Brevet FR2555989A1 — publié le 19850607

MONOHYDRATE DE CHLOROCEPHADROXYLE Le monohydrate de céphalosporine cristallin selon la présente inven- tion possède en général les attributs usuels de cette famille d'agents anti-bactériens et il est particulièrement utile dans des formulations phar- maceutiques pour le traitement d'infectionsbactériennes par administration orale. Le composé de céphalosporine, l'acide 7-{D-a-amino-a-(3-chloro-4- hydroxyphényl)acétamido}-3-méthyl-3-cëphem-4-carboxylique est décrit et revendiqué dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 3 489 751. Ce com- posé qui est généralement désigné ci-après sous le nom de chlorocéphadro- xyle, possède la formule structurelle: Cl'o CH3 COOH Le chlorocephradroxyle est actif en tant que antibiotique à large spectre efficace pour le contrôle des maladies causées par une grande va- riTtê de micro-organismes gram-positifs et gram-négatifs. Il est d'un intérét particulier, comme antibiotique à phase de céphalosporine utilisa- ble par voie orale. Le brevet des Etats Unis d'amérique n 3 489 751 décrit la prépara- tion de chlorocêphadroxyle par acylation de l'acide 7-aminodésacétoxycé- phalosporanique (7-ADCA) avec un dérivé amino-protégé de l'acide D(-)-a- amino-u-(3-chIoro-4-hydroxyphényl)acétique. Parmi les divers agents d'acy- !ation amino-protecteurs décrits, les rendements les plus élevés ont été obtenus avec l'acide D(-)-a-(2-chloro-4-hydroxyphényl)-a-(t-butoxycarbo- nylainiino)acetique par la mnéthode dite t-BOC. Les rendements dans ce procédé n'ont cependant pas été aussi élevés qu'on le souhaitait pour la production commerciale et le réactif utilisé dans la méthode t-BOC est très coûteux. Le brevet des Etats Unis d'Amérique n 3 985 741 décrit la prépa- ration de chlorocéphadroxyle par acylation du 7-ADCA avec l'anhydride mixte de D(-)-c-(3-chloro-4-hydroxyphényl)glycine lorsque le groupe aamino de ce dernier a été bloqué avec un composé e-cêtonique tel que l'acéto- acetate de méthyle. Ce procédé, tout en présentant certaines avantages définis par rapport à la méthode t-BOC, n'est pas encore aussi efficace qu'on le souhaite pour un procéde de production commercialement pratica- ble. Est également décrit dans ce brevet un produit de solvatation de diméthylformamide cristallin de chlorocéphadroxyle contenant 1,5 moles de diméthylformamide par mole de chlorocéphadroxyle. Le produit de solva- tation du diméthylformamide est mis en bouillie dans le méthanol bouillant jusqu'à ce que le produit de solvatation se dissocie et la suspension qui en résulte est ensuite refoidie pour donner une forme purifiée de chloro- céphadroxyle. Il n'y a cependant pas d'indication que le chlorocêphadro- xyle produit selon la méthode de ce brevet soit sous la forme d'un hydrate cristallin. Le brevet des Etats Unis d'Amérique n 3 781 282 décrit et enseigne dans son exemple 7 la préparation de chlorocéphadroxyle par dissolution d'un produit de solvatation chlorocéphadroxyle-DMF dans de l'eau acidifiée et ensuite par neutralisation avec de la triéthylamine. Il n'y a pas d'in- dication dans cette référence que le chlorocêphadroxyle produit soit sous la forme d'un monohydrate cristallin ou même simplement qu'il soit sous la forme cristalline. Le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 160 863 décrit un mono- hydrate cristallin d'acide 7-{D-a-amino-a-(p-hydroxyphényl)acétàmino}-3- méthylh3-céphem-4-carboxylique (aussi appelé céphadroxyle) que l'on pré- pare de la même façon que le monohydrate de chlorocéphadroxyle décrit et revendiqué dans la présente demande. Etant donné les nombreux avantages importants du chlorocéphadroxyle, il est désirable d'avoir un procédé utilisable commercialement pour prépa- rer cet antibiotique avec des rendements plus élevés et avec des coûts de production plus faibles que ceux des procédés de l'art antérieur. En outre, il est souhaitable de produire le chlorocéphadroxyle sous une forme cris- talline stable telle qu'un hydrate cristallin qui permette à l'antibiotique d'être préparé sous la forme de formulations pharmaceutiques convenant à l'utilisation antibactérienne, par exemple sous la forme de suspensions aqueuses. La présente invention procure un nouveau monohydrate cristallin de chlorocéphadroxyle et des procédés de préparation de ce monohydrate. Est aussi indiqué un procédé d'acylation amélioré de préparation du chloro- céphadroxyle qui donne le produit avec d'excellents rendements et des coûts de production plus faibles par comparaison avec les procédés de l'art antérieur. Le dessin accompagné, figure 1, illustre le spectre d'absorption infrarouge caractéristique du monohydrate de chlorocéphadroxyle (pastille de KBr) tel qu'on l'obtient par les modes opératoires décrits dans la présente demande. Suivant l'un de ces aspects, la présente invention procure un pro- cédé amélioré de préparation du chlorocéphadroxyle ou un sel pharmaceuti- quement acceptable de celui-ci, ce procédé étant caractérisé en ce que: (a) on effectue une silylation de l'acide 7-aminodésacétoxycéphalospo- ranique dans un solvant aprotique inerte sensiblement anhydre; (b) on effectue une acylation de l'acide 7-aminodésacétoxycéphalospo- ranique sylilé ainsi produit avec le chlorhydrate du chlorure de D(-)-camino-:-(3-chloro-4-hydroxyphényl)acétyle dans un solvant aprotique inerte sensiblement anhydre en présence d'un accepteur d'acide; (c) on effectue un clivage de tous les groupes silyle du produit d'acy- lation par hydrolyse ou alcoolyse; et, (d) on récupère l'acide céphalosporanique souhaité ou un sel pharmaceu- tiquement acceptable de celui-ci. Les sels pharmaceutiqueminent acceptables auxquels on se réfère ci- dessus comprennent par exemple, (1) des sels non toxiques pharmaceutique- ment acceptables du groupe acide de l'acide carboxylique tels que les sels de sodium, potassium, calcium, aluminium et ammonium et les sels d'ammonium substitué non toxiques avec des amines tels que tri(alkyi- inferieur)amine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl-béta-phénêthylamine, 1-éphénamine, N,N'-dibenzyléthylènediamine, déhydroabiéthylamine, N,N'- bisdéhydroabiéthyléthylènediamine, N-(alkyle inférieur)pipéridines tels que N-éthylpipéridine et autres amines qui ont été utilisées pour former des sels de benzyl-pénicilline; et (2) des sels d'addition d'acides phar- maceutiquement acceptables et non toxiques (c'est-a-dire des sels d'azote basique) tels que (a) les sels d'addition d'acidesminéraux tels que 2555989; chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, sulfamate, sulfonate, phosphate, etc.; et (b) les sels d'addition d'acides organiques tels que maleate, acétate, citrate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate, fuma- rate, malate, mandélate, ascorbate, $-naphtalène sulfonate et p-toluene- sulfonate. Tel qu'utilisé ici, le terme "alkyle(inférieur)" est défini comme comprenant des radicaux hydrocarbures saturés à chaîne linéraire et ramifiée possédant de 1 à 10 atomes de carbone, bornes comprises. Dans le procédé ci-dessus, le 7-ADCA est tout d'abord silylé par réaction avec un agent de silylation dans un solvant aprotique inerte sensiblement anhydre. Des solvants convenables pour la réaction de silylation comprennent des solvants organiques inertes sensiblement anhydres tels que chlorure de méthylène, tétrahydrofurane, chloroforme, tétrachloréthane, nitro- méthane, benzène et éther diéthylique. Le chlorure de méthylène est un des solvants préférés. Les agents de silylation utiles dans le procédé ci-dessus sont con- nus dans l'état de la technique (voir, par exemple, les brevets des Etats Unis d'Amérique n 3 654 266, 3 575 970, 3 499 909, 3 349 622, 3 595 855, 3 249 622 et les brevets britanniques nO 1 339 605, 959 853 et 1 008 568). Tandis que l'on peut utiliser un agent de silylation connu quelconque, on préfère utiliser un agent choisi parmi ceux ayant la formule: R R R-R R1 R ou Ro _Si--X -b -si 14 R N H dans laquelle: R2, R3 et R4 représentent hydrogène, halogène, alkyle(inférieur), halo-alkyle(inférieur), phényle, benzyle, tolyle ou diméthylamino- phényle, l'un au moins des groupes R2, R3 et R4 étant différent d'un halogène ou d'un hydrogène; Ri représente un alkyle(inférieur); m est un entier égal à 1 ou 2; et, X représente un halogène ou R -N R6 o: Rs est un hydrogène ou un alkyle(inférieur); et R6 est un alkyle(inférieur) ou Ra R2-Si R4 o R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus. Des agents de silylation convenables comprennent par exemple les triméthylchlorosilane, hexaméthyldisilazane, triéthylchlorosilane, méthyl- trichlorozilane, diméthyldichlorosilane, triéthylbromosilane, tri-n- propylchlorosilane, bromométhyldiméthylchlorosilane, tri-n-butylchlorosi- lane, méthyldiéthylchlorosilane, diméthyiéthylchlorosilane, phényldiméthyl- bromosilane, benzylméthyléthylchlorosilane, phényléthyméthylchlorosilane, triphénylchlorosilane, triphénylfluorosilane, tri-o-tolylchlorosilane, tri-p-diméthylaminophénylchlorosilane, N-éthyltriéthylsilylamine, hexa- éthyldisilazane, triphénylsilylamine, tri-n-propylsil.amine, tétraéthyl- dimethyldisilazane, tétraméthyldiéthyldisilazane, tétraméthyldiphényl- disilazane, hexaphényldisilazane et hexa-p-tolylsisilazane. Des autres agents de silylation convenables sont les hexaalkylcyclotrisilazanes ou les octaalkylcyclotétrasilazanes et les silylamides et les silyluréides tels que le trialkylsilylacétamide et un bis-trialkylsilylacétamide. Les agents de silylation que l'on préfère surtout sont le triméthylchlo- rosilane et l'hexaméthyldisilazane. Lorsque l'on emploie un halogénure de silyle, par exemple de tri- methylchlorosilane comme agent de silylation, l'étape de silylation est mise en oeuvre dans un solvant aprotique inerte sensiblement anhydre en presence d'un accepteur d'acide (halogénure d'hydrogène), de préférence V'oxyde de propylène ou une base azotée telle que triéthylamine, trimé- thylamine, diméthylaniline, quinoline, lutidine ou pyridine. Les accep- teurs d'acide que l'on préfère sont l'oxyde de propylène, la triéthylamine ou un melange de triéthylamine et de diméthylaniline. Lorsque l'on emploie un silazane, par exemple l'hexamrnthyldisilazane, l'étape de silylation est commodeémient effectuée en chauffant le silazane et le 7-ADCA de telle sorte que l'on elimine par distillation l'ammoniac ou les dérivés d'amine qui se forment comme sous-produit de la réaction. En préparant le 7-ADCA silylé selon le procédé ci-dessus, on peut théoriquement employer de i a 2 équivalents molaires d'agents de silyla- +tion par miole de 7-ADCA pour donner du 7-ADCA mono- ou disilylé ou des mélanges de ceux-ci. Ainsi, lorsque l'on fait réagir du 7-ADCA avec environ 1 équivalent d'agent de silylation, il se forme du 7-ADCA monosilylé. Dans le cas o on utilise par exemple du triméthylchlorosilane ou de l'hexaméthyldisilazane, le produit possède la formule: s H2 N CH3 COOSi(CH3)3 Le dérivé disilylé du 7-ADCA peut se préparer en employant dans l'étape de silylation au moins 2 équivalents de l'agent de silylation par mole de 7-ADCA. Lorsque l'on utilise le triméthylchlorosilane ou l'hexa- méthyldisilazane que l'on préfère, le 7-ADCA disilylé qui se forme pos- sède la formule: fi (CH3)3 H - N s --3 COOSi(CH3)3 L'étape de silylation peut être conduite dans un large intervalle de températures, par exemple de la température ambiante à la température de reflux du système de solvant. Des résultats avantageux sont générale- ment obtenus à la température ambiante avec les halogénures de silyle (20 à 30 C) et à des températures élevées, par exemple la température de reflux, dans le cas des silazanes qui sont généralement moins actifs. Soit le 7-ADCA mono- ou disilylé, soit un mélange de ceux-ci, peuvent alors être acylés avec le chlorhydrate du chlorure de D(-)-aamino- a-(3-chloro-4-hydroxyphényl)acétyle (de préférence surtout sous la forme d'un produit de solvatation dans le dioxane) pour former in situ un inter- médiaire silylé du chlorocéphadroxyle. Tous les groupes silyle présents après acylation sont alors éliminés par hydrolyle ou alcoolyse et le chlorocéphadroxyle, le produit final quel'on souhaite, est récupéré du milieu réactionnel par exemple par neutralisation jusqu'au point isoélec- trique o le chlorocéphadroxyle se précipite de la solution. Les solvants employés dans l'acylation du 7-ADCA silylé sont défi- nis ci-dessus en relation avec l'étape de silylation (a). L'intervalle de température que l'on préfère pour l'étape d'acyla- tion va d'environ -20 C à environ +70 C. Cependant, la température n'est 2555989 y pas critique et on peut utiliser des températures plus élevées ou plus faibles que celles se trouvant dans les limites préférées. La température d'acylation que l'on préfère surtout est comprise entre environ -10 C et +10 C. L'acylation est de préférence mise en oeuvre en présence d'un accep- teur d'acide qui peut être le même ou qui peut être différent de celui employé dans la préparation du 7-ADCA silylé. Les meilleurs résultats sont obtenus si l'on utilise une base d'amine tertiaire plus faible (c'est-à- dire PKa É 7) telle que diméthylaniline, pyridine ou quinoline. De préfé- rence, on incorpore aussi un sel d'acide minéral ou d'une amine tertiaire faible, par exemple le chlorhydrate de diméthylaniline de façon à inacti- ver toute amine en excès (vois par exemple le brevet des Etats Unis d'Amérique n 3 678 037). Tandis qu'une réaction peut se produire quelle que soit la propor- tion molaire des réactifs utilisée, on préfère, en vue d'obtenir des'ren- dements maximum dans l'étape d'acylation, utiliser environ 1 mole d'agent d'.acylation ou un léger excès molaire de celui-ci par mole de 7-ADCA si- lylé. Le produit d'acylation du chlorocéphadroxyle silylé est traité par hydrolyse ou alcoolyse pour détacher les groupes silyle protecteurs. Ainsi, l'intermédiaire silylé peut être hydrolysé par addition d'eau ou l'on procède de préférence à une alcoolyse par addition d'un alcool con- venable, de préférence un alkanol en Ci à C4 tel que méthanol, éthanol, npropanol, isopropanol, n-butanol, etc. On peut aussi employer un mélange d'eau et d'un alkanol inférieur (en C1 à C4) dans l'étape de détachement des groupes protecteurs. Le chlorocéphadroxyle peut être récupéré de la solution réaction- nelle par des méthodes habituellement employées pour isoler les céphalos- porines analogues. Ainsi, le produit peut être récupéré sous sa forme de molécule neutre en ajustant vers le haut le pH du mélange réactionnel jusqu'à ce que l'acide souhaité se précipite de la solution. De préfé- rence, on utilise une base amine non aqueuse telle que la triéthylamine. Le chlorocéphadroxyle sous la forme d'acide libre peut être transformé en un acide carboxylique ou en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable par réaction avec une base ou un acide appropriés. Selon un mode préféré de la mise en oeuvre de la présente inven- tion, l'acide 7-aminodésacétoxyc&phalosporanique est silylé par l'hexa- iéthyldisilazane dans un solvant aprotique sensiblement anhydre, de 2555989 t préférence le chlorure de méthylène, avec chauffage externe, de préfé- rence à la température de reflux du solvant, pour former in situ du 7ADCA disilylé de formule: (CH3)3Si - s N H3 O H3 COOSi(CH3)3 Le 7-ADCA disilylé est alors acylé directement dans la même solu- tion (de préférence à une température de -10 C à +10 C) avec le chlorhydrate de chlorure de D(-)-a-amino-a-(3-chloro-4-hydroxyphényl)acétyle, de préfé- rence sous sa forme de produit de solvatation par le dioxane, en présence d'un accepteur d'acide, de préférence une base d'amine tertiaire ayant un pKa traité avec un alkanol en C1 à C4, de préférence le méthanol ou le n- butanol, pour détacher tous les groupes silyle et le produit est récupéré (éventuellement après une étape de filtration) par neutralisation jusqu'au point isoélectrique avec une base amine tertiaire, de préférence la trié- thylamine, pour effectuer la précipitation. L'utilisation d'hexaméthyldisilazane comme agent de silylation au lieu des halogénures de silyle usuels tels que le triméthylchlorosilane, élimine la formation d'un halogénure d'acide en tant que sous-produit et par conséquent la nécessité d'employer un accepteur d'acide dans l'étape de silylation. Sans la présence dans le milieu réactionnel de cet accep- teur d'acide, un sel moins insoluble, par exemple triéthylamine-HCl, est présent pour interférer avec les étapes de récupération ultérieures. Par utilisation d'hexaméthyldisilazane, de ce fait, on peut obtenir des rendements plus élevés en chlorocéphadroxyle que par la silylation clas- sique à l'aide de triméthylchlorosilane. Selon un autre de ces aspects, la présente invention procure une nouvelle forme de monohydrate cristallin de chlorocéphadroxyle que l'on a trouvé être une forme stable et utile de l'antibiotique & base de céphalosporine convenant particulièrement aux formulations pharmaceutiques. Le monohydrate de chlorocéphadroxyle cristallin selon l'invention présente essentiellement les propriétés suivantes de diffraction de pou- dre aux rayons X: o Raie Espacement d(A) Intensité relative 1 8,63 100 2 7,03 23 3 6,68 56 4 6,42 71 5,47 39 6 5,25 7 7 4,76 51 8 4,60 29 9 4,48 13 4,32 39 11 4,03 82 12 3,96 47 13 3,87 52 14 3,70 32 3,53 36 16 3,28 30 17 3,07 23 18 2,98 10 19 2,87 13 2,81 21 21 2,72 19 22 2,69 46 23 2,63 15 24 2,53 8 2,50 9 26 2,44 13 27 2,31 21 28 2,25 10 29 2,19 9 2,14 6 31 2,09 6 Les détails de cette détermination des propriétés de diffraction aux rayons X sont les suivantes: Des échantillons plats de 2 cm2 et de 1 nmmn d'épaisseur sont utili- sés avec un diffractomètre de poudre automatique aux rayons X (Phillips o PW 1 050-70-source CuKc(1.5A178A). Température = 22 C. Une très petite quantité de fluorure de sodium cristallin est mé- iangée avec quelques échantillons pour procurer un calibrage interne. En 2555989 i outre, on fait, pour la même fin, suivre le mode opératoire complet à un échantillon de NaF pur. On lit les films sur un lecteur de films Debye-Scherrer Norelco enregistrant les positions des cercles de diffraction aux 0,05 mm les plus proches. Les données sont corrigées à cause du retrait du film et l'on calcule les espacements interplanaires (espacement-d) à partir des données corrigées. Un programme d'ordinateur (rayons X, par P. Zugenmaier) est utilisé pour tous les calculs. La précision dans les espacements-d qui en résultent est sensiblement de 1%. Un enregistrement de l'intensité de tous les films est obtenu en utilisant un microdensitomètre d'enregistrement Joyce-Loeble Mark IIIC (rapport d'exploration 5/1, 0,1 D sur les bord). Des intensités rela- tives sur une échelle de i à 100 sont attribuées à tous les anneaux de diffraction reconnaissables en utilisant des intensités de pic corrigées à cause de la lecture de l'arrière plan. Un échantillon du produit cristallin monohydraté est soumis à une analyse infrarouge et le spectre de l'échantillon (sous forme de disque KBr) est représenté sur la figure 1. La présente invention concerne encore un procédé de préparation du monohydrate de chlorocéphadroxyle cristallin décrit ci-dessus, ce procédé étant caractérisé en ce que: (a) on effectue une silylation de l'acide 7-aminodésacétoxycéphalospo- ranique dans un solvant aprotique inerte sensiblement anhydre; (b) on effectue une acylation de l'acide 7-aminodésacétoxycéphalospo- ranique silylé ainsi produit avec le chlorhydrate du chlorure de D(-)-aamino-a-(3-chloro-4-hydroxyphényl)acétyle dans un solvant aprotique inerte sensiblement anhydre; (c) on détache tous les groupes silyle du produit d'acylation par hydrolyse ou alcoolyse; et, (d) on forme le produit monohydraté désiré par une méthode choisie parmi: 1. un ajustement vers le haut du pH de la solution provenant de l'étape (c) en présence d'un excès de diméthylformamide ou d'acétonitrile pour former le produit de solvatation par le diméthylformamide ou lacétonitrile de l'acide 7-{D-L-amino-a- (3-chloro-4-hydroxyphényl)acétamido}-3-méthyl-3-céphem-4- carboxylique; une dissolution de ce produit de solvatation dans de l'eau acidifiée ou un mélange d'eau acidifiée et d'acéto- nitrile et on ajuste vers le haut le pH de cette solution acidifiée pour précipiter le monohydrate cristallin que l'on deésire; 2. un ajustement vers le haut du pH de la solution provenant de l'étape (c) en présente d'un excès de diméthylformamide ou d'acétonitrile pour former le produit de solvatation par le diméthylformamide ou l'acétonitrile de l'acide 7-{D-a-amino-a- (3-chloro-4-hydroxyphényl)acétamido}-3-méthyl-3-céphem-4- carboxylique et une mise en contact de ce produit de solvatation avec de l'eau ou avec un milieu partiellement aqueux pour préci- piter le monohydrate cristallin que l'on désire; ou 3. un ajustement vers le haut du pH de la solution provenant de l'étape (c) pour former l'acide 7-{D-c-amino-a-(3-chloro-4- hydroxyphényl)acétamido}-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique et une mise en contact de cet acide avec de l'eau ou avec un milieu partiellement aqueux pour effectuer une cristallisation du-mono- hydrate que l'on désire. * Dans la préparation du monohydrate de chlorocéphadroxyle cristallin selon le procédé ci-dessus, les étapes de silylation, d'acylation et de détachement du groupe silyle sont mises en oeuvre tel que décrit cidessus en relation avec le mode opératoire amélioré d'acylation pour préparer le chlorocéphadroxyle. Le nmonohydrate cristallin que l'on désire peut ensuite être préparé selon l'une quelconque de diverses variantes. Selon l'une de ces méthodes, la solution de chlorocéphadroxyle obte- nue à la suite de l'étape de solvolyse est neutralisée avec une substance basique, par exemple une base d'amine tertiaire telle que la triéthylamine, en présence d'un excès de diméthylformamide ou d'acétonitrile jusqu'à ce que le produit de solvatation du chlorocéphadroxyle par le diméthylforma- mide ou l'acétonitrile se précipite de la solution. Le produit de solva- tation peut alors être recueilli et lavé (de préférence non séché) pour donner une matière cristalline. Le produit de solvatation du chlorocépha- droxyle par le diméthylformamiide ou l'acétonitrile peut être transformé en le monohydrate désiré de chlorocéphadroxyle par dissolution du solvate dans de l'eau acidifiée ou un mélange d'eau acidifiée et d'acétonitrile et ensuite par neutralisation de la solution acidifiée pour précipiter le produit monohydraté. La dissolution du produit de solvatation du chlorocéphadroxyle par le diméthylformamide ou l'acétonitrile se produit à un pH d'environ 2 à 2,4 que l'on peut obtenir par addition d'un acide minéral, par exemple de HCl à un mélange du produit de solvatation soit dans l'eau, soit dans un mélange acétonitrile-eau. Les impuretés solides peuvent être éliminées au cours de cette étape du procédé par filtration de la solution acide après traitement avec du charbon actif et/ou avec un adjuvant de filtra- tion. La solution acidifiée est alors neutralisée, de préférence avec agitation et avec chauffage à environ 35 à 60 C, par addition d'une base convenable, par exemple une amine tertiaire aliphatique telle que la trié- thylamine pour élever le pH de la solution au point o le chlorocépha- droxyle monohydraté cristallise de la solution. On ajoute de préférence de l'acétonitrile à la solution en tant qu'antisolvant (agent de précipitation) pendant la neutralisation pour obtenir la récupération maximum du produit désiré. Les rendements sont aussi améliorés par ensemencement de la solution avec des semences de cris- taux du monohydrate désiré avant et/ou pendant l'étape finale de neutrali- sation. Une autre méthode de préparation du chlorocéphadroxyle cristallin monohydraté dans le procédé ci-dessus, implique la préparation du produit de solvatation du chlorocéphadroxyle par le diméthylformamide ou l'acéto- nitrile telle que décrite ci-dessus et la mise en contact de ce produit de solvatation avec de l'eau ou un milieu partiellement aqueux jusqu'à ce que le monohydrate désiré se cristallise du système de solvant. Le produit de solvatation du chlorocéphadroxyle par le diméthylfor- mamide ou l'acétonitrile est dissous dans l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant organique tel que l'acétonitrile, acetone, un alkanol en C1 à C5 (méthanol, éthanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, alcool amy- lique, etc.) ou un mélange de ceux-ci. On préfère utiliser des systèmes de solvants organiques partiellement aqueux puisque les solvants organi- ques absorbent la plupart des impuretés et donnent un produit final plus pur. Lorsque l'on emploie des mélanges d'eau et de solvants organiques, les rapports des composants du solvant peuvent varier dans -de larges li- mites sans effets nuisibles sérieux. Les rapports de solvant que l'on préfère ont été déterminés pour plusieurs systèmes de solvants partielle- ment aqueux et ce sont les suivants: eau/acétone (1/3) (v/v) eau/isopropanol (1/3) (v/v) eau/acétonitrile (1/3) (v/v) eau/n-butanol (1/1) (v/v) Avec le système eau-acétonitrile, on préfère ajouter du nbutanol (de préférence après solubilisation du produit de solvatation) pour s'as- surer que le système de solvant reste sous la forme d'une phase homogène unique pendant la cristallisation. De préférence, on ajoute suffisamment de n-butanol à ce système de cristallisation de façon à obtenir un rap- port de solvant final eau-acétonitrile/n-butanol (1/2/1) (v/v). La concentration du produit de solvatation dans le milieu de cris- tallisation aqueux ou partiellement aqueux n'est pas critique. Cepen- dant, les meilleurs rendements ont été obtenus lorsque l'on a employé des concentrations entre environ 400 et 800 g/1 de solution. Le produit de solvatation est de préférence ajouté au système de solvant par incré- ment et avec agitation sur une période de temps dépendante de la quantitéde produit de solvatation utilisée, c'est-à-dire de quelques minutes 'à plusieurs heures. La cristallisation peut être mise en oeuvre sur un large intervalle de température, c'est-à-dire de la température ambiante jusqu'au point d'ébullition du système de solvant. On obtient de bons résultats dans un intervalle de température d'environ 35 à 60 C, de préférence surtout de à 45 C. On améliore les rendements en monohydrate en ensemençant la solu- tion du produit de solvatation par le diméthylformamide ou l'acétonitrile avec des semences de cristaux de monohydrate de chlorocéphadroxyle. Une autre méthode de préparation du monohydrate désiré dans le pro- cèdé ci-dessus consiste cependant: (1) à préparer le chlorocéphadroxyle silylé et à détacher les groupes silyle protecteurs par hydrolyse ou alcoolyse tel que décrit ci- dessus; (2) à neutraliser les solutions de l'étape de détachement des groupes protecteurs jusqu'au point isoélectrique du chlorocéphadroxyle ( un niélange d'eau avec un solvant organique convenable, de préfé- rence acétonitrile, acétone, un alkanol en C1 à C5 (par exemple méthar;ol, éthanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, alcool 255598 9 amylique, etc.) ou des mélanges de ceux-ci jusqu'à ce que le chlo- rocephadroxyle monohydraté cristallise de la solution. On peut commodément effectuer la neutralisation de la solution de chlorocéphadroxyle pour former du chlorocéphadroxyle (amorphe) impur ou de la moins bonne qualité à la température ambiante par addition progressive de la base à la solution agitée. Le chlorocéphadroxyle impur peut alors être cristallisé de la même façon que décrit ci-dessus pour le produit de solvatation du chlorocéphadroxyle par le diméthylformamide ou l'acétonitrile. Comme dans le cas du mode opératoire de la cristallisa- tion du produit de solvatation par le diméthylformamide ou l'acétonitrile, le système de solvant que l'on préfère surtout est eau/acétonitrile/n- butanol (1/2/1) (v/v). Un mode de réalisation que l'on préfère surtout de la présente in- vention réside dans le procédé de préparation du chlorocéphadroxyle mono- hydraté cristallin soit à partir du produit de solvatation du chlorocé- phadroxyle par le diméthylformamide ou l'acétonitrile soit à partir de chlorocéphadroxyle impur (la moins bonne qualité) par les étapes suivan- tes: (a) on dissout le produit de solvatation par le diméthylformamide ou l'acétonitrile de l'acide 7-{D-a-amino-a-(3-chloro-4-hydroxyphényl) acétamido}-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique dans de l'eau acidifiée ou un mélange d'eau acidifiée et d'acétonitrile; et l'on ajuste vers le haut de pH de cette solution acidifiée jusqu'à ce que le monohydrate désiré cristallise de la solution; ou (b) on met l'acide 7-{D-c-amino-a-(3-chloro-4-hydroxyphényl)acêtamido}- 3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique ou le produit de solvatation de celui-ci par le diméthylformamide ou l'acétonitrile en contact avec de l'eau ou un milieu partiellement aqueux jusqu'à ce que le monohydrate désiré cristallise de la solution. Le produit de solvatation par le diméthylformamide ou l'acétoni- trile et le chlorocéphadroxyle servant comme matièrespremièresdans le procédé ci-dessus peuvent être préparés par les procédés décrits dans la présente demande ou par d'autres procédés connus, par exemple les procédés décrits dans les brevets des Etats Unis d'Amérique n 3 489 751 et 3 985 741. Les conditions que l'on préfère pour former le monohydrate de chlorocéphadroxyle dans le procédé ci-dessus sont celles décrites ci- dessus en relation avec le schéma de réaction d'ensemble décrit auparavant, 2555989i c'est-à-dire les étapes combinées de silylation, acylation et production du monohydrate. En employant les conditions de réaction préférées décrites ci- dessus, la présente invention rend possible la production du chlorocépha- droxyle de qualité primaire avec d'excellents rendements et la conversion ultérieure de ce chlorocéphadroxyle ou de son produit de solvatation par le diméthylformamide ou l'acétonitrile en monohydrate de chlorocéphadro- xyle avec des rendements effectifs allant jusqu'à environ 85%. Le monohydrate cristallin préparé selon l'un quelconque des procé- dés ci-dessus, peut être récupéré par des méthodes classiques, par exem- ple par filtration, et être ensuite lavé, séché et préparé en formulations pharmaceutiques pour être utilisés dans une thérapie antibiotique pour combattre diverses maladies bactériennes. Ces formulations sont par exem- ple des cachets ou des tablettes, dont les doses et les modes d'adminis- tration du monohydrate de chlorocéphadroxyle et ces compositions pharmaceu- tiques sont telles que décrites dans les brevets des Etats Unis d'Amérique n .3 489 751 et 3 985 741 pour la forme amorphe du chlorocéphadroxyle. L'invention comprend donc une composition pharmaceutique, de pré- férence surtout une composition pharmaceutique adaptée à l'administration orale, comprenant du monohydrate de chlorocêphadroxyle cristallin en même temps qu'un véhicule ou un diluant inerte convenable pharmaceutiquement acceptable. L'invention comprend encore une méthode de traitement des êtres humains ou d'autres espèces animales (par exemple des mammifères) pour des maladies causées par des bactéries gram-oositives ou gram-négatives, cette méthode consistant à administrer au sujet hôte une dose efficace de monohydrate de chlorocêphadroxyle cristallin tel que décrit ici, ou une composition pharmaceutique telle que définie auparavant. Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de la présente invention. Toutes les températures sont indiquées en C. L'acide 7aminodésacétoxycaphalosporanique est désigné en abrégé 7-ADCA, la trièthylamine TEA, la dimethylaniline DMA et le diméthylformamide DMF. Préparation des matières premières Préparation 1 __ __L Préparation de la D(-)chloro-3-hydroxy-4-phénylglycine / \ C-COCH o 2 2 OH \-COO - NH2 - 2 2C Réactifs -D(-)p-hydroxyphénylglycine....... 10 kg (60 moles) - acide acétique.................. 228 litres - acide chlorhydrique (gaz)....... 6,25 kg - chlorure de sulfuryle........... 8,1 kg (60 moles) - chlorure de méthylène........... 100 litres - solution de soude à 400 g/l..... 3 litres - acétone......................... i15 litres Mode opératoire Une suspension de 10 kg de D(-)p-hydroxyphénylglycine dans 200 li- tres d'acide acétique est chauffée à 60 C. Le chlorhydrate se forme en faisant barboter des bulles de 6,25 kg d'acide chlorhydrique (pendant ap- proximativement 60 minutes)-; on ajoute alors une solution de 8,1 kg de chlorure de sulfuryle dans 28 litres d'acide acétique à la solution obte- nue, maintenue à 65 à 70 C pendant 90 minutes. La solution est dégazée à faible pression, refroidie à 20 C et elle est agitée pendant la nuit. Le solide est recueilli et lavé avec deux remises en suspension dans le chlorure de méthylène. On le sèche sous vide à 40 C. Poids de chlorhydrate de chloro-3-hydroxy-4-phénylglycine obtenu = 13 kg. On met le chlorhydrate en suspension dans 130 litres d'eau et le mélange est porté à 40 C tout en agitant, pendant 30 minutes. On le re- froidit à 20 C et le pH est ajusté à 1,4 par addition d'une solution de soude à 400 g/l (approximativement 3 litres). On agite pendant 2 heures à +5 C, on filtre et le solide est lavé trois fois avec de l'eau distillée (absence de chlore ionisable dans les liqueurs mères), et ensuite avec approximativement 15 litres d'acétone et on sèche à 600C. On mélange sur un appareil de Frewitt et on sèche jusqu'à H20 (KF) 0,1%. Poids de la chloro-3-hydroxy-4-phénylglycine obtenu = 8,1 kg (ren- dement = 67%). Préparation 2 Préparation du chlorhydrate de chlorure de D(-)chloro-3-hydroxy- 4-phénylglycine O H-COOH COC12 OH CE-COOH - NH2 dioxane L N-CC1j / _ C1l L Cl --S I \ --:> OH H-COC1 HCl C NH2 dioxane Il Cl 0 Réacti fs - D(-)chloro-3-hydroxy-4- phénylglycine.................. 50 g (0,248 mole) - dioxane............... ....... 410 ml (+ lavage) - phosgène....................... 60 g( 0,60 mole) - acide chlorhydrique (gaz)...... \190 g (5,2 moles) - chlorure de méthylène.......... q.s. pour le lavage Mode opératoire 410 ml de dioxane anhydre (séché sur un tamis moléculaire, KF On y fait passer 60,0 g de phosgène en 20 minutes tout en agitant, {la température initiale de 20 monte à 35 au début du passage du phosgène tant qu'il y a transformation du solide (agitation plus difficile), ce après quoi la température a tendance à diminuer}. Lorsque l'on a ajouté la quantité nécessaire de phosgène, on chauffe le mélange à 70 C. Lorsque la température atteint 60 à 65 C, la masse cristallisée passe en solution. On chauffe pendant 10 minutes à 70 C, temps après lequel on arrête le chauffage et on concentre la solution à un volume de 250 ml sans chauffage externe (élimination du phosgène en excès); (la température est proche de ' C à la fin de la concentration). On refroidit la solution à 8 à 10 C et l'on y fait passer de l'acide chlorhydrique aussi rapidement'que pos- sible pour maintenir la température à 28 à 30 C (la quantité d'acide chlorhydrique utilisée correspond à un très large excès; la réaction est exothermique jusqu'à ce que l'on ait fait passer approximativement la quantité stoechiométrique, c'est-à-dire 2 moles; la température tend alors à rediminuer et l'on maintient une température de 20 à 25 C). Lorsque l'on a fait passer approximativement la moitié de l'acide chlorhydrique, on -35 ensemence la solution et on agite pendant la durée d'une nuit à 20 C. Le chlorhydrate du chlorure est filtré le jour suivant, en empêchant son contact avec l'air atmosphérique. On le lave une fois avec du dioxane anhydre et deux fois avec du chlorure de méthylène anhydre. On sèche sous 2555989 t vide à la température ambiante, ce qui donne 73 g (X85%) du produit du titre sous sa forme de produit de mono-solvatation par le dioxane. EXEMPLE 1 Chlorocéphadroxyle monohydraté A.- le produit de solvatation du chlorocéphadroxyle par l'acétonitrile c es H2N + HO CH-COC1 3 NH2HC1 COQOH 7-ADCA TMCS/CH2C12 TEA/DMA/DMA HCl/ Acetonitrile Cl HO CH---CONH s h.N -/ - N CH 3CH CN 3: OX COOH Produit de solvatation du chlorocéphadroxyle par l'acétonitrile. Reactifs - 7-ADCA........................ 7,2 kg (33,6 moles) - chlorure de méthylène (K.F. - chlorhydrate de N,N-diméthylani- line (solution dans le chlorure de miéthylène à 376 g/l)........... 4,24 litres (10,1 moles) - produit de solvatation par le dioxane du chlorhydrate de chlorure de chloro-3-hydroxy-4- phénylglycine (pureté 53,8%)... 17,0 kg (34,3 moles) - méthanol........... .......... 3,4 litres - acetonitrile................... 107,0 litres - eau du robinet................. 51,0 litres..DTD: 2555989; Mode opératoire Un réacteur doublé de verre de 500 litres est chargé de 150 litres de chlorure de méthylène anhydre (KF suspension agitée, on ajoute 9,0 litres de TMCS et 4,35 1 de DMA et en- suite on ajoute 9,4 litres de TEA sur une période de 15 minutes tout en maintenant la température à 20 à 250c. Le mélange est agité pendant I heure à 200C et refroidi à -10 C. On ajoute alors 4,24 litres d'une solution de chlorure de méthylène à 376 g/l de DMA.HC1 et ensuite 17 kg du produit de solvatation par le dioxane du chlorhydrate de chlorure de D(-)chloro- 3-hydroxy-4-phénylglycine (pureté 53,8%) en dix portions sur une période d'une heure (la température est maintenue entre -120C et -80C). Le mélange est agité pendant 2 heures à -10 C et l'on ajoute 3,4 litres de méthanol sur une période de 10 minutes et ensuite 48 litres d'eau du robinet (avec agitation efficace). Le mélange est agité pendant 15 minutes (température 0 C-5 C) et l'on ajuste le pH à 2,3 par addition de TEA-(9,0 litres). On sépare la solution aqueuse et on lave deux fois avec 15 litres de chlorure de. méthylène. On ajoute ensuite 80 litres d'acétonitrile et on ajuste.le pH à 5,0 par addition de TEA (5,0 litres). La solution est ensemencée et l'on agite pendant la durée d'une nuit à + 100C. Le solide est recueilli, lavé avec 15 litres d'acétonitrile-eau (8/2) et 15 litres d'acétonitrile et on sèche ensuite à 400C, ce qui donne 11,0 kg (rendement 74% à partir du 7-ADCA) du produit en rubrique. B.- Purification du produit de solvatation du chlorocéphadroxyle par l'acétonitrile. Réactifs - produit de solvatation du chloro- cephadroxyle par l'acétonitrile (brut)......................... 21,0 kg eau du robinet................. 115 litres - HCI à 33%.................... 5,2 litres - charbon actif.................. 1,5 kg acetonitrile.......DTD: ............ 250 litres - triéthylamine (TEA)............ 8,7 litres..DTD: - celite......................... q.s. Mode opératoire Du produit de solvatation par l'acétonitrile du chlorocéphadroxyle brut (21 kg) est agité dans 100 litres d'eau du robinet et le pH est ajusté à 0,8 à 0,9 par addition de 5,2 litres d'HC1 à 33% A la solution, 2555989 i on ajoute 1,5 kg de charbon actif et le mélange est agité pendant 30 mi- nutes et filtré sur un tampon de célite. L'eau de solution et de lavage (10 litres) est chargée dans un réacteur de 250 litres doublé de verre, on ajoute 200 litres d'acétonitrile et le pH est ajusté à 2,5 par addition de TEA (3,5 litres). La solution est ensemencée, chauffée à 40 à 45 C et le pH est ajusté à 5,0 par addition de TEA (5,2 litres). Le mélange est agité pendant 1 heure à 40 C, refroidi à 10 C et on le laisse reposer pendant la durée d'une nuit avec agitation à 100C. Le solide est recueilli, lavé avec 30 litres d'acétonitrile-eau (1/2) puis 30 litres d'acétonitrile et il est séché à 40 C, ce qui donne 16,6 kg (79%) de produit en rubrique purifié. C.- Monohydrate de chlorocéphadroxyle Réactifs - produit de solvatation du chlorocéphadroxyle par l'acétonitrile (purifié)..... 6,85 kg eau......................... 73,0 litres - HCl à 33%................... 1,7 litres - charbon actif.......... ... 0,7 kg - triéthylamine (TEA)......... 2,8 litres..DTD: célite...................... q.s. Mode opératoire Du produit de solvatation par l'acétonitrile de chlorocéphadroxyle purifié (6,85 kg) est agité dans 50 litres d'eau et le pH est ajusté à 0,8 à 0,9 par addition de 1,7 litres de HCl à 33%. On ajoute du charbon actif (0,7 kg) et le mélange est agité pendant 30 minutes puis filtré sur un tampon de célite. On fait passer l'eau de solution et de lavage (5 li- tres) dans un réacteur doublé de verre de 100 litres et on chauffe à 40 C. Le pH est ajusté à 1,6 à 1,8 par addition de TEA (1,24 litres) et la solu- tion est ensemencée avec du monohydrate de chlorocéphadroxyle. Le mélange est agité pendant 1/2 heure à 40 C et le pH est ajusté a 4,0 par addition de TEA (1,56 litres). On refroidit lentement la suspension à 20 C et on agite ensuite pendant 2 heures à +5 C. Le solide est recueilli, lavé trois fois avec 6 litres d'eau et séché à 40 C, ce qui donne 5,35 kg (86%) du produit du titre. EXEMPLE 2 Monohydrate de chlorocéphadroxyle (illustration de la préparation sans ensemencement) On met en suspension 352 g de produit de solvatation dansl'acéto- nitrile de chlorocéphadroxyle purifié dans 2,8 litres d'eau et on ajoute 2Z555989. ensuite de l'HCl à 36% pour établir un pH de 0,9 (toute la matière passe en solution). On agite la solution pendant 1/2 heure avec 36,0 g de char- bon actif et on filtre le mélange sur un tampon de célite. La solution qui en résulte est chauffée à 40 C et on ajuste le pH à 1,8 par addition de triéthylamine. A ce moment là, des cristaux de monohydrate de chlorocéphadroxyle commence à se former sans ensemencement. On agite le mélange pendant 1/2 heure à 40 C. On ajuste alors le pH du mélange à 4,0 avec de la triéthylamine et l'on agite la suspension pendant encore 2 heures à 5 C. On recueille le monohydrate de chlorocéphadroxyle cristallin, on lave trois fois avec de l'eau et on sèche à 45 C, ce qui donne 295,5 g de produit en rubrique. H20 (KF) = 3,74%. Le spectre IR est sensiblement celui représenté sur la figure 1 et il est identique à celui obtenu pour l'échantillon préparé selon l'exemple 1. 2555989X 22 - REVENDICATIONS 1.- Monohydrate d'acide 7-{D-a-amino-a-(3-chloro-4-hydroxyphényl)- acétamido}-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique cristallin présentant sensi- blement les propriétés suivantes de diffraction aux rayons X: o Raie Espacement d(A) Intensité relative 1 8,63 100 2 7,03 23. 3 6,68 56 4 6,42 71 5 5,47 39 6 5,25 7 7 4,76 51 8 4,60 29 9 4,48 13 10 4,32 39 11 4,03 82 12 3,96 47 13 3,87 52 14 3,70 32 15 3,53 36 16 3,28 30 17 3,07 23 18 2,98 10 19 2,87 13 20 2,81 21 21 2,72 19 22 2,69 46 23 2,63 15 24 2,53 8 25 2,50 9 26 2,44 13 27 2,31 21 28 2,25 10 29 2,19 9 30 2,14 6 31 2,09 6 2.- Procéde de préparation du monohydrate d'acide 7-{D-c-amino-a- (3-chloro-4-hydroxyphényl) acétamido}-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique cristallin présentant sensiblement les propriétés suivantes de diffraction aux rayons X: o Raie Espacement d(A) Intensité relative 1 8,63 100 2 7,03 23 3 6,68 56 4 6,42 71 5,47 39 6 5,25 7 7 4,76 51 8 4,60 29 9 4,48 13 4,32 39 11 4,03 82 12 3,96 47 13 3,87 52 14 3,70 32 3,53 36 16 3,28 30 17 3,07 23 18 2,98 10 19 2,87 13 2,81 21 21 2,72 19 22 2,69 46 23 2,63 15 24 2,53 8 3,50 9 t6 2,44 13 27 2,31 21 28 2,25 10 29 2,19 9 2,14 6 31 2,09 6 caractérisé en ce que: (a) on effectue une silylation de l'acide 7-aminodésacétoxycéphalospo- ranique dans un solvant aprotique inerte sensiblement anhydre; (b) on effectue une acylation de l'acide 7-aminodésacétoxycéphalospo- ranique silylé ainsi produit avec du chlorhydrate de chlorure de 2555989' D(-)-a-amino-t-(3-chloro-4-hydroxyphényl)acétyle dans un solvant aprotique inerte sensiblement anhydre en présence d'un accepteur d'acide; (c) on détache tous les groupes silylesdu produit d'acylation par hydro- lyse ou alcoolyse; et, (d) on forme le produit monohydraté désiré par une méthode choisie parmi les suivantes: 1. on ajuste vers le haut le pH de la solution provenant de l'étape (c) en présence de diméthylformamide ou d'acétonitrile en excès pour former le produit de solvatation par le diméthylformamide ou l'acétonitrile de l'acide 7-{D-L-amino-cL-(3-chloro-4-hydroxy- phényl)acétamido}-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique; on dissout ce produit de solvatation dans de l'eau acidifiée ou un mélange d'eau acidifiée et d'acétonitrile et l'on ajuste vers le haut le pH de cette solution acidifiéepour précipiter le monohydrate cristallin que l'on désire; 2. on ajuste vers le haut le pH de la solution provenant de l'étape (c) en présence de diméthylformamide ou d'acétonitrile en excès pour former le produit de solvatation par le diméthylformamide ou l'acétonitrile de l'acide 7-{D-a-amino-a-(3-chloro-4-hydroxy- phényl)acétamido}-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique et l'on met ce produit de solvatation au contact d'eau ou d'un milieu par- tiellement aqueux pour précipiter le monohydrate cristallin désiré; ou 3. on ajuste vers le haut le pH de la solution provenant de l'étape (c) pour former l'acide 7-{D-a-amino-a-(3-chloro-4-hydroxyphényl) acétamido}-3méthyl-3-céphem-4-carboxylique et l'on met cet acide au contact de l'eau ou d'un milieu partiellement aqueux pour effectuer la cristallisation du monohydrate désiré. 3.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'étape de silylation (a) est accomplie en faisant réagir l'acide 7-aminodésacé- toxycéphalosporanique avec un agent de silylation choisi parmi ceux de formule: R1 R1 $i R NH /R2 R1 kNHou R Sli-X 1 / 1x R4 dans laquelle: R2, R3 et R4 représentent un hydrogène, un halogène, un alkyle(infé- rieur), un haloalkyle(inférieur), phényle, benzyle, tolyle ou diméthylaminophényl, l'un au moins des groupes R2, R3 et R4 étant différent d'un halogène ou d'un hydrogène; R représente un alkyle(inférieur); m est un entier égal à 1 ou à 2; et, X représente un halogène ou RS -, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus. 4.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'agent de silylation dans l'étape (a) est le triméthylchlorosilane ou l'hexaméthyldisilazane. 5.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'acide 7-aminodésacétoxycéphalosporanique disilylé est produit dans l'étape (a) en utilisant au moins 2 équivalents d'agent de silylation par mole d'acide 7-aminodésacétoxycéphalosporanique. 6.- Procédé selon la revendication 2, caractérise en ce que l'étape (a) est mise en oeuvre par silylation de l'acide 7-aminodésacétoxycépha- losporanique avec du triméthylchlorosilane dans un solvant aprotique sen- siblement anhydre en présence d'un accepteur d'acide. 7.- Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'étape de silylation est mise en oeuvre dans un système de solvant de chlorure de méthylène sensiblement anhydre en présence d'un accepteur d'acide com- prenant de la triéthylamine ou un mélange de triéthylamine et de diméthyl- aniline à une température d'environ 20 à 30 C. 8.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'étape (a) est mise en oeuvre par silylation de l'acide 7-aminodésacétoxycépha- losporanique avec de l'hexaméthyldisilazane dans un solvant aprotique sen- siblement anhydre avec chauffage externe. 9.- Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'étape de silylation est mise en oeuvre dans un solvant de chlorure de méthylène sensiblement anhydre à la température de reflux. 10.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'étape d'acylation (b) est mise en oeuvre dans un système de solvant de chlorure de méthylène sensiblement anhydre à une température dans l'intervalle d'environ -10 C à +10 C en présence d'un accepteur d'acide choisi parmi les bases d'amines tertiaires ayant un pKa 7. 11.- Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'accepteur d'acide est la diméthylaniline. 12.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que dans l'étape (c), on détache les groupes silylespar traitement avec de l'eau ou un alkanol en C1 à C4 ou un mélange de ceux-ci. 13.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que dans l'étape (c), on détache les groupes silyle par traitement avec un alkanol en CI à C4. 14.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'étape (d) consiste: (1) à ajuster vers le haut le pH de la solution provenant de l'étape (c) avec de la triéthylamine en présence de diméthylformamide ou d'acétonitrile en excès jusqu'à ce que le produit de solvatation par le diméthylformamide ou l'acétonitrile de l'acide 7-{D-c-amino- a-(3-chloro-4-hydroxyphényl)acétamido}-3-méthyl-3-céphem-4-carbo- xylique se précipite de la solution; (2) on dissout ce produit de solvatation dans de l'eau acidifiée; et, (3) on ajuste vers le haut le pH de cette solution par addition de triéthylamine pour précipiter le monohydrate cristallin désiré. 15.- Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'é- tape d'ajustement final du pH pour produire le monohydrate cristallin désiré est conduite à une température d'environ 35 à 60 C. 16.- Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'acé- tonitrile est ajouté comme anti-solvant pendant l'étape finale d'ajustement du pH. 17.- Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que des semences de cristaux de l'acide 7-{D-a-amino-a-(3-chloro-4-hydroxyphényl) acétamido}-3-niéthyl-3-céphem-4-carboxylique monohydraté sont ajoutés avant ou pendant l'étape finale d'ajustement du pH. 18.- Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon la revendication i en même temps qu'un véhicule ou un diluant inerte pharmaceutiquement acceptable.