Brevet FR2557108A1 — publié le 19850628

La présente invention se rapporte à de nouveaux -pyrimidine-carboxamides et thiocarboxamides ainsi qu'à leurs sels d'addition d'acide et nucléosides acceptables en pharmacie. Plus particulièrement, l'invention se rapporte à de nouveaux dérivés de 5-pyrimidine-carboxamides et thiocarboxamides qui ont une activité anti-leucémie et anti-tumeur, aux compositions pharmaceutiques-contenant de tels dérivés en tant que leurs constituants thérapeuti- quement efficaces et à un procédé d'utilisation pour induire la régression de la leucémie et/ou l'inhibition de la croissance des tumeurs. Les 5-pyrimidine-carboxamides, et en particulier les 5-carboxamides de l'acide barbiturique, ont déjà été décrits comme agents potentiels anticancer. Ainsi, la publication du brevet japonais de Takeda Pharmaceutical Industries N 1 445/64, publié le 14 Février 1964, suggère l'utilisation de composés de formule: o0 o 0HN C NH () -_N OH o \N R R c'est-à-dire l'acide 5-phénylcarbamoylbarbiturique (o R est de l'hydrogène) etles acides phénylcarbamoyl- barbituriquesl1-substitués (o R est alcoyle ou phényle), dans un tel but. Lorsqu'il a été soumis à des essais in vivo sur le carcinome ascitique de Ehrlich chez la souris, le composé non substitué, mais aucun de ses dérivés substitués en 1-méthyle ou 1-phényle, a présenté une activité anti-tumeur. Chem. & Pharm. Bull. (Tokyo) 8, 1021-1028 (1960). Des analogues des dérivés semblables de l'acide barbiturique ont également été décrits dans la littérature. Ainsi, des acides 2-amidocarbonylthiobarbituriques N-substitués de formule X IlI (II) R2-N C - NH - R1 OH S 13 O R est un alcoyle, un alkényle, divers alcoyles, alkényles ou carbonyles substitués ou éventuellement un aryle ou un aralcoyle substitué, chacun de R2 et R3 est indépendamment alcoyle, alkényle, cycloalcoyle, aryle, aralcoyle ou hydrogène, à condition que pas plus d'un de R2 et R3 soit de l'hydrogène et X est de l'oxygène ou du soufre, sont révélés dans la publication du brevet allemand de Bayer AG N 24 05 732 et dans le brevet US de Kramer et autres N 3 961 061 accordé le 1er Juin 1976. Ces dérivés de l'acide thiobarbiturique sont décrits comme possédant des propriétés insecticides, acaricides, fongicides et bactéricides. D'autres acides thiobarbituriques substitués en 5- carboxamido comme: R3 N C - NH L R5 R2 o X est de l'oxygène ou du soufre, R1 et R2 peuvent chacun être un alcoyle, un alkényle, du benzyle ou du phényle non substitué ou substitué, R3 peut être un halogène, nitro ou trihalométhyle, R4 est de l'hydrogène, un halogène ou un trihalométhyle et R5 est de l'hydrogène, un halogène, du méthyle ou un méthoxy, sont également décrits dans la littérature des brevets. De tels composés sont révélés dans la publication du brevet européen N 74 335 de Ciba-Geigy et dans le brevet US N 4 283 444 au nom de De Sousa et autres, accordé le 11 Août 1981 comme étant utilespour protéger la matière kératinique, en particulier la laine, d'une attaque par les insectes. Il est parmi les objectifs de la présente invention de procurer une nouvelle classe de 5-pyrimidine- carboxamides et thiocarboxamides, en particulier un nouveau groupe de dérivés de l'acide 5-carboxamido ou 5-thiocarboxamido-2-thio ou 2sélénobarbiturique qui sont des agents utiles contre la leucémie et les tumeurs, ainsi que des compositions pharmaceutiques et méthodes thérapeu- tiques pour les utiliser. D'autres objets et avantages de l'invention deviendront mieux apparents à la lecture de la description détaillée qui suit de modes de réalisa- tion préférés. Des composés utiles dans la mise en pratique de la présente invention sont les dérivés 5-carboxamido ou -thiocarboxamidc de l'acide 2-thio ou 2sélénobarbiturique, de formule: Y W C N Ra (IV) R2 N 4 X -ô N ZH ouỈ É ou Chacun de R1 et R2 peut être indépendamment de l'hydrogène; alcoyle, aryle, aralcoyle, allyle, aralkényle ou aralkynyle, dont les fragments alcoyle, alkényle ou alkynyle ont de 1 à 6 atomes de carbone, ou un résidu de carbohydrate; R1 est hydrogène, alcoyle C1-4 ou aryle; R4 est phényle, naphtyle, benzyle, naphtylméthyle, thiényle,thiénylméthyle ou pyridyle; ou bien phényle, naphtyle, benzyle, naphtylméthyle, thiényle, thiénylméthyle ou pyridyle substitué par un ou plusieurs des groupes qui suivent: hydroxy; halo; alcoyle, alcoxy, alkylthio, haloalcoyle ou haloalcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone; carboxy; alcoxycarbonyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone; nitro; cyano; aryle; aryloxy; arylthio; benzyle; benzyloxy; naphtylméthyle; naphtylméthyloxy; thiényle; ou thiényl- méthyle; W est de l'oxygène ou du soufre; X est du soufre ou du sélénium; et Y et Z peuvent être chacun indépendamment de l'oxygène, du soufre ou du sélénium; et leurs sels d'addition d'acide acceptables en pharmacie. Les sels d'addition des composés ci-dessus mentionnés peuvent être formés avec une grande variété de réactifs formant des sels organiques et inorganiques pharmaceutiquement acceptables. Des sels utiles d'addition peuvent ainsi être formés par mélange de l'acide organique avec un équivalent d'une base, comme une amine organique comme la triéthylamine ou la N-méthyl glucamine, et des cations inorganiques comme le sodium, le potassium ou analogues. Les sels d'addition des acides organiques de l'invention sont en général des solides cristallins qui sont relativement insolubles dans les solvants polaires tels que l'eau, le méthanol et l'éthanol et les solvants organiques non polaires comme le diéthyléther, le benzène, le toluène et analogues. Ils sont quelque peu solubles dans les solvants aprotiques comme le diméthylformamide et le diméthylsulfoxyde. Par ailleurs, lorsque R1 ou R2 est un résidu de carbohydrate, il peut être furanosyle (comme arabino- furanosyle ou ribofuranosyle), pyranosyle (comme gluco- pyranosyle), leurs dérivés désoxy, ou leurs analogues aliphatiques (comme des groupes hydroxyalcoxyaloyles ou polyhydroxyalcoyles ayant de 2 à 12 atomes de carbone dans chacun des fragments alcoxy et alcoyle comme 2-hydroxy- éthoxyméthyle ou 2,3-dihydroxypropyle). Dans le cas présent, le terme "résidu de carbohydrate" est destiné à indiquer les groupes cycliques et acyclyques qui forment des pyrimidine nucléosides ou pseudo nucléosides comme des matières comprenant à la fois les groupes cycliques et acycliques spécifiés ci-dessus. Les dérivés d'acide 5-carboxamido ou thio- carboxamido 2-thio-barbiturique peuvent exister sous la forme illustrée par la formule IV ou chacune de ses formes tautomères. Pour la facilité de la compréhension, les composés de l'invention seront simplement illustrés ici sous la forme montrée par la formule IV mais on comprendra qu'ils contiennent les tautomères, ou mélanges tautomères. Parmi les composés qui précèdent, les -pyrimidinecarboxamides et thiocarboxamides o R1 et R2 sont chacun de l'hydrogène, ou bien dans lesquels l'un de R1 ou R2 est de l'hydrogène et l'autre est un résidu de carbohydrate sont nouveaux. De plus, les 5-pyrimidine- carboxamides et thiocarboxamides de l'acide 2-séléno- barbiturique sont également de nouveaux composés. Les dérivés d'acide 5-carboxamide-2-thio- barbiturique peuvent facilement être préparés par réaction de l'acide 2thiobarbiturique avec de l'isocyanate de phényle ou un isocyanate organique approprié, en présence d'un solvant ou d'un milieu de dispersion comme du diméthylsulfoxyde, de la pyridine, du diméthylformamide, de la N-méthylpyrrolidone, du diméthylacétamide, du sulfolane, de l'oxyde de tétrahydrothiophène ou de l'acétonitrile. L'addition d'une amine tertiaire comme la triéthylamine ou d'une base organique comme la pyridine est connue pour faciliter des réactions comprenant des isocyanates ou des isothiocyanates. Les proportions molaires de l'acide 2-thiobarbiturique à l'isocyanate de phényle réactif peuvent être comprisesentre environ 2:1 et 1:2 et sont de préférence comprises entre 1,1:1 et 1:1,1, des proportions stoechiométriques étant généralement suffisantes. La réaction peut être effectuée à des tempé- ratures variant entre environ 100 et 200 C usuellement entre environ 24 et 160 C; dans la plupart des cas, la réaction se passe assez bien à des températures comprises entre environ 80 et 100 C. La formation des dérivés de -carboxamide est sensiblement complète en des périodes de réaction variant d'environ une demi-heure à 6 heures et usuellement d'environ 2 à 4 heures. Alternativement, les carboxamides et leurs thiocarboxamides peuvent être préparés par d'autres voies. Pareexemple, on peut faire réagir de la thiourée avec des diesters de l'acide arylaminocarbonylpropanediolque substitué de manière appropriée (préparés de façon connue par réaction des diesters de l'acide malonique avec des isocyanates d'aryle substitués de manière appropriée ou non substitués) et les produits résultants sont séparés et récupérés. Si on le souhaite, une pseudo thiourée S substituée de manière appropriée NH R - S - C NH2 peut être employée dans la réaction au lieu de la thiourée, et on peut faire réagir le composé résultant de thio- pyrimidinyle 2-substitué avec du sulfure d'hydrogène ou un métal alcalin ou son sel d'ammonium (comme NaSH) pour former le 2-thioxopyrimidinecarboxamide ou thiocarboxamide souhaité. Les composés de l'invention peuvent également être préparés par réaction des pyrimidines non substituées correspondantes avec un dialkylsulfate ou autre agent alcoylant, par réaction de la 2-(alkylthio)pyrimidinedione ainsi formée avec un isocyanate organique non substitué ou substitué approprié pour former le fragment souhaité 5-carboxamido ou thiocarboxamido et par réaction de ce produit avec du sulfure d'hydrogène ou un métal alcalin ou son sel d'ammonium pour former le produit souhaité. Il peut également être possible de préparer les composés de carboxamide ou thiocarboxamide en déplaçant simplement les groupes amino sur les 2-amino-pyrimidine- carboxamides ou thiocarboxamides correspondants ou le métal alcalin ou les sels d'ammonium pour ainsi former les composés souhaités de la présente invention. Les carboxamides et thiocarboxamides de l'acide 2-sélénobarbiturique sont préparés par réaction de sélénourée avec les diesters appropriés de l'acide arylaminocarbonylpropanedioîque à la façon décrite ci-dessus. Les composés de l'invention sont des agents cytotoxiques utiles pour induire la régression des malignités du sang comme la leucémie, ainsi que pour inhiber la croissance des tumeurssolides et non solides. On peut les utiliser seuls ou en combinaison avec d'autres agents chimiothérapeutiques actifs dans ces buts. Dans le cas présent, les termes "régression" et "inhibition" comprennent l'arrêt ou le retard de la croissance de la malignité ou autre manifestation de la maladie, en comparaison au cours de la maladie en l'absence de traitement. L'administration de divers 5-pyrimidinecarboxamides et thiocarboxamides selon l'invention à des souris à des quantités comprises entre environ 120-200 mg/kg de préfé- rence d'environ 25-100 mg/kg de poids corporel s'est révélée efficace pour induire la régression de la leucémie et pour inhiber la croissance des tumeurs. La relation entre les doses pour les mammifères d'autres dimensions et d'autres espèces est décrite par Freireich, E. J., et 255710' autres, Quantitative Comparison of Toxicity of Anti-cancer Agents in Mouse, Rat, Hamster, Dog, Monkey and Man, Cancer Chemotherapy, Reg. 50, N 4219-244, Mai 1966. La dose peut bien entendu être ajustée pour obtenir la réponse thérapeutique optimale. Par exemple, plusieurs doses divisées peuvent être administrées quotidiennement, ou bien la dose peut être proportionnelle- ment réduite selon ce qui est indiqué par les exigences de la situation thérapeutique. Les composés actifs peuvent avantageusement être administrés par voie parentérale, intrapéritonéale, intraveineuse ou orale. Des solutions ou dispersions des composés actifs peuvent être préparées dans l'eau, de manière appropriée en mélange avec un agent tensio-actif comme de l'hydroxypropylcellulose. Des dispersions peuvent également être préparées dans le glycérol, des polyéthylène glycols liquides et leurs mélanges et dans des huiles. En conditions ordinaires de stockage et d'utilisation, ces préparations contiennent un conservateur pour empêcher la croissance des micro-organismes. Les formes pharmaceutiques appropriées à un usage injectable comprennent des solutions ou dispersions aqueuses stériles et des poudres stériles pour la prépara- tion extemporanée de solutions ou dispersions injectables stériles. Pour de tels usages, la forme doit être stérile et doit être fluide au point nécessaire pour obtenir une facile injection à la seringue. Elle doit être stable en conditions de fabrication et de stockage et doit être préservée vis-à-vis de l'action de contamina- tion des micro-organismes comme les bactéries et les champignons. Le véhicule peut être un solvant ou un milieu ou fluide dispersant contenant, par exemple, de l'eau, de l'éthanol, un polyol (par exemple du glycérol, du propylène glycol, et du polyéthylène glycol liquide ou analogues), leurs mélanges appropriés et des huiles végétales. La fluidité appropriée peut être maintenue, par exemple, par l'utilisation d'un enrobage tel que de la lécithine, par le maintien de la granulométrie requise dans le cas d'une dispersion et par l'utilisation d'agents tensio-actifs. La prévention de l'action des micro-organismes peut être assurée par divers agents anti-bactériens et anti-fongiques, par exemple, du parabène, du chlorobutanol, du phénol, de l'acide sorbique, duthimérosal ou analogues. Dans de nombreux cas, il peut être préférable d'inclure des agents isotoniques, par exemple des sucres ou du chlorure de sodium, dans la forme de dosage. Une absorption prolongée des formulations injectables peut être provoquée par incorporation d'agents retardant l'absorption, par exemple du monostéarate d'aluminium et de la gélatine. Des solutions stériles injectables sont préparées en incorporant le composé actif dans le solvant approprié, en mélange avec divers des autres ingrédients énumérés ci-dessus, selon la nécessité, avec ensuite stérilisation filtrée. En général, des dispersions sont préparées en incorporant l'ingrédient actif stérilisé dans un véhicule stérile qui contient le milieu de dispersion et tout autre ingrédient requis. Si, par ailleurs, des poudres stériles sont utilisées pour préparer des solutions stériles injec- tables, il est préférable de soumettre une solution stérile filtrée des ingrédients souhaités à un séchage sous vide ou une lyophilisation, pour donner une poudre de l'ingrédient actif plus tout autre ingrédient supplé- mentaire souhaité. Dans la présente description, "support ou excipient pharmaceutiquement acceptable, sensiblement non toxique", comprend des solvants, des milieux de dispersion, des revêtements ou enrobages, des agents anti-bactériens et anti-fongiques, des agents isotoniques et retardant l'absorption et analogues. L'utilisation de tels milieux ou fluides et agents en tant que supports ou véhicules ou excipients pour des substances pharmaceutiquement actives est bien connue. Sauf dans le cas o un milieu ou agent conventionnel est incompatible avec l'ingrédient actif ou est toxique, son utilisation dans les formules thérapeutiques de l'invention est envisagée. Des ingrédients actifs supplémentaires peuvent également être incorporés dans les compositions thérapeutiques. Il peut être avantageux de formuler les composi- tions de l'invention sous forme de dosage unitaire pour la facilité d'administration et l'uniformité du dosage. Une forme de dosage unitaire, telle qu'utilisée ici, indique une unité physiquement distincte appropriée à une utilisa- tion en tant que dosage unitaire pour les sujets mammifères à traiter; chaque unité contient une quantité prédéterminée de matière active calculée pour produire l'effet thérapeu- tique souhaité, en association avec le véhicule acceptable en pharmacie requis. Les spécifications des formes de dosage unitaire sont dictées par et et dépendent directe- ment de (a) les caractéristiques uniques de la matière active et l'effet thérapeutique particulier à obtenir, et (b) les limites inhérentes à la technique du mélange comme une matière active pour le traitement d'une maladie chez des sujets vivants ayant une condition malade, sans effets secondaires cytotoxiques excessifs. La régression de la leucémie et l'inhibition de la croissance de la tumeur peuvent être atteintes, par exemple, en utilisant des doses quotidiennes pendant 5 ou jours, ou plus. Un dosage multiple, ou un dosage sur toute base périodique souhaitée, peut également être utilisé. L'ingrédient thérapeutiquement actif est ainsi administré en quantités suffisantes pour aider à la ré- gression et à l'inhibition d'une plus ample croissance de la leucémie ou de la tumeur, en l'absence d'effets secondaires néfastes excessifs d'une nature cytotoxique. L'invention sera mieux comprise, et d'autres buts, caractéristiques, détails et avantages de celle-ci apparaîtront plus clairement au cours de la description explicative qui va suivre faite en référence au dessin schématique annexé donné uniquement à titre d'exemple illustrant un mode de réalisation de l'invention et dans lequel: - la figure unique est un graphique montrant les effets du barème de traitement et du mode d'administration de l'un des composés de l'invention pour la régression de la leucémie lympholde L 1210. Parmi les 5-pyrimidine-carboxamides et thiocarboxamides selon l'invention, on préfère les composés dans le cadre de la formule IV ci-dessus, o: R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène ou des résidus de carbohydrate; R3 est de l'hydrogène; R4 est phényle, 2- ou 3-halophényle, 2-méthylphényle, 2,4difluorophényle, 4-fluorophényle, 2-méthoxy-5-méthylphényle, 4alcoxyphényl_ C1-C6), 2- ou 4-trifluorométhylphényle, ou hydroxyphényle; X est du soufre; et Y, W et Z sont de l'oxygène. Des éléments particulièrement préférés du sous-genre sont ceux o R3 est de l'hydrogène et R4 st phényle (exemple 1 ci-dessous), 2-chlorophényle (exemple 2), 2-méthylphényle (exemple 3), 3-fluorophényle (exemple 4), 4-fluorophényle (exemple 5), 4-méthoxy- phényle (exemple 6), 4-éthoxyphényle (exemple 7), 2-fluorophényle (exemple 8), 2,4-difluorophényle (exemple 9), ou 2-méthoxy-5-méthylphényle (exemple 10). A cette date, les meilleurs résultats ont été obtenus avec le composé de l'exemple 1, c'est-à-dire 1,2,3,4- tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo-N-phényl-2-thioxo-5-pyrimidine- carboxamide. 255710 8- L'invention sera décrite en plus de détail en se référant aux exemples spécifiques qui suivent illustrant la préparation et les essais pharmacologiques de modes de réalisation préférés des composés de l'invention. Dans les exemples, toutes les températures sont données en degrés Celsius et les proportions sont en parties en poids. I. Préparation des composés de l'invention EXEMPLE 1 Préparation du 1,2,3 4-tétrahydro-6-hydroxy- 4-oxo-N-phényl-2-thioxo-5-pyrimidine- carboxamide A. Réaction de l'acide thiobarbiturique avec de l'isocyanate de phényle On a dissous,dans de la pyridine sèche (100 ml), 14,4 g d'acide 2-thiobarbiturique (qui peut,alterna- tivement, être appelé dihydro-2-thioxo-4,6-(1H,5H)- pyrimidinedione ou 4,6-dihydroxy-2-mercaptopyrimidine) et 11,9 g d'isocyanate de phényle. On a chauffé la solution sous agitation et on l'a maintenue à 75-85 pendant environ 4 heures. Au refroidissement, un solide de couleur orange a précipité, que l'on a isolé, lavé avec environ 25 ml de diméthylformamide et séché. 2557108- Rendement: 16,8 g (64%) Résonance magnétique nucléaire (DMS0) 7,1-8,0 S (multiplet, intégral 5); 11,4 c (singlet, 1); 12,0-13,7 ô (pic diffus large, 3). Une analyse élémentaire pour C11H9N303S a donné les résultats qui suivent: Calcul Expérience (%) C 50,19 50,30 H 3,45 4,02 N 15,96 15,75 Une analyse par spectrométrie de masse était comme suit: Calcul Expérience M/E 263 263 Le composé s'est décomposé à 310 C+. La structure a été confirmée par étude cristallogra- phique aux rayons X du sel de triéthylammonium. B. Réaction de thiourée avec du carboxanilido- malonate De la thiourée (1,5 g) a été mélangée de manière intime avec du carboxanilidomalonate, c'est-à- dire (C2H502C)2CHCONH-- j (3,6 g) et très doucement chauffée dans une petite fiole dans un bain d'huile. A environ 115 C, le mélange réactionnel est devenu semi-liquide avec un résidu solide restant au fond e la fiole. A environ 150 C, le mélange réactionnel a commencé à s'épaissir, avec émission d'une matière volatile. Le mélange réactionnel a été chauffé à 180 C, laissé à cette température pendant 2557108 ' une demi-heure puis refroidi. Un produit pulvérulent kaki coloré d'ocre a ainsi été produit. Le produit a été lavé avec de l'éthanol et séché (1,8 g). Le spectre de masse était en rapport avec le produit de l'exemple 1 A. Poids moléculaire: 263; 171 (fragment de pyrimidinecarbonyle); 93 (fragment d'aniline). EXEMPLE 2 Préparation de N-(2-chlorophényl)-1, 2,3, 4-tétra- hydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine- carboxamide De l'acide 2-thiobarbiturique (14,4 g) a été séché avec soin, finement pulvérisé et mis en suspension dans de la pyridine sèche (100 ml). On a chauffé la sus- pension (sous agitation) à environ 50 , et on a ajouté de l'isocyanate de 2-chlorophényle (15,35 g). La plus grande partie de la suspension s'est transformée en solution. On aagité le mélange à 75-85 pendant 4 heures et on l'a laissé pendant une nuit à la température ambiante. Le pyrimidinecarboxamide a été recueilli sous forme d'une poudre de couleur pourpre; on l'a lavé avec une petite quantité de pyridine, qui a retiré la plus grande partie de la couleur, on l'a remis en suspension et trituré dans 100% d'éthanol, puis recueilli et séché. Rendement 23 g (77%), poudre blanc cassé; pas de point net de fusion (se décompose au delà de 250 C). Résonance magnétique nucléaire (DMSO) 7,1-8,3 S. (multiplet; intégral 4); 11,8 &(singlet, 1); 11,7-13,0O (large pic diffus, 3). Spectre de masse 299-297 (ion moléculaire, isotopes de chlore); 171 (fragment de pyrimidinecarbonyle); 129-127 (o-chloroaniline, isotopes de chlore). EXEM4PLE 3 Préparation de 1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-N- (2-méthylphényl) -4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine- carboxamide On a répété le processus décrità l'exemple 2, en faisant réagir de l'acide 2-thiobarbiturique et de l'isocyanate de 2-?méthylphényle pour donner le pyrimidine- carboxamide sous forme d'une poudre de couleur tan, point de fusion > 250 (décomposition); résonance magnétique nucléaire (DMSO), 2,3 J (singlet, intégral 3>, 7,15-8,00 (multiplet, 4); 11,4 &(singlet, 1); 12, 0-13,7S (large pic diffus, 3). Spectre de masse 277, 171, 107. EXEMPLE 4 Préparation de N-(3-fluorophényl)-1,2,3,4- tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5- pyrimidinecarboxamide On a répété le processus décrit à l'exemple 2 en faisant réagir de l'isocyanate de 3-fluorophényle pour donner le pyrimidinecarboxamide sous forme d'une poudre rosâtre, point de fusion > 2500 (décomposition); résonance magnétique nucléaire (DMSO): 6,7-7,7 c (multi- plet, intégral 4); 11,4 6 (singlet, 1); 12-13 c (large pic diffus, 3). Spectre de masse 281, 171, 111. EXEMPLE 5 Préparation de N-(fluorophényl)-1,2,3,4- tétrahydro- 6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5- pyrimidinecarboxamide De l'acide 2-thiobarbiturique (14,4 g) a été mis en suspension dans de la pyridine et on y a ajouté de l'isocyanate de 4fluorophényle (13,7 g). On a maintenu le mélange réactionnel à 90 C pendant 1 heure, et ensuite on l'a laissé pendant une nuit à la température ambiante. Les solides formés ont été recueillis, lavés avec de la pyridine, remis en suspension dans l'éthanol et de nouveau recueillis et séchés. On a ainsi obtenu une poudre rose-pâle, point de fusion > 250 C(décomposition); résonance magnétique nucléaire (DMSO) 7,0-7,7 C (multi- plet, intégral- 4); 10,7-11,4 S (singletslargesse chevauchant, intégral combiné 4). MS, M/e 281 (calcul 281). (MS: spectre de masse). EXEMPLE 6 Préparation de 1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy- N- ( 4-méthoxyphényl)-4-oxo-2-thioxo-5- pyrimidinecarboxamide On a répété le processus décrit à l'exemple 2, en faisant réagir de l'isocyanate de 4-méthoxyphényle pour donner le pyrimidinecarboxamide sous forme d'une poudre jaune, point de fusion > 330 (décomposition), résonance magnétique nucléaire (DMSO) 3,81 S (singlet, intégral 3); 6,9-7,6 (2 doublets proches symétriques, 4): 11,4 S (singlet, 1); 11;7-12,3 & (pic large diffus, 3). MS, 293, 171, 123. EXEM4PLE 7 Préparation de N-(4-éthoxyphényl)-1,2,3,4- tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5- pyrimidinecarboxamide On a répété le processus décrit à l'exemple 2 en faisant réagir de 1'isocyanate de 4-éthoxyphényle pour donner la pyrimidine sous forme d'une poudre rose- jaunâtre, point de fusion > 250 (décomposition), résonance magnétique nucléaire (DMSO) 1,35 9 (triplet, intégral 3); 4,1 E (quartet, 2); 6,9-7, 6 i (2 doublets proches symétriques, 4); 11,4 J (singlet, 1) 12-13, faible large pic diffus. MS 307, 171, 137. EXEMPLE 8 Préparation de N-2(2-fluorophényl)-1,2,3,4- tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5- pyrimidinecarboxamide On a répété le processus décrit à l'exemple 2, en faisant réagir de l'isocyanate de 2-fluorophényle pour donner la pyrimidine sous forme d'une poudre pourpre- rosâtre pâle, point de fusion> 2500(décomposition). Résonance magnétique nucléaire (DMSO) 7,2-8,4 (multiplets complexes), 11,8 T (singlet). MS 281, 171, 111. EXEMPLE 9 Préparation de N-(2,4-difluorophényl)-1,2,3,4- tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo-1-thioxo-5- pyrimidinecarboxamide On a répété le processus décrit à l'exemple 2, en faisant réagir de l'isocyanate de 2,4-difluorophényle pour donner la pyrimidine sous forme d'une poudre pourpre rosâtre pâle, point de fusion > 250 (décomposition). Résonance magnétique nucléaire (DMS0) 7,0-8,3 ' (multi- plet complexe), 11,8 (singlet); large multiplet diffus environ 10,7-11,8 a MS, 299, 171, 129. EXEMPLE 10 Préparation de 1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy- N- (2-méthoxy-5-méthylphényl) -4-oxo-2-thioxo- 5-pyrimidinecarboxamide On a répété le processus décrit à l'exemple 2, en faisant réagir de l'isocyanate de 2-méthoxy-5- méthylphényle pour donner la pyrimidine sous forme d'une poudre rose, point de fusion > 280 (décomposition). Résonance magnétique nucléaire (DMSO0) 2,3î(singlet, intégral 3); 3,9 5 (singlet, intégral 3); 7,0 (singlet large, intégral 2); 7,9 S (singlet large, intégral 1); 11,6 S (singlet large, intégral 1). MS 307, 171, 137. EXEMPLE 11 * Préparation de 1, 2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy- 1, 3-diméthyl-4-oxo-N-phényl-2-thioxo-5- pyrimidinecarboxamide A. Réaction de l'acide NN-diméthylthiobarbiturique et de l'isocyanate de phényle avec de la triéthylamine De 1 'acide N,N' diméthyl-2-thiobarbiturique (10g) a été mis en suspension dans du toluène (250 ml) et de la triéthylamine (7,1 g) lui a été ajoutée avec ensuite de l'isocyanate de phényle (8,26 g). Les solides se sont mis en solution. Le mélange réactionnel a été chauffé sous reflux pendant 12 heures, et le solvant a ensuite été retiré in vacuo. Le résidu a été trituré avec HCl dilué, filtré et recristallisé dans l'acide acétique glacial, pour donner le pyrimidinecarboxamide sous forme d'aiguilles de couleur chamoisrosâtre, point de fusion 194-196 , 13,6 g. Résonance magnétique nucléaire (CIC13) 3,78 (singlet, intégral 6), 7,25-7,55 & (multiplet, intégral 4), 11,8 b et 18,3 i, singlets larges. B. Réaction sans la triéthylamine La réaction a été effectuée comme à la partie A, en utilisant 10 g d'acide N,N'-diméthyl-2-thiobarbiturique et 8, 26 g d'isocyanate de phényle dans la pyridine, sans triéthylamine. Le mélange réactionnel a été doucement chauffé pendant 2 heures, refroidi et acidifié avec HCl dilué. On a obtenu un solide rosâtre, qui a été recueilli, lavé avec de l'eau, mis en suspension dans l'éthanol, chauffé et filtré à chaud. Le gâteau de filtrage a été recristallisé dans l'acide acétique glacial pour donner un solide de couleur chamois, essentiellement identique à celui obtenu à la partie A, point de fusion 193 . EXEMPLE 12 Préparation de 1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy- 4-oxo-N-1,3-triphényl-2-thioxo-5- pyrimidinecarboxamide De l'acide 1,3-diphényl-2-thiobarbiturique (10 g) a été dissous dans la quantité minimale de diméthyl- sulfoxyde (DMSO) et on y a ajouté de la triéthylamine (3,5 g). De l'isocyanate de phényle (4,5 g) a été ajouté à la solution tout en agitant, on a doucement chauffé le mélange pendant 2 heures puis on l'a versé dans l'eau. Le solide ainsi produit a été séparé, séché et recristal- lisé dans l'acide acétique glacial pour donner de fines aiguilles blanc cassé, point de fusion 291,5-293 . Résonance magnétique nucléaire (DMS0): 7,2-7,5 C5 (multi- plet); et plusieurs autres pics trop diffus pour les assigner avec précision. 255710g EXEMPLE 1 Préparation de 1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy- 3-méthyl-4-oxo-N-phényl-2-thioxo-5- pyrimidinecarboxamide De l'acide N-méthyl-2-thiobarbiturique (10 g) a été dissous dans DMSO, et on y a ajouté de la triéthylamine (9,7 g) avec ensuite de l'isocyanate de phényle (8,26 g). Le mélange a été chauffé pendant plusieurs heures. Au refroidissement, une récolte d'aiguilles blanches est apparue. On les a recueillies, mises en suspension dans HCl chaud, recueillies, et séchées pour donner une poudre d'un blanc cassé, point de fusion 252-254 . Résonance magnétique nucléaire (DMSO): 3,53 & (singlet, intégral 3); 7,2-7,6 à (multiplet, intégral 4); 11,4 S (singlet large, intégral 1), large absorption diffuse à environ 5,2-6,7Ji EXEMPLE 14 Préparation de l'ester méthylique de l'acide 2- [C(1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo-1,3- diphényl-2-thioxo-5-pyrimidinyl)-carbonyl] - amino 1-benzoîque. De l'acide N,N'-diphényl-2-thiobarbiturique (8 g) a été dissous dans la quantité minimale de DMSO, et on y a ajouté de la triéthylamine (4 g), avec ensuite une solution d'isocyanate de 2-carbométhoxyphényle (5,1 g) dans un peu de DMSO. Le mélange a été chauffé et laissé au repos une nuit. On a recueilli des cristaux de couleur chamois-jaunâtre, et ils ont été triturés avec HC1 dilué. Le produit a été recueilli, lavé avec de l'eau et séché, pour donner une poudre jaune-chamois sans point net de fusion. La décomposition commence à environ 230 . Résonance magnétique nucléaire (DMSO): 3,8 S (singlet, intégral 3); 7,2-8, 3 È (multiplet complexe, intégral 14); 12,5 (singlet large, intégral 1). EXEMPLE 15 Préparation de N-(4-chlorophényl)-1,2,3,4- tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5- pyrimidinecarbcxamide La préparation a été effectuée comme décrit à l'exemple 14, en faisant réagir de l'acide N-phényl-2- thiobarbiturique et de 1'isocyanate de 4-chlorophényle pour donner une poudre rosâtre qui n'avait pas de point net de fusion, et qui s'est décomposée entre 170 et 185 . Résonance magnétique nucléaire (DMSO): pic large diffus, 4,7-5,6; 7,2-7,7 5 (multiplet); 8,8 g (singlet large). EXEMPLE 16 Préparation de N-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4- tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine- carboxamide De l'acide 2-thiobarbiturique (7,2 g) a été mis en suspension dans DMF sec, et on y a ajouté de la triéthylamine (6,9 g). On y a ajouté une solution d'isocyanate de 3,4-dichlorophényle dans DMF, et le mélange réactionnel a été doucement chauffé pendant plu- sieurs heures, redroidi et versé dans de l'acide chlorhydrique dilué, un solide blanc-rosâtre copieux se formant. Le produit a été recueilli, remis en suspension dans l'éthanol, de nouveau recueilli et séché, pour donner un solide rosâtre, point de fusion > 275 (décomposi- tion). Résonance magnétique nucléaire (DMSO): 7,5-7,75, deux pics élargis typiques des composés de 4-chlorophényle; autres pics trop diffus pour les spécifier. EXEMPLE 17 Préparation de N-(4-butylphényl)-1,2,3,4- tétrahydro-6-hydroxy-3-méthyl-4-oxo-2-thioxo- -pyrimidinecarboxamide La préparation a été effectuée comme on l'a décrit à l'exemple 14, en faisant réagir 7,7 g d'acide N-méthyl-2thiobarbiturique avec 8,8 g d'isocyanate de 4-butylphényle pour donner un solide rosâtre pâle, point de fusion 190 (décomposition); résonance magnétique nucléaire (DMSO): 0,6-1,7 S (triplet et multiplet se chevauchant, intégral 7); 2,5 , pics obscurcis par signal coïncident de DMSO D5; 3,5 b (singlet, intégral 3); 6,9-7,5 5 (multiplet, intégral 4); 8,7 S et 11,4, pics diffus. EXEMPLE 18 Préparation de 1.2.3.4-tétrahydro-6-hydroxy-3- méthyl-4-oxo-N-phényl-2-thioxo-5-pyrimidine- carbothioamide On a dissous de l'acide N-méthyl-2-thiobarbiturique (9,5 g) dans la quantité minimale de DMSO, et on y a ajouté de la triéthylamine (8,4 g), avec ensuite de l'isothio- cyanate de phényle (8,2 g) dans un peu de DMSO. On a chauffé le mélange pendant plusieurs heures, on l'a refroidi et on l'a versé dans de l'acide chlorhydrique dilué. Un solide rose copieux est apparu; le solide a été recueilli, lavé avec de l'eau et de l'éthanol et séché, pour donner une poudre grise amorphe. Le produit fondait avec décomposition à environ 245 . Résonance magnétique nucléaire (DMSO): 3,6 (singlet, intégral 3); 6, 96 (singlet, intégrale 1); 7,2-7,6 S (multiplet, intégral 5); 13,6 S (singlet lard intégral 1). M.S. M/e 293, calcul 293. EXEMPLE 19 Préparation de 1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy- N-(1-naphtalényl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine- carboxamide De l'acide 2-thiobarbiturique (10 g) a été mis en suspension dans de la pyridine et on y a ajouté de l'isocyanate de 1-naphtalényle (11,1 g). Le mélange réactionnel a été maintenu à 90 pendant I heure puis laissé pendant une nuit à la température ambiante. Les solides ont été recueillis, lavés avec un peu de pyridine, puis mis en suspension dans l'éthanol et recueillis de nouveau et séchés, pour donner une poudre jaune rosâtre, point de fusion 305-310 (décomposition). Résonance magnétique nucléaire (DISO) 7,3-8,3 5 (multiplet, intégral 7); 11-13 S (pic diffus et singlet large se chevauchant, intégral 4). EXEMPLE 20 Préparation de 1,2.3, 4-tétrahydro-6-hydroxy-4- oxo-2-thioxo-N-(3,4, 5-triméthoxyphényl) -5- pyrimidinecarboxamide La préparation a été effectuée comme on l'a décrit à l'exemple 19 en utilisant de l'acide 2-thio- barbiturique et de l'isocyanate de 3,4,5-triméthoxyphényle pour donner une poudre rosâtre, point de fusion > 310 (décomposition), résonance magnétique nucléaire (IMSO) 3,66 (singlet, intégral 3); 3,80 5 (singlet, inté- gral 6); 6,95 (singlet, intégral 2); 11,4 g (singlet, intégral 1); 12-13 5 (pic diffus large). EXEMPLE 21 Préparation de 1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy- N-(2-méthyl-5-nitrophényl)-4-oxo-2-thioxo-5- pyrimidinecarboxamide La préparation a été effectuée comme on l'a décrit à l'exemple 19, en utilisant de l'isocyanate de 2-méthyl-5-nitrophényle pour donner une poudre jaune pâle, point de fusion > 300 (décomposition), résonance magnétique nucléaire (DMS0) 2,35 i (singl.et, intégral 3); 7, 35-7,85 S (multiplet, intégral 4); 11,4 (singlet, intégral 1); 12-13. S (pic diffus large). EXEMPLE 22 Préparation de 1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy- 4-oxo-N-phényl-3-(2-propényl) -2-thioxo-5- pyrimidinecarboxamide On a dissous de l'acide N-allyl-2-thiobarbiturique (20 g) dans de la pyridine (300 ml) et on y a ajouté de la triéthylamine (15,2 ml) et de l'isocyanate de phényle (13 g). On a agité le mélange réactionnel à 80-90 pendant 4 heures, on l'a refroidi, on a recueilli les solides, on a traité avec HCl dilué, lavé avec de l'eau et de l'éthanol et séché. Le produit était un solide d'un blanc cassé, point de fusion 209-211 . Résonance magnétique nucléaire (DMSO) +4,8-6,2 s (multiplet complexe, intégral 5); 7,2-7,7 È (multiplet, intégral 5); 11,4è (singlet, intégral 1), pic large diffus à 10-11 CY. EXEMPLE 23 Prép aration de 1,2,3, 4-tétrahydro-6-hvdrox- 4-oxo-N-phényl-2-sélé noxo-5-p yrimidinecarboxamide On a mélangé intimement de la sélénourée (4 g)ecde 1 'ester diéthylique de 1 'acide [ phénylamino3 carbonyl= propanedioque (9 g) sous une atmosphère d'azote et on a doucement chauffé dans un bain d'huile. A une tempéra- ture du bain d'environ 120 , le mélange réactionnel s'est liquéfié. A environ 140 , un liquide clair a commencé à se distiller; tandis que la distillation progressait, le mélange réactionnrmel a commencé à se solidifier. Le bain a été maintenu à 1450 pendant quelques minutes de plus; le mélange réactionnel a alors été refroidi, trituré avec de l'éthanol chaud et filtré à chaud. Le gâteau de filtrage a été remis en suspension dans l'éthanol chaud, de la triéthylamine a été ajoutée jusqu'à ce que la plupart des solides soient passés en solution, on a filtré des matières insolubles et on a refroidi. Le dérivé de pyrimidine, sous forme du sel de triéthylamine, a cris- tallisé sous forme d'un solide de couleur ocre, point de fusion 1900 (décomposition). Résonance magnétique nucléaire 1,1-1,3 o (triplet, intégral 9); 2,9-3,3 (quartet, intégral 6); 6,8-7,7 (multiplet, intégral 5); 11,8 (singlet large, intégral 1); absorption diffuse large à environ 10-11 S. Spectre de masse, M/e 307, 308, 309, 311, 313 (calculé 307, 308, 309, 311, 313; des isotopes de sélénium avec des rapports observés d'abon- dance très proches des rapports naturels). II. Essais pharmacologiques des composés de l'invention Les composés des exemples 1 à 7 se sont révélés présenter des activités anti-leucémie et anti-tumeur dans les essais in vivo qui suivent: ESSAIS IN VIVO A. Activité anti-tumeur du composé de l'Exemple 1 Le spectre d'activité anti-tumeur du composé de l'exemple I a été déterminé en employant un certain nombre de protocoles standards de l'Institut National contre le Cancer (NCI). L'activité anti-tumeur a été déterminée in vivo contre plusieurs tumeurs différentes, en employant divers barèmes de traitement et voies d'administration. Les résultats obtenus, exprimés en pourcentagesd'augmentation de durée de vie (% ILS) des animaux d'essai sont résumés au tableau qui suit. TABLEAU I Résumé de l'activité anti-tumeur du composé de l'Exemple 1 Tumeur Bareme de 1 Evaluation traitement d'activité 2 (% ILS, guérisons/total) Tumeurs murines: - i.p. mélanome B16 1-9 jours ++ (93,85 s.c. tumeur mammaire jours CD8F Jours CD8F1 relais s.c. tumeur Colon 38 2-9 jours i.p. leucémie L1210 1-9 jours ++ ( >275,4/6 >229, 6/65 s.c. leucémie L1210 1-9 jours ++ (>200, 5/6 >154, 3/6) i.c. leucémie L1210 1-9 jours + (34, 28) i.v. carcinome du poumon de Lewis 1-9 jours i.p. sarcome M5076 1-13 jours ++ (72 2/10; i.p. leucémie P388 1-5 jours ++ (101, 94) Xenogreffe tumeur humaine: s.r.c. tumeur mammaire MX-1 1-9 jours 1. Le composé d'essai a été administré par voie intra- péritonéale (i.p.) une fois par jour aux jours indi- qués, à l'exception du cas de l'essai pour l'inhibition de la tumeur du colon 38 o on l'a administré sept fois par jour, et des essais pour l'inhibition du sarcome M5076 et des tumeurs mammaires MX-1 o on l'a administré quatre fois par jour. 2. Activité: ++ activité reproduite: 50%9 ILS pour i.p. et i.v. (intraveineuse) tumeurs implantées (>/ 75% ILS pour P388), 2. > 90% inhibition de la croissance de la tumeur pour s.c. (sous-cutanée) et s.r. c. (capsule subrénale), tumeurs implantées (> 100% d'inhibition pour la tumeur CD8F1 relais). + Activité reproduite: 25-49% ILS pour B16, L1210 et M5076, 20-74% ILS pour P388, -49% ILS pour le poumon de Lewis, 58-89%, 80-89% et 80-99% d'inhibition de la croissance des tumeurs pour le colon 38, les xénogreffes et la tumeur mammaire CD8F1 relais, respectivement. - Inactif. Dans les deux systèmes i.p. et s.c. pour la leucémie L1210, une dose de 100 mg/kg du composé d'essai, administrée quotidiennement i.p. pendant 9 jours a été curative pour au moins 50% des souris d'essai. La dose de mg/kg a occasionnellement démontré une certaine toxicité dans le système i.p.. En employant une dose de 50 mg/kg dans ce système, des durées de vie maximales accrues de 87-190% ont été obtenues. En utilisant le même régime de traitement (100 mg/kg administrésquotidiennement i.p. pendant 9 jours), l'activité marginale (ILS = 28-34%) a été observée par rapport à L1210 implantée i.c. (intracranien) indiquant un effet général plutôt qu'un effet i.c.. Dans le système du mélanome B16, des valeurs optimales de ILS de 93 et 85% ont été observées en suivant un traitement i.p. quotidien de 100 mg/kg pendant 9 jours. L'activité (ILS = 25%) a été observée sur au moins une gamme de dosage de 4 fois. Dans trois expériences comprenant le sarcome M5076 implanté i.p., des valeurs maximales de ILS de 72, 72 et 48% ont été obtenues après traitement i.p. aux jours 1, 5, 9 et 13. Le composé de l'exemple 1 a également démontré une bonne activité dans le dépistage préliminaire de la 2557108. leucémie lymphocytique NCI standard P388, produisant des valeurs maximales de ILS de 101%, 94% et 62% à la suite d'une administration i.p. d'une dose quotidienne de mk/kg pendant un essai de 5 jours. Le composé d'essai était inefficace contre les carcinomes mammaires CD8F1 et du colon 38 implantés par s.c., le carcinome du poumon de Lewis implanté par i.v. et la xénogreffe du carcinome mammaire MX-1 humain par s.r.c. aux conditions d'expérience employées. Les données obtenues dans les divers essais résumés ci-dessus sont indiquées au tableau II ci-dessous. Le rapport du temps de survie pour les animaux traités (T) au temps de survie pour les animaux témoins (C) déterminé à des dosages variables dans les essais in vivo respectifs est donné au tableau: 2557108; TABLEAU II Données d'essai in vivo pour le composé de l'exemple 1 Protocole Dose traités/témoins,% d'essai NCI traits/tmoinsg,%kg 3B131 100 185 193 (mélanome 50 152 169 B16 implanté 25 137 158 i.p.) 12 128 6 108 3CDJ2 900 (-) (-) (adénocarcinome 450 (-) (-) mammaire 225 (-) (-) échelonné 112 85 80 implanté 56 85 61 s.c. CD8F1) 3C872 900 (-) (carcinome 450 (-) colon 38 225 51 implanté 112 (-) 68 s.c.) 56 70 120 3LE31 Données indiquées au tableau III ci-après (leucémie L1210 implantée i.p.) 3LE32 200 (-) (-) (leucémie 100 300(5) 254(3) L1210 50 140 127 implantée 25 108 99 s.c.) 12,5 109 104 --- - - - - - -- - - - - - -- - - - _ TABLEAU II (suite) Données d'essai in vivo pour le composé de l'exemple 1 Protocome Dose traités/témoins %/ d'essai NCI mg/kg 3LE37 200 (-) (-) (leucémie 100 128 134 L1210 50 113 108 implantée 25 98 98 i.c.) 12,5 94 106 3MBG5 600 (-) (xénogreffe 300 (-) carcinome 150 (-) mammaire 75 98 MX1 humain s.r.c.) 3M531 200 (-) (-) (sarcome 100 148 172 M5076 50 124 147 implanté 25 101 130 i.p.) 12,5 117 3PS31 200 (-) (-) (leucémie 100 (-) (-) P388 50 162 194 201 implantée 25 145 138 i.p.) 12,5 120 6,25 116 3,13 110 3LL39 100 126 (carcinome 50 115 poumon de 25 106 Lewis 12,5 103 i.v.) * ()) = guérisons dans l'essai à la dose spécifiée, (-) = dose toxique, blanc = pas d'essai. B. Effets du barème de traitement et de la voie d'administration sur l'activité du composé de l'exemple 1 contre la leucémie L-1210 implantée s.c. Les influences du barème de traitement et de la voie d'administration sur l'activité anti-tumeur du composé de l'exemple 1 ont été évaluées en utilisant le système de leucémie L1210 implantée s.c.. Le médicament a été testé sous la forme d'une dose lyophilisée contenant 50 mg du composé et 100 mg de N-méthylglucamine, recons- tituée avec 5 ml d'eau stérile pour donner une solution à 10 mg/ml à environ pH 9,5. Les pourcentages d'augmentation de durée de vie (% ILS) sont montrés sur le dessin joint pour différents régimes de traitement et voies d'administration. Comme cela est illustré, des augmentations de durée de vie ont été notées en utilisant tous les traitements et les voies d'administration à l'exception des traitements d'une injection, un jour, i.p. et i.v. (essais A et G sur les dessins). Le plus fort pourcentage de ILS était de 471 obtenu par injectionsquotidiennesi.p. de la matière active sur un barème de 5 jours de 45 mg/kg/injection, correspon- dant à une dose totale de 225 mg/kg/durée de traitement (essai C sur le dessin). Cette dose a également donné 5 guérisons. L'administration du médicament par injection orale, quotidiennement, pendant 9 jours a également eu pour résultat un pourcentage-élevé de ILS de 452, en employant une dose de 124 mg/kg/injection, et une dose cumulative de 1. 116 mg/kg/durée du traitement (essai I sur le dessin). L'utilisation de ce régime a eu pour résultat 4 guérisons. Dans les études illustrées sur le dessin, la toxicité a été notée avec la plus forte dose dans chaque barème de traitement à l'exception de celui comprenant une administration i.p. toutes les 3 heures aux jours 1, et 9 d'un essai de 9 jours (essai F). On peut voir que, aux conditions expérimentales utilisées, des augmentations sensibles de durée de vie (par définition, dépassant 25% ILS) ont été obtenues en utilisant chacune des voies d'administration et des barèmes de traitement à l'exception des voies i.p. et iv. à simple traitement. C. Comparaison des activités anti-tumeur d'une variété de composés d'essai pour la régression de la leucémie lympholde L1210 implantée par i.p. Des échantillons des composés d'essai des exemples 1 à10 et un certain nombre de composés témoins en rapport par la structure ont été testés selon le protocole d'essai de l'Institut National contre le Cancer 3LE31 (protocole NCI 1.100, Cancer Chemotherapy Reports Partie 3, Volume 3, N 2, Septembre 1972) pour déterminer les effets des divers composés sur la leucémie L1210 implantée par i.p. (Journal National Cancer Inst. 13(5):1328, 1953). Chaque essai a consisté à implanter les cellules de leucémie à six fois deux souris DBA, un sexe par expérience, la souris mâle pesant un minimum de 18 grammes et la souris femelle pesant un minimum de 17 grammes, et tous les animaux d'essai étant dans une plage de poids de 3 grammes. Le composé d'essai a été administré par injectionsi.p., en doses de 0,1 ml de fluide ascitique dilué (105 cellules par dose), en com- mençant 1 jour après l'implantation de la tumeur et en continuant quotidiennement pendant 9 jours. Les animaux d'essai ont été pesés et les survivants enregistrés sur une base régulière pendant une période d'essai de 30 jours. Le rapport de temps de survie pour les animaux traités et témoins (T/C) a été déterminé sous la forme d'un pourcentage. Les essais ont été effectués à des niveaux variables de dosage et à des nombres variables de répéti- tions,selon les résultats obtenus avec chaque composé d'essai. On a déterminé statistiquement dans le système 25571O8 d'essai 3LE31 qu'une valeur initiale de T/C au moins égale à 125% était nécessaire pour démontrer l'activité tandis qu'une valeur de T/C reproductible égale ou supérieure à 125% garantit une plus ample étude. Une valeur de T/C reproductible de 150% ou plus est considérée comme étant une activité sensible. Le nombre de souris "guéries", c'est-à-dire celles survivant dans chaque groupe d'essai sur animaux après la période d'essai de 30 jours, est indiqué entre parenthèses en suivant l'indication du pourcentage de T/C au tableau III ci-dessous: TABLEAU III Comparaison des activités contre la leucémie L1210 implantée i.p. Composés d'essai: X R R -N C (VI) X1- - OH R1 (VI) R X1 1 R Composé R R1 R2 X1 X2 R Dose T/C% T/C% T/C% T/C% T/C% (mg/kg) (répéti- (répéti- (répéti- (répéti- ____ _ __ _ tion_ ion)t tion) tion) Exemple 1 H H H S O H 100 375(4) 139(2) 133 91(1) 337(4) 185 209 290 187 183 116 132 144 124 134 12,5 117 115 125 6,25 116 179 329(5) 329(5) 329(6) 134 142 175 164 115 120 121 128 12,5 112 an o. oe TABLEAU III (suite 1) Comparaison des activités contre la leucémie L1210 implantée i.p. Composé R R1 R2 X1 X2 R3 Dose T/C% T/C% (mg/kg) (répé- _ __.À , - - - -- tition) Exemple 2 2-Cl H H S 0 H 400 toxique 206(1) 152 127 130 118 123 106 Exemple 3 2-CH3 H H S 0 H 200 toxique toxique 135 164 112 130 108 119 Exemple 4 3-F H H S 0 H 200 toxique 155 128 177 114 113 114 106 Exemple 5 4-F H H S 0 H 200 toxique 133 112 111 n ru Ln. o. oe TABLEAU III (suite 2) Comparaison des activités contre la leucémie L1210 implantée pi.p Composé R R1 R2 X1 X2 R3 Dose T/C% T/C% T/C% (mg/kg) (répéti- (répéti- * tion) tion) Exemple 6 4-OCH3 H H S O H 400 127 127 107 104 105 108 106 112 105 Exemple 7 4-0C2H5 H H S O H 200 Toxique Toxique 178 129 105 115 98 12,5 97 6,25. 102 Exemole 8 2-F H H S O H 200 118 (sel de 100 128 tri- 50 105 éthanol148 amine) ru Un o. O> cc TABLEAU III (suite 3) Comparaison des activités contre la leucémie L1210 implantée i.p. Composé R R1 R2 X1 X2 R Dose T/C% (mg/kg) Exemple 9 2-F 4-F H S O H 200 133 114 113 113 Exemple 2-OCH3 5-CH3 H S O H 200 113 100 113 (sel de 50 130 triéthyl- 25 110 amine) -O Témoin A 4-Cl H H S O H 200 Toxique Toxique 125 120 111 121 109 102 110 103 103 Témoin B H H H O O H 200 137 134(2) 166 149 179 142 124 134 112 118 115 108 ri Ln n. TABLEAU III (suite 4) Comparaison des activités contre la leucémie L1210 implantée i.p. Composé R R R2 X2 R Dose T/C% T/C% R1 2X1 3 (mg/kg) (répéti- tion) Témoin C H H H 0 0 H 400 233 (sel de 200 211 179 triéthyl- 100 141 114 amine) 50 108 112 108 112 Témoin D 2-CH H H 0 0 H 200 124 3 100 106 104 108 Témoin E 4-OCH3 H H 0 0 H 200 109 (sel de 100 103 triéthyl- 50 103 amine) 25 98 Témoin F 4-OC^ H H 0 0 H 200 117 105 105 109 TABLEAU III (suite 5) Comparaison des activités contre la leucémie L1210 implantée i.p. Composé R R1 R2 X1 X2 R3 Dose T/ C% _____________ (mg/kg) Témoin G 40C2H5 H H 0 0 H 200 115 115 110 110 Témoin H H H H S 0 CH 200 Toxique 87 98 94 Témoin I H H H S 0 CH3 200 Toxique (sel de 100 Toxique triéthylToxique amine) 25 Toxique 12,5 98 6,25 98 3,12 98 1,56 97 Témoin J 3-N02 H H S 0 CH3 200 112 102 98 102 pu VI en _ _ _ usC TABLEAU III (suite 6) Comparaison des activités contre la leucémie L1210 implantée i.p. Composé R R1 R2 X1 X2 R3 Dose T/C% ________ ______ (mg/kg) Témoin K 3-N02 H H S 0 CH 200 101 (sel de 100 104 triéthyl- 50 94 amine) 25 100 Témoin L H H CH3 S 0 CH3 200 Toxique 121 109 107 Témoin M H H CH S 0 CH 200 Toxique (sel de 3 100 Toxique triéthylToxique amine) 25 108 ru 8%> -JI Oe TABLEAU III (suite 7) Comparaison des activités contre la leucémie L1210 implantée i.p. Composé R R R X X R Dose T/C% 1 2 I 2 3 (mg/kg) Témoin N 4-Cl H CH S 0 CH 200 Toxique (sel de 3 100 Toxique triéthyl- 50 Toxique amine) 25 Toxique 12 106 6 95 3 92 1,5 106 0,75 102 Témoin 0 2,5-di H CH S 0 CH 200 Toxique (sel de CH3 100 Toxique triéthyl50 Toxique amine) 25 103 Témoin P H H H S 0 200 Toxique 123 115 104 Co. oe O G$ TABLEAU III (suite 8) Comparaison des activités contre la leucémie L1210 implantée i.p. Composé R R R X X R Dose T/C% 1 2 1 2 3 Témoin Q H H H S 0 200 Toxique (sel de 100 Toxique diméthyl- 50 116 éthanol- 25 110q amine) Témoin R 4-Cl H H S 0 200 Toxique 112 92 100 Témoin S 4-Cl H H S 0 200 Toxique 88 (sel de 50 121 triéthyl- 5 121 amine) 25 106 am i ne TABLEAU III (suite 9) Comparaison des activités contre la leucémie L1210 implantée i.p. Composé R R1 R2 X1 X2 R3 Dose T/C% T/C% T/C% T/C% R1 R*2 2 3 (mg/kg) (répéti- (répéti- (répéti- tion) tion) tion) Témoin T H H S 0 400 Toxique 133 133 K j7 200 128 128 103 103 100 92 87 87 100 97 Témoin U H H S 0 400 109 (sel de 200 121 100 - tri- ( 100 109 92 M éthyl- 50 109 amine) 25 102 Témoin V 2,6-di H S 0 200 112 (sel iO3H7 {100 104 de 50100 triéthyl- 25 101 amine 1%> Co Ul ó) TABLEAU III (suite 10) Comparaison des activités contre la leucémie L1210 implantée i.p. Composé R R R X X R Dose T/C% 1 2 1 2 3 (mg/kg) Témoin 2-C0OCH3 H S 0 200 Toxique W 100 Toxique 106 102 Témoin X H H H S S H 200 103 94 102 101 p.b Témoin Y H H H 0 S H 200 104 97 98 105 rn o' o Comme on peut le voir par le tableau III, le composé de l'exemple 1 a présenté une activité sensible dans l'essai de leucémie lympholde implantée i.p. à des niveaux de dosage aussi bien de 50 mg/kg que de 100 mg/kg et a produit un certain nombre de guérisons à 100 mg/kg. Seuls deuxcomposés témoins, les dérivés de l'acide barbiturique des témoins B et C ont présenté une activité sensible dans l'essai. Le composé du témoin A, précédem- ment considéré comme présentant une activité modérée dans le protocole d'essai 3L31 s'est révélé, lors de plus amples essais, présenter une valeur de T/C inférieure à 125% et ainsi être inactif dans l'essai. D'autres composés dans le cadre de la formule IV n'ont pas présenté, à cette date, une activité dans les essais in vivo (voir par exemple témoins A et H-X du tableau III ci-dessus). Cependant, les composés dans le cadre de la présente invention qui ont jusqu'à maintenant été testés se sont révélés présenter une activité in vitro contre les cellules de leucémie L-1210, c'est-à-dire qu'ils sont cytotoxiques à de telles cellules de leucémie. Ces composés peuvent ainsi présenter des activités anti- leucémie ou anti-tumeur lorsqu'ils sont soumis à d'autres protocoles d'essai in vivo. Les essais in vitro sont décrits ci-dessous: ESSAIS IN VITRO La cytoxicité de divers composés représentatifs dans la classe des matières de formule IV a été testée, in vitro, contre les cellules de leucémie L-1210 (Journal National. Cancer Inst. 13(5): 1328, 1953), comme suit: Des cellules de L 1210 croissant en phase logarithmique (1 x 105 cellules par ml, 5 ml par fiole) ont été incubées pendant 24 heures avec des composés d'essai (des solutions à 0,1 m molaire des divers composés ont été préparées dans DMS0 et les quantités appropriées ajoutées à 5,0 ml du milieu de culture de cellules pour produire des concentrations finales comprises entre 1,0 m molaire et 1,0y.molaire) dans le milieu RPMI 1630 et 2 m molaires de L-glutamine contenant 18% de sérum foetal de veau. Les cellules ont alors été comptées dans un compteur Coulter. Les valeurs de concentration inhibitoire 50(IC50) ont été extrapolées de la croissance des cellules L-1210 en mélange avec diverses concentrations des composés d'essai, en comparaison avec la croissance des cellules témoins. Aux conditions de la détermination, les cellules témoins ont présenté un temps de doublement de 11 à 13 heures. Les valeurs IC50 des divers composés sont indiquées au tableau IV. TABLEAU IV Activité in vitro des 5-pyrimidine-carboxamides et thiocarboxamides contre les cellules de leucémie L 1210 Composé d'essai: Y W R2-t R4 X. N ZH I R1 Composé R1 X R2 Y W R3 R4 Z C50 Exemple I H S H 0 0 H -Y 0 9,0 C Exemple 2 H S H 0 0 H 0 -- Exemple 3 H S H 0 0 H 0 -- F Exemple 4 H S H 0 0 H 0 9,2 tn. TABLEAU IV (suite 1) Activité in vitro des 5-pyrimidine-carboxamides et thiocarboxamides contre les cellules de Leucémie L 1210 Composé R1 X R2 Y W R3 R4 Z IC50 Exemple 5 H S H O O H 0 F O Exemple 6 H S H O O H Q OCH O 13,2 Exemple 7 H S H 0 O H -O0C2H5 -- F Exemple 8 H S H O O H 0o - (sel de triéthanol- amine) Exemple 9 H S H O O H 0O rC o TABLEAU IV (suite 2) Activité in vitro des 5-pyrimidine-carboxamides et thiocarboxamides contre les cellules de leucémie L 1210 Composé R1 X R2 Y W R3 R4 Z IC50 H3Co Exemple 10 H S H 0 0 H 0 (sel de H triéthyl- 3 amine) Exemple 11 CH3 S CH3 0 0 H 0 1,8 Exemple 12 S 0 0 H 0 20 in in. _. c> TABLEAU IV (suite 3) Activité in vitro des 5-pyrimidine-carboxamides et thiocarboxamides contre les cellules de Leucémie L 1210 Composé R1 X R2 Y W R3 R4 Z IC50 Exemple 13 H S CH3 0 0 H 0 7,0 COOC-H Exemple 14 S O O H 0 5,5 Exemple 15 H S O O H Q 0 10,0 Cl Exemple 16 H S H O O H Cl -- Exemple 17 H S CH3 0 0 H C4H9 O0 r'> Ul c. oe %;1 TABLEAU IV (suite 4) Activité in vitro des 5-pyrimidine-carboxamides et thiocarboxamides contre les cellules de leucémie L 1210 Composé R1 X R2 Y W R3 R4 Z IC50 Exemple 18 H S CH3 0 S H 0 31,5 Exemple 19 H S H O O H 0 16,5 OCH3 Exemple 20 H S H O O H OCH30 H C OCH3 H3C3 Exemple 21 H S H O O H O -- NO2 TABLEAU IV (suite 5) Activité in vitro des 5-pyrimidine-carboxamides et thiocarboxamides contre les cellules de leucémie L 1210 Composé R1 X R2 Y W R3 R4 Z IC50 Exemple 22 H S -CH2CH=CH2 0 0 H 0 O -- Exemple 23 H Se H O O H O -- Exemple 24 H S H O O H 0 2,6 (sel de triéthyl- amine Exemple 25 H S H O O H 0 4,4 (sel de 2,6- diméthyl morpho- linium Exemple 26 H S H O O H 0 2,5 (sel de H 4H 0 triéthyl- amine) -4 -A O, cO TABLEAU IV (suite 6) Activité in vitro des 5pyrimidine-carboxamides et thiocarboxamides contre les cellules de leucémie L 1210 Composé R1 X 2 Y W R3 R4 Z C50 Exemple 27 H S H O 0 H Cl 0 55,0 F Exemple 28 H S H 0 0 H 0 65,0 (sel de triéthyl- amine) CF3 Exemple 29 H S H 0 0 H 0 67,0 CF3 Exemple 30 H S H O O H 0 58, 0 (sel de triéthyl- amine) COOC2H5 Exemple 31 H S H O O H 0 64,5 C> Oe TABLEAU IV (suite 7) Activité in vitro des 5-pyrimidine-carboxamides et thiocarboxamides contre les cellules de leucémie L 1210 Composé R1 X R2 Y W R3 R4 Z IC50 Exemple 32 H S H 0 0 H -CH 0 48,0 Exemple 33 H S H 0 0 H 0 S-CH O 12,0 (sel de triéthyl- amine) Exemple.34 H S H 0 0 H 0 13,5 (sel de triéthyl- amine) Exemple 35 H S CH3 0 0 H 0 3,8 (sel de triéthyl- amine) NO2 * oN02 Exemple 36 H S CH3 0 0 H 0 7,2 in vo TABLEAU IV (suite 8) Activité in vitro des 5-pyrimidine-carboxamides et thiocarboxamides contre les cellules de leucémie L 1210 Composé R1 X R2 Y W R3 R4 Z IC50 0 2 Exemple 37 H S CH3 0 0 H 0 84,0 (sel de triéthyl- amine) Exemple 38 CH3 S CH3 0 0 H 0 2,1 (sel de33 triéthyl- 4' amine) H3C Exemple 39 CH3 S CH3 0 0 H 0 0,8 CH HC Exemple 40 CH3 S CH3 0 0 H 0 0,9 (sel de triéthyl- CH3 amine) Exemple 41 CH S CH 0 0 H Cl 0 0,3 V (sel de tri- 3 3 éthylamine) OD TABLEAU IV (suite 9) Activité in vitro des 5pyrimidine-carboxamides et thiocarboxamides contre les cellules de leucémie L 1210 Composé R1 X R2 Y W R3 R4 Z IC50 OCH3 Exemple 42 CH3 S CH3 0 0 H 0 1,25 3 3o Exemple 43 H S O O H I 3,3 -n Exemple 44 H S O O H 1,5 (sel de N,N'- dimé thyl- éthanolamine) Exemple 45 H S 0 0 H Cl 0 1,5 (sel de triéthyl- anine) i-C 3H7 Exemple 46 S O O H 0 5,0 (sel de triéthyl- i-C amine) iC3 LJ. CD cc O TABLEAU IV (suite10> Activité in vitro des 5-pyrimidinecarboxamides et thiocarboxamides contre les cellules de leucémie L 1210 Composé R1 X R2 Y W R3 R4 Z IC50 Exemple 47 S O O H 0 10,5 (sel de triéthyl- amine) H3 Exemple 48 CH3 S CH3 0 S H 0 19,0 Exemple 49 H S 0 O S H O o 0a TABLEAU IV (suite 11) Activité in vitro des 5-pyrimidine-carboxamides et thiocarboxamides contre les cellules de leucémie L 1210 Composé R1 X R2 Y W R3 R4 Z IC50 Témoin A H O H O O H 0 40,0 Témoin B H O H O O H 0 17,5 (sel de triéthyl- amine %n Témoin C CH3 0 CH3 0 0 H 0 2,5 (sel de triéthyl- amine) Témoin D CH3 0 CH3 0 S H 0 72,0 Témoin E CH3 0 CH3 0 S H 0 50,0 (sel de triéthyl- N amine) Lfl oe c4 TABLEAU IV (suite 12) Activité in vitro des 5-pyrimidine-carboxamides et thiocarboxamides contre les cellules de leucémie L 1210 Composé R1 X R2 Y W R3 R4 Z IC50 H3C Témoin F H O H 0 O H 0 87,8 (sel de triéthyl- CH amine), 3 Témoin G H 0 H 0 0 H 0 Cl 0 30 oe Témoin H H O H O 0 H c triéthyl- amine) Cl Témoin I H 0 H O O H c C 0 58 Cl Témoin J H O H O O H Q c 0 49 (sel de trié thyl- amine) TABLEAU IV (suite 13) Activité in vitro des 5-pyrimidinecarboxamides et thiocarboxamides contre les cellules de leucémie L 1210 Composé R1 X R2 Y W R3 R4 Z IC50 Témoin K H S H O 0 H CH3 0 > 100 Témoin L H S H O O H i-C3H7 0 > 100 Témoin M H S H O 0 H 0 O 100 00CH3 Témoin N H S CH3 0 - - - 0 >100 Témoin 0 H S O - - - O > 100 Témoin P H S -CH20 O > 100 -C CD A la lecture de ce qui précède, on peut voir que, selon la présente invention, on obtient une classe de nouveaux 5-pyrimidinecarboxamides et thiocarboxamides, dont des éléments présentent une activité cytotoxique sensible, et induisent une régression et/ou inhibent la croissance de la leucémie et de diverses tumeurs malignes chez les mammifères. Il est bien entendu que divers changements peuvent être apportés au procédé de préparation et à l'utilisation ainsi qu'à la substitution chimique particulière des composés actifs de l'invention. R E V E N D I C A T I 0 N S 1.- 5-pyrimidinecarboxamide ou thiocarboxamide caractérisé en ce qu'il a pour formule: Y W C-N nitro, cyano; aryle; aryloxy; arylthio; benzyle; benzyl- oxy; naphtylméthyle; naphtylméthyloxy; thiényle; ou thiénylméthyle; W est de l'oxygène ou du soufre; X est du soufre ou du sélénium; et chacun de X et Y est indépendamment de l'oxygène, du soufre ou du sélénium; et leurs sels d'addition d'acide acceptables en pharmacie. 2.- 5-pyrimidinecarboxamide selon la revendi- cation 1, caractérisé en ce que X est du soufre, et Y, W et Z sont chacun de l'oxygène. 3.- 5-pyrimidinecarboxamide selon la revendication 1, caractérisé en ce que: R5 et R6 sont des atomes d'hydrogène ou des résidus de carbohydrate; R3 est de l'hydrogène; R4 est phényle, 2- ou 3-halophényle, 2méthylphényle, 2,4-difluorophényle, 4-fluorophényle, 2-méthoxy-5méthylphényle, 4-alcoxyphényle (C1-C6), 2- ou 4-trifluorométhylphényle, ou hydroxyphényle; X est du soufre; et Y, W et Z sont de l'oxygène. 4.- 5-pyrimidinecarboxamide selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 est hydrogène et R4 est phényle, 2-chlorophényle, 2-méthylphényle, 3-fluorophényle, 4-fluorophényle, 4-méthoxyphényle, 4-éthoxyphényle, 2fluorophényle, 2-fluoro-4-fluorophényle ou 2-méthoxy-5-méthyl- phényle. 5.- 5-pyrimidinecarboxamide selon la revendication 1, caractérisé en ce que c'est un 1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo-N-phényl-2-thioxo-5- pyrimidinecarboxamide. 6.- 5-pyrimidinecarboxamide selon la revendication 1, caractérisé en ce que c'est un N-(2-chlorophényl)1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo- 2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide. 7.- 5-pyrimidinecarboxamide selon la revendication 1, caractérisé en ce que c'est un 1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-N-(2-méthylphényl)-4-oxo- 2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide. 8.- 5-pyrimidinecarboxamide selon la revendication 1, caractérisé en ce que c'est un N-(3-fluorophényl)-1,2,3,4-têtrahydro-6-hydroxy-4-oxo- 2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamnide. 9.- 5-pyrimidinecarboxamide selon la revendication 1, caractérisé en ce que c'est un 1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-N-(4-méthoxyphényl)-4-oxo- 2-thioxo-5-pyrimidinecarboxaniide. 10.- 5-pyrimidinecarboxamide selon la revendication 1, caractérisé en ce que c'est un N-(4-éthoxyphényl)-1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo- 2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide. 11.- 5-pyrimidinecarboxamide selon la revendication 1, caractérisé en ce que c'est un N-(4-fluorophényl)-1,2,3, Li.-tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo- 2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide. 12.- 5-pyrimidinecarbooxamide selon la revendication 1, caractérisé en ce que c'est un N-(2-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo- 2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide. 13.- 5-pyrimidinecarboxamide selon la revendication 1, caractérisé en ce que c'est un N-(2,4-difluorophényl)-1,2,' 7 4-tétrahydro-6-hydroxy-4- oxo-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide. 14.- 5-pyrimidinecarboxamide selon la revendication 1, caractérisé en ce que c'est un 1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-N-(2-méthoxy-5-méthyl- phényl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide. 15.- 5-pyrimidinecarboxamide ou thio- carboxamide, caractérisé en ce qu'il a pour formule: Y W X 1C- NéR R4 R -N R Se N ZH I R1 dans laquelle: chacun de R1 et R2 est indépendamment de l'hydrogène; alcoyle, aryle, aralcoyle, allyle, aralkényle ou aralkynyle, dont les fragments alcoyle, alkényle ou alkynyle ont de 1 à 6 atomes de carbone; ou un résidu de carbohydrate; R3 est de l'hydrogène, un alcoyle C1-C4 ou un aryle; R4 est phényle, naphtyle, benzyle, naphtylméthyle, thiényle, thiénylméthyle ou pyridyle; ou phényle, naphtyle, benzyle, naphtylméthyle, thiényle, thiénylméthyle ou pyridyle substitué par un ou plusieurs des groupes qui suivent: hydroxy; halo; alcoyle, alcoxy, alkylthio, haloalcoyle ou haloalcoxy ayant de I à 4 atomes de carbone; carboxy, alcoxycarbonyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone; nitro; cyano; aryle; aryloxy; arylthio; benzyle; benzyloxy; naphtylméthyle; naphtylméthyloxy; thiényle; ou thiénylméthyle; W est oxygène ou soufre; Y et Z sont chacun indépendamment de l'oxygène du soufre ou du sélénium; et leurs sels d'addition d'acide acceptables en pharmacie. 16.- Composition pharmaceutique pour induire la régression de la leucémie et l'inhibition de la croissance des tumeurs, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace d'un 5-pyrimidinecarboxamide ou thiocarboxamide selon l'une quelconque des revendications précédentes. 17.- Composition selon la revendication 16, caractérisée en ce qu'elle contient le 5-pyrimidine- carboxamide ou thiocarboxamide en mélange avec un véhicule ou excipient sensiblement non toxique et acceptable en pharmacie. 18.- Procédé de production d'un 5-pyrimidine- carboxamide ou thiocarboxamide selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acide 2-thiobarbiturique avec un isocyanate ou un isothiocyanate R4 - N = C = W en présence d'un solvant ou d'un milieu dispersant. 19.- Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 2-thio- barbiturique avec l'isocyanate ou l'isothiocyanate à des proportions molaires de 2:1 à 1:2 et en ce que la réaction est effectuée à des températures de 0 à 2000 C. 20.- Procédé de production d'un 5-pyrimidine- carboxamide ou thiocarboxamide selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir de la thiourée avec un diester de l'acide arylaminocarbonyl- propanediolque ou un diester de l'acide arylaminothio- carbonylpropanedioîque. 21.- Procédé de production d'un 5-pyrimidine- carboxamide ou thiocarboxamide selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une pseudo thiourée S-substituée NH R- S - C NH2 avec un diester de l'acide arylaminocarbonylpropanediolque ou un diester de l'acide arylaminothiocarbonylpropane- diolque pour former le composé thiopyrimidinyle 2-substitué correspondant et à faire réagir le composé de thiopyrimidinyle 2- substitué avec du sulfure d'hydrogène ou un métal alcalin ou son sel d'ammonium pour former ledit 5-pyrimidine- carboxamide ou thiocarboxamide. 22.- Procédé de production d'un 5-pyrimidine- carboxamide ou thiocarboxamide selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à alcoyler une pyrimidine pour produire une 2(alkylthio)pyrimidinedione, à faire réagir la dione avec un isocyanate ou isothiocyanàte d'aryle pour former le fragment 5-carboxamido ou thlio- carboxamido souhaité W H H Il / --- C-N \R4 et à faire réagir la dione ainsi substituée avec du sulfure d'hydrogène ou un métal alcalin ou son sel d'ammonium pour former ledit 5pyrimidinecarboxamide ou thiocarboxamide. 23.- Procédé de production d'un 5-pyrimidine- carboxamide ou thiocarboxamide selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le 2-aminopyrimidinecarboxamide ou thiocarboxamide correspon- dant avec du sulfure d'hydrogène ou un métal alcalin ou son sel d'ammonium pour en déplacer les groupes amino et former ledit 5-pyrimidinecarboxamide ou thiocarboxamide. 24.- Procédé de production d'un 5-pyrimidine- carboxamide ou thiocarboxamide selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir de la ' sélénourée avec un diester de l'acide arylaminocarbonyl- propanediolque, ou un diester de l'acide arylaminothio- carbonylpropanedioïque. 25.- Procédé pour induire la régression de la leucémie et l'inhibition de la croissance des tumeurs, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter la leucémie ou Les cellules tumorales avec une quantité efficace d'un composé de formule: Y W R3 R C _N MR R2 N 4 X- N ZH dans laquelle: chacun de R1 et R2 est in dépendamment de l'hydrogène; un alcoyle, un aryle, un aralcoyle, un allyle, un aralkény]e ou un aralkynyle, dont les fragments alcoyle, alknny-le ou alkynyle ont de 1 à 6 atomes de carbone; ou son résidu de carb-hydrate; R3 est hydrogène, aelcoyl'a C1-C ou earyle9 R4 est phênyle, napbtyle, benzyle, naphtylmthyle thiényle, thiénylméSthyle ou pyridyle; ou phényle naphty!e benzyle, naphtylméthyle, thiényle, thie-nylméthy!e ou pyridyle substitué par un ou plusieurs des groupes qui suivent hydroxy; halo; alcoyle, alcox-y, alkylthio, haloalcoyle ou halcalcoxy ayant de i à 4 atomes de carbone; carboxy; alcoxycarbonyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone; nitro, cyano' aryle- aryloxy; arylthio; benzyle; benzylony; raphtylméthyle; naphtylméthyloxy; thiényle; ou thiérnyl- méthyle; W est de l'oxygène ou du soufre; X est du soufre ou du sélénium; et chacun de Y et Z est indépendamment de 1 oxygeène, du soufre ou du sélénium; et les sels d'addition d'acide acceptables ern pharmacie. 26.- Procédé selon la revendication 25, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer une quantité efficace du composé o chacun de R1 et R2 est indépendamment de l'hydrogène, ou des résidus de carbohydrate. 27.Procédé selon la revendication 26, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer une quantité efficace du composé dans lequel X est du soufre et Y, W et Z sont chacun de l'oxygène. 28.- Procédé selon la revendication 25, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer une quantité efficace du composé dans lequel: R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène ou des résidus de carbohydrate; R3 est de l'hydrogène; R4 est phényle, 2- ou -3-halophényle, 2-méthylphényle, 2,4difluorophényle, 4-fluorophényle, 2-méthoxy-5-méthylphényle, 4alcoxyphényle (C1-C6), 2- ou 4-trifluorométhylphényle, ou hydroxyphényle; X est du soufre; et Y, W et Z sont de l'oxygène. 29.- Procédé selon la revendication 25, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer une quantité efficace du composé dans lequel R3 est de l'hydrogène et R4 est phényle, 2-chlorophényle, 2-méthylphényle, 3fluorophényle, 4-fluorophényle, 4-méthoxyphényle, 4-éthoxyphényle, 2fluorophényle, 2-fluoro-4-fluorophényle ou 2-méthoxy-5-méthylphényle. 30.- Procédé selon la revendication 25, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer une quantité efficace de: 1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo-N-phényl- 2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide, N-(2-chlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-6- hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide, 1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-N-(2-méthylphényl)- 4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide, N-(3-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-6- hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide, 1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-N-(4-méthoxy- phényl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide, N-(4-éthoxyphényl)-1,2,3, 4-tétrahydro-6- hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide, N-(4-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-6- hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide, N-(2-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-6- hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide, N-(2,4-difluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro- 6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide, ou de 1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-N-(2-méthoxy-5- méthylphényl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide.