Brevet FR2557572A1 — publié le 19850705

La présente invention a pour objet un nouveau dérivé complexe du platine (II), sa préparation et son application thérapeutique dans le traitement des tumeurs malignes. On connaît le cisplatine ou cis-dichlorodiammine platine (II), complexe de coordination du platine, de formule cis-Pt (NH3)2 Cl2, qui est un inhibiteur de la division cellulaire, utilisé comme médicament dans le traitement des tumeurs malignes. D'autres composés de ce type ont été synthétisés, notamment en vue d'améliorer l'hydrosolubilité et de diminuer la toxicité rénale, mais il semble qu'aucun d'entre eux n'ait pu atteindre un stade de développement avancé, en particulier à cause du manque de stabilité en solution et de la difficulté de caracterisation physico-chimique. La présente invention présente un nouveau complexe du platine (II) ayant une structure déterminée et des propriétés améliorées. Le composé selon l'invention est le trisulfate de bis f cyclo-tri--hydroxo-tris/(trans-1 ,2-diaminocyclo- hexane) platine (II)7}. Pour la facilité de la lecture, il sera dénomné "TRIDACH" dans la suite du texte. Sa formule brute, à l'état de cristaux hydratés, est la suivante: ÉC18H45N6O3Pt372 (S04)3 t 14H2O Le composé de l'invention peut etre préparé en solution aqueuse par réaction du sulfate d'argent sur le cis-dichloro (trans-d,l-1 ,2-diaminocyclohexane) platine (II), décrit par MACQUET et BUTOUR, J. Nat. Cancer Inst. (1983), 70, 899-905. L'exemple suivant illustre cette préparation. EXEMPLE On ajoute 25 g (66 mmoles) de cis-dichloro (transd,l-1,2-diaminocyclohexane) platine (II), préparé selon l'article de J. Nat. Cancer Inst. mentionné cidessus, à 20,5 g (66 mmoles) de sulfate d'argent dissous dans 2,2 1 d'eau chaude (650C). On laisse le mélange sous agitation à 500C sous l'abri de la lumière pendant 5 heures, puis une nuit à la température ambiante (210C). Après avoir filtré le chlorure d'argent précipité, on ajuste le pH à 6,5 à l'aide d'une solution de NH4OH (à 30 % de NH3). Ensuite, on concentre la solution à 200 ml avec un évaporateur et on abandonne pendant 5 jours à 4 C. On lave une première récolte de cristaux (1.3,5 g) successivement avec de l'eau froide, de l'acétone, de l'éther et on sèche sous vide.On concentre le filtrat à 100 ml et ajuste le pH à 6,5 à l'aide d'une solution de NH40H pour récolter un deuxième jet de cristaux (3 g) du composé recherché, que l'on lave et sèche comme précédemment. Rendement total : 83 %. Analyse pour C36H118N12O32S3Pt6 Pt C H N S H2 O Calculé : 46,86 17,31 4,76 6,73 3,85 10,09 Trouvé : 45,45 17,25 4,83 6,74 3,55 10,02 Analyse cristallographique Les cristaux isolés du mélange réactionnel ci-dessus se présentent sous forme de blocs irréguliers, mais il a été possible d'en découper un fragment de forme régulière convenable pour l'analyser par rayons X. Les mesures ont été effectuées avec un diffractomètre Enraf-Nonius CAD4. Les résultats sont les suivants [18H45N6O3Pt3]2 (S04)3 t 14H20 P.M. = 2498,1 Cristaux monochimiques , C2/c a = 25,90(2), b = 14,33(2), c = 23,74(3) w ss = 122,88(7)0, V = 7399,6 3, Z = 4, Dc = 2,242 g cm Do = 2,26(1) g cm , A(MoKa) = 0,71067 (mono- chromateur à graphite),t = 296,ti(MoKa) = 115,8 cm taille du cristal = 0,21 x 0,43 x 0,38 mm3. On a pu montrer que le cristal contient le cation cyclique à pont hydroxo /Pt(OH) Pt(OH)(trans-1,2-diaminocyclo- hexane)/ 3 . Le cation complexe peut être considéré comme résultant de la condensation de 3 unités cis-Pt(OH)2 (trans-1,2-diaminocyclohexane) plan-carré, partageant deux à deux des coins OH, c'est-à-dire /Pt3(OH)3(C6H14N2)3?3+, dans lequel l'anneau Pt303 a la configuration chaise. ETUDE PHARMACOLOGIQUE Les propriétés antitumorales du TRIDACH ont été évaluées par la méthodologie classique sur tumeur expérimentale chez la souris, la leucémie L 1210, et comparées à celles du cisplatine. Inhibition du taux de croissance de cultures de cellules L 1210 Le protocole expérimental est substantiellement celui de PAOLETTI et coll. (Chem.-Biol. Interactions 1979, 25, 45-58). La dose inhibitrice ID50, qui est la concentration de produit abaissant le taux de croissance des cellules de 50 % après une exposition de 48 h au produit, a été trouvée respectivement de 0,067 ssM pour le TRIDACH et 0,47 ssM pour le cisplatine, les produits étant dilués dans l'eau. Activité antitumorale Des lots de 6 souris mâles CDF1 pesant 20-22 g ont été greffés par voie I.P. avec 105 cellules L 1210 le jour O et traités par une injection unique I.P. du composé testé, le jour 1 seulement. La mortalité a été enregistrée quotidiennement et l'activité antitumorale a été déterminée par la formule T/C x 100 (significatif à partir de 125 %), T étant le temps de survie median des animaux traités et C le temps de survie des animaux témoins. Le TRIDACH a été administré en solution dans l'eau distillée et le cisplatine en solution dans 0,15 M de NaCl, préparées avant l'utilisation. On a déterminé graphiquement, d'une part, la dose maximale non toxique chez l'animal sain (DLo) et, d'autre part, la dose correspondant à une durée de survie de 40 % (DS40) avec DS : (T-C)/C, puis on a calculé l'index thérapeutique I = DLo/DS40 correspondant à chacun des produits. Les résultats donnent TRIDACH : I = 15/3,5 = 4,3 Cisplatine: I = 10/3,75 = 2,7 Le composé selon l'invention, compte tenu de l'étude pharmacologique précédente, peut être envisagé pour son utilisation en tant qu'antitumoral. Il peut être administré par voie orale, intramusculaire et surtout intraveineuse, en une ou plusieurs injections quotidiennes ou en perfusion, à des doses journalières allant de 0,1 à 10 mg/kg, associé à un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. REVENDICATIONS 1. Le trisulfate de bis {cyclo-tri-ss-hydroxo-tris /(trans-lr2-diaminocyclohexane) platine (II)]}. 2. Composé selon la revendication 1, ayant, à l'état de cristaux hydratés, la formule brute / C18H45N603Pt3-72 (SO4)3 t 14H2O 3. Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir le sulfate d'argent sur le cis-dichloro (trans-d,l-1,2- diaminocyclohexane) platine (II). 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est effectué dans l'eau. 5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme substance active le composé selon la revendication 1 associé à un véhicule ou excipient pharmaceutiquèment acceptable.