Brevet FR2559482A2 — publié le 19850816

FR 2559482 A2 19850816 FR 8401998 A 19840209 Le présent certificat d'addition a pour objet des dérivés le l'indole, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés du brevet principal répondent à la formule dans laquelle A est le radical benzyle ou méthyle. Les composés du premier certificat d'addition répondent è le formule :çns laquelle est soit un radical phényle portant un ou plusieurs substiuants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux @éthyle, méthoxy et méthylènedioxy, soit un radical nachtyle @@@ composés du deuxième certificat d'addition répondent à formule dans laquelle ss est un les @@@ (C2-C6)alkyle droit ou r@mif@é, un radical (C@@C@)@@ cloelkyl-(C1C4)alkyle ou un radical (c3-C6)alcényl@ Les composés du présent certificat d'addition répondent à la formule générale I dans laquelle R1 est un radical méthyle, benzyle ou allyle, et R2 est un radical (Cl-C4)alkyle ou allyle. Les composés peuvent exister, sous la forme de racémates ou d'énantiomères. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés (I) font partie de l'invention. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant dans lequel R' est un adical (C-C4!alkyle, en particulier éthyle, et X et Y son des groupes labiles, en particulier des atomes d'iode ou de brome. L'ester éthylique de départ (formule II) est préparé selon la méthode décrite par E.J. Corey et al, J. Arn. Chem. Soc. 92, 2476 (1970). La réaction entre l'ester (II) de départ, par exemple le dihydro-2,3 lH-indolecarboxylate-2 d'éthyle, et le composé R1 X est effectuée dans un solvant tel que l'acétone, la méthyléthylcétone ou le diméthylformamide, à la température ambiante ou à température plus élevée, en présence d'une base, telle que le carbonate de potassium. La réaction peut être catalysée par exemple par addition d'iodure de sodium. L'alkylation ou l'alcénylation de l'ester (III) ainsi obtenu est effectuée par action d'un halogénure R2Y sur le dérivé lithié préparé in situ au moyen de diisopropylamidure de lithium (butyllithium + diisopropylamine). Enfin la formation de l'imidazoline à partir de l'ester (IV) ainsi obtenu est effectuée par l'éthylènediamine en présence de triméthylaluminium. L'exemple suivant et le tableau illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus selon l'invention. Exemple Diméthyl-1,2 (dihydro-4,5 lH-imidazolyl-2)-2 dihydro-2,3 lH-indole. 1. Sous argon et à -78 C, on introudit dans un ballon 5 ml (0,036 mole) de diisopropylamine dans 30 ml de tétrahydrofuranne et 22,5 ml (Q,036 mole) de butyllithium à 1,6 M dans l'hexane. On agite une heure à -780C, puis on introduit 6,2 g (0,030 mole) de méthyl-l dihydro-2,3 lH-indolecarboxylate-2 d'éthyle dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne, et on continue d'agiter pendant une heure à -780C. Enfin on ajoute 21,3 g, soit 9,3 ml (n,150 mole) de iodométhane, on agite encore une heure à -780C et on laisse revenir le mélange à la température ambiante. On le verse alors sur un mélange d'eau et de glace, on l'extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, la sèche et la concentre. On obtient une huile orange qu'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange 98/2 de cyclohexane/acétate d'éthyle. Après distillation l'huile obtenue a un point d'ébullition de ll0-115 C sous 0,67 Pa (0,005 mmHg). 2. Sous argon, à une solution de 1,34 g (0,0185 mmole) de triméthylaluminium (7,75 ml d'une solution à 25 Wi dans l'hexane) dans 15 ml de toluène on additionne, entre O et 5 C, au goutte à goutte et en l'espace de 30 minutes, une solution de 1,14 g, soit 1,3 ml (0,019 mole) d'éthylènediamine dans 5 ml de toluène, en maintenant la température entre O et 5 C. Puis on chauffe le mélange à 50 C et on ajoute, goutte à goutte, 2,6 g (0,012 mole) de l'huile précédemment obtenue en solution dans 20 ml de toluène. En fin d'addition, on chauffe à 80-900C, on distille l'hexane et on porte au reflux pendant 18 heures en suivant la réaction par chromatographie sur couche mince. Il reste finalement une solution limpide jaune, que l'on hydrolyse par 20 ml d'eau, en refroidissant sur bain de glace. On filtre la solution blanchâtre obtenue, on l'extrait au chlorure de méthylène, on lave, sèche et concentre l'extrait. On obtient ainsi une huile orange que l'on reprend par de l'éther, et on verse cette solution dans une solution éthérée d'acide benzoique. lin solide blanc précipite, on le sépàre et on le recristallise dans de l'acétate d'éthyle. Le benzoate fond à 118,5-1205C. Le tableau suivant illustre d'autres composés de l'invention préparés à titre d'exemples. Tableau Composé P1 R2 Sel F( C) I | -CH3 -CH3 benzoate 118,5-12Q 2 -CH3 -CH2CH3 fumarate 129-130 3 -CH3 I -CH2CH2CH3 fumarate 157-159 4 -CH3 -CH2CH=CH2 fumarate 177-179 5 -CH2CH=CH2 -CH3 fumarate 152-154 6 -CH2-C6H5 -CH2CH3 fumarate 164-166 7 -CH2CH=CH2 -CH2CH2CH3 fumarate 160,5-162 8 -CH2-C6 H -CH3 ' fumarate | 183-186 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt en tant que a2-antagonistes. A cet effet les composés ont été étudiés dans le test de potentialité et de sélectivité des antagonistes à l'égard des récepteure &alpha;2 in vitro. La détermination de la valeur pA2 à l'égard des effets inhibiteurs de la clonidine, 2-agoniste bien connu, a eu lieu sur le vas deferens du rat stimulé à une fréquence de 0,1 Hz en présence de 30 nil de prazosine et de 1 pM de cocalne, selon la méthode décrite par G.M. Drew (European Journal of Pharacology, 42, (1977) 123-130). Les pA2 des composés de l'invention sont compris entre 6 et 8. Les composés de l'invention sont des a2 -antagonistes puissants qui peuvent être utilisés pour le traitement de la dépression (soit seuls, soit en association avec un produit qui inhibe les mécanismes de captation neuronale), le traitement de l'hypotension, le traitement de l'ileum paralytique post-opératoire, le traitement de l'asthme et de l'obésité. Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous une forme appropriée pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale ; par exemple sous la forme de capsules, comprimés, granulés, gélules ou solutés liquides, sirops ou suspensions buvables, et contenir les excipients appropriés. La posologie quotidienne peut aller de 0,1 à 10 mg/kg p.o. Revendications 1. Composés, sous Forme de racémates ou d'énantiomères, répondant à la formule générale I dans laquelle R1 est un radical méthyle, benzyle ou allyle, et R2 est un radical (Cl-C4)alkyle ou allyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un ester de formule II dans laquelle R' est un groupe (C1-C4 )alkyle, avec un composé de formule R1 X, dans laquelle X est un groupe labile tel qu'un atome d'iode ou de brome, et R1 est tel que défini à la revendication 1, puis on fait réagir le composé obtenu, de formule III CO R' p iisopropylamidue de lithium suivi avec le d'un compos de formule R2Y, dans laquelle Y est un groupe labile tel qu'un atome d'iode ou de brome et P 2 est tel que défini à la revendication 1, et enfin on fait réagir le composé obtenu, de formule IV, avec de l'éthylènediamine en présence de trimêthylaluminium. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé tel que défini à la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que défini à la revendication 1, en association avec tout excipient approprié.