Brevet FR2559772A1 — publié le 19850823

La présente invention concerne des diazépino- indoles, leur préparation et leur utilisation en therapeutique, a titre de principes actifs de médicaments La préparation de la 4,5-dihydro-1H-[1,4]- diazépinoll,7-alinQole-2-(3H)-owe comme l'un des sous produits de la photocyclisation de la N-chloroacetyl- 1-indolyléthylamine , a été décrite dans Chem.Pharm.Bull. 28 (1980) 900-909. Ce document cependant ne mentionne aucune utilité pour ce composé. La présente invention a pour objet les 23,4,5- tétrahydro-1H-[1,4]diazépino-[1,7-a]indoles et leurs sels d'addition avec des acides Ces composés seront désignés dans la suite de la présente description les composés de l'invention. On notera que les composes de l'invention peuvent éventuellement entre substitues sur l'une quelconque des positions disponibles. Les diazépinoindoles préférés selon l'invention sont ceux dans lesquels la position li est substituée par un groupe phényle. En particulier, l'invention concerne les composés de formule I dans laquelle R1 et R2 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogene, un halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 ou un groupe trifluorométhyle, alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4, R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4, cycloalkyle en C3-C6, (cycloalkyle en C3-C6)-alkyle en Cl-C3, alcényle en C3-C5 ou alcynyle en C3-C5, et R4, R5 et R6 signifient chacun ,indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, et leurs sels d'addition avec des acides. Tout groupe allyle ou alcoxy en Cl-Css contient de préférence de l a 3 atomes de carbone, spécialement l ou 2 atomes de carbone. Le groupe cycloalkyle et la portion cycloalkylique du groupe cycloalkylalkyle signifient avantageusement cyclopentyle et spécialement cyclopropyle. La fraction alkylique du groupe cycloalkylalkyle contient avantageusement un atome de carbone. Par halogene, on entend de preference le chlore ou le fluor et spécialement le chlore. La liaison multiple du groupe alcenyle ou alcynyle est de préférence en une position autre que la position a,B. Dans la formule I, le substituant R1 est de préférence en position 8 ou 9 du système tricyclique. Le substituant R2 est de préférence en position 2 ou 4 du noyau benzénique. Les composés de l'invention qui sont substitués dans le cycle diazepine possedent un ou plusieurs centres de chiralite . Les composes de formule I possèdent un centre de chiralité lorsque l'un des substituants R4, R4 et R6 signifie un groupe alkyle; les composes possedent d'autres centres de chiralité lorsque d'autres substituants sont présents. Les composés de l'invention comprennent tous les énantiomères, racémates et diastéréoisomères possibles ainsi que leurs melanges. La présente invention concerne également un procéde de preparation des composes de l'invention, lequel procédé comprend i) la reduction d'une 2,3-dihydro-1H-[1,4]diazépino l,7-a]indole-4(5H)-one ou d'une 4,5-dihydro-lH [1,4]diazépino[1,7-a]indole-2(3H)-one ou d'un sel d'addition avec un acide de ces composés , en un 2,3,4,5-tétrahydro-1H-(1,4]diazépino[1,7-a]indole ou un sel d'addition d'acide de ce compost, ii) la transformation d'un 2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4] diazépinoEl,7-a]indole substitué sur l'atome d'a zote en position 3 ou d'un sel d'addition avec un acide de ce composé, en un 2,3,4,5-tétrahydro-lH [l,4]diazépino El,7-a]indole non substitue sur l'atome d'azote en position 3 ou un sel d'addition avec un acide de ce compose, et /ou iii) la transformation d'un 2,3,4,5-tétrahydro-lH-(l,4] diazepino[1,7-a]indole non substitué sur l'atome d'azote en position 3 ou d'un sel d'addition avec un acide de ce composé, en un 2,3,4,5-tétrahydro-lH- Ll,4]diazépino Ll,7-a)indole substitue sur l'atome d'azote en position 3 ou un sel d'addition avec un acide de ce compose, et la récupération du compose de l'invention sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide. En particulier, les composés de formule I définis ci-dessus et leurs sels d'addition avec des acides peuvent être préparés selon un procédé qui comprend a) l'obtention d'un compose de formule Ia (formule Ia voir page suivante) dans laquelle R1, R2, R4 à R6 sont comme définis précédemment et R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 -C3, cycloalkyle en C3-C6 ou (cycloalkyle en C3-C6)alkyle en C1-C2, ou d'un sel d'addition avec un acide de ce compose, par réduction d'un composé de formule II dans laquelle R1, R2, R4 à R6 et R' sont comme définis précédemment , ou d'un sel d'addition avec un acide de ce composé, ou b) l'obtention d'un compose de formule Ib (formule Ib voir page suivante) dans laquelle R1, R2, R4 à R6 sont comme définis précé- demment , ou d'un sel d'addition avec un acide de ce composé, par déméthylation d'un composé de formule Ia dans laquelle R3 signifie l'hydrogène, ou d'un sel d'addition avec un acide de ce composé , ou c) l'obtention d'un composé de formule Ic dans laquelle R1, R2, R4 à R6 sont comme définis précédemment et R3 signifie un groupe cycloalkyle en C 3-C6, (cycloalkyle en C3-C6)-alky7e en C1 -C3, alcényle en C3-C5 ou alcynyle en C3-C, ou d'un sel d'addition avec un acide de ce compose, par introduction du groupe R3 dans un composé de formule 1b tel que défini ci-dessus ou un sel d'2ddi- tion avec un acide de ce composé, et la récupération du composé de formule I sous forme de base libre ou sous forme d'un sel addition avec un acide. Le procede i) ou a) peut être realisé de manière classique pour des reductions analogues. La réduction peut être effectuee avec un hydrure complexe tel que le diborane, l'hydrure d'aluminium ou l'hydrure de lithium et d'aluminium. On opère avantageusement dans un solvant organique inerte, par exemple un éther, tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. Les températures appropriées peuvent être comprises entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Le procedé ii) ou b) peut être réalisé de maniere classique. La déméthylation peut être effectuée par exemple avec des esters d'un acide haloformique, tels que les esters de l'acide chioroformique, par exemple 1' ester éthylique , phénylique , benzylique ou vinylique Le procédé iii) ou c) peut être realisé de manière classique pour la substitution des amines secondaires. Par exemple, le procédé c) peut être une réaction d'alkylation. En tant que réaction d'alkylation, elle peut être effectuée de manière classique pour l'alkylation des amines cycliques secondaires analogues. Le procéde peut être effectué par exemple en utilisant des halogénures d'alkyle ou des sulfates d'alkyle. Les dérivés N-alkyles peuvent également être obtenus par réduction des dérives N-acylés correspondants, lesquels peuvent être prépares à partir d'un composé de formule Ib selon les methodes classiques. Il va de soi que les composes de l'invention peuvent être transformes de manière classique en un autre composé de l'invention. Les produits de départ de formule II peuvent etre obtenus par exemple comme suit Ry c32 Rw NH2 2 $ > hct* R4 N2 réduction 4 R2 XCOCH(% > X R (s H 1 'wNl'RlCH bar xC:6 I H I base ::HRs XCHR6 XCHR6 tt R7 = H, (C1-3)alkyle,(C1-3)alcoxy, (C3-6)cycloalkyle, (C3-6)cycloalkyl (C1.2)alkyle X s Cl, Br Lorsque la préparation des produits de depart, par exemple les 2,3-dihydro-3-alkyl-ll-phényldiazépino[1,7-a]indole-4(5H)-ones autres que celles de formule II, n'est pas décrite en particulier, ces composés peuvent être préparés de maniere analogue aux procédés connus ou à ceux decrits dans la présente description. Les bases libres des composes de l'invention peuvent être transformees selon les methodes classiques en sels d'addition avec des acides et vice versa. Les acides appropries pour la formation de sels comprennent par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide malique, l'acide fumarique et l'acide succinique. Les racemates des composés de l'invention peuvent être dedoubles selon les méthodes connues, par exemple en utilisant un acide optiquement actif. Les énantiomères ou diastéreoisomères purs peuvent également être obtenus en utilisant des produits de depart optiquement actifs ou diasteroisomeres. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les températures sont données en degrés Celsius et sont non corrigées. Exemple 1 2,3,4,5-tétrahydro-3-méthyl-11-phényl-1H-[1,4]-diazépino El ,7-a)indole A une suspension de 37,8 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 380 ml de tétrahydrofuranne on ajoute goutte à goutte à 0 une solution de 26,7 mi de monohydrate de l'acide sulfurique dans 267 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant 15 minutes à 0 , on le chauffe à 45 et on y ajoute goutte à goutte une suspension de 72,4 g de 2,3-dihydro-3-méthyl-11- phényl-1H-[1,4]diazépino-[1,7-a]indole-4(5H)-one dans 725 ml de tétrahydrofuranne. Apres avoir agite pendant 2 heures et demie, on refroidit le melange à 0 et on ajoute goutte à goutte 133 ml d'une solution saturée de sulfate de sodium. Apres cela, on ajoute encore 66 ml de solution à 33% d'hydroxyde de sodium et on continue d'agiter pendant 1 heure. Après filtration du mélange, on lave le residu avec de l'éther, on evapore le filtrat sous pression réduite et on chromatographie le résidu huileux sur gel de silice avec du chlorure de méthylène.On obtient ainsi le composé du titre; F = 126-128 après cristallisation dans l'éthanoi Le produit de départ peut être obtenu comme suit a) N-[2-(3-phényl-1H-indolyl-2)-ethyl]-carbamate d'ethyle A une solution de 18,9 g de 2(3-phényl-1H- indolyl-2)ethylamine dans 220 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 15,3 ml de chloroformiate d'éthyle suivis de 110 ml d'eau. Après avoir agité pendant 10 minutes, on ajoute 6,4 g d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau et on continue d'agiter pendant encore 20 minutes à la température ambiante. On sépare la phase organique , on la lave 1 fois avec de l'acide tartrique 2N et de l'eau, on la sèche et on l'évapore sous pression réduite. Le residu huileux obtenu est utilisé sans autre purifi cation pour la réaction suivante. b) N-méthyl-N-[2-(3-phényl-1H-indoly]-2)ethyl]-amine A une suspension de 12,1 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 243 mi de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte à 0 une solution froide de 8,6 ml de monohydrate de l'acide sulfurique dans 85,6 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant 15 minutes à 0 et on ajoute goutte à goutte, à 0-10 , une solution de 24,6 g du produit obtenu sous a) dans 274 mi de tétrahydrofuranne. On chauffe le melange pendant 45 minutes au reflux, on le refroidit à 0 et on ajoute goutte à goutte 43 ml d'une solu- tion saturée de sulfate de sodium. Après cela, on ajoute encore 21 mi de solution à 30% dthydroxyde de sodium et on agite le mélange pendant 1 heure. Après filtration, on lave le résidu à l'éther, on evapore le filtrat sous pression réduite et on fait cristalliser le résidu dans un mélange d'ether et de pentane. On obtient ainsi le compose du titre; F = 148-151 . c) 2-chloro-N-methyl-N-E2-(3-phényl-1H-indolyl-2)éthyl] acétamide A une solution de 50,1 g du composé obtenu sous b) et de 30,7 ml de triéthylamine dans 500 mi de chloroforme v on ajoute goutte à goutte en l'espace de 15 minutes une solution de 17,5 ml de chlorure de chioroacétyle dans 100 mi de chloro forme. Après 30 minutes, on alcalinise le mélange avec de l'ammoniaque, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau et on la sèche. Après evaporation, on obtient le composé du titre; F = 135-138 après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther. d) 2,3-dihydro-3-methyl-11-phényl-1H[1,4]diazépino[1,7-a] indole-4(5H)-one 7,9 g d'une dispersion à 55% d'hydrure de so dium dans de l'huile sont lavés 2 fois avec du pen tane et mis en suspension dans 100 ml de diméthylforma mide. On ajoute goutte a goutte,en l'espace de 15 mi nutes, une solution de 49 g du composé obtenu sous c) dans 150 ml de diméthylformamide. La température du mélange s'élève à 50 . Apres avoir agité le mélange pendant 2 heures à la temperature ambiante, on le traite avec de l'eau glacée et de l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique et on évapore le solvant. On obtient ainsi le compose du titre ; F = 126-128 après cristallisation dans l'éthanol Exemple 2 2,3,4,5-tétrahydro-11-phényl-1H-[1,4]diazépino[1.7-a] indole A 44,2 g de 2,3,4,5-tétrahydro-3-méthyl.11. phényl-1H-1,4ldiazépinoE1,7-alindole et 41,3 ml de N-éthyldiisopropylamine dans 320 ml d toluène, on ajoute goutte à goutte à 800 une solution de 23 ml de chloroformiate d'ethyle dans 120 mt de toluène et on agite le mélange pendant 2 heures à 800. On repartit le mélange entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique 2N et de l'eau, on la seche et on l'évapore. Le résidu huileux est chauffé pendant 2 heures au reflux dans une solution de 118,5 g d'hydroxyde de potassium dans 790 ml de l-propanol.On verse ensuite le mélange dans de l'eau glacée , on l'extrait avec du chlorure de méthylène, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche et on l'évapore. On obtient ainsi le compose du titre ; F = 128.1300 après cristallisation dans ltethanol. Exemple 3 3-allyl-2,3,4,5.tétrahydro.11.phényl.1H.[1,4]diazépino- El ,7a-]indole On agite pendant 2 heures à 110 4 g de 2,3,4,5-tétrahydro-11-phényl-1H[1,4]diazépino[1,7-a] indole, 1,4 ml de bromure d'allyle et 4,5 g de carbonate de potassium dans 45 ml de dimethylformamide.On verse ensuite le mélange dans de liteau, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique et on evapore le solvant. Le résidu huileux est chromatographié sur 50 g de gel de silice en utilisant du chlorure de méthylene comme éluant, ce qui donne le compose du titre. L'hydrogénomaléate fond à 148-150 après cristallisation dans un melange d'éthanol et d'éther. Exemple 4 3-cyclopropylméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-11-phényl-1H- [1,4]diazepino[1,7-a]indole A une solution a l'ébullition de 5,2 g de 2,3,4,5-tétrahydro-11-phenyl-1H-[1,7-a]indole et 4,2 ml de triéthylamine, on ajoute une solution de 2,1 ml de chlorure de cyclopropanecarbonyle dans 25 ml de chloroforme. Apres 30 minutes, on ajoute de l'acide chlorhydrique 1N et de l'eau. La phase organique est séchée et évaporée sous pression réduite, ce qui donne le cyclopropanecarboxamide, F = 178-180 (après cristallisation dans i'éthanoi). A une suspension de 3,34 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 35 ml de tetrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte à O une solution de 2,35 ml de monohydrate de l'acide sulfurique dans 15 ml de tetrahydrofuranne. Apres avoir agité le mélange pendant 15 minutes à 0 , on le chauffe au reflux et on ajoute goutte à goutte une solution de 5,8 g de 2,3,4,5-tétrahydro-11-phenyl-1H-[1,4]diazepino-[1,7-a]indole-3- cyclopropanecarboxamide dans 58 ml de tétrahydrofuranne. Après avoir agite le melange pendant 3 heures et demie au reflux, on le refroidit à 0 et on ajoute 12,8 ml de solution saturée de sulfate de sodium. Après cela, on ajoute 6,4 ml de solution à 30% d'hydroxyde de sodium et on agite le mélange pendant encore 1 heure à 350. On filtre le précipite, on le lave à l'éther et on evapore le filtrat sous pression reduite. On obtient ainsi le composé du titre; le chlorhydrate fond à 225-227 après cristallisation dans l'éthanol. Exemple 5 De manière analogue à celle decrite à l'exemple 1, on obtient les composés de formule Ia suivants où R3 signifie l'hydrogène: Point de fusion Ex. R1 R2 R4 R5 R6 ( C) a 8-C1 H H H H 139-140 b 9-C1 H H H H 114-115 c 8-F H H H H 145-146 d 9-F H H H H 143-145 e 8-OCH3 H H H H 237-2392) f 9-OCH3 H H H H 203-2051) g 8-CH3 H H H H 109-110 h 9-CH3 H H H H 212-2142) i 8-CF3 H H H H 233-2352) j H p-Cl H H H 146-148 k H m-Cl H H H 96-98 1 H o-Cl H H H 278-2793) m 7-C1 H H H H 111-112 n 10-C1 H H H H 198-2003) o H H H H CH3 248-2503) P H H H CH3 H 125.1282) q H H - H CH3 CH3 180-1822) r H H CH3 H H 196.1982) s H H CH3 H CH3 138) t H H CH3 H CH3 100-lOt5) 1) fumarate 2) hydrogénofumarate 3) chlorhydrate 4) isomère A (trans) 5) isomère B (cis) Exemple 6 3-cyclopropylméthyl-2,3,4,5-tetrahydro-11-phenyl-1H-[1,4] diazépinoEl ,7-a]indole De manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 et en utilisant comme produit de départ la 2,3-dihydro 3-cyclopropylmethyl-11-phényl-1H-[1,4]diazépino[1,7-a] indole-4-(5H)-one, on obtient le compose du titre. On dissout 119 g du composé du titre dans 600 ml d'méthanol absolu, on refroidit avec un bain de glace et on ajoute goutte à goutte, sous agitation, 132 mi d'acide chlorhydrique ethanolique (3,4 N). Le chlorhydrate précipite ; apres addition de 900 ml d'éther et agitation pendant 15 minutes, on sépare le chlorhydrate par filtration . Il fond à 227-2280. Le produit de départ peut être obtenu comme suit On fait réagirla 2-(3-phenyl-lH-indolyl-2)-ethyl- amine avec le chlorure de cyclopropanecarbonyle, ce qui donne la N-cyclopropylcarbonyl-N-E 2-(3-phényl-îH- indolyl-2)ethyl]-amineque l'on reduit avec l'hydrure de lithium et d'aluminium en N-cyclopropylméthyil-N-[2-(3-phényl- lH-indolyl-2)-ethylZamine et on fait réagir cette dernière avec du chlorure de chloroacétyle, ce qui donne la 2-chloro-N-cyclopropylméthyl-N-[2-(3-phényl-1H-indolyl- 2) -ethyl]acetamide, F = 104-106 après cristallisation dans un melange d'méthanol et de pentane. A une suspension de 17,9 g de bromure de N-benzyl-tributyl-ammonium dans 1843 ml de chlorure de méthylène et 921 ml de solution à 30% d'hydroxyde de sodium, on ajoute goutte à goutte, sous agitation vigoureuse , une solution de 184,3 g de 2-chloro-N-cyclopropylméthyl-N-[2-(3-phényl-1H-indolyl-2)éthyl]acétamide dans 1843 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange pendant 10 minutes et on le dilue avec 1 litre d'eau. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau , on la seche et on l'évaporé à sec. On dissout le résidu dans 500 ml d'ethanol bouillant, on refroidit et on traite par 500 ml d'ether.Le precipité cristallin résultant est séparé par filtration , lavé avec un mélange à parts égales d'éthanol et d'ether et ensuite avec de l'ether, ce qui donne la 2,3-dihydro-3-cyclopropylméthyl-11-phényl-1H-[1,4]diazépino[1,7-a]indole- 4(5H)-one, F = 149.1500. Exemple 7 Les composés suivants de formule I ont eté également prépares Point de fu- Analogue Ex. R1 R2 R3 R4 Rg R6 sion en al'ex. degrés Celsius a H H CH(CH3)2 H H H 229-2322) 3 b H H CH2CH(cH3)2 H H H 211-2233) 1,3 c H H CH2 H H H 185-1871) 1,3 d H H CH2- 0 H H H 115-117 1,3 e H H CH2C=C2 H H H 223-2283) 3 CH3 f H H CH2CHsCHCH3 H H H 93-95 3 1) fumarate 2) hydrogénofumarate 3) chlorhydrate Les composes de l'invention possedent d'interessantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés en therapeutique comme médicaments. En particulier, les composés de l'invention possèdent une activité anti-dépressive, comme il ressort de leur activité anti-serotoninergique centrale. C'est ainsi par exemple que les composés de l'invention possedent une affinite pour les recepteurs 5-HT2 du cortex frontal du rat Emodification de la méthode décrite par S.J. Peroutka et colt. dans Molec. Pharmacol. 16, 687 (1979)]. On opère de la manière suivante: On homogénéise des tissus frais de cortex frontal provenant de cerveaux de rats dans 20 fois leur volume de tampon Tris-HCl (50 mM, pH 7,7, contenant 4 mM de CaC12, 10 uM de pargyline et 0,1% d'acide ascorbique) et on centrifuge. On met en suspension les culots de centifugation dans 25 fois leur volume du même tampon, on incube pendant 15 minutes à 370C et on centrifuge à nouveau. Les culots de centrifugation sont refroidis à -200C et remis en suspension dans 360 fois leur volume du même tampon que ci-dessus avant d'être utilises pour l'essai.La composition des preparations (volume total = 2 ml) est comme suit : 50 mM de tampon Tris-HCl pH 7,7, 4 mM de CaC12, 10 MM de pargyline, 0,1% d'acide ascorbique,des membranes correspondant à 5 mg de poids de tissu original et 1 nM de 3H-spiperone.Les préparations pour la determination de l'affinité non specifique auxsitesde liaison contiennent en plus de la cinanserine à une concentration de 1 pM. Pour de-terminer le pouvoir inhibiteur des substances envers la liaison spécifique de la 3H-spiperone sur les recepteurs 5-HT2 ( différence entre l'affinité totaie et l'affinité non specifique), les substances à essayer sont ajoutees à 5 à 9 concentrations differentes comprises habituellement entre 1 nM et 10 pM, chacune en duplicate. Après incubation pendant i heure à 370 C, les préparations sont filtrées rapidement sur des filtres Whatman GF/B .On lave les filtres à 2 reprises avec 5 ml de tampon d'incubation refroidi par de la glace et on détermine la radioactivité des filtres dans un compteur à scintillation. Les valeurs de la CI50 X c'est- -dire la concentration de la substance à essayer qui exerce une inhibition de 50% de la liaison spécifique de la 3H-spipérone, sont calculées par analyse de régression linaire à partir du diagramme de Hill. Dans cet essai, les composés de l'invention possèdent d'une forte affinité pour les recepteurs 5-HT2. Les composés de l'invention exercent en outre un effet antagoniste sur le tremor induit par le L-5-hydroxytryptophane chez la souris Emodification de la methode décrite par R. Ortmann et coll., dans Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 311, 185-192 (1980)]. On opère de la maniere suivante: Dans cet essai, on répartit des souris femelles (0F-1, SANDOZ, Bale) pesant de 18 à 24 g par groupes de 4 et on leur administre par voie intrapéritonéale 20 mg/kg de clorgyline au temps -45 minutes.La substance à essayer est administree par voie intrapéritonéale à la dose de 3,2, 10 et 32 mg/kg au temps -30 minutes, suivie de 15 mg/kg par voie intrapéritonéale de L-5-hy- droxytryptophane 30 minutes plus tard, au temps 0. Le tremor est ensuite évalué au temps +10 minutes, +20 minutes, +30 minutes, +40 minutes, +50 minutes et +60 minutes, sur un score à 5 paliers (0 = absence de tremor, 1 = présence de tremor par intermittence, 2 = présence de tremor, 3 = présence d'un fort tremor, et 4 = presence d'un tremor extrêmement fort).Pour les 4 souris d'un groupe, ceci donne un score maximal possible de 96 points sur l'ensemble des 6 periodes d'observation. Les scores obtenus avec les animaux soumis à l'essai sont exprimés en % . de ce maximum et sont comparés avec ceux obtenus avec les animaux d'un groupe témoin auxquels on a administré une solution physiologique à la place de la substance à essayer. L tévaluation statistique des effets est estimee en comparant le score total de points de chaque souris ayant reçue la substance à essayer avec les scores totaux individuels des souris témoins, en utilisant l'essai U de Mann-Whitney. En outre, lorsqu'ils sont administres par voie orale à une dose comprise entre 3,2 et 32 mg/kg, les composés de l'invention provoquent chez le rat un raccourcissement du sommeil paradoxal sans rebond durant l'enregistrement de 48 heures du sommeil à l'aide de de 1'EEG EH. Kleinlogei "EEG in Drug Research" Ed. . Hermann, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 75-88 (1982)]. Grâce à ces proprietes, les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en therapeutique comme antidépresseurs. Pour cette utilisation, ils seront prescrits à une dose quotidienne comprise entre environ 25 et environ 500 mg de substance active, que l'on administrera avantageusement en doses frac tionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune entre environ 6 mg et environ 250 mg de substance active, ou sous une forme à liberation prolongé. Par ailleurs, les; composés de l'invention reduisent la réactivité face aux situations conflictuelles. Par exemple, la frequence et la durée de l'élément éthologique "stretched attend posture" (SAP), c'est-à-dire une posture d'attente en tension révélatrice d'un conflit d'approche/évitement , ont été détermines chez la souris màie selon la méthode decrite par H.P. Kàsermann dans Experientia 39 (1983), 681-682, après administration des composes de l'invention par voie orale à des doses comprises entre 0,1 et 10 mg/kg .L'essai est effectué de la manière suivante: On administre par voie orale à des groupes de 8 souris ma7es (LAC, Bromfield Ltd., Newton Abbot GB) pesant entre 40 et 50 g et maintenus sous un cycle alternatif lumière/obscurite, une dose de 0,1 , 1,0 ou 10 mg/kg de la substance à essayer. 1 heure après l'administration, les souris sont placées individuellement sur une plate-f & me enplastique perforée, qui leur est inconnue et qui a ete marquée anterieurement par les excrements d'autres animaux. Le comportement de l'animai est analyse durant une période d'essai de 2 minutes.Les changements dans la fréquence et la duree des actes de comportement sont déterminés selon l'essai U de Mann-Whitney en comparant individuellement les animaux traites et les animaux témoins. Dans cet essai, les composés de l'invention reduisent la SAPou posture d'attente en tension, aussi bien dans sa fréquence que dans sa durée. La réduction de l'élément de comportement SAP indique que ces substances ont la propriété de réduire la réactivité face à une situation conflictuelle dans une situation non sociale. Grâce a ces proprietés, les composes de l'invention peuvent par conséquent etre utilisés en thé- rapeutique comme agents reduisant la reactivite dans les situations conflictuelles, par exemple comme médication d'appoint dans le traitement psychotherapeutique, et comme agentsanti- anxiété dans le traitement des troubles psychiatriques caractérises par un retrait social et une anxiété. Pour cette utilisation, la dose quotidienne sera comprise entre environ 20 et environ 300 mg de substance active, par exemple environ 25 et environ 300 mg , administrée avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune entre environ 5 et environ 150 mg de substance active, ou sous une forme a libération prolongée. De plus, les composes de l'invention exercent une action neuroleptique, comme il ressort des essais classiques, par exemple de l'inhibition de la locomotion chez la souris. Dans cet essai, on répartit des souris mâles (OF-l, SANDOZ, Balle) pesant de 18 à 24 g par groupes de 3 et on leur administre par voie orale une dose de 3,2, 10, 32, 100 et 320 mg de la substance à essayer. 1 heure après la substance à essayer, on observe les animaux individuellement et on compare leur locomotion à celle des animaux témoins. La locomotion est considerée être non modifiee , plus ou moins modifiée par rapport au temoin, plus ou moins fortement modifiée par rapport au témoin ou complètement inhibée. Les composés de l'invention possèdent egalement une affinité pour les sites de liaison de la 3 H- spiperone dans le cerveau modification de la méthode décrite par J. Leysen et coll., dans Biochem. Pharmac. 27, 307 (1978)]. On opère de la maniere suivante On homogénéise des tissus de striatum frais de veau dans 25fois leur volume de tampon Tris (pH 7,4, 50 mM, 120 mM de chlorure de sodium) et on centrifuge. On met en suspension les culots de centrifugation dans 22 fois leur volume de tampon. Tris, on incube pendant 15 minutes à 37"C et on centrifuge. Les culots de centrifugation sont mis en suspension dans 300 fois leur volume de tampon Tris. La composition des préparations est la suivante : 45 mM de tampon Tris pH 7,7, 108 mM de chlorure de sodium, des membranes correspondant à 6 mg de poids de tissu original, 0,1 nM de 3H-spipérone, 5 x 10 7M de cinansêrine pour éliminer la contribution des sites de liaison 5-HT2 et 1 pM de spipérone non marquée pour la détermination de l'affinité non spécifique aux sites de liaison. Pour déterminer l'inhibition de la liaison spécifique de la 3H-spipérone, on ajoute la substance a essayer a 5 à 9 concentrations différentes comprises entre 1 nM et 10 pM, chacune en duplicate. Après incubation pendant 40 minutes à la température ambiante, les preparations sont rapidement filtrés sur filtre Whatman GF/B, les filtres sont laves à deux reprises avec 5 ml de tampon Tris refroidi par de la glace et la radioactivite des filtres est determinee à l'aide d'-un compteur à scintillation. Les valeurs de la CI50 c'est-à-dire la concentration de la substance-à essayer qui inhibe de 50% la liaison spécifiques de la H-spipé- ronde sont déterminées par analyse de regressi-on linéaire. Grâce à ces propriétés, les composes de l'invention peuvent par consequent être utilisés en thérapeutique comme agents neuroleptiques dans le traitement par exemple des troubles psychotiques tels que la schizophrénie. Pour cette indication, la dose quotidienne sera comprise entre environ 25 et environ 600 mg de substance active, administree avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune entre 6 mg et environ 300 mg de substance active, ou sous une forme à liberation prolongée. Les composés de l'invention peuvent être administrés à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide acceptable du poin-t de vue pharmaceutique. De tels sels ont une activite du même ordre que celle des bases libres correspondantes. L'invention concerne donc les composés de l'invention, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide acceptable du point de vue pharmaceutique, pour l'utilisation comme médicaments, en particulier comme anti-depresseum,comme agentsrédui- sant les situations conflictuelles, comme neuroleptiques ou comme agentsanti-anxietg. L'invention concerne également un medicament contenant , comme principe actif, un compose de l'invention a l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide acceptable du point de vue pharmaceutique. En tant que médicaments, les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec un diluant ou véhiculephar- maceutiquement acceptable. De telles compositions pharmaceutiques, qui font également partie de la presente invention, peuvent etre préparées selon les méthodes habituelles.Les composés de l'invention peuvent être administrés selon les voies habituelles, en particulier par voie enterale, de préférence par voie orale, par exemple sous forme de comprimes ou de capsules, ou par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables. Le compose de l'exemple 4 est le composé préféré. L'indication comme anti-depresseur est l'indication preferee. Dans un groupe de composés de formule I, R1 et R2 représentent chacun, independamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 ou un groupe trifluoromethyle, alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4, R3 represente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, (cycloalkyle en C3-C6S-alkyle en C1-C3, alcényle en C3-C5 alcynyle en C3-C5, R4, R5 et R6 représentent chacun , indépendant les uns des autres, l'hydrogene ou un groupe alkyle en C1-C4, au moins l'un des substituants R4, R5 et R6 signifiant l'hydrogène, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide. Un autre groupe de composés comprend les composés de formule I dans laquelle R1 représente l'hydro- gene,un halogène ayant un nombre atomique de 9 a 35 ou un groupe trifluorométhyle, alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4, R2 represente l'hydrogène ou un halogene ayant un nombre atomique de 9 à 35, R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, (cycloalkyle en C3-C6)- alkyle en C1-C3 ou alcenyle en C3-C5, R4, R5 etR6 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou ou un groupe alkyle en C1-C4, et leurs sels d'addition avec des acides. REVENDICATIONS 1.- Les 2,3,4,5-tétrahydro-1H-[1,4]diazépino 1 ,7-a]indoleset leursselsd'addition avec des acides. 2.- Les diazepinoindoles de formule I dans laquelle R1 et R2 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 ou un groupe trifluorométhyle, alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4, R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, cycloalkyle en C3-C6, (cycloalkyle en C3-C6)-alkyle en C1 -C3, alcényle en C3-C5 ou alcynyle en C3-C5, et R4, R5 et R6 signifient chacun, independamment les uns des autres, I'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, et leursselsd'addition avec des acides. 3.- Le 3-cyclopropylméthyl-2,3,4,5-tétrahydro- 11-phényl-1H-[1,4]diazépino[1,7-a]indole et ses sels d'addition avec des acides. 4.- Procédé de preparation d'un 2,3,4,5tétrahydro-1H-[1,4]diazépino[1,7-a]indole et de ses sels d'addition avec des acides, caractérisé en ce qu'il comprend i) la réduction d'une 2,3-dihydro-lH-El,4]dlazépino Eî,7-a]indole-4(5H)-one ou d'une 4,5-dihydro-lH C1,43diazepinoC1,7-afindoie-2(3H)-one ou d'un sel d'addition avec un acide de ces composés , en un 2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]diazipino[1,7-a]indole ou un sel d'addition d'acide de ce compose. ou ii) la transformation d'un 2,3,4,5-tétrahydro-1H-[1,4] diarêpinoC1,7-alindolesubstitug sur l'atome d'a zote en position 3 ou d'un sel d'addition avec un acide de ce composé, en un 2,3,4,5-tetrahydro-lH El,4]diazépino Cl,7-a]indole non substitué sur l'atome d'azote en position 3 ou un sel d'addition avec un acide de ce composé, et /ou iii) la transformation d'un 2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4] diazépinoEî,T-a]indole non substitué sur l'atome d'azote en position 3 ou d'un sel d'addition avec un acide de ce composé, en un 2,3,4,5-tétrahydro-1H- El,4]diazépino [1,7-a]indole substitué sur l'atome d'azote en position 3 ou un sel d'addition avec un acide de ce composé, et la récupération du composé résultant sous forne de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide. 5.- Procéde de préparation des diazépinoindoles de formule I spécifies à la revendication 2,et de leurs sels d'addition avec des acides, caractérisé en ce qu'il comprend a) l'obtention d'un compose de formule Ia dans laquelle R1, R2, R4 à R6 sont comme définis à la reven- dication2 et R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, cycloalkyle en C3-C6 ou (cycloalkyle en C3-C6)- alkyle en C1 -C2, ou d'un sel d'addition avec un acide de ce compose, par réduction d'un composé de formule II dans laquelle R1, R2, R4 à R6 et R3 sont comme définis ci-dessus, ou d'un sel d'addition avec un acide de ce composé, ou b) llobtention d'un compose de formule Ib dans laquelle R1, R2, R4 à R6 sont comme définis ci- dessus, ou d'un sel d'addition avec un acide de ce composé, par demethylatiOn d'un compose de formule Ia dans laquelle R3 signifie l'hydrogène1 ou d'un sel d'addition avec un acide de ce compose , ou c) l'obtention d'un composé de formule Ic dans laquelle R1, R2, R4 à R6 sont comme définis ci-dessus et R3 signifie un groupe cycloalkyle en C3-C6, (cycloalkyle en C3-C6)-alkyle en C1-C3, alcenyle en C3-C5 ou alcynyle en C3-C5, ou d'un sel d'addition avec un acide de ce composé, par introduction du groupe R3 dans un composé de formule lb tel que defini ci-dessus ou un sel d'addi tion avec un acide de ce compose, et la récupération du compose de formule I sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide. 6.- Les diazépinoindoles spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 3, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicaments. 7.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, comme principe actif, un diazepinoindole tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 3, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide acceptable du point de vue pharmaceutique. 8.- Une composition pharmaceutique , caractérisée en ce qu'elle contient comme substance active un diazepinoindole spécifie à l'une quelconque des revendication 1 à 3, à l'état de base libre-ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec un diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique.