Brevet FR2552767A1 — publié le 19850405

La présente invention concerne un procédé de préparation d'hétérosides cardiotoniques, et plus particulièrement un procédé perfectionné permettant de préparer de la digoxine dans de bonnes conditions de pureté et de rendement. On connait divers hétérosides cardiotoniques, et notamment la digoxine, dont les- propriétés pharmacologiques permettent leur application en thérapeutique humaine ou vétérinaire pour le traitement de certaines affections cardiaques. Bien qu'ils soient connus depuis de nombreuses années, certains glycosides de la digitale, et notamment la digoxine, sont encore aujourd'hui indispensables en thérapeutique, car on ne connait aucun autre médicament qui puisse augmenter la contractilité cardiaque sans entrainer un accroissement de la fréquence, et cette caractéristique confère à ces produits une grande efficacité. La digoxine est généralement préparée par extraction à partir de feuilles de Digitalis Lanata, bien que sa synthèse puisse être réalisée, mais les procédés d'extraction usuels sont d'un rendement souvent médiocre, et doivent être associés à des techniques de purification très poussées. Il en résulte que les procédés de préparation de la digoxine sont généralement complexes et relativement coûteux sur le plan industriel. La présente invention a pour objet un procédé de préparation de la digoxine faisant appel à des techniques simples, et d'un coût modéré, permettant d'obtenir de la digoxine dans des conditions satisfaisantes de rendement et de pureté. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de la digoxine applicable industriellement en utilisant un appareillage peu complexe. Le procédé conforme à la présente invention consiste à combiner une extraction à partir de feuilles de Digitalis Lanata avec une double chromatographie sur colonne d'alumine. Conformément au procédé de l'invention, on extrait des feuilles séchées et broyées de Digitalis Lanata par un alcool, puis par le chloroforme, on élimine le chloroforme, on effectue une première chromatographie sur colonne d'alumine en utilisant un mélange d'alcool et de chloroforme, on purifie le produit obtenu, et on effectue une deuxième chromatographie sur colonne d'alumine en trois élutions successives avec un mélange d'alcool et de chloroforme, le rapport de l'alcool au chloroforme augmentant de la première à la troisième élution, puis on purifie le cas échéant le produit obtenu. Suivant une forme préférentielle de mise en oeuvre de l'invention, la première chromatographie sur colonne d'alumine s'effectue en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme et d'alcool méthylique dans un rapport en volume de 90/10 environ, et la deuxième chromatographie sur colonne d'alumine s'effectue en trois élutions sucessives au moyen d'un mélange de chloroforme et d'alcool méthylique dans un rapport en volume de 95/5, 90/10 et 50/50 environ. Suivant une variante, la troisième élution peut être réalisée en utilisant un mélange de chloroforme et d'alcool éthylique dans un rapport volumique de 50/50. Les caractérisitiques et avantages de l'invention apparaitront plus en détail dans la description ci-après, relative à un exemple préférentiel -et non limitatif de mise en oeuvre. EXEMPLE On broie des feuilles séchées de Digitalis Lanata, et on effectue une extraction à froid par de l'alcool méthylique, puis on épuise les liqueurs méthanoliques par du chloroforme à raison de une partie de chloroforme pour quatre parties de liqueurs. Après décantation, le chloroforme est éliminé par distillation à sec sous pression réduite, et l'extrait chloroformique sec est chromatographié sur colonne d'alumine en utilisant 5 parties- d'alumine pour une partie d'extrait sec. On effectue trois élutions successives par un mélange de chloroforme et d'alcool méthylique (90/10 en volume). Chaque élution est égale à la retenue de l'alumine. Le chloroforme est distillé à sec sous pression réduite, le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle que l'on chauffe à reflux pendant environ 15 minutes. Le résidu, après refroidissement, est repris par de l'alcool auquel on ajoute 36 parties d'eau distillée froide contenant de l'o- xyde de calcium de telle sorte que le rapport de l'oxyde de calcium à l'ensemble eau - alcool soit d'environ 1/700. On laisse reposer une heure environ, et on ajoute 40 parties de chloroforme. Après filtration, le chloroforme est éliminé par distillation sous pression réduite. On effectue alors une deuxième chromatographie sur colonne d'alumine identique à celle utilisée pour la première chromatographie, en utilisant 10 parties d'alumine pour une partie de produit à traiter. On effectue trois élutions successives au moyen d'un mélange de chloroforme et d'alcool méthylique (95/5 en volume), puis chloroforme - alcool méthylique (90/10 en volume), et enfin chloroforme - alcool éthylique (50/50 en volume). Chaque élution est distillée à sec sous pression réduite, puis reprise par de l'acétate d'éthyle, et on chauffe à reflux. Après refroidissement et contrôle de la teneur en digoxine dans les élutions, on traite les élutions par le chloroforme à ébullition pendant environ 15 minutes. On refroidit, on essore, on sèche et on fait cristalliser la digoxine dans un mélange de chloroforme et d'alcool éthylique (50/50). Les cristaux sont recueillis et la pureté de la digoxine est contrôlée par les techniques usuelles. Les caractéristiques du produit obtenu par ce procédé sont conformes à celles de la littérature. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de digoxine à partir de feuilles de Digitalis Lanata par extraction et chromatographie sur colonne d'alumine, caractérisé en ce qu'on effectue une extraction des feuilles séchées et broyées de Digitalis Lanata par un alcool, puis par le chloroforme, on élimine le chloroforme, on effectue une première chromatographie sur colonne d'alumine en utilisant un mélange d'alcool et de chloroforme, on purifie le produit obtenu, et on effectue une deuxième chromatographie sur colonne d'alumine en trois élutions successives avec un mélange d'alcool et de chloroforme, le rapport de l'alcool au chloroforme augmentant de la première à la troisième élution, puis on purifie le cas échéant le produit obtenu. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la première chromatographie sur colonne d'alumine s'effectue en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme et d'alcool méthylique dans un rapport en volume de 90/10 environ, et la deuxième chromatographie sur colonne d'alumine s'effectue en trois élutions sucessives au moyen d'un mélange de chloroforme et d'alcool méthylique dans un rapport en volume de 95/5, 90/10 et 50/50 environ. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'alcool méthylique est remplacé par de l'alcool éthylique dans la troisième élution.