Brevet FR2537981A1 — publié le 19840622

b Les solutions parentérales couvrent au sens large le remplacement de liquides, le remplacement d'électrolytes et sont des véhicules pour l'emploi de médicaments Les solutions contiennent du plasma sanguin, des plaquettes, des hématies, des solutions de dialyse rénale, des solutions salines et des produits nutrition- nels Ces solutions ont été initialement conditionnées dans des bouteilles en verre; toutefois, depuis l'avène- ment, il y a quelques années, du sac à solution paren- térale pouvant s'affaisser, la contamination par l'air a été notablement atténuée, attendu que les sacs flexibles se vident sans que de l'air extérieur entre dans le cir- cuit. Les exigences générales auxquelles une résine utilisée dans la production des sacs pour solution paren- térale doive satisfaire, comprennent la flexibilité, la transparence, la ténacité aux basses températures, la soudabilité à la chaleur, une bonne aptitude à la trans- formation, la résistance au passage de la vapeur d'eau et l'aptitude à être stérilisée L'industrie utilise actuel- lement à cette fin un film en chlorure de polyvinyle hautement plastifié Bien que cette résine ne satisfasse pas à la plupart des exigences, on donne la préférence à une matière contenant peu ou ne contenant pas de plas- tifiant De même, le film en chlorure de polyvinyle n'est pas très résistant au passage de la vapeur d'eau, et en conséquence, la perte continuelle d'humidité de la part 25379 bl des solutions parentérales réduit considérablement leur durée de conservation Par conséquent, il est nécessaire que le sac soit enfermé dans une poche extérieure réalisée en une résine filmogène devant avoir une faible vitesse de transmission de la vapeur d'eau (VTVE) Habituellement, le film constituant la poche externe est formé d'un mélange de polyéthylène haute densité et d'un caoutchouc-butyle et il a été extrudé en un film d'une épaisseur d'environ 0,1016-0,127 mm pour créer la VTVE nécessaire Cette épaisseur est habituellement plus que suffisante en ce qui concerne la résistance physique et elle élève le prix de revient de l'ensemble Un autre inconvénient de la résine constituant la poche externe réside dans le fait qu'elle ne possède pas la transparence désirée, propriété importante nécessaire pour l'identification aisée et cor- recte du contenu du sac interne. La présente invention a par conséquent pour but de trouver une formulation de résine qui convienne à la production de films pour poches externes stérilisables douées d'une très bonne transparence et d'une très bonne résistance au passage de la vapeur d'eau. La présente invention a aussi pour but de trouver un film pouvant être utilisé dans la fabrication de sacs déformables stérilisables pouvant contenir directement ou indirectement des solutions parentérales. Un autre objectif de l'invention est de trouver un ensemble perfectionné comportant un sac intraveineux pouvant s'affaisser. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention ressortiront de la description détaillée qui va suivre. Conformément à la présente invention, il est proposé une composition de résine formant un film stéri- lisable, qui comprend un mélange: (a) d'environ 10 à environ 60 % en poids d'un copolymère statistique d'environ 1 à environ 6 % en poids d'éthylène et d'environ 94 à environ 99 % en poids de propylène; (b) d'environ 40 à environ 90 % en poids d'un polyéthylène linéaire basse densité produit par copolymé- risation d'éthylène et d'au moins une alpha-oléfine en C 4 à C 18 et de masse volumique comprise entre environ 0,915 et environ 0,940 g/cm 3. Le copolymère statistique présente avantageuse- ment une vitesse d'écoulement à l'état fondu comprise entre environ 1,0 et environ 5,0 g/10 minutes à 230 C De tels polymères sont faciles à obtenir du point de vue industriel et leur préparation n'a donc pas à être décrite. Le polyéthylène linéaire basse densité, parfois appelé ci-après PELBD, est un interpolymère d'éthylène et d'au moins un comonomère alpha- oléfinique en C 4 à C 18 Le comonomère alpha-oléfinique contient avantageusement 4 à 8 atomes de carbone par molécule Des exemples de comono- mères particulièrement convenables sont le butène-1, le pentène-1, l'hexène-1, le 4-méthylpentène-1, l'heptène-1, l'octène-1 et leurs mélanges tels que butène-1/hexène-1 et butène-1/octène-1, etc Ces résines du type PELBD peuvent être produites par l'un quelconque des procédés catalyti- ques récemment mis au point en utilisant des techniques en phase vapeur en solution ou en suspension à des pres- sions allant de basses à moyennes ou par un procédé de polymérisation catalytique à haute pression dans un auto- clave ou dans des réacteurs tubulaires La résine a avan- tageusement un indice de fusion d'environ 0,5 à environ g/10 minutes à 190 C Diverses résines convenables sont disponibles dans le commerce, dans les plages désirées de masses volumiques et de vitesses d'écoulement à l'état fondu. Un composant facultatif de la formulation de résine est un agent que l'on ajoute en une quantité effi- cace pour produire des films de très bonne transparence. Des exemples d'agents convenables sont le benzoate de sodium, le dibenzylidène-sorbitol, le mono-oléate de sorbitanne, etc Habituellement, les agents sont ajoutés en quantités comprises entre environ 0,1 et environ 2 % en poids sur la base du poids des polymères totaux. De même, on peut inclure dans la résine comme autre ingrédient facultatif une proportion d'environ 2 à environ 15 % en poids d'un polyéthylène haute densité, c'est-à-dire un nouveau polymère d'éthylène de masse volumique au moins égale à 0,945 g/cm 3, en vue d'élargir la plage de soudage à chaud Cette propriété est définie comme étant l'intervalle de temps entre la durée minimale de formation d'une soudure correcte et la durée maximale avant que le film ne brûle, lorsqu'on utilise un disposi- tif classique de soudage à la chaleur. La formulation de laprésente invention est facile à transformer en films soufflés ou coulés qui, outre leur grande transparence, possèdent d'autres pro- priétés avantageuses telles que la flexibilité, la ténacité à basses températures, l'aptitude au soudage à la chaleur. De même, les films sont doués d'une bonne résistance au passage de la vapeur et peuvent être stérilisés à la vapeur à 121 a C sans que leurs propriétés physiques en soient notablement afféctées d'une manière désavantageuse. Enfin, les films ne contiennent pas d'additifs qui inter- diraient autrement leur utilisation dans des applications à l'alimentation ou à la médecine, en contact direct ou en contact indirect. Lorsque le film est utilisé pour former un récipient interne contenant une solution parentérale, il doit avoir une épaisseur comprise dans l'intervalle d'envi- ron 76,2 à environ 254 gm, tandis que la poche externe ne doit pas avoir une épaisseur de plus d'environ 25,4 à environ 152,4 Nom Le cas échéant, des films co-extrudés pour le sac interne et le sac externe peuvent être utilisés pour réduire la perte d'humidité ou de gaz à travers les parois formées par les films Des matières telles que des polymères fluorocarbonés, des copolymères d'éthylène et d'alcool vinylique et des matières à base de chlorure de polyvinylidène constituent des exemples de produits co- extrudés convenables. D'autres perfectionnements découlent d'un ensemble de sacs à solution parentérale qui comporte un sac interne formé d'un film soudé contenant la solution parentérale, un sac externe formé d'un film soudé contenant une petite quantité d'eau et enfermant 1-e sac interne, ledit sac exter- ne ayant une largeur et une longueur supérieures d' environ 0,635 à environ 3,81 cm aux dimensions correspondantes du sac interne, la résine du film externe consistant en un mélange: (a) d'environ 10 à environ 60 % en poids d'un copolymère statistique d'environ 1 à environ 6 % en poids d'éthylène et d'environ 94 à environ 99 % en poids de propylène; (b) d'environ 40 à environ 90 % en poids d'un polyéthylène linéaire basse densité produit par copolymé- risation d'éthylène et d'au moins une alpha-oléfine en C 4 à C 18 et de masse volumique comprise entre environ 0,915 et environ 0,940 g/cm 3. Dans une forme de réalisation, la petite quantité d'eau est ajoutée directement à la poche externe avant que l'opération de soudage ne soit effectuée pour enfermer le sac interne Dans une autre forme de réalisation,la petite quantité d'eau est enfermée dans une poche séparée plus petite fabriquée à partir de deux couches de film Pour des raisons d'ordre économique, l'un des films est avanta- geusement formé de la même résine que le sac externe, tandis que l'autre couche doit être formée d'une matière poreuse qui laisse la vapeur s'échapper, mais résiste au passage du liquide Des matières qui conviennent à cette fin sont disponibles dans le commerce, par exemple les polyéthylènes liés par filage, de marque déposée "Tyvek", de la firme E I Du Pont de Nemours La vapeur d'eau peut ainsi s'échapper de la petite poche plus rapidement que de la poche externe, produisant ainsi une atmosphère saturée entre la poche interne et la poche externe, en éliminant efficacement la force agissante pour l'échappement de l'eau du sac interne et en réduisant la vitesse à laquelle l'eau se vaporise et quitte le sac interne L'aire d'un côté de la plus petite poche ne doit pas dépasser environ % de l'aire correspondante du sac interne. La quantité réelle d'eau que l'on doit utiliser pour inhiber l'élimination de vapeur d'eau du sac interne doit être au moins suffisante pour assurer que l'eau à l'état liquide soit encore présente dans l'espace entre les sacs interne et externe à la date d'expiration de la solution parentérale Cette quantité varie évidemment d'un cas à un autre et dépend de la durée maximale admissible de conservation de la solution parentérale, des dimensions du sac externe et de la vitesse de transmission de la vapeur d'eau à travers ce sac. Une autre particularité de la présente invention réside dans la possibilité de remplacement de l'eau par d'autres matières dans la petite poche Par exemple, une matière absorbant l'anhydride carbonique peut être enfermée dans la petite poche et peut aider à éliminer l'anhydride carbonique du sac interne, ou bien un générateur d'oxygène peut être ajouté pour faciliter l'addition d'oxygène au sac interne, en prolongeant ainsi considérablement la durée de conservation des plaquettes sanguines D'autres matières et d'autres gaz pourraient aussi être manipulés et influencés de cette manière afin d'améliorer la perfor- mance de conservation du système. L'utilisation de la petite poche insérée dans l'espace entre le sac interne et le sac externe simplifie à un haut degré toutes les opérations d'emballage Une seule matière en forme de film et une seule épaisseur seraient nécessaires pour la fabrication et pour faire l'inventaire du sac interne pour tous les types de solu- tions En outre, tous les sacs externes peuvent être com- posés de la même formulation de résine et d'une seule épaisseur de film; Il suffit d'ajouter simplement de petites poches différentes, identifiables, par exemple, par un code de couleurs. Au cas o les matières emballées dans le sac interne sont sensibles à la lumière ultraviolette, on peut incorporer au sac externe une petite quantité d'un agent filtrant la lumière ultraviolette qui empêche cette lumière d'atteindre les produits emballés. Les compositions formant le film peuvent aussi être stérilisées par des radiations de haute énergie. De même, l'un ou l'autre des sacs ou les deux sacs de l'ensemble contenant la solution parentérale peuvent être réalisés à partir d'autres compositions polymériques filmogènes, pourvu qu'ils puissent être stérilisés par la chaleur ou par irradiation et qu'ils satisfassent aux conditions générales de flexibilité, de ténacité, d'aptitude au-soudage à la chaleur, etc, indiquées dans ce qui précède. D'autres particularités de l'invention ressor- tent des exemples suivants EXEMPLE 1 Une formulation de résine contenant 84,75 parties de PELBD (copolymère d'éthylène et de butène-1, masse volumique 0,918 g/cm 3, indice de fusion 1,0 g/10 minutes), parties d'un copolymère statistique de 97,5 % de pro- pylène et de 2,5 % d'éthylène (masse volumique 0,900 g/cm 3, 25379 o 1 vitesse d'écoulement à l'état fondu 2,0 g/10 minutes), 0,25 partie de dibenzylidène-sorbitol, a été utilisée pour préparer des films soufflés de 63,5 et de 114,3 mm d'épaisseur Les films résultants avaient une bonne trans- parence, une bonne ténacité, ils étaient faciles à souder à la chaleur et flexibles Des poches ont été formées à partir de ces films, remplies d'eau, soudées à la chaleur et jetées en l'air pour simuler une chute de 3 mètres. Toutes les poches ont survécu à au moins six chutes aux températures ambiantes ( 18,30 C) La vitesse de transmis- sion de la vapeur d'eau des films a été d'environ 4,27 g/mm/ cm 3/24 heures. D'autres échantillons d'essai consistant en sacs internes de 12,7 cm x 27, 94 cm ont été préparés à partir du film de 0,114 mm Ils ont été remplis de 1000 cm 3 d'eau et enfermés dans des sacs externes de 15,24 cm x ,48 cm du film de 0,063 mm d'épaisseur Une portion des échantillons a été pourvue de 70 cm 3 d'eau entre le sac interne et le sac externe Tous les échantillons ont été admis à l'essai de stérilisation à la vapeur d'eau effectué dans un autoclave à 121 'C pendant 60 minutes. On a obtenu d'aussi bons résultats dans des essais portant sur des films formés d'un mélange de résines semblable à tout point de vue au précédent, à la différence que le rapport en poids PELBD/copolymère est passé d'environ 85:15 à environ 60:40. EXEMPLE 2 On a réalisé des films de 0,127 mm à partir de résines contenant des quantités variables de polyéthylène haute densité ( 0,952 g/cm 3) en plus du PELBD et du copoly- mère statistique propylène-éthylène utilisé dans l'exemple 1 Des bandes de deux couches de ces films ont été main- tenues dans un four à air à 121,10 C pendant une demi-heure à une heure Ensuite, on a retiré les-bandes et on a inspecté toute tendance à adhérer à elles-mêmes Ces mêmes 25379 b 1 films ont ensuite été soumis à un essai dans un dispositif de soudage à la chaleur pour déterminer leur aptitude à être soudés de cette façon On a utilisé pour ces essais un poste à souder du type à impulsions de la firme Sentinel Industries On a fait varier le cycle de chauf- fage (en secondes) et on a maintenu constantes la durée de refroidissement ( 4 secondes) et la pression manométri- que d'air ( 147 k Pa) Le temps minimal pour former une bonne soudure et le temps maximal avant que le film ne soit brûlé ont été déterminés et la différence de temps a représenté l'intervalle de soudage Le tableau récapitule les résultats de ces essais. Comme le montrent les résultats, l'addition de petites quantités de polyéthylène haute densité élargit grandement l'intervalle de soudage à la chaleur. Des essais de décollement ont également montré que les joints étaient considérablement plus résistants dans des films formés à partir de résines contenant du polyéthylène haute densité comme troisième composant du type d'une résine Les autres propriétés des films n'ont pas été perturbées par cette inclusion. TABLEAU Essai Témoin 1 A B C D E Copolymère C 3/C 2, % en poids 40 40 40 35 36 PELBD, % en poids 100 60 54 50 60 54 PEHD, % en poids 6 10 5 10 Essai au four( 1) colle NCP NCP NCP NCP NCP Intervalle de soudage à la 2,5 1,3 1,8 2,3 2,4 2,4 chaleur, secondes ( 1)NCP ne colle pas légèrement collant. Il va de soi que de la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et que de nombreuses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1 Composition de résine formant un film stéri- lisable, caractérisée en ce qu'elle est formée d'un mélange comprenant: (a) d'environ 10 à environ 60 % en poids d'un copolymère statistique d'environ 1 à environ 6 % en poids d'éthylène et d'environ 94 à environ 99 % en poids de propylène; (b) d'environ 40 à environ 90 % en poids d'un polyéthylène linéaire basse densité obtenu par copolyméri- sation d'éthylène avec au moins un comonomère alpha- oléfinique en C 4 à C 18 et ayant une masse volumique d'envi- ron 0,915 à environ 0,940 g/cm 3. 2 Composition suivant la revendication 1, carac- térisée en ce que le copolymère éthylène-propylène statis- tique a une vitesse d'écoulement à l'état fondu dans l'in- tervalle d'environ 1,0 à environ 5,0 g/10 minutes à 230 C. 3 Composition suivant la revendication 1, carac- térisée en ce que le comonomère du composant polyéthyléni- que linéaire basse densité consiste en au moins une alpha- oléfine en C 4 à C 8. 4 Composition suivant la revendication 1, carac- térisée en ce que le polyéthylène linéaire basse densité est un copolymère d'éthylène et de butène-1. 5 Composition suivant la revendication 1, carac- térisée en ce que le polyéthylène linéaire basse densité a un indice de fusion compris dans l'intervalle d'environ 0,5 à environ 5 g/10 minutes à 190 C. 6 Composition suivant la revendication 1, carac- térisée en ce qu'elle contient également un agent améliorant la transparence. 7 Composition suivant la revendication 6, carac- térisée en ce que l'agent améliorant la transparence est le dibenzylidènesorbitol utilisé en quantités d'environ 0,1 à environ 2 % en poids sur la base du poids total de 25379 u I polymère. 8 Un filin stérilisable obtenu à partir de la résine suivant l'une quelconque des revendications précé- dentes. 9 Film suivant la revendication 8, produit par co-extrusion de ladite résine avec une résine co-extrudée choisie entre des polymères fluorocarbonés, des copolymères éthylène-alcool vinylique et des résines de chlorure de polyvinylidène. 10 Ensemble de sacs stérilisables contenant une solution parentérale, caractérisé en ce qu'il comprend un sac interne formé d'un film plastique soudé contenant une solution parentérale; un sac externe soudé renfermant le sac interne, ledit sac externe ayant une largeur et une longueur supé- rieures d'environ 0,635 à environ 3,81 cm aux-dimensions correspondantes du sac interne; la résine du sac externe sous la forme d'un film consistant en un mélange: - (a) d'environ 10 à environ 60 % en poids d'un copolymère statistique d'environ 1 à environ 6 % en poids d'éthylène et d'environ 94 à environ 99 % en poids de pro- pylène; (b) d'environ 40 à environ 90 % en poids d'un polyéthylène linéaire basse densité produit par copolymé- risation d'éthylène avec au moins un comonomère alpha- oléfinique en C 4 à C 18 et ayant une masse volumique d'environ 0,915 à environ 0,940 g/cm 3, avec dans l'espace entre le sac externe et le sac interne une quantité d'une substance suffisante pour régler l'éli- mination d'un composant de la solution parentérale ou pour régler l'addition d'un composant à la solution parentérale à travers le film formant la paroi-du sac interne. 11 Ensemble suivant la revendication 10, carac- térisé en ce que le copolymère éthylène-propylène statisti- que a une vitesse d'écoulement à l'état fondu d'environ 1,0 à environ 5,0 g/10 minutes à 230 'C. 12 Ensemble suivant la-revendication 10, carac- térisé en ce que le comonomère du composant polyéthylénique linéaire basse densité consiste en au moins une alpha- oléfine en C 4 à C 8. 13 Ensemble suivant la revendication 10, carac- térisé en ce que le polyéthylène linéaire basse densité est un copolymère d'éthylène et de butène-1. 14 Ensemble suivant la revendication 10, carac- térisé en ce que le polyéthylène linéaire basse densité a un indice de fusion compris dans l'intervalle d'environ 0,5 à environ 5 g/10 minutes à 1900 C. Ensemble suivant la revendication 10, carac- térisé en ce que la formulation de résine du film consti- tuant le sac externe contient également un agent améliorant la transparence, ledit agent étant de préférence le diben- zylidène-sorbitol utilisé en quantités d'environ 0,1 à envi- ron 2 % en poids sur la base du poids total de polymère. 16 Ensemble suivant la revendication 10, carac- térisé en ce que ladite substance consiste en eau en une quantité suffisante pour inhiber l'élimination d'eau sous la forme de vapeur d'eau de la solution parentérale. 17 Ensemble suivant la revendication 10, carac- térisé en ce que ladite solution parentérale consiste en plaquettes sanguines et ladite substance est un composé engendrant de l'oxygène en quantité suffisante pour ajouter de l'oxygène à travers le film constituant la paroi du sac interne aux plaquettes sanguines. 18 Ensemble suivant la revendication 10, carac- térisé en ce que ladite solution parentérale consiste en plaquettes sanguines et ladite substance consiste en un absorbeur d'anhydride carbonique en quantité suffisante pour éliminer l'anhydride carbonique des plaquettes san- guines à travers le film constituant la paroi du sac interne. 19 Ensemble suivant la revendication 10, carac térisé en ce que ladite matière est enfermée dans une poche soudée disposée dans l'espace compris entre le sac interne et le sac externe et au moins une paroi de ladite poche est perméable aux vapeurs et aux gaz mais résiste au passage des liquides. Composition suivant la revendication 1, carac- térisée en ce qu'elle contient également environ 2 à envi- ron 15 % en poids d'un homopolymère polyéthylénique haute densité dont la masse volumique est au moins égale à 0,945 g/cm 3. 21 Ensemble suivant la revendication 10, carac- téris, ien ce que la résine du film formant le sac externe contient également environ 2 à environ 15 % en poids d'un homopolymère polyéthylénique haute densité dont la masse volumique est d'au moins 0,945 g/cm 3.