Brevet FR2548537A1 — publié le 19850111

i 2548537 La présente invention concerne un procédé pour l'élaboration d'une préparation retard d'indométhacine ou de niométhacine. L'indométhacine est le nom trivial de l'acide 1-( 45 chlorobenzoyl)-2méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique, tandis que laniométhacine est le nom trivial de l'acide 1-nicotinoyl2-méthyl-5méthoxy-3-indolylacétique. Tant l'indométhacine que la niométhacine sont des principes actifs pharmaceutiques connus, qui sont utilisés 10 contre les maladies inflammatoires Elles sont utilisées en tant que principes actifs dans différentes préparations pharmaceutiques Elles sont actives pour la prévention et l'inhibition de la formation du tissu de granulation et sont précieuses lors du traitement de maladies arthritiques, rhumatismales et analogue qui sont sensibles au traitement par des produits anti-inflammatoires. L'utilisation de l'indométhacine et de la niométhacine dans les formulations pharmaceutiques courantes, par exemple des comprimés ou des capsules, exige plusieurs prises par 20 jour La population de patients entrant en ligne de compte pour ce qui est du traitement par des principes actifs antiinflammatoires est constituée pour sa plus grande part d'hommes âgés, qui, souvent, absorbent aussi et encore différents autres médicaments C'est pourquoi il est avanta25 geux de maintenir faible le nombre des prises, ou, mieux, de le limiter à une administration par jour Par ailleurs, i il est nécessaire, pour le traitement, de maintenir dans le sérum sanguin un certain niveau de principe actif. Il faut par ailleurs observer que ce groupe de médica30 ments antirhumatismaux provoquent des effets secondaires dans l'estomac et qui, dans le cas de l'indométhacine, conduisent chez un pourcentage allant jusqu'à 20 %, à l'arrêt du traitement. La présente invention propose maintenant un procédé pour l'élaboration d'une préparation retard d'indométhacine ou de niométhacine, qui évite au mieux les inconvénients et problèmes décrits ci-dessus. Le procédé pour la préparation d'une composition retard d'indométhacine ou de niométhacine est, selon l'invention, caractérisé en ce qu'on mélange intimement le principe actif sous forme pulvérulente, une ou plusieurs substances physiologiquement inoffensives, qui présentent en milieu aqueux, pour un p H de 1-9 et à une température de 37 C, une solubilité d'au ỏins 1 g/10 ml, par exemple le lactose, le 10 saccharose, le fructose, le sorbitol, le mannitol et le xylitol (composant A), et une ou plusieurs substances physiologiquement inoffensives, qui, en milieu aqueux, à un p H de 1-9 et à une température de 37 C, présentent une solubi-i. lité d'au moins 1 g/100 ml, comme la méthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la méthylhydroxyéthylcellulose et l'éthylhydroxyéthylcellulose (composant B) et qu'on ajoute à ce mélange une solution d'une ou plusieurs substances physiologiquement inoffensives, qui, en milieu aqueux, 20 a) pour un p H de 1-9 et à une température de 37 C, présentent une solubilité inférieure à 1 g/1000 ml, comme l'éthylcellulose, la cire de Carnauba, la cire dure E-Pharma de Hoechst, ou b) pour un p H de 1 et à une température de 37 C, présentent une solubilité inférieure à 1 g/1000 ml, comme l'acéthyl phtalate de cellulose, le phtalate de cellulose, l'acétylsuccinate de cellulose et la carboxyméthylcellulose (composant C) dans un solvant organique auquel a été éventuellement ajou30 tée de l'eau, jusqu'à formation d'une pate pouvant être pétrie, qu'on expose la masse empâtée à une pression d'au moins 2 bar, qu'on granule la masse, éventuellement déjà pendant le traitement sous pression, qu'on sèche ce granulé et enfin, éventuellement sous addition d'adjuvants habituels, 35 qu'on lui donne une forme d'administration courante (comprimés, dragées, capsules ou assimilé). Le rapport de mélange des composants A, B et C détermine la vitesse de libération Il est ainsi possible, grâce au choix du rapport entre les trois composants, de définir toute vitesse de libération voulue. Dans la pratique, on a, dans le cas du principe actif indométhacine, l'intervalle suivant: C: B + A = 1: 10 à 1: 30 Dans ce cas, le rapport B: A peut varier entre 2: 1 et 1: 2. Quand B: A = 2: 1, on a une vitesse de libération 10 plutôt faible, et quand B: A = 1: 2, une vitesse de libération plutôt élevée On utilise avantageusement le rapport suivant pour une libération sur 24 heures: C: B + A = 1: 12 ou 1: 13 B: A = 1 à 1: 1,2 Le rapport entre l'indométhacine et la somme des adjuvants peut varier entre de larges limites Habituellement, ce rapport est choisi entre 1: 50 et 3: 2 (rapport pondéral) De préférence, la limite inférieure de ce rapport de mélange est de 1: 11,5. Dans la pratique, dans le cas du principe actif niométhacine, on a l'intervalle suivant: C: B + A = 1: 0,5 à 1: 5, de préférence 1: 0,7 à 1: 2,5. Ici, le rapport B: A peut varier entre 2: 1 et 1: 2. 25 Quand B: A = 2: 1, on a une vitesse de libération plutôt faible et, quand B: A = 1: 2, une vitesse de libération plutôt élevée On utilise avantageusement le rapport suivant pour une libération sur 24 heures: C: B + A = 1: 1,3 ou 1: 1,4 30 B: A = 1: 1 à 1: 1,2 Le rapport entre la niométhacine et la somme des adjuvants peut varier entre de larges limites Habituellement, ce rapport est choisi entre 1: 50 et 4: 2 (rapport pondéral). Certes, il est déjà décrit dans le brevet US-4 173 626 une préparation qui offre le principe actif indométhacine sous une forme retard Il se présente toutefois, ici aussi, 4 2548537 l'effet secondaire indésirable sur l'estomac, déjà décrit. 32 % des cas qui avaient été traités par la préparation selon le brevet US ont été touchés par ce phénomène. Les principes qui sont à la base de la préparation retard décrite dans le brevet US et dans la présente invention sont fondamentalement différents Il y a dans le brevet US deux formes de pastilles Une partie des pastilles ne possède pas d'enrobage et cède le principe actif indométhacine dès que les pastilles arrivent dans l'estomac L'autre 10 partie des pastilles est pourvue d'une coque qui se dissout lentement et, de cette manière, cède le principe actif avec retard. Par contre, dans la présente invention, il s'agit d'une préparation pharmaceutique orale contenant le principe phar15 maceutiquement actif indométhacine ou niométhacine, o le principe actif est libéréavec retard, ce qui donne un taux de principe actif uniforme dans le sérum sanguin du patient sur 24 heures Simultanément, on évite les effets secondaires dans l'estomac Ils sont évités par le fait que la préparation, du fait de sa constitution, traverse l'estomac en restant pratiquement intacte et ne cède le principe actif, pour sa plus grande part, que dans le tube intestinal, o il ne présente plus aucun effet secondaire A cette occasion, l'effet anti- inflammatoire se maintient toutefois intact La 25 libération du principe actif dans l'estomac est maintenue suffisamment faible pour que, malgré l'apparition d'un certain taux sanguin, la concentration critique pour ce qui est des effets secondaires dans l'estomac ne soit pas dépassée. On peut faire passer sous pression à travers une filière la pâte empâtée par le procédé selon l'invention, mais on peut aussi faire passer cette pâte sur un broyeur à cylindres, et aussi sur un broyeur à cylindres perforés de façon que la pâte passe à force à travers les trous On peut enfin 35 façonner la pâte pour lui donner la forme d'une brique et la mettre sous pression dans une presse Ce qui est décisif, et particulièrement important pour le procédé selon 2548537 l'invention, c'est que la masse empâtée soit exposée à une pression. Selon le brevet US-4 369 172, on utilise certes des substances de départ identiques ou du moins analogues. 5 Même le but recherché selon le brevet US y est décrit d'une manière analogue à la présente invention Toutefois, l'effet retard que l'on peut atteindre avec le brevet US ne peut être comparé à l'effet retard du procédé selon l'invention, comme il ressort de la comparaison de l'Exemple 10 1 selon l'invention, ci-après, et de l'Exemple 1 du brevet US. Exemple 1 du brevet US 4 369 172 avec l'indométhacine Suc gastrique artificiel: p H 7,2. Décomposition complète au bout de 3 heures 40 min. 15 Il ressort de ces essais comparatifs que l'effet retard selon le brevet US ne peut, même d'une manière approximative, être comparé à l'effet retard que l'on peut obtenir à l'aide du procédé selon l'invention La préparation selon le brevet US correspond plutôt à une préparation gallénique 20 normale, traditionnelle, présentant une décomposition un peu plus lente. Le procédé connu d'après le brevet US se distingue fondamentalement du procédé selon l'invention Dans le brevet US, les substances de départ sont normalement compri25 mées pour donner des comprimés. C'est dans l'utilisation d'une hydroxypropylméthyl-:cellulose présentant une qualité particulière qu'il faut voir l'invention proprement dite selon le brevet US Selon l'invention, il n'est pas nécessaire d'utiliser un tel pro30 duit. La différence fondamentale entre le procédé selon l'invention et le procédé connu d'après le brevet US réside dans le fait que, selon l'invention, les substances à utiliser sonttraitées avec un solvant organique, auquel ce 35 n'est qu'éventuellement que l'on ajoute de l'eau, pour obtenir une pâte malaxable, la masse empâtée étant exposée à une pression d'au moins 2 bar Dans le brevet US, il n'est fait aucune mention de ces étapes de procédé, décisives pour le procédé selon l'invention. Les exemples ci-après permettent d'expliquer plus en détail la présente invention. Exemple On mélange pendant 1 heure, dans un mélangeur à vis, g d'indométhacine, 75 g d'hydroxypropylméthylcellulose (composant B) et 87,5 g de lactose (composant A) Séparément, on prépare une solution de 12,5 g d'éthylcellulose (compo10 sant C) dans 180 g d'éthanol à 96 % On ajoute maintenant par portions cette solution au mélange d'indométhacine, dans un mélangeur à vis, jusqu'à obtention d'une pâte malaxable La pâte est travaillée sur une presse (environ 2 bar) jusqu'à obtention d'un granulé en bâtonnets de 1 mm 15 de diamètre Le granulé est séché à l'air sur des claies de séchage On broie ensuite le granulé et on extrait la fraction granulométrique comprise entre 0,8 et 1,25 mm On place le granulé dans des capsules en gélatine dure. Une capsule contient 75 mg de principe actif. 20 Le rapport C: B + A est ici de 1: 13. Le rapport B: A est ici de 1: 1,17. A partir du granulé obtenu, on détermine le taux de libération. Taux de libération, % lère heure 5 % 2 ème heure 9 % 4 ème heure 32 % 6 ème heure 46 % 8 ème heure 54 % 12 ème heure 65 % 24 ème heure 80 % Détermination du taux de libération: On utilise le todèle de dissolution selon USP XX (méthode de la corneille tournante, USP XX, page 959). 35 1 Préparation des milieux de libération: a) suc gastrique artificiel: p H 1,2 (cf USP XX, page 1 105, mais on renonce à l'adjonction de pepsine). 7 2548537 b) suc intestinal artificiel: p H 5,5 et 6,8. Dans un ballon jaugé de capacité 100 ml, on dissout dans de l'eau 3,48 g de dihydrogénophosphate de potassium. On introduit 25 ml de la solution homogène ainsi obtenue dans un bécher et on l'additionne de 190 ml de lessive de soude 0,2 N On dilue avec environ 700 ml d'eau, on homogénéise et on ajuste le p H au p H voulu par de l'acide chlorhydrique 1 N, à l'aide d'un-p H-mètre Ce mélange est transféré quantitativement dans un ballon jaugé de capacité 10 1000 ml, que l'on complète avec de l'eau jusqu'au repère. Cette solution ne doit pas pouvoir modifier le p H ainsi ajusté. 2 Exécution de la mesure: On détermine le taux de libération au bout de la 1 ère, 15 de la 2 ème, de la 4 ème, de la 6 ème, de la 8 ème, de la 12 ème et de la 24 ème heure. On introduit dans une corbeille tournante environ 250 mg, exactement pesés, du granulé La vitesse de rotation est de 100 + 1 tours/minute Le volume de libération est de 900 20 ml du milieu de libération étudié, thermostaté à 37 + 10 C. Les fluides de libération sont: 1 ère heure: suc gastrique artificiel p H 1,2 2 ème heure: suc intestinal artificiel p H 5,5 du début de la 3 ème à la fin de la 24 ème heure: suc 25 intestinal artificiel p H 6,8. Au bout des temps indiqués ci-dessus pour la détermination du taux de libération (au bout de la 1 ère, de la 2 ème, de la 4 ème, de la 6 ème, de la 8 ème et de la 12 ème heure), on remplace la totalité du milieu de libération. La solution utilisée pour la détermination est extraite cinq fois, chaque fois par 20 ml de chloroforme. On complète à 100,00 ml les phases organiques combinées. Après séchage sur du sulfate de sodium, on effectue une mesure sur la solution échantillon, par rapport à du chlo35 roforme en tant que valeur à blanc, à environ 320 nm, par spectroscopie dans des cuves en quartz. Les variations des taux de libération en fonction de 8 2548537 la variation de la composition des trois composants ressort de l'Exemple 2 ci-après. Dans cet exemple, on procède d'une manière analogue à l'Exemple 1 On choisit toutefois la composition suivante: Exemple 2 g d'indométhacine, 6,25 g d'éthylcellulose (composant C), 75 g d'hydroxypropylméthylcellulose (composant B), 87,5 g de lactose (composant A), 120 g d'éthanol. On a déterminé les taux de libération suivants: 10 lère heure: 90 % 2 ème heure: 100 % Le rapport C: B + A = 1: 27 o " B: A = 1: 1,2. Exemple 3 Comme l'Exemple 1 Toutefois, on prépare le granulé en comprimant le produit à travers un broyeur à cylindres perforés (environ 11 bar). Exemple 4 Comme l'Exemple 1 On place toutefois la masse pâteuse, 20 sous la forme d'une brique, dans une presse sous pression (environ 8 bar) La matière comprimée est granulée sur une machine à granuler. Exemple 5 On mélange sur une heure, dans un mélangeur à vis, 40 g 25 d'indométhacine, 95 g de méthylcellulose (composant B) et g de sucre cristallisé (composant A) Séparément, on prépare une solution de 25 g d'acétylphtalate de cellulose (composant C) dans 250 g d'isopropanol On ajoute maintenant par portions cette solution au mélange d'indométhacine dans un mélangeur à vis jusqu'à obtention d'une pâte malaxable La pâte est travaillée dans une presse (environ 3 bar) jusqu'à donner un granulé en bâtonnets de 1 mm de diamètre Le granulé est séché à l'air sur des claies de séchage On broie ensuite le granulé et on extrait la fraction granulo35 métrique comprise entre 0,1 et 1,25 mm On sépare la fraction à fine granulométrie et la fraction à granulométrie trop grossière On place le granulé dans des capsules en gélatine dure. Une capsule contient 40 mg de principe actif. Cette composition donne une faible vitesse de libération. Le rapport C: B + A = 1: 7,4 i" " B: A = 1,06: 1 Exemple 6 On mélange pendant une heure dans un mélangeur à vis g d'indométhacine, 109 g d'hydroxyéthylcellulose (compo10 sant B) et 109 g de sorbitol (composant A) Séparément, on prépare une solution de 12 g d'acétylsuccinate de cellulose (composant C) dans 200 g d'un mélange d'éthanol à 96 % et d'acétone ( 2: 1 parties en poids) On ajoute maintenant par portions cette solution au mélange d'indométhacine dans un 15 mélangeur à vis jusqu'à obtention d'une pâte malaxable La pâte est travaillée sur une presse (environ 2 bar) pour donner un granulé en bâtonnets de 1 mm de diamètre Le granulé est séché à l'air sur des claies de séchage On broie ensuite le granulé et on en extrait la fraction granu20 lométrique comprise entre 0,8 et 1,25 mm On sépare les fines et la fraction à granulométrie trop grossière On introduit le granulé dans des capsules de gélatine dure. 1 capsule contient 20 mg de principe actif. Cette composition donne un temps de libération moyen de 25 6 à 8 heures. Le rapport C: B + A = 1: 18 " " B: A = I: 1 Exemple 7 On mélange pendant une heure dans un mélangeur à vis 30 100 g d'indométhacine, 61 g d'hydroxyéthylméthylcellulose (composant B) et 82 g de fructose (composant A) Séparément, on prépare une solution de 6,8 g de carboxyméthylcellulose (composant C) dans 180 g d'un mélange d'isopropanol et d'acétone ( 2: 1 parties en poids) On ajoute maintenant par 35 portions cette solution au mélange d'indométhacine dans un mélangeur à vis jusqu'à obtention d'une pâte malaxable On travaille la pâte sur une presse (environ 3 bar) jusqu'à 2548537 obtenir un granulé en bâtonnets de 1 mm de diamètre Le granulé est séché à l'air sur des claies de séchage On broie ensuite le granulé et on extrait la fraction granulométrique comprise entre 0,8 et 1,25 mm On sépare les fines 5 et la fraction granulométrique trop grossière On introduit le granulé dans des capsules de gélatine dure. 1 capsule contient 100 mg de principe actif. Cette composition donne une libération rapide sur une période de 4 heures. Le rapport C: B + A = 1: 21 " " B: A = 1: 1,33 Exemple 8 On mélange pendant une heure dans un mélangeur à vis g d'indométhacine, 47 g d'hydroxypropylméthylcellulose 15 (composant B) et 47 g de mannitol (composant A) On prépare séparément une solution de 6,25 g d'acétylsuccinate de cellulose (composant C) dans 180 g d'un mélange d'éthanol à 96 % et de méthyléthylcétone ( 5: 1 parties en poids) On ajoute maintenant par portions cette solution au mélange d'indométhacine dans un mélangeur à vis, jusqu'à obtention d'une pâte malaxable La pâte est travaillée sur une presse (environ 2 bar) pour donner un granulé en bâtonnets de 1 mm de diamètre Le granulé est séché à l'air sur des claies de séchage Puis on broie le granulé et on en extrait la frac25 tion granulométrique comprise entre 0,8 et 1,25 mm On sépare les fines et la fraction granulométrique trop grossière On introduit le granulé dans des capsules de gélatine dure. 1 capsule contient 150 mg de principe actif. Cette composition donne une libération moyenne sur 8 à 30 12 heures. Le rapport C: B + A = 1: 15 i" " B: A = 1 1 Exemple 9 On mélange pendant une heure dans un mélangeur à vis 35 75 g d'indométhacine, 70 g de méthylcellulose (composant B) et 96,25 g de lactose (composant A) Séparément, on prépare une solution de 8,75 g d'éthylcellulose (composant C) dans g d'éthanol à 96 % dénaturé par de la méthyléthylcétone. On ajoute maintenant par portions cette solution au mélange d'indométhacine dans un mélangeur à vis jusqu'à obtention d'une pâte malaxable La pâte est travaillée sur une presse (environ 2 bar) jusqu'à donner un granulé en bâtonnets de 1 mm de diamètre Puis on broie le granulé et on en extrait la fraction granulométrique comprise entre 0,8 et 1,25 mm. On sépare les fines et la fraction granulométrique trop grossière On introduit le granulé dans des capsules de 10 gélatine dure. 1 capsule contient 75 mg de principe actif. Cette composition donne une libération rapide du principe actif au bout de 4-6 heures. Le rapport C: B + A = 1: 19 " " B: A = 1: 1,38 Exemple 10 On mélange pendant une heure dans un mélangeur à vis g de niométhacine, 50 g d'hydroxypropylméthylcellulose (composant B) et 50 g de lactose (composant A) Séparément, 20 on prépare une solution de 75 g d'éthylcellulose (composant C) dans 225 g d'alcool à 96 % On ajoute maintenant par portions cette solution au mélange d'indométhacine dans un mélangeur à vis, jusqu'à obtention d'une pâte malaxable La pâte est travaillée sur une presse (environ 3 bar) jusqu'à 25 donner un granulé en bâtonnets de 1 mm de diamètre Le granulé est séché à l'air sur des claies de séchage On broie ensuite le granulé et on extrait la fraction granulométrique comprise entre 0,8 et 1,25 mm On introduit le granulé dans des capsules de gélatine dure. Une capsule contient 75 mg de principe actif. Le rapport C: B + A est ici de 1: 1,34 l" " B:A est de 1: 1. On détermine le taux de libération à partir du granulé obtenu ou des comprimés préparés à partir du granulé: Granulé Taux de libération, % 1 ère heure 8,2 2 ème heure 12,5 Granulé Taux de libération, % 4 ème heure 55,3 6 ème heure 70,3 8 ème heure 80,8 12 ème heure 90,4 24 ème heure 100 Comprimé: lère heure 1,6 2 ème heure 2,8 4 ème heure 18,3 6 ème heure 28, 0 8 ème heure 38,5 12 ème heure 54,7 24 ème heure 100,0 La détermination du taux de libération, la préparation des milieux de libération et l'exécution de la détermination se font comme dans l'Exemple 1. La variation du taux de libération en fonction de la variation de la composition des trois composants ressort 20 de l'Exemple 11 ci-après: Exemple 11 g de niométhacine, 50 g d'éthylcellulose (composant C), 50 g d'hydroxypropylméthylcellulose (composant B), 50 g de lactose (composant A), 150 g d'éthanol. On procède d'une manière analogue à l'Exemple 10 Cette composition donne une plus grande vitesse de libération. Le rapport C: B + A = 1: 2 il B: A = 1: 1 Exemple 12 Comme l'Exemple 10 Toutefois, le granulé est préparé en pressant le produit dans un broyeur à cylindres perforés (environ 12 bar). Exemple 13 Comme l'Exemple 10 Toutefois, on place la masse pâteuse 35 sous la forme d'une brique dans une presse sous pression (environ 8 bar) La matière comprimée est granulée sur une machine à granuler. Exemple 14 On mélange pendant une heure dans un mélangeur à vis g de niométhacine, 60 g de méthylcellulose (composant B) et 50 g de sucre cristallisé (composant A) Séparément, on prépare une solution de 150 g d'acétylphtalate de cellulose (composant C) dans 810 g d'isopropanol On ajoute maintenant par portions cette solution au mélange de niométhacine dans un mélangeur à vis jusqu'à obtention d'une pâte malaxable. La pâte est travaillée sur une presse (environ 2 bar) jusqu'à 10 donner un granulé en bâtonnets de 1 mm de diamètre Le granulé est séché à l'air sur des claies de séchage Puis on broie le granulé et on extrait la fraction granulométrique comprise entre 0,1 et 1,25 mm On sépare les fines et la fraction granulométrique trop grossière On introduit le 15 granulé dans des capsules de gélatine dure. 1 capsule contient 40 mg de principe actif. Cette composition donne une faible vitesse de libération Le rapport C: B + A = 1: 0,73 " " B: A = I: 0,83 Exemple 15 On mélange pendant une heure dans un mélangeur à vis g de niométhacine, 70 g d'hydroxyéthylcellulose (composant B) et 62 g de sorbitol (composant A) Séparément, on prépare une solution de 75 g d'acétylsuccinate de cellulose (compo25 sant C) dans 250 g d'un mélange d'éthanol à 96 % et d'acétone ( 2: 1 parties en poids) On ajoute maintenant par portions cette solution au mélange de niométhacine dans un mélangeur à vis jusqu'à obtention d'une pâte malaxable La pâte est travaillée sur une presse (environ 3 bar) jusqu'à donner un 30 granulé en bâtonnets de 1 mm de diamètre Le granulé est séché à l'air sur des claies de séchage On broie ensuite le granulé et on extrait la fraction granulométrique comprise entre 0,8 et 1,25 mm On sépare les fines et la fraction granulométrique trop grossière On introduit le 35 granulé dans des capsules en gélatine dure. 1 capsule contient 20 mg de principe actif. Cette composition donne une libération moyenne, sur 6-8 heures. Le rapport C: B + A = 1: 1,76 I" " B: A = 1: 0,89 Exemple 16 On mélange pendant une heure dansun mélangeur à vis g de niométhacine, 40 g d'hydroxyéthylméthylcellulose (composant B) et 47 g de fructose (composant A) Séparément, on prépare une solution de 45 g de carboxyméthylcellulose (composant C) dans 225 g d'un mélange d'isopropanol et d'acétone ( 2: 1 parties en poids) On ajoute maintenant par portions cette solution au mélange de niométhacine dans un mélangeur à vis jusqu'à obtention d'une pâte malaxable. La pâte est travaillée sur une presse (environ 3 bar) pour donner un granulé en bâtonnets de 1 mm de diamètre Le granulé est séché à l'air sur des claies de séchage Puis on broie le granulé et on extrait la fraction granulométrique comprise entre 0,8 et 1,25 mm On sépare les fines et la fraction granulométrique trop grossière On introduit le granulé dans des capsules de gélatine dure. 1 capsule contient 100 mg de principe actif. Cette composition donne une libération rapide sur 4 heures. Le rapport C: B + A = 1: 1,93 " " B: A = 1: 1,18 Exemple 17 On mélange pendant une heure dans un mélangeur à vis g de niométhacine, 31 g d'hydroxypropylméthylcellulose (composant B) et 27 g de mannitol (composant A) Séparément, on prépare une solution de 37,5 g d'acétylsuccinate de cellulose (composant C) dans 225 g d'un mélange d'éthanol à 96 % et de méthyléthylcétone ( 5: 1 parties en poids) On ajoute maintenant par portions cette solution au mélange de niométhacine dans un mélangeur à vis jusqu'à obtention d'une pâte malaxable La pâte est travaillée sur une presse (environ 2 bar) pour donner un granulé en bâtonnets de 1 mm de diamètre Le granulé est séché à l'air sur des claies de séchage Puis on broie le granulé et on extrait la fraction 2548537 granulométrique comprise entre 0,8 et 1,25 mm On sépare les fines et la fraction granulométrique trop grossière On introduit le granulé dans des capsules de gélatine dure. Une capsule contient 150 mg de principe actif. Cette composition donne une libération moyenne sur 8-12 heures. Le rapport C: B + A = 1: 2,1 e" " B: A = 1: 0,87 Exemple 18 On mélange pendant une heure dans un mélangeur à vis g de niométhacine, 47 g de méthylcellulose (composant B) et 55 g de lactose (composant A) Séparément, on prépare une solution de 52,5 g d'éthylcellulose (composant C) dans 225 g d'éthanol à 96 % dénaturé par de la méthyléthylcétone. 15 On ajoute maintenant par portions cette solution au mélange de niométhacine dans un mélangeur à vis jusqu'à obtention d'une pâte malaxable La pâte est travaillée sur une presse (environ 3 bar) jusqu'à donner un granulé en bâtonnets de 1 mm de diamètre On broie ensuite le granulé et on extrait 20 la fraction granulométrique comprise entre 0,8 et 1,25 mm. On sépare les fines et la fraction granulométrique trop grossière On introduit le granulé dans des capsules en gélatine dure. 1 capsule contient 75 mg de principe actif. Cette composition donne une libération rapide du principe actif au bout de 4-6 heures. Le rapport C: B + A = 1: 1,85 " " B: A = 1: 1,17 Les granulés de tous les exemples peuvent aussi être comprimés pour donner des comprimés par utilisation d'adjuvants connus pour préparation de comprimés. 16 2548537 Revendications 1 Procédé pour l'élaboration d'une préparation retard d'indométhacine ou de niométhacine, caractérisé en ce qu'on mélange intimement le principe actif sous forme pulvéru5 lente, une ou plusieurs substances physiologiquement inoffensives qui, en milieu aqueux, à un p H de 1-9 et à une température de 37 C, présente une solubilité d'au moins 1 g/10 ml, comme le lactose, le saccharose, le fructose, le sorbitol, le mannitol et le xylitol (composant A), et une ou 10 plusieurs substances physiologiquement inoffensives qui, en milieu aqueux, à un p H de 1-9 et à une température de 37 C, présente une solubilité d'au moins 1 g/100 ml, comme la méthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la méthylhydroxy15 éthylcellulose et lléthylhydroxyéthylcellulose (composant B) et qu'on ajoute à ce mélange une solution d'une ou plusieurs substances physiologiquement inoffensives qui, en milieu aqueux, a) à un p H de 1-9 et à une température de 37 C, pré20 sente une solubilité inférieure à 1 g/1000 ml, comme l'éthylcellulose, la cire de Carnauba et la cire dure EPharma de Hoechst, ou b) à un p H de 1 et à une température de 37 C, présente une solubilité inférieure à 1 g/1000 ml, comme l'acétyl25 phtalate de cellulose, le phtalate de cellulose, l'acétylsuccinate de cellulose et la carboxyméthylcellulose (composant C) dans un solvant organique auquel on a éventuellement ajouté de l'eau, jusqu'à formation d'une pâte malaxable, qu'on 30 expose la masse empâtée à une pression d'au moins 2 bar, qu'on granule la masse éventuellement déjà pendant le traitement sous pression, qu'on sèche ce granulé et, enfin, éventuellement sous addition d'adjuvants habituels, qu'on lui donne une forme posologique habituelle (comprimés, 35 dragées, capsules ou assimilé). 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la masse empâtée est comprimée à travers une filière. 17 2548537 3 Procédé pour l'élaboration d'une préparation retard d'indométhacine selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on choisit un rapport de mélange entre le composant C et la somme des composants A et B égal à 1: 10 à 1: 30, le rapport entre le composant B et le composant A étant compris entre 2: 1 et 1: 2. 4 Procédé pour l'élaboration d'une préparation retard d'indométhacine selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on choisit un rapport de mélange 10 entre le composant C et la somme des composants A et B égal à 1: 12 à 1: 13, le rapport entre le composant B et le composant A étant compris entre 1: 1 et 1: 1,2. Procédé pour l'élaboration d'une préparation retard de niométhacine selon l'une quelconque des revendications 15 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on choisit un rapport de mélange entre le composant C et la somme des composants A et B égal à 1: 0,5 à 1: 5, de préférence 1: 0,7 à 1: 2,5, le rapport entre le composant B et le composant A étant compris entre 2: 1 et 1: 2. 6 Procédé pour l'élaboration d'une préparation retard de niométhacine selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 5, caractérisé en ce qu'on choisit un rapport de mélange entre le composant C et la somme des composants A et B égal à 1: 1,3 à 1: 1,4, le rapport entre le compo25 sant B et le composant A étant compris entre 1: 1 et 1: 1,2 Z