Brevet FR2549066A1 — publié le 19850118

La présente invention concerne un agent antinéoplastique contenant comme ingrédient principal un composé d'organogermanium. Le germanium (Ge), qui est un métal connu comme homologue du carbone, possède comme propriété spéciale un effet semi-conduc5 teur comme le silicium (Si) et en outre il a été étudié à ce point de vue pendant longtemps. Récemment, les études des composes d'organogermanium ont progressé et les résultats publiés ont attiré l'attention du public dans divers domaines techniques, en particulier dans le domaine 10 medical Par exemple, il est bien connu dans les domaines médical et pha Lmaceutique que le sesquioxyde de carboxygthylgermanium de formniue G;e Cf 22 COX)203, a d'excellents effets physiologiques 2 3 ' tels que 'Js effets bypotenseur et antinéoplastique puissants et qu'il est exerp de J ozicité ou de réaction d 3 favorable. i 5 En outre, on a étudié de manière approfondie des composcs analogues aux composés du type seasquioxyde repri-sentés par le sesquioxyde de carboxyéthylgermaniux ci-dessus mentionne La demanderesse a synthé-tisé des composés du type sesquisulfure (Ge CC CO 253 ayant la mese scrnecture que le composé ci-dessus, 2 f) sauf que les atomes d'oxygêne lies alternativement avec les atomes de germanium pour donner un composé macromoléculaire réticulé sont remplacés par des atomes de soufre, les composés obtenus ayant des propriftés semblables. La deminande de brevet japonais N O 203090/1982 concerne 25 ce type de composés et un procédé pour leur fabrication Bien que le mécanisme de l'activité physiologique des composés du type sesquioxyde niait pas encore été totalement élucidé, on a pensé gnêrale meng que ces effets sont réalisés par la liaison germaniumoxygent contenue dans la structure On prévoit donc que les coim30 posés du type sesquisulfure ayant la même structure que les composes du type sesquioxyde, sauf que l'atome d'oxygène dans la liaison réticulée est remplace par un atome de soufre et qui est un homologue de l'oxygène, aient également d'excellentes activités physiologiques. Apres des recherches approfondies dans ces circonstances, la demanderessea trouvé que certains composés d'organogermanium du type sesquisulfure ont des effets antin 5 oplastiquts très puissants La présente invention repose sur cette découverte. Un objet de la présente invention est de proposer un agent antinéoplastique qui comprend comme ingrédient principal un composé d'organogermanium de formule générale: A -CH H-CO 253 1 1 B dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur tel que méthyle ou éthyle, ou un groupe phényle, B repré10 sente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur tel que méthyle ou éthyle et Z représente un groupe hydroxy ou amino. Un agent antingoplastique de la présente invention contient comme décrit ci-dessus un compose d'organogermanium de formule générale (I) comme ingrédient principal Ce type de composé a 15 une structure fondamentale comprenant un dérivé d'acide germylpropionique contenant un atome de germanium et un résidu d'acide propionique ayant un groupe fonctionnel oxygéné CO-Z Dans ce composé moléculaire, le dérivé d'acide germylpropionique ci-dessus et les atomes de soufre sont liés alternativement dans un rapport de 2/3. 20 Le substituant A dans la formule générale (I) ci-dessus est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur tel que méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle ou un groupe phényle substitué ou pon Le substituant B est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur comme mentionné pour le substituant A Le substituant A est situe 25 en position a et le substituant B en position, par rapport a l'atome de germanium, respectivement. Le substituant Z dans le groupe fonctionnel oxygéné C St un groupe hydroxy (OH) ou amino (NH 2) D Jonc, les composés d'orgmio germanium utilisés comme ingrédient principal de l'agent antinéo30 plastique de la présente invention comprennent par exemple les composés suivants: 2549066; (Ge-CH 2-CH 2-COOH)253 ( 1) CH 3 (Ge-CH-CH 2-COOH) 253 ( 2) (Ge-CH 2-CHCOOH) 253 CH 3 ( 3) Cril I (Ge-CH-CH-COOH)253 I c H 3 ( 4) (Ge-CH-CH 2COO) 253 ( 5) I O Ge-Cl I 2-CH 2-CONH 2)253 ( 6) (Ge-CH-CH 2-CONH 2)53 ( 7) Les composés d'organogermanium ayant la structure cidessus mentionnée peuvent être synthétisés par divers procèd&- Par exemple, un procédé décrit dans la description de brevet japonais mise à i'Inspection du Public n 203090/1982 ci-dessus comprend l'addition de trichlorogermane H Ge C 13 à un dérivé d'acide acrylique (II) pour former un dérivé d'acide trichlorogermylpropionique (II), la réaction de ce dérivé (III) avec le sulfure d'hydrogène en présence d'une base en conditions anhydres pour formner un composé trimercapto 20 (IV) et l'élimination intermoléculaire de sulfure d'hydrogène de ce composé trimercapto (IV), selon le schéma réactionnel suivant: A CH C-COZ+Hce C 13 CI 3 Ge-CH-CH-COZ B B (II) (III) SH A = HS-Ge-CH-CH-COZ (I) s H (IV) dans lequel les symboles A, B et Z ont la même signification que cidessus. Il est préférable dans certains des composés, spécialement lorsque le substituant Z est NH 2, de démarrer avec un acide acrylique substitué ou non lun composé de formule (II) dans la15 quelle Z = OHl, au lieu d'un acrylamide substitué lun composé de formule (II) dans laquelle Z est Nil Hl parce que l'amide est generalement coûteux et difficile a se procurer dans le commerce et des réactions secondaires indésirables peuvent se produire tandis que l'addition de l'acide avec le trichlorogermane a lieu selon le 20 schéma réactionnel suivant: A A l l CH = C COOH+H Ge C 13 C 13 Ge-CH-CH-COOH B A A I H 25 C 13 Ge-CH-CH-CO Cl C 13 Ge-CH-CH-CONH 2 I I B B SH A HS-Ge-CH-CH-CONH 2 (I) 3 30 Sn H B ( T) H 2549066. Dans les deux procédés mentionnés ci-dessus, le composé trimercapto (IV) formé par réaction avec le sulfure d'hydrogène peut être isolé ou non. Les composés d'organogermanium de formule générale (I), 5 y compris les composés ( 1) à ( 7) obtenus par le procédé ci-dessus, sont des cristaux transparents généralement incolores L'agent antineoplastique de la présente invention contenant le composé d'organcgermanium comme ingrédient principal peut être préparé sous forme de tablettes, poudre, granules:capsules et analogues par une tech10 nique coniue. L'agent antinéoplastique selon l'invention préparé comme ci-dessus est administré au-" patients atteints de diverses tuneurs pour inhiber la croissance du carcinome ou vaincre celle-ci Cependant, i est difficile de confirmer les effets pharmacologiques des 15 aents atinéoplastiques de la presente invention en les administrant aux patients puisque cet essai pose divers probhlèmes Les doses et leurs effets sont donc prouvés par des expériences biologiques. On met en suspe-isionn dans l'eau un compose d'organogermanriumr et on l'administre par voie orale pendant une certaine durée 20 à rune souris à laqualle on a transplanté par voie sous-cutanne 1 x O C cellules de carcinome IMP Les agents antinéoplastiques selon l'invention inhibent bien la croissance du carcinome IMlC; comm e le montre le tableau ( 1). TABLEAU 1 Composé Dose Rapport posologique+ molaire Nolmbre de souris Poids du carcinome (moy C) Taux d' inhibi tion (z 7) Valeur t p T 6 moin ( 1) Il fl O, 2 5 8 0,0 O 52 10 10 1, 4 9 O ',53 1,29 0, 34 1,56 =i 56 1 -" 6 ( 2) 0,1205 i 1 O ',0 241 2 0,0048 10 10 1.0 3 = 0,3 1 I.,0 6 C 39 11 O '3 2 1 29 2 6,0 j 1 b O 2 1,082 o'5 3 5 2.S,4 7 2,276 2,1 O 6 2,1 30 * 1 O,O ,Q 2 4 I | 1 O | 1,08 '0,29 28 27 O 12 | 0,0048 1 O 1,0 6 + O,3 9 29 2, 2 9 I 10 j C, 257 1 O 1 > 1 7 O,51 21 1 578 n,0226 O O 103 O 0,40 1 f, 0,97 ( 5) 5 200 12 O,9 0,67 20 135 9 ( 5) |-2 0,00 37 10 631 1, 76 0589 | 50 0,1299 10, 3 0,46 17,3 20 2 0,0 052 10 1 1 j 22 0,31 4 8 1,481 _, __ c' ( 7) 0,0466 i 0,0095 1 r 11,0 9 I 9 I, 0,6 5 0,31 0 > 7 6 0,32 1.1 7 O,46 C., 40 21 4 I 6 O 8 5.,987 I:,606 **k * l' % 'i',':; o" u:,'Oire te 'ila 1 ue compos: * P' \ O C> o o Il est vrai que le poids en carcinome après l'administration de 100 mg/kg par jour du composé (Ge CH 2 CH 2 COOH)203, mentionné ci-dessus comme exemple typique des composés du type sesquioxyde, est de 0,95, mais le rapport posologique molaire (dose/ poids moléculaire) atteint environ 0,3215 Donc, il en résulte que les agents antinéoplastiques selon l'invention inhibent de façon remarquable la croissance du carcinome IMC. Le mécanisme physiologique d'une tumeur dans l'organisme humain est très compliqué, car divers facteurs entrent en jeu D'ai O près les résultats indiqués dans le tableau ( 1), on prévoit que lorsque l'on administre à un humain un agent antinéoplastique de l'invention contenant comme ingrédient principal le composé ( 7) à une dose journalière de 1 mg/kg de poids corporel ( 50 mg par jour pour un humain pesant 50 kg), on obtiendra un taux d'inhibition equiva 1 ent à celui obtenu chez les souris Comme la dose des composés du type sesquioxyde mentionnés ci- dessus utilisée dans la pratique pour le traitement du cancer est d'environ 500 h 2000 mg/jour et la DL 50 i selon le type du composé d'organogermanium, atteint 560 mg/jour p Fur le composé ( 7) même la limite supérieure de la dose sera donc 20 tràs inférieure à la DL 50, et I'ageot antingoplastique selon l'invention qui peut 9 tre administrp par voie orale peut être utilisé pour le traitement de tumeurs dans lorganisme humain. Les exemples suivants illustrant l'invention sont toutefois limités h rapporter. E: emple expérimental I Synthèse du composé d'organogermanium ( 1) Synthèse du compose ( 1) On dissout 25,2 g ( 0,1 mole) de 2carboxyéthyltrichlorogermane C 13 Ge CH 2 CH 20 COOH dans 200 mi de benzène anhydre On ajoute 30 à la solution 24 g ( 0,3 mole) de pyridine anhydre et on agite le mélange On y introduit ensuite du sulfure d'hydrogène gazeux sec pendant 60 mn On élimine soigneusement le benzène du produit huileux résultant et on dissout ensuite le résidu dans 100 ml de methanol On ajoute la solution à 300 ml d'eau purifiée et on recris35 tallise l es cristaux ainsi formés dans le méthanol pour obtenir 16,8 g de sesquisulfure de 2-carboxyéthylgermanium ( 1) (Ge CH 2 CH 2 COOH)253 sous la forme de paillettes incolores. Le rendement est de 86,7 %. Point de fusion (calculé thermo-différentielle): 200 C Solubilités: facilement oxanne, le THF et l'acétone Analyse élémentaire pour à partir du spectre d'analyse soluble dans le DMSO, le diGe 2 C 6 H 10453: calculé: trouvé: ce (%) 37,44 37,21 C 18,61 18,69 H 2,62 2,68 S 24,83 24,89 IR (pastille de K Br, cm -1) 3420, 1707, 425 Spectre de RMN (dioxanne-d 8, &) 1,97, 2,57 ( 2) Synthèse des composés ( 2) à ( 7): Ces composés sont synthétisés de la même manière que décrit ci-dessus Les propriétés physiques des composés ( 2) à ( 5) 15 sont indiquées dans le tableau ( 2) et celles des composés ( 6) et ( 7) dans le tableau ( 3). O', I.) 0 "\J r,t 1 2 Ilî Io O ? Pp EJD t O D Vllr)G UZ O i C 6 P Ge L _ _, _ __ _ ___ _ _ 1 aux 52 U 9 W 8 DÉ uel ___ _ _ __ N __ ___ _ i i ( 51, i i ( 5 H ', j, uj 1, y 1, 1 zuo L=i', i Z _ ___ 2 t 2 s I t Ozi HO l:f p, ul ' L 'l,e ó _ ZF 17:=, ip,, _ __ _ HL 7 T 5 U, I-42 90117 I-18 n-,, 4 P i 7 G '?, o -', P, O, t,, I U,,; o, c' q i i ' 9 Ht t;) V} O t r c" 4 L O, 4 08 O P 1, ( S Jj 5 It}{V; 7 I Ti a i O ' t 1, 7 -O i, 1 t S 7 N 1 'D ? j) 7; 7 -'1 t ) 1 tb; 1 1 T 01 i; 4 'BS i| 8 J souris et on pèse le carcinome chez chaque souris pour obtenir 15 les résultats indiqués dans le tableau ( 1). 25490 06 Il REVENDICATIONS l, Nouveau compose d'organogermanium du type sesquisulfure, caractérise en ce qu'il répond à la formule générale: e-CH-CHI-CO)253 (I) dans Jaquelle A représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inf Lrieur ou un groupe phdnyle, B représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et Z repr Osente un groupe hydroxy ou aminoc 2 Compos_ selon la revendicatlon 1, caractérisé en ce que 1 l groupe aii-yle inférieur représentê par A ou B est un groupe méthyle ou é;yl30 t Noveaau mndicament utile notambent comme agent anti nfopiastique, caractdris en ce qu'il consiste en un compose 15 s-loa la revendication 1. 4 Composition pharmaceutique, caractérisâe en ce qu'elle contient corinme igrient actif au moins un médicament selon la revendication 3 en association avec un excipient ou support acceptable en pharmacie. 5 Formtes d'administration des compositions selon la revendication 4, caractérisees en ce qu'elles sont dosées en vue de l'administration quotidienne d'environ 500 à 2000 mg de l'ingredient actif en une ou plusieurs prises.