Brevet FR2552085A1 — publié le 19850322

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés condensés d'as-triazine pharmaceutiquement actifs, à un procédé pour les préparer et à des compositions pharmaceutiques les contenant. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés condenses d'astriazine qui répondent à la formule générale (I) ci-après: OR R I I 1 /1/ 7 J et leurs isomères, (o R 1 représente un groupe alcoyle en C 1 à Clo^ phényle ou naphtyle, les deux derniers groupes pouvant être éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, 20 groupes nitro, amino, hydroxy, alcoyle en C 1 à C 4 et/ou alcoxy en C 1 à C 4; R 2 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C 1 à C 4, un groupe hydroxy, un atomre d'haloqène, un groupe phényle ou naphtyle, ces deux derniers groupes pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupes nitro, hydroxy, alcoyle en C 1 à C 4 et/ou alcoxy en C 1 a C 4; R 3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1 à C 4 Z est un groupe buta-1,3-diéhyle ou un groupe de formule 30 (a) ci-après: I I lal// 1 1 |ea ou (b) I/b/ et A est un anion). Le terme "alcoyle"I utilisé dans le présent contexte se rapporte à des groupes alcoyles à chaîne droite ou ramifiée (par exemple, méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, butyle tertiaire, etc) Le terme "alcoxy" se 15 réfère à des groupes alcoxy à chaîne droite ou ramifiée (par exemple, méthoxy, éthoxy, isopropoxy, etc) Le terme d"halogène" englobe les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode. Conformément à une caractéristique préférée de 20 la présente invention, celle-ci a pour objet des composés de formule générale (I), dans lesquels Z est un groupe de formule (b) R 1 représente de préférence un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, en particulier le groupe 4-chlorophényle. R 2 représente de préférence un atome d'hydrogène et R 3 est de préférence un atome d'hydrogène. Des représentants particulièrement préférés des composés de formule générale (I) sont les dérivés suivants: éthanesulfonate de 1-( 4-chloro-phényl)-l-hydroxy-l,2-di30 hydro-astriazino-j-6,1-a 7 isoquinolinium. chlorure de 1-( 4-chloro-phényl)-l-hydroxy- 11,2-dihydro-astriazino-/-6,1a 7 isoquinolinium. A peut représenter un anion organique ou inorganique quelconque pharmaceutiquement acceptable (par exem35 ple, chlorure, bromure, iodure, perchlorate, méthanesulfo- nate, éthanesulfonate, etc). La présente invention, a en outre pour objet un procédé pour la préparation des composés de formule générale (I), et de leurs isomères, qui comprend, a 1) pour préparer des composés de formule générale (I) dans lesquels R 3 est un atome d'hydrogène, la réaction d'un composé de formule générale (II) ci-après: Bl N N 4 2 N O z) /II/ (o R 1, R 2, Z et de l'eau; ou a 2) pour 20 rale (I) o R 3 est composé de formule R 1 A sont tels que définis plus haut)avec préparer un atome générale o O des composés de formule généd'hydrogène, la réaction d'un (IV) ci-après: /IV/ G A (O R 1, Z et A sont tels que définis plus haut) avec un 30 composé de formule générale (V) ci-après: NH 2 CO -R 4 (V) (o R 4 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C 1 à C 4 ou phényle éventuellement substitué) en présence d'un agent déshydratant et le traitement du mélange réactionnel par de l'eau; ou b) la réaction d'un composé de formule générale (III) ci-après: 8 OR 3 N R 2 R 1 II/Il lo A (o R 1, R 2, R 3 et Z sont tels que définis plus haut) 15 avec un acide de formule générale (VIII) ci-après: H A (VIII) (o A est tel que défini ci-dessus); ou c) pour préparer des composés de formule générale (I) o R 3 est un atome d'hydrogène, et R 2 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C 1 à C 4 ou phényle nonsubstitué, la réaction d'un composé de formule générale (IV) (o R 1, Z et A sont tels que définis plus haut) 25 avec un ortho-ester de formule générale (VI) ciaprès: R 6 C (OR 5)3 (VI) (o R 5 est un groupe alcoyle en C 1 à C 4 et R 6 représente un 30 atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C 1 à C 4 ou phényle non-substitué, et la cyclisation du formimino-éther de formule (VII) ci-après ainsi obtenue: R d N /VII/ O GEL- OR 5 t A (o R 1, R 6 Z et A sont tels qu'indiqués plus haut) réalisée en faisant réagir ce dernier avec de l'ammoniac; ou d) pour préparer des composés de formule générale (I), dans lesquels R 3 est un groupe alcoyle en C 1 à C 4, la réaction d'un composé de formule générale (II) avec un 15 alcoolate métallique contenant de 1 à 4 atomes de carbone; ou e) pour préparer des composés de formule générale (I), dans lesquels R 3 est un atome d'hydrogène et R 2 un atome d'halogène, la réaction d'un composé de formule géné20 rale (IV) avec de l'urée, en présence d'un solvant organique et d'un agent déshydratant contenant un ou des atomes d'halogène, et, si cela est désiré, la séparation d'un composé de formule générale (I) ainsi obtenu en ses isomères et/ou le 25 remplacement d'un anion A par un autre anion A. Conformément à la méthode a 1), on prépare des composés de formule générale (I) dans lesquels R 3 est un atome d'hydrogène, en faisant réagir un composé de formule générale (II) avec de l'eau La réaction peut être réali30 sée dans n'importe quel solvant organique convenable, miscible à l'eau, ou dans de l'eau, ou dans un mélange de solvant organique miscible à l'eau et d'eau Un tel solvant organique miscible à l'eau peut être, par exemple, un alcanol (par exemple le méthanol, l'éthanol), un éther ali35 phatique ou cyclique (par exemple, l'éther diéthylique, le dioxanne, le tétrahydrofuranne), un ester (par exemple, l'acétate d'éthyle) ou l'acétonitrile On préfère utiliser un mélange d'eau et d'acétonitrile comme milieu réactionnel. La réaction peut être réalisée à une température comprise entre 5 et 50 C,et de préférence à la température ambiante. Conformément à la méthode a 2), on prépare des composés de formule agénérale (I) dans lesquels R 3 est un atome d'hydrogène, en faisant réagir un composé de formule générale (IV) avec un composé de formule générale (V) et en traitant le mélange réactionnel avec de l'eau La réaction des composés de formules générales (IV) et (V) est effectuée en présence d'un agent déshydratant On peut utiliser dans ce but de préférence un acide de Lewis par exemple du tétrachlorure de titane, du chlorure d'aluminium ou du tri15 fluorure de bore, etc ou de l'oxychlorure de phosphore. La réaction peut être réalisée à une température comprise entre 50 et 120 C, particulièrement à 80 90 C On peut utiliser comme milieu réactionnel des solvants organiques inertes, par exemple des hydrocarbures halogénés ( par exem20 ple: le chloroforme, le chlorobenzène etc) des hydrocarbures aromatiques (par exemple le xylène, le toluène ou le benzene) des dialcoyl amides (par exemple, le diméthylformamide) des éthers cycliques (par exemple, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne), des éthers aliphatiques (par 25 exemple, l'éther diéthylique), ou l'acétonitrile L'excès d'un amide d'acide liquide de formule générale (V) (par exemple, le formamide) peut également jouer le rôle de milieu réactionnel. Conformément à la formule b), on fait réagir un 30 composé de formule générale (III) avec un acide de formule générale (VIII) On préfère utiliser un acide de formule générale (VIII) qui contient l'anion A désiré L'acide de formule générale (VIII) est utilisé en quantité équimolaire ou en léger excès On peut utiliser comme milieu réaction35 nel de préférence des solvants organiques inertes dans les- quels l'acide de formule générale (VIII) est suffisamment soluble On préfère travailler dans un alcanol inférieur (par exemple, du méthanol ou de l'éthanol) La réaction a lieu dès la température ambiante, mais un léger chauffage peut également être appliqué. Conformément à la méthode c) , on peut préparer des composés de formule générale (I), o R 3 est un atome d'hydrogène et R 2 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C 1 à C 4 ou un groupe phényle non-substitué, en faisant 10 réagir un composé de formule générale (IV) avec un orthoester de formule générale (VI), et en traitant avec de l'ammoniac le formimino-éther de formule générale (VII) ainsi obtenu. L'ortho-ester de formule générale (VI) est choisi 15 en fonction de la définition du symbole R 2 dans le composé désiré de formule générale (I) Ainsi, si l'on doit préparer des composés de formule générale (I) o R 2 est un atome d'hydrogène, on utilise des alcoyl-esters d'acide ortho formique; on préfère mettre en oeuvre un méthylester ou un 20 éthylester de formule générale (VI) La réaction des composés de formules générales (IV) et (VI) peut être réalisée dans un solvant inerte, par exemple un nitrile (comme l'acétonitrile) ou un hydrocarbure aromatique (par exemple, du benzene ou du toluène) L'excès de matière de départ de for25 mule générale (VI) peut également jouer le rôle de milieu réactionnel La réaction peut être réalisée par chauffage avantageusement par chauffage du milieu réactionnel au point d'ébullition. Le formimino-éther de formule générale (VII) ainsi 30 obtenu, est traité par de l'ammoniac, de préférence de l'ammoniac gazeux La réaction peut avantageusement être effectuée dans un solvant organique inerte, en particulier dans un alcanol inférieur (par exemple l'éthanol) La réaction a déjà lieu à la température ambiante; on peut généralement 35 travailler à 15 35 C L'ammoniac peut être de préférence utilisée en une quantité équimolaire ou en un léger excès de quelques %. Conformément à la méthode d), on prépare des composés de formule générale (I) dans lesquels R 3 est un groupe 5 alcoyle en C 1 à C 4, en faisant réagir un composé de formule générale (II) avec un alcoolate métallique contenant de 1 à 4 atomes de carbone On préfère utiliser un alcoolate de métal alcalin (par exemple, un alcoolate de sodium ou de potassium) On peut utiliser, en tant que milieu réac10 tionnel, un solvant organique inerte quelconque, dans lequel l'alcoolate de métal alcalin est soluble On préfère effectuer la réaction dans un alcanol correspondant à l'alcoolate de métal alcalin utilisé Ainsi, si l'on utilise du méthylate de sodium, on peut utiliser le méthanol comme milieu réac15 tionnel L'alcoolate de métal alcalin peut être utilisé en quantité équimolaire ou en excès de 10 à 100 % La réaction peut être effectuée de préférence à 10 100 C. Conformément à la méthode e), on prépare des composés de formule générale (I) o R 3 est un atome d'hydro20 gène et R 2 un atome d'halogène, en faisant réagir un composé de formule générale (IV) avec de l'urée, en présence d'un solvant organique et d'un agent déshydratant contenant de l'halogène On peut utiliser, comme agent déshydratant contenant un ou des atomes d'halogène, avantageusement de l'oxychlorure de phosphore La réaction peut être effectuée dans un solvant organique inerte en tant que milieu; dans ce but, on peut utiliser avantageusement des solvants ayant un point de fusion élevé (supérieur à 100 C). Le composé de formule générale (I) ainsi obtenu 30 peut être séparé en ses isomères, si cela est désiré, par des méthodes connues en elles-mêmes. L'anion A d'un composé de formule générale (I) ainsi obtenu, peut être remplacé par un autre anion A, selon des méthodes connues, si cela est désiré Ainsi, on peut convertir un composé de formule générale (I) dans le- quel A est un ion chlorure, en un composé correspondant de formule générale (I) dans lequel A est l'ion perchlorate, en le traitant par de l'acide perchlorique Des composés de formule générale (I) dans lesquels A est l'ion bromure, peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (I) dans lesquels A est un autre anion, -par exemple un anion perchlorate par réaction avec du bromure de tétrabutylammonium. On peut préparer un composé de formule générale 10 (I) dans lequel A est l'ion éthanesulfonate, en faisant réagir un composé de formule (I) dans lequel A est un autre anion (par exemple, l'ion bromure), avec de l'acide éthanesulfonique. Les matières de départ de formule générale (II) 15 dans lesquelles R 2 est autre qu'un atome d'halogène, sont connus (DOS allemande 3 128 386) Les matières de départ de formule générale (II) dans lesquelles R 2 est un atome d'halogène, peuvent être préparées selon des méthodes analogues à celles qui sont décrites dans la Demande citée 20 plus haut. Les matières de départ de formule générale (III) sont nouvelles et sont revendiquées et décrites dans la Demande de Brevet hongrois N 3243/83 On prépare ces composés en faisant réagir un composé de formule générale (II) , avec une solution aqueuse d'une base ou avec un alcoolate métallique en C 1 à C 4 Les matières de départ de formule générale (IV) sont décrites dans la DOS allemande N 3 128 386. Les matières de départ des formules générales 30 (V) et (VI) sont des produits aisément disponibles dans le commerce. La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant à titre d'ingrédient actif, au moins un composé de formule générale (I), 35 ou un isomère de celui-ci, en mélange avec des supports pharmaceutiques convenables, inertes, solides ou liquides. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être préparées selon des méthodes de l'industrie pharmaceutique connues en elles-mêmes Les compositions peuvent être finies sous forme solide (par exemple, comprimés, pilules, pilules enrobées, dragées, capsules), semi-solide (par exemple, pommades), ou liquides (par exemple, solutions, suspensions ou émulsions) Les compositions peuvent convenir à l'administration par voie orale ou parentérale. Les compositions conformes à la présente invention peuvent contenir des supports, par exemple des supports solides, des charges, des solutions aqueuses stériles ou des solvants organiques non toxiques Les comprimés convenables pour l'administration orale peuvent contenir des 15 agents édulcorants et/ou d'autres adjuvants (par exemple, de l'amidon, en particulier de l'amidon de pomme de terre). Ces compositions peuvent aussi contenir des agents liants (par exemple, de la polyvinylpyrrolidone), des agents de glissement (par exemple du stéarate de magnésium; du lau20 rylsulfate de sodium ou du talc) ou d'autres additifs (par exemple, du citrate de sodium, du carbonate de calcium, du phosphate dicalcique, etc) Les suspensions aqueuses ou élixirs convenant à l'administration par voie orale peuvent également comprendre des parfums, des colorants, 25 des émulsifiants ou des diluants (par exemple, de l'eau, de l'éthanol, du propylène glycol ou du glycérol, etc). Les compositions pharmaceutiques convenant à l'ad.ministration par voie parentérale peuvent comprendre des solvants pharmaceutiquement acceptables (par exemple, l'hui30 le de sésame, l'huile d'arachide, le propylèneglycol aqueux, le diméthylformamide, etc), ou de l'eau, lorsque des ingrédients actifs solubles dans l'eau sont utilisés Les solutions aqueuses peuvent être ajustées au p H désiré au moyen d'un tampon, ou bien à la valeur isotonique à l'aide de di35 luants liquides, convenables (par exemple, du chlorure de il sodium ou du glucose) Les solutions aqueuses conviennent principalement pour l'administration par voie intraveineuse intramusculaire ou intrapéritonéale Les solutions aqueuses stériles peuvent être préparées selon des méthodes connues en elles-mêmes. La dose quotidienne des composés de formule générale (I) peut varier dans des limites étendues et dépend de divers facteurs (par exemple, de l'efficacité de l'ingrédient actif, du mode d'administration, de l'état et de 10 la condition du malade etc). L'activité pharmacologique des composés de formule générale (I) est démontrée par les tests suivants. 1) Toxicité aiguë chez la souris. Le test est effectué sur des-souris blanches mâ15 les et femelles appartenant à la souche CFLP et pesant 18 22 g Le composé soumis aux essais est administré par voie orale et les animaux observés pendant une période de 7 jours Dans les groupes, la moitié des animaux est formée par des males et l'autre par des femelles, pour chaque dose. 20 Les animaux sont maintenus dans des boites plastiques ( 39 x 12 x 12 cm) sur une litière de raclures à la température ambiante Les souris reçoivent une alimentation standard et de l'eau du robinet ad lib Les données de toxicité sont déterminées par la méthode de Litchfield25 Wilcoxon. Le composé d'essai est administré dans une solution aqueuse. Les résultats sont rassemblés dans le Tableau I. / / TABLEAU I Toxicité chez la souris Composé d'essai DL 50 mg/kg p o. 10 Composé A 410 Composé B 560 Composé C 590 Composé D de référence 600 Amitriptyline 225 2) Toxicité aiguë chez les rats Le test décrit dans le Paragraphe 1) est réalisé 15 sauf que la période d'observation-est de 14 jours et que les animaux sont maintenus dans des boites mesurant ( 30 x 39 x 12 cm); 5 animaux par boîte Les résultats sont rassemblés dans le Tableau II. 20 TABLEAU II Toxicité chez les rats Composé d'essai DL 50 mg/kg p o. Composé A 1300 Composé B env 1100 Composé C env 1030 3) Neutralisation de la ptose induite par la Tétrabenazine chez les souris et les rats, p o. On a traité oralement des groupes de 10 souris avec le composé d'essai, puis trente minutes après, on a administré 50 mg/kg de Tétrabenazine par voie intrapéri35 tonéale et l'on a compté les animaux présentant une ptose (fermeture de la paupière) dans chaque groupe, après des périodes de 30, 60, 90 et 120 minutes respectivement. Les résultats sont évalués de la façon suivante: on calcule une ptose moyenne à partir de toutes les données mesurées pour chaque groupe et l'on exprime l'écart par rapport à la moyenne du groupe témoin en pourcentage (inhibition) Les valeurs de DE 50 sont calculées à partir des données ainsi obtenues Les résultats obtenus sont rassemblés dans le 10 Tableau III ci-après: TABLEAU III Neutralisation de la ptose induite par le tétrabenazine chez les souris et les rats. Composé Souris Rats d'essai DE 50 mg/kg Indice DE 50 mg/kg Indice thér thér Composé A 0,3 1367 0,3 4333 Composé B 0,3 1867 1,0 1100 Composé C 2,9 203 5,4 191 Composé de référence D 3,2 188 5,6 179 Amitriptyline 12,0 19 11,5 46 4) Neutralisation de la ptose induite par la réserpine chez 30 des rats p o. Des groupes d'animaux comprenant 10 rats chacun sont traités par voie sous-cutanée avec 2,5 mg/kg de réserpine, puis, trente minutes plus tard, le composé d'essai est administré par voie orale Les animaux présentant une ptose 35 sont dénombrés jusqu'à ce que l'effet diminue L'évaluation est effectuée de la façon décrite à propos du test de ptose précédent (Test 3). Les résultats sont rassemblés dans le Tableau IV ci-après: TABLEAU IV Neutralisation de la ptose induite par la réserpine chez les rats. Composé d'essai Rats DE 50 mg/kg Indice thér Composé A 14 92,8 Composé B 28 39,3 Composé C 21 49,0 Composé D de référence Env 60 16,7 Amitriptyline Env 140 3,6 ) Effet anti-arythmique chez les rats. Le test est effectué selon la méthode modifiée de Marmo et Coll Les animaux d'essai sont anesthésiés à l'aide d'éthyluréthane ( 1,2 g/kg, i p) De l'aconitine est admi25 nistrée par voie intraveineuse sous la forme d'une injection d'une dose de 75 pg/kg Les changements de i'ECG sont suivis dans une sortie II standard, 5 minutes après l'administration d'aconitine Les modifications observées sont évaluées à l'aide d'une échelle de 0 à 5 points Le composé d'essai 30 est administré soit par voie intraveineuse 2 minutes avant l'addition d'aconitine, soit par voie orale 1 heure avant l'administration d'aconitine. Les résultats sont rassemblés dans le Tableau V TABLEAU V Effet anti-arythmique chez les rats. Composé d'essai DE 50 mg/kg Indice i v p o thér 15 Composé A 0,9 40 32,5 Composé B 1,6 30 27,5 Lidocaine 4,0 ( 23,4 %) 120 ( 3,5 %) aucun indicethér ne peut être calculé à partir de ces données; inactif. 6) Effet sur la pression sanguine. Lorsqu'on administre par voie intraveineuse les 20 composés d'essai à des chats narcotisés, ces composés induisent une augmentation de la pression sanguine de 20 30 mm.Hg, uniforme et de longue durée. 7) Autres effets. En plus des effets ci-dessus, on a observé des 25 activités spasmolytique, anesthésique locale, analgésique anti-inflammatoire et calmante, tranquillisante Certains des composés de formule générale (I) présentent également un effet antagoniste de celui de la trémorine. Effet anti-inflammatoire chez les rats. On injecte 0,1 ml de carraghénine à 1 % dans la surface plantaire de la patte arrière de rats pesant 150 g On détermine le volume de la patte, avant et 3 heures après l'administration de l'agent irritant, à l'aide d'un pléthysmomètre Les animaux sont pré-traités avec le composé d'essai et le support (témoin) respectivement, pen- dant une heure On a utilisé du Tween 80 comme agent adjuvant, en raison des propriétés de solubilité différentes. Les résultats sont résumés dans le Tableau VI. TABLEAU VI Effet anti-inflammatoire chez les rats Composé d'essai Effet inhibiteur d'oedeme DE 50 mg/kg Indice thér 15 Composé A 24,5 53,1 Composé D de référence n'a pas pu être déterminé pas d'effet Phénylbutazone Env 90,0 5, 3 Effet antitrémorine chez les souris. On a administré 20 mg/kg de trémorine (i p) à des souris et 45 minutes plus tard, on a enregistré le tremblement caractéristique induit Les composés d'essai sont administrés par voie orale une heure avant l'addition de la trémorine Les résultats sont rassemblés dans le Tableau 25 VII. TABLEAU VII Effet antitrémorine chez les souris Composé d'essai Effet antitrémorine DE 50 mg/ka Indice thér Composé B 93,3 Composé D de référence inactif Les composés d'essai suivants sont utilisés. Composé A = éthanesulfonate de l-( 4-chloro-phényl)-l-hydroxy1,2-dihydroas-triazino Z 6,1-a 7 isoquinolinium (Exemple 2) Composé B = chlorure de l-( 4-chloro-phényl)-l-hydroxy-l,2dihydro-astriazino Zl-6,1-a 7 isoquinolinium (Exemple 4) Composé C = bromure de l-( 4-chloro-phényl)-l-hydroxy-l,2dihydro-astriazino/-6,1-a 7 isoquinolinium 10 (Exemple 1) Composé D de référence = bromure de l-( 4-chloro-phényl)-as-triazinoZ 6,l-a 7 isochinolinium (Exemple 5 du DBA N 3 128 386) Amitriptyline = N,N-diméthyl-3-Z dibenzo/ a,d/-cycloheptadiène-5-ylidène 7-propylamine Lidocaine = a-diéthylamino-2,6-diméthyl-acétanilide Phénylbutazone= 4-butyl-l,2-diphényl-3,5-pyrazolidine-dione En résumé, on peut dire que les nouveaux composés 20 conformes à la présente invention possèdent de remarquables effets anti-dépresseurs et anti-arythmiques L'activité des composés de formule générale (I) est supérieur de plusieurs ordres de grandeur, à celle du plus actif des composés décrits dans la Demande de Brevet allemand publiée 25 avant examen N 3 128 386, à la fois en ce qui concerne la dose absolue et l'indice thérapeutique dans le test de neutralisation de la tétrabenazine chez les souris et les rats. Dans le cas du test de la ptose induite par la réserpine, l'activité des composés conformes à la présente 30 invention est: 2 à 6 fois supérieure à celle du composé D de référence En plus de cette augmentation d'effet qui est surprenante et imprévue, le spectre d'activité des composés de formule générale (I) diffère également qualitativement de celui des composés décrits dans la DBA N 3 128 386 qui se manifeste lui-même par l'apparition d'ef- fets antitrémorine, anesthésique local, analgésique et tranquillisant, extrêmement favorables du point de vue thérapeutique. La dose quotidienne des composés de formule géné5 rale (I) peut varier dans de larges gammes et dépend des divers facteurs du cas donné, ainsi que cela est mentionné plus haut A titre d'information, on peut noter que la dose quotidienne orale moyenne des composés de formule générale (I) est d'environ 5 150 mg, qui peut être augmentée jus10 qu'à 300 mg dans des cas sérieux La dose parentérale quotidienne peut s'élever à environ 5 50 mg. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exem20 ples de mise en oeuvre, sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 Préparation du bromure de 1-( 4-chloro-phényl)-l-hydroxy-1,225 dihydro-astriazi-r DZ-6,1-a/isoquinolinium. Un mélange de 2,0 g ( 0,0054 mole) de bromure de 1-( 4-chloro-phényl)-astriazino Z 6,1-a 7 isoquinolinium, ml d'acétonitrile et 5 ml d'eau est agité à la température ambiante La matière de départ est temporairement dis30 soute, mais plus tard des cristaux incolores précipitent. On recueille ainsi 1,5 g du produit recherché: rendement 71 %, pf: 270 271 C. EXEMPLE 2 Préparation d'éthanesulfonate de 1-( 4-chloro-phényl)-l-hy35 droxy-l,2dihydro-as-triazino Z 6,1-a 7 isoquinolinium. 3,55 g ( 0,0091 mole) de bromure de 1-( 4-chlorophényl)-l-hydroxy-1,2dihydro-as-triazino/ 6,1-a/isoquinolinium sont traités avec 2,22 g ( 0, 0022 mole) d'acide éthane sulfonique dans 50 ml d'acétonitrile On évapore le mélange réactionnel à siccité et on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle Au cours du refroidissement, 3,3 g du composé recherché précipitent sous forme de cristaux prismatiques Rendement:86 % pf: 187 188 C. EXEMPLE 3 Préparation du perchlorate de 1-( 4-chloro-phényl)-l-hydroxy1,2-dihydroas-triazino Z 6,1-a 7 isoquinolinium. 3,5 g ( 0,008 mole) de perchlorate de 1-( 4-chlorobenzoyl)-2-J-N(éthoxyimino-formyl)7 isoquinolinium sont traités avec de l'ammoniac dans 30 ml d'éthanol, puis le sol15 vant est éliminé Le résidu cristallin est dissous dans de l'éthanol contenant 5 % d'eau et la solution est mélangée à 5 ml d'acide perchlorique à 70 % Le produit est extrait avec du nitrométhane et le solvant éliminé On a ainsi obtenu 1,64 g du composé recherché, rendement: 50 % p f = 239 20 240 C. La matière de départ peut être préparée de la façon suivante: On a chauffé à ébullition pendant une heure un mélange de 4,55 g ( 0,010 mole) de tosylate de 2-amino-l-( 425 chloro-benzoyl)isoquinolinium, de 4,45 g ( 0,030 mole) d'ortho-formiate d'éthyle et d'acétonitrile On a refroidi le mélange de réaction et précipité le produit par addition d'éther On a ainsi obtenu 4,4 g de tosylate de 1-( 4-chlorobenzoyl)-2-E-N(éthoxyiminoformyl)7 isoquinolinium Rendement 30 86 %, p f = 183 184 C. 2,6 g ( 0,05 mole) du produit ci-dessus sont dissous dans 30 ml de chlorure de thionyle; on chauffe à ébullition la solution pendant un courtmoment et chasse par distillation l'excès de chlorure de thionyle Le résidu 35 est traité avec de l'éther On recueille ainsi 1,7 g de chlorure de 1-( 4-chloro-benzoyl)-2-/-N-(éthoxyimino-formyl)7 isoquinolinium jaune, rendement 90 %, p f = 158 160 C. Après recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient 1,4 g de cristaux aciculaires jaune pâle, rendement 74 %, p f = 167 169 C. On dissout 3 g ( 0,006 mole) du produit ci-dessus dans de l'éthanol et ajoute 5 ml d'acide perchlorique à % Les cristaux précipités sont séparés par filtration. On recueille ainsi 2,3 g de perchlorate de 1-( 4-chloro-ben10 zoyl)-2-/ N(éthoxyimino-formyl)7 isoquinolinium cristallin. Rendement 90 %, p f = 224 225 C (dans un mélange d'acétonitrile-éther). EXEMPLE 4 Préparation de chlorure de 1-( 4-chloro-phényl)-l-hydroxy15 1,2-dihydroas-triazinoj-6,1-a 7 isoquinolinium. Une solution de 3,1 g ( 0,01 mole) de 1-( 4-chlorophényl)-l-hydroxy-1,2dihydro-as-triazino Z 6,1-a 7 isoquinoliné-5-ium-2-(l H)-ide et de 15 ml d'éthanol à la température ambiante, est additionnée de 11 ml d'acide chlorhy20 drique ( 1 mole/l)Après une demi-heure, on fait précipiter le produit en ajoutant de l'eau On recueille ainsi 3 g du composé désiré, rendement 87 %, p f: 227 228 C. EXEMPLE 5 Préparation de perchlorate de l-phényl-l-hydroxy25 1,2-dihydro-astriazino Z 6,1-a 7 isoquinolinium. Un mélange de 10 g ( 0,024 mole) de tosylate de 2-amino-l-benzoylisoquinolinium, 30 ml de formamide et ml d'oxychlorure de phosphore, est chauffé à 80 90 C. On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue à l'eau, 30 et ajoute 10 ml d'acide perchlorique à 70 % On obtient ainsi 4:8 g du composé recherché, rendement 55 %, p f = 245 246 C (après recristallisation dans un mélange d'acétonitrile et d'eau). EXEMPLE 6 Préparation de perchlorate de 1-( 4-chloro-phényl)-l-hydroxy- 1,2-dihydro-as-triazino Z 6,1-a 7 isoquinolinium. Un mélange de 5 g ( 0,013 mole) de perchlorate de 2-amino-l-(p-chlorobenzoyl)-isoquinolinium, de 8 ml de tétrachlorure de titane et de 40 ml de formamide est chauffé à 901 100 C pendant une heure, puis 10 ml d'eau sont ajoutés Lorsque la précipitation des cristaux commence, on ajoute une solution de 5 g de perchlorate de sodium et de 10 ml d'eau On a ainsi obtenu 3,0 g de composé recherché, rendement 56 %, p f 238 239 C (dans un 10 mélange d'acétonitrile et d'eau). EXEMPLE 7 Préparation du chlorure de 1-( 4-chloro-phényl)-l-méthoxy1,2-dihydro-astriazino Z 6,1-a 7 isoquinolinium. On procède suivant l'Exemple 4, sauf que l'on utilise 3,23 g ( 0,01 mole) de 1-( 4-chloro-phényl)-l-méthoxyas-triazino/ 6,1-a 7 isoquinolin-5-ium-2( 1 H)-ide Rendement % p f: 158 160 C. EXEMPLE 8 Préparation du perchlorate de 4-( 4-chloro-phényl)-4-hydroxy20 3,4dihydro-as-triazinoz 1,6-a 7 quinolinium. Un mélange de 5 g ( 0,011 mole) de tcasylate de l-amino-2-( 4-chlorobenzoyl)-quinolinium, 30 ml de formamide et 20 ml d'oxychlorure de phosphore, est chauffé à 90 C pendant une heure On verse le mélange réactionnel sur de l'eau et une heure plus tard, on ajoute de l'acide perchlorique à 70 % On obtient ainsi 3,3 g du composé recherché rendement 73 %, p f = 293 294 C (à partir d'un mélange de nitrométhane et d'éther). EXEMPLE 9 Préparation du perchlorate de 1-( 4-chloro-phényl)-l-hydroxy1,2-dihydropyridoj-2,1-f 7-as-triazinium. On procède selon l'Exemple 6, sauf que l'on utilise 11 g ( 0,027 mole) de tosylate de 1-amino-2-( 4-chlorobenzoyl)-pyridinium comme matière de départ Rendement 35 79,5 %, p f: 254 255 C (dans l'acétonitrile). EXEMPLE 10 Préparation du perchlorate de 1-phényl-1,3-dihydroxy-1,2dihydro-pyrido/ 2, 1-f/-as-triazinium. 2,6 g ( 0,0087 mole) de perchlorate de 1-amino-25 benzoyl-pyridinium sont traités avec 5,2 g ( 0,0087 mole) d'urée dans de l'acide polyphosphorique à 160 C Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau et le mélange est saturé avec du perchlorate de sodium On obtient ainsi 1,8 g du produit recherché, rendement 64 %, p f: 263 264 C. 10 EXEMPLE 11 Préparation du bromure de 1-( 4-chloro-phényl)-l-hydroxy-l,2dihydropyrido/ 2,1-f 7-as-triazinium. On procède selon l'Exemple 1, sauf que l'on utilise du bromure de 1-( 4chloro-phényl)-pyrido/ 2,1-f 7-as-triazi15 nium comme matière de départ Rendement 87 %, p f: 280 281 C. EXEMPLE 12 Préparation du perchlorate de 1-( 4-chloro-phényl)-l-méthoxy1,2-dihydroas-triazino/ 6,1-a 7 isoquinolinium. 3,91 g ( 0,01 mole) de perchlorate de 1-( 4-chlorophényl)-as-triazino/ 6, 1-a 7 isoquinolinium sont additionnés de méthanol contenant 0,02 mole de méthylate de sodium On fait précipiter le composé recherché en ajoutant 8 ml d'acide perchlorique aqueux à 70 % Rendement 83 %, p f = 158 159 C. 25 Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du 30 technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1. Dérivés condensés d'as-triazinium, caractérisés par la formule générale (I) ci-après: OR 3 H R t t /I/ R 1 N 2 A ZJ et leurs isomères,(dans laquelle: R 1 représente un groupe alcoyle en C 1 à C 10, phényle ou naphtyle, ces deux derniers groupes pouvant être éven15 tuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupes nitro, amino, hydroxy, alcoyle en C 1 à C 4 et/ou en alcoxy en C 1 à C 4; R 2 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C 1 à C 4, hydroxy, un atome d'halogène, ou un groupe phényle ou naphtyle, ces deux derniers groupes pouvant être éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupes nitro, amino, hydroxy, alcoyle en C 1 à C 4 et/ou alcoxy en C 1 à C 4; R 3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en 25 C 1 à C 4; Z est un groupe buta-l,3-diényle ou un groupe de formule (a) ci-après: /a/ 3 ou (b) /b/ et A est un anion). 2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que Z est un groupe de formule (b). 3 Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce que R 1 est un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, en particulier le groupe 4-chloro-phényle. 4. Composé selon la revendication 3, caractérisé 10 en ce qu'il s'agit de l'éthanesulfonate de 1-( 4-chloro-phényl)-l-hydroxy-1,2-dihydro-astriazino/ 6,1-a/isoquinolinium. 5. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il s'agit du chlorure de l-( 4-chloro-phényl)-l15 hydroxy-1,2dihydro-as-triazinoj-6,1-a 7 isoquinolinium. 6. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) ci-après: OR H et leurs isomères,(dans laquelle: R 1 est un groupe alcoyle en C 1 à C 10 -, ou phényle ou naphtyle ces deux derniers groupes pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupes nitro, amino, hydroxy, alcoyle en C 1 à C 4 et/ou alcoxy en C à C 1 4 ' R 2 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C 1 à C 4, hydroxy, un atome d'halogène, un groupe phényle ou naphtyle, 35 ces deux derniers groupes pouvant être éventuellement -ces deux derniers groupes pouvant éte ventuellement êr substitues par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupes nitro, amino, hydroxy, alcoyle en C 1 à C 4 et/ou alcoxy en C 1 à C 4; est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1 à C 4; est un groupe buta-1,3-diényle ou un groupe de formule (a): R 3 Z /a/ /b/ ou (b) 20 et A est un anion), lequel procédé est caractérisé en ce qu'il comprend: a 1) pour préparer des composés de formule générale (I) dans lesquels R 3 est un atome d'hydrogène, la réaction d'un composé de formule générale (II) ci-après: R 1 N R 2 Ir l & 'n A /II/ (o R 1, R 2, Z et A sont tels que définis plus haut), avec de l'eau ou a 2) pour préparer des composés de formule générale (I) dans lesquels R 3 est un atome d'hydrogène, la réaction d'un composé de formule générale (IV) ci- après: R 1 o C/IV/ / NH 2 O A O (o R 1, Z et A sont tels que définis plus haut), avec un 15 composé de formule générale (V): NH 2 -CO R 4 (V) (o R 4 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C 1 à C 4 20 ou un groupe phényle éventuellement substitué), en présence d'un agent déshydratant et le traitement du mélange réactionnel par de l'eau; ou b) la réaction d'un composé de formule générale (III) ci-après: O) OR N R 2 Ri H -A (VIII) (o A est tel que défini plus haut); ou c) pour préparer des composés de formule générale (I) dans lesquels R 3 est un atome d'hydrogène et R 2 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C 1 à C 4 ou phényle non substitué, la réaction d'un composé de formule générale (IV), (o R 1, Z et A sont tels que définis plus haut) avec l'ortho-ester de formule générale (VI) ci-après: R 6 C(OR 5)3 (VI) (o R 5 est un groupe alcoyle en C 1 à C 4 et R 6 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C 1 à C 4 ou phényle nonsubstitué) et la cyclisation du formimino-éther de formule 15 générale (VII) ainsi obtenue: R 1 C R 1 " O 6 OR 5 l Fi /VII/ N N ( 1 @, G z A (o R 1, R 5, R 6, Z et A sont tels que définis plus haut), par réaction avec de l'ammoniac; ou d) pour préparer des composés de formule générale (I) dans lesquels R 3 est un groupe alcoyle en C 1 à C 4, la réaction d'un composé de formule générale (II) avec un a I30 coolate métallique contenant de 1 à 4 atomes de carbone; ou e) pour préparer des composé de formule générale (I), dans lesquels R 3 est un atome d'hydrogène et'R 2 un atome d'halogène, la réaction d'un composé de formule générale (IV) avec de l'urée, en présence d'un solvant organique et 35 d'un agent déshydratant contenant un ou plusieurs atomes d'halogène; et, si cela est désiré, la séparation d'un composé de formule générale (I) ainsi obtenu en ses isomères et/ou le remplacement d'un anion A par un autre anion A-. 7 Procédé suivant la méthode al), de la revendication 6, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction dans un solvant organique miscible à l'eau ou dans de l'eau, ou dans un mélange de ceux-ci. 8 Procédé suivant la méthode a 2) de la revendi10 cation 6, caractérisé en ce qu'on utilise un acide de Lewis de préférence du tétrachlorure de titane, du chlorure d'aluminium ou du trifluorure de bore ou de l'oxychlorure de phosphore, comme agent déshydratant. 9 Compositions pharmaceutiques, caractérisées en 15 ce qu'elles comprennent un composé de formule générale (I) (o R 1, R 2, R 3, Z et A sont tels que définis dans la revendication 1) ou un isomère de celui-ci comme ingrédient actif, mélangé à des supports et/ou des excipients pharmaceutiques inertes, solides ou liquides convenables. 10 Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 9, caractérisées en ce qu'elles comprennent de 1 'éthanesulfonate de 1-( 4-chloro-phényl)l-hydroxy-l,2dihydro-as-triazino/ 6,1-a 7 isoquinolinium comme ingrédient actif.