Brevet FR2551976A1 — publié le 19850322

L'invention concerne des polymères. L'invention concerne également des hydrogels et des polymères réticulés, insolubles dans l'eau, mais gonflables dans l'eau. L'invention concerne en outre des hydrogels d'un mélange de polymères séparés à microphases. L'invention concerne plus précisément l'utilisation d'hydrogels d'un mélange de polymères séparés à microphases, tels que ceux décrits dans le brevet US 4 300 820, 10 pour la régulation de la libération de substances biologiquement actives. Le but d'un système de distribution d'un médicament ou d'un agent biologiquement actif, à libération commandée, est de rendre le médicament ou l'agent disponible 15 sur le site d'application, c'est-à-dire l'organe ou les tissus cibles, à des niveaux de concentration thérapeutiquement efficaces pendant une période de temps prolongée. Au contraire, une administration de médicament par voie orale ou intraveineuse classique requiert des 20 doses fréquentes et répétées, ce qui se traduit par des taux de médicament dans le plasma initialement élevés, mais qui diminuent rapidement par suite de dilution systémique, de dégradation métabolique ou de processus d'excrétion De plus, ce mode d'administration produit un mé25 lange d'effets désirés et non désirés, dépendant du temps. Ces problèmes inhérents aux modes classiques d'administration de médicament peuvent être considérablement minimisés dans le système de délivrance de médicament ou d'agent actif à libération commandée. Les systèmes de distribution de médicament à libération commandée comprennent généralement un médica- ment et un polymère qui commande la vitesse de libération du médicament en jouant le rôle d'une membrane de diffusion La plupart des systèmes de libération commandée des médicaments peuvent être classés en dispositifs de type monolithique (matrice), réservoir (dépôt) ou monolithiqueréservoir associés. Dans un système de libération avec matrice, le médicament est réparti ou dissous uniformément dans un polymère. Un dispositif de type à réservoir consiste en une capsule de polymère remplie avec le médicament La vitesse de libération du médicament à partir du système de matrice est proportionnelle à la concentration du médicament dans le polymère, et en conséquence, elle n'est 15 pas constante et suit une cinétique de premier ordre. D'autre part, les systèmes à réservoir sont capables de produire des vitesses de libération presque constante, c'est-à-dire d'ordre zéro Mais la possibilité d'une libération soudaine catastrophique par suite d'une rupture 20 mécanique ou d'un trou minime dans le dispositif, représente un inconvénient majeur des systèmes de type à réservoir. Des hydrogels, qui sont généralement des réseaux tridimensionnels gonflés dans l'eau de polymères hydrophi25 les réticulés, sont particulièrement appropriés comme matériaux de membrane et/ou de matrice pour la régulation de la distribution de médicaments, compte tenu de leur excellente compatibilité biologique, de leur caractère souple et élastomère et de leur grande perméabilité aux petites 30 molécules. La nature des réticulations dans des hydrogels stables ou permanents est généralement du type covalent, bien qu'on rencontre également des réticulations ioniques dans des complexes polyélectrolytiques Certains hydrogels 2 551976 de copolymères séquences et greffés, possédant une morphologie à microphases hydrophobe-hydrophile, ont été décrits par Milkovich (brevet US 4 085 168), Wichterle (brevet US 4 095 877), Nakashima et ai (J Biomed Materials Res 11, 5 787 ( 1977)) et Okano et al (J Appl Polymer Sci 22, 369 ( 1978)) Dans ces hydrogels, les phases hydrophobe et hydrophile sont reliées les unes aux autres au moyen de liaisons covalentes. La régulation de la libération de la progestéro10 ne, un médicament contraceptif, à partir de dispositifs à hydrogels monolithiques, a été étudiée par S Song ("Hydrogel Devices for Controlled Drug Release", Ph D Dissertation, U of Utah, Utah, 1980 "), en utilisant des homopolymères et copolymères de méthacrylate de 2-hydroxyéthyle, 15 de méthacrylate de méthoxyéthyle et de méthacrylate de méthoxyéthoxyéthyle On a montré que la libération de la progestérone à partir de ces hydrogels suit la cinétique de premier ordre attendue. Cowsar et al (ACS Symposium Series 31, Am Chem. 20 Soc, Washington, D C p 180 ( 1976)), ont traité de la régulation de la libération de fluorure par des hydrogels de polyméthacrylate de 2-hydroxyéthyle pour le traitement des caries dentaires. Hosaka et al (J Appl Polymer Sci, 23, 2089 ( 1979)), ont étudié les vitesses de libération d'érythromycine et d'estolate d'érythromycine à partir de matrices en hydrogels de copolymères de N-vinyl pyrrolidone, en fonction de la composition du copolymère. Good et Mueller (brevet US 4 277 582) ont décrit 30 un système d'hydrogel à deux constituants composés d'un macromère, tel qu'un oxyde de polyalcoylène, possédant des groupes vinyles terminaux réactifs, de polymères et de copolymères réticulés de monomères hydrophiles, tels que le méthacrylate d'hydroxyéthyle, la vinyl pyrrolidone, etc Les auteurs ont décrit l'utilisation d'hydrogels à deux constituants comme véhicules pour la distribution commandée de médicaments ou agents pharmaceutiquement actifs. Ryde et Ekstedt (brevet US 3 968 201) ont revendiqué des compositions sous forme d'un corps ayant la forme d'un solide pour la libération retardée de médicaments dans l'oeil Les compositions comprennent: a) une substance lipophile, par exemple la cire de paraffine; b) un poly10 mère soluble ou gonflable dans l'eau, par exemple la polyvinyl pyrrolidone, le dextrane, etc; c) un polymère lipophile insoluble dans l'eau, notamment le polyéthylène, un copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle, le polyméthacrylate de butyle; et d) un médicament ophtalmique. La préparation de comprimés dont la substance médicinale est libérée à une vitesse commandée pendant 8 heures, est rapportée par Hill (brevet US 3 458 622) Dans cette description, le médicament est malaxé dans un mélange de vinyl pyrrolidone polymère et d'un polymère de carboxy20 vinylique hydrophile. Comme la plupart des compositions d'hydrogels de la technique antérieure, utilisées pour la régulation de la libération des médicaments, sont caractérisées par une morphologie à phase unique, la vitesse de libération de 25 solutés dissous (agents actifs) à partir des matrices de ces hydrogels, devrait suivre une cinétique du premier ordre, c'est-à-dire une diminution continue avec le temps. L'invention a pour but de fournit un hydrogel d'un mélange de polymères séparés à microphases. L'invention a pour autre but de fournir un hydrogel d'un mélange de polymères séparés à microphases pour la libération commandée de substances biologiquement actives, ou similaires. L'invention a encore pour but de commander la vitesse de libération d'un agent pendant une période de temps prolongée, en modifiant de manière appropriée les compositions chimiques et les proportions des ingrédients polymères constituant les mélanges d'hydrogel. L'invention a encore également pour but d'atteindre des vitesses de libération presque constantes, semblables à celles d'un dispositif à réservoir, tout en conservant le bénéfice d'un système à matrice, c'estàdire en évitant une libération désordonnée ou soudaine par suite d'une rupture mécanique ou d'un trou minime dans le dispositif. L'invention décrit l'utilisation d'hydrogels de mélanges de polymères thermoplastiques, comprenant des domaines de microphases hydrophile et hydrophobe, comme 15 système approprié pour la libération commandée d'agents biologiquement actifs tels que des médicaments thérapeutiques, des agents antimicrobiens, des contraceptifs, des insecticides, des fongicides, des parfums, des arômes ou autres La formulation pour une libération commandée com20 prend l'agent actif, qui se répartit de luimême dans les deux phases de polymère selon son coefficient de partage. Aux dessins annexés, on a représenté: à la figure 1, une vue schématique de la morphologie d'un mélange de polymères de l'invention; à la figure 2, un diagramme montrant les vitesses de libération comparées d'hydrocortisone à partir de diverses compositions d'hydrogels suivant l'invention; et à la figure 3, un diagramme montrant les vi30 tesses de libération de la progestérone à partir d'un mode de réalisation de l'invention. Les compositions d'hydrogels selon l'invention sont utilisables pour la libération commandée de médicaments et d'autres agents biologiquement actifs ou de ma- tières libérables Ce sont des mélanges d'un homopolymère de lactame Nvinylique soluble dans l'eau, ou d'un copolymère de lactame N-vinylique soluble dans l'eau avec de 1 à 90 moles % d'un monomère copolymérisable contenant une insaturation éthylénique, et d'un copolymère insoluble dans l'eau Le copolymère insoluble dans l'eau peut être constitué d'environ 50 à 90 % en poids, par rapport au poids total du copolymère, d'un monomère hydrophobe à insaturation éthylénique insoluble dans l'eau, de 2 à 12 % en poids d'un monomère à insaturation éthylénique contenant un groupe acide, et de O à 50 % en poids d'un monomère hydrophile à insaturation éthylénique, exempt de groupe acide. Les mélanges ci-dessus sont en outre caractéri15 sés par une morphologie à microphases séparées, dans laquelle le constituant polymère prépondérant forme la phase continue, et le constituant polymère mineur forme la phase dispersée. La figure 1 des dessins annexés représente une 20 vue schématique de la morphologie du mélange de polymères de l'invention. Les mélanges de polymères, représentés d'une manière générale par 10, sont optiquement transparents et pratiquement exempts de trouble, indiquant que les mélan25 ges sont homogènes en dépit du fait que l'homopolymère ou copolymère de lactame N-vinylique est soluble dans l'eau et que l'autre copolymère est insoluble dans l'eau L'examen de la morphologie du mélange à des grossissements élevés avec un microscope électronique montre la présence de 30 domaines de microphase (diamètre de 4 000 A ou moins), représentés ici en 12, de matière insoluble dans l'eau dispersée dans la phase continue (représentée en 14) de polymère ou copolymère de lactame vinylique soluble dans 1 'eau. La présence de ces domaines de microphase de constituant copolymère insoluble dans l'eau empêche la dissolution dans l'eau du polymère en phase continue, mais contrairement à une réticulation covalente de polymères, ne rend pas le mélange d'hydrogel non-thermoplastique Au lieu de cela, le mélange d'hydrogel a la capacité d'être mis en forme de manière répétée sous des pressions modérées à une température aussi faible que 150 C ou même inférieure dans certains cas La composition d'hydrogel mise en forme 10 conserve sa configuration à la température ambiante, sujette à une distorsion lorsqu'elle est gonflée avec de l'eau. Le principe du système de délivrance d'un agent bioactif à libération commandée, de l'invention, est l'uti15 lisation des domaines de microphase de la phase polymère dispersée comme dépôt ou réservoir pour les médicaments ou autre matière à libérer Dans un environnement aqueux, la phase continue hydratée sert, en effet, de membrane pour commander la vitesse de diffusion de l'agent actif dans le 20 milieu entourant la matière du mélange d'hydrogel C'est ainsi que le mélange polymère hydraté à deux phases sert de système "dépôt-membrane". Si l'agent actif ou le médicament est très soluble dans l'eau, la composition de mélange d'hydrogel dans 25 laquelle le constituant polymère hydrophobe forme la phase continue, est préférée pour commander la libération de l'agent pendant une période de temps prolongée Cependant, dans certaines circonstances, l'un quelconque des polymères peut former la phase continue, selon les caractéristiques 30 de l'agent libérable à distribuer Inversement, dans le cas d'un agent ou médicament difficilement soluble dans l'eau, la composition de mélange d'hydrogel dont le constituant polymère hydrophile forme la phase continue, peut être préférée pour commander la libération de 1 'agent pen- dant une période de temps prolongée. Pour que ce mélange polymère d'hydrogel hydrophile-hydrophobe à deux phases, puisse constituer un système optimal "dépôt-menbrane", c'est-àdire pour obtenir 5 une cinétique d'ordre zéro, la nature chimique des constituants polymères du mélange doit être telle que le coefficient de partage de l'agent ou du médicament biologiquement actif dans les deux phases soit rendu optimal, c'està-dire que la concentration de l'agent dans la phase disJo persée doit être bien supérieure à sa concentration dans la phase continue. De plus, selon la nature chimique de l'agent actif ou du médicament ou d'une autre composition ou substance libérable, sa vitesse de libération peut être commandée 15 et peut être établie pour approcher d'une cinétique d'ordre zéro, par un choix approprié des caractéristiques hydrophobes ou hydrophiles des constituants appropriés, et de leurs proportions relatives dans le mélange. Les homopolymères et copolymères de lactames N-vinyliques, utilisables dans l'invention, sont ceux qui répondent à la structure: C=O %,N/ NI CH=CH 2 dans laquelle X représente un pont alcoylène ayant de 3 à 5 atomes de carbone, tel que la 1-vinyl-2-pyrrolidone, la l-vinyl-5-méthyl-2pyrrolidone, la 1-vinyl-2-pipéri30 done et le N-vinyl-5-caprolactame. Comme monomères copolymérisables avec lesquels les lactames N-vinyliques peuvent être copolymérisés pour former des copolymères contenant de 10 à 99, de préférence de 25 à 99 moles % de lactame N-vinylique et en conséquence de 1 à 90, de préférence de 1 à 75 moles % du comonomère, on citera le N,N-diméthylacrylamide, le méthacrylate de glycérol, le monométhacrylate de diéthylène ou triéthylène-glycol ou d'autres monomères hydrophiles, ainsi que l'acétate de vinyle, un acrylate ou méthacrylate d'alkyle, des éthers vinylalkyliques, l'acrylonitrile, le chlorure de vinyle ou d'autres monomères hydrophobes. Dans le cas de monomères tels que l'acétate de vinyle, qui forment euxmêmes des homopolymères insolubles 10 dans l'eau, la limite supérieure de la quantité d'un tel monomère qui peut être utilisée pour former le copolymère soluble dans l'eau désiré est bien inférieure à celle à respecter dans le cas de monomères tels que le N,N-diméthylacrylamide, qui forment des homopolymères solubles dans l'eau Ces homopolymères et copolymères peuvent avoir des masses moléculaires de 10 O à 1 OOO OOO ou plus, mais on préfère ceux ayant des masses moléculaires d'environ 100 OOO à 1 OOO OOO On préfère également des homopolymères et copolymères de l-vinyl2-pyrrolidone. Comme copolymères insolubles dans l'eau qui peuvent être utilisés sous forme de mélanges avec le polymère ou copolymère de lactame vinylique dans les compositions de l'invention, on citera des copolymères insolubles dans l'eau d'un monomère à insaturation éthylénique hydro25 phobe insoluble dans l'eau, tel que des esters alkyliques d'acide acrylique ou méthacrylique dans lesquels le groupe alkyle a de 1 à 16 atomes de carbone, le styrène, l'acrylonitrile, l'acétate de vinyle, le butyrate de vinyle, le chlorure de vinyle, le chlorure de vinylidène, l'éthylène, 30 le propylène, le butylène, le butadiène et d'autres alcadiènes polymérisables, des éthers vinyl alkyliques, et des cétones vinyl alkyiiques dans lesquels les groupes alkyle ont au moins 3 atomes de carbone, et similaires. Les copolymères comprennent également, comme autre monomère essentiel, un monomère à insaturation éthylénique contenant un groupe acide, tel qu'un groupe acide carboxylique, sulfonique ou phosphonique; comme monomères acides appropriés, on citera entre autres l'acide acrylique, 5 l'acide méthacrylique, l'acide crotonique, l'acide maléique, le méthacrylate de 2sulfoéthyle, l'acide 1-phényl vinyl phosphonique et similaires Le troisième monomère est choisi parmi des monomères hydrophiles, à insaturation éthylénique, possédant un paramètre de solubilité supérieur à 11 3 ( 4,19 J/cm 3)i, (calories/cm 3), sans groupe acide, tels que le méthacrylamide, l'acrylamide, le méthacrylate d'hydroxyéthyle, le monométhacrylate de diéthylène ou de triéthylène-glycol, le méthacrylate de glycéryle, etc. Dans le cas de chacun des trois types de mono15 mères, on peut utiliser un mélange d'au moins deux monomères individuels du même type. Les proportions relatives des différents monomères dans le copolymère insoluble dans l'eau peuvent varier considérablement; la quantité de monomère hydrophobe 20 à insaturation éthylénique, insoluble dans l'eau peut atteindre de 50 à 90 % en poids, par rapport au poids total de copolymère, alors que la quantité de monomère à insaturation éthylénique contenant un groupe acide peut atteindre de 2 à 12 % en poids; la quantité de monomère hydrophile 25 à insaturation éthylénique peut être de O à 50 % en poids. Les proportions exactes des trois types de monomères sont déterminées par l'équilibre hydrophobe-hydrophile requis dans chaque cas Dans de nombreux cas, pour atteindre cet équilibre, il s'avère nécessaire d'incorporer de 15 à 45 % 30 en poids d'un monomère hydrophile. C'est ainsi que dans le cas d'une classe préférée de copolymères insolubles dans l'eau, la quantité de méthacrylate de méthyle (ou de styrène ou d'acrylate de 2-éthylhexyle) est comprise entre 55 et 70 % en poids du poids de copolymère total, la quantité d'acide méthacrylique est de 2 à 12 % en poids et la quantité de méthacrylamide est de 25 à 43 % en poids. Dans le cas d'un autre copolymère insoluble dans 5 l'eau préféré, la quantité de méthacrylate de n-butyle est de 55 à 80 % en poids par rapport au poids total de copolymère, la quantité d'acide acrylique est de 2 à 12 % en poids et la quantité de méthacrylamide est de 15 à 35 % en poids. Dans le cas d'encore un autre copolymère insoluble dans l'eau préféré, la quantité de méthacrylate de méthyle est de 88 à 90 % en poids du copolymère total, alors que la quantité d'acide 2-acrylamido-2-méthyl-propane sulfonique, le seul autre constituant monomère, est 15 de 10 à 12 % en poids Dans ce cas, la présence d'un comonomère hydrophile non-acide n'est pas essentielle. Dans le cas d'un autre copolymère insoluble dans l'eau préféré, la quantité de méthacrylate de n-butyle est de 50 à 78 % en poids du copolymère total, la quantité d'acide acrylique est de 2 à 12 % en poids et la quantité de p-styrène sulfonamide hydrophile est de 20 à % en poids Avec un autre copolymère insoluble dans l'eau préféré, la quantité de méthacrylate de n-butyle est de 55 à 70 % du poids du copolymère total, la quan25 tité d'acide acrylique est de 2 à 12 % et la quantité de méthacrylate d'hydroxyéthyle est de 25 à 43 %. Les proportions relatives du polymère ou copolymère soluble dans l'eau et du copolymère insoluble dans l'eau dans le mélange peuvent varier considérablement, 30 c'est-à-dire entre environ 10 et 90 %, par rapport au poids total du mélange, du premier ou du second constituant polymère Les proportions optimales de chaque constituant dans la gamme ci-dessus varient en fonction du coefficient de partage du médicament ou de l'agent actif, de la vitesse de libération désirée, de la solubilité totale de l'agent dans le mélange, et de la solubilité de l'agent dans le fluide aqueux environnant. Le coefficient de partage de l'agent ou médica5 ment dans les deux phases, c'est-à-dire les phases continue et dispersée, peut être affecté non seulement par les compositions chimiques des deux constituants polymères, mais également par l'inclusion éventuelle dans le mélange de polymères d'un plastifiant liquide, soluble dans l'eau, 10 compatible, tel que l'éthylène glycol, le diéthylène glycol, la glycérine ou des polyoxydes d'éthylène liquides. En outre, la quantité de plastifiant soluble dans l'eau, facultatif, peut varier de O à 50 parties pour parties, de préférence de O à 40 parties, par rapport 15 aux poids associés des constituants polymères. De plus, les compositions ou matières d'agents actifs qui peuvent être incorporés pour la libération doivent de préférence ne pas être des polymères et ne pas être fortement acides ou basiques Les agents actifs qui 20 sont capables de réagir fortement avec des constituants polymères du mélange d'hydrogel, ne sont pas libérés facilement, et peuvent même interférer avec la formation de la morphologie à microphase désirée, dans le mélange d'hydrogel. La quantité de l'agent actif libérable incorporé dans le mélange d'hydrogel varie considérablement, selon l'agent particulier, l'activité biologique désirée et la période de temps pendant laquelle l'agent doit être libéré. La concentration de l'agent actif dans le mélange 30 d'hydrogel est de préférence inférieure à 30 % en poids du mélange d'hydrogel Des taux de charge élevés de l'agent semblent nuire à la morphologie à microphase désirée du mélange d'hydrogel et à ses vitesses de libération en résultant. On trouve de nombreux médicaments thérapeutiques appropriés pour une libération commandée dans les brevets US 4 277 582 (colonnes 10 et 11) et 3 732 865 (colonnes et 11) De plus, des agents pour le contrôle des nais5 sances, tels que des médicaments contre la fertilité (par exemple la progestérone, le lévonorgestrel, l'éthinyl estradiol, etc) et des spermicides, par exemple le nonoxynol-9, l'urée, et le Gossypol (un pigment polyphénolique extrait du coton), des antimicrobiens, des parfums, des 10 arômes, des fluorures, ainsi que des fongicides, des insecticides, des herbicides et d'autres agents contre les insectes nuisibles peuvent également être incorporés de manière appropriée dans les compositions d'hydrogel de l'invention D'autres agents biologiquement actifs qui peuvent 15 être utilisables dans l'invention sont mentionnés dans le brevet US 3 660 563 (colonnes 3 à 7). I 1 est également envisagé d'utiliser l'invention de manière appropriée pour la régulation de la libération de produits chimiques non-bioactifs ou d'autres substances 20 dans une application non biologique et/ou industrielle. Tel est le cas, par exemple, de la régulation de la libération d'un agent catalytique dans un mélange réactionnel. De plus, le mélange d'hydrogel contenant l'agent actif peut être préparé en dissolvant l'agent avec les constituants polymères du mélange dans un solvant approprié, tel que le 2-méthoxyéthanol, la N,N-diméthylformamide ou le méthanol, puis en éliminant le solvant par évaporation, de préférence sous vide entre 60 et 100 C. Le mélange d'hydrogel contenant l'agent libéra30 ble peut en outre être préparé dans une configuration ou disposition désirée (tel qu'une pellicule, un tube, une tige, etc) par un procédé d'extrusion de moulage à l'état fondu ou de coulée en solution. La composition peut également être appliquée sur une variété de substrats ayant la forme ou la structure désirée. Dans le cas de médicaments, les compositions et/ou dispositifs d'hydrogel à libération commandée con5 viennent parfaitement pour une application dans des cavités corporelles telles qu'orales, oculaires, vaginales et rectales De plus, les pellicules du mélange d'hydrogel contenant certains médicaments tels que la nitroglycérine, peuvent convenir pour une distribution ou absorption transder10 mique par la membrane muqueuse de la bouche, telle que celle de la cavité buccale. La figure 2 est un diagramme illustrant les vitesses de libération comparées d'hydrocortisone à partir de diverses compositions d'hydrogel selon l'invention. La figure 3 est un diagramme illustrant les vitesses de libération de la progestérone à partir d'un mode de réalisation de l'invention décrit dans les exemples. Dans les agents particuliers étudiés, on observe le changement le plus dramatique, c'est-à-dire une diminu20 tion de la vitesse de libération de l'hydrocortisone, lorsque la proportion du copolymère soluble dans l'eau dans le mélange d'hydrogel diminue de 50 à 30 % Ces résultats peuvent être interprétés à partir de la morphologie à microphase du mélange, et des solubilités relatives, c'est-à-dire le coefficient de partage, de l'hydrocortisone dans les constituants polymères du mélange. L'hydrocortisone étant soluble dans l'eau, on peut supposer qu'elle est relativement plus soluble dans le copolymère soluble dans l'eau que dans le copolymère 30 insoluble dans l'eau. Parmi les trois compositions de mélange étudiées, seule celle contenant 30 % du copolymère soluble dans l'eau peut avoir le copolymère comme phase dispersée En consequence, les "dépôts" -d'hydrocortisone dans la microphase sont probablement seuls dans cette composition, la phase continue du copolymère insoluble dans l'eau étant disponible comme membrane de régulation de la vitesse Dans les deux autres compositions, l'hydrocortisone est libérée à partir d'une matrice du copolymère soluble dans l'eau formant la phase continue En conséquence, la vitesse de libération de l'hydrocortisone est considérablement plus lente dans le premier cas que dans les deux derniers cas. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés 10 à titre d'illustration de l'invention, étant entendu que tout spécialiste de la technique peut procéder à des modifications sans sortir du cadre de l'invention. Exemples. On étudie en fonction du temps les vitesses de 15 libération de deux stéroldes, c'est-à-dire l'hydrocortisone et la progestérone, à partir d'hydrogels de mélanges de polymères en équilibre dans un grand excès d'eau Dans chaque cas, la proportion du stérolde est de 10 % par rapport au poids total du stéroide et des constituants poly20 mères qui sont (i) un copolymère soluble dans l'eau contenant 30 et 70 moles % de N-vinyl-2pyrrolidone et de N,Ndiméthylacrylamide respectivement; et (ii) un copolymère insoluble dans l'eau constitué de 73 % en poids de méthacrylate de n-butyle, 22 % en poids de méthacrylamide et 5 % en poids d'acideacrylique, par rapport au poids total du copolymère, tel que représenté sur les figures 2 et 3. Les mélanges polymères d'hydrogel contenant les stéroïdes sont préparés d'une manière décrite précédemment et comme décrit dans le brevet US 4 300 820, en utilisant 30 le 2-méthoxyéthanol comme solvant On prépare des disques circulaires, de 19 mm de diamètre et 0,66 mm d'épaisseur, selon un procédé classique de moulage par compression à 176 C. Dans chaque cas, on place le disque dans environ 500 ml d'eau distillée à 22 C en agitant modérément On suit les vitesses de libération du stéroïde en déterminant le changement de sa concentration, surveillée par spectroscopie ultraviolette, dans le milieu aqueux environnant. Exemple 1 Hydrocortisone. Les vitesses de libération (voir figure 2) d'un médicament relativement soluble dans l'eau, tel que l'hydrocortisone,varient de quelques heures, dans le cas du mélange le plus hydrophile ( 70 % de copolymère soluble dans l'eau) à 2 semaines dans le cas du mélange le moins hydrophile ( 30 % de copolymère soluble dans l'eau). Exemple 2 Progestérone. Les vitesses de libération (voir figure 3) de la progestérone qui est moins soluble dans l'eau que l'hydro15 cortisone, à partir du mélange d'hydrogel contenant 30 % de copolymère soluble dans l'eau, sont suivies pendant 2 semaines, temps pendant lequel environ 30 % du stéroïde contenu dans l'hydrogel sont libérés progressivement. REVENDICATIONS 1 Composition pour la libération commandée et constante d'un médicament, d'un agent bioactif ou autre, caractérisée en ce qu'elle comprend: un constituant polymère non réticulé soluble dans l'eau; un copolymère non réticulé insoluble dans l'eau un agent libérable; les constituants polymères soluble et insoluble 10 dans l'eau et l'agent libérable étant dispersés dans un mélange polymère en une morphologie à domaines de microphase. 2 Composition à libération commandée selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent libérable 15 est un agent bioactif et le constituant polymère soluble dans l'eau est un homopolymère de lactame N-vinylique. 3 Composition à libération commandée selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent libérable est un agent bioactif et le constituant polymère soluble 20 dans l'eauest un copolymère de lactame N-vinylique. 4 Composition à libération commandée selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le constituant polymère soluble dans l'eau est constitué en outre de 1 à 90 moles % de monomère copoly25 mérisable contenant une insaturation éthylénique. Composition à libération commandée selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent libérable est incorporé dans, et libérable à partir, d'un système dépôt-membrane. 6 Composition à libération commandée selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le copolymère insoluble dans l'eau comprend environ de 50 à 90 % en poids, par rapport au poids total du copolymère, d'un monomère hydrophobe insoluble dans l'eau à insaturation éthylénique, de 2 à 12 % en poids d'un monomère à insaturation éthylénique, contenant un groupe acide et de O à 50 % en poids d'un monomère hydrophile à insaturation éthylénique exempt de groupes acides. 7 Composition pour la libération commandée et constante d'un médicament, agen bioactif ou autre, caractérisé en ce qu'elle comprend: un homopolymère de lactame N-vinylique soluble dans l'eau; un copolymère insoluble dans l'eau comprenant environ de 50 à 90 % en poids, par rapport au poids total du copolymère, d'un monomère hydrophobe insoluble dans l'eau à insaturation éthylénique, de 2 à 12 % en poids d'un monomère à insaturation éthylénique contenant un groupe acide, et de O à 50 % en poids d'un monomère hydrophile, à insaturation éthylénique, exempt de groupes acides; un agent bioactif; les constituants polymères solubles dans l'eau et insolubles dans l'eau et l'agent bioactif étant dispersés en une morphologie à domaines de microphase. 8 Composition pour la libération commandée et constante d'un médicament ou agent bioactif, caractérisée en ce qu'elle comprend: un copolymère de lactame N-vinylique soluble dans l'eau; un copolymère insoluble dans l'eau comprenant environ de 50 à 90 % en poids, par rapport au poids total du copolymère, d'un monomère hydrophobe insoluble dans 30 l'eau à insaturation éthylénique, de 2 à 12 % en poids d'un monomère à insaturation éthylénique contenant un groupe acide, et de O à 50 % en poids d'un monomère hydrophile à insaturation éthylénique, exempt de groupes acides; 255 1976 un agent bioactif; les constituants copolymères solubles dans l'eau et insolubles dans l'eau et l'agent bioactif étant dispersés en une morphologie à domaines de microphase. 9 Composition pour la libération commandée et constante d'un médicament, 'agent bioactif, ou autre, caractérisée en ce qu'elle comprend: un constituant polymère non réticulé soluble dans l'eau; un copolymère non réticulé insoluble dans l'eau; un agent libérable; les constituants polymères solubles dans l'eau et insolubles dans l'eau et l'agent libérable étant dispersés dans un mélange polymère en l'état hydraté en une 15 morphologie à domaines de microphase. Dispositif pour la libération commandée et constante d'un médicament, agent actif ou autre, caractérisé en ce qu'il comprend: un constituant polymère soluble dans l'eau, non 20 réticulé un copolymère insoluble dans l'eau, non réticulé un agent libérable; les constituants solubles dans l'eau et insolu25 bles dans l'eau et l'agent libérable étant dispersés en une morphologie à domaines de microphase. 11 Dispositif à libération commandée, selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'agent libérable est un agent bioactif et le constituant polymère soluble 30 dans l'eau est un homopolymère de lactame N-vinylique. 12 Dispositif à libération commandée, selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'agent libérable est un agent bioactif et le constituant polymère soluble dans l'eau est un copolymère de lactame N-vinylique. 13 Dispositif à libération commandée, selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisé en ce que le constituant polymère soluble dans l'eau est en outre constitué de 1 à 90 moles % de monomère copoly5 mérisable contenant une insaturation éthylénique. 14 Dispositif à libération commandée, selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisé en ce que le copolymère insoluble dans l'eau comprend environ de 50 à 90 % en poids, par rapport au poids total 10 du copolymère, d'un monomère hydrophobe, insoluble dans l'eau, à insaturation éthylénique, de 2 à 12 % en poids d'un monomère à insaturation éthylénique contenant un groupe acide et de O à 50 % en poids d'un monomère hydrophile à insaturation éthylénique, exempt de groupes acides. 15 Dispositif pour la libération commandée et constante d'un médicament, agent actif ou autre, caractérisé en ce qu'il comprend: un homopolymère de lactame N-vinylique, soluble dans l'eau; un copolymère insoluble dans l'eau comprenant environ de 50 à 90 % en poids, par rapport au poids total du copolymère, d'un monomère hydrophobe insoluble dans l'eau, à insaturation éthylénique, de 2 à 12 % en poids d'un monomère à insaturation éthylénique contenant un groupe acide et de O à 50 % en poids d'un monomère hydrophile, à insaturation éthylénique, exempt de groupes acides; un agent bioactif; les constituants polymères solubles dans l'eau et insolubles dans l'eau et l'agent bioactif étant dispersés en une morphologie à domaines de microphase. 16 Dispositif pour la libération commandée et constante d'un médicament, agent actif ou autre, caractérisé en ce qu'il comprend: un copolymère de lactame N-vinylique soluble dans l'eau; un copolymère insoluble dans l'eau comprenant environ de 50 à 90 % en poids, par rapport au poids total du copolymère, d'un monomère hydrophobe, insoluble dans l'eau, à insaturation éthylénique, de 2 à 12 % en poids d'un monomère à insaturation éthylénique contenant un groupe acide, et de O à 50 % en poids d'un monomère hydrophile à insaturation éthylénique, exempt de groupes 10 acides; un agent bioactif; les constituants polymères solubles dans l'eau et insolubles dans l'eau et l'agent bioactif étant dispersés en une morphologie à domaines de microphase. 17 Dispositif pour la libération commandée et constante d'un médicament, agent bioactif ou autre, comprenant: un copolymère de lactame N-vinylique soluble dans l'eau; un copolymère insoluble dans l'eau contenant environ de 50 à 90 % en poids, par rapport au poids total du copolymère, d'un monomère hydrophobe insoluble dans l'eau à insaturation éthylénique, de 2 à 12 % en poids d'un monomère à insaturation éthylénique contenant un groupe acide et de O à 50 % en poids d'un monomère hydrophile, à insaturation éthylénique, exempt de groupes acides; un agent bioactif les constituants polymères solubles dans l'eau 30 et insolubles dans l'eau et l'agent bioactif étant dispersés en une morphologie à domaines de microphase; et dans lequel l'agent bioactif est incorporé dans, et libérable à partir, d'un système dépôt-membrane.