Brevet FR2555174A1 — publié le 19850524

Nouveaux dérivés du 1-[2-carbalkoxy 4-(1-oxo 2-isoindolinyl) phénoxyl 3-amino 2-propanol : leurs préparations et leurs applications en thérapeutique. La présente invention concerne les dérivés du [p-isoindolinone o-carbalkoxy3 - phénoxy amino-propanol de formule générale I et leurs sels d'addition d'acides. Les dérivés en question présentent un profil pharmacologique tres original et tres surprenant dans la mesure où ils sont doués de propriétés diurétiques d'intensité d'action importante associées à des propriétés B-blo- quantes intéressantes. La présente invention concerne également le procédé de preparation desdits produits et leurs applications en thérapeutique Elle concerne en outre les composés intermédiaires nouveaux permettant la synthese desdits produits. Les nouveaux composés selon l'invention appartiennent à l'ensemble constitué par les produits de formule générale I et leurs sels d'addition dIacides non toxiques. Dans la formule I - R représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, optimalement le radical éthyle - R1 est un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, optimalement le radical terbutyle ou isopropyle ; - X et ' Les composés selon l'invention sont synthétisés par action d'une base NH2R (R1 étant défini comme ci-dessus) sur un composé de formule II sans solvant, ou dans un solvant organique usuel, comme les alcools, à une température comprise entre 200C et 1500C Dans la formule II, R X et Y sont définis comme ci-dessus. D'une façon générale, les composés de formule (Il) peuvent autre obtenus par réaction d'un phénol de formule générale (III) avec une épihalogénhydrine notamment l'épichlorhydrine ou l'épibrochydrine. Le phénol de formule III est auparavant métallé par des agents usuels de métallation comme la soude, la potasse, un alcoolate ou l'hydrure de sodium, etc. en milieu hydroalcoolique, alcoolique ou dans un solvant comme le DMF (diméthylformamide) à une température comprise entre 200 et 150 C. Un autre procédé consistant à faire réagir le phénol de formule (III) avec un excès d'épichlorhydrine en présence d'un catalyseur comme le chlorure de benzyltriméthyl-ammonium à une température allant de 110 à 130 C peut étgalement être utilisé et donne des composes cristallisés parfaitement définis, avec de bons rendements Dans la formule (III), R, X, et Y sont définis comme ci-dessus. Les composés de formule (III) sont obtenus par une méthode classique consistant à réduire par le zinc dans l'acide acétique le composé de formule (IV) Dans la formule (IV), R, X et Y sont définis comme ci-dessus. tes composés de formule (IV) peuvent être obtenus, par exemple par action d'un anhydride phtalique convenablement substitué, de formule (V), sur un 4-amino 2-carbalkoxy phénol, dans un solvant tel que de DEF ou l'acide acétique à une température comprise entre 100 et 150 C : Dans la formule (V):: et Y sont définis comme ci-dessus. Les sels d'addition des composés de formule I peuvent s'obtenir par réaction de ces composés avec un acide minéral ou organique suivant une méthode connue en soi. Parmi les acides utilisables à cet effet, on citera les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, 4-tolúènesulfonique, méthanesulfonique, cyclohexylsulfamique, oxalique, succinique, formique, malique, aspartique, cinnamique, glutamique, N-acétylaspartique, N-acétylglutamique, ascorbique, malique, fumarique, lactique et benzotque. Les nouveaux composés selon l'invention possedent des pro piétés pharmacologiques remarquables et peuvent etre utilisés en thérapeutique à la fois comme -bloqueur et comme diurétique, puisque, de façon surprenante, ils présentent simultanément ces deux propriétés, pour le traitement de l'hypertension. Ces produits sont d'autre part peu toxiques. En thérapeutique humaine, les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides non toxiques peuvent etre administrés notamment par voie orale. On préconise alors l'emploi de gélules ou de comprimés renfermant 50 à 300 mg de principe actif en association avec un excipient physiologiquement acceptable. tes composés revendiqués présentent l'avantage de rendre le traitement plus aisé. D'autre part, par rapport aux associations ss-bloqueurs /diurétiques utilisées dans le traitement de l'hypertension, les composés de formule I ont l'avantage d'une pharmacocinétique unique. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaitront mieux à la lecture de quelques exemples de préparation non limitatifs donnes à titre d'illustration. Les formules correspondantes sont présentées dans le tableau unique ci-après. Exemple 1 4-(1,3-dioxo-2-isoindolinyl) 2-carbéthoxy phénol Formule IV : X = Y = H R = C2H5 Une solution de 30 g de 4-amino 2-carbUthoxy phénol et de 24,5 g d'anhydride phtalique dans 75 il de DNF est portée au reflux durant 5 heures. Après refroidissement, les cristaux formés sont essorés, lavés à l'isopropanol puis à l'éther et séchés. On récupère ainsi 38,2 g de 4-(1,3-dioxo-2-isoindlinyl) 2-carbéthoxy phénol sous forme de cristaux blancs de point de fusion 166 C. C. Exemple 2 4-(1-oxo-2-isoindolinyl) 2-carbéthoxy phénol Formule III : X = Y = H R = C2H5 A une solution de 15,6 g de 4-(1,3-dioxo-2-isoindolinyl) 2-carbEthosy phénol prepare à l'exemple 1 dans 200 ml d'acide acetique, on ajoute sous bonne agitation 19,6 g de zinc en poudre fine et on porte le mélange au reflux durant B h. Le mélange réactionnel est ensuite filtré à chaud et le filtrat est concentré sous vide. Le résidu, repris dans un mélange éther-hexane, cristallise. Les cristaux sont essorés, lavés à l'hexane puis séchés. On récupère ainsi 13,6 g de 4-(l-oxo-2-isoindolinyl) 2-carbéthoxy phénol sous forme de cristaux blancs de point de fusion 135 C. Exemple 3 1-[2-carbéthoxy 4-(1-oxo-2-isoindolinyl) phénoxy] 2 3epoxy propane Formule II : X = Y = H R = C2H5 flans un ballon, le mélange de 10,7 g de 4-(l-oxo-2-isoindolinyl) 2-carbethoxy phénol préparé à l'exemple 2 et 50 ml d'épichlorhydrine est chauffe à 900C puis 1 g de chlorure de benzyltriméthyl= ammonim estajouté. Le mélange est alors chauffé à 120 C durant 40 minutes puis concentré sous vide. Le résidu est alors repris à l'eau et extrait par 3 fois 50 ml de chloroforme. Les phases chloroformiques lavées avec une solution de soude diluée puis à l'eau sont séchées sur sulfate de sodium puis le chloroforme est évaporé sous vide. Le résidu obtenu cristallise dans le mélange éther-acétone.Les cristaux essorés et séchés, on récupère 8 g de 1-[2-carbéthoxy 4-(1-oxo2-isoindolinyl) phénoxy] 2,3-époxy propane sous forme de cristaux blancs de point de fusion 110 C. Exemple 4 1-[2-carbéthoxy 4-(l-oxo-2-isoindolinyî) phénoxy 3 terbutylamino 2-propanol base et chlorhydrate Formule I : X = Y = H R = C2H5 R1 = terbutyla Dans un ballon et sous agitation on chauffe au reflux durant 3 heures une solution de 10,5 g de 1-[2-carbéthoxy 4-(1-oxo-2-isoindolinyl) phénoxy] 2,3-époxy propane préparé à l'exemple 3 et de 10 ml de terbutylamine dans 50 ml d'éthanol, La solution alcoolique est ensuite concentrée sous vide et le résidu est repris à froid par de l'eau additionnée d'acide acétique. Les produits neutres sont extraits à l'éther et la phase aqueuse est alcalinisée à froid par une solution d'ammoniaque diluée. La base est alors extraite a l'éther qu'on sèche et qu'on évapore.Le résidu obtenu cristallise dans un mélange ether- éther de pétrole. Les cristaux essorés et séchés, on récupère 7,5 g de 1-[2- carbéthoxy 4-(1-oxo-2-isoindolinyl) phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanol sous forme de cristaux blancs de point de fusion 103 C. Chlorhydrate : 6 g de ces cristaux sont dissous dans l'acétone et additionnés d'éther chlorhydrique jusqu'S pH acide. les cristaux formés sont essorés puis laves à l'éther. On obtient ainsi 5,4 g de chlorhydrate sous forme de cristaux blancs de point de fusion 245 - 2480C. Exemple 5 1-[2-carbéthoxy 4-(1-oxo-2-isoindolinyl) phénoxy] 3-isopropyl amino 2-propanol base et chlorhydrate Formule I : X= Y = H R = C2 H R1 = isopropyle s Selon le mode opératoire de l'exemple 4 mais en utilisant 8 g de l'époxyde décrit à l'exemple 3 et 10 ml d'isopropylamine, on obtient 5 g de 1-[2-carbéthoxy 4-(1-oxo-2-isoindolinyl) phénoxy] 3-isopropylamino 2-propanol base sous forme de cristaux blancs de point de fusion 880C. Chlorhydrate : 4 g de chlorhydrate sont préparés à partir de 4,2 g de base selon la méthode décrite à l'exemple 4, Ils se présentent sous forme de cristaux blancs de point de fusion 180-1815C. TABLEAU EXEMPLE 5 gXgXeLf52 2 s -IIPLE 3 Si ITM-MZ E3ENUIE 4 ~Z00 C2Hs 4X N c' I r'i"-CHTNH-f HCI OH i3 R E V E N D I C A T I O N S 1 - Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle - R représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, optimalement le radical éthyle ; - R1 est un radical aikyle de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, optimalement le radical terbutyle ou isopropyle ; - X et Y représentent un atome d'hydrogène, ou l'un des deux, ou les deux à la fois, un radical alkyle, un halogène, un alkoxy ou un thioalkoxy. 2 - Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que - R represente un radical éthyle. - R1 représente un radical tertiobutyle ou isopropyle. - X et Y représentent l'hydrogène. 3 - Nouveaux composés selon la revendication 1 ou 2, caracrérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les suivants 1-[2-carbéthoxy 4-(1-oxo-2-isoindoliny) phénoxyj 3-terbutylamino 2-propanol base et chlorhydrate Formule I : X = Y ~ H R = C C2H5 R1 terbutyle 1-[2-carbéthoxy 4-(1-oxo-2-isoindolinyl) phénoxy] 3-isopropylamino 2-propanol base et chlorhydrate Formule I :X = Y = H R = C2H5 R1 = isopropyle 4 - Procedé de préparation des composes selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir une base de formule NH2-R où R1 représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, optimalement le radical terbutyle ou isopropyle sur un composé de formule II où R représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, optimalement le radical éthyle, et X et Y représentent un atome d'hydrogène, ou l'un des deux, ou les deux à la fois, un radical alkyle, un halogene, un alkoxy ou un thioalkoxy . sans solvant, ou dans un solvant organique usuel conne les alcools, à 20-150 C. 5 - Nouveaux composés utiles comme intermédiaires de la synthèse des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, par le procédé selon la revendication 4, caractérisés en qu'ils répondent à la formule II où R represente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, optimalement le radical ethyle, et X et Y représentent un atome d'hydrogène, ou l'un des deux, ou les deux à la fois, un radical alkyle, un halogène, un alkoxy ou un thioa lkoxy. 6 - Nouveaux médicaments, caractérisés en. ce qu'ils contiennent au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 7 - Nouveaux médicaments utiles comme diurétiques et ss-blo- quants, caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un compose selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.