Brevet FR2548675A1 — publié le 19850111

Compositions filmo nes pour enrobage des formes solides de produits harmaceutiques ou alimentaires et produits obtenus revêtus desdit:-s compositions. La présente invention concerne des compositions fil5 mogènes pour l'enrobage des formes solides de produits pharmaceutiques ou alimentaires; elle concerne également les produits enrobés obtenus. Les formes sèches pharmaceutiques et certains produits alimentaires, par exemple les comprimés, sont réalisés par agglomération de particules comprenant des excipients et des principes actifs. Cette agglomération est généralement obtenue par les classiques procédés de granulation, de compactage et de compression. Afin de protéger les formes sèches contre la dégra15 dation des principes actifs à la lumière ou à l'oxydation, contre l'abrasion lors du conditionnement en blisters, contre la formation de poussières, on recouvre celles-ci d'une pellicule d'un agent d'enrobage. Cette technique est très connue dans la confiserie 20 ou l'industrie pharmaceutique avec la dragéification au sucre, le pelliculage à la gomme laque en milieu alcoolique dit "gommage" et les vernissages filmogènes vinyliques, acryliques ou cellulosiques. Ces enrobages isolent les formes sèches et permettent leur identification par simple coloration de surface. La dragéification est une opération longue et coûteuse. Le pelliculage par film réalisé en milieu solvant organique est une technique manuelle ou automatisée plus rapide et économique Cependant, l'emploi d'alcools ou de solvants chlorés la 30 rend dangereuse. Depuis quelques années, divers produits et diverses techniques sont proposés pour réaliser des enrobages par film en milieu aqueux Ces procédés se caractérisent par l'emploi de substances filmogènes hydrosolubles ou hydrodispersibles qui s'appli35 quent généralement par pulvérisation sur les formes sèches en rotation dans une turbine ou en sustentation dans un lit d'air fluidisé. L'utilisation d'eau, comme solvant ou dispersant des substances filmogènes, est économique par rapport aux solvants organiques; cependant, elle constitue une limite sur les points suivants: temps d'évaporation allonge, concentration faible de l'agent filmogène en solution ou dispersion dans les formulations d'enrobage, sensibilité de la forme sèche et du principe actif au milieu aqueux, qui peut provoquer la désintégration de la forme du 10 la décomposition du principe actif. Le but de la présente invention est d'éviter les inconvénients précités par la production de nouvelles compositions filmogènes et leur application à l'enrobage des formes solides. Les compositions filmogènes pour enrobage selon la 15 présente invention sont caractérisées en ce qu'elles contiennent de 15 à 35 % en poids d'une substance filmogène cellulosique, de 10 à 70 % 7 en poids d'au moins une alpha-cellulose, et de 5 à 30 % en poids d'un plastifiant alimentaire. La substance filmogène cellulosique utilisée est un produit connu et précédemment préconisé pour la réalisation d'enrobages On sait que, parmi les dérivés cellulosiques connus, on peut 25 utiliser les alkyls éthers de cellulose, les hydroxyalkyléthers de cellulose, les esters monocarboxyliques de cellulose et les éthersesters mixtes de cellulose Parmi ces produit on mentionnera plus spécialement, comme dérivés cellulosiques utilisables, les hydroxypropylméthylcelluloses et plus particulièrement les hydroxypropyl30 méthylcelluloses qui présentent une faible viscosité (c'est-à-dire une viscosité de 3 à 15 centipoises, à température ambiante, en solution à 2 % 7 en poids dans l'eau). Des teneurs inférieures à 15 % 7 en substance filmogène sont insuffisantes pour réaliser un film continu L'enrobage se présente alors, par examen microscopique, comme une simple juxtaposition de particules. D'autre part, à des teneurs supérieures à 85 % en substance filmogène, l'enrobage réalisé ne diffère pas notablement de ce que l'on réalise dans l'art antérieur. Avec cette substance filmogène cellulosiqae on utili5 sera un plastifiant alimentaire Là encore l'emploi de plastifiants dans les diverses utilisations des substanres eiimog-nes aellulosiques est connu On sait que les plastifiants utilisables n'ont pas pour fonction essentielle d'abaisser le point de fusion des polmres cellulosiques mais servent à modifier la souplesse et la ténacité des 10 films réalisés avec ces substances cellulosiques. Le plastifiant requis dans la présente invention peut être un produit hydrophile ou hydrophobe convenablement choisi pour am 4 iiorer la souplesse du film réalisé. Les plastifiants hydrophiles permetent d'obtea-ir des 15 films rapidement désinstgrés en milieu acide ou dans l'eauo On choisira de préférence un polyol alim entaire ou pharmaceutique du type: glyc Jrine propylèn-A glycol, polyéthy% n? glycol, sorbitol ou saccharose. Les plastifiants hydrophobes permettent diobtenir 20 des films dont la désintégration est retardée ou qui pralorgent:e rasquage de goût. On choisira ceux-ci parmi les corps gras habituels, tels que les acides, alcools, esters gras et leurs dé-rivs ou encore les phtalates, citrates ou sébaçates d'élhyle ou de butyle. La préférence sera donnée uln plastifiant hydrodispersible du type ester de polyéthylèneglycol, par exemple le stéearate de polyoxyéthylène 300, qui facilitera la mise en dispersion de la nouvelle composition filtrogène proposée dans le solvant de prpara tion. Lesdits plastifiants et leurs diverses fonctions vi S à-vis des propriétés des films obtaenus ont déjà été décrits ou sug= gérés dans diverses publicatiorns La teneur un plastifiant hydropi 1 e par exemple le polyéthylneglycol 6 000, est de prêfévence d'au moins 10 % en poids 35 par rapport à la substance filmog Sne sèche. La teneur en plastifiant hydrophobe ou hydrodispersible, par exemple le stéarate de polyoxyéthyl-ne ( 8), est de préfdi rence d'au moins 15 % en poids par rapport à la substance filmogène sèche. Un taux de plastifiant supérieur à 30 % dans la nouvelle composition filmogène modifie les propriétés mécaniques de l'enrobage qui devient fragile Les gravures et barrettes de cassure des comprimés sont alors masquées par un film trop couvrant. Le troisième constituant essentiel de l'invention est une alpha cellulose On a déjà indiqué que l'alpha-cellulose était susceptible, grâce notamment à son aptitude à créer des liai10 sons hydrogènes avec d'autres matériaux, de jouer un r Ote de "liant" vis-à-vis par exemple de produits à fonctions O H et notamment de dérivés cellulosiques On utilisera donc selon la présente invention de 10 à 70 % en poids d'alpha cellulose dans les mélanges Par alpha cellulose il faut comprendre les alpha-cellulose de divers types actuellement connues; on sait par exemple que l'on pourra utiliser selon l'invention les alpha celluloses obtenues par broyage mécanique d'alpha cellulose naturelles ou les alpha-celluloses qui ont été obtenues par dépolymérisation partielle (réalisée par hydrolyse acide ou basique) de l'alpha-cellulose naturelle De plus cette alpha20 cellulose joue un rôle important pour réaliser une bonne adhérence du film d'enrobage sur le noyau qui contient généralement (en particul-er dans le cas de noyaux pharmaceutiques) des produits tels que de l'amidon, 'de la cellulose ou'des dérivés cellulosiques, des sucres, etc Pour obtenir une bonne dispersion de cette alphacellulose dans les mélanges selon l'invention, il est souhaitable que ce produit soit utilisé sous forme d'une poudre fine de granulométrie moyenne inférieure à 100/i et de préférence inférieure à /u. Un taux d'alpha-cellulose inférieur à 10 % ne donne pas un piuvoir liant suffisant pour modifier la substance filmogène, et le film n'adhère pas bien au substrat. Lorsque le taux d'alpha-cellulose dépasse environ 70 % en poids du mélange on obtient un film dont la souplesse est 35 insuffisante. Les compositions selon l'invention peuvent comporter en outre les additifs connus et habituellement utilisés pour la modification des propriétés du matériau d'enrobage (couleur, vi tessa de dissolution dans divers milieux) et la protection dudit tansriau (antioxydant, anti-ultra-violet,). Le procédé préféré pour réaliser un enrobage à l'aide des compositions filmogènes selon la présente invention consiste A dissoudre ou disperser les divers ingrédients du mélange dans un solvant convenable tel qu'un milieu aqueux puis de pulvériser la solution (ou suspension) obtenue sur des noyaux préalablement préparés. Les solutions (ou dispersions) aqueuses peuvent 10 atteindre des concentrations allant jusqu'à 25 % en poids en composition selon l'invention ce qui permet de réaliser des enrobages en une durée brève ( 15 min par exemple). Les films obtenus sont très couvrants et accrochent fortement au substrat solide. Ils présentent, de ce fait, une excellente résistance à l'abrasion ou au dépelliculage au niveau des arêtes vives, des barettes de cassure ou des gravures sur des comprimés pharmaceutiques. La dureté des noyaux enrobés avec ces nouvelles compositions filmogènes est notablement augmentée, ce qui évite leur 20 friabilité. Le masquage de goût des principes actifs amers peut être notablement amélioré par l'emploi de ces compositions filmogènes nouvelles, de même qu'il est possible de réaliser des forcies à libération retardée. Exemple 1 On introduit 500 g d'hydroxypropylméthylcellulose qualité 6 centipoises, dans un mélangeur ERWEKA de laboratoire On y ajoute 2 000 g d'alphacellulose pulvérulente de granulométrie ou. On malaxe le mélange à vitesse lente durant 9 min pour obtenir une masse de poudre homogène. On mouille ensuite cette poudre par 1 000 g de solution aqueuse a 50 % de polyéthylèneglycol 6000, en l'ajoutant par petites portions et en maintenant l'agitation mécanique. La masse humide se transforme en petits agglomérats compacts ou granulés après un temps de mélange de 10 à 15 min Ces ces agglomérats sont calibrés sur une grille oscillante Frewitt. Ces agglomérats sont déposés sur des tamis de séchage dans un four ventilé porté à 60 C jusqu'à évaporation de l'humidité. On récupère alors 2 955 g de granulés secs, appelés produit A, ayant une teneur en eau résiduelle de 4 à 5 D maximum. Ces granulés sont tamisés pour conserver la fraction à 200/u, les fines étant recyclées dans le mélangeur. Une série de tests est conduite sur le produit A pour mesurer ses propriétés fiimogènes. a) Mise en dispersion On prépare une dispersion ( 1) de 220 g du produit A dans 780 g d'eau à 40 C par agitation mécanique lente ( 500 tr/min) à l'aide d'un RAYNERI de laboratoire On obtient une dispersion fine et homogène en 15 min. Par comparaison, une dispersion ( 2) de 100 g 15 d'hydroxypropylméthylcellulose 6 c P dans 900 g d'eau à 40 OC par le même système et à la même vitesse demande plus de 30 min La dispersion présente des grumeaux et il est nécessaire de disperser ces amas qui augmentent la vitesse d'agitation à plus de 2 000 tr/min pour homogénéiser la dispersion ( 2). b) Caractéristiques de la dispersion La dispersion ( 1) du produit A se présente sous une forme de liquide peu visqueux, s'écoulant librement et blanchâtre. La teneur en matière sèche est de 21,8 Z ( 3 h à 25 1030 C). L'aspect microscopique de la dispersion ( 1) présente des particules colloïdales. L'étalement de la dispersion ( 1) à la jauge micromètre O u sur une plaque de verre montre l'absence de particules 30 solides à l'oeil nu. c) Propriétés filmogènes du produit A. La dispersion ( 1) se prête aisément à la pulvérisation avec un pistolet du type "Airspray" de marque Binks, modèle 960 équipé d'une buse de 1 mm et alimenté avec une pression d'air de 35 3,5 kg. On forme un film mince du produit A sur une plaque de verre par pulvérisation de la solution ( 1) sur celle-ci jusqu'à obtenir une épaisseur de 20,u après séchage de la plaque à 1 ' air à C. Ce film est translucide et se décolle aisément de la plaque de verre I 1 est souple et non cassant. Exemple 2 a) Composition Hydroxypropylméthylcellulose ( 6 c P) 42 Cellulose ( 20 ô) 35 PEG 400 10 Ti 02 oxyde de titane 8 Laque aluminique de colorant Erythrosine 5 b) Préparation Introduire dans un granulateur Lddige de 50 1, 8,2 kg d'hydroxypropylméthylcellulose 6 c P et 7 kg de cellulose microcristalline de 20 *. Préparer le liquide de mouillage comprenant 2 1 d'eau, 2 kg de PEG 400, 1, 6 kg d'oxyde de titane, 1 kg de laque aluminique Erythrosine et 2 kg de solution aqueuse à l O %D d'hydroxypropylméthyl20 cellulose 6 c P soit 200 g d'hydroxypropylméthylcellulose. Le liquide de mouillage est mélangé sur disperseur rapide puis broyé. Le liquide de mouillage est ajouté lentement dans le mélangeu sur le mélange de poudre en mouvement. Il se forme un grain régulier rose. 25 Le grain humide est calibré sur grille Frewitt de 1 mm, séché sur lit d'air fluidisé puis tamisé à nouveau. La poudre granuleuse obtenue a une densité de 0,5 environ. Elle est de couleur rosa uniforme. c) Utilisation Disposer 200 g de cette préparation dans 800 g d'eau froide; une dispersion homogène est obtenue après 20 min environ. Cette préparation permet l'enrobage en 25 min de 10 kg de comprimés dans une turbine à ventilation forcée de 24 pouces de diamètre. REVEIMICATIOIZS 1 Compositionsfilmogènes destinées à l'enrobage des formes solides de produits phrnarmaceutiques ou alimentaires, caractérisées en ce qu'elles comportent en poids à 85 % d'une substance filmogène cellulosique, 10 à 70 % 7 d'au moins une alpha-cellulose, à 30 % d'au moins un plastifiant alimentaire. 2 Compositionsselon la revendication 1, caractérisées en ce que ladite substance filmogne cellulosique est choisie parmi les alkyléthers de cellulose, les hydroxyalkyléthers de cellulose, les 10 esters monocarboxyliques de cellulose et les éthers-esters mixtes de cellulose. 3 Compositionsselon la revendication 2, caractérisées en ce que ladite substance filmogène cellulosique est une hydroxypropylméthylcellulose de faible viscosité. 4 Compositions selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisées en ce que l'alpha-cellulose est utilisée sous forme d'une poudre de granulométrie inférieure à 100/u et de préférence inférieure à 50,u. Compositions selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisées en ce que le plastifiant est choisi parmi le polyéthylèneglycol et le sféarate de polyoxyéthylène. 6 Procédé pour la mise en oeuvre des compositions selon l'une des revendications 1 à 5,caractérisé en ce que l'on réalise une solution ou dispersion, en milieu aqueux de préférence 25 des ingrédients desdites compositions et que l'onr pulvérise ladite préparation sur les noyaux à enrober. 7 Produits enrobés à usage alimentaire ou pharmaceutique,caractérisés en ce que l'enrobage a été réalisé à l'aide d'une composition selon l'une des revendications 1 à 5.