Brevet FR2560522A1 — publié le 19850906

La présente invention se rapporte à une forme d'admi- nistration de médicaments prévue pour l'absorption percutanée et à un procédé pour sa préparation. Plus précisément, elle concerne une forme d'administration de médicaments pour absorption percutanée qui comprend un dossier et une couche adhésive appliquée sur le dossier, ladite couche adhésive comprenant un polymère adhésif à la pression à température ambiante et un médicament présent dans le polymère sous la forme de particules fines recristallisées; cette forme d'administration peut adhérer à la peau sans qu'il soit nécessaire de faire appel à de quelconques moyens auxiliaires. L'in- vention comprend également un procédé pour préparer cette forme d'administration. On a déjà proposé de nombreux procédés visant à admi- nistrer un médicament au travers de la peau par absorption percutanée. Dans le procédé le plus courant, on forme une couche adhésive com- prenant un polymère adhésif sous l'action de la pression à tempéra- ture ambiante, par exemple un caoutchouc naturel, un caoutchouc syn- thétique ou une résine acrylique, et un médicament du type à absorp- tion percutanée dispersé dans le polymère, lequel est appliqué sur une face d'un dossier flexible: cf. par exemple le brevet des Etats- Unis d'Amérique n 3 632 740. La quantité du médicament à absorption percutanée présente dans ces formes d'administration classique peut varier dans des limites étendues. Toutefois, habituellement, et comme on l'indique dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 632 740, et en parti- culier dans les exemples de ce brevet, la quantité de médicament présente pratiquement est égale ou inférieure à la solubilité de saturation de ce médicament dans le polymère. En effet, si on intro- duit le médicament en quantité supérieure à la solubilité de satura- tion dans le polymère, l'excès de médicament est sous la forme de particules cristallines de grande dimension qui ne contribuent à aucun effet pharmacologique, c'est-à-dire qu'elles restent sur la couche adhésive et ne sont pas absorbées par la peau. On a proposé plusieurs procédés visant à augmenter la quantité d'un médicament absorbé au travers de la peau, c'est-à- dire la dose du médicament. L'un de ces procédés consiste à augmenter l'épaisseur de la couche adhésive contenant le médicament ou à augmenter les dimensions de la forme d'administration. Toutefois, ce procédé ne donne pas satisfaction car il n'est pas économique et donne à l'uti- lisateur une sensation de gêne physique. Parmi les modifications proposées à la structure décrite ci-dessus, on citera une forme d'administration comprenant un dossier, une couche adhésive et une couche réservoir du médicament (en combinaison avec une membrane qui contrôle la vitesse de déli- vrance du médicament) qui est décrite par exemple dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 3 598 122 et 3 598 123. La couche réser- voir est constituée d'un sachet ou de microcapsules à parois perméables aux médicaments. Le médicament présent dans la couche réservoir est libéré en continu au travers de la paroi, il diffuse dans la couche adhésive sensible à la pression voisine de la couche réservoir et il est finalement administré en continu au travers de la peau ou de la muqueuse sur laquelle on a appliqué la forme d'administration. Entre la couche adhésive et la couche réservoir, on interpose une couche de contrôle qui contrôle la libération du médicament vers la couche adhésive. Une forme d'administration de ce type a un avantage: on peut incorporer un médicament dans l'adhésif sensible à la pression en quantité indépendante de sa solubilité de saturation dans cette couche. Toutefois, il faut beaucoup de travail et des frais importants pour choisir la combinaison de la matière de paroi, de la membrane de contr8ôle et du médicament. Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 201 211 par exemple, on décrit une forme d'administration du type stratifié comprenant une couche de dossier, une couche réservoir du médica- ment, une couche de membrane microporeuse et une couche adhésive au contact, cette dernière contenant des grosses particules du médicament à l'état non dissous. Dans cette forme d'administration, on prépare la couche adhésive en mélangeant un liquide inerte dans lequel le médicament est peu soluble, un composant adhésif tel qu'un poly- isobutylène, et des particules de médicament dans des conditions telles que des forces puissantes de cisaillement sont exercées sur les particules du médicament; on obtient ainsi un mélange contenant des particules du médicament en suspension et qu'on applique en revêtement. Dans une couche adhésive préparée en appliquant en revêtement un liquide contenant des particules du médicament en suspension dans le composant adhésif, du fait que le médicament n'est pas dissous, les particules sont souvent à l'état de dispersion non uniforme dans la couche adhésive. Par suite, la libération du médi- cament n'est pas uniforme. En outre> en raison de la dimension de particules des cristaux du médicament, il est difficile de former une couche adhésive ayant une épaisseur faible et uniforme. En par- ticulier, on ne peut pas diminuer l'épaisseur de la couche adhésive audessous de la dimension de particules du médicament sinon ces particules ne permettraient pas d'obtenir une couche adhésive à surface lisse; or, une couche adhésive qui n'a pas une surface lisse n'a pas un aspect satisfaisant et ne peut non plus, du point de vue de l'effet pharmaceutique, libérer uniformément le médicament. La présente invention concerne en premier lieu une forme d'administration de médicament pour absorption percutanée comprenant une couche adhésive contenant un médicament en quantité supérieure à sa solubilité de saturation dans un polymère et dans laquelle cependant tout le médicament ou une majeure partie du médi- cament contribue à l'effet pharmaceutique. Dans la forme d'administration selon l'invention, le médicament est incorporé sous forme de particules fines spécifiques formées par cristallisation après dissolution dans un polymère; en conséquence, la forme d'administration contient une forte proportion du médicament dans une zone mince et à petites dimensions, ceci sans qu'il soit nécessaire de faire appel à des dispositifs auxiliaires tels qu'une membrane contrôlant la solubilité. L'invention comprend également un procédé de prépa- ration de la forme d'administration de médicament pour absorption percutanée définie ci-dessus, procédé dans lequel on dissout tota- lement un médicament dans un polymère, en proportion supérieure à sa solubilité dans le polymère, c'est-à-dire qu'un excès du médica- ment est dissous totalement dans le polymère avec formation d'une couche adhésive uniforme et mince dans laquelle tout le médicament ou une proportion majeure du médicament contribue à l'effet phar- maceutique recherché. La forme d'administration pour absorption percutanée selon l'invention comprend: (1) un dossier qui peut se conformer facilement à la forme de la surface de la peau ou des muqueuses et qui est prati- quement imperméable à un médicament pour absorption percutanée; et (2) une couche adhésive comprenant un polymère adhé- sif sous l'action de la pression à température ambiante et le médi- cament pour absorption percutanée (qui est solide à température ambiante), ce médicament étant présent dans la couche adhésive en quantité supérieure à sa solubilité de saturation dans le poly- mère et étant dispersé dans le polymère sous la forme de particules fines recristallisées à des dimensions pratiquement uniformes. Le procédé pour préparer la forme d'administration pour absorption percutanée selon l'invention comprend: (1) la dissolution uniforme d'un polymère adhésif sous l'action de la pression à température ambiante et d'un médica- ment pour absorption percutanée en quantité supérieure à sa solubi- lité de saturation dans le polymère dans un bon solvant du polymère et du médicament, cette solution constituant la solution de revête- ment; (2) l'application de cette solution en revêtement aà la surface d'un dossier qui peut se conformer à la forme de la sur- face de la peau ou des muqueuses et qui est pratiquement imperméable au médicament; et (3) le séchage de la solution de revêtement, ce procédé conduisant à ce que l'excès de médicament par rapport à sa solubilité de saturation dans le polymère recristallise et est dispersé dans le polymère sous forme de particules fines recristal- lisées à dimension pratiquement uniforme. L'expression "particules fines recristallisées" telle qu'elle est utilisée dans la présente demande, désigne des parti- cules fines qui se forment lorsqu'on dissout un médicament pour absorption percutanée, solide à température ambiante, et un poly- mère, uniformément et en quantités suffisantes, dans un bon solvant du médicament et du polymère, et qu'on applique la solution obtenue sous la forme d'une couche de revêtement; il se forme alors par cristallisation et précipitation dans le polymère, du fait que le médicament est présent en quantité supérieure à sa solubilité de saturation dans le polymère, des particules fines de médicament ayant des dimensions pratiquement uniformes. Par suite, les fines particules peuvent se redissoudre dans le polymère lorsqu'on uti- lise le médicament à l'état dissous. Les propriétés adhésives sous l'action de la pression d'un polymère utilisé dans l'invention sont mesurées par un mode opératoire d'essai dans lequel on place un échantillon à longueur déterminée préparé en appliquant un polymère en revêtement sur un dossier sur une surface inclinée à un angle de 30 avec la face du polymère sur le dessus et en faisant tomber sur l'échantillon, d'une hauteur constante, une bille d'acier prise dans une série de 32 billes dont le diamètre va de 1/32 à 1 pouce anglais, c'est-a-dire de 0,794 mm à 25,4 mm, ces billes portant respectivement les numéros 32 à 1; on exprime les propriétés adhésives à la pression du poly- mère par le numéro de la bille au diamètre maximum qui est arrêtée sur l'échantillon. La forme d'administration pour absorption percutanée selon l'invention a des avantages variés sur les formes d'adminis- tration comparables classiques, comme on l'expliquera maintenant en détail: L'avantage principal de la forme d'administration selon l'invention réside en ce que l'on peut parvenir à une bonne libération du médicament pendant une durée prolongée. La raison en est que bien que le médicament pour absorption percutanée qui est solide à température ambiante soit présent dans le polymère adhésif à la pression à température ambiante et qui constitue la couche adhésive en quantité supérieure à sa solubilité de saturation dans le polymère (et de préférence en quantité ne dépassant pas environ % en poids), l'excès du médicament par rapport à sa solubilité de saturation est recristallisé dans le polymère et dispersé dans la couche adhésive sous la forme de fines particules de dimensions pratiquement uniformes. Par suite, au fur et à mesure que le médi- cament dissous dans le polymère est consommé, l'excès de médicament se redissout dans le polymère. Ce bon effet de libération du médicament dépasse celui qu'on considérait d'une manière générale comme possible dans la technique antérieure, c'est-à-dire celui obtenu lorsqu'on incor- pore le médicament dans le polymère en quantité égale ou inférieure à sa solubilité de saturation. L'effet obtenu dans la présente in- vention n'a jamais été décrit ni suggéré antérieurement pour ce type de formesd'administration ou des formes d'administration ana- logues. On décrira maintenant l'invention plus en détail. Le dossier utilisé sert de support pour la forme d'administration pour absorption percutanée selon l'invention et empêche une diminution de la quantité de médicament présente dans la forme d'administration par dissipation ou migration hors de la couche adhésive formée sur une face du dossier. Parmi les matières qui conviennent pour le dossier, on citera des pellicules ou feuilles de résines synthétiques comme le poiyéthylène. le polypropylène, le polyacrylonitrile,-le poly- uréthanne, le polyester, l'alcool polyvinylique, le chlorure de polyvinyle, le chlorure de polyvinylidène, les polyamides et les copolymères de l'éthylène capables de s'adapter à la forme de la peau ou des muqueuses; des pellicules stratifiées consistant en les mêmes matières; des pellicules ou feuilles poreuses constituées de caoutchouc et/ou de résines synthétiques; des pellicules ou feuilles fibreuses telles que des étoffes non tissées, des tissus et du papier; des feuilles métalliques; et les pellicules ou feuilles mentionnées ci-dessus portant en surface un dépôt métal- lique. L'épaisseur du dossier peut être d'environ 500 m ou au- dessous; elle est de préférence de 5 à 150 Mm. Le polymère possédant des propriétés adhésives-à la pression à température ambiante (environ 20 à 30 C) est un polymère capable de contenir un médicament pour absorption percutanée en quantité supérieure à sa solubilité de saturation dans le polymère, et qui forme une couche adhésive d'o le médicament est libéré vers la peau ou la muqueuse. Parmi les polymères qui conviennent, on citera des caoutchoucs et/ou des résines synthétiques, des homo- ou co-polymères non irritantspour la peau ou les muqueuses et qui ne contiennent pas de composants gênants à l'égard du médicament mélangé, et qui possèdent de bonnes propriétés adhésives à la pres- sion. Le polymère utilisé possède en général des propriétés adhésives à la pression correspondant au moins au n 3 dans le mode opératoire d'essai décrit ci-dessus. De préférence, le polymère a une température de tran- sition vitreuse comprise entre -10 et -70 C environ. Si la tempéra- ture de transition vitreuse est supérieure à -10 C environ, le poly- mère est rigide et il y a réduction de la diffusion et de la mobili- té du médicament à l'intérieur du polymère, d'o une diminution de la libération du médicament. En outre, au cours de la préparation de la forme d'administration, le médicament se dissout et se dis- perse mal dans le polymère. D'autre part, les particules fines re- cristallisée ne peuvent se redissoudre dans le polymère et le médi- cament n'est pas libéré correctement. D'autre part, si la tempéra- ture de transition vitreuse est inférieure à -70 C environ, le poly- mère est par trop mou et la forme d'administration ne peut conserver sa structure pendant des durées prolongées. Lorsqu'on retire la forme d'administration de la peau ou de la muqueuse, celle-ci est irritée physiquement et du produit peut également rester sur la peau en raison d'une coagulation ou d'unerupture. De préférence, la température de transition vitreuse se situera entre -25 et -50 C. Comme exemples de polymères appropriés ayant une température de transition vitreuse comprise entre -10 et -70 C en- viron et qui sont adhésifs sous l'action de la pression à tempéra- ture ambiante, on citera des caoutchoucs tels qu'un caoutchouc de copolymère séquencé styrène/isoprène/styrêne, un caoutchouc de styrène/butadiène, un caoutchouc de polybutadiène, un caoutchouc de polyisoprène, du caoutchouc Butyl, un caoutchouc de silicone, un caoutchouc naturel, un caoutchouc synthétique d'isoprène et des caoutchoucs analogues, ainsi que des résines-synthétiques telles que des poly(méth)acrylates, un ester polyvinylique, un polyuréthanne, un polyester, un polyamide et un copolymère de l'éthylène. Si on le désire ou si c'est nécessaire, le polymère peut contenir des additifs tels qu'une résine conférant des propriétés adhésives, un caoutchouc liquide et un plastifiant permettant par exemple d'agir sur la température de transition vitreuse. Les polymères qu'on utilise de préférence dans la pratique de l'invention sont des copolymères d'acrylate contenant au moins environ 50 % en poids d'acrylates ou méthacrylates d'alkyle, le nombre moyen des atomes de carbone des groupes alkyles étant d'au moins 4. Le médicament est très soluble dans ces copolymères et ces polymères n'irritent pas la peau ni les muqueuses et retiennent le médicament avec stabilité. Parmi les copolymères d'acrylate dont on vient de parler, il y a également des copolymères contenant un ester acrylique ou méthacrylique et des monomères fonctionnels et/ou des estersviny- liques monomères copolymérisables avec l'ester. La proportion du monomère fonctionnel peut aller de 0 à 20 % en poids et de préfé- rence de 0,5 à 10 % en poids, et la proportion de l'ester vinylique monomère peut aller de 0 à 40 % en poids et de préférence de 5 à 30 % en poids. Ces monomères fonctionnels peuvent être utilisés pour modif er les propriétés de coagulation du copolymère formé, qui dépendent de la proportion du monomère fonctionnel, et ils peuvent également être utilisés pour modifier les propriétés hydro- philes du copolymère, lesquelles dépendent du type du monomère. Les esters vinyliques monomères peuvent âtre utilisés pour accroître la solubilité du médicament dans le copolymère. On donne ci-après des exemples d'acrylates ou métha- crylates d'alkyle, de monomères fonctionnels et d'esters vinyliques monomères qui conviennent: acrylates ou méthacrylates d'alkyles: acrylate ou méthacrylate de n-butyle, acrylate d'hexyle, acrylate de 2-éthylbutyle, acrylate d'isooctyle, acrylate ou méthacrylate de 2-éthylhexyle, acrylate de nonyle, acrylate ou méthacrylate de décyle, acrylate ou méthacrylate de dodécyle, acry- late ou méthacrylate de tridodécyle, etc. Monomères fonctionnels: acide acrylique ou méthacrylique, acide itaconique, acide maléique, anhydride maléique, acrylate d'hydroxyéthyle, acry- late d'hydroxypropyle, acrylate ou méthacrylate de méthoxyéthyle, acrylate ou méthadrylate d'éthoxyéthyle, acrylate de butoxyéthyle, acrylamide ou méthacrylamide, diméthylacrylamide,- acrylate ou métha- crylate de diméthylaminoéthyle, acrylate ou méthacrylate de tert- butylaminoéthyle, acrylonitrile, vinylpyrrolidone, vinylimidazole, etc. Esters vinyliques monomères: acetate de vinyle, propionate de vinyle, etc. On peut utiliser dans l'invention un médicament quel- conque pour absorption percutanée pour autant que ce médicament puisse être absorbé dans l'organisme au travers de la peau lorsqu'on l'applique sur celle-ci et pour autant que ce médicament soit solide à température ambiante. On donne ci-après des exemples typiques de tels médicaments: a) Corticostéroides: hydrocortisone, prednisolone, propionate de béclométhasone, fluméthasone, triamcinolone, triaci- nolone acétonide, fluocinolone, fluocinolone acétonide, acétate de fluocinolone acétonide, propionate de clobétasol, etc., b) agents anti-inflammatoires et analgésiques: ace- taminophen, mefenamic acid, flufenamic acid, indomethacin, diclofenac, dichlofenac sodium alclofenac, oxyphenbutazone, phénylbutazone; ibuprofene, flurbiprofen, acide salicylique, 1-menthol, camphre, sulindac tolmetin sodium, naproxen, fenbufen, etc., c) sédatifs hypnotiques: phénobarbital, amobarbital, cyclobarbital, triazolam, nitrozepam, lorazepam, holopéridol, etc., d) tranquillisants: fluphenazine, thioridazine, lorazepam, flunitrazepam, chlorpromazine, etc., e) antihypertenseurs: clonidine, chlorhydrate de clonidine, pindolol, propranolol, chlorhydrate de propanolol, bu- fralol, indenolol, nipadipine, lofexidine, nipradinol, bucumolol, nifedipine, etc., f) diurétiques anti-hypertenseurs: hydrothiazide, bendroflumethiazide, cyclobenthiazide, etc., g) antibiotiques: pénicilline, tétracycline, oxy- tétracycline, sulfate de fradiomycine, érythromycine, chloram- phénicol, etc., h) anesthésiques: lidocaine, benzocaine, amino- benzoate d'éthyle, etc., i) agents antimicrobiens: chlorure de benzalkonium, nitrofurazone, nystatine, acétosulfamine, clotrimazole, etc. , j) agents antifongiques: pentamycine, amphotéricine B, pyrrolnitrin, clotrimazole, etc., k) vitamines: vitamine A, ergocalciférol, chlolé- calciférol, octotiamine, butyrate de riboflavine, etc., 1.) anti-épileptiques: nitrazepam, meprobamate, clo- nazepanm, etc., m) vasodilatateurs coronaires: nitroglycérine, nitro- glycenol, dipyridamole, isosorbide dinitrate, tétranitrate d'éry- thritol, tétranitrate du pentaérythritol, nitrate de propatyle, etc., n) agents anti-histaminiques: chlorhydrate de diphényl- hydramine, chlorpheniramine, diphenylimidazole, etc., o) antitussiques: dertromethorphan (bromhydrate), terbutoline (sulfate), éphédrine, (chlorhydrate), salbutanol (sulfate), isoprotérénol (sulfate, chlorhydrate), etc., p) hormones sexuelles: progestérone, oestradiol, etc. , q) thymoleptiques: doxepin, etc., r) autres médicaments: 5-fluoro-uracile, diphydro- ergotamine (mésytate), fentanyl, desmopressin, digoxin, métochopramide, domperdone, scopolamine (bromhydrate), prostaglandine, peptide, etc. La quantité du médicament pour absorption percutanée qu'on ajoute représente en général environ 40 % en poids ou moins par rapport au poids du polymère ci-dessus. De préférence, on règle la quantité du médicament pour absorption percutanée a un niveau d'au moins 1,2 fois et de préférence de 1,5 à 10 fois sa solubilité de saturation dans le polymère. A des proportions inférieures à environ 1,2 fois, la quantité de particules fines recristallisées contenue dans le poly- mère est trop faible et on ne parvient pas à l'effet voulu de libé- ration du médicament. Le médicament pour absorption percutanée qui est solide à température ambiante est ajouté au polymère adhésif à la pression à température ambiante en quantité supérieure à sa solubilité de - saturation dans le polymère et il est dissous dans le polymère uni- formément en présence d'un bon solvant de sorte qu'on peut former une couche adhésive dans laquelle une partie du médicament est à l'état de solution, celle qui correspond à la solubilité de satura- tion, et l'excès est dispersé dans le polymère sous forme de parti- cules fines recristallisées. La couche adhésive est solidement fixée à la surface du dossier apte à se conformer à la surface de la peau ou des muqueuses qui est pratiquement imperméable aux médicaments. On forme les particules fines recristallisées contenues dans la couche adhésive et qui sont capables de se redissoudre dans le polymère en faisant cristalliser et précipiter le médicament après dissolution dans le polymère à l'aide d'un bon solvant du médicament et du polymère correctement choisi. La dimension des particules fines recristallisées est d'environ 15 pm ou moins, et de préférence de 0,1 à 10 m. L'épaisseur de la couche adhésive va d'environ 5 à 500 jm, de préférence de 10 à 300 rm. Si l'épaisseur de la couche adhésive est inférieure à environ 5 rm, la forme d'administration selon l'invention adhère mal à la peau. D'autre part, si l'épaisseur est supérieure à 500 rm environ, la dimension de particules du médicament recristallisées est forte et non uniforme et même les particules fines ne sont pas dispersées uniformément. Par suite, le médicament n'est pas libéré uniformément. La forme d'administration de médicaments pour absorp- tion percutanée selon l'invention comprend les modes de réalisation suivants: Dans un mode de réalisation, la couche adhésive est appliquée sur le dossier sous forme de bandes, de réseaux ou d'ondes par exemple. Dans ce mode de réalisation, on citera également la possibilité de former alternativement sur le dossier ou de former en forme d'îles des couches adhésives contenant des polymères à températuresde transition vitreuse différentes et des médicaments à solubilitésde saturation différentes. Ce mode de réalisation empêche le contact de la peau ou de la muqueuse avec l'air par exemple lorsque la forme d'administration est appliquée, et permet de contrôler ou d'accélérer la libération du médicament ou la quantité de médicament libérée. Dans un autre mode de réalisation, la quantité de médicament contenue dans la couche adhésive varie dans la direction de l'épaisseur. Plus précisément, la couche adhésive est divisée en deux ou plusieurs couches et la concentration du médicament dans chaque couche augmente ou diminue en direction du dossier selon que l'on recherche un développement lent ou rapide de l'effet pharma- ceutique. Si la concentration du médicament dans la couche adhésive augmente progressivement vers la couche la plus éloignée, c'est-â- dire que les particules fines recristallisées et le médicament dissous sont répartis en sorte que la couche la plus éloignée est à la con- centration la plus forte, ceci par un choix approprié du type de solvant et des conditions de séchage par exemple, la concentration du médicament dans la couche la plus éloignée étant augmentée par évaporation du solvant, on peut obtenir une forme d'administration avec laquelle l'effet pharmaceutique apparaît rapidement, et tout le médicament ou une majeure partie du médicament contribue à l'effet pharmaceutique. La répartition des concentrations du médicament est telle que le gradient de concentration, déterminé par mesure de la concentration dansla couche la plus éloignée et dans la couche la plus proche par spectroscopie à infrarouge (méthode par réflexion) est d'environ 0,7 ou moins. Parmi les bons solvants qu'on peut utiliser pour pré- parer la forme d'administration pour absorption percutanée selon l'invention, on citera des solvants organiques comme l'acétate d'éthyle, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le chlorure de méthylène, le toluène, le xylène, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'acétone, des mélanges de ces solvants avec des alcools comme l'alcool méthylique et l'alcool éthylique, et des mélanges de ces solvants avec une petite proportion (environ 5 % ou moins par rap- port au poids du mélange) d'eau. On dissout le polymère et le médicament dans un bon solvant tel que décrit ci-dessus, en proportions telles que la quan- tité du médicament représente au moins 1,2 fois environ sa limite de solubilité de saturation dans le polymère, formant ainsi une solu- tion pour application d'une couche adhésive à une teneur en matière solide d'environ 10 à 35 % en poids, de préférence de 15 à 25 % en poids. Cette solution est appliquée en revêtement sur un dossier à une épaisseur à sec d'environ 5 à 500 pm, de préférence 10 à 300pm, et séchée à unetempérature d'environ 20 à 150 C pendant une durée de 3 à 30 min. Lorsque c'est nécessaire, on soumet le revêtement à un vieillissement pendant une certaine durée. On peut ainsi pré- parer une forme d'administration pour absorption percutanée compre- nant une couche adhésive dans laquelle le médicament est présent en quantité supérieure à la quantité correspondant à sa solubilité de saturation, à l'état recristallisé dans le polymère et dispersé sous la forme de particules fines recristallisées à dimensions prati- quement uniformes (diamètre de particules moyen: environ 15 Bm ou moins). Si, après application de la solution en revêtement et séchage, on presse le revêtement ou on le fait vieillir après refroidissement (à une température de 10 à 30 C), on accèlère la précipitation des particules fines recristallisées.- Sur la couche adhésive ainsi obtenue, on applique une pellicule détachable ou une pellicule analogue dont la surface a été revêtue d'agents anti-adhérence de type classique telsque des agents anti- adhérence à base de silicones ou fluorés, de sorte que la couche adhésive est protégée jusqu'au moment de l'utilisation. Si on le désire, on peut introduire dans la couche adhésive des matières de charges telles que de la silice en poudre fine, du blanc de titane ou du carbonate de calcium; des agents accélérant l'absorption tels que des polyalcools, des sulfoxydes, des amides, des adipates, des sébaçates, des laurates, de l'acide salicylique, de l'urée et de l'allantoine; des véhicules tels que de la cyclodextrine et de la poudre de cellulose (qui en général, sont mélangés à l'avance avec le médicament); et des agents de mélange tels que des agents adoucissants et des agents antiprurit en proportion d'environ 30 % en poids ou moins, ces additions per- mettant d'accroître le volume, d'accélérer l'absorption ou de faci- liter le formage. La couche adhésive de la forme d'administration pour absorption percutanée selon l'invention qui comprend un médicament et un polymère adhésif à la pression à température ambiante contient le médicament dissous dans le polymère à sa solubilité de saturation et le médicament à l'état recristallisé sous forme de particules en fine dispersion qui peuvent se redissoudre dans le polymère. Ainsi donc, la forme d'administration pour absorption percutanée selon l'invention possède la caractéristique particulière que la quantité de médicament contenue par unité de surface est forte et l'effet pharmaceutique recherché est obtenu en continu pendant une durée prolongée car lorsque la quantité de médicament dissoute dans le polymère diminue par suite de son absorption au travers de la peau, le médicament restant sous la forme de fines particules se dissout dans le polymère pour être ensuite absorbé au travers de la peau. Pour préparer la forme d'administration selon l'in- vention, on dissout uniformément un médicament pour absorption per- cutanée et un polymère dans un bon solvant et on applique la solution obtenue en revêtement sur un support. Ainsi, la solution peut être appliquée en revêtement de faible épaisseur uniforme et on peut obtenir une forme d'administration ayant un aspect agréable et qui permet une libération stable du médicament. Le procédé selon l'invention peut être utilisé pour préparer une forme d'administration pour absorption percutanée présentant son effet pharmaceutique en continu pendant une durée prolongée en choisissant correctement le bon solvant, indépendam- ment de la solubilité de saturation du médicament dans le polymère. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire. Exemple 1 Dans un ballon à quatre tubulures, on introduit 94 par- ties d'acrylate de 2-éthylhexyle et 6 parties d'acide acrylique. On ajoute 42,9 parties d'acétate d'éthyle et 0,2 parties d'azobis- isobutyronitrile qui sert d'inducteur de polymérisation. En chauffant le mélange à 60 C en atmosphère d'azote, on provoque le démarrage de la réaction. La réaction de polymérisation est effectuée à une température de 60 à 62 C pendant 7 h au cours desquelles on ajoute, par portions, 107,1 parties d'acétate d'éthyle. On poursuit le chauf- fage du mélange de polymérisation pendant 3 h pour vieillissement. On obtient ainsi une solution de polymère présentant un taux de conversion de 99,3 %, une teneur en matière solide de 30 % en poids * et une viscosité de 35 Pa.s à 30 C. A 80 parties (exprimé en matières solides) de la so- lution, on ajoute 100 parties d'acétate d'éthyle, lequel est un bon solvant pour le polymère préparé ci-dessus et pour un médica- ment, dans lesquelles on a dissous uniformément 20 parties de di- nitrate d'isosorbide (la solubilité de saturation de ce composé dans le polymère ci-dessus est d'environ 7 à 8 % en poids) et on agite le mélange, formant ainsi une solution pour une couche adhé- sive. On applique cette solution en revêtement sur une pelli- cule de polyester de 9 Fm d'épaisseur à une épaisseur à sec de 50 Pm et on sèche pendant 5 min à 90 C. On applique ensuite une pellicule anti-adhérence provisoire sur la couche adhésive et on soumet l'en- semble à vieillissement à température ambiante pendant 48 h; on obtient ainsi une forme d'administration de médicament pour absorption percutanee. On retire la pellicule anti-adhérence et on examine la surface de la couche adhésive au microscope. On constate que les particules fines recristallisées ont un diamètre de particules moyen d'environ 6 jm, à la surface de la couche adhésive. On examine en outre la section de la couche adhésive et on constate que la concen- tration des particules fines recristallisées augmente vers la couche de surface. Exemple 2 On polymérise 60 parties d'acrylate de nonyle, 20 par- ties d'acrylate d'éthoxyéthyle et 20 parties d'acétate de vinyle et on soumet à vieillissement comme décrit dans l'exemple 1, formant ainsi une solution de polymère à un taux de conversion de 93,3 %0, une teneur en matières solides de 30 % en poids et une viscosité de 28,5 Pa.s à 30 C. A 90 parties (en matières solides) de la solution de polymère, on ajoute 100 parties d'acétate d'éthyle qui est un bon solvant pour le polymère et le médicament, dans lesquelles on a dissous uniformément 10 parties de flunitrazepam (solubilité de saturation dans le polymère: environ 4 % en poids) et on agite le mélange, formant ainsi une solution pour une couche adhésive. On applique cette solution en revêtement à une épais- seur à sec de 50 rm sur une face d'une pellicule de polyester de 9 r d'épaisseur portant sur l'autre face de l'aluminium déposé sous vide puis on sèche à 90 C pendant 5 min. On applique ensuite pro- visoirement une pellicule. anti-adhérence et on soumet l'ensemble à vieillissement de 2 h, formant ainsi une forme d'administration pour absorption percutanée contenant des particules fines recris- tallisées à un diamètre moyen d'environ 2 pm. Exemple 3 A 90 parties (en matières solides) de la solution de polymère de l'exemple 1, on ajoute 50 parties de chloroforme, lequel est un bon solvant du polymère et du médicament, dans lesquelles on a dissous uniformément 10 parties de pindolol (solu- bilité de saturation dans le polymère: environ 4 % en poids) et on agite le mélange, formant ainsi une solution pour une couche adhésive. On applique cette solution en revêtement sur une pellicule anti-adhérence résistant à la chaleur, à une épaisseur à sec de 40 m, on sèche à 100 C pendant 5 min, on lie sous pres- sion avec une pellicule à deux couches de polyéthylène et d'un copolymère éthylène/acétate de vinyle du côté du copolymère de l'acétate de vinyle puis on soumet à vieillissement de 13 jours à température ambiante; on obtient ainsi une forme d'administra- tion pour absorption percutanée contenant des particules fines recristallisées à un diamètre moyen d'environ 3 rm. Exemple 4 A une solution d'un polymère à base de silicone, adhésif à la pression, existant dans le commerce à une teneur en matières non volatiles (matières solides) de 18,5 % en poids (pro- duit de marque Medical Adhesive n 355 de la firme Dow Corning Co.) on ajoute 60 parties d'acétate d'éthyle qui est un bon solvant du polymère et du médicament, dans lesquelles on a dissous uniformé- ment 37,5 parties de sucre de lait contenant du dinitrate d'iso- sorbide (teneur en dinitrate d'isorbide: 40 % en poids) et on agite le mélange, formant ainsi une solution pour une couche adhé- sive. On applique cette solution en revêtement sur une pelli- cule de polyester de 9 jm d'épaisseur, à une épaisseur à sec de um et on sèche à 80 C pendant 5 min. On applique provisoirement une pellicule anti-adhérence et on soumet l'ensemble à vieillis- sement à température ambiante pendant 24 h, formant ainsi une forme d'administration pour absorption percutanée contenant des particules fines recristallisées à un diamètre moyen d'environ 7 jm. Exemple comparatif (A) On concentre la solution de polymère préparée dans l'exemple 2 jusqu'à une teneur en matières solides de 60 % en poids. A 90 parties (en matières solides) de cette solution concentrée de polymère, on ajoute une dispersion préparée par mélange uniforme de 10 parties de pindolol et 100 parties d'heptane, lequel est un mauvais solvant du pindolol. On passe le mélange au malaxeur pendant 1 h. On traite ensuite le mélange comme décrit dans l'exemple 2 pour préparation d'une forme d'administration pour absorption percutanée, Les particules de médicament contenues dans la couche adhésive sont des grosses particules à un diamètre moyen d'environ 28 um. (B) Dans la solution de polymère à base de silicone adhésif à la pression décrite dans l'exemple 4, on disperse uni- formément 37,5 parties de sucre de lait contenant 40 % en poids de dinitrate d'isosorbide, non dissous au préalable dans l'acétate d'éthyle. On traite ensuite la dispersion comme décrit dans l'exemple 4 pour préparation d'une forme d'administration pour absorp- tion percutanée. Les particules de médicament contenues dans la couche adhésive sont des grosses particules à un diamètre moyen d'environ 21 pm. Les caractéristiques des formes d'administration des exemples 1 à 4 et des exemples comparatifs (A) et (B) sont rapportées dans le tableau 1 [ci-après]. Les caractéristiques rapportées dans le tableau 1 ont été déterminées par les modes opératoires suivants. Taux de libération dans l'eau On immerge un échantillon de 4 x 4 cm dans 500 ml d'eau maintenu à 30 C et on agite. Au bout de 3 h, on prélève un échantillon de 1 ml de l'eau dans lequel on détermine la concen- tration du médicament par chromatographie de liquide à haute vitesse (détection par la lumière ultraviolette). Le taux de libération du médicament est rapporté à la concentration initiale du médicament comptée pour 100 %. Concentration dans le sang On colle un échantillon de 6 cm de diamètre sur le dos d'un lapin épilé. Au bout de 1 h, 8 h et 24 h, on prélève du sang et on détermine la concentration du médicament dans le sang par chromatographie en phase gazeuse. Gradient de concentration On trace par la méthode de réflexion le spectre infra- rouge superficiel de la surface de fond en contact avec le dossier et de la surface extérieure en contact avec la pellicule anti- adhérence. Dans chacun des spectres, on détermine l'intensité d'un pic spécifique du médicament. Le gradient de concentration est calculé par l'équation suivante: Hauteur du pic spécifique dans le spectre de la surface de fond Gradient de concentration = - Hauteur du pic spécifique dans le spectre de la surface extérieure Si le gradient de concentration est voisin de 1, la différence de concentration est faible. Il est clair que l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus en référence à des exemples et que l'homme de l'art peut y apporter des modifi- cations sans pour autant sortir de son cadre. Tableau Concentration dans le sang, Adhérence sur Taux de libération (ng/ml) Gradient de con- la peau dans l'eau, 1 h 8 h 24 h centration 1 h 8 h 24 cetato Exemple 1 bonne 67 60 330 290 environ 0,2 " 2 bonne 53 12 24 36 environ 0,5 " 3 bonne 47 13 43 41 environ 0,6 " 4 bonne 62 32 280 290 environ 0,3 Exemple compa- décollement 38 4 28 23 environ 0,9 ratif A sur le bord Exemple compa- décollement 51 16 190 170 environ 1,0 ratif B sur le bord o%) ul CY% en ru 256052 2 RE V E N DI C A T I 0 N S 1. Forme d'administration de médicament pour absorption percutanée, comprenant: un dossier s'adaptant bien à la forme de la peau ou des muqueuses et pratiquement imperméable à un médicament absorbé au travers de la peau ou de la muqueuse; et une couche adhésive appliquée sur le dossier, qui comprend un polymère adhésif à la pression à température ambiante et un médicament présent dans le polymère, caractérisée en ce que le médicament est présent dans la couche adhésive en quantité supérieure à sa solubilité de saturation dans le polymère, l'excès du médicament par rapport à sa solubilité de saturation étant dispersé dans le polymère sous forme de fines par- ticules recristallisées à dimension pratiquement uniforme. 2. Forme d'administration selon la revendication 1. carac- tériséeen ce que la quantité de médicament présente dans la couche adhésive représente au moins 1,2 fois sa solubilité de saturation dans le polymère. 3. Forme d'administration selon la revendication 1, caractérisée en ce que le médicament est dispersé dans l'adhésif dans des conditions telles que sa concentration augmente vers la surface de la couche adhésive opposée au dossier. 4. Forme d'administration selon la revendication 1, caractérisée en ce que les particules fines recristallisées ont un diamètre moyen d'environ 15 rm ou moins. 5. Forme d'administration selon la revendication 1, caractérisée en ce que la couche adhésive a une épaisseur d'envi- ron 5 à 500 Pm. 6. Procédé de préparation de la forme d'administration de médicament pour absorption percutanée selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que: on dissout uniformément un polymère adhésif à la pression à température ambiante et un médicament pour absorption percutanée solide à température ambiante, en quantité supérieure à sa solubilité de saturation dans le polymère, dans un bon solvant, formant ainsi une solution de revêtement; on applique la solution de revêtement à la surface d'un dossier capable de se conformer facilement à la forme de la peau ou d'une muqueuse et qui est pratiquement imperméable aux médicaments; et S on sèche la solution de revêtement. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la quantité de médicament ajoutée au polymère représente au moins 1,2 fois environ sa solubilité de saturation. 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la solution de revêtement est à une teneur en matières solides d'environ 10 à 35 % en poids. 9. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que les particules fines recristallisées ont un diamètre moyen d'environ 15 vm ou moins. 10. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la quantité de médicament présente dans la couche adhésive représente 1,5 à 10 fois sa solubilité de saturation dans le poly- mère. 11. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on forme la couche adhésive en dissolvant le médicament dans le polymère en présence d'un bon solvant de ce dernier.