Brevet FR2555574A2 — publié le 19850531

FR 2555574 A2 19850531 FR 8318869 A 19831125 Dérivés de P-amino-l-(me thoxyphényl) -l-éthanol utiles en tant que médicaments. La présente addition a trait à des composés appartenant à la famille des 2-amino-1-phényl-1-éthanols, à savoir des dérivés de 2-amino-1-(méthoxyphényl)-1-éthanol, en tant que produits industriels nouveaux. Ces nouveaux dérivés de 2-amino-1-(méthoxyphényl)-1-éthanol sont utiles en théra peutique. On sait que dans le brevet principal (brevet fran çais N 79-18287 déposé le 13-7-1979) auquel est rattachée la présente addiction, on a proposé, en tant que produits utiles notamment en thérapeutiquev des dérivés de 2-amino-1-phdnyl-1- méthanol de formule génerale (où R est H, CH3, OCH3 ; R1 est notamment un groupe alkyle en C1 -C4 ; et R2 est notamment un groupe alkyle en C5-C8 et peut représenter dans certaines conditions un groupe i-CH(CH3)2 ou t-C(CH3)3. On vient de trouver à présent que des dérivés de 2-amino-1-(méthoxyphényl)-1-éthanol pouvant Autre inclus dans les définitions de la formule Io ci-dessus mais qui n'ont pas encore été spécifiquement décrits, possèdent des propriétés thérapeutiques psrticulièrement intéressantes en ce qui concerne certaines maladies du système nerveux central (SNC), d'une part, et surtout du système cardiovasculaire, d'autre part. Selon la présente invention on préconise des composés nouveaux appartenant à la famille des 2-amino-l-phényl-l-éthanols qui sont des dérivés de 2-amino-1-(méthoxyphényl)-1-éthanol de formule où Z es-t un groupe alkyle ramifié en C4 -C8 ou un groupe hydroxyalkyle ramifié en C4-C8, ces nouveaux dérivés étant caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par a) les l-(2-méthoxyphényl)-, l-(3-méthoxyphé nyl)--et 1-(4-méthoxyphényl)-2-tertiobuty- lamino-l-éthanols et leurs sels d'addition, b) les l-(2-méthoxyphényl)-, 1-(3-méthoxyphé- nyl)- et l-(4-méthoxyphényl)-2-[(1,3-dimé- thylbutyl)-aminoj-l-éthanols et leurs sels d'addition, c) les 1-(2-méthoxyphényl)-, l-(3-méthoxyphé- nyl)- et l-(4-methoxyphényl) -2-C(a ,a-dime- thyl--hydroxy-éthy1)-amino)-i -ethanols et leurs sels d'addition, d) les 1-(2-méthoxyphényl)-, 1-(3-méthoxyphé- nyl)- et l-(4-méthoxyphenyl)-2-isoamylamino- l-éthanols et leurs sels d'addition, e) les 1-(2-méthoxyphényl-, 1-(3-méthoxyph6byl)- et l-(4-m8thoxyphenyl)-2-C(1,1,3,3-tetramB- thylbutyl)-amino]-l-éthanols et leurs sels d'addition, et f) les 1-(2-méthoxyphényl)-, 1-(3-méthoxyphényl)- et 1-(4-méthoxyphényl)-2-[(1-isopropyl-2- methyl-propyl)-aminoj-l-éthanols et leurs sels d'addition. Par sels d'additions on entend ici les sels d'addition d'acide obtenus par réaction d'une des bases libres susvisées avec un acide minéral ou organique, d'une part, et les sels d'ammonium, d'autre part. Parmi les acides utilisables pour salifier les bases libres susvisées, on peut notamment mentionner les acides chlorhydorique, bromhydrique, acétique, formique, propionique, oxalique, fumarique, maléfique, succinique,benzoSque, cinnamique, mandélique, citrique, malique,tartrique, aspartique,glutamique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique. Parmi les composés permettant d'obtenir des sels d'ammonium, on peut notamment citer ICH3 et C1CH3. D'une manière générale les sels d'addition d'acide sont préférés aux sels d'ammonium. Un certain nombre de composés selon l'invention est consigné de façon nullement limitative dans le tableau I ci-après. Les composés les plus intéressants sur le plan thérapeutique sont le CRL 40 832 (exemple 5), le CRL 40 774 (exemple 1), le CRL 40 819 (exemple 4), le composé préféré étant le CRL 40 832 précité. TABLEAU I Produit N de code A Z Point de fusion Ex 1 (a) CRL 40 774 4-OCH3 C(CH3)3 2150C Ex 2 (a) CRL 40 798 4-OCH3 C(CH3)2CH2OH 182 C Ex 3 (a) CRL 40 800 4-OCH3 C(CH3)CH2CH(CH3)2 177 OC Ex 4 (a) CRL 40 819 2-OCH3 C(CH3)3 174 C Ex 5 (b) CRL 40 832 3-OCH3 C(CH3)3 151 C Ex 6 (a) CRL 40 832 A 3-OCH3 C(CH3)3 184 C 3 3 Ex 7 (a) - 3-OCH3 C(CH3)2CH2C(CH3)3 - Ex 8 (a) - 3-OCH3 CH[CH(CH3)2]2 - Ex 9 (a) 2-OCH3 C(CH3)2 CH2OH - Ex 10 (a) - 4-OCH3 CH2CH2CH(CH3)2 - Notes (a) : chlorhydrate (b) : méthanesulfonate Les composés selon l'invention peuvent etre préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels cLassiques.Le procédé que l'on préconise ici consiste a réduire un drivé de N-(rnéthoxyphénacyl)-a=ine au moyen de NaBH4 ou KBH4, selon la réaction Cette réaction est mise en oeuvre dans un solvant inerte notamment choisi parmi les alcools en C1-ç2 > a une température comprise entre -50C et 0 C (pendant au moins 0,30 h) à raison de 1 à 1,3 mole de borohydrure choisi parmi NaBH4 et KBH4 pour une mole de N-(méthoxyphénacyl)-amine de formule II. Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, peuvent être préparés co=e indiqué dans la demande de brevet français N0 83 18868 de la demanderesse qui a été déposée le même jour que la présente addition. Les composés selon l'invention agissent tous en tant qu'agents vasodilatateurs. Certains d'entre eux présentent en outre des effets intéressants sur le SNC. En particulier (i) le CRL 40 832 (exemple 5) présente à faible dose des effets antidépresseurs (antagonisme des hypothermies induites par l'apomorphine, la réser- pine et l'oxotrémorine), présente à dose élevée des effets sédatifs, et diminue l'agressivité intergroupes à partir de la dose de 1 mg/kg I.P. chez la souris mole, et, (ii) le CRL 40 819 (exemple 4) diminue l'agressivité intergroupes à la dose de 8 mg/kg I.P. chez la souris mâle. Selon l'invention on préconise une composition thérapeutique qui est caractérisée en ce qu elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un dérivé de 2-amino-1-(méthoxyphényl)-1-éthanol selon l'invention ou l'un de ses sels d'addition, en tant qu'ingrédient actif. Bien entendu, dans une telle composition le principe actif, qui est choisi parmi l'ensemble des dérivés de 2-amino-1- (méthoxyphényl)-l-éthanol susvisés et leurs sels non toxiques, intervient en quantité pharmaceutiquement efficace. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de pré @@@tion et de résultats d'essais pharmacologiques. PREPARATION I. odtention du chlorhydrate de 1-(4-méthoxyphényl)- 2-[(1 3-diméthylbutyl)-amino]-1-éthanol. (Exemple 3 ; N de code : CRL 40 800) On dissout 26,1 g (0,0914 mole) de chlorhydrate de N-(4-méthoxyphénacyl)-1,3-dimethylbutylamine (N de code : CRL 40 799 ; F = 190 C avec décomposition) dans de l'eau. On alcalinise jusqu'a pH 11 avec Na2C03. On extrait avec 500 ml de diéthyléther, lave la phase éthérée avec H20, sèche sur MgSO4 et filtre pour recueillir le filtrat qui renferme la N-(4-mAthoxyphénacyl)-1,3- diméthylbutylamine. On évapore ledit filtrat à sec et reprend le résidu d'évaporation par 280 mi de CH OH On refroidit à -50C et ajoute 3,5 g (0,0914 mole) de NaBH4 et laisse en contact jusqu'a disparition du dérivé phénacyle en C.C.M. [éludant : CH3C6H5-CH3COCH3- NK40H (30 : 70 : 2) v/v ; support : plaque de gel de silice ; révélation : lampe U.V. + réactif de Draggendorf). On ajoute de l'acide acétique, évapore à sec, reprend le résidu d'évaporation par 500 ml d'eau, ajuste à pH 11, extrait au diéthyléther, lave la phase éthérée à l'eau, sèche sur MgS04, filtre et recueille le filtrat.A partir du filtrat on précipite le chlorhydrate attendu au moyen de 15 ml d'éthanol chlorhydrique 7N. Par recristallisation dans le mélange acdtone-éthanol (1 : 1) v/v on obtient 7 g (rendement : 26 %) de CRL 40 800. F = 177 C. Analyse % N mesuré = 4,86 % 7 N théorique = 4,86 7 PREPARATION II Obtention du chlorhydrate de 1-(4-methoxyphényl)-2- [(&alpha;,&alpha;-diméthyl-ss-hydroxy-ethyl)-amino]-1-ethanol ; autre nomenclature : l-(4-méthoxyphényl)-2-2-(2-hydroxy-2-méthy1-propyl)-amino) l-éthanol. (Exemple 2 ; N de code : CRL 40 798) On verse 50 g (0,218 mole) de bromure de 4-méthoxyphénacyle (en solution dans 200 ml de chloroforme) dans une solution de 77,6 g (0,872 mole) de 2-(2-hydroxyméthyl-propyl)-amine dans 100 ml de méthanol. On porte au reflux pendant 2 h, refroidit, évapore à sec, reprend le résidu d'évaporation par 500 ml t'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau et extrait la phase acétate d'ethyle avec un mélange constitué par 500 ml d'eau et 22 ml d'acide HCl concentré (d = 1,19). On lave la phase aqueuse avec CH3C02C2H5, alcalinise jusqu'à pH il avec K2003 > extrait avec CH3C02C2H5 > lave à l'eau, sèche sur MgS04, filtre.Le filtrat qui renferme la N-(4-méthoxyphénacyl)-N-2-(2-hydroxyméthyl-propyl)- amine de formule est évaporé à sec. On dissout le résidu d'évaporation dans 680 ml de méthanol, refroidit à -5 C et ajoute 9,1 g (0,24 mole) de NaBH4. On laisse en contact jusqu'à disparition complète du dérivé phénacyle en C.C.M. (comme indiqué dans la préparation I), puis ajoute 14,5 ml d'acide acétique et évapore à sec. On reprend le résidu d'évaporation par 300 ml d'eau, extrait au moyen de CH3C02C2H5, lave la phase ester avec H20, sèche sur MgS04 et filtre pour éliminer MgSO4. On précipite le chlorhydrate attendu au moyen de 31 ml d'éthanol chlorhydrique 7N. Par recristallisation dans le melange acétone-méthanol (1 : 1) v/v on obtient 5 g (rendement global : 8 %) de CRL 40 798. F = 1820C. Analyse % N mesuré = 5,00 % % N théorique = 5,08 % PREPARATION III. Obtention du méthanesulfonate de 1-(3-méthoxyphényl)- 2-tertiobutylamino-1-éthanol. 2-tertiobutylamino-1-éthanol. (Exemple 5 ; N de code : CRL 40 832) Dans une solution de 0,10 mole de N-(3-méthoxyphé nacyl)-tertiobuty-lamine dans le méthanol refroidie à -50C on introduit 0,12 mole de NaBH . On laisse en contact jusqu'à disparition 4 du dérivé phénacyle en C.C.M. (comme indiqué dans la préparation I), puis ajoute de l'acide acétique et évapore à sec. On reprend le résidu d'évaporation par H20, extrait à l'éther, lave la phase éthérée avec H20, sèche sur MgS04 > filtre pour écarter MgS04. A partir du filtrat on précipite le méthanesulfonate attendu par addition d'acide méthanesulfonique. Par recristallisation dans le mélange acétone-méthanol (1 : 1) v/v on obtient, avec un rendement de 35 %,le CRL 40 832. F = 1510C. On a résumé ci-après les résultats des essais qui ont été entrepris. A - CRL 40 774 (exemple 1). Chez le chien anesthésié au nembutal, on observe que le Cris 40 774 administré par voie intraveineuse manifeste une action vasodilatatrice fémorale à la dose de 10 mg/kg (+ 36 %). Dès la dose de I mg/kg le CRL 40 774 présente une action bradycardisante importante, et à partir de 5 mg/kg il a une action hypotensive. I1 semble que le CRL 40 774 possède une action car, outre son effet propre, il diminue très fortement l'action ss-stimulante de l'isoprénaline ; par ailleurs son action vasodila tatrice fémorale semble être du type Chez le chien éveillé normotendu le CRL 40 774 est légèrement hypotenseur (-18 /0) à la dose de 10 mg/kg par voie buccale. Chez le rat éveillé spontanément hypertendu la dose minimale hypotensive du CRL 40 774 par voie buccale est de 5 mg/kg. B - CRL 40 798 (exemple 2). Le CRL 40 798 présente chez le chien anesthésié au nembutal un effet vasodilatateur fémoral. Ce produit semble présenter un effet C - CRL 40 800 (exemple 3). Le CRL 40 800 présente une action vasodilatatrice fémorale à partir de la dose de 1 mg/kg. Ce produit semble présenter un effet p+. D - CRL 40 819 (exemple 4). Le CRL 40 40 présente un effet vasodilatateur fémoral par voie intraduodénale chez le chien anesthésié au nembutal. Il possède une action hypotensive importante à la dose de 20 mg/kg par voie intraduodénale. Ce produit semble présenter un effet Par ailleurs il diminue l'agressivité à partir de 8 mg/kg I.P. chez la souris mâle dans le test de l'agressivité intergroupes. E - CRL 40 832 (exemple 5). Le CRL 40 832 présente,d'une patt, à faible dose, des effets de type antidépresseur (antagonisme des hypothermies induites par l'apomorphine, la réserpine, ou l'oxotrémorine), et,d'autre part, à dose élevée, des effets de type sédatif qui ne peuvent que partiellement rendre compte de la diminution nette de l'agressivité. De plus, le CRL 40 832 administré par voie intraduodénale au chien anesthésizé, à des doses de 0,1 à 20 mg/kg, possède une activité vasodilatatrice fémorale a partir de la dose de 0,1 mg/kg. L'effet est proportionnel à la dose et dure plus d'une heure. On observe, par tailleurs, à faible dose, qu'il provoque une tachycardie et une vasodilatation vertébrale modérées. Ce produit semble avoir un effet B1. R E V E N D I C A T I O N S 1 - Nouveau derive appartenant à la amille des 2-amino-lphenyl-l-ethanols selon la revendication 1 du brevet principal, du type 2-amino-1-(methoxyphenyl)-1-ethanol de formule où Z est un groupe alkyle ramifie en C, -C ou un groupe hydroxyalkyle ramifie en C4-C8, ledit derive etant caracterise en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitue par a) les l-(2-methoxyphenyl), l-(3-methoxyphenyl)- et 1 (4-methoxyphenyl)-2-tertiobutylamino-1-ethanols et leurs sels d'addition, b) les 1-(2-methoxyphenyl),1-(3-methoxyphenyl)-et 1-(4 methoxyphenyl)-2-[(1,3-dimethylbutyl)-amino]-1-ethanols et leurs sels d'addition, c) les l-(2-methoxyphenyl) , l-(3-methoxyphenyl)- et 1-(4 methoxyphenyl)-2-[&alpha;,&alpha;;-diméthyl-ss-hydroxy-ethyl)-amino]-1- ethanols et leurs sels d'addition, d) les 1-(2-methoxyphenyl), l-(3-methoxyphenyl)- et 1-(4 methoxyphényl)-2-isoamylamino-1-ethanols et leurs sels d'addition, e) les 1-(2-methoxyphenyl), 1-(3-methoxyphenyl)- et 1-(4- methoxyphenyl)-2-((1,1,3,3-tetraméthylbutyl)-amino]-1- ethanols et leurs sels d'addition, et f) les 1-(2-methoxyphenyl), l-(3-methoxyphenyl)- et -1-(4 methoxyphenyî)-2-((1-isopropyl-2-methyl-propyl)-amino)- l-ethanols et leurs sels d'addition. 2 - 1-(4-Méthoxyphényl)-2-tertiobutylamino-1-éthanol et ses sels d'addition. 3 - 1-(4-Méthoxyphényl)-2-[(&alpha;,&alpha;-dimethyl-ss-hydroxy-ethyl)- amino]-l-ethanol et ses sels d'addition. 4 - 1-t4-Méthoxyphenyl)-2-[(1,3-dimethyl-butyl)-amino]-1- ethanol et ses sels d'addition. 5 - 1-(2-Methoxyphényl)-2-tertiobutylamino-1-éthanol et ses sels d'addition. 6 - 1-(3-éthoxyphényl)-2-tertiobutylamino-1-éthanol et ses sels d'addition. 7 - Methanesulfonate de 1-(3-methoxyphenyl)-2-tertiobuty- lamino-l-ethanol. 8 - Composition therapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un derive de 2-amino-1-methoxyphenyl-1-ethanol ou l'un de ses sels d'addition, selon l'une quelconque des revendications 1 9 7. 9 - Procede de preparation d'un derive de 2-amino-1-me thoxyphenyl-1-éthanol et de ses sels d'addition selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on réduit 1 mole d'une N-(méthoxypbenacyl)- alkylamine correspondante de formule (où Z est defini comme ci-dessus) avec 1 1,3 mole de borohydrure notamment choisi parmi NaBH4 et RBH4, à une température comprise entre -5 C et OOC.