Brevet FR2548667A1 — publié le 19850111

La présente invention concerne des dérives de benz-indolonaphtyridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent a la formule (I) dans laquelle Z représente un atome d'oxygène ou deux atomes d'hydrogène, R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical C1-4 alkyle ou C14 alcoxy, R2 est un atome d'hydrogène ou un radical C1 4 alkyle et R3 est un atome d'hydrogène ou d'halogène. Les composés de l'invention sont obtenus sous la forme de racémates. Les énantiomeres des composés (I) font partie de l'invention, ainsi que les sels d'addition que forment les composts avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Selon l'invention, on peut préparer les composés selon le schéma réactionnel ci-apres. On fait réagir la tryptamine ou une tryptamine substituée (II) avec un carboxy-2 benzaldehyde éventuellement halogéné a la température de reflux, en solution alcoolique (éthanol, propanol, etc.). On traite ensuite par de l'acide chlorhydrique pour obtenir un composé (I) dans lequel Z est un atome d'oxygène. On réduit ce composé par exemple à l'aide d'un mélange AlCl3 et LiAlH4 pour obtenir un composé (I) dans lequel Z représente 2 atomes d'hydrogène, et, si on le désire, on transforme la base obtenue en sel, par exemple en méthanesulfonate. 1) # R1# (II) 2) HCl # (I) Z=O LiAlH4/AlCl3 R1 # NaBH3CN/RCHO R1 # (I) (I) Z = 2H Z=2H R2=alkyle Les composés (I) dans lesquels R est un alkyle sont obtenus à partir des composés (I) dans lesquels R2 est H selon des méthodes classiques utilisées pour l'alkylation des amines. Les carboxy-2 benzaldéhydes halogénés sont décrits dans le brevet belge n 657 367. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Les analyses et les spectres IR et RMN ont confirmé la structure des composés. EXEMPLE 1 Dihydro-2e3 lH-benz [h] indolo [3,2,1-de] [naphyridine-1,5]one-9 et son chlorhydrate On porte a la température du reflux une solution de 5 g (0,031 mole) de tryptamine dans 50 ml d'6thanol. On ajoute 5 g (0,031 mole) de carboxy-2 benzaldéhyde en solution dans 50 ml d'éthanol en une seule fois. On maintient le reflux pendant 2h30. On ajoute dans le mélange réactionnel au reflux en une seule fois, 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. On maintient le reflux 5mn et refroidit dans un bain de glace. On filtre le précipité jaune et le lave deux fois avec de l'éthanol puis avec de l'éther. On le sèche dans un dessicateur a l'abri de la lumière. Le composé obtenu sous forme de chlorhydrate fond à 2300C (déc). EXEMPLE 2 Tétrahydro-1,2,3,9-benz [h] indolo [3,2,1-de] [naphtyridine-î, 5}et son méthanesulfonate. Dans un bain de glace cn prépare une solution de Il g d'AlC13 dans 120 ml d'éther anhydre, puis on ajoute peu à peu 4,9 g de LiAlH4, puis 150 ml de tétrahydrofuranne anhydre. A ce mé lange on ajoute alors, par petites portions et en une demi heure, tout en refroidissant, 13,3 g (0,0428 mole) du composé de l'exemple 1. On laisse réagir à la température ambiante pendant 1 demi-heure. On ajoute 10 ml d'eau puis 26 ml de lessive de soude puis on verse le mélange réactionnel dans 2 litres d'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle on lave la phase organique, la sèche sur Na2SO4 et évapore. On sèche le résidu huileux par entrainement azéotropique au toluène. On dissout l'huile dans 120 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute goutte à goutte une solution de 4,1 g (0,0428 mole) d'acide méthanesulfonique dans 20 ml d'éthanol. On fait recristalliser le précipité formé dans 350 ml d'éthanol et le sèche à 800C. F = 203-2050C EXEMPLE 3 Chloro-5 dihydro-2,3 1H-benz [h] indolo [3,2,1-de] [naphtyridine-1,5] one-9 et son chlor hydrate. On porte à la température du reflux une solution de 17 g (0,087 mole) de chloro-5 tryptamine dans 170 ml d'éthanol et on ajoute une solution de 13 g (0,087 mole) de-carboxy-2 benzaldéhyde dans 130 ml d'éthanol. On maintient le reflux pendant 8h. On refroidit et ajoute 300 ml d'éthanol puis 200 ml d'une solution éthanolique saturée de gaz chlorhydrique. On laisse 48h à la température ambiante. On fait barbotter du gaz chlorhydrique pendant 1H et porte le mélange à la température du reflux pendant 3h. On laisse reposer une nuit et filtre le précipité. On le lave à l'éthanol et à l'éther puis le sèche au dessicateur. F = 230-2340C (déc) EXEMPLE 4 Chloro-5 tétrahydro-1,2,3,9 benzFh]indolo [3,2,1-de] [naphtyridine-1,5]. Dans un bain de glace on prépare une solution de 6,7 g (0,050 mole) d'AlC13 dans 67 ml d'éther anhydre. On ajoute peu à peu 2,86 g (0,075 mole de LiAlH4, puis 86 ml de tétrahydrofuranne. A ce mélange on ajoute par petites portions, tout en refvoi- dissant, 8,66 g (0,025 mole) du composé de l'exemple 3. On maintient le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une demi-heure puis le place dans un bain de glace. On ajoute 10 ml d'eau goutte à goutte, puis 17,2 ml de lessive de soude et verse le mélange réactionnel dans 1 litre d'eau. On extrait 3 fois avec 250 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide à 300C. On lave le résidu cristallisé avec de l'éther. On met la base obtenue en suspension dans 140 ml d'éthanol et on ajoute 2,5 g d'acide méthanesulfonique en solution dans 50 ml d'éthanol. On essore le sel précipité et le lave avec de l'éthanol et de l'éther. Après recristallisation dans l'éthanol et sèchage à 800C le sel fond à 230-2330C (déc). EXEMPLE 5 Méthyl-l tétrahydro 1,2,3,9 benz thj indolo [3,2,1-de3 [naphthyridine-1,5] et son méthanesulfonate. On libère la base du méthanesulfonate de la tétrahydro-1,2,3,9 benz rhg indolo [3,2,1-de] Cnaphtyridine-1,5] par addition d'ammoniaque et d'acétate d'éthyle. A 0,420 g (0,0016 mole) de base, on ajoute 5 ml d'acétonitrile puis 1,3 ml (0,016 mole) d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 37 %. On ajoute ensuite à la solution 300 mg (0,00483 mole) de cyanoborohydrure de sodium puis, en 10mn, 0,16 ml d'acide acétique glacial. On laisse agiter 2h à la température ambiante. On ajoute de l'eau et on alcalinise avec NH4OH. On extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau, sèche sur Na2SOt et évapore la solution orga nique. On obtient une pâte que l'on dissout dans 10 ml d'étha nol. On ajoute une solution de 0,15 g (0,0016 mole) d'acide méthanesulfonique dans 2 ml d'éthanol. On agite 15 minutes à la température ambiante puis on évapore la solution alcoolique. Le résidu gommeux est trituré dans de l'éther éthylique. On obtient un produit cristallisé. On le filtre et on le lave à l'éther. On le recristallise dans 10 ml d'éthanol. On le sèche au dessiccateur F = 180-1830C EXEMPLE 6 Chloro-12 dihydro-2,3 H-benz [h] indolo [3,2,1-de] [naphtyridine-1,5] one-9 et son chlorhydrate. On chauffe au reflux pendant 1 h 30 une solution de 4 g (0,0025 mole) de tryptamine et 4,6 g (0,025 mole) de chloro-5 carboxy-2 benzadéhyde dans 450 ml de n-propanol. A la suspension formée on ajoute ensuite en une seule fois 200 ml d'acide chlorhydrique concentré et on poursuit le chauffage pendant 2 heures. Puis on refroidit le mélange sur glace, on filtre le précipité jaune, on le lave à l'éthanol et on le seche. On recueille ainsi 5,1 g de chlorhydrate, qui fond à plus de 2600C. EXEMPLE 7 Chloro-l2 tétrahydro-1,2,3,9 benz [hi indolo [3,2, 1-de] [naphtyridine-1,5] et son méthanesulfonate. Dans un ballon à garde de chlorure de calcium, sous atmosphère d'azote et refroidi sur bain de glace, on dissout 3,9 g (0,029 mole) d'AlCl3 dans 40 ml d'éther anhydre, on ajoute 1,65 g (0,043 mole) de LiAlH4,puis 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Hors du bain de glace on ajoute alors peu à peu 5,0 g (0,0144 mole) du composé de l'exemple 6. On agite le mélange 30 mn à température ambiante, on le remet au bain de glace, et on ajoute lentement 10 mi d'eau puis 50 ml de lessive de soude. On ajoute ensuite 200 ml d'acétate d'éthyle et 300 ml d'eau, on agite, on sépare la phase organique, on la sèche sur Na2SO4 et on l'évapore.On obtient 4 g d'une huile que l'on reprend avec 50 ml d'acétate d'éthyle et on lui ajoute une solution de 1 ml d'acide méthanesulfonique dans 10 ml d'acétate d'éthyle. On refroidit le mélange sur bain de glace, on filtre le précipité formé, on le dissout dans 250 ml de méthanol, on réduit le volume à 150 ml et on laisse recristalliser. Après filtration, lavage à l'éthanoi et séchage il reste 3,51 g de cristaux qui fondent à 228-2290C. Les composés de l'invention préparés à titre d'exemples sont illustrés dans le tableau suivant TABLEAU Composé R1 R2 R3 Z Sel F ( C) 1 H H H O HCl 230 (déc) 2 Cl-5 H H O HCl 230-234 (déc) 3 CH3-5 H H O HCl 260 4 OCH3-5 H H O HCl 240 5 H H H H2 CH3SO3H 203-205 (déc) 6 Cl-5 H H H2 CH3SO3H 230-233 (déc) 7 CH3-5 H H H2 CH3S03H 207-209 8 OCH3-5 H H H2 CH3S03H 201-205 9 H CH3 H H2 CH3S03 H 180-183 10 H H C1 O HCl > 260 11 OCH3-5 H Cl O HCl 218-220 12 H H Cl H2 CH3S03H 228-229 13 OCH3-5 H Cl H2 CH3SO3H 221-223 Les composés de l'invention ont fait l'objet d'une étude pharmacologique. 1. TOXICITE La dose léthale 50 (DL50) des composés est déterminée chez des souris de souche CD1 par-méthode graphique. La DL50 va de 100 à 300 mg/kg par voie i.p. 2. HYPOXIE HYPOBARE Des souris de souche CD1 sont maintenues dans une atmosphère appauvrie en oxygène, par réalisation d'un vide partiel (190 mm de mercure correspondant à 5,25 % d'oxygène). Le temps de survie des animaux est noté. Ce temps est augmenté par les agents capables de favoriser l'oxygénation tissulaire et en particulier cérébrale. Les composés étudiés sont administrés, à plusieurs doses, par voie intrapéritonale, 10 minutes avant l'essai. Les pourcentages d'augmentation du temps de survie par rapport aux valeurs obtenues chez les animaux témoins sont calculés. La dose active moyenne (DAM), dose qui augmente le temps de survie de 100 8 est déterminée graphiquement. La DAM est de 12 mg/kg i.p. environ. L'étude pharmacologique des composés de l'invention montre qu'ils sont actifs dans l'épreuve d'hypoxie hypobare chez la souris tout en n'étant que peu toxiques. Les composés de l'invention possèdant une activité antianoxique peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des troubles de la vigilance, en particulier pour lutter contre les troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale en gériatrie, ainsi que pour le traitement des absences dues à des traumatismes crâniens, pour le traitement des encéphalopathies métaboliques. L'invention comprend par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés et/ou leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale ou parentérale. ta posologie quotidienne peut aller de 10 à l00 mg. Revendications 1. Dérivés de benz-indolo-naphtyridine sous la forme de racémates ou d'énantiomères, répondant à la formule (I) dans laquelle Z représente un atome d'oxygène ou deux atomes d'hydrogène, R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical C14 alkyle ou C14 alcoxy, R2 est un atome d'hydrogène ou un radical C1 4 alkyle, et R3 est un atome d'hydrogène on halogène, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que Z est un atome d'oxygène. 3. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que Z représente deux atomes d'hydrogène. 4. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés par le fait que R2 est un atome d'hydrogène. 5. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés par le fait que R1 est en position 5. 6. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une tryptamine de formule (II) avec un carboxy-2 benzaldéhyde de formule dans laquelle R3 est tel que défini à la revendication 1 puis on traite par de l'acide chlorhydrique, pour obtenir un composé de formule et, si on le désire, on réduit ce composé pour obtenir un composé (I) dans lequel Z représente deux atomes d'hydro gènc et > 2 est X, et/ou on effectue une alkylation pour obte nir un composé (I) dans lequel R2 est un radical (C1 4)-alky- le. 7. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle con tient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 en association avec tout excipient approprié.