Brevet FR2555178A1 — publié le 19850524

Depuis de nombreuses années, des dérivés de la pyridazine ont été proposés en tant que médicaments. Dans un grand nombre de cas, il s'agit de substances actives sur le système cardiovasculaire et présentant, en particulier, un effet hypotenseur ou vasodilatateur. Plus rarement, on a mentionné parmi les dérivés de la pyridazine une action anti-inflammatoire et analgésique.Enfin, le brevet français nO 2 141 697 décrit une famille de produits répondant à la formule générale où - R. représente lthydrogene ou un groupe alkyle inférieur ; - Ar représente un reste aromatique ; - h désigne un groupe - dans lequel n = 2 ou 3 et Y et Z représentent un groupe alkyle inférieur ou bien constitue un radical hétérocyclique. Ces composés sont caractérisés par une activité psychotrope de type psychostimulante. La présente invention a pour objet des dérivés de la morpholinoéthylamino-3 cyano-4 pyridazine et leurs sels avec les acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables. Elle comprend également un procédé de préparation de ces composés et leur application en thérapeutique. Les composés selon l'invention sont représentés par la formule générale suivante dans laquelle R représente un groupe naphtyle ou thiényle. L'introduction du groupement cyano en position 4 de la pyridazine améliore sensiblement les propriétés thérapeutiques de ces produits par rapport à celles décrites pour la meme famille de pyridazine substituées en 4 par un groupement méthyle dont l'exemple le plus connu est la minaprine (nci) En effet, la comparaison de ces produits sur plusieurs tests pharmacologiques mettant en évidence leur activité psychotrope a montré que les produits selon l'invention ont une dose efficace médiane comparable ou inférieure à celle de la minaprine, alors que leur toxicité est notablement inférieure. Ainsi, les composés selon l'invention présentent un coefficient thérapeutique très supérieur à celui de la minaprine. PROCEDE DE PREPARATION Schéma réactionnel Dans la première étape, on additionne le malonate d'éthyle à la cétone a halogénée (1). On opère dans un solvant inerte anhydre tel que l'acétone en présence d'un accepteur d'hydracide tel que le carbonate de potassium. Pour faciliter la réaction, on peut ajouter au mélange réactionnel une petite quantité d'iodure de potassium. Le malonate substitué (2) est cyclisé par action de l'hydrate d'hydrazine qui conduit à l'éthoxycarbonyl-4 dihydro-4,5 2H pyridazinone-3 substituéeen position 6 (3). Celle-ci,par par action du brome dans l'acide acétique, fournit le produit déshydrogéné (4). Par action d'une solution concentrée d'ammoniaque à température ambiante, l'ester (4) est transformé en amide (5). Ce dernier, traité par l'oxychlorure de phosphore en excès, à une température comprise entre 80 et 100 C, conduit à la chloro-3 cyanc-4 pyridazine (6), Enfin, on obtient les composés (I) par action sur le dérivé chloré 6 de ia morpholino-2 éthylamine en excès au sein d'un solvant alcoolique tel que le n-butanol à l'ébullition. Les composes (I) ainsi obtenus peuvent éventuellement être transformes en sels par un procédé de salification connu en soi tel que l'action de l'acide sur la base au sein d'un solvant convenable tel qu'un alcool. Exemple 1 cyano-4 (morpholino-2 éthyl amino)-3 (naphtyl-1)-6 pyridazine dichlorhydrate (SR 95 294 A) a) Ethoxycarbonyl-l (naphtoyl-1)-2 propionate d'éthyle On chauffe au reflux pendant une nuit 70 g de malonate d'ethyle, 40,6 g de carbonate de potassium, 1,46 g d'iodure de potassium et 72 g de naphtyle bromométhyl cétone dans 1 litre d'acétone anhydre. Après avoir filtré les sels minéraux, on évapore à sec le filtra t puis on distille sous pression réduite le malonate d'éthyle en excès (pression : 0,5 mbar ; température : environ 60 C). Le résidu de distillation est chromatographié sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (9/1 vol/vol). Le cétoester attendu se présente sous forme d'une huile rouge. Rendement 78 X. b) Ethoxycarbonyl-4 (naphtyl-l)-6 dihydro-4,5 2H pyridazinone-3 On dissout 33 g du produit précédemment obtenu dans 70 ml d'éthanol absolu et on ajoute au milieu réactionnel, à une tempéra ture voisine de 0 C, goutte à goutte et sous agitation, 5,04 g d'hydrate d'hydrazine. Lorsque le milieu réactionnel est revenu à température ambiante, on chauffe 15 heures au reflux, puis on évapore le solvant. On lave le résidu avec de l'eau puis avec de l'éther de pétrole et laisse au repos. Il se forme des cristaux qu'on essore. Le filtrat est traité à nouveau par 4 g d'hydrate d'hydrazine pendant 24 heures. On essore les cristaux formés et répète l'opération encore une fois sur le filtrat. Les cristaux sont réunis et recristallisés dans le méthanol F : 183 C. c) Ethoxycarbonyl-4 (naphtyl-1)-6 2H pyridazone-3 On dissout 3 g du produit obtenu en b) dans 100 ml d'acide acétique, puis on ajoute par fractions sous agitation la solution de 2,42 g de brome dams 25 ml d'acide acétique. Après l'addition, on laisse sous agitation pendant 14 heures température ambiante. On ajoute 0,82 g d'acétate de sodium anhydre et chauffe à 1000C pendant 15 minutes sous agitation. On évapore l'acide acétique à siccité sous vide, puis on reprend le résidu dans 100 ml d'eau et essore le solide. On recristallise dans l'isopropanol. Rendement 87 %. d) (Naphtyl-l)-6 oxo-3 2H pyridazine carboxamide-4 On ajoute 2 g du produit obtenu en c) à 50 ml de solution d'ammoniaque concentrée a 33 % et laisse une nuit sous agitation à température ambiante. On essore le précipité incolore et lave avec de l'eau. Après sdchage, rendement 90 t. e) Chloro-3 cyano-4 (naphtyl-l)-6 pyridazine On dissout 1,5 g du produit obtenu ci-dessus dans 60 ml d'oxychlorure de phosphore et chauffe à 90-950C pendant 6 heures. On évapore l'excds d'oxychlorure sous vide puis on reprend le résidu dans 100 ml d'eau. On essore le précipité et recristallise dans l'isopropanol. Rendement 62 %. f) SR 95 294 A On dissout l g du produit obtenu ci-dessus dans 50 ml de butanol-l puis on ajoute 1 g de morpholino-2 éthylamine et chauffe au reflux durant 11 heures. On évapore le solvant et reprend le résidu dans 60 ml d'eau. On extrait 3 fois avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les extraitsorganiques et extrait avec une solution d'acide sulfurique 5N. On neutralise la phase aqueuse par addition de soude solide puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la solution sur sulfate de magnésium et évapore le solvant. Le résidu est purifié sur colonne de silice. On élue d'abord les impuretés par un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane 50/50 (vol/vol). On obtient ensuite le produit attendu en éluant avec de l'acétate d'éthyle pur. Rendement 59 %. Dichlorhydrate On dissout 0,8 g de base dans 40 ml de mthanol, puis on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. On évapore à siccité et reprend le résidu dans l'éther anhydre. On essore les cristaux et recristallise dans l'isopropanol F : 130-1400C (décomposition). Exemple 2 Cyano-4 (morpholino-2 éthylamino)-3 (thiényl-3)-6 pyridazine dichlorhydrate (SR-95 274 A) On opère comme dans l'exemple 1 en remplaçant, dans l'étape a), la naphtyl-l bromométhyl cétone par une quantité équivalente de thiényl-3 bromométhyl cétone. Par la même suite d'opérations, on isole le produit attendu isole sous forme de dichlorhydrate F : 1700C décomposition après recristallisation dans le méthanol. L'activité psychotrope des produits a été déterminée sur trois tests de pharmacologie en comparsison avec la minaprine. Antagonisme de la ptose Induite par la réserpine Ce test, décrit par GORET (journal de Pharmacologie Paris, 1973, 4 (1), 105-128), a été réalisé chez la souris femelle CDI (Charles River) pesant 20#1 g. La réserpine entraine un ptbsis 1 heure apres son administration intraveineuse ; certains antidépresseurs s'opposent à ce ptôsis. Le protocole suivant a été choisi Les substances à étudier ont été administrées i.p. La réserpine est administrée simultanément par voie intraveineuse à la dose de 2 mg/kg. 1 heure apres l'administration de réserpine, on note le nombre d'animaux ne presentant pas de ptôsis, puis le pourcentage d'antagonisme par rapport aux controles. Ce test a été réalise sur des lots de 10 souris par expérience avec au moins 2 expériences incluant 2-4 doses pour chaque produit. Les résultats sont exprimés en DE50 (dose efficace 50 %) ou dose qui protège 50 % des souris des effets de la réserpine. Comportement rotatoire Ce test est décrit par PROTAIS et coll. dans le Journal de Pharmacologie, 1976, 7 251-255. Des souris Charles River CDI pesant de 20 à 24 g font préalablement l'objet d'une lésion unilatérale du striatum par insec- tion stéréotaxique de 6-hydroxydopamine à raison de 8 pg par animal. Une semaine après cette opération, le produit est administré par voie i.p. des groupes de 7 souris. Le nombre de rotations est évalué pendant 2 minutes, 1 heure après l'administration du produit. Les rotations ipsilatérales à la lésion sont comptées positivement, celles contralatérales sont comptées négativement. La somme algébrique des rotations pour un groupe d'animaux traités est comparée à celle du groupe d'animaux témoins n'ayant reçu que le véhicule (sérum physiologique). Les résultats sont exprimés en pourcentage de diminution des rotations par rapport aux témoins. La signification statistique de ces résultats a été évaluée par le test "t" de Student. Potentialisation des "head twitches" et des tremblements induits par le 5-hydroxytryptophane Le 1-5-hydroxytryptophane, précurseur de la 5-hydroxytryptamine, induit chez la souris un comportement typique caractérisé par de brusques saccades des oreilles (head twitches) et un tremblement généralisé. Les molécules qui activent la transmission sérotoninergique centrale augmentent le nombre des head twitches et l'intensité des tremblements, alors que les anti-depresseurs tricycliques sont inactifs. Au temps zéro, le produit à étudier est administré par voie intrapéritJna:e, puis, 1 heure après, une dose unique (200 mg/kg) de 1-5-hydroxytryptophane en suspension dans l'eau distillée est administrée à son tour par la même voie Chaque animal (souris femelle CDI Charles River pesant de 22 à 24 g) est immédiatement placé dans un bêcher cylindrique en verre. On compte durant 20 minutes le nombre de head twitches, et l'on évalue la présence ou l'absence de tremblements. Les résultats obtenus dans les trois tests sont réunis dans le tableau 1 ci-apres. TABLEAU 1 Rest de Test de poten l'antagonisme tialisation des Comportement Produits Toxicité de la ptôse tremblements rotatoire voic i.p. à la induits par le chez la souris réserpine L-5-HTP (voic i.p.) voie i.p. voie i.p. SR 95 274 A DL50 DE50 DE50 0,5 mg/kg - 60 % * > 300 mg/kg = 2,6 mg/kg = 1,3 mg/kg 2 mg/kg - 82 % * SR 95 294 A De50 DE50 0,5 mg/kg - 74 % * = 10 mg/kg = 3 mg/kg 2 mg/kg - 92 % * Minaprine DL50 DE50 DE50 2 mg/kg - 82 % * = 63 mg/kg =5 mg/kg = 14 mg/kg * p Les résultats sont exprimés en DE50 (dose efficace 50 /e) ou dose qui induit un tremblement généralisé chez 50 % des souris (ce pourcentage étant proche de O chez les témoins). Les produits selon l'invention présentent donc une activité du même ordre de grandeur que la minaprine sur le test de la ptôse à la réserpine et sur celui du comportement rotatoire. Par contre, ils sont 5 à 10 fois plus actifs sur le test de potentialisation des tremblements induits par le 5-hydroxytryptophane qui traduit la composante sérotoninergique de l'activité du produit. Par ailleurs, les composés selon l'invention présentent une faible toxicité, tres inférieure à celle du produit de référence. Ainsi, les produits selon l'invention présentent des pro priétés antidépressives alliées à un coefficient thérapeutique parti culièrement favorable. En particulier, les produits selon l'invention peuvent être utilisés dans diverses affections neurologiques et psychiatriques traitement des troubles de l'humeur et du comportement, dépressions névrotiques et endogenes, troubles de la mémoire chez les sujets ages, hyperkinésie infantile, autisme, insuffisance sexuelle d'origine psychogène. Ces produits peuvent être administrés par voie orale ou par voie injectable. Les compositions pharmaceutiques peuvent autre solides ou liquides et se présenter, par exemple, sous forme de comprimés, gélules, granulés, suppositoires ou préparations injectables. La posologie peut varier dans de larges proportions, en particulier suivant le type et la gravité de l'affection à traiter et suivant le mode d'administration. Le plus souvent, chez l'adulte par voie orale, elle est comprise entre 1 mg et 500 mg par jour, eventuellement répartie en plusieurs prises. A titre d'exemple, on peut indiquer la préparation galénique suivante Gélules SR 95 274 A....................................... 50 mg Aérosil 0,5 mg Stéarate de magnésium 1,5 mg Amidon STA RX 1500................................ 48 mg 100 mg REVENDICATIONS 1 - Produits de formule dans laquelle R représente un groupe naphtyle ou thiényle, et sels desdits produits avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 2 - Procédé de preparation de produits selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on réalise les operations successives suivantes - addition du malonate d'éthyle sur une cétone çrhalogénée de formule - Cyclisation du produit obtenu par action de l'hydrate d'hydrazine et dêshydrogénation du produit obtenu par action de brome dans l'acide acétique, - Réaction du produit obtenu avec une solution concentrée d'ammoniaque en vue d'obtenir l'amide correspondant, - Réaction dudit amide avec l'oxychlorure de phosphore de façon à obtenir la chloro-3 cyano-4 pyridazine correspondante, - et réaction de ladite pyridazine avec le dérivé chloré en 6 de la morpholino-2 éthylamine. 3 - Medicaments ayant notamment une action psychotrope, ca ractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un produit selon la revendication 1. 4 - Médicaments selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés en vue d'une administration par voie orale et contiennent 1 à 500 mg.de produits selon la revendication 1.