Brevet FR2556966A1 — publié le 19850628

L'invention a pour objet l'utilisation thérapeutique d'un dérivé de l'Indane dione et les compositions pharmaceutiques servant à cette utilisation. L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation comme agent normolipémiant d'un dérivé de la ninhydrine avec une acétophenone. L'invention a spécifiquement pour objet l'emploi comme agent normolipémiant du 2- (3, 4 - dimethoxybenzoyl) methyl 2-hydroxy 1, 3-dioxo indane. Ce composé répond à la formule I1 a déjà été décrit dans le brevet Français 2.382.424, déposé au nom des mêmes ayant-droit. I1 se trouve revendiqué globalement dans le cadre d'une formule générale susceptible de l'inclure. Le dit brevet Français mentionne également à titre d'application industrielle le fait que les composés de la formule générale ont des propriétés thérapeutiques remarquables, et notamment des propriétés anti-inflammatoires, analgésiques et spasmolytiques. Le dit brevet Français comprend donc les médicaments nouveaux définis comme contenant comme principe actif un ou plusieurs des composés de la formule générale. La présente invention a pour objet une nouvelle application thérapeutique d'un des composés rentrant dans la formule générale du brevet, et plus particulièrement l'application comme agent anti-lipémiant du 2-[ 3,4-dimethoxybenzoyl) methylj 2-hydroxy- 1,3- dioxo indane. Cette nouvelle application thérapeutique est surprenante, car il est peu usuel qu'un produit anti-inflammatoire analgésique ou spasmolytique manifeste de telles propriétés. Elle est, en outre, encore plus surprenante du fait qu'elle se manifeste à des doses où le produit en question ne manifeste pas de propriétés anti-inflammatoires ou analgésiques. C'est ainsi que le 2 in(3, 4-dimethoxybenzoyl) methyl 2hydroxy 1, 3 dioxo indane a été préalablement testé comme anti-inflammatoire à la dose de 250 mg/kg, pour entrainer un effet liminaire anti-inflammatoire. C'est ainsi que la posologie prévue au brevet Français 2.382.424 pour l'administration humaine devait s'échelonner de 400 à 1.200mg par jour. I1 a été mis en évidence, plus récemment, le fait que le 2-[(3, 4-dimethoxybenzoyl) methylj 2-hydroxy I, 3-dioxo indane dès la dose de 100 mg/kg manifestait une nette activité anti-lipémiante, et que sur un test aussi sévère que l'hyperlipémie provoquée par le Triton WR 1339, chez le rat, celle-ci était antagonisée ou diminuée dès la dose de 125 mg/kg par voie orale. Par ailleurs, le composé en question ne manifestant qu'une très faible toxicité, l'administration peut se faire à des doses plus élevées sans crainte d'effets toxiques, ou pendant des périodes très prolongées. L'action normolipémiante du 2-t(3, 4-dimethoxybenzoyl) methyl3 2-hydroxy 1, 3-dioxo indane se manifeste aussi bien sur le plan biochimique (taux de cholestérol total, taux de cholesterol estérifié, teneur en lipo-protéines haute densité (HDL), teneur en lipo-protéines basse-densité (LDL, lipides totaux et triglycerides), que sur le plan de la regression histologique. Les examens macroscopiques effectués sur des animaux rendus atheromateux par un régime riche en cholesterol mettent en évidence, pour les animaux recevant en même temps le produit de l'invention, une moindre fréquence des lésions macroscopiques, donc un moindre pourcentage d'animaux atteints, et une intensité moindre des lésions observées. Le produit de l'invention a été comparé sur ces tests au Clofibrate, et au Fenclofibrate, administrés aux mêmes doses. Le 2-1(3, 4-dimethoxybenzoyl) methyl 2-hydroxy 1,3-dioxo indane s'avère être aussi actif que le Clofibrate sur les paramètres biochimiques, et plus actif sur l'évaluation des lésions macroscopiques. L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques destinées au traitement de l'hyperlipidémie, -de l'hypercholesterolémie et de l'atheromatose caractérisées en ce qu'elles renferment de 50 à 200 mg de principe actif par unité de prise. D'une manière préférée, les compositions pharmaceutiques selon l'invention renferment de 100 à 200 mg de 2-[(3, 4dimethoxybenzoyl) methyl) 2-hydroxy 1, 3-dioxo indane en association ou en mélange avec un excipient, ou un véhicule inerte non toxique pharmaceutiquement compatible. La posologie journalière s'échelonne chez l'adulte de 300 à 600 mg par jour, répartis en 3 à 6 administrations. Les formes pharmaceutiques selon l'invention sont celles qui conviennent pour l'administration par voie parentérale, orale ou rectale. A cette fin, elles sont présentées sous forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de capsules, de tablettes secables ou non, de comprimés à enrobages protecteurs, de comprimés à libération progressive, de microcapsules à enrobage entérique, de capsules molles, de gelules, de pilules, de cachets, de solutions ou suspensions buvables, de solutés injectables ou de suppositoires. Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE 1. Etude toxicologique du 2-t(3, 4-dimethoxybenzoyl) methyl3 2hydroxy 1, 3 - dioxo indane. I. METHODOLOGIE 1.1. ANIMAUX Souris SWISS mâles et femelles de 22 à 25g de poids corporel. Animaux EOPS. (exempte d'organisme pathogène spécifique), en provenance de l'élevage CERJ., 53680 LE GENEST et acclimatés au moins 8 jours à l'animalerie du laboratoire. 1.2. CONDITIONS D'HEBERGEMENT Sauf mention contraire précisée dans les tableaux de résultats, 10 animaux par dose, sexe et cage en MAKROLON SAFI-de 40/25 cm. Litière de copeaux de bois blanc. Alimentation standard pour rats et souris UAR et eau ordinaire à volonté. 1.3. TRAITEMENTS. Ils sont administrés sans jeûne préalable - par voie digestive (intubation gastrique par sonde oesophagienne métallique) à raison de 0,5 ml ou 1 mu pour 20 g de poids corporel d'une suspension aqueuse à 3p.100 en gomme arabique du dérivé testé. - par voie intrapéritonéale à raison de 0,5 ml ou 1 ml pour 20 g d'une suspension du dérivé testé dans le soluté isotonique de chlorure de sodium à 3p.100 en gomme arabique. 1.4. EXAMEN DES ANIMAUX Pendant 6 heures après l'administration unique, puis tous les jours pendant 15 jours. 1.5. EXPRESSION DES RESULTATS S'il y a lieu, les doses létales cinquante (DL50) sont calculées selon les méthodes de - BEHRENS et KARBER (B.K.) - MILLER et TAINTER (M.T.), cette dernière méthode permettant d'attribuer, pour le seuil de probabilité de P = 0,05 un intervalle de confiance auxDL50. En outre, sont déterminées les DLO et DL100. - DLO = DMT : Dose Maxima toujours tolérée - DL100 = DmM : Dose minima toujours Mortelle. 2. RESULTATS 2.1. VOIE INTRAPERITONEALE PRODUIT VOLUME CONCENTRATION LTALITE SUR 10 SOURIS mg/kg IP ADMINISTRE p p. 100 FEMELLES 2000 0,5 8 0 0 2500 0,5 10 1 1 3000 0,5 12 3 6 3500 0,5 14 5 8 4000 0,5 16 8 10 4500 0,5 18 10 10 5000 0,5 20 10 10 SOURIS MALES SOURIS FEMELLES DLO = 2000 mg/kg 2000 mg/kg DL50 = 3400 m/kq 3000 ma/ka (B.K.) 3350 t 190 mg/kg 3000 t 145 mg/kg (M.T.) DL100 = 4500 mg/kg 4000 mg/kg Létalité et symptomatologie : La létalité n'est jamais immédiate mais survient de 24 à 48 heures après l'injection. Pour les doses moyennes de 3 à 4 g/kg, on a également enregistré quelques morts après 5 à 7 jours, généralement 1 mort par dose et par sexe. La symptomatologie initiale repose sur des reptations à l'injection puis s'installe une prostration durable avec poil hérissé, bradypnée, cyanose, la mort survient par arrêt respiratoire en 24-48 heures. Les souris survivantes demeurent prostrées environ une semaine, du moins pour les doses ayant entrainé une mortalité. 2.2. VOIE DIGESTIVE On a administré une dose unique de produit à des lots de 10 souris mâles et femelles : 10.000 mg/kg à raison de 1 ml pour 20 g de poids corporel. A. 10.000 mg/kg VO. ni létalité, ni symptomatologie toxique. DLOA 10.000 mg/kg DL50 et DL1007 10000 mg/kg 3. CONCLUSIONS L'étude de la toxicité par administration unique (dite toxicité aiguë) du composé a été menée chez la Souris mâle et femelle par voies digestive in intrapéritonéale, comparativement au CLOFIBRATE. Par voie digestive, le dérivé n'est pas toxique à la dose de 10000 mg/kg, alors que le CLOFIBRATE conduit aux DL50 suivantes 2500 + 235 mg/kg souris mâles 2650 t 190 mg/kg souris femelles. Par voie intrapéritonéale, le dérivé est très sensiblement moins toxique que le CLOFIBRATE, puisque les DL50 enregistrées sont de l'ordre de 3000 mg/kg pour le composé de l'invention, contre 1850 mg/kg (mâles) et 1700 mg/kg (femelles) avec le CLOFIBRATE. En conclusion, le composé de l'invention est moins toxique que le CLOFIBRATE lors d'administrations uniques tant par voie orale que digestive. EXEMPLE II Etude de l'action hypolipémiante du 2-[(3, 4-dimethoxybenzoyl) methyl] 2-hydroxy 1, 3 -dioxo indane. I. PRINCIPE DE L'ESSAI L'hyperlipidémie par injection de Triton WR 1339, réalisée chez le Rat Wistar, est antagonisée ou diminuée par l'administration d'agents hypolipémiants. 2. METHODOLOGIE a) Caractères généraux des essais - Rats Wistar mâles. - Poids corporel : 150 - 180 grammes. - Animaux E.O.P.S. (Exempts d'Organisme Pathogène Spécifique). - Alimentation UAR A04 - Eau de boisson à volonté. - 6 animaux par lot de traitement et par cage MAKROLON SAFI 60 x 40 cm, sur litière de copeaux de bois blanc dépoussiérés. - Cages placées dans un module animalerie climatisé (19 à 21"C) à degré hygrométrique constant (40 à 60 p.100), dans lequel l'air est renouvelé 10 fois par heure, 12 heures d'éclairement par jour. b) Déroulement des essais - - 18 h : mise à jeun. Temps 0 - administration du Triton WR 1339 (400 mg/kg IP.). . + 10 mn : administration du produit étudié. - + 6 h : ler prélèvement sanguin au sinus rétro-orbitaire. . + 24 h : 2ème prélèvement sanguin au sinus rétro-orbitaire. c) Lots de traitement L'essai comporte 8 lots dont un lot témoin (animaux sains) et un lot témoin Triton (Tableau I). TABLEAU I LOTS DOSES VOIE NOMBRE PRODUIT mg/kg ANIMAUX 1 Témoins - Témoins - 6 2 Témoins Triton ~ 9 3 Composé de l'invention 125 Orale 6 4 Composé de l'invention 250 Orale 12 5 Composé de l'invention 500 Orale 6 6 Composé de l'invention 750 Orale 6 7 Procétofène 250 Orale 12 8 Procétofène 500 Orale 6 La sommation des cotations individuelles de chacun des animaux survivants en fin de traitement permet de calculer l'activité des différents produits par rapport aux Témoins Régime et au Procétofène. 3- Examens sanguins 6 heures et 24 heures après l'administration intraperitonale de TRITON WR 1339, on effectue les examens suivants . Cholestérol Total (Méthode colorimétrique selon RICHMOND) . Cholestérol HDL (Méthode colorimétrique selon RICHMOND après précipitation à la Concanavaline A) Cholestérol LDL (Méthode colorimétrique selon RICHMOND après précipitation à la Concanavaline A) . Lipides Totaux (Réaction sulfophosphovanillique selon ZOLLNER) . Triglycérides (Méthode enzymatique selon BUCOLO) 4. RESULTATS Les résultats individuels des examens sanguins pratiqués aux temps 6 heures et 24 heures sont les résultats des pourcentages par rapport au Procétofène à 250 mg/kg et sont regroupés dans les tableaux II et III. TABLEAU II Produit de l'invention - Scores par rapport au Procétofène 250 mg/kg - 6 heures. PRODUIT DOSES CHOL. LIPIDES TRIGLYCERIDES CHOL. SCORE mg/kg TOTAL TOTAUX HDL/ TOTAL LDL Produit de 125 2.44 - 0.31 - 2.75 l'invention - dito 250 1.15 0.92 0.80 0.87 3.74 - dito - 500 0.35 1.00 1.60 2.00 4.95 - dito - 750 0.78 0.14 0.80 - 1.72 Procétofène 250 1.00 1.00 1.00 1.00 4.00 Procétofène 500 1.65 0.65 1.29 1.53 5.12 TABLEAU III Produit de l'invention - Scores par rapport au Procétofène 250 mg/kg - 24 heures. PRODUIT DOSES CHOL. LIPIDES TRIGLYCERIDES CHOL. SCORE mg/kg TOTAL TOTAUX HDL/ TOTAL LDL Produit de l'invention 125 0.28 - 0.26 1.40 1.94 - dito - 250 1.13 1.56 0.85 1.10 4.64 - dito - 500 0.75 1.62 0.49 0.80 3.66 - dito - 750 0.61 - 0.72 0.40 1.73 Procétofène 250 1.00 1.00 1.00 1.00 4.00 Procétofène 500 1.17 0.85 1.01 0.30 3.33 5. CONCLUSIONS. L'activité hypolipémiante du composé de l'invention a été étudiée vis-à-vis de l'hyperlipidémie au TRITON WR, chez le Rat Wistar mâle, en comparaison avec celle du Procétofène. Aux doses étudiées (250 et 500 mg/kg), l'activité des deux médicaments est proportionnelle à la dose, 6 heures après l'intoxication par le Triton et inversement proportionnelle 24 heures plus tard. A posologie égale, les 2 produits présentent une similitude d'activité hypolipémiante vis-à-vis de la technique au TRITON. EXEMPLE III Activité hypolipémiante et anti-athéromateuse du 2- C( 3, 4dimethoxybenzoyl) methy13 2 - hydroxy 1,3 dioxo indane. 1. METHODOLOGIE. La technique utilisée est celle, légèrement modifiée, de AUBERT D., FERAUD J.C., LACAZE B., PEPINO., PANAK E. et PODESTA M. "Athérogénèse expérimentale chez le Rat Wistar". ATHEROSCLEROSIS 20, (1974) 263-280. 2. CARACTERES GENERAUX DES ESSAIS. a) Animaux - Régime. - Rats : Wistar femelles, E.O.P.S. en provenance de l'élevage EVIC-CEBA. - Poids corporel : 160 - 180 g au départ de l'étude. - Alimentation : UAR AO3, enrichi en Cholestérol (0,5 %) et en Acide cholique (0.5 %). - Eau de boisson : eau de ville. - 15 animaux par lot et par cage MAKROLON SAFI de 59x38,5cm sur litière de copeaux de bois blanc dépoussiérés. - Cages placées dans un module animalerie climatisé (20"Cf 1"C), à l'humidité constante (50% t 10%). Durée d'éclairement : 12 heures par jour (7 h à 19 h). - Administration des produits : Après 15 Jours de régime athéromateux et tout en maintenant les animaux sous régime athéromateux, on leur administre par voie orale pendant 4 jours 250 000 UI/kg de vitamine D2 (Stérogyl 15 H) en solution dans l'huile d'olive. On administre ensuite les produits à étudier pendant 4 semaines dès la fin de l'administration de l'agent lésionnel b) Lots de traitement. L'étude porte sur 5 Lots de 15 rats (Tableau nO IV) TABLEAU IV LOTS TRAITEMENT 1 TEMOINS SAINS 2 TEMOINS REGIME 3 FENCLOFIBRATE (100 mg/kg) 4 CLOFIBRATE (100 mg/kg) 5 Composé de l'invention (100 mg/kg) c) Observations. - Le comportement et l'évolution pondérale des animaux sont étudiés par l'observation quotidienne et les pesées hebdomadaires. L'étude de l'évolution pondérale ne montre pas dediffé- rence significative entre les différents lots. C'est un indice de bonne tolérance du traitement. - La mortalité est notée dans chaque lot ; elle peut atteindre 30 % des animaux ce qui nécessite des lots de 15 animaux. L'administration chronique de 100 mg/kg de Clofibrate correspond à la dose maximale tolérée par le Rat sain selon nos expériences personnelles. Dans nos conditions expérimentales le Clofibrate (4/15) et le Fenclofibrate (3/15) élèvent le taux de mortalité tandis que le produit de l'invention ne l'élève pas par rapport aux Témoins Régime (2/15). 3. HISTOPATHOLOGIE. Les aortes, les foies et les coeurs sont fixés au Bouin aqueux et inclus à la paraffine après passage par les alcools à concentration croissante et par le toluène. Les coeurs sont conservés en blocs de paraffine pour examen ultérieur si nécessaire. Les foies sont colorés par la technique à l'hématéine- éosine. Les aortes sont colorées par - la technique à l'orcéine - vert lumière afin de mettre en évidence les altérations structurales des lames élastiques. - la technique à l'acide périodique plus réactif de Schiff pour déceler les dépôts de mucopolysaccharides, - la technique à l'hématéine plus éosine afin de mettre en évidence les dépôts de calcium. L'intensité des altérations observées et le degré d'athéromatose sont indiquées par l'un des signes COTATION - Pas d'athéromatose 0 - Tres léger degré d'athéromatose 0.5 + Léger degré d'athéromatose 1 ++ Moyen degré d'athéromatose 2 +++ Important degré d'athéromatose 3 Les zones athéromateuses sont dénombrées sur une longueur identique pour chacune des aortes examinées. I1 convient de noter que, sous les termes de zones athéromateuses, on englobe des lésions minimes (rupture d'au moins trois lames élastiques dont les extrémités sont séparées par un espace envahi par une substance Mac Manus positive ou éventuellement calcifié), jusqu'aux lésions les plus étendues. 4. Examens biochimiques. En fin d'étude, on pratique sur tous les animaux survivants les examens suivants - Cholestérol total, - Cholestérol estérifié, - Cholestérol HDL, - Cholestérol LDL (évaluation), - Lipides totaux, - Triglycérides. 5. Autopsie : En fin d'étude, tous les animaux sont sacrifiés par ponction subtotale du sang à l'aorte abdominale après anesthèsie au pentobarbital sodique. On prélève le coeur, le foie et l'aorte sur laquelle on effectue la cotation du pouvoir athérogène. Pour ce faire, les aortes sont coupées longitudinalement puis étalées pour permettre une vue d'ensemble du revêtement endothélial depuis les valvules aortiques jusqu'à la bifurcation du tronc coeliaque (segment inférieur de l'aorte thoracique). L'aorte est séparée en 2 zones - Zone 1 : Valvules aortiques - premières artères intercostales - Zone 2 : Premières artères intercostales - bifurcation du tronc coeliaque. L'intensité des dépôts athéromateux est évaluée selon les critères suivants - Stade 0 : Absence de dépôts, - Stade 1 : Dépôts discrets (s 1 mm) peu nombreux, - Stade 2 : Dépôts discrets nombreux, - Stade 3 : Dépôts importants ( > 1 mm) nombreux, - Stade 4 : Dépots très importants ou très nombreux mais laissant quelques zones non infiltrées. - Stade 5 : Dépôts sur tout l'endothélium. 6. RESULTATS. Les résultats des observations permettent de classer comme suit l'action des produits. Produit de 1' invention > Fenofibrate > Clofibrate Examens biochimiques. Les résultats des examens biochimiques pratiqués sur les animaux sont regroupés dans les tableaux. Le Tableau V montre les pourcentages de variation par rapport aux Témoins Régime et donne le score obtenu par produit pour chaque paramètre étudié par rapport au Clofibrate (Base 1). Le score général par produit, obtenu en additionnant tous les scores individuels permet la classification suivante Clofibrate (6))Produit de l'invention (5.6)) Fenclofibrate (1.98) La protection contre le risque athérogène peut être estimé par les rapports (Tableau VI) CHOLESTEROL T CHOLESTEROL LDL ~ - et CHOLESTEROL HDL CHOLESTEROL HDL La classification individuelle est alors la suivante Clofibrate (2) > Produit de l'invention (0.90) > Fenclofibrate (0.23) Examens macroscopiques. (Tableau VII) Deux para...ètres sont à prendre en considération 1. Le nombre d'animaux présentant des lésions macroscopiques, donc le pourcentage d'animaux atteints. 2. L'intensité des lésions observées cotées selon les indications fournies précédemment. La classification individuelle s'inscrit comme suit Produit de l'invention (2.57)) Fenclofibrate (2.17)) Clofibrate (2). Examens histopathologiques. Les examens histologiques ont donné des résultats individuels qui ont été analysés puis regroupés par lot. Trois paramètres ont été cotés séparément 1. Le nombre d'animaux présentant des lésions histologiques, donc le pourcentage d'animaux atteints. Ce pourcentage peut être différent de celui observé macroscopiquement, en effet les coupes histologiques peuvent éviter ou inclure certaines zones visibles macroscopiquement. Certaines zones décelables à l'his tologie peuvent d'autre part, ne pas l'être lors de l'examen macroscopique. 2. L'intensité des lésions athéromateuses observées, cotées selon les indications fournies précédemment. 3. Le nombre des lésions athéromateuses observées, rappor tées à un lot de 15 animaux. Les résultats de nos observations permettent de classer comme suit les différents produits Fenclofibrate (2.13)) Clofibrate (2.00) > Produit de l'invention (1.3) TABLEAU N V - EXAMENS BIOCHIMIQUES POURCENTAGE DE VARIATION PAR RAPPORT AUX TEMOINS REGIME ET SCORE LOT CHOLESTEROL T CHOLESTEROL E CHOLES TEROL HDL CHOLESTEROL LDL LIPIDES TOTAUX TRIGLYCERIDES % SCORE % SCORE % SCORE % SCORE % SCORE % SCORE TEM-TEM TEM REGIME PENCLOFIBRATE - 1.09 0.02 - 22.08 0.40 + 4.17 0.04 - 8.69 0.16 - 10.31 0.29 - 25.86 1.07 CLOFIBRATE - 48.75 1.00 - 55.00 1.00 + 104.17 1.00 - 55.37 1.00 - 35.43 1.00 - 24.14 1.00 PRODUIT DE - 55.47 1.14 - 57.70 1.05 - 33.33 - - 57.41 1.04 - 48.47 1.37 - 25.86 1.07 L'INVENTION TABLEAU N VI RISQUE ATHEROGENE LOT CHOLESTEROL T/ CHOLESTEROL HDL CHOLESTEROL LDL CHOLES TEROL HDL SCORE SCORE % /TEM REGIME SCORE/CLOFIBRATE SCORE % TEM REGIME SCORE/CLOFIBRATE TOTAL TEM-TEM 7.28 5.07 TEM REGIME 26.67 24.46 FENCLOFIBRATE 25.32 - 5.6 0.07 21.44 - 12.35 0.16 0.23 CLOFIBRATE 6.69 - 74.91 1.00 5.35 - 78.13 1.00 2.00 PRODUIT DE 17.81 - 33.22 0.44 15.63 - 36.10 0.46 0.90 L'INVENTION TABLEAU N VII OBSERVATIONS MACROS COPIQUES ANIMAUX ATTEINTS INTENSITE DES LESIONS LOT % % DE DIMINUTION SCORE COTATION % DE DIMINUTION SCORE SCORE TEM REGIME CLOFIBRATE TEM REGIME CLOFIBRATE TOTAL TEM-TEM 0 - - - - - TEM REGIME 100 - - 2.69 - - FENCLOFIBRATE 83.33 - 16.67 0.92 1.83 - 31.97 1.25 2.17 CLOFIBRATE 81.82 - 18.18 1.00 2.00 - 25.65 1.00 2.00 PRODUIT DE 69.23 - 30.77 1.69 2.08 - 22.68 0.88 2.57 L'INVENTION 7.CONCLUSION Après avoir étudié l'activité hypolipémiante et antiathéromateuse du produit de l'invention vis-à-vis du régime de AUBERT, légèrement modifié, comparativement au Clofibrate et au Fenclofibrate, nous pouvons conclure que 100 mg/kg de Clofibrate correspondent pratiquement à la dose maximale tolérée par le rat, en administration prolongée. A la même dose le produit de l'invention est mieux toléré. Les scores obtenus par les différents produits étudiés sont les suivants (Tableau V) TABLEAU N V SCORES PRODUIT DE FENCLOFIBRATE CLOFIBRATE L'INVENTION Biochimie 1.98 6.00 5.67 Risque athérogène 0.23 2.00 0.90 Macroscopie 2.17 2.00 2.57 Histologie 2.13 3.00 1.32 SCORE TOTAL 6.51 13.00 10.46 Dans nos conditions -expérimentales, le produit de l'invention à'100 mg/kg présente des activités hypolipémiantes et anti-athéromateuses notables, très voisines de celles du Clofibrate (100 mg/kg) mais supérieures à celles du Fenclofibrate (100 mg/kg). REVENDICATIONS L'invention a pour objet 1") L'application du 2-[(3, 4-dimethoxybenzoyl) methyl] 2-hydroxy 1, 3 -dioxo Indane comme agent normolipémiant. 2 ) Les compositions pharmaceutiques à action normolipémiante, hypocholesterolémiante et anti-atheromateuse caractérisées en ce qu'elles renferment de 50 à 200 mg de 2-(3, 4 - dimethoxybenzoyl) methy1 2- hydroxy 1,3 dioxo- indane en association, ou en mélange avec un véhicule ou un excipient inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable. 3 ) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 2 ) dans lesquelles l'excipient ou le véhicule est un de ceux convenant pour l'administration par voie parentérale, orale ou rectale. 4 ) Les compositions pharmaceutiques'selon l'une des revendications 2 ) et 30) dans lesquelles la teneur en principe actif varie de 100 à 200 mg par prise unitaire.