Brevet FR2542998A1 — publié le 19840928

? 2542998 La présente invention concerne une nouvelle forme trans- dermale du dinitrate d'isosorbide. Le dinitrate d'isosorbide présente des propriétés anti- angoreuses'et il peut être utilisé dans le traitement de l'insuf- fisance cardiaque, de l'infarctus du myocarde ou de l'oedème pulmonaire Il est généralement utilisé sous forme de tablettes administrables par voie orale ou sublinguale Utilisé sous cette forme, le dinitrate d'isosorbide perd de son efficacité après un temps relativement court qui peut être inférieur à 1 heure Un traitement continu nécessite la prise de produit à des intervalles de temps bien précis sans pour-autant obtenir une action régulière. Il est particulièrement important de pouvoir disposer de formes galéniques qui assurent une libération continue et contrôlée du principe actif dans l'organisme de façon à avoir un effet aussi constant que possible pendant une période déterminée pouvant atteindre plusieurs heures. A cet effet, il a été proposé des compositions agissant par absorption percutande dans lesquelles les doses administrées peuvent tre facilement contr 8 lées et qui libèrent des façon régulière le principe actif dans l'organisme De telles formes galéniques facilitent l'administration du principe actif et permettent un accès direct à la circulation systémique sans passage par le tractus digestif ou par le foie. Divers systèmes ont été proposes pour la réalisation de compositions transdermales. Par exemple, selon le brevet américain 3 797 494, la régulation du relargage est assurée par une membrane microporeuse. Le système est constitué d'une rondelle adhésive comportant une partie réservoir contenant le produit actif, une me-mbrane micro= pore et un adhésif pour fixer la rondelle. Il peut être aussi utilisé, comme décrit par exemple dans la demande de brevet européen 13606, un système ne comportant pas de membrane microporeuse, la peau faisant office de membrane régulatrice de débit Le principe actif est contenu dans un système à base d'alcool polyvinylique et de gel hydrosoluble tel que la polyvinylpyrrolidone. D'autres préparations sont décrites dans lesquelles sont utilisés des réticulats de silicones ou de polymères élasto- mériques comme, par exemple, dans les brevets français 2 497 457 ou américain 4 336 243. Ces différents systèmes peuvent présenter des difficultés technologiques de mise en oeuvre ou procurent des résultats qui sont fonction de la sensibilité du patient, la peau faisant office de membrane régulatrice. Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les membranes microporeuses pouvaient être avantageusement remplacées par des membranes homogènes dont - lthydrophilie variable permet de contrôler la cinétique de liberation du dinitrate d'isosorbide. Les nouvelles formes transdermales selon l'invention se différencient des systèmes connus par ia nature des constituants et par la possibilité de rêguler les cinétiques de libération du principe actif selon un processus qui ne fait pas appel à l'utilisation d'une membrane microporeuse. Dans les nouvelles formes transdermales, le dinitrate d'isosorbide est dispersé sous forme cristallisée et/ou, de préférence,; solubilisé dans une matrice élastomère homogène avec un agent amphiphile non ionique En faisant varier le caractère hydrophile du mélange, il est possible de déterminer et de contrôler la vitesse de relargage du dinitrate d'isosorbide - Par ailleurs, il est possible d'ajouter au mélange un composé hydrophobe, constitué par exemple d'un copolymère séquencé à base de polydiméthylsiloxane, qui migre à la surface en formant une membrane homogène qui permet un contrôle complémentaire du relargage favorisant l'obtention d'une cinétique de libération d'ordre zéro. Pour la réalisation des formes transdermales selon l'invention il est particulièrement avantageux d'utiliser des polymères thermo-réversibles, non réticulés, filmogènes, insoluble dans l'eau mais éventuellement miscillables dont il est possible de faire varier le caractère hydrophile Les films obtenus à partir de ces polymères gonflent en présence d'eau (sous forme de liquide ou de vapeur) et le taux de gonflement peut être ajusté par la balance hydrophile-lipophile de la matrice, de l'additif et du produit actif. A cet effet, conviennent plus spécialement des copolymères poly- uréthanepolyoxyéthylèneglycol (POEG)-polyoxypropylèneglycol (POPG) dans lesquels le caractère hydrophile sera fonction du rapport POEG/POPG. Le caractère hydrophile (ou hydrophobe) peut être déterminé par le taux de gonflement en atmosphère humide de la manière suivante Un échantillon préalablement pesé est placé en atmosphère humide saturée pendant au moins une nuit h une température voisine de 20 OC Le poids de l'échantillon gonflé permet de calculer le taux d'hydratation qui est directement lié h l'hydrophilie du polymère. D'une manière générale, le copolymère est hydrophile lorsque le rapport POEG/POPG est supdrieur h 1 et il est hydro- phobe lorsque le rapport POEG/POPG est inférieur à 1, le caractère hydrophile ou hydrophobe étant plus ou moins important selon la valeur exacte du rapport. La dispersion du dinitrate d'isosorbide dans la matrice polymérique est assurée au moyen d'émulsifiants non ioniques, compatibles avec la matrice polymérique et avec le dinitrate d'isosorbide, lesdits émulsifiants étant généralement ceux utilisés en cosmétologie et en pharmacie comme ingrédients pour des crèmes, des laits ou des pommades ou comme agents gélifiants ou dispersants ou co Ne excipients pour suppositoires Parmi ces émulsifiants non ioniques peuvent être en particulier utilisés des produits fabriqués et commercialisés par la Société Gattefosse tels que le Plurol stéarique (palmitostéarate de polyglycérol), le Plurol isostéarique (isostéarate de polyglycérol), le Sucro-ester WE 15 (monopalmitate de saccharose) ou le Labrafil CS 2735 (glycéride oléique polyxoy- éthylène) Ces composés amphiphiles peuvent servir également de vecteurs de passage transdermique. Ces émulsifiants non ioniques se différencient essentiel- lement par leur balance hydrophile-lipophile (HLB) et par leur température de fusion. La cinétique de relargage du principe actif peut être déterminée en mesurant en fonction du temps la quantité cumulée de produit libéré dans un volume de liquide, à partir d'un film collé sur un support immergé dans le liquide selon la méthode de S Borodkin et E F Tucker, J Pharm Sci, 52 ( 12) 1146-49 ( 1953). Le produit actif diffuse à travers la matrice avec une vitesse qui dépend essentiellement de la nature du polymère et de l'additif utilisé, mais qui est aussi fonction d'autres mécanismes tels que la dissolution du produit, lorsqu'il est cristallisé, ou le gonflement de la matrice' D'après la loi de Fick, la quantité cumulée de produit libéré en fonction du temps peut être exprimée de la façon suivante: Q = I D( 2 A-Cs)Cp t = kr t Dans cette formule, Q représente la quantité cumulée de produit relargué par unité de surface (mg/cm 2) A représente la quantité de produit dans la matrice polymérique par unité de volume (mg/cm 3) Cs et Cp représentent la solubilité du produit dans le liquide et la matrice et D représente le coefficient de diffusion du produit dans la matrice. La représentation de cette fonction se traduit par une droite dont la pente (kr) est proportionnelle à la vitesse initiale de relargage du produit actif. L'étude de l'influence des différents paramètres sur la valeur de kr permet de déterminer la composition de la forme transdermale adaptée à l'effet recherché - 1 Influence de l'hydrophilie du copolymère On prépare des films constitués de copolymères poly- uréthane-POEG-POPG dans lesquels les rapports POEG/POPG sont /25, 50/50 et 25/75 contenant 10 % enpoids d'un émulsifiant non ionique (Plurol stéarique) et 10 % en poids de dinitrate d'isosorbide et on mesure la quantité cumulée de produit actif libéré en fonction du temps. -Les résultats sont rassemblés dans le tableau I. TABLEAU I Ces résultats montrent que la vitesse de libération est plus élevée pour un polymère hydrophile (POEG/POPG = 75/25) que pour un polymère hydrophobe (POEG/POPG = 25/75). Par ailleurs d'autres mesures montrent que le polymère le plus hydrophile reprend jusqu'à 68 % de son poids en eau tandis que le plus hydrophobe n'en reprend que 20 % environ. Dans tous les cas, la reprise en eau s'accompagne de la cristallisation du dinitrate d'isosorbide dans la matrice polymérique. 2 Influence de la nature de l'émulsifiant non ionique On prépare des films constitués du copolymère polyuréthane POEG-POPG dans lequel le rapport POEG/POPG est égal à 75/25, des émulsifianits non ioniques et 10 à 20 % de dinitrate d'isosorbide. On mesure la quantité cumulée de produit actif libéré en fonction du temps. Les résultats sont rassemblés dans le tableau Il. Polyureéthane POEG-POPG ar temps de latence R Po Er mgcm 2 h/2 t 1 R=POPG -m/c 2 (heure)' /25 1,06 O /50 0,6 0,3 /75 ' 0,5 0,77 TABLEAU Il De ces résultats il ressort que la vitesse d'élution du dinitrata d'isosorbide est influencée par le caracthre lipophile et l'état physique (solide ou liquide) de l'éewlsifiant utilisé. Ainsi le Suero-ester WE 15, bien que très hydrophile (balance hydrophilelipophile = 15), ralentit la vitesse d'élution du dinitrate d'isosorbide Avec le Labrafil CS 2735 (balance hydrophile-lipophile = 3-4), la vitesse d'élution est plus faible qu'avec le Plurol-stéarique (balance hydrophilelipophile 9-10), avec un temps de latence de 0,13 à 0,18 heure Le temps de latence important est lié à la difficulté de gonflement du polymère. L'addition de Plurol-isostgarique comme agent émulsi- fiant conduit à une augmentation de l'hydrophilie du polymère qui se traduit par un gonflement du polymère. Emulsifiant Z d'4 mulsifiant dinitrate d'iso dpaisseur temps d non ionique en poids sorbide (Z) du film kr latence _ __ _(mm) (h) Sucro- ester 10 20 0,12 0,27 O WE 15 ' __-, (solide) _ ____ 10 0,17 0,63 O Plurol 10 10 0,11 0,92 O s téarique - (cire) 10 10 0,12 1,06 O 1,23 * l 1 10 0,95 J Labrafil 1 0,18 CS 2735 __ _, (quideu 20 10 0,1 0,72 0,13 huileux) _ ___ Plurol 20 20 0,16 O isostiari que 20 10 17 uigui&e g _ 3 Influence de la concentration en dinitrate d'isosorbide On prépare trois films à base de copolymère poly- uréthane-POEG-POPG contenant 10 % de Plurol stéarique comme émulsifiant et respectivement 10, 20 et 30 % de dinitrate d'isosorbide On mesure la quantité cumulée de produit actif libéré en fonction du temps. Les résultats sont rassemblés dans le tableau III. TABLEAU III De ces résultats il ressort que le dinitrate d'isosorbide est relargué pratiquement avec une mime vitesse initiale, indépen- damment de la quantité initiale de produit actif. Le film de copolymère contenant 30 7 Z de dinitrate d'isosorbide présente des difficultés de stockage En effet, une concentration trop élevée en dinitrate d'isosorbide entraîne une cristallisation du produit actif au contact de l'humidité de l'air. Pour améliorer la cinétique de libération du dinitrate d'isosorbide, il est particulièrement avantageux d'ajouter à la matrice polyuréthane-POEGPOFG un composé hydrophobe migrant à la surface en formant une membrane homogène Il est particulièrement intéressant d'utiliser un copolymère polydiméthylsiloxane-poly- oxyéthylèneglycol dans lequel la séquence polydiméthylsiloxane est hydrophobe et migre à la surface pour former une membrane homogène tandis que la séquence polyoxyéthylèneglycol apporte une compatibi- lité avec la matrice t Dinitrate Epaisseur du k-1/2 Film kr mg/cm 2 h d'isosorbide 'film (mm) %. N 1 10 0,23 0,85 N 2 20 0,20 1,15 1,3 N 3 30 0,20 1,1 Pour mettre en évidence l'intérêt de l'adjonction d'un copolymère hydrophobe compatible, il est possible de réaliser des films contenant des émulsifiants de même hydrophilie, l'un liquide (Plurol-isostéarique), l'autre solide (Plurol stéarique) et des quantités croissantes d'additifs telles que 0, 10 et 30 % L'influence de l'additif est déterminée en mesurant la quantité de dinitrate d'isosorbide libéré en fonction du temps En particulier, en utilisant comme émulsifiant le Plurol stéarique et une quantité de polydiméthylsiloxane-polyoxyéthylêneglycol voisine de 30 %, la quantité cumulée de produit actif libéré en fonction du temps se traduit par une droite. Selon la présente invention, les nouvelles formes transdermales peuvent être obtenues en ajoutant à un mélange du copolymère élastomère et d'un solvant organique, tel que le diméthyl- formamide, un mélange de dinitrate d'isosorbide et de l'émulsifiant non ionique en-proportion déterminée Le mélange est alors coulé, selon une technique connue, sur un support approprié, tel qu'une plaque de verre, après avoir éliminé, par évaporation sous pression réduite, une partie du solvant Le film obtenu est alors séché sous pression réduite de façon à éliminer la totalité du solvant. Le mélange du copolymère et d'un solvant organique est préparé en agitant le copolymère-élastomère et éventuellement le copolymère hydrophobe dans un solvant organique, tel que le diméthyl- formamide, à une température supérieure à 50 'C de façon k obtenir un mélange homogène qui se présente en général sous forme d'un collodion. Généralement le mélange obtenu contient 5 à 30 % en poids du copolymère ou du mélange de copolymères. Le mélange de dinitrate d'isosorbide et de l'émulsifiant non ionique est préparé à partir d'une solution de dinitrate d'iso- sorbide dans un solvant organique convenable tel que l'alcool ou l'éther éthylique à Iaquelle est ajouté l'émulsifiant non ionique. Le mélange de dinitrate d'isosorbide et d'émulsifiant non ionique dans la proportion désirée est obtenu après évaporation du solvant éventuellement sous pression réduite. Il est particulièrement avantageux de préparer des films à base de copolymère polyuréthane-POEG-POPG contenant 5 à 20 % de dinitrate d'isosorbide, 5 à 30 % d'émulsifiant non ionique et éventuellement 1 à 30 % de l'additif hydrophobe, en poids par rapport au copolymère mis en oeuvre. Pour la mise en oeuvre des formes transdermales selon l'invention, il est nécessaire que les films ainsi préparés soient en contact aussi parfait que possible avec le peau A cet effet, un adhésif pouvant avoir des propriétés des membranes homogènes, tel qu'un'adhésif silicone, peut être appliqué à la surface du film par réticulation en présence d'un catalyseur convenable. Par ailleurs, les films contenant le principe actif doivent être maintenus sur l'a peau du sujet à traiter au moyen de matériaux adhésifs habituellement utilisés qui sont imperméables au relargage du principe actif. L'efficacité des formes tranadermales selon la présente invention peut âtre mise en évidence chez l'animal et plus particulièrement chez le porc. 6 porcs de poids homogène sont répartis en 3 groupes de 2 animaux Dans chaque groupe, un animal reçoit une dose déterminée et l'autre une dose double. Le.groupe A reçoit une crème de référence à 10 % de dinitrate d'isosorbide. Le groupe B reçoit un film à base de copolymère poly- uréthane-POEG-POPG ( 75/25) et d'émulsifiant Plurol stéarique ( 10 %) et le groupe C reçoit un film à base de copolymère poly- uréthane-POEG-POPG ( 75/25) et d'émulsifiant Labrafil CS 2735 ( 10 %). Un animal d'un groupe reçoit 100 mg de dinitrate d'isosorbide et l'autre 200 mg de dinitrate d'isosorbide. Pour chaque groupe d'animaux un prélèvement de sang de à 10 cm 3 est effectué avant l'administration de la dose puis à intervalles réguliers jusqu'à 8 heures après l'administration. La sang recueilli sur héparinate de lithium est placé à + 4 C avant d'être centrifugé à 4500 tours/minute pendant minutes. Le plasma est ensuite conservé à -20 C jusqu'au moment du dosage du dinitrate d'isosorbide par une méthode qui fait appel à la chromatographie en phase gazeuse sur colonne capillaire avec détection par capture d'électrons selon une technique dérivée de celle de H LAUFEN et coll, J Chromatog, 146, 457 ( 1978). Les films transdermiques sont évalués par rapport à la crème de référence sur: l'évolution des concentrations plasmatiques de dinitrate d'isosorbide au cours du temps les aires sous les courbes AUC donnant les concentrations de dinitrate d'isosorbide en fonction du temps Les résultats sont rassemblés dans le tableau IV. TABLEAU IV Concentrations plasmatiques de dinitrate d'isosorbide (DNIS) (ng/m I' obtenues à l'aide des 3 modes d'administration transcutanée étudiée. Quantités de DNIS résorbé (exprimées par l'aire sous les courbes AUC) à partir des 3 modes d'administration transcutanée étudiés. Référence Traitement A Traitement B Traitement C traitements crème (émulsifiant Plurol) (émulsifiant Labrafil) Doses de DNIS îoe Pag 200 mg 13,4 47,9283 absorbées 283 "Débit'Ide DOIS 208,3 416,7 27,9 99,8 58,3 172, 9 Porc n' 2 3 4 5 6 7 (sexe; poids) F 27,1 kg F 28,4 kcgF 27,7 kgM 28,5 kg M 24,4 kg M 25,3 kg Temps de prélèvements Conciatrations plasmatiques de dinitrate d'isosorbide (ng/ml) 1 h 3,60 42,65 O 0,65 o o 2 h 7,10 7,40 1,20 0,40 1,0 1,85 4 h 5,60 8,95 17,30 5,55 2,85 1,30 6 h 6,95 10,25 2,25 2,05 2,75 1,25 8 h 3 15 10,45 1,60 2,10 1,75 1,90 h 42,50 102,60 42 50 18, 55 14,45 9,78 (hN gm l)_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ AC no mihoe 0450513 3,172 0,387 0,516 0,118 (n.ng ml__ mg)_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ __ _ AUCO O > 8 h normée * dose et 11,77 14,57 ' 8,6 11,03 1,929 p o i d S _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ *calculée selon la relation = U 0 8 h _ Dose/poids AUC O h x poids Dos e NO Co Les résultats montrent en particulier que les films et la crème essayés s'opposent, en premier lieu, par la quantité de dinitrate d'isosorbide absorbée En effet, si la résorption en 8 heuresest totale pour la crème elle n'est que de 15 à 25 % pour les films. L'absorption est plus importante à partir des films contenant du Labrafil Cette différence sur les doses absorbées se retrouve aussi sur les concentrations plasmatiques de dinitrate d'isosorbide Par ailleurs ces concentrations atteignent-pour tous les films essayés des niveaux qui se sont toujours révélés efficaces en thérapeutique humaine. L'examen des quantités résorbées dans le plasma indique que la résorption à partir des films est d'autant plus efficace que la dose théorique est plus faible En outre elle est plus importante avec l'émulsifiant Plurol stéarique qu'avec l'émulsifiant Labrafil. En résumé les films étudiés produisent in vivo pendant au moins 8 heures, des concentrations plasmatiques circulantes de dinitrate d'isosorbide qui atteignent des niveaux qui se sont révélés efficaces en thérapeutique humaine et la libération du dinitrate d'isosorbide à partir du support se fait de manière prolongée. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre la préparation d'une forme transdermale selon l'invention. EXEMPLE A partir d'une solution éthanolique de dinitrate d'iso- sorbide à 20 g/l ( 30 cm 3), on prépare un mélange avec 0,6 g de Plurol stéarique Après évaporation du solvant, on obtient un mélange de 0,6 g de dinitrate d'isosorbide et de 0,6 g d'émulsifiant non ionique. On prépare un collodion en agitant 4,8 g de copolymère polyuréthane-POEGPOPG (POEG-POPG = 75/25) dans 48 cm 3 de diméthylformamide à une température de 60 C pendant 5 heures. On ajoute 1,2 g du mélange de dinitrate d'isosorbide et de l'émulsifiant non ionique dans 53 cm 3 du collodion préparé précédemment Apres évaporation partielle du diméthylformamide sous pression réduite, le collodion est coulé sur une plaque de verre en utilisant une couleuse à main réglable. Le diméthylformamide est évaporé sous pression réduite ( 200 mm de mercure; 26,6 k Pa) pendant 12 heures à 60 C. On obtient ainsi un film d'aspect élastomêrique qui est conditionné pour l'emploi après découpage en doses unitaires. Le polymère polyuréthane/polyoxydthylèneglycol-polyoxy- propylèneglycol peut âtre préparé de la manière suivante: On prépare le polyoxyéthylëneglycol fonctionnalisé en a,w par un diisocyanate en faisant réagir à 80 C pendant 1,5 heure le diphénylméthanedilsocyanate (M:DI) sur le polyoxyéthylèneglycol o,w-dihydroxylé (PM 1500) préalablement déshydraté sous pression réduite ( 0,2 ma de mercure; 0,026 k Pa) & 60 C en présence de malonitrile comme inhibiteur de réactions secondaires. On prépare le polyozypropylèneglycol fonctionnalisé en e,w par un diisocyanate en faisant réagir pendant 40 minutes à 80 C le diphénylméthanediisocyauate (ISI) sur le polyoxypropylêneglycol =,wdihydroxyld (M 2000) ez utilisant comme catalyseur du "Stavinor" et du malonitrile comm= inhibiteur de réactions secondaires. Les deux masses réactionnelles sont ensuite diluées à 20 % dans le diméthylformamide pour stabiliser la réaction des groupements isocyanates sur les groupements hydroxyles. Les deux solutions polymdriques sont mélangées dans des proportions convenables et les polymères sont couplés au moyen de propane-1,2 diamine de telle sorte que le rapport amine/isocyanate soit égal à 0,95, ce rapport étant directement fonction de la masse moléculaire du polymère obtenu ( 71 000 daltons). Le collodion à 20 % dans le diméthylformamide est versé dans l'eau à 1 % de chlorure de sodium Le polymère est récupéré par centrifugation puis lavé 2 fois à l'eau distillée et enfin séché dans une étuve à 50 C sous pression réduite ( 200 mm de mercure; 26,6 k Pa). REVENDICATIONS 1 Nouvelle forme transdermale du dinitrate d'isosorbide caractérisée en ce que le dinitrate d'isosorbide est dispersé sous forme cristallisée ou solubilisée dans un polymère thernmoréversible non réticulé filmogène homogène insoluble dans l'eau, éventuellement avec un agent émulsifiant non ionique 2 Nouvelle forme transdermale selon la revendication 1 caractérisée en ce que le polymère thermoréversible homogène est un copolymère polyuréthane-polyoxyéthylèneglycol-polyoxypropylène- glycol dans lequel le caractère hydrophile est fonction du rapport polyoxyéthylèneglycol/polypropylèneglycol. 3 Nouvelle forme transdermale selon la revendication 1 caractérisée en ce que l'émulsifiant non ionique est choisi dans le groupe constitué par le palmitostéarate de polyglycérol, V'iso- stéarate de polyglycirol, le monopalmitate de saccharose et le glycéride oléique polyoxyéthylène. 4 Nouvelle forme transdermale selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle contient en plus un copolymère hydro- phobe migrant à la surface en formaent une membrane homogéne qui permet un contr 6 le complémentaire du relargage. Nouvelle forma transdermale selon la revendication 4 caractérisée en ce que le copolymère hydrophobe est un copolymère polydimé thylsiloxanne-polyoxyéthylèneglycol. 6 Nouvelle forme transdermale selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle contient 10 à 20 % de dinitrate d'iso- sorbide et 10 à 20 % d'émulsifiant non ionique, en poids par rapport à la matrice élastomère mise en oeuvre - 7 Nouvelle forme transdermale selon la revendication 4 caractérisée en ce qu'elle-contient 5 à 20 % de dinitrate d'isosor- bide, 5 à 30 % d'émulsifiant non ionique et 1 à 30 % de copolymère hydrophobe, en poids par rapport à la matrice élastomère mise en oeuvre. 8 Procédé de préparation d'une forme transdermale selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on-ajoute au copolymère élastomère éventuellement dans un solvant organique un mélange de dinitrate d'isosorbide et de l'émulsifiant non ionique en proportion déterminée, coule sur un support approprié le mélange obtenu éventuellement après évaporation partielle du solvant, puis sèche le. film obtenu pour éliminer la totalité du solvant. 9 Procédé de préparation d'une forme transdermale selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'on ajoute à un mélange du copolymère élastomère et du copolymère hydrophobe éventuellement dans un solvant organique un mélange de dinitrate d'isosorbide et d'émulsifiant non ionique en proportion déterminée, coule sur un support approprié le mélange obtenu éventuellement après évaporation partielle du solvant, puis sèche le film obtenu pour éliminer la totalité du solvant. Nouvelle forme transdermale selon l'une des revendications 1 ou 4 lorsqu'elle est conditionnée en dose unitaire O O pour son application en thérapeutique humaine '