Brevet FR2548902A1 — publié le 19850118

1. La présente invention concerne un gel pour embolisation thérapeutique, L'embolisation thérapeutique est une technique qui consiste à amener dans un vaisseau sanguin une em5 bole oblitérante. Cette technique est utilisée à différentes fins thérapeutiques Comme principales indications, on peut citer le contrôle des hémorragies, la dévascularisation des tumeurs, la réduction de la douleur dans le proces10 sus tumoral malin, le traitement des malformations vasculaires. Différents matériaux d'embolisation ont été proposes Comme exemples de tels matériaux, on peut citer des microbilles dures (verre, procelaine, acier, 15 cire, matières plastiques), des éponges de gélatine, des substances fluides polymérisables, des substances dissoutes dans un solvant résorbable, des ballonnets détachables. Certains de ces matériaux soit présentent une 20 toxicité importante, soit sont d'une mise en oeuvre très délicate. Afin de pouvoir suivre l'embolisation par des méthodes radiologiques, on utilise de préférence des matériaux radio-opaques,ou bien on utilise des maté25 riaux non radio-opaques en mélange avec des produits de contraste. C'est ainsi qu'on a proposé en particulier une composition lipophile comprenant un mélangn-d'une solution de zeine dans de l'huile d'oeillette: et de divers produits de contraste ( D NOVAK,J WEBER,H WICKERS,G ZABEL. New liquid and semiliquid embolizing substances for tumour embolisation Ann Padiol,1981,24, 5,428-431) Par précipitation de la zeine,on-forme une embole qui demeure de façon permanente dans le vaisseau oblitéré. 2. Par ailleurs, on a proposé d'utiliser des microsphères d'éponge de fer en suspension dans une solution aqueuse de polysaccharide (M Sako et coll. Invest Radiol 1982, 17, 574) Cet article préconise d'utiliser des solutions dont la viscosité est inférieure à 200 centipoises ( 0,2 Pa s) car au-delà la résistance à l'écoulement à travers les cathéters augmente trop fortement. Or, contrairement à ce que l'on pouvait at10 tendre, la Demanderesse a découvert qu'il était possible d'injecter dans les vaisseaux sanguins, par les moyens habituels, des gels ayant des viscosités élevées et d'obtenir ainsi aisément des emboles. Elle a découvert également que ces gels cons15 tituaient des véhicules particulièrement appropriés pour diverses substances et notamment des substances solides, en particulier des produits opacifiants. des médicaments et des microsphères. La présente invention a ainsi pour objet un gel pour embolisation thérapeutique comprenant un agent gélifiant et un solvant pour cet agent gélifiant, caractérisé en ce qu'il a une viscosité de 1 à 20 Pa s mesurée à 37 C. Un grand nombre d'agents gélifiants peuvent être utilisés Comme exemples, on peut citer notamment: 1 La cellulose et ses dérivés Cellulose Méthylcellulose Carboxyméthylcellulose sodique 30 Divers éthers de la cellulose: Ethylcellulose Méthyléthylcelluiose Hydroxy éthylcellulose Hydroxypropylméthylcellulose 35 Hydroxyéthylméthylcellulose Acétophtalate de cellulose 3. 2 Les gommes et polyosides divers Amidons Gomme arabique Gomme adragante Gomme de sterculia ou gomme karaya Gomme guar ou guaranates Pectines Alginates Carraghénates: lambda 10 kappa Gélose ou agar-agar 3 Les protéines Gélatine Caséine 4 Carbopols et dérivés (polymères de l'acide acrylique) Acide silicique et dérivés 6 Les produits minéraux Silices diverses Silicates (kaolin, bentonites, silicates de magnésium et d'aluminium) 7 Le stéarate d'aluminium Les dérivés cellulosiques, et en particulier la carboxyméthylcellulose sodique,se sont avérés parti25 culièrement intéressants comme agent gélifiant dans la pratique de l'embolisation. Le solvant pour l'agent gélifiant est choisi en fonction de l'agent gélifiant Pour les agents gélifiants hydrophiles on utilise un solvant hydrophile, 30 notamment l'eau ou l'éthanol 1 ou des mélanges des deux, de préférence des mélanges eau/éthanol contenant de 20 à 40 % en volume d'éthanol. Pour les agents gélifiant lipophiles tels que l'acide silicique, on utilise un solvant lipophile. Les viscosités données ici sont celles mesurées à l'aide d'un viscosimètre à mobile tournant. Dans un mode de réalisation avantageux de la présente invention,le solvant contient à l'état dissous un ptoduit opacifiant de type ionique ou de type non-ionique ou bien est lui-même constitué en totalité ou en partie par ce produit opacifiant. Comme exemples de gels pour embolisation contenant ainsi un agent opacifiant,on peut citer les gels hydrophiles 10 comprenant comme solvant une solution aqueuse d'un sel d'un acide polyiodobenzénique tel que l'acide ioxitalamique ou l'acide ioxaglique et ayant une concentration de 20 à 40 g de sel pour 100 ml de gel,ainsi qu'un gel lipophile comprenant comme solvant des esters éthyliques des acides gras 15 iodés de l'huile d'oeillette (Lipiodol ultra fluide) ou du monoiodostéarate d'éthyle (Duroliopaque) Le solvant peut également contenir d'autres substances dissoutes et notamment des principes actifs,ainsi que divers adjuvants,en particulier des produits épaississants,des 20 liants, des dispersants,des absorbants,des stabilisants. Comme exemple d'adjuvants,on peut citer les sucres,les poly vidones,les polyéthylèneglycols-,les surfactifs (anioniques, cationiques et non ioniques) ainsi que les sels de potassium. La présente invention a également pour objet un gel pour embolisation thérapeutique du type précéCdaemment décrit; qui comprend en outre une ou plusieurs substances solides. Ces substances solides peuvent être notamment des particules de produits opacifiants,des particules de prin30 cipes actifs,des microbilles ou microsphères,des microcapsules,des nanosphères, des nanocapsules,des liposomes ou leurs mélanges. Ces substances peuvent être incorporées dans le gel généralement jusqu'au moins 25 % en volume. La taille des particules et substances analogues est seulement limitée par la méthode d'injection C'est ainsi qu'on peut injecter des gels contenant des microsphères allant jusqu'à 800 microns de diamètre. 2548902;> Pour les produits opacifiants,la taille moyenne des particules est avantageusement de 30 à 100 microns. Dans ce cas,on a constaté que la présence de telles particules de produits opacifiants facilitait l'injection du gel et diminuait l'incorporation de bulles d'air On préfère,à cet effetles produits opacifianrits hydrophiles. Pour les microbillesla taille moyenne préférée est de 50 à 800 microns. Il est à noter que les particules solides 10 ainsi que des solutions de médicaments ou de produits de contraste peuvent être ajoutées au gel juste avant l'emploi, ce qui permet une grande liberté pour le praticien. Les gels selon l'invention peuvent être injectés par des moyens classiques tels qu'une seringue, L'administration peut se faire par les voies intra-artérielle,intra-veineuse,sous-cutanée,intra-musculaire ou par ponction directe. Les doses à administrer sont fonction du territoire à emboliser. Les gels selon l'invention ont une durée d'embolisation qui varie avec la nature des agents gélifiants. Cette durée est plus élevée avec les agents gélifiants lipophiles qu'avec les agents gélifiants hydrophileo Dans le cas o il y a passage dans la 25 circulation générale,il y a dilution immédiate du gel Donc, le gel perd ses propriétés d'agent embolisant Il n'y a donc pas de risque d'emboles secondaires à d'autres niveaux que celui recherché C'est un facteur de sécurité supplémentaire. Les exemples suivants illustrent l'invention. 30 EXEMPLE 1 On prépare des gels aqueux de carboxyméthyl cellulose sodique par dispersion sous agitation mécanique dans l'eau de différentes quantités de carboxyméthylcellulose sodique. On mesure la viscosité des gels obtenus avec un viscosimètre à mobile tournant vendu par la Société Contraves Les valeurs de viscosité sont données dans le Tableau I suivant; 2548902;' 6. TABLEAU I à Teneur en CMC Viscosité (Pa s) (g/100 ml) à 37 C 2 2 2,5 4 3 7 4 13 4,5 18 Tous les gels ainsi préparés sont administrables à l'aide d'une seringue et d'un catheter d'un diamètre 5 French. EXEMPLE 2 On prépare un gel en dispersant 2,5 % (Poids/ volume) de carboxyméthylcellulose sodique dans un mélange eau-éthanol contenant 40 % en volume d'éthanol. La viscosité du gel est de 4 Pa s Ce gel est injecté aisément en opérant comme 10 à l'exemple 1. Ce gel s'avère intéressant en raison du fait que, dans ces conditions, l'éthanol garde ses propriétés de précipitation des protéines sériques. EXEMPLE 3 On prépare un gel comme à l'exemple 1 contenant 2,5 % (poids/volume) de carboxyéthylcellulose sodique dans de l'eau On disperse dans le gel obtenu des particules d'acide ioxitalamique ayant une taille moyenne d'environ 50 microns On peut incorporer ainsi 20 jusqu'à 60 g d'acide ioxitalamique dans 100 ml de gel sans détruire la structure du gel Des teneurs de 30 à 40 g d'acide ioxitalamique ont pour effet de faciliter 2548902) l'injection du gel tout en diminuant l'incorporation des bulles Au-delà de ces teneurs,l'effet sur l'injection n'est plus décelé. Le gel est administré au niveau du territoire 5 à emboliser au moyen d'une sonde pour artériographie et d'une seringue ordinaire L'embolisation est suivie par contrôle radiologique. EXEMPLE 4 En opérant comme à l'exemple 1 on obtient des 10 gels pour embolisation ayant les caractéristiques indiquées dans le Tableau II Ces gels sont testés comme décrit aux exemples 1 et 3. TABLEAU II Agent gélifiant % en poids Solvant Viscosité Facilité Pas d'injection à 37 OC Possibll ité d'incorporation d'un produit opacifiant en poudre - _ i 1 Mdthylcellulose Ilydroxypropylmdthyl cellulose Carraghénate (Lambda) Carbopol 934 neutralisé avec Na OQ Acide silicique 0,5 10 eau eau eau eau Lipiodol 3 Pa s 16 Pa s 13 Pa s 3 Pa s -2 Pa s ++ + ++ + + + I. I t-_ 1 1 - ___ '_ I _ I__ i _ __ _. r%) t Af co Co re 2548902 y EXEMPLE 5 On prépare un gel contenant 10 % en poids d'acide silicique dans du Lipiodol ultra fluide (esters éthyliques des acides gras iodés de l'huile d'oeillette). On obtient un gel aisément injectable et ayant de bonnes propriétés opacifiantes. EXEMPLE 6 On prénare un gel contenant 2,5 % de carboxymréthylcellulose sodique dans de l'eau On disperse dans 10 le gel 20 % (vol/vol) de microsphères de cire de carnauba, d'acide polylactique ou de sérum-albumine ayant une taille moyenne de 300 microns. On obtient un gel qui est aisément injectable. EXEMPLE 7 On prépare un gel comme à l'exemple 1 contenant 2,5 % en poids de carboxyméthylcellulose sodique. On mélange 100 parties en volume de ce gel avec 30 parties en volume de Télébrix (solution aqueuse de ioxitalamate de 20 sodium et de méglumine à 38 % d'iode) On obtient un gel aisément injectable. EXEMPLE 8 On prépare un gel en dispersant 2 % en poids de carboxyméthylcellulose sodique dans une solution de Télé25 brix diluée de moitié avec de l'eau On obtient également un gel injectable. 2548902 lP REVENDICATIONS 1 Gel pour embolisation thérapeutique comprenant un agent gélifiant et un solvant pour cet agent gélifiant,caractérisé en ce qu'il a une viscosité de 1 à 20 Pa S mesurée à 37 C. 2 Gel selon la revendication 1,caractérisé en ce que l'agent gélifiant est un dérivé cellulosique. 3 Gel selon la revendication 2,caractérisé en ce que l'agent gélifiant est la carboxyméthylcellulose sodique. 4 Gel selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 3,caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi l'eau, l'éthanol et leur mélange. Gel selon la revendication 4,caractérisé en ce que le solvant est un mélange eau/éthanol contenant 20 à 40 % en volume d'éthanol. 6 Gel selon l'une quelconque des revendications 1 à 5,caractérisé en ce que le solvant contient un produit opacifiant. 7 Gel selon l'une quelconque des revendications 1 à 5,caractérisé en ce que le solvant est un produit opa20 cifiant. 8 Gel selon l'une quelconque des revendications 1 à 7,caractérisé en ce qu'il comprend en outre une ou plusieurs substances solides. 9 Gel selon la revendication 8,caractérisé en ce que les substances solides sont choisies parmi des particules de produits opacifiants,des particules de principes actifs,des microsphères,des microcapsules,des nanosphères,des nanocapsules,des liposomes ou leurs mélanges. Gel selon la revendication 8 ou la revendication 30 9,caractérisé en ce que la ou les substances solides représentent jusqu'à 25 % en volume. 11 Gel selon l'une quelconque des revendications 8 à 10,caractérisé en ce qu'il comprend des particules il. solides de produits opacifiants ayant une taille moyenne de 30 à 100 microns. 12 Gel selon l'une quelconque des revendications 8 à 11, caractérise en ce qu'il comprend des micro5 billes ayant une taille moyenne de 50 c 800 miérons.