Brevet FR2558468A1 — publié le 19850726

Dérivés de l'acide e-(4-isocyano- 1,2,3,4-diépoxycyclopentyl)acrylique et compositions, notamment pharmaceu- tiques, les contenant. La présente invention concerne un dérivé de l'acide B-(4-isocyano-l,2,3,4diépoxycyclopentyl)acrylique représenté par la formule: O OH (II) et plus en détail, la présente invention est relative à un dérivé de l'acide acrylique 6-substitué, le dérivé étant représenté par la formule (I): O CN A (I) 0 0 dans laquelle A représente (1) -OR, o R est un groupe résiduel d'un ester ou -N. X > ou X (2) (2) -N o X et Y peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre et représentent respectivement un atome d'hydrogène 2i ou un groupe lié à N, ou X et Y peuvent former un cycle ensemble avec N. Dans le cas o A représente -N - X dans X la formule (I), -N- y ne comprend pas seulement un groupe -NH2 mais également un groupe amino ayant des substituants variés et un groupe hétérocycle comprenant N, et dans le cas o A représente -OR dans la formule (I), le R est un groupe résiduel d'un ester ayant des groupes variés autres qu'un groupe alcoyle. Précédemment, les inventeurs de la présente in- vention ont trouvé une nouvelle substance antibiotique, l'acide B-(4isocyano-l,2,3,4-diépoxycyclopentyl)acrylique (appelé ci-après l'acide acrylique $-substitué) dans un produit de culture de "la souche de production N 2188" (numé- ro de dépôt du Fermentation Research Institute of Japanese Government: FERM P-142) d'une moisissure appartenant à Penicillium, produisant une substance antibiotique qui avait été isolée du sol. La substance antibiotique est dé- crite dans les demandes de brevets rendues publi- ques JA 59-17989 et JA 59-25398. Comme résultat de leurs études relatives à des dérivés pharmaceutiquement améliorés de l'acide acrylique a-substitué, ces mêmes inventeurs ont trouvé que les esters de l'acide.acrylique B-substitué, un dérivé hydroxy-succi- nimidique de l'acide acrylique a-substitué et l'amide d'aci- de de l'acide acrylique a-substitué présentent de l'activité antibactérienne, de l'activité antifongique et de l'activité antimycoplasmique et ont ainsi réalisé la présente inven- tion. Selon un premier aspect de la présente invention, il est fourni un dérivé de l'acide B-(4-isocyano-l,2,3,4- diépoxycyclopentyl)acrylique représenté par la formule (I): O CN A A Do dans laquelle A représente (1) -OR dans laquelle R représente un groupe résiduel d'un ester ou -N. 1 ou o X (2) -N y o X et Y peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre et représentent respectivement un atome d'hydrogène ou un groupe lié à N, ou X et Y peuvent former un cycle en- semble avec N. Selon un second aspect de la présente invention, il est fourni une composition pharmaceutique ayant une ac- tivité antibactérienne, une activité antifongique et une activité antimycoplasmique sous forme de dose unitaire qui comprend: une dose effective pour produire les activités d'un dérivé de l'acide e-(4-isocyano-l1,2,3,4-diépoxycyclopentyl)acry- lique représenté par la formule (I): O CN A OO (1) dans laquelle A représente (1) -OR dans laquelle R représente un groupe résiduel d'un ester O ou -N ou o x (2) -N/ Y o X et Y peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre et représentent respectivement un atome d'hydrogène ou un groupe lié à N, ou X et Y peuvent former un cycle en- semble avec N. Dans les dessins joints, les figures 1 à 74 sont les spectres d'absorption infrarouge respectifs des dérivés de l'acide acrylique 6-substitué Nos 1 à 72, et les figures à 157 en sont les spectres de résonance magnétique nu- cléaire respectifs. Le nouveau dérivé de l'acide acrylique 0-substi- tué selon la présente invention comprend des esters de l'acide acrylique 5.-substitué, des dérivés hydroxysuccini- midiques de l'acide acrylique 5-substitué et l'acrylamide 8-substitué. Le dérivé est représenté par la formule (I): 0(I) A dans laquelle A représente (1) -OR o R représente un groupe résiduel d'un O0 ester ou -N, ou O (2) -N/. o X et Y peuvent être identiques Y ou différents l'un de l'autre et représentent respective- ment un atome d'hydrogène ou un groupe lié à N, ou X et Y peuvent former un cycle ensemble avec N. Dans le cas o A dans la formule (I) est -OR, on peut mentionner pour R un groupe alcoyle ayant 2 à 4 atomes de carbone, à savoir un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou t-butyle, et différents groupes alcoyle substitués. En tant que groupe alcoyle substitué, on peut mentionner ceux représentés par la formule: R dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un atome de brome, un groupe méthyle, un groupe méthoxy ou un groupe nitro. Le groupe résiduel de l'ester comprend les groupes benzyle non substitués et substitués représentés par la formule: R -CH2 R3 R4 o R2, R3 et R peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre et représentent respectivement un atome d'hydro- gène, un groupe méthyle, un groupe méthoxy, un groupe nitro ou un groupe hydroxy. De plus, R peut être -N 0U 3O X Dans le cas o A dans la formule (I) est -N le groupe ne comprend pas seulement un groupe amino mais également des groupes amino substitués et des groupes hété- rocycliques comprenant N de celui-ci. Le gorupe hétérocycli- que contenant N comprend les groupes hétérocycliques ayant un ou des substituants. En tant que tel groupe hétérocycli- /---\ que, on peut mentionner -N, -N -N / N-CH et N\! -N J COOCH24 Dans le cas o X et Y sont identiques ou diffé- rents l'un de l'autre et représentent respectivement un atome d'hydrogène ou un groupe lié à N,en tant que -N X on peut mentionner un groupe amino ou un groupe amino mono- substitué ou un groupe amino disubstitué. En tant qu'exemples de groupes amino disubsti- O o tués, on peut mentionner t-NoC PNH et CH "C3 -N-CH2CH2-NHCO-CH2cHCH [ 2 2'CH3 C2H5 2 5 __ _ _ _ _ Les groupes amino monosubstitués sont représen- 5 tés par la formule -NHR5, et en tant que R5, on peut men- tionner un groupe cyclohexyle, phényle, phényle substitué, benzyle, 2hydroxyéthyle, méthoxy, benzyloxy, 4-pyridyle, 0 S-]; AS SSTCH 3 N- NHI, 255846 - 7.6 et -CH-R, ou R représente un groupe méthyle ou benzyle O=CO-R6 et R7 représente un groupe 2-méthoxycarbonyléthyle, 2-ben- zyloxycarbonyléthyle, méthoxycarbonylméthyle,-benzyloxy- carbonylméthyle, isopropyle ou benzyle. de plus, dans le cas ou R5 représente un groupe phényle substitué, on peut mentionner en tant que R un groupe méthylphényle, fluorophényle, chlorophényle, bromo- phényle, iodophényle, 3-trifluorométhylphényle, 4-trifluo- rométhylphényle, 3-nitrophényle, 3-méthoxycarbonylphényle, 4-méthoxycarbonylphényle, 3-carboxyphényle, 4-carboxyphé- nyle, méthoxyphényle, hydroxyphényle, aminophényle, 2-car- bamoylphényle, 4-sulfamidophényle, 4-propoxyphényle, 4-iso- propoxyphényle, 4-méthylthiophényle, 2-méthoxy-5-méthoxy- carbonylphényle, 4-benzoylphényle, 4-acétylphényle et De plus, on peut également mentionner en tant qu'exemple des groupes représentés par la formule -NHR5 un groupe dérivé d'autres substances antibiotiques tel que -NH H-NH S CH3 eCH3 t o25 NCH3 OCH Br 0=COCHC( J-Br -OO -NH o H20C-CH3 O=COCH CBr o O l \- L'homme du métier comprendra facilement que l'un quelconque des procédés classiques et connus peut être utilisé dans le cas de la production de l'un des com- posés selon la présente invention. Par exemple, pour pro- duire un ester de l'acide acrylique B-substitué, on ajoute un alcool ou un halogénure, par exemple de l'éthanol, du bromure de p-bromophénacyle, etc, à une solution d'acide acrylique B-substitué dans le chlorure de méthylène, puis on fait réagir en présence d'une base organique telle que la triéthylamine, la 4-diméthylaminopyridine, le 1,8-diaza- bicyclo[5,4,0]-7-undécène, etc, au point d'ébullition du mélange ou à une température inférieure à son point d'ébul- lition. Un dérivé de dérivé succinimido peut être prépa- ré en utilisant le N-hydroxysuccinimide et le dicyclohexyl- carbodiimide pour préparer le dérivé d'ester. Afin de préparer l'acrylamide B-substitué, on peut mettre en oeuvre l'un quelconque des procédés connus. Par exemple, après addition de triéthylamine dans une solu- tion de l'acide acrylique B-substitué dans le chlorure de méthylène, on ajoute du chloroformiate d'isobutyle au mé- lange pour obtenir un anhydride d'acide mixte. En faisant réagir un composé aminé ayant un groupe à introduire avec l'anhydride d'acide ainsi obtenu, on obtient l'a mide recherché. Selon un autre procédé, on ajoute goutte à goutte une solution de dicyclohexylcarbodiimide dans le chlorure de méthylène àune solution de l'acide acrylique B-substitué dans le chlorure de méthylène à la température ambiante, et par addition au mélange d'une solution d'un composé aminé ayant le groupe à introduire, dans le chlorure de méthylène, le mélange résultant réagit pour obtenir la substance recherchée. Pour séparer la substance recherchée du mélange réactionnel et la purifier, il est avantageux d'utiliser une chromatographie sur gel de silice quelle que- soit la structure chimique de la substance en question. Les exemples pratiques de réalisation du dérivé d'acide acrylique $substitué selon la présente invention (appelé ci-après le présent composé) sont représentés dans le tableau I. Les résultats de la détermination de l'acti- vité antibactérienne, de l'activité antifongique et de l'activité antimycoplasmique du présent composé sont re- présentés dans le tableau II,par comparaison à ceux obtenus avec l'acide acrylique 6-substitué. Les méthodes pour dé- terminer les activités respectives sont telles qu'indiquées comme suit. (1) Activité antibactérienne et activité antifongique: La méthode de dilution sur agar-agar a été uti- lisée pour la détermination de l'activité antibactérienne et de l'activité antifongique en utilisant un milieu de culture bouillon-agar- agar, et la concentration inhibitrice minimale du specimen a été exprimée en pg/ml de milieu de culture. (2) Activité antimycoplasmique: On a utilisé Mycoplasma pneumoniae IID817 en tant que microorganisme d'essai dans un milieu de culture préparé par addition de 1 % de glucose à du milieu de cul- ture liquide bouillon PPLO (fabriqué par Difco Co.) "PPLO broth liquid culture medium" à 37 C avec du rouge de phé- nol comme indicateur, cultivant ainsi le microorganisme d'essai. Dans l'essai témoin o aucune substance antimyco- plasmique n'a été ajoutée au milieu de culture, le milieu de culture est devenu acide en raison de la prolifération des mycoplasmes, ce qui a entraîné un changement de couleur du rouge de phénol et dans le cas de l'essai effectif, la concentration minimale du specimen dans le milieu de cul- ture qui a inhibé le changement de couleur du rouge de phé- nol, c'est-à-dire qui a inhibé la prolifération du myco- plasme, a été adoptée en tant que concentration inhibitrice minimale (MIC). Les noms des microorganismes utilisés dans les essais mentionnés cidessus sont indiqués dans le tableau III. / T A B L E A U I O CN 0 A No compPn Spectre infra- Spectre de ré- Pitde l pr le Point de rouge (méthode ausonance magné- A Apparenc e fus ion présente A ApaeCe fsoKBr ou méthode tiqlue nucléai- inventior sans dilution) re H (solvant) 1 -0-CH3 huile - Fig. 1 Fig. 75 (CDC13) 2 -0-C2H5 huile - Fig. 2 Fig. 76 (CDC13) 3 -0-CH 2Co-0 cristal 128-129(déc.) Fig. 3 Fig. 77 lamellaire (CDC13) 4 0-CH CO--Br cristal 153,5-154,5(déc)Fig. 4 Fig. 78 Z2xj aciculaire ((CD3) 2CO) -0-CHCO C cristal 144-145(déc.) Fig. 5 Fig. 79 lamellaire (CDC13) %l 6 -0O-CHCO OCH cristal 139-140(déc.) Fig. 6 Fig. 80 -0-CH 2CO_ aCH3 M o __ aciculaire (CDC13 ... W..DTD: N Comp Point de Spectre infra-Spectre de ré- Pitde l d e la Aein rouge (méthode au sonance magné- présente A Apparence fusCon KBr ou méthodetique nucléai- inventior _ sans dilution)re 1H (solvant) 7 -0-CH2CO cristal 49-50(déc.) Fig. 7 Fig. 81 -0-C2H0Qaciculaire (CDC3) OCR3 8 -0-CH COJ\-N02 cristal 123-127(déc.) Fig. 8 Fig. 82 O lamellaire (CDC13 + (CD3)2CO) 9 cristal 115(déc.) Fig. 9 Fig. 83 aciculaire (CDC13) -0-CH 2- huile _ Fig. 10 Fig. 84 (CDCl3) - huile - Fig. 1l Fig. 85 (CDC1 3) CH3 12 --CH huile - Fig. 12 Fig. 86 OCRH3 (CDC13) OCH33 1320C huile - F i. 1Fg.8 13 -0-CH2>j huile - Fig. 13 Fig. 87 (CDC13 r NO2 tn Oh Co Ne Point de Spectre infra- Spectre de ré- de la A Apparence fusion rouge (méthode a% sonance magné- présente KBr ou méthode tisue nucléai- inventior sans dilution) re H (solvant) 14 -0-CH2 - (CDC13) NO2 16 -0-CH huile Fig. 90 (CDCI) 17 6 0CH huile _ F i g. 1 9 C320) CH 0 17 -0-CH2 huile Fig. 91 (CDC13 + (CD3)2CO) HO CH 18.O0CHCH huile Fig. 14 Fig. 92 cH3 19 -NH cristal > 120(déc.) Fig. 15 Fig. 93 2 aciculaire (CD3)2cO) -NH / cristal > 178(déc.) Fig. 16 Fig. 94 aciculaire (CD3)2C0) _._ _...o/ c - Ne comp Point de Spectre infra- Spectre de ré- de la de la Point de rouge (méthode at sonance magné- présente A Apparence fusion KBr ou méthode ti ue nucléai- inventio'r (Csans dilution) re. H (solvant) 21 -N huile - Fig. 17 (NaCl) Fig. 95 ((CD3)2CO) / ' 2 22 -N huile Fig. 18 (NaCl) Fig. 96 (CD2C12) 23 -N \ N-CH3 huile Fig. 97 3/. (CD2C12) 24 -NH-CH cristal > 160(déc.) Fig. 19 Fig. 98 2aciculaire ((CD3)2CO + D20) C cristal 156-157(déc. Fig. 20 Fig. 99 -N - N |lamellaire (CDC13) -N NH3 O 26 -NH-CH-CH CH COOCH cristal 131-132(déc. Fig. 21 Fig. 100 1 22 3 aciculaire (CDC13) r 0-CO-CH3 u ,_..,..... Note: * configuration stérique (L).../ e oe N comp. Point de Spectre infra- Spectre de ré- de la fs rouge (méthode ai sonance magné- présente A Apparence fuson) KBr ou méthode tique nucléai- invention sans dilution) re 1H (solvant) 27 -NH-CH-CH 2COOCH3 cristal 135136(déc.) Fig. 22 Fig. 101 I aciculaire (CDC1) O=CO-CH3 28 -NU-CH-CH CH2COOCH2 - cristal 110-111,5 (déc.) Fig. 23 Fig. 102 2 2 x2aciculaire (CDC13) 0=CO-CH2 29 -NH-CH-CH2-CoOCH2 O=CO-CH2Q- ** / CH3 -NH-CH-CH _ cristal 148(déc.) Fig. 25 Fig,. 104 | 3 aciculaire ((CD3)2CO) O=CO-CH 2 ru> %n oe ..N Notes * configuration stérique (L) ' ** configuration stérique (D) No comp Point de Spectre infra-Spectre de ré- Pitde l de laAin rouge (méthode au sonance magné- présenteA Apparence fusion KBr ou méthodetiqe nucléai- inventio n( sans dilution)re H (solvant) , 31 -NH-CH-CH cristal >120(coloFig. 26 Fig. 105 aciculaire ration) (CD3)2CO + CDC13) O=CO-CH2 2. 3 32 -N huile Fig. 106 (CDC13) o=CO-CH23 33 -NH S CH3 cristal >lOO(colo- Fig. 27 Fig. 107 CH3 aciculaire ration) ((CD3)2CO) 0 O-CO-CH2COJO-Br 34 -NH S cristal _ Fig. 108 NLl; acriculaire ((CD3)2C0 + CD2C12) 0/4 CH3 O-CO-CH2C -Br N Note: * configuration stérique (Lb) 0J./ Note *configuration stérique N comp Point d Spectre infra- Spectre de re- de la delde rouge (méthode au sonance magné- présente A Apparence fusion rou méthode a nce mag - prnsenteo, (OC) KBr ou méthode ticue nucléai- inventiort (c sans dilution) re H (solvant) -NH S O cristal >lOO(coloFig. 28 Fig. 109 N) | aciculaire ration) ((CD3)2C0 + CD2Cl2) H2O-C-CH3 O=COCH2CO-O)-Br 36 cristal >154(déc.) Fig. 29 Fig. 110 aciculaire ((CD3) 2CO + D20) 37 -NH-n -CH3 cristal >160(colo- Fig. 30 Fig. 111 aciculaire ration) ((CD3)2Co + D20) 38 cristal >150(colo- Fig. 31 Fig. 112 \= 120(colo- Fig. 32 Fig. 113 CH aciculaire ration) ( CD3)2CO+CD2Ci2+D20) C3 -NH e C1 cristal > 157(colo- Fig. 33 Fig. 114 aciculaire ration) (CD3)2CO) CH3p >5(ooFi. 3Fi. oo4 _________.,_ __ ___.____ ______.__._..._/ c o. N' comp i d Spectre infra- Spectre de ré- de la ApPoi nt fsoe rouge (méthode at sonance magné- présente A Apparence C) KBr ou méthode ticue nucléai- inventior sans dilution) re H (solvant) 41 -NH cristal >160(colo- Fig. 34 Fig. 115 C1 aciculaire ration) ((CD3)2CO) 42 -NH cristal >148(colo- Fig. 35 Fig. 116 aciculaire ration) ((CD3)2CO) 43 cristal micro- >160(déc.) Fig. 36 Fig. 117 aciculaire ((CD3)2CO) 44 -NH n -Br cristal >165(coloFig. 37 Fig. 118 aciculaire ration) ((CD3)2CO) C -NH- -I cristal > 164 Fig. 38 Fig. 119 aciculaire ((CD3)2CO) >140(décomp. 46 -NH CF cristal coloration) Fig. 39 Fig. 120 aciculaire pas de fusion ((CD3)2CO + D20) 47 -NH cristal >145(décomp.) Fig. 40 Fig. 121 CF aciculaire coloration) ((CD3)2CO) CF3 J.' "/ o N comp Point de pectre infra- Spectre de ré- de laA Apparence fusion rouge (méthode au sonance magné- présente AA eKBr ou méthode tique nucléai- inventio (C) sans dilution) re 1H (solvant) >140(colo- 48 -N cristal ration) Fig. 41 Fig. 122 NO2 aciculaire pas de fusion ((CD 3)2C) 49 -NH-f COOCH cristal >131(colo- Fig. 42 Fig. 123 aciculaire ration) ((CD3)2CO + CDC13) -NH cristal >150(colo- Fig. 43 Fig. 124 aciculaire ration) ((CD3)2CO) OOCH3 51 -NH \ -COOH cristal micro>10(coloFig. 44 Fig. 125 v1/. aciculaire ration) ((CD3)2CO) 52 -NH cristal micro 125(colo- Fig. 45 Fig. 126 \ 160(décomp. - Fig. 127 3 \==aciculaire t coloration ((CD3) 2CO) 54 -NHn cristal >165(décomp. Fig. 46 Fig. 128 aciculaire t coloration (CDC13 + CD30D) -NHOCH3 Ln oi N comp Spectre infra- Spectre de re- Pitde l * d e laAAaeefin rouge (méthode au sonance magné- prdésentelàA Apparence fuon de KBr ou méthode tiue nucléai- inventior _C) sans dilution) re H (solvant) -Hcristal >134(colo- Fig. 47 Fig. 129 aciculaire ration) (CD3)2 C+D20) ((C3 2 2C+20 CH30 56 -NH fj\ OH cristal micro >180(décomp. Fig. 48 Fig. 130 aciculaire et coloration) (CD3)2CO+D20) 57 -NH-d cristal micro >170(décomp. Fig. 49 Fig. 131 aciculaire et coloration) (CDC13 + CD3OD) 3 +C 3OD HO 58 -NH- cristal micro ->145(décomp. Fig. 50 Fig. 132 aciculaire et coloration) (CDC13+CD3OD+D20) 59-NH-?NH2 cristal micro->170(décomp. Fig. 51 Fig. 133 aciculaire et coloration) (CDC13+CD3OD) NH2 -NH cristal micro>165(décomp. Fig. 52 Fig. 134 \ /Caciculaire et coloration) (CDC13+CD3OD) 61 |NH cristal micro->140(décomp. Fig. 53 Fig. 135 aciculaire et coloration) (CD3)2C0+CD3OD) ( C3 2 COD3OD H 2N t oO on CD N0 compPoint de Spectre infra- Spectre de ré- deon la d e la Acin rouge (méthode asonance magné- présente A Apparence fusion KBr ou méthode tiue nucléai- inventio 140(décomp. Fig. 54 Fig. 136 aciculaire et coloration) (CD 3)2C+D20) H2NOC 63 -NH22 cristal micro- >135(décomp. Fig. 55 Fig. 137 aciculaire et coloration) (CD3)2 C) 64 -NH O cristal micro- >150(déc.) Fig. 56 Fig. 138 aciculaire (CD 3)2C) -NH i3cristal micro- >140(déc.) Fig. 57 Fig. 139 aciculaire ((CD3)2C0) et Fig. 140 (CD3)2CO + D20) 66 -NH cristal micro- >115(déc.) Fig. 58 Fig. 141 Nô aciculaire (CD3)2C0 + D20) 67 -N-(CH2)2-NHCO-i-C49 huile Fig. 59 Fig. 142 CH 011 (CDC13 2 5 O 68 -NH-(CH2)20H cristal >160(déc.) Fig. 60 Fig. 143 tn aciculaire ((CD3)2CO + D20) N' - o N comp Point de Spectre infra- Spectre de ré- A Apparence fusion rouge (méthode asonance magné- présente (paenesc)KBr ou méthode ti e nucléai- inventior Csans dilution) re H (solvant) O OAc O 69 OAC huile Fig. 61 Fig. 144 (CDC13) - H cristal > 130(déc.) Fig. 62 Fig. 145 F N aciculaire N 71 -NHC3 cristal > 130(déc.) Fig. 63 Fig. 146 sT NNaciculaire N-N 72 -NH cristal > lOO(déc.) Fig. 64 Fig. 147 aciculaire 73 -NH -O(CH2)2-CH3 cristal > 135(déc.) Fig. 65 Fig. 148 aciculaire 74 -NH-Jf \\-OCH(CH3)2 cristal > 135(déc.) Fig. 66 Fig. 149 aciculaire -" H cristal > 125(déc.) Fig. 67 Fig. 150 n aciculaire n iii i i i ii,11,i.r-- N comp Point de Spectre infra-Spectre de ré- de laparence fuson rouge (methode au sonance magné- Présente ( AC) pur ou méthode tique nucléai- inventior sans dilution)re 1H (solvant) 76 -NH8 \ -SCH2 cristal > 130(déc. ) Fig. 68 Fig. 151 aciculaire COOCH3 77 -N cristal > 140(déc.) Fig. 69 Fig. 152 _N5OH aciculaire CH30 78 -NH cristal > 120(déc.) Fig. 70 Fig. 153 79 -NH eCe cristal > 125(déc.) Fig. 71 Fig. 1543 L _ 0 aciculaire N--NH 79 -N8 COCH cristal > 125(déc.) Fig. 71 Fig. 154 aciculaire -NHU \COCH cristal > 130(déc.) Fig. 72 Fig. 155 aciculaire 81 -NH-OCH3 cristal > 115(déc.) Fig. 73 Fig. 156 Fi.73 i.,15 aciculaire 82 -NHOC2 cristal > 145(déc.) Fig. 74 Fig. 157 aciculaire n *.. -/ o TABLEAU II: Concentration inhibitrice minimale N (' 1 2 3 4. 5 6 7 8 9 10 il 12 13 14 1 1215 12 15 2 04 0105 039 0 39 125 50 0139 313 1 56 0.39 200 m 0103O912533 2 125 1215 3113 0t78 0}78 25 6 25 25 50 1156 6;25 3r13 0.39 200 3 6125 1215.0705 1156 0;78 0;78 0;39 1215 50 0;39 313 0778 0.39 200 4 200 >200 6125 1275 1215 >100 1215 50 100 3113 3,13 313 100 >200 12r5 50 50 6;25 6 25 >100 25 25 50 6)25 25 6125 100 >200 6 2t5 25 50 100 1215 25 50 313 25 625 100 >200 7625 6125 6725 6125 6;25 50 31i3 50 20 8 1275 25 50 6125 6 25 >100 25 25 50 3;13 125 625 200 >200 93113 6 25 1215 313 3t13 50 625 1215 50 078 6125 313 50 200 13 612 25 3113 5 0 6;25 6 25 6125 100 12 5 25 50 0f78 12 5 3 13 25 200 11 6T25 6;25 6125 12 6/25 6725 1215 3f13 3113 >100 1215 125 50 3113 12/5 3113 200 >200 13 200 >200 >100 >100 >100 >100 25 100 200 12 5 12 5 12 5 100 >200 14 50 50 50 1215 125 100 6725 100 200 078 078 156 25 200 200 >200 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >200 >100 >100 >100 >200 >200 - () = composé ( ) = organisme... N0 m 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 il 12 13 16 >200>200 >100 >100 >100 > 100 >100 >100 >200 > 100>100 >100 >200 >200 17 >200>200 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >200 >100 >100 >100 >200 >200 18 6125 6/25 3713 100 100 25 50 039 313 156 12 5 200 039313 1256 1205 19 6 25 25 50 >200 100 >100 12 5 100 200 3f13 1215 3;13>200 >200 6125 6;25 1756 0 39 0139 1156 1156 1215 200 21 022 1005535 031390; 072 010 039 03 22 25 >200 50 100 100 >100 >100 >100 >200 6 25 12 5 >100 100 >200 2 0>1> >10 20 23 >200>200 >100 10 0 100 >100 >100 >100 >200 >100 >100 >100 >200 >200 ' 24 25 >200 >100 0)2 01 >100 >100 >100 >200 50 >100 >100 >200 >200 6f25 1 56 012 100 1215 50 100 3113 3i13 3113 100 > 200 27 1215 1215 3113 12f5 12 5 25 6125 25 50 1;56 6/25 313 078 200 28 1,05 296;25 3,13 0)8 1,56 1 56 0)8 1156 25 > 100 0/8 1156 1,56 0)8 12>5 12f51215 313 625 625 313 313 100 >100 156 625 313 625 25 I -^... __, OOZ 001 001 65O0 Slzl 0OZ 0OZ O0Z OS Os 8L o Ooz 1 I S ZI SZ SZ 8L O A 8LloOZ O Oos S 9S1I çZ9 Ec4i OOZ 001 - 9/I1 9I/I Z O> Z O> ZO> 001 SEZ9 ZI 8Z 0 ooz SZI tZI 0So0> SO/O> SgOO> 6 10 6[40 S00O> SZ 9S(I OOZ 1I0 J(0> SZ OOZ ESZSI g/ ZI 1 0 SOlO> SZ 9S11 9lS I 10 951 I O Ooz IZ I9t 10 I[ I( OOZ 8Z LZ 9Z SZ 'Z úZ ZZ IZ OZ 61 81 LI 91 S 1 I00 Z(O 0 o0> Z 001 Z/0 6ú O SZ l9 001 9I I 0 0 l{6 i0O 910 SOlo> çO0o> 9511 SO/0> 1 0 6ú o OS 001 9S9t gO O> 0 6C 0 SZ. 001 SA0 SO(O> 6úé O 6J O0 SZ 001 T Z l O7 6ú BE LE 9E SE E EU ZE TE OE 6ZN N0 com 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 N ora1. >0 16 >200 >200 >200 >200 >200 >100 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 17 >200 >200 >200 >200 >200 >100 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 18 1>200 >200 >200 >200 >200 >100 >200 0 t39 12 15 12.5 100 3 13 0 1 3 13 19 >200 >200 >200 >200 >200 >100 >200 12 5 200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 100 >100 50 0;78 0 2 0.05 625 1 078 313 6;2 0;>1 0; 78 3 21 25 >200 >200 >200 i1l56 100 25 22 >200 >200 >200 >200 >100 >100 >100 3 13 3 13 3.13 >200 6 25 3/13 >200 23 >200 >200 >200 >200 >100 >100 >100 >200 100 >200 >200 >200 >200 >200 24 >200 >200 >200 >200 25 >100 50 200 50 >200 200 200 50 >200 56 lr56 6/25 lr56 313 25 200 >200 >200 200 0f8 >100 25 0,2 1 56 0. 39 25 0739 039 156 27 625 >200 >200 200 0 8 >100 12 5 - 25 12.5 200 >200 313 25 28 >100 >100 >100 >100 100 6/25 29 >100 >100 >100 >100 1156 >100 25 08 0 39 0739 08 156 >100 >100 >100 >100 3713 >100 25 1 56 1,56 1 56 1 56 1>56 1 56 3 13 - _. 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I.......... . . .. __tué 1 156 156 0 78 078 039 0/39 >200 50 039 039 25 2 12 5 6125 1 56 6/25 1/56 1 56 >200 200 0 78 1756 25 0 2 50 3 6 25 3113 1 56 156 078 178 >200 50 0739 0;78 125 4 12 5 12 5 100 100 >200 100 >200 100 3 13 6 25 25 078 25 >200 50 >200 >200 >200 >200 >200 100 >200 >200 125 12 5 12 5 6 >200 50 >200 >200 >200 >200 >200 100 >200 >200 1215 12.5 12 5 7 >200 3>13 1)56 1156 078 0 78 100 200 3713 156 200 0139 50 8 >200 25 >200 >200 >200 >200 >200 100 >200 100 1215 6 25 125 v 9 25 1215 50 1215 >200 25 >200 25 200 12/5 6125 0178 6725 i Ji 125 313 039 156 078 078 >200 50 3/13 33 625 078 125 3 13 6256 0/78 25 1 100 625 156 313 156 156 >200 50 625 313 125 078 125 12 200 1275 >200 200 >200 >200 >200 50 >200 1275 6/25 0î78 3 13 13 >200 100 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 200 >200 50 14 >200 125 12 5 625 156 125 100 100 1156 625 50 625 25 i I 7 f 56 62;5 50 6252 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 1>200 >200 200 >200 200 Co acide om.71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 acrylique N0 J \ 1-substi- org \ _ _ tue 16 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 200 >200 200 17 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >2000 >200 >200 >200 >200 >200 200 18 12, 5 6 25 12 5 6,25 3 13 3.13 200 50 6 25 6 25 25 0 78 12 5 / p21 7 19 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 200 >200 >200 100 >200 12,5 6 25 6 25 1 56 1i56 1156 1156 >200 50 1 56 156 50 02 6 25 21 6 25 6 25 0 78 1 56 0 78 0 78 100 50 1 56 1 56 6 25 0 1 6725 22 >200 200 >200 100 >200 100 200 200 >200 >200 100 >200 50 23 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 200 24 >200 200 >200 >200 >200 200 200 >200 >200 >200 >200 >200 100 >200 50 1,56 12>5 200 50 50 100 >200 >200 100 12 5 12 5 i1235. 26 - - 1 56 3>13 078 156 625 100 078 313 6i25 156 6,25 27 _ _ _ _ 1,56 156 >200 200 0 78 17 56 12/5 156 50 28 - - _ 29 12 5 625 12>5 125 200 25 >200 >200 0 39 039 125 039 125 200 625 125 125 200 100 200 200 313 313 625 313 25 Co. 6r2 1}6 1 5 16l5 >2005 0 c TABLEAU III: Nom de l'organisme soumis à l'essai. No Espèce Souche N officiel de dépôt 1 Staphylococcus aureus FDA 209PJcl 2 Staphylococcus aureus Terajima 3 Staphylococcus aureus MS 353 4 Streptococcus pyogenes Cook Escherichia coli NIHJ-JC-2 6 Escherichia coli K12 C600 IAM 1264 7 Klebsiella pneumoniae PCI-602 8 Salmonella typhimurium IID 971 9 Salmonella typhi 901 Salmonella paratyphi-A 1015 11 Salmonella shottmuelleri 8006 12 Salmonella enteritidis G 14 13 Serratia marcescens IAM 1184 14 Bacillus subtilis ATCC 6633 Pseudomonas aeruginosa IFO 3445 16 Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 17 Pseudomonas aeruginosa PAO 1 18 Proteus morganii IFO 3848 19 Proteus mirabilis IFO 3849 Proteus vulgaris OX-19 21 Proteus vulgaris HX-19 22 Proteus rettgeri IFO 3850 23 Enterobacter aerogenes ATCC 13048 24 Enterobacter cloacae 963 Micrococcus luteus ATCC 9341 26 Streptococcus pyogenes IFO 3340 27 Streptococcus faecium IFO 3826 28 Mycoplasma pneumoniae 29 Candida albicans IAM 4905 Aspergillus niger IFO 6342 Comme on peut le voir d'après le tableau II, chacun des présents composés présente une activité anti- bactérienne contre tant les bactéries gram-positives que les bactéries gram-négatives, une activité antifongique contre Candida albicans et Aspergillus niger et présente une activité antimycoplasmique contre Mycoplasma pneumoniae et, par conséquent, le présent composé peut être utilisé comme médicament thérapeutique et comme désinfectant. Dans le cas o le présent composé est utilisé comme préparation pharmaceutique, le composé y est contenu en tant qu'ingrédient actif dans la gamme de 0,01 à 100 % en poids en général. Dans le cas o le présent composé est utilisé comme ingrédient actif de la composition pharmaceu- tique, le composé peut être utilisé sous forme d'un mélange avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement compati- bles. En tant que tels excipients, on peut mentionner une matière support organique ou minérale telle que l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéa- rate de magnésium, le talc, les huiles végétales, le poly- alcoylèneglycol, du vaselinum flavum, etc. En outre, dans la préparation pharmaceutique, peut être contenu un autre médicament et/ou d'autres adjuvants, par exemple un conser- vateur, un stabilisant, un agent humidifiant, un émulsi- fiant, un régulateur de la pression osmotique, un tampon, etc. Le présent composé est administré par voie orale ou parentérale et par conséquent la préparation pharmaceu- tique le contenant peut prendre une forme ou configuration quelconque,par exemple une forme solide (poudre, granulé, comprimé, com- primé revêtu de sucre, capsule, suppositoire, etc), une forme semi-solide (onguent, etc) et une forme liquide (sus- pension, solution, émulsion, ampoule, injection, etc). Bien que la posologie du présent composé dépende de l'âge,de l'état de la maladie et des différences individuelles 255846e entre patients, il va de soi que dans le cas o il est ad- ministré oralement à un être humain, la posologie est dans la gamme de 100 à 1000 mg/jour pour un adulte de 60 kg de poids corporel, de préférence de 250 à 500 mg/jour. Dans le cas de l'administration parentérale, la posologie est dans la gamme de 50 à 500 mg pour un adulte de 60 kg de poids corporel, de préférence de 100 à 200 mg/jour. La dose jour- nalière est généralement divisée en une à quatre portions. La présente invention sera expliquée plus en détails par référence aux exemples non limitatifs suivants. Exemple 1. Synthèse du composé N 4 selon la présente invention. o CN OH + BrCH Co /C\Br BrCH2C 2 - (C2H5)3N (II) CN 0-CH CO -Br Après dissolution de 197 mg (1,02 mmole) d'acide acrylique $-substitué représenté par la formule (II) dans ml de chlorure de méthylène, on ajoute 512 mg (1,84 mmo- le) de bromure de p-bromophénacyle et 250 pl (1,80 mmole) de triéthylamine à la solution ainsi préparée eton fait réa- gir le mélange pendant 10 minutes en le chauffant sous un condenseur à reflux. Lorsque la réaction est terminée, le solvant est chassé par distillation à partir du mélange réactionnel et le résidu est soumis à une chromatographie sur gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène comme solvant de développement; on obtient ainsi le pro- duit qui est recristallisé à partir d'un mélange de n-hexane et de chlorure de méthylène pour obtenir 349 mg d'acrylate de p-bromophénacyle8-substitué cristallin aciculaire (com- posé ND 4). Les propriétés physicochimiques du composé N 4 sont indiquées dans le tableau I. Exemple 2. Synthèse du composé N 2 selon la présente invention. 0 CN OH chlorure d'isobutyloxycarbonyle oCN OH+CH3CH2OH OO__........... (C2 H5)3N CN O0-CH2CH3 0,0 Dans une solution de 193 mg (1,0 mmole) d'acide acrylique B-substitué dans 30 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 147 m1 (1,05 mmole) de triéthylamine et, tout en agitant le mélange à -15 à -10 C, on y ajoute 136 p1 (1,05 mmole) de chlorure d'isobutyloxycarbonyle, et, après minutes, on ajoute également au mélange 62 p1 (1,05 mmo- le) d'éthanol. Après avoir fait réagir le mélange en l'agi- tant pendant une heure à une température inférieure à 0WC et en continuant l'agitation pendant une nuit à la tempéra- ture ambiante, on chasse le solvant par distillation à par- tir du mélange réactionnel et on soumet le résidu à une chromatographie sur gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène comme solvant de développement pour séparer et purifier le produit de réaction; on obtient ainsi 176,8 mg d'acrylate d'éthyle e-substitué huileux (composé N 2). Le produit est conservé sous forme de solution dans le chlo- rure de méthylène en raison de sa tendance à la décomposi- tion et à la coloration dans un étatsans solvant. Les pro- priétés physicochimiques du composé N 2 sont indiquées dans le tableau I. Exemple 3. Synthèsesdes composés N 16 et 17 selon la présente in- vention. HO CN OH + BrCH2 o0O (K-1) (DBU) 0N2 NO2 CN NO2 O - CH 2 HO Dans une solution de 100 mg (0,52 mmole) d'acide acrylique $-substitué dans 5, ml de chlorure de méthylène, on ajoute 180 mg (0,78 mmole) de réactif de Koshland N 1 représenté par la formule (K-1) et 0,08 ml (0,52 mmole) de 1,8-diazabicyclo[5,4,O]-7-undécène, et le mélange est agité pendant 30 minutes à la température ambiante pour que sa réaction s'effectue. Lorsque la réaction est terminée, le solvant est chassé par distillation à partir du mélange réactionnel et le résidu est soumis à une chromatographie sur gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène comme solvant de développement; on sépare et purifie ainsi le produit de réaction pour obtenir environ 140 mg du pro- duit recherché (composé N 17) sous forme d'une matière huileuse. Les propriétés physicochimiques sont indiquées dans le tableau I. Le composé N 17 ainsi obtenu est con- servé sous forme d'une solution dans le chlorure de méthy- lène en raison de sa tendance à la décomposition dans un état -sans solvant. D'une manière similaire à ce qui est indiqué ci-dessus, mais en n'utilisant pas de réactif de Koshland N 2 représenté par la formule: CH0O 3o BrCH2 ' NO2 on obtient le composé N 16 sous forme de matière huileuse. Exemple 4. Synthèse du composé N 10 selon la présente invention. O CN O OH + BrCH2 ( (c2H5)3 O CNO CN. O -CH2 too2 Dans une solution de 87 mg (0,45 mmole) d'acide acrylique Bsubstitué dans 5 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 56 pl (0,47 mmole) de bromure de benzyle et 66 pi (0,47 mmole) de triéthylamine et on fait réagir le mélange par chauffage sous un condenseur à reflux pendant environ minutes. Lorsque la réaction est terminée, le mélange réactionnel est concentré et le concentré est soumis à une chromatographie sur gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène comme solvant de développement pour la purifi- cation du produit de réaction; on obtient ainsi 41,1 mg du composé recherché, l'acrylate de benzyle B-substitué sous forme d'une matière huileuse qui se décompose et se colore lorsqu'on l'abandonne dans un état sans solvant. Pour con- server le produit, on le met en solution dans le chlorure * de méthylène. Ses propriétés physicochimiques sont indi- quées dans le tableau I. Exemple 5. Synthèse du composé N 9 selon la présente invention. 255846t OH CNON N DCC OH + o) CN Dans une solution de 573 mg (3,0 mmoles) d'acide acrylique e-substitué et de 358. mg (3,1 mmoles) de N-hydro- xysuccinimide dans 60 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte à 20 à 25 C une solution de 655 mg de dicy- clohexylcarbodiimide (DCC) dans 15 ml de chlorure de méthy- lène. Après avoir agité le mélange à la même température que ci-dessus pendant 3 heures, la dicyclohexylurée ainsi cristallisée est éliminée par filtration au moyen d'un fil- tre en verre (de calibre 3G4), et après concentration du filtrat ainsi obtenu à 10 à 20 ml, le concentré est soumis à une chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle :1 en volume en tant que solvant de développement pour éliminer complètement la dicyclohexylurée restante. En recueillant les fractions contenant le com- posé recherché et en concentrant les fractions ainsi re- cueillies jusqu'à environ 10 ml, on obtient 788 mg de cris- taux du composé recherché qui se décompose et se colore à une température supérieure à 115 C. Les propriétés physico- chimiques du composé concerné sont indiquées dans le ta- bleau I. Exemple 6. Synthèse du composé N 19 selon la présente invention. Dans une solution de 196 mg (1,01 mmole) d'acide acrylique B-substitué dans 30 ml de chlorure de méthylène, on ajoute une quantité équimolaire (147 pi) de triéthylami- ne. Après avoir ajouté 137 pl de chloroformiate d'isobutyle selon une méthode classique à la solution pour convertir le mélange réactionnel en un anhydride d'acide mixte à -12 à -15 C, on introduit de l'ammoniac gazeux dans le mélange réactionnel à la même température que ci-dessus. Après avoir confirmé la disparition de l'anhydride d'acide mixte en examinant le mélange réactionnel par chromatographie en couche mince (gel de silice et chlorure de méthylène), le solvant est chassé par distillation à partir du mélange réactionnel sous une pression réduite, et le résidu est dissous dans une petite quantité d'un solvant mixte (15:1 en volume) constitué de chlorure de méthylène et de métha- nol et la solution est soumise à une chromatographie sur gel de silice pour purifier le produit de réaction (Rf de 0,28). L'amide brut ainsi obtenu est recristallisé à partir d'un solvant mixte constitué d'acétone et de n-hexane pour obtenir 159 mg de cristaux aciculaires incolores du composé N 19 ayant un point de fusion supérieur à 120'C avec dé- composition, avec un rendement de 82 %. Exemple 7. Synthèses des composésNos 25 et 36 selon la présente inven- tion par procédé direct au dicyclohexylcarbodiimide. Dans une solution de 306 mg (1,59 mmole) d'acide acrylique B-substitué dans 16 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte à la température ambiante une solution de 345 mg de dicyclohexylcarbodiimide dans 10 ml de chlorure de méthylène. Après avoir laissé le mélange réagir pendant 10 à 20 minutes, on ajoute au mélange goutte à goutte, en l'es- pace de 30 minutes, à la température ambiante, une solution de 155 mg d'aniline dans 10 ml de chlorure de méthylène. Lorsque la réaction est terminée, on filtre le mélange réactionnel pour recueillir le filtrat et le filtrat est concentré et soumis à une chromatographie sur gel de silice en utilisant un solvant mixte (20:1 en volume) constitué de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi à la fois 132 mg du composé N 36 sous forme d'un amide correspondant à la valeur de Rf de 0,33 et 233 mg du composé N - 25 sous forme d'un produit d'addition du dicyclohexylcarbodiimide correspondant à la valeur de Rf de 0,25, respectivement avec un rendement de 31 % et de 37 %. Exemple 8. Synthèse du compcsé N 36 selon la présente invention psar un procédé à l'anhydride d'acide mixte. Dans une solution de 1159 mg (6 mmoles) d'acide acrylique 6-substitué dans 80 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 879 p1 de triéthylamine et on ajoute encore 817 p1 de chloroformiate d'isobutyle (appelé ci-après IBCF) au mélange goutte à goutte à une température de -15 à -10*C, et on fait réagir le mélange à la même température que ci- dessus pendant 20 à 30 minutes. Puis on ajoute au mélange en 15 minutes une solution de 793 p1 d'aniline dans 20 ml de chlorure de méthylène, puis après avoir chauffé le mé- lange jusqu'à la température ambiante, on le fait réagir pendant 3 à 12 heures. Lorsque la réaction estterminée, le solvant contenu dans le mélange réactionnel est chassé du mélange par distillation sous une pression réduite et le résidu est soumis à une chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange (20:1 en volume) de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle en tant que solvant de développement pour obtenir un produit de réaction purifié grossièrement. Par recristallisation du produit ainsi purifié grossière- ment à partir d'un solvant mixte constitué d'hexane et de chlorure de méthylène, on obtient 1121,2 mg de cristaux aciculaires fins du composé N 36, avec un rendement de %. Exemple 9. Synthèse du composé N 24 selon la présente invention. Dans une solution de 193 mg d'acide acrylique e-substitué dans 115 mg de N-hydroxysuccinimide dans 40 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte en re- froidissant la solution par du mélange eau-glace, une solu- tion de 207 pl de dicyclohexylcarbodiimide (DCC) dans 10 ml de chlorure de méthylène. Après 30 minutes d'addition, on enlève le bain d'eau et de glace et le mélange est agité pendant 3 à 12 heures à la température ambiante. Après avoir séparé la dicyclohexylurée ainsi cristallisée à partir du mélange réactionnel par filtration, on ajoute au filtrat ainsi préparé une solution de 109 pl de benzylamine dans 5 ml de chlorure de méthylène. Lorsque la réaction est terminée, le solvant est chassé à partir du mélange réactionnel et le résidu est concentré à 10 ml et on ajoute au concentré environ 2 fois son volume de n-hexane (20 ml). Après avoir laissé le mélange reposer pendant une heure, le précipité séparé est recueilli par filtration et après dissolution du précipité recueilli dans une petite quantité d'un mélange (20:1 en volume) de chlorure de mé- thylène et d'acétate d'éthyle, la solution est soumise à une chromatographie sur gel de silice en utilisant un sol- vant mixte (20:1 en volume) de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle pour purifier le précipité, et la ma- tière ainsi purifiée est recristallisée à partir d'un sol- vant mixte de chlorure de méthylène et d'hexane pour obte- nir 240 mg de cristaux aciculaires du produit recherché, le composé N 24, avec un rendement de 85 %. Les cristaux aciculaires fondent avec décomposition et coloration à une température supérieure à 160 C. Exemple 10. Synthèses des composés Nos26, 27, 28 et 29 selon la pré- sente invention. On dissout à la fois, dans 15 ml de chlorure de méthylène, 193 mg (1 mmole) d'acide acrylique e-substitué et mg (1 mmole) de Nhydroxysuccinimide pour obtenir un ester actif dans les mêmes conditions que dans l'exemple 9. A la solution ainsi obtenue de l'ester actif, on ajoute goutte à goutte à la température ambiante une base libre préparée au préalable à partir d'un chlorhydrate (ou d'un p-toluènesulfonate) d'un aminoacide correspondant à celui de l'exemple 9 et d'une base organique (par exemple la triéthylamine). Après avoir effectué la réaction pendant 12 à 24 heures, le solvant est chassé par distillation à partir du mélange réactionnel et le résidu est concentré. Après avoir purifié au préalable le concentré en le sou- mettant à une courte chromatographie sur gel de silice en utilisant un solvant mixte (10:1 en volume) de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle, l'éluat est concentré à à 7 ml et on ajoute 2 fois le même volume de n-hexane au concentré. Le précipité est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant un solvant mixte (20:1 en volume) de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle, et la substance ainsi purifiée au préalable est encore pu- rifiée par recristallisation à partir d'un solvant mixte constitué d'hexane et de chlorure de méthylène pour obtenir 156,6 mg de cristaux aciculaires fins du composé recherché N 26 avec un rendement de 45 %. D'une manière similaire, on obtient les composés suivants: Composé N Quantité Rendement (selon la pré- obtenue (%) sente invention) (mg) N 27 100O 30 N 28 478 61 N 29 394 52 Le sel d'aminoacide pour la préparation de la 255846g base libre dans les synthèses des composésNos 27, 28 et 29 est comme suit: chlorhydrate d'asparaginate de diméthyle pour le composé N 27, p-toluènesulfochlorure de glutamate de dibenzyle pour le composé N 28 et p-toluènesulfochlorure d'asparaginate de dibenzyle pour le composé N 29. Exemple 11. Synthèses des composés N 33, 34 et 35 selon la présente invention. Dans une solution de 47,5 mg (0,25 mmole) d'aci- de acrylique 0-substitué dans 2 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte à la température ambiante une so- lution de 51,2 mg de dicyclohexylcarbodiimide dans 2 ml de chlorure de méthylène. Après une heure d'addition, on ajou- te goutte à goutte au mélange une solution de 103 mg de 6aminopenicillanate de p-bromophénacyle (voir P. Brmberg et col. "Acta Chem. Scand." vol. 21, page 2210 (1967)). Lorsque la réaction est terminée, la dicyclohexylurée sé- parée est éliminée à partir du mélange réactionnel par filtration et après addition d'environ 1,5 fois son volume de n-hexane au filtrat, le précipité est recueilli par filtration. Par purification du précipité par chromatogra- phie sur gel de silice en utilisant un solvant mixte (20:1 en volume) constitué de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle, recristallisation de la substance ainsi obtenue à partir d'un solvant mixte constitué de chlorure de méthy- lène et d'hexane, on obtient 72,4 mg du composé recherché N 33 sous forme de cristaux aciculaires fins avec un ren- dement de 50 %. De manière similaire, on obtient les composés suivants selon la présente invention: N du composé Quantité Rendement (selon la pr6- obtenue (%) sente invention) (mg) N 34 4,2 2,9 N 35 53 35 REVENDICATIONS 1. Dérivé de l'acide $-(4-isocyano-l,2,3,4-di- époxycyclopentyl)acrylique représenté par la formule (I): 0O (I) A dans laquelle A représente (1) -OR o R représente un groupe résiduel d'un ester ou -N2, ou jX O (2) -N 1y o X et Y peuvent être identiques ou différents l'un de l'au- tre et représentent respectivement un atome d'hydrogène ou un groupe lié à N. ou X et Y peuvent former un cycle ensemble avec N. 2. Dérivé selon la revendication 1, qui est un ester de l'acide e-(4-isocyano-l,2,3,4-diépoxycyclopentyl)- acrylique. 3. Dérivé selon la revendication 1, qui est un composé représenté par la formule: O ou 0DO- 4. Dérivé selon la revendication 1, qui est le B-(4-isocyano-1,2,3,4diépoxycyclopentyl)acrylamide. 5. Dérivé selon la revendication 1, qui est un composé représenté par la formule: OR CO o R représente (1) un groupe alcoyle ayant un à quatre atomes de carbone, (2) -CH2CO- 1 R o R1 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un atome de brome, un groupe nitro, un groupe méthyle ou un groupe méthoxy, (3) -CH2/ R R4 o R2, R3 et R4 sont identiques ou différents l'un de l'au- tre et représentent respectivement un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe nitro, un groupe méthyle ou un groupe méthoxy, ou (4) -N 6. Dérivé selon la revendication 1, qui est un composé représenté par la formule: ON o CN A O o A représente -, - o, -N N-CH3, %__/ 3 o II C il -N NH CH COCH2 C2 5 7. Dérivé selon la revendication 1, qui est un composé représenté par la formule /O NNHR o O o R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle, un groupe cyclohexyle, un groupe phényle substitué, un groupe benzyle, un groupe méthoxy, un groupe benzyloxy, un groupe 2-hydroxyéthyle, 7CH S: L:z xI S y H3 ou un groupe benzyle. 8. Dérivé selon la revendication 1, qui est un composé représenté par la formule: o CNA A o.. o o A représente CH -NH S CH3 CH3 N 0=COCH2CO Br -NH s N H H 3 ou 0=COCH2CO Br -NH S N CHOC 0. 2 CH2OCOCH3 0=COCH2CO0J-Br 9. Dérivé selon la revendication 7, dans lequel R5 représente un groupe phényle substitué choisi dans le groupe constitué par lesgroupesméthylphényle, fluorophényle, chlorophényle, bromophényle, iodophényle, 3-trifluorométhyl- phényle, 4-trifluorométhylphényle, 3-nitrophényle, 3-métho- xycarbonylphényle, 4-méthoxycarbonylphényle, 3-carboxyphé- nyle, 4-carboxyphényle, méthoxyphényle, hydroxyphényle, aminophényle, 2carbamoylphényle, 4-sulfamidephényle, 4-propoxyphényle, 4isopropoxyphényle, 4-méthylthiophényle, 2-méthoxy-5-méthoxycarbonylphényle, 4-benzoylphényle, 4- acétylphényle et O O 10. Composition pharmaceutique présentant no- tamment une activité antibactérienne, antifongique et anti- mycoplasmique, sous forme de dose unitaire, qui comprend une dose efficace pour produire les activités d'au moins un dérivéde l'acide B-(4isocyano-l,2,3,4-diépoxycyclopentyl)acrylique, représenté par la formule (I): O CN A (I) o% dans laquelle A représente (1) -OR o R représente un groupe résiduel d'un ester ou - Jou /X (2) -N y ou X et Y peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre et représentent respectivement un atome d'hydrogène ou un groupe lié à N, ou X et Y peuvent former un cycle ensemble avec N. 11. Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 10, dans laquelle le dérivé est un ester de l'acide e-(4-isocyanol1,2,3,4-diépoxycyclopentyl)acrylique. 12. Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 10, dans laquelle le dérivé est un composé représenté par la formule: CN o 0 13. Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 10, dans laquelle le dérivé est le B-(4-isocyano- 1,2,3,4-diépoxycyclopentyl)acrylamide. 14. Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 10, dans laquelle le dérivé est un composé représenté par la formule: o CN OR o R représente (1) un groupe alcoyle ayant un à quatre atomes de carbone, (2) -CH2C0i R ou R1 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un atome de brome, un groupe nitro, un groupe méthyle ou un groupe méthoxy, (3) -CH2 t R2 3 4 o R R3 et R sont identiques ou différents l'un de l'au- tre et représentent respectivement un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe nitro, un groupe méthyle ou un groupe-méthoxy, ou O (4) -N C 15. Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 10, dans laquelle le dérivé est un composé représenté par la formule: o CN A O00 dans laquelle A représente -N I 8 - -Nj- 0 N N-CH 3 "C CH NH -N NH /CH3 /, 1 1 ou -N-CH CH NHCOCH CH CiCH3l C2H5 o 16. Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 10, dans laquelle le dérivé est un composé représenté par la formule: O o CN NHR5 2_ o R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle, un groupe cyclohexyle, un groupe phényle substitué, un groupe benzyle, un groupe méthoxy, un groupe benzyloxy, un groupe 2hydroxyéthyle, -cf N -N N-NH 0 OAC -CHR7 4N R7 représente un groupe méthoxycarbonylméthyle, 2-méthoxy- carbonyléthyle, benzyloxycarbonylméthyle, 2-benzoyloxycar- bonyléthyle, isopropyle ou benzyle. 17. Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 10, dans laquelle le dérivé est un composé représenté par la formule: o CN A o A représente -NH CH3 _NH. S H3 N O=COCH2CO-- Br -NH S 1-% CH 0C 3rou O=COCH2CO 0- Br ou -NH S 0 O=COCH CO O Br 18. Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 16, dans laquelle R5 représente un groupe phényle substitué choisi dans le groupe constitué par lesgroupes méthylphényle, fluorophényle, chlorophényle, bromophényle, iodophényle, 3-trifluorométhylphényle, 4trifluorométhyl- phényle, 3-nitrophényle, 3-méthoxycarbonylphényle, 4-métho- xycarbonylphényle, 3-carboxyphényle, 4-carboxyphényle, mé- thoxyphényle, hydroxyphényle, aminophényle, 2-carbamoyl- phényle, 4-sulfamidephényle, 4-propoxyphényle, 4-isopropoxy- phényle, 4-méthylthiophényle, 2-méthoxy-5-méthoxycarbonyl- phényle, 4-benzoylphényle, 4-acétylphényle et Q. 19. Composition désinfectante contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule générale (I) selon la revendication 1.