Brevet FR2560598A1 — publié le 19850906

L'invention concerne des composés ptéridiniques qui sont dérivés de la structure de base du triamtérène (2,4,7-triamino- 6-phényl-ptéridine) et qui possèdent une action diurétique, antikaliurétique, antagoniste du calcium et cardioprotectrice. Le brevet GB 1 597 881 concerne des dérivés du triamtérène dans lesquels la position para du noyau 6-phényle est éthéri- fiée avec un groupe hydrophile. L'idée ainsi développée est en contradiction avec les travaux de Weinstock et ses collabora-" teurs (J. Med. Chem. 11, 573 (1968)). D'après ceux-ci, l'acti- vité diurétique est favorisée à la rigueur par substitution lipophile dans des dérivés du triamtérène, mais on ne saurait s'attendre à une activité diurétique avec des dérivés ayant subi une substitution hydrophile. Dans le brevet GB, il est indiqué toute une série de composés qui justifient l'idée développées Cependant, il entre, dans le profil d'une matière active du genre de celles que l'on trouve dans le brevet GB, de nombreux paramètres, comme par exemple l'activité, la toxicité aiguë et chronique, la compatibilité avec d'autres matières actives, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique, le métabolisme, des paramètres physiques et chimiques tels que la stabilité, la solubilité, la possibilité d'obtention, etc. Dans la formule générale du brevet GB 1 597 881 se rangent également des dérivés comportant des groupes substitués basi- quement et de tels composés sont décrits eux aussi. Toutefois, à la suite de l'étude scientifique ultérieure de cette classe de composés, les éthers d'hydroxytriamtérène comportant des groupes alcooliques ou acides ont semblé particulièrement pro- metteurs (cf. H. Knauf et al., Therapiewoche 30, 6831-6847 (1980)). Il est déclaré entre autres dans cette publication: "Des résultats mentionnés, on a pu tirer cette conclusion que le but recherché, à savoir obtenir un dérivé du triamtér.ne actif, soluble dans l'eau, ayant des propriétés pharmacocinéti- ques favorables, pouvait être atteint si, en conservant le squelette de base du triamtérène, on y introduisait une cha!ne latérale appropriée comportant un groupe carboxyle, qui donne à la molécule des propriétés amphiphiles" et "On peut donc affir- mer qu'on a réussi à parvenir aux dérivés voulus du triamtérène, solubles dans l'eau et agissant rapidement". Les éthers d'hydroxytriamtérène à fonctions acides, en particulier la 2,4,7-triamino-6-L-4-(4-carboxybutoxy)phénylJ- ptéridine (ci-après désignée par Val-O-TA pour abréger) manifes- tent, par application intraveineuse, une action diurétique aqueu- se, natriurétique et antikaliurétique. Par exemple, la kaliurèse produite par le furosémide peut être compensée, pratiquement en totalité, par la Val-O-TA. Par contre, les dérivés acides, administrés par voie orale à des rats à des doses d'environ 50 mg/kg de poids corporel, ne manifestent pas d'action diurétique prometteuse. Les solubilités des dérivés acides à chaîne droite sont de l'ordre de 0,1 % dans la gamme de pH de 11 à 12. Le but était donc de trouver une matière active qui n'en- tratne autant que possible, du fait de ses propriétés, aucune limitation des possibilités d'application et dont les propriétés pharmacologiques soient au moins aussi bonnes que celles du triamtérène. Il était également souhaitable que sa métabolisa- tion ne soulève pas de problèmes nouveaux. En particulier, il s'agissait de trouver une matière active relativement bien solu- ble dans l'eau qui convienne sans problèmes pour l'application intraveineuse. Une telle matière active serait disponible comme partenaire dans le traitement combiné avec le diurétique à action rapide qu'est le furosémide, dans la mesure o les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques plaident en ce sens. Il a été découvert que, dans le sens du but exposé, des composés ptéridiniques de formule générale I NH2 N eN2 0-CO -CH-CH2 Y RI) ri \R2 I H2N N R2 Nfi dans laquelle R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe aikyle à 1 - 6 atomes de carbone éventuellement ramifié ou un radical benzyle ou dans laquelle R1 et R2 forment avec l'azote et, le cas échéant, avec introduction d'un ou de deux autres hétéroatomes, un système hétérocyclique pentagonal ou hexagonal ou dans laquelle R1 et R2 forment avec l'azote un radical -N-C=NH, Ht NH2 et les sels formés par addition d'acide qui en dérivent et qui sont physiologiquement tolérables conviennent particulièrement bien comme matières actives. Parmi les hétéroatomes, dans le sens des définitions données ci-dessus pour -NR1R2 formant un système hétérocyclique, on citera l'azote et l'oxygène et, en second lieu, le soufre. Les composés de formule I possèdent un centre chiral. Les présentes revendications embrassent toutes les formes différen- ciables en ce qui concerne la chiralité. Entrent par exemple en ligne de compte, en tant que sels tolérables physiologiquement, formés par addition d'acide dans le sens de la présente invention, ceux qui sont obtenus avec des radicaux acides minéraux, notamment les chlorures, bromures, sulfates, carbonates, phosphates, ou avec des radicaux acides organiques carboxyliques ou sulfoniques, notamment des sels de l'acide acétique, de l'acide propionique, de l'acide oxalique, de l'acide malonique, de l'acide succinique, de l'acide fumarique, de l'acide maléique, de l'acide lactique, de l'acide tartrique, de l'acide malique, de l'acide citrique, de l'acide benzolque, de l'acide méthane- ou éthane-sulfonique, de l'acide éthane- disulfonique; parmi les sels, la préférence est donnée aux tar- trates, en particulier aux hydrogénotartrates. La préparation du composé de formule I et des sels d'acides d'addition qui en dérivent peut s'effectuer de façon connue en soi, par exemple à l'instar du procédé de R.G.W. Spickett et G.M. Timmis (J. Chem. Soc. 288795 (1954)) ou suivant le brevet GB 1 397 881. A cet égard, le cyanure de benzyle substitué de formule générale II XC-CH - CHo2-OE2M12 (II) CH dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule générale I, est mis avantageusement à réagir, sous catalyse basique, avec la 2,4,6-triamino-5-nitrosopyrimidine pour donner les composé de formule I. La conduite de la réaction peut s'effectuer dans un récipient approprié qui est équipé d'un réfrigérant et d'un agitateur, de préférence avec un alcoo- late d'alcali servant de base et avec l'alcool correspondant servant de solvant, à l'abri de l'humidité. En tant qu'alcool, un alcoxyalcanol, comme l'éthoxyéthanol, a donné par exemple des résultats satisfaisants. Il est opportun de préparer l'al- coxyde, à partir de l'alcool et du métal alcalin, dans l'appa- reil de réaction, sous une atmosphère anhydre de gaz protecteur. On introduit la 2,4,6-triamino-5-nitrosopyrimidine et le composé de formule II, de préférence en léger excès, et on rince éven= tuellement avec l'alcool. On maintient sous agitation et, de préférence, à température élevée, par exemple au reflux, pendant un certain temps, par exemple 2 heures, puis on laisse refroidir, par exemple pendant une nuit. Le dép8t formé est séparé par filtration, lavé avec un solvant approprié comme par exemple l'acétone et opportunément séché quelque temps à l'étuve, de préférence avec chauffage et sous vide. Les composés peuvent être éventuellement soumis à une purification complémentaire, notamment par recristallisation, par exemple à partir d'acide chlorhydrique 1N, ce qui donne des dichlorhydrates. Ia transformation des composés de formule I en les sels d'acides d'addition correspondants peut être généralement effec- tuée de façon connue en soi, par réaction avec les acides cor- respondants. la préparation des cyanures de benzyle substitués de formule générale II s'effectue avantageusement par addition d'amines de formule générale III Ha lq formule I, au groupe époxy de l'oxyde de 3-(4-cyanométhyl- phénoxy)propylène. De manière avantageuse, on verse les amines de formule générale III en excès (à titre de valeur indicative, à peu près le quintuple pour des amines secondaires et le décuple pour des amines primaires) dans une solution du composé époxy dans un alcool. Pour certaines d'entre elles, les amines peuvent être également mises en réaction sous la forme d'une solution aqueu- se, par exemple à 40 o. Dans le cas d'amines secondaires de formule III, on obtient plut8t le résultat voulu en utilisant un milieu anhydre, par exemple un alcool comme par exemple le méthanol. Dans le cas d'amines ayant un certain empêchement stérique, comme par exemple la diisopropylamine, il est conseil- lé de chauffer, par exemple de faire bouillir au reflux. Les rendements sont en général d'au moins 50 % et peuvent atteindre 95 S. L'oxyde de 3-(4-cyanométhylphénoxy)propylène peut être préparé par exemple de façon connue en soi, par réaction de cyanure de 4-hydroxybenzyle avec l'épibromhydrine ou l'épi- chlorhydrine. On citera les matières actives de formule générale I qui suivent: 2,4,7-triamino-6-L4-(2-hydroxy-3-aminopropoxy)-phényl_- ptéridine, 2,4,7-triamino-6-L-4-(2-hydroxy-3-méthylamino-propoxy)-phényl_7- ptéridine, 2,4,7-triamino-6-L-4-(2-hydroxy-3-diméthylamino-propoxy)- phényl_7-ptéridine, 2,4,7-triamino-6-L-4-(2-hydroxy-3-éthylamino-propoxy)-phényl_7- ptéridine, 2,4,7-triamino-6-L-4-(2-hydroxy-3-diéthylamino-propoxy)- phénylj-ptéridine, 2,4,7-triamino-6-L-4-(2-hydroxy-3-propylamino-propoxy)phényl_- ptéridine, 2,4,7-triamino-6- -4-(2-hydroxy-3-dipropylamino-propoxy)- phénylj-ptéridine. 2,4,7-triamino-6-C-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)- phényl_-ptéridine, 2,4,7-triamino-6-L4-(2-hydroxy-3-diisopropylamino-propoxy)- phényl_-ptéridine, 2,4,7-triamino-6- -4-(2-hydroxy-3-n-butylamino-propoxy)- phénylj-ptéridine, 2,4,7-triamino-6-L-4-(2-hydroxy-3-di-n-butylamino-propoxy)- phénylj-ptéridine, 2,4,7-triamino-6-L-4-(2-hydroxy-3-amino-propoxy)-phénylJ- ptéridine, 2,4,7-triamino-6-L-4-(2-hydroxy-3-morpholino-propoxy)- phényl_7-ptéridine, 2,4,7-triamino-6-L-4-(2-hydroxy-3-pipéridino-propoxy)- phénylj-ptéridine, 2,4,7-triamino-6-L-4-(2-hydroxy-3-pyrrolidinyl-propoxy)- phénylj-ptéridine, 2,4,7-triamino-6-L-4-(2-hydroxy-3-N-méthyl-pipérazinyl-propoxy)- phn éyl7-ptéridine, 2,4,7-triamino-6-/-4-(2-hydroxy-3-benzylamino-propoxy)- phényl_7-ptéridine et les sels d'acides par addition qui dérivent des composés ci-dessus, en particulier les bis-chlorhydrates. Les composés de formule I et les sels d'acides d'addition qui en dérivent sont des composés cristallins jaunâtres qui pré- sentent, dans la lumière UV, la forte fluorescence connue pour les composés ptéridiniques. Ils sont remarquablement bien solu- bles dans l'eau, surtout à des valeurs du pH supérieures à 7. Les sels d'acides d'addition de I sont également bien solubles. Les composés de formule I et les sels formés par addition d'acides physiologiquement tolérables qui en dérivent convien- nent très bien, aussi bien pour l'administration orale qu'intra- veineuse. Les essais de diurèse ont été effectués d'après le mode opératoire suivant. Essais de diurèse - Mode opératoire Pour les essais, on a utilisé des rats Wistar mâles, d'un poids corporel d'environ 130 g à qui la nourriture avait été supprimée pendant 18 heures. Immédiatement avant l'administra- tion intraveineuse de la substance à éprouver, ils ont reçu par voie orale une dose de 20 ml/kg de solution de NaCl à 0,9 %. L'administration intraveineuse a été de 0,001 à 300/umol de substance active dans 4 ml/kg de solution de NaCl à 0,9 % (pH 3). L'injection a été faite sous légère anesthésie à l'éther dans la veine de la queue. En règle générale, on a utilisé par essai six animaux de laboratoire. L'administration par voie , orale a été effectuée au moyen d'une sonde pharyngienne dans la région gastro-intestinale. Les animaux ont été placés indivi- duellement dans des cages de diurèse et les urines ont été prélevées au bout de 2,5 h. Le dosage des électrolytes (Na+/K+, Mg+2) a été effectué par photométrie de flamme et par absorption atomique avec l'appareil automatique pour électrolytes FL6 de la firme Zeiss/ Oberkochen. Des courbes dose-effet ont été établies à l'aide de l'ana- lyse par régression non linéaire, au moyen du programme d'ordi- nateur NONLIN, suivant la méthode décrite par C. Daniel et F.S. Wood dans "Fitting Equations to Data", J. -Wiley & Sons, New York, 1980. La grandeur caractéristique DE50 (activité = potency) appli- quée dans la détermination de l'activité diurétique, est ainsi définie comme la quantité de substance active, par kg de PC (= poids corporel), qui est nécessaire pour la moitié du maxi- mum d'action. Le tableau suivant fait apparaître l'activité supérieure des composés de formule I (= 2,4,7-triamino-6- -4-(2-hydroxy- 3-diméthylaminopropox-phényl_-ptéridine; ci-après appelé composé de formule IA) en comparaison du triamtérène et de la 2,4,7-triamino-6- -4(3-diméthylaminopropoxy)-phényl_7-ptéridine (=DES-OH). DE50 (/umol/kg de poids corporel) Substance active Na K Mg2e Triamtérène 4,40 1,87 - DES-OH 5,53 0,54 - Composé de formule IA 9,36 0,24 0,40 Résultats ILe composé de formule I manifeste une activité diurétique remarquable, aussi bien en ce que concerne ses propriétés natriurétiques que d'économie du potassium et du magnésium. En cela, il est nettement supérieur, par exemple au triamtérène et au composé désoxy. L'effet d'économie du potas- sium intervient à un dixième de la dose à laquelle débute l'activité du triamtérène. Sur la base des présentes données de la recherche se dessine, semble-t-il, le modèle suivant de l'influence des substituants du groupe -NR1R2 sur l'activité des composés de formule I Amine primaire -NCH 3 > N- 4H N-CH2-C6H5 H H H -N. Il convient de souligner les valeurs favorables de toxici- té, par exemple en cas d'administration intraveineuse. Par ailleurs, la bonne élimination en cas d'administration intra- veineuse est importante dans la pratique. Par le terme "substance active de formule I" ou IA, utilisé ci-après, il y a lieu d'entendre les composés de formule générale I et les sels d'acides d'addition qui en dérivent. D'après les recherches effectuées jusqu'à maintenant, il ne se produit pas de métabolisation des substances actives de formule I. Ia forte activité permet un dosage relativement faible de la substance active de formule I suivant l'invention, le poids, l'âge, la constitution et l'état de santé général des patients devant évidemment être pris en considération. D'une manière générale, une dose journalière de 0,2 à 1000 mg, de préférence de 1,5 à 20 mg est appliquée. L'administration peut s'effectuer en plusieurs unités posologiques, par exemple à raison de 2 mg 4 fois par jour. L'administration peut s'effectuer par voie orale ou parentérale. Les substances actives de formule I conviennent remarqua- blement comme produits pharmaceutiques à action diurétique, antikaliurétique, antimagnésiurétique, antihypertenseur et cardioprotectrice. Elles sont également particulièrement appro- priées pour une utilisation combinée avec d'autres substances actives d'indication comparable, dans la mesure o elles sont compatibles avec ces dernières. Particulièrement intéressante est la combinaison avec des diurétiques à action rapide, tels que le furosémide (acide 4-chloro-N-furfuryl-5-sulfamoylanthra- nilique, suivant le brevet US 3 058 882). Il convient de souli- gner que l'action kaliurétique du furosémide peut être neutrali- sée par un dixième environ de sa dose d'une substance active de formule I. En général, les quantités à administrer sont dans le rapport de 0,25 à 100 parties en poids de furosémide pour 1 partie en poids de substance active de formule I. Pour une dose journalière recommandée de 2 fois 40 mg per os de furosémide, il est conseillé d'administrer 8 mg de la substance active de formule I.Aune administration intraveineuse de 20 mg de furosémide correspond l'administration intraveineuse de 2 mg de la substance active de formule I. Particulièrement intéressante est également la combinaison avec des substances actives antagonistes du calcium, telles que celles qui sont également utilisées dans la demande de brevet DE 26 58 500, en particulier le Vérapamil, le Gallopamil, la Nifédipine, le Diltiazem. Dans ce cas, les antagonistes du calcium sont, à la substance active de formule I, dans un rap- port en poids de 100: 1 à 0,1: 1 dans les préparations combinées. La combinaison des substances actives de formule I agis- sant dans le sens de l'économie du potassium avec d'autres diurétiques offre également un intérêt particulier (cf. 2560598 Ullmanns Encyklopâdie der technischen Chemie, 4ème édition, vol. 10, pp. 181-186, Verlag Chemie, 1975). On mentionnera les salurétiques, en particulier les dérivés de la benzothiadiazine comme le chlorothiazide, l'hydrochlorothiazide et les analogues de l'hydrochlorothiazide, en particulier l'hydrofluméthiazide, le thiabutazide, le bendrofluméthiazide, le trichlorméthiazide, le méthylcyclothiazide, le polythiazide, le cyclothiazide, le cyclopenthiazide, l'aéthiazide, le benzthiazide, le méthylbenzyl- hydrochlorothiazide, ainsi que les sulfamoyl-salurétiques comme la chlorthalidone, le méfruside, le clopamide, la quinéthazone, la chlorexolone. Dans ce cas, les substances actives de formule I, par exemple la substance active de formule IA, sont, aux doses conseillées pour le diurétique particulier, dans un rapport en poids de 2: 1 à 0,01: 1. On attirera en particulier l'at- tention sur la combinaison avec l'hydrochlorothiazide dans un rapport en poids de la substance active de formule IA au saluré- tique de 1: 1 à 0,05: 1. Par ailleurs, la substance active de formule I se prête à la combinaison avec des (-bloqueurs, de manière analogue aux pré- parations combinées avec le triamtérène proposées dans le brevet GB 1 584 089, en particulier à la combinaison avec le propranolol ou ses sels formés par addition d'acides, la combi- naison pouvant encore contenir des salurétiques. Dans ce cas, les substances actives de formule I sont, aux -bloqueurs, dans un rapport en poids de 2: D à 10: D, D représentant la dose journalière conseillée à moins 50 % de la dose journalière con- seillée. Les préparations pharmaceutiques contenant la nouvelle substance active de formule I peuvent être obtenues de la manière habituelle et elles peuvent contenir les excipients et adjuvants usuels. Une forme de réalisation de l'invention est constituée par des préparations solides, convenant pour l'administration par voie orale, comme par exemple des comprimés, des capsules, des dragées, etc. Pour l'administration par voie orale, on peut utiliser, comme excipients, des matières solides pharmaceutique- ment inertes, comme par exemple la mannite, le lactose, des sels de potassium organiques ou inorganiques, etc. Conviennent entre autres, en tant que liants, la polyvinylpyrrolidone, des gélatines 1 1 ou des dérivés cellulosiques. En tant qu'autres additifs, on peut utiliser des agents de rupture pour comprimés, comme par exemple l'amidon ou l'acide alginique, des lubrifiants, comme par exemple l'acide stéarique ou ses sels et des dissolvants, comme par exemple le talc ou l'acide silicique colloïdal, ainsi que des correcteurs de goût, etc. Les substances actives peuvent être mélangées aux adju- vants de la manière habituelle et granulées par voie humide ou à sac. Selon le genre des additifs utilisés, on peut aussi obtenir le cas échéant, par simple mélange, une poudre qui peut être directement mise sous forme de comprimés. Le granulé ou la poudre peut être chargé directement dans des capsules ou pressé de la manière habituelle sous forme de noyaux de comprimés. Pour l'administration parentérale, les agents thérapeuti- ques peuvent être également préparés et administrés de la manière habituelle. Les exemples qui suivent sont destinés à expliquer la pré- paration des composés de formule générale I et la confection des préparations pharmaceutiques. Préparation des composés de formule générale I En tant que méthode d'analyse, on a utilisé entre autres la chromatographie en couche mince sur plaques prêtes à l'emploi DC ("Merck", Gel de silice 60, F 254, article n 5715) dans différents liquides de développement. Liquide 1: Acétate d'éthyle-méthanol-NH3 (à 25 %) 60:30:10 (V/V) Liquide 2: " " " " 70:20:10 Liquide 3: " " " " 80:20:10 Liquide 4: " " " " 35:55:10 Liquide 5: Méthanol-NHE3 (à 25 %) 90:10 Liquide 6: n-butanolméthanol-chloroforme-NH3 (à 25 %) :15:15:15 Exemple 1 Préparation de 2,4,7-triamino-6-/-4-(3-diméthylamino-2-hydroxy- propoxy)-phényl Z-ptéridine (= composé de formule 1A) Charge: 45,0 g (192 mmol) de 1-(4-cyanométhylphénoxy)-3- diméthylaminopropanol-2 27,1 g (176 mmol) de 2,4,6-triamino-5-nitroso- pyrimidine (TNP) 4,1 g (176 mmol) de sodium 1125 ml de 2-éthoxyéthanol. Dans un ballon à fond rond à trois tubulures de 2 l, équipé d'un agitateur magnétique, d'un réfrigérant, d'un tube de dessé- chage (chargé de CaCi2) et d'un thermomètre, on a introduit au préalable 925 ml de 2-éthoxyéthanol et on a balayé l'appareil pendant 10 mn avec de l'argon. 4,1 g de sodium ont été ajoutés à l'éthoxyéthanol. Après que tout le sodium se fut dissous, on a introduit dans le ballon de réaction 27,1 g de 2,4,6-triamino- 5-nitrosopyrimidine et 45,0 g de 1-(4-cyanométhylphénoxy)-3- diméthylaminopropanol-2 et on a entrainé les restes de substances par rinçage avec 200 ml de 2-éthoxyéthanol. Le mélange réaction- nel a été mis à bouillir au reflux pendant 2 h et on l'a laissé refroidir à la température ambiante pendant une nuit. Le dép8t formé a été filtré à la trompe au moyen d'une plaque de verre fritté D-4, lavé avec 1 1 d'acétone au total et séché pendant 14 h à 6000 C dans l'étuve sous vide (vide de la pompe à huile) Rendement: 34,5 g (53,0 % de la théorie). Rf (liquide de développement 1) = 0,40. ILa préparation des autres composés de formule générale I peut s'effectuer de manière analogue à l'exemple 1. Ia liste en est donnée dans le tableau 1. Exemple 2 Purification de la 2.4,7-triamino-6-/-4-(3-diméthylamino-2- hydroxy-propoxy)-phényl 7-ptéridine (= Composé de formule 1A) et préparation du dibhlorhydrate monohydraté Dans un ballon à fond rond de 11 équipé d'un réfrigérant, d'une enveloppe chauffante en forme de champignon, 15,0 g de 2,4,7-triamino-6-C-4-(3-diméthylamino-2-hydroxypropoxy)- phényl_-ptéridine ont été chauffés à l'ébullition avec 675 ml d'acide chlorhydrique 1N. A la solution brunAtre limpide, on a ajouté 5,0 g de charbon A et le mélange a été agité pendant mn à la température de l'ébullition. Le charbon A a été séparé par filtration (filtre à plis), la solution a été chauf- fée de nouveau à l'ébullition et filtrée au tamis moléculaire (0,2/u, préfiltre de fibres de verre). Ia solution a été refroidie à la température ambiante pendant une nuit à l'abri de la lumière. Il s'est ainsi séparé un précipité jaune clair. 13 2560598 Le précipité a été aspiré à la trompe, lavé à deux reprises avec 20 ml d'eau chaque fois, à trois reprises avec 50 ml d'acé- tone chaque fois et à deux reprises avec 50 ml d'éther diéthy- lique chaque fois, puis séché pendant 10 h à 60 C et pendant 5 h à 105 C dans l'étuve sous vide (vide de la pompe à huile). Rendement: 11,95 g (64, 0 % de la théorie, calculés comme dichlorhydrate monohydraté). Analyse élémentaire: C H N C1 calculé 44,3 % 5,7 % 24,3 % 15,4 % trouvé 44,1 % 6,0 5 24,2 % 15,5 % La purification des autres composés de formule générale I et leur transformation en chlorhydrates peuvent s'effectuer de manière analogue à l'exemple 2. Composé ptéridinique de formule I Ex. Ex. Désigna- R Forme Analyse élémentaire Liquide tion saline C H de R C H N ci dévelop- Rf u 2 pement _, ,..... _,,,- H 2HCl cala. 44,3 % 5,7 % 24,3 % 15,4 % 6 0,36 3 IB -N - H20 trouvé 44,3 % \C? -H 2 H 2HC1 calc. 43,0 % 5,4 % 25,1 % 15,9 % 6 0,31 4 IC _H20 trouvé 43,0 % 6, 2 % 24,7 %/ 15,8 % -\CH3 2HC1 calc. 45,3 % 5,6 % 22,3 % 14,1% 6 0,50 ID 0 'H20 trouve 45,1 % 6,0 % 22,2 % 14,1 % NI. ..... ,, oC 2HCl calc. 46,6 % 6,2 % 22,9 % 14,5 % 6 0,49 6 IE -_N2 H H20 trouvé 46,4 % 6,7 % 22,9 % 14,5 %- __ 2HC1 calc. 47,9 % 6,0 % 22,4 % 14,1% 6 0,53 7 IF -N) H20 trouvé 47,6 % 6,3 % 22,2 % 13,9 % _.___. _............ 2HC1 calc. 46,8 % 5,8 % 23,0 % 14,6 % 6 0,41 8 IG -_ H20 trouvé 47,4 '% 6, 1% 23,3 % 14,7 %o /H 2HC1 calc. 43,8 % 6,1 % 22,7 % 14,4 % 1 0,47 9 IH -N H20 trouvé 43,3 % 6,0 % 22,5 % 14,4 % \i-prop sH 2HC1 calc. 46,6 %, 6,2 22,9 % 14,5 % 2 0,45 IJ N H20 trouvé 47,1 % 6,4 % 23,3 % 14,6 % Ni n-but _ _ __ _ Tableau 1 e Composé ptéridinique de formule I Liquide Ex. DésignaR1 Forme Analyse élémentaire de no tion ". saline C H N C dévelop- R C H N Cl pement f \R2 n il 1i-prop 11 IK_g2HCl calc. 48,7 % 6, 6 % 21,7 % 13,7 2 0,47 i-prop H20 trouvé 49,3 % 7,0 o22,0 % 13,5 % 12IL /n-but 2HC1 calc.50,6 % 7,0 %20,5 % 13,0 % 3 47 1Nnbut H20 trouvé 49,7 % 6,8 %20,4 % 12,7 %, 11, H 13 IM 2HC1 calc. 41,6 % 5,1 % 25,9 % 16,4 5 01 13 E _H20 trouvé 42,7 % 5,3 %26,1 % 16,5 %,4 _52 6 50,4_ H J 14 IN -2H01 calc.50,5 % 5,4 %21,4 % 13,6 %0 303 CH26H5H20 trouvé 50,7 7o5, 2 >o21,4 '%13,3 '% Io -N N-OH 2HC1 calc. 43,5 % 5,8 % 22,8 % 19,2 % 4 3 H20 trouvé 44,0 % 6,5 % 23,1 %19,2 % 4 0,48 T a b l e a u 1 (suite) cx o o. 16 2560598 *Exemple 16 Préparation de 1-(cyanométhylphénoxy)-3-diméthylaminopropanol-2 Charge: 10,0 g (52,9 mmol) d'oxyde de 3-(4-cyanométhylphénoxy$- propylène (CPO) 28,8 g (264,5 mmol) de solution aqueuse à 40 % de diméthylamine ml de méthanol. ,0 g d'oxyde de 3-(4-cyanométhylphénoxy)-propylène ont été dissous dans 100 ml de méthanol dans un ballon à fond rond à trois tubulures de 250 ml, équipé d'un tube à brome, d'un thermomètre et d'un agitateur magnétique. 29,8 g de solution de diméthylamine à 40 % ont été ajoutés goutte à goutte et lente- ment (en l'espace de 20 mn) à la solution. le mélange a été agité à la température ambiante pendant une nuit. Le méthanol et la diméthylamine en excès ont été éliminés à l'évaporateur rotatif et l'huile résiduelle a étéreprise dans 75 ml d'acide chlorhydrique 1N. la solution a été épuisée à trois reprises avec 50 ml de dichlorométhane chaque fois. Ia phase aqueuse limpide a été séparée et additionnée de 20 ml de lessive de soude 4N. Ia phase aqueuse s'est alors troublée et il s'en est séparé une huile. Pour une meilleure séparation de l'huile, 30 g de chlorure de sodium ont été ajoutés. Le mélange alcalin a été épuisé une fois avec 100 ml et deux fois avec 50 ml de dichloro- méthane. Les phases organiques ont été réunies et séchées sur le sulfate de sodium. Après que le sulfate de sodium eut été éliminé par filtration, le dichlorométhane a été extrait à l'évaporateur rotatif. Rendement: 3,0 g (70,5 % de la théorie). D'autres cyanures de benzyle substitués de formule II peu- vent être préparés de manière analogue (voir le tableau 2). Exemple 17 Préparation de 1-(4-cyanométhylphénoxy)-3-diisopropylaminopro- panol-2 Charge: 30,0 g (158,6 mmol) d'oxyde de 3-(4-cyanométhyl- phénoxy)-propylène - 210,6 ml (1,58 mol) de diisopropylamine. Dans un ballon à fond rond à troiE tubulures de 500 ml, équipé d'un réfrigérant, d'un tube de desséchage (garni de CaC12) et d'un thermomètre, 30,0 g d'oxyde de 3-(4-cyanométhylphénoxy)- propylène ont été mis à bouillir au reflux pendant 24 h avec 210,6 ml de diisopropylamine. Après que la charge eut été refroi- die à la température ambiante, le dépôt blanc formé au cours de la réaction a été filtré à la trompe et rejeté. Le filtrat limpide a été concentré à l'évaporateur rotatif. Le résidu a été dissous dans 90 ml d'acide chlorhydrique (à 32 %). La solution a été épuisée à cinq reprises avec 100 ml de dichlorométhane chaque fois. Les phases organiques ont été rejetées. La phase 1C aqueuse chlorhydrique a été additionnée lentement d'environ 80 ml de lessive de soude à 40 S et épuisée à trois reprises avec 100 ml de dichlorométhane chaque fois. Les phases organiques réunies ont été séchées sur le sulfate de sodium. Le desséchant a été éliminé par filtration et le dichlorométhane a été éliminé à l'évaporateur rotatif. Rendement: 16,1 g (35,0 % de la théorie). Exemple 18 Préparation de 1-(4-cyanométhylphénoxy)-3-dibutylaminopropanol-2 Charge: 50,0 g (158,6 mmol) d'oxyde de 3-(4-cyanométhyl- phénoxy)-propylène 133,5 ml (793 mmol) de dibutylamine 300 ml de méthanol. g d'oxyde de 3-(4-cyanométhylphénoxy)-propylène ont été mélangés avec 133, 5 ml de dibutylamine et 300 ml'de méthanol et agités pendant 20 h à la température ambiante. La charge a été concentrée à l'évaporateur rotatif et le résidu a été repris dans 225 ml d'acide chlorhydrique 1N. La solution acide a été épuisée avec 300 ml de dichlorométhane au total. La phase dichlorométhanique a été rejetée. La phase aqueuse a été addi- tionnée d'environ 70 ml de lessive de soude 4N et épuisée avec ml de dichlorométhane. La phase dichlorométhanique a été séchée sur le sulfate de sodium. Le desséchant a été extrait par filtration et le dichlorométhane a été éliminé à l'évapo- rateur rotatif. Rendement: 16,9 g (35,2 % de la théorie). Tableau 2 Ex. Composé de formule n générale II Charge Exécution 19 1-(4cyanométhylphénoxy)- 7,1 g (37,5 mmol) d'oxyde de 3-(4-cyano-méthy * 3éthylaminopropanol-2 phénoXy)-propylène (CPO) 33,8 g (375 mmol) de solution aqueuse à 50 % d'éthylamine ml de méthanol 1-(4cyanométhylphénoxy)- 5,9 g (31,2 mmol) de CPO suivant 3-i-propylaminopropanol-2 46,1 g (312 mmol) de solution aqueuse à 40 % l'exem- d'isopropylamine ple 19 ml de méthanol 21 1-(4-cyanométhylphenoxy)- 10,0 g (52,9 mmol) de CPO suivant 3-méthylaminopropanol-2 41,0 g (529 mmol) de solution aqueuse à 40 % l'exem- de méthylamine ple 19 ml de méthanol 22 1-(4-cyanométhylphénoxy)- 10,0 g (52,9 mmol) de CPO suivant 3-diéthylaminopropanol-2 48,25 g (264,3 mmol) de solution aqueuse à l'exem- % de diéthylamine ple 16 ml de méthanol 23 1-(4-cyanométhylphénoxy)- 10,0 g (52,9 mmol) de CPO suivant 3-morpholinopropanol-2 57,6 g 264,3 mmol) de solution aqueuse à l'exem- % de morpholine ple 16 ml de méthanol 24 1-(4-cyanométhylphénoxy)- 10,0 g (52,9 mmol) de CPO suivant 3-pipéridinopropanol-2 56,3 g (264,3 mmol) de solution aqueuse à exem- % de pipéridine ple 16 ml de méthanol * L'éthylamine a été introduite au préalable dans le ballon à fond rond avec 50 ml de méthanol et le CPO, dissous dans 50 ml de méthanol, a été ajouté goutte à goutte en l'espace de 20 mn. oe Tableau 2 (suite) 1-(4-cyanométhylphénoxy)-10,0 g (52,9 mmol) de OPO suivant 3-pyrrolidinopropanol-2 96,7 g (264,3mmol) de solution aqueuse à l'exem- % de pyrrolidine ple 16 ml de methanol ..,,.,, ...........................................,,,,...DTD: 26 1-(4-cyanométhylphénoxy)- 10,0 g (52,9 mmol) de CP0Osuivant 3-n-butylaminopropanol-2 96,7 g (529 mmol) de solution aqueuse à l'exem- % de butylamine ple 19 ml de methanol 2560598 Exemple 27 Préparation d'oxyde de 3-(4-cyanométhylphénoxy)-proyylène Charge: 16,2 g (705 mmol) de sodium 93,9 g (705 mmol) de cyanure de 4-hydroxybenzyle 250 ml (3188 mmol) d'épichlorhydrine (295 g) 1 1 de diméthylformamide (DMF) 2 I d'éthanol absolu. 16,2 g de sodium ont été dissous dans 1 1 d'éthanol absolu dans un ballon à fond rond de 2 1. Puis on y a ajouté une solu- tion de 93,9 g de cyanure de 4-hydroxybenzyle dans 1 1 d'éthanol absolu et on a bien mélangé. Ia solution limpide a été évaporée à la siccité à l'évaporateur rotatif (température du bain 40 C, vide de la trompe au début, puis vide de la pompe à huile). Le résidu brun-rouge a été séché sur P4010 sous le vide de la pompe à huile. Le phénolate sec a été dissous dans 1 1 de DMF. Après qu'environ 100 ml de DMF eurent été éliminés par distillation à l'évaporateur rotatif (température du bain 50 C, vide de la pompe à huile), on a ajouté 250 ml d'épichlorhydrine. Le mélan- ge réactionnel initialement limpide a été chauffé pendant 3 h à 100 C au bain d'huile. Le déroulement de la réaction a été alors suivi (liquide de développement: éther-méthanol 95:5). Le sel formé a été séparé au moyen d'une plaque de verre fritté D4 et lavé avec environ 200 ml de DMF. Les filtrats réunis ont été évaporés sous vide (température du bain 70 C; vide de la pompe à huile). L'huile brune résiduelle a été soumise aux réactions ultérieures sans purification. Rendement: 134 g (100 de la théorie). Préparation de formes d'administration orale de la substance active de formule I a) Préparation d'un ranulé avec le comLosé de formule I en tant gue substance active 4g,3 % en poids de substance active de formule I, 78, 28 % en poids de granulé de lactose, 6,72 % en poids d'amidon de mals, 5, 00 % en poids de talc, ,00 % en poids de carboxyméthylcellulose de calcium, 0,50 % en poids de stéarate de magnésium et 0,45 % en poids d'Aerosil 21 2560S98 sont mélangés et granulés ensemble. b) ré_iond'un granulé de lactose A partir de 98 kg de lactose (DIN 20), on prépare, avec 24 kg d'isopropanol et 16 kg de copolymère de méthacrylate de diméthylaminoéthyle-ester butylique d'acide méthacrylique- ester méthylique d'acide méthacrylique (50:30:20), dans le mélangeur à couche tourbillonnaire, un granulé qui se compose de 98 % en poids de lactose et de 2 % en poids de vernis formé du copoly- mère mentionné ci-dessus. c) PEréparEation de la masse pour comprimés Le granulé contenant la substance active de formule I est mélangé au granulé contenant du lactose obtenu en b), au mélan- geur chancelant, en même temps que 5 % en poids de talc, 5 % en poids de carboxyméthylcellulose de calcium, 6,72 % d'amidon de mals, 0,5 % en poids de stéarate de magnésium et 0,02 % d'Aero- sil. Puis la masse est pressée sous forme de comprimés. Le comprimé fini contient environ 2 %0 en poids de substance active de formule I. Préparation d'une masse de remplissage de capsules 4,45 % en poids de la substance active de formule I sont mélangés avec 51,05 o en poids de lactose, 42,5 % en poids d'amidon de mals et 2 % en poids de talc dans un mélangeur chan- celant. Puis des capsules de gélatine dure sont remplies avec cette masse. Préparation d'une forme d'administration orale avec du vérapamil Granulé de vérapamil et de substance active de formule I. a) Préariondu ranulé de véraam il Du vérapamil est granulé par voie humide, de façon classi- que, avec de la polyvinylpyrrolidone. La composition du granulé est la suivante: 96,5 % en poids de vérapamil, 3,5 % en poids de polyvinylpyrrolidone. b) 69,45 % en poids de substance active de formule I, 22,74 % en poids de lactose, 5,8 % d'amidon de mals, 0,25 % en poids d'Aerosil et 1,76 % en poids de polyvinylpyrrolidone, sous forme de solution dans un mélange d'isopropanol et d'eau distillée dans le rapport 1: 1, sont mélangés et granulés ensemble. c) PEéRaration de la masse pour comprimés Le granulé contenant du vérapamil obtenu en a) et le granulé 22 2560598 contenant la substance active obtenu en b) sont mélangés avec 17,3 % en poids de lactose, 7,9 % en poids d'amidon de maIs, -O en poids de carboxyméthylcellulose de calcium, 3,2 t en poids de talc, 0,6 50 en poids de stéarate de magnésium et 0,1 en poids d'Aerosil. Puis la masse est pressée en comprimés. Les comprimés finis contiennent la substance active de formule I et le vérapamil dans un rapport en poids de 0,01 à : 1. Préparation d'une solution injectable de la substance active de formule I a) _A partir de la substance active de formule I 0,5 % (g/v) de substance active de formule I sont dissous, avec une quantité de chlorure de sodium suffisante pour rendre la solution isotonique, dans de l'eau "pour injections" (Europ. Arzneibuch, vol. 2), la solution est débarrassée des matières en suspension par filtration et chargée dans des ampoules qui sont fermées. Les ampoules scellées sont stérilisées. b) Avec du furosémide 0,5 % (g/v) de substance active de formule I et 2 % (g/v) de furosémide sont dissous dans 20 % (g/v) de propane-1,2-diol et la solution est complétée au volume final avec de l'eau "pour injections". Puis la solution est soumise au même trai- tement ultérieur qu'en a). 23 2560598 REVENDICATIONS 1. Composés ptéridiniques de formule générale I N A N J-O -H -C-CH2 -N |O| AH R2 (I) H2N NH2 dans laquelle R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à 1 - 6 atomes de carbone éventuellement ramifié ou un radical benzyle, ou dans laquelle R1 et R2 forment avec l'azote et, le cas échéant, avec introduction d'un ou de deux autres hétéroatomes, un système hétérocyclique pentagonal ou hexagonal, ou dans laquelle R1 et R2 forment avec l'azote un radical -N-C = NH, et sels d'acides d'addition, physiologiquement H' H NH2 tolérables, qui en dérivent. 2. 2,4,7-triamino-6-L-4-(2-hydroxy-3-aminopropoxy)-phényl_- ptéridine et sels d'acides d'addition, physiologiquement tolérables, qui en dérivent. 3. 2,4,7-triamino-6--4-(2-hydroxy-3-méthylaminopropoxy)- phénylj-ptéridine et sels d'acides d'addition, physiologique- ment tolérables, qui en dérivent. 4. 2,4,7-triamino-6-L-4-(2-hydroxy-3-diméthylaminopropoxy)- phényl_7-ptéridine et sels d'acides d'addition, physiologique- ment tolérables, qui en dérivent. 5. 2,4,7-triamino-6-L-4-(2-hydroxy-3-éthylaminopropoxy)- - phényl_-ptéridine et sels d'acides d'addition, physiologique- ment tolérables, qui en dérivent. 24 2560598 6. 2,4,7-triamino-6--4-(2-hydroxy-3-diéthylaminopropoxy)- phényl_7-ptéridine et sels d'acides d'addition, physiologique- ment tolérables, qui en dérivent. 7. 2,4,7-triamino-6-t-4-(2-hydroxy-3-propylaminopropoxy)- phényl7-ptéridine et sels d'acides d'addition, physiologique- ment tolérables, qui en dérivent. 8. 2,4,7-triamino-6-L74-(2-hydroxy-3-dipropylaminopropoxy)- phényl_7-ptéridine et sels d'acides d'addition, physiologique- ment tolérables, qui en dérivent. 9. 2,4,7-triamino-6-ú-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)- phényl_7-ptéridine et sels d'acides d'addition, physiologique- ment tolérables, qui en dérivent. 10. 2,4,7-triamino-6--4-(2-hydroxy-3-diisopropylaminopropoxy)- phényl_-ptéridine et sels d'acides d'addition, physiologique- ment tolérables, qui en dérivent. 11. 2,4,7-triamino-6-z4-(2-hydroxy-3-n-butylaminopropoxy)- phényl_7-ptéridine et sels d'acides d'addition, physiologique- ment tolérables, qui en dérivent. 12. 2,4,7-triamino-6-L4-(2-hydroxy-3-di-n-butylaminopropoxy)- phényl_-ptéridine et sels d'acides d'addition, physiologique- ment tolérables, qui en dérivent. 13. 2,4,7-triamino-6--4-(2-hydroxy-3-aminopropoxy)-phényl 7- ptéridine et sels d'acides d'addition, physiologiquement tolé- rables, qui en dérivent. 14. 2,4,7-triamino-6--4-(2-hydroxy-3-morpholinopropoxy)- phényl_7-ptéridine et sels d'acides d'addition, physiologique- ment tolérables, qui en dérivent. 15. 2,4,7-triamino-6--4-(2-hydroxy-3-pipéridinopropoxy)- phénylj-ptéridine et sels d'acides d'addition, physiologique- ment tolérables, qui en dérivent. 16. 2,4,7-triamino-6--4-(2-hydroxy-3-pyrrolidinylpropoxy)- phényl_j-ptéridine et sels d'acides d'addition, physiologique- ment acceptables, qui en dérivent. 17. 2,4,7-triamino-6--4-(2-hydroxy-3-N-méthyl-pipérazinyl- propoxy)-phényl_7-ptéridine et sels d'acides d'addition, physio- logiquement tolérables, qui en dérivent. 18. 2,4,7-triamino-6--4-(2-hydroxy-3-benzylaminopropoxy)- phényl7-ptéridine et sels d'acides d'addition, physiologique- 2560598 ment tolérables, qui en dérivent. 19. Procédé pour la préparation des composés ptéridiniques de formule générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir la 2,4,6-triamino-5-nitrosopyridine, sous catalyse basique, avec le cyanure de benzyle substitué de for- mule générale II NC- m d'acide d'addition. 20. Préparations pharmaceutiques, ayant en particulier une action diurétique, antikaliurétique, anti-hypertensive et cardio-protectrice, caractérisées en ce qu'elles contiennent, en tant que substance active, des composés ptéridiniques de formule générale I NH2 R AN 0- m -CH- 2-N\ (I| I OHR'2 H2N N dans laquelle R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à 1 - 6 ato- mes de carbone éventuellement substitué ou un radical benzyle, ou dans laquelle R1 et R2 forment avec l'azote et, le cas échéant, avec introduction d'un ou de deux autres hétéroatomes, un système hétérocyclique pentagonal ou hexagonal, ou dans laquelle R1 et R2 forment avec l'azote un radical -N-C = NH, ou des sels d'acides d'addition, physiologiquement H l'2 tolérables, qui dérivent de ces composés. 26 2560598 21. Préparations pharmaceutiques selon la revendication 20, caractérisées en ce qu'elles contiennent une dose journalière de 0,2 à 1000 mg de la substance active. 22. Préparations pharmaceutiques, ayant en particulier une action diurétique, antikaliurétique, anti-hypertensive et cardio- protectriceselon la revendication 20, caractérisées en ce qu'elles contiennent la substance active conjointement avec du furosémide dans un rapport en poids de 0,01 à 4: 1. 23. Préparations pharmaceutiques, ayant en particulier une action diurétique, antikaliurétique, anti-hypertensive et cardio- protectrice selon la revendication 20, caractérisées en ce qu'elles contiennent la substance active conjointement avec un antagoniste du calcium. 24. Préparations pharmaceutiques selon la revendication 23, caractérisées en ce qu'elles contiennent la substance active conjointement avec du vérapamil dans un rapport en poids de 0,01 à 10: 1. 25. Préparations pharmaceutiques, ayant en particulier une action diurétique, antikaliurétique, anti-hypertensive et cardio- protectrice selon la revendication 20, caractérisées en ce qu'elles contiennent la substance active conjointement avec un salurétique. 26. Préparations pharmaceutiques, ayant en particulier une action diurétique, antikaliurétique, anti-hypertensive et cardio- protectrice selon la revendication 25, caractérisées en ce qu'elles contiennent la substance active conjointement avec de l'hydrochlorothiazide dans un rapport en poids de 1: 1 à 0,05: 1. 27. Préparations pharmaceutiques, ayant en particulier une action diurétique, antikaliurétique, anti-hypertensive et cardio- protectrice selon la revendication 20, caractérisées en ce qu'elles contiennent la substance active conjointement avec un ^bloqueur, le cas échéant en combinaison avec un salurétique. 28. 1-(4-cyanométhylphénoxy)-3-aminopropanols-2 de formule générale II 27 2560598 27 OU7 NC-CX o/-- Oe-CH-CH>-N (II) OH dans laquelle R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle à 1 - 6 atomes de carbone, éventuellement ramifié, ou un radical benzyle, ou dans laquelle R1 et R2 forment, avec l'azote et, le cas échéant, avec introduction d'un ou de deux autres hétéroatomes, un système hétérocyclique pentagonal ou hexagonal. ?2. Procédé pour la préparation des 1-(4-cyanométhylphénoxy)- 3-aminopropanols de formule générale II selon la revendication 28, caractérisé en ce qu'on fixe par voie d'addition, à l'oxyde de 3-(4cyanométhylphénoxy)-propylène, l'amide de formule générale III R1 HN 4 (II). "-R2 dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule générale II.