Brevet FR2549370A1 — publié le 19850125

La presente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques administrables par voie orale et contenant un mélange d'acide dipropylacétique ou acide valprolque (D C I9 de formule et d'un de ses sels pharmaceutiquement accaptables. Elle vise plus particulièrement la préparation ds comprimés enre- hés à délitement entérique dont le poids final est nettement inférieur à celui obtenu par des procédés classiques de fabrication galénique. Il existe en off et sur le marche pharmaceutique français den ses cialités pharmaceutiques titrant soit 200 mg, soit 500 mg de valproate de sodium par unité de prise, l'excipient utilisé étant composé de silicate de calcium excipient, de polyvidone excipient, de stéarate de magnésium, de talc, de polyoxyéthylène glycol 400, d'amidon de maïs, d'oxyde de titane, d'oxyde jaune de fer, d'acétophtalate de cellulose et de phtalate diéthylique. le poids terminal étant par exemple de 800 mg pour le comprimé enrobé titrant 500 mg de valproate de sodium, correspondant à 434 mg d'acide vaîproique. Les procédés de fabrication des spécialités à base d'acide val- proïque ou d'un de ses sels pharmaceutiques acceptables passent tous par le stade d'une granulation réalisée avec un agent lient, comme le polyvidone excipient, et avec un solvant de mouillage, comme 'alcool isopropylique ou comme l'eau.Au grain ainsi obtenu, sont ajoutés avant compression, un produit absorbant, comme le silicate de calcium excipient et un lubrifient, comme le stéarate de magnésium ; ; après compression, le noyau ainsi réalisé reçoit une couche isolante composée de polyvidone ou de méthacrylate, puis un enrobage à délitement entérique. Ainsi, le noyau représente un poids de 562, 5 rng et la couche isolante et l'enrobage un poids de 237,5 ni mg conduisant à un poids final de 600 mg. Autrement dit, le principe actif, les excipients du noyau et la couche isolante et l'enrobage représentent respectivement 62,5 p. 100, 7,8 p. 100 et 29,7 p. 100 du poids final du comprimé à délitement entérique. Il est ainsi apparu nécessaire d'améliorer les procédés de fabrication de ces spécialités pharmaceutiques afin d'obtenir un poids final de comprimé à délitement entérique inférieur à 800 mg, tout en conservant la même quantité de principe actif exprimée en acide vaîproique et les mêmes caractéristiques de biodisponibilité. L'invention e donc pour objet la fabrication d'une spécialité répondant aux caractéristiques précédentes, les procédés de fabrication étant simplifiés et améliorés. C'est ainsi que le grain pour compression est formé directement par simple mélange dans des proportions convenables d'acide valproique et d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en l'absence de tout liant et de tout solvant de granulation. En effet, l'acide valproique est ajouté lentement, soit directement, soit par pulvérisation, sur le sel d'acide vaîproique ; l'agglomération granuleuse se forme d'elle-même en quelques minutes et les grains ainsi obtenus sont passés sur tamis pour calibrage. Cette opération peut être réalisée dans une atmosphère à 55-60 p. 100 d'humidité relative, sans risque de reprise d'humidité. Les qualités de compressibilité de ce grain sont très bonnes, l'acide valprolque jouant de plus le rle de lubrifiant. Afin d'éviter toute tendance de collage au poinçon, il est apparu nécessaire d'additionner de silice précipitée le grain avant compression. Un autre avantage de l'invention consiste dans la possibilité de pose directe de l'enrobage entérique sur le noyau, ce qui permet de supprimer l'encombrement et les temps de pose de la couche isolante. Autrement dit, les avantages de l'invention consistent en une granulation par simple mélange d'acide vaîproique et d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, sans solvant, donc sans séchage une formule simplifiée un poids de noyau réduit la suppression du travail en atmosphère déshydratée à 30 p. 100 d'humi dité relative un noyau moins hygroscopique un poids final réduit du comprimé à délitement entérique. Il est décrit ci-après, à titre d'exemple non limitatif, un procédé de fabrication détaillé des comprimés de l'invention, les proportions indiquées étant rapportées à 1.000 comprimés 145 g d'acide vaîproique - qui se présente sous forme de liquide - sont ajoutés lentement ou pulvérisés sur 333 g de valproate de sodium - qui se prEsente sous forme de poudre - i après formation rapide d'une aggloméra- tion granuleuse, les grains sont passés sur tamis pour obtenir un calibrage. On ajoute 52 g de silice précipitée au grain avant compression et on comprime. Les noyaux ainsi obtenus pèsent unitairement 530 mg : l'acide valproïque reprbsente 30,33 p. 100 du principe actir et le valproate de sodium 69,67 p. 100 du principe actif ; exprimé on acide valproïque, chaque comprimé titrs 434 mg correspondant à 500 mg de valproate de sodium. 70 mg d'enrobage entérique sont alors directement posés sur le noyau et le comprimé à dé lite- ment entérque possède un poids terminal de 600 mg. Le fabrication de ces comprimés selon l'invention peut être schématisée comme suit, les quantités indiquées correspondant à la fabrication de 1.000 comprimés : yalproate de sodium Acide vaipreique E333 rp""'as g3 t JargE,J + silico précipités {52 g) 15--sq t nival: f38SE113 b30 por unité) + enrobage enterique ~~~~~ antér9rd4e comprimfi 3 délitment sntErique (pesant 600 mg par unité et correspondant à 500 mg de valproate de sodium). Différents essais ont été réalisés en faisant varier les propor- tions d'acide valproïque et de valproate de sodium et des résultats convena- bles ont été obtenus avec des mélanges contenant entre 15 et 45 p. 100 d1 aci- de valproïque et entre 85 et 55 p. 100 de valproate de sodium.De même, le comportement à l'humidité du mélange valproate de sodium - acide valproSque a montré qu'après 14 jours de contact à 55 p. 100 d'humidité relative, le mélange contenant 10 p. 100 d'acide valproïque et 90 p. 100 de valproate de sodium a repris 22 p. 100 d'humidité, celui contenant 20 p. 100 d'acide valproïque et 20 p. 100 de vaîproate de sodium a repris 9 p. 100 d'humidité : quant au mélange contenant 30 p. 100 d'acide valproique et 70 p. 100 de valproate de sodium, il n'a pratiquement pas repris d'humidité. Il y a lieu de signaler toutefois qu'il est toujours possible d'ajouter, lors de la fabrication du noyau, différents excipients classiques, en fonction du matériel utilisé et des conditions opératoires. Cette addition, faible en pourcentage, ne modifiera pas les caractéristiques de biodisponibilité du médicament de l'invention qui sont décrites ci-dessous. Comme il a été signalé plus haut, des essais de biodisponibilité comparée ont été réalisés avec des comprimés du commerce titrant 500 mg de valproate de sodium et les comprimés de l'invention titrant également 500 mg de valproate de sodium (ou 434 mg d'acide valproïque]. Six volontaires sains, âgés de 24 à 30 ans, ont reçu chacun une prise unique de deux comprimés, correspondant à 1.000 mg de valproate de sodium ou à 868 mg d'acide valprolque ; l'administration accompagnée d'un verre d'eau, a eu lieu à jeun, le premier repas, pauvre en lipides, survenant environ 4 heures après la prise d'essais. Le produit du commerce et le médicament de l'invention ont été administrés successivement, avec une période de repos d'au moins 8 jours entre deux séquences. Les dosages sanguins ont été réalisés aux temps suivants 0,10 mn, 30 mn, 45 mn, 1 h, 1 h 30, 2 h, 2 h 30, 3 h, 3 h 30, 4 h, 4 h 30, 5 h, 6 h et 6 h, le temps 0 correspondant-à la première-apparition dans le plasma de traces d'acide valproïque. Les plasmas ont été séparés par centrifugation à 3.000 tours/minute pendant une durée de 5 minutes et congelés jusqu'au moment de l'analyse. L'acide valproïque a été dosé dans les échantillons par chromatographie gaz - liquide avec détection par ionisation de flamme sur appareil HEWLETT - FACKARD 5710 A, équipé d'un injecter automatique HP 7672 A. A 0,5 ml de plasma, il a été ajouté 50 ug de méthyl - 1 cyclohexyl carboxylate de sodium étalon interne) et 0,100 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N. L'acide valprosqus et l'étalon interne ont été extraits à l'aide de 0,5 ml de chloroforme par agitation au vertex pendant une minute, puis par centrifugation pendant 15 minutes à 6.000 tours/minute. Une gamme d'étalonnage a été préparée de manière identique dans le plasma. Les concentrations plasmatiques moyennes d'acide valproSque exprimées en,ugAnl en fonction du temps sont réunies dans le tableau suivant Produits I Médicament du ! Médicament de ! / ! rsm.mer~s ! l'In'jention Temps pilot h3 1 flot 13) ! ! ; ; ! 6 J di j ; d I 10 mn ! 47 2 I----------------------!---------------- I-- I s 3U mn , 90 ss e5 X 45 Mn ! 97 ! 95 i 1 39 I . 88 1 f7 93 8B i -----------! ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ] ( 1 h 30 87 Bv , 85 ~ ~ ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ I I ! 2 1-, 85 82 2 h 30 I ~ ~ ~ w ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 71 2 h 3 74 J3 " ! 3 h ------------------------ 4 ------------------------ iQ X 3 h ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 70 ~ ~ | ~ ~ ~ ~ ~ e ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ N, 3 h 5 ! f;5 J 83 4h " 62 Efl l g 1 5 4 h 62 1 4 h 30 57 59 1 4 h ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ , ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ w ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 30 57 59 5 h ! 55 i 54 8 h I 51 I 50 Bh 45 46 ! 8 h I 48 Il découle des résultats obtenus les points suivants 1. les biodisponibilités du médicament du commerce et du médicament de l'invention sont sensiblement identiques 2. la concentration maximale se situe,au temps 45 minutes, à 97 g/ml pour le lot A et à 95 g/ml pour le lot 18 3. les aires sous les courbes sont sensiblement identiques pour les deux lots - 940 + 75 pour le lot A - 949 + 80 pour le lot 18 Ces résultats confirment que la fabrication des comprimés selon le procédé de l'invention ne modifie pas la biodisponibilité du principe actif telle qu'elle existe avec le médicament existant dans le commerce. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique administrablo par voie orale, présentée sous forme de comprimés à délitement entérique, caractériséeen ce qu'elle contient, à titre de principe actif, un mélange d'acide valproSque et d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce que le grain pour compression est formé diroctement par mélange d'acide vaîproique et un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 3. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 et 2 carac térisée en ce que les proportions entre les deux composants sont comprises entre 15 et 45 p. 100 d'acide valproique et entre 85 et 55 p. 100 d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 4. Composition pharmaceutique selon la revendication caractérisée en ce que les proportions préférées vont de 25 à 35 p. 100 d'acide vaîproique et de 75 à 65 p. 100 de valproate de sodium. 5. Composition pharmaceutique selon les revendications 1 à 4 caractérisée en ce que les opérations de fabrication peuvent être réalisées dans une atmosphère de 55 à 60 p. 100 d'humidité, sans risque de reprise d'humidité.