Brevet FR2548187A1 — publié le 19850104

La présente invention concerne de nouveaux composés d'organo-germanium et leurs utilisations thérapeutiques en tant qu'inhibiteurs des enzymes qui dégradent les peptides opiotdes. Le germanium (Ge), connu comme homologue du carbone, a des propriétés semi-conductrices comme le silicium et il a été étudié à cet égard depuis longtemps Récemment, on a procédé à des études relativement aux composés d'organo-germanium, on a publié les résultats de ces études et ces résultats ont attiré l'attention dans des domaines techniques variés. On sait, par des publications scientifiques, qu'un sesquioxyde de carboxyéthyl-germanium (Ge CH 2 CH 2 COOH)203, un dérivé de l'acide propionique et du germanium, à l'état de composé macromoléculaire contenant un cycle à 12 chaînons en tant que motif de structure dans lequel les atomes de germanium et les atomes d'oxy15 gène sont disposés alternativement, possède d'excellents effets physiologiques, par exemple des effets hypotenseurs et antinéoplastiques puissants, et qu'il est dépourvu de toxicité et d'effets secondaires défavorables. On a également signalé que, lorsqu'on administre ce 20 composé d'organogermanium à un patient se plaignant d'une douleur telle qu'une douleur cancéreuse, il y a inhibition de la croissance de la tumeur et la dose d'analgésique narcotique, tel que la morphine nécessaire pour soulager la douleur, peut être réduite Sur la base de cette constation d'expérience, on a proposé l'hypothèse sui25 vante: lorsqu'on administre de la morphine ou une substance analogue, il y a libération in vivo de peptides qu'on appelle en général "peptides opioldes" Ces peptides opioldes et la morphine partagent le même récepteur qui contrôle l'activité auto-analgésique in vivo. La raison pour laquelle la dose de morphine ou de substance ana30 logue peut être réduite lorsqu'on administre le oomposé d'organogermanium réside en ce que celui-ci inhibe l'action des enzymes qui dégradent les peptides opiotdes et provoquent leur désactivation par décomposition in vivo, d'o une amélioration de l'efficacité in vivo des peptides opiotdes. Toutefois, le mécanisme de l'activité physiologique du composé d'organogermanium n'est pas parfaitement connu Pour ce qui 2548187. concerne les effets antinéoplastiques, certains chercheurs ont déclaré que ces effets étaient dus à la présence d'une liaison germaniumoxygène dans la structure Si l'on obtenait par synthèse un composé d'orgauo- germanium contenant un atome analogue à la place de l'atome d'oxygène, on pourrait prévoir une utilisation du composé obtenu qui serait différente de celle du composé connu d'organo-germanium. La présente invention a été faite à partir de cette hypothèse. L'invention concerne en premier lieu des composés 10 d'organo-germanium qui répondent à la formule générale A Ge C CH COZ)2 53 (I) B,H dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, tel que méthyle ou éthyle, ou un groupe phényle, B représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur tel que mentionné ci-dessus et Z représente un groupe hydroxy ou amino. L'invention comprend en outre, à titre de médicaments nouveaux, utiles notamment en tant qu'inhibiteurs des enzymes 20 qui dégradent les peptides opiotdes, les composés de formule I qu'on vient de définir. Finalement, l'invention comprend des compositions thérapeutiques contenant en tant que composant actif au moins un composé de formule I, ainsi que les formes d'administration de ces compositions. Dans les composés d'organo-germanium selon l'invention, un atome de germanium est relié à un dérivé d'acide propionique (lorsque Z représente OH) ou à son amide (lorsque Z représente NH 2); il y a un substituant A en position a et un ou plusieurs substituants B 30 en position a et/ou en position 5 par rapport à l'atome de germanium dans ce squelette d'acide propionique, avec formation d'un acide germanyl-propionique en tant que construction de base (dans laquelle les atomes de carbone du squelette d'acide propionique non reliés au substituant B sont reliés à des atomes d'hydrogène), et les atomes 2548187 i de germanium de cette construction de base sont reliés avec les atomes de soufre dans un rapport de 2/3 avec formation d'un sesquisulfure d'éthyl-germanium. Le substituant A consiste en un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, tel que méthyle, éthyle ou propyle, ou un groupe phényle substitué ou non Le substituant B consiste en un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle tel que mentionné ci-dessus pcur le substituant A Par conséquent, les composés d'organo-yermanium selon l'invention comprennent les composés suivants: ( Ge CH 2-CH 2 COOH)2 53 ( 1) ( Ge CH CH 2-COOH)2 53 ( 2) I CH 3 ( Ge CH 2 -CH -COOH)2 53 ( 3) I CH 3 CH 3 I ( Ge CH CH COOH)253 ( 4) CH 3 CH 3 ( Ge C CH 2 COOH)2 S 3 ( 5) CH 3 Ge CH CH 2 COOH)2 53 ( 6) / Ge-CH-CH-COOH 253 ( 7) I / CH 3 ( Ge CH 2-CH 2 CONH 2) 2 53 ( 8) 2548187 i' ( Ge CH-CH 2-CONH 22) 2 S 3 I CH 3 ( Ge CH 2-CH-CONH 2) 2 S 3 CHI CH 3 ( 9) ( 10) ( Ge CH 3 -CH-CH-CONH 2 253 I I CH 3 ( 11) ( CH 3 Ge C -CH 2 CONH 2 2 S 3 IC CH 3 ( I (Ge-CH-CH 2-CONH 2)2 s, ( Ge CH CH CONH)2 53 CH 3 CH 3 ( 12) ( 13) ( 14) 2548187; On a représenté les composés selon l'invention par les formules ci-dessus parce que le rapport de l'acide germanylpropionique à l'atome de soufrè est de 2/3 dans ces composés Mais les composés selon l'invention peuvent également être représentés de la manière suivante: A (Ce C Oz)2 N 53 n B, H ou A l (Ce C C COZ)2 53 ln B,H Les composés selon l'invention, aux structures cidessus, peuvent être préparés par des procédés variés. Les composés de formule générale I dans laquelle Z représente OH (c'est-àdire les composés I') peuvent être préparés en faisant réagir un composé correspondant de trichloro-germanium II avec du sulfure d'hydrogène gazeux sec (H 2 S) en présence d'une base, telle que la pyridine, dans un solvant organique, comme illustré par 20 le schéma ( 1) ci-dessous: SCHEMA DE REACTION ( 1) A I H 25 CZ 3 Ge C CH COOH base _ B,H -II A Ge C -CH COOH 2 53 B,H I' Les composés de formule générale (I) dans laquelle Z représente NH 2 (c'est-à-dire les composés I") peuvent être préparés en convertissant d'abord le même composé de trichloro-germanium II en un chlorure correspondant III qu'on fait réagir avec l'ammoniac (NE 3) avec formation d'un amide IV qu'on fait lui-même réagir avec de l'hydrogène sulfuré gazeux sec, en présence d'une base, dans un solvant organique, de la même manière que -ci-dessus, comme illustré par le schéma de réaction ( 2) cidessous: SCHEMA DE REACTION ( 2) A A Pgent chlorant t NH 3 (Tr) C 13 Ge C CH -COC > I B,H lIf A l H 25 CL 3 Ge C CH CONH 2 IL p I base B,H IV A (Ge C CH CONH 253 B,H I" Dans les schémas de réaction ( 1) et ( 2) ci-dessus, on forme par réaction avec l'hydrogène sulfuré un composé en mercapto répondant à la formule: SH A SH A SH Ge C CH COOH ou HS Ge C CH -CONH 2 H T SH BH B,H B, H Ce composé peut être isolé ou non Si on l'isole, il se produit une élimination intermoléculaire d'hydrogène sulfuré avec 10 formation d'une structure de formule générale I. Le composé de trichloro-germanium II utilisé dans la réaction ci-dessus peut lui-même être préparé par un procédé décrit dans la demande de brevet japonais publiée sous n 2964/1971, selon l'équation suivante: A A y hydrolyse, C 13 Ge H + C = C CN C 1 e-OHN -edr Ce (II) 3 413 B,H B,H Mais on peut également préparer le composé II en faisant réagir directement le même produit de départ que ci-dessus avec 20 un dérivé d'acide acrylique, selon l'équation: A C 13 Ge H + C = C COOH (II) B,H Les composés selon l'invention obtenus comme décrit 25 ci-dessus, y compris les composés ( 1) à ( 14), sont à l'état de cristaux incolores transparents ayant un point de fusion (ou de décomposition) qui est en général voisin de 200 C Les résultats d'analyse élémentaire coïncident avec les valeurs calculées à partir des formules moléculaires respectives, les différences restant à 30 l'intérieur des marges d'erreur Les spectres d'absorption dans l'infrarouge (IR) et les spectres d'absorption de résonance magnétique nucléaire (RMN) prouvent que les composés selon l'invention répondent à la formule générale (I) ci-dessus. 2548187 1 Les composés selnn l'invention sont peu solubles dans l'eau et très solubles dans des solvants organiques miscibles a l'eau comme l'acétone ou l'alcool, ils sont également solubles dans l'huile alors que le sesquioxyde de carboxyéthyl-germanium mentionné ci5 dessus est peu soluble dans l'eau et totalement insoluble dans les solvants organiques. Les composés d'organogermanium selon l'invention présentent des liaisons germanium-soufre qui sont très voisines des liaisons germanium-oxygène du sesquioxyde de carboxyéthyl10 germanium connu On peut donc penser que l'administration d'un composé selon l'invention & un patient permettra d'obtenir des effets antinéoplastiques et autres effets analogues A cet égard, on notera que l'effet des composés d'organo-germanium selon l'invention réside dans une inhibition puissante des effets de dégradation a l'égard des 15 peptides opioldes des enzymes mentionnéesci-dessus. En effet, comme on l'a déjà signalé, les substances appelées d'une manière générale "peptides opioldes" qu'on trouve dans l'organisme, sont des composés très importants qui agissent sur l'activité auto-analgésique in vivo Il y a plusieurs peptides opioldes 20 tels que l'encéphaline isolée des cervelles de porcsou de bovins par Hughes et col, en 1975, qui possède la structure suivante: H 2 N Tyr Gly Gly Phe Met OR On a trouvé de nombreuses enzymes qui dégradent les peptides opioldes tels que l'encéphaline, parmi lesquelles la dipepti25 dylaminopeptidase et l'aminopeptidase qu'on peut séparer de divers tissus vivants et purifier On a trouvé que, lorsqu'on faisait réagir ces enzymes sur les peptides opioldes ou leurs composés modèles en présence d'un composé selon l'invention, ce dernier exerçait un effet inhibiteur puissant sur l'action des enzymes. Les effets des composés selon L'invention sont très puissants Ainsi, par exemple, le composé ( 4) exerce une inhibition de 97,0 % sur les effets de l'aminopeptidase (provenant de muscles longitudinaux de bovins) sur l'encéphaline, c'est-à-dire l'un des peptides opioldes Ainsi, donc, lorsqu'on administre à un patient 35 un inhibiteur des enzymes qui dégradent les peptides opiotdes sous la forme d'une composition solide, par exemple de comprimés, de poudres, de granulés ou de capsules, ou sous la forme d'une composition liquide telle qu'une composition pour injection, contenant le composé d'organo-germanium selon l'invention en tant que composant principal, il se produit une inhibition remarquable des effets de l'enzyme dégradant les peptides opiotdes, de sorte qu'on améliore l'utilisation efficace de ces peptides Par suite, les effets médicaux d'une substance narcotique comme la morphine deviennent remarquables et la dose de substance narcotique à utiliser pour obtenir 10 un effet médical déterminé peut être réduite En même temps, on peut amoindrir les effets secondaires résultant de l'utilisation continue de la substance narcotique, par exemple les effets d'habitude ou la toxicomanie. La dipeptidylcarboxypeptidase qui est l'une 15 des enzymes dégradant les peptides opoldes agit également pour convertir l'angiotensine I qui est un précurseur de l'angiotensine II (une enzyme présentant de très forts effets hypertensifs) Par conséquent, si on inhibe cet effet de l'enzyme, l'inhibiteur agit également sur le système rénine/angiotensine/aldostérone, exerçant des influences 20 favorables sur l'organisme, en particulier sur le mécanisme du maintien de la pression sanguine. Les exemples qui suivent illustrent 1 ' invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention 25 contraire. EXEMPLE 1 Préparation du composé (I') selon l'invention Synthèse du composé ( 1): On dissout 25,2 g ( 0,1 mole) d'acide gtrichlorogermanylpropionique dans 200 ml de benzène anhydre On ajoute à la 30 solution 24 g ( 0,1 mole) de pyridine anhydre et on agite On introduit de l'hydrogène sulfuré gazeux sec pendant 60 min On obtient un produit huileux à partir duquel on élimine le benzène avecprécaution; on redissout le résidu dans 100 ml de méthanol On coule la solution dans 300 ml d'eau purifiée On obtient descristaux qu'on 35 recristallise dans le méthanol; rendement: 16,2 g du composé ( 1) selon l'invention, à l'état de tablettes incolores Le rendement 2548187 1 s'élève a 78 7. Cemposé l):Point de fusion: 200 C (calculé à partir de la courbe d'analyse thermodifférentielle; il en est de même pour les points de fusion indiqués ci-après) Analyse élémentaire: Ge C H S Trouvé 37,44 18, 61 2,62 24,83 Calculé 37,41 18,58 2,62 24,88 IR (K Br, cm) 3420, 1710, 425 RMI (méthanol d 40 ') 1,97 ( 2 H, t, Ge CH 2) 2.67 ( 2 H, t, CH 2 CO) Synathse du composé ( 4): On dissout 20,02 g ( 0,2 mole) d'acide (E)-215 mlthyl-2-buténolque dans 100 ml d'éther éthylique sec On ajoute à la solution 36,0 g ( 0,2 mole) de trichlorogermane et on agite pendant 2 h On obtient des cristaux qu'on recristallise dans le n-hexane; rendement: 42,86 g, soit 76,5 % d'acide 2-méthyl-3-(trichlorogermanyl) butanotque à l'état de tablettes incolores. On dissout 5,6 g ( 0,02 mole) de l'acide 2-méthyl3-(trichlorogermanyl) butanotque préparé ci-dessus dans 100 ml de benzène anhydre On ajoute à la solution 5,2 g ( 0,066 mole) de pyridine snhydre, on agite le mélange et on fait passer de l'hydrogène sulfuré gazeux sec pendant 60 min On sépare le composé qui a précipité et on 25 le recristallise dans l'acétone anhydre ou on le purifie en l'isolant & l'aide d'un tamis moléculaire tel que le produit du commerce Sephadex LE-20 avec le méthanol comme éluant; on obtient 3,2 g du composé ( 4) selon l'invention, soit un rendement de 72,1 Composd ( 4): Point de fusion: 235 C Analyse élémentaire: Ge C H S Calculé 32,73 27,07 4,09 21,68 Trouvé 32,50 27,13 4, 02 21,92 2548187 I IR (K Br, cm-1) 3400, 2960, 1700, 1445, 1225, 820 680, 600, 425 RMN (CD 30 D, c) 1,33 ( 3 H, dd, Ge-CH-CH 3) 1,40 ( 3 H, dd, CO-CH-CH 3) 2,18 ( 1 H, m, Ge-CH) 2,80 ( 1 H, m, CO-CH) On peut préparer d'autres composés de la même manière Les propriétés physiques des composés (I') sont rapportées 10 dans le tableau 1 ci-après. EXEMPLE 2 Préparation du composé (I") selon l'invention Synthèse du composé ( 11): On traite 28,0 g ( 0,1 mole) d'acide 2-méthyl-315 (trichlorogermanyl)butanoique par 100 ml de chlorure de thionyle, puis on distille sous vide; on obtient 27,0 g, soit un rendement de 90,4 %, de chlorure de 2-méthyl3-(trichlorogermanyl)-butanoyle à l'état de fraction jaune pâle bouillant à 99-100 C/6 mm Hg. On dissout 5,8 g ( 0,02 mole) de ce chlorure dans 20 50 ml de benzène anhydre On introduit dans la solution de l'ammoniac sec en refroidissant à la glace pendant 1 h On introduit ensuite du chlorure d'hydrogène sec pendant 1 h On ajoute 100 ml d'acétate de méthyle, on agite et on filtre On distille le filtrat et on recristallise le résidu dans un mélange acétone-benzène, 1:2; on obtient 25 4,1 g, soit 76,0 % de 2-méthyl-3-(trichlorogermanyl)-butanamide. On dissout 10,8 g ( 0,04 mole) de ce 2-méthyl-3(trichlorogermanyl) butanamide dans 200 ml de benzène anhydre On ajoute 9,5 g ( 0,12 mole) de pyridine anhydre et on agite On introduit de l'hydrogène sulfuré gazeux sec dans la solution pendant 60 min On 30 sépare le composé qui a précipité et on le recristallise dans l'acétone anhydre ou on le purifie par passage sur un tamis moléculaire tel que le produit du commerce Sephadex LH-20 (en utilisant le méthanol comme éluant); on obtient 7,8 g du composé ( 11) selon l'invention, soit un rendement de 88,3 %/ 35 Composé ( 11): Point de fusion: 205 C (décomposition) 2548187 I Analyse élémentaire: Ce C H N S Calculé 32,87 27,20 4,56 6,34 21,87 Trouvé 32,59 27,37 4,43 6,25 21,56 IR (K Br, cm -1) 3400, 3200, 2960, 1660, 1460, 1400, 780, 570, 420 RM (CF 30 D, o-) 1,30 ( 3 H, d, Ge-CH-CH 3), 1,38 ( 3 H, d, CO-CH-CH 3), 2,14 ( 1 H, m, Ge-CH), 2,71 ( 1 H, m, CO-CH), On a préparé d'autres composés par les mêmes modes opératoires que ci-dessus Les propriétés physiques des composés (I") sont rapportées dans le tableau ( 2) ci-après. 15 EXKEMIPLE 3 Propriétés pharmacologiques des composés selon l'invention Commne on l'a déjà signalé, les composés selon l'invention ont un fort effet inhibiteur sur l'action des enzymes dégradant les peptides opiotdes Toutefois, contrairement 20 au cas d'autres médicaments généraux, il est difficile de prouver les effets des composés selon l'invention car le nombre de cas dans lesquels on utilise des médicaments narcotiques pour le traitement de maladies n'est pas si important etdans ces cas, l'état des malades est en général sérieux Toutefois, on connalt certains pep25 tides opioldes libérés in vivo à l'administration de ces substances narcotiques, et on connait également des enzymes qui dégradent les peptides opioldes. Par suite, on a étudié les effets des produits selon l'invention par les inhibitions provoquées par ces 30 produits sur les enzymes dégradant des peptides opiotdes, en présence de peptides opiotdes, in vitro. Dans les essais, on a ajouté le composé selon l'invention à un peptide opiotde tel que l'encéphaline ou son composé modèle Après incubation pendant un temps déterminé, on a déterminé les taux d'inhibition du composé à l'égard d'une enzyme dégradant le peptide opiotde On a utilisé divers peptides oploltdes. 2548187 1 D'une manière générale, on a trouvé de forts taux d'inhibition, qui sont rapportés dans les tableaux ( 3) et ( 4) ci-après. En outre, pour confirmer les effets inhibiteurs des composés selon l'invention, on a déterminé les concentrations inhibitrices 50 % (CI 50); les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau ( 5) ci-après Les effets des composés selon l'invention apparaissent clairement. La concentration inhibitrice (CI 50) de la composition selon l'invention contenant le composé ( 6) en tant que composant actif sur l'encéphaline (aminopeptidase provenant du muscle longitudinal de bovin) est de 19 p g/ml, ce qui suggère que la composition peu être utilisée comme inhibitrice à l'égard de l'enzyme. Les enzymes dégradant les peptides opioldes et provenant du muscle longitudinal de bovinqu'on a utilisées dans 15 les exemples ci-dessus, ont été purifiées en partie par le procédé de Goreustein et Snyder S H, ("Lofe Sci " 25, 2065 ( 1979)) Les effets inhibiteurs des composés selon l'invention sur les enzymes dégradant les peptides opiolides ont été déterminés par le procédé de T Hazato, M Shimamura, T Katayama et T Yamamoto (B B R C 105, 20 470-475 ( 1982)) (pour la dipeptidylaminopeptidase), le procédé de M Shimamura, T Hazato et T Katayama (B B A, 756, 223-229 ( 1983)) (pour l'aminopeptidase) et des procédés analogues. ( 2) On a étudié les effets des composés selon l'invention sur l'organisme humain. On a dialysé du liquide cérébrospinal humain avec du tampon tris-H Cl 25 m M, p H 7,0, pendant 5 h On a analysé les enzymes dégradant l'encéphaline qui étaient contenues dans ce liquide selon radio-autographie ou par une méthode analogue. Dans le liquide cérébrospinal, l'activité aminopeptidasique est la 30 plus forte On a également trouvé des activités dipeptidylaminopeptidasique et dipeptidylcarboxypeptidasique, non sélectives pour la bestatine. On a fait agir sur les enzymes respectives les composés ( 3) et ( 6) selon l'invention Le composé ( 3) a une con35 centration de 2 mg/ml a donné des effets d'inhibition sur toutes les enzymes Le composé ( 6) à la même concentration que le composé ( 3) a donné des effets d'inhibition sur l'aminopeptidase, la dipeptidyl- 2548187 7 carboxypeptidase et la carboxypeptidase. D'autre part, on a élué l'aminopeptidase seule par chromatographie sur une colonne de cellulose avec élution par une solution de Na C 1 On a déterminé les valeurs de CI 50 des 5 deux composts ci-dessus sur l'aminopeptidase par le procédé à la colonne de Porapak Q et la chromatographie de liquide à haute Performance en utilisant de l'encéphaline comme substrat On a comparé les résultats & ceux obtenus avec l'Arphaménire A et B dont les effets inhibiteurs sur l'enzyme dégradant l'encéphaline sont connus. Les résultats rapportés dans le tableau ( 6) montrent que les composés selon l'invention exercent des effets inhibiteurs à des concentrations inférieures à celles de l'Arphaménine A et B. On a examiné minutieusement le liquide externe utilisé pour la dialyse du liquide cérébrospinal et on a 15 trouvé qu'il contenait un inhibiteur endogène à l'égarddes enzymes dégradant 1 'encéphaline. En effet, on considère que le liquide cértbrospinal humain contient à la fois les enzymes dégradant l'encéphaline et les inhibiteurs endogènes qui inhibent ces enzymes; dans 20 les conditions normales, ces deux types de constituants sont bien /équilibrés; il y a apparition d'une douleur lorsque l'équilibre est rompu Ce fait suggère l'utilité des composés selon l'invention in vivo. Tableau ( 1) \ Propriétés \physiques Analyse Calculé \élémentaire Trouvé Point IR ( K Br, cm') R ( 6) ent de CoSoé Ge C H S Fusion t (Solvant) 34)91 23,13 3)40 23 t 15 1 36 ( 3 H,d,CH 3) _______ ______ _______ ______ ____ ___ 1236 ( 3 H, m,CH,CH) ( 2) 185 (déc) 3420, 1705, 425 CD 30 D 28 577 34 87 23; 18 3,43 23 > 24 295 ( 3 Hm CHCH 2) 34791 23 13 3740 23 > 15 1 38 ( 3 Hd,- C Hi) ( 3) _ 196 (déc) 3410, 1705, 425 CDO 30 D 2,03 ( 2 H,m,-CH 2-) 93 34; 95 23; 17 3147 23,09 2194 ( 1 H,m,-CH-) 32 t 73 27107 4; 09 21 > 68 3450,2960,1700,1460,1380 1; 46 ( 6 H, S t CH 3)2), ( 5) 205 (déc) CD 3 OD 80,3 32,44 27/00 4 16 21)74 1220,1130,680,620,425 2160 ( 2 H,s,-CH 2) 3; 00 ( 2 H,d,CH 2 CO), 26790 40 > 06 3,36 17,82 3450,3040,2850,1710,1600 300 ( 6) -265 (déc) CDO 30 D 3; 55 ( 1 H,t,Ge-CH-), 94 > 1 26741 40; 32 3; 54 17)82 1410,1230,700,425 7725 ( 5 H,m,-C 6 Hs) 57 42 31 3) 91 16794 3450, 3030,2980,1705,1455 1743 ( 3 H,d,-CH 3) ( 7) 1 215 (déc) CD 30 D 3 y 27 ( 2 H,m,-CH-CH 86; O )68 42,22 4)03 16799 1210,820,700,680,420 717 ( 5 Hm,CH) I 7; 17 ( 5 Hm,-CGH) r\) Vn CO 004 oe% cr Ln o Oà -OZE'OOL'OOL 9 j 999 L 01/1 LCE Cl G 6 It /g 1 C S St L'O 99 l'00 Zú'0 G OCC O S út O ó LL ú 61) LóZ't 9 to Ot 99 SE f-al?) Ol _ _ _ (l 0 T.t''00 L'ç 9 L'O O t'L 99 L l L 6 C t cos ID OOPL'0 09 L'00 o Czú'OO Ec c Z 7 z 91/( 9 061 ú Z( ZOSC t 1 'O 001 'l (Dgç) 9 UZ 96 '1 'Z 9 Lt L Zl'C LLél C O Ot 9 C " i Cieii -zt,00 vi (opp) gzz 6 PZ et L Et c LL -olec ( 9) Otzl'0 t 9 L'599 l'Pttc ZZ 96 C Pz LE L 14 ' OL-l C 9 t Lt (Wu^Xo S) uo T Ir LA S K N D *Scxu D \ Tn'D MT\uy i va Tableau ( 3) zy Origine Muscle longitudinal de bovin Dipeptidyl Dipepticarboxy Carboxy dylamino Aminoactif ooes peptidase peptidase peptidase peptidase actif c % ( 1 g/1 ml) Hip-His-Leu Hip-L- e Ata Encéphaline Ench aline ^ Composé ( 1) 76,4 % " ( 2) 85,0 % 6,2 % " ( 3) 80,0 % " ( 4) + + " ( 5) 78,8 % + 88,0 % " ( 6) 74,2 % 89,8 % + 88,0 % " ( 7) 76,8 % + " ( 8) 78,3 % " ( 9) 68,4 % le ( 10) 73,4 % " ( 11) + _ + + +. " ( 12) + ' + " ( 13) + _ + " ( 14) + + Tableau ( 4) Enzyme |Origine Cervelle de singe \,, Nom Dipeptidylaminopeptidase lAmiinopeptidase \ Smos \iubstrat Encéphaline ( 1) 98,2 % 87,8 % ( 2) 97,9 7 87,6 7. ( 3) 97,7 % 85,6 % ( 8)_ _( 9) ( 10) 2548187 1 Tableau ( 5) Enzyme / Origine Substrat IC 50 Comlposant actif dipeptidyl muscle longitu Hip-His-L-Lue 66 g/l carboxy dinal de bovin Compos 6 ( 2) peptidase Enzyme con 70 pg/ml vertissant poumon de rat 1 'angiotensine m Enzyme con 78 gml vertissant cervelle deg/m l'angio singe tensine Composé ( 5) amino muscle longitu encéphaline 110 rg/ml peptidase dinal de bovin Composé ( 6), 1 t 19 pg/ml carboxy muscle longitu t e Ata 275 g/m peptidase dinal de bovin " dipeptidyl muscle longitu Hip-His-Leu 100 pg/ml carboxy dinal de bovin peptidase Tableau ( 6) Compos 6 IC 50 (pg/ml) ( 3) 450 ( 6) 440 Arphamnnine A 810 Arphaménine B 650 2548187 7 R E V E N D I C A T I O N S __________________________1 Composés d'organogermanium répondant à la formule générale suivante: A l (Ge-C-CH-COZ)2 53 (I) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur tel que méthyle ou éthyle, ou un groupe phényle, B représente unatome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur tel que 10 mentionné cidessus et Z représente un groupe hydroxy ou amino. 2 A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment en tant qu'inhibiteurs des enzymes dégradant les peptides opiotdes, les composés selon la revendication 1. 3 Compositions thérapeutiques contenant en tant que composant actif un composé au moins selon la revendication 1. 4 Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 3.