Brevet FR2553407A1 — publié le 19850419

Dérivés de N-( 4-acétylaminophénacyl)-amine, leur utilisation en thérapeutique et leur procédé de préparation. La présente invention concerne de nouveaux dérivés de N-( 4acétylaminophénacyl)-amine en tant que produits industriels Elle concerne également leur utilisation en thérapeutique, notamment en tant qu'agents antidépresseurs et psychostimulants, ainsi que leur procédé de préparation. On sait que l'on a déjà décrit des dérivés de phénacylamine et étudié leurs propriétés thérapeutiques On connait,en particulier de USA-3 895 030, les N-( 2,4,6-trihydroxyphénacyl)-isopropylamine et N-( 2,4, 6-triméthoxyphénacyl)-pipérazine qui ont été propo10 sées en tant qu'agents vasodilatateurs périphériques, et de FR-A-2 503 143, les N-( 2, 4,6-triméthoxyphénacyl)-isopropylamine et N-( 2,4,6-triméthoxyphénacyl)tertiobutylamine qui ont été préconisées en tant qu'agents sédatifs, antiagressifs et antidépresseurs du système nerveux central (SNC). On vient de trouver de façon surprenante que, par rapport aux dérivés de phénacylamine précités, les composés selon l'invention, qui sont structurellement différents, sont plus intéressants en thérapeutique, notamment en tant qu'agents antidépresseurs du SNC En particulier le chlorhydrate de N-( 4-acétylaminophénacyl)-isopropylamine 20 (CRL 41 021) selon l'invention est moins toxique (DL-50 = 1800 mg/kg, per os, chez le rat mâle) et plus actif en tant qu'agent antidépresseur (DOT dose quotidienne de traitement chez l'homme pour avoir l'effet antidépresseur de 3 mg) que le chlorhydrate de N-( 2,4,6triméthoxyphénacyl)-isopropylamine antérieurement connu (DL-50 = 450 mg/kgper 25 os,chez le rat mâle; DQT = 30 mg). Les nouveaux dérivés de phénacylamine selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par (i} les N-( 4acétylaminophénacyl)-alkylamines de formule 30 générale CH 3 CON (ii) leurs sels d'addition. Par sels d'addition, on entend ici, d'une part, les sels 35 d'addition d'acide obtenus par réaction de la base libre de formule I avec des acides minéraux ou organiques, et, d'autre part, les sels d'am onium Parmi les acides utilisables pour salifier la base de formule I, on peut notamment citer les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, formique, propionique, oxalique, fumarique, maldique, succinique, benzoïque, cinnamique, mandilique, citrique, malique, tartrique, aspartique, glutamique, mithanesulfonique, p-toluènesulfonique Parmi les composés permettant d'obtenir des sels d'ammonium, on peut notamment citer ICH 3 et C 1 CH 3 D'une manière générale les sels d'addition d'acide sont préférés aux sels d'ammo10 nium. Un certain nombre de composés selon l'invention a été consigné de façon nullement limitative dans le tableau I ci-après. T A B L E A U I CH 3 CONH -C O -CH 2-SH-R Produit N de code R Ex I (a) CRL 41 021 CH(CH 3)2 Ex 2 (a) C(CH 3)3 Ex 3 (b) CH(CH 3)2 Ex 4 (c) CH(CH 3)2 Notes (a): chlorhydrate (b): fumarate (c) : méthanesulfonate Les composés selon l'invention peuvent être préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réac-. tionnels classiques Le procédé que l'on préconise ici consiste à faire réagir un halogénure de 4-acétylaminophénacyle de formule CH 3 CONH_ -CO-CH 2-X (II) o X est Cl ou Br, avec une amine primaire de formule H 2 NR (III) o R est défini comme indiqué ci-dessus. Cette réaction est mise en oeuvre en faisant réagir 10 une mole d'halogénure II avec plus d'une mole d'amine III De façon avantageuse on fera réagir 1 mole de II avec 1,5 à 5 moles de III dans un solvant inerte, pendant au moins 1 h à une température comprise entre 15 et 40 C. Les composés de formule I et leurs sels sont utiles en 15 neuropsychopharmacologie en raison de leurs propriétés antidépressives et psychostimulantes Selon l'invention on préconise une composition thérapeutique qui est caractérisée en ce qu'elle renfermeen association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition non toxiques, 20 en tant que principe actif. Bien entendu, dans une telle composition le principe actif intervient en quantité pharmaceutiquement efficace. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'un exemple de préparation et de résultats d'essais pharmacologiques, l'ensemble de ces éléments n'étant nullement limitatif mais donné à titre d'illustration. PREPARATION I Obtention du chlorhydrate de N-( 4-actylaminophénacl)-isoozlamine -CH 3 CONHIO_-CH 2-NH-CH(CH 3)2, H Cl (Exemple 1; N de code: CRL 41 021) Dans un réacteur on introduit 21 g (O,1 mole) de chlorure de 4acétylaminophénacyle dans un mélange comprenant 100 ml de dioxanne, 26 ml ( 0,3 mole) d'isopropylamine et 20 ml d'eau On maintient le milieu réactionnel sous agitation à 30-40 C pendant 5 2 heures Après addition de 500 ml d'eau glacée, on recueille un précipité qu'on lave et sèche Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient 21 g de N-( 4acétylaminophénacyl)-isopropylamine qui se présente sous la forme d'une poudre blanche Finst = 156 C. Les 21 g de base libre ainsi obtenue sont dissous dans 10 200 ml d'acétone Apres précipitation au moyen d'un courant gazeux d'H Cl, on obtient 20 g de CRL 41 021 (rendement: 73,9 % par rapport au chlorure de 4-acétylaminophénacyle) sous forme de poudre blanche Finst > 250 C. inst PREPARATION II Obtention du chlorh Xdrate de N-( 4-acétylaminophénacyl)-tertiobutvlamine (Exemple 2) En procédant comme indiqué dans la Préparation I en remplaçant l'isopropylamine par la tertiobutylamine, on obtient le chlorhydrate de N-( 4-acétylaminophénacyl)-tertiobutylamine. 20 PREPARATION III Obtention du méthanesulfonate de N-( 4-acétvlaminophénacú)-isoúro 1amine (Exemple 4). On fait réagir la N-( 4-acétylaminophénacyl)isopropylamine obtenue selon la Préparation I avec l'acide 25 méthanesulfonique, pour obtenir le méthanesulfonate de N-( 4-acétylaminophénacyl)-isopropylamine. On a résumé ci-après les résultats des essais qui ont été entrepris avec le produit de l'exemple 1, qui est le composé préféré selon l'invention. A TOXICITE Chez le rat Sprague Dawley la DL-50 par voie orale est de 1550 + 54 mg/kg pour les femelles, et de 1800 + 139 mg/kg pour les m 8 les. B ETUDE NEUROPSYCHOPHARMACOLOGIQLUE I RECHERCHE DE MOUVEIENTS STEREOTYPES Des lots de 6 rats reçoivent une injection intrapériton 6 ale de CRL 41 021 ou d'eau distillée immédiatement avant d'etre placés dans des cages de dimensions réduites o leur comportement stéreotypé est noté toutes les 10 minutes jusqu'à extinction de l'effet On observe que le CRL 41 021 provoque, dès la dose de 32 mg/kg, 15 l'apparition de mouvements stéréotypés chez le rat L'intensité de cet effet crott avec la dose, et atteint à 64 mg/kg un niveau comparable à celui obtenu avec 2 mg/kg d'amph 6 tamine. II INTERACTION AVEC L'APOMORPHINE 1 ) Chez la souris Des lots de 6 souris reçoivent le CRL 41 021 par voie intrapritonéale une demi-heure avant l'injection sous-cutanée de 1 ou 16 mg/kg d'apomorphine On constate que, aux doses de 64 et 256 mg/kg, le CRL 41 021 exerce un effet hypothermisant intrinsèque et ne modifie pas l'hypothermie, la verticalisation et les stér 6 otypies 25 induites par l'apomorphine chez la souris. 2 ) Chez le rat Le CRL 41 021 est administré par voie intrapgritonéale à des lots de 6 rats une demi-heure avant l'injection sous-cutange de 0,5 mg/kg d'apomorphine On constate que, aux doses de 32 et 128 mg/kg, 30 le CRL 41 021 entratne une potentialisation nette des stéréotypies induites par l'apomorphine chez le rat. III INTERACTION AVEC L'AMPHETA'INE L'amphétamine ( 2 mg/kg) est injectée par voie intrapéritonéale à des lots de 6 rats, une demi-heure après l'administration de CRL 41 021 par voie I P On constate que, à la dose la plus forte utilisée ( 128 mg/kg), le CRL 41 021 potentialise nettement les stéréotypies amphétaminiques. IV INTERACTION AVEC LA RESERPINE Quatre heures après l'injection intrapéritonéale de 2,5 mg/kg de réserpine, des lots de 12 souris reçoivent le CRL 41 021 10 par voie I P pour étude de l'action du produit sur la température et le ptosis On observe que, aux doses de 64 mg/kg et 256 mg/kg, le CRL 41 021 combat nettement l'hypothermie réserpinique alors que le ptosis induit par la réserpine n'est que faiblement antagonisé à la plus forte dose ( 256 mg/kg) L'antagonisme de l'hypothermie ne se 15 développe qu'après une latence d'une heure environ. V INTERACTION AVEC L'OXOTREMORINE Le CRL 41 021 est administré à des lots de 6 souris une demi-heure avant l'injection intrapéritonéale de 0,5 mg/kg d'oxotrémorine. 1 ) Action sur la température A forte dose ( 128 mg/kg), le CRL 41 021 exerce un effet hypothermisant et ne combat que faiblement (et de façon non significative) la baisse de température induite par l'oxotrémorine. 2 ) Action sur les tremblements Les tremblements dus à l'oxotrémorine ne sont pas modifiés par le CRL 41 021. 3 ) Action sur les smtmes cholineriques rihériques Le CRL 41 021 ne modifie pas la salivation et la lacrymation mais semble (aux doses de 16, 64 et 256 mg/kg) diminuer i'inci30 dence de la défécation. VI ACTION SUR LE TEST DES QUATRE PLAQUES, LA TRACTION ET L'ELECTROCHOC. Le test est pratiqué sur des lots de 10 souris, une demiheure après l'administration de CRL 41 021 par voie intrapéritonéale. 5 On observe que le CRL 41 021 n'entraine pas d'augmentation du nombre de passages punis, qu'il ne provoque pas de déficit moteur majeur et, à forte dose ( 256 mg/kg), qu'il s'oppose partiellement aux effets convulsivants de l'électrochoc. VII ACTION SUR LA I O OTILITE SPONTANEE Une demi-heure après avoir reçu par voie intrapéritonfale le CRL 41 021, les souris ( 1-2 par dose, 24 témoins) sont placées en actimètre o leur motilité est enregistrée pendant 30 minutes On constate que le CRL 41 021, aux doses de 16 et 64 mg/kg, entratne une hypermotilité Cet effet disparait à dose plus forte ( 256 mg/kg). VIII ACTION SUR L'AGRESSIVITE INTERGROUPES Après avoir séjourné pendant 3 semaines dans chacune des moitiés d'une cage séparée par une cloison opaque, des groupes de 3 souris reçoivent par voie intrapéritonéale le CRL 41 021 Une demi-heure plus tard, les deux groupes d'une même cage sont réunis 20 par retrait de la cloison et on note le nombre de combats qui surviennent en 10 minutes On note que, à la dose de 256 mg/kg, le CRL 41 021 diminue le nombre de combats en dépit (ou à cause) d'une excitation observée subjectivement. IX ACTION VIS-A-VIS DE QUELQUES CO 1 PORTEMENTS PERTURBES PAR DIVERS 25 AGENTS 1 ) Motilite rîduitepar habituation àl'enceinte Après 18 heures de séjour dans les actimètres, les souris ( 6 par dose, 12 témoins) reçoivent par voie intrapéritonéale le CRL 41 021 Elles sont aussitôt replacées dans leurs enceintes respectives et, une demi-heure plus tard, on enregistre leur motilité pendant 30 minutes On observe que, aux doses de 16 mg/kg, 64 mg/kg et 256 mg/kg, le CRL 41 021 provoque une reprise de l'activité chez la souris habituée à son enceinte. 2553 407 2 ) Motilité réduite par agression hypoxique Une demi-heure après avoir reçu par voie intrapéritongale le CRL 41 021, les souris ( 10 par dose, 20 témoins) sont soumises à une anoxie hypobare aig Ue /dépression de 600 mm Hg (soit environ 8 x 104 pascals) en 90 secondes; détente de 45 secondes 7, puis elles sont placées en actimètre o leur motilité est enregistrée pendant minutes On observe que, à la dose la plus forte qui a été utilisée ( 256 mg/kg), le CRL 41 021 entratne une amélioration sensible de la récupération motrice chez les souris dont la motilité a éte d 9 pri10 mée à la suite d'un séjour bref dans une enceinte à pression réduite. 3 ) Anoxie asphyxique Des lots de 10 souris reçoivent par voie intrapéritongale le CRL 41 021 une demi-heure avant l'administration intrapkriton 6 ale de 32 mg/kg de triiodofthylate de gallamine (agent curarisant de référence) On observe que, à forte dose ( 256 mg/kg), le CRL 41 021 tend à retarder l'apparition de la mort consécutive à une anoxie asphyxique provoquée par un curarisant. X INTERACTION AVEC LE BARBITAL Une demi-heure après l'administration par voie intra20 péritondale du CRL 41 021, des lots de 10 souris reçoivent une injection intrapéritonéale de barbital ( 220 mg/kg) On constate que, dès la dose de 4 mg/kg, le CRL 41 021 diminue la durée du sommeil barbiturique Cet effet est maximal pour les doses de 64 à 256 mg/kg. XI ACTION SUR LE "DESESPOIR COIPORTEMENTAL" Une demi-heure après avoir reçu par voie intrapéritondale le CRL 41 021, des lots de 6 souris mâles sont placés dans un bêcher rempli d'eau sur une hauteur de 6 cm On note la durée totale d'immobilité entre la 2 e et la 6 e minutes suivant l'immersion On observe que le CRL 41 021, à la dose de 16 mg/kg, diminue modérément la durée de l'immobilité dite de "désespoir" Cet effet est plus important aux doses de 64 à 256 mg/kg. XII RECHERCHE D'UNE TOXICITE PARTICULIERE CHEZ LES SOURIS GROUPEES Aussitôt après l'administration par voie intrapiritonéale de CRL 41 021, les souris groupées par 10 sont placées dans des boîtes de petites dimensions Le nombre d'animaux morts est noté toutes les heures pendant 4 heures puis au bout de 24 heures La toxicité du CRL 41 021 est déterminée dans les mêmes conditions à raison d'une souris par botte On observe que le CRL 41 021 n'est pas plus toxique chez les souris isolées que chez les souris groupées. C ETUDE CARDIO-VASCULAIRE O 10 Le CRL 41 021 a été étudié sur deux types d'animaux: a) rat normotendu anesthésié, b) rat normotendu anesthésié, d 9 médullé, atropiné, bivagotomisé. Le produit a été administré en solution physiologique 15 préparée à froid, par voie intraveineuse (veine jugulaire) sous un volume de I ml/kg de poids. I CHEZ LE RAT ANESTHESIE L'effet d'une gamme de doses de 0,1 à 30 mg/kg I V. administrées à 10 minutes d'intervalle, a été étudié sur la pression 20 artérielle moyenne et la fréquence cardiaque. Aux doses étudiees, le CRL 41 021 n'exerce aucune action sur la pression artérielle moyenne ni sur la fréquence cardiaque du rat anesthésié En revanche, il potentialise la réponse hypertensive à deux doses de noradrénaline ( 0,5 et 1 /Wkg) administrées après 25 30 mg/kg, par rapport aux réponses témoins La bradycardie réflexe est également augmentée en durée et en intensité On observe par ailleurs que la potentialisation de la réponse à la phényliphrine ( 1 et 2 jg/kg) est plus douteuse. II CHEZ LE RAT ANESTHESIE DEMEDULLE 1 ) Action sur la pression artérielle mn Zoenne et la fréquence cardiaque La même gamme de doses a été étudiée chez le rat anesthésié démédullé que chez le rat non démédullé On constate que le CRL 41 021 n'exerce aucune action sur la pression artérielle moyenne ni sur la fréquence cardiaque du rat démédullé. 2 ) Action vis-à-vis de la noradrénaline et de la EhnyléEhrine Des doses de 3 mg et 30 mg/kg I V de CRL 41 021 potentialisent la réponse hypertensive à la noradrénaline et à la phényl5 éphrine, en intensité et en durée En revanche aucune modification des effets n'est observée sur la fréquence cardiaque des animaux traités à la noradrénaline et à la phényléphrine. 3 ) Action vis-à-vis de l'hypertension due à la stimulation de la moelle à fréquence croissante Les doses de 3 et 30 mg/kg de CRL 41 021 sont sans effet sur l'hypertension aux stimulations électriques de la moelle à fréquences élevées ( 2 Hz, 5 Hz, 10 Hz) pendant 30 secondes; toutefois, compte tenu de la diminution de la réponse au cours du temps chez les témoins, on peut considérer que les réponses après 3 et 30 mg/kg de 15 CRL 41 021 sont légèrement potentialisées. 4 ) Action vis-à-vis de la tachycardie à la stimulation continue de la moelle, _ basse fréquence Le CRL 41 021 est étudié aux doses de 0,1 à 30 mg/kg I.V chez 5 rats dont la moelle est stimulée par un courant de faible 20 fréquence ( 1 Hz) pendant 30 minutes. La tachycardie due à la stimulation électrique est partiellement antagonisée par l'administration de 30 /g /kg I V de clonidine, 5 minutes après le début de la stimulation Les injections de la gamme de doses de CRL 41 021 sont effectuées toutes les 2 mi25 nutes en commençant 5 minutes après la clonidine On observe que le CRL 41 021 restaure partiellement la tachycardie due à la stimulation et antagonisée par la clonidine, dès la dose de 0,3 mg/kg I V. D CONCLUSIONS Les résultats des essais neuropsychopharmacologiques 30 montrent que le CRL 41 021 est un agent stimulant qui se distingue des stimulants amphétaminiques du fait de son absence de toxicité de groupe, de son antagonisme des hypothermies, et de l'absence de signes de stimulation sympathique. Les résultats des essais cardiovasculaires mettent en évidence que le CRL 41 021 n'a aucun effet sur la pression artérielle moyenne et la fréquence cardiaque jusqu'à la dose de 30 mg/kg I V. chez le rat anesthésié démédullé ou non démédullé La restauration de la tachycardie produite par stimulation continue de la moelle de rat, à basse fréquence, et antagonisée par la clonidine, met en évidence que le CRL 41 021 a une action a pré-synaptique; enfin la potentialisation de la phényléphédrine semble suggérer une action sur les récepteurs " post-synaptiques. En clinique, on a obtenu de bons résultats chez l'homme après administration de CRL 41 021,en tant qu'agent antidépresseur, sous forme de comprimés ou de gélules renfermant chacun 1 mg de CRL 41 021, à raison de 3 comprimés ou gélules par jour pendant au moins une semaine,dans le traitement des états dépressifs. REVENDICATIONS I Nouveau dérivé de N-( 4-acétylaminophénacyl)-amine, utile notamment en thérapeutique, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par: (i) les N-( 4-acétylaminophénacyl)-alkylamines répondant D 5 à la formule générale: CH 3-CO-:H CO-CH 2-NHR () (o R représente un groupe isopropyle ou tertiobutyle), et (ii) leurs sels d'addition. 2 N-( 4-acétylaminophénacyl)-isopropylamiine et ses sels d'addition. 3 N( 4-acétylaminophénacyl)-tertiobutylamine et ses sels d'addition. 4 Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un dérivé de N-( 4-acétylaminophénacyl)-alkylamine de formule (I) selon la revendication 1 ou l'un de ses sels d'addition non toxiques. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir 1 mole d'halogénure de 4acétylaminophénacyle de formule: CH 3 COH 3 / -CO-CH 2-X (II) o X est Cl ou Br, avec plus d'une mole d'une amine de formule H 2 NR (III) H 2 R o R est isopropyle ou tertiobutyle. 6 Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on fait réagir 1 mole d'halogénure II avec 1,5 à 5 moles d'amine III pendant au moins 1 h à une températurecomprise entre 15 et 40 C.