Brevet FR2555181A1 — publié le 19850524

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la carboxymethoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine ainsi qu'un procédé pour la préparation de ces corps. L'invention concerne, plus particulièrement, les dérivés de la dihydro-1, 3 méthyle-6 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale I: o A1 HOOC- CH2 O A1 H3C dans laquelle chacun des substituants A1 et A2 représente, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné, saturé ou non saturé, en chaîne droite, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes, un groupement hydrocarboné monocyclique, un radical alcoylphényle ou alcènylphényle, chacun de ces substituants A1 ou A2 pouvant, éventuellement, porter un ou plusieurs des substituants suivants: atomes de chlore ou de fluor, groupement trifluorométhyle, radicaux alcoyle, alcoxy, alcoylthio, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoxy, a- ou B - alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lesquels les groupements alcoyle et/ou alcoxy comprennent de 1 à 5 atomes de carbone et R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène; ainsi que les sels d'addition thérapeutiquement acceptables, de ces dérivés. 2 - Les composés selon l'invention présentent un intérêt pour leur activité thérapeutique, principalement dans le domaine de la diurèse, de l'abaissement de la pression sanguine et la protection rénale ainsi qu'en tant qu'agents anti-histaminiques. L'invention concerne, de plus, un procédé de préparation des dérivés de la dihydro-l,3 méthyle-6 furo-(3,4c)-pyridine répondant à la formule générale I ci-dessus, ce procédé consistant à traiter un composé répondant à la formule II ci-dessous O A1 HO lA2 II H3C R dans laquelle A1, A2 et R ont les mêmes significations qu'indiquées plus haut, par le bromoacétate d'éthyle à une température de 10-70 C, en présence de diméthylformamide puis à hydrolyser l'ester résultant par l'hydroxide de sodium. Les composés de départ II peuvent être préparés ainsi que cela est décrit dans notre brevet No. 2 499 574 et dans nos demandes de brevets No. 84 04806 et 84 15948. L'invention sera, d'ailleurs, mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent: Exemple 1 Dihydro-l,3 éthyle-3 méthyle-6 carboxyméthoxy-7 furo-(3,4-c)- pyridine Dans un réacteur de deux litres, équipé de moyens de chauffage, de refroidissement et d'agitation, on verse 300 ml de diméthylformamide préalablement séché, 4,8 g d'hydrure de sodium puis, lentement, sous agitation, 38,1 g (0,1 mole) de dihydro-l,3 éthyle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. La température s'élève à environ 40 C et le mélange réactionnel est agité à cette température pendant environ une heure. On ajoute alors, lentement, à 20 C, 11,4 ml (0,11 mole) de bromoacétate d'éthyle puis on maintient l'agitation pendant six heures après quoi le mélange réactionnel est évaporé à sec. On reprend, alors, le résidu par le dichlorométhane, on le lave à l'eau, on le reprécipite, filtre, sèche et recristallise dans l'éther de pétrole. On obtient ainsi 21 g (79 %) d'un produit blanc cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C14H19NO4 (correspondant à la formule de l'éther éthylique du composé mentionné en titre de cet exemple). On traite, alors, 20 g (0,074 mole) de cet ester dans le même appareillage par 100 ml d'éthanol, 11 g (0,275 mole) de soude en tablette et 200 ml d'eau, porté au reflux pendant deux heures; après refroidissement, on ajoute alors, goutte à goutte, sous agitation, 200 ml d'acide acétique à 10 % et ml d'eau tout en maintenant la température en dessous de C. Le précipité qui se forme est, alors, séparé, lavé deux fois à l'eau, séché et recristallisé à partir d'une solution chaude d'acétonitrile/méthanol (50/50). On obtient ainsi 10 g (rendement 80 %) d'un produit blanc cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule 255518 1 C12H15NO4. Point de fusion 212 C (Tottoli). Exemple 2 Dihydro-l,3 vinyle-3 p-thiométhylphényle-3 méthyle-6 carboxy- méthoxy-7 furo-{3,4-c)-pyridine Ce composé a été préparé par la même méthode qu'à i'exemple i à partir ae dihydro-1,3 vinyle-i p-thiométhylphényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) - pyridine. On a obtenu avec le rendement de 42 %, un produit blanc cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C19H19 NO4S. Point de fusion 191-194-C (Tottoli). Exemple 3 Dihydro-l,3 phényle-3 méthyle-6 carboxyméthoxy-7 furo-(3,4-c)- pyridine Ce composé a été préparé par la même méthode qu'à l'exemple 1 à partir de dihydro-1,3 phényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-{3,4-c)-pyridine. On a obtenu avec le rendement de 67 %, un produit blanc cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C1615NO4. Point de fusion 220 C (Tottoli). Exemple 4 Dihydro-l,3 p-chlorophényle-3 méthyle-6 carboxyméthoxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine Ce composé a été préparé par la même méthode qu'à l'exemple 1 à partir de dihydro-l,3 p-chlorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. On a obtenu avec le rendement de 63 %, un produit blanc cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C16H14N04 C. Point de fusion 226-230 C (Tottoli). -5- Exemple 5 Dihydro-l,3 p-fluorophényle-3 méthyle-6 carboxyméthoxy-7 furo- (3,4-c)-pyridine Ce composé a été préparé par la même méthode qu'à l'exemple 1 à partir de dihydro-1,3 p-fluorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. On a obtenu avec le rendement de 47 %, un produit blanc cristallise dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C16H14FNO4. Point de fusion 214 C (Tottoli). Exemple 6 Dihydro-l,3 p-trifluorométhyle-3 phényle-3 méthyle-6 carboxy- méthoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine Ce composé a été préparé par la même méthode qu'à l'exemple 1 à partir de dihydro-l,3 p-trifluorométhyle-3 phényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. On a obtenu avec le rendement de 58 %, un produit blanc cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C17H14F3NO4. Point de fusion 200 C (Tottoli). Exemple 7 Dihydro-l,3 p-(éthoxy-N-pyrrolidinyle)-phényle-3 méthyle-6 carboxyméthoxy7 furo-(3,4-c)-pyridine Ce composé a été préparé par la même méthode qu'à l'exemple 1 à partir de dihydro-l,3 p-(éthoxy-N-pyrrolidinyle)- phényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. On a obtenu avec le rendement de 71 %, un produit blanc cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C22H26N205. Point de fusion 197 C (Tottoli). -6 - Exemple 8 Dihydro-1,3 a-thiényle-3 méthyle-6 carboxyméthoxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine Ce composé a été préparé par la même méthode qu'à l'exemple 1 à partir de dihydro-l,3 a-thiényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo(3,4-c)-pyridine. On a obtenu avec le rendement de 73 %, un produit beige pâle cristallisé dont l'analyse élémentaire a montre une bonne corresponaance avec la formule C14H13NO4S. Point de fusion 172-174 C (Tottoli). Exemple 9 Dihydro-1,3 n-pentyle-3 diméthyle-3,6 carboxyméthoxy-7 furo- (3,4-c)-pyridine Ce composé a été préparé par la même méthode qu' à l'exemple 1 à partir de dihydro-l,3 n-pentyle-3 diméthyle-3,6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. On a obtenu avec le rendement de 76 %, un produit blanc cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C16H23NO4. Point de fusion 211 C (Tottoli). Exemple 10 Dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 diméthyle-3,6 carboxyméthoxy-7 furo-(3,4-c)pyridine Ce composé a été préparé par la même méthode qu'à l'exemple 1 à partir de dihydro-l,3 p-chlorophényle-3 diméthyle-3,6 hydroxy-7 furo-(3,4c)-pyridine. On a obtenu avec le rendement de 61 %, un produit jaune pâle cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une correspondance acceptable avec la formule C17H16ClNO4. Point de fusion 184 C (Tottoli). - 7 - Exemple 11 Dihydro-1,3 m-chlorophényle-3 diméthyle-3,6 carboxyméthoxy-7 furo-(3,4-c)pyridine Ce composé a été préparé par la même méthode qu'à l'exemple 1 à partir de dihydro-1,3 m-chlorophényle-3 diméthyle-3,6 hydroxy-7 furo-(3,4c)-pyridine. On a obtenu avec le rendement de 43 %, un produit Dlanc cristallise dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C17H16ClNO4. Point de fusion 201-206 C (Tottoli). Exemple 12 Dihydro-1,3 p-fluorophényle-3 diméthyle-3,6 carboxyméthoxy-7 furo-(3,4-c)pyridine Ce composé a été préparé par la même méthode qu'à l'exemple 1 à partir de dihydro-1,3 p-fluorophényle-3 diméthyle-3,6 hydroxy-7 furo-(3,4c)-pyridine. On a obtenu avec le rendement de 68 %, un produit blanc cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une correspondance acceptable avec la formule C17H16FNO4. Point de fusion 184-186 C (Tottoli) . Exemple 13 Dihydro-1,3 éthyle-3 n-butyle-3 méthyle-6 carboxyméthoxy-7 furo-(3,4-c)pyridine Ce composé a été préparé par la même méthode qu'à l'exemple 1 à partir de dihydro-1,3 éthyle-3 n-butyle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c) -pyridine. On a obtenu avec le rendement de 78 %, un produit blanc cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C16H23NO4. Point de fusion 193 C (Tottoli). -8- Exemple 14 Dihydro-1,3 éthyle-3 a-furyle-3 méthyle-6 carboxyméthoxy-7 furo-(3,4-c)pyridine Ce composé a été préparé par la même méthode qu'à l'exemple 1 à partir de dihydro-l,3 éthyle-3 a-furyle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-{3,4-c) -pyridine. On a obtenu avec le rendement de 71 %, un produit blanc cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une correspondance acceptable avec la formule C 6H17NO5. Point de fusion 169 C (Tottoli). Exemple 15 Dihydro-1,3 vinyle-3 p-méthylthiophényle-3 méthyle-6 carboxy- méthoxy-7 furo-{3,4-c)-pyridine Ce composé a été préparé par la même méthode qu'à l'exemple 1 à partir de dihydro-l,3 vinyle-3 p-méthylthiophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)- pyridine. On a obtenu avec le rendement de 81 %, un produit jaunâtre cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une correspondance acceptable avec la formule C19H19NO4S. Point de fusion 191-194 C {Tottoli). Exemple 16 Dihydro-l,3 phényle-3 p-toluyle-3 méthyle-6 carboxyméthoxy-7 furo-(3,4-c)pyridine Ce composé a été préparé par la même méthode qu' à l'exemple 1 à partir de dihydro-l,3 phényle-3 p-toluyle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4c)-pyridine. On a obtenu avec le rendement de 57 %, un produit blanc cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C23H21NO4. Point de fusion 223 C (Tottoli). -9- Exemple 17 Dihydro-l,3 a-furyle-3 p-méthylthiophényle-3 méthvle-6 carboxyméthoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine Ce composé a été préparé par la même méthode qu'à l'exemple 1 à partir de dihydro-l,3 a-furyle-3 p-méthylthio- phényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. On a obtenu avec le rendement de 43 %, un produit jaune pale cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C21H19NO5S. Point de fusion 139 C (Tottoli). Pour les dérivés bromo-4 ou chloro-4 carboxyméthoxy-7, les préparations détaillées ne seront pas répétées. Seuls le nom de chaque composé, du composé de départ correspondant, le rendement, la formule et le point de fusion seront indiqués. Exemple 18 Dihydro-l,3 éthyle-3 chloro-4 méthyle-6 carboxyméthoxy-7 furo- (3,4-c)-pyridine A partir de dihydro-l,3 éthyle-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 55 %. Formule C13H16ClNO4. Point de fusion 181 C. Exemple 19 Dihydro-1,3 n-butyle-3 chloro-4 méthyle-6 carboxymethoxy-7 furo -(3,4-c) pyridine A partir de dihydro-l,3 n-butyle-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 58 %. Formule C13H20ClNO4. Point de fusion 170 C. - 10 - Exemple 20 Dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 bromo-4 méthyle-6 carboxyméthoxy- 7 furo-(3,4-c) -pyridine A partir de dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 bromo4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 53 %. Formule C16H13BrClNO4. Point de fusion 194-196 C. Exemple 21 Dihydro-1,3 m-trifluorométhylphényle-3 bromo-4 méthyle-6 carboxyméthoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine A partir de dihydro-1,3 m-trifluorométhylphényle-3 bromo-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 43 %. Formule C17H13BrF3NO4. Point de fusion 207-209 C. Exemple 22 Dihydro-l,3 p-méthoxyphényle-3 chloro-4 méthyle-6 carboxy- méthoxy -7 furo-(3,4-c)-pyridine A partir de dihydro-l,3 p-méthoxyphényle3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 48 %. Formule C17H1 6ClNO5. Point de fusion 178 C. Exemple 23 Dihydro-1,3 p-méthylthiophényle-3 bromo-4 méthyle-6 carboxy- méthoxy-7 furo-(3,4-c) -pyridine A partir de dihydro-1,3 pméthylthiophényle-3 bromo-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 38 %. Formule C17H16BrNO4S. Point de fusion 157-159 C. Exemple 24 Dihydro-1,3 a-thiényle-3 chloro-4 méthyle-6 carboxyméthoxy-7 furo-(3,4-c)pyridine - 11 - A partir de dihydro-1,3 a -thiényle-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 35 %. Formule C14H12C1NO4S. Point de fusion 149-151 C. Exemple 25 Dihydro-1,3 triméthyle-3,3,6 chloro-4 carboxvYméthoxy-7 furo- (3,4-c) pyridine A partir de dihydro-1,3 triméthyle-3,3,6 chloro-4 hydroxy-7 furo(3,4-c)-pyridine. Rendement 51 %. Formule C12H14C1NO4. Point de fusion 192 C. Exemple 26 Dihydro-l,3 phényle-3 dim6thyle-3,6 chloro-4 carboxyméthoxy-7 furo-(3,4-c) -pyridine A partir de dihydro-1,3 phényle-3 diméthyle-3,6 chloro-4 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 47 %. Formule C17H16C1NO4. Point de fusion 181-183 C. Exemple 27 Dihydro-l,3 p-chlorophényle-3 diméthyle-3,6 bromo-4 carboxy- méthoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine A partir de dihydro-l,3 p-chlorophényle-3 diméthyle-3,6 bromo-4 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 46 %. Formule C17H15BrClNO4. Point de fusion 180-182 C. Exemple 28 Dihydro-l,3 a-thiényle-3 diméthyle-3,6 bromo-4 carboxyméthoxy- 7 furo-(3,4-c)-pyridine A partir de dihydro-l,3 e-thiényle-3 diméthyle-3, 6 bromo-4 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 36 %. Formule C15H14BrNO4S. Point de fusion 163-165 C. - 12 - Exemple 29 Dihydro-l,3 éthyle-3 p-chlorophényle-3 bromo-4 méthyle-6 carboxyméthoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine A partir de dihydro-1,3 6thyle-3 p-chloroph6nyle-3 bromo-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 38 %. Formule C 18H17BrCINO. Point de fusion 135-1380C. Exemple 30 Dihydro-1,3 propyle-3 p-chlorophényle-3 bromo-4 méthyle-6 carboxyméthoxy7 furo- 41 %. Formule C19H19BrC1NO4. Point de fusion 130 C. Exemple 31 Dihydro-1,3 p-diéthylaminoéthoxyphényle-3 phényle-3 chloro-4 méthyle-6 carboxyméthoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine A partir de dihydro-1,3 _diéthylaminoéthoxyphényle-3 phényle-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 33 %. Formule C27H29ClN205. Point de fusion 143-1460C. Exemple 32 Dihydro-1,3 di(p-chlorophényle)-3,3 chloro-4 méthyle-6 carboxy- méthoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine A partir de dihydro-1,3 di(pchlorophényle)-3,3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 44 %. Formule C22H16Cl3NO4. Point de fusion 126-128 C. - 13 - TOXICITE La DL50 a été déterminée per os et IP chez la souris. Cette toxicité, variable selon les composés, est comprise entre 0,8 et 2 g/kg per os et 0,45 et 1,35 g/kg IP. PHARMACOLOGIE Une expérimentation pharmacologique complète a été effectuée et on donnera, ci-dessous, le compte-rendu, de deux tests. A - Anaphylaxie passive cutanée Cette expérimentation a été conduite comme indiqué dans la fiche technique n 48 de J.Pharm. Paris 1979 10 (1) pages 69-72. Des rats mâles de souche Sprague-Dawley (180 à 200 g) ont reçu, chacun, deux injections intradermiques d'immunsérum dans le dos; 72 heures après, ils ont reçu, par voie IV (veine du pénis), une injection d'l ml d'un mélange d'ovalbumine (5mg/ml) et de Bleu Evans (2,5 mg/ml): ceci a entraîné la formation de papules autour des sites d'injections de l'immunsérum. Ces papules ont été prélevées 30 minutes après leur formation, mesurées puis incubées 24 heures à 65 C dans 4 ml de formamide pour en extraire le Bleu Evans. On a ensuite déterminé la densité optique du surnageant à 620 nm à l'aide d'un spectrophotomètre. Dans cette expérience, un premier lot de huit rats a été utilisé comme témoin; un second lot d'un même nombre de rats a été utilisé pour le traitement par le composé de référence (théophylline, 25 mg/kg), tandis que dix autres lots (tous de huit rats) ont été utilisés pour le traitement par dix des composés de la présente invention, chacun de ces corps - 14 - -identifiés par son numéro d'exemple- étant administré à la dose de 25 mg/kg. Pour ces onze derniers lots, le composé approprié a été administré per os une heure avant le mélange d'ovalbumine/Bleu Evans. Le pourcentage de réduction des papules en surface et en couleur a été déterminé par rapport aux témoins. Les résultats sont reportés dans la partie gauche du tableau qui suit. B - Action antihistaminique Cette expérience a été conduite comme décrit par Doepfner W. et Cerletti A., Int. Arch. Allergy 12, 89 1958 et J.Pharmac. et exp. Ther. (1974) 191 (2) pages 300-310. Des rats mâles de souche Sprague-Dawley (140-160 g) ont été soumis à une diète hydrique pendant 18 heures avant de recevoir soit 1 ml/kg d'eau pour les témoins, soit 0,2 ml d'une solution aqueuse ou d'une suspension des composés à tester. Le volume de la patte postérieure gauche a été mesuré par pléthysmographie et on a alors injecté 0,1 ml de chlorhydrate d'histamine à 5 %. La réponse inflammatoire a été appréciée par l'augmentation consécutive du volume de la patte une heure plus tard. Pour cette expérimentation, des lots contenant chacun huit rats ont été utilisés: un pour les témoins, dix pour les composés testés (qui sont, d'ailleurs, les mêmes que ceux de l'expérience A ci-dessus) et deux pour des composés de référence, la méquitazine et la prométhazine, tous administrés à la même dose de 25 mg/kg. Le pourcentage de réduction de la réponse inflammatoire a été obtenu par comparaison avec les témoins. Les résultats sont reportés dans la partie droite du tableau qui suit. Comme on peut le constater d'après ces deux expériences, les composés selon l'invention présentent une - 15 - action anti-histaminique très marquée. PRESENTATION - POSOLOGIE Pour l'administration par voie orale, les formes préférées sont des comprimés ou des gélules contenant 0,25 g d'un des composés selon l'invention, associé à tout excipient approprié. Pour l'administration par voie IV, ont été retenues des ampoules contenant 0,25 g; ces ampoules sont à injecter en même temps qu'une perfusion. Les doses quotidiennes en thérapeutique humaine vont de 0,25 à 2 g par voie orale ou 0,25 à 1 g par voie IV. - 16 - % de réduction des % de réduction de la papules réponse inflammatoire Composés Surface Couleur Théophylline - 63 - 61 Ex 1 - 49 - 56 - 80 Ex 3 61 - 62 - 58 Ex 4 - 53 - 64 - 54 Ex 5 - 56 - 81 - 48 Ex 8 - 49 - 60 - 67 Ex 11 - 44 - 47 - 77 Ex 12 - 60 - 66 - 64 Ex 15 - 76 - 85 - 37 Ex 20 - 59 - 63 - 55 Ex 27 - 48 - 56 - 66 Méquitazine - 61 Prométhazine - 39- REVENDICATIONS 1 ) Dérivés de la dihydro-1,3 méthyle-6 furo-(3,4-c)- pyridine répondant à la formule générale I O A V HOOC-CH -O 2I H3C N R dans laquelle chacun des substituants A1 et A2 représente, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné, saturé ou non saturé, en chaîne droite, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes, un groupement hydrocarboné monocyclique, un radical alcoylphényle ou alcènylphényle, chacun de ces substituants A1 ou A2 pouvant, éventuellement, porter un ou plusieurs des substituants suivants: atomes de chlore ou de fluor, groupement trifluorométhyie, radicaux alcoyle, alcoxy, alcoylthio, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoxy, a - ou B - alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lesquels les groupements alcoyle et/ou alcoxy comprennent de 1 à 5 atomes de carbone et R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène; ainsi que les sels d'addition thérapeutiquement acceptables, de ces dérivés. 2 ) Procédé de préparation des dérivés- de la dihydro-l,3 méthyle-6 furo(3,4-c)-pyridine selon la revendication 1 consistant à traiter un composé répondant à la formule o HO3 CXA1 HO H3C/ N par le bromoac6tate d'éthyle à une température comprise entre et 70 C, en présence de diméthylformamide, puis à hydrolyser l'ester résultant par l'hydroxyde de sodium.