Brevet FR2540110A1 — publié le 19840803

La présente invention a pour objet un procédé industriel de préparation de nitroso azabicycloalcanes, intermédiaires utiles pour la synthèse de médicaments, de formule générale I : dans laquelle n est un nombre entier de 2 à 5. Les dérivés de formule générale I sont préparés habituellement par réduction chimique des cycloalcanedicarboximides-1,2 de formule générale Il dans laquelle n prend la signification précédemment définie, en amines secondaires correspondantes de formule générale III dans laquelle n a la valeur ci-dessus énoncée. lesquelles sont ensuite, n::rosées en dérivés N-nitroso bicycloalcane de formule générale I. Au Laboratoire, il est connu que la réduction des composés de formule générale II, décrits dans la littérature, en amines correspondantes III, est possible par l'utilisation d'un réducteur chimique choisi parmi le groupe des hydrures métalliques et notamment lthydrure double de lithium et d' aluminium. Toutefois, ces réductions chimiques présentent de nombreux inconvénients pour leur mise en oeuvre industrielle car les réducteurs chimiques sont des produits très chers et très dangereux à manipuler. En effet, l'hydrure double de lithium et d'aluminium s'enflamme spontanément dés qu'il est en présence d'une trace d'eau ou encore lorsqu'il est exposé à l'humidité de l'air atmosphérique. Cette propriété chimique particulière impose donc d'une part l'utilisation d'un matériel industriel particulièrement étanche à l'air ambiant et d'autre part la nécessité de conduire les réactions en atmosphère inerte, c'est-à-dire en présence d'un gaz rare ou d'azote sec. Cette propriété impose également de travailler dans des solvants anhydres comme par exemple l'éther diethylique mais ceci a pour effet d'augmenter considérablement le prix de revient de l'opération ainsi que les risques d'inflammation du mélange réactionnel. Enfin, il faut signaler que, au cours de l'hydrogénation, l'aluminohydrure de lithium se décompose en alumine et en lithine, substances colloldales, qui ont l'inconvénient de retenir les solvants et les produits de réduction : il est alors nécessaire de procéder à une filtration sous pression particulièrement difficile à mettre en oeuvre. Par ailleurs, les catalyseurs utilisés généralement pour les hydrogénations catalytiques ne peuvent être employés sur les cycloalcanedicarboximides-1,2 car ils provoquent l'ouverture des amines eycliques formées et libération d'amoniaque au lieu de ne réaliser que la réduction des fonctions imides. Le but de la présente invention est de proposer un procédé industriel de réduction catalytique des cycloalcanedicarboximides en utilisant un catalyseur tel que le chromite de cuivre empoisonné par une impureté métallique choisie de préférence parmi le baryum, le calcium ou bien encore par l'alumine (Al203) ce qui permet d'éviter les réactions secondaires d'ouverture de cycle. On réalise cette réduction à une température assez élevée comprise entre 200 et 3000C, de préférence entre 250 et 3000C, ainsi que sous une pression comprise entre 60 et 120 bars, de préférence entre 80 et 100 bars. Ces conditions nécessitent évidemment d'avoir un solvant stable. Par exemple, les alcools méthylique ou éthylique ne peuvent être utilisés car ils sont à l'origine d'une réaction secondaire d'alkylation sur l'atome d'azote et d'ouverture de cycles.Par contre, le dioxane et le tétrahydrofurane sont des solvants stables dans ces conditions réactionnelles. Ce procédé nouveau de réduction catalytique des cycloalcanedicarboximides supprime les divers inconvénients de la réduction chimique utilisant les hydrures métalliques et notamment une mise en oeuvre industrielle simplifiée et moins onéreuse et surtout moins dangereuse tout en fournissant le produit attendu a l'exclusion de produits dégradés.. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent 11 invention. Exemple 1 : Dans le procédé selon l'invention, on met en solution dans un réacteur le cycloalcanedicarboximide dans un solvant, tel que par exemple le dioxane, et on ajoute la quantité nécessaire de chromite de cuivre empoisonné. Le récipient est alors purgé une première fois à l'aide d'un courant d'azote puis une seconde fois avec de lthydrogène. On commence ensuite à chauffer le mélange réactionnel tout en maitenant une agitation jusqu'à l'obtention d'une température comprise entre 200 et 300tu. L'hydrogène est alors introduit dans le réacteur sous une pression comprise entre 60 et 120 bars et le mélange est agité ainsi pendant 5 à 6 heures. La réaction est terminée lorsque l'absorption d'hydrogène devient nulle. On abaisse ensuite la température entre 20 et 500C et on décomprime le réacteur avec précaution. Le mélange réactionnel est alors filtré afin d'en séparer le catalyseur, lequel pourra, par la suite, être utilisé à nouveau pour d'autres hydrogénations catalytiques. La réduction catalytique des cycloalcanedicarboxymides proprement dite en amine est terminée. La solution obtenue après filtration est directement utilisable pour effectuer la réaction de nitrosation. A cet effet, le filtrat obtenu précédemment est traité par l'acide sulfurique 36N pour donner le sulfate de l'amine qui se sépare du dioxane par décantation sous la forme d'un liquide trés visqueux que l'on -dilue par addition d'eau. Après séparation des deux phases, le solvant est lavé à l'eau et les phases aqueuses contenant le sulfate d'azabicycloalcane sont réunies. Cette solution est encore diluée à l'eau, refroidie et additionnée sous agitation d'une solution aqueuse diluée de nitrite de sodium. On chauffe alors le milieu réactionnel à une température comprise entre 50 et 900C pendant une durée comprise entre 45 et 75 minutes sans cesser l'agitation. Après refroidissement, on laisse décanter le dérivé nitrosé au fond du récipient et on le sépare de la phase aqueuse. Cette dernière est ensuite extraite plusieurs fois par du dichloréthane et les phases organiques réunies sont jointes au dérivé nitrosé huileux décanté précédemment. Le composé nitrosé est enfin récupéré par distillation azéotropique du solvant d'abord sous pression ordinaire à 900C et ensuite sous pression réduite. Exemple 2 Exemple pondéré de réduction catalytique selon l'invention décrite dans l'exemple précédent. - Cycloalcanedicarboximide-1,2 : 600 moles - Dioxane : 308 litres - Chromite de cuivre empoissonné au baryum : 24 kg - Acide sulfurique 36N : 600 moles ; 29,4 Kg - Eau : 340 litres - Nitrite de Sodium : 660 moles ; 4,55 Kg - Eau de dilution du nitrite de sodium : 160 litres - Dichlorethane : 600 litres - Hydrogenocarbonate de sodium aqueux : 100 litres - Température d'hydrogénation : 250 à 3000C - Pression d'hydrogénation : 90 bars - Rendement 67 %. Exemple 3 à 7 Les dérivés suivants ont été préparés selon le procédé décrit dans les exemples 1 et 2 Li - Aza-3 nitroso-3 bicyclo (3,2,6) heptane à partir du cyclobutanedicarboximide-1 ,2 5 - Aza-3 nitroso-3 bicyclo (3,3,0) octane à partir -du cyclopentanedicarboximide-i ,2 6 - Aza-8 nitroso-8 bicyclo (4,3,0) nonane à partir du cyclohexanedicarboximide-i ,2 7 - Aza-9 nitroso-9 bicyclo (5,3,0) décane à partir du cycloheptanedicarboximide-i ,2 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de nitrosoazabicycloalcanes de formule générale I dans laquelle n est un nombre entier de 2 à 5, par réduction de cycloalcanedicarboximides-1,2 de formule générale II dans laquelle n a la même signification que précédemment, en amines secondaires correspondantes de formule générale III dans laquelle n a la signification donnée ci-dessus, puis nitrosation en un composé de formule I, procédé caractérisé en ce que la réduction est effectuée par hydrogénation catalytique a une pression comprise entre 60 et 120 bars, à une température comprise entre 200 et 3000C et en présence de chromite de cuivre empoisonné par un métal tel que le baryum, le calcium ou encore l'aluminium. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la réduction est effectuée à une température comprise entre 250 et 3000C. 3. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la pression d'hydrogène est comprise entre 80 et 100 bars. 11. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le catalyseur utilisé est le chromite de cuivre empoisonné au baryum.