Brevet FR2556593A1 — publié le 19850621

I ILa présente invention a pour objet une composition nutritive contenant de l'acide alpha-cétoisocaproique, de la leucine et des acides aminés essentiels et non essentiels. En 1975 Fulks et coll. (Fulks, R.M. - 3.B. and Coldberg, A.L.. Effect of insulin, glucose and amino acids on protein turnover in rat diaphragmii, J. Biol. Chem., 250, 290, 1975) eL Buse et coll. (Buse, I.G. and Reid, S. 5., Leucine: a possible regulator of protein turnover, J. Clin. Invest., 56, 1250, 1975) émettent, à partir d'expériences sur des cellules isolées de muscle de rat, l'hypothèse d'une action bivalente de la leucine, capable à la fois d'inhiber la dégradation des protéines et de favoriser leur synthèse. Par la suite, il a été montré que l'action sur la protéolyse était propre à l'acide alpha-cétoisocaproique, acide alphacétonique analogue de la leucine, tandis que la leucine, en tant que telle agissait sur la stimulation de la synthèse des protéines. Plusieurs études biochimiques au ni- veau cellulaire ou sur des organes isolés d'animaux ont permis de mettre en évidence ces actions (Chua, B - Siehl, D.L. and Morgan, H.E., Effect of leucine and metabolites of branched chain amino acids on protein turnover in heart, 3. Biol. Chem.. 254, 8558, 1979 - Tischler, M.E. and Goldberg, A.L.. Effects of alpha-cetoisocaproate on nitrogen meta- bolism. Fed. Proc. Fed. Am. Soc. Exp. Biol., 39, 1682, 1980 Coldberg A.L. and Tischler, t1.E., Regulatory effects of leucine on carbohydrate and protein metabolism in: Metabolism and clinical implications of branched chain amino and ketoacids. Developments in Biochemistry, vol. 18, p. 205, 1981. Elsevier North-Holland; Li, J.8. and Jefferson, L.S. Influence of amino acid availability on protein turn- over in perfused skeletal muscle, Biochim. Biochim. Biophys. Acta, 544, 351, 1978). Chez des patients ayant subi une intervention chirurgicale abdominale majeure Sapir et coil. (Sapir, D.G. Stewart, P.M. Walser, M. -1oreadith, C. toyer, E.D. Imbembo, A.L. Rosenheim, N.B. and Munoz, S. Effects of alpha-l la methyl-3 histidine. La présente invention a pour objet des compositions pharma- ceutiques comprenant, outre les substances nutritionnelles habituellement utilisées par la voie entérale ou parentérale (acides aminés, carbohydrates, électrolytes, oligoéléments, vitamines), de l'acide alphacétoisocaproique ou un de ses sels et de la leucine, en des quantités susceptibles d'in- hiber le catabolisme protéique du muscle et de stimuler les synthèses protéiques. Les compositions de l'invention sont constituées par un soluté d'acides aminés qui est un mélange d'acides aminés essentiels et non essentiels elles contiennent également de l'acide alpha-cétoisocaproique ou un ou plusieurs de ses sels, plus particulièrement le sel de sodium. Les compositions de l'invention contiennent pour 1 litre de solution, les constituants suivants dans les quantités suivantes: Acide alphacétoisocaproique ou sel 4,0 à 12 g Leucine 5,0 à 12 Isoleucine 3,0 à 10 staline 5,0 à 10 Lysine 3,0 à 7 léthionine 1,5 à 5 Phénylalanine 1,5 à 7 Thréonine 3,0 à 6 Tryptophane 1,0 à 3 Arginine 5,0 à 10 Hlistidine 2,5 à 5 Alanine 3,0 à 6 Acide aspartique 1,5 à 4 Acide glutarnique 2,0 à 6 Cystéine I,O à 3 Glycine 3,0 à 7 Proline 4,0 à 8 Sérine 2,5 à 6 Tyrosine 0,2 à 5 Ornithine 2,0 à 6 Taurine 1,0 à 4 Eau distillée q.s.p. 1 1 Les exemples suivants illustrent l'invention Exemple 1 Alpha-cétoisocaproate de sodium 10,35 g Leucine 8,00 Isoleucine 5,56 Valine 6,05 Lysine 4,80 Héthionine 3,00 Phénylalanine 6,66 Thréonine 2,93 Tryptophane 1,46 Arginine 8,00 Histidine 2,50 Alanine 5,33 Acide aspartique 2,66 Acide glutamique 2,67 Cystéine 1,33 Glycine 9,33 Proline 5,33 Sérine 2,66 Tyrosine 0,40 Ornithine HC1 2,38 Eau distillée q.s.p. 1 1 Exemple 2: Alpha-cétoisocaproate de sodium 10,35 g Leucine 12,00 Isoleucine 10,00 Valine: 10,00 Lysine 4,50 Héthionine 1,00 Phénylalanine 1,50 Thréonine 3, 00 Tryptophane 1,20 Arginine 10,00 Histidine 3,00 Alanine 3,50 Acide aspartique 3,00 Acide glutamique 2,00 Cystéine HC1 2,55 Glycine 4,00 Proline 3,00 Serine 3,00 Tyrosine 0,50 Eau distillée q.s.p. I 1 Exemple 3 Alpha-cétoisocaproate de sodium 10,35 g Leucine 8,00 Isoleucine 5,00 Valine 8,00 Lysine 5,00 Méthionine 3,00 Phénylalanine 2,00 Thréonine 4,00 Tryptophane 1,70 Arginine 6,50 Ilistidine 3,70 Alanine 3,50 Acide aspartique 3,00 Acide glutamique 3,00 Cystéine HC1 1,85 Glycine 5,00 Praline 7,00 Serine 4,00 Tyrosine 0,45 Ornithine HC1 4,62 Eau distillée.s. p. 1 1 Les solutés obtenus selon l'invention peuvent être stérilisés soit par un procédé de filtration stérilisante, soit par la chaleur. A ces solutés d'acides aminés, on peut ajouter du glucose ou un autre carbohydrate utilisé en alimentation parentérale (fructose, sorbitol, maltose), une émulsion lipidique pré- parée à base de toute huile utilisable par voie veineuse (huile de soja, de carthame, etc) et d'un émulsifiant compa- tible (lécithine de soja, d'oeuf, etc). Des électrolytes, des oligoéléments, des vitamines peuvent également être ajoutés. Si l'on utilise les compositions de l'invention pour l'ali- mentation entérale, on peut leur ajouter des peptides, des protéines, des oses, des oligosaccharides et/ou des triglycé- rides à chaîne longue et à chaîne moyenne. Les solutés d'acides aminés de l'invention ont pour but de: - réduire le catabolisme protéique - et stimuler les synthèses protéiques. Elles peuvent être utilisées dans les situations métabo- liques induisant de telles modifications, généralement regroupées sous la terminologie de stress. Elles peuvent être utilisées pour l'alimentation de malades - en phase postopératoire des interventions chirur- gicales - polytraumatisés et traumatisés du cerveau - atteints de brûlures graves et étendues - ayant des complications infectieuses de la chirurgie ou des maladies infectieuses graves, - en phase aiguë de l'insuffisance rénale aiguë. Les compositions de l'invention peuvent être utilisées chez l'adulte et chez l'enfant. Les posologies seront adaptées aux besoins spécifiques du patient, besoins qui sont mesurés par les paramètres géné- ralement acceptés, tels que bilan journalier d'azote, mesure de l'élimination urinaire de la methyl-3 histidine, mesure des protéines sanguines. Ainsi, selon les cas, la quantité administrée peut aller de 500 ml à 2 1 de soluté par jour. Revendications 1. Soluté d'acides aminés, caractérisé par le fait qu'il contient des acides aminés essentiels et non essentiels, de l'acide alphacétoisocaproique ou un de ses sels, et de la leucine, en quantités susceptibles d'inhiber le catabolisme protéique du muscle et de stimuler les synthèses protéiques. 2. Soluté selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il contient également des carbohydrates et/ou des élec- trolytes et/ou des oligoéléments et/ou des vitamines. 3. Soluté selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il a la composition suivante: Acide alpha-cétoisocaproïque ou sel 4,0 h 12 g Leucine 5,0 à 12 Isoleucine 3,0 à 10 Valine 5,0 à 10 Lysine 3,0 à 7 léthionine 1,5 à 5 Phénylalanine 1,5 à 7 Thréonine 3,0 à 6 Tryptophane 1, 0 à 3 Arginine 5,0 à 10 Histidine 2,5 à 5 Alanine 3,0 à 6 Acide aspartique 1,5 à 4 Acide glutamique 2,0 à 6 Cystéine 1,0 à 3 Glycine 3,0 à 7 Proline 4,0 à 8 Sérine 2,5 à 6 Tyrosine 0,2 à 5 Ornithine 2,0 à 6 Taurine 1,0 à 4 Eau distillée q.s.p. 1 1