Brevet FR2554815A2 — publié le 19850517

FR 2554815 A2 19850517 FR 8318121 A 19831115 Le présent certificat d'addition a pour objet des dérivés de l'indole, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés du brevet principal répondent à la formule dans laquelle ;\ est le radical benzyle ou méthyle. Les composés du premier certificat d'addition répondent à la formule dans laquelle est soit un radical phényle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes-d'halogène et les radicaux méthyle, méthoxy et méthylènedioxy, soit un radical naphtyle. Les composés du présent certificat d'addition répondent h la formule (I) dans laquelle R est un radical (C2-C6)alkyle droit ou ramifié, un radical (C3-C6)cycloalkyl-(Cl-C4)alkyle ou un radical (C3-C6) alcényle. Les composés peuvent exister, sous la forme de racémates ou d'isomères optiquement actifs. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés (I) font partie de l'invention. Les composés de l'invention peuvent etre préparés selon le schéma réactionnel suivant R' = (C1-C4)aI kyle, plus particulièrement-éthyle. L'ester éthylique de départ est préparé selon la méthode décrite par E.J. Corey et al, J. Amer. Chem. Soc., 92, 2476 (1970). La réaction entre l'ester de départ, par exemple le dihydro-2,3 lH-indolecarboxylate-2 d'éthyle, et le composë RX (X=Br, C1-ou tout autre groupe labile) est effectuée dans un solvant tel que l'acétone, la méthyiéthylcétone ou le diméthylformamide, à la température ambiante ou à température plus élevée, en présence d'une base, telle que t2C03. La réaction peut être catalysée par exemple par addition de NaI. La réaction entre le P-l dihydro-2,3 lH-indolecarboxylate-2 d'allyle et l'éthylènediamine est effectuée en présence de triBéthylaluminium, L'exemple suivant et le tableau illustrent l'invention. Les analyses et les spectres I@ et PtlN confirment la structure des composés. Exemple tdihydro-4.5 lL!-imidazolyl-2)-2 n-hutyl-l dihydro-2,3 1H-indole. 1. On introduit dans un ballon 5,16 q (n,027 mole) de dihydro-2,3 111-indolecarboxylate-2 d'éthyle et 6,0 g (0,043 mole) de K2CO3 dans 50 ml de Dt1F. Puis on ajoute 22,û g (0,12 mole) de iodobutane et on chauffe le mélange à 6000 pendant 9 heures tout en agitant. On le verse ensuite sur un mélange d'eau et de glace, on l'extrait à l'éther, on lave, sèche et concentre la phase organique. On obtient une huile jaune qui, purifiée par chromatographie puis par distillation, présente un point d'ébullition de 1200C sous une pression de 0,7 Pa (0,005 mmElg) 2. A une solution de 1,55 g (0,0214 mole) de triméthylaluminium dans 15 ml de toluène, à 0-5 C, on ajoute une solution de 1,33 o (0,0221 mole) d'éthylènediamine dans 5 ml de toluène . On chauffe le mélange à 500C, et on ajoute 3,4 g (0,014 mole) de n-butyl-l dihydro-2,3 1H indolecarboxylate d'éthyle en solution dans 20 ml de toluène et on porte le tout au reflux pendant 24 heures. Ensuite on hydrolyse le mélange avec 20 ml d'eau, on sépare le précipité par filtration et on le rince à l'acétate d'éthyle, on réunit les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche et on les concentre. On obtient une huile qui cristallise dans l'éther de pétrole en formant un solide blanc. On reprend ce solide blanc dans de l'éthanol et on le traite avec un équivalent d'acide fumarique. On concentre le mélange, on le triture dans l'acétone, et on recristallise le solide obtenu dans un mélange acétone/alcool isopropylique. F = 111,5 - 113du. Le tableau suivant illustre les composés de l'invention préparés à titre d'exemples. TABLEAU Composé R sel j F(OCr 1 1 n C3H7 fumarate l30,5-132,5 2 -n-C4lt9 fumarate 111,5-113 3 j -CH2 - fumarate 172,5-175 4 i -i-CssHg fumarate 163,5-164,5 5 | -CH2CH=CH2 fumarate 128-130 6 -CH2 fumarate 176-178 7 -n-C 6H13 fumarate 115-117 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt en tant que a2-antagonistes. A cet effet les composés ont té étudiés dans le test de potentialité et de sélectivité des antagonistes à l'égard des récepteurs a2 in vitro. La détermination de la valeur PA2 à l'égard des effets inhibiteurs de la clonidine, a2-ågoniste bien connu, a eu lieu sur le vas deferens du rat stimulé à une fréquence de 0,1 Hz en présence de 30 nM de prazosine et de 1 uM de cocainej selon la méthode décrit par S.M. Drew (European Journal of Pharmacology, 42, (1977) 123-130). Les pA2 des composés de l'invention sont compris ente 7 5 et 10. Les composés de l'invention sont des 2-antagonistes puissants qui peuvent être utilisés pour le traitement de la dépression (soit seul, soit en association avec un produit qui inhibe les mécanismes de captation neuronale), le traitement de l'hypotension, le traitement de l'ileum paralytique post-opératoire, le traitement de l'asthme et de l'obésité. Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous une forme appropriée- pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale ; par exemple sous la forme de capsules, comprimés, granulés, gélules ou solutés liquides, sirops ou suspensions buvables, et contenir les excipients appropriés. La posologie quotidienne peut aller de 0,1 à 10 mg/kg p.o. Pevendications 1. Dérivés ce L'indole, sous la forme de racémates ou d'isomères optiquement actifs, répondant à la formule (I) dans laquelle n est un radical (C2-C6) alkyle droit ou ramifié, un radical (C3- 6 cyctoalkyî-(C1-C4) allyle ou un radical (C3-C6) alcényle. ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un ester de formule (où R' = (G1-C4)alkyîe), avec un composé de formule RX (où X = Br, C1 ou tout groupe labile et R a la signification donnée à la revendication 1), puis on fait réagir le composé obtenu avec de l'èthylènediamine en présence de triméthylaluminium. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé tel que spécifié dans la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que spécifié dans la revendication 1 en association avec tout excipient approprié.