Brevet FR2553286A1 — publié le 19850419

L'invention concerne des compositions thérapeutiques à base de nouveaux dérivés chloro-4 substitués de la furo( 3,4-c)pyridine. L'invention concerne plus précisément des compositions 5 thérapeutiques contenant un ou des dérivés de la dihydro-l,3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)-pyridine répondant à la formule I A 1 HO I H 3 C C dans laquelle chacun des groupements A 1 et A 2, indépendamment, représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné en 10 chaine droite, saturé ou non saturé, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes dans le cycle, un radical carbomonocyclique, un radical phénylalcoyle ou phénylalkényle, chacun des groupes représentés par A 1 et A 2 étant soit non substitué soit substitué par 1 ou 15 plusieurs atomes ou groupements tels que chlore, fluor, trifluorométhyle, alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, alcoylthio ayant de 1 à 5 atomes de carbone, dialcoylamino dans lequel chaque groupement alcoyle comprend de 1 à 5 atomes de carbone, 20 dialcoylaminoalcoxy dans lequel chacun des alcoyles et des alcoxy comporte de 1 à 5 atomes de carbone ou a ou e-alcoxy- -2 N-pyrrolidinyle dans lequel le groupe alcoxy comporte de 1 à 5 atomes de carbone. Les compositions thérapeutiques selon l'invention présentent un intérêt pour leur activité principalement dans 5 les domaines de la diurèse sélective et de l'abaissement de la tension artérielle La diurèse produite lors de l'administration de ces composés s'effectue avec un fort taux d'élimination des ions Na+ associé à une faible élimination des ions K+. Les dérivés de la dihydro-l,3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)pyridine répondant à la formule I ci-dessus peuvent être obtenus par traitement d un composé de la formule II O A 1 II HO 1 | 1 A 2 H 3 C dans laquelle A 1 et A 2 ont la même signification que ci-dessus, 15 par un excès de N-chlorosuccinimide, pour obtenir le dérivé chloro-4 correspondant, répondant à la formule générale I; la réaction est effectuée à une température comprise entre O et 15 C dans un solvant non polaire tel que le dichlorométhane ou le tetrahydrofurane. L'invention concerne donc des compositions thérapeutiques dans lesquelles l'ingrédient actif est au moins un dérivé de la dihydro-l,3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)-pyridine répondant à la formule I ci-dessus, associé à tout diluant ou excipient pharmaceutiquement 25 acceptable. Les composés de départ II peuvent être préparés comme cela est décrit dans notre brevet No 82 02137 (publication No. 2 499 574) et notre demande de brevet No 84 04806 L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent. Exemple 1 dihydro-1,3 diméthyle-3,6 chloro-4 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)pyridine Le produit de départ étant le chlorhydrate de la 10 dihydro-1,3 diméthyle-3, 6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)-pyridine, il est nécessaire, au préalable, d'éliminer l'acide chlorhydrique avant d'effectuer la réaction. Dans un réacteur de deux litres équipé de moyens de chauffage, de refroidissement et d'agitation on verse 22,15 g 15 ( 0,11 mole) de ce produit de départ avec 500 ml d'eau Après avoir agité le mélange on ajoute une quantité suffisante d'une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de soude afin de l'amener au p H 7; il apparaît alors un précipité blanc qui est séparé, lavé et séché ( 16,5 g ou 0,1 mole). Ces 16,5 g de base sont alors traités dans un réacteur similaire avec 200 ml de dichlorométhane, sous agitation, ce qui donne une suspension que l'on refroidit à 5 C On ajoute alors lentement et sous agitation 14,7 g ( 0,11 mole) de Nchlorosuccinimide puis on agite le mélange réactionnel pendant 25 deux heures Il apparaît alors un précipité blanc qui est séparé, lavé, séché et recristallisé dans l'éthanol à 40 o C Le rendement est de 16,8 g ( 84 %) d'un produit blanc cristallisé dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C 9 H 10 Cl NO 2 Le point de fusion est de 248 C 30 (Tottoli). -4 Exemple 2 dihydro-1,3 propyle-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c) pyridine Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans 5 l'exemple 1 à partir de la dihydro-1,3 propyle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)pyridine Le rendement est de 79 % d'un produit dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule Cll H 14 Cl NO 2 Le point de fusion est de 242 C (Tottoli). Exemple 3 dihydro-1,3 phényle-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c) pyridine Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de la dihydro-l,3 phényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)-pyridine Le rendement est de 69 % d'un produit cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 14 H 12 Cl N 02 Le point de fusion est de 230 C (Tottoli). Exemple 4 dihydro-1,3 p chlorophényle-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)pyridine Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de la dihydro-l,3 p chlorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3, 4-c)-pyridine Le rendement est de 25 76 % d'un produit cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 14 Hll C 12 NO 2. Le point de fusion est de 218 C (Tottoli). -5 Exemple 5 dihydro-l,3 p méthoxyphényle-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)pyridine Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans 5 l'exemple 1 à partir de la dihydro-l,3 p méthoxyphényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo( 3,4-c)-pyridine Le rendement est de 73 % d'un produit cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 15 H 14 Cl NO 3 Le point de fusion est de 204 C (Tottoli). Exemple 6 dihydro-1,3 p méthylthiophényle-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4c)-pyridine Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de la dihydro-l,3 p méthylthiophényle-3 15 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)-pyridine Le rendement est de 72 % d'un produit cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 15 H 14 C 1 N 025. Le point de fusion est de 1930 C (Tottoli). Exemple 7 dihydro-,3 p trifluorométhylphényle-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c) -pyridine Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de la dihydro-1,3 p trifluorométhylphényle-3 méthyle6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)-pyridine Le 25 rendement est de 81 % d'un produit cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 15 Hll Cl F 3 NO 2 Le point de fusion est de 221 C (Tottoli). -6 Exemple 8 dihydro-l,3 a -furyl-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxv-7 furo( 3,4-c) pyridine Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans 5 l'exemple 1 à partir de la dihydro-l,3 a-furyl-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)pyridine Le rendement est de 71 % d'un produit cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 12 H 10 Cl NO 3 Le point de fusion est de 187 C (Tottoli). Exemple 9 dihydro-l,3 a -thiényle-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo( 3,4-c) pyridine Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de la dihydro-l,3 a-thiényle-3 méthyle-6 15 hydroxy-7 furo-( 3,4c)-pyridine Le rendement est de 70 % d'un produit cristallisé blanc dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 12 H 10 Cl NO 2 S Le point de fusion est de 168 C (Tottoli). Exemple 10 dihydro-l,3 phényléthyle-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo( 3,4-c) pyridine Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de la dihydro-l,3 phényléthyle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4c)-pyridine Le rendement est de 25 79 % d'un produit cristallisé jaunâtre dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 16 H 16 Cl NO 2 Le point de fusion est de 193 C (Tottoli). -7 Exemple 11 dihydro-l,3 triméthyle-3,3,6 chloro-4 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)pyridine Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans 5 l'exemple 1, à partir de la dihydro-1,3 triméthyle-3,3,6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)-pyridine Le rendement est de 89 % d'un produit cristallisé blanc dont l'analyse élementaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 10 H 12 Cl NO 2 Le point de fusion est de 251 C (Tottoli). Exemple 12 dihydro-1,3 phényle-3 diméthyle-3,6 chloro-4 hydroxy-7 furo( 3,4-c) pyridine Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de la dihydro-l,3 phényle-3 diméthyle15 3,6 hydroxy-7 furo-( 3,4c)-pyridine Le rendement est de 84 % d'un produit cristallisé blanc dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 15 H 14 Cl NO 2 Le point de fusion est de 246 C (Tottoli). Exemple 13 dihydro-1,3 p chlorophényle-3 diméthyle-3,6 chloro-4 hydroxy-7 furo-( 3,4c) -pyridine Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de la dihydro-l,3 p chlorophényle-3 diméthyle-3,6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)-pyridine Le rendement est 25 de 87 % d'un produit cristallisé blanc dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 15 H 13 C 12 NO 2 Le point de fusion est de 233 C (Tottoli). Exemple 14 dihydro-1,3 a -thiényle-3 diméthyle-3,6 chloro-4 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)pyridine Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de la dihydro-l,3 a -thiényle-3 diméthyle-3,6 hydroxy-7 furo-( 3, 4-c)-pyridine Le rendement est de 68 % d'un produit cristallisé blanc dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 13 H 12 C 1 NO 2 S Le point de fusion est de 209 C (Tottoli). Exemple 15 dihydro-l,3 n-pentyle-3 p-toluyle-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3, 4-c)-pyridine Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de la dihydro-l,3 n-pentyle-3 p15 toluyle-3 méthyle6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)-pyridine Le rendement est de 66 % d'un produit dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 20 H 24 Cl N 02 Le point de fusion est de 180 C (Tottoli). Exemple 16 dihydro-l,3 diphényle-3,3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo( 3,4-c) pyridine Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de la dihydro-l,3 diphényle-3,3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c) -pyridine Le rendement est de 25 88 % d'un produit cristallisé blanc dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 20 H 16 Cl NO 2. Le point de fusion est de 240 C (Tottoli). -9 Exemple 17 dihydro-1,3 (dichlorophényle-2,3) -3 phényle-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy7 furo-( 3,4-c) -pyridine Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de la dihydro-l,3 (dichlorophényle-2,3)-3 phényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)-pyridine Le rendement est de 81 % d'un produit cristallisé blanc dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 20 H 14 Ci 3 NO 2 Le point de fusion est de 221 C 10 (Tottoli). Exemple 18 dihydro-1,3 p trifluorométhylphényle-3 phényle-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c) -pyridine Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans 15 l'exemple 1 à partir de la dihydro-l,3 p trifluorométhylphényle-3 phényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)-pyridine. Le rendement est de 84 % d'un produit cristallisé blanc dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 21 H 15 Cl F 3 N 02 Le point de fusion est de 259 C 20 (Tottoli). Exemple 19 dihydro-1,3 P-pyrrolidinyléthoxyphényle-3 p-chlorophényle-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)-pyridine Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans 25 l'exemple 1 à partir de la dihydro-l,3 p-pyrrolidinyléthoxyphényle-3 p-chlorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)pyridine Le rendement est de 78 % d'un produit cristallisé blanc dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 26 H 26 C 12 N 03 Le point de fusion 30 est de 200 C (Tottoli). Exemple 20 dihydro-1,3 (triméthoxyphényle-3,4,5-éthyle)-3 C -furyle-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)-pyridine Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans 5 l'exemple 1 à partir de la dihydro-1,3 (triméthoxyphényle3,4,5-éthyle)-3 a-furyle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)pyridine Le rendement est de 58 % d'un produit cristallisé jaunâtre dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 23 H 25 C 1 N 06 Le point de fusion 10 est de 197 C (Tottoli). TOXICITE La toxicité a été recherchée chez le rat et la souris par voie orale: aucune DL 50 n'a pu être déterminée sur le rat, ces produits étant peu toxiques, tandis que pour la souris 15 la DL 50 est, pour tous, supérieure à 4 g/kg. PHARMACOLOGIE L' intérêt des composés selon 1 ' invention a été mis en évidence par différentes expérimentations cliniques et notamment par les deux suivantes: 1 ) Etude de l'élimination urinaire chez le rat. Cette étude a été conduite sur des rats mâles de souche WISTAR pesant de 270 à 280 g. Dix lots contenant chacun douze animaux ont été utilisés; huit de ces lots ont été traités par des composés 25 selon l'invention, un lot par l'acide tiénilique à titre de composé de référence, tous les animaux de ces neuf lots recevant la même dose de 10 mg/kg/jour; le dixième lot est un lot de rats non traités à titre de témoins. Les rats ont été traités pendant trois jours, placés dans une cage métabolique équipée de moyens pour la récupération des urines Ni nourriture ni boisson n'ont été 5 administrée pendant le traitement afin d'éviter tout risque de contamination Les volumes d'urine recueillis ont été mesurés après six heures et vingt quatre heures Après six heures, chaque animal recevait 25 ml/kg de sérum physiologique Le troisième jour les rats recevaient la dernière prise de 10 produit Pour tous les lots, les quantités de Na et de K ont été déterminées et le rapport Na /K calculé Les résultats correspondants sont reportés dans le tableau ci-après. ) Action sur la pression artérielle. Cette étude a été menée sur des rats souffrant 15 d'hypertension provoquée par la méthode de GOLDBLATT et ce, en comparaison avec l'indapamine Cette méthode ne sera pas décrite car elle est parfaitement connue et l'étude a montré qu'aux mêmes doses thérapeutiques les composés selon l'invention ont, pour ce test, une action semblable à celie de 20 l'indapamine sur l'abaissement de la pression artérielle chez le rat. L'intérêt majeur des composés de l'invention réside dans la valeur élevée du rapport Na /K+ ce qui est un facteur extrêmement favorable: il est en effet bien connu qu'un faible 25 taux d'élimination du potassium est bénéfique pour les patients soumis à un traitement diurétique. PRESENTATION Bien que toute forme orale usuelle soit acceptable, selon l'invention les formes préférées sont des comprimés ou des gélules contenant de 25 à 100 mg de principe actif. DOSAGE La posologie usuelle en thérapeutique humaine est de 50 à 250 mg/jour. 13 - ADMINISTRATION VOLUMES (ml) RAPPORT PER OS DE-A/ 10 mg/kg/jour O 6 h 6 24 h O 24 h Na/K j _ _ _ Témoins Acide tiénilique EX 2 EX 3 EX 4 EX 7 EX 12 6,6 8,4 9,0 9,9 l 0,8 11,3 17,9 _ 1,24 ,8 19,2 11,3 20,3 ,8 20,7 ,8 21,6 1,51 2,24 2,53 2,80 2,37 ,1 9,9 11,6 21,7 i - 11,4 21,3 EX 15 ,9 11,8 22, 7 2,87 2,46 _ _ 24 EX 17 9,6 12,0 21,6 2,55 EX 18 10,0 12,4 22,4 2,39 REVENDICATIONS 1 ) Compositions thérapeutiques à base d'au moins un dérivé de la dihydro-l,3 méthyle-6 hydroxy-7 furo ( 3,4-c)pyridine répondant à la formule A 1 HO A 2 I il 2 H 3 C ci dans laquelle chacun des groupements A, et A 2, indépendamment, représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné en 5 chaîne'droite, saturé ou non saturé, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes dans le cycle, un radical carbomonocyclique, un radical phénylalcoyle ou phénylalkényle, chacun des groupes représentés par A 1 et A 2 étant soit non substitué soit substitué par 1 ou 10 plusieurs atomes ou groupements tels que chlore, fluor, trifluorométhyle, alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, alcoylthio ayant de 1 à 5 atomes de carbone, dialcoylamino dans lequel chaque groupement alcoyle comprend de 1 à 5 atomes de carbone, dialcoylaminoalcoxy dans lequel chacun des alcoyles et des alcoxy comporte de 1 à 5 atomes de carbone ou a ou e -alcoxyN-pyrrolidinyle dans lequel le groupe alcoxy comporte de 1 à 5 atomes de carbone. 2 ) Compositions thérapeutiques selon la revendication 1 ) dans lesquelles le principe actif retenu est associé à tout diluant ou excipient approprié. 3 ) Compositions thérapeutiques selon la revendication 2 ) présentées sous forme de comprimés ou de gélules, contenant 25 à 100 mg de principe actif par unité de dosage.