Brevet FR2549374A1 — publié le 19850125

L'acide dipropylacétique ou acide valproïque (D C I) de formule et le valproate de sodium sont utilisés en thérapeutique humaine pour leurs propriétés antiépileptiques. C'est ainsi que le valproate de sodium est administré sous différentes formes galéniques, telles que la soluté buvable ou le comprimés à délitement entérique. Il est connu qu'aprèsd administration orale, la biodisponibilité sanguine de l'acide valproïque est proche de 100 p. 100 et que la concentration maximale, qui est atteinte rapidement peut provoquer des effets secondaires. D'autre part, ia fabrication des comprimés à délitement entérique précédemment cités présente différents incenvénients qu'il apparaît nécessaire de rappeler ci-dessous 1. la granulation ne peut se réaliser qu'en présence d'un agent liant et avec un solvant de mouillage 2. avant compression, il est nécessaire d'ajouter un produit adsorbant et un lubrifiant 3. le noyau ainsi. réalisé ne peut recevoir l'enrobage à délitement gas trique qu'après avoir été lun-même enrobé d'un vernis isolant 4. le poids terminal du comprimé est relativement important, les exci- pients représentant près de 40 p. 100 de poids total dudit Comprimé 5. toutes ces opérations doivent être réalisées en atmosphere déshydra tée à 30 p. 100 d'humidité relative. Or, la demanderesse a découvert que l'emploi, dans un même oomprimé à délitement entérique, d'acide valproïque associé à l'un de ses sels pharmaceutiquement aceeptables, et d'un excipient à effet retard, presen- tait l'avantage inattendu d'éviter que la concentration maximale sanguine du principe actif provoque des effets secondaires [dus à l'augmentation importante des-taux libres), tout en maintenant une concentration sanguine utile dans le cadre d'une action retardée , il présente également l'avantage d'améliorer de manière inattendue le procédé de fabrication de ce comprimé et d'éviter ainsi les différents inconvénients galéniques précédemment cités. L'invention a donc pour objet la fabrication d'une spécialité pharmaceutique répondant aux critères précédents. Le grain pour compression est formé directement par simple mélange, dans des proportions convenables d'acide valprolque additionné d'éthylcellulose et d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables additionné ou non d'eudragit, en l'absence de tout liant et de tout solvant de granulation. Le mélange acide valprolque - éthylcellulose est ajouté lentement sur le mélange de sel d'acide vaîproique - eudragit : l'agglomération granuleuse se forme d'elle-meme en quelques minutes et les grains ainsi obtenus sont passés sur tamis pour calibrage. Cette opération peut être réalisée dans une atmosphère à 55 - 60 p. 100 d'humidité relative, sans risque de reprise d'humidité. Afin d'éviter toute tendance de collage au poinçon, il est apparu nécessaire d'additionner de silice précipitée le grain avant compression. Dès l'obtention du noyau, l'enrobage entérique est posé selon les normes habituelles, de manière à obtenir un comprimé à délitement entérique et à effet retard. il est décrit ci-après, à titre d'exemple non limitatif, un proce- dé de fabrication détaillé des comprimés de l'invention, les proportions indiquées étant rapportées à 1.000 comprimés 145 g d'acide valprolque additionnés de 12 g d'éthylcellulose sont ajoutés lentement sur le mélange composé de 333 g de valproate de sodium et de 113 g d'eudragit , après formation rapide d'une agglomération granuleuse, les grains sont passés sur tamis pour obtenir un calibrage. On ajoute 52 g de silice précipitée au grain avant compression et on comprime.Les noyaux ainsi obtenus pèsent unitairement 655 mg. 70 mg d'enrobage entérique sont alors directement posés sur le noyau et le comprimé à délitement entérique possède un poids terminal de 725 mg : on obtient le comprimé A qui correspond à 500 mg de vaîproate de sodium [soit 434 mg exprimés en acide valproSquet. Une autre variante de l'invention consiste à ne pas ajouter d'eudragit aux 333 g de valproate de sodium. Toutes les opérations de fabrication se déroulent de la même manière, le poids unitaire du noyau étant alors de 542 mg et celui du comprimé à délitement entérique de 61? mg on obtient le comprimé 5 qui correspond à 500 mg de valproate de sodium. D'autres variantes de l'invention consistent à modifier les quantités respectives d'éthylcellulose (de 5 à 125 mg par unité de prise) et d'eudragit (de 50 à 150 mg par unité de prise) selon le degré "d'effet retard" souhaité et à ne pas poser d'enrobage entérique sur le noyau. La fabrication des comprimés selon l'invention peut être schématisée comme suit Comprimé A wffi - S - VALPROATE de SODIUM tus33 g) ACIDE VALPROIOUE I t1-45 gZI l EUDRAGIT t113 ETHYLCELLULOSE (12 g) \ mélange M CAiN SILICE erECIPITEE P w cl compression îD?AU 1 peau U 655 5 mgl + (70mg3 snrcage entériq'je cmpr1 à délitement entérique (pesant 725 mg par unité e correspondant à 500 mg de VALROATE de SDYcUMl Comprimé B :: VALPROATE de SODIUM ACIDE VALPROIQUE (145 g) (333 g) ETHYLCELLULOSE (12 g) mélange II GRAIN SILICE PRECIPITEE (52 g) compression NOYAU [pesant 542 mg) enrobage entérique (70 mg) v comprimé à délitement entérique (pesant 612 mg par unité et correspondant à 500 mg de VALPROATE de SODIUM) Pour apporter la preuve de l'effet retard du médicament de l'invention, il a été procédé à des essais in vitro de dissolution, et à des essais in vivo de biodisponibilité, le comprimé témoin ayant été fabriqué de la même maniere mais ne contenant ni éthylcellulose ni eudragit. La fabrication de ce comprimé T peut être ainsi schématisée Comprimé T VALPROATE de SODIUM ACIDE VALPROIOUE [333 g) 1145 g) Mmjîamge&num; mélange GRAIN SILICE PREGIITEE 152 -) v compression I w r'::OYAU besant 530 ing par unité) + enrobage entérique (70 mg) K - Comprimé a délitement entérique (pesant 600 mg par unité et correspondant Lmff0m de VALPROATE de SODIUM) Essais in vitro (essai de dissolution) L'essai de dissolution auquel il a été procédé, avait pour but de déterminer la quantité d'ACIDE VALPROIOUE libre passé en solution, dans un milieu entérique artificiel, cette quantité de principe actif etant appréciés par dosage dans des échantillons prélevés dans le milieu de dissolution, à plusieurs intervalles de temps proscrits. L'essai a été réalisé selon la technique décrite dans la note technique n 79 PRO-PHARMACOPOEA (Bull. Ordre Pharm, Mars 1980, n 231). Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau suivant. Ils sont exprimés en % par rapport à la quantité d'acide vaîproique (434 mg) contenue par unité de prise. Produits ! ! ! / ! Comprimé T ! Comprimé A ! Comprimé 8 ! 1Temps1 I I I: I I I 0 I 0 0 0 iO O O 0 ! 30 mn 1 60 ! 24 ! 38 ! 30 mn I 60 I 24 36 1 1 I 1 1 1 h 63 I 31 49 I I I 1 1 h 30 t 90 ç 35 | 61 2 h I 95 I 40 j 66 I I I I 2 h 30 97 43 -73 2 h 30 I I 3 h 101 45 I ! 3 h 30 1 102 ! 48 ! 83 4 I I h 103 SO 67 4 h 03 SO 87 I---------I------i----------------l---P- I I I j 1 4 h 30 , 103 , 53 , 68 ~~~~~~~~~~~~~~~~ 66 ! 5 h ! 103 ! 56 ! 90 5 h 30 103 I 56 93 5 h 30 03 58 93 !----------------!----------------!----- I I ! -6 h ! 103 ! 60 ! 95 II I Essais in vivo (biodisponibilité) Les essais de biodisponibilité comparée ont été réalisés avec les comprimés T, les comprimés A et les comprimés 8 chacun de ces comprimés titrant 500 mg de valproate de sodium. Six volontaires sains, âgés de 24 à 30 ans, ont reçu chacun une prise unique de deux comprimés, correspondant à 1.000 mg de Vaîproate de sodium ou à 868 mg d'acide valprorque ; l'administration accompagnée d'un verre d'eau a eu lieu à jeun, le premier repas, pauvre en lipides, survenant environ 4 heures après la prise d'essai. Les comprimés A, B et T ont été administrés successivement, avec une période de repos d'au moins huit jours entre deux séquences. Les dosages sanguins ont été ,réalisés aux temps suivants 0,10 mn, 30 mn, 45 mn, 1 h, 1 h 30, 2 h, 2 h 30, 3 h, 3 h 30, 4 h, 4 h 30, 5 h, 6 h et 6 h, le temps 0 correspondant à la première apparition dans le plasma de traces d'acide vaîproique Les plasmas ont été séparés par centrifugation à 3.000 tours/minute pendant une durée de cinq minutes et congelés jusqu'au moment de l'analyse. L'acide vaîproique a été dosé dans les échantillons par chromatographie gaz - liquide avec détection par ionisation de flamme sur appareil HEWLETT - PACKARD 571U A équipe d'un injecteur automatique HP 7672 A A 0,5 ml de Plasma, il a été ajouté 50 ,ug de méthyl - 1 cyclohexyl- carboxylate de sodium (étalon interne3 et 0,100 ml d'acid chlorhydrique 0,5 N. L'acide valproxque et l'étalon interne ont été extraits à l'aide de 0,5 ml de chloroforme par agitation au vortex pendant une minute, puis par centrifugation pendant quinze minutes à 6,000 tours/minute, Uns gamme d'étalonnage a été préparée de manière identique dans du plasma. Les concentrations plasmatiques moyennes d'acide valproïque exprimees en g/ml en fonction du temps sont réunies dans le tableau suivant Produits Comprime ! Comprimé ! Comprime ! ! / ! Comprimé T ! Comprimé A ! Comprimé B ! Temps I J J I I 0 I ! J ! O &verbar; g E B -------'---^-------------- ! 10 mn ! 47 ! 15 ! 22 ! 30 1 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~ mn 86 24 36 30 mn 86 36 I I I I I 45 mn l 95 l Z9 I I I I 44 I ! 1 h ! 86 ! 35 ! 49 ! 1 h 30 85 J 46 57 I 1 h 30 85 ! 46 ! 57 ! I J I I 1 2 h , 82 , 55 , 69 2 h 82 55 69 L ! 2 h 30 ! 71 ! 58 ! 70 ! 3 3 h ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ z ~ ~ ~ ~ ~ 68 60 70 ! 3 h ! 68 ! 60 ! 70 ! I I J I I 1 3 h 30 , 63 i 63 , 69 1 3 h 30 63 63 69 d 4 h ! 60 ! 65 ! 67 ! 4 h 30 59 67 65 ! 4 h 30 ! 59 ! 67 ! 65 ! I I I J I r 5 h 54 1 69 65 r 5 h 54 69 J 6S ! 6 h ! 50 ! 73 ! 63 8 ~~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~~~~~~~~~ h J 46 65 J 59 J l I. 8 h I J w F Il résulte des résultats obtenus in vitro et in vivo les constatations suivantes 1. les essais de dissolution sont en faveur de l'effet retard des comprimés A et 16 par rapport aux comprimés T 2. les essais de biodisponibilité confirment les résultats obtenus in vitro, à savoir que, par rapport aux comprimés T, les comprimés A et 16 présen tent des caractéristiques d'un effet retard ; en effet, la formulation du médicament de l'invention modifie de manière inattendue et favorable la biodisponibilité de l'acide vaîproique (comprimés A et comprimés B) ; cette modification de la biodisponibilité permet d'éviter les effets secondaires provoqués par l'apport brusque dans le sang circulant d'acide valproïque (comprimé T] ; la concentration maximale se situe au temps 45 minutes, à 95 g/ml pour le lot T, au temps S h, à 73 g/ml pour le lot A et au temps 2 h 30 / 3 h, à 70 g/ml pour le lot 8. Ces résultats confirment donc l'effet retard du médicament de l'invention qui permet d'écrêter la courbe de biodisponibilité et donc, d'éviter de ce fait, les effets secondaires de l'apport brusque d'acide valprolque dans le sang circulant, ainsi que les écarts très importants entre concentrations maximales et concentrations minimales, qui rendent très aléatoire le niveau de la valproïcémie à un temps quelconque lors dladministrations répétées REVENDICATIONS 1. composition pharmaceutique administrable par voie orale, présentée sous forme de comprimé à délitement entérique, contenant, à titre de princi pe actif, un mélange d'acide vaîproique et d'un de ses sels pharmaceu tiquement acceptablss dans les proportions respectives comprises entre 15 et 45 p. 100 et entre 85 et 55 p. 100 caractérisé en ce que ce mélange est additionné d'excipient modifiant favorablement sa cinétique et sa biodisponibilité 2. composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce que l'excipient mélangé au sel d'acide valprorque pharmaceutiquement acceptable est l'eudragit 3. composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce que l'excipient mélangé à l'acide valprolque est l'éthylcellulose ; 4 composition pharmaceutique selon une des revendications 1 et 2 caracté risée en ce que l'eudragit est utilisé dans des proportions allant de 50 à 150 mg par unité de prise, contenant une quantité de principe actif correspondant à 434 mg d'acide valproique 5. composition pharmaceutique selon les revendications 1 et 3 caractérisée en ce que l'éthylcellulose est utilisée dans des proportions allant de 5 à 125 mg par unité de prise, contenant une quantité de principe actif correspondant à 434 mg d'acide vaîproique 6. composition pharmaceutique selon la revendication 4 caractérisée en ce que l'eudragit est utilisé dans des proportions préférées allant de 75 à 125 mg par unité de prise, contenant une quantité de principe actif correspondant à 434 mg d'acide valprolque ; 7. composition pharmaceutique selon la revendication 5 caractérisée en ce que l'éthylcellulose est utilisée dans des proportions préférées allant de 10 à 50 mg par unité de prise, contenant une quantité de principe actif correspondant à 434 mg d'acide valprorque.