Brevet FR2549050A1 — publié le 19850118

La présente invention concerne la chimie organique et a notamment pour objet des produits nouveaux consistant en des 3-hydrazinopropionates substitués, présentant une activité anti-arythmique et pouvant trouver une applica5 tion dans la médecine pour le traitement des perturbations du rythme cardiaque. On connaît l'éventail d'action biologique suffisamment large des analogues structuraux proches des composés conformesa l'invention, tels que les hydrazides, les semi10 carbazides, les thio-semicarbazides Ainsi, on connaît parmi les composés précités des agents antibactériens pour la thérapie de la tuberculose, des inhibiteurs de la monoaminooxydase, des analgésiques, des diurétiques (Mashkovsky M.D "Les agents médicamenteux", Ed Méditsina, partie I, II, 1977) Cependant,il n'existe pas dans lalittérature de données concernant l'activité anti-arythmique des composés ayant cette structure. Le composé le plus proche, du point de vue de sa structure chimique, des composés revendiqués est l'hydrazine 1,1-diméthyl-2-méthylcarbamoyl-2 ( t -phénylamyle), mais on ne trouve pas dans la littérature de données sur son activité biologique (K Chantrapromma, W D Ollis, J O. Sutherland "The thermal rearrangement of allyl-and pentadienyl-ammonioamidates Evidence for competing but 25 distinct concerted and radical mechanisms", Jo Chem Soc, Chem-Commun, 1977, ( 3), 97-99). Les agents anti-arythmiques (procalnamide et chinidine) utilisés actuellement dans la pratique médicale présentent une forte toxicité aig Ue et produisent toute une 30 série d'effets secondaires indésirables. Le problème posé dans la présente invention consiste en l'élaboration de nouveaux 3-hydrazinopropionates substitués, présentant une haute activité anti-arythmique et une basse toxicité. Les composés revendiqués sont nouveaux et ne sont pas décrits dans la littérature. Ce problèmeest résolu du fait que les 3-hydrazino5 propionates substitués revendiqués sont des composés de formule générale: R 5 R 1 R 2 R 5 N N H R 4 (I) R 6 13 R R o R 1, R 2 = H, alkyle, alkyle substitué, oxycarbonyle, alcoxycarbonyle, aryle, aralkyle, alkyle insaturé, aryle substitué ou aralkyle susbstitué; 3 R 7 R 7 9 9 R = C N /, -C -N, -C -R, -C R II I ' 8 i 8 18 Il O R S R O S o R 7, R 8 = H, alkyle, alkyle insaturé, aralkyle, aryle, alkyle substitués, R 9 = OH, alcoxy, aralcoxy, alkyle, alkyle insaturé, aryle, aryle substitué, aralkyle; 4 OR 12 13 1 = N, o O = OR NR R ol 12 R 134 -H,-CO 1 R O o R 1 H, alkyle, aralkyle, métal alcalin, et R 1 R= H, alkyle, aralkyle, aryle; R 5, R 6 = alkyle, aryle, aralkyle. Les constantes physico-chimiques des composés revendiqués figurent au tableau 1. La structure des 3-hydrazinopropionates substitués revendiqués a été confirmée par les données de l'analyse élémentaire (tableau 2) et des spectres de résonance magnétique protonique (RMP) (tableau 3). Il es rationnel d'utiliser les 3-hydrazinopropionates de formule générale. CH 3 _R C 3 N N CH CH 4 CH '' | 2 2 3 R 3 2549050 i. o R 3 = NHC 6 H 5 CNHCH; O S R = COOK, COO Na L'étude de l'action des composés revendiqués sur le système cardio-vasculaire a été réalisée dans des expériences portant sur des souris blanches On a effectué l'étude de leur action spécifique (antiarythmique) et de leur toxicité aig Ue A titre de référence on a utilisé les agents anti-arythmiques connus, à savoir le procainamide et la 10 chinidine. L'activité antiarythmique des composés précités a été examinée sur le modèle de l'arythmie provoquée par injection intraveineuse de chlorure de calcium Dans les expériences sur des souris blanches des deux sexes et d'une 15 masse de 18 à 25 g, narcotisées à l'uréthane ( 1200 mg/kg par injection intrapéritonéale), on a enregistré l'ECG dans la seconde déviation standard Une solution à 2 % de chlorure de calcium a été introduite dans la veine caudale des animaux à une vitresse constante ( 0, 01 ml en 2 secondes). 20 On a déterminé la dose de chlorure de calcium produisant l Parythmie et la dose entraînant l'arrêt de la fonction cardiaque Dans les groupes expérimentaux, les composés étudiés étaient injectés par la voie intrapéritonéale -40 minutes avant le début de l'expérience Les résultats 25 obtenus sont présentés dans le tableau 4. Comme il ressort de ces données, les composés revendiqués possèdent une activité anti-arythmique comparable à l'activité anti-arythmique des agents cliniques hautement efficaces, tels que le procainamide et la chinidine. La toxicité aigue des agents revendiqués a été déterminée chez des souris blanches d'une masse de 20 à 25 g. Les composés étudiés ont été injectés par la voie intra- 2549050: péritonéale sous forme de solutés aqueux ou de suspensions dans le produit connu sous la dénomination commerciale "Tween-80 " Les animaux ont été observéspendant une période de 10 jours Les résultats de ces expériences sont résumés 5 au tableau 5 Il a été établi que les composés revendiqués sont peu toxiques Par rapport à la chinidine ils présentent une toxicité nettement plus basse:ce dont temoignent les chiffres de toxicité relative (tableau 5). Ainsi, il a été établi que les composés revendiqués 10 possedent une importante activité anti-arythmique tout en présentant une basse toxicité, ce qui les distingue avantageusement des agents pharmaceutiques connus Ceci permet de supposer que les composés revendiqués peuvent trouver une application dans la médecine. Le procédé d'obtention des 3-hydrazinopropionates substitués est simple du point de vue technologique. Les composés revendiqués sont obtenus d'après la technologie connue, notamment par interaction de 3-( 2,2 hydrazino bisubstitués)propionates substitués avec des isocyanates et des isothiocyanates ou avec des agents acy-lants Au cas o il est nécessaire d'introduire le groupement amide, les composés obtenus à la suite de ladite interaction sont soumis à une ammonolyse, et s'il s'avère nécessaire d'obtenir des acides libres ou dessels, ils sont 25 soumis à une hydrolyse. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront mieux de la description qui va suivre de plusieurs exemples de réalisation concrets mais non limitatifs. Exemple 1 3 ( 2,2-diméthyl-1 l-carbaimoylhydrazino)méthylpropionate ( 1-1). On additionne à une solution de 0,56 g ( 0,01 mole) de 254905 X tétra-isocyanate-silane dans 10 ml de benzène absolu 2,92 g ( 0,02 mole) de 3-( 2,2-dimêthylhydrazino)-méthylpropionate et on maintient la solution durant 12 h à la température ambiante Ensuite on porte le mélange réactionnel a l'ébullition et on y ajoute goutte a goutte 5 ml de soluté aqueux daacétonitrile On sépare le précipité et on réduit par évaporation le volume du filtrat jusqu'à l'état sec, on ajoute de l'isopropanol et on concentre par évaporetion encore une fois On distille le résidu à une tempé10 rature de 88 à 95 C ( 1333 m Pa) On obtient 0,75 g ( 20 %) de cristaux incolores de 3-( 2,2-diméthyl-1-carbamoylhydrazino) méthylpropionate ( 1-1), à temperature de fusion de 63 à 64 C Les données de l'analyse élémentaire ainsi que les caractéristiques physico-chimiques et spectrales figu15 rent aux tableaux 1, 2, 3. D'une manière analogue à l'obtention de 3-( 2,2-diméthyl-1carbamoylhydrazino)inéthylpropionate on obtient du 3-( 2,2-diméthyl-l-carbai moylhydrazino)-2-méthyl-méthylpropionate (I-II) à partir de 3-( 2,2-diméthylhyrazino) 20 -2-mx Vthyl-mthylpropionate et de tétra-isocyanate-silane. Exemle 2 3-( 2,2-diméthyl-1-méthylcarbamoyl-hydrazino)rméLthylpropionate ( 1-2). On additionne à une solution de 14,6 ( 0,1 mole) de 25 3-( 2,2diméthylhydrazino)méthylpropionate dans 10 ml d'acétonitrile, 5,7 g ( 0,1 mole) de méthylisocyanate dans de l Vacétonitrile sec ( 10 ml) et on maintient ce mélange à la température ambiante pendant 6 h On élimine le solvant et on cristallise le résidu dans l'isopropanol On obtient 11,6 g ( 57 %) de cristaux incolores de 3-( 2,2-diméthyl-1méthylcarbamoylhydrazino)méthylpropionate ( 1-2), à température de fusion de 77 à 78 C. De la même façon on obtient à partir des iso-ou isothiocyanates correspondants les composés: 2 '549050 ' 3-( 2,2-diméthyl-1-phénylcarbamoylhydrazino)méthylpropionate ( 1-3); 3-( 2,2-diméthyl-1-p-/2-diméthylamino-2-méthylpropionate-2 '-il-uréide-1 il/anilinocarbonylhydrazino)méthyl5 propionate ( 1-4); 3-( 2,2-diméthyl-1méthylthiocarbamoylhydrazino)méthylpropionate ( 1-5); 3-( 2,2-diméthyl-1alylthiocarbamoylhydrazino)mréthylpropionate ( 1-6); 3-( 2,2-diméthyl-1phénylthiocarbamoylhydrazino)méthylpropionate ( 1-7); 3-( 2,2-diméthyl-1méthylcarbamnoylhydrazino)éthylpropionate ( 1-8); 3-( 2,2-diméthyl-1alylthiocarbamoylhydrazino)éthyl15 propionate ( 1-9); 3-( 2,2-diméthyl-1phénylthiocarbamoylhydrazino)éthylpropionate ( 1-10); 3-( 2,2-diméthyl-1méthylcarbamoylhydrazino)-2-méthylméthylpropionate ( 1-12); 3-( 2,2diméthyl-1-alylthiocarbamoylhydrazino)-2-méthylméthylpropionate ( 1-13); 3-( 2,2-diméthyl-1-phénylthiocarbamoylhydrazino)méthylproprionate ( 1-14); 3-( 2,2-diméthyl-1-méthylcarbamoylhydrazino)propioni25 trile ( 1-21); 3- ( 2,2-diméthyl-1-alylthicarbamoylhydrazino)propionitrile ( 1-22); 3-( 2,2diméthyl-1-phénylthiocarbamoylhydrazino)propionitrile ( 1-23); 3-( 2,2diméthyl-1-méthylcarbamoylhydrazino)-2-mréthoxycarbonyl-méthylpropionate ( 1-55); 3-( 2,2-diméthyl-1-phénylcarbamoylhydrazino)-2-méthoxycarbonylméthylpropionate ( 1-56); 2549 050 3-( 2,2-diméthyl-1 -/ ( 2-diméthylamino-2-dim&thylsuccinato-2 ' -iluréide 1-il) hexylcarbamoyl/hydrazino)-2méthoxycarbonyl-méthylpropionate ( 1-57); 3-( 2,2-diméthyl-1 -phénylthiocarbamoylhydrazino) octyl5 propionate ( 1-60); 3 -( 2, 2-diméthyl-1-phénylcarbamoylhydrazino) propionitrile ( 1-61) (v les tableaux 1, 2, 3). Exexmle 3 3 f 2: 2-dim -thyl-1 -mrëthylcarbamroylhydrazino)propionamide 10 ( 1-15). A ur suspension de 20,32 g ( 0,1 mole) de composé 1-2 f{ob;enu comme dans l'exei Lple 2) dans l'-éthanol ( 25 ml) on ajoute 85 mi { 5,0 moles) d'almnoniac liquide et on maintient le mêlange de réaction à l'autoclave à la température arm15 biante durant 170 heures On concentre par évaporisation l'excts dca m Lo-niac, on filtre le résidu et on lave avec de l'acétone On obtient 13,5 g ( 71,7 %) de 3-( 2,2-diméthyl1-mthylcarbamoylhydrazino)propionamide ( 1-15), à température de fusion de 173 a 173,5 C (tableaux 2,3). 20 De la même fa-on on obtient 3-( 2, 2dim thylamiino-1 -phanylcarbamoylhydraze no)propionamide ( 1-16) 3-( 2,2 diméthylamino-1 ïté thyllthiocarbamoylhydrazino) propionami d'e ( 1 ( 1-50); 3-( 2,2-diméthyl-1-benzoylhydrazino)propionamide ( 1-51); 3-( 2,2diméthyl-1 oxypropanoylhyrazino)propionamide ( 1-52); 3-( 2,2-diméthyl-1-méthoxycarbonylhydrazino)propionamide ( 1-53); Exemple 4 3-( 2,2-diméthyl-1-acétylhydrazino)méthylpropionate ( 1-24). On additionne à une solution de 7,85 g ( 0,1 mole) de chlorure d'acétyle dans 25 ml de méthyléthylcétone sèche à la température de -40 C, goutte à aoutte, une solution de 15,6 g ( 0,1 mole) de 3-( 2,2dimiéthylhydrazino)méthylpropionate dans 30 ml de méthyléthylcétone sèche et de 10,12 g (O,1 mole) de triéthylamine On mélange pendant 2 heures à la température de -40 C, puis pendant 2 heures on fait monter la température jusqu'à la température ambiante et on continue de mélanger durant encore 12 heures On filtre le résidu, on ajoute au filtrat de l'eau et du tétrachlorure de carbone On sépare la couche aqueuse et on extrait à plusieurs reprises par le tétrachlorure de carbone (au total 250 ml) On dessèche la solution de trétrachlorure de carbone par du sulfate de sodium anhydre et on élimine le solvant On distille le résidu à la température de 74 C ( 9331 m Pa) et on obtient 10,4 g ( 55 %) de 3- ( 2,2-diméthyl-1acétylhydrazino)méthyl-propionate ( 1-24). 30 De cette même façon on obtient: 3-( 2,2-diméthyl-l-butyrylhydrazino) méthylpropionate ( 1-25); 3-( 2,2-diméthyl-1-hexanoylhydrazino)méthylpropionate ( 1-26); 3-( 2,2-diméthyl-1-hexadécanoylhydrazino)méthyl-propionate ( 1-27); 3-( 2, 2-diméthyl-1-octadécanoylhydrazino)méthyl-propionate ( 1-28); 3 ( 2,2diméthyl-1-benzoylhydrazino)méthylpropionate ( 1-29); 3-( 2,2-diméthyl-1-benzylcarbonylhydrazino)méthylpropionate ( 1-30); 3 l 2,2-diméthyl-1 ( 2 '-fluorophénylcarbonyl) hydrazinoj 10 mëthylpropionate ( 1-31); 3 L 2,2-dimrthyl-1 ( 4 '-bromophénylcarbonyl)hydrazinoi méthylpropionate ( 1-32); 3 l 2,2-diméthyl-1-( 2 '-benzoyloxymnéthyl) benzylhydrazinoi méthylpropionate ( 1-33); 3-( 2,2-diméthyl-1acroylhydrazino)méthylpropionate ( 1-34); 3-( 2,2-diméthyl-1 -méthoxycarbonylhydrazino)méthylpropionate ( 1-36); 3( 2,2-diméthyl-1 -acétylhydrazino) -2-méthylméthyl20 propionate ( 1-37); 3-( 2,2-diméthyl-1-héxanoylhydrazino)-2-méthyl-méthlylpropionate ( 1-38); 3-( 2,2-diméthyl-1-benzoylhydrazino)-2-mithylméthylpropionate ( 1-39); 3( 2,2-diméthyl-1-2 '-fluorobenzoylhydrazino-2-méthylméthylpropionate ( 140); 3-( 2,2-diméthyl-1-4 '-bromobenzoylhydrazino)-2-méthylpropionate ( 141); 3-( 2,2-diméthyl-1-acétylhydrazino) éthylpropionate 30 ( 1-42); 3-( 2,2-diméthyl-1-héxanoylhydrazino) éthylpropionate ( 1-43); 3-( 2,2-diméthyl-1 -benzoylhydrazino) éthylpropionate ( 1-44); 3 l 2,2-diméthyl-l-( 2 '-fluorobenzoyl)hydrazinoj éthylpropionate ( 1-45); 3 r 2,2-diméthyl-l-( 4 '-bromobenzoyl)hydrazino éthylL propionate ( 1-46) ; 3 ( 2,2-diméthyl-1-benzoylhydrazino)propionitrile ( 1-54); 3-( 2,2-diméthyl-1-benzoylhydrazino)-3-méthoxycarbonyl-méthylpropionate ( 1-58); 3-( 2,2-diméthyl-1-propionylhydrazino)propionitrile 10 ( 1-62); 3( 2,2-diméthyl-1-2 '-fluorobenzoylhydrazino)propionitrile ( 1-63); Exemple 5 3-( 2,2-diméthyl-1-3 '-oxypropanoylhydrazino)méthyl15 propionate ( 1-35). A une solution de 73,1 g ( 0,5 mole) de 3-( 2,2-diméthylhydrazino) méthylpropionate dans 25 ml d'acétonitrile absolu à la température de 5 C on additionne 36,03 ( 0,5 mole) de propiolactone dans 25 ml d'acétonitrile absolu On fait 20 monter pendant 2 heures la température du mélange de réaction jusqu'à la température ambiante et on mélange pendant 12 heures On filtre le précipité qui se forme ( 62,47 g, 57 %) et on le cristallise dans du méthanol-acétone ( 1: 2) en ajoutant progressivement l'acétone avant le début de la 25 cristallisation On obtient des cristaux incolores de 3 l 2,2-diméthyl-1-( 3-oxypropanoyl) hydrazino lméthylpropionate ( 1-49), à température de fusion 124 à 126 C (tableauxl, 2, 3). Exemple 6 Sel sodique de 3-( 2,2-diméthyl-1-méthylthiocarbamoylhydrazino)propionate ( 1-59) On met en suspension 6,6 g ( 0,03 mole)du composé 1-5, obtenu comme dans l'exemple 2, dans une solution de 3,15 g de carbonate de sodium dans 30 ml d'eau, et on brasse pen- dant 48 heures On additionne 15 ml d'éthanol et on mélange pendant encore 12 heures, puis on filtre le précipité, on y ajoute de l'isopropanol et de l'éthanol et on filtre de nouveau On concentre par évaporation la solution mère jusqu'à l'état sec et on obtient 2,69 g ( 39,5 %) de sel sodique de 3-( 2,2-diméthyl-1-méthylthiocarbamoylhydrazino)propionate ( 1-59) (tableaux 1, 2, 3). Exem 11 e 7 Sel potassique de 3-( 2,2-diméthy 1-1-phényl-10 carbamoylhydrazino)méthylpropionate ( 1-64) On mélange une suspension de 4,78 g ( 0,018 mole) de 3-( 2,2-dimt'hyl l phénylcarbamoylbydrazino) méthylpropionate ( 1-3) dans une solution de 1,01 g ( 0,018 mole) d'alcali potassique dans 20 ml d'eau sous chauffage, jusqu'à sa dissolution complète Sur un évaporateur à rotation on concentre par évaporation la solution, et on dissout le résidu dans de l'isoprapanol, on concentre par évaporation (pour éliminer les traces d'eau), on dissout dans l'acétonitrile et on additionne de l'éther jusqutà l'apparition 20 d'un trouble On filtre les cristaux précipités, on les lave à l'éther et on les sèche sous vide à la température ambiante au-dessus de P 205 On obtient 3,0 g de poudre incolore ( 54,2 % du rendement théorique) (tableaux 1 p 2 E 3). Lors de la détermination de la température de fusion, le produit se dissout dans sa propre eau de cristallisation à une température de 50-55 C. Exempe 3-( 2,2-diméthyl-1-carbamoylhydrazino)propionamide ( 1-66). Dans une solution aqueuse de 72,5 g ( 0,55 mole) de 3-( 2, 2diméthylhydrazino)propionamide on verse une solution aqueuse de 44,8 g ( 0,55 mole) de cyanate de potassium On agite en additionnant au mélange de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à réaction neutre (p H 7-8) On abondonne le mélange de réaction durant 12 heures à la température ambiante, puis 2549050 ' on concentre par évaporation jusqu'à l'état sec Après traitement du résidu par l'isopropanol et une nouvelle concentration par évaporation on obtient un résidu sec. On fait bouillir le résidu avec de l'éthanol, et après concentration par évaporation des solutions-mères on obtient ,0 g ( 42 %) de cristaux incolores de 3-( 2,2-diméthyl-1carbamoylhydrazino)propionamide à température de fusion de 170 à 172 C Apres recristallisation dans l'éthanol, on obtient des cristaux incolores à température de fusion 10 de 171 à 172 C. De la même façon on obtient à partir de thiocyanate de sodium du 3-( 2,2-diméthyl-1-thiocarbamoylhydrazino)méthylpropionate ( 1-67) (tableaux 1, 2, 3). Exemple 9 Acide 3-( 2,2-diméthyl-1-carbamoylhydrazino)propionique ( 1-65). A une solution de 0,95 g ( 0,005 mole) de 3-( 2,2-diméthyl1carbamoylhydrazino)méthylpropionate ( 1-2) dans 2 ml d'eau on ajoute une goutte d'acide chlorhydrique concentré Le p H 2 CI du mélange de réaction est égal à 2 On réchauffe ce mélange jusqu'à obtention d'une masse visqueuse et on l'abandonne à la température ambiante durant 12 heures On traite ensuite le résidu par l'isopropanol Après une nouvelle concentration par évaporation, on obtient des cristaux inco25 lores que l'on filtre et sèche à la température de 50 C. Apres cristallisation on obtient 0,60 g ( 68 %) de cristaux incolores d'acide 3-( 2,2-diméthyl-1-carbamoylhydrazino) propionique à température de fusion de 171 à 172 C. Tableau 1 R 5 N R 6 /' CONSTANTES R 1 -N -CH 13 R PHYSICO-CHIMIQUES DES COMPOSES DE FORMULE GENERALE I R 2 1 4 CH R Désignation 1 2 3 4 5 6 des composes R R R R R R Temo é-/ Temp de pression fusion ( C) ( C/Pa) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 I-1 H CONH 2 COOCH 3 CH 3 CH 3 63-64 I-2 H H CONHCH 3 COOCH 3 CH CH 3 77-78 I-3 H CONHC 6 H 5 COOCH 3 CH 3 CH 3 173/26,66 I-4 H H CONHC 6 H 4-p-NH COOCH 3 CH CH 3 174-175,5 H 3 COOCCH 2 CH 2 NCO N(CH 3) 2 I-5 H H CSN HCH COOCH CH CH 73,575,5 3 3 3 3 I-6 H H CSNHCH 2 CH = CH 2 COOCH 3 CH 3 CH 3 54,5-56 w o 'r- U'n C> O O % O L Ot-5 'O Ot úHD úHH z HNOD EHO = HD HDHNSD H H 8 L-I S'60 L-6 OL EHO úHD z HNOD úHDHNSD H H L-I Lsl-9 Sl HD úHZ z HNOD 9 SH 9 DHNOD H H 9 l-I S'úLl-úLl LHD z HD HNOD úHDHNOD H H S l-I 59 _-s'z 9 úHD úH úHDOOD 5 H 9 DHNSD úHO H i L-I 999 'O/LúL-OZL LHE EHD HDQOQD z HD HDZHDHNSD úHD H ú-I 999 'O/6 l -60 L úHD HD HDOOD HDHNOD úHD H Z-I L 6-96 úHD úHD úHDOOD z HNOD OHO H LL-I ES-LS úHD HD 5 HZDOOD 5 H 9 DHNSD H H OL-I 999 '0/59 L-SSL úHD HD S Hz DOD z HD = H Dz HDHNSD H H 6-I 999 JO/U 6 úHD EHD S Hz DOOD EHDHNOD H H -I H D H D E D O Q O ú 9 HH 08-9 'SL úHD úHD HDOOD H 9 DHNSD H H L-I 6 8 L 9 S ú Z L L n Iealq np e:Tn S Suite du tableau 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 I-19 H H CSNHC H 5 CONH CH C 3 154-155 2 154-15 1-20 H CH 3 CSNHC 6 H 5 CONH 2 CH 3 CH 3 127-128 I-21 il H CONHCH 3 CN CH 3 CH 3 75-78 1-22 H H CHN 57 I-22 H H CSNHCH 2 CH = CH 2 CN CH 3 CH 3 65-67 I-23 H H CSNHC 6 H 5 CN CHH 3 CH 3 '102-103 I-24 H H COCH 3 COOCH 3 CH 3 CH 3 74/9,33 1-25 H H CC CCHCCEHC I-25 H H COC Hi 2 CH 2 CH 3 COOCH 3 HCH 3 C 3 84-91/6,66 I-26 H H CO(CH 2)4 CH 3 COOCH 3 CH 3 CH 136/10,66 3 H 313/06 I-27 Hi H CO (CH 2) 14 CH 3 COOCH 3 CH 3 30-34 f 5 I-28 H H CO (CH 2) 1 6 CH 3 COOCH CH 3 CH 3 42-44 I-29 H H COC 6 H 5 COOCH 3 CH 3 CH 3 41-43 I-30 /H H COCH C H 5 COOCH CH 3 CH 3 1,5 c 02 * huile _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ % Ln tn o c> r' Suite du tableau 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1-31 H H COH o 33 I-31 H H COC 6 H 4 F-o COOCH 3 CH CH 3 1,50 C*) huile I32 H H COC 6 H 4 Brn COOCH 3 CH 3 CH 3 57,5-58,5 I-33 I H COC 6 H 4-0-CH 20 COC 6 H 5 COOCH 3 CH CH 3 93-94 I-34 H H COCH CH 2 COOCH 3 3 huile I-35 H H COOCH 2 CH 2 O COOCH 3 CH 3 CH 3 124-126 I-36 H H COOCH 3 COOCH 3 CH 3 CH 3 69/13,33 1- 37 H I-37 H CH 3 COCH 3 COOCH 3 CHI 3 CH 130-152/66,65 T-38 I CH 3 CO (CH 2) 4 CH 3 COOCH 3 CH 3 CH 3 1,456 *) I-39 H CH 3 6 H 5 COOCH 3 CH 3 C 3 88-106/0,666 I-40 H CH 3 COC 6 H F-o COOCH 3 CH 3 CH 3 64,5-66 6 4 3 3 3864,5-6 I-41 H CH 3 COC 4 Br-n COOCH 3 H 3 C 3 123-143/0,666 CH 3 C 6 CO 4 CH 3 CH 3 CH 3 À 1-42 H HCOCH HC COCH 3 COOC 2 H 5 C H 3 CH 3104/66,65 r _ 046,6 _,,_ 5 o" Ln 1 o c O Ln e.' Suite du tableau 1 1 2 3 4 6 7 8 9 I-43 H H CO (CH 2) 4 CH 3 COOC 2 H 5 CH 3 CH 3 1,455 huile I-44 H H COC 6 H 5 COOC 2 CH CH 3 1,502 huile I-45 H H COC 6 E H 4 F-o COOCIH 5 CH CH 3 53-555 I-46 H H COC 6 H 4 Br-n COOC 2 H 5 CH 3 CH 3 1,540 huile I-47 H H COCH 3 CONH CH CH 3 142-142,5 3 CN 2 C 3 C 3 142-142,5 I-48 H H CO (CH 2) 2 CH 3 CONH 2 CH 3 CH 3 108-108,5 I-49 H H CO (CH 2) 4 CH 3 CONH 2 CH 3 CH 3 59-60 3 3 596 -4 I-50 I-51 I-52 I-53 H H H H H H H H __ CO(CH 2)16 CH 3 COC 6 H 5 COCH 2 CH 2 OH COOCH 3 __ CONH 2 CONH 2 CONH 2 CONH 2 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 __ CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 76-77,5 144,5-145,5 142,5-143 ___ _ 1,483 *) huile I-54 H H COC 6 H 5 CN CH 3 CH 105/08 CH 3 3. h> (A %o o u 1 c> (A Suite du tableau 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 I-55 COOCH 3 H CONHCH COOCH CH CH 120-125/0,666 3 * r _ _ _ 02,3 3 3 3. I-56 COOCH H CONHC 6 H 5 COOCH CH CH 117-119 3 CONHO 3 I-57 COOCH 3 H CONH (CH 2) COOCH CH CH 91-94 3 / 2 6 3 3 3 OC-NH (CH 3) 2 N-N-CHC Oo CH 3 CH 2 COOCH 3 2 3 I-58 COOCH 3 H COC 6 H 5 COOCH 3 CH CH 3 116-117 I-59 H H CSNHCH 3 COO Na CH CH 140 C 3 C 33 I-60 H H CSNHC 6 H 5 COOC 8 H 17 CH CH 3 1 502 *) 78/0,8 I-61 HI H CONHC 6 H 5 CN CH CH C 3 C 3 I-62 H H COCH 2 CH 3 CN CH CH 3 1 461 *) 77-8/0,266 I-63 H H COC 6 H 4 F-o CN CH 3 CH 52 *I-64 H H C-NHC H COOK CH CH 50-55 6 5 C 3 C 3 U 1 \ 4 % o %O a (Ai * Lnf uc o:z u s 0 % 1 g uo Tz aj ep quepozo D 3 (, 6 L-8 ZL t HD HU IOD ú H HEHDHJE 3 HDZHDHNO) H H 69-I O-6 AL CIID úXJ HD HOOOD 3-HD z HDHNSD HH HDOOD 9-I sa nú 6 'O/ 6-58 HD úH Eoo DOD EHNSD H L 91 ZLL-LLL HD 'HD EINOD HIOD H H 99-i ZLL-LLL H H O D HH Ei O H FH 9-i 6 8 L 9 L L nes Tqrq np S 3 Tns t o N C) i 4. L Fin (% 1 8 'Z 6 6 '0 Z 0 '66 C'59 E'59 9 'EL L ' 6,9 E' L 6 _ 1 e' 6 L 89 '0 Z F 2 F'9 L Z 5 '6 L ú 6 '1 L 8 L'LL 9 l'6 l CL 5 ' 8 L LS'SL 18 'So 89 '0 Z Z 8 '8 _et ' 18 Ll 'L t t ' L 68 '8 18 '9 1.'L úCJ'L L 3 ' L Z Z ' L et I v _ _ L ' 6 t, L Z', L s Z 6 '95 C'CS ZZ'OS 617 'S 56 '8 ' ES 58 '85 L Z' L 17 eút _ w W _ " '61 LO' OL L O 'l 8 L ZS'9 l 1 E'6 C 179 '171 90 'L L I 6 '8 l 81 '8 L Ol.'9 L. L 9 ZV'0 Z F O '6 9 Z'9 66 '9 1 = 9 'L L 9 ' L 59 '8 89 '9 06 'L 555 ' L OE'L Oú ' L ZL'L 59 '8 _ __ ' 617 EL' Lt E 8 '95 O'OS 1 S 6 E'SS ' ú 1 8 lL'LS 06 '9 O ZL-I LL-I OL-I 6-I 8-I L-I 9-I S-I 1-I C-I Z-I - - o (N A == w ^ - - ^ - :: b-b L L' 5 66 'L úE'9 t Ii' ek g 6 " t LL t I-I 8 L 9 S t ú E L N il D N H D sasodulw Sap (%) quatuepuau (%) p In DID (%) s Anodc sp uo u 6 Ts 9. I 52 S Od WOD N Et,N 2 EWSQN a I UIVINS q U SSXSIVN Vi I Sa S SNNOQ U npalqulé e.t -t - - - S '99 L'OL g Il LZ 9 '99 C'ES l 'ú I -' ILL 9 '08 L' LL i ' p e _ M 99 ' L 95 'EE 8 G 'l gz 8 ú'9 E 96 '6 L 8 6 6 tr O > LZ F,ú 'l tz Eút w LZ 6 ú ' ZZ LL 6 Z 7 OZ' q L _ _ _ - L 5 '8 695 L 6 Z'8 6 l 'L 8 Il L 68 'L S Z 'f L L 5 '8 L I -' L LL'L 9)L ' ___ t O ' l S 617059 l.6 ' 05 6 ú' 6 t 69 '99 1 t-' 179 ú 6 '91 SL'L 5 89 > LS 99 I t E 6 '95 P 6 'OS N N _s úL '11 Il 8 L'Z 8 5 L'OE '0 EZ L 9 ' LZ O Li'ZZ >'1, út 7 ' 9 L _. _, _ Lú'9 Lt' 9 L V ' L 8 Z'L O.17 19 8 L ' L 58 ' L L 9 'L OZ ' L ' L 86 > 1 _ __ _ 98 ' 61 8 Z)85 69 '05 89 ' 6 t M i 99 '55 6 ' 9 t 68 '0 t Z t, ' L 9 ú'19 9 L'9 G LZ> 1 G _ _ gg-I OZ-I ZE-I OZ-I 6 l -1 9 L _ L I-I 9 L I P 9 L-I ú I-I __ - - - - - - : 8 L 9 p F ú z u,,_ Z nealqzl np al Tn S ai b 66 'EZL 66 'úL LE'8 so 50 ' 8 úS'6 t, 96 'úS SS'El LL'úL '8 86 'L 98 '65 90 's SE-I 1 TE-I L'LL O'ú L' 89 9 'LS Z'SL 6 E'L LS'8 b 9 'OL 09 '0 O 6 L' L 1 6 Z'9 t E'S 6 E'9 9 'LL SZ'L L 9 '59 ú 1 'Lt 0 Z'85 L 9 'E 9 8 ú'Z 9 9 ú'L ZL'8 ? 7 'Ot Zb'OI 58 '01 ú O 'l L 9 E '9 89 'L 1 86 'L 5 t 9 'ú 9 S,' 9 úú-I z E-I 0 ú-I 60-I Ez I 0-4 9 '89 E'ES O'LL L'95 6 L'9 LZ'LL Lb'l l 56 'ZL L úL'LL ES' LL 06 '6 ZEú'6 59 '69 OL'89 66 '899 S' s ZO'L úú'L LE'LL LZ ' L L t? L'LL b L'LL E E 8 '6 8 Z'6 L 9 '69 86 '89 úL '95 7 Ze'5 LZ-I 9 z-I Ge-1 L E nealqrq np oqin S Suite du Tableau 2 I-36 I-37 I-38 I-39 I-40 I-41 I-42 ,25 53,28 60,17 63,84 59,32 48,45 53,13 7,53 9,25 10,02 7,59 7,04 5,51 8,69 13,10 13,57 10,96 -0,39 10,21 22,99 13,45 ,54 53,44 60,43 63,61 59,56 48,99 53,44 7, C 5 6,97 10,14 7,63 6,78 5,58 8,97 13,28 13,85 10,84 10,60 9,92 23,28 13, 85 ,4 28,2 70,6 74,9 85,9 73,7 51,4 w I-43 60,08 9,89 10,98 60,43 10,14 10,84 77,6 I-44 63,25 7,33 10,36 63,61 7,63 10,60 62,5 I-45 59,32 6,67 10,21 59,56 6,78 9,92 83,2 I-46 49,31 ,29 8,38 48,99 ,58 8,16 68,4 Lri o Ut t.,6 6, * O % tn ('I O' ú 6 LS'f L 69 'Lú 66 '6 t ES l' p L 9 L'L L 9 '6 Ls-I L'68 O O 'CL SS'9 ZL'SS ZZ'E' 91 t'9 98 'SS 95-I z 1 t 80 '9 L úL L 6 '59 Lú'9 l 9 L'L úLl'99 55-I L'8 1 ''6 l 56 '9 9 ú'99 s L'6 L ZL'9 z 5 '99 PS-I L' úI l'69 8 '99 S'l 9 ú'SS '58 S'S : _ 89 '0 Z 98 'Ll 9 Z 'l Az LS'OL 58 'OL L Zú 8 88 '0 _Z 66 'L ZS 6 CL ' 8 w - w w, pp LZ'LP 9 Z' l 9 Lú'69 l 9 'L 5 lL'ú 5 S L 6 'OZ 9 ú'OZ L.E' O O 1, st _ CL'SL Lú'01. St'8 l l'Ll ___úL'L 8 L'8 f O'L L 1 171 ' t l 90 '0 l S '6 L 9 '8 ú Z __ N _ 86 '99 SS'l 9 ZL'69 88 'LS 86 'ú 5 b Eú' 81 z _ úS-I lS-I OS-I 61-I 80-I L 6-I lp- - : - W - Z nuaiqeq nup e Sn S c, W Li _ LU ce'4 E 6 8 t L 9 1 à'6 C 9 '69 úú 2 t'1 z 66 '2 EZ 98 'L 1. 176 '17 99 'E AO 'l z ' 6 ú ú 9 '6 69 'L 0 l.'8 917 'L 66 '9 ú 6 '8 6 t I'9 6 L'8 Oe'9 '1 9 E 9 'ú 2 171 ' Il 17 t PL' Lp 68 '919 91.'99 O '89 L 6 '9 ú 2 f 2 '8 ' 99 96 ' L Ef Go,'17 z ú 9 ' f 21 179 'Ll. Gg: 1 E 1. ú 1 L' SE 8 '81 17 ' EC'L Ef 7 'L lú'9 1.ú'9 1.6 '9 úP " L Lú 1 0 ú'Lf 2 E 01 '1 1 17 L'917 99,9 G L 9 '9 ú LE'89 E 69-I 99-I L 9-I 99-I 99-I 19-I ú 9-I E 9-I l 9-I 09-I 69-I 89-I l Z npalqeq np a 4 Tn S Tableau 3 SPECTRES RPM DES DERIVES DES COMPOSES I R 5 R 1 R 2 1 2 N N -CH CH R 6 R 3 R 4 Déplacements chimiques,, ppm CISSX J Hz Dési gnation Solvant 1 2 des com CHR CHR HR 3 HR CHR 1-HR 2 autres posés _H R _ __ I 2 3 4 5 6 7 8 9 10 I-1 CDC 13 3,57 2,71 5,9 3,69 2,51 2,51 8,1 I-2 CD C 13 3,53 2,71 6,3 (NH) 3,67 2,45 2,45 7,5 7,8 (NHCH 3) 2,79 (CH 3) I-3 CDC 13 3,62 2,76 8,5 (Ni) 3,67 2,55 2,55 7,4 6,9-7,5 (C 6 H 5) I-4 CDC 13 3,62 2,77 8,45 (NH); 3,68 2,55 2,55 7,4 7,40 (C 6 H 4); 3,68 (COCH 3); 3,62 (CHE 2 N) 2,77 (C 12 C); 2,55 (N(CH 3) 2) I-5 CC 339 229 7,P(H I-5 CDCL 3 3,99 2,92 7,P (NH) 3,64 2,46 2,46 8,0 5,O O (NHCH 3) 3,05 (CH 3) x) Constantes de l'interaction spin-spin, tu No g'> O OD Suite du tableau 3 l 2 3 4 5 6 7 8 9 10 I-6 CD C 13 4,01 2,93 7,9 (N); 3,65 2,47 2,47 7,8 4,0-4,4 (Cfi'N) ,i-5,3 (c,); ,7-6,2 (CH 7 I-7 CDC 1 4,08 2,9 Ce 9,7 ("M) 3,66 2,55 2,55 7,6 7,1-7,7 (C 6 H 5) I-8 CIDC 1 3,27 2,43 6,0 (NI) 3,86 (CH 2) 2,23 2,23 7,8 4,7 (NIICFH) J 3 6,52 (CH 3) 0,99 (CH 3) 7,0 (CH 2 C 3) I-9 CDC 13 4,03 2,93 7,9 (NH); 4,15 CCH 2) 2,53 2,53 8,0 7,0 (CH 2 CH 3) 3,9-4,2 (CH 2 N); 1 26 (CH) ,1-5,3 (CH) (CH 3 ,7-6 2 (t-iî I-10 CDCL 4,13 3,00 9,8 (NH); 4,17 (CH 2) 2,61 2,61 7,8 6,7 (C 2 CH 3) 7,0-7,7 (C 6 H 5 1,27 (CH 3) I-11 C Cd 3,31 3,11 (CH) 5,7 3,73 2,45 2,45 6,0 8,5 (CH 3-CH) 1,19 (CH 3) I-12 CD Cl I 3,28 3,11 (CH) 6,4 (NH) 3,67 2,44 2,44 6,5 4,8 (CH 3-NH) 1,17 (CH 3) 2,78 (CH 3) 6,4 (CH 3-CH) I-13 CDCL 3,8 3,5 (CH) 831 (NH); 3,67 2,46 2,51 5,O(NH-CH) 1,22 (CH 3) 4,25 (CH 2 N); 6,7 (CH-CH 3) ,2-6,0 (CH = CH 2) r%) Ln o. c> Suite du tableau 3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 I-14 CDI 1 l 3,9 3,5 (CH) 9,9 'N) 3,67 2,51 2,56 6,7 (CH-CH 3) 1,24 (CHF) 7,1-7,6 (C 6 H 5) I-15 CDC 13 3,32 2,35 6,70 (NH) 7,3 et 2,35 2,35 7,8 3,G(CH 3-NH) 2,61 (CH 3) 6,8 I-16 CDCI 3,66 2,67 8,6 (NH) 6,5 et 2,58 2,58 7,0 3 6,9-7,5 (C 6 H 5) 5,7 I-17 CDIX'3 4,06 2,82 7,9 (NH) 6,4 et 2,52 2,52 7,5 3,11 (CH 3) 6,1 I-18 CDCI 4,08 2,84 8,0 (NH); 5,7 et 2,54 2,54 7,8 3 4,2-4,4 (CH N); 6,3 ,1-5,3 (C 2); ,75-6,2 (CH) I-19 CID( 3 4,16 2,89 9,8 (NH) 6,2 et 2,62 2,62 7,5 7,1-7,6 (C 6 H 5) 5,5 I-20 CDC 13 3,8 1,22 (CH 3) 9,9 (NH) 6,1 et 2,56 2,56 6,7 (CH-CH 3) :333 3,66 (CH) 7,2-7,6 (C 6 H 5) 5,7 I-21 CDCI 3 3,34 2,68 6,2 (NH) 2,38 2,38 6,0 5,1 (CH 3-NH) 2,66 (CH 3) I-22 CDIX 3 3,86 2,98 7,9 (N) 2,43 2,43 6,7 4,11 ( 5 -CH); 4,9-5,3 (=CH); ,5-6,0 (=CH/ r%) 'n o o q A %O C> Suite du tableau 3 1 2 3 4 5 5 7 9 9 10 I-23 CDC 1 13 3,56 2,84 8,5 (Hi) 2,57 2,57 6,4 6,9-7,5 (C 6 H 5) I-24 CDCI 3,58 2,69 2,13 3,69 2,51 2,51 7,0 I-25 CDC 1 3,58 2,69 2,47 O ( -C 2) 3,67 2,50 2,50 6,9 7,2 (NCH 2 CH 2) 1,60 (, CH 2); 0,91 (CH 3) 6,7 (CH 2 CH 3) I-26 CDC 13 3,58 2,68 2,50 P(C-CH 2); 3,67 2,49 2,49 1,6 (,, -ac 2-,, 1,3 (èw, -CH 2) 2 0,87 (CH 3) I-27 CD C 13 3,58 2,69 2,49 -C H 2)j 1,6 ( -CH 2) 3,69 2,47 2,47 7,0 3 1, 3 ( r' il -r 2) f ' 0, 87 (a C 3) I-28 Cr Dr 3,58 2,69 2,48 ( Q 1,6 (,B -I); 1, 3 (C-CH 2-C; 0,86 (CH 3) * I-29 CDC 13 3,71 2,80 7,3-7,6 3,71 2,53 2,59 7,0 I-30 C Ddl, 3,47 2,58 3,73 (CH 2); 7,2 (C 6 H 5) 3,58 2,29 2,29 7,0 T-31 3 C Dd_ 3,69 2,2 2, 29 7 T-Il cnryl -o 9-ffl AP-R 7-â -r,9 9-r w t.O I-32 w CD E 13 3,70 2,78 2,x 78 7,49 et 7,40 3,70 2,51 2,51 v 657 ru tc.t C>, %A L> 4 c Suite du tableau 3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 I-33 I-34 CD Cl 3,58 2,75 7,0-7,3 (CHCO) 3,71 2,55 2,55 7,8 3 6,2-6,4 (CH = CH) ,55-5,7 (CH CH) I-35 D 20 M 3,69 2,62 3,20 ( 3 -CH 2) 3,21 6,8 5,0 CH 2 CH 2) I-35 ( A, 5,O(CH 2 CH 2) 2,56 ( ' -CH 2) I-36 CDC 1) 3,62 2,59 3,73 3,69 2,64 2,64 6,8 1 3713 I-37 CD Cl 3,27 3,00 (CH) 2,13 3,67 2,44 2,50 8,0 et 6,7 (CI 4-CH) 1 3,51 1223 (CH 3) 5,4 13,0 (-3 C-HR') I-38 CDC 13 3,27 3,01 (CH) 2,49 ( -CH 2); 3,64 2,42 2,49,n t 6,7 (CH-C I33 3,642,42 2,49 9,3 et 6,7 (CH-CE 3) 3,53 1,24 (CH 3) 1,6 (A 2); 50 12, 8 (N-OIR) 1,3 ( e S 2 0,87 (CH 3) I-39 CD Cl 3,40 3,16 (CH) 7,3-7,6 3,68 2,49 2,49 b, et 6,7 (CI 7-CII 3) 3 3,64 1,22 (CH 3),2 I-40 CDC 13 3,5 1,27 (CH 3) 6,9-7,4 3,69 2,40 2,43 5,7 (C-CH) 3,2 (CH) I-41 CDC 13 3,5 3,0-3,3 (CH) 7,45 3,71 2,49 2,49 7,0 (CH-C Hi 3) 1,25 (CH 3) w o mo o.o Ln Suite du tableau 3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 I-42 CDI 3,56 2,64 2,11 4,13 (CH 2) 2,t 1 2,51 6,9 6,8 (CH 2-Ci 3) 1, 24 (CH) I-43 CDO 3 3,56 2,62 2,47 -C 2); 4,11 (CH 2) 2,49 2,49 6,9 6,7 (CH 2-CH 3) 1,56 I-45 I-46 I-47 I-48 CDC-3 CDC 13 CEC 13 CDC 13 CDOE 3 - 3,70 3,76 3,70 3,63 3,60 2,76 2,82 2,76 2,62 2,60 7,2-7,6 6,9-7,4 7,40 2,17 2,51 ( -CH 2); i,60 ( J -C 2); 0,96 (CH 3) 4, 13 (CH 2) 1, 25 (CH 3) 4,17 (CH 2) 1,29 (C H 33) 4,15 (CH 2) 1,26 (CH 3) 6,5 5,7 6,6 5,8 2,51 2,44 2,49 2,54 2,51 2,51 2,44 2,49 2,54 2,51 7,0 7,5 7,0 6,9 6,9 - 6,6 (CH 2-C 3) 6,7 (CH 2-CH 3) 6,7 (CH 2-CH 3) w - __ __ - _ __ _s_ _ I-49 CDC 13 3,58 2,56 2,49 ( O -CH 2); 6,6 5,7 2,49 2,49 6,9 1,6 ( C 3) {:2); 1 F 3 ( C *^é 2); d 86 (Cil) Ln Ln r,3 Siite du tableau 3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 I-50 CDC 13 3,60 2,58 2,51 ( O ( -CH); 6,4 5,4 2,51 2,51 6,9 1,6 ( J -CH Of; 1,3 (C-CH 2-CY; 0,84 (CH 3) I-51 DMSO 3,56 2,49 7,4 7,4 6,9 2,42 2,42 6,8 I-52 D 20 3,73 2,67 2,44 ( -CH 2) 3,27 3,27 7,0 6,0 (CH 2 CH 2) 3,22 ( -CH 2) I-53 CDC 13 3,60 2,56 6,3 6,0 3,72 2,65 2,65 7,0 I-54 CDC 13 3,65 2,89 7,2-7,6 2,55 2,55 6,6 I-55 CDC 13 4,33 3,44 6,20 (NH) 3,64 2,50 2,42 6,3 3,9 (CH 3-NH) (CH) 2,70 (CH 3) 3,04 (COOCH 3) I-56 CD C 13 4,49 3,74 8,4 (NH) 3,73 2,69 2,60 8,4 (CH) 2,56 6,9-7,6 (C 6 H 5) 3,73 (COOC 1 13) I-57 CDCZ 3 4,40 3,56 6,3 (NH) 3,73 2,56 2,47 8,2 6,0 (NH-CHO) (CH) 2,49 3,16 ( C, -CH 2) 3,8 16,1 (COCH 2 Y 3,73 (COOCH 3) I-58 CDC 1 4,62 3,78 7,3-7,7 3,76 2,58 2,58 ' 3 Lnl (CH) 2,50 3,76 (COOCH 3) c 3, _ * i _ _ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 I-59 D 20 3,93 2,73 3,00 2,51 2,51 6,9 I-60 CDC'î 4,11 2,98 9,77 (NH) 4,07 ( 7,1-7,6 (C 6 H 5) 1,6 ( A CH 2; 1,3 (C-CH 2-C); 0,89 (CH 3) I-61 CD C 13 3,56 2,84 8,5 (NH) 2,60 2,60 6,6 6,9-7,6 (C 6 H 5) I-62 CDC 1 3,52 2,80 2,75 ((-CH 2); 2,56 2,56 6,7 7,2 (CH 2 2,51 (&-C 2) CH 3) 1,09 (CH 3) I-63 CDC 1 3 3,71 2,93 6,9-7,3 2,48 2,48 6,8 I-64 CDC 3 3,48 2,41 8,38 (NH) 2,27 2,27 7,O O (C 6 H 5) I-65 DMS Od 6 3,33 2,49 6,O 9 (NH 2) 12,1 (COOH) 2,39 2,39 7,0 I-66 CDC 3 3,56 2,74 5,6 (NH 2) 2,57 2,57 6,0 3 2,72560 I-67 CDO-3 3,38 2,71 8,5 (NH) 3,76 3,08 3,08 6,0 3 2 1-68 CDC 1 4,67 2,53 7,94 (NH) 3,72 3,70 2,62 2,53 2,0 et 16,8 4,12 5,87; 5,23; 5,11 8,8 2 (CH = CH 2)( JCH 4,23 (CH 2) _ _ _ _ _ _ _ w J u 1 % c, Suite du tableau 3 9 10 I-69 CDC 3 -3 3,56 2,62 6,40 (NH); 6,96 et 3,18 ( M 1,5 (, CH 2); 1,3 ( -CH 2); 0,92 (CH 3) 2,47 2,47 6,7 en %o o n) Tableau 4 Activité antiarythmique des composés revendiqués sur le modèle de l'arythmie provoquée par l'introduction de chlorure de calcium (antaganisme envers le calcium) danrs les essais sur les souris. Désignation Dose de compo Dose de chlorure de calcium (mg/kg)provoquant chez des compo sé (mg/kg), les animaux sés intrapéritonéale __arythmie issue létale 1:2 3: 4 Chini 85,0 100,0 3 126,9 136,0 dine 120,8 133,5 Procai 10 116,0 120,0 namide 30 127,0 138,0 I-1 5 118,5 149,0 124,4 138,3 I-2 5 112,0 128,5 __ ___ _ __ 15 124,5 140,6 wt L 1 n t,'.1 ' t.n Suite du tableau 4 I-3 25 86,7 1 24, 7 97,0 130 t" I-4 25 86,0 103,7 1 10, 87,5 127,3 ,5 131,4 I-6 25 97,9 100,9 ,4 113,7 w 0 % I -7 15 25 132 107,5 90,0 ,6 138,0 113,0 25 99,4 123,2 112,0 124,6 I-9 25 91,8 104,8 107 116, 5 I-.10 15 102,0 115,8 108,8 125,7 tu \ O O Ln e, Suite du tableau 4 2 3 4 I-il 5 100,3 147 130,7 136,3 I-12 5 106,0 110,0 128,3 130,5 I-13 5 117,3 136,5 126,0 138,0 I-14 5 96,4 114,1 85 101,0 I-15 5 97,8 109 100,7 108,5 I-16 5 92,0 115,3 102,5 125,0 I-17 5 87,5 138 102,0 115 I-18 5 127 160,5 153 168 I-19 5 98,3 112,0 110,5 130,0 w I) \ O 'o u' Suite du tableau 4 I-20 I-21 I -22 I-23 I-24 15 25 25 25 25 15 25 102 106,4 87,5 113,6 92,5 130,0 117,7 108,0 116,5 ,1 77,0 111,3 107,6 92,7 109,0 ,1 133,8 123 118,6 111,5 128,0 108,0 146,0 101,3 119,0 132,0 140,3 112,3 95,0 138,0 140,0 118,0 120,6 108 143 w CD I-25 I -26 J I -27 I -28 N n,. %O. c O o> Suite du tableau 4 i: 2 3 4 I-29 5 97,6 109,5 140,2 142,0 I-30 5 94,0 120,5 102,0 125,0 I-31 5 88 5 109,0 100,5 112,5 I-32 5 90,3 105,5 100,0 110,0 I-33 5 87,5 108,6 111,0 132,5 I-34 5 108,4 130,0 110,5 136,0 I-35 5 102,3 120 105,8 132,5 I-36 5 94,0 113,6 98,6 118,5 I-37 5 100 132,0 123 138,0 I-38 5 102,0 115,8 96,5 120,0 w rl% %O No on C Ds Suite du tableau 4 1: 2:3 :2 4 I-39 5 88,7 111,3 100,0 121,5 I-40 5 93,5 115,0 103,3 118,6 I-41 5 90,6 110,0 102,5 122,0 I-42 5 87,5 112,0 103,0 115,0 I-43 5 94,0 105,0 108,5 120,3 I-44 5 101,0 120,0 98,5 126,0 I-45 5 95,0 112,5 102,8 125,0 I-46 5 98,0 105,0 100,0 118,3 1-475 I-47 5 103 118 108 125 I-48 5 88 101,8 * 15 95,3 109 4 o ru tan do CD Ln u 1 o Suite du tableau 4 1: 2: 3: 4 I-49 5 101,3 120,5 108,6 136,8 I-50 5 102,4 118,0 118,6 142,5 *I-51 5 88,7 105,5 93,5 112,0 I-52 5 93 112,0 97,6 123,6 I-53 5 98,5 132,0 121,0 138,5 I-54 5 108,3 130,0 102,5 133,0 I-55 5 88,7 112,5 111,5 135,0 I-56 5 92,4 108,5 102,0 128,0 I-57 5 103,5 115,0 132,6 150,0 I-58 5 97,0 112,0 100,5 118,5 r%é VI %O CD LM or os c% -4 r ('J Ci ú 9 L L' Lb L Ci L L 86 C i 9-I O'8 ZL ú'ELL SL E'LLL 'L Ol ú 9-I S'SLL L'86 S'OIL g'96 S E 9-I O'OúL 9 'z OL S 8 '9 ZL O'SOL S L 9-I 8 'OEL S'LOI SI s' ZúL 8 '06 5 09-I O El S'E Il S Iz 9 '80 L '6 5 65-I v: ú: Z: L nva Tqe np aqyns Tableau 5 Toxicité aig Ue des composés revendiqués après son introduction intrapériton Sale aux souris blanches (mg/kg) Désigrnation des Toxicité relative par rapport à la chinidine comrposés 2 3 -12080 ( 1434-3016) 13,3 I-2 2300 ( 1703-3105) 14,7 I-3 1350 ( 900-2025) 8, I-4 8000 51,3 I-5 3950 ( 2724-5727 i 5) 25,3 I-6 3200 ( 2370,4-432 O) 20,5 I-7 2100 ( 1272,7-3465) 13,4 I-8 1 & 70 ( 1317-2655,4) 11,9 I-9 1780 ( 1271,4-2492) 11,4 I-10 1800 ( 1285-2520) 11,5 I-11 1850 ( 1360,3-2516) 118 I-12 1270 I-13 1230 ( 878,5-1722) 7,8 to> w o mo t A un., O It VI 1 CMJ '6 C E'SL 0 ' o' 'I 17 D'a L'O Il ú'6 (O'Zú 6-L'L 96 ú) OSL 9 (O Ll-L 8 SI) 08 úEZ (ZEú-L Lt) O ú 9 (S'Z 9 EZ-ú" 96 ZL) OSLL ( 588 L-968) O oú L (ZSZ-ooz O) 089 L ( 6 SOZ ZOL) O OSL - 8 z-I LZ-I 9 EI se-I S' L I (O O SE-98 ZL) 0081 LZ-I 9 '18 ( 9 L 89 L-L 56) O EL Oz-I IL ( 08 EúZ-L 8 ZL) OSL O 6 L-I 9 '8 L (SOZ-OOOZ) 006 E 891-I ú'8 l 8 L( 066 ú-L' SEOZ) 058 Z LL-I 6 '5 (Z'Lú'L-6 'Lú 9) SZ 6 9 L-I EZ (O 00 S-00 Z) 009 E S Il-I S'IEL (SOLZ-OZ 0) 0961 VL-I ': S: Z: L S n Ualquq np a 4 Tns Suite du tableau 5 1 2 3 I-29 3500 ( 2447,5-5005) 22,4 I-30 1200 ( 827,5-1740) 7,6 I-31 1600 ( 1127-2272) 10,2 I-32 1680 ( 1120-2520) 10,7 I-33 2850 ( 2065-3933) 18,2 I-34 980 ( 700-1372) 6,2 I-35 > 3000 > 19,2 I-36 1380 ( 945-2015) 8,8 I-37 810 ( 595-1101) 5,1 I-38 1930 ( 1270-2934) 12,3 I-39 1750 ( 1232-2485) 11,2 I-40 1400 ( 1000-1960) 8,0 I-41 2430 ( 1620-3645) 15,5 I-42 2375 ( 1605-3515) 15,2 I-43 1460 ( 1021-2088) 9,3 I-44 1650 ( 1031-2640) 10,5 CD Suite du tableau 5 1: 2: 3 I-45 1480 ( 1121-1954) 9,4 I-46 1500 ( 1035-2175) 9,6 I-47 3000 > 19,2 I-48 1700 ( 1300-2210) 10,9 I-49 960 ( 662-1392) 6,1 I-50 > 3000 > 19,2 I-51 3150 ( 2250-4410) ? 20,1 I-52 > 3000 > 19,2 I-53 1880 ( 1315-2688) 12,0 I-54 1030 ( 644-1648) 6,6 I-55 2300 ( 1643-3220) 14,7 I-56 3200 ( 2208-4576) 20,5 I-57 > 3000 > 19,2 I-5 " > 3000 > 19,2 I-59 1800 ( 1125-2880) 11,5 I-60 2425 ( 1672-3516) 15,5 I-61 1250 ( 893-1750) 8,0 I-62 930 ( 650-1330) 5,9 I-63 1850 ( 1294-2646) 11,8 I-64 1750 ( 1346-2275) 11,2 Chinidine 156 (III,4-218,4) 1 Novocainamide 290 ( 145-580) 1,85 ro Ln 1 0 CD Ln c" REVENDICATI ONS 1 3-hydrazinopropionates substitués, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale: R 5 1 R 2 RXN \ N CH CH -R R R 3 1 2 o R 1, R =H, alkyle, alkyle substitué, oxycarbonyle, alcoxycarbonyle, aryle, aralkyle, alkyle insaturé, aryle substitué ou aralkyle substitué; R 7 R 3 R 79 R = -C N' -C N, -C, R 9 fi N 8 R il H 0 R S R O S o R 7 R 8 = H, alkyle, alkyle insaturé, aralkyle, aryle, alkyle substitué, R 9 = OH, alcoxy, aralcoxy, alkyle, alkyle insaturé, aryle, aryle substitué, araikyle R 4 CO 0 1 i NR R 3 R ="C N, COR 10 o R 10 = OR 11 NR 12 R 13 o R Tl = H, alkyle, aralkyle, métal alcalin; 12 1 R, R 13 = H, alkyle, aralkyle, aryle; R 5 R 6 = alkyle, aryle, aralkyle. 2 3-hydrazinopropionates substitués conformes à la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont des 25 composés de formule génrale: CH 3 4 C 3 u N N CH 2 CH 2 R, CI-ff 3/ 13 ci R 3,RCNCou R CNHC 6 H 5 CHNCH Il 6 53 30 O R 4 = COOK, COO Na