Brevet FR2558729A1 — publié le 19850802

La présente invention concerne une composition pour l'adminis- tration percutanée du métoclopramide. Les médicaments sont couramment administrés à la peau ou aux muqueuses pour traiter des problèmes locaux et l'administration générale des médicaments est couramment effectuée par ingestion de pilules ou par injection. Cependant, on a récemment tenté d'obtenir l'administration générale des médicaments par application locale à la peau ou aux muqueuses. Ces modes Ioaux d'administration générale ont pour avantage que les concentrations sanguines désirées peuvent être facilement obtenues et maintenues, si bien que la durée du trai- tement peut être facilement ajustée. Donc, des effets secondaires, tels qu'un surdosage du médicament,peuvent être évités. Egalement, le métabolisme dû à un premier passage à travers lefoie et des troubles gastriques, qui sont caractéristiques de certains médicaments, tels que l'indométhacine, lorsqu'on les administre par voie orale, peuvent également être éliminés. Cependant, la peau normale est relativement imperméable à la plupart des médicaments, si bien que les concentrations sanguines désirées de l'agent thérapeutique ne peuvent pas être obtenues par absorption percutanée. Cependant, l'absorptionpercutanéedes médica- ments peut être accrue grâce à des adjuvants ou à des substances accroissant la pénétration. Un de ces adjuvants de pénétration les mieux connus est le diméthylsulfoxyde dont l'emploi est décrit en détail dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 551 554. Le brevet britannique n0 I 504 302 concerne des procédés et des compositions pour obtenir une sédation et décrit l'administration de sédatifs par application à la peau d'un animal, autre que l'homme, d'une quantité sédative d'un ou plusieurs composés sédatifs dans divers adjuvants de pénétration, tels que des hydrocarbures, comme des hydrocarbures aromatiques ou des paraffines, des hydrocarbures aliphatiques halogénés, des cétones, des esters, des éthers, des alcools, des amides ou des sulfones. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 202 888 décrit des compositions pharmaceutiques absorbables comprenant au moins un glucoside tonicardiaque dans un véhicule comprenant une quantité accroissant l'absorption d'au moinsun glycéride partiel d'un acide gras ayant une chaîne de longueur moyenne. Le brevet des Etats-Unis d'Am6rique n 3 472 931 concerne l'absorption percutanée par emploi d'alkylamides inférieurs et cite comme exemples des systèmes binaires comprenant du diméthylac9tamide et de l'éthanol, du diméthylacétamide et de l'alcool isopropylique et du diméthylacétamide et du palmitate d'isopropyle. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 969 516 décrit des compositions pour le traitement de l'acné qui, de façon générale, peuvent comprendre "des ingrédients de présentation classiques", y compris les matières qui accroissent l'absorption percutanée des antibiotiques de la famille de la lincomycine, par exemple des N- alkyl(inférieur)-2-pyrrolidones. L'alcool stéarylique est utilisé dans les exemples. Ce dernier est solide à 38 C et ne convient pas dans l'invention. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 989 816 décrit des systèmes d'absorption percutanée pour des composés de type pyrroli- done, y compris, dans l'exemple 3, le myristated'isopropyle, sans rien indiquer de son utilité. Bien que l'alcool stéarylique et l'alcool cétylique soient mentionnés, ils-sont solides à 38 C et ne conviennent pas dans l'invention. De plus, les composés de type pyrrolidone utilisés dans les exemples ont un groupe en C8 correspon- dant au symbole R5 des solvants de l'invention qui ne permet pas de les utiliser dans l'invention. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 017 641 décrit des compositions (émulsions) d'hydratation de la peau contenant de la 2-pyrrolidinone. L'alcool stéarylique et l'alcool cétylique (solides à 38 C) sont décrits comme des composants utiles.Ce brevet décrit également de façon générale l'emploi de certains esters d'acides gras de la lanoline, de certains alcools gras à chaîne droite ou d'alcools gras à chaîne droite. La demande de brevet européen n 0043738 décrit des systèmes binaires d'administration percutanée qui comprennent un monoglycéride, un diol ou un diol-éther en combinaison avec un second composant, tel qu'un alcool, un ester, un amide ou similaires. Les systèmes supports à plusieurs composants de l'invention pour l'administration percutanée du metoclopramide diffèrent des 2558729' systèmes décrits dans l'art antérieur. L'invention concerne des compositions contenant certains sys- tèmes adjuvant-solvant pour assurer une administration percutanée améliorée et contrôlée du métoclopramide (base libre) appelé souvent ciaprès MCP pour simplifier et/ou de ses sels acceptables en pharma- cie. La demanderesse considère que les composés de type pyrrolidone ont essentiellement un rôle de solvant et que les esters et/ou alcools servent d'adjuvants accroissant leur r8le de solvatation du solvant. La demanderesse considère de plus que les solvants servent de véhicule à l'agent actif tandis que les adjuvants ouvrent la cou- che cornée. Sans être engagée par ces théories, la demanderesse uti- lise ici les termes "solvant" et "adjuvant" pour établir une sépara- tion entre les deux catégories de matières qui doivent obligatoirement être utilisées en combinaison. Les adjuvants de l'invention sont choisis parmi les esters de monoalcools en C8 à C32 d'acides monocarboxyliques aliphatiques et les monoalcools aliphatiques en C6 à C24. Les solvants sont des com- posés de type pyrrolidone. Des mélanges de ces esters et alcools peuvent également Etre utilisés, de m9me que des mélanges des composés de type pyrrolidone. Il est nécessaire que les alcools, les esters et les composés de type pyrrolidone de l'invention aient un point de fusion inférieur à 380C, c'est-à-dire soient liquides à 38 C. Bien entendu, les compositions finales de l'invention que l'on utilise pour l'administration percutanée doivent également être liquides en dessous de 38 C. L'invention permet l'administration percutanée du métoclopra- mide par mélange de celui-ci avec un ou plusieurs des adjuvants et un ou plusieurs des solvants et application de la composition à la peau. Si on le désire, on peut ajouter un diol modérateur en C3 à C6 pour limiter (modérer) la vitesse d'administration percutanée du métoclo- pramide. Les compositions décrites ci-dessus peuvent etre utilisées comme bases pour des préparations médicales comprenant des agents actifs applicables à la surface de la peau. L'invention concerne également des compositions de base ou des compositions accroissant l'absorption percutanée, éventuellement avec un diol modérateur, pour des préparations médicales à usage externe accroissant la perméabilité de la peau au m6toclopramide et l'absorp- tion percutanée du métoclopramide. - L'invention a également pour but de fournir un procédé pour accrottre la perméabilité de la peau au métoclopramide et l'absorption percutanée du métoclopramide. L'invention vise à assurer un apport transépidermique rapide et contrôlé réalisant des concentrations sanguines en métoclopramide comprises dans la gamme thérapeutique pour le traitement de l'homme et des animaux. L'invention a également pour but d'assurer, par apport trans- épidermique, à des vitesses convenablement ajustées, des concentra- tions sanguines thérapeutiques relativement constantes du métoclo- pramide afin d'éviter les effets secondaires et la diminution des effets thérapeutiques qui peuvent résulter des fluctuations des con- centrations au cours du temps. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre de plu- sieurs exemples de réalisation et en se référant à la figure unique annexée qui illustre l'effet de l'accroissement de la concentration du chlorhydrate de métoclopramide dans un système constitué de 25 % de l-dodécanol dans la l-méthyl-2-pyrrolidone sur le flux duméto- clopramide. Les modes de réalisation préférés de l'invention vont mainte- nant gtre décrits. Les adjuvants comprennent les composés suivants: les esters de monoalcools d'acides monocarboxyliques aliphatiques ayant un nom- bre total d'atomes de carbone de 8 à 32. Les diesters ne permettent pas d'obtenir les résultats désirés. De façon pratique, les esters sont représentés par la formule RCOO0R2, dans laquelle R1 représente le-fragment acide et R2 repré- sente le fragment alcool. Le nombre total des atomes de carbone dans R1 et R2 peut gtre de 7 à 31. Comme fragment alcool, on préfère les monoalcools ayant I à atomes de carbone, tels que l'alcool méthylique, l'alcool éthyli- que, l'alcool n-propylique, l'alcool isopropylique, l'alcool n-buty- lique, l'alcool isobutylique, l'alcool décylique, l'alcool tétra- décylique et l'alcool oléylique. De plus, comme fragment acide mono- carboxylique, on préfère les acides gras ayant 2 à 20 atomes de car- bone et tout particulièrement les acides gras ayant 2 ou 8 à 18 atomes de carbone. Des exemples spécifiques de ces esters comprennent le laurate de méthyle, le laurate d'éthyle, le laurate de butyle, le myristate d'isopropyle, lVoléate de décyle, l'acétate de myristyle, l'acétate de cétyle, etc. Si le fragment acide carboxylique de l'ester a 18 atomes de carbone ou plus, le fragment alcool et/ou acide carboxylique doit avoir au moins une liaison insaturée et/ou au moins une chaîne rami- fiée pour que l'ester soit liquide. Dans ce cas, on préfère que le fragment alcool ait au moins 2 atomes de carbone, de préférence plus de 2 atomes de carbone. La présence d'une seule liaison insaturée est suffisante; le nombre maximal des liaisons insaturées n'est pas limité. De façon sem- blable, la présence d'une seule ramification constituée d'un radical méthyle suffit; le nombre maximal des atomes de carbone de la rami- fication ou des ramifications n'est pas limité. Les monoalcools aliphatiques supérieurs ayant de 6 à 24 atomes de carbone peuvent être ramifiés, à chaîne droite, saturés ou insatu- rés et primaires, secondaires ou tertiaires. Si l'alcool a 14 atomes de carbone ou plus, il doit contenir au moins une liaison insaturée et/ou au moins une chaîne ramifiée pour être liquide. La présence d'une seule liaison insaturée suffit; le nombre maximal des liaisons insaturées n'est pas limité. De façon sem- blable, la présence d'une seule ramification constituée d'un radical méthyle suffit; le nombre maximal des atomes de carbone de la ramifi- cation ou des ramifications n'est pas limité. Les solvants sont des composés représentés par la formule générale: 0 XR6 - (C2 n 2S58729 dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone (méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, etc.), R6 représente un radical alkyle inférieur ayant I à 4 atomes de carbone pouvant être droit ou ramifié (les exemples sont les mêmes que pour R5) et n est un entier de 3 à 5. On pré-fère que n soit 3 ou 4 et tout particulièrement que n soit 3 car on obtient dans ce cas des résultats étonnamment supérieurs (voir l'exemple 2). Des exemples spécifiques sont la 2-pyrrolidone, la N-méthypyrrolidone, la N-méthylpipéridone, le caprolactame, le N-méthylcaprolactame,etc. Il est absolument nécessaire qu'un ou plusieurs adjuvants et un ou plusieurs solvants selon l'invention soient présents pour qu'on obtienne les effets synergiques de l'invention, comme le montre l'exem- ple 8 ci-après. Comme précédemment indiqué, un diol modérateur peut être uti- lis6 dans l'invention. Le diol peut être droit ou ramifié et on pré- fère choisir un diol comprenant 3 à 6 atomes de carbone. La quantité du diol modérateur n'a pas de limitation stricte mais, de façon typique, elle est de l'ordre d'environ 10 à environ 400 % en poids et mieux d'environ 25 à environ 200 % en poids par rapport au poids du solvant. La combinaison obtenue doit bien sûr être liquide. Le diol modérateur réduit l'activité de l'adjuvant de l'inven- tion et contribue ainsi à l'ajustement de la vitesse d'absorption de l'agent actif. Des quantités accrues du diol modérateur diminuent le flux du métoclopramide, tandis que des quantités moindres du diol modéra- teur accroissent le flux du métoclopramide-par rapport à des quanti- tés plus importantes. Il convient de noter que le diol modérateur n'accroît pas l'absorption percutanée selon l'invention mais qu'au contraire, en toute quantité, il réduit la vitesse d'absorption percutanée, cet effet n'étant pas prévu dans l'art, Les compositions de l'invention peuvent être préparées par dissolution du métoclopramide dans l'adjuvant ou le solvant ou leurs mélanges puis mélange du diol modérateur lorsqu'on l'utilise. L'ordre de mélange n'a pas d'importance. La quantité d'adjuvant utilisée est généralement de 0,5 à 95 % en poids par rapport au poids total de l'adjuvant, du solvant et du métoclopramide, de préférence de 1 à 90% en poids sur la même base, les quantités de solvant étant, de façon correspondante, de 99,5 à 5 % en poids, de préférence de 99 à 10 % en poids, sur la même base. Les proportions préférées du diol modérateur ont été précédemment indiquées. Bien entendu, des additifs acceptables en pharmacie, tels que l'eau, etc., peuvent également être ajoutés aux compositions de base. La quantité de métoclopramide mélangée est suffisante lors- qu'elle est efficace pour assurer l'effet pharmaceutique désiré, et elle varie selon le poids corporel du malade, les symptômes, etc. La quantité peut donc être choisie de façon appropriée selon ces facteurs. On préfère en général que le métoclopramide soit employé en une quan- tité de 0,1 à 60 % en poids et mieux de 0,5 à 35 % en poids par rap- port au poids de l'adjuvant et du solvant. La dose de métoclopramide administrée peut être ajustée par accroissement ou diminution de la surface de la peau à laquelle on applique les eompositiolrs pharmaceutiques. Par conséquent, la quantité de métoclopramnide n'est pas nécessairement limitée aux quantités indi- quées ci-dessus. Il est évident pour le spécialiste que l'accroissement des concentrations du métoclepramide accroît les quantités qui en sont absorbées "ar le sujet. L'exposé suivant porte sur les concentrations sanguines du médicament (ng/ml de plasma) qui dépendent de la surface 2.5 totale de l'application dermique car la quantité d'agent actif absor- bée s'accroît de façon pratiquement linéaire avec la surface. Pour une surface d'application constante et une quantité absolue d'adjuvant constante, la concentration sanguine du métoclo- praside à un moment que; onque est fonction de sa concentration dans la composition. Donc lVs ccroissement des concentrations du métoclo- pramide dans la composition entraîne une pénétration plus rapide du mitoclopramide et des ccacantrations sanguines plus élevées. Un autre facteur dont il faut tenir compte est que la quantité de métoclopranmide absorbés dépend du site d'application, par exemple le cuir chevelu, la face avant de l'avant-bras, l'arrière de l'oreille, la poitrine, etc. De façon typique, on choisit une région riche en vaisseaux sanguins. Dans la plupart des cas, la quantité de métoclopramide appli- quée doit être d'environ 0,1Img a 100 mg/cm et ia surface totale 2 2 d'application doit être de l'ordre d'environ 0,5 cm à environ 100cm, ce qui assure des concentrations sanguines thérapeutiques en m9toclopramide. Cependant, ces gammes ne sont pas considérées comme limitati- ves. De façon générale, la vitesse d'absorption transépidermique du métoclopramide est voisine de la vitesse d'absorption orale en fonction des facteurs précédemment exposas (nature et quantité de l'adjuvant et du solvant, concentration du métoclopramide dans la composition et surface d'application à la peau). Donc, les concentra- tions sanguines maximales en métoclopramide peuvent être atteintes plus lentement ou environ à la. meme vitesse et leurs valeurs sont voi- sines de celles obtenues par l'administration orale. Sinon, la con- centration sanguine du métoclopramide obtenue par l'administration intraveineuse d'une dose unique peut tre maintenue pendant une période prolongée par l'administration percutanée ultérieure du méto- clopramide. Dans ce dernier cas, la dose intraveineuse initiale peut être inférieure à la dose intraveineuse thérapeutique normale, si bien que les effets secondaires associés à des concentrations sangui- nes supérieures à la concentration sanguine thérapeutique minimale obtenue par une dose intraveineuse réduite peuvent être limités par l'administration transépidermique ultérieure à une dose appropriée. Le procédé de l'invention est utile chez les mammifères en général et plus particulièrement chez l'homme et les animaux domes- tiques, tels que les vaches, les moutons, les chevaux, les chiens, les chats et similaires. La composition pharmaceutique de l'invention est administrée à la surface de la peau sous forme d'un simple mélange ou d'une préparation médicale obtenue par addition de tiers composants connus acceptables en pharmacie sous forme de solutions, de pommades (y compris les crèmes et les gels),de lotions, de rubans adhésifs, d'em- plâtres, etc. Par exemple, les solutions peuvent être simplement constituées de métoclopramide dissous dans l'adjuvant et le solvant avec des com- posants facultatifs, par exemple la glycérine, etc. et les solutions peuvent être incorporées à des absorbants, par exemple une gaze, une membrane poreuse, etc. Les pommades, gels ou crèmes peuvent contenir des ingrédients classiques (par exemple du poly(oxyde d'éthylène)) destinés à les former et on peut les étaler sur des matières supports, par exemple une pellicule de plastique. De façon semblable, des emplâtres ou des rubans adhésifs peu- vent contenir le métoclopramide, l'adjuvant et le solvant dans une base adhésive, par exemple des copolymères acryliques ou d'autres gom- mes synthétiques. Dans une autre forme préférée de l'invention, un agent géli- fiant cellulosique est présent, de façon typique une hydroxyalkyl- cellulose, par exemple l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellu- lose, l'hydroxypropylméthylcellulose, etc., généralement en une quantité de I à 10 % en poids par rapport au poids de l'adjuvant et du solvant. Le gel obtenu est, de façon pratique, porté par un sup- port. Les composés énumérés ci-dessus peuvent essentiellement être inertes dans le système et ne pas accro tre l'effet de l'adjuvant. Dans la mise au point de l'invention, la demanderesse a uti- lisé des cellules de diffusion et un modèle animal. Les procédés utilisant une cellule de diffusion fournissent une évaluation quali- tative de l'effet de la combinaison métoclopramide/adjuvant sur l'absorption percutanée. Les essais utilisant le singe rhésus comme modèle animal constituent également un modèle pharmacocinétique acceptable pour l'homme, comme indiqué dans J. Soc.Cosmet.Chem., 30, 297- 307. Sept./oct. 1979 et Toxicol. Appl.Pharmacol., 32, 394-398, 1975. - Ci-après, le métoclopramide est désigné de façon générale par l'abréviation "MCP". Des exemples de sels acceptables en pharmacie utiles comprennent le monochlorhydrate, le dichlorhydrate, etc. Partie expérimentale Etudes de la pénétration cutanée in vitro selon une technique en cel- lule de diffusion. On utilise des peaux de rats de pleine épaisseur dans la méthode employant une cellule de diffusion de Michaels, AlChE Jour- nal, 21, 5, 985-996 (1975). On monte la peau de rat dans la cellule de diffusion en position verticale entre le compartiment d'amont et le compartiment d'aval; la surface de peau apparente est d'environ 4,15 cm On excise la peau de l'abdomen rasé de rats albinos mRles pesant 250-300 g et on la lave avec du soluté salé normal apres avoir soigneusement éliminé la graisse sous-cutanée avec des ciseaux. On introduit une solution de MCP de concentration connue dans le compartiment supérieur de la cellule qui est en contact avec le c8té épithélial de la peau et on place du soluté salé normal dans le compartiment inférieur. On étudie la vitesse de pénétration dans un bain thermostaté à 30 C. A des intervalles appropriés, on prélève des échantillons dans le compartiment inférieur et on en analyse la concentration en MCP selon des méthodes d'analyse classiques. On opère ainsi dans les exemples I à 10. Essai in vivo sur le singe rhésus On utilise comme sujet des singes rhésus mâles pesant 8 à 14 kg. On rase une surface appropriée de la poitrine des singes 24 heu- res avant l'application du médicament. On applique une composition de MCP. HC1 à une certaine surface de la poitrine. On attache le singe à un siège pour éviter qu'il ne touche à sa poitrine. On prélève des échantillons de sang à des intervalles appropriés après l'application. On centrifuge le sang hépariné, on prélève le plasma et on conserve le plasma à - 20 C jusqu'à l'analyse. On analyse le MCP selon la méthode de chromatographie liquide haute pression de Graffner, Lagerstrom et Lundborg, Br. J.Clin. Pharmac.8, 469-474 (1979).Les résultats figurent dans les exemples suivants. On utilise cet essai dans les exemples 12 à 15 et on ana- lyse la MCP selon la méthode de Graffner et coll. dans l'exemple témoin I1. De plus, dans les exemples qui suivent, on utilise les abrévia- tions suivantes: -2558729 C 120H - 1-dodécanol MP - 1-méthyl-2-pyrrolidone PG - 1,2-propanediol Sauf indication contraire, dans tous les exemples, l'agent actif est le MCP.HCl et le flux de MCP.HCl est exprimé en pg/cm en 8 heures, on utilise 25 % en volume de l'adjuvant par rapport au volume total d'adjuvant et de solvant avec 2,5 % en poids d'agent actif par rapport au poids total de l'adjuvant et du solvant; par ailleurs, tous les pourcentages sont des pourcentages en volume par rapport au volume d'adjuvant, de solvant ou au volume total d'adju- vant et de solvant, selon le système. De façon typique, les compositions sont prkparees par simple mélange mutuel de l'adjuvant et dusolvant puis mélange du MCP.HCl et, ensuite, mélange du diol lorsqu'on en utilise. L'ordre de mélange n'a pas d'importance. Exemple I Cet exemple illustre le flux de MCP.HCI pour des combinaisons de divers alcools et de 1-méthyl-2-pyrrolidone. Alcool Flux de MCP.HCI (Bg/cm en 8 h) 1-octanol 3834 4-octanol 3176 Linalol 4066 Dragosantol 2163 1-dodécanol 4552 2i Alcool oléylique 3287 2octyl-1-dod5canol 2176 Phytol 3040 2-decyl-1-teradecanol 1410 Ezernple 2 Cet exehnple illustre l'emploi de l-dod5canol comme adjuvant en coaibnaison avec divers composés de type pyrrolidone eoime sol' vankrs. On utilise le MCP.NCl comme agent actif. Combinaison Flux de MCP.HCl (ig/cm2 en 8 h) % de C120OH dans la Pyrrolidone 2511 25% " dans la 1-méthyl-2- pyrrolidone 4552 % " dans la 1-ëthyl-2- pyrrolidone 2841 % de C12 OH dans la 1-butyl-2- pyrrolidone 2029 Z " dans la 1,5-diméthyl-2- pyrrolidone 1533 25% " dans la l-méthyl-2- - pip6ridone 4031 % " dans le l-méthyl-capro- lactame 2693 Exemple 3 Cet exemple illustre le flux relatif de MCP.HC1 avec des con- centrations moindres de Ci20H dans la PM par rapport au flux avec 25 % de C 20H dans la MP. Combinaison Flux relatif % de C120H dans la HP pris comme 1,0. 10% de C120H dans laMP 10 % de C120H dans laMP 0,7 1% de Ci20H dans la MP 0,6 0% de C, OH dans la MP 0,1 2 (MP seule) Exemple 4 Cet exemple illustre l'emploi de la MP comme solvant en combi- naison avec divers esters comme adjuvants et également avec du myri- state de myristyle (solide à 38 C) comme.6tude comparative. * Combinaison Flux de MCPHC1 (ig/cm' en h) % de caprylate d'éthyle dans la MP 2793 25% d'oléate de dicyle dans laMP 2678 % de myristate de myristyle dans la -a i117 Exemple 5 Cet exemple illustre les comparaisons des flux relatifs de la MCP (base libre) et de son chlorhydrate avec 25 % de C i20H dans la S et 25 % de myristate d'isqpropyle dans la té. Composition Flux relatif Base libre pris comme 1,0 % de l-dodécanol dans la MP Chlorhydrate 1,3 25% de myristate d'iso- Base libre 1,0 propyle dans laMP Chlorhydrate 1,2 Exemple 6 Cet exemple illustre l'effet de l'accroissement de la concen- tration de MCP.HCl dans une combinaison de 25 % de C120H dans la EI sur le flux de MCP.HCl. Le flux s'accroît de façon lindaire lorsque la concentration du médicament augmente, comme le montre la figure. Exeple 7 Cet exemple illustre l'effet modérateur d'un diol sur le système constitué de 25 % de C 12OH dans la ES et le système constitué de 25 % d'oléate de décyle dans la MP. Composition Flux relatif % de C120H dans la MP pris comme 1,0 25% de C120H dans un mélange 1/1 en volumes de MP/1,2- propanediol 0,30 % d'oléate de décyle dans la MP pris comme 1,00 25% d'oléate de décyle dans un mélange 1/1 en volumes de MP/1,2-propanediol 0, 25 Exemple 8 Cet exemple illustre le flux de MCP.HC1 avec diverses concen- trations de C120H dans un mélange 1/1 en volume de MP et de 1,2- propanediol. Composition Flux relatif C121OH seul 0,1 % de C12OH dans MF/1,2-propanediol 1,7 12, 50% de C120H dans MP/1,2-propanediol 1,3 % de C 2OH dans MP/l,2-propanediol pris 10 12 comme % de C12OH dans MP/1,2propanediol 1,0 4P/1,2-propanediol seulement 0,0 Exemple 9 Cet exemple illustre l'effet modérateur d'un diol sur le sys- tème constitué de 25 % de C12OH dans la MP avec 2,23 % en poids de MCP (base libre). Composition Flux relatif M de C120H dans la MP pris comme 1,0 % de C120O dans MP/2,3-butanediol= 1/1 0,35 % de C120H dans le 2,3-butanediol 0,05 Exemple 10 On dissout 500 mg de MCP.HC1 dans 20 ml de C120H à 10 % dans la HP. On ajoute un échantillon de 5 ml de cette solution à 300 mg d'hydroxypropylcellulose (Klucel HF, Hercules Inc.) et à 300 mg d'hydroxyéthylcellulose (Natrosol 250H, Hercules Inc.). On obtient des compositions formant un gel uniforme. On introduit ces composi- tions dans des cellules de diffusion et on mesure le flux de MCP.HC1 en 8 heures. Composition Flux de MCP.HCl- (g/cm en 8 h) Hydroxyéthylcellulose 1296 Hydroxypropylcellulose 843 Exemple 11 Cette étude témoin illustre la concentration plasmatique in vivo du MCP. HCl chez un singe rhésus après administration orale de NCP.HCl (ReglanTab., A.H. Robins Co.) ou injection intraveineuse de ce composé (Reglan Injectable, A.H. Robins Co.). Administration orale de 20 mg Temps écoulé après l'administration 3i0 l1h | 2h! 3h j 5h 7h __________ __ _____ _ ______ Concentration plasmatique en MCP.HGl 8 19 7 5 5 3 (ng/ml)l_ I I Injection intraveineuse Temps écoulé après 10 '20 40 60 90 2h-3h 5h 7h l'administratmin min min min min Concentration 5mg 169 122 117 7 8 65 61 32 17 10 plasmatique injectés 378 162 193 _ 1'48 93 45 40 28 Exemple 12 Cet exemple illustre la concentration plasmatique in vivo du MCP.HC1 chez un singe rhésus après emploi d'un gel local de MCP.HCl, comme décrit cidessous. On dissout 150 mg de MCPHCl dans 3 ml de C 120HO dans la lp. On ajoute à cette solution 90 mg de Klucel (type HF). On obtient un gel uniforme. On place 0,5 ml du gel dans une cupule de polyester ayant une ouverture de 4 cm2 et un volume de 0,5 ml. On applique le gel de la cupule à la poitrine du singe, comme précédenm- ment décrit. Temps écoulé après l'application lh 3h 7h Concentration plasmatique (ng/ml) 117 65 72 Exemple 13 Cet exemple illustrela concentration plasmatique in vivo du MCP.CH1 obtenue chez un singe rhésus avec un gel local, comme décrit ci-dessous. On dissout 200 mg de MCP.HC1 dans 4 ml d'oléate de décyle à 25 % dans la MP. On ajoute à cette solution]60 mg de Klucel (type HF) et on agite soigneusement le système pour obtenir un gel uniforme. On applique 1,0 ml du gel à une surface de 49 cm de la poitrine d'un singe rhésus et on laisse la zone d'application à l'air libre pendant la durée de l'expérience.o (ng/ml de plasma) 1 h 2 h 3 h 5 h 7 h 13 23 32 22 Exemple 14 On dissout 200 mg de MCPHC1 dans 4ml de C12 OH à 25% dans n malange il! 5=n volume de.P et dla 12-propanediol. On ajoute à cette solution j2 gr de 2o7v-imylpyrroido.e I-90 (poids moléculaire: 36 000) et on git; le s.:, e pout: 'btir tane solution visqueuse. On place 0,5 ml c, tte O:et;l'o, dan: r ue cupUie de polyester ayant une ouverture de *.. * li' v-.d .5 o On appliquL la asolution contenue dans la r'!u- -=-- fia to-ff^-r-e de sia,;e rh.esus et on l'y fixoe avec un adh5si.f, _ S de plasma) LLhj il 7 h I 10 20J " - Zn 4.:se,- 2 ig de F:CP.:ICI dans 4 mi de C2OHà a]0 % dans un -12 IOdans uni r:g]-4 /3 -n vc!.e -.4 e, de],2-proparedio. On ajoute a cetrte so -i 6m!0 u.:n:4 d l':tXl1>:o' agite leystà-îne pour obteni- un gel -é,., -r". '.... .,'r; ' ade ce gel à urne surfce de 49 cm2 de aa dpoi.:esine'- rhes:- et cn!laisse la zone d9application. V'air 7_!]46 _ 178 121 93 REVENDICATIONS 1. Composition pour l'administration percutanée du métoclo- pramide à un mammifère, caractérisée en ce qu'elle est constituée de métoclopramide dans un système support comprenant au moins un consti- tuant du groupe formé par les esters de monoalcools d'acides mono- carboxyliques aliphatiques ayant 8 à 32 atomes de carbone, les mono- alcools aliphatiques ayant 6 à 24 atomes de carbone et leurs mélanges, et au moins un constituant du groupe formé par les composés de for- mule: 0 fI C. R6 R - dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en CC4, R est un radical alkyle en C-C4 et n est 3, 4 ou 5, les 1 R 6 alyl4- esters, alcools et composés répondant à la formule ci-dessus ayant un point de fusion inférieur à 38 C. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le système support comprend de plus un diol en C3 à C6. 3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la quantité d'au moins un ester, alcool ou mélange de ceux-ci est de 0,5 à 95 % en poids, par rapport au poids total d'ester, d'alcool ou de leur mélange, d'au moins un composé répondant à la formule et du métoclopramide, et la quantité du ou des composés répondant à la formule est de 99,5 à 5 Z en poids, sur la meme base. 4. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la quantité de métoclopramide est de 0,1 à 60 % en poids par rapport au poids du ou des composés choisis parmi les esters, les alcools ou leurs mélanges et du ou des composés répondant à la for- mule.