Brevet FR2547822A1 — publié le 19841228

La présente invention concerne des acylpipérazinoquinazo-lines substituées utiles comme médicaments et un procédé pour leur préparation. Plus particulièrement, l'invention concerne des acyl5 pipérazinoquinazolines substituées de formule générale I CH 3 O C (OC A A 4 I dans laquelle N est O ou 1, R représente un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical benzyle, et R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou phényle, ainsi que leurs sels d'addition d'acides formés avec des acides minéraux ou organiques L'invention concerne également un procédé pour la préparation de ces composés et des compositions pharmaceutiques les contenant. On connaît à ce jour de nombreux composés de type -2-pipérazino-4-amino-6, 7-diméthoxyquinazoline qui ont fait l'objet d'une évaluation pharmacologique et auxquels on a attribué une activité antihypertensive Ainsi, le chlorhydrate de 1-( 4-amino-6,7-diméthoxy-2-quinazolinyl)-4-( 2furoyl) pipérazine (brevet US n 3 511 836; dénomination commune; 20 prazosine) a été utilisé depuis de nombreuses années dans le traitement de l'hypertension Cette substance abaisse la pression sanguine par blocage des récepteurs adrénergiques a 1 postsynaptiques et est un antihypertenseur très efficace qui présente cependant les inconvénients des composés apparentés 25 car il n'est que faiblement soluble dans l'eau; ceci rend presque impossible son administration parentérale qui est souvent souhaitable pour que l'effet apparaisse rapidement. La demanderesse a découvert que de façon surprenante, des acylpipérazinoquinazolines substituées de formule géné30 rale I, qui sont de nouveaux composés, sous forme de leurs sels d'addition d'acides, en particulier de leurs chlorhydrates, sont facilement solubles dans l'eau et forment des solutions aqueuses presque neutres A cet égard, les composés de de l'invention, dans lesquels N est O ou 1, R représente un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, sont particulièrement utiles; leurs chlorhydrates fournissent des solutions aqueuses ayant une concentration atteignant plus de 10 % Ces composés particulièrement avantageux se sont révélés, dans des essais pharmacologiques sur des rats à hypertension métacorticoide (DOCA) ainsi que chez des singes et des lapins normotendus, provoquer par administration perorale ou intraveineuse un effet hypotenseur très prononce. De plus, les composés de formule générale I possèdent une toxicité extrêment faible dans les essais de toxicité aiguë: leurs D 150 chez les souris sont comprises dans une gamme de 1,3 à plus de 4 g/kg p O et de 80 à 360 mg/kg i v. Un composé typique très-avantageux de l'invention est 15 le dérivé 2méthoxypropionylique de formule I ci-dessus om n est O et R et R 1 sont tous deux des radicaux méthyles. Ainsi, chez les rats à hypertension métacorticolde (DOCA) non anesthésiés (vigiles), ce composé, à la dose orale de 1 mg/kg, provoque un abaissement de 20 % de la pression sanguine Un 20 abaissement important de la pression sanguine atteignant 40 à 50 % est observé chez les mêmes animaux à une dose de 10 mg/kg p o De façon semblable, chez des singes normotendus non anesthésiés (Macaca mulatta), une dose de 3 mg/kg p o. abaisse la pression sanguine de 20 % et une dose de 25 mg/kg 25 p o l'abaisse de 35 à 50 %; ce dernier effet persiste pendant 7 à 9 heures L'administration par injection intraveineuse à la dose de 2,5 mg/kg à des singes abaisse la pression sanguine de 30 à 50 % en 1 heure Une administration semblable à une dose de 10 mg/kg par voie intraveineuse provoque un 30 abaissement de la pression sanguine atteignant 50 à 70 % et cet effet persiste pendant plus de 7 heures Chez les lapins anesthésiés par le pentobarbital, une dose de 25 mg/kg p o. de la même substance de l'invention abaisse la pression sanguine de 20 à 30 % pendant une période de 4 à 5 heures Chez 35 les lapins non anesthésiés, une dose aussi faible que 0,1 mg/kg i v provoque un abaissement passager notable de la pression sanguine atteignant presque 20 % peu après l'administration, et une dose de 1 mg/kg i v abaisse la pression sanguine de 20 à 30 % pendant une période de plus de 8 heures. Ledit dérivé 2-méthoxypropionylique est extrêmement peu toxique; ainsi, chez la souris, une dose de 4 g/kg p o ne provoque aucun symptôme toxique La DL 50 par voie intraveineuse chez la souris est de 360 mg/kg, chez le rat, elle est de 440 mg/kg. Les résultats pharmacologiques résumés ci-dessus permettent de prévoir que les composés de l'invention, sous forme de leurs sels d'addition d'acides appropriés, peuvent être utiles dans le traitement de certaines hypertensions et de 10 l'insuffisance cardiaque qui en résulté chez l'homme. Les composés de type acylpipérazinoquinazoline de formule générale I peuvent être obtenus selon le procédé de l'invention qui comprend la réaction de dérivés de la quinazoline de formule générale II CM 30 ( dans laquelle X désigne un substituant réactif, de préférence un atome d'halogène ou un radical méthylthio, avec un acyl-pipérazine de formule générale III I jWI OR dans laquelle n, R et R ont les mêmes significations que dans la formule I ci-dessus, dans un solvant organique inerte, puis l'isolement du produit sous forme d'une base ou d'un de ses dels d'addition d'acides. Un mode opératoire préférable de l'invention consiste à 25 faire réagir lesdites acylpipérazines avec la 2-chloro-4amino-6,7-diméthoxyquinazoline, qui est un composé connu voir le brevet US n 3 511 836) La réaction est effectuée de façon avantageuse dans un milieu constitué de butanol ou d'alcool isoamylique à la température d'ébullition du mélange 30 réactionnel et nécessite une durée de réaction d'environ 4 à heures Par refroidissement, le chlorhydrate brut cristallise et on le recueille sur un filtre La matière obtenue peut être purifiée par cristallisation dans un alcanol inférieur, tel que par exemple le méthanol ou l'éthanol aqueux, s'il est nécessaire avec addition d'éther Les chlorhydrates obtenus des composés de formule générale I peuvent, par ajustement dans des conditions alcalines de leurs solutions ou suspensions aqueuses, par exemple avec une solution aqueuse d'hydroxyle de sodium, être transformés en les bases corres10 pondantes qu'on isole par extraction dans un solvant organique approprié non miscible à l'eau, par exemple le chloroforme, après quoi on évapore le solvant Les bases ainsi obtenues peuvent être cristallisées, par exemple dans l'éthanol Leur neutralisation avec des acides minéraux ou organiques appro15 priés, dans un milieu constitué de méthanol ou d'éthanol anhydre ou éventuellement aqueux, fournit les sels d'addition d'acides correspondants Des sels d'addition appropriés des composés de formule générale I sont leurs chlorhydrates qui sont facilement solubles dans l'eau et qui forment des solu20 tions aqueuses stables presque neutres; ils sont appropriés à l'emploi dans la préparation de formes d'administration médicales par voie parentérale (injectables) ainsi que perorale Ces formes peuvent être constituées de doses unitaires contenant pratiquement 10 à 100 mg d'une acylpipérazinoquina25 -zoline substituée de l'invention avec des auxiliaires, supports et/ou excipients pharmaceutiques courants. Les acylpipérazines intermédiaires de formule générale III sont également de nouveaux composés On les prépare par acylation de pipérazine avec des chlorures d'acyle connus 30 de formule générale IV R 1-CH-(CH 2)n-CO Cl (IV) OR dans laquelle n, R et R 1 ont la même signification que dans la formule 1 L'acylation est de préférence effectuée dans l'acide acétique, ce qui inhibe la diacylation de la pipéra35 zine avec formation des N,N'diacylpipérazines indésirables à une température d'environ 15 C On isole les acylpipérazines de formule générale III par dilution avec de l'eau du mélange réactionnel, s'il est nécessaire avec élimination de l'excès d'acide acétique par distillation, puis ajustement de la solution à un p H alcalin avec de l'hydroxyde de sodium aqueux, extraction répétée plusieurs fois avec du chloroforme et évaporation du solvant Les bases brutes de formule III ainsi obtenues peuvent être purifiées soit par distillation sous pression réduite, soit par conversion en un sel d'addition facile à cristalliser, par exemple avec l'acide oxalique ou l'acide 10 fumarique, puis libération de la base par traitement alcalin d'une solution aqueuse du sel. D'autres caractéristiques de la préparation des composés de l'invention et des nouveaux intermédiaires nécessaires sont décrites dans les exemples suivants qui, bien -entendu, 15 ne limitent en rien le cadre légal de l'invention. Exemple 1 X 1-( 4-amino-6, 7 diméthoxy-2-quinazolinyl)-4-( 2-méthoxypropionyl) pipérazine On porte à reflux avec agitation pendant 6 heures un mé20 lange de 13,3 g de 1-( 2-méthoxypropionyl-)pipérazine et 15,5 g de 2chloro-4-amino-6,7-diméthoxyquinazoline dans 160 ml de butanol Après refroidissement, on laisse le mélange réactionnel reposer à la température ordinaire pendant 16 heures pour qu'il cristallise; on recueille le produit brut sur un fil25 tre et on lave avec 30 ml d'éthanol Le rendement est de 23 g ( 86,6 %) du composé du titre sous forme de chlorhydrate, fondant à 280-283 o C avec décomposition Une autre cristallisation dans l'éthanol à 95 % fournit le chlorhydrate monohydraté correspondant fondant à 238-240 C avec décomposition On ob30 tient la base du titre par traitement d'une solution aqueuse du chlorhydrate avec l'hydroxyde de sodium, puis extraction par le chloroforme et évaporation du solvant Apres cristallisation dans l'éthanol, la base pure fond à 219-219,5 C. On prépare de façon semblable les acylpipérazinoquinazo35 lines suivantes: 1-( 4-amino-6,7-diméthoxy-2-quinazolinyl)-4-( 2- éthoxyproprionyl) pipérazine, dont le chlorhydrate cristallise dans le méthanol sous forme du monohydrate, p f 267-270 C avec décomposition 1-( 4-amino-6,7-diméthoxy-2-quinazolinyl)-4-( 2-butoxypropionyl) pipérazine dont le chlorhydrate cristallise dans un mélange de méthanol et d'éther sous forme du dihydrate, p f 225-227 C (décomposition), 1-( 4-amino-6,7diméthoxy-2-quinazolinyl)-4-( 2-benzyloxypropicnyl) pipérazine dont le chlorhydrate cristallise dans l'éthanol sous forme du monohydrate, p f 200-203 C (décomposition), 1-( 4-amino-6,7-diméthoxy-2-quinazolinyl)-4méthoxyacétylpipéra-zine, dont le chlorhydrate cristallise dans le méthanol sous forme du monohydrate, p f 236-239 C (décomposition), 1-( 4amino-6,7-diméthoxy-2-quinazolinyl)-4-étoxyacétyl-pipérazine, dont le chlorhydrate cristallise dansle méthanol sous forme du dihydrate, p f 252255-C (décomposition), et 1-( 4-amino-6,7-diméthoxy-2-quinazolinyl)-4-( 1 -méthoxyphényl-acétyl)pipérazine dont le chlorhydrate cristallise dans un 15 mélange d'éthanol et d'éther sous forme du sesquihydrate (avec 1,5 molécule d'eau), p f 237-240 C (décomposition). Exemple 2 1-( 4-amino-6,7-diméthoxy-2-quinazolinyl)-4-( 3-méthox 3 prcpionyl) pipérazine On porte à reflux avec agitation pendant 6 heures un mélange de 6,4 g de 1-( 3-méthoxypropionyl)pipérazine et de 8,9 g de 2-chloro-4amino-6,7-diméthoxyquinazoline dans 100 ml d' alcool isoamylique Par refroidissement et repos du mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 12 heures, le 25 produit cristallisé se sépare et on le recristallise à l'état humide par dissolution dans le méthanol chaud puis addition d'éther jusqu'à début de trouble Le rendement est de 13,4 g du composé du titre sous forme du chlorhydrate monohydraté qui fond à 268-272 C avec décomposition Une autre cristalli30 sation dans un mélange de méthanol et d'éther fournit le produit de pureté analytique fondant à 273-278 C avec décomposition. Exemple 3 1-( 2-méthoxypropionyl)pipérazine On traite goutte à goutte avec agitation énergique, avec 12,2 g de chlorure de 2-méthoxypropionyle, une solution de 22 g de pipérazine hexahydratée dans 80 ml d'acide acétique. On refroidit le mélange réactionnel avec de l'eau et de la glace en maintenant sa température entre 14 et 16 C Après achèvement de l'addition, on ramène lentement le melange à la température ordinaire sous agitation continue puis on le laisse reposer pendant 12 heures et on le verse dans 550 ml d'eau On ajuste à 10 le p H de la solution, en refroidissant avec de l'eau, avec une solution aqueuse à 50 % d'hydroxyde de sodium On sépare par filtration l'acétate de sodium précipité, on lave avec du chloroforme et on extrait trois fois le filtrat aqueux avec le même solvant On sèche les solutions chloroformiques combinées sur du carbonate de potassium 10 anhydre et on évapore le solvant sous pression réduite avec un évaporateur rotatif sous vide On purifie la base brute du titre par distillation sous pression réduite pour obtenir 76,7 g ( 64,6 %) de la base bouillant à 118-121 C sous une pression de 133 Pa On neutralise un échantillon avec une solution 15 d'acide fumarique dans l'éthanol pour obtenir l'hydrogéno-fumarate cristallin qui, après cristallisation dans l'éthanol, fond à 159-161 C L'hydrogénofumarate obtenu fournit la base pure par traitement de sa solution aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium puis extraction par le chloroforme et 20 évaporation du solvant. On obtient les acylpipérazines suivantes de façon semblables (sauf indication contraire, on cristallise les sels d'addition d'acides à partir d'un mélange de méthanol et d' éther et ils fondent avec décomposition); Oxalate de 1-( 2-éthoxypropionyl)pipérazine, p f 206-212 C, hydrogéno-oxalate de 1-( 2-butoxypropionyl)pipérazine, P f. 163 o C, oxalate de 1-( 2-benzyloxypropionyl)pipérazine, p f 185-187 C, oxalate de l-méthoxyacétylpipérazine, p f -175-177,5 C (étha30 nol), oxalate de l-éthoxyacétylpipérazine, p f 206-212 C, oxalate de 1-(t méthoxyphénylacétyl)pipérazine, p f 140142 o C, et oxalate de 1-( 3-méthoxypropionyl)pipérazine, p f 215-220 C. REVENDICATIONS 1 Nouvelles acylpipérazinoquinazolines substituées caractérisées en ce qu'elle répondent à la formule générale I NCH c 53 o À CH 3 CO-(c H O e-QI (I OR. dans laquelle N est O ou 1, R représente un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical benzyle, et R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou phényle, et leurs sels d'addition formés avec des acides minéraux ou organiques. 2 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en la l-( 4-amino-6,7-diméthoxy-2-quina-zolinyl)-4-( 2méthoxypropionyl)pipérazine et son chlorhydrate. 3 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce 15 qu'ils consistent en la l-( 4-amino-6,7-diméthoxy-2-quina-zolinyl)-4-( 2éthoxypropionyl)pipérazine et son chlorhydrate. 4 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en la l-( 4-amino-6,7-diméthoxy-2-quina-zolinyl)-4-( 2-butoxypropionyl) pipérazine et son chlorhydrate. 20 5 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en la 1-( 4-amino-6,7-diméthoxy-2-quina-zolinyl)-4-( 2benzyloxypropionyl)pipérazine et son chlor-hydrate. 6 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en la 1-( 4-amino-6,7-diméthoxy-2-quina-zolinyl)-4méthoxyacétylpipérazine et son chlorhydrate. 7 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en la l-( 4-amino-6,7-diméthoxy-2-quina-zolinyl)-4éthoxyacétylpipérazine et son chlorhydrate. 8 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en la 1-( 4-amino-6,7-diméthoxy-2-quina-zolinyl)-4-(ç méthoxyphénylacétyl)pipérazine et son chlor-hydrate. 9 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en la 1-( 4-amino-6,7-diméthoxy-2-quina-zolinyl)-4-( 3méthoxypropionyl)pipérazine et son chlorhydrate. Procédé pour la préparation des acylpipérazino5 -quinazolines substituées de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir des dérivés de quina-zoline de formule générale II Qi H 3 Ot Xi 4 /1 X (II) dans laquelle X représente un substituant réactif, de préfé10 rence un atome d'halogène ou un radical méthylthio, avec une acylpipérazine de formule générale III OR dans laquelle n, R et R 1 ont la signification précédemment indiquée, dans un solvant organique inerte, puis à isoler le 15 produit sous forme de-la base correspondante ou d'un de ses sels d'addition d'acides. 11 Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction de-la 2-chloro-4-amino-6, 7diméthoxyquinazoline avec ladite acylpipérazine dans un mi20 lieu constitué de butanol ou d'alcool isoamylique à la température d'ébullition du mélange réactionnel, le refroidissement jusqu'à cristallisation puis la purification du chlorhydrate brut obtenu, par cristallisation répétée. 12 Nouveaux médicaments utiles notamment comme anti25 -hypertenseurs, caractérisés en ce qu'ils contiennent, comme produit actif, au moins une des acylpipérazinoquinazolines substituées selon les revendications 1 à 9 ou de leurs sels acceptables en pharmacie, avec des auxiliaires, supports et/ou excipients pharmaceutiques courants. 13 Médicaments selon la revendication 12, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés en vue de l'administration de quantités correspondant à environ 10 à 100 mg de produit actif par voie parentérale ou perorale.