Brevet FR2554811A2 — publié le 19850517

FR 2554811 A2 19850517 FR 8318140 A 19831115 (-)-l- (2-FluorophényI)-2-tertiobutylamino-l-thanol, utilisation en thérapeutique. La présente invention concerne,en tant que produits industriels nouveaux,le (-)-l-(2-fluorophnyl)-2-tertiobutyIamino-l-tha- nol et ses sels d'addition. Elle concerne également l'utilisstion en thérapeutique de ces nouveaux produits. Dans le brevet principal n 79-30769 on a ddcrit des dérivés appartenant à la famille des W-fluorophdnacyl-amines de formule F-C6H4-A-CH2-NHR (où A est CO ou GROS, et R est isopropyle ou tertiobutyl et étudié leurs propriétés neuropsychopharmacologiques. Dans ce brevet on a en particulier prdconisX le chlorhydrate de (+)-1-(2-fluorophdnyl)-2-tertiobutylamino-l-éthanol en tant qu'agent antidspresseur du SNC. On vient de trouver à prisent que la base libre lévogyre et ses sels d'addition sont thérapeutiquement plus interessants.que les racémiques et dextrogyres correspondants. Les nouveaux produits selon linvention, qui appartiennent à la famille des ddrivés de l-(2-fluorophnyl)-2-alkylamino-l-tha- nols, sont caractdrisds en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitue par (i) le (-)-1-(2-fluorophdnyl)-2-tertiobutylamino-1-étha- nol ; et, (ii) ses sels d'addition. Par sels d'addition, on entend ici, d'une part, les sels d'addition d'acide obtenus par réaction de la base libre avec les acides minéraux et organiques, et, d'autre part, les sels d'ammonium. Parmi les acides utilisables pour salifier la base libre, on peut notamment mentionner les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, formique, propionique, oxalique, fumarique, malique, succinique, benzolque, cinnamique, mandelique, citrique, malique, tartrique, aspartique, glutamique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique. Parmi les composés permettant d'obtenir des sels d'ammonium, on peut notamment citer ICH3 et C1CH3. Le chlorhydrate est le sel d'addition d'acide préféré selon l'invention. La base libre lévogyre selon l'invention peut strie prépa- rée selon une méthode connue per se par application de mécanismes réactionnels classiques. Le procédé que l'on préconise ici, qui est donné dans la préparation I ci-apres, comprend la formation du L tartrate correspondant, la purification dudit L-(+)-tartrate jusqu'à pouvoir rotatoire constant, puisXla séparation de la base libre lévo- gyre. Le (-)-1-(2-fluorophényl)-2-tertiobutylamino-1-éthanol et ses sels d'addition, notamment le chlorhydrate, sont utiles en thérapeutique, en particulier en tant qu'agents antidépres8eurs. Selon l'invention on préconise une composition théra- peutique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par le (-)-1-(2-fluorophényl)-2-ter- tiobutylamino-l-éthanol et ses sels d'addition non toxiques, en tant que principe actif. Bien entendu, dans une telle composition, le principe actif intervient en quantité pharmaceutiquement efficace. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de prépa- ration et de résultats d'essais neuropsychopharmacologiques. L'ensemble de ces éléments n'est pas limitatif mais est donné à titre d'illustra- tion. PREPARATION I Obtention du chlorhydrate de (-)-1-(2-fluorohényl)-2-ter- -tiobutylamino-l-thanol. (Exemple I ; N0 de code : CRL 40996) a) On dissout 84,4 g (0,4 mole) du racdmique (+)-1-(2-fluorophényl)-2- tertiobuthylamino -1-éthanol, dans 1 litre d'isopropanol. On chauffe vers5UC et ajoute 30 g (0,2 mole) d'acide L-(+)-tartrique. Il se forme un préci- pité sous agitation. On refroidit, isole le précipité par filtration pour recueillir 56 g de produit renfermant le L-(+)-tartrate. b) On purifie l'isomère optique en retrournant à la base et en précipitant le L-(+)-tartrate selon les modalités opératoires données ci-dessus, trois fois de suite. On-isole ainsi 12,5 g (0,0219 mole) de L-(+)-tartrate dont le pouvoir rotatoire n'évolue plus. c) On dissout les 12,5 g dudit tartrate dans 100 ml d'eau et coule la solution limpide ainsi obtenue dans 50 ml de NaOH 1N. On filtre la base précipitée, lave à l'eau et sèche sous vide pour isoler 8 8,7 g (0,0412 mole) de base pure. d) On dissout les 8,7 g de ladite base dans 50 mi d'isopropanol, tiédit et acidifie au moyen d'un courant de gaz HC1, précipite sous agitation et refroidit. On filtre et sèche le précipite sous vide pour isoler 8,8 g (0,0355 mole) de CRL 40996 dont le pouvoir rotatoire (dans le méthanol) à la concentration de 10 -g/l est le suivant : [&alpha;]D20 C = -46 (c=10 g/l ; CH3OH) PREPARATION II Obtention du Chlorhydrate de (+)-1-(2-fluorophényl)-2- tertiobutyiamino-l-é thanol. (Produit CP1 ; No de code : CRL 40995) a) Le filtrat du stade a) de la préparation I ci-dessus est concentré à sec sous pression réduite. On obtient 58 g de produit renfermant le L-(+)-tartrate de (+)-1-(2-fluorophényl-2-tertiobutylamino-1- éthanol. b) On retourne à la base libre comme indiqué dans la préparation I et purifie ladite base en précipitant dans l'isopropanol le D-(-)tartrate. Après trois traitements on isolel6,25 g de D-(-)-tartrate dont le pouvoir rotatoire n'évolue plus. c) On dissout les 16,25 g dudit tartrate dans 100 ml d'eau et coule la solution limpide résul tante dans 50 ml de NaOH 1N. On filtre la base libre précipitée, lave à l'eau et sèche sous vide pour recueillir 11,6 g(O,055 mole) de (+)-1-(2-fluorophényi)-2-tertiobutylamino-1- méthanol pur. d) On dissout les 11,6 g de base libre dextrogyre dans 50 mi d'isopropanol, tiédit et acidifié au moyen d'un courant de gaz HC1, précipite sous agitation et refroidit. On filtre et sèche le précipité sous vide pour isoler 11 g de CRI 40995 dont le pouvoir rotatoire est le suivant [&alpha;]D20 C = +44,75 (c=10 g/l ; CH30H) On a résumé ci-après les résultats des essais qui ont été entrepris avec le chlorhydrate lévogyre (Exemple 1 ; CRt 40996), 1e chlorhydrate dextrogyre (CP.I ; CRL 40996) et, le cas échéant, le chlorhydrate racémique (CP 2 ; CRL 40827) antérieurement connu. Dans ces essais les produits à tester en solution dans de l'eau distillée (pH5) ont été administrés par, voie intrapéritonéale, sous un volume de 20 ml/kg chez la souris maie, et, sous un volume de 5 ml/kg chez le rat male. I - TOXICITE. Le CRL 40996 est moins toxique que les CRL 40995 et CRL 40827. En effet si la DL-O (dose maximale non mortelle) des trois substances est supérieure ou égale à 64 mg/kg (I.P ; souris), la DL-60 du CRL 40996 est de l'ordre de 128 mg/kg (I.P ; souris) et la DL-100 des CRL 40995 et CRL 40827 est inférieure ou égale à 128 mg/kg (I.P. ; souris). Il - COMPORTEMENT GLOBAL ET REACTIVITES. Des lots de 6 animaux sont observés avant, puis 0,25 h, 0,50 h, 1 h, 2 h, 3 h, et 24 h après administration des produits à étudier. On constate que. 10 le CRI. 40996 provoque a) chez la souris, - à la dose de 32 mg/kg: - une sédation pendant 0,5 h avec diminution de la réactivité au toucher et du tonus mus- culaire pendant 0,25 h. - une hypothermie (-2,00C) pendant 1 à 2 h ; et, - une disparition du "pinna refla"pendant0,3h; - à la dose de 8 mg/kg : - une sédation pendant 0,5 h avec diminution de la réactivité au toucher et du tonus mus culaire pendant 0,25 h ; et, - une hypothermie (-1,80C) pendant 0,25 h ; - aux doses de 2 et 05 mg/kg: - un comportement et des réactivités sans modifications sensibles par rapport aux animaux témoins b) chez le rat, - a la dose de - une sédation pendant 0,5 h ; et - une dyspnée pendant 1 h - à la dose de 4 mg/kg - une sédation fugace (0,25 h) - aux doses de 1 et 0,25mg/kg : - un comportement et des réactivités sans modifications sensibles par rapport aux animaux témoins 20 le CRL 40995 provoque a) chez la souris, - aux doses de 32 et 8 mg/kg: - une respiration déprimée pendant 0,5 h - aux doses de 2 et 0,5 mg/kg de 2 et 0,5 mg!kg: - un comportement et des réactivités sans modifications sensibles par rapport aux animaux témoins; b) chez le rat, - aux doses de 16 mg/kg, 4mg/kg, 1mg/kg, - un comportement et des réactivités sans modifications sensibles par rapport aux animaux témoins ; III - INTERACTION AVEC L'APOMORPHINE. Des lots de 6 souris reçoivent chaque produit à tester une demi-heure avant l'injection sous-cutanée de 16 mg/kg d'apomorphine. Aux doses de 8 mg/kg et 32 mg/kg, le CRL 40 995 s'oppose à l'action hypothermisante de l'apomorphine sans modifier le comportement de verticalisation et les stéréotypies. En revanche, des la dose de 0,5 mgjkg, le CRL 40 996 exerce un antagonisme net vis-à-vis de l'hypothermie induite par l'apomorphine sans modifier le comportement de verticalisation et les s téréotypies. IV - INTERACTION AVEC LA RESERPINE. Quatre heures après l'injection intrapéritonéale de 2,5 mg/kg de réserpine, des lots de 6 souris reçoivent chaque produit à tester. Aux doses de 0,5 mg/kg, 2 mg/kg et 8 mg/kg, le CRL 40 995 s'oppose modérément à l'hypothermie réserpinique sans modifier le ptôsis. A dose plus élevée(32 mg/kg), l'antagonisme existe chez 5 souris sur 6 mais est masquée par la perte du réflexe de redressement (et l'bypothermie qui en résulte) chez 1 souris sur 6. Le CRL 40 996 présente un effet un peu différent. Des la dose de 0,5 mg/kg, il combat modérément lthypothermie réserpinique sans modifier le ptôsis. Cet effet qui ne croit pas nettement en intensité avec la dose apparaît avec une latence d'environ 1 heure. V - INTERACTION AVEC L'OXOTREMORINE. Chaque produit à tester est administré à des lots de 6 souris une demi-heure avant l'injection intrapéritonéale de 0,5mikg d'oxotrémorine. 1 ) Action sur la température. I. Veffet hypothezmisant de l'oxotrémorine est antagonisé par le CRL 40 996 et le CRL 40827 mais n'est pas modifié par le CRL 40 995. 2 ) Action sur les tremblements. Les tremblements provoqués par l'oxotrémorine ne sont pas modifiés par les CRI. 40 996 et CRL 40 827.; cependant le CRL 40 995 semble, à la dose de 32 mg/kg, potentialiser ces tremblements. 3 ) Action sur les symptomes cholinergiques Les CRL 40 995 et CRL 40827 laissent inchangés les signes de stimulation cholinergique qui apparaissent après l'administration de ltoxotrémorine. Par contre le CRL 40 996 semble diminuer la défécation sans modifier la salivation et la lacrymation. VI - ACTION SUR LA MOlILITE SPONTANEE. Une demi-heure après avoir reçu les produits à testeur, les souris (6 par dose, 12 témoins) sont placées en altimètre où leur motilité est enregistrée pendant 0,5 h. On observe que les effets des trois produits sont différents - aux doses de 8 mg/kg et 32 mg/kg, le CRI. 40 996 entraîne une diminution très importante de l'activité motrice spontanée de la souris - aux doses de 8 mg/kg et 32 mg/kg, le CRL 40 995 diminue modérément l'activité motrice spontanée ; et, - à la dose de 8 mg/kg le CRL 40 827 ne modifie pas l'activité motrice spontanée, et, à la dose de 32 mg/kg il semble la diminuer modérément mais pas significativement. VII - ACTION SUR LE "DESESPOIR COMPORTENENTAL". Une demi-heure après avoir repu les produits à testeur, des lots de 6 souris sont placés dans un becher rempli d'eau sur une hauteur de 6 cm. On note la durée totale d'immobilité entre la 2ème et la 6ème minutes suivant l'immersion. Le CRI. 40 995 ne modifie pas la durée de l'immobilité dite du"désespoir comportemental". En revanche aux doses de 8 et 32 mg/kg, le CRL 40 996 diminue modérément la durée d'immobilité. VIII - CONCLUSION. Les résultats des essais donnés ci-dessus démontrent que le CRL 40 996 est l'isomère optique actif du CRL 40 827 et présente des effets différents et inattendus par rapport au CRL 40 827 et au CRI. 40 995. En clinique, le CRL 40 996 administré par voie orale- chez l'homme s'est avéré entre un bon agent antidépresseur dans le traitement des états dépressifs. La posologie préconisée consiste à administrer par jour 3 comprimés ou gélules renfermant chacun 3 à 4 mg de CRL 40 996. REVENDICATIONS 1. Nouveau dérive selon la revendication 1 du brevet principal, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble consti- tué par (i) le (-)-1-(2-fluorophényl)-2-tertiobutylamino-1-éthanol; et, (ii) ses sels d'addition. 2. Chlorhydrate de (-)-1-(2-fluorophényl)-2-tertiobutyla. mino-l-éthanol. 3. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiRlogiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par le (-)-1-(2-fluorophényl)-2*tertibbutylamino-1-ethanol et ses sels d'addition non toxiques selon lune quelconque des revendicationsletZ