Brevet FR2549049A1 — publié le 19850118

1. La présente invention concerne de nouvelles amidines ayant une activité anti-hypertensive et qui peuvent être utilisées notamment dans le traitement des hypertensions oculaires telles que le glaucome. Les phénomènes d'hypertension oculaire sont liés principalement à un déséquilibre entre le débit de formation et le débit d'écoulement de l'humeur aqueuse. L'humeur aqueuse est produite par le corps ciliaire; elle passe dans la chambre postérieure, tra10 verse la pupille et arrive dans la chambre antérieure o elle gagne la périphérie pour atteindre l'angle iridocornéen Le sommet de cet angle est occupé par un tissu conjonctif à larges mailles: le trabeculum A ce niveau, l'humeur aqueuse s'infiltre entre les mailles 15 de celui-ci, est collectée dans le canal de Schlemm, puis gagne par les veines aqueuses la circulation veineuse épisclérale et enfin la circulation générale. Chez les sujets atteints de glaucome, le taux d'élimination de l'humeur aqueuse est réduit; il en ré20 sulte une accumulation d'humeur aqueuse et une hypertension oculaire. En l'absence de traitement, cette pression élevée peut interférer avec la circulation sanguine au niveau des fibres nerveuses de la rétine et du nerf optique 25 entraînant la destruction du nerf optique et la cécité. Parmi les substances couramment utilisées dans le traitement du glaucome, on peut citer à titre d'exemples: les cholinergiques, tels la pilocarpine; les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique, tels l'acétazolamide; les adrénergiques, tels l'adrénaline, agoniste a et B non sélectif et le timolol, sympatholytique non sélectif. 2549049; Différentes études ont montré que l'administration par voie topique de substances stimulant les récepteurs adrénergiques de type O ( 10), 815, 1976: KRIEGLSTEIN G K,Invest Ophthalmol Vis. Sci 17 ( 2), 149, 1978; HODAPP E,Arch Ophthalmol,99, 1208, 1981; LANGHAM M E Invest Ophthalmol Vis Sci ARVO suppl,22,230,1982). Par son action sur le système nerveux central la clonidine'présente des effets secondaires gênants à côtë de son action sur la pression intraoculaire. Par ailleurs,dans les BSM 8175 et 7689,on a décrit des amidines de type benzylidène amino guanidine pour le traitement général de l'hypertension artérielle Ces composés présentent une composante sédative par leur action sur le système nerveux central. La présente invention est basée sur la découverte de nouvelles amidines ayant une activité adrénergique stimulante et pratiquement dépourvues d'action sur le système nerveux central,qui peuvent être utilisées comme antihypertenseurs,notamment dans le domaine oculaire. La présente invention a ainsi pour objet des composés de formule R R 3 R N R 1 A C NH R 2 dans lauelle: 1 et R 2 r 2 rsententindoenedammcnt l'un de l'autrc,un atoine d'hydrogono,un groupo al ylo eob Cl C ou un groupe hydroxy,ou bien R 1 et R 2 forment ensemble un radi30 cal bivalent éthylène ou triméthylène; R 3 représente un atome d'halogène,un groupe alkyle en C 1C 4,un groupe hydroxy,un groupe alcoxy 2549049; 3. en C 1-C 4, un groupe alkyle en C 1-C 4 mono ou polyhydroxylé, un groupe amino, un groupe mono ou di-alkyl (C 1-C 4) amino, un groupe acétamido ou sulfonamido; R 4 représente un groupe hydroxy, un groupe al5 kyle (C 1-C 4) mono ou polyhydroxylé, un groupe amino,un groupe mono ou di-alkyl (C 1-C 4) amino,un groupe acétamido ou sulfonamido,R 4 étant en position 3,4 ou 5 et A représente un pont ayant de 1 à 3 chaînons choisis parmi les groupes de formule -CH 2-, -CHalkyl(C 1-CA -CH-r-C -Ctu, -CHOH-, -C=, C f Ci ili Il alkoxy(C 1-C 4) O S N-alkyl(C 1-C 4) -NH-, -N=, -O et -S, ainsi que leurs szls d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. La présente invention a également pour objet des compositions thérapeutiques contenant à titre de principe actif un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Dans la définition ci-dessus, on désigne par 20 "sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables", les sels qui possèdent les propriétés biologiques des bases libres, sans avoir d'effet indésirable Ces sels peuvent être notamment ceux formés avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, 25 l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, des sels métalliques acides, tels que l'orthophosphate disodique et le sulfate monopotassique et des acides organiques, tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, 30 l'acide glycolique, l'acide oxalique, l'acide fumarique, l'acide citrique, l'acide malique, l'acide tartrique et l'acide pamoique. Le terme "halogène'" désigne le chlore, le brome ou l'iode. Le pont A, qui a essentiellement une fonction de liaison peut être notamment choisi parmi les groupes suivants: 2549049 ' 4. a un groupe de formule C = N NHR 5 dans laquelle R 5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy en C 1-C 4, b un groupe de formule -Cn H 2 n avec N de 1 à 3, tels que les groupes méth Ylène, éthylène, triméthylène, éthylidène, c un groupe de formule -O-Cn H 2 n avec N = 1 10 ou 2, d le groupe -C-O-CH 2Ji 2 o e un groupe de formule -Cn H 2 n-NH avec N de O à 2, f le groupe CH 2-NH-NH15 g un groupe de formule Cn H 2 n_ 1 OH avec N de 1 à 3, tels les groupes hydroxy-méthylène et hydroxyéthylène, h le groupe thio -Si un groupe de formule -(CH 2)n-CH = N avec 20 N = O ou 1, j un groupe de formule -(CH 2)n-NH-CH 2 avec n =O ou 1, k un groupe de formule -CH 2)n-CNH avec n = Oou 1, O 1 le groupe -CH 2-O-CH 2 Une classe préférée de composés de formule I est formée par les composés de formule R R 3 N R R 4 \ C = N NH C / I \NH R R 5 2 dans laquelle R 1 et R 2 représentent chacun un atome d'hydrogène 5. ou forment ensemble un radical bivalent éthylène, R 3 représente un atome d'halogène, un groupe méthyle, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy, un groupe amino, un groupe acétamido ou un groupe sulfonamido, R 4 représente un groupe hydroxy, un groupe amino, un groupe acétamido ou un groupe sulfonamido, et R 5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule I peuvent être préparés, d'une manière générale par réaction d'un composé benzénique de formule R 4 R 3 % ZI / (III) avec une amidine de formule /NR 1 Z 2 C NH-R R et (IV) R 1, R 2 demment 20 tion un R 3 et R 4 ayant la signification donnée précéet Z 1 et Z 2 étant des groupes donnant par réacgroupe A, ou bien par transformation d'un com- pose de rormu e R 3 R 4, / ^X 1 _ A Z 3 (V) z 3 R 3 et R 4 ayant la signification donnée précédemment et t N -R Z 3 étant un groupe transformable en un groupe -C 1 NH-, 3 -NH-R 2 ' en un composé de formule I. Ainsi pour préparer les composés de formule I, dans laquelle A est un groupe -C=N-NH on peut faire réagir % X 549049 6. un aldéhyde ou une cétone de formule PR 3 R / c = O (VI) I R 5 dans laquelle R 3, R 4 et R 5 ont les significations données ci-dessus, avec un composé de formule / NR 1 H 2 N NH C (VII (VII) NHR 2 dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations données ci-dessus, ou l'un de ses sels. En particulier, dans le cas o R 1 et R 2 ne forment pas cycle, la réaction peut être effectuée en solution dans du n-butanol en présence d'un acide concentré tel que l'acide chlorhydrique, l'eau du sousproduit étant éliminée par voie azéotropique. On peut également faire réagir un composé de formule VII sur la cétone ou l'aldéhyde de formule VI par 15 chauffage dans la pyridine. Dans le cas o R 1 et R 2 forment un cycle, les réactions connues par l'homme de l'art pour la synthèse des hydrazones peuvent être utilisées Ainsi, on peut faire réagir l'aldéhyde ou la cétone de formule VI avec 20 un composé cyclique de formule V Imen portant à reflux des quantités équimolaires des composés en solution alcoolique, en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide acétique ou l'acide chlorhydrique On peut également faire réagir dans les mêmes conditions un sei de 25 composé cyclique de formule VII, tel que le bromhydrate ou le chlorhydrate. Pour préparer les composés de formule I, dans laquelle A est un groupe Cn H 2 n O-Cn 2 n ou CH 2 254 '9 O C 49 7. tels que definis en b, c et d ci-dessus, on peut faire réagir l'éthanol sur un nitrile de formu Ie R 3 R 4 / A C E Ufa (VIII) pour former un composé de formule /R 3 \ A-c/C (Ix C Hb D 2 H 5 puis on fait réagir sur le composé IX ltéthylèrnediamine, la triméthylène diamine ou une amine de formule NH 2 R 2 ou l'un de ses sels, par exemple un chlorure. En outre, pour préparer des composés de formule 10 I, dans laquelle A est un groupe -OCH, on peut faire réagir sur un phénol de formule R R 3 OH (X) dans laquelle R 3 et R 4 ont les significations données ci-dessus, un dêrivé chloré de formule /N R 2 Cl CH 2 C (XI) NH R 1 dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations données ci-dessus. Pour préparer des composés de formule I dans laquelle A est un groupe -Cn H 2 n-NH ou le groupe -CH 2-NH-NH tels que défini en e et f ci-dessus, on peut faire réagir un composé de formule 8. R R /3 AH (XII) dans laquelle R 3 et R 4 ont les significations données ci-dessus avec une S-alkyl-isothiourée de formule /N R 1 R S C (XIII) NH R 2 dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations données ci-dessus et R représente un groupe alkyle en C 1 ou C 2. Pour préparer des composés de formule I dans laquelle A est un groupe (Cn-H 2 N 1-OH) tel que défini en g ci-dessus, on peut faire réagir sur un composé de 10 formule R R R 3 (cn 2 n-1-OH) OOH (XIV) dans laquelle R 3 et R 4 ont les significations données ci-dessus avec l'éthylène diamine ou la triméthylène diamine. Pour préparer des composés de formule I dans laquelle A est un groupe -S on peut effectuer un couplage oxydatif d'un composé de formule R 3 R 3 (XV) dans laquelle R 3 et R 4 ont les significations données 20 ci-dessus avec une thiourée de formule NH-R S = c (XVI) NH-R 254904 À 9. dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations données ci-dessus Pour préparer les composés de formule I dans laquelle A est un groupe -(CH 2)nCH = N tel que défini en i ci-dessus, on peut faire réagir sur un aldéhyde de formule R 4 /R 3 (CH 2) -CHO (XVII) 2 n dans laquelle R 3 et R ont les significations données ci-dessus et N = O ou 1, avec un composé de formule N -R 1 H 2 N C (XVIII) NH R 2 dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations données ci-dessus. Pour préparer des composés de formule I dans laquelle A est un groupe -(CH 2)nNH-CH 2 tel que défini 15 en j ci-dessus, on peut faire réagir un composé de formule R R 4 (CH 2) N NH 2 (XIX) dans laquelle R 3 et R 4 ont les significations données ci-dessus et N = O ou 1,avec un dérivé chloré de for20 mule XI tel que défini précédemment. Pour préparer des composés de formule I dans laquelle A est un groupe (CH 2)n-CO-NH-,tel que défini en k ci-dessus, on peut faire réagir sur un composé de formule R ( CH)n -CO NH C (XX) SCH 3 10. dans laquelle R 3 et R 4 ont les significations données ci-dessus et N = O ou 1,l''éthylène diamine,la triméthylènediamine ou une amine de formule HN 2 R 2. Le composé de formule XX peut être obtenu à partir d'un chlorure d'acide R 4 R 3 1-' (CH 2) -C Ocl (XXI) par réaction avec l'isothiocyanate d'ammonium, puis méthylation. Pour préparer les composés de formule I dans 10 laquelle A est le groupe -CH 2-O-CH 2, on peut faire réagir un chlorure de benzyle de formule R R 4 Cf CH 2-ci (XXII) ___ CH 2-Cl dans laquelle R 3 et R 4 ont les significations données ci-dessus avec un composé de formule /-N R 1 HO CH 2 C (XXIII) NH R dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations données ci-dessus. Les sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés de manière 20 classique par réaction des bases libres avec un acide ou un sel, notamment en solution dans un alcool. On donnera ci-après dans le Tableau i des exemples de composés selon la présente invention Ces composés ont été préparés selon les modes opératoires sui25 vants: 49 'C 4 1 1 Mode opératoire A Des quantités équimolaires d'aldéhyde ou de cétone VI et de bromhydrate d'hydrazino-2 imidazoline sont portees a reflux dans du méthanol en présence d'une quantité catalytique d'acide acétique pendant une durée qui peut varier de 15 minutes à 2 heures Après refroidissement,l'hydrazone formée est isolée après barbotage d'ammoniac dans la solution méthanolique,suivi de l'évaporation sous vide du méthanol Le produit brut est transfor10 mé en chlorhydrate par barbotage d'acide chlorhydrique gazeux dans une solution alcoolique de la baseo Le sel brut est recristallisé dans un rmélange méthano -éther diéthylique. Mode opératoire B 0,1 mole d'aldéhyde ou de cétone VII 0,1 mole de bicarbonate d'aminoguanidine, 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et 50 ml de n-butanol sont portés à refluxdans un ballon surmonté d'un piège Dean Stark pendant 3 heures Après évaporation sous vide du solvantle résidu est trituré dans une solution d'éther éthylique saturée en acide chlorhydrique gazeuxo Les cristaux bruts obtenus sont recristallisés dans un mélange mréthanol-éther diéthylique. 12. TABLEAU I COMPOSES DE FOMULE II R 3 i 3 R 4 -C = N i R 5 N R 1 NH C \NH -R 2 i l 1 COE j OS"' R 1 t R 2 R 3 R 4 R 5 Mode opératoire Rendement (%) Fusion ( C) du chlorhydrate li i 2 4 5 -CH 2-C 2 Il Il il CH 3 CH 3 OCH 3 OCH 3 OCH 3 OCH 3 OH OH OH O 2 OH H H CH 3 H H OH 3 A A A A A 62 63 54 70 > 255 > 255 175-7 198 (dec) 207-9 166-8 _ 2549 C 4; 13. TABLEAU I (Suite) 14. On donnera ci-après des résultats des études biochimiques, pharmacologiques et toxicologiques mettant en évidence les propriétés des composés de formule I. 1 êllinité pour le récepteur adrénergique__a 2 plaquettaire Les composés de formule I ont été testés sur le récepteur adrénergique plaquettaire de lapin qui est exclusivement de type a 2 (MICHEL T, Nature, 288,( 5792) 709, 1980). L'affinité de ces composés pour le récepteur a 2 est déterminée en mesurant l'inhibition de la liaison spécifique de la dihydroergocryptine (DHE) tritiée par les composés testés. Les lapins utilisés sont des lapins albinos 15 mâles Néo-Zélandais. On prélève en intracardiaque du sang sur ACD (anticoagulant constitué par une solution aqueuse contenant 0,27 g d'acide citrique, 0,5 g de citrate trisodique et 0,02 g de glucose pour 20 mld'eau) à raison 20 de 1 volume d'ACD pour 6 volumes de sang. Le sang est centrifugé 10 minutes à 280 g et le surnageant (PRP) est collecté Le PRP est centrifugé minutes à 2000 g. Le culot plaquettaire est lavé deux fois dans 25 le tampon I (Tris 50 m M, Na Cl 150 m M, EDTA 20 m M, p H 7,5) puis remis en suspension dans le tampon II (Tris m M, EDTA 5 m M, p H 7,5). Cette suspension est congelée à -40 C, puis décongelée; le processus est répété deux fois La sus30 pension est ensuite homogénéisée, puis centrifugée 10 minutes à 40 000 g, à 4 C. Le culot est lavé dans le tampon II puis remis en suspension dans ce même tampon de telle sorte que la concentration finale en protéines soit de l'ordre 35 de 1,5 mg/ml. Les essais d'inhibition sont effectués dans un 2549 Cr 4 > 15. volume final de 0,2 ml de tampon II contenant la DHE tritiée ( 7 n M) et des concentrations variables de composé testé. La réaction est initiée en ajoutant 0,2 mg de protéines et poursuivie pendant 30 minutes à 25-C. L'incubation est arrêtée en ajoutant 2 ml de tampon II et en filtrant rapidement ce mélange sous vide sur filtres Whatman GF/C Les filtres sont lavés rapidement par du tampon II et la radioactivité liée au filtre 10 est mesurée en scintillation liquide. La dose nécessaire pour inhiber 50 pour cent de la liaison de la DHE tritiée (EC 50) est calculée pour chacun des composés testés. Les résultats sont donnés dans le Tableau sui15 D ant. TABLEAU II r Composé | EC 50 ( 10 14 M) 2 10 3 5,6 4 3 14 6 2,5 7 6,3 8 32 9 1 8 1 1 i 11 1,3 16. 2 Activité hypotensive chez le lapin après administration topiquee Les expérimentations ont été faites sur des lapins mâles NéoZélandais de 2 kg, nourris et abreuvés "ad libitum". Les animaux sont habitués quelques jours à l'animalerie, conditionnés à la stabulation en boite à contention et à la prise de mesure de pression intraoculaire, afin d'éviter des écarts de tension dus au stress de la 10 manipulation. La pression intraoculaire est mesurée à l'aide d'un pneu,,atoncqrac-:he à aplanation ALCON, calibré à l'aide d'une cornée de lapin isolée, sous pression d'eau. Les composés ont été testés en solution aqueuse, 15 isotonique et à p H 7 254 l d'une solution à 0,5 % sont instillés dans un oeil et la pression intraoculaire mesurée au cours du temps. Le Tableau ci-après donne l'abaissement maximum de la pression intraoculaire (A max) par rapport à la valeur de base au temps zéro (moment de l'instillation), le temps correspondant à cet effet maximum (t) , ainsi que la durée totale de l'effet. TABLEAU III A max Durée de T t Composé (mm Hg) l'effet (m H)mn(mn) 1 -3,12 2,21 60 360 2 -4,12 0,95 60 300 3 -1,83 1 30 300 4 -2,5 0,57 60 400 -3,9 + 0,5 120 360 7 | -0,25 + 1,r 7 60 - 17. Dans les mêmes conditions expérimentales, la clonidine provoque une hypertension dans l'oeil traité et un abaissement concomitant de l'oeil contralatéral,ce dernier effet mettant en évidence une action sur le système nerveux central Ce phénomène est absent avec les composés de formule I. 3 Toxicité aiguë Les souris utilisées sont des souris mâles de souche Swiss (NMRI-Han), d'un poids moyen de 25 g. L'étude de la toxicité aiguë a été réalisée par voie intrapéritonéale. Les composés ont été injectés en solution aqueuse à trois doses: 50, 100 et 200 mg/kg. Le tableau ci-après donne les résultats obtenus avec les composes de formule I, après un délai d'observation de 48 heures. Ces résultats sont exprimés en nombre d'animaux morts sur le nombre total d'animaux traités. TABLEAU IV Composé 50 mg/kg 100 mg/kg 200 mg/kg 1 i 0/3 0/3 2 0/3 3/3 3 O / 3/3 4 0/3 0/3 I 0/3 ND 7 0/3 3/3 8 0/3 3/3 9 0/3 3/3 3/3 0/3 2/3 254904 ' 18. Les compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent être administrées à l'homme ou aux animaux par voie topique, orale ou parentérale. Elle peuvent être sous la forme de préparations solides, semi-solides ou liquides Comme exemples, on peut citer les comprimés, les gélules, les suppositoires, les solutions ou suspensions injectables, les pommades, les collyres huileux ou aqueux, les collutoires, les solutions nasales et otologiques, ainsi que les formes 10 retard Une forme préférée est constituée par les collyres et les implants ophtalmiques. Dans ces compositions, le principe actif est généralement mélangé avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables habituels bien connus de 15 l'homme de l'art. Les compositions thérapeutiques administrables par voie topique peuvent contenir notamment de 0,1 à % en poids de principe actif. Les compositions thérapeutiques administrables par voie orale ou parentérale peuvent contenir notamment de 1 à 60 % en poids de principe actif. La quantité de principe actif administrée dépend évidemment du patient qui est traité, de la voie d'administration et de la sévérité de la maladie Cependant, 25 pour l'administration par voie orale ou parentérale, on peut administrer environ de 0,1 à 10 mg/kg/jour, soit chez un homme de 100 kg de 10 mg à 1 g/jour. 254904 >- 19. REVENDICATIOYS 1 Composés de formule R 4 N R 1 A C (I) NH R 2 dans laquelle R 1 et R 2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 6 ou un groupe hydroxy, ou bien R et R 2 forment ensemble un radical bivalent éthylène ou triméthyllne; R_ représente un atome d'halogène, un groupe J alkyle en CQ -C 4, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C 1-C 4, un groupe alkyle en C 1-C 4 mono ou polyhydroxylé, un groupe amino, un groupe mono ou dialkyl {C 1-C 04 amino, un groupe acétamido ou sulfonamido; R 4 représente un groupe hydroxy, un groupe alkyle (C 1-C 4} mono ou polyhydroxylé,ur groupe aminoun groupe mono ou:di-alkyl (C 1-C 4-) amino,un groupe acètamido ou sulfonamrido; R 4 etant en posit-ion 3,4 ou 5 et A represente N u pont ayant de 1 à 3 chaînons choisis parmi les groupes de formule -CH-,-CHalkyl(C 1-C 4) -CH CHOH-, R 5 étant un atome d'hydroalko y(C 1-C 4) RC gêne, un groupe alkyle en C 1-C 4, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy en C 1-C 4, -C,-C-,-C-,-N, N-1 =, -O-et -S Il II il O S N- alkyl(C 1-C 4) ainsi que leurs sels d'addition avec des acides phar25 maceutiquement acceptables. 2 Composés selon la revendication 1, de formule R 3 /3 N R 1 R 4 __ C = N NH C = J \ 1, I 1; (II) R 5 j J Jil t 2 20. dans laquelle R 1 et R 2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble un radical bivalent éthylène. R 3 représente un atome d'halogène, un groupe méthyle, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy, un groupe amino, un groupe acétamido ou un groupe sulfonamido, R 4 représente un groupe hydroxy, un groupe amino, un groupe acétamido ou un groupe sulfonamido, et R 5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 3 Procédé de préparation d'un composé de for15 mule I tel que défini à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé benzénique de formule R 4 R 3 R 4 \ Z 1 (III) avec une amidine de formule NR Z 2 -C ( IV) NH-R 2 R 1, R R 2 R 3 et R ayant la signification donnée à la revendication 1 et Z 1 et Z 2 étant des groupes donnant par réaction un groupe A. 4 Procédé de préparation d'un composé de formule I tel que défini à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transforme un composé de formule R 4 3 (V C A Z 3 (V) 21. R 3 et R 4 ayant la signification donnée à la revendication 1 et Z 3 étant un groupe transformable en un groupe -C NH-R en un composé de formule I. 5 Procédé de préparation d'un composé de formule I, dans laquelle A est un groupe -C=N-NH-, caractéR 5 risé en ce que l'on fait réagir un aldéhyde ou une céton D de formule R 3 -R 4 3 R -C O (VI) R dans laquelle R 3, Rd et R ont les significations don10 nées à la revendication 1, avec un composé de formule NR 1 H 2 N NH C t VII) NHR dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations données à la revendication 1, ou l'un de ses sels. 6 Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif un composé selon la revendication 1 ou la revendication 2. 7 Composition thérapeutique selon la revendication 6 sous forme d'un collyre. 8 Composition thérapeutique selon la revendi20 cation 6 sous forme d'implant ophtalmique.