Brevet FR2559389A1 — publié le 19850816

La présente invention est relative à un procédé pour la préparation de compositions pharmaceutiques à libération soutenue, ayant une forte teneur en ingrédient actif. Les avantages des compositions pharmaceutiques à libération soutenue, sont bien connus et leur utilisation devient de plus en plus répandue. Les méthodes utilisées dans ce domaine de l'industrie pharmaceutique se développent de façon continue. Cependant, les exigences soulevées à l'encontre des compositions à libération soutenue, sont considérablement plus importantes et plus sévères que celles qui sont élevées contre des compositions pharmaceutiques classiques. Pour cette raison, il n'est pas encore connu un quelconque procédé qui peut être appliqué pour chaque ingrédient actif et qui satisfait à toutes les exigences. La préparation de compositions pharmaceutiques à libération soutenue à partir d'ingrédients actifs ayant une dose thérapeutique relativement élevée, se heurte particulière- ment à des difficultés, parce que les compositions pharmaceu- tiques orales solides sont de dimension limitée (le poids d'une forme d'unité de dose unique ne peut pas en général être supé- rieur à 0,8-1,0 g) et pour cette raison, les méthodes connues, dans lesquelles l'effet prolongé est obtenu à l'aide d'une quantité relativement supérieure d'adjuvant (la quantité de cet adjuvant est à peu près la même que celle de l'ingrédient actif). ne sont pas applicables du tout ou seulement en une très faible mesure. Des compositions pharmaceutiques à libération soute- nue, correspondant à une unité de dose unique relativement élevée de 100 500 mg peuvent être préparées en premier lieu sous forme de comprimés de matrice. Ceci est dû au fait que des compositions pharmaceutiques qui ont le plus faible volume spécifique et peuvent donc être le plus facilement avalées, peuvent être fabriquées par compression. Selon le brevet US N 2 895 881, des cires ou des substances grasses ou une huile de ricin hydrogénée, peuvent être utilisées comme agent retardant la libération dans la préparation de comprimés de matrice. A ce propos, on peut aussi appliquer du monostéarate de glycérol (brevet US N 2 993 839) un mélange d'acide stéarique et d'huile de ricin (brevet US N 2 736 628), des cires, un mélange de cires, et de substances insolubles dans l'eau et des mélanges decires et de polymères hydrophiles (brevets US N 4 132 753, 3 402 240, 3 459 850 et 3 487 138). Conformément aux brevets US N 2 987 445 et 3 317 394, des polymères insolubles dans l'eau, du polyéthylene et du polyméthacrylate de méthyle et du chlorure de polyvinyle peuvent être utilisés comme agents retardant la libération. Il est aussi connu qu'un mélange de cires et de polymères insolubles dans l'eau (brevet US N 3 965 256), des mélanges de polymères qui gonflent facilement dans l'eau et forment un mucus (brevet US N 3 065 143), des polymères formant un complexe l'un avec l'autre dans l'eau (carbopal; un poly- mérisat d'acide acrylique) et la polyvinylpyrrolidône (brevet US N0 3 458 622) et un mélange de carbopol et de polyoxyéthylène glycol (brevet US N 3 634 584) peuvent aussi être utilisés comme agent retardant la libération. Dans le brevet britannique N 935 672, l'utilisation de dérivés de protéine, tandis que dans le brevet US N 3 062 720, l'emploi de substances insolu- bles dans l'eau (par exemple, talc, sulfate de calcium, phos- phate acide de calcium) sont indiqués. Selon le brevet US N 3 905 508, on utilise un mélange de talc, d'éthyl-cellulose et d'un stearate métallique. Les comprimés de matrice décrits dans les références indiquées comprennent 10 à 70 % d'ingrédient actif. Des composés à libération soutenue, ayant une plus forte teneur en ingrédient actif que la teneur ci-dessus, ne peuvent être préparés qu'à partir d'ingrédients actifs médiocrement solubles dans un milieu aqueux (à moins de 1 %). Conformément aux descriptions de brevets cités, des comprimés de matrice sont préparés au moyen de méthodes de granulation classiques (granulation par voie sèche ou humide), ou dans le cas de substances grasses, par fusion de ces matières et incorporation de l'ingrédient actif dans la substance liquide de la matrice. L'objet de la présente invention est de surmonter les inconvénients cidessus offerts par les méthodes connues et de fournir un procédé pour la préparation de compositions pharmaceutiques à libération soutenue, lequel procédé est applicable à un quelconque ingrédient actif et assure une forte teneur en ingrédient actif. Ainsi, la présente invention est relative à des compositions pharmaceutiques solides à libération soutenue, ayant une forte teneur en ingrédient actif - plus de 80 % - préparées par compression d'un mélange de particules de l'in- grédient actif enduites d'une pellicule insoluble en milieu aqueux et d'au moins un agent de désagrégation capable de gon- fler dans un milieu aqueux. Les compositions pharmaceutiques peuvent aussi contenir d'autres adjuvants,(par exemple, des matières de remplissage, des agents lubrifiants et glissants, etc..). Selon une caractéristique essentielle du procédé de la présente invention, les particules cristallines de l'ingré- dient actif sont enduites par microencapsulation en phase liqui- de. La libération de l'ingrédient actif à partir de la compo- sition pharmaceutique solide, est ralentie par l'effet "barrière" de la structure de la matière insoluble dans l'eau, formée pendant la compression, à partir du film qui enduit les particules de cristal. La substance étant capable de gonfler dans l'eau relâche la structure de la matrice et permet la pénétration du milieu dissolvant dans les couches internes de la matrice. Ainsi, la libération de l'ingrédient actif a lieu en environ 8 heures, ce qui est optimum pour une absorption orale. La vitesse de libération (taux) peut être éventuellement changée par la modification de la composition chimique et de la quantité de l'agent filmogène et de l'agent de désagrégation et elle peut être ajustée à la valeur optimum pour une appli- cation thérapeutique. On a constaté que le taux de libération peut être diminué de façon approprié et que le dégagement peut être retardé également dans le cas d'ingrédients actifs facilement solubles dans l'eau, en appliquant d'abord sur les particules cristallines de l'ingrédient actif, un enduit insoluble dans l'eau au moyen d'une microencapsulation en phase liquide et ensuite, en formant des comprimés par pression à partir des microcapsules ainsi obtenues avec au moins un agent de désa- grégation capable de gonfler dans l'eau, l'agent de désagré- gation étant utilisé en une quantité telle qu'il relâche seulement la structure du comprimé en milieu aqueux, mais ne provoque pas de désagrégation en particules discontinues. L'utilisation de méthodes d'encapsulation pour la préparation de compositions pharmaceutiques à libération soutenue, est connue en ellemême. Cependant, selon les procédés connus jusqu'à maintenant dans la plupart des cas, il faut une quantité relativement élevée de matière formant la paroi pour retarder la libération de l'ingrédient actif. Selon le brevet US N 3 557 279 on utilise une-triple quanti- té d'éthyl cellulose par rapport à l'ingrédient actif dans la préparation de microcapsules contenant l'indométhacine et ayant une vitesse (taux) de libération convenable. Selon Pharmazie 10, 721-723 (1976) et J. of Pharmacy andPharmaco- logy 912-914 (1976), la libération de chloramphénicol et de phénobarbital de sodium est retardée par la préparation de microcapsules dans lesquelles le rapport d'ingrédient actif à la matière formant la paroi, de type éthyl-cellulose, s'élève à 1:2, 1:1 et 2:1, respectivement. Selon le brevet US N 3 909 444, l'ingrédient actif est d'abord granulé avec un polymère insoluble en milieu acide, puis les granules ainsi obtenues, ayant une structure de matrice, sont enduites d'éthyl-cellulose. Afin de protéger la paroi des microcapsules contre des dégâts, des microcapsules sont généralement appliquées alors qu'elles sont, soit introduites dans des capsules de gélatine dure, soit en suspension. Lorsque ces microcapsules sont pressées en comprimés, on doit prendre des mesures spéciales de sécurité pour maintenir le taux de libération à la valeur originale. Selon le brevet US N 3 922 338, des microcapsules diluées avec une grande quantité - 1 à 1,5 fois - de matière de remplissage, sont introduites dans la couche médiane des comprimés ayant une structure en sandwich, compre- nant trois couches. Dans le cas d'acide acétylsalicylique, l'utilisation de cristaux de dimension particulaire convenable (0,15 - 1,8 mm) et de forme convenable (le rapport de la dimension desbords des particules de cristal s'élève à 1:2:4), protège les microcapsules de tout dommage pendant la compres- sion et fournit une durée de désagrégation inférieure à 1 minute. (en une heure, la libération de l'ingrédient actif est inférieure à 70 % - brevets US N 3 488 418 et 3 524 910). Dans ce cas particulier, les propriétés spéciales et favo- rables de l'acide acétylsalicylique permettent la préparation de compositions pharmaceutiques manifestant un effet théra- peutique prolongé pendant environ 8 heures, malgré la libé- ration relativement rapide (pas plus de 4 heures). La microencapsulation de l'acide acétylsalicylique est décrite dans plusieurs spécifications de brevet US (par exemple, les brevets US N 3 341 416, 3 155 590, 3 703 576, 3 951 851 et 3 891 570). Selon ceux-ci, le rapport du matériau formant le noyau au matériau formant la paroi, s'élève à 1:50-1:1, mais ces brevets sont complètement muets en ce qui concerne toute donnée sur les changements des microcap- sules pendant la compression. Dans ces brevets, il est indiqué l'utilisation de plusieurs polymères, - par exemple, l'acétate de cellulose, l'acétate-phtalate de cellulose, l'acétate- phtalate d'hydroxypropyl-méthyl-cellulose; divers dérivés d'éthyl-cellulose sont le plus souvent utilisés. Ainsi, on peut établir qu'à la seule exception de l'acide acetyl salicylique, on ne connait pas un quelconque procédé pour la préparation de compositions pharmaceutiques à libération soutenue, ayant une teneur en ingrédient actif supérieure à 80 % par microencapsulation. En étudiant la libération de l'ingrédient actif à partir de comprimés formés par compression d'ingrédients actifs microencapsulés, on a constaté que, dans le cas o l'on a préparé des comprimés se désagrégeant rapidement, la libération devient rapide à la suite des dégâts provoqués pendant la compression sur la paroi des microcapsules. Ce taux de libération est pratiquement le même que celui des compri- més classiques, c'est-à-dire qu'en une heure, une libération de 100 % est obtenue. D'un autre côté, si des microcapsules sont pressées en comprimés par se ou avec addition d'un seul lubrifiant, le taux de libération ralentit dans une forte mesure et une libération de 100 % ne peut être obtenue qu'en 8-10 heures. Dans le dernier cas, le retard de la libération peut être attribué à la structure réticulée de la matrice, formée à partir de la paroi des microcapsules pendant la compression. On a constaté de façon surprenante, que la structure réticulée de la matrice induit un effet de retard de la libération qui est très significatif déjà en une quantité relativement faible - de préférence 2-18 % en poids. Le taux de libération peut être contrôlé par la modification de la quantité de la matière de la matrice (c'est-à-dire celle de la matière formant la paroi des microcapsules) et de la force de compression. On a trouvé cependant, que le taux de libération des compositions ne peut pas être éventuel- lement modifié par la seule modification de ces deux para- mètres. La libération est soit trop rapide, soit si faible qu'une libération complète de l'ingrédient actif n'a pas lieu, même en 8-10 heures. On a constaté que, si l'on ajoute à des micro- capsules - à partir desquelles on ne peut préparer que des comprimés possédant des propriétés de libération trop lentes - un agent de désagrégation capable de gonfler dans l'eau, eh une quantité telle qu'elle ne provoque pas la désagrégation des comprimés en particules discontinues ayant une dimension particulaire inférieure à 1 mm, mais relâche simplement la structure de la matrice en milieu aqueux, la libération de l'ingrédient actif peut être modifiée dans de très larges limites de façon hautement reproductible. A ce propos, on peut appliquer un quelconque agent de désagrégation convena- ble utilisé généralement dans la fabrication des comprimés, par exemple l'amidon et ses dérivés, le carboxymfthyl amidon, le carboxyméthyl cellulose, la formaldehyde caséine, la polyvinylpvrrolidone réticulée, etc.. En pratique, on peut utiliser un quelconque matériau polymère filmogène insoluble en milieu aqueux, pour la préparation des microcapsules, par exemple, l'acétate de cellulose, l'acétate de polyvinyle, le polyvinyl butyral, en particulier l'éthyl-cellulose. La microencapsulation peut être effectuée à l'aide d'un quelconque procédé convenable de microencapsulation connu per se, qui est capable de former un enduit continu uniforme sur la surface des particules de cristal de l'ingrédient actif. Dans le cas de l'éthyl- cellulose, on peut appliquer de préférence, un procédé effectué dans du cyclohexane, qui sert de milieu, tel que décrit dans le brevet US N 3 531 418 et le brevet britannique N 2 002 318. Si d'autres polymères sont utilisés, on peut réaliser les méthodes d'évaporation du solvant qui sont décrites dans les brevets US N 3 891 570 et 3 951 851. La dimension particulaire de l'ingrédient actif utilisé pour l'encapsulation, ne joue aucun rôle décisif et peut présenter une quelconque valeur optimum. Afin de former un enduit continu sur la surface des particules, on préfère broyer des substances cristallines jusqu'à une dimension particulaire inférieure à 50 p. La qualité de l'enduit peut être vérifiée de façon simple, au moyen d'un microscope à polarisation. La libération in vitro des particules cristallines (microcapsules) enduites d'une couche uniforme, est étudiée par des mesures au microscope. On a trouvé que, même si la quantité de la substance d'enduction est de 10 - 18 %, le taux de libération est trop important - environ 90.100 % en une heure - cela signifie que les microcapsules ne convien- nent pour la préparation de compositions pharmaceutiques à libération soutenue, ni en elles-mêmes, ni dans le cas o elles sont introduites dans des capsules de gélatine dure. Il est donc indispensable de convertir les microcapsules en comprimés de matrice par compression. Conformément à la présente invention, on fournit un procédé pour la préparation de compositions pharmaceutiques solides à libération soutenue, ayant une teneur en ingré- dient actif d'au moins 80 % et possédant une structure qui se relàche en milieu aqueux, mais ne se désagrège pas en particules discontinues en une période de 4 heures, qui comprend l'enduction des particules de l'ingrédient actif dans un milieu liquide avec un polymère insoluble dans l'eau - de préférence avec un film polymère d'éthyl-cellulose -, puis le mélange des cristaux enduits avec au moins un agent de désagrégation capable de gonfler en milieu aqueux et d'autres adjuvants utilisés habituellement en industrie pharmaceutique et la compression du mélange en comprimés. Conformément au procédé de la présente invention, des comprimés à libération soutenue, comprenant au moins 80 % de l'ingrédient actif, peuvent être préparés. Dans la première étape du procédé conforme à la présente invention, les particules de l'ingrédient actif sont soumises à une micro- encapsulation. Ceci peut être effectué de façon particuliè- rement avantageuse par microencapsulation avec de l'éthyl- cellulose dans du cyclohexane comme milieu. Les particules cristallines de l'ingrédient actif et 2 à 18 % d'éthyl cel- lulose - par rapport à l'ingrédient actif - (de préférence un produit désigné par N-100, fabriqué par la Société Hercules) sont dispersés dans suffisamment de cyclohexane pour que la concentration d'éthyl-cellulose s'élève à 2-5 %. Le système est chauffé à 80 C, maintenu à cette température pendant une heure et lentement refroidi à la température ambiante. Afin d'améliorer le caractère uniforme de l'enduit de la microcapsule, dans certains cas, on peut ajouter du poly- isobutylène au système, ou bien l'on peut broyer les parti- cules de l'ingrédient actif jusqu'à une dimension particulaire inférieure à 50. .Les microcapsules sont séparées par fil- tration du système refroidi, séchées, tamisées, mélangées avec un agent de désagrégation convenable et éventuellement avec des lubrifiants et enfin compressées en comprimés de solidité élevée. Dans le cas de certains ingrédients actifs, les paramètres qui assurent un taux de libération optimum (par exemple, la dimension particulaire de départ de l'ingrédient actif, la quantité d'éthyl-cellulose, le caractère et la quantité de l'agent de désagrégation, etc..) ne peuvent pas être donnés à l'avance, mais doivent être déterminés par des expériences connues du spécialiste et faciles à réaliser. Application industrielle. Le procédé conforme à la présente invention peut être largement répandu dans l'industrie pharmaceutique pour la préparation de comprimés à libération soutenue. L'avantage du procédé conforme à la présente invention, réside en ce qu'il est applicable de façon générale pour une large gamme d'ingrédients actifs et fournit des comprimés à libération soutenue, ayant une teneur élevée en ingrédient actif, supé- rieure à 80 %. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complé- ment de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé, objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne consti- tuent en aucune manière une limitation. Exemple 1 Préparation de comprimés à libération soutenue, comprenant de la L-a-méthyl-dopa(L-a-méthyl-3,4- dihydroxy-phénylalanine) comme ingrédient actif. Dans un ballon de 2 litres, équipé d'un conden- seur à reflux et d'un agitateur, on introduit 200 g de L-a-méthyl-dopa (dimension particulaire inférieure à 59p) et 20 g d'éthyl-cellulose (qualité: N-100, teneur en éthoxy: 47,5-49 %, viscosité 100 mPa mesuré à 25 C dans un mélange à 5 % en poids de toluène-éthanol 80:20), et 1000 ml de cyclo- hexane. La poudre est mise en suspension sous agitation à vitesse constante - environ 200 à 250 tpm - et le système est chauffé à 80 C avec un bain-marie d'eau. Le mélange est chauffé à reflux sous agitation à cette température pendant minutes, et laissé refroidi à 40 C en environ une heure, sous agitation constante. Lors du refroidissement, les parti- cules sont revêtues d'un enduit d'éthyl-cellulose. Le système est refroidi à l'eau froide à moins de 20 C, les micro- capsules sont isolées par filtration et séchées à la tempé- rature ambiante, sur un plateau. Lorsqu'on tamise le produit ainsi obtenu sur un tamis de 1 mm, on obtient des granules s'écoulant librement, noncollantes et non-adhérentes. Au microscope, le produit consiste principalement en agglomérats presque isodiamétriques de 100-300 p, qui ne présentent aucun caractère cristallin en lumière polarisée. Si l'on utilise pour la microencapsulation, de la L-a-méthyl-dopa ayant une dimension particulaire supérieure à 100 p, les pics des particules cristallines ne sont pas revêtus d'éthyl-cellulose. Les mélanges de poudres suivants sont préparés dans un appareil de mélange à double cône, à partir des micro- capsules ci-dessus, par homogénéisation pendant 20 minutes. Composant Quantité dans le mélange (g) I. II. III. IV. Microcapsules de L-a-méthyl dopa 88,7 88,7 88,7 88,7 Cellulose microcristalline 10,3 6,3 6,3 9,4 Amidon de pomme de terre - - 4,0 - Carboxyl-méthyl cellulose de sodium - 4,0 - 0,9 Stéarate de magnésium 1,0 1,0 1,0 1,0 ,0 100,0 100,0 100,0 Le mélange de poudres ainsi obtenu est compressé en comprimés comprenant 500 mg de L-a-méthyl-dopa, ayant un diamètre de 12 mm et une résistance à la rupture de -120 kN. La libération de l'ingrédient actif est déterminée par la méthode du "demi-changement", avec utilisation d'un appareil à évaluer la désagrégation selon USP XX. La disso- lution est commencée pendant la première heure avec du fluide gastrique artificiel et la moitié du milieu dissol- vant est remplacée chaque heure par du fluide intestinal artificiel. La composition du fluide gastrique artificiel est la suivante: Chlorure de sodium 2 g Acide chlorhydrique N 80 ml Complété avec de l'eau distillée à 1000 ml La composition du fluide intestinal artificiel est la suivante: Phosphate acide disodique 8,05 g Phosphate diacide sodique 1,56 g Complété avec de l'eau distillée à 1000 ml Pendant l'essai, on place 6 comprimés dans chaque récipient de l'appareil, que l'on déplace verticalement avec une amplitude de 2,5 cm et une vitesse de 30 cm/seconde, dans un bécher thermostaté à 37 C et comprenant 800 ml de milieu dissolvant. Lorsque la moitié du milieu dissolvant a été remplacée, la concentration en L-a-méthyl-dopa du liquide résiduel est déterminée de façon spectro-photométrique. Les résultats de l'expérience de libération sont rassemblés dans le Tableau suivant: Temps de libération Quantité d'ingrédient actif libéré (heures) I. II. III. IV. 1 26,5 98,3 44,5 44,0 2 - 55,8 55,9 3 66,8 71,1 4 36,6 - 75,7 92,9 39,6 - 82,9 92,9 6 42,8 - 89,0 99,4 7 46,4 - - 102,2 8 50,0 - - - Sur la base des résultats d'essais de libération in vitro ci-dessus, les compositions III et IV conformes à la présente invention satisfont aux exigences des compositions à libération soutenue. La libération de la composition I ne contenant pas d'agent de désagrégation est trop lente, tandis que celle de la composition II contenant une forte quantité de Nymcel est trop rapide, parce que le comprimé se désagrège en 5 minutes. En diminuant la quantité de Nymcel, on peut ajuster le taux de libération désiré. 2559389- Exemple 2 Préparation de comprimés de Triméthoprime à libération soutenue. Dans cet exemple, on met en évidence l'effet de la teneur en éthylcellulose et de la teneur en agent de désa- grégation des microcapsules et celui de l'importance de la force de compression sur la libération de l'ingrédient actif. Dans l'appareil utilisé dans l'exemple 1, on introduit 1000 ml de cyclohexane, on dissout 10 g de poly- isobutylène (Oppanol,poids moléculaire 90.000) et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute 200 g de triméthoprime /'2,4-diamino-5-(3',4',5'triméthoxybenzyl)-pyrimidine; dimension particulaire inférieure à 200 pm7 et dans trois lots, de l'éthyl-cellulose en trois quantités différentes (10 g, 20g et 30 g respectivement: qualité telle que décrite dans l'exemple 1). Le système est agité à la vitesse de tpm et soumis à la procédure de l'exemple 1. Les microcapsules sont homogénéisées avec de l'amidon de pomme de terre et du stéarate de magnésium; la quantité de ces composants est indiquée dans le Tableau suivant. Le mélange est pressé sur une pastilleuse excentrique équipée d'un dynamomètre comprenant un indicateur d'effort en compri- més contenant 200 mg de triméthoprime et ayant un diamètre de 10 mm. Des tests de libération sont effectués dans l'appa- reil décrit dans l'exemple 1, sauf que le fluide gastrique artificiel ayant la composition indiquée est utilisé tout le long de l'expérience et que des échantillons de 10 ml sont prélevés chaque heure pour être soumis à une analyse spectro- photométrique. Les données concernant la composition de mélange de poudres, la force de compression et la libération de l'ingré- dient actif à partir des comprimés, sont rassemblés dans le Tableau suivant: W W IS -S v Ul Ul 0 Ul o UlO Rapport d'éthyl-ce.Lulose 1:20 1, 5:20 2:20 et de triméthoprime Force de compression (kN) 10000 15000 10000 15000 10000 15000 N du mélange de poudre 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 l 12 Microcapsule de trimêtho- 98 94 98 94 94 92 94 92 94 92 94 92 prime (g) Amidon de pomme de terre (g) 1 5 1 5 5 7 5 7 5 7 5 7 Stéarate de magnésium (g) 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Temps de libération Trimêthoprime libérée, % /heures 1 58 76 45 55 21 41 15 32 20 31 17 22 2 68 87 64 68 31 53 21 33 24 43 23 30 3 77 91 68 74 35 65 22 39 26 47 29 34 4 89 95 75 81 41 71 29 45 30 59 30 40 91 97 81 87 48 80 36 50 58 69 37 45 6 - - - - 66 82 38 57 46 73 40 52 7 È - - - 73 84 44 63 54 76 46 59 ru ta w Voe Co A partir du Tableau ci-dessus, il apparaît que la libération de comprimés préparés à partir de microcapsules dans lesquelles le rapport d'éthyl-cellulose à triméthoprime s'élève à 1:20, est trop rapide, déjà en présence de 1 % d'amidon de pomme de terre, tandis que dans le cas des micro- capsules qui correspondent à un rapport d'éthyl-cellulose à triméthoprime de 2:20, il faut plus de 7 % d'amidon de pomme de terre pour assurer un taux de libération complet. Les résultats expérimentaux ci-dessus montrent clairement l'effet de certains paramètres sur le taux de libération et la composition optimum peut être déterminée par la prise en considération de ces effets. Exemple 3 Préparation de comprimés de chlorure de potassium à libération soutenue. Du chlorure de potassium est microencapsulé selon la procédure de l'exemple 1, avec 200 g de chlorure de potas- sium (dimension particulaire inférieure à 71 Vm) et 20 g d'éthyl cellulose (N 100). On prépare un mélange de poudres ayant la composi- tion suivante, à partir des microcapsules: Microcapsules de chlorure de potassium 98,0 g Amidon de pomme de terre 1,0 g Stéarate de magnésium 1,0 g On prépare à partir de l'homogénéisat, des comprimés ayant un diamètre de 12 mm, une teneur en chlorure de potassium de 500 mg et une résistance à la rupture de -120 N. La libération du chlorure de potassium de ces comprimés est montrée dans le Tableau suivant: Temps de libération Chlorure de potassium libéré (heures) % 1 29 2 41 3 48,5 4 53 62 6 67 7 73 Le taux de libération est déterminé dans un appa- reil à tester la désagrégation de type Erweks, selon la norme USP XX, avec de l'eau distillée comme milieu dissol- vant et détermination de la quantité de chlorure de potas- sium libérée par la mesure de la conductivité. Exemple 4 Préparation de comprimés de téophylline à libéra- tion soutenue. La microencapsulation est effectuée selon la procé- dure de l'exemple 2 avec 200 g de téophylline (dimension particulaire inférieure à 500 Vm) comme substance formant le noyau et 20 g d'éthyl cellulose (type N 100) comme matière d'enduction. On prépare un mélange de poudres ayant la composi- tion suivante, à partir de ces microcapsules: Microcapsules de téophylline 275,0 g Cellulose microcristalline 5,5 g Lactose (monohydraté) 18,0 g Stéarate de magnésium 1,5 g Poids total 300,0 g On presse des comprimés, a partir de ce mélange de poudres, ayant un diamètre de 10 mm, une résistance à la rupture de 80 N, pesant 300 mg et comprenant 250 mg de téophylline comme ingrédient actif. Le taux de libération est déterminé selon la procédure de l'exemple 2 et les résultats suivants sont obtenus: Temps de libération Téophylline libérée (heures) % 1 19,1 2 29,5 3 39,0 4 52,9 68,4 6 82,7 Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'in- vention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente invention. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de compositions pharmaceutiques solides à libération soutenue, ayant une teneur en ingrédient actif d'au moins 80 % et possédant une struc- ture qui se relâche en milieu aqueux, mais ne se désagrège pas en particules discontinues en l'espace de 4 heures, caractérisé en ce qu'il comprend l'enduction des particules d'ingrédient actif dans un milieu liquide avec un polymère insoluble dans l'eau - de préférence avec un film de polymère d'éthyl-cellulose - et ensuite, le mélange des cristaux enduits avec au moins un agent de désagrégation capable de gonfler en milieu aqueux ou d'autres adjuvants utilisés habi- tuellement dans l'industrie pharmaceutique et la compression du mélange en comprimés. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise 2 à 18 % en poids d'éthyl-cellulose comme agent d'enduction. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caracté- risé en ce qu'on utilise de la cellulose microcristalline, de l'amidon de pomme de terre, de la carboxyméthyl-cellulose ou un mélange d'amidon de pomme de terre et de cellulose microcristalline, en tant qu'agent de désagrégation. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on utilise l'agent de désagrégation en une quantité de 1 à 16 % en poids. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise de la L-a-méthyl-3,4-dihydroxy- phénylalanine comme ingrédient actif. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise de la 2,4-diamino-5-(3',4',5'- triméthoxy-benzyl)pyrimidine, comme ingrédient actif. 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise le téophylline, comme ingré- dient actif. 8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise du chlorure de potassium comme agent actif. 9. Compositions pharmaceutiques à libération soutenue, ayant une forte teneur en ingrédient actif d'au moins 80 %, caractérisées en ce qu'elles sont préparées selon le procédé de l'une quelconque des revendications 1 à 8.