Brevet FR2553410A1 — publié le 19850419

Nouveaux dérivés de 2 tolyl morpholine utiles en thérapeutique. La présente invention a trait à de nouveaux produits industriels appartenant à la famille des déri5 vés de 2 phényl morpholine, à savoir les dérivés de 2 tolyl morpholine décrits ci-après Elle a également trait à l'utilisation de ces nouveaux produits en thérapeutique, notamment en tant qu'agents actifs sur le système nerveux central (SNC). On sait que l'on a déjà décrit un certain nombre de composés appartenant à la famille des dérivés de 2 phényl morpholine et étudié leurs propriétés pharmacologique; voir à cet effet GB A 85 l 311, USA 2 835 669, USA 2 997 469, FR A 7443 M, FR A I 535 615, FR A 2 111 882, FR A 2 471 378, EP A 80940 et l'article de N BUSCH et al Eur J Med. Chem Chimica Thérapeutica 11: (n' 3), pages 201 207 ( 1976), o lesdits dérivés de 2 phényl morpholine sont proposés ou envisagés en tant qu'agents excitants, stimulants, tranquillisants, sédatifs, anti-inflammatoi-. res, analgésiques et/ou hypotenseurs. On vient de trouver de façon surprenante que les composés selon l'invention sont particulièrement intéressants en thérapeutique en tant que substances sédatives et stimulantes du SNC en égard à l'enseignement de l'art antérieur précité En particulier, les composés selon l'invention sont plus intéressants que la 2 o tolyl 4 méthyl morpholine décrite dans EP-A-80940 précité. Les nouveaux dérivés de 2-tolyl-morpholine selon l'invention qui répondent à la formule générale N R Ar O ( 1) (o Ar est un groupe tôlyle et R est un groupe alkyle en C 1 C 3) sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble des 2 tolyl 4 alkyl morpholines constitué par: a) la 2 p tolyl 4 isopropyl morpholine et ses sels d'addition, b) la 2 m tolyl 4 méthyl morpholine et ses sels d'addition, et, c) la 2 p tolyl 4 méthyl morpholine et 10 ses sels d'addition. Par sels d'addition, on entend ici, d'une part les sels d'addition d'acide obtenus par réaction des bases libres -selon l'invention avec les acides minéraux et organiques, et, d'autre part, les sels d'ammonium Parmi les acides utilisables pour salifier les bases selon l'invention, on peut notamment mentionner les acides chlorhydrique, bromhydrique, acetique, formique, priopionique, oxalique, fumarique, maléique, succinique, benzoique cinnamique, mandélique, citrique, malique, tartrique, 20 aspartique, glutamique, méthanesulfonique, p - toluènesulfonique Parmi les composés permettant d'obtenir des sels d'ammonium, on peut notamment citer ICH 3 et Cl CH 3 Les sels d'addition d'acides sont préférés aux sels d'ammonium Parmi les sels d'addition d'acides 25 les chlorhydrates, donnés de façon non limitative dans le tableau I ci-après, sont les sels les plus intéressants à l'heure actuelle sur le plan neuropsychopharmacologique. Les composés selon l'invention peuvent être préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques Le procédé de préparation que l'on préconise ici consiste à cycliser un 2 (N alkyl N hydroxyéthyl) amino I tolyl I éthanol de formule R Ar CHOH CH 2 N (II) CH 2 CH 20 H 2553 4 1-0 (o Ar et R sont définis comme ci-dessus) au moyen de H 2 SO 4 concentré, à une température comprise entre O et 2 4 * C, pendant au moins I heure. De facon avantageuse cette cyclisation est mise en oeuvre avec de l'acide sulfurique concentré ayant une densité de 1,84. La synthèse totale des composés selon l'invention à partir d'un bromure de méthylphénacyle de formule III et d'une N 3 hydroxyéthyl alkylamine IV, est 10 schématisée dans le diagramme A. D I A G R A M M E A R 1 )Ar COCH 2 Br + HNRCH 2 CH 2 OH -y Ar COCH 2 N CH CHOH (III) (IV) (V) 2 2 R R 2 )Ar COCH 2 N Na BH 4 Ar CHOHCH 2 N f CH 2 CH 20 H CH 2 CH 2 OH (v) (II) N R À 3)Ar CHOHCH 2 N R\ H 2204 Ar (II) CH 2 CH 2 OH ( (II) Selon l'invention, on préconise une composition 25 thérapeutique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme) en association avec un excipient physiologiquement acceptable au moins un dérivé de 2 tolyl 4 alkyl morpholine choisi parmi l'ensemble constitué par les 2 p tolyl 4 isopropyl morpholine, 2 m tolyl 430 méthyl morpholine, 2 p tolyl 4 méthyl morpholine, 'et leurs sels d'addition, en tant que principe actif ' Bien entendu, dans une telle composition, le principe actif, qui est choisi parmi l'ensemble des com35 posés selon l'invention et leurs sels non toxiques, in- tervient en quantité pharmaceutiquement efficace. Les CRL 40875 (exemple 1), CRL 40912 (exemple 2) et CRL 40897 (exemple 3) présentent d'une manière générale des effets sédatifs (hypomotilité, hypothermie, 5 diminution de l'agressivité intergroupes) et des effets stimulants notamment du type " adrénergique En bref, à faible dose, ils se comportent comme des sédatifs et à forte dose comme des antidépresseurs Il se distinguent de leur analogue, décrit dans EP-A- 80940, le CRL 40915 (CP-1) par la va10 riation de leurs effets sédatifs Plus précisément, on a constaté que pour les CRL 40875, CRL 40912 et CRL 40897 les effets sédatifs augmentaient de façon continue avec la dose administrée jusqu'à une valeur maximale, puis décroissaient de façon continue au fur et à mesure que la dose augmentait quand les effets stimulants se manifestaient, et que, en revanche, pour le CRL 40915, les effets sédatifs n'apparaissaient pas de façon continue ou progressive quand la dose administrée augmentait (voir à cet effet EP A 80940 précité, page 13 lignes 20 6 10) mais se produisaient en tout ou rien: "pas de sédation à une dose donnée, sédation importante à la dose immédiatement supérieure utilisée". D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation et de résultats d'essais pharmacologiques, l'ensemble de ces éléments n'étant nullement limitatif mais donné à titre d'illustration. PREPARATION I Obtention du chlorhydrate de 2 -, tol: 4 r I_ mnrú O e e-e de code:CRL 40875) On coule, goutte à goutte 100 g ( 0,469 mole) de bromure de p méthylphénacyle, dans une solution constituée par 193,23 g ( 1, 876 mole) de 2 isopropylamino 1 éthanol et 500 ml de méthanol On porte au reflux pendant 3 heures, évapore à sec, reprend le résidu d'évaporation avec 500 ml d'eau, extrait à l'acétate d'éthy- '53410 le, lave la phase acétate d'éthyle avec de l'eau, sèche sur Mg SO 4, filtre pour éliminer Mg SO 4 et évapore à sec. Le résidu d'évaporation ainsi obtenu, qui renferme la N-il-hydroxyéthyl N ( 4 méthylphénacyl) isopropylamine, est repris avec 1500 ml de méthanol. On refroidit jusqu'à 5 À C et ajoute 38 g ( 1 mole) de Na BH 4 On laisse en contact pendant 8 12 h à 5 C, puis on ajoute 60 ml d'acide acétique, évapore à sec, reorend le résidu d'évaporation avec de l'eau ajuste le 10 p H à 1 i avec Na OH, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase acétate d'éthyle avec de l'eau, puis extrait ladite phase acétate d'éthyle avec un mélange de 250 ml d'eau et 50 ml d'acide H Cl concentré (d= 1,19) La phase aqueuse résultante est lavée à l'éther diéthylique 15 additionnée de Na OH jusqu'à p H 11, extraite à l'acétate d'éthyle, la phase acétate d'éthyle ainsi obtenue étant lavée à l'eau, séchée sur Mg SO 4, filtrée puis évaporée à sec. Le résidu d'évaporation ainsi obtenu, qui renferme le 2 (N 3 hydroxyéthyl N isopropyl) 20 amino 1 p tolyl 1 éthanol, est coulé dans 76 ml d'acide sulfurique (d = 1,84) en refroidissant le milieu réactionnel au moyen d'un bain de glace L'addition terminée, on laisse en contact à 5-20 C pendant I heure, puis verse le milieu réactionnel dans un mélange de 500 25 ml d'eau, de glace et de 274 ml de Na OH 10 N On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur Mg SO 4 et filtre A partir du filtrat on précipe le chlorhydrate attendu au moyen d'éthanol chlorhydrique Par recristallisation dans le mélange acetone éthanol ( 1: 1) v/v on 30 obtient 38,7 g (rendement global: 32 %) de CRL 40875. F 225 o C (avec décomposition) analyse % Cl mesuré = 14,08 % % Cl théorique = 13,89 % PREPARATION II Obtention du chlorhydrate de 2 m tol Zl_4 méthyl morpholine (exemple 2, No de code: CRL 40912). On dissout 67 g ( 0,5 mole) de métaméthylacétophénone dans 100 ml d'acide acétique On refroidit au bain de glace et on coule 25,8 ml de brome On laisse en contact une heure et évapore à sec. On reprend le résidu d'évaporisation ainsi obtenu, qui renferme le bromure de m méthylphénacyle, par l'acétone et coule cette solution dans une solution de 2,5 moles ( 187,5 g) de 2 méthylamino-1-éthanol dans 500 ml de méthanol On porte à reflux 4 heures, évapore 10 à sec, reprend à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, l'extrait par un mélange de 500 ml d'eau et 60 ml d'HCI concentré (d 1,19); lave la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, la neutralise jusqu'à p H = Il par K 2 CO 3, extrait à l'acétate d'éthyle 15 lave à l'eau et sèche le solvant On évapore à sec. On reprend le résidu d'évaporation ainsi obtenu, qui renferme la N hydroxyéthyl N ( 3 méthylphénacyl) méthylamine par 500 ml de méthanol On ajoute 38 g (I mole) de borohydrure de sodium On laisse 20 en contact une nuit On détruit par 60 ml d'acide acétique, évapore à sec, reprend à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave le solvant et le sèche par Mg SO 4 On filtre et évapore à sec. On coule le résidu d'évaporation ainsi obtenu, 25 qui renferme le 2 (N-phydroxyéthyl-N-méthyl)-amino1-(m-tolyl) I éthanol, dans l 25 ml d'acide sulfurique concentré (d = 1,84),en refroidissant au moyen d'un bain de glace On laisse en contact une heure, jette le mélange réactionnel dans un mélange de 500 ml d'eau, de 30 glace et de 460 ml de Na OH 10 N On extrait à l'éther, lave l'éther à l'eau, sèche l'éther sur Mg SO 4 puis précipite le chlorhydrate attendu au moyen d'éthanol chlorhydrique P Ar reciistalyisationdans le mélange acétoneéthanol (I: 1) v/v, on obtient 20 g (rendement global: 35 18 %) de CRL 40912. F = 159 C, % Cl mesuré = 15,77 % analyse % C{ théorique = 15,60 % PREPARATION III Obtention du chlorhydrate de 2:-_p_-_toiyl 4 _l mth orholine (exemple 3; No de code:CRL 897) En procédant comme indiqué dans la préparation I mais en remplaçant la N -/9 hydroxyéthyl isopropyla-' mrine par la 'N-X-h-droxyéthyl- méthylamine, on obtient le 10 CRL 40 897 (avec un rendement global de 23 %). F = 186 o C. % Cl mesuré = 16,16 % Analyse A% Cl théorique = 15,60 % On a résumé ci-après les résultats des essais qui ont été entrepris. ESSAIS RELATIFS AU CRL 40875 A ETUDE CARDIOVASCULAIRE Les résultats des essais cardiovasculaires ont 20 mis en évidence que le CRL 40875 est hypotenseur et tachycardisant chez le chien Chez le rat normalement hypertendu, le CRL 40 875 ne modifie pas les paramètres cardiovasculaires. B ETUDE NEUROPSYCHOPHARMACOLOGIQUE Dans les essais qui suivent le CRL 40 875,en solution dans de l'eau distillée, a été administré par voie intrâperitonéale sous un volume de 20 ml / kg chez la souris m 1 âle et de 5 ml / kg chez le rat mâle. I PRETOXICITE On constate que sur des lots de trois souris, le CR L 40875 provoque àla dose de 128 mg / kg, une salivation épaisse, des convulsions puis la mort (des 3 animaux du lot) en 10 minutes, et aux doses de 64 mg / kg et 32 mg / kg des crampes abdominales, des tremblements, 35 mais aucune mortalité La DL O (dose maximale non mortelle) est donc supérieure à 64 mg / kg I P et inférieure à 128 mg / kg I P, chez la souris mâle. II COMPORTEMENT GLOBAL ET REACTIVITES Des lots de trois souris sont observés avant puis 15 minutes, 30 minutes, I heure, 2 heures, 3 heures et 24 heures après administration de CRL 40 875 On constate que: la dose de 32 mg / kg provoque: une hypothermie (-4, 1 * C) pendant 2 à 3 heures, 10 une diminution de la réactivité au toucher et du tonus musculaire pendant 2 heures, une piloérection ( 2 animaux sur 3) pendant 2 à 3 heures, une mydriase modérée pendant 0,5 heure; 15 la dose de 8 mg / kg provoque: une hypothermie ( 3,9 C) pendant I heure, une piloérection ( 2/3) pendant 3 heures, et, la dose de 2 mg / kg provoque: une hypothermie modérée ( 1,5 C) pendant 0,5 20 heure. III INTERACTION AVEC L'APOMORPHINE Chez la souris Des lots de 6 souris reçoivent le CRL 40 875, 0,5 heure avant l'injection sous cutanée de l ou 16 mg I 25 kg d'apomorphine. On constate que le CRL 40 875 exerce un effet hypothermisant intrinsèque et s'oppose partiellement à forte dose ( 32 mg / kg) à l'hypothermie induite par 16 mg/kg d'apomorphine, et qu'il ne modifie pas le compor30 tement de verticalisation et les stéréotypies. 2 Chez le rat Le CRL 40 875 est administré à des lots de 6 rats 0,5 heure avant l'injection sous cutanée de 0,5 mg / kg d'apomorphine. On constate que le CRL n'altère pas de façon notable le comportement stéreotypé induit par l'apomor- 2553410 ' phine chez le rat. 1 V INTERACTION AVEC L'AMPHETAMINE L'amphétamine ( 2 mg / kg) est injectée par voie intrapéritonéale à des lots de 6 rats, une demi5 heure après l'administration de CRL 40 875, on observe que les stéréotypies amphétaminiques ne sont pas modifiées par le CRL 40 875. V INTERACTION AVEC LA RESERPINE Quatre heures après l'injection intrapérito10 néale de 2,5 mg / kg de réserpine, des lots de 6 souris reçoivent le CRL 40 875 On observe les effets sur la température et le ptosis On observe que le CRL 40 875 aggrave à forte dose l'hypothermie réserpinique sans modifier le ptosis réserpinique l 5 VI INTERACTION AVEC L'OXOTREMORINE Le CRL 40 875 est administré à des lots de 6 souris une demi-heure avant l'injection intrapéritonéale de 0,5 mg / kg d'oxotrémorine. 1 Action sur la température Le CRL 40 875 exerce un effet hypothermisant et, à forte dose, s'oppose partiellement à la baisse de température provoquée par l'oxotrémorine. 2 Action sur les tremblements Aux doses de 8 et 32 mg / kg, le CRL 40 875 semble augmenter la durée des tremblements dus à l'oxotrémorine. 3 Action sur les symtmes cholinergi Suespéri Rhérigues Aux doses de 0,5 mg / kg, 2 mg / kg, 8 mg / kg 30 et 32 mg / kg, le CRL 40 875 accroît la proportion de souris qui présentent de la défécation à la suite de 1 ' administration d' oxotrêmor Ine VII ACTION SUR LE TEST DES QUATRE PLAQUES, LA TRACTION ET L'ELECTROCHOC Le test est pratiqué sur des lots de 10 souris une demi-heure après l'administration de CRL 40 875. On observe que le CRL 40 875 n'entraîne pas d'augmentation du nombre de passages punis, qu'il ne provoque pas d'incapacité motrice majeure et qu'il ne modifie pas les effets convulsivants de l'électrochoc. VIII ACTION SUR LA MOTILITE SPONTANEE Une demi-heure après avoir reçu le CRL 40 875 les souris ( 6 par dose, 12 témoins) sont placées en actimètre o leur motilité est enregistrée pendant 30 minutes. On constate que dès la dose de 2-mg / kg, le CRL 40 875 entraîne une hypomotilité qui devient très importante aux doses de 8 et 32 mg / kg. IX ACTION SUR L'AGRESSIVITE INTERGROUPES Après avoir séjourné pendant 3 semaines dans 15 chacune des moitiés d'une cage séparées par une cloison opaque, des groupes de 3 souris reçoivent le CRL 40 875. Une demi-heure plus tard, les deux groupes d'une même cage sont réunis par retrait de la cloison et on note le nombre de combats qui surviennent en 10 minutes. On observe que, aux doses utilisées ( 0,5 mg / kg et 2 mg / kg) qui n'exercent qu'un effet modéré sur l'activité motrice, le CRL 40 875 entraîne une suppression des combats. X ACTION VIS-A-VIS DE QUELQUES COMPORTEMENTS PERTUBES 25 PAR DIVERS AGENTS 1 Motilité réduite par habituation a l'enceinte Apres 18 heures de séjour dans les actimètres, les souris ( 6 par dose, 12 témoins) reçoivent le CRL 875 Elles sont aussit St replacées dans leurs encein30 tes respectives et, une demi-heure plus tard, on enregistre leur motilité pendant 30 minutes. On observe que le CRL 40 875 n'entraîne pas de reprise de l'activité chez la souris habituée à son enceinte. 2 Motilité réduite Ear agression hy Roi S Ill Une demi-heure après avoir reçu le CRL 40 875 les souris ( 10 par dose, 20 témoins) sont soumises à une anoxie hypobare aigue ldépression de 600 mm Hg (soit environ 8 x 104 pascals) en 90 secondes; détente de 45 5 secondesl, puis elles sont placées en actimètre o leur motilité est enregistrée pendant 10 minutes. On constate que le CRL 40 875 ne provoque pas d'amélioration de la récupération motrice chez la souris dont la motilité a été déprimée à la suite d'un séjour 10 bref dans une enceinte à pression réduite. 3 O Anoxie asphyxique Des lots de 20 souris reçoivent le CRL 40 875 une demi-heure avant l'administration intrapéritonéale de 32 mg / kg de triiodoéthylate de gallamine (qui est 15 un agent curarisant de référence) . On observe que, aux doses utilisées, le CRL 875 retarde l'apparition des convulsions et de la mort consécutives à une anoxie asphyxique provoquée par un curarisant. XI CONCLUSION L'étude neuropsychopharmacologique du CRL 40 875 montre un certain nombre d'effet sédatifs (hyporéactivité, hypothermie, hypomotilité, diminution importante de l'agressivité, retard d'apparition des convulsions asphyxiques) aux faibles doses et des effets antidépresseurs (antagonismes des hypothermies induites par l'apomorphine et l'oxotrémorine) aux fortes doses On note par ailleurs que le CRL 40 875 présente des signes de stimulation -adrénergique périphérique (salivation, 30 piloérection, tremblements). ESSAIS RELATIFS AU CRL 40 897 ETUDE NEUROPSYCHOPHARMACOLOGIQUE Dans les essais qui suivent, le CRL 40 897 en solution dans de l'eau distillée (p H 4) a été administré 35 par voie intrapéritonéale sous un volume de 20 ml / kg chez la souris mâle, ec, sous un volume de 5 ml / kg 25534 10 O chez le rat mâle, les modalités opératoires étant celles données ci-dessus pour le CRL 40 875. I PRETOXICITE Sur des lots de trois souris males chacun, on 5 observe que le CRL 40 897 provoque, par voie I P, à la dose de 256 mg / kg, une dyspnée, une salivation abandante (pour 1 animal sur 3), des convulsions ( 2/3) et la mort ( 3/3) qui intervient en 10 minutes; à la dose de 128 mg / kg, une dyspnée, des tremblements, des con10 vulsions ( 2/3), une sédation mais aucune mortalité et,à la dose de 64 mg kg, une dyspnée, une sédation et des tremblements ( 1/3) La DL-0 est donc supérieure à 12 e mg/kg I P et inférieure à 256 mg/kg I P chez la souris minle II COMPORTEMENT GLOBAL ET REACTIVITES On constate que le CRL 40 897 étudié sur des lots de trois souris chacun, provoque: la dose de 64 = mg_/_k une sédation ( 3 animaux sur 3) pendant 3 heures, une respiration déprimée ( 2/3) pendant 3 heures, une salivation importante ( 3/3) pendant 1 heure, une hypothermie (-2,2 C) pendant I à 2 25 heures, une mydriase pendant 1 à 2 heures; à la dose de 16 m_ /k une hypothermie ( 2,4 C) pendant 0,5 h; et, à la dose de 4 mg/_k une hypothermie ( 2,2 C) pendant 0,5 heure III INTERACTION AVEC L'APOMORHINE 1 çhez la souris On observe que malgré un effet hypothermisant présent dès 4 mg / kg, le CRL 40 897 à dose élevée ( 64 mg / kg) combat partiellement la baisse de température induite par l'apomorphine sans modifier le comportement de verticalisation et les stéréotypies. 2 Chez le rat On constate que le CRL 40 897 ne modifie pas les stéréotypies induites par l'apomorphine IV INTERACTION AVEC L'AMPHETAMINE Le lot témoin de 6 rats présente un index de stéréotypies bas en raison de l'absence totale de reprise à l'amphétamine d'un des six rats Les augmentations observées dans les autres lots ne sont que le reflet de cette anomalie. V INTERACTION AVEC LA RESERPINE On observe que le CRL 40 897 ne modifie pas l'hypothermie et le pt'2 sis introduits par la réserpine. VI INTERACTION AVEC L'OXOTREMORINE le Action sur la température On observe que malgré un effet hypothermisant 20 net dès 4 mg / kg, le CRL 40 897 à dose élevée ( 64 mg / kg) combat partiellement la baisse de température induite par l'oxotrémorine. 2 Action sur les tremblements On constate que les tremblements dus à l'oxo25 trèmorine ne sont pas influencés par le CRL 40 897. 3 Actions sur les sxmptmes cholinersiguespériRhérig Lies On observe que le CRL 40 897 laisse inchangés les signes de stimulation cholinergique périphérique 30 induits par l'oxotrèmorine. VII ACTION SUR LE TEST DES QUATRE PLAQUES, LA TRACTION ET L'ELECTROCHOC On obs'erve-que le CRL 40897 n'entraîne pas d'augmentation du nombre de passages punis, qu'il ne provoque 35 pas d'incapacité motrice majeure et qu'il ne modifie pas pas d'incapacité motrice majeure et qu'il ne 'modifie pas les effets convulsivants et létaux de l'électrochoc. VIII ACTION SUR LA MOTILITE SPONTANEE On note que dès la dose de 4 mg / kg, le CRL 897 déprime l'activité motrice spontanée de la souris IX ACTION SUR L'AGRESSIVITE INTERGROUPES On constate que le CRL 40 897 n'entraîne pas de diminution nette du nombre de combats. X ACTION VIS-A-VIS DE QUELQUES COMPORTEMENTS PERTURBES PAR DIVERS AGENTS l Motilité réduite _par habituation a l'enceinte Le CRL 40 897 ne provoque pas de reprise de l'activité chez la souris habituée à son enceinte. 2 Motilité réduite ea&_lrssion h 1 xi On observe que le CRL 40 897 n'entraîne aucune 15 amélioration de la récupération motrice chez les souris dont la motilité a été déprimée à la suite d'un séjour bref dans une enceinte à pression réduite. 3 ' Anoxie asphyxixl Aux doses étudiées, on constate que, le CRL 40 897 retarde l'apparition des convulsions et de la mort consécutives à une anoxie asphyxique provoquée par le curarisant de référence (le triiodométhylate de gallamine). ESSAIS RELATIFS AU CRL 40 912 25 A ETUDE CARDIOVASCULAIRE Chez le chien anesthésié, on constate que le CRL 40 912 administré par voie intraduodénale est hypertenseur à la dose de 1 mg / kg, que cet effet diminue à la dose de 5 mg / kg et que l'on a une bradycardie à 30 partir de 5 mg / kg. Chez le rat éveillé, on note que le CRL 40 912 n'a aucune action sur la pression artérielle moyenne et que la bradycardie est de courte durée. On constate par ailleurs que le CRL 40 912 35 présente un effet du type c B ETUDE NEUROPSYCHROPHARMACOLOGIQUE Dans les essais qui ont été entrepris, le CRL 40912 en solution dans l'eau distillée (p H 4,5) a été administré par voie intrapéritonéale, sous un volume de ml / kg chez la souris mâle et sous un volum- de 5 ml / kg chez le rat mâle, les modalités opératoires étant celles données ci-dessus pour le CRL 40 875. On constate que: la DL-O chez la souris mâle est supérieure à 128 mg / kg et inférieure à 256 mg / kg par voie I P; 10 le CRL 40 912 présente une action stimulante e( adrénergique périphérique très nette (piloérection, exophtalmie, antagonisme important du ptosis réserpinique) en revanche, au niveau central, le CRL 40912 présente 15 des effets sédatifs (hypomotilité, hypothermie) comparables à ceux des substances bloquantes c adrénergiques ou à la clonidine (qui est un stimulant des récepteurs t\ présynaptiques); ces effets sédatifs rendent compte de la diminution de l'agressivité et du retard d'apparition des convulsions et de la mort après anoxie asphyxique; toutefois, le CRL 40 912 ne diminue pas l'intensité des stéréotypies amphétaminiques (à la différence des i bloquants et de la clonidine) et ne provoque pas de reprise de l'activité motrice chez la souris habituée à son enceinte (à la différence de la clonidine) enfin, à forte dose, le CRL 40912 s'oppose aux effets hypothermisants de l'apomorphine et de l'oxotrémorine, et, à dose plus faible à ceux de la réserpine (à la différence des t bloquants et de la clonidine). En bref, le CRL 40912 agit en tant que sédatif à faible dose, puis en tant qu'antidépresseur à forte dose, mais son mécanisme d'action dans l'organisme est parfois différent de celui des d bloquants et de la 35 clonidine. Les composés selon l'invention, eu égard à leurs propriétés sédatives et stimulantes sont notamment utiles dans le traitement des dépressions en tant qu'agents antidépresseurs du SNC. / TABLEAU I r > R Ar R E V E N D I C A T I O N S I Nouveau dérivé de la 2 tolyl morpholine répondant à la formule générale Ar (I) (o Ar est un groupe tolyle et R est un groupe alkyle en Cl C 4), caractérisé en ce qu'il est choisi parmi 1 ' ensemble des 2 tolyl 4 alkyl morpholines constitué par a) la 2 p tolyl 4 isopropyl morpholine et ses sels d'addition, b) la 2 m tolyl 4 méthyl morpholine et ses sels d' addition, et, c) la 2 p tolyl 4 méthyl morpholine et ses sels d'addition. 2 2 p tolyl 4 isopropyl morpholine et ses sels d'addition. 3 2 m tolyl 4 méthyl morpholine et ses sels d'addition. 4 2 p-tolyl 4 méthyl morpholine et ses sels d'addition. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient phisiologiquement acceptable,au moins un dérivé de 2 tolyl 4 alkyl morpholine choisi parmi l'ensembe constitué par les 2 p tolyl 4 isopropyl morpholine, 2 m tolyl 4 méthyl morpholine, 2 p tolyl 4 méthyl morpholine et leurs sels d'addition.