Brevet FR2539995A1 — publié le 19840803

L'acide acétylsalicylique CASA) est connu decuis plusieurs décennies pour ses propriétés analgésiques, antipyrétiques, anti- inflammatoires et uricosuriques C'est aussi un antiagrégant claquet- taire à faible dose Il est indiqué dans les douleurs et états fébriles, dans les affections rhumatismales et dans la prévention des accidents thrombo-emboliques. Néanmoins, il peut provoquer divers effets indésirables et, en particulier, des saignements digestifs occultes et des hémorragies. L'ASA est très peu soluble en phase aqueuse Il se disperse peu dans le contenu gastrique Il en résulte de fortes concentrations en un petit nombre de points de la muqueuse gastrique, ce qui favorise l'apparition d'une gastrite hémorragique Certes, celle-ci est d'une pathogénie complexe, mais pour l'essentiel, elle résulte d'un effet direct de contact de l'ASA avec la muqueuse gastrique C'est la raison pour laquelle différentes formes galéniques ont été proposées pour éviter ces graves inconvénients et améliorer la tolérance digestive de l'ASA - C'est ainsi que sont commercialisés des comprimés entériques, des comprimés à enrobage gastro-résistant et entéro-soluble, des comprimés effervescents tamponnés, des comprimés à croquer, des sachets- dose, etc les doses unitaires habituelles étant de'l'ordre de 100 mg pour les formes pédiatriques et comprises entre 500 mg et 1 g pour les formes orales adultes. Toutes ces formes galéniques présentent néanmoins des inconvé- nients C'est le cas, par exemple, des formes à enrobage gastro-résistant et entéro-soluble qui modifient la biodisponibilité du principe actif et de ses métabolites: le taux plasmatique n'est atteint que trois heures après la prise et la courbe des taux plasmatiques est étalée, ce qui a pour conséquence d'imposer, pour obtenir le même effet, une posologie plus forte que celle de l'ASA ordinaire C'est le cas, égale- ment, des comprimés effervescents tamponnés car la solubilisation a des conséquences pharmacocinétiques importantes d'une part, la résorption digestive est plus rapide et le pic plasmatique de salicylémie est atteint en moins d'une heure, deux fois plus vite qu'avec l'ASA ordinaire, d'autre part, l'élimination urinaire débute aussi plus rapidement De plus, de telles formes impliquent l'incorporation de fortes doses d'éléments sodés pouvant être néfastes pour de nombreux sujets. L'objet de la présente invention est une nouvelle présentation galénique de l'ASA, qui permet une libération programmée du principe actif en milieu duodénal et qui pallie les inconvénients décrits ci- dessus, en particulier ceux liés à la tolérance gastrique. La composition médicamenteuse selon l'invention comporte un grain support en une matière non toxique dont le revêtement contient de l ASA et se trouve lui-même enrobé dans un polymère d'acide métacry- lique Cette composition est contenue dans des gélules Le principe actif est libéré de façon progressive et régulière, en milieu duodénal, pendant 4 heures, ce qui assure une imprégnation médicamenteuse la plus prolongée possible pour un minimum de prises pendant le nycthémère. Cette libération programmée assure un taux plasmatique stable pour une durée prolongée. Pour réaliser un tel objectif, il est nécessaire que le contenu des gélules d'action programmée permette d'obtenir une cinétique de dissolution ayant des-caractéristiques telles que, dans les conditions expérimentales choisies, c'est-à-dire en milieu artificiel, 4 p 100 de l'ASA contenu dans la gélule soient libérés en 1 heure; la cinétique de dissolution doit ensuite permettre d'obtenir, en 4 heures, la libé- ration de 100 p 100 du principe actif. Pour obtenir les microgranules d'ASA à libération programmée, on utilise généralement la technique déjà décrite par la demanderesse dans le brevet français N O 7910620: on fixe le principe actif sur des grains support d'environ 500 à 600 microns de diamètre, ces derniers étant obtenus à partir d'une semence de saccharose et par enrobages successifs à l'aide d'une solution hydroalcoolique composée de saccharose, de polyvidoneexcipient, d'alcool industriel pharmaceutique et d'eau On saupoudre à l'aide de talc et d'amidon de mais Après avoir laissé sécher, on calibre et on ne retient que les grains d'environ 500 à 600 microns de diamètre On fixe ensuite l'ASA par poudrage et pulvérisation d'une solution hydroalcoolique de polyvidone-excipient et de phtalate d'éthyle On laisse sécher, on calibre et on vérifie la teneur en prin- c-ipe actif On enrobe les grains ainsi obtenus à l'aide d'une solution de polymère anionique de l'acide méthacrylique dans l'alcool industriel pharmaceutique: on saupoudre avec du talc et on recommence ces opéra- tions jusqu'à ce que le programme de libération recherché corresponde à la cinétique de dissolution telle que décrite ci-dessus Les micro- granules ainsi terminées sont soumises à un nouveau contrôle analytique et sont ensuite réparties dans des gélules de manière telle que chaque gélule titre 330 mg d'ASA, le poids du contenu de chaque gélule étant de 440 mg environ Ce titre en ASA n'est donné qu'à titre illustratif non limitatif puisque des essais identiques ont été réalisés avec une quantité de principe actif équivalent, par exemple, à 165 mg Il va de soi que la quantité d'ASA peut varier en fonction des nécessités théra- peutiques et de l'utilisation médicale dudit principe actif. Il est donné, ci-après, à titre non limitatif, un exemple illustrant les quantités de produits nécessaires à la réalisation des gélules de l'invention. On réalise les grains supports-dans les proportions suivantes, les quantités étant rapportées à l'kg de grains support - Composition Gamme générale Gamme préférée grammes grammes Saccharose * 300 à 750 * 694,6 ' Amidon de mals 100 à 150 138,8 Talc * 100 à 150 138,8 Polyvidone-excipient 25 à 30 27,8 les solvants intermédiaires étant l'alcool industriel pharmaceutique et l'eau Après séchage et calibrage, les grains obtenus ont un diamètre de 500 microns environ. Ces grains support sont ensuite enrobés à l'aide d'une solution hydroalcoolique de polyvidone-excipient et de phtalate d'éthyle, contenant l'ASA, ce qui permet de fixer le principe actif sur les grains supports de manière telle que pour 440 mg de contenu de gélule, cette quantité titre 330 mg d'ASA On laisse sécher, on calibre et on dose le- principe actif de préférence par voie spectrophotométrique à 530 nm comparativement à une solution témoin d'ASA On enrobe ces grains à l'aide d'une solution alcoolique de polymère anionique de l'acide méthacrylique; on poudre avec du talc dans la proportion d'environ 1/10 par rapport à la masse totale et on recommence les opérations jusqu'à ce que le programme de libération soit respecté Les grains support et l'enrobage représentent environ 25 p 100 du poids total. On répartit ensuite en gélules et on procède à un nouveau dosage de l'ASA selon la même technique spectrophotométrique utilisée précédem- ment, le poids total contenu dans chaque gélule étant de 440 mg de grains, eux-mêmes contenant 330 mg d'ASA. La libération du principe actif devant être obtenue en milieu duodénal, la cinétique de libération in vitro est réalisée en milieu aqueux artificiel, à p H 6,9 Cette cinétique a permis d'obtenir les résultats suivants après 1 heure 4 p 100 après 4 heures 100 p 100 ESSAIS TOXICOLOGIQUES Il a également été procédé à l'étude toxicologique des gélules d'ASA à libération programmée comparativement à des gélules d'ASA non programmées Il y a lieu de préciser que ces essais ont été réalisés avec des préparations contenant soit 165 mg de principe actif par gélule, soit 330 mg d'ASA par gélule Après pulvérisation du contenu des gélules et mise en suspension de la poudre ainsi obtenue dans une solution aqueuse de gomme arabique à 5 p 100, cette suspension a été administrée par tubage gastrique à des souris de souche Swiss également réparties entre les deux sexes, chaque dose étudiée étant administrée à des lots de 5 mâles et de 5 femelles, le poids corporel des mâles étant compris entre 23 et 25 g et celui des femelles entre 20 et 23 g La dose maximum administrée a été de 1000 mg d'ASA par kg de poids corporel, les animaux étant placés en observation pendant les 14 jours ayant suivi l'adminis- tration Aucun symptôme d&intolérance n'a été observé; l'autopsie de 5 animaux mâles et de 5 animaux femelles s'est révélée particulièrement satisfaisante Ainsi, nulle altération lésionnelle n'a été constatée. D'autres essais ont été réalisés avec des rats de souche SPRAGUE-DAWLEY, dans les mêmes conditions que pour les souris Les animaux mâles pesaient 200 g et les animaux femelles 170 g La dose administrée a également été de 1000 mg/kg Aucun symptôme o'intolérance n'a été observé pendant les 14 jours suivant l'administration et l'autopsie n'a rien révélé d'anormal sur le plan général et sur le plan histologique. La tolérance chez l'animal a donc été la même, que la prépa- ration en cause ait été ou non à libération programmée. ESSAIS DE BIODISPONIBILITE ET DE TOLERANCE GASTRIQUE Des essais ont été réalisés chez l'homme, pour d'une part connaître la biodisponibilité de la préparation de l'invention et d'autre part, pour en étudier la tolérance gastrique. I Les essais de biodisponibilité ont porté sur trois préparations différentes d'ASA: la préparation de l'invention présentée sous forme de gélule, une préparation commercialisée sous forme de comprimés et présentée comme ayant un effet retard, une préparation présentée sous forme de gélule et ne contenant que de l'acide acétylsalicylique de la pharmacopée ' La biodisponibilité a été appréciée après administration des trois préparations, chez l'homme, en cross over, en mesurant les trois paramètres suivants: aires sous les courbes de concentration plasmatique, concentrations plasmatiques maxima obtenues (C max), temps des concentrations plasmatiques maxima (T max). L'étude de biodisponibilité a été réalisée sur douze sujets de sexe masculin et féminin exempts d'affections cardio-vasoulaires, hépatiques, rénales ou gastro-intestinales; ces sujets n'avaient reçu aucun médicament les jours précédents et pendant touts la durée de l'étude Chaque sujet a reçu soit une gélule selon l'invention contenant 330 mg d'ASA, soit 1/2 comprimé de la préparation commercialisée (correspondant à 325 mg d'ASA), soit une gélule ne contenant que 330 mg d'ASA de la pharmacopée'; chacune des trois formulations a été absorbée au moins à 3 jours d'intervalle, avec 200 C ml d'eau; enfin, chaque sujet entrant dans l'étude a reçu un numéro m'ordre correspondant à la rando- misation de l'administration des trois formulations suivant quatre carrés latins Les taux de la salicylémie qui a été dosée suivant la méthode de ROWLANO et RIEGELMAN (J Pharm Soi, 1976, 56, 717-738) - ont été mesurés aux temps 0, O 5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 et 24 heures après l'administration. Les résultats moyens obtenus sont consignés dans le tableau ci-dessous, 'la figure n 1 illustrant la concentration moyenne de la salicylémie (yg/ml) mesurée aux temps précités : Produits: Aires sous les:: T : administrés: courbes C max :: : : :: :: : : Préparation de: 129,39 + 9,90: 13,76 + 0,95: 7,00 + 0,46: : l'invention CP 1) ::: :: : Préparation: 131,47 + 10,85: 19,90 + 1,39: 2,75 + 0,22: : commercialisée (P 2): ::::: : Préparation selon: 131,32 + 9,86: 28,15 + 1, 23: 1,25 + 0,17: : la Pharmacopée (P 3): :: ::: Leur étudepermet de formuler les commentaires suivants quant à la préparation de l'invention: 1.1 par rapport à la présentation d'ASA de la Pharmacopée, si les deux aires sous les courbes de concentration plasmatique sont semblables, traduisant une résorption équivalente, en revanche, les temps des concentrations plasmatiques maxima sont très différents, traduisant un étalement de la résorption de l'ASA contenu dans la pré- paration de l'invention Correspondant à cet étalement, il existe une nette différence entre les taux plasmatiques, celui obtenu après l'admi- nistration de la préparation de l'invention étant nettement inférieur à celui obtenu après administration de la préparation selon la Pharma- copée, -7 1.2 par rapport à la préparation commercialisée, les résultats obtenus montrent que la préparation de l'invention présente une résorption significativement plus retardée: en effet, si les aires sous les courbes sont similaires, par contre, le temps de pic maxima est significativement plus tardif pour la préparation de l'invention ( 7,00 + 0,46 heures vs 2,75 + 0,22 heuresl; cette différence est significative au test de WILCOXON. Ainsi donc, toutes les caractéristiques de biodisponibilité de la préparation objet de l'invention répondent effectivement aux critères d'une formulation retard. 2 L'étude de la tolérance gastrique a été réalisée par des essais contrôlés comparatifs en double aveugle avec répartition aléatoire entre la préparation de l'invention et un produit de référence Ce dernier, l'acétylsalicylate de lysine, a été choisi car il est réputé présenter la meilleure tolérance clinique et biologique de tous les sels d'aspirine. Les essais ont été conduits sur 52 sujets ( 23 hommes et 29 femmes) âgés de 30 à 80 ans 21 personnes ont reçu le produit de réfé- rence et 31 la préparation objet de l'invention. La préparation de l'invention titrait 330 mg d'ASA et le produit de référence contenait 549 mg d'acétylsalicylate de lysine correspondant à 330 mg d'ASA Les deux préparations étaient présentées sous forme de gélules. En fonction des indications thérapeutiques traitées (syndrôme grippal, algies diverses, rééducation articulaire post-fracturaire, etc), le nombre de gélules administrées a pu atteindre 60, le nombre de journées de traitement s'échelonnant de 2 à 9 jours ou plus. Le tableau ci-après résume l'étude de la tolérance : Manifestations Préparation de Préparation de : indésirables: l'invention référence Troubles gastriques importants O 4 Troubles gastriques modérés 2: 4 Troubles gastriques faibles 5 4 :: : Troubles diarrhéiques faibles: 1 3 Syndrômes hémorragiques modérés: 2 (appréciés à l'hémocult J: O 2 : Syndrômes hémorragiques faibles: (appréciés à l'hémocult): 2 2 : TOTAUX 10 19 Aucune manifestation: indésirable: 24 : 9 Il y a lieu de noter que chez aucun sujet, il n'a été constaté de manifestations tégumentaires du type érythème, purpura, prurit, etc, ou allergiques du type asthme ou rhinite Les seules manifestations indésirables ne sont donc survenues qu'au niveau de la sphère gastro- intestinale ou-de la sphère hémostatique Ces intolérances peuvent se résumer comme suit: : Manifestations indésira-: Préparation de: Préparation e: : bles chez un même sujet: l'invention: référence: :: _ :: : à 3 niveaux: : : (gastrique, intestinal,: O: 9,5 p 100: : sanguin)::: À:: : à:2 niveaux::: (: gastrique, intestinal: 9,67 p 100: 14,28 p 100: : ou sanguin):: : seul niveau:: : à( S u e 19,20 p 100 33,33 p 100 : (gastrique):: : :- -:-: : TOTAUX: 22,58 p 100: 57,14 p 100: :: * ( 7 cas): ( 12 cas) Ainsi donc, avec la préparation de l'invention, 24 cas, soit 77,41 p 1 OO, n'ont pas présenté de manifestation indésirable alors qu'avec la préparation de référence, 9 cas, soit 42,85 p 100, n'ont pas présenté de manifestation indésirable. Il apparaît ainsi que la préparation de l'invention est nettement mieux tolérée que la préparation de référence. Il est donné ci-dessous, à titre d'exemple non limitatif, une formulation unitaire du médicament de l'invention: Acide acétylsalicylique 330 mg Sac charose 38 mg ac h r S b À ' ' ' ' m Amidon de mais 10 mg Talc 20 mg Polyvidone-excipient 37 mg Polymère anionique de l'acide méthacrylique 5, 7 mg Phtalate d'éthyle 2 mg q.s p 1 gélule terminée à 440 mg environ Compte tenu de ses caractéristiques a Ce iodispanibilité et de Scn excellente tolérance, la posologie quotidienne du médicament de i'invention varie en Fonction de l'affection traitée de 0,200 g à 3,300 g alors que pour l'ASA non programmée la posologie quotidienne est de 0,300 g à 5 g, soit une réduction moyenne de 30 à 40 p 100 Le médicament de l'invention possède toutes les indications de VASA et principalement les douleurs et les états fébriles, les algies rhumatis- males et la prévention des états thrombo-emboliques. REVENDICATIONS 1 Composition médicamenteuse à base d'acide acétylsalicylique, carac- térisée en ce qu'elle comprend un grain support en matière non toxique, recouvert d'un revêtement constitué d'un mélange contenant de l'acide acétylsalicylique, le revêtement étant protégé par un enrobage en polymère anionique de l'acide méthacrylique. 2 Composition médicamenteuse suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend un nombre de couples de revêtement et d'enro- bage séparés par des couches de talc, tel que 4 p 100 du poids de l'acide acétylsalicylique soient libérés en milieu duodénal artificiel en 1 heure. 3 Composition médicamenteuse suivant les revendications 1 ou 2, carac- térisée en ce qu'elle comprend un nombre de couples de revêtement et d'enrobage séparés par des couches de talc tel que 100 p 100 du poids de l'acide acétylsalicylique soient libérés-enmilieu duodénal arti- ficiel en 4 heures. 4 Composition médicamenteuse suivant l'une des revendications I à 3, caractérisée en ce que le mélange contenant de l'acide acétylsalicy- lique comprend du polyvidone-excipient, un polymère anionique de l'acide méthacrylique et du phtalate d'éthyle, avantageusement à raison de 4 à 8 p 100 par rapport au poids total de la préparation. Composition médicamenteuse suivant l'une des revendications I à 4, caractérisée en ce que les grains support et l'enrobage représentent avantageusement de 20 à 30 p 100 du poids total de la préparation.