Brevet FR2545486A1 — publié le 19841109

La présente invention est relative à des N- oxydes d'esters d'acide pyridyl carboxylique, à leur procédé de préparation, aux compositions pharmaceutiques contenant ces composés et à leur utilisation. On sait que l'athérosclérose est provoquée par l'accumulation de lipides dans lt aorte et les artères coronaires, cérébrales et périphériques Ceci conduit à un risque accru de thromboses ou d'obstruc- tion d'artères Suivant la nature des taux de lipopro- iainse plasmatiques élevés, soit le taux de cholesté- rol soit le taux de triglycérides élevé est d'importan- ce A cet égard, même des taux de cholestérol de 200 à 300 mg/100 ml de sérum et des taux de triglycérides de 150-200 mg/100 ml de sérum sont considérés comme étant excessifs. Les deux substances actives les plus largement connues que l'on a utilisées jusqu'à présent pour le traitement des hyperlipidémies sont l'ester éthylique d'acide 2-(p-chlorophénoxy)isobutyrique, connu sous le nom de clofibrate, ses sels et l'acide nicotinique. Ces composés agissent sur les lipides sériques via dif- férents modes d'action Bien que chez des animaux d'es- sai des doses de 100 à 500 mg/kg de poids de corps en- tratnent principalement une diminution du taux de cholestérol en plus d'une légère diminution des acides gras libres, l'administration de 3pyridylcarbinol ou d'acide nicotinique ou de ses sels provoque un abaissement important du taux d'acides gras libres, même à de faibles doses se situant entre 10 et 100 mg/ kg Toutefois, aucune de ces deux substances n'abais- se d'une manière significative le taux de triglycé- rides De plus, du fait de ses effets déplaisant 1 et secondaires connus (bouffées, maux de tête, nausées, vomissements) l'acide nicotinique ne peut être utilisé que dans des proportions limitées, de telle sorte que la thérapie doit souvent être interrompue prématuré- ment. De plus, on sait que le clofibrate entratne, en fait, une chute des taux de triglycérideset de pré- P-lipoprotéines allant jusqu'à 50 % en dessous des- taux initiaux, ce degré d'abaissement n'étant, toute- fois, pas atteint dans le cas du cholestérol L'acide nicotinique et ses dérivés, au contraire, agissent principalement sur les taux de cholestérol et d'acides gras élevés, tandis que la diminution de la resynthé- se de triglycérides endogènes via l'inhibition de la lipolyse des tissus n'est qu'un effet secondaire (cf. Travaux de l'Association Allemande de Médecine Interne, 82 ème congrès, tenus à Wiesbaden du 25 avril au 29 avril, 1976, Partie 1, J F Bergmann Verlag, Munich). Les substances actives susmentionnées ont, par conséquent, les capacités de réduire sensiblement les taux sanguins d'uniquement un composant lipidique, par exemple les triglycérides, tandis que les autres compo- sants lipidiques ne sont que faiblement thérapeutique- ment influencés ou pas du tout Cet effet thérapeuti- que ne peut être obtenu que par une augmentation du dosage. Suivant des travaux plus récents dans le do- maine de la recherche sur les lipides, un médicament antihyperlipidémique approprié doit non seulement ré- duire les taux de triglycérides et de cholestérol, mais doit également entraîner une augmentation des lipopro- téines HDL (de haute densité) (facteur protecteur athérogène) et une diminution des lipoprotéines LDL (de basse densité) et VLDL (de très basse densité) au cours du traitement De plus, il ne doit pas y avoir de prolifération de peroxisomes, de telle sorte que le poids du foie reste constant. Dans la demande de brevet allemand DE-OS n O 30 09 099, on décrit des esters d'acide nicotini- que qui, bien que satisfaisant à certaines des condi- tions susmentionnées, telles qu'un abaissement des deux composants lipidiques, laissent beaucoup à désirer en ce qui concerne les autres conditions. Un but de la présente invention consiste, par conséquent, à prévoir d'autres composés qui, en plus de leur action d'abaissement sur les lipides, exercent, au même dosage ou même à un plus faible dosage, une in- fluence favorable sur les autres facteurs aptes à com- battre l'athérosclérose. On a constaté, de façon inattendue, que les N- oxydes d'esters d'acide pyridylcarboxylique exerçaient une action intense sur les taux de triglycérides et de cholestérol sériques élevés tout en entraînant simultané- ment une forte augmentation des HDL vasoprotectrices et une diminution des taux de lipoprotéines LDL et VIDL athérogènes Puisque les composés de l'invention n'en- traînent pas une prolifération de peroxisomes, le poids du foie reste essentiellement constant. Par conséquent, l'objectif de la présente in- vention consiste en des N-oxydes d'esters d'acide pyridyl. carboxylique répondant à la formule suivante: Il -OR C OR O X dans laquelle R représente un groupe Y o X représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C -C droit ou ramifié, un groupe cycloalkyle en C 5-C 12, un groupe 1-adamantyle ou un groupe cyclo- hexylacétyle, Y représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 5 droit ou ramifié, un groupe 2- éthylbenzofurannoyle-3, un groupe cycloalkyle en C - C ou un groupe 2-l( 4-chlorophénoxy)-2-méthylpropanoyl- oxyeéthy 2,%eni procédé de fabrication de ces composés,en les produits pharmaceutiques contenant ces composés ainsi qu i Lur utilisation comme antihyperlipidémiqueso Le groupe OR peut Etre en position 2 e 3 ou A de préférence en position 3 Le groupe phényle de P peut être mono ou disubstitué, le substituant X ou Y étant de préférence un groupe cyclohexyle, cyclopentyle ou 2-éthylbenzofurannoyle-3 Des exemples de substituants X et Y appropriés sont les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, sec-butyle et pentyle. Le procédé de fabrication des composés suivant l'invention est caractérisé en ce que l'on oxyde un ester d'acide pyridylcarboxylique, qui est non oxydé à l'atome d'azote, avec de l'acide peroxy ou un mélange de peroxyde d'hydrogène et d'acide acétique glacial suivant un procédé connu d'une manière générale, de pré- férence en présence d'un solvant organique non réactif le solvant exact étant non critique. Les composés suivant l'invention peuvent être amenés sous la forme de compositions pharmaceutiques, qui peuvent contenir un support ou diluant pharmaceutique- ment acceptable, usuel en plus de la substance active. Elles sont appropriées à l'administration orale et pa- rentérale. Des préparations solides pour l'administration orale sont des capsules, des comprimés, des pilules, des poudres et des granules Dans ces préparations so- lides, on mélange l'ingrédient actif avec au moins un agent de liaison inerte, tel que du sucre de canne, du lactose ou de l'amidon Des substances additionnelles, telles que des lubrifiants ou des tampons, peuvent être présentes Les comprimés et pilules peuvent être pour- vus d'un enrobage entérique ou autre. Pour l'administration parentérale, on peut appliquer les composés de l'invention sous la forme 2545486 l d'émulsions, de solutions et de suspensions contenant des diluants inertes ordinairement utilisés, tels que l'eau Ces agents liquides peuvent également contenir des agents mouillant, émulsifiant et dispersant ainsi que des substances édulcorante, aromatisante et odo- riférante sous des formes orales. Suivant le mode d'application envisagé et la durée du traitement, le dosage des substances actives dans la préparation peut varier D'une manière généra- le, l'agent thérapeutique convenant au traitement d'hy- perlipidémie contient une dose hyperlipidémiquement active d'au moins un composé suivant l'invention, com- biné habituellement à un support ou diluant pharmaceuti- quement acceptable _ Mise en évidence de l'efficacité des composés de l'invention Méthode On obtient des rats CFY femelles ( 50 à 60 g) de Hacking et Churchill Ltd Au départ, chaque ani- mal est pesé et placé dans une cage en treillis métal- lique, individuelle et on lui donne une période d'ac- climatation de 4 jours. On maintient la température ambiante à 231 C + C; on enregistre journellement l'humidité relative et la température ambiante et on règle l'éclairage pour donner 12 heures de lumière ( 7 heures du matin à 7 heures du soir) et 12 heures d'obscurité sur 24 heures. Tout au long de l'expérience, les animaux reçoi- vent de l'eau ad libitum. Au cours de la période d'acclimatation de 4 jours, les rats reçoivent le régime N O 2 pour animaux 2545486 i de laboratoire de Spratt (poudre; faible teneur en graisse) ad libitum Au cours des 14 jours suivants, tous les rats reçoivent le régime n 2 pour animaux de laboratoire de Spratt, sous forme de poudre, ad libitum, auquel on a ajouté 2 % (en poids/poids) de cholestérol et 1 % (en poids/poids) d'acide cholique Au cours de cette période, on enregistre la consommation alimen- taire individuelle trois fois par semaine. Entre 06,00 et 07,30 heures le matin du quatorzième jour, on prélève un échantillon sanguin de chaque rat du plexus rétro-orbital sous une légère anesthésie à l'éther On analyse tous les échantillons sanguins pour ce qui est des concentrations en choles- térol sérique total, cholestérol 1 DL, P-lipoprotéines et triglycérides. Sur la base des taux de cholestérol sérique total, on attribue aux animaux les groupes de traite- ments de telle sorte que chaque groupe ait une distri- bution similaire de taux de cholestérol total et que le taux de cholestérol moyen initial soit approximativement égal pour tous les groupes. Au cours de la période de traitement de 14 jours suivante, tous les animaux, à l'exception des té- moins, reçoivent le régime hypercholestérolémique, au- quel on a ajouté la concentration appropriée de la subs- tance d'essai ( O o 1 % 5) Au cours des 14 jours d'administration médica- menteuse, on enregistre journellement la consommation alimentaire individuelle, tandis que l'on enregistre les poids corporels des animaux une fois par semaine. Le dernier jour de l'expérience, les rats sont nouveau soumis en même temps à un prélèvement sanguin à partir du plexus rétro-orbital comme lors du qua- torzième jour de la période de prédosage. Les échantillons sanguins sont à nouveau ana- lysés pour ce qui est des taux de cholestérol sérique total,de cholestérol EDL, de P-lipoprotéines et de triglycêrides Les animaux sont ensuite tués et les foies sont enlevés et pesés. Comparativement aux animaux témoins, on peut observer des modifications positives, hautement signifi- catives de tous les paramètres, à l'exception du poids des foies (cf Tableau I) Le poids des foies reste constant. TABLEAU I Mise en évidence de l'efficacité des composés de 1 l'invention Compo Dosage Choles Choles trigly P-lipo Poids des se ( térol térol cérides, protéi foies, g n O dans total HDL,mg/ mg/100 nes,den- l'ali mg/ 100 ml m I sité op- menta 100 ml tique x tion) 1000 Animaux témoins 235,6 22,5 116,3 341,3 15, 3 1 0,1 184,8 28,5 121,5 325,8 16,3 2 0,1 191,5 26,3 112,1 318,5 16,0 3 0,1 145,0 28,3 108,1 244,4 15,0 4 0,1 170,1 25,9 113,7 307,2 15,2 0,1 150,6 27,4 109,2 266,3 15,6 6 0,1 159,1 28,1 105,9 254,8 15,1 7 0,1 155,1 27,2 109,8 260,3 15,4 Les exemples suivants sont donnés dans le but d'illustrer la présente invention, et ne doivent en aucun cas être considérés comme limitatifs. Procédé général de fabrication de N-oxydes d'esters d'acide pyridyl carboxylique On ajoute par portions 4,22 g ( 22 mmoles) d'acide 3chloroperbenzotque à 90 % sur une période de minutes à une solution refroidie dans de la glace du nicotinate respectif +) ( 20 mmoles) dans 50 100 ml de dichloroéthane, agitée au moyen d'un agitateur ma- gnétique On agite la solution pendant une nouvelle période de 30 minutes à O C Les autres conditions réac- tionnelles peuvent être prélevées du Tableau II (hroma- tographie sur couche mince de contr 8 le: Si O 2; CHC 13/ Me OH: 9/1) La gamme des températures de réaction est d'une manière générale de -10 C à environ 60 C, O C à C représentant la gamme optimale usuelle. Pour le restant du traitement, on dilue le mélange de réaction avec du dichlorométhane jusqu'à environ 250 ml On lave la phase organique avec une solution de Na 2503 saturée ( 2 x 100 ml), une solution de Na HCO 3 saturée ( 3 x 100 ml) et une solution de Na C 1 saturée ( 2 x 100 ml) Après séchage sur du Na 2504, on sépare le solvant sous vide, le résidu étant recris- tallisé en utilisant du carbone actif, suivant les né- cessités (cf Tableau II). On peut substituer à l'acide perbenzoique uti- lisé, comme le savent bien les spécialistes de la technique, d'autres acides perbenzoiques et d'autres acides peroxy, ou bien du peroxyde d'hydrogène dans de l'acide acétique glacial. Les composés suivants ont été préparés d'après 2545486 i le procédé précédent: Exemples n 1 2-cyclobexylphénylnicotinate-N-oxyde 2 4-cyclohexylphénylnicotinateN-oxyde 3 2-t-butyl-4-cyclohexylphénylnicotinate-N-oxyde 4 4(cyclohexylacétyl)phénylnicotinate-N-oxyde 4-( 1-adamantyl) phénylnicotinate-N-oxyde 6 1-l 2-( 4-chlorophénoxy)-2-méthylpropanoyloxyl-2- (nicotinoyloxy)éthane-N-oxyde 7 4-( 2-éthylbenzofuranne-3-oxo)phénylnicotinate-N- oxyde. On prépare de la m 8 me manière un grand nombre d'autres produits entrant dans le cadre de la présente invention à partir des composés apparentés non N-oxydés, par exemple ceux du brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 321 268, comprenant en particulier les homologues et analogues du composé n" 3, o un autre groupe alkyle inférieur, de préférence un groupe alkyle inférieur à chalne ramifiée, comportant jusqu'à et contenant 6 atomes de carbone, y compris les groupes susmentionnés consi- dérés comme substituants X ou Y, est présent à la place du groupe tbutyle,que ce soit en la position 2 ou 3, le groupe cyclohexyle, dans ces composés, pouvant évidemment également varier de position sur le noyau phényle, auquel cas le groupe alkyle inférieur peut également, par conséquent, occuper une autre position sur le noyau phényle, telle que la position 3 ou 4. +) La préparation des nicotinates des Exem- ples 1 à 5 est décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 321 268 et dans la demande de brevet allemand n 30 09 099 La préparation du nicotinate de l'Exemple 6 est décrite dans le brevet allemand n 1 941 217. +) La matière de départ du composé de l'Exem- ple 7 est préparée de la façon suivante: On maintient à la température ambiante pen- dant 50 heures un mélange de 0,2 ml de benzarone et de 0,24 ml de chlorhydrate de chlorure d'acide nicotinique dans 400 ml de pyridine sèche On vers le mélange de réaction dans 800 ml d'eau glacée et on l'extrait quatre fois avec 100 ml de chlorure de méthylène On lave deux fois la couche organique avec 50 ml d'eau, on la sèche sur du Mg SO 4 anhydre pendant 24 heures et on l'éva- pore L'huile résultante est reprise dans 80 ml d'éthanol chaud Le produit cristallise par refroi- dissement, après quoi on sépare le solvant sous vide et on recristallise le produit dans de l'éthanol pour donner des aiguilles jaunes ayant un point de fusion de 83 C dans un rendement de 88 %. Encore d'autres matières de départ sont don- nées ou préparées suivant le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 321 268. 2545486 j TABLEAU II Conditions de réaction pour la préparation des composes de l'invention Exem Conditions de réaction Rende P F. ple ment n O 1 7 h; t amb (O 0-t amb) 65 % 120-122 C (Ac O Et/n-hexane) 2 7 h; t amb ( O -t amb) 55 % 199-201 C (Et OH) 3 16 h; t amb ( 00 -t amb) 60 % 170-171 C (Et OH) 4 5 h; O -40 "C 57 % 174-175 C (Et OH) 5 h; O -400 C 84 % 283 C(décomp) (toluène) 6 5 h; O -40 C 74 % 79-80 C (CH 2 C 12/éther di- isopropylique) 7 16 h; 40 C 58 % 125 C On prépare un grand nombre d'autres composés N-oxydes de l'invention de la même maniûre à partir de leurs composés apparentés, que l'on trouve dans ou prépare suivant le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 321 268. D'une manière générale, tous les agents stan- dards abaissant le taux des lipides, qui sont des déri- vés de clofibrate ainsi que l'acide nicotinique, provo- quent une prolifératicn de peroxisomes Bien que ceci puisse constituer une partie significative de leur mé- canisme d'action, l'effet d'induction sur les peroxisomes conduit d'une manière générale à une augmentation du poids du foie (hépactomégalie), certains groupements scientifiques considérant même cet état comme étant une 2545486 it transformation prénéoplastique des cellules du foie. Au contraire, on a constaté de façon surprenante que les composés Noxydes de la présente invention étaient dépourvus de tout effet de prolifération de peroxisomes. En ce qui concerne la remontée d'acides gras libres et de triglycérides, lorsque l'on utilise l'acide nicotinique ordinaire ainsi que certains autres esters d'acide pyridyl carboxylique, ces composés réduisent sensiblement les triglycérides et les acides gras après chaque administration isolée consécutive et pendant une période de temps définie Toutefois, une fois que cet effet bénéfique a cessé, on observe une nette aug- mentation des acides gras libres et des triglycérides, en fait une remontée, jusqu'à des taux qui sont sensible- ment plus élevés que les taux enregistrés avant le traitement Ces taux supérieurs sont associés à un risque d'athérosclérose sensiblement plus élevé De façon surprenante, les N-oxydes de la présente inven- tion ne produisent pas le phénomène de remontée et, par conséquent, constituent un traitement plus efficace de l'athérosclérose. De plus, l'acide nicotinique ordinaire, ainsi que certains esters d'acide pyridyl carboxylique, produisent un léger effet stimulant sur les prostacycli- nes, en empêchant ainsi l'agrégation plaquettaire suivie d'une formation de plaques athérosclérotiques. Les N-oxydes correspondants de la présente invention paraissent, toutefois, exercer leur activité sur la bio- * synthèse des prostaglandines d'une manière différente, qui aboutit en fait à un effet pharmacologique addition- nel, à savoir une activité antioedémique ou antiphlo- gistique Puisque l'oedème de la paroi des vaisseaux 2545486 j artériels est considéré comme étant la première étape de la formation de plaques athérosclérotiques, les com- posés de la présente invention confèrent un profil anti- athérosclérotique intéressant comparativement à leurs esters d'acide nicotinique apparentés Il semble que les composés apparentés réagissent tardivement contre l'athérosclérose, à savoir contre l'agrégation plaquet- aire, tandis que les N-oxydes de la présente invention paraissent devoir agir déjà au cours de la première étape d'athérogénèse, à savoir contre l'oedème de la paroi du vaisseau artériel. De plus, dans le modèle animal de Gustafson et Kiessling, publié dans Z Versuchstierkunde 24, 271-277 ( 1978), intitulé "The Mousse as a Model for Evaluation of Hypotriglyceridemic Drugs", avec un traitement de cinq animaux par groupe sur une période de 1 semaine avec des composés de la présente invention mélangés à une nour- riture standard en une concentration de 0,3 %oles compo- sés de la présente invention ont montré des augmenta- tions de poids de foie relatif d'une moindre ampleur que leurs composés apparentés, tandis qu'en ce qui concerne le cholestérol total, mesuré en mmoles par litre, les composés de la présente invention ont montré dans chaque cas une diminution des taux de cholestérol total d'une plus grande ampleur que leurs composés ap- parentés respectifs. En conclusion, compte tenu de ce qui précède, il est évident que la présente invention procure de nou- veaux N-oxydes d'esters d'acide pyridyl carboxylique, un procédé de préparation de ces composés, des composi- tions pharmaceutiques contenant ces composés ainsi qu'un procédé de traitement de l'hyperlipidémie, tous com- portant les caractéristiques et avantages énumérés ci- dessus. Il doit être entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux formes de réalisa- tion ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre du présent brevet. 2545486 I REVENDICATIONS 1 N-oxyde d'ester d'acide pyridyl carboxylique répondant à la formule: 9 C OR N Ox 0 X dans laquelle R représente un groupe, y dans lequel X représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 5 droit ou ramifié, un groupe cycloalkyle en C 5-C 12, un groupe 1-adamantyle ou un groupe cyclo- hexylacétyle, Y représentant un atome d'hydrogène, un grou- pe alkyle en C 1-C 5 droit ou ramifié, un groupe 2-éthyl- benzofurannoye-3, un groupe cycloalkyle en C 5-C 12 ou un groupe 2-l( 4-chlorophénoxy)-2-méthylpropanoyloxyléthyle. 2 Composé suivant la revendication 1, caracté- risé en ce qu'il est constitué par le 2-cyclohexylphényl- nicotinate-N-oxyde. 3 Composé suivant la revendication 1, carac- térisé en ce qu'il est constitué par le 4-cyclohexyl- phénylnicotinate-N-oxyde: 4 Composé suivant la revendication 1, carac- térisé en ce qu'il est constitué par un cyclohexyl- phénylnicotinate-N-oxyde, dans lequel un substituant alkyle inférieur est également présent sur le noyau phényle. Composé suivant la revendication 1, caracté- risé en ce qu'il est constitué par le 2-t-butyl-4-cyclo- hexylphénylnicotinate-N-oxyde. 6 Composé suivant la revendication 1, caracté- risé en ce qu'il est constitué par le 4-( 2-éthyl-3-oxo- benzofuranne)phénylnicotinate-N-oxyde. 7 Composé suivant la revendication 1, caracté- risé en ce qu'il est constitué par le 1-l 2-( 4-chlorophé- noxy)-2-méthylpropanoyloxyl-2-(nicotinoyloxy)éthane-N- oxyde. 8 Procédé de production d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'un ester d'aci- de pyridyl carboxylique, qui est non oxydé à l'atome d'azote, est N-oxydé au moyen d'un acide peroxy ou d'un mélange d'acide acétique glacial et de peroxyde d'hy- drogène. 9 Composition pharmaceutique convenant au traitement de l'hyperlipidémie, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité antihyperlipidémique effi- cace d'au moins un composé suivant la revendication 1 ou la revendication 5, en même temps qu'un support pharma- ceutiquement acceptable. 10 Agent pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1, 5 et 9, pour le traitement de l'hyperlipidémie.