Brevet FR2555576A1 — publié le 19850531

Dérivés de N-(méthoxyphénacyl)-amine. utilisation notamment en thérapeutique et procédé de préparation. - La présente invention concerne, en tant que produits industriels nouveaux, des dérivés de N-(méthoxyphénacyl)-amine. Elle concerne également le procédé de préparation de ces nouveaux produits qui Sont utiles en tant que médicaments, d'une part, et en tant qu'intermédiaires de synthèse dans la préparation de déri- vés de 2-alkylamino-l-(méthoxyphényl)-l-éthanol également utiles en thérapeutique, d'autre part. Les nouveaux produits selon l'invention, qui sont des dérivés de N(méthoxyphénacyl)-amine,sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par (i) les N-(méthoxyphénacyl)-alkylamines répondant à la formule générale CO-CR2-NH-R (I) A o A est 0CH3, et, R représente un groupe alkyle en C3-C8 ou un groupe hydroxyalkyle en C3-C8; et, (ii) leurs sels d'addition. Par sels d'addition, on entend ici, d'une part, les sels d'addition d'acide obtenus par réaction de la base libre de formule I avec les acides minéraux et organiques, et, d'autre part, les sels d'ammonium. Parmi les acides utilisables pour salifier la base de formule 1, on peut notamment mentionner les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, formique, pro- pionique, oxalique, fumarique, maléique, succiniquebenzotque, cinnamique, mandélique, citrique, malique, tartrique, aspartique, glutamique, méthanesulfoniqqe, p-toluènesulfonique. Parmi les composés permettant d'obtenir des sels d'ammonium, on peut notamment citer ICH3 et C1CH3. D'une manière générale les sels d'addition d'acide sont préférés aux sels d'ammonium. Les groupes alkyle et hydroxyalkyle préférés qui interviennent dans la définition du reste R sont des groupes ramifiés (qui avantageusement comprennent de 4 à 6 atomes de car- bone), tels que notamment C(CH3)3, CH(CH3)CH(CH3), CH(CH3)CH2CH(CH 3)2 CH[CH(CH3)2]2, C(CH3)2CH2C(C (CH C(CH3)2CH20H, CH(CH 3)2. De façon non limitative un certain nombre de composés selon l'invention a été consigné dans le tableau I ci-après. Les composés préférés selon l'invention eu égard à leurs propriétés pharmacologiques sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par a) le méthanesulfonate de N-(3-méthoxyphénacyl)- tertiobutylamine, b) la N-(4-méthoxyphénacyl)-i 3-diméthylbutylamine et ses sels d'addition, c) la N-(2-méthoxyphénacyl)-tertiobutylamine et ses sels d'addition, et, d) la N-(4-méthoxyphénacyl)-N-2-(2-hydroxyméthyl- propyl)-amine et ses sels d'addition. TABLEAU I * jeCO-CH2 -NH-R A3 Produit N0 de code' A R Exemple 1 (a) CRL 40833 3OCH3 C(CH3)3 3-OCH3 C(CR3)3 Exemple 2 (b) CRL 40799 4-OCH CH(0E3)CH2CH(CH)2 4Oi3 CH q3)C2CHC32 Exemple 3 (b) CRL 40818 2-OCH3 C(CH3)3 Exemple 4 (b) CRL 40798A 4-OCH3 C(CH3)2CH20HO Exemple 5 (b) CRL 40833A 3-OCH3 C(CH3)3 Exemple 6 (c) 30OCH3 C(CH3)2CH2C(CH3)3 Exemple 7 (b) _3-OCH3 CH[CH(CH3)2]2 Exemple 8 (b) -2-OCH3 CH(CH3)CH2CH(CH)2 Notes (a): méthanesulfonate (b): chlorhydrate (c): hémifumarate Les composés de formule I peuvent être préparés selon une méthode connue par application de mécanismes réaction- nels classiques. Le procédé que I'on préconise consiste à faire réagir un bromure de méthoxyphénacyle de formule / C0-CH2Br () A (o A est OCH3) avec une alkylamine de formule H2NR (III) (o R est défini comme ci-dessus), en présence d'un solvant inerte notamment choisi parmi l'ensemble constitué par les alcools en Cl-C2, le chloroforme, le dioxanne et le tétrahydrofuranne, pendant 0,25 à 2h à une température comprise entre la température ambiante (15-20 C) et la température de reflux du milieu réac- tionnel, à raison d'au moins 3 moles de III pour une mole de II. Les composés de formule I sont utiles comme inter- médiaires de synthèse dans la préparation de dérivés de 2-alkyla- mino-l-(méthoxyphénacyl)-l-éthanol de formule IV selon le mécanisme r-\NaBH4 \ COCH2 --- CHOH-CH2-NHR A A (I) (Iv) (o A et R sont définis comme indiqués ci-dessus). Les composés de formule IV sont utiles en thérapeutique comme indiqués dans la demande française N 83 déposée par la Demanderesse le même jour que la présente demande. Les composés selon l'invention présentent des effets bénéfiques sur le système nerveux central et surtout sur le système cardiovasculaire. Ils ont les propriétés communes de diminuer l'agressivité d'une part, et d'agir en tant que substances vasodilatatrices périphériques, d'autre part. Selon l'invention on préconise une composition thérapeutique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition, en tant que principe actif. Bien entendu, -dans une telle composition le principe actif, qui est choisi parmi l'ensemble constitué par les compo- sés de formule I et leurs sels d'addition non toxiques, intervient en quantité pharmaceutiquement efficace. D'autres avantages et caractéristiques de 1iinvention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de pré- paration et de résultats d'essais pharmacologiques. PREPARATION I Obtention du méthanesulfonate de NI-(3-méthoxyphénacyl)- tertiobutylamine, autre nomenclature: méthanesulfonate de (3méthoxyphényl)-(tertiobutylaminométhyl)-cétone. C3 / V CO-CH -NH-C-CH3 CH3 SO3H CH È OCH3 (Exemple 1; N de code CRL 40 833). On dissout 50 g (0,218 mole) de bromure de 3-méthoxy- phénacyle dans le chloroforme puis coule la solution résultante dans. une solution constituée par 79,6 g (1,09 mole; 114 ml) de tertiobutylamine dans 100 ml de C 30H.On chauffe au reflux pen- dant 2 h, évapore à sec, reprend le résidu d'évaporation avec de l'eau, extrait à l'éther, lave la phase éthérée avec de l'eau et la sèche surMgSO4. On précipite le sel attendu au moyen de 21 g d'acide méthanesulfonique., Par recristallisation dans le mélange acétone-éthanol (1: 1) v/v, on obtient 10 g (rendement: 16 %) de CRL 40 833. F - 200 C. PREPARATION II Cbtention du chlorhydrate de N-(4-méthoxyphénacyl)- 1,3-diméthylbutylamine. CH0 / CO-CH2-NH-CH-CH2-CH-CH3, HC CH3 CH3 (Exemple 2; N de code: CRL 40799) On agite à température ambiante (1520 C) pendant 2 heures un mélange de 110 g (1,09 mole) de 1,3diméthylbutylamine, g (0,218 mole) de bromure de 4-méthoxyphénacyle, 100 ml de CH30H et 200 ml de CHCl3. On porte au reflux pendant 0,25 h, refroidit, évapore a sec, reprend le résidu d'évaporation avec 500 ml d'eau, extrait à l'éther, lave la phase éthérée avec de l'eau, extrait la phase éthérée au moyen d'un mélange constitué par 500 ml d'eau et 50 ml d'acide HC1 concentré (d = 1,19). On lave la phase aqueuse à l'éther et alcalinise ladite phase aqueuse avec K2C03 jusqu'à pH 11. On extrait ensuite à l'éther, lave la phase éthérée avec de l'eau, sèche sur MgSO4 et filtre. A partir du filtrat on précipite le sel attendu au moyen de 31 ml d'éthanol chlorhydrique 7N. Par recristallisation dans le mélange acétone-méthanol(l:l)V/v,on obtient 17,8 g (rendement: 28 %) de CRL 40 799. F = 190 C (avec décomposi- tion). % N théorique = 4,90 % Analyse - % N mesuré 4 90 % PREPARATION III Obtention du chlorhydrate de N-(2-méthoxyphénacyl)- tertiobutylamine. (Exemple 3; N de code: CRL 40 818). On dissout 50 g (0218) mole) de bromure de 2-méthoXy - prénacyle dans 250 ml de chloroforme. On coule cette solution, goutte à goutte dans une solution de: 79,57 g (1,09 mole; 114 ml) de tertiobutylamine dans 100 mi de méthanol. On porte à reflux pen- dant 2 heures, évapore à sec, reprend à l'eau, extrait à l'éther et précipite le chlorhydrate attendu par l'éthanol chlorhydrique. Par recristallisation dans le mélange acétone-méthanol (1: 1) v/v, on obtient 45 g (rendement: 80 %) de CRL 40 818. F = 264C (avec décomposition). N % mesuré - = 5,38 X. Analyse - N % théorique 5,43 Z. PREPARATION IV Obtention du chlorhydrate de N-(4-mé thoxhypéncvl)- N-2-(2-hydroxyméthyl-propyl)-amine. CH3 1 C HCO ' CO-CH2-NH-C-CH3 C 3 2,HCl CH20H (Exemple 4; N de code: CRL 40 798 A) On verse 50 g (0,218 mole) de bromure de 4-méthoxy- phénacyle (en solution dans 200 ml de chloroforme) dans une solution de 77,6 g (0,872 mole) de 2-(2-hydroxyméthyl-propyl)-amine dans ml de méthanol. On porte au reflux pendant 2 heures; refroidit, évapore à sec, reprend le résidu d'évaporation par 500 ml d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau et extrait la phase acétate d'éthyle avec un mélange constitué par 500 ml d'eau et 22 ml d'acide HC1 concentré (d - 1, 19). On lave la phase aqueuse avec CH 3CO2C2H5, alcalinise jusqu'à pH 11 avec K2C03, extrait avec CH3CO2C2H51 lave à l'eau, sèche sur MgS04, filtre. Le filtrat est précipité au moyen d'éthanol chlorhydrique pour donner le CRL 798 A attendu. On a résumé les résultats des essais qui ont été entrepris avec les produits selon l'invention. A - TOXICITE. La DL-O (dose maximale non mortelle) chez la souris 2'55 576 mâle par voie intrapéritonéale est, pour le CRL 40 833 (exemple 1), supérieure à 256 mg/kg et inférieure à 450 mg/kg. Les DL-60 par voie intrapéritonéale chez la souris mâle sont de l'ordre de 500 mg/kg pour le CRL 40 833, de 200 mg/kg pour le CRL 40 799, et de 250 mg/kg pour le CRL 40 818. B - ETUDE NEUROPSYCHOPHARMACOLOGIQUE. Chez la souris mâle, par voie intrapéritonéale, on observe que - _en ce qui concerne la motilité, le CRL 40 833 (A partir de la dose de 8 mg/kg) et le CRL 40 818 (A partir de la dose de 64 mg/kg) présentent une motilité accrue et une augmentation de la réac- tivité, alors que le CRL 40 799 n'a pas d'effet sur la motilité; par ailleurs les CRL 40 833 et CRL 40 799 ne provoquent pas, à la différence du CRL 40 818, de reprise nette de l'activité motrice chez la souris habituée à son enceinte, n'entraînent pas d'amélioration de la récupération motrice chez la souris dont la motilité a été déprimée à la suite d'un bref séjour dans une enceinte à pression réduite [anoxie hypobare aiguë: dépression de 600 mmHg (soit environ 8 x 10 pascals) en 90 secondes, puis détente en 45 secondes], et n'entraînent pas de modification du délai d'apparition des convulsions et de la mort des souris soumises à une anoxie asphyxique; - en ce_qui _concerne l'agressivité intergroupes, le CRL - en ce qui concerne les interactions avec la réserpine et l'oxo- trémorine, les produits selon l'invention s'opposent faiblement à l'hypothermie induite par la réserpine et l'oxotrémorine. C - ETUDE CARDIOVASCULAIRE. D'une manière générale, les composés selon l'invention agissent essentiellement en tant que substances vasodilatatrices périphériques, les produits les plus actifs étant les CRL 40 833 et CRL 40 818, le produit le plus intéressant sur le plan théra- peutique étant le CRL 40 833. 1 ) CHEZ LE CHIEN ANESTHESIE a) Par voie intraduodénale. Les essais effectués sur un lot de 4 chiens anesthésiés au nembutal et recevant par voie I.D. des doses de 0,08 à 8 mg/kg de CRL 40 833 montrent que - le débit artériel fémoral augmente: la dose minimale active est d' environ 0,4 mg/kg, et les doses qui donnent l'effet maximal sont celles qui sont comprises entre 0,8 et 2 mg/kg [en moyenne le débit fémoral en partant de 86 ml/min atteint 156 ml/min (soit + 81 %), la durée de l'effet durant de 2 h à plus de 3 h]; - le débit artériel vertébral augmente: la dose minimale active est d 'environ 0,4 mg/kg, et la dose qui donne l'effet maximal est de 0,8 mg/kg [en moyenne le débit vertébral en partant de 51 ml/min atteint 83 ml/min (soit + 57 %), la durée de l'effet étant de 1 à 3.h]; - la fréquence cardiaque augmente à partir de la dose de 0,4 mg/kg, elle atteint ensuite rapidement sa valeur maxi- male [passage de 197 battements/minute à 217 battements/mi- nute (soit une variation de + 10 %), cette tachycardie modérée se manifeste en général pendant toute la durée de l'essai]. b) Par voie intraveineuse. Le CRL 40 833 est administré à deux chiens anesthésiés au nembutal aux doses de 0,5 et 1 mg/kg I.V. A la dose de 0,5 mg/kg sur un chien (pesant 20 kg), le CRL 833 fait passer - le débit fémoral de 87 à 137 ml/min (soit une variation de + 57 %.) en 1 h; après 3 h, le débit fémoral est encore à 110 ml/min (soit une variation de + 26 % par rapport au même animal avant administration du produit à étudier) - le débit vertébral de 25 à 55 ml/min (soit une variation de + 120 %) en 0,25 h; après 3 h, le débit vertébral est encore à 40 ml/min (soit une variation de + 60 %) 2555 5 7 6 - la fréquence cardiaque de 180 à 225 battements/minute (soit une variation de + 25 %) en 0,5 h; après 3 h, elle est encore de 210 battements/minute (soit une variation de + 16 %), la pression artérielle n'étant pas modifiée. Une dose supplémentaire de 0,5 mg/kg I.V. fait passer - le débit fémoral à 122 ml/min (soit une variation de + 40 %), l'augmentation du débit fémoral disparaissant en 1,5 h; - le débit vertébral à 45 ml/min (soit une variation de + 80 %) pendant environ 1,5 h; et, - la fréquence cardiaque à 230 battements/minute (soit une variation de + 27 %), la pression artérielle n'étant pas modifiée. A la dose de 1 mg/kg sur le second chien (pesant 13,5 kg), le CRL 40 833 fait passer - le débit fémoral de 110 à 150 ml/min (soit une variation de + 36 %) en 25 minutes (l'effet dure plus de 5 h); - le débit vertébral de 12 à 37 ml/min (soit une variation de + 208 %) en 25 minutes (l'effet se stabilise ensuite à 24 ml/min -soit une variation de + 100 7.- pendant 5 h); et, - la fréquence cardiaque de 150 à 195 battements/minute (soit une variation de + 16 %) après 5 h, la pression artérielle n'étant pas modifiée. c) Par administration intra-artérielle fémorale. Le CRL 40 833 est administré par perfusion dans l'artère fémorale d'une patte en 0,5 h, à un chien (11 kg) à 0,1 mg/kg puis à 0,5 mg/kg, et à deux chiens (12 kg et respectivement 13 kg) à la dose de 1 mg/kg puis 1 mg/kg. On observe que le produit entraîne une vasodilatation fémorale sur la patte non perfusée à partir de la dose de 0,6 mg/kg, qu'il entraîne par ailleurs une vasodilatation vertébrale, une tachycardie et, sur les deux pattes, un effet anti-isoprénaline. En particulier le débit fémoral de la patte non perfusée passe de 40 ml/min à 80 ml/min après administration de 0,1 mg/kg + 0,5 mg/kg, et en moyenne de 120 ml/min à 152 ml/min après administration de 1 mg/kg + 1 mg/kg. En mPme temps le débit vertébral passe de 25 ml/min à 90 ml/min A la dIse de 0,1 mg/kg + 0,5 mg/kg, et la fréquence cardiaque passe de à 220 battements/minute à la dose de 0,1 mg/kg + S0,5 gg, et en moyenne de 162 à 195 battements/minute à la dose de 1 mg/kg + 1 mg/kg. 2 ) CHEZ LE CHIEN EVEILLE a) Par voie intraveineuse Deux chiens de race Labrador sont habitués & rester calmes sur une table; ils reçoivent en dose cumulée: 0,01 Biât 0, 03 mg/kg, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg et 1 mg/kg I.V. de CRL 833. On détermine la dose qui augmente la fréquence âe battements/minute: DE-50 battements = 0,33 mling et celle qui augmente la fréquence de 100O battementsluanute: DE- 100O battements = 1 g/kg. b) Par voie buccale Deux autres chiens de race Labrador reçoivent par sale buc- cale une dose unique de 1 mg/kg de CRL 40 833. Le CRL 40 833, à la dose de 1 mg/kg V.B., diminue la pression artérielle de 28 % (128-100 mmfRg) et augmente la fréquence rca4rdtaque de 98 % (94-187 battements/minute) en 1 heure. Ces effets diminuent ensuite. Apres 24 heures, la fréquence cardiaque a repris sa valeur témoin alors que la pression art.riUelle est encore diminuée de 14 %. 3 ) TRACHEE ISOLEE DE COBAYE Le CRL 40 833 est étudié par comparaison avec l'isoprEnaline sur 6 trachées isolées de cobaye contractées au Carbaloel (3xlO-7 M). On mesure l'activité intrinsèque, a, du CIL 40 833 c'est-à-dire son action maximale par rapporta l'action maximale de l'isoprénaline prise comme unité. On calcule le n2 qui mesure l'affinité de l'agoniste pour le récepteur et la CE50 (concentration qui donne 50 % de l'effet maximal obteu a've -la substance considérée). Les résultats de ces essais annt consignés dans le tableau II qui suit TABLEAU II TRACHEE ISOLEE DE COBAYE Paramètres Isoprénaline CRL 40 833 a 1 0,84 p D 6,85 0,064 4,11 - 0,107 CE50 1,48 x 10'7 M 8,5 x 10-5 M (a) Note (a) soit un rapport CE50 CRL 40 833 / CE50 isoprénaline de 574. En conclusion sur la trachée isolée de cobaye, le CRL 40 833 s'est avéré être 574 fois moins 2 que l'isoprénaline. 4 ) RAT ISOLE GENETIQUEMENT HYPERTENDU 16 rats génétiquement hypertendus sont répartis au hasard en 2 groupes de 8 animaux; un groupe reçoit du sérum physio- logique par voie buccale (0,2 ml/kg/j), l'autre, le &RL 40 833, à la dose de 10 mg/kg/j, par voie buccale. Le traitement dure 9 jours. Le 9e jour, sous anesthésie au chloral, leur artère fémorale est cathétériséetle 10e jour, soit 24 heures après la dernière prise, on mesure leur pression artérielle et leur fréquence cardiaque; puis, les animaux reçoivent à 2 heures d'intervalle par voie buccale, soit du sérum physiologique, soit 10 mg/kg de CRL 40 833, selon le groupe auquel ils appar- tiennent. Les moyennes des valeurs des pressions artérielles et des fréquences cardiaques des deux groupes ne diffèrent pas. L'administration de 10 mg/kg de CRL 40 833 à 2 heures d'inter- valle entraîne une tachycardie lors des deux administrations (de 370 à 420 et 410 battements/minute, statistiquement signifi- catif à I Z) d'une durée inférieure à 1 heure, sans effet significatif sur la pression artérielle. En clinique on a obtenu de bons résultats en administrant le CRL 40 833 en tant qu'agent vasodilatateur, notamment chez l'homme adulte, par voie orale, à raison de 3 à 4 gélules (renfermant chacune 50 mg de CRL 40 833) par jour. REVENDICATIONS 1. Nouveau dérivé de N-(mithoxyphénacyl)-amine caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par (i) les N-(méthoxyphénacyl)alkylamines répondant à la formule générale A,, CO-CH2-NH-R (I) A o A est OCH3, et, R représente un groupe alkyle en C3-C8 ou un groupe hydroxyalkyle en C3-C8; et, (ii) leurs sels d'addition. 2. Nouveau dérivé selon la revendication I, caractérisé en ce que le groupe R est ramifié et renferme de 3 à 8 atomes de carbone. 3. Nouveau dérivé selon la revendication l,caractérisé en ce que le groupe R est ramifié et renferme de 4 à 6 atomes de carbone. 4. Nouveau dérivé de N-(méthoxyphénacyl)-amine caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par f a) le méthanesulfonate de N-(3-méthoxyphénacyl)-tertio- butylamine, b) la N-(4-méthoxyphénacyl)-l,3- diméthylbutylamine et ses sels d'addition, c) la N-(2-méthoxyphénacyl)-tertiobutylamine et ses sels d'addition, et, d) la N-(4-méthoxyphénacyl)-N-2-(2-hydroxyméthyl-propyl)- amine et ses sels d'addition. 5. Méthanesulfonate de N-(3-méthoxyphénacyl)-tertiobutylamine. 6. N-(2-méthoxyphénacyl)-tertiobutylamine et ses sels d'addition. 7. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un dérivé de N-(méthoxyphénacyl)-amine selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 8. Procédé de préparation d'un dérivé de N-(mithoxyphdancl)- amine de formule I etde ses sels d'addition selon la mevendi- cation 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un broeure de méthoxyphénacyle de formule CO-CH2Br (I:) A (o A est 0CH3) avec une alkylamine de formule H2NR (.I) (o R est défini comme ci-dessus), en présence d'un solvant inerte notamment choisi parmi l'ensemble constitué par les alcools en C1-C2, le chloroforme, le dioxanne et le tdtra- hydrofuranne, pendant 0,25 à 2 h, à une température comprise entre la température ambiante (15-200C) et la température de reflux du milieu réactionnel à raison d'au moins 3 moles de III pour une mole de II.