Brevet FR2559485A2 — publié le 19850816

FR 2559485 A2 19850816 FR 8401997 A 19840209 La présente invention @@@cerne des déri@és de pyrrolo-quine. line, lear préparation et leur application en t@ér@peutique. la @emande de brevet principal a pour objet le composé de formule as composés qut font l'objet de la présente demande répondent h la formule générale I dans laquelle R est un radical (C1-C3)alkyle ou un redical llyle e@ composés de formule I présentant un atome de carbone asymét@ique, ils peuvent se trouver sous forme de racémates o@ t é@antiomères ou de leurs mélanges. Ces diverses formes @nt également partie de l'invention. es composés de formule I peuvent être préparés selon le schéme de réaction suivant Les esters de départ (II) dans lesquels R' est un radical (Cl-C4)alkyle peuvent être préparés selon la méthode décrite par E.A. Steck et al., J. Heterocyclic Chem. 11 (3), 387-93 (1974) pour l'ester méthylique. L'hydrogénation de l'ester de départ (II) est effectuée à l'aide de l'étain en présence d'acide chlorhydrique à la température ambiante. L'alkylation ou l'allylation de l'ester (III) ainsi obtenu est effectuée par exemple par action d'un composé RX (X étant un groupe labile tel qu'un atome d'iode ou de brome) sur le dérivé lithié préparé in sit au moyen de diisopropylamidure de lithium (butyllithium + diisopropylamine). Enfin la formation de l'imidazoline à partir de l'ester (1V) ainsi obtenu est effectuée par I'éthylènediamine en présence de triméthylaluminium. L'exemple suivant il ere l'invention. Les spectres et les analyses IR et RMN corfirment la structure des composés. Exemple Methyl-2 (dihydro-4,5 1H-imidazolyl-2)-2 tétrahydro-1,2,5,6 4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline et son fumarate. 1. Dans un ballon tricol de 1 litre, muni d'un réfrigérant à reflux et d'une arrive de gaz et contenu dans un bain de carboglace et d'isopropanol, on introduit 24,7 g (0,108 mole) de dihydro-5,6 4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-2-carbo- xylate d'éthyle et 210 ml d'éthanol absolu. On condense le gaz chlorhydrique jusqu'à dissolution complète de l'ester de départ à la température de -20 C. On ajoute alors, en une seule fois, 38,3 g (0,323 at/g) d'étain en grenailles. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 17 heures. On concentre la solution et reprend l'huile et le solide formés par 750 nil d'éthanol absolu. près avoir ramené le pH à 9-10 par addition d'ammoniac gazeux, on essore les sels d'étain formés. On concentre à sec le filtrat éthanolique, le reprend avec de l'eau glacée et extrait avec de l'oxyde de diéthyle. On sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous vide. On obtient le tétrahydro-1,2,5,6 4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline -2-carboxylate d'éthyle, sous forme d'une huile. 2. Dans un ballon de seller de 100 ml muni d'une agitation magnétique, d'un thermomètre, d'une arrivée d'argon d'une ampoule à introduction et placé sur un bain froid, on introduit 1,7 ml (0,012 mole) de diisopropylamine et 10 ml de tétrahydrofuranne, et on le refroidit à -750C. On ajoute alors, en l'espace de 15 minutes, 7,5 ml d'une solution 1,6 M de butyllithium dans l'hexane. On agite le mélange pendant une heure à -750C puis, en l'espace de 10 minutes, on ajoute 2,1 g (0,009 mole) de l'huile précédemment obtenue en solution dans 7,5 ml de tétrahydrofuranne. On agite encore pendant une heure puis, en l'espace de ln minutes, on ajoute 7 g 9. soit 3,1 ml (0,05 mole) de iodure de méthyle en solution dans 5 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant une heure å -75 C, puis on le laisse revenir à environ 0 C. On le verse alors sur un mélange d'eau et de glace, on l'extrait à l'éther éthylique en présence d'une solution saturée de chlorure de sodium, on lave la phase organique à l'eau, on le sèche, et on l'évapore sous vide au bain-marie. I1 reste une huile jaune qu'on purifie par passage sur une colonne de silice en éluant avec du chlorure de méthylène. On obtient finalement une huile jaune qui cristallise au froid. 3. Dans un ballon de Keller de 50 ml muni dune agitation magnétique, d'un réfrigérant à reflux surmontant un appareil de Dean-Stark, d'un thermomètre d'une ampoule à introduction et d'une arrivée d'argon, on introduit 10 ml de toluène et 5,4 ml (0,013 mole) de triméthylaluminium en solution à 25 J dans l'hexane, et on refroidit le mélange par un bain de- glace. On ajoute alors 0,9 ml (0,013 mole) d'éthylènediamine en solution dans 3 ml de toluène. On agite 10 minutes à OOC, puis on chauffe à 50 C et on ajoute 2 g (0,0082 mole) de l'huile précédemment obtenue en solution dans 10 ml de toluène. On chauffe ensuite au reflux pendant 15 heures, puis on refroidit le mélange à -100C et on l'hydrolyse avec 5,4 ml d'eau. On l'agite pendant 10 minutes, on ajoute de l'acétate d'éthyle, on sépare la matière minérale, on lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, et on la concentre. Il reste un composé huileux, jaune foncé, qui cristallise après quelques heures. On en dissout 2,05 g dans 25 ml d'éthanol et on ajoute une solution de 0,8 g d'acide fumarique dans 50 ml d'éthanol. On agite le mélange, on l'évapore, on le lave à l'acétone et on le recristallise dans le méthanol. Après séchage sous vide, le fumarate fond à 184,5-1860C. Le tableau suivant illustre les autres composés préparés selon l'invention. Composé R Sel F( C) 1 -CH3 fumarate 184,5-186 2 -CH2CH3 fumarate 182-184 3 -CH2CH2CH3 fumarate 218-220 4 -CH2CH=CH2 fumarate 195-197 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacol-ogiques qui ont montré leur intérêt en tant que a 2-antagonistes. A cet effet les composés ont été étudiés dans le test de potentialité et de sélectivité des antagonistes à l'égard des récepteurs a 2 in vitro. La détermination de la valeur pA2 à l'égard des effets inhibiteurs de la clonidine, q-agoniste bien connu, a eu lieu sur le vas deferens du rat stimulé à une fréquence de 0,1 Hz en présence de 30 nM de prazosine et de 1 pM de cocaine, selon la méthode décrite par E.M. Drew (European Journal of Pharmacology, 42, -(1977) 123-130. Les pA2 des composés de l'invention sont compris entre 6 et 7,2. Les composés de l'invention sont des a 2-antagonistes qui peuvent être utilisés pour le traitement de la dépression (soit seuls, soit en association avec un produit qui inhibe les mécanismes de captation neuronale), le traitement de l'hypotension, le traitement de l'ileum paralytique post-opératoire, le traitement de l'asthme et de l'obésité. Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous une forme appropriée pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale par par exemple sous la forme de capsules, compri- més, granulés, gélules ou solutés liquides, sirops ou suspensions buvables, et contenir les excipients appropriés. La posologie quotidienne peut aller de 0,1 à 10 mg/kg p.o. endications 1. Composés, sous la forme de racémate ou d'0nantiomères, répondant à la formule générale I dans laquelle R est un radical (Cl-C3)alkyle ou un radical allyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on hydrogène un ester de formule II dans laquelle R' est un radical (C1 C4)alleyle, avec de l'étain en présence d'acide chlorhydrique, puis on fait réagir l'ester obtenu, de formule III avec le diisopropylam@dure de lithium suivi d'un composé de formule RX dans laquelle X est un groupe labile tel qu'un atome d'iode ou de brome et R est tel que défini à la revendication 1, et enfin on fait réagir le composé obtenu, de formule IV avec de l'éthylènediamine en présence de triméthylaluminium. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, en association avec tout excipient approprié.