Brevet FR2559152A1 — publié le 19850809

A La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 furo-(3,4-c)- pyridine ainsi qu'un procédé pour leur préparation. L'invention concerne, plus particulièrement, les dérivés de la dihydro-l, 3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale I H3O CH2 HO AI NI. il12 N- CH2-C-CH H3C OH dans laquelle chacun des substituants A1 et A2 représente, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné, saturé ou non saturé, en chaîne droite, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes, un groupement hydrocarboné monocyclique, un radical alcoylphényle ou alcènylphényle, chacun de ces substituants A1 ou A2 pouvant, éventuellement, porter un ou plusieurs des substituants suivants: atomes de chlore ou de fluor, groupement trifluorométhyle, radicaux alcoyle, alcoxy, alcoylthio, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoxy, a - ou e - alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lesquels les groupements alcoyle et/ou alcoxy comprennent de 1 à 5 atomes de carbone; ainsi que les sels d'addition thêrapeutiquement acceptables de ces dérivés. S9152 - 2 - Les composés selon la présente invention présentent un intér&t pour leur activité thérapeutique, principalement, dans le domaine des anti-dépressifs. L'invention concerne, également, un procédé de préparation de ces dérivés consistant à faire réagir, dans un solvant non polaire, en proportions équimoléculaires, le dérivé formyl-6 benzyloxy-7 de formule II 9 CH 2 O 0lI OHC... dans laquelle A1 et A2 ont la même signification que ci-dessus sur le bromure de diméthylaminoéthyle-l vinylmagnésium, à l'ébullition, puis à hydrolyser le groupement benzyloxy-7 par un traitement acide pour libérer le groupement OH en position 7. Pour l'obtention des produits de départ II portant la substitution formyl en position 6, on part des composés III O A2 HO III H3C N obtenus par les méthodes décrites dans notre brevet No. 2 499 574, soumis à la séquence de réactions suivantes: 3- O A + Br CH Na i - 2 H3cL HOo H3C O |A acide m-chloro A1 peroxybenzoique --CH2- C A H3C N H0 OA1 (CF3 CO 0 HO -CH2 3 2 2O - 2 X 1 HO - CH2 N dé HI> C. --A1I^ - 4 - L'invention concerne, enfin, des compositions thérapeutiques comprenant, à titre d'ingrédient actif, des dérivés de la dihydro-l,3 (hydroxy-l diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3, 4-c)-pyridine répondant à la formule générale I ci-dessus ou des sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, associés avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable. L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent: Exemple 1 Dihydro-1,3 méthyle-3 (hydroxy-l diméthylaminométhyle-2 allyl) -6 hydroxy7 furo-(3,4-c)-pyridine a) Préparation de l'organomagnésium Dans un réacteur de 2 litres équipé de moyens de chauffage, de refroidissement et d'agitation, on verse, sous agitation d'azote, 19,4 g (0,8 mole) de magnésium et 100 ml de tétrahydrofurane, de préférence distillé au préalable sur hydrure double d'aluminium et de lithium. On porte le mélange réactionnel au reflux. On ajoute alors, progressivement, 132 g (0, 8 moles) de diméthylamino-3 bromo-2 propylène-1. Le reflux se poursuit sans chauffage et est contrôlé par l'addition de ce réactif. A la fin de l'addition, on ajoute 1 litre de tétrahydrofurane distillé puis on porte au reflux pendant 2 heures avant de refroidir à 10 C. b) Réaction Au mélange réactionnel de l'étape précédente, on ajoute, lentement sous agitation, 107,6 g (0.4 mole) de dihydro-1,3 méthyle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)- pyridine. La température atteint environ 25 C à la fin de cette addition; l'agitation est maintenue pendant environ -5- 12 heures a la température ambiante puis le mélange rAactionnel est refroidi à 0 C et on lui ajoute 250 ml d'eau saturée de chlorure d'ammonium et 250 ml d'éther éthylique. Apres une agitation de 15 minutes à température ambiante, on obtient un mélange présentant deux phases dont un surnageant huileux. Ce mélange est séparé et la phase aqueuse est extraite deux fois avec des aliquotes de 250 ml d'éther éthylique. On rajoute les extraits à la phase huileuse qui est lavée à l'eau trois fois. La phase huileuse est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, traitée au noir de carbone, concentrée à sec puis extraite deux fois par 250 ml d'éther diisopropylique. Après filtration des extraits, concentration (réduction à un quart du volume initial) et refroidissement pendant environ 12 neures, on obtient un precipite qui est sépare puis lave de nouveau à l'éther diisopropylique. Rendement 104 g (7,3 %). c) Débenzylation Dans le même réacteur que ci-dessus, on place le produit obtenu à l'étape précédente avec 700 ml d'acide chlorhydrique. Le mélange est agité, chauffé à 55 C, maintenu à cette température pendant 3 heures puis refroidi à 0 C. Après addition d'eau, neutralisation à la soude et saturation au chlorure de sodium, le mélange réactionnel est extrait 3 fois par des aliquotes de 500 ml de chloroforme. Les extraits obtenus sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis évaporés à sec. Le résidu est recristallisé dans le méthanol. On obtient 90,5 g (92 %) d'un produit fondant à -205 C (Tottoli), avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule CQH N0, 2HC1. Rendement global de l'opération: 67 %. 14 20 l éa -6- Pour la préparation des autres composés selon l'invention, on utilise le même procédé si ce n'est qu'à l'étape b) le produit de départ est différent; les exemples qui suivent se référeront, en conséquence, toujours à l'exemple 1 et il n'y sera fait mention que du nouveau produit de départ, du rendement global ainsi que des caractéristiques du composé obtenu. Exemple 2 Dihydro-l,3 propyle-3 (hydroxy-l diméthylaminométhyle-2 allyl) -6 hydroxy7 furo-(3,4-c)-pyridine On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 119 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 propyle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 89 g (71 %) d'un produit fondant à 187-194 C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C16H24N203, 2HC1. Exemple 3 Dihydro-l,3 cyclohexyle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 135 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 cyclohexyle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 92 g (57 %) d'un produit fondant à 180-184 C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C 19H28N203, 2HC1. Exemple 4 Dihydro-1,3 _h nle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl) -6 hydroxy7 furo--(3,4-c)-pyridine On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 135 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 phényle-3 - 7 - formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 77 g (48 %) d'un produit fondant à 210-215 C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H22N203, 2HC1. Exemple 5 Dihydro-l,3 p-chlorophényle-3 (hydroxy-l diméthylaminométhyle -2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 146 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 p-chlorophényle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 95 g (55 %) d'un produit fondant à 195-200 C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H21C1N203, 2HCl. Exemple 6 Dihydro-l,3 (dichlorophényle-2,3)-3 (hydroxy-l diméthylamino- méthyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 160 g (0,4 mole) de dihydro-l, 3 (dichlorophényle-2,3)-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)- pyridine. Rendement 82 g (44 %) d'un produit fondant à -184 C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H20C12N203, 2HC1. Exemple 7 Dihydro-l,3 p-fluorophényle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle -2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On emploie la même méthode qu' à l'exemple 1 mais en partant de 140 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 p- fluorophényle-3 formvy!e-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 85 g (51 %) d'un produit fondant à 198 C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H21FN203, 2HC1. Exemple 8 Dihydro-l,3 p-toluyle-3 (hydroxy-l diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 138 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 p-toluyle-3 formyle6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 81 g (49 %) d'un produit fondant à 203-207 C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C20H24N203, 2HCl. Exemple 9 Dihydro-1,3 p-méthoxyphényle-3 (hydroxy-l diméthylaminométhyle -2 allyl)6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 145 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 pméthoxyphényle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 86 g (50 %) d'un produit fondant à 169-1700C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C20H24N204, 2HCl. Exemple 10 Dihydro-l1,3 m-trifluorométhylphényle-3 (hydroxy-l diméthyl- aminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 161 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 m-trifluorométhylphényle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c) -pyridine. Rendement 102 g (54 %) d'un produit fondant à 217-223 C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C20H21F3N203, 2HC1. 21 3 2 3' Hl 2559152Z 9- Exemple 11 Dihydro-1,3 p-(diéthylaminoéthoxy-phényle)-3 (hydroxy-l diméthylamhiométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)- pyridine On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 178 g (0,4 mole) de - dihydro-1,3 R-(diéthylaminoéthoxy-phényle)-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo- (3,4-c)-pyridine. Rendement 76 g (37 %) d'un produit fondant à 158-160 C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C25H35N304, 2HC1. Exemple 12 Dibydro-l,3 p-(pyrrolidinyléthoxy-phényle)-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)- pyridine On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 178 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 p-(pyrrolidinyléthoxy-phényle)-3 formyle6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 70 g (34 %) d'un produit fondant à 173 C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C25H33N304, 2HC1. Exemple 13 Dihydro-l,3 méthyle-3 n-pentyle-3 (hydroxy-l diméthylamino- méthyle-2 alyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partan4 de 136 g (0,4 mole) de dihydro-1, 3 m6thyle-3 n-pLentyle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. :endment 94 g (58 %) d'un produit fondant à 187-191 C (Tottoli) avec décomposition, dont i'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19 H30N203, 2HC1. - 10 - Exemple 14 Dihydro-l,3 méthyle-3 phényle-3 (hydroxy-1 diméthylamino- méthyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 138 g (0,4 mole) de dihydro-l, 3 méthyle-3 phényle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 104 g (63 %) d'un produit fondant à 178-179 C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C20H24N203, 2HC1. Exemple 15 Dihydro-l,3 méthyle-3 a -thiényle-3 (hydroxy-l diméthylamino- méthyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 140 g (0,4 mole) de dihydro-l, 3 méthyle-3 a -thiényle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 77 g (46 %) d'un produit fondant à 169-1750C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C18H22SN203, 2HC1. Exemple 16 Dihydro-l,3 éthyle-3 m-trifluorométhylphényle-3 (hydroxy-l diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)- pyridine On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 172 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 éthyle-3 m-trifluorométhylphényle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c) -pyridine. Rendement 117 g (59 %) d'un produit fondant à 185 C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C22H25F3N203, 2HC1. - 11 - Exemple 17 Piydro-1,3 éthyle-3 a -furyle-3 (hydroxy-1 diméthylamino- méthyle-2 allyl)_-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 140 g (0,4 mole) de dihydro-l, 3 éthyle-3 a -furyle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 68 g (41 %) d'un produit fondant à 164-169 C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19 H24N204, 2HC1. Exemple 18 Dihydro-l,3 phényle-3 p-éthoxyphényle-3 (hydroxy-1 diméthyl- aminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 180 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 phényle-3 p-éthoxyphényle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 99 g (48 %) d'un produit fondant à 148-149 C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C27H30N204, 2HC1. Exemple 19 Dihydro-l,3 di-p-fluorophényle-3,3 (hydroxy-l diméthylamino- méthyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 178 g (0,4 mole) de dihydro-l, 3 di-p-fluorophényle-3,3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)- pyridine. Rendement 115 g (56 %) d'un produit fondant à 175 C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C25H24F2N203, 2HC1. Example 23 Dihvdro-l,3 a -furvle-3 p-thiomnéthylphénle-3 (hydroxy-! diméthvylaminomLéthyle-2 al!yl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)- pyrid ine - 12 - On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 177 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 -furyle-3 p-thiométhylphényle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)- pyridine. Rendement 82 g (40 %) d'un produit fondant à 143-151 C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C24H26SN204, 2HC1. TOXICITE Aucun des composés préparés selon l'invention n'a présenté une toxicité importante par voie orale: les DL50 variaient de 0,8 à 1,2 g/kg sur les rats et entre 0,7 et 1 g/kg sur les souris, selon les composés. PHARMACOLOGIE L'activité des composés selon l'invention a été mise en évidence par différents tests dont trois sont décrits en détails ci-après. I - Léthalité au chlorhydrate de Yohimbine sur la souris Ce test a été effectué sur des lots de 10 souris mâles CD-1 (Charles River). Chaque souris traitée a reçu 0,25 ml/20 g de poids d'une suspension contenant la dose testée du composé considéré. Une heure après l'administration, chaque souris a reçu, par injection sous-cutanée, 30 ml/kg de chlorhydrate de Yohimbine. Le pourcentage de décès (L) a été déterminé 18 heures après cette injection. Un lot de témoins au chlorhydrate de Yohimbine a été prévu pour chacun des composés testés. Les résultats ont été reportés dans le tableau No. I. II- Antagonisme contre la catalepsie induite par l'halopéridol Cette expérimentation a été effectuée en comparaison - 13 - avec deux composés de référence, l'imipramine et l'hydro:xytryptophane sur des rats mâles de souche Wistar de à 170 g, répartis en lots de chacun 6 rats. Une administration intra-péritonéale d'halopéridol à 5 ml/kg amène la catalepsie. Une administration ultérieure par voie orale des composés testés, une heure après l'injection d'halopéridol met en évidence une réaction antagoniste contre la catalepsie. Huit des composés de l'invention ont été testés à des doses variables (un lot d'animaux pour chacun des composés). L'antagonisme contre la catalepsie a été apprécié 1, 2, 3, 4 et 5 heures après l'administration des composés testés en plaçant les pattes antérieures des rats sur une barre métallique localisée à 10 cm au-dessus de la table d'expérience (ce test a été effectué dans une pièce sans bruit maintenue à environ 22 C); si le rat était capable de maintenir ses pattes antérieures 20 secondes, la notation était de 1 point; pour 40 secondes, la notation était de 2 points et ainsi de suite jusqu'à 100 secondes pour 5 points. Les valeurs moyennes ont été calculées pour chacun des lots ainsi que le pourcentage correspondant d'action antagoniste. Les résultats ont été reportés dans le tableau No. II. III - Test du désespoir sur la souris Cette expérimentation a été effectuée sur des souris mâles CD-1 (Charles River), réparties en lots de chacun 10 souris, en comparaison avec la Maprotiline comme composé de référence. Une heure avant le test, chaque souris a reçu la :ose appropriée en mg/kg du composé testé dans une quantité de suspension de 0,4 ml/20 g de poids. Les souris étaient placées dans un cylindre vertical de plexiglas (hauteur 25 cm, diamètre 10 cm) contenant de l'eau - 14 - à 22 C. La mesure de la période d'immobilité a été effectuée entre la seconde et la sixième minute. Un lot de souris témoins a été prévu pour chaque composé et, bien entendu, un lot par dose testée. Les résultats sont reportés dans le tableau No. III dans lequel A représente la période moyenne d'immobilité et B le pourcentage de variation par rapport aux témoins. PRESENTATION - POSOLOGIE En thérapeutique humaine, les formes d'administration les plus courantes sont des comprimés ou des gélules contenant 0,1 g de principe actif par unité de dosage ou des ampoules contenant la même dose de produit sous forme dissoute ou en suspension pour l'administration par voie intra-veineuse. La posologie usuelle peut atteindre jusqu'à 0,5 g/jour pendant au moins deux semaines pour la forme orale et jusqu' à 0,2 g/jour pendant au moins une semaine pour la forme injectable, ce traitement devant être au moins suivi d'une semaine de traitement par voie orale. - 15 - Tableau No. I ii.i i i..i ,. Composés Doses L Yohimbine HC1 30 mg/kg SC 20 % Ex. 1 30 mg/kg PO 40 % mg/kg PO 60 % Yohimbine HC1 30 mg/kg SC 20 % Ex. 4 30 mg/kg PO 50 % mg/kg PO 60 % Yohimbine HC1l 30 mg/kg SC 20 % Ex. 5 10 mg/kg PO 60 % mg/kg PO 60 % Yohimbine HC1l 30 mg/kg SC 20 % Ex. 7 3 mg/kg PO 50 % mg/kg PO 50 % Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 % Ex. 11 30 mg/kg PO 30 % mg/kg PO 90 % Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 % Ex. 12 30 mg/kg PO 40 % mg/kg PO 50 % Yohimbine HC1 30 mg/kg SC 20 % Ex. 17 30 mg/kg PO 80 % mg/kg PO 90 % Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 % Ex. 20 30 mg/kg PO 50 % mg/kg PO 60 % - 16 -59152 Tableau No. II i _ _ i i _ Dose Antagonisme en % après: (heures) Exemples mg/kg _ per os 1 h 2 h 3 h 4 h 5 h Imipramine 15 100 52,3 42,3 48,2 50 68,7 76,1 42,3 31 33,3 HTP 30 53,3 42,8 20,6 13,8 16,6 33,3 46,4 31 13,8 16,6 Ex. 1 30 60 63,6 44 35,7 25 100 50 54,5 46,4 40 Ex. 4 1 58,3 70 50 33,7 16,b 3 100 75 80 56,6 50 Ex. 5 10 100 100 78 78 64 37 75 46 50 47 Ex. 7 3 0 58,3 60,7 41,4 48,2 28,5 79,1 78,6 79,3 72,4 Ex. 11 10 50 100 60 53,3 53,3 100 80,7 62,9 55,1 41,4 Ex. 12 10 0 30,4 37 43,3 46,6 0 30,4 40,7 46,6 40 Ex. 17 3 100 54,5 48,3 24,1 26,6 100 59 51,7 24,1 40 Ex. 20 10 93,3 76 70 60,7 55,1 100 68 50 54,5 51,7 - 17 Tableau No. '!1 2559152 xemp] es Doses A B Témo i n - 204 Maprotiline 10 mg/kg PO 156,3 - 23,4 NS mg/kg PO 143,3 - 29,7 x mg/kg PO 86,5 - 57,6 x Témoin - 203,8 Ex. 1 1 mg/kg PO 157,4 - 25 x 3 mg/kg PO 133, 1 - 34,7 xx mg/kg PO 82,1 - 59,6 xxx Témoin 198,3 Ex. 4 10 mg/kg PO 136,4 - 31,2 x mg/kg PO 135,6 - 31,6 x mg/kg PO -138,3 - 30,3 x Témoin - 207,1 Ex. 5 10 mg/kg PO 145,4 - 29,8 x mg/kg PO 124,4 - 39,9 xx mg/kg PO 86,7 - 58,1 xxx Tëmoin 189,9 Ex. 7 3 mg/kg PO 137 - 27,9 x mg/kg PO 135,2 - 28,8 x mg/kg PO 101,1 - 46,6 xx Témoin 200,3 Ex. Il 10 mg/kg PO 144,6 - 27,8 x mg/kg PO 136,6 - 31,8 xx mg/kg PO 118,1 - 41,4 zx Témoin 148,5 Ex. 12 30 mg/kg PO 106,1 - 28,6 x mg/kg PO 99,0 - 33,3 x 300 mg/kg PO 77,4 - 47,9 xx _0 -_______.. k-,roin - 200 Ex, 1e7| 10 mg/kg PO 175,2 - 12,4 NS mrg/kg PO 142,7 - 28,6 xx îag /kg - 22,3 F Ig!55,4 - 22,3 NS _ i - 213,5 10 mg/kg PO183,4 - 14,1 NS mg/kg 0PO 86,3 - 59,6 xx mg/kg PO 97,2 - 54,5 xx REVENDICATIONS 1 ) Nouveaux dérivés de la dihydro-1,3 (hydroxy-l diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale I o A H3C CH2 HO N - CH 2 C -CH HO.1 I ANf H3C OH dans laquelle chacun des substituants A1 et A2 représente, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné, saturé ou non saturé, en cha ne droite, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes, un groupement hydrocarboné monocyclique, un radical alcoylphényle ou alcènylphényle, chacun de ces substituants A1 ou A2 pouvant, éventuellement, porter un ou plusieurs des substituants suivants: atomes de chlore ou de fluor, groupement trifluorométhyle, radicaux alcoyle, alcoxy, alcoylthio, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoxy, a - ou e - alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lesquels les groupements alcoyle et/ou alcoxy comprennent de 1 à 5 atomes de carbone; ainsi que les sels d'addition thérapeutiquement acceptables de ces erivés. 2 ) arocédéde préparation des composés selon la 2D rîv.-.ndiction 1 conslstant à faire réagir dans un solvant non polaire en proportions équimoléculaires le dérivé formyle- 6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine de formule A 9 CH> 2 @ OHCO dans laquelle A1 et A2 ont la même signification que ci-dessus sur le bromure de diméthylaminoéthyle-1 vinylmagnésium, à l'ébullition, puis à hydrolyser le groupement benzyloxy-7 par un traitement acide pour libérer le groupement OH en position 7.