Brevet FR2548673A1 — publié le 19850111

L'invention concerne des copolymères supports de relargage de produits actifs, ou plus exactement de principes chimiques actifs, tels que les médicaments et principes actifs analogues. Elle vise plus spécialement de tels copolymères supports qui présentent des propriétés hydrophiles permettant de les utiliser notamment dans la fabrication de lentilles cornéennes. L'invention permettra de ce fait de produire des lentilles cornéennes contenant des médicaments qui seront relargués pour diffuser autour de l'oeil ou pour traverser la cornée. Le relargage de principes actifs de médicaments à partir de matériaux supports n'est pas nouveau. Toutefois, on s'est surtout intéressé par le passé à des matériaux susceptibles de véhiculer le médicament jusqu'à son lieu d'action et de se détruire ensuite dans l'organisme en le libérant. A l'inverse, la présente invention s'est orientée vers la conception de matériaux où le produit actif est immobilisé provisoirement dans un polymère d'où il est relargué à l'emploi sans destruction du polymère de base, qui doit conserver l'essentiel de ses propriétés initiales. La recherche de supports de médicaments relargables à utiliser en ophtalmologie pose des problèmes spé- cifiques de cette application. Les conditions qui règnent à la surface de l'oeil sont douces, avec la présence d'une solution saline à pH sensiblement neutre, compris en pratique entre 6,5 et 7,5, et une température de l'ordre de 350 C, ce qui interdit de transposer par exemple les techniques qui sont appliquées à des médicaments administrés par voie orale et qui font appel à une hydrolyse acide par le suc gastrique. Conformément à l'invention, ces difficultés ont pu être résolues dans des polymères support s de produits actifs relargables qui se caractérisent en ce qu'ils sont essentiellement constitués par un matériau polymère hydrophile comportant une chaine polymère de base portant des fragments latéraux de liaison avec les molécules d'un composé actif dialcool fixé sur lesdits fragments par une liaison acétal formée sur ses deux fonctions alcool. Dans ces matériaux, la chaine polymère de base peut être notamment celle de tout polymère utilisé de fa çon connue dans la fabrication d'hydrogels, et en particulier d'hydrogels biocompatibles. Ainsi, les lentilles cornéennes souples sont actuellement constituées d'hydrogels acryliques, à base par exemple d'esters acryliques, acrylates ou méthacrylates, d'acrylamide ou de méthacrylamide. Il peut s'agir en particulier de polymères de méthacrylate de 2-hydroXxy-thyle légèrement réticulés (HEMA), ou de copolymères d'HEMA et de vinylpyrrolidone. L'agent de réticulation y est le plus souvent l'éthylène diméthacrylate, qui est d'ailleurs en pratique d'office présent dans les monomères de méthacrylate de 2-hydroxyéthyle avec l'acide méthacrylique. En tenant compte de ce contexte, les polymères de base intervenant dans la constitution des matériaux hydrophiles, conformément à l'invention, sont avantageusement des hydrogels acryliques, par exemple des polyacrylates, et de préférence des polyméthacrylates, notamment les polymères de méthacrylate de méthyle, les polymères de méthacrylate de glycéryle, les polymères de méthacrylate de 2-hydroxyéthyle (HEMA), leurs copolymères, les copolymères de ces méthacrylates avec l'acide méthacrylique, l'acide acrylique ou la N-vinylpyrrolidone. Les fragments latéraux greffés sur le polymère de base peuvent etre dérivés de tout monomère carbonylé comportant un groupement réactif copolymérisable avec le monomère de la chaine polymère de base. Un tel groupement peut être en particulier un radical insaturé, vinylique ou acrylique, du type ester acrylique ou méthacrylique notamment, fixé sur un radical portant par ailleurs un groupement carbonylé, aldéhydique ou cétonique, assurant lacé- talisation avec le glycol constituant le produit actif. Des résultats particulièrement avantageux ont été obtenus avec des composés comportant un radical à plus de 3 atomes de carbone, un radical aryle par exemple, entre un groupement polymérisable insaturé et le groupement carbonylé, ce radical formant, après copolymérisation, un bras espaceur entre la chai ne polymère de base et le produit actif. Il est remarquable que dans de tels copolymères selon l'invention, la fonction acétal qui fixe le produit actif puisse s'hydrolyser facilement pour libérer le glycol, y compris dans des conditions douces, à la température ordinaire et en milieu aqueux sensiblement neutre, alors même que cette fonction acétal n'est pratiquement pas hydrolysable dans le composé monomère correspondant. Comme on l'a déjà indiqué, les polymères selon l'invention sont spécialement utiles pour constituer des lentilles cornéennes supports de médicaments, donc pour recevoir en particuliér des médicaments ophtalmologiques. En permettant un relargage continu de ces substances, à vitesse contrôlée, dans la zone pré-corneenne, on évite les inconvénients des formes classiques d'administration. De ce point de vue, on sait en particulier que les instillations habituellement utilisées en thérapeutique ophtalmologique externe entrainent une administration brutale de la drogue, suivie d'une dilution rapide avec drainage par le système lacrymal. L'usage de certains principes actifs sous cette forme provoque des effets secondaires indésirables, alors que le relargage évite le surdosage. Le chloramphénicol est un médicament type auquel l'invention s'applique. C'est un antibiotique à large spectre qui est employé contre les infections extra-oculaires. L'invention permet de l'immobiliser dans le matériau d'une lentille cornéenne, par une fixation chimique provisoire. Il est libéré ensuite progressivement, directement sur la cornée du porteur, sous une forme qui lui conserve toute son activité. La lentille elle-meme reste intacte. Les propriétés optiques, physiques, la perméabilité à l'oxygène, les caractéristiques de souplesse et hydrophilité, ne sont pas sensiblement modifiées par la drogue ou son mode de fixation sur le polymère, ni lors du départ de la drogue. Les mêmes particularités se retrouvent avec tout autre produit actif présentant deux fonctions alcool susceptibles d'entrer ensemble dans la formation d'un acétal, soit en particulier les médicaments constitués par des composés diol-1,2 ou diol-1,3. L'activité des produits pouvant ainsi être fixés dans les matériaux de l'invention n'est d'ailleurs même pas nécessairement celle d'un médicament, mais parmi les médicaments, on peut citer notamment la dopamine, le prendérol, la terramycine, la triamcinolone, la prednisolone. Les deux derniers sont connus pour présenter une utilité en ophtalmologie comme le chloramphénicol. Les polymères de l'invention peuvent être préparés par toute méthode connue de la chimie organique. On peut notamment faire appel aux réactions de polyaddition ou de polymérisation que l'on peut provoquer entre d'une part la chaine polymère de base; ou le ou les monomères destinés à former cette chaine, et d'autre part un composé ou-monomere destiné à former les fragments latéraux, ce dernier portant l'acétal du composé actif à l'extrémité du radical du bras espaceur. Il est apparu souvent tout particulièrement avan tageux de procéder par copolymérisation à partir d'un mélange comprenant les constituants de la chaine de base et un monomère insaturé, tel qu'un ester acrylique Wcrylate ou méthacrylate), portant l'acétal du diol actif.Toutefois l'invention s'étend à tout autre procédé permettant de conduire au matériau polymère de l'invention en utilisant des réactions en elles-mêmes classiques. L'invention sera maintenant plus complètement décrite dans le cadre d'exemples particuliers de mise en oeuvre qui ne sont nullement limitatifs. EXEMPLE 1 I.a. PréDaration d'un acétal de çhlora,mDhénicol Dans un erlenmeyer bouché rodé, équipé d'un barreau magnétique, on introduit 10 g de chloramphénicol et 11 g d'hydroxy-3 benzaldehyde. On fait dissoudre les produits dans 40 ml du tétrahydrofuranne fraichement distillé sur sodium. On ajou te 30 g de tamis moléculaire 4 A et 1 g de résine Amberlyst 15 (marque commerciale de Rohm et Havas) On assure une agitation lente du mélange pendant 24 h. Après disparition du chloramphénicol, vérifiée par chromatographie sur couche mince (acétate d'éthyle 50/hexane 50), on filtre la solution. On rince le tamis au solvant. On évapore alors les solutions. il reste une huile soluble dans l'éthanol qui, après purification, conduit à un solide blanc présentant un point de fusion de 248 C. On obtient 21,6 g de ce produit (rendement 82 %). Sa caractérisation est établie par résonance magnétique nucléaire (RMN) et spectrométrie infra-rouge. il répond à l'analyse de l'acétal D(-) thréo dichloroacétamido-5 m-hydroxyphényl-2 p-nitrophényl-4 dioxa-1,3 cyclohexane, soit calculé : C : 50,58% H : 3,75% N : 6,56% C1 : 16,63% trouvé : C : 50,05% H : 4,132 N : 6,12% C1 : 13,92% I.b. Préparation d'un dérivé insaturé de 1'acétal Dans un ballon équipé d'un réfrigérant, d'une ampoule à brome et d'un barreau magnétique, on fait dissoudre 0,012 mole de l'acétal de l'hydroxy-3 benzaldéhyde avec le chloramphénicol préparé ci-dessus (5 g) dans 150 ml de tétrahydrofuranne (THF) fraichement distillé. On ajoute 0,017 mole (2,35 ml) de triéthylamine. Dans le mélange refroidi sur bain de glace, on verse goutte à goutte, sous agitation, une solution de chlorure de méthacryloyle (0,011 mole) dans du THF (50 ml). On maintient l'agitation jusqu'àdisparition de l'acétal soit pendant 5 h. On filtre le chlorhydrate de triéthylamine formé et on évapore la solution sans chauffer. fl apparait un solide blanc qui est séparé et séché sous vide. Ce produit est le méthacrylate de l'acétal hydroxylé de départ, soit le D(-) thréo dichloroacétamido-5 m-méthacryloxy phényl-2 p-nitrophényl-4 dioxa-1,3-cyclohexane I1 présente un point de fusion de 69 OC, I1 est caractérisé par son spectre RMN et son spectre infra-rouge. La micro-analyse est en bon accord avec la théorie calculé : C : 53,33% H : 4,04% N : 5,65% C1 : 14,34% trouvé : C : 53,71% H : 4,13% N : 5,57% C1 : 14,35% EXEMPLE 2 Le produit obtenu à l'issu des opérations de l'exemple précédent, ou K H-3 B Chl, est utilisé comme comomère avec le méthacrylate de 2-hydroxyéthyle dans la formation d'un hydrogel transparent pour la fabrication de lentilles cornéennes. La polymérisation est effectuée en masse à partir d'un mélange comprenant Monomère de base : HEMA : 10,4 g Acétal insaturé : MH-3BChl. : 0,8 g Catalyseur : azo-bis-isobutyronitrile TAIN) : 6,5 mg Réticulant : diméthacrylate d'éthylèneglycol (DEMG) : 0,30 g Le cycle de polymérisation est en lui-même classique. 11 comprend un chauffage à 40 aC pendant 40 h, puis à 50 C pendant 24 h, à la suite de quoi on élève progressivement la température jusqu'à 90 OC en un temps de 12 heures. On obtient un copolymère dans lequel la proportion de chloramphénicol est de 7 % en poids par rapport à l'ensemble des constituants. On renouvelle l'expérience en modifiant la quantité d'acétal insaturé de chloramphénicol incorporée dans le mélange et en opérant pour le reste dans les mêmes conditions que ce qui précède. On utilise par exemple 0,2 g, 0,4 g, 0,6 g, 1 g, 2 g de Mw3BChl. En faisant varier ainsi la proportion d'acétal de chloramphénicol (ici un méthacrylate), de 0,5 x à 10 t en poids, par rapport au poids total des constituants du mélange à polymériser, on prépare des matériaux polymères hydrophiles dans lesquels la proportion de produit actif varie approximativement de 3,6 à 16 % en moles, par rapport au total de motifs monomères dans le polymère. EXEMPLE 3 En suivant la procédure exposée dans l'exemple 1, mais en remplaçant l'hydroxy-3 benzaldéhyde par l'hydroxy-4 benzaldéhyde, on prépare d'abord l'acétal de chloramphénicol de l'hydroxy-4 benzaldéhyde, que l'on obtient ssus forme d'une poudre blanche fondant à 85 OC. Par réaction avec le chlorure de méthacryloyle, on prépare ensuite le dérivé insaturé constitué par l'ester méthacrylique MH-4 BChl, homologue para-méthacryloxy du MH-3 B Chl obtenu en fin de l'exemple 1. Ce composé est utilisé comme comonomère dans la préparation d'hydrogels d'HEMA comme dans l'exemple 2. EXEMPLE 4 On utilise une solution dans le THF de l'bydroxy-3 benzaldéhyde acétalisé par le chloramphénicol préparé selon le paragraphe I.a de l'exemple 1, que l'on fait réagir avec un chlorure d'acide insaturé conformément au paragraphe I.b de ce meme exemple, mais en remplaçant le chlorure de méthacryloyle par le chlorure d'acryloyle. On obtient l'homologue méta-acryloxy du MH-3BChl. I1 présente une fusion pâteuse à 730C. Ce composé est utilisé comme comonomère dans la préparation d'hydrogels d'HEMA comme dans l'exemple 2. EXEMPLE 5 En suivant la procédure exposée dans l'exemple 2 et en utilisant le méthacrylate d'acétal de chloramphénicol préparé dans l'exemple 1, on fabrique des barreaux en copolymère d'HEMA réticulé avec 5 X en poids de DEMG et de ce méthacrylate, contenant 1 % en moles d'acétal de chloramphénicol. On fabrique de la même manière des barreaux en un terpolymère, comprenant en outre de l'acide acrylique (AA) dans la proportion de 5 X en moles. Les compositions utilisées sont les suivantes Copolymère Terpolymère HEMA ml 10 10 MH-3BChl g 0,39 0,41 AA ml - 0,27 DEMG ml 0,5 0,5 AIBN mg 6 6 Des échantillons sont préparés sous forme de rouelles de 1 mm d'épaisseur et 15 mm de diamètre, découpées dans les barreaux d" copolymère et terpolymere ci-dessus. Ils sont utilisés pour effectuer des antibiogrammes comme décrit ci-après. L'efficacité bactériostatique est testée sur gélose lactosée (pH 6,8-6,9), ensemencée en nappe avec une souche d'Escherichia Coli sensible au chloramphénicol. Déposés sur la glose sous forme de disques non hydratés, les échantillons atteignent rapidement leur gonflement à l'équilibre (diamètre : 19 mm). Ils sont quotidiennement replacés sur une nouvelle culture. Tous les jours, l'activité bactériostatique est évaluée par la largeur de la couronne d'inhibition entre le front de la culture et le bord du disque, après 24 h d'incubation à 35 OC. Les résultats sont indiqués ci-après Largeur de la couronne (mm) Copolymère Terpolymère Copolymere Terpolymere ler jour 4 11,5 2ème jour 7 8,5 3ème jour 3,5 5,5 4ème jour 3 3 Sème jour 7 3,5 6ème jour 6 4 7ème jour 4 2 On voit apparaitre que la présence contrôlable d'un comonomère acide permet de régler la vitesse de relargage du médicament. A titre de comparaison, on a effectué des antibiogrammes sur les composés non polymérisés, déposés sur la culture sous forme de disques de papier filtre imbibé, dosés à 30 microgramme de chloramphénicol, l'activité bac teriostatique étant évaluée par le diamètre d'inhibition après 24 heures d'incubation à 35"C. On a obtenu les résultats suivants Diamètre d'inhibition (mm) à pH 6,8-6,9 à i: 7,2-7,4 Témoin chloramphénicol 25 25 Acétal d'hydroxy-3 benzaldéhyde o 0 Méthacrylate MH-3BChl o 0 Le composé fixant le chloramphénicol est donc inactif à l'état monomère. On a mesuré d'autre part le taux de gonflement à l'eau des hydrogels préparés dans cet exemple. Le taux de gonflement du copolymère HEMA / MH-3BChl est de 32,5 X et celui du terpolymère HEMA / AA / MH-3BChl de 27,6 %, contre 37 % pour le polyHEMA. EXEMPLE 6 On prépare un hydrogel à base de copolymère de méthacrylate d'hydroxyéthyle et de méthacrylate de glycé- ryle, porteur de chloramphénicol. On opère comme décrit ci-dessus, par copolymérisation d'un mélange comprenant HEMA 5g Méthacrylate de glycéryle 6 g MH-3BChl 0,8 g DEMG 0,3 g AIBN (catalyseur) 6 mg EXEMPLE 7 En procédant comme dans les exemples précédents, on prépare des hydrogels porteurs de triamcinolone, fixée sur une chaine de polyméthacrylates par le benzaldébyde acétalisé par la triamcinolone. EXEMPLE 8 On prépare des hydrogels selon l'invention constitués par des terpolymeres HEMA / AA / MH-3BChl analogues à ceux qui ont été étudiés dans l'exemple 6, mais en faisant varier la proportion d'acide acrylique entre 5 et 20 %, en moles par rapport au nombre total de moles de monomères. Naturellement, l'invention n'est en rien limite aux précisions qui ont été données dans le cadre de la description des exemples de mise en oeuvre qui précèdent. REVENDICATIONS 1. Polymères supports de produits actifs relargables caractérisés en ce qu'ils sont essentiellement constitués par un matériau polymère hydrophile comportant une chaine polymère de base portant des fragments latéraux de liaison avec les molécules d'un composé actif dialcool fixé sur lesdits fragments par une liaison acétal formée sur ses deux fonctions alcool. 2. Polymères selon la revendication 1 caractérisés en ce que la chaine polymère de base est celle d'un hydrogel acrylique. 3. Polymères selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que les fragments latéraux sont dérivés d'un monomère carbonylé comportant un groupement copo lymérisable avec le monomère de la-chaine polymère de base. 4. Polymères selon la revendication 1, 2 et 3 caractérisés en ce que lesdits fragments renferment un radical aryle entre un groupement greffé sur la chaine polymère de base et une molécule du produit actif. 5. Polymères selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisésen ce que les fragments latéraux sont dérivés d'un acétal du produit actif comportant un radical insaturé, notamment de type vinylique ou acrylique. 6. Polymères selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisés en ce que la chaine polymère de base est un polyméthacrylate ou un copolymère de méthacrylate 7. Polymères selon la revendication 6 caractérisés en ce que la chaine polymère de base est un polymère ou copolymère de méthacrylate de 2-hydroxyéthyle et/ou méthacrylate de glycéryle. 8. Polymères selon la revendication 6 ou 7 caractérisés en ce que la chaine polymère de base est un copolymère d'ester méthacrylique et d'acide acrylique. 9. Polymères selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisés en ce que le produit actif est le chloramphénicol. 10. Procédé de préparation de polymères supports de produits actifs relargables selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 caractérisés en ce qu'il consiste à copolymériser le ou les monomères de la chaine polymère de base avec un monomère insaturé auquel un composé actif dialcool est fixé par une liaison acétal formée sur ses deux fonctions alcool.