Brevet FR2554349A1 — publié le 19850510

La présente invention vise ltobtention de matériaux biocompatibles. On sait que la réalisation de prothèses implantées, et plus généralement de matériaux en contact avec les fluides biologiques, pose encore le problème de la compatibilité des surfaces ztrangères à un organisme vis-à-vis des mécanismes de maintien de l'intégrité, principalement les réactions immunitaires et les phénomènes de coagulation. Jusqu'ici, on a recherché la solution à ce problème en réalisant des surfaces dans des matériaux aussi inertes que possible tels que : résines fluorées, métaux semi-précieux, carbone pur, matières plastiques diverses, et analogues. Toutefois, si la tolérance immunitaire est généralement acceptable, il n'en est pas de même du respect de l'hémostase. Dans la plupart des cas, en effet, le corps étranger provoque à plus ou moins longue échéance l'adhérence plaquettaire, puis l'ensemble des réactions de coagulation Cela oblige alors les patients à se soumettre à un traitement anticoagulant jamais exempt de risque ou d'effets secondaires. Par conséquent, la réalisation de matériaux qui soient capables de prdsenter une réaction anticoagulante localisée à leur surface, de manière stable et permanente, prévenant ainsi la coagulation autour du corps étranger, sans perturber l'ensemble de l'hémostase, répond à un besoin évident. Dans ce but, une recherche intense s'est développée ces dernières années sur le problème de la fixation de l'héparine aux biomatériaux. Deux voies ont été explorées 10) La fixation de l'héparine à la surface du matériau, soit par liaisons électrostatiques, soit par liaisons chimiques. Cette solution ne donne pas entièrement satisfaction, soit du fait que l'activité de l'héparine n'est pas préservée dans le premier cas, soit du fait que héparine n'est pas stable et est sujette à une élimination rapide, en sorte que l'efficacité du système décroît en quelques jours. 20) L'incorporation de l'héparine dans la masse du bio'tériau, lui laissant la faculté de diffuser dans le milieu sanguin. Outre qu'un tel mariage soulève encore de délicats problèmes techniques, il est évident que,la libération de l'héparine se faisant suivant une décroissance exponentielle, l'efficacité n'est pas maintenue dans le temps. Un tel système s'apparente davantage à une forme "retard de 1 'héparine", à action générale, et non à une protection locale du matériau (voir J. Jozéfowicz et M. Jozéfowicz, 1982, La Recherche, 134, 708-718). On peut enfin noter que l'héparine n'est qu'un inhibiteur très partiel de la coagulation et qu'elle n'exerce aucun effet fibrine lytique. Ainsi le démarrage accidentel de la coagulation au voisinage d'un matériau hépariné pourrait se poursuivre jusqu'à la formation d'un caillot. La présente invention se propose de pallier ces inconvénients en faisant en sorte de reconstituer à la surface du matériau en cause les activités biologiques et enzymatiques qui, non seulement puissent s'opposer à la coagulation (comme c'est le cas pour l'héparine) mais qui soient également capables d'une action fibrinolytique. Ces buts sont atteints conformément à l'invention grâce à un procédé consistant essentiellement à fixer, par un procédé connu, à la surface du matériau choisi, une couche d'au moins un anticorps ou d'un anticorps modifié susceptible de reconnaître en préservant son activité et donc de fixer au moins un agent actif par mise en présence dudit matériau avec ledit agent. Suivant une caractéristique, l'agent actif est un anticoagulant ou un agent fibrinolytique. De façon plus particulière, l'agent actif est choisi parmi l'héparine humaine ou animale, la streptokinase ou une urokinase humaine ou animale et les activateurs du plasminogène. Suivant un mode de mise en oeuvre de l'invention, 1 'agent actif est fixé directement sur la couche d'anticorps préalablement à sa mise en place dans l'organisme d'un patient. Suivant un autre mode de mise en oeuvre de l'invention, la fixation de l'agent actif se fait dès la mise en place du matériau dans l'organisme du patient. Dans ce cas, ce sont alors les molécules mêmes du patient qui viennent se fixer sur le matériau. Ce dernier cas présente deux avantages essentiels - la couche e-st constamment renouvelée, les molécules étant remplacées au fur et à mesure de leur élimination - il y a une meilleure tolérance puisque ce sont les molécules du sujet lui-même qui constituent l'interàce entre le matériau et le fluide biologique. Suivant une caractéristique intéressante, la couche comprend un mélange d'anticorps reconnaissant à la fois des agents anticoagulants et fibrinolytiques. Suivant une autre caractéristique de l'invention, le ou les anticorps fixés à la surface du matériau sont avantageusement choisis parmi les anticorps monoclonaux L'invention s'applique à tout type de matériau habituellement utilisé dans le domaine chirurgical ou dans le domaine des prothèses. Les exemples suivants feront mieux ressortir la portée et l'intérêt de l'invention. Exemple â On réalise un matériau approprié destiné à entrer en contact avec le sang (prothèse aorthique, module d'hémodialyse) portant conformément à l'invention un anticorps anti-hparine, fixé par l'un des procédés connus, et notamment par celui décrit dans la demande de brevet franchis n 8305618. Le matériau est incubé, avant sa mise en place avec de l'héparine animale. Après la mise en place, on constate qu'au fur et à mesure de leur dégradation, les molécules d'héparine sont remplacées par l'héparine du malade. Ainsi le matériau conserve une densité d'héparine élevée (jusqu'd 1 > !g/cm2) aussi longtemps que la couche d'anticorps reste stable.L'avantage est que l'on sait stabiliser les anticorps pour des durées de plusieurs mois, tandis que les molécules d'héparine sont sujettes à une dégradation beaucoup plus rapide. Exemple 2 On réalise un matériau portant des anticorps capables de fixer un activateur du plasminogène. Les activateurs les plus efficaces sont ceux qui ont une forte affinité pour la fibrine. Ces activateurs agissent très spécifiquement sur les caillots en formation. On connaît deux familles de tels activateurs - ceux produits par l'endothélium vasculaire, - et ceux de la famille de l'urokinase, tous deux présents normalement dans la circulation sanguine, tels quels ou sous forme de proenzymes. Le matériau étant mis au contact du sang se charge en activateur. Lors de la formation d'un caillot au contact du matériau, l'activateur transforme in situ le plasminogène en plasmine, laquelle dissout le caillot par fibrinolyse. Exemple 3 On combine sur le même matériau plusieurs effets en fixant un mélange d'anticorps appropriés. Le matériau en présence du sang se couvrira d'héparine, inhibiteur de l'adhérence plaquettaire, et d'activateur du plasminogène pour la lyse des caillots. Exemple 4 On connaît des activateurs n'ayant pas ou ayant peu d'affinité pour la fibrine et qui, bien que n'agissant pas spécifiquement sur le caillot, assurent néanmoins une activité thrombolytique (streptokinase, urokinase urinaire). On les fixe alors au matériau conformément à l'invention pour le protdger pendant les premières heures, tandis que se met en place la couche définitive d'activateur endogène. Etant donné la complexité de ces réactions, il y a un avantage évident à utiliser des anticorps monoclonaux. En effet, il faut que la liaison activateur-anticorps respecte l'activité de l'activateur. Mais on sait d'autre part que l'activateur peut se présenter couplé à un inhibiteur naturel. Il y a donc avantage à utiliser un anticorps monoclonal reconnaissant l'activateur et bloquant le couplage à son inhibiteur. Il va de soi que la présente invention n"a été décrite qu'à titre purement explicatif et nullement limitatif et que toute modification utile pourra y être apportée sans sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1. Procédé d'obtention de matériaux biocompatibles, caractérisé par le fait qu'il consiste essentiellement à fixer, par un procédé connu, à la surface du matériau choisi, une couche d'au moins un anticorps ou d'un anticorps modifié susceptible de reconnaître en prvservant son activité et donc de fixer au moins un agent actif par mise en présence dudit matériau avec ledit agent. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'agent actif est un anticoagulant ou un agent fibrinolytique. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé par le fait que ledit agent actif est choisi parmi l'héparine humaine ou animale, la streptokinase ou une urokinase humaine ou animale et les activateurs du plasminogène. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que l'agent actif est -fixé directement sur la couche d'anticorps préalablement à sa mise en place dans l'organisme d'un patient. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que la fixation de l'agent actif se fait dès la mise en place du matériau dans l'organisme du patient. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait que la couche d'anticorps comprend un mélange d'agents actifs. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait que le ou les anticorps fixés à la surface du matériau sont choisis parmi les anticorps monoclonaux. 8. Application du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 à tout matériau habituellement utilisé dans le domaine chirurgical ou dans le domaine des prothèses. 9. A titre de produits industriels nouveaux, les matériaux obtenus par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 10. Application des matériaux selon la revendication 9 dans le domaine chirurgical et dans le domaine des prothèses.