Brevet FR2559488A1 — publié le 19850816

La présente invention concerne des composés d'organo- germanium à la fois hydrophiles et lipophiles et un procédé pour leur production. On connaît un certain nombre de sesquioxydes d'alkyl- et d'arylgermanium obtenus comme hydrolysats de trialkyl- et triarylgermanes. Parmi ces hydrolysats, le sesquioxyde de carboxy- éthylgermanium a attiré l'attention comme agent immunothérapeutique totalement exempt de toxicité. Beaucoup de sesquioxydes d'alkyl- et d'arylgermanium connus se dissolvent un peu dans l'eau et dans les solvants orga- niques. Seuls le sesquioxyde de carboxyéthylgermanium et quelques- uns de ses dérivés:nt des solubilités de 1 à 2 % dans l'eau, ou sont faiblement hydrophiles seulement. On n'a jamais disposé d'un oxyde lipophile. Donc, en l'abeice d'affinité pour les lipides qui sont les constituants essentiels de l'organisme vivant, ce composé de la technique antérieure n'était retenu que pendant une très courte dur5e dans l'organisme par suite d'un métabolisme de durée limitée. Pour que le composé soit efficace, sa dose doit donc être relativement accrue ce qui est un inconvénient. Le germanium métallique, substance principale des composés de germanium, est lui-même coûteux et sa production annuelle est limitée. Un problème important à résoudre pour la conservation des ressources en germanium ainsi que du point de vue économique est une diminution relative des doses plutôt qu'une augmentation. Au vu de ce qui précède, la demanderesse a effectué des recherches approfondies en vue de proposer un composé d'organo- germanium qui soit exempt de toxicité et qui atteigne le double but d'être rapidement absorbé par le patient et excrété par l'orga- nisme, tout en présentant et en conservant une activité pharmaco- logique efficace pour une dose donnée. La présente invention a maintenant été mise au point après la synthèse de nombreux composés. Selon l'invention, on propose des composés d'organo- germanium caractérisés par la formule générale suivante: (Ge CHCHCOA) 203 DOW R1 dans laquelle R1 et R2 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et A est un groupe hydroxyle ou amino ou un de leurs sels ou un groupe alcoxy inférieur. On propose également selon l'invention un procédé pour la production des composés d'organogermanium caractérisé en ce qu'il consiste & obtenir un dérivé d'acide-trihalogéno- germylcinnamique de formule X GeCHCH - B (IV) R1 dans laquelle R1 et R2 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et B est un groupe cyano, carboxyle, halogénoformyle ou carbamoyle ou un groupe estérifié par un groupe alkyle inférieur, directement ou indirectement à partir d'un dérivé d'acide cinnamique de formule CH= C - B (II) R R1 dans laquelle R1' R2 et B sont tels que définis ci-dessus et d'un trihalogénogermane de formule X3GeH (III) et à hydrolyser ensuite le dérivé d'acide trihalogénogermylcin- namique. Comme il est évident d'après la formule (I) que les composés de la présente invention sont des sesquioxydes d'alkyl- germanium dans lesquels un groupe phényle portant un substituant R est lié en position a de l'atome de germanium et un substituant R2 en position i et un substituant A est lié au groupe carbonyle. Les substituants R et R2 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur tel que méthyle, éthyle ou propyle. Le substi- tuant A est un groupe hydroxyle ou amino ou un de leurs sels tels que sel de sodium ou chlorhydrate, ou un groupe alcoxy inférieur tel que méthoxy ou éthoxy. On donne ci-dessous à titre d'illustration des exemples des composés selon l'invention (GeCH- CH2COOH)203 (1) (GeCH - CH2CONH2)203 (2) (GeCH CHCOOH)203 (3) / CH3 (GeCH - CCONH2)203 (4) CH (GeCH - CH2COOCH3)203 (5) (GeCH - CH2COOC2H5)203 (6) On produit généralement les composés de l'invention, caractérisés comme ci-dessus, en préparant un dérivé d'acide tri- halogénogermylcinnamique de formule (IV) directement ou indirecte- ment à partir d'un dérivé d'acide cinnamique de formule (II) et d'un trihalogénogermane (III) et ensuite en hydrolysant le dérivé (IV) en le composé recherché. Il y adeux méthodes de mise en oeuvre du procédé de l'invention. Dans un mode de mise en oeuvre, on introduit au préalable un groupe fonctionnel oxygéné,par exemple un groupe carboxyle,du composé (I) selon l'invention dans le dérivé d'acide cinnamique de la manière suivante CH = C - COOH C13GeH (III)13GeCH CH COOH H20 t (GeCH - CH - COOH)203 AR2 R1 (i) Il est également possible de transformer temporaire- ment le groupe carboxyle en un groupe halogénoformyle et de con- vertir à nouveau ce dernier en le groupe carboxyle par hydrolyse. La seconde méthode comporte la synthèse de groupes fonctionnels oxygénés de diverses manières: CH = C - COOCH C13 GeH(III) - H 2 5 C 3Ge CH - C00C2 H5 R 2 l 1 2 R12R (II) R1 (IV) R2 (GeCH - CH - C00H)203 R2 R = R2\ C13GeH(III) --(CH =C - - CI3GeCHO CH CONH2 R2 P22 R1 (II) 1 (IV) R H2 H 2) (eCH - CH - COOH)203 R2 (I) La réaction d'hydrolyse à la fin de chaque procédé représenté ci-dessus veut être mise en oeuvre en utilisant seulement l'eau,ou un acide ou 'm alcali à sa place. La suite de réactions est telle que le dérivé d'acide trichlorogermylcinnamique (IV'). est transformé en un dérivé correspondant d'acide trihydroxygermyl- cinnamique (IV') (HO)3GeCH - CH - COB (IV') R et une réaction intermoléculaire de déshydratation-condensation a lieu avec conversion du composé trihydroxy (IV') en le composé (I) recherché de l'invention. Ceci signifie que, comme les autres ses- quioxydes d'alkylgermanium, les composés de l'invention comportent des ponts d'oxygène intermoléculaires. Les composés (I) ainsi obtenus par le procédé de l'invention sont hydrophiles et se dissolvent dans l'eau aussi facilement que le sesquioxyde de carboxyéthylgermanium et ses dérivés. En outre, ib sont beaucoup plus lipophiles que les sesqui- oxydes d'alkyl- ou arylgermanium connus, quoique les solubilités des composés individuels dans le méthanol, l'éthanol, l'acétone et l'éther éthylique varient dans la gamme d'environ 1 % à l'infini. Ces composés (I), lorsqu'on les administre à des patients, subissent des modifications de la voie et de l'efficacité d'absorption et restent dans l'organisme pendant une durée prolongée en raison de leurs affinités pour les lipides. En conséquence, on s'attend à des activités pharmacologiques améliorées et des diminutions rela- tives des doses. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1. Synthèse du composé (1) (1) par l'intermédiaire de l'acide P-(trichlorogermyl)hydrocin- namique (7) CH = CH - COOR + HGeCl3) Ci3GeCH - CH2 -COOI---- (GeCH - CH2 COOH)203 (7) - COcl (7') Synthèse de l'acide p-(trichlorogermyl) hydrocinnamique (7) Après dissolution de 29,6 g (0,2 mol) d'acide cin- namique dans 100 ml d'éther éthylique anhydre, on ajoute 36 g (0,2 mol) de trichlorogermane. On agite le mélange pendant 2 heures et on distille l'éther éthylique. On recristallise le précipité cristallin résultant dans un mélange de benzène et de n-hexane 1:5 pour donner 61,5 g (rendement 93,8 %) de paillettes. F.: 82 - 84 C Analyse élémentaire Ge (%) C(%) H(%) Cl(%) Calculé 22,12 32,95 2,77 32,41 Trouvé 22,02 32,74 2,80 32,35 Spectre IR(KBr, cm 1) 3000, 1710, 1420, 1300, 1290, 1250, 700, 420, 400 Synthèse du composé (1) On laisse reposer pendant 24 heures une solution de 6,56 g (0,02 mol) de l'acide P-(trichlorogermyl)hydrocinnamique (7) dans 100 ml d'eau. On recristallise les cristaux résultants dans l'eau chaude pour donner 4,1 g de cristaux amorphes. Le rendement est de 83,4 %. Point de décomposition 240 C Analyse élémentaire: Ge (%) C (%) H (%) Calculé 29,54 43,99 3,69 Trouvé 29,40 44,13 3,53 Spectre IR(KBr, cm) 3420, 1710, 1495, 1450, 1210!'1230, 800' 900, 700 Thermoanalyse différentielle: pic exothermique à 286 C. On peut également préparer le composé (I) de l'invention par synthèse du chlorure (7') de l'acide P-(trichlorogermyl)hydro- cinnamique de la manière suivante et ensuite traitement du chlorure de la manière décrite ci-dessus. Synthèse du chlorure de -(trichlorogermyl)hydrocinnamoyle (7g) On ajoute 60 g de chlorure de thionyle à 16,4 g (0,05 mol) d'acide 3trichlorogermyl)hydrocinnamique (7) et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures. On distille ensuite l'excès de chlorure de thionyle de la manière habituelle. Le résidu donne par distillation sous vide 12,9 g d'une fraction E 148- 149 C/5,4 mbar (4 mmHg) Le rendement est de 69,1 %. Le produit est une substance huileuse incolore. Analyse élémentaire Ge (%.) C (%.) H (%) Cl (%) Calculé 20,88 31,10 2,32 40,80 Trouvé 20,90 29,00 2,49 40,90 Spectre IR (pur, cm 1) 3000, 1795, 1500, 1455, 1020, 960, 810, 700 640, 425, 400 20 Autres propriétés physiques nD = 1,5736; d20 = 1,5793 (2) Par le D(trichlorogermyl)hydrocinnamate de méthyle (8) CH=CH-COOCH3 + HGeC13 Cl GeCH -CH CoeOoeCHcoeco) C3 eHC 2 OC3 -- (GeCHCH20COOH)203 (8) (1) Synthèse du P-(trichlorogermyl)hydrocinnamate de méthyle (8) On agite pendant 2 heures un mélange de 36,0 g (0,2 mol) de trichlorogermane et 32, 4 g (0,2 mol) de cinnamate de méthyle et ensuite on distille sous vide pour obtenir 56,2 g (rendement 82,2%) d'une substance huileuse incolore E. 148 0C. Analyse élémentaire Ge (%) C (%) H (%) Ci (M) Calculé 21,22 35,11 3,24 31, 08 Trouvé 21,12 35,18 3,31 31,15 -1 - Spectre IR (pur, cm 1740, 1450, 1440, 1360, 1220, 765, 700, 42; 400 200 Autres propriétés physiques nD =1,5590, d20 1,5170 Synthèse du composé (1) On chauffe au reflux pendant 1 heure un mélange de 6,8 g de P-trichlo rogermyl)hydrocinnamate de méthyle et 24 ml de solution méthanolique de carbonate de sodium et ensuite on distille le méthanol. Après addition de 50 ml d'eau, on acidifie légèrement le mélange par l'acide chlorhydrique concentré pour précipiter des cristaux. Par lavage A l'eau et recristallisation des cristaux dans l'eau chaude, on obtient 4,0 g (rendement 81,2 7.) du composé (). Ce composé est exactement le même que celui de l'invention obtenu par le mode opératoire ( ci-dessus. Exemple 2. Synthèse du composé (2). (1) par le P-(trichlorogermyl)hydrocinnamamide (9) v CH = CH- CONH2+ HGeC3 C3GeCH - CH2CONH2- N (9) \ CH = CH - CN + HGeCl3 (Ce CH - CH2CONH2)203 (2) Synthèse du 3(trichlorogermyl)hydrocinnamamide (9) A une solution de 29,4 g (0,2 mol) de cinnamamide dans ml d'éther éthylique anhydre on ajoute 36 g (0,2 mol) de tri- chlorogermane. Après agitation pendant 2 heures, on distille l'éther éthylique du mélange pour précipiter des cristaux. Par recristal- lisation du précipité dans le chloroformes on obtient 63,5 g (rende- ment 97,1 %) de paillettes. En variante, on ajoute 500 ml d'acide chlorhydrique concentré et 36 g (0, 2 mol) de trichlorogermane à 25,8 g (0,2 mol) O10 de cinnamonitrile, on agite le mélange pendant 6 heures et on recristallise le précipité cristallin dans le chloroforme. Dans ce cas, le rendement est de 34,6 g (56 %). F. 178 - 180 C Analyse élémentaire Ce (%) C (%) H (%) N (%) C1 (%) Calculé 22,19 33,04 3, 08 4,28 32,5 Trouvé (à partir du cinnamamide) 21,88 33,12 3,15 4,34 32,4 Trouvé (à partir du cinnamonitrile) 22,05 32,83 3,01 4,11 32,59 Spectre IR(KBr, cm'1) 3450, 3350, 1650, 1580, 1450, 760, 695, 590, 420, 400. Synthèse du composé (2) On ajoute 100 ml d'ammoniaque aqueuse concentrée à 6,5 g (0,02 mol) de 1-(trichlorogermyl)hydrocinnamamide. Après agitation, on concentre le mélange à 1/3 de son volume initial, on lave à l'eau les cristaux qui précipitent et on les recristal- lise dans l'eau chaude pour obtenir 3,1 g (rendement 62,0 %) de cristaux amorphes. Point de décomposition: 252 C Analyse élémentaire Ce (%) C (%) H (%) N (%) Calculé 29,66 44,16 4,12 5,77 Trouvé 29,41 44,20 4,23 5,49 Spectre IR(KBr cm) 3450, 3300, 1660, 1600, lfOO, 1450, 1405, 930, 900, 800, 770, 700, 575 Thermoanalyse différentielle: pics exothermiques à 307 et 400 C. (2) par lep-(trichlorogermyl)hydrocinnamate d'éthyle (10) C\>/ CH = CH COOC2H5 + HGeCl3 Ci3GeCH CH2COOC2H5 (GeCH-CH2COONH2)203 (10) (2) Synthèse du _-trichlorogermyl)hydrocinnamate d'éthyle (10) On agite pendant 2 heures un mélange de 36 g (0,2 mol) de trichlorogermane et 35,2 g (0,2 mol) de cinnamate d'éthyle et ensuite on distille le produit de réaction sous vide pour donner 56 g (rendement 78,7 %) d'une substance huileuse incolore; E. 169-170 C/5,4 mbar (4 mmHg). Analyse élémentaire G (M) C (%) H (%) C1 (%) Calculé 20,38 37,10 3,68 29, 86 Trouvé 20,31 36,95 3,70 29,86 Spectre IR (pur, cm 1) 3000, 1735, 1500, 1460, 1380, 1180%-1240, 765, 700, 400-'430 =15480; 20 Autres propriétés physiques n = 1,5480; d20 = 1,4464 Synthèse du composé (2) On chauffe à 60-80 C pendant 24 heures en tube scellé 7,1 g (0,019 mol) de P-(trichlorogermyl)hydrocinnamate d'éthyle et 35 ml d'ammoniaque aqueuse concentrée pour précipiter des cristaux. On filtre les cristaux, on les lave avec un peu d'eau et on recris- tallise dans l'eau chaude. On obtient de cette manière 2,4 g (rendement 49,8 %) du composé (2). Ce composé est exactement le même que celui préparé par le mode opératoire (1) ci-dessus. Exemple 3. Synthèse du composé (3) = C - COOH + HGeCl3 > Cl3GeCH - CH OOH Ge CH3 -3GeCH -CH- CH3 ll C | i(eH- CH - COOH)203 - COCl (3 CH3 (11') Synthèse de l'acide a-méthyl--(trichlorogermyl)hydrocinnamique (11) A une solution de 32,4 g (0,2 mol) d'acide a-méthyl- cinnamique dans l'éther éthylique,on ajoute 36,0 g (0,2 mol) de trichlorogermane. Après agitation pendant 2 heures, on distille l'éther du mélange de réaction pour précipiter des cristaux. Par recristallisation des cristaux dans l'hexane, on obtient 50,6 g (rendement 74,2 %) de paillettes. F. 91-92 C. Analyse élémentaire Ce (%) C (%) H (%) C1 (%) Calculé 21,22 35,10 3,24 31,09 Trouvé 21,08 35,15 3,26 31,21 Spectre IR(KBr, cm) 3000, 1680, 1465, 1455, 1280-v 1290, 700, 390 - 420 Synthèse du composé (3) On chauffe à 60 C une solution de 6,8 g (0,02 mol) d'acide a-méthyl-P-trichlorogermyl)hydrocinnamique dans 100 ml d'eau et on agite pendant 2 heures. On filtre les cristaux qui précipitent et on les recristallise dans l'eau chaude pour obtenir 4,5 g (rendement 86,6%) de cristaux amorphes. Point de décomposition: 230 C Analyse élémentaire: Ge (%) C (%) H (%) Calculé 27,94 46,23 4,27 Trouvé 27,83 46,04 4,22 Spectre IR(KBr cm) 3500, 1705, 1455, 840, 900, 700 Thermoanalyse différentielle: pic exothermique à 264 C On peut également préparer le composé (3) par syn- thèse avec le chlorure (11') de l'acide a-méthyl--(trichlorogermyl)- hydrocinnamique de la manière suivante et ensuite traitement du chlorure de la manière décrite ci-dessus. Synthèse du chlorure d'a-méthyl-p-(trichlorogermyl)hydrocinnamoyle (11') On chauffe au reflux un mélange de 300 ml de chlorure de thionyle et 34,2 g (0,1 mol) d'acide a-méthyl-p-trichlorogermyl)- hydrocinnamique. On distille l'excès de chlorure de thionyle de la manière habituelle et on distille le résidu sdlidesous vide. On obtient 31,5 g (rendement 92,5 %) d'une fraction E. 133-134 C/4,0 mbar (3 mmHg). Cette fraction cristallise au repos. F. 53-540C Analyse élémentaire Ge (%) C (%) H (%) Ci (%) Calculé 20,13 33,31 2,79 39, 33 Trouvé 20,02 33,11 2,83 39,35 Spectre IR(KBr cm -1) 3000, 1785, 1455, 940, 920, 890, 700, 590, 425, 400 Exemple 4. Synthèse de composé (4) CH = CH - COOH + HGeCl- Cl3GeCH- CHCOOH CH3 CH3 (eC - ( CH - CONH2)203 / CH3 (4) Dans 200 ml d'ammoniaque aqueuse concentrée, on dissout 7,2 g (0,02 mol) de l'acide a-méthyl-I-(trichlorogermyl)-hydrocinna- mique (11) synthétisé comme ci-dessus. On chauffe la solution et on l'évapore à siccité. On lave les cristaux précipités avec un peu d'eau et on les cristallise dans l'eau chaude pour donner 3,3 g (rendement 64,3%) de cristaux amorphes. Point de décomposition 225 C Analyse élémentaire Ge (%) C (%) H (%) N (%) Calculé 28,05 46,41 4,67 5,41 Trouvé 27,86 46,30 4,66. 5,19 Spectre IR(KBr cm) 3200"v3500, 1665, 1495, 1450, 1400, 800- 900, Thermoanalyse différentielle: pics exothermiques A 268 et 317 C. Exemple 5. Synthèse des composés (5) et (6). On traite par la potasse alcoolique l'ester méthylique (8) ou l'ester éthylique (10) de l'acide p-(trichlorogermyl)hydro- cinnamique,précédemment synthétisé de la même manière que dans le c a s du composé (1) de l'invention. Par recristallisation dans l'eau chaude, le produit donne le composé (5) ou (6). Composé (5) Cristaux amorphes Point de décomposition: 266 C Spectre IR(KBr, cm) 3000, 1740, 1500, 1460, 1440, 1200v 1260, 1170, 800, 900, 700 Thermoanalyse différentielle: Pics endothermiques à 290 et 306 0C et pic exothermique à 328 0C Composé (6) Substance huileuse incolore Spectre IR (pur, cm) 3000, 1730, 1495, 1455, 1375, 1160 1260, 800 'v900, 700, 400 Exemple 6. Solubilités des composés de l'invention On détermine les solubilités des composés (1) à (6) préparés selon l'invention dans l'eau et dans divers solvants orga- niques (en % en poids par volume). Les résultats obtenus sont indi- qués dans le tableau I ci-après. TABLEAU I Solvant _ Ether Eau Méthanol Ethanol Acétone éthylique Composé éthylique 0,8%1,1 0,6%0,8 0,510,6 0,3%0,35 0,03X0,04 (1) 0X6X0X8 O,1\0,2 - - - (2) '1l,2 o X vO (3) I ____ ______ ______ ______ __ __ ______ ______ ______ ____ _ _____ ______ ______ ______ ____ I TABLEAU I (suite) \S olvant Ether \t Eau Méthanol Ethanol Acétone éthylique Cômposé _ 11,01A2 o 0 2%025 - (4) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ ", _ _ _ _ __ X _ _ _ _ _ _ (5) (6) Exemple 7. Essai pharmacologique du. composé (2). Essai 1 On implante 1 x 106 carcinomes IMC par voie hypoder- mique chez les souris femelles CDF1 âgées de 9 semaines d'un groupe de 10 souris (20 souris dans un groupe témoin) comme animaux d'essai. En commençant le jour qui suit l'implantation, on administre le composé (2) de l'invention par voie perorale pendant 5 jours consécutifs. On mesure le poids des carcinomes le 21e jour après l'implantation pour déterminer le taux d'inhi- bition. Comme l'indique le tableau II ci-après, le composé (2) présente un excellent effet antinéoplastique. TABLEAU II Composé Dose Poids du Taux d'inhibition administré (mg/kg.jour) carcinome (g) (%) Témoin 1,59+0,65 Composé (2) 25 O,96+0,34 40 (P 8 semaines par groupes de 6 souris, on administre 4 mg/kg d'Adria- mycine par voie intrapéritonéale une fois seulement le jour suivant et le composé 2 de l'invention par voie perorale pendant 10 jours consécutifs à partir du jour suivant l'implantation. On effectue un essai de survie pendant 30 jours pour examiner l'effei de l'uti- lisation combinée de- l'Adriamycine comme agent chimiothérapeutique. Comme le montre le tableau III- ci-après, on observe un excellent effet de l'utilisation combinée. TABLEAU III Composé Quantité de Date moyenne Taux de sur- administré composé (2) de survie T/C (%) vie après (mg/kg.jour) (jours) 30 jours Témoin 1041+0,4 0/6 Adriamycine seule (4 mg/kg) 1 Adriamycine et 247 composé (2) 25 24 9+5 1 (P modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illus- tration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifi- cations et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. 25594 8 PEVENDICATIONS 1. Composés d'organogermanium à la fois hydrophiles et lipophiles, caractérisés en ce qu'ils sont représentés par la formule générale (GeCHCHCOA)203 (I) AR R1 dans laquelle R1 et R2 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et A est un groupe hydroxyle ou amino ou un de ses sels ou un groupe alcoxy inférieur. 2. Procédé pour la production des composés d'organoger- manium selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on obtient un dérivé d'acide trihalogénogermylcinnamique de formule X3GeCHCH - B (IV) I R2 dans laquelle R1 et R2 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et B est un groupe cyano, carboxyle, halo- génoformyle ou carbamoyle, ou un groupe estérifié par un groupe alkyle inférieur, directement ou indirectement à partir d'un dérivé d'acide cinnamique de formule CH = C - B (II) R2 dans laquelle R1 et R2 et B sont tels que définis ci-dessus et d'un trihalogénogermane X3GeH (III) et ensuite on hydrolyse ledit dérivé d'acide trihalogénogermyl- cinnamique. 3. Nouveaux médicaments utiles notamment comme anti- néoplastiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en dérivés d'organogermanium selon la revendication 1 et leurs sels acceptables en pharmacie.