Brevet FR2560523A1 — publié le 19850906

Domaine de l'invention: Cette invention concerne une solution ophtalmiaue comprenant du pranoprofène et de l'acide borique. Arrière-plan de l'invention: Actuellement, dans le domaine ophtalmique, les pa- tients atteints de maladies inflammatoires forment plus de la moitié des patients atteints de maladies oculaires. A titre de solution ophtalmique à leur administrer, on peut utiliser diverses sortes de médicaments, par exemple des antibiotiques, des composés stéroïdiens, des agents anti- tO inflammatoires non stéroïdiens, des préparations F.A.D., etc. Les antibiotiques et les préparations F.A.D. entrent dans la catégorie des médicaments agissant sur les causes d'inflammation des yeux (à savoir des médicaments pour traitement causal), alors que les composés stéroidiens et les agents anti--inflammatoires non stéroidiens entrent dans la catégorie des médicaments agissant sur l'inflammation en soi du corps humain (à savoir des médicaments pour traite- ment symptomatique). Les composés stéroldlens sont-prouvés avoir des ef- fets cliniquement supérieurs sur les maladies oculaires in- flammatoires des parties oculaires externes et avant et sont de nos jours des agents ophtalmiques cliniquement in- dispensables. Contrairement à ces effets favorables, les composés présentent cependant des effets secondaires graves comme l'aggravation du glaucome stéroidien, des maladies oculaires infectieuses, en particulier des maladies oculai- res dues au virus de l'herpès, etc., de sorte que, dans la situation actuelle, les médecins les utilisent cliniquement tout en ayant des appréhensions quant aux effets secondal- res. Les agents anti-inflammatoires non stéroidlens sont utilisés cliniquement conjointement aux composés stéroi- diens ou seuls, mais sont, c'est inévitable, inférieurs aux composés stéroidiens pour ce qui est de l'efficacité. On a essayé jusqu'à maintenant de fournir des solutions ophtal- miques contenant des agents anti-inflammatoires non stérol- diens comme substance principale, mais la plupart sont si irritantes pour les yeux et si douloureuses pour les yeux qu'on ne peut pas, en pratique, les utiliser comme solution ophtalmique. Des agents ophtalmiques destinés aux maladies ocu- laires dues au virus de l'herpès n'ont ainsi pas encore été découverts. Un premier objet de cette invention est de fournir une solution ophtalmique ayant une puissante action anti- inflammatoire. Un autre objet de cette invention est de fournir une solution ophtalmique n'ayant pas d'effet secondaire susmentionné et capable, en conséquence, d'être instillée dans les yeux atteints d'herpès ophtalmique. Un autre objet de cette invention est encore de fournir une solution ophtalmique ayant une propriété anti- inflammatoire moins irritante. Un autre objet de cette invention est, en outre, de fournir un procédé de traitement de l'herpès ophtalmique. Résumé de l'invention: Dans le but de réaliser les objets susmentionnés, à savoir de résoudre les problèmes techniques de l'art anté- rieur, les présents inventeurs ont mené des recherches ap- profondies et ont réussi à réaliser cette invention en dé- couvrant que l'emploi combiné de pranoprofène choisi parmi les innombrables composés ayant une activité anti-inflamma- toire et d'acide borique choisi parmi les diverses sortes d'agents conférant de l'isotonicité peut résoudre complète- ment les problèmes précédents. Selon cette invention, il est fourni une solution ophtalmique contenant du pranoprofène comme substance anti- inflammatoire active et de l'acide borique comme agent con- férant de l'isotonicité. Selon un autre mode de réalisation de cette inven- tior., il est fourni une solution ophtalmique anti-inflamma- toire contre l'herpès ophtalmique contenant du pranoprofène comme substance active. Selon un autre mode de réalisation de cette inven- tion, il est en outre fourni un procédé de traitement de l'herpès ophtalmique qui consiste à instiller une quantité efficace de pranoprofène dans les yeux. Description détaillée de l'invention: Le pronaprofène, dont le nom chimique est l'acide 10.-méthyl-5H-[l]benzopyrano[2,3-b]pyridine-7-acétique est un nouvel agent anti-inflammatoire non stéroidien synthéti- sé et développé par Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. (Japon). Il s'est avéré avoir, après des essais fonda- mentaux, des actions anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique remarquables et un domaine de sûreté d'utili- sation étendu. En outre, il a donné la confirmation, suite à des essais cliniques, qu'il présentait des effets supé- rieurs sur les maladies inflammatoires et les réactions douloureuses. Le pranoprofène est maintenant disponible dans le commerce sous la marque "Niflan"l (marque déposée) et ses caractéristiques et son procédé de préparation sont décrits dans le brevet U.S. n 3.931.205. Les présents inventeurs ont, cependant, découvert que le pranoprofène luimême produit une irritation des yeux comme le montre l'exemple expérimental 1 suivant et que cette irritabilité peut être résolue par cette inven- tion. La concentration en pranoprofène comme substance anti-inflammatoire active est habituellement de l'ordre de 0,01 à 0,5% en poids/volume et peut être ajustée de manière appropriée selon les objets visés. L'acide borique est incorporé en quantité telle que son rapport de pressions osmotiques soit environ égal à 1 et, en général, en quantité de l'ordre de 0,5 - 2% enJ poids/volume. Une caractéristique essentielle de cette invention réside dans le fait que le prahoprofène est choisi comme substance active et que l'acide borique est choisi comme agent conférant de l'isotonicité et, en conséquence, on comprendra facilement que d'autres substances connues en soi dans la préparation des solutions ophtalmiques soient incorporées en quantité habituelle. Des exemples spécifiques d'autres substances de formulation que ceux indiqués ci-dessus et leurs quantités préférées pour la formulation seront indiquées ci-dessous, à titre d'exemple. Comme agent auxiliaire de dissolution, on peut men- tionner, par exemple, les agents tensio-actifs non ioniques comme le monooléate de polyoxyéthylène-sorbitanne, le tri- glycéride d'acide polyoxyéthylènoxystéarique, le polyéthylèneglycol, etc. Parmi les agents épaississants figurent, par exem- ple, la polyvinylpyrrolidone, la méthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, etc. Comme antiseptique ophtalmique, parmi les plus couramment utilisés figurent, par exemple, le chlorure de benzalconium, le chlorure de cétylpyridinium, le chloro- butanol, le parahydroxybenzoate de méthyle, le parahydroxy- benzoate de propyle, etc. On peut utiliser un agent de chélation comme l'éthylène-diamine-tétraacétate de sodium (EDTA-Na). Le pH préféré de la solution ophtalmique de cette invention est de 6,5 - 8,5, en particulier d'environ 7,5. La dose de substance anti-inflammatoire active de cette invention à instiller dans les yeux est une quantité suffisante pour la rendre efficace en tant qu'anti-inflam- matoire ophtalmique et peut varier selon l'état de la mala- die, le type d'inflammation, etc., mais se situe générale- ment à 5 - 200 pg par dose. La fréquence d'administration peut être adéquatement choisie de l'ordre de 1 à 4 fois par jour. La quantité et la fréquence susmentionnées à instil- ler dans les yeux est également valable lorsque le prano- profène est utilisé pour le traitement de l'herpès ophtal- mique. Les effets et les avantages de cette invention se- ront décrits dans la suite. Exemple expérimental 1 Afin de réaliser un essai d'irritation de l'oeil, son critère d'évaluation a été déterminé de la manière sui- vante. On a instillé dans les yeux de dix hommes en bonne santé les exemples de formules expérimentales 1, 2, 3 et 4 et on les a comparées les uns aux autres quant au degré d'irritation de l'oeil. Exemple de formule expérimentale 1: On prépare une solution ophtalmique en dissolvant 620 mg de chlorure de sodium dans 100 ml de tampon phospha- te 0,04M de pH 7,4 et en filtrant et en pasteurisant la solution. Exemple de formule expérimentale 2: On prépare une solution ophtalmique en dissolvant 660 mg de chlorure de sodium dans 100 ml de tampon phospha- te 0,04M de pH 6,5 et en filtrant et en pasteurisant la solution. Exemple de formule expérimentale 3: On prépare une solution ophtalmique en dissolvant 680 mg de chlorure de sodium dans 100 ml de tampon phospha- te 0,04M de pH 5,5 et en filtrant et en pasteurisant la solution. Exemple de formule expérimentale 4: On prépare une solution ophtalmique en dissolvant 680 mg de chlorure de sodium dans 100 ml de tampon phospha- te 0,04M de pH 4,5 et en filtrant et en pasteurisant la solution. Tableau 1 Sujet de Formule Formule Formule Formule l'essai exp. 1 exp. 2 exp. 3 exp. 4 1 - +1 +2 +4 2 - +1 +3 +4 3 - +1 +2 +3 4 +1 +2 +3 +4 -+ + 1+ 2 + 2 6 +1 +2 +3 +4 7 - +1 +3 +3 8 - +.1 + 2 + 4 9 - +1 +2 +4 +1 +1 +3 +4 D'après les résultats d'essais indiqués sur le tableau 1, le degré d'irritation a été évalué selon le cri- tère: Score - Aucune irritation, aucune sensation déplaisante (la formule expérimentale 1 est instillée dans les yeux).... 0 +1 Légère sensation d'irritation (la formule expérimentale 2 est instillée dans les yeux).... 1 +2 - +3 Sensation d'irritation (la formule expérimentale 3 est instillée dans les yeux)... 2 - 3 +4 Forte sensation d'irritation (la formule expérimentale 4 est instillée dans les yeux).... 4 Les exemples de formules expérimentales 5, 6, 7 et 8 suivants ont été instillés dans les yeux de dix hommes en bonne santé et comparés les uns aux autres quant à l'irri- tation de l'oeil sur la base de ce critère d'évaluation. Exemple de formule expérimentale 5: On dissout cent mg de pranoprofène et 850 mg de chlorure de sodium dans de l'eau purifiée et on ajoute à la solution de l'hydroxyde de sodium que l'on dissout pour ajuster le pH à environ 7,5. Ensuite, on ajoute de l'eau purifiée pour compléter la solution à 100 ml, on la filtre et on la pasteurise pour préparer une solution ophtalmique. Exemple de formule expérimentale 6: On introduit dans de l'eau purifiée 100 mg de pra- noprofène et 5000 mg de d-mannitol et on ajoute à la solu- tion de l'hydroxyde de sodium que l'on dissout pour ajuster le pH à environ 7,5. On ajoute ensuite de l'eau purifiée pour compléter la solution à 100 ml, on-la filtre et on la pasteurise pour préparer une solution ophtalmique. Exemple de formule expérimentale 7: On introduit dans de l'eau purifiée 100 mg de pra- noprofène et 2500 mg de glycérine concentrée et on ajoute à la solution de l'hydroxyde de sodium que l'on dissout pour ajuster le pH à environ 7, 5. On ajoute ensuite de l'eau purifiée pour compléter la solution à 100 ml, on la filtre et on la pasteurise pour préparer une solution ophtalmique. Exemple de formule expérimentale 8: On dissout dans de l'eau purifiée 100 mg de pra- noprofène et 1600 mg d'acide borique et on ajoute 800 mg de borax pour ajuster le pH de la solution à environ 7,5. On ajoute ensuite de l'eau purifiée pour compléter la solution à 100 ml, on la filtre et on la pasteurise pour préparer une solution ophtalmique. Tableau 2 Sujet de Formule Formule Formule Formule l'essai exp. 5 exp. 6 exp. 7 exp. 8 L'invention 1 3 2 2 0 2 2 2 2 0 3 3 3 3 2 4 3 1 2 1 4 3 3 i 6 3 3 3 2 7 2 2 2 0 8 4 4 4 2 9 3 3 3 0 2 2 3 0 iTotal 29 25 27 8 :Moyenne 2.9 2.5 2.7 0.8 D'après les résultats du tableau 2, il apparaît que l'irritabilité de la solution ophtalmique de cette inven-' tion a une valeur statistiquement significative en compa- raison de celles ayant des formules contenant du chlorure de sodium, du dmannitol et de la glycérine. Ainsi, la solution ophtalmique de cette invention s'avère avoir une faible irritabilité. Exemple expérimental 2 On a examiné quelle était l'influence du pranopro- fène non stéroidien et de la dexamésazone stéroidienne sur l'inflammation de type herpès de la cornée chez le lapin. Procédé: Virus herpes: On inocule 50 Pl de solution dans laquelle 6 x 107 UFP/ml sont diluées dix fois. Groupe: Groupe auquel 0,1% de pranoprofène est instillé dans les yeux (n = 7) Groupe auquel 0,05% dedexamethezone est instillé dans les yeux (n = 7) Groupe auquel une solution de chlorure de sodium isotonique est instillée dans les yeux (n = 6) Instillation de la solution ophtalmique dans les yeux: Une goutte de solution ophtalmique est instillée dans les yeux quatre fois par jour pendant cinq jours avant l'inoculation du virus. Observation: Les groupes auxquels la solution ophtalmique a.été instillée dans les yeux sont colorés avec du Rose Bengale 1% et leurs scores évalués selon la liste des scores de Kaufman et al [Archives of Ophtalmology, 69, 926 (1963)]. Résultats: Les résultats sont illustrés dans la figure unique annexée qui est une représentation graphique montrant les effets de la solution ophtalmique selon cette invention sur l'inflammation de type herpès. Comme il apparaît sur la figure, le groups auquel on a instillé dans les yeux le pranoprofène a connu le même processus de guérison que le groupe auquel on a instillé dans les yeux la solution de chlorure de sodium isotonique et cela n'a pas affecté l'inflammation de la cornée de type herpès. Au contraire, le groupe auquel on a instillé dans les yeux la dexaméthazone a présenté des pics de score élevé et une faible vitesse de guérison en comparaison du groupe auquel on a instillé dans les yeux la solution de chlorure de sodium isotonique. D'après les résultats ci-dessus, on estime que la dexamésazone aggrave l'herpès cornéen mais pas le prano- profane. Exemple 1 On dissout dans de l'eau purifiée cent mg de prano- profène, 1600 mg d'acide borique, 200 mg de monooléate de polyoxyéthylène-sorbitanne et 5 mg de chlorure de benzal- conium et on ajoute à la solution 800 mg de borax pour ajuster le pH à environ 7,5. Ensuite, on ajoute de l'eau purifiée pour compléter la solution à 100 ml, on la filtre et on la pasteurise pour préparer une solution ophtalmique. Exemple 2 On dissout dans de l'eau purifiée cent mg de prano- profène, 1600 mg d'acide borique, 26 mg de parahydroxy- benzoate de méthyle et 14 mg de parahydroxybenzoate de pro- pyle et on y ajoute 800 mg de borax pour ajuster le pH à environ 7,5. Ensuite, on ajoute de l'eau purifiée pour com- pléter la solution à 100 ml, on la filtre et on la pasteu- rise pour preparer une solution ophtalmique. REVENDICATIONS 1. Une solution ophtalmique comprenant du prano- profène et de l'acide borique. 2. Un procédé de préparation d'une solution oph- talmique qui consiste à dissoudre le paraprofène ou son sel ophtalmologiquement acceptable et l'acide borique dans un milieu aqueux et à ajuster le pH de la solution à 6,5 - 8,5.