Brevet FR2558159A1 — publié le 19850719

La présente invention a pour objet de nouvelles 3-alkoxy2-(N-pyrrolidino)-N-pyridyl N-arylméthyl propylamines,leur préparation et leur application en thérapeutique. Ces nouveaux composés répondent pLus précisément à la formule généra le suivante: dans laquelle Ar représente un radical phényle substitué ou le radical pyridyle; Ar' représente un radical pyridyle; R représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 à 7 atomes de carbone. Selon une réalisation préférée R représente le radical isobutyle et Ar' le radical 2-pyridyle. Dans la définition de Ar, un radical " phényle substitue" désigne notamment les radicaux 4-méthoxy phényle et 3,4 méthylènedioxy phényle. Les composés de formule I comportant un atome de carbone asymétrique,l'invention a aussi pour objet les isomeres optiques séparés desdits composés. La présente invention concerne également les sels d'addition des composés de formule I avec desiacides organiquee ou minéraux pharmaceutiquement acceptables. Les études pharmacoLogiques ont montre que les composés de l'invention possédaient d'intéressantes propriétés cardiovasculaires permettant d'envisager leur application en thérapeutique humaine en tant qu'antiangoreux, antihypertenseurs ou antidysrythmiques Les composés de l'invention peuvent être préparés selon le procédé correspondant au schema réactionnel cibares: (Hal représente un halogène ) Dans une première étape,après avoir effectué une métaLLation au moyen d'un agent de métallation alcalin,on.a condensé.une pyridylamine avec un 2-halo 1-alkoxy 3-pyrrolidino propane. Dans une deuxième étape,on a traité le composé obtenu par un halogénure ArCH2-HaL. A titre d'agent de métatlation dans la première étape, on utilise par exemple l'hydrure de sodium ou l'amidure de sodium. A titre d'halogénure,on utilise par exemple le chlorure ArCH2Cl. Selon une variante du procédé,les composés de l'invention peuvent également être préparés en effectuant dans. une première étape la condensation d'une pyridylamine et d'un aldéhyde ArCHO pour donner une imine,qui est réduite in situ et transformée apurés métallation en une N-pyridyl-N-arylméthylamine de formule ArCH2-NH-Ar: qu'on condense avec un 2-halo 1-alkoxy 3-pyrrolidino propane de formule: A titre d'agent de réduction,on utilise par exemple le borohydrure de sodium et à titre d'agent de métallation l'hydrure ou l'amidure de sodium. Ces méthodes de synthèse sont illustrées plus en détail par référence aux. exemples ci-après. EXEMPLE 1: 3-isobutoxy-2-(N-pyrrolidino)-N-(2-pyridyl) -N-(4-methoxy benzyl)ProPylamine. Dans une première étape,on a introduit dans un tri col de 2 litres sous agitation magnétique chauffante 209 (0,21M) de 2-amino pyridine dans 400 mb de toluène, puis 7,5. g (0,25 M)d'hydrure de sodium à 80 X . On a porté le mélange à reflux pendant 1/2 heure, laissé revenir à température ambiante,introduit en une fois 46,14 g (0,21 M)de 2-chLoro l-isobutoxy-3-pyrrolidino propane et porté à reflux pendant 3 heures. Après avoir laissé le milieu réactionnel revenir à température ambiante,on a lavé à l1eau,séché sur sulfate de magnésium,filtré,évaporé le. solvant à. sec,puis distillé le residu sous pression réduite.On a ainsi obtenu 38,8g de 3-(2-pyridyl) amino-2-pyrrolidino-1-i sobutoxy propane ayant pour point d'ébullition E0,05 = 1540C. Dans une deuxième étape,on a introduit dans un tri col de 500 ml 14 g de L'amine précédente dans 250 ml de toluène, puis 29 (0,067 M)d'hydrure de sodium à 80%, porté une 1/2 heure à reflux,laissé revenir à température ambiante puis ajouté 10,2 g (0,065 M)de 4-chloro méthyl anisole fraîchement préparé,puis porté le mélange reflux pendant 3 heures. Après avoir laissé le mélange revenir à température ambiante,on a lavé à I'eau,séché sur sulfate de magnésium, filtré,évaporé Le solvant et distillé le résidu obtenu sous pression réduite. On a ainsi obtenu 4,29 de produit du titre ayant pour point d'ébullition E0,05 = 200 C, et pour analyse élémentaire: C % H Z Théorie 72,51 8,87 10,57 Trouvé 73,16 8,89 10,50 EXEMPLE 2: 3-isobutoxy-2-(N-pyrrolidino)-N-(2-pyridyl) N-(4-pyridyl)méthyl propylamine Dans un premier stade,on a introduit dans un ballon 300 ml de toluène, 22,49(0,2 M) de 4-pyridine carboxal déhyde et 18,8 g (0,.2 M)de 2-amino pyridine,puis on a porté le mélange au reflux azéotropique.Une fois la quantité d'eau théorique éliminée (3,6 ml),on a évaporé le toluène, repris par 300 ml de méthanol,puis additionné par petites quantités, 9g(0,24 M) de Na BH4 en maintenant le réacteur dans un bain d'eau glacée,et -laissé sous agitation 2 heures à température ambiante.- On a ensuite évaRo-ré le méthanol, repris par de l'eau.,extrait au dichlorométhane, lavé, séché su.r Na2S04, filtré, évaporé puis. repris par 100 ml d'oxyde d'isopropyle. La 2-(4-pyridyl) méthylamino pyridine prend en masse; après filtration, rinçage à l'oxyde d'is.opropyle et séchage sous vide,on a obtenu 20g de produit ayant pour point de fusion F = 110,30C. Dans un deuxième stade,on a dissous 10g -(0,054 M) de la diamine précédente dans 200 mi de toluène,pu.is ajouté 2.,4 g (Q,081 M) de NaH à 80% et porté à reflux pendant 1 heure. Après avoir laissé revenir à tempéra.ture ambiante, on a introduit 13 g (0,059 M) de 2-chloro l-isobutoxy-3-pyrrolidino propane et porté à reflux pendant 9 heures. On a ensuite hydrolysé le milieu,lavé à l'eau, séché la phase toluène sur Mg S04,filtré,évaporé le solvant puis distillé le résidu sous pression réduite. On a ainsi obtenu .6 g de composé du titre ayant pour point d'ébullition Ex 05 = 170-1740c. EXEMPLE 3: 3-isobutoxy-2-(N-pyrrolidino)-N-(2-pyridyl) N-(3,4 méthylènedioxy) benzyl propylamine. En procédant comme indiqué dans l'exemple 2,mais en remplaçant la 4-pyridine carboxaldéhyde par la 3,4-(méthylènedioxy) benzaldéhyde,on a préparé dans une première étape la 2-(3,4 méthylènedioxy) phénylméthylamino pyridine. Dans une deuxième étape,on a dissous 15 g (0,066 M) de l'amine précédente dans 200 mi de toluène,puis ajouté 2,7 g (0,089 M) de NaH et porté 1/2 heure à reflux.-Après avoir laissé revenir à température ambiante, on a ajouté 16 g (0,073 M) de 2-chloro-1-isobutoxy-3-pyrrolidino propane èt porté 8 heures à reflux. Apres avoir laissé revenir à température ambiante et hydrolysé l'excès de NaH, on a extrait le produit selon les- méthodes habituelles et obtenu 5,3 g de produit du ti-tre ayant pour point d'é- bullition E0,05 = 210 C. Les composés de l'invention se sont révélés posséder d'interessantes propriétés an-tiCalciques mises en évidence in vitro par les méthodes usuelles de pharmacologie moléculaire [VAN ROSSUM Arch. Int. Pharmacodyn. Ther.143, 299-330 (1963)]. In vivo,on a recherché l'activité antiangineuse en mesurant chez le chien anesthésié les paramètres hémodynamiques habituels (pourcentage de variation et durée d1a-ction): -Fréquence cardiaque à l'aide d'électrodes à ECG sous cutanées. -Débit artériel coronaire à L'aide d'un débitmètre élec tromagnétique. -Action antitachycardisante (inhibition des effets chronotropes positifs de l'isoprénaline). Les composés de l'invention sont administrés par voie I.V. à la dose de 5 mg.kg-1 et les résultats rapportés dans le tableau I ci-après. TABLEAU I EXEMPLE 1 EXEMPLE 3 Fréquence Variation % - 27 % -7 % cardiaque Durée (mn) 45 mn 5 mn Débit Variation % + 84 % + 160% coronaire Durée (mn) 25 mn 3 mn Action anti- Variation % - 73 % - 21 % tachycardisante Durée (mn) > 45 mn > 60 mn Ces résultats font apparaître pour les compos-és de l'invention,et en particulier pour L'exemple 1, des effets bradycardisants et antitachycardisants importants et de longue durée,ainsi qu'un effet coronarodilatateur assez marqué. Les composés de l'invention se sont en outre révélés posséder une toxicité réduite:leur toxicité aiguë par voie orale chez la souris est généralement supérieure à 500 mg.kg 1 Cet ensemble de propriétés pharmacologiques permet donc d'envisager l'application des composés de l'in- vention en thérapeutique humaine en tan-t que médicament pour le traitement des troubles cardiovasculaires tels que L'angine de poitrine,l'hypertension ou les troubles du rythme. Associés aux excipients pharmaceutiques habituels,ils pourront être administrés par voie o-ral.e ou intraveineuse,8 des doses quotidiennes comprises entre 1 et 15 mg par kg de poids corporel. REVENDICATIONS 1.Composés de formule: dans laquelle Ar représente un radical phényle substitué ou le radical pyridyle; Ar' représente un radical pyridyle; R représente un radical alkyle Linéaire ou ramifié ayant 1 à 7 atomes de carbone et Leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2.Composés selon la revendication 1 caract.éri- sés en ce que Ar' représente le radical 2-pyridyle et R représente le radical isobutyle. 3.Composés selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisés en ce que Ar désigne le radical 4-méthoxy phényl ou Le rad-ical 3,4-dioxyméthylène phényle 4.Composés selon L'une des revendications 1 ou 3 caractérisés en ce que Ar' désigne le radical 4-pyridyl. 5.Procédé pour l'obtention des composés selon l'une quelconque des revendications~1 à 4 caractérisé en ce qu'on condense une N-pyridyl-2-pyrrolidino-3-alkoxy propylamine de formule avec un halogénure d'arylméthyle de formule Ar-CH2-Hal, les radicaux Ar, Ar' et R ayant la signification indiquée aux revendications 1 à 4. 6.Procédé pour l'obtention des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce qu'on condense une N-pyridyl-N-arylméthyl amine de formule Ar CH2-NH-Ar' avec un 2-halo-1-alkoxy-3-pyrrolidino propane de formule les radicaux Ar, Ar' et R ayant La signification indiquée aux revendications t à 4. 7.AppLication , à titre de médicaments,des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 8.Composition pharmaceutique utile en tant que médicament des troubles cardiovasculaires, notamment l'angine de poitrine,l'hypertension,et les troubles du- rythme,carac térisée en ce qu'eLle comprend à titre de principe actif au moins un des composés selon l'une des revendications 1 à 4 en associatio-n avec de-s excipients appropriés. 9.Composition pharma-ceutique selon la revendication 8,caractérisée en ce qu'elle contient une quantité-de principe actif telle qu'il soit possible d'administrer des doses quotidiennes comprises entre 1 et 15 mg par kg de poids corporel.