Brevet FR2550092A1 — publié le 19850208

L'invention concerne des préparations médicamenteuses solides spéciales contenant de la nifédipine, un procédé permettant de les obtenir et leur utilisation comme médicament agissant sur le coeur et sur la circulation. Il est déjà connu que le composé appelé nifédipine excerce une influence prononcée sur la circulation, en produisant notamment des effets coronariens etanti-hypertensifs (voir brevet britannique n 1 173 862) Par suite de la faible solubilité et de la grande sensibilité à la lumière 10 de la nifédipine, d'assez grandes difficultés apparaissent lors de la préparation galénique, comme cela ressort de nombreuses publications et demandes de brevets pour des formulations spéciales de cette substance active En vue d'exploiter l'action coronarienne de la nifédipine, on a préparé par exemple des capsules de gélatine qui contiennent de la nifédipine sous la forme dissoute et qui assurent une mise en action rapide (voir brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 784 684) L'intervention rapide nécessaire pour des maladies coronariennes est assurée par cette formulation en 20 capsules Un inconvénient de cette préparation dont l'entrée en action est rapide réside dans la faible durée d'action. La concentration de la nifédipine dans le plasma s'abaisse déjà au bout de 3 heures après l'administration au dixième environ de la concentration maximale initiale Pour des traitements de longue durée de patients coronariens et hypertendus, il est donc nécessaire d'administrer plusieurs fois les capsules en de courts intervalles de temps. Les mêmes inconvénients de la courte durée d'action existent également dans le cas de préparations solides contenant de la nifédipine, qui sont décrites et revendiquées par exemple dans le brevet britannique n 1 456 618 ("solution solide dans un polyéthylèneglycol") ou dans la demande de brevet européen n 1247 De même, dans la demande de brevet 10 de la République Fédérale d'Allemagne DE-OS n 2 822 882, on tente de compenser la faible solubilité de la nifédipine par l'utilisation de certains unisseurs -t de substances tensio-actives Toutes ces formes de préparation de la nifédipine présentent l'inconvénient d'avoir une faible durée 15 d'action L'utilisation de substances auxiliaires additionnelles telles que des unisseurs, des substances tensio-actives et des supports poreux conduit fréquemment à de très grandes formes d'administration qui ne peuvent être absorbées que difficilement par le patient. En outre, il est désirable de maintenir le nombre et la quantité des substances auxiliaires et des supports aussi faiblesque possible, attendu que lorsqu'on compare deux spécialités pharmaceutiques, on donne toujours la préférence à la préparation qui contient,à c 6 té de la substance active,aussi peu de substances auxiliaires que possible afin d'éviter dans une large mesure des effets biologiques indésirables. On a également essayé d'obtenir des préparations de nifédipine à durée d'action prolongée Elles contiennent de la nifédipine sous la forme cristalline (voir DE-OS n 3 039 919). Par le choix d'une grandeur déterminée des cristaux, on tente dans cette publication d'améliorer la libération de nifédipine dans des milieux aqueux et d'accroître de ce fait la capacité d'absorption et la biodisponibilité lors d'une administration 35 orale Les comprimés obtenus montrent bien une action nette- ment prolongée qui s'étend sur plus de 8 heures, mais ils présentent l'inconvénient que l'entrée en action est considérablement retardée Pour le traitement aigu de maladies coronariennes, une entrée en action après quelques minutes est désirable. Pour l'exploitation aussi complète que possible des propriétés avantageuses de la nifédipine, il existe depuis longtemps un besoin de trouver une forme de préparation unitaire qui a) offre une entrée en action très rapide, notamment pour le traitement aigu de maladies coronariennes; b) possède une longue durée d'action, notammentpour le traitement de l'hypertonie et pour une thérapie continue; c) peut être produite sans opérations galéniques coûteuses; d) peut être absorbée de façon sûre et commode par le patient, en tant que petite forme d'administration à haute teneur en substance active. La présente invention concerne des préparations médicamenteuses solides à deux phases, contenant une association d'un coprécipité de nifédipine, dans lequel la nifédipine se présente sous la forme dissoute non cristalline, et une fraction cristalline de nifédipine. On apprécie des préparations médicamenteusessolides à deux phases telles que des comprimés, des dragées, des capsules ou des sachets contenant une association formée d'un coprécipité de nifédipine dans lequel il y a une partie en poids de nifédipine dans 1 à 10, notamment 2 à 6 parties en 30 poids de coprécipitant, et d'une fraction cristalline de nifédipine de 1 à 5 parties en poids. On apprécie particulièrement des préparations médicamenteuses solides à deux phases sous forme de comprimés ou de dragées. On peut utiliser avantageusement comme coprécipitants la polyvinylp Yrrolidone (PVP), la méthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et l'hydroxypropylméthylcellulose, notamment la PVP. On utilise comme fraction cristalline de nifédipine 5 de préférence des cristaux de nifédipine qui ont un diamètre moyen de particules d'environ 10 à 1 vm, ou respectivement des cristaux de nifédipine qui ont une surface spécifique de 0,5 à 6 m 2/g, notamment de 1,0 à 4 m 2/g. La préparation du coprécipité de nifédipine est effectuée par dissolution de la nifédipine et du coprécipitant dans un solvant organique approprié On considère comme solvants des hydrocarbures inférieurs chlorés tels que par exemple le chlorure de méthylène et le chloroforme, l'acétone et des alcools aliphatiques inférieurs tels que par exemple l'éthanol, l'isopropanol ou leurs mélanges Après dissolution totale, le solvant est chassé par une opération de séchage appropriée (par exemple séchage sous vide, séchage par pulvérisation) et le coprécipité solide restant est ensuite divisé. Dans une variante de ce procédé, la solution de nifédipine et de coprécipitant dans le solvant organique peut également être transformée directement en granulés avec des substances auxiliaires et des supports pharmaceutiques appropriés et le solvant organique peut ensuite être éliminé des 25 granulés ou des poudres, par exemple par séchage. Comme substances auxiliaires et supports, on mentionne à titre d'exemples: l'eau, des huiles végétales (par exemple l'huile d'arachide/l'huile desésame), des alcools (par exemple l'alcool éthylique, le glycérol), des glycols (par 30 exemple propylèneglycol, polyéthylèneglycol), des supports solides tels que, par exemple, des poudres minérales naturelles (par exemple des kaolins, des alumines, le talc, la craie, le phosphate de calcium), des poudres minérales synthétiques (par exemple silicates et silice à forte dis35 persion), des sucres (par exemple saccharose, lactose et sucre de raisin), des émulsionnants tels que des émulsionnants non ionogènes et anioniques (par exemple des esters d'acide gras polyoxyéthyléniques, des éthers d'alcools gras polyoxyéthyléniques, des alkylsulfonates et des arylsulfona5 tes), des dispersants tels que, par exemple,des celluloses ou des dérivés cellulosiques tels que la méthylcellulose, le sel de sodium de la carboxyméthylcellulose, l'amidon, le lactose, la PVP et la PVP réticulée, et des lubrifiants (par exemple stéarate de magnésium, talc, acide stéarique et 10 laurylsulfate de sodium). La préparation de la nifédipine cristalline devant être utilisée conformément à l'invention est effectuée par broyage des cristaux de nifédipine obtenus par synthèse Ce broyage est effectué avantageusement avec des broyeurs à marteau ou des broyeurs à couronnes dentées, et le diamètre désiré des particules peut alors être obtenu par variation de la vitesse de rotation du broyeur, de la quantité chargée de produit et/ou de la durée du broyage. Pour obtenir des cristaux de nifédipine particuliè20 rement fins (diamètre des particules d'environ 1 pm), il est avantageux d'utiliser des broyeurs à jets d'air. La grosseur des particules est déterminée par une mesure de la surface spécifique d'après la méthode d'adsorption de gaz (voir S Brunauer: The absorption of gases and 25 vapours, Princeton ( 1945)). Connaissant l'état de la technique et le besoin existant depuis des années de trouver pour la substance active difficile à formuler que constitue la nifédipine une forme de préparation qui possède aussi bien une rapide entrée 30 en action qu'une longue durée d'action, il est extrêmement surprenant de constater que l'association conforme à l'invention ait permis de trouver un principe galénique très simple et très efficace qui met le spécialiste en mesure d'exploiter de façon optimale les effets coronariens et hypotensifs de la 35 nifédipine Les essais suivants montrent que la formulation conforme à l'invention allie les propriétés positives connues des capsules de gélatine contenant de la nifédipine (rapide entrée en action de la substance active) avec l'effet retardé pendant plusieurs heures (maintien prolongé du taux dans le plasma sanguin). Cinq probands humains en bonne santé ont absorbe par voie orale chacun un comprimé à deux phases suivant l'Exemple 1, contenant 10 mg de nifédipine sous forme de coprécipité et 20 mg de nifédipine cristalline Le Tableau 1 10 montre les concentrations dans le plasma (pg/l) de nifédipine pendant un intervalle de temps de 8 heures. TABLEAU 1 Concentration dans le plasma (pg/l) après administration du comprimé à deux phases (selon l'Exemple 1) Proband 0,00 h 0,25 h 0,50 h 0,75 h 1,00 h 1,50 h 2,00 h 3,00 h 4,00 h 8,00 h 1 2 3 4 _____-____________ __ _______________________________________________________________________ -.1 k 3,03 38,64 73,69 99,89 115,06 111,12 84,21 62,44 25,73 ru Un 8 %> ou %O do r N TABLEAU 2 Concentration dans le plasma ( 1 2 3 4 5,21 11,42 17,73 18,93 56,48 27,75 17,32 8,91 2,11 21,35 28,25 19,84 20,84 27,95 11,67 6,71 X 2,06 12,51 23,61 21,57 30,24 25,01 13,70 6,45 o O Ce même groupe de cina probands en bonne santé a reçu par voie orale un comprimé qui contenait 20 mg de nifédipine sous la forme cristalline Les concentrations dans le plasma montrent une entrée en action retardée et des valeurs plus faibles dans l'ensemble (Tableau 2; voir page 8). Les essais comparatifs ci-dessus montrent que la formulation de l'invention à deux phases combinées réunit en elle-même les avantages de diverses formes de préparation 10 déjà connues, sans posséder leurs inconvénients propres Par cette formulation, l'homme de l'art se trouve à même d'exploiter les précieuses propriétés coronariennes et hypotensives de la substance active appelée nifédipine La formulation à deux phases permet une manipulation simple, sûre et commode 15 et constitue un enrichissement du domaine pharmaceutique. Comme préparations médicamenteuses pour le système formé de deux phases combinées, on mentionne de préférence: des comprimés, des dragées, des granulés, des capsules, des suppositoires, des sachets et d'autres préparations médica20 menteuses solides Dans des cas déterminés, il peut également être avantageux d'associer la formulation à deux phases conforme à l'invention avec d'autres substances actives (par exemple avec des substances de blocage bêta). Un procédé de préparation avantageux consiste à préparer tout d'abord un coprécipité de nifédipine sous la forme de granulés (produit granulé I), à préparer dans une seconde étape un produit granulé II qui contient de la nifédipine cristalline et à mélanger ensuite les produits granulés I et II dans le rapport quantitatif conforme à l'invention et à presser le mélange en une forme d'application appropriée, par exemple comprimés ou dragées ou à en charger des capsules en gélatine dure. Les exemples de réalisation suivants expliquent l'invention. EXEMPLE 1 Produit aranulé I: g de nifédipine sont dissous avec 40 g de polyvinylpyrrolidone (PVP) 25 dans 60 g d'acétone, et un mélange de 105 g de cellulose microcristalline, 20 g d'amidon de mais et 10 g de PVP réticulée est granulé avec cette solution Le mélange est séché sous vide, puis tamisé et mélangé avec 20 g d'amidon de mals, 14,6 g de PVP réticulée et 0,4 g de stéarate de magnésium. Produit granulé II: g de nifédipine, 34,8 g de cellulose microcristalline, 12 g d'amidon de mals et 10 g de lactose sont mélangés et granulés avec un empois formé de 2 g d'amidon de mais dans l'eau et additionde 1 g de monooléate de polyoxy15 éthylène-sorbitanne(Tween 80) Le mélange humide est séché et tamisé et mélangé avec 0,2 g de stearate de magnésium. Les produits granulés I et II sont mélangés et une quantité de 300 mg de ce mélange est chargée dans des capsu20 les en gélatine dure ou transformée en comprimés. EXEMPLE 2 Produit granulé I: g de nifédipine sont dissous avec 100 g de PVP dans 350 g d'acétone, et un mélange de 420 g de cellulose 25 microcristalline, 99,5 g d'amidon de mais et 25 g de PVP réticulée est granulé avec cette solution Le mélange est séché et tamisé. Produit granulé II: g de nifédipine sont mélangés avec 150 g de cellulose microcristalline et 180 g d'amidon de mais et le mélange est granulé avec un empois formé de 22,5 g d'amidon de mais dans l'eau Le mélange humide est séché et tamisé. Les produits granulés I et II sont mélangés avec g de PVP réticulée et 3 g de stéarate de magnésium et une quantité de 130 mg de mélange est chargée dans des capsules en gélatine dure ou transformée en comprimés. EXEMPLE 3 Produit granulé I: g de nifédipine sont dissous avec 400 g de PVP dans 750 g d'acétone, et avec cette solution, un mélange de 800 g de cellulose microcristalline, 161 g d'amidon de 10 mais et 200 g de PVP réticulée est transformé en granulés. Le mélange est séché et tamisé. Produit granulé II: g de nifédipine sont mélangés avec 100 g de cellulose microcristalline et 120 g d'amidon de mals et le 15 mélange est granulé avec un empois formé de 14 g d'amidon de mals dans l'eau et addition de 1 g de monooléate de polyoxyéthylène-sorbitanne La masse humide est séchée et tamisée. Les produits granulés I et II sont mélangés avec 20 200 g de PVP réticulée et 4 g de stéarate de magnésium, et une quantité de mélange de 220 mg est chargée dans des capsules en gélatine dure ou transformée en comprimés. EXEMPLE 4 Produit granulé I: 100 g de nifédipine sont dissous avec 1000 g d'hydroxypropylméthylcellulose dans 800 g d'un mélange de solvants formé de chlorure de méthylène et d'éthanol Le solvant est chassé sous vide et la matière résiduelle est subdivisée. Produit granulé II: 200 g de nifédipine sont mélangés avec 400 g de cellulose microcristalline et 240 g d'amidon de maïs et le mélange est granulé avec un empois de 30 g d'amidon de mais dans l'eau Le mélange humide est séché et tamisé. Les produits granulés I et II sont mélangés avec 126 g de PVP réticulée et 4 g de stearate de magnésium et une quantité de 210 g est chargée dans des capsules en gélatine dure. Dans une variante de cet exemple, 210 g de ce mélange formé des produits granulés I et II sont transformés en comprimés. EXEMPLE 5 Produit granulé I: g de nifédipine sont dissous avec 600 g d'hydroxypropylméthylcellulose dans 500 g d'un mélange de solvants formé de chlorure de méthylène et d'éthanol Le solvant 15 est chassé sous vide et la matière résiduelle est subdivisée. Produit granulé II: 300 g de nifédipine sont mélangés avec 400 g de cellulose microcristalline, 360 g d'amidon de mais et 100 g de lactose et le mélange est granulé avec un empois formé de 20 40 g d'amidon de mais dans l'eau Le mélange humide est séché puis tamisé. Les produits granulés I et II sont mélangés avec 96 g de sel de sodium de carboxyméthylcellulose et 4 g de stearate de magnésium et une quantité de 200 g est chargée dans des capsules en gélatine dure ou transformée en comprimés. EXEMPLE 6 Produit granulé I: g de nifédipine sont dissous avec 150 g de PVP 30 25 dans 400 g d'acétone, un mélange de 500 g de cellulose microcristalline, 160 g d'amidon de mais et 40 g de PVP réticulée est granulé avec cette solution Le mélange est séché et tamisé. Produit aranulé II: g de nifédipine sont mélangés avec 200 g de cellulose microcristalline et 240 g d'amidon de mals et le mélange est cranulé avec un empois formé de 30 g d'amidon de mais dans l'eau Le mélange humide est séché et tamisé. Le produit granulé I et le produit granulé II sont mélangés avec 126 g de PVP réticulée et 4 g de stéarate de magnésium et une quantité de 170 mg est chargée dans des capsules en 10 gélatine dure ou transformée en comprimés. EXEMPLE 7 Produit granulé I: g de nifédipine sont dissous avec 200 g de PVP dans 400 g d'acétone, un mélange de 350 g de cellulose microcristalline, 40 g d'amidon de mais et 25 g de PVP réticulée est granulé avec cette solution Le mélange est séché et granule. Produit granulé II: La préparation du produit granulé II est effectuée 20 de la même manière que dans l'Exemple 2. Les produits granulés I et II sont mélangés avec 129,5 g de PVP réticulée et 3 g de stéarate de magnésium et le mélange est transformé en comprimés d'un poids de 130 mg chacun. REVENDICATIONS 1 Préparation médicamenteuse solide à deux phases, caractérisée en ce qu'elle contient une association d'un coprécipité de nifédipine dans lequel la nifédipine se présente sous une forme non cristalline et d'une fraction cris5 talline de nifédipine. 2 Préparation médicamenteuse à deux phases suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient une association d'un coprécipité de nifédipine dans laquelle une partie en poids de nifédipine est présente sous une forme dissoute non cristalline dans 1 à 10 parties en poids de coprécipitant, et d'une fraction de nifédipine cristalline de 1 à 5 parties en poids. 3 Préparation médicamenteuse à deux phases suivant les revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle 15 se présente sous la forme de comprimés, dragées ou capsules de gélatine dure contenant un coprécipité de nifédipine qui est formé de 1 partie en poids de nifédipine et de 1 à 10 parties en poids d'un coprécipitant. 4 Préparation médicamenteuse à deux phases sui20 vant la revendication 3, caractérisée en ce que le coprécipité de nifédipine contient 2 à 6 parties en poids du coprécipitant. Composition médicamenteuse à deux phases suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée 25 en ce qu'elle contient un coprécipitant choisi dans le groupe comprenant la polyvinylpyrrolidone, la méthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose ou l'hydroxypropylméthylcellulose. 6 Préparation médicamenteuse à deux phases sui30 vant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que les cristaux utilisés de nifédipine ont un diamètre moyen de particules de 10 à 1 pm. 7 Préparation médicamenteuse à deux phases suivant la revendication 6, caractérisée en ce que les cristaux de nifédipine ont une surface spécifique de 1,0 à 4,0 m 2/g. 8 Préparation médicamenteuse à deux phases sui5 vant l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle contient comme coprécipitant de la polyvinylpyrrolidone. 9 Procédé de production de préparations médicamenteuses à deux phases suivant la revendication 1, carac10 térisé en ce qu'on dissout de la nifédipine et le coprécipitant dans un solvant organique puis on élimine le solvant immédiatement ou après la granulation avec des substances auxiliaires et des supports pharmaceutiques appropriés et on mélange ensuite une partie en poids de nifédipine sous 15 la forme du coprécipité de nifédipine obtenu avec 1 à 5 parties de nifédipine cristalline ayant un diamètre moyen de particules d'environ 10 à 1 pm et on transforme ce mélange en formes d'application solides. Procédé suivant la revendication 8, caracté20 risé en ce qu'on utilise comme solvants pour la préparation du coprécipité de nifédipine des hydrocarbures chlorés inférieurs ayant 1 à 3 atomes de carbone, l'acétone, des alcools aliphatiques inférieurs ayant 1 à 4 atomes de carbone ou leurs mélanges. 11 Procédé suivant les revendications 7 et 8, caractérisé en ce qu'on granule la solution de nifédipine et du coprécipitant directement avec des substances auxiliaires choisies dans le groupe comprenant la cellulose cristalline, l'amidon et la polyvinylpyrolidone réticulée, 30 puis on chasse le solvant. 12 Préparation médicamenteuse à deux phases selon l'une quelconque des revendications 1 à 8,destinée à être utilisée pour le traitement de maladies coronariennes et de troubles de la circulation.