Brevet FR2559155A1 — publié le 19850809

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de nitrosourées et, de façon plus spécifique, a de nouvelles désoxy-2-sucres-nitrosourées3 a leurs procndes de préparation et à leurs applications therapeu tiques. On sait que diverses nitrosourées présentent une activité oncostatique puissante décelée dans le cadre d'expérimentations pharmacologiques et cliniques : c'est le cas, en particulier, de la (1,3-bis-2-chloroéthyl)-1- nitrosourée [BCNU], de la (chloro-2-éthyl)-1-cyclohexyl -3-;nitrosourée [CCNU] et de la (chloro-2-éthyl)-1- (méthyl-4-cyclohexyl)-3-nitrosourée [Me CCNU] : cf. G. MATHE et Y. KENIS : EXPANSION SCIENTIFIQUE, 1975, 3ème Ed. " La Chimiothérapie des cancers (leucémies, hématosarcomes et tumeurs solides) ' et T.H. WASSERMAN, M. SLAVIK & S.K. CARTER, CANCER TREAT. REV., 1974, 1, p. 131, " Review of CCNU in clinical cancer therapy ". G.P.WHEELER et Alia (CANCER RES., 1974, 34, 194) attribuent leur action oncostatique à une alkylation de l'acide nucléique, ainsi qu'à une alkylation et à une carbamoylation de protéines. I1 a en outre été suggéré que leur caractère lipophile est essentiel dans la détermination de la mesure dans laquelle elles traversent les membranes cellulaires et ce qu'on appelle la "barrière sang-cerveau". Cependant leur toxicité est si élevée qu'elle limite leur utilisation à des doses inférieures à celles qui semblent nécessaires pour l'éradication de cellules cancéreuses et qu'elle a incité une équipe de chercheurs à viser à l'obtention de médicaments plus actifs et moins toxiques que les précédents, en synthétisant des dérives de nitrosourées dont le caractère hydrophile est augmenté par rapport aux précédents, tels que des sucres-nitrosourées, dans lesquelles la molécule de sucre est du ribose, du xylose ou du glucose : cf. J.L.IMBACH et Alia, BIOMEDICINE, 1975, 23, p. 410-413, " The Oncostatic and immunosuppressive action of new nitrosourea derivatives containing sugar radicals ". C'est ainsi que ces Auteurs ont mis en évidence l'activité oncostatique des quatre composés suivants sur la leucémie L 1210 et leur faible toxicité la (chloro2-éthyl) l-(ribofuranosyl-isopropylidène-2s,3'- paranitro benzoate-5')-3-nitrosourée [RFCNU], la (chloro-2éthyl-1-désoxy-2'-glucopyranosyl-tétracétate 14, 3',4',6')-3nitrosourée [GCNU], la (chloro-2-éthyl)-1-(ribopyranosyltriacétate-2',3',4')-3-nitrosourée / RPCNV~7 et la (chloro-2éthyl)-l-(xylopyranosyl triacétate-2',3',4')-3-nitrosourée [XPCNU].Ces composés sont préparés en faisant réagir 1' amino-sucre approprié sur de l'isocyanate de chloro-2éthyle, puis en procédant à la nitrosation de l'urée obtenue. Dans un travail ultérieur, J.L. MONTERO et Alia (EUR. J. MED. CHEM. CHIMICA THERAPEUTICA, Mars/Avril 1976, 11, N 2, pages 183 - 187 : "Synthèse de nouvelles glycosylnitrosourées à visées oncostatiques - les nitrosouréido-1-désoxy-1- gluco- pyranoses"), ont décrit des glucosyl-nitrosourées dans lesquelles la liaison sucre-azote se situe en position anomère, qui présentent une activité oncostatique, à savoir le / (chloro-2-éthyl) -3-nitroso-3-ureido 7 -1-désoxy-1;;rI3-D- glucopyranose et le tétra-0-acétyl-2,3,4,6 [(chloro-2-éthyl) -3-nitroso-3-ureido]-1-désoxy-1-ss-D-glucopyranose, et qui présentent en outre l'avantage d'une toxicité réduite sur la moelle osseuse et de ne pas être diabétogéniques, alors que la streptozotocine ou 2-désoxy-2-(3-méthyl-2-nitrosouréido) -D-glucopyranose, qui est un composé d'origine naturelle, présente des propriétés antibiotiques, antinéoplasîques et diabétogéniques, mais présente également une toxicité rénale et hématologique élevées (cf. DRUGS OF THE FUTURE, Vol. IV, N 2, 1979, pages 137-139). La présente invention s'est donné pour but de pourvoir à une nouvelle série de dérivés de 2-désoxy-sucres-nitrosourées, qui se distinguent des dérivés de nitrosourées précédemment connus, notamment par la nature du synthon osidique, à savoir un désoxy-2-sucre, qui leur confère une certaine labilité au niveau de la liaison glycosidique, laquelle est susceptible d'entraîner la formation d'un sucre libre dans certains milieux biologiques et de permettre de disposer de composés d'abord lipophiles qui deviennent ensuite hydrophiles, dont l'activité serait augmentée et la toxicité réduite par rapport aux composés connus dans l'Art antérieur et par la présence simultanée du groupe nitrosourée en C-3 du sucre et de différents substituants en C-4 et/ou en C-6 dudit sucre, capables de prolonger ou d'exalter l'activité cytotoxique du groupe nitrosourée de la molécule. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de nitroso-urées caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) ci-après dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupealkyle comprenant de 1 à 12 atomes de carbone ou un groupe araîkyle, éventuellement substi tués notamment par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou groupes alcoxy, R' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 12 atomes de carbone ou un groupe aralkyle, éventuellement substitués, notamment, par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou groupes alcoxy, ou représente un groupe acyle ou aroyle, X représente un groupe hydroxy ou un groupe-NR1 R2 Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxy ou un groupe-N~-R 1 R'2 où R1 et/ou R'1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un et R2 et/ou R'2 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe araîkyle ou un groupe cycloalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone sous réserve qu'au moins Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, les nouveaux dérivés de formule générale I sont tels que R représente un groupe alkyle ou aryle, R' un groupe alkyle comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, ou un groupe aryle, X représente un groupe azido, Y représente un atome d'halogène. Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, les nouveaux dérivés de. nitrosourées de formule générale I sont tels que R représente un groupe alkyle ou halogénoaryle, R' représente un groupe acyle ou aroyle, X représente un groupe azido et Y représente un atome d'halogène. Selon encore un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, les dérivés de nitrosourées de formule générale I sont tels que R représente un groupe alkyle ou aryle,R' représente un atome d'hydrogene, X représente un groupe amine et Y représente un atome d'hydrogène. Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, les dérivés de nitrosourées de formule générale I sont tels que R représente un groupe alkyle ou aryle, R' représente un atome d'hydrogène, X représente un groupe alkylamino ou arylamino,et Y représente un atome d'hydrogène. Selon encore un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, les dérivés de nitrosourées de formule générale I sont tels que R représente un groupe- alkyle ou aryle, R' représente un atome d'hydrogène, X représente un groupe hydroxy ou un groupe alkylamino ou arylamino, et Y représente un groupe alkylamino ou arylamino. Conformément à l'invention, les nouveaux dérivés de nitrosourées de formule générale I sont des tridésoxy-2,3,6, &alpha; -D- arabinohexopyranosyl-nitrosourées, des didésoxy -2,3 a-- arabinohexopyranosyl-nitrosourées ou des didésoxy-2,6- &alpha; -D- arabinohexopyranosyl-nitrosourées. La presente invention a également pour objet un procédé de préparation des nouveaux dérivés de nitrosourées de formule générale I conformes à l'invention, qui consiste à faire réagir un a-D-arabinohexopyranoside de formule générale II ciwaprès : où R et R' sont tels que définis plus haut, X' est un groupe azide, amine primaire, hydroxy ou un groupe alkylamine. Y' est un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe amine, un groupe hydroxy ou un groupe NHR2 où R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, araîkyle ou cycloalkyle, a) soit avec un agent d'alkylation dans le cas où X est un groupe azido, Y est un atome d'halogène , R' est un atome d'hydrogène et R est un groupe alkyle ou aralkyle et où l'&alpha;-D-arabinohexopyranoside est tridésoxylé en 2,3,6-, b) soit avec un alcool en milieu acide, dans le cas ou X est un groupe azido, Y un atome d'halogène, R un groupe alkyle, aryle, aralkyle ou halogénoal kyle et R' un groupe acyle ou arylester et où 1' &alpha; -D- arabinohexopyranoside est désoxylé en 2,3,6-, pour donner l'éther correspondant de formule générale I; c-) soit avec de l'anhydride trifluoroacétique, dans le cas où X est un groupe amine, Y un groupe hydroxy, R un groupe alkyle ou araîkyle, et R' un atome d'hyarogène, le dérivé trifluoro acétamido 3-a-D-arablnohexopyranoside obtenu étant traité par un alcool en milieu acide pour obtenir le composé amino-3 de formule générale I corres pondant et où l'a-D-arabinohexopyranoside est didésoxylé en 2,3, ou tridésoxylé en 2,3,6-;; d) soit avec un aldéhyde en milieu alcoolique, dans le cas où X est un groupe amine ouhydroxy , Y est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe hydroxy, et R et R' sont tels que définis plus haut, pour obtenir respectivement le composé de'soxy-3 imino-3 et/ou le composé désoxy-6 imino-6 correspondant, qui par réduction par un agent réducteur approprié tel que le borohydrure ou le cyanoborohydrure de sodium, donne l'amine qui conduit à l'a-D-arabinohexopyranosyl-3-nitro- sourée de formule générale I correspondante, 2,3 ou 2,6 - didésoxylée ou 2,3,6 - tridésoxylée. Pour la mise en oeuvre du procédé conforme à la présente invention, l'on procède de préférence comme suit 1ère variante du procédé On met un alkyl-ou aralkyl-azido-3 bromo-6 tridé soxy-2,3,6 a-D-arabinohexopyranoside, et de préfé rence le méthyl-azido-3-bromo-6 tridésoxy-2,3,6 a-D-arabinohexopyranoside, 0,01 mole, en solution dans un solvant approprié tel que du tétrahydrofu rane anhydre (100 ml) ou dans un autre solvant tel que dioxane, éther isopropylique, etc ... On ajoute 5 - 10 g de NaOH, puis 5 à 10 g d'un agent d'alkyla tion tel qu'un sulfate d'alkyle, un halogénure d'alkyle, un halogénure d'aralkyle, par exemple. La suspension ainsi obtenue est chauffée au reflux durant 12 à 48 heures. Après refroidissement et addition lente d'eau, on agite à 200C pendant 2 heures. La phase organique est soutirée par décantation, puis la phase aqueuse est à nouveau extraite par 100 ml de tétrahydrofurane. La phase organique, séchée sur du sulfate de sodium, est évaporée à sec. On obtient de 60 à 90 % du composé désiré, qui est purifié par chromatogra phie sur silice. 2ème variante du procédé A une solution de méthyl azido-3 O-acyl (ou arylester)-4 bromo-6 tridésoxy-2,3,6 a-D-arabino hexopyranoside, 0,01 mole, dans 200 ml d'hexane, on ajoute 10 ml d'alcool (éthanol, alcool benzy ligue ou autre) et 2 g d'acide paratoluinesulfoni- que. La solution est chauffée au reflux durant 12 à 48 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé sur une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis extrait par de l'éther. La phase organique est évaporée à sec et donne un résidu brut qui est chromatographié sur silice pour donner l'éther de formule générale I correspondant à l'alcool. 3ème variante du procédé On fait agir de l'anhydride trifluoroacétique sur le méthyl amino-3 tridésoxy-2,3,6 a-D-arabinohexo pyranosidel préparé suivant la méthode de J. BOIVIN et Coll., Carb. Res. 85 (1980) 223-427pour obtenir le mdthyl-trifluoro acétamido-3- a-D-arabinohexopyranoside (le groupe méthyle pouvant être remplacé par un autre groupe alkyle ou un groupe aralkyle, tel que défini plus haut). A une solution de 0,01 mole du dérivé trifluoroacétamido-3 ainsi obtenu, dans 200 ml de hexane, on ajoute 5 à 20 ml d'alcool et 1 à 3 g d'acide p-toluènesulfonique. En poursuivant le traitement comme décrit dans la 1ère variante du procédé, on obtient l'éther de formule générale I correspondant à l'alcool, après avoir libéré l'amine protégée, à l'aide de carbonate de potassium, en milieu alcooliqUe aqueux. 4ème variante du procédé On fait agir un aldéhyde sur l'amine correspondante (Cf. 3ème variante du procédé) comme suit,pour obtenir l'imine correspondante : une solution de 0,01 mole d'aldéhyde dans l'éthanol ou le méthanol est ajoutée goutte à goutte, à la température ambiante, à une solution de 0,01 mole de l'amine qui constitue le composé de départ de la 3ème variante du procédé, dans de l'éthanol ou du méthanol anhydre. La solution est chauffée au reflux pendant 2 à 12 heures. Après refroidissement, on ajoute, par petites portions, de 0,01 à 0,05 ml d'un agent réducteur approprié tel que le borohydrure ou le cyanoborohydrure de sodium, et on agite pendant 12 heures. Après évaporation du solvant, le résidu est repris dans 20 ml d'eau, le précipité est essoré, puis séché sous vide sous P205. L'amine secondaire obtenue est recristallisée dans des alcools. Le processus est le même dans le cas où le groupe amino-3 est remplacé, dans le composé de départ, par un groupe hydroxy-3, le groupe amino étant en 6. Dans le cas où le composé recherché doit comporter une substitution par une amine secondaire non seulement en 3- mais également en 6-, les quantités d'aldéhyde et d'agent réducteur mises en oeuvre sont doublées. es quatre variantes du procédé décrites ci-dessus sont illustrées par les schémas ci-dessous I - SCHEMA DE LA lère VARIANTE DU PROCEDE a ETHERIFICATION R = Ethyl, benzyl, etc II - SCHEMA DE LA 2ème VARIANTE DU PROCEDE :: R et R' = méthyl, éthyl, benzyl, etc III - SCHEMA DE LA 3ème VARIANTE DU PROCEDE AVEC BLOCAGE DE L'AMINE EN 3 VI - SCHEMA I DE LA 4ème VARIANTE DU PROCEDE ÇH2Y ÇH2Y o o R ' i > OuC-R2 R oXOR R1 NH2ÔR \L, R oNHR2ôR si Y = NH2 w CL2%112 CH2NHR2 oHcRffi, à NH2 oHCRi~ B NHR OR B4Na R'0 OR avec R2 = R' Outre les dispositions qui précèderit, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'inventicIl vise plus particulièrement les nouveaux dérivés de nitrosourées conformes aux dispositions qui précèdent et leurs procédés de préparation, ainsi que les compositions, en particulier des compositions thérapeu- tiques,dans lesquelles entrent lesdits dérivés. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLES EXEMPLE 1 Préparation du benzyl azido-3 0-benzoyl-4 bromo-6 tridesoxy 2,3,6 a-D-arabinohexopy ranoside en mettant en oeuvre la première variante du procédé. A une solution de méthyl azido-3 0-benzoyl-4 bromo-6 tridésoxy-2,3,6 a-D-arabinohexopyranoside (1,5 g, 4,05 mmol.) dans 125 ml de n-hexane, on ajoute 10 ml d'alcool benzylique et 1 g d'acide p-toluènesulfonique. La suspension est chauffée au reflux durant 20 heures avec élimination azeotropique du méthanol libéré. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé sur une solution saturée de bicarbonate de sodium puis extrait par de l'éther. L'exces d'alcool benzylique est ensuite éliminé par entraînement azéotropique par de l'eau, puis du toluène. Le résidu brut ainsi obtenu (1,8 g) est chromatographié sur silice H avec comme éluant le mélange hexane/chlorure de méthylène, 2:1. On isole 1,5 g de benzyl azido-3 O-benzoyl-4 bromo-6 tridésoxy 2,3,6 a-D- arabinohexopyranoside (84 t)0 F : 770C (hexane) - /a 7 20 : + 200 (c : 1 %; CHCî3) IRnujol : v 2100 cm-1 (N3) v 1760, 1260, 1030 cm-1 (ester) v 1600, 1585 cm -1 (aromatiques) On prépare de la même manière, par exemple - L'éthyl azido-3 0-benzoyl-4 bromo-6 tridesoxy-2,3,6 a-D- arabinohexopyranoside. - Le p-chlorobenzyl azido-3 0-benzoyl-4 bromo-6 tridé soxy 2,3,6 a -D-arabinohexopyranoside. EXEMPLE 2 Mise en oeuvre de la 2ème variante du procédé On prépare par alkoylation d'un alkyl-ou aralkyl-azido-3 bromo-6, tridésoxy-2, 3,6 a-D- arabinohexopyranoside, les composes suivants, cités à titre d'exemples . Le méthyl azido-3 bromo-6 tridésoxy-2,3,6 0-éthyl-4 a-D- arabinohexopyranoside . Le méthyl azido-3 bromo-6 tridésoxy-2,3,6 0-benzyl-4 a-D- arabinohexopyranoside . L'éthyl azido-3 bromo-6 tridésoxy-2,3-6 0-éthyl-4 a-D- arabinohexopyranoside . L'éthyl azido-3 bromo-6 tridésoxy-2,3-6 0-benzyl-4 a-D- arabinohexopyranoside . Le benzyl azido-3 bromo-6 tridésoxy-2,3,6 0-éthyl-4 a-D- arabinohexopyranoside . Le benzyl azido-3 bromo-6 tridésoxy-2,3,6 0-benzyl-4 &alpha;-D- arabinohexopyranoside. EXEMPLE 3 Mise en oeuvre de la 3ème variante du procédé A une solution de (300 mg, 1,16 mmol.) méthyl trifluoro acétamido-3 tridésoxy-2,3,6 a-D-arabinohexopyranoside dans 100 ml de n-hexane, on ajoute 5 ml d'alcool benzylique et 300 mg d'acide p-toluènesulfaiique sec, et ai traite comme décrit à l'Exemple 1. On isole, après chromatographie et cristallisation dans un mélange hexane-acétone, 100 mg (30 t) de produit pur. F : 1650C /-a7 D : + 660 (c : 0,5 %, CHCl3). L'amine est ensuite libérée par l'action du carbonate de potassium en milieu méthanolique aqueux. En procédant de la façon qui vient d'être décrite, on prépare, notamment, les composés suivants, cités à titre d'exemples . Le benzyl amino-3 tridésoxy-2,3,6 &alpha;-D-arabinohexo- pyranoside . L'éthyl amino-3 tridésoxy-2,3,6 a-D- arabinohexo pyranoside . Le benzyl amino-3 didésoxy-2,3, a-D-arabinohexopyra noside . L'éthyl amino-3 didésoxy-2,3 a-D-arabinohexopyranoside. EXEMPLE 4 Mise en oeuvre de la 4ème variante du procédé. En procédant conformément à la 4ème variante du procédé on peut préparer, entre autres, les composés suivants, donnés à titre d'exemples . Le méthyl éthylamino-3 tridésoxy-2,3,6, &alpha;-D-arabino- hexopyranoside . Le méthyl benzylamino-3 tridésoxy 2,3,6 &alpha;-D-arabino- hexopyranoside . Le méthyl éthylamino-3 didésoxy-2,3 &alpha;-D-arabinohe- xopyranoside . Le méthyl benzylamino-3 didésoxy-2,3 &alpha;-D-arabinohé- xopyranoside . Le benzyl éthylamino-3 tridésoxy-2,3,6 &alpha;-D-arabino- hexopyranoside . Le benzyl benzylamino-3 tridésoxy-2,3,6 &alpha;-D-arabino- hexopyranoside . Le méthyl éthylamino-6 didésoxy-2,6 &alpha;-D-arabinohexo- pyranoside .Le méthyl benzylamino-6 didésoxy-2,6 &alpha;-D-arabinohexo- pyranoside . Le benzyl éthylamino-6 didésoxy-2,6 &alpha;-D-arabinohexo- pyranoside . Le benzyl benzylamino-6 didésoxy-2,6 &alpha;-D-arabino- hexopyranoside. En doublant les quantites d'aldéhyde et d'agent réduc- teur mises en oeuvre, on prépare les amines secondaires suivantes substituées en 3,6 . Le méthyl diéthylamino-3,6 tridésoxy-2,3,6 a-D-arabi nohexopyranoside . Le méthyl dibenzylamino-3,6 tridésoxy-2,3,6 &alpha;-D- arabinohexopyranos ide . Le benzyl diéthylamino-3,6 tridésoxy-2,3,6 a-D-arabi nohexopyranoside . Le benzyl dibenzylamino-3,6 tridésoxy-2,3,6 &alpha;-D-arabi- nohexopyranoside. EXEMPLE 5 Méthyl / (chloro-2 ethyl)-3 uréido] 3-tridésoxy- 2,3,6 a-D- arabinohexopyranoside - Composé 1 A une solution de 0,8 g (5.10-3 mole) de méthyl amino-3 tridésoxy-2,3,6 &alpha;-D-arabinohexopyranoside(préparé suivant la méthode de 3. BOIVIN et Colt. Caé. Res, 85 (1980) 223-49; dans 2ml de DMF anhydre sont ajoutés, goutte à goutte, à OOC et sous agitation, 0,4 ml (5.10-3 mole) d'isocyanate de chloro-2 éthyle. Après 5 heures d'agitation, le mélange réactionnel est évapore à sec sous vide.Le résidu, après purification par chromatographie sur colonne de silice, eluant CH?13 : 95, MeOH : 5, donne un produit monotache cristallisant dans l'éther éthylique anhydre. Les cristaux (0,8 g, Rendement 60 %) sont essorés puis séchés. ANALYSE C10H19Cl N204 : 266,5 - Calculé % C : 45,0, H : 7,1, N : 10,5 - Trouvé % C : 44,9, H : 7,0, N : 10,5. F : 125 - 127 Spectre RMN Solvant : DMSO.d6 : 1,14 (d CH3-6' J = 6Hz), 1,46 (t(d) H-2'axJ J = J' = 12Hz, J" = 4Hz) 1,90 (dd H-2'eg J = 12Hz, J' = 4Hz) 2,78 (t H-4' J = J' = 9Hz) 3,19 (s OCH3) 3,28 (m CH2-4) 3,42 (m H-5') 3,53 (m CH2-5) 3,61 (m H-3') 4,58 (d H-1' J = 3Hz) 5,99 (d NH J = 8Hz) 6,14 (t NH J = 6 Hz). EXEMPLE 6 Méthyl /Tchloro-2 ethyl)-3 nitroso-3 uréido]-3 tridésoxy-2,3,6 a-D-arabinohexopyranoside - Composé 2 (IC 81.1183) 1,2 g (4,5.10-3 mole) de méthyl [(chloro-2 éthyl)-3 uréido]-3 tridésoxy-2,3,6 a-D-arabinohexopyranoside sont dissous dans 8 ml d'acide formique. A la solution maintenue à OOC, sont ajoutés par petites portions et sous agitation, 2,5 g (0,036 mole) de nitrite de sodium. Après 30 minutes, sont ajoutés 10 ml d'eau, l'agitation est alors maintenue une heure. Le mélange réactionnel est versé sur 100 ml d'acétate d'éthyle puis séché sur sulfate de sodium et évaporé à sec sous vide. Après purification sur colonne de chromatographie, support silice, gluant CHCî3 : 9, MeOH : 1, on obtient des cristaux incolores (600 mg, Rendement 45 %). ANALYSE ClOH18Cl N305: 295,71 - Calculé % C : 40,6, H : 6,1, N : 14,2 - Trouvé % C : 40,9, H : 6,0, N : 13,9. F : 100 C [&alpha;]D20 : + 92,8 (c : 0,5 % CHCl3) - [&alpha;]36520 : 123,6 (c : 0,5 % CHCl3) Spectre RMN (DMSO,d6) 1,15 (d CH3-6' J = 6 Hz) 1,78 à 1,94 (m CH2 -2') 3,04 (t H-4' J = J' = 9Hz) 3,25 (s OCH3) 3,51 (m H-5') 3,60 (t CH2-4 J = J' = 6Hz) 4,10 (m CH2-5, H-3') 4,65 (d H-1' J = 3Hz) 8,48 (d NH J = 9Hz). Spectre de Masse : (M + 1) : 296. EXEMPLE 7 - Méthyl azido-3 didésoxy-2,3 a-D- arabinohexopyra noside Composé 3 A 7 g (0,024 mole) de méthyl azido-3 benzylidène-4,6 didésoxy-2,3 &alpha;-D-arabinohexopyranoside préparé suivant RICHARDSON A.C.,(Carbohyd. Res. 4 (1967), 422-428), en solution dans 400 ml de méthanol anhydre, on ajoute goutte à goutte et sous agitation, 8 ml de chlorure d'acétyle. Après 6 heures d'agitation à température ambiante, la solution est neutralisée par barbotage d'ammoniac gazeux. Après évaporation sous pression réduite, le résidu est repris par de l'acétone à reflux. La solution acétonique est concentrée sous pression réduite.Par addition d'hexane, puis par refroidissement, on obtient des cristaux blancs qui sont essorés, lavés avec de l'hexane, puis séchés sous vide. On obtient : 3,45 g (71 %). ANALYSE C7H13N304 : 203,2 F : 1230-1240C [&alpha;]20 D : + 183 (c : 1 %, MeOH) IR : uOH 3340, 3280 cm-1; U N3 2100 cm-1 EXEMPLE 8 Méthyl amino-3 didésoxy-2,3 a-D-arabinohexopyra noside Composé 4 Une solution de 5 g (0,0225 mole) de méthyl azido-3 didesoxy-2,3 a-D-arabinohexopyranoside dans 10 ml de méthanol est agitée 12 heures sous atmosphère d'hydrogène, en présence de triéthylamine (1 ml) et de charbon palladié à 10 % (1 g) Le catalyseur est éliminé par filtration. Le filtrat, évaporé à sec sous pression réduite, donne 4,35 g de composé 4 sous forme d'une huile incolore. Ce composé est cristallisé sous forme de chlorhydrate. ANALYSE C7H15NO4, HCl : 213,67 F: 120 C (déc) [&alpha;] 20 : + 90 (c : 1 %, H2O). D EXEMPLE 9 Méthyl [(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido /-3 didésoxy 2,3 &alpha;-D-arabinohexopyranoside - Composé 6 (IC 81.1184) A partir du Composé 4, suivant le mode opératoire déjà décrit, on obtient par action de l'isocyanate de chloro-2 éthyle le méthyl [(chloro-2 éthyl)-3 uréido]-3 didésoxy-2,3 &alpha;-D-arabinohexopyranoside,5. ANALYSE C10H19ClN2O5 : 282 calculé % C : 42,5, H : 6,7,N : 9,9 Trouvé % C : 42,3, H : 6,8, N : 10,0 F : 125 C [&alpha;]D20 : + 168 (c : 0,25 %, CHCl3) Puis par nitrosation par le nitrite de sodium, dans l'acide formique, le Composé 6. ANALYSE C10H18Cl N306: 311,71 - Calculé % : C : 38,5, H : 5,8, N : 13,5 Trouvé % C : 38,4, H: 5,6, N : 13,6. F 118 C [&alpha;]D20 : + 96,2 (c : 0,5 %, CHCl3) - [&alpha;]36520 : 118,0 (c : 0,5 %, CHCl3) Spectre RMN (DMSO.d6):1,82 (t(d) H-2'ax J = J' = 12 Hz, J" : 4 Hz) 1,88 (d(d) H-2'eq J = 12 Hz J' = 4Hz) 3,28 (s OCH3) 3,43 (t H-4' J = J' = 9Hz) 3,35 à 3,53 (m H-5', H-3')3,49 à3,67 (ab CH2-6' Jgem = 12 Hz)3,61 (t CH2-4 J = J' = 6Hz) 4,10 (m CH2-5) 4,73 (d H-1' J = 4Hz) 8,53 (d NH J = 9Hz). Spectre de Masse (ionisation chimique) : m/e 312 (C135, M+1, Pic de base) et m/e 314 (C137, 30 %); m/e 280 (M+1-32, 30 %) et m/e 282 (10 %). EXEMPLE 10 Méthyl azido-3 bromo-6 tridésoxy-2,3,6 &alpha;-D-arabinohexopyra- noside - - Composé 7 10 g (0,026 mole) de méthyl azido-3 0-benzoyl-4 bromo-6 tridésoxy2,3,6 &alpha;-D-arabinohexopyranoside prépare suivant Hanessian, J. Org. Chem. 34 (1969) 1045-1053, sont mis en solution dans 100 ml de méthanolate de sodium méthanolique 1 M. Après 4 heures d'agitation à 20 C,la solution est ensuite neutralisée par passage sur résine A mberlite IRA 50, forme H - Le filtrat, évaporé à sec sous vide, est purifié par chromatographie sur silice H-60 et donne 6 g (Rendement 84 %) du Composé 7. ANALYSE C7H12Br N3O3 : 266,22 [&alpha;]D20 : + 124 (c : 1 %, CHCl3) Spectre IR : v 3420-3440 cm-1 (OH) 2100 cm-1 (N3) EXEMPLE 11 Méthyl azido-3 bromo-6 tridésoxy-2,3,6, 0-méthyl-4 &alpha; -D-arabinohexopyranoside - Composé 8 5,5 g (0,021 mole) du composé 7 sont mis en solution dans 200 mi de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute 20 g de soude, puis 20 ml de sulfate de méthyle. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, 100 mi d'eau sont ajoutés. La phase organique est soutirée par décantation puis la phase aqueuse est à nouveau extraite par 100 mi de tétrahydro- furanne. La phase organique1 séchée sur sulfate de sodium, est évaporée à sec.On obtient 5,7 g (Rendement 98 t) du comoosé 8. I1 est purifié par chromatographie sur silice H (éluant hexane-chlorure de méthylène 1:1). ANALYSE C8H14BrN303 : 280,25 [&alpha;]D20 : + 188 (c : 1 %, CHCl3). Spectre IR : v N3 2100 cm-1 EXEMPLE 12 Méthyl amino-3 tridésoxy-2,3,6, 0-méthyl-4, a-D-arabinohexopyranoside - Composé 9 5,15 g (0,018 mole) du composé 8 en solution dans 100 ml d'éthanol anhydre et 3 ml de triethylamine redistillée sont mis à hydrogéner en présence de 2 g de palladium sur charbon, à pression ordinaire, durant 12 heures Après élimination du catalyseur, la solution est passée sur une résine échangeuse d'ions IR 45, forme OH-. La solution évaporée à sec conduit à 3,5 g de produit brut purifié par chromatographie sur silice H, éluant CH2C12 - MeOH 9:1 ANALYSE C8H17N03 : 175,22 [&alpha;]D20 : + 109 (c : 1 %, CHCl3) EXEMPLE 13 Méthyl [(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido] -3 tridésoxy-2,3,6 0-méthyl-4 a-D-arabinohe xopyranoside - Composé 10 (IC 83.1373) I1 est obtenu par la méthode habituelle à partir du composé 9 ANALYSE C11H20ClN3O5 : 309,75 - Calculé % C : 42,6, H : 6,5, N : 13,6 - Trouvé % C : 42,3, H : 6,2, N : 13,6. F : 600 C [&alpha;]7 20 : + 68,8 (c : 0,5 % CHCl3) - [&alpha;] 20 : + 113,0 D 365 (c : 0,5 %,CHCl3) Spectre RMN (DMSO-d6): 1,19 (d CH3 J = 6Hz), 1,87 (m CH2-2') 3,01 (t H-4'J = J' = 9Hz) 3,25 (s OCH3-1) 3,35 (s OCH3-4) 3,53 (m H-5) 3,63 (t CH2-4 J = J' = 6Hz) 3,61 (m CH2-5) 4,18 (m H-3') 4,66 (d H-1' J = 3Hz) 8,73 (d NH J = 9Hz). Spectre de Masse (ionisation chimique) : m/e 310 (Cl 35, (M+1, Pic de base) et m/e 312 (Cl37, 30 %) ; m/e 278 (M+1-32, 90 %) et m/e 280 (27 26). EXEMPLE 14 Méthyl diazido-3,6 0-benzyl-4 tridésoxy-2,3,6 a-D-arabinohexopyranoside - Composé 11 A une solution de 6 g (0,016 mole) de méthyl azido-3 0-benzyl-4 bromo-6 tridésoxy-2, 3,6 &alpha;-D-arabinohexopyranoside dans 50 ml de diméthylformamide anhydre, sont ajoutés 6 g (0,092 mole) d'azoture de sodium. Le milieu réactionnel est porté à 800 C pendant 8 heures. Après refroidissement et dilution par 150 ml d'eau, on extrait à plusieurs reprises avec de l'éther éthylique. La phase éthérée, après évaporation à sec, sous vide, donne une huile incolore: 5 g (98 96). ANALYSE C14H16N6O4 : 332,32 [&alpha;]20 : + 51 (c : 2,2 %, CHCl3) D Spectre IR : v 3450 cm-1 (OH) 2115 cm-1 (N3) EXEMPLE 15 Méthyl diazido-3,6 tridésoxy-2,3,6 a-D-arabino hexopyranoside - Composé 12 5 g (0,015 mole) du composé il sont mis en solution dans 50 ml de méthanol anhydre, on ajoute alors une solution molaire de méthylate de sodium (50 ml) eton agite pendant 3 heures à température ambiante. La solution est neutralisée par filtration sur résine Amberlite IR 50 H+, puis évaporée à sec sous pression réduite. On obtient une huile sirupeuse (3,4 g 100 %) qui est purifiée sur colonne de silice H (éluant CH2Cl2). ANALYSE C7H12N603 [&alpha;]D20 : + 128 (c : 1,6 %, CHCl3) Spectre IRfilm : v 3450 cm-1 (OH) 2115 cm-1 (N3) EXEMPLE I6 Methyl diamino-3,6 tridésoxy-2,3,6 a-D-arabinohexopyranoside - Compose 13 3 g (0,013 mole) du compose 12 en solution dans 100 ml d'éthanol à 1 % de triéthylamine sont mis à hydrogéner à pression ordinaire pendant 12 heures en présence de palladium sur charbon comme catalyseur. Après élimination du catalyseur, le filtrat evapore à sec donne un résidu sirupeux (2,8 g). Une chromatographie sur silice (éluant CH2Cl2, MeOH ammoniacal 80:20) permet d'isoler le produit 13 pur. ANALYSE C7H16N203 : 176,25 [&alpha;]D20 : + 130 (c : 1,13%, MeOH) Spectre IRfilm : v 3700 cm-1 (OH), 3360 cm-1 (NH) EXEMPLE 17 Méthyl bis [(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido]-3,6 tridésoxy-2,3,6 &alpha;-D-arabinohe- xopyranoside. - Compose 14 (IC 83-1374) Il est obtenu par la méthode habituelle à partir du composé 13. ANALYSE C13H22 C12N607 : 445,267 - Calculé % C : 35,1, H: 5,0, N:18,9 - Trouvé %.C : 35,3, H : 5,1,N : 19,2. F : 102 C [&alpha;]D20 :-59,0 (c : 0,5 %, CHCl3)- [&alpha;]36520 : + 74,0 (c : 0,5 %, CHCl3) Spectre RMN (DMSO-d6):1,84 (m CH2-2') 3,15 (s OCH3) 3,17 à 3,77 (m CH2-6', H-3', H-4', H-5', 2CH2-4) 4,06 (m 2CH2-5) 4,66 (d H-l J = 3Hz) 8,41 (t NH J = J' = 6Hz) 8,50 (d NH J = 9Hz). Spectre de Masse : (M + 1) : 445 100 % Pic de base ---------------- Cl Cl 447 449 37 37 EXEMPLE 18 Méthyl O-acétyl-3 0-benzylidene-4,6 désoxy-2 a-D-arabinohexopyranoside - Composé 15 A 10 g (0,037 mole) de méthyl 0-benzylidène-4,6 désoxy-2 a-D-arabinohexopyranoside en solution dans 50 ml de pyridine anhydre, on ajoute 40 ml d'anhydride acétique redistillé. Après 48 h à 500 C, le mélange réactionnel est refroidi puis versé sur de la glace pilée, extrait par 3 fois 100 ml de dichlorométhane. La phase organique séchée sur sulfate de sodium donne après évaporation, 11,5 g (99 %) d'un produit cristallisé que l'on purifie par recristallisation dans un melange hexane-acétone. F : 125 -127 C. [&alpha;]D20 : + 74 (c : 1%, chloroforme) Spectre IRNujol : 1728, 1240 cm-1 (C = 0 ester). EXEMPLE 19 Méthyl O-acétyl-3 0-benzoyl-4 bromo-6 didésoxy-2, 6 a-D-arabinohexopyranoside - Composé 16 A 5,12 g (0,02 mole) du composé 15 en solution dans 200 ml de tétrachlorure de carbone, sont ajoutés 7,13 g (0,04 mole) de carbonate de baryum et 3,23 g (0,020 mole) de N-bromo-succinimide. La réaction est portée au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement et élimination de l'insoluble par filtration, la phase organique est lavée par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On obtient, après évaporation, 6,4 g (98 %) d'un produit huileux monotache en c.c.m. [&alpha;]D20: + 70 (c : 1,45 %, CHCl3) Spectre IR : 1730 cm-1, 1240 cm-1 (CO ester) 1600, 1585 cml (aromatiques). EXEMPLE 20 Méthyl O-acétyl-3 azido-6 0-benzoyl-4 didésoxy-2,6 a-D-arabinohexopyranoside. - Composé 17 A une solution de 8 g (0,020 mole) du composé 16 dans 50 ml de diméthylformamide anhydre, sont ajoutés 8 g (0,12 mole) d'azoture de sodium. Le mélange réactionnel est porté à 80 C pendant 8 heures. Après refroidissement et dilution par de l'eau, le mélange reactionnel est extrait par de l'éther. La solution lavée à plusieurs reprises par de l'eau, est séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation sous vide, le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant hexane-acétate d'éthyle,3-î). On isole 6,5 g de produit pur (95 %). Le produit est recristallisé dans l'hexane. ANALYSE C16H19N305 : 349,38 F : 68 C [&alpha;]D20 : + 90 (c : 1 %; CHCl3) IR : 2100 cm-1 (azide) 1725, 1280, 1050 cm-1 (ester) 1610, 1590 cm-1 (aromatique) EXEMPLE 21 Méthyl azido-6 didésoxy-2,6 &alpha;-D-arabinohexo- pyranoside - Composé 18 A une solution de 4,96 g (0,014 mole) du composé 17 dans 50 ml de méthanol anhydre, est ajoutée une solution méthanolique de méthylate de sodium (20 ml). Après 12 heures d'agitation à la température ambiante, le milieu réactionnel est neutralisé par filtration sur résine Amberlite IR 50 (forme H+). Après élimination du solvant, le résidu sirupeux obtenu est chromatographié sur colonne de silice pour éliminer le benzoate de méthyle. On obtient 2,7Ç g du composé 18 (96 %). ANALYSE : C7H13N3O4 : 203,2 /-a7 20 : + 1040 (c : 1 %, chloroforme). Spectre IR : 3400 cm-1 (OH) 2120 cm-l (azide). EXEMPLE 22 Méthyl amino-6 désoxy-2 a-D-arabinohexopyra noside - Composé 19 Une solution de 2,40 g (0,011 mole) du composé 18 dans 25 ml d'éthanol anhydre est agitée sous atmosphère d'hydrogène en présence de palladium sur charbon à 10 % (500 mg) pendant 12 heures. Après élimination du catalyseur, l'évaporation du filtrat conduit à un produit huileux 2 g (95 %). Un échantillon est transformé en picrate. ANALYSE : C13H18N4O11 : 406,35 F : 1560 C (éthanol) [&alpha;]D20: + 75 (c :1,2 %, chloroforme). EXEMPLE 23 Méthyl [(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido] -3 didésoxy-2,6 a-D-arabinohexopyranoside -Composé 20 (IC83 . 1350) I1 est obtenu par la méthode habituelle à partir du composé 19. ANALYSE C10H18ClN3O6 : 311,728 - Calculé % : C : 38,5, H : 5,8,N : 13,5 - Trouvé % : C : 38,5, H : 5,5, N : 13,4. F : 101 C (déc.) [&alpha;]D20 : + 26,2 (c : 0,5 %, CHCl3) [&alpha;] 20 : + 51,0 (c : 0,5 %, CHCl3) 365 Spectre RMN (DMSO-d6) :# 1,45 (t(d) H-2'ax J = J' = 12Hz, J" = 4Hz), 1,85 (d(d) H~21eg J= 12 Hz J' = 4Hz), 2,95 (t H-4' J = J' = 9Hz), 3,10 (s-OCH3), 3,30 (m H-3'), 3,51 (m H-5 + a CH2-6'), 3,58 (t CH2-4 J= J' = 6Hz), 3,75 (d bCH2-6' Jgem = 12Hz), 4,06 (m CH2-5), 4,15 (d H-1'J = 3Hz), 4,81 (OH), 5,10 (OH), 8,50 (t NH). Spectre de Masse : (M + 1) = 312 Cl35 314 Cl37 (Perte de MeOH -32) 280. EXEMPLE 24 Méthyl N méthoxycarbonyl amino-3 tridésoxy 2,3,6 &alpha;-D-arabinohexopyranoside - Composé 21 A 1,5 g (0,0093 mole) de méthyl amine3, tridésaxy 2,3,6 a-D-arabino- hexopyranoside dans 200 ml de chlorure de méthylène anhydre, sont ajoutés à 0 C et sous agitation, en 10 minutes, 6 ml de chloroformiate de méthyle. Le mélange réactionnel est maintenu 2 heures à température ordinaire, puis sont ajoutés 100 ml de soude 4 N. Après une nuit sous agitation, la phase organique est séparée par décantation, la phase aqueuse extraite par 100 ml de chlorure de méthylène. La phase organique lavée avec de l'eau distillée est séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation sous vide, le résidu obtenu est recristallise dans un mélange méthanol-chlorure de méthylène, 1,7 g (80 %). ANALYSE C9H17NO5 : 219,24 F : 1800C [&alpha;]D20 : + 157 (c : 1 %, CHCl3). EXEMPLE 25 Méthyl méthylamino-3 tridésoxy-2,3,6 a-D-arabinohexopyranoside - Composé 22 A 1 g d'hydrure de lithium et d'aluminum dans 100 ml d'éther éthylique anhydre sont ajoutés 1,7 g (0,0077 mole) du composé 21 dans 50 mi d'éther éthylique anhydre, goutte à goutte, de façon à maintenir un léger reflux (30'). Le reflux est continué pendant 6 heures. Après refroidissement, l'excès d'hydrure est décomposé par addition très lente de 1 ml d'eau, puis 1 ml de soude 3 N, puis 3 mi d'eau. Le précipité est éliminé par filtration. La phase organique séchée sur sulfate de sodium donne, après évaporation sous vide puis recristallisation dans un mélange acétone-hexane, 1,05 g de cristaux (80 %); F : 1050C. ANALYSE : C8H17N05 : 175,23 [&alpha;]D20 : 89 (c : 1 %, CHCl3) EXEMPLE 26 Méthyl [(chloro-2 éthyl)-3 méthyl-1 nitroso-3 uréido 7-3 tridésoxy-2,3,6 &alpha;-D-arabinohexopyranoside - Composé 23 (IC 83.1375) Il est préparé suivant la méthode habituelle à partir du composé 22. Les exemples 5 à 25 ci-dessus sont illustrés par les schémas réactionnels suivants EXEMPLES 5 ET 6 CH2 CH3 CH3 - ' 2559155 I z NO COMOSE i U o cu U ccu o m 1 t u 0 u 1 0 I k cu w Ph NH3 N3OCH3 H2 OCH3 1 X 3 N x o u OH OH o NaNO2 O HO | NH OCH3 HCOOH HO H OCH3 N CO-..NH-. CH2-CH2Ci O-N-CH2CH2Cl u'v' 'o NO I , . = U I O ) =; &verbar; O u Z lv O I I I u s > u I s x LLI EXEMPLES lc > 7 17 ~ F3r (CfSO ;-Br > 255915 5 m CH3ONa v H0\LxoCH NaON CH3$&num;;%ÈJ0oCH3 u u i > y COMPOSE 7 COMPOSE 8 CH3 CH3 Pd/C ti) o Z o/9S 0 |XX W J X W y Z u U U, COMPOSE m ril N3 N3 - NO FT o ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ HO O ~ w C} OCH3 CH3ONa OCH3 H2 g) il X 3 ew I S I T9p ci a P 2) NaNo2BcOOB L 0 % II Z M0 o o Z M o . i &num;~ cq z n n m C0NCH2rH2Cl I NO t) M0 c~ o I rs at U e W x LLJ EXEMPLES 18 à 23 n rz ÂÎlOe)2 OpÉcOoc NsSo zc2BO I n COMPOSE ss H| I C u Z NH2 () CH3ONa OH m HO i O C3 u COMPOSE 18 COMPOSE 19 O N rDo Zm X Il i I $ I 1) O=C:N-CH2CH2Cl u n. o Z" O Q O fi O s C (t . T I I I O O O U O S 4 11 f S K COMPOSE 20 EXEMPLES 24 à 26 CH3 CH3 CH3 Ço ClCOOCH3 ALi iH4 O k O HO HO HO CH3OCH3 NH2 O CH3 T NHOCH3 XI 0 o;No S In o o I sr T I NO N n X Ú I I N gX,/ o . X Z T i n I O I o o O N O Ot > Z ~ 0 O COMPOSE 23 Les effets biologiques des nouveaux dérivés de nitrosourées conformes à la présente invention ont été testés comme suit MET HORDE Le test utilisé est celui de W.J. DURKIN et Al.- Cancer Research 1979, 39, 402-407 modifié. Toutes les nitrosourées sont dissoutes dans de méthanol à 70 % à raison de 10 mg/ml. Le test est effectué en deux étapes. 1- Détermination de l'indice cytotoxique 20 % 100 pl d'une suspension de cellules L 1210 (106 cellules par ml) dans du milieu de culture R P M I 1640 additionné de 10 % de sérum de veau foetal et de 401-ig /ml de gentamycine, contenant différentes doses des produits à tester (0 à 100 Il g/ml) sont mis en incubation 24 heures à 37 C. Au bout de ce temps, la viabilité cellulaire est déterminée par le test d'exclusion du bleu de trypan. L'indice cytotoxique est défini selon la formule Indice cytotoxique 100 E i - % cellules vivantes traitées cellules vivantes térrioins, La quantité d'éthanol est la même dans les cultures contenant les produits à tester et dans les cultures témoins (Cette quantité n'a aucun effet ni sur la croissance ni sur la viabilité cellulaire). On détermine pour chaque produit la dose qui donne un indice cytotoxique de 20 %. 2 - Determination de l'activité potentielle "in vivo" Des cellules L 1210, dans des conditions analogues au protocole précédent, sont mises en contact pendant 1 heure avec une dose des différents produits testés correspondant à une valeur de l'indice cytotoxique égale à 20 %. Au bout de ce temps, les cellules sont mises dans du milieu de culture ne contenant pas de nitrosourées et mises en incubation à 370 C. Au bout de 48 heures, l'indice cytotoxique est déterminé. W.J. DURKIN et Al... ont montré que, dans ces conditions, si l'indice cytotoxique est égal ou supérieur a 40 %, le produit considéré sera actif "in vivo" chez la souris RESULTATS Les résultats sont rassemblés dans le Tableau qui va suivre. T A B L E A U TEST N 1 TEST N 2 DOSE ACTION ACTIVITE PRODUIT CORRESPONDANT INDICE POTENTIELLE REELLE TESTE A UN CYTOTOXIQUE INDICE CYTOTOXIQUE "IN VIVO" "IN VIVO" 20% % g/ml COMP.2 IC 1183 50 77 + + COMP.6 IC 1184 20 à 25 N.D. N.D. COMP.10 IC 1373 80 68 + N.D. COMP.14 IC 1374 50 71 + N.D. COMP.20 IC 1350 N.S. N.S. COMP.23 IC 1375 60 69 + N.D. N.D. = non déterminé N.D. = non significatif 3 - Détermination de l'activité effective "in vivo" sur la souris L'expérimentation dont il est rendu compte ci-après a utilise le composé 2 préparé conformément à l'exemple 6 ci-dessus (Réf. IC 81 1183). 3.1. Protocole Les souris (femelles,poids moyen 20g) utilisées sont des F1/DBA2/C57/Bl (Centre de sélection et d'élevage des animaux des Laboratoires du CNRS, Orléans, La Source). Les souris réparties par tirage au sort dans les cages ont été inoculées le jour "O" avec 905 cellules de leucémie L1210. Les animaux ont été traités avec le composé IC 81 1183 par voie intrapéritonéale les jours 1, 5 et 9. Les suspensions ont été préparées juste avant l'injec tion : produit 2 + huile d'olive stérilisée et neutralisée. La mortalité des animaux a été relevée régulièrement, l'augmentation relative de la survie (T/C x 100) a été calculée à partir de la survie moyenne des animaux traités (T) et celle des animaux de contrôle (C) Les doses utilisées sont en mg/kg de souris: 1,25,2,5, 5, 10, 20, 40, 50, 60, 80. 3.2. Résultats . 1,25 mg # T/C = 118 . 2,50 mg # T/C = 158 S mg # T/C = 170 . 10 mg # T/C = 220 . 20 mg # T/C = # . 40 mg 3 T/C = oe 50 mg # T/C = 100 # 60 mg # Toxicité 3.3. Remarque a) T/C = # : pour définition : plus de 50 % des animaux traités sont guéris définitivement ; or dans l'expé- rimentation réalisée, tous les animaux aux doses de 20 et 40 mg/kg sont guéris définitivement. b) Cette courbe d'efficacité est aussi bonne que celle obtenue avec le RFCNU et le RPCNU décrits par IMBACH et Alia (Loc. cité) et elle est très nettement supérieure à celles obtenues par CCNU et Me CCNU décrits par MATHE et KENIS (Loc. cité). c) On observe une chute brutale du T/C après 40 mg/kg. Ce phénomène est également observé avec les nitrosou rées utilisées comme produits de comparaison l'élévation rapide de la toxicité annule l'efficacité du produit. 3.4. La valeur de T/C -s-125 % a été recherchée afin de déterminer la dose minimale active qui se situe entre 1,25 mg/kg de poids corporel et 2,5 mg/kg ; en effet, à 1,25 mg/kg on se trouve légèrement au-dessous du seuil significatif de 125 z de survie, ce qui n'est pas le cas à la dose de 2,5 mg/kg. Les nouveaux dérivés de nitrosourées conformes à l'invention constituent une famille de composés qui présentent un grand intérêt en tant qu'agents oncosta tiques. REVENDICATIONS 1.- Nouveaux a"D-arabino-hexapyrancsides utiles pour la D parution des dérivés de nitrosourées, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale Il ci-après dans layuelle : R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle com prenant de 1 à 12 atomes de carbone ou un groupe aralkyle, éventuellement substi tués, notamment par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes alcoxy-, R' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 12 atomes de carbone ou un groupe aralkyle, éventuellement substi tués, notamment par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou groupes aïcoxy, ou repré sente un groupe acyle ouaroyle, X' est un groupe azide, amine primaire, hydroxy ou alkylamine, Y' est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe amine,hydroxy ou NHR2 où R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, aryle, araîkyle ou cycloalkyle. 2.- Composés selon la Revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupe alkyle ou aryle, R' un groupe alkyle comprenant de 1 à 12 atomes de carbone ou Ün groupe aryle, X'représente un groupe azido-1Y' représente un atome d'halogène. 3.- Composés selon la Revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupe alkyle ou halogénoaryle, R' représente un groupe acyle ou aroyle, X' représente un groupe azido- et représente un atome d'halogène. 4.- Composés selon la Revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupe alkyle ou aryle, R' repré sente un atome d'hydrogène,x' représente un groupe amine et Y'représente un atome d'hydrogène. 5.- Composés selon la Revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupe alkyle ou aryle, R' représente un atome d'hydrogène, X' représente un groupe alkylamino-ou arylamino- etY' représente un atome d'hydrogène. 6.- Composés selon la Revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupe alkyle ou aryle, R' représente un atome d'hydrogène, X' représente un groupe hydroxy ou un groupe alkylamino-ou arylamincoet Y' représente un groupe alkylamino-ou arylamino-.