Brevet FR2553408A1 — publié le 19850419

Dérivés de l-(4-acétylaminophenyl)-2-amino-propanone, leur utilisation en thérapeutique et leur procédé de préparation. La présente invention concerne en tant que produits industriels nouveaux, des dérivés de 1-(4 acétylaminophényl)-2-amino-propanone. Elle concerne également l'utilisation en thérapeutique de ces nouveaux produits ainsi que leur procédé de préparation. On vient de trouver de façon surprenante que les composés de formule I ci-après et leurs sels d'addition sont utiles en thérapeutique en raison notamment de leurs propriétés stimulantes et antidépressives. Les nouveaux dérivés de l-(4-acétylaminophényl)-2-amino-propanone selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par (i) les l-(4-acétylaminophényl)-2 alkylamino-propanones de formule générale où, R représente un groupe alkyle en C1-C4, et X représente un atome d'hydrogéne ou d'halogène; et (ii) leurs sels d'addition. Parmi les groupes alkyle en C1-C4 inclus dans la définition du groupe R on peut notamment citer les groupes CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3 et (CH2)3CH3. Parmi les atomes d'halogène inclus dans la définition de X on peut notamment citer F, Cl et Br, l'atome d'halogene préféré selon l'invention étant C1. Par sels d'addition, on entend ici, d'une part, les sels d'addition d'acide obtenus par réaction des bases libres de formule I avec des acides minéraux ou organiques, et, d'autre part, les sels d'ammonium. Parmi les acides utilisables pour salifier les bases de formule I, on peut notamment citer les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, formique propionique, oxalique, fumarique, maléique, succinique, benzoique, cinnamique, mandélique, citrique, malique, tartrique, aspartique, glutamique, méthanesulfonique, p-toluenesulfonique. Parmi les composés permettant d'obtenir les composés permettant d'obtenir des sels d'ammonium, on peut notamment citer 1CU3 et ClCH3. D'une maniere générale les sels d'addition d'acide sont préférés aux sels d'ammonium. Un certain nombre de composés selon l'invention est consigné de façon nullement limitative dans le tableau I ci-apres. Les composés de formule I selon l'invention peuvent être préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques. Le procédé que l'on préconise ici consiste à faire réagir un dérivé halogéné appartenant à la famille des l-(4-acétylaminophnyl)-2-halogéno- propanones de formule où X est défini comme indiqué ci-dessus et Y représente un atome d'halogene notamment choisi parmi C1 et Br (le groupe Y préféré étant Cl), avec une amine de formule NH2R (III) où R est défini comme indiqué ci-dessus. De préférence on utilisera plus d'une mole de III pour une mole de II, l'amine III intervenant simultanément en tant que réactif et solvant. La réaction de II avec III est mise en oeuvre pendant au moins 0,5 heure à une température comprise entre 150C et la température de reflux du milieu réactionnel. Les composés de formule I selon l'invention et leurs sels sont utiles en thérapeutique, notamment dans le traitement des etats dépressifs, en raison de leurs propriétés stimulantes et antidépressives. Selon l'invention on préconise une composition thérapeutique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition non-toxiques, en tant que principe actif. Bien entendu, dans une telle composition le principe actif intervient en quantité pharmaceutiquement efficace. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre, d'une part, d'exemple de préparation, et, d'autre part , de résultats d'essais pharmacologiques, l'ensemble de ces éléme-nts n'étant nullement limitatif mais donné à titre d'illustration. PREPARATION I Obtention du chlorohydrate de 1-(4-acétylaminophényl)2-isopropylamino-propanone. (Exemple I; No de code : CRL 41 152). a) 1-(4-Acétylaminophényl)-2-chlor-propanone. On introduit 27 g d'acétanilide dans un mélange comprenant 67 g de AlCl3 et 76,8 g de chiorure de 2-chloropropionyle [Cl-CO-CHCl-CH3], à une température comprise entre 35 et 450 C. On agite jusqu' à dissolution totale de l'acétanilide. Le milieu réaction- nel ainsi obtenu est versé sur de la glace pilée; le précipité formé est recueilli par filtration, lavé à l'eau jusquà pH7, et séché pour donner 39 g (rendement: 865) de l-(4-acétylaminophényl)-2-chloropropanone. F. " 1240C. b) CRL 41 152. Les 39 g de 1- (4-acétylaminophényl)2-chloro-propanone ainsi obtenus sont dissous dans 200 ml d'isopropylamine. Le milieu réactionnel résultant est chauffé au reflux pendant 6 heures. On évapore sous vide l'isopropylamine en excès. Le résidu d'evapo- ration qui se présente sous la forme d'une huile visqueuse est reprise par 200 ml d'éthanol anhydre et on précipite le chlorhydrate au moyen d'un courant de HC1 gazeux. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 40 g (rendement : 70%) de CRL 41 152 qui se présente sous la forme d'une poudre blanche très soluble dans l'eau. F = 2400C. PREPARATION II Obtenition du chlorhydrate de 1-(4-acétylamino-3-chlorophényl)-2-isopropylamino-propanone. (Exemple 3; No de code CRL 41192). a) 1-(4-Acétylamino-3-chlorphényl)-2-chloro-propanone 45 g de 1-(4-acétylmainophényl)-2 cb 1 oro-propanone sont mis en suspension dans 400 ml de CHCl3. On introduit 0,2 mole e Cl2 par barbotage. La solution jaune résultante est évaporée à sec. Par recristallisation du résidu d'évaporation au moyen de toluène on obtient 26 g (rendement : 50%) de 1-(4 acetylami.no-3-chlorophenyl)-2-chloro-propanone. Finst = 118 C. b) CRL 41 192, on dissout les 26 g de 1-(4-acétyl- amino-3-chlorophényl)-2-chloro-propanone, ainsi obtenus, dans lSO ml d'isopropylamine. On porte au reflux pendant 4 heures, évapore sous vide l'isopropylamine en exces. Le résidu d'évaporation qui se présente sous la forr.ie d'une huile est repris dans l'éthanol, et on précipite le chlorhydrate au moyen d'un courant gazeux d'HCl On obtient 9,6 g (rendement 15%) de CRL 41 192. F= 260 C. PREPARATION III Obtention du chlorhydrate de 1-(4-acétylaminophényl)-2méthylamino-propanone. (Exemple 5; No de code : CRL 41 .217). On agite pendant 0,75 h à la température ambiante (15-20 C) puis pendant 0,25h au reflux un mélarge de 22,6g (0,1 mole) de l-(4-acétylaminophényl)- 2-chloro-propanone et 84 ml de H2NCH3-H2O (1,5 : 1) v/v. On évapore la méthylamine en exces sous pression réduite, reprend le résidu avec de l'eau et extrait le précipité formé avec CH3C02C2H5. La phase organiquc est séchée sur Na2SO4 puis traitée au moyen d'éthanol chlorhydrique. Par recristallisation dans l'éthanol anhydre on obtient 9,6 g (rendement : 37,5Z) de CRL 41 217. Finst > 2500C. On a résumé les résultats des essais qui ont été entrepris avec les composés selon l'invention; les protocoles opératoires qui ont été suivis étant ceux décrits dans la demande de brevet français publiée 2 503 143. Administrés par voie intrapéritonéale les CRt 41 152 (Exemple 1) CRt 41 177 (Exemple 2), CRL 41 192 (Exemple 3), CRL 41212 (Exemple 4) et CRL 41217 (Exemple 5) selon l'invention, présentent tous (i) des effets stimulants qui se manifestent notamment par - une excitation avec hyperréactivité chez la souris, - une augmentation de la motilité spontanée chez la souris, - une reprise de ltactivité motrice chez la souris habituée à son enceinte, - une amélioration de la récupération motrice chez la souris après hypoxie aiguë, - des mouvements stéréotypés chez le rat, - un antagonisme du sommeil barbiturique, et - une potentialisation des stéréotypies induites par l'apomorphine ou l'amphé taaine ;; (ii) des effets antidépresseurs qui se manifestent notamment par - un antagonisme des hypothermies induites par l'apomorphine, l'oxo trémorine ou la réserpine, et - une diminution de l'immobilité dite de désespoir; (iii) des effets pouvant refléter une stimulationo- adrénergique périphérique (notamment une mydriase, un antagonisme du ptôsis réserpinique et un antagonisme des tremblements provoqués par 1'oxotrémorine) alors que d'autres signes de stimulation 0( -adrénergique, tels que la salivation, l'exophtalmie, sont absents. Les CRL 41 152, CRL 41 177, CRL 41 192, CRL 41 212 et CRL 41 217 se différencient tous des substances amphétaminiques par le fait que les mouvements stéréotypés qu'ils induisent chez le rat ne sont pas supprimés par l'injection préalable d'alpha-méthyltyrosine (qui est une substance de réfe- rence bloquant la synthèse des catécholamines, circonstance qui empêche l'apparition des stéréotypies amphétaminiques.) Par ailleurs on note que les CRL 41 152, CRL 41 177, CRL 41 212 et CRL 41 217, à la différence du CRL 41 192 et des substances amphétaminiques, n'augmentent pas la toxicité des souris groupées par rapport à celle des souris isoles. Enfin les CRL 41 152, CRL 41 192 et CRL 41 212 ont des effets anticonvulsivants vis-à-vis des convulsions provoquées notamment par 1 'électro- choc, alors que les CRL 41 177 et CRL 41 217 potentialisent l'action d'agents convulsivants tels que l'électrochoc. TABLEAU I Produit No. de code X R Point de fusion Ex 1 CRL 41 H CH(CH3)2 240 C Ex 2 CRL 41 H C(CH3)3 (a) Ex 3 CRL 41 Cl CH(CH3)2 260 C Ex 4 CRL 41 H CH2CH2CH3 230 C (b) Ex 5 CRL 41 217 H CH3 (c) Notes (a) : le point de fusion est supérieur à 260 C (b) : avec décomposition (c) : le point de fusion est supérieur à 250 C REVENDICATIONS 1. Dérivé de l-(4-acétylaminophényl)2-amino-propanone caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par (i) les l-(-4-acétylaminophényl)-2- alkylamino-propanones de formule générale où R représente un groupe alkyle en C1-C4, et X représente un atome d'hydrogeneou d'halogene; et, (ii) leurs sels t'addition. 2. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est H ou C1. 3. l-(4-Acétylaminophényl)-2-isopropyl- amino-propanone et ses sels d'addition. 4. l-(4-Acétylaminophényl)-2-tertiobutyîa- mino-propanone et ses sels d'addition. 5. l-(4-Acétylamino-3-chlorophényl)-2- isopropylamino-propanone et ses sels d'addition. 6. l-(4-Acétylaminophenyl)-2- propylamino-propanone et ses sels d'addition. 7. l-(4-Acétylaminophényl)-2-méthylamino- propanone et ses sels d'addition. 8. Composition thérapeutique, caractérisé en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I , selon la revendication 1 ou l'un de ses sels d'addition non-toxiques. 9. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé halogéné appartenant à la famille des l-(4-acétylaminophényl)-2halogéno-propanones de formule où X est defini comme indiqué ci-dessus et Y représente un atome d'halogène notamment choisi parmi C1 et Br avec une amine de formule NH2R où R est défini comme indiqué ci-dessus. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on fait réagir une mole de composé II avec plus d'une mole d'amine III, pendant au moins 0,5h à une température comprise entre 150C et la température de reflux du milieu réactionnel.