Brevet FR2556722A1 — publié le 19850621

N-Valproyl-nicotinamide, procédé de prénaration et utilisation en thérapeutique. La présente invention concerne en tant que produit industriel nouveau le N-valproyl-nicotinamide. Elle concerne également le procédé de préparation et l'utilisation en thérapeutique de ce produit. On vient en effet de trouver de façon surprenante qu'un nouveau dérivé N-acylé du nicotinamide, le N-valproyl-nicotinamide,est particulierement intéressant en thérapeutique. Ce nouveau dérivé est un agent anti-convulsivant qui est dépourvu de toxicité et d'effets anxiolytique, neuroleptique et anti dépresseur Le nouveau dérivé N-acyle du nicotinamide selon l1invention est caractérisé en ce qu'il a pour formule générale et répond à la nomenclature de N-valproyl-nicotinamide. Ce nouveau dérivé peut être préparé selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques. Le procéde que l'on préconise ici consiste a faire réagir le nicotinamide avec un dérivé de 13 acide valprolque choisi parmi l'ensemble constitué par ltanhydrique et les halogénures de l'acide vaiproique de formules respectives et Hal - CO - CH (CH2CH2CH3)2 (III) (où Ual est F, Cl, Br ou I et de préférence Cl ou Br). Le meilleur mode de mise en oeuvre du procédé selon l'invention consiste à faire réagir 1 mole de nicotinamide avec 1,5 à 2,5 moles de chlorure de l'acide valprolque dans un solvant inerte (notamment le chloroforme), en présence de pyridine, pendant au moins 0,5 h à une température comprise entre - 5 et + 5 C (de préférence à OOC). Le solvant inerte qui convient peut être notamment choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques (tels que l'hexane et l'éther de pétrole), les hydrocarbures cycloaliphatiques (tels que le cyclopentane et le cyclohexane), les hydrocarbures aliphati ques halogénés (tels que CHCl3, CH2Cl2), les hydrocarbures aromatiques (tels que le benzène, le toluène, le xylène), le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne. Selon l'invention on préconise une composition thérapeutique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, le N-valproyl-nicotinamide. Dans une telle composition, lwingrédient actif, le N-valproyl-nicotinamide, intervient en quantité pharmaceutiquement efficace. D'autres avantages et caractéristiques de 11 invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre (i) d'exemples de préparation nullement limitatifs mais donnés à titre d'illustration, et (ii) de résultats d'essais pharmacologiques. PREPARATION I Obtention du N-valproyl-nicotinamide autre nomenclature : N-Z(2-propyl)-pentanoylJ nicotinamide. Dans un ballon tricol de 1 litre muni d'une agitation et d'un thermomètre et protégé de l'humidité (par une garde à CaC12) on introduit sous agitation 38,7 g (0,23 mole) de chlorure de l'acide vaîproique dans 215 ml de chloroforme séché sur tamis moléculaire. On refroidit le mélange résultant jusqu'à - 50C et coule (en 15 minutes) 107 ml (1,32 mole) de pyridine séchée sur KOH en maintenant le contenu du ballon à une température inférieure ou égale à OOC sous agitation. On poursuit l'agitation pendant 15 minutes et introduit par petites fractions 14,5 g (0,119 mole) de nicotinamide.On laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 1,5 h à è0C puis pendant 3 h à la température ambiante (15-200Cr. On évapore à sec, élimine la pyridine résiduelle par évaporation de toluène (2 x 100 ml), puis reprend le résidu d'évaporation résultant au moyen de 300 ml de CH2C12 et extrait le chlorhydrate de pyridine formé par de l'eau (3 x 100 ml). On sèche la phase organique sur MgS04 puis la concentre sous pression réduite.Par addition d'isopropanol on obtient un précipité que l'on essore et sèche sous vide pour obtenir 17,6 g (rendement : 59,6 %) de N-valproyl-nicotinamide que l'on purifie comme suit : dissolution dans la quantité minimale d'isopropanol à reflux, addition de la quantité minimale de diisopropyléther nécessaire pour un trouble persistant à chaud, refrcidissement à OOC, séchage en dessicateur, pour obtenir 15,0 g (rendement : 50,8 %) de N-valproyl-nicotinamide qui se présente sous la forme d'une poudre blanche microcristalline. F = 1359C (fusion lente en tube capillaire). La pureté du N-valproyl-nicotindmide est contrôlable par chromatographie sur couche mince ; avec comme support la silice fluorescente, comme phase mobile le mélange CHC13-CH30H-CH3C02H (90:10:2) v/v, et comme révélateur des UV courtes, son Rf est de environ 0,60 (alors que dans les mêmes conditions le Rf du nicotinamide est de 0,25 et celui de l'acide vaîproique de 0,35). Le N-valproyl-nicotinamide est stable à l'état sec et peut se conserver plusieurs jours sans dégradation notamment.à 5O0C. En solution dans le mélange C2H5OH-H2O (60:40) v/v de pH direct 6,4 ou tamponné à pH 4, il ne se dégrade pas à la température ambiante (15-200C) mais commence à se dégrader à partir de 370C en solution dans le même mélange hydroalcoolique tamponné à pH 7 et à fortiori à pH 9, il est moins stable des la température ambiante (avec formation d'amide valproïque, d'acidè- nicotinique et de nicotinate d'éthyle) ; la solution dans l'éthanol anhydre est également de stabilité limitée dès la température ambiante (avec formation d'amide valprolque et de nicotinate d'éthyle). On recommande donc de conserver les solutions alcooliques ou hydroalcooliques de N-valproylnicotinamide à une température comprise entre O et 4- C. PREPARATION II Obtention du chlorure de l'acide valprolgue. Cl-CO-CH (CH2CH2CH3) 2 autre nomenclature : chlorure de l'acide 2-propylpentanolque. Dans un ballon tricol de 100 ml muni d'une agitation, d'un réfrigérant avec circulation d'eau glacée, d'une colonne à absorption de vapeurs, et, d'une ampoule pour addition-de réactif, on introduit 21,8 ml (0,3 mole) de chlorure de thionyle. On coule ensuite à température ambiante (15-200C) 35 g (0,24 mole) d'acide valprolque en 1 h (la température du milieu réactionnelle s'abaisse de la température ambiante à 20C environ). On chauffe ensuite à 700C pendant 1 h, refroidit jusqu'à la température ambiante puis fait circuler un courant d'azote pendant 2 h.Enfin on distille sous vide pour recueillir la fraction passant entre 50 et 52 C sous 5 mmHg (environ 6,66 x 10 pascals) pour obtenir 38,7 g (rendement : 99 %) de chlorure de l'acide valprolque qui se présente sous la forme d'un liquide incolore. On a résumé ci-après les resultats des essais pharmacologiques qui ont été entrepris. TOXICITE Chez la souris mâle et chez la souris femelle, la DL-O (dose maximale non mortelle) per os du N-valproyl-nicotinamide est supérieure à 5 g/kg. L'observation des souris (20 males et 20 femelles) pendant les 14 jours qui suivent lladminis- tration per os du produit selon l'invention à la dose de 5 g/kg, n'a permis de constater (i) aucune mortalité, et (ii) aucune modification de la croissance pondérale et aucune lesion des organes tels que le foie et les reins par rapport aux animaux témoins. On note que 15 minutes après administration, les animaux traités sont immobiles et ont tendance à somnoler pendant 48 h, mais qu ils réagissent normalement aux stimuli extérieurs pendant toute cette période. On n'a pas pu déterminer la DL-50 per os même après administration de N-valproyl-nicotinamide, jusqu'à 10 g/kg, alors que la DL-50 per os du valproate de sodium est de 1 g/kg. ACTION SUR LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL Chez la souris (mâle et femelle) on observe que le N-valproyl-nicotinamide présente une action anticonvulsivante dès la dose de 128 mgXkg par voie intrapéritonéale (antagonisme des convulsions induites par l'électrochoc, d'une part, et le pentétrazol d'autre part) et un effet sédatif aux doses de 256 et 512 mg/kg. On constate par ailleurs que ce produit est dépourvu d'effets anxiolytique, neuroleptique et anti-dépresseur. Le produit selon l'invention qui est bien moins toxique que le valproate de sodium est particulièrement indiqué pour le traitement des crises convulsives notamment celui des épilepsies généralisées ou focalisées, primaires ou secondaires, et celui des troubles du comportement liés à l'épilepsie, chez l'adulte et chez l'enfant. En clinique humaine on a obtenu de bons résultats dans le traitement des crises convulsives en administrant aux adultes une dose quotidienne moyenne de 40 à 50 mg/kg par voie orale. D'une manière générale le N-valproyl-nicotinamide peut être administré chez l'homme par voie orale, par voie infect able ou toute autre voie appropriée. REVENDICATIONS 1. Nouveau dérivé N-acylé du nicotinamide, caractérisé en ce qu'il s'agit du N-valproyl-nicotinamide de formule .2. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, le N-valproyl-nicotinamide en tant qu'ingrédient actif. 3. Procédé de préparation du N-valproylnicotinamide caractérise en ce que l'on fait réagir lé nicotinamide avec un dérivé de l'acide valprolque choisi parmi l'ensemble constitué par l'anhydride et les halogénures de l'acide vaîproique. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir 1 mole de nicotinamide avec 1,5 à 2,5 moles de chlorure de l'acide valprolque, en présence de pyridine, pendant au moins 0,5 h à une temperature comprise entre -5 et +50C.