Brevet FR2552429A1 — publié le 19850329

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de tétrahydro-l,2,3,4 quinolinones-4 de formule générale: o Il R 1 H qui sont particulièrement utiles comme intermédiaires dans la synthèse de substances thérapeutiquement actives. Dans la formule générale (I), R représente un atome d'hydrogène ou un substituant choisi dans le groupe des atomes d'halogène et des radicaux alcoyles droits ou ramifiés conte10 nant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy droits ou ramifiés contenant 1 à 4 atomes de carbone et trifluorométhyle, et R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle. Il est connu de préparer des tétrahydro-1,2,3,4 15 quinolinones-4 de formule générale (I) par cyclisation d'un acide anilino-3 propionique au moyen d'acide polyphosphorique selon le procédé décrit dans le brevet français 1 514 280, au moyen d'un oléum selon le procédé décrit dans le brevet européen 56 764 ou encore au moyen d'un mélange acide fluor20 hydrique-trifluorure de bore selon le procédé décrit dans le brevet européen 56 763. Il faut cependant remarquer que, dans le cas particulier de la cyclisation de l'acide m chloroanilino-3 propionique par l'acide polyphosphorique, un mélange en quantités sensiblement égales de chloxo-5 et de chloro-7 tétrahydro-1,2,3,4 quinolinone -4 est obtenu La sélectivité en chloro-7 tétrahydro1,2,3,4 quinolinone-4 est notablement améliorée si on utilise comme agent de cyolisation un oléum ou un mélange acide fluorhydrique-trifluorure de bore mais la mise en oeuvre industrielle de ces procédés se heurte à des difficultés résultant soit de la manipulation de quantités importantes d'acide sulfurique soit de l'utilisation d'un mélange d'acide fluorhydrique anhydre et de trifluorure de bore. Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus avec des bons rendements, et lorsque le cas se présente, avec une sélectivité accrue, à partir d'acides anilino-3 propioniques par la mise en oeuvre 10 de réactions plus simples et aussi performantes que celles antérieurement connues. Selon l'invention, un acide anilino-3 propionique de formule générale: COOH R (II) H dans laquelle R et R 1 sont définis comme précédemment, est traité par le phosgène pour obtenir un produit de formule générale: * OOOH R + 11 | (III) CIN R 1 0001 E COCU dans laquelle R et R 1 sont définis comme précédemment, qui 20 sous l'action d'une base ou par chauffage est transformé en produit de formule générale: a R 1 (IV) R = 0 k =o V dans laquelle R et R sont définis comme précédemment, qui, traité par un acide de Lewis ou un acide fort dans un solvant convenable, conduit au produit de formule générale (I). Selon l'invention, les produits de formule générale (III) sont obtenus par action du phosgène sur un produit de formule générale (II) en opérant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène, le trichloro- 1,1,2 éthane, les esters aliphatiques ou le dioxanne à une température comprise entre -10 et 150 C et de préférence entre 30 et 800 C Généra10 lement, on utilise un léger excès de phosgène (inférieur à 10 %) par rapport à l'acide anilin o-3 propionique de formule générale (II) mis en oeuvre Il est avantageux d'opérer en atmosphère inerte. Selon l'invention, les produits de formule générale 15 (IV) peuvent être obtenus par action d'une base telle que la triéthylamine ou la pyridine sur un produit de formule générale (III) ou par simple chauffage d'un produit de formule générale (III) à une température supérieure à 5000 et de préférence entre 70 et 150 C, dans un solvant organique anhydre choisi parmi 20 les éthers, les esters aliphatiques,comme l'acétate d'isopropyle et les solvants chlorés aliphatiques comme le trichloro-1,1,2 éthane. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) sont obtenus par cyclisation intramoléculaire d'un produit 25 de formule générale (IV) au moyen d'un acide de Lewis ou d'un acide fort. Comme acides de Lewis conviennent particulièrement bien le chlorure d'aluminium, le chlorure ferrique, le chlorure de titane ou le chlorure stannique. Comme acides forts conviennent particulièrement bien l'acide sulfurique, l'acide fluorhydrique, les acides sulfoniques tels que l'acide méthanesulfonique, l'acide polyphosphorique, l'acide trichloroacétique ou l'acide trifluoroacétiqueo Lorsque l'on utilise un acide de Lewis, la réaction est mise en oeuvre dans un solvant organique convenablement choisi à une température comprise entre 20 et 600 Comme solvants organiques peuvent être utilisés les hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène et le trichloro1,1,2 éthane, le sulfure de carbone, les nitroalcanes, ou le tétrachloréthylène. Lorsque l'on utilise un acide fort, la cyclisation s'effectue par chauffage à une température comprise entre 20 10 et 100 0. Le produit de formule générale (I) peut être isolé du mélange réactionnel et purifié par application des méthodes habituelles. Les produits de formule générale (III)et(IV), à l'ex15 ception des produits pour lesquels R 1 représente un atome d'hydrogène et R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position para de l'atome d'azote, sont des produits nouveaux qui constituent un autre objet de la présente invention. Les acides de formule générale (II) utilisés comme 20 produits de départ peuvent être obtenus par action d'une aniline convenablement substituée sur un acide de formule générale: R 1-CH=CH-COOH (V) dans laquelle R 1 est défini comme précédemment. La réaction s'effectue généralement dans l'eau à une température comprise entre 70 et 100 C en utilisant un excès d'aniline par rapport à l'acide de formule générale (V) mis en oeuvre La durée de la réaction est généralement comprise entre 1 et 4 heures. Les tétrahydro-1,2,3,4 quinolinones-4 de formule générale (I) sont particulièrement utiles comme intermédiaires dans la synthèse de substances thérapeutiquement actives telles que la chloroqu Ine, la glafénine, l'antrafénine ou l'amodiaquine. Plus particulièrement, la chloro-7 tétrahydro1,2,3,4 quinolinone-4 peut être transformée en chloroquine par condensation de la diéthylamino-4 méthyl-1 butylamine en présence d'air selon le procédé décrit par W S Johnson et B G Buell, Jo Amero Chemo Soc, 74, 4513 ( 1952). Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 Dans un ballon de 100 cm 3 muni d'une agitation 10 magnétique, d'un thermomètre, d'un réfrigérant ascendant à acétone-carboglace, d'un dispositif d'introduction de gaz et d'une ampoule de coulée, on introduit 20 cm 3 de chlorure de méthylène sec On condense, à une température comprise entre O et 5 00, 3,15 g ( 31,8 m moles) de phosgène Le mélange réactionnel est maintenu sous atmosphère d'argon On ajoute ensuite, en 19 minutes, une solution de 6,25 g ( 31,3 m moles) d'acide m chloroanilino-3 propionique dans 15 cm 3 de chlorure de méthylène La température monte de 6 à 230 C Le mélange réactionnel est alors constitué d'une phase liquide jaune et 20 d'un précipité blanc en suspension On poursuit l'agitation pendant 10 minutes à 23 O puis on fait passer, pendant minutes, un courant d'argon dans le mélange réactionnel pour éliminer le phosgène n'ayant pas réagi. Le précipité est séparé par filtration sous courant d'argon puis séché sous pression réduite ( 1 mm de mercure;O,13 k Pa) jusqu'à poids constant On obtient ainsi 3,2 g de chlorhydrate de l'acide m chloroanilino-3 propionique. Le filtrat est concentré à sec On obtient ainsi 4,58 g d'acide Nchloroformyl m chloroanilino-3 propionique, 30 pratiquement pur, fondant à 106 C dont la structure est confirmée par le spectre infra-rouge, le spectre de masse et le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton Le produit, après recristallisation dans l'éther isopropylique, fond à 130 C. L'acide m chloroanilino-3 propionique peut être préparé de la manière suivante: A un mélange de 510,3 g de m chloroaniline dans cm 3 d'eau, maintenu sous atmosphère d'argon agité à 80 0, on ajoute en 10 minutes une solution de 72,05 g d'acide acrylique dans 100 cm 3 d'eau Le mélange réactionnel, constitué de deux phases, est maintenu pendant 3 heures à 80 C sous agitation puis refroidi à 20 Co Après décantation, la phase aqueuse (couche supérieure) est éliminée A la phase organique 10 on ajoute 423 cm 3 d'une solution aqueuse de soude 2,6 N, en agitant et en maintenant la température à 20 Co Après décantation, la phase organique constituée de 303 g de m chloroaniline est séparée La phase aqueuse ( 850 cm 3) est extraite 6 fois successivement par 450 cm 3 d'éther. La phase aqueuse, dont on élimine l'éther par évaporation sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa), est acidifiée par addition de 105 g d'acide sulfurique à % (en poids) Le p H final est 3,5 (point isoélectrique). La température passe de 22 à 33 C puis on chauffe à 40 C. 20 Après décantation, on sépare: une phase organique inférieure ( 208,8 g) constituée d'acide m chloroanilino-3 propionique fondu saturé d'eau ( 8,6 % d'eau) une phase aqueuse supérieure ( 601 g) contenant 2,28 g d'acide m chloroanilino-3 propionique et 156 g de sulfate de sodium. La phase organique est chauffée pendant 1 heure à 8000 C sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) On obtient 195,4 g d'un produit contenant 94 % d'acide m chloro30 anilino-3 propionique et 2,3 % d'eau. EXEMPLE 2 Dans un ballon de 50 cm 3 muni d'une agitation magnétique, d'un réfrigérant à eau et d'une ampoule de coulée, on introduit, sous atmosphère d'argon, 25 cm 3 d'éther éthylique sec puis 1,06 g ( 4,06 m moles) d'acide N-chloroformyl m chloroanilino-3 propionique On ajoute ensuite en 5 minutes à une température voisine de 200 C une solution de 0, 6 cm 3 ( 4,3 m moles) de triéthylamine dans 2 cm 3 d'éther éthylique seco Il se forme un précipité blanc 10 abondant Après 1 heure 15 minutes de contact, il ne subsiste plus de produit de départ par chromatographie sur couche mince Après filtration et séchage à poids donstant du précipité, on obtient 1,322 g d'un mélange constitué de chlorhydrate de triéthylamine et de m chlorophényl-3 dioxo-2,6 perhydro-oxazine-1,30 On met en suspension 1,138 g du précipité obtenu dans environ 20 cm 3 d'acétate d'éthyle sec Après filtration le filtrat est concentré à sec. On obtient ainsi 0,676 g de mochlorophényl-3 dioxo-2,6 perhydro-oxazine-1, 3 sous forme d'un solide blanc 20 fondant à 1260 C et dont la structure est confirmée par le spectre infra-rouge, le spectre de masse et le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. EXEIMPLE 5 Dans un erlenmeyer de 50 cm 3 muni d'un réfrigérant 25 et maintenu sous atmosphère d'argon, on introduit 0,334 g ( 1,48 m mole) de m chlorophényl3 dioxo-2,6 perhydro-oxazine1,3 en solution dans 5 cm 3 de chlorure de méthylène On ajoute, en 5 minutes, à une température voisine de 20 C, 0, 453 g ( 3,4 m moles) de chlorure d'aluminium anhydre et 2 cm 3 de chlorure de méthylène Il se forme tout d'abord une suspension blanc-jaune qui se redissout vers la fin de l'addition du chlorure d'aluminium Après une heure d'agitation, il y a disparition du produit de départ La réaction est arrêtée après I heure 30 minutes. Le mélange réactionnel est versé sur 50 g de glace. Le p H de la phase aqueuse est compris entre 4 et 5 On extrait les produits organiques formés par trois fractions de chlorure de méthylène La solution chlorométhylénique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium anhydre. Après filtration puis évaporation du filtrat, on obtient 0,258 g d'un solide jaune clair. L'analyse de ce solide par chromatographie en phase 10 vapeur et par chromatographie liquide haute performance montre qu'il contient 95 à 96 % de chloro-7 tétrahydro-1,2,3,4 quinolinone-4 et 0,5 % de chloro-5 tétrahydro-1,2,3,4 quinolinone-4. Le rendement est de 92 % par rapport à la m chlorophényl-3 dioxo-2,6 perhydro-oxazine-1,3 mise en oeuvre. REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation d'une tétrahydro-1,2,3,4 quinolinone-4 de formule générale: N R 1 H dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un substituant choisi dans le groupe des atomes d'halogène et des radicaux alcoyles droits ou ramifiés contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy droits ou ramifiés contenant 1 à 4 atomes de carbone et trifluorométhyle et R 1 représente 10 un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, caractérisé en ce que l'on traite par le phosgène un acide anilino-3 propionique de formule générale: 'COOH R fÈ( H dans laquelle R et-R 1 obtenir un produit de sont définis comme précédemment pour formule générale: OOOH 'N dans laquelle R et R 1 sont définis comme précédemment, que l'on transforme par action d'une base ou par chauffage en un produit de formule générale: =O dans laquelle R et R 1 sont définis comme précédemment, que l'on traite par un acide de Lewis dans un solvant convenable ou par un acide fort puis on isole la tétrahydro-1,2,3,4 quinolinone-4 ainsi obtenue. 2 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le traitement par le phosgène est effectué dans un solvant organique à une température comprise entre -10 et 15000. 3 Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi le chlorure de méthylène, lè t Tichlob-1,1,2 éthane, le dioxanne et les esters aliphatiques. 15 4 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le traitement basique est effectué par la triéthylamine ou la pyridine à une température comprise entre O et 50 Co Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que le chauffage en l'absence de base est effectué à une tempéra20 ture supérieure à 50 C dans un solvant anhydre choisi parmi les solvants chlorés, tels que le trichloro-1,1,2 éthane. 6 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise un acide de Lewis choisi parmi le chlorure d'aluminium, le chlorure de titane, le chlorure stannique ou le g chlorure ferrique dans un solvant organique. A, _ 11 7 Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce qua le solvant organique est choisi parmi les hydrocarbures halogénés tels que le trichloro-1,1,2 éthane, le sulfure de carbone, les nitroalcanes et le tétrachloro5 éthylène. 8 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme acide fort, l'acide sulfurique, l'acide fluorhydrique, les acides sulfoniques, l'acide polyphosphorique, l'acide trichloroacétique ou l'acide 10 trifluoroacétique. 9 L'acide N-chloroformyl anilino-3 propionique de formule générale: C 00 H R NI 31 COC 1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un substituant 15 choisi dans le groupe des atomes d'halogène et des radicaux alcoyles droits ou ramifiés contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy droits ou ramifiés contenant 1 à 4 atomes de carbone et trifluorométhyle et R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de 20 carbone ou trifluorométhyle, à l'exception des produits pour lesquels R 1 représente un atome d'hydrogène et R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position para de l'atome d'azote. La phényl-3 dioxo-2,6 perhydro-oxazine de formule générale: RR = dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un substi5 tuant choisi dans le groupe des atomes d'halogène et des radicaux alcoyles -droits ou ramifiés contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy droits ou ramifiés contenant 1 à 4 atomes de carbone et trifluorométhyle et R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 10 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, à l'exception des produits pour lesquels R 1 représente un atome d'hydrogène et R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position para de l'atome d'azote.