Brevet FR2552759A1 — publié le 19850405

COMPOSES DE LA 1,2,4-TRIAZOLONE ET LEUR APPLICATION PHARMACOLOGIQUE La présente invention concerne les composés du carbone hétérocy5 clique du 1,2,4-triazole, leur préparation et leur utilisation Plus particulièrement, l'invention concerne les 2-{ 3-l 4-( 3-halophényl)1pipérazinyl lpropyl}-5-( 1-hydroxyéthyl-2,4-dihydro-4-phénoxyalkyl-3 H1, 2,4-triazol-3-ones et leur utilisation thérapeutique dans le traitement des dépressions. Le composé tranquillisant connu sous le nom de étopéridone; chimiquement, la 2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)-1-pipérazinyllpropyl}-4,5-diéthyl2 H-1,2,4triazol-3 ( 4 H)one, a été décrite par Palazzo dans le brevet des EtatsUnis d'Amérique 3 857 845 publié en décembre 1974 La structure de l'étopéridone est indiquée ci-dessous ( 1) Cl ( 1) etoperidone et a fait l'objet d'une étude clinique; cf: La Selva et coll, Riv. Neuropsichiat Sci Affini, 25/2, 57/68, 1979 (en Italien, résumé anglais). L'étopéridone est à son tour apparenté à une série de 1,2,4triazolo( 4,3a)pyridines de formule générale ( 2) décrite par Palazzo et coll dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 3 381 009 comme présentant une action tranquillisante. R N R ( 2) 2 2552759 Dans la structure ci-dessus, R représente un hydrogène ou un méthyl et R' représente hydrogène, alkyl inférieur en C 1-C 4, alkoxy inférieur ou halogène Les propriétés pharmacologiques d'un composé de cette série en particulier, la trazodone, chimiquement, la 2-{ 3-l 4-( 35 chlorophényl)1-pipérazinyllpropyl}-1,2,4-triazolo( 4,3-a)pyridin-3 ( 2 H)one, ont été décrites plus en détail par Silvestrini et coll, dans la revue International Journal of Neuropharmacology, 7, 587-599 ( 1968) La trazodone a été étudiée en détail chez l'homme et elle est actuellement mise sur le marché en tant que agent antidépresseur dont l'efficacité est équivalente à celle de l'imipramine mais qui présente moins d'effets secondaires {Fabre et coll, Current Therapeutic Research, 25, 827-834 ( 1979)}. Sont également apparentés une série de composés ayant la structure ( 3) telle que décrite par Temple Jr et coll dans le brevet des EtatsUnis 15 d'Amérique 4 338 317 publié le 6 juillet 1982. R O ( 3) Dans la structure ( 3) ci-dessus, R représente un halogène Le composé que l'on préfère de cette série est le composé de formule ( 3) dans laquelle R représente un group chloro en position meta; ce composé, 25 communément connu sous le nom de néfazodone est également désigné sous le nom de MJ 13754 Actuellement, la nefazodone subit une étude clinique en tant qu'agent antidépresseur sous un nouveau statut de recherche. Il est intéressant, au regard des composés selon la présente invention, qu'une voie métabolique majeur à la fois pour l'étopéridone 30 et la nefazodone, implique l'hydroxylation du carbone en alpha du groupe éthyle situé en position 5 du cycle de la triazolone Ceci a été confirnié par exemple par comparaison des isolats métaboliques de la nefazodone avec le 5-hydroxyethyle correspondant disponible par voie synthétique, analogue selon la présente invention. Il faut également tenir compte de la demande en cours de traitement n 06/509 266 qui est une continuation partielle du brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 338 317 (nefazodone) et décrit une série de composés, y compris ceux preséntant la structure ( 4) R 1 ( 4) Dans la structure cidessus: 10 N est égal à 2 à 4; R est toujours un halogène, et R 1 représente l'hydrogène, un halogène, ou un group alkoxy ou trifluorométhyle. La présente invention comprend les composés de formule I et les 15 sels d'addition d'acides de ces substances. Z(CH \)fl N x NK (CH y o (I) Dans la formule structurelle précédente: le symbole R désigne l'hydrogène, un radical alkyl inférieur en C 1-C 4, acyl inférieur, phénylalkyl inférieur (tel que benzyl), et phénylacyl inférieur (tel que phénacyl); Y représente un halogène, de préférence le chlore ou un groupe 30 trifluorométhyle; Rl Z représente l'hydrogène ou - 0 n est égal à 2 à 4. Les composés selon la présente invention sont des agents psychotropes 1déployant des effets sélectifs vis-a-vis du système nerveux central et qui sont associés à une activité antidépressante utile Le composé préféré de cette série présente la structure (Ia) et il est aussi connu sous le nom de MJ 14808. 4 2552759 / C 1 HO \ ci <> O o > 3 o (Ia) Pour l'utilisation médicale, les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, ceux dans lesquels l'anion ne contribue pas de façon significative à la toxicité ou à l'activité pharmacologique du cation organique sont ceux que l'on préfère Les sels d'addition d'acides sont obtenus soit par réaction d'une base organique de structure I 15 avec un acide minéral ou organique, de préférence par contact en solution ou par l'une quelconque des méthodes standards décrites en détail dans la littérature et dont peut disposer n'importe quel praticien expérimenté Des acides organiques utiles sont par exemple les acides carboxyliques tels que l'acide maleique, l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide propionique, l'acide fumarique, l'acide iséthionique, l'acide succinique, l'acide pamoique, l'acide cyclamique, l'acide tannique et analogue; des acides minéraux sont par exemple les hydracides tels que H Cl, H Br, HI; l'acide sulfurique, l'acide phosphorique; et analogue. La demanderesse envisage que les équivalents de son invention soient mis en oeuvre en incluant les modifications structurelles décrites dans le brevet et la demande de brevet apparentés de Temple et coll. cités ci-dessus Par exemple, une classe d'équivalents est celle des composés dans lesquels le cycle aromatique en position 4 de la pipéra30 zine est remplacé par un système hétéro-aryle tel que pyridine, une diazine et etc. Puisque l'atome de carbone en alpha du groupe 5-éthyle est asymétrique, il est également entendu que les composés de la présente invention comprennent toutes les formes isomères optiques, c'est-a-dire des 35 mélanges d'énantiomères, par exemple des modifications racémiques aussi bien que les énantiomères individuels Ces énantiomères individuels sont communément désignés, selon la rotation optique qu'ils présentent, par (+) et (-), (l) et (d) ou des combinaisons de ces symboles Les isomères optiques individuels peuvent généralement être obtenus par l'une d'entre quatre méthodes de base Ces méthodes sont: 1) recristallisation fractionnée de dérivés de sels d'acides chiraux; 5 2) dérivation avec un réactif organique chiral, résolution et régénération du composé original sous sa forme optiquement active; 3) synthèse de l'isomère optique unique en utilisant des intermédiaires chiraux; et 4) chromatographie sur colonne en utilisant des phases stationnaires 10 chirales. Des applications de ces diverses méthodes sont bien connues des praticiens. Les composés de formule I sont des agents pharmacologiques utiles présentant des propriétés psychotropes A cet égard, ils présentent des 15 effets sélectifs du système nerveux central associés à une activité antidépressante selon des systèmes classiques de tests in vivo tels que ceux énumérés ci-dessous. Test de comportement référence Suppression du reflex Albert et coll, Pharmacologist, conditionné (CAR) 4, 152 ( 1962) Prévention de la ptose à la Niemegeers, Industrial Pharmacology réserpine chez les souris (test Vol 2 Antidépressants, édit par antidépressant) S Fielding et H Lal, pages 73-98, Futura, New York, N Y ( 1975). Dans ces tests, le MJ 14808 supprime la CAR chez le rat et elle empêche mais elle n'inverse pas la ptose à la réserpine chez la souris. Une telle activité est caractéristique de la plupart des agents antidépressants cliniquement utiles. Comme indication supplémentaire de l'activité psychotrope et de la 30 spécificité des composés selon la présente invention, une méthodologie de liaison du récepteur du système nerveux central in vitro selon l'état de la technique peut être employée Certains composés (désignés communément sous le nom de ligands) ont été identifiés comme se liant de préférence à des sites spécifiques d'affinité élevee dans le tissu du cerveau relatif à l'activité psychotrope ou produisant des effets secondaires L'inhibition du ligand marqué se liant à ces sites d'affinité élevee spécifiques est considéree comme étant une mesure de l'aptitude d'un composé à affecter la fonction correspondante du système 6 2552759 nerveux central ou à occasionner des effets secondaires in vivo. Les tests suivants ainsi que d'autres peuvent être employés pour tracer un profil de l'activité psychotrope des composés selon la présente invention. Essai de liaison du récepteur Référence Dopamine Burt et coll, Molecular Pharmacology, 12, 800 ( 1976); Science, 196, 326 ( 1977) Creese et coll, Science, 192, 481 ( 1976). Cholinergique Yamamura et coll, Proceedings National Academy of Science, USA 71, 1725 ( 1974) À Récepteur alpha Crews et coll, Science, 202: 322 ( 1978) Rosemblatt et coll, Brain Research, 160:186 ( 1979); U'Pritchard et coll, 15 Science, 199:197 ( 1978); U(Pritchard et coll, Molecular Pharmacology, 13:454 ( 1977). À Sérotonine de type 2 Peroutka et Snyder, Molecular Pharmacology, 16:687 ( 1979). Selon les essais précédents, le MJ 14808 inhibe la liaison par la sérotonine et il est relativement inactif en ce qui concerne la liaison du récepteur de la dopamine, la liaison du récepteur cholinergique et la liaison du récepteur alpha Cette derniere est particulièrement significative en ce sens que des médicaments ayant une affinité élevée pour les 25 récepteurs alpha par rapport aux récepteurs de la sérotinone de type 2 doivent vraisemblement causer des effets secondaires tels que sédation et l'abaissement de la tension sanguine Ainsi, les présents composés, dont les représentants donnent des résultats semblables au test de liaison et au test biologique sont considérés comme étant des antidé30 pressants utiles. Selon la présente invention, les pipérazinylalkyl-1,2,4-triazol3-ones caractérisés par la formule I sont obtenus par les procédés de synthèse suivants indiqués dans le schema 1 ci-dessous. Schéma 1 OP OCH 3 H 2 NH 2 O Me OH 0 o VI OP VNHNH 2 V 15 TMSN 3 " e Z (CH 2)n-C-Cl Z (CH 2)n-N=C=O VII VIII i OP Z (CH 2) n-N H III 1. H OP KOH Z (CH 2)n-N NHNH O IV C 1/- Y OH -N y Z (CH 2) N RX H > I (R#H) I (R = H) Dans le schéma ci-dessus, Y, Z et N sont tels que définis ci-desus et P représente un groupe protecteur labile à l'acide; un groupe préféré est le groupe méthoxyméthyle P peut également représenter un alkyle inférieur en C 1-C 4 ou un alkylphényl inférieur, pour les cas o l'on souhaite le produit éthéré de formule I correspondante TMSN 3 est une abréviation du triméthylsilylazide; R représente un alkyle inférieur en C 1-C 4, un alkylphényl inférieur, un acyle inférieur ou un acylphényl inférieur; et X comprend un halogène, de préférence brome ou iode, ou un groupe de départ convenable tel que sulfate, phosphate, tosylate, 10 mésylate et analogue. Le procédé de synthèse décrit ci-dessus implique la réaction d'un ester d'acide lactique protégé de façon convenable (VI) avec l'hydrazine dans le méthanol froid pour obtenir l'hydrazide intermédiaire (V) Un isocyanate réactif (VII) est formé in situ par traitement d'un chlorure 15 d'acide alcanoique convenablement choisi (VIII) avec un triméthylsilylazide La préparation des isocyanates nécessaires est décrite dans la demande en cours de traitement mentionnée ci-dessus, N O série 06/509 266. A la suite de la formation in situ de (VII), on introduit (V) et la réaction ultérieure donne la semicarbazide (IV) comme produit intermé20 diaire La cyclisation de (IV) pour donner (III) est obtenue par traitement au reflux dans une solution de KOH à 5 % L'alkylation de (III) avec la 1-( 3-chloropropyl)-4-( 3-chlorophényl)pipérazine (II) suivie par le clivage du groupe protecteur à l'aide d'un acide dilué procure le produit approprié de formule I Si le produit souhaité de formule I est 25 un éther (dans lequel R représente un alkyle inférieur ou un alkylphényl inférieur), ce produit peut être préparé par réaction de l'acide 2chloropropionique avec 2 équivalents molaires de l'alkoxy souhaité dans un solvant convenable (habituellement l'alcool dont l'alkoxyde est dérivé) et ensuite par estérification et réaction avec l'hydrazine anhydre pour 30 donner V, P correspondant à R selon l'alkoxyde choisi La continution du procédé de synthèse décrit dans le schéma 1, mais sans clivage à l'acide dilué dans l'étape finale, procure I avec R 1 = alkyle, phénylalkyle Ou encore, le groupe alcool secondaire de (Ia) peut être transformé en les radicaux OR 1 souhaités comprenant (I) par O-alkylation ou acylation à 35 l'aide des agents appropriés bien connus des praticiens en chimie. Les lactates, intermédiaires de départ (VI) peuvent être obtenus de façon commode soit par chauffage d'un ester, d'un acide lactique convenable avec un réactif à groupe protecteur tel que diméthoxyméthane; 9 2552759 ou par traitement d'un 2-halopropionate avec un réactif d'alkoxyde sodium L'intermédiaire de réaction (II) est préparé selon la synthèse décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 338 317 de Temple et coll qui est incorporé ici à titre de référence. Il est également intéressant que le MJ 14808 (Ia) soit utilisé pour confirmer l'identité d'un métabolique majeur du MJ 13754 par démonstration que les spectres de masse et les temps de rétention en chromatographie en phase gazeuse sont les mêmes A cet égard, un autre aspect de la présente invention concerne la 2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)pipérazinyllpropyl}-5-( 1-hydroxyéthyl)-2,4-dihydro-4-( 2- phénoxyéthyl)3 H-1,2,4-triazol-3-one (MJ 14808) et la 2-{ 3-l 4-( 3chlorophényl)-1-pipérazinyllpropyl}-4-éthyl-5-( 1-hydroxyéthyl)-2 H-1,2,4triazol-3 ( 4 H)-one sous leur forme purifiée pharmaceutiquement acceptable. Un autre aspect de la présente invention reside dans une méthode 15 de traitement d'un mammifère affligé d'une dépression cette méthode consistant à administrer par voie systémique à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace en tant qu'antidépressant d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci L'utilisation et l'administration des composés selon la présente invention sont considérées comme devant être faites de la même façon que pour le médicament de référence, la trazodone Une dose effective s'éntend de 0,01 à 40 mg/kg de poids du corps, la dose étant dépendante des effets recherchés, du mode d'administration et dans une certaine mesure d'un composé particulier choisi Un intervalle de dosage 25 préféré est de 0,5 à 1,5 mg/kg de poids du corps L'administration systémique se réfère à la voie orale, rectale et parentérale (c'est-à-dire intramusculaire, intraveineuse et sous-cutanée) Généralement, on trouve que lorsqu'un composé selon la présente invention est administré par voie orale, une quantité plus importante de l'agent actif est nécessaire 30 pour produire le même effet qu'une quantité plus faible administrée par voie parentérale Selon une bonne pratique clinique, on préfère administrer les composés selon la présente invention à un niveau de concentration qui produise des effets antidépressants efficaces sans produire aucun effet nuisible ou secondaire. Les composés selon la présente invention peuvent être administrés comme antidépressant soit sous la forme d'agents thérapeutiques individuels, soit sous la forme de mélanges avec d'autres agents thérapeutiques En thérapeutique, ils sont généralement administrés sous la 2552759 forme de composition pharmaceutique constituée d'une quantité antidépressante d'un composé de formule I ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable Les compositions pharmaceutiques qui fournissent d'environ 1 à 500 mg de 5 l'ingrédient actif par dose unitaire sont celles que l'on préfère et elles sont préparées de façon classique sous la forme de pastilles, dragées, capsules, poudres, suspensions aqueuses ou huileuses, sirops, élixirs et solutions aqueuses. La nature de la composition pharmaceutique employée dépend natu10 rellement de la voie d'administration adoptée Par exemple, les compositions orales peuvent se trouver sous la forme de pastilles ou capsules et elles peut contenir des excipients classiques tels que des agents de liaison (par-exemple sirop, acacia, gélatine, sorbitol, gomme adraganthe ou polyvinylpyrrolidone), des charges (par exemple lactose, sucre, amidon de mais, phosphate de calcium, sorbitol ou glycine); des lubrifiants (par exemple stearate de magnésium, talc, polyethylene glycol ou silice); des agents-de désintégration (par exemple amidon) et des agents mouillants (par exemple laurylsulfate de sodium) Des solutions ou suspensions d'un composé de formule I avec des véhicules pharmaceutiques 20 classiques sont employées pour une composition parentérale, telles que par exemple une solution aqueuse pour injection intraveineuse ou une suspension huileuse pour injection intramusculaire. Les composés qui constituent la présente invention, leurs méthodes de préparation et leurs actions biologiques apparaitront plus en détail 25 à l'étude des exemples suivants qui sont donnés à titre d'illustration seulement et ne doivent pas être interprêtés comme limitant l'objet ou la portée de l'invention Dans les exemples suivants utilisés pour illustrer le procédé de synthèse précédent, les températures sont exprimées en degré Celsius et les points de fusion sont donnés non 30 corrigés Les caractéristiques spectrales de résonance magnétique nucléaire (NMR) se réfèrent à des dérives chimiques (s) exprimées en ppm vis-à-vis du tétraméthylsilane (TMS) servant de référence standard La surface relative indiquée pour les diverses dérives dans le spectre H NMR correspond au nombre d'atomes d'hydrogène d'un type fonctionnel particulier dans la molécule La nature des dérives quant à la multiplicité est indiquée en tant que large (bs), singulet (s), multiplet (m) ou doublet (d) Les abréviations employées sont DMSO-d 6 (deutérodiméthylsulfoxyde), CD C 13 (deutérochloroforme) et par ailleurs elles sont l 2552759 classiques Les descriptions de spectre infrarouge (IR) ne comprennent que les indices d'ondes d'absorption (cm 1) ayant une valeur d'identification d'un groupe fonctionnel Les déterminations IR sont employées en utilisant le bromure de potassium (K Br) comme diluant Les analyses élémentaires sont indiquées en pour cent en poids. EXEMPLE 1 2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)-1-pipérazinyllpropyl}-5-( 1-hydroxyethyl)-2, 4dihydro-4-( 2-phénoxyéthyl)-3 H-1,2,4-triazol-3-one (Ia) a) Les méthodes de préparation des esters de l'acide lactique avec un 10 groupe hydroxy protégé sont bien connues des spécialistes en chimie Une méthode commode implique l'utilisation de diméthoxyméthane (méthal) pour la préparation d'un groupe hydroxy protégé par un méthoxyméthyl éther Pour la méthodologie générale voir Yardley et Fletcher, Synthesis, 1975, 244 De façon typique, un 15 équivalent de lactate de méthyl, 5 équivalents de méthal et une quantité catalytique ( 0,1 g) d'acide p-toluènesulfonique sont traités au reflux dans le chlorure de méthylène pendant plusieurs jours et le méthanol produit est éliminé par distillation azéotropique Apres achèvement de la réaction, on ajoute une petite quantité de triéthylamine et le mélange réactionnel est lavé avec de la saumure, la phase organique est séchée (K 2 C 03) et concentrée sous vide en un résidu qui est distillé pour conduire au produit brut (point d'ébullition 95 à 105 C à 20-30 Torr) Cette matière brute est utilisée sans autre purification. b) Le dérivé d'éther méthoxylique du lactate de méthyle ( 6,3 g, préparé ci-dessus en a) est ajouté goutte à goutte à une solution froide ( O C) agitee d'hydrazine ( 1,36 g, 1,35 ml) dans 10 ml de méthanol Apres achèvement de l'addition, le mélange réactionnel est placé dans un congélateur (approximativement -10 C) pendant 30 18 heures Le méthanol est alors éliminé sous pression réduite et le résidu est distillé, ce qui donne le produit hyrazide (V) sous la forme d'une huile claire (point d'ébullition 90 à 115 C à 0,8 Torr). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for35 mule: C 5 H 12 N 203 12 2552759 et on obtient les valeurs suivantes: C H N calculées 40,52 8,18 18,91 trouvées 39,96 8,06 18,57 Les données spectroscopiques (IR, NMR et spectrométrie de masse) sont toutes cohérentes avec la structure assignée. c) Une solution de triméthylsilylazide ( 2,05 g, 2,36 ml, 1,1 équivalents) dans 1 ml de toluène est ajoutée goutte à goutte à une solution chaude (approximativement 100 C) de chlorure de 3-phénoxy10 propionyl dans 2 ml de toluene Ce mélange réactionnel est chauffé à 95-100 C pendant 3 heures et demie après addition du réactif azide Le toluène et le chlorure de triméthylsilyle sous-produit sont éliminés par distillation L'intermédiaire isocyanate résiduaire est ajouté à une solution froide ( O ) de (V, 2,4 g, 16,2 mmo15 les, 1,0 équivalent) dans approximativement 5 ml de chlorure de méthylène Ce mélange réactionnel est stocké dans un congélateur pendant 16 heures pendant lesquelles la semicarbazide produite (IV) se sépare par cristallisation de la solution Une recristallisation dans le 1,2-dichloroéthane donne un solide blanc, point de 20 fusion 8890 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 14 H 21 N 305 et on obtient les valeurs suivantes: C H N calculées 54,00 6,81 31,50 trouvées 53,66 6,79 31,10 Les données spectroscopiques (IR, NMR et spectrométrie de masse) sont toutes cohérentes avec la structure assignee. d) La semicarbazide (IV) est cyclisée en (III) par traitement au reflux dans une solution de KOH à 5 % Cette semicarbazide (IV, 3,1 g) est dissoute dans approximativement 35 ml d'une solution de KOH à 5 % Le mélange réactionnel est traité au reflux sous azote pendant 5 heures A ce moment, le mélange réactionnel est refroidi 35 et le p H est ajusté à approximativement 8 par utilisation d'acide acétique glacial Cette solution aqueuse est alors extraite avec du chlorure de méthylène ( 3 x 40 ml) et les extraits organiques rassemblés sont séchés (Mg 504) et concentrés sous vide, ce qui donne une huile claire qui cristallise au repos Une recristallisation dans un mélange éthanol-eau donne un solide blanc de point de fusion 87-89 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for5 mule: C 14 H 19 H 304 et on obtient les valeurs suivantes: C H N calculées 57,32 6,54 14,33 trouvées 57,66 6,60 14,19 Les données spectroscopiques (IR, NMR et spectrométrie de masse) sont toutes cohérentes avec la structure assignée. e) L'éther de triazolone intermédiaire (III, 2,5 g), de la 1-( 3chloropropyl)-4-( 3-chlorophényl)pipérazine (II, 2,45 g), du carbone de 15 potassium ( 4,7 g), du sulfate acide de tétrabutylammonium (TBAHS, 0, 18 g), et de l'iodure de potassium ( 0,02 g) sont traités au reflux dans 20 ml d'acétonitrile pendant 18 heures Le mélange réactionnel est alors filtré et le filtrat est concentré sous vide en un résidu que l'on chauffe dans 10 ml d'H Cl 6 N à 60 C pendant 20 15 minutes Le mélange acide est alors refroidi à O C et on le rend basique par addition goutte à goutte d'une solution d'hydroxyde de sodium à 50 % Ce mélange basique (p H d'environ 10) est extrait avec du chlorure de méthylène ( 4 x 25 ml), séché (K 2 C 03) et concentré sous vide Une chromatographie flash ( 4 % de méthanol/ 25 chlorure de méthylène) donne 2,95 g ( 71 %) d'une huile visqueuse. Une spectroscopie (IR, NMR, spectrométrie de masse) indique que l'huile (Ia) est cohérente avec la structure assignée. La forme basique de Ia peut être transformée en chlorhydrate par traitement d'une solution éthanolique de la avec H Cl éthanolique. 30 Le chlorhydrate cristallise au repos pour donner une poudre blanche, point de fusion 163 C (dec). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 25 H 32 C 1 N 503 H Cl 0,2 C 2 H 60 et on obtient les valeurs suivantes: C H N Cl calculées 57,57 6,37 13,40 13,57 trouvées 57,44 6,38 13,19 13,35 14 2552759 NMR (DM 50-d 6): 1,47 ( 3,d l 6,1 Hzl); 2,18 ( 2,m); 3,18 ( 8,m); 3,77 ( 4,m); 4,18 ( 4,m); 4,81 ( 1,q l 6,1 Hzl); 6,60 ( 1, bs); 6,95 ( 6,m); 7,27 ( 3,m); 11,50 ( 1,bs). Ir (K Br): 690, 760, 1105, 1245, 1445, 1490, 1600, 1700, 2500, 2930 et 3410 cm-1. EXEMPLE 2 Préparation générale pour l'alkylation ou l'acylation de I (R = H) A Alkylation Le sel de sodium d'un composé de formule I dans lequel R = H est 10 produit par réaction avec de l'hydrure de sodium dans le diméthylformamide ou un autre solvant aprotique polaire, et ensuite on fait réagir le sel avec un iodure d'alkyle ou un autre agent d'alkylation approprié (RX dans lequel X = Cl, Br, I, tosylate, etc). B Acylation L'acylation peut être obtenue par condensation directe en partant d'un composé de formule I choisi dans lequel R = H Dans une méthode, le composé alcoolique de formule I est mis en réaction avec un chlorure d'acide approprié en présence d'un catalyseur 20 ( 4- diméthylaminopyridine) dans un solvant convenable tel que le chlorure de méthylene Ou encore, on peut faire réagir le composé alcoolique de formule I avec un acide carboxylique approprié en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexocarbodiimide. L'alkylation et l'acylation des alcools secondaires peuvent être obtenues par toute une série de méthodes synthétiques qui sont bien connues des praticiens en chimie Par sélection des réactifs appropries et utilisation de la méthodologie ci-dessus, on peut préparer d'autres composés de formule I. Autres composés de formule I OR _N Z-(CH 2) 2 o 6 o Example No. n R z -H H -CH(CH 3) 2 -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 -CH 3 o it -CCH o t -C-CH 2 CH 3 Ph O4-F-Ph OH Ph O4-Me O-Ph O3-CF 3-Ph O- 4 H 2 2 -CH(CH 3)CH 2- 11 12 13 14 3 CQ o 2 C-CH 2 2 C-CH 2 CH 2 CH 2 Q 2 H 3 H 4 H 3 H 2 H H 3-CF 3-Ph O3 2-Me O-Ph OPh O 3-CF 3 -Ph O3-CF 3-Ph OPh OPh O4-Me O-Ph O- 17 18 EXEMPLE 19 2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)-1-pipérazinyllpropyl}-2,4-dihydro-4-( 2phénoxy1 éthyl)-5-{ 1-(phénylméthoxy)éthyl}-3 (H)-1,2,4-triazol-3-one (I, R 1 benzyle; R 2 = O Ph) On donne ci-après une autre méthode de préparation de composés éthérés correspondant à la formule I (R 1 = alkyle, phénylalkyle) Du sodium métallique (environ 12 g) est ajouté avec précaution à une portion agitée froide (bain de glace) d'alcool benzylique ( 250 ml). 16 2552759 Apres que la majorité du sodium métallique se soit dissous, on chauffe le mélange réactionnel à 150 C De l'acide 2-chloropropionique ( 27,2 g, 0, 25 mole) est ajouté goutte à goutte à 35 ml d'alcool benzylique et lemélange qui en résulte est chauffé pendant encore 3 heures Une concen5 tration sous vide donne l'acide 2-benzyloxypropionique brut que l'on utilise sans autre purification. Environ 44 g de l'acide 2-benzyloxypropionique sont dissous dans ml de méthanol, refroidis à O C et traités goutte à goutte par du chlorure dethionyle ( 29 g, 17,8 ml) Apres la fin de l'addition, le 10 mélange réactionnel est maintenu à O C pendant encore 1 heure avec agitation rapide et on le place ensuite dans le réfrigérateur pendant la durée d'une nuit Une distillation donne 40 g de l'ester méthylique correspondant de point d'ébullition 64 C à 0,1 Torr. L'ester est converti en hydrazide correspondant par addition 15 goutte à goutte de l'ester dans une solution de méthanol froid ( O ) contenant l'hydrazine anhydre Une distillation donne un rendement de % en hydrazide, point d'ébullition 120-150 C à 0,2 Torr. L'hydrazide intermédiaire produit est utilisé dans le procédé synthétique décrit ci-dessus dans le schéma 1 et est décrit plus en 20 détail dans l'exemple 1. Finalement, l'éther de triazolone intermédiaire (III, P = benzyle; R 2 = O Ph; 1,5 g, 4,42 mmoles), de la 1-( 3-chloropropyl)-4-( 3-chlorophényl) pipérazine (II, 1,27 g, 4,65 mmoles), du carbonate de potassium ( 1,83 g, 13,27 mmoles) et des quantités d'environ 0,01 g d'iodure de potassium et de sulfate acide de tétrabutylammonium dans l'acétonitrile ( 15 ml) sont chauffés avec agitation au reflux pendant 24 heures Les matières insolubles sont éliminées par filtration et le filtrat est concentré sous vide en une huile jaune que l'on traite par chromatographie flash ( 4 % de méthanol/chlorure de méthylène) pour obtenir 2,5 g ( 98 %) de produit brut sous sa forme de base La base est transformée en chlorhydrate par traitement avec de HC 1 éthéré et de l'éthanol, ce qui donne 1,8 g de solide blanc, point de fusion 163 C (déc). REVENDICATIONS 1. Composé ayant la formule I Z-(CH 2)n-N Yo No (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci dans lequel: R représente l'hydrogène, ou un radical alkyl inférieur en C 1-C 4, acyl inférieur, phénylalkyl inférieur ou phénylacyl inférieur; n égal 2 à 4; Y représente un group halogène ou trifluorométhyle; R 1 R Z représente l'hydrogène ou e O dans lequel R 1 représente l'hydrogène, un halogène, ou un group trifluorométhyle. 2. Composé selon la revendication 1, l'hydrogène. 3 Composé selon la revendication 1, atom de chlore en position 3. 4. Composé selon la revendication 1, alkoxy inférieur ou dans lequel R représente dans lequel Y repréesente un dans lequel R représente le benzyl. 5. Composé selon la revendication 1, dans lequel Z représente un 25 radical phényloxy. b. Lmllpubose selon la r-evtidlia Liui 1, dalb le Iquti Y iepme-"tt L un atome de chlore en position 3. 7. Composé selon la revendication 1, consistant en 2-{ 3-l 4-( 3chlorophényl)-1-pipérazinyllpropyl}-5-( 1-hydroxyethyl)-2,4-dihydro-4-( 2phe30 noxyethyl)-3 H,1,2,4-triazol-3-one ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. 8. Composé selon la revendication 1, consistant en 2-{ 3-l 4-( 3chlorophényl)-1-pipérazinyllpropyl}-4-éthyl-5-( 1-hydroxyéthyl)-2 H-1,2, 4triazol-3 ( 4 H)-one ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement 35 acceptable de celle-ci. 18 2552759 9. Composition pharmaceutique sous forme de dosage unitaire convenant à l'administration systémique à un mammifère hôte comprenant un véhicule pharmaceutiquement acceptable et une quantité de dose antidépressante efficace mais non toxique d'un composé de formule I tel que revendiqué dans la revendication 1. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, dans laquelle le composé de formule I est la 2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)-1-pipérazinyllpropyl}-5-( 1-hydroxyéthyl)-2,4-dihydro-4-( 2-phénoxyéthyl)-3 H1,2,4-triazol-3-one ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. 10 11 Composition pharmaceutique selon la revendication 9 ou 10, dans laquelle la quantité des doses de ce composé de formule I est une quantité dans l'intervalle de 0,01 à 40 mg par kg de poids du corps de cet hôte. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, dans 15 laquelle cette quantité des doses de ce composé de formule I est une quantité dans l'intervalle de 0,5 à 1,5 mg par kg de poids du corps de cet hôte. 13. Composition pharmaceutique selon la revendication 9 ou 10, dans laquelle cette quantité des doses de ce composé de formule I est 20 d'environ 1 à 500 mg par dose unitaire. 14. Procédé de préparation d'un composé ayant la formule I N Z-(CH 2) o (I) 19 2552759 19 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci dans lequel: R représente l'hydrogène, un radical alkyl inférieur en C 1-C 4, acyl inférieur, phénylalkyl inférieur ou phénylacyl inférieur; n égal 2 à 4; Y représente l'halogène ou un simple trifluorométhyle; R 1 Z représente l'hydrogène ou -0 dans lequel R 1 est l'hydrogène, un halogene, un groupe dlkoxy interieur ou tritluoromethyle, ce procédé consistant: (a) à faire réagir l'hydrazine avec un ester d'acide lactique, convenablement protégé, ayant la formule VI o P OCH 3 O VI dans laquelle: P représente un groupe protecteur labile aux acides (de préférence le groupe méthoxyméthyle), un alkyl inférieur en C 1-C 4 20 ou un alkylphényl inférieur, dans des conditions telles que l'on produise un hydrazide intermédiaire de formule V GAP Nr NHNH 2 v V (b) à faire réagir ce composé de formule V avec un composé de formule VII Z-(CH 2)n_-N=CO VII dans laquelle: Z est tel que défini ci-dessus, dans des conditions de réaction telles que l'on forme un composé 35 de formule IV O (CH) H OP 0 O IV (c) à traiter au reflux le composé de formule IV dans des conditions de cyclisation de façon à former un composé de formule III OP IZ (CH 2)n N Q (d) à alkyler ce composé de formule III avec une 1-( 3-chloropropyl)4-( 3chlorophényl)pipérazine et ensuite à cliver le groupe P protecteur de celle-ci avec un acide dilué de façon à former le composé de formule I dans lequel R représente l'hydrogène; et ensuite (e) si l'on souhaite un composé de formule I dans laquelle R ne représente pas 1 l'hydrogène, à faire réagir ce composé 6 de formule I 20 dans lequel R représente l'hydrogène avec un composé RX dans lequel R ne représente pas l'hydrogène, dans des conditions d'alkylation de façon à former le composé de formule I (dans lequel R ne représente pas un hydrogène); et ensuite (f) éventuellement, si l'on désire un sel pharmaceutiquement accep25 table de ce composé de formule I, à faire réagir ce composé de formule I (provenant de l'étape (d) si R représente un hydrogène ou de l'étape (e) si R ne représente pas un hydrogène) avec un acide organique ou minéral convenable, de préférence par contact en solution, de façon à former le sel pharmaceutiquement accepta30 ble de ce composé de formule I. MUPLEC 4 %l