Brevet FR2554441A1 — publié le 19850510

1. La présente invention se rapporte à des composés, utiles comme produits pharmaceutiques,représentés par la formule générale (I) 5 R2 10 o R est présent en tant que substituant sur un noyau de fluorène et choisi dans le groupe se composant d'hydrogè- 15 ne, de groupe nitro, de groupe amino, de groupe hydroxyle, de groupe alcoxy ayant un à quatre atomes de carbone, de groupe alkyle ayant un à quatre atomes de carbone ou d'halogène; R est choisi dans le groupe se composant d'hydrogène et 20 de groupe alkyle ayant un à quatre atomes de carbone; 2. R3 est choisi dans le groupe se composant d'hydrogène et de groupe alcoxy ayant un à quatre atomes de carhone est une liaison saturée ou insaturée; A est choisi dans le groupe se composant de CO, CHOH, 5 CR50H et CHCOR o: R5 et R sont des groupes alkyles 5 ~~~6 inférieurs, B est un groupe alkyle, ramifié ou non ramifié, ayant un à douze atomes de carbone; X est H2 ou O, à l'exclu- 1 R2 3 sion du cas o tous les R , R2 et R sont les hydrogènes, 10 A est CO, B est le groupe méthyle et --- est une liai- son insaturée. De nouveaux composés selon la présente inven- tion présentent une action satisfaisante anti-inflamma- toire, analgésique et anti-pyrétique et, en conséquence, 15 ils sont applicables,par exemple dans une thérapie des inflammations telles que l'arthrite rhumatismale et l'arthrite des os et dans une thérapie permettant de soulager les douleurs provoquées par les rhumatismes et autres inflammations. Les composés présentent des 20 caractéristiques excellentes au point que les troubles des organes de la digestion provoqués par ces composés sont très faibles et, en outre, leur activité dure long- temps. La demanderesse a réalisé des études importan- 25 tes pour mettre au point de nouveaux agents anti-inflam- matoires, analgésiques etanti-pyrétiques, et trouvé que les composés ayant une ossature de fluorène représentée par la formule générale (I) présentent d'excellentes ca- ractéristiques pharmaceutiques comme indiqué ci-dessus, ce 30 qui s'est traduit par la présente invention. Les composés nouveaux de la présente invention sont fabriqués de la manière suivante. Tous les composés représentés par la formule générale (I) peuvent être fa- briqués-en utilisant des dérivés substitués comme inter- 35 médiaires. Ces dérivés substitués peuvent être facilement 3. fabriqués en utilisant le fluorène et le fluorène carbo- xaldéhyde disponibles dans le commerce comme matières de départ par des procédés connus tels que ceux indiqués dans Organic Synthesis Collective II, page 447; ibid. 5 Collective V, page 30; Preparative Organic Chemistry, page 258 et page 343; et Helvetica Chimica Acta, 56(1), 280(1973). Pour donner plus de détails, les composés nou- veaux de la présente invention sont fabriqués en gros 10 suivant deux voies. Ainsi, la voie A est un procédé dans lequel on introduit des substituants souhaités dans le fluorène, puis on procède à l'introduction successive de chaînes latérales données dans la formule générale (I) et la voie B est un procédé dans lequel on introduit d'abord 15 les chaînes latérales données dans la formule générale (I) dans le fluorène,puis on procède à l'introduction des substituants désirés. La voie A sera en outre illustrée comme suit. Ainsi, l'introduction du groupe méthyle, du groupe amino, 20 du groupe alcoxy, d'halogène et d'autres substituants peut être facilement obtenue par les procédés connus tels que ceux décrits dans Organic Chemistry Collective II, page 447; Organic Synthesis Collective V, page 30; et Prepara- tive Organic Chemistry, page 258 et page 343. Alors le 25 composé de fluorène ayant un tel substituant est transfor- mé en divers fluorène-2-carboxaldéhydes substitués par des procédés de formylation connus tels que ceux donnés dans Chemische Berichte, 93,page 83(1960). Ces aldéhydes sont alors amenés à réagir avec 30 des méthylcétones telles que,par exemple,l'acétone et ses équivalents pour fabriquer des composés (I) dans les- quels la chaîne latérale est -CR=CHCOB (groupe énone). Comme équivalents de la méthylcétone, on peut appliquer convenablement,par exemple, l'acylméthylènediène triphé- 35 nylphosphorane.La réaction peut de préférence être réa- lisée dans les hydrocarbures aromatiques inertes tels que le 4. benzène ou dans les solvants du type éther tels que, par exemple, le tétrahydrofurane, l'éthylèneglycol ou l'éther diméthylique par chauffage ordinairement entre 50 et 150 C, de préférence entre 80 et 120 C,d'un mélange équimolaire 5 d'aldéhyde de départ et d'acétylméthylidènetriphénylphos- phorane. Apres la réaction, les composés désirés peuvent être isolés à. partir d'un mélange réactionnel et purifiés par des techniques connues telles que, par exemple, la 10 concentration, l'extraction avec un solvant,le transfert à d'autres solvants,la cristallisation,1'échange d'ions, l'adsorption, la chromatographie de partage et analogues. Incidemment, la condensation de divers aldéhydes, avec les méthylcétones telles que l'acétone peut être réalisée 15 en présence d'une solution alcoolique ou aqueuse d'hydroxy- de de métal alcalin ou alcalino-terreux (tel que, par exemple, une solution aqueuse de soude et de potasse), d'un alcoolate d'aluminium, de l'acétate de pipéridine ou d'un produit basique échangeur d'ions. Pour empêcher 20 la réaction de deux moles d'aldéhyde avec une mole de méthylcétone telle que l'acétone dans la réaction précédente, on recommande d'utiliser 5 à 100 fois plus de moles de mé- thylcétone par rapport à l'aldéhyde de départ et de condui- re la réaction entre -10 et 60 C en général. 25 Des exemples de catalyseurs applicables dans la réaction de condensation sont des acides, particulière- ment des acides minéraux, et l'utilisation d'acide chlo- rhydrique ou d'acide bromhydrique et de leurs solutions aqueuses ou alcooliques est préférée. 30 Les composés résultants ayant le groupe énone tels que, par exemple,le groupe huténone sont alors trai- tés dans des conditions réductrices diverses pour fournir des composés représentés par la formule générale (I), o le groupe énol tel que le groupe huténol ( -CH:CHCH(OH)CH3 ), 35 une cétone telle que le groupe butanone ( -CH2CH2COCH3 ) ou un alcool tel que le groupe butanol ( -CH2CH2CH(OH)CH3 ) 5. est présent. Par exemple, des composés ayant un groupe buté- nol sont fabriqués en traitant les composés correspondants ayant un groupe huténone avec le borohydrure de sodium 5 (NaBH4) à une température non supérieure à 10 C en utili- sant des alcools comme solvants en présence de composés de cérium, de préférence, en présence de quantités équi- molaires de CeC13.7H20. Les composés ayant le groupe butanone sont fa- 10 briqués en soumettant une double liaison du composé cor- respondant ayant un groupe buténone à l'hydrogénation. L'hydrogénation peut être conduite par une réduc- tion catalytique en présence de catalyseurs métalliques tels que, par exemple, le nickel de Raney, le cobalt de 15 Raney, du palladium-carbone, de l'oxyde de platine ou ana- logues,et on recommande de cesser la réaction quand 1 à 1,2 équivalent d'hydrogène est adsorbé. Comme solvants, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, des hydrocarbures aromatiques (tels que le benzène et analogues), le dioxa- 20 ne, des esters d'acide carboxylique aliphatique inférieur (tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate de méthyle et ana- logues) ou leur mélange sont applicables. La réaction est de préférence conduite entre 0 et 70 C et sous une pres- sion de 100 à 500 kPa. 25 Les composés ayant le groupe butanol sont fabri- qués, par exemple, en traitant des composés correspondants ayant le groupe butanone avec des hydrures métalliques tels que, par exemple, le borohydrure de sodium, l'hydrure d'aluminium et de lithium,et leurs dérivés (le borohydrure 3C de sodium étant préféré) en utilisant des alcools comme solvants. La réaction dans les conditions réductrices selon la réaction de Bouveault-Blanc est aussi possible à cet effet. La voie B sera maintenant illustrée, ci-après. 35 Un autre procédé dans lequel une chaîne latérale est d'abord introduite dans le fluorène et puis les 6. substituants sont introduits dans le noyau de fluorène est également possible pour la fabrication des composés représentés par la formule générale (I). Par exemple des fluorènecétones fabriquées par 5 la voie A telles que,par exemple, la 4-(2-fluorényl)butan- 2-one (composé de l'exemple 3) sont, par exemple, soumi- ses à la nitration dans les conditions réactionnelles classiques telles que celles indiquées dans l'exemple 3 pour donner des nitrofluorènecétones telles que, par exemple, la 4-(7-nitro-2-fluorényl)butan-2-one (composé de l'exemple 4). Les groupes nitro dans ces composés peuvent être transformés en groupes amino de sorte que, par exem- ple,le composé de l'exemple 4 est amené à réagir avec de 15 l'hydrogène en utilisant de l'oxyde de platine comme catalyseur. Les fluorènecétones aminées résultantes telles que par exemple, la 4-(7-amino-2-fluorényl)butan-2-one sont amenées à réagir avec du nitrite de sodium ordinairement entre 0 et 10 C.réaction qu'on fait suivre par un traite- 20 ment avec de l'acide sulfurique pour donner des fluorénylcétones hydroxylées sur le noyau telles que, par exemple, la 4-(7-hydroxy-2-fluorényl)-butan-2-one. A titre de va- riante, des composés aminés sont amenés à réagir avec du nitrite de sodium, puis traités, par exemple, avec ui ha- 25 logénure cuivreux (tel que le chlorure cuivreux) entre O et 20 C pour fournir des fluorènecétones halogénées telles que, par exemple, les 4-(7-halo-2-fluorényl)-butan-2-ones. Des fluorènecétones hydroxylées telles que, par exemple, la 4-(7-hydroxy-2-fluorényl)-butan-2-one 30 sont amenées à réagir avec des halogénures d'alkyle tels que l'iodure de méthyle en présence de bases telles que le carbonate de potassium dans un solvant tel que l'acé- tone pour l'un des fluorènecétones alcoxylées telles que, par exemple, la 4-(7-méthoxy-2-fluorényl)-butan-2-one. 35 Divers composés de type cétone tels que fabri- qués par et dans les procédés donnés ci-dessus peuvent 7. être transformes en composés correspondants de type alcool par les opérations de réaction déjà indiquées. Alors, les composés de type cétone sont amenés à. réagir avec des oxy- dants tels que le permanganate de potassium dans un sol- 5 vant tel que la pyridine entre 10 et 50 C pour donner les dérivés 9-oxo correspondants. Le groupe hydroxyle dans le composé de type al- cool est d'abord protégé par un groupe convenable tel que le groupe acétyle, puis sa position 9 est oxydée, et 10 le groupe de protection est retiré pour fournir les déri- vés 9-oxo correspondants. Lescomposés de type énone sont amenés à réagir avec un réactif de Grignard (R'MgX) dans un solvant de type éther tel que l'éther ou le tétrahydrofurane, de pré- 15 férence en présence d'un sel cuivreux tel que l'iodure cuivreux, o ils sont amenés à réagir avec un dialkyle cuivre lithium à la place de sel cuivreux et de réactif de Grignard pour donner des composés dans lesquels le groupe alkyle est substitué sur l'atome de carbone qui 20 est un membre de la chaîne latérale et est directement lié au fluorène. Quand les composés de type cétone sont amenés à réagir avec le réactif de Grignard, on fabrique les compo- sés de type alcool dans lesquels un groupe alkyle est 25 substitué sur le carbone auquel le groupe hydroxyle est lié. 8. CHO //x /xx Voie A /\ / I Ir-]> i-----1, i - > I `- i R R Voie B CHO CH=CHCRH CH=CHCB }\ // x'/v,/> _.%"," R ' = "Mg~~-halogène r é~actif Réduc- Oxyd- a- Gri- R' ~20 létion tion gnard CH,-CH2CH3 C1-C 12C B CH2-4,2CB "ê\ />XI 4\ 1 !I !--1 I HO l iO I l oH R R R 25 Les composés couverts par la présente invention 30 sont par exemple, les suivants : 1. la 4-(7-chloro-.2-fluorényl)-3-butén-2-one 2. la 4-(2-méthoxy-3-fluorényl)-3-butén-2-one 3. le 4-(7-méthyl-2-fluorényl)-3-butén-2-ol 4. le 4-(2-fluorényl)-3-butén-2-ol 35. le 4-(7-chloro-2-fluoryl)-3-utén-2-ol 5. le 4-(7-chloro-2-fluorényl)-3-hutén-2-ol 9. 6. la 4-(2-fluorényl)-butan-2-one 7. la 4-(7-méthyl-2-fluorényl)-hutan-2-one 8. la 4-(7-chloro-2-fluorényl)-butan-2-one 9. la 4-(7-nitro-2-fluorényl)-butan-2-one 5 10. la 4-(7-amino-2-fluorényl)-butan-2-one 11. la 4-(7-hydroxy-2-fluorényl)-butan-2-one 12. la 4-(7-méthoxy-2-fluorényl)-butan-2-one 13. la 4-(2-méthoxy-3-fluorényl)-butan-2-one 14. le 4-(2-fluorényl)-butan-2-ol 10 15. le 4-(7-méthyl-2-fluorényl)-butan-2-ol 16. le 4-(7-chloro-2-fluorényl)-butan-2-ol 17. le 4(7-nitro-2-fluorényl)-butan-2-ol 18. le 4-(7-hydroxy-2-fluorényl)-butan-2-ol 19. le 4-(7-méthoxy-2-fluorényl)-butan-2-ol 15 20. le 4-(2-méthoxy-3-fluorényl)-butan-2-ol 21. le 4-(2-fluorényl)-pentan-2-ol 22. la 4-(2-fluorényl)-pentan-2-one 23. la 4-(9-oxo-2-fluorényl)-butan-2-one 24. le 4-(9-oxo-2-fluorényl)-butan-2-ol 20 25. l'acétate de 4-(2-fluorényl)-butan-2-ol 26. l'acétate de 4-(9-oxo-2-fluorényl)butan-2-ol 27. le 4-(2-fluorényl)-2-méthylbutan-2-ol 28. l'acétate de 1-(7-nitro-2-fluorényl)-heptan- 3-ol. 25 Des données expérimentales pharmacologiques de composés représentatifs de la présente invention sont les suivants : Procédés expérimentaux (Effet sur l'oedème dé à la carraghénine) 30 On a utilisé dans l'expérience un groupe se compo- sant de 5 rats de souche dite SD et Agés de 5 semaines. On a administré les composés à tester par voie orale et, trois heures après, on a injecté 0,1 ml de l'-carraghéni- ne à 0,5 % sur la patte arrière droite par voie sous-cuta- 35 née. 10. Au bout de trois heures, on a mesuré le volume de la patte arrière droite en utilisant un pléthysmomètre, puis déduit le volume de la patte arrière avant l'injection de carraghénine de la valeur mesurée ci-dessus pour ob- 5 tenir le degré de gonflement (en ml), le taux moyen d'inhi- bition de gonflement des groupes traités avec les composés par comparaison avec le groupe de controle a été calculé et, en utilisant le procédé des moindres carrés, on a déterminé le DE30. 10 (Action pour la formation d'ulcère) On a mis à jenner des rats (souche dite SD) agés de 5 semaines pendant 24 heures et administré le composé ex- périmental (en tant que suspension dans la carboxyméthylcel- lulose; concentration 0,5 %) par voie orale à une dose de 15 1 ml/100 g de poids corporel. Après 24 heures, on a injecté du bleu ciel dit pontamine à 5 % (0,5 ml) par voie intravei- neuse et, 10 minutes après les rats ont été tués en les anesthésiant à l'éther et les estomacs été retirés. On a intro- duit environ 6 ml de formaline à 5 % dans l'estomac pour 2C la fixation et observé l'état de formation d'ulcère avec une lentille de jumelle.Lorsqu'on a observé au moins un ul- cère, on a décidé que la formation d'ulcère était positive et, selon le procédé de Weil (quatre rats par groupe), on a déterminé leur DU50 (dose de 50 % de formation d'ulcère). 25 (Procédé de contorsion due à l'acide acétique) On a utilisé dix souris males (souche dite ddY) âgées de six semaines par groupe. On a administré les compo- sés expérimentaux par voie orale et, trois heures plus tard, on a administré par voie intrapéritonéale 0,1 ml/10 g d'aci- 30 de acétique à 0,6 %. On a compté le nombre total de contor- sions observé entre l'administration et 20 minutes après l'administration et, a partir du nombre total de contorsions du groupe de contrôle, on a déterminé le taux d'inhibition et, par la méthode des moindres carrés;calculé la DE30. 35 (Toxicité aiguë) On a utilisé quatre rats (souche dite SD) âgés de !1. six semaines par groupe et calculé les valeurs de DL50 sept jours après l'administration orale par le procédé de Weil. (Action anti-pyrétique) 5 On a utilisé dix rats (souche dite SD) âgés de six semaines par groupe et on leur a donné la fièvre par injection sous-cutanée de levure de bière à 20 % (10 ml/kg). On a administré les composés expérimentaux par voie orale 18 heures après l'injection de levure et observé la tempé- 10 rature corporelle au rectum par un thermomètre électronique numérique au bout de 1,3 et 5 heures. Composés Inhibition Inhibi- Action DU50 DL50 expéri- ivis-à-vis tion vis- anti-pymentés de l'oedème! à-vis de rétique dé à la contor- 15 carraghé- sions nine dues à l'acide acétique (Numéro DE30 en DE30 en mg/kg mg/kg mg/kg de 3 chez les chez les chez les 1 mg/kg chez mg/kg 20 l'exem- mg/kg chez mgk rats rats, rats, 20 ple les rats, chez les voie voie voie orale souris, orale orale voie in- orale orale- voie in- trapéri- tonéale 2 28,3 1,8 50 90,0 1682 3 12,5 37,2 50 182,2 >2000 25 9 17,3 18,4 2000 Indomé- thacine 7,1 2,3 10 4,0 29,0 Quand les composés de la présente invention sont 30 administrés en tant que produits pharmaceutiques, ils le sont à des animaux comprenant les êtres humains tels qu'ils sont ou sous la forme de préparation pharmaceuti- que contenant 0,1 à 99,5 %, de préférence encore 0,5 à 90 %, de ces produits dans les supports pharmaceutique- 35 ment acceptables non toxiques et inertes. Des exemples des supports applicables sont fournis 12. par un ou plusieurs des diluants, charges et autres agents auxiliaires pharmaceutiques solides, semi-solides ou liqui- des. On souhaite que les préparations pharmaceutiques soient administrées sous forme de dose unitaire. Les pré- 5 parations pharmaceutiques de la présente invention peuvent être administrées per os,dans des tissus, localement (tel que par l'intermédiaire de la peau) ou par la voie rectale. Bien sûr,l'administration est conduite par une forme con- venable pour chaque voie. Par exemple, l'administration 10 orale a plus particulièrement la préférence. On souhaite que la dose soit réglée après avoir pris en considération les caractéristiques des malades telles que l'âge,le poids corporel, etc.,la voie d'admi- nistration et la nature et le degré de la maladie, mais 15 ordinairement, la plage allant de 0,1 à 1000 mg du composé de la présente invention par jour est courante. Bien str, dans certains cas,il est suffisant d'administrer une quantité en-dessous de la plage précédente et, dans d'au- tres cas, une dose supérieure peut être nécessaire. Quand 20 une grande quantité est donnée, on souhaite que le compo- sé soit administré en la répartissant - c'est-à-dire plu- sieurs fois par jour. L'administration orale est effectuée avec une for- me de dose unitaire solide ou liquide tel que, par exem- 25 ple,une poudre pure,une poudre diluée, des tablettes ou des comprimés, des tablettes revêtues de sucre, des capsules, des granules, des suspensions, des liquides, des sirops, des gouttes,des tablettes sublinguales et autres formes. On fabrique la poudre pure en transformant la subs- 30 tance active pour lui conférer des dimensions fines conve- nables. On fabrique la poudre diluée en transformant la subs- tance active pour lui onférer des dimensions fines convena- bles, puis on la mélange avec des supports du même ordre 35 de finesse tels que de l'amidon, du mannitol et d'autres 13. hydrocarbures comestibles et autres produits. Si cela est nécessaire, on peut mélanger des agents d'assaison- nement, des produits de conservation, des agents de dis- persion, des agents colorants,des parfums et d'autres 5 produits. On fabrique les capsules comme suit. La poudre pure ou la poudre diluée sous forme pulvérulente comme ci-dessus ou bien les granulés comme illustré dans la partie consacrée aux tablettes sont introduits dans des 10 capsules extérieures telles que, par exemple, des capsu- les en gélatine.Il est bien sûr possible de mélanger les substances pulvérulentes avec des lubrifiants ou des agents de fluidisation tels que, par exemple, de la silice colloidale, du talc, du stéarate de magnésium, du stéara- 15 te de calcium, du polyéthylèneglycol solide et analogues; ensuite on procède au remplissage. L'addition d'agents de désintégration ou d'agents de solubilisation tels que, par exemple, de la carboxyméthylcellulose, de la carboxyméthyl- cellulose calcique,de l'hydroxypropylcellulose à faible de- 20 gré de substitution, du carbonate de calcium, du carbonate de sodium et analogues est efficace pour améliorer l'effi- cacité des produits pharmaceutiques quand on prend des capsules. Le composé finement pulvérisé de la présente 25 invention peut être aussi mis en suspension et dispersé dans de l'huile végétale, du polyéthylêneglycol, de la glycérine,des agents tensio-actifs et analogues et tas- sé avec des feuilles de gélatine pour fournir des capsu- les molles. 30 On fabrique des tablettes en préparant d'abord un mélange pulvérulent, puis on le transforme en granulés ou en lingots; on les mélange avec des agents de désinté- gration ou des lubrifiants, puis on le transforme en ta- blettes. 35 On prépare des mélanges pulvérulents en mélan- geant une substance convenablement pulvérisée avec les 2554 441 14. diluants ou les bases indiqués ci-dessus, opération qu'on fait suivre, si cela est nécessaire, du mélange avec des agents de combinaison (tels que la carboxyméthyl- cellulose sodique, des alginates, la gélatine, 5 la polyvinylpyrrolidone, l'alcool polyvinylique et analogues), des agents retardant la solubilisation (tels que la paraffine), des agents de réabsorption (tels que des sels quaternaires) et/ou des agents d'adsorption (tels que la bentonite,le kaolin, le phosphate dicalcique et analogues). On peut transformer les mélanges pul- vérulents en granulés en mouillant d'abord avec des agents de combinaison tels que du sirop,de la pàte d'amidon, de la gomme arabique, une solution de cellulose ou une solu- tion de polymère, opération qu'on fait suivre d'un passage obligatoire dans un tamis. Au lieu de granuler la pou- dre comme tel, celle-ci peut être d'abord traitée avec une machine de transformation en tablettes; puis on pul- vérise les lingots obtenus de diverses formes pour don- ner des granulés. 20 On mélange les granules ainsi préparés avec des lubrifiants tels que des stéarates, de l'acide stéarique, du talc,de l'huile minérale, et d'autres produits, et de ce fait il est possible d'empêcher l'adhérence des pro- duits les uns avec les autres. On comprime alors un tel 25 mélange lubrifié pour fabriquer des tablettes. A titre de variante, on comprime directement en tablettes les substances actives, sans granulation et transformation en lingots, après mélange avec des supports inertes de fluidisation. On peut aussi utiliser les revêtements de 30 protection transparents ou semi-transparents comprenant une membrane de gomme laque fermée,des revêtements de su- cre ou de polymères, et le brossage de revêtements com- prenant des cires. D'autres formes de préparation pour l'adminis- 35 tration orale telles que des solutions, des sirops, des élixirs et analogues peuvent aussi se présenter sous forme 15. de dose unitaire dans laquelle sa quantité définie contient une quantité définie de la substance pharmaceutiquement active.On fabrique les élixirs en dissolvant un composé dans une solution aqueuse convenable d'agent adoucissant 5 et de parfums.On prépare les élixirs en utilisant des sup- ports alcooliques non toxiques. On prépare les suspensions en dispersant le composé dans des supports non toxiques. Si cela est nécessaire,on peut aussi ajouter des agents de solubilisation et des agents émulsionnants (tels 10 que les alcools isostéaryliques éthoxylés, des polyoxy- éthylènesorbitol esters,etc.), des agents de conservation, des agents d'assaisonnement (tels que de l'huile de men- the poivrée, de la saccharine, etc.) et autres. Si cela est nécessaire, on peut transformer 15 des formes de dose unitaire pour l'administration orale en microcapsules. Cette forme peut être aussi revêtue et noyée dans des polymères ou de la cire de façon à ob- tenir une prolongation du temps d'action ou de l'effet de libération. 20 On peut réaliser l'administration parentérale en utilisant des formes de dose unitaire liquide (tel- les qu'une solution ou une suspension) convenant aux injections sous-cutanées, intramusculaires ou intraveineu- ses. On fabrique d'abord ces produits en mettant en sus- 25 pension ou en dissolvant une quantité définie du composé dans des supports liquides non toxiques appropriés à une injection tels qu'un milieu aqueux ou huileux, puis en stérilisant la suspension ou la solution. A titre de varian- te, on introduit une quantité définie du composé dans les 30 fioles, puis stérilise et scelle la fiole avec son conte- nu. Pour dissoudre ou mélanger la substance immédiatement avant l'administration on peut préparer des fioles ou des supports préliminaires ou auxiliaires en plus du consti- tuant effectif pulvérisé et lyophilisé. Pour rendre la 35 solution d'injection isotonique,on peut ajouter un sel non 16. toxique ou sa solution. En outre, on peut simultanément appliquer des stabilisants,des produits de conservation, des émulsionnants et analogues. On peut conduire l'administration rectale en uti- 5 lisant des suppositoires o le composé estmélangé avec un solide à bas point de fusion (qui est soluble ou insoluble dans l'eau) tel que, par exemple, du polyéthylèneglycol, du beurre de cacao, des esters supérieurs (tels que le palmitate de myristyle) ou leur mélange. 10 On illustrera en outre, ci-aprèsjle procédé de fabrication des composés de la présente invention au moyen de divers exemples. EXEMPLE DE REFERENCE On dissout un mélange de 14,5 grammes de fluoré- 15 ne-2-carboxaldéhyde et de 28,5 grammes d'acétylméthylidène triphénylphosphorane dans 400 ml de benzène et le chauffe au reflux pendant 24 heures.On évapore le benzène à partir du mélange réactionnel et recristallise le résidu dans l'éthanol pour donner 14,6 grammes de 4-(2-fluorényl)-3- 20 butén-2-one, p.f. 146 à 147,5 C sous forme de cristaux blancs. Analyse élémentaire calculée pour C17H140 : C 87,14; H 6,02; trouvé C 87,31, H 5,85. EXEMPLE 1 25 On prépare les composés suivants d'une manière semblable en utilisant du fluorène-2-carboxaldéhyde 7- substitué ou du fluorène-3-carboxaldéhyde 2-substitué comme matières de départ à la place de fluorène-2-carboxaldéhyde de l'exemple ci-dessus donné à titre de référence. 30 4-(7-chloro-2-fulorényl)-3-butèn-2-one : p.f. 122-123 C. Analyse élémentaire (%) calculée pour C17H13C10 : C 75,98, H 4,88; trouvé : C 76,18, H 4,71. 4-(2-méthoxy-3-fluorényl)-3-butén-2-one : 35 p.f. 173 C. Analyse élémentaire (%) calculée pour C18H1602 : 17. C 82,06, H 6,10, Trouvé : C 81,79, H 6,08. EXEMPLE 2 A 200 ml de méthanol on ajoute 9,36 grammes de 4-(2-fluorényl)-3-butén-2-one,puis on ajoute 14,9 gramn- 5 mesde chlorure céreux (heptahydrate), et on ajoute 1,52 gramme de borohydrure de sodium peu à peu avec refroidis- sement par de la glace et agitation. Après avoir agité pendant 45 minutes, on retire le méthanol par évaporation, on ajoute de l'eau au résidu, et fait une extraction au 10 chloroforme. On lave l'extrait à l'eau, déshydrate avec du sulfate de magnésium et évapore du chloroforme. Le résidu est recristallisé dans du méthanol pour donner 7,3 gram- mes de 4-(2-fluorényl)-3-butén-2-ol, cristaux blancs, point de fusion : 153 C. 15 Analyse élémentaire calculée pour C17H160 : C 86,40, H 6,82 , Trouvé : C 86,54, H 7,00. A la place de la 4-(2-fluorényl)-3-butén-2-one indiquée ci-dessus, on utilise la 4-(2-fluorényl 7-substi- tué)-3-butén-2-one correspondante et conduit un traite- 20 ment semblable pour donner le produit suivant : 4-(7-méthyl-2-fluorényl)-3-butén-2-ol : p.f. 158-160 C. Analyse élémentaire calculée pour C18H180 : C 86,36, H 7,25; Trouvé : C 86,39, H 7,33. 25 4-(7-chloro-2-fluorényl)-3-butén-2-ol : p.f. - 150 -1520C. Analyse élémentaire calculée pour C17H15C10 : C 75,41, H 5,58; Trouvé ; C 75,42, H 5,42. EXEMPLE 3 30 A 350 ml d'acétate d'éthyle on ajoute 17 gram- mes de 4-(2-fluorényl)-3-hutén-2-one et 2 grammes de poudre de palladium à 10 % de carbone; on chauffe le mélan- ge à 40-50 C, puis. introduit. l'hydrogène sous pression ordinaire. Quand l'adsorption d'hydrogène cesse, on reti- 35 re le catalyseur par filtration, concentre le filtrat et 18. retire de l'acétate d'éthyle. On recristallise les cris- taux séparés dans du méthanol pour donner 9,65 grammes de 4-(2-fluorényl)-butan-2-one, cristaux blancs, p.f. 99-101 C. 5 Analyse élémentaire calculée pour C17H160: C 86,40, H 6,82; Trouvé : C 86,37, H 6,76. On a préparé de manière semblable les composés suivants en partant de la 4-(2-fluorényl-7-substitué)-3- butên-2-one correspondante ou de la 4-(3-fluorényl-2- 10 substitué)-3-butén-2-one & la place de la 4-(2-fluorényl)- 3-butén-2-one précédente. 4-(7-méthyl-2-fluorényl)-butén-2-one : p.f. : 80 C. Analyse élémentaire calculée pour C18H180 : C 86,36, H 7,25; Trouvé : C 86,46, H 7,28. 15 4-(2-méthoxy-3-fluorényl)-butan-2-one : p.f. 103- 104 C. Analyse élémentaire calculée pour C18H1802: C 81,17, H 6,81. Trouvé : C 81,16 H 6,88. EXEMPLE 4 20 Dans 50 ml d'acide acétique on met en suspension 5,90 grammes de 4-(2-fluorényl )butan-2-one et ajoute 6,35 ml d'acide nitrique concentré goutte à goutte durant 45 minutes avec agitation à la température ambiante. Après agitation pendant 3 heures et 30 minutes, on rassemble 25 les cristaux séparés par filtration, on les lave avec une petite quantité d'acide acétique et les lave avec de l'eau jusqu'à ce que le lavage devienne neutre. On dis- sout les cristaux résultants dans 250 ml de chloroforme séchés sur du sulfate de magnésium et éyapore le chlorofor- 30 me sous vide. On recristallise le résidu dans du benzène pour donner 3,83 grammes de 4-(7-nitro-2--fluorényl)-hutan- 2-one, cristaux jaunes, p.f. 159-161,5 C. Analyse élémentaire calculée pour C17H1503N : C 72,58, H 5,37, N 4,98; Trouvé : C 72,52, H 5,34, 35 N 4,98. 19. EXEMPLE 5 A 400 ml de méthanol on ajoute 5,62 grammes de 4-(7-nitro-2-fluorényl)-butan-2-one et 280 mg d'oxyde platinique (monohydrate) et on les soumet à une réduction 5 catalytique à la pression ordinaire. On retire le cataly- seur par filtration, et retire le méthanol par évaporation sous vide. Au résidu on ajoute une petite quantité de méthanol et rassemble les cristaux séparés par filtra- tion pour donner de la 4-(7-amino-2-fluorényl)-butan-2- 10 one, p.f. 116-117 C. EXEMPLE 6 Dans 50 ml d'eau on a mis en suspension 3,78 gram- mes de 4-(7-amino-2-fluorényl)-butan-2-one, on a ajouté 4 ml d'acide chlorhydrique concentré avec agitation,puis 15 50 ml d'eau. On a refroidi la solution réactionnelle avec de la glace et ajouté une solution de 1,04 gramme de nitri- te de sodium dans 10 ml d'eau durant 45 minutes avec agita- tion. A l'issue de l'addition goutte à goutte, on a amené peu à peu le mélange à la température ambiante. On a ajou- 20 té la solution de sel de diazonium résultante,durant 30 minutes,dans un mélange agité et chauffé au reflux de chlorure cuivreux (en quantité équimolaire par rapport à l'amine) préparé par un procédé connu et 50 ml d'eau. On a chauffé le mélange au reflux pendant 2 heures; on 25 l'a laissé refroidir, et a rassemblé les cristaux séparés par filtration. On a dissout les cristaux dans le chloroforme et séché la solution avec du sulfate de magnésium. On l'a soumise à une chromatographie sur colonne de gel de sili- 30 ce; on a recristallisé les cristaux obtenus en éluant avec un mélange 4 : 1 de n-hexane et d'acétate d'éthyle dans du méthanol, et obtenu 1,70 gramme de 4-(7-chloro-2- fluorényl)-butan-2-one, p.f. 72,5-73,5WC sous forme de cristaux blancs. 35 Analyse élémentaire calculée pour C17H15ClO : C 75,41, H 5,58;Trouvé : C 75,46, H 5,44. 20. EXE'PLE 7 On a préparé le sel de diazonium de la même manière que dans l'exemple 6 en utilisant 6,47 grammes de 4-(7-amino-2-fluorényl)-butan-2-one. On a ajouté 5 le sel de diazonium goutte à goutte dans un mélange agité et chauffé au reflux de 9 ml d'acide sulfurique concentré et de 150 ml d'eau. Apres agitation pendant 2 heures, on a refroidi le mélange et rassemblé les cristaux séparés par filtration. On les a lavés jusqu'à 10 ce que le lavage devienne neutre et séchés à l'air. On a soumis les cristaux résultants à une chromatographie sur colonne de gel de silice, élués avec un mélange 4 : 1 de n-hexane et d'acétate d'éthyle, et recristalli- sé les cristaux résultants dans du méthanol pour don- 15 ner 4,96 grammes de 4-(7-hydroxy-2-fluorényl)-butan-2- one, cristaux jaunes pâles, p.f. 170-170,5 C. Analyse élémentaire calculée pour C17H1802 : C 80,92, H 6,39; Trouvé : C 80,92, H 6,33. EXEMPLE 8 20 Dans 50 ml d'acétone on a dissout 2,17 gram- mes de 4-(7-hydroxy-2-fluorényl)-butan-2-one, puis ajou- té 1,43 gramme de carbonate de potassium (anhydre),et on a chauffé au reflux pendant 2 heures après addition d'un excès d'iodure de méthyle. On a agité le mélange 25 à la température ambiante toute la nuit, et retiré l'acétone par évaporation sous vide. On a dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium et retiré l'acétate d'éthyle par évaporation sous-vide. On a soumis le résidu à une chro- 30 matographie sur colonne de gel de silice, élué avec un mélange 4 : 1 de n-hexane et d'acétate d'éthyle, et re- cristallisé les cristaux résultants dans du méthanol pour donner 1,15 gramme de 4-(7-méthoxy-2--fluorényl)-bu- tan-2-one, cristaux blancs, p.f. 100-101 C. 35 Analyse élémentaire calculée pour C18H1802 : C 81,17, H 6,81; Trouvé : C 81,16, H 6,80. 21. EXEMPLE 9 A 200 ml de méthanol, on a ajouté 11 grammes de 4-(2-fluorényl)-butan-2-one, refroidi le mélange avec de la glace et ajouté 1,32 gramme de borohydrure de so- 5 dium lentement avec agitation. Après agitation pendant 1 heure, on a retiré le méthanol par évaporation sous vide; dans le résidu on a ajouté de l'eau, et extrait le mélange avec du chloroforme. On a lavé l'extrait avec de l'eau, séché avec du sulfate de magnésium et évaporé 10 le solvant. On a recristallisé le résidu dans de l'acé- tate d'éthyle pour donner 9,6 grammes de 4-(2-fluorényl)butan-2-ol, cristaux blancs,p.f. 120-121 C. Analyse élémentaire calculée pour C17H180 : C 85,67, H 7,61; Trouvé : C 85,61, H 7,54. 15 On a préparé de manière semblable les composés suivants en partant des 4-(2-fluorényl-7-substitué)-bu- tan-2-one correspondantes ou des 4-(3-fluorényl-2-substi- tué)-butan-2-one correspondantes à la place de la 4-(2- fluorényl)-butan-2-one indiqué ci-dessus. 20 4-(7-méthyl-2-fluorényl)-butan-2-ol : p.f. : 123 C. Analyse élémentaire calculée pour C18H200 : C 85,67, H 7,99; Trouvé - C 85,71, H 7,99. 4-(7-chloro-2-fluorényl)-butan-2-ol : p.f. : 25 118-120 C. Analyse élémentaire calculée pour C17H70Cl : C 74,86, 1717 H 6,28; Trouvé ; C 74,83; H 6,17. 4-(7--nitro-2-fluorényl)-hutan-2-ol : p.f. 110- 112QC. 30 Analyse élémentaire calculée pour C17H1703N: C 72,06, H 6,05, N 4,94; Trouvé : C 72,01, H 6,02, N 4,94. 4-(7-hydroxy-2-fluorényl) butan-2-ol : p.f. : 170-170,5 C. Analyse élémentaire calculée pour C17H 1802 : C 80,28, 35 H 7,13; Tzouvé : C 80,37, H 7,15. 22. 4-(7-méthoxy-2-fluorényl)-butan-2-ol : p.f. 142- 143,5 C. Analyse élémentaire calculée pour C18H2002: C 80,56, H 7,51; Trouvé : C 80,69, H 7,61. 5 4-(2-méthoxy-3-fluorênyl)-butan-2-ol : p.f. 129-130 C. Analyse élàmentaire calculée pour C18H2002 : C 80,56, H 7,51; Trouvé : 7 79,98, H 7,60. EXEMPLE 10 10 On a synthétisé de l'iodure de méthylmagnésium à partir de 0,73 gramme de magnésium, de 4,23 grammes d'iodure de méthyle et d'éther anhydre dans un courant d'argon. On y a ajouté 5,01 grammes d'iodure cuivreux et agité le mélange. On a ajouté lentement une suspension 15 de 5,85 grammes de 4-(2-fluorényl)-3-butén-2-one dans 50 ml de tétrahydrofurane au mélange agité ci-dessus à la température ambiante. Apres avoir agité pendant 30 minu- tes, on a ajouté au mélange de l'eau, puis de l'acétate d'éthyle; on a lavé la couche de solvant organique avec 20 de l'eau et séché avec du sulfate de magnésium. On a sou- mis le résidu a une chromatographie sur du gel de silice (colonne); on a élué la colonne avec du chloroforme et ob- tenu un produit huileux de couleur marron jaunâtre. On l'a distillé pour obtenir 0,70 gramme de 4-(2-fluorényl)pentan-2-one,cristaux jaunes, p.f. 72-74 C. Analyse élémentaire calculée pour C18H180 : C 86,36, H 7,24; Trouvé : C 86,41, H 7,21. EXEMPLE 11 On a synthétisé de l'iodure de méthylmagnésium 30 à partir de 0,73 grammes de magnésium, de 4,23 grammes d'iodure de méthyle et de 20 ml d'éther anhydre dans un courant d'argon, On a ajouté goutte à goutte une solu- tion de 5,9 grammes de 4-(2-fluorényl)-butan-2-one dans un mélange de 20 ml d'éther et de 40 ml de tétrahydrofu- 35 rane dans le mélange ci-dessus à la température ambian- te. On a agité le mélange pendant une heure à la température 23, ambiante puis une solution de chlorure d'ammoniumn. On y a ajouté du chloroforme et fait une extraction. On a la- vé l'extrait à l'eau et on l'a séché avec du sulfate de magnésium. On a évaporé du chloroforme par évaporation, 5 soumis le résidu à une chromatographie en phase liquide sous pression moyenne, élué avec du chloroforme et recris- tallisé dans de l'acétate d'éthyle pour donner 2,4 grammes de 4-(2-fluorényl)-2-méthylbutan-2-ol, p.f. 116-117 C. Analyse élémentaire calculée pour C18H200 : 10 C 85,67, H 7,98; Trouvé : C 85,51, H 7,98. EXEMPLE 12 On a dissout de la 4-(2-fluorényl)-butan-2-one (4,72 grammes) dans un mélange de 60 ml de pyridine et de 5 ml d'eau; on a chauffé le mélange à 600C et agité. 15 On a ajouté du permanganate de potassium (6,8 grammes) peu à peu pendant 2 heures. A l'issue de l'addition, on a agité le mélange pendant 2 heures de plus, on a fil- tré la solution réactionnelle, concentré le filtrat, et dissout le résidu résultant dans du chloroforme; on a la- 20 vé la solution avec dans l'ordre de l'acide chlorhydrique à 10 % , de l'eau, du bicarbonate de sodium saturé et de l'eau,puis séché avec du sulfate de magnésium; on a évapo- ré le solvant et recristallisé le résidu dans de l'étha- nol pour donner 1,3 gramme de 4-(9-oxo-2-fluorényl)-butan- 25 2-one, cristaux jaunes, p.f. 75-77 C. Analyse élémentaire calculée pour C17H1402 : C 81,58, H 5,64; Trouvé : C 81,63, H 5,44. On a préparé de manière semblable, 2,56 grammes d'acétate de 4-(9-oxo-2-fluorényl) ebutan-2-ol en partant de 30 l'acétate de 4-(2-fluorényl)-hutan-2-ol à. la place de la 4-(2-fluorényl) butan-2-one ci-dessus. Analyse élémentaire calculée pour C19 H1803 : C 77,53, HI 6,16; Trouvé : C 77,73, H 6,09. EXEMPLE 13 35 A 4,72 grammes de 4-(2-fluorényl)-butan-2-ol on a ajouté 1,74 gramme de pyridine et 2,24 grammes 24. d'anhydride acétique et chauffé le mélange au reflux pendant 25 heures.On a retiré un excès d'anhydride acétique et de pyridine par évaporation, soumis le résidu à une chromatographie sur colonne de gel de silice élue la colon- 5 ne avec un mélange 4: 1 de n-hexane et d'acétate d'éthyle, et recristallisé les cristaux résultants dans du n-hexane pour donner 5 grammes d'acétate de 4-(2-fluorényl)-hutan- 2-ol, cristaux blancs, p.f.: 63-64,5 C. Analyse élémentaire calculée pour C19H2002 10 C 81 39, H 7,19; Trouvé : C 81,05, H 7,28. EXEMPLE 14 On a dissout de la soude (0,2 gramme) dans un mélange de 20 ml de méthanol et de 5 ml d'eau, puis ajouté 1,47 gramme d'acétate de 4-(9-oxo-2-fluorényl)-butan-2- 15 ol, et chauffé le mélange au reflux pendant deux heures, Après avoir retiré le méthanol par évaporation, on a ajou- té du chloroforme au résidu, lavé le mélange avec de l'eau et séché avec du sulfate de magnésium. On a évaporé du chloroforme et laissé le résidu reposer pour donner des 20 cristaux. On les a recristallisés dans de l'éther isopro- pylique pour donner 1,2 gramme de 4-(9-oxo-2-fluorényl)- butan-2-ol, cristaux jaunes, p.f. 77-78 C. Analyse élémentaire calculée pour C17H1602: C 80,93, H 6,39; Trouvé : C 81,19, H 6,34. 25 La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits,elle est au contraire susceptible de modifications et de varian- tes qui apparaîtront à l'homme de l'art. REVEND ICAT IONS 1 - A titre de produits industriels nouveaux, composés représentés par la formule générale (I) 5 R2 2 - Composés selon la revendication 1, carac- térisés en ce que R est un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un halogène; R2 est l'hydrogène; 3 R est l'hydrogène ou un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes 35 de carbone; ---- est une liaison insaturée, A est CO; 26. B est un groupe alkyle, ramifié ou non ramifié, ayant 1 à 12 atomes de carbone; et X est H2. 3 - Composés selon la revendication 1, caracté- risés en ce que R est l'hydrogène, un groupe alkyle ayant 5 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 ato- R23 mes de carbone ou un halogène; R est l'hydrogène; R est l'hydrogène ou un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbo- ne; -- est une liaison insaturée; A est CHOH, B est un groupe alkyle, ramifié ou non ramifié, ayant 1 à 12 atomes 10 de carbone; et X est H2. 4 - Composés selon la revendication 1, caracté- risés en ce que R est l'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 ato- mes de carbone ou un halogène; R2 est l'hydrogène; R3 est 15 l'hydrogène ou un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone; ---- est une liaison saturée; A est CO; B est un groupe alkyle, ramifié ou non ramifié ayant 1 à 12 ato- mes de carbone et X est H2. 5 - Composés selon la revendication 1, caracté- 20 risés en ce que R est l'hydrogène, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkyle ayant 1 à 4 ato- mes de carbone ou un halogène; R2 est l'hydrogène, R3 est l'hydrogène ou un groupe aleoxy ayant 1 à 4 atomes de car- 25 bone; ---- est une liaison saturée; A est CHOH; B est un groupe alkyle, ramifié ou non ramifié, ayant 1 à 12 ato- mes de carbone; et X est H2. 6 - Agent(s) anti-inflammatoire(s) et/ou analgé- sique(s) et/ou anti-pyrétique(s), caractérisé(s) en ce 30 qu'il(s) contient(nent) un composé ayant la formule générale (I) en tant qu'ingrédient(s) principal(aux) 27. 2 A ~~~~ A--.. ~~5 Mi o R est présent en tant que substituant sur un noyau 10 de fluorène et est choisi dans le groupe se composant d'hydrogène, de groupe nitro, de groupe amino, de groupe hydroxyle, de groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de car- bone, de groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et d'halogène; R2 est choisi dans le groupe se composant 15 d'hydrogène et de groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de car- bone; R3 est choisi dans le groupe se composant d'hydro- gène et de groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, et signifie qu'il s'agit d'une liaison saturée ou insaturée; A est choisi dans le groupe se composant de 20 CO, CHOH, CR50H et CHCOR6 o R5 et R6 sont des groupes alkyles inférieurs; B est un groupe alkyle, ramifié ou non ramifié ayant 1 à 12 atomes de carbone; et X est choi- si dans le groupe se composant de H2 et 0, à l'exclusion du cas o tous les R , R2 et R représentent des hydro- 25 gènes, A est CO,B est le groupe méthyle et est une liaison insaturée. 7 - Procédé de fabrication d'un composé ayant la formule générale (I; : 30 %oxesprsn (I') 35 e ou R1 est présent en tant que substituant sur un noyau de 28. fluorène et est choisi dans le groupe se composant d'hydrogène, de groupe nitro, de groupe amino, de groupe hydroxyle, de groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, de groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et d'halo- 5 gène , et signifie qu'il s'agit d'une liaison satu- rée ou insaturée ; A est choisi-dans le groupe se composant -de CO, CHOH, CR50H et CHCOR , o R et R sont des groupes alkyle inférieurs ; B est un groupe alkyle, ramifié ou non ramifié ayant 1 à 12 atomes de carbone, et X est choisi dans le groupe se composant de H2 et de O, à l'exclusion du cas o R1 est l'hydrogène, A est CO, B est le groupe méthyle et est une liaison insaturée, caractérisé en ce qu'un composé de formule (II) 15 Rs(I o R4 est l'hydrogène, un groupe amino, hydroxyle, alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkyle ayant 1 à 4 atomes 20 de carbone ou un halogène,est soumis à une formylation pour donner du fluorène-2-carboxaldéhyde substitué ou non substitué de formule (III) (III) que l'on fait ensuite réagir avec une alkylcétone ou son 30 équivalent pour donner un composé de formule IV 35C:c^ C (IV) 35 29. qui estensuite réduit pour donner un composé de formule (V) ou (VI) o Ric-Ha CHC _t VI 5 OH 10 h ~~o (VI) 15 et, quand R est l'hydrogène, ce composé est, le cas échéant, en outre traité afin d'introduire un groupe 20 nitro, amino, hydroxyle, alcoxy (ayant 1 à 4 atomes de carbone); alkyle (ayant 1 à 4 atomes de carbone),ou un substituant halogéné pour donner un composé de formule (VII) ou (VIII) 25 CH (VII) 30 Ch ~305 "1 CEZC>C s ~~(VIII) 35 30. et, dans le cas o le produit est en (VI) ou (VIII), ce compose est en outre réduit, oxydé, acylé ou mis à réagir avec un réactif de Grignard pour donner le produit désiré (I').