Brevet FR2546166A1 — publié le 19841123

Enantiomères du érythro (benzyl-4 pipéridino)-2 (hydroxy-4 ou benzyloxy-4 phényl)-l propanoi-l, leur préparation et leur application en thérapeutique. La présente invention a pour objet les énantiomères du érythro (benzyl-4 pipéridino)-2 (hydroxy-4 phényl)-l propanol-l et du érythro (benzyl-4 pipéridino)-2 (benzyloxy-4 phényl)-l propanol-l, leur préparation et leur application en thérapeutique. Le (benzyl-4 pipéridino)-2 (hydroxy-4 phényl)-l propanol-l et le (benzyl-4 pipéridino)-2 (benzyloxy-4 phényl)-l propanol-l sont des composés connus décrits respectivement dans le brevet français nO 5.733 M et dans la demande de brevet japonais nO 79,666/1981. Les molécules de ces composés présente deux centre d'asymétrie ; il existe ainsi deux formes diastéréoisomères, érythro et thréo, dont chacune donne lieu à deux antipodes optiques. Les énantiomères de l'invention sont ceux de la forme érythro. Pour préparer les énantiomères selon l'invention, on fait réagir le (+) érythro (benzyl-4 pipéridino)-2 (benzyloxy-4 phényl)-l propanol-l, de formule I, OHNÀÉÉ So CH3 (I) (+) érythro avec l'un des énantiomères de l'isocyanate de phényl-l éthyle ou de l'isocyanate de (naphtyl-l)-l éthyle, par exemple avec le S(-) isocyanate de phényl-l éthyle, de formule de manière à obtenir un mélange de diastéréoisomères de carbamates A et B de formule II ,- CH3 (II) M;;N (diastereoisomeres A et B) que l'on sépare de manière à obtenir une première fraction (III) riche en diastéréoisomère A et une deuxième fraction (IV) riche en diastéréoisomère B, puis, en vue de la prépe- ration du diastéréoisomère A pur, on soumet la première fraction (III) à une séparation physique, obtenant ainsi une fraction (V) de diastéréoisomère A pur, que l'on débloque en le faisant réagir avec AlLiH4 pour obtenir un composé (VI) qui est l'antipode dextrogyre pur du composé de départ (I), puis on le déprotège, on le purifie et, si on le désire, on en prépare un sel d'addition de manière connue, obtenant ainsi l'antipode dextrogyre du (benzyl-4 pipéridino)-2 (hydroxy-4 phényl)-l propanol-l de formule VII OH 1NN HO CH3 (+) erythro et, en vue de la préparation de l'antipode lévogyre (composé XI) pur, on soumet la fraction (IV) riche en diastéréoisomère B du carbamate précédemment séparé, à une réaction avec AlLiH4, pour obtenir un mélange binaire (VIII) riche en antipode lévogyre et pauvre en antipode dextrogyre du composé (I) de départ, on fait réagir ce mélange avec l'autre antipode optique de l'isocyanate précédemment utilisé, c'est à dire par exemple le R(+) isocyanate de phényl-l éthyle, de formule, obtenant ainsi un carbamate (IX) qui est l'antipode dextrogyre du diastéréoisomère A , puis on traite le composé (IX) comme le composé (V), c'est à dire qu'on le fait réagir avec AlLiH4 pour obtenir un composé (X), antipode lévogyre pur du composé (I), puis on le déprotège, on le purifie et, si on le désire, on en prépare un sel d'addition de manière connue, obtenant ainsi l'antipode lévogyre du érythro (benzyl-4 pipéridino)-2 (hydroxy-4 phényl)-l propanol-l de formule XI Le schéma ci-après résume l'ensemble des étapes du procédé de l'invention. HO NN N I HO CH3 (-) erythro SCHEMA (I) (+) 1er antipode de 1'isocyanate (11) séparation (IV) Diastereoisomere B (III) Diastéréoisomère A (1V > Diastéréoisomère B . majoritaire majoritaire majoritaire déblocage 1) chromatographie (VIII) 2) recristallisa tion 1) 2ème antipode de llisocyanate 2) recristallisation (V) Antipode (-) pur du (IX) antipode (+) pur diastéréoisomère A (Ix) antipode (+) pur du diasteréoiso mère A déblocage (X) Antipode (-) pur (VI) Antipode (+) pur (X) Antipode (-) pur du composé (I) du composé (I) du composé (I) 1) I) déprotection 2) purification 3) salification (VII) (+) (xI) (-) La réaction du composé de départ (I) peut se faire dans un solvant tel que le toluène, à la température du reflux. En même temps que le mélange de carbamates (II) diastéréoisomères il se forme une faible quantité de N,N'-di(phényl-l éthyl) urée que l'on sépare. La séparation du mélange de carbamates peut être obtenue par cristallisation fractionnée dans un mélange de solvants tels que l'oxyde d'éthyle et l'éther de pétrole. La fraction riche en diastéréoisomère A (III) est insoluble dans un mélange d'éther de pétrole et d'oxyde d'éthyle, tandis que la fraction (IV) soluble dans ledit mélange est plus riche en diastéréoisomère B du carbamate. Pour purifier complètement le diastéréoisomère A, on peut soumettre d'abord la fraction (III) à une chromatographie sur silice en éluant avec de l'acétone, et on recristallise le diastéréoisomère A dans un solvant tel que l'éthanol. On soumet ensuite le diastéréoisomère A pur ainsi obtenu (V) à un traitement par l'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, pour revenir au composé de départ (I), mais sous forme d'antipode dextrogyre pur (VI). Enfin on débenzyle ce dernier, par exemple par une hydrogénation catalytique en présence de charbon palladié, en milieu alcoolique/chlorhydrique, on le purifie en mettant le chlorhydrate obtenu sous forme de base libre, et on en prépare éventuellement un sel d'addition à un acide. Pour préparer l'antipode lévogyre (XI), on remet d'abord le mélange de carbamates diastéréoisomères (IV) sous forme d'alcool benzylique (VIII) en le soumettant à une réaction avec l'hydrure d'aluminium et de lithium. Puis on en prépare encore le carbamate, mais cette fois avec l'isomère R(+) de l'isocyanate de phényl-l éthyle, dans les conditions de l'étape (I) > (II). ne recristallisation dans 1' éthanol fournit alors le carbamate (IX), antipode dextrogyre pur du diastéréoisomère A. On traite ensuite ce dernier de la même manière que le carbamate (V). Les exemples suivants illustrent en détail la préparation des deux énantiomères selon l'invention. Les analyses élémentaires, les chromatographies et les spectres IR et RMN ont confirmé les structures et les puretés optiques des composés obtenus. EXEMPLE 1. Enantiomère (+) du érythro (benzyl-4 pipéridino)-2 (hydroxy-4 phényl)-l propanol-l. (Formule VII). 1. S(-) phényl-l éthylcarbamate de (+) érythro (benzyl-4 pipéridino)-2 (benzyloxy-4 phényl)-l propyle-l. (Formules III et IV). Dans un ballon de 2 1 on place 53,12 g de (+) érythro (benzyl-4 pipéridino)-2 (benzyloxy-4 phényl)-l propanol-l, on ajoute 1 1 de toluène et 19,2 g de S(-) isocyanate de phényl-l éthyle. On chauffe 15 h au reflux, on ajoute encore 1,7 g de S(-) isocyanate de phényl-l éthyle, on chauffe au reflux pendant 10 h et on laisse reposer 48 h. Ensuite on laisse refroidir, on chasse le toluène, ce qui laisse 83,3 g d'une huile que l'on reprend avec 130 ml d'acétate d'éthyle. On triture le mélange et on sépare par filtration le précipité de N,N'-di(phényl-l éthyl) urée (2,49 g) qui s est formé. En chassant le solvant du filtrat, on obtient 77,73 g d'une huile orange. On ajoute 100 ml d'oxyde d'éthyle, on agite jusqu'à dissolution complète, puis on ajoute 200 ml d'éther de pétrole. On triture le mélange, où se forme un précipité blanc. On ajoute encore 20 ml d'oxyde d'éthyle, on agite le mélange 30 mn sur bain de glace puis on le laissse reposer une nuit au réfrigérateur. On essore ensuite le précipité formé, on le lave avec 50 ml d'un mélange 2/1 d'oxyde d'éthyle/éther de pétrole et on le sèche sous vide. On recueille ainsi 33,15 g d'un mélange (III) titrant 87,5S de diastéréoisomère A et 12,5 de diastéréoisomère B (CLHP), et fondant à 91-96DC. On reprend les eaux mères de la filtration précédente, on en chasse les solvants, on sèche sous vide, et on recueille 38,34 g d'une huile orange (IV) titrant 15% de diastéréoisomère A et 85S de diastéréoisomère B (CLHP). 2. S(-) phényl-l éthylcarbamate de (+) érythro benzyl-4 pipéridino)-2 (benzyloxy-4 phényl)-l propyle-l. (Formule V) On purifie-rapidement une partie du mélange (III) ci-dessus sur 300 g de silice, en éluant avec de l'acétone, en controlant l'éluat par chromatographie sur couche mince. On réunit les fractions voulues, on en chasse le solvant, et on triture l'huile orange obtenue avec 50 ml d'éthanol. On obtient 20,66 g d'un solide blanc que l'on essore, sèche et recristallise dans l'éthanol.Il reste 17,82 g de cristaux (V) fondant à 109-1100C et dont le pouvoir rotatoire est {&alpha;]D25 = - 9,7 (c=0,96, CHC13) 3. (+) érythro (benzyl-4 pipéridino)-2 (benzyloxy-4 phényl)-l propanol-l. (Formule VI) On place dans un ballon 2,2 g d-'AlLiH4 broyé, on ajoute 150 ml de tétrahydrofuranne puis, en l'espace de 1h 30 mn, une solution de 16 g du carbamate précédemment obtenu dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On agite encore pendant 3 h à température ambiante et on laisse reposer une nuit. Ensuite on refroidit le mélange sur bain de glace, on ajoute goutte à goutte 100 ml d'eau et 50 ml d'ammoniaque à 5S, puis on agite avec 400 ml d'acétate d'éthyle.On sépare la phase aqueuse, on la reprend avec 250 ml d'acétate d'éthyle, on filtre sur papier, et on le reprend encore deux fois avec 150 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les extraits organiques, on les sèche sur Na2S04 et on évapore le solvant. On obtient un solide blanc auquel on ajoute 75 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de HC1 1N. On agite 10 mn, on essore et on recueille le chlorhydrate sous forme de solide blanc. En concentrant les eaux mères on obtient un deuxième jet du chlorhydrate que l'on réunit avec le premier. On repasse à la forme de base libre en ajoutant 200 ml d'ammoniaque à 2, et on extrait avec 400 ml, puis 3 fois 100 ml, d'acétate d'éthyle. On réunit les extraits, on les sèche, on chasse le solvant et on recristallise le résidu dans 100 ml d'éthanol. On recueille finalement 8,00 g d'un solide blanc qui fond à 128-128,50C et présentant un pouvoir rotatoire de [&alpha;]36525= + 23,6 (c=0,96, CHCl3) 4. (+) érythro (benzyl-4 pipéridino)-2 (hydroxy-4 phényl)-l propanol-l, (formule VII) et son benzoate. On place dans un flacon de 5ûOml 6,0 g du composé (VI) précédemment préparé, 0,2 g de charbon palladié à 10% et 250 ml d'éthanol à ),6S en poids par volume de HC1. On agite pendant 1h 30 mn sous une pression d'environ 0,35 MPa d'hydrogène. Ensuite on ajoute 50 mi de chloroforme et on filtre . On chasse l'éthanol du filtrat ce qui laisse une huile que l'on agite dans 100 ml de toluène. Après évaporation du toluène, il reste un solide blanc que l'on triture dans 100 ml d'acétate d'éthyle. On l'essore, on le sèche sous vide sur P205 pendant 15 h.On recueille ainsi 5,27 g de chlorhydrate impur qui fond -entre 110 et 1180C avec décom- position. On place 4,03 g de chlorhydrate dans un erienmeyer de 500 ml, on y ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle et on libère la base au moyen de 50 ml d'ammoniaque à 5%. On agite, on décante la phase organique et on extrait la phase aqueuse encore 4 fois avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les extraits, on les sèche sur Na2SO4, on chasse le solvant, on reprend avec 50 ml d'éthanol que l'on chasse sous vide. A l'huile jaune obtenue on ajoute 25 ml d'éthanol et 1,48 g d'acide benzolque dissous dans 10 ml d'éthanol. On triture et on obtient un précipité. On le chauffe au reflux de l'éthanol et on ajoute encore environ 10 mi d'éthanol jusqu'à redissolution totale. On filtre à chaud, on laisse refroidir 16 h, on essore le précipité formé et on le lave avec de l'éthanol glacé. Après séchage sur P205 et sous vide, on recueille 3,16 g de cristaux blancs qui fondent à 177-1780C et présentent un pouvoir rotatoire 25 = + 30,ou (c = 1,0, DMSO) 365 En évaporant les eaux mères on obtient une huile que l'on recristallise pour obtenir un deuxième jet de 0,33 g du même benzoate. EXEMPLE 2 Enantiomère (-) érythro du (benzyl-4 pipéridino)-2 (hydroxy-4 phényl)-l propanol-l. (Formule XI) 1. (-) érythro (benzyl-4 pipéridino)-2 (benzyloxy-4 phényl)-l propanol-l. (Formule VIII) (optiquement impur). Dans un ballon de 2 1 on place 250 ml de tétrahydrofuranne et 5,18 g d'AlLiH4 et, tout en agitant à température ambiante, on ajoute 38,2 g de l'huile orange (IV) obtenue à l'exemple 1.1, diluée par 150 ml de tétrahydrofuranne. On poursuit l'agitation pendant 20 h, puis on ajoute goutte à goutte 200 ml d'eau puis 100 ml d'ammoniaque à 5 puis 400 ml d'acétate d'éthyle. On décentela phase organique, on reprend la phase aqueuse par 200 ml d'acétate d'éthyle, on élimine les sels minéraux par filtration , on décante la phase organique et on reprend encore deux fois la phase aqueuse avec 200 ml d'acétate d'éthyle.Les phase organiques réunies, séchées et évaporées livrent un solide blanc que l'on reprend par un mélange de 150 ml d'acétate d'éthyle et 25 ml de HC1 1N. On agite, on essore le précipité, on concentre le filtrat pour obtenir un deuxième jet. On réunit les deux jets, on en libère la base par 200 ml d'ammoniaque à 5S et on l'extrait par 1,5 1, puis 3 fois par 200 ml d'acétate d'éthyle. Par évaporation du solvant puis séchage sur P 205 on obtient 20,04 g d'un solide blanc qui fond à 113-1150C et qui comprend essentiellement le (-) érythro (benzyl-4 pipéridino)-2 (benzyloxy-4 phényl)-l propanol-l. 2. R(+) phényl-l éthylcarbamate de (-) érythro (benzyl-4 pipéridino)-2 (benzyloxy-4 phényl)-l propyle-l. (Formule IX) Dans un ballon de 2 1 on place 8,07 g de R(+) isocyanate de phényl-l éthyle, on ajoute 19,0 g du solide précédemment obtenu, et 500 ml de toluène. On chauffe au reflux pendant 2 h, on laisse reposer une nuit, on chauffe a nouveau 2 h, on ajoute encore 2,75 g de R(+) isocyanate de phényl-l éthyle, on chauffe 2 h, on ajoute 2,2 g de R(+) isocyanate de phényl-l éthyle, on chauffe 1 h, on ajoute 2,8 g de R(+) isocyanate de phényl-l éthyle et on abandonne le mélange durant une nuit à température ambiante. Une chromatographie sur couche mince révèle alors qu'enfin il ne reste plus que des traces du composé de départ.On chasse alors le toluène, et on obtient une huile que l'on triture avec 100 ml d'un mélange 1/2 d'oxyde d'éthyle/éther de pétrole. On essore le précipité blanc qui se forme et on le recristallise dans 35 ml d'éthanol. On recueille finalement 14,34 g de cristaux qui fondent à 108-1090C. Après une nouvelle recristallisation dans l'éthanol, ils fondent à llQ-110,50C et pré- sentent un pouvoir rotatoie [cL]D25 = + 9,80 (c=107 CHC13) 3. (-) érythro (benzyl-4 pipéridino)-2 (benzyloxy-4 phényl)-1 propanol-l. (Formule X). On place dans un ballon 1,71 g d'AlLiH4 broyé et 120 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution de 12,5 g du composé (IX) précédemment obtenu dans 190 ml de tétrahydrofuranne et on agite le mélange pendant 20 h. Ensuite on le refroidit sur bain de glace, on ajoute goutte à goutte 150 ml d'eau puis 75 ml d'ammoniaque aqueuse à 5%. On l'agite alors avec 300 ml d'acétate d'éthyle, on le filtre sur papier, on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse encore deux fois avec 150 ml d'acétate d'éthyle.Les phases organiques réunies, séchées sur Na2S04 et évaporées, livrent un solide blanc que l'on reprend avec 60 ml d'acétate d'éthyle et 7 ml d'acide chlorhydrique 1N. On agite 15 minutes et on essore le chlorhydrate qui s'est formé. En concentrant les eaux mères on obtient un deuxième jet de chlorhydrate, soit un total de 7,7 g. On en libère de nouveau la base avec 150 ml d'ammoniaque à 5S et on l'extrait une Fois avec 300 ml, puis 3 fois avec 100 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies, séchées et évaporées donnent une solide blanc que l'on recristallise dans 75 ml d'éthanol. On recueille ainsi 5,66 g d'aiguilles blanches qui fondent à 128-128,50C et qui ont un pouvoir rotatoire [a]32655 = - 28,200 (c=0,984, CHC13) 4. (-) érythro (benzyl-4 pipéridino)-2 (hydroxy-4 phényl)-l propanol-l, (Formule XI), et son benzoate. Dans un flacon de 500 ml on place 4,5 g du composé (X) précédemment obtenu, 0,15 g de charbon palladié et.190 ml d'éthanol à 8,6X (en poids par volume) d'acide chlorhydrique. On agite alors pendant 1 heure et demie sous une pression d'hydrogène d'environ 0,35 MPa. Ensuite on ajoute 50 ml de chloroforme, on filtre sur papier, et on chasse les solvants du Filtrat. On obtient une huile à laquelle on ajoute 100 ml de toluène, et on évapore le mélange pour chasser les dernières traces d'éthanol.Au solide blanc obtenu on ajoute alors successivement 100 ml de toluène, 100 ml d'acétate d'éthyle et encore 100 ml d'acétate d'éthyle, et on évapore à chaque fois le solvant. I1 reste finalement 4,12 g d'un solide blanc (chlorhydrate impur de XI), après séchage sous vide et sur P205. Un échantillon séché à 800C sous un vide de 13 Pa commence à fondre vers 120 C et se décompose vers 1400C. Pour préparer le benzoate on place 3,5 g de ce chlorhydrate dans un mélange de 80 ml d'ammoniaque à 5 et 100 ml d'acétate d'éthyle. On agite, on décante la phase organique et on extrait la phase aqueuse quatre fois avec 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits séchés sur Na2SO4 et évaporés donnent une huile que l'on reprend -avec 30 ml d'éthanol. On évapore l'éthanoî, et on ajoute un mélange de 20 ml d'éthanol et 1,44 g d'acide benzolque dissous dans 10 ml d'éthanol.En triturant le mélange on obtient un précipité blanc que l'on place ensuite dans un erlemmayer de 100 ml, en ajoutant encore 10 ml d'éthanol, et on chauffe au reflux. On obtient une solution qu'on laisse refroidir 3 h. On essore le précipité qui s'est formé, on le lave deux fois avec 5 ml d'éthanol glacé, on le sèche sous vide (26 Pa) à 800C pendant 2 h, sur P205, puis deux jours à température ambiante. On obtient 2,01 g de cristaux qui fondent à 177-1780fC avec décomposition. Pouvoir rctatoire ri 23565 = - 31,30 (c= 1,0, DMSO) En évaporant les eaux mères et en recristallisant le résidu dans l'éthanol on recueille encore 0,80 g du même benzoate. Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques. Les composés de l'invention ont été soumis au test de l'ischémie cérébrale complote. L'ischémie est due à un arrêt cardiaque induit par une injection intraveineuse rapide de MgCl2. Dans ce test on mesure le "temps de survie, c'est-à-dire l'intervalle entre le moment de l'injection de gC12 et le dernier mouvement respiratoire observable de chaque souris. Ce dernier mouvement est considéré comme l'indice ultime d'une fonction du système nerveux central. L'arrêt respiratoire apparait approximativement 19 secondes après l'injection de MgC12. Des souris mâles (Charles River CD1) sont étudiées par groupes de 10. Les souris sont nourries et abreuvées ad libitum avant les essais. Le temps de survie est mesuré 10 minutes après l'administration intrapéritonéale des composés de l'invention. Les résultats sont donnés sous la forme de la différence entre le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le composé et le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le liquide véhicule. Les rapports entre les modifications dans le terme de survie et la dose du composé sont enregistrés graphiquement selon une courbe semilo~garithmique. Cette courbe Dermet le calcul de la dose effective 3 secondes (DE3 ), ctest-à-dire la dose (en mg/kg) qui produit une augmentation de 3 secondes du temps de survie par rapport au groupe témoin de 10 souris non traitées. Une augmentation de 3 secondes dans le temps de survie est à la fois significative stati-stiquement et reproductible. Le tableau suivant donne les résultats trouvés pour le racémate et les deux éna,ntiomères du érythro (benzyl-4 pipéridino)-2 (hydroxy-4 phényl)- propanol, sous forme de benzoates. Enantiomère Enantiomère Racémate levogyre dextrogyre DE3 i.p. 27 11 4û (mg/kg) DE3 p-O- > 200 150 > 200 /ksi . L'étude pharmacologique des composés de l'invention montre qu'ils possèdent une activité anti-ischémique et qu'ils peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des troubles de la vigilance, en particulier pour lutter contre les troubles du comportement imputables g'des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale en gériatrie, ainsi que pour le traitement des encéphalopathies métaboliques, et pour le traitement des états dépressifs. L'invention comprend par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les coposés et/ou leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale ou parentérale. Les voies d'administrastion peuvent être les voies orale et parentérale. La posologie quotidienne peut aller de 1 à 100 mg par voie parentérale et de 5 à 500 mg par voie orale. Revendications 1. Procédé de préparation des énantiomères- de la forme érythro du (benzyl-4 pipéridino)-2 (hydroxy-4 phényl)-l propanol 1 et du (benzyl-4 pipéridino)-2 (benzyloxy-4 phényl)-l propanol-l, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir le (benzyl-4 pipéridino)-2 (benzyloxy-4 phényl)-l propanol-l, de formule I, q,,ryO Ô 3 (+) érythro avec un premier énantiomère de 1?isocyanate de phényl-l éthyle ou de l'isocyanate de (naphtyl)-l éthyle de manière à obtenir un mélange de carbamates diastéréoisomères de formule II CH3 MÉ(II) CH3 (diastéréoisomères A et B) que l'on sépare de manière à obtenir une première fraction (III) riche en diastéréoisomère A et une deuxième fraction (IV) riche en diastéréoisomère 8, puis, en vue de la préparation des antipodes dextrogyres purs, on soumet la première fraction (III) à une séparation physique, obtenant ainsi une fraction (V) de diastéréoisomère A pur, que l'on débloque pour obtenir un composé (VI) qui est l'antipode dextrogyre du composé de départ (I), puis on le déprotège, on le purifie et, si on le désire, on en prépare un sel d'addition de manière connue, obtenant ainsi l'antipode dextrogyre du érythro (benzyl-4 pipéridino)-2 (hydroxy-4 phényl)-l propanol-l de formule VII OH M H 1 (VII) (+) érythro et, en vue de la préparation des antipodes lévogyres purs, on débloque la fraction (IV) riche en diastéréoisomère B du carbamate précédement séparé, pour obtenir un mélange (VIII) riche en antipode lévogyre du composé (I) de départ, on fait réagir ce mélange avec le second antipode optique de l'isocyanate précédemment utilisé, obtenant ainsi un carbamate (IX) qui est l'antipode dextrogyre du diastêréo- isomère A, puis on traite ce composé (IX) comme le composé (V), c'est à dire qu'on la débloque pour obtenir un composé (X) optiquement pur, antipode lévogyre du composé (I), puis on le déprotège, on le purifie et, si on le désire, on en prépare un sel d'addition de manière connue, obtenant ainsi l'antipode lévogyre du érythro (benzyl-4 pipéridino)-2 (hydroxy-4 phényl)-l propanol-l de formule XI (XI) érythro 2. Procédé selon la revendication 1; caractérisé en ce que le premier énantiomère d'isocyanate utilisé est le S(-) isocyanate de phényl-l éthyle et en ce que le second est le R(+) isocyanate de phényl-l éthyle 3.Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on sépare les diastéréoisomères A et B de formule II par cristallisation. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on débloque les carbamates (IV), (v) et (IX) par action d'hydrure d'aluminium et de lithium. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on déprotège le composé (VI) et le composé (X) par une hydrogénation catalytique. 6. Enantiomère dextrogyre du érythro (benzyl-4 pipéridino)-2 (hydroxy-4 phényl)-l propanol, et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 7. Enantiomère lévogyre du érythro (benzyl-4 pipéridino)-2 (hydroxy-4 phényl)-l propanol, et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 8. Enantiomère dextrogyre du érythro (benzyl-4 pipéridino-2 (benzyloxy-4 phényl)-l propanol, et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 9. Ena-ntiomères lévogyre du érythro (benzyl-4 pipéridino-2 (benzyloxy-4 phényl)-l propanol, et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 10. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une des revendications 6 à 9.