Brevet FR2547501A1 — publié le 19841221

Excipient effervescent, sans alcalino-terreux, contenant cents composes carbonates et un acide et comprimés efferves- cents correspondants. La présente invention concerne des comprimés effervesents utiles en pharmacie, contenant des composés carbonatés de l'arginine. Il peut entre interessant de disposer de comprimes efferves cents ne comportant ni ions alcalins ni ions alcalino-terreux. Il peut entre par ailleurs interessant de disposer de medicaments effervescents contenant de l'arginine, cet acide amine entant utilise seul ou en association avec d'autres principes actifs connus compatibles. La presente invention vise des compositions pharmaceutiques qui se presentent sous forme de produits effervescents (tels que comprimes) et qui contiennent Jconime.'excipient afferveseent aes n'ompsés 'oarbonatés de l'arginine et un acide. Il a (t trouve que, par reaction de l'arginine avec du gaz carbonique, on pouvait obtenir des derives carbonates de l'arginine et que ces derives pouvaient,en an contact avec de l'eau acide, se decom- poser en donnant naissance, d'une part, à de l'arginine et, d'autre part, du gaz carbonique, lequel, en se degageant, confère au produit un caractère effervescent. Ainsi, il a ete trouve qu'en associant, dans une composition pharmaceutique solide, ladite arginine carbonate avec un acide solide, tel que l'acide citrique, il etait possible de realiser des compositions pharmaceutiques effervescentes liberant de l'arginine.Bien évidemment, lesdites compositions pharmaceutiques peuvent comporter des principes actifs autres que l'arginine, auquel cas les composes carbonates de l'arginine de l'invention ne seraient utilises que comme un moyen commode pour realiser des comprimes effervescents exempts d'ions alcalins ou alcalino-terreux. La preparation des derives carbonates de l'arginine s'ef fectue en mettant en contact de l'arginine avec du gaz carbonique sous une forme quelconque. Le meilleur moyen pour realiser cette mise en contact des reactifs consiste à opérer au sein d'un milieu liquide solvant de l'arginine ; ledit milieu est avantageusement de l'eau. On sait que l'arginine est relativement peu soluble dans liteau, mais il a ete trouve que la reaction de carbonatation de l'argi nine telle que mentionnee ci-dessus donnait naissance à des composes carbonates de l'arginine qui sont plus solubles dans l'eau que l'argi nine. On va donc preparer les derives carbonates de l'arginine en realisant tout d'abord une solution aqueuse aussi concentrez que possible en arginine puis en amenant du gaz carbonique dans cette solution aqueuse et en ajoutant progressivement et sinultanement, de preference > de l'arginine et du gaz carbonique jusqu'd obtention d'une solution visqueuse relativement concentre en produits carbonates de l'arginine. Ladite solution visqueuse est alors dessechee et le produit solide obtenu est reduit en poudre. Pourxaugmenter la solubilite de l'arginine et/ou de l'arginine carbonatee dans l'eau, il peut etre utile de chauffer legèrement le milieu, par exemple jusque vers 35 à 450 c Pour realiser la dessiccation de la solution visqueuse obtenue, on peut utiliser n importe quel procede connu pour la dessiccation de produits de ce type, à condition que le procede ne conduise pas ni une decomposition des produits carbonates de l'arginine ni à une decomposition de l'arginine. On realisera, par exemple, cette dessiccation par des appareils à couche mince à une temperature de l'ordre de 60 à 90 C ou par lyophilisation. Les composes carbonates de l'arginine ainsi obtenus sont probablement des nelanges de divers produits (isomères par exemple) qui resultent de la reaction des fonctions amines du produit de de part sur le gaz carbonique et eventuellement de condensations (polymerisations) de plusieurs molecules du produit de départ entre elles. Il a ete trouve que ces composes carbonates de l'arginine se decomposaient, en presence d'un acide, pour donner naissance à de l'arginine et du gaz carbonique. Pour realiser cette decomposition, il suffit de mettre en contact les composes carbonates de l'arginine avec une solution acide. Mais, pour utiliser cette propriete des composes carbonates de l'arginine, le meilleur moyen parait etre de melanger sous forme solide, d'une part, ces composes carbonates et, d'autre part, un acide tel que l'acide citrique. La mise en contact dudit melange avec de l'eau provoque la reaction de decomposition des composes carbonates avec production de gaz carbonique et liberation d'arginine. On sait que la toxicite de l'arginine est très faible, il en est de meme pour les composes carbonates de l'arginine. Lorsque les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont prevues pour mettre en oeuvre les seuls proprietes pharmacologiques de l'arginine, on peut mentionner comme indications possibles - reproteinisation chez le nourrisson,indiquee parce que possedant en plus une activite antiammoniemique. Indication identique chez l'adulte en cas de dystrophie musculaire, myasthenie, polyomyelite; cachexie - en geriatrie : asthénie, psycasthenie, troubles psycho-sexuels, anorexie ; - en chirurgie : complément de perfusion d'acides amines ; - chez le mâle : oligospermie, impuissance ; - chez l'hepatique : troubles de lflhepatite ethylique, des hepatites toxiques et,entre autres cause de l'effet antiammoniemique : les encephalopathies hepatiques ; - diététique : regime hyperproteinique, complément du traitement par steroides anabolisants. REVENDICATIONS 1 - Excipient effervescent, sans alcalino-terreux, pour comprimés effervescents utiles en pharmacie, et analogues caractérisé en ce qu'il consiste en dérivés carbonatés de l'arginine et en un acide solide soluble dans l'eau. 2 - Excipient selon la rev. I caractérisé en ce que les dérivés carbonatés de l'arginine sont préparés de la manière suivante - préparation d'une solution aqueuse d'arginine aussi concentrée que possible - passage de gaz carbonique dans cette solution en ajou tant de-préférence simultanément de l'arginine et du gaz carbonique jusqu a obtention d'une solution vis queuse - dessication de ladite solution visqueuse - réduction en poudre. 3 - Excipient selon la rev. 2, caractérisé en ce que ladite dessication est réalisée par des appareils a couche mince à 60 - 900C ou par lyophilisation. 4 - Excipient selon l'une quelconque des rev. I à 3, caractérisé en ce que ledit acide est l'acide citrique. 5 - Comprimés effervescents sans alcalino-terreux caractérisésen ce qu'ils contiennent un excipient effervescent selon l'une quelconque des rev I à 4.