Brevet FR2553411A1 — publié le 19850419

Dérivés de 2-halogénophényl-morpholine, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique. La présente invention concerne en tant que produits industriels nouveaux des dérivés de 2-phényl-morpholine, à savoir plus précisément les dérivés de 2-halogénophényl-morpholine du type 2 (halogénophEnyl)-4-alkyl-morpholine. Elle concerne également l'utilisation de ces nouveaux produits en thérapeutique, notamment en tant qu'agents antidépresseurs du SNC. Elle concerne aussi leur procédé de préparation. On sait que l'on a déjà décrit un certain nombre de composés appartenant a la famille des dérivés de 2-phényl-morpholine et étudié leurs propriétés pharmacologiques; voir a cet effet GR-A-851 311, US-A-2.835 669, US-A-2 997 469, FR-A-7443M, FR-A-I 535 615, FR-A-2 111 882, FR-A-2 471 378, EP-A-80 940 et l'article de N. BUSCH et al., Eur. J. led. Chem. Chimica Therapeutica 11 (No.3), pages 201-207 (1976), où lesdits dérivés de 2-phényl-morpholine sont proposés ou envisagés en tant qu'agents excitants, stimulants, tranquillisants, sédatifs, anti-inflammatoires, analgésiques et/ou hypotenseurs. L'article de N. BUSCH et al., précité, qui signale que (i) la nature du substituant sur l'atome d'azote en position 4 du cycle morpholinyle est un des éléments essentiels dans l'interaction substance- récepteur tryptaminergique, et Cii) la nature du substituant sur le cycle phényle "module" l'activité des dérivés de 2-phényl-morpholine, enseigne que, sur le plan des propriétés antidépressives, les composés ayant un groupe isopropyle en position 4 du cycle morpholinyle sont les plus efficaces, et que sur le cycle phényle le groupe CF3 donne une meilleure activité que les groupes Cl et F. On vient de trouver de façon surprenante que les composés selon l'invention, qui sont structurellement différents des dérivés halogénés de 2phényl-morpholine antérieurement connus, sont thérapeutiquement plus intéressants contrairement à l'enseignement dudit article de N. BUSCH et al. Les nouveaux dérivés de 2-halogénophényl-4-alkyl-morpholine selon l'invention, qui répondent à la formule générale où Ar est un groupe halogénophényle et R est un groupe alkyle en C1-C2, sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par a) la 2-(4-chlorophényl)-4- méthyl morpholine et ses sels d'addition, b) la 2-(2-chlorophényl)-4 méthyl-morpholine et ses sels d'addition, c) la 2-(3-chlorophényl)-4- méthyl morpholine et ses sels d'addition, d) la 2-(3,4-dichlorophényl)-4- éthyl morpholine et ses sels d'addition, et e) la 2-(2-fluorophenyl)-4-ethyl- uiorpholine et ses sels d'addition. Par sels d'addition, on entend ici, d'une part, les sels d'addition d'acide obtenus par réaction des bases libres selon l'invention avec les acides minéraux et organiques, et, d'autre part, les sels d'ammonium. Parmi les acides utilisables pour salifier lesdites bases libres, on peut notamment mentionner les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, formique, propionique, oxalique, fumarique, maléfique, succinique, benzoique, cinnamique, mandélique, citrique, malique, tartrique, aspartique, glutamique, méthanesulfonique, p-toluenesulfonique. Parmi les composés permettant d'obtenir des sels d'ammonium, on peut notamment citer IC3 et ClCH3. Les sels d'addition d'acides sont préférés aux sels d'ammonium. Parmi les sels d'addition d'acides, les chlorhydrates, donnés de façon non limitative dans le tableau I ci-apres, sont les plus intéressants. Les produits préférés selon l'invention sont ceux des exemples 2,4 et surtout 5, ainsi que les bases libres correspondantes. Les composés selon l'invention peuvent etre préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques. Le procédé de préparation que l'on préconise ici consiste a cycliser un 2-(N-alkyl-N-p-hydroxyéthyl)- amino-l-(halogénophényl)-l-éthanol de formule (où Ar et R sont définis comme ci-dessus) au moyen de H2S04 concentré, a une température comprise entre O et OC, pendant au moins 1 heure. De façon avantageuse cette cyclisation sera mise en oeuvre avec de l'acide sulfurique concentré ayant une densité de 1,84. La synthese totale des composés selon l'invention à partir d'un bromure d'halogénophénacyle de formule III et d'une N-p-hydroxyéthyl-alkylamine INt, est schématisée dans le diagramme A. DIAGRAMME A Selon l'invention on préconise une composition thérapeutique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable au moins un dérivé de 2-(halogénophényl)-4-alkyl-morpholine choisi parmi l'ensemble constitué par les 2-(4-chlorophényl-4méthyl-morpholine, 2-(2-chlorophényl)-4-méthyl-morpholine, 2-(3-chlorophényl)-4-méthyl-morpholine, 2-(3,4dichlorophényl)-4-éthyl-morpholine, 2-(2- fluorophényl)-4-ethyl-morpholine et leurs sels d'addition, en tant que principe actif. Bien entendu, dans une telle composition le principe actif, qui est choisi parmi l'ensemble des bases libres selon l'invention, leurs sels d'addition non-toxiques et leurs mélanges, intervient en quantité pharmaceutiquement efficace. Pour montrer les différences de structure qui existent, on a consigné dans le tableau I ci-apres un certain nombre d'analogues antérieurement connus. TABLEAU I Produit N . No.de code AR R Ex 1 CRL 40919 4-chlorophényle CH3 Ex 2 i CRL 40923 2-chlorophényle CH3 Ex 3 CRL 40925 3-chlorophényle CH3 Ex 4 CRL 41051 3,4-dichlorophenyle CH2CH3 Ex 5 CRL 41015 2-fluorophényle CH2CH3 CP l(a) - 4-chlorophényle (CH2)3CH3 CP 2(a) - 4-chlorophényle CH(CH3)2 1: :CP 3(a) - 4-chlorophényle (CH2)2CH(CH3)2 CP 4(b,c) - 3-trifluorométhyl- CH(CH3)2 phényle CP 5(c) - 3-fluorophényle CH(CH3)2 CP 6(c) - 3-chlorophényle CH(CH3)2 Notes (a) décrit dans FR-A-1535615; (b) décrit dans FR-A-7443M, commercialisé en tant qu'agent antidépresseur sous la Dénominaticn commune Internationale de "OXAFLOZANE"; (c) décrit par N. BUSCH et al.; Eur. J. Med. Chem. Chimica Therapeutica 11 (No. 3), pages 201-207, (1976) Les essais comparatifs qui ont été entrepris montrent que les composés selon l'invention agissent notamment sur le SNC à des doses plus faibles que leurs analogues antérieurement connus. En particulier chez la souris, par voie intrapéritonéale,(i) à la dose de 4 mg/kg, Ex 1-5 sont nettement hypothermisants (effet sédatif) alors que CP 1-6 ne sont pas hypothermisants, et (ii) à la dose de 16mg/kg, Ex 1-5 antagonisent l'hypothermie induite par l'oxotrémorine (effet antidépresseur) alors que dans les mêmes conditions CP 1-6 n'ont pas d'actions nettes sur ladite hypothermie. D'autres avantages et caractéristiques selon l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation et de résultats d'essais pharmacologiques, l'ensemble de ces éléments étant donné à titre d'illustration et n'étant pas limitatif. PREPARATION I Obtention du chlorhydrate de 2-(4-chlorophényl)-4-méth morpholine. (Exemple 1; No de code : CRL 40 919). A) On coule, goutte à goutte, une solution dans l'acétone de 116,75 g (0,5 mole) de bromure de 4-chlorophénacyle, dans une solution constituée par 187,5 g (2,5 mole) de 2-méthylamino-1-éthanol dans 500 ml de méthanol. On porte au reflux pendant 4 h. On évapore à sec, reprend le résidu d'évaporation avec de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eåu, extrait la phase acétate d'éthyle avec un mélange de 500 ml d'eau et de 60 ml d'acide HCl concentré (d = 1.19). On lave la phase aqueuse résultante à l'acétate d'éthyle, ajoute K2C03 jusqu'à pH 11, extrait a l'acétate d'éthyle , lave à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre (pour éliminer MgSO4) puis évapore à sec la phase acétate d'éthyle. B) On reprend le résidu d'évaporation ainsi obtenu (qui renferme la N-p-hydroxyéthyl-N-4- chlorophénylacyl-méthylamine) par 1000 ml de méthanol, refroidit au moyen d'un bain de glace, ajoute 38 g (1 mole) de NaBH4 et laisse en contact pendant 8-12h. On ajoute 70 ml d'acide acetique, évapore à sec, reprend le résidu d'évaporation avec de liteau, ajuste le pH a 11 par addition de NaOH, extrait avec CH3C02CH2CH3, lave à l'eau, sèche sur MgS04, filtre et évapore à sec. C) On coule le résidu d'évaporation ainsi obtenu tqui renferme le 2-(N-9-hydroxyethyl-N- méthyl)-amino-l-(4-chlorophényl)-l-éthan dans 125 ml d'acide H2S04 concentré (d = 1,84) en refroidissant le milieu reactionnel au moyen d'un bain de glace L'addition terminée, on laisse en contact pendant 1 h à une température de 10-200C. On verse le milieu réactionnel ainsi obtenu dans un mélange comprenant 460 ml de NaOH 10 N, 500 ml d'eau et de la glace. On extrait à l'éther, lave la phase éthérée avec de l'eau, seche sur MgS04 et filtre. On précipite le chlorhydrate attendu au moyen d'éthanol chlorhydrique. Par recristallisation dans le mélange acétone-éthanol (1:1) v/v on obtient 42 g (rendement global : 34%) de CRL 40919. F=1900C (avec décomposition). Analyse % Cl mesuré = 14,50% % Cl théorique = 14,31% PREPARATION Il Obtention de chlorhydrate de 2-(3 4-dichloroEhényl)-4- éthyl-morpholine. (Exemple 4; No de code CRL 41051). A) On dissout 150 g (0,794 mole de 3,4-dichloroacétophenone dans 500 ml d'acide acétique. On coule, goutte à goutte, 127 g (0,794 mole; 40,7 ml) de brome, laisse en contact une heure, évapore à sec. On reprend le résidu à l'acétone (40,7 ml). B) On coule le mélange ainsi obtenu dans une solution de 141,3 g (1,59 mole) de 2 éthvlamino-l-éthanol dans le méthanol,porte à reflux 2 heures, évapore à sec, reprend à l'eau, extrait à l'éther, lave à l'eau, extrait la phase éthérée par un mélange de 500 ml d'eau et 50 ml d'acide HC1 concentré (d = 1,19); lave la phase aqueuse à l'éther, la neutralise jusqu'à pH 11 par NaOH, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau et sèche sur MgSO4. On filtre et évapore à sec. C) On reprend le résidu d'évaporation, qui renferme la N-ss-hydroxyéthyl-N-(3,4-dichloro- phénacyl)-éthylamine, par 500 ml de méthanol, refroidit par un bain de glace, ajoute 27 g de NaBH4; laisse en contact une nuit, détruit par 60 ml d'acide acétique, évapore à sec, reprend à l'eau, ajuste à pH li au moyen de NaOH, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau et sèche sur MgSO4. On filtre et évapore à sec. D) On coule le résidu d'évaporation ainsi obtenu qui renferme le l-(3,4-dichlorophényl)-2- (N-ss-hydroxyéthyl-N-éthyl)amino-1-ethanol, dans 80 ml d'acide sulfurique concentré (d = 1,84) refroidi par un bain de glace, laisse en contact 1 heure, jette le mélange réactionnel dans 300 ml d'un mélange de NaOH et de glace; extrait à l'éther, lave à l'eau et seche sur MgSO4. On filtre, précipite le chlorhydrate par l'éthanol chlorhydrique et recristallise les cristaux dans le mélange acétone-éthanol (1:1) v/v pour obtenir le CRL 41051 attendu avec un rendement de 42,15z. Finst = 224 C (avec décomposition). Analyse {% C1 mesuré = 12,18% Cl théorique = 11,97% En procédant comme indiqué dans la préparation II mais en remplaçant la 3,4-dichloroacétophénone par la 2-chloroacétophenone et resnective- ment la 3-chloroacétophénone, d'une part, et le 2éthylamino-1-éthanol par le 2-méthylamino-1-éthanol, d'autre part, on obtient respectivement - le chlorhydrate de 2-(2-chlorophényl)-4-méthyl-mor- pholine (Exemple 2; No de code : CRL 40 923). F. t 2020C(avec décomposition), et - le chlorhydrate de 2-(3-chlorophényl)-4-méthyl morpholine (Exemple 3; No de code : CRL 40925). Fins t = 176 C (avec décomposition). PREPARATION III Obtention du chlorhydrate de 2-(2-fluorophényl)-4 éthyl-morpholine. (Exemple 5; No de code : CRL 41015). On dissout 50 g (0,362 mole) de o fluoroacétophénone dans 500 ml d'éther diéthylique. On coule, goutte à goutte, 18,58 ml de brome, laisse en contact pendant 1 heure puis évapore à sec. On reprend le résidu d'évaporation ainsi obtenu, qui renferme le bromure de 2-fluorophénacyle, dans de l'acétone et coule le mélange résultant dans 161 g de 2-éthylamino-1-éthanol en solution dans le méthanol. On laisse en contact pendant 2 heures à la température ambiante (15-200C), puis isole la N-jB-hydroxy- éthyl-N(2-fluorophénacyl)-éthylamine. Ce dernier produit mis en solution dans le méthanol est traité avec 41,27 g de NaBH4 pendant 8-12 h à la température ambiante (15-200C), pour donner le 1-(2- fluorophényl)-2-(N-ss-hydroxyéthyl-N- éthyl)-amino-l-éthanol. Ce diol ainsi obtenu est cyclisé au moyen de H2S04 concentré (d = 1,84). Le chlorhydrate attendu est isolé selon la méthode donnée au paragraphe D de la Preparation II ci-dessus.Par recristallisation dans le mélange acétone-éthanol (1:1) v/v) on obtint 20g (rendement : 22,5z) de CRL 41 015. Finst 2160C (avec décomposition) rt C1 mesuré - 14,18% Analyse t" Cl théorique -14,48X On a résumé ci-apres les essais qui ont été entrepris avec les composés selon l'invention. ESSAIS RELATIFS AU CRL 41015 (EXEMPLE 5). A. ETUDE NEUROPSYCHOPHARMACOLOGIQUE. Dans les essais qui suivent, et sauf indications contraires, le CRL 41015, en solution dans l'eau distillée (pH 5), a été administré par par voie intrapéritonéale sous un volume de 20 ml/kg chez la souris mâle, et, sous un volume de 5 m/kg chez le rat mâle. I. PRETOXICITE L'administration du CRL 41015 chez des lots de 3 à 6 souris mâles par dose a permis d'obtenir une évaluation de la prétoxicité. Selon ces essais la DL-100 I.P. souris serait de l'ordre de 512 mg/kg, et la DL-O I.P. souris (dose maximale non mortelle) serait de l'ordre de 64 mg/kg. II. COMPORTEMENT GLOBAL ET REACTIVITES. Des lots de 3 animaux sont observés avant, puis 15 minutes, 30 minutes, 1 heure, 2 heures, 3 heures et 24 heures après administration de CRL 41015. On constate ce qui suit 1 ) chez la souris à la dose 0,5 mg/kg on a - une hypothermie (-1 C) 0,5 heure après administration, - à la dose de 2 mg/kg on a - une hypothermie (-1.70C) pendant 2 heures, - à la dose de 8 m/kS on a - une augmentation de la réactivité au toucher, et - une hypothermie (-2,8 C) pendant 2 heures, - à 1a dose de 32 mg/kg on a - une excitation pendant 0,5 heure avec une augmentation de la réactivité au toucher pendant 3 heures, - une salivation pendant 0,5 heure, - une hypothermie (-3,4 C) entre la lère heure et la éme heure qui suit l'administration du CRL 41015, et - une mydriase pendant 1 heure; et, 2 ) chez le rat - à la dose de 0,25 mg/kg on a: - une mydriase modérée pendant 095 heure, - à la dose de 1 mLkg on a: - une mydriase pendant 1 h, - à la dose de 4 mg/kg on a: - une mydriase pendant 3 heures. - à la dose de 16 mg/kg on a : - une excitation 0,25 h après administra tion du produit, - une polypnée pendant 1 heure, - une hypothermie (-10C) 0,5 heure après administration du CRL 41015, et - une mydriase pendant 2 heures. III. INTERACTION AVEC L'APOMORPHINE. 1") Chez la souris : Des lots de 6 souris reçoivent le CRL 41 015 une demi-heure avent l'injection souscutanée d'une dose de 1 ou 16 mg/kg d'apomorphine. On constate que, a forte dose (32mg/kg), le CRL 41 015 s'oppose à l'action hypothermisante de l'apomorphine, sans modifier les comportements de verticalisation et de stéréotypies. On constate également que aux doses de 2 et 8 mg/kg, le CRL 41 015 entraîne une hypothermie (maximale à 8 mg/kg) qui disparaît ensuite avec l'augmentation des doses administrées. 20) Chez le rat: Le CRL 41 015 est administré à des lots de 6 rats une demi-heure avant l'injection sous-cutanée de 0,5 mg/kg d'apomorphine. On observe que le CRL 41 015 laisse inchangées les stéréotypies induites par l'apo- morphine. IV. INTERACTION AVEC L'AMPHETAMINE, L'amphétamine (2 mg/kg) est injectée par voie intrapéritonéale à des lots de 6 rats, une demiheure apres l'administration de CRL 41 015. On observe que le CRL 41 015 laisse inchangées les stéréotypies amphétaminiques. V. INTERACTION AVEC LA RESERPINE. Quatre heures après l'injection intrapéritonéale de 2,5 mg/kg de réserpine, des lots de 6 souris reçoivent le CRL 41 015 afin d'observer les éventuelles modifications en ce qui concerne la température et le ptôsis. On constate que, à la dose de 32 mg/kg, le CRL 41 015 s'oppose à l'hypothermie et au ptôsis réserpiniques. VI. INTERACTION AVEC L'OXOTRENORINE Le CRL 41 015 est administré à des lots de 6 souris une demi-heure avant l'injection intrapéri- tonéale de 0,5 mg/kg d'oxotrémorine. On observe ce qui suit. 1) Action sur la temzérature. Le CRL 41 015, aux doses de 2 mg/kg et 8 mg/kg, est hypothermisant. A la dose 32 mg/kg, le produit antagonise l'hypothermie induite par 1'oxotré- morine. 2) Action sur les tremblements Les tremblements dûs à ltoxotrémorine ne sont pas modifiés par le CRL 41 015. 3) Action sur les symptômes cholinergiques péri- phérigues. Le CRL 41 015 ne modifie pratiquement pas les signes de stimulation cholinergique périphérique dûs à l'oxotrémorine. VII. ACTION SUR LE TEST DES QUATRE PLAQUES, LA TRACTION ET L'ELECTROCHOC, Le test est pratiqué sur des lots de 10 souris, une demi-heure apyres l'administration de CRL 41 015. On constate que le CRL 41 015 entraîne, à la dose de 8 mg/kg, une diminution du nombre de passages punis, qu'il ne provoque pas d'incapacité motrice majeure et qu'il ne modifie pratiquement pas les effets convulsivants et létaux de l'électrochoc. VII I. ACTION SUR LA MOTILITE SPONTANEE. Une demi-heure après avoir reçu le CRL 41 015, les souris (6 par dose, 24 témoins) sont placées en altimètre où leur motilité est enregistrée pendant 30 minutes. On note que le CRL 41 015 entrâine, aux doses de 2 mg/kg, 4 mg/kg, 8 mg/kg et 16 mg/kg, une diminution de l'activité motrice spontanee de la souris. Le maximum de l'effet est observé à 16 mg/kg. A plus forte dose (32 mg/kg) l'effet est moins important. IX. ACTION SUR L'AGRESSIVITE INTERGROUPES. Après avoir séjourné pendant 3 semaines dans chacune des moitiés d'une cage séparée par une cloison opaque, des groupes de 3 souris reçoivent le CRL 41 015. Une demi-heure plus tard, les deux groupes d'une même cage sont réunis par retrait de la cloison et on note le nombre de combats qui surviennent en 10 minutes. Aux doses utilisées (l-mg/kg et 4 I.P.),on constate que le CRL 41 015 diminue le nombre de combats. X. ACTION VIS-A-VIS DE QUELQUES COMPORTEMENTS PERTURBES PAR DIVERS AGENTS. 1) Motilité réduiteàr habituation à Après 18 heures de séjour dans les actimatres, les souris (6 par dose, 12 témoins) reçoivent le CRL -41 015. Elles sont aussitôt replacées dans leurs enceintes respectives et, une demi-heure plus tard, on enregistre leur motilité pendant 30 minutes. On observe que le CRL 41 015 n'entraîne pas de reprise de l'activité motrice chez la souris habituée à son enceinte. 2) Motilité réduite par agression hypoxique. Une demi-heure après avoir reçu le CRL 41 015, les souris (10 par dose, 20 témoins ) sont soumises à une anoxie hypobare aiguë Sdépression de 600 mmEg(soit environ 8 x 104 pascals) en 90 secondes ; puis détente de 45 secondes, puis elles sont placées en actimetre où leur motilité est enregistrée pendant 10 minutes. On observe que le CRL 41 015, à la dose de 8 mg/kg entraine une détérioration de la récupération motrice chez la souris dont la motilité a été déprimée à la suite d'un séjour dans une enceinte à pression réduite. 3) Anoxie asphyxique. Des lots de 10 souris reçoivent le CRL 41 015 une demi-heure avant l'administration intrapéritonéale de 32 mg/kg de triiodoéthyîate de gallamine (agent curarisant de référence). On constate que le CRL 41 015 ne modifie pas le délai d'apparition des convulsions et de la mort consécutives à une anoxie asphyxique provoquée par le curarisant précité. XI. INTERACTION AVEC LE BARBITAL. Une demi-heure après l'administration de CRL 41 015, des lots de 10 souris reçoivent une injection intrapéritonéale de 220 mg/kg de barbital. On observe qu'à la dose de 32 mg/kg, le CRL 41 015 diminue modérément la durée du sommeil barbiturique. XII. ACTION SUR LE "DéSESPOIR COMPORTEMENTAL". Une demi-heure après avoir reçu le CRL 41 015, des lots de 6 souris sont placés dans un bécher rempli d'eau sur une hauteur de 6 cm. On note la durée totale d'immobilité entre la 2eme et la 6ème minutes suivant l'immersion. A la dose de 32 mg/kg, on constate que le CRL 41 015 diminue la durée de l'immobilité de la souris placée en immersion forcée. XII I. CONCLUSIONS. Les résultats des essais neuropsychopharmacologiques permettent de tirer les conclusions suivantes. Le CRL 41 015 exerce, en fonction des doses, des effets biphasiques au niveau de la température (hypothermie observée avant administration des réactifs sur les tests d'interactions avec l'apomorphine ou avec l'oxotrémorine) et sur la motilité (hypomotilité et, par voie de conséquence, les effets sur la motilité après hypoxie et sur l'agressivité). L'excitation fugace observée à forte dose (souris et rats) est peut-être le reflet de l'inversion des effets; il est peut-être possible d'y rattacher l'antagonisme du sommeil barbiturique. Le CRL 41 015 entraîne chez la souris des effets de type antidépresseur (antagonisme des hypothermies provoquées par l'apomorphine, la réserpine et 1' oxotrémorine,et,diminution de l'immobilité de "désespoir"). Ces effets s'accompagnent de signes de stimulation o En bref, le CRL 41 015 présente selon les doses utilisées des effets sédatifs et des effets antidépresseurs. B. ETUDE CARDIOVASCULAIRE. Chez le chien anesthésié, le CRL 41 015 administré par voie intraduodénale est hypotenseur à la dose de 2,5 mg/kg, bradycardisant et vasodilatateur fémoral aux doses de 0,5 mg/kg et 1 mg/kg; il potentialise par ailleurs l'effet anesthésiant du pentobarbital. Chez le rat éveillé spontanément hypertendu, le CRL 41 015 administré par voie orale est hypotenseur et bradycardisant des les doses de 5 mg/kg et 10 mg/kg. ESSAIS RELATIFS AUX AUTRES PRODUITS. En bref, selon les protocoles opératoires donnés ci-dessus pour le CRL 41 015, on constate que les CRL 40 919 (Exemple 1), CRL 40 923 (Exemple 2), CRL 40 925 (Exemple 3) et CRL 41051 (Exemple 4) présentent des effets sédatifs et des effets antidépresseurs. En particulier, le CRL 40 919, qui a chez la souris par voie I.P une DL-O supérieure à 128 mg/kg et inférieure à 256 mg/kg, aggrave les effets letaux de l'électrochoc à la dose de 64 mg/kg, diminue l'agressivité intergroupes, aggrave l'hypothermie réserpinique, et provoque chez les souris et les rats, selon I' étude du comportement global,une hypothermie et une hypomotilité. L'étude neuropsychopharmacologique du CRL 40 923 révèle pour ce produit - une composante sédative (sédation, hyporéacti- vité, hypothermie, hypomotilité, diminution d'agressi vitré3, - une composante antidépressive (antagonisme des hypothermies induites par l'apomorphine, ltoxo- trémorine, ou la réserpine,et, diminution de la durée d'immobilité au test du désespoir comportemental), - une composante de stimulation Qc- adrénergique postsynaptique (antagonisme du ptôsis réserpinique, piloérection, salivation), et - un effet sur l'anoxie asphyxique qui est un reflet de l'hyporéactivité, de l'hypothermie et de la faible activité anticonvulsivante. Le profil neuropsychopharmacologique du CRL 40 925 présente une intrication complexe de plusieurs type d'effet, à savoir - des effets de type stimulant apparaissant à forte dose surtout chez la souris et se manifest & t d'autant mieux que l'animal est dans des conditions d'activité basale ( excitation avec présence de mouvements stéréotypés, augmentation des réactivités, augmentation de l'activité motrice spontanée et reprise de l'activité motrice chez la souris habituée à son enceinte, amélioration de la récupération motrice après hypoxie hypobare, diminution de l'immobilite de "désespoir") - des effets de type sédatif apparaissant plutôt chez le rat, ou aux faibles doses chez la souris sédation, hyporéactivité, hypothermie, hypomotilite, diminution de l'agressivité, potentialisation de l'effet hypnogène du barbital ou du pentobarbital, retard d'apparition des convulsions et de la mort apyres anoxie asphy xique (dû à la diminution de déperdition énergétique en rapport avec 1'hypothermie et l'hypomotilité); - des effets de type stimulanto être la conséquence d'une vasoconstriction terminale produite par une stimulation OC des vaisseaux de la queue; - une composante sans doute anticholinergique, présente à toutes les doses chez le rat et à forte dose chez la souris, objectivée par une mydriase, un antagonisme des effets péripheriques, des tremble- ments et de l'hypothermie produits par l'oxotremorine; - un effet anti-convulsivant vis-à-vis des crises toniques provoquées par l'électrochoc. Le CRL 41 051 présente également un profil neuropsychopharmacologique complexe, où se détachent principalement - des effets antidépresseurs objectivés par l'antagonisme des hypothermies induites par l'apomorphine, l'oxotrémorine ou la réserpine; cependant, alors qu'au niveau de l'intéraction avec l'apomorphine et l'oxotrémorine, l'intensité de l'antagonisme crott avec les doses de CRL 41 051, on observe à 16 mg/kg un maximum d'antagonisme vis-à-vis de la réserpine, puis cet antagonisme diminue avec l'augmentation des doses de CRL 41 051, pour se transformer à dose élevée en une potentialisation de l'hypothermie réserpinique , - des effets bisphasiques en fonction des doses au niveau de l'activité motrice et de la température: : (i) aux doses faibles, le CRL 41 051 provoque une diminution de l'activité motrice et une hypothermie (responsables de l'aggravation de la récupération motrice après hypoxie et du retard d'apparition des convulsions et de la mort aprds anoxie) ; (ii) aux doses plus élevées, cette hypothermie et cette hypomotilité deviennent moins importantes et peuvent laisser place à une hyperthermie ou a une hypermotilité (responsables de l'augmentation du nombre de passages punis au test des quatre plaques, de l'amélioration de la récupération motrice après hypoxie, et du raccourcissement du délai d'apparition des convulsions et de la mort après anoxie); ; - des effets stimulantsoÇ -adrénergiques périphériques révélés par l'antagonisme du ptôsis réserpinique, et la présence d'une salivation - un effet sur le désespoir comportemental" (diminution de la durée d'immobilité) révélateur notamment d'une activité antidépressive; et - un effet anti-convulsivant à dose élevé. En clinique on a obtenu de bons résultats dans le traitement des états dépressifs chez l'homme en administrant une dose quotidienne orale de 3 à 6 mg de CRL 41015, cette dose quotidienne étant fractionnée en 2 à 3 prises par jour, le CRL 41015 étant présenté sous forme de gélules ou de comprimés. REVENDICATIONS 1. Dérivé de 2-halogénophényl-4-alkyl-morpholine répondant à la formule générale où Ar est un groupe halogénophényle et R est un groupe alkyle en C1- C2, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par a) la 2-(4-chlorophényl)-4 méthyl-morpholine et ses sels d'addition, b) la 2-(2-chlorophényl)-4-méthyl-morpholine et ses sels d'addition, c) la 2-(3-ch1orohény1)-4-méthyl-morpholine et ses sels d'addition, d) la 2-(3,4-dichlorophényl)-4-éthyl-morpholine et ses sels d-'addition,et e) la 2- (2-fluorophényl)-4-éthyl-morpholine et ses sels d'addition. 2. 2-(4-Chlorophényl)-4-méthyl-morpholine et ses sels d'addition. 3. 2-(2-Chlorophényl)-4-méthyl-morpholine et ses sels d'addition. 4. 2-(3-Chlorophényl)-4-méthyl-morpholine et ses sels d'addition. 5. 2-(3,4-Dichlorophényl)-4-éthyl-morpholine et ses sels d'addition. 6. 2-(2-Fluorophényl)-4-ethyl-morpholine et ses sels d'addition. 7. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable au moins un dérivé de 2-(halogenophényl)-4-alkyl-morpholine selon la revendication 1, choisi parmi l'ensemble constitué par les 2-(4-chlorophenyl)-4-méthyl-morpholine, 2-(2 chlorophényl)-4-méthyl-morpholine, 2-(3-chlorophenyl)-4- méthyl-morpholine, 2-(3,4-dichlorophényl)-4-éthylmorpholine, 2-(2-fluorophnyl)-4-éthyl-morpholine et leurs sels d'addition non toxiques. 8. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on cyclise un 2-(N-alkyl-N- -hydroxyethyl)-amino-l-(halogénophényl) -1-éthanol de formule (où Ar et R sont définis comme ci-dessus) au moyen de H2S04 concentré, à une température comprise entre O et 250C, pendant au moins 1 heure.