Brevet FR2551063A1 — publié le 19850301

La presente invention concerne de nouveaux diméthyl- 2,5 pyrroles ayant une activité analgésique, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. On connalt déjà de nombreux diméthyl-2,5 pyrroles portant en position 1 divers groupes aliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques (N.P. Buu Hol, R.Rips et R. Cavier, J. Med. Pharm. Chem. 1959, 1(1)23 ; N.P. Buu Hoï, R. Rips et R. Cavier J. Med. Phare. Chem. 1960, 2, (3) 335 ; N.P. Buu Hoi, R. Rips et C. Derappe, Bull. Soc. Chim. 1966, 12, 3456). Ces composés ont essentiellement une activité spasmolytique. La présente invention a pour objet des composés de formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à C4, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe hy droxy, un groupe aromatique ayant de 6 à 16 atomes de carbone, éven tuellement substitué par un halogène ou un groupe alcoxy en C1 à C4, ou un groupe heteroaromatique comprenant un ou deux heteroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre et de 3 a' 15 atomes de carbone et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les sels pharmaceutiques acceptables sont notam nient ceux formés entre les composés présentant un groupe basique et des acides pharmaceutiquement acceptables. Le terme halogène désigne le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Une classe préférée de composés de formule I est cel le dans laquelle R1 représente un groupe méthyle et R2 représente un groupephényle éventuellement substitué par un halogène ou un groupe alcoxy en C1 à C4 Les composés dans lesquels R2 est un groupe phényle substitué par un atome d'halogène, notamment le chlore, sont plus spécialement préférés. Les composés de formule I peuvent être préparés à partir d'un composé de formule Ainsi les composés de formule I dans laquelle R2 est autre qu'un groupe hydroxy peuvent être préparés à partir d'un composé de formule II, soit par réaction avec un dérivé bromé de formule Br - CH - COO R (III) Rî dans laquelle R1 est tel que défini précédemment et R est un groupe alcoyle en C1 â C4,en milieu basique, et réaction de l'ester obtenu de formule avec une amine R2NH2,en présence de méthylate de sodium dans un solvant organique tel que le benzène, soit par réaction avec la soude dans 1 # éthanol et réaction du phénate formé avec un composé de formule dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment. Les composés de formule I dans laquelle R2 est un groupe hydroxy peuvent etre obtenus par réaction de l'hydroxyl-amine sur un ester de formule IV dans l-a potasse alcoolique, suivie d'une hydrolyse acétique. On donnera ci-après dans le Tableau I des exemples de composés de formule I. Des exemples de produits intermédiaires de formule IV sont donnés dans le Tableau II. Ces composés ont été préparés selon les modes opératoires suivants Mode opératoire A. a) A une solution de 0,19 moles d'hydroxyphénylpyrrole de formule II dans 480 ml d'acétone, on ajoute 0,19 moles de K2CO3. On chauffe 15 min à 50 C puis on ajoute goutte à goutte 0,19 moles (25 ml) dt &alpha; bromopropionate d'éthyle. On chauffe a reflux pendant 6 heures. Après refroidissement on filtre le précipité de KBr formé et évapore l'acétone. Du mélange huileux obtenu on sépare l'ester du pyrrole de départ soit par chromatographie sur colonne de gel de silice, avec comme éluant le mélange toluène-éthanol 95-5 (IV c), soit par distillation fractionnée (IV a, IV b). IR cm : 1755, 1740 (-COO-C2H5). RMN : 7 (m, 4H arom.), 5,9 (1, 2H, pyrrole), 4,8 (q, 1H, CH-CH3), 4,3 (q, 2H, CH2-CH3), 2 (s, 6H, pyrrole, 1,7 (d, 3H, CH3-CH), 1,3 (t, 3H, CH3-CH2). b) On dissout en milieu anhydre 18 mmoles de sodium dans 10 ml de méthanol. On ajoute au méthylate de sodium ainsi formé 17 mmoles d'un des esters de formule IV obtenus comme décrit en a et 17 mmoles de l'amine de formule R2NH2 dans 50 ml de benzène. On distille l'azéotrope formé puis on chauffe à reflux pendant 8 heures. On obtient un résidu gommeux qui est repris par 100 ml d'HCl à 10 %. La phase organique est extraite au benzène. Les différentes impuretés sont séparées du produit pur sur colonne de gel de silice avec 200 à 300 ml de toluène comme éluant. 1 -1 IR cm- entre 3300 et 3450 cm RMN : entre 7,5 et 8,5 (m, 1H, CO-NM). Mode opératoire B. A 42 mmoles de N-hydrophénylpyrrole de formule II dans 12 ml d'éthanol, on ajoute 42 mmole de soude dissoute dans 2 ml d'eau. On chauffe, â 50 OC, 5 min puis on ajoute 46 mmoles de composés de formule V. On porte au reflux 3 heu res. Après filtration du précipité formé (NaCl) et lavage à l'eau on extrait la phase organique au chloroforme et sépare le produit pur par la même méthode que précédemment. Mode opératoire C. Préparation des composas de formule I dans laquelle R2 ~ Trente cinq mmoles de chlorhydrate d'hydroxylamine sont ajoutées à une solution de 52 mmoles de potasse dans 7,4 ml de méthanol. Après avoir agité la solution et le précipité de chlorure de potassium formé on ajoute 17 mmoles de l'ester de formule IV. Le mélange hétérogène jaune formé est rapidement filtré. Le filtrat est évaporé et l'huile obtenue séchée 24 heures sous dessicateur (P2 O5). 14,i mmoles de l'hydroxamate de potassium ainsi obtenu sont agités dans 11,7 ml d'acide acétique 1,25N. On évapore lentement AcOH et le précipité obtenu est repris par H20. On obtient une poudre généralement ocre que l'on recristallise si elle ntest pas pure (éther de pétrole ou cyclohexane). IR Cm-1 : 3200 (-NH-OH) RMN : 9 (m, 2H, NH-OH). Dans les tableaux ci-après les points de fusion sont pris au microscope sur platine chauffante (Reichert) ; et ne sont pas corrigés. Solvants de recristallisation B : éther de pétrole ; C : Propanol, H20 70/30 ; D : eau de lavage ; E : cyclohexane ; : # pentane ; G : éthanol H : hexane ; I : cyclohexane, benzène 70/30. TABLEAU I Composés de formule I Composé R1 R2 position F C Rdt % de -OCHR1CONHR2 1 CH3 OH o 92(B) 45,5 2 CH3 OH m 112(D) 7Q 3 CH3 OH p 132(E) 50,3 4 CH3 C6H5 o 102(F) 56,8 5 CH3 C6H5 m huile 53 6 CH3 C6H5 p 142(E) 62,1 7 CH3 pClC6H4 o 127(G) 58,7 8 CH3 pClC6H4 m 138(G) 52,3 @ @ @ @ @ @ @ 9 CH3 pClC6H4 p 70(H) 70,3 10 CH3 pOC2H5-C6H4 o 113(H) 38 11 CH3 pOC2H5-C6H4 m 100(G) 53,8 12 CH3 pOC2H5-C6H4 p 105(H) 50,6 13 CH3 -C5H4N o 108(H) 73,6 14 CH3 -C5H4N m 60(E) 34,5 15 CH3 -C5H4N p 78(E) 49,1 16 CH3 H o 115(E) 64,6 17 CH3 H m 110(E) 54,3 18 CH3 H P 150(E) 49 19 CH3 H o 123(E) 77,4 20 CH3 H m 140(E) 55,5 21 CH3 H p 141(I) 76,9 22 CH3 C6H5 o 99(H) 50 23 CH3 C6H5 m 105(E) 53,5 24 CH3 C6H5 P 148(E) 50 TABLEAU II Composés de formule IV Composé R1 R position des F C Rdt -OCHR1COOR ou % E C/Pa IV CH@ C@H@ o 134/0.8.10 53,5 a 3 25 IVb CH3 C2H5 m 146/0,8.102 91,7 IV CH3 C2H5 p 55(C) 61 c 3 On donnera ci-après des résultats des études pharmacologiques et toxicologiques mettant en évidence les propriétés des composés de formule I. 1. Méthodes Les animaux d'expérimentation sont des souris femelles Swiss de 18-22 g et des rats mâles Sprague-Dawley de 120-140 g. Les souris ont libre accès à la nourriture et à la boisson sauf pendant la durée de l'expérimentation. La température du laboratoire a été maintenue à 21 + 1 C. Les produits sont administrés sous forme d'une suspension aqueuse dans le tween à 2 % pour la voie intrapéritonéale (i.p.) et dans la carboxyméthycellulose à 0,25 % pour la voie orale. 1.1 - Toxicité-symptomes L'action de chacun des composés à 5 doses différentes (10, 30, 100, 300 et 1 000 mg/kg) a été recherchée chez la souris dans le test de l'évasion (P Kneipp Arch. Int. Phar macodyn.1960, 126, 238) par voie i.p. Des lots de 4 souris ont été utilisés. Le nombre de morts est relevé au bout de 8 jours. 1.2 - Analgésie : Test à la phénylbenzoguinone chez la souris La méthode utilisée est celle décrite par Siegmund et colt. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1957) 95, 729). Les souris (18-22 g) ont été traitées par les substances à tester administrées par voie orale ou intrapéritonéale (10 ml/kg) 30 min avant l'injection de 0,25 ml d'une solution à 25 S de phénylbenzoquinone. Immédiatement après l'injection les souris étaient placées par 2 dans des boites de 30 x 20 x 14 cm et le nombre de crampes a été compté pour chaque animal de la Sème à la 15ème minutes après l'injection. Les lots ont été formés de 12 souris.La DE 50 calculée selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon, est la dose qui provoque chez 50 % des animaux un nombre de contraction inférieur ou égal à la moitié de celui des témoins. 1.3 - Activité anti inflammatoire : Test de l'oedème à la carragénine chez le Rat La méthode utilisée est celle de Winter et cois. (Proc.Soc.Exp.Biol.Med.1962,111,544) Des rats de 120 à 140g reçoivent 45 min après l'administration des produits à étudier (à raison de 10 ml/kg) une injection dans la voute plantaire de carragénine à 2 % sous un volume de 0,1 ml par rat. Le volume des pattes est mesuré 3 h après l'injection. Des lots de 6 animaux ont été constitués pour chaque expérience. 2 - Résultats Les résultats du test à la phénylbenzoquinone et la toxicité aiguë sont donnés dans le Tableau III ci-après TABLEAU III Composé Test è la phénylbenzo- DL 50 quinone DE 50 mg/kg * mg/kg (i.p.) i.p. 3 31 > 45 > 66 6 5 > 12 > 30 7 1,3 t 3,4 8,5 71000 8 3 > 5 > 9 9 5 > 8,5 > 15 10 18 > 25 > 34 11 11 > 18 > 31 12 17 > 2.5 ( 36 71000 14 1 > 3 > 9 23 18 32 > 47 > 70 950 19 16 > 25 > 40 903 21 12,5 > 22 > 39 690 24 9 16 28 * Limites de confiance à 95 %. De plus tous les composés ont provoqué une diminution du nombre de sorties à l'évasion, indice d'une activité tranquillisante. En revanche les composés ne se sont pas avérés actifs dans le test de l'oedeme à la carragenine contrairement à la plupart des analgésiques non stéroidiens. Les composés de formule I peuvent être administrés à l'homme ou aux aninaux par voie topique, orale ou parentérale. Ils peuvent être administrés sous la forme de prépa- rations solides, semi-solides ou liquides. Comme exemples, on peut citer les comprimés, les gélules, les suppositoires, les solutions ou suspensions injectables, les pommades, les collyres huileux ou aqueux, les collutoires, les solutions nasales et otologiques, ainsi que les formes retard. Dans ces compositions le principe actif est généralement mélangé avec un ou plusieurs excipients pharmaceuti quement acceptables habituels bien connus de l'homme de l'art. Les compositions thérapeutiques administrables par voie topique peuvent contenir notamment de 0,1 à 5 % en poids de principe actif. Les compositions thérapeutiques administrables par voie orale ou parentérale peuvent contenir notamment de 1 å 60 % en poids de principe actif. La quantité de principe actif administrée dépend évidemment du patient qui est traité, de la voie d'administration et de la sévérité de la maladie. R E V E N D I C A T I O N S 1 - Composés de formule dans laquelle R1 représente un atome dthydrogène ou un groupe alcoyle en C1 âC4, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe aromatique ayant de 6 à 16 atomes de carbone, éventuellement substitué par un halogène ou un groupe alcoxy en C1 à C4, ou un groupe heteroaromatique compre nant un ou deux heteroatomes choisis parmi l'azote, ltoxy- gène et le soufre et de 3 à 15 atomes de carbone, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un groupe méthyle et R2 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un halogène ou ungroupe alcoxy en C1 à C4. 3 - Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R2 représente un groupe phényle substitué par un atome d'halogène. 4 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R2 représente un groupe o-chlorophényle. 5 - Procédé de préparation de composés de formule I telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R2 estautre qu'un groupe hydroxy, caractérisé en ce que a) on fait réagir un composé de formule avec un dérivé bromé de formule dans laquelle R1 est tel que défini à la revendication 1 et R est un groupe alcoyle en C1 à C4, en milieu basique et l'on fait réagir l'ester obtenu de formule avec une amine R2NH2 en présence de méthylate de sodium dans un solvant organique, ou b) on fait réagir un composé de formule II avec la soude dans méthanol et l'on fait réagir le phénate formé avec un composé de formule dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis à la revendica- tion 1. 6 - Procédé de préparation dtun composé de formule I telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R2 est un groupe hydroxy, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'hydroxylamine sur un ester de formule dans la potasse alcoolique, puis l'on effectue une hydrolyse en milieu acétique. 7 - Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif un composé tel que défini à la revendication 1.