Brevet FR2552760A1 — publié le 19850405

La présente invention concerne un procédé pour l'obten Lion de certains dérivés de carbostyrile et leurs sels acceptables en pharmacie, qui sont utiles comme agents cardiotoniques et les intermédiaires de synthèse. On connait divers dérivés de carbostyrile doués d'activité hypotensive, inhibitrice de la coagulation des plaquettes sanguines ou antiallergique, comme décrit dans les demandes de brevets japonais (OPI) n 130589/79, 135785/79, 138585/79, 141785/79, 76872/80, 49319/80, 53283/80, 53284/ et 83781/80. En outre, les documents EP-A 1-7525 et EP-A 1-8014 décrivent des dérivés d'isoquinoléine qui possèdent des activités cardiaques et circulatoires. Cependant, les dérivés de carbostyrile de l'invention ont une structure différente de celle des dérivés de carbostyrile 15 et d'isoquinoléine classiques. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de carbostyrile doués d'activité cardiotonique. L'invention a également pour objet des médicaments contenant le dérivé de carbostyrile en quantité efficace comme 20 cardiotonique. L'invention a également pour objet un procédé pour préparer un dérivé de carbostyrile et ses sels acceptables en pharmacie. La présente invention qui résulte de recherches 25 approfondies concerne, selon un de ses aspects, un dérivé de carbostyrile de formule E N -R 3 (I) R '1 R dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle 35 inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, ou phénylalkyle inférieur; R représente un atome d'hydrogène au un groupe alcoxy inférieur, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur, un groupe furoyle, un groupe pyridylcarbonyle, un groupe alcanesulfonyle inférieur, un groupe alcoxycarbonyle inférieur, un groupe 5 (alcoxy inférieur)carboxyalkyle inférieur, un groupe phénylsulfonyle qui peut être substitué par un groupe alkyle inférieur sur le noyau benzénique, un groupe alkyle inferieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur, un groupe phénylcarbonyle, un groupe phénylalkyle inférieur, ou un groupe phénylalcanoyle infé10 rieur, chacun desdits groupes phénylcarbonyle, phénylalkyle inférieur et phénylalcanoyle inférieur pouvant être substitué sur son noyaubenzénique par 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alcoxy inférieur, alkyle inférieur, cyano, nitro, amino, hydroxy, alcanoylamino inférieur, alkylthio inférieur et alcanoyloxy inférieur ou par un groupe alkylènedioxy inférieur; et la liaison 3-4 du noyau carbostyrile étant une liaison simple ou double, et leurs sels acceptables en pharmacie. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne un médicament cardiotonique contenant un composé de formule (I) ou un de ses sels acceptables en pharmacie en quantité efficace comme cardiotonique. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne des procédés pour la préparation des composés de formule (I) et de leurs sels acceptables en pharmacie. Les composés de formule (I) ci-dessus et leurs sels acceptables en pharmacie ont un effet stimulant la contraction du muscle cardiaque ou un effet inotrope positif et une activité d'accroissement du courant sanguin coronarien, et sont utiles comme agents cardiotoniques pour traiter les maladies du coeur, tellesque 30 l'insuffisance cardiaque, etc Ils ontl'avantagequ'ilsn'augmentent pas, ou légèrement seulement, le rythme cardiaque. Le terme "alkyle inférieur" s'entend dans la présente description pour désigner un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C 1-C 6 tel qu'un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, 35 butyle, tert-butyle, pentyle, hexyle,etc. Le terme "alcenyle inferieur" s'entend dans la présente description pour désigner un groupe alcényle à chaîne droite ou ramifiée en C 2-C 6, tel qu'un groupe vinyle, allyle, 2-butényle, 3butényle, 1-méthylallyle, 2-pentényl, 2-hexényle, etc. Le terme "alcynyle inférieur" s'entend dans la présente description pour désigner un groupe alcynyle à chaîne droite ou ramifiée en C 2-C 6 tel qu'un groupe éthylyle, 2-propynyle, 2-butynyle, 3-butynyle, l-méthyl-2-propynyle, 2-pentynyle, 2-hexynyle, etc. Le terme "phénylalkyle inférieur" s'entend dans la présente description pour désigner un groupe phényl-alkyle inférieur ayant un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C 1-C 6, 10 tel qu'un groupe benzyle, 2phényléthyle, 1-phényléthyle, 3-phénylpropyle, 4-phénylbutyle, 1,1 ldiméthyl-2-phényléthyle, 5-phénylpentyle, 6-phénylhexyle, 2-méthyl-3phénylpropyle, etc. Le terme "alcoxy inférieur" s'entend dans la présente description pour désigner un groupe alcoxy à chaîne droite 15 ou ramifiée en C 1-C 6 tel qu'un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc. Le terme "alcanoyle inférieur" s'entend dans la présente description pour désigner un groupe alcanoyle à chaîne droite ou ramifiée en C 1-C 6, tel qu'un groupe formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, pentanoyle,tert-butylcarbonyle, hexanoyle, etc. Le terme "halogène" s'entend dans la présente description pour désigner le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Le terme "alkylènedioxy inférieur" s'entend dans 25 la présente description pour désigner un groupe alkylènedioxy à chaîne droite ou ramifiée en C 1-C 4, tel qu'un groupe méthylènedioxy, éthylènedioxy, triméthylènedioxy, etc. Le terme "alcanesulfonyle inférieur" s'entend dans la présente description pour désigner un groupe alcanesulfonyle 30 à chaîne droite ou ramifiée en C 1-C 6, tel qu'un groupe méthanesulfonyle, éthanesulfonyle, propanesulfonyle, isopropanesulfonyle, butanesulfonyle, tert-butanesulfonyle, pentanesulfonyle, hexanesulfonyle, etc. Le terme "alcoxycarbonyle inférieur" s'entend dans 35 la présente description pour désigner un groupe alcoxycarbonyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée en Cl-C 6, tel qu'un groupe méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, etc. Le terme "(alcoxy inférieur)-carbonyl-alkyle infé5 rieur" s'entend dans la présente description pour désigner un groupe (alcoxy en C 1-C 6)carbonyl(alkyle en C 1-C 6), tel qu'un groupe méthoxycarbonylméthyle, 3-méthoxycarbonylpropyle, 4-éthoxycarbonylbutyle, -propoxycarbonylhexyle, 5-isopropoxycarbonylpentyle, 1,1diméthyl-2butoxycarbonyléthyl, 2-méthyl-3-tert-butoxycarbonyl10 propyle, 2pentyloxycarbonyléthyle, hexyloxycarbonylméthyle. Le terme "groupe phénylsulfonyle qui peut être substitué au noyau benzénique par un groupe alkyle inférieur" s'entend dans la présente description pour désigner un groupe phénylsulfonyle, qui peut être substitué au noyau benzénique par un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C 1-C 6, tel qu'un groupe phénylsulfonyle, p-toluènesulfonyle, 2-méthylphénylsulfonyle, 3éthylphénylsulfonyle, 4-propylphénylsulfonyle, 2-butylphénylsulfonyle, 3tert-butylphénylsulfonyle, 4-pentylphénylsulfonyle, 2hexylphénylsulfonyle, etc. Le terme "groupe phénylcarbonyle substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alcoxy inférieur, alkyle inférieur, cyano, nitro, amino, hydroxy, alcanoylamino inférieur, alkylthio inférieur, et alcanoyloxy inférieur ou par un groupe alkylènedioxy inférieur" s'entend dans la 25 présente description pour désigner un groupe phénylcarbonyle substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alcoxy à chaîne droite ou ramifiée en C 1-C 6, alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C 1-C 6, cyanon, nitro, amino, hydroxy, alcanoylamino à chaîne droite ou ramifiée en C 1-C 6, alkyl30 thio à chaîne droite ou ramifiée en C 1-C 6 et alcanoyloxy à chaîne droite ou ramifiée en C 1-C 6, ou par un groupe alkylènedioxy en C 1-C 4, tels qu'un groupe 2-chlorobenzoyle, 3-chlorobenzoyle, 4-chlorobenzoyle, 2fluorobenzoyle, 3-fluorobenzoyle, 4-fluorobenzoyle, 2-bromobenzoyle, 3-bromobenzoyle, 4-bromobenzoyle, 2-iodobenzoyle, 35 4iodobenzoyle, 3,5-dichlorobenzoyle, 2,6-dichlorobenzoyle, 3,4dichlorobenzoyle, 3,4-difluorobenzoyle, 3,5-dibromobenzoyle, 3,4,5- trichlorobenzoyle, 2-méthylbenzoyle, 3-méthylbenzoyle, 4-méthylbenzoyle, 2-éthylbenzoyle, 3-éthylbenzoyle, 4-éthylbenzoyle, 3-isopropylbenzoyle, 4hexylbenzoyle, 3,4-diméthylbenzoyle, 2,5-diméthylbenzoyle, 3,4,5triméthylbenzoyle, 2-méthoxybenzoyle, 3-méthoxyben5 zoyle, 4méthoxybenzoyle, 2-éthoxybenzoyle, 3-éthoxybenzoyle, 4-éthoxybenzoyle, 4isopropoxybenzoyle, 4-hexyloxybenzoyle, 3,4diméthoxybenzoyle, 3,4diéthoxybenzoyle, 3,4,5-triméthoxybenzoyle, 2,5-diméthoxybenzoyle, 2nitrobenzoyle, 3-nitrobenzoyle, 4-nitrobenzoyle, 2,4-dinitrobenzoyle, 2aminobenzoyle, 3-aminobenzoyle, 10 4-aminobenzoyle, 2,4-diaminobenzoyle, 2-cyanobenzoyle, 3-cyanobenzoyle, 4-cyanobenzoyle, 2,4-dicyanobenzoyle, 3, 4-méthylènedioxybenzoyle, 3,4-éthylènedioxybenzoyle, 2,3méthylènedioxybenzoyle, 3-méthyl-4-chlorobenzoyle, 2-chloro-6méthylbenzoyle, 2-méthoxy-3chlorobenzoyle, 2-hydroxybenzoyle, 3hydroxybenzoyle, 4-hydroxy15 benzoyle, 3,4-dihydroxybenzoyle, 3,4,5trihydroxybenzoyle, 2-formylaminobenzoyle, 3-acétylaminobenzoyle, 4acétylaminobenzoyle, 2-acétylaminobenzoyle, 3-propionylaminobenzoyle, 4butyrylaminobenzoyle, 2-isoburyrylaminobenzoyle, 3-pentanoylaminobenzoyle, 3-tert-butylcarbonylaminobenzoyle, 4-hexanoylaminobenzoyle, 2-méthyl20 thiobenzoyle, 3-méthylthiobenzoyle,_ 2,6-dclétyminobenzoyle,4métiylthiobenzoyle,2-étiylthiobenyle, 3-éthylthicbenzoyle, 3isopropjltiobenzcye, 4-hexylthiobenzoyle, 3,4-diméthylthiobenzoyle, 2,5diméthylthiobenzoyle, 3,4,5triméthylthiobenzoyle, 2-formyloxybenzoyle, 3acétyloxybenzoyle, 4-acétyloxybenzoyle, 2-acétyloxybenzoyle, 3propionyloxybenzoyle, 25 4-butyryloxybenzoyle, 2-isobutyryloxybenzoyle, 3pentanoyloxybenzoyle, 3-tert-butyryloxybenzoyle, 4-hexanoyloxybenzoyle, 3, 4diacétyloxybenzoyie, 3,4,5-triacétyloxybenzoyle, etc. Le terme "groupe phénylalkyle inférieur substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les 30 groupes alcoxy inférieur, alkyle inférieur, cyano, nitro, amino, hydroxy, alcanoylamino inférieur, alkylthio inférieur et alcanoyloxy inférieur ou par un groupe alkylènedioxy inférieur" désigne, dans la présente description, un groupe phénylalkyle inférieur portant 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène, 35 les groupes alcoxy à chaîne droite ou ramifiée en C 1-C 6, alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C 1-C 6, cyano, nitro, amino, hydroxy, alcanoylamino à chaine droite ou ramifiée en C 1-C 6, alkylthio & chaine droite ou ramifiée en C 1-C 6 ou alcanoyloxy à chaîne droite ou ramifiée en C 1-C 6, ou un groupe alkylènedioxy en C 1-C 6, tels qu'un groupe 2chlorobenzoyle, 2-( 3-chlorophényl)éthyle, 1-( 4chlorophényl)éthyle, 3-( 2-fluorophényl)propyle, 4-( 3-fluorophényl)5 butyle, 1,1-diméthyl-2-( 4fluorophényl)éthyle, 5-( 2-bromophényl)pentyle, 5-( 2-bromophényl)pentyle, 6 ( 3-bromophényl)hexyle, 2-méthyl3-( 4-bromophényl)propyle, 3iodobenzoyle, 2-( 4-iodophényl)éthyle, 1-( 3,5-dichlorophényl)éthyle, 2-( 3,4-dichlorophényl)éthyle, 3-( 2,6dichlorophényl)propyle, 4-( 3,4dichlorophényl)butyle, 1,1-diméthyl10 2-( 3,4-difluorophényl)éthyle, 5-( 3,5-dibromophényl)phényl, 6 2-hydroxybenzyle, 2-( 3,4-dihydroxyphényl)éthyle, 1-( 3,4-dihydroxyphényl) éthyle, 2-( 3-hydroxyphényl)éthyle, 3-( 4-hydroxyphényl)propyle, 6 ( 3,4dihydroxyphényl)hexyle, 3, 4-dihydroxybenzyle, 3,4,5trihydroxybenzyle, 2formylaminobenzyle, 3-acétylaminobenzyle, 3-( 235 acétylaminophényl) propyle, 4-( 4-acétylaminophényl)butyle, 2-propionylaminobenzyle, 3-( 3butyrylaminophényl)propyle, 4-( 4-isobutyry-lamino- phényl)butyle, 5-( 2-tert-butylcarbonylaminophényl)pentyle, 6 " 3pentanoylaminophényl)hexyle, 2,4-diacylaminobenzyle, 4-méthylthiobenzyle, 2-( 2-méthylthiophényl)éthyle, 1-( 3-méthylthiophényl)éthyle, 3-( 3éthylthiophényl)propyle, 4-( 2-éthylthiophényl)butyle, 5-( 45 éthylthiophényl)pentyle, 6 ( 3-isopropylthiophényl)hexyle, 2-méthyl3-( 4hexylthiophényl)propyle, 2-( 3,4-diméthylthiophényl)éthyle, 2-( 2,5diméthylthiophényl)éthyle, 2-( 3,4,5-triméthylthiophényl)éthyle, 4acétyloxybenzyle, 3,4-acétyloxybenzyle, 3,4,5-triacétyloxybenzyle, 1-( 3acétyloxyphényl)éthyle, 2-( 2-acétyloxyphényl)éthyle, 3-( 210 propionyloxyphényl)propyle, 4-( 4-pentanoyloxyphényl)butyle, 5-( 3propionyloxyphényl)pentyle, 6-( 4-ixobutyryloxyphényl)hexyle, 1, 1diméthyl-2-( 4-hexanoyloxyphényl)éthyle, 4-butyryloxybenzyle, etc. Le terme "alcanoylamino inférieur" s'entend dans la présente description pour désigner un groupe alcanoylamino à 15 chaîne droite ou ramifiée en C 1-C 6, tel qu'un groupe formylamino, acétylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, pentanoylamino, tert-butylcarbonylamino, hexanoylamino, etc. Le terme "alkylthio inférieur" s'entend dans la présente description pour désigner un groupe alkylthio à chaîne 20 droite ou ramifiée en C 1-C 6, tel qu'un groupe méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio, etc. Le terme "alcanoyloxy inférieur" s'entend dans la présente description pour désigner un groupe alcanoyloxy aà 25 chaîne droite ou ramifiée en C 1-C 6, tel qu'un groupe formyloxy, acétyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pentanoyloxy, tertbutylcarbonyloxy, hexanoyloxy, etc. Le terme "phénylalcanoyle inférieur" s'entend dans la présente description pour désigner un groupe phénylalca30 noyle ayant un groupe alcanoyle à chaîne droite ou ramifiée en Cl-C 6, tel qu'un groupe 2-phénylacétyle, 3-phénylpropionyle, 4phénylbutyryle, 2-phénylbutyryle, 6-phénylhexanoyle, 2-phénylpropionyle, 3-phénylbutyryle, 4-phényl-3-méthylbutyryle, 5-phénylpentanoyle, 2-méthyl3-phénylpropionyle, etc. Le terme "phénylalcanoyle inférieur" substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène ou les groupes alcoxy inférieur, alkyle inférieur, cyano, nitro, amino, hydroxy, alcanoylamino inférieur, alkylthio inférieur, et alcanoyloxy inférieur ou par un groupe alkylènedioxy inférieur" s'entend dans la présente description pour désigner un groupe phénylalkyle inférieur portant 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène, et les groupes alcoxy à chaîne droite ou ramifiée en C 1-C 6, alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C 1-C 6, c 3 ano, nitro, amino, hydroxy, alcanoylamino à chaîne droite ou ramifiée en C 1-C 6, alkylthio à chaîne droite ou ramifiée en Cl-C 6 ' et alcanoyloxy à chaîne droite ou ramifiée en C 1-C 6, ou par un groupe alkylène10 dioxy à chaîne droite ou ramifiée en C 1-C 4, tel qu'un groupe 2( 2-chlorophényl)acétyle, 2-( 3-chloro iényl)acétyle, 2-( 4-chlorophényl)acétyle, 3-( 2-fluorophényl)propionyle, 4-( 3-fluorophényl)butyryle, 2-( 4-fluorophényl)acétyle, 5-( 2bromophényl)pentanoyle, 6-( 3-bromophényl)hexanoyle, 2-méthyl-3-( 4bromophényl)propionyle, 2-( 3-iodo15 phényl)acétyle, 2 _( 4-iodophényl) acétyle, 2-( 3,5-dichlorophényl)acétyle, 2-( 3,4-dichlorophényl)acétyle, 3-( 2,6-dichlorophényl)propionyle, 4-( 3,4-dichlorophényl)butyryle, 2-( 3, 4-difluorophényl)acétyle, 5-( 3,5-dibromophényl)pentanoyle, 6 ( 3,4,5trichlorophényl)hexanoyle, 2-( 4-méthylphényl)acétyle, 2-( 2-méthylphényl) acétyl, 2-( 3-méthylphényl)acétyle, 3-( 3-éthylphényl)propionyle, 4-( 2éthylphényl)butyryle, 5-( 4-éthylphényl)pentanoyle, 6-( 3-isopropylphényl) hexanoyle, 2-méthyl-3-( 4-hexyl)propionyle, 2-( 3,4-diméthylphényl) acétyle, 2-( 2,5-diméthylphényl)acétyle, 2-( 3,4,5-triméthylphényl) acétyle, 2-( 4-méthoxyphényl)acétyle, 2-( 3,4-diméthoxyphényl)acétyle, 25 2-( 3,4,5-triméthoxyphényl)acétyle, 2-( 3-méthoxyphényl)acétyle, 2-( 2méthoxyphényl)acétyle, 3-( 2-éthoxyphényl)propionyle, 4-( 4éthoxyphényl) butyryle, 5-( 3-éthoxyphényl)pentanoyle, 6-( 4-isopropoxyphényl)hexanoyle, 2-( 4-hexyloxyphényl)acétyle, 2-méthyl-3-( 3,4diméthoxyphényl)propionyle, 2-( 3,4-diméthoxyphényl)acétyle, 2-( 3,430 diéthoxyphényl)acétyle, 2-( 3, 4,5-triméthoxyphényl)acétyle, 2-( 2,5diméthoxyphényl)acétyle, 2-( 3nitrophényl)acétyle, 2-( 2-nitrophényl)acétyle, 2-( 4-nitrophényl)acétyle, 3-( 2,4-dinitrophényl)propionyle, 4-( 2-aminophényl)butyryle, 5-( 3aminophényl)pentanoyle, 6-( 4-aminophényl)hexanoyle, 2-( 2,4diaminophényl)acétyle, 2-( 2-cyanophényl)acétyle, 35 2-( 3-cyanophényl) acétyle, 2-méthyl-( 3-( 4-cyanophényl)propionyle, 2-( 2,4-dicyanophényl)acétyle, 2-( 3,4-méthylènedioxyphényl)acétyle, 2-( 3,4-éthylènedioxyphényl)acétyle, 2-( 2,3-méthylènedioxyphényl)- acétyle, 2-( 3,4-méthylènedioxyphényl)acétyle, 2-( 3,4éthylènedioxyphényl)acétyle, 2-( 3-méthyl-4-chlorophényl)acétyle, 2-( 2chloro-6-méthylphényl)acétyle, 2-( 2-méthoxy-3-chlorophényl)acétyle, 2-( 2-hydroxyphénylacétyle, 2-( 2,4-dihydroxyphényl)acétyle, 2-( 35 hydroxyphényl)acétyle, 3-( 4-hydroxyphényl)propionyle, 6 ( 3,4dihydroxyphényl)hexanoyle, 2-( 3,4-dihydroxyphényl)acétyle, 2-( 3,4,5trihydroxyphényl)acétyle, 2-( 2-formylaminophényl)acétyle, 2-( 3cétylaminophényl)acétyle, 3-( 2-acétylaminophényl)propionyle, 4-( 4acétylaminophényl)butyryle, 2-( 2-propionylaminophényl)acétyle, 3-( 3butyrylaminophényl)propionyle, 4-( 4-isobutyrylaminophényl)butyryle, 5-( 2-tert-butylcarbonylaminophényl)pentanoyle, 6-( 3pentanoylaminophényl) hexa 1 oyle, 2-( 2,4-diacétylaminophényl)acétyle, 2-( 4-méthylthiophényl) acétyle, 2-( 2-méthylthiophényl)acétyle, 2-( 3-méthylthiophényl)acétyle, 3-( 3-éthylthiophényl)propionyle, 15 4-( 2-éthylthiophényl)butyryle, 5-( 4-éthylthiophényl)pentanoyle, 6-( 3-isopropylthiophényl)hexanoyle, 2méthyl-3-( 4-hexylthiophényl)propionyle, 2-( 3,4-diméthylthiophényl) acétyle, 2-( 2,5-diméthylthiophényl)acétyle, 2-( 3,4,5-triméthoyphényl) acétyle, 2-( 4-acétyloxyphényl)acétyle, 2-( 3,4-diacétyloxyphényl)acétyle, 2-( 3,4,5-triacétyl20 oxyphényl)acétyle, 2-( 3-acétyloxyphényl)acétyle, 2-( 2-acétyloxyphényl)acétyle, 3-( 2-propionyloxyphényl)propionyle, 4-( 4pentanoyloxyphényl)butyryle, 5-( 3-propionyloxyphényl)pentanoyle, 6-( 4isobutyryloxyphényl)hexanoyle, 2-( 4-hexanoyloxyphényl)acétyle, 2-( 4butyryloxyphényl)acétyle, etc. Parmi les composés de formule (I), ceux dans lesquels la liaison 3-4 du noyau carbostyrile est une double liaison (une liaison simple) peuvent être préparés à partir des composés correspondants dans lesquels cette liaison est une liaison simple (une double liaison), selon le schéma réactionnel A ci-dessous. o 10 Schéma réactionnel A NI -R 3 Déshydrogénation I 4 \ Réduction N % O R ' R (Ih) (Ii) Dans les formules ci-dessus, R, R et R ont les même significations que plus haut*. La réaction de réduction des composés de formule (Ii) peut s'effectuer dans des conditions classiques pour les réductions catalytiques Des exemples des catalyseurs qui peuvent être utilisés 15 comprennent les métaux, tels que palladium, charbon palladié, pla= tine, nickel de Raney, etc, dans les quantités catalytiques habituellement utilisées. Comme solvant, on peut utiliser, par exemple, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le dioxanne, le THF, l'hexane, 20 le cyclohexane, l'acétate d'éthyle, etc. La réaction de réduction peut être effectuée soit sous pression atmosphérique, soit sous pression d'hydrogène plus élevée Ordinairement, la réaction est effectuée entre la pression atmosphérique et 20 bars, de préférence entre la 25 pression atmosphérique et 10 bars. La température de réaction est ordinairement de O à 150 C, de préférence de la température ambiante à 100 C. La réaction de déshydrogénation du composé de formule (Ih) peut être effectuée dans un solvant approprié en utilisant 30 un agent oxydant Des exemples d'agents oxydants appropriés comprennent les benzoquinones, telles que 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenz quinone, chloranile ( 2,3,5,6tétrachlorobenzoquinone), etc, des agents halogénants, tels que Nbromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, brome, etc, des catalyseurs d'hydrogénation, tels que dioxyde de 35 sélénium, charbon palladié, noir de palladium, oxyde de vanadium, nickel de Raney, etc. La quantité de l'agent oxydant qui est utilisé n'est pas particulièrement limitée et peut varier largement On utilise ordinairement de 1 à 5 moles, de préférence 1 à 2 moles, de l'agent oxydant par mole du composé de formule (Ih) Lorsqu'on utilise les catalyseurs d'hydrogénation, il sont ordinairement utilisés en quantités catalytiques. Des exemples de solvants appropriés comprennent les éthers, tels que dioxanne, THF, méthoxyéthanol, diméthoxyéthane, etc,, les hydrocarbures atomatiques, tels que benzène, toluène, xylène, cumène, etc, les hydrocarbures halogénés, tels que dichlorométhane, dichloroéthane, chloroforme, tétrachlorure de carbone, etc, les alcools, tels que butanol, alcool amylique, hexanol, etc, les solvants polaires protiques, tels qu'acide acétique, etc, les solvants polaires aprotiques, tels que DMF, DMSO, hexaméthylphos15 phorotriamide, etc. La réaction peut être effectuée ordinairement entre la température ambiante et 300 C, de préférence de la température ambiante à 200 C, et terminée en général en environ 1 à 40 h. Parmi les composés de formule (I), ceux dans les2 U quels R 1 représente un atome d'hydrogène et la liaison 3-4 du noyau carbostyrile est une double liaison peuvent être sous la forme des tautomères lactame-lactime, comme indiqué ci-dessous. O -R 3 N OR 0 H R 2 /O 3 R 2 H ROH (Ij) R(Ik) Dans les formules ci-dessus, R et R 3 ont les mêmes 35 significations que dans les définitions que ci-dessus. Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le schéma réactionnel ci-dessous Schéma réactionnel OR 5 X (xl V') (XV) (XVI) OR 5 CH o R 5 ' hydrolyse HN R (XVII) R R' (XVIII) (XIX) N N-R 25 30 COOH CH 2, 2 COOH (x X) CH=CHCOOH 2 R ' (XXII) N R 3 N N-R (I) Réduction (XXII Ia) NHR 7 (XXII Tb) Dans les formules ci-dessus, R 2 et R ont les mêmes significations qu'indiqué plus haut dans les définitions, R 5 et R 5 représentent chacun un groupe alkyle inférieur, ou bien R 5 et R 5 ' pris ensemble avec les atomes d'oxygène auxquels ils sont liés peuvent être 5 combinés pour former un groupe alkylidènedioxy inférieur, X représente un atome d'halogène, R 6 représente un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy inférieur, R 6 représente un groupe alcoxy inférieur et R 7 représente un groupe alcanoyle inférieur. Des exemples d'atomes d'halogène représentés par X 10 comprennent le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Des exemples de groupes alkylènedioxy comprennent les groupes méthylènedioxy, éthylènedioxy, triméthylènedioxy, etc. Parmi les composés de formule (XV), certains sont des composés nouveaux et d'autres sont des composés connus, qui peuvent être préparés, par exemple, par nitration des composés de formule (XIV'). La réaction de nitration du composé de formule (XIV') peut être effectuée dans des conditions semblables à celles utilisées dans les réactions classiques de nitration des composés aromatiques, par exemple en utilisant un agent de nitration, en l'absence de solvant ou en présence d'un solvant inerte approprié. Le solvant inerte peut être illustré,par exemple, par l'anhydride acétique, l'acide sulfurique concentré, etc et l'agent de nitration, par exemple, par des acides, tels que l'acide nitrique fumant, l'acide nitrique concentré, un acide mixte (mélange d'acide nitrique avec l'acide sulfurique, l'acide sulfurique fumant, l'acide phosphorique ou l'anhydride acétique), une combinaison d'acide sulfurique et de nitrates de métaux alcalins, tels que nitrate de potassium, nitrate de sodium, etc La quantité de l'agent de nitration à utiliser est ordinairement une quantité au 30 moins équimolaire, de préférence un excès par rapport au composé de départ et la réaction peut être effectuée avantageusement entre O C environ et la température ambiante, pendant 1 à 4 h. L'acétalisation du groupe formyle dans le composé de formule (XV) peut être effectuée dans un solvant approprié, en présence d'un agent d'acétalisation et d'un acide Dans laréaction, on peut utiliser n'importe quel solvants qui ne nuisent pas à la 5 réaction Par exemple, on peut utiliser des hydrocarbures aromatiques tels que benzène, toluène, xylène, etc,des alcools, tels que méthanol, éthanol, etc, le dinéthylformamide, le diméthylsulfoxyde, etc. Des exemples d'agents d'acétalisation comprennent 10 les alcools, tels que méthanol, éthanol, isopropanol éthylèneglycol, etc, les orthoesters d'acidescarboxyliques, tels qu'orthoformiate d'éthyle, etc Comme exemples d'acides, on peut citer, par exemple les acides minéraux, tels qu'acide chlorhydrique, acide sulfurique, etc, les acides organiques, tels qu'acide p-toluènesulfonique, etc. 15 La quantité d'agent d'acétalisation à utiliser est d'au moins 1 mole, de préférence 1 à 1,5 mole, de l'agent d'acétalisation par mole du composé de formule (XV) lorsqu'on utilise des orthoesters d'acide carboxylique D'autre part, lorsqu'on utilise des alcools, on utilise au moins 2 moles, ordinairement un fort excès de l'agent d'acétalisation par mole du composé de formule (XV). La réaction peut être effectuée ordinairement à une température de O à 50 C, de préférence aux environs de la température ambiante, et elle est terminée en environ 30 min à 5 h. La réaction entre les composés de formule (XVI) et le composé de formule (XVII) peut être effectuée en présence d'un solvant On peut citer comme solvant, par exemple, les hydrocarbures aromatiques, tels que benzène, toluène, xylène, etc, les alcools inférieurs, tels que méthanol, éthanol, isopropanol, etc, 30 les éthers, tels que dioxanne, tétrahydrofuranne, diméthoxyéthane, éther diéthylique, etc, les solvants polaires, tels que N-méthylpyrrolidone, diméthylformamide, diméthylsulfoxyde, hexamethylphosphorotriamide, etc. Plus avantageusement, la réaction peut être effectuée 35 en utilisant uncomposé basique comme accepteur d'acide Des exemples de composés basiques comprennent le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydrure de sodium, le bicarbonate de sodium, l'amidure de sodium, l'hydroxyde de sodium, les amines tertiaires, telles que triéthylamine, tripropylamine, etc, la pyridine, la quinoléine et les analogues. Dans la réaction ci-dessus, une quantité convenable 5 du dérivé de pipérazine de formule (XVII) à utiliser est ordinairement de 1 à 10 moles, de préférence 3 à 7 moles, du composé (XVII) par mole du composé (XVI). La réaction peut se dérouler ordinairement à 50 à 150 C, de préférence à 50 à 100 C,et elle est généralement 10 terminée en environ 1 h 30 min à 10 h. La réaction d'hydrolyse du composé de formule (XVIII) peut être effectuée dans un alcool, tel que méthanol, éthanol, isopropanol etc, en utilisant un acide minéral tel qu'acide chlorhydrique, acide sulfurique, etc, à une température de réaction comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant à utiliser, pendant 30 min à 3 h. La réaction entre le composé de formule (XIX) et l'acide malonique de formule (XX) peut être effectuée dans un solvant approprié, en présence d'un composé basique Comme solvant, 20 on peut utiliser n'importe lequel des solvants qui peuvent être utilisés dans la réaction entre le composé de formule (XVI) et le composé de formule (XVII) En outre, on peut aussi utiliser des solvants polaires, tels que la pyridine. Des exemples de composés basiques appropriés 25 comprennent le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, le bicarbonate de sodium, l'amidure de sodium, l'hydrure de sodium, les amines tertiaires, telles que triéthylamine, tripropylamine, pipéridine, etc la pyridine, la quinoléine et les analogues. Dans la réaction ci-dessus, une quantité convenable de l'acide malonique de formule (XX) est une quantité au moins équimolaire, de préférence 2 à 7 moles,du composé de formule (XX) par mole du composé de formule (XIX). La réaction peut se dérouler ordinairement à environ 35 O à 200 C, de préférence 70 à 150 C, et elle est terminée généralement en environ 1 à 10 h. La réaction d'estérification du composé de formule (XXI) peut être effectuée dans un alcool, tel qu'alcool méthylique, alcool éthylique, alcool isopropylique, etc en présence d'un acide, tel qu'acide chlorhydrique, acide sulfurique, etc ou d'un agent halogénant, tel que chlorure de thionyle, oxychlorure de phosphore, pentachlorure de phosphore, trichlorure de phosphore, etc, à une température de réaction d'environ O à 150 C, de préférence 50 à C, pendant environ 1 à 10 h. Dans la réaction ci-dessus, une quantité convenable 10 de l'acide à utiliser est ordinairement 1 à 1,2 mole par rapport au composé de formule (XXI) et la quantité de l'agent halogénant à utiliser est une quantité au moins équimoléculaire, de préférence 1 à 5 moles,de l'agent halogénant par mole du composé de formule (XXI). La réaction de réduction des composés de formule (XXI) 15 et de formule (XXII) peut être effectuée soit ( 1) en effectuant la réduction dans un solvant approprié et en utilisant un catalyseur pour la réduction catalytique, soit ( 2) en effectuant la réduction au moyen d ' un agent réducteur tel qu'un mélange d'un métal ou d'un sel métallique et d'un acide, un mélange d'un métal ou d'un 20 sel métallique et d'un hydroxyde de métal alcalin, d'un sulfate, ou d'un sel d'ammonium, et les analogues. Lorsque l'on utilise la réduction catalytique ( 1), des exemples de solvants que l'on peut utiliser comprennent l'eau l'acide acétique, les alcools,tels que méthanol, éthanol, isopro25 panol, etc, les hydrocarbures, tels qu'hexane, cyclohexane, etc, les éthers, tels qu'éther diméthylique de diéthylèneglycol, dioxanne, tétrahydrofuranne, éther diéthylique, etc, les esters, tels qu'acétate d'éthyle, acétate de méthyle, etc, les solvants polaires aprotiques, tels que N,Ndiméthylformamide, etc Comme catalyseurs, 30 on peut utiliser le palladium, le noir de palladium, le charbon palladié, le platine, l'oxyde de platine, le chromite de cuivre, le nickel de Raney, etc Une quantité convenable du catalyseur à utiliser est de 0,02 à 1,00 partie en poids par partie en poids du composé de formule (XXI) ou (XXII) La réaction peut être effec35 tuée d'environ -20 C à la température ambiante, de préférence de 0 C à la température ambiante, sous une pression d'hydrogène de 1 à 10 bars, pendant environ 30 min à 10 h. Par contre, lorsqu'on utilise la réaction ( 2) cidessus, on peut utiliser comme agent réducteur un mélange de fer, de zinc, d'étain ou de chlorure stanneux et d'un acide minéral, tel qu'acide chlorhydrique, acide sulfurique, etc ou un mélange de fer, de sulfate ferreux, de zinc ou d'étain et d'un hydroxyde de métal alcalin, tel qu'hydroxyde de sodium, etc, des sulfates, tels que sulfate d'ammonium, etc, de l'ammoniaque ou un sel d'ammonium tel que chlorure d'ammonium, etc. Des exemples de solvants inertes appropriés que 10 l'on peut utiliser comprennent l'eau, l'acide acétique, le méthanol, l'éthanol, le dioxanne, etc. Les conditions pour la réaction de réduction cidessus peuvent être choisies de manière convenable, selon l'agent réducteur à utiliser Par exemple, lorsqu'on utilise comme agent réducteur un mélange de chlorure stanneux et d'acide chlorhydrique, la réaction peut s'effectuer avantageusement entre environ O C et la température ambiante, pendant environ 30 min à 10 h Une quantité convenable de l'agent réducteur est une quantité au moins équimolaire, de préférence 1 à 5 moles, de l'agent réducteur par 20 mole du composé de départ. En outre, lorsqu'on utilise la réaction ( 1) cidessus, de préférence à 50 à 150 C, le composé de formule (I) peut être obtenu par cyclisation directe sans isolement du composé de formule (XXII Ia) ou (XXII Ib). La réaction d'acylation du composé de formule (XXII Ia) peut être effectuée dans des conditions analogues à celles dans lesquelles on peut préparer les composés de formule (I) dans lesquels R représente un groupe (alcanoyl inférieur)aminobenzoyle, comme décrit ci-après. La réaction de cyclisation du composé de formule (XXII Ia) ou (XXII Ib) pour former le composé de formule (I) peut s'effectuerdans un solvant approprié en l'absence ou en présence d'un composé basique ou d'un acide, de préférence en présence d'un acide. Des exemples de composés basiques appropriés com35 prennent les bases organiques, telles que triéthylamine, triméthylamine, pyridine, diméthylaniline, N-méthylmorpholine, 1,5-diazabicyclol 4,3,0 lnonène-5 (DBN), 1,5-diazabicyclol 5,4,0 lundécène-5 (DBU), 1,4-diazabicyclol 2,2,2 loctane (DABCO), etc, les bases inorganiques, 18 2552760 telles que carbonate de potassium, carbonate de sodium, bicarbonate de potassium, bicarbonate de sodium, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydrure de sodium, hydrure de potassium, etc. Des exemples d'acides appropriés comprennent l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide polyphosphorique, etc. On peut utiliser comme solvant n'importe quels solvants qui ne nuisent pas à la réaction Des exemples de solvants convenables comprennent les alcools, tels que méthanol, éthanol, propanol, butanol, 3-méthoxy-l-butanol, 2-éthoxyéthanol, 2-méthoxyéthanol, 10 etc, la pyridine, l'acétone, les hydrocarbures halogénés, tels que chlorure de méthylène, chloroforme, chloroéthane, etc, les hydrocarbures aromatiques, tels que benzène, toluène, xylène, etc, les éthers, tels qu'éther diéthylique, tétrahydrofuranne, diméthoxyéthane, etc, les esters tels qu'acétate de méthyle, acétate d'éthyle, etc, 15 et les solvants polaires aprotiques, tels que N,N-diméthylformamide, dinéthylsulfoxyde, hexaméthylphosphorotriamide, etc,et leurs mélanges. La réaction peut s'effectuer ordinairement de -20 à 150 C, de préférence entre O et 150 C et elle est terminée généralement entre 5 min à 30 h. Parmi les composés de formule: N N-R l\/ N R 2 selon l'Jnvention, ceux dans lesquels R représente un groupe phénylcarbonyle, un groupe phénylalkyle inférieur ou un groupe phénylalcanoyle inférieur portant chacun sur son noyau benzénique I à 3 groupes amino peuvent être préparés facilement par réduction d'un composé correspondant, dans lequel R représente un groupe phénylcarbonyle, phé35 nylalkyle inférieur, phénylalcanoyle inférieur, portant chacun sur son noyau benzénique 1 à 3 groupes nitro Cette réaction de réduction peut être effectuée de manière analogue aux réactions classiques, dans lesquelles on réduit un composé nitro aromatique en composé amino aromatique correspondant Plus particulièrement, on peut utiliser un procédé dans lequel on utilise un agent réducteur tel que nitrite de sodium, gaz sulfureux, tec, un procédé de réduction catalytique utilisant un catalyseur de réduction, tel que charbon palladié, etc, et les analogues. Parmi les composés de formule (I), ceux dans lesquels R représente un atome d'hydrogène peuvent également être pré10 parés en soumettant à la décomposition d'éther un composé correspondant de formule (I) dans laquelle représente un groupe alcoxy inférieur La décomposition de l'éther peut être effectuée en présence d'un acide de Lewis, par exemple tribromure de bore, trifluorure de bore, chlorure d'aluminium, etc, ordinairement en excès par rapport au composé de départ à une température ordinairement comprise entre environ -30 C et la température ambiante. Parmi les composés de formule (I), ceux dans lesquels R représente un groupe phénylcarbonyle, un groupe phénylalkyle inférieur ou un groupe phénylalcanoyle inférieur, chacun étant substitué 20 sur son noyau benzénique par 1 à 3 substituants choisis parmi les groupes alcanoylamino inférieur et les groupes alcanoyloxy inférieur, peuvent être préparés par acylation d'un composé correspondant de formule (I) dans laquelle R représente un groupe phénylcarbonyle, un groupe phénylalkyle inférieur ou un groupe phénylalcanoyle infé25 rieur, chacun étant substitué sur son noyau benzénique parl à 3 substituants choisis parmi les groupes amino et les groupes hydroxy. A titre d'exemples d'agents acylants, on peut citer, par exemple, les acides alcanoiques inférieurs, tels qu'acide acétique, etc, les anhydrides d'acides alcanoiques inférieurs, tels que l'anhydride acétique, etc, les halogénures d'acides alcanoiques inférieurs, tels que le chlorure d'acétyle, etc. Lorsqu'on utilise comme agent acylant un un anhydride ou un halogénure d'acide alcanoique inférieur, la réaction d'acylation peut être utilisée en présence d'un composé basique. Comme composé basique, on peut citer, par exemple, les métaux alcalins, tels que le sodium métallique, le potassium métallique, etc, leurs hydroxydes, carbonates et bicarbonates, les amines aromatiques, telles que pyridine, pipéridine, etc. La réaction peut se darouler soit en l'absence de solvant soit en présence d'un solvant Ordinairement, on peut l'effectuer dans un solvant approprié On peut citer comme solvant, par exemple les cétones, telles qu'acétone, méthyléthylcétone, etc, les éthers, tels qu'éther diéthylique, dioxanne, etc, les hydro10 carbures aromatiques, tels que benzène, toluène, xylène, etc, l'eau et les analogues. Une quantité convenable d'agent acylant à utiliser varie entre une quantité équimolaire et un fort excès, de préférence entre 5 et 1 O moles de l'agent acylant par mole du composé de départ. 15 La réaction peut s'effectuer entre O et 150 C, de préférence de O à 80 C. Lorsqu'on utilise comme agent acylant un acide alcanoique inférieur, la réaction peut avantageusement se dérouler en présence d'un agent déshydratant, par exemple des acides minéraux, 20 tels qu'acide sulfurique, acide chlorhydrique, etc, des acides sulfoniques, tels qu'acide p-toluènesulfonique, acide benzènesulfonique, acide éthanesulfonique, etc, la température de réaction étant maintenue de préférence entre 50 et 120 C. Parmi les composés de formule (I), ceux dans lesquels 25 R 3 représente un groupe phénylcarbonyle, un groupe phénylalkyle inférieur ou un groupe phénylalcanoyle inférieur, chacun d'eux étant substitué sur son noyau benzénique par 1 à 3 substituants choisis patmi les groupes hydroxy et amino, peuvent être préparés par hydrolyse d'un composé correspondant de formule (I) dans laquelle R représente 30 un groupe phénylcarbonyle, un groupe phénylalkyle inférieur ou un groupe phénylalcanoyle inférieur, chacun d'eux étant substitué sur son noyau benzénique par 1 à 3 substituants choisis parmi les groupes alcanoylamino inférieurs et les groupes alcanoyloxy inférieurs. La réaction d'hydrolyse peut être effectuée dans un solvant approprié en présence d'un acide ou d'un composé basique. Comme exemples de solvants, on peut citer, par exemple, l'eau, les alcools inférieurs, tels que méthanol, éthanol, isopropanol, 5 etc, les éthers,tels que dioxanne, tétrahydrofuranne, etc, et leurs mélanges Des exemples d'acides appropriés comprennent les acides minéraux, tels qu'acide chlorhydrique, acide sulfurique, acide bromhydrique, etc, et des exemples de composés basiques appropriés comprennent les hydroxydes métalliques, tels qu'hydroxyde 10 de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de calcium, etc. La réaction peut s'effectuer avantageusement de la température ambiante à 150 C, de préférence de 80 à 120 C et peut être terminée en général en environ 1 à 15 h. Les composés de l'invention représentés par la 15 formule (I) préparés comme décrit ci-dessus peuvent former des sels acceptables en pharmacie et l'invention vise également ces sels acceptables en pharmacie Les acides acceptables en pharmacie qui peuvent être utilisés pour la salification peuvent être divers acides inorganiques, par exemple acide chlorhydrique, acide sulfu20 rique, acide phosphorique, acide bromhydrique, et acides organiques tels qu'acide oxalique, acide maléique, acide fumarique, acide malique, acide tartrique, acide citrique, acide benzoïque et les analogues. Les composés de formule (I) peuvent être transformés 25 en un sel correspondant lorsqu'ils portent un groupe acide par réaction du groupe acide avec un composé basique acceptable en pharmacie Des exemples de composés basiques sont les composés basiques inorganiques, tels qu'hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de calcium, carbonate de sodium, bicarbonate 30 de potassium, et les analogues. Les composés de formule (I) et leurs sels, obtenus comme décrit ci-dessus, peuvent être isolés des mélanges de réaction respectifs lorsque la réaction est terminée et purifies par des techniques classiques, par exemple par extraction au solvant, méthode par dilution, précipitation, recristallisation, chromatographie sur colonne, chromatographie préparative sur couche mince, et les analogues. Comme il est évident pour l'homme de l'art, les composés de formule (I) peuvent exister sous des formes optiquement actives et ces isomères optiques font partie de l'invention. Dans l'utilisation des composés de l'invention, de formule (I), et de leurs sels comme agents thérapeutiques, ces composés peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques conjointement avec des supports acceptables en pharmacie ordinaires Des supports appropriés, qui peuvent être utilisés, sont, par exemple, les solvants ou excipients, tels que charges, diluants, 10 liants,agents mouillants, désagrégeants, agents tensioactifs, et lubrifiants, qui sont ordinairement utilisés pour préparer ces médicaments, selon le type de forme de dosage. Diverses formes de dosage des agents thérapeutiques comme agents cardiotoniques peuvent être choisies selon le but de la thérapie Des formes de dosage caractéristiques, qui peuvent être utilisées sont les comprimés, pilules, poudres, préparations liquides,suspensions, émulsions, granules, capsules, suppositoires et préparations injectables (solutions, suspensions, etc). Dans la mise en comprimés d'u ne composition pharma20 ceutique contenant les composés de formule (I) ou leurs sels acceptables en pharmacie comme ingrédients actifs, on peut utiliser une large gamme de supports connus dans la technique Des exemples de supports appropriés comprennent les excipients tels que lactose, sucre blanc, chlorure de sodium, solution de glucose, urée, amidon, 25 carbonate de calcium, kaolin, cellulose cristalline, acide silicique, des liants, tels qu'eau, éthanol, propanol, sirop simple, glucose, solution d'amidon, solution de gélatine, carboxyméthylcellulose, gomme laque, méthylcellulose, phosphate de potassium et polyvinylpyrrolidone, les désagrégeants, tels qu'amidon séché, alginate de sodium, poudre de gélose, poudre de laminaire, bicarbonate de sodium, carbonate de calcium, "Tween", laurylsulfate de sodium, monoglycérides d'acide stéarique, amidon et lactose, les inhibiteurs de désagrégation, tels que sucre blanc, ester de glycéryle d'acide stéarique, beurre de cacao et huiles hydrogénées, les activeurs d'absorption, 35 tels que bases d'ammonium quaternaire et laurylsulfate de sodium, les humectants, tels que glycérol et amidon, les adsorbants, tels qu'amidon, lactose, kaolin, bentonite et acide silicique colloïdal, et les lubrifiants, tels que talc purifié, sels d'acide stéarique, poudre d'acide borique, "Macrogol" (polyéthylèneglycol fabriqué par la Société Shinetsu Chemical Industry Co, Ltd) et polyéthylène5 glycol solide. Les comprimés, si on le désire, peuvent être enduits et sous forme de comprimés à revêtement de sucre, comprimés à revêtement de gélatine, comprimés à revêtement entérique, comprimés à revêtement pelliculaire ou comprimés comportant deux ou plusieurs 10 couches. Dans la mise en pilules de la composition pharmaceutique, on peut utiliser une grande variété de supports classiques connus dans la technique Des exemples de supports appropriés sont les excipients, tels que glucose, lactose, amidon, 15 beurre de cacao, huiles végétales durcies, kaolin et talc, les liants, tels que poudre de gomme arabique, poudre de gomme adragante, gélatine et éthanol et les désagrégeants, tels que laminaire et gélose. Dans le moulage de la composition pharmaceutique 20 sous forme de suppositoires, on peut utiliser une grande variété de supports connus dans la technique Des exemples de supports appropriés comprennent le polyéthylèneglycol, le beurre de cacao, les alcools supérieurs, les esters d'alcools supérieurs, la gélatine et les glycérides semi-synthétiques. Lorsque la composition pharmaceutique est mise sous forme d'une préparation injectable, on stérilise de préférence la solution ou la suspension résultante et on la rend isotonique visà-vis du sang Dans la préparation d'une composition pharmaceutique sous forme d'une solution ou suspension, on peut utiliser tous les diluants habituellement utilisés dans la technique Des exemples de diluants appropriés sont l'eau, l'alcool éthylique, le propylèneglycol, l'alcool isostéarylique éthoxylé, le polyoxyéthylènesorbitol et les esters de sorbitanne On peut incorporer dans un agent thérapeutique, par exemple comme agent de traitement de la néphrite, du chlorure de sodium, du glucose ou du glycérol en quantité suffisante pour préparer des solutions isotoniques L'agent thérapeutique peut en outre contenir les auxiliaires de dissolution tampons, agents soulageant la douleur et conservateurs ordinaires et, facultativement, des agents colorants, parfums, arômes, édul5 corants et d'autres médicaments. La quantité du composé de formule (I) selon l'invention et de ses sels acceptables en pharmacie comme ingrédient actif à incorporer dans une composition pharmaceutique utile comme stimulant cardiaque n'est pas particulièrement limitée et peut varier 10 dans une large gamme Une quantité thérapeutiquement efficace convenable du composé de formule générale (I) de l'invention et de ses sels acceptables en pharmacie est ordinairement d'environ 1 à 70 % en poids, de préférence 1 à 30 % en poids, par rapport à la composition totale. Il n'y a pas de limitation particulière quant à la manière d'utiliser l'agent cardiotonique et il peut être administré par les voies appropriées pour ces formes particulières. Par exemple, les tablettes, pilules, préparations liquides,suspensions, émulsions, granules et capsules peuvent être administrés 20 par voie orale Les préparations injectables sont administrées par voie intraveineuse soit seules, soit en mélange avec des agents auxiliaires ordinaires, tels que glucose et aminoacides En outre, si nécessaire, l'agent cardiotonique peut être administré isolément par voie intramusculaire, intracutanée, sous-cutanée ou intrapéri25 tonéale Les suppositoires sont administrés par voie intrarectale et la pommade est appliquée sur la peau. La dose de l'agent cardiotonique est choisie convenablement selon l'usage, les symptômes, etc Ordinairement, une dose préférée du composé de l'invention est d'environ 0,là 10 mg/kg de 30 poids corporel, par jour Ii est avantageux que l'ingrédient actif soit contenu dans une forme de dosage unitaire unique en quantité de 2 à 200 mg. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE DE REFERENCE 1 On ajoute goutte à goutte 29,3 ml d'acide nitrique concentré à 500 ml d'acide sulfurique concentré en agitant et en refroidissant par la glace En outre, on ajoute goutte à goutte au mélange résultant, à 5 C ou moins, 50 g de m-chlorobenzaldéhyde. Après avoir continué à agiter à la température ambiante pendant 1 h, on verse le mélange de réaction sur la glace pour précipiter le solide que l'on recueille par filtration Après lavage à l'eau, on dissout le solide ainsi obtenu dans le chlorure de méthylène 10 et on lave la couche organique par l'hydroxyde de sodium aqueux dilué, on lave par l'eau et on sèche sur sulfate de sodium L'élimination du solvant par distillation donne 62,3 g de 2-nitro-5chlorobenzaldéhyde, F 65-69 C. EXEMPLE DE REFERENCE 2 On dissout 100 g de 2-nitro-5-chlorobenzaldéhyde dans 1000 ni de toluène et on ajoute ensuite à la solution résultante 10 g d'acide ptoluènesulfonique et 87,8 g d'orthoformiate d'éthyle. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 h et on neutralise le mélange de réaction par une solution diluée d'hydroxyde de sodium aqueux Après lavage à l'eau, on sèche la couche toluénique sur sulfate de sodium anhydre et on la concentre pour obtenir 138 g de diéthylacétal de 2-nitro-5-chlorobenzaldéhyde sous forme d'un produit huileux. 25 EXEMPLE DE REFERENCE 3 On dissout 138 g de diéthylacétal de nitro-5-chlorobenzaldéhyde dans 750 ml de diméthylformamide (DMF) et on ajoute à la solution 250 g de pipérazine anhydre et on agite à 80 C pendant 4 h Après élimination de la pipérazine en excès et du 30 DMF par évaporation sous pression réduite, on ajoute au résidu une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium pour le dissoudre. On extrait ensuite la solution par le chlorure de méthylène On lave à l'eau la couche de chlorure de méthylène et on la sèche sur sulfate de sodium, puis on élimine le solvant par distilla35 tion On ajoute au résidu 850 ml d'alcool isopropylique pour le dissoudre et on ajcute à la solution 65 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe au reflux pendant 1 h Après refroidissement, on recueille par filtration Ies cristaux qui précipitent pour obtenir 93 g de chlorhydrate de 2-nitro-5-pipérazinylbenzaldéhyde; F 195-201 C. EXEMPLE I On dissout 47 g de chlorhydrate de 2-nitro-5-pipérazinylbenzaldéhyde dans 500 ml de pyridine et on ajoute à la solution 5 g de pipéridine et 100 g d'acide malonique, puis on chauffe au reflux pendant 5 h Après refroidissement, on recueille 10 par filtration Ies cristaux qui se forment pour obtenir 42 g d'acide 2-nitro-5-pipérazinylcinnamique, F 229-237 C. EXEMPLE 2 On met en suspension 10 g d'acide 2-nitro-5-pipérazinylcinnamique dans 100 ml d'alcool éthylique et on ajoute goutte 15 à goutte à la suspension 3 ml de chlorure de thionyle en refroidissant au bain de glace et en agitant Lorsque l'addition est terminée, on chauffe le mélange au reflux pendant 3 h et on élimine par distillation l'alcool éthylique et le chlorure de thionyle On ajoute de l'alcool isopropylique au résidu et on chauffe pour le dissoudre. 20 Après refroidissement, on recueille par filtration les cristaux jaunes qui précipitent pour obtenir 4,3 g de chlorhydrate de 2-nitro5pipérazinylcinnamate d'éthyle; F 210-220 C. EXEMPLE 3 a) On met en suspension 5 g de 2-nitro-5-pipérazinyl25 benzaldéhyde dans 50 ml de DMF et on ajoute à la suspension 6 ml de triéthylamine On ajoute goutte à goutte en agitant et en refroidissant au bain de glace une solution de 4,4 g de chlorure de 3,4diméthoxybenzoyle dans 20 ml de DMF, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h, puis on le verse dans une solution 30 saturée de chlorure de sodium et on extrait par le chlorure de méthylène Après lavage à l'eau, on sèche la couche chlorométhylénique sur sulfate de sodium anhydre On élimine ensuite le solvant par distillation et on ajoute de l'alcool méthylique au résidu et on chauffe le mélange et on refroidit et on recristallise les cristaux formés dans le DMF pour obtenir 4,5 g de 2-nitro-5-l 4-( 3, 4diméthoxvbenzoyvl)-l-pipérazinyllbenzaldéhyde; F 196-198 C, sous forme de cristaux jaunes. b) On dissout 4 g de 2-nitro-5-l 4-( 3,4-diméthoxybenzoyl)-lpipérazinyllbenzaldéhyde dans 20 ml de pyridine, puis on ajoute 2,1 g d'acide malonique et 0,4 ml de pipéridine, et on agite le mélange à 80 C pendant 4 h Après évaporation de la pyridine et de La pipéridine, on verse le mélange de réaction dans une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique et on extrait par le chlorure de méthylène Après lavage à l'eau de la couche chlorométhylénique, on chasse le solvant par distillation et on ajoute du méthanol au résidu Après refroidissement, on recueille par filtration les cris10 taux formés pour obtenir 3,7 g d'acide 2-nitro-5-l 4-( 3,4-diméthoxybenzoyl)-lpiprazinyllcinnamique; F 197-202 C. EXEMPLE 4 On dissout 12 g d'acide 2-nitro-5-l 4-( 3,4-diméthoxybenzoyl)-lpipérazinyllcinnamique dans 60 ml d'acide chlorhydrique concentré et on ajoute goutte à goutte à la solution résultante une solution de 20 g de chlorure stanneux dans ml d'acide chlorhydrique concentré à la température ambiante. Après agitation pendant 2 h, on recueille par filtration les cristaux précipités On dissout les cristaux ainsi obtenus 20 dans 240 ml de méthanol et on neutralise la solution par une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium pour précipiter des cristaux que l'on recueille ensuite par filtration Apres concentration de la solution méthanolique, on recristallise le résidu dans l'éthanol pour obtenir 6,3 g d'acide 2-amino-5-l 425 ( 3,4diméthoxybenzoyl)-l-pipérazinyllcinnamique. F 168-170 C, poudre jaune pale. EXEMPLE 5 On dissout 5 g d'acide 2-amino-5-l 4-( 3,4-diméthoxybenzoyl)-lpipérazinyllcinnamique dans un mélange solvant 30 consistant en éthanol et eau Après addition de 0,5 g de charbon palladié à 5 %, on réduit le mélange par l'hydrogène sous pression atmosphérique Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène, on sépare le catalyseur par filtration eton concentre à siccité la phase hydroéthanolique On dissout le 35 résidu dans le chloroforme et on le sépare par chromatographie sur colonne de gel de silice pour obtenir 1,5 g d'acide 3-l 2- amino-5-{ 4-( 3,4-diméthoxybenzoyl)-l-pipéraziny 13 phényllpropionique. F 98-101 C. EXEMPLE 6 On dissout 4,4 g d'acide 3-l 2-amino-5-{ 4( 3,4-diméthoxybenzoyl)-lpipérazinyll-phényllpropionique dans ml d'acide acétique On ajoute à cette solution 1,1 g d'anhydride acétique et on agite le mélange pendant 1 h à la température ambiante Après concentration de l'acide acétique, 10 on ajoute de l'eau au mélange de réaction On recueille par filtration les cristaux précipités, on lave à l'eau et on recristallise dans un mélange solvant d'acétone et d'eau pour obtenir 1,5 g d'acide 3-l 2-aminoacétyl-5-t 4-( 3 4-diméthoxybenzoyl)lpipéraziny 13 phényllpropionique. 15 F 78,5-80,5 C. EXEMPLE DE REFERENCE 4 On dissout 3,5 g de chlorhydrate de 2-nitro-5-pipérazinylcinnamate d'éthyle dans un mélange solvant consistant en ml d'éthanol et 45 ml d'eau et on ajuste la solution à environ 20 p H 7 par l'hydroxyde de sodium aqueux On ajoute à la solution 2 g de nickel de Raney comme catalyseur et on la place dans un autoclave en verre puis on agite à 80 C pendant 4 h sous une pression d'hydrogène de 5 bars Après élimination de l'hydrogène, on reprend le mélange de réaction et on sépare le catalyseur On 25 concentre la solution à siccité et on ajoute du méthanol au résidu pour précipiter des cristaux que l'on recueille ensuite par filtration et on recristallise dans le méthanol pour obtenir 1,3 g de 6-( 1-pipérazinyl)-3 4-dihydrocarbostyrile, F 224-231,5 C. EXEMPLE DE REFERENCE 5 On dissout 8,8 g de l'acide 2-nitro-5-l 4-( 3,4diméthoxybenzoy)-lpiprazinylcinnamique dans 88 ml de DMF et on ajoute à la solution 1,6 g de nickel de Raney comme catalyseur et on fait réagir à 80 C pendant 4 h sous une pression d'hydrogène de 3 bars dans un appareil de Parr Après élimination de l'hydro35 gène, on reprend le mélange de réaction et on sépare le catalyseur. On concentre la solution à siccité et on ajoute du méthanol au résidu pour précipiter des cristaux que l'on recueille ensuite par filtration et on recristallise dans le DMF, puis dans le mélange * chloroforme-méthanol, pour obtenir 5,8 g de 6-l 4-( 3,4-diméthoxybenzoyl)l-pipér Ta 2 nyll-3,4-dihydrocarbostyrile, F 238-239,5 C. De manière analogue à l'exemple 136, on prépare les mêmes composés que ceux obtenus dans les exemples 2,4-49; 64-66,73-87,90 et 91 ci-dessus et 145 et 147 ri-a Drès en utilisant des produits de départ appropriés. EXEMPLE DE REFERENCE 6 t On dissout 1 g d'acide 3-l 2-amino-5-{ 4-( 3,4diméthoxybenzoyl)-lpipérazinyl 3-phényllpropionique dans un mélange solvant chloroformeméthanol et on ajoute à la solution 1 ml d'acide chlorhydrique concentre On agite le mélange résultant pendant 1 h à la température ambiante Après avoir chassé le solvant par distillation, on recristallise le résidu dans le mélange éthanol-chloroforme pour obtenir 500 mg de 6-l 4-( 3,415 diméthoxybenzoyl)-l-pipérazinyll-3,4-dihydrocarbostyrile. F 238-239,5 C, granules incolores. De manière analogue à l'exemple 140, on prépare les mêmes composés que ceux obtenus dans les exemples 1, 2, 4-49, 64-66 et 73-87 décrits cidessus et dans les exemples 20 143, 145, 147 et 148 décrits ci-après, en utilisant des produits de départ appropriés. EXEMPLE DE REFERENCE 7 On dissout 10 g d'acide 3-l 2-aminoacétyl-5ú 4-( 3,4-diméthoxybenzoyl)-lpipérazinyl}-phényllpropionique dans 100 ml de diphényléther et on agite la solution à 90-100 C. Après avoir continué la réaction pendant 8 h, on verse le mélange de réaction dans l'eau et on recueille par filtration les cristaux précipités On soumet les cristaux ainsi obtenus à la chromatographie sur colonne de gel de silice pour les séparer et ensuite on les recristallise dans le mélange méthanol-chloroforme pour obtenir 1,2 g de 6-l 4-( 3,4-diméthoxybenzoyl)-lpipérazinyllcarbostyrile. F 265-266,5 C (décomp), granules jaunes. De manière analogue à l'exemple 141, on prépare 35 les mêmes composés que ceux obtenus dans les exemples 50-53, -63 et 67-72 décrits ci-dessus et dans les exemples 143 et 148 ci-après en utilisant des produits de départ appropriés. EXEMPLE DE REFERENCE 8 On dissout 5 g d'acide 2-amino-5-l 4-( 3,4diméthoxybenzoyl)-lpipérazinyll-cinnamique dans 50 ml de DMF et on ajoute à la solution 0,5 g de charbon palladié à 5 % 7 On fait réagir le mélange à 80 C pendant 4 h sous une pression d'hydrogène de 3 bars en utilisant un appareil de Parr Après séparation de l'hydrogène, on recueille le contenu de l'appareil On sépare le catalyseur, on concentre le mélange de réaction à la moitié de son volume initial et on le verse dans un 10 grand volume d'eau On recueille par filtration les cristaux précipités et on les recristallise dans le mélange éthanolchloroforme pour obtenir 2,9 g de 6-l 4-( 3,4-diméthoxybenzoyl)-lpipérazinyll-3,4dihydrocarbostyrile. F 238-239,5 'C, granules incolores. De manière analogue à l'exemple 142, on prépare les mêmes composés que ceux obtenus dans les exemples 1, 2, 4-49, 64-66, 73-87 décrits ci-dessus et dans les exemples 145 et 147 ci-après en utilisant des produits de départ appropriés. ESSAIS PHARMACOLOGIQUES Préparations de bulbe sinoatrial isolé et sous perfusion sanguine. On effectue des expériences sur des chiens bâtards adultes des deux sexes On obtient les préparations de bulbe sinoatrial à partir de chiens pesant 8-13 kg, anesthésiés par 30 mg/kg de pentobarbital de sodium i v, ayant reçu 1000 U/kg d'héparine i v, 25 puis saignés La préparation, consistant essentiellement en l'atrium droit dans une solution de Tyrode froide, est placée dans une enveloppe en verre contenant de l'eau maintenue à environ 38 C et on la fait circuler en courants croisés par l'artère coronaire droite munie d'une canule avec le sang d'un chien donneur à une pression constante 30 de 100 mm Hg Les chiens utilisés comme donneurs ont un poids du corps de 18-27 kg et sont anesthésiés par 30 mg/kg de pentobarbital de sodium i v On administre de l'héparine de sodium à une dose de 1000 U/kg i v On mesure la tension développée par l'atrium droit au moyen d'un transducteur de mesure de contrainte L'atrium droit est 35 chargé avec un poids d'environ 1,5 g On mesure le rythme du bulbe par un cardiotachymètre commandé par la tension développée de l'atrium droit On mesure le débit sanguin à travers l'artère 3 l coronaire droite au moyen d'un débitmètre électromagnétique On enregistre la tension développée, le rythme du bulbe et le débit sanguin sur des graphiques au moyen d'un appareil enregistreur écrivant à l'encre Les détails de la préparation ont été décrits par Chiba et coll (Japan J Pharmacol 25, pages 433-439, 1975; NaunynSchmiedberg's Arch Pharmacol 289, pages 315-325) 1975 On injecte -301 l des composés par voie artérielle en 4 s Les effets inotropes des composés sont mesurés en pourcentage de la tension développée avant l'injection des composés Les effets des composés 10 sur le rythme du b u 1 b e (battements/min) ou le courant sanguin (ml/min) sont exprimés par la différence entre les valeurs avant et après l'injection des composés. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau 1. Composé essayé. 1 6-l 4-( 3,4-diméthoxybenzoyl)-l-pipérazinyll-3,4-dihydrocarbostyrile, 2 6 '4 ( 3,4-diméthqxybenzoyl)-l-pipérazinyl carbostyrile 3 papavérine (témoin) T A B L E A U Composé essayé Dose Variation de la Variation du débit contraction du sanguin coronarien (nmoles) muscle atrial, %(ml/min) 1 100 79,6 1,2 2 300 145 1,4 3 100 73,8 2,4 Préparations de muscle papillaire isolé et sous perfusion sanguine. On effectue des expériences sur des chiens bâtards adultes des deux sexes On obtient les préparations de muscle papillaire excisé avec le septum ventriculaire à partir de chiens pesant 8-13 kg, anesthésiés par 30 mg/kg de pentobarbital de sodium i v, ayant reçu 1000 U/kg d'héparine i v, puis saignés, 35 la préparation consistant essentiellement en le muscle papillaire excisé avec le septum ventriculaire dans une solution de Tyrode froide On place la préparation dans une enveloppe en verre contenant de l'eau maintenue à environ 38 C et on la fait circuler en courants croisés par l'artère coronarienne droite munie d'une canule avec le sang d'un chien donneur à une pression constante de 100 mm Hg Les chiens utilisés comme donneurs ont un poids du corps de 18-27 kg et sont anesthésiés par 30 mg/kg de pentobarbital de sodium i v On administre de l'héparine de sodium à une dose de 1000 U/kg i v Le muscle papillaire est commandé par des impulsions rectangulaires d'environ 1,5 fois 10 la tension de seuil ( 0,5-3 V) et d'une durée de 5 ms à une fréquence fixe de 120 battements/min, au moyen d'électrodes bipolaires d'excitation On mesure la tension développée par le muscle papillaire au moyen d'un transducteur de mesure de contrainte Le muscle est chargé avec un poids d'environ 1,5 g. 15 On mesure le débit sanguin à travers l'artère septale antérieure au moyen d'un débitmètre électromagnétique On enregistre la tension développée et le débit sanguin sur des graphiques au moyen d'un appareil enregistreur écrivant à l'encre Les détails de la préparation ont été décrits par Endoh et Hashimoto (Am J. 20 Physiol vol 218, p 1459- 1463, 1970) On injecte 10-30 pl des composés par voie artérielle en 4 s Les effets inotropes des composés sont mesurés en pourcentage de la tension développée avant l'injection des composés Les effets des composés sur le courant sanguin (ml/min) sont exprimés par la différence entre 25 les valeurs avant et après l'injection des composés. EXEMPLE DE PREPARATION 1 6-l 4-( 3,4-diméthoxybenzoyl)-1-pipérazinyll3,4-dihydrocarbostyrile 5 mg Amidon 132 mg Stéarate de magnésium 18 mg Lactate 45 mg On prépare de manière classique des comprimés ayant chacun la composition ci-dessus. 2552760- EXEMPLE DE PREPARATION 2 6-l 4-( 3,4-diméthoxybenzoyl)-l-pipérazinyllcarbostyrile 5 mg Amidon 132 mg Stéarate de magnésium 18 mg Lactose 45 mg On prépare de manière classique des comprimés ayant chacun la composition ci-dessus. REVENDICATIONS 1 Dérivés de l'acide carbostyrile, caractérisé en ce qu'ils répondent à la formule générale R 3 _N \ R -N N CH CHCOR 6 R dans laquelle R R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur, R 3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur, un groupe furoyle, un groupe pyridylcarbonyle, un groupe alcanesulfonyle inférieur, un groupe alcoxycarbonyle inférieur, un groupe (alcoxy inférieur)carbonylalkyle inférieur, un groupe phénylsulfonyle 15 qui peut être substitué par un groupe alkyle inférieur sur son noyau benzénique, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur, un groupe phénylcarbonyle, un groupe phénylalkyle inférieur, ou un groupe phénylalcanoyle inférieur, chacun desdits groupes phénylcarbonyle, phénylalkyle inférieur et phénylalca20 noyle inférieur pouvant être substitué sur son noyau benzénique par 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alcoxy inférieur, alkyle inférieur, cyano, nitro, amino, hydroxy, alcanoylamino inférieur, alkylthio inférieur et alcanoyloxy inférieur ou par un groupe alkylènedioxy inférieur, R 6 représente un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy inférieur, R représente un groupe nitro, un groupe amino ou un groupe NHR 7 dans lequel R 7 représente un groupe alcanoyle inférieur, et la liaison carbone-carbone est une liaison simple ou double, ainsi que les sels desdits dérivés, à la condition que lorsque R repré30 sente un groupe nitro, la liaison carbone-carbone soit une liaison double. 2 Dérivés de l'acide carboxylique selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupe phénylcarbonyle substi tué sur son noyau benzénique par I à 3 groupes alcoxy inférieurs, en ce que R 2 représente l'hydrogène et en ce que le substituant de formule R-N N est en para de la position du substituant R. * 3.\% Dérivés de l'acide carboxylique selon la revendication 2, caractérisés en ce que R représente un groupe amino et R représente un groupe hydroxy. 4 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide 3-12-amino-5 l 4-( 3,4-di méthoxybenzoyl)-1pipérazinyl} phényllpropionique. Procédé pour la préparation de dérivés selon la revendication 1, répondant à la formule l 5 R 53 _N \ R -N NCH = CHCOOH N O N 2 R 2 dans laquelle R et R sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale 3 \ R -N CHO R 2 N 2 dans laquelle R et R sont tels que définis ci-dessus, avec de l'acide 30 malonique en présence d'un composé basique. 6 Procédé pour la préparation de dérivés selon la revendication 1, répondant à la formule R NVl H = CHCOR 6 N 2 R 2 dans laquelle R 2 et R 3 sont tels que définis dans la revendication I et R 6 représente un groupe alcoxy inférieur, caractérisé en ce que l'on estérifie le composé de foi-mule R -N N CH = CHC 00 H À NO 2 2 R dans laquelle R et R sont tels que définis ci-dessus avec un alcool 6 ' de formule R H en présence d'un acide. 7 Procédé pour la préparation de dérivés selon la revendication 1, répondant à la formule 3 \ R-N N CHCOR NH 2 R 2 3 6 -abn ottl dans laquelle R 2, R 3, R 6 et la liaison carbonecarbone sont tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule R 3 N = CHCOR 6 R 2 3 6 -ess dans laquelle R 2, R 3, R sont tels que définis ci-dessus. 8 Procédé pour la préparation de dérivés selon la revendication 1, répondant à la formule R -N N 6 = R C CHCOR R 7 R 2 dans laquelle R, R, R, R et la liaison carbone-carbone sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on acyle un composé de formule R -N N CH 6 > N CH CHOR R' dans laquelle R, R 3, R et la liaison sont tels que définis cidessus, avec un acide alcanoique inférieur, ou un anhydride d'acide 30 alcano que inférieur ou un chlorure d'acide alcanoique inférieur.