Brevet FR2558161A1 — publié le 19850719

La présente invention a pour objet de nouvelles 3- alkoxy 2-(N-pyrrolidino)-N-furylméthyl ou N-thiényl-méthyl propylamines, leur préparation et leur application en théra- peutique. Ces nouveaux composés répondent plus précisément à la formule générale suivante: Ar-CH2-N-CH2 -CH-CH2-O-R (I) Ir' N\ dans laquelle Ar représente le radical thiényle ou le radical furyle; Ar' représente le radical pyridyle; R représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 à 7 atomes de carbone. Selon une réalisation préférée, Ar' représente le radical 2-pyridyle et R le radical isobutyle. Les composés de formule I comportant unatome de carbone asymétrique, l'invention a aussi pour objet les isomères optiques séparés desdits composés. La présente invention concerne également les sels d'addition des composés de formule I avec des acides organi- ques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables. Les études pharmacologiques ont montré que les composés de l'invention possédaient d'intéressantes propri- étés cardiovasculaires permettant d'envisager leur applica- tion en thérapeutique humaine en tant qu'antiangoreux, anti- hypertenseurs ou antidysrythmiques. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon le procédé correspondant au schéma réactionnel ci- après. 2558 1 6 1 Ar'NH2 + N-CH2-CH-CH 2-O-R Hal I, Ar'NH-CH2-CH-CH0-0R 2, 2 N t+ ArCH2-Eal ArCH2 -N-CH2 -CiH-CH2-O-R Ar' N (Hal représente un halogène) Dans une première étape, après avoir effectué une métallation au moyen d'un agent de métallation alcalin, on a condensé une pyridylamine avec un 2-halo 1-alkoxy 3-pyrrolidino propane, puis on a traité le composé obtenu par un halogénure ArCH2Hal. A titre d'agent de métallation dans la première étape, on utilise par exemple l'hydrure de sodium ou l'amidure de sodium. A titre d'halogénure, on utilise par exemple le chlorure ArCH2Cl. Selon une variante du procédé, les composés de l'invention peuvent également être préparés en effectuant dans une première étape la condensation d'une pyridylamine, et d'un aldéhyde ArCHO pour donner une imine, qui est réduite in situ et transformée par métallation en une N-pyridyl- N-perylméthyl ou -thiényl-méthylamine de formule ArCH2-NH- Ar', qu'on condense avec un 2-halo 1-alcoxy 3-pyrrolidino propane de formule D N-CH2-CH-CH2-0-R I Hal A titre d'agent de réduction, on utilise par exemple le borohydrure de sodium et à titre d'agent de métallation l'hydrure ou l'amidure de sodium. Ces méthodes de synthèse sont illustrées plus en détail par référence aux exemples ci-après. EXEMPLE 1: 3-isobutoxy 2-(N-pyrrolidino)-N-(2-pyridyl) N-(2-thiényl) méthyl propylamine Dans une première étape, on a introduit dans un tricol de 2 litres sous agitation magnétique chauffante 20 g (0,21 M) de 2-amino pyridine dans 400 ml de toluène puis 7,5 g (0,25 M) de NaH à 80 % et porté le mélange 1/2 h à reflux. Après avoir laissé revenir à la température ambiante, on a introduit 46,15 g (0,21 M) de 2-chloro-1-isobutoxy-3- pyrrolidino propane et porté 3 heures à reflux. Après avoir laissé revenir à température ambiante, on a lavé à l'eau, séché sur MgS04, filtré, évaporé le solvant à sec et distil- lé le résidu sous pression réduite. On a ainsi obtenu 38,8 g de 3-isobutoxy-2-(N-pyrro- lidino) N-(2-pyridyl) propylamine ayant pour point d'ébullition E0,05 = 154"C. Dans une deuxième étape, on a introduit 14 g (0,053 M) de l'amine précédente dans un tricol contenant 250 ml de toluène, puis 2 g (0,067 M) de NaH et porté une 1/2 heure à reflux. Après avoir laissé revenir à température ambiante, on a ajouté 7,3 g (0,055 M) de 2-chloro méthyl thiophène et porté le mélange 3 heures à reflux. Après avoir laissé revenir à température ambiante, on a lavé à l'eau, séché sur MgS04, filtré, évaporé le solvant et distillé le résidu sous pression réduite. On a ainsi obtenu 4 g de composé du titre ayant pour point d'ébullition E, 05 = 180 C et pour analyse élémentaire: C % H % N % Calculé 67,52 8,36 11,25 Trouvé 66,33 8,34 11,98 EXEMPLE 2: 3-isobutoxy-2(N-pyrrolidino)-N-(2-pyridyl) N-(2-furyl) méthyl propylamine Dans une première étape, on a porté au reflux azéotropique pendant 2 heures 20 g (0,213 M) de 2-amino pyri- dine et 22,5 g (0,234 M) de furfuraldéhyde dans 400 ml de benzène. On a ensuite évaporé le benzène, repris par 500 ml de méthanol, mis le mélange sous agitation au bain de glace et introduit par petites portions 8,9 g (0,234 M) de NaBH4, puis on a maintenu sous agitation à température ambiante pendant 5 heures. Après avoir évaporé le méthanol, on a extrait à l'éther et obtenu 24,1 g de 2-(2-furyl)-méthyl- amino-pyridine ayant pour point d'ébullition E01 = 98 C. Dans une deuxième étape, on a introduit 12 g (0,068 M) de l'amine précédente dans un ballon contenant ml de toluène puis 2,8 g (0,092 M) de NaR à 80 %, puis porté 1/2 heure à reflux, laissé revenir à température ambiante, puis introduit 14,9 g (0,068 M) de 2-chloro 1- isobutoxy-3-pyrrolidino propane et porté à reflux jusqu'à disparition du dérivé aminé. On a ensuite détruit l'excès de NaH avec un peu d'eau saturée en NaCl, lavé à l'eau, séché sur MgSO4, filtré, évaporé le toluène et distillé le résidu sous pression réduite. On a ainsi obtenu 8, 6 g de composé du titre ayant pour point d'ébullition EO,05 = 169 C et pour analyse élémentaire: C% H % N % Calculé 70,55 8,74 11,75 Trouvé 70,27 8,78 11,76 Les composés de l'invention se sont révélés posséder d'intéressantes propriétés anticalciques mises en évidence in vitro par les méthodes usuelles de pharmacologie molécu- laire [VAN ROSSUM Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 143, 299- 330, (1963)]. In vivo, on a recherché l'activité antiangineuse en mesurant chez le chien anesthésié les paramètres hémody- namiques habituels (pourcentage de variation et durée d'action): Fréquence cardiaque à l'aide d'électrodes a ECG sous cutanées. - Débit artériel coronaire à l'aide d'un débitmètre électromagnétique. Action antitachycardisante (inhibition des effets 2558 16 I chronotropes positifs de l'isoprénaline). Les composés de l'invention sont administrés par voie I.V. à la dose de 5 mg.kg- 1 et les résultats rapportés dans le tableau I ci-après. TABLEAU I I I EXEMPLE 1 EXEMPLE 2 ! iEE4L tiIi I!! Fréquence Variation - 19 % - 22 % I cardiaque i Durée (mn)! >45 mn! > 45 mn t II I t Débit!Variation %! + 97 %! + 65%. coronaire, Durée (mn), S mn 5mn i i: Ii I Action anti-;Variation %! - 63 % - 63% tachycardisantet Durée (mn)> 45 mn, 45 mn ,,., ... ..,..DTD: Ces résultats font apparattre pour les composés de l'invention des effets bradycardisants et antitachycardisants, ainsi qu'un effet coronarodilatateur notable. Les composés de l'invention se sont en outre révélés posséder une toxicité réduite: leur toxicité aiguë par voie orale chez la souris est généralement supérieure à 500 mg.kg 1. Cet ensemble de propriétés pharmacologiques permet donc d'envisager l'application des composés de l'invention en thérapeutique humaine en tant que médicament pour le traitement des troubles cardio-vasculaires tels que l'angine de poitrine, l'hypertension ou les troubles du rythme. Associés aux excipients pharmaceutiques habituels, ils pourront être administrés par voie orale ou intraveineuse, à des doses quoditiennes comprises entre 1 et 15 mg par kg de poids corporel. REVENDICATIONS 1. Composés de formule: Ar-CH2-N-CH2 -CH-CH2 -O-R Ar' N dans laquelle Ar représente le radical thiényle ou le radical furyle; Ar' représente le radical pyridyle; R représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 à 7 atomes de carbone, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente le radical isobutyle. 3. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce que Ar' représente le radical 2-pyridyle. 4. Procédé pour l'obtention des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à3, caractérisé en ce qu'on condense une N-pyridyl-2-pyrrolidino-3-alkoxy propylamine de formule Ar'NH-CH2-CH-CH2-O-R avec un halogénure de furylméthyle ou de thiénylméthyle de formule ArCH2-Hal, les radicaux Ar, Ar' et R ayant la signification indiquée aux revendications 1 à 3. 5. Procédé pour l'obtention des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on condense une N-pyridyl-N-furylméthyl- ou thiényl-méthyl- amine de formule ArCH2-NH-Ar' avec un 2-halo-1-alkoxy-3- pyrrolidino propane de formule D N-CH2 -R-CH2 -0-R RHal les radicaux Ar, Ar' et R ayant la signification indiquée précédemment aux revendications 1 à 3. 6. Application à titre de médicaments, des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 7. Composition pharmaceutique utile en tant que médicament de troubles cardiovasculaires, notamment l'angine de poitrine, l'hypertension et les troubles du rythme, carac- térisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif au moins un des composés selon l'une des revendications 1 à 3 en association avec des excipients appropriés 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité de prin- cipe actif telle qu'il soit possible d'administrer des doses quotidiennes comprises entre 1 et 15 mg par kg de poids corporel.