Brevet FR2558465A1 — publié le 19850726

La présente invention est relative à un procédé de préparation d'un dérivé de benzamide. Plus particulière- ment, elle concerne un nouveau procédé amélioré de prépa- ration du 2-hydroxy-5- { 1-hydroxy-2-/ (1-méthyl-3-phényl- propyl)-amino/éthyl}benzamide et de ses sels d'addition aci- des acceptables du point de vue pharmaceutique. On sait que le 2-hydroxy-5-{l-hydroxy-2-/ (1- méthyl-3-phénylpropyl)-amino7éthyl}benzamide est un agent hypotenseur a- et E- bloquant utile et largement répandu. L'Art antérieur fournit un certain nombre de pro- cédures de préparation du 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-/ (1- méthyl-3-phénylpropyl)-amino7éthyl}benzamide. Selon le DOS N 2 032 642 on brome le 2-hydroxy-5-acétylbenzamide, puis l'on fait réagir le dérivé w-bromoacétyle ainsi obtenu avec la N-benzyl-N-(l-méthyl-3-ph6nylpropyl) amine et l'on réduit le groupe cétone du 2-hydroxy-5-{2-/ N-benzyl-N-(l- méthyl-3-phénylpropyl)-amino7acétyl}benzamide par hydro- gênation catalytique, tandis que l'on détache le groupe N- benzyle protecteur pour obtenir le 2-hydroxy-5-{1-hydroxy- 2-/- (1-méthyl-3-phénylpropyl)amino7éthyl}benzamide. L'inconvénient de ce procédé réside en ce que le produit final est obtenu au moyen d'une synthèse compre- nant de nombreuses étapes et avec de faibles rendements. De plus, le composant N-benzyl-N-(l-méthyl-3-phénylpropyl) amine ne peut être produit que par une synthèse à plusieurs étapes et de façon compliquée également. Selon un autre procédé décrit dans le DOS N 2 032 642 du 2-hydroxy-5(bromoacétyl)benzamide est traité avec la N,N-dibenzylamine et le 2-hydroxy-5-(N,N- dibenzylglycyl)-benzamide représenté par la formule ci- après: 255846 5 CONH 2 C H 4 CH 2t (IV) H CO- CH2 - N 2H obtenu est traité avec la 1-phényl-3-butanone dans des con- ditions réductrices. Les rendements obtenus sont moyens. Cette méthode offre un autre inconvénient en ce que la l-phényl-3-butanone n'est pas disponible à l'échelle in- dustrielle et qu'il n'est décrit aucun procédé de fabrica- tion à l'échelle industrielle de ce composé dans l'Art antérieur. Selon un autre procédé décrit dans ce DOS, on fait réagir du 5-(2-amino-lhydroxyéthyl)salicylamide avec de la l-phényl-3-butanone dans une solution éthanolique, dans des conditions réductrices pour obtenir le 2-hydroxy- 5-{1-hydroxy-2-- (1-méthyl-3-phénylpropyl)amino7éthyl}ben- zamide. Cependant, dans l'exemple correspondant, il n'est indiqué aucun rendement. Ce procédé a un inconvénient déjà mentionné plus haut, la lphényl-3-butanone de départ n'est pas disponible à l'échelle industrielle. Le Brevet belge N 840 779 et le DOS N 2 616 403 fournissent un procédé de préparation et de séparation des diastéréoisomères du 2-hydroxy-5-{l-hydroxy-2-Z- (1-méthyl- 3-phénylpropyl)amino7éthyl}benzamide. Le nombre d'étapes est accrû à la suite de la formation du centre chiral dans les procédés décrits cidessus et le rendement total de la synthèse est plutôt faible. On peut préparer le 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2- /- (l-méthyl-3-phénylpropyl)amino7éthyl}benzamide selon les formules générales du Brevet hongrois N 165 291, en con- 2558465y densant l'ester d'acide 2-hydroxy-5-glyoxylylbenzoique avec la lphényl-3-butylamine et en soumettant la base de Schiff ainsi obtenue à une hydrogénation catalytique. Cepen- dant, il n'est indiqué aucun exemple de préparation du 2-hydroxy-5- {1hydroxy-2-- (1-méthyl-3-phénylpropyl)amino éthyl}benzamide dans la spécification du Brevet. La présente invention a pour but de fournir un procédé pour la préparation du 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2- - (l-méthyl-3-phénylpropyl)amino7éthyl}benzamide, qui éli- mine les inconvénients ci-dessus des procédés connus, four- nit de plus grands rendements, est facilement réalisé à l'échelle industrielle et met en oeuvre des matières de départ aisément disponible. On a trouvé que le 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2- t (1-méthyl-3-phénylpropyl)amino7éthyl}benzamide repré- senté par la formule (I) ci-après: CONH2 - HO CH - CH2 ,H3 l l / C5 OH NH- CH OH;2- CH 2 peut être préparé de façon simple et économique à partir du 2-hydroxy-5- {1-hydroxy-2-- (1-phényl-but-1-ène-3- ylidène)imino7éthyl}benzamide de formule CONH2 HO \ C-H -2 C(V)C -35 255846 y Conformément à la présente invention, on four- nit un procédé pour la préparation du 2-hydroxy-5-{ 1-hy- droxy-2-- (l-méthyl-3-phénylpropyl)amino7éthyl}benzamide de formule I et de ses sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, selon lequel, on hydrogène du 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-- (1-phényl-but-1-ène-3-yli- dène)imino7éthyl}benzamide de formule V et si cela est désiré, on convertit le composé de formule (I) ainsi obte- nu en un sel d'addition acide acceptable du point de vue 1a pharmaceutique. La réduction de la base de Schiff de formule (V) peut être effectuée par hydrogénation catalytique. Le catalyseur utilisé à ce propos, peut être du palladium, du platine, du nickel ou un catalyseur Adams. Le cataly- seur peut aussi être appliqué sur un support (par exemple, du charbon, du sulfate de baryum). L'hydrogénation peut être réalisée à une température comprise entre 10 et 40 C, de préférence à une température comprise entre 20 et 30 c, sous une pression de 1 à 10 atm, de préférence de 2 à 4 atm. Il est particulièrement avantageux de travailler à C et sous une pression de 3 atm. La réduction peut être faite dans un solvant organique inerte. Ce milieu de réac- tion est de préférence un éther (par exemple, l'éther di- éthylique, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne) ou un al- cool (par exemple,le méthanol ou l'éthanol) et en particu- lier le tétrahydrofuranne. Deux équivalents d'hydrogène sont consommés au cours de la réaction et à la fois la liaison azométhine et la double liaison carbone-carbone sont saturées. Cette réaction peut être accomplie en pré- sence d'une petite quantité d'un acide organique (par exemple, l'acide acétique glacial). Les rendements obte- nus sont presque théoriques. Le mélange réactionnel peut être traité selon des méthodes en soi connues. On peut de préférence pro- céder en séparant par filtration le catalyseur et en éva- porant le filtrat. Le chlorhydrate peut être isolé par addition d' acide dilorhydriqoe éthanolique anhydre ou d'un relan9e d'acide chlornydrîique concentré et d'éthanol, au filtrat hydrogéné. La matière de départ de formule (V) est un nou- veau composé et elle peut être préparée par la réaction du 2-hydroxy-5-(1hydroxy-2-aminoéthyl) benzamide représenté par la formule ci-après: CONH2 (II) HO 'H - CH2 -I! OH NH2 avec la l-phényl-but-l-ène-3-one de formule: CH = CH - COCH3(III). La réaction peut être effectuée dans un solvant organique inerte. Le milieu de réaction est de préférence un eéther (par exemple l'éther diéthylique, le dioxanne ou le tétra- hydrofuranne), un alcool (par exemple, du méthanol ou de l'éthanol) ou un hydrocarbone aromatique (par exemple, du benzene, du toluène ou du xylène) et en particulier, on peut utiliser du tétrahydrofuranne. La réaction peut être réalisée à une température comprise entre 25 et 100 C, de préférence à une température voisine de 40 C. La réac- tion peut éventuellement être réalisée en présence d'une base (par exemple, la triéthylamine ou la morpholine). Le composé de formule (V) ainsi obtenu peut être soit isolé, soit soumis à une hydrogénation catalytique in situ, sans isolation préalable. Conformément à une forme de réalisation du pro- 255846v cédé de la présente invention, on met en oeuvre le composé de formule (II) préparé par hydrogénation catalytique du composé de formule ci-après: CONH2 m,, C:': HO H/ -(VI) OH c2 On peut de préférence travailler en soumettant un composé de formule (VI) à une hydrogénation catalytique, en fai- sant réagir le composé de formule (II) ainsi formé in situ avec le composé de formule (III) et en hydrogénant le composé de formule (V) ainsi obtenu, sans l'isoler au préalable. Selon une autre forme de réalisation du procédé conforme à la présente invention, on met en oeuvre le com- posé de formule (II) préparé par hydrogénation catalytique du composé de formule (IV). On peut de préférence procéder en soumettant le composé de formule (IV) à une hydrogénation catalytique, en faisant réagir le composé de formule (II) ainsi formé, in situ avec un composé de formule (III) et en hydrogénant le composé de formule (V) ainsi obtenu, sans l'isoler au préalable. Ces deux derniene mises en oeuvre de procédé con- forme à la présente invention peuvent être réalisées de préférence à une température élevée, avantageusement entre et 70 C et sous une pression comprise entre 1 et 100 atm, de préférence une pression de 50 atm environ. La réaction peut être réalisée dans un solvaht organique inerte. Ce milieu de réaction peut être de préférence un alcool (par 255846y exemple, du méthanol ou de l'éthanol). Le milieu réaction- nel peut également contenir un acide (par exemple de l'acide acétique glacial). Le catalyseur peut être du palladium, du platine, du nickel ou un catalyseur Adams. Le cataly- seur peut être appliqué sur un support, par exemple du char- bon, du sulfate de baryum, etc, si cela est désiré. Le principal avantage du procédé conforme à la présente invention, réside en ce que les matières de dé- part utilisées pour la préparation du composé de formule (V) peuvent être préparées à partir de matières (par exemple, la benzal acétone) facilement disponibles à l'échelle in- dustrielle, le procédé est aisément faisable et économique à l'échelle industrielle également et les rendements sont élevés. On pense, sans que cela limite la portée de la présente invention, que cela est d% au fait que le groupe cétone de la l-phényl-but-l-ene-3-one (benzal acétone) uti- lisée dans le procédé de la présente invention, est plus réactif à cause de la conjugaison, que le groupe cétone de la 1-phényl-butan-3-one appliquée dans le procédé qui est décrit dans le DOS N 2 032 642. C'est pour cette raison que le composé de formule (III) réagit avec le 2-hy- droxy-5-(1-hydroxy-2-amino-éthyl)-benzamide de formule (II) pour donner le 2-hydroxy-5-{-hydroxy-2-/ (l-phényl-but-l- ène-3-ylidène)imino7éthyl}benzamide correspondant plus fa- cilement que l'intermédiaire correspondant n'est formé dans le procédé décrit dans le DOS N 2 032 642 à savoir le 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-/ (1phényl-but-3-ylidène)imino7 éthyl}benzamide ou le 2-hydroxy-5-{1-céto-2-/ (1-phényl- but-3-ylidène)imino7éthyl}benzamide. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention serdmieux comprise à l'aide du complé- ment de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exem- ples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'il- lustration de l'objet de l'invention, dont ils ne consti- tuent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 Préparation du 2-hydroxy-5-{l-hydroxy-2-/ (l-phényl-but-l- ène-3-ylidène)imino7éthyl}benzamide. On mélange 2,30 g (10 millimoles) de chlorhydrate de 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-aminoéthyl)benzamide et 1,46 g (10 millimoles) de 1-phényl-but-l-ène-3-one avec 10 ml de tétrahydrofuranne puis, en agitant encore et en refroidis- sant dans de la glace, on ajoute goutte-à-goutte 1,20 ml de triéthylamine à une température de 10 - 15 C. Apres la fin de l'addition, le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 5 heures supplémentaires et le chlorhydrate de triéthylamine précipité est séparé par filtration. Le 2-hydroxy-5- {1-hydroxy-2-/ (l-phényl-but-l- ène-3-ylidène)imino7éthyl}benzamide est isolé à partir du filtrat par chromatographie sur colonne de gel de silice. On recueille ainsi 1,56 g du composé recherché, avec un rendement de 48 %, p.f. 142 - 1460C. EXEMPLE 2 Préparation du 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-/ (l-phényl-but-l- ène-3-ylidène)imino7éthyl}benzamide. On mélange 2,30 g (10 millimoles)de chlorhydrate de 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-aminoéthyl)benzamide et 1,46 g (10 millimoles) de 1-phényl-but-l-ène-3-one avec 10 ml de tétrahydrofuranne puis, en agitant encore et en refroidis- sant avec de la glace, on ajoute goutte-à-goutte 4 ml de morpholine à une température de 10 - 15 C. Le mélange réac- tionnel est agité à la température ambiante pendant 5 heures supplémentaires, le chlorhydrate de morpholine précipité est séparé par filtration et le filtrat est chauffé à ébulli- 255846! tion pendant 3 heures. Le composé recherché est isolé à par- tir du filtrat par chromatographie sur colonne de gel de silice. On obtient ainsi 2,05 g du composé désiré, avec un rendement de 63 %, p.f. = 142 - 145 C. - EXEMPLE 3 Préparation du chlorhydrate de 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2- /(l-méthyl-3-phénylpropyl) amino/éthyl}benzamide. 3,24 g (10 millimoles) du 2-hydroxy-5-{l1-hydroxy- 2-/ (1-phényl-but-l-ène-3-ylidène)imino7éthyl}benzamide préparé selon la procédure de l'Exemple 1 ou 2, sont dissous dans 25 ml de tétrahydrofuranne, puis 0,5 g d'un catalyseur consistant en 10 % de palladium sur du charbon, est ajouté et le mélange est hydrogéné à la température de 25 C sous une pression de 3 atm. A la fin de la réduction, le cata- lyseur est séparé par filtration et le filtrat est addi- tionné de 5 ml d'éthanol contenant 20 % d'acide chlorhydri- que. Les cristaux blancs précipités sont séparés par fil- tration et lavés à l'éthanol. On obtient ainsi 3,46 g du composé désiré, avec un rendement de 95 %, p.f. = 188 - 189 C. EXEMPLE 4 Preparation du chlorhydrate de 2-hydrcxy-5-{1-hydroxy-2- /- (l-méthyl-3-phénylpropyl)amino7éthyl}benzamide. Une solution de 3,74 g (10 millimoles) de 2-hydroxy-5- ( N,Ndibenzylglycyl) -benzanlide, 1,46 g (10 millimoles) de 1-phényl-but-l-ène3-one ml de méthanol est additionnée de 1,0 ml d'acide acéti- que glacial, de 1,0 g d'un catalyseur consistant en 10 % de palladium sur du carbone et de 0,1 g d'oxyde de platine (catalyseur Adams). Le mélange réactionnel est hydrogéné à une température de 601C et sous une pression de 50 atm. Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est évaporé jusqu'à un petit volume. Le résidu est additionné de 3 ml de propanol saturé d'acide chlorhydrique et de 5 ml d'acétate d'éthyle. Des cristaux précipitent au repos, puis ils sont séparés par filtration et lavés. On obtient ainsi 2,62 g du composé recherché; rendement 72 %, p.f. = 187 - C. EXEMPLE 5 Préparation du chlorhydrate de 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2- / (l-méthyl-3-phénylpropyl)amino7éthyl}benzamide. Une solution de 3,76 g (10 millimoles) de 2-hy- droxy-5-/ l-hydroxy-2-(dibenzylamino) éthyl/benzamide et 1,46 g (10 millimoles) de 1-phényl-but-l-ène-3-one dans 50 ml de méthanol est additionnée de 1,0 ml d'acide acé- tique glacial de 1,0 g d'un catalyseur consistant en 10 % de palladium sur du carbone et de 0,1 g d'oxyde de platine (catalyseur Adams) et le mélange réactionnel est hydrogéné à une température de 60 C, sous une pression de 50 atm. Le mélange réactionnel est traité et le produit isolé selon la procédure de l'Exemple 4. On obtient ainsi 2,77 g du composé désiré, rendement de 76 %, p.f. = 188 - 189 C. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'inven- tion ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au con- traire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation du 2-hydroxy-5-{l-hy- droxy-2-- (l-méthyl-3-phénylpropyl) amino7éthyl}benzamide représenté par la formule ci-après: CONH2 HO CH - CHH2 - t I CH3 la OH NH- CH CH2- CH2 et de ses sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisé en ce que l'on hydrogène du 2-hydroxy-5- {lhydroxy-2-/ (l-phényl-but-l-ène-3-ylidène) imino7éthyl}benzamide représenté par la formule ci-après: CONIH HO C'H -O (y) OH N=C HO CH C- (V) OI 2= et si cela est désiré, on convertit le composé de formule (I) ainsi obtenu, en un sel d'addition acide acceptable du point de vue pharmaceutique. 2.- Procédé suivant la revendication 1, caracté- risé en ce que l'hydrogénation est effectuée en présence d'un catalyseur. 3.- Procédé suivant la revendication 2, caracté- risé en ce qu'on utilise un catalyseur au palladium, en platine ou au nickel ou un mélange de ceux-ci. 4.- Procédé suivant l'une quelconque des revendi- cations 1 à 3, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température comprise entre 10 et 40 C, de préférence à une température d'environ 20 à 30 C, sous une pression de 1 à 10 atm et de préférence de 2 à 4 atm. 5.- Procédé suivant la revendication 1, caracté- risé en ce qu'on utilise comme matière de départ un composé de formule (V) préparé par la réaction du 2-hydroxy-5-(1- hydroxy-2-aminoéthyl)benzamide représenté par la formule ci-après: CONH2 -HO / CH- CH2) OH 1;(2 2 avec la l-phényl-but-l-ène-3-one de formule ci-après: /CH = CH - C0C3 (III) 6.- Procédé suivant la revendication 5, caracté- risé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant orga- nique inerte. 7.- Procédé suivant la revendication 6, caracté- risé en ce qu'on utilise un éther, un alcool ou un hydro- carbure aromatique comme solvant. 8.- Procédé suivant la revendication 1 ou 5, ca- ractérisé en ce qu'on utilise du 2-hydroxy-5-(1-hydroxy- 2-aminoéthyl)benzamide de formule (II) préparé in situ par hydrogénation catalytique du 2-hydroxy-5--/ l-hydroxy-2- (N,N-dibenzylamino)éthyl/ benzamide représenté par la formule ci-après: C A2 C/H2 (vi), HO CH - C 42 -N I \ H OH C2 en ce qu'on fait réagir le composé de formule (II),sans isolation préalable in situ avec le composé de formule (III) et en ce que l'on soumet le composé de formule (V) ainsi obtenu à une hydrogénation, sans l'isoler au préalable. 9.- Procédé suivant l'une des revendications 1 ou 5, caractérisé en ce qu'on utilise le 2-hydroxy-5-(1-hydro- xy-2-aminoéthyl)benzamide de formule (II) préparé in situ par hydrogénation catalytique du 2-hydroxy-5-(N,N-dibenzyl- glycyl)benzamide représenté par la formule ci-après: (IV), CONH2 C H2 HO CO - CH2 -N H en ce qu'on fait réagir in situ le composé de formule (II) sans l'isoler avec le composé de formule (III) et en ce que l'on soumet in situ le composé de formule (V) ainsi formé sans l'isoler à une hydrogénation. 10.- 2-hydroxy-5-{ 1-hydroxy-2-/ (1-phényl-but- l-ène-3-ylidène)imino/éthyl}benzamide représenté par la formule ci-après: HoOCH - CH C(v). CH3 OH N = C - N CH.:j