Brevet FR2555573A1 — publié le 19850531

Dérivés de 4-/- 2-(halogénobenzyl)-phénoxy7- éthylamine, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique. La présente invention concerne en tant que produits industriels nouveaux des dérivés de /4-/-2-(halogéno- benzyl)-phénoxx7-éthylamine. Elle concerne également le procédé de préparation et l'utilisation en thérapeutique de ces nouveaux produits. On sait que l'on a déjà préconisé dans le passé d'utiliser des 2(halogénobenzyl)-4-alkylphénols (o le groupe 4-alkyle est un radical hydrocarboné ramifié, notamment un radical isopropyle, s-butyle, t-butyle ou 1,1,3,3-tétra- méthylbutyle) en tant que substances bactériostatiques, voir à cet effet US-A-3 830 852, US-A-3 855 317 et US-A-3 984 482, d'une part, et l'article de BUU-HOI et al., J. Org. Chem., 20, 1129-1134 (1955), d'autre part. On sait en particulier que le 2-(2,4-dichloro- benzyl)-4-(1,1,3,3-tétraméthylbutyl)-phénol (qui a pour NQ de code B.11 et qui est décrit à l'exemple 1 de US-A-3 830 852 précité) a été commercialisé en France en tant que médicament anti-infectieux (Dénomination Commune Internationale: "CLOFOCTOL"; nom de marque de la spécialité: "OCTOFENE"). Or, il se trouve que ce produit, qui est particulièrement efficace dans le traitement des maladies infectieuses dues aux bactéries Gram, et ses analogues du type 2-(halogénobenzyl)-4alkylphénol ne sont pas naturellement hydrosolubles ni hydrodispersables. La faible affinité pour l'eau constitue un inconvénient qui limite, sur le plan galénique, l'utilisation de ces produits. Selon l'invention, on préconise de nouveaux composés, structurellement différents de ceux de l'art antérieur précité, d'une part, et particulièrement intéressants sur le plan thérapeutique en raison notamment de leur affinité pour l'eau et de leurs propriétésantiinfectieuses et/ou antidepressives, d'autre part. Les nouveaux composés selon l'invention, qui sont des dérivés de /-/-2(halogénobenzyl)-phénoxx7-éthylamine, sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitu par (i) les N,N-dialkyl-P-[2-(halogénobenzyl)-4- alkylphénoxy]-ethylamines répondant à la formule génerale \ J Ri R2 N CH2 ICH2(I 7 CH2 Ar R dans laquelle R représente un groupe alkyle en C1-C8 à chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle en C1-C4, et Ar représente un groupe halogénophényle de formule Y. (o Y1 est F, Cl ou Br, et, Y2 et Y3, identiques ou différents, représentent chacun H, F, Cl ou Br); et (ii) leurs sels d'addition. Parmi les groupes alkyle R qui conviennent, on peut notamment mentionner les groupes CH3, CH2CH3, CH(CH3)2' C(CH3)3 CH(CH3)CH2CH3, (CH2)3CH3, CH2C(CH3) 3 CH2CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)2CH2C(CH3)3, C(CH3)2CH2CH3 (CH2)5CH 3 Par sels d'addition, on entend ici, d'une part, les sels d'addition d'acide obtenus par réaction de la base libre de formule I avec des acides minéraux ou-organiques, et, d'autre part, Ies sels d'ammonium. Parmi les acides utilisables pour salifier la base de formule I, on peut notamment citer les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, formique, propionique, oxalique, fumarique, maléique, succinique, benzoique, cinnamique, mandélique, citrique, malique, tartrique, aspartique, glutamique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique. Parmi les composés permettant d'obtenir des sels d'ammonium, on peut citer les composés XR3 (o X est F, C1, Br ou I,et, R3 est un groupe alkyle en C1-Co10 ou un groupe benzyle). L'invention vise donc les bases libres de formule I et leurs sels d'addition d'acide, d'une part, et leurs sels d'ammonium de formule R, R2 R2 CH CH2x 1 2 x (I') CH2 - Ar R (o Ar, R, R1, R2, R3 et X sont définis comme ci-dessus), d'autre part. Les produits préférés selon l'invention sont ceux o Ri = R2 = CH3 ou CH2CH3, et Y1 est 4-C1, Y2 est H et Y3 est H, 2-C1 ou 3-C1, et qui sont représentes par la formule R' R' \N / N CH t 1H2 (III) CH2 Ci CH2 Ici I R o R est un groupe alkyle en C-C8, R' est CH3 ou C2H5; leurs sels d'addition d'acide, et, leurs sels d'ammonium quaternaire avec XR1 (o R' est CH3, CH2CH3 ou CH2C6H, et, X est F, CI, Br ou I). Les sels d'ammonium préférés sus-visés peuvent être représentés par la formule R' R' N- R' H2 Cl (III') CH22C1 N I (o X, R, R' et R3 sont définis comme ci-dessus, X étant avanta- geusement Cl, Br ou I). Les composés selon l'invention peuvent 'tre préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques. Le procédé que l'on préconise selon l'invention consiste à faire réagir un 2-(halogénobenzyl)-4- alkylphénol de formule ?H CH2 - Ar (IV) N R o Ar et R sont définis comme ci-dessus, avec un halogénure de /9-N,N-dialkylaminoéthyle de formule al CH2 -CH2 -NR1R2 (V) (o Hal est C1 ou Br, et, R! et R2 sont définis comme indiqué ci- dessus). Cette réaction est avantageusement réalisée dans un solvant inerte, notamment le dimethylformamide, le têtrahydrofuranne, pendant au moins 5 heures à une température inferieure ou égale à la temperature de reflux du milieu réactionnel, à raison d'au moins 1,1 mole de V pour 1 mole de IV, l'halogénure étant de préférence le chlorure (Hal = Cl). Les bases libres de formule I, leurs sels d'addition d'acide et leurs sels d'ammonium sont utiles en thérapeutique. Ils présentent tous des propriétés antiinfectieuses en ce sens qu'ils agissent selon les doses en tant que moyens bactériostatiques, bactéricides, fongistatiques, ou, fongicides; d'une manière générale les sels d'ammonium sont plus actifs en tant que substances antiinfectieuses que les sels d'addition d'acides, ces derniers étant également plus actifs que les bases libres. Par ailleurs, les bases libres et leurs sels d'addition d'acides présentent d'autres effets bénéfiques: ils agissent sur le système nerveux central en tant qu'agents antidépresseurs, et sont actifs vis-à-vis de l'enuresie. Selon l'invention on préconise une composition thérapeutique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition, en tant que principe actif. Bien entendu, dans une telle composition le principe actif, qui est choisi parmi les bases libres de formule I, leurs sels d'addition non- toxiques et,le cas echeant, leurs mélanges, intervient en quantité pharmaceutiquement efficace. On a consigné de façon nullement limitative dans les tableaux I, II et III qui suivent un certain nombre de composés selon l'invention; -les concentrations minimales inhibitrices (CMI) de ces composes vis-à-vis d'une souche de bacte- rie Gram+ (Staphylococcus aureus London), d'une souche de bacterie Gram (Escherichia coli) et d'une souche de champignon (Candida albicans) sont donnees dans le tableau IV ci-après. Dans le tableau V on a consigne les CMI de deux produits selon l'invention qui sont particulièrement intéressants [compose B673 (exemple 26) et compose B 674 (exemple 29)]-vis-à-vis de plusieurs souches. Les souches utilisees sont celles des catalogues de l"'Institut Pasteur" (en abrege "CIP"), du "Centre International de Distribution de Souches et d'Information sur les Types Microbiens de Lausanne" (en abrege "La") et de l"'American Type Culture Collection" (en abrége "ATCC"). TABLEAU I R R2 N I (IH2) 2 Y3 0 13 R Produit No de Code R R1 R2 Y 1 Y2 Y3 (a) Ex I B 715 CH3 C2H5 C2H5 4-Cl H 2-Cl - Ex 2 B 776 CH2CH3 C2H5 C2H5 4-C1 H 2-C1 180-190 Ex 3 B 770 CH(CH3)2 C2H5 C2H5 4-C1 H 2-C1 200-206 Ex 4 B 803 CH(CH3)CH2CH3 C2H5 C2H5 4-CL H 2-CL 172-174 Ex 5 B 680 C(CH3)3 C2H5 C2H5 4-C1 H 2-C1 195-197 Ex 6 B 748 C(CH3) 2CH2CH3 C2H5 C2H5 4-CL H 2-C1 180-184 Ex 7 B 760 (CH2)3CH3 C2H5 C2H5 4-C1 H 2-C1 185-190 Ex 8 B 750 (CH2)5CH3 C2H5 C2H5 4-C1 H 2-C1 210-215 Ex 9 B 629 C(CH3)2CH2C(CH3)3 C2H5 C2H5 4-Cl H 2-Cl - Ex 10 - CH(CH3)2 CH3 CH3 4-Cl H 3-Cl Note (a) Point d'ebullition sous 0,5 mmHg (soit environ 66,6 pascals) u. tu Ln1 TABLEAU II R R H2> 2,HC1 1l 2)2 y32 R CH2/ Produit N de code R R R Y Y2 y F(a) (c) R1 R 2 Y 1 Y 2 F () ( Ex 11 B 795 CH2CH C2H5 C2H5 4-Cl H 2-Cl 155-156 H2H3 2H5 2 Ex 12 B 805 CH(CH 3)2 C2H5 C2H5 4-C1l H 2-C1 158-159 Ex 13 B 809 CH(CH3) CH2CH3 C2H5 C2H5 4-Cl H 2-Cl 146-147 Ex 14 B 785 C(CH3)2CH 2CH3 C2H5 C2H 4-C1 H 2-Cl 145-150 Ex 15 B 751 C(CH3)2CH2C(CH3)3 C2H5 C2H5 4-Cl H 2C1 149-150 Ex 16 - C(CH3)3 CH3 CH3 4-C1 H 2-Cl - Ex 17 - CH(CH3)2 CH3 CH3 4-Cl H 3-C Ex 18 - CH3 C2H5 C2H5 4-C1 H 2-C1 - Ex 19 - C(CH3)3 CH CH3 4-C1 3-Cl 2-Cl Ex 20 - C(CH) CH CH CH CH 4-Cl H 3Cl 3 2 243 3 33-C1 t n Note (a).-point de fusion instantane. tn - -' Ex 19 - C(CH3)3 TABLEAU III R1 i - R3 (t 2)2 Y 3 X R _) - F(a) Produit n de cod R RR31 2 3 X (C _ Y3 e CH2 R Produit no de code R R1 R R y yX F(a) R1 R 2 3 1 2 Y3 (oc) Ex 21 B 794 C(CH32 2 CH 3 C2H5 C2H5 CH3 4-Cl H 2-Cl I 138-140 Ex 22 B 622 C(CH3) 2CH2C(CH3)3C2H5 C2H5 CH3 4-C1 H 2-C 1 157-158 2 33 2525 3 4-Cl H 2-Cl I 157-158 Ex 23 B 798 C(CH3)2 CH2CH3 C2H5 C2H5 (CH2)3CH3 4-C1 H 2-C1 Br 104108 Ex 24 B 808 C(CH3)2CH2C(CH3)3C2H5 C2H5 (CH2)3CH3 4-C1 H 2-C1 Br 167168 Ex 25 B 852. C()CHH Ex 25B 852. C(CH3)3 C2H5 C2 H5 (CH2)3CH3 4-Cl H 2C1 Br 124-125 Ex 26 B 673 CH3 C2H5 C2H5 CH2C6H5 4-C1 H 2-C1 Cl 134-136 Ex 27 B 791 CH2CH3 C2H5 C2H5 CH2C6H5 4-Cl H 2-C1 Cl 125-130 Ex 28 B 774 CHC) H CHHC Ex 28B 774 CH(CH3)2. C2H5 C2H5 CH2C65 4-C1 H 2-C1 C1 116-118 Ex 29 B 674 C(CH3)3 25 C2H5 CH2C6H5 4-C1 H 2-C1 Cl 120-125 tn t4 JI tg TABLEAU III (suite) Produit n de code R R1 R R3 1 2 3 X F(a) R1 12 R3 Y1 Y2 3 Ex 30 B 768 C(CH3 22 CH5 C2H5 CHCH 4-C H 2-Cl C 132-135 C H3)2CH2CH3 C25 C2H5 6 Ex 31 B 773 (CH) CH C H CH CHHCH2 4-C1 H 2-C1 C1 126-128 2 3 3 2 5 2 CH2C565 Ex 32 B 775 (CH2) 5CH3 C2H5 C2H5 CH2CH 4C1 l 2C1 Ci 125-127 Ex 33 B 617 C(CH3)2CH2C(CH33C2H5 C2H5 CH2'05 4-C1 H 2-C1 Cl 181-183 2 23)3C2H5 C2H5 *6 Ex 34 - CH3 CH3 CH3 CH2CH3 4-Cl H 2-Cl C1 - Ex 35 - CH(CH3)CH2CH3 CH3 CH3 CH2CH 4-Cl H 3-C1 C Ex 36 _- HC CH(H32C3CH3 CH2CH5 4-Cl H 3-Cl C1 - CH(C113)2 3 3 C26H5 Ex37 - CH CH CH H 4-Cl H 3-Cl Ci C(CH3)3 C H3 3 2C65 Ex 38 - C(CH3)2CH2C(CH3)3CH3 CH3 CH2CH3 4-C1 H 2-C1 F - Ex 39 - CH(CH3)CH2CH3 CH3 CH3 CH2 CH3 4-Cl H 2-Cl F CH(CH3)2ICH CH3 CH3 265 Ex 40 - C(CH3)2CH2C(H3)CH5 C225 CH2CH3 4-Cl 3-Cl 2-C1 F Note: (a> point de fusion instantané. Ex39 -r CH(CH3)0I{2CH3 CI'I3 CH3 CH2CH3II 4-C1H2-Cl F - 1l TABLEAU IV Produit n de Code CMI $g/ml) G+ G C Ex 1 B 715 12,5 50 - Ex 2 B 776 64 - 64 Ex 3 B 770 16 - 8 Ex 4 B 803 32 - 16 Ex 5 B 680 50 - - Ex 6 B 748 8 - 16 Ex 7 B 760 64 64 64 Ex 8 B 750 64 64 64 Ex 9 B 629 25 - - Ex 10 - 16 64 - Ex 11 B 795 8 - 8 Ex 12 B 805 4 4 Ex 13 B 809 8 - 0,5 Ex 14 B 785 8 64 4 Ex 15 B 751 16 - - Ex 21 B 794 0,125 8 0,5 Ex 22 B 622 0,125 64 0,25 Ex 23 B 798 0,06 4 0,25 Ex 24 B 808 0,015 16 1 Ex 26 B 673 0,25 32 4 Ex 27 B 791 0,125 8 0,5 Ex 28 B 774 0,015 8 0,25 Ex 29 B 674 0,015 4 0,125 Ex 30 B 768 0,004 4 0,25 Ex 31 B 773 0,031 4 0,125 Ex 32 B 775 0,125 16 0,5 Ex 33 B 617 0,03 - 1 G+ + Notes G = souche Gram: Staphylococcus aureus London CIP A.238 G = souche Gram-: Escherichia coli CIP 54.8 C = souche de champignon: Candida albicans CIP 1180 TABLEAU V CMI (en Ag/ml) vis-à-vis de plusieurs souches Exemple 26 Exemple 29 Souches (B 673) (B 674) Staphylococcus aureus ATCC 6538 P 0,78 0,78 Streptococcus pyogenes la 147 0,78 0,78 Streptococcus pyogenes CIP A.241 0,78 0,78 Streptococcus pyogenes CIP 56.42 0,78 0,78 Streptococcus faecalis CIP 53.152 3,125 0,78 Diplococcus pneumoniae la 209 1,56 0,78 Bacillus subtilis ATCC 6633 1,56 0,78 Corynebacterium diphteriae CIP A. 102 25 3,125 Branhamella catarrhalis la 987 0,78 0,78 Neisseria gonorrhoeae CIP A.52 0,78 0,78 Haemophilus influenzae CIP 5293 0,78 0,78 Klebsiella pneumoniae la 433 25 6,25 Streptococcus pyogenes CIP 5641 0,78 0,78 Neisseria meningitidis CIP 7310 0,78 0,78 Listeria monocytogenes CIP 54153 1,56 0,78 D'une manière génerale, les composes selon l'invention sont peu toxiques et bien tolérés par l'organisme. Le tableau VI ci- après montre en particulier que les sels d'ammonium des composes de formule I sont moins toxiques que des sels d'ammonium antérieure- ment connus en tant que moyens anti-infectieux. 25555 7 3 TABLEAU VI TOXICITE Produit n de code DL-50 souris (mg/kg) Ex 23 B 798 l1 000 Ex 26 B 673 l1 000 Ex 27 B 791 850 Ex 29 B 674:>1 000 Ex 30 B 768 >1 000 Ex 31 B 773 >J1 000 A-1 (a) - 550 A-2 (b) - 750 Notes: (a): chlorure de benzalkonium (b): chlorure de cetrymonium D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de pre- paration nullement limitatifs, mais donnes à titre d'illustration. PREPARATION I Obtention de la t-L2- AZ: -dichlorobenzyl)-4-tertiobutylx2hnox1y-N lN: d. -bY-:-t-h-:/a-mi-ne-- N(CH CH 2 3 2 CR2 CH Cl CH2 1C H3 C -CH3 CH3 (exemple 5; n de code: B 680); autre nomenclature: 2-[(2-diéthylamino-éthoxy]-5-tertiobutyl-2',4' - dichlorodiphénylméthane. On fait réagir dans un réacteur un mélange constitué par 1 mole (309,18 g) de 2-(2,4-dichlorobenzyl)-4-tertiobutyl-phenol, 2,4 mole de K2C03, 2 litres de diméthylformamide et 1,2 moles de chlorhydrate de 2-chloro-N,Ndiethiyl-ethylamine, sous agitation pendant 15 heures à 120 C. On verse le milieu reactionnel dans de l'eau saturée en NaCl, extrait au moyen de CHC13, lave la phase chloroformique avec de l'eau, sèche et évapore le solvant sous vide. Par distillation sous vide du résidu d'évaporation on obtient le B 680 avec un rende- ment de 76,1 %. Ebo 5 mmHg = 195-197 C. PREPARATION II Obtention du chlorure de N.N-diéthyl-N-{2-[2L4-dichlorobenzy1)-4- tertiobutx--hénoxy---th--}-N-benzxlammoniua C2H5 C2H -1CH2C6H5 CH 2 l Cl Cl H3C-tC-CH3 CH3 (exemple 29; n de code: B 674). On fait réagir dans un réacteur 1 mole (408,25 g) de P-[2-(2,4-dichlorobenzyl)-4-tertiobutylphenoxy]-N,N-diethyl-ethyl- amine avec 1,25 mole de chlorure de benzyle, pendant 17 heures à -1000C, sous agitation. Après refroidissement jusqu'à la tempéra- ture ambiante (15-20 C), on lave le milieu reactionnel avec le diethylether pour obtenir un précipité, qu'on lave à l'hexane puis à l'acétone à froid (15-20 C). Par recristallisation on obtient le B 674 avec un rendement de 85,8 %. F. = 120-125 C. est. PREPARATION III Obtention du chlorhvdrate de _-:[2-:(24-d:ichlorobenzyl)_:4:( ll: d iméthylProPyi)_:hnoxy]:NNdithyi:-thylamine. (exemple 14; n de code: B 785) Dans une solution de 1 mole (422,31 g) de P-[2-(2,4- dichlorobenzyl)-4-(1,l-diméthylpropyl)-phénoxy]-N,N-dieêthyl-éthyl- amine (exemple 6: n de code: B 748) dans 800 ml de diéthyléther anhydre, on fait barboter un courant de HCl gaz. On concentre sous vide jusqu'à siccité, reprend le résidu d'évaporation avec du dié- thyléther anhydre. Il se forme un précipité qu'on lave avec du diéthyléther anhydre. On obtient le B 785 avec un rendement de 83,3 %. Finst = 145-1500C. PREPARATION IV Qbtention du iodure de NN-diéthyl-N -i2-[2-(2,.4-dichlorobenzyl2-4- (1, -dimthylEEyl) y tyl - tymmonium (exemple 21; n de code: B 794) On fait réagir pendant 2 heures à 45 C sous agitation un mélange de 1 mole (422,31 g) de P-[2-(2,4-dichlorobenzyl)-4-(1,1- diméthylpropyl)-phénoxy]-N,N-diéthyl-éthylamine, de 1,25 mole de ICH3 et 1,2 1 d'acétone anhydre. Après refroidissement, on verse le milieu reactionnel sur CH3C02C2H5 froid (15 C). On obtient un preci- pité. Par recristallisation dans le mélange CH3C0O2C2H5 - C2H5OH (98: 2) v/v on obtient le B 794 avec un rendement de 62,4 %. Finst = 138-140oC. PREPARATION V Obtention du bromure de N. N-diéthyl-N-.2 [2:L 2,.:dichlorobenzYl)-4- (1,1-dim-e t;yl[r-ozl)-Q-hen-ox,]- thzl}-N-butzlammonium. (exemple 23; n de code: B 798). On fait réagir 1 mole (422,31 g) de P-[2-(2,4-dichloro- benzyl)-4-(1,1-diméthylpropyl)-phénoxy]-N,N-diéthyléthylamine avec 1,25 mole de 1-bromobutane, pendant 15 heures a 100 C, sous agitation. Après refroidissement, on lave le milieu réactionnel avec de l'hexane puis avec du diéthyléther pour obtenir un précipité. Par lavage du précipité à 30 C avec CH3CO2C2H5 on obtient le B 798 avec un rende- ment de 20,4 7%. Finst = 104-1080C. ns t R E V E N D I C A T I ONS 1- Derive de f-[2-(halogenobenzyl.)-phenoxy]-ethylamine caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitue par (i) les N,N-dialkyl--[2-(halogénobenzyl)-4-alkylphenoxy].- éthylamines répondant à la formule generale R R2 lo 2 S2 CH2 - Ar R dans laquelle R represente un groupe alkyle en C -C à chaîne hydro- 1 8 carbonée lineaire ou ramifiéee, R1 et R2, indentiques ou differents, representent chacun un groupe alkyle en C1-C4, et Ar représente un groupe halogénophenyle de formule y3 &, (II) YI (o Y1 est F, C1 ou Br, et, Y2 et Y3, identiques ou differents, représentent chacun H, F, C1 ou Br); et (ii) leurs sels d'addition. 2 - Dérivé selon la revendication 1, caracterise en ce que R est un groupe CH3 CH2CH3 CH(CH3)2, C(CH3)3, CH(CH3)CH2CH 3 C(CH3)2CH2CH3, (CH2)3CH3, (CH2)5CH3, CH2C(CH3)3, CH2CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)2CH2C(CH3)3 3 - Dérive selon la revendication 1, caracterisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitue par les sels d'ammonium de formule CH2 | fC2Ar IXe (I') R CH2 CH2 o *- CH-Ar X (' L R o Ar, R,.R1 et R2 sont definis comme indique dans la revendication 1, R3 est un groupe alkyle en C1-C10 ou un groupe benzyle, et, X est F, CI, Br ou I. 4 - Derive selon la revendication 1, caractérise en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par (i) les composes de formule R' R' '\N C2 (iII) CH Cl CH2 R o R' est CH3 ou C2H5 et R est un groupe alkyle en C1-C8; et, (ii) leurs sels d'addition d'acide. - Dérive selon la revendication 1, caractérise en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par les sels d'ammonium de formule R' R' CH2 2 cxe XNXI l > CH2 C1(III') CH2 cl R o R' est CH, C2H5, R est un groupe alkyle en C1-C8, 3C ouCHC etX stF R est CH3, CH2CH3ou CH2C6H5, et X est F, C1, Br ou I. 6 - 9-[2-(2,4-Dichlorobenzyl)-4-tertiobutylphenoxy]-N,N- diéthyl-éthylamine et ses sels d'addition. 7 - P-[2-(2,4-Dichlorobenzyl)-4-(1,1-diméthylpropyl)- phènoxy]-N,N-diethylkéthylamine et ses sels d'addition. 8 - Chlorure de N,N-diéthyl-N-[2-[2-(2,4-dichlorobeuzyl)- 4-tertiobutylphe noxy] -thyl-N-benzylammonium. 9. i-L 2-(2,4-Dichlorobenzyl)-4-(1,1,3,3-tétraméthyl- butyl)-phénoxy7-N,N-diéthyl-éthylamine et ses sels d'addition. 10. Chlorure de N,N-diéthyl-N- f 2-/ 2-(2,4-dichlorobenzyl) 4-(1,1,3,3-tétraméthylbutyl)-phénoxy7-éthyl} -N-benzylammonium. 11. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement, au moins un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition selon l'une quelconque des revendications I à 10. 12. Procédé de préparation d'un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un 2-(halogénobenzyl)-4-alkylphénol de formule OH CH2-Ar (IV) R (o R et Ar sont définis comme indiqué ci-dessus)avec un halogénure de,-N, N-dialkylaminoéthyle de formule Hal-CH2-CH2-NR R2 (V) (o Hal est C1 ou Br, et, R1 et R2 sont définis comme indiqués ci-dessus, dans un solvant inerte, pendant au moins 5 heures à une température inférieure.ou égale à la température de reflux du milieu réactionnel, si nécessaire, les sels d'addition d'acide étant ensuite obtenus par réaction de la base libre avec un acide minéral ou organique, et les sels d'ammonium étant obtenus par réaction de la base libre avec un halogénure R3X (o X est F, Cl, Br ou I, et, R3 est un groupe alkyle en CI-C10 ou un groupe benzyle).