Brevet FR2557102A1 — publié le 19850628

1i 2557102 La présente invention concerne de nouveaux arylamino-l amino-3 propanols-2 diversement substitués, leur méthode de préparation ainsi que leur application en thérapeutique notamment dans le traitement des troubles du rythme. Les produits faisant l'objet de la présente invention ont pour formule générale 3 2 4 OH - CH2 - CH - CHNR2 ()R2 OH avec ú représentant un groupement isopropyl en position 2 ou un groupement méthyl en position 4 ou un groupement isopropyl en position 2 et un groupement méthyl en position 6, et avec NR1R2 représentant un groupement NHtertiobutyl, un groupement NHisopropyl ou un groupement N(CH3)2. Ces produits peuvent être sous forme de base libre ou de sels pharmaceutiquement compatibles tels que leurs chlorhydrates. On connait déjà des arylamino-l amino-3 propanols-2 diversement substitués. Ainsi FERRARI G., FERRINI R. et CASAGRANDE C. ont décrit (Boll. Chim. Farm., 1968, 107, 234-247) des arylamino-l amino-3 propanols-2 et ont exposé leurs propriétés bêtabloquantes et anesthésiques locales. Les - propriétés bétabloquantes de ces dérivés sont soit très faibles soit très inférieures à celles de leurs homologues aryloxy-1 et n'ont donc pas été étudiées plus précisément par ces auteurs. SINHA J.N., RASTOGI V.K. et PARMAR S.S. décrivent l'activité beta2 bloquante spécifique du (diméthyl2,4 anilino)-l isopropylamino-3 propanol-2 (Eur. J. Pharmacol., 1972, 19, 285-287). Nous avons maintenant découvert que les nouveaux arylamino-l amino-3 propanols-2 qui font l'objet de la présente invention présentent des propriétés antiarythmiques permettant leur emploi en thérapeutique dans le traitement des troubles du rythme. Ils présentent également des activités anesthésiques locales, antiagrégantes plaquettaires, anticalciques, hypolipidémiantes, diurétiques, antihistaminiques HI et antihistaminiques H2 permettant leur emploi en thérapeutique dans diverses indications. Les produits de la présente invention sont préparés de façon générale à partir de l'arylamine H2 2 2557102 (avec tel que défini plus haut), qui par réaction avec l'épichlorhydrine Cl - CH2 - - 2 O/ dans un solvant tel que l'éthanol à la température d'ébullition du solvant conduit au chlorhydrate de - NH - CH2 - CH - CH2 Ce chlorhydrate en présence de l'amine NHR1R2 dans un solvant tel que l'éthanol à une température égale ou supérieure à la température d'ébullition du solvant conduit au produit de formule (I) NH - CH2 - CH - CH2NR1R2 I OH avec ú, R1 et R2 tels que définis plus haut. Les exemples ci-dessous vont préciser la présente invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Dichlorhydrate de 1'(isopropyl-2 anilino)-l tertiobutylamino-3 propanol-2 ou COR37 05C. Dichlorhydrate du produit de formule (I) avec i = iPr-2, NR1R2 = NHtBu. On porte au reflux dans de l'éthanol absolu pendant 24 heures une mole d'isopropyl-2 aniline et 1,1 mole d'épichlorhydrine. On obtient ainsi le chlorhydrate de ",CH3 - CH3 NH - CH2 - CH - CH2 Celui-ci est mis en solution dans l'éthanol absolu et porté au reflux pendant 24 heures en présence d'un grand excès de tertiobutylamine. Apres évaporation des solvants, le produit attendu est purifié par colonne sur alumine ou silice et recristallisé. La base est ainsi obtenue avec un rendement de 70 % puis est transformée en dichlorhydrate ou COR 37 05C. w. 3 2557102 Caractéristiques physicochimiques: Point de fusion = 140 C. Point de fusion de la base correspondante = 82 C. Spectre de RMN de la base/TMS: 1 s (9 H) à 1,06 ppm, tBu; 1 d (6 H) à 1,25 ppm, J = 7 Hz, CMe2; 1 m (2 H) à 2,70 ppm, CH2 N(tBu); 1 m(3 R) à 3,2 ppm; Ar N CH2 + Ar C Me2: 1 m (1 H) à 3,8 ppm, CRO; 1 m (2 H) à 6,7 ppm, 2 protons aromatiques; 1 m (2 R) à 7,1 ppm, 2 protons aromatiques. EXEMPLE 2 Dichlorhydrate de l'(isopropyl-2 méthyl-6 anilino)-l tertiobutylamino-3 propanol-2 ou COR37 06C. Dichlorhydrate du produit de formule (I) avec = iPr-2 Me-6, NR1R2 = NHtBu. On porte au reflux dans de l'éthanol absolu pendant 24 heures 1 mole d'isopropyl-2 méthyl-6 aniline et 1,1 mole d'épichlorhydrine. On obtient ainsi le chlorhydrate de CH3 Q NH - CH2 - CH - CH2 CH(C03)2 Celui-ci est mis en solution dans l'éthanol absolu et porté au reflux pendant 24 heures en présence d'un grand excès de tertiobutylamine. Après évaporation des solvants le produit attendu est purifié par colonne sur alumine ou silice et recristallisé. La base est ainsi obtenue avec un rendement de 70 % puis transformée en dichlorhydrate ou COR37 06C. Propriétés physicochimiques: Point de fusion = 158 C. Spectre de RIMN de la base/TMS: 1 s (9 H) à 1,1 ppm, tBu; 1 d (6 R) à 1,25 ppm, J = 7 Hz, CMe2; 1 s (3 H) à 2,3 ppm Ar CH3s; 1 m (2 R) à 2,7 ppm, CH NH tBu; 1 m (2 H) à 3,0 ppm, Ar NCH2; 1 sp (1 H) à 3,2 ppm, Ar -2 2 CtIe2; 1 m (1 R) à 3,8 ppm, CHO. 1 m (3 H) à 6,9 ppm, 3 protons aromatiques. EXEMPLE 3 Dichlorhydrate du (méthyl-4 anilino)-l tertiobutylamino-3 pro anol-2 ou COR37 09C. Dichlorhydrate du produit de formule (I) avec.5J= Me-4, NR1R2 =NHtBu. On porte au reflux dans de l'éthanol absolu pendant 24 heures 1 mole de méthyl-4 aniline et 1,1 mole d'épichlorhydrine. On obtient ainsi le chlorhydrate de H 3C NH - CH - CH - CH 0/ Celui-ci est mis en solution dans l'éthanol absolu et porté au reflux pendant 24 heures en présence d'un grand excès de tertiobutylamine. Après évaporation des solvants le produit attendu est purifié par colonne sur alumine ou silice et recristallisé. La base est obtenue avec un rendement de 60 % puis transformée en dichlorhydrate ou COR37 09C. Propriétés physicochimiques: Point de fusion de la base correspondante = 82 C. Spectre de RMN de la base/DMS: 1 s(9 H) à 1,1 ppm, tBu; 1 s (3 11) à 2,2 ppm, Ar CH3; 1 m (2 H) à 2,6 ppm, CH2 NHtBu; 1 m (2 H) à 3,1 ppm, Ar NCH2; 1 m (1 H) à 3,7 ppm, CHO. Spectre AB (4 H) à 6,5 et 6,95 ppm, J = 8 Hz, 4 protons aromatiques. EXEMPLE 4 Dichlorhydrate de l'(isopropyl-2 anilino)-l diméthylamino-3 propanol-2 ou COR37 49C. Dichlorhydrate du produit de formule (I) avec 2= iPr-2, NR1R2 =N(CH3)2. CH3 Le chlorhydrate de /' CH - CH3 O Ni - CH - CH - CH2 2 o/ préparé selon l'exemple 1 est mis en solution dans l'éthanol absolu et maintenu à l'autoclave à une température de 100 C pendant 24 heures en présence d'un grand excès de diméthylamine. Apres évaporation des solvants le produit attendu est purifié par colonne sur alumine ou silice et recristallisé. La base est obtenue avec un rendement de 47 % puis transformée en dichlorhydrate ou COR37 49C. Propriétés physicochimiques: Spectre de RMN de la base/DMS: 1 d (6 H) à 1, 15 ppm, J = 6 Hz, C(CH3h)2; 1 s (6 H) à 1,95 ppm, N(CH3)2, 1 m (5 H) de 2, 5 à 3,3 ppm, CH(CH3)2 + 2 CH2N, 1 m (1 H) à 3,8 ppm, CHO; 1 m (2 H) à 6,5 ppm, 2 protons aromatiques; 1 m (2 H) à 6,95 ppm, 2 protons aromatiques. EXEMPLE 5 Dichlorhydrate de 1'(isopropyl-2 méthyl-6 anilino)-l diméthylamino-3 propanol-2 ou COR37 50C. Dichlorhydrate du produit de formule (I) avec 5 = iPr-2 Me-6, NR1R2 = N(CH3)2. Le chlorhydrate de (CH3)2 Q4 NH - CH-2 C CH 2 / 2 CH3 préparé selon l'exemple 2 est mis en solution dans l'éthanol absolu et maintenu à l'autoclave à une température de 110 C pendant 24 heures en présence d'un grand excès de diméthylamine. Après évaporation des solvants Le produit attendu est purifié par colonne sur alumine ou silice et recristallisé. La base est obtenue avec un rendement de 42 % puis transformée en dichlorhydrate ou COR37 50C. Propriétés physicochimigues: Spectre de RMN de la base/TMS: 1 d (6 H) à 1, 25 ppm, J = 6 Hz, C(CH3)2; 1 s (9 H) à 2,25 ppm, Ar CH3 + N(CH3)2; 1 m (5 H) de 252,5 à 3,5 ppm, CH(CH3)2 + 2NCH2; 1 m (1 H) à 3,85 ppm, CHO; 1 m (3 H) à 7,0 ppm, 3 protons aromatiques. Les propriétés toxicopharmacologiques des produits faisant l'objet de la présente invention sont exposées ci-après. La toxicité a été déterminée chez la souris. En solution dans le Tween et après administration par voie orale le COR37 05C entraine O % de mortalité à 500 mg/kg, 40 % à 750 et 40 % à 1000; le COR37 06C entraine 0 % de mortalité à 100 mg/kg, 10 % à 200, 10 % à 250, 90 % à 375, 100 % à 500 (DL50 = 294 mg/kg (261-332); les COR37 09C, COR37 49C et COR37 50C entrainent 0 % de mortalité à 300 mg/kg. En solution dans le Tween et après administration par voie intrapéritonéale le COR37 05C entraine 0 % de mortalité à 200 mg/kg, le COR37 06C entraine 0 % de mortalité à 100 mg/kg et 100 % à 200, le COR 37 09C entraine 0 % de mortalité à 50 mg/kg et 100 % 6 255710Z à 100 mg/kg, les COR37 49C et 50C n'entrainent aucune mortalité à mg/kg. Par voie intraveineuse le COR37 05C présente une DL50 de 56,6 mg/kg (53,8 - 59,5). L'activité antiarythmique a été déterminée sur plusieurs modèles expérimentaux. Dans le modèle de la souris soumise à une anesthésie chloroformique profonde le COR37 05C et le COR37 06C présentent après administration intrapéritonéale une activité antiarythmique dès la dose de mg/kg; le COR37 50C est actif sur ce même modèle à 100 mg/kg. Le propranolol est actif dans les mêmes conditions à la dose de 40 mg/kg et la quinidine à la dose de 100 mg/kg. In vitro dans le modèle de l'oreillette isolée de cobaye stimulée électriquement le COR37 05C et le COR37 06C sont actifs avec des Ci30 de respectivement 6,22 (4,37-8,86) 10 6 M/1 et 7,26.10-6 (4,68.10 -6 1,12.105) M/1 contre 10 5 M/1 pour la procaine, 4.10-6 M/1 pour la quinidine et 4,5.10-6 M/1 pour le propranolol. Ces produits ont été testés dans le modèle des arythmies induites par l'aconitine chez le rat. Les résultats sont exprimés par le pourcentage d'augmentation de la quantité d'aconitine provoquant l'apparition d'extrasystoles (E), de fibrilloflutters (F), de tachycardies (T) et de morts (M). Administrés par voie intraveineuse 1 mn avant la perfusion d'aconitine, le COR37 05C entraine à 10 mg/kg 78 % (E), 87 % (T) et 83 % (M) d'activité et le COR37 06C à 5 mg/kg entraine 45 % (E), 39 % (T) et 79 % (M) d'activité. Administrés par voie orale 45 mn avant la perfusion d'aconitine à 100 mg/kg, le COR37 05C entraine 83 % (E), 99 % (T), 43 % (F) et 107 % (M) d'activité et le COR37 06C 25 % (E), 32 % (T), 29 % (F) et % (M) d'activité. De plus le pourcentage d'animaux ne présentant pas de fibrilloflutters après administration de 100 mg/kg de COR37 05C et COR37 06C par voie orale est respectivement de 70 et 60 %. L'activité anesthésique locale a été déterminée dans le test de la cornée de cobaye soumise à un stimulus tactile. Le COR37 06C employé à la concentration de 0,5 % est actif pendant 30 mn. L'activité antiagrégante plaquettaire a été déterminée in vitro. Quand l'agrégation est induite par 0,05 ml d'une préparation standardisée de collagène bovin dans un plasma riche en plaquettes (PRP) de lapin, le COR37 06C entraîne 100 % d'inhibition à 1 microg/ml alors que l'aspirine dans les memes conditions est active à 10 microg/ml et l'indométacine à 0, 5 microg/ml. Dans le modèle de l'agrégation plaquettaire induite par 10-6 M d'ADP dans un PRP de lapin, à 100 microg/ml, le COR37 09C entraine 79 % d'activité, le COR37 50C entraine 80 % d'activité et l'adénosine 64 %. Les produits de la présente invention ne présentent pas d'activité bétabloquante. Celle-ci a été déterminée in vitro par la recherche sur oreillette de cobaye stimulée électriquement d'un blocage de l'action inotrope de l'isoprotérénol et in vivo par la recherche de l'inhibition de la tachycardie induite par l'isoprotérénol chez la souris ainsi que par la recherche de l'activité vis-à-vis des effets de l'isoprénaline sur la pression artérielle et la fréquence cardiaque du rat normal anesthésié. Le COR37 05C n'est actif que vis-à-vis des récepteurs béta2 adrénergiques; les COR37 06C, COR37 09C, COR37 49C et COR37 50C ne présentent pas de propriétés bétabloquantes. L'activité anticalcique a été déterminée in vitro sur oreillette gauche de cobaye stimulée électriquement à 150 battements/mn dans une solution de Tyrode pauvre en calcium (0,6uM). Les COR37 49C et 50C utilisés à la concentration de 100 Microg/ml inhibent l'augmentation de la force contractile induite par l'addition de 0,6 mM de calcium. L'activité hypolipidémiante a été mise en évidence chez la souris rendue hypercholestérolémique par un régime riche en cholestérol et acide cholique pendant 7 jours. Ainsi l'administration par voie orale du C0R37 49C le 6e et le 7e jour, entraine une diminution du cholestérol sérique de 22 % à la dose de 400 mg/kg. L'activité diurétique a été déterminée chez le rat. Ainsi le COR37 49C administré au rat en surcharge hydrique à la dose orale de 20 mg/kg multiplie par 2,2 l'excrétion urinaire de sodium. L'activité antihistaminique antiH2 a été mise en évidence in vitro. A la concentration de 25 microg/ml le COR37 49C inhibe à 50 % l'effet chronotrope induit par 5 microg/ml d'histamine sur l'oreillette droite de cobaye non stimulée. L'activité antihistaminique antiql a été mise en évidence in vitro sur iléon de cobaye. Le C0R37 49C employé à la concentration de 25 microg/ml inhibe à 80 % les contractions induites par l'histamine. 8 2557102 Compte tenu de leurs activités pharmacologiques jointes à une toxicité peu élevée, les produits faisant l'objet de la présente invention peuvent être employes en thérapeutique humaine et vétérinaire. Associés aux excipients habituels, ils pourront être utilisés par exemple pour traiter les troubles du rythme cardiaque. Ils pourront également être employés dans l'anesthésie locale d'infiltration et de conduction et dans l'anesthésie de contact, dans le traitement des états d'hyperagrégabilité plaquettaire, dans le traitement de l'insuffisance coronarienne, dans le traitement de l'hyperlipémie, l'hyperlipoprotéinémie et des états oedémateux, dans le l traitement de la maladie ulcéreuse et dans le traitement des affections allergiques ou prurigineuses et des maux de transport. Ils seront administrés par exemple par voie orale sous forme de dragées, comprimés, sirop, ampoules, par voie rectale sous forme de suppositoire, par voie intramusculaire ou intraveineuse, ou bien par voie topique sous forme de pommade ou gel. Les doses administrées varieront selon l'indication et le sujet de 1 à 100 mg/j en une à six prises pour la voie orale, de 1 à 100 mg/j en une ou deux prises pour la voie rectale, de 0,5 à 50 mg par injection pour lesvoies parentérales. 9 2557102 R E V E N D I C A T IONS 1 - Nouveaux produits de formule générale 3 2 NH - CH2 - CH - CH2mNR1R2 a OR avec représentant un groupement isopropyl en position 2 ou un groupement méthyl en position 4 ou un groupement isopropyl en position 2 et un groupement méthyl en position 6, et avec NR1R2 représentant un groupement NHtertiobutyl, un groupement NHisopropyl ou un groupement N(CH3)2, sous forme de bases libres ou de sels pharmaceutiquement compatibles. 2 - Nouveaux produits selon la revendication 1 caractérisés en ce que NR1R2 représente NHtertiobutyl. 3 - Nouveaux produits selon la revendication 1 caractérisés en ce que NR1R2 représente N(CH3)2. 4 - Nouveaux produits selon les revendications 1 et 2 caractérisés en ce qu' ils sont constitués par l'(isopropyl-2 anilino)-l tertiobutylamino3 propanol-2 sous forme de base libre ou de sels pharmaceutiquement compatibles. - Nouveaux produits selon les revendications 1 et 2 caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'(isopropyl-2 méthyl-6 anilino)-l tertiobutylamino-3 propanol-2 sous forme de base libre ou de sels pharmaceutiquement compatibles. 6 - Méthode de préparation des produits selon les revendications 1 à 5 caractérisée en ce que l'on fait réagir, dans un solvant tel que l'éthanol, à la température d'ébullition du solvant, une arylamine de formule générale 3 2 4 N2 6 NH avec ú représentant un groupement isopropyl en position 2 ou un groupement méthyl en position 4 ou un groupement isopropyl en position 2 et un groupement méthyl en position 6, avec l'épichlorhydrine Cl - CH2 CH - CH o 255710; et en ce que l'on fait réagir le chlorhydrate ainsi obtenu avec l'amine NIHR1R2 (o NR1R2 représente un groupement NHtertiobutyl, un groupement NHisopropyl ou un groupement N(CH3)2) dans un solvant tel que l'éthanol à des températures supérieures ou égales à la température d'ébullition du solvant. 7 - Nouveau médicament caractérisé en ce que le principe actif est constitué par au moins un produit selon les revendications 1 à 5. 8 - Nouveau médicament selon la revendication 7 utile pour le traitement des troubles du rythme cardiaque. 9 - Nouveau médicament selon la revendication 7 utile pour le traitement des états d'hyperagrégabilité plaquettaire. - Nouveau médicament selon la revendication 7 utile dans l'anesthésie. - 11 - Nouveau médicament selon la revendication 7 utile dans le traitement de l'insuffisance coronarienne, de l'hyperlipémie, de l'hyperlipoprotéinémie, des états oedémateux, de la maladie ulcéreuse et des affections allergiques.