Brevet FR2550199A1 — publié le 19850208

"IMIDAZO ET PYRIMIDO [2,1-b] BENZODIAZEPINES- 1,3, PROCEDES DE PREPARATION ET MEDICZMENT LES CONTENANT". La présente invention concerne ae nouvelles imidazo- et pyri mido [2,1-b] benzodiazépines-1,3, des procédés permettant de les préparer et leur application dans le domaine thérapeutique. On connait par T. Jen et coll. la tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodiazépine-I,3 rJ. LIeL Chem. 16, 407 (1973)]. F. Ishikawa et Y. Watanabe ont décrit la tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-2 et la tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo [1,2-b] benzodiazépine-1,3 one-2 comme agents inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire dans Chem. Pharm. Pull. 28, 1307 (1980)7. Les composés de la présente invention sont représentés par la formule générale I dans laquelle R1 est l'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoyle ou alcoxy ; R'1 est l'hydrogène ou le groupe methoxy quand R1 est aussi méthoxy ; R2 est l'hydrogène, le groupe méthyle ou phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un groupe alcoyle ou alcoxy ; R3 est l'hydrogène, un groupe alcoyle ou alcoxycarbonyle ; R4 est l'hydrogène, le groupe méthyle ou phényle ; R5 est l'hydrogène ou le groupe méthyle ; n est O ou 1. Les termes alcoyle ou alcoxy désignent des radicaux hydrocar tJnés linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. Les composés dans la formule desquels n = O constituent une classe particulièrement intéressante. Les sels pharmaceutiquement acceptables font partie intégrante de l'invention. Ce peuvent être des sels préparés soit à partir d'acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, soit à partir d'acides organiques comme l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide oxalique, l'acide méthane-sulfonique. Les composés de l'invention, à l'exception de ceux pour lesquels R3 représente un groupe alcoxycarbonyle, sont obtenus selon l'une des deux méthodes suivantes - On peut soit condenser une benzodiazépine-1,3 de formule générale II avec un amino-ester de formule générale III Dans les formules II et III, R1, R'1, R2, R3, R4, R5 -3t n ont les significations données précédemment ; R6 désigne un groupe alcoyle préférentiellement méthyle ou éthyle. La réaction s'effectue dans un solvant inerte, à des températures comprise; entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant utilisé./Les solvants ayant donné les mellleurs résultats sont les alcanols et les nitriles de bas poids moléculaire. L'utilisation de l'acêtonitrile s'est révélée particulièrement avantageuse. Le temps de réaction, fonction de la température utilisée et de la nature des substituants, peut varier de quelques heures à plusieurs jours. Il est de plus avantageux d'opérer avec un excès d'amino-ester. On peut également traiter une chloro-2 benzodiazépine-1,3 de formule IV par un amino-ester III. La réaction s'effectue préférentiellement sans solvant, en présence d'un gros excès d'amino-ester. Les composés de formule IV sont obtenus en traitant les benzodiazépines-1,3 one-2 de formule V par de l'oxycliiorure de phosphore. Les dérivées IV sont contaminés par des quantités variables de composés XI lesquels réagissent dans la suite comme les composés III Dans les formules IV, V et VI, R1, R'1 et R2 ont les significations données précédemment. Les composés de l'invention pour lesquels R3 représente le groupe éthoxycarbonyle s'obtiennent en condensant les imidazo- et les pyrimido j2,1-b7 benzodiazépines-1,3 de formule VII dans laquelle R1, R'1, R2, 94, 25 et n ont les significations données précédemment avec un chloroformiate d'alcoyle de formule VIII Cl-COOR7 VIII dans laquelle R7 est un groupe alcoyle. Les composés de l'invention pour lesquels R1 est un atome de chlore, R2 étant l'hydrogène ou le groupe méthyle, R3, R4, R5 et n ayant les significations données précédemment, peuvent s'obtenir par chloration des dérivés correspondants de formule I dans lesquels R1 est l'hydrogène. Les composés de l'invention représentés par la formule I exércent une action sur le système nerveux central, ce qui les rend utiles en médecine humaine dans le traitement des états dépressifs et des troubles psychiques. Cette activités modificatrice de l'humeur peut être déterminée par des tests normalisés comme l'inhibition du ptosis à la réserpine. On provoque le ptosis chez la souris Swiss par injection intra-péritonéale de 5 mg/kg de réserpine. Ce ptosis est coté selon 3. Rubin et Colt. SJ. Pharmacol. Exp. .hérap. 120, 125 (1957)] 1h30 plus tard. Les composés sont administrés oralement, en même temps que l'injection de réserpine. Les doses efficaces 50 (DE 50) obtenues pour quelques produits da l'invention et celles obtenues pour une substance étalon comme l'amitriptyline chlorhydrate de (diméthylamino-3 propylidène)-5 dibenzo [a,d] cycloheptadiène-1-4] et pour la tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one -2 (produit D) sont consignées dans le tableau I. TABLEAU I PR0IXIIT : Ptosis à la réserpine DE 50 (mg/kg/PO) AMITRIPTYLINE : 10 Exemple 1 : 8 Exemple 7 : 7,5 Example 8 : 0,7 Exemple 9 : 5 Exemple 13 : 1,6 Exemple 14 : 3 Exemple 28 : 7 Exemple 30 : 5 Produit D. : inactif Les doses léthales 50 (IL 50) déterminées par voie orale sur la souris Swiss sont données dans le tableau II TABLEAU II PRODUITS : IL 50 P.O. (mg/kg) AMITRIPTYLINE : 150 Exemple 1 : > 3200 Exemple 7 : 1080 Exemple 8 : 600 Exemple 9 : 1800 Exemple 13 : 1320 Exemple 14 : 600 Exemple 28 : 135 Exemple 30 : 155 La présente demande a également pour objet i'application des composés I à titre de médicaments, et notamment de médicaments antidépresseurs. Ces médicaments peuvent être administrés par voie orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés ou de gélules, par voie rectale sous forme de suppositoires ou par voie parentérale sous for me de soluté injectable. Le principe actif est associé à divers excipients puarmaceutiauemer.t compatibles. tes posologies journalières peuvent varier de 10 à 200 mg selon la gravité de l'affection traitée. On donne ci-dessous, à titre d'exemple non limitatif, quelques formulations pharmaceutiques - composition d'un comprimé de 100 mg éventuellement enrobé . Principe actif.............................. 5 mg @ Lactose 41 mg . Amidon de blé .............................. 41 mg Gélatine 2 mg @ 4cide alginique 5 mg Talc 5 mg Stéarate de magnésium 1 mg - composition d'une gélule . Princips actif.................................... 10 mg . Lactose .......................................... 32 mg . Amidon de blé .................................... 25 mg . Talo ............................................. 2,5 mg . Stéarate de magnésium............................. 0,5 mg Il est donné ci-après des exemples préparatifs illustrant l'invention à titre nullement limitatif. Exemple 1 Phényl-6 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo 2,1-bS benzodiazépine-1 ,3 one -3, chlorhydrate. Un mélange de 53 g (133 m.moles) de iodhydrate de méthylthio-2 phényl -5 dihydro-4,5-1H-benzodiazépine-1,3, de 30,2 g (293 m. moles) de glycinate d'éthyle et de 550 cm3 d'acétonitrila est agité à tempéra- tura ambiante jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de dégagement de méthylmercaptan (environ 12 heures). Un barbotage d'azote est maintenu pendant toute la durée de la réaction. Le milieu réactionnel est concentré au tiers de son volume et le précipité est filtré. La phényl-5 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-3 est purifiée par recristallisation dans l'éthanol F = 229-231 C Rdt : 27 g (73%). Analyse centésimale C17H15N3O M=277,31 0 % H % N % Calculé 73,62 5,45 15,15 Trouvé 73,60 5,41 15,10 I.R. (KBr) : # (C=O)=1765 cm-1. R.M.N. (DMSO d6) : # = 3,4-4,0 (3H, massif complexe) ; 4,4-4,9 (2H, massif complexe) ; 6,8-7,7 (9H, massif complexe). Le chlorhydrate est préparé de la façon suivante : on ajoute 7 cm3 d'acide chlorhydrique iON à un mélange de 10 g de base dans 150 cm3 d'éthanol. La solution obtenue est évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu est recristailisé dans l'éthanol. F = 268-2700C. Analyse centésimale C17H16ClN3O M = 313,78 C % H % Cl % N % Calculé 65,06 5,14 11,30 13,39 Trouvé 65,11 5,10 11,35 13,38 IR. (KBr) : ; (C=O) = 1790 cm-1 #(C=N)=1680 cm-1 Exemple 2 (Méthyl-4 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodia zépine-1,3 one-3. Obtenue par agitation à température ambiante et barbotage d'azote d'un mélange de 18,5 g (45 m. moles) dtiodhydrate de (méthyl-4 phényl) -5 méthylthio-2 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3,de 11,6 (113 m. moles) de glycinate d'éthyle et de 190 cm3 d'acétonitrile. Au bout de 48 h de réaction on rajoute 4,65 g (45 m.moles) de glycinate d'éthyle le et poursuit la réaction pendant encore 24 h. Le traitement est effectué comme dans l'exemple 1. F = 230-233 C (éthanol-IMF). Analyse centésimale C18H17N3O M = 291,34 N % Calculé 74,22 5,88 14,43 Trouvé 74,14 5,88 14,40 Exemple 3 Méthyl-8 (méthyl-4 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-3 Obtenue par agitation à température ambiante et barbotage d'azote d'un mélange de 20 g (47 m.moles) d'iodhydrate de méthyl-7 (méthyl-4 phényl) -5 méthylthio-2 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3, de 12,2 g (118 m. moles) de glycinate d'éthyle et de 200 cm3 d'acétonitrile. Au bout de 20 h de réaction on rajoute 5,7 g (55 m.moles) de glycinate 'éthyle et poursuit la réaction pendant encore 10 h. Le traitement est effectué comme dans l'exemple 1. F = 228-2290C (éthanol). Analyse centésimale C19H19N3O M = 305,36 H % N % Calculé 74,73 6,27 13,76 Trouvé 75,04 5,92 13,83 Exemple 4 (Chloro-4 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-3, chlorhydrate Obtenu par agitation 20 h à température ambiante et barbotage d'azote d'un mélange de 20 g (46a4 m.moles) d'iodhydrate de (chloro-4 phényl) -5 méthylthio-2 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3, de 12 g (116 m. moles) de glycinate d'éthyle et de 190 cm3 d'acétonitrile. Le traitement est effectué comme décrit dans l'exemple 1. La(chloro-4 phényl)6 tétrahydro-2,3,5,6-1E-imidazo [2,1-b] benzodiazéine-1,3 one-3 est purifiée par recristallisation dans un mélange éthanol-DMF. F = 218 2200 C. La base est transformée en chlorhydrate en opérant comme dans l'exemple 1. F = 261-2620C (éthanol). Analyse centésimale C17H15Cl2N3O M=348,22 C % H % Cl % N % Calculé 58,64 4,34 20,37 12,07 Trouvé 58,55 4,56 20,35 12,02 Exemple 5 (Méthoxy-4 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo È2,1-bZ benzodia zépine-1,3 one-3, chlorhydrate Obtenu par agitation à température ambiante et barbotage d'azote d'un mélange de 20 g (47 m. moles) d'iodhydrate de (méthoxy-4 phenyl)-5 méthylthio-2 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3, de 12,1 g (117 m.moles) de glycinate d'éthyle et de 190 cm3 d'acétonitrile. Au bout de 20 h de réaction on rajoute 4,8g (47m.moles) de glycinate d'éthyle et poursuit la réaction pendant encore 10 h. Le traitement effectué comme décrit dans l'exemple 1 fournit la (méthoxy-4 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6- 1H-imidazo [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-3 qui est purifiée par recristallisation dans un mélange éthanol-DMF. F = 217-219 C. La base est transformée en chlorhydrate en opérant comme dans l'exemple 1. F=230-232 C (éthanol). Analyse centésimale C18H18ClN3O2 M=343,81 C % H % Cl % N % Calculé 62,88 5,28 10,31 12,22 Trouvé 62,98 4,98 10,29 12,16 Exemple 6 (Méthyl-3 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6-imidazo [2,1-b] benzodiazé pine-1,3 one-3, chlorhydrate Obtenu par agitation à température ambiante et barbotage azote d'un mélange de 18,5 g (45 m.moles) d'iodhydrate de (méthyl-3 phényl)-5 méthylthio-2 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3, de 11,6 g (112 m. mo- les) de glycinate d'éthyle et de 190 cm3 d'acétonitrile. près 48 h de réaction on rajoute 4,7 g (45 m. moles) de glycinate d'éthyle et poursuit 1 agitation pendant encore 24 h.Le traitement effectué comme dans ltexemple 1 fournit le produit cherché. F = 218-220 C (méthanol). Analyse centésimale C18H18ClN3O M=327,80 C % H % Cl % N % Calculé 62,88 5,28 10,31 12,22 Trouvé 6?,98 4,98 10,29 12,16 Exemple 7 (Chloro-3 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imid2zo [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-3, chlorhydrate. Obtenu par agitation à température ambiante et barbotage d'azote d'un mélange de 14,9 g (35 m.moles) d'iodhydrate de (chloro-3 phényi)-5 méthylthio-2 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3, de 10,75 g (104 m. moles) de glycinate d'éthyle et de 150 cm3 d'acétonitrile. Après 25 h de réaction on rajoute 3,5 g (35 m. moles) de glycinate d'éthyle et poursuit l'agitation pendant 15 h. Le traitement effectué comme décrit dans l'exemple 1 fournit la (chloro-3 phényl)-6 tétrahydro-2,3, 5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-3 qui est purifiée par recristallisation dans l'isopropanol. F=188-190 C. Le chlorhydrate est obtenu en opérant comme dans l'exemple 1. F = 236-238 C (éthanol). Analyse centésimale C17H15Cl2N3O M=348,22 C % H % Cl % N % Calculé 58,64 4X34 20,37 12,07 Trouvé 58,78 4,28 20,15 12,22 Exemple 8 (Chloro-4 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodiazé pine-1,3 one-3, chlorhydrate. Obtenu par agitation à température ambiante et barbotage d'azote d'un mélange de 13,6 g (31,6 m.moles) d'iodhydrate de chloro-7 méthylthio-2 phényl-5 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3, de 8,2 g (79,6 m.moles) de glycinate d'éthyle et de 125 cm3 d'acétonitrile. Après 24 h de réaction on rajoute 3,3 g (32 m.moles) de glycinate d'éthyle et poursuit 1 t agitation pendant 12 h. Le traitement effectué comme décrit dans l'exemple 1 fournit la (chloro-4 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imi- dazo [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-3 purifiée par recristallisation dans un mélange éthanol-DMF. F = 236-2390C. Le chlorhydrate est obtenu en opérant comme dans l'exemple 1. F = 240-242 C (méthanol-éther diisopropylique). Analyse centésimale C17H15Cl2N3O M=348,22 C Vo ci Cl % N % Calculé 58,64 4,34 20,37 12,07 Trouvé 58,59 4,28 20,27 11,90 Exemple 9 (Méthoxy-3 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo 2,1-bJ benzodia zépine-1,3 one-3, chlorhydrate. Un mélange de 16 g (39 m. moles) d'iodhydrate de (méthoxy-3 phênyl)-5 méthylthio-2 dihydro-4,5-3H-benzodiazéine-1,3, de 12 g (116 m. moles) de glycinate d'éthyle et de 160 cm3 d'acétonitrile est agité 12 h à température ambiante. On rajoute alors 4 g (39 m. moles) de glycinate d'éthyle et agite à 50 OC pendant 5h. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par une solution 1H d'ammoniaque puis extrait au chloroforme. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium. Par évaporation du solvant on récupère la (méthoxy-3 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-3 qui est purifiée par recristallisation dans un mélange éthanol-DMF. F = 184-186 C. Le chlorhydrate est préparé selon la technique décrite dans l'exemple 1.F = 202-204 C (isopropanol) Analyse centésimale C18H18ClN3O2 M=343,80 C % H % Cl % N % Calculé 62,88 5,28 10,31 12,22 Trouvé 62,77 5,24 10,14 12,29 Exemple 10 Méthoxy-8 phényl-6 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-3, chlorhydrate. Un mélange de 11 g (25,8 m. moles) d'iodhydrate de methoxy-7 méthyl thio-2 phényl-5 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3,de 6,6 g (64 m.moles) de glycinate d'éthyle et de 150 cm3 d'acétonitrile est agité à température ambiante avec barbotage d'azote pendant 20 h. On ajoute 2,7 g (26 m.molesj de glycinate d'éthyle et continue l'agitation 2 h à reflux. Le milieu réactionnel est concentré au tiers de son volume. Le précipité est filtré et dissous dans 150 cm3 d'éthanol. On ajoute 4 cm3 d'acide chlorhydrique 10N, évapore a sec sous pression réduite et recristallise dans un mélange acétone-ethanol. F = 222-224 C. Analyse centésimale C18H18ClN3O2 M=343,80 C % H % Cl % N % Calculé 62,88 5,28 10,31 12,22 Trouvé 62,73 5,26 10,40 ,2,28 temple 11 (Méthoxy-2 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-3, chlorhydrate. Un mélange de 20 g (46,9 m. moles) d'iodydrate de (méthoxy-2 phényl) -5 méthylthio-2 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3,de 16,2 g (157 moles) de glycinate d'éthyle et de 200 cm3 d'acétonitrile est agité à température ambiante, avec barbotage d'azote, pendant 20 h On rajoute alors 6 g (58 m. moles) de glycinate d'éthyle et porte 2h à reflux. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite Le résidu est repris par une solution 1N d'ammoniaque puis extrait au chloroforme. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium. Le solvant est évaporé. Le résidu est dissous dans 100 cm3 'éthanol. 9 cette solution on ajoute 6 cm3 d'acide chlorhydrique 10 N, évapore à sec et purifie le résidu par recristallisation dans l'éthanol. F =224 2250C. Analyse centésimale C18H18ClN3O2 M=343,80 C % H % Cl % N Vo Calculé 62,88 5,28 10,31 12,22 Trouvé 62,78 5,27 10,28 12,19 Exemple 12 Méthyl-8 phényl-6 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-3, chlorhydrate. Un mélange de 15 g (36,5 m.moles) d'iodhydrate de méthyl-7 méthylthio2 phényl-5 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3, de 12,8 g (124 m. moles) de glycinate d'éthyle et de 200 cm3 d'acétonitrile est agité à température ambiante avec barbotage d'azote pendant 24 h. On rajoute 5,2 g (50 m. moles) de glycinate d'éthyle et continue l'agitation 4 h à 40 C. Le milieu réactionnel est concentré au tiers de son volume. Le précipité est filtré et recristallisé dans un mélange éthanol-DMF. On obtient la méthyl-8 phényl-6 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-3 de point de fusion. F = 213-215 C. Le chlorhydra- te est préparé à partir de la base selon la technique décrite dans l'exemple 1. F=225-227 C (isopropanol). Analyse centésimale C18H18ClN3O M=327,80 C % H % Cl % Calculé 55,95 ,53 10,82 12,S2 Trouvé 65,94 5,41 10,98 12,54 Exemple 13 Fluoro-8 phényl-6 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodiazé pine-1,3 one-3, chlorhydrate. Un mélange de 11,5 g (27,7 m.moîes) d'iodhydrate de fluoro-7 méthylthio-2 phényl-5 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3, de 8,5 g (83 m. moles) de glycinate d'éthyle et de 120 cm3 d'acétonitrile est agité à température ambiante avec barbotage d'azote pendant 24 h. On rajoute 2,9 g (28 m.moles) de glycinate d'éthyle et continue l'agitation pendant 5 h à S00C. Le traitement effectué comme décrit dans l'exemple 1 fournit la fluoro-8 phényl-6 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imi- dazo [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-3 purifiée par recristallisation dans l'isopropanol. F = 196-1980C. Le chlorhydrate est obtenu en opérant comme dans l'exemple 1. F = 232-2349C (éthanol). Analyse centésimale C17H15ClFN3O M=331,77 C % H % Cl % N % Calculé 61,54 4,55 10,69 5,73 12,57 Trouvé 61,56 4,57 10,62 5,83 12,79 Exemple 14 Chloro-8 (chloro-3 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-3, chlorhydrate. Un mélange de 8,6 g (18,5 m.moles) d1iodhydrate de chloro-7 (chloro3 phényl)-5 méthylthio-2 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3, de 5,7 g (55 m.moles) de glycinate d'éthyle et de 80 cm3 d'acétonitrile est agité à température ambiante avec barbotage d'azote pendant 15 h. On rajoute 2,8 g (27 m. moles) de glycinate d'éthyle et agite à 50 C pendant 6h. Le traitement et le passage au chlorhydrate sont effectués comme décrit dans l'exemple 1. F = 240-242 C (éthanol). centésimale C17H14Cl3N3O M=382,67 C % H % Cl % N Calculé 53,35 3,69 27,80 10,98 Trouvé 53,27 3,64 27,66 10,87 Exemple 15 Phényl-7 hexahydro-1,2,3,4,6,7 pyrimido [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one -4, chlorhydrate. Un mélange de 23,7 g (60 m.moles) d'iodhydrate de méthylthio-2 phênyl -5 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3, de 2,3 g (20 m.moles) d'amino-3 propionate d'éthyle et de 240 cm3 d'acétonitrile est porté à reflux. Un barbotage d'azote est maintenu pendant toute la durée de la réaction. Toutes les 3 heures on ajoute 2,3 g d'amino-3 propionate d'éthyle le. Après 24 heures de réaction, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par de la soude N et de l'éther. Il se sépare un solide qui est filtré et recristallisé dans de l'acétate d'éthyle. On obtient la phényl-7 hexahydro-1,2, 3,4,6,7 pyr-mido [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-4 de point da fusion F = 170-1720C. Rdt : 9,5 g (54 ). R.M.N. (CDCl3)# = 2,3-2,6 (2H, massif complexe) ; 3,3-3,7 (2H, massif complexe) ; 3,9-4,9 (3H, massif complexe) ; 6,7-7,6 (10 H, dont l'un échangeable à D20, massif complexe). Le chlorhydrate est prépare à partir da la base en opérant comme dans l'exemple 1. F = 224-226 C (éthanol). Analyse centésimale C18E18ClN30 M = 327,80 9 7f H % Cl C1 N N % Calculé 65,95 5,53 10,82 12,82 Trouvé 65,89 5,48 10,78 12,86 I.R. # (C=O) = 1745 cm-1 # (C=N) = 1680 cm-1 Exemple 16 Méthyl-2 phényl-6 tétrahydro-2,3,5,6-1H imidazo [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-3, chlorhydroate. Un mélange de 15,8 g (40 m.moles) d'iodhydrate de méthylthio-2 phényl -5 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3, de 15,9g (88 m.moles) d'ester éthylique de l'&alpha;-alanine et de 200 cm3 d'acétonitrile est porté 10 heures à reflux. Un barbotage d'azote est maintenu pendant toute la durée de la réaction. Après refroidissement le précipité est filtre puis recristallisé dans l'éthanol. On obtint 6,4 g(rdt 55 %) de méthyl-2 phényl-6 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodiazépine1,3 one-3. F = 193-195 C.Le produit est obtenu sous forme d'un mé- lange de deux diastéréoisomères. Le spectre R.M.N. (DMSO d6) montrs en effet pour le méthyle en position-2 un ensemble de deux doublets centrés à # = 0,78 ppm et à b = 1,18 ppm. L'isomere correspondant au méthyle de#= 0,78 ppm est présent en quantité trois fois plus importante que l'autre isomètre. A 3 g de ce mélange dans 100 cm3 d'éthanol on ajoute une solution de 2 cm3 d: acide chlorhydrique 10N dans 20 cm3 d'éthanol. La- solution obtenue est évaporée à sec et le résidu recristallisé dans un mélange acétone-ethanol.On obtient ainsi le chlorhydrate de méthyl-2 phényl-6 t6trahydro-2,3,5,6-1H-imidazo [2, 1-b] benzodiazépine-1,3 one-3 sous forme d?un seul diastéréoisomère. (# CH3 en-2 = 1,05 ppm) de point de fusion F = 222-224 C. Analyse centésimale C18H18ClN3O M = 327,80 C % H % Cl % N % Calculé 65,95 5,53 10,82 12,82 Trouvé 65294 5,48 10,86 12,78 Exemple 17 Diméthyl-2,2 phényl-6 t6trahydro-2,3,5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodiazé pine-1,3 one-3. Un mélange de 9g (37,8 m. moles) de phényl-5 tétrahydro-1,314,5-2H- benzodiazépine-1,3 one-2 et de 9 cm3 d'oxychlorure de phosphore est porté 1h à reflux. Apr3s rafroidissement le milieu réactionnel est dilué avec 30 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution obtenue est versée sous agitation dans 250 cm3 d'éther diisopropylique. Il se sépare une huile brune. Après décantation du solvant et trituration de cette huile dans l'éther diisopropylique on obtient le chlorhydrate de chloro2 phényl-5 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3 sous forme d'un produit solide qui est filtré, lavé à l'éther diisopropylique et séché sous vide. Il est ajouté par portions à une solution de 14,8 g (113 m. moles) d'&alpha; -aminoisobutyrate d'éthyle. La réaction est exothermique.Le mélange est ensuite chauffé progressivement à 700 C. On rajoute 4,9 g (37,8 m. moles) d'&alpha;-aminoisobutyrate d'éthyle, poursuit l'agitation encore 2 h à cette température et abandonne une nuit à température ambiante. Après refroidissement à 0 C le précipité est filtré puis agité avec 200 cm3 d'eau. La filtration de l'insoluble fournit la diméthyl-2,2 phényl-6 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-3 purifiée par recristallisation dans l'éthanol. F = 215-217 C. Rdt 5 g (43 %). Analyse centésimale C19H19N3O M = 305,36 C % H % N % Calculé 74,73 6,27 13,76 Trouvé 74,59 6,22 13,72 exemple 18 Ethoxycarbonyl-1 phényl-6 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-3 3,9 g (36 m.moles) de chloroformiate d'éthyle sont ajoutés goutte à goutte, à une température comprise entre O et 5 C, à un melange fortement agité ae 9,0 g (32,5 m.moles) de phényl-6 tétrahydro-2,3,5,6-1H- imidazo [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-3, de 100 cm3 de chloroforme et d'une solution de 2,6 g (65 m.moles) de soude dans 35 cm3 d'eau. On continue l'agitation 15 minutes à 5 C puis laisse revenir progressivement à température ambiante. Au bout de 1h la phase chioroformi- que est séparée, lavée à l'eau et sêchee. Far vaporation du chloroforme sous pression réduite on obtient ltéthorycarbonyl-1 phényl-6 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-3 qui est purifiée par recristallisation dans ltéthanol. F = 166-168 C Rdt 5,1 g (45 %). I.R.J (C=O) = 1770 et 1740 cm-1 Ana ase centésimale C20H19N3O3 M = 349,37 C% H % N % Calculé 68,75 5,48 12,03 Trouvé 68,54 5,37 12,19 Exemple 19 Tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-3 Un mélange de 32 g (0,1 mole) dtiodhydrate de méthylthio-2 dihydro-4,5 -3H-benzodiazépine-1,3, de 30,9 g (0,3 mole) de glycinate d'éthyle et de 320 cm3 d'acétonitrile est agité à température ambiante pendant 9 heures. Un barbotage d'azote est maintenu pendant toute la durée de la réaction. Le traitement effectué comme dans l'exemple 1 fournit 16,7 g (Rdt : 83 %) de tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-3 que l'on purifie par recristallisation dans l'éthanol. F = 218-220 C. Analyse cent6simale C11H11N3O M = 201,22 C % H % N % Calculé 65,55 5,51 20,88 Trouvé 65,88 5,11 21,06 I.R. (KBr): #(C=O) = 1760 cm-1. R.M.N. (DMSO d6) : # =2,8-3,2 (2H, massif complexe) ; #= 3,5-3,9 (2E, massif complexe) ; 6 = 4,0 (2H, singulet) ; # = 6,7-7,4 (4H, massif complexe) ; 8 = 7,6 (1H, pic élargi échangeable avec D2O). Exemple 20 Chloro-8 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodiazépien-1,3 one -3, chlorhydrate. Un mélange de 7 g (36 m.moles) d'iodhydrate de chloro-7 méthylthio-2 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3, de 8,2 g (80 m.moles) de glycinate d'éthyle et de 100 cm3 d'acétonitrile est agité à température ambiante pendant 18 h puis porté 6 h à reflux. Le traitement effectué comme dans l'exemple 1 fournit la chloro-8 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo 2,1-bJ benzodiazépine-1,3 one-3. F = 240-242 C (éthanol). Analyse centésimals C11H10ClN3O M = 235,67 C % H% Cl% N% Calculé 56,05 4,28 15,05 17,83 Trouvé 55,98 4,29 14,97 17,86 Une solution de 1 cm3 d'acide chlorhydrique ION dans 20 cm3 d'éthanol est ajoutée à une suspension de 1,4 g de chloro-8 tétrahydro-2,3,5,6- 1H-imidazo[2,1-b] benzodiazépien-1,3 one-3 dans 50 cm3 d'éthanol. Le mélange devient homogène. L'ethanol est évaporé sous pression réduite. Le chlorhydrate obtenu est purifié par recristallisation dans l'éthanol. F = 283-2850C. Analyse centésimale C11H11Cl2N3O M = 272,13 -C % E % Cl V N Vo Calculé 48,55 4,07 26,06 15,45 Trouvé 48,53 3,98- 25,98 15,46 Exemple 21 Chloro-8 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo[2,1-b] benzodiazépine-1,3one-3 Un mélange de 4,9 g de chloro-7 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine- 1,3 one-2 et de 10 cm3 d'oxychlorure de phosphore est porté 2 h à reflux. L'excès de POCl3 est éliminé sous pression réduite. Au résidu -on ajoute 35 g de glycinate d'éthyle fraichement distillé. Le mélange est porté à 1300C pendant 30 minutes, refroidi et versé dans-un litre d'eau. Après acidification par de l'acide chlorhydrique, la phase aqueuse est décantée puis alcalinisée par de l'ammoniaque. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché.Après recristallisation dans l'éthanol on obtient un produit dont le point de fusion et les spectres IR et hiN sont identiques à ceux du produit obtenu dans l'exemple 20. Exemple 22 Chloro-8 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodiazépine-1,3one-3 On ajoute 60 cm3 d'une solution saturée de chlore dans l'acide acéti- que à une suspension refroidie à 160C de 5 g de tétrahydro-2,3,5,6-1H- imidazo [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-3 dans 60 cm3 d'acide acétique. Le mélange devient homogène. Après h de réaction à température ambiante, la solution est versée dans un grand volume d'eau. Le précipite formé est filtré, lavé à l'eau et séché. Après recristallisation dans l'éthanol on obtient un produit dont le point de fusion et les spectres IR et RMN sont identiques à ceux du produit obtenu dans l'exemple 20. Exemple 23 Chloro-9 hexahydro-1,2,3,4,6,7 pyridmido [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-4, chlorhydrate. Un mélange de 15,2 g (43 m.moles) d'iodhydrate de chloro-7 méthylthio -2 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3, de 1,6 g (14 m.moles) d'amino3 propionate d'éthyle et de 150 cm3 d'acétonitrile est porté à reflux. Un barbotage d'azote est maintenu pendant toute la durée de la reac-- tion. Toutes les 3 heures, 1,6 g d'amino-3 propionate d'éthyle est ajouté au milieu réactionnel. Au bout de 24 heures la solution est concentrée à sec et le résidu repris par de la soude diluée. Le mélange est extrait à l'6ther. Par évaporation, on recueille une huile qui est recristallisée dans un mélange hexane-acétone. La chloro hexahydro-1,2,3,4,6,7 pyrimido [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-4 obtenue (F = 106-108 C, rdt = 23 %) est transformée en chlorhydrate selon l'exemple 1. F = 290-292 C (éthanol). Analyse centésimale C12H13Cl2N3O M = 286,15 CVo H % Cl % NVo Calculé 50,37 4,58 24,78 14,68 Trouvé 50,44 4,53 24,83 14,70 I.R. (KBr) : #(C=O) = 1740 cm Exemple 24 Hexahydro-1,2,3,4,6,7 pyrimido [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-4 chlorhydrate Un mélange de 16 g (50 m.moles) d'iodhydrate de méthylthio-2 dihydro -4,5-3H-benzodiazépine-1,3, de 13 g (113 m.molesj d'amino-3 propionate d'éthyle et de 200 cm3 d'acétonitrile est agité 12 h à température ambiante puis 8 h à reflux. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'eau. Le mélange est alcalinisé par de l'ammoniaque diluée et extrait au chloroforme. La solution organique est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. L'évaporation du chloroforme fournit l'hexahydro-1,2,3,4,6,7 pyrimido [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-4 qui est purifiée par recristallisation dans de l'acétate d'éthyle F = 120-122oC. Rdt = 81 Vo. Le chlorhydrate est préparé comme décrit dans l'exemple 1. F = 255257 C (éthanol). Analyse centésimale C12H14ClN3O M = 251,7 C % H % Cl % N % Calculé 57,25 5,60 14,09 16,70 Trouvé 57,13 5,92 13,90 16,63 Exemple 25 Méthyl-2 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-3 Un mélange de 9,6 g (30 m.moles) d'iodhydrate de méthylthio-2 dihydro -4,5-3H-benzodiazépine-1,3,de 7,7 g (66 m.moles) d'ester éthylique de li &alpha; -alanine et de 150 cm3 d'acétonitrile est porté 6 h à reflux. Un barbotage d'azote est maintenu pendant toute la durée de la réaction. Après refroidissement, la solution est concentrée à la moitié de son volume et versée dans 1 litre d'eau. Il se sépare des cristaux que l'on isole par filtration et recristallise dans de l'éthanol. On obtient la méthyl-2 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-3 de point de fusion. F = 191-193 C. Analyse centésimale C12H13N3O M=215,22 C % H % N % Caloulé 66,96 6,09 19,53 Trouvé 67,05 6,05 19,44 Exemple 26 Phényl-2 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-3. Un mélange de 20 g (62,5 m.moles) d'iodhydrate de méthylthio-2 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3, de 24 g (138 m. moles) d'&alpha;-phényl- glycinate d'éthyle et de 600 cm3 d'acétonitrile est porté à reflux pendant 12 heures. Après refroidissement le précipité de phényl-2 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo 2,1-bj benzodiazépine-1,3 one-3 est filtré et recristallise dans du DMF. F = 249-251 C. Analyse centésimale C17H 1sN30 M = 277,31 C % H % Calculé 73,62 5,45 15,15 Trouvé 73,42 5,46 15,16 Exemple 27 Méthyl-1 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo 2, 1-bj benzodiazépine-1 ,3 one-3 Un mélange de 10,3 g (32 m. moles) d'iodhydrate de méthylthio-2 dihydro -4,5-3H-benzodiazépine-1,3, de 8,2 g (70 m.moles) de sarcosinate d'éthyle et de 150 cm3 d'acétonitrile est porte 8 h à reflux. Le milieu réactionnel est concentré à sec. L'huile résiduelle est triturée dans de l'ammoniaque diluée. Par addition d'éther la méthyl-1 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-3 se sépare. Elle est purifiée par recristallisation dans de l'éthanol. F = 133 135 C. Analyse centésimale C1213N3O M=215,22 C % H % N % Calculé 66,96 6,09 19,53 Trouvé 66,98 5,98 19,72 Exemple 28 Méthoxy-8 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-3, chlorhydrate. En opérant comme dans l'exemple 19 à partir de 14 g (40 m.moles) d'iodhydrate de méthoxy-7 méthylthio-2 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine -1,3, de 12,3 g (120 m.moles) de glycinate d'éthyle et de 140 cm3 d'acétonitrile on obtient la méthoxy-8 tétrahydro-2,3,5,6-1H-benzodia- zépine-1,3 one-3 purifiée par recristallisation dans l'éthanoi. F = 200-202 C. Le chlorhydrate est préparé comme décrit dans l'exemple 1. F=242-244 C (éthanol). Analyse oentésimale C12H14ClN302 M = 267,71 H % Cl % N % Calculé 53,83 5,27 13,24 15,70 Trouvé 53,90 5,40 13,10 15,65 Exemple 29 Diméthoxy-8,9 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodiazépine -1,3 one-3, chlorhydrate. Un mélange de 28,5 g (75 ni. moles) d'iodhydrate de diméthoxy-7,8 méthylthio-2 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3, de 23,2 g (225 m. moles) de glycinate d'éthyle et de 285 cm3 d'acétonitrile est agité à température ambiante pendant 48 heures. Un barbotage d'azote est maintenu pendant toute la durée de la réaction. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est repris par un mélange ammoniaque diluée-éther. La diméthoxy-8,9 tétrahydro-2,3, 5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-3 qui se sépare est filtre et recristallisée dans un mélange éthanol-DMF. F = 218-220 C. Le chlorhydrate est préparé comme décrit dans l'exemple 1. F = 251 253 C (méthanol). Analyse centésimale C13H16ClN3O3 M=297,74 C % H % Cl % N % Calculé 52,44 5,42 11,90 14,11 Trouvé 52,30 5,41 11,71 13,93 Exemple 30 Propoxy-8 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-3, chlorhydrate En opérant comme dans l'exemple 1 à partir de 9,1 g (24 m.moles) d'iodhydrate de méthylthio-2 propoxy-7 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine -1,3, de 7,5 g (72 m. moles) de glycinate d'éthyle et de 110 cm3 d'acétonitrile on obtient le chlorhydrate de propoxy-8 tétrahydro2,3,5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-3. F=239-241 C (éthanol). Analyse centésimale C14H18ClN3O2 M=295,76 C % H % Cl % N % Calculé 56,85 6,13 11,99 14,21 Trouvé 56,63 6,14 11,73 14,22 Exemple 31 Méthyl-1 propoxy-8 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodia épine-1,3 one-3 Un mélange de 10 g (26,4 m.moles) d'iodhydrate de méthylthio-2 propo- xy-7 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3, de 6,8 g (55,4 m.moles) de sarcosinate d'éthyle et de 125 cm3 d'aoétonitrile est porté 12 h à reflux. On rajoute 3 g (26,4 m.molss) de sarcosinate d'éthyle et poursuit le reflux 12 h. Après refroidissement, le précipité de méthyl-1 propoxy-8 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-3 est filtré et recristallise dans de l'acétone.F= 119 210C. Analyse centésimale C15H19N3O2 M=273,32 C % H % N % Calculé 65,91 7,01 15,37 Trouvé 65,66 7,03 15,24 Exemple 32 Méthyl-6 tétrahydro-2,3,5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-3, chlorhydrate. Un mélange de 33,4 g (0,1 mole) d'iodhydrate de méthyl-5 méthylthio2 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3 [préparé selon E.F. Elslager et Coll. J.Het. Chen. 5 491 (1969)], de 25,8 g (0,25 mole) de glycinate d'éthyle et de 400 cm3 d'acêtonitrile est agite à température ambiante pendant 6 jours. Un barbotage d'azote est maintenu pendant toute ia durée de la réaction. Cn rajoute 10,3 g (0,1 mole) de glycinate d'éthyle après 2 jours et 4 jours de réaction. La solution est évapo- rée à sec sous pression réduite et le résidu trituré dans de l'ammo- niaque diluée. Par addition d'éther, ii se sépare un solide que l'on filtre et recristallise dans de l'éthanol. La méthyl-6 tétrahydro-2, 3,5,6-1H-imidazo [2,1-b] benzodiazépine-1,3 one-3 fond à F = 178179 C. Le chlorhydrate est obtenu comme décrit dans l'exemple 1. F= 224-225 C (éthanol). Analyse centésimale C12H14ClN3O M=251,71 C % H % Cl % N % Calculé 57,26 5,61 14,09 16,69 Frouvé 57,39 5,60 13,98 16,66 REVENDICATIONS 1. Imidazo- et pyrimido [2,1-b] benzodiazépines-1,3 caractéri- sées par la formule I R13 R4 l3 24 R (0han R2 R2 dans laquelle R1 est l'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoyle ou alcoxy ; R'1 est l'hydrogène ou le groupe méthoxy quand R1 est aussi méthoxy ; R2 est l'hydrogène, le groupe méthyle ou phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un groupe alcoyle ou alcoxy ; R3 est l'hydrogène, un groupe alcoyle ou al coxycarbonyle ; R4 est l'hydrogène, le groupe méthyle ou phényle ;R5 est l'hydrogène ou le groupe méthyle ; n est O ou 1 ; et leurs sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 à l'exolusion de deux pour lesquels R3 représente un groups alcoxycarbonyle, caractérisé en ce que l'on condense une benzodiazépine-1,3 de formule avec un amino ester de formule R t5 B,-Na--(CH2)n-COOB6 3 t H2)nCOOR6 R4 R1, R'1, R2, R3, R4 R5 et n ayant les significations données précédemment, R6 étant un groupe alcoyle. 3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 - à l'exclusion de ceux pour desquels R3 représente un groupe al- coxycarbonyle - caractérisé en ce que l'on condense une chloro-2 benzodiazépine-1,3 de formule R Y C1 R1 R2 R 1 2 avec un amino ester de formule R,-m-C-() nCOOR6 R 4 R1, H'1 R2, R3, R4, R3 et n ayant les significations données précédemment et R6 étant un groupe alcoyle. 4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 dans la formule I desquels R3 est exclusivement le groupe a-coxy- carbonyle, caractérisé en ce que lton traite une imidazo- ou pyrimido 2, 1-bj benzodiazépine-1 ,3 de formule H R'1 R4 R5 R1 102n 2 par un chloroformiate d'alcoyle de formule ClCOOR7, R1, R'1, R2, R4, R5 et n ayant les significations données précédemment, R7 étant un groupe alcoyle. 5. Médicament ayant comme principe actif une imidazo- ou une pyrimido [2,1-b] benzodiazépine-1,3 caractérisée par la formule dans laquelle R1 est l'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoyle ou alcoxy ; R' 1 est l'hydrogène ou le groupe méthoxy quand R1 est aussi méthoxy ; R2 est l'hydrogène, le groupe méthyle ou phé- nyle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un groupe alcoyle ou alcoxy ; R3 est l'hydrogène, un groupe alcoyle ou alco sycarbonyle ; R4 est l'hydrogène, le groupe méthyle ou phényle ; R5 est l'hydrogène ou le groupe méthyle ; n est 0 ou 1 ; et leurs sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.