pendant 17 heures avant et pendant 4 heures après le traitement. A des moments déterminés après l'admi- nistration, on a prélevé des échantillons de sang de 4 ml qui ont été transférés dans des tubes héparinisés et centri- fugés (3.000 t/mn, 10 mn). Le plasma séparé a été conservé à l'état congelé (-20 C) jusqu'à analyse. Les quantités de MAP dans le plasma ont été déterminées par une méthode spécifique exacte et précise qui consiste en ce qui suit: extraction de MAP à l'aide de n-hexane, nettoyage de l'extrait (séparation avec acétoni- trile), séparation par chromatographie liquide à haute performance (colonne: Lichrosorb RP 18 Merck, phase mobile = méthanol:eau (75:25 v/v), débit 1 ml/mn) et détection UV (242 nm). Au cours d'une première étude, les chiens ont été traités (voie orale, méthode d'entrecroisement) à l'aide de 250 mg de MAP selon une formulation commerciale et à l'aide de PVP réticulée chargée de MAP (50 mg) par les procédés de cobroyage, de gonflement au solvant et de chauffage, respec- tivement. Les données obtenues et reportées sur le tableau IV qui suit montrent que les quantités de MAP dans le plasma après administration de MAP/PVP réticulée sont comparables ou même supérieures à celles produites par des tablettes commer- ciales à une dose cinq fois plus élevée. Les valeurs (7 h) de la surface en dessous de la courbe concentration de MAP dans le plasma en fonction du temps confirment aussi la biodisponi- bilité fortement accrue de MAP à partir des systèmes MAP/PVP réticulée préparés par les différents procédés en comparaison de MAP provenant d'une formulation commerciale. Au cours d'une seconde étude, les chiens ont été traités (voie orale, méthode d'entrecroisement) avec des tablettes préparées par l'emploi d'un mélange physique (1:3 p/p) de MAP (50 mg) et de PVP réticulée broyésséparément (3 heures) et avec des tablettes préparées à l'aide d'un système composé de MAP chargé (par cobroyage pendant 3 heures d'un mélange 1:3 p/p) dans ou sur de la PVP réticulée. Les données obtenues et reportées sur le tableau V qui suit montrent que le traitement oral à l'aide des systèmes MAP/ /PVP réticulée provoque un accroissement remarquable du niveau dans le plasma et de La surface en dessous de la courbe (7 h) en comparaison de ceux obtenus après administration orale du mélange physique de MAP et de PVP réticulée. A partir de ces constatations et des études in vitro rapportées précédemment, il est possible de conclure que les systèmes MAP/polymère gonflable couverts par le présent brevet possèdent la propriété d'accroître les carac- téristiques de dissolution de MAP et de favoriser sa biodis- ponibilité. TABLEAU I Données fournies par la calorimétrie différentielle à balayage de divers systèmes MAP/polymère gonflable. ----------- ---______--__________- - _______-- ----------- 1 Point de Chaleur % résiduel Préparation de MAP fusion de de La chaleu C fusion initiale de J/g fusion MAP cristallin pur 205-206 88,003 100 % MAP pur micronisé 205,3 82,798 94,1 % (3 heures de broyage) Système MAP/PVP réticulée 1959 33 1:3 (procédé par broyage) 37,7 Exemple 1 Système MAP/carboxyméthyl- cellulose de sodium réticulée 1:5 (procédé par broyage) 204,4 44,6 50,6 % Exemple 4 * Système MAP/PVP réticulée 1:5 (procédé par chauffage) - evO - 0 % Exemple 5 Système MAP/PVP réticulée 1:5 (procédé par gonfle- 195,2 85,4 97,1 % ment au solvant) Exemple 7 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ - - - - - -_ _ _ _ _ __-- - TABLEAU II Données relatives à la solubilité (pg/ml) de divers systèmes MAP/polymère gonflable (solution tampon phosphatée pH 5,5, à 37 C). Du rée Préparation de MAP Durée mn 15 mn 1 h 6 h MAP cristallin pur Exemple 1 Système MAP/PVP réticulée 1:5 (procédé par chauffage) 3,83 6,10 4,76 3,28 Exemple 5 Système MAP/PVP réticulée 1:5 (procédé par gonflement 1,00 1,61 1,69 2,04 au solvant) Exemple 7 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - _ _ -_ _ _ _ _ _ _ _ - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - TABLEAU III Vitesse de dissolution en conditions "noyées" de divers systèmes MAP/polymère gonflable (procédé à courant continu, tampon phosphaté pH 5,5, à 37 C). Préparation de MAP Vitesse de dissolution mg/mn a Tablette commerciale (contenant 250 mg 0,144 de MAP cristallin) ____------------------------------______________---- b Mélange physique 1:3 p/p de MAP cristallin broyé et de PVP réticulée broyée 0,041 (3 h de broyage) Système MAP/PVP réticulée 1:3 p/p, préparé par broyage pendant 3 h 0,428 (préparation de l'exemple 2) SystèmebMAP/PVP réticulée 1:5 p/p, préparé par chauffage 0,500 (préparation de l'exemple 6) Système MAP/PVP réticulée 1:5 p/p, préparé par gonflement au solvant 0,530 (préparation de l'exemple 8) a La composition unitaire de chaque tablette commerciale était: 250 mg DE MAP cristallin; 121,25 mg de lactose; mg d'amidon de mais; 22,50 mg de polyvinylpyrrolidone linéaire; 31,25 mg d'amidon de carboxyméthyl de sodium; mg de stéarate de magnésium. bsystème contenant 50 mg de MAP. TABLEAUIV_ Concentrations de MAP dans Le plasma (ng/mL) déterminées par chromatographie Liquide a haute performance à partir d'études de biodisponibiLité chez des chiens BeagLe à jeun (vaLeurs moyennes et écarts types reLatifs aux 6 chiens). i--. a bc d TabLette Système MAP/PVP réticulée Système MAP/PVP réticulée Système MAP/PVP réticulée Temps commerciale 1:5 p/p 1:5 p/p 1:3 P/P (h) (procédé par chauffage) (procédé par gonflement (procédé par cobroyage) au solvant) x 250 mg I x 50 mg 1 x 50 mg 1 x 50 mg 1 12,94 ( 2,80) 19,16 (6,35) 23,48 (5,50) 94,65 (39,56) 2 20,33 ( 7,49) 14,00 (2,52) 41,38 (13,62) 69,21 (19,93) 4 26,73 (18,48) 10,72 (1,95) 16,06 (4,87) 34,96 (15,45) ----------- ---------- ----------------------------.----- ' 7 9,51 (2,94) 8,74 (3,74) 8,52 (2,51) 11,63 (2,73) AUCe 124,5 (48,1) 80,07 (9,42) 138,50 (32,30) 303,31 (83,52) (0-7 h) ljgxh/m La composition unitaire de chaque tablette commerciale était la suivante: 250 mg de MAP cristallin; 121,25 mg de lactose; 60 mg d'amidon de mais; 22,50 mg de polyvinylpyrrolidone linéaire; 31,25 mg d'amidon de carboxyméthyL de sodium; 5 mg de stéarate de magnésium. bLes tablettes ont été préparées comme à l'exemple 6. Les tablettes ont été préparées comme à l'exemple 8. \o o dLes tablettes ont été préparées comme à l'exempLe 2. e Surface en dessous de la courbe de la concentration de MAP dans le plasma en fonction du temps. TABLEAU V Concentrations de MAP dans le-plasma (ng/ml) déterminées par chromatographie liquide à haute performance à partir d'études de la biodisponibilité chez des chiens Beagle à jeun. (Valeurs moyennes et écarts types) __________-_________________________________________________ Préparation Temps Tablette de contrôle a MAP/PVP réticulée 1:3 (h) (mélange physique 1:3 p/p (par cobroyage) p/p MAP broyé PVP réticulée broyée) Moyenne de cinq chiens Moyenne de six chiens 2 x 50 mg 2 x 50 mg 1 9,71 (3,91) 86,67 (41,81) 2 13,24 (6,62) 95,99 (29,41) 4 31,19 (14,30) 79,58 (44,58) 7 11,01 (2,80) 25,41 (9,10) AUCc (0-7 h) 123,57 (35,45) 467,7 (150,11) pg x h/ml a La composition unitaire des tablettes de contrôle était la suivante: 200 mg du mélange physique 1:3 p/p de MAP et de PVP réticulée broyés séparément pendant 3 heures, mg de PVP réticulée seule comme désintégrant. Chaque chien a reçu deux tablettes contenant chacune 50 mg de MAP. b Les tablettes du système MAP/PVP réticulée ont été préparées comme à l'exemple 2. Chaque chien a reçu deux tablettes contenant chacune 50 mg de MAP. c Surface en dessous de la courbe concentration de MAP dans le plasma en fonction du temps. 21 2559065 REVENDICATIONS 1. Procédé pour charger d'acétate de méthyl- hydroxyprogestérone (MAP) un polymère gonflable à l'eau insoluble à l'eau, caractérisé en ce qu'il comprend les opérations suivantes: (a) on prépare et on broie un mélange d'un tel polymère et de MAP; et/ou (b) (i) on prépare un mélange dudit polymère qui est stable pendant le chauffage auquel le mélange est soumis pendant l'opération (ii) et de MAP et (ii) on chauffe le mélange jusqu'à la température de fusion de MAP; et/ou (c) on fait gonfler un tel polymère avec une solution de MAP capable de ce gonflement et on fait sécher le système résultant polymère gonflé/MAP. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le rapport des poids de MAP et du polymère gonfla- ble est de 1: 0,1 à 1: 100 p/p. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 ou 2 caractérisé en ce qu'on utilise deux ou plu- sieurs polymères insolubles dans l'eau capables de gonfler dans l'eau. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 3 caractérisé en ce que le polymère gonflable insoluble dans l'eau est la polyvinylpyrrolidone réticulée. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 3 caractérisé en ce que le polymère gonflable insoluble dans l'eau est la carboxyméthylcellulose de sodium réticulée. 6. Polymère insoluble dans l'eau gonflable à l'eau chargé de MAP par un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7. Composition pharmaceutique comprenant un polymère gonflable à l'eau insoluble à l'eau chargé de MAP conformément à la revendication 6. 8. Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 7 caractérisée en ce qu'elle contient en outre un: excipient pharmaceutiquement acceptable.