Brevet FR2554444A1 — publié le 19850510

La présente invention concerne la préparation de composés hvdroxylés de la série de la vitamine D2, spécifiquement de la ",25-dihydroxyvitamine D2 et de la 1J,25-dihydroxyvitamine D2, des isomères 5,6-trans correspondants et des épimères en C-24 de ces composes. L'importance des formes hydroxylées de la vi- tamine D2 comme régulateurs du métabolisme du calcium et du phosphate chez l'homme et les animaux est actuel- lement bien établie. La vitamine D3, qui est la forme naturelle de la vitamine produite dans la peau est, comme on le sait, hydroxylée in vivo en 25-hydroxyvi- tamine D3, puis en lc,25-dihydroxyvitamine D3, ce der- nier composé étant en général considéré comme étant la forme hormonale de la vitamine active dans les tissus. De même,la vitamine D2,qui est d'usage courant comme ad- ditif alimentaire ou supplément vitaminé D, subit la même séquence d'hydroxylation in vivo en 25-hydroxyvitamine D2 (25-OH-D2) et en 1c,25-dihydroxyvitamine D2 (lo,25- (OH)2D2), ce dernier composé étant essentiellement aussi actif que la lo(, 25-dihydroxyvitamine D3 chez l'homme et les autres mammifères. La 25-OH-D et la 1c,25-(OH)2D2, dont les 2 22 structures sont indiquées ci-après, ont été isolé-es et caractérisées comme étant des métabolites de la vitamine D. (voir brevet EUA 3.585.221, 3.880.894). L 25..H OH 1",25- (OH)2D2 Ces métabolites qui sont issus de la vitamine D2 sont caractérisés par la stéréochimie S à l'atome de carbone 24, comme illustré ci-dessus. La Demanderesse a mis au point à présent un procédé de préparation de 1, 25-dihydroxyvitamines D2. Le procédé a pour particularité de donner en plus des 5,6-cis- et trans-lo D2 aussi les l,25 -dihydroxyvitamines D2 et les iso- mères 5,6-trans correspondants. Ces derniers analo- gues, qui font l'objet de la présente invention, sont d'un intérêt particulier en raison de leurs proprié- tés biologiques d'une puissance inattendue. Le procédé de synthèse est illustré au sché- ma I. Des désignations spécifiques des composés (par exemple 1, 2,...6a, 6b, etc.) sont utilisées pour le même composé dans toute la description. Une ligne on- dulée tracée vers un substituant dans ces formules, comme dans le cas des substituants sur les atomes de carbone 1 et 24, indique que le substituant peut avoir l'une ou l'autre des deux configurations stéréochimi- ques possibles. La présente invention a donc pour objet un procédé de préparation des nouveaux composés, sui- vant lequel on soumet une cyclovitamine de formule: ZO o Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou acyle, à l'oxydation allylique et on soumet le composé 1-hydroxylé résultant à la solvolyse. Une substance de départ commode pour ce procédé est la 25-hydroxyvitamine D2 (structure 1, stéréochi- mie 24S)ou son épimère 24R, la 25-hydroxy-24-épivltamine D2 (structure l, stéréochimie 24R),ou bien un mélange des deux. Le composé naturel de configuration 24S et son épimère 24R sont tous deux connus. Ces composés et leurs mélanges peuvent être préparés comme décrit dans le brevet EUA n 3.585.221 et le brevet anglais n 2127023. Aux fins de l'invention, il est commode d'utiliser un mélange des épimères 24S et R, la séparation entre les épimères étant effectuée à-un stade ultérieur. I1 est néanmoins important d'obser- ver que le procédé de synthèse peut être exécuté tout aussi bien et de façon entièrement analogue avec l'épi- mère 24R pur ou 24S pur du composé 1 comme composé de départ, mais évidemment l'utilisation de l'épimère 24R donnerait spécifiquement l'épimère 24R de la 1,25-dihy- droxyvitamine D2 et l'épimère 24S donnerait la 24S-l,25- dihydroxyvitamine D2. Le premier stade du procédé comprend la con- version du composé de départ de structure 1 en le C-3- tosylate correspondant (structure 2) suivant les tech- niques de tosylation habituelles et ensuite la solvo- lyse du tosylate suivant, par exemple,DeLuca et al. (brevet EUA n 4.195.027) conduisant à la cyclovita- mine D de structure 3. Cet intermédiaire est ensuite soumis à l'hydroxylation allylique, typiquement avec SeO2/hydroperoxyde de t-butyle, pour donner les l-hy- droxycyclovitamines D2, non seulement de structure 4 comme prévu, mais de plus l'isomère 1J-hydroxylé cor- respondant de structure 5 comme constituant mineur. Si la chose est souhaitée, bien que cela ne soit pas nécessaire à ce stade, la séparation des isomères peut être effectuée suivant les techniques classiques, par exemple la chromatographie à haute performance. SCHEMA I H OH H MeO,,, eo , R O" ( OH 1: R=H 3 4: Ia-OH % ___ 2 R tosyl 5: I.B-OH XOH t OH p OH H to' sOH Acy1Ox "OH HO OAyl HO OAcy 4 S ?o: 24S Bo:24S 9o:24S t Ir I'24 b:24R b:24+ I zhOH 24R b: _R _2 IOo: 245 IIo:24S I2o:2CS 13o:245 b: 24R b:24R b:24R b:24R La solvolyse directe de ce mélange de 1-hydro- xy-cyclovitamines D2 (composés 4 et 5),typiquement dans un milieu contenant un acide organique de bas poids mo- léculaire,conduit à un mélange des 5,6-cis- et 5,6-trans- 1,25-dihydroxyvitamines D2 souhaitées sous la forme des 3-0-acylates, c'est-à-dire des structures 6a/b et 8a/b, de même que des épimères lJ3hydroxylés de structures 7a/b, outre de leurs 5,6-trans-isomères correspondants (9a/b). Après fractionnement initial de ce mélange par chromatographie liquide à haute performance de la manière habituelle, puis hydrolyse alcaline ménagée de chaque fraction (pour éliminer les radicaux acyle) et poursuite de la séparation et purification, par exemple par chromatographie à haute performance, il est possi- ble d'obtenir chacun des composés ci-après ou tous sous forme isolée: la 1o,25- dihydroxyvitamine D2 (10a), (le produit naturel ayant la stéréochimie 24S), l'épi- mère (24R) correspondant, la l",25-dihydroxy-24-épivita- mine D2 (0lob), la 5,6-trans-l",25-dihydroxyvitamine D2 (12a), l'épimère (24R) correspondant (12b),de même que la 1,25-dihydroxyvitamine D2 (lla; stéréochimie 24S) et son épimère (24R), la l3,25-dihydroxy-24-épivitamine D2 (composé llb),et les isomères 5,6-trans correspon- dants 13a et 13b. Dans le cas envisagé, les composés 10a, 10b, lla, llb, 12a et 12b sont recueillis par séparation chromatographique du mélange de réaction. Les compo- sés 5,6-trans 13a et 13b peuvent être isolés aussi du mélange de solvolyse par une chromatographie prudente, mais lorsque leur proportion dans ce mélange est fai- ble au point de rendre l'isolement délicat et lent, il est généralement plus avantageux de les obtenir au dé- part des isomères cis lla et llb par isomérisation de la double liaison en 5,6. Dès lors, le traitement de l'isomère 5,6- cis lla au moyen d'iode, suivant la technique habituelle, donne, après purification chromatographique, l'isomère ,6-trans 13a et le composé llb conduit de même à l'iso- mère trans 13b. Afin d'établir avec certitude la stéréochi- mie en C-24, les 1p-isomères ont fait l'objet d'une cor- rélation chimique avec les composés l"-hydroxylés connus suivant la technique décrite ci-après. La réaction de la l1,25-dihydroxyvitamine D2 (10a) avec le dioxyde de manganèse donne la 1-oxo-25-hydroxyprévitamine D2 de structure 14a ci-dessous: HO 14a (24S) -O ] 14b (24R) Par réduction de ce composé au moyen de LiAlH4, puis isomérisation thermique du chromophore de la prévitamine en le système triénique dela vitamine D, on obtient la l13,25-dihydroxyvitamine D2 (structure l1a). De même, le traitement de la l(,25-dihydroxy-24-épivitamine D2 (structure 0lob) conduit à la cétone 14b (ci-dessus), puis à la lp,25-dihydroxy-24- épivitamine D2 (structure llb). Ces interconversions et la conversion cis en trans (lla,b en 13a,b) décrite ci-dessus donnent la relation des quatre l1,25-dihydroxyvitamines D2 avec les isomères l"-hydroxylés correspondants et établissent par consé- quant la stéréochimie en C-24 de tous les composés. Bien que pour des applications thérapeutiques, les composés hydroxylés libres des structures 10, 11, 12 et 13 soient d'usage général, pour certaines appli- cations, les dérivés correspondants dont le radical hy- droxyle est protégé peuvent être utiles. Ces dérivés dont le radical hydroxyle est protégé sont, par exemple, les composés acylés des formules générales 15 et 16, 3 3 16 R OOR R O t2 o 1' R2 et 33 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou radical acyle, avec la restriction qu'au moins l'un d'entre R1, R2 et R3 doit représenter un radical acyle. Par consequent, les composés de l'invention sont ceux des formules 15 et 16 sans la restriction. Par radical "acyle", on entend aux fins de l'invention un radical acyle aliphatique (radical alcanoyle) de 1 à 6 atomes de carbone sous toutes les formes isomères possibles (par exemple formyle, acétyle, butyryle, isobutyryle ou valéryle) ou un radical acyle aromatique (radical aroyle) comme un radical benzoyle ou benzovle méthyl-, halo- ou nitro substitué, ou bien un radical acyle dicarboxylique de 2 à 6 atomes de car- bone, c'est-à-dire des radicaux acyle de formule ROOC(CH2)nCO ou ROOCCH2O-CH2CO- o n a une valeur 2 n 2 2 - de 0 à 4 et R représente un atome d'hydrogène ou radi- cal alcoyle. Des exemples de ces radicaux acyle dicar- boxyliques sont les radicaux oxalyle, malonyle, succi- noyle, glutaryle, adipyle et diglycolyle. Par radical "acoyle", on entend aux fins de l'invention un radi- cai alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone sous toutes les formes isomères possibles, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, isobutyle ou pentyle. Ces dérivés acylés sont avantageusement pré- parés à partir des composés à radicaux hydroxyle libres (ou, si la chose est souhaitée, à partir des intermé- diaires C-3-monoacylés de structure 6, 7, 8 ou 9) sui- vant les techniques d'acylation habituelles, c'est-à- dire par réaction avec un chlorure d'acyle ou un anhy- dride d'acyle dans un solvant approprié tel que la py- ridine ou une alcoylpyridine. Par un choix judicieux de la durée de réaction, de l'agent d'acylation, de la température et du solvant, comme il est habituel de le faire, il est possible d'obtenir les dérivés partielle- ment ou totalement acylés 15 ou 16 ci-dessus. Par exem- ple, la réaction de la 1,P25-dihydroxyvitamine D2 dans la pyridine avec l'anhydride acétique à la température ambiante donne le 1,3-diacétate-(15, R1=R2= acétyle, R3=H), tandis que la même réaction exécutée à tempéra- ture élevée donne le 1,3,25-triacétate correspondant. Le 1,3-diacétate peut être acylé en outre en C-25 au moyen d'un radical acyle différent; par exemple la réaction avec le chlorure de benzoyle ou l'anhydride succinique donnerait le dérivé 1,3-diacétyl-25-benzoylé ou 1,3-diacétyl-25-succinoylé, respectivement. Un dé- rivé 1,3,25-triacylé peut être hydrolysé sélective- ment en-milieu modérément alcalin pour donner le dérivé 1,3-dihydroxy-25acylé, dont les radicaux hydroxyle libres peuvent être acylés à nouveau, si la chose est souhaitée, à l'aide de radicaux acyle différents. De même, un dérivé 1,3-diacylé peut être soumis à l'hydrolyse partielle des radicaux acyle pour donner le dérivé 1-O-acylé et le dérivé 3-O-acylé, lesquels à leur tour peuvent être acylés à nouveau au moyen de radicaux acyle différents. Une réaction analogue avec les autres hydroxyvitamines D2 formées(10, 11, 12 ou 13) donne les dérivés acylés correspondants souhaités de structures 15 ou 16. Comme la la,25-dihydroxyvitamine D2 déjà connue (10a), les nouveaux composés de l'invention ont une activité vitaminoide D marquée et sont donc intéressants pour remplacer les métabolites connus de la vitamine D ou D dans de nombreuses applica- tions en médecine humaine et vétérinaire. Des pro- duits spécialement préférés sous ce rapport sont ceux de structure 13a et 13b. Ces composés ont une haute affinité de fixation sur les protéines réceptrices de l'intestin et comme l'affinité de fixation est en gé- néral en corrélation avec une haute activité in vivo, ces composés devraient être spécialement utiles pour le traitement d'affections en relation avec les désé- quilibres minéraux. Les composés de l'invention peu- vent être utilisés pour corriger ou compenser diffé- rents déséquilibres du calcium et du phosphate qui se traduisent par différentes affections comme le rachi- tisme résistant à la vitamine D, l'ostéomalacie, l'hy- poparathyroidisme, le pseudohypoparathyroidisme, 1l'os- téoporose, la maladie de Paget et d'autres affections osseuses et de carence minérale bien connues en méde- cine. Ces composés peuvent être administrés aussi pour le traitement des déséquilibres des minéraux chez les animaux comme la fièvre de lait, ou les fai- blesses osseuses de la volaille ou du porc,de même que pour améliorer la qualité de la coquille des oeufs. A des fins thérapeutiques, les composés peu- vent être administrés par voie orale ou bien par injec- tion ou perfusion sous toute forme commode ou convenant pour la voie d'administration choisie. Ainsi, les com- posés peuvent être formulés avec un excipient inoffen- sif et thérapeutiquement acceptable sous forme, par exemple, de pilules, comprimés ou capsules de gélatine pour l'administration par voie orale,ou sous forme de solutions,d'émulsions, de dispersions ou de suspensions dans des solvants et huiles inoffensifs; ces formulations peuvent contenir d'autres principes thérapeutiquement actifs et utiles comme d'autres vitamines, des sels, des sucres ou des hormones, suivant les besoins. Les nouveaux composés peuvent être administrés isolément ou sous forme de mélanges,par exemple de mélanges des composés 13a et 13b ou de mélanges des composés lla, llb, 13a, 13b. Avantageusement, les composés de l'in- vention sont administrés en dose de 0,5 à 100 /ug par jour, mais il est évident que la dose spécifiquement administrée dans un cas particulier quelconque doit être choisie en fonction de la nature du composé spé- cifique, de l'affection à traiter, de l'état du sujet et différents autres paramètres médicaux bien connus du spécialiste. EXEMPLE 1 - Préparation de la (24R/S)-l,25-dihydroxy-3,5-cyclovita- mine D2 (composés 4 et 5) On ajoute du chlorure de p-toluènesulfonyle fraîchement recristallisé (50 mg) à une solution de 33 mg de (24R/S)-25hydroxyvitamine D2 (1) dans de la pyridine sèche (300/ul). On laisse le mélange de réaction repo- ser pendant 30 heures à 4 C, on le verse sous agitation sur de la glace/NaHCO3 saturé et on l'extrait au benzene. On lave le mélange des extraits avec du NaHCO3, de l'eau, une solution aqueuse de CuSO4 et de l'eau, puis on le sèche sur du MgSO4. Par élimination du solvant sous pression réduite, on obtient un tosylate brut (2) qu'on peut utiliser directement pour la réaction suivante. On chauffe à 55 C sous agitation pendant 8,5 heures un mélange du produit (2) etde NaHCO3 (150 mg) dans 10 ml de méthanol anhydre, on concentre le mélange à environ 2 ml et on le dilue avec 80 ml de benzène. On lave la solution benzénique à l'eau, on la sèche sur du MgSO4 et on l'évapore. Le produit huileux (3) est suffisamment pur pour l'oxydation suivante. On ajoute 13,2 /ulitres de t-BuOOH à une sus- pension agitée de 4 mg de SeO2 dans 5 ml de CH2C12. Après 0,5 heure, on ajoute 40/ulitres de pyridine an- hydre et on agite le mélange à la température ambiante jusqu'à homogénéité. On ajoute ensuite du dichlorométha- ne (3 ml), on refroidit la solution à 0 C et on ajoute la cyclovitamine (3) obtenue dans 4,5 ml de CH2C12. Après 15 minutes, on laisse le mélange de réaction se réchauffer lentement jusqu'à la température ambiante et on poursuit la réaction jusqu'à consommation de pratiquement tout le composé de départ (environ 30 mi- nutes). On introduit le mélange dans une ampoule à décantation et on l'agite avec 30 ml de NaOH à 10%. On ajoute de l'éther (150 ml) et on sépare les phases. On lave la phase éthérée avec du NaOH à 10% et de l'eau, puis on la sèche sur du MgSO4 et on l'évapore sous vide. On purifie le résidu huileux par CCM préparative (déve- loppement avec du n-hexane-acétate d'éthyle 6:4). Le produit isolé (12 mg) est un mélange contenant la lt- hydroxycyclovitamine 4 et une quantité plus faible du dé- rivé 13-hydroxylé 5 correspondant et est caractérisé par les données physiques suivantes: spectre de masse, m/e 442 (M+, 13), 424 (8), 410 (9), 392 (26), 352 {15), 269 (27), 135 (88), 59 (100); RMN (CDC13)6 0,55 (3H, s, 18-H3), 0,63 (1H, m, 3-H), 1,00 (3H, d, J=6,5 Hz, 28-H3), 1,05 (3H, d, J=6,5 Hz, 21-H3), 1,13 et 1,18 (6H, chacun s, 26H3 et 27-H3), 3,26 (3H, s, 6-OCH3), 4,19 (1H, d, J=9,5 Hz, 6-H), - 4,2 (1H, m, 1-H), 4,96 (1H, d, J=9,5 Hz, 7-H), 5,17 et 5,24 (2H, chacun m, 19H2), 5,35 (2H, m large, 22-H et 23-H). EXEMPLE 2 - a) Cyloréversion des 1-hydroxycyclovitamines 4 et 5. On chauffe à 55 C pendant 15 minutes une solution contenant un mélange des 1-hydroxycyclovitami- nes 4 et 5 (6 mg) dans de l'acide acétique glacial (0,5 ml), on la refroidit et on la verse prudemment sur un mélange de glace et de NaHCO3 saturé. On ex- trait le mélange au benzène et à l'éther et on lave le mélange des extraits avec du NaHCO3 saturé et de l'eau. On chromatographie le résidu sur une colonne pour chromatographie liquide à haute performance (Zorbax-Sil 6,2 mm x 25 cm) en prenant 3% de 2-propa- nol dans de l'hexane comme éluant. La chromatographie donne une fraction (1,4 mg) contenant le 3-acétate de lm,25-dihydroxyvitamine D2 et les deux épimères en 24 du dérivé 1j3,25-dihydroxylé correspondant 7 (pic re- cueilli à 90 ml), de même qu'une fraction (2,5 mg) con- tenant le 3-acétate de (24R)-loK,25-dihydroxy-vitamine D2 (6b) et les deux épimères en 24 de la 5,6-trans-lo,25- dihydroxyvitamine 8 (pic recueilli à 97 ml, rapport 1:1 de 6b et 8 établi par RMN). b) Hydrolyse du radical 3J-acétoxy On chauffe à 55 C pendant 1 heure une solution du mélange contenant 6a et 7 (1,1 mg) tels qu'ils ont été obtenus ci-dessus dans du NaOH méthanolique à 10% (1 ml), puis on la verse dans de l'eau et on exécute une extraction avec du benzène, de l'éther et du chlo- rure de méthylène. On lave les extraits organiques à l'eau, on les sèche, on les mélange et on les évapore. Par chromatographie liquide à haute performance du ré- sidu (10% de 2-propanol/hexane, colonne Zorbax-Sil 6,2 mm x 25 cm),on obtient un mélange des épimères en 24 de la 1p,25 -dihydroxyvitamine D2 11 (0,15 mg, pic recueilli à 52 ml) et une lA,25-dihydroxyvitamine D2 pure 10a (0,6 mg, pic recueilli à 59 ml). On soumet le composé 11 à une nouvelle chromatographie liquide à haute performance (colonne ZorbaxSilde 4,6 mm x 25 cm élueeavec 4% de 2-propanol dans l'hexane). On recueille les composés lla et llb purs à 90 et 97 ml. Par un traitement analogue du mélange conte- nant 6b et 8 (2,4 mg) obtenu comme ci-dessus au moyen de NaOH, on obtient un mélange de (24R)-lo,25-dihydroxy- vitamine D (0lob) et des épimères en 24 de la 5,6-trans- l",25-dihydroxyvitamine 12 (1,7 mg, rapport 1:1 de l0b et 12). On sépare les isomères par chromatographie li- quide à haute performance (colonne Zorbax-Sil de 4,6 mm x 25 cm, 6% de 2propanol dans de l'hexane). Les pics chromatographiques pour la (24S)-5,6-trans-l1,25-dihy- droxyvitamine D2 (12a), la (24R)-l0,25-dihydroxyvitami- ne D2 (0lob) et la (24R)-5,6-trans-l,25-dihydroxyvita- mine D (12b) se chevauchent partiellement (57 ml, 59 ml et 62 ml respectivement), mais un recyclage donne les composés purs. c) Isomérisation de cis en trans On peut convertir la forme 5,6-cis des 1,25- dihydroxyvitamines D ainsi obtenues enles composés trans par réaction avec de l'iode. Ainsi, la réaction du composé i0a dans l'éther avec une quantité catalytique d'iode (2% de la quantité de O10a), la solution étant maintenue en lumière solaire diffuse pendant 1 heure, assure l'isomérisation de cis en trans donnant, par pu- rification par chromatographie liquide à haute perfor- mance (colonne Zorbax-Sil, 4,6 mm x 25 cm, 6% de 2- propanol dans de l'hexane), l'isomère 5,6-trans 12a. Dans des conditions semblables, on isomérise le com- posé lO0b en composé 12b. De même, le composé lia, par réaction avec l'iode dans les conditions ci-dessus, donne un mélange de l'isomère 5,6cis et de l'isomère ,6-trans (11la, 13a) dont la séparation par chromatographie liquide à haute performance (colonne Zorbax-Sil, 9,6 mm x 25 cm, 10% de 2-propanol dans l'hexane) donne le composé 13a à l'état pur, tandis que le traitement du composé llb dans les mêmes conditions donne l'isomère ,6-trans 13b. Ces conversions de cis en trans sont utiles pour établir la corrélation des épimères en C-24 respectifs des produits majeurs en 5,6-cis avec les composés en 5,6-trans mineurs issus de la solvolyse cidessus. De plus, si la quantité de composé de départ utilisée lors de la solvolyse ci-dessus est faible au point de rendre inefficace ou trop lente la purifica- tion des isomères en trans mineurs contenus dans le mé- lange de solvolyse, la conversion de cis en trans peut être exploitée pour la préparation de nouvelles quanti- tés de composé en trans pur. Les données spectrales ci-après caractérisent les produits obtenus. l",25-Dihydroxyvitamine D2 (10a): UV (EtOH) max 265,5 nm, min 227,5 nm; spectre de masse, m/e 428 (M+, 6), 410 (4), 352 (4), 287 (6), 269 (10), 251 (10), 152 (42), 134 (100), 59 (99); RMN (CDC13) 6 0,56 (3H, s, 18-H3), 1,01 (3H, d, J=6,5 Hz, 28-H3), 1,04 (3H, d, J=6,5 Hz, 21-H3), 1,14 et 1,18 (6H, chacun s, 26-H3 et 27-H3), 4, 24 (1H, m, 3-H), 4,43 (1H, m, l-H), 5,01 (1H, m, 19-H), 5,34 (3H, m large, 19-H, 22-H et 23-H), 6,02 (1H, d, J=ll Hz, 7-H), 6,39 (1H, d, J=ll Hz, 6-H). * 1l,25-Dihydroxy-24-épivitamine D2 (10b): UV (EtOH) max 265,5 nm, kmin 227, 5 nm; spectre de masse, m/e 428 (M+, 13), 410 (9), 352 (7), 287 (11), 269 (15), 251 (13), 152 (52), 134 (100), 59 (97). lp,25-Dihydroxyvitamine D2 (lla): UV (EtOH) Xmax 263,5 nm, >min 227 nm; spectre de masse, m/e 428 (M+, 9), 410 (27), 392 (12), 352 (8), 334 (7), 269 (12), 251 (15), 152 (48), 135 (68), 134 (53), 59 (100). 1JP,25-Dihydroxy-24-épivitamine D2 (llb): UV (EtOH) max 263,5 nm, >min 227 nm; spectre de masse, m/e 428 (M+, 10), 410 (29), 392 (13), 352 (9), 334 (7), 269 (13), 251 (16), 152 (58), 135 (76), 134 (59), 59 (100). 5,6-Trans-1l,25-dihydroxyvitamine D2 (12a): UV (EtOH) max 273,5 nm, i 230 nm; Max 'min spectre de masse, m/e 428 (M+, 8), 410 (3), 287 (3), 269 (7), 251 (7), 152 (34), 134 (100), 59 (78). ,6-Trans-1l,25-dihydroxy-24-épivitamine D2 (12b): UV (EtOH) max 273,5 nm, Xmin 230 nm; spectre de masse, m/e 428 (M+ 10), 410 (4), 352 (4), 287 (5), 269 (9), 251 (8), 152 (37), 134 (100), 59 (82). ,6-Trans-1M,25-dihydroxyvitamine D2 (13a): UV (EtOH) 2max 270 nm, min 229, 5 nm; spectre de masse, m/e 428 (11), 410 (5), 351 (4), 287 (4), 269 (12), 251 (11), 152 (67), 135 (100),134 (75), 59 (72). ,6-Trans-1P,25-dihydroxy-24-épivitamine D2 (13b): UV (EtOH)Xmax 270 nm, Xmin 229,5 nm; spectre de masse, m/e 428 (M+ 11), 410 (4), 351 (4),287 (4), 269 (13), 251 (12), 152 (64), 135 (100), 134 (70), 59 (63). EXEMPLE 3 - Conversion des 1l,25-dihydroxyvitamines D2 (lOa,b) en l3,25dihydroxivitamines D2 analogues (lla,b): On fait réagir pendant 5 heures à la tempéra- ture ambiante une solution de l",25-dihydroxyvitamine D2 10a (40 /ug) dans de l'éther anhydre (1 ml) avec du MnO2 activé (6 mg). On filtre le mélange (Celite), on l'évapore et on chromatographie le résidu sur une colonne pour chromatographie liquide à haute performance (Zorbax-Sil 6,2 mm x 25 cm) au moyen de 10% de 2-pro- panol dans de l'hexane comme éluant. On recueille à 26 ml la 1-oxoprévitamine 14a [UV: max (Et20) 233,5, 297 nm]. On réduit ensuite le composé 14a au moyen de LiALH4 dans l'éther anhydre (-23 C, 40 minutes). On décompose l'excès de réactif avec de l'eau, on ajoute du MgSO4 anhydre et on sépare par filtration les subs- tances inorganiques. Après avoir chassé le solvant, on dissout le résidu organique dans de l'éthanol et on le chauffe au reflux pendant 2,5 heures en atmosphère d'argon. On sépare les produits par chromatographie liquide à haute performance (colonne Zorbax-Sil 9,4 mm x 25 cm) au moyen de 15% de 2-propanol dans l'hexane. On recueille la 1l,25-dihydroxyvitamine D2 lla pure à 55 ml et la lO,25dihydroxyvitamine D2 10a à 63 ml (rapport 3:1 de lla et O10a) La même succession de réaction, exécutée sur la l",25-dihydroxy-24-épivitamine D2 (lOb) donne la l1.,25-dihydroxy-24-épivitamine D2 (llb). R E V E N D I C A T IONS 1 - Composé de formule: ou 2. R R O R2 c o R, R2 etR3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou radical acyle, le radical méthyle à l'atome de carbone 24 ayant la configuration R ou S. 2 - Composé suivant la revendication 1, qui a la configuration 24R. 3 - Composé suivant la revendication 1, qui a la configuration 24S. 4 - La lp,25-dihydroxyvitamine D2. - La l1,25-dihydroxy-24-épivitamine D2. 6 - La l,25-dihydroxy-5,6-trans-vitamine D2. 7 - La l,25-dihydroxy-5,6-trans-24-épivita- mine D2. 8 - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes et un diluant ou excipient. 9 - Composition suivant la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle comprend le composé suivant la revendication 4. 10 - Composition suivant la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle comprend le composé suivant la revendication 5. 11 - Composition suivant la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle comprend le composé suivant la revendication 6. 12 - Composition suivant la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle comprend le composé suivant la revendication 7. 13 - Composition suivant la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle comprend. un mélange des com- posés suivant les revendications 4 et 5. 14 - Composition suivant la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle comprend un mélange des com- posés suivant les revendications 6 et 7. 15 - Procédé de préparation d'un composé de formule: %. /.. ou O H O HO OHH o R, R2 et R3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou radical acyle, le radical méthyle à l'atome de carbone 24 ayant la configuration R ou S, caractérisé en ce qu'on soumet une cyclovitamine de formule: OH ZO o Z représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle ou acyle à l'oxydation allylique et on soumet le composé 1-hydroxylé résultant à la solvolyse. 16 - Procédé suivant la revendication 15, en substance comme décrit dans les exemples. 17 - Composé suivant la revendication l, pre- paré par un procédé suivant la revendication 15 ou 16. 18 - Composition suivant l'une quelconque des revendications 8 à 14, caractérisée en ce que le composé est un composé suivant la revendication 17. 19 - Composition suivant la revendication 8, en substance comme décrit ci-dessus. - Composé de formule: Hg dont le radical méthyle à l'atome de carbone 24 peut avoir la configuration R ou S.