Brevet FR2556725A1 — publié le 19850621

L'invention se rapporte à des dérivés de 4,5,6,7-tétrahydrothiazolo[5,4-c] -pyridine, à des procédés pour les préparer et à des compositions pharmaceutiques les contenant. L'invention permet d'obtenir des dérivés de 4,5,6,7-tétrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridine répondant à la formule générale I N \ e(CHl N _ NHR (I) R2 dans laquelle n est zéro ou un chiffre entier de 1 à 3; soit que (i) chacun de R1 et R2 représente indépendammment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle mono- ou di-substitué (le ou les substituants étant choisis entre les groupes alkyle, alcoxy, alkylthio ou alkylsulfonyle ayant de I à 4 atomes de carbone, amino, alkylamino, acylamino, amino- sulfonyle, hydroxy, nitro, carboxy, carboxamido ou méthylène- dioxy ou des atomes de chlore ou de brome) ou un groupe acyle de formule R4C0 o R4 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe phényle ou un groupe phényle mono- ou di-substitué (le ou les substituants étant tels que définis ci-dessus), ou (ii) R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés forment un groupe phtalamido ou un anneau hétérocyclique à 5 ou 6 membres qui peut contenir d'autres hétéroatomes choisis entre l'oxygène et l'azote; tout atome d'un anneau avec azote portant de l'hydrogène pouvant éven- tuellement être alkylé, ou (iii) R2 représente un atome d'hydrogène et R1 représente un groupe amidino de formule R6NH-C=NR7 dans laquelle chacun de R6 et R7 représente indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone ou une chaîne fonctionnelle comme celle de formule (CH3)2N-(CH2)m et O\ /F-0N -(CH2) y- dans laquelle m est un nombre entier de 1 à 3, R représente un groupe alkyle inférieur et Y représente un anion de brome, de chlore ou de ptoluènesulfonate; X représente un atome d'oxygène ou de soufre, un groupe imino ou un groupe de formule NR8, CHNO2 ou CHSO2R4 o R8 représen- te un groupe alkyle inférieur, cyano, nitro, amino, acylamino carboxamido ou alcoxycarbonyle inférieur ou un groupe de formule COR4 ou S02R4 et R4 est tel que défini plus haut; et R3 représente un groupe phényléthyle, un groupe alkyle saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle mono- ou di-substitué (le ou les substituants étant tels que définis plus haut), un groupe benzyle, un groupe benzyle mono- ou di-substitué (le ou les substituants étant tels que définis ci-dessus pour le groupe phényle), un groupe de formule COR4 ou S02R4 dans laquelle R4 est tel que défini plus haut; l'invention permet de procurer aussi les sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés. Quand R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, et R sont un groupe alkyle, ils sont de préférence un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, sec.butyle, ibutyle, t-butyle ou n-butyle. QuandR R1, R2, R3, R6 ou R7 représentent un groupe cycloalkyle, ils sont de préférence un groupe cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle. Quand R1 et R ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés forment un anneau hétérocyclique, ils forment de préférence un anneau pipéridino, pipérazino, morpholino ou pyrrolidino. Quand R8 représente un groupe acylamino, il est de préférence un groupe benzoylamino ou acétylamino. Quand R8 représente un groupe alcoxycarbonyle, il est de préférence un groupe méthoxycarbonyle ou éthoxy- carbonyle. Les sels d'addition acide des composés de formu- le I peuvent dériver d'une variété d'acides organiques et inorganiques comme les acides sulfurique, phosphorique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfami- que, citrique, lactique, pyruvique, oxalique, maléique, succinique, tartrique, cinnamique, acétique, trifluoroacéti- que, benzoique, salicylique, gluconique, ascorbique et les acides apparentés. De préférence dans la formule (I) ci-dessus, n est 0 ou 1, de préférence encore 0. De préférence, soit (i), chacun de R1 et R2 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, plus avantageusement un groupe méthyle, soit(ii) R2 représente un atome d'hydro- gène et R1 représente un groupe amidino de formule R6-NH-C=NR7 o chacun de R6 et R7 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone, avantageusement R6 et R7 représentent des atomes d'hydrogène. De préférence R3 représente un groupe méthyle, éthyle, i-propyle, n-butyle, phényle, benzoyle, benzyle, cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou p-toluènesulfonyle, plus avantageusement R3 est un groupe i-propyle. De préférence, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, un groupe imino, cyanoimino, p-toluènesulfonyl- -imino ou benzoyl-imino, plus avantageusement un atome d'oxygène. Des exemples spécifiques des composés préférés de l'invention sont: 2-amino-5-(méthyl-thiocarbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- -[5,4-c]pyridine, 2-amino-5-(isopropyl-thiocarbamoyl)-4,5,6,7tétrahydrothiazolo [5,4-c]-pyridine, 2-amino-5-(phényl-thiocarbamoyl)-4,5, 6,7-tétrahydrothiazolo [5,4-c]-pyridine, 2-amino-5-(benzoyl-thiocarbamoyl) -4,5,6,7-tétrahydrothiazolo [5,4-c]-pyridine, 2-amino-5-(méthyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- [5,4-c]-pyridine, 2-amino-5-(isopropyl-carbamoyl)-4,5,6,7tétrahydrothiazolo [5,4-c]-pyridine, 2-amino-5-(phényl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- [5,4-c]-pyridine, 2-amino-5-(N-benzylcarbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- [5,4-c]-pyridine, 2-amino-5-(N-cyano-N'-méthyl-amidino)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo-[5,4-c]-pyridine, 2-amino-5-(N-cyano-N'-isopropyl-amidino)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo[5,4-c]-pyridine, 2-amino-5-(N-cyano-N'-benzyl-amidino)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo[5,4-c]-pyridine, 2-amino-5-(N'-benzoyl-amidino)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- [5,4-c]-pyridine, 2-amino-5-(N'-méthyl-N-tosyl-amidino)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo-[5,4-c]-pyridine, 2-amino-5-(N'-méthyl-N-benzoyl-amidino)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo[5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(isopropyl-thiocarbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo[5,4-c]pyridine, 2-guanidino-5-(isopropyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo-[5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(N'-méthyl-N-cyano-amidino)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo-[5,4-c]-pyridine, - 2-guanidino-5-(N'-benzoyl-amidino)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- [5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(N'-méthyl-N-tosyl-amidino)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo-[5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(N'-méthyl-N-benzoyl-amidino)-4,5,6,7-tétra- hydrothiazolo-[5,4-c]-pyridine, 2-(N,N'-dicyclohexylguanidino)-5isopropylcarbamoyl-4,5,6,7- -tétrahydrothiazolol[5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(cyclopropyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo-[5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(cyclopentyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo-[5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(méthyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- [5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(cyclohexyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo-[5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(tosyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- [5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(éthyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- [5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(n-propyl-carbamoyl)-4,5,6,7tétrahydrothiazolo [5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(n-butyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- [5,4-c]-pyridine, 2-(N,N-diméthylaminométhyl)-5-(N-isopropylthiocarbamoyl)- -4,5,6,7-tétrahydrothiazolo-[5,4-c]-pyridine, 2-(N,N-diméthylaminométhyl)-5-(N-isopropylcarbamoyl)-4,5,6,7- -tétrahydrothiazolo-[5,4-cl-pyridine, 2-(N. N-diméthylaminométhyl)-5-(N-cyano-N'-méthylguanyl)- -4,5,6, 7-tétrahydrothiazolo[5,4-c -pyridine, 2-amino-5-(2'-phênyléthyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo-[5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(2'-phényléthyl-carbamnoyl)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo-[5,4-cl-pyridine, 2-guanidino-5-(phényl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- -[5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(phényl-thiocarbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo-[5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(benzyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- -[5,4-cl-pyridine, 2-amino-5-(4'-chlorophényl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo-[5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(4'-chlorophényl-carbamoyl)-4,5, 6,7-tétrahydro- thiazolo-[5,4-c]-pyridine, 2-amino-5-(cyclobutyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- -[5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(cyclobutyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo-[5,4-c]-pyridine. L'invention se rapporte aussi à un procédé de préparation des dérivés de 4,5,6,7-tétrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridine de formule générale I dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe imino et R1, R2, R3 et n sont tels que définis plus haut, ce procédé consistant en ce qu'on condense un dérivé de 4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- [5,4-c]-pyridine de formule générale II N R N\i Ui N- (CH2) R2/ dans laquelle Ri, R2 et n sont tels que définis plus haut avec un isocyanate ou un isothiocyanate ou un cyanamide N-substitué de formule générale III R3 - N = C = X' (III) dans laquelle R3 est tel que défini plus haut et X' représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe imino. L'invention concerne aussi un procédé pour la préparation des dérivés de 4,5,6,7-tétrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridine de formule générale I dans laquelle X représente un groupe de formule NR8, CHNO2 ou CHSO2R4 comme défini plus haut, R3 ayant l'une quelconque des valeurs indiquées pour lui sauf un groupe de formule COR4 ou SO 2R4 et Ri, R2 etn sont tels que définis plus haut, ce procédé consistant en ce qu'on condense un dérivé 4,5,6,7-tétrahydrothiazolo[5,4c] pyridine de formule générale II comme défini ci-dessus avec un composé de formule générale IV 5.SCH3 X" - C (IV) SCH3 dans laquelle X" représente un groupe de formule NRs, CHN02 ou CHSO 2R4 comme défini plus haut, et on traite le composé- résultant de formule générale V Rî\ N-C-S H Cv lN\ N -C- SCH3 (V) N (CH2 S Il / Xie R2 dans laquelle R1, R2, X" et n sont tels que définis plus haut avec une amine de formule R3NH2 dans laquelle R3 a l'une quelconque des valeurs indiquées pour lui à l'exception d'un groupe de formule COR4 ou S02R4. Les composés de formule générale I dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, R1 représente un groupe de formule R6NH-C=NR7 dans laquelle R6 et R7 ont l'une quel- conque des valeurs indiquées pour eux à l'exception d'un atome d'hydrogène, et R3, X et n sont tels que définis ci- -dessus peuvent être préparés à partir des composés de formule générale I dans laquelle R1 et R2 représentent tous deux des atomes d'hydrogène et R3, X et n sont tels que définis ci- -dessus par réaction de ce dernier avec un carbodiimide de formule générale VI R6 - N = C = N - R7 (VI) dans laquelle R6 et R7 ont l'une quelconque des valeurs indiquées pour eux à l'exception d'un atome d'hydrogène. Ce procédé entre aussi dans le cadre de l'invention. Les composés de départ de formule IH peuvent être préparés par condensation d'un sel acide hydrohalique de 3-bromo-4-pipéridone avec un réactif de formule générale VII R1 N -(CH2)n -CSNH2 (VII) R2/ dans laquelle R1, R2 et n sont tels que définis plus haut, conformément à un processus général de préparation des anneaux de thiazole bien connu de l'homme de l'art. Les condensations évoquées ci-dessus se font de préférence dans un solvant comme: méthanol, éthanol, acéto- nitrile, dioxane ou diméthylformamide, à une température allant de 0 C à 165 C. Les produits peuvent être isolés des mélanges en réaction soit comme bases libres par cristallisa- tion ou par chromatographie, soit comme sels d'acides pharma- ceutiquement acceptables. Les dérivés 4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo[5,4-c]pyridine conformes à l'invention se sont révélés être bien tolérés par les animaux d'expérience après administration orale ou parentérale et être actifs sur le système gastroentérique. En particulier ils inhibent le nombre des ulcères expérimentaux et la sécrétion gastrique chez les animaux d'expérience et ils sont des antagonistes hautement efficaces des récepteurs H2 de l'histamine. Ils devraient donc se révéler utiles en thérapie, par exemple pour la prévention et pour le traitement des ulcères peptiques comme les ulcères du duodénum, de l'estomac et de l'oesopha- ge. En conséquence, l'invention apporte une composi- tion pharmaceutique comprenant un dérivé 4,5,6,7-tétrahydro- thioazolo-[5,4-clpyridine conforme à l'invention-ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé en mélange avec un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable. L'activité de ces composés a été vérifiée sur des rats à l'aide de tests anti-ulcéreux et anti-sécrétoires. L'activité contre les ulcères des composés de l'invention se remarque, par exemple, par le fait qu'ils sont actifs dans l'essai de l'inhibition chez les rats des ulcères gastriques induits par l'acide acétylsalicylique (ASA) (M. Hemmati et al., Pharmacology, 9, 374, 1973). Des rats mâles de race Sprague Dawley [Crl: CD (SD) BR] (Charles River Italy) pesant 190 10 g, tenus à jeun pendant 15 heures mais ayant libre accès à de l'eau, ont reçu ASA (100 mg/kg par voie orale dans 0,2 ml/100 g de poids du corps) 60 minutes après le traitement par voie orale avec lescomposés essayés. Les ulcérations gastriques ont été évaluées 4 heures après le traitement ASA. L'inhibition des ulcérations gastriques, évaluée en pourcentage d'inhibition d'un indice d'ulcère (somme de la longueur des ulcères en millimètres) a été exprimée par ED50 (dose qui réduit les ulcérations gastriques de 50 % en comparaison avec des rats témoins). Les résultats sont portés sur le tableau 1, colonne 1, donné plus loin. L'activité contre les ulcères des composés de l'invention est visible aussi par le fait qu'ils sont actifs dans l'essai d'inhibition chez les rats des ulcères de stress ou de contrainte (contention dans de l'eau à 23 C pendant 4 heures), selon la méthode de M. Usardi et al. (Prostaglandins, 8, 43, 1974). Les composés essayés ont été administrés par voie orale une heure avant la contrainte. Six rats mâles Charles River (14010 g de poids du corps) tenus à jeun pendant 16 heures ont été utilisés dans chaque groupe expéri- mental. A la fin de la contrainte, les rats ont été sacrifiés et les ulcères gastriques ont été évalués par comptage. L'inhibition des ulcérations gastriques, évaluée comme le pourcentage d'inhibition d'un indice d'ulcère (nombre des ulcères), a été exprimée par ED50. Les résultats sont reportés sur le tableau 1, colonne 2, donné plus loin. L'inhibition des ulcères du duodénum, induits chez les rats par la cystéamine, a été évaluée pour les composés essayés comme le pourcentage d'inhibition d'un indice d'ulcère [somme des zones lésées par rat (mm2)] selon la méthode de Fuji Y. et al., Jap. J. Pharm. 25, 663, 1975, et exprimée par ED50. Les données recueillies sont portées sur le tableau 1 colonne 3. L'activité contre la sécrétion gastrique des composés de l'invention a été évaluée chez les rats par la technique de la ligature du pylore (H. Shay et al., Gastro- enterology 5, 43, 1945). Six rats mâles Sprague- Dawley (110-130 g de poids du corps) ont été utilisés dans chaque groupe. Vingt-quatre heures avant l'essai, les rats ont été privés de nourriture pendant que de l'eau leur était fournie. Le jour de l'opération le pylore a été ligaturé sous une légère anesthésie à l'éther. Quatre heures après la ligature, les rats ont été sacrifiés, la sécrétion de l'estomac a été recueillie, centrifugée à 3500 tours par minute pendant 10 minutes et le volume, sans les sédiments, a été déterminé. La quantité d'acide chlorhydrique libre dans le jus gastrique a été déterminée par titration à l'aide de 0,1 N hydroxyde de sodium jusqu'à un point final de pH 7. Tous les composés ont été injectés dans le duodénum au moment de la ligature. Les résultats, exprimés par ED50 mg/kg (la dose qui réduit la quantité d'acide chlorhydrique de 50 % en comparaison de rats témoins), sont portés sur le tableau 1, colonne 4. Les composés de l'invention ont été vérifiés pour leur activité d'antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine in-vitro sur l'oreillette droite du cobaye. Des cobayes mâles ont été sacrifiés par un coup sur la tête et le coeur a été rapidement retiré et placé dans une solution oxygénée Ringer Lock ayant la composition suivante (g/l): NaCl 9, KC1l 0,42, CaCl2 0,24, NaHCO3 0,5, Glucose 1. Les oreillettes ont été disséquées du reste du coeur, libérées des tissus de connexion et suspen- dues dans 20 ml d'un bain pour organe contenant la solution Ringer Lock thermorégulée à 37 C et carbooxygénée avec 95 % 02 et 5 % C02. On a laissé aux oreillettes battant spontané- ment au moins 30 minutes pour leur permettre de s'ajuster aux conditions du bain avant l'expérience. De l'histamine a été ajoutée au bain de manière cumulative en partant de 3 x 10-7M jusqu'à 1 x 10-4M. 1 1 On a laissé s'élever jusqu'à un plateau l'accrois- sement du rythme atrial induit par l'histamine avant l'adjonction pour la concentration suivante. Après lavage et attente pour la récupération du rythme atrial, les composés ont été ajoutés 5 minutes avant la répétition de la courbe de réponse aux doses cumuléesd'histamine. Un composé est consi- déré comme un antagoniste des récepteurs H2 s'il est capable de décaler la courbe de réponse à la dose de l'histamine vers la droite à une concentration ' 1 x 10-5M. Les résultats sont portés sur le tableau 1, colonne 5. Si on considère que certains agents anti-ulcéreux présentent, comme l'atropine, une activité anti-cholinergique remarquable mais indésirable, les composés de l'invention ont été essayés aussi pour leur antagonisme vis-à-vis du syndrome induit chez la souris par l'oxotrémorine administrée par voie intrapéritonéale, selon la méthode décrite par G.P. Leszkovsky and L. Tardos (Europ. J. Pharmac. 1971, 15, 310). Les composés essayés ont été administrés à des groupes de 5 souris mâles, ayant un poids de 20 à 25 g, à la dose d'essai de 100 mg/kg par voie orale. Le degré de l'activation cholinergique périphérique induite par l'oxotrémorine a été mesuré par la salivation et par la lacrymation et le degré d'activation cholinergique centrale par l'importance des tremblements et de l'hypothermie. Le sulfate d'atropine a supprimé les deux effets, périphérique et central, induits par l'oxotrémorine. Les résultats sont portés sur le tableau 1, colonne 6. La toxicité aiguë approximative (LD50) des composés de l'invention a été déterminée sur la souris et sur le rat par une unique administration orale de doses croissan- tes et mesurée le septième jour après le traitement. Les résultats sont portés sur le tableau 1, colonne 7. La ranitidine, agent anti-ulcéreux bien connu, a été utilisée comme composé de comparaison. TABLEAU 1 - Activités biologiques Ccmposé Code de Colonne Colonne 2 Colonne 3 Colonne 4 Colonne 5 Colonne 6 Colonne 7 préparé labora- 1 Activité Activité Activité LD à 1' toire ASA Contrainte Cystéamine antiséanti-H2 anticho- 50 exemple (FCE) crétoire linergique Souris Rat 2 22828 5 2,7 - 1 - Inactif 400-800 - 22889 1,2 > 25 - > 5 - Inactif 200-400 - 22940 0,5 16 23067 0,017 2,9 0,4 0,33 Plus actif Inactif 200-400 > 800 que Ranitidine 22 23712 0,08 20,2 0,3 1,7 Plus actif Inactif > 800 > 800 que Ranltidine Ranitidine 0,5 6,2 10,7 7 Inactif > 800 > 800 1. Inhibition des ulcères gastriques induits chez les rats par ASA (exprimée par ED50, mg/kg p.o.). 2. Inhibition des ulcères gastriques induits chez les rats par la contrainte (exprimée par ED50, mg/kg p.o.). 3. Inhibition des ulcères du duodénum induits chez les rats par la cystéTmine (exprimee par ED50, mg/kg p.o.). 4. Inhibition du débit de la sécrétion gastrique de base HCl1 (exprimée par ED50, mg/kg i.d.) chez les rats. 5. Activité antagoniste aux récepteurs H2 de l'histamine in-vitro sur l'oreillette du cobaye (dose d'essai de 1 x 105 M). 6. Antagonisme contre le syndrome de l'oxotrémorine chez la souris (dose d'essai de 100 mg/kg p.o.). 7. mg/kg chez la souris et chez le rat. ut N ut os réJ Dans le domaine thérapeutique, les produits de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale. Les compositions thérapeutiques normalement employées doivent inclure un ou plusieurs composés de l'in- vention avec une quantité classique d'un véhicule solide ou liquide. Les compositions peuvent être préparées comme des tablettes, des poudres, des pilules ou sous d'autres formes pharmaceutiquement convenables pour l'administration orale ou parentérale. Des diluants liquides dûment stérilisés peuvent être employés pour l'administration parentérale. Les exci- pients classiques peuvent servir, parmi lesquels les plus courants sont l'amidon, le lactose, le talc, le stéarate de magnésium, etc. La gamme préférée du dosage par voie orale chez les hommes devrait être environ de 50 à 400 mg par jour. On donnera maintenant plusieurs exemples à titre d'illustration de l'invention. Exemple 1 2-amino-5-(méthyl-thiocarbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine. (n=O, R1=R2=H, R3=CH3, X=S) FCE 22882 On a fait dissoudre dans 25 ml de diméthyl- formamide 1,55 g (10 mmoles) de 2-amino-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo[5,4-c]pyridine et on a refroidi la solution dans un bain d'eau et de glace. On a ajouté ensuite 0,88 g (12 mmoles) d'isothiocyanate de méthyle. Après 7 heures on a fait évaporer le solvant et on a fait cristalliser le résidu (environ 2,2 g) à partir d'acétonitrile. On a obtenu 1,25 g (rendement 55 %) du composé pur indiqué en titre (p.f. 188- -190 C avec décomposition). Exemple 2 2-amino-5-(isopropyl-thiocarbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo[5,4-c]pyridine. (n=O, R. =R2=H, R3=CH(CH3)2, X=S) FCE 22828 En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant de l'isothiocyanate d'isopropyle au lieu d'isothiocyanate de méthyle on a obtenu avec un rendement de 75 % le composé indiqué en titre (p.f. 179-180 C avec décomposition). 2S5672S Exemple 3 2-amino-5-(phényl-thiocarbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- [5,4-c]pyridine. (n=O, R =R2=H, R3=C6H5, X=S) FCE 22934. 1 2=H 3= 65 2234 En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant l'isothiocyanate de phényle au lieu de l'isothiocyanate de méthyle on a obtenu avec un rendement de 40 % le composé indiqué en titre (p.f. 155-157 C avec décomposition). Exemple 4 2-amino-5-(benzoyl-thiocarbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- [5,4-c]pyridine. (n=0, R1=R2=H, R3=COR4, X=S, R4=C6H5) FCE 23026 En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant l'isothiocyanate de benzoyle au lieu de l'isothiocyanate de méthyle on a obtenu avec un rendement de 43 % le composé indiqué en titre (p.f. 158-160 C). Exemple 5 2-amino-5-(méthyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- [5,4-c]pyridine. (n=0, R=R2=H, R3=CH3, X=O) FCE 22889 En opérant comme à l'exemple 1 mai en utilisant l'isocyanate de méthyle au lieu de l'isothiocyanate de méthyle, on a obtenu avec un rendement de 54 % le composé indiqué en titre (p.f. 202 C avec décomposition). Exemple 6 2-amino-5-(isopropyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- [5,4-c]pyridine. (n=0, R1=R2=H, R3=CH(CH3)2, X=0) FCE 22829. En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant l'isocyanate d'isopropyle au lieu de l'isothiocyanate de méthyle on a obtenu avec un rendement de 54 % le composé indiqué en titre (p.f. 190-192 C avec décomposition). *Exemple 7 2-amino-5-(phényl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- [5,4-c]pyridine. (n=O, Ri- 2=H, R3=C6H5, X=O) FCE 22935. En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant l'isocyanate de phényle au lieu de l'isothiocyanate de méthyle on a obtenu avec un rendement de 53 % le composé indiqué en titre (p.f. 204-206 C). Exemple 8 2-amino-5-(N-benzylcarbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- [5,4-c]pyridine. (n=O, R1=R2=H, R3=CH2C6H5, X=O) FCE 22951 En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant l'isocyanate de benzyle au lieu de l'isothiocyanate de méthyle on a obtenu avec un rendement de 47 % le composé indiqué en titre (p.f. 197-200 C). Exemple 9 2-amino-5-(N-cyano-N'-méthyl-amidino)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo[5,4-c]pyridine. (n=O, Ri=R2=H, R3=CH3, X=NR8, R =CN) FCE 22952 A une solution de 3,1 g (20 mmoles) de 2-amino- -4,5,6,7-tétrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine dans 40 ml d'éthanol absolu on a ajouté à la température de la pièce 4,09 g (28 mmoles) de N-cyano-S,S-diméthyl cyanodithioimino- carbonate (IV: X"=NR8, R8=CN). Après repos pendant 30 heures, on a filtré le mélange en réaction pour obtenir avec un rendement de 85 % 2-amino-5(méthylthio-N-cyano-iminométhyl) -4,5,6,7-tétrahydrothiazolo[5,4-c] pyridine (V: R1=R2=H, n=O, X"=NR8, R8=CN), p.f. 152-155 C. On a fait dissoudre 4,33 g (17 mmoles) du composé V ainsi préparé dans 17 ml d'éthanol absolu et on a traité la solution à la température de la pièce avec une solution à 33 % de méthylamine dans 55 ml d'éthanol. Après 15 minutes on a recueilli le précipité par filtration et on l'a fait cristalliser à partir du mélange 1:1 en volume acétonitrile:éthanol. On a obtenu 3,7 g (rendement 92 %) du composé indiqué en titre (p.f. 231-234 C). Exemple 10 2-amino-5-(N-cyano-N'-isopropyl-amidino)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo[5,4-c]pyridine. (n=O, R1=R2=H, R3=CH(CH3)2, X=NR8, R8=CN) FCE 23098 En opérant comme à l'exemple 9 mais en utilisant l'isopropylamine au lieu de la méthylamine on a obtenu avec un rendement de 75 % le composé indiqué en titre (p.f. 203- -205 C). Exemple 11 2-amino-5-(N-cyano-N'-benzyl-amidino)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo[5,4-c]pyridine. (n=O, R1=R2=H, R3=C6H5CH2, X=NR8, R8=CN) FCE 23065 En opérant comme à l'exemple 9 mais en utilisant la benzylamine au lieu de la méthylamine on a obtenu avec un rendement de 64 % le composé indiqué en titre (p.f. 182- 183 C). Exemple 12 2-amino-5-(N'-benzoyl-amidino)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- [5,4-c]pyridine. (n=O, R1=R2=H, R3=COR4, X=NR8, R8=H, R4=C6H5) FCE 23181 On a fait dissoudre dans 30 ml de diméthyl- formamide 2,33 g (15 mmoles) de 2-amino-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo[5,4-clpyridine et on a ajouté 2,63 g (18 mmoles) de benzoylcyanamide. Le mélange en réaction a été conservé à C pendant une heure et à 110 C pendant une heure supplé- mentaire. Le solvant a été évaporé et le résidu (environ 5 g) a été cristallisé à partir d'acétonitrile. On a obtenu 3,5 g (rendement 78%) du composé pur indiqué en titre (p.f. 180- -181 C avec décomposition). Exemple 13 2-amino-5-(N'-méthyl-N-tosyl-amidino)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolol5,4-clpyridine. (n=O, R1=R,=H, R3=CH3, X=NR8, R8=SO2C6H4CH3 FCE 23477 A une solution de 8,26 g (30 mmoles) de N-tosyl- -S,S-diméthyl dithioiminocarbonate (IV: X"=NR8, R8p.CH3. CHSQ =PC3 C6H4.S02) dans 80 ml d'éthanol absolu, on a ajouté 3,88 g (25 mmoles) de 2-amino-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo[5,4-c] pyridine. Le mélange en réaction a été tenu sous reflux pendant 28 heures. L'éthanol a été évaporé sous vide et le résidu brut a été soumis à chromatographie sur une colonne de gel de silice à l'aide d'acétate d'éthyle avec une quantité croissante de méthanol comme éluant. On a obtenu 6,05 g (rendement 63%) de 2-amino-5-(méthylthio-N-tosyl-iminométhyl)- -4,5,6,7-tétrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine (V: R1=R2=H, n=O, X"=NR8, R8=P. CH3.C6H4SO2), p.f. 191-195 C. Ce composé a été mis en solution dans 110 ml d'éthanol absolu et traité avec une solution à 33 % de méthylamine dans 5,88 ml d'éthanol. Le mélange en réaction a été tenu sous reflux pendant 5 heures. Le solvant a été évaporé sous vide et le résidu (environ 6 g) a été cristallisé à partir d'acétonitrile. On a obtenu 4,38 g (rendement 76 %) du composé pur indiqué en titre (p.f. 206-208 C). Exemple 14 2-amino-5-(N'-méthyl-N-benzoyl-amidino)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo[5,4-c]pyridine. (n=O, R1=R2=H, R3=CH3, X=NR8, R8=COC6H5) FCE 23495. A une solution de 5,4 g (24 mmoles) de N-benzoyl- -S,S-diméthyl dithioiminocarbonate (IV: X"=NR8, R8=C6H5CO) dans 50 ml d'éthanol absolu, on a ajouté à la température de la pièce 3,1 g (20 mmoles) de 2-amino-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo[5,4-clpyridine. Après repos pendant 31 heures, on a soumis le mélange en réaction à évaporation jusqu'à siccité sous vide. Le résidu (V: R1=R2=H, n=O, X"=NRs, R8=C6H5CO: environ 8,5 g) a été mis en solution dans 50 mi d'éthanol absolu et traité à la température de la pièce avec une solu- tion à 33 % de méthylamine dans 10 ml d'éthanol. Après environ 8 heures on a fait évaporer le solvant et le résidu (environ 7,5 g) a été cristallisé à partir d'acétonitrile. On a obtenu ,6 g (rendement 88 %) du composé pur indiqué en titre (p.f. 124-128 C). Exemple 15 2-guanidino-5-(isopropyl-thiocarbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo[5,4-c]pyridine. (n=O, R N=H2NC=NH, R2=H, R3=CH(CH3)2, X=S) FCE 22940 A une solution de 0,986 g (5 mmoles) de 2-guanidino-4,5,6,7tétrahydrothiazolo[5,4-clpyridine dans ml de diméthylformamide, on a ajouté après refroidissement à 0 C 0,606 g (6 mmoles) d'isothiocyanate d'isopropyle. Après 7 heures on a fait évaporer le solvant et le résidu (environ 1,6 g) a été cristallisé à partir d'acétonitrile. On a obtenu 1,24 g (rendement 83 %) du composé pur indiqué en titre (p.f. 238 C avec décomposition). Exemple 16 2-guanidino-5-(isopropyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo[5,4-c]pyridine. (n=O, R1=H2N-C=NH, R2=H, R3=CH(CH3)2, X=O) FCE 23067 En opérant comme à l'exemple 15 mais en utilisant l'isocyanate d'isopropyle à la place de l'isothiocyanate d'isopropyle on a obtenu avec un rendement de 70 % le composé indiqué en titre (p.f. 210-213 C avec décomposition). Exemple 17 2-guanidino-5-(N'-méthyl-N-cyano-amidino)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo[5,4-c]pyridine. (n=O, R1=H2N-C=NH, R2=H, R3=CH3, X=NR8, R8=CN) FCE 23171 A une suspension de 3,95 g (20 mmoles) de 2-guanidino-4,5,6,7tétrahydrothiazolo[5,4-clpyridine dans 40 ml d'éthanol absolu on a ajouté à la température de la pièce 3,51 g (24 mmoles) de N-cyano-S,S-diméthyldithioimido- carbonate (IV: X"=NR8, R8=CN). Après repos pendant 30 heures, on a soumis le mélange en réaction a évaporation jusqu'à siccité et on a soumis le résidu brut à chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle avec une quantité croissante de méthanol comme éluant. On a obtenu 4,7 g (rendement 80 %) de 2-guanidino-5- -(méthylthio-N-cyano-imino-méthyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine (V: R1=R6NH-î=N-R7, R2=R6=R7=H, n=O, X"=NR8, R8=CN), p.f. 224-227 C. Ce composé a été traité à la tempé- rature de la pièce avec une solution à 33 % de méthylamine dans 93 ml d'éthanol. Après repos pendant 24 heures le composé solide a été recueilli par filtration et cristallisé à partir de méthanol. On a obtenu 2,21 g (rendement 50 %) du composé indiqué en titre (p.f. 243-2460C avec décomposition). Exemple 18 2-guanidino-5-(N'-benzoyl-amidino)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine. (n=O, R1=H2N-C=NH, R2=H, R3=COR4, X=NR8, R8=H, R4=C6H5 FCE 23184 A une solution de 2,96 g (15 mmoles) de 2-guanidi- no-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine dans 30 ml de diméthylformamide, on a ajouté 2,74 g (18,75 mmoles) de benzoylcyanamide. Le mélange en réaction a été conservé à C pendant 2 heures, puis le solvant a été évaporé. Le résidu (environ 6 g) a été cristallisé à partir d'acétonitri- le. On a obtenu 2,06 g (rendement 40 %) du composé pur indiqué en titre (p.f. 243-246 C). Exemple 19 2-guanidino-5-(N'-méthyl-N-tosyl-amidino)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo[5,4-c]pyridine. (n=O, R1=H2N-C=NH, R2=H, R3=CH3, X=NR8 R8=SO2C6H4CH3) FCE 23494 On a ajouté à la température de la pièce 2,96 g (15 mmoles) de 2guanidino-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo[5,4-c] pyridine à une suspension de 6,2 g (22,5 mmoles) de N-tosyl- -S,S-diméthyl dithioiminocarbonate (IV: X" = NR8, R8=p.CH3. 15.C6H4.S02) dans 45 ml d'éthanol absolu. Après repos pendant 16 heures, on a tenu le mélange en réaction sous reflux pendant environ 13 heures et on l'a soumis à évaporation sous vide jusqu'à siccité. Le résidu brut, environ 6 g de 2-guanidino-5-(méthylthio-N-tosyl-iminométhyl)-4,5,6,7-tétra- hydrothiazolo[5,4-c]pyridine (V: R1=H; R2=R6-NH-C=N-R7; 6 =R7=H; n=O; X"=NR8; R8=p.CH3.C6H4S02), a été mis en solution dans 105 ml d'éthanol absolu et traité avec une solution à 33 % de méthylamine dans 9,3 ml d'éthanol. Le mélange en réaction a été tenu sous reflux pendant 7 heures puis soumis à évaporation sous vide jusqu'à siccité. Le résidu (environ 6 g) a été cristallisé à partir d'acétonitrile. On a obtenu 2,87 g (rendement 47 %) du composé pur indiqué en titre (p.f. 229-232 C avec décomposition). Exemple 20 2-guanidino-5-(N'-méthyl-N-benzoyl-amidino)-4,5,6,7-tétra- hydrothiazolo[5,4-c]pyridine. (n=O, R1=H2N-C=NH, R2=H, R3=CH3 X=NR8, R8=COC6H5) FCE 23496 On a ajouté à la température de la pièce 2,96 g (15 mmoles) de 2guanidino-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo[5,4-c] pyridine à une solution de 4,06 g (18 mmoles) de N-benzoyl- -S,S-diméthyl dithioiminocarbonate (IV: X"=NR8, R8=C6H5CO) dans 75 ml d'éthanol absolu. Après repos pendant 24 heures, on a filtré le mélange en réaction pour obtenir 2-guanidino- -5-(méthylthio-N-benzoyl-iminométhyl)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo[5,4-c]pyridine (V: Ri=R6-NH-C=N-R7, R2=R6=R7=H, 6 N7, 2= 6= 7=H n=O, X"=NR8, rendement 70 %. On a fait dissoudre 4 g (10,68 mmoles) de ce composé dans 90 ml d'éthanol absolu et on a traité la solution à la température de la pièce avec une solution à 33 % de méthylamine dans 9,31 ml d'éthanol. Après environ 11 heures on a recueilli le produit par filtration et on l'a fait cristalliser à partir de méthanol. On a obtenu 2,25 g (rendement 59 %) du composé indiqué en titre (p.f. 238-241 C). Exemple 21 2-(N,N'-dicyclohexylguanidino)-5-isopropylcarbamoyl-4,5,6,7- -tétrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine. n=O, = A une solution de 2,4 g (10 mmoles) de 2-amino-5- -isopropyl-carbamoyl-4,5,6,7-tétrahydrothiazolol[5,4-c]pyridine dans 20 ml de diméthylformamide anhydre, on a ajouté à la température de la pièce sous une atmosphère d'azote 0,337 g (3 mmoles) de chlorhydrate de pyridine et 3,09 g (15 mmoles) de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide en solution dans 5 ml de diméthylformamide anhydre. Après repos pendant 4 jours, on a fait évaporer sous vide le solvant et on a fait dissoudre le résidu dans de l'eau glacée. La solution aqueuse a été rendue fortement alcaline à l'aide d'hydroxyde de sodium 2N et on l'a soumise à extraction avec du dichlorure de méthylène. Les extraits ont été séchés sur du sulfate de sodium anhydre et soumis à évaporation jusqu'à siccité. Le résidu (environ 5 g) a été soumis à chromatographie sur une colonne de gel de silice à l'aide d'acétate d'éthyle comme éluant. On a obtenu 2,2 g (rendement 50 %) du composé pur indiqué en titre sous forme d'une mousse blanche. 1H-RMN du composé indiqué en titre (CDCl3, 200 MHz) 1,15 J (d, 6H, CH(CH3) 2) CH-2CH2 1,1-2,0 c (m, 20H, 2 x CH CH-NH) CH H-CH2 / 2,64 C (m, 2H, H2CH2-CH2--CO) CH -CH2 3,54 d (bs, 2H, 2 x CH2 CH-N CH2-CH2' 3,67 J (t, 2H, CH2-CH2-N-CO) 4,00 J (m, 1H, NH-CH(CH3)2) 4,26 J (d, 1H, NH-CH(CH3)2) 4,35 J (t, 2H, CH2-N-CH2-CH2) CO i Exemple 22 2-guanidino-5-(cyclopropyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo[5,4-]pyridie. (n-=O; R1=H2N-C=NH; R2=H; R3=cyclopropyle; X = 0) FCE 23712 En opérant comme à l'exemple 15 mais en utilisant de l'isocyanate de cyclopropyle à la place d'isothiocyanate d'isopropyle, on a obtenu avec un rendement de 50% le composé indiqué en titre (p.f. 215-216'C avec décomposition). Exemple 23 2-guanidino-5-(cyclopentyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo[5,4--c]Pyridine. (n=0; R.=H2N-C=NH; R2=H; R3=cyclopentyle; X=0) FCE 23849 En opérant comme à l'exemple 15 mais en utilisant de l'isocyanate de cyclopentyle à la place d'isothiocyanate d'isopropyle, on a obtenu avec un rendement de 60% le composé indiqué en titre (p.f. 228-229 C avec décomposition). 255672S Exemple 24 2-guanidino-5-(méthyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- [5,4-c]pyridine. (n=0; R =H2N-C=NH; R2=H; R3=Me; X=0) FCE 23902 En opérant comme à l'exemple 15 mais en utilisant de l'isocyanate de méthyle à la place d'isothiocyanate d'isopropyle, on a obtenu avec un rendement de 62% le composé indiqué en titre (p.f. 2360C avec décomposition). Exemple 25 2-guanidino-5-(cyclohexyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo[5,4-c]pyridine. (n=0; R1=H2N-C=NH; R 1 2 2=H; R3=cyqlohexyle; X=O) FCE 23942 En opérant comme à l'exemple 15 mais en utilisant de l'isocyanate de cyclohexyle à la place d'isothiocyanate d'isopropyle, on a obtenu avec un rendement de 49% le composé indiqué en titre (p.f. 225 C avec décomposition). Exemple 26 2-guanidino-5-(tosyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- [5,4-c]pyridine. (n=0; R1=H2N-C=NH; R2=H; R3=tosyle; X=0) FCE 24004 En opérant comme à l'exemple 15 mais en utilisant l'isocyanate de tosyle à la place d'isothiocyanate d'isopro- pyle, on a obtenu avec un rendement de 16% le composé indiqué en titre (p.f. 227-228 C). Exemple 27 2-guanidino-5-(éthyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- [5,4-c]pyridine. (n=0; R1=H2N-C=NH; R2=H; R3=éthyle; X=0) FCE 23959 En opérant comme à l'exemple 15 mais en utilisant l'isocyanate d'éthyle à la place de l'isothiocyanate d'iso- propyle, on a obtenu avec un rendement de 53% le composé indiqué en titre (p.f. 244-245 C avec décomposition). Exemple 28 2-guanidino-5-(n-propyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine. (n=0; R1=H2N-1=NH; R2=H; R3=n-propyle; X=0) FCE 24011 En opérant comme à l'exemple 15 mais en utilisant de l'isocyanate de npropyle à la place d'isothiocyanate d'isopropyle, on a obtenu avec un rendement de 64% le composé indiqué en titre (p.f. 201-202 C avec décomposition). Exemple 29 2-guanidino-5-(n-butyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine. (n=O; R1=H2N-C=NH; R2=H; R3=n-butyle; X=O) FCE 24028 En opérant comme à l'exemple 15 mais en utilisant de l'isocyanate de nbutyle à la place d'isothiocyanate d'isopropyle on a obtenu avec un rendement de 50% le composé indiqué en titre (p.f. 220 C). Exemple 30 (FCE 23733) 2-(N,N-diméthylaminométhyl)-5-(N-isopropylthiocarbamoyl)- -4,5,6,7-tétrahydrothiazolo-[5,4-c]pyridine. (n=1, R1=R2=CH3, R3=ipropyle, X=S) A une solution de 2-(N,N-diméthylaminométhyl)-4,5, 6,7tétrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine (1,97 g, 10 mmoles) dans acétonitrile (15 ml), on a ajouté à la température de la pièce de l'isothiocyanate d'isopropyle (1,01 g, 10 mmoles) et on a tenu sous reflux pendant 30 minutes le mélange en réac- tion. On a fait évaporer le solvant jusqu'à siccité et le résidu (environ 3 g) a été cristallisé à partir d'éther diisopropylique. On a obtenu 1,91 g (rendement 64%) du composé pur indiqué en titre (p.f. 123 C). Exemple 31 (FCE 23779) 2-(N,N-diméthylaminométhyl)-5-(N-isopropylcarbamoyl)-4,5,6,7- -tétrahydrothiazolo-[5,4-c]pyridine. (n=l, R1=R2=CH3, R3=i-propyle, X=O) En opérant comme à l'exemple 30 mais en utilisant de l'isocyanate d'isopropyle, on a obtenu avec un rendement de 46% le composé indiqué en titre (p.f. 150 C). Exemple 32 (FCE 23787) 2-(N,N-diméthylaminométhyl1)-5-(N-cyano-N'-méthylguanyl)- -4,5,6,7-tétrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine. (n=1, R 2R =R' (n=l, R=R2=R 3=CH3, X=N-CN) A une solution de 2-(N,N-diméthylaminométhyl)- -4,5,6,7tétrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine (1,97 g, 10 ammoles) dans de l'éthanol absolu (15 ml), on a ajouté à la tempéra- ture de la pièce du cyanodithioimidocarbonate de diméthyle (IV: X"=NR8; R8=CN; 1,46 g, 10 mmoles). Après repos pendant 3 heures, on a chauffé le mélange en réaction à 65 C pendant une durée d'une heure et demie. On a fait évaporer sous vide le solvant et on a fait dissoudre le résidu, constitué prin- cipalement par le produit brut (V) (R1=R2=CH3; n=1; X"=NR8; R8=CN; environ 2,9 g) dans de l'éthanol absolu (10 ml) et on a traité la solution à la température de la pièce avec une solution à 33% de méthylamine dans de l'éthanol (2,5 ml). Après repos pendant 2 heures, on a chauffé le mélange en réaction à 70 C pendant 30 minutes. On a fait évaporer sous vide le solvant et on a fait cristalliser le résidu (environ 2,7 g) à partir d'acétonitrile. On a obtenu 1,44 g (rende- ment 50%) du composé pur indiqué en titre (p.f. 160 C). En opérant comme décrit dans les exemples précé- dents, on a préparé aussi les composés suivants: 2-guanidino-5-(phényl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- [5,4-c]pyridine, 2-guanidino-5-(phényl-thiocarbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo-[5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(benzyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- -[5,4-c]-pyridine, 2-amino-5-(4'-chlorophényl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo-[5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(4'-chlorophényl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo-[5,4-c]-pyridine, 2-amino-5-(2'-phényléthyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo-[5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(2' -phényléthyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo-[5,4-c]-pyridine, 2-amino-5-(cyclobutyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- -[5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(cyclobutyl-carbamoyl)-4,5,6,7tétrahydro- thiazolo- [5,4-c]-pyridine. 2556?25 REVENDICATIONS 1. Composé de formule I: N 1 Rxi_ Ci H(I 52 / 2 I x dans laquelle n est zéro ou un chiffre entier de I à 3; soit que (i) chacun de R1 et R2 représente indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle mono- ou di-substitué, le ou les substituants étant choisis entre les groupes alkyle, alcoxy, alkylthio ou alkylsulfonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, amino, alkylamino, acylamino, amino- sulfonyle, hydroxy, nitro, carboxy, carboxamido ou méthylène- dioxy ou des atomes de chlore ou de brome, ou un groupe acyle de formule R4CO o R4 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe phényle ou un groupe phényle mono- ou di-substitué, le ou les substituants étant tels que définis ci-dessus, ou (ii) R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés forment un groupe phtalamido ou un anneau hétérocyclique à 5 ou 6 membres qui peut contenir d'autres hétéroatomes choisis entre l'oxygène et l'azote, tout atome d'un anneau avec azote portant de l'hydrogène pouvant éven- tuellement être alkylé, ou (iii) R2 représente un atome d'hydrogène et R1 représente un groupe amidino de formule R6NH-C=NR dans laquelle chacun 6 i 7 de R6 et R7 représente indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone ou une chaîne fonctionnelle comme celle de formule (CH3)2N-(CH2)m ou /+ 1 (CH2)m y- R dans laquelle m est un nombre entier de 1 à 3, R représente un groupe alkyle inférieur et Y représente un anion de brome, de chlore ou de p-toluènesulfonate, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, un groupe imino ou un groupe de formule NR8, CHNO2 ou CHSO2R4 o R8 représen- te un groupe alkyle inférieur, cyano, nitro, amino, acylamino, carboxamido ou alcoxycarbonyle inférieur ou un groupe de formule COR4 ou S02R4 et R4 est tel que défini plus haut, et R3 représente un groupe phényléthyle, un groupe alkyle saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle mono- ou di-substitué, le ou les substituants étant tels que définis plus haut, un groupe benzyle, un groupe benzyle mono- ou di-substitué, le ou les substituants étant tels que définis ci-dessus pour le groupe phényle, un groupe de formule COR4 ou S02R4 dans laquelle R4 est tel que défini plus haut, ou un sel d'addition acide pharmaceutiquement acceptable de ces dérivés. 2. Composé selon la revendication 1 dans lequel n est O ou 1, soit (i) chacun de R1 et R2 représente indépen- damment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone; soit (ii) R2 représente un atome d'hydrogène et R1 représente un groupe amidino de formule R6-NH-C=NR7, dans laquelle chacun de R6 et R7 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe cycloalkyle C -C; X représente un atome d'oxygène ou de soufre, un groupe imino, cyanoimino, p-toluènesulfonylimino ou benzoylimino; et R3 représente un groupe alkyle C1-CG, un groupe cycloalkyle C3-C7, un groupe phényle, benzyle, benzoyle ou p-toluène- sulfonyle, ou un sel d'addition acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 3. Composé selon la revendication 1 qui est le 2-guanidino-5-(isopropyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo-[5,4-cl-pyridine, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 4. Composé selon la revendication 1 faisant partie du groupe suivant: 2-amino-5-(méthyl-thiocarbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- -[5,4-c]pyridine, 2-amino-5-isopropyl-thiocarbamoyl)-4,5,6,7tétrahydrothiazolo [5,4-cl-pyridine, 2-amino-5-(phényl-thiocarbamoyl)-4,5, 6,7-tétrahydrothiazolo [5,4-c]-pyridine, 2-amino-5-(benzoyl-thiocarbamoyl) -4,5,6,7-tétrahydrothiazolo [5,4-c]-pyridine, 2-amino-5-(méthyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- [5,4-c]-pyridine, 2-amino-5-(isopropyl-carbamoyl)-4,5,6,7tétrahydrothiazolo [5,4-c]-pyridine, 2-amino-5-(phényl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- [5,4-c]-pyridine, 2-amino-5-(N-benzylcarbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- [5,4-c]-pyridine, 2-amino-5-(N-cyano-N'-méthyl-amidino)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo-[5,4-c]-pyridine, 2-amino-5-(N-cyano-N'-isopropyl-amidino)-4,5,6,7-tétraiydro- thiazolo[5,4-c]-pyridine, 2-amino-5-(N-cyano-N'-benzyl-amidino)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo[5,4-c]-pyridine, 2-amino-5-(N'-benzoyl-amidino)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- [5,4-c]-pyridine, 2-amino-5-(N'-méthyl-N-tosyl-amidino)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo-[5,4-c]-pyridine, 2-amino-5-(N'-méthyl-N-benzoyl-amidino)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo[5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(isopropyl-thiocarbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo[5,4-c.]pyridine, 2-guanidino-5-(N!-méthyl-N-cyano-amidino)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo-[5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(N'-benzoyl-amidino)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- [5,4-cl-pyridine, 2-guanidino-5-(N'-méthyl-N-tosyl-amidino)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo-[5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(N'-méthyl-N-benzoyl-amidino)-4,5,6,7-tétra- hydrothiazolo-[5,4-c]-pyridine, 2-(N,N'-dicyclohexylguanidino)-5isopropylcarbamoyl-4,5,6,7- -tétrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(cyclopropyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo-[5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(cyclpentyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo-[5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(méthyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- [5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(cyclohexyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo-[5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(tosyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- [5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(éthyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- [5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(n-propyl-carbamoyl)-4,5,6,7tétrahydrothiazolo [5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(n-butyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- [5,4-c]-pyridine, 2-(N,N-diméthylaminométhyl)-5-(N-isopropylthiocarbamoyl)- -4,5,6,7-tétrahydrothiazolo-[5,4-c]-pyridine, 2-(N,N-diméthylaminométhyl)-5-(N-isopropylcarbamoyl)-4,5,6,7- -tétrahydrothiazolo-[5,4-c]-pyridine, 2-(N,N-diméthylaminométhyl)-5-(N-cyano-N'-méthylguanyl)- -4,5,6,7-tétrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridine, 2-amino-5-(2'-phényléthyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo-[5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(2'-phényléthyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo-[5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(phényl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- -[5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(phényl-thiocarbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo-[5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(benzyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- -[5,4-c]-pyridine, 2-amino-5-(4'-chlorophényl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahjdro- thiazolo-[5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(4'-chlorophényl-carbamoyl)-4,5, 6,7-tétrahydro- thiazolo-[5,4-c]-pyridine, 2-amino-5-(cyclobutyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiazolo- -[5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(cyclobutyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tétrahydro- thiazolo-[5,4-c]-pyridine. 5. Procédé pour la préparation d'un composé de formule N -2 /N ( H2 n dans laquelle R1, R2 et n sont tels que définis à la revendi- cation 1 avec un isocyanate, isothiocyanate ou un cyanamide N-substitué de formule générale III R3 - N = C = X' (III) dans laquelle R3 est tel que défini dans la revendication 1 et X' est tel que défini ci-dessus. 6. Procédé pour la préparation d'un composé de formule F2 -(CEWn quelconque des valeurs qui lui sont attribuées dans la reven- dication 1 à l'exception d'un groupe de formule COR4 ou S02R4 et R1, R2 et n sont tels que définis à la revendica- tion 1, ce procédé consistant en ce qu'on condense un dérivé 4,5,6,7-tétrahydrothiazolo-[5,4-c]-pyridine de formule géné- rale II comme défini dans la revendication 5 avec un composé de formule générale IV SCH3 X"I C X"' -=C SCH 3 dans laquelle X" est tel que défini ci-dessus, et on traite le composé résultant de formule générale V NX 'Ri -C - SCH N- (CE)2 - S-s n 3 R2/ ( 2n dans laquelle R1, R2, X" et n sont tels que définis ci-dessus avec une amine de formule R3NH2 dans laquelle R3 est tel que défini dans la présente revendication. 7. Procédé pour la préparation d'un composé de formule NR7 Il c Ns( C_ NX f4 X dans laquelle n, X et R3 sont tels que définis dans la reven- dication 1 et R6 et R7 ont l'une quelconque des valeurs qui leur sont attribuées dans la revendication 1 à l'exception d'un atome d'hydrogène, selon lequel on fait réagir un composé de formule N H2N- (CH 2) -a - C R3 X dans laquelle n, X et R3 sont tels que définis ci-dessus, avec un carbodiimide de formule VI R6-N=C=N-R7 (VI) 67 dans laquelle R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus. 8. Composition pharmaceutique contenant une quan- tité thérapeutiquement active d'un composé selon l'une quel- conque des revendication 1 à 4, en mélange avec un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable.