Brevet FR2557103A1 — publié le 19850628

i 2557103 La présente invention concerne de nouveaux cycloalkylamino-l tertiobutylamino-3 propanols-2, leur méthode de préparation et leur application en thérapeutique notamment en tant qu'agents antimicrobiens. Les produits selon la présente invention ont pour formule générale I (CH2) n CH-HN-CH -CH-H2C-NH tertiobutyl (I) OH dans laquelle n représente un entier pouvant prendre l'une quelconque des valeurs comprises entre 6 et 11 et peuvent être sous forme de base libre ou de sels pharmaceutiquement acceptables. Les produits de formule générale (I) sont nouveaux. Seul leur homologue cyclohexylique (produit de formule (I) avec n = 5) a déjà été synthétisé (GAERTNER V.R., J. Heterocycl. Chem., 1969, 6, 3, 273-7) au cours d'un travail visant à étudier l'alkylation nucléophile décyclisante par des azétidines tertiaires. Aucune application n'est connue pour ce produit. Nous avons maintenant découvert que les produits selon la formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques notamment antiagrégantes plaquettaires et antimicrobiennes permettant leur utilisation en thérapeutique. Les produits selon la formule (I) sont préparés de façon générale en deux étapes: on fait réagir l'amine r 1i (CH 2)n CH - 2 11I (o n représente un entier pouvant prendre l'une quelconque des valeurs comprises entre 6 et 11) et l'épichlorhydrine Cl - CHi - CH -CH dans un solvant tel que l'éthanol à la température d'ébullition du solvant; le produit obtenu (CH 2 CH an NH - C H - C H - H_ HC1 - H2 0/ 2 2 2557103 donne, par réaction avec la tertiobutylamine, dans un solvant tel que l'éthanol, à la température d'ébullition du solvant, le dérivé de formule (I) attendu. La présente invention va être décrite plus précisément dans les exemples suivants sans que ceux-ci ne puissent toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Dichlorhydrate du cyclooctylamino-1 tertiobutylamino-3 propanol-2; nom de code COR37 07C; dichlorhydrate du produit de formule (I) avec n 7. On porte au reflux dans de l'éthanol absolu pendant 24 heures 1 mole de cyclooctylamine et 1,1 mole d'épichlorhydrine. On obtient ainsi l'époxyde -- (I 2)7 CH - NH - CH2-C - C H 2 sous forme de chlorhydrate. Celui-ci est mis en solution dans l'éthanol absolu et porté au reflux pendant 24 heures en présence d'un grand excès de tertiobutylamine. Après évaporation des solvants, le produit attendu est purifié sur colonne et recristallisé. La base est obtenue avec un rendement de 60 % puis transformée en dichlorhydrate ou COR37 07C. Point de fusion du chlorhydrate environ 125 C avec décomposition. Spectre de RMN de la base: 1 singulet, 9 protons à 1,05 ppm, tBu; 1 multiplet, 14 protons à 1,50 ppm (CH2)7; 1 multiplet, 4 protons à 2,5 ppm, 2 CH2N; 1 multiplet, 2 protons à 3,6 ppm, CH0O + CHN. EXEMPLE 2 Dichlorhydrate du cyclododécylamino-1 tertiobutylamino-3 propanol-2; nom de code COR37 52C; dichlorhydrate du produit de formule (I) avec n = 11. Ce dérivé est préparé selon l'exemple 1 à partir de dodécylamine. Rendement 38 %. Spectre de RMN de la base libre: 1 singulet, 9 protons, à 1,05 ppm, tertiobutyl; 1 multiplet, 22 protons, à 1,3 ppm, (CH2)11; 1 multiplet, 5 protons, à 2,5 ppm, 5CH-N; 1 multiplet, 1 proton, à 3,6 ppm, CHO. Les propriétés toxicopharmacologiques des produits faisant l'objet de la présente invention sont exposées ci-après. La toxicité a été déterminée chez la souris. Le pourcentage de mortalité enregistré pour une administration de COR37 07C ou de COR37 52C est de 0 % pour 300 mg/kg administrés par voie orale, O % pour 100 mg/kg administrés par voie intrapéritonéale et 100 % pour 200 mg/kg administrés par voie intrapéritonéale. L'activité antimicrobienne a été déterminée in vitro par la technique de dilution en tubes. Les concentrations inhibitrices minimales sont de microg/ml pour les COR 37 07C et COR37 52C vis-à-vis de Staphylococcus aureus de 5 microg/ml pour le COR37 07C et de 20 microg/ml pour le COR 37 52C vis-à-vis d'Escherichia coli; de 20 microg/ml pour le COR37 07C pour Mycobacterium ranae; de 20 microg/ml pour le COR37 07C vis-à-vis de Pseudomonas aeruginosa; de 20 microg/ml pour les COR37 07C et COR37 52C vis-à-vis de Tichophyton mentagrophytes; de 5 microg/ml pour le COR 37 07C et de 20 microg/ml pour le COR37 52C vis-à-vis de Proteus vulgaris; de 5 microg/ml pour le COR37 52 C vis-à-vis de Klebsiella pneumonia. Lors d'un autre essai effectué in vitro selon la norme NF T 72.151 les résultats ont été pour le COR37 07C les suivants: Escherichia coli ATCC 10536 CMI = CMB = 4 microg/ml Staphylococcus aureus ATCC 9144 CMI = QMB = 4 microg/ml Pseudomonas aeruginosa CNCM A 22 CMI = 128 microg/ml CMB = 256 microg/ml Streptococcus faecalis ATCC 10541 CMI = 0MB = 4 microg/ml Mycobacterium smegmatis CNCM 7326 CMI = CMB = 1 microg/ml L'activité anticalcique a été appréciée in vitro; à la concentration de 10 microg/ml le COR37 07C diminue de plus de 40 % la force contractile de l'oreillette de cobaye stimulée électriquement; cet effet est inhibé par l'addition de calcium. L'activité antiagrégante plaquettaire a été déterminée in vitro. Le COR37 07C entraîne à 25 microg/ml 60 % d'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par 10-6 M d'ADP dans du plasma de lapin riche en plaquettes; l'adénosine dans les mêmes conditions, entraine 64 % 4 2557103 d'activité à 100 microg/ml. Le COR37 07C à 5 microg/ml et le COR37 52C à 10 microg/ml entraînent % d'inhibition de l'agrégation induite par 0,05 ml d'une préparation standard de collagène bovin dans du plasma de lapin riche en plaquettes. L'aspirine dans les mêmes conditions entraine 100 % d'inhibition à microg/ml. Compte tenu de leurs activités pharmacologiques jointes à une faible toxicité les produits faisant l'objet de la présente invention pourront être employés en thérapeutique humaine et vétérinaire. Compte tenu de leur activité antimicrobienne ils pourront être employés seuls ou en association par exemple en tant qu'agents antiseptiques ou désinfectants pour l'antisepsie des mains, l'antisepsie de la peau saine ou lésée et l'antisepsie des muqueuses et séreuses, ainsi que pour la désinfection des matériels et surfaces. Ils pourront être utilisés selon l'indication en association avec les excipients habituels par exemple sous forme de solutions aqueuses ou alcooliques, solutions moussantes, savons, pommades, comprimés gynécologiques, ovules, pansements imprégnés; les solutions pourront contenir à titre d'exemple de 0,1 à 10 % de principe actif et seront utilisées selon l'indication pures ou diluées; les formes gynécologiques (comprimés, ovules par exemple) pourront contenir par exemple de 0,050 à 0,250 g de principe actif par formule unitaire. Ils pourront également être utilisés dans le traitement des infections générales. Compte tenu de leurs propriétés anticalciques les produits faisant l'objet de la présente invention seront utiles dans le traitement de l'insuffisance coronarienne; compte tenu de leurs propriétés antiagrégantes plaquettaires ils seront utiles dans le traitement des états d'hyperagrégabilité plaquettaire. Associés aux excipients habituels ils seront administrés par exemple par voie orale sous forme de dragées, comprimés, sirops, ampoules, par voie rectale sous forme de suppositoire, par voie intramusculaire ou intraveineuse. Les doses administrées varieront selon l'indication et le sujet de 1 à 100 mg/j en une à six prises pour la voie orale, de 1 à 100 mg/j en une ou deux prises pour la voie rectale, de 0,5 à 50 mg/j par injection pour les voies parentérales. REVENDICATIONS R E V E M D I C A T I O N S 1 - Nouveaux produits de formule générale I CH2)nCH - HN - CH2 - CH CH2 - NHtertiobutyl OH formule dans laquelle n représente un entier pouvant prendre l'une quelconque des valeurs comprises entre 6 et 11, produits pouvant être sous forme de base libre ou de sels pharmaceutiquement acceptables tels que les chlorhydrates. 2 Nouveaux produits selon la revendication 1 caractérisés en ce que n = 7. 3 - Nouveaux produits selon la revendication 1 caractérisés en ce que n= 11. 4 - Méthode de préparation des produits selon les revendications 1 à 3 caractérisée en ce que l'on fait réagir l'amine U 1 O (CH 2)n C - N avec l'épichlorhydrine ClCHM2CH CH2 en présence d'un solvant tel que l'éthanol à la température d'ébullition du solvant et en ce que l'on fait réagir le dérivé ainsi obtenu avec la tertiobutylamine en présence d'un solvant tel que l'éthanol à la température d'ébulliton du solvant. 5 - Nouveau médicament caractérisé en ce que le principe actif est constitué par au moins un produit selon les revendications 1 à 3. 6 - Nouveau médicament selon la revendication 5 utile pour l'antisepsie de la peau saine et lésée, des muqueuses et des séreuses et pour l'antisepsie générale. 7 - Nouveau médicament selon la revendication 5 utile pour le traitement de l'insuffisance coronarienne. 6 2557103 8 - Nouveau médicament selon la revendication 5 utile pour le traitement des états d'hyperagrggabilité plaquettaire. 9 - Nouvelle composition caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon les revendications 1 à 3 utile pour la désinfection des matières inertes.