Brevet FR2551975A1 — publié le 19850322

La présente invention concerne la médecine, et plus précisément un nouveau médicament à action antiarythmique, utilisable pour le traitement de diverses affections accompagnées du trouble du rythme cardiaque, telles que la maladie ischémique du coeur, de différents types de cardiomyopathie et autres affections. On connatt divers médicaments à action antiarythmique, tels que la quinidine, le novocalnamide (hydrochlorure de -diéthylamine-éthylamide de l'acide para-aminobenzolque), l'obzidan(propranolol), l'isoptine, la moricizine(ethmozine) etc. Ces médicaments sont largement utilisés dans la pratique thérapeutique. Cependant ils se caractérisent par certains inconvénients, à savoir, une faible activité, une action hypotensive marquée, une courte durée d'action. On s'est donc proposé de créer un nouveau médicament qui posséderait une action antiarythmique plus élevée, une action pharmacologique prolongée et large et qui n'abaisserait pas la tension artérielle. Le médicament revendiqué à action antiarythmique est nouveau et n'avait jamais été décrit dans la littérature. Le médicament a action antiarythmique contenant le principe actif et un diluant pharmaceutique, conformément à 1'invention, renferme à titre de principe actif le bromhydrate de l'alcaloide lappaconitine de formule suivante Le médicament revendiqué est utilisé de préférence sous forme d'injections ou de comprimés. Le médicament sous forme de comprimés contient de préférence le principe actif à raison de 0,05 g par comprimé. A titre de diluant pharmaceutique pour les comprimés, il contient de préférence du saccharose et de l'amidon. Le médicament sous forme d'injections contient de préférence 0,5 % en masse de principe actif et à titre de diluant pharmaceutique un solvant - l'eau distillée. Le médicament par son activité anti arythmique surpasse les agents antiarythmiques les plus largement utilisés tels que la quinidine, le novocainamide. Une particularité importante de l'action de ce médicament est sa durée d'action surpassant plus de 10 fois celle de la quinidine et du novocainamide. L'action antiarythmique du médicament revendiqué n'est pas accompagnée de baisse de la tension artérielle systémique, d'action inotrope négative sur le tissu cardiaque. Les propriétés indiquées du médicament revendiqué sont avantageusement combinées avec son action coronaro-dilatatrice, spasmolytique, anesthésique locale, antiinflammatoire et sédative modérée. Le médicament peut être utilisé dans les cas suivants le traitement de presque tous les troubles du rythme cardiaque, d'origine ventriculaire et sur-ventriculaire, provoqués par une excitabilité ectomique élevée ; des extrasystoles ventriculaires différentes lors de l'infarctus du myocarde le traitement prolongé peroral dans le cas d'extrasystoles ventriculaires et sur-ventriculaires et le traitement prophylactique anti-récidive dans le cas des tachycardies paroxys males et la prévention des arythmies cardiaques ; lors des opérations sur le coeur et les gros vaisseaux ; après un traitement par impulsions électriques ; en cas de vibration et palpitation des oreillettes en association avec latachycar- die ventriculaire ; de tachycardie sinusale et de trouble du rythme cardiaque lors de névrose avec la hypersympathicotonie, tensions psychiques et physiques, d'hyperthyroidie ; de trouble du rythme cardiaque dans le cas de choc cardiogène ; en qualité de prophylaxie de la fibrillation du coeur en cas d'infarctus du myocarde. Le médicament revendiqué a été testé dans l'expérience chez l'animal et en clinique chez l'homme. Ltévaluation de l'activité antiarythmique du médicament a été réalisée dans les essais aigüs et chroniques sur les rats, lapins, chats, chiens. De divers modèles expérimentaux de l'arythmie ont été utilisés. Ltarythmie du type oreillette-ventriculaire, provoquée par 1' aconitine est le modèle le plus sar pour la prédiction de l'efficacité antiarythmique de l'action du nouveau médicament en clinique. Les essais ont été effectués sur des animaux sous narcose ou non. Le médicament a été introduit par voie perorale, intramusculaire, intrapéritonéale et intraveineuse, 5-15 minutes avant ou 3-5 minutes après l'introduction de l'aconitine. La durée de l'action antiarythmique du médicament a été étudiée sur les rats, par introduction de l'aconitine dans la veine, 1-2-4-6-24 et 48 heures apres l'introduction du médicament par voie interne. On a constaté que l'effet antiarythmique du médicament revendiqué se manifeste dès la dose de 0,03 mg/kg. Le médicament revendiqué prévient l'apparition de l'arythmie aconitique chez 100 % de rats à des doses de 0,2-0,5 mg/kg. L'introduction réitérée de la-même dose de l'aconitine aux mêmes animaux dans 5-10 jours, sans introduction préalable du médicament revendiqué a conduit à l'apparition des arythmies chez îoe % de rats. Dans les conditions analogues de l'essai, l'introduction préalable du novocalnamide à la dose de 60 mg/kg par voie intraveineuse a provoqué un effet antiarythmique chez 50 So d'animaux. Dans un cas analogue, après l'introduction de la quinidine, l'effet antiarythmique a été observé chez 50 % d'ani maux à la dose de 20 mg/kg. Les données obtenues sur l'effet du novocainamide et de la quinidine sur l'arythmie aconitique colncident avec les données de littérature. La lidocalne et la trimécalne, à des doses de-5-10 mg/kg retarde de 3-5 minutes l'apparition de 1'arythmie aconitique, et à des doses de 20 mg/kg et davantage provoquent la perte d'une partie de rats sous narcose avant l'introduction de l'aconitine. L'introduction prophylactique de ltobzidane aux rats à la dose de 5 mg/kg retardait le temps de l'apparition de l'arythmie aconitique de 5-8 minutes chez tous les rats d'essai, puis l'arythmie s'était développée chez 60 L'isoptine à des doses de 0,1-2,5 mg/kg ne prévenait pas le développement de l'arythmie aconitique. De ce fait, l'actionprophylactiquedu médicament revendiqué sur le développement de l'arythmie aconitique surpasse d'une façon considérable tous les médicaments antiarythmiques comparables. Son index antiarythmique (DL50/DE50) est égal à 118,0, puis la quinidine et le novocalnamide suivent leur index antiarythmique étant égal à 2,75 et 2,3 respectivement. L'activité antiarythmique du médicament revendiqué lors de son introduction sur le fond de l'arythmie aconitique développée (action curative) a été étudiée sur 110 rats sous narcose. Le médicament est introduit par voie intraveineuse au bout de 3-6 minutes sur le fond de l'arythmie apparue. On a constaté que le médicament revendiqué à la dose de 0,1 mg/kg conduit à une restitution totale du rythme sinusal normal chez 50 % d'animaux 30-35 minutes après son introduction (dans les essais de contrôle l'arythmie aconitique a duré pendant 120 minutes). Les doses du médicament de 0,3-0,5 mg/kg conduisent dans 1-2 minutes à l'abolition totale de l'arythmie et à la restitution du rythme sinusal régulier chez tous les animaux.Dans les conditions analogues, le novocaïnamide à la dose de 20 mg/kg restituait le rythme sinusal normal chez 3 rats sur 6 pQur 1C minutes en moyenne, puis de nouveau, il se développe une arythmie stable. A la dose de 40 mg/kg, l'effet antiarythmique de novocainamide a été noté chez 83,3 Uo d'animaux, cependant chez 50 % de rats l'action durait les premières 20 minutes, puis l'arythmie stable se développait de nouveau. La quinidine à des doses de 2,5-5-10-20 mg/kg sur le fond de l'arythmie aconitique développée, n'a pas révélé activité antiarythmique.L'utilisation de la lidocalne (5-10 mg/kg) dans les conditions analogues a provoqué un effet curatif sur arythmie de courte durée de 0,5 jusqu'à 3 ninutes, à la suite duquel l'ary- thmie s'était développée de nouveau. L'utilisation de la trimécaine, de ltobzidane et de 1'isoptine dans les conditions analogues s'est avérée peu efficace. L'index antiarythmique du médicament revendiqué DL/DE50=59 sur le fond de l'arythmie développée surpassait considérablement le novocainamide succédant juste après d'après l'activité et dont l'index antiarythmique est égal à 6,9.L'étude de l'action antiarythmique du médicament sur les rats et chiens non narcotisés a montré que, en cas dtintroduction intraveineuse à des doses de 0,20,3 mg/kg, il prévient complètement le développement de l'a- rythmie aconitique chez 100 % d'animaux. A des doses de 0,5 et 1 mg/kg, le médicament revendiqué prévient complètement la fibrillation léthale du coeur, induite par l'aconitine chez les rats. Les essais sur les chiens et sur les rats intacts ont montré que l'introduction perorale du médicament à des doses de 1-2 mg par kg prévient entièrement le déve) o p- pement de 1'arythmie aconitique chez 100 % d'animaux.De ce fait, le médicament suivant l'invention sur le modèle d'arythmie aconitique surpasse considérablement par son activité, la durée (jusqu'a' 24 heures) et la largeur de l'action antiarythmique les médicaments connus, notamment la quinidine, le novocainamide, la lidocaine, la trimécaïne, 1'isoptine et ltobzidane. L'étude de l'activité antiarythmique du médicament sur le modèle d'arythmie du coeur, provoquée par la chlorure de baryum, a été réalisée sur 56 rats narcotisés et 16 lapins intacts. Le médicament a' la dose de 0,1 mg/kg, injecté 10 minutes avant l'introduction du chlorure de baryum, a préve- nu le développement de l'arythmie chez 86,6 % d'animaux. Dans les essais analogues, la quinidine à des doses de 10 mg/kg, d'après son effet antiarythmique était presque conforme au médicament suivant l'invention à la dose de 0,1 mg/kg. Le novocainamide sur ce modèle d' arythmie du coeur a révélé 1' ac- tivité antiarythmique la plus faible, ce qui correspond aux données de littérature. L'effet du médicament revendiqué sur l'arythmie du coeur, provoquée par ligature de la branche descendante de l'artère coronaire gauche d'après la méthode de Harris, a été étudié dans les essais sur les chiens. Le médicament revendiqué a été introduit par voie intraveineuse le premier et le deuxième jours post-opératoires. Avant chaque essai, pendant 30-45 minutes avant l'introduction du médicament, on a préalablement enregistré chez les chiens les modifications de fond de l'électrocardiogramme (BBG). L'effet antiarythmique du médicament à la dose de 0,5 mg/kg est observé chez 86 % d'animaux. On a observé une disparition complète de l'extrasystolie ventriculaire à la dose de 1 mg/kg chez 10 d'animaux.Dans 40 % de cas on a observé ltnhibition totale des contractions ectomiques pendant 3-3,5 heures, puis l'arythmie apparat, dont l'intensité n'atteint pas le fond de départ pendant 7 heures. Dans 60 % de cas, la durée de l'effet antiarythmique à 100 était considérablement plus longue-plus dé 5 heures avec la restitution graduelle ultérieure de l'arythmie. Dans tous les essais, de pair avec l'abaissement ou la suppression totale de l'arythmie, on a observé une diminution de la fréquence des contractions cardiaques. L'effet antiarythmique était atteint 5-15 minutes après l'introduction et se trou vait en dépendance directe de la dose administrée. Dans les conditions analogues de l'essai, le novocainamide provoquait une action antiarythmique à des doses de 40-50 mg/kg, l'ef- fet était atteint rapidement, mais ne durait que 4-7 minutes, puis l'extrasystolie ventriculaire et la tachycardie apparaissaient.L'effet était conservé pendant 30-60 minutes à une dose de 70-80 mg/kg. La quinidine à une dose de 5-10 mg/kg provoquait un faible effet sur l'arythmie du coeur, entraîné par ligature de la branche descendante de l'artère coronaire gauche chez le chien, ce qui correspond aux données de littérature. De ce fait, le médicament suivant l'invention sur ce modèle de l'arythmie du coeur s'est revélé-de 70 fois plus actif que le novocainamide, il surpasse considérablement ce dernier par la durée d'action, mais est inférieur au novocai- namide quant à la vitesse d'apparition de l'effet antiaryth inique . Le médicament aux doses de 0,25 et 0,5 mg/kg (par voie intraveineuse) prévient entièrement l'apparition de l'arythmie, provoquée par irritation électrique de l'oreillette droite et du sommet du ventricule gauche chez tous les animaux (7 chiens et 10 chats). Lteffet antiarythmique du médicament s'est développé 3-7 minutes après l'introduction et s'est conservé pendant 2-3 heures. La tension artérielle et l'amplitude des contractions cardiaques n'a pas alors changé. Dans les conditions analogues de l'essai, le novocainamide et la quinidine à la dose 10 mg/kg provoquent un effet antiarythmique chez 40 % et 30 So d'animaux respectivement. A la dose de 20-30 mg/kg, l'ef- fet des médicaments a continué pendant 20-25 minutes. Le no vocainamide et la quinidine dans toutes les doses essayées provoquaient une diminution de la tension artérielle à 2070 mn de Hg et la bradycardie. L'effet antiarythmique du no vocanamide était atteint en 1-1,5 minute, et celui de la quinidine en 2-3 minutes après l'introduction intraveineuse. De ce fait, le médicament revendiqué sur ce modèle de l'arythmie du coeur est de 40 fois plus actif que la quinidine et le novocalnamide, son effet antiarythmique se développe plus lentement, mais se conserve plus longuement et ne stac- compagne pas de la diminution de la tension artérielle chez les animaux. Le médicament revendiqué aux doses de 0,1-0,2 mg/kg diminue ou supprime entièrement l'arythmie, provoquée par l'adrénaline chez les chiens, soumis préalablement à la ligature de la branche descendante de l'artère coronaire gauche. L'effet maximal s'est développé en 5-10 minutes et s'est conservé plus de 2 heures. Le médicament aux doses indiquées n'exerce aucune influence sur le niveau de la tension artérielle et sur la hauteur d'élévation de la tension artérielle (hypertension), provoquée par l'adrénaline. Pour déterminer l'influence du médicament sur la tension artérielle et la respiration, on a réalisé les essais sur les chats et les chiens narcotisés. On a constaté que l'introduction intraveineuse du médicament revendiqué à des doses de 0,05-0,1-0,5-1 mg/kg (c'est-à-dire à des doses exer çant un effet antiarythmique marqué) n'exerçait pas d'effet sur la tension artérielle et la respiration. Pour déterminer l'action inotrope négative sur le tissu du coeur on a conduit 2 séries d'essais : 1) l'influence du médicament demandé sur l'amplitude des contractions cardiaques du coeur isolé de grenouille selon Straube 2) l'influence du médicament revendiqué sur la force des contractions cardiaques des rats et des cobayes narcotisés (éthaminal-sodium, 50-60 mg/kg). Les résultats de la première série d'essais ont montré que le médicament à une concentration de 10-6-5.10 6 g/ml n'exerçait pas d'action inotrope négative. En ce qui concerne l'action inotrope négative, la quinidine dépasse considérablement le médicament revendiqué. La quinidine à une concentration de 10 -3.10 g/ml à coté d'une inhibition brusque de ltamplitude des contractions cardiaques provoque l'arythmie.Dans les essais de la deuxième série il a été montré que l'introduction intraveineuse du médicament à des doses de 0,1-0,5-1,2 mg/kg, c'est-à-dire à des doses exerçant l'effet antiarythmique à 100 So, n'exerce aucune influence sur l'amplitude des contractions cardiaques. De ce fait, le médicament revendiqué contrairement à la quinidine ne possède pratiquement pas d'ac- tion inotrope négative. Pour étudier le caractère de l'action du médicament sur les fonctions du système conducteur du coeur, on a étudié les modifications de l'ECG, apparaissant chez des rats narcotisés, des chats narcotisés et chez les lapins et les chiens intacts sous l'influence de ce médicament. I1 a été constaté que l'introduction du médicament dans la veine à des doses de 0,05-0,25 mg/kg chez les rats n'exerçait pas d'influence sensible sur l'ECG. La dose de 0,5 mg du médicament provoque l'inhibition de la conductibilité atrio-ventriculaire et une certaine raréfaction du rythme.Les doses de 1-2 mg/kg augmentent les intervalles de PQ, QRS, Qr, d'une façon insignifiante de R-R, la dent S devient plus -profonde, l'amplitude de la dent T augmente d'une matière régulière. L'introduction intraveineuse de 4-6 mg/kg (voisines de la dose léthale et les doses léthales) entrain l'inhibition accrue de la conductibilité du système conducteur du coeur. La quinidine et le novocanamide à des doses élevées provoquent également les perturbations brusques du rythme des contractions cardiaques. Les modifications de 1'ECG, provoquées par le médicament témoignent, que le médicament diminue la conductibilité du myocarde et en moindre degré l'automatisme du noeud sinusal. L'action du médicament s'est conservée longtemps. L'hydrocarbonate de sodium diminue l'action inhibitrice du médicament sur la conductibilité. L'action du médicament suivant l'invention sur la circulation coronaire a été étudiée dans les essais aigus sur les chats par la méthode dtenregistrement de la vitesse volumique du courant sanguin coronaire. L'introduction intraveineuse du médicament à la dose de 0,1 mg/kg n'exerce pas d'influence, et à la dose de 0,5 mg/kg augmente le courant sanguin coronaire de 15-30 S0 chez 40 57 d'animaux. L'introduction de 1 mg/kg conduit à une augmentation de 30-80 % de la vitesse volumique du courant sanguin coronaire pendant un temps prolongé. De ce fait, le médicament à côté de la propriété antiarythmique marquée est doué d'une action coronarodilatatrice modérée. L'étude de l'effet du médicament sur les courants ioniques à travers la membrane somatique des neurones a montré qu'il interagissait sélectivement avec les canaux calciques et potassiques de la membrane des neurones des mollusques, à la suite de quoi les courants dans ses canaux étaient inhibés. L'action anesthésique locale du médicament a été étudiée sur 14 lapins intacts. Il a été montré qu'il est doté d'une action anesthésique locale marquée et par son-activité anesthésique est égal à la dicaine, mais il surpasse la di canine plus que 6 fois par la durée de l'effet. Le médicament demandé cède la dicalne par la profondeur de l'anesthésie. Les résultats des essais sur la détermination de la capacité du médicament suivant l'invention d'entratner ltanesthésie par infiltration ont montré que 10-15 minutes après l'introduction intracutanée chez le lapin d'une solution à 0,010,05 Le médicament est doté d'une action sédative centrale faible, il ntinflue pas sensiblement sur les processus adreno et cholinoergiques centraux et provoque un faible effet sérotononinonégatif. En doses de 1-5 mg/kg le médicament exerce une action antiinflammatoire marquée. Ltaction résorptive et la toxicité du médicament revendiqué ont été testées sur des souris, rats, lapins et chiens. Après l'introduction du médicament par voie intraveineuse à des doses de 0,1-1 mg/kg, par voie intrapéritonéale à des doses de 1-5 mg/kg, par voie pérorale a' des doses de 5-20 mg/kg à de diverses espèces d'animaux Qn n'a pas observe de changements considérables dans l'état général chez les animaux. Dans le cas de doses plus élevées, on a observé chez les souris et les rats, 5 minutes après l'introduction du médicament, l'adynamie, la stupéfaction, l'affaiblissement du tonus des muscles, la raréfaction et une respiration approfondie, l'abaissement de la température du corps.Les doses subléthales et lethales -du médicament provoquent les manifes tations plus marquées et intensives des symptômes susmentionnés accompagnés de la salivation, la diarrhée, les altérations brusques de la respiration. Le médicament suivant l'invention à des doses de 5-6 mg/kg par voie intraveineuse aboutit à la mort des chiens et à des doses de 3-4 mg/kg à la mort des lapins. Les doses de 0,5-1 mg/kg du médicament n'exercent pas d'influence sur la diurèse des rats ; la protéine et le sang (épreuve avec l'acide sulfanilique et épreuve à la benzidine) n'étaient pas décelés dans l'urine. Les essais réalisés sur 12 cobayes-6 lapins montrent que le médicament revendiqué ne présente pas d'action allergissante. Le médicament à la dose de 1 mg/kg lors de l'administration unique et prolongée ne provoque pas de changements considérables de la teneur en sucre, protéine et enzymes (transaminase, lactate-déhydrase) du sang des rats. Après ltétude histologique comparative des organes internes des animaux laboratoires (chiens, lapins, rats), recevant de diverses doses du médicament revendiqué pendant 6 mois, on peut conclure que l'administration du médicament aux chiens par voie perorale à des doses de 1 et 5 mg/kg, aux lapins par voie intraveineuse à des doses de 0,1 et 0,5 mg/kg et aux rats par voie perorale à des doses de 1 mg/kg ne provoque pas de changements destructifs des organes et tissus internes. L'administration prolongée du médicament en dose de 10 mg/kg provoque les changements structuraux des organes internes. Les essais sur 317 rates gravides qui ont donné 2377 foetus, ont montré que le médicament n'est pas une substance tératogène potentielle. Les études macro- et microscopiques des organes internes des animaux de contrôle et expérimentaux ont permis de constater que l'introduction du médicament à des doses de 0,5-2 mg/kg par voie subcutanée et perorale pendant 6 mois et l'observation pendant 2 ans ne provoque pas de néoformations ainsi que d'atypisme cellulaire et tissulaire, d'anaplasie. Par conséquent, le médicament ne présente pas de caractère cancérogène. Dans les essais aigus sur les chiens avec l'enregis- trement de la pression artérielle, de la respiration et de l'activité bioélectrique du coeur, on a étudié l'effet du bicarbonate de sodium lors de l'action cardiotoxique du médicament revendiqué. On a constaté que l'administration intraveineuse goutte-à-goutte du bicarbonate de sodium sous forme d'une solu tion à 4 L'étude clinique du médicament suivant l'invention a été réalisée sur 200 malades atteints des affections différentes, accompagnées d'un trouble du rythme cardiaque (maladie ischémique du coeur, divers types de cardiomyopathie). Le médicament a été introduit par voie perorale intraveineuse par 1-2 ampoules (une solution à 0,5 5 de médicament par 2 ml) et par voie perorale en comprimés à 50 mg (2-3 comprimés par jour, les deux premiers jours et 1-2 comprimés les jours suivants). On a enregistré les indices de 1'ECG, la tension artérielle, la fréquence du pouls et divers indices de 1' hémodynamique. L'étudie a été réalisée tant dans les cas aigus que dans des trai-nents en cours. On a constaté que le médicament est doté d'un effet antiarythmique marqué chez les malades avec la forme stable de diversw électrosystoliesventriculai- re et sus-ventriculaire. Les incidents secondaires(hypotension, fréquence des contractions cardiaques, du pouls, de la respiration) n'étaient pas observés. Le médicament est plus efficace dans le cas d'un traitement en oours sous forme de ccnri- - més. Le médicament revendiqué trouve une application dans de diverses formes galéniques, de préférence sous forme de solutions injectables et de comprimés. On effectue la préparation des formes galéniques par des méthodes généralement connues. Le principe actif du médicament revendiqué est ltalca- lolde lappaconitine , bromhydrate obtenu par la méthode connue de la manière suivante. On broie la partie au-dessus du sol et les racines (tubercules) de la plante-Aconitum leucostonum. La matière première broyée séchée à l'air est mouillée avec une solution à 3 flo de carbonate de sodium puis immergée dans du chloroforme 1 heure après. On élimine le chloroforme au bout de 12 heures et on immerge la plante dans une partie franche du chloroforme. On obtient au total 8 extraits quton réunit et évapore sous vide jusqu'à un petit volume. On extrait les aîcaloides avec ltacide sulfurique à 2 , à partir de l'ex- trait de chloroforme concentré. Les extraits acides réunis sont lavés avec le chloroforme, alcalinisés avec la soude et les alcaloides sont extraits avec le chloroforme.L'extrait de chloroforme est évaporé et on obtient le lappaconitine technique par traitement avec l'acétone à partir du résidu, le lappaconitine étant recristallisé dans du méthanol. On mélange les solutions de méthanol du lappaconitine et de l'acide bromhydrique. On recristallise le bromhydrate de l'ap aconitine précipité dans le méthanol. On obtient les cristaux blancs ou avec une nuance jaunâtre, de saveur amère, solubles dans l'alcool, l'eau, mieux dans le méthanol. Le point de fusion est de 216-220 C, [&alpha;]D24= +27 (alcool); C32H4408N2.HBr ; la masse moléculaire est de 664,9. Le médicament revendiqué est administré par voie perorale, intramusculaire ou intraveineuse. On utilise le médicament sous forme de comprimés à 0,05 g 2-3 fois par jour ou sous forme d'injections d'une solution à O,S % par 2 ml 2-3 fois par jour. I1 est recommandé d'utiliser le médicament avant les repas. La durée du traitement est 10 jours. Les incidents secondaires : dans certains cas on peut observer une sensation de la faiblesse ou le vertige qui disparaissent dans 10-15 minutes. On n'a pas mis en évidence de contre-indications à l'utilisation du médicament. R E V E N D I C A T I O N S 1 - Médicament à action antiarythmique, contenant le principe actif et un diluant pharmaceutique, caractérisé en ce qu'a' titre de principe actif il contient le bromhydrate de l'alcaloïde lappaconitine de formule 2 - Médicament suivant la revendication 1, sous forme de comprimés, caractérisé en ce qu'il contient le principe actif à raison de 0,05 g par comprimé. 3 - Médicament suivant les revendications 1-2, caractérisé en ce qu'a' titre de diluant pharmaceutique il contient un excipient constitué par du saccharose et de l'amidon. 4 - Médicament suivant la revendication 1 sous forme d'injections, caractérisé en ce qu'il contient le principe actif à raison de 0,5 % en masse. 5 - Médicament suivant la revendication 1 et 4, caractérisé en ce qu'â titre de diluant pharmaceutique il contient un solvant, constitué par de l'eau distillée.