Brevet FR2557875A1 — publié le 19850712

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'imidazole substitués en leur position 1 par un radical 2-N,N-diméthylaminoéthyle, leur proc6- dé de préparation et leur application en médecine humaine et vétérinaire. Les produits selon l'invention répondent à la structure générale suivante: R2 (CH)x (CHy)y / - N C / \ R3 R1 (C2 \ (I) N CH3 CH3 dans laquelle: R1 est alcoyle inférieur; R2 est un radical phényle ou phénoxy, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radi- cal alcoxy inférieur; R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur; x, y et z ont pour valeur O ou 1, les valeurs de y et de z ne pouvant toutefois être égales. Les radicaux dits inférieurs comprennent de 1 à 6 atomes de carbone et de façon plus précise de 1 à 4 atomes en chaine linéaire ou ramifiée. R2 est plurisubstitué ou monosubstitué. Quand il est monosubstitué, la monosubstitution est préfé- rentiellement située en position para par un atome d'halogène, comme un atome de chlore, ou par un radi- cal alcoxy inférieur comme le radical méthoxy. L'invention englobe également les mono ou di sels d'addition de ces dérivés, notamment d'acides minéraux tels que les halohydrates, sulfates, phospha- tes ou ceux d'acides organiques tels que les maléates, citrates, malates, tartrates, méthanesulfonates, camphosulfonates, benzoates, etc. Il va de soi que l'invention porte aussi bien sur les formes racémiques des produits que sur leurs formes optiquement actives que l'on peut obtenir par des moyens bien connus)comme par exemple le dédouble- ment des formes racémiques au moyen d'acides optique- ment actifs. Les études pharmacologiques démontrent que parallèlement à une faible toxicité, les produits de l'invention possèdent une activité cytoprotectrice particulièrement remarquable appropriée au traitement préventif ou curatif des affections du tractus gastro- intestinal. L'invention vise donc aussi une composi- tion pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci associé à un véhicule phar- macologiquement acceptable. Le composé représente en général de 10 à 50 parties en poids de la composition, tandis que le véhicule en représente de 90 à 40 parties en poids. Les produits de l'invention sont préparés par N-alcoylation en position i du radical imidazole appro- prié au moyen d'haloqénures de 2-N,N-diméthylamino- éthyle suivant la réaction: (CH2)x (CHó2)y - X M-N -N C + / _, (I) / \R R 3R R (CH2)z N \ CH3 CH3 (II) (III) réactifs (II) et (III) dans lesquels R1, R2, R3, x, y et z ont les significations précédemment décrites et dans lesquels X est un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore et M est un atome d'hydrogène ou un atome métallique tel que l'argent, le sodium ou le potassium. Les halogénures (II) sont accessibles à partir des amino alcools correspondants comme par exemple par réaction du chlorure de thionyle, comme il est décrit dans "Organic Synthèses" Coll. Vol. IV, page 333 ou par d'autres méthodes appropriées décri- tes dans la littérature. Les amino alcools de départ sont eux-mêmes préparés par des méthodes connues, comme par exemple celle décrite aux brevets français Nos. 912.577 et 71.08700. Les composés imidazole (III) sont pour cer- tains accessibles dans le commerce ou sont préparés selon des méthodes connues qui consistent à faire réa- gir sur l'imidazole appropriée des métaux ou leurs hydroxydes, leurs hydrures, leurs alcoolates ou enco- re leurs amidures. Les dérivés (III) obtenus peuvent être soit isolés soit préparés in situ de façon préli- minaire dans le milieu réactionnel de préparation des produits de l'invention. La réaction de condensation pour la préparation des produits de l'invention peut s'effectuer dans dif- férents milieux: - en milieu monophasique dans des solvants anhydres et inertes représentant de 3 à 100 fois et mieux de 8 à 15 fois le poids des deux réactifs comme des hydrocarbures halogénés, tels que le tétrachlorure de carbone, le dichlorométhane, le chloroforme, des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluène, des éthers, tels que l'éther diéthylique, des éthers cycliques, tels que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, des hydrocarbures aliphatiques saturés éventuellement alcoxylés, tels que le diméthoxyéthane, l'hexane, l'heptane, des cétones telles que l'acétone, la méthyléthylcétone, des sulfoxydes, tels que le di- méthylsulfoxyde, des amides, tels que le diméthylfor- mamide, le diméthylacétamide, l'hexaméthylphospho- rotriamide, etc; - en milieu biphasique en présence d'eau et d'un solvant aromatique comme le benzène ou le toluè- ne. La réaction s'effectue alors en milieu très alca- lin en présence d'hydroxyde de sodium ou de potassium et en présence d'un catalyseur dit "de transfert de phase" comme des sels d'ammonium quaternaire qui peu- vent être des bromures, chlorures, iodures, hydrogéno- sulfates ou tétrafluoroborates de tétraméthylammonium, de triéthylbenzylammonium, de triméthyloctadécylammo- nium, ou encore des dérivés phosphonium comme le bromure de tributylhexadécylphosphonium. L'eau représente de à 30 parties en volume pour 100 parties en volume de phase organique. L'ensemble eau et solvant organique représente de 3 à 100 fois et mieux de 8 à 15 fois du poids des deux réactifs. Le catalyseur représente 0,5 à 5 parties du poids des deux réactifs. Le plus souvent, on utilise 0,5 à 2 moles de dérivé (III) par mole de dérivé (II) et plus favora- blement un rapport équimolaire entre ces deux réactifs. Les réactions s'effectuent à des températures comprises entre 20 et 150 C selon le type de réaction et les solvants utilisés. On préfère cependant utili- ser la réaction de condensation selon la méthode dite "par transfert de phase" à une température comprise entre 50 et 100 C. La durée des réactions est comprise entre 1 et heures et de façon préférée entre 2 et 5 heures. Les produits de l'invention sont isolés du milieu réactionnel par des procédés connus comme l'extraction, la distillation, la cristallisation et la chromatographie séparative. Leur identité et leur pureté sont vérifiées par des moyens conventionnels comme les méthodes spectrographiques (U.V., U.R., R.M.N., masse), chromatrographiques (C.C.M. , C.L.H.P.) ou physico-chimiques (point de fusion F, indice de réfraction nD) Les exemples qui suivent décrivent de façon non limitative les produits de l'invention. EXEMPLE 1 1 A: 1-(2-phényl 2-éthyl(2-NN-diméthylaminoéthyl)- imidazole hémimaléate (JO 1193). R1 = éthyle, R2 = phényle, R3 = hydrogène, x = z = O, y = 1. 1 B: 1-(1-phényl 1-éthyl(2-N,N diméthylaminoéthyl)- imidazole (JO 1194). R1 = éthyle, R2 = phényle, R3 = hydrogène, x = y = O, z = 1. Dans un réacteur d'un litre, on introduit 400 ml de toluène, 12,8 g (0, 189 mole) d'imidazole, 40,0 g (0,189 mole) de chlorure de 2-phényl 2éthyl 2-N,N- diméthylaminoéthyle, puis 60 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (d = 1,33) et 4,0 g de bromure d'hexadécyltributylphosphonium. Sous agitation énergique, le mélange est porté 2 heures à 80-85 C. Après refroidissement, la phase aqueuse est éliminée et la phase toluénique lavée par extraction avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase toluénique est séchée sur sulfate de sodium puis le toluène éliminé par distillation sous vide. Le traitement du résidu huileux obtenu (49,3 g) permet d'obtenir les produits 1A et lB. 1 A: Le résidu est repris par 400 ml de cyclohexane à ébullition. La solution abandonnée à la température ordinaire cristallise. Les cristaux sont filtrés et séchés à 60 C sous vide: Poids: 19,0 g Rendement = 41,3 % Equivalent moléculaire = 244,3 (théorie 243,4) F = 91 C. La salification de 13,25 g (0,054 mole) de produit par 6,6 g (0,057 mole) d'acide maléique dans ml d'éthanol au reflux conduit au produit 1A. Poids: 17,6 g - Rendement = 90,7 % Equivalent moléculaire = 361,3 (théorie 359,4) F = 124 C. 1B: Le cyclohexane de cristallisation de la base du produit 1 A est éliminé par distillation sous vide. Le résidu obtenu (28,0 g) est purifié par chromatographie sur colonne de silice. L'élution par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle-méthanol 12- 3-1 (v/v/v) permet de recueillir une fraction pure en chromatographie sur couche mince. Poids: 8,7 g - Rendement = 18,9 % Equivalent moléculaire= 242,4 (théorie 243,4) nD = 1,5471. La spectrographie de résonance magnétique du proton et la spectrographie de masse des produits sont en accord et permettent d'attribuer sans équivoque les structures annoncées pour les produits 1A et lB. EXEMPLE 2 2 A: 1-(2-phényl-2-éthyl(2-N,N-diméthylaminoéthyl)- 2-méthyl imidazole, dihémimaléate (JO 1230). R1: éthyle, R2 = phényle, R3 = méthyle, x, z = 0, y = 1. 2 B: 1-(1-phényl 1-éthyl(2-N,N diméthylaminoéthyl)2- méthyl imidazole (JO 1231). Ri = éthyle, R2 = phényle, R3 = méthyle, x = y = O, z = 1. D'une façon semblable à celle décrite dans l'exemple 1 à partir de 30 g (0,142 mole) de chlorure de 2-phényl 2-éthyl 2-N,N-diméthylaminoéthyle et de 11,6 g (0,142 g mole) de 2-méthyl imidazole, on ob- tient après traitements et purifications: 2 A = Poids = 17,0 g - Rendement = 24,5 % Equivalent moléculaire = 490,6 (théorie 489,5) F = 111,5 C. 2 B = Poids = 7,0 g - Rendement = 19,2 % Equivalent moléculaire = 259,8 (théorie 257,4) F = 67,5 C Les méthodes spectrographiques utilisées con- firment sans équivoque les structures des produits 2A et 2B. EXEMPLE 3 1-(2-p méthoxybenzyl 2-méthyl (2-N,N diméthylamino- éthyl)imidazole, dihémimaléate (JO 1250). R1 = méthyle, R2 = p.méthoxybenzyle, R3 = hydrogène, x = 1, z = O, y = 1. Dans un réacteur de 500 ml, on introduit 200 ml de toluène, 5,5 g (0,081 mole) d'imidazole, 19,6 g (0,081 mole de chlorure de 2-(p-méthoxybenzyl)2-mêthyl- 2-N,N diméthylaminoéthyle, 32,6 ml de solution aqueu- se d'hydroxyde de sodium (d = 1,33) et 2,0 g de bromure d'hexadécyltributylphosphonium. Le mélange est porté 4 heures à 85-90 sous agitation énergique puis, après refroidissement, la phase aqueuse est écartée. La phase toluénique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, déshydratée puis le toluène est éliminé par distillation. On obtient un résidu de 22,0 g qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice. L'élution par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle-méthanol 100-40-15 (v/v/v) permet d'isoler - le- produit désiré. Poids = 9,8 g - Rendement = 46,1%. 8,4 g (0,032 mole) de produit sont salifiés par 7,75 g (0,067 mole) d'acide maléique dans 150 ml d'éthanol au reflux. Apres refroidissement, les cris- taux obtenus sont filtrés. Poids = 10,0 g - Rendement = 61,8 %. Equivalent moléculaire = 509,8 (théorie 505,5). F = 122,5 C. EXEMPLE 4 1-(2-p.chlorophénoxyméthyl 2-méthyl(2-N,N diméthyl- aminoéthyl)imidazole (JO 1233). R1 = méthyle, R2 = p.chlorophénoxyméthyle, R3 =hydrogène, x = z = 0, y = 1. On procède de la même façon que dans l'exem- ple 3 à partir de 10,0 g (0,038 mole) de chlorure de 2(p-chlorophénoxyméthyl) 2-méthyl 2-N,N diméthylamino- éthyle et de 3,4 g (0,038 mole) de sel de sodium d'imi- dazole. Poids = 3,8 g - Rendement = 34 % Equivalent moléculaire = 291,9 (théorie 293,8) nD = 1,5540. Les essais toxicologiques et pharmacologiques décrits dans la partie qui suit montrent que les pro- duits de l'invention ne sont que peu toxiques et pré- sentent des activités cytoprotectrices et antisécré- toires intéressantes. La toxicité aiguë des produits a été étudiée chez la souris SWISS/IOPS mâle d'environ 22 g. La dose léthale 50 % (DL50) a été calculée par la méthode de L.J. REED et H. MUENCH. (Am. J. Hyg. 1939-37-493) qua- torze jours après traitement par voie orale ou intra- péritonéale de lots de 10 animaux par dose et à partir de 4 à 6 doses par produits. Les résultats de cette étude sont présentés dans le tableau 1. TABLEAU 1 DL50 % mg/kg-1 Produit 50 Voie i.p. Voie orale Ex. 1A (JO 1193) 326 559 Ex. lB (JO 1194) 285 250 Ex. 2A (JO 1230) 157 500 Ex. 2B (JO 1231) 187 400 L'activité cytoprotectrice a été étudiée vis- à-vis de l'agression de la muqueuse gastrique provoquée chez le rat par l'administration orale d'éthanol ou d'aspirine. Le test de cytoprotection vis-à-vis de l'agression provoquée par l'éthanol a été réalisé se- lon la technique décrite par A. ROBERT et al. (Gastro- enterology 1979-77433). Des lots de six rats Sprague Dawley mâles, mis à jeun de nourriture solide 24 heu- res avant le test, reçoivent par voie orale 1 ml/rat d'éthanol absolu, après avoir reçu le produit à tes- ter 30 minutes auparavant par voie sous-cutanée ou une heure auparavant par voie orale. Une heure après l'ingestion de l'éthanol, les rats sont sacrifiés par élongation et leurs estomacs délicatement prélevés, ouverts selon la grande courbure, lavés sous eau cou- rante et étalés. Les ulcérations sont ensuite repé- rées et mesurées sous une lampe binoculaire. Un index représentant la somme des longueurs des ulcères est ensuite déterminée pour chaque rat et la moyenne de ces index par lot est calculée et comparée à celle du lot contrôle à l'aide du test "t" de Student. La dose efficace 50 % (DE50) est ensuite déterminée graphique- ment lorsque cela est possible. Dans les autres cas, le pourcentage d'inhibition obtenu à l'aide de la dose maximum testée est présenté. La protection vis-à-vis de l'agression provo- quée par l'administration orale d'aspirine a été étudiée en provoquant l'agression de la muqueuse par l'administration orale d'aspirine (80 mg/kg) chez le rat S.D. mâle d'environ 175 g, à jeun depuis 18 heu- res selon un protocole expérimental semblable à celui précédemment décrit. Quatre heures après l'administra- tion, la présente d'exulcération de la muqueuse fundi- que a été déterminée et un index calculé comme dans le cas des ulcères à l'éthanol. Les résultats de ces études de cytoprotection sont présentés dans le tableau II. TABLEAU II Activité cytoprotectrice D DE50 % mg/kg-1 Test Produit estano Test à l'aspirine à l'éthanol Voie Voie Voie Voie s.c. orale s.c. orale -_ _ _ _ _ _ _ _ Ex. 1A(JO 1193) 11,0 13,0 NT 30,0-44% Ex. 1B(JO 1194) 8,0 7,1 8,3 12,6 Ex. 2A(JO 1230) 12,6 12,0 12,6 34,0 Ex. 2B(J0 1231) 10,0 12,0 18,0 NT NT = non testé. L'activité antisécrétoire gastique a été re- cherchée par voie intrapéritonéale chez le rat mâle d'environ 200 g quatre heures après ligature du pylore (H.G. SHAY, P.C. SUN et H.G. GRUENSTEIN, Gastroentéro- logy 1954-26-906). Les doses efficaces d'inhibition (DE50 % ou DEx %) du débit acide libre (pH: 3,50) sont déterminées graphiquement à partir d'au moins 6 rats/ dose et de trois doses par produit. Les résultats de l'étude sont reportés dans le tableau III. TABLEAU III Produit Activité antisécrétoire gastrique Ex. 1A (JO 1193) DE50 % = 53 mg/kg1 Ex. lB (JO 1194) DE34 % = 30 mg/kg Ex. 2A (JO 1230) DE50 % = 33,5 mg/kg1 Ex. 2B (JO 1231) DE36 % = 30 mg/kg Les résultats résumés dans les tableaux précé- dents montrent que les produits de l'invention protè- gent de manière significative des hémorragies et ulcé- rations de la muqueuse gastrique provoquées chez le rat par l'absorption d'éthanol absolu ou d'aspirine. Cette activité se manifeste aussi bien par voie paren- térale que par voie orale, les DE50 par ces deux voies étant à peu près équivalentes pour l'ensemble des com- posés. Par ailleurs, il paraît particulièrement inté- ressant de remarquer que cette activité se manifeste à des doses très éloignées des doses toxiques (1/20 ou 1/40 de la DL50). Les produits de l'invention présentent aussi une activité antisécrétoire gastrique intéressante dans le sens o elle s'avère complémentaire de l'acti- vité cytoprotectrice, notamment pour le traitement des affections gastriques. Ces propriétés trouvent donc une application thérapeutique de choix pour les affections du tractus gastro-intestinal en particulier des ulcères situés aux niveaux gastrique, gastro-duo- dénal et duodénal, ces affections pouvant être provo- quées par des facteurs divers comme les traitements médicamenteux, le stress, l'abus de tabac et/ou d'al- cool, etc. Les produits sont également utiles dans le traitement des oesophagites, gastrites et colopathies fonctionnelles. D'une façon générale, les doses unitaires utiles sont comprises entre 10 et 500 mg et de façon préférée entre 50 et 200 mg. Les doses thérapeutiques journalières peuvent être réparties en plusieurs pri- ses et sont comprises entre 50 mg et 2 g et plus favo- rablement entre 100 mg et 1 g. Les produits de l'invention sont administrés à l'être humain par des voies appropriées à la nature et à la gravité de l'affection à traiter et sous des formes thérapeutiques compatibles avec la voie d'admi- nistration envisagée. Ces différentes formes préparées à partir des produits de l'invention sous forme de base ou de leurs différents sels sont préparées par des méthodes connues en soi. Les différentes préparations peuvent également contenir les produits de l'invention en association avec des principes actifs compatibles tels que des bactériostatiques, antibiotiques, antispasmodiques, anesthésiques, analgésiques, antiinflammatoires, etc. Pour exemples de ces préparations, on citera les com- primés, dragées, capsules, poudres, solutions, suspen- sions, gels et suppositoires et pour illustrer de façon non limitative leur fabrication, on donne ci-dessous celle des comprimés et celle des solutés isotoniques injectables avec les principes actifs de l'invention. 1) Comprimés mg Substance active selon l'exemple 50,0 2A Lactose 26,5 Mannitol 55,0 Sucre blanc officinal 11,0 Polyéthylène-glycol 6000 05,0 Stearate de magnésium 02,0 Gélatine 00,5 Amidon de blé 50,0 Total 200,0 Séparément, la gélatine et le sucre blanc officinal sont dissous dans l'eau. Les deux solutions sont mélangées, on y ajoute le polyéthylèneglycol 6000. Par ailleurs, le lactose et le mannitol sont mélangés intimement puis on ajoute, dans l'ordre, la substance active de l'exemple 2A, l'amidon de blé, puis la solution obtenue précédemment. * La pâte est séchée, granulée et tamisée en y ajoutant le stéarate de magnésium et l'amidon de blé. Le produit obtenu est homogénéisé et compres- sé à raison de 200,0 mg par comprimé. 2) Solution isotonique injectable mg Substance active selon 10 l'exemple 1A Chlorure de sodium 9 Eau distillée (quantité suffisante pour) 1 ml Le soluté isotonique est réparti en ampoules de volume approprié qui sont, après scellement, stéri- lisées par des moyens thermiques connus en soi, ou bien le soluté est stérilisé par filtration, réparti en ampoules qui sont ensuite scellées, l'ensemble des opérations étant effectué sous atmosphère stérile. Dans ce dernier cas, on préfère ajouter à la formule décrite, 1 % d'alcool benzylique à titre d'agent bactériostatique, soit 10 mg de cet alcool par ml de soluté. REVENDICATIONS 1. Aminoéthylimidazole de formule: R2 >CH2)x (CH2)y. N C / \ R3 R1 CH2)z N \CH3 CH3 dans laquelle: R1 est alcoyle inférieur; R2 *2 est un radical phényle ou phénoxy, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radi- cal alcoxy inférieur; R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur; x, y et z ont pour valeur O ou 1, les valeurs de y et z ne pouvant toutefois être égales, et leurs sels d'addition avec des acides. 2. Aminoéthylimidazole suivant la revendica- tion 1, caractérisé en ce que les radicaux inférieurs ont de 1 à 6 atomes de carbone. 3. Aminoéthylimidazole suivant la revendica- tion 1 ou 2, caractérisé en ce que le radical R2 est monosubstitué en la position para. 4. Aminoéthylimidazole suivant la revendica- tion 1 qui sont a) le 1-(2-phényl 2-éthyl(2-N,N diméthyl- aminoéthyl)imidazole et ses sels, b) le 1-(1-phényl 1-éthyl (2-N,N'diméthyl- aminoéthyl)imidazole et ses sels, c) le 1-(2-phényl 2-éthyl(2-N,N-diméthyl- aminoéthyl)imidazole et ses sels, d) le 1-(1-phényl 1-éthyl(2-N,N diméthyl- aminoéthyl))2-méthyl imidazole et ses sels, e) le 1-(2-p-méthoxybenzyl 2méthyl(2-N,N diméthylaminoéthyl))imidazole et ses sels, f) le 1-(2-p.chlorophénoxyméthyl 2-méthyl- (2-N,N' diméthylaminoéthyl)imidazole et ses sels. 5. Composition pharmaceutique, ayant notam- ment une activité cytoprotectrice et antisécrétoire gastrique, caractérisée en ce qu'elle comprend un com- posé suivant l'une des revendications précédentes associé à un véhicule thérapeutiquement administrable. 6. Procédé de préparation d'aminoéthylimidazole suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser un halogénure de 2-N,N' diméthyl- aminoéthyle de formule R2 (CH2)x (CH2)y-X C R1 (CH2)z N 1CCH 3 3 dans laquelle R1, R2, x, y et z ont les significations énumérées à la revendication 1 et X est un halogène, notamment le chlore, sur un dérivé imidazolique de formule: N 3 dans laquelle R3 a la signification indiquée à la re- vendication 1 et M est un atome monovalent d'un métal alcalin ou l'argent. 7. Procédé suivant la revendication 6, carac- térisé en ce qu'il consiste à effectuer la condensa- tion en milieu monophasique dans un solvant anhydre choisi parmi les hydrocarbures halogénés, les hydro- carbures aromatiques, les éthers, les éthers cycliques, les hydrocarbures aromatiques éventuellement alcoxylés, les sulfoxydes et les amides pendant 1 à 10 heures entre 20 et 150 C. 8. Procédé suivant la revendication 6, carac- térisé en ce qu'il consiste à effectuer la condensa- tion en milieu biphasique en présence d'eau, d'un hydrocarbure aromatique et d'un catalyseur de trans- fert de phase pendant 1 à 10 heures entre 20 et i50 C. 9. Procédé suivant la revendication 9, carac- térisé en ce que le catalyseur est un dérivé d'ammo- nium quaternaire ou de phosphonium.