Brevet FR2548897A1 — publié le 19850118

L'invention concerne le domaine des sciences médicales et plus précisément des fluides d 9 irrigation utilisables en chirurgi arthroscopique et dans d'autr 3 S manipulations qui nec;ssitent une irrigation continue, Certaines formes de chirurgie exigent des fluides d'irrigation pour nettoyer ou distendre une cavité ou un partie du cerps Par exemple, la cystoscopie et la prostatectomie transurétrale endoscopique nécessitent l'irrigation continue de la cavité corporelle ê travers l'endoscope De plus, des 10 procédés électro-chirurgicaux requièrent souvent une irrigation continue de la partie corporelle qui fait partie du champ opératoire. L'arthrcscopie est un procédé dans lequel on examine visuellement une articulation, par exemple le coude, la hanche ou le genou, au moyen d'un arthro-endoscope, qui peut comprendre un système de lentilles permettant un examen visuel direct de l'articulation ou une sonde optique à fibres qui peut 6 tre reliée à des dispositifs électroniques de formation d'images Ces outils ont été pendant longtemps 20 utilisés comme instruments pour le diagnostic de diverses maladies des articulations. La chirurgie arthroscopique est une extension de l'arthroscopie de diagnostic, et parmi ses premiers succès on peut citer la biopsie de la membrane synoviale et la mènisectomie médiale Plus récemment, on a mis au point des instruments arthroscopiques spécialisées et des techniques chirurgicales appropriées Il est maintenant usuel d'utiliser des instruments motorisés pour faciliter l'ébarbage du bord du ménisque ainsi que du cartilage articulaire. En outre, des techniques électro-chirurgicales ont été développées, qui permettent la découpe précise, la séparation ou la coaptation de divers tissus, ou la coagulation ou la coaptation du système vasculaire local. -2 On utilise depuis longtemps des fluides d'irrigation pour distendre les parties corporelles examinées ou traitées au moyen d'un endoscope Par exemple, il est nécessaire de distendre l'articulation du genou pour permettre l'insertion de l'instrument endoscopique De plus, les opérations chirurgicales arthroscopiques nécessitent une irrigation continue pour éliminer les débris chirurgicaux Par exemple, des instruments motorisés nécessitent d'importants volumes de fluide d'irrigation, c'est à dire jusqu'à 10 à 12 litres 10 pour une résection de la synoviale ou une chirurgie du ménisque. Les fluides d'irrigation, que ce soit pour une arthroscopie ou pour d'autres opérations endoscopiques telles qu'une résectomie urétrale, sont choisis selon de sévères critères La substance irrigante doit être isotonique (c'est à dire isoosmotique: exerçant la m 8 me pression osmotique que les fluides corporels ambiants), non-visqueuse, non-antigène et non-toxique De plus, elle doit être facilement stérilisable et optiquement limpide En outre,la substance irrigante 20 doit avantageusement avoir une longue durée de vie sous une forme concentrée et être pratiquement peu co Oteuse. On a utilisé diverses formes de fluides d'irrigation. L'eau stérile a été utilisée pendant un grand nombre d'années par divers spécialistes de l'arthroscopie, car l'eau distil25 lée est pratiquement non-conductrice et dans ce cas les potentiels élevés requis par l'électro-chirurgie peuvent être utilisés sans effet sur le patient ou le chirurgien. Mais l'eau est hémolytique et hypotonique et a donc tendance à ajouter des fluides au tissu environnant et à extraire l'hémoglobine des cellules sanguines, avec les inconvénients associés Par exemple, des solutions d'eau hypotoniques peuvent provoquer une intoxication par l'eau se traduisant par une perturbation du système nerveux central et pouvant 35 tre accompagnées de nausées, de somnolence et même jusqu'à la mort On a également utilisé des solutions salines -3 isotoniques telles que des solutions salines normales, car ces solutions sont facilement disponibles et sont connues pour leurs propriétés osmotiques relativement physiologiques. Meis une solution saline normale a un p H d'environ 5,0, donc inférieur au p H du corps qui est voisin de 7,4 Lorsqu'on doit utiliser de grands volumes de substance irrigante pour une chirurgie arthroscopique prolongée, la physiologie de la section chirurgicale peut être considérablement modifiée par cette différence de p H De plus, les solutions de sel ioniques ne donnent naturellement pas satisfaction en électro-chirurgie en raison de leur conductivité. On a utilisé différentes solutions nonioniques, mais d'autres problèmes se sont présentés Par exemple, des solutions de sucre, bien qu'isotoniques, se sont montrées vis15 queuses et collantes et donc déplaisantes à utiliser pour l'équipe chirurgicale Les solutions de sucre causent également des désordres visuels lorsqu'elles sont en mouvement, et lorsque des solutions de sucre concentrées sont stérilisées à la chaleur, elles prennent une couleur indésirable qui affecte le champ de vision de l'endoscope Comme solu-; tions de sucre généralement disponibles, on citera le sorbitol, le manitol et leurs combinaisons On a également essayé d'utiliser l'urée ou d'autres solutions de sels nonioniques et ces solutions présentent certains avantages 25 quant à la limpidité optique Mais, l'urée hémolyse les hématies et est donc aussi dangereuse, sinon plus, que l'eau. Des mélanges contenant des protéinestels que des solutions d'albumine, produisent des réponses antigènes indésirables qui peuvent perturber tout le système immunologique et, 30 comme elles proviennent du sang, sont beaucoup trop onéreuses e Une solution d'irrigation couramment acceptée est une solution isotonique de glycine (acide aminoacétique, NH 2 CH 2 COOH) Bien que les solutions de glycine présentent certains avantages, la glycin'e possde une certaine conductivité et a une solubilité inférieure à celle nécessaire -4 pour permettre la pr-oaration d'un concentré aqueux De plus, les solutions de glycine ont un p H inférieur à celui des fluides corporels normaux, ont tendance à provoquer une coagulation des protéines et à précipiter lorsqu'elles sont exposées à une température élevée à la pointe de la sonde électro-chirurgicale Les solutions de glycine sont également absorbées par le corps et peuvent gtre toxiques, et la glycine est pratiquement plus co Ot:use qu'un grand nombre d'autres substances décrites jusqu'ici. En conséquence, il existait un besoin de fournir une solution d'irriga+ iion pour une diagnostic et une chirurgie endoscopiques, qui soit isotonique, non-visqueuse, qui ne précipite pas aux températures occasionnées par de telles chirurgies, soit non-antigène et non-toxique, optiquement 15 claire sous un fort grossissement, non-co Oteuse et n'altère pas la chimie corporelle de la partie traitée; et qui soit facilement stérilisable et capable d'être distribuée sous forme d'un précurseur en solution concentrée ayant une longue durée de Vie. La demanderesse a trouvé une solution d'irrigation chirurgicale quitriomphe des problèmes ci-dessus et fournit d'autres avantages par rapport aux solutions actuellement connues La solution d'irrigation de l'invention est optiquement claire sous un fort grossissement et est non- élec25 trolytique, de manière à permettre son utilisation dans toute forme d'examen ou de chirurgie endoscopique Elle est non-antigène, non- toxique et est isotonique de telle sorte qu'elle n'altère pas la chimie du corps ou n'affecte pas la viabilité des cellules corporelles dans la zone d'opération. 30 La solution de l'invention est peu coûteuse Et n'est pas visqueuse ou collante, de sorte qu'elle peut 9 tre utilisée en quantités substantielles et sans les désagréments connus jusou'à maintenant lors de l'utilisation de solutions d'irrigation nonélectrolytiques contenant du sucre La solution 35 est facile à stériliser et peut également etrs conservée. sous une forme oncentrée pendant de longues périodes. 2548897; * 5 Conformément à l'invention, on fournit une solution d'irrigation chirurgicale qui consiste en une solution aqueuse de glycérine à 2 à 3,5 %, pratiquement isotonique, ayant une osmolarité de l'ordre de 200 à 350 milliosmoles. 5 De prid Frence, la solution contient de le glycérine en une quantit% de 2,8 à 3,0 % et a sinsi une osmolarit 6 de 28 D 3 300 millio-nmoles. Aux dessins annexés, on a reprsenté; figure 1, une photomicrographie d'une surface synoviales 10 normale; figures 2 et 3, des photomicrographies dune suzrface synoviale après une irrigation intense avec de l'eau chirurgicale; figures 4 à 7, des photomicrographias de celtules de rev 8 15 'ement de la synoviale après une exposition intense à la solution d'irrigation de glycérol-eau isotonique; et figure 8, une photomicrographie d'une cellule de zeutssmant de la synoviale après une exposition chronique à la solution de glycérol-eau isotonique. Dans le mode de réalisation p féré expose ci-après, l'invention est décrite eu égard à une chirurgie arthroscopique du genou, c'est à dira perfusion d'une articulation du genou avec une solution d'irrigation et relaxation du étinacle rotulien latéral avec un courant de fréquence raedio 25 L'effet des solutions d'irrigation sur la cartilage hyalin articulaire et sur la synoviale est déterminé immédiatement après l'irrigation et après une période de:écupération de 3 à 4 semaines après l'irrigation La synoviale St le cartilage sont examines quant à des changements grossiers au microscope normal et au microscope électronique Mais, il est évident que ce mode de réalisation n'a pour but que d'expliquer l'invention et qu'il peut s'appliquer à toute autre opération et type de chirurgie avec des avantages semblables En conséquence, les déteils opératoires spéci35 fiques ne doivent pas 'tre interprétés dans un S ens strict, mais plutôt comme une base pour les revendications. 2548897; -6 La concentration des solutions utilisées dans les exemples ci-après est exprimée en termes d'osmolarité, c'est à dire la concentration molaire de la solution Par commodité, cette concentration est exprimée en termes de milli-osmola5 rité (m Osm, osmolarité/1000), car l'osmolarité des fluides corporels normaux est de l'ordre de 290 à 310 m Osm En particulier, le glycérol ( 1,2,3-propane-diol), avec une masse moléculaire de 92,1 forme une solution ayant une osmolarité de 1 m Osm lorsqu'il est ajouté à l'eau en une quantité de 9,21 x 10-2 g/litre En conséquence, une mlution de glycérol de 300 m Osm est obtenue en ajoutant 27,93 g de glycérol à 1 litre d'eau, c'est à dire 2,763 % en poids On peut préparer des solutions de concentrations approximatives en utilisant ces osmolarités calculées Mais, comme la pureté de la solu15 tion peut varier, il est préférable d'utiliser un osmomètre normalisé pour être s Or de la concentration exacte de la solution En ce qui concerne le glycérol, on a déterminé que 27,5 g/litre fournissent une solution aqueuse de glycérol ayant une osmolarité de 300 m Osm. 20 Exemple 1 On a entrepris des études sur les animaux pour évaluer les effets de la solution d'irrigation de l'invention et d'autres solutions d'irrigation sur le cartilage hyalin articulaire et sur la synoviale Dans cette étude, ces structures 25 sont examinées quant à leurs modifications au microscope optique et au microscope électronique, dans chaque cas immédiatement après une irrigation et après une période de récupération de 3 à 4 semaines après l'irrigation Les résultats de cette étude concernent directement les endommagemants 30 aigus et chroniques de la synoviale et du cartilage articulaire dans l'articulation du genou chez un homme en effectuant un rétinacle latéral au moyen d'un arthroscope. Des lapins blancs, mâles, de Nouvelle Zélande de 10 semaines sont anesthésiés par voie intraveineuse avec du pentabarbital de sodium, 2,5 mg/kg Toute la chirurgie animale est pratiquée dans des conditions aseptiques strictes. 2548897; On rase le genou jusqu'à la région inguinale dlune part et jusqu'au milieu du tibia d'autre part et on lave la peau avec une solution de nettoyage à la bétadine Pour chaque opération chirurgicale, on prépara les deux genoux et on les drapent et le corps de l'animal est recouvert avec des linges stériles On insère une aiguille n 18 dans la face médiale de la bourse supraxotulienne et une seconde aiguille n 18 dans la face antérieure du genou On vérifie lm position précise des aiguilles par un bref écoulement de la solution 10 d'irrigation pendant 5 minutas Si l'coulement est correct, tel qu'indiqué par l'absence d'accumulation souscutanée de fluide, l'écoulement est poursuivi pendant encore 15 minutes A la fin de la perfusion de 20 minutes, on sacrifie immédiatement les animaux et on prélève la rotule, la syno15 viale et les cartilages, on les bissèque et les place dans un fixatif, à savoir du formaldéhyde tamponné à 10 %, pour effectuer les sections de routine et dans du glutaraldéhyde à 5 % dans 0,1 ml de tampon au cacodylate (de p H 7,2) pour des études au microscope électronique Avant de séparer le 20 tissu, on examine l'anatomie grossière des genoux pour vérifier si un quelconque changement dramatique ne s'est pas produit au cours de l'irrigation Un résumé de cette perfusion est reproduit dans le Tableau 1. On perfuse d'autres lapins de la même manière, mais on les laisse totalement récupérer après l'anesthésie et on les replace dans leurs cages respectives afin de pouvoir déterminer l'effet de la perfusion à long terme Trois à quatre semaines plus tard, on sacrifie les animaux et on examine les genoux tel que décrit ci-dessus, pour déterminer 30 les modifications dues à une perfusion aigue Les données de perfusion concernant les animaux examines dans un essai à long terme sont rapportées dans le Tableau II. Exemple II On entreprend des études avec traceur dans les arti35 culations du genou pour vérifier si divers fluides d'irrigation provoquent un rapide mouvement des molécules sur la surface de la synoviale, c'est à dire si la synoviale a subi quelque endommagement de la part'du fluide d'irrigatien et a permis la diffusion de grandes molécules Comme marqueurs de diffusion, on utilise le glycogène et la ferri5 tine On effectue une expérience initiale avec deux genoux d'un lapin pour vérifier si les marqueurs peuvent 8 tre détectés Après cette étude pilote, on prépare quatre lapins pour une irrigation des genoux tel que décrit ci-dessus Comme fluides d'irrigation, on utilise de l'eau chirurgicale, une solution saline chirurgicale et une solution de glycérol isomolaire On perfuse chacun de ces fluides pendant 20 minutes dans les genoux désignés et à la fin de cette période on perfuse 100 mg de ferritine et 200 mg de glycogène pendant 4 minutes On lave ensuite les genoux avec le fluide 15 de perfusion primaire. On pratique immédiatement l'euthanasie avec une dose en excès de pentobarbital de sodium On sépare les genoux et on les bissèque: On place une moitié de chaque genou dans du méthanol absolu pour la fixation et on effectue des études 20 d'histochimie au microscope On fixe l'autre moitié dans du glutaraldéhyds à 5 % et un tampon de cacodylate 1,1 M, de p H 7,2, pour un examen par microscopie électronique de transmission Les données relatives aux fluides d'irrigation utilisés dans cette éude de diffusion sont rapportées dans 25 le Tableau III. En examinant des photomicrographies-des articulations obtenues tel que décrit dans l'exemple 1, on note que la plus importante altération cellulaire est induite par l'eau chirurgicale, surtout en raison de l'hypo-osmolarité de cette 30 solution d'irrigation De la même manière,la solution hypotonique de glycérol et d'eau endommage également les cel lules Le revêtement synovial et le cartilage produits lorsque les articulations sont irriguées avec des solutions isotoniques de glycérol et d'eau ont une morphologie compa35 rable à celle de la synoviale normale et du cartilage articulaire normal pris comme témoins. _-9 Sur la figure 1, on a représenté une surface synovials normale, avec des portions de plusieurs cellules La cellule avec le noyau est une cellule de type A avec une activité de synthèse Minimale, tel que refl U Jpr lae rticulum andoplazmiqus ruguaux Les membzanes cytoplasmiques et nuclàaires sont intacteso On peut aismasnt 1 emarquar la faible asscilation des cellules synovialss entre emles Le vaissaau senguin sousjacent est normajl e 5 St ess Dci un prisyteo Les secticns t tavers des pr cessus ellulaires decellules 10 'yrnt htiquus de type B sont indiqu 6 es par des f Ichese Lea F'icuze 2 montre la sur:eace synnviale m 6 diaement apres une irrigation avec de l'eau chirurgicalg, et Pdiquia une perte d' intégrité cellulaire Les membranes cellulaires ns sont pas risolues, les noyaux sont ganflis evec une peste 15 du réeaeu de chromatine (C) set les organelles sont diafi= ciiles à dessiner La figure 3 montre dzautres endommageneints du revternent de la synoviale, dns à lirrigation avec de l'eau, L'intégrité des cellules a disparu, le nyjau est gonflé et les organellas ont diminures at sont altâress Les changements cellulaires Qui r&sultent d'unse irrigz tion avec des solutions de glycérol-eau hypotoniqusa sent comparables aux changements cellulaires observes avec laeau. Des photomicrographies des articulations utilisèes pour déterminer un dommage chronique, tel que dcrit dans le Tableau Il, montrent galnement une modification de t l sm larité hypotonique, par exemple les cellules sont fissuzres et semblent nettement plus fragiles que dens les articu:ltions non-traitées, Les articulations irzeigestg avec las solutions de sorbitol et de glycine hypotcniques montsrent 30 Également un endommagement des cellules, similaixe celui' obuervé avec la solution de glycérolesau hypotonique& A cst égard, les solutio Lns hypotoniques de glyc oé,e de sorbirl et de glycine, ayant une osmolarité d'environ SO à 195, ne produisent pas de changements cytoplasmiques aussi sév s 35 que ceux observés avec l'eau, la membrane cellulaize est en effet intacte dans certaines cellules et la dêslocation des organelles est minimale Cependant, les changements nucléaires sont comparables à ceux qui résultent d'une irrigation avec de l'eau chirurgicale. Les figures 4 à 7 reproduisent des photographies de cellules synoviales après une exposition intense à une solution d'irrigation de glycérol-eau isotonique La figure 4 montre une cellule de revêtement synovial avec un grand noyau et un cytoplasme normal Le rèticulum andoplasmique rugueux (r ER), des mitochondries (M) et des lysosomes occasionnels 10 (L) sont présents Des processus d'autres cellules de revétement sont notés en S Le collagène (Co) est présent et normal La figure 5 montre une cellule synoviale synthétiquement active avec une forte concentration de mitochondries (M) St le r ER La membrane cellulaire est intacte et on 15 n'observe aucune perte d'intégrité cellulaire. La figure 6 montre également des cellules de revêtement synovial avec une morphologie normale La cellule en A est de type A et contient des lysosomes (L), alors que la cellule marquée B est une cellule synoviale synthétique de type B. La cellule de type A appelée C comporte une forte concentration de vésicules et de vacuoles pinocytotiques Ce type de modification est souvent remarqué dans une synoviale normale. La figure 7 montre une section de cellule synoviale qui met en évidence le complexe de Golgi dans une synoviale normale. La figure 8 montre une photomicrographie d'une cellule de revêtement synovial après une exposition chronique à la solution d'irrigation de glycérol-eau isotonique, et indique 30 une morphologie normale ainsi qu'une intégrité plasmique nucléaire et cytoplasmique. Les cellules de revêtement des articulations perfusées avec de la glycine, du manntol et du sorbitol semblent être moins gonflées que celles irriguées avec de l'eau, bien que 35 quelques-unes des cellules irriguées avec de la glycine montrent de très grandes vacuoles Les changements dans le revêtement synovial après une perfusion avec du mannitol et du sorbitol entraînent des changements morphologiques divers tels que des cellules avec des noyaux gonflés et des membranes éclatées, des cellules avec des noyaue oedémateux 9 mais avec des membranes cellulaires intactes, et des cellules avec peu ou pas de changements. En résumé, les exemples décrits indiquent que la solution de glycéroi-eau isotonique ne cause aucun dommage aux cellules corporelles dans la zone d'irrigationo t 10 La description précédente permet au spécialiste de la technique de constater les caractéristiques essentielles de l'invention ainsi que les avantages de la solution d'irrigation chirurgicale isotonique décrite ici et, sans départir de l'esprit de l'invention, d'adapter cette dernière aux 15 différentes utilisations et conditions Des changements dans la forme et la substitution d'éq'alents sont également possibles lordque les circonstaences le suggèrent ou le demandent; et les termes spécifiques utilisés dans cette invention n'ont aucun caractère limitatif, mais doivent 20 être considérés dans un sens descriptif. Tableau I Quantité perfusée Osmolarité F'luide d'irriation ca e (m Osm) glycérol (isomolaire) 22 114 54 7,0 301 glycérol hypotonique a 64 48 -6,2 82 eau 13 108 44 6,8 2 solution saline chirurgicale 12 127 53 5,3 281 solution saline équilibrée 10 153 45 7,2 275 sorbitol 3 142 + 19 5,2 130 mannitol 3 164 + 23 5,4 287 glycine 3 158 * 14 6,1 193 albumine 7 141 41 6,6 271 Fluide d'irrigation glycérol isomolaire eau solution-saline chirurgicale solution saline équilibrée 10 sorbitol mannitol glycine albumine Tableau II Quantité perfusée + n écart type 100-+ 33 6 140 + 65 7 155 + 73 9 99 + 26 4 167 + 29 3 145 -+ 48 3 178 + 89 6 120 + 54 p H 7,0 6,8 Osmolarité (m Osm) ,3 282 7,1 278 5,2 18-0 5,4 287 6,1 193 6,6 271 2548897, Tableau III Animal Fluide Marqueur de et genou d'irrigation diffusion Osmolarité Quantité d'irrigation Expérience pilote initiale 37 R 375 L Solution saline chirurgicale Solution saline chirurgicale mg ferritine 750 mg glycogène 750 mg glycogène 298 298 14 Oml 58 ml Expérience 376 R Solution saline chirurgicale U mg 200 mg ferritine glycogène ml 377 R 378 R 15 379 R 379 L 20 380 R 380 L Eau chirurgicale Glycérol Glycérol Eau chirurgicale Glycérol Solution saline chirurgicale I O O 20 U 1 00 200 1 00 200 1 00 200 1 00 200 1 00 200 mg ferritine mg glycogène mg ferritine mg glycogène mg ferritine mg glycogène mg ferritine mg glycogène mg ferritine mg glycogène mg ferritine mg glycogène 0-1 298 298 0-1 302 280 118 ml 125 ml 133 ml 175 ml 52 ml 78 ml REVENDICATIONS 1 Fluide d'irrigation chirurgicale consistant essentiellement en une solution isotonique de glycérol et d'eau. 2 Fluide d'irrigation chirurgicale selon la revendi5 cation 1, caractérisé en ce que la solution contient du glycérol en une quantité d'environ 2,75 % en poids. 3 Fluide d'irrigation chirurgicaleselon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la solution est non-électrolytique et optiquement claire. 4 Solution concentrée destinée à être diluée pour être utilisée comme fluide d'irrigation dans un domaine chirurgical, la solution comprenant du glycérol et le fluide comprenant une solution isotonique de glycérol et d'eau. Solution concentrée selon la revendication 4, caractérisée en ce que le fluide contient du glycérol en une quantité d'environ 2,75 % en poids.