Brevet FR2553418A1 — publié le 19850419

1. La présente invention se rapporte à des dérivés d'acide 7 B-(oxo- carbonamido hétérocyclique saturé) 3-c 6 c phem-4-carboxylique antibactériens représentés par la formule suivante: Y -CHOONH z C( G CHP o COOK 2 (I) (o R est l'hydrogène ou le groupe méthoxy; R 1 est l'hydrogène ou un groupe nucléophile; R 2 est l'hydrogène, un métal léger ou un groupe de protec20 tion du groupe carboxy; 2. X est l'oxygène, le soufre, le groupe sulfinyle ou sulfonyle; Y est un groupe alkylène contenant un ou plusieurs hétêroatomes; et Z est l'hydrogène ou un substituant). Le groupe nucléophile représenté par R a 1 a 8 atomes de carbone à l'exclusion du groupe de protection et est un groupe ammonio hétérocyclique à 4 à 6 atomes de carbone et son contre-ion,un groupe alcanoyloxy ayant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe carbamoyloxy éventuellement protégé sur l'azote, un halogène, un groupe thio hétérocyclique ayant 4 à 8 atomes de carbone ou un groupe sulfoxydo hétérocyclique. Le groupe ammonio hétérocyclique peut être un groupe pyridinium, carbamoylpyridinium, alkylpyridinium ou analogues Son contre-ion est un'halogène, le groupe ni15 trique, sulfurique, alcanoique, ou un anion semblable ou un ion 4-carboxylate Un groupe alcanoyloxy préférable est un groupe acétyloxy L'halogène peut de préférence être le chlore ou le brome Le groupe thio hétérocyclique est un groupe thio substitué par un cycle mono ou di-cyclique, 20 hétéroaromatique, pentagonal à hexagonal contenant 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, et éventuellement ayant divers substituants Parmi ces hétérocycles, des hétérocycles préférables ont 3 à 4 hétéroatomes et un système de noyau pentagonal Des hété25 rocycles spécialement préférables sont le triazole, l'oxadiazole, le thiadiazole et le tétrazole L'imidazole, la triazine et la dihydrotriazine sont également préférables. Le substituant a 1 à 8 atomes de carbone et peut être choisi entre autres parmi les groupes alkyle, cyanoalkyle, carboxy30 alkyle, carbamoylalkyle, hydroxamoylalkyle, alcoxamoylalkyle, aminoalkyle, aminoalkyl N-alkylé, uréidoalkyle, haloalkyle, carbamoylhaloalkyle, arylthioalkyle, thioalkyle hétérocyclique, sulfamoylalkyle, alkényle, carboxy, amino, nitro, hydroxy, oxo, halogène, etc, à liaison par des atomes de car35 bone, d'azote, d'oxygène, d'halogèrm ou analogues Des groupes 3. carboxy, carbamoyle, amino, hydroxy, oxo, etc peuvent classiquement être protégés pour la réaction ou l'utilisation Plus de deux substituants peuvent se combiner pour former un cycle Un groupe thio hétérocyclique très préfé5 rable pour R peut être un groupe tétrazolylthio ou thiadiazolylthio éventuellement substitué par le groupe méthyle, hydroxyéthyle, carboxyméthyle, carbamoylméthylet amino, aminoéthyle, dialkylaminoéthyle ou cyanométhyle. Le groupe de protection du groupe carboxy repré10 genté par R 2 a jusqu'à 15 atomes de carbone et est connu dans les domaines des pénicillines et des céphalosporines et peut être introduit ou soumis à une suppression de la protection sans changement nocif sur d'autres parties de la molécule lun ester aralkylique (par exemple l'ester ben15 zylique, méthylbenzylique, diméthylbenzylique, méthoxybenzylique, éthoxybenzylique, nitrobenzylique, aminobenzylique, diphénylméthylique, phtalidylique, phénacylique, etc),t un ester alkylique substitué (par exemple l'ester trichloroéthylique, t-butylique, allylique, etc), un ester arylique (par exemple l'ester pentachlorophénylique, indanylique, etc), un Nhydroxyaminoester (ester avec l'acétone oxime, l'acétophénone oxime, l'acétaldoxime, la N-hydroxysuccinimide, la N-hydroxyphtalimide, etc), un anhydride avec un acide carbonique ou carboxylique, ou analogues Une amide ou un 25 hydrazide substitué et réactif est équivalent et inclus dans ce groupe de protection du groupe carboxy Ces parties de protection peuvent être en outre substituées comme indiqué ci-dessus Les groupes de protection du groupe carboxy spécialement utiles sont ceux formant des esters, alkyliques (groupes alcanoyloxyalkyle, alcoxyalkyle, aminoalkoxyalkyle, etc), aralkyliqus (par exemple benzyle, p-nitrobenzyle, phénacyle, phtalidyle, diphénylméthyle, etc) et aryliques (phényle, halophényle,etc) Des dérivés carboxy spécialement utiles parmi les composés (I) sont des dérivés 35 bien connus,disponibles au point de vue médical,comprenant 2553418. 4. des sels de métaux légers et des esters pharmaceutiquement acceptables Les sels préférables de métaux légers sont ceux d'un métal formant un ion physiologiquement acceptable et appartenant au premier au troisième groupe, 2 ëme à 4 ème séries du tableau de classification périodique des éléments Le lithium, le sodium, le potassium, le magnésium, le calcium, l'aluminium et analogues sont préférables Les esters pharmacologiques représentent des produits antibactériens puissants lors de l'administration par voie orale ou 10 parentérale comprenant un ester alkylique substitué ayant 1 à 8 atomes de carbone,bien connu (par exemple l'ester alcanoyloxyalkylique, l'ester alcoxycarbonyloxyalkylique, l'ester 2-oxo-l,3-dioxolénylméthylique, etc), l'ester aralkylique substitué ayant 7 à 10 atomes de carbone (par exemple l'ester phénacylique, l'ester phtalidylique, etc) et l'ester arylique substitué ayant 6 à 10 atomes de carbone (par exemple l'ester phénylique, l'ester xylylique, l'ester indanylique, etc),tous étant disponibles dans les composés (I). Un groupe alkylène Y divalent ayant un hétéro20 atome dans sa chaîne a de préférence 3 à 7 atomes dans la chatne,n'ayant pas d'insaturation dans sa cha Tne, et la chaîne a 1 à 4 hétéroatomes, c'est-à-dire l'azote, l'oxygène ou le soufre Le soufre peut être introduit dans des groupes -S-, -SO-, ou -502- De préférence Y représente des groupes 25 -NHCH 2 CH 2 CH 2-, -NHCH 2 CH 2 S et -NHCH 2 S formant un noyau de pipéridine, de thiomorpholine ou de thiazolidine. Le substituant représenté par Z peut avoir jusqu'à 8 atonmes de carbone à l'exclusion d'un groupe de protection et peut avoir 1 à 4 substituants et peut être une fonction 30 carbonée (par exemple alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, alkyle substitué, aralkyle, alkylidène, aryle, alcanoyle, nitrile, carbamoyle, carboxy, etc), une fonction oxygénée (hydroxy,alcoxy, oxo etc), une fonction soufrée (alcanesulfonyle, arylsulfényle, etc), un halogène (Cl, Br, F, I, 35 etc) ou analogues qui peut être en outre substituée Un substituant sur le soufre comprend un groupe oxo formant un sulfoxyde ou une sulfone Des substituants spécialement utiles sont des groupes alkyle, alkényle, cyano, carboxy, carboxy protégé, carboxyalkyle, hydroxyaminocarbonylalkyle, carbamoylalkyle, cyanoalkyle, aminoalkyle, uréidoalkyle, dialkylaminoalkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, alkylthioalkyle,arylthioalkyle, haloalkyle, sulfamoylalkyle, alcoxysulfonylalkyle, alkylsulfonylalkyle, nitro, amino, hydroxy, alcoxy, acyloxy, aryloxy, oxo, halogène ou analogues. Parmi ces définitions, la partie alkyle est un groupe alkyle à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique. La partie acyle est un groupe alcanoyle, alkénoyle, carbalcoxy, carbamoyle, sulfo, alkylsulfonyle, sulfamoyle, a chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique,aroyle monocyclique ou dicyclique, aralcanoyle, arylalkénoyle, carbaralcoxy, arylsulfonyle, ou analogues, o la partie aryle peut être un groupe hétérocyclique ayant de l'azote, de l'oxygène ou du soufre, ou des hétéroatomes semblables La partie aryle peut être un groupe homo ou hétéroaryle, pentagonal ou hexagonal et 20 mono ou dicyclique ayant des hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène, le soufre,etc Un groupe hétéroaromatique représentatif comprend un groupe pyrrolyle, furyle, thiényle, pyrazolyle, imidazolyle, oxazolyle, thiazolyle, triazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, tétrazolyle, thiatria25 zolyle, oxatriazolyle, pyridyle, pyronyle, thiopyronyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazinyle, indolyle, benzofurvle, benzothiényle, tétrazolopyridazinyle, purinyle, quinolyle,isoquinolyle, pyridopyridyle, benzopyronyle, etc. Ces groupes peuvent en outre avoir une insaturation, 30 un hétéroatome, un substituant, etc Le substituant peut être une fonction carbonée (par exemple alkyle, alkényle, alkylidène, alkynyle, aralkyle, aryle, carboxy, carboxy protege, carbamoyle, alcanoyle, alkénoyle, aralcanoyle, aroyle, aminoalkyle, cyano, etc), une fonction azotée (amino, hydrazinyle, 35 azido, diazo, alkylamino, arylamino, amino acylé, alkylidèneamino, imino, nitroso, nitro, etc), une fonction oxygénée 6. (hydroxy, alcoxy, aralcoxy, aryloxy, acyloxy, oxo, etc), un groupe soufré (mercapto, alkylthio, arylthio, acylthio, thioxo, sulfinyle, sulfonyle, sulfo, sulfo protégé etc), une fonction phosphorée (phospho, etc), un atome d'halogê5 ne (fluor, chlore, brome, iode, etc), et analogues, et peut former un cycle. Le groupe de protection peut être formé par ceux pour la protection contre un changement nocif durant les réactions: groupe hydrocarboné, acyle, silyle alkylé, alcoxy10 silyle, alkylphosphinyle, etc, pour le groupe hydroxy, amino, mercapto ou analogues; un ester, un anhydride d'acide, une amide, un hydrazide, ou analogues pour le groupe carboxy ou sulfoj et d'autres groupes de protection classiques, spécialement ceux introduits ou retirés sans effet nocif sur 15 d'autres parties de la molécule. Des composés représentatifs de la présente invention comprennent l'acide 7 ( 3-oxotétrahydro-1,4-thiazin-2-yl) carboxamido-7 a-méthoxy-3-( 1méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl-1dêthia-l-oxa-3-céphem-4-carboxylique, l'acide 7 ( 3-oxoté20 trahydro-l,4-thiazin-2-yl) carboxamido-7 a-méthoxy3-( 1-( 2hydroxyéthyl) tétrazol-5-yl)thiométhyl-l-déthia-l-oxa-3céphem-4carboxylique, l'acide 7 ( 3-oxotétrahydro-l,4-thiazin-2-yl)carboxamido-7 a-méthoxy-3 ( 1-cyanoéthyltétrazol-5yl)thiométhyl-l-déthia-l-oxa-3-céphem4-carboxylique, l'aci25 de 7 e-( 3-oxotétrahydro-1,4-thiazin-2-yl) carboxamido-7 e-méthoxy-3-( 1-carboxyméthyltétrazol-5-yl)thiométhyl-1déthial-oxa-3-céphem-4-carboxylique, 1 'acide 75-( 3-oxotétrahydro1,4thiazin-2-yl)carboxamido-7 a-méthoxy-3 ( 11-carbamoylméthyltétrazol-5-yl) thiométhyl-l-déthia-1-oxa-3-céphem-430 carboxylique, et leur sel de sodium. Le composé (I) est un agent antibactérien contre les bactéries aérobies ou anaérobies et gram-positives (Staphylococci, etc) ou gram-négatives (Escherichia coli, etc) et est utile comme produit pharmaceutique bactérici35 de ou bactériostatique pour les êtres humains ou l'utilisation vétérinaire pour la prévention ou le traitement 7. d'infections, comme désinfectant, comme produit de conservation,ou oreie produit pour les denrées périssables (anti-décomposition) Le composé (I) est stable, a de moindres effets secondaires et est supérieur par suite de son activité contre les bactéries résistant à d'autres produits pharmaceutiques, et par suite de ses caractères pharmacologiques (absorption, distribution, métabolisme, excrétion, etc), spécialement son niveau élevé dans le sang pendant un temps plus long. Pour l'utilisation mdéciale, il est administré par 10 voie externe,orale, topique ou par injection pour la préven tion ou le traitement d'une infection provoquée par des bactéries sensibles à une dose quotidienne de 10 microgrammes à 1 milligramme par voie externe, 0,2 à 5 grammes par voie intraveineuse, ou 1 à 2 grammes par voie orale du composé (I), 15 si on l'exige par formulation avec des additifs classiques. Cette préparation pharmaceutique peut-être une ampoule, une fiole,une poudre, une boulette, un granulé, une capsule, une tablette, du sirop sec, une suspension,une solution, une émulsion, un onguent, une injection, un produit pharmaceu20 tique par voie orale, un produit d'inhalation, une bouillie, une solution oculaire, une préparation nasale, une solution pour les oreilles, un trochisque, un suppositoire, une pulvérisation ou analogues pour l'application entérale,parentérale, topique, locale etc L'acide carboxylique ou son sel de métal léger en tant que corposé (I) peut être utilisé en tant qu'injection intraveineuse, produit sous forme de goutte, injection intramusculaire ou sous-cutanée (fiole, ampoule, etc) si on l'exige mélangé avec un excipient (stabilisant, produit de solubilisation, etc) Un ester pharmacologique 30 peut être utilisé par voie orale (poudre, boulette, granule, capsule, sirop sec, solution, tablette, suspension, etc), par voie externe ou topique (solution, onguent, émulsion, suppositoire, pulvérisation, etc). Le composé (I) peut être aussi utilisé comme matiè35 re première pour réaliser l'essai de la sensibilité de 8. bactérie ou comme matière de départ pour synthétiser d'autres produits anti-bactériens compris dans le domaine ou à l'extérieur du domaine de protection de la présente invention. Le composé (I) peut être synthétisé par exemple, par les procédés suivants. ( 1) Formation de sel Le composé (I) ayant le groupe 4-carboxy sur le noyau de céphem peut former un sel de métal léger correspon10 dant par réaction avec une base ou par réaction d'échange avec un sel métallique léger d'autres acides carboxyliques Le mode opératoire peut être un de ceux classiques dans la technique, par exemple par neutralisation de l'acide libre avec un bicarbonate de métal léger, ou par traite15 ment avec un carboxylate inférieur de métal alcalin dans un solvant organique polaire (alcool, cétone, ester, etc) et puis en ajoutant un solvant difficilement soluble pour séparer le sel recherché La réaction se termine ordinairement en 1 à minutes à une température inférieure à 50 C Le temps peut 20 être plus long, si aucune réaction secondaire ne se produit. Des préparations antibactériennes peuvent être réalisées en formulant des sels ainsi produits sous forme de solides (cristaux, poudres, etc) ou par lyophilisation. ( 2) Suppression de la protection des groupes de protection 25 du groupe carboxy Suivant la suppression classique de protection du groupe carboxy protégé dans le composé (I), on obtient le composé carboxy (I): a) Un ester, une amide ou un anhydride fortement réactif en tant que groupe de protection du groupe carboxy peut être soumis à la suppression de la protection dans un solvant aqueux avec un acide,une base, une solution tampon ou une résine échangeuse d'ions Quand la réactivité est insuffisante,on peut l'augmenter de manière classique pour 35 supprimer la protection plus facilement (par traitement 9. d'ester trichloroéthylique, p-nitrobenzylique, phénacylique avec un métal et un acide, hydrogénation catalytique dithionate, etc). b) Les esters aralkyliques peuvent être soumis à l'en5 lèvement de la protection par réduction catalytique La réaction peut être réalisée classiquement avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur (palladium, nickel, etc). c) Les esters aralkyliques, cyclopropylméthyliques, sulfonyléthyliques etc, peuvent être soumis à l'enlèvement 10 de la protection par solvolyse (avec un acide minéral, un acide de Lewis,un acide sulfonique, un acide carboxylique fort,etc), si on l'exige en présence d'un produit de balayage de cation. d) Les esters phénacyliques, alkényliques, hydroxyaralky15 liques etc, peuvent être soumis à l'enlèvement de la protection avec une base ou un réactif nucléophile Les esters phénacyliquesphotochimiquement actifs sont soumis à l'enlèvement de la protection par irradiation. e) L'ester 2-alkénylique est soumis à l'enlèvement de la protection avec un alcanoate de métal alcalin et un complexe palladium triphénylphosphine donnant un sel de métal alcalin. f) Et d'autres suppressions équivalentes de la protection du groupe carboxy. ( 3) Introduction du substituant en position 3 Les composés (I) ayant le groupe 3-méthyle substitué par un groupe se séparant ou un atome se séparant peuvent être traités avec un thiol hétéroaromatique, une base aromatique ou son dérivé réactif donnant le composé recherché (I). 30 Ici, le groupe se séparant est de préférehce un halogène réactif, un groupe sulfonyloxy, alcanoyloxy, etc Des dérivés réactifs préférables de ce thiol sont les sels de métaux alcalins, le sel d'ammonium, l'ester de thiol carboxylate, etc La réaction se déroule entre O et G 60 C même dans un sol35 vant anhydre ou aqueux Cette réaction est accélérée par un 10. agent de déshydratation, de chlorures de phosphoryle, des rhodanates, etc. Les composés (I) ayant le groupe carbamoyloxyméthyle à la position 3 peuvent être produits par traitement du composé 3-hydroxyméthylique (I), protégé sur le groupe carboxy en position 4,avec un dérivé réactif d'acide carbamique N protégé et le produit est soumis à l'enlèvement de la protection en conservant le groupe carbamoyloxy. ( 4) Amidation Une réaction d'amine (II) ou de son dérivé réactif avec l'acide carboxylique (III) ou son dérivé réactif donne l 'amide Y-CHCOOH R XJ V 1 YY-CHCONH: x' z co (m) > Cr C Uz co o O Nt:22 fi: 1 ". dû)* CCO J (I) coo R 2 (R coo l' (I) ou ses dérivés. Le dérivé réactif de l'amine (II) est _celui ayant le groupe 7-amino activé par un groupe silyle (triméthylsi25 lyle, méthoxydiméthylsilyle, tbutyldiméthylsilyle, etc), stannyle (triméthylstannyle, etc), alkylène (en tant que partie du groupe énamino du groupe amino avec un aldéhyde, l'acétone, 1 ' acétylacétone,un acétoacétate, 1 ' acétoacétonitrile, l'acétoacétanilide, la cyclopentanedione, l'acétyl30 butyrolactone, etc), un groupe alkylidène ( 1-haloalkylidène, 1-haloaralkylidène, lalcoxyalkylidène, 1-aralcoxyalkylidène, l-alcoxy-l-phénoxyalkylidène, alkylidène, aralkylidène, etc), un acide (acide minéral, acide carboxylique, acide sulfonique, etc en tant que sel de l'amino), etc) ou analogues, 35 ou celui protégé sur d'autres fonctions de la molécule. 11. Les dérivés réactifs de l'acide carboxylique (III) peuvent être un anhydride d'acide, un halogénure, un ester réactif, une amide réactive, un azothydrure ou autre dérivé classique pour l'acylation. On indique dans ce qui suit certains réactifs et modes opératoires pour cette amidation. i) Acide libre (III) En présence d'un réactif de condensation lcarbodiimide (N,N'-diéthylcarbodiimide, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, etc), composé carbonylé (carbonyl10 diimidazole, etc), sel d'isoxazolinium, composé acylamino ( 2-éthoxy-1-éthoxycarbonyl-1,2dihydroquinoleine, etc), amidase, etc l,l'amine (II) est traitée avec un acide carboxylique (III), de préférence dans un solvant neutre (hydrocarbure halogéné, nitrile, éther, amide, etc comme solvant ou leur mélange), de préférence suivant 1 à 2 équivalents molaires d'acide carboxylique (III) et 1 à 2 équivalents molaires du réactif de condensation par rapport à l'amine (II). ii) Anhydride d'acide Ceci comprend un anhydride symétrique et un anhydride mixte de l'acide carboxylique (III) lavec un acide minéral (acide phosphorique, acide sulfurique, semi-ester carbonique, etc), un acide organique (l'adide alcanoique, l'acide aralcanoique,l'acide sulfonique, etc) ou un acide halogénhydriquel, un anhydride intramoléculaire (cétène, isocyanate, etc), et de l'acide carboxylique (III). 25 De préférence, l'amine (II) ou son dérivé réactif est soumise à l'amidation avec 1 à 2 équivalents molaires de l'anhydride d'acide en présence de O à 1 équivalent molaire d'un produit de balayage d'acide lbase minérale (oxyde, hydroxyde, carbonate, bicarbonate, etc de métal alcalin ou de métal alcalino30 terreux, etc), base organique (amine tertiaire, base aromatique, etc); oxirane (oxyde d'alkylène, oxyde d'aralkylàne etc); sel de pyridinium (trichlorure de tripyridiniumtriazine,etc); agent adsorbant (produit dit Celite, etc), ou analoguesl, de préférence dans un solvant neutre (hydrocarbu35 re halogéné, nitrile, éther, amide, etc, comme solvant ou leur mélange). 12. iii) Halogénure d'acide C'est un anhydride mixte d'acide carboxylique (III) avec un acide halogénhydrique Ainsi, 1 à 2 équivalents molaires de cet acide halogénhydrique sont de préférence mis à réagir avec 1 équivalent molaire de 5 l'amine (II) ou de son dérivé réactif comme donné en ii) ci-dessus en présence de 1 à 10 équivalents molaires du produit de balayage d'acide dans un solvant (hydrocarbure halogéné, nitrile, éther, ester, cétone, dialkylamide, eau, ou autre solvant semblable ou leur mélange). iv) Ester réactif Ceci comprend un énolester (ester vinylique, ester isopropénylique, etc), un ester arylique (ester phénylique, ester halophénylique, ester nitrophénylique,etc), un ester hétérocyclique (ester del 1-hydroxybenzotriazole, etc), un ester avec un composé N- hydroxylé, un ester de diacylhydroxylamine, un thioester, ou analogues ayant un groupe ester réactif classique C'est utilisé comme décrit ci- dessous Les esters à réaction enzymatique (ester alkylique inférieur etc) peuvent être utilisés classiquement dans un solvant aqueux en présence d'une amidase. v) Amide réactive Ceci comprend une amide aromatique (amide avec l'imidazole, le triazole, la 2-éthoxy-1,2-dihydroquinoléine, etc), un diacylanilide, ou analogues de l'acide (III) traité comme donné cidessous, et vi) Un composé formimino (halogénure de N,N-diméthylformimi25 noester, etc) de l'acide (III). Les réactions de iv) à vi) sont réalisées en traitant 1 équivalent molaire de l'amine (II) ou de son dérivé réactif avec 1 à 2 équivalents molaires de l'acide carboxylique (III) ouson dérivé réactif dans un solvant neutre (hydrocar30 bure halogéné, éther, cétone, nitrile, amide, ester, etc. comme solvants ou leur mélange) pendant 1 à 5 heures entre -20 C et 40 C. ( 5) Méthoxylation Les composés de formule (I) mais ayant l'hydrogène en 35 position 7 sont traités avec un réactif de N-halogénation, 13. un réactif d'enlèvement d'acide halogénhydrique, et du méthanol pour donner le composé correspondant (I) à partir du composé 7-alpha ou 7-béta-hydrogéné. Le mode opératoire est par exemple comme suit: a) réaction avec un hypochlorite d'alkyle (hypochlorite de t-butyle, etc) et un méthylate de métal alcalin (méthylate de lithium, méthylate de sodium, etc) dans du méthanol. b) Réaction avec un halogène moléculaire et une base (alkylate métallique, par exemple méthylate de lithium, méthylate 10 de sodium, méthylate de magnésium, DBU ( 1,5-diazabicyclo l 5,4,0 l-5-undécène),triéthylamine, picoline, etc) dans du méthanol. c) Réaction avec un réactif de N-halogénation (sel formé d'hypohalite, ester formt d'hypohalite, N-haloamlide, N-haloilmide, 15 etc) et réactif d'enlèvement d'acide halogénhydrique, (alkylate de métal alcalin, arylmétal alcalin, etc) et puis traitement avec du méthanol. ( 6) Protection du groupe carboxy ou d'autres fonctions réactives Quand le composé (I) est soumis à une réaction chimique pour constituer un autre composé (I), des groupes fonc-. tionnels autres que le groupe recherché sont quelquefois protégés par des procédés classiques dans la technique comme donné dans divers articles de littérature, etc. La protection et la suppression de la protection des groupes fonctionnels sont décrites par exemple dans l'ouvrage de J F W McOmie, Ed, "Protective Groups in Organic Chemistry", p 183 ( 1973), Pienum Press, N Y; dans l'ouvrage de S Patai, Ed "The Chemistry of Functional 30 Groups", P 505 ( 1969), Interscience Publ, John Wiley & Sons Ltd, Londres; dans l'ouvrage de Flynn ed, "Cephalosporins and Penicillins", Academic Press, N Y, ( 1972) et d'autres liires ou littératures de brevet. Par exemple, le grou De htydroxy est protégé par acyla35 tion, éthérification,etc; le groue est protégéc par estérification, 14. acylation, formation d'énamine, introduction de groupes silyles, etc; le groupe carboxy est protégé par estérification, amidation, formation d'anhydride d'acide, etc; chacun d'une manière classique L'introduction d'ester phy5 siologiquement actif pour améliorer le caractère pharmacologique est aussi conprisedans cette réaction, par exemple par traitement de l'acide carboxylique (I) avec une base pour former un sel et puis avec un halogénure pour donner l'ester recherché (I) . ( 7) Conditions réactionnelles Les réactions ( 1) à ( 6) peuvent ordinairement être réalisées classiquement dans un solvant inerte entre 30 C et 100 C, de préférence entre -20 C et 50 "C pendant 10 minutes à 5 keures dans un solvant, si on l'exige dans un état 15 sec Le solvant de réaction peut être un hydrocarbure, un hydrocarbure halogéné, un éther, une cétone, un ester, un hydrocarbure nitre, un nitrile, une amide, un sulfoxyde, un acide carboxylique, une base organique, un alcool, de l'eau, ou autre solvant industriel semblable ou leur mélange. 20 ( 8) Traitement Les produits peuvent être obtenus à partir du mélange réactionnel en retirant les produits de contamination (solvants, matières de départ n'ayant pas réagi, sous-produits, etc) par extraction classique, évaporation, lavage, séchage, 25 etc et isolement du produit par traitement ordinaire (adsorption, élution, distillation, précipitation, séparation, chromatographie, etc). ( 9) Exemples et préparations Les exemples suivants illustrent les réalisations 30 de la présente invention. Les constantes physicochimiques des produits sont résumées dans les tableaux Dans les tableaux, IR présente les valeurs en cm 1, RMN présente les valeurs 6 et les valeurs J présentent les constantes de couplage à l'échelle 35 de Hz Dans les exemples,"partie" représente la partie en poids et "l'équivalent" représente l'équivalent molaire de 15. chaque matière par rapport à la matière de départ forage de béta-lactame. Le mode opératoire de traitement est ordinairement comme suit: Le mélange réactionnel,si on l'exige après addi5 tion de solvant (eau, dichlorométhane, etc), est lavé avec de l'eau, séché et concentré sous vide Le résidu est cristallisé, précipité ou filtré, si on l'exige après chromatographie sur du gel de silice Les constantes physiques du produit sont identifiées avec celles des échantillons authen10 tiques. Les abréviations utilisées sont comme suit BH représente benzhydryle, Me représente méthyle, Et représente éthyle, PNB représente p-méthoxybenzyle, Ftdyl représente phtalidyle, S Tet représente 5-sulfuroté15 trazol-l-yle, Ph représente phényle, POM représente pivaloyloxyméthyle, AOM représente acétoxyméthyle et BAK représente l-(éthoxycarbonyloxy) éthyle. Préparation 1 HOOC IN CH 3 O CH 3 Dans du tétrahydrofurane ( 20 ml) contenant de la diisopropylamine ( 1,82 ml) on ajoute du n-butyllithium à 30 15 % hexane ( 7,5 ml) et le mélange est agité pendant 25 minutes Dans cette solution on ajoute de la l-méthyl-2-. azétidinone goutte à goutte à -70 C et, après 20 minutes, du carbonate de diéthyle ( 1,33 ml) Apres 2 heures et demie d'agitation, le mélange réactionnel est trempé avec de 35 l'acide chlorhydrique à 10 % ( 15 ml) et extrait avec de 16. l'acétate d'éthyle Le solvant est évaporé pour donner de l'ester éthylique d'acide l-méthyl-2-oxoazetidine-3-carboxylique ( 476 mg) C'est une huile incolore. -1 IR (CHC 13) V 1760, 1725 cm Elle est hydrolysée avec de la soude 1 N dans l'acétone ( 5 parties en poids) La partie acide est prise pour donner l'acide carboxylique correspondant C'est une huile incolore. RMIN (CDC 13) 6: 2,88 (s, 3 H),3,33 3,65 (m, 2 H), 4,6 10 4,25 (m, 1 H). Préparation 2 NCOOCH 2 Ph h Jvo Nc O Oc H P_:OOH H Dans une solution d'ester diéthylique d'acide sodiomalonique préparé à partir d'hydrure de sodium ( 704 mg), de malonate de diéthyle ( 3 mi) et de tétrahydrofurane ( 10 ml) on ajoute de l'ester benzylique d'acide aziridine-: l-carboxylique ( 1,8 g) Apres 22 heures à la température ambiante, le mélange est neutralisé avec de l'acide phosphorique à 10 %/ 25 lavé avec de l'eau,séché et concentré pour donner de l'ester éthylique d'acide l-carbobenzoxy-2-oxopyrrolidine-3-carboxylique ( 1,85 g) C'est une huile IR (CHC 13) v: 1785, 1730 cm 1 Ce produit est soumis à l'hydrogénolyse avec du charbon-palladium à 10 % dans l'éthanol pour donner de l'es30 ter éthylique d'acide 2-ompyrrolidihe -3-carboxylique p f. -1 74,5 75,5 C IR (CHC 13) v: 3440, 1735, 1710 cm Il est hydrolysé avec de la soude 1 N à la température ambiante pendant 30 minutes pour donner de l'acide 2oxopyrrolidine-3-carboxylique p f 122 127 C. 17. Préparation 3 Cg C 2 CONH 2 COOH CH 2 (Coo C 2 H 5)2 o 0 N À H A une solution de malonate de diéthyle ( 6,1 ml) 10 dans de la N,Ndiméthylformamide ( 30 ml) on ajoute de l'hydrure de sodium à 60 % ( 1,6 g) à O C et,après 8 minutes, de la chloroacétamide ( 1,87 g) Après agitation à la température ambiante pendant 3 heures et demie, le mélange est neutralisé avec de l'acide acétique et extrait à l'acétate d'éthyle L'extrait est lavé avec de l'eau et concentré pour donner de l'ester éthylique d'acide 2,5-dioxopyrrolidine-3carboxylique C'est une huile. RMN (CDC 13) d: 1,33 (t, 3 H, 7 Hz), 4,28 (q, 2 H, 7 Hz), 9,03 (large s, 1 H). Il est hydrolysé avec de la soude i N La fraction d'acide est lavée avec de l'eau et concentrée pour donner de l'acide 2,5-dioxopyrrolidine-3carboxylique p f 120 126 C (décomposition). Préparation 4 12) *R 2 CHO HSCH 2 COO Et _cooa RDIH 2 R 2 5 j ( 1) x R; O 2 N o ( 4) p ()l De l'amine ( 1) ( 1 équivalent) et de l'aldéhyde ( 2) 18. ( 1 équivalent) sont mis à réagir en refroidissant pendant 1 à 5 heures L'imine produite ( 3) dans du toluène est traitée avec de l'acide thioglycolique ( 1 équivalent) et 1/100 de partie en poids de monohydrate d'acide p-toluènesulfoni5 que pendant 1 à 30 heures, lavée avec de l'eau et concentrée pour donner la thiazolidine ( 4) Elle est traitée dans du tétrahydrofurane ( 10 parties) avec du chloroformiate d'éthyle ( 1 équivalent) en présence de diisopropylamidure de lithium ( 2 équivalents) à -70 C jusqu'à -20 "C pendant 0,1 à 10 1 heure pour donner de l'ester éthylique d'acide thiazolinonecarboxylique (ester 5-éthylique) Il est hydrolysé avec de la soude l N dans l'éthanol entre O OC et 30 C pour donner de l'acide 2-oxothiazolidine-5-carboxylique ( 5). Le spectre d'absorption dans l'infrarouge de ces 15 produits sont indiquées dans le tableau suivant. 25534 1 8 19. S L R/ N O R 1 ( 1) Spectre dans C R 2 i,N O 1 No R' 00 C 2 H 5 COOH 2 " '4 1-' O R' e (g) (il) l'infrarouge (CH Cg 3) 15 20 25 30 | a 1 R' 1 7 i __ R 2 I C Hj H 730, 1685 1765, 730, b CH 3 CH 3 1665 1740,1685 1680 c j CH 3 C 2 H 5 1675 1730,1675 1,00,t,3 H,7 ces ______l 6 H; 1 37 o, 1 o,,3 Hz C 1765,1725, f n-C 3 H 7 CH 3 1670 -1740,1680 1625 I-_CH 2 C 2 THP ether THP ther. g -:J H ' 1730 1685 HO 3420,1670 1675 130,1685 i -CH Ph 1680 1730 1680 _CH _ 20. Préparation 5 CN Ni GN Ci S CH S C OOút & ask J&), coo E:: CH 3 Ci 3 CN o C N 2 5 COO Et CH 2 S COOH Une solution de diisopropylamidure de lithium préparée à partir de diisopropylamine ( 336 pi) et de nbutyllithium à 16 % dans de l'hexane ( 1,5 ml) est diluée avec du tétrahydrofurane ( 20 ml) Cette solution est ajoutée goutte 20 à goutte à une solution de 3-méthyl-2,2-cyanométhylènethiazolidin-4-one ( 308 mg) dans du tétrahydrofurane ( 4 ml) en refroidissant à -70 C Après 5 minutes, du chloroformiate d'éthyle ( 228 pi) est ajouté à la solution mélangée Après minutes, le mélange réactionnel est chauffé jusqu'à Oo C, neutralisé avec de l'acide acétique et concentré Le résidu est dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'eau, et concentré pour donner de l'ester éthylique d'acide 3-méthyl-2,2cyanométhylene-4-oxothiazolidine-5-carboxylique ( 105 mg) RMN (CDC 13)6: 1,30 (t, 3 H, 7 Hz), 3,17 30 (s, 3 H), 4,28 (q, 2 H, 7 Hz), 4,80 (s, 1 H), 4,87 (s, 1 H). Cet ester ( 435 mg) dans du méthanol ( 20 ml) est traité avec des traces d'iode et de magnésium ( 1,1 g) à 0 OC pendant 30 minutes Apres 3 heures et demie d'agitation à la température ambiante, le mélange réactionnel est 35 acidifié avec de l'acide chlorhydrique et extrait avec de 21. l'acétate d'éthyle L'extrait est lavé avec de l'eau, séché et concentré pour donner de l'ester éthylique d'acide 2-cyanométhyl-3-métkhyl-4oxothiazo l idine-5-carboxylique ( 282 mg). -.1 IR (CHC 13) v: 2960, 2240, 1730, 1685 cm R 4 N (CDC 13)6: 1,32 Ct, 3 H, 7 Hz), 3,07 (s, 3 H), 3,13 (d, 2 H, 9 Hz), 4,25 (q, 2 H, 7 Hz), 4,35 (s, 1 H), 4,7-5,0 (m, 1 H). Ce produit dans l'éthanol ( 3 ml) est agité avec de la soude 1 N ( 3 ml) à O C pendant 45 minutes Le mélange o 10 est neutralisé avec de l'acide chlorhydrique dilué et extrait avec de l'acétate d'éthyle L'extrait est lavé avec de l'eau,séché et concentré pour donner de l'acide 2-cyanométhyl-3-méthyl-4oxothiazolidine-4-carboxylique ( 197 mg). Préparation 6 COO Zt COOH Une solution de diisopropylamidure de lithium préparée à partir de diisopropylamine ( 3,64 ml) et de n-butyllithium (so Lution 1,6 M dans l'hexane) ( 16 ml) dans du té25 trahydrofurane ( 40 ml) est mélangée à -70 C avec de la gamma-butyrolactone ( 1,54 ml) pendant une période de 45 minutes et puis avec du chloroformiate d'éthyle ( 1,8 ml) Apres 60 minutes d'agitation, lem-lange réactionnel est neutralisé avec de l'acide chlorhydrique, concentré et dilué avec de 1 'acé30 tate d'éthyle, lavé et concentré pour donner de l'ester éthylique d'acide gamma-hutyrolactone-a-carboxylique ( 1,355 g). RMN (CDC 13) 6: 1,32 (tr 3 H, 7 Hz), 3,57 (dd, 1 E, 7 Hz, 10 Hz), 4,27 (q, 2 H, 7 Hz). Ce produit ( 316 mg) dans de la soude 1 N ( 4 ml) est 35 agité à O C pendant 80 minutes, neutralisé avec de l'acide 22. chlorhydrique, concentré et extrait avec de l'éther L'extrait est concentré pour donner de l'acide gamma-hutyrolactone-a-carboxylique ( 260 mg). Préparation 7 s COOP'd S COOH S S;;Icoopff s;,coaf o o Un mélange d'acide thioglycolique ( 14 ml), de paraformaldehyde ( 9,0 g) et de monohydrate d'acide p-toluènesul15 fonique ( 0,4 g) est laissé au repos toute la nuit Le mélange est distillé pour donner du 5-oxo-l,3-oxathiolane ( 3,14 g) p e ( 15 mm Hg) 85 C. RMN (CDC 13) 6: 3,60 (s, 2 H), 5,23 (s, 2 H). Une solution de diisopropylamidure de lithium préparée -A partir de diisopropylamine ( 3,1 ml), de n-butyllithium ( 14 ml sous forme d'une solution 1,6 M dans l'hexane) et de tétrahydrofurane ( 40 ml) est refroidie à -70 C, mélangée avec du 5-oxo-l,3-oxathiolane ( 1,04 g) et du chloroformiate de p-méthoxybenzyle Apres 30 minutes, le mélange est aci25 difié avec de l'acide chlorhydrique, concentré et extrait avec de l'acétate d'éthyle L'extrait est lavé avec de l'eau, séché et concentré pour donner de l'ester p-méthoxybenzylique d'acide 5-oxo-1,3-oxathiolane-4-carboxylique ( 265 mg). RMN (CDC 13) f 3,78 (s, 3 H, 4,35 (s, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 30 5,18; 5,35 (A Bq, 2 H, 6 Hz), 6,80; 7,25 (dd, 4 H, 8 Hz). Ce produit est dissous dans un mélange de dichlorométhane ( 2 ml), d'anisol ( 0,5 ml) et d'acide trifluoroacétique ( 0,5 ml} Apres 90 minutes à O OC, le mélange est concentré et trituré dans du n-hexane pour donner de l'acide 35 5-oxo-l,3-oxathiolane -4-carboxylique ( 265 mg). 23. RMN (CDC 13) d: 4,47 (s, 1 H), 5,27; 5,43 (A 3 q, 2 H, 6 Hz), Préparation 8 HSVN il H Cg S CUO Et 2 > (N cg CH(COO Et)2 O Dans un mélange agité de chlorhydrate de thioétha10 nolamine ( 1,14 g), de chloromalonate d'éthyle ( 1,6 ml) et d'éthanol ( 20 ml) refroidi à O C on ajoute goutte à goutte de l'éthylate de sodium 1 N dans l'éthanol ( 20 ml) Apres 2 heures, le mélange est neutralisé avec de l'acide chlorhydrique dans l'étmanol et concentré Le résidu est agité dans 15 le dichlorométhane, filtré pour retirer les solides et concentré Le résidu est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle pour donner de l'ester éthylique d'acide 3-oxo-2 H-3,4,5,6ttrahydro-1,4- thiazine-2-carboxylique ( 970 mg) p f 95 97. C IR (CHC 13): 3390, 1730, 1670 cm Préparation 9 o O H S CH 2 CH 2 NH 2 H Cg ->' U l N S Cg CH 2 COO Et Dans une solution de chlorhydrate de thioéthanolamine ( 4,54 g) et de chloroacétate d'éthyle ( 3,52 ml) dans l'éthanol ( 100 ml) on ajoute de la triéthylamine ( 12,3 ml) goutte à goutte Apres chauffage au reflux pendant 4 heures, le mélange est concentré Le résidu est agité dans de l'acétate d'éthyle, filtré pour retirer les solides et concentré pour donner de la thiomorpholin -3-one ( 3,48 g). 35 R-MN (CDC 13): 3,27 (s, 2 H). 24. Préparation 10 CCUOR COOQ R 1:\, c 2 co_ De l'acide 3-oxomorpkoline-2-carboxylique est estérifié dans du dichlorométhane avec du diphényldiazométhane ( 1 équivalent) pour donner de l'ester diphénylméthylique correspondant. Cet ester ( 327 mg) dans du dichlorométhane ( 2 ml) est mélangé avec de l'O,N-bistriméthylsilyltrifluoroacétamide ( 1,1 ml) et du chlorure d'acétyle ( 0,2 g ml) Après 2 heures d'agitation à la température ambiante, le mélange est concentré Le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'eau,séché et concentré pour donner de l'ester 20 diphénylméthylique d'acide 1-acétyl-3-oxothiomorpholine-2carboxylique ( 302 mg). -1 IR (CHC 13) v: 1710 cm 1 Ce composé acétylé ( 302 mg) est mélangé avec du dichlorométhane ( 2 ml), de l'anisol ( 0,5 mi) et de l'acide 25 trifluoroacétique ( 0,5 ml) Après 1 heure d'agitation, le mélange est concentré et trituré dans de l'éther de pétrole pour donner de l'acide 4acétyl-3-oxothiomorpholine-2-carboxylique Il peut être utilisé pour l'amidation d'ester d'acide 7-amino-l-déthia-l-oxa-3-céphem-4-carboxylique sans 30 autre purification. De manière semhlable, l'ester benzhydrylique d'acide 4-cyanoacétyl-3oxothiomorpholine-2-carboxylique (IR (CHC 13) t 1710 cm 1) est préparé et soumis à la suppression de la protection pour donner l'acide 4-cyanoacétyl-3-oxo35 thiomorpholine-2carboxylique. 25. Préparation 11 s O I I NIL 0 1 AN 1 O H R 2 Une solution de 3-oxothiomorpholine ( 1 équivalent) et d'hydrure de sodium ( 1 équivalent) dans de la N,N-diméthylformamide ou du tétrahydrofurane ( 10 parties) est agitée à -10 C pendant 1 heure, mélangée avec un iodure d'alkyle ou un sulfate d'alkyle ( 1,0 1,4 équivalent) et agitée en15 tre -10 et 10 C pendant 2 heures Le mélange est neutralisé avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, concentré, dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'eau, séché et concentré pour dbnner de la 4-alkyl-l,4-thiomorpholin-3-one avec un rendement de 80 à 90 % Les constantes physiques des produits sont indiquées dans le tableau 1. 26. R 15 'N Sl O R 2 TABLEAU 1 N-alkylthio morpholin-3-one - 20 25 30 35 RI 1 R 2 RMN:a CD Cg 3 ppm 2,7 O -219 7 (m, 2 H), H CH 3 2 t 98 ( *, 3 H), 3,28 *, 2 H)o 1,13 (t,3 H,7 Hz) H C 2 H 5 3,30 (,2 H),3,47 ( q, 21, 7 11)O 093 3,30 (, 2 H). ii 1,12 (d,6611,7 z), H i-C 3 H 7 3127 ( s, 2 H), 4,8 7 ( septet, 1 H, 7 Hz)o 1,2 8 -2,0 8 (m, 6 H) i H OCH 2 CH 2 278 3 > 005 (m, 2}') 3,3 O C S 2 H), 3,33 (, 2 H),4 r 38H CH 3 OCH 2 4,7 5 (m, 2 H), 4,8 7 ( 3 À, 1 H)e 1 H 47 (,9 H),3,37 ( H Lt-C 4 H 902 COH 2-i '2) * 4,08 2 H). H, 2;, 4,0 8 (;,,2, 3,47 (, 2 H), 4,63 ( E Ph CH 2 s, 2 H),7 ? 27 Cs 55 a). 1,3 O ( t,3 H,7 Hz),2,43 5-CH 3 CH _ 3 (,3 H),323 ( ', 2 H), 4,20 ( q 2 H, 7 Hz). 1,30 (d,3 H,6 Hz), 6-CH 3 CH 3 30 (s,3 H), 3,3 O ( s i 2 H), 3,13-3,77 ( m, 3 H). 2 y 98 S,311),3,45 ( 6-Ph CH 3 _,2 H) 3,75 (d, 2 H, 37 Hz),4,35 ( t C, 1 H.__ _ 7 Hz),7,38 (s,5 H), NC 3,0 3 ( S, 3),2 7NC 1 CH _ 3,7 (m, 6 H), 3, 83 ' CHH 2 C 3 4118 (m, 1 H) p.f 71-72 C 3,20 ( s,3 HS),3,55 ( 5-0 = CH 3 S,4 H) P-.f- 55 "-56 C 27. Préparation 12 (Partie 1) S 5 S COOC 2 H 5 COOH 1 K N'O R 2 R 2 R 2 Un lange de thiomorpholin -3-one ( 1 équivalent) de tétrahydrofurane ( 5 40 parties) et de diisopropylamidure de lithium ( 1 2 équivalents) est agité entre -10 et 15 50 o C pendant 1 à 3 heures Dans ce mélange on ajoute du chloroformiate d'éthyle ( 1 à 2 équivalents) Après 1 à 3 heures d'agitation, le mélange est acidifié avec de l'acide chlorhydrique, concentré, dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'eau, séché et concentré pour donner de l'ester éthylique d'acide 3-oxothiomorpholine-2carboxylique avec un rendement de 80 à 90 %. Cet ester est dissous dans l'éthanol ( 3 à 10 parties) contenant de la soude IN ( 1 2 équivalents) entre et 40 C pendant 30-minutes à 3 heures Le mélange est neutralisé avec de l'acide chlorhydrique, concentre, dilué avec du dichlorométhane, lavé avec de l'eau, séché et concentré pour donner de l'acide 3-oxothiomorpholine-2-carboxylique avec un rendement de 80 à 95 %. Les spectres RMN de cet ester éthylique et de cet 30 acide carboxylique sont indiqués dans le tableau 2 Dans le tableau 2,"suivant" signifie que l'acide a été condensé avec l'ester d'acide 7 -amino-7 a-méthoxy-3-méthyl substitué1-déthia-l-oxa-3-céphem-4-carboxylique pour donner l'amide correspondante. 28. RI H S wf NHR 2 > S, COOH R 1 NI O R 2 Les mêmes composés peuvent être aussi produits par réaction de N-alkylcystéamine avec l'ester d'acide chloro10 malonique et hydrolyse. $S COOH R 2, 29. TABLEAU 2 et son ester éthylique 15 20 25 30 35 I_ RMN:a CDC 3 R 1 R 2 PP ester éthylique acide H H 1,33 (t,3 H,7 Hz), 4, 08 (, 1 H) 428 (q,2 H, 7 Hz) _ ,),,130 (t 3 f H CH 3 305 ( 3 H) 130 ( 3 H 3,05 (,3 H)" 3 7 Hz) 1,20 ( t, 3 H, 8 Hz), 1, 30 (t. H C 2 H 5 3 H,7 Hz) suivant ' H nC H 0,93 (t,3 H, 7 Hz),1,30 (t, suivant n-C 3 H 7 3 H,7 Hz) H Q C Hoe 1, 30 (t,3 H,7 Hz) suivant 1 -H CH 3 OCH 1,32 (t,3 H,7 Hz), 3037 ( N suivant H t-CúH 9 1130 ( t 3 a, 8 mz 1747 s,7. H OCOCH 9 H) suivant O -OH 2 9 H _ _ _ _: H i Ph CH 2 4 t 37; 500 (A Bq, 2 H 15 Hz suivant OH 2 _ 1,30 (t, 3 H,7 Hz) , 10 (d, -CH 3 _ H 3 H,7 Hz),4,25 (q,2 H,7 Hz) 1,30 (t,3 H, 7 Hz),4; 23 (q 1347 d,3 H, 6 H CH 3 2 H,7 Hz)) 4,077 s,1 H) 6-CH CH J,32 (t,3 H,7 H), 128 (d, 2 e 82 (s,3 H). 6-3 3 3 H,6 Hz) 1123 _l Ph'132 (t,3 H,7 Hz),303 (s, 3,03 C( 5,3 H), 6-Ph CH 3 3 H),4,22 (s,1 H) 7,38 (s 5 H) CN -C 1,32 (t,3 H,7 Hz),4,27 (q, 3,00 ( 3 H). C 2 C 3-_ 2 H,7 Hz) 465 a(s 2 H) E j 1 R:,Y CC 3 3480, 3360,1 |-CH 2 CONH 2 Max-1 B 3 3 suivant | 4,3 7; 10 B 6, 9,165 z 1,30 ( t,3 H, 7 H'z), 2,6 5 i. 2,93 (m 7, 1 H), 3,15-3 1 (m, H -CH 3 CN 1),3,71 -3,93 (, 2 H)4,2 suivant (q,2 H,7 Hz),4,5 (s,1 H) 426 - _ -4 t 55 ( 2 H,A Bq,17 Hz) 1 30. Préparation 12 (Partie 2) $ 5 S COOC Hph 2 CS COOCH Ph 2 C So X ^>^O NO 011 N O H X I CI O C=O t l NH 2 l'2 Dans un mélange de 2-diphénylméthoxycarbànyl-3-oxo15 thiomorpholine ( 327 mg, 1 m M), de dichlorométhane ( 8 ml) et de bistriméthylsilyltrifluoroacétamide ( 0,53 ml), après minutes d'agitation à partir de l'addition d'isocyanate de trichloroacétyle (O 18 ml), on ajoute encore de l'isocyanate de trichloroacétyle ( 0,06 ml) Apres encore 30 minu20 tes d'agitation, le mélange est concentré et soumis à la chromatographie sur gel de silice Les fractions éluées avec du dichlorométhane et un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle ( 9: 1) sont combinées et concentrées pour donner de la 2-diphénylméthoxycarbonyl-4-carbamoyl-325 oxothiomorpholine ( 332 mg) Rendement 89,6 %. -1 IR (CHC 13) 9: 3490, 3400, 1730 cm RMN (CDC 13) 3: 2,71-3,20 (m, 2 H), 3,32-4,72 (m, 2 H), 4,48 (s, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 7,03-7,63 (m, 10 H). Cet ester diphénylméthylique est mélangé avec du 30 dichlorométhane ( 3 ml), de l'anisol ( 1 ml), et de l'acide trifluoroacétique ( 1,5 ml) en: refroidissant par de la glace. Apres 1 heure d'agitation, le mélange réactionnel est concentré et lavé avec du n-hexane L'acide carboxylique * résultant est condensé avec de l'ester d'acide 75-amino-7 a35 méthoxy-3méthyl substitué-1-déthia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylique sans mesurer les constantes physiques. 31. Préparation 13 CH 3 CHCH 2 HSCH 2 COUEC 5 CH 3 CH 3 c H 3 Le mélange de la N- métliylpropylèneimine ( 1,2 g) et du thioglycolate d'éthyle ( 1,52 ml) fournit immédiatement de l'ester éthylique d'acide 2-( 2-méthylaminopropyl)thioacétique IR (film) v: 1730, 1630 cm Il est dissous dans une solution éthanolique d'éthylate de sodium IN ( 14 ml) et chauffé au reflux pendant minutes Le mélange est acidifié avec de l'acide chlorhydrique et extrait avec de l'acétate d'éthyle L'extrait est 20 lavé avec de l'eau, séché et concentré pour donner de la 4,5-diméthyl-3-oxothioorpholi e ( 1,55 g). RMN (CDC 13)3: 1,42 (d, 3 H, 7 Hz), 2,52-3,15 (m, 2 H), 2,97 (s, 3 H), 3,17; 3,43 (A Bq, 2 H, 16 Hz). Préparation 14 Ph s Ph CH=CHN 02 Ph CHCH 2 NO 2 4 T $CH 2 CO 2 Ec H A une solution de béta-nitrostyrène ( 447 mg) dans de l'éther ( 10 ml) on ajoute de la triéthylamine ( 42 ml) et du thioglycolate d'éthyle ( 0,33 ml) Apres 30 minutes d'agitation, le mélange est concentré pour donner de l'ester 35 éthylique d'acide ( 1 l-phényl-2-nitroéthyl)thioacétique ( 718 mg). 2553418 ' 32. RPN (CDC 13) 6: 1,27 (t, 3 H, 7 Hz), 3,08 (s, 2 H), 4,15 (q, 2 H, 7 Ez),4,82 (s, 3 H), 7,35 (s, 5 H). Le produit ( 1,08 g) est réduit avec de la poudre de fer ( 1,15 g) dans l'acide acétique pour donner la 65 phényl-3-oxothiomorpholine ( 246 mg). RNIN (CDC 13)d 3,40 (s, 2 H), 4,28 (t, 1 H, 7 Hz), 7,33 (s, H). Préparation 15 CH 3 NO 2 CH 3 COH CH 3 OCO 3 +; > > Cll' ICOC He 2 CH 3 CH O CH 2 NO 2 t CIHCH Sc H 2 CU Ow Et N O: C 2 NO 2 Une solution de nitrométhane ( 10,8 ml) dans de l'éthanol ( 10 ml) est mélangée avec de la soude 1 ON ( 0,8 ml), de l'eau ( 1,5 ml) et de l'acétaldéhyde ( 11,2 ml) Après un jour,le mélange est distillé pour donner du 1-nitro-2propanol ( 9,70 g) p e ( 3 mm Hg): 67 70 C. Il est chauffé au reflux avec du chlorure d'acétyle ( 15 ml) pendant 3 heures, concentre, et puis distillé pour donner du 2-acétoxynitropropane ( 8,74 g). 30 p e ( 7 mm Hg): 70 C A un mélange de méthanol ( 40 ml), de sodium ( 2,25 g), de thioglycolate d'éthyle ( 9,8 ml) et de méthanol ( 20 ml) on ajoute goutte à goutte une solution de 2-acétoxynitropropane ( 8, 74 g) dans du méthanol ( 20 ml) Après 2 jours, le 35 mélange est concentre, dilué avec de l'éther, lavé avec de l'eau, séché et distillé pour donner de l'ester éthylique 33. d'acide ( 1-nitro-2-propyl)thioacétique ( 5,69 g) p e. ( 1 2 mm Hg): 105 111 C. De la poudre de fer ( 7,35 g) est activée par chauffage au reflux dans l'eau contenant de l'acide acétique ( 0,64 g) pendant 1 heure Dans cette solution, on ajoute de l'ester éthylique d'acide ( 1-nitro-2-propyl) thioacétique ( 4,92 g) et de l'éthahol ( 6 ml) Après chauffage au reflux toute la nuit, le mélange est filtré pour retirer les solides, concentré, dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé 10 avec de l'eau, séché et concentré pour donner de la 6méthyl-3-oxothiomorpholine ( 1,37 g) RMN (CDC 13) 6: 1,30 (d, 3 H, 6 Hz),3,30 (s, 2 H). Préparation 16 NCCH=CHCH 2 Br NCCH=CHCH 2 S + N o CH 3 NHCOCH 25 CH 3 NHCOCH% A une solution de bromure d'oméga-cyano-allyle ( 9,07 g) dans du tétrahydrofurane ( 60 ml) refroidie à -65 C on ajoute un mélange de triéthylamine ( 9,5 ml) et de méthylamide thioglycolique ( 6,13 ml) Après 15 minutes, le refroidissement est interrompu et le mélange est chauffé jusqu'à O C Le mélange est dilué avec de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle L'extrait est lavé avec de l'eau,séché et concentré pour donner de la 5-cyanométhyl-4-méthyl3-oxothiomorpholine ( 6,86 g). IR (CHC 13) v: 3400, 2230, 1670 cm 1 34. Préparation 17 > r CON 2 C Oo Et OOC co A une solution de malonate de diéthyle ( 2,3 mi) dans du tétrahydrofurane ( 2,3 ml) refroidie à O OC on ajoute de l'hydrure de sodium ( 400 mg) Apres agitation pendant minutes,le mélange est mélangé avec de l'acrylamide ( 710 mg) et on le laisse réagir à O C pendant 70 minutes 15 et à la température ambiante pendant 3 heures et demie. Le mélange est mélangé avec de l'acide acétique ( 0,7 ml), agité pendant 20 minutes, dilué avec de l'acétate d'éthyle, filtré pour retirer les solides, concentre, et trituré dans du n-hexane pour fournir de l'ester éthyli20 que d'acide 2,6-dioxo-pipéridine-3-carboxylique ( 1,18 g), p.f 69 74 C. Le produit ( 555 mg) est dissous dans une solution aqueuse de soude i N ( 6,6 ml) Apres agitation à O C pendant minutes, le mélange est mélangé avec de l'acide chlorhydri25 que à 10 % concentré sous vide, dissous dans du dichlorométhane, filtré et recristallisé dans du benzene pour donner de l 'acide 2,6-dioxopipéridine-3-carboxylique ( 99 mg). p.f 116 118 C. Préparation 18 o a O COOH -1 CH 3 J op,or I CCOO Et I 3 H CH 3 A un mélange froid (O C) agité pendant 90 minutes 35. de 3-oxomorpholine ( 1,01 g) et d'hydrure de sodium à 60 % on ajoute de l'iodure de méthyle ( 1,25 ml) Après 60 minutes, le mélange est acidifié avec de l'acide chlorhydrique, concentré, dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'eau, séché et concentré pour donner de la 4-méthylmorpholin3-one ( 458 mg). RMN (CDC 13) 6: 3,00 (s, 3 H), 4,13 (s, 2 H). Une solution de ce produit ( 458 mg) dans du tétrahydrofurane ( 2 ml) est ajoutée à un mélange froid (-60 C) 10 de diisopropylamine ( 1,4 ml), de n-butyllithium ( 6,3 ml) et de tétrahydrofurane ( 20 ml) Après 30 minutes d'agitation, du chloroformiate d'éthyle ( 1,2 ml) est ajouté au mélange. Après 30 minutes d'agitation, le mélange est neutralisé avec de l'acide chlorhydrique, concentré, dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'eau, séché et concentré pour donner de l'ester éthylique d'acide 4-métbyl-3-oxomorpholine-2carboxylique ( 368 mg). RMN (CDC 13) 6: 1,30 (t, 3 H, 7 Hz), 3,00 (s, 3 H), 4,23 (q, 2 H, 7 Hz), 4,65 (s, 1 H). Ce produit ( 308 mg) dans une solution aqueuse de soude 1 N ( 4 ml) est agité pendant 60 minutes, acidifié avec de l'acide chlorhydrique, et extrait avec du dichlorométhaneméthanol L'extrait est concentré pour donner de l'acide 4-méthyl-3oxomorpholine-2-carboxylique ( 172 mg) 25 Le produit est utilisé pour acyler le noyau de-7-amino-1oxacéphalosporine pour donner l'amide recherchée sans mesurer de constante physiques. Préparation 19 S COO Ec le Of/H+ COO 0 Na OH OH $ CHO 3 A un mélange d'ester éthylique d'acide 3-oxothiane- 36. 2-carboxylique ( 2,0 g), de méthanol ( 8 ml) et d'orthoformiate de méthyle ( 20 ml) on ajoute du monohydrate d'acide ptoluènesulfonique ( 120 mg) Apres chauffage au reflux toute la nuit, le mélange est concentre, dilué avec de l'acétate 5 d'éthyle, lavé avec de l'eau, séché, et concentré pour donner de l'ester éthylique d'acide 3,3-diméthoxythiane-2- carboxylique ( 1,32 g). RMN (CDC 13) 5: 1,33 (t, 3 H, 7 Hz), 3,26 (s, 6 H), 3,57 (s, 1 H), 4,26 (q, 2 H, 7 Hz). -1 IR (CHC 13) v: 1730 cm Ce produit ( 1,04 g) est agité dans du méthanol ( 20 ml) avec une solution aqueuse 1 N de soude ( 18 ml) à 60 C pendant 18 heures Le mélange est acidifié avec de l'acide chlorhydrique et extrait avec de l'acétate d'éthyle L'ex15 trait est lavé avec de l'eau, séché et concentré La cristallisation du résidu dans du benzène donne de l'acide 3,3-diméthoxylthiane-2-carboxylique ( 675 mg). -1 IR (CH C 13) V: 1715 cm 1 RI.n (CD C 13) S: 3,23 (s, 3 H), 3,27 (s, 3 H), 3,57 (s, 1 H). 20 Préparation 20 COOH A une solution froide (-70 C) de diisopropylamine ( 3,6 ml), de butyllithium à 17 % dans de l'hexane ( 16 ml) et de tétrahydrofurane ( 4 ml) on ajoute goutte à goutte une solution de valérolactone ( 1,86 ml) dans du tétrahydrofurane ( 10 ml) Apres agitation pendant 60 minutes, de la glace sèche est ajoutée au mélange Apres 30 minutes, le mélange réactionnel est acidifié avec de l'acide chlorhydrique con35 centré et extrait à l'acétate d'éthyle L'extrait est lavé 37. avec de l'eau et extrait avec une solution aqueuse de soude à 5 % L'extrait est acidifié avec de l'acide chlorhydrique et réextrait avec de l'acétate d'éthyle Il est lavé avec de l'eau,séché et concentré pour donner de la 3-carboxy5 gamma-lactone ( 890 mg). Préparation 21 HO (CH 2)25 C:O Ci HOOGCH 2 2 A une solution d'acide 2-( 2-hydroxyéthylthio)acétique ( 3,38 g) dans de l'acétate d'éthyle ( 50 ml), on ajoute 15 de la 4-diméthylaminopyridine ( 0,1 ml) et de la N,N'-dicyclohexylcarbodiimide ( 6,15 g) Après avoir été laiszé au repos toute la nuit à la température ambiante, ce mélange est filtré pour retirer les solides, concentré, et distillé pour donner le 2-oxo-l,4-oxathiane ( 0,90 g) p e ( 25 mm Hg): 20 125 C. Ce produit est ajouté goutte à goutte à un mélange froid (-70 C) de diisopropylamine ( 3,5 ml), de butyllithium à 17 % dans de l'hexane ( 15, 6 ml) et de tétrahydrofurane ( 40 ml) Après 60 minutes, il est mélangé avec de la glace sèche; 25 agité pendant 1 heure, acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré, et extrait avec de l'acétate d'éthyle L'ex trait est extrait de nouveau avec une solution aqueuse à % de bicarbonate de sodium Cet extrait aqueux est acidifié avec de l'acide chlorhydrique et réextrait avec de 30 l'acétate d'éthyle L'extrait est lavé avec de l'eau, séché, concentré et distillé pour donner de l'acide 2oxo1,4-oxathiane-3-carboxylique ( 0,9 g) RMN (CDC 13) 6: 4,40 (s, 1 H). 38. Préparation 22 HSCH COO Et ff Nli ils o o' N O + k JO N 1 ko HCL C-CH 2 NH 2 I CH 3 S COOEC $ COOH I -I CH 3 CH 3 A un mélange de thioglycolate d'éthyle ( 1 l ml), 15 d'éthanol ( 60 ml) et de propargylamine ( 6,9 ml) on ajoute du borohydrure de sodium ( 1,5 g} Après chauffage au reflux pendant 5 heures, le mélange est neutralisé avec une solution alcoolique d'acide chlorhydrique, concentré, dilué avec du dichlorométhane, lavé avec de l'eau, séché, concen20 tré et cristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner de la 3-oxo-6-méthylène-2, 3,5,6-tétrahydro-4 H-1,4-thiazine ( 6,65 g) p f 80 82 C. IR (CH C 13) v: 3430, 1695 cm RMN (CD 3 COCD 3-CD 3 OD) 6: 3,38 (s, 2 H), 4,07 (larges, 2 H) 25 4,90 (larges,1),5,07 (larges, 2 H). Ce produit ( 525 mg),du tétrahydrofurane ( 40 ml) et de l'hydrure de sodium à 50 % ( 234 mg) sont mélangés à O OC et agités à la température ambiante pendant 30 minutes Dans ce mélange on ajoute de l'iodure de méthyle ( 0,38 ml). 30 Après agitation pendant 2 heures, le mélange est acidifié avec de l'acide acétique, concentre, dilué avec de l'acétate d'éthyle,lavé avec de l'eau, séché, concentré et chromatographié pour donner de la 3-oxo-4-méthyl-6-méthylène-2,3,5,6tétrahydro-l,4-thiazine ( 516 mg). RMN (CDC 13) d: 3,03 (s, 3 H), 3,38 (s, 2 H), 4,03 (larges, 1 H)7 39. 4,98 (larges,l H), 5,08 (larges 1 H). Une solution de ce produit ( 516 mg) dans du tétrahydrofurane ( 5 ml) est ajoutée à une solution froide (endessous de -60 C) de diisopropylamidure de lithium dans du tétrahydrofurane Dans ce mélange on ajoute du chloroformiate d'éthyle ( 0,69 ml) Après agitation pendant minutes, le mélange est acidifié avec de l'acide acétique, concentre, dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'eau, séché, concentré et chromatographié pour don10 ner le composé éthoxycarbonylé ( 756 mg). RMN (CD C 13) 6: 1,32 (t, 3 H, 7 Hz),3,08 (s, 3 H), 3,85-4,55 (m, 2 H+l H), 4,30 (q, 2 H, 7 Hz), 5,12-5,25 (m, 2 H). Ce produit est hydrolysé avec de la soude 1 N dans l'éthanol pour donner l'acide libre Il est condensé avec de l'ester d'acide 7 -amino-7 améthoxy-3 méthyl substitué-1-déthia-l-oxa-3-céphem-4-carboxylique Préparation 23 Cg cg c C S S Q Et)5 COO Hi I i i ' N O N 0 ô 4 CH 3 CH 3 C 3 CH 3, A une solution de 3-oxo-4-méthyl-6-méthylène-2,3,5,6tétrahydro-l,4thiazine ( 1,30 g) dans du dichlorométhane ( 20 ml) avec refroidissement A -60 C on ajoute une solution 30 1,2 M de chlore dans du tétrachlorure de carbone ( 8,4 ml). Après agitation pendant 20 minutes, le mélange est concentré, dilué avec de la diméthylformamide ( 4 ml), mélangé avec du chlorure de lithium ( 1, 30 g), agité pendant 1 heure et demie, concentré, dilué avec de l'acétate d'éthyle, la35 vé avec de l'eau, séché, concentré et chromatographié pour 40. donner le composé de chlorométhylène ( 0,46 g). RMN (CDC 13) 6: 3,05 (s, 3 H), 3,47 (s, 2 H), 4,10 (m, 2 H), 6,13 (m, 1 H). Une solution de ce produit ( 0,50 g) dans du tétra5 hydrofurane ( 5 ml) est ajoutée à une solution froide (endessous de -70 C) et diisopropylamidure de lithium dans du tétrahydrofurane préparé à partir de diisopropylamine ( 0,51 ml) et d'une solution 1,6 M 1 ( 2,3 ml) de nbutyllithium dans de l'hexane Apres agitation pendant 20 minu10 tes, du chloroformiate d'éthyle ( 0,4 ml) est ajouté au mélange Apres agitation pendant 10 minutes, le mélange réactionnel est acidifié avec de l'acide acétique, concentré; dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'eau, séché, concentré et chromatographié pour donner le composé 15 éthoxycarbonylé ( 0,11 g). RMIN (CDC 13) 6: 1,32 (t, 3 H, 7 Hz), 3,05 (s, 3 H), 4,25 (q, 2 H, 7 Hz), 3,83-4,50 (m, 2 H), 4,43 (s, 1 H), 6,12 (m, 1 H). Le produit est hydrolysé avec une solution aqueuse de soude 1 N dans l'éthanol à O C pour donner l'acide carbo20 xylique recherché Il est condensé avec l'ester d'acide 7 -amino-7 a-méthoxy-3-méthyl substitué-1-déthia-1-oxa-3céphem-4carboxylique. Préparation 24 Cg CH(C 3 Ewt)2 C XCOCO Et 5 COOH + C N O 11 HC"NH 2 H CH 2 CH 2 SC H 2 A un mélange froid ( O C) de chloromalonate d'éthyle ( 1,62 ml), d'éthanol ( 30 ml), et de chlorhydrate de thio35 propanolamine ( 1,27 g) on ajoute goutte à goutte une solution 1 N d'éthylate de sodium dans l'éthanol ( 20 ml) avec 41. agitation Après chauffage au reflux pendant 5 heures, le mélange est concentré, dilué avec du dichlorométhane, filtré pour retirer les solides, concentré, chromatographié sur du gel de silice et cristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner de l'ester éthylique d'acide 3-oxo-2 H-tétrahydro1,4-thiazépine-2-carboxylique ( 309 mg) p f 145 146 C. -1 IR (CHC 13) v: 3420, 1740, 1680 cm 1 RMN (CDC 13) 6: 1,30 (t, 3 H, 7 Hz), 1,76-2,27 (m, 2 H), 2,95 (t, 2 H, 5 Hz), 3,2-3,47 (m, 2 H), 4,28 (q, 2 H, 7 Hz), 4,35 10 (s, l H), 6,93 large s, 1 H). Ce produit est hydrolysé avec une solution aqueuse de soude 1 N à O C pendant 40 minutes pour donner de 1 ' acide 3-oxo-2 H-tétrahydro-1,4-thiazépine-2-carboxylique. RMN (CDC 13-CD 30 D) 6: 1,7-2,2 (m, 2 H), 2,97 (t, 2 H, 5 Hz), 15 4,33 (s, 1 H). Préparation 25 C CH 2 GOOCH 3 S C CO Ol + CL C )'D N 0 14 C NH 2 CH 2 CH 2 CH 2 1 CH H 2 2 2 CH 25 HH A un rmlange froid ( O C) de chloroacétate de méthyle ( 1,09 g), d'éthanol ( 60 ml) et de chlorhydrate de thiopropanolamine ( 1,28 g), on ajoute goutte à goutte une solution 1 N d'éthylate de sodium dans l'éthanol ( 20 ml) Après agitation 30 à 55 C pendant 4 heures, le mélange est mélangé avec une solution d'éthylate de sodium ( 1 ml),agité pendant 3 heures,on le laisse au repos pendant 3 jours à la température ambiante, il est concentré, dilué avec du dichlorométhane, filtré pour retirer les solides, concentré et chromatographié 35 sur du gel de silice pour donner de la 3-oxo-2 Htétrahydro- Z 553418 42. 1,4-thiazépine ( 1,06 g) p f 145 146 C. IR (CHC 13) v: 3420,1680 cm RMN (CDC 13)6: 1,8-2,2 (m, 2 H), 2,8-3,0 (m, 2 H), 3,2-3,45 (m, 2 H), 3,28 (s, 2 H), 6,6 (large s, 1 H). A une suspension froide ( O C) de ce produit ( 655 mg) dans du tétrahydrofurane ( 30 ml) on ajoute de l'hydrure de sodium à 50 % ( 260 mg) Apres agitation pendant 20 minutes, de l'iodure de méthyle ( 0,40 ml) est ajouté au mélange à O C Apres agitation pendant 80 minutes, le mélange réac10 tionnel est dilué avec de l'eau et extrait deux fois avec du dichlorométhane L'extrait est séché, concentré et chromatographié sur du gel de silice pour donner de la 4-méthyl-3oxo-2 H-tétrahydro-1,4thiazépine ( 697 mg). p.f 109 110 C. -1 IR (CHC 13) v: 1650 cm RMN (CD C 13) 6: 1,8-2,2 (m, 2 H), 2,8-3,0 (m, 2 H), 3,00 (s, 3 H), 3,38 (s, 2 H), 3,4-3,55 (m, 2 H). Une solution de ce produit ( 580 mg) dans du tétrahydrofurane ( 12 ml) est ajoutée goutte à goutte à une solution 20 froide (-70 C) ( 15 ml) de diisopropylamidure de lithium ( 2,5 équivalents) dans du tétrahydrofurane Apres 1 heure d'agitation, une solution de chloroformiate d'éthyle ( 1,2 ml) dans du tétrahydrofurane ( 3 ml) est ajoutée goutte à goutte au mélange Apres 10 minutes d'agitation, le mélange réaction25 nel est acidifié avec de l'acide chlorhydrique à 10 % ( 8 ml) et extrait avec du dichlorométhane L'extrait est lavé avec de l'eau,séché, concentré et chromatographié sur du gel de silice pour donner de l'ester éthylique d'acide 4-méthyl-3oxo-tétrahydro2 H-1,4-thiazépine-2-carboxylique ( 847 mg) 30 sous forme de sirop. -1 IR (CH C 13) v: 1740, 1660 cm RMN (CDC 13) d: 1,32 (t, 3 H, 7 Hz), 1,82,2-(m, 2 H), 2,833,02 (m, 2 H),3,02 (s, 3 H), 3,38-3,63 (m, 2 H), 4,28 (q 2 H, 7 Hz), 4,55 (s, l H). Ce produit ( 787 mg) est hydrolysé avec de la soude 1 N à O C pendant 1 heure pour donner de l'acide 4-méthyl- 43. 3-oxotétrahydro-2 H-1,4-thiazepine-2-carboxylique ( 756 mg) sous forme de cristaux. -1 IR (Nujol) v: 1740, 1605 cm RMN (CDC 13-CD 30 D) d: 1,7-2,2 (m, 2 H), 2,8-3,1 (m, 2 H), 3,03 (s, 3 H), 3,3-3,7 (m, 2 H), 4,53 (s, 1 H). Préparation 26 C X' > H H A un rélange froid (-50 C) d'une solution de 0,l OM ( 63 ml) de butyllithium dans de l'hexane et du tétrahydrofurane ( 100 ml) on ajoute de la diisopropylamine 0,1 OM ( 14 ml) Après 20 minutes d'agitation entre -5 et -7 C, le mélange est mélangé avec une solution 0,l M de caprolactame ( 11,3 ml) dans du tétrahydrofurane ( 30 ml), agité entre 20 et -15 C pendant 10 minutes, refroidi jusqu'à -70 C, mélangé avec une solution 0,l M ( 63 ml) de butyllithium dans de l'hexane, agité entre -10 et -5 C pendant 10 minutes, refroidi jusqu'à -70 C, mélangé avec de la glace sèche, chauffé jusqu'à O C durant une période de 2 heures, et dilué avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et d'acétate d'éthyle La couche aqueuse est prise, neutralisée avec de l'acide chlorhydrique, saturée avec une solution saline et extraite avec de la méthyléthylcétone L'extrait est lavé avec une solution saline saturée, 30 séché sur du sulfate de magnésium, et concentré pour laisser une huile Elle est cristallisée dans l'acétate d'éthyle pour donner le composé recherché ( 810 mg). p.f 127 128 C. RMN (CD 30 D) 6: 1,4-2,1 (m, 6 H), 3,29 (large s,2 H), 3,62 (t, 35 1 H, 5 Hz). 44. Préparation 27 N COO Erpha ICOCONH',/ Na CH(COO)2 NO o É COH N-. COO-t-Bu COO-t-Bu CUOCH 2 Ph COOCH 2 Ph (N C O N N CO Ot c NICO Et l CLCCOO Na H H H H Le diester de départ ( 1,4 g) dans de l'éthanol ( 10 ml) est soumis à l'hydrogénolyse avec du charbon palladié Apres que la quantité calculée d'hydrogène a été con20 sommée, le mélange est filtré pour retirer les solides et concentré pour donner l'ester éthylique d'acide 2-oxopipérazine-3carboxylique ( 0,68 g). A une suspension de ce produit ( 140 mg) dans l'acétate d'éthyle ( 2 ml) on ajoute de la 2-t-butoxycarbonyl25 thio-4,6-diméthylpyrimidine ( 195 mg) Apres avoir été au repos à la température ambiante toute la nuit, le mélange est chromatographié pour donner de l'ester éthylique d'acide 2oxo-t-hutoxycarbony pipérazine-3-carboxylique ( 90 mg) sous forme de cristaux incolores p f 86 87 C. -1 IR (CHC 13) V: 34 ( 0, 1741, 1692 cm RMN (CD C 13) d: 1,30 (t, 3 H, 8, 0 Hz), 1,43 (s, 9 H), 3,28-4,06 (m, 4 H), 4,25 (q, 2 H, 8,0 Hz), 4,98 (s, 1 H), 7,53 (larges 1 H). A une solution de ce produit ( 400 mg) dans l'étha35 nol ( 4 ml) on ajoute de la soude 1 N ( 2 ml) à O C Apres 45. agitation à la température ambiante pendant 50 minutes, les cristaux séparés sont rassemblés par filtration et lavés avec un M'lange d'éthanol et d'éther pour donner du sel de sodium d'acide 2-oxo-N-t-butoxycarbonylpipérazine-3-car5 boxylique sous forme de plaques. Analyse (pour Clo H 15 N 205 Na) Calculée (%): C, 45,12; H, 5,68; N, 10, 52 Trouvé (%): C, 45,38; H, 5,75; N, 10,48 A une solution froide (-200 C) de l'ester éthylique 10 d'acide 2-oxopipérazine-3-carboxylique ci-dessus ( 0,34 g) dans du tétrahydrofurane,on ajoute goutte à goutte du b chloroformiate de benzyle ( 340 mg) et de la tri 6thylamine ( 202 mg) Apres mise au repos pendant 30 minutes, le mélange réactionnel est concentré sous vide, dilué avec de l'acétate d'éthyle et chromatographié pour donner de l'ester éthylique d'acide 2-oxo-4-benzyloxycarbonylpipérazine3-carboxylique huileux ( 320 mg) sous forme d'huile. -1 IR (CHC 13) v: 3390, 1740, 1689 cm RMN (CDC 13) d: 1,10-1,40 (m, 3 H), 3,37-4,30 (m, 6 H)l, 5,03 20 (s, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 7,22 (s, 5 H), 7,48 (larges, 1 H). A une solution de ce produit ( 425 mg) dans de l'éthanol ( 3 ml) on ajoute de la soude 1 N ( 1,75 ml) Après agitation pendant 90 minutes, les cristaux qui se séparent sont rassemblés par filtration et lavés avec de l'éthanol pour donner le sel de sodium d'acide 2-oxo-4-benzyloxycarbonylpipérazine3-carboxylique sous forme d'aiguilles incolores. RMN (D 20) d: 3,32-3,80 (m, 4 H), 4,83 (s, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 7,37 (s, 5 H). EXEMPLE 1 (Amidation Y-Ci COOH xz o a X 3),Y-CHC i x N X 1 Z Co COOR 2 CCOR 2 ( 2) ( 1) - 3 D Le composé de 7-béta-amino( 2) ( 1 équivalent) est 46. traité avec l'acide carboxylique correspondant à la chaîne latérale 7-béta ( 3) ou son dérivé réactif pour donner l'amide (l),par exemple par un procédé comme indiqué cidessous à titre d'exemple: 1) Dans un mélange de dichlorométhane ( 10 volumes), de 2-éthoxy-l-éthoxycarbonyl-l,2- dihydroquinoléine ( 1,1 équivalent), de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide ( 1, 1 équivalent), de pyridine ( 1,5 équivalent) et d'acide carboxylique ( 3) ( 1,1 équivalent), agité pendant 1 à 6 heures à O C jusqu'à 10 la température ambiante. 2) Dans un mélange d'acétate d'éthyle ( 10 volumes), de disulfure de di-2pyridyle ( 1,1 équivalent), de triphénylphosphine ( 1,1 équivalent) et d'acide carboxylique ( 3) ( 1,1 équivalent), agité pendant 2 à 6 heures entre 10 et 50 C. 15 3) Dans un mélange de dichlorométhane ( 3 volumes), de trichlorure de 1,3,5-tripyridiniumtriazine ( 4 équivalents) et d'acide carboxylique ( 3) ( 1,1 équivalent), agité pendant 1 à 5 heures entre -10 et 10 C. 4) Dans un mélange de tétrachlorure de carbone ( 30 20 volumes), de 4méthylmorpholine ( 1,5 équivalent), de trisdiéthylaminophosphine ( 1,1 équivalent) et d'acide carboxylique ( 3) ( 1,1 équivalent), maintenu pendant 1 à 5 heures entre -20 et C. ) Dans un mélange de chloroforme ( 10 volumes) et 25 de diméthoxyéthane ( 10 volumes), de pyridine ( 1,5 mole) et d'anhydride mixte d'acide carboxylique ( 3) et d'acide isobutyroformique,agité à une température entre -5 et 10 C pendant une période de 30 minutes à 6 heures. 6) Dans un mélange d'acétate d'éthyle ( 10 volumes), 30 de 1,2dichloroéthane ( 10 volumes), de 4-méthylmorpholine ( 1,5 équivalent) et d'anhydride symétrique d'acide carboxylique ( 3) ( 1, 1 équivalent), chauffé au reflux pendant 10 minutes à 2 heures. 7) Dans un mélange de dichlorométhane ( 10 volumes), 35 de pyridine ( 1,5 équivalent) et d'anhydride mixte d'acide 47. carboxylique ( 3) et d'acide méthasulfonique ( 1,1 équivalent), maintenu entre O C et la température ambiante pendant 1 à 3 heures. 8) Dans un mélange d'acétate d'éthyle ( 10 volumes), de pyridine ( 1,5 équivalent) et d'un anhydride mixte de phosphate acide de diéthyle et d'acide carboxylique ( 3) ( 1,5 équivalent), agité entre O C et 10 C pendant 1 à 5 heures. 9) Dans un mélange d'acétate d'éthyle ( 7 volumes), 10 de dichlorométhane ( 10 volumes), de pyridine ( 1 équivalent), et d'anhydride mixte d'acide carboxylique ( 3) et d'acide dichlorophosphorique ( 1,1 équivalent), agité pendant 1 à 3 heures entre O C et la température ambiante. ) Dans un mélange de lutidine ( 1,5 équivalent), 15 de dichlorométhane ( 10 volumes) et de l'anhydride mixte ( 1,1 à 2 équivalents) d'acide carboxylique ( 3) et de diméthylamide d'acide monochlorophosphorique, agité pendant 1 à 4 feures entre O et 30 C. 11) Dans un mélange de dichlorométhane ( 5 volumes), 20 d'anhydride trifluoroacétique ( 1,5 équivalent)> de pyridine ( 3 équivalents) et d'acide carboxylique ( 3) ( 1,5 équivalent), agité pendant 1 à 5 heures entre O C et la température ambiante. 12 Dans un mélange de dichlorométhane ( 10 volumes), 25 de bromure de phosphate acide de diéthyle ( 1,2 équivalent), de 4-méthylmorpholine ( 2,5 équivalents) et d'acide carboxylique ( 3) ( 1, 2 équivalent), agité pendant 1 à 3 heures entre O C et la température ambiante. 13) L'amine ( 2) ayant un groupe carboxy à la 30 position 4 est dissoute dans une solution aqueuse ( 10, volumes) de bicarbonate de sodium ( 2,5 équivalents) Le chlorure d'acide carboxylique ( 3) ( 1,1 équivalent) y est ajouté goutte à goutte Le mélange est maintenu à -5 C jusqu'à la température ambiante pendant 30 minutes à 2 heures. 14) L'amine ( 2) ayant le groupe carboxy à la 48. position 4 est traitée avec le chlorure de triméthylsilyle et la triéthylamine ( 1,2 équivalent chacun) pour l'0-silylation,et puis traitée avec de la pyridine ( 4 équivalents) et le chlorure d'acide carboxylique ( 3) ( 1,1 équivalent) à -30 C pendant 30 minutes à 2 heures, et puis l'ester silylique obtenu est hydrolysé avec un acide. ) Dans une solution de picoline ( 4 équivalents) et de chlorure d'acide carboxylique ( 3) ( 1,2 équivalent) dans du dichlorométhane ( 20 volumes) entre O C et -30 C pen10 dant 30 minutes à 2 heures. 16) Dans un mélange de diméthylformamide ( 2 volumes) et d'acétate d'éthyle ( 10 volumes), agité avec de la triéthylamine ( 1,1 équivalent) et le chlorure d'acide carboxylique ( 3) ( 1,1 équivalent) entre O C et -20 C pendant 30 15 minutes à 3 heures. 17) Dans un mélange de dichlorométhane ( 30 volumes), de chlorure cyanurique ( 1,1 équivalent),de pyridine ( 4 équivalents) et d'acide carboxylique ( 3) ( 1,1 équivalent), agité pendant 30 minutes à 2 heures entre -30 C et 100 C. 18) Dans un mélange de dichlorométhane ( 3 volumes) , d'oxychlorure de phosphore ( 1,1 équivalent), de pyridine ( 1,5 équivalent) et d'acide carboxylique ( 3) ( 1,1 équivalent), agité pendant 20 minutes à 2 heures entre -10 C et 10 C. 19) L'amine ( 2) est traitée avec du chlorure de 25 triméthylsilyle pour obtenir le composé N-triméthylsilylique correspondant, et il est traité avec de l'oxychlorure de phosphore ( 1,5 équivalent),l'acide carboxylique ( 3) ( 1,2 équivalent) et la pyridine ( 4 équivalents) dans du dichlorométhane ( 5 parties) pendant 30 minutes à 2 heures entre O C 30 et la température ambiante. ) Dans un mélange de dichlorométhane ( 8 volumes), de chlorure de thionyle ( 1,5 équivalent), de pyridine ( 2,5 équivalents) et d'acide carbacylique ( 3) ( 1,1 équivalent),agité pendant 1 à 5 heures entre -30 et O C. 21) Dans un mélange de chloroforme ( 3 volumes), de toluène ( 1 volume), de picoline ( 2 équivalents) de chlorure 49. d'oxalyle ( 1 équivalent) et l'acide carboxylique ( 3) ( 1,1 équivalent), agité pendant 10 minutes à 2 heures entre -500 C et 10 C. 22) Dans un mélange de dichlorométhane ( 20 volumes), de pyridine ( 3 équivalents) et d'ester l-oxahenzotriazolylique d'acide carboxylique ( 3) ( 3 équivalents), agité pendant à 30 heures entre 10 et 50 C. 23) Dans un mélange de dichlorométhane ( 20 volumes), de l-hydroxybenzotriazole ( 2,1 équivalents) de N,N'-dicy10 clohexylcarbodiimide ( 2,5 équivalents) et d'acide carboxylique ( 3) ( 2 équivalents),agité à la température ambiante pendant 1 à 15 heures. 24) Dans un mélange de dioxane ( 10 volumes) et de phtalimide d'acide carboxylique ( 3) ( 2 équivalents) agité 15 pendant 2 à 8 heures entre 10 et 50 C. ) Dans un mélange de méthylisobutylcétone ( 10 volumes) et de succinimide d'acide carboxylique ( 3) ( 1,5 équivalent),agité pendant 2 à 9 heures entre O et 40 C. 26) Dans un mélange de carbonyldiimidazole ( 1,1 équivalent), de tétrahydrofurane ( 10 volumes), de diméthylacétamide ( 5 volumes), et d'acide carboxylique ( 3) ( 1,1 équivalent), agité pendant 1 à 5 heures entre O C et la température ambiante. 27) Dans un mélange de diméthylformamide ( 5 volu25 mes), de diméthylaniline ( 1,3 équivalent) et du réactif de Vilsmeier préparé à partir d'acide carboxylique ( 3) et de diméthylformamide ( 1,1 équivalent) , agité à la température ambiante pendant 1 à 5 heures. 28) Dans un mélange de dichlorométhane ( 10 volumes), 30 de diméthylformamide ( 5 volumes), de N,N-dicyclohexylcarbodiimide ( 1,1 équivalent), de picoline ( 1,2 équivalent) et d'acide carboxylique ( 3) ( 1,1 équivalent), chauffé pendant 2 à 24 heures. Dans ce qui précède, le volume est exprimé en ml par gramme de l'amine de départ ( 2) et l'équivalent représente 50. l'équivalent molaire pour 1 équivalent molaire de l'amine de départ ( 2). Le produit est isolé, si on l':xige après dilution avec un solvant (dichlorométhane, etc), réglage de 5 p H, lavage avec de l'eau, séchage, et concentration,puis purification par cristallisation, adsorption, etc si on l'exige après chromatographie sur du gel de silice Les constantes physicochimiques des amides sont identifiées par comparaison avec celles du produit provenant d'autres pro10 cédés. EXEMPLE 2 (Désestérification -P - -c HCONH: x X X z co o z ( 1) CO R 2 ( 2) C Oo S (R 2 aF o:u CH 2 Ce H 4 OCH 3-R) 1) Une solution d'ester p-méthoxybenzylique ou de l'ester diphénylméthylique ( 1) ( 1 partie) dans un mélange de dichlorométhane ( 0,3 à 3 parties), d'acide trifluoroacétique ( 0,3 à 3 parties) et d'anisol ( 0,5 à 5 parties) est agitée à une température entre -10 et 40 C pendant une 30 période de 10 minutes à 3 heures Le mélange réactionnel est concentré sous vide pour retirer le solvant et les réactifs. Le résidu est lavé avec du benzène pour donner l'acide libre correspondant ( 2) Rendement: 70 à 90 %. 2) A une solution de la matière de départ ci-dessus 51. ( 1) ( 1 partie) dans un mélange de dichlorométhane ( 5 à 9 parties) et d'anisol ( 2 à 8 parties) on ajoute du chlorure d'aluminium Apres agitation pendant 1 à 3 heures entre -10 et 10 C, le mélange est lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, séché et concentré pour donner l'acide libre correspondant ( 2) Rendement: 80 à 95 %. EXEMPLE 3 (sel de sodium, préparation, utilisation) P. Y-CI-CON-c Y-CICON R X G t fi '1 II z co COOH À O) ^O() 'C>N Une solution d'acide carboxylique ( 1) ( 1 g) dans une solution aqueuse a 0,5 % de bicarbonate de sodium ( 5 ml) 20 réglée à un p H de 7 avec de l'acide chlorhydrique est lavée avec de l'acétate d'éthyle, désalée et déversée dans des fioles de 10 ml Le produit est lyophilisé classiquement pour donner le sel de sodium correspondant ( 2) sous forme de poudre. Le sel de sodium ( 1 g) produit dans des conditions stériles est dissous dans de l'eau sterile ( 4 g) et est injecté deux fois par jour de manière intraveineuse à un malade souffrant d'infection due au Staphylococcus aureus pour traiter cette maladie Le sel de sodium ( 2) est soumis à un essai pour déterminer la CIM par le procédé standard de Japan Society of Chemotherapy pour donner des valeurs inférieures à 1 pg/ml par rapport au Streptococcus pyogenes C-203 et inférieures à 0,1 pg/ml pour l'Escherichia coli JC-2. 52. EXEMPLE 4 (Introduction de groupe hétérothio) P x Y-CHCONH X y-CHCONH z Co z Co Coo R 2 CO ( 1) ( 2) 1) Une solution de composé 3-chlorométhylique ( 1) ( 1 partie), de sel de sodium de thiol hétérocyclique ( 1,2 équivalent), de bromure de tétrabutylammonium (trace) dans du dichlorométhane ( 10 à 20 parties) et de l'eau ( 1 à 5 parties) est agitée pendant 30 minutes à 3 heures à la température ambiante La couche organique est lavée avec de l'eau, séchée et concentrée pour donner le composé thio hétérocyclique correspondant ( 2) Rendement: 80 à 90 %. 2) Une solution du composé 3-chlorométhylique ( 1 partie) et de sel de sodium de thiol hétérocyclique ( 1,2 équivalent) dans de la N,Ndiméthylformamide ( 3 à 5 parties) est agitée pendant 30 minutes à 3 heures à O C La solution est déversée dans l'eau et extraite à l'acétate d'éthyle. 25 L'extrait est lavé avec de l'eau, séché et concentré pour donner le composé thio hétérocyclique correspondant ( 2). Rendement: 80 â 90 %. EXEMPLE 5 (Esters pharmacologiquement acceptables) 1) A une solution de sel de potassium d'acide carboxylique ( 1) ( 1 millimole) dans de la N,Ndiméthylformamide ( 2 à 5 parties) on ajoute du pivalate d'iodométhyle ( 1 à 2 équivalents) en refroidissant par de la glace Après agitation pendant 15 minutes à 2 heures, le mélange est dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'eau et de la glace et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, 53. séché et concentré sous vide Le résidu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner l'ester pivaloyloxyméthylique ( 2). 2) Le sel de potassium de la section 1) ci-dessus est remplacé par le sel de sodium pour donner les mêmes produits dans les mêmes conditions. 3) L'ester pivaloyloxyméthylique ( 2) de la section 1) ci-dessus ( 250 mg) , de l'amidon de mais ( 150 mg) et du stearate de magnésium ( 5 mg) sont mélanges, granules 10 et encapsulés de manière classique. Cette capsule ( 1 3 capsules) est administrée par voie orale pour traiter un malade souffrant d'infection provoquée par l'Escherichia coli JC-2 sensible. 4) A la place de pivalate d'iodométhyle de 1) ci-dessus, de l'acétate d'iodométhyle ou de l'éthoxyformiate d'iodoéthyle est utilisé dans les mêmes conditions pour donner l'ester acétoxyméthylique correspondant ( 2) ou l'ester éthoxycarbonyloxyéthylique ( 2). EXEMPLE 6 (Méthoxylation) OCH Y-Co CONH y-o CONE: 3 A} > 1 (X S) z Co ' ez c Z C 2 o R 1 o 2; ( 1) COOR 2 ( 2) Co OO 2 A une solution de dérivé d'acide 7 a-amido-3-mé30 thyl substitué-l-déthia-l-oxa-3-céphem-4carboxylique ( 1) ( 1 partie) dans du dichlorométhane ( 10 parties) on ajoute de l'hypochlorite de t-hutyle ( 1,1 équivalent) Après mise au repos pendant 3 heures à -20 C, on ajoute au mélange et on laisse réagir pendant 30 minutes une solution de méthyla35 te de lithium ( 1,2 équivalent) dans du méthanol Le mélange 54. réactionnel est acidifié avec de l'acide acétique et dilué avec du dichlorométhane I 1 est lavé avec de l'eau, séché et concentré sous vide pour donner le dérivé correspondant d'acide 7 e-amido-7 a-méthoxy-3-méthyl substitué-l-déthia5 1-oxa-3-céphem4-carboxylique ( 2) avec un rendement de à 85 %. EXEMPLE 7 (Modification d'autre partie de la molécule) 1) Introduction de sulfoxyde 10 o CH 3, O Ci H 3 C ' g N N _ CO r N-N N C-o 1 X /{ 20 N( N ai CH 3 ( 1) COOC Ilh 2 c 13 ( 2) cooc Pz A une solution d'ester diphénylméthylique d'acide 20 7 ( 4-méthyl-3oxothiomorpholin-2-yl) carboxamido-7 a-méthoxy-3 ( 1-méthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-l-déthia- 11-oxa-3céphem-4-carboxylique ( 1) ( 283 mg) dans du dichlorométhane ( 5 ml), on ajoute de l'acide m-chloroperbenzoique ( 113 mg). Après 2 heures d'agitation, le mélange est lavé avec une 25 solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium, séché et concentré pour donner le sulfoxyde correspondant ( 165 mg). Rendement: 57 %. *2) Hydrolyse d'éther OCH 3 OúCH 3 CONH NN N-N N-N NW N Xo o J O J)"CH 2 S N HO N O N c 25 N 'i COOCH Ph CHA 3 HR N ( 1) 2 C 2) COOH (.2) f A une solution d'ester diphénylméthylique; 55. d'acide 7 ( 5éthoxy-3-oxothiomorpholin-2-yl) carboxamido7 -méthoxy-3 ( 1-méthyl-5tétrazolyl) thiométhyl-1-déthia-1oxa-3-céphem-4-carboxlique ( 1) ( 137 mg) dans du dichloro.mathane ( 2,5 ml) on ajoute de l'acide trifluoroacétique ( 0,25 ml) et de I'anisol ( 0,25 ml) Apres 25 minutes d'agitation, le mélange est concentré et chromatographié pour donner 1 ' acide 7 ó ( 5-hydroxy-3-oxothiomorpholin-2-yl)carboxamido-7 a-méthoxy-3-( 1-méthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-1déthia-l-oxa-3-céphem-4-carboxylique ( 2). 10 3) Hydrolyse de cétal - N N CN Hl o N-N COM o t Ci 12 S NN -ri ai GO C'H ( 1 Et COOCH Ph 2 c H 3 ( 2) COO 3 c :m'2 f 2) ( 1) A une solution d'ester diphénylméthylique d'acide 73 ( 3,3-diéthoxythiopyran-2-yl) carboxamido-7 e-méthoxy3-( 1-méthyl-5tétrazolyl)thiométhyl-1-dethia-1-oxa-3céphem-4-carboxylique ( 247 mg) dans l'acétone ( 4 ml) on ajoute de l'acide chlorhydrique IN ( 0,4 ml) Apres mise au repos à la température ambiante pendant 8 heures, le mélange est concentré et extrait avec de l'acétate d'éthyle L'extrait est lavé avec de l'eau, séché, et concentré pour donner l'ester diphénylméthylique d'acide 7 ( 3-oxothiopyran-2-yl) carboxamido-7 a-méthoxy-3-( 1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl30 1-d 6thia-l-oxa-3-c O phem-4-carboxylique ( 201 mg). 56. 4) Fermeture de noyau sur la chaîne latérale OC; 3 ai 3: (Ew> 2 oec LC 25 HCONH t x x CO N CONH 2 o N H 2 S N t O N O o c 2 S ( 1.) COOCH Ph 2 3 ( 2) COOCH Ph 2 A une solution d'ester diphénylméthylique d'acide 7 B- ( 2-( 2,2-diéthoxyéthyl)thio-2-carbamoyl-acétamido)15 7 c-méthoxy-3-( 1méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-l-déthia1-oxa-3-céphem-4-carboxylique ( 1) ( 200 mg) dans de l'acétate d'éthyle ( 8 ml) on ajoute de l'acide perchlorique à 20 % ( 0,4-ml) Apres agitation à la température ambiante pendant minutes, le mélange est neutralisé avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium La couche organique est prise, lavée avec de l'eau, séchée et concentrée, et chromatographiée sur du gel de silice pour donner l'ester diphénylméthylique d'acide 7 B-( 5-éthoxy-3-oxothiomorpholin2-yl) carboxamido-7 a-méthoxy-3-( 1-méthyl-5-tétrazolyl) thiomé25 thyl-1-déthia-1-oxa-3-céphem-4-carboxylique ( 2) ( 130 mg). Rendement: 70 %. Les produits des exemples 1 à 7 sont indiqués dans le tableau 3 avec leurs constantes physiques. TABLIEAU 3 I A-Nil Cl 2 i Lt I (: y - Co Ot Ill _ 1 R( () RMN ( ppm) _______________ g I - i C H 13 N Oo N_ COCH 3 O' o s i o Il STét-CH 3 STét-CH 3 STét-CH 3 STét-CH 3 CH Ph 12 Cil Ph 2 CRIAâ Cla IG l; 3351 t 3:78 17504735 1 v o O, O D k 7480 o 70 o O GG D $'Vé oo l 7880 i i 2 p??, a h)3 3,l,- 3,8 (m 211 i, 3 ( 57 ,, B O it) t e 3 35, 5 4 ( 11,) Il: i 39, 3 (m 3 Ii) 7, " 3 7 4, 7 432 (, 211 tÉ 9 3 C,=tl un 4,3 2211 ( 90 ( 8 @ 211) N, l,31 ,7 {? o 2:9 873 ( S 3 ti) 4,20;-4,33 j A Ji JSL 1 = 3 t 2 RA D 4,92 ( d J= 511 z 4 lllÉ, a -7 6 (Q g e= 9 la, 1 O 1) * 9 I IU î Goil i 1 l s cooliCCM ' 19 Q % CL-JC 2 U 15 -M 13 H 2 (a a à ' 2 î) = O; _ 7 Ln ul W 4 AISI,I, :At J 3 NO À A l x _ z ll ( m}) IRMN ( pl) N) 1 ll C_ _ _. CO. UN O il Co Co 0; 3 1.11 uc/ CODz^ Ci 130 Ct'130 C'13 o CH 30 Ct 130 O O O I ST 6 t-CI 3 STÈt-CH 3 STét-CH 3 STét-CH 3 STét-CH 3 C Il Ph 2 1 * 1 C Hh'1 i 2 1 '1 Cl* 1 h 2 Ctl Ct 3: 3430,1790. 1710 o Kir: 3320 1785. 17050 CH Ct 3: 3390,1790. 1725 o CDC't 3: 2,0 2,8 (m 21) 3 O 3,5 (m, 31-). 3 57 S 1,31 ' 3 7218,3 H), 4 23 s. il) 4,60 (s 46 t, 11), 5,02; 5 7 ( 2 xs. ltl) 683 S 111), 692 is 111). 7,1 7 (m 1 Ol I)o CD Ct 3 + CD 3 OD: 2,2 -2 7 tmt 2 LI), 3 2 37 m), 3 95 ( S,31 i) 4, 33 ( S 2 l 1) 463 S 211). j 07: 510 ( 2 x 11 l)o CDCI 3: 2,4 3,3 (m 21-1), 33 4,0 (m 111), 3,53 ( s,3 H), 370 ( S 3),4 20 ( s. 2), 4)60 S,21 H), 5,03; 5,7 ( 2 xs, 111), 6 > 88 ( s, 111), 70 77 mn 10 li). 9,38 ( br, 111)0 1 ul o l K Br: 3280 1 1 q 20 a 785, CH Ce 3: 3320, 1700, 1760 17100 I I CD Ct 3: 2 j 6 3 84 (m, 2 t 11,3 58 (s,Wlt) ";. 3 j 7 (m), 3 g 98 (s 31) 4,33 ( S 21) 4763 ( S,2 l), 5)07; 5)12 ( 2 xs lll)o CD Ct 3 220-3,13 (m,21-t 1, 3,40-3 97 (m 114) 3 _ 57 S 31), 3,78 ( S 311), 4,12-4 53 (m, 2 i 1), 4,27 (arce s, 2 H),4, 63 (la es_ 2) 15 $ 03; 5 08 ó 2 x,; 11 690 ó,1 i), ru 7, 13-7)75 (ml,10 l) o L tn Lm T'AIII,I':A 1 3 - 1; It 1 IM îia NO. 11 12 13 14 A u O N COI 13 SCLI C 113 COs N r'c c 0S(NDY NO ' Qj 115 IL Ci 130 C 1130 C 1130 C 1130 Cil 3 I O O O O O o o o o x STét-CH 3 STét-CH 3 STét-CH 3 ST t-CH 3 STÈtCH 3 IL ill cliph 2 11 ll - I Lz Nujol: 3270, 1780. 1700 o Nu jol: 3250, 1790. 1700,1665 o Nujol: 3250 1785. 1700,16600 CII Cg 3: 1790,1710, 16700 K Br: 3420,1787, 1707,1662 o I' RMN ( D plu) C Dc,/3: 2,33-3,50 (m 211), 3,40-3,77 ( CDC/3: 2 73 ( 1 *,31) 3,53 ( S,31 t') 375 ( s, 322), (large s L 4 H),4,57 (large s, 3 H), 4,97; 5,00 ( 2 X 8,111), 6,82 ( *, 111), 7; 07-767 03; 5 È 7 "( 2 x 12 li)o CDC 13: 1 10 ( t,J= 71 iz,3 H), 3,37 ( q,J-? 2 'lz, 211), 3 53 ( S,311), 3 70 ( S, 311)), 47,27 ( S,411 ', 4 60 ( *,311, 5500; 5 02 ( 2 Xs, ili), 6,87 ( S CDC/3; 1, 18 ( t,= 71-z,31 i), 3,48 ( q,j= 711 z,. 211), 358 (,311), 398 (,311), 4,24 F 7 Tin,711) 5107 5,10 ( 2 x S,11 i) Ui I J-. i I t Ln uà w= (O. go r Ln Nu (tl O' ' (, ', L;-;"t ' (,; ') (nl; SO'S '(Il Lèt UX)s -Z C ú: s Da ID o' w ( 19 ' Vg Ei( 9 W Ool-g (ll' îZw"F'29 O 'V( 11 m) ltu '> ' e ( 1 c 1 (' *),gú ' (t-l' z,-' 1)(ú'SL 'i (T 11. 'mu) G 'T 1 z T ' (t Ilú'I SH'L= r) 6 '0 O:fl OúOD +F úCt ID tiv'g ' (ll Ot 1 'ui)tt Ot L a Oit' *)O' (Tet E)ú O S (ll Z O)09 (ll Z t) 1 '" 9 ' (HOT,/t', 0/, (JIT' ')109 ' TT'14)SS ú ',tll Z')09 ='P '18 Z, ú (nl'tu)8 'I Z'l ' ( 11 ú' -l ZL= 1)58 '0: # ir)O) l OL 91 ILT'O O LT ' Ot Lt ' O OG Lt : 8 z 1 Di i 5991 t' So LI 06 L It' OSú : 81 DIID Z 991 ' SOLI ' 58 LT' 08 Zú : T 113 ' O L 9 t' O t LI ' 06,t' O OSZ : l/ID 1 I Z qill O Il 21 '11 Iil j ú HD-,9 LS úHD-:9 S ú HD-49 S o o O o Oei 13 O Aii o Cl -OD) Z Ir g /0,I 1 D-u o% 0 v 8 t r LT 91 ST ( lcde I) N i v o, I *"dd v > Dlà ( l-a ) N l 1 ' I'x Itv O ú fn V Irff I Vtf, TA Bh Lblh U 3 wI g NO i A R XI 1 l 2 1 I R? ( N ppma) " 4 _ _ _ 19 20 21 22 23 s._f coCi 12 C I 12 O Ii 0110 3,,, i CO CII 3 O0113 S COI 3 CII 3 Cú 13 S _COC, ú A 3 C 1130 Ci 130 Clis U C 1130 C 1130 CH 130 c) o o o O STét-CH 3 STét-CH 3 STÈt-CH 3 STÈt-CH 3 STét-CH 3 Il C 1 ll Ph 2 K Br: 3440 1785. 1700,1665 CI 1 Cq: 3270 79 1715, 1167 ?,l 0, t, & 678, 52 g ( 3 1 56 '; B T " i: d'g* 12 $ O R? 9 r, C 4., '-L CD 3 OD:0 3,905 à I - _ _ _ _ M O A Rt I X l it 1 1 t L I I 11,ei I) I 1 4-1 I 1 ' 24 25 26 27 28 q -e-,' Co"N'* O C 2 il c 1130 d'alu _Co M,-'COs 2 & 13 srco NCCII s_ COC 11 l'h 'i"Ci O CII 3 & 3 Coph N Zo & 53 Ci 130 Q o ST 6 t-CH 3 STét-CH 3 ST 6 t-CH 3 STét-CH 3 STét-CH 3 11 il '11 K Ir: 3430, 1786, 1708,1600 o CIL Cj 3: 1790, 1705 o K Bfr: 2255,1787 1705,1 G 80, CIIC* 3: 3280 1790 1715,16700 Klr: 3430,1787. 1710,16700 C 1130 RMN ( plm) Cl)C t 3 + CD 300: 0,97 ( t,J 71 iz,31), 1 6-21 (m,211 l). 293 ( S 311), 355 (,311), 3,5 ( s. 311), 4; 30 ( *,2 i 1), 4 j 4 48 i(m,411), 5/05 ( S,ln)o CD Ce 3 2,95 ( S,311), 2,90-31,15 (m 21), 3,53 (,311), 3,78,311), 4,,25 ( 8 211). 4 O CD 3 OD: 300 (s,311) 3,57 (,3 H 1), 400 ( 31 H 1) 4 27 ( s,2), 4} 63 ( S i), 4) 55 -5,15 (f) CDC$ 3: 2 65; 2,70 ( 2 xs,311), 3 60 ( S 2 tl), 372 (,31), 4 23 ( *,21) 4,60 (, 2 i 1), 4,82 ( * 1), 5,06 ( 11 l) 5 " 40; 5,60 ( 2 x,1 H), 690 ( 8,1 H) 7, 17 j 7 (m, 1511), 8,26; 8,45 ( 2 xs,1 H)o CD Cp +CD 30 D: 2 73 ( S,311),, 93 ( S,311), 4,33 ( s, 21 t) 468,211), 4 80 I 111), 5,08 (s,11 i), 505732 xsll) 7,35 ( S t), tt I O% tocn l C 1130 O N L-n tn :l 04. I'A Bll,:AUI 3 NO | A ilt _ It IL 1 ( I) RMN ( J i)pu) _ _ Il I 31 32 co s r-c IC 112 12 C 13 cii 3 N O S_ CO 3 1 C 12 C 112 C 1 i 3 os o Cii 3 O C 1130 ci 1130 c I 13 o c I.I 3 O o O O O STét-CH 3 STét-CH 3 STét-CH 3 STét-CH 3 STét-CH 3 CIIP Ih 2 Il CH Ph 2 Il CII Ph 2 c IIC/3: 3260 1795. 1715 1670 o Kur: 3430 1788. 1710, 1660 o CIIC t 3: 3330 1790 17200 s Nujol: 3260,1780 17000 CIIC,3: 3360,1790 17100 CD Ct 3: 0,8 ( t,J= 711 311), 12 1,9 (, 511), 2 t 7-3 5 (m 211), 357 (,3 II), 3375 CDC/3 +CD 3 OD: 0 7 1 9 ( 811) 3 95 ( 8 3 t 11) 4,30 s 211 4) 5-4, 9 ( n 411) 5 02; 5 05 ( 2 x)n 111)' CDC 3: 355 ( S,311) 3 r 75 t * 31) 4 25 ( 8. 211) 4,63 (large s,3 II),5,08 (s, 1 H), 4,98-6 48 (m 21 l) 6,88 ( S * 11), 7,08 -7,72 mn 101 i)e CDC 3 + CD 3 OD: 3 60 ( S 311), 3,98 ( 311); 4,35 (large s, 1 i), 4,65 (large s,2-),5,10 (s,1 H), 5/30; 5/5 o(Anq, = 6 lz 21)o CDC#3: -2)7 (m,41 i), 3)57 ( S,311), 3 70 I S,311), 3 5-4 O (m l I), 4 22 ( s 21) , 4 62, 211), 5,03; 5,07 ( 2 Xs, 111) 6 '88 ( * 1 IL) 7,1-7,7 (me 1 Oi I). I c I a O r Ln u O co p Ao'I,1 A 11 3 NO l ' It i 11 c I) I RMN ( 8 ppl') ___ _IC 3 ULU 35 J 3 U 4. 34 35 36 37 38 s coC O C 113 Oei 13 S COcco S COG o XCI 13 0 C 113. O Ci 13 $C coo N O Il " 1 * Il C 1130 s S Te t -C Li 3 'l'e t -eli 3 're t -CI-3 Te t -Ci 13 S té t-CH 3 Il C 1111 CIIP 1 h 2 Ctl Ph 2. Il Clt Ph 2 II RICI Se: 3280, 1785. 17050 Cl I Ct 3: 3430 1790. 1720,1690 o C-t C t 3: 3350,1790. 1720,1680. 16050 Il r 3360,1785, 1723 1683. 1610 o CIIC 3: ' 3400,1780. 17000 sh P d,\ \ CDC ú 3: 1 8-30 (m 61) 321; 3 23 ó 2 x, 311). Y,50 l;, l, S 70)s,211 S 3 73 (', ai. ) 4 27 ( 21) 4; 98 ( d,j = 5 sl, lt) e 85 (d,J-5 81, 11 l), 6790 (a,ll, 7 ? 2-776 (m 1011)0 CD Ct 3: 1 29-28 (m,61 lt), 3 70 (,511), 4)26 ( 1 1/9-3 1 (m,6 t 11) 3 23 (,611), 3,50 ( S 11 l) 3 60 ( 311) 3,78 ( 311). 4, 27 (,211) 4 65 ( * 211) 5,08 ( *. 111) 6; 92 ( * 11 'l) 7122-171 (m 10 i 1 t). ct;tuc 3 t 'uav 3 uu; 2 e 0-30 (m,411), 3 93 ( 8,311), 4)28 (,21) 4)58 ( 211 i) 5 > 02; 5,05 ( 2 x 111). I óh d S I o STét-CH 3 I I Ln Ln w u co Gr In Ln to M I s FE 2 lXúr}ge 2 Fg C '(i;,ef) S, * x 7, Ik J-, g 6 lu Eu a * (Hz ',s>'E 1 '( (t' 'L 6 S ú 9; II 09 0 ú 9 t' rt Ll 58 LI ' O O E'S : all 31 0009 T Q Og 9 ' OZLT ' 58 LT ' 09,ú : RID Il D'. 41 dll D 1 t EHD- 9,r S úHD-,49,S ú HD-:-49 IS E HD-q-9,S EHD-: 9:S O O O O O 0.11 -on It OC 119 I OúHD ocl T,,1 ot ________ ______ ___ ____ ( >*h __ 1 l_ii 3 ii -L ( d "'(I' Sl) Nw,1 ( _) I 1 lt X i y Il ON _ _ _ 1 Z. ú:3,V i fl VJ, TABLI AU 3 Njo A IL 1 xl I MN ( 1 ') _ 1 _ _ j _ B I I I II 44 45 46 Co 13 NNO Cil 3 Cci 12 P loeci 2 î (N coNco Il Il N O Al'i Il c 77401 N COil COOCI 12 Pll N N c.A il ls C 1130 C 1130 I s s Stét-CH 3 STét-CH 3 STêt-CH 3 STÈt-CH 3 STét-CH 3 Il Cli Ph 2 Cl H Ph 2 C It P'h 2 Nujol: 3220, 1781, 1693,1620 o l K Br 3230, 2650, 1770, 1700 o Ct HC 3: 3400, 1792 1713, 1679 e c D 3 S Oc()3: 1; 63-2 06 ( 1 ' 411), 283 ( *,311), 320 -3 35 (/L,311), 3,41 ( s,311) 3 94 's 3 tt, 4 23 (,21 i), 4 53 s,8 2 i*, 5,04; 07 ( 21 x 1,lit), 8, 4; 9; 06 ( 2 x 18 11/)o CD Ce 3: 3 27,(large s,41 t) 3,67 (large s,211) 3,78 (s,311), 4,28 (large s,21),4,93 (d,J= 4 56 llizl H 5; 13 ( 1,311), 5,70 (d(JI J-4 5; 8 11 z 11 i), 6 88 ( 11 i 1), 7,3 (n 1,151 i), 8 ? 05 (dà,Jk 8 lzlii)o CD)3 SOCD 3 + D 20: 3,3 3,8/m,611), 3)93 ( S,3 t 1), 4)18 % *,21/), 5,077 d J' 4, l lit) l 6510 ( I *,11), 5; 67 (d,J-41511 z, 111)o CDC 3: 1,42 ( *,911), 3 30-3,70 (m,411), 3,50; 3,55 2 xs,311 , 3,77 ( S,311) 4, 22 (large s,2 i),4,60 (large s,211),5,OO(s, Ili), 6,83, 'J'i), 7,23 6 'o O in l o 101) 8)0 (large r,-1) CDC 3: 3 25-3,80 (,n 41), 3/43: 3,47 ( 2 x à. 11), 3,75 S,311), 4,22 (large s,2 l), 4 53 (large s,1 'I),4,97 (s 111),5,12 (s, i), 685 ( 8,11), 7331-7)72 (%,,,ibl). l C% o% I ru tn ta ws oe TABLEA Ul 3 N- | T R X U 1 |Il( I) RMN () m 8 m m 9 51 52 53 Il 0 e NtcoNA O C 1 3 N COil Il 13 0 c( Ci 3 S ( O o il 11 c 1130 I i s s S o o O O O I STét- CII 3 S Trêt-CH 1 STé t -Ct'13 STé t -C Gll -S.,-c l' S 1 i 1 1 r Z cl Irl I 2 C Il Ph 2 C 11 Cii Ph 2 Klr: 3440,3250, 1770,1710. 1688,1676. 15400 Ct HC 3: 3300, 1790, 1720, 16500 Nujol: 3250,1785. 1710,16300 CIIC t 3: 3380 1780 1720,1705,. 16550 { CI)3 S DCD 3: 3; 75 ( 1 arcg r 211),3,85 (iargej s,211),3,87 (s,3 H),4,28 (large s,21), 4,53 (large s, lit) 5 17 t d,J= 5 'itz 111), 5 77 (dd, J= 5 1011 z,111), 6,90 (s,Iàil), 7,25; 7165 (mn,1011), 8,18 (large s, II). CD 3 SOCD 3: 3,70 (large s,2 H),3,4-4,1 (m,211),3,97 (s,3 H),4,33 (large s,21),4,53 (large s, i H), 5; 10 (d J=Stz lt), 5,63 (dd, J = 5; 8 iz 111), 8,22 (large' s,111), 8,42 (large s, 11),9,27 (d,J= 8 Hz,l H). CDCG 3: 2 95 (,3 t 11), 3,32-4,12 (n',41), 3555 (s 311), 375 ( 1,3} 1)4,23 (large s,211), 4,62 (large S " 211) 4,73 (s,l H),5,02; 03 ( 2 xs,11) y)87 (s, 1), 751 o77 '3 '(En lori)o CDC 3 +CD 3 OD: 3 07 (,,311), 333-3 67 (n 211) 3 > 58 ('s, 311), 3 97 s,311), C 3 97 ( CDC: 3: 2,4-3,8 (in 411 3 53 3,57 54 55 56 57 58 SCLO II S CO(N ôj 1 i s co) c O co cxoil Ci 130 CH 130 Ci 130 C 130 C 1130 o o N-N s"il s'U",I s S RI 1 N-N s St S 1 cii 3 N-N s S Cil 3 N-N t - Bu OCONU N-N cs 3 C Os " 12 CF a COO 1 %l il C Ih I 1 >h 2 Il Nujol: 1785 1700, 16600 CIIC 3: 1785,1705, 16600 Nujol: 3300,1785; 1700,1660, Ci-ICI 3: 3450 3400, 1785 1710. 16600 Nujol: 1780 1690, 16500 CDC 3 +CD 30 D: 2,5-3; 8 (m,411), 3 53; 3,57 ( 2 x J. 1) 4,17 111) 4,40 (large s,211), 4,60 (large s,211), 5,03 (s,l H). CDCI 3: 2 5-3 9 (m,4 h 1), 263 M *,311), 3 52; 155 ó 2 x 311 t), 4 j 27 ( i,211) 4 > 37 (*,111) 4,58 (, 211), 5 > 03 s,I 1), 6 M 90 ( *s 111) 7,0-7,7 (' 11 oill), 8 30 (large,# H). CDC 3 + CD 30 D: 2,4-3-9 (m 41 H) 2,77 ( 3,311), 353, 3157 ( 2 xs 311), 4, 33 (large s,3 I),4,60 (,2 i 211) 5103 ( 1 il)o O.'% Co CD Cg 3: 1 t 48 ( *,9 H), 24-3 9 (m,411) 3 52; 3155 ( 2 x,, 31),4 27 -4,58 (m, 1), 02 (s, 111), 5,6 (larqe,l H) 6,85 (s,)t, 7 tl-7 f 6 (m,1011), 8,23 (iarge,l H) CD 35 OCD 3: 2,5-3,7 (m,41 '), 3,43; 3 46 ( 2 xs,31), 4; 30 (large S',3 H),4,57 (large s,4 i 1),5;,07 ( *, lit)o n ui tn Lo Co TABLEAU 3 No l, NOM A 1 X 1 It J tt 1)RMN ( 8 1) p Inlt) T 'r a l a 59 60 61 62 63 S rS.' OCOIl s CONo O I 1 S Co(Nr-0 i 1 C 1130 Cli 30 CI 130 CI 130 Il' O O O O s s N-N s S Ct 112 CN N-N s s CN C 21150 N-N S'-' SL CX) c 21150 S Te t -C 1 i 3 CIH Ph 2 Il C Il Ph 2 Cl CH Ph 2 CILC t 3: 1790, 1720,. 1710,16600 Nu jol: 1780,1690, 16500 CIL C 13: 3390 1780, 1710,1655 a KB: ï 3340,1785, 1740,171)0, 16451 Cl Ice 3: 3360,175 1685, CD 1 C 3: 2 4-39 m 41 H) 352; 3,55 ( 2 xs 31), 4408 (s,21), 4,28 (large s,3 111, 4, 60 (large s,2 ii),5,03 (s,l I,6, 88 1 S î 1), 7,0-7-7 "( 1 N 10 lt, 8,33 (large, 111) CDC j 3 + CD 3 OD: 2 4-3 8 (ni,611), 3,53; 3,57 ( 2 x a 311) * 17 (,111), 4)33 (larges, 211), 4)60/ s,2 t 11) 5/05 ( S 111)o CLIC e 43 ( t,j== 7 iz,311), 2 % 4-3,8 ( 41 i), 357; 360 ( 2 xsal) 4 24 8 (mn 01), d 07 TA 13 BI I'AU 3 NO A I I I l _ 1) apui) N 0.I | U X I l It Z Il 111 ( "i |)RMN ( j,1)) 64 65 66 67 68 S CON O A S_ CO S. s CoIl) S:D_ COPO S CO Il 11 Il Ct I 30 C 1130 s O O O O S.u STé t -C,13 s*r 1 é t -CH 13 STë t -CH 3 S Te t -Ci 13 S'é t -Ce 3 Cliph 2 Il Cli Ph 2 POM Nujol 3350,1775, 16800 CII Ct 3: 3400,1800. 1700, 1660 o Nujol: 3300,1780. 1650,1610 o CI,1 C 3: 3360 1790, 1705 16550 CIIC t 3: 3400,1795 1755,1710, 1665 o d 6-I)MSO: 2/61-3 6 o(m 411) 3,70 ( 211), 3 97 ( S,31 4 > 13 ( S,1 i), 4 32 (,211 , 5,10 ( d,J= 511 Z ll) 5, 0 f dd,J= 5 s 8 'l Iz, lll)o O CD Ci 3: 2,50-3 97 (mn 4 11), 3,80 ( f 31 l), 4 23 (large s,3 11), 4,60 (large s,2 li),5,03 (d, J-= 411 z,111), 5160 ( dd,J= 4 9 ilz,lit), 6 85 ( lli) 9 7 jo 0-7 o 7 (m, l O")o CD 30)D: 2,50-3,83 (m,41 t), 4,00 ( S 311) 4,40 (large's,2 H),,66 (large s,2 H 1), 5,10 (d, J = 5 iz 11), 5 50 ( d J = 5,Iz 11)0 CDCE 3: 2 37 397 (m,41 i), 3,55; 3,57 ( 2 x '1), 3662 ( a,311), 4/28 (large s,3 Il), 4 63 ( *,211) 5 05 (,li), 6,90 ( s, 1 ih), 7 oo-7/3:i(m 10 oi)o CDC 13: 1 25 ( S,911), 2148-3,83 (m,4 in), 3,fi,55 ( NO. 69 70 71 72 73 A ( s:: COs co RN O Il l S CO N O Il S.S cl 1 i > CO(ND O Il S G O(N.rc Nl l it C 1 '130 C 1130 C 1130 Cil 3 O ci 130 Cil () ( 413 X It o o o o lt Z St -cil 3 S'1 ' t -CI 12 STO t -CH C 11 s'ré l -Cill /1 CI 13 Cl 13 STéI t-CIL C 413 C Hl 3 Il Ctli Ph 2 Il C Il Ph 2 Il' Nujol: 3250, 1780. 16900 1620 o CHC /3: 3396,3220, 1790,1712, 16600 Nujol: 3485,3300. 2590,1780, 1695,1645, 1514 O Cl CE 3: 3390,1780, 1700, 1660, Ilu r: 3200,1785, 1700 1645 o Ilt(c CD 3 COCD 3 + CD 3 OD: 1 j 47 (t, J= 8 Hz,311), 2 5-4 O O(m 411), 348; 3,52 ( 2 xs,a 311) ja 33 (q J= 8 11 z.), 4 ( 33 (J,2 t 1), 4} 63 (s,211), 5,08 ( *, 111 o CDC#3: 1753 ( d, J = 711 z, 61 H), 2,4-3,7 an 511), 3,57; 3,60 4,67 (large s,211),5,07 (s 1 H),6,90 (s, ilu, 7 ? 1-??(mion), %Z 3 (large s,YII). CD 3 COCD 3: 1,57 ( dj = 711 x,611), 24-3 j S(io 511), 3 a 50 g 3 53 ( 2 xs,311), 4 38 {' 8 ts 311), 41 G 7 ( $, 21 i), 5108 ( S 8,1111 o; I U 1 ui Lc Go 1 ABLI'31 AU 3 N O À IJO 1 J A X R _tt I IL ( ca) It MNI ( R ppm) I 1 i 3 _ 76 77 78 c S'r coN O s Co.$ CO11 1 l Il k N O 11 CO11 DZ C 1 13 O C 1130 i C 130 O O O S'r' -C 12 C 112 =CII srg t -Cil C 112 i=Ci S Te t-CF 2 IL 4. ST t-CF 2 I 3) 2 NAL 2 CU 112 CHP'h 2 I.l CII Ph 2 1.1 C 111 % * Ci IC t 3: 3390,1790, 1710,1690. 1660, Nujol: 1780,1690. 16400 CIIC ú 3: 3390,1785. 1705 16600 Kl Ir 1780,1695 16450 CI Ct 3: 3380,1785 1700, 1655 o CD)Ct 3: 2; 5 38 óm,411), 3 52; 3 55 ( 2 x o. 31) 4 25 (large s,311),4,60 (large s,2 H), 4 > 73 ( d J = 611 z,21-) 5 t 02 ( s 11), t 20-5 37 (n 211), 5,55 6 07 (,, lt) 6,87 (s 11) 7,17, - 76 (m 101 I), 8,17 (large s,11 H) CDC Gt 3 + CD 3 OD: 2,4 319 (m,411),3 53; 3 57 ( 2 x, 311), 433 (L,211),4 60 s,21 o), 4,90 (d, J'= 611 z, H 211) Z 07 (,7 1), 5) 27 -5/47 (m,211) 516 6,4 (m, 1 i H)o CDC 3: 2 2-358 (nm 041 t), 3,50; 3,53 ( 2 xs,3 It), 4125 ( large s,31),4,58 (s,2 H),5,00 (s, 1 il) 6,88 (*,1)',70 7,7 (mi 10 10)..735 ( t,J = 571 zl, 11 t) o CDCI 3 + CD 3 OD: 2,4-39 (m, 41 '1), 3 52; 3 57 ( 2 xs,311), 4,17 (,1 H), 4 40,21 H'), 460 ( s, 211), 5,03 (, li), 7153 ( t,J-= 56 Hz; lit)o CDC 31 2117 ( S,611), 2 4-3 7 (in,411), 2 67 ( t,J =-711 tz,211), 3; 52; 3; 53 ( 21 x, 311), 4 > 08-4 > 30 (m,61) 4/58 (large z, 211), 5)02 I. -4 K'- CI 3 o O Ct 130 o À VI LA Ln o 4 TABLEAU 3 NO * 1 X A 12 1 i( c-) j RMN ( ppl,) I 1 - 79 80 81 82 83 N"DO Il CS)COS COO-O N, A c C O ( s_ COo O IL C 1130 cila 3 C 1130 C 1130 C 1130 21 '130 O O O O sr T t -C 12 I ( C 113) 2 N C 112 CF 3 C O It ST'1 -C 112 -CI 12 ST t-C 112 t IIOCII 2 ON S Te t -CI 2 I CN S Tc t -Ct 12 C CN CII Ph 2 CI Ph 2 ll Nujol: 3200, 1775, 1680 1660 o CI-Ct 3: 3380, 1790. 1710 16600 K 1 Br: 3320,1780. 1693 16450 Clt C t 3 C Ii Cj 3 1790,1710. 16600 K Br 3430,3340, 1780,1690, 1640 o CDC t 13 F CD 30 D: 2,5-38 ( ul Ln I co Q Oa v Au Im l IA 1 J 3 MOI A R X ltl IL 2 I Rc óe) -RMN ( a ppin) N O IL 1 1 1 À _ I l a 1 in 86 87 88 s COCN)t: Qi: co 1 X 1 NAO It s COS Df_ CoNA O Il NA O C 1130 C 1130 C 1130 CH 3 O o o o o o l s 1 reï -C Ii 2 1 '112 ( IIOCO S'l'é 1 -( 1 1 C STé i-Ci 12 P CIA 3 OCO S'rl t -C':2 112 O s T'" t -Cil 1 113 OCO S'Té t g Cli 2 I C 13 Oc CO STé t -Ct 12 I lig N -Liu ct IIPI 2 CH 112 Cli Ph 2 Il CII Ph 2 CII Ct 3: 3380,1790, 1755 1710, 16600 Nuj ol: 3250,1780, 1690,16350 CLIC/3: 3325,1790, 1765 1715, 16650 Nu j ol: 3300,1780, 1760,1690, 1660, 16400 CIL Ct 3: 1785,1700, 16600 CD Ct 3: 2,23-3,77 (m 411) 3, 5; 2: 3,53 ( 2 xl, 311 it), 4,15 (large s,211), 4,23 (s,1 H), 4 50 (large s, 21), 5,(X) (large s, 31) G 87 (, 21 i) 6193 7,68 lm 2011)o CD Cg 3 + CD 3 OD: 2,40-3183 (,1 n,411), 3; 60 ( * 31 i), 4; 35 ( 8,211 t), 4,53 CDC,3: 2,16-3 93 (m,41 '1), 347; 3) 50 ( 2 x, 311), 3,65 3 67 ( 2 Xà,311) 4,20 (large s,. 311 t), 4,50 (large s,2 fl),4,38 (larqe s,2 H), 4197 S,11 '), 6180 ( S,1), 6 90-7 62 tin,t 1 01 i' CD Cj 3 + CD 3 OD: 2 48-3 98 (is,411), 3,655: 3 58 2 x s, 3 l), 3,82 ( S,311), 4,32 (large s, 21 i), 4)58 (large s,21 i),5,O(s, l),5,1 I (large s,211). CD Ct 3 + CD 3 OD: 2,5-3,8 ((i,7 T), 4 1 -417 (m,511), 4 95 ( S,211), 5 007 s, l O), 6,90 ( s, 11 '), 712 717 (M 10 H)O>) r 43 Ln LY oe I'ABII'E:AU 3 i 1 1 l I - NO. A It X It 1 Il RMN ( ppmin) I I _ __ _ __ I i __ I I __ 11 89 90 91 92 93 S CON O çc lll S CON'ri O Il il S CO NA cl 930 o C 1130 o O Cki 30 Ci 130 o O S* 1 t CI 2 S'let-CIIF I 112 N-CO STé't-C Ul F I-u i 12 NCO sr t -Ci 12 PMBONIICO sf'1 111 S Tr t -CIO 2 110 NIICO 1 I C Lt Ph 2 il K Ur: 3330,1782, 1690,16450 Cli C 13: 3470 3380, 1785 1720. 1655 a Nujol: 3270,1780, 1710 16400 CII Ct 3: 3380 3260. 1790,1710, 1660,1605 o Nuj ol: 3210 1780, 1685,1640 o CDC 3 -i CD 3 OD: 253 318 (ai,711), 453 (s,211) 5,07 CD Cg 3 + CD 3 OD: 2,35-3,888 n A,4 II) 3 55 ( S,311), 4,27 (large s,21),4,50 (large s,21), 5,03 t * 11) 6,d 2 ( d j = 4811 z Il), 7108 -7} 62 (in, 101)o 1 CC C 13 + CD 3 OD: 2 35-3,92/m 4 H), 3,53; 3,57 ( 2 xs, 31) 4/39 (large s,2),4,60 O(large s, 2 H 1),, 5107 ( *,ll), 6183 ( d,J = 47 Hz, l,)o CD Ct 3: 2 4-3 7 (min,411) , 353; 3,57 ( 2 x s 311), 1,74 (s,3 UI 4,00-4,30 (mt 3 i 1 4,39 (large s 2 H)> 4,76 (larqe s,4 H),4,09 01 ( 2 xs 1 i),6,89 (s,1 T) 6,807 ' 3 (n, 141 i)0 CH 301 O CD 3 OD: 2 5-3:7 (in, 41 i), 3 g 54 3557 ( 2 Xs 5 311) 4,27 ( s,211), 4 j 57/s,211) , 5; 03 ( S,211), 507 ( S l J-l)o ru> Ln Ln '> 4 fa w oo I'A 13 T,':AU 3 NO À A N O F 'k X 111 X ll(ex$)RN ( 8))l _I_ 1 1 __, NO SI A t lxi Rt f l B it cu e i RMN C & Prplu' _ I _ i 96 97 9 o CSII CON O 1 ' s co It N O S.CO Il r S c_ m 1 * 1 sl 10 _ CO,l c 13 o C 1130 ci 3 oa Cila Q (M 13 O I o o o O O O t S Te t -CI 12 I CII 3 ONIICO s'ré t-cu 12 NI S Tr t L i 1 DL S Tr' t N o Cll P' 2 Il C" 112 Cl 11 t 3: 3380,3230. 1790, 1710. 1660. Nujol: 3225,1785. 1695 16400 CI'C 3: 1790,1725. 1705 * 1660 G K Il r 3400 1780, 1708,16450 1790 1720. 1660 o CD Gt:3: 2,3 3,90 óm,411), 3 & 57; 3#590 2 x, 31), 3,72 ( t,311) 4 13-4 40 (n 311), 4,53 (large s,21:),4 93 (larqe s,2 E), j 07 * 5111) t, 6 j 89 l * 111) 7 207; 70 ( n 1011)o' CL)3 COCD 3: 2 5-39 ( 11,411) 3503,533 2 x 31-), 376:3,78 Zxs 31,, 4 14 (larce s, 211), 4; 33 (large s,2 il),,6 I '(large s,2 H), i 10 *,111)o CDC/3 + CD 3 OD: t 24-3 j 8 (m 811), 3557; 3,60 ( 2 xs 31), 4,23 (large s,2 l I),4,57 (large s,2 H) 5107 (s 11 i) 489-5,3 (r, 111), 6,87 (,11 '1) 712-77,6 (m, Olt)o CDC 3 + CD 30 D: -3 8 i(m,811), 3,52; 3,55 ( 2 xs, 311),,181 * 111) 4 27 (large s,2,1) 4, 55 (larqe s I),5,05 (s,3 E),5,O515 CDC> 3 + CD 30 D: 2 35-380 (,u 811), 3 55: 3,58 t 21 x* 311), 4,23 (iarge s,211),4,55 (large s,2 H), 5,07 ( It Iftl), 49 5 t,3,1 t,)6 % 88 ('$, 111), ? 712-? 7, ,, xo Lt)o ' i l a In n > 4 I T 17 A\BIIAL 3 NO A-1 t V | Ilt i( 1) RMN ( plnui) I _ I I l _ _ _ l Kit: 99 100 101 102 103 1 O Il S CON O Il ilst COS CU Lo N O il S COi O fi 11 i 30 01130 d'au O ci 130 o o o o O O O O /Mt ST* t,o ST L L S Te t L O Sieî 12 $Te l -O Il 2 NCC I 12 STé t -CII 2 I. NCCH 2 Il CII Ph 2 IL CH Ph 2 1 l 3440 3320 1785, 1710, 16450 C 1 l Ct 3: 1790,1690, Kltr: 3440 3330, 1785,1670 o Cll C,3: 2260,1790, 1710,1660,.1400 o Kir: 3430,3320, 2250,1780. 1693,16400 CD c 3 + C 3 o 01): 2,5 -a, >) 3,52; 357 ( 2 x, t) 4 18 {, 11) 433 (larcie s,21), 4,55 (larqe s,2 H),5,O 7 (s,11 '),5,15 ), 5107 ( S -11)3 lt 1, o CDCI 3: 24-4 O (nm,4 H), 2,88 ( t,J= 61 liz,2 H). 3.52; 3153 ( 2 x s 311) 4 23 (large s,3 H), 433 ( t J= 61 liz,211), 4 55 (large s 2 H); 500 (,111), 6,70 (large s,l I),6,82 (s, 1} 1), 7 r 2-7-6 (m,1011), 8 > 13 (larges,l II). CDC/3 + CD 30 D: 2; 4-4,0 33 (large s$ l), 4 t 63 (t J=G 61 liz,211), 5 t 08 (, 111), l -J -I -.1 ru Ln V 1.t. co q. -4 L' U eq r él'q S f Z 8 t LàV éll "J 8 ( 9 à (f;T'l> o/J(l Itzs ab-Wl)ú 55 ' ' (lit' m)0 t 4 ( 111 ' *n)gc 'gt ('1 L=f' t 9 LL p *)L t 'gl ' Xtlz L=f,)O' ' tl,ú (H'S e e&oe T) 028 I '(îî 1 xg> z,a F 92 (= f i) O L u>,01 '-P 'O xz)tg ú ' Esú (li, ux) O F Z,:co 2 co + 6 Dc O I tj Zr'us(')9 L-Z L o(lt'E) 9 Co)Ln(q 'O (le Z Tl L= r,)Zs L& J I (HZ'6:-lz) úS'' (il's e:m T) EúZ/ '(I i Il I À x Z)L 59 ú "S'E ' (F 19 01)O O v-t-Z : oúecio + ci/ Duo:: 0 (J OT 'us)95 L-2 s L ' ( 1,T',) t 69 ' T' s) o'6 ' (I 4 'S U e Z,) I")v (Ilg x'('12-Oú T)' ( 9 's e 1)'ú ' '1 g e Ix Z)O 9 ú LSS'E '( 11 '9 m)u O l'-79 Z: (I Oi( 13) + g 9 D Ci 00991 ' ozt' 08 LI ú 191 * 0691 '0 OOLI : à Ill 0691 '08 Lt : 10 ln N OO Ol O 069 t'O 08 LT : l l'fn N O 099 T : 10 N 099 t '9991 5 'OOL ' 599 L ' 00 p : e' /o")I IO 11 Zlldll," 11 Ziii 4 ". il 9 f N 113 ZI 1 h 1 9 9110 1 e 7.1 b 2 I. o o i c) c) O 1 l C" ti o y N) -oes s 1 1 t I O N 0) S c)2 ID. 0211 D nt LOT 9 T 01; 01 soi I I (udd o() NWTI ( _-_) * 1 I_ _ 1 l Il V i * ON - _ _ ú fl V:'l' li V h 4 ' Lrf ur dtrl g Zt Lt ( q'C"S)L Otfi' ( 1 tgt'6 a 5:e) G 9 ' t {IOQ + g:;GD 1 * buv),qf/ ' g O'L (H 1 T S)g 6 s) ÉO'5 (|;t, a re) 09, ( '-1 S 6 aD); G' '/(ú 8 s) gg'E G, (l,"m t)L 6 "-gg' go,, C-" ', 913-ú 7 -1 r-, 8, 0 O Bgg' O o 0/, 099 V'0 ILI '06 LI' 00 gú OLT ' 0991 : Io la N il "IN M S> 1 t Nry N NI NIXDI 110:XWN 4 N 0 N, ú -, I I O "A'N'I"'úI I) ( 1:)1:,,1 l 9 _y o o o o'1 r 0 gl ID Il 0)N Nj -03 s Il ú 11 ZIT git 111 lit 011 I a N (IN 11,'Pf ') 1 V 9, * t ', t ( 11) OZ ' (filú)úg Xg '(TIP àu 1)8 ú*-S: ( 10 1:ID il O ("NZ 009 II SOL l 00991 * 9891 1109 L 160 M 1 ' O#t O O Vú 1 % il o Or T 11 Il -OD 1 OM ^r, 1 1 19 1 1 1 ( IAI 114 115 116 117 s CO(N 01 li S CO c Clo3 il Il C 1130 G 1130 C 1130 C 1130 o o o o N I 12 -S S'1 'J t -Cl I 3 STé t -Cit 3 cli Ph 2 IL CII Ph 2 POM CIICI 3: 1790 1730, 1700,1660, 16200 ILIS r: 3400,3320, 1780, 1695, 1630,1570 o CII Ct 3: 3370,1785. 1705, 16450 CH Ci 3: 3370,2950, 1790, 1750, 1700, 16500 CD)C t 3 -1 CD 3 OD: 2 & 5-3,8 (nm,411), 3155: 358 ( 2 x *, 311), 4,15; 4,35 (Aliq,J= 8 litz 211) , 4163 (large s,211), 5,07 (s,11 i),G,23 ( * 111), G 6,93 ( I Ili, 7,j 27,6 (i. 1011)o CD 3 OD: 2 5-38 (m,411), 3153; 3155 ( 2 xs, 3 O 1,1-4,6 (m 3 ti) 4, 65 ( 211) 5105 (',Il) 6135 ( S l l)o CDC* 3: -135 (,in 311), 2 32-3 02 (m,21 I), 3 57; 3 t 60 ( 2 x 311), 3,85 '( a 311), 4 20 ( S,11-), 4 30 ( *,21), 4 631 s, 211) 507 ( S 11 i), 6,63; 6,70 ( 2 xs, l 1) 693 (I,111), 7#2-7 e 6 (m 1011). 8,1 8,3 (m, 11)o CDC 3: 1 i 23 ( 1,911), 1 W 20-1140 (m 311) 2,33 3,03 (mn,211) 3 f 55: 3,58 ( 2 X 311), 3 d 8 (large s,llt),3,97 (s,31 t), 4,33 (s, 211), 4 j 67 ( S 211 5,10 à S, i), 5,94 6 03 ( _' A I { __________ I I I I I 118 119 120 121 Cl 13 N O Ls) COci 3 N O A L' X C 13 N O Il ' a WCil N O 3 Il il ' Coci 13 úNro A 1 Cl uo c 130 O O O S'l'é t -C 13 S Tc t -CI 12 I IIOC 112 CII 2 s'i'e t -C 12 SIOC Li 2 s'r C t -tit 2 l NCCII 2 Cl U 30 IL CII Ph 2 il clt Ph 2 Il C 1 lr 112 C Ii 1 C 3: 3440,3300. 1787 1703. 16420 Kit r: 3440 3310. 1780 1697, 1640 1515 o cllc E 3 1790 1720, 1660 l CIICE 3: 1785 1705 16500 CI)3 OD: 1,20-1 j 37 (in,3 il) 3-3,2 (i, t 211). 3,52; 3 e 55 CUBC 3 +CD 3 OD: 1#16-1 136 óm 311) 2 3-3 M 3 (n 211) 3,5-4,2 ln,1 u) 3 5 d; 3 59 ( 2 xs. 311), 3,92 J= 51 iz 211, 4 25 (brs. 211) 4 i 28 ( t J= 511 z 211), 4155 ó d, J= 31 z f 211) 5 05 ( S 111) 6 90 ( 111), 7 t 25 71615 ( 1 Oil)o ' CD 300: 1124; 1131 ( 2 xd J= 611 z 3 t 11) 2333 ( 111 211) 3 53; 3355 ( 2 xs 3 t), 36 -4 2 (fl:l), 3 J 92 ( t J=fitz, 21),09 (,111), 4 27 ( S 211) 4,42 ( t J-= 611 z 211) 4158 ( 8,211), 505 ( S, 11 't)o CD Cj 3 -+ CD 3 00: 1,201135 ( 3 311) 23 -313 ( 12 2 ll) 35 40 (,lni 11) 2 j 97 { t a J= 71 z,I 21 i) 3156; 3)60 ( 2 x 1,311), 4)26 (large s,2 H), 4)43 t,J= 711 z, 211) 4 60 (large s,2 H), 5107 ( S 1 ii), 6,88 (s 1 t 1) 7)25-7 j 6 b (in, 1 01) , I co H cil a O O ro Ln t/l Lnf w o- TABLEAU 3 O Nt O À A I X I Lt I Lt IR (c-'1) RMN ' ( j p plu) I -_ R I l l I B I I I 122 123 124 125 Ks>(Co113 C"N O, Ci C 1 I " Cil l"S,(:oN O il CC's C oIl il.CO C 130 C 130 Cli 30 CI 130 C 130 o o. o o ST/ t Cr 12 i NCC 12 ST;'t -Cl 13 STé t -CI 13 STM t -CI 13 Cll Ph 2 Il c H 11 1 h 2 I(Br: 3480 3300, 2250,1780, 1695,1640, 1512 O CICI 3: 3380,1700, 1730 O Nujol I: 3250, 1780, 16900 CII Ct 3: 3270,1785, 1700,1650 o CDCI 3: 3 57 (,311), 3)79 ( S 311), 4 23 ( s. 21 i), 448; 4,4811 A Bq, J-= 16 iz 211), 4 j 60 ( S 311), 5#02; 5 07 ( 2 x, 111), 5,29 ( W,211), 6,19; 6,24 ( 2 X,111), 6,91 (,111), 7120-7169 (o, 1011)o CD Ct 3 + CD 30 D+ D 20 3 63 ( S,311), 3,97 ( *,311) 3,894,40 fn,211), 4,30 (large s,2 H),4,61 (, 211), 5,06; 5,09 ( 2 x,àit), 6 13; 619 ( 2 xs, 11 f)o C Li 3 OD: 1.25 À 1,32 ( 2 xd,J=GII" 311), 2,33 t 2 (m 211) 3,15 (t J= 71 x 211). 3 53; 3,55 ( 2 X,311) 3,6-4,05 "',. ll), 4,'10 ( 111) 4,28 ( s 211), 4160 ( a,211), 462 ( L,J= 711 z,211), 5105 ( a 1 ll) Co ti I CDC 3 + CD 3 OD: 2,5-3,3 i)1 A t 1 Xt M 1 t I I (_) -M ( Ip) I i I I I 127 128 129 130 C)f S ,(:o_{ N O Il o, C 21 '50 l C 211,5 (Y-N)t O o 2 5 COC C 15 i 13 X C 113 (NDX I Ci 13 C 11301 Cl 130 Ci 130 11 IL I o o o s C) S'i Je t =CI 13 3 '1 '' t -cit 13 STé'L -Ci 13 s'rc -CL 3 11 'i CI.1 IP" 12 C Hh H Cil Ph 2 Li Clt Ph 2 I Ir: 3430 3310, 1785 1700. 1660 G CIIC/3: 3470 3330. 1790 1720, 1690 o K Br: 3440 3360, 1786 1703, 16560 K Br: 3430 1770, 1670,16150 Cii C 3: 3330,1790. 1720,1685, 16350 el % il l À CDC t 3 +CD 30 D: 1 101442 (m' 3 I) 2)6-3 27 m, 211), 3,33 3)97 (m 21 i) 3 j 57; 5 ? 60 ( 2 x, 3 i) 3 83 ( à 311) 4,27 S 211) 4 62 ( S 2 11 4 87 (large s,H),15,,O 8 (s 11;), 6 { 88 S, lil), 7,20-7,65 (m 10 il O)o CD 3 OD: 1 03 133 (m,311) 2 3 3,2 (m 2 (), 3,55 CDC:3: 2 03 12 N()__ __ ___ __ __ -_ I N Osi A 11 t Ir I It l 11 (ce,) RMN ( 61 > plim) N(l 1 A l Ilujl f 8 m O Il 131 132 133 134 135 r S A_ O- 1 N O:II N'O C 113 CII 3 l N'" CU 13 S COCl ho ci 43 1 S j COI t 3 Il c 1 i 30 c 1130 G 1130 Clia 3 O I O o O o Il OCONI 12 OCONII 2 Uil CI 3 02 N N I Il C 111 '112 Cli Ph 2 Il CII Ph 2 Il Nujol I: 3220 1785. 1715,1620 oa CIIC#3: 3550, 3430, 1790,1736. 16400 Nu j ol: 3300 1785, 1710, 1630 o CLIC t 3 1785 1710. 16300 Klr: 3420 1782. 1708 1627, 14930 Co Ct 3 CD 301): 2 t 07 ( I 311) 2#50-4 103 (sit,411). 3107 ( 8 311) 4,22 ( s, 1 II), 4,40 (larcp; S 21) 5,13 (ç 1,J= 4 f Iz,H), i 60 { = l', i-)o CD)Cé 3: 2)6-3 b 3 (mn 211), 3100 3 tl), 3 3 -3.8 (II,211), 355; 3,57 ( 2 x 11), 4/8 (s,I 1 ')), 4/50 a 211) 4,8 5 2 (îI,,11), 692 ( S I 1,1), 7 l-7,6 (i, 101 i)o I co k> CDC/3: 2,2-4,0 (m 4 i 1), 2 95 (,311), 3,47; 3 53 ( 2 X 311) 3, 82 '( s 331), 420 CD 3 SOCD 3: 2.5-45 3 42 (large S,31) 4, 50 (large s, 2:t H) t 51 o 5 {,, ,m, 8 J, 1 o,,1)o l I Ln tn u 1.4 w oe r t'AIH,I,:Atl 3 f-r 11 il g I 1 I In R I Ipl> _ I Kin_ A R X a R IL Il I Lt( ') RMN ( O J)PISI). c Vy J -l il 136 137 138 139 S CO(I 3 S CO-' k No O t I 1 XoCH 3 Cli 3 CO C 113 C 1130 C 1130 Ck-130 Ci 130 i O 2 N N _ I CII -SNN C 13 N -N -8 Dit N C,3 C'.ll'2 Il CIII'h 2 MA 2 CII Cj 3: 1790 1725. 1700 1630 o K Br: 3430 1780. 1720 1687. 1625,1530, 15000 Cl Ce 3: 3320 1790. 1720,1630 o Nujol: 3300,1770. 1690, 1630 e CD Ct 3: 39 (m 411)À 3,02 ( S 311), 3 50;À 3 53 ( 2 xi,31 H), 3,53 (I,311), 3)9 4144,31 t)À 4,43 ('a 211)À 5 j 00 (s. l 111, (j 58 (,l)À 7102; 770 8 ( 2 xs, it); À 1 l 716 (ci 1011) 7,93; 8)10 ( 2 X, IIII)o CD Ct 3 +CD 3 OD-+CD 35 OCD 3: 2,5-40 (m 4 t 1) 300 s * 31 I), 3,48; 3 522 xs,3 t 1), 3,73 ( S 311) 3 93 ( * 21) 4,57 ( S,2 ti) 4,97; s, ( 2 x S *Il'l) 7175 ( s 11 l)o CDC 13: 2 i 20-3,77 (mi 411) 2,82 ( S,311), 3 i 42 (* 31 t), 3,53 3,57 ( 2 xs,311) . 4, 12 (large s 2 H 1),4,30 (s, l I),457 (larce s,2 f>),,5,02 (s,l H),6, 83 (s, 111) 7,10-7,70 (m, 1011) 8 00 ( ' 11 i), 8140 ( brs àlt 1)o I CDC 13 + CD 301): 3.03 ( S,311), 348 (large s,3 H),3,68 (larqe s,311),4,30 (large s,21)_,4, 55 (s, 211) 5,03 (large s,l'),8,42 (s,l I). I 00 Ln I ru% Ln tn. o ao 1 l A 1 UT l 1 Ail 3 _, -} *T >, NO __. NO A I X 1 L' I 1 ( m 141 142 143 S COk N, CII 3 N 113 CL a k NJ o 0113 8 COCI 13 C 1130 C 1130 ci 130 C 1130 |i att 3 I I I It Ct I 3 C Il 13 C 113 N-,N N N I I N-N N-N *1 1 Cit 3 Ci 13 cllph 2 il Il u&l%,àe 3; 3370,1785. 1708,1628 o Kalt' 33170,2550, 1783,1708, 1696 16250 Cli C 13: 1790,1710. 16300 Ki r: 3430,1780, 1690, 1625 e L%,4/ 13 À 3,02 (,311), 3 58 ( S,311) 4 03 s, 1), 407 ( S,211) 4160 ( S,28 Il), 6 03 (,111) 6,82 ( S, 11) 712-717 (u 10 l OI')o CD 3 COC 1)3: 3 000 ( S 31), 352; 3 654 ( 2 x 311), 2)7-3 9 f M, 41 l) 3,8 ( S,311), 4, 32 ( S,3 i),472 ( S,211) 51 12 (, 111) CD Ct 3 -CD 3 OD: 2155-3,80 imi 411) 3,03 (,3 i), 3155; 3157 ( 2 x 1 311), 3,60 (,311). 3 90 S * 3 H), 3,96; 4,16 (Alq,211. îa 1 ig) 4 50 ( * 2 l), 4,5 5 ( *,111) , 5 506 ( *,11), 5,30 (,211), 02 82 >t _ 144 145 146 147 S COCN O Cl 13 i:1 1 Cil 3 $ CO N O C Hi 3 c 13 ULI 3 S CoCti 3 l C 1130 C 1130 Ci 130 C 1130 o o O CII 3 C, C N-JN I_, cu 0 113 N-N Cll 3 NlsN -c S'1 _'# \SJ.i J Q:1 il rits-F" ce s.N,\= CIIP'h 2 Il CII Ph 2 W K Br: 1780, 1692. 16250 Ct L Ct 3: 1785,1705, 16300 IU r:CF 3 CO Ol 3430,1780, 1685,1625, 1195, 1125 o Ci)Cj 3: 2, 5-304 ( 1 u 211) 3100; 3)02 ( 2 x, 311), 3,45-3,70 (in 211), 346 ( s, 311) 3 55:3 58 ( 2 xs 311), 4,09 (,211, 41 ( 211), 4,25 ( s îli). 4/54 (bs,211), 502 ( s 111), 686 ( s 11 i) ? 72-7165 (m, 141 i), 810 (bs Illi)o CD 3 001): 255 -3)4 (n 21)), 3 à 01 ( S,311), 3,5 -38 im 2 in), 3 P 53; 355 ( 2 xs, 311). 3,g 8 ( S,3 i) 4505 ( 21 i) 4 19 (s. lit), 4,30 05 CDC 3: 2,5-3,5 (m 2 H), 3,02 3 t 03 ( 2 x, 311), 3150 ( 8 311), 3 57; 3 60 ( 2 x, 311) 315 3,B O (m,211), 40 15 (s 21 i), 4,25 (, 211), 429 ( S,111), 4,56 ( bs,211), 5,04 (s,111), 6 j 89 s 1 1), 7,1-7,7 (m 12 H 1), 8,26 ( i, 11 i) 8,4 -85 (m,2211)o CD 3 OD 1: CF 3 COOI-1 2,6-35 m(ni 2 l), 3,02 ( 2, 311), 3.51; 3 53 ( 2 x,,331) 3,74; 3 76 ( 72 xs,31), '3,5-3,8 (m,21 L) J 9413 a(n,31), 4 15 4166 óm 2 H 4874 ( S 2 Mi ff 4198 e 5100 ( oxs Ill), ? 189; 8149 (J *B 211, '611 z)o i Co -*j.I 1 I I tn Ln a.& ol, I'AIBI,E:AU 3 ____O _NO A | IL, L IL( I I I II ICIC'à C m 1 m 1 a 149 150 151 152 s CoN O I Ci 13 s co cr O S CO(CA 3 N O C 13 a _Co C 11 L 4 o C 1130 C 1130 CI 130 o o O O -S N N-N s-) -515 ( 112 Ca F 3 CO Oll N 12 Ct P 2 Cl I 1 p I 2 Na cll Ph 2 11 Il h I CII Ct 3: 3300,1785. 1710 16250 CIIC 3: 3200 1765. 1685 1610 o Clti C 3: 1790 1720. 1650, 16400 Cit C 13: 3300 1775. 1700, 1625. 16050 % Nu jol: 1775, 1675 16200 CD Cg 3 + CD 30 D: 2148-3293 (,, 411) 3,05 ( S 311) 352 (,3 t 1), 412-4#8 (m 1 411), 5 j 00; 5/02 ( 2 xs, li) 9122 ( I 111)o CDG Ci 3: 2,47-3180 (n 41 i) 2,98 ( S 311), 3153; 3 P 57 ( 2 xs 311) 4 33 ( S 211) 4 43 ( 111), 4 60 (, 2 ft) 5003 i 8 111), 6 r 90 ( o,il), 7107 773 (m, 1011)o CD Ct 3: 2 ? 4-3,9 (m 411) 2,63 ( S 311) , 2)97 28 (,211), 4,40 CDC 3: 214-3,8 (m 411), 2173 ( 311) 3 07 (s,311), 3)55; 3158 ( 2 xs 31 t), ',117; 4 50)(Aq,J-14 lz,211), 4,40 (, 1 II), 4 t 57 (larqe s,2 H),5,03 (sl H), a 03 { b r,ll I)o ' CDC/3 + CD 301): 2 4-3,9 ( 11,41 i), 3,52: 3 532 xs 3 t). 4,37 (large s,3 H),4,62 (lar TABLEAU 3 NO A J X J ___ _ I_ _ _t ( j I () RMN ( _ ': _ 153 154 155 156 157 i__ COC 11 S COCII C 1 i 3 I CI 3 I C 13 S Co 0 Cli O C 1 Cll a C 1130 I Ct Ia C 130 C 1130 O O N-N -Sus O cl N 2 t -Blu OCON Il 1 N XC PLI 2 C 1 CN CLIP 12 IL C Hl Ph 2 1-1 (:lll'h Clt C 13: 3440,1780. 1705 1690. 16150 Nujol: 1775,1690, 16200 C Il Cî 3: 1785, 1710 1690, 1151 CIIC/3: 3300,1775, 1710,1620, 1600, CWC 3: 1785, 1730, 1720,1700,. 1625 o, CD Ct 3: 215-3 9 i(l,411), 3 00 ( s,311), 3153 3 t 5,7 2 xs,31 i) 107,211), 4 27 ( S 211) 4 40 ( 8, 11 4 f 57 ( 211). 5 00 S 1 il), 6 ? 83 ( S,111) 7,0-7,7 (m I, 10 11), 8 '10 (large,l). Co % O I CD Ct 3: ( s 911) 214 3 8 in 411) 297 (, 311) 3,52; 3155 ( 2 xs 311),, 24,6 (nm,711), 503 (s 8 111) 5,65 (large, 11 i), 6,90 S,O 111), 717 i 6 (ómn O l). 8125 (large,l H) CDC 3 + CD 30 D: 2/5-3,9 (m,611) 3 05 S * 311), 3,57 3,60 2 x S,311),,40 ' (l arqe s, 31), 4,62 (large s,21 I)_,5,03 (s,1 11). -s Co c 2 li 5 (bà NU s SK CO C 2 _ 5 co C 2 H-50. CD 3 COCD 3: 1 40 ( i J = 7 lz,311), 24 3 9 (Xl, 41 i), 3,00 ( a 3 Hk), 3,48; 3,50 ( 2 x,, 3 til), 4130 (, 11), 4,47 ( q 1 = 711 i Z 21 l), 4,50 (large: s,2 E), 4,67 (large s,2 II), 5113 ( l, e 14) 8 > 33 '( br, 111)o CDC 13: 1 401 t,J= 7 H,3 H 1), 4-3, 4 H), 300 ( TABLEAU 3 NO,. NO A II IL u I ( -) RMN ( 158 159 160 161 Ss COs CI s CoCi I 3 s CO(N) O I S COC 113 S CO N> U"tl L.113 ( c 1130 CI.Iao O o o o O O O _s'js Sk N' cil N N ^=N Asts-o Uts N-N r_: j_s S$ 9 a Cllrll,2 It CII Ph 2 Il Cli Oc 3: 1790,1720, 16300 K.r: 3440, 1780. 1695,16250 CHICI 3: 1790 1710, 16300 Kilt: 3430,1783, 1700 ',16260 215 -3,4 (in,211), 303 ( 311). 3955; 3,58 ( 2 x,, 3)), 3,5 -3,75 ( 3 t 4 (,n 2 l 3503 ( m 311). 3155; 3 57 ( 2 xs:311) 35-3 8 (m. 2 li) 3 i 96 ( S 3 t 1) 4} 201 ( * 1 1). 4130; 143 A 1 Uq,21 t,1411 z) 4, 58 ( S 211) 4192 ( S,211) 5,02: 05 2 x, 1 H)0 CDCO 3: 215-314 (m 2 H), 3,03 ( S,3 H), 3 5 3,8 (m 2 ll), 3556; 3 58 ( 2 xs 8;li). 4 25 (,11), 4)23 4 > 43 (A Bq 211, 15 itlz), 4,35 ( S,211), 4,57 ( 8 211) , 5,01; 5 03 ( 2 x, ltl) 692 (, 1 ll). 7,1-7 15 (mn,14 fl), 8,02; 8010 ( 2 x b, I IH)o' CD 3 OD: 2,5-3,4 (n 2 11), 3,00 ( s 311), 3,5 -3,8 ( ,I * I I' I D K; , À 162 163 164 165 N co 0113 S 00113 t 13 C 1130 CIL O c 1130 C 1130 /c 1 '13 o o o o o I S*T t-Ct 13 STé t -C 113 ST t -CH 3 S Tr t -CHL 3 s'r 013 I I %ll CH 2 C- Ph Cil 2 NO 2 cillh 2 & J u à 3320 17 G 8, 1717 1698, 16370 CII Ct 53: 1783 1720, 1700, 1666 o C Il Ct 3: 1782 1713. 1698,1623, 1345 12560 Clit C 3: 3250 o 1790. 1710,16300 d 6-DMSO: 2,50-3,80 m,411), 2 t 89 (, 311) 3:40; 3,41 ( 2 xs,31) 376 ( S,311), 393 { S,311), 4120 S * 111), 4,24 ( 21 11), 456 ( S 2 ll), 510 ( s, 111), 9117 ( S 111)o CDC 3: 2158-3 71 (m 4 11) 3,01; 3 03 ( 2 xm 311) 3,52; 3,56 ( 2 x',31 i). 391 ( S 31) 428 ( S 111) 4,30 4 45 A Bq,211 141 iz) 4,65 (largE, 2 Ii), 5 $ 09 (, 1 Ii), 5156 ( F,211), 7,33-8,01 (m, 51 i)of CDC( 3: 2 64-3,72 (m 413), 3,01-3,03 ( 2 x S 31) 3 m 53; 3 5 ( 2 xm 311). 3 91 ( * 3 i) '424 ( S 21) 4 137 77 { i) 4 ( 63 (' 211) 5,03 ( s ilil), 530 5 48 (A Bq, 21,16 51 iz), 7,67,,, 24 (A'q, 411,9 O'iz) CDCG 3: 2,47-3,90/m 411) 3,00 TABLEAU 3 NO A I i I U 1 L _m 1) RMN ( 811 pin) l ral y 166 167 168 169 ( O C 113 UI (S sl COC 13 oi Ml 3 ui 3 S COk N O C 11 C 1130 CH 30 c 130 C 1130 e s Te t -CII 3 S'1 ' t CH 3 S''e t -Ci 3 S Te t -CI 13 r OM AOM BAK Ftdyl CIIC 3: 3275,1790, 1750 1700, 16250 CI Idc 3: 3300 1790. 1730 1700. 1670 1630. ci L Ct 3: 3300,1790, 1760 1700, 16250 Cit Cet 3: 3300,1795, 1735 1700. 16300 CDC 13: 1 C 25 ( 911) 3 W 03 3,07 ( 2 x 311). 357; 3 e 58 ( 2 xs,311), 250 -4 03 (,, 41 i), 395 ( s 311) 4,27 ó s 1311), 4,32 (largc s,21 I),4,7 (I Lire s, 2: 1),5,07 (s, 111 l), i 5,93; b)> 05 (Aq J= 61 z, 211)o CD Ct 3: 2117 1,33 311), 227 3,83 (m,411) 3 02; 3 03 ( 2 xs 1 il) 3 57 (s 311), 3,192 * 311), 4127 (ql J= 711 z 211) 4,30, (lare s,311), 6 toa{, ln) 6 93 (q J'-611 t:1,1)o CDC 13: 2,47-3#82 (m,41 H), 3,02; 3,05 ( 2 xs, a.) 3143; 3,147 ( 2 x, 311) 3 92; 3,97 ( 2 x 31 î), 4 03-4550 (n? 3 L), 4 65, (large s,2 NI),5,00;,03 ( 2 xs,l H), 752; 7,43 ( 2 x, ili), 7,t 578,23 (", 411). N tu 'n ut w n Gm TABLEAU 3 N O I No IL A IIL I IL t) M A (__ __________ E M I) I 1 ry_ I I I- I m 1 il 171 172 173 S CON' -' N O ( 113 S CO N' I C H 13.CO CII NS COul c 1 co 1110 C 130 C 1130 l CII 30 C 1130 Cil 30 S'l'a t -C 113 ST'l t -C(:11, I 2 S'l'é I -Cll; C It 3 s'r *cl Ci 13 ci 13 STé/ t -Cil /1 CII 3 C 113 Il Cl Ph 2 il Ctl I Pi 2 I 1 Nujol 3220 1780, 1690, 1620 o Ctt'Ct 3: 3500 1781, 1702, 1627 " Nujol 3480 3265, 2600,1784. 1699, 1625, 14970 Ci C;a: 1785,1700, 16255 3340,178 {, 1705,1615 o CDC 3: 1,43 ( t,J= 711 z,311), 2 t 4 -3,8 (m,411), 3 00 ( à,311), 3; 55; 358 { 2 xs,ait), 4117 (q,J= 711 z,211), 4 W 28 ( s, 311), 4463 à,21 '1), 5,03 ( s, 111) 6,92 ( *, l II) 1 7 2-7 W 6/tm,1011 i) , 8,17 (large s,l HI). :I)Cl t 3 1 Lc D 3 OI): 2 48-3 911 m 411) 3 03 ( S, 311) 3157, 3,58 f 2 xs,311), 3 97 ( S 311), 4 20 S,11 l), 4 32 (,211) 462 ( s. 21 H), 507 ( s, l Il)o C Da co CD 3: i 4 ? g t = 3 17119 311) 25 -4 O (,lt, 411), 2 97 U 5 k 3 47; 3,50 ( 2 x 8,3 i), 417 ( 11 4 o 33 a 211) 4 35 (q..l = ils, 21 t) 4 6, 2 tl), $ " 07 (, 111 50 D O (large s,2 H) ' CD C L)3 i 5 (d,Jll,c _tg 61), % 5-"-318 (m,511), 3 $ ( *c S 3 â) à 57 3,60 ( 2 x S,31), 452 4 o 47 {m,l 1 O), 4,67 (large s,2 I), 503 orb i 6 p 93 s,1), 7 ? 2-7,7 o in il) O ?,(large s,li) CD s C CD 3: Io 55 ( d 5 J= 7 ?l,61 ) , 25-3,8 ó(,, 5 t 1), 3 00 3112) o 3 a 50; 3 53 2 x 31). 38 (largc s,31), 68 (s 2 l) 510 (s, It LB I I U) l ru Ln tn Wg CD TA 13 T TEATJ 3 _ _ NO; 175 176 177 178 179 A s co N O cila c S WENO C 11 Ci I 3 s coCII 3 c CO O C 1 t 3 0 aa 1 _ lF xl x _ - i L _ r L ILI il. I I ( -1) 1 i RMN ( ' '1 "")gt) __ H MN 111 > 10 __ ' 11 _ I CDC E: C _II I I C 1130 cils C 1130 Cti 30 o O O K O S't' t -Cil C 112 =CIL s' t -C 2 I Cl I 2 =CII S'1 ' t -CIU -C I 12 S'T' t -Cll; I li OCII 2 ST; t-CF 2 I Il I Cllplb 2 1 Il Cli Ph 2 Il Cti Ph 2 I CII Ct 3: 1780, 1700. 16200 CLIC g 3: 3300 1780, 1700 1620, 16000 CIC 3 3: 3400 1790. 1710 16300 Kl Ir: 3430 1783, 1695,16250 CII Cs 3: 1790,1710, 16300 C Dl'Ct 3 l: 2,4 -3 8 (m Illh) 3,00 ( 311) 3153 :3,57 ( 2 x,311), 4228 ( S 31 i), 46 G 2 (; 211), 4175 (d J 711 t 211), 5 03 (s I 1), 5 17 6, CDC 3 + CD 3 OD: 214-38,n 41 '1) 3 00 ( S,31), 3,53 (,3 L), 4,17 ( S,11 i) 4,30 8 2 1), 4 t 57 ( * 211) 483 (d J -= 71 lz,21 t). t 05 ( * 11 ') 512-6 t 2 (nm 311)O CDCI 3 + CD 3 OD: 2,5 4,4 m 1 11 Lt) 2,95 ( *,311) 3 50 3153 ( 2 xs,311) 4,52 ( S 21) 5,02 (stt 1,) 6,87 ( li), 712-7,7 {m. 1011) I 8118 (, lll)o CDC S 3 + CD 30 D + D 20: 2.5-3,83 (m,411) 3 05 ( S,311), 3, 55: 3,58 ( 2 Xs,311, 3 83-4,48 (mn,711) 458 CDC/3: 210-312 (m,211 2,95 (* 0,311) 3,2 -3,Bim,511), 4,27 (larges,311) 4 55 ( $s I 2 IL), 5 r 900 ( O lit), Otbcl * ' il), 7 1-7,7 (m, 10 11) 7 r 37 ( t j= 5711 t, 1 lt)o 1 %D I I t J,e CO I TAB Ll EAUJ 3 t 10 "A 1 JX itm 1 1 ' ( ij l I) RMN ( p pin) i 1, _ ___ _ I _ _ _-_-, - 181 182 183 184 SCO S CoC 13 t II 3 CII 3, CII 3 S CO151 S D CONS C i Cl U 3 (; 1130 Ci 19 O C 1130 C I 130 Ct 130 ' O O O O O I S'l' t S Ilet S'r l t ci 12 I I 12 NCONU s'r T t -Ct 12 I 112 NCONII ( CII 3) 2 NCII 2 S';t-CII 2 (C. 13)2 N C 112 C 3 t C Oolu -C.F 2 Il 11 CII Ph 2 i 1 cl I Ph 2 'il Kl I r: 1785,1695, 16250 Cli C 13: 3380 1785, 1700,1625, Nujol 3150,1760, 1680,1600 o CIHCE 3: 1780,1700, 16200 Nujol: 1780, 1700, 1670,1620 o CD)C 3 -1 CD 3 OD: 2#4-3 t 8 (mn 71 l) 3,03 ( S 31 it) 4 20 (,111), 4,43 (,21) 41,62 ( 21 t), 507 ( S,1 l), 7162 ( t,J= 5711 z LX)o CD 3 COCD 3: 2150-3,78 (xr,4 H), 2193; 295 ( 2 xs, 311) 3,53 3156 ( 2 xl,311), 4,20; 4 37 (A Bq J= 1411 z 211), 4133 (, 111) 4,62 ( s, 2 i), 5,12 ( S,3). 6 t 94 ( S i 11 t), 7,10-7,77 ( 1 n, 1011)o 1)20 (Sel de Na): 3,17 4,37 (mn, 411), 3149 ( S,3), 4,01; 4,02 ( 2 xs, 3 H), 4,57; 4, 78 (A Bq J= 1411 z,21 i), 499 ( S,211), 5151; 5,52 ( 2 xs, 1 I) 5176 ( 211)o Ln l CD Ct 3: 1,87 (,6 t 1), 24-37 (mn,411), 2,67 ( t,J= 71 lz,2 H 1, 3600 ( S, 311), 3,55; 3 58 ( 2 xs, 31) 4,12-4,30 (m 5 111). 4,60 (large s,2 H),,,5 OO(s,l U),6,87 (sli), 7 f 1 -7-6 (m,10 i), 8,10 (large CDC* 3 + CD 3 OD 2,5-38 (mn 411), 2,98 (,611), 3,03 ( S,311), 353 S, 311 l), 3 70 (larqe s, 2 H 1); 4,0-4; 3 {m,Sl H), 4 50 t B O óm,4 Hl)o ro n Ln LYS c Go co ',1 ' ", l I (îm t)aot 'm)ú 9 LI's Iex T)ú 6 'T/'A(l T Zs bxe)út't' (I-' (F's ') >'t ' T 1 *;L'ú 't > 'E ' * X 21 'S 'ú: ZS'ú ' lIt' e)/ ' ( 1)'"g)L/8; ú 1 D( 10 o(I T;CO'9 ' * O T/ ' ( l{e ")0)( 01 g ' (I, Z *):SSL', ' (tu') ú ' ( 11 ú)8 es g L' ( 11 ú"')SOI ' (l"it)00 f g Ge,:102 ú;: + 2 O m O (îîV)0 î 1 ul)m L)0 1 1 uz (i I O 'mu) g LIL-OOIL 9 o '-1 (iz abaet g L' ys O 9 I (n IIS)0 06 '9 ' (I Ilas 96 '1);ú O ' (TIT ',) oos'(xi Z'5 3 br 1) O G'I '((t T ' * 9)LZ m s' 'EZ'5 I) Ll* ' (Hú',sxz)Lg 2: es ' O ' (jú' ' *) L 6 Z ' (l'l 'm) 08 ú-02 ú 4 Z aem ú 1 d 3 astu)Ot-od (lrl Z' S) gl,$ (I Ii'S)LO' C' (-Iz'S '96 am I)09 'f 'I( 1 l s)Oú'T" (I's x T;' ( (r:Iú's e S:) Lftf ' tll' S)S;Ulr /( 111,u,)6 '2 f': ( 108 ( 1 D + ú 1 D(ID (TIT' * iq)018 ' (HOT 'ut) 9 'L-ZIL ' ( 1 11 ')L 8 '9 ' (ll Z,)80 1 (lit 'X;,),O S l 86 '1 ' ( 11 ' *) SS ')I ( 11 C" 's I 1 '" l) a,,V,, ' ( 11 ',x V,)LG E ', Z 9 ' 4 1 ' ar_ '(",){ _ 7, ú 1 IC' 06, ( 1 T'u,0 I I 7 I f 029 I * O TLU'OO Ll 6 T O ú 91 * 06 L It OSúú :/0191 Ot 91 I'00 L 1 b'O 2 L 1 09 L 160099 Ot I '59 Lt : ú C o 1 o 0009 T OOSI '9991 '9691 0091,1 * O t 91 ú 8 Lr I lu Fé 0 î 9 T'g GO 1 Ot LI 't)GLI:ú 19 v 11 '3 H ' qdl-ID il 1 I ODO 9 TID 3 It oo I gll D 1 TS gni O:O Tl')Zqd I il 1 ND I gii D 1,T, S ND Zi Til 1 a T S o o oú O T 011 D úo 119 > I.19 O Dy NI -0 ' (Y o o o O 1 cil D 091 i) O C 1) l 1) O 1 DN) ú 011 S S Il O 9 O 0 C 681 8st LB 8 98 T 1 '; li l Il I I ( u Idd) N Wtl ( 1 _ _ilt l_ i__ X l v O _ 1) 1 L T:r r I 7 T ILI l'l IU tl J TABLI:AU 3 NO. NO.A t X I 1 tz 11 ( I) RMN I( ll),pn) _ T ___- 191 192 193 194 (S)CON O CI 13 C 13 CIOI 3 C:-I 1 C Na O S COeli 3 (N O C 11 C 1 t 3 cia O Cli 3 Cil 3 O C 1130 01130 01130 0 H 130 I C> o o O o S Te t-Ci 12 C 1130 CO S i 112 N-CO S Te t -Ci 2, II 2 N-CO s're t -c Iw 112 N -CO CH 3 / 2 S T t -C H 112 N CO I 1 l CII Ph 2 H. Cli Ph 2 Il Nu jol: 3280 1785. 1755 1700, C 11 Ct 3: 1785 1700. 16300 K Br: 3420 1780, 1687 1623 o Cll Cî 3: 3320,1790, 1700,1630 o ILU Ir: 1 K 1 Br: 3300 1795, 1695,16250 GDC 3 + CD 3 D 01): 2 48-3199 (an 411) 3,05 (,* 311), 3155; 3,57 ( 2 x 1,311), 3,83 ( 311. 4132 t (aroe s 2 I),5,58 (large s,21), 5,08 s 1111), 5118 (large s,2 H). Cl)CI 3 + CI)3 OI) + 1)20: 215 3,8 (,,, 411), 2,95 ( 311), 3,53; 3155 ( 2 xs 311) 4 17 ( 211), 4,50 (à 211), 4,63 ( S 111) 4,93 ( S 211). 5,03 ( 111)l, 6:87 ( 1 H 1) 7,1-7,3 (m 10 t)o' CDC 13 + CD 300 D: -3 9 (mni,411), 3 0358 311) 3 53; 3 55 ( 2 xs,3 H), 4,,20 ( 2 L 1) 4,27 "O '-3 I CD Cg 3 +CD 3 OD: 9 (d,J= 81 Z,3 H ) 25-3 2 (,n, 511), 3,2-318 (m 2 l 1) 425 ($ 31 t). 4152 (s 211), 4 j 9-5,4 (n 211)o ru Lfl tn. ta c. u M ao *(trit 1)909 l U ' ( 11 oftn 1) q,'g' (ilú,',x)úS ' 509 ( 11 ') Gf Z ( ll T,)7,G ú-R 8 Z: ?/D( 19 b HI ODINOII HO. 1 a, t S ODI 1 N Oi W z 1 LS o ( ú 1 r IND OD S OS úIci 0 % N) -na S O 86 t L 61 961 5 t O.NZ Il A Ig-, 1, S o l CI?-) -Os) -0 S 09-Nzil AITO 1,2 T S 1) XO Nn -0 ES o ( ilici (le) NWU ú t 1 va IE Iv LL L TABLEAU 3 ,,,,-I 1 1 î. No. 199 200 201 A R X t It 2 i I IL (,) RMN ( 1)i"") _________________I -I-I I s NS CO, C 13 C 1 CI 13 C 1130 C 1130 C 1130 c SDCON 0 ( 413 Cia c S CON co CI 13 Cai 3 O O O O ST'it -Ci 12 CII 3 ONIICO S Tj 1 -CII 2 C 13 ONIICO ST 4 t-Ci 12 ) O S'r' t -Ci Il O , Clll'h 2 CI 1 PI 12 H CIII> 112 c H 1 Cll C 13: 3340,3200, 1785 1705, 16250 Nujol: 3220,1785, 1700,16250 Nujol: 3280,1787, 1670 1640 o CDC 13: 2 43 -3 t 7 (ai,411), 2,99; 31012 xs. 311), 356 358 ( 2 xs 311) 3 67 (, 311), 405; 4; 2 G O A Bq J= 131 fz 21 I. 4.27 ( 111) 4 47 (large s,21 I,4, 93 (large;,211),5,O 1; 5,02 ( 2 xs,l II), G 89 ( t 1/), 7 13-7,66 ( 11 101 l), 8114 8 46 (large S,l It). CD 3 SOCD 3: 2,88 l i,311) 3 45:3 47 C 1130 TABLE 7 ' n Tx T T ______________ Iv 1 l- 1 A I tà I IL Il 1 IL( c, ') I RMN ( ô ppin) l'lu a I _ _ 1 i i _l _ À l CIIH 203 204 205 206 Il. È C 13 N O CII 3 (NO C 113 S COU 1. C H 13 i C 1130 ç 1130 C 1130 c" 130 O O O I S'1 e t -CI,2 I ic O N 05 O'S S Te t -C Ii 2 IL *S; 5 Te. ^:1 5 Nlt Nll I " I CII'P 112 011 1 % 2 li P CIIC 13: 3300 1790. 1700, 1645 o Nu jol: 3280,1785, 1735, 1690. 16300 1790,1725, 1700, 10300 Kl Br: ' 3320 1785. 1715, 16270 CIC 0,97 148 (m,31), 3102 f brs 311). 2 32 -4102 ( 1011 l 3,55; 3,58 ( 2 x, 31 l), 4,22 t (large s,31:),4,58 (larye's,21), 4192 ( brs 211), 5107 ( * 1 >), 6185 ( I,ll) 7112 -7168 (mn, 1011)o CDC,3 CD 3 OD: 1,08-1 lo(m F 3 ll) 2,17-4,55 (i,. 13 tl), 3105 ( S,311), 3,55; 3 58 ( 2 x s.311), 4,58 (large S,21),5,05 (s,l Hi), 5) O 8 (large s, 21:) H o o t CDCI 3: 2.4-38 (m 811), 3,00 ( S,311) 3,53.3 57 ( 2 xs,311), 4 25 (large s,3 H), 4 i,2 ( brs,211) 5 da S,111), 4 865 26 (O, 111), t 90 ( S 111) 7 1 7)66 (i(,1011), 8,13 (large s,1 11). O. CDC, + CD 30 o D: 2,4 -4 o O (, 811), 3 02 ( *,311) 3 53: 3,55 ( 2 x,3, 1), 417 ( * 1 lt) 4 33 (larqe S,,2 I),4,57 (larcé s,2 H),5,05 (s, 111), 51 i ( t j à I Z, lt)o l I LN,ro Om OD TPABLEAU 3 * NO f A 1 ( i Ri I | 1 jjm IIL( I) RMN ( appn) 1 Iu t 1 _ _ l__ l B 207 208 209 210 211 $ >, COCSD)c "N'- O L 113 (Sr CON O C 11 CII ( CI 3 I Ci 13 O CI Ia O CH 13 O ci'30 CH 13 O O i S l'c t M o ce, sr., L STé t CH 2 i NC-C 1 H 2 j S Te t -CI 12 NC CU 2 S't' t-C Ii 2 I 12 NCOCII 2 Cllph 2 Il CH Ph 2 |CI P h 2 CII Ct 3: 1790 1690, 1635 o K Br: 34203340. 1785,1675, 16300 CIH Ct 3: 1790,1710. 1630 14000 Klr: 3420 2250, 1782,1695. 1625,1500. CHC Ct 3: 3350 1790,. 1700 1690, 16300 8.s,\ P S,\ S I DtÀ 13 -* uu 3 ou: 18-3 8 (m,1011) 300 s( R 11), 3,53; 3,571 2 Xt 311) 4 j 90 (large s,3 HJ), 4155 (large s,2 E) 4,8-5,2 (m, 1) 5 03; 5 % 07 ( 2 xs,11 $; 6 t 87 ( lt). 712-7 t G ('n O ll S)o CD Ct 3 + CD 3 OD: 1,8-359 C(m 101) 3 W 02 ( S * 311) 3,52;'3,55 ( 2 xs 311), 4,17 ( 111) 427 (larqe s,2 H) 4,57 (large s, 2 H),5,03; 5105 ( 2 xs,111) 419 5 i 3 (m ill)o CD Ct 3: 214 -3 g 9 (m, 4 H), 2-92 t,J= 611 Z 24 l). 3 o 00 o( 311) 3 53: 3 57 ( 2 xs, 31 '11). 4 23 (large s,311),4,37 (t,J= 6 z,211), 4 57 ( S 2 H), 5,00 ( S,1 i), 483 ó, lil), 7,2-7,6 (m,1011), 8103 (large s, 11). CD Ct 3 + CD 30 D: 2 4-4 O (mm 411) 303 (,311), 3,15 (t J-61 211) 3,53 S 3,57 ( 2 x 311), 4, 18 (, 11 ') 4 30 (,211). 4 i 60 ( t, J= 611 z, 2 H), 5#05 ( S, 1 l)o CD Ct 3 + CD 3 OD: 2 t 43-3 j 85 (m 6 H) 2197 ( 311). 3,55; 3 57 ( 2 xl 31), 4,22 (large 3,3 I'), 4,30 442 (m,2 H 1), 4,55 (larme s,2 H), 5,05 ( t 11) 6,85 ( s 111) 7,107; 70 (m 101 i)o IJ H i-, o H- I h r%> Ln l. w J 4 TABLEAU 3 t O'AJ O IL ij I I L(e') RMN ( i 1)plu,) r,,,, A I,, m 1 Il 212 213 214 215 216 S.C CO(N O s coCI I 3 S COE 1 Ci 13 Cil 3 ( 11 U Is C.S C 3 C 1130 l 1130 CH 30 C 1130 C 1130 o o 0 O O j S Te t -Ci 2 112 NCOCI 12 S Te t -C 112 I NCON-C 112 II 2 11 51 ' -Cll N CONC 1 Ii 2 112 1 il S To 8 C 112 ' se Cil 2 Cl II 2 112 N 502 ST.1 t-C I 12 CII 2 112 N SO 2 ( 111 Ph 2 il CII'>" 2 il Nujol: 3300,1780, 1670,16200 C 1 ic 13: 3500,3385, 1785,1710, 1668,1628, 12560 Nu J ol: 3350,1780, 1685,1625, Cilc#3: 1785,1700, 1630 O K Br: 3480,3300, 1780,1690, 1623,15000 CDC 3 + 1 CD 301): 2,50-3187 (m,611) 2192 ónm,211). 3,03 ( * 311) 3,57 ( * 7 311), 4,224 42 ( 1 211), 4,33 (large s,2 Hl),4,57 (large s, 311), 5,07 (s, ll). CDCO 3: 2,51-3175 (m,611), 2,94 2,99 ( 2 x, 3 f 1), 3)60 C(,31 H 1), 4;,13-4#85 (fu, 711), 4 98; 5/032 xs, 11 '1), 595 t, 1 11,6 z), 6 93 ( S,1 H), 7,29-7 61 Imn 10 H), 8; 37; 8,96 ( 2 xs, ll H). d 6-DMSO+ CD 3 OD: 21901 a,311), 3140; 44 2 xs,31 H), 362 ( t,211 7,H) 4, 18-437 (n, I), 4#56 CDCJ 3: 24 4 01 m,611), 2 96 *,311) 3 r; 3 58 ( 2 x 8 31 l) e 4 28 (large s,311 H) , 4 ig CDC 3 -I CD 30 OD: 2,4-4 ( 11,411) 3,03 (,311), 3 53; 3,57 ( *,311), 3 68 ( * J= 71 iz lâ 107 * sl), 4,8 (large s,21) 4,57 (large S 2 H) 4775 (t J= 7 I Iz,21-1), 5105 ( S 'i Hl)o' I-J o I 1 Un % 1 A r, os TABLEAU 3 eit ILS li i 1 | (,I) RMN ( lp>mn) I I 219 220 221 C 11 c S_ CO'N' O CII 3 ÈS CON O CH 13 c -3 S COC 13 CII 3 i C 1130 C 1130 C 1130 C 1130 /Ct 130 o O O o o -S N -S CF 3 CO Ol I _s-'C"-S N" O UI 13,N Y( CII Ph 12 il Cli P)'2 il Cli Ph 2 CII Ct 3: 1775 1700, 1620 o &/Br: 3400 1780, 1680, 1625 e Cli Ct 3: 3200, 1790. 1760 1715, 1630, 1600 o Nujol: 3250 1775, 1680, 1620 c CHC 3: 3380 1785, 1710,1630 o CD 3 OD: -3 8 (m,411) 3100 (,311) 3 53 (s, 321), 4 23 (A Bq I, J= 1411 z,2111), 4 33 ( S,1 l) 4053 ( S 211), 5 ( 00 ( s. li) 6 % 9-8,5 Cn 1 411)o ND. w w CD Ct 3: 2.4 -38 (m 1,411), 3 00 ( S,311) 3,53; 35712 x, 311) 4 27 ( 1 arqe s,21), 440 (larqe S,l II), 4,53 ( 1 a-rae qr 2),5,O 00 (,111), 6,93 ( S 1 it), 7 ? 1-8,3 (gm. 1411)o D 20 (sel de Na): 3 45 (large; S 311) 3 (larae s 3 J, 4 05 (large s, ït, 8 (,11. I CD Cj 3: 2540-3,87 (mn 94 H), 2,97,311), 3, 53 3,57 4 * 33 (larqe sl Y),1,62 (larqe s,2 II),5,05 (s, 1 H)9 6 92 Có,,ll), 7 10; 8 00 (Alsq, J=oz,211), %:83-706 (m, xt I)o ' Ln Ln o L 6 "- Ln ' ut) 1101 '} 99 h& g o ut 689 '(tit' S)E 8 '9 '(ii T's)09 i "a "i (il Z'as a T;)i 9 '' (llú'S azl)g Z:b ' IH. *;S'l; ' (lil sxz)B 5-ú: gg'E ' ( 1 X 9 um)L 61; 81 'i ' (Hl E'w);l' 11 ú LO:; O(ID m)g 16 t 8 ' (ll Z>' ZH 91 = b 9 ly) O'9:E'' (lz's 'l) t ' (ME' $) Yt E ' s, R,)008 ' ' (HP"m)zlp' SZ:o Za + coena 3 o '-e 929 z (iir mx;qo 9 'q 20 v) -9 'g 1: u J 25 D 09 99 * O LI 06 Lt'002 noú : E Lolî 0 OZ 91 '0891 'SLLT' O Zvc 00 L 1191 p : 'JIMA SúE'9 0691 OZLT' OGLT 0 ZLI-t'0 O: út 3 M 3 9 t, ' OO Lt ' 08/Lt'5 LZú : 1 Ol"N Zi: qd IID o'f Ji G I e M(HI'S a 6 xe T) LZ 9 (W) 9 'L-Z'L' (HT's)ú 6 '9 '(ll Zes ei:rc-l) 0 E'9 '(l T'';,)Lt'9 ' (Ht I' Og 90 g 'b S 6 a-12) O t ' (l,x Z 1)/ ú p (lit 's (HZ' 'q)/ 6 '(HS',u)8 5 ú úS -MT) $I)L' 09 (x F'1)4 ú : '9 D 9 ú IL 'm(', P= ' ( sse 995 À'(l Iú 'b-5 e ( C)O'S O os I-ú: ( 10 'ú úI),ú 1 ' Do il E Sl'o 1 Qo S I N o o I I I 0 ú 11 O osllo 0811 D Oúcti Isioo JO Eli D 0 sii 3 Lien o a RN) -03 9 t rgg Egg gggz N Nz 1 i I _ I,- I 1-1 I ( td d e) NWN ( I 1) 1 I N 1 i 1 "l I x I I V UN I _________ l ú fl%,'Ir Jl%/,', TA Bb LEAU 3 NO j J RJX i Ltm lt 1 lt(o I) RMN ( pput) 227 228 229 230 SCO 0 C 2115 (SMCOc 25. 1 àil C 2115 s Co ( SeCON O C'12 C'12 ci 13 c 112 c 112 cu 3 c 1130 Cl I O O C 1130 CI 130 O O O O ST t -CI 13 i $*l'e t -Cl 13 S Te t -Cit 3 S Te t -CII 3 POLI K Cl I Ph 2 POM Cl Ct IC 3: 3300 1795. 1750 1730. 1700, 1630 o Ntij c I: 3300, 1770, 1680,16000 CH Ct 3: 3300,1785, 1705 16250 Cll Ct 3: 3300 1790. 1750,1730, 1700 1625 o CD Ct 3: 0 i 90-1,40 (nm,311) 1123 ( 8,911), 2,40-377 (mn, 611) 3,50; 353 ( 2 xs, 31) 30 (,311), 1), 4 t'22 ( s, 11), 4 27 ( 211) 4,60 ( 211) 5,02 (, 11) 5, 88; 5 95 (l Iq J= 61 lz 211)o CD Ct 3 + CD 3 OD: 0,83-1-57 am 611) 2,50-4,17 (In. 8 u), 3,48 ( 8,3 N 1), 3,90 (,311), 4,40 (large s,2 H),4,63 (larcge s,2 II), 5,07 ( C,1 Ho CD Ct 3: 0 68-1108 (m,311) 1 33-1 j 82 (mi I. 21) 250387 (m,61), 3,53; H 3.57 ( 2 x 311)) 3,77 (,311) 4,25 (large s,3 H),4 60 (larcrqe s,2 H),5,02 (s, 11), 6,88 0,70 1,07 (m,311), 1123 ( S,9 H 1). 1 40-1,83 (m,211), 2#50-3,95 (:n, 6 H), 3,52: 3 55 ( 2 xs,311), 3 95 ( s. 311), 430 (large s,3 Hi),4,63 (large s,2 H), 5,03 (s,111) 5,20; 6,00 (Alq, J= 611 z 21 H)o ru Ln Ln a. 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CDC 13: 1123 ( *,911), 1142-3173 (m,41), 3.52; 3,53 ( 2 x 311) 3 88 (,311). 4 '28 (larce s,2 E),4; 60 (large s,2 H 1), 4113-4 83 (m,311), 5 87 6 802 ( A B, J-= 611 z,211 '), t 127 ( S 511)o tu o I I U I N r.> -n w O 4 I'A I,,:A U 3 NO A f IL l x i i L jt __ _ 1 X R I t () RMN ( aplp l) _ l 244 245 246 247 c Soc CON O cil 2 Ph s co S CO( 5 o COC-3 NOO COII 2 CN COCII 2 CN C 1130 Ci 1130 C 1130 C 1130 S Te t -CI 13 S'1 ' t -C 113 S Te t-CIH 3 sr r -C 113 K CIIPII 2 i-i ckip" 2 Nujol 3350,1770,. 1690, 16100 ' Cll Ct 3: 3350,1790, 17150 Nujol: 3280,1780, 17000 CII Ct 3: 3350 1790, 17200 Cl)Ct 3 +CD 3 OD: 2 54 8 (,n,511), 3,47 ( s,311), 3,93 (s 311), 4,311 (large s,2 HI),4,70 (larqe s,211),4,67 (large' s,2 II),5,03 (s,l Ii),7,25 ( s 511)o Cl)Ct 3: 2#55 ( S 311), 2163-3 m 90 fl, 311). 3,57; 3 60 33 ( s 111) 4 63 (large s,21 i), 5,05; 5,1012 xs x 1 Hl' 6,90 (,111), 7, 3 -7,777 (m 1 io O CDCE 3 + CD 3 OD: 258 ( 311), 2,78-4115 CD Ct 3: 2 50-3,17 (im,211), 3 33-3 92 (m, 1} 1), 3 58; 3,62 ( 2 xs 311), 378 (s,311, 4 l 17 S 211) 4 20 ( s 211), 4 i 37 (,111), 4,33-4-,9 g(,n 1111). 4 67 1 t(large S,2 't),5,07; 35,13 ( 2 xs, 111), 6 f 93 { s,11), t, 13 -7,73 (,n, 10 H)o ' o H o I: ú IDOD H O ("it ' x Z),ú 1 T 9: 8 OS ' (u ' S) 8 e t p ( 11 ' S}g lf ' (li E')96 ú ' (T 1 ú)/ E ' ()L 12 'm)Z 84 e 8 I: (ls OS 2 UD 99 úL-F TL' (li T' *) TG 6 9 '(ll' ixz)t S À '90 '5 c' (I Iz'S N 6:jz 1) p 11 ' (j Il' I)Sútp (mz's a SLle g' ' ( 1 ' l')6 L' '( 11 ú,' xz)1 T'9 ú: LSú ' (ll Thn) LGV L: c'Dao 00 ú 91 ' 0691 ' 08 Lt' 09 ZE : 10 o n N SO Lt 58 Lt' û 05 ú: 9#DI 1 D g SOLI '09 LT b 08 Z' 00 f, : Ioln N 0 gg LT'OGLT 'OZSE ' OO St' : S/DII: SOLO '981 '00 E : Ion N Il 91 13 181 s Il I eif H t 2 l S l C 1 q D 1;T S f li a_ 1 a T S O O O c) o Nair Z 1 N o N -OD S ZIINOI O 0,N ND l lDO: I O,N O úH 1 0 o 110 Oú'll D ggg T Srg O gg 6 Jg R',71 0 1) 8 IP -2 ú (litsxg)ET 49 úf Q'o'G (j{c'S e Fxe T) 194 ' (H's I LEVP T(ll Z)s Z (ILú ') O 4 * (fi E' *)8 Gú '9 ( 11 Z'tli 8 s Z 8-5 g :an 2 crrl t 721 '> il ___l_______ ____ 1 __ 111 _il I ____ ___ ___ ___ ___ __) ___ ___ ___ _ ( g___ _ _ __ _ j)1,vi I x I ï v O 1 III tt nv aquvi T'All,I":AIJ 3 r - Il I l W% A it x 7 _ I Lt 1 I IL' Il I It f c) RMN ( 8 plu) I- ____________ 1 - - L 1 I l À, I I S 253 254 255 256 257 N c > CI 12 CON 412 s GoC 13 c O 1 C 112 CON Oli s COS CO C H 13 C 1130 Cil 30 C 1130 C 1130 CIO clio { o o o O O S Te I -CII 3 STé t -Ci 13. S Te t -CII 3 STé t-Cll 3 S Te t CH-3 CII Ph 12 C Ri P 12 il Hi C Il Ct 3: 3250 1795. 1720 1640 o Nujol: 3300 1795. 1710 1630 e CII Ct 3: 3470, 33300 Nu j ol: 3250, 1780. 1665,16250 CII Cis 3: 1785,1710, 1620 a CD Ct 3: ( S,911)* 2,50-4,17 (' 611). 3,57 (large s,3 i),3,78 (s', 3 H),4,27 (larce s,311),4 f G 2 (large s,2 H),5,07 f S,1), bu 90 ( S, ll), 7,17-7, 73 ( CDC 3 + CD 3 OD: 2 50-4 17 (m 1 61 l), 3155; 3,57 CD 3 SOCD 3: 2163-4 t 65 (m 10 (large s,l-I),4,30 (s,2 H),4, 63 ( 8 2,2)m 5105 7 > 2-7 { 7 (m,1011), 7 { 92 (large' sl H). I F I-J H rol u 4 oe I'\A I 'I':AU 3 N_ I N() -) At 1 I( i L lxi I) MN ( al) m) _ _ E II _ ,,DC 3 1 _ 1 àf Il L _ 258 259 260 261 f$} CO( 313 'N" CI 3 C 1313 CI.i 3 S CO3 1 gli 3 S CONCJ X IN CI 30 C 1130 O O O S'r t-Ci I 3 S Te t -Cl 13 S'l'é t -C 113 ST t -Ci Ia POM 11 il Clllh 2 LI Ul t 3; 1790 1750. 1700, 1620 o K Br: 3440, 1788. 1706, 16220 C It C/3: 2240 1790, 1710 1640 o K Blr: 3440 2260, 1632 n CD Ct 3: CD 3 OD: 1132-1150 (m 311), 2,3-3 2 mn 2 H 1), 2197 ( S,311) 3 53 3,55 ( x S, 311), 314-4 1 f(n,221 I 3,97 ( S 311), 4,25 (,211), 4160 ( 211) 5105 s, lil)o CD Cst 3: 2,4-3-4 (m,4 ll) 3100 ( S 31, 34 -44 (mn,411), 3155 3160 ( 2 x 311). 378 ( * 311), 4 65 ( S 211) 5 t 071 S. 1 tt), 6 t 97 ( *, l) 711-7 P 7 ( 011 1011)o CDC g 3 + CD 3 OD: 2,5 312 m 411), 308 ó * 311), 38 #44 m,'l), 4163 ( *,2 H 1), 5 f 08 ( *', lille H I-J Ix) I C 1130 CI 130 i Ln 'n Vo TABLEAU 3 r Jo A i I x IL Jl R 1 I 1 L (Ca) RMN ( ppi,) _ GDG _ 262 263 264 265 cl 13 S Xs XoN O C 113 CCII Cl 13 CII 3 O N O CII 3 Phl S COC 1 3 Cu 3 C 1130 O C 1130 O S'1 ' i Cl 11 S'l'e t -CII 3 STé t-CI 13 S Te t -C 113 Cul Ph 2 I'OM 1 Pl Cliph 2 Cll Ct 3: 3300 1790, 1710 1630 o CEIC 3: 3300 1790. 1750 1700. 16250 Nujol: 3200,1780 1690,16200 CII Cg 3: C 11 CES: 3300,1790, 1705,1630 o CD Gt 3: 1 i 7 -1 31 (m 31 i) 282 ( S 3 H 1). 3 t 53; 3 % 57 ( 2 xs,311) 3177 ( S 3 H 1) 3,13-3,90 (m 311) 4,27 (larqe s,3 H 1), 4 62 ( S 211) 5103 ( S 111), 6,73 ( s,111) 7,07-773 (mn 1011)0 CD Ct 3: 1118 1,38 (s,3 u) 1,23 * s 911), 3 t 03 (large s, 3 H),3,38-3,65 (m,3 H), 353: 3,55 ( 2 x 311) 392 S,311), 4117 ( S 111) 4 28 ( * 211) 4 D 62 ( S. 211), 502 ( * 1 I) 5,87; 5,92 (A Bq. J= 5 H 1 z 211)o CD Gt 3 + CD 3 OD: 1 i 25 ( d J= 6 Hz 31 H) 3,02 ( S 311), 3155 (,311) 3#93 ( S 311) , 31183 83 (m 311) 4 17 CDC 3: 2 93 2,98 2 xs 311) 3,60 (iax' st 311),3 372, (larqe s,31), 3,20-4, 7 (m, 41 l, 423, (lat e s,211),4,60 (large s, 211),5,08 5,12 ( 2 xs, 111), 111), 700-7 173 C 1 n 1511)o Ln (A oo TABIH':Al U,@ 13 I N O A LIL 1 IL I IL( c 1) RMN 8 ppln) N l C I> _,>- 266 267 268 269 N O ( 13 1 C 3 CI 12 S COCI CI 13 Ct CILI S COCH 3 Ci 130 C 1130 C 1130 C 1130 o o o S Te t -CII 3 l S'' t -C I 13 ST 1 t-C 113 STé t -CI 3 Il C 112 Cl I P h 2 tl CLI'1 'h 2 Nujol: 3250,1785 1695,1620 o CHC It 3: 3380 1795 1720,1670 o Nujol: 3200, 1780 1700,16400 CHC I 3: 3370,1790, 1710,1670 o CI)Ct B 3 + CD 3 OD): 3 05 (bri, 3 i) 3,60 CDC 13: 2 % 98; 300 ( 2 x$ 31 H) 3; 53 (,311), 3,73 ( S 311), 3,78-4; 45 (m, 211), 422 {,211), 4,47 ( 111) 4 58 (large' S 2),4,95-5,22 (mn,2 H), 5102 ( s, 6), % 88 ( & 11 H) 7, l Z 27175 (mn 101 H)o CD Ct 3 + CD 3 OD: 307 ( s,3 H), 3,57 (large s,3 H),3,83 -4,43 (m,3 H) 3 g 7 (larce s,3 h 9,4,32.(large s,2 H)E 4,62 (large s,2 fl, 5, I-J F' Fi CD Ct 3: 3#00; 3,02 2 x 1,31-1) 3 57 ( 8,311), 3,78 ( *,a 311), 407-4,7 f(m 1 31 ai), 4,23 (large s,2 H), 1,62 (large s,211), 5.05 ( 8,11), 6 O v; 6, 13 ( 2 xs 1 1 Ij. 6; 90 ( s*,11), 7; 177 772 (m, 1011)o K 5 Un Ln tat W om TIABLEAU 3 IJO A F It IL" Il L( m-I) MN ( S ilp,) __i __ _ _ l 1 %ts 270 271 272 273 QUI Ss coCt CIIS CO Ci i 3 o C I 3 C 13 O S ONr O' C H 13 O I S CO CII 3 (S 0-o Dk Ci 130 C 1130 C 1130 C 1130 I o o o o f S'c t -Cl 13 S Te t -CI 13 Slé t -Ci 3 S'I'é t -Ci 13 CII Ph 2 K Clipi 2 C 1112 il Ntj ol: 320 () 1780. 1700 16500 C Ii Ct 3: 3380 1790 1710 1650 c Nujol: 3350,1780. 1700,1640. 16100 CII Ct 3: 3350,1790. 17250 Cl D Ct 3 - I CD 301: 3107; 3,0 l( 2 xs,311 l) 3 57 ( 8 31 '). 3 t 77 -4,80 {,n 311) 44:36 (large s,2 H), 460 (large s,21 i),5,07 (s,1 l I),6,13;t 6118 ( 2 xs, 111)o CD Ct 3: 2 t 67-3 t 90 (n 4 H)( 3 J 10 ( * 311) 3,57; 3162 ( 2 xs,311) 3 67 ( 31) 4 30 ( S,211), 4,65 (large s,211), 5,07 (s.l H) 6,93 (*s 1), 7103-7 73 (m 1011)o CD Ct 3 + CD 3 OD: 2 t 67 4,08 (m,4 H), 3108 * 31), 3,58 ( S,31) 395 53; 3,57 4.60 (large s',21),5,03; 5,O 7 ( 2 xs, il), 6/87 ( e,1 H 3 7#08 7; 68 (ul. H)o ix) Ln On o 4. w, eo u M' c" t- I I r-I H- x Z)t l LO ' (u I' f)ú 9 t ' ( 1 li)Zú ép *(m, sc G ú '*(lú')LSú (Illtuj) 9 '-B'Z ' (,HZ^'m}Z'Z l :OZO 4-O +oe O +; D g (l O'}w)LL TL '(,ti 'S)E 6 '9 ' (HIT'É O-t) 9 191 'lt' sxg Ot ' g O 'g ' {,1 Z')ú 9 ', ' ( 1 'm) J t ', I (l'j LL'E ' (;',, LS'ú (,11 1 "J 5 t'E 9 Z ' (lz 'm U)Z'z-U'T: ú Oa GO ( 11 t' L Ot " ' g, S)Z 9 >, (M 1 "*E P 'gw)gú-1 t S 'éxú)S (II ' Ul) 56 T 4 ú' (H'' ' r T: CIOEGO (i t Ol'tu)/L, -IT'L' (}II'S)O 6 '9 ' (Hl'S ebx') 9 '9 ( 1 l',*)LO'S ( 1 l: ' 9 ', ' ( 119 Z )JZ'Z ' (,l E ' *SZ 8 ' (,118 'LS'E (lis, ú-6 'Z ' (lusm)) g E t: Et O(TO (,l T',x Z)t'ó O t'5 ' (HZ's a Sae T) 99 et ' (t 11 gus)Zgto-L Stl (l Z; *)8 l > 9 ' ( 11 ú")8 Oú ' ( 1, sxg)T Dr: eg': '*(ll't,)8 v c o'g : ( 10 ú 00 4 ú O(I Og T ' OOLT 010991 V 00 L 1 'Z 8 LI' OLúú 9 tiios :n Mi OL 9 t' SOLT '06 Lt'Otf E : SI St 19 ú 9 T 1 'Z 691 '08 L '00 oc :Ju : âil T-A 0091 t' 091 ' O 69 T' 9 t Lt /'88 L 1 t' 01 t 8 : s Dil D: Ilc i /" 08 o LI' O e 8 : torn N Il Il gqll O Hl l in-1 *A LS 813 1 a J S l ELTO 1 Q/T S Ella 1 O LS f úlID ' 1 S o O O'IID o a 03 U Il O p Na -03 O(O) o Y O 8 Zg LLZ 9 LZ SLZ PLZ 0 ú 11 l Oglio I I _ _ I I I (ud de) NNW (i c,) l I s T I c nm r,;, Vr Tl, L i,à - TABLTEIJ:AU 3 NJ O I IR X R 1 1 1 t( cj-) f RMN app) 1 Ir *279) 280 281 282 Cil 3 s _Coài 3 NCI Ci 13 (S:_ CON O Utta S CONJO Cl H 3 Ci 130 C 1130 o o o STé t -C Ii 3 S Te t -Ci 113 N-'N -F-c C 13 -S NS -&C C 113 -/(C Cll Pih 2 Il il Cll P h 2 1 H 1 I CIIC 13: 1790,1700 1645 o K Br: 3420,1780 1700 1630, K Br: 1780,1692. 16250 CD Ct 3: 116-21 li(m 211), 2 6-37 (nm,411), 2097 ( 311) 360 ( S 31 t 1) 3,78 t S 311) 4)27 ( 8,211), 4,47 4,50 ( 2 xs,làl), 4,62 ( a 111), 5,03 '; 5#07 ( 2 x 11 l), 692 CDC 13: 2,5-34 (m 211) 3,00; 3 t 022 xs, 3 1),,45 370/'di,2 Hl), 3 46 s, 311) 3 55; 3 58 ( 2 xs,311); t 409 ( CD 3 OD: 245-3 t 4/mn 21, 301 ( S,311), 35 -3,8 fn,211), 3,53: 3,5512 x , 3 i) 3,8 ( 4,311, 4,05 ( 8,211), 4,19 ( 1,111), 4,30 (,211), 4,52 (a 211), 5,05 ( S,111), 7 t 34 ( s 411)o IC 1130 H H p -a m ru tn Ln U 4 Co CH 130 TABLEAU 3 r.A K X l 1 t K Zj IL( c,-"Il) RMN ( 8 pp,) N 0,I _, _ 283 284 S COçc N C 11 uls 3 (SX cx) NZ O Ci 3 Sog COcn 3 C 1130 C 1 130 0 0. S N-N C : s N t _F \ s' -SIL -J CL Il'" 2 il e) Kl Ir: 3430 1783, 1700, 1626, K Br: 3430,1770. 1670,16156 Cl C 1 t 3: 1790,1710 16300 CD Ct 3: 2 t 5-3,4 (m,211) 3,02 ( 8 311),. 3 5-3,8 (in, 211), 56; 3,58 ( 2 xv, z 1 i 1),,,s 25 ( *,111), 4 23 4 43 (A Bq 15115 z 21), 4, 5 (,'2 ll), 4, 57 ( 211), 5,01 1 5,03 CD 30 D: -5-3 04 (m,211), 300 ( s,311),, 5-3; 8 (m,211), 3 '53; 3 56 ( 2 xs, àH 1), 4,18 ( s,I),4,25 4,42 (A Bq 1211 z 211) 4250 ( 211). 4 53 4153 ( *,2 il), 5,00; 5 j 02 ( 2 xs, 11 i), 7135 (, 4)o 2 D 2 0: 3110-3 ? 7 (m M 2), 32471 S,311), 4 1-43 (ni,2 H), 31 a 3:4,20 (Altq, 1911 21), 473 ( S *,111), 5 82; 6 02 (AB Iq,1611 z: 211) 5,5 J-570 (, 111) , 6 1 O(d,51 z,1 i 1), 8,57 t,711 z 21), 9 07 ( t,711 z,1 fl), 9145 ( di 71 z, 21 ?)o H i 1-à co I r 1 j Lfi CD qm A l TT T AI 3 _ _ _ _ X, I I Lz lk ( c,-I) RMN ( __plml No A, it 1 Xt I 1 ( c,) RMN C 13 lnt) _________ I _____ _____ __ I 1 111,3 286 ú 87 288 $ Co C 13 c s_ CoCil 3 cs coCN"CO I 3 CH 3 3 o C 1130 C 1130 O o o o N-N N N | S SJS N N Nl I ' Cl 13 N-N l N)I tlax I I C Hi P 2 h I Pl K Iir: 3440,1780, 1695 16250 Ct'Ct 3: 1785 1705 163 00 ( CIICI 3: 1790 1720 1630 o I; CD Ct 3: 2 f 5-3 t 4 (m 211), 303 S 311) 3 55; 3 f 58 ( 2 xs 3 1) 3,5-375 (IL 211) 390 o( S 311) 425 rs 111) 426 |; 4 e 43 (Aq 131 z 211). 4 > 58 ( 8 211), 4 t 85 ( 211) 5; 03 (s 11) 6 92 ( S 111) 7 > 257 60 Um 1011) 8#06; 8113 ( 2 xs. 111)o CD 3 OD-CDC ú 3 2,5-3,4 (ir 211) 3,03 8 311) 3 55:3 57 ( 2 x 3) 3 5-3 8 Chi 2 ilt)' 3196 (s 9311) X 29 (* & 111), 4 30; 4 43 (A Bq 1411 z 211). 4 58 (s 21 l) 492 (,211) 5,02;'5105 ' 2 x, 1 H)o i F, N-N C 11 t Is I CDC'3: 2,5-35 (m 211), 3 02; 3,03 ( 2 xs. 3 II),50 S 311), 3,57; 3,60 ( 2 xs,l 1), 35-3, 8 (m,21 i), 415 s,211), 4 2 ( S,H 1), 4 29 ( 111), 456 fbs,211), 5 o C 1 *, 1), 6,89 ( 111) ? 71 -7 7 ltm, 1211), 826 ( S 111) 8 t 4-85 (m 211)o v ru Ln UI U 1 T __ 7 fl TAW Jl'illu -Jupiï v t _ i J i V I it 1 Kt Y, I lit(cs-') Kl Nli t u pp In) io A "DO N O "_ 1 À -_- 1 m 289 290 291 (SN CO (N O N O 0113 c 1130 C 1130 C 1130 I o O o LL CII CF 3 C 00 II ci 3 N-N' N-N Cl' CH' J a 5 ' c l Il Cl I Ph 2 H i Kl Ir: 3430 1780. 1685 1625 1195 1125 o Ci LC 3: 1790 1710, 1630 e Kh Ir: 3430, 1780, 1690 1625 o N-N i-S 13 C 11 N-N I N. Cil all CD 30 D: 216-3 r St(s,211) 3 02 ( S 311), 3,51 3 53 ( 2 x 31 i) 3 r 74; 376 ('2 x, 31) 3,5 -3 8 ( 11 211) 39 -4,3 ( CDC 3-CD 3 OD: 2 55-380 (im 411) 3103 ( 311). ; 357 ( 2 xs 3 H) 3 60 (, 311), 3; 90 (* 311) 3196 41 (Arq,13 lz,211), 450 ( S,211), 4 55 (, 11) 5,06 (l,ll), 5,30 ts,211) 6 t 82 ( * '11 t) 12- 7 6 n(m, j O ol), CD 3 OD À CD Ce 3: 216-3 88 (m,41 i), 3 021 * 311) 3553; 3155 ( 2 xs 311 i) 3 74 ( S 31). 399 ( 8 311), 406 ( s 21) 4 18 (l* 11,), 456 ( l 211) So( O, l Hl)o IJ o r U vu tn W- c" 121. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits,elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes qui apparaîtront à l'homme de l'art. REVENDICATIONS i A titre de produitsindustrielsnouveaux, dérivés e'acide À -(oxocarbonamido hétérocyclique saturé)3-cóphe 4-carboxylique ayant la formule suivante: Y-CHCONH (I} z Co O COOR 2 (o R est l'hydrogène ou le groupe méthoxy; R est l'hydrogène ou un groupe nucléophile; R est l'hydrogène, un métal léger ou un groupe de protection du groupe carboxy; X est l'oxygène, le soufre, le groupe sulfinyle ou 20 sulfonyle; Y es un groupe alkylène contenant un ou plusieurs hétéroatomes; et Z est l'hydrogène ou un substituant). 2 Composé selon la revendication 1, caracté25 risé e ce que R est le groupe méthoxy et X est l'oxygène. 3 Composé selon la revendication lcaractérisé en ce que R est le groupe 1méthyltétrazol-5-ylthioi 1carboxyr_-hyltétrazol-5-ylthio, 1carbamoylméthyltétrazol5-ylthio, l-cyano thyltétrazol-5-ylthio, ou 1-( 2hydroxy30 éthyl)t trazol-5-ylthio, thiadiazol-2-ylthio,ou 2méthylthaiadiazol-5-ylthio. 4 Composé selon la revendication 1, caractérisé en e que R est l'hydrogène, le sodium ou le potassiun. Composé selon la revendication 1, 123 2553418 caractérisé en ce que Y est -NHCH 2 CH 2 CH 2-, -NHCH 2 CH 25-, ou -NHCH 25-. 6 Composé selon la revendication locaractérisé en ce que Z est l'hydrogène ou le groupe méthyle. 7 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est formé par l'acide 7 e(-3-oxo-tgtrahydro-1,4thiazin-2-yl) carboxamido-7 " mêhoxy-3 ( 1-méthyltétrazol5-yl) thiométhyl-l-dé thia-l-oxa 3-céphem-4-carboxylique ou son sel de sodium. 8 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'ilest formé par l'acide 7 C-i 3-oxotétrahydro-l,4thiazin-2-y 1) carboxamido-7 a-mé thoxy3-( 1 ( 2-hydroxyé thyl) té trazol-5-yl)thiométhyl-1-dé tia-1-oxa-3-céphem-4-carboxylique ou son sel de sodium. 9 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est formé par l'acide 7 B-( 3-oxo-tétrahydro-l,4thiazin-2-yl) carboxamido-7 o-mthoxy-3 ( 1-cyanoêthyltétrazol-5-y 1) thiomé thyl-l-déthia-1-oxa-3-céphem-4carboxylique ou son sel de sodium. 10 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est formé par l'acide 7 B-( 3-oxo-tétrahydro-1,4thi a zin-2-yl) carboxamido-7 c-mé thoxy 3 ( 1-carboxynéthyltétrazo 1-5-yl) thiométhyl-l-dé thia-1-oxa-3céphem-4-carboxylique ou son sel de sodium. 11 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est formé par l'acide 75-( 3-oxo-tétrahydro-l,4thiazin-2-yl) carboxamido-7 é-méthoxy-3-( 1-carbamoylméthyltétrazol-55-yl) thiomé thyll-déthia-l-oxa-3 céphem-4-carboxylique ou son sel de sodium. 12 Composition pharmaceutique A propriétés antibactériennes,caractérise en ce qu'elle contient en tant qu'ingrédient actif un dérivé d'acide 70- (oxo carboxamido hétérocyclique saturé)-3-céphem-4-carboxylique comme indiqué dans la revendication 1 et un support classique. 13 Procédé de préparation de dérivés d'acide 7 f(oxo-carbonamido hétérocyclique saturé) 3 céphem 4 carboxylique ayant la formule suivante: P (I) Y-( 2 CHCON '. X'' X) xic c ON i Z CO R Cooa 2 dans laquelle R est l'hydrogène ou le groupe méthoxy; R 1 est l'hydrogène ou un groupe nucléophile; R 2 est l'hydrogène, un métal léger ou un groupe de 15 de protection du groupe carboxy; X est l'oxygène, le soufre, le groupe sulfinyle ou sulfonyle; Y est un groupe d'alkylène contenant un ou plusieurs hétéroatomes; et Z est l'hydrogène ou un substituant, caractérisé en ce que l'on fait-réagir une amine ayant la formule suivante: (II) O-N, CH 2 XI COO O Z dans laquelle R, R 1, R 2 et X ont la signification indi30 quée ci-dessus, ou un dérivé réactif d'une telle amine, avec un acide carboxylique ayant la formule suivante: (III) Y-CHCOOH x,.s Z CO dans laquelle Y et Z ont la signification indiquée ci-dessus, ou un dérivé réactif d'un tel acide, de manière à former un composé de formule (I). 14 A titre de produit de départ pour la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 13, acides (oxo-hétérocyclique) saturés carboxyliques ayant la formule suivante: (III) Y-CHCOOH Xi Z CO dans laquelle Y et Z ont, respectivement, les significations indiquées dans la revendication 1.