Brevet FR2553415A2 — publié le 19850419

FR 2553415 A2 19850419 FR 8316473 A 19831017 Le présent certificat d'addition a pour objet des dérivés de l'indole, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés du brevet principal répondent à la formule dans laquelle A est le radical benzyle ou méthyle. Les composés du présent certificat d'addition répondent à la formule (I) dans laquelle R est soit un radical phényle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux méthyle, méthoxy et méthylènedioxy, soit un radical naphtyle. Les composés peuvent exister, sous la forme de racémates ou d'isomères optiquement actifs. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés (I) font partie de l'invention. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant R' = (C1 4)alkyle, plus particulièrement éthyle. L'ester éthylique de départ est préparé selon la méthode décrite par E.J. Corey et al J. Amer. Chem. Soc., 92, 2476 (1970). La réaction entre l'ester de départ, par exemple le dihydro-2,3 lH-indolecarboxylate-2 d'éthyle, et le composé RCH2X (X=Br, C1 ou tout autre groupe labile) est effectuée dans un solvant tel que l'acétone, la méthyléthylcétone ou le diméthylformamide, à la température ambiante ou à température plus élevée, en présence d'une base, telle que K2C03. La réaction peut être catalysée par exemple, par addition de NaI. La réaction entre le R-CH2-1 dihydro-2,3 lH-indolecarboxylate-2 d'alkyle et l'éthylènediamine est effectuée en présence de si-méthylaluminium. L'exemple suivant et le tableau illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RtiN confirment la structure des composés. Exemple (dihydro-4,5 lH-imidazolyl-2)-2 (méthoxy-4 benzyl)-l dihydro-2,3 lE-indole. 1. Sous argon, on introduit 5,16 g (0,027 mole) de dihydro-2 , 3 lH-indolecarboxylate-2 d'éthyle et 6 g (0,043 mole) de K2 C03 dans 50 nl de DMF. Puis on ajoute 4,65 g (0,0297 mole) de chlorure de méthoxy-4 benzyle et 4 q (0,027 mole) de NaI. On agite le mélange réactionnel pendant 4 heures à la température ambiante, puis on le verse dans de l'eau glacée et extrait à l'éther. On lave la solution éthérée à l'eau, puis avec du NaHSO3 dilué puis avec de l'eau. On sèche, filtre et concentre. On obtient le (méthoxy-4 benzyl)-l dihydro-2,3 lH-indolecarboxylate-2 d'éthyle, brut, que l'on utilise tel quel dans la deuxième étape. 2. La réaction est effectuée sous argon-.- On ajoute 2,55 ml (0,038 mole) d'éthylènediamine en solution dans 10 ml de toluène à une solution froide de triméthylaluminium (16,15mol à 25 dans l'hexane ; 0,038 mole) dans 28 ml de toluène. On chauffe le mélange réactionnel à 50-600C et ajoute 7,5 g (0,024 mole) de l'ester obtenu précédemment en solution dans 27 ml de toluène. On chauffe le mélange réactionnel à la température du reflux et élimine environ 20 ml de solvant à l'aide d'un appareil Dean-Stark ; on maintient la température du reflux pendant 12 heures ; on refroidit le mélange réactionnel et ajoute 16m1 d'eau, on filtre et rince le précipité avec du dichlorométhane. On réunit les phases organiques, les lave une fois avec de l'eau. On sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient une huile. On dissout la base obtenue dans 150 ml d'éthanol et la traite avec une solution d'acide fumarique (2,1 g) dans de l'éthanol (100 ml). Le produit cristallise lentement. On le filtre et le fait cristalliser dans de l'éthanol. F = 154 - 1560C. Dans le tableau suivant sont représentés les composés de l'invention préparés à titre d'exemples. Composé R sel F( C) 1 4-Me-C6H4 fumarate 139-40 2 3-Me-C6H4 fumarate 160-1 3 4-C1-C6H4 fumarate 178-80 4 a-naphtyle fuma rate 230-2 5 3,4-Cl2-C6H3 fumarate 127-9 6 4-MeO-C6H4 fumarate 154-6 ) 7 2,6-C12-C6H3 HCl 226-30 8 3,4-(0CH20) -C6H3 fumarate 178-80 9 2-F-C6H4 fumarate 150-1 10 4-Br-C6H4 fumarate 171-5 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt en tant que a2-antagonistes puissants et sélectifs. A cet effet les composés ont été étudiés dans le test de potentialité et de sélectivité des antagonistes à l'égard des récepteurs a2 in vitro. La détermination de la valeur pA2 à l'égard des effets inhibiteurs de la clonidine, a2-agoniste bien connu, a eu lieu sur le vas deferens du rat stimulé à une fréquence de 0,1 liz en présence de 30 nM de prazosine et de 1 fuM de cocaine, selon la méthode décrite par G.M. Drew (European Journal of Pharmacology, 42, (1977) 123-130). Les pA2 des composés de l'invention vont de 7,5 à 9,5. Les composés de l'invention sont des a2-antagonistes très puissants et sélectifs, qui peuvent être utilisés pour le traitement de la dépression (soit seul, soit en association avec un produit qui inhibe les mécanismes de captation neuronale), le traitement de l'hypotension, le traitement de l'ileum paralytique post-opératoire, le traitement de l'asthme et de l'obésité. Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous une forme appropriée pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale ; par exemple sous la forme de capsules, comprimés, granulés, gélules ou solutés liquides, sirops ou suspensions buvables, et contenir les excipients appropriés. La posologie quotidienne peut aller de 0,1 à 10 mg/kg p.o. Revendications 1. Dérivés de l'indole, sous la forme de racémates ou d'isomères optiquement actifs, répondant à la formule (I) I (I) R N dans laquelle H R est soit un radical phényle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux méthyle, méthoxy et méthylènedioxy, soit un radical naphtyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Dérivés selon la revendication 1, dans lesquels le radical phényle porte un ou deux substituants. 3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un ester de formule avec un composé iCH2X (X = Br, C1 ou tout groupe labile) (R a la signification de la revendication 1), puis on fait réagir le composé obtenu avec de l'éthylènediamine en présence de triméthylaluminium. 4. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 et 2. 5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé de l'une quelconque des revendications 1 et 2 en association avec tout excipient approprie