Brevet FR2554818A1 — publié le 19850517

7-Oxabicycloheptane thio éthers à action thérapeutique La présente invention concerne des 7-oxabicyclo- heptane thio éthers qui sont des agents cardiovasculaires utilisables, par exemple, pour le traitement des thromboses. Ces composés ont pour formule développée *>..(CH2) -S-A-COOR A * *\ I 'B-CH-R1 O l OH y compris tous leurs stéréo-isomères, formule dans laquelle m est un nombre de 1 à 4; A est (CH2) ou (CH2)n CH=CH-; n est un nombre de 1 à 8; n' est égal à 1 ou 2; R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un métal alcalin; B est -(CH2)2- ou -CH=CH-; et R est un radical alkyle inférieur, aryle, arylalkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle. Ainsi, certains des composés entrant dans le champ d'application de la présente invention peuvent avoir les formules développées suivantes: IA 7(CH2)m-S-(CH2)n-COOR B-îCH-R O OH (CH2)m-S-(CH2)n,-CH=CH-COOR IB B-_CH-R O. OHi IC 2( CHM)S-A-COOR (CH2)2-CH-R ou ID (CH2) -S-A-COOR OU IDI I CH=CH-CH-R1 O OH Le terme "alkyle inférieur" ou "alkyle", tel qu'il est utilisé ici, comprend les radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 2,2,4-triméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs divers isomères à chaîne ramifiée, etc., ainsi que ces mêmes radicaux comportant un substituant halogéné, tel que F, Br, C1 ou I ou CF3, un substituant alcoxy, un substituant aryle, un substituant alkyl-aryle, un substituant haloaryle, un substituant cycloalkyle ou un substituant alkylcycloalkyle. Le terme "cycloalkyle" comprend les radicaux hydrocarbonés cycliques saturés contenant de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, qui comprennent les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo- pentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo-octyle, cyclodécyle et cyclododécyle, ces radicaux pouvent éventuellement être substitués par 1 ou 2 atomes d'halogène ou un ou deux radicaux alkyle inférieur et/ou alcoxy inférieur. Le terme "aryle" ou "Ar", tel qu'il est utilisé ici, désigne des radicaux aromatiques monocycliques ou bi- cycliques contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans la partie cyclique, tels que les radicaux phényle, naphLyle, phényle substitué ou naphtyle substitué, le substituant du noyau phényle ou naphtyle pouvant être un radical a]kyle inférieur, un atome d'halogène (C1, Br ou F), ou un radical alcoxy inférieur. Le terme "aralkyle", "arylalkyle" ou "aryl-alkyle inférieur", tel qu'il est utilisé ici, désigne des radicaux alkyle inférieur tels que ceux qui sont indiqués ci-dessus, portant un substituant aryle tel que le radical benzyle. Le terme "cycloalkylalkyle", tel qu'il est utilisé ici, désigne des radicaux cycloalkyle tels que ceux qui sont définis ci-dessus, liés à un radical alkyle tel que défini ci-dessus. Le terme "alcoxy inférieur", "alcoxy" ou "aralcoxy" comprend l'un quelconque des radicaux alkyle inférieur, alkyle ou aralkyle ci-dessus, liés à un atome d'oxygène. Le terme "halogène" ou "halo", tel qu'il est utilisé ici, désigne un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode, le chlore ayant la préférence. Les termes "(CH2)m" et "(CH2)n" comprennent les radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de "(CH2)m" et de 1 à 8 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de "(CH2)n" et peuvent contenir un ou plusieurs substituants alkyle inférieur. Des exemples de groupements (CH2)met (CH2)n comprennent CH2-, CH2CH2, (CH2)3, (CH2)4, (CH2)5, (CH2)6(CH CH2)7,(CH CH2)2-CH-, CH3 CH -CH2-CH-, -CH -CH H-CH -CH-, etc. -CH--CH-C2, 2,, 2 , z CH3 CH3 CH3 CH 3 CH3 On préfère les composés de formule I dans laquelle A est -CH=CH- ou -(CH2) 2-, m est égal à 1 ou 2, B est -CH=CH- ou -(CH2)2, R est un atome d'hydrogène et R est un radical alkyle inférieur, phényle ou benzyle. Les divers composés de l'invention peuvent être préparés comme exposé ci-dessous. On peut préparer les 7-oxabicycloheptane thio éthers de formule I de l'invention dans laquelle (CH2)m est (CH2)2 et A est CH2-CH=CH- ou {CH2)n et B est CH=CH, en partant du cyanoalcool de formule II II \CH2-CN CH2OH auquel on fait subir une silylation, consistant à faire réagir le composé de formule II avec du chlorure de t-butyldiméthyl- silyle ayant pour formule développée A A - 3XCH ClSi-C-CH / \ XCH3 CH3 CH3 en présence de dichlorométhane sec et de triéthylamine et de 4diméthylaminopyridine, pour former l'éther silylique de formule 2III /CH2-CN \ CH C2-O-Si-C-CH /X\ 'CH3 CH CH 3 3 que l'on réduit en le traitant par un agent réducteur tel que l'hydrure de diisobutylaluminium, en présence d'un solvant organique inerte tel que le toluène, le tétrahydro- furanne ou le chlorure de méthylène, dans une atmosphère inerte, à une température réduite d'environ - 78 C à environ 0 C, pour former l'aldéhyde de formule IV IV CH 2-CHO /CH 3 5.- CHH2-O-Si-C-CH3 / \ \CH3 CH3 CH3 On fait subir à l'aldéhyde IV une nouvelle réduction par traitement avec un agent réducteur tel que l'hydrure de lithium aluminium, le borohydrure de sodium ou le borohydrure de lithium, en présence d'un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne, l'éthanol ou l'éther, pour former l'alcool de formule V V /CH2-CH2-OH CH 2-O-Si-C-CH3 / \ CH3 H3 CH3 On fait ensuite subir à l'alcool de formule V une réaction de Mitsonubu modifiée consistant à faire réagir un mélange de l'alcool V et d'acide thioloacétique, dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, l'éther ou le toluène, avec un mélange de triphénylphosphine et de di- isopropylazodicarboxylate, dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne, l'éther ou le toluène, à une température réduite d'environ 0 C à environ 25 C, pour former un thioacétate de formule VI VI O Il CH2-CH2-SC-CH3 CH CH2-O-Si-C-CH3 O /\.cH3 CH3 CH3 On enlève le groupement silyle du thioacétate VI en faisant réagir ce dernier avec du fluorure de tétra-n- butylammonium trihydraté en présence d'un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne ou l'éther, pour former un thioacetate d'alcool de formule VII VII CH2-CH2-SCCH3 CH OH O que l'on désacétyle ensuite en le traitant par de l'hydrure de lithium aluminium, du carbonate de potassium ou du méthylate de sodium, en présence d'un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne ou le méthanol, pour former un thiol de formule VIII VIII CH -CH 2SH CH2OH O On alkyle ensuite le thiol VIII en le faisant réagir avec un agent d'alkylation de formule développée IX IX Hal-A-CO2alkyle en présence d'une base telle que le carbonate de sodium ou de potassium dans le cas o A est -CH=CH, ou l'hydrure de sodium ou de potassium dans le cas ou A est (CH2)n, et d'un solvant organique inerte tel que l'acétone, le THF ou le DMF, et à une température réduite d'environ 0 C à environ 50 C, pour former un alcool de formule X X C H2-CH2-S-A-CO2alkyle X\c CH OH O auquel on fait subir une oxydation de Corey-Kim consistant à ajouter l'alcool de formule X, dans du toluene, à un mélange de diméthylsulfure et de N-chlorosuccinimide, dans du toluène sec ou dans un autre solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, et on agite le mélange à 0 C puis on le refroidit à - 25 C. Après avoir agité à - 25 C, on ajoute de la triéthylamine puis on réchauffe le mélange et on le concentre pour obtenir l'aldéhyde'de formule Xi rH2-CH2-S-A-CO2alkyle xi CHO o On fait ensuite subir à l'aldéhyde XI une réaction avec un phosphonate de la façon suivante. On fait réagir une suspension de base telle que l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, le méthylate de sodium ou le t- butylate de potassium dans une huile minérale, et de di- méthoxy éthane sec contenant un phosphonate de formule XII XII (CH30)2P-CH2-C-R 0 0 avec une solution d'aldéhyde XI, dans un solvant organique inerte tel que le diméthoxy éthane, pour former l'énone de formule XIII XIIICH CH CH2-CH2-S-A-CO2alkyle I CH=CH-C-R1 Il o o que l'on réduit en la faisant réagir avec du trichlorure de cérium et du borohydrure de sodium, en présence d'un solvant qui est un alcanol tel que le méthanol ou l'éthanol, pour former un ester de formule. XIV XIV. CH2-CH2-S-A-CO2alkyle I CH=CH-CH-R O O On peut ensuite hydrolyser l'ester XIV, par réaction avec un hydroxyde de métai alcalin tel que NaOH, KOH ou LiOH, pour former le sel de métal alcalin correspondant que l'on peut ensuite neutraliser avec un acide tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide oxalique pour former l'acide correspondant de formule XV XV / CH2-CH2-S-A-C02H / CH=CH-CH-R \O OH Ou bien, on peut préparer les composés de l'invention dans la formule desquels A est (CH2)3 en faisant réagir le thiol de formule VIII avec un agent d'aikylation de formule IXA IXA Hal-CH2-CH=CH-CO2alkyle en présence d'une base faible telle que Na2CO3, comme décrit ci-dessus, pour former un alcool de formule XA XA CH2-CH2-S-CH2-CH=CH-CO2alkyle CH2OH O0 que l'on hydrogène par réaction avec de l'hydrogène, en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon dans du méthanol, pour former l'ester saturé de formule XVI XVI CH2-CH2 -S-(CH2)3 -CO2alkyle - CH2OH O Puis en suivant la séquence réactionnelle (telle qu'elle est décrite cidessus relativement à l'ester de formule X), on fait subir à l'ester saturé de formule XVI une oxydation de Corey-Kim, comme décrit ci-dessus, pour former l'aldéhyde de formule XVII XVII 2CH2-CH2-S-(CH2)3-CO2alkYle CHO auquel on fait subir une réaction avec un phosphonate (comme décrit cidessus relativement à l'aldéhyde XI) pour former l'énone de formule XVIII XVIII CH2-CH2-S-(CH2)3-co2-alkyle CH=CH-C=-R O O que l'on réduit ensuite (comme décrit ci-dessus relativement au composé XIII) pour former un ester de formule XIX XIX CH2-CH2-S-(CH2)3-CO2alkyle CH=CH-CH-R o OH que l'on peut ensuite hydrolyser (comme décrit ci-dessus relativement au composé XIV) pour former le sel de métal alcalin correspondant, et enfin l'acide correspondant de formule XX XX CH2-CH2-S-(CH2)3-CO2H \ C-,CH=CH-CHR O OH On peut préparer les composés de formule I dans laquelle m est autre que 1, c'est-à-dire m est égal à 3 ou 4, en faisant subir à l'aldéhyde de formule IV une séquence d'homologation, par exemple une réaction de Wittig avec (C6H5)3P=CHOMe, suivie d'une hydrolyse (m - 1) fois. On peut ensuite transformer l'aldéhyde de formule IVA IVA (CH2)3 ou 4-CHO /CH3 CH2-O-Si-C-CH3 Nj CH CH3 CH3 en un composé selon l'invention dans la formule duquel m est égal à 3 ou 4, en faisant subir au composé IVA l'opération de réduction, suivie de la réaction de Mitsonubu modifiée, et ainsi de suite, comme décrit ci-dessus relativement à la transformation de l'aldéhyde IV en un composé selon l'invention. On peut préparer les composés de-l'invention dans la formule desquels (CH2)m est CH2 et Best CH=CH en faisant subir à l'alcool de formule XXI XXI CH2-OH t I / CH3 -OCCH-2O-CCH C3 une réaction de Mitsonubu modifiée, comme décrit ci-dessus relativement à l'alcool V, pour former un thioacétate de formule XXII XXII CH-SC "CH3 0 O CH3 que l'on réduit ensuite en le traitant par de l'hydrure de lithium aluminium ou du diborane en présence d'un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne, ou d'un autre solvant tel que l'éther, pour former le thiol de formule XXIII CH-SH XXIII CH2OH On alkyle ensuite le thiol XXIII en le faisant réagir avec un agent d'alkylation de formule IX IX Hal-A-CO2alkyle comme décrit ci-dessus relativement au thiol VIII, pour former un alcool de formule XXIV XXIV /, CHa -S-A-C- a1kyle l H2-$ACO2alky 1e CH OH \O On fait subir à l'alcool XXIV une oxydation de Swern consistant à le faire réagir avec un mélange de chlorure d'oxalyle dans du chlorure de méthylène et de diméthylsulfoxyde, à une température réduite d'environ 50 à environ - 78 C. On ajoute de la triéthylamine et on réchauffe le mélange pour former un aldéhyde de formule XXV XXV /. CH2-$-A-CO2alkyle I CH=CH-CH-R1 o 0 OH On peut hydrolyser 1'ester XXVII en-le sel de métal alcalin correspondant et en l'acide XXVIII, comme décrit relativement à l'ester XIV,. XXVIII CH S-A-CO2 CH2---C2H CH=CH-CH-R -o Pour préparer les composés de formule I dans la formule desquels A est (CH2)n et B est -(CH2)2, c'est-à- dire les composés de formule (CHO H -R on peut réduire catalytiquement des composés de formule i" (CH2)m-S'(CH2) n-CO2R H=CH-CH-R 0t en les faisant réagir avec de l'hydrogène, en présence d'un catalyseur au palladium sur charbon, pour former un composé de formule XXIX XXIX (CH2)m-S-(CH2)n-CO2alkyle -C-1 (CH) 2-H-R O OH On traite ensuite le composé XXIX par un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, pour former le sel de métal alcalin correspondant, ce traitement étant suivi d'une neutralisation par un acide tel que l'acide chlor- hydrique dilué ou l'acide oxalique, pour former l'acide correspondant. On peut préparer de la façon suivantele cyano- carbonate B de départ, c'est-à-dire le composé de formule CH2-CN B \ CH2-O-alkyle O O que l'on utilise pour préparer les composés de l'invention dans la formule desquels (CH2)m est (CH2)2, A est -CH2-CH=CH ou (CH2)n et B est CH=CH. On réduit le mésoanhydride O C C O en le faisant réagir avec un agent réducteur tel que l'hydrure de lithium aluminium, le borohydrure de lithium, l'hydrure de diisobutylaluminium ou le diborane, en présence d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, l'éther ou le toluène, pour former le diol D (que l'on peut utiliser comme produit de départ pour les composés dans la formule desquels m est égal à 1) D ''\CH2OH t CH20H o' auquel on fait subir une réaction de chloroformylation en faisant réagir le diol avec du phosgène en présence d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le toluène, le benzène ou le chlorure de méthylène ou un mélange de ceux- ci, pour former un chloroformiate de formule E a CH2OJ1 EI CH2OH O On fait subir au chloroformiate E une transformation en carbonate cyclique en le raisant réagir avec de la pyridine en présence de dichlorométhane pour former le carbonate cyclique de formule F O CH2 C=O F \ qui subit une alcoolyse par réaction avec un alcanol tel que l'isopropanol pour former l'alcool de formule XXI (que l'on utilise comme produit de départ pour former les composés de l'invention dans la formule desquels m est égal à 1, A est (CH2) et B est CH=CH) % XXI CH2OH /CH3 CH2OCOCH 0- 0 CH3 En faisant réagir le composé XXI avec du chlorure de tosyle en présence d'une base telle que la pyridine, la diméthylaminopyridine ou la 2,6lutidine, on forme le tosylate de formule XXX CH OTosyle / 2 XXX t |,,CH3 --.- CH2OCCH \ È O CH3 On fait ensuite réagir le tosylate de formule XXX avec du cyanure de sodium ou du cyanure de potassium, en présence d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde, pour former le cyanure de formule XXXI /\,CCH2CN XXXI CH 3 x./_CH2OOCH o 2 H CH3 que l'on peut ensuite hydrolyser par réaction avec un sel basique tel que le carbonate de potassium ou le carbonate de sodium, en présence de méthanol, pour former le produit de départ II. Les composés de cette invention ont cinq centres d'asymétrie qui sont indiqués par les astérisques de la formule I. Cependant, il sera évident que chacune des formules indiquées ci-dessus qui ne comportent pas d'astérisques représentent pourtant tous leurs stéréo- isomères possibles. Toutes les diverses formes stéréo- isomères entrent dans le champ d'application de l'invention. Les diverses formes stéréo-isomères des composés de cette invention, à savoir les formes cis-exo, cis-endo et toutes les formes trans ainsi que toutes les paires stéréo-isomères peuvent être préparées comme indiqué dans les exemples d'application qui suivent, et en utilisant des produits de départ et en suivant les modes opératoires qui sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.143.054. Des exemples de ces stéréoisomères sont donnés ci-dessous. (CH2) -S-A-CO 2R _m 2 Ia --H- Ia3 B-îH-R OB HR (cis-endo) H O. B-CH-R Ib OH ( cis-exo) H O B-CH-R OH (cis-exo) 0 H Ic --(CH)S-A-CO2R B-?H-R OH Htrans) (trans) Id (CH2)-S-A-CO2R H OH (trans) - Le trait ondulé () des formules ci-dessus indique que le groupement hydroxy de chacun des composés de formules Ia à Id est soit R(M) soit S(a). Le noyau de chacun des composés de l'invention est représenté sous la forme O pour plus de commodité; mais on se rendra compte que le noyau des composés de l'invention peut être représenté également sous la forme O t Les composés de cette invention sont des agents cardiovasculaires utilisables comme inhibiteurs d'agrégation plaquettaire, par exemple pour le traitement des thromboses, telles que les thromboses coronaires ou cérébrales. Ce sont également des antagonistes sélectifs des récepteurs de la thromboxane A2 et des inhibiteurs sélectifs de la synthétase, et ils ont par exemple un effet vasodilatateur pour le traitement de l'ischémie du myocarde, telle que l'angine de poitrine. On peut les administrer par voie orale ou parentérale à diverses espèces de mammifères connues pour être sujettes à de telles maladies, par exemple les chats, les chiens, etc., à une dose efficace qui se-situe clans l'intervalle posologique d'environ 1 à 100 mg/kg, de préférence d'environ 1 à 50 mg/kg, et notamment d'environ 2 à 25 mg/kg en une seule dose quotidienne ou en deux à quatre doses quotidiennes fractionnées. Le principe actif peut être utilisé dans une composition telle qu'un comprimé, une capsule, une solution ou une suspension contenant d'environ 5 à environ 500 mg, par unité posologique, d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I. Le principe actif peut être associé de manière classique à un véhicule ou porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables, comme l'exige la pratique pharmaceutique acceptée. Egalement comme indiqué dans l'exposé qui précède, certains membres du groupe servent également d'intermédiaires pour la préparation d'autres membres du groupe. Les composés de cette invention peuvent être également administrés par voie locale pour le traitement de maladies vasculaires périphériques et, en tant que tels, ils peuvent être formulés comme une crème ou une pommade. Les exemples d'application suivants représentent des formes de réalisation préférées de l'invention. Toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius, sauf indication contraire. Exemple 1 Ester méthylique de l'acide [la,2e,3 hydroxy-4,4-diméthyl-l-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2- ylléthyl]thio]-2-buténoique A. (1",2B,3e,4a)-cis-exo-3isopropyloxycarbonyloxy-7 méthyl-2-hydroxyméthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]- heptane A une suspension de 11,4 g d'hydrure de lithium aluminium (300 mmoles, 1,6 éq.) dans 400 ml de THF sec à 0 C, on a ajouté goutte à goutte une solution de 32 g d'anhydride d'acide (la,2e,3e,4a)-cis-exo-[7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-2,3-dicarboxylique (mésoanhydride) (190 mmoles) dans 400 ml de THF sec, en une heure. On a agité le mélange réactionnel à 25-C pendant 18 heures, on 1 'a refroidi à 0 C et on l'a stabilisé en lui ajoutant lentement une solution saturée de sulfate de sodium, puis on a filtré. On a lavé le solide avec trois fractions de 100 ml de CH2C12. On a séché sur sulfate de magnésium la totalité de la couche organique et on l'a concentrée pour obtenir 32 g de (la,2B,3B,4u)cis-exo-7-oxabicyclol2.2.1]- heptane-2,3-diméthanol (méso-diol). A une solution de 10 g (63,2 mmoles) de ce méso- diol dans 40 ml de THE sec à 00C, on a ajouté, en agitant, ml d'une solution à 12,5 % en poids de phosgène dans du toluene (63,2 mmoles, 1 éq.), goutte à goutte en 30 minutes. On a ensuite fait barboter de l'argon dans le mélange réactionnel pendant 15 minutes. On a concentré le mélange pour obtenir une huile brute de (la,2B,3B,4a)-cis-exo-3- * chloro-carbonyloxy-2-hydroxyméthyl-7-oxabicyclo 2.2.1]heptane. On a dissous cette huile dans 30 ml de CH2C2 sec et on a refroidi la solution à - 500C. A cette solution on a ajouté goutte à goutte une solution de 10 ml de pyridine dans 10 ml de CH2C12. On l'a agitée pendant 10 minutes et on l'a stabilisée avec de l'eau. On a extrait soigneusement le mélange avec du CH2Ci2. On a séché sur sulfate de magnésium l'extrait organique et on l'a concentré pour obtenir du carbonate de (la,2B,3B,4a)-7-oxabicyclo- [2.2.1]heptane 2,3-diméthane (carbonate cyclique) sous la forme d'un solide cristallin {10;7 g). On a mis au reflux pendant 24 heures un mélange de 10,7 g de carbonate de (la,2e,3B,4a)-cis-exo-7-oxabicyclo- [2.2.1]heptane 2,3-diméthane (carbonate cyclique) (58,1 mmoles) dans 100 ml d'isopropanol. On a éliminé l'excès d'isopropanol sous pression réduite pour obtenir 14,4 g du composé du titre A (hydroxycarbonate) sous la forme d'une huile visqueuse. B. (la,2B8,3,4a)-cis-exo-3-isopropyloxycarbonyl- oxymiéthyl-2-p-toluènesulfonyloxyméthyl-7- oxabicyclol2.2.1]heptane A une solution de 19,7 g de l'alcool du titre A (80 mmoles) dans 30 ml de CIl2C12 et 12,8 ml de pyridine (160 mmoles, 2 éq.) on a ajouté 18,5 g de chlorure de para- toluènesulfonyle (96 mmoles, 1,2 éq.). On a agité le'mélange à 25 C pendant 36 heures, puis on l'a dilué avec 200 ml d'éther, et on l'a lavé avec 100 ml de saumure. On a séché la couche organique sur sulfate de magnésium et on l'a concentrée pour obtenir 32,8 g de tosylate brut du titre, sous la forme d'une huile. C. (la,2e,3e,4a)--cis-exo-3-isopropyloxycarbonyl- oxyméthyl-2-cyanométhyl-7-oxabicyclo- [2.2.1]heptane A une solution de 24,0 g du tosylate brut du titre B (60 mmoles) dans 20 ml de DMSO, on a ajouté, en agitant, 6,0 g de cyanure de sodium en poudre (120 mmoles, 2 éq.). On a chauffé le mélange à 90-95 C pendant 1,5 heure sous atmosphère d'argon. On a dilué le mélange refroidi avec ml d'eau et on l'a extrait avec cinq fractions de 100ml d'éther. On a séché les extraits éthérés sur du sulfate de magnésium anhydre et on les a filtrés à travers une couche de Florosil. On a concentré le filtrat et on a recristallisé le résidu dans un mélange d'éther et d'hexanes pour obtenir 8,4 g du cyanocarbonate du titre, sous la forme d'un solide cristallin jaune pâle. D. (l,2B,3B,4a)-cis-exo-3-Hydroxyméthyl-2-cyano- méthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane A 8,4 g du cyanocarbonate du titre C (33,2 mmoles) on a ajouté 75 ml d'une solution à 1 % de carbonate de potassium dans un mélange 2:1 de méthanol et d'eau. On a agité le mélange réactionnel à 25 C pendant 6 heures, puis on l'a acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique 2 N, on l'a saturé de chlorure de sodium et on l'a extrait avec six fractions de 100 ml de CH2C 12. On a séché la couche organique totale sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentrée pour obtenir 5,5 g du cyanoalcool du titre à l'état brut, sous la forme d'une huile-jaune pâle. E. (la,2,30,4a)-cis-exo-3-t-Butyldiméthylsilyl- oxyméthyl-2-cyanométhyl-7-oxabicyclo- [2.2.1]heptane A une solution de 5,0 g de l'alcool du titre D (30 mmoles) dans 50 ml de CI12C12 sec et 10 ml de triéthyl- amine (70 mmoles; 3,3 éq.) à 0 C, on a ajouté, en agitant, 490 mg de 4diméthylaminopyridine (4 mmoles) et 5,28 g de chlorure de t-butyldiméthylsilyle (35 mmoles, 1,16 éq.). On a réchauffé lentement le mélange réactionnel à 25 C et on l'a agité pendant 18 heures, puis on l'a dilué avec ml d'éther et on l'a filtré sur une petite couche de sulfate de magnésium anhydre. On a concentré le filtrat. On a effectué la purification dans une colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange de 15 % d'acétate d'éthyle et d'hexanes pour obtenir 10,25 g de l'éther silylique du titre sous la forme d'une huile jaune pâle. F. (la,20,3e,4a)-cis-exo-3-t-butyldiméthylsilyl- oxyméthyl-2-formyloxyméthyl-7-oxabicyclo- [2.2.1]heptane A une solution de 10,0 g de l'éther silylique du titre E (26,2 mmoles) dans 30 ml de toluene sec à - 78 C, sous atmosphère d'argon, on a ajouté goutte à goutte 25 ml d'une solution à 25 % en poids d'hydrure de diisobutyl- aluminium (44 mmoles, 1,6 éq.) dans du toluène. On a agité le mélange à 78 C pendant 4 heures, on l'a stabilisé à - 78 avec une solution saturée de chlorure d'amonium, on l'a réchauffé à 0 C et on l'a acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N, on l'a extrait avec trois fractions de 100 ml de CH2C12, on l'a séché sur sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentré pour obtenir 9,3 g de l'aldéhyde du titre à l'état brut. G. (la,20,30,4a)-cis-exo-[3-t-Butyldiméthylsilyl- oxyméthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]léthanol A 9,3 g de l'aldéhyde du titre F à l'état brut (32,7 mmoles) dans 30 ml de THF sec à 0 C, sous atmosphère d'argon, on a ajouté petit à petit 1,0 g d'hydrure de lithium aluminium (26,0 mmoles; 3,2 équivalents), en agitant. On a agité le mélange réactionnel en mêmetemps qu'on leréchauffait à 25 C en une heure, on l'a stabilisé en lui ajoutant lentement une solution saturée de sulfate de sodium à 0 C, on l'a séché sur sulfate de magnésium anhydre et on l'a filtré. On a lavé le solide avec du CH2C12. On a concentré le filtrat total pour obtenir une huile brute. On a purifié cette huile dans une colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange de 30 % d'acétate d'éthyle et d'hexanes, pour obtenir 8,55 g de l'alcool du titre sous la forme d'une huile incolore. H. (la,2e,3e,4)-[[3-t-Butyldimtlhylsilyloxy- méthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-ylléthyl]- méthylthioacétate - A une solution de 5,25 g de triphénylphosphine (20 mmoles, 2 éq.) dans 60 ml de THF sec à 0 C, on a ajouté goutte à goutte 4,16 g de diisopropylazodicarboxylate (20 mmoles, 2 éq.), en 15 minutes. On a agitéle mélange à 0 C pendant 30 minutes, puis on lui a ajouté goutte à goutte une solution de 2,6 g de l'alcool du titre G (10 mmoles) et 1,45 ml d'acide thiolacétique (20 mmoles, 2 éq.) dans ml de THF sec. On a agité le mélange réactionnel à 0 C pendant une heure et à 25 C pendant 3 heures, puis on l'a concentré. On a trituré le résidu avec un mélange d'éther et d'hexane, on l'a filtré, et on a concentré et purifié le filtrat dans une colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange de 10 % d'acétate d'éthyle et d'hexanes pour obtenir 2,3 g du thioacétate du titre sous la forme d'une huile jaune pâle. I. (la,2B,3B,4a)-[-[3-Hydroxyméthyl-7-oxabicyclo- [2.2.]lhept-2-ylléthyl]méthylthioacétate A une solution de 2,3 g du thioacetate du titre H (6,7 mmoles) dans 20 ml de THF sec à 0 C, on a ajouté 2,23 g de fluorure de tétra-n-butylammonium trihydraté (7,07 mmoles; 1,05 éq.) dans 5 ml de THF sec. On a réchauffé le mélange réactionnel à 25 C et on l'a agité pendant 18 heures, on l'a dilué avec 100 ml d'éther et on l'a lavé avec ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, on l'a séché sur sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentré pour obtenir une huile brute. On a effectué la purification dans une colonne de gel de silice, en éluant d'abord avec un mélange de 20 % d'acétate d'éthyle et d'hexanes, puis avec un mlé1an-e de % d'acétate d'éthyle et d'hexanes, pour obtenir 1,22 g du thioacetate d'alcool du Litre sous la forme d'unu huile incolore. J. (la,2B,3B,4a)-[3-Hydroxyméthyl-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-ylléthanethiol A une suspension de 200 mg d'hydrure de lithium aluminium (5,27 mmoles, 4 éq.) dans 20 ml de THF sec à 0 C, on a ajouté une solution de 1,22 g du thioacetate du titre I (5,3 mmoles) dans 5 ml de THF, goutte à goutte sous atmosphère d'argon. On a agité le mélange réactionnel à 0 C pendant une heure, puis on l'a stabilisé avec une solution saturée de sulfate de sodium, on l'a séché sur sulfate de magnésium anhydre, puis on l'a filtré. On a concentré le filtrat pour obtenir 900 mg du thiol du titre sous la forme d'une huile incolore. K. Ester méthylique de l'acide (la,20(5E),-3, 4a)-4-[[[3-hydroxyméthyl-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-ylléthyl]thio]-2-buténolque A une suspension de 1,38 g de carbonate de potassium séché et en poudre (10 mmoles; 2,1 éq.) dans 20 ml d'acétone sèche à 0 C, on a ajouté une solution de 900 mg du thiol du titre J (4,8 mmoles) dans 5 ml d'acétone, puis 1,75 ml de méthyl-4bromocrotonate (15 mmoles, 3 éq.). On a agité le mélange réactionnel à 0 C pendant 10 heures, puis on l'a dilué avec 100 ml d'éther et on l'a filtré sur un tampon de sulfate de magnésium anhydre. On a concentré le filtrat. On a purifié le résidu dans une colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange de 20 % d'acétate d'éthyle et d'hexanes et avec un mélange de 50 % d'acétate d'éthyle et d'hexanes, pour obtenir 823 mg de l'alcool du titre sous la forme d'une huile incolore. L. Ester méthylique de l'acide [la,28(5E),3B, 4a]-4-[[[3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]éthyl]thio]-2-buténoique A une solution de 734,2 mg de Nchlorosuccinimide (5,24 mmoles, 5-éq.) dans 30 ml de toluène sec à 0 C, sous atmosphère d'argon, on a ajouté 359,7 mg de diméthyisulfure (5,76 mmoles; 5,5 éq.). On a agité le mélange pendant 30 minutes à 0 C, puis on l'a refroidi à - 25 C, et on a ajouté une solution de 300 mg de l'alcool du titre K (1,05 mmole) dans 20 ml de toluène. Après avoir agité à - 25 C pendant trois heures, on a ajouté 729 p1 de triéthylamine. On a réchauffé le mélange à 25 C et on l'a agité pendant une heure, puis on l'a dilué avec 100 ml d'éther, on l'a lavé avec deux fractions de 20 ml d'une solution d'acide chlor- hydrique à 1 %, puis avec 20 ml d'eau, on l'a séché sur sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentré pour obtenir 400 mg de l'aldéhyde du titre à l'état brut sous la forme d'une huile. M. Ester méthylique de l'acide [la,2e(5E),3C(1E), 4a]-4-[[[3-oxo-4,4-diméthyl-1l-octényl)-7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]éthyl]thio]-2- buténoique A une suspension de 72,6 mg d'hydrure de sodium à 50 % dans de l'huile minérale (1,5 mmole; 1,1 éq.) dans ml de diméthoxyéthane sec à 0 C, on a ajouté 521 mg de 2-oxo-3,3-diméthyl heptyl diméthylphosphonate (2,04 mmoles; 1,5 éq.). On a agité le mélange pendant une heure à 25 C, on l'a refroidi à 0 C et on lui a ajouté une solution de 400 mg de l'aldéhyde du titre L à l'état brut (1,36 mmole environ) dans 5 ml de DME. On a agité le mélange réactionnel pendant deux heures à 25 C, puis on l'a stabilisé avec de l'acide acétique glacial, on l'a concentré, on a dilué le résidu avec 50 ml d'éther et on l'a lavé avec deux fractions de 10 ml de bicarbonate de sodium saturé, avec 10 ml d'eau, on l'a séché sur sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentré pour obtenir une huile. On a purifié cette huile dans une colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange de 30 % d'éther et d'hexanes, pour obtenir 225 mg de l'énone du titre sous la forme d'une huile. N. Ester méthylique de l'acide [la,2o,30(1E,3R)- 4a]-4-[[[3-(3-hydroxy-4,4-diméthyl-l-octényl)- 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]éthyl]thio]-2- buténolque et O. Ester méthylique de l'acide [la,2B,3B(lE,3S), 4a]-4-[[[3-(3-hydroxy-4,4-diméthyl-1-octényl)- 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]éthyllthio]-2- buténoique A 225 mg de l'énone du titre M (0,55 mmole) dans 2 ml de méthanol sec à 25 C, on a ajouté 202,6 mg de tri- chlorure de cérium (0,55 mmole; 1 éq.). On a agité le mélange à 25 C pendant 10 minutes, puis on l'a refroidi à 0 C. On a ensuite ajouté 20,7 mg de borohydrure de sodium (0,55 mmole; 4 éq.), et on a agité le mélange réactionnel pendant 15 minutes, on l'a versé dans 100 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on l'a extrait avec trois fractions de 30 ml d'éther. On a séché sur sulfate de magnésium anhydre l'ensemble de l'extrait éthéré, et on l'a concentré. On a réalisé la purification et la séparation dans une colonne de gel de silice LPS-1, en éluant avec un mélange de 30 % d'éther et d'hexanes, pour obtenir 55 mg du composé du titre N et 10 mg du composé du titre O. Exemple 2 Acide [la,2B,38(1E,3R),4a]-4-[[[3-(3-hydroxy-4,4-diméthyl- l-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]éthyl]thio]-2- buténoique A une solution de 55 mg de l'ester du titre N de l'Exemple 1 (0,13 mmole) dans 4 ml de THF et 1 mm d'eau, saturée d'argon, à'0 C, on a ajouté goutte à goutte 1,3 ml d'une solution d'hydroxyde de lithium 1 N. On a agité le mélange à 25 C pendant 3 heures. On a fait évaporer le THF et on a dilué le résidu avec 5 ml d'eau, on l'a acidifié à pH 3 avec une solution saturée d'acide oxalique, et on l'a extrait avec trois fractions de 20 ml d'éther. On a lavé l'extrait éthéré avec 10 ml d'eau, on l'a séché sur sulfate de magnésium anhydre et on l'a filtré sur un tampon de gel de silice LPS-1. On a concentré le filtrat pour obtenir 51 mg de l'acide du titre sous la forme d'un mélange E et Z de l'acide a,B-insaturé. Anal. calc. (comprend 0,5 mole H20) C, 65,15; H, 9,20; S, 7,90 Trouvé: C, 65,13; IH, 8,49; S, 7,78. Exemple 3 Ester méthylique de l'acide [la,28,3B(1E,3R),4a]-4-[[[3-(3- hydroxy-4,4-diméthyl-l-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]1hept-2- yl]éthyl]thio]butanoïque A. Esterméthylique de l'acide (l1,20,3R,4a)-4- [[[3-(3-hydroxyméthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]éthyl]thio]butanoïique On a secoué dans une bouteille de Parr, sous une pression d'hydrogène de 2,8 kg/cm2, à 25 C pendant 18 heures, un mélange de 570 mg de l'oléfine du titre K de l'Exemple 1 (2,0 mmoles) et de 600 mg de palladium à 10 % sur charbon dans 10 ml de méthanol, puis on a filtré. On a concentré le filtrat pour obtenir470 mg de l'ester d'alcool saturé du titre, sous la forme d'une huile. B. Ester méthylique de l'acide (la,2e,3B,4a)- 4-[[[3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]éthyl]thio]butanoique A une solution de 1,14 g de N-chlorosuccinimide (8,14 mmoles; 5 éq.) dans 60 ml de toluene sec à 0 C, sous atmosphère d'argon, on a ajouté 559 mg de sulfure de diméthyle (8,95 mmoles; 5,5 éq.) . On a agité le mélange pendant 30 minutes à 0 C, puis on l'a refroidi à - 25 C. On a ajouté une solution de 470 mg de l'alcool d'ester du titre A (1,63 mmole) dans 40 ml de toluène. Apres avoir agité à - 25 C pendant trois heures, on a ajouté 1,13 ml de tri- éthylamine (8,14 mmoles; 5 éq.). On a agité le mélange pendant une heure, puis on l'a dilué avec 200 ml d'éther et on l'a lavé avec deux fractions de 40 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 1 %, avec 40 ml d'eau, on l'a séché sur sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentré pour obtenir 440 mg de l'aldéhyde du titre sous la forme d'une huile jaune. On a utilisé cette huile brute dans l'étape suivante sans purification. C. Ester méthylique de l'acide [la,2e,3e(1E), 4a]-4-[[[3-(3-oxo-4,4-diméthyl-l-octényl)-7- oxabicyclot2.2.1]hept-2-yl]éthyl]thio]- butanoique A une suspension de 85,2 mg d'hydrure de sodium à 50 % dans de l'huile minérale (1,76 mmole; 1,1 éq.) dans ml de diméthoxyéthane sec à 0 C, sous atmosphère d'argon, on a ajouté 625,1 mg de 2-oxo-3,3diméthylheptyl diméthyl phosphonate (2,45 mmoles;],5 éq.). On a agité le mélange pendant une heure à 25 C, on l'a refroidi à 0 C, et on a ajouté une solution de 440 mg de l'aldéhyde du titre B à l'état brut (1,6 mmole environ) dans 5 ml de DME. On a agité le mélange réactionnel pendant deux heures à 25 C, puis on l'a stabilisé avec de l'acide acétique glacial et on l'a concentré. On a dilué le résidu avec 50 ml d'éther et on l'a lavé avec deux fractions de 10 ml de bicarbonate desodium saturé, avec 10 ml d'eau, on l'a séché sur sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentré pour obtenir une huile. Par chromatographie éclair- dans une colonne de gel de silice, en éluant avec 33 % d'éther dans de l'hexane, on a obtenu 127 mg de l'énone du titre sous la forme d'une huile. D. Ester méthylique de l'acide [la,20,30(lE,3R)- 4a]-4-[[[3-(3-hydroxy-4,4-diméthyl-l1-octényl)- 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]éthyl]thio]- butanoique A 120 mg de l'énone du titre C (0,29 mmole) dans 2 ml de méthanol sec à 25 C, on a ajouté 107 mg de tri- chlorure de cérium (0,29 mmole; 1 éq.). On a agité le mélange à 25 C pendant 10 minutes, puis on l'a refroidi à 0 C. On a ensuite ajouté 11 mg de borohydrure de sodium (0,29 mmole; 4 éq.) et on a agité le mélange réactionnel pendant minutes, on l'a versé dans 50 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on l'a extrait avec trois fractions de 20 ml d'éther. On a séché l'ensemble de l'extrait éthéré sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentré. On a réalisé la purification et la séparation dans une colonne de gel de silice LPS-1, en éluant avec 40 % d'éther dans de l'hexane, pour obtenir 35 mg de l'alcool allylique du titre sous la Éorme d'une huile limpide. Exemple 4 Acide [la,2e,3e(1E,3R),4a]-4-[[[3-(3-hydroxy-4,4-diméthyl- 1-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]éthyl]thio]butanoique A une solution de 35 mg de l'ester de l'Exemple 3 (84,9 pmoles) dans 4 ml de THF et 1 ml d'eau, saturée= d'argon, à 0 C, on a ajouté goutte à goutte 850 pl d'une solution d'hydroxyde de lithium 1 M. On a agité le mélange à 25 C pendant 3 heures, puis on l'a concentré. On a dilué le résidu avec 5 ml d'eau, puis on l'a acidifié à pH 3 avec une solution saturée d'acide oxalique et on l'a extrait avec trois fractions de 20 ml d'éther. On a lavé l'extrait éthéré avec 10 ml d'eau, on l'a séché sur sulfate de magnésium anhydre et on l'a filtré sur un tampon de gel de silice LPS-1. On a concentré le filtrat pour obtenir 24 mg de l'acide du titre sous la forme d'une huile. Anal. calc. (comprend 0,52 mole H20): C, 64,78; H, 9,65; S, 7,86 Trouvé: C, 64,78; H, 9,37; S, 7,46. CCM: gel de silice: 5 % MeOH/CH2C12: Rf u 0,37. Exemple 5 Esters méthylique et éthylique de l'acide [la,2e,3B(1E,3R)- 4a]-5-[[[3-(3-hydroxy-4,4-diméthyl-l-octényl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]méthyl]thio]pentanoique A. (la,20,3B,4a)-cis-exo-[[3-isopropyloxycarbonyl- oxyméthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- méthyl]méthylthioacétate A une solution de 10,5 g de triphénylphosphine (40 mmoles, 2 éq.) dans 100 ml de THF sec à 0 C, on a ajouté goutte à goutte 8,5 g de diisopropylazodicarboxylate pur à 95 % (60 mmoles, 2 éq.), en 15 minutes. Apres avoir agité pendant 30 minutes, on a ajout9goutte à goutte, en 20 minutes, une solution de 4,88 g du carbonate d'alcool du titre A de l'Exemple 1 (20 mmoles) et de 1,43 ml d'acide thiolacétique distillé (40 mmoles, 2 éq.), dans 10 ml d THF sec. On a agité le mélange à 0 C pendant 30 inutes et à 25 C pendant une heure, puis on l'a concentre. On a trituré 2SS4818 le résidu avec un mélange d'éther et d'hexane, puis on l'a filtré. On a concentré le filtrat et on l'a purifié dans une colonne de gel de silice, en éluant avec 5 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, puis avec 10 % d'acétate d'éthyle dans de l!hexane, pour obtenir 5,12 g du thioacetate du titre sous la forme d'un solide cristallin incolore. B. (la,20,30,4a)-cis-exo-[3-Hydroxyméthyl-7- oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]méthanethiol A une suspension de 400 mg d'hydrure de lithium aluminium pur à 95 % (13 mmoles, 4,2 éq.), dans 25 ml de THF sec à 0 C, sous atmosphère d'argon, on a ajouté goutte à goutte une solution de 1,9 g du thioacetate du titre A (6 mmoles) dans 100 ml de THF sec. On a agité le mélange à 0OC pendant 30 minutes et à 25 C pendant une heure, puis on l'a stabilisé avec une solution saturée de sulfate de sodium. On a séché le mélange avec du sulfate de magnésium anhydre et on l'a filtré. On a concentré le filtrat pour obtenir le thio-alcool du titre à l'état brut sous la forme d'une huile. On a utilisé cette huile dans l'étape suivante sans purification. C. Esters méthylique et éthylique de l'acide (la,20,3B,4a)-5-[[[3-hydroxyméthyl-7-oxabi- cyclo[2.2.1]hept-2-yl]méthyl]thio]pentanoique A une suspension de 480 mg d'hydrure de sodium à 50 % dans de l'huile minérale (10 mmoles; 2,1 éq.) dans ml de THF sec à 0 C, on a ajouté goutte à goutte une solution de 820 mg du thio-alcool du titre B (4,71 mmoles) dans 5 ml de THF sec. Après avoir agité pendant 20 minutes à- 0 C, on a ajouté goutte à goutte une solution de 3,17 ml d'éthyl-5-bromovalérate (20 mmoles; 4,2 éq.). On a agité le mélange réactionnel à 0 C pendant deux heures puis on l'a stabilisé avec une solution saturée de chlorure d'ammonium. On a séparé les couches. On a acidifié la couche aqueuse avec une solution d'acide chlorhydrique 2 N et on l'a extraite plusieurs fois avec du CH2C12. On a séché 2l'ensemble de la couche organique sur du sulfate de magn2sium l'ensemble de la couche organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentrée. On a dilué le résidu avec ml d'éther et on l'a traité avec une solution éthérée de diazométhane. On a effectué la purification dans une colonne de gel de silice, en éluant avec 10 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, puis avec 20 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, pour obtenir 540 mg d'un mélange des esters méthylique et éthylique du titre sous la forme d'une huile incolore. D. Esters méthylique et éthylique de l'acide (la,28,3e,4a)-5-[[[3-formyl-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]méthyl]thio]pentanoique A une solution de 400 ml de chlorure d'oxalyle (3,5 mmoles, 4 éq.) dans 1 ml de CH2C12 sec à - 60 C, on a ajouté goutte à goutte 650 ml de diméthylsulfoxyde sec (9 mmoles, 10 éq.), en 10 minutes. Apres avoir agité pendant minutes, on a ajouté goutte à goutte, en 5 minutes, une solution de l'alcool d'ester du titre E (350 mg; 0,87 mmole) dans 1 ml de CH2C12 sec. On a agité le mélange réactionnel à - 60 C pendant 15 minutes puis on lui a ajouté 1 ml de triéthylamine distillée (7 mmoles environ). On a réchauffé le mélange à 25 C puis on lui a ajouté de l'eau et on a agité pendant 30 minutes à 25 C. On a dilué le mélange avec du chlorure de méthylène et on l'a lavé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On a séché la couche organique sur sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentrée. On a purifié le résidu dans une colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange de 10 à 20 % d'acétate d'éthyle et d'hexane, pour obtenir 210 mg de l'aldéhyde du titre (mélange des esters méthylique et éthylique). E. Esters méthylique et éthylique de l'acide fla,2B,3B(lE),4a]-5-[[[3-(3-oxo-4,4-diméthyl- 1-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.l]hept-2-yl]- méthyl]thio]pentanoique A une suspension de 39,8 mg d'hydrure de sodium à 50 % dans de l'huile minérale (0,8 mmole; 1,1 éq.) dans 7 ml de diméthoxyéthane sec à 0 C, sous atmosphère d'argon, on a ajouté 283 mg de 2-oxo-3,3-diméthyl heptyldiméthyl- phosphonate (1,1 mmole; 1,5 éq.). On a agité le mélange pendant une heure à 25 C, on l'a refroidi à 0 C et on a ajouté une solution de 210 n.g de l'aldéhyde du titre D (0,73 mmole) dans 3 ml de DME sec. On a agité le mélange réactionnel pendant une heure à 25 C, puis on l'a stabilisé avec de l'acide acétique glacial et on l'a concentré. On a dilué le résidu avec 30 ml d'éther et on l'a lavé avec deux fractions de 10 ml de bicarbonate de sodium saturé, puis avec 10 ml d'eau, on l'a séché sur sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentré pour obtenir une huile. On a effectué la purification dansune colonne de gel de silice, en éluant avec 30 % d'éther dans de l'hexane, pour obtenir 200 ml de l'énone du titre sous la forme d'une huile jaune. F. Esters méthylique et éthylique de l'acide [la,2B,3B(1E,3R),4a]-5-[[[3-(3-hydroxy-4,4- - diméthyl-l-octényl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept- 2-yllméthyl]thio]pentanoique A 200 mg de l'énone du titre E (0,49 mmole) dans 2 ml de méthanol sec à 25 C, on a ajouté 180 mg de trichlorure de cérium (0,49 mmole; 1 éq.). On a agité le mélange à 25 C pendant 10 minutes, on l'a refroidi à 0 C, puis on lui a ajouté 18,6 mg de borohydrure de sodium (0,49 mmole; 4 éq.). On a agité le mélange réactionnel à 0 C pendant 15 minutes, puis on l'a versé dans 100 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et-on l'a extrait avec trois fractions de 30 ml d'éther. On a séché l'ensemble de l'extrait éthéré sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentré. On a réalisé la purification et la séparation dans une colonne de gel de silice, en éluant avec 33 % d'éther dans de l'hexane pour obtenir 133,5 mg de l'alcool allylique du titre. Exemple 6 Acide [la,20,30(1E,3R),4a]-5-[[[3-(3-hydroxy-4,4-diméthyl-1- octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]méthyl]thio]pentanoique A une solution de 133,5 mg de l'ester de l'Exemple (0,32 mmole) dans 4 ml de THF et 1 ml d'eau, saturée d'argon, à 0 C, on a ajouté goutte à goutte 3, 2 ml d'une solution d'hydroxyde de lithiium 1 N. On a agité le rimlange à 25 C pendant 24 heures. On a fait évaporer le THF. On a dilué le résidu avec 5 ml d'eau et on l'a acidifié à pHi 3 avec une solution saturée d'acide oxalique et on l'a extrait avec trois fractions de 20 il d'éther. On a lavé les extraits éthérés avec 10 ml d'eau, on les a séchés sur sulfate de magnésium anhydre et on les a filtrés sur un tampon de gel de silice LPS-1. On a concentré le filtrat pour obtenir 128,8 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune. CCM: gel de silice: 5 % MeOH/CH2C12; Rf 0,37. Anal. calc. pour C22H3804S: C, 66,39; H, 9,61; S, 8,04 Trouvé: C, 65,89; H, 9,57; S, 7,82. Exemple 7 Ester méthylique de l'acide (la,28,3e,4a)-4-[[[3-(3-hydroxy- 4,4-diméthyloctyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]éthyl]- thio]butanoique On secoue dans une bouteille de Parr, sous une pression d'hydrogène de 2,8 kg/cm, un mélange de 410 mg de l'alcool allylique du titre N de l'Exemple 1 (1 mmole) et de 500 mg de palladium à 10 % sur charbon dans 10 ml de méthanol. Au bout de 24 heures à 25 C, on filtre le catalyseur et on concentre la solution méthanolique pour obtenir l'ester du titre ci-dessus. Exemple 8 Acide (la,26,3e,4a)-4-[[[3-(3-hydroxy-4,4-diméthyloctyl)- 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]éthyl]thio]butanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2, mais en remplaçant l'ester de l'Exemple 1 par l'ester de l'Exemple 7, on obtient l'acide du titre. Exemple 9 Acide Elax,2B,3(lE,3R),4al-4-[f[3-(3-hydroxy-4,4-diméthyl- l-octényl)-7-oxabicyclor2.2.1lhept-2-yl]propyl]thio]-2- buténoique A. (la,2B,3B,4oe)-[3-t-Butyldiméthylsilyloxy-7- oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]propionaldéhyde Dans un ballon à trois cols et à fond rond de 1000 ml, sec, contenant un barreau d'agitation, on ajoute 12,9 g (37,7 mmoles) de chlorure de méthoxy méthyltriphényl- phosphonium sec ((C6H)3P ±CH2OCH3Cl-) et 235 ml de toluene 6 53 2 3 distillé (conservé sur tamis moléculaire). On agite la suspension résultante dans un bain de glace, sous argon, jusqu'à ce qu'elle soit froide, puis on ajoute goutte à goutte une solution 1,55 M de 18,3 ml (28,3 mmoles) de t- amylate de potassium dans du toluene. Il se forme une solution rouge vif que l'on agite à 0 C pendant encore 35 minutes. On ajoute ensuite une solution de 5,34 g (18,8 mmoles) de l'aldéhyde du titre F de l'Exemple I dans 60 ml de toluene, au moyen d'une ampoule à robinet, en 35 minutes, en laissant en place le bain de glace. On stabilise ensuite la réaction en lui ajoutant 2,3 g (39 mmoles) d'acide acétique dans 5 ml d'éther. Le mélange réactionnel vire immédiatement au jaune pâle et on le verse immédiatement dans 200 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, et on extrait à l'éther (quatre fois 200 ml). On lave les phases éthérées combinées avec une solution saturée de chlorure de sodium, et on les sèche sur sulfate de magnésium et on les concentre pour obtenir une huile dans un solide cristallin blanc (oxyde de phosphine). On triture le solide blanc avec de l'éther et on le filtre. On concentre la liqueur mère sous vide, on la dissout dans du tétrahydro- furanne et on l'agite avec une solution aqueuse d'acide tri- fluoracétique à 20 %. Au bout de 2 heures à 25 C, on ajoute du bicarbonate de sodium solide pour neutraliser l'acide. On dilue le mélange réactionnel avec de l'éther, on le lave avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on le concentre sous pression réduite. On chromatographie le résidu brut dans une colonne de gel de silice LPS-l pour obtenir l'aldéhyde du titre A à l'état pur. B. Acide [la,2e,3o(1E,3R),4a]-4-[[[3-(3-hydroxy- 4,4-diméthyl-l-octényl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]propyl]thio]-2-buténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant l'aldéhyde de la partie F de l'Exemple 1 par l'aldéhyde de la partie A ci-dessus, on obtient le composé du titre. Exemple 10 Acide [la,2e,3s(1E,3R),4a]-4-[[[3-(3-hydroxy-4,4-diinéthyl- l-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]butyl]thio]-2- buténoique A. (la,2e,3e,4a)-[3-t-Butyldiméthylsilyloxy-7- oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]butyraldéhyde En suivant le mode opératoire de la partie A de l'Exemple 9, mais en remplaçant l'aldéhyde du titre F de l'Exemple 1 par le composé du titre A de l'Exemple 9, on obtient l'aldéhyde du titre. B. Acide [la,2e,3e(lE,3R),4aj-4-[[[3-(3-hydroxy- 4,4-diméthyl-l-octényl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]butyl]thio]-2-buténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant l'aldéhyde de la partie F de l'Exemple 1 par l'aldéhyde du titre A, on obtient le composé du titre. Exemple 11 Acide [la,2e,3R(1E,3R),4]-5-[[[3-(3-hydroxy-4,4-diméthyl- 1-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.lJhept-2-yl]éthyl]thio]-3- pentênoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le méthyl-4-bromocrotonate par le méthyl-5-bromo-3-penténoate, on obtient le composé du -titre. Exemple 12 Acide [la,28,38(lE,3R),4a]-6-[[[3-(3-hydroxy-4,4-diméthyl- l-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]éthyl]thio]-4- hexénoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le méthyl-4-bromocrotonate par le méthyl-6-bromo-4-hexénoate, on obtient le composé du titre. Exemple 13 Acide [la,28,38(1E,3R),4a]-8-[[2-[3-(3-hydroxy-4,4-diméthyl- l-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-ylJéthyl]thio]-6- octénoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le méthyl-4-bromocrotonate par le méthyl-8-bromo-6-oeténoate, on obtient le composé du titre. Exemple 14 Acide [la,2B,3$(lE,3R),4a]-4-[[[3-(3-hydroxy-3-cyclohexy1- l-propényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]éthyllthio]-2- buténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le 2-oxo-3,3-diméthylheptyldiméthyl- phosphonate par le 2-oxo-2-cyclohexyldiméthylphosphonate, on obtient le composé du titre. Exemple 15 Acide [la,20,30(1E,3R),4a]-4-[[[3-(3-hydroxy-4-cyclohexyl- * 1-butényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]éthyl]thio]-2- buténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le 2-oxo-3,3-diméthylheptyldiméthyl- phosphonate par le 2-oxo-2-cyclohexylméthyldiméthyl- phosphonate, on obtient le composé du titre. Exemple 16 Acide [1",2B,3e(1E,3R),4a]-4-[[[3-(3-hydroxy-3-phényl-1- propényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-ylléthyl]thio]-2- buténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le 2-oxo-3,3-diméthylheptyldiméthyl- phosphonate par le 2-oxo-2-phényldiméthylphosphonate, on obtient le composé du titre. Exemple 17 Acide [la,2e,30(1E,3R),4a]-4-[[[3-(3-hydroxy-3-benzyl-1- propényl)-7-oxabicyclo[2.2.1lhept-2-yl]éthyl]thio]-2- buténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le 2-oxo-3,3-diméthylheptyldiméthyl- phosphonate par le 2-oxo-2-benzyldiméthylphosphonate, on obtient le composé du titre. Exemple I8 Acide [la,2$,3e(lE,3R),4a]-4-[[[3-(3-hydroxy-3-hexyl-l- propényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]éthyl]thio]-2- buténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le 2-oxo-3,3-diméthylheptyldiméthyl- phosphonate par le 2-oxo-2-hexyldiméthylphosphonate, on obtient le composé du titre. Exemple 19 Acide [l,2B,3e(1E,3R),4a]-4-[[[3-(3-hydroxy-3-pentyl-1- propényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]éthyl]thio]- pentanoique En suivant le mode opératoire de la partie K de l'Exemple 1, et des Exemples 3 et 4, mais en remplaçant le méthyl-4-bromocrotonate par le méthyl-5-bromo-3-penténoate et en remplaçant le 2-oxo-3,3-diméthylheptyldiméthyl- phosphonate par le 2-oxo-2-pentyldiméthylphosphonate, on obtient le composé du titre. Exemple 20 Acide [1",2e,3e(1E,3R),4a]-6-[[[3-(3-hydroxy-3-phényl-1- propényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]éthyl]thio-5- hexénoîque En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le méthyl-4-bromocrotonate par le méthyl-6-bromo-5-hexénoate et en remplaçant le 2-oxo-3,3- diméthylheptyldiméthylphosphonate par le 2-oxo-2-phényl- diméthylphosphonate, on obtient le composé du titre. Exemple 21 Acide [la,2B,3B(1E,3R),4a]-5-[t[[3-(3-Hydroxy-3-cyclopentyl- l-propényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]éthyl]thio]-4- penténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2 mais en remplaçant le méthyl-4-bromocrotonate par le méthyl-5-bromo-4-penténoate et en remplaçant le 2-oxo-3,3- diméthylheptyldiméthylphosphonate par le 2-oxo-2-cyclo- pentyldiméthylphosphonate, on obtient le composé du titre. Exemple 22 Acide [la,2B,3e(1E,3R),4a]-4-[[[3-(3-hydroxy-4-cyclohexyl- 1-butényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-ylléthyl]thio]butanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3 et 4, mais en remplaçant le 2-oxo-3,3-diméthylheptyldiméthyl- phosphonate par le 2-oxo-2-cyclohexylméthyldiméthyl- phosphonate, on obtient le composé du titre. Exemple 23 Acide [la,2a,3e(1E,3R),4a]-4-[[[3-(3-hydroxy-3-cyclohexyl)- 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]éthyl]thio]butanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3 et 4, mais en remplaçant le 2-oxo-3,3-diméthylheptyldiméthyl- phosphonate par le 2-oxo-2-cyclohexyldiméthylphosphonate, on obtient le composé du titre. Exemple 24 Acide [la,2B,3e(lE,3R),4a]-4[[[3-(3-hydroxy-3-phényl-1- propényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]éthyl]thio]butanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3 et 4 mais en remplaçant le 2-oxo-3,3-diméthyl-heptyldiméthyl- phosphonate par le 2-oxo-2-propényldiméthylphosphonate, on obtient le composé du titre. Exemple 25 Acide [la,2B,3e(1E,3R),4a]-4-[[[3-(3-hydroxy-3-phénéthyl- l-propényi)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]éthyl]thio]butanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3 et 4 mais en remplaçant le 2-oxo-3,3-diméthylheptyldiméthyl- phosphonate par le-2-oxo-2-phénéthyldiméthylphosphonate, on obtient le composé du titre. Exemple 26 Acide [la,28,38(1E,3R),4a]-4-[[[3-(3-hydroxy-3-butyl-1- propényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-ylléthyl]thio]butanoîque En suivant le mode opératoire des Exemples 3 et 4 mais en remplaçant le 2-oxo-3,3-diméthylheptyldiméthyl- phosphonate par le 2-oxo-2-butyldiméthylphosphonate, on obtient le composé du titre. Exemple 27 Acide [la,28,3B(1E,3R),4a]-4-[[[3-(3-hydroxy-4,4- diméthyl-l-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- méthyl]thio]butanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 5 et 6 mais en remplaçant l'éthyl-5-bromovalérate par l'éthyl- 4-bromobutanoate, on obtient le composé du titre. Exemple 28 Acide [la,2e,3B(1E,3R),4a]-6-[[[3-(3-hydroxy-4,4-diméthyl-1- octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]méthyl]thio]- hexanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 5 et 6 mais en remplaçant l'éthyl-5-bromovalérate par le méthyl- 6-bromohexanoate, on obtient le composé du titre. Exemple 29 Acide [la,2e,3e(1E,3R),4a]-7-[[[3-(3-hydroxy-4,4-diméthyl- 1-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]méthyl]thio]- heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 5 et 6 mais en remplaçant l'éthyl-5-bromovalérate par l'éthyl- 7-bromoheptanoate, on obtient le composé du titre. Exemple 30 Acide [la,2B,3e(1E,3R),4a]-8-[[[3-(3-hydroxy-4,4-diméthyl- l-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]méthyl]thio]- octanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 5 et 6 mais en remplaçant l'éthyl-5-bromovalérate par le méthyl- 8-bromo-octanoate, on obtient le composé du titre. Exemple 31 Acide [la,20,3B(1E,3R),4a]-3-[[[3-(3-hydroxy-4,4-diméthyl- 1-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]méthyl]thio]- propionique En suivant le mode opératoire des Exemples 5 et 6 mais en remplaçant l'éthyl-5-bromovalérate par le méthyl- 3-bromopropionate, on obtient le composé du titre. Exemple 32 Acide [l1,2B,3e(1E,3R),4a]-5-[[[3-(3-hydroxy-3-cyclohexyl)- 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]méthyl]thio]pentanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 5 et 6 mais en remplaçant le 2-oxo-3,3-diméthylheptyldiméthyl- phosphonate par le 2-oxo-2-cyclohexyldiméthylphosphonate, on obtient le composé du titre. Exemple 33 Acide t[la,2,3i(1E,3R),4a]-5-[[[3-(3-hydroxy-5-cyclohexyl-1- pentényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]méthyl]thio]- pentanolque En suivant le mode opératoire des Exemples 5 et 6 mais en remplaçant le 2-oxo-3,3-diméthylheptyldiméthyl- phosphonate par le 2-oxo-2-cyclohexyléthyldiméthyl- phosphonate, on obtient le composé du titre. Exemple 34 Acide [la,2B,3B(lE,3R),4a]-5-[[[3-(3-hydroxy-3-phényl)-7- oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]méthyl]thio]pentanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 5 et 6 mais en remplaçant le 2-oxo-3,3-diméthylheptyldiméthyl- phosphonate par le 2-oxo-2-phényldiméthylphosphonate, on obtient le composé du titre. Exemple 35 Acide [la,2B,30(lE,3R),4a]-5-[[[3-(3-hydroxy-3-benzyl-1- propényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]méthyl]thio]- pentanoïque En suivant le mode opératoire des Exemples 5 et 6 mais en remplaçant le 2-oxo-3,3-diméthylheptyldiméthyl- phosphonate par le 2-oxo-2-benzyldiméthylphosphonate, on obtient le composé du titre. Exemple 36 Acide [la,2e,3B(lE,3R),4a]-5-[[[3-(3-hydroxy-3-pentyl-1- propényl)-7-oxabicyclo[2.2.llhept-2-yl]méthyl]thio]- pentanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 5 et 6 mais en remplaçant le 2-oxo-3,3-diméthylheptyldiméthyl- phosphonate par le 2-oxo-2-pentyldiméthylphosphonate, on obtient le composé du titre. Exemple 37 Acide [la,20,3B(lE,3R),4a1-6-[[[3-(3-hydroxy-3-benzyl-1- propényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]méthyl]thio]hexanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 5 et 6 mais en remplaçant l'éthyl-5-bromovalérate par l'éthyl- 6-bromohexanoate et en remplaçant le 2-oxo-3,3-diméthyl- heptyldiméthylphosphonate par le 2-oxo-2-benzyldiméthyl- phosphonate, on obtient le composé du titre. Exemple 38 Acide [la,20,3B(1E,3R),4a]-7-[[[3-(3-hydroxy-3-phényl-1- propényl)-7-oxabicyclo[2.2.i]hept-2-yl]méthyllthio]-7- heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 5 et 6 mais en remplaçant l'éthyl-5-bromovalérate par le méthyl- 7-bromoheptanoate et en remplaçant le 2-oxo-3,3-diméthyl- heptyldiméthylphosphonate par le 2-oxo-2-phényldiméthyl- phosphonate, on obtient le composé du titre. Exemple 39 Acide [la,2e,3e(lE,3R),4"]-6-[[[3-(3-hydroxy-3-cyclopentyl- 1-propényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]méthyl]thio]-2- hexénoique En suivant le mode opératoire des Exemples 5 et 6 mais en remplaçant l'éthyl-5-bromovalérate par l'éthyl- 6-bromo-2-hexénoate et en remplaçant le 2-oxo-3,3-diméthyl- heptyldiméthylphosphonate par le 2-oxo-2-cyclopentyldiméthyl- phosphonate, on obtient le composé du titre. Exemple 40 Acide [la,2B,38(1E,3R),4a]-5-[[[3-(3-hydroxy-4-cyclohexyl- l-butényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]méthyl]thio]-2- penténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 5 et 6 mais en remplaçant l'éthyl-5-bromovalérate par le méthyl- 5-bromo-2-penténoate et en remplaçant le 2-oxo-3,3-diméthyl- heptyldiméthylphosphonate par le 2-oxo-2-cyclohexylméthyl diméthylphosphonate, on obtient le composé du titre. Exemple 41 Acide (la,2B,3B,4a)-4-[[[3-(3-hydroxy-4,4-diméthyloctyl-7- oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]méthyl]thio]butanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 5, 7 et 8 mais en remplaçant l'éthyl-5bromovalérate par le méthyl-4-bromobutyrate, on obtient le composé du titre. Exemple 42 Acide (la,2B,3B,4a)-4-[[[3-(3-hydroxy-3-phénylpropyl)-7- oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]éthyl]thio]-2-buténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1, 7 et 8 mais en remplaçant le 2-oxo-3,3diméthylheptyl diméthylphosphonate par le 2-oxo-2-phénéthyl diméthyl- phosphonate, on obtient le composé du titre. Exemple 43 Acide (la,2B,3e,4a)-4-{[[3-(3-hydroxy-3-cyclohexylpropyl)- 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]éthyl]thio]-2-buténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1, 7 et 8 mais en remplaçant le 2-oxo-3,3-diméthylheptyl- diméthyl phosphonate par le 2-oxo-2-cyclohexyléthyldiméthyl phosphonate, on obtient le composé du titre. Exemple 44 Acide (la,2e,30,4a)-5-[[[3-(3-hydroxy-4,4-diméthyloctyl)- 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl Iméthyl] Ithio] Ipentanoique En suivant le mode opératoire de la partie 3 de l'Exemple 1 et des Exemples 7 et 8 mais en remplaçant le méthyl-4-bromocrotonate par l'éthyl-5-bromopenténoate, on obtient le composé du titre. Exemple 45 Acide (la,20,30,4a)-3-[[[3-(3-hydroxy-4,4-diméthyloctyl)- 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]méthyl]phénoxy]propionique En suivant le mode opératoire des Exemples 1, 3 Partie A, 7 et 8, mais en remplaçant le méthyl-4-bromo- crotonate par le méthyl-3-bromopropénoate, on obtient le composé du titre. Exemple 46 Acide [la,20,3e(1E,3R),4a]-4-[[[3-(3-hydroxy-4,4-diméthyl- 1-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-propyl]thio]- butanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 7 et 8, mais en remplaçant l'ester méthylique d'alcool allylique de l'Exemple 1, Partie N, par l'ester méthylique d'alcool allylique de l'Exemple 9, Partie B, on obtient l'acide du titre. Exemple 47 Acide [la,2e,30(1E,3R),4a]-5-[[[3-(3-hydroxy-4,4-diméthyl- 1-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]propyl]thio]- pentanoique En suivant le mode opératoire des Exemple 9, 1, 7 et 8, mais en remplaçant le méthyl-4-bromocrotonate par l'éthyl-5-bromopenténoate, on obtient l'acide du titre. Exemple 48 Acide [la,2B,3e(lE,3R),4a]-4-[[[3-(3-hydroxy-3-cyclohexyl-l- propényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]propyl]thio]-2- buténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 9, 1 et 2, mais en remplaçant le 2-oxo-3,3-diméthylheptyl- diméthylphosphonate par le 2-oxo-2-cyclohexyl diméthyl phosphonate, on obtient l'acide du titre. Exemple 49 Acide [la,20,3B(lE,3R),4a]-4-[[[3-(3-hydroxy-3-phényl-1- propényl)-7-oxabicyclo[2.2.i1hept-2-yl]propyl]thio]butanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 9, 1, 3 et 4, mais en remplaçant le 2-oxo3,3-diméthylheptyl diméthylphosphonate par le 2-oxo-2-phénylhexyléthyl diméthylphosphonate, on obtient l'acide du titre. Exemple 50 Acide (la,2B,3e,4a)-5-[[[3-(3-hydroxy-4,4-diméthyloctyl)- 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]propyl]thio]pentanolque En suivant le mode opératoire des Exemples 7, 1, 3 et 4, mais en remplaçant le méthyl-4bromocrotonate par l'éthyl-5-bromo-3-penténoate, on obtient l'acide du titre. Exemple 51 Acide [1",2B,30(1E,3R),4a]-4-[[[3-(3-hydroxy-4,4-diméthyl- i-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]butyl]thio]- butanoïque En suivant le mode opératoire des Exemples 1, 3 et 4, mais en remplaçant l'aldéhyde du titre F de l'Exemple 1 par l'aldéhyde du titre A de l'Exemple 9, on obtient l'acide du titre. Exemple 52 Acide [la,28,3B(lE,3R),4"]-4-[[[3-(3-hydroxy-3-phényl- propyl)-7-oxabicyclo[2.2.j1]hept-2-yl]butyl]thiol--2- buténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 10, 1 et 2, mais en remplaçant le 2-oxo-3,3-diméthylheptyl- diméthylphosphonate par le 2-oxo-phénéthyl diméthylphosphonate, on obtient l'acide du titre. Exemple 53 Acide [la,2e,3B(1E,3R),4a]-5-[[[3-(3-hydroxy-3-cyclohexyl- propyl)-7-oxabicyclo[2.2.l]hept-2-yl]butyl]thio]pentanoique -En suivant le mode opératoire des Exemples 10, 1, 3 et 4, mais en remplaçant le méthyl-4-bromocrotonate par l'éthyl-5-bromopenténoate, et en remplaçant le 2-oxo- 3,3-diméthylheptyl diméthylphosphonate par le 2-oxo-2-cyclo- hexyléthyl diméthylphosphonate, on obtient l'acide du titre. REVENDICATIONS 1. Composé de formule développée (CH2)ms-A-cOOR B-"B-CH-_R1 O H y compris tous ses stéréo-isomères, formule dans laquelle m est un nombre de 1 à 4; A est (CH2)n ou -(CH2)n,-CH=CH; n est un nombre de 1 à 8; n' est égal à 1 ou 2; Best -CH=CH- ou -(CH2)2-; R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un atome de métal alcalin; et R est un radical alkyle inférieur, aryle, arylalkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle. 2. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel B est -CH=CH-. 3. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R est un atome d'hydrogène. 4. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel A est (CH2)n et n est un nombre de 2 à 5. 5. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel n est égal à 3 ou 4. 6. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel B est -CH=CH-, m est égal à 1 ou 2, A est (CH2)n, n est égal à 3 ou 4, R est un atome d'hydrogène et R1 est un radical alkyle inférieur. 7. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R est un radical butyle, pentyle, hexyle ou heptyle, y compris tous ses isomères. 8. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [la,2B,3a(1E,3R),4a]-4-[[[3-(3-hydroxy-4,4-diméthyl- l-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]éthyl]thio]-2- buténoique ou l'ester méthylique de cet acide, y compris tous ses stéréo-isomères. 9. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [1",20,3a(1E,3R),4c]-5-[[[3-(3-hydroxy-4,4-diméthyl- 1-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]méthyl]thio]- pentanoique ou l'ester méthylique de cet acide, y compris tous ses stéréo-isomères. 10. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [tla,2,3e(1E,3R),4a1]-4-[[[3-(3-hydroxy-4,4-diméthyl- l-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]éthyl]thio]butanoique ou l'ester méthylique de cet acide, y compris tous ses stéréo-isomères. 11. Composition permettant d'inhiber l'agrégation plaquettaire et la bronchoconstriction induites par l'acide arachidonique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace d'un composé selon la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un porteur pharmaceutiquement acceptable pour ce composé ou ce sel.