Brevet FR2537134A1 — publié le 19840608

Un des objets de la présente invention est de fournir de nouveaux composés ayant des propriétés pharmaceutiques. Un autre objet de la présente invention est de fournir de nouveaux dérivés de thiazole. Encore un autre objet de la présente invention est de fournir un procédé de préparation des nouveaux dérivés de thiazole. Ces objets et autres huts de la présente invention apparaîtront d'après la description suivante. Cette invention concerne une série de nouveaux dérivés de thiazole et leur procédé de préparation. Les nouveaux composés de la présente invention ont la formule générale (I) suivante S R-c H=N CH 2-S-R 2-NH-R 3 (I) dans laquelle R est un groupement N,Ndi(alkyl Ainférieur)amino, A 2 3 il R est un groupement alkyle inférieur, R est -C-B (o A est = N-CN ou = 0; et B est NH-D (D étant un groupement alkyle inférieur ou cyclohexyle), -CH 2-0-C-CH 3 ou -C-NH 2). Les composés de cette invention et leurs sels d'addition d'acide sont des composés actifs sur le plan thérapeutique qui possèdent une activité antihistaminergique et notamment une activité anti-sécrétion gastrique, et peuvent être administrés par voie orale ou parentérale. 2 2537134 Pour préparer les composés de cette invention, on fait réagir un composé de formule générale (II) S Rl-CH=N N CH 2-S-R 2-NH 2 (II) dans laquelle R et R sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule générale III Y R 3 (III) dans laquelle Y est un groupement méthylthio ou hydroxy; A 3 Il R est -C-B o A et B sont tels que définis ci-dessus. En particulier, si dans la formule générale I, R est -C-NH-D, on peut également obtenir un composé de formule I en faisant réagir un composé de formule générale II avec un composé de formule A il CH -S-C-S-CH 3 3 (A étant tel que défini ci-dessusi; puis en condensant le composé résultant de formule R 1-CH=NL 2 NHR RN X CH 2-S-RI NHR 3 (dans laquelle R, R et A sont tels que décrits ci-avant), avec une amine de formule V H 2 N D (V) dans laquelle D est tel que défini ci-dessus. 2537 1 3 On prépare le composé de formule II en transformant le chlorhydrate de 2-amino-4-chlorothiazole (VI) en 2-(dialkyl- amino-formylamidino)-4-chlorométhylthiazole (VII) par la réaction de Vilsmeier, puis on le fait réagir avec une 2-mercap- toalkylamine de la manière suivante. S réactif de Vilsmeier H 2 N I 1 NC -C= 1 N C H 2 N" Ck H 21 R'N CH 2 C 1 (VI) (VII) 2-mercaptoalkylamine R-CH 2 Rl-CH=NI NT CH 2-S-R _NH 2 (II) (o R et R' sont des groupements alkyle inférieurs) Pour préparer les réactifs de Vilsmeier, on fait réagir un N,N-di- R> (alkyl inférieur) formamide (RN-CHO) avec un agent d'halogé- nation dans un solvant inerte comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne sous refroidissement Comme agents d'halogénation, on utilise l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le trichlorure de phosphore. La réaction du composé VII avec une 2-mercaptoalkylamine s'effectue en présence de méthylate de sodium ou d'éthylate de sodium, en quantité équimolaire, dans de l'alcool, dans des conditions de chauffage si nécessaire. Les composés de formule III dans lesquels Y est un groupement méthylthio comprenant le N-cyanoimidodithiocarbonate de diméthyle, le N-cyano-N-alkylamidino-thiométhane, le 1,1- dicyano-2,2-diméthylthioéthane et le 1,1-dicyano-2-méthylamino- 2-méthylthioéthane La réaction de ces composés ayant un groupement méthylthio et d'un composé de formule générale II s'effectue à la température ambiante ou sous chauffage. Comme dans le cas de la réaction du N-cyanoimidodithio- carbonate de diméthyle pour obtenir un composé de formule générale III ayant un groupement méthylthio, la réaction d'une amine de formule générale V' peut s'effectuer pour donner le composé désiré de formule générale I. On effectue la réaction de l'amine de formule générale V en utilisant un excès de l'amine seule à la température ambiante ou sous chauffage modéré ou en présence d'un sel d'argent comme le nitrate dlargent. 19 Les composés dans lesquels Y est un groupement hydroxy comprennent l'acide acétylglycolique et l'acide examique Dans ce cas, la réaction du composé III qui contient un groupement hydroxy avec un composé II peut se faire avec des agents de déshydratation comme le dicyclohexylcarbodiimide, le carbonyl- diimidazole ou le diphénylphosphorylazide; ou par un procédé à l'anhydride mixte utilisant du chloroformiate d'éthyle ou du chloroformiate de propyle en présence d'une base. La purification et la séparation des produits finals s'effectuent par extraction, recristallisation ou chromato- graphie sur colonne Ces produits finals sont transformés en leurs sels d'addition d'acide appropriés par des procédés classiques. Les exemples suivants servent à illustrer l'invention mais non à limiter son champ d'application. Exemple de référence 1 2-(N,N-diméthylformylamidino)-4chlorométhylthiazole. A une solution, refroidie dans'l'eau glacée, de 8, 77 g de diméthylformamide dans 35 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte en 30 minutes 9,20 g d'oxychlorure de phosphore dans 21 ml de tétrahydrofuranne Apres 30 minutes d'agitation à la température ambiante, on ajoute au mélange réactionnel 7,4 g de 2-amino-4-chlorométhylthiazole dans 28 ml de tétrahy- drofuranne puis on agite pendant une nuit On évapore le mélange réactionnel, on ajoute 20 ml d'eau et on alcalinise avec Na OH. Apres extraction au chloroforme et lavage avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche la couche organique sur sulfate de magnésium et on cliasse le solvant organique sous pression réduite Le résidu cristallise au repos à la tempéra- -5 2537134 ture ambiante et donne 8,8 g du produit désiré. Spectre de masse (m/e): 204 (M+) IR: 3040, 1620, 1505, 1470, 1435, 1410 cm-1 Exemple de référence 2 - 2-(N,N-diéthylformylamidino)-4-chlorométhylthiazole. En suivant le mode opératoire de l'exemple de référence 1 mais en utilisant 3,03 g de diéthylformamide au lieu du dimé- thylformamide, on peut obtenir le 2-(N,N-diéthylformylamidino)- 4-chlorométhylthiazole ( 1,83 g). S M (m/e): 231 (M+) -1 IR: 3060, 2960, 2850, 1660, 1600 cm 1 Exemple de référence 3 2-(N,N-diéthylformylamidino)-4-( 2-aminoéthyl) -thiométhyl- thiazole. A 18 ml d'éthanol, refroidis dans de l'eau glacée, auxquels on a ajouté 0,54 g de sodium métallique, on ajoute 1,35 g de cystamine puis on ajoute du N,N-diéthylamidino-4- chlorothiazole en agitant Apres une nuit d'agitation, on ajoute 18 ml d'eau et on sature avec du chlorure de sodium puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle On lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche et on l'évapore, ce qui donne 1,81 g d'une substance huileuse. S.M (m/e): 272 (M+) -1 IR: 3250, 3080, 2960, 1610 cm-1 Exem Dle 1:N-( 2-( 2-(N,N-diéthylformylamidino)thiazole-4-yl- méthylthio)éthyl)-N' -méthylamino-N"-dicyanoguanidine. Etape 1: N-( 2-( 2-( 2-NN-diéthylformylamidino)thiazole-4- ylméthylthio)-N' -cyano-S-méthylisothiourée. A une solution de 1,81 g de 2-N,N-diéthylformylamidino-4- ( 2-aminoéthyl)thiométhylthiazole dans 18 ml d'éthanol, on ajoute 0,97 g de N-cyanoimidodithiocarbonate de diméthyle et on agite pendant une nuit à la température ambiante puis on évapore le mélange réactionnel sous pression réduite pour obtenir le produit recherché. S M (m/e): 370 (M+) -1 IR: 3250, 2950, 2170, 1620 cm 1 CCM (acétate d'éthyle): Rf = 0,25. Etape 2: N-( 2-( 2-N,N-diéthylformylamidino)thiazole-4-ylméthylthio) éthyl) -N'-méthylamino-N"-cyanoguanidine. On dissout 0,78 g du produit de l'étape 1 dans 40 ml de méthanol contenant 1,9 g de métkylamine et on agite pendant une nuit On dépose le résidu, après évaporation du mélange réactionnel, sur une colonne chromatographique de gel de silice en utilisant une solution 2: 1 d'acétate d'éthyle et d'éthanol comme éluant, ce qui donne 0,59 g du produit huileux recherché. S.M (m/e): 353 (M) IR: 3250, 2950, 2150, 1660 cm-1 CCM (éthanol): Rf = 0, 70 Exemple 2 N-( 2-( 2-(N,N-diéthylformylamidino)thiazole-4-ylméthyl- thio)éthyl)-N'-propylamino-N"-cyanoguanidine. A une solution de 1,0 g du produit de l'étape 1 de l'exemple 1 dans 20 ml d'éthanol, on ajoute 0,6 g de nitrate d'argent et 4,79 g de n-propylamine et on agite pendant une nuit On filtre la phase organique pour enlever un résidu insoluble et on évapore le filtrat On fractionne le résidu par chromatographie sur colonne en utilisant 30 g de gel de silice et de l'acétate d'éthyle comme éluant, ce qui donne 0,75 g d'un produit huileux. S.M (m/e): 381 (M+) IR: 3250, 3040, 2950, 2550, 2160, 1730, 1690, 1620 cm1 CCM (acétate d'éthyle): Rf: 0,35 Exemple 3 N-( 2-( 2-(N,N-diéthylformylamidino)thiazole-4-ylméthyl- thio)éthyl)-N'-cyclohexyl-N"-cyanoguanidine. Selon le mode opératoire de l'exemple 2 mais en substi- tuant une quantité équivalente de cyclohexylamine à la n-propyl- amine, on obtient un produit huileux. S M (m/e): 421 (M+) IR: 3250, 2920, 2840, 2150, 1730, 1670 cm 1 CCM (acétate d'éthyle): Rf: 0,25 Exemple 4 N-( 2-( 2-(NN-diméthylformylamidino)thiazole-4-ylméthyl- thio)éthyl)-N' -méthyl-N"-cyanoguanidine. En utilisant le 2-N,N-diméthylformylamidino-4-( 2-amino- éthyl)thiométhylthiazole obtenu à partir de l'exemple de référence 1 selon le mode opératoire de l'exemple de référence 3, on obtient le produit en suivant le mode opératoire de l'exemple o m 7 ' 7 2537134 P.F: 173-175 C IR: 3420, 3300, 3100, 2160, 1630, 1600, 1580, 1530 cm Exemple 5 N-( 2-( 2-(NN-diméthylformylamidino)thiazole-4-ylméthyl- thio) éthyl)-oxamide. On dissout dans 7 ml de diméthylformamide 1,7 g de 2-N,Ndiméthylformylamidino-4-( 2-aminoéthyl)thiométhylthiazole, obtenu à partir du produit de l'exemple de référence 1 selon le mode opératoire de l'exemple de référence 3, et 0,6 g d'oxamide. A cette solution, on ajoute 2,0 g d'acide diphénylphosphonique dans 4,5 ml de diméthylformamide en refroidissant dans de l'eau glacée, puis on ajoute 0,7 g de triéthylamine dans 4,5 ml de dimétkylformamide et on laisse le mélange réactionnel reposer à la température ambiante pendant une nuit Après décantation du mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on ajoute du chlorure de sodium et on l'extrait à l'acétate d'éthyle On lave la phase organique avec une solution à 2 % de carbonate de sodium et de l'eau On fractionne le résidu obtenu après évaporation du solvant, par chromatographie sur gel de silice en utilisant de l'éthanol comme éluant, ce qui donne 0,12 g du produit désiré. P.F: 105-109 C S.M (m/e): 315 (M+) IR: 3300, 2900, 1640, 1540, 1460, 1400 cm 1 Exemple 6 N-( 2-( 2-N,N-diméthylformylamidino)thiazole-4-ylméthyl- thio)éthyl)acétylglycolamide. A une solution refroidie (O 10 C) de 1,2 g d'acide acétylglycolique dans 20 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 1,3 g de chloroformiate d'éthyle dans 5 ml de tétrahydrofuranne puis, à cette solution, on ajoute 1,1 g de triéthylamine dans ml de tétrahydrofuranne et on agite pendant 30 minutes Puis on ajoute à la solution 2,5 g de 2-NN-diméthylformylamidino- 4-( 2-aminoéthyl)thiométhylthiazole dans 20 ml de tétrahydro- furanne et on agite pendant 2-3 heures à la température ambiante Après extraction de la même manière que dans l'exemple 5 et évaporation du solvant, on fractionne le résidu résultant par chromatographie sur colonne de gel de silice, en utilisant de l'acétate d'éthyle comme éluant, ce qui donne 0,7 g d'un produit huileux. S.M (m/e): 345 (M + 1) -1 IR: 3250, 3050, 2900, 1740, 1620, 1520 cm CCM (éthanol): Rf = 0,55 REVENDICATIONS - 1 Composé de formule Ri-CH=N N CH 2 _SR 2-NH-R 3 dans laquelle R 1 est un groupement di(alkyl inférieur)amino, - R est un groupement alkyle inférieur, 3 tf R est -C-B o A représente = NCN ou = O et B représente NH-D (D étant un groupement alkyle inférieur ou cyclohexyle), o -CH 2-0-C-CH 3 ou C-NH 2, et ses sels d'addition d'acide accep- tables sur la place pharmaceutique. 2 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A représente = N-CN. 3 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A est = O. 4 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A représente = NCN et B est un groupement alkylamino inférieur - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A représente = N-CN et B est un groupement cyclohexylamino. 6 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce o Il que A représente = N-CN 7 Composé selon que A représente = N-CN 8 Composé selon que A représente = O et 9 Composé selon que A représente = O et 10 Composé selon que A représente = O et 11 Composé selon que A représente = O et et B est -CH 2-O-C-CH la revendication 1, ou Il et B est -C-NH 2. la revendication 1, B est un groupement la revendication 1, B est un groupement la revendication 1, o I B est -CH -0-C-CH o la revendication 1, Or e il B est NH 2. caractérisé en ce caractérisé en ce cyclohexylamino. caractérisé en ce alkylamino inférieur. caractérisé en ce caractérisé en ce 12 Procédé de préparation d'un composé de formule S R 1 CH=N N CH 2-S-_R 2-NH-R 3 dans laquelle R 1 est un groupement di(alkyl inférieur)amino, A 2 3 I R 2 est un groupement alkyle inférieur, R est -C-B o A représente = N-CN ou = O et B représente -NH-D (D étant un groupement alkyle inférieur ou cyclohexyle), -CH 2-0-C-CH 3 ou -C-NH 2, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une amine de formule: R -CH-N N CH S-R 2-NH 2 dans laquelle R 1 et R 2 sont tels que définis ci-dessus, A avec un composé de formule Y AL-B dans laquelle Y représente CH 3 S ou HO et A et B sont tels que définis ci-dessus. 13 Procédé de préparation d'un composé de formule A, R -COH=N CH 2-S-R 2-NH-C-NH-D dans laquelle R 1 représente un groupement di(alkyl inférieur)- amnino, R 2 représente un groupement alkyle inférieur, et D représente un groupement alkyle inférieur ou cyclohexyle, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une amine de formule: Ak R 1-CH=N N CH 2-S-R 2-NII 2 2 2 dans laquelle R 1 et R 2 sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule A I CH 3 S C SCH 3 3 dans laquelle A représente = N-CN ou -OH, puis à faire réagir le composé résultant de formule R-HHSR A R 1 CHN=NN I& H 2-S-R 2-NH-C-SCH 3 dans laquelle R 1, R et A sont tels que définis ci-dessus, avec une amine de formule NH -D 2 dans laquelle D est tel que dfin c-dessus. dans laquelle D est tel que défini cï-dessus