Brevet FR2551974A1 — publié le 19850322

1. La présente invention se rapporte au domaine des préparations pharmaceutiques et fournit de nouvelles préparations orales de dobutamine ( 4-l 2-ll 3-(p-hydroxyphényl)-l-méthylpropyllaminoléthyllpyrocatéchol) ou de ses sels d'addition avec les acides. Les catécholamines comprennent l'épinéphirine la norépinéphirine, l'isoprotérénol, la dopamine et la dobutamine, à partir desquelles un produit approprié est choisi selon le caractère de son action Le 10 rôle principal des présents agents est d'augmenter l'aptitude à la contraction (contfactilité) du myocarde lors de la défaillance cardiaque L'épinéphirine et la norépinéphirine parmi les catécholamines mentionnées ci-dessus ne doivent pas être appliquées dans le traitement de la défaillance cardiaque,en règle générale La raison pour laquelle l'épinéphirine ne doit pas être appliquée dans le traitement de défaillance cardiaque bien qu'elle ait une action cardiotonique puissante est qu'elle augmente la consommation d'oxygène du myocarde en même temps 2. que l'action cardiotonique, ce qui provoque une augmentation de la charge de travail du myocarde sans amélioration L'isoprotérénol lconnu sous la marque déposée Protanol (appellation commerciale de la société dite Nikken Chemicals Co, Ltd), connu sous la marque déposée Sooner (de la société dite Kaken Yakukako Co, Ltd)l,qui est également un agent inotrope,ne doit pas être également appliqué en règle générale dans le traitement de la défaillance cardiaque provoqug par un infarc10 tus du myocarde aigu parce qu'il accélère grandement le taux de sinus simultanément lMashimo et collaborateurs, Rinshoyakuri & Yakubutsuryohogaku (Pharmacologie & Pharmacothérapie cliniques) 298 ( 1980) publié par Riko Gakusha au Japonl. Sur la base des raisons indiquées ci-dessus, la norépinéphirine, la dopamine ou la dobutamine a été récemment utilisée pour améliorer l'aptitude à la contraction lors de la défaillance cardiaque;néanmoins on croit que chacun de ces produits ne donne pas d'efficaci20 té dans l'application orale La raison de cette mauvaise efficacité est basée sur les points suivants. D'abord, on a confirmé d'après l'étude concernant le chemin du métabolisme des composés bien connus l'épinéphirine et la norépinéphirine que ces deux produits 25 ne donnent pas d'action lors de l'administration orale parce qu'ils sont désactivés dans les organes de la digestion et le foie lIto, Yakuri-gaku (Pharmacologie), 225 ( 1976) édité par Eikodol Ensuite, on n'a pas eu d'idée selon laquelle l'utilisation orale de la dopamine et de 30 la dobutamine pourrait affecter une telle action,parce qu'elles sont métabolisées suivant le même mécanisme que les catécholamines de la technique antérieure, et qu'elles sont également métabolisées avec une période (demi-vie) brève, c'est-à-dire en quelques minutes par 35 infusion intraveineuse. 3. La présente invention se rapporte à une préparation inotrope pour l'administration orale, qui contient de la dobutamine ( 4-l 2-ll 3-(phydroxyphényl)-lméthylpropyllaminolléthyllpyrocatéchol) ou son sel d'addi5 tion avec les acides En outre, quand on l'administre par voie orale à un adulte ordinairement à une seule dose de 50 mg ou davantage, de préférence de 100 mg ou davantage et de préférence encore dans une gamme d'environ mg à environ 400 mg en poids de dobutamine, la pré10 paration présente le même degré d'action inotrope que la préparation pour des injections. La présente invention sera maintenant décrite en se référant aux dessins ci-joints dans lesquels: La figure 1 représente une courbe du niveau 15 de dobutamine dans le plasma et une courbe des changements de l'indice de cardiotonicité quand le chlorhydrate de dobutamine est administré par voie orale,o l'axe des ordonnées indique le niveau de dobutamine dans le plasma (ng/ml) ou les changements de l'indice de cardio20 tonicité ( 1/mn/m), et l'axe des abscisses indique le temps (heures) après l'administration; et la courbe en trait plein indique les niveaux de DBX dans le plasma et lu-cofre constituée par une ligne en pointillé indique les changements de l'indice de cardiotonicité. 25 Les figures 2, 3 et 4 représentent le taux de dissolution dans le premier et le second fluide (définis dans la pharmacopée japonaise Xème édition) expérimentéssur les préparations respectives décrites dans les exemples 1, 2 ou 3, o l'axe des ordonnées indique le 30 taux de dissolution (%) et celuides abscisses le temps (minutes); et la courbe en trait plein ou la courbe en pointillé indique la propriété de dissolution respectivement dans le premier ou le second fluide Le chlorhydrate de dobutamine qui a été récem35 ment mis au point comme étant un des agents analogues de 4. la dopamine est sur le marché seulement pour une utilisation par injection sous forme de gouttesintraveineuseslproduit connu sous la marque déposée Dobutrex pour l'injection; appellation commerciale de la socié5 té dite Eli Lilly Co, Ltd; mise sur le marché par Shionogi & Co, Ltd au Japonl Il produit une moindre vasoconstriction périphérique avec son action inotrope puissante, et,par comparaison avec d'autres catécholamines,il a de moindres actions nocives telles que l'ac10 célération du taux de sinus, l'arythmogénèse et analogues; en conséquence, c'est un agent inotrope réellement utile. Au tout premier stade du test de sélection avec les animaux, on a confirmé que la période (demi15 vie) dans le plasma de la dobutamine libre (ci-après désignée par DBX), qui présentait une activité quand on l'a administrée par voie intraveineuse,était très brève,seulement de 1 ou 2 minutes, et que l'action disparaissait en une très brève durée de temps; ce sont 20 les raisons pour lesquelles la présente demande a été limitée à une infusion de gouttesintraveineuses De plus,le niveau de DBX dans le plasma pouvait à peine être augmenté lors de l'administration orale à des animaux expérimentaux, si bien qu'on en a déduit que l'ad25 ministration orale de la dobutamine était inefficace. La demanderesse a trouvé que, même par administration orale, le DBX dans le plasma atteint suffisamment un niveau élevé parce que le taux de métabolisme de la dobutamine devient très faible à une forte dose; ce30 ci est un résultat très surprenant La présente invention est basée sur ces découvertes. Récemment, la présence des infarctus du myocarde aigus au Japon a tendance à augmenter, mais les agents fortement efficaces présentés ainsi ci-dessus 35 ont provoqué un progrès remarquable dans les remèdes 255 1974 5. pour la maladie, à un stade aigu et il devient possible que les malades reprennent leurs habitudes. Le fait de reprendre ses habitudes, qui a été recherché et essayé suivant de nombreuses manières, est un pro5 blème important récent; la lihabilitation et la kinésithérapie pour les personnes malades d'infarctus du myocarde ont été reconnues comme étant un système établi d'acologie Il a été étudié par Nohutaka Doba dans Clinica 10 ( 6), 496 ( 1983) les nombreux inconvénients qui ont été provoqués par la cure de repos forcée après la guérison à partir d'un stade aigu, et on a exigé de libérer les malades, au début de toute la cure de repos ainsi que de démarrer au tout début la lihabilitation après la guérison. Cependant, dans cette dernière thérapie, une catécholamine telle que la dobutamine a été continuellement administrée même après la guérison à partir du stade aigu afin d'éviter la présence de maladies de complication jusqu'à ce que les malades soient exempts d'anxiété 20 de réapparition de la maladie En outre, la catécholamine exige toujours une administration continue au moyen d'infusion de gouttesintraveineusespar suite de la brièveté de son temps d'efficacité En conséquence, les malades sont forcés d'être au lit pendant une longue période de 25 temps afin d'être soumis à la cure de repos; en conséquence, il a été impossible que les malades quittent leur lit et commencent la lihabilitation au tout premier stade. Les préparations dans la présente invention permettent aux malades de prendre la dobutamine par voie ora30 le et de sortir de leur lit; avec ces avantages cliniques, le traitement est très efficace pour les malades mentionnés ci-dessus et ceci rend possible le commencement de la lihabilitation au tout début, et le départ de l'hôpital au tout début D'autre part, on peut donner ces pré35 parations à des malades à l'extérieur pour l'administration 2551974- 6. à l'extérieur de l'hôpital,si bien que ceci est très utile pour le traitement de malades à l'extérieur,ayant un infarctus du myocarde chronique ou réfractaire et un infarctus du myocarde accompagné de bradycardie ainsi que pour la prophylaxie de la réapparition du symptôme. Comme mentionné ci-dessus, les présentes préparations ont été mises au point afin que les personnes malades d'infarctus du myocarde puissent quitter l'hôpital et reprendre leurs habitudes (vie normale) et que les 10 malades à l'extérieur ayant un infarctus du myocarde réfractaire puissent être traités à l'extérieur de l'hôpital. Il a été prouvé en étudiant la voie de métabolisme principal de la dobutamine que la dobutamine, lors de l'action de la catéchol-Ométhyltransférase (ci-après 15 désignée par COMT) est transformée en 3-0méthyldobutamine (ci-après désignée par MDBX), qui est conjuguée avec l'acide glucuronique et excrétée sous forme de 3-0-méthyldobutamine conjuguée (ci-après désignée par CMDBX) On reconnaît que la CMDBX est en fait inefficace puisque son 20 activité clinique est à peu près le 1/10 ème ou moins par comparaison avec celle de la dobutamine libre. En prenant ces découvertes en considération, la demanderesse a recherché la partie de l'absorption de la dobutamine dans l'organisme (comme présentée dans l'expérience 1) et en a conclu que la dobutamine est absorbée principalement dans l'intestin grêle, légèrement dans le gros intestin, mais à peine dans l'estomac. Le chlorhydrate de dobutamine est administré sous forme de poudre à des rats dans des conditions telles 30 que la dose a été modifiée et les rats n'ont pas été soumis à un jeûne dans certains groupes mais ont été soumis à un jeûne dans d'autres groupes avant l'administration afin d'élucider la manière suivant laquelle le niveau de DBX dans le plasma était affecté par les conditions lors 35 de l'administration (expérience 2) On a révélé de manière 7. inespérée que l'agent ne donnait pas un niveau de DBX espéré dans le plasma selon la dose,et il pourrait être nécessaire pour la présente préparation dé libérer l'agent à de fortes concentrations dans l'intestin grêle en tant qu'emplacement d'absorption principal Comme mentionné au début de cette description, la demanderesse s'attendait à ce que le niveau de DBX dans le plasma atteigne un niveau relativement élevé puisque la dobutamine a été absorbée dans l'emplacement d'absorption principal à un taux élevé tel que le chemin de métabolisme était saturé. Sur la base des conclusions ci-dessus et des résultats provenant des expériences fondamentales telles qu'un test de toxicité aiguë, la demanderesse a commen15 cé l'expérimentation clinique avec des malades dépendant de la catécholamine qui semblaient avoir besoin de cette préparation (expérience 3) A partir de cet essai clinique, on a confirmé que la préparation donnait un niveau suffisant de DBX dans le plasma à une seule dose 20 orale de 200 mg à 300 mg sous forme de dobutamine, ce qui montrait les actions cliniques souhaitées telles qu'une augmentation de l'indice de cardiotonicité, une diminution de la pression de remplissage du ventricule gauche (pression de coin capillaire pulmonaire) et ana25 logues. Il est évident que la quantité à administrer sous forme d'une dose unique et d'une dose quotidienne de dobutamine doit être soigneusement déterminée en considérant les états des malades, puisque la dose unique varie selon 30 l'âge du malade, le poids corporel, les conditions alimentaires,l'état de la fonction du foie et analogues En général, on a trouvé que la préparation de dobutamine est administrée par voie orale à une dose d'environ 50 mg ou plus, de préférence environ 100 mg ou plus, et de préféren35 ce encore,environ 2 G 3 mg à environ 400 mg sous forme 255 1974 8. de dobutamine 1-5 fois par jour. Les préparations de laprésente invention sont utilisées pour renforcer la contractilité du myocarde, par exemple, pour les malades exigeant la lihabilitation après le traitement de l'infarctus du myocarde,pour le traitement ou la prophylaxie de défaillance cardiaque chronique et analogues Les préparations sont convenables pour les malades pour lesquels il est difficile de supprimer l'infusion intraveineuse des catécholamines, particu10 lièrement la dobutamine; pour les malades ayant des défaillànces cardiaques chroniques ne répondant pas aux produits cardiotoniques tels que la digitale ou les produits diurétiques; pour les malades ayant des défaillances cardiaques accompagnés de bradycardie et pour des malades semblables. Comme mentionné ci-dessus, il est tout à fait nécessaire que les malades commencent la lihabilitation sans retard après guérison de l'infarctus du myocarde et également quittent leur lit aussi rapidement que possible Les présentes préparations rendent possible pour les malades le fait de quitter le lit au tout début dans des conditions stables,de sortir de l'hôpital rapidement et de revenir à leur communauté Puisque les préparations peuvent être appliquées par les malades eux-mêmes à l'extérieur de l'hôpital, il est possible que les malades reçoivent un traite25 ment tout en ayant une vie normale, particulièrement dans le traitement des défaillances cardiaques chroniques ou réfractaires ou dans la prophylaxie de la réapparition de défaillances cardiaques Par suite, les souffrances mentales et physiques des malades provoquées par la longue con30 trainte au lit sont réduites et leur fardeau économique est allégé. Incidemment,les autres malades d'urgence peuvent recevoir le traitement le plus rapide possible puisque les hôpitaux peuvent maintenir des lits non occupés; 35 c'est un autre avantage. 9. Ces préparations peuvent être aussi administrées par l'intermédiaire d'un tube stomacal aux malades auxquels on peut difficilement donner des injections et dans u cas d'urgence elles peuvent être administrées même dans une clinique qui n'a pas de lit pour les malades entrants En outre, ces préparations ne donnent pas de réactions nocives à l'emplacement d'injection telles qu'une blessure ou une douleur sur la paroi interne de la veine,ce qui est souvent provoqué par l'injection 10 intraveineuse. (Procédé pour la formulation de la préparation) Les préparations de la présente invention sont ordinairement employées sous forme de poudre, de granulés fins, de granulés ou de tablettes,ou sous forme de capsu15 les dures facilement solubles qui sont remplies avec une de ces préparations Si on le désire, elles peuvent être utilisées sous n'importe quelle forme de dose, par exemple, des capsules molles préparées par mise en suspension dans des huiles ou des graisses, ou des préparations 20 liquides telles que du sirop, des émulsions et des suspensions tant que leur stabilité n'est pas dégradée dans les conditions de la conservation ordinaire. Dans la présente invention, la dobutamine est généralement employée sous forme de ses sels d'addition 25 avec les acides Dans le cas o l'on utilise le chlorhydrate de dobutamine, il peut être sous la forme de poudre du composé lui-même, ou,si on le désire, de poudre mélangée avc des additifs appropriés, ou des granulés préparés à partir de la poudre de manière classique ou des capsules 30 dures facilement solubles remplies par la poudre ou les granulés. Les additifs qui peuvent être employés en tant qu'excipients comprennent des sucres tels que le lactose, le saccharose, le glucose, le D-mannitol, le sorbitol, 35 l'inositol et le xylose; des amidons tels que l'amidon 10. de blé, l'amidon de mais et la dextrine; la cellulose cristalline et analogues Ces excipients peuvent être ajoutés à l'agent actif seul ou sous forme d'un mélange d'agents actifs suivant une quantité pharmaceutiquement convenable et puis formulés Si on le désire, une quantité convenable d'agents de fluidisation tels que du stéarate de magnésium, du talc, le produit connu sous la marque déposée Carplex (appellation commerciale de la société dite Shionogi & Co, Ltd) et analogues peut 10 être ajoutée. On doit avoir bien avoir présent à l'esprit le fait que puisque les sels d'addition avec les acides de la dobutamine, particulièrement le chlorhydrate de dobutamine,deviennent facilement marrons par interaction avec 15 l'eau dans la formulation suivant des granulés fins,des granulés,des tablettes et analogues, il est approprié de les formuler au mnoyen de granulation sèche, de compression à sec ou un procédé de formulation semblable. Dans la formulation, il est aussi approprié d'ajouter des excipients comprenant des sucres tels que le lactose, le saccharose, le glucose, le D-mannitol, le sorbitol, l'inositol et le xylose, des amidons tels que l'amidon de blé, l'amidon de mais et la dextrine, et la cellulose cristalline; des produits de désintégra25 tion comprenant la carboxyméthylcellulose potassique (CMC-K), le carboxyméthylamidon sodique (CMS-Na), et analogues; des lubrifiants comprenant le stearate de magnésium, le stearate de potassium, le talc et analogues; et des liants tels que la méthylcellulose (MC), 30 1 l'hydroxypropylcellulose (HPC), 1 l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC),l'amidon de pomme de terre, la gélatine et analogues, chacun en quantité convenable pour préparer des granulés fins, des granulés, des tablettes et analogues. La présente invention est expliquée avec plus 11. de détails par les expériences et les exempes suivants, mais son domaine de protection n'est pas limité par ces exemples. Expérience 1 Afin de déterminer l'emplacement d'absorption de la dobutamine dans l'appareil gastro-intestinal, des rats lJcl: rats de souche SD (poids corporel 200-250 g), 3-4 rats par groupel ont été anesthésiés avec de l'uréthane. Les deux extrémités de l'estomac, de l'intestin gr&le 10 ou du gros intestin dans le groupe respectif ont été soumises à une ligature, dans laquelle on a administré, à une dose de 40 mg/kg, une solution isotonique préalablement préparée de chlorhydrate de dobutamine (contenant 5 mg/ml de chlorhydrate de dobutamine). Les données présentées dans chaque tableau représentent les données en moyenne obtenues pour 3-4 rats expérimentés. (Procédé d'analyse quantitative) a) DBX restant dans l'appareil gastrointestinal: Les organes de la digestion des rats ont été sortis, et,à partir de ces organes,le DBX a été extrait deux fois avec 20 ml de méthanol L'extrait a été dilué de manière appropriée avec du méthanol, et le DBX a été analysé par voie quantitative au moyen de HPLC (chromato25 graphie en phase liquide à haute performance) Les conditions de la HPLC employées sont présentées ci-dessous. Colonne: produit dit Nucleosil 10 C 18 ( 4 mm x 300 mm) (société dite Chemco Co, Ltd) Phase mobile: méthanol: produit connu sous la marque déposée PIC B 7 (société dite Waters A Ssociates) = 50: 50 Débit: 1,3 ml/mn. Le composé recherché a été détecté à 278 nm avec un dispositif de détection à absorption dans l'ultraviolet. 255 1974 12. b) Niveaux de DBX et de MDBX dans le plasma Les concentrations de DBX ont été déterminées comme suit: dans un mélange d'environ 30 mg d'alumine activée et d'un échantillon ( 1 ml) du plasma on a ajouté 5 ml d'eau purifiée et le mélange a été séparé par centrifugation; la liqueur surnageante a été retirée L'alumine a été lavée avec 5 ml supplémentaires d'eau purifiée, éluée trois fois avec 1 ml d'un mélange de méthanol/acide acétique ( 11: 3) pour donner du DBX comme éluat. L'éluat a été évaporé, et le résidu dissous dans 200 pi de la phase mobile pour la HPLC et appliqué à la HPLC. La concentration de MDBX a été déterminée comme suit: un échantillon ( 1 ml) du plasma a été adsorbé sur une colonne du produit connu sous la marque déposée SEP15 PAK C 18 (fabriqué par la société dite Waters Associates), la colonne a été lavée deux fois avec 5 ml d'eau purifiée et éluée avec 5 ml de méthanol, et le méthanol a été retiré par évaporation Le résidu a-été mesuré de la mrêrtme manière que ci-dessus Les conditions de la HPLC employées sont 20 présentées ci-dessous: Colonne: produit dit Nucleosil 1 o C 18 ( 4 mm x 300 mm) Phase mobile: tétrahydrofurane: acétonitrile: tampon au phosphate diacide de 25 potassium 0,l M (p H 3,0, acide éthylènediamine té tracétique (EDTA) 250 mg/1) = 2: 14,5: 83,5 Débit: 1,5 ml/mn. La fraction active a été déterminée par voltamétrie (tension chargée:800 m V) c) Niveau de CMDBX dans le plasma: A 0,5 ml du plasma on a ajouté 0, 3 ml d'acide chlorhydrique concentré et on a laissé le mélange reposer 35 à 1000 C pendant 2 heures pour l'hydrolyse et puis on l'a 13. réglé à un p H de 10 avec addition de 0,5 ml de soude 6 N et puis 2 ml de tampon au borate 1 M (p H 10,0) Du dichlorométhane ( 6 ml) a été ajouté et le mélange a été agité pendant 15 minutes pour extraire le composant actif dans la couche de dichlorométhane Après séparation par centrifugation, 5 ml de la couche organique sont rassemblés et évaporés, et le résidu est dissous dans 200 pi de la phase mobile mentionnée ci-dessous et appliqué à la HPLC. Les conditions de la HPLC employées sont comme suit: 10 Colonne: produit dit Nucleosil 10 C 18 Phase mobile: tétrahydrofurane: produit dit PIC B 4 = 11: 89 Débit: 1,5 ml/mn. L'éluat a été détecté à 278 nm par un dispositif de détec15 tion à absorption dans l'ultraviolet. (Résultat) TABLEAU 1 Restes (%) de dobutamine dans chaque emplacement minutes après l'administration et niveaux de plasma (ng/ml) 30 Emplace Restes (%) Niveaux dans le plasma (nq/mlment de dobuta DBX MDBX CMDBX mine dans chaque emplacement Estomac 86,7 25,2 14,1 119 Intestin grêle 43,7 3113,9 412,2 2349 Gros intestin 61,7 1531,6 278,3 1007 (Conclusion) Sur la base des données ci-dessus, on a confirmé que la dobutamine était mieux absorbée dans l'intestin grêle, était bien absorbée dans le gros intestin, mais était absorbée de manière non satisfaisante dans l'estomac. 14. Expérience 2 La mesure des niveaux de DBX, de MDBX ou de CMDBX dans le plasma a été réalisée pour différentes doses. Dans cette expérience, du chlorhydrate de dobutamine (poudre) a été administré à des rats à la manière suivante. (Procédé pour la mesure et résultats) Environ 30 mg de talc ont été tassés dans un tube de polyéthylène à l'extrémité afin d'avoir une épaisseur de 1 mm et puis du chlorhydrate de dobutamine pulvérulent a été placé sur la couche de talc L'extrémité du tube a été fixée au sommet d'un tube stomacal et le produit pharmaceutique a été administré avec 0,5 ml d'eau purifiée 15 a un emplacement expérimental de l'appareil gastro-intestinal. 1) Le chlorhydrate de dobutamine a été administré par voie orale à des rats ayant je Uné,à une dose de 8 mg/kg, et les niveaux dans le plasma ont été mesurés selon la 20 manière comme présenté dans l'expérience 1-b) ou c) (tableau 2). TABLEAU 2 Temps apres l Niveaux dans le plasma (ng/ml) l'administra-i t tion (heures) DBX MDBX CMDBX 0,25 N D 1) 23,3 897 0,50 l N D 12,3 1178 1,O O N D 10,3 1010 3,00: N D 0,7 381 1) N D: L'ingrédient actif pouvait être détecté mais non pas quantitativement par suite du niveau extrêmement faible. 2) Le chlorhydrate de dobutamine a été administré à des rats n'ayant pas jeiâné,à une dose de 60 mg/kg,et les 35 niveaux dans le plasma ont été déterminés de la même 15. manière que dans le paragraphe J ci-dessus (tableau 3). TABLEAU 3 15 20 Temps après Niveaux dans le plasma (ng/ml) l'administration (heures) DBX, MDBX CMDBX 0,25 154,0 107,7 1536 0,50 70,4 37,4 1835 1,00 13,2 11,9 2466 3,00 5,8 13,2 2112 3) Le chlorhydrate de dobutamine a été administré à des rats ayant jeuné, à une dose de 60 mg/kg;,et les niveaux dans le plasma ont été déterminés de la même manière que dans le paragraphe l)ci-dessus (tableau 4). TABLEAU 4 Temps après Niveaux dans le plasma (ng/ml) l'administra-D tion (heures) DBX MDBX CMDBX 0,25 234,4 I 78,1 798 0,50 152,2 138,1 2130 1,00 i 216,9 148,1 1931 3,00 34,1 23,9 1547 (Conclusion) D'après les données présentées dans les tableaux 3 et 4, on a confirmé que le niveau de DBX dans le plasma chez les rats n'ayant pas jeûné était de manière inespérée inférieur à celui chez les rats ayant jeûné pour la même dose On en a déduit que, dans ce cas,la dobutamine a été diluée avec leur nourriture, et lentement transférée à l'emplacement de l'absorption principale, l'intestin grêle, 30 a une faible concentration pendant une longue période de temps D'autre part, si on suppose que la dobutamine est un agent administrable par voie orale qui pourrait donner des niveaux dans le plasma selon les doses, les niveaux de DBX dans le plasma dans le tableau 2 pourraient appro35 ximativement satisfaire à ceux proportionnellement 16. calculés d'après les données dans le tableau 4, mais les données dans le tableau étaient contraires à ce qu'on attendait. Sur la base de ces découvertes, on pouvait en déduire que les présentes préparations ne donnent pas les niveaux de DBX dans le plasma souhaitables jusqu'à ce qu'elles atteignent l'emplacement d'absorption principale, l'intestin grêle,à une concentration raisonnablement élevée. Expérience 3 Des capsules de dobutamine (contenant 100 mg d'un ingrédient actif comme la dobutamine par capsule) pour l'administration orale comme décrit dans l'exemple 1 ont été préparées et administrées à 9 malades ayant des dé15 faillances cardiaques. (Sujet) Cinq hommes et quatre femmes âgés de 19 à 78 ans,ayant une surface corporelle entre 1,34 et 1,75 m 2, ont été employés,parmini lesquels quatre ont eu des défaillances cardiaques par congestion et cinq des infarctus du myocarde Le degré d'aspect sérieux de ces malades a été classé selon la classification de NYHA (New York Heart Association) lK Nanba et collaborateurs, Junkanki-byo no chiryokeikaku (Guide pour le traitement de maladie cardio-vasculaire), 84 ( 1969)l. 25 (Administration) Les capsules mentionnées ci-dessus de dobutamine ont été administrées par voie orale à chaque malade ayant jeuné,à une dose unique de 2-3 capsules (sous forme de 200-300 mg en tant que dobutamine),et les effets ont 30 été observés de manière hémodynamique au temps prédéterminé. (Résultat) Les effets après absorption de dohutamine sont présentés sous forme de valeur moyenne dans chaque cas obtenu à partir de 9 malades. TABLEAU 5 Temps après l'adminis tration (heures) Avant 0,5 1,0 2,0 3,0 4,0 Indice de cardiotonicité l 2,08 1 2,37 2,56 2,63 2,35 2,39 1/mn/m 2 I 0,08 0, 25 0,22 l 0,21 0,12 + 0,11 Pression de sang 8 moyenne i 82,7 i L J moyenne 82,3 80,7 86,2 81,4 79,6 81,7 mm Hg 4,8 7,0 + 4,4 4,5 5,3 5,4 l Pression artérielle 20,1 17,5 17,3 17,4 18,0 19,1 pulmonairediastolique mm Hg 1,4 2,1 2,2 2,0 2,1 + 1,6 Pression de coin capillaire pulmonaire 19,4 17,6 16,2 17,3 15,8 17,6 mm Hg 1,1 1,8 2, 1 i,9 + 1,5 Pression d'orifice de l'oreillette droite 7,8 6,9 6,1 6,5 6, 8 7,4 mm Hg 1,1 1,2 1,2 1,3 1,3 + 1,3 Taux de battement cardiaque 77,0 85,1 86,9 88,1 88,1 83,3 /mn 5,4 7,2 5,0 5,7 7,3 + 8,5 -J ul en N 18. Les niveaux de DBX dans le plasma au temps prédéterminé pour 6 malades dont les niveaux dans le plasma pouvaient être mesurés sont présentés ci-dessous. Les modes opératoires et les conditions pour la mesure de niveaux dans le plasma ont été déterminés selon le procédé décrit dans l'expérience 1-b). TABLEAU 6 Niveaux de DBX dans le plasma 15 Temps après l'adminis tration (heures) 0, 5 1,0 i 2,0 l 3,0 lt 3 5,4 262,2 44,2 4,5 4 O 80,2 5,7 2,0 Sujet 5 34,1 44,0 15,3 1,7 6 9,6 3,9 O O 7 3,7 34,0 5,6 3,3 9 29,6 97,4 i 2,4 8,1 Moyenne 13,7 5,9 87,0 37,6 i 12,2 + 6,7 3,3 1, 1 ___________________________________________ l Dans l'administration orale à une dose de 20 200-300 mg de dobutamine, les augmentations moyennes d'indice de cardiotonicité après 1 heure et 2 heures étaient respectivement 0,48 1/mn/m 2 et 0,55 1/mn/m 2; le taux d'augmentation au temps ( 2 heures après) o les effets maxima ont été vus est de 26,4 % En ce qui con25 cerne les autres effets hémodynamiques, l'augmentation moyenne du taux de battement cardiaque était 14,7-%, la diminution moyenne de la pression de remplissage du ventricule gauche (pression de coin capillaire pulmonaire) était 18,7 % et on ne voyait presque pas de change30 ment de la pression moyenne du sang Le tableau 7 suivant est une liste présentant l'efficacité clinique pour chaque malade et les numéros donnés aux sujets sont communs à ceux dans les autres tableaux dans ces expériences. TABLEAU 7 Sujet t Sexe 2 K Age Surface de Maladie Degré se Dose de EfficaciIRéaction |,l'orgenis lon NYHA dobutami té clini nocive _________ me (m) ne que { 1 M 19 1,67 Défail IV" 250 mg Bonne lance cardiaque par conges _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ t i o n2 F = 70 1,34 _ " III IV 200 mg, 3 M 50 1,60 l II Io 300 mg 4 F 55 1,45, II Io IV 200 mg F 75 1, 43 _ i Vo 200 mg i, 6 M 67 1,63 III 200 mg 7 F 78 1,63 I i V" 200 mg,, 8 M 75 1,56 " IV 300 mg " 3 9 M 66 1,75 IV 200 mg y." 1 La dobutamine a été administrée au sujet 1 à une dose de contient 50 mg de dobutamine). 2 M: masculin, F: féminin. M 3 Palpitations 2-3 heures après l'absorption. 3 capsules (dont l'une ru ut Un. do 20. (Conclusion) La figure 1 montre les niveaux de DBX dans le plasma et les changements,dépendant du temps-,de l'indice de cardiotonicité Sur cette figure, la courbe en trait 5 plein indique le niveau de DBX dans le plasma (ng/ml) et la courbe représentée par la ligne en pointillé montre l'augmentation de l'indice de cardiotonicité ( 1/mn/m 2) Sous ce rapport, l'augmentation de l'indice de cardiotonicité signifie la différence entre 10 les données avant et après l'administration présentées dans le tableau 5. Les niveaux dans le plasma sont présentés comme étant les valeurs moyennes pour 6 malades et les changements de l'indice de cardiotonicité comme étant celles pour 9 malades Comme on le voit d'après cette figure, la dobutamine a donné des niveaux appropriés de DBX dans le plasma lors de l'administration orale-, qui étaient accompagnés d'augmentation marquée d'indice de cardiotonicité en 3 heures Particulièrement, 2 heures après I'adminis20 tration,temps pour lequel les effets maxima ont été observés, les effets souhaitables du point de vue hémodynamique ont été reconnus, c'est-à-dire que l'indice de cardiotonicité augmentait de 26,4 % et la pression de remplissage du ventricule gauche diminuait de 18,7 % Ces résul25 tats indiquent que les préparations dans la présente invention sont satisfaisantes au point de vue efficacité clinique. EXEMPLE 1 (Capsules) Du chlorhydrate de dobutamine ( 7,847 g) et 7,00 g de D-mannitol sont bien mélangés et remplis dans des capsules dures n 1 ( 70 capsules au total). La préparation contient 112,1 mg de chlorhydrate de dobutamine, ce qui correspond à 100 mg de dobuta35 mine,par capsule, et présentait une propriété de dissolution souhaitable (figure 2) dans le test de dissolution 21. avec le premier fluide décrit dans la pharmacopée japonaise Xème édition (ci-après désignée par JPX). Le test de dissolution a été conduit à 100 tours par minute selon le second procédé (le procédé à aubes) en utilisant le même dispositif que celui défini ici Comme milieu expérimental, 900 ml du premier ou du second fluide comme défini dans le test de désintégration de JPX ont été employés Le procédé a été appliqué à tous les tests de dissolution dans les exemples suivants. 10 EXEMPLE 2 (Tablettes) Un mélange de 2 g de chlorhydrate de dobutamine, de 0,4 g de CMC-K et de 0,02 g de stéarate de magnésium a été formulé suivant des tablettes ( 121 mg/tablette) (diamètre 7 mm) au moyen d'un procédé de compression directe avec une machine à un seul poinçon (dispositif dit Kikusui Press n 4: société dite Kikusui Seisaku-sho Ltd). La préparation contenant 100 mg de dobutamine 20 par tablette présentait une propriété de dissolution souhaitable (figure 3) dans le premier et le second fluide lors du test de dissolution. EXEMPLE 3 (Granulés) A un mélange de 2 g de chlorhydrate de dobutamine et de 0,4 g de CMC-Ca on a ajouté 1,3 g de produit dit HPC-SL à 10 % et puis on a pétri dans un mortier. Le mélange pétri a été granulé en le faisant passer à travers un tamis à diamètre de 1,2 mm sous pression et 30 séché sous aération à 60 C pendant 3 heures dans un four de séchoir à plateaux On fait passer les granulés à travers un tamis à ouverture de mailles de 1,41 mm ( 14 mesh) et puis à travers un tamis à ouverture de mailles de 0,841 mm ( 20 mesh) pour retirer la poudre fine, et de ce fait on obtient 2 g de granulés uniformes constitués par des particules passant au tamis à ouverture de mailles 22. comprises entre 1,41 mm et 0,841 mm. Ces granulés,qui contiennent O Qf 79 g de chlorhydrate de dobutamine par gramme,présentaient une propriété de dissolution suffisante dans le premier et le second fluide dans le test de dissolution (figure 4). La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes qui apparaîtront à l'homme de l'art. L'appréciation de certaines des valeurs de mesures indiquées ci-dessus doit tenir compte du fait qu'elles proviennent de la conversion d'unités anglosaxonnes en unités métriques. 255 1974 23. REVENDICATIONS 1 Préparation inotrope pour l'administration orale, caractérisée en ce qu'elle contient de la dobutamine ou son sel d'addition avec les acides en tant qu'in5 grédient actif. 2 Préparation selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient au moins 50 mg de l'ingrédient actif en tant que dobutamine sous une forme unitaire. 3 -Préparation selon la revendication 1, carac10 térisée en ce que l'ingrédient actif est le chlorhydrate de dobutamine. 4 Préparation seion l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle est sous la forme de poudre, de granulés fins, de granulés, de ta15 blettes, de capsules ou de préparation liquide. Composition pour le traitement de défaillance cardiaque, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité thérapeutique de dobutamine ou de son sel d'addition avec les acides 6 Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que la quantité thérapeutique est environ 1 mg/kg à environ 10 mg/kg sous forme de dobutamine pour chaque administration. 7 Composition selon la revendication 5, carac25 térisée en ce que la quantité thérapeutique est environ mg à environ 400 mg pour un adulte, sous forme de dobutamine pour chaque administration.