Brevet FR2555173A1 — publié le 19850524

-OH previtamine D2 et 5,7 diène 25 hydroxylé correspondant. La présente invention concerne un procédé pour la préparation de dérivés hydroxv]és de la vitamine D2 et de nouveaux produits intermédiaires utilisés dans ce procédé, particulièrerment la 25-hydroxvvitamine D2 et son épimère 24, certains le leurs analogues alkylés et arylés, les O10 dérivés 5,6-trans et les dérivés acylés de ces composés. Les vitamines D sont des agents très importants pour régler le métabolisme du calcium et des phosphates chez les animaux et les êtres humains, et ont été utilisées ]onguement comme supp]i émentsdiététiques et dans la pratique clinique pour assurer une croissance et un développement convenables des os. On sait cue l'activité in vivo de ces vita'ines particulièrement des vitamines D2 et D3 dépend du métabolisme en les formes hydroxylées. Ainsi, la vitamine D2 subit des réactions d'hydroxylation successives en ses formes actives étant d'abord transformée en -hydroxyvitamine D2 (25-OH-D2) puis en 1,25-dihydroxy- vitamine D2 (1,25-(OH)2D). Ces formes hydroxylées de la vitamine DX sontià cause de leur efficacité et d'autres -- propriétés avantageuses, des suppléments diététiques ou des agents pharmaceutiques fortement souhaitables pour guérir ou prévenir les maladies des os ou des maladies qui s'y rapportent. Bien que toutes les métabolites de la vitamine D3 aient été préparées par synthèse chimique, peu de travaux BO ont été réalisés pour prénarer les métabolites de la vitamine D2. Les procédés connus de synthèse des méta- bolites de la série D3, (particulièrement des composés hvdroxy].és sur la chaîne latérale) ne sont pas;bien entendu; appropriés en général pour la preparation des métabolites de la vitamine D2 correspondantes, puisque ces dernières sont caractérisées par une structure à chaîne latérale 2 25 5 5 1 7 3 (c'est-a-dire présence d'une double liaison et d'un groupe mtl-yle extUrieur) oui nécessite une voie de synthèse différente k partir de celle applicable auxcomrposés D3 hdroxyléssur la chaîne latérale. Deux composés apparentés par leur structure au composé 25-O0I-D2 ont été préparés, notamment le 22-déhydro- -hydroxvcholécalcifCéroloui peut être considéré conmme un analogue 24desméthylé de la 25-OH-D2 (voir brevet US n 3786 062), et la 24,25dihydroxyvitamine D2, l'analogue 24-hydroxylé de la 25-OH1-D2 [Jones et al. Biochemistry 18, 1094 (1979)J. Toutefois, les méthodes synthétiques proposées dans ces rapports ne sont pas applicables à la préparation de la 25-OH-D2 elle-même. Une nouvelle synthèse appropriée des dérivés 25- hydroxylés de la vitamine D2 a maintenant été mise au point selon la présente invention. Cette synthèse fournit la 25-hydroxyvitamine D2 (25OH-D2) et son épimère 24, la -hydroxy-24-épvitamine D2 (25-OH-24-épi D2) caractérisés par les structures appliquées ci-dessous (o X! et X2 sont de l'hydrogqène et Y est le groupe méthyle), \8bJ-" ^^D' ",D' û- 2H-H-2D-ep D2 4-);!- 2 ainsi que les composés analogues alkylés ou arvlés corres- pondants, dans lesquels Y est un groupe alkyle ou aryle, et les dérivés de ces composés protégés sur le groupe hydroxyle, dans lesquels au moins un des X1 et X2 est un radical acyle. De plus, le procédé de la présente invention 3 2555173 fournit les isomères 5,6-trans correspondants et de nouveaux produits intermédiaires upi sont utiles pour la préparation des composés analogues de la 25-O-D et/ou des Froduits marcués t]Vc des isotopes. Le terme "acyle",utilisé dans le présent mémoire, désigne un groupe acyle a]iphatique ayant de 1 à/disons/ 6 atomes de carbone dans toutes les formes isomères possibles (par exemple un groupe formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle et valéryle)/ ou bien un groupe acyle aromatique O10 (gxoupe arovle) tel qu'un groupe benzoyle, les groupes méthyl-benzoy]e isomères et les groupes nitro-ou ha]ogéno- benzoyle isomères, ou bien un groupe acyledicarbo:ylique ayant une longueur de chaîne avec 2 à 6 atomes de carbone, c'est-à-dire des groupes acyle du type ROOC(CH2)CO-,XCCH-2-O-CH2- Co-,n va de 2 -4 inclusivementiet R est de l'hydrogène ou un radical alkvle, tel qu'un radical oxalyle, malonvie,succi- noyle, g]utaryle, adipyle, diglycolyle. Le terme "alkyle" désigne un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 6 atomes de carbone dans toutes les formes isomères possibles, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isoprcpyle, butyle, isobutyle, sec.-butyle et pentyle, et le mot "aryle" désigne un groupe phényle ou phényle substitué, par exemple un groupe alkylphényle ou méthoxyphényle. Le procédé global mis au point pour la préparation des composés ci-dessus peut être divisé en deux phases générales, à savoir: (a) addition d'un fragment de chaine latérale à un précurseur stéroldal approprié pour obtenir un 5,7-diène-stéroide comme produit intermédiaire central, et (b) conversion de ce 5,7-diène en la structure de vitamine D avec/si nécessaire/modification ultérieure de la chaîne latérale pour obtenir lesdérivés25-hvdroxy]s désirés. Ce schéma général permet une certaine souplesse dans le choix de la matière de départ spécifique et dans l'ordre exact de chaque stade du procédf,deox caractéristiques qui présen- tent un avantage pratique considérable et une grande commodité. Se]on la présente invention, il est fourni un 4 2555173 procédé pour la préparation d'un composé ayant la formule: dans laquelle X1et X2 sont chacun indépendamment de 1' hydrogène ou un groupe acvle, et Y est un groupe alkyle ou arvle, nrocédé qui est caractérisé par le fait qu'il consiste à soumettre un 5,7-diène stéroide ayant la formule: 1 5 aux stades suivants: (a) irradiation avec la lumière ultraviolette pour obtenir la prévitamine D correspondante, (b) isomérisation de la prévitamine D dans un solvant inerte à une température- allant d'environ la température ordinaire à environ 100 C, pour obtenir ainsi un composé ayant la formule: ', (c) hydrolyse catalysée par un acide pour éliminer le roupe protecteur ctal et groupe protecteur cétal et (d) soumission de la cétone débarrassée du groupe protecteur à l'alkyl]ation avec un réactif ayant la fcrmule YMg-Hal ou YLi, dans laquelle Y est un groupe alkyle ou aryle et Hal représente le chlore, le brome ou l'iode, et éventuellement (e) acylation de l'un ou des deux groupes hydroxyle libres, ces stades dans un ordre quelconque à condition que le stade (a) précède le stade (b), et que le stade (c) précède le stade (d). Toute lasuite des réactions est illustrée par le schéma I, tandis que le schéma II illustre certaines des options réalisables pour effectuer les quatre derniers stades de la synthèse. Les matières de départ pour le présent procédé sont les 22aldéhvdesstéroldaux dans lesquels la ou les double(5)1iaison(s) du noyau B estfou sont)protégée(s) d'une façon appropriée. Comme le montre le schéma I, des composés appropriés sont par exemple le 22-aldéhyde protégé sur le diène par le PTAD (1) (o PTAD désigne le groupe protecteur phényltriazoline-3,5-dione indiqué), oa le 3,5- cyclo-22-aldéhyde (4) dans lequel la double liaisonA5 est protéaée via la formation d'un i-éther.Deux de ces composés sont des produits connus (Voir par exemple Barton et al. J. Chem. Soc. (C) 1968 (1971); et le brevet US n 2 623 052) et tous les deux peuvent être préparés slon les stades du procédé de la présente invention d'une façon fondamentalement analogue. Le premier stade de ce procédé comprend l'addition d'un fragment de chaîne latérale approprié, Ainsi, la condensation de l'aldéhyde (1) avec un fragment de chaîne latérale comportant un groupe sulfonylecomme le montre q ( 0,1I( il H-A_Si Et,,;__ s+[X8CV -. -e >5 7'; ri o a- t çr0Z, o(! * Au'-,,, X ' c9}... aH} I vaED le schéma (sulfone A, décrite plus loin, préesent sous la forme de son anion, particulièrement dans un solvant éther ou vydrocarbure, donne le produit intermédiaire hydroxy- su]fone (2).L'anion du fraamentde chaîne latérale, sulfone A,peut être engendré en traitant la sulfone avec une base forte, tel que le lithiumndiéthylamide, le n-butyl-lithium ou le bromure d'éthyl-macnésium (ou un réactif de Grignard similaire) dans un solvant éther ou hydrocarbure,puis en ajoutant à cette solution le stéroide-aldéhyde (1) sous 0 forme d'une solution dans 1' éther ou un hydrocarbure. La réaction est effectuée avantageusement aux environs de la température ordinaire et de préférence sous une atmosphère inerte. L'addition analogue de la sulfone A à l'aldéhyde (4) donne le produit intermédiaire hydroxy'sulfone (5) sur le schéma I. Le stade suivant comprend l'élimination des groupes hydroxyle et phénylsulfonyleaans la chaîne latérale avec la formation de la double liaison 22(23)-trans. Ainsi, le traitement du composé (2), dansune solution méthanolique saturée avec NaHP04, avec l'amalgame de sodium sous une atmosphère inerte,donne le composé (3) ayant pour caractère la double liaison trans- 22 désirée dans la chaîne latérale. Le traitement analogue du composé (5) donne le composé 22- oléfinique (6). Si on le désire, le groupe 22-hydroxyle dans les composés (2) ou (5) peut être acylé ou sulfonylé (par exemple mésylé) avant le stade de réduction par Na/Hg, mais ceci n'est généralement pas nécessaire. Il faut remarquer,comme le montre le schéma I, que l'addition du fragment de chaîne latérale,sulfone A, aux aldéhydes (1) ou (4)1ne provoque pas l'épimérisation au centre d'asymétrie du carbone 20, c'est-à-dire que la stéréochimie en ce centre est maintenue comme on le désire. Si on le désire, le maintien de la stéréochimie du carbone 20 peut être contrôlé à ce stade en revenant à l'aldéhyde de départ par la conversion du produit intermédiaire (3) ou B8 2555173 (6). Par exemple, en soumettant le composé (6) à l'ozo- nolyse en operant par voie réductrice, l'utilisation de conditions très classiques et normales donne le C-22-aldéhyde correspondant, c'est-à-dire l'aldéhyde ayant la structure (4). La comparaison par spectroscopie et par chromatographie de l'aldéhyde obtenu par ozonolyse avec la matière de départ initiale confirme le maintien de la stéréochimie du carbone C-20. La troisième opération du procédé implique la conversion de ces stéroïdes protégés sur le noyau B en le produit intermédiaire 5,7-diène (7) désiré. Dans le cas du composé protégé sur le diène par le PTAD (3), cette conversion peut être réalisée en un seul stade avec un agent réducteur hvdrure fort (par exemple LiAlH4) dans un solvant éther à la température du reflux. Le composé 7)peut être également obtenu à partir du dérivé iéther (6) en effectuant plusieurs stades classiques bien connus. Le i-éther (6) peut d'abord être dissous dans l'acide acétique glacial.au reflux pendantdisons, 2 heures pour obtenir le dérivé 5-ène-3-acétate (6a) correspondant,qui en solution dans un hydrocarbure (par exemple l'hexane) , à la température du reflux, de préférence sous atmosphère inerte, est ensuite traité avec un réactif de bromation (par exemple la 1,3-dibromo-5, 5-diméthylhydantoine) pendantpar exemple,20 minutes, et au produit intermédiaire C-7-bromo résultant, une molécule d'acide bromhydrique est directement enlevée par dissolution dans le xylène et par traitement avec une base (par exemple la s-collidine) aux températures du reflux sous une atmosphère inerte, particulièrement pendant environ 90 minutes: Le produit résultant,le 5,7-diène-3-acétate peut ensuite être isolé de la façon classique et purifié par chromatographie en phase liquide à haute performance ou par chromatographie en couche mince sur plaquesde gel de silice. L'hydrolyse simple de l'acétate (5% de KOH dans MeOH) donne ensuite le 5,7-diène (7). Ce stade d'hydrolyse peut toutefois être supprimé puisqu'aussi bien le 5,7-diène-3-ol (7) ou les 9 2555173 3-0-acylate correspondants peuvent être utilisés pour les stades ultérieurs du procédé. Un auelconque de ces 3-0- acylate est naturellement/également facilement accessible en acylant simplement le composé (7) selon des procédés classiques. La conversion du 5,7-diène (7) en les dérivés finals de la vitamine D comprend une suite de quatre stades, dont l'ordre précis peut être modifié à volonté. La suite montrée sur le schéma I implique d'abord l'irradiation d'une soluticn du 5,7-diène (7), en particulier dansl' éther ou dans un hydrocarbure,par la lumière ultraviolette pour donner le composé analogue prévitamine (8) qui par cbauffage( par exemple 3 50-90 C) dans un solvant approprié (par exemple éthanol, hexane) subit l'isomérisation en le produit analogue de la vitamine D2(9). Le stade suivant, l'élimination du groupe protecteur cétal, est un stade critique puisque l'élimination du groupe cétal par hydrolyse pour obtenir le dérivé céto (10) correspondant, doit être effectuée sans isomêriser la double liaison 22(23) en la position conjuguée 23(24). L'isomérisaion d'une cétone/,- insaturée en une cétoneo, -insaturée conjuguée peut se produire facilement par hydrolyse du groupe cétal mais il faut l'éviter. L'élimination du groupe cétal peut être effectuée en chauffant le composé cétal (9) dans un solvant hydroxylé avec catalyse acide pendantspar exemplel à 2 heures. (3 est souhaitable de contrôler le progrès de la réaction nar analyse chromatographique périodique du mélange réactionnel brut. L'analvse par chromatographie en phase liquide haute performance (CLHP) 'est appropriée et convient bien). Le produit, la cétone (10) ainsi obtenue, est ensuite alkvlé dans le stade final au moyen d'un réactif de C-rignard (un halogénure d'alkyl- magnésium ou d'aryl-magnésium, par exemple le bromure de méthyl-magnésium dans ce cas) pour donner le dérivé 25-hydroxyvitamine D2 (11). L'alkylation par un réactif alkvl-lithium, par exemple le méthyl-lithium, est également efficace et convient bien. Si le fragment de 2555 1 73 ]o chaîne latéralesulfone A,tel qu'utilisé dans le premier stade,est racémique, c'est-à-dire existe sous forme d'un mélange de ces énantiomères (R) et (S), le dérivé (11) sera obtenu sous forme d'un mélange des deux C-24-épimères, c'est-à-dire le (24S)-épimère (lia) qui correspond aux produit naturel et le (24R)-épimère (llb) qui estla -OII-24-épi-D2. Ces C-24-épimères sont séparés convena- blement par la(CU/P)sur une colonne de gel de silice microparticulaire efficace pour obtenir la 25-OH-D2(lla) et la 25-OH-24-épi-D2 (llb)à l'état pur. Il faut remarquer qu'avec la sulfone A racémique comme matière de déapart pour la chaîne latérale, les premier produits intermédiaires synthétiques, par exemple (3)[ou (6), et (6a)J ainsi que le 5,7-diène (7) et les produits intermédiaires ultérieurs (8), (9) et (10) apparaissent également sous la forme des deux C-24-épimères. Si on le désire et pour plus de commodité, la séparation des épimères peut être effectuée à un quelconque de ces stades inter- médiaires, et les épimères(24R) et (24S) peuvent être ensuite traités séparément dans les stades restants pour donner la 25-OH-D2 (la) ou la 25OH-24-épi-D2 (llb) comme on le désire. Généralement, il est plus commode d'effectuer la séparation des produits finals. Puisque les mélanges des épimères (24R) et (24S) se produisent quand le fragment de chaine latéralesulfone A est racémique, il est éaalement possible si on le désire, de supprimer la nécessité de séparer les épimeres en utilisant la sulfone A optiquement active. Ainsi, l'utilisation de l'épimère(R) de la sulfone A dans le procédé de la présente invention donne spécifiquement la 25-OH-D2 (la), tandis que l'utilisation de l'épimère (S) correspondant de la sulfone A donne la 25OH-24-épi-D2 (llb)ainsi que, naturellement1les produits intermédiaires respectifs sous les formes (24R) ou (24S) pures; l'utilisation de cette sulfone optiquement pure comme matière de départ ne néces- site pas d'autres modifications des stades du procédé. Il est également important denoter que la suite exacte des stades entre le 5,7-diène (7) et les produits finals peut être modifiée. Effectivement, il existe trois sequences synthétiques convenablestoutes impliquants]es mêmes stades,mais dans un ordre différent. Ces séquences modifiées sont indiquées sur le schéma II, o X1 et X2 sur les formules stx-fcturelles désignent de l'hydrogène ou un groupe acyle tel qu'un groupe acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle ou benzoyle substitué. La première séouence(identifiée par la lettre A sur le schéma II), conduisant au diène (7A) (qui, lorsque X1=H, correspond au diène (7) du schéma I),auxproduiic intermédiaires (8A), (9A), et au produit final (11) présente l'ordre des réactions qui a été mentionné ci-dessus. Dans une variante, le groupe cétal dans le diène (7A) peut être d'abord hydrolysé (voir séquence B) pour donnerla diène-cétone identifiée par (7B) sur le schéma, qui après irradiation, donne la prévitamine-cétone (8B) et;par isomérisation thermique, conduit ensuite à la vitamine D2-cétone (10) qui;par une réaction finale de Grignard, donne les 25-OH-D2-épimères(ll). Dans la troisième séquence (C), la 5,7-diène- cétone (7B) est d'abord mise à réagir avec le réactif de Grignard pour obtenir le produit intermédiaire 25-hydroxylé (7C) aui,après irradiation, donne la 25-OH-prévitamine D2 correspondante (8C),et 1' isomérisation thermiaue finale donne les produits 25-OH-D2 (11). Ainsi, ces trois séquences diffèrent seulement dans l'ordre exact dans lecuel les stades spécifiques sont effectués, mais les conditions expérimentales pour chaquestade sont analogues à celles du procédé décrit précédemment, et décrit en détaildans les exemples. Parmi ces trois séquences, la séquence A est généralement préférée à cause de l'utilité des produits intermédiaires tels que les produits (9A)et (10) pour la préparation d'autres cormposés analogues de la vitamine D et/ou des dérivés marqués (voir également ci-dessous> Pour une quelconque de ces séquences, le 5,7- diène(7) peut être utilisé comme composé à hydroxyle libre 12 2555173 ou sous forme de son C-3-acylate. Selon la séquence réaction- nelle ultérieure, on obtiendra les produits 25-O0-D2 terminés sous forme de composésà hydroxyle libre ou,si on le désire, sous forme de C-3 acylate ou C-25 acylate ou 3,25-diacylate. Donc, la synthèse selon la séquence Ajou la sécmquence B donnera normalement les produits 25-OH-D2 sous forme de composés à hvdroxvle -libre ris.je la rtaction finale de Grignard cumune aux deux séuences élimine tout groupe acyle. la séquence C peut être utilisée pour obtenir les 25-H0B-D2- épimères (11) sous forme de composés à hydroxyle libre ou sous forme de 3- mono-acylate ou 25-mono-acylate ou 3,25- diacylate, selon le produit intermédiaire utilisé. Par exemple, le produit intermédiaire 5,7-diène (7C) indiqué sur le schéma II, peut être utilisé comme le dérivé 3-acyle ou 25-acyle ou 3,25-diacyle que l'on peut obtenir à partir du 3,25-diol par réaction avec des réactifs chlorure d'acvle ou anhydride d'acide selon les procédés classiques. 255 5 1 7 3 SCHEMA II [7) (70) (7._C {. t I9 _) t) SCHEMA III t:sol),f no l'ô r^- 5 /3s çfS A A 'ib B "%0%.6). SCHENJA III o t o o Ainsi, la réaction du produit intermédiaire 3,25-diol (7C) avec l'anhydride acétique,dans la pyridine,à la température ordinaire1donne le 3-acetate, et le 3,25-diacétate cor- respondant peut être obtenu par acylation ultérieure à température élevée; ce dernier peut être hydrolysé sélec- tivement avec KOH/MeOH diluée,à la température ordinair-e, pour donner le 25-mono-acétate. La conversion ultérieure d'un quelconque de ces produits intermédiaires acylés dans les stades restants [en (8C)et (11)3 dans le schéma II donne alors les 25-OHD2-épimères (11) sous une forme acylée quelconque désirée. Chacun des 25-OH-D -éoimères, la 25-OH-D2 (11a) 2 2 ou la 25-OH-24-épi-D2 (11b), quand il est obtenu sous les formes à hydroxyle libre, est également acylé conve- nablement sur le carbone C-3 ou le carbone C-25,ou sur les deux positionspar réaction avec des anhydrides d'acide ou des chlorures d' acyle dans des conditions classiques. Ainsi, la 25-OH-D2 (11a) peut être acylée pour donner,par exemplele 25-OH-D2-3-acétate, ou le 3,25-diacétate corres- pondant. Le 3-monoacétate!de la même façonpeut être ensuite acvlé sur le carbone C-25 par traitement avec un réactif d' acylation différent ou, d'une autre façon,le 3,25-diacétate peut être hydrolysé sélectivement par une - base douce (KOH/k4eOH) pour donner le 25-monoacétate qui, si on le désire, peut être acylé de nouveau avec un groupe acyle différent sur le carbone C-3. En plus de l'anhydride acétique, les agents d'acylation appropriés comprennent les anhydrides propionique, butyrique, pentanoique ou hexa- nolque, ou les chlorures d'acide correspondants ou bien des agents d'acvlation aromatiques tels que le chlorure d'acide benzo!que ou les chlorures des acides benzoïques substitués, ou les anhydrides des acides dicarboxyliques tels que les anhydrides succinique, glutarique, adipique diglycolique ou les chlorures d'acyle des mono-esters de ces acides dicarboxyliques. En plus des acylates, les isomères 5,6-trans- > ll 2555173 des 25-OH-D2 et 25-OE-24-épi-D2 sont des composés ayant une arande utilité dans les applications médicales à cause de leur activité considérable analogue à celle de la vitamine D. Ces composés 5,6-trans peuvent être préparés à partir des isomères 5,6-cis (c'est-à-dire lla ou llb)par isornérisation catalysée par l'iode selon le procédé de Ver]oop et al. Rec. Trav. Chim. Pays Bas 78.,1004 (1969) et les 3- et/ou 25- acylates correspondants peuvent être obtenus de mêmepar l'isomérisation analogue des 5,6-cis- acylates ou par acylation des dérivés 5,6-trans-25-OH-D2. Il faut noter également que le produit intermédiaire -céto (composé(10) sur leschéma I) peut servir comme sup- port pour une préparation appropriée de la 25-OH-D21ou de son 24épiinèmre;sous la forme marquee avecdes isotopes, notamment en faisant réagir la cétone avec des réactifs de Grignard ou de méthyl-lithium, marquésavtc des isotopes, disponibles dans le commercepour donner les dérivés de la 13 i4 2 3 -OH-D2 marqués sur le carbone 26 avec C, C, H ou H. En outre, le dérivé céto-vitamine D (10) sert également comme produit intermédiaire approprié pour la synthèse des composés analogues de la 25OH-D2 ou ayant la formule (12): (J3) X dans laquelle X et X sont indépendamment de l'hydrogène ou des groupes acyle, et Y est un groupe alkyle autre que méthyle ou un groupe aryle. Ces composés peuvent être préparés en faisant réagir la cétone (10) avec les réactifs alkyliques ou arvliques de Grignard ou &'alkyl-lithium ou d'aryl-lithium,appropriés. Par exemple, le traitement de l'acétone (10) avec le iodure d'éthyl-magnésium donne le 16 2555173 produit (12) dans lequel Xi=X2=H, et Y=éthyle; de même, le traitement de la cétone (10) avec le bromure d'isopropyl- magnésium ou le bromure de phényl-magnésiur donne les congénères 25-OH-D2 correspondants ayant la structure (12) ci-dessus, dans lesquels Y=isopropyle ou pbénvle,respecti- vement, et d'autres composés analogues alkyliques ayant la structure (12), par exemple dans lesquels Y est un groupe propyle, butyle, sec.-butyle, isobutyle, pentyle, peuvent être préparés par des réactions analogues. L'acylation de ces produits par les procédés indiqués ci-dessus, donne les C-3-ou C-25-0-acylatesou 3,25-di-0-acy]ates,et l'isomé- rization de la double liaison 5,6 selon le procédé de Verloop et coll. cité ci-dessus, donne les isomères trans- ,6 des composés ayant la structure (12) et/ou de leurs acylates. Puisque les composésdans lesquels Y est un homologue supérieur du groupe méthyle, sont généralement plus lipo- philes, les composés analogues alkyliques ou aryliques représentés par la structure (12) ci-dessus ou leurs isomères trans-5,6, sont attendus pour être utiles dans des applications o un plus grand degré d'affinité pour les graisses est désiré. Le fragment de chaîne latéralesulfone A,nécessaire peut être lui-même préparé selon le procédé indiqué sur le schéma III. Cette synthèse directe implique,comme premier stade,la réaction de la 4-hydroxy-3-méthylbutan-2-one disponible dans le commerce avec du chlorure de p-toluène- sulfonyle pour former l'ester toluène-sulfonyle correspon- dant. Ce produit est ensuite traité avec le thiophénol en présence d'une base (par exemple t-butylate de potassium) ce qui déplace le groupe toluène-sulfonyle et forme le phényl-thio-éther correspondant. Dans le stade suivant, le groupe cétone est protégé sous la forme de l'éthylène- cétal par réaction avec l'éthylèneglycol, en catalyse acide, en utilisant des conditions classiques. L'oxydation de ce produit avec un peracide (par exemple l'acide per- benzoiaue ou l'acide m-chloroperbenzoique) en solution dans un hydrocarbure (par exemple CH2Cl2) donne ensuite la sulfone A désirée. 17 2555173 Si on désire la sulfone A sous sa forme optiquement active, c'est-à-dire sous la forme de l'épimère (R) ou (S) pur, on utilise convenablement des matières de départ optiquemnent actives, par exemple l'éthylène-cétal de la (3R)-4-hydroxy-3-méthylbutan-2-one ou l'éthylène-cétal de la (3S)-4hydroxy-3-méthylbutan-2-one. Chacun de ces éthylène-cétal est ensuite traité dans les stades du schéma II1 pour donner en partant du cétal (R), l'énantiomère (S) de la sulfone A, et en partant du cétal (S), l'énantiomère (R) de la sulfone A. Les matières de départ cétal (R) et cetal (S) sont elles-mêmes obtenues convenablement à partir de 1' c{-méthylacêto-acétate d'éthyle (2-méthyl-3-oxo- butonate d'éthyle) racémique disponible dans le commerce, de la façon suivante: l'ester cétonique est converti en l'ester éthvlène-cétal par réaction avec l'éthylèneglycol en catalyse acide en utilisant des procédés classiques, et la fonction ester est ensuite réduite (LiAlH4 dans 1' éther) pour donner le cétal-alcool(2,2-éthylènedioxy-3- méthylbutane-4-ol). La résolution du mélange racémique peut être réalisée par conversion d'un mélange de diasté- réomères(par réaction de la fonction alcool avec un agent d'acylation optiquement actif)qui sont ensuite séparés. Par exemple, l'alcool peut être converti en le dérivé -T-mnéthoxy- cLtrifluorométhylphénylacétyle correspondant (ou en acylate optiquement actif similaire) par réaction en solution dans la pyridine avec le chlorure de l'acide -méthoxv- OQ-trifluorométhyl-phénylacétique optiquement actif (+) (selon le procédé par exemple de Dale et utre, J. Org. Chem. 34,2543 (1961); Eauchiet autres,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78,6579 (1981)); ce mélange de dérivés acylés diastéréoisomeres est alors séparable par la HPLC ou par des méthodes chromatographiques similaires en ses deux constituants, à savoir l'acylate de l'énantio- mère (R) et l'acvlate de l'énantiomère (S). L'élimination du groupe acyle dans chaque composé par l'hydrolyse avec une base dans des conditions standards, donne ensuite l'éthylène-cétal de la (3R)-4-hydroxy-3méthylbutan-2-one et l'éthylène-cétal de la (3S)-4-hydroxy-3-méthylbutan-2- one, qui sont ensuite traités séparément pour avoir les 18 2555173 énantiomères respectifs de sulforeA comme décrit ci-dessus. Si on le désire, les produits intermédiaires hydroxy- butanone optiquement actifs désirés, c'est-à-dire la (3R)-4-hydroxy-3-méthylbutan-2-one et la (3S)-4-hydroxy- 3-méthylbutan-2-one peuvent également être préparées en partant de substrats optiquement actifs d'origine naturelle. Ainsi, en faisant réagir l'acide (S)-3-hydroxy- 2-méthylpropanoique (acide f.-hydroxyisobutyrique) connu avec le méthyl-lithium,on obtient la (3S)-4-hydroxy-2- méthvlbutar.-2-one; et la (3R)-hydroxybutanone correspon- dante peut être préparée en partant du même acide (S)- hydroxy-isobutyrique par transposition de fonctionnalité, c'est-à-dire en élaborant le groupe hydroxyméthyle en une fonction méthylcétone, et en réduisant la fonction acide en fonction alcool selon les procédés classiques connus. La présente invention est illustrée par les exemples descriptifs et non limitatifs ci-après dans laquelle les numéros désignant des produits spécifiques (par exemple composés (1), (2), (3), etc. dans les exemples 1 à 12, ou composés (7A), (8B), (8C), etc. dans les exemples 13 et 14), se rapportent aux structures numérotées sur les schémas I et II. Exemple 1 Le C-22 aldéhyde (1) est obtenu par dégradation de l'acétate d'ergostérol (dans lequel le système diène du noyau B a été protégé par l'addition de Diels-Alder de la 4-phényl-l,2,4-triazoline-3,5-dione).,selon le procédé de Barton et al. (voir ci-dessus). Le i-éther aldéhyde (4) est obtenu à partir du stigmastérol par la méthode du brevet US 2 623 052. Exemple 2 Synthèse du fragment de chaîne latérale (sulfone A) A une solution agitée de 4-hydroxy-3-méthylbutan-2- one (12,75 g; 0,125 mole), est ajouté du chlorure de p- toluènesulfonyle (p-TsCl) (33,25 g, 0,175 mole) par portion, et après un repos de 14 heures à la température ordinaire, 19 2555173 le mélange réactionnel est versé dans l'cau et extrait avec CH2C12. L'extrait est lavé plusieurs fois avec une solution aqueuse de CuSO4 et de l'eau puis séché sur du sulfate de sodium anhydre. L'élimination du solvant sous pression réduite donne le tosylate brut qui est utilisé directement pour la réaction suivante. Du thiophenol (14 g) dissous dans le DYF (100 ml) est traité avec du tBuOY (14 g). On ajoute le tosylate à ce réactif et après 12 heures à la température ordinaire, O0 le mélange réactionnel est versé dans l'eau et extrait avec CH2C12. L'extrait est]avé-avec une solution aqueuse de Na2CO3 et de l'eau puis séché. L'évaporation du solvant donne un résidu huileux qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice. Le dérivé phénylsulfure est élué avec du benzene (obtenu 15 g). A ce dérivé phénylsulfure (15 g), dans le benzène (100 ml), on ajoute de l'éthvlèneglycol (6a) -et du p-TsOH (20 mg) et on chauffe le mélange réactionnel dans un appa- reil muni d'un piège de Dean-Stark pendant 3 heures. Après refroidissement, le mélange est extrait avec une solution de Na2CO3 et de l'eau puis séché et le solvant est évaporé. Le produit, le cétal désiré, est homogène d'après l'analvse chromatographique et peut être utilisé dans le stade suivant sans purification ultérieure. Le cétal brut en solution dans du dichlorométhane (250 ml) est traité avec l'acide m-chloroperbenzoique (m-CPBA) (80-85%, 27 g, ajoutés par portions) tout en maintenant la température du mélange réactionnel inférieure à 30 C. Après l'addition du réactif, on laisse la réaction se dérouler à la température ordinaire en secouant de temps à autres. Une fois la réaction terminée (environ 1,5heure), les acides aromatiques sont éliminés par extraction avec NH3 aqueux, et la couche oraanicue est lavée avec de l'eau et séchée. L'évaporation du solvant donne la sulfone huileuse (sulfone A) avec un rendement essentiellement quantitatif (19 g). Le produit est sensiblement pur (il 2555173 est homogène d'après la chromatographie en couche mince (TLC)) et peut être utilisé sans aucune purification ultérieure;]H-RN; J; 1,18 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3-CH-), l,1S (s, 3H, CH3-C-), 3,84 (m, 4H, cétal-H), 7,3-7,6- et 7,6-7,9 (m, 3H + 2H, protons aromatiques); IR, KBr: 1305, -1 max 1147, 1082 cm; spectre de masse,m/z C intensité relative): 255 (M±Me, 21),]84 (66), 87 (92), 43 (100). Exemule 3 Couplage de la sulfone A avec l'aldéhyde (1): hvdroxysulfone (2) et oléfine (3) Un réactif de Gritnard est préparé à partir de Mg (535 mg; 22,22 mmoles) et de bromure d'éthyle dans l'éther (10 mil) et la solution agitée énergiquement est traitée avec la sulfone A ]5 Le précipité formé est broyé avec une spatule,l'agitation est poursuivie et apres 15 minutes, l'aldéhyde (1) (2 g) est ajouté dans le benzène (10 ml). Le mélange réactionnel est agité à la température ordinaire pendant 24 heures puis versé dans une solution aqueuse de (NH4) 2SO4 et extrait avec du benzene. La couche organique après lavage à l'eau, séchage et évaporation, donne un résidu huileux qui est chromatographié sur gel de silice. Dans les fractions benzène-éther (8:2), on récupère la sulfone en excès (4,5 g); l'élution avec le mélange benzène-éther (3:1) donne l'aldéhyde (1) qui n'a pas réagi (1 g); les produits de réaction (2) sont élués avec l'acétate d'éthvle. Le mélange brut d'Qc-hydroxysulfones stéroldales (2) est dissous dans le méthanol (200 ml) saturé avec Na2HP04. L'amalgame de sodium (5,65%, 15 g) est ajouté et le mélange réactionnel est agité à 40C pendant 15 heures. Une fois la réduction avec Na/Hg terminée, le mercure est séparé par filtration et le méthanol est éliminé par évaporation sous pression réduite, de l'eau est ajoutée et la matière organique est extraite avec du benzène. Apres séchage et évaporation du solvant, le résidu huileux est chromatographié sur une colonne de gel de silice. L'élution 2] 2555173 avec un mélange benzène-éther (1:4) donne le composé (3) sous forme d'une mousse incolore; RMN-1H, S: 0,80 (s, 18-H), 0,97 (s, 19-H), 1,22 (s, 26-H) , 3,93 (m, 4H, cétal-H), 4,44 (m, 1H, 3 -H), 5,25-5,45 (m, 2H, 22-H et 23H), 6,23 et 6,39 (doublets, J = 8 Hz, 2 x 1H, 7-H et 6-H), 7,25-7,45 (m, 5H, -C6%);IR, CHC]3: 3603 (0-H), 1749, 1692 (C=O), max + 1406,1038 cm-1; spectre de masse, m/z: 440 (M -triazoline, 24), 87 (100). (Pour augmenter le rendement, l'aldéhyde (1) qui n'a pas réagi tel que recueilli ci-dessus, peut être recyclé par l'addition de la sulfone et les c-hydroxy- sulfone (2)résultantes sont ensuitetraitées comme ci-dessus avec l'amalgame de sodium dans le méthanol tamponné pour donner encore de l'oléfine (3). Les réactions ci-dessus sont effectuées de préférence sous une atmosphère inerte telle eue l'argon) Exemple 4 Couplagede la sulfone A avecl'aldéhyde (4): Hydroxysulfone (5) et oléfine (6) Le réactif de Grignard est préparé à partir de Mg (75 ma, 3,1 mmole) et de bromure d'éthyle dans l'éther (10 ml). A la solution agitée de bromure d'éthyle magnésium, on ajoute la sulfone A (891 mg; 3,3 mmoles) dans le benzène (5 ml). Après agitation de la suspension résultante à la température ordinaire pendant 15 minutes, une solution d'aldéhyde (4) (290 mg) dans le benzène (5 ml) est ajoutée. La réaction est poursuivie pendant 2,5 heures puis arrêtée brutalement avec une solution saturée de (NH4)2S04 (5 ml) et diluée avec de l'éther. La couche organique séparée est lavée avec de l'eau, séchée et évaporée. Le résidu huileux contenant le produit (5) est traité avec l'anhydride acétique (2 ml) et la pyridine (2 ml). Le mélange réaction- nel est laissé au repos pendant 24 heures, versé dans de l'eau et extrait avec du benzène. L'extrait benzénique est lavé avec une solution aciueuse de CuSO4, de l'eau, séché et évaporé. 22 2555173 * Le produit brut (l'acétate du produit (5) est dissous dans du méthanol saturé avec Na2HP04 et del'amalgame de sodium (5,65%, 8 g) est ajouté. Le mélange réactionnel est agité à 4 C pendant 16 heures. Après la réaction, le mercure est séparé par filtration, le méthanol est évaporé et de l'eau et du benzène sont ajoutés pour dissoudre le résidu. La couche benzénioue est séchée et évaporée. Le résidu huileux est chromatographié sur du gel de silice. L'élution avec un mélange benzène-éther (93:7) donne le composé (6) (206 mg; 54%), Rim-1H,: 0,74 (s, 18-H), 1,04 (s, 19-H), 1,25 (s, 26-H), 2,78 (m, 1H, 6 -H), 3,34 (s, 3H, -OCH3), 3,9 (m, 4E, cétal-H), 5,25-5,45 (m, 2H, 22-H et 23-H), IR,)mKBr -1 max 3470 (0-H), 1095 cm; spectre de masse, m/z (intensité relative): 456 (M,l), 441(1+ -Me,45), 87(100). Il faut noter que le stade d'acétylation décrit ci-dessus n'est pas essentiel et peut être supprimé si on le désire; c'est-à- dire aue l'hydroxysulfone (5) peut être soumise directement à la réduction par Na/Hg comme dans l'exemple 3. Les réactio] ci-dessus sont effectuées de préférence sous atmosphère inerte, par exemple l'argon. Exemple 5 Elimination du groupe protecteur PTAD: 5,7-diène(7) Un mélange du composé (3) (lg) et d'hydrure de lithium-aluminium (1,8 g) dans le THF (120 ml) est chauffé au reflux pendant 10 heures. Après refroidissement, le réactif en excès est détruit avec quelques gouttes d'eau et le mélange est séché sur MgSO4 anhydre, et le solvant est évaporé pour donner une matière cristalline incolore. Le diène 7 brut est recristallisé de l'éthanol, la première et la seconde récolte combinées donnent 415 mg du produit (7). La liqueur mère est chromatographiée sur une colonne de qel de silice pour donner avec un mélange benzène-éther (7:3) encore 120 mg du produit (7); rendement total 535 mg (79%); p.f. 132-134 C (recristallisé dans l'éthanol), R1- H, 1H,:0,63 (s, 18 m, 4, -H), 0,95 (s 9-H), 1,23 (s, 26-H), 3,63 (m, 1H, 3-H), 3,95 (m, 4H, cétal-H), 5,20-5,50 (m, 3H, 23 2555173 (m, IH, 6 YBr: 4001) 22-}7, 23-H et 7-H) 5,57 (m, 1H, 6-H); IR,B: 3430(0H), -1 1063, 1038 cm; spectre de masse, m/z (int. rel.):440 (M+, 50), 4C7 (M -H20-Me, 11), 87 (100); uV,A EtOH: 282 nm 2 max (,= il 000). Exex.pl e 6 Irlradiation dcu compose (7):Anvlaue deprévitarine(8) Une solution de diène (7) (50 mg) dans 150 ml d'un mélange benzène-éther (1:4) est refroidie sur de la glace et désoxygénée avec de l'argon pendant 20 minutes. Le mélange réactionnel est irradié sous atmosphère d'argon pendant 18 minutes avec une lampe à arc à vapeur de mercure ("Hanovia SA1") équipe d'un filtre "Vycor". Le solvant est évaporé et le résidu est chromatographié par HPLC (6,2 mm x 25 cm de gel de silice microparticulaire, 4 ml/min, 1400 psi E98 bars]) et élué avec 2% de 2propanol dans l'hexane pour donner 22 mg (44%) de prévitamine (8); m N-1H; é:0,73 (s, 18-H), 1,24 (s, 26-H), 1,64 (s, 19-H), 3,96 (m, 5H, cétal-H et 3-H), 5,35 (m, 2H, 22-H et 23-H), ,60 (m, 1H, 9-H), 5-,69 et 5,94 (doublets, J = 11,5 Hz, Et= 2 x 1H, 6-H et 7-H); UV,\ EtOH: 263 nm (= 8 900). -- -- max Exemple 7 Isomérisation du composé (8) en dérivé analogue de vitamine (9) La prévitamine 8 (22 mg) est dissoute dans l'éthanol (40 ml) et chauffée au reflux pendant 150 minutes (atmosphère d'argon). Le produit est purifié par HPLC pour donner 18 mg (82%) de la vitamine (9) pure; RiMN-1H,: 0,75 (s, 18-H), 1,24 (s, 26-H), 3,94 (m, 5H, cétal-H et 3 -H), 4,81 et 5,04 (2 étroit m, 2 x 1H, 19(Z)- et 19(E)-H), 5,33 (m, 2H, 22-H et 23-H), 6,03 (d, J=11 Hz, 1H, 7-H), 6,22 (d, J= 11 Hz, 1H, 6-H); spectre de masse, m/z (int. rel.):440 (M+, 17), 87 (100), UV,mEtOx 265 nm (t = 17 000). 24 2555173 Fxemple E Eycrolyse du cétal: produit analogue de céto- vitamine D (10) 2 (0 On ajoute d la solution du composé (9) (18 mg) dans l'éthanol (35 ml), de l'acide p-toluènesulfonique (7,5 mg) dans l'eau (1 m1) et le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 90 minutes (le cours de la réaction est contrôlé par HPLC). Le solvant est évaporé, le résidu est dissous dans le benzène et extrait avec de l'eau. La solution benzéniaue est séchée (PlgSO4 anhvdre), et évaporée pour donner le produit (10) (16 mg; 99%). Roi- He: 0,57 (s, 18-H), 1,04 (d,J = 7 Ez, 21-H), 1,13 (d, J = 7 Hz, 28-H), 2,12 (s, 3H, 26-H), 3,10 (m, 1H, 24-H), 3,96 (m, 1H, 3 -H), 4,82 et 5,05 (2étroit m, 2 x 1 H, 19(Z)- et 19(E)- H), 5,2-5,5 (m, 2H, 22-H et 23-H), 6,03 (d, J = 11,5 Hz, 1H, 7-H), 6,22 (d, J = 11,5,]H, 6-H), IR,) CC3: 3596 (O-H), 1709 cm1 (C=O); spectre de masse, m/z (int. rel.): 396 (Y+, 41), 363 (M -H20-Me, 13), 271 (M -chaîne latérale, 16), 253 (m+ -chaîne latérale -H20, 23), 136 (100), 118 (95); UIV, M:at265 nm (t=17 900). max Exemple 9 Réaction de la cétone (10) avec 1 iodure de méthylmagnésium: 25-OH-DZ, (1la), et son épimère (llb). Le réactif de Grignard est préparé à partir du magnésium (240 mg)et ae 1' iodure de méthyle dans l'éther anhydre (20 ml). A un dixième de cette solution, (2 ml; solution 0,5 M de CH3MgI) la cétone (10)(16 mg; 0,04 mmole) dans l'éther (2 ml) est ajoutée. Le mélange réactionnel est agité à-la température ordinaire pendant 2 heures sous une atmosphère inerte, puis la réaction est arrêtée brutalement avec une solution aqueuse de NH4C1, et le mélange est dilué avec du benzène et lavé avec de l'eau. La couche organique est séparée, séchée et évaporée. Le produit brut est d'abord purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (élution avec 20% d'éther dans le benzène) et le 2555173 mélange des composés (l]a) et (11b) (16 mg; 96%) ainsi obtenu est ensuite chromratographié à maintes reprises sur une colonne par HPLC en utilisant 2% de 2-propanol dans l'hexane comme éluant pour séparer les stéréoisomères-24, la 24-épi-25-OH-D2 (11lb) et la 25-OH-D2 (11a). La chroma- tographie et la chromatocraphie répétée de chaque stéréo- isomère donnent 4 mg de (11b)(recueilli à 68 ml), 4 mg de (11a) (recueilli à 74 ml) et 7 mg du mélange des deux épimères. Le traitement de 2 mg du mélange d'épimère avec l'anhydride acétique en excès en solution dans la pyridine à la température ordinaire et pendant toute une nuit suivi par un travail classique donne les 3-O-acetates corres- pondants. -OH-D2 (11a): C + 56,8e (C = 0,2 dans EtOH); RMN- H: 0,57 (s, 18-H), 1,00 (d, J = 7 Hz, 28-H), 1,04 (d, J = 7 Hz, 21-H), 1,15 et 1,17 (2:iialets, 26-H et 27-H), 3,95 (m, 1H, 3 -H), 4,82 et 5,05 (2 étroit m, 2 x 1H, 19(Z)- et 19(E)-H), 5,23-5,43 (m, 2H, 22-H et 23-H), 6,05 et 6,22 (2 doublets, J= 11 Hz, 2.x 1H, 7-H et 6-H); IR KBr -1 IR, Bax: 3401 (O-H), 1645, 1631 (C=C), 971 cm (trans max C=C); spectre de masse m/z (int. rel. ): 412 (M, 63), 394 ± +4 (M -H20, 10), 379 (M -H20-Me, 23), 271 (M -chaîne latérale, 37), 253 (M+cha!ne latérale H20, 43), 136 (100), 118 (86), 59 (99), UV,, EtOH: 265 nm ( = 17 950). max 24-épi-25-OH-D (11b):ro,25 50,7 (C = 0,2 dans 2 *L -c"JD + EtOH), RNH, J: 0,57 (s, 18-H), 0,99 (d, J = 7 Hz, 28-H), 1,03 (d, J = 7 Hz, 21-H), 1,14 et 1,16 (2 singulets, 26-H et 27-H), 3,94 (m, 1H, 3 -H), 4,82 et 5, 03 (2 étroit m, 2 x 1H, 19 (Z)-et 19(E)-H), 5,20-5,40 (m, 2H, 22-H et 23H), 6,04 et 6,22 (2 doublets, J = 11 Hz, 2 x 1H, 7-H et 6-H), IR, - - l KBr: 3401 (OH), 1643, 1630 (C=C), 971 cm-1 (trans C=C); max spectre de masse, m/z (int. rel.): 412 (M, 62) 394 (M±H20; 12), + 12), 379 (M -H20-Me, 31), 271 (M -chaîne latérale, 44), + 253 (M -chaîne latérale, H20, 55), 136 (100), 118 (67), 59 (38); UV maxEtOH: 265 nm ( = 17 300) max 26 2555173 Il faut noter cu'à partir de la provitamine (7) pure, d'autres synthèses (c'est-à-dire les stades d'ir- radiation, d'isomérisation, de décétalisation et de la réaction Grignard) peuvent être effectuées sans purifica- tion chromatographiaue d'aucun produit intermédiaire. Une chromatographie minutieuse sur colonne de sel de silice avant la séparation finale par HPLC élimine tous les sous- produits. En faisant réagir la 25-OH-D2 (lla) avec chacun des réactifs d'acylation suivants: anhydride acétique, anhydride propionique, chlorure de benzoyle et anhydride succinique, dans les conditions classiques, on obtient respectivement: le 25-OH-D 2-3-acétate le 25-OH-D2-3,25-diacétate le 25-OH-D2-3-propionate le 25-OH-D2-3,25-dipropionate le 25-OH-D2-3benzoate le 25-OH-D2-3,25-dibenzoate le 25-OH-D2-3-hémisuccinate. En faisant réagir la 25-OH-24-épi-D2 (llb) avec respectivement l'anhydride acétique, le chlorure de benzoyl et l'anhydride diglycolique, vdans des conditions classiques on obtient respectivement: le 25-OH-24-piD2-3,25-diacetate le 25-OH-24-épi-D2-3-benzoate le 25-OH-24-épi-D2-3-hémidiglycolate. Exemple 10 En couplant l'aldéhyde (1) avec la sulfone A (R) 1 optiquement active ayant la structure: : Ph 3 i5 27 2555173 puis en réduisant avec Na/Hg le produit selon les conditions de l'expérience décrite dans l'exemple 3, on obtient un corposé (3), ayant la conficuration(24S) dans la chaîne latérale comrnme le montre la structure: I I_I1 et en traitant ce produit avec LiAlH4 selon les conditions de l'exemple 5, on obtient le 5,7-diène (7) ayant la ]0 configuration (24S) dans la chaîne latérale, en irradiant ce produit puis en l'isomérisant thermiquement selon les conditions des exemples 6 et 7, on obtient successivement le composé prévitamine D (8) et le composé vitamine D (9) avant la configuration (24S). L'hydrolvse du composé (9) -- - ainsi obtenu selon les conditions de l'exemple 8, donne le composé (24S) -cétovitamine D (10) et à partir de ce produit par une réaction de Grignard, selon l'exemple 9, on obtient la 25-OH-D2 (structure(lla) sur le schéma I). Exemple 11 En utilisant la sulfone A (S) optiquement active ayant la structure: S II c> o c i-J dans la réaction décrite dans l'exemple 3, on obtient le composé (3), ayant la structure (24R) dans la chaîne latérale comme indiqué ci-dessous: [-J et la réduction de ce produit selon les conditions de l'exemple 5 donne le 5,7-diène (7) avant la configuration (24P.). L'irradiation du composé (24R)-(7) selon l'exemple 6 donne l'analogue de prévitamine D (8) avec la configu- 28 551 73 ration (24R) puis l'isonérisation thermique selon les conditions de l'exemple 7, donne le composé vitamine D (9) avant une charie latérale de configuration {24R). L'hydrolyse du cétal selon les conditions de l'exemple 8, donne la (24R)25-cétovitamine D (10), et en faisant réagir ce produit avec un réactif méthylique de Grignard selon la condition de l'exemple 9, on obtient la 25-hydroxy- 24-épi-vitamine D (structure llb, sur le schéma I). -- 2 Exemple 12 Préparation des composés trans-5,6 le 25-OH-D2 (composé -la) est dissout dans l'éther contenant une goutte de pyridine et traitée avec une solution d'iode dans l'hexane (environ 0,5 mg/ml) pendant 15 minutes. L'addition d'une solution aqueuse de thiosulfate de sodium, la séparation de la phase organique et l'évaporation du solvant, donne un résidu à partir duquel la 25-hydroxy-5,6- trans-vitamine D désirée est isolée par- HPLC en utilisant une colonne de gel de silice minicroparticulaire et 2% de 2-propanol dans l'hexane comme éluant. Par le même procédé, on obtient à partir de la -hydroxy-24-épi-D2 l'isomère trans-correspondant, à savoir la 25-hydroxy-5,6-trans-24-épi-D2. A partir du 25-OH-D2-3-acétate, on obtient le -OH-5,6-trans-D2-3-acétate et à partir du 25-OH-24-épi-D2- 3-acetate, on obtient le 25-OH-5,6-trans-24-épi-D2-3-acétate en appliquant le procédé d'isomérisation ci-dessus. L'acylation de la 25-OH-5,6-trans-D2 ou de la -OH-5,6-trans-24-épi-D2 dans des conditions classiques donne des acylates respectifs tels que: 25OH-5,6-trans-D -3-acétate -OH-5,6-trans-D2-3,25-diacétate -OH-5,6-trans-D -3-benzoate -OH-5,6-trans-D -3-acétate-25-benzoate -OH-5,6-trans-24-épiD2-3-acétate 25-OH-5,6-trans-24-épi-D2-3,25-dibenzoate. 29 25555173 Exemple 13 L'hydrolyse du 5,7-diène-25-cétal (composé (7A), o.,i=H) en utilisant les conditions décrites dans l'exemple 8 donne la 31P-hydroxv-24-méthyl-27-norcholesta-5,7,22-trièn- 25-one (composé 7B,o Xi=H). L'irradiation de ce produit dans des conditions analogues à celles de l'exemple 6 donne l'analoaue 25-cétoprévitamine D2 caractérisé par la structure (8B) o Xl=1!. Le chauffage du composé (8B) dans une solution éthanolioue selon les conditions de l'exemple 7 donne le produit 25-céto-vitamine D2 (composé , o X =H). _ 1 Exemple 14 La réaction de la 3 P-hydroxy-24-méthyl-27-nor- cholesta-5,7,22-trièn-25-one (composé (7B) o Xi=H), telle ou'obtenue dans l'exemple 13 avec le bromure de méthyl- magnésium selon les conditions de l'exemple 9 donne le 24-méthylcholesta5,7,22-triène-3 1?,25-diol (composé (7C) o X1=X2=H). L'irradiation de ce produit selon les con- ditions de l'exemple 6 donne le produit 25-hydroxy-prévitamine D2 caractérisé par la structure (8C,'o X1=X2=H). L'iso- mérisation thermique de cette prévitamine en utilisant les conditions de l'exemple 7 donne le composé 25-hydroxyvitamine D (11; o Xi=X2=H). 2 12 Le traitement du 24-méthylcholesta-5,7,22-triène- 3,,25-diol-3,25-diacétate (composé 7C, Xl=X2=acétyle) dans les stades réactionnels impliquant l'irradiation et l'isomérisation thermique selon les conditions des exemples 6 et 7 respectivement, donne les épimères 25-OH-D2- 3,25-diacétate (composé 11), o Xl=X2=acétyle). Exemple 15 En utilisant les conditions analogues à celles de l'exemple 9, Mg est mis à réagir avec les halogénures suivants: iodure d'éthyle; iodure de propyle; bromure d'iso- propyle; bromure de butyle; iodure de sec.-butyle; iodure d'isobutvle; iodure depentyle,et bromure de phényle, ?555173 pour obtenir les réactifs de C-rignard correspondant En faisant réacir chacun de ces réactifs avec la cétone (10) selon des procédés analogues à ceux de l'exemple 9, on obtient respectivement les produits suivants: composé (12) o X1=X2=H, Y=éthyle composé (12) o X1=X2=H, Y=propyle composé (12) o Xi=X2=H, Y=isopropyle composé (12) o X1=X2=H, Y=butyle composé (12) o X1=X2=H, Y=sec.-butyle composé (12) o Xi=X2=H, Y=isobutyle composé (12) o Xl=X2=H, Y=pentyle composé (12) o X1=X2=H, Y=phényle En faisant réagir la cétone (10) avec des réactifs méthyliques de Grignard marqués par des isotopes, à savoir 3123 13CH3MgI, 14CH3MgI, C H3cI, C3H3MgI, dans des conditions 3 3 H 3 cI H3g analogues à celles de l'exemple 9, on obtient respectivement les produits suivants: composé (12) o Y = CH, X.=X =H 14 3 À 2 composé (12) o Y = CH3, X1 2 composé (12) o Y = C H3, X1=X3=H composé (12) o Y = C EH3, X1=X2=H caractérisés par la substitution isotopique dans le groupe méthyle du carbone 26 de la molécule. REVENDICATIONS 1. Composé revendiqué par le fait qu'il a la formule: I dans laquelle X1 est de l'hydrogène ou un groupe acyle et R est le groupe: I J 0X2 dans lequel X2 est de l'hydrogène ou un groupe acyle et Y est un groupe alkyle ou aryle. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que Xl et X2 sont de l'hydrogène ou des groupes acétyle et Y est le groupe méthyle. 3. Composé caractérisé par le fait qu'il a la formule: dans laquelle Xi est de l'hydrogène ou un groupe acyle et R a la définition donnée dans la revendication 1. 4. Composé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que Xl et X2 sont de l'hydrogène ou des groupes acétyle et Y est le groupe méthyle. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que le centre asymétrique au carbone 24 a la configuration (R) . 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que le centre asymétrique au carbone 24 a la configuration (S) .