Brevet FR2557106A1 — publié le 19850628

Cette invention concerne un procédé nouveau et perfectionné pour la préparation de 3,4,5-triméthoxy-benzonitrile. Le 3,4,5-triméthoxy-benzonitrile est un intermédiaire connu de l'industrie chimique, en particulier de l'industrie pharmaceutique, qui peut être utilisé, par exemple, dans la production de 2,4-diamino-5-(3,4,5-triméthoxy-benzyl) -pyrimidine (triméthoprime), qui est un antibactérien et un agent de potentialisation des sulfonamides bien connu. Le 3,4,5-triméthoxy-benzonitrile est également utile dans la production de 3,4,5-triméthoxy-benzaldéhyde, qui est employé de façon générale dans l'industrie chimique. Mais ce 3,4,5-triméthoxy-benzaldéhyde est un composé difficilement disponible et est souvent préparé à partir de 3,4,5-trimXtho- xy-benzonitrile. Plusieurs méthodes sont connues pour la préparation de 3,4,5-triméthoxy-benzonitrile, Suivant certaines de ces méthodes, on utilise de l'acide 3,4,5-triméthoxy-benzoïque comme matière de départ. Suivant un procédé connu, on fait réagir l'acide 3,4,5-triméthoxy-benzoique avec du chlorure de thionyle, on convertit le chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle ainsi obtenu en amide d'acide 3,4,5-triméthoxybenzoïque par traitement avec de l'hydroxyde d'ammonium, et on déshydrate cet amide avec de l'oxychlorure de phosphore pour donner le 3,4,5-triméthoxy-benzonitrile / J. Org. Chem. 24, 387 (1959)7. L'inconvénient de ce procédé réside dans le fait qu'il comporte trois stades opératoires et que les intermédiaires doivent être isolés. Le stade de formation du chlorure d'acide exige l'emploi de chlorure de thionyle qui est fortement corrosif et qui pose des problèmes dans le choix des matériaux de construction lors d'une production a l'é- chelle industrielle. Le rendement total des trois stades est plutôt moyen. Suivant un autre procédé, on convertit l'acide 3,4,5-triméthoxy-benzoïque en 3,4, 5-triméthoxy-benzonitrile par chauffage avec une même quantité de rhodanure (thiocya- nate) de plomb. L'inconvénient de ce procédé réside dans le fait que le composé de plomb utilisé est très nocif et que de l'hydrogène sulfuré est formé pendant le procédé.Ce procédé ne convient pas pour une production à l'échelle industrielle pour des raisons de pollution de l'environnement et de dangers pour la santé (Berichte 38, 3635). Suivant un autre procédé encore L Berichte der deutschen pharmazeutischen Gesellschaft 277, 221 - 233 (1934)/, on chauffe de l'acide 3,4,5-triméthoxy-benzolque avec du thiocyanate de plomb à 2000C. Ce procédé s'accompagne des mêmes inconvénients que la méthode précédente et ne convient pas non plus pour une production à l'échelle industrielle a cause de l'emploi de composés de plomb fortement toxiques. Aucun rendement n'est indiqué dans les références citées. Un autre groupe important de méthodes pour la préparation de 3,4,5-trim8thoxy-benzonitrile utilise le 3,4,5-triméthoxy-benzaldéhyde comme matière de départ. Suivant un procédé, on convertit du 3,4,5-triméthoxy-benzaldéhyde en oxime correspondante et on chauffe la 3,4,5-triméthoxybenzaldoxime ainsi obtenue l'ébullition avec une quantité décuple d'anhydride acétique. L'inconvénient de cette méthode réside dans le fait que le chauffage dans l'anhydride acétique est une opération très corrosive, très sensible à l'eau ; ainsi, pour une production à l'échelle industrielle, le choix des matériaux de construction pose des problèmes et est coûteux. Aucun rendement n'est indiqué (Berichte, 41, 1921). Suivant d'autres références /J. Am. Chem. Soc. 83, 2203 (1961) ; Oesterr.Chemiker Zeitung 63 (6), 177 - 182 (196217, on fait réagir du 3,4,5-triméthoxy-benzaldéhyde avec du nitropropane et avec du phosphate acide diammonique dans 1 'acide acétique glacial comme milieu, pour donner du 3,4,5-triméthoxy-benzonitrile avec un rendement de 74 %. La réaction est effectuée par chauffage au reflux pendant une longue période de temps (16 heures). L'inconvénient de ce procédé réside dans le fait que le milieu constitué par l'acide acétique glacial est très agressif et corrosif et que le nitropropane est une matière dangereuse fortement explosive, difficile à manipuler. En résumé, on peut indiquer qu'outre les inconvénients précités, la production de 3,4,5-triméthoxy-benzonitrile à l'échelle industrielle en partant de 3,4,5-tri méthoxy-benzaldéhyde est non économique, également en raison du fait que le 3,4,5-triméthoxy-benzaldéhyde est une matière qui n'est que difficilement disponible. La production économique de 3,4,5-triméthoxy-benzonitrile à l'échelle industrielle peut avoir lieu en utilisant de l'acide 3,4,5triméthoxy-benzoïque comme matière de départ. Les processus connus utilisant de l'acide 3,4,5-triméthoxy-benzoque comme matière de départ ne conviennent toutefois pas en vue d'une production à l'échelle industrielle à cause des inconvénients examinés en détail ci-dessus. Le but de la présente invention est de supprimer les inconvénients des méthodes connues et de créer un procédé de production à l'échelle industrielle économique pour la production de 3,4,5-triméthoxy-benzonitrile à partir d'acide 3,4,5-triméthoxy-benzolque. La présente invention est matérialisée dans un procédé pour la préparation de 3,4,5-triméthoxy-benzonitrile à partir d'acide 3,4,5-triméthoxy-benzolque consistant à faire réagir l'acide 3,4,5-trimEthoxy-benzoïque avec de l'urée et de l'acide sulfaminique, puis à isoler le 3,4,5triméthoxy-benzonitrile ainsi obtenu. La présente invention est fondée sur cette constatation qu'en faisant réagir de l'acide 3,4,5-triméthoxybenzoïque avec de l'urée et de l'acide sulfaminique, on obtient le 3,4,5-triméthoxy-benzonitrile désiré en un stade opératoire avec de bons rendements. L'acide sulfaminique peut soit être utilisé tel quel, soit être préparé in situ dans le mélange réactionnel. Suivant un mode de mise en oeuvre de la présente invention, on fait réagir 1 mole d'acide 3,4,5-triméthoxy benzolque avec 1,5 - 2,5 moles d'urée et 1,5 - 3,0 moles d'acide sulfaminique. Il est préférable d'utiliser 2 moles d'urée et 2,0 - 2,50 moles d'acide sulfaminique pour 1 mole d'acide 3,4,5-triméthoxy-benzoique. La réaction peut être effectuée à 190 - 2100C, en particulier à une température d'environ 200 C. La réaction se produit en quelques heures, la durée de la réaction allant généralement de 3 à 5 heures. On peut opérer de préférence par addition d'un solvant ayant un point d'ébullition supérieur à 2000C au mélange réactionnel. A cet effet, on peut utiliser de préférence un éther mono- ou dialcoylique de dialcoylène (par exemple éther diméthylique de diéthylène-glycol ou éther diéthylique de diéthylène-glycol), un glycol (par exemple ronvlène-lycol) ou un hydrocarbure aromatique (par exem tle decaline). L'éther monométhylique de diéthylène-glycol s'est révélé être particulièrement avantageux. Suivant un autre mode de mise en oeuvre du procédé selon la présente invention, l'acide sulfaminique est préparé in situ par réaction d'urée avec de l'acide chlorosulfonique. La réaction d'urée avec de l'acide chlorosulfonique peut être effectuée par chauffage à une température d'environ 1000C, après quoi l'acide 3,4,5-triméthoxy-ben azoïque est ajouté quand le dégagement de gaz a cessé. On peut effectuer la réaction à 190 - 2100C, de préférence à une température d'environ 2000C. Dans ce cas, on utilise 2,5 - 3,5 moles d'urée et 1,5 - 3,0 moles d'acide chlorosulfonique pour 1 mole d'acide 3,4,5-triméthoxy-benzoSque. I1 est avantageux d'utiliser 3 moles d'urée et 1,5 - 2,5 moles d'acide chlorosulfonique pour 1 mole d'acide 3,4,5 triméthoxy-benzoque. Le mélange réactionnel peut être traité selon plusieurs méthodes. On peut procéder en versant le mélange réactionnel dans l'eau et en rendant la solution alcaline (par exemple avec une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin). Les sels inorganiques et l'acide 3,4,5triméthoxy-benzolque n'ayant pas réagi passent en solution aqueuse et le 3,4,5-triméthoxy-benzonitrile précipité peut être séparé par filtration ou centrifugation. Suivant une autre méthode, on extrait le 3,4,5-triméthoxy-benzonitrile à l'aide d'un solvant convenable (par exemple du toluène) et on fait évaporer l'extrait. Le 3,4,5-triméthoxy-benzonitrile obtenu par le procédé selon la présente invention peut être utilisé de façon générale pour d'autres réactions sans purification, mais il peut être purifié par recristallisation (par exemple dans le méthanol) si nécessaire. Suivant un mode de mise en oeuvre préféré du procédé selon la présente invention, on récupère l'acide 3,4,5 triméthoxy-benzo-lque par acidification de la solution aqueuse obtenue après isolement du 3,4,5-triméthoxy-benzonitrile. L'acidification peut avoir lieu de préférence avec un acide minéral (par exemple l'acide chlorhydrique). L'acide 3,4,5-triméthoxy-benzoïque ainsi récupéré peut être réutilisé dans la production de 3,4,5-triméthoxy-benzonitrile. L'avantage du procédé selon la présente invention réside dans le fait qu'il peut être mis en oeuvre d'une manière économique également lors d'une production à l'échelle industrielle et qu'il fournit des rendements élevés. D'autres détails de la présente invention apparaltront à la lecture des Exemples qui suivent, donnés à titre non limitatif et sans limiter en conséquence l'éten- due de la protection à ces Exemples. EXEMPLE 1 On fait fondre 125 kg (0,59 kmole) d'acide 3,4,5 triméthoxy-benzoique, 71 kg (1,18 knole) d'urée et 144 kg (1,48 kmole) d'acide sulfaminique a 140 cl et on élève la température à 1900C. On agite le mélange réactionnel à cette température pendant 2 heures, après quoi on ajoute 90 1 d'é ther monoéthylique de diéthylène-glycol. On élève à nouveau la température du mélange réactionnel à 1900C et on agite le mélange à cette température pendant encore 2 heures. On verse le mélange réactionnel dans 1000 1 d'eau et on refroidit la suspension aqueuse a 200C, après quoi on ajoute 670 kg d'une solution aqueuse de soude à 25 %. Les sels inorganiques et l'acide 3,4,5-triméthoxy-benzolque n'ayant pas réagi passent dans la phase aqueuse . On centrifuge la solution. On obtient ainsi 95 kg de 3,4,5-triméthoxy-benzonitrile, rendement 83,5 %. Fp : 900C. Après recristallisation dans le méthanol, on obtient 76,5 kg de 3,4,5triméthoxy-benzonitrile, rendement 67,22 %, Fp : 940C. On chauffe la liqueur-mère aqueuse obtenue par centrifugation à l'ébullition, puis on refroidit à 40 - 500C et on ajuste le pH à 1 par addition d'acide chlorhydrique concentré. On refroidit la suspension ainsi obtenue a 0 5"C, on sépare l'acide 3,4,5-triméthoxy-benzoïque précipité par centrifugation et on lave pour éliminer l'acide avec de l'eau. Ainsi, on obtient 50 kg d'acide 3,4,5-triméthoxybenzoïque humide. On met ce produit en suspension dans 200 1 d'eau. On ajoute à la suspension 25 1 d'une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium jusqu'à ce que le produit passe en solution. On sépare la solution par filtration ou centrifugation et on ajuste le pH du filtrat à par addition d'acide chlorhydrique concentré. On sépare l'acide 3,4,5 - triméthoey-benzoSque précipité par centrifugation, on le lave pour éliminer l'acide et on sèche.On obtient ainsi 25 kg d'acide 3,4,5-triméthoxy-benzolque ; on ré-introduit cet acide dans le procédé de production de 3,4,5 triméthoxy-benzonitrile. La conversion en 3,4,5-triméthoxybenzonitrile par rapport à l'acide 3,4,5-triméthoxy-benzoique ayant réagi représente 84,0 % (3,4,5-triméthoxy-benzonitrile recristallisé). EXEMPLE 2 On chauffe un mélange de 396 g (6,6 moles) d'urée, 639 g (6,59 moles) d'acide sulfaminique et 700 g (3,30 moles) d'acide 3,4,5-triméthoxy-benzoïque a 1900C pendant 4 heures. On refroidit le mélange réactionnel a la température ambiante, après quoi on ajoute 1,5 1 d"eau, 5 1 de toluène et 100 g de carbonate de calcium. Le 3,4,5-triméthoxy-benzonitrile formé passe dans la phase toluène. On chauffe le mélange réactionnel à 100 C pendant 20 minutes, on refroidit a la température ambiante, après quoi on ajoute 200 ml d'une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde d'ammonium et 25 g de charbon de bois activé. On filtre la solution et on sépare le filtrat en couches organique et aqueuse. On fait évaporer la phase toluène sous vide.On met le résidu en suspension dans 1,5 1 d'acétone, on ajoute 25 g de charbon de bois activé, on chauffe le mélange et on filtre On verse le filtrat dans l'eau tout en agitant, on sépare le produit précipité par filtration et on sèche. On obtient ainsi 510 g de 3,4,5-triméthoxy-benzonitrile, rendement : 80t, Fp : 930C. On ajuste le pH du filtrat aqueux a 2 par addition d'acide chlorhydrique concentré tout en agitant. On laisse reposer le mélange, on sépare le produit pré- cipité par filtration, on rend neutre par lavage avec de l'eau et on sèche. On obtient ainsi 35 g d'acide 3,4,5-triméthoxy-benzclque; on réintroduit cet acide dans le procédé de production de 3,4,5-triméthoxy-benzonitrile. La conversion en 3,4,5-triméthoxy-benzonitrile par rapport a l'acide 3,4,5-triméthoxy-benzolque ayant réagi à 84,3%. EXEMPLE 3 On ajoute goutte-à-goutte 20,4 g (0,18 mole) d'acide chlorosulfonique à 18,0 g (0,3 mole) d'urée a une température inférieure a 500C en agitant et en refroidissant avec de l'eau On chauffe le mélange a 100 C et on agite a cette température jusqu'a ce que le dégagement de gaz ait cessé. On ajoute 21,2 g (0,10 mole) d'acide 3,4,5-triméthoxy-benzolque et on agite le mélange réaction nel à 190 - 2000C pendant 4 heures, puis on refroidit à la température ambiante et on ajoute 100 ml d'une solution de soude à 10 %. On filtre la suspension ainsi formée, on lave le produit sur le filtre avec de l'eau pour éliminer l'acide et on sèche. On obtient ainsi 15 g de 3,4,5-triméthoxybenzonitrile, rendement 77,7 %, Fp 920C. Après recristallisation dans le méthanol, on obtient 12,5 g de 3,4,5-triméthoxy-benzonitrile fondant à 940C, rendement 64,7 %. On récupère le 3,4,5-triméthoxy-benzonitrile à partir du filtrat par la méthode décrite dans l'Exemple 1 (4,5 g). La conversion en 3,4,5-triméthoxy-benzonitrile par rapport à l'acide 3,4,5-triméthoxy-benzoique ayant réagi représente 82,2 % (3,4,5-triméthoxy-benzonitrile recristallisé). Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'es- prit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de 3,4,5-triméthoxy-benzonitrile à partir d'acide 3,4,5-triméthoxybenzoïque, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide 3,4,5-triméthoxy-benzoque avec de l'urée et de l'acide sulfaminique, puis on isole le 3,4,5-triméthoxy-benzonitrile ainsi obtenu. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce-qu'on utilise de l'acide sulfaminique pré- paré in situ par réaction d'acide chlorosulfonique avec de l'urée. 3. Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction a une température comprise entre 190bu et 2100C pendant 3 a 5 heures. 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise 1,5 - 2,5 moles et de préférence 2 moles d'urée et 1,5 - 3,0 moles et de préférence 2,0 2,50 moles d'acide sulfaminique pour 1 mole d'acide 3,4, 5-triméthoxy-benzolque. 5. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on utilise 2,5 - 3,5 moles et de préférence 3 moles d'urée et 1,5 - 3,0 moles et de préférence 1,5 - 2,5 moles d'acide chlorosulfonique pour 1 mole d'acide 3,4,5-triméthoxy-benzoque, 6. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on ajoute au mélange réactionnel un solvant ayant un point d'ébullition supérieur à 2000C, de préférence un éther mono- ou dialcoylique de dialcoylène- glycol, un glycol, un éther de glycol ou un hydrocarbure aromatique. 7- Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on utilise de l'éther monométhylique de diéthylene- glycol comme solvant ayant un point d' ébul- lition supérieur å 2000C. 8. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on isole le 3,4,5-triméthoxy-benzonitrile par dissolution des sels inorganiques et de l'acide 3,4,5-triméthoxy-benzoïque n'ayant pas réagi dans une solution aqueuse d'hydroxyde de métal alcalin et séparation du 3,4,5-triméthoxy-benzonitrile par filtration ou centrifugation. 9. Procédé suivant la revendication 1, carat térisé en ce qu'on isole le 3,4,5-triméthoxy-benzonitrile par extraction avec un solvant convenable (de préférence du toluène) et évaporation de l'extrait. 10. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'on acidifie le filtrat aqueux obtenu après isolement dE 3,4,5-triméthoxybenzonitrile, on isole l'acide 3,4,5-triméthoxy-benzoïque précipité et on le réintroduit dans le procédé.