Brevet FR2552327A1 — publié le 19850329

Composition pharmaceutique prcd t aim N) La présente invention est relative à un agent thérapeutique pour le traitement de l'excitation psychomotrice qui comprend de la L ou DL-érythro-3( 3,4-dihydroxyphényl)sérine (dénommée ci-après "érythro-DOPS", et un inhibiteur de décarboxylase, ainsiqu'àun procédé de traitement de l'excitation psychomotrice utilisant cet agent. L'érythro-DOPS est l'hydroxyamino acide de formule: HO HO CH-CH-CO 2 H I I OH NH 2 et un sel de celui-ci est englobé dans l'invention. 20 L'excitation psychomotrice excessive apparait, à titre de symptômescaractéristiques, dans plusieurs troubles mentaux Des exemples typiques en sont la phase de folie de maladies manico-dépressives et, en particulier, le type catatonique de schizo25 phrénie. C'est pourquoi l'invention vise l'utilisation de l'érythro-DOPS pour améliorer et pour traiter les symptômes de folie et de type catatonique de schizophrénies, dont le symptôme principal est l'excitation psychomotrice. Les folies développent des euphories prolongées ou de l'irritabilité, de l'hyperthymie, une fuite des idées, une augmentation du sentiment du moi, etc On pense que ces exaltations mentales sont très étroitement apparentées à l'excitation psychomotrice 10 et il y a une grande possibilité qu'elles ne diffèrent que par le mode de développement, mais qu'elles aient le même mécanisme causal. Jusqu'ici, on a utilisé divers grands tranquillisants pour le traitement médical de la folie ou 15 de l'état maniaque Récemment, on a mis au point, comme agent thérapeutique pour les folies, des agents au lithium, tels que le carbonate de lithium et d'autres produits semblables En outre, on a trouvé que la carbamazépine a un effet anti-folie. Dans de nombreux cas, on a utilisé de grands tranquillisants pour le traitement de type catatonique de schizophrénies. Mais ces médicaments, ou ce traitement médical avec ces médicaments, posent certains problèmes et ne sont pas toujours satisfaisants La chlorpromazine, la lévomépromazine (agents à la phénothiazine), l'halopéridol (agents à la butyrophénone), etc, qui ont des effets tranquillisants puissants, sont souvent utilisés à titre de grands tranquillisants Des trai30 tements à l'aide de ces médicaments donnent parfois des effets tranquillisants qui ne sont pas naturels ou qui sont excessifs, ou donnent lieu à divers effets secondaires nocifs (par exemple des syndromes extra-pyramidaux). En revanche, les agents au lithium qui sont utilisés pour le traitement des folies ont l'avantage de donner une action tranquillisante très naturelle. Mais il est nécessaire d'effectuer des analyses générales de sang et d'urine et d'examiner le coeur des patients avant l'administration des agents au lithium, et d'exclure les patients qui ont des troubles cardiaques et des troubles rénaux En outre, les patientes qui se trouvent dans l'état initial de la grossesse ou en une période d'allaite10 ment doivent également être exclues du traitement, en raison de l'action tératogène des agents au lithium. En outre, quand on administre du carbonate de lithium, il faut prendre en considération d'empêcher un empoisonnement par le lithium On dit qu'un empoi15 sonnement par le lithium se produit quand le sang a, d'une manière continuelle, une concentration de lithium de 2,0 m Eq/l ou davantage, mais l'empoisonnement peut se produire même si la concentration dans le sang est inférieure à cette valeur C'est pourquoi 20 il est toujours nécessaire d'effectuer des mesures de la concentration de lithium dans le sang et d'observer soigneusement les symptômes cliniques. Le traitement par du carbonate de lithium exige 3 à 8 jours, avant un effet notable et, en ou25 tre, l'action est douce en comparaison des grands tranquillisants C'est pourquoi, dans certains cas, les effets recherchés ne peuvent pas être obtenus par l'administration du carbonate de lithium seul et, dans ces cas, il doit être administré en association 30 avec un grand tranquillisant En outre, comme les fous ne connaissent pas en général leur propre maladie, ont un grand sentiment du moi et ne peuvent pas accepter de conseils thérapeutiques, il est difficile de les mettre sous traitement médical. C'est pour ces raisons que l'on a besoin de médicaments et de procédés de traitement qui ont des effets plus favorables pour la folie. Pour les mêmes raisons, on a également besoin de médicaments plus favorables pour le traitement du type catatonique de schizophrénies. Après des recherches intensives sur de nouveaux médicaments ayant un effet suppresseur de l'excitation psychomotrice, ou de l'excitation anormale de l'état psychotique, que l'on rencontre dans la folie et dans le type catatonique de schizophrénies, on a trouvé que l'érythro-DOPS avec un inhibiteur de décarboxylase périphérique est satisfaisant à cet effet. La 3-( 3-dihydroxyphényl)-sérine est un 15 aminoacide aromatique qui peut être appelé "DOPS" par souci de brièveté, et qui englobe une forme thréo (thréo-DOPS) et une forme érythro (érythro-DOPS) en raison de la différence de configuration stérique, chacune d'entre elles ayant des isomères optiques. 20 Plus précisément, DOPS a quatre isomères stéréo, Lthréo-DOPS et D-thréo-DOPS et L-érythroDOPS et D-érythro-DOPS et, en outre, chacun des thréo-DOPS et érythro-DOPS englobent une forme racémique (forme DL) qui est un mélange d'une forme 25 D et d'une forme L en quantités égales. On sait que L-DOPS subit une réaction de décarboxylation par une Laminoacide décarboxylase aromatique in vivo, en étant transformé en noradrénaline (dénommée ci-après "NA") En outre, on a égale30 ment indiqué que L-thréo-DOPS est transformé en 1-NA qui est une forme naturelle biologiquement active, et L-érythro-DOPS en d-NA qui est une forme non naturelle biologiquement inactive. Plusieurs études ont été également faites sur 35 les effets pharmacologiques de DOPS C'est ainsi que l'on a indiqué, en se fondant sur des expériences sur l'animal, que érythro-DOPS ou thréo-DOPS ont un effet anti-hypertenseur et anti-dépresseur (brevet des Etats-Unis d'Amérique 3 920 728) et que thréo5 DOPS a un effet inhibiteur du tremblement induit par l'harmaline (demande de brevet publiée au Japon (non examinée) sous le No 125630/1977). En outre, on a mentionné que thréo-DOPS est efficace du point de vue clinique pour le traitement 10 de l'hypotensi Cn orthostatique (brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 330 558) ou pour le phénomène de congélation dans la maladie de Parkinson (demande de brevet publiée au Royaume Uni de Grande-Bretagne et d'Irlande sous le No 2106388 le 13 avril 1983). On a administré érythro-DOPS à des animaux pour en examiner les effets pharmacologiques Il en est résulté qu'on a trouvé que érythro-DOPS supprime l'excitation psychomotrice, comme le montrent les exemples expérimentaux 1 à 3 donnés ci-après. Si on considère que l'excitation psychomotrice est le symptôme principal pour caractériser les folies et les catatonies, on peut dire que l'on a trouvé qu'érythro-DOPS peut être utilisé pour traiter les folies et les catatonies ou pour améliorer ces états. 25 On considère que les effets suppresseurs d'érythro-DOPS sur l'excitation psychomotrice suivant l'invention reposent sur l'action suivante. On également étudié biochimiquement la variation de teneur en amines du cerveau (NA, dopamine, 30 sérotonine), quand on administre érythro-DOPS à des animaux On a trouvé que seul NA augmente d'une manière significative, comme indiqué aux exemples expérimentaux 4 et 5 On pense que l'augmentation de la teneur en NA est due à la forme d-NA (forme non naturelle) 35 provenant de L-érythro-DOPS produit par l'action de la Laminoacide décarboxylase aromatique dans le cerveau. Des recherches cliniques considérables ont été faites jusqu'ici sur la relation entre la folie 5 ou l'état maniaque, et les monoamines du cerveau, et une accélération du renouvellement métabolique de NA (forme naturelle) dans le système nerveux central est observée dans Jrtat maniaque. Ainsi, on considère en général que la folie 10 et l'état maniaque sont corrélés à l'excitation du système nerveux central. C'est pourquoi l'effet suppresseur-d'érythoDOPS sur l'excitation psychomotrice peut être interprété de la manière suivante; d-NA dans le cerveau, 15 produit à partirel'érythro-DOPS administré, agirait de manière à supprimer l'excitation du système cérébrospinal centralnoradrénergique. L'effet suppresseur d'érythro-DOPS sur le système cérébrospinal central noradrénergique a été 20 mis en évidence comme le montre l'exemple expérimental 6, dans lequel le ptosis induit par la tétrabénazine est augmenté par l'administration d'érythro-DOPS. On a déjà mentionné que le ptosis induit par la tétrabénazine est produit par la diminution de l'activité 25 du système cérébrospinal central noradrénergique Ce résultat viendrait à l'appui du mécanisme proposé mentionné ci-dessus On a également trouvé que les effets d'érythroDOPS mentionnés ci-dessus sont augmentés d'une manière 30 significative en utilisant, en combinaison, un inhibiteur périphérique de décarboxylase (dénommé ci-après "DCI") tel que le bensérazide ou la carbidopa, comme le montrent les exemples expérimentaux 6 et 7. Ceci montre que DCI peut inhiber la décarboxy35 lation d'érythro-DOPS dans le système périphérique et ainsi davantage d'érythro-DOPS peut passer la barrière sang-cerveau pour aller dans le parenchyme cérébral. L'effet positif de DCI que l'on a trouvé est tout à fait inattendu, puisque l'effet de DCI sur la teneur en NA du cerveau a été mentionné précédemment comme étant négatif par G Bartholini et collaborateurs lJ Pharmacology and Experimental Therapeutics, 193, 523 à 532 ( 1975)l. L'érythro-DOPS suivant l'invention doit être un substrat d'une Laminoacide décarboxylase aromatique et, ainsi, l'érythro-DOPS utilisé suivant l'invention englobe L-érythro-DOPS ou DL-érythro-DOPS, qui peuvent être préparés par le procédé connu. L'invention sera explicitée d'une manière plus détaillée ci-dessous. Les figures 1 à 3 sont des graphiques qui montrent les effets de l'érythro-DOPS utilisé suivant l'invention. La figure 1 montre l'effet de DL-érythro-DOPS sur la quantité de mouvements spontanés chez la souris, la figure 2 montre l'effet de DL-érythro-DOPS sur la quantité de mouvements spontanés chez la souris, augmentée par administration de méthamphétamine, et la 25 figure 3 montre l'effet de DL-érythro-DOPS sur la quantité de mouvements spontanés chez la souris, ayant reçu de la tranylcypromine. Exemple expérimental 1 On met trois souris formant un groupe dans 30 boite de mesure de mouvements d'Animex et on mesure la quantité de mouvements spontanés des souris à des intervalles de temps donnés. Les souris mises dans la boîte de mesure de mouvements adoptent une conduite de recherche et font une grande quantité de mouvements spontanés. Ensuite, elles se calment peu à peu et se tapissent, au bout de 30 à 40 minutes environ, ce qui diminue beaucoup leur quantité de mouvements spontanés. On administre à la souris, par voie intra5 péritonéale, en une quantité de 50 mg/kg, du chlorhydrate de e-phénylisopropylhydrazine (Catron), (dénommé ci-après "PIH") qui est un inhibiteur de monoamine oxydase (MAOI) On effectue l'expérience ci-dessus sur la souris 16 heures après l'administra10 tion, pour trouver qu'il y a des tendances à l'augmentation de la quantité de mouvements spontanés et une augmentation du temps requis avant que les souris se calment. Indépendamment, on injecte par voie intra15 péritonéale aux souris 200 mg/kg de DL-érythro- DOPS et on examine les effets:de cette injection Comme le montre la figure 1, on met en évidence une diminution manifeste de la quantité de mouvements spontanés des souris A la figure 1, l'axe des ordonnées indique la 20 quantité de mouvements (décompte par 5 minutes)et l'axe des abscisses indique le temps (minute) depuis le commencement de la mesure de la quantité de mouvements spontanés qui a lieu 30 minutes après l'administration de DL-érythro-DOPS. lE indique les résultats quand on administre seulement PIH ( 50 mg/kg) par voie intrapéritonéale et CI indique les résultats quand on administre par voie intrapéritonéale DL-érythro-DOPS ( 200 mg/kg) aux souris prétraitées par le PIH. 30 Exemple expérimental 2 On utilise dans cet exemple le même système expérimental de mesure de la quantité de mouvements spontanés des souris que celui utilisé à l'exemple expérimental 1 Quand on administre par voie intra35 péritonéale aux souris de la méthamphétamine ( 1,4 mg/ kg) qui est un stimulant, la quantité de mouvements spontanés augmente brutalement et commence à diminuer minutes après l'injection, et les souris reviennent à peu près à l'état initial 2 heures après. En revanche, quand on administre par voie intrapéritonéale DL-érythroDOPS ( 200 mg/kg) en même temps que ladite méthamphétamine, on ne note pas une augmentation de la quantité de mouvements et l'action de la méthamphétamine visant à augmenter la quantité 10 de mouvements spontanés est contrariée, comme le montre la figure 2. A la figure 2, l'axe des ordonnées indique la quantité de mouvements spontanés et l'axe des abscisses indique la durée (minute), alors que l'ins15 tant auquel on a administré la méthamphétamine ( 1,4 mg/kg) seule, ou la méthamphétamine avec DL-érythroDOPS ( 200 mg/kg) est pris comme instant d'origine. indique les résultats quand on administre seulement de la méthamphétamine et E indique les résultats quand on administre la méthamphétamine et DL-érythro-DOPS ensemble. Exemple expérimental 3 On utilise dans cet exemple le même système expérimental de mesure de la quantité de mouvements spontanés chez la souris que celui utilisé à l'exemple expérimental 1. Quand on administre par voie intrapéritonéale à la souris 50 mg/kg de tranylcypromine qui est le MAOI et qui a un effet stimulant semblable à celui de l'amphétamine, le mouvement spontané des souris augmente progressivement et atteint un maximum 120 minutes après l'administration, et cette quantité de mouvements se maintient. En revanche, quand on administre DL-érythro35 DOPS 180 minutes après, la quantité de mouvements commence à diminuer environ 20 minutes après, et cette diminution se poursuit pendant 30 à 90 minutes. Puis elle commence à augmenter progressivement et revient à l'état d'origine élevée, comme le montre la figure 3. A la figure 3, l'axe des ordonnées indique la quantité de mouvements spontanés et l'axe des abscisses indique l'écoulement du temps (en minute) et les flèches indiquent l'instant o on effectue une 10 administration. Exemple expérimental 4 On injecte par voie intrapéritonéale à la souris un sérum physiologique ou du PIH ( 50 mg/kg) et on mesure la teneur en amine du cerveau 17 heures après. 15 On effectue la mesure sensiblement suivant la méthode de Ogasawara et coll (J; Chromatography 180, 119) On exprime la teneur en ng/g en poids humide et on la représente sous la forme d'une valeur moyenne pour trois souris plus ou moins l'écart type. Teneur en amine du cerveau de souris ayant reçu du PIH Administration Noradrénaline Dopamine Sérotonine (NA) Sérum physiolo 365 + 25 79 l + 57 399 + 47 gique _ PIH 1085 + 79 * 1026 + 122 1260 + 39 * *: P 0,005 **: P 0,05 Exemple expérimental 5 On administre au préalable PIH ( 50 mg/kg) à des souris et, 17 heures après, on injecte par voie 35 intrapéritonéale aux souris du sérum physiologique ou DL-érythro-DOPS ( 200 mg/kg). minutes après l'injection, on mesure la teneur en amine du cerveau. On exprime la teneur en ng/g de poids humide et on l'indique sous la forme d'une valeur moyenne pour trois souris + l'écart-type. Teneur en amine du cerveau des souris ayant reçu érythro-DOPS 15 Administration Noradrénaline Dopamine Sérotonine (NA) PIH + sérum 832 + 88 941 + 56 942 + 33 physiologique 832 88 PIH + DLérythro-DOPS 1476 + 105 * 895 + 52 821 + 92 * rythro-DOPS - * P Exemple expérimental 6 On injecte par voie intrapéritonéale Lthréo-DOPS ( 100 mg/kg et 200 mg/kg) en même temps que l'injection intrapéritonéale de tétrabénazine ( 40 mg/kg) et une heure après l'injection intra25 péritonéale de bensérazide ou de carbidopa. On mesure la ptosis par la méthode de Fukushima et coll (Arch Int Pharmacodyn, Therp. 229 163 1977) 3 heures après l'injection de tétrabénazine. Effets de L-érythro-DOPS seul et en association avec du bensérazide oude la carbidopa sur la ptosis induite par la tétrabénazine. 15 Ptosis Médicaments N (Valeur moyenne + écart-type) Témoin 6 1,0 + 0,4 L-érythro-DOPS 100 mg/kg i p 6 2,0 + 0,4 L-érythro-DOPS 100 mg/kg i p 6 2, 4 + 0,7 + bensérazide 1 mg/kg i p. L-érythro-DOPS 100 mg/kg i p 6 2,7 + 0, 6 + carbodipa 1 mg/kg i p. L-érythro-DOPS 200 mg/kg i p 6 2,3 + 0,5 Lérythro-DOPS 200 mg/kg i p 6 2,7 + 0,6 + bensérazide 1 mg/kg i p Lérythro-DOPS 100 mg/kg i p 6 2,8 + 0,3 + carbodipa 1 mg/kg i p. Exemple expérimental 7 On injecte par voie intrapéritonéale L-érythro20 DOPS ( 100, 200 et 400 mg/kg) une heure après l'injection intrapéritonéale de bensérazide ( 1 mg/kg). On mesure l'activité motrice sur l'appareil Automex sur cinq souris, dans chaque cage, 30 minutes après l'injection de L-érythro-DOPS On mesure 25 l'activité motrice pendant 60 minutes. Effets de L-érythro-DOPS seul et en association avec du bensérazide sur l'activité motrice spontanée 15 Médicaments N Activité locomotrice Témoin 5 1437 + 227 L-érythro-DOPS 100 mg/kg 5 951 + 117 L-érythro-DOPS 200 mg/kg 5 929 + 222 L-érythro-DOPS 400 mg/kg 5 300 + 47 * Bensérazide 1 mg/kg + L-érythro 200 mg/kg 5 237 + 97 DOPS * P P L'érythro-DOPS peut également être utilisé sous la forme de sels d'addition avec des acides acceptables pharmaceutiquement Comme acides formant des sels d'addition, on peut mentionner des acides 20 minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, etc et des acides organiques, tels que l'acide fumarique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide succinique, etc. L'érythro-DOPS, qui est un composé actif suivant l'invention, peut être administré par voie orale ou par voie parentérale, en une dose qui convient à ce qui est nécessaire C'est ainsi que le composé peut être administré oralement en une quantité thérapeutique sous les formes usuelles, par exem30 ple de comprimés, de capsules, de sirops, de suspensions, etc En outre, il peut être administré par voie parentérale, par injection du composé sous la forme de liquides, tels que de solutions, d'émulsions, de suspensions, etc. En outre, les formes qui conviennent peuvent également être fabriquées en mélangeant le composé actif à des véhicules diluants, liants, stabilisants, etc, classiques acceptables Quand il est utilisé sous la forme d'injection, on peut y ajouter des 5 tampons, des adjuvants de dissolution, des agents isotoniques. Le dosage et le nombre d'administrations d'érythro-DOPS utilisé suivant l'invention varient suivant la forme galénique et les conditions de l'ex10 citation psychomotrice à traiter C'est ainsi, par exemple, que dans le cas d'une administration par voie orale, on peut administrer de 0, 1 à 4 grammes/ jour du composé à un adulte en une fois ou en des doses plusieurs fois par jour Dans le cas d'une in15 jection par voie intraveineuse, on peut administrer de 0,1 à 2 grammes/jour à un adulte, en une fois ou en des doses plusieurs fois par jour. On peut utiliser DCI en une certaine quantité par rapport à érythro-DOPS et, en général, on peut 1 ' 20 utiliser dans le rapport molaire de 0,0025 à 0,5 par rapport à érythro-DOPS. La toxicité d'érythro-DOPS utilisé suivant l'invention est extrêmement basse et la DL 50 pour la souris est supérieure à 5 g/kg par administration 25 orale. REVENDICATIONS 1 Agent de traitement de l'excitation psychomotrice, caractérisé en ce qu'il comprend de l'érythro-3,4-dihydroxyphénylsérine et un inhibiteur de décarboxylase. 2 Agent suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'érythro-3,4dihydroxyphénylsérine est un isomère DL ou un isomère L. 3 Agent suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'inhibiteur de décarboxylase 10 est le bensérazide ou la carbidopa. 4 Agent suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'inhibiteur de décarboxylase représente de 0,0025 à 0,5 mole pour 1 mole de l'érythro-3,4-dihydroxyphénylsérine. 5 Composition thérapeutique destinée à être utilisée dans le traitement de l'excitation psychomotrice, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace de L-érythro-3,4-dihydroxyphénylsérine ou de DL-érythro3,4-dihydroxyphénylsérine et 20 une quantité efficace d'un inhibiteur de décarboxylase comme ingrédient actif, ainsi qu'un véhicule ou diluant acceptable pharmaceutiquement. 6 Composition suivant la revendication 5, caractérisée en ce que l'inhibiteur de décarboxylase est le bensérazide ou la carbidopa. 7 Composition suivant la revendication 5 ou 5 6, caractérisée en ce que l'inhibiteur de décarboxylase représente de 0,0025 à 0,5 mole pour 1 mole de l'érythro-3,4dihydroxyphénylsérine. 8 Produits contenant de la L-érythro-3,4dihydroxyphénylsérine ou de la DLérythro-3,4-dihydroxy10 phénylsérine, caractérisés en ce qu'ils comprennent un inhibiteur de décarboxylase, sous la forme d'une préparation combinée pour l'utilisation simultanée, séparée ou successive dans le traitement de l'excitation psychomotrice.