Brevet FR2550531A1 — publié le 19850215

la présente inventiona pour but principal de fournir un agent anti-ulcère peptique nouveau. Un autre but important de la présente invention est de fournir un composé nouveau, possédant des propriétés pharmaceutiques avantageuses. La présente invention a pour autre but encore de fournir une composition pharmaceutique utilisable comme agent antiulcère peptique. Par ailleurs, la présente invention a pour but de fournir un procédé de préparation d'un médicament à administrer par voie buccale, chimiquement stable et contenant un composé nouveau suivant la présente invention. Ces buts de l'invention et d'autres pourront être bien compris à l'aide de la description détaillée qui suit. Ia présente invention concerne des dérivés nouveaux du 1,3dioxanne, un procédé pour leur synthèse et leur utilisation comme agents anti-ulcère peptique. Les composés de l'invention sont représentés par la formule générale (I) suivante: A CH 3 (T) B Y dans laquelle A est un alcoyle, un alcényle ou -(R 1-CH=C)n-R 3 Rt 2 (R 1 = alcoylène; R 2, R 3 = H ou alcoyle inférieur; N = 1 à 4), B et Y sont mis pour H ou pour des alcoyles inférieurs. Entrent aussi dans le cadre de l'invention les composés de 25 formule (Ia) dans laquelle les radicaux A et B de la formule (I) sont cycliques. R 4 CH R 5 dans laquelle R 4, R 5 et R 6 sont mis pour H ou des alcoyles inférieurs. Ia chafne latérale A de la formule générale I peut aussi 5 représenter un groupe alcoyle ou alcényle ramifié, composé de 3:à 15 atomes de carbone. Les composés entrant dans la définition des formules I et Ia sont notamment les suivants: 1) 2-( 4-méthyl-3-pentène)-6-méthyl-1,3-dioxanne, 2) 2-( 2,6-diméthyl-5-heptène)-6-méthyl-1,3-dioxanne, 3) 2-(n-nonyl)-6méthyl-1,3-dioxanne, 4) 2-(trans-1-pentényl)-6-méthyl-1,3-dioxanne, ) 2-( 4-méthyl-3-pentényl)-2-méthyl-4-méthyl-1,3-dioxanne, 6) Spiro-( 2isopropyl-5-méthyleyclohexane)-1,2 ',4 '-méthyl-( 1 't 3 ')15 dioxanne, 7) 2-( 4,8-diméthyl-3,7-nonadiène)-6-méthyl-1,3-dioxanne, 8) 2-( 4,8,12triméthyl-3,7,11-dodécatriène)-2-méthyl-6-méthyl1,3-dioxanne, 9) 2-( 4méthyl-3-pentène)-4,6-diméthyl-1,3-dioxanne, 10) 2-( 2,6-diméthyl-5heptène)-4,6-diméthyl-1,3-dioxanne, 11) 2-( 4-méthyl-3-pentényl)-2-méthyl4,6-diméthyl-1,3-dioxanne, 12) 2-( 4,8-diméthyl-3,7-nonadiène)-2-méthyl-4, 6-diméthyl-1,3dioxanne, 13) 2-( 4,8,12-triméthyl-3,7,11-tridécatriène)-2méthyl-4,625 diméthyl-1,3-dioxanne, 14) 2-( 4,8,12,16-tétraméthyl-3,7,11tridécatriène)-2-méthyl-4méthyl-1,3-dioxanne, ) 2-( 4-méthyl-3-pentényl)-2-éthyl-4-méthyl-1,3-dioxanne. Les composés précités, numérotés de 1 à 15, seront ci-après 30 appelés respectivement composé 1, composé 2 composé 15. Les composés de l'invention sont préparés de la manière suivante. Un composé représenté par la formule (II) HO-JH-CH 2- H-OH (II) CH 3 Y dans laquelle les symboles ont les mêmes significations que cidessus, est mis en réaction avec un composé de formule (III) A s C= O (III) B En particulier, pour les composés de formule générale (Ia), un composé de formule (II Ia) est transformé en composé de formule (III). Les composés définis par la formule (III) sont par exemple les suivants: citronellal, aldéhyde décylique, trans-2-hexanal, 10 cis-2hexanal, 5-méthyl-4-hexanal, 6-méthyl-2-hepténone, géranylacétone, 1mentone. Le rapport du composé (II) au composé (III) ou (II Ia) pour leur réaction est choisi dans la gamme de 0,5 à 10. En tant que catalyseurs acides, on peut utiliser aussi bien 15 des acides organiques que minéraux Parmi les acides minéraux, on citera par exemple les acides phosphorique, sulfurique et chlorhydrique L'acide p-toluènesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide acétique et l'acide propionique sont des exemples d'acides organiques. Les solvants utilisés dans ce cas sont le toluène, le benzène et le xylène, qui sont inertes dans la réaction. De préférence, l'eau produite pendant la réaction doit être éliminée A cet effet, on utilise des composés tels que Mg 504, Na 2 SO 4 ou des tamis moléculaires, s'ils sont utilisés en combi25 naisons. La température de la réaction se situe entre 900 et 150 C. Le mélange réactionnel est lavé à l'eau pour le débarrasser du catalyseur et il est épuisé avec un solvant organique Après élimination du solvant, le produit est purifié par distillation 30 sous pression réduite ou par chromatographie sur colonne échangeuse. Il a été rapporté récemment qu'Anthemis nobilis contenait du 1,3-butanediol, de l'acide butyrique ou un ester d'acide angélique L'activité antiulcère peptique de ces nouveaux 2550531 ' nouveaux dérivés du 1,3-dioxanne a été examinée sur la base de cet aspect et il a été découvert qu'ils possédaient une activité puissante. Pour leur usage pharmaceutique, les composés de la présente 5 invention sont administrés par voie buccale ou parentérale Dans le cas de l'administration buccale, les composés de l'invention peuvent être utilisés tels quels ou avec des excipients pharmaceutiquement inertes appropriés, sous la forme de comprimés, de capsules, de poudre ou de granulés En cas d'utilisation paren10 térale, le-composé est dissous dans une huile végétale, sous la forme d'une solution, d'une émulsion ou d'une suspension. Etant donné que, dans la formule générale (I) des composés de la présenteinvention dans laquelle A est mis pour -CH 2 CH 2 CH=C(CH 3)2, B pour H, CH 3 ou C 2 H 5 et Y pour H ou CH 3, le 15 composé 5 et ses dérivés similaires, à savoir le composé 1, le composé 9 et le composé 15, sont des substances liquides, ils ne peuvent pas être administrés tels quels dans le cas o on les utilise comme médicaments ingérables à des fins cliniques, sauf sous la forme de capsules remplies de ces composés sous forme liquide Par conséquent, afin de pouvoir les utiliser sous forme de poudre ou de granulés, il est nécessaire de les transformer en poudre par adsorption dans un excipient qui peut être accepté par l'autorité compétente pour la fabrication de produits pharmaceutiques. Toutefois, lorsqu'on transforme en poudre le composé 5 et ses dérivés analogues avec un excipient d'usage courant, la poudre ainsi produite a tendance à se décomposer avec le vieillissement, ce qui soulève certaines difficultés pour leur utilisation dans des produits pharmaceutiques, lorsqu'on veut être assuré de la fabrication de tels composés sous une forme stable. Les auteurs de l'invention ont entrepris différentes recherches. Ces recherches ont abouti à la découverte que quand les composés et leurs dérivés analogues sont pulvérisés en utilisant un excipient rendu alcalin par une base au préalable, il ne se produit pas de décomposition du produit ainsi traité avec le vieililissement C'est certainement dans ces circonstances que la présente invention a pu être réalisée avec succès. Le procédé de préparation d'un médicament par voie buccale contenant le composé 6 ou ses dérivés analogues consiste à préparer des médicaments en pulvérisant le composé 5 et ses dérivés analogues de la manière habituelle, avec utilisation d'un excipient basique qui a été obtenu en rendant basiques des excipients d'usage courant, par exemple des excipients tels que le silicate d'aluminium synthétisé, l'avicel, la neusiline, l'alcamac, le sylolde, la bêta-cyclodextrine et la L-glutamine, utilisés seuls ou en combinaison appropriée et alcalinisés par une substance basique dont l'usage est autorisé mécicalement, par exemple un 10 aminoacide basique ou une base inorganique En tant qu'aminoacides basiques, on citera par exemple la lysine et l'arginine. En même temps, on peut citer, comme exemples de sels inorganiques dont l'usage est autorisé médicalement, Na HC 03, Na 2 C 03, Na OH, KOH, KHCO 3 et K 200 C 3. Comme modes de réalisation préférés dudit traitement basique, dans le cas d'aminoacides basiques, on indiquera le procédé consistant à mélanger uniformément un excipient avec l'aminoacide, de telle manière que la teneur en aminoacide soit de l'ordre de à 50 % selon les propriétés de l'excipient utilisé, ou, dans 20 le cas de l'utilisation d'une base inorganique, le procédé consistant à préparer une solution appropriée, par exemple une solution aqueuse 0,05 à 0,5 N de la base inorganique, à ajouter cette solution à un excipient approprié et, après avoir réglé le p H de la solution résultante à plus de 8, à sécher l'excipient ainsi traité Le médicament par voie buccale contenant le composé ou ses dérivés analogues qui est obtenu par le procédé de la présente invention ne présente pratiquement pas de décomposition avec le vieillissement et il ne perd pas son efficacité médicale. Le tableau 1 présente certains résultats concernant le pourcentage de composé 5 résiduel, mesuré immédiatement après la fabrication et une semaine après celle-ci en ce qui concerne les médicaments par voie buccale 1 à 5 qui ont été obtenus dans les exemples d'application décrits ci-après. Dans l'exemple expérimental concernant un témoin, il est donné le pourcentage de composé 5 résiduel en cas d'utilisation de silicate d'aluminium synthétisé sans traitement par la Larginine. 10 Tableau 1 N du médicament % de composé 5 résiduel par voie buccale Immédiatement après Une semaine après ImmédiatUemsemant après la fabrication la fabrication Témoin 87,4 33, 7 1 100,0 100,0 2 100,0 100,0 3 100,0 100,0 4 100,0 100,0 100,0 100,0 Exemple pharmacologique ( 1) L'effet des composés de l'invention a été étudié au moyen de rats traités par l'aspirine après ligature du pylore, suivant les méthodes de S Okabe (Oyo-Yakuri 9 ( 1), 31-37, 1975) Les 15 composés testés ont été administrés par voie buccale à la dose de 500 mg/kg L'indice d'ulcère (mm) et les pourcentages d'inhibition des médicaments testés ainsi obtenus sont présentés dans le tableau 2. Tableau 2 Composé testé Dose (mg/kg) Indice d'ulcère % d'inhibi(mm) + E S tion Composé 1 500 11,0 + 2,98 50,6 2 500 27,8 + 7,1 35,9 " 5 500 2,2 + 0,8 88,1 " 6 500 10,3 + 4,16 53,9 " ll 500 14,5 + 5,12 33,7 ( 2) L'effet sur l'ulcère induit par l'éthanol a été étudié suivant la méthode de L Robert (Gastroenterology 77, 433-443, 1979) quelque peu modifiée Des rats sont maintenus à jeun pen30 dant 24 h et 30 mn après l'administration par voie buccale de la drogue testée, on leur donne une solution éthanolique à 60 % d'acide chlorhydrique 150 m M 1 heure après exactement, les animaux sont sacrifiés et l'estomac est prélevé pour la détermination de l'indice d'ulcère. Les résultats sont présentés en pourcentage d'inhibition dans le tableau 3. Tableau 3 Composé testé Dose (mg/kg) Indice d'ulcère o d'inhibi(mm) tion Composé 5 500 3,3 + 1,2 95,1 Composé 5 100 25,1 + 7,3 59,7 Exemple pharmaceutique Les compositions sous forme de granulés et de solutions injectables ont été préparées de la manière suivante Sauf indication contraire, les parties se rapportent au poids. ( 1) 1 g de L-arginine et 150 ml d'eau purifiée ont été ajoutés à 6 g de silicate d'aluminium synthétisé et mélangés pendant 1 heure, puis éliminés par distillation sous pression réduite Le résidu résultant a été ensuite broyé et séché pendant 2 à 3 heures à C, pour donner la substance résultante avec le degré de sicci15 té qui correspond à la norme autorisée. On a obtenu une poudre en mélangeant les constituants suivants et en utilisant le silicate d'aluminium synthétisé ayant subi le traitement basique décrit ci-dessus. Composé 5 400 mg Silicate d'Al synthétisé basique 309 " Lactose 120 Avicel 180 ( 2) A la place du silicate d'aluminium synthétisé qui avait été utilisé dans l'exemple 1 précédent, on a utilisé 2,0 g de sylolde 25 et le traitement basique a été effectué avec 450 mg de L-arginine de manière semblable à l'exemple 1, pour obtenir une poudre ayant la composition suivante: Composé 5 400 mg Syloîde basique 327 " Lactose 400 ( 3) A la place du silicate d'aluminium synthétisé qui avait été utilisé dans l'exemple 1, 6,0 g d'alcamac ont été soumis à un traitement basique suivant la procédure de l'exemple 1 et on a obtenu une poudre en mélangeant les constituants suivants et en 35 utilisant l'alcamac ainsi traité. Composé 5, mAlcamac basicue 154 mn lactose 500 mg Avicel 180 mg. ( 4) A la place du silicate d'aluminium synthétisé oui avait été utilisé dans l'exemple 1, 2,0 g de neusiline ont été utilisés et traités par 450 mg de L-arginine; on a obtenu une poudre en mélangeant les constituantssuivants: Composé 5 400 mg Neusiline basique 157 mg Lactose 550 mg. ( 5) 16 ml d'une solution aqueuse de Na HCO 3 0,1 N ont été ajoutés à 3 g de silicate d'aluminium synthétisé et le mélange a été agité pendant 1 heure Puis le mélange a été filtré par aspiration 15 et le résidu résultant a été séché pendant 2 à 3 heures à 50 C. On a obtenu une poudre en mélangeant les constituants suivants et en utilisant la pondre ainsi préparée. Composé 5 400 mg Silicate d'Al synthétisé basique 360 mg lactose 120 mg Avicel 180 mg. ( 6) La composition de garnissage de capsules a été préparée à partir des constituants suivants. Composé 6 30 parties Hydrotalcite synthétique 24,8 parties Cellulose cristalline 5,0 ' Stéarate de calcium 0,2 " Chaque capsule contient 150 mg du mélange. ( 7) Des solutions injectables sont composées des constituants 30 suivants Chaque ampoule contient 1,0 ml de la solution. Composé 5 10 parties Huile de coton 30 ". Exemple de synthèse 1 2-( 4-méthyl-3-pentène)-6-méthyl-1,3dioxanne (composé 1) Un mélange composé de 1,2 g de 5-méthyl-4-hexènal-1, de 18 g de 1,3-butane-diol, de 0,03 g d'acide p-toluène-sulfonique et de ml de benzène est maintenu au reflux pendant plus de 20 heures, par utilisation d'un vase de réaction équipé d'un siphon de Dean-Stark. Après refroidissement, 0,03 g d'acétate de sodium sont ajoutés au mélange réactionnel et celui-ci est filtré. Après élimination du solvant, le mélange réactionnel est distillé sous pression réduite, pour donner 0,8 g du composé en question à 850 C ( 15 mm Hg). SM (m/e): 185 (M++ 1) IR: 2950, 2840, 1440, 1420, 1380 cm-1. On peut obtenir les composés 2 à 14 en faisant réagir les 10 composés cités dans la colonne I du tableau 4 avec ceux de la colonne II suivant la même technique que celle qui vient d'être décrite Les caractéristiques physico-chimiques de chaque composé ont été également indiquées dans le tableau 4. Compo- T sa 9 10 11 12 13 14 CH 3 C=CH(CH 2) 2-CHCHCHO CH 3 CH 3 CH 3 (CH 2)8-CHO CH 3 (CH 2)2-CHCHCHO CH 3 C=CH-(CH 2) 2-C=O CH 3 CH 3 CH 3 \c-O CH(CH 3)2 CH. 3 CH 3 (C=CHCH 2 CH 2)2 CHO CH r 3 (CH=CHCH 2 CH 2)3-CHO CH 3 CH 3 CH-CH=CHCH 2 CH 2 CHO 1 3 I 1 CH -C=CH(CH 2)2 C-CH 2 CHO CH. 3 CH 3-C=CH (CH) 2-C-CH 3 O CH 3 CH 3 (C=CHCH 2 CH 2) 2-Cl CH 3 CH CH 3 (C CHCH 2 CH 2) 3-C-CH 3 CH ' 3 CH 3-(C=CHCH 2 CH 2) 4 c-C-CH 3 TABLEAU 4 II HO-CH-CH 2 CH 2 OH CH 3 N il n n HO-CH-CH 2 CH-OH CH 3 ft n n HO-CH-CH 2 CH 2 OH CH 3 p.f. 91-93 (l Omm Hg) o ( 3 mm Hg) (l Omm Hg) -87 ( 5 mm Hg) 111-1130 ( 3 mm Hg) 1250 ( 3 mm Hg) SM (m/e) 226 (M+) 228 (M+) 169 (M -1) 197 (M) 227 (M++ 1) 334 (M) -148 ( 0,3 mm Hg 265 (M-1) (l Omm Hg) 116-1180 ( 4 mm Hg) 1040 ( 14 nm Hg) 108-110 153-155 ( 1,Omm Hg) 125 ( 0,3 mm Hg) 198 (M+) 240 (M+) 212 (M) 281 (M) 349 (M++ 1) 402 (M+) REVENDICATIONS 1 Composé de formule-générale CH 3 B A O dans laquelle A est un groupe alcoyle, alcényle ou -(R 1-CH=C)n-R 3 '2 ' (R 1 représentant un groupe alcoylène, R 2 et R 3 représentant chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, N étant un nombre entier de 1 à 4), B et Y représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et A et B peuvent former un noyau cyclohexyle éventuellement substitué avec un ou plusieurs groupes alcoyle inférieur. 2 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A représente un groupe alcoyle. 3 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A 15 représente un groupe alcényle. 4 Composé selon la revendicationl,caractérisé en ce que A représente -(R 1-CH=C)n-R 3. R Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A et B forment un noyau cyclohexyle de formule R 4 205 _ RR dans laquelle R 4, R 5 et R 6 représentent chacun H ou un groupe alcoyle inférieur. 6 Composition thérapeutique pour l'inhibition de l'ulcère peptique, caractérisée en ce qu'elle contient un excipient accep5 table pharmaceutiquement et une quantité de composé selon la revendication 1 suffisante pour l'inhibition de l'ulcère peptique. 7 _ Procédé de préparation d'un composé de formule CH 3 A Y dans laquelle A est un groupe alcoyle, alcényle ou -(R 1-CH=C)n-R 3 '2 (R 1 représentant un groupe àlcoylène, R 2 et R 3 représentant chacin un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et n étant un nombre entier de 1 à 4), B et Y représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, A et B pouvant former un noyau cyclohexyle éventuellement substitué avec un ou plusieurs groupes alcoyle inférieur, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule A O A C = O B dans laquelle A et B ont les significations données ci-dessus, 20 avec un dérivé du butane-diol de formule HO-CH-CH 2-CH-OH t t CH 3 Y dans laquelle Y a la signification donnée ci-dessus. 8 Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que CH 3 e R 4 CH 3 y et R 6 y R 6 2 R 4, R 5 et R 4, R 5 et R 6 représentant chacun un hydrogène ou un alcoyle inférieur. 9 Procédé de préparation d'un médicament par voie buccale, stable chimiquement, caractérisé en ce qu'il consiste à préparer un dérivé du 1,3-dioxanne représenté par la formule générale (p 3 c)2 C=HCH 2 CH 2 C CH Bt' H dans laquelle Y' est mis pour H ou CH 3 et B' pour H, CH 3 ou C 2 H 5, sous la forme de médicament par voie buccale, en utilisant un excipient qui est rendu basique au moyen d'une base inorganique et/ou d'un amino-acide basique acceptables pharmaceutiquement.