Brevet FR2559764A1 — publié le 19850823

Nouveaux carbonates " -chlorés, leur procédé de fabrication et leur application à la protection des fonctions amine des amino-acides L'invention concerne de nouveaux carbonates "-chlorés, leur procédé de fabrication et leur application à la protection des fonctions amine des amino-acides. Les carbonates sont des composés très appréciés, qui sont utilisés dans des domaines très variés par exemple comme solvants, plasti- fiants, lubrifiants, agents de transestérification ou intermédiaires dans la fabrication de médicaments ou de produits pour l'agriculture. Pour réaliser certaines synthèses dans lesquelles interviennent les amino-acides, il est nécessaire de protéger temporairement la fonc- tion amine de ces acides. Cette fonction amine est très souvent bloquée par transformation en fonction carbamate qui permet d'éviter le phénomène de racémisation lors du couplage et elle est facilement scindée, par exemple par acidolyse, hydrogénolyse ou tout autre méthode connue (E. Schrader et K.LIbke, 'The Peptides", tome 1, page 39, Academic Press, New-York - Londres 1965). Les groupements les plus utilisés à cet effet sont: - le benzyloxycarbonyl (Z), - le tertiobutyloxycarbonyl (BOC), - le fluorénylméthyloxycarbonyl (FMOC), - le trichloroéthyloxycarbonyl (TROC) - le vinyloxycarbonyl (VOC). Le groupement tertiobutyloxycarbonyl (BOC) est particulièrement apprécié. L'introduction de ces groupements protecteurs s'effectue générale- ment par action du chloroformiate correspondant sur la fonction amine. Cependant les chloroformiates ne sont pas toujours utilisables. Certains sont peu stables ou difficiles à manipuler. C'est le cas par exemple du chloroformiate de p-méthoxybenzyle, de furfuryle ou de tertiobutyle. Ce dernier, par exemple, même préparé in situ ne donne pas satisfaction du fait de la formation d'urées en présence d'un excès de phosgène. D'autres agents de carbamatation ont été proposés tel que: - les azides des différents groupes protecteurs. Leur synthèse s'effectue en plusieurs étapes et est délicate. Ils peuvent se décomposer de façon explosive, comme l'azide de BOC - les fluorures de BOC, de p-méthoxybenzyle ou de furfuryle mais leur préparation est difficile parce qu'elle impose le recours à des matières premières telles que ClCOF ou BrCOF, non commerciales, gui doivent gtre manipulées avec précaution; - quelques essais ont été effectués avec des carbonates très particuliers tels que les carbonates mixtes des groupes protecteurs et de p-nitrophényle mais ils ne réagissent pas avec tous les acides aminés. Il se forme un alcool ou un phénol qui est très souvent difficile à éliminer et la réaction est réversible; - des dicarbonates des groupes protecteurs. Leur synthèse est délicate et couteuse. De plus, un reste protecteur est perdu; - les carbonates d'oxime, d'hydroxysuccinimide, d'énol ou de S- diméthylpyrimidyle qui sont également difficile à préparer et nécessitent des matières premières couteuses. Il existe par conséquent depuis de nombreuses années un besoin non satisfait de composés nouveaux, faciles à fabriquer avec de bons rendements, stablesqui pourront être utilisés pour fixer sans dif- ficulté les groupes protecteurs les plus intéressants sur la fonc- tion amine des amino-acides et qui ne présentent pas les inconvé- nients des composés précités. Selon l'invention les nouveaux carbonates i-chlorés ont pour for- mule générale R1 - 0 - C - 0 - CH - CX Il I 3 0 C dans laquelle X représente un atome de fluor, de chlore ou de brome et R est différent du groupe - CH - CC3 et représente: Cl - un radical aliphatique, araliphatique, primaire, secondaire ou tertiaire, cycloaliphatique ou hétérocyclique; chacun pouvant être substitué ou non, saturé ou non et comporter un ou plusieurs hétéroatomes. - un radical aromatique substitué ou non. De préférence X représente le chlore et R1 est un radical alipha- tique en C à C20 ou araliphatique en C7 à C20 saturé ou insaturé qui peut contenir des substituants très variés par exemple des atomes d'halogène, de silicium, des groupes hétérocycliques. En particulier R représente tous les groupements habituellement utilisés pour protéger, sous forme de carbamates, la fonction amine des amino-acides tel que le tertiobutyle, le paranitrobenzyle, le 9- fluorénylméthyle, le trichloroéthyle, le triméthylsilyléthyle. Selon l'invention les nouveaux carbonates 0 -chlorés sont préparés par réaction d'un composé hydroxylé de formule R1OH sur un chloro- formiate 0 -chloré de formule: CX - CH - 0 - C- Cl 3 Ol X et R1 ayant les significations précédentes, dans un milieu solvant à une température de 10 à +25 C en présence d'un agent accepteur d'acide que l'on ajoute a la suite des deux réactifs. Il se produit la réaction suivante: R OH + Ci - C - O - CH - CX R - O - C - O CH -CX + HC1 i 1 3 l 3 O Cl O Le milieu solvant est constitué d'un ou de plusieurs solvants inertes vis-à-vis des réactifs. On choisit de préférence les solvants ali- phatiques chlorés par exemple le dichlorométhane, le dichloroéthane, les éthers cycliques ou non, les cétones telles que l'acétone ou la butanone-2, les nitriles, les esters. L'agent accepteur d'acide est une base organique ou minérale. De préférence on utilise la pyridine ou la triéthylamine. On ajoute l'agent accepteur d'acideà la suite des deux composants réactifs, et de préférence goutte à goutte. La température est de préférence comprise entre -5 et +5 . On peut à la fin de la réaction porter le mélange pendant quelques minutes à quelques heures à la température ambiante. Les chloroformiates c-chlorés eux-m9mes peuvent être préparés par chloration des chloroformiates ou de préférence par phosgénation des aldéhydes correspondants comme décrit dans la demande européenne n 40153. Les composés de départ et l'accepteur d'acide sont généralement introduits en quantité stoechiométrique. On peut utiliser un excès de l'alcool. Le carbonate obtenu est facilement isolé par les méthodes usuelles. Les carbonates de l'invention n'ont jamais été jusqu'à présent dé- crits dans la littérature. La présence dans leur structure d'un groupement CXi-CH - leur donne une grande originalité et des pro- Cl priétés très spécifiques qui les rendent très utiles comme inter- médiaires de synthèse. L'invention concerne en particulier une application des nouveaux carbonates i-chlorés. Dans cette application les nouveaux carbonates 9 -chlorés précédem- ment décrits sont utilisés pour protéger la fonction amine des aminoacides. Plus précisément ils sont mis à réagir, dans un milieu solvant en présence d'un agent de fixation d'acide et à une température com- prise entre -5 et 100 C avec un acide amino et/ou imino carboxy- lique comportant au moins un atome d'hydrogène sur le groupe amino ou imino, de formule NH - R3 - COOH dans laquelle R et R indépen- R damment ou reliés représentent les radicaux habituels des amino- acides. La réaction peut s'écrire: R1 0 - C - O - CH - CX + H- N - R3 COOH CX3+H-N R3COOH A 8 3 14 O Cl R R1 3 -- > R - - C - N - R3 - COOH + CX CHO + HCl Il 14 3 0O R Cette réaction est surprenante, il y a en effet élimination de HCl non pas avec fixation du reste aminé sur le carbone porteur du chlore pour former: R1 - - C - -C- CH - CX + HCl 0 NR- R - COOH comme on pouvait normalement s'y attendre et comme c'est le cas par exemple lors de la réaction d'un o(-chloré sur un acide: R' - CH - O - C - O - R" + R"'COOH -0 R'- CH - O - C O - R" CIl Il 0 - C - R"' fi (ASTRA - Brevet FR 2 201870) O Au contraire les nouveaux composés 0chlorés se coupent, le reste R1 - O - C - se fixe sur l'azote de l'aminoacide et il se forme tl 1 'aldéhyde CX3CHO. Comme amino-acides ou imino-acides carboxyliques de départ on peut utiliser tous les composés naturels ou synthétiques, optiquement actifs ou non, ou racémiques qui contiennent encore au moins un atome d'hydrogène fixé sur le groupe amino ou imino. Le radical R3 ou R4 peut contenir des groupes fonctionnels telsque amino, imino, mercapto, hydroxyle ou carboxyle, bloqués ou non. 4 3 Le radical R représente généralement un atome d'hydrogène et R3, un radical aliphatique en C1 a C20 ou araliphatique en C7 A C20, substitué ou non, saturé ou non. L'hétérocycle formé par R et R4 et l'atome d'azote peut avoir de 4 à 6 chaînons, il peut être saturé ou insaturé, substitué ou non, condensé ou non à d'autres cycles par exemple aromatiques. L'acide peut gtre sous forme d'un de ses dérivés par exemple un ester ou un amide. L'invention s'applique le plus souvent à des alpha amino-acides mais des bêta, gamma, et delta amino-acides peuvent également être uti- lisés. Le groupe carboxylique peut aussi être remplacé par un groupe sul- fonique ou phosphorique. A titre d'exemple d'amino-acides, on peut citer la L-phénylalanine, la Lproline, la glycine, la L-tyrosine, la L-sérine, l'acide L- aspartique, le glycinate d'éthyle, la phénylglycine. Comme carbonates "o(-chlorés on utilise de préférence ceux dans les- quels X est le chlore et le radical R1, un des groupes protecteurs les plus couramment utilisés pour acyler la fonction amine, par exemple les carbonates de tétrachloro-l,2,2,2 éthyle et de trichlo- ro-2',2',2' éthyle, de 9-fluorényl méthyle, de paranitrobenzyle ou de 2triméthylsilyl éthyle. Ces carbonates sont notamment très appréciés dans le cas d'hydroxy amino-acides non protégés tel que la L-sérine ou la Ltyrosine. Le carbonate de tétrachloro-l,2,2,2 éthyle et de tertiobutyle est particulièrement intéressant. La présence d'un agent de fixation d'acide est nécessaire pour éliminer l'acide chlorhydrique qui se forme au cours de la réaction. Ce peut être une base organique ou minérale. Parmi les bases préférées on peut citer l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate ou le bicarbonate de sodium ou de potassium, l'oxyde de magnésium qui sont généralement mis en oeuvre sous forme de solution aqueuse, les amines tertiaires, par exemple, la pyridine et la triéthylamine. On introduit le plus souvent la substance basique en excès, de préférence de l'ordre de 1,1 à 3 équivalents par fonction amine à protéger. Il peut être avantageux de maintenir le PH constant durant toute la réaction à l'aide d'appareils classiques. Le milieu solvant peut être constitué d'un ou de plusieurs solvants inertes vis-à-vis des réactifs. Comme solvant organique on choisit de préférence des solvants aliphatiques chlorés tels que le dichlo- rométhane ou le dichloro-1,2 éthane, les éthers cycliques ou non, par exemple, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, l'acétone, la pyridine, l'acétonitrile, le diméthylformamide, les alcools tels que l'éthanol ou le tertiobutanol. L'eau peut également être utilisée seule ou en mélange avec les solvants précités. Le mélange dioxanne- eau 1/1 est particulièrement apprécié. La température de réaction dépend de la nature du solvant, de la réactivité des composés de départ ainsi que des autres conditions de la réaction. Elle est de préférence comprise entre O -et 30 C. La pression atmosphérique est la pression la plus couramment uti- lisée. Le temps de réaction est variable. Il est généralement com- pris entre 0,5 et 36 heuresle plus souvent entre 2 et 6 heures. Les composés de départ peuvent être ajoutés en quantité stoechio- métrique. Le plus souvent on préfère utiliser un excès d'un des réactifs. L'ordre d'introduction des réactifs n'est pas une caractéristique fondamentale de l'invention. Généralement on additionne le carbonate "-chloré & la suite de l'acide aminé. Les amino-acides bloqués peuvent être facilement récupérés et isolés sous forme cristallisée éventuellement en les transformant en sel d'ammonium, par exemple en sel de dicyclohexylammonium. Grâce aux nouveaux carbonates "-chlorés de l'invention obtenus à partir de matières premières disponibles, et par un procédé simple, on peut effectuer le blocage sous forme de carbamates de la fonction amine d'amino-acides très variés par tous les groupes protecteurs connus. Jusqu'à présent cela était soit impossible, soit très dif- ficile à réaliser. Les rendements sont très élevés. Les conditions de réaction sont douces et il ne se produit pas de racémisation. Sur les amino-acides ainsi protégés on peut effectuer toutes les opérations de couplage souhaité de la fonction acide, classiques en synthèse peptidique (cf. par exemple, E. Gross & J. Meienhofer Eds, "The peptides. Analysis, synthesis, biology" Academic Press, New- York & London - Vol. 3 - 1980). Les dérivés des amino-acides sont très utilisés pour la fabrication de produits alimentaires et pharmaceutiques. Par exemple on peut citer la synthèse de 1'ASPARTAM (cf. Tetrahedron, Vol. 39 n0 24, p. 4121 à 4126 - 1983. B. YDE & AI). L'invention est illustrée par les exemples qui suivent. Exemple 1 Synthèse du carbonate de tétrachloro-l,2,2,2 éthyle et de tertio- butyle On ajoute en une seule fois 9,9 g (0,04 mole) de chloroformiate de tétrachloro-1,2,2,2 éthyle à une solution de tertiobutanol (3 g; 0,04 mole) dans le dichlorométhane (50 ml). On refroidit à 0"C et on ajoute goutte à goutte 3,2 g (0,04 mole) de pyridine. On agite 4 heures à température ambiante. On ajoute alors 20 ml d'eau glacée, on sépare la phase organique et on lave avec 20 ml d'eau glacée. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On obtient 11,3 g d'un solide blanc (rendement: 99%) que l'on recristallise dans l'éther de pétrole (rendement 87%; Pt F: 70"C), et l'on obtient 9,9 g du carbonate purifiée. Pt Eb: 96"C/ 866 Pa(6,5 mm Hg) IR 4CO = 1770 cm RMN H1 (CDC13, TMS): 1,5 (s, CH3) 6,7(s, CH) Exemple 2 Préparation de la tertiobutyloxycarbonyl-L-phénylalanine CH3 /CH2 CH3- C - 0 - C - NH - CH I \ COH CH3 A une solution de L-phénylalanine (1,65 g; 10 mmole) dans le dioxanne aqueux (1: 1; 30 ml). On ajoute 4,2 ml (30 mmoles) de tri6thylamine et on agite jusqu'à dissolution (environ 10 mn). On ajoute alors 2,85 g (10 mmoles) de carbonate de tertiobutyle et de tétrachloro- 1,2,2,2 éthyle et on agite 6 heures à 20 C. On ajoute alors 50 ml d'eau et on extrait avec 2 x 20 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est acidifiée (pH 2-3) avec HCl N puis extraite avec 3 x 30 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec une solution saturée de NaCl, séché sur MgSO4 et évaporé. Le produit obtenu est cristallisé dans l'acétate d'éthyle et l'éther de pétrole. On obtient 2,1 g du carbamate attendu (rendement 79%); Pt F - 85-87 C; Pt FLitt = 86-880C, pouvoir rotatoire [0J 3= + 28 (c 1,5 EtoH); [] =Litt + 24,7 (c 1,5 EtOH) Exemple 3 Préparation de la tertiobutyloxycarbonyl-L-proline On opère comme dans l'exemple 2. A partir de 1,15 g (10 mmoles) de L-proline, on obtient 1,95 g (rendement 91%) du carbamate attendu. Pt F = 130-131 C; Pt FLitt = 132-133 C. II'ô= -60 (c 2,0 AcOH) Litt 60,2 (c 2,0 AcOH) Litt Exemple 4 Preéparation de la tertiobutyloxycarbonyl-glycine (BOC-Gly) On opère comme dans l'exemple 2. A partir de 0,75 g (10 mmoles) de glycine, on obtient 1,5 g (rendement 86%) du carbamate attendu. Pt F = 80-85 C; Pt FLitt = 86-88oC Exemple 5 Préparation de BOC-Gly à PH controlé On dissout 5,6 g (D,075 mole) de glycine dans 150 ml de dioxanne aqueux (50%) et on ajuste le PH avec de la soude 4N. On ajoute en une fois 23,6 g (0,083 mole) du carbonate de tétrachloro-1,2,2,2 éthyle et de tertiobutyle et on maintient le PH constant par addition de soude 4N. Lorsque la réaction est terminée on rajoute environ ml d'eau puis on lave la phase aqueuse avec 2 fois 100 ml d'éther éthylique. On acidifie alors la phase aqueuse à PH3 avec HCl 6N et on extrait avec 3 fois 200 ml d'acétate d'éthyle {AcOEt). Après séchage et évaporation du solvant, on cristallise dans AcOEt/Ether de pétrole (40-70 C). On obtient le BOC-glycine qui fond à 85-87 C. : PH: durée: soude consommée: rendement isolé: ::::: : 10 5 h: 2 eq: 45% *9 20 h 2 eq 71,4% : 8: 30 h: eq: 31%: Exemple 6 Préparation de la tertiobutoxycarbonyl-L-tyrosine On dissout 1,81 g (10 mmole) de tyrosine dans 20 ml de dioxanne aqueux (1: 1) par addition de 1, 4 ml (10 mmoles) de triéthylamine et 15 mmoles de soude. On ajoute alors 2,85 g (10 mmoles) de car- bonate de tertiobutyle et de tétrachloro-1,2,2,2 éthyle, et on agite 6 heures à 20C. On opère ensuite comme dans l'exemple 2. Le produit obtenu est cristallisé sous forme de sel de dicyclohexyl- ammonium. On obtient 3,8 g (rendement 82%). Pt F = 206C; Pt F Litt= 212C. Exemple 7 Préparation de la tertiobutoxycarbonyl-L-serine On opère comme dans l'exemple 2, la durée de la réaction étant de 24 heures au lieu de 6 heures. A partir de 1,05 g (10 mmoles) de L- Serine on obtient 3,1 g (rendement 78%) du carbamate souhaité sous forme de sel de dicyclohexyl ammonium. Pt F = 139 - 140C; Pt FLit t = 140 -142C [On -= +8 (c 2,8 MeOH); deLt+13 (c = 3,0 MeOH) P =13- 4C;P Lt=35 1t Exemple 8 Préparation de l'acide tertiobutoxycarbonyl-L-aspartigue On opère comme dans l'exemple précédent mais on utilise 3 équiva- lents de triéthylamine au lieu de 1,5 équivalents. A partir de 1,33 g (10 mmoles) d'acide L-aspartique, on obtient 1,4 g (rendement 60%) de l'acide attendu. Pt F = 116 - 118 C; Pt FLitt = 114 - 116 C. L[7] = -5(c 1,0 MeOH) [ Litt -6,2(c 1,0 MeOH) Exemple 9 Préparation du carbonate de 1,2,2,2-tétrachloroéthyle et 9-fluoré- nylméthyle. - CH - 0 - C - 0 - CH-C 2 3 0 ci Q On ajoute en une seule fois 6.7 g (0,027 mole) de chloroformiate de 1,2,2, 2 tétrachloroéthyle à une solution de 9-fluorénylméthanol (4,9 g; 0,025 mole) dans 50 ml de dichlorométhane. On refroidit à 00C et on ajoute goutte à goutte 2,2 ml de pyridine. On agite 4 heures à 00C. On ajoute alors 50 ml de dichlorométhane et on lave la phase organique avec 2 fois 50 ml d'eau glacée. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On cristallise le résidu dans l'hexane, on obtient 9,3 g du carbonate attendu (rende- ment 98%); Pt F = 98-1000C I R: C = 0 1750 cmi1 RMN Hi: (CDCl3, TMS) 4,5 ppm CH2 - 0; 6,75 ppm CH Cl o Exemple 10 Préparation de la 9-fluorénylméthyloxycarbonyl-L-phénylalanine & 2 o-CH H2 - 0 C - NH - CH t>O COOH On dissout 0,83 g de L-phenylalanine (5 mmoles) dans le dioxanne aqueux (1:2; 12 ml) contenant 1,4 ml de triéthylamine (10 mmoles). On refroidit à 0 C et on ajoute en une fois 2,05 g (5 mmoles) du carbonate précédent dissout dans 4 ml de dioxanne. Après 2 heures à 0 C on ajoute 20 ml d'eau et on extrait avec 2 fois 20 ml d'éther. On acidifie alors la phase aqueuse (PH-2-3) avec HCl 6N et on extrait avec 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur MgSO4 et on évapore. Le produit obtenu cristallise dans l'acétate d'éthyle et l'éther de pétrole, on obtient 1,44 g du dérivé attendu (rendement %). Pt F = 178- 179 C Pt FLitt = 178-179 C (Litt: L-Lapatsanis et al. Synthesis (1983) 671). Exemple 11 - Préparation de la 9-fluorénylméthyloxycarbonyl (L)-Proline (FMOC- Pro). CH - 0 - C - N 2 i CO2H On procède comme à l'exemple 10. A partir de 0,58 g (5 mmoles) de L- Proline on obtient 1,4 g (rendement 83%) de FMOC-L-Proline Pt F = 112113 C (Pt FLitt = 116-117oC) Exemple 12 Préparation de la 9-fluorénylméthyloxycarbonyl-L-serine. o CH - OH H - O - C - NH - CH C2H C > nO Co2H On procède comme à l'exemple 10. mais la réaction est poursuivie 24 heures à 20 C. A partir de 0,53 g (5 mmoles) de L-Serine on obtient 1,32 g (rendement 81%) de FMOC-(L)-Serine, PtF = 73-75 C. Après recristallisation PtF = 83-86 C (PtFLitt = 86-88 C) Exemple 13 Préparation du carbonate de trichloro-2,2,2 éthyle et de tétrachlo- ro-1',2',2',2' éthyle. Cl3C - CH2 - 0 - C - 0 - CH - CC13 0 Ci On procède comme dans l'exemple 1. A partir de 14,9 g de trichloro- éthanol (0,1 mole) on obtient 24,1 g (rendement 67%) du carbonate attendu. Pt Eb = 108 C/6,6 Pa; Pt F = 36 C I R JCO = 1770 cm1 RMN H1 (CDC13, TMS) : 4,85 (s, CH2) 6,7 (s, CH) Exemple 14 Préparation de trichloroéthoxycarbonyl-L-phénylalanine (TROC-L-Phe) CH2 - C6H5 C13C - - OH2- C - C- -C i350 C02HC O Co2H On procède comme dans l'exemple 10. A partir de 0,83 g (5 mmoles) de L-phénylalanine et 1,98 g (5,5 mmoles) de carbonate de trichloro- 2,2,2 éthyle et de têtrachloro-1',2',2',2' éthyle, on obtient 1,43 g * (rendement 84%) de TROC-L-Phénylalanine. Pt F = 128-129 C (Pt FLitt = 129-1300C) Exemple 15 Préparation de trichloroéthoxycarbonyl-(L) -Serine. /CH2 - OH C13C - CH2 -0 - C - NH - CH 0 \0C02H On procède comme dans l'exemple 12. A partir de 0,53 g (5 mmoles) de Lserine et 1,98 g (5,5 mmoles) du carbonate de l'exemple 13, on obtient 1, 15 g (rendement 82%) de TROC-L-Serine; Pt F = 111-113 C; Pt FLitt = 114-115 C. Exemple 16 Préparation du carbonate de t6trachloro-1,2,2,2 6thyle et 2triméthylsilyléthyle. (CH3)3Si - CH2 - CH2 - 0 - C - O - CH - CC13 0 Cl On procède comme dans l'exemple 1. A partir de 5,91 g de triméthyl silyléthanol et 12,35 g de chloroformiate de tétrachloroéthyle on obtient 13,6 g (rendement 83%) de produit attendu; E = 92-94 C/6,6 Pa I R 0CO = 1750 c RMN H (CDC13, TMS externe) = 0,1(s, CH3-Si) l,l(t, CH2-Si) 4,35(t, CH2-0) 6,7(s, CH-Cl) Exemple 17 Préparation de triméthylsilyléthyloxycarbonyl-(L)-phénylalanine. CH2 - C6H5 (CH3)Si - CH2 - CH2 - O - C - NH - CH 0 C02H On procède comme dans l'exemple 12. A partir de 0,83 g (5 mmoles) de phénylalanine et 1,8 g (5,5 mmoles) du carbonate précédent, on ob- tient 1,4 g (rendement 100%) de triméthylsilyléthoxycarbonyl-L- phénylalanine sous forme d'une huile. RMN H1 (CDC13, TMS) 0(s,CH3-Si) 0,9(t, CH2-Si) 3,0(CH2Ph, 4,0(t,0-CH2-CSi) 4,5(m,CH - N) 5,2(s,NH) 7,2(s,Ph) 8,7( de sel de dicyclohexylammonium Pt F = 111-112 C. Revendications 1. Nouveaux carbonates i -chlorés caractérisésen ce qu'ils ont la formule: R1 - O - C - O - CH - CX Il I 3 0 Ci dans laquelle X représente un atome de fluor, de chlore ou de brome et R1 est différent du groupe - CH - CCl3 et représente: Cl - un radical aliphatique, araliphatique, primaire, secondaire ou tertiaire, cycloaliphatique ou hétérocyclique, substitué ou non, saturé ou non, pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes. - un radical aromatique substitué ou non. 2. Carbonates o-chlorés selon la revendication 1 caractérisés en ce que X est le chlore. 3. Carbonates o(-chlorés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que R1 est le groupe tertiobutyle, 9-fluorénylméthyle, trichloro- 2,2,2 éthyle, triméthylsilyléthyle, paranitrobenzyle. 4. Carbonate "-chloré selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que c'est le carbonate de tétrachloro- 1,2,2,2 et de tertiobutyle. 5. Procédé de préparation des carbonates o -chlorés selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule R1OH sur un chloroformiate K- chloré de formule: CX - CH - 0 - C - Cl t Il Cl 0 X et R1 ayant les significations précédentes, dans un milieu solvant à une température de 10 à 25 C en présence d'un agent accepteur d'acide que l'on ajoute à la suite des deux composés de départ. 6. Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'agent accepteur d'acide est ajouté goutte à goutte. 7. Procédé selon la revendication 5 ou 6 caractérisé en ce que l'agent accepteur d'acide est une base organique ou minérale. 8. Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que la base est la pyridine ou la triéthylamine. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 8 carac- térisé en ce que le milieu solvant est constitué d'un ou de plu- sieurs solvants inertes vis-à-vis des réactifs choisis parmi les solvants aliphatiques chlorés, les éthers cycliques ou non, les cétones, les nitriles et les esters. 10. Utilisation des carbonates "-chlorés selon les revendications 1 à 4 caractérisée en ce qu'on fait réagir le carbonate i-chloré dans un milieu solvant en présence d'un agent de fixation d'acide et à une température comprise entre -5 et 1000C avec un acide amino et/ou imino carboxylique comportant au moins un atome d'hydrogène fixé sur le groupe amino ou imino, de formule -R3-COOH dans laquelle R3 4.. .. . R et R indépendamment ou reliés représentent les radicaux habituels des amino-acides naturels ou synthétiques. 11. Utilisation selon la revendication 10 caractérisée en ce que X dans le carbonate "-chloré représente un atome de chlore. 12. Utilisation selon la revendication 10 ou 11 caractérisée en ce que le carbonate (-chloré est le carbonate de tétrachloro-l,2,2,2 éthyle et de tertiobutyle. 13. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 10 à 12 caractérisée en ce que l'amino-acide est un composé naturel ou syn- thétique, optiquement actif ou non, ou racémique. 14. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 10 à 13 caractérisée en ce que R4 représente un atome d'hydrogène, R3 un radical aliphatique en C1 i C20 ou araliphatique en C7 à C20, substitué ou non, saturé ou non; ou R3 et R4 sont reliés et forment avec l'atome d'azote un hétéro- cycle, avec 4 à 6 chaînons, saturé ou non, substitué ou non. 15. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 10 à 14 caractérisée en ce que R3 et/ou R4 sont substitués par des groupes fonctionnels bloqués ou non. 16. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 10 à 15 caractérisée en ce que le groupe carboxylique de l'amino-acide est remplacé par un groupe sulfonique ou phosphorique. 17. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 10 à 16 caractérisée en ce que l'amino-acide est sous forme d'un dérivé de l'acide. 18. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 10 à 17 caractérisée en ce que l'amino-acide est la L-phénylalanine, la L- proline, la glycine, la L-tyrosine, la L-sérine, l'acide L-aspar- tique, la glycinate d'éthyle, la phénylglycine. 19. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 10 à 18 caractérisée en ce que le milieu solvant est constitué d'un ou de plusieurs solvants inertes vis-à-vis des réactifs choisis parmi les solvants aliphatiques chlorés, les éthers cycliques ou non, l'acé- tone, la pyridine, l'acétonitrile, le diméthylformamide et les alcools. 20. Utilisation selon la revendication 19 caractérisée en ce que le milieu solvant contient de l'eau. 21. Utilisation selon la revendication 20 caractérisée en ce que le milieu solvant est un mélange dioxanne-eau dans le rapport 1:1. 22. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 10 à 21 caractérisée en ce que l'agent de fixation d'acide est une base organique ou minérale. 23. Utilisation selon la revendication 22 caractérisée en ce que la base est choisie parmi l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate ou le bicarbonate de sodium ou de potassium, l'oxyde de magnésium, les amines tertiaires. 24. Utilisation selon la revendication 23 caractérisée en ce que l'amine tertiaire est la pyridine ou la triéthylamine. 25. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 10 à 24 caractérisée en ce que la réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 300C. 26. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 10 à 25 caractérisée en ce que l'on maintient constante la valeur du PH.