Brevet FR2560047A1 — publié le 19850830

La présente invention concerne des compositions pharma- ceutiques contenant de la bromocriptine. Bromocriptine est la dénomination commune de la 2-bromo-12'- hydroxy-2'-(1-méthyléthyl)-5'ct-(2-méthylpropyl)ergotamine-3',6'-tri- one et est indiqué dans le Merck Index, 1976, Appendix A 2. La bromocriptine est un agoniste bien connu de la dopamine utilisé par exemple dans le traitement de l'hyperprolacti- némie, de l'acromégalie et de la maladie de Parkinson. Elle est ordinairement administrée sous la forme du mésylate à des doses journalières variant par exemple de 5-7,5 mg, de 10-60 mg et de -80 mg, respectivement. Ses propriétés pharmacologiques et clini- ques ont été récemment analysées de manière poussée par M.0. Thorner et autres, dans "Bromocriptine, A clinical and pharmacological review", Raven Press, New-York 1980. Cependant,le profil pharmacocinétique n'a pas été établi d'une manière concluante. A partir d'études pharmaco- cinétiques approfondies, nous avons trouvé que la bromocriptine est rapidement absorbée et rapidement éliminée du plasma après l'adminis- tration orale ( t 1/2 = 3 à 5 h). Bien que sa durée d'action semble se prolonger bien au-delà de t 1/2 dans certaines applications (par exemple l'effet hypoprolactinémiant), nous avons trouvé qu'il est généralement nécessaire d'administrer les doses journalières en 2 à 4 petites doses pour réaliser une thérapie durable et pour diminuer des effets secondaires indésirables potentiels, que l'on pense liés à l'absorption rapide du médicament. Certains de ces effets secon- daires sont dus à l'activité dopaminergique du composé agissant sur les récepteurs dopaminergiques dans le tube gastro-intestinal, par exemple nausée et vomissement. Il existe donc un besoin d'une formulation de bromo- criptine à libération contr8lée qui donne une action prolongée de la bromocriptine pour réduire le nombre d'administrations journalières de bromocriptine et pour réduire certaines réactions défavorables. La présente invention propose une formulation à libé- ration contrôlée pour l'administration orale comprenant: de la bromocriptine une substance gonflante hydrophile acceptable en pharmacie et une matière grasse inerte acceptable en pharmacie. Les quantités préférées de bromocriptine sous forme de dose unitaire sont de 2 à 20 mg, spécialement 5 et 10 mg. La bromocriptine peut être sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable en pharmacie. De préférence, la bromocriptine est sous forme du mésylate. La référence à la bromocriptine dans la présente description désigne à la fois la forme base libre et ses sels. Les substances gonflantes hydrophiles qui peuvent être utilisées comprennent une ou plusieurs gommes hydrophiles naturelles, partiellement ou totalement synthétiques, anioniques ou de préférence non ioniques, des substances cellulosiques modifiées ou des substances du type protéique telles que, par exemple, gomme d'acacia, gomme adra- gante, gomme caroube, gomme guar, gomme karaya, gélose, pectine, carraghéenine, alginates solubles et insolubles, méthylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyéthyl- cellulose, carboxyméthylcellulose de sodium, carboxypolyméthylène, gélatine. On préfère les hydrocolloides cellulosiques qui compren- nent la méthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et spécialement l'hydroxypropylméthylcellulose et la carboxyméthylcellulose de sodium. De préférence, le rapport pondéral de la bromocriptine à la substance gonflante hydrophile est de 1:10 à 1:35, spécialement de 1:16 à 1:25. Les rapports pondéraux se rapportent à la quantité de substance active, la bromocriptine, pas au poids total d'un sel. Les matières grasses inertes acceptables en pharmacie qui peuvent être utilisées comprennent la cire d'abeilles; les acides gras; les alcools gras à longue chaîne comme par exemple l'alcool cétylique, l'alcool myristylique, l'alcool stéarylique; les glycérides tels que les esters de glycéryle d'acides gras ou d'acides aliphatiques hydrogénés tels que,par exemple,mono- stearate de glycéryle, distéarate de glycéryle ou esters de glycé- ryle d'huile de ricin hydrogénée, etc.; les huiles telles que l'huile minérale, etc. Les matières grasses sont de préférence celles ayant des points de fusion compris entre 30 et 900C. Les matières grasses particulièrement préférées ont un point de fusion compris entre 45 et 65 C et comprennent les glycé- rides tels que palmitates et stéarates de glycéryle et les acides gras tels que l'huile de ricin hydrogénée et les esters d'acides gras tels que le palmitate de cétyle. De préférencele rapport pondé- ral de la bromocriptine à la matière grasse est de 1:1 à 1:10, spécialement de 1:6 à 1:10. Il convient également d'incorporer dans la composition d'autres excipients pharmaceutiques solubles ou insolubles tels que sulfate de calcium, phosphate de calcium, lactose et silice collol- dale. Le rapport pondéral de la bromocriptine à ces autres excipients est avantageusement de 1:5 à 1:40, par exemple de 1:15 à 1:40. La composition peut être produite d'une manière classique en mélangeant ensemble les ingrédients, si on le désire en faisant fondre la matière grasse. Le mélange résultant est sous forme de poudre. La poudre peut être compressée pour former un comprimé, mais de préférence on en remplit une capsule. Nous avons trouvé de manière surprenante que les composi- tions possèdent une excellente stabilité, malgré le fait que la bromocriptine soit sensible à de nombreux réactifs chimiques. En outre, les compositions ont un profil pharmacodynamique et pharmaco- cinétique satisfaisant. Les compositions retard résultantes ont en général dans les essais cliniques normalisés une biodisponibilité comparable à celle des compositions non retard classiques contenant la même quantité de bromocriptine. Les compositions de l'invention, même administrées une fois par jour, peuvent encore produire un effet thérapeutique pendant au moins 24 heures, et même jusqu'à 35 heures. La composition peut donc être administrée une seule fois par jour pour les indications connues de la bromocriptine, à peu près aux mêmes doses journalières que celles utilisées avec les formes non retard classiques. Les compositions préférées sont celles qui présentent dans les expériences de libération in vitro une vitesse de libération de la bromocriptine de moins de 50 % en 2,5 h, de préférence de moins de 65 % en 8 h, mesurée en solution dans HC1 0,1 N. De preférence, la composition libère au moins 80 % de l'ingrédient actif en 24 h. Dans les exemples suivants toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius et sont non corrigées. On peut obtenir d'autres renseignements sur les propriétés etc. des excipients pharmaceutiques mentionnés ci-après auprès du fabricant, indiqué ci-après, dans les brochures du fabricant ou d'autres sources, spécialement H.P. Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe fir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 2e édition 1981, Edito Cantor Aulendorf, Allemagne Fédérale. La silice est par exemple le produit de marque "Aerosil " fourni par la Société Deutsche-Gold und Silberscheidanstalt, Francfort, Allemagne Fédérale. Le ditripalmitostéarate de glycérol est par exemple le produit de marque "Precirol Ato 5" fourni par les Ets Gattefossé, 92100 Boulogne-Billancourt, France. Les hydroxypropylméthylcellulosesde viscosités 15000 cps et 4000 cps sont par exemple les produits de marque "Methocel K15W" et "Methocel E4M" fournis par la Société Dow Chemical Company, Michigan 48640 EUA. - Le palmitate de cétyle est par exemple le produit "Cutina CP" fourni par la Société Henkel 4000, Dsseldorf, Allemagne Fédérale. Exemple 1: Composition de chaque capsule Ingrédient mg 1) Mésylate de bromocriptine 5,735) 2) Lactose (200 mesh) 124,265 3) Silice 10 4) Ditripalmitostéarate de glycérol 40 5) Hydroxypropylméthylcellulose 4000 cps 110 Capsule (gélatine dure) 78 é) équivalant à 5 mg de bromocriptine base. Préparation (charge de 6000 capsules) On tamise et on mélange les ingrédients 1), 2) et 3). On fait fondre l'ingrédient 4) par chauffage à 56 C (F 54 C) et on l'ajoute au mélange qui est chauffé à 550C. On agite la masse pendant 2 min,ou jusqu'à ce qu'elle soit homogène et on refroidit pendant une nuit. La masse concassée est broyée et tamisée (250 pum d'ouverture de mailles). On tamise l'ingrédient 5) (tamis de 360 pm d'ouverture de mailles)eton l'introduit en mélangeant en 10 min. Le mélange est ensuite mis en capsules. Libération in vitro Suc gastrique HCl 0,1 N (pH 1,2) Durée (h) Libération de la bromocriptine 1 7 % 2 13 % 4 28% 6 42% 24 100 % Exemple 2: Composition de chaque capsule Ingrédient mg 1) Mésylate de bromocriptine 5,735 2) Sulfate de calcium, 2H20 124,265 3) Palmitate de cétyle 20,0 4) Hydroxypropylméthylcellulose (15000 cps)120,0 270,0 Capsule (gélatine dure) 78,0 é) équivalant à 5 mg de bromocriptine base. Préparation De manière analogue à l'exemple 1, avec cette différence que l'on mélange maintenant les ingrédients 1) et 2), puis on ajoute l'ingrédient 3) sous forme fondue, après quoi on refroidit le mélange et on ajoute l'ingrédient 4). Exemple 3: Composition de chaque capsule Ingrédient mg 1) Mésylate de bromocriptine 11,47 *) 2) Acide maléique 4,00 3) Lactose 78,53 4) Silice 10,00 ) Palmitate de cétyle 40,00 6) Hydroxypropylméthylcellulose 15000 cps 130,00 274,00 Capsule (gélatine dure) 81,00 355,00 ) correspondant à 10 mg de bromocriptine base. Préparation De manière analogue à l'exemple 1, avec cette différence que l'on mélange maintenant les ingrédients 1), 2), 3) et 4), puis on ajoute l'ingrédient 5) sous forme fondue, après quoi on refroidit le mélange et on ajoute l'ingrédient 6). Essais cliniques comparatifs Buts recherchs: Etudier sur des volontaires en bonne santé la tolérance, la biodisponibilité et les effets de suppression de la prolactine de deux capsules à libération contr8ôlée pour voie orale A et B selon l'invention en comparaison avec une capsule classique C et une capsule de placebo D. A. Composition selon l'invention Ingrédient mg 1. Bromocriptine sous la forme mésylate 5,735) 2. Lactose 184,265 3. Ditripalmito stearate de glycérol 20,000 4. Hydroxypropylméthylcellulose (4000 cps) 60,000 *) correspondant à 5 mg de bromocriptine. Le composant gras A3 est ajouté sous forme fondue à un mélange des composants A1 et A2 et on mélange,après quoi on refroidit le mélange à la température ambiante et on mélange le composant A4 avec le mélange de Ai, A2 et A3. B. Composition selon l'invention Ingrédient mg 1. Bromocriptine sous la forme mésylate 5,735 2. Lactose 124,265 3. Silice 10,000 4. Ditripalmito stéarate de glycérol 40,000 5. Hydroxypropylméthylcellulose (4000 cps) 110,000 On prépare le mélange de manière analogue au mélange A, sauf qu'on mélange bien B1, B2, et B3 au lieu de mélanger A1 et A2. C. Composition classique Ingrédient mg 1. Bromocriptine sous la forme mésylate 2,87) 2. Acide maléique broyé 2,00 3. Lactose 170,63 4. Amidon de maïs 120,00 5. Silice 1,50 6. Stéarate de magnésium 3,00 t) correspondant à 2,5 mg de bromocriptine. On mélange ensemble les ingrédients 1 à 6. D. Composition de placebo classique Ingrédient mg 1. Lactose 190,00 2. Ditripalmito-stéarate de glycérol 20,00 3. Hydroxypropylméthylcellulose (4000 cps) 60,00 On ajoute le composant gras D2 sous forme fondue au compo- sant DI et on mélange, après quoi on refroidit le mélange à la tempe- rature ambiante et on mélange avec le composant D3. Au lieu de 5 mg de bromocriptine, comme dans les capsules A et B, la capsule C non retard contient seulement 2,5 mg-de bromo- criptine pour éviter une trop forte influence des effets secondaires attendus sur les volontaires en bonne santé. Dans un essai statistique en double aveugle, 8 volontaires de sexe mâle en bonne santé reçoivent à 8 h du matin une capsule A, B,C ou D de telle manière que chaque volontaire reçoive les 4 types de capsules différents, répartis sur 4 jours d'administration, séparés par un intervalle d'une semaine. Inhibition de la prolactine On obtient chez les 8 volontaires des échantillons de sang au moyen d'une canule à demeure, à certains intervalles de temps depuis 8 h, instant de réception de la capsule, jusqu'à 10 h le troi- sième jour ( au total 50 h), avec une interruption plus longue de 18 h jusqu'à 8 h la seconde nuit. Les teneurs en prolactine sont déterminees par un dosage radioimmunologique spécifique. Les concentrations de prolactine, mesurées après l'admi- nistration des capsules A, B et Csont portées graphiquement sur des courbes moyennes correspondantes A (figure 1), B (figure 2) et C (figure 3). Les concentrations de prolactine, dEterminees après l'admi- nistration de la capsule D, sont représentres par la courbe D dans les figures 1, 2 et 3, qui est comparée avec les courbes A, B et C (en nanogramms/ml, durée t en h). La courbe de prolactine D représente la concentration normale de prolactine des volontaires en bonne santé durant la nuit et le jour. Le soir, la concentration augmente, le maximum est atteint pendant le sommeil et la concentration diminuependant les premières heures du réveil jusqu'à une "teneur basale" de jour qui est maintenue jusqu'à environ 20 h. Sur les courbes A et B, on observe une inhibition de la secretion de prolactine I heure après l'absorption des capsules correspondantes A et B et qui dure 35 h. La capsule C produit une inhibition de la prolactine chez les volontaires en bonne santé, I h après l'absorption d'une capsule C et qui dure seulement 24 h. Pharmacocinétique Parallèlement aux concentrations de prolactine, on mesure les concentrations de bromocriptine dans les échantillons de sang obtenus jusqu'à 24 h après l'administration des capsules. Les concentrations de bromocriptine dans le sang sont portées sur les courbes moyennes A, B et C dans la figure 4 (en picogramme/ml, durée t en h). Les concentrations de la courbe C dans la figure 4, provoquées par la capsule C contenant 2,5 mg de bromocriptine, sont doublées et portées dans la figure 5 sur une courbe C adaptée à une portion double c lacapsule C, avec les courbes A et B, de sorte à pouvoir comparer les teneurs en bromocriptine pour des doses égales de bromocriptine (5 mg). On voit d'après la figure 5 que la vitesse initiale d'augmentation des concentrations en médicament (c'est-à-dire dans la phase d'absorption) est légèrement réduite pour la forme A et forte- ment réduite pour la forme B,par rapport au double de la forme C. On voit également d'après ces courbes moyennes que les biodisponi- bilités (AUC ou aire sous la courbe) des capsules A et B sont un peu inférieures à celle de deux capsules C. D'après les données individuelles sur les sujets, la réduction de la biodisponibilité est en moyenne de 12 % pour la forme A et de 25 % pour la forme B. Tolérance Les effets secondaires éprouvés par chaque volontaire sont enregistrés en fonction du type, de la durée et de l'intensité (fort, moyen et faible). Globalement, on remarque les effets secon- daires suivants: 1) hypotonie orthostatique 8) tête serrée 2) vertige 9) somnolence diurne 3) vomissement 10) fatigue 4) nausée 11) faiblesse 5) congestion nasale 12) transpiration 6) céphalée 13) sensation de chaleur 7) bouche sèche 14) crampes abdominales ) pâleur Les effets secondaires 1) à 6) sont bien connus pour les médicaments agonistes de la dopamine comme la bromocriptine et ont été utilisés pour déterminer la tolérance relative des compositions dans le tableau ci-dessous Nombre d'effets secondaires du médicament Intensité A B C D 5 mg du 5 mg du 2,5 mg du placebo médicament médicament médicament fort 10 5! 1 moyen 16 9 1 O faible 12 5 il 3 total 38 19 13 4 La capsule A produit notablement plus d'effets secon- daires liés au médicament que toutes les autres formes. La capsule B produit moins d'effets secondaires liés au médicament que A, et le nombre total n'est pas stsdtiquemnt différent de la forme classique C à 2,5 mg. La capsule C produit notablement plus d'effets secon- daires liés au médicament que le placebo D. Sur la base de la tolérance, la capsule B doit être préférée à la capsule A. l Dans des expériences in vitro (USP XXI, pages 1243-1244, appareil 1, 1000 ml de HCl 0,1 N, 100 tr/min) on obtient les résul- tats de libération suivants avec les capsules A, B et C: - Durée de la libération Libération de la bromocriptine (% en poids) en h. Capsule A Capsule B Capsule C 0,5 13 4 99 1 23 8 100 2 42 15 4 66 28 6 81 39 8 89 48 94 57 14 98 68 24 100 86 Du point de vue de la pharmacocinétique, les capsules A et B sont préférées et plus particulièrement la capsule B. Résumé: - - une dose journalière de deux capsules C, administrées simultané- ment, ne serait pas tolérée dans la pratique clinique comme indiqué précédemment; - les deux capsules A et B, si on les administre une fois par jour, donnent de manière surprenante une concentration de bromocriptine térapeutiquement efficace satisfaisante pendant 24 h et une suppression de la prolactine pendant 35 h dans le sang, malgré une biodisponibilité légèrement réduite par rapport à deux capsules C. On utilise de préférence la capsule B, puisqu'elle donne moins d'effets secondaires et son absorption contrôlée est meilleure. REVENDICATIONS 1. Une composition à libération contr8ôlée pour l'administra- tion orale comprenant - de la bromocriptine - une substance gonflante hydrophile acceptable en pharmacie - une matière grasse inerte acceptable en pharmacie. 2. Une composition selon la revendication 1 contenant de 2 à 20 mg de bromocriptine par dose unitaire. 3. Une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes,dans laquelle la substance gonflante est un hydrocolloide cellulosique. 4. Une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes,dans laquelle la substance gonflante est l'hydroxypropyl- méthylcellulose. 5. -Une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes>dans laquelle le rapport pondéral de la bromocriptine à la substance gonflante est de 1:10 à 1:35. 6. Une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes,dans laquelle la matière grasse est une matière hydrophobe ayant un point de fusion compris entre 30 et 90 C. 7. Une composition selon l'une quelconque des revendications précédentesdans laquelle la matière grasse est un glycéride. 8. Une composition selon la revendication 7,dans laquelle le glycéride est le ditripalmitostéarate de glycérol. 9. Une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes. dans laquelle le rapport pondéral de la bromocriptine à la matière grasse est de 1:1 à 1:10. o10. Une composition selon la revendication 9, contenant de la bromocriptine, de l'hydroxypropylméthylcellulose et du ditripalmito- stéarate de glycérol dans les proportions pondérales d'environ 1:22:8 à 1:12:4. il. Une composition de bromocriptine à libération contrôlée libérant moins de 50 % en poids de bromocriptine en 2,5 h, mesurée dans des expériences de libération in vitro dans HC1l 0,1 N.