Brevet FR2556214A1 — publié le 19850614

La présente invention a pour objet un procédé de préparation en série de seringues auto-injectables contenant un médicament lyophilisé, ainsi qu'un dispositif de mise en oeuvre de ce procédé. On connaissait déjà des vaccins lyophilisés présentés sous forme de doses unitaires dans un conteneur auto-injectable, ce conteneur étant un tube souple constituant une seringue auto-injectable sans piston; voir brevet US n 4.022.206. La présente invention concerne un procédé de préparation de doses unitaires de médicament lyophilisé présenté en seringue auto-injectable avec piston. La préparation en série de seringues auto-injectables contenant un médicament lyophilisé présente des difficultés en raison du fait que la lycphilisation doit avoir lieu alors que les seringues sont ouvertes et la fermeture des seringues à l'aide des pistons soulêve des difficultés en raison de la présence du gaz emprisonné dans la seringue, ce qui oblige, en pratique, a effectuer cette fermeture dans l'appareil lyophilisateur lui-même. La présente invention a pour objet un procédé permettant de remédier à ces difficultés et d'obtenir des seringues auto-injectables contenant un médicament lyophilisé par des opérations simples dans les meilleures conditions d'homogénéité et de stérilité. La présente invention a pour objet un procédé de préparation en série de seringues auto-injectables contenant un médicament lyophilisé, lesdites seringues étant du type comprenant un corps cylindrique dont l'extrémité inférieure est adaptée pour recevoir une aiguille d'injection, et un piston constitué par une tige dont l'extrémité inférieure comporte une partie de section élargie pouvant coulisser avec frottement à l'intérieur du corps tubulaire,caractérisé par le fait: - que l'on obture l'extrémité inférieure desdits corps tubulaires à l'aide de moyens d'obturation amovibles; - que l'on dispose verticalement une pluralité desdits corps tubulaires sur une première grille plane horizontale de façon que lesdits corps tubulaires traversent les trous de ladite première grille; - que l'on maintient lesdits corps tubulaires de façon que leurs extrémités supérieures soient toutes sensiblement au même niveau; - que l'on introduit dans chaque corps tubulaire ainsi disposé une dose unitaire de médicament sous la forme d'une solution dans un solvant; - 2 - Z5562 1 4 - que l'on dispose uTr même nombre de pistons sur une seconde grille plane en introduisant l'extrémité inférieure desdits pistons dans les trous de ladite seconde grille, lesdits trous ayant des dimensions telles que ladite extrémité inférieure des pistons peut y pénétrer avec frottement, et lesdit trous étant disposés de telle façon qu'à chaque trou de la grille inférieure correspond un trou coaxial de la grille supérieure lorsque les deux grilles sont superposées; - que l'on dispose la seconde grille munie des pistons au-dessus de la première grille munie des corps tubulaires contenant la solution de médicament, avec les tiges des pistons dépassant vers le haut; - que l'on assujettit lesdites grilles de façon que les trous qui se correspondent soient en regard et de façon que les deux grilles soient suffisamment écartées l'une de l'autre pour que l'extrémité inférieure de chaque piston se trouve au- dessus de l'extrémité supérieure du corps tubulaire correspondant sans l'obturer, et que l'on obtient ainsi un ensemble constituant un système non clos dans lequel l'espace interne au-dessus des corps tubulaires est en communication avec l'extérieur du système; - que l'on introduit ledit système dans un appareil à lyophiliser; - que l'on effectue l'opération de lyophilisation; - que l'on introduit ensuite dans l'appareil à lyophiliser un gaz inerte à une pression prédéterminée inférieure à la pression atmosphérique; - que l'on applique alors aux pistons une poussée verticale vers le bas pour introduire lesdits pistons dans les corps tubulaires correspondants jusqu'à une position d'enfoncement maximum prédéterminée située au-dessus du niveau supérieur du lyophilisat; - que l'on introduit ensuite ledit gaz inerte dans l'appareil à lyophiliser jusqu'à ce que la pression atteigne la pression atmosphé- rique; - et que l'on extrait les seringues auto-injectables ainsi obtenues du système desdites première et seconde grilles. Dans des modes d'exécution particuliers le procédé de la présente demande peut encore présenter les caractéristiques suivantes prises isolément ou en combinaison: - On applique ladite poussée verticale au piston à l'aide d'un vérin intérieur dont est muni l'appareil à lyophiliser. -3- 2556 2 1 4 - La seconde grille est constituée d'une pluralité d'éléments démontables appliqués les uns contre les autres à l'aide de moyens de serrage amovibles, chacun desdits trous de la seconde grille étant constitué de deux demi-trous formés le long des parois verticales en regard de deux éléments contigus, et que, pour extraire lesdites seringues autoinjectables, on Ète lesdits moyens de serrage de façon à désolidariser lesdits éléments démontables. La présente invention a également pour objet un dispositif destiné à la mise en oeuvre du procédé décrit ci-dessus. Ce dispositif, qui est placé, lors de l'utilisation, sur un support horizontal, est caractérisé par le fait qu'il comprend: - une première grille plane comportant des rangées de trous identiques; - des moyens pour maintenir ladite première grille horizontalement à une distance prédéterminée dudit support horizontal; - une seconde grille plane amovible percée de trous de façon qu'à chaque trou de la première grille corresponde un trou coaxial de la seconde grille lorsque les deux grilles sont superposées; - et des moyens pour maintenir temporairement la seconde grille horizontalement à une distance fixe prédéterminée au- dessus de la première grille. Dans des modes de réalisations particuliers ledit dispositif de l'invention peut encore présenter les caractéristiques suivantes prises isolément ou en combinaison; - la section des trous de ladite première grille a des dimensions suffisantes pour permettre le passage desdits corps tubulaires avec un léger jeu. - ladite seconde grille a une épaisseur suffisante pour que, lorsque lesdits pistons y sont disposés, lesdits trous puissent servir de guides aux pistons, depuis le début du déplacement desdits pistons sous l'action de ladite poussée verticale et jusqu'à ce que lesdits pistons soient engagés dans lesdits corps tubulaires. - ladite seconde grille est constituée d'une pluralité d'éléments démontables appliqués les uns contre les autres à l'aide de moyens de serrage amovibles, chacun desdits trous de la seconde grille étant constitué de deux demi-trous formés le long des parois verticales en regard de deux éléments contigus. -4 - L'invention va maintenant être décrite plus en détail en faisant référence aux modes de réalisation particuliers décrits dans les dessins annexés dans lesquels: - - la figure 1 représente une vue éclatée en perspective du dispositif, la figure 2 est une vue en coupe du dispositif assemblé, - la figure 3 est une vue en perspective du dispositif assemblé, - la figure 4 est une vue partielle de la grille supérieure montrant la disposition des pistons en vue de l'opération de lyophilisation, - la figure 5 est une vue partielle de la grille inférieure montrant la disposition des corps de seringues, la figure 6 est une vue partielle d'un élément constituant de la grille supérieure, - la figure 7 est une vue partielle montrant les dispositions relatives des pistons et des corps de seringues dans le dispositif assemblé pendant l'opération de lyophilisation, - la figure 8 est une vue partielle montrant les dispositions relatives des pistons et des corps de seringues lors de l'opération d'enfoncement des pistons après le stade de lyophilisation, et - la figure 9 est une vue partielle de dessus de la grille supérieure pendant l'opération de retrait des barrettes après dévérouillage. Le dispositif comprend principalement une plaque inférieure (1) perforée de trous régulièrement espacés et constituée sous la forme d'un couvercle pour la botte (2) qui constitue un support pour la plaque (1) permettant de maintenir ladite plaque (1) à une distance convenable du plan de travail. Les trous de la plaque (1) ont un diamètre légèrement supérieur au diamètre des corps de seringues (3). La grille supérieure (4) comporte des trous d'un diamètre légèrement inférieur au diamètre des joints des pistons (6). Comme on le voit sur les figures 1, 2, 7 et 8, les trous des grilles inférieure (1) et supérieure (4) se correspondent deux à deux. La grille supérieure (4) se compose de 20 barrettes telles que 7, 8, 9 etc... chaque trou tel que 10 (figures 1 et 3) étant constitué de demi-trous tels que 10a, 10b (figure 9). - 5 - Z556214 Les barrettes sont insérées dans les rainures (11, 12) disposées sur les deux faces antérieures du chassis (13). Les barrettes sont maintenues serrées par pression du barreau terminal (14) à l'aide des vis (15, 16). Le fonctionnement est le suivant: On dispose les pistons (6) sur la grille supérieure (4) comme indiqué à la figure 4, de façon que Jes bouchons (5) remplissent complètement les trous de la grille supérieure. On stérilise l'ensemble en prenant les précautions d'usage. D'autre part, on dispose les corps de seringues (3) pourvus de leurs protège-aiguilles (17) dans chaque trou de la grille inférieure (1) disposée sur la botte (2). L'extrémité inférieure des protège-aiguilles (17) se trouve alors à 1 mm du fond de la boîte (2). On stérilise l'ensemble comme précédemment. Apres stérilisation, la solution médicamenteuse est répartie stérilement dans les corps de seringues (3) à l'aide de pompes spécialement adaptées (non représenté). On coiffe alors la grille inférieure (1) avec la grille supérieure (4). Comme on le voit par exemple sur les figures 2 et 7, le châssis (13) et les rainures (11, 12) sont construits de façon qu'il reste un espace libre (par exemple une épaisseur de 3 mm environ) entre la face supérieure de la grille inférieure et la face inférieure de la grille supérieure. L'ensemble est déposé dans un appareil à lyophiliser muni d'un vérin intérieur (18). On effectue alors la lyophilisation selon une technique appropriée. A la fin du cycle de lyophilisation, on introduit dans l'appareil à lyophiliser un gaz stérile inerte, par exemple azote, pour établir une pression inférieure à la pression atmosphérique. On applique alors sur les poussoirs (21) des pistons (6), grâce au vérin (18) une pression suffisante pour introduire lesdits pistons (6) dans les corps de seringues correspondants (3). La course du vérin est limitée par les limitateurs de course (19,20) prévus sur les deux branches latérales (13a, 13b) du châssis (13). Pour extraire les seringues, on desserre les deux vis (15,16) de façon à pouvoir retirer le barreau (14) et la première barrette (7). Une première rangée de seringues peut alors être extraite puis on fait glisser les barrettes dans l'ordre et on procède à l'extraction ligne par ligne des seringues jusqu'à la dernière barrette. On peut alors resserrer les barrettes et remonter la grille supérieure (4) en verrouillant les barrettes avec le barreau (14), après quoi l'ensemble est prêt à fonctionner pour un nouveau cycle. JT/EL CDE 66124 - 6 - 25562 14 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation en série de seringues auto-injectables contenant un médicament lyophilisé, lesdites seringues étant du type comprenant un corps tubulaire (3) dont l'extrémité inférieure est adaptée pot recevoir une aiguille d'injection, et un piston (6) constitué par une tige dont l'extrémité inférieure (5) comporte une partie de section élargie pouvar coulisser avec frottement à l'intérieur du corps tubulaire, caractérisé par 1 fait: - que l'on obture l'extrémité inférieure desdits corps tubulaires l'aide de moyens d'obturation amovibles (17); - que l'on dispose verticalement une pluralité desdits corps tubulaires sur une première grille plane horizontale (1) de façon que lesdit corps tubulaires traversent les trous de ladite première grille; - que l'on maintient lesdits corps tubulaires de façon que leurs extrémités supérieures soient toutes sensiblement au même niveau; - que l'on introduit dans chaque corps tubulaire ainsi disposé un dose unitaire de médicament sous la forme d'une solution dans un solvant; - que l'on dispose un même nombre de pistons sur une seconde gril plane (4) en introduisant l'extrémité inférieure desdits pistons dans les trous de ladite seconde grille, lesdits trous ayant des dimensions telles qt ladite extrémité inférieure des pistons peut y pénétrer avec frottement, el lesdits trous étant disposés de telle façon qu'à chaque trou de la première grille (1) correspond un trou coaxial de la seconde grille (4) lorsque les deux grilles sont superposées; - que l'on dispose la seconde grille (4) munie des pistons au-dessus de la première grille (1) munie des corps tubulaires (3) contenar la solution de médicament, avec les tiges des pistons dépassant vers le haut - que l'on assujettit lesdites grilles de façon que les trous qu se correspondent soient en regard, et de façon que les deux grilles soient suffisamment écartées l'une de l'autre pour que l'extrémité inférieure (5) chaque piston se trouve au- dessus de l'extrémité supérieure du corps tubulai correspondant sans l'obturer, et que l'on obtient ainsi un ensemble constituant un système non clos dans lequel J'espace interne au-dessus des corps tubulaires est en communication avec l'extérieur du système; - que l'on introduit ledit système dans un appareil à lyophiliser - que l'on effectue l'opération de lyophilisation; - que l'on introduit ensuite dans l'appareil à lyophiliser un ga inerte à une pression prédéterminée inférieure à la pression atmosphérique - que l'on applique alors aux pistons (6) une poussée verticale vi le bas pour introduire lesdits pistons dans les corps tubulaires (3) JT/EL CDE 66124 - 7 - correspondants jusqu'à une position d'enfoncement maximum prédéterminée située au dessus du niveau supérieur du lyophilisat; - que l'on introduit ensuite ledit gaz inerte dans l'appareil lyophiliser jusqu'à ce que la pression atteigne la pression atmosphérique; - et que l'on extrait les seringues auto-injectables ainsi obtenues du système desdites première et seconde grilles. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on applique ladite poussée verticale au piston à l'aide d'un vérin intérieur dont est muni l'appareil à lyophiliser. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que ladite seconde grille (4) est constituée d'une pluralité d'éléments démontables (7,8,9) appliqués les uns contre les autres à l'aide de moyens de serrage amovibles, chacun desdits trous de la seconde grille étant constitué de deux demi-trous (10a, lob) formés le long des parois verticales en regard de deux éléments contigus (7,8), et que, pour extraire lesdites seringues auto-injectables, on 8te lesdits moyens de serrage de façon à désolidariser lesdits éléments démontables. 4. Dispositif destiné à la mise en oeuvre du procédé tel que défini dans l'une quelconque des revendications précédentes, ledit dispositif étant placé, lors de l'utilisation, sur un support horizontal, caractérisé par le fait qu'il comprend: - une première grille plane (1) comportant des rangées de trous identiques; - des moyens (2) pour maintenir ladite première grille (1) horizontalement à une distance prédéterminée dudit support horizontal; - une seconde grille plane (4) amovible percée de trous de façon qu'à chaque trou de la première grille corresponde un trou coaxial de la seconde grille lorsque les deux grilles sont superposées; et des moyens pour maintenir temporairement la seconde grille horizontalement à une distance fixe prédéterminée au-dessus de la première grille. 5. Dispositif selon la revendication 4, caractérisé par le fait que la section des trous de ladite première grille (1) a des dimensions suffisantes pour permettre le passage desdits corps tubulaires (3) avec un léger jeu. 6. Dispositif selon 'une quelconque des revendications 4 et 5, caractérisé par le fait que ladite seconde grille (4) a une épaisseur suffisante pour que, lorsque lesdits pistons y sont disposés, lesdits trous puissent servir de guides aux pistons, depuis le début du déplacement desdits pistons sous l'action de ladite poussée verticale et jusqu'à ce que lesdits JT/EL CDE 66124 pistons soient engagés dans lesdits corps tubulaires (3). 7. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 4 a 6, caractérisé par le fait que ladite seconde grille (4) est constituée d'une pluralité d'éléments démontables (7,8!9) appliqués les uns contre les autres à l'aide de moyens de serrage amovibles, chacun desdits trous de la seconde grille étant constitué de deux demi-trous (10Oa, 10b) formés le long des parois verticales en regard de deux-éléments contigus (7,8). JT/EL CDE 66124