Brevet FR2556718A1 — publié le 19850621

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés insaturés du camphre, leurs procédés de préparation et leurs aoDlications dans les domaines pharmaceutique et cosmétique. Les nouveaux dérivés insaturés du camphre selon l'invention se sont avérés présenter une activité dans le traitement topique et systémique de l'acné, du psoriasis, et d'autres dermatoses ou infections dermatologiques inflammatoires et allergiques ainsi qu'une activité anti-tumorale. Par ailleurs, ils trouvent également une application dans le traitement des atopies cutanées et respiratoires. Les dérivés insaturés du camphre selon l'invention peuvent être repré- rentés par la formule générale suivante: 84 M -1 e 2o ' R1 L"3Jb a (1) dans laquelle: - R1 à R7 représentent nLm atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou le radical trifluorométhyle, R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un radical aryle éventuellement substitué, un radical -C_=N, un radical oxazolinyle ou un radical correspondant à l'une des formules suivantes: (i) -CH -RlO M jR 10 R9 (ii) -C - R o dans lesquelles: - R9 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou le radical -OR14, - RO représente le radical- N r ou le radical -OR14, ,, 14 - Rll représente un atome d'hydrogene, un radical alkyle inférieur, le radical -OR15 ou le radical -(CH2)p-N p étant O, 1, 2 ou 3, r' et r", -2 - identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogne, un radical alkyle, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical alcényle, un radical cycloalkyle, un radical aryle éventuellement substitué, un radical aralkyle ou pris ensemble forment un hétérocycle ou r' représente un atome d'hydrogène et r" représente un reste d'amino-acide, ou de lucosamine R14 representant un atome d hydrogine, un radical alkyle, un radical alcanoyle, un radical cycloalkyie ou un radical alcényle, - R15 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical mono ou poly hydroxyalkyle, cycloalkyle, alcényle, aryle, aryle substi- tué, aralkyle éventuellement substitué ou un reste d'un sucre, - a,b,c,d et e représentent O ou 1, étant entendu d'une part que lorsque b et/ou d = 1, a + b + c + d + e > 2 et d'autre part que lorsque b et d = 0, a + c + e 3, et les isomères géométriques et optiques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels, à l'exclusion des composés de formule (I) dans lesquels: 1) a + b + c + e = 0 et d = 1 2) a + b + c = O, d = 1 et e - 1 lorsque R8 représente -H-Rloet -C-R 9 et 3) a + b + e = 0, c = 1 et d - 1 lorsque R1, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène et R8 représente un atome d'hydrogène, -CH3 ou -OCH3. Par radical alkyle on doit entendre selon l'invention les radicaux ayant de 1 à 20 atomes de carbone notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, éthyl-2 hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle, octadécyle. Par radical alkyle inférieur, on doit entendre les radicaux ayant de 1 à 6 atomes de carbone notamment les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle. Lorsque les radicaux R1 à R7 représentent un radical alkyle inférieur celui-ci est de préférence un radical méthyle. Le radical alcoxy inférieur est un radical ayant de 1 à 4 atomes de carbone notamment un radical méthoxy, éthoxy ou isopropoxy. Par radical aryle, on doit entendre un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore, de brome ou de fluor, un hydroxyle ou un groupement nitro, alcoxy inférieur ou amino. Par radical alcényle, on doit entendre un radical ayant de 2 à 18 atomes de carbone, notamment les radicaux propényle, butényle et isopentényle. Par radical cycloalkyle, on doit entendre un radical cyclopentyle ou cyclohexyle. Par radical mono hydroxyalkyle on doit entendre les radicaux ayant 2 ou 3 atomes da carbone notamment les radicaux 2-hydroxyéthyle et 2-hydroxypropyle. -3- Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que le 2,3 dihy- droxypropyle, le 2,3,4-trihydroxypropyle et le 2,3,4,5tétrahydroxypentyle. Comme radical aralkyle on peut mentionner le radical benzyle ainsi que le radical phénéthyle, éventuellement substitué par une fonction hydro- xyle, un groupement alcoxy ou ammonium quaternaire. Lorsque le radical R14 représente un radical alcanoyle, celui-ci est de préférence un radical acétyle ou propionyle. Lorsque les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle, celui-ci peut être un radical pipéridino, pipérazino, morpholino ou pyrrolidino. Par l'expression "reste d'un sucre", on doit entendre un radical dérivant d'un sucre tel que le glucose, le mannitol ou le pentaérythritol. Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il peut s'agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique notamment de chlorhydrates, de bromhydrates ou de citrates lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine. Parmi les dérivés insaturés du camphre particulièrement préférés selon l'invention, on peut mentionner ceux correspondant aux formules générales suivantes A) -4 R6 R8 R5 (II) dans laquelle: - X est en position méta ou para du noyau aromatique, - R1 représente un atome d'hydrogène, -R4 à R représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, 4 7 0 et - R8 représente soit le radical:-C-0R5, R]5 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical mono ou poly hydroxyalkyle, soit le r radical: - - N--r, r' représentant un atome d'hydrogène et r" représentant r" un radical alkyle, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical phényle, un radical phényle substitué par un hydroxyle ou r' et r" pris ensemble forment un cycle pipéridine. 2556TIU -4- B) R-- R8 0 R1 R5 (III) dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, - R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et - R8 représente -CH3 lorsqu'au moins un des radicaux R1, R4 ou R5 représente un radical alkyle ou R8 représente un radical alkyle ayant de 2 à o il 6 atomes de carbone ou le radical - C - OR15, R15 représentant un atome d'hydre gène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur, R8 étant en position para du noyau aromatique. C) R8 (IV) dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène, - R et R5 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, 4 R5 et - R8 représente un radical -C-OR15, R15 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur, R et X étant en position méta ou para du noyau aromatique. D) RJ z R8 R R3 R_ R7 I3 3 7 (y)% -5 - dans laquelle: - les radicaux R1 à R7 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, 0 - R8 représente le radical -C-OR15, R15 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur. Parmi les composés préférés de formule (II) on peut citer les suivants: Eéthoxy carbonyl-4 méthyl-3 -butadiène - 1E, 3E] - yl - 4' benzylidène-3E Camphre, [éthoxy carbonyl-4 méthyl-3-butadiène-lE,3Z] - yl - 4' benzylidène - 3E camphre. [éthoxy carbonyl-4 méthyl-3 butadiène-lE,3E]-yl-3' benzylidène - 3E camphre [éthoxy carbonyl-4 -butadiène - 1E,3E] - yl 4' benzylidène-3E camphre. [éthoxy carbonyl-4 méthyl-4 -butadiène - 1E,3E] - yl - 4' -benzylidcne-3E camphre [octadécyl oxy carbonyl-4 mgthyl-3 butadiène-lE, 3E] -yl-4'benzylidène-3E camphr éthoxy carbonyl -4 méthyl-l butadiène - 1E,3E] -yl - 4' -benzylidène-3E Camphre. [éthoxy carbonyl-4 méthyl-2-butadiène - IE,3E - yl - 4' -benzylidène-3E Camphre, [carboxy-4 -méthyl-2 -butadiène - 1E,3E] - yl - 4' -benzylidène3E Camphre, [carboxy-4 -butadilne - 1E,3E] - yl - 4' -oenzylidène-3E Camphre, (carboxy-4 méthyl-3 -butadiène - lE,3E - yl - 4' benzylidène-3E Camphre, [carboxy-4 méthyl-3 -butadiène - 1E,3E]- yl - 3' benzylidène-3E Camphre, Carboxy-4 mëthyl-3 -butadiène - lE,3Z] - yl - 4' -benzylidène-3E Camphre, [carboxy-4 méthyl-l -butadiène - lE,3E] - yl - 4' benzylidène-3E Camphre. [carboxy-4 méthyl - 4 butadiène - 1 E, 3EJ -yl - 4' benzylidène-3E Camphre. [N-éthyl carbamyl - 4 méthyl-3 butadiéne - 1E, 3E] - yl-4' benzylidêne 3E Camphre, Pipéridyl carbonyl -4 méthyl-3 butadiène - 1E, 3E] - yl - 4' benzylidène - 3E Camphre, [N-p-hydroxy phényl carbamyl - 4 méthyl 3 butadiène-lE, 3E] - yl - 4' benzylidène - 3E Camphre. [N-hydroxy-2 éthyl carbamyl - 4 méthyl - 3 butadiâne-lE, 3E] - yl - 4' benzylidène - 3E Camphre. Parmi les composés préférés de formule (III) on peut en particulier mentionner les suivants: Eméthoxy carbonyl-4'-phényl-3-méthyl-2-propène2E]-ylidène-3E camphre Vp-tolyl-3-méthyl-2-propène-2EJ -ylidene-3E camphre p-tolyl-3-méthyl-l-propène-2E] -ylidène-3E camphre Ecarboxy-4'-phényl-3-méthyl-2-propène-2EJ -ylidène-3E camphre. -6 - Parmi les composés de formule (IV) on peut en particulier mentionner les suivants: [éthoxy carbonyl-4'-phényl-2 éthène-lEú - yl-4'-benzylidène3E camphre, Cithoxy carbonyl-3'-phényl-2 éthène-lED - yl-4'-benzylidène3E camphre, létboxy carbonyl-4'-phényl-2-méthyl-2 éthène-lEJ - yl-41benzylidine-3E camphre Céthoxy carbonyl-4'-phényl-2-méthyl-l-éthne-lE] yl-4'-benzylidène-3E camphre carboxy-4'-phényl-2-méthyl-1-éthène-lE] - yl4'-benzylidnr.e-3E camphre Ccarboxy-4'-phényl-2-éthène-lEj - yl-4'benzylidène-3E camphre -carboxy-4-phényl-2-méthyl-2-éthene-1 - yl-4'-benzylidène-3E camphre. Parmi les composés de formule (V) on peut en particulier mentionner le suivant: [diméthyl-2,6 méthoxy carbonyl 7-heptatriène 2E,4E,6E]--ylidine-3E camphre. Diverses méthodes de synthèse peuvent être envisagées pour l'obtention des composés de formule (I); ces méthodes sont les suivantes: A - Première méthode Cette méthode consiste à effectuer une condensation aldolique classique d'un composé de formule (1) sur le camphre (2) d'origine naturelle ou synthétique. R6- R2 b, R5 O( (2) Selon cette méthode, les différents radicaux du composé de formule (1) peuvent prendre les significations données ci-dessus pour la formule générale (I), R8 ne pouvant cependant représenter - C - P R1l représentant un atome d'hydrogène, un alkyle ou le Tadical -(CH2)-, lorsque p 0. N"lrqep / O La condensation aldolique peut être effectuée dans un solvant protique ou aprotique en présence d'une base organique tel qu'un alcoolate alcalin ou d'une base minéraletel qu'un amidure ou un hydrure alcalin, ou un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux. Cette méthode est tout particulièrement appropriée pour la synthèse des composés de formule (III) . -7- Les composés de formule (1) dans lesquels a + b + e = 0, et c et d = 1 peuvent être préparés selon des méthodes connues par exemple par condensation aldolique d'un composé de formule (3) sur un composé de formule (4) selon le schéma réactionnel suivant 4 R4 N R 8 a R R1 R R5 (3) (4) Cette condensation aldolique peut être effectuée dans les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus. B - Deuxième méthode Cette méthode consiste à condenser sur la camphoroquinone (5) (de configuration d ou 1 ou-sous forme d'un mélange d'isomères d + 1) un_.çomposé de formule (6). RR R + A1 t R5 O 0 (5) Selon cette méthode les différents radicaux du composé de formule (6) peuvent prendre les significations données ci-dessus pour la formule générale (I), R8 ne pouvant représenter -C-Rll, Rll représentant un atome d'hydrogène, o0 un alkyle ou ie radical -(CH2) Nr',, lorsque p / 0. A représente soit un groupement triarylphosphonium de formule: - P[X13e Y", X étant un aryle et Y un anion d'un acide organique ou inorganique, soit un groupement dialcoxyphosphinyle de formule: p [2 4S0 Z étant un alcoxv. 0 Z étant un alcoxv. 8 8- Lorsque A1 représente - P [x3 30 Y0, la condensation avec la camphoroquinone (5) est effectuée en présence d'un alcoolate de métal alcalin, tel que le méthylate de sodium ou en présence d'un oxyde d'alcoylêne éventuellement substitué par un groupe alcoyle éventuellement dans un solvant tel que le chlorure de méthylène ou le diméthylformamide. La température de réaction est comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Lorsque A1 représente - 4PE2 la condensation avec la camphoroquinone est effectuée en présence d'une base et de préférence en présence d'un solvant organique inerte par exemple au moyen d'hydrure de Na dans du benzène, du toluène, du diméthylformamide ou du tétrahydrofuranne, du dioxane ou du diméthoxy-l,2 éthane ou également au moyen d'un alcoolate, par exemple au moyen de méthylate de Na dans le méthanol, dans un intervalle de température compris entre 0C et le point d'ébullition du mélange réactionnel. La condensation peut être également réalisée en utilisant une base minérale, telle que la potasse ou la soude, dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne. On peut ajouter au mélange réactionnel un éther couronne susceptible de complexer le cation métallique contenu dans la base et permettant ainsi d'augmenter la force de celle-ci. Cette méthode est tout particulièrement appropriée pour la synthèse des composés de formule (V). C - Troisième méthode Cette méthode consiste à condenser un composé de formule (7) sur un composé de formule (8). R1A7 (8) (7) Selon cette méthode les différents radicaux du composé de formule (8) peuvent prendre les significations données ci-dessus pour la formule générale (I), R8 ne pouvant cependant représenter - C - R1i, 0 -9 Rl représentant un atome d'hydrogène, un alkyle ou le radical -(CH2)N'Nr lorsque p / O. Dans l'une des formules (7) ou (8) A ou B représente un groupe oxo et l'autre représente alors soit un groupement triarylphosphonium de formule - P [X] (P soit un groupement dialcoxyphosphinyle de formule - P [El 2 3 & 2 o X, Y et Z ayant les mêmes significations que données ci-dessus pour la deuxième méthode. Les conditions de la réaction de condensation sont les mêmes que O10 celles décrites ci-dessus pour la deuxième méthode en fonction des significations de A et B. Cette méthode est tout particulièrement appropriée pour la synthèse des composés des formules (II) et (IV) à partir d'un composé de formule (7) dans laquelle A est - P [x] 3 YQ ou P [2 et d'un composé de formule (8) 3 2 O dans laquelle B est un groupement oxo. Les composés de formule (7) dans laquelle a = 0 et b =_1, A représentant un groupement triarylphosphonium ou dialcoylphosphinyle peuvent être prépares selon le schema réactionnel suivant: R4 -.' - al (9) (10) R1 * Fiai = halon (412- A r <> ó R 4!) m Hal = halo ne (12) - 10 - L'halogénation du composé de formule (9) peut être réalisée selon les méthodes conventionnelles soit en utilisant le chlore ou le brome, plus particulièrement le brome, soit en utilisant un réactif halogénant te] que les N-haloamides et plus particulièrement les N-halosuccinimides tel que la N-bromo succinimide. L'halogénation est réalisée dans un solvant organique inerte tel que le tétrachlorure de carbone en présence d'un composé initiateur de radicaux tels que le peroxyde de benzoyle ou l'azobisisobutyronitrile et/ou sous irradiation UV. La transformation des dérivés halogénés (10) en sels de triarylphosphonium de formule (11) ou en dérivés dialcoxyphosphinyle de formule (12) peut être réalisée selon des méthodes connues. Dans les sels de triarylphosphonium, l'anion halogénure peut ultérieurement être remplacé par un anion Y. Les composés de formule (8) dans lesquels B représente un groupement oxo peuvent être obtenus selon des méthodes connues. D - Quatrième méthode Cette méthode consiste à condenser un composé de formule générale (13) avec un composé de formule générale (14). R6 R J.a R1 (13) (14) Dans l'une des formules (13) et (14), A ou B représente un groupe oxg et l'autre représente alors soit un groupement triarylphosphonium de formule - P lx 13, P soit un groupement de formule P [ 2 Lorsque B représente le groupement - P [X]3 ou le groupe oxo, R8 ne peut représenter le radical C - R1 lorsque R1 représente un atome Il ili d'hydrogène, un radical alkyle ou le radical -(CH2) -N, lorsque p t 0. Lorsque B représente- [M2' R8 représente - C - Rl, R il il' R11 0 0 représentant le radical -OR15 ou le radical -(CH2);,, avec p = 0. - 11 - La réaction de condensation entre les composés de formule (13) et (14) peut être réalisée dans les mêmes conditions que celles décrites ci- dessus pour la deuxième méthode de préparation en fonction des significations de A et B. Cette méthode est tout particulièrement appropriée pour la préparation des composés de formule (II). Dans ce cas le composé de départ est de formule suivante: R (15)R qui peut être obtenu selon l'un des deux schémas réactionnels suivants: 1) Schér.a réactionnel n 1 4 R RS R1 I017) (15) (16) 6 HCH3, C2H5 ou CF3 2) Schéma réactionnel n 2 R4 4 R4 2O R1 R1 R5 (3S) (1i) RR RR 4 4 ()20H.1 Rl 5 RI P15) R H= u (]) - 12 - Selon le schéma réactionnel n 1, la condensation aldolique du composé (16) sur le composé (17) peut être effectuée dans un solvant protiquE ou aprotique en présence d'une base organique telle qu'un alcoolate alcalin oi d'une base minérale comme un amidure ou un hydrure alcalin, ou un hydroxyde di métal alcalin ou alcalino-terreux. Selon le schéma réactionnel n0 2, la réduction du composé (18) en composé (19) peut être réalisée à l'aide d'un hydrure métallique par exemple l'hydrure d'aluminium et de lithium. Cette réduction est réalisée dans un solvant inerte dans un intervalle de température compris entre O C et la température d'ébullition du solvant. L'oxydation du composé (19) en composé (15) (R6 H) peut être réalisée au moyen d'un agent oxydant doux tel que par exemple le bioxyde de manganèse en suspension dans un solvant inerte. Les exemples suivants permettent d'illustrer les nouveaux dérivés insaturés du camphre. EXENPLE 1 Préparation du composé de formule (II) dans laquelle: R1, R4, R5 et R7 = H, 1 -C et R- CO2C25, X étant en para. al)On ajoute 2,64 g d'éthoxycarbonyl-3 méthyl-2 propen-2 yl phosphox de diéthyle (mélange d'isomères cis/trans dans le rapport 2/3) à une suspensic de 1 g de potasse broyée dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne. Apres 10 mn de contact, on ajoute 2,68 g de d,l-benzylidène-3-camphre carbaldéhyde-4'. On agite pendant une heure à température ambiante puis dilue par 100 cm de toluene. On filtre sur Célite puis évapore le filtrat. Apres deux recristalli sations dans l'hexane, on obtient 2 g de produit possédant les caractéristique suivantes: Point de fusion: 118 C Spectre U. V. (méthanol: max: 348 nm t = 52450 Analyse élémentaire C H O Calculé (Calc.) 79,33 7,99 12,68 Trouvé (tr.) 79,46 7,96 12,70 a2) Par chromatographie du filtrat de recristallisation sous pression (colonne LOBAR - MERCK Silice - Eluant: hexane à 2,5% d'acétate d'éthyle puis gradient jusqu'à 5 Z d'acétate d'éthyle) on obtient l'isomère (1E, 3Z). Point de fusion: 50 C Spectre UV (chloroforme): max: 355 nm ú = 47700 Analyse élémentaire: C H O Calc. 79,33 7,99 12,68 Tr. 79,13 7,95 12,82 2 56718 - 13 - a3) Selon le même mode opératoire que celui décrit ci-dessus, on a remplacé le d, l-benzylidène-3-camphre carbaldéhyde-4' par le dbenzylidène-3-camphre cartaldéhyde-4', ce dernier étant obtenu à partir du camphre naturel. Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'hexane. Point de fusion: 143 C Spectre U.V. (chloroforme): max: 345 nm t = 52800 Analyse élémentaire: C H O Calc. 79,33 7,99 12,68 Tr. 79, 52 7,97 12,60 EXEMPLE 2 Préparation du composé de formule (III) dans laquelle: R et R = H, R = CH 4 3 et R8 = p - CO2CH3 3 g de camphre (2.102 moles) en solution dans 100 cm de diméthoxy-l,2 éthane sont ajoutés à température ambiante à une suspension de 0,96 g (2.10-2 moles) d'hydrure de sodium dans 100 cm3 de diméthoxy-l,2 éthane sous courant d'azote. On agite pendant 2 heures puis porte 1 heure au reflux. On refroidit à 0 C et ajoute, goutte à goutte, une solution de 2g (10 moles) de m6thoxycarbonyl-4- éthane. On agite pendant 5 heures en laissant remonter la température à 20C. Après destruction de l'excès d'hydrure de sodium, le mélange réactionnel est versé dans de l'eau et le produit est extrait à l'hexane. On obtient 4g d'huile qui est purifiée par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle comme éluant. Après évaporation du solvant, on obtient 0,6 g du produit attendu (Rdt: 18%). Point de fusion: 137 C Spectre U.V.: (EtOH):Amax: 326 nm6 = 37500 Analyse élémentaire: C H O Calc. 78,07 7,74 14,18 Tr. 78,13 7,75 14,02 - 14- EXEIPLE 3 Préparation du composé de formule (III) dans lacuelle: R1 et R5 = il, R4= -CH3 et R8= p - CH3 Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2 mais en remplaçant le méthoxy-carbonyl-4-Xméthil cinnamaldéhyde par le diméthyl-4- R -cinnamaldéhyde. Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans un mélange éthanol-eau (9./1.). Point de fusion: 100 C Spectre U.V. (Et.OH): max: 324 nm ú - 31800 Analyse élémentaire C H 0 Calc. 85,66 8,90 5,44 Tr. 85,52 8,84 5,62 EXEMPLE 4 Préparation du composé de formule (IV) dans laquelle: R1, R4, et R5 - H, et À8 = p - CO2C2H5, X étant en para. -2 On dissout 2,6 g de benzylidène3-camphre carbaldéhyde-4' (10 -2 moles) et 3,2 g d'éthoxy-carbonyl-4benzylphosphonate de diéthyle (10-2 moles) dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute, goutte à goutte, cette solution à une suspension de 0,5 g d'hydrure de sodium dans 20 cm de tétrahydrofuranne contenant 0,06 g de penta-oxa-l,4,7,10,13 cyclopentadécane à 0 C. On laisse remonter la température à 20 C et agite pendant deux heures. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau et le produit est extrait à l'éther. Le produit est purifié par recristallisation dans l'éthanol. Pointf de fusion: 1140C Spectre U.V.: (Et.OH) A max: 356 nm = 59600 Analyse élémentaire C H O Calc. 81,12 7,29 11,58 Ti. 81,34 7,20 11,45 EXEMPLE 5 Préparation du composé de formule (II) dans laquell]]e: R1, R4, R5, R6 et R7 H, et R8 = -C02C2H5, X étant en para. Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit d l'exemple 4 mais en remplaçant l'éthoxy-carbonyl-4-benzylphosphonate de diéthyle par du phosphono-4-crotonate de triéthyle. Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'éthano] Point de fusion: 110 C Spectre U.V.: (Et.OH)A max: 350 nm 6 = 60.000 - 15 - Analyse élementaire: C H O Calc. 79,09 7,74 13,17 Tr. 78,91 7,73 13,20 EXEMPLE 6: Préparation du composé de formule (IV) dans laquelle: R1, R4 et R5 = H, et R8 = m - C02C2H5, X étant en para. Ce composé est obtenu selon le inmme mode opératoire que celui décrit à l'exemple 4 dans lequel l'éthoxy-carbony]-4-benzy1phosphonate de diéthyle est remplacé par l'éthoxy-carbonyl-3-benzylphosphonate de diéthyle. Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'éthanol. Point de fusion: 98 C Spectre U.V.: (méthanol) A max = 345nm ú = 50700 Analyse élémentaire: C H O Calc. 81,12 7,29 11,58 Tr. 80,95 7,30 11,75 EXEMPLE 7: Préparation du composé de formule ( R =-CH = -CoC22H5, X étant en para. R7 CH3 et R8 22 5- a) Préparation du composé de formule: O-sz Cil O o On refroidit à - 30 C sous argon 250 cm' d'éther et on ajoute 3,8 g d'hydrure de lithium et d'aluminium. A cette température, on introduit alors lentement 33,8 g d'éthoxycarbonyl-2- éthène-lEJ-yl-4' benzylidène 3-E camphre. On laisse revenir lentement le mélange réactionnel à température ambiante puis ajoute 100 cm3 d'acétate d'éthyle. On dilue à l'eau et filtre sur celite. La phase organique est décantée et le solvant est distillé sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 160 cm3 d'éther et on ajoute cette solution à une suspension de 50 g de bioxyde de manganèse activé dans 160 cm3 'dhexane. On agite pendant 2 heures à température ambiante puis filtre et évapore le solvant. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange toluène-acétate d'éthyle (95:5) comme solvant d'élution puis après évaporation on recristallise le résidu dans l'éther isopropylique. Point de fusion: 135 C - 16 Analyse élémentaire C H O Calc. 81,60 7,53 10, 87 Tr. 81,54'7,60 11,05 b) Selon le meme mode opératoire que celui décrit à l'exemple 4 l'on remplace le benzylidène-3-camphre carbaldéhyde-4' par le composé obtenu ci-dessus sous (a) et l'éthoxy-carbonyl-4benzvlphosphonate de diéthyle par le phosphono-2-propionate de triéthyle. Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'hexane. Point de fusion: 120 C Spectre U.V.: (Et.OH)? max: 354 nm = 59200 Analyse élémentaire: C H 0 Calc. 79,33 7,99 12,68 Tr. 79,16 8,01 12,51 EXEMPLE 8 - Préparation du composé de formule (IIT) dans laquelle: R1 = CH3, R4 et R5 H et = p -CH3 On ajoute goutte à goutte, à 0 C, en 10 mn une solution de 2,42 g de diisopropylamine dans 75 cm de tétrahydrofuranne à une solution de 0,022 mole de butyllithium dans l'hexane. Après 15 mn d'agitation, on refroidit à -78 C et o ajoute 3,04 g de camphre dans 25 cm3 de titrahydrofuranne. On agite pendant 30 mn et ajoute une solution de 3,52 g de méthyl-4-benzalacitone dans 3 3 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 45 mn i -78BC puis ajoute 62 cm d'acide chlorhydrique normal et laisse revenir à température ambiante. -On extrait trois fois à l'éther, lave la phase organique à l'eau puis sèche sur sulfate de sodium. Le solvant est distiltlé sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 100 cm3 de benzène. On ajoute 0,1 g d'acide paratoluène sulfonique et porte au reflux pendant 90 mn en distillant l'eau formée. Le solvant est évaporé et le produit est recristallisé dans un mélange ithanol-hexane (1./1.). On obtient ainsi 0,4 g de produit attendu. Point de fusion: 146 C Spectre U.V. (Et.OH): max: 338 nm ú = 27900 Analyse élémentaire: C H O Calc. 85,66 8,90 5,44 Tr. 85,50 8,75 5,75 EXEMPLE 9 Préparation du composé de formule (II) dans laquelle: R1, R4, R6, et R7 = H, R5 -CH et R = -CO C 2H5 X étant en para 3 8 2 2 a) Préparation du composé de formule: CH3 Ch = 0 - 1 7- * A une solution bouillante de 0,3 cm3 de soude 30% dans 10 cm de méthanol., on ajoute goutte à goutte une solution chaude de 8 g de benzylidène-3camphre carbaldehyde-4' et 10 cm3 de propanal dans 70 cm de m.éthanol. On chauffe au reflux pendant une heure puis on refroidit et verse le melange réactionnel dans de l'eau. Après extraction à l'éther et évaporation, on obtient par reeristallisation dans l'éther isopropylique 3,7 g de cristaux jaune pâle. Point de fusion: 114 C Spectre UV (Et.OH):A max = 328 nm ú= 44.000 Analyse élémentaire: C H O Calc. 81,78 7,84 10,38 Tr. 81,60 7,83 10,52 b) Selon le meme mode opératoire que celui décrit à l'exemple 4, on remplace le benzylidène-3-camphre carbaldéhyde-4' par le composé obtenu ei-dessus sous a) et l'on remplace l'éthoxy-carbonyl-4-benzylphosphonate de diéthyle par le phosphonoacétate de triéthylea. Le produit obtenu est purifié par acriscaltination dans l'hexane. Point de fusion: 74C - Fpectre U.V. (Et.OH):max-: 342 nm = 45.500 Analyse élémentaire: C HR 0 Calc. 79,33 7,99 22,é8 Tr. 79,34 8,02 12,40 EXYiP'LE 10 Preparation du comoosé de formxle (I) dans lauuelle R1,R R6, et R7, R. R5 = -CH3 et R8 = -Co2Hl X étant en para. On dissout 1,5. g de composé obtenu a l'exemple 9 dans 50 cm d'éthanol. On ajoute 5 cm de soude 3N et chauffe au reflux pendant 30 mn. On ajoute 50 cm3 d'eau puis distille lalcool. On acidifie le mélange réactionnel. Le produit obtenu est filtré, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans l'acétate d'éthyle. Point de fusion: 208 C Spectre U.V. (CHC13): % max: 344 nm i = 44.300 Analyse élémentaire: C H O Calc. 78,83 7,48 13,70 Tr, 78,96 7,54 13,54 - 18 - EXEMPLE 11 Préparation du composé de formule (IV)dans laquelle: Ri et R4 = H, R5 = -CH3, et R8 = p - C02C2H5, X étant en para. Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 4 en remplaçant l'éthoxy-carbonyl-4-benzylphosphonate de diéthyle par l'éthoxy-carbonyl-4-phényl éthyl phosphonate de diéthyle. Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'éthanol Point de fusion: 134 C Spectre U.V. (CHC13):A max: 336 nm = 44.100 Analyse élémentaire: C H O Calc. 81,12 7,29 11,58 Tr. 81,15 7,34 11,32 EXEMPLE 12 Préparation du composé de formule (IV) dans laquelle: R1 et R5 = H, R4 = CH3 et R8 = p - C02C2H5, X étant en para. Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 4 mais en'remplaçant le benzylidène-3-camphre carbaldéhyde-4' par l'acétyl-4'-benzylidàne-3-camphre. Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'éthanol. On obtient un mélange d'isomères E/Z 25/75. EXEMPLE 13 Préparation du composé de formule (IV) dans laquelle: R et R = HP R = -CH 1 R5=R 4 3 et R8 = p - CO 2H, X étant en para. Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé obtenu à l'exemple 12 selon les conditions données à l'exemple 10. Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'acétone Point de fusion: 230 C Spectre U.V. (Et.OH):Amax 325 nm = 26700 Analyse élémentaire: C H O Calc. 81,00 7,00 12,00 Tr. 80,82 7,05 11,79 Le produit se présente sous forme d'un mélange d'isomères E/Z 25/75. EXEMPLE 14 Préparation du composé de formule (IV) dans laquelle: R1, R4 et R5 = Het R8 = p - C02H, X étant en para. Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé préparé à l'exemple 4 selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 10. Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'acétone Point de fusion:>260 C - 19 - Spectre U.V. (Et.OH): max: 356 nm X = 56.000 Analyse élémentaire: C H O Calc. 80,83 6,74 12,44 Tr. 80,85 6,78 12,28 EXEMPLE 15 Préparation du composé de formule (II) dans laque]lle: R1, R4, R5, R6 et R7 = Il et R8 = - CO2H, X étant en para. Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé obtenu à l'exemple 5 selon le mime mode opératoire que celui décrit à l'exemple 10. Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'acétone. Point de fusion: 228 C Spectre U.V. (Et.OH):Amax: 350 nm = 55.600 Analyse élémentaire: C h O Cale. 78,57 7,14 14,29 Tr. 78,51 7,22 14,30 EXEMPLE 16 Préparation du composé de formule (IV) dans laquelle: R1 et R4 = H, R = CH3 et R8 = p - C02H, X étant en para. Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé obtenu à l'exemple 11 selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 10. Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'acétone. Point de fusion: 265 C Spectre U.V. (CHCl3): max: 336 nm = 41200 Analyse élémentaire: C H O Calc. 81,00 7,00 12,00 Tr. 81,04 7,09 11,73 EXEMPLE 17 Préparation du composé de formule (III) dans laquelle: R1 et R5 = H, R4 = - CH3 et R8 = p- C02H Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé obtenu à l'exemple 2 selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 10. Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'acétone Point de fusion: 230 C Spectre U.V. (Et.OH): > max: 325 nm = 36700 Analyse élémentaire: C H O Calc. 77,74 7,45 14,79 Tr. 77,73 7,51 14,65 EXEMPLE 18 Préparation du composé de formule (!I) dans laquelle: R1, R4, R5 et R7 = H, R6 =-CH3 et R8 = - C02H, X étant en para. - 20 - a) Ce composé est préparé par hydrolyse du composé obtenu à l'exemple l(al)selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 10. Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'acétone. Point de fusion: 251 C. Spectre U.V. (Et.OH): max: 348 nr t = 50800 Analyse élémentaire: C H O0 Calc. 78,82 7,47 13,69 Tr. 78,76 7,53 13,70 b) Par hydrolyse de l'isomère (1E, 3Z) obtenu à l'exemple l(a2) selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 10, on obtient l'acide correspondant de structure (1E, 3Z). Le produit est recristallisé dans l'acétone. Point de fusion: 244-246 C. Spectre U.V. (méthanol): A max: 348 nm (= 46 600 Analyse élémentaire: C H O Calc. 78,82 7,47 13,69 Tr. 78,91 7,45 13,52 c) Par hydrolyse du composé obtenu à l'exemple 1 (a3) selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 10, on obtient l'isomère optique correspondant. Le produit est purifié par recristallisation dans l'acétone. Point de fusion: 238 C. Spectre U.V. (méthanol-DMSO): A max: 341 nm (= 52 300 Analyse élémentaire: C H O Calc. 78,82 7,47 13,69 Tr. 78,94 7,52 13,80 Pouvoir rotatoire: (chloroforme) [4 D = + 570. EXEMPLE 19 Préparation du composé de formule (II) dans laquelle: R1 R5, R6 R7 = H, R4 = CH3 et R8 = -CO2 C25, X étant en para. Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 4 mais en remplaçant lé benzylidène-3 camphre carbaldéhyde-4' par l'acétyl-4' benzylidène-3 camphre et l'éthoxycarbonyl-4 benzylphosphonate de diéthyle par le phosphono-4 crotonate de triéthyle. EXEMPLE 20 Préparation du composé de formule (II) dans laquelle: R1, R5, R6, R7 = H, R4 = CH3 et R8 = C02H, X étant en para. - 21 - 2556718 - 21- Le composé brut obtenu à l'exemple 19 est hydrolysé selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 10. Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'acétone. Point de fusion: 228cC Spectre U.V. (CRC13): i max: 345 nm = 40500 Analyse élémentaire C H O Calc. 78,83 7,48 13,70 Tr. 78,87 7,54 13,67 EXEMPLE 21 Préparation du composé de formule générale (II) dans laquelle: R1, R4, R5 et R7 = H, R6 =-CH3 et R8 = -Ce2C25, X étant en méta. Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 1 mais en remplaçant le benzylidàne-3-camphre carbaldéhyde-4' par le benzylidène-3-camphre carbaldéhyde-3'. le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'hexane. EXEMPLE 22: Préparation du composé de formule générale (II, dans laquelle: R1, R4, R5 et R7 = H, R6 =-CH3 et R8 =CO2H, X étant en méta. Ce composé est préparé par hydrolyse du composé obtenu à l'exemple 21 selon le rmême mode opératoire que celui décrit à l'exemple 10. Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'acide acétique: Point de fusion: 250 C. Spectre U.V. (Solution saturée dans le méthanol): max: 302 nm Analyse élémentaire: C H O Cale. 78,82 7,47 13,69 Tr. 78,83 7,52 13,86 EXEMPLE 23: Préparation du composé de formule générale (Ii) dans laquelle: R1, R 4, R5 et R7 = H, R6 = -CH3 et R8 = -CONHC2R5, X étant en para. On agite pendant 2 heures à température ambiante 2 g de composé obtenu à l'exemple 18(a) et 0,55 cm de trichlorure de phosphore dans 20 cm3 de - 22 - - 2556718 3' toluène. On distille sous pression réduite puis on ajoute 100 cm d'éther. On refroidit à - 30 C et on ajoute une solution de 1 cm3 d'tthylamine dans cm d'éther. On agite pendant 3 heures à température ambiante. La phase organique est lavée à l'eau. Le solvant est distillé sous pression réduite et le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (Eluant: dichlorométhane puis dichlorométhane - acétate d'éthyle 50:50). On obtient 1,4 g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes: Point de fusion: 158 C Spectre U.V.: A max: 349 nm = 52800 Analyse élémentaire: C H N O (0,5H20) Calc. 77,62 8,28 3,62 10,35 Tr. 77,62 8,34 3,66 10,18. EXEMPLE 24: Préparation du composé de formule générale (II) dans laquelle: O R1iR 4 et R7 =H, R6 =-CH3 et R8 = I NO X étant enpara On chauffe pendant 2 heures à 40 C une suspension de 2 g de composé obtenu à l'exemple 18(a) dans 20 cm3 de toluène et 0,55 cm3 de trichlorure de phosphore. On distille le toluène sous pression réduite. Le résidu est redissoul dans 100 cm3 d'éther. On ajoute 0,6 cm3 de pipéridine en solution dans 30 cm3 d'éther. On agite pendant 3 heures à température ambiante. Après dilution à l'eau et extraction à l'éther, le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (Eluant: dichlorométhane puis dichlorométhane - acétate d'éthyle :15). Après évaporation du solvant, on obtient 0,6 g de produit attendu. Point de fusion: 140 C. Spectre U.V. (chloroforme): Amax: 348 nm t = 49600 Analyse élémentaire: C H N O Calc. 80,53 8,44 3,35 7,66 Tr. 80,54 8,51 3,40 7,66 EXEMPLE 25: Préparation du composé de formule (II) dans laquelle: R1, R4, R5, R6 = H, R7 =-CH3 et R8 = -C02H, X étant en para. Ce composé est préparé par hydrolyse du composé obtenu à l'exemple 7 selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 10. - 23 - Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'acétone. Point de fusion: 240 C Spectre U.V. (méthanol-solution saturée): max: 354 nm Analyse élémentaire: C H O Cale. 78,83 7,48 13,70 Tr. 78,84 7,48 13,58. EXEMPLE 26: Préparation du composé de formule générale (II) dans laquelle: O R1, R4, R5 et R7= H, R6 -CH3 et R8 = NH _OH, X étant en para. On agite pendant 2 heures à température ambiante une suspension de 2,5 g de composé obtenu à l'exemple 18(a) dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne et 0, 53 cm de chlorure de thionyle. La solution est filtrée et on ajoute au filtrat une solution de 0,82 g de para aminophenol dans 10 cm3 de tétrahydro- furanne. On laisse à température ambiante pendant 20 heures puis on diluepar cm3 d'eau. Apres acidification par de l'acide chlorhydrique 2N, le produit est extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium. Le solvant est distillé sous pression réduite. Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'éthanol. Point de fusion: 360 C. Spectre U.V. (méthanol): max: 360 nm -= 69600 Analyse élémentaire: C H N O Calc. 79,06 6,86 3,17 10,89 Tr. 79,31 6,99 3, 22 10,68 EXEMPLE 27: Préparation du composé de formule générale (II) dans laquelle: et =H = etR=-CHC R1, R4, R5 et R7 = H, R6 = CH3 et R8 = - CONHCH2CH20H, X étant en para. On chauffe pendant une heure à 50 C 3,5 g de composé obtenu à l'exemple 18(a) et 1,6 g de carbonyldiimidazole dans 200 cm de diméthylformamide. On refroidit à 0 C et on ajoute 0,7 cm de monoéthanolamine. On chauffe progressi- vement à 70 C et on maintient à cette température pendant 2 heures. On ajoute à nouveau 0,7 cm3 de monoéthanolamine et continue à chauffer pendant 1 heure. On distille le diméthylformamide sous pression réduite, puis on dilue à l'eau. Le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle. Apres évaporation du solvant et purification par chromatographie sur gel de silice, on obtient 1,4 g d'huile - 2556718 -24- claire qui cristallise dans l'acétate d'éthyle. Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes: Point de fusion: 138 C Spectre U. V. (CHCP3): max: 352 nm = 46.000 Analyse élémentaire: C H N O (0,25 H20) Calc. 75,69 8,26 3,58 12,90 - Tr. 75,47 7,92 3,52 13,08 EXEMPLE 28: Préparation du composé de formule générale (II) dans laquelle: I R1, R4, R5 et R7 H, R6 = -CH3 et R8 - C- O - (CH 2)17CH3, X étant en para. On chauffe à 80 C pendant 2 heures 3,5 g de composé obtenu à l'exemple 18 (a) et 1,8 g de carbonyldiimidazole dans 50 cm3 de diméthylformamide. On refroidit à 0 C puis on ajoute 3 g d'octadenol-l et 1,7 g de diaza-l,8 bicyclo t5.4.0] undecène-7. On agite pendant 4 heures puis on dilue par 200 cm3 d'éther isopropylique. La phase organique est lavée par de l'acide chlorhydrique 2N, puis par de l'eau et enfin par une solution saturée de carbo- nate de potassium. Le solvant est distillé sous pression réduite. Le résidu est redissout dans 100 cm d'hexane et la solution est filtrée. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (Eluant: hexane-acétate d'éthyle :5). On obtient une première fraction (lg) de l'isomère lE,3Z possedant les caractéristiques suivantes: Point de fusion: 78 C Spectre U.V. (chloroforme): Amax: 354 nm t: 47.250 Analyse élémentaire: C H O Calc. 81,67 10,36 7,96 Tr. 81,66 10,39 8,25 La deuxième fraction (1,8g) est l'isomère 1E, 3E, possèdant les caractéristiques suivantes: Point de fusion: 80 C Spectre U.V. (chloroforme): max: 352 nm : 54.500 Analyse élémentaire: C H O Calc. 81,67 10,36 7,96 Tr. 81,66 10,38 8,20 - 25 - La présente invention a également pour objet à titre de médicament les dérivés insaturés du camphre de formule (I) leurs isomères et leurs sels tels que définis ci-dessus. Ces composés présentent une excellente activité dans le test d'inhi- bition de l'ornithine décarboxylase après induction par "tape stripping", chez le rat nu. Ce test est admis comme mesure de l'action des rétinoides sur les phénomènes de prolifération cellulaire. Ils présentent également une activité renforcée dans le test de différenciation des cellules de terato-carcinome embryonnaire F9. Cancer Research 43 (page 5268) 1983. Ces composés conviennent particulièrement bien pour traiter les affections liées à un désordre de la kératinisation (différenciation, prolifé- ration par exemple de cellules épithéliales) ainsi que les affections dermato- logiques ou autres à composante inflammatoire notamment: - les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles solaires, et les acnés médicamenteuses ou professionnelles, - les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes, - la maladie de Darier, les kératodermies palmo-plantaires, - les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan, - toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues. Ils sont également actifs pour certaines affections rhumatismales notamment le rhumatisme psoriasique. La présente invention a donc également pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus. La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutique accep- table, au moins un composé de formule (I). Par ailleurs, le test d'irritation effectué chez le lapin a montré que ces composés de formule (I) étaient moins irritants que l'acide rétinolque. Les composés selon l'invention sont généralement administrés h une dose journalière d'environ 2 1g h 5 mg/Kg et de préférence de 10 Pg h 2 mg/Kg. Comme support des comDositions, on peut utiliser tout support conven- tionnel, le composé actif se trouvant soit h l'état soluble soit à l'état dispersé dans le véhicule. - 26 - L'administration peut être effectuée par voie entérale, parentérale ou topique. Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés ou d'émulsions. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Les compositions pharmaceutiques à base des composés selon l'invention se présentant sous une forme adaptée en vue d'une application topique sont dans ce cas des onguents, des pommades, des poudres, des timbres ou tampons imbibes des teintures, des crèmes, des solutions, des lotions, des gels, des sprays ou encore des suspensions. Selon cette forme de réalisation les compositions par voie topique contiennent de préférence de 0,0001 i environ 5 % en poids du composé de formule Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique et peuvent contenir d'autres ingrédients. Ces compositions par voie topique telles que gels et crèmes dermiques sont particulièrement destinées au traitement local des acnés, acnés vulgaires, acnés solaires et acnés médicamenteuses ou professionnelles ainsi que dans les troubles de la kératinisation en particulier dans les formes de parakératose, hyperkératose et diskératose. Dans ce type de traitement il n'a pas été noté d'effets secondaires indésirables, les compositions étant généralement bien supportées par les patient D'une facon générale, il est recommandé d'effectuer une application par jour sur les lésions à traiter en massant afin de faciliter la pénétration du produit. Le traitement doit être poursuivi selon ce rythme ou l'on peut augmenter la fréquence des applications à deux par jour en l'absence de toute réaction locale. La durée du traitement est généralement de plusieurs semaines, les premiers signes d'amélioration intervenant vers la 6ème semaine de traitement et se poursuivant jusqu'à la fin du traitement c'est-a-dire aux environs de la 12ème à 14ème semaine. Après cette période de traitement, à raison d'au moins une application par jour, le traitement d'entretien peut consister en deux ou trois applications par semaine. Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus trouvent également une application dans le domaine cosmétique en particulier dans l'hygiè corporelle et capillaire et notamment pour l'acné, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la Deau ou des cheveux ou dans - 27 - la protection contre les effets néfastes du soleil, ou encore pour lutter contre les peaux physiologiquement sèches. La présente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosmétique acceptable, au moins un composé de formule (I cette composition se présentant notamment sous forme de lotion, gel, savon ou shampooing. La concentration en composé (s) de formule (I), dans les compositions cosmétiques est comprise entre 0,0005 et 2 Z en poids et de préférence entre 0,01 et 1 Z en poids. Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs et notamment: des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée, des agents antiséborrhéiques, tels que la Scarboxyméthyl- cystêine, la S-benzyl-cystéamine et leurs dérivés, la tioxolone, des antibiotiques, comme l'Vrythromycine, la néomycine et les tétracyclines: des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (diamino-2, 4 pipéridino-6 pyrimi- dine oxyde-3) et ses dérivés; l'anthraline et ses dérivés; le diazoxide, le Phgnytoin et l'iodure d'oxapropanium; des agents anti-inflammatoires stgroidiens et non stéroidiens; des carotdnoides et, notamment, le Bcarotène; des agents antipsoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés, les acides eicosatétraynoi- que 5, 8, 11, 14 et -triyno:que 5, 8, 11. Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modifica- teurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des anti-oxydants tels que 1'a -tocophgrol, le butylhydroxyanisole ou le butylhy- droxy toluène. On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de compositions pharmaceutiques et cosmétiques à base des dérivés insaturés du camphre de formule (I). EXEMPLE 1 Comprimé non soluble de 0,5 g - composé de l'exemple 13................... 0,050 g - Lactose................................... 0,082 g - Acide stéarique........................... 0,003 g - Talc purifié............... ............. 0,015 g - Edulcorant QS - Colorant QS - Amidon de riz QSP...DTD: ...................... 0,500 g..DTD: - 28 - Les comprimés à 0,05 gen composé acti sont obtenus Var compression directe à sec du mélange des différents constituants. Ces comprimés sont administrés à raison de 2 à 4 comprimés par jour dans le traitement du psoriasis. EXDIPLE 2 Gélule de comDosition suivante: - Composé de l'exemple 1 (ai)..... 0,050 g - Amidon de Mais................. 0,060 g - Lactose qsp................. . 0,300 g Le mélange ast conditionné dans des gélules constituées de gélatine,..DTD: de TiO2 et d'un conservateur. On administre 1 à 3 gélules par jour dans le traitement de l'acné, du psoriasis ou de la polyarthrite chronique. EXEMPLE 3 * Gel pour application topique - Composé de l'exemple 2......... 0,050 g Polyéthylèneglycol 400......... 80 g - Butylhydroxytoluène............ 0, 04 g - Ethanol qsp.................... 100 g Ce gel est appliqué sur une peau à dermatose ou une peau acnéique 1 à 3 fois par jour. EXEMPLE 4 Emulsion pour application topique - Composé de l'exemple 8........... 2 g - Benzylidène camphre.............. 4 g - Triglycérides d'acides gras (C8 à C1l)... 31 g - Monostéarate de glycérol................. 6 g - Acide stéarique.......................... 2 g - Alcool cetylique................ ....... 1,2g - Lanoline.,............................... 4 g Conservateurs............................ 0,3g Propanediol................DTD: .............. 2 g Triéthanolamine.......... 0,5Sg - - Parfum...........DTD: ............ 0,4g - Eau déminéralisée qsp.................... 100 g Z no (a) 8I 'L 'gI saldaxa xne siliDp sasodwov sap unît nd 01 (e) 8 alduiaxea& ap psodwoa a, la eldwal inad uo 'aldwaxa jae sue(..DTD: ...... '''''-'' dsb lozú12 ouaIdoi, -..DTD: ú'6........................................ n - g 8'ú ''- Z OZ asnanbe uoTinlos ue aunmelouuqaex - OO................................ Ioaqdo o- - - g ....... itouu -..DTD: ................ () 1 aldmwxa,l ap asodwmoD -..DTD: anbldol uotiDITdde inod lao g aqjwZxa 9LL9S& 6 -Z30 - 2556718 - 30 - RrvnXPICATO1,0S 1. Composés dérivés du camphre, caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante: R4 R8 a2e Rs c R7 IZ0 (I) dans laquelle: - R1 à R7 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou le radical trifluorométhyle, R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un radical aryle éventuellement substitué, un radical -CUN, un radical oxazolinyle ou un radical correspondant à l'une des formules suivantes: (i) -CH - R10 (ii) -l-R dans lesquelles: - R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou le radical -OR14, - R10 représente le radical-Nlriou le radical -OR14, - Rll représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, il r le radical -OR15 ou le radical -(CH 2)NI, p étant 0, 1, 2 ou 3, r' et r", 2p'r' identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical alcényle, un radical cycloalkyle, un radical aryle éventuellement substitué, un radical aralkyle ou pris ensemble forment un hétérocycle,ou r' représente un atome d'hydrogène et r" représente un reste d'amino-acide ou de 7lucosamine, - Rp14 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alcanoyle. un radical cycloalkvle ou un radical alcényle, - R15 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un 15rersnatuated'yrneunrdclakln - 31 - radical mono ou poly hydroxyalkyle, cycloalkyle, alcényle, aryle, aryle substitué, aralkyle éventuellement substitué ou un reste d'un sucre, - a, b,c,d et e représentent O ou 1, étant entendu d'une part que lorsque b et/ou d = 1, a + b + c + d + e 2 et d'autre part que lorsque b et d = O, a + c + e = 3, et les isomères géométriques et optiques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels, à l'exclusion des composés de formule (I) dans lesquels: 1) a + b + c + e = 0 et d = 1, 2) a + b + c = 0, d = 1 et e 1 lorsque R8 représente -CH-R10 et -C-R P9 0 et 3) a + b + e = 0, c = 1 et d = 1 lorsque R1, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène et R8 représente un atome d'hydrogène, -CH3 ou -OCH3. 2. Composés selon la revendication I, caractérisés par le fait que le radical alkyle a de 1 à 20 atomes de carbone notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, éthyl-2 hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle, ou octadécyle. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alcoxy est un radical ayant de 1 à 4 atomes de carbone notamment un radical méthoxy, éthoxy ou isopropoxy. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical aryle est le radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore, de brome ou de fluor, un hydroxyle ou un groupement nitro, alcoxy inférieur ou amino. 5. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alcényle a de 2 à 18 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par les radicaux propényle, butényle et isopentényle. 6. Composés selon la revendication], caractérisés par le fait que le radical cycloalkyle est un radical cyclopentyle ou cyclohexyle. 7. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que leradical hydroxyalkyle inférieur a 2 ou 3 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par les radicaux 2-hydroxyéthyle et 2-hydroxypropyle. 8. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical aralkyle est le radical benzyle ou le radical phénéthyle, éventuellement substitués par une fonction hydroxyle, un groupement alcoxy ou ammonium quaternaire. 9. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alcanoyle est un radical acétyle ou propionyle. 10. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que - 32- 2556718 - 32 - les radicaux r' et r' pris ensemble forment un hétérocycle pris dans le groupe constitué par un radical pipéridino, pipérazino, morpholino ou pyrrolidino. 11. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante: R4 R6 R5 R8 R1 dans laquelle: - X est en position méta ou para du noyau aromatique, R1 représente un atome d'hydrogène, -R4 à R7 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, o et R8 représente soit le radical: -COR15, R15 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical mono ou poly hydroxyalkyle, Il r soit le radical: -C-N r,,, r' représentant un atome d'hydrogène et r" -r représentant un radical alkyle inférieur, un radical mono ou poly hydroxy- alkyle, un radical phényle, un radical phényle substitué par un hydroxyle ou r' et r" pris ensemble forment un cycle pipéridine. 12. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante: R8 R R5 (III) dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, - 33 - - R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et R8 représente -CH3 lorsqu'au moins un des radicaux R1, R4 ou R5 représente un radical ilkvle ou R8 représente un radical alkyle ayant de 2 à o ! 6 atomes de carbone ou encore le radical -C-OR15, R15 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur, - R étant en position para du noyau aromatique. 13. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante: R R8 4 8 R (IV) dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène, R- et R5 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ol et R8 représente un radical -C-OR15, R15 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur, - R8 et X étant en position méta ou para du noyau aromatique. 14. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante: 302 R8 R8 R R R3. R7 (V) dans laquelle: - les radicaux R1à R7 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, - 34 - o I et R8 représente le radical -C-OR15, R15 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur. 15. Composés selon la revendication 11, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par: [éthoxy carbonyl-4 méthyl-3 ebutadiène - lE, 3E] - yl - 4' benzylidène-3E Camphre, [éthoxy carbonyl-4 mîthyl-3-butadiène-lE,3Z] - yl - 4' benzylidfne - 3E camphre. [éthoxy carbonyl-4 méthyl-3 butadiène-lE,3E]-yl-3' benzylidene - 3E camphre éthoxy carbonyl-4 -butadiène - 1E,3E] - yl 4 benzylidene-3E camphre. Eéthoxy carbonyl-4 méthyl-4 -butadiène - IE,3E] - yl - 4' -benzylidtne-3E camphre [octadécyl oxy carbonyl-4 méthyl-3 butadiène-lE, 3E] -yl-4'benzylidène-3E camph [ethoxy carbonyl -4 méthyl-l butadiène - IE.3E] -yl 4' -benzylidène-3E Camphre éthoxy carbonyl-4 méthyl-2-butadiène - 1E,3E] yl - 4' -benzylidène-3E Camphre, [carboxy-4 -méthyl-2 -butadiène - 1E, 3E] - yl - 4' -benzylidène-3E Camphre, [carboxy-4 -butadiène - IE,3E] - yl 4' -benzylidène-3E Camphre, (carboxy-4 méthyl-3 -butadiène - lE,3E] - yl 4' benzylidène-3E Camphre, [carboxy-4 méthyl-3 -butadiène - 1E,3E]- yl 3' benzylidène-3E Camphre, [carboxy-4 méthyl-3 -butadiène - 1E,3Z] - yl 4' -benzylidène-3E Camphre, e3arboxy-4 méthyl-l -butadiène - 1E,3E] - yl - 4' benzylidène-3E Camphre. [carboxy-4 méthyl - 4 butadiène - 1 E, 3E] -yl - 4' benzylidène-3E Camphre. [N-éthyl carbamyl - 4 méthyl-3 butadiène - 1E, 3E] - yl-4' benzylidène 3E Camphre, [Pipéridyl carbonyl -4 méthyl-3 hutadiène - 1E, 3E] - yl - 4' benzylidène - 3E Camphre, N-p-hydroxy phényl carbamyl - 4 méthyl - 3 butadiene-IE, 3E] - yl - 4' benzylidène - 3E Camphre. [N-hydroxy-2 éthyl carbamyl - 4 méthyl - 3 butadiène-IE, 3E] - yl - 4' benzylidène - 3E Camphre. 16. Composés selon la revendication 12, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par: [méthoxy carbonyl-4'-phényl-3méthyl-2-propéne-2EJ-ylidène-3E camphre, Cp-tolyl-2-méthyl-2-propène-2E] ylidène-3E camphre> [p-tolyl-3-méthyl-1-propène-2E] -ylidène-3E camphrej [carboxy-4'-phényl-3-méthyl-2-propêne-2E] -ylidène-3E camphre. 17. Composés selon la revendication 13, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par: -35 - ethoxy carbonyl-4'-phényl-2 éthène-lEJ - yl-4'-benzylidène-3E camphre, ethoxy carbonyl-3'-phényl-2 éthène-lE] - yl-4'-benzylidène-3E camphre, ethoxy carbonyl-4'-phényl-2méthyl-2 éthène-lEj - yl-4'-benzylidène-3E camphre> ethoxy carbonyl-4'phényl-2-méthyl-l-éthène-lEJ - yl-4'-benzylidène-3E camphre, [carboxy-4'phényl-2-méthyl-1-éthène-lEJ - yl-4'-benzylidène-3E camphre1 [carboxy-4'phényl-2-éthène-lEJ - yl-4'-benzylidène-3E camphre j [carboxy-4' -phényl-2-méthyl-2-éthène-1E3 - yl-4'-benzylidène-3E camphre. 18. Composés selon la revendication 14, caractérisés par le fait qu'il est le: Idiméthyl-2,6 méthoxy carbonyl 7-heptatriène 2E,4E,6E3 -ylidène-3E camphre. 19. Médicament caractérisé par le fait qu'il est un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 18. 20. Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule approprié, pour une administration par voie entérale, parentérale ou topique, au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 18. 21. Composition selon la revendication 20, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une application topique et contient de 0,0001 à 5 % en poids d'un composé de formule (I). 22. Application du médicament selon la revendication 19 ou d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 20 et 21 dans le traitement topique et systémique de l'acné, du psoriasis et d'autres dermatoses ou affections dermatologiques inflammatoires et allergiques ainsi que dans le traitement des tumeurs. 23. Composition cosmétique caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule cosmétiquement acceptable au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 18.