Brevet FR2548540A1 — publié le 19850111

La présente invention concerne d'une manière générale un matériau inorganique à implanter dans un organisme vivant, et plus particulièrement un matériau d'implant inorganique ayant une excellente compatibilité avec l'organisme sans provoquer de réaction de 5 rejet appréciable (réaction aux corps étrangers) de manière à présenter une aptitude améliorée à promouvoir la formation d'os frais. Dans les traitements chirurgicaux et orthopédiques, des opérations de prothèse sont souvent nécessaires pour remplir des défauts ou portions creuses de l'os résultant d'une fracture osseuse 10 grave ou de l'élimination chirurgicale d'une tumeur osseuse Pour venir à bout de ce problème, il était de pratique courante de réséquer l'ilion etdes os semblables pour garnir ou remplir le défaut ou portion creuse de i'os afin de promouvoir la guérison rapide du tissu osseux Cependant, au moyen de cette opération, il faut pré15 lever du tissu osseux normal sur une portion non altérée en provoquant une douleur supplémentaire pour le patient, outre de nombreux inconvénients dans l'opération En outre, lorsque le volume du défaut ou vide dans l'os du patient est important, la quantité d'os qui peut être obtenue a partir de son propre corps n'est pas tou20 jours suffisante pour remplir complètement le défaut ou vide Dans ce cas, il est inévitable d'utiliser un produit de remplacement du type du propre tissu osseux du patient, le matériau de remplacement étant choisi parmi les mêmes types ou des types différents de tissus osseux En ce qui concerne l'implantation du même type d'os, des recherches ont été faites sur l'utilisation d'os conservés à l'état congelé et l'utilisation d'os décaleifiés Cependant, ces types d'os ne semblent pas encore être des matériaux d'implant utilisables dans la pratique Par contre, on utilise dans certains cas comme sorte différente d'os d'implant un os dit "de quille", c'est-à-dire un matériau préparé en éliminant les protéines d'un os de bovin Cependant, les tissus osseux de même sorte ou de sortes différentes mentionnés ci-dessus peuvent provoquer une réaction de rejet du corps étranger ou d'autres problèmes et avoir seulement une faible propriété de formation osseuse Pour ces raisons, la récupération posto35 pératoire du défaut n'est pas toujours satisfaisante Une autre mesure adoptée de manière classique en vue de diminuer la durée nécessaire pour la guérison du défaut d'os est la méthode de fixa- tion interne dans laquelle la portion fracturée est directement fixée au moyen d'une plaque,d'un clou ou d'une vis métallique Cependant, la guérison complète est dans de nombreux cas au prix d'une longue durée de six mois à un an ou même plus, même si l'on adopte cette méthode de fixation interne En outre, le matériau utilisé dans la fixation interne doit être à nouveau éliminé de l'organisme du patient après la guérison complète de la portion fracturée, et ceci implique pour le patient des souffrances physiques et psychiques et des conséquences économiques importantes. io On a utilisé jusqu'à présent divers matériaux métalliques et plastiques comme succédanés des tissus durs de l'organisme. Cependant, on a reconnu que ces matériaux ont tendance à être dissous ou autrement détériorés dans l'environnement du tissu vivant ou à être toxiques pour l'organisme, et qu'ils provoquent une réaction dite au corps étranger Les matériaux céramiques ont attiré l'attention du public car ils ont une excellente compatibilité avec les tissus vivants On a récemment proposé un os, une articulation ou une racine dentaire artificiels, faits d'un monocristal ou polycristal d'alumine (A 1203) et une racine dentaire artificielle faite 20 d'un produit fritté de phosphate tricalcique Ca 3 (P 04)2 ou d'hydroxyapatite Ca 5 (PO 4)30 H On a indiqué que ces matériaux ont une excellente compatibilité avec l'organisme vivant, par exemple, un produit fritté d'hydroxyapatite implanté dans le tissu osseux vivant ne provoque pas la formation d'une membrane de matière étrangère, 25 ce qui montre que le produit fritté implanté s'est directement combiné avec le tissu osseux Cependant, on n'a pas encore éclairci quels types de matériaux d'implants céramiques doivent être implantés pour obtenir les avantages d'une faible réaction au corps étranger, d'une excellente compatibilité avec l'organisme vivant et d'une 30 formation rapide d'os frais. En conséquence, l'invention a principalement pour objet de proposer un matériau d'implant inorganique ayant en particulier une compatibilité améliorée avec l'organisme, en ne provoquant qu'une faible réaction au corps étranger, et pouvant former du tissu 35 osseux neuf en une très courte durée. Un autre objet de l'invention est de proposer un matériau d'implant inorganique qui favorise la formation du tissu osseux dans la portion implantée de manière à récupérer la structure et la fonction à l'emplacement et au voisinage des défauts de tissu osseux ou là o le tissu osseux est fixé. Un autre objet de l'invention est de proposer un maté5 riau d'implant inorganique avec lequel la formation d'os frais ou neuf s'effectue très rapidement. Les objets ci-dessus de l'invention et d'autres apparaîtront plus clairement à la lecture de la description détaillée qui va suivre. Le matériau d'implant inorganique, selon l'invention, comprend un matériau inorganique ayant un potentiel zéta négatif. Tout d'abord, dans la présente description et dans les revendications annexées, le "potentiel zéta" est déterminé par la méthode de détermination du potentiel d'écoulement En détail, 15 l'échantillon à étudier est finement pulvérisé et on en remplit une cellule d'essai pour former un diaphragme à travers lequel on fait passer à force un liquide en utilisant la pression d'un gaz inerte comme l'azote pour déceler la différence de potentiel entre les faces de l'échantillon en forme de diaphragme Le potentiel 20 zéta est calculé en remplaçant dans l'équation suivante (équation de Helmholtz-Smoluchowski) P et E par la pression appliquée et la différence de potentiel décelée: Potentiel zéta = 4 lrn XE úP dans laquelle N est le coefficient de viscosité du liquide en poises ( 1 P= 10 -1 Pa s), X est la conductivité spécifique du liquide ( 52 -cm), e est la constante diélectrique du liquide dans l'air (-), E est la différence de potentiel décelée (en m V) et P est la pression de gaz appliquée en cm H 20 (Icm H 20 = 1 mbar). 30 Du point de vue de la compatibilité avec l'organisme, on préfère utiliser comme matériau inorganique un verre contenant du phosphate de calcium ou un composé de phosphate de calcium comme ingrédient principal, bien que la présente invention ne soit pas limitée à la seule utilisation de ce verre ou d'un composé de phos35 phate de calcium, pourvu que le matériau inorganique ait un potentiel zéta négatif, mesuré par la méthode du potentiel d'écoulement, 4 2548540 et ne soit pas toxique pour l'organisme. Des exemples des composés de phosphate de calcium comprennent le phosphate tricalcique, le phosphate tétracalcique, l'hydroxyapatite, la fluoroapatite, les os d'animaux et leurs mé5 langes Ces substances sont préférées car elles ont la même composition inorganique que le tissu dur de l'organisme ou une composition voisine, et présentent donc une excellente compatibilité avec l'organisme vivant Parmi celles-ci, l'hydroxyapatite est tout particulièrement préférée,car elle a la même composition que le tissu 10 dur de l'organisme. D'autres matériaux à préférer comprennent les verres contenant du phosphate de calcium comme ingrédient principal et ayant un rapport atomique Ca 2 + /P 043 dans la gamme de 0,2 à 3,0 et une teneur en Ca O + P 205 de pas moins de 15 % en poids. On peut utiliser dans la présente invention n'importe quels matériaux inorganiques ayant chacun un potentiel zéta négatif, qu'ils soient synthétisés par les procédés connus ou existent comme ressources naturelles, comme les os d'animaux, les minéraux phosphorés ou la fluoroapatite. En vue d'obtenir un matériau inorganique ayant un potentiel zéta négatif selon la présente invention, si le matériau inorganique est un composé de phosphate de calcium, le composé de phosphate de calcium de départ doit être cuit à 5000 C ou plus et la teneur totale en ions inorganiques métalliques dans le matériau, 2 + 3 + 4 + comme Mg, A 13 ou Si 4, doit être de 10 % en poids ou moins, de préférence de 5 % en poids ou moins, calculée sous la forme de Mg O. Lorsqu'on utilise un verre principalement composé de phosphate de calcium, la température de fusion pendant sa préparation doit être ajustée entre 800 et 1700 C et la teneur totale en oxydes inorga30 niques autres que Ca O et P 205, tels que Na 20, Mg O, A 1203, Si 02, Fe 203 et Ti O 2, doit être ajustée à moins de 85 % en poids. Parmi les matériaux inorganiques mentionnés précédemment, on préfère ceux ayant un potentiel zéta dans la gamme de 0,05 à ,0 m V, en particulier de 0,2 à 10,0 m V pour avoir une compatibilité supérieure avec l'organisme et conduire à une formation plus rapide de l'os frais, le potentiel zéta étant déterminé par la méthode de détermination du potentiel d'écoulement, dans laquelle on utilise de l'eau distillée comme liquide s'écoulant à travers le matériau inorganique placé dans la cellule d'essai et soumis à l'essai. La forme du matériau d'implant inorganique de l'invention n'est pas limitée, pourvu qu'il ait un potentiel zéta négatif, déterminé par la méthode ci-dessus, lorsqu'il est réduit en poudre. Par exemple, on peut l'utiliser sous la forme de poudre, de granules, de corps poreux, sous forme de plaque, sous forme cylindrique ou de 10 colonnesrectangulaires, sous forme tronquée (tronc de cône, tronc de pyramide triangulaire et tronc de polyhèdre), ou sous forme de fibres. Lorsque le matériau d'implant inorganique de l'invention est utilisé sous forme de poudre, on peut pulvériser une ma15 tière première inorganique préparée par des procédés connus et l'utiliser directement comme charge, ou bien on peut l'utiliser sous la forme de suspension par addition d'une solution isotonique de chlorure de sodium ou de sang On peut aussi l'utiliser sous la forme de granules lorsqu'un matériau inorganique est énergique20 ment pulvérisé en poudre fine que l'on met ensuite sous forme de granules par la méthode de "pan-granulation", les granules étant adaptés pour le remplissage direct sous la forme de granules, comme c'est le cas des poudres, ou pour être mouillés par addition d'une solution isotonique de chlorure de sodium ou de sang avant 25 le remplissage. Lorsque l'on utilise le matériau selon l'invention sous la forme d'un corps poreux, il peut être préparé par cuisson d'un os spongieux prélevé sur un organisme vivant ou par un procédé consistant à faire adhérer une suspension du matériau inorganique en 30 cause sur un corps poreux organique,puis à éliminer le matériau organique par combustion Le corps poreux'préparé par ce dernier procédé est avantageusement utilisé comme charge ou garnissage pour remplir un défaut ou portion creuse d'os, puisque l'os frais pousse plus profondément dans le corps poreux ainsi implanté pour 35 donner une intégration plus rapide du matériau d'implant avec le tissu vivant qui pousse, par rapport à un matériau d'implant dense préparé par frittage. Lorsqu'on l'utilise sous la forme de plaque plane, la poudre de matériau inorganique est moulée et ensuite frittée pour obtenir une plaque qui peut être utilisée pour une application dans laquelle une résistance particulièrement élevée est nécessaire, comme c'est le cas d'une plaque pour la fixation des os. Les matériaux d'implant, sous forme de cylindre, de prisme rectangulaire et de tronc circulaire ou à peu près carré, peuvent être préparés par un procédé semblable à celui utilisé dans 10 la production d'une plaque et ces produits ayant cette configuration peuvent être utilisés, par exemple, comme clous ou vis pour la fixation des os. Le matériau d'implant inorganique selon l'invention peut être utilisé non seulement dans la technique du traitement or15 thopédique, mais aussi dans celle du traitement dentaire Par exemple, on peut l'utiliser sous la forme de poudre, de granules ou de corps poreux pour soigner la pyorrhée alvéolaire de périostite alvéolaire, et on peut l'utiliser sous la forme de cylindre, de colonne carrée ou rectangulaire tronquée (par exemple troncs cir20 culaire, triangulaire ou à peu près carré ou polyhédrique) comme pointe dentaire pour garnir un canal de racine de dent. Les exemples suivants selon l'invention sont toutefois limités à rapporter. Exemple 1 En utilisant l'eau distillée comme liquide passant à travers les échantillons d'essai dans une cellule d'essai, on mesure le potentiel zéta en utilisant un dispositif de détermination du potentiel d'écoulement ("Model ZP-IOB", fabriqué par Shimazu Seisakusho Ltd) pour trouver le potentiel zéta de chacun des échan30 tillons suivants: une poudre cuite d'un os de boeuf consistant en composants inorganiques seuls (les ingrédients organiques étant éliminés par cuisson à 900 C); une poudre cuite de phosphate tricalcique (cuit à 1000 C, teneur en ions inorganiques métalliques 0,2 % en poids calculée en Mg O); une poudre cuite d'hydroxyapatite 35 (cuite à 900 C, teneur en ions inorganiques métalliques 0,3 % en poids calculée en Mg O); phosphate tétracalcique (cuit à 13500 C, teneur en ions inorganiques métalliques 0,4 % en poids calculée en Mg O); et une poudre cuite d'oxyde de titane (teneur en ions inorganiques métalliques autres que le titane 0,1 % en poids calculée en Mg O) Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau 1. TABLEAU 1 Matériau Potentiel zéta (m V) Os de boeuf cuit O, 6 Phosphate tricalcique O, 4 Hydroxyapatite O, 6 Phosphate tétracalcique O, 3 Oxyde de titane O, 3 On garnit avec chacune des poudres ci-dessus mentionnées un défaut de $ 3 mm x L 4 mm formé artificiellement dans un fémur 15 de lapin La formation d'os frais est observée dans la portion remplie au bout d'un mois à partir de l'implantation des matériaux cidessus mentionnés Le défaut a été complètement rempli avec un grand volume de tissu osseux ayant fraîchement poussé dans chacun des cas o l'on a utilisé des échantillons produits par cuisson de l'os de 20 boeuf et de l'hydroxyapatite Les volumes d'os fraîchement formé dans les défauts atteignent le niveau suivant celui de l'os de boeuf et de l'hydroxyapatite lorsque l'on a utilisé le phosphate tricalcique ou le phosphate tétracalcique Le degré de régénération qui peut être obtenu par l'utilisation d'oxyde de titane est très 25 inférieur par rapport aux autres cas, bien que l'on ait observé un peu d'os fraîchement formé. Exemple 2 On synthétise des échantillons d'hydroxyapatite par le procédé humide dans les conditions indiquées dans le tableau 2 sui30 vant, et on mesure de manière semblable à l'exemple 1 les potentiels zéta des échantillons résultants en utilisant l'eau distillée comme liquide traversant la cellule d'essai Le pourcentage en Mg O dans le tableau 2 désigne la teneur en ions inorganiques métalliques calculée en Mg O. TABLEAU 2 15 Echan Temp de Potentiel tillon Identification de l'échantillon cuisson zéta n ( C) (m V) 1 Hydroxyapatite ( 0,3 % en poids de Mg O) 300 0,0 2 " " 500 0,05 3 700 0,2 4 " " 900 0,6 1250 -10,0 6 " 1350 -20,0 7 Hydroxyapatite ( 3,0 % en poids de Mg O) 300 + 0,2 8 " " 500 0,01 9 " 700 0,1 l 900 0,4 il " " 1250 6,0 12 " " 1350 + 0,1 On remplit un défaut de i 3 mm x L 4 mm formé artificiel20 lement dans un fémur de lapin avec chacun des échantillons de poudre d'hydroxyapatite indiqu 6 S dans le tableau 2 sous forme de suspension, et on observe l'évolution postopératoire après un mois pour déterminer la formation d'os frais et la compatibilité avec l'organisme. En ce qui concerne la compatibilité avec l'organisme, on trouve des résultats favorables,sauf avec les échantillonsn 1, 7 et 12 Pour la formation d'os frais, on trouve des résultats particulièrement préférés lorsque l'on utilise les échantillons de poudre n 3, 4, 5, 10 et 11, dans lesquels les tissus osseux frais 30 ont poussé presque jusqu'à remplir la portion centrale des défauts. Exemple 3 On opère un chien pour percer dans un canal de racine dentaire un trou de 0,8 Smm et d'une profondeur de 3 mm que l'on remplit avec un cylindre ou"pilier de D O,9 mm x L l Omm et composé d'hydroxyapatite (cuite à 1250 C, teneur en ions inorganiques métalliques 0,1 % en poids calculée en Mg O) ayant un potentiel zéta de 3,4 m V, mesuré en utilisant de l'eau distillée En même temps, on résèque l'os du cou du même chien, le morceau réséqué étant carré de 5 mm de côté et ayant une hauteur de 3 mm, et on essaie de fixer 10 la portion réséquée en utilisant un matériau d'implant sous la Ili forme de tronc carré de 2 mm de côté et 5 mm de haut et fait de la même hydroxyapatite. Un mois après l'opération d'implantation, on prélève les régions implantées avec le matériau d'implant en hydroxyapatite 15 de l'invention et on observe le tissu au voisinage des matériaux implantés On trouve que les interfaces et les intervalles entre les matériaux d'implant et les tissus vivants des deux régions opérées sont totalement remplis avec des tissus osseux fraîchement formés sans réaction appréciable de rejet du corps étranger, et 20 révèle une compatibilité acceptable et fortement améliorée avec l'organisme. Exemple 4 On prépare des verres contenant chacun du phosphate de calcium comme ingrédient principal et contenant d'autres composants 25 comme indiqué dans le tableau 3 suivant, par fusion aux températures indiquées dans le tableau,puis refroidissement rapide pour préparer les produits sous forme de granules Les granules sont réduits en poudres que l'on soumet aux essais de détermination de potentiel zéta (en utilisant de l'eau distillée dans chaque essai), de ma30 nière semblable à l'exemple 1. 10 TABLEAU 3 2 +, 3-: chan Ca 2/PO 43 Ca O + P 205 Composants Temp de Potentiel tillon(rapport autres que fusion zéta n atomique) (% en po Cds) a O + P 205 ( C) (m V) 1 0,1 5 Na 2 O Si O 2 750 + 8,0 2 " 15 " 770 + 3,2 + 3 " 80 " 850 0,0 4 0,2 5 Na 20,Si O 2 780 + 6,5 " 15 " 880 -10,6 6 " 80 " 950 14,5 7 2,0 5 A 1203,Si O 2 1710 + 2,0 8 " 15 " 1600 0,05 9 " 80 " 1350 3,1 On tamise chacune des poudres de verre, indiquées dans 15 le tableau 3, et on remplit avec la fraction de 1,0 à 0,5 mm un défaut de ' 3 mm x L 4 mm formé artificiellement dans un fémur de chien On observe l'évolution postopératoire de chacun des chiens après 4 semaines. On n'observe pas de formation appréciable d'os frais 20 entre les particules de verre dans les cas o l'on utilise les échantillons n 1 à 4 et 7, tandis que l'on observe des réseaux de tissus osseux fraîchement formés entre les particules de verre dans les cas o l'on a implanté les échantillons autres que les échantillons n 1 à 4 et 7 Le réseau de tissus osseux fraîchement formé 25 obtenu en utilisant l'échantillon n 9 est le plus favorable: il est épais et serré. Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de mise en oeuvre décrits ci-dessus et que l'homme de l'art peut y apporter des modifications sans soutefois s'écarter du cadre de 30 l'invention. REVENDICATIONS 1 Matériau d'implant inorganique, caractérisé en ce qu'il consiste en un matériau inorganique ayant un potentiel zéta négatif. 2 Matériau d'implant inorganique selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit matériau inorganique a un potentiel zéta de 0,05 à 20,0 m V. 3 Matériau d'implant inorganique selon la revendication 2, caractérisé en ce que ledit matériau inorganique a un potentiel zéta de 0,2 à 10,0 m V. 4 Matériau d'implant inorganique selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit matériau inorganique est choisi parmi les composés de phosphate de calcium et les verres contenant chacun du phosphate de calcium comme ingrédient principal. Matériau d'implant inorganique selon la revendication 4, caractérisé en ce que ledit composé de phosphate de calcium est choisi parmi le phosphate tricalcique, le phosphate tétracalcique, l'hydroxyapatite, les os d'animaux et leurs mélanges. 6 Matériau d'implant inorganique selon la revendication 5, caractérisé en ce que ledit matériau inorganique est préparé par 20 cuisson dudit composé de phosphate de calcium à une température d'au moins 500 C pour préparer un produit cuit contenant 10 % en poids ou moins d'ions inorganiques métalliques autres que les ions provenant dudit composé de phosphate de calcium, lesdits autres ions métalliques étant calculés en Mg O. 7 Matériau d'implant inorganique selon la revendication 4, caractérisé en ce que ledit verre présente un rapport Ca 2 + /P 043 compris entre 0,2 et 3,0 et une teneur totale en Ca O + P 205 de pas moins de 15 % en poids. 8 Matériau d'implant inorganique selon la revendication 7, caractérisé en ce que ledit verre est préparé par fusion de ses matières premières à une température de 800 à 1700 C, et en ce que la teneur en oxydes inorganiques autres que Ca O et P 205 dans ledit verre est de moins de 85 % en poids.