Brevet FR2539994A1 — publié le 19840803

La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques administrables par voie nasale. On connaît depuis longtemps l'administration par voie nasale de certains principes pharmaco- logiquement actifs tels que les broncholytiques et les hormones, en vue de parvenir a une absorption systemique (voir Pharmazeutische Technologie, édité par H. Sucker, P. Fuchs et P. Speiser, pages 722-729, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1978). L'administration systémique par voie nasale de principes pharmacologiquement actifs peut présenter des avantages significatifs par rapport aux autres modes d'administration. C'est ainsi qu'apres avoir traversé la muqueuse nasale, le principe actif pénetre directement dans la circulation sanguine, conduisant à une biodisponibilite imme- diate du principe actif dans le sang et un début d'action thérapeutique rapide. On dispose sur le marché de systees permettant de pulvériser par voie nasale des doses précises d'une solution ou d'une poudre contenant un principe actif, sous forme de--gouttelettes ou de particules de dimension appropriée. Cependant, l'administration systémique de principes pharmacologiquement actifs par voie nasale est encore peu répandue. La demande de brevet britannique n" 1 592 563 indique que certainsalcaloides ergopeptidiques cycli ques peuvent étre avantageusement administrés par voie nasale. Cette demande de brevet décrit des compositions pharmaceutiques de di hydroergotami ne, en particulier sous forme de solution ou de poudre ,qui peuvent être utilisées pour fournir un aérosol approprié. La demande de brevet mentionne ci-dessus envisage, comme composition pharmaceutique représentative administrable par voie nasale, une solution aqueuse contenant, par ml, 4 mg de mésylate de dihydroergotamine, 50 mg d'éthanol et 150 m3 de glycérine; designée solution de réference dans la suite de la présente description. Les compositions pharmaceutiques formulées en vue de l'administration par voie nasale se révèlent souvent ne pas être entièrement satisfaisantes pour une utilisation clinique. C'est ainsi par exemple qu'elles peuvent être instables sur une longue période de temps, ne pas être bien tolérees ou ne pas être bien acceptées par les patients. Un facteur important pour lequel la composition n'est pas bien tolérée , peut résider dans le fait que le principe actif ou l'un des constituants de la composition inhibe la fonction ciliaire. On sait que les deux tiers moyens et poste- rieurs des fosses nasales sont recouverts d'une muqueuse constituée d'une couche de .hautes cellules épitfieliales ciliees et d'un nombre variable de cellules cal ici formes qui sécrètent la fraction muqueuse du mucus qui normalement recouvre les.cils ayant environ 7 microns de longueur et de 1 à 3 microns de diamètre. Cette muqueuse joue un rôle très important dans la défense de l'organisme contre les particules inhalées dont la taille'dépasse 1 micron. En effet, les cils sont animes d'un battement rapide d'environ 300 à 900 cycles par minute à 37 , qui propulse les particules vers le pharynx. Ces particules sont englobées dans le mucus qui, par sa viscosité, se comporte comme un tapis roulant. Au niveau du pharynx, le mucus contenant les innombrables microparticules respirées, est dégluti de façon réflexe . Le mucus- se deplace à une vitesse d'environ 2 à 10 mm par minute chez certains animaux. Les études effectuées chez un groupe de patients par I.B. Andersen et col. (American Review of Respiratory Disease 106, 438 (1977)] ont révélé que le mucus se déplace à une vitesse moyenne de 4,8 mm par minute, la vitesse de déplacement pour chaque patient variant de O à 23,6 mm par minute. On conçoit aisément que toute substance qui inhibe la fonction ciliaire,interfere avec la défense des voies aériennes supérieures qui constitue l'un des mécanismes majeurs de protection de l'organisme. Le degré auquel une substance administrée par voie nasale ralentit la fonction ciliaire, peut être observé dans des essais normalisés, par exemple in vitro, en utilisant la trachée d'animaux. Un essai sensible et reproductible est le suivant La trachée ou le septum nasal de l'animal d'expérience , cobaye ou lapin, est prélevé immédiatement après le sacrifice. On immerge l'organe à 230 dans le liquide physiologique PBS (Physiological Balance Serum.Dulbecco), On prélèv-e un fragment, par exemple de 3 anneaux, sur lequel on effectue un grattage de toute l'épaisseur de la muqueuse. On détermine le rythme du battement ciliaire en un point déterminé par microphoto-oscillographie sous un grossissement de 500 diamètres, selon la méthode décrite par L. Chevance et col. dans Acta Otolaryng. 70, 16-28 (1970). Un changement dans l-e rythme du battêrient cillaire indique un -changement dans la fonction ciliaire. Certaines substances pharmacologiquement actives, en particulier la dihydroergotamine, inhibent'la fonction ciliaire C'est ainsi que l'application sur la muqueuse nasale d'environ 0,1 à 0,3 ml de la solution de référence ou d'une solution aqueuse contenant 4 mg de- mésylate de dihydroergotamine par ml provoque une inhibition irrever- sible du battement ciliaire après 2 minutes -d'application. De plus, la Demanderesse a trouvé que des substances non toxiques qui-stimulent la fonction ciliaire, en particulier les xanthines, par exemple qui stimulent la fréquence des battements ciliaires dans l'essai indi qué ci-dessus, peuvent être utilises pour exercer, au moins partiellement, un effet antagoniste s.ur l'effet inhibiteur de la fonction ciliaire exercé par d'autres constituants dans une -composition pharmaceutique et fournir des compositions pharmaceutiques administrables par voie nasale, bien tolérées en clinique. La présente invention concerne donc une composition pharmaceutique administrable-par voie nasale, ladite composition contenant une substance pharmacologiquement active, la substance active ou tout autre cons tituant présent dans la composition étant capable d'induire, comme effet secondaire,- une inhibition de la fonction cil-iaire, et également une substance non toxique capable de stimuler la fonction ciliaire. L'invention concerne également une composi tion pharmaceutique administrable par voie nasale, ladite composition comprenant la dihydroergotamine et une substance non toxique capable de stimuler la fonction ciliaire. De telles compositions pharmaceutiques administrables par voie nasale se présentent de préférence sous forme d'une solution ou, d'une poudre. On peut déterminer dans des essais in vitro les agents qui stimulent la fonction ciliaire, comme par exemple l'essai mentionné ci-dessus. De telles substances doivent avantageusement produire une stimulation de 20'S ou plus de la fonction ciliaire, 20 minutes a-près l'application. Le choix de la substance n'est pas critique pour autant qu'elle soit pharmacologiquement acceptable. La quantité de substance stimulant la fonction ciliaire,présente dans la composition, dépend naturellement des quantités des autres constituants qui inhibent la fonction ci linaires du degre d'inhibition exercé par ces constituants et de la solubilité dé cette substance.La quantité aporopriee de substance stimulant la fonction ciliaire à incorporer dans la composition pharmaceutique administrable par voie nasale,peut être détermine par l'homme de l'art selon les essais expérimentaux de routine, par exemple.en utilisant l'essai in vitro mentionné ci-dessus. Une xanthine est spécialement efficace pour s'opposer à l'effet inhibiteur sur la fonction ciliaire provoque par exemple par une substance pharmacologiquement active. La Demanderesse a trouvé également que de telles xanthines sont bien tolérées lorsqu'elles sont administrées par voie nasale. De plus, les compositions pharmaceutiques administrables par voie nasale contenant de telles xanthines et qui se présentent sous forine de solutions sont stables et par exemple ne se decomposent pas, ne précipitent pas ou ne se décolorent pas à un pH et à une osmolarité acceptables, et peuvent être stérilisêes facilement. La substance pharmacologiquement active peut être par exemple une substance active capable d'étre absorbée systémiqulsnent à a travers la muqueuse nasale et de passer dans la circulation sanguine. La substance active doit, naturellement, être dépourvue d'effets toxiques. Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont particulièrement appropriées pour des principes actifs qui inhibent de façon significative le rythme du battement ciliaire dans l'essai in vitro décrit. ci dessus, par exemple qui inhibent de 50% ou plus le rythme du battement ciliaire, 20 minutes après application de la dose de principe actif. Le principe pharmacol-ogiquement actif est de préférence un alcaloïde ergopepti di que cyclique, -par exemple ceux décrits dans la demande de brevet britannique n" 1 592 563, plus spécialement la dihydroergotamine. Le principe actif-peut être administré sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable , comme par exemple le mésylate. De tels sels ont en général le même degre d'activité que la base libre correspondante. La dShydroergotamine,par exemple, peut etre administrée sous forme de mêsylate. L'effet thérapeutique particulier exercé par la substance pharmacologiquement active n'est pas critique. Etant donne que la concentration en principe actif augmente rapidement dans le sang apres l'administration par voie nasale, les compositions pharmaceu tiques selon l'invention sont spécialement appropriees pour l'administration par voie nasale de principes actifs destinés au traitement de conditions qui nécessitent un soulagement rapide, comme par exemple en particulier l'hypotension orthostatique et specialement la migraine. La dose de substance pharmacologiquement active à administrer peut. varier naturellement de composé à composé. En général,une dose satisfaisante est celle qui procure le même ordre de biodisponibilité ou d'e-ffet therapeutique que celle obtenue par injection d'une quantité thérapeutiquement efficace de la substance active. Pour obtenir le même effet, les doses administrées par voie nasale sont souvent inférieures à celles administrées par voie orale. Les doses administrées par voi? nasale peuvent ainsi être environ 0,5 à environ 0,01 fois celles administrees par voie orale.C'est ainsi par exemple que 1 mg de dihydroergotamine administrée par voie nasale produit approximativement le même effet quantitatif que 10 mg de dihydroergotamine administrée par voie orale, comme il ressort des études de biodisponibilité ou de: la vaso-constriction des veines de la main. Pour la dihydroergotamine, la quantite préférée à administrer par voie nasale est de l'ordre d'environ. 0,25 a 5 mg. I1 va de soi que la dose de principe actif administrée ne doit pas être trop élevée ou que l'.admi- nistration de la dose ne soit pas répétée trop souvent, au point qu'il en résulte des effets secondaires. Le choix de la xanthine n'est pas critique. On peut utiliser n'importe quelle xanthine, par exemple une xanthine de formule dans laquelle R1, R2 et R3 signifient l'hydrogène ou un groupe alkyle -en Cl-ClO. De telles xanthines sont en général connues. Des exemples de xanthines appropriées comprennent la théophylline et, de préférence, la cafeine. La quantité précise de xanthine. administrée par dose, ou de tout autre agent capable de stimuler la fonction ciliaire, dépend entre autres du degré d'inhibition exerce sur la fonction ciliaire par la substance pharmacologiquement active ou par tout autre constituant present dans la composition pharmaceutique administrable par voie nasale. Le rapport de la substance active à la xanthine ou à toute autre substance stimulant la fonction cilia-ire, peut varier dans de larges limites et peut être déterminé par l'homme de l'art selon des méthodes expérimentales de routine. Un rapport approprié est compris entre environ 01:l à environ lO:l.On utilise de préférence la quantité minimale de xanthine, ou de tout autre agent capable de stimuler la fonction ciliaire, pour ramener la fonction ciliaire entre 50 et 100S de la valeur de base obtenue sans traitement, après 20 minutes d'application dans l'essai in vitro mentionné précédemment. Des résultats satisfaisants ont été obtenus avec des quantités comprises entre environ 1 mg et environ 5 mg de xanthine par dose. La -composition de l'invention peut contenir par exemple environ 0,2 à environ 2%, plus préferablement 0,5 à 2% en poids de xanthine, par exemple dans une solution de p-ar exemple 4 g de dihydroergotamine par litre. On administre par voie nasale de préférence un aérosol qui est isotonique, ou légèrement hypertonique, par rapport à la muqueuse ciliaire. La pression osmotique du liquide provenant de l'aérosol est avantageusement comprise entre environ 200 et 600 mOsm, spécialement comprise entre 280 et 360 mOsm, par litre. La pression osmotique désirée peut être obtenue par addition de n'importe quel agent non toxique connu, capable de rendre la solution isotonique. On peut utiliser par exemple le chlorure-de sodium. On utilise de préférence un sucre non toxique, spécialement le glucose. La quantité exacte d'agent présent destiné à rendre la solution isotonique dépend, entre autres, du pouvoir osmotique de l'agent particulier utilisé et de la pression osmotique des autres constituants dans la composition pharmaceutique destinée à l'administration par voie nasale. Le rapport pondéral de xanthines,ou de tout autre agent capable de stimuler la fonction ciliaire, à l'agent destiné à rendre la solution isotonique peut être compris par exemple entre environ 1:0,05 et environ 1:10.. Pour un sucre, une quantité caractéristique est comprise entre environ 5 mg et 50 mg par dose.Le rapport pondéral de la substance stimulant la fonction ciliaire au sucre est par exemple compris entre environ 1:1 et environ 1:10 Ceci peut correspondre à environ 1% à environ 10%, par exemple de 2,5% à 5, pour les compositions liquides. Pour le chlorure de sodium, un rapport ponderal approprie de la substance stimulant la fonction ciliaire au chlorure de sodium est par exemple compris entre environ 1:0,5 et environ 1:1,.5 Pour les compositions liquides,.une concentration appropriée est comprise entre environ 0,7 et environ 1,2%. Les compositions pharmaceutiques nasales de l'invention peuvent être sous forme liquide. Un solvant tel que l'eau peut être utilisé. Un co-solvant tel que le propyleneglycol peut etre présent, de préférence à une concentration inférieure à 10%, par exemple de 0,1 à 10%. La composition est de préférence sous forme d'une solution muqueuse. Elle peut également être sous forme d'une suspension ou d'une émulsion huile-dans-l'eau. Si on le désire, les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent etre sous forme d'une poudre. De préférence, la poudre est conçue pour se dissoudre rapidement au contact de la muqueuse. La poudre est avantageusement amorphe, tout cristal présent devant avoir une dimension extrêmement faible. Le cas échéant, les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent contenir d'autres excipients pharmaceutiques appropriés pour l'administration par voie nasale. Le choix exact des autres excipients présents dépend d'un certain nombre de facteurs, comprenant la stabilité et la tolérance de la composition pharmaceutique résultante. L'influence de nombreux excipients a été décrite dans la littérature, par exemple par H.J.t. van de Donk et col. dans First European Congress of Biopharmacy and Pharmacokinetics,. 1-3 Avril 1981, éditeur J.M. Aiache et J. Hirtz, Clermont-Ferrand,pages 406-413. On peut utiliser par exemple un anti-oxydant ou un agent de conservation tel que le metabisulfate de sodium ou le parahydroxybenzoate de méthyle, ou de preference le chlorure de benzalkonium, le chlorure de cetylpyrridinium, le bromure de phénododécinium ou le benzoate, propionate et sorbate de sodium, ou un gaz inerte tel que l'anhydride carbonique ou l'azote. Le rapport pondéral de l'anti-oxydant ou de l'agent de conservation à la substance stimulant la fonction ciliaire est de préférence maintenu aussi bas que possible, et .est compris par exemple entre environ 0,2:1 et environ 0,02:1. La concentration de l'anti-oxydant ou de l'agent de conservation dans une solution peut être par exemple de 0,0 01 à 22. Les compositions pharmaceutiques de l'inven- tion peuvent, le cas échéant, contenir un agent-tensio actif tel que le mono-oléate de-sorbitane. I1 va de soi que les quantités d'excipients pharmaceutiques sont maintenue aussi basses que possible et représentent, par exemple dans les compositions sous forme liquide, moins qu'environ 5% de la quantité de xanthine ou de tout autre agent capable de stimuler la fonction ciliaire, dans la composition. Lorsquella composition pharmaceutique de l'invention est sous forme s'olide, elle peut dans ce cas contenir un vehicule inerte représentant par exemple entre environ 97,5 et 85% de la composition. La composition peut également ne pas comporter de véhicule inerte. Le pH final de la composition de l'invention est de préférence compris entre environ 3,5 et environ 9, avantageusement de 3,5 à 4,5 dans le cas dé la dihydroergotamine. Le pH désiré peut etre atteint au moyen d'un systeme tampon, comme par exemple le système acide acétique/acetate de sodium, acide carbonique/carbonate, phosphate potassique et disodique et le tampon PBS. Les compositions pharmaceutiques de l'inven tion destinées à l'administration par voie nasale peuvent être formules selon les methodes habituelles, par exemple par mélange des constituants , par exemple pour former une solution dans l'eau, le cas échéant suivi d'une filtration de la solution et/ou d'une sterilisation sous les conditions habituelles, par exemple par chauffage. Les-compositions pharmaceutiques sous forme de poudre, se présentent de préférence sous forme d'un lyophilisat obtenu en refroidissant une solution de la composition pharmaceutique et en faisant ensuite le vide. En vue de leur administration -par voie nasale, les compositions pharmaceutiques de l'inven tion sont conditionnées avantageusement dans un dispositif permettant de délivrer la composition sous forme d'un aerosol. Le cas échéant, de tels dispositifs peuvent contenir un gaz sous pression , comme par exemple l'air, l'azote ou un hydrocarbure tel qu'un Fréon, ou un générateur à ultra-sons, permettant de pulvériser la composition. Lerdispositif peut être conçu de manière à recevoir une dose unitaire, par exemple une ampoule , une capsule etc.., contenant une quantité suffisante de la composition pharmaceu tique selon l'invention pour une dose unique. L'ampoule peut également être d'un volume suffisant, par exemple de 0,5à 10 ml, pour délivrer plusieurs doses de la composition pharmaceutique selon l'invention. De nombreux dispositifs appropriés pour l'administra tion nasale d'une composition pharmaceutique sous forme d'un aérosol; sont disponibles sur le marché, comme par exemple les "Microcompack" de la société Aerosol Services hG, Moehlin, Suisse, ou les systèmes d'application de la société Valois SA, Le Neubourg, France ou autres minisystemes. L'ampoule peut être ouverte avant d'être introduite dans le .dispositif permettant l'application par voie nasale. Lorsque la composition pharmaceutique de l'invention est liquide, le volume de composition à délivrer en une dose peut varier dans de larges limites. Un volume approprié est compris entre 0,1 et 0,2 mi. La dimention des particules de l'aérosol est de préférence supérieure à 800 microns, par exemple de l'ordre d'environ 800 à 1000 microns. Lorsque la composition pharmaceutique de l'invention est solide, le volume et la dimension des particules de la composition à administrer en une do se peuvent égalementvarier dans de larges limites. De préférence, le volume.est de l'ordre d'environ 0,1 cm3 et la dimension des particules est d'environ 800 à environ 1000 microns. Pour le principe actif preféré, c' est-à-dire la dihydroergotamine, le rapport de la .xanthine, ou de tout autre agent capable de stimuler la fonction ciliaire, au principe actif est avantageusement d'environ 1: 0*1 à environ 1:1. La composition pharmaceutique est de préférence sous forme d'une solution contenant entre environ 0,2 et environ 2%, par exemple de 0,5 à 2 en poids de xanthine, ou de tout autre agent capable de stimuler la fonction ciliaire. Avantageuserment, la composition contient du glucose. Une composition pharmaceutique de l'invention particulièrement préférée contient une solution aqueuse de 0,4% de mésylate de dihydroergotamine, 5% de glucose et 1% de caféine. Dans la présente description, cette composition sera désignée ci-après comme composition A. Dans les compositions pharmaceutiques de l'invention administrables par voie nasale, l'effet de la caféine sur la muqueuse ciliée peut être determiné.selon les essais in vitro et in vivo connus. Un essai in vitro particulièrement approprié a déjà été décrit précédemment. Un autre test approprié est celui décrit par R. Guillerm dans I7 Farmaco,pages 1 à 18 (1972). Dans cet essai, on dispose un fragment de trachée de mouton ou de rat dans une chambrethermorégulée à 350 et ventilée par de l'air saturé de vapeur d'eau à la même température. La surface de la muqueuse est observée à travers une fenêtre à l'aide d'une loupe binoculaire et la fréquence des battements ciliaires est mesurée par la méthode photo-oscillographique decrite par. R. Guillerm et col., dans J. Physiol. 57 , 725, (1965). Lorsque la preparation est en équilibre thermique, on obtient une frequence stable que l'on considère comme ..- valeur de référence. On pulvérise ensuite sur la trachée un aerosol de la composition pharmaceutique, pendant 5 minutes. L'aérosol est un appareil à ultra-sons délivrant 1 ml de solution par litre d'air et par minute,avec-une population miscellaire dont le diametre moyen est compris entre 2 et 4 microns. Après 15 minutes de récupération en présence d'air pur, l'activité ciliaire est mesuree une dernière fois. Dans cet essai, la composition A de l'invention a un très faible effet sur la fonction ciliaire. A titre d'exemple, on a rassemblé dans le tableau suivant les résultats obtenus selon la technique de Chevance déjà mentionnee. rythme du battement ciliaire Composition - (cycles/minute minute) Temps de contact en minutes 0 5 10 20 30 60 90 5% de glucose 420 480 :L :.- - 420 - 1%. de caféine 340 380 - 500 -- - 520 .1% de caféine + 320 240 300 420 420 - glucose Composition A 360 - 380 -300 - - Dans un autre essai in vitro,on a mesuré le drainage mucociliaire de. la trachée du mouton en présence de la composition pharmaceutique de l'invention, selon le principe décrit par S.P. Battista dans Screening methods in Pharmacology, volume 2, pages 167-202 (1971),éditeur R.A. Turner et P. Hebborn, Academic Press, New York. La trachée est maintenue tendue dans une chambre thermorégulée .La vitesse de deplacement du tapis muqueux est évaluée indirectement en determinant le temps de transfert d'une particule le long de la trachée comportant une zone sur laquelle on a pulvérisé environ 0,1 à 0,2 ml de la composition pharmaceutique de l'invention administra ble par voie nasale. A titre d'exemple, on a indique ci-après les résultats obtenus avec la composition A de l'inven tion (Tableau voir page suivante) Particule 1 Particule 2 Temes Particule (minutes) Distance Vitesse Distance Vitesse en parcourue . en enmm/minute parcourue mn/minute en mm en mm O Pulvérisation de 130 microlitres de la composition A sur une zone de 1 cm de large située à 8 cm au-dessus du point où ont été déposees les. particules 5 38 7,6 50 10 7 52 7 70 10 91) 70 9 90 10 122) 83 4,3 -110 6,7 15 ) 110 9 140 10 1) Abord de la zone de pulvérisation; 2) Traversee de la zone de pulvérisation; 3) Dépassement de la zone de pulvérisation. Comme on peut le voir d'apres les resultats obtenus, il ne-se produit.qu'un leger ralentissement dans la progression des particules lorsque celles-ci traversent la zone traitee avec la composition A. Les effets de la composition pharmaceutique de l'invention ~sur la muqueuse respiratoire nasale peuvent également être observés dans des essais in vi vo. Une étude clinique a été réalisée chez des sujets volontaires en bonne santé en vue de mesurer le drainage nasal. La vitesse de déplacement du tapis muqueux est estimée indirectement selon le principe décrit par I.Andersen et col., dans Am. Rev. Respir. Dis. 110, 301-305 (1974). On chronomètre le temps qui s'ecoule entre le dépôt d'un grain calibré de saccharine (0,4 à 0,6 mm de diamètre) dans la partie'anterieure de la muqueuse nasale et le moment d'apparition de la sensation sucrée, signe d'arrivée de la saccharine au niveau des papilles gustatives. Le grain est habituellement dépose sur la muqueuse de la cloison mediane en face du cornet inférieur dans la partie de la narine la plus perméable,tous les essais étant réalisés du même côté. 5 minutes après le dépôt de la saccharine, les sujets sont invités à déglutir toutes les 30 secondes et-à signaler l'apparition de la sensation sucrée.Après un premier essai de sélection sans traitement, les sujets font l'objet de deux autres mesures, l'une après pulvérisation d'un contrôle (solution aqueuse de chlorure de sodium à 9 pour 1000), l'autre après une pulverisation de la composition pharmaceutique A, la dose pulvérisée étant dans chaque cas d'environ 0,13 ml et l'ordre de pulverisation étant tiré au sort. L'intervalle entre les deux epreuves est toujours supérieur à une heure. Le dépôt du grain de saccharine est effectué 3 minutes après la séance de pulverisation. L'étude a été pratiquée en simple insu, les volontaires n' ayant pas connaissance de la nature des traitements.Les durées moyennes de transit nasal obtenues chez 12 sujets sont les suivantes: Duree de transit nasal en minute (Durée d'apparition de la sensation sucre après -pulvérisation) Contrôle 15,2 ± 4,7 Composition A 13,9 + 2,6 Les résultats obtenus montrent que la composi tion A diminue légèrement la durée du transit mais de façon non significative. La composition a été en général bien tolérée. Une légère et transitoire senså- tion de picotement de la muqueuse a été ressentie par un sujet sur 12 avec le contrôle et 2 sujets sur 12 avec la composttion A. Dans un autre essai, on a utilisé la solu--: tion de référence. Les résultats obtenus ont été les suivants Durée de transit en minutes (Durée d'apparation de la sen station sucréeaprès pulveri sati on) + Contrôle 3 15,44 + 3,8S Solution de référence 22,50 + 10,12 *) Solution aqueuse de chlorure de sodium à 9 pour 1000. Avec la solution de référence, on observe un ralentissement de 40 à 45 du drainage muco-ciliaire nasal. Sur un total de 10 sujets , les phénomères d'irritation ont tété perçus- par 4 sujets et des troubles vasomoteurs (rhinorrhée et obstruction) ont été observés chez 3 sujets. De plus, même-lorsqu'on applique sur la muqueuse nasale une composition pharmaceutique de l'invention en quantité suffisante pour produit l'effet thérapeutique, la quantité de xanthine absorbee demeure faible. C'est ainsi par exemple que dans uneétude clinique à 9 double insu, on a administré par pulvérisation nasale la composition A à 10 sujets volontaires. en bonne santé. L'équivalent de 2,6 mg de caféine a.. été administre. La quantité de caféine détectée dans le sang était la suivante Aire sous la courbe (nanogramme/ml/hr) 22,29 f 3,94 Cmax (nanograinme/ml) 2,34 + 0,52 La quantite de caféine détectee dans le sang était donc due 10 à 20 fois inférieure à celle correspondant à l'absorption d'une tasse de:café. (50 à 100 mg de caféine). L'efficacite des compositions de l'invention au été mise en évidence dans des essais cliniques. C'est ainsi par exemple qu'une etude clinique a eté effectuée avec la composition A chez des patients souffrant de migraine. L'étude a été realisée en double insu, en cross-over, chez 9 patients. Chaque patient a été traité pendant 1 mois avec la composition A ou avec le placebo. On a utilisé un pulvérisateur permettant d'administrer une dose de 0,5 mg de dihydroergotamine sous forme de la composition A ou un volume similaire d'une solution de placebo. Des le début de la crise, le malade s'administre une pulvérisation dans chaque narine; si après 30 minutes l'effet n'est pas satisfaisant, le malade s'administre à nouveau une pulverisation dans une seule narine et répète ce procédé 30 minutes plus tard dans l'autre narine en cas d 'insuccès, le nombre maximum de pulvérisations étant de 4 par 24 heures. 7 patients sur les 9 traités avec la composition A ont obtenus un effet sur les crises de migraine. Sous placebo, dans un cas sur 9, le traitement a.eté juge efficace. En prenant comme unité la crise de migraine, les deux traitements ont donné les résultats suivants Traitement avec Traitement sous la composition A placébo Nombre total de --- cri ses migraineuses 41 26 Résultats Obtention d'une sédation de la crise 22 0 Diminution d'intensité de la crise 5 6 Pas d'effet 14 20 Ces résultats indiquent un effet favorable statistiquement significatif de la composition A sur la crise migraineuse. Jugée globalement, la tolérance a été excellente chez 8 sujets et moyenne chez 1 sujet. Comme indiqué précédemment, les compositions pharmaceutiques de l'invention destinées à l'administration par voie nasale sont stables. La stabilité des compositions pharmaceutiques de l'invention a été mise en évidence dans des essais connus, en déterminant la concentration de principe actif en fonction du temps. Les résultats obtenus avec la composition A et la solution de référence sont indiqués dans le tableau suivant: Solution de référence Composition A Température 35 440 50 350 440 50 Semaines Concentration en % Concentration en % 0 104 104 104 103 103 103 3 99 96 92 102 94 93 6 97,5 90,5 .83,5 103 92 88 9 93 - 86 76 101 89 85 Comme l'indiquent les résultats obtenus, la composition A est dans l'ensemble significativement plus stable que la solution de référence. Dans d'autres essais, un lyophilisat s'est révélé avoir une excellente stabilité même à 500. Dans un autre essai de stabilité, on a utilisé un- pulvérisateur à pompe adapté sur une bouteille remplie.avec 10 ml de la composition A ou de la solution de référence de manière à produire un aérosol de 0,13 ml 11 jours, 21 jours, 31 jours, 61 jours et 91 jours apres le remplissage. Après la formation de I'aérosol-, on laisse penetreride l'air dans la bouteille afin de remplacer la solution qui a été pulvérisée. L'air ainsi introduit dâns le flacon peut provoquer la degra- dation de la solution. Avec l-a composition A, la concentration en dihydroergotamine était d'environ 89% de la valeur initiale après 91 jours.Avec la solution de reference, la concentration en dihydroergotamine était de 81% de 1a valeur initiale après 61 jours et de 66% de la valeur initiale après 91 jours. La composition A présente donc une bien meilleure stabilite que la solution de référence. Dans la presente description, les pourcentages et les rapports ponderaux s'entendent en poids sauf les pourcentages relatifs aus liquidesqui s'entendent en poids par volume de liquide.- Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portee. Exemple 1 1. Oomposition Constituants par ml pour 10 litres Mesylate de dihy droergotamine 0,004 g 40 g '.Caféine 0,010 g 100 9 Glucose 0,050 g -500 g Eau q.s.p. 1 ml 10 1 2. Préparation de la composition On sature 9 litres d'eau avec de l'anhydride carbonique,on ydissout 100 3 de cafeine puis 40 g de mésylate de dihydroersotamine. Dans la solution, on dissout sous agitation 5009 de glucose sans arrêter la saturation avec l'anhydride carbonique. On ajoute ensuite de l'eau pour compléter à 10 litres. Le mélange est filtré en presence d'anhydride carbonique à travers un filtre (dimension des trous 0,22 micron ). 3. Remplissage d.es ampoules Les ampoules sont remplies avec un maximum de i ml de solution sous atmosphère d'anhydride carbonique, scellées et ensuite stérilisées dans un autoclave à 1210 pendant 5 minutes. Le pH est compris entre 4,38 et 4,46 à 22". 4. Utilisation On ouvre les ampoules et non les introduit dans un dispositif permettant la pulvérisation -de leur contenu. Le dispositif pulvérise pour chaque dose environ 0,13 ml de sol-ution contenant 0,5 mg de dihydroergotamine. La dose est appliquée par voie nasale 2 à 4 fois par jour pour la prophylaxie ou le traitement de la migraine. REVENDICATIONS 1.- Composition pharmaceutique administrable par. voie nasale, caractérisée en ce qu'elle contient une substance pharmacologiquement active, la substance active ou tout autre constituant présent dans la composition étant susceptible d'induire, comme effet secondaire, une inhibition de la fonction ciliaire, et également une substance non toxique capable de stimuler la fonction ciliaire. 2.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que la substance active est susceptible d'inhiber la fonction ciliaire. 3.- Une composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la substance active est active par voie systémique. 4.- Une composition pharmaceutique adminis trable par voie nasale, caractérisée en ce qu'elle contient. la dihydroergotamine comme substance active, et une substance non toxique capable de stimuler la fonction ciliaire. 5.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que la dihydro ergotamine se presente sous forme de nésylate. 6.- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le rapport pondéral de la substance active à la substance capable de stimuler la fonction ciliaire est compris entre 0,1:1 et 10:1. 7.- Une -composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la substance capable de stimuler la fonction ciliaire est -une xanthine. 8.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce que 16.xanthine répond à la formule dans laquelle R1, R2 et-'R3 so-nt choisis parmi l'hydro- gène et les groupes-alkyle en C1-C10. 9.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 8,.caractérisée en ce que la xanthine est la théophylline. 10.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce que la xanthine est la caféine. 11.- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle contient un- agent capable de rendrela composition isotonique. 12.- Une composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que le rapport pondéral de l'agent capable de stimuler la fonction ciliaire à l'agent capable de rendre la composition isotonique est compris entre 1:0,05 et 1:10. 13.- Une composition selon la revendication 11 ou 1?, caractérisée en ce que l'agent capable de rendre la solution isotonique est un sucre. 14.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 13, caractérisée en ce que le sucre est le glucose. 15.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 14, caractérisée en ce que le rapport pondéral de la substance capable de stimuler la fonction ciliaire au glucose est compris entre 1:1 et 1:10. 16.- Une composition pharmaceutique administrable par voie nasale, caractérisée en ce qu'elle contient de la caféine et du mésylate de dihydroergo tapine dans un rapport pondéraT compris entre 1:0 > 1 et 1:1, et du glucose. 17.- Une composition pharmaceutique selon 1 'une quelconque des revendi-cations 1 à 16, caractérisée en ce qu'elle se presente sous forme d'une poudre. 18.- Une composition pharmaceutique selon la revendicati.on 17, caractérisée en ce que.la dimension moyenne des particules est compri.se entre 800 et 1000 microns. 19.- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des. revendications 1 à 18, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une dose unitaire. 20.- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications.l à 19, caracterisée en ce qu'elle est conditionnée dans un dispositif permettant la pulvérisation par voie nasale. 21.- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisée en ce qu'elle est sous une forme liquide. 22.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 21, caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'une solution. 23.- Une composition pharmaceutique sel on la revendication 21 ou 22, caractérisée en ce que la pression osmotique est comprise entre 280 et 30 mOsm par litre. 24.- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 21 à 23, sous forme de dose unitaire saturée avec de l'anhydride carbonique, 25.- Une composition pharmaceutique selon 1 'une quelconque des revendications 21 à 24, caracte risee en ce qu'elle est conditionnée dans un disposi tif permettant la pulverisation par voie nasale. 26.- Une composition selon la revendication 25, caractérisée en ce que le dispositif pour la pulvérisation est destiné à produire un aérosol de gouttelettes ayant une dimension de 800 à 1000 microns de diametre.