Brevet FR2555582A1 — publié le 19850531

PROCEDE DE PREPARATION DE 4-(2-PHENOXYETHYL)-1,2,4-TRIAZOLONE L'invention décrit un procédé amélioré plus économique de synthèse d'un intermédiaire chimique (I) intéressant' cossate (1) destiné à être utilisé pour la fabrication de l'agent antidépresseur consistant en 2-{3-[4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl]propyl}-5-éthyl- 4-(2-phénoxyéthyl)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-one, qui est également connu sous le nom de néfazodone. ci Q xN N O néfazodone Ce produit intermédiaire, la 5-éthyl-4-(2-phénoxyéthyl)-1,2,4- triazolone, de formule I est également connu sous le nom de MJ 14814 et sa synthèse actuelle décrite dans l'exemple 5 de la demande en cours de traitement SN 06/509 266 est indiquée dans le schéma 1. Un rendement d'ensemble de 33% pour le schéma 1 est prévu à partir des calculs de rendement des étapes individuelles dans l'étape 5 de la demande en cours de traitement. Schéma 1 f f OH \étape I (1) C2H5 OH+ --------OI (1) (2) (3) 0O étape 2 OCHIO + R2H20 1).2NNH2 (5) 2) BC1 A _ étape 3 A1203 11 (4).Bam j[F ll-C-O]{avé 45[ ô A (9) EIOB I NH20 tOHEtape4B étape 5 JNC 3 5 (8) L 7) O (9) RO0 é()t tape 6 (1; Mi 14814) Comme on peut le voir sur le schéma 1, la préparation du MJ 14814 part de phénol et d'acrylate d'éthyle, matériau dangereux ayant une pression de vapeur élevée. Ce procédé a été transposé à grande échelle avec succès et maintes fois utilisé pour donner du MJ 14814 avec un rendement d'ensemble de 25 à 30% par rapport au phénol. Le MJ 14814 est transformé en néfazodone (MJ 13754) agent anti- dépresseur, de la façon décrite dans la demande en cours de traitement citée ci-dessus. Cette conversion implique la réaction du MJ 14814 avec le chlorhydrate de 1-(3-chlorophényl)-4-(3-chloropropyl)pipérazine (10) (10) La préparation du MJ 14814 par le schéma 1 implique six étapes et l'isolement de quatre intermédiaires dont deux sont des liquides néces- sitant une purification par distillation sous vide. Au contraire, le procédé amélioré décrit ci-après comprend quatre étapes qui n'implique que l'isolement de trois intermédiaires dont tous sont des solides, avec un rendement d'ensemble de 40 à 55% en MJ 14814 à par rapport au phénol. Par comparaison, la méthode de l'art antérieur représentée par le schéma 1, est un procédé plus long nécessitant plus de main-d'oeuvre et procurant du MJ 14814 avec un rendement beaucoup plus faible. Les références suivantes concerne les étapes composant le procédé actuellement décrit dans la présente. 1. Dow Technical Bulletin "Developmental 2-Ethyl-2-Oxazoline XAS-1454 Ethyloxazoline: An intermediate for Aminoethylation". Cette référence décrit la synthèse du N-(2-phénoxyéthyl)propionamide, composé intermédiaire du procédé selon l'invention. 2. W. Reid et A. Czack, Ann. 676, pp. 121-129 (1964). Cette référence enseigne la réaction des éthers d'imidoyle avec le carbazate d'éthyle pour donner des amidrazones.qui se cyclisent ensuite par chauffage ultérieur en 1,2,4-triazoles tel que ceci est décrit ci-dessous dans le schéma 2. Schéma 2 NH R R OR' + H2NN CO2R" - R N 2NHCO R" t= I R" ethyl Cependant, il n'y a pas de description de l'utilisation d'éthers d'imidoyle N-substitués qui serait nécessaire pour obtenir la triazolone N-substituee recherchée. 3. M. Pesson et coll., Bull. Soc. Chim., Fr., pp. 1367-71 (1962). Cette référence décrit une synthèse à très faible rendement (0,3%) d'une triazolone ayant la configuration de substitution recherchée par le procéde décrit ci-dessous dans le schéma 3. Schéma 3 N-Ph - 01 O + H2NHCO2Et " - - N ___ OMe_ 2Ph o Rendement 0,3% Les auteurs indiquent que les éthers d'imidoyle des amides secon- daires sont difficiles à préparer (page 1364, bas de la deuxième colon- ne). Pesson et coll. décrivent bien une préparation d'une triazolone avec la configuration de substitution recherchée mais par une synthèse, indiquée en tant que schéma 4, qui est différente de celle du procédé selon l'invention. La synthèse selon la référence commence avec un éther d'imidoyle d'un amide primaire et donne une carbéthoxyhydrazone intermé- diaire que l'on fait alors réagir avec une amine primaire. Schéma 4 Àe0C + 2CO 2Et R - --2 - R) H + 2 2 EtOH R OEt A R R o Il faut noter que le carbazate déplace la fonction imine dans le schéma 4, ce qui représente une autre caractéristique se distinguant du procédé selon la présente. Pesson et coll. indiquent également qye les thioamides sont plus réactifs que les amides et donnent des amidrazones N-substituées par réaction avec le carbazate. Cependant, lorsque le N-substituant est un alkyle, comme le nécessite le procédé selon l'invention, on n'observe pas de réaction avec le carbazate d'éthyle. Finalement, Pesson et coll. enseignent l'activation d'un thiobenzamide avec du diméthylsulfate, suivie d'une réaction avec le carbazate pour obtenir une triazolone. A nouveau, il faut remarquer qu'aucune description impliquant une activa- tion des thioamides d'acide alkylcarboxylique, préalable structurel du présent procédé. En résumé, les références 2 et 3 décrivent essentiellement des réactions de certains dérivés d'amides avec des esters de carbazate pour donner finalement des produits de triazolone mais avec des variations distinctives dans la relation structurelle avec le produit préparé par le procédé selon la présente invention. L'invention concerne un procédé de synthèse amélioré que l'on peut adapter pour la préparation à grande échelle du produit chimique inter- médiaire utile, la 5-éthyl-4-(2-phénoxyéthyl)-1,2,4-triazolone. Le procédé selon la présente invention part de phénol et de 2-éthyl-2- oxazoline, matière première bon marché et facilement disponible. Ce procédé amélioré offre l'avantage d'économiser à la fois les coûts de matières et de travail parce qu'il est plus court à mettre en oeuvre, qu'il implique moins d'isolement d'intermédiaire et procure un rendement plus élevé en produit. Le tableau suivant, schéma 5, illustre la préparation du MJ 14814 à partir de produits de départ facilement disponibles en utilisant le procédé selon l'invention. 255558 2 Schéma 5 s OH + L f 175 Etape 1 H (1) (V) (IV) Activation de l'amide Etape 2 (SOX2; He2SO4; 10. POC13; COC12; eta.) NMC ,2R E Etape 3 La eux I, chaleur III Etape 4 (I; MU 14814) rendement 40 à 55% Dans le schéma 5, R représente un alkyle en C1-C4; X représente Cl, Br ou S04; Y représente Cl, Br ou OR, et l'activation de l'amide indique la formation d'un halogénure ou d'un ester d'imidoyle réactif par traitement de l'amide avec un réactif d'activation convenable tel que SOC12, SOBr2, POC13, sulfate de dimé- thyle, phosgène, etc. L'étape 1 du schéma décrit ci-dessus implique la réaction de phénol (1) et de 2-éthyl-2-oxazoline (V) pour donner le composé intermé- diaire N-(2-phénoxyéthyl)propionamide (IV). Les produits de départ pour l'étape i sont disponibles dans le commerce. L'étape 2, qui consiste en l'activation de l'amide (IV), s'accomplit par le traitement de IV avec un réactif d'activation d'amide tel que chlorure de thionyle, bromure de thionyle, oxychlorure de phosphore, phosgène, sulfate de diméthyle et analogue, pour obtenir un halogénure ou ester d'imidoyle intermédiai- re (III). Les agents que l'on préfère sont le phosgène ou l'oxychlorure de phosphore. L'intermédiaire III n'est pas isolé mais on le fait réagir avec un carbazate d'alkyle de formule H2NNHCO2R, R = méthyle est celui que l'on préfère, dans l'étape 3, pour obtenir le nouveau précur- seur (II), de triazolone. Dans l'étape 4, le sel d'addition d'acide (II) consistant en hydrazinecarboxylate est transformé en base et cyclisé en la triazolone recherchée (1) par chauffage. Ce procédé amélioré en quatre étapes n'implique que l'isolement de deux produits intermédiaires (IV et II) en plus du composé cible, I. A titre de comparaison, le procédé appliqué jusqu'à maintenant implique six étapes et l'isolement de quatre intermédiaires dont deux sont des liquides et nécessite une purification par distillation sous vide. La manipulation réduite d'intermédiaires dans le procédé selon la présente invention réduit de façon significative les coûts de travaux impliqués par la fabrication. La synthèse de MJ 14814 telle que représentée dans le procédé amélioré est de préférence mise en oeuvre dans une série de quatre étapes allant des matières de départ les plus simple (phénol, 2-éthyl- oxazoline) au MJ 14814. Les étapes constituant le procédé sont les suivantes: (1) Addition de 2-éthyl-2-oxazoline au phénol chaud (150 ) et maintien du chauffage à environ 175 pendant encore 16 heures. L'huile est alors trempée dans l'eau pour donner le N-(2-phénoxyéthyl)propio- namide (IV) avec un rendement d'approximativement 90%. (2) Addition du phosgène ou de l'oxychlorure de phosphore à une solution de IV contenant une quantité catalytique d'imidazole dans le chlorure de méthylène pour obtenir une solution du chlorhydrate de chlorure d'imidoyle intermédiaire (III). (3) Traitement de la solution de III avec une solution d'un carbazate d'alkyle pour obtenir le chlorhydrate d'alkyle {1-[2-phénoxy- éthyl)amino]propylidène}hydrazine carboxylate (II) avec un rende- ment d'environ 75%. (4) La base libre de II, résultant du traitement de II avec un agent alcalinisant, est chauffée en solution pendant plusieurs heures pour donner I avec un rendement d'environ 75%. Description de modes de réalisation spécifiques Le procédé selon l'invention est illustré avec plus de détail par les exemples suivants orientés vers les modes de réalisation préférés des étapes du procédé décrit ci-après. Ces exemples ne doivent cependant -pas être interprêtés comme limitant en quoi que ce soit la portée de la présente invention. Dans les exemples qui vont suivre, utilisés pour illustrer les procédés précédents, les températures tout comme ci-dessus sont exprimées en degrés centigrade ( C). Les points de fusion ne sont pas corrigés. Les caractéristiques spectrales de résonance magnétique nucléaire (NMR) se rapportent à des dérivés chimiques exprimés en partie par million (ppm) et sont exprimées par rapport au tétraméthylsilane (TMS) qui sert de norme de référence. Les aires relatives reportées pour les diverses raies dans les données spectrales de H NMR correspondent au nombre d'atomes d'hydrogène d'un type fonctionnel particulier de la moiécule. La nature des raies quant à leur multiplicité est indiquée sous la forme de singulet large (bs), singulet (s), doublet (d), triplet (t), quartet (q) ou multiplet (m). Les abréviations employées sont: DMSO-d6 (deutérodiméthylsulfoxyde), CDCl3 (deutérochloroforme) et par ailleurs, elles sont conventionnelles. Les descriptions de spectre infrarouge (IR) ne comprennent que les nombres d'ondes d'absorption (cm-1) ayant une valeur d'identification de groupe fonctionnel. Les déterminations IR sont employees par utilisation de bromure de potassium (KBr) comme diluant. Les analyses élémentaires sont reportées en pourcen- tage pondéral. EXEMPLE 1 Carbazate de méthyle Un autre nom de ce produit chimique disponible dans le commerce est l'hydrazinecarboxylate de méthyle. Le carbazate de méthyle peut également être synthétisé par addition de 85% d'hydrate d'hydrazine (58,5 g, 1,00 mole) avec agitation à du carbonate de diméthyle (90,0 g, 1,00 mole) pendant un laps de temps de 10 minutes. Le mélange s'échauffe rapidement à 64 C et devient clair. La solution est agitée pendant encore 15 minutes et les produits volatils sont entrainés sous vide à C. Au refroidissement, le résidu se solidifie. On le recueille sur un filtre et apres séchage à l'air, on obtient 69,3 g (76, 9%) de solide blanc, point de fusion 69,5-71,5 C. EXEMPLE 2 N-(2-phénoxyéthyl)propionamide (IV) Du phénol (13,1 moles) est chauffé à 150 C et agité sous N2 alors que l'on ajoute de la 2-éthyl-2-oxazoline (12,2 moles) en 1 heure. Le mélange est chauffé à 175 3 C. Après 16 heures de chauffage, l'huile est refroidie à environ 140 C et on la verse ensuite dans l'eau (12 li- tres) sous agitation vigoureuse. Le mélange est agité et refroidi et, à environ 25 C, le mélange est ensemencé avec une amide cristallisée. Le produit se solidifie et ce qui surnage est décanté. Le résidu solide est agité avec 17 litres d'eau chaude (85 C). Le mélange est refroidi à C, ensemencé par l'amide et le mélange est réfrigéré. Le solide granulaire qui en résulte est recueilli sur un filtre, rincé avec plusieurs portions d'eau et on le laisse sécher à l'air. Ceci donne un rendement de 92%, (point de fusion 61,5-64 C). EXEMPLE 3 A. Chlorhydrate de méthyl {1-[2-phénoxyéthyl]amino}propylidéne hydrazine carboxylate (II) Du phosgène (57,4 g, 0,58 mole) est ajouté à une solution de N-(2-phénoxyéthyl)propionamide (IV, 112,0 g, 0,58 mole) et d'imidazole (0,4 g, 0,006 mole) dans 450 ml de chlorure de méthylène sur 1 heure, en refroidissant de telle sorte que la température ne dépasse pas 25 C. La solution réactionnelle est alors agitée à 25 pendant encore 2,5 heures. Une solution de carbazate de méthyle (52,5 g, 0,58 mole) dans 500 ml de chlorure de méthylène est agitée en présence de 25 g de tamis molécu- laire pendant 15 minutes et, ensuite la solution est filtrée. Le filtrat est ajouté sous N2 pendant un laps de temps de 0,5 heure à la solution amide/phosgêne tandis que l'on refroidit a 15 à 20 C0 Un précipité volumineux se forme et on poursuit l'agitation du mélange a 25 0C sous azote. Apres agitation pendant un total de 16 heures, on filtre le mélange pour isoler un solide. Le solide est agité dans 750 ml de chlorure de méthylène pendant 15 minutes, refriltré et ensuite séché sous vide à 65 C pendant 2 heures, ce qui donne 135 g (77%) de solide blanc, (point de fusion 150-154 C). Une recristallisation du produit dans l'isopropanol donne un produit analytiquement pur, point de fusion 157-159 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C13H19N303,HCl et on obtient les valeurs suivantes: C H N Cl - calculées.. .. 51,74 6,68 13,92 11,75 - trouvées....... 51,73 6,76 13,94 11,78 NRM (DMSO-d6): 1,15 (3,t C7,5 Hz]); 1,28 (3,t [7,5 Hz]); 2,74 (2,m); 3,66 (3, s); 3,70 (3,s); 3,81 (2,m); 4,19 (2,m); 6;98 (3,m); 7,31 (2,m); 9,67 (3, bt [6,8 Hz]); 10,04 (3,bs); 10,40 (3,bs);..DTD: ,90 (3,bs); 11,72 (3,bs). IR (KBr): 695, 755, 1250, 1270, 1500, 1585, 1600, 1670, 1745 et 2900 cm-1. Par une modification appropriée du mode opératoire (A) ci-dessus, on peut employer au lieu de phosgène du chlorure de thionyle, bromule de thionyle, sulfate de diméthyle ou d'autres agents d'activation de l'amide. On peut également utiliser un mode opératoire (B) légèrement différent. B. Méthyl {1-[2-phénoxyéthyl]amino}propylidène hydrazine carboxylate (forme basique II) De l'oxychlorure de phosphore (53,0 g, 0,346 mole) est ajouté lentement à une solution de N-(2-phénoxyéthyl)propionamide (IV, 100,0 g, 0,518 mole) dans 200 ml de chlorure de méthylène tandis que l'on agite sous azote. Cette solution est agitée pendant 4 heures, temps au bout duquel une solution (séchée sur tamis moléculaire 4A) de carbazate de méthyle (46,4 g, 0,518 mole) dans 600 ml de chlorure de méthylène est ajoutée à la solution agitée sur un laps de temps de 0,5 heure. Le mélange qui en résulte est agité et chauffé sous reflux modéré, sous atmosphère d'azote, pendant 18 heures. Le mélange est alors agité avec 1,0 litre d'eau glacée. Les couches sont séparées et les couches aqueu- ses sont extraites avec 200 ml supplémentaire de chlorure de méthylène. La couche aqueuse est rendue basique (pH 12) avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. Ceci occasionne la précipitation de la forme basique libre de II que l'on recueille par filtration, rince à l'eau et sèche à l'air, ce qui donne 75,8 g de produit, (point de fusion 97-99 C). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C13H19N303 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées...... 58,85 7,22 15,84 - trouvées....... 59,02 7,24 15,92 Lorsque cette forme de base libre de II est employée pour la transformation en I, l'étape d'alcalinisation préliminaire décrite dans l'exemple 4 (qui va suivre) est sautée. La forme basique de II est cyclisée directement par reflux modéré dans le xylène selon le mode opératoire de l'exemple 4. EXEMPLE 4 -éthyl-4-(2-phénoxyéthyl)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)one (I) Du chlorhydrate de méthyl {1-[2-phénoxyéthyl]amino}propylidène hydrazine carboxylate (II, 655,3 g, 2,17 mole) est agité vigoureusement en présence de 4,0 litres de chlorure de méthylène, 2,4 litres d'eau et 179,4 g de NaOH à 50% (2,24 moles). Les couches sont séparées et la couche organique est séchée (K2C03) et concentrée sous vide. Le résidu est agité dans 1,2 1 de xylène sous reflux modéré pendant 2,5 heures et la solution est ensuite réfrigérée. Le solide est recueilli sur un filtre, rincé avec du toluene et on laisse sécher à l'air. On obtient 89,5 g (76,9%) d'un solide cristallin blanc (point de fusion 134,5-138 C). Une purification supplémentaire peut s'accomplir de la façon suivante. Une portion de I (171,2 g, 0,73 mole) est dissoute dans une solution bouillante de 41,0 g (0,73 mole) de KOH dans 3,0 litres d'eau. La solution est traitée avec un adjuvant de filtration Célite et du charbon actif et elle est filtrée. Le filtrat est agité dans un bain de glace et l'on ajoute du HCl à 37% (61,0 ml, 0,73 mole). Le solide est recueilli sur un filtre, rincé à l'eau et séché à l'air, ce qui donne 166, 0 g (97% de récupération) de produit cristallin blanc fin, point de fusion 137,5-138 C. Bien entendu, la présente invention n'est pas limitée aux modes de réalisation mais elle est susceptible de nombreuses variantes accessi- bles à l'homme de l'art sans que l'on ne s'écarte de l'esprit de l'in- vention. 12 2555582 REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation de 5-éthyl-4-(2-phénoxyêthyl)-2H-1,2,4- triazol-3(4H)-one (I) o qui comprend les étapes consécutives de: a) réaction du phénol avec la 2-éthyl-2-oxazoline (V) (v) qui donne le N-(2phénoxyéthyl)propionamide (IV) O'NX (IV) b) activation du groupe fonctionnel amide du composé IV par réaction du composé IV avec un agent d'activation de l'amide, qui consiste, par exemple, en chlorure de thionyle, bromure de thionyle, oxy- chlorure de phosphore, phosgène ou sulfate de diméthyl, de façon à produire un halogénure ou un ester d'imidoyle intermédiaire de formule III III dans laquelle Y est de préférence un halogène ou un groupe alkoxy, et X un anion résultant de la réaction entre ledit agent d'activation de l'amide et le composé IV. 13 25'5558 2 c) réaction du produit de l'étape b), sans isolement de ce compo- sé III, avec un ester de carbazate de formule H2NNHC02R qui donne un sel d'addition d'acide d'alkyl {1-[(2-phénoxyéthyl)amine]pro- pylidène}hydrazine carboxylate (II) 5. NNHC02R dans lequel: R représente un alkyle inférieur en C1-C4; et X représente un anion correspondant généralement à l'anion de l'agent d'activation d'amide utilisé dans l'étape b); et d) conversion du composé Il en composé I au moyen d'un traitement thermique convenable du composé II sous sa forme de base libre de façon à former le composé I. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent d'activation d'amide de l'étape b) est le phosgène. 3.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent d'activation d'amide de l'étape b) est l'oxychlorure de phos- phore. 4.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le traitement thermique de l'étape d) consiste à traiter à reflux la base libre du composé II dans un solvant organique inerte convenable. 5.- Procédé de préparation d'un sel d'addition d'acide d'alkyl {1-[(2phénoxyéthyl)amine]propylidène}hydrazine carboxylate (II) 3 2YNNHCO 2R C N H.HX dans lequel: R renrésente un alkyle inférieur en C1-C4; et X représente un anion correspondant Qénéralement à l'anion de l'agent d'activation d'amide utilisé dans l'étape b). 14 25S5582 qui comprend les étapes consécutives de: a) réaction du phénol avec la 2éthyl-2-oxazoline (V) c (v) qui donne le N-(2-phénoxyéthyl)propionamide (IV) (Iv) b) activation du groupe fonctionnel amide du composé IV par réaction du composé IV avec un agent d'activation de l'amide, qui consiste, par exemple, en chlorure de thionyle, bromure de thionyle, oxy- chlorure de phosphore, phosgéne ou sulfate de diméthyl, de façon à produire un halogénure ou un ester d'imidoyle intermédiaire de formule III L- XII c) réaction du produit de l'étape b), sans isolement de ce compo- sé III, avec un ester de carbazate de formule H2NNHCO2R qui donne un sel d'addition d'acide d'alkyl {1-[(2-phénoxyéthyl)amine]pro- pylidéne}hydrazine carboxylate (II). 6.- A titre de produit industriel nouveau, le sel d'addition d'acide d'alkyl {1-E[(2-phénoxyéthyl)amine]propylidène}hydrazine carboxy- late (II) NfflC02R NH diX (II) dans lequel: R représente un alkyle inférieur en C1-C4; et X représente un anion correspondant généralement à l'anion de l'agent d'activation d'amide utilisé dans l'étape b). 7.- A titre de produit industriel nouveau le composé de formule II consistant en méthyl {l-[(2-phénoxyéthyl)amine]propylidène}hydrazine carboxylate ou son sel d'addition d'acide. 8.- A titre de produit industriel nouveau le composé de formule II consistant en chlorhydrate de méthyl {1-[(2-phénoxyethyl)amine]propyli dène}hydrazine carboxylate. 9.- A titre de produit industriel nouveau tout composé de formu- le I obtenu à l'aide du procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 10.- A titre de produit industriel nouveau tout composé de formu- le II obtenu à l'aide du procédé de préparation selon la revendica- tion 5.