Brevet FR2555581A1 — publié le 19850531

Nouveau dérivé imidazolique à activité vasodilatatrice et antithrombotique, son procédé de préparation et compositions pharmaceutiques le contenant La présente invention concerne un nouveau dérivé N-substitué de l'imidazole, et précisément le N-(2-(phydroxy-méthylphénoxy)-éthyl)-imidazole de formule I un procédé pour sa préparation et des compositions pharmaceutiques qui le contiennent à titre de principe actif. On a en effet trouvé dans le cadre de l'invention que le composé I, qui sera ci-après désigné également par le sigle MR 948, est doté d'une puissante activité antithrombotique, supérieure ou égale à celle des plus récents médicaments actuellement employés en clinique, et d'une nette action anti-agrégante et anti-ischémique. La présence simultanée de ces deux activités pharmacologiques rend le composé MR 948 particulièrement indiqué pour le traitement, prophylactique et/ou thérapeutique, des pathologies d'origine athérosclérotique, en plus de toutes les pathologies dans lesquelles le processus thrombotique joue un rôle fondamental (infarctus du myocarde, obstructions veineuses ou artérielles, ictus cérébral et autres). En effet, d'une part le MR 948 s'oppose à la formation des thrombus plaquettaires grâce à l'lnhibition de la thromboxane-synthétase, tandis que d'autre part il est en mesure de restaurer ou d'améliorer la perfusion sanguine dans les zones ischémiques, grâce à l'action vasodilatatrice directe. On prépare le composé de formule I à partir du phydroxybenzoate d'éthyle, conformément au schéma suivant On fait réagir le p-hydroxybenzoate d'éthyle avec la chlorhydrine éthylénique, puis on transforme le dérivé 2-hydroxyéthoxy III résultant par réaction avec SOC12 en dérivé chloro IV que l'on fait réagir avec l'imidazole en obtenant le composé V. La réduction de ce dernier avec des hydrures métalliques ou avec d'autres agents réducteurs convenables fournit le composé I qui fait l'objet de l'invention. L'exemple suivant illustre le procédé de l'invention avec plus de détail. I1 est évident que l'on peut mettre en oeuvre le procédé ainsi décrit suivant de nombreuses modifications et variantes, sans pour autant s'écarter du cadre et de l'esprit de ladite invention. EXEMPLE a) Préparation du p-(2-hydroxyéthoxy)benzoate d'éthyle (III) On dissout 2,5 g de sodium dans 100 ml d'éthanol, on chauffe la solution jusqu'à 500C et on ajoute la quantité stoechiométrique (0,1 mole) de p-hydroxybenzoate d'éthyle et consécutivement 0,12 mole de chlorhydrine éthylénique. On chauffe le mélange réactionnel au reflux et sous agitation pendant 17 heures. Finalement, on refroidit, on filtre le chlorure de sodium qui s'est formé et on concentre le filtrat sous sous vide, en éliminant complètement le solvant. On obtient de cette façon l'alcool dérivé sous la forme d'une huile épaisse avec un rendement de 75 %. b) Préparation du p-(2-chloroéthoxy)benzoate d'éthyle (IV) On dissout 0,1 mole de (III) dans 0,125 mole de pyridine anhydre, et à la solution refroidie à 0 C sous agitation on ajoute goutte à goutte 0,13 mole de chlorure de thionyle. Une fois l'addition terminée, on chauffe à 90 C pendant une heure, on refroidit et on verse le mélange réactionnel dans de l'eau. On filtre à la pompe le précipité qui s'est formé et on le lave 2-3 fois sur le filtre avec de l'eau. Le produit obtenu avec un rendement de 90 % est soumis à dessiccation et fond à 74-75 C. c) Préparation du N-2-(p-éthoxycarbonyl-phénoxy)éthyl)- imidazole (V) IA A 0,9 g d'une suspension à 80 % de NaH dans de la vaseline, on ajoute, goutte à goutte sous agitation, 2 g d'imidazole dissous dans 20 ml de diméthylformamide anhydre. L'addition est faite à 0 C sous agitation. Après cessation du dégagement gazeux, on chauffe à 1000C pendant 10 minutes, puis on refroidit à la température ambiante et on ajoute 6,84 g de IV dissous dans 20 ml de diméthylformamide anhydre. On chauffe à 1000C pendant 16 heures. On évapore le solvant sous vide, on verse le résidu brut dans de l'eau et on l'extrait avec du dichlorométhane. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium anhydre, on la filtre, on élimine le solvant sous pression réduite et on purifie le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, avec comme éluant le système dichlorométhane/méthanol 95/5. On obtient ainsi le produit pur sous forme de solide cristallin de p.f. 74-77"C (rendement 50 %). d) Préparation du N- (2- (p-hydroxyméthylphénoxy) éthyl) - imidazole I (MR S48) On réduit 0,05 mole d'ester I en alcool avec 0,075 mole de LiAlH4 dans le tétrahydrofuranne anhydre en chauffant au reflux pendant 16 heures. Finalement, on ajoute de la glace au mélange réactionnel pour détruire l'excès de LiAlH4, puis on évapore le solvant sous pression réduite. On lave le produit brut avec de l'eau, dans laquelle ledit produit précipite sous forme de solide blanc cristallin. Le produit, séché en étuve, a un p.f. = 86-89"C et est soluble dans les solvants organiques courants. Analyse élémentaire : pour Ca2H14N202 (PM = 218,25) Calculé % C = 65,93 % ; H = 6,51 % , N = 12,94 % Trouvé -C = 66,04 % ; H = 6,46 % ; N = 12,83 %. SPECTRE H1 RMN (déterminé dans CDCl3, standard interne TMS les valeurs des déplacements chimiques des protons sont exprimées en 6) 4,25 - 4,5 (m, 4H, N-CH2-CH2-O) 4,65 (s, 2H, -CH2-OH) 6,7 - 7,6 (m, 8S, 7H aromatiques, OH mobile). SPECTRE IR (enregistrédans le nujol, les valeurs des bandes d'absorption étant exprimées en cm 1) vibration de valence O - H bande élargie 3450 - 3100 vibration de valence C = N 1600 vibration de valence C = C 1580. TOXICITE AIGUE On détermine la toxicité aiguë par voie orale chez le rat mâle Sprague-Dawley suivant la méthode de Lichtfield et Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Therap., 1949, 96, 99). La toxicité DL50 du MR 948 s'avère égale à 4,86 g/kg (5,724,13 g/kg). ETUDE DE TOXICITE PREVISIBLE A BREVE ECHEANCE On procède à une étude toxicologique à brève échéance (5 jours) du MR 948 chez 15 rats mâles SPF Sprague Dawley, âgés de six semaines, par voie orale, avec des doses croissantes réparties comme suit - jour 1 : 20 % de la DL 50, à savoir 0,974 g.kg - jour 2 : 30 % de la DL 50, à savoir 1,461 g.kg - jour 3 : 45 % de la DL 50, à savoir 2,192 g.kg 1 - jour 4 : 62,5 % de la DL 50, à savoir 3,287 g.kg - jour 5 : 101,25 % de la DL 50, à savoir 4,931 g.kg On sacrifie les rats aux fins de l'expérimentation, quatre heures après la dernière administration. Cette étude mène aux conclusions suivantes 1) un rat sur 15 meurt deux heures après la dernière injection, en présentant des convulsions clono-toniques. 2) Aux deux doses les plus élevées : 3,287 et 4,931 g.kg on observe des manifestations dans le comportement dans l'intervalle de une heure à une heure trente, telles qu'agitation, polypnée marquée, protrusion des globes oculaires. Conjointement avec une vasodilatation périphérique, on peut également observer certains stéréotypes concernant principalement la tête. 3) Les fèces ont un aspect blanchâtre à partir du quatrième jour, démontrant que le MR 948 est partiellement éliminé par cette voie. 4) De façon similaire, le MR 948 est présent dans les urines après la cinquième administration. 5) Le gain de poids corporel est similaire à celui des témoins, et la prise de nourriture et d'eau est légèrement augmentée. Ces augmentations sont très similaires et on n'observe pas de changement dans le bilan eautnourriture. 6) Dans l'hématologie, il n'apparaît aucun changement. 7) La biochimie du sang de même que le bilan urinaire montrent que le MR 948 affaiblit l'excrétion biliaire, provoque une légère cytolyse et une insuffisance hépatique. Toutefois, on n'observe pas de troubles importants de la fonction hépatique. D'autre part, on note une diminution de la fonction du tubule distal. 8) Les mensurations hépatiques minent à la conclusion que le parenchyme hépatique n'est pas endommagé 9) Les examens anatomo-pathologiques ne montrent pas la présence de lésions tissulaires. 10) Le poids de l'organe révèle une hépatomégalie. TEST DE MUTAGENESES Le MR 948 n'a démontré aucun effet mutagénétique, selon le test de Ames. ACTIVITE PHARMACOLOGIQUE Activité vasodilatatrice On étudie l'activité vasodilatatrice in vivo du MR 948 en évaluant la variation de la pression de perfusion dans le train arrière du rat, avant l'induction d'une vasoconstriction par KCl (Fastier et Smirck - J. Pharm. Exp. Therap. 89, 256-270, 1947). Les résultats obtenus sont mentionnés dans le Tableau I. TABLEAU I Activité vasodilatatrice - train arrière du rat TRAITEMENT CONCENTR. MR 948 5 x 10 5M 41,7 27,7 + 12,0 + 5,4 Dans les conditions expérimentales adoptées, le MR 948 montre une activité vasodilatatrice élevée avec un accroissement de 27,7 %. Activité antithrombotique On procède à l'investigation de l'activité antithrombotique du MR 948 chez la souris par le test de la thrombose pulmonaire provoquée par agrégation plaquettaire par l'acide arachidonique selon la méthode décrite par Kohler, C et coll. (Tromb. Res. 9, 67, 80, 1976) et Bruseghini L. et coll. LArch. Farm. y Tox. IV, 1, 3-5, (1978)]. A titre de médicaments de référence, on emploie deux composés connus à activité anti-agrégante éprouvée, tels que le Suloctidil et la Ticlopidine, utilisés à des doses équipondérales par rapport au MR 948. Cinq heures après l'administration des composés soumis à l'examen, on injecte à tous les groupes d'animaux 100 mg/kg d'arachidonate sodique par voie intraveineuse. On procède ensuite au comptage des animaux morts de thrombose pulmonaire. Les résultats finals sont exprimés en pourcentage d'inhibition de la mortalité des animaux de chaque groupe par rapport au groupe témoin. D'après l'analyse des valeurs indiquées dans le Tableau II, il apparaît de façon évidente que le -MR 948 est doté d'une activité antithrombotique élevée, supérieure à celle de la Ticlopidine et égale à celle du Suloctidilv lorsqu'on l'emploie à des doses équipondérales dans les conditions expérimentales adoptées. TABLEAU II ACTIVITE ANTITHROMBOTIQUE Thrombose pulmonaire déclenchée par l'acide arachidonique chez la souris TRAITEMENT DOSE mg/kg RAPPORT Inhibition p.o. VIVANTS:MORTS par rapport au témoin TEMOIN 1:9 SULOCTIDIL 100 4 : 6 33,3 TICLOPIDINE 100 3 : 7 22,2 MR 948 100 4 : 6 33,3 ACTIVITE ANTAGONISTE VIS-A-VIS DES CONTRACTIONS PRODUITES PAR L'ACIDE ARACHIDONIQUE SUR L'AORTE DU LAPIN L'étude est effectuée en utilisant du sang autologue comme liquide de perfusion ainsi que le liquide de Krebs-Henseleit.L'addition de 0,1 mg d'arachidonate au sang autologue ou de 3.103M d'arachidonate à la solution de Krebs provoque une contraction isométrique, enregistrée par un transducteur, de la première tunique aortique employée comme témoin. Les résultats de l'effet inhibiteur du MR 948 sur la contraction produite par l'arachidonate (indiqués dans le Tableau III) démontrent que le MR 948 peut provoquer une dérivation entre la synthèse du thromboxane A2 et la synthèse du PGI2. Ce phénomène est illustré par la relaxation qui suit l'addition d'arachidonate au milieu de perfusion. Cet effet peut être observé avec une concentration de 5.10 3mil de MR 948, en utilisant comme milieu de perfusion du sang autologue et de 5.10 4M enutilisant le liquide de Krebs. TABLEAU III Sang autologue employé comme liquide de perfusion Contraction Deuxième tunique Troisième tunique (mm) Lapin de la première Concentration Variation Concentration Variation tunique M. l-1 % M.l-1 % 1 18 5.10-4 - 63 5.10-3 - 167 2 12 5.10-4 - 34 5.10-3 - 71 3 33 5.10-4 - 54 5.10-3 - 82 4 20 5.10-4 - 35 5.10-3 (40) - 160 m # EMS 21 # 4,4 - 46 # 7,2 - 120 # 25,3 ( ) : légère contraction avant la relaxation TABLEAU IV Liquide de Krebs-Henseleit employé comme liquide de perfusion Contraction Deuxième tunique Troisième tunique (mm) Lapin de la première Concentr. Variation Concentr. Variation tunique M.1-1 % M.l-1 % 5 10 5.10-5 - 190 5.10-4 - 190 6 9 5.10-5 - 456 5.10-4 - 678 m 9,5 - 323 - 434 ETUDE "EX VIVO" On administre le MR 948 par voie orale pendant trois jours consécutifs à des lapins de façon que la dernière administration du médicament soit effectuée une heure environ avant le sacrifice. Les portions d'aorte sont incubées dans du PRP ou dans le liquide de Krebs-Henseleit. Les résultats obtenus à la suite de l'addition d'acide arachidonique sont mentionnés ci-après dans le Tableau V. TABLEAU V Etude "ex vivo" Dose Amplitude de contraction (mm) Composé mg/kg P.o. PRP Milieu de Krebs Valeurs m + ES Valeurs m + ES individ. individ. ) + 26 + 4 + 48 + 25 + 23 + 12 Temoins -- + 20 30 + 8,0 + 10 12 + 2,3 + 35 + 8 + 37 + 8 + 36 + 18 + + 16 + 12 +5 0 + 3 - 26 MR 948 100 + 5 + 6 # 2,0 + 6 - 5 # 7,3 + 12 + 2 Cette étude montre que le MR 948 ainsi que ses t métabolites agissent de façon prédominante sur la synthèse des plaquettes plutôt que d'agir au niveau aortique endothélial. EFFET ANTAGONISTE SUR LES DEFICIENCES BIOCHIMIQUES ET SUR L'INSUFFISANCE NEUROLOGIQUE DURANT LA PERIODE POST-OLIGHEMIQUB CHEZ LE RAT On provoque une olighémie chez des rats par occlusion simultanée bilatérale des artères carotides, que l'on maintien pendant 60 minutes et qui est associée à une légère diminution (8-9 KPa) de la pression sanguine. Après avoir levé l'occlusion, on suit la période post-olighémique durant plusieurs jours. Dans ce cas, on poursuit l'observation jusqu'au troisième jour, lorsque l'accumulation des ions Ca++ dans le cerveau atteint son maximum. On administre le MR 948 aux rats respectivement 1, 5, 18, 42, 48 et 71 heures après avoir supprimé les occlusions carotidiennes. On suit également l'évolution de l'état post-olighémique tout au long de sa phase aiguë, (dans les cinq heures consécutives à la suppression) ainsi que pendant sa phase subaiguë (jusqu'au troisième jour consécutif à la suppression). Au cours des 60 minutes d'olighémie, on observe des manifestations du comportement, telles qu'une piloérection dans tous les cas, une hypotonie grave caractérisée par un décubitus ventral dans 93 % des cas et des décharges clonotoniques occasionnelles chez 19 z des rats. Suite à la suppression de l'occlusion, la première manifestation que l'on peut relever est l'observation de décharges cloniques, autour de la troisième heure consécutive à l'occlusion. Comme pendant la période d'olighémie, elles sont observées chez environ 20 % des rats. A partir de ce moment, on observe une notable latéralisation et une protrusion des globes oculaires. L'altération cérébrale la plus grave prédomine légèrement dans l'hémisphère droit (60 % des cas). Après l'ablation du cerveau, on observe que l'exophtalme correspond au côté de l'hémisphère cérébral le plus endommagé, avec vasospasme associé ou du moins avec hémorragies cérébrales. Du point de vue chimique, deux faits principaux sont caractéristiques de la période post-olighémique : le premier est qu'une telle altération cérébrale est de façon prépondérante corrélée à une augmentation intracellulaire de Ca++ extrêmement forte et le second est que la gravité de la lésion augmente en fonction du temps. Parallèlement, il se développe un oedème cérébral, caractérisé par une légère augmentation de la teneur en eau, tandis qu'il se présente un écoulement d'ions K qui provoque une dépolarisation de la membrane. On sacrifie les rats après 79 heures, et on prélève rapidement les tissus de façon à déterminer leur teneur en eau, calcium et potassium. Les résultats sont réunis dans le Tableau VI suivant. TABLEAU VI Concentration cérébrale Groupe N mg.kg-1 + ++ p.o. 7x H2O K @ Ca mmol. kg-1 de substance sèche Témoins 51 -- 77,99+0,59 485,8+3,99 4,67+0,16 Témoins post olighémiques 30 -- 79,21+0,25 387,4+8,11 21,33±2,47 (+ 72 h) *NS * 0,0001 * 0,0001 4 25 79,84#0,65 372,0#39,31 15,52#6, 16 *NS **NS *NS **NS *NS **NS MR 948 7 50 78,67i0,43 414,8 16,73 11,51+3,59 *NS **NS *NS *0,0395 ** 0,0000 **NS 19 100 78, 79#0,28 372,2#22,67 10,08#1,91 *NS **NS *NS *0,005 **0,001 **0,025 N = Nombre de rats pour chaque groupe P = 0,05 selon le test de Student ou Cochran * Par rapport aux témoins ** Par rapport aux témoins post-olighémiques D'un point de vue biochimique, le MR 948 n'altère pas les teneurs en eau et K+ du cerveau, mais diminue nettement, en fonction de la dose administrée, la teneur intracérébrale en ions Ca++ par comparaison avec les témoins post-olighémiques, le niveau de Ca++ étant encore plus élevé chez les animaux sains. La mortalité est similaire chez les animaux temoins et chez les animaux traités. Mais principalement à la dose de 50 mg.kg 1, l'aspect macroscopique du cerveau démontre un effet protecteur du MR 948, car la réaction oedémateuse et surtout l'observation du vasospasme sont fortement réduites. Enfin, en ce qui concerne la capacité d'apprentissage des rats, le MR 948 augmente la prestation des rats particulièrement 48 heures après la punition, à savoir que 86 % des rats traités se souviennent de la punition et ne pénètrent jamais plus dans le petit compartiment réservé à cet effet, tandis que seulement 33 % des animaux témoins post-olighémiques réagissent de façon similaire. ARYTHMIES VENTRICULAIRES PRECOCES DECLENCHEES PAR LIGATURE SEVERE DE L'ARTERE CORONAIRE, CHEZ LE RAT La ligature sévère de l'artère coronaire, chez des rats anesthésiés, provoque très rapidement des arythmies ventriculaires, permettant ainsi l'étude d'agents antiarythmiques. Immédiatement après'l'apparition de l'ischémie, on observe des arythmies ventriculaires graves, telles que des battements ectopiques (EBs), une tachycardie ventriculaire (VT) qui peut aller jusqu une fibrillation ventriculaire fatale (VF), intervenant très certainement dans le grave problème clinique de la mort cardiaque subite. Toutefois, le modèle du rat anesthésié est inhabituel du fait que l'on peut observer dans son cas la rémission spontanée de la fibrillation. Plusieurs heures après l'installation de l'ischémie et et fréquemment après une période de rythme cardiaque normal, on observe des arythmies ventriculaires ultérieures (H. Selye et coll., 1960 - C. Clark et coll., 1980 - O. Fagbemi et J.R. Parratt, 1981 - J.R. Parratt, 1982). Dans ces conditions expérimentales, on considère seulement les arythmies ventriculaires précoces, telles qu'on peut les observer dans les 30 minutes consécutives à la ligature de l'artère coronaire. L'étude est effectuée sur 28 rats Sprague-Dawley d'un poids de 300 g. On provoque l'anesthésie par la pento barbitone sodique : 60 mg.kg 1 par voie intrapéritonéale, avec des faibles quantités additionnelles administrées par voie intraveineuse suivant les besoins. On administre le MR 948 par voie orale au volume constant de 5 ml.kg 1, à partir de solutions aqueuses additionnées de Tween 80 (0,2 %) environ une heure avant la ligature de l'artère coronaire. Le même volume de solvant est donné aux animaux témoins. On considère trois paramètres principaux - le nombre de battements ectopiques ventriculaires relevés chaque minute pendant 30 minutes - la durée de la tachycardie ventriculaire - la durée de la fibrillation ventriculaire, le rat étant l'unique espèce chez laquelle on peut observer la rémission spontanée de la fibrillation. Comme on observe une mortalité pendant cette expérimentation, chaque paramètre est exprimé en fonction de la survie de chaque individu. Enfin, on prend en considération le pourcentage des rats chez lesquels se présentent des épisodes de fibrillation ventriculaire. Les résultats indiquent qu'il existe uniquement une différence statistiquement significative entre les quatre groupes de l'étude en ce qui concerne la durée des épisodes de fibrillation. La comparaison des résultats obtenus dans chaque groupe traité par rapport à ceux observés chez les animaux témoins montre que la fibrillation est fortement réduite en présence de 50 et de 100 mg.kg 1 de MR 948, tandis que l'augmentation de la dose jusqu'à 200 mg.kg 1 supprime l'effet bénéfique d'abord observé. On n'observe aucun effet significatif avec ce composé en ce qui concerne la durée de la tachycardie ventriculaire, de même que pour le nombre de battements ectopiques. La mortalité est réduite à faible dose (en-dessous de 20 %) et l'apparition de la fibrillation ventriculaire est également diminuée comme le montre le tableau suivant VII. TABLEAU VII Série Dose 1 Nombre de Fibrillation Mortalité d'animaux mg.kg rats ventriculaire p.o. (%) (%) Témoins O 15 80 33,3 50 5 20 20 MR 948 100 4 50 O 200 3 33,3 66,7 D'après les résultats mentionnés ci-dessus, le MR 948 abaisse nettement l'apparition de la fibrillation ventriculaire qui suit une ischémie myocardique aiguë sans aucune activité anti-arythmique, comme le révèle son absence d'action envers la tachycardie ventriculaire ainsi qu'envers les battements ectopiques. Par suite, ce composé semble plutôt un protecteur cardiaque ou, en d'autres termes, un médicament antiischémique qu'un médicament anti-arythmique. EFFET DU MR 948 SUR LES CONSEQUENCES D'UNE ISCHEMIE CEREBRALE TRANSITOIRE CHEZ LE CHIEN Lorsqu'on provoque une olighémie cérébrale chez des chiens anesthésiés à la chloralose par pincement des artères carotides et vertébrales de façon à laisser subsister un débit sanguin cérébral résiduel d'environ 10 ml/minute/ 100 g de cerveau, chez les animaux témoins, on observe une hyperémie du CBF (débit cérébral) consécutive à une période d'oblitération de 10 minutes. Ensuite, le CBF baisse, cette hypoperfusion étant parallèle à une diminution notable de la consommation par minute de 2 et de glucose du cerveau et à une diminution notable des valeurs cérébrales veineuses de pO2 qui, selon Gleichman et Grote, sont très voisines du pO2 cortical. La perfusion de 250 ag/kg de MR 948 pendant 20 minutes après la suppression de l'oblitération, suivie de la perfusion continue de 125 iig/kg/heure, peut améliorer ce syndrome post-olighémique 1. Le CBF revient aux valeurs normales 2. Le cvpO2 est amélioré pendant les premières 100 minutes 3. L'oxygène capillaire est diminué venant démontrer le fait que la longueur des capillaires est améliorée par la désaturation ; 4. La consommation/minute cérébrale d'oxygène augmente. Ces résultats préliminaires chez le chien, confirment que le MR 948 agit principalement au niveau cérébral. L'invention concerne également tous les aspects industriellement applicables, connexes à l'emploi thérapeutique du MR 948 en tant qu'agent antithrombotique, anti-ischémique, anti-agrégant, inhibiteur de la thromboxanesynthétase. Par suite, un aspect essentiel de l'invention est constitué par des formulations pharmaceutiques contenant des quantités thérapeutiquement efficaces de MR 948. Ce composé peut être administré par voie orale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, capsules, dragées, solutions orales, ampoules ou flacons pour injection, contenant en addition des excipients couramment employés dans la technique pharmaceutique. Par ailleurs, le composé selon l'invention sera administré à raison de 50 à 250 mg, 2 à 4 fois par jour, selon le poids du patient. REVENDICATIONS 1. A titre de composé nouveau, le N-(2-(p-hydroxyméthyl-phénoxy)éthyl)imidazole de formule I 2. Procédé de préparation du composé-de formule I, caractérisé par le fait que l'on fait réagir l'imidazole avec le p-(2-chloroéthoxy)benzoate d'éthyle préparé par réaction du p-hydroxybenzoate d'éthyle avec lachlorhydrine éthylénique et réaction consécutive avec le chlorure de thionyle, et que l'on réduit le N- (2-p-éthoxycarbonyl-phénoxy) éthyl) imidazole obtenu en composé de formule I au moyen d'hydrures ou d'autres agents réducteurs convenables. 3. Compositions pharmaceutiques notamment à activité antithrombotique, anti-ischémique, anti-agrégante, et inhibitrice de la thromboxane-synthétase en vue de leur administration par voie orale ou parentérale, caractérisées par le fait quelles contiennent comme principe actif des quantités thérapeutiquement efficaces du composé de formule I.