Brevet FR2545485A1 — publié le 19841109

Nouveaux dérivés d'amine, leurs sels, procédé pour les préparer, et agent anti-ulcéreux les contenant La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'amine, leurs sels, un procédé pour les préparer, et un agent anti-ulcèreux les contenant. Les composés qui font l'objet de la présente invention possèdent une excellente action inhibitoire sur la sécrétion de l'acide gastrique, une excellente action anti- ulcèreuse et ils améliorent la circulation sanguine de la muqueuse gastrique Ils possèdent une longue durée d'action et manifestent leurs effets à faible dose Par conséquent, on dispose avec eux d'une marge de sécurité très large. On sait déjà que les composés ayant un effet bloqueur sur l'histamine H 2 sont utilisables pour traiter l'ulcère peptique Les auteurs de la présente invention se sont consacrés à la recherche sur les composés qui bloquent un récepteur de l'histamine H 2 et ont constaté à la suite de ces recherches que les dérivés d'amine qui sont représentés par la formule générale (I) décrite ci-après, et leurs sels, possèdent une excellente action anti-ulcéreuse, Les composés qui font l'objet de la présente invention sont caractérisé par la présence d'un groupement -Y-CH-R dans leur molécule. OR 3 Un objectif de la présente invention est de procurer de nouveaux dérivés d'amine ayant un groupement -Y-CH-R 2 dans OR leur molécule, et leurs sels. Un autre objectif de la présente invention est de procurer de nouveaux dérivés d'amine, et leurs sels, qui possèdent une action anti-ulcéreuse. Un autre objectif de la présente invention est de procurer un procédé de production de nouveaux dérivés d'amine ou de leurs sels. Encore un autre objectif de la présente invention est de procurer une composition pharmaceutique dont le principe actif est constitué par un nouveau dérivé d'amine ou par un sel de celui-ci. Encore un autre objectif de la présente invention est de procurer un procédé de traitement de l'ulcère peptique. D'autres objectifs et avantages de la présente invention ressortiront à la lecture de la description qui va suivre. Les composés qui font l'objet de la présente invention sont des dérivés d'amine représentés par la formule suivante (I), et leurs sels: R 1-(CH 2) p-X-(CH 2) -NH-C-NH-Y-CH-R 2 (I) Z OR dans laquelle chacun des substituants R 1 et R 2, qui peuvent être identiques ou différents, est un radical aryle ou hétérocyclique éventuellement substitué; p est égal à 0, 1, 2 ou 3; X est un atome d'oxygène ou de soufre; q est égal à 2, 3 ou 4; Z est un atome d'oxygène ou de soufre, NR 4 (R 4 étant un atome d'hydrogène, un groupement cyano, hydroxyle ou nitro, un radical alkyle, alcényle ou alcoxy, un radical acyle éventuellement substitué, un radical aryle éventuellement substitué, un radical carbamoyle, sulfamoyle, alcoxycarbonyle, alkylsulfonyle, un radical arylsulfonyle éventuellement substitué, un radical aryloxy éventuellement substitué, un radical acylamino éventuellement substitué, ou un radical alcoxycarbonylamino ou carboxyalkylamino) ou CHR 5 (R 5 étant un groupement nitro, un radical acyle éventuellement substitué, un radical aryle éventuellement substitué, un radical alkylsulfonyle, ou un radical arylsulfonyle éventuellement substitué); Y est un radical alkylène, et R 3 est un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du groupement hydroxyle. Dans le présent mémoire descriptif, sauf spécification contraire, le terme "radical alkyle" désigne un radical alkyle en C 1-C 8 tel que le radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec- butyle, pentyle, hexyle, octyle, ou un radical similaire; le terme "radical alcényle" désigne un radical alcényle en C 2-C 4 tel que le radical vinyle, allyle, isopropényle, butényle, ou un radical similaire; le terme "radical cyclo- alkyle" désigne un radical cycloalkyle en C 3-C 7 tel que le radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclo- hexyle, cycloheptyle, ou un radical similaire; le terme "radical alcoxy" désigne un radical alcoxy en C 1-C 4 tel que le radical méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, ou un radical similaire; le terme "radical alcényloxy" désigne un radical alcényloxy en C 2-C tel que le radical vinyloxy, alloyloxy, isopropényloxy, butényloxy ou un radical similaire; le terme "radical alkylthio" désigne un radical alkylthio en C 1-C 4 tel que le radical méthylthio, éthylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio ou un radical similaire; le terme "radical alkylsulfinyle" désigne un radical alkylsulfinyle en C-C 4 tel que le radical méthyl- sulfinyle, éthylsulfinyle ou un radical similaire; le terme "radical hydroxyalkyle" désigne un radical hydroxy-alkyle en C 1-C 4 tel que le radical hydroxyméthyle, 1-hydroxyéthyle, 2-hydroxyéthyle, 3hydroxypropyle, 4-hydroxybutyle ou un radical similaire; le terme "radical alcoxyalkyle" désigne un radical alcoxy en C 1-C 4-alkyle en Cl- C 4 tel que le radical méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, 2-méthoxyéthyle, 3- méthoxypropyle ou un radical similaire; le terme "radical halogénoalkyle" désigne un radical halogéno-alkyle en C 1-C 4 tel que le radical chlorométhyle, bromométhyle, dichloro- méthyle, dibromométhyle, trifluorométhyle ou un radical similaire; le terme "radical alkylamino" désigne un radical alkylamino en C 1-C 4 tel que le radical méthylamino, éthyl- amino, n-propylamino, n-butylamino ou un radical similaire; le terme "radical dialkylamino" désigne un radical di- alkyle en C 1-C 4-amino tel que le radical diméthylamine, éthylméthylamino, diéthylamino, di-n-butylamino ou un radical similaire; le terme "radical acyle" désigne un radical formyle, un radical alcanoyle en C 2-C 5 tel que le radical acétyle, propionyle, isovaléryle, pivaloyle ou un radical similaire, un radical cycloalcane en C 5-C 8-carbonyle tel que le radical cyclopentylcarbonyle, cyclohexylcarbonyle ou un radical similaire, un radical aroyle tel que le radical benzoyle, toluoyle, 2naphtoyle ou un radical similaire, ou un radical carbonyle hétérocyclique tel que le radical 2- thénoyle, 3-furoyle, nicotinoyle ou un radical similaire; le terme "radical acyloxy" désigne un des radicaux acyle susmentionnés lié à un atome d'oxygène; le terme "radical aryle" désigne un radical dérivé d'un hydrocarbure aromatique tel que le radical phényle, naphtyle, indanyle ou un radical similaire; le terme "radical aralkyle" désigne un radical aralkyle en Cl-C 4 tel que le radical benzyle, phénéthyle, naphtylméthyle ou un radical similaire; le terme "radical acyloxyalkyle" désigne un des radicaux acyle susmentionnés lié à un des radicaux hydroxyalkyle susmentionnés; le terme "radical carbamoyle" désigne un groupement NH 2 CO-, un radical alkyl en Cl-C 4-aminocarbonyltel que le radical méthylamino- carbonyle, éthylaminocarbonyle, propylaminocarbonyle ou un radical similaire, ou bien un radical di-alkyle en C 1-C 4- aminocarbonyle tel que le radical diméthylaminocarbonyle, diéthylaminocarbonyle ou un radical similaire; le terme "radical sulfamoyle" désigne un groupement NH 2502 un radical alkyle en C 1-C 4aminosulfonyle tel que le radical méthylaminosulfonyle, éthylaminosulfonyle, propylamino- sulfonyle ou un radical similaire, ou bien un radical di- alkyle en C 1-C 4 aminosulfonyle tel que le radical diméthyl- aminosulfonyle, diéthylaminosulfonyle ou un radical similaire; le terme "radical alkylsulfonyle" désigne un radical alkyle en C 1-C 4-sulfonyle tel que le radical méthane- sulfonyle, éthanesulfonyle ou un radical similaire; le terme "radical arylsulfonyle" désigne un radical arylsulfonyle tel que le radical benzènesulfonyle, naphtalènesulfonyle ou un radical similaire; le terme "radical acylamino" désigne un radical acylamino dans lequel le radical acyle est le même que l'un de ceux mentionnés ci-dessus; le terme "radical aryloxy" désigne un radical phényloxy, naphtyloxy ou un radical similaire; et le terme "atome d'halogène" désigne un atome de fluor, de chlore, de brome, d'iode ou un atome similaire. Dans la formule générale (I), chacun des 1 2 substituants R et R 2, qui peuvent être identiques ou différents représente un radical aryle ou hétérocyclique,éventuellement substitué, et le radical hétérocyclique comprend, à titre d'exemple, des radicaux hétérocycliques contenantau moins un hétéro-atome choisi entre l'azote, le soufre et l'oxygène, dans un noyau tel que le noyau thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolidinyle, oxazolidinyle, 1,3,4-thia- diazolyle, 1,2,4-triazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, benzofuranyle, benzothiényle, benzo- imidazolyle, 1,4-benzodioxanyle etc Les radicaux aryle et hétérocycliques désignés par R 1 et R 2 sont éventuellement substitués par au moins un substituant qui peut être un atome d'halogène; un groupement hydroxyle; un groupement nitro; un groupement oxo; un groupement cyano; un radical carboxyle; un radical carbamoyle; un groupement mercapto; un groupement amino; un radical alkyle; un radical alcényle; un radical alcoxy; un radical alkylthio; un radical alkyl- sulfinyle; un radical alkylsulfonyle; un radical alkylthio- alkyle tel que le radical méthylthiométhyle, éthylthio- méthyle, méthylthioéthyle ou un radical similaire; un dérivé S-oxyde du radical alkylthioalkyle; un radical hydroxyalkyle; un radical alcényloxy; un radical alcoxy- alkyle; un radical hydroxyalkyloxy tel que le radical 2- hydroxyéthoxy, 3-hydroxypropoxy ou un radical similaire; un radical halogénoalkyle; un radical alkylamino; un radical dialkylamino; un radical acyle; un radical acyloxy; un radical acyloxyalkyle; un radical alkylènedioxy dans lequel les atomes d'oxygène sont liés aux atomes de carbone adjacents, tel que le radical méthylènedioxy, éthylènedioxy, triméthylènedioxy ou un radical similaire; un radical cyclo- alkyle; un radical aryle; un radical aralkyle; un radical R 6 6 R 7 acylamino; un radical de formule N-A (R 6 et R 7 qui R 7 peuvent être identiques ou différents, représentant les atomes d'hydrogène, les radicaux alkyle, cycloalkyle, alcényle, aralkyle, hydroxyle, halogénoalkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, amino-alkyle en C 1-C 4 tel que 2-aminoéthyle, 3-aminopropyle ou un radical similaire, des radicaux alkylamino en C 1-C 4-alkyle en C-C 4 tels que les radicaux méthylaminométhyle, 2-méthylaminoéthyle ou des radicaux similaires, ou des radicaux di-alkyl (en Cl-C 4)lalkyle en C 1-C 4 tels que les radicaux diméthylaminométhyle, 2- diméthylaminoéthyle ou des radicaux similaires, ou bien R 6 et R 7, pris avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un radical hétérocyclique saturé; et A est un radical alkylène tel que le radical méthylène, éthylène, propylène, triméthyl- ène, tétraméthylène ou un radical similaire) ou bien un R 8 NH groupement de formule C=N (R étant un atome H 2 N d'hydrogène, ou un radical alkyle, halogénoalkyle ou acyle). Parmi ces substituants, le radical hétérocyclique saturé que forment R 6 et R 7 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés comprend, à titre d'exemple, des radicaux hétérocycliques saturés contenant de l'azote qui peuvent en outre contenir un hétéroatome choisi entre l'azote, le soufre et l'oxygène dans le noyau, tels que les radicaux 1- pyrrolidinyle, pipéridine, morpholino, thiomorpholino, 1-hexaméthylèneimino, 1-pipérazinyle, 4- methyl-lpipérazinyle, 3-hydroxy-1-pyrrolidinyle, 3-hydroxy- méthyl-1-pyrrolidinyle, 2-hydroxyméthyl-1-pyrrolidinyle, 3- hydroxy-1-pipéridinyle, 4-hydroxy-1-pipéridinyle, 3-hydroxy- méthyl-1-pipéridinyle, 4-hydroxyméthyl-1-pipéridinyle, etc. Z représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, 4 5 4 un groupement NR ou CHR 5, dans lequel R représente un atome d'hydrogène; un groupement cyano; un groupement hydroxyle; un groupement nitro; un radical alkyle;un radical alcényle; un radical alcoxy; un radical acyle éventuellement l' substitué; un radical ar yle éventuellement substitué; un radical carbamoyle; un radical sulfamoyle; un radical Z 545485 alcoxycarbonyle, par exemple un radical alcoxy en C 1-C 4- carbonyle tel que le radical méthoxycarbonyle, éthoxy- carbonyle, propoxycarbonyle ou un radical similaire; un radical alkylsulfonyle; un radical arylsulfonyle éventuellement substitué; un radical aryloxy éventuellement substitué; un radical acylamino éventuellement substitué; un radical alcoxycarbonylamino, par exemple un radical alcoxy en C 1-C 4-carbonylamino tel que le radical méthoxy- carbonylamino, éthoxycarbonylamino, n-butoxycarbonylamilb ou un radical similaire; un radical carboxyalkylamino, par exemple un radical carboxyalkyl (en Cl-C 4) amino tel que le radical carboxyméthylamino, 2carboxyéthylamino ou un radical similaire, et R 5 représente un groupement nitro ou un radical acyle éventuellement substitué; un radical aryle éventuellement substitué; un radical alkylsulfonyle, ou un radical arylsulfonyle éventuellement substitué. Les substituants désignés par R 4 et R 5 comprennent des radicaux alkyle, des radicaux halogénoalkyle, des radicaux alcoxy, des atomes d'halogène et des substituants similaires. Y est un radical alkylène comprenant, à titre d'exemple, des radicaux alkylène en C 1-C 4 tels que les radicaux méthylène, éthylène, propylène, triméthylène, tétraméthylène et les radicaux similaires. R 3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de l'hydroxyle Ce groupement protecteur de l'hydroxyle comprend, à titre d'exemple, les radicaux acyle; des radicaux alcoxycarbonyle éventuellement substitués tels que les radicaux 1,1-diméthylpropoxycarbonyle, tert-butoxy- carbonyle, isopropoxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxy- carbonyle, éthoxycarbonyle, 2,2,2-tribromoéthoxycarbonyle et des radicaux similaires; des radicaux aralkyloxycarbonyle éventuellement substitués tels que les radicaux benzyloxy- carbonyle, 4-nitrobenzyloxycarbonyle, 4-bromobenzyloxy- carbonyle, 4-méthoxybenzyloxycarbonyle, 3,4-diméthoxy- benzyloxycarbonyle, 4-(phénylazo)benzyloxycarbonyle, 4-( 4- méthoxyphénylazo)benzyloxycarbonyle et les radicaux similaires; des radicaux halogénoalcanoyle tels que les radicaux monochloroacétyle, trifluoracétyle et les radicaux similaires; le radical 2furfuryloxycarbonyle; le radical 1-adamantyloxycarbonyle; le radical 8quinolyloxycarbonyle; le radical benzyle; le radical diphénylméthyle; le radical trityle; les radicaux alkyle; le radical méthoxyméthyle; le radical tétrahydrofuryle; le radical tétrahydropyranyle; le radical 2-nitrophénylthio; le radical 2,4-dinitrophényl- thio; des radicaux organo-silylés tels que le radical triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle et les radicaux similaires; etc. Les sels des composés représentés par la formule générale (I) comprennent, à titre d'exemple, les sels formés avec des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, et les acides similaires; les sels formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide oxalique, l'acide citrique, l'acide lactiques l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide mandélique, l'acide para-toluènesulfonique, l'acide picrique, l'acide sulfamique et les acides similaires; les sels formés avec des métaux alcalins tels que le sodium, le potassium et les métaux alcalins similaires; les sels formés avec des métaux alcalino-terreux tels que le calcium, le magnésium et les métaux alcalino-terreux similaires; et les sels formes avec des bases organiques azotées telles que la procaine, la N- benzyl-e-phénéthylamine, la 1-éphènamine, la N,N-dibenzyl- éthylènediamine, la triéthylamine, la N-méthylpipéridine, et des bases organiques similaires. Les dérivés d'amine de formule générale (I), et leurs sels, qui font l'objet de la présente invention comprennent leurs isomères tels que les isomères géométriques, les tautomères, les isomères optiques, et les isomères racémiques, et comprennent en outre l'ensemble de leurs formes cristallines et de leurs hydrates. Les composés préférés parmi les dérivés d'amine susmentionnés de formule générale (I) et leurs sels selon la présente invention sont, à titre d'exemple, les composé dans la formule desquels Rl et R 2 sont indépendamment des radicaux choisis parmi les radicaux phényle, indanyle, thiényle, furyle, pyridyle, thiazolyle et imidazolyle éventuellement substitués, et les composés dans la formule desquels Z est un atome d'oxygène, un radical nitrométhylène, un radical alkyl- sulfonylimino, ou un radical arylsulfonylimino éventuellement substitué, un radical cyano-imino ou un radical sulfamoyl- imino. Des exemples de composés encore plus préférables sont représentés par les formules suivantes (Ia), (Ib) et (Ic), et par leurs sels: R 6 NAe (CH 2) -X-(CH 2)q-NH-C-NH-Y-CH-R 2 (Ia) R 7 II 2 p 1 3 Z OR dans laquelle R 9 est un atome d'hydrogène ou un radical 2 3 6 7 alkyle, et R, R, R, R, A, p, q, X, Y et Z ont les mêmes significations que ci-dessus, R 9 7-N-A Ji'lil ( 2 b R (CH 2) p-X-(CH 2)q-NH-C-NH-Y-CH-R 2(Ib) R 7/ S il " 3}{ ' Z OR dans laquelle R 2, R 3, R, R 7, R 9, A, p, q, X, Y et Z ont les mêmes significations que ci-dessus, R 6 R N-A X-(CH) -NH-C-NH-Y-CE-R 2 (Ic) R 2 q Il 1 Z OR 3 dans laquelle R 2, R 3, R 6, R 7, A, q, X, Y et Z ont les mêmes significations que ci-dessus. Parmi les composés de formule (Ia) d (Ic), on préfère tout particulièrement les composés dans la formule desquels R 6 et R 7 sont indépendamment des radicaux alkyle, ou bien R 6 et R 7 forment un radical hétérocyclique saturé conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés; les composés dans la formule desquels p est égal à 1 1 O et q est égal à 2 ou 3; les composés dans la formule desquels Z est un groupement de formule NR a (R a étant un groupement cyano ou un radical alkylsulfonyle) ou un radical nitro- méthylène (CHNO 2); et les composés dans la formule desquels Y est un radical méthylène et R est un radical phényle, indanyle, thiényle, furyle ou pyridyle éventuellement substitué. Selon la présente invention, il est possible d'obtenir un composé extrêmement sûr qui manifeste une excellente action inhibitoire sur la sécrétion de l'acide gastrique, une excellente action anti-ulcèreuse et une excellente action d'amélioration de la circulation sanguine de la muqueuse gastrique lorsqu'il est administré par voie orale ou parentérale, et qui conserve ses propriétés pendant longtemps. On va maintenant décrire les effets pharmacologiques de composés types des dérivés d'amine de formule {I) et de leurs sels. lIl Effet inhibitoire sur la sécrétion de l'acide gastrique i) Préparation à perfuser dans l'estomac d'un rat anesthésié lselon M N Ghosh et H O Schild: Brit J. Pharmacol 13, 54 ( 1958)l. On a anesthésié à l'uréthane des rats de race Wistar (mâles, 200 à 250 g), que l'on avait maintenus à jeun pendant 18 heures, puis on leur a fait subir une laparotomie, après quoi on a incisé la région de l'estomac antérieur de chaque rat On a soigneusement lavé tout l'intérieur de l'estomac avec une solution saline physiologique, et on a suturé les bords coupés On a inséré un tube de silicone dans l'estomac sur une longueur de 5 mm environ depuis le côté du duodénum, et on l'a fixé On a ensuite perfusé à travers l'estomac une solution saline physiologique ajustée à un p H de 10 environ à l'aide d'une solution aqueuse de soude, à un débit constant ( 1 ml/mn) au moyen d'une sonde orale, et on a enregistré en permanence la variation du p H du perfusat qui s'était écoulé par le tube de silicone Au cours de la perfusion, on a injecté en permanence de l'histamine ( 30 gg/kg/mn), à titre d'agent servant à stimuler la sécrétion de l'acide gastrique, à travers la veine fémorale, à un débit de 0,3 ml/mn On a administré chaque médicament par voie intraveineuse lorsque la sécrétion d'acide est devenue presque constante (p H 3,3 0,2), et l'administration a été faite cumulativement lorsque l'inhibition de la sécrétion d'acide a atteint, à chaque dose, un palier. Le laps de temps écoulé à partir du moment o la sécrétion d'acide-était presque complètement inhibée par l'administration cumulative du médicament et le p H du perfusat qui s'était écoulé par le tube devenait égal à celui précédant l'administration de l'histamine, jusqu'au moment auquel le p H devenait égal à 4, a été défini comme la durée de l'action Le nombre d'expériences était de trois pour chaque dose. Les résultats sont donnés dans le Tableau 1 ci- dessous. TABLEAU 1 1 0,,30 > 210 21 0,10 > 240 2 0,10 > 160 22 0,04 136 3 0,10 155 23 0415 242 4 0,04 220 24 01,20 > 240 0,10 192 25 O I,10 > 240 6 0,10 132 26 0,30 > 240 7 0,10 227 27 0,30 > 210 8 0,30 200 28 0,10 205 9 0,20 190 29 0,30 > 177 0,18 175 30 0,15 > 240 il 0,05 123 31 0,30 226 12 0,15 > 240 32 0,30 > 220 13 0,10 > 240 33 0,30 > 240 14 0,15 158 0,06 180 16 0,10 304 17 0,15 > 280 18 0,30 247 eim 4 ti 3,00 16 19 0,10 164 dine 1 0,20 > 210 Raniti 0,50 J 92 ____ ___ dine 1 Médicaments 1 N-cyano-N' -42-E ( 2-guanidino-4-thiazolyl)méthyl- thioléthyl}-N" 2 N-12 l 2 guanidino-4-thiazolyl) méthylthiol éthyl}-N' - (e-hydroxyphénéthyl)-2-nitro-1,1-éthènediamine. 3 N-{ 2-l l 5 éthyll N' -l 2-hydroxy-2 éthènediamine. N O du Dose Durée JN O du Dose Durée ament complibteon(mandi d'complèteo (n cmedi dcomhlèteo (m)améi complèibteo mn __j(mg/kg) j (mg/kg) j_ ___ Il 1 3 4 N-f 2-ll 5-(diméthylamino)méthyl-2-furyllméthylthiol- éthyl}-N'-l 2-( 2-fluorophényl)-2-hydroxyéthyll-2-nitro-1,1- éthènediamine. N-l 2-( 4-chlorophényl)-2-hydroxyéthyll-N'-{ 2-ll 5- (diméthylamino)méthyl-2-furyllméthylthioléthyll-2-nitrô-1,1- éthènediamine. 6 N-12-ll 5-diméthylamino)méthyl-2-furyllméthylthiol- éthyll-N'-l 2-hydroxy-2-( 2-thiényl)éthyll-2-nitro-1,1-6thène- diamine. 7 N-{ 2-ll 5-(diméthylamino)méthyl-2-furyllméthylthiol- éthyll-N l 2-hydroxy-2-( 3-méthyl-2-thiényl)éthyll-2-nitro- 1,1-éthènediamine. 8 N-{ 2-ll 5-(diméthylamino)méthyl-2-furyllméthylthiol- éthyl}-N'-l 2-hydroxy-2-( 3-pyridyl)éthyll-2-nitro-1,1-éthène- diamine. 9 N-{ 2-ll 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll- méthylthioléthyll-N'-l 2-hydroxy-2-( 3-méthoxyphényl)éthyll-2- nitro-1,1-éthènediamine. 10 N-12-1 l 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll- méthylthioléthyll-N'-l 2-hydroxy-2-( 4-hydroxyphényl)éthyll-2- nitro-1,1-éthènediamine. il N-(e-hydroxyphénéthyl)-2-nitro-N'-13-( 3- pipéridinométhylphénoxy)propyll-1,1-6thènediamine. 12 N-l 2-hydroxy-2-( 4-hydroxyphényl)éthyll-2-nitro-N'- 13-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propyll-1,1-éthènediamine. 13 N-l 2-hydroxy-2-( 3-hydroxyphényl)é -thyll-2-nitro- N'-l 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propyll-1,1-éthènediamine. 14 N-l 2-hydroxy-2-( 4-méthoxyphényl)éthyll-2-nitro-Nl- l 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propyll-1,1-éthènediamine. N-l 2-( 4-fluorophényl)-2-hydroxyéthyll-2-nitro-N'- 13-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propyll-1,1-éthènediamine. 16 N-12-( 4-chlorophényl)-2-hydroxyéthyll-2-nitro-N'- 13-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propyll-1,1-éthènediamine. 17 N-12-hydroxy-2-( 3,4-méthylènedioxyphényl)éthyll-2- nitro-N'-13-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propyll-1,1-éthène- diamine. 18 N-12-'hydroxy-2-( 3-méthyl-2-thiényl)éthyll-2-nitro- N'-13-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propyll-1,1-éthènediamine. 19 N-l 2-hydroxy-2 ( 3-pyridyl) éthyll-2-nitro-N'-l 3 ( 3- pipéridinométhylphénoxy) propyll-1,1 i-éthènediamine. N-l 2-hydroxy-2 ( 4-nitrophényl) éthyll-2-rnitro-N'-l 3- ( 3-pipéridinomnéthylphénoxy)propyll-1,1 i-éthènediamine. 21 N (-hydroxyphénéthyl)-N'-méthanesulfonyl-N"-El 3 ( 3- pipéridinométhylphénoxy) propyll guanidine. 22 N-{ 2-EE 5 (diméthylamino)méthyl-2-furyll méthylthiol- éthyll -N' -lS +) -2-hydroxy-2 ( 4-hydroxyphényl) éthyll-2-nitro- i 1,1 i-éthènediamine. 23 N-{ 2-E l 5 éthyll-N' -E 2-hydroxy-2 éthènediamine. 24 N-{ 2-El 5 (dimé 6thylamino)méthyl-2-furyl)méthylthiol- éthyll-N' 2-hydroxy-2 ( 4-méthylthiophényl) éthyll-2-nitro- i 1,1 i-éthènediamine. N-{ 2-El 5 (diméthylamino)méthyl-2-furyllméthylthiol- éthyll-N l 2- i 1,1 i-éthènediamnine. 26 N E 2-hydroxy-2 ( 4-méthylthiophényl) éthyll-2-nitro- N' E 3 propyll- 11,1 i-éthènediamine. 27 N-E 2-hydroxy-2 ( 3-trifluorométhylphényl>)éthyll-2- nitro-N' -E 3 ( 3-pipéridinométhylphénoxy) propyll-1,1 i-éthène- diamine. 28 N-E 2 ( 3-chlorophényl) -2-hydroxyéthyll-N'-{ 2-E E 5- (dimnéthylamino) méthyl-4 '-méthy 1-2-thiényl lméthylthioléthyll - 2-nitro-i 1,1 i-éthènediamine. 29 N-{ 12 E 5 (diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll- méthylthio léthyll-N' -E 2-hydlroxy-2 nitro-i 1,1-éthènediamnine. N E 2- N' E 3 ( 3-pipéridinomnéthylphénoxy) propyll-i 1,1 i-éthènediamine. 31 N-{ 2-El 5 (diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll- méthylthio léthyll-N' -l 2 ( 3-éthylphényl>)-2-hydroxyéthyll-2- nitra-i 1,1-éthènediamine. 32 N-E 2-( 3-bromophényl)-2-hydroxyéthyll-N'-{ 2-EE 5- (diméthylamino) méthyl-4-nméthyl-2-thiényl lméthylthioléthyll}-2 nitra-1, 1 -éthènediamine. 33 N-{ 2-ll 5-(diméthylamino)méthyl-4 -méthyl-2-thiényll- méthylthioléthyll-N'-l 2-hydroxy-2-( 3-trifluorométhylphényl)- éthyll-2-nitro-1,1-éthènediamine. Cimétidine: 1-Cyano-2-méthyl-3-{ 2-( 5méthyl-4-imidazolyl)- méthylthioléthyl}guanidine. Ranitidine: N-{ 2-l 5-(diméthylamino)méthyl-2-furyllméthyl- thioléthyl}-N'-méthyl-2-nitro-1,1-éthènediamine. ii) Méthode de ligature du pylore lselon H Shay et al: Gastroenterology, 5, 43 ( 1945)l. On a fait jeuner pendant 35 heures cinq à six rats de race Wistar (mâles, 190 à 230 g) par groupe, après quoi on a administré chaque médicament par la voie orale, et au bout de deux heures ona ligaturé le pylore de chaque rat sous anesthésie à l'éther On a ensuite suturé laparoi abdominale, et immédiatement après on a administré de l'histamine par la voie souscutanée, dans le dos, à une dose de 25 mg/kg Au bout de trois heures, on a sacrifié chaque rat, après quoi on a ligaturé la partie cardiaque et on a prélevé l'estomac. Après avoir injecté dans l'estomac i ml d'eau distillée, on a recueilli lesuc gastrique par centrifugation et on a mesuré son volume On a mesuré l'acidité du suc gastrique en titrant 1 ml du suc gastrique avec une solution aqueuse 0,1 N de soude, en prenant le p H de 7,0 comme point de virage On a administré une solution saline physiologique à un groupe témoin On a déterminé le pourcentage d'inhibition de la sécrétion de l'acide gastrique à partir de l'équation suivante: Pourcentage d'inhibition de la sécrétion de l'acide gastrique (%) production d'acide chez production d'acide chez le le groupe témoin groupe traité par le médicament X 100 production d'acide chez le groupe témoin Les résultats sont donnés dans le Tableau 2 ci- après. f 2545485 TABLEAU 2 No du Doe(gk)Pourcentage médicament Doe(gk)d'inhibition *3 82 ** 1 75 * 4 3 75 ** 3 80 * 93 ** 3 67 * 7 3 88 * 9 1 75 * 81 ** il 3 79 ** 12 3 87 ** 13 i 51 * 14 J 61 * j 77 * 16 3 89 * 17 3 70 ** 18 3 87 ** 29 1 56 * 32 1 D 5 60 * 33 1 55 ** 34 3 71 * 1 47 * 36 3 85 * 37 3 77 * 39 3 90 ** 85 ** 3 75 * 41 1 65 * 42 1 57 * 43 1 51 * 44 1 75 * 1 65 ** 97 ** cimetidine 30 60 * 1 39 1 gj** 1 Ranitidine 10 56 * 3 17 i 1 7 TABLEAU 2 (suite) 1 41 * 1 O 1 5 Note: *: p 34 N-12-ll 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll- méthylthioléthyll-N'-l 2-( 2,6-difluorophényl)-2-hydroxyéthyll- 2-nitro-1,1-éthènediamine. N-{ 2-ll 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll- méthylthioléthyll-N'-l 2-( 2,4-difluorophényl)-2-hydroxyéthyll- 2-nitro-1,1-éthènediamine. 36 N-l 2-( 2-fluorophényl)-2-hydroxyéthyll-2-nitro-Nl- l 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propyll-1,1-éthènediamine. 37 N-{ 2-ll 5-(diméthylamino)méthyl-2-furyllméthylthiol- éthyl}-N' -l 2-hydroxy-2-( 4-méthoxyphényl)éthyll-2-nitro-1,1- éthènediamine. 38 N-{ 2-l l 5-(diméthylamino)méthyl-2-furyllméthylthiol- éthyl}-N'-l 2-( 4-fluorophényl)-2-hydroxyéthyll-2-nitro-1,1éthènediamine. 39 N-{ 2 ll 5-(diméthylamino)méthyl-2-furyllméthylthiol- éthyl}-N' -l 2-hydroxy-2-( 2-méthylphényl)éthyll-2-nitro-1,1- éthènediamine. 40 N-{ 2 l 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll- méthylthioléthyl}-N' (-hydroxyphénéthyl)-2-nitro-1,1 - éthènediamine. 41 N-{ 2 l 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll- méthylthioléthyll}-N'-l 2 ( 4-fluorophényl)-2-hydroxyéthyll-2- nitro-1,1-éthènediamine. 42 N-{ 2 ll 5 (diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll- méthylthioléthyll-N'-l 2-( 4-éthylphényl)-2-hydroxyéthyll-2- nitro-1,1-éthènediamine. 43 N-l 2-( 3-fluorophényl) -2-hydroxyéthyll-2-nitro-N' - l 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propyll-1,1-éthènediamine. 44 N-l 2-hydroxy-2-( 2-raméthylphényl)éthyll-2-nitro-N' - l 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propyll 1,1-éthènediamine. N-l 2-( 4-aminophényl)-2-hydroxyéthyll-2-nitro-N' - l 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propyll-1,1-éthènediamine. lIIl Effet sur l'oreillette isolée de cochon d'Inde On a sacrifié par saignée des cochons d'Inde Hartley (mâles, 300 à 400 g), et immédiatement après on a isolé le coeur, et on aséparé l'oreillette droite dans une solution de Krebs-Henseleit, que l'on a utilisée comme préparation On a mis cette préparation en suspension (charge: 1 g) dans un tube de Magnus contenant une solution de Krebs-Henseleit ( 30 C) dans laquelle on avait fait barboter un mélange de gaz composé de 95 % d'oxygène et de % de gaz carbonique, et on a enregistré isométriquement son mouvement sur un polygraphe On a placé la préparation dans un fluide formant bain, et après que lerythme cardiaque est devenu constant, on a administré 5 x 10-6 M d'histamine. Après que le rythme cardiaque est devenu constant, on a administré chaque médicament cumulativement. On a déterminé le pourcentage d'inhibition à partir de l'équation suivante: H Rmax HR Pourcentage d'inhibition (%) = x 100 H Rax HR min am Ri N: E Rmin:rythme cardiaque avant l'administration de l'histamine H Rm:rythme cardiaque après l'administration de max l'histamine H Rx: rythme cardiaque au moment de l'administration de chaque médicament. On a tracé les courbes des doses et des pourcentages d'inhibition sur un papier de probabilité logarithmique, et on a déterminé la dose correspondant à 50 % d'inhibition (DI 50) Le nombre d'expériences était égal à cinq pour chaque dose. Les résultats sont donnés dans le Tableau 3 ci- dessous. TABLEAU 3 lIIIl (i) Action anti-ulcèreuse Ulcère à l'Indométhacine N du DI 50 (M) Rapport médicament d'activité 3 2,28 x 10-7 14,7 4 2,25 x 10-7 14,9 9 2, 45 x 10-7 13,7 2,18 x 10-7 15,4 17 2,18 x 10 7 15,4 42 2,37 x 10-7 14,1 Cimétidine 3,35 x 10-6 1 - On a fait jeuner pendant 24 heures six rats de race Wistar (mâles, de 200 à 250 g) par groupe, après quoi on a administré chaque médicament par-la voie orale, et au bout de 30 minutes on a injecté de l'Indométhacine par la voie sous-cutanée à une dose de 30 mg/kg Au bout de cinq heures, on a sacrifié chaque rat, on a prélevé l'estomac et on l'a fixé avec de -la formalineà 3 %, aprèsquoi on a mesuré la longueur des ulcères formés dans l'estomac à l'aide d'un microscope stéréoscopique binoculaire ( 10 x), et on a pris la somme totale des longueurs comme indice d'ulcère A un groupe témoin, on a administré une solution saline physiologique de "Tween 80 " à 0,5 % On a déterminé le pourcentage d'inhibition à partir de l'équation suivante Pourcentage d'inhibition (%) Indice d'ulcère du Indice d'ulcère du groupe groupe témoin traité par le médicament Indice d'ulcère du groupe témoin X 100 Les résultats sont donnés dans le Tableau 4 ci- dessous. TABLEAU 4 N O du I Dose Pourcentage PI O Rapport médicament (mg/kg) d'inhibition/ (mg/kg> d'activité 71 * 3 3 51 * 3, 40 8,1 1 20 97 ** 3 85 ** 9 -1 70 ** 0,70 39,3 0, 3 6 98 ** 3 92 ** 1 88 ** 000 68,8 0,3 37 1 57 * 29 0,3 8 0,88 31,3 3 72 * 32 1 24 1,81 15,,2 3 82 * 1 40 1,30 21,2 97 ** Ci Mé'tidine 30 50 27,5 1 18 98 ** Ranitidine 11815,5 1 8 Note * p et al lS Okabe et al, Gastroenterology, 80, 1241 ( 1981)l. On a fait jeuner pendant 24 heures six rats de race Wistar (mâles, 200 à 250 g) par groupe, après quoi on a administré chaque médicament par la voie orale, et après 30 minutes on a injecté du mépirizole par la voie sous-cutanée à une dose de 200 mg/kg Au bout de 18 heures, on a prélevé l'estomac et le duodénum et on les a fixés avec de la formaline à 3 %, après quoi on a mesuré au microscope stéréoscopique binoculaire ( 10 x) la surface et la profondeur des ulcères formés dans le duodénum On a donné des notations suivant 7 niveaux dépendant de la surface et de la profondeur des ulcères, et on a pris la somme totale de ces notations comme indice d'ulcère Les notations étaient les suivantes: La notation O correspond à une surface d'ulcère de 0 à 0,2 mm 2, la notation 1 à une surface d'ulcère de 0,2 à 1,0 mm 2, la notation 2 à une surface de 1 à 3 mm 2, la notation 3 à une surface de 3 à 6 mm 2, la notation 4 à une surface de 6 à 10 mm 2,et lanotation 5 à une surface de 10 mm 2 ou plus, un ulcère dans un état précédant immédiatement la perforation est noté 6, et un ulcère qui a provoqué la perforation est noté 7. A un groupe témoin on a administré une solution saline physiologique de "Tween 80 " à 0,5 % On a déterminé le pourcentage d'inhibition à partir de l'équation suivante Pourcentage d'inhibition (%) Indice d'ulcère du Indice d'ulcère du groupe groupe témoin traité par le médicament 100 Indice d'ulcère du groupe témoin Les résultats sont donnés dans le Tableau 5 ci- dessous. TABLEAU 5 NO du Dose Pourcentage DI 50 Rapport médicament (mg/kg) d'inhibition (%) (mg/kg) d'activité 97 ** 3 3 49 ** 2,9 55,9 1 12 93 ** 9 3 33 * 4,3 37,7 1 -8 93 ** 3 29 * 4,5 36 y O 1 2 300 a) 59 * Cimétidine 100 b) 43 * 162 1 78 ** Ranitidine 32 5; 1 32 49 * 3 2 5 _i Note: a) b) **: Quatre des six rats sont morts Deux des six rats sont morts' p ( 1968)l. On a fait jeuner pendant 24 heures six rats de race Wistar (mâles, 230 à 280 g) par groupe, après quoi on a administré chaque médicament par la voie orale Au bout de minutes, on a placé les rats dans une cage de "stress", on les a plongés dans l'eau à 23 C jusqu'à la hauteur du f xiphoide, et on les a laissés, dans cet état pendant 15 heures On a ensuite prélevé l'estomac de chaque rat puis on l'a fixé avec de la formaline-à 3 %, après quoi on a mesuré la surface des ulcères formés au microscope stéréoscopique binoculaire ( 10 x), et on a pris la somme totale des surfaces comme indice d'ulcère A un groupe témoin, on a administré une solution saline physiologique de "Tween 80 " à 0,5 %. On a déterminé le pourcentage d'inhibition à partir de l'équation suivante: Pourcentage d'inhibition (%) Indice d'ulcère du Indice d'ulcère du groupe groupe témoin traité par le médicament 100 Indice d'ulcère du groupe témoin 1 Les résultats sont indiqués dans le Tableau 6 ci-dessous. TABLEAU 6 N du Dose Pourcentage DI 50 Rapport médicament (mg/kg) d'inhibition(%) (mg/kg) d'activité 83 ** 3 3 73 * 1,72 9,0 1 12 86 ** 9 3 66 * 1,70 91 tl 1 33 83 ** 3 69 * 1,35 115 1 42 3 78 * 29 137 1,40 1111 3 75 * 2 33 1 32 1,58 9 p 8 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 3 94 ** Cimetidine 10 22 15,5 1 22 80 ** Ranitidine 3 7 6,4 2,4 Note: *: p d'une heure on a injecté de la réserpine par la voie sous- cutanée à une dose de 10 mg/kg Au bout de 18 heures, on a prélevé l'estomac et on l'a fixé avec de la formaline à 3 %, et on a ensuite mesuré avec un palmer la longueur des ulcères formés dans l'estomac On a transformé les valeurs ainsi mesurées en notations comme décrit cidessous, et on a pris la somme totale des notations comme indice d'ulcère. De 1 à-5 ulcères de la taille d'une tête d'épingle sont notés 1, 6 ulcères ou plus de la taille d'une tête d'épingle sont notés 2, des ulcères de 1 mm de long ou moins sont notés 1, des ulcères de 1 à 2 mm de long sont notés 2, des ulcères de 2 à 4 mm de long sont notés 4, et des ulcères de 4 mm de long ou plus sont notés 8. A un groupe témoin, on a administré une solution saline physiologique de "Tween 80 " à 0,5 % On a déterminé le pourcentage d'inhibition à partir de l'équation suivante Pourcentage d'inhibition (%) Indice d'ulcère du Indice d'ulcère du groupe groupe témoin traité par le médicament x 100 Indice d'ulcère du groupe témoin Les résultats sont donnés dans le Tableau 7 ci- dessous. TABLEAU 7 Note: *: p on a observé les souris pendant une semaine. Les résultats sont donnés dans le Tableau 8 ci- dessous. TABLEAU 8 N du Dose Pourcentage DI 50 D 50 médicament(mg/kg) d'inhibition(%) (mg/kg) 3 69 ** 9 1 29 1,8 3 41 ** 29 14 47 29 r 1 21 3 55 ** 32 1 38 2,15 3 68 * 33 1 42 1 > 4 3 50 ** 136 * 330 Cimetidine 100 9,7 40 Ranitidine 30 33 Il est évident d'après les Tableaux 1 à 8 que les dérivés d'amine de formule générale (I) et leurs sels possèdent une puissante action d'inhibition de la sécrétion de l'acide gastrique et une longue durée de cette action, une puissante action anti-ulcéréuse, et une faible toxicité, et qu'ils permettent donc de disposer d'une large marge de sécurité. Le procédé de production d'un dérivé d'amine de formule générale (I) ou d'un sel de celui-ci va être décrit ci-après. On produit les dérivés d'amine de formule générale (I) ou leurs sels par les procédés décrits ci-après, par des procédés bien connus en soi et procédésbasés sur ces derniers. A w lIII ou un sel de celui-ci w J J, o oU H N-Y-CH-R 2 Qi lIIIl 2 P 2 q i lIVlZ lVI ou un sel de celui-ci Qi Q 5/ lIIIl B H N-Y-CH-R 2 2 1 3 OR lVI ou un sel de celui-ci C.R -(CH) -X- Z OR 3 R ' (CH 2) p-X-(CH 2) q NH 2 lIII ou un sel de celui-ci lVI I R 2 O NH R (CH 2) P-X (CH 2) q-HCN HR Z OR lil ou un sel de celui-ci lVIIl ou un, sel de celui-ci ii) Le cas échéant on introduit un groupement protecteur de l'hydroxyle IJ Co Lnr M CD w w Co D R'1 (i 2)P lVIIII ul M Q 3 -(CH 2) -N H HR 2 il 1 3 Z OR ll Xl Uj a l U 7 R 1 (H)-X(C)NH-C-NH-Y-CH-R 2 R -(CH) -X-(CH) il I 2 p 2 q Z OR 3 lIl ou un sel de celui-ci E Rl (CH) FSH lXII N-C-NH Y-îH-R 2 Z OR lXil Rla -(H)ps(H> 2 NH-C NH-Y-CH-R 2 Z OR lIdl ou un sel de celui-ci o Rlb H F Q C X(H)-HCN HR lÄIII Rlb CH 2-x-(CH -NNHR 2 Il I ou un sel de OR 1 Z OR 13 celui-ci z O lXIIl lIle ou un sel de celui-ci VI c) j) Oy Nil lVIIl z ou un sel de celui-ci. G R la Cl)-S lIX lXVIl ii) Le cas échéant on introduit un groupement protecteur de l 'hydroxyle la CH > j S N Hl Cf Nl Y CH R 2 Z OR lIdl ou un sel de celui-oi, lji tw 4 roe tl w %.n w a CD Dans les formules précédentes, Q 1 et Q 5, qui peuvent être identiques ou différents, sont des groupements pouvant être éliminés; Q 2 est un groupement qui forme une liaison oxy ou thio ou un groupement qui peut être éliminé; et dans le cas o p est égal à 0, Q 2 est un groupement qui forme une liaison oxy ou thio; Q 3 est un groupement pouvant être éliminé dans le cas o Q 2 est un groupement qui forme une liaison oxy ou thio, et est un groupement qui forme une liaison oxy ou thio dans le cas o Q 2 est un groupement pouvant être éliminé; Ra est un radical hétérocyclique éventuellement substitué; p 1 est égal à 1, 2 ou 3; Rlb est un radical hétérocyclique éventuellement substitué; Q 4 est 1 2 3 un groupement pouvant être éliminé; et R, R, R 3, p, q, X, Y et Z ont les mêmes significations que ci-dessus Comme radicaux hétérocycliques désignés par Rla et Rlb, on peut utiliser les mêmes radicaux hétérocycliques que ceux qui ont été décrits ci-dessus pour R, et leurs substituants sont les mêmes que ceux qui ont été décrits pour R 1. Chacun des procédés de production va être décrit en détail ci-après. I) Procédés de production A et B Les procédés de production A et B peuvent être réalisés sensiblement de la même manière. a) On peut réaliser ces procédés de production en faisant réagir un composé représenté par la formule (IV) avec un composé représenté par la formule (V) ou avec un sel de celui-ci, ou bien en faisant réagir un composé représenté par la formule (VI) avec un composé représenté par la formule (II) ou par un sel de celui-ci, en présence ou en l'absence d'un solvant. Les groupements pouvant être éliminés qui sont désignés par Q 1 dans les formules (IV) et (VI) comprennent des groupements éliminables classiques, par exemple les atomes d'halogène; les radicaux alkylthio; les radicaux alkyl- sulfinyle; les radicaux aralkylthio tels que le radical benzylthio et les radicaux similaires; les radicaux alcoxy; le radical 1-imidazolyle; le radical-3,5-diméthyl- pyrazolyle; etc. Les sels des composés de formules (II) et (V) comprennent les sels qui ont été cités à titre d'exemple dans le cas des sels des dérivés d'amine de formule générale (I) Cependant, dans le cas des sels formés avec un acide, il est préférable de traiter les sels par une base appropriée, par exemple un alcoolate de métal alcalin tel que le méthylate de sodium ou un alcoolate similaire, un hydroxyde de métal alcalin tel que la potasse, la soude ou un hydroxyde similaire, ou bien un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium ou un carbonate similaire, et de les utiliser à l'état libre. Comme solvant, on peut utiliser n'importe quel solvant sans aucune restriction particulière dans la mesure o le solvant n'a pas d'effet contraire sur la réaction, et on peut utiliser des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'éthylène glycol et les alcools similaires; des nitriles tels que l'acétonitrile, le propionitrile et les nitriles similaires; des éthers tels que l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le 1,2- diméthoxyéthane, le tétrahydrofuranne, le dioxane et les éthers similaires; des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 1,2-dichloréthane et les hydrocarbures halogénés similaires; des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène et les hydrocarbures aromatiques similaires des amides tels que le N,N-diméthylformamide, le N,N- diméthylacétamide et les amides similaires; le diméthyl- sulfoxyde; la pyridine; l'eau; etc, tous ces solvants pouvant être utilisés isolément ou en mélange de deux ou plusieurs. En outre, pour effectuer la réaction, il est préférable dans certains cas d'utiliser une base ou un sel de métal lourd La base peut être une base minérale, par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que la potasse, la soude, etc; un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, etc; ou un bicarbonate de métal alcalin tel que le bicarbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, etc; ou une base organique, par exemple une amine tertiaire telle que la triéthylamine, la N-méthylmorpholine, la N-méthylpipéridine, la pyridine, etc Il est également possible d'utiliser un excès du composé de formule (II) ou (V) pour qu'il serve de base Le sel de métal lourd peut être le nitrate d'argent, le tétraacétate de plomb, l'acétate mercurique, ou un sel similaire. Ces composés de départ ont des isomères géométriques, des tautomères, des isomères optiques et des isomères racémiques, et tous peuvent être utilisés dans les procédés précités En particulier, étant donné que les composés de formules (V) et (VI) ont un atome de carbone asymétrique dans leur molécule, il est préférable d'utiliser des formes optiquement actives des composés de formules (V) et (VI) pour produire une forme optiquement active d'un dérivé d'amine de formule (I) ou d'un sel de celui-ci. Les quantités des composés de formules (II) et (V) ou de leurs sels qui sont utilisées sont de préférence au moins équimolaires à celles des composés de formules (VI) et (IV). Bien que la température et la durée de la réaction ne soient pas cruciales et que l'on puisse les faire varier de manière appropriée en fonction des produits réagissants par exemple, il est préférable de mener la réaction à une température de 50 C à 200 'C, ou mieux de 50 C à 1200 C, pendant dix minutes à 48 heures. (b) On peut obtenir le composé de formule (IV) ou (VI) en faisant réagir un composé de formule (II) ou (V) ou un sel de celui-ci avec un composé de formule (III) en présence ou en l'absence d'un solvant. Dans la formule (III), Q 1 et Q 5, qui peuvent être identiques ou différents, sont des groupements pouvant être éliminés, et le groupement éliminable désigné par Q 5 comprend les mêmes groupements que ceux qui ont été décrits pour Q 1 dans les formules (IV) et (VI) susmentionnées. La réaction peut être effectuée sensiblement dans les mêmes conditions que dans le paragraphe a) ci-dessus. Cependant, lorsque R est un atome d'hydrogène, dans la réaction d'un composé de formule (V) ou d'un sel de celui-ci avec un composé de formule (III), il est préférable d'effectuer la réaction à une température de 300 C à 40 'C, encore que l'on puisse faire varier la température de réaction en fonction des produits réagissants. * La quantité du composé de formule (III) que l'on utilise est de préférence au moins équimolaire à la quantité du composé de formule (II) ou IV) ou d'un sel de celui-ci. D'autre part, il est possible d'utiliser le composé obtenu de formule (IV) ou (VI) comme composé de départ pour la réaction ultérieure, sans isoler celui-ci. Il) Procédé de production C On réalise ce procédé de production en faisant réagir un composé représenté par Ia formule (II) ou un sel de celui-ci avec un composé représenté par la formule (VII) ou un sel de celui-ci, en présence ou en l'absence d'un solvant, puis, le cas échéant, en introduisant un groupement protecteur de l'hydroxyle, par un procédé classique. Le sel du composé de formule (VII) peut être un sel formé avec un métal alcalin tel que le potassium, le sodium, etc; un sel formé avec un métal alcalino-terreux tel que le calcium, le magnésium, etc; ou un sel formé avec une amine tertiaire telle que la triéthylamine ou une amine tertiaire similaire. Comme solvant utilisé dans la réaction, on peut utiliser n'importe quel solvant sans aucune restriction particulière dans la mesure o le solvant n'a pas d'effet contraire sur la réaction Plus précisément, on peut citer à titre d'exemple les mêmes solvants que ceux qui ont été mentionnés dans les procédés de production A et B. La quantité du composé de formule (VII) ou de son sel qui est utilisée est de préférence au moins équimolaire à celle du composé de formule (II) ou de son sel. Bien que la température et la durée de la réaction ne soient pas cruciales et que l'on puisse les faire varier de manière appropriée en fonction des produits réagissants par exemple, la réaction s'effectue de préférence à une température de 50 C à 200 'C, ou mieux de 20 'C à 120 'C, pendant 10 minutes à 48 heures. Le composé ainsi obtenu est le composé de formule ( 1) dans laquelle R 3 est un atome d'hydrogène, et par- conséquent on peut, le cas échéant, introduire, par un procédé classique, l'un quelconque des groupements protecteurs de l'hydroxyle qui ont été décrits ci-dessus, pour obtenir un composé de formule générale (I) ou un sel de celui-ci dans la formule duquel R 3 est un groupement protecteur de l'hydroxyle. III) Procédé de production D On réalise ce procédé de production en faisant réagir un composé représenté par la formule (VIII) avec un composé représenté par la formule (IX) en présence ou en l'absence d'un solvant. Comme groupements désignés par Q 2 et Q 3 dans les formules (VIII) et (IX) qui peuvent former une liaison oxy, on peut utiliser, à titre d'exemple, le groupement hydroxyle et des groupements similaires, et comme groupements qui peuvent former une liaison thio, on peut utiliser, à titre d'exemple, le groupement mercapto, le groupement amidinothio et les groupements similaires Comme 2 3 groupements éliminables représentés par Q et Q, on peut utiliser, à titre d'exemple, les atomes d'halogène; les radicaux acyloxy tels que le radical acétoxy et les radicaux similaires; les radicaux arylsulfonyloxy éventuellement substitués, tels que le radical benzènesulfonyloxy, 4- méthylbenzènesulfonyloxy, etc. Comme solvant utilisé dans la réaction, on peut utiliser n'importe quel solvant sans aucune restriction particulière dans la mesure o le solvant n'a pas d'effet contraire sur la réaction Les solvants peuvent être utilisés isolément ou en mélange de deux ou plusieurs, et comprennent, par exemple, les alcools tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'éthylène glycol et les alcools similaires; des éthers tels que le tétrahydrofuranne, le dioxane et les éthers similaires; des cétones telles que l'acétone et les cétones similaires; des amides tels que le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide et les amides similaires; l'eau; etc. On mène de préférence la réaction dans des conditions basiques, et les bases qui peuvent être utilisées à cet effet comprennent les bases minérales, par exemple des alcoolates de métaux alcalins tels que le méthylate de potassium, le méthylate de sodium, etc; des hydroxydes de métaux alcalins tels que la potasse, la soude, etc; des carbonates de métaux alcalins tels que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, etc; des hydroxydes de métaux alcalino- terreux tels que l'hydroxyde de calcium, etc, ou des bases organiques, par exemple des amines tertiaires telles que la triéthylamine, etc. Par ailleurs, on effectue de préférence cette réaction dans une atmosphère de gaz inerte, par exemple dans une atmosphère d'azote. Bien que la température et la durée de la réaction ne soient pas cruciales et que l'on puisse les faire varier de manière appropriée en fonction des produits réagissants par exemple, il est préférable de mener la réaction à une température de 20 'C à 120 'C pendant 10 minutes à 48 heures. De plus, on peut également effectuer la réaction dans un système à deux phases composé d'eau et d'un solvant qui n'est pas miscible à l'eau, par exemple le chloroforme ou un solvant similaire, en la présence d'un catalyseur de transfert de phase, par exemple un sel d'ammonium quaternaire tel que le chlorure de benzyltriéthylammonium, et l'une quelconque des bases susmentionnées. IV) Procédé de production E On réalise ce procédé de production en faisant réagir un composé de formule (X) avec un composé de formule (XI) en la présence ou en l'absence d'un solvant. Comme solvant utilisé dans cette réaction, on peut utiliser n'importe quel solvant sans aucune restriction particulière dans la mesure o le solvant n'a pas d'effet contraire sur la réaction, et le solvant peut être un éther tel que le tétrahydrofuranne, le dioxane, etc; un nitrile tel que l'acétonitrile, le propionitrile, etc; un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène, etc; un amide tel que le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthyl- acétamide, etc, l'eau; un alcool tel que le méthanol, l'éthanol, etc; et tous ces solvants peuvent être utilisés isolément ou en mélange de deux ou plusieurs. Pour effectuer la réaction, il est préférable dans certains cas d'utiliser une base, qui peut être par exemple l'une des bases citées à titre d'exemple dans le procédé de production F. On effectue de préférence cette réaction dans une atmosphère de gaz inerte, par exemple dans une atmosphère d'azote. Bien que la température et la durée de la réaction ne soient pas cruciales et qu'on puisse les faire varier de manière appropriée en fonction des produits réagissants par exemple, on effectue de préférence la réaction à une température de 100 C à 1500 C, ou mieux àune température comprise entre la température ambiante et 100 'C, pendant 10 minutes à 24 heures. D'autre part, on effectue de préférence la réaction, pour un composé (XI) dans la formule duquel R 3 est un groupement protecteur de l'hydroxyle Il est possible d'éliminer d'une manière classique le groupement protecteur de l'hydroxyle du composé ainsi obtenu, de façon à obtenir un composé dans la formule duquel R 3 est un atome d'hydrogène. V) Procédé de production F On réalise ce procédé de production en faisant réagir un composé représenté par la formule (XII) avec un composé représenté par la formule (XIII) en présence d'un catalyseur et en présence ou en l'absence d'un solvant. Le groupement éliminable désigné par Q 4 dans la formule (XII) peut être, par exemple, un radical alcoxy, un radical aryloxy, un radical acyloxy, ou un radical similaire. Comme solvant utilisé dans la réaction, on peut utiliser n'importe quel solvant sans aucune restriction particulière dans la mesure o il n'a pas d'effet contraire sur la réaction, -et ce solvant peut être, par exemple, un acide carboxylique tel que l'acide acétique, l'acide butyrique ou un acide similaire; un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 1,2- dichloréthane ou un hydrocarbure similaire; un ester tel que l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle ou un ester similaire; un éther tel que le tétrahydrofuranne,-le dioxane, ou un éther similaire; etc. Le catalyseur comprend les acides de Lewis tels que le trifluorure de bore et similaires, des composés complexes d'acides de Lewis, tels que le complexe trifluorure de bore- acide acétique, et des acides protoniques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide para-toluène- sulfonique, l'acide trifluoracétique, etc Dans la présente réaction, ces composés peuvent également être utilisés à titre de solvants. Bien que la température et la durée de la réaction ne soient pas cruciales et que l'on puisse les faire varier de manière appropriée en fonction des produits réagissants par exemple, on effectue de préférence la réaction à une température de 00 C à 50 'C, pendant 30 minutes à 5 heures. On va maintenant décrire ci-après des procédés de production des composés de départ utilisés dans chacun des procédés de production susmentionnés. Procédé de production G On réalise ce procédé de production en faisant réagir un composé représenté par la formule (X) avec un composé représenté par la formule (VII) ou avec un sel de celui-ci et de l'éthylèneimine en la présence ou en l'absence d'un solvant, puis, le cas échéant, en protégeant le groupement hydroxyle - On peut utiliser comme solvant n'importe quel solvant sans aucune restriction particulière dans la mesure o il n'a pas d'effet contraire sur la réaction, et on peut utiliser des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'éthylène glycol, etc; un nitrile tel que l'acétonitrile, le propionitrile, etc; un éther tel que le tétrahydrofuranne, le dioxane, etc; un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 1,2-dichloréthane, etc; un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène, le xylène, etc; un amide tel que le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide, etc; le diméthylsulfoxyde; l'eau; etc; tous ces solvants pouvant être utilisés isolément ou en mélange de deux ou plusieurs. D'autre part, pour effectuer la réaction, il est préférable dans certains cas d'utiliser une base Cette base peut être l'une de celles qui ont été décrites dans le procédé de production D. Par ailleurs, on effectue de préférence cette réaction dans une atmosphère de gaz inerte, par exemple dans une atmosphère d'azote gazeux. L'ordre d'addition du composé représenté par la formule (X), du composé représenté par la formule (VII) ou d'un sel de celui-ci, et de l'éthylèneimine n'est pas crucial et peut être déterminé de manière appropriée. Bien que la température et la durée de la réaction ne soient pas cruciales et que l'on puisse les faire varier de manière appropriée en fonction des produits réagissants par exemple, on effectue de préférence la réaction à une température de 100 C à 200 'C pendant 10 minutes à 48 heures. Le composé ainsi obtenu est le composé de formule (Id) dans laquelle R 3 est un atome d'hydrogène, et par conséquent, on peut, le cas échéant, introduire, par un procédé classique, le groupement protecteur de l'hydroxyle qui a été décrit ci-dessus, pour obtenir un composé de formule (Id) ou un sel de celui-ci dans lequel R 3 est un groupement protecteur de l'hydroxyle. Les composés de départ représentés par les formules (II), (III), (V), (X) et (XIII), bien qu'ils comprennent également des composés nouveaux, sont facilement obtenus d'une manière connue en soi, parles procédés décrits dans les exemples qui vont suivre, et par des procédés conformes à ces derniers. Les composés de départ qui sont représentés par les formules (VII), (VIII) , (IX), (XI) et (XII) sont obtenus de la manière suivante: 1) Procédé de production du composé de formule (VII) (voie No 1). On réalise ce procédé en faisant réagir un composé représenté par la formule (Va) ou un sel de celui-ci avec un composé représenté par la formule (III), en présence ou en l'absence d'un solvant. w ui w CD m u Q 1 1-1 C=z Q 511 1 lIIIl to a R 2 \r-y) 0 y NH z a 1 R 2 _CH-Y-NH 1 2 Uri lVal ou un sel de celui-ci lVIII ou un sel de celui-ci R 1 (CH) -Q 2 2 p lVIIII 2 R 1 (CH) -OH 2 p lXIVI r%) LM t Ln Co 1 Ln w W r%) tn CD ui N) a Q 3-(CH 2)q-NH 2 lXVI ou un sel de celui-ci Q 3 _ (CI 12 %-Nf 12 2 CXVl 3 R _CH-Y-NH-C-Ql ou un sel de 1 3 il 1 celui-ci UR z R 2 _CH-Y-NH OR 3 Q 3 IVl ou un sel de celui-ci 3 1 19 E: __ Q (CI 12)-(îNH-C-Q il z Q 1 " 1 C=Z Q 5 I-11 lIIIl 4 r w R 2 _CH-Y-NH-C-NH(CH)- 1 Il 2 OR 3 z lIXI lVI 1 lXVIIl R 2-CH-Y-NH 2 1 3 OR lVI N-C-NH-Y-CH-R 2 _* il 1 3 ou un sel de z OR celui-ci lXII UNH lXVII ou un sel de celui-ci r%) ul t, Ln -Pl Co ui >C-Q 1 il z lXXI o lN. UJ Po 3 o J' o Q 1 4 Q -CII-X (CH 2)-NI 2 lIl lXVIIIl ou un sel de celui-ci Q 4 _Ci X(C)NH Q R 2 _CH-YNH 2 lXIXl Z %OR 3 IVl lXIXl ouun sel decelui-ci Q 3 -_Cl-X (CH 2)î-NH-C-NII-Y- H-R 2 Il I 3 Z OR lXIIl R 2.CH-Y-NH-C-Q 1 OR z Q 4 _CH -X (CH 2)7-NH 2 lXVIIIl ou un sel de celui-ci lVIl Lnl Co 1 ul w-y Le solvant peut être n'importe quel solvant dans la mesure o il n'a pas d'effet contraire sur la réaction, et il n'y a pas de restriction particulière à cet égard Plus précisément, le solvant peut être l'un de ceux qui ont été cités cidessus dans les procédés de production A et B. La quantité du composé de formule (III) qui est utilisée est de préférence au moins équimolaire à celle du composé de formule (Va) ou d'un sel de celui-ci. Bien que la température et la durée de la réaction ne soient pas cruciales et que l'on puisse les faire varier de manière appropriée en fonction des produits réagissants par exemple, on effectue de préférence la réaction à une température de 100 C à 200 'C pendant 10 minutes à 24 heures. 2) Procédé de production du composé de formule (VIII) (voie No 2) On réalise-ce procédé par une méthode classique, et on peut facilement obtenir un composé de formule (VIII) dans laquelle Q 2 est un atome d'halogène ou un radical acyloxy, respectivement, par halogénation ou acylation d'un composé de formule (XIV), par exemple à l'aide de chlorure de thionyle ou d'anhydride acétique Par ailleurs, on peut facilement obtenir un composé de formule (VIII) dans laquelle Q 2 est un groupement amidinothio, par exemple, en faisant réagir un composé de formule (XIV) avec de la thiourée dans des conditions acides Et on hydrolyse le composé de formule (VIII) ainsi obtenu, dans laquelle Q 2 est un groupement amidinothio, pour obtenir un composé de formule (VII) dans laquelle Q 2 est un groupement mercapto. 3) Procédé de production du composé de formule (IX) (voie No 3) On réalise ce procédé en faisant réagir un composé représenté par la formule (VI) avec un composé représenté par la formule (XV) ou un sel de celui-ci, ou bien en faisant réagir un composé représenté par la formule (V) ou un sel de celui-ci avec un composé représenté par la formule (XVII), obtenu en faisant réagir un composé représenté par la formule (XV) ou un sel de celui-ci avec un composé représenté par la formule (III). On peut effectuer la réaction sensiblement de la même manière que dans les procédés de production A et B. Bien que la température et la durée de la réaction ne soient pas cruciales et qu'on puisse les faire varier de manière appropriée en fonction des produits réagissants par exemple, on effectue de préférence la réaction à une température de 'C à 200 'C, ou mieux de 200 C à 1200 C, pendant 10 minutes à 48 heures. Dans certains cas, on effectue de préférence la réaction dans un atmosphère de gaz inerte, par exemple dans une atmosphère d'azote. 4) Procédé de production du composé de formule (XI) (voie No 3) On réalise ce procédé en faisant réagir un composé représenté par la formule (VI) avec l'éthylèneimine représentée par la formule (XVI) ou avec un sel de celle-ci, ou bien en faisant réagir un composé représenté par la formule (XX) avec un composé représenté par la formule (V) ou un sel de celui-ci. On peut effectuer la réaction sensiblement de la même manière que dans les procédés de production A et B. Par ailleurs, dans cette réaction, R 3 est de préférence un groupement protecteur de l'hydroxyle, et dans ce cas le composé obtenu peut être utilisé tel quel comme produit de départ dans le procédé de production E. ) Procédé de production du composé de formule (XII) (voie No 4). On réalise ce procédé en faisant réagir un composé représenté par la formule (V) ou un sel de celui-ci avec un composé de formule (XIX) qui a été obtenu par réaction d'un composé représenté par la formule (XVIII) ou d'un sel de celui-ci avec un composé représenté par la formule (III), ou bien en faisant réagir un composé représenté par la formule (VI) avec un composé représenté par la formule (XVIII) ou un sel de celui-ci. On peut effectuer cette réaction sensiblement de la même manière que dans les procédés de production A et B. Certains de ces intermédiaires sont des composés nouveaux qui sont inclus dans la portée de la présente invention. Ces composés nouveaux sont, par exemple, ceux qui sont représentés par les formules suivantes R 2 _ CH Y NH C U- { 3 l OR Z dans laquelle U est l'un quelconque des groupements éliminables qui ont été décrits pour Q, ou bien un groupement éthylèneimine; et R, R, Y et Z ont les mêmes significations que ci-dessus, et R 2 O NH Y, Z 1 dans laquelle Z 1 est un groupement nitrométhylène, un groupement alkylsulfonylimino, un groupement arylsulfonyl- imino éventuellement substitué, un groupement cyano-imino, ou un groupement sulfonoylimino, ainsi que les sels de ces composés. Dans les procédés de production susmentionnés et dans les procédés de production des composés de départ, les groupements actifs tels que le groupement hydroxyle, le groupement amirno, le groupement carboxyle, etc, peuvent être protégés de manière appropriée par un groupement protecteur correspondant, qu'on peut ensuite éliminer d'une manière classique Les groupements protecteurs du groupement hydroxyle comprennent ceux qui sont ordinairement connus comme groupements protecteurs du groupement hydroxyle, par exemple ceux qui ont été cités ci-dessus à titre d'exemple comme groupement protecteur de 1 'hydroxyle pour R 3 Les groupements protecteurs du groupement amino comprennent ceux qui sont ordinairement connus comme groupements protecteurs du groupement amino, par exemple le groupement formyle; les radicaux alcanoyle en C 2-C 5 tels quele radical acétyle, propionyle, isovaléryle, pivaloyle, etc; les radicaux aroyle tels que le radical benzoyle, toluoyle, 2-naphtoyle, etc; les radicaux alcoxycarbonyle tels que le radical éthoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, etc; les radicaux halogéno-alcanoyle en C 2-C 5 tels que le radical monochloracétyle, dichloracétyle, etc; le radical furoyle; le radical trityle; le radical 2-nitrophényl- thio; le radical 2,4-dinitrophénylthio; les radicaux organo-silylés tels que le radical triméthylsilyle, tert- butyldiméthylsilyle, etc Les groupements protecteurs du groupement carboxyle comprennent ceux qui sont ordinairement connus comme groupements protecteurs du groupement carboxyle, par exemple les radicaux alkyle;le radical benzyle; le radical para-nitrobenzyle; le radical paraméthoxybenzyle; le radical diphénylméthyle; le radical trityle; les radicaux organo-silylés tels que le radical triméthylsilyle, tertbutyldiméthylsilyle et analogues; etc Le dérivé d'amine ainsi obtenu de formule (I), ou un sel de celui-ci, peut facilement être isolé et recueilli par un mode opératoire classique, par exemple par recristallisation, concentration, extraction, résolution optique, chromatographie sur colonne, etc Un composé représenté par la formule (I) dans laquelle R 3 est un atome d'hydrogène peut en outre être transformé en un composé représenté par la formule (I) dans laquelle R est un groupement protecteur de l'hydroxyle, par un procédé classique, et le composé dans lequel R 3 est un groupement protecteur de l'hydroxyle peut être transformé, par un procédé classique, en un composé dans lequel R 3 est un atome d'hydrogène, par élimination du groupement protecteur de l'hydroxyle Par exemple, un composé représenté par la formule (I) dans laquelle R 3 est un atome d'hydrogène peut être transformé en un composé représenté par la formule (I) dans laquelle R 3 est un radical acyle, par exemple un radical acétyle, en soumettant le premier à une acylation. Lorsque R est un groupement protecteur de l'hydroxyle, par exemple un radical tert-butyldiméthylsilyle, on peut éliminer ce groupement par hydrolyse par action du fluorure de Etétra (n-butyl)l ammonium Un composé représenté par la formule II) dans laquelle R 1 ou R 2 a un substituant, par exemple un groupement hydroxyle, est transformé par acylation en un composé recherché dans la formule duquel R 1 ou R 2 est substitué par un radical acyloxy Un composé représenté par la formule (I) dans laquelle R 1 ou R 2 a un groupement nitro comme substituant est transformé par réduction en un composé désiré dans la formule duquel R 1 ou R 2 a un groupement amino comme substituant. Le dérivé d'amine qui est représenté par la formule (I), ou bien un sel de celui-ci, peut ainsi être transformé en un autre composé désiré, d'une manière classique Par ailleurs, le sel du dérivé d'amine de formule (I) peut facilement être obtenu à partir du dérivé d'amine à l'état libre, d'une manière classique. Des agents anti-ulcèreux contenant le dérivé d'amine de formule générale (I), ou un sel de celui-ci, sont préparés d'une manière classique sous la forme de comprimés, de capsules dures, de capsules molles, de granules, de poudre, de granules fins, de pilules, de dragées, de pommades, de suppositoires, d'injections, de suspensions, d'émulsions, de gouttes, de sirops, etc, et peuvent être administrés par la voie orale ou parentérale et, en particulier, l'administration orale estpréférable. Pour les préparer sous diverses formes appropriées à l'administration orale ou parentérale, on peut procéder à la préparation en utilisant des additifs pharmaceutiquement acceptables qui sont d'usage habituel, tels que des excipients, des liants, des lubrifiants, des agents de désintégration, des bases pour suppositoires, etc Par ailleurs, le cas échéant, on peut également utiliser d'autres additifs tels que des solutions isotoniques, des stabilisateurs, des dispersants, des antioxygène, des colorants, des aromatisants, des tampons, etc. D'autres médicaments thérapeutiquement utiles peuvent également être incorporés. Le dérivé d'amine de formule (I), ou le sel de celui-ci, est habituellement administré par la voie orale ou parentérale à un adulte à une dose de 0,001 mg/kg à mg/kg et par jour en une à quatre prises, encore que l'on puisse faire varier de manière appropriée la posologie et le moment de l'administration en fonction de la voie d'administration choisie et des symptômes présentés par les patients. On va maintenant expliquer la présente invention en se référant à des exemples de préparation des composés et des compositions pharmaceutiques, qui servent simplement à illustrer l'invention mais non à la limiter. EXEMPLE 1 ( 1) A 600 ml d'éthanol on a mélangé 153 g d'alcool furfurylique, 128 g de chlorhydrate de diméthylamine et 70 g de paraformaldéhyde, et on a fait réagir le mélange résultant au reflux pendant deux heures On a ensuite ajouté encore 70 g de paraformaldéhyde, et on a fait réagir le mélange ainsi obtenu au reflux pendant 18 heures Après la fin de la réaction, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a ajouté au résidu résultant 500 ml d'eau et 86 g de carbonate de sodium anhydre On a extrait la substance huileuse séparée avec trois fractions de 500 ml d'éther diéthylique, et on a réuni les extraits puis on les a séchés sur sulfate de magnésium anhydre, après quoi on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite On a distillé sous pression réduite la substance huileuse ainsi obtenue pour obtenir 105 g (rendement 43,4 %) d'alcool 5-(diméthylamino)méthyl-2-furfurylique ayant un point d'ébullition de 128 à 1330 C sous 15 mm de Hg. ( 2) A une solution de 50,0 g de chlorhydrate de cystéamine dans 180 ml d'acide chlorhydrique concentré on a ajouté goutte à goutte 68,3 g de l'alcool 5-(diméthylamino)- méthyl-2-furfurylique obtenu au paragraphe ( 1) ci-dessus, en agitant, entre O C et 5 C Après l'addition, on a fait réagir le mélange résultant entre O C et 5 C pendant 20 heures On lui a ensuite ajouté 400 ml d'eau, et on a neutralisé avec du carbonate de sodium le mélange ainsi obtenu, puis on a ajusté son p H à 10 avec une solution de soude aqueuse 10 N On a extrait avec 500 ml de chloroforme la substance huileuse séparée, et on a séché l'extrait sur sulfate de magnésium anhydre, après quoi on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 42,5 g (rendement 45 %) de 2 {l 5-(diméthylamino)méthyl-2- furyllméthylthio}éthylamine ayant un point d'ébullition de 120 à 130 C sous 1 mm de Hg. ( 3) A 200 ml de dioxane on a ajouté 40,0 g de la 2-{l 5- (diméthylamino)méthyl-2-furyllméthylthio}éthylamine obtenue au paragraphe ( 2) ci-dessus et 61,7 g de 1,1-bis(méthylthio)- 2-nitroéthène, et on a fait réagir le mélange résultant au reflux pendant 10 minutes Après l'achèvement de la réaction, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a ajouté 200 ml d'éthanol au résidu résultant, après quoi on a séparé les insolubles par filtration On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a - purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako), éluant, mélange chloroforme: éthanol à 30:1 en volume) pour obtenir 44,4 g (rendement 71,3 %) de 1-{ 2-ll 5-(diméthylamino)méthyl-2-furyllméthyl- thioléthylamino}-1-méthylthio-2-nitroéthène ayant un point de fusion de 71 C. ( 4) Dans 6 ml d'éthanol on a dissous 1,0 g du 1-{ 2- ll 5-(diméthylamino)méthyl-2-furyllméthylthioléthylamino}-1- méthylthio-2-nitroéthène obtenu au paragraphe ( 3) ci-dessus et 2,0 g de DL-53-hydroxyphénétylamine, et on a fait réagir la solution résultante au reflux pendant deux heures Après achèvement de la réaction, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako, éluant; mélange chloroforme:éthanol à :1 en volume), et après recristallisation dans l'acéto- nitrile on a obtenu 0,95 g (rendement 71 %) de N-{ 2-ll 5- (diméthylamino)méthyl-2-furyllméthylthioléthyl}-N'-(B- hydroxyphénéthyl)2-nitro-1,1-éthènediamine ayant un point de fusion de 115-116 C. Analyse élémentaire (pour C 20 H 28 N 40451) Calculé (%): C, 57,12, H, 6, 71, N, 13,32 Trouvé) : C, 57,34, H, 6,97, N, 13,23. On a obtenu les composés énumérés dans le Tableau 9 ci-après de la même manière que celle décrite ci-dessus. H 3 CN CH 2-111113 TABLEAU 9 H H 3 C-'_NC CH $CH CH NHîCNHCH 2 CHR 2 HCNO 2 OH R 2 Propriétés physiques Point de fusion:1310 C o Analyse élémentaire (pour H 28 N 40551) Calculé (%: C 55,03, H: 6,46, N: 12,84 Trouvé (%) C: 55,27, H: 6,71, N: 13, 00 Valeurs S de RMN (d 6-DMSO) OH 2,P 15 CH 2, 3,07-3 p 65 ( 4 H, rn, huileux >CH 2 x 2), 3 >,42 ( 2 H, s,> C 2) 3,094 ( 2 H, s, >CH 2), 4,75 ( 1 H, m, -CH-), 6, 20 ( 1 H, d, H de noyau furanne), OH 6, 29 ( 1 H, d, H dernoyaufả-rie), 6, 55-7, 42 ( 6 H, m, >NH, =CH-, Hdenxyau bemnzèe x 4), 10, 27 ( 1 H, l s, >NH> I huileux 0 CR,3 huileux TABLEAU 9 (suite) Valeurs ú 5 de RMN (CD C 13 2,08 ( 6 H, s, -CH 3 x 2, 256-3 02 CH 2), 3,12-3,70 CH 2 x 3), 3,82 ( 2 H, s,>C 2) 3,85 NH> Point de fusion:130-J 3 10 C Valeurs ide RMN (d 6-DMSO) 2,#18 ( 6 H, s, -CH 3 x 2), 2,47-2,95 ( 2 H, m, >CH 2 >, 3,,45 C 2) 3,16-3,66 CH 2 x 2), 3,90 ( 2 H, s, >CH 2), 3,93 NH, H de noyau bemêm -x 4), 10, 31 NH) Q(F TABLEAU 9 (suite) Point de fusion 132,,5-133,50 C Pointde fusion: 125-12601 C Pointde fusion:102-1030 VC F Valeurs úde RMN(CD C 11) 2,10 ( 6 H, s, -CH 3 x 2), 2,60-2,97 ( 2 H, m, >CH 2), 3,17-3,71 ( 4 H, m >CH 2 x 2), 3,38 ( 2 H, s,>C 2) 3,78 ( 2 H, s, >CH 2), 5,28 ( 1 H, m -CH- > 1) 6,20 ( 2 H, S, H de noyau furanne OH x 2), 6, 65 ( 1 H, s, =CH-), 6, 86- 7, 90 ( 4 H, M, H de noyau benzène X 4), , 30 ( 1 H, i,>NH) Point de fusion:123-1240 C Q/icl EHD-__ O DO úTT-TIT: uormi op 14 ulpod (RN (Ol Tns) 6 fiffla Vi. ; s 8 ss 2 Q CH 2 CH 3 F F huileux 57 ? TALBEAU 9 (suite) Point de fusion: 116-1170 C Point de fusion:113-1140 C Valeurs de'RMN (CDC 13) 2, 01 CH 2 >, 3 > 09-3,65 ( 4 H, m >CH 2 x 2), -3,29 C 2) 3 j,77 ( 2 H, s, >CH 2) 4 > 87 ( 1 H, m -CH- 1), 6,00 ( 2 H,, -OCH 20-), OH 6,11 ( 2 H, s, H de nyau ftrwoe x 2 >, 6,55 ( 1 H, s, =CH-), 6,78-7,68 ( 3 H, m, H de noyau beizène x 3), 7,71-8,18 (l H,l, >NH> Valeurs S'de RMN (CDC 1 l 2, 15 ( 6 H, s, -CH 3 x 2), 2,57-2,96 CH 2), 3,103,92 ( 4 H, m >CH 2 x 2), 3, 36 ( 2 H, s, >H) 3,72 CH 2), 5,29 ( 1 H, m -CH- 1 >,1 6, 14 ( 2 H, s,H de noyau furanne x OH 2), 6,59 ( 1 H, s, =CH-), 6,44-7,56 ( 4 H, mi, H de noyau benzène X 3, >NH), , 31 ( 1 H, i s, >NH) F TABLEAU 9 (suite) Point de fusion: 114 OC Point de fusion:94960 C F CH Valeurs S de RMN -F s, -CH 3), 2,60-2,98 ( 2 H, m, >CH 2) 3,10-3 > 65 ( 4 H, m, > CH 2 x 2 >, 3,36 huileux ( 2 H, s, >CH 2), 3,78 ( 2 H, s,>C 21 ,5 ( 1 H, m, -CH-), 5,95 ( 1 H,ls, OH -OH), 6,20 ( 2 H, s, Hdenr)yauf ranoe x 2), 6, 62 ( 1 H, s, =CH-), 6,71-7,82 ( 4 H, m, >NH, H de noyau benzène x 3), , 25 ( 1 H, ls, >NH) i i i usi huîleux huileux TABLEAU 9 (suite) Valeurs S de RMN (d 6-DMSO) 2 r 06 ( 6 H, s, -CH 3 x 2), 2,37-2,76 ( 2 H 1, m, >CH 2), 3,07-3,,58 ( 4 H, Mi, >C 2 x) 3,35 ( 2 H, s,>C 2) 3,78 ( 2 H, s, >CH 2), 4,95 ( 1 H, mu, -CH- àH) 6,06 ( 1 H, d, H de noyau furanne), 6,14 ( 1 H, d, Hde-noyauf Ur-armo), 61,49 ( 1 H, s, =CH-), 6,76-7,03 ( 2 H, mu, H de noyau thiophège x 2), 7 i 123-7,p 42 ( 1 H, mu, H de noyau thiophène) Valeurs S de RMN (CDC 13): 2,05 (EH, s, -CH 3 x 2), 2,13 ( 3 H, s, -CH 3), 2, 50-2 j,89 ( 2 H 1, M, >H) 3,08-3,68 ( 4 H, m, >CH 2 x 2), 3, 31, ( 2 H, s, >CH 2), 3,69 ( 2 H, s, >H ,14 ( 1 Hr, -CH-), 6,08 ( 2 H, s, OH H de nioyau ftranex 2), 6, 51 ( 1 H, s -CH-), 6, 69 ( 1 H, d, Hde noyau thicphène) 7,05 ( 1 H, d, IL de noyau thioehèoe) , 28 ( 1 H 1, i s, >NH) p TABLEAU 9 (suite) Valeurs Sde RMN (CD C 13) 2.14 ( 6 H, s, -CH 3 x 2), 2,48-3,05 ( 2 H, nm, >CH 2), 3, 18-3, 68 ( 4 H,, >CH 2 x 2), -3,40 ( 2 H, s,>C 2) 3.78 ( 2 H, s, >CH 2), 5,03 ( 1 H, m -CH- H> 5, 68 ( 1 H, i s, OH), 6, 18 ( 2 H, S, H denyau furanne x 2), 6, 64 ( 1 H, s, =CH-), 6,90-7, 98 ( 4 H, m, >NH, H de nyau thcè x 3), 10,,28 ( 1 H, ls, >NH) Valeurs S de EMN (CDC 13): 2,14 ( 6 H, s, -CH 3 x 2), 2,60-2,992 ( 2 H, ni, >CH 2), 3,14-3,,86 ( 4 H,n, >CH 2 x 2 >, 3, 40 r ( 2 H, s,>C 2) 3,,76 ( 2 H, s, > CH 2), 4,96 ( 1 H,ni -CH- ), 5, 42 ( 1 H, 1 s, -OH), 6, 19 OH ( 2 H, s, Hde noyauf rânne x 2), 6, 38 ( 2 H, S,H de noyau ftrano x 2), 6,63 ( 1 H, _s, =CH-), 7,41 ( 1 H, S, H de noyau furwoim), 7,80 ( 1 H, 1 S, >NH), ,p 32 ( 1 l H, i s, >NH) huileux huileux i I huileux huileux TABLEAU 9 (suite) Valeurs S de RMN (CD C 113) 2,809 ( 6 H, s, -CH 3 x 2), 2,,50-2, 95 ( 2 H, m, >CH 2), 3,00-3,90 ( 4 H, m, >CH 2 x 2), 3 J,30 CH 2), 3,067 ( 2 H, s, >CH 2 >, 4 e 90 ( 1 H, M, -CH- J), 6,04 ( 1 H, 1 s, >NH) Valeurs i de RMN (CDC 13): 2,20 ( 6 H, s, -CH 3 x-2), 2 > 63-3 > 08 ( 2 H, m, >CH 2), 3,19-3,78 ( 4 H, m >CH 2 X 2), 3,50 ( 2 H, s, >C 2) 3,87 ( 2 H, s, >CH 2), 5,15 ( 1 H, m, -CH- H > 1 6, 30 O >-CN Amorp 1 e TABLEAU 9 (suite) Valeurs S de BMN (CD C 113 2, 13 ( 6 H, s, CH 3 x 2), 2,62-2,99 ( 2 H, mi, >CH 2), 3, 20-3, 71 ( 4 H, Mi, >CH 2 x 2), 3,40 ( 2 H 1, s,>C 2) 3,81 ( 2 H, s, >CH 12), 5,,00 ( 1 H, ni, -CH- >H 6, 26 CH 2), 3,05-4,25 ( 6 H 1, ni, >CH 2 x3), 3, 80 ( 2 H, s,>C 2 4,P 80-5, 30 ( 1 H 1, mi, -CH-), 6, 20 OH ( 211, s, H de noyau fbmrû rc 2), 6, 65 ( 1 H, s, =CH 1-), 7/e 68 ( 4 H, s, H de noyau bffrko x 4), 10,p 35 ( 1 H, is, >NH) Q CH 2 OH huileux Q OCH 2 CH 3 huileux TABLEAU 9 (suite) Valeurs C 5 de RMN (CD C 11) 2,0 08 ( 6 H, s, CH 3 x 2), 2, 55-3, 10 ( 2 H, m, >CH 2), 3,P 15-3,65 ( 4 H, m >Hx 2), 3, 38 ( 2 H, s, >CH,) 3,83 ( 2 H, s, >CH 2), 4,74 ( 2 H, s, >CH 2) 4,85-5,11 ( 1 H, m, -CH-), OH 6,25 ( 2 H, s,H de noyau ftianne 6,68 ( 1 H, s, =CH-), 7,48 H de noyau benzènex 4) x 2), C 2 3, 09-3,61 ( 4 H, m, >CH 2 x 2), 3,30 ( 2 H, s, >CH 2), 3,72 CH 2), 4,0 ( 2 H, q, -OCH 2 CH 3), 4,84 ( 1 H, Ma, -CH-), 6,11 ( 2 H, s,Hdenoyauf'uranoex 2) OH 6,55 ( 1 H, s, =CH-), 6,83, 7,29 ( 4 H, AA ', BB'1, H de noyau berrène x 4), ,138 ( 1 H, ls, >NH) Q SCH 3 huileux Q CH 3. huileux TABLEAU 9 (suite) Valeurs S de RMN (CDC 13) 2,06 ( 6 H, s, -CH 3 x 2), 2, 50 ( 3 H, s, -SCH 3), 2,6-3,0 ( 2 H, m, >CH 2), 3,1-3,7 CH 2 x 2), 3,37 ( 2 H, s, >CH 2), 3,80 ( 2 H, s,>C 4, 9 ( 1 H, mi, -CH-) , 6,,23 yaufbr-arm x 2 >, 6,68 NH) Valeurs f de MN (CDCI 3) : 2,09 CH 2) 2,78 ( 3 H, s, -SCH 3 >, 3,1-3,7 ( 4 Hn, >CH 2 x 2), 3,37 ( 2 H, S, >CH 2), 3,83 ( 2 H, s, >CH 2), 5,'05 ( 1 H, ni, -CH-), 6, 23 ( 2 H, s, H de noyau furanne x 2) , 6,065 ( 1 H, S, =CH-) 7, 71 ( 4 H, S, H de noyau benzène x 4), 8, 0 ( 1 H, 11 s, >NE) CH 2 CH 2 CHI TABLEAU 9 (suite) Point de fusion: 1 I-1120 C Point de fusion:130-1320 C Valeurs ( de RMN (CDC 13) OH 3 2,11 ( 6 H, s, -CH 3 x 2), 2,52-2,,93 O OCH 3 ( 2 H, mi, >CH 2), 3,06-4,02 ( 4 H, ni >CH 2 x 2), 3,36 C 2) huileux 3,76 ( 2 H, s, >CH 2), 3,85 ( 6 H, S, -CH 3 xc 2), 4, 93 ( 1 H, mi, -CH-), 6,p 20 ( 2 H, S, H de noyau franr x 2), 6,j 67 ( 1 H, s, =CH-), 6,P 94 ( 2 H, S,Hdenoyau- benzène xc 2), 7,018 ( 1 H, S, H de noyau benzène), 10,30 ( 1 H, i s, >NH) F Point de fusion: 138-1390 C F EXEMPLE 2 ( 1) Dans 200 ml de chlorure de méthylène on a dissous ,8 g d'alcool 3-méthyl-2-thénylique et 27,1 ml de triéthyl- amine, et on a ajouté à la solution, goutte à goutte, 12,9 ml de chlorure de thionyle, entre 150 C et 10 C, en 30 minutes, après quoi on a encore fait réagir la solution résultante à la même température pendant 30 minutes On a versé le mélange réactionnel-dans de l'eau glacée, puis on a séparé la couche organique et on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre On a ensuite ajouté la couche organique séchée, goutte à goutte et en refroidissant dans la glace, à une solution de 95 g de diméthylamine dans 550 ml d'éthanol, puis on a laissé reposer le mélange résultant pendant une nuit à la température ambiante On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, après quoi on a ajouté au résidu 100 ml d'eau, et on a ajusté le p H du mélange résultant à 10 à l'aide de carbonate de potassium, puis on a extrait avec 200 ml d'acétate d'éthyle On a lavé l'extrait avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on l'aséché sur carbonate de potassium anhydre, après quoi on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a distillé sous pression réduite la substance huileuse ainsi obtenue pour obtenir 19,0 g (rendement 75 %) de 2-(diméthylamino)méthyl-3-méthyl- thiophène ayant un point d'ébullition de 85-86 o C sous 14 mm de Hg. ( 2) Dans 70 ml de tétrahydrofuranne anhydre on a dissous 15,5 g du 2(diméthylamino)méthyl-3-méthylthiophène obtenu au paragraphe ( 1) cidessus, et on a ajouté à la solution 70 ml d'une solution de n-butyllithium dans le n- hexane (solution à 15 % en poids), goutte à goutte entre 20 OC et 100 C dans une atmosphère d'azote Après l'addition, on a élevé progressivement la température de la solution résultante, et on a fait réagir la solution à la température ambiante pendant 4 heures Après achèvement de la réaction, on a ajouté à la solution 3,6 g de paraformaldéhyde, en refroidissant dans la glace, et on a fait encore réagir le mélange résultant pendant deux heures après que le dégagement de chaleur eut cessé Après achèvement de la réaction, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a ajouté au résidu résultant 20 ml d'eau glacée et 100 ml de chloroforme, après quoi on a séparé la couche organique. On a lavé cette dernière successivement avec 20 ml d'eau et ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre, après quoi on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a séparé de la substance huileuse ainsi obtenue les produits qui n'avaient pas réagi, par distillation sous pression réduite sur un bain d'huile entre C et 115 C pour obtenir 17,0 g (rendement 92 %) d'alcool 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thénylique brut. ( 3) A une solution de 15,6 g de chlorhydrate de cystéamine dans 115 ml d'acide chlorhydrique concentré on a ajouté 17,0 g de l'alcool 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl- 2-thénylique brut obtenu au paragraphe ( 2) ci-dessus, à O C, et on a fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant deux jours Apres achèvement de la réaction, on a ajouté progressivement du carbonate de sodium en refroidissant dans la glace jusqu'à ce que l'eau disparaisse, et on a extrait avec 200 ml d'acétate d'éthyle la substance huileuse séparée On a séché l'extrait sur carbonate de potassium anhydre, et on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 20,4 g (rendement 91 %) de 2-{l 5-diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényllméthylthio}- éthylamine brute sous la forme d'une substance jaune huileuse. ( 4) A 70 ml d'acétonitrile on a mélangé 14,0 g de la 2-{l 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényllméthylthio}- éthylamine brute obtenue au paragraphe ( 3) ci-dessus et 19,0 g de 1,1bis(méthylthio)-2-nitroéthène, et ona fait réagir le mélange résultant au reflux pendant deux heures. Après achèvement de la réaction, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a ajouté 30 ml d'éthanol au résidu résultant, après quoi on a séparé les insolubles par filtration On a a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako, éluant; mélange 30:1 en volume de chloroforme: méthanol) pour obtenir 19, 0 g (rendement 92 %) de 1-{ 2-ll 5-(diméthylamino)-méthyl-4-méthyl-2-thiényll- méthylthioléthylamino}-1-méthylthio-2-nitroéthène ayant un *point de fusion de 69-71 C. Valeurs 6 de RMN (CD Cl 3): 2,13 ( 3 H, s, -CH 3),- 2,27 ( 6 H, st -CH 3 x 2), 2,46 ( 3 H, s, -CH 3), 2,79 ( 2 H, t, >CH 2), 3,45-3,85 ( 2 H, m, >CH 2), 3,51 ( 2 H, s, >CH 2) 3,91 ( 2 H, s, >CH 2) 6, 60 ( 1 H, s, =CH-), 6,71 ( 1 H, s, H du noyau thiophène), ,6 ( 1 H,ls, >NH). ( 5) A 6 ml d'éthanol on a mélangé 0,60 g du 1-{ 2-ll 5- (diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényllméthylthiol éthyl- amino}-1-méthylthio-2-nitroéthène obtenu au paragraphe ( 4) ci- dessus et 1,10 g de DL-l 2-( 4-éthylphényl)-2-hydroxyéthyll- amine, et on a fait réagir le mélange résultant au reflux pendant une heure Après achèvement de la réaction, on a chassé le solvant par distillation souspression réduite, et on a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako, éluant; mélange 1:1 en volume de chloroforme: éthanol) et on l'a fait cristalliser dans une solution d'isopropanol et d'éther diéthylique pour obtenir 0,55 g (rendement 69 %) de N-{ 2-ll 5- (diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényl lméthylthioléthyll}- N' l 2-( 4-éthylphényl)-2-hydroxyéthyll-2-nitro-1,1- éthènediamine ayant un point de fusion de 112-115 C. Analyse élémentaire pour(C 23 H 34 N 40352) Calculé (%): C, 57,71, H, 7, 16, N, 11,70 Trouvé (%): C, 57,82, H, 7,19, N, 11,43 On a obtenu les composés du Tableau 10 ci-dessous de la même manière que celle décrite ci-dessus. Tableau 10 CH H C 2 l 2 3 CN 2 OH R 2 Propriétés physiques Point de fusion: 114-11501 C Valeurs cÂde RMN (CDC 13) 2,10 ( 9 H, s, -CH 3 x 3 >, 2,5-3,0 ( 2 H, m, >CH 2), 3,,1-3,7 ( 4 H, m >CH 2 x 2), 3,,45 ( 2 H, s, >H 3,89 ( 2 H, s, >CH 2) 4,9 ( 1 H, M, I,5,8 ( 1 H, ls, -OH), 6,60 OH ( 1 H, S, =CH-), 6,r 72 ( 1 H, s, H de noyau thophèm), 7,f 42 NH) Q C 2) 3 I-37 ( 4 H, M, >CH 2 x 2), 3,49 ( 2 H, s, >CH 2), 3798 ( 2 H, s,>C 2) -CH- OH -OH>, 6,62 ( 1 H, s, =CH-), 6,-81 ( 1 H,, H de noyau thiophène), 6,83, Tableau 10 (suite) OH o Amorphe _L 8 >OCH 3 Huileux 7, 33 ( 4 H, AA ', BB ', H de noyau benzèm x 4) Valeurs Sde RMN CH 2), 3,0-3,75 ( 4 H, m, >CH 2 x 2), 3,,43 ( 2 H, s, >CH 2), 3, 92 ( 2 H, s, >H 2 J -CH- 4,7 ( 1 H, m,), 5, 7 ( 1 H, is, OH -OH)>, 6 i 14 7,y 35 ( 6 H, mi, H de noyau benzène x 4, H de noyau thiophène, =CH-), 10, 3 ( 1 H, ls, >NH) Valeurs i de RMN (CD C 13) 2,15 ( 9 H, s, -CH 3 x 3), 2, 55-3 0 ( 2 H, m, >CH 2), 311-4,1 ( 6 H, ni, >CH 2 x 3), 3,48 ( 2 H, s,>C 2) 3,81 ( 3 H, s, -CH 3), 4 ? 95 ( 1 H, ni, -CH- -), 6,,67 ( 11 I, i s, =CH-), OH 6,76 ( 1 H, s, H de noyau thiophène>, 6,97, 7,,41 ( 4 H, AA", BB',H de noyau benzène x 4) Tableau 10 (suite) OCH 3 Huileux Valeurs Cf de RMN (CDC 13) 2,p 15 ( 9 H, S, -CH 3 x 3), 2,55-2,f 95 ( 2 H, m, >CH), 3,05-3,7 ( 4 H, Mi, >CH 2 x 2), 3,48 ( 2 H, s,->H) 3,85 ( 3 H, s, -CH 3), 3,93 ( 2 H, s, >CH 2), 4,95 ( 1 H, m, -CH-), 6,66 OH ( 1 H, s, =CH-), 6,77 ',6 ( 5 H, m, H de noyau thiophène, H de noyau benzène x 4), 10,f 3 ( 1 H, 11 S, >NH) 15. 1 72 2545485 Tableau 10 (suite) Point de fusion:105-1070 C Valeurs ide RMN (CD C 13) 2, P 10 ( 3 H, s, -CH 3), 2,13 ( 6 H, s, -CH 3 x 2), 2,5-2,95 ( 2 H, m,>C 2) 2795-3765 ( 4 H, M, >CH 2 x 2), 3,41 ( 2 H, s, >CH 2), 3,81 ( 3 H, s, -CH 3), 3,83 ( 2 H, s, >CH-i), 5,,2 NH) Valeurs éde RMN (CD C 13) 212 ( 9 H,, -CH 3 x 3), 2,5-2,95 ( 2 H, mi, >CH 2), 3,0-3,7 ( 4 H, m >CH 2 x 2 >, 3,44 ( 2 H, s, >H 3,.86 ( 2 H, s, > CH 2), 4,9 ( 1 H,n, -CH- J), 5,6 (l H,lîs, -OH>, 6,56 OH ( 1 H, s, =CH-), 6,66 , 6,i 175-7,6 ( 4 H, MH de noyau benzènex 4 >, 10,2 ( 1 H, is, >NH) Q O F Huileux Tableau 10 (suite) Valeurs ide RMN (CD Cl 2,10 ( 3 H, s, -CH 3), 2,12 ( 6 H, s, -CH 3 x 2 >, 2,5-2,95 ( 2 H, m, >CH 2),, 3,1-3,7 ( 4 H, m, >CH 2 x 2 >, 3,45 ( 2 H, s, >CH 2), 3,87 ( 2 H, s, >H) -CH- 4,9 , 6,75-7,5 ( 4 Hi, m, H de noyau benzène x 4) Valeurs S de RMN (CDC 13) 2,12 ( 3 H, s, -CH 3), 2,16 ( 6 H, S, -CH 3 x 2 >, 2,5-2,95 ( 2 H, m, >H 2 J 3,05-3175 ( 4 H, Mi, >CH 2 x 2), 3,46 ( 2 H, s, >CH 2 >, 3,87 ( 2 H, s,>C 2) -CH- ,,25 ( 1 H, M, 1 J), 6,60 ( 1 H, S, OH =c H-), 6,68 ( 1 H, s, H de noyau thiophène, 6 75-7, 8 ( 4 H, ni, H de noyau benzène x 4) Valeurs 9 de RMN (CDC 13) 2,12 ( 9 H, s, -CH 3 x 3 >, 2,45-2,95 ( 2 H, m, >CH 2 >, 3,05-3,7 ( 4 H, m, F Huileux F Huileux Huileux à 74 2545485 Tableau 10 H 2 x 2), 3,r 45 ( 2 H, s,>C 2) 3,82 CH 2), 419 32 ( 4 H, s, H de noyau benzènex 4) Point de fusion 97-990 C Valeurs de RMN (CD C 13) 2, 13 ( 9 H, s, -CH 3 x 3), 2,4-3,0 ( 2 H, m, >CH 2), 3,0-3,75 CH 2 x 2 >, 3,48 ( 21 I, s,>C 2# 3,90 ( 2 H, s, >CH 2), 4,95 ( 1 H, ni, - CHI), 6,62 ( 1 H, s, =CH-), 6,72 OH (l Fa, S, H denoyau thiopl We> 7,0- 7,6 ( 4 H, mi, H de noyau benzène x 4 >, 10,2 ( 1 H, 1 s, >NH) Valeurs S'de RMN (CD C 11) 2,13 ( 9 H, s, -CH 3 x 3), 2,75 ( 2 H, t, >CH 2 >, 3, 05-3,75 ( 4 H, mu, >CH 2 x 2), 3,48 ( 2 H, s, >CH 2), 3,90 ( 2 H, s,-'>CH) , 5,3 ( 2 H, ni, -OH, -CH- i), 6,62 ( 1 H, s, =CH-), 6,72 OH 7.5 Tableau 10 (suite) Q -CH 3 Huileux CH 3 Huileux 7,95 ( 4 H, m, H de noyau benzène x 4) Valeurs J de RMN (CDC 13) 2,15 ( 9 H, s, -CH 3 x 3), 2,36 ( 3 H, S, -CH 3), 2,5-3,0 ( 2 H, m-,>C 2) 310-3,75 ( 4 H, m, >CH 2 x 2), 3,47 ( 2 H, s, >CH 2), 3190 ( 2 H, s,>C f -CH- 4,p 9 ( 1 H, m, 1), 6,F 64 ( 1 H, s, OH -CH-), 6,73 ( 1 H, s, H de noyau thiophène) 6,95-7,55 ( 4 H, m, H de noyau benzènex 4), 10,3 ( 1 H, ls, >NH) Valeurs J de RMN (CD C 13) 2,12 ( 9 H, s, -CH 3 x 3), 2,34 ( 3 H, S, -CH 3), 2,55-3,05 ( 2 H, m, >CH 2) 3,05-3,75 ( 4 H, m, > CH 2 x 2), 3,48 ( 2 H, s, >CH 2),3,94 ( 2 H, _s, >CH 2) -CH- 510-5,7 ( 2 H,, -OH, j), 6166 OH (l B, s, =CH-), 6,78 ( 1 H, s, H de noyau thiophène) 7,05-7,8 ( 4 H, MH de noyau beniène x 4) Tableau 10 (suite) Valeurs fde RMN (CD C 113): 2,14 ( 9 H, s, -CH 3 x 3), 2,55-2,95 ( 2 H, m, >CH 2), 3, 1-3,75 ( 4 H, m, >CH 2 x 2), 3,50 *( 2 H, s, >H) 3,4 ( 2 H, s, >CH 2 >, Ir (H, -CH1), 5,4 ( 1 H, ls, -OH>, 6,03 OH ( 2 H, s, -OCH 2 O->, 6,68 ( 1 H, s, =CH-), 6,78 ( 1 H, s, H de noyau thiomè), 6,85-7,1 ( 3 H, m, H de noyau benzène x 3), 7,p 1-8,1 ( 1 H, i, > 10.3 ( 1 H, ls, >NH) Point de fủsici 137-139-C F (recrîstallisé dans l'éthanol) F F Point de fusiort133-13501 C (recristallisé dans F l'éthanol - éther diéthylique) CH 3 QF Point de fusion - 92-950 C (recristallisé dans un mélange isopropanol- éther diéthylique) o O O DO Huileux 77 2545485 Tableau 10 (suite) Valeurs c de RMN (CD C 13 i I 13 2,15 ( 9 H, S, -CH 3 x 3 >, 2,5-2,95 Huileux ( 2 H, m, >CH 2), 3,#05-3,75 ( 4 H, M, >CH 2 x 2), 3,48 ( 2 H, s, >CH 2), 3,87 ( 2 H, s, >CH 2 >, 5,2 ( 1 H, m -CH- 1-), 6,145-7,5 ( 5 H, M, =CH-, OH H de noyau thiophèe x 4), 1013 ( 1 H, ls, >NH) Valeurs C Sde RMN (CDC 1) Ju 2,12 ( 3 H, s, -CH 3), 2,17 ( 6 H, s, Huileux -CH 3 x 2), 2,45-2,95 ( 2 H, M,>C 2) 3 ? 0-3775 ( 4 H, M, >CH 2 x 2), 3,41 ( 2 H, s, >CH 2), 3, 80 ( 2 H, s,>C 2) -CH- OH Hdenoyaufbrmnne x 2 >, 6,51 ( 1 H, s, =CH-), 6,60 ( 1 H, s, Hde noyau thio- Phèie>, 7,15-7,45 ( 1 H, M,Hden O Yaufbrmfle) CH 3 Valeurs ede RMN (CDC 13) S o 2,10 ( 3 H, s, -CH 3), 2,15 ( 6 H, s, Huileux -CH 3 x 2), 2,25 ( 3 H, s, -CH 3), 2,4-2,85 ( 2 H 1, M, >CH 2), 3,0-3,65 Tableau 10 (suite) ( 4 H, M, >CH 2 x 2), 3,? 45 ( 2 H, s, >CH 2), 3,75 ( 2 H, s, >CH 2), 5,1 -CH- ( 1 H, M, 1) , 5,6 ( 1 H, i s, -OH), OH 6,3-7 P 05 NH) Valeurs J de RMN (CDC 13): 2,12 ( 3 H, s, -CH 3), 2,17 ( 6 H, s, -CH 3 x 2 >, 2,55-3,0 ( 2 H, m, >CH 2 3,05-3,75 ( 4 H, m, >CH 2 x 2), 37 ( 2 H, s, >CH 2), 3,90 ( 2 H, s, >CH 12 -CH- r 05 ( 1 H 1, m, j >), 5,9 1 -OH), 6,66 ( 1 H, s, =CH-), 6,75 ( 1 H, s, H de noyau thiophène), 7 y 2- 7,55, 7,7-8,1 ( 2 H 1, m, H de noyau pyridine x 2), 8,45-8,8 ( 2 H, m, H de noyau pyridine x 2 >, 10,4 ( 11 H, l S, >NH) CN Pornt def'micni 108111 WC (recristallisé dans l'isopropanol I Huileux Tableau 10 (suite) CH 3 o 1 CH 2 CH 3 Huileux Fbint de fimicri 88-890 C Valeurs S de RMN (CD C 113): 2,12 ( 9 H, s, -CH 3 x 3), 2,34 ( 3 H,, -CH 3), 2,54-2,98 ( 2 H, m >CH 2) 3 ? 12-3, 75 ( 4 H, M, >CH 2 x 2), 3,48 ( 211, s, >CH 2, 3,91 ( 2 H, s, > O CH 2),4, p 72-5,08 ( 1 H, m, -CH-), OH 6,67 ( 1 H, s, =CH-), 6,77 ( 1 H, s H de noyau thiophène), 7,02-7,49 ( 4 H, mi, H de noyau benzènex 4), 10,28 ' ( 1 H, i s, >NH> Valeurs ede RMN (CDC 13 1138 ( 3 H, t, -CH 3), 2,16 ( 9 H, s, -CH 3 x 3), 2,40-3,100 ( 4 H, mi, >CH 2 x 2), 3110-3,75 ( 4 H, m, >CH 2 x 2), 3,49 ( 2 H, s, >CH 12) 3,91 ( 2 H, s, >CH 2), 4,P 95 ( 1 H, ni, - CH- i-), 6,65 ( 1 H 1, S, =CH-), 6,? 75 OH ( 1 H, s H de noyau thiophène),7,10- 7,41 ( 4 H 1, m, H de noyau benzène x 4 >, ,5 ( 1 H, is, >NH) I Tableau 10 (suite) CH 3 C 3 Huileux _ O CHCH 2 CH 3 Huileux Point de fusic O: 109-112 WC Point de fsioe l 16-1180 C Valeurs f de RMN (CD Cl 3): 2,.09 CH 2) , 2,93 ( 6 H, s, -CH 3 x 2), 3110-3,75 ( 4 R, m, >CH 2 x 2), 3,43 ( 2 H, s, >CH 2), 3,90 ( 2 H, s, >CH 2), 4,65-5,00 ( 1 H, mi, -CH-), OH 5.,55 ( 1 H, is, -OH), 6,59 _ NH) Valeurs e de RMN (CDC 13): 0,90 ( 3 H, t, -CH 3), 1,20-2,85 ( 2 H, m, >CH 2), 2,10 ( 9 H, S, -CH 3 x 3 >, 2,30-3,90 ( 4 H, m, >CH 2 x 2), -25 i i i 81 2545485 Tableau 10 (suite) 3,10-3,70 ( 4 H, rn, >CH 2 x 2), 3,41 ( 2 H, s, >CH 2), 3,$ 85 ( 2 H, s, >CH 2), 4,85 ( 1 H, m, -CH-), 5,40 OH ( 1 H, ls, -OH), 6,60 ( 1 H, s, =CH-), 6,67 ( 1 H, s, H de noyau thioçphène 7,0 O-7,50 ( 4 H, m,H de noyau benzène x 4) Point de ftsicn 108-1100 C Q SCH 3 Valeumr S de RMN (CDC 13) 2,13 C 2) o O S CH 3 2,72 ( 3 H, s, -SCH), 3 j,1-3,75 Huileux ( 4 H, m, >CH 2 x 2), 3,49 ( 2 H, s, >CH 2) 3,81 ( 2 H, s, >CH 2), 5 0 ( 1 H,, -CH-), 6,62 ( 1 H, s, =CH), OH 6,73 ( 1 H, s, H de noyau thiopène 7, 66 ( 4 H, s, H de noyau benzène x 4) 82 2545485 Tableau 10 (suite) Q OCH 3 Huileux Q OH OCH 3 Huileux OCH 3 OCH 3 Huileux Valeurs c CH 2), 2,40-4,30 ( 6 H, ni, >CH 2 x 3), 3,F 85 ( 8 H, s, -CH 3 x 2, >CH 2)p 4 p 65-5,10 NH), ,35 ( 1 H, Is, >NH) Valeurs S de RMN (CD C 13): 2,18 ( 9 H, s, -CH 3 x 3), 2,48-2 r 92 ( 24 H, ni, >CH 2), 3,12-4,22 ( 8 H,n, > CH 2 x 4), 3,79 ( 3 H, s, -CH 3), 4179 ( 1 H, ni, -CH-), 6112-7, 20 OH ( 5 H, m, H de noyau benzène x 3, H de noyau thiophène, =c H-), loi 32 ( 1 H, ls, >NH) Valeurs 'de RMN (CD Cl 3): 2,10 ( 9 H, s, -CH 3 x 3), 2,49-2, r 98 ( 2 H, mi, >CH 2), 3,11-4,103 ( 6 H, m, > O C 2 x 3), 3,56 ( 2 H, s, >H) Tableau 10 (suite) 2545485 OCH 3 QOCH 3 OCH 3 Huileux o 1 OCH 2 CH 3 Huileu x 3,83 ( 6 H, s, -CH 3 x 2), 4,93 ( 1 H, CH- is, 1), 6,53 ( 1 H, s, =CH-), OH 6755-6,85 ( 4 H, M, H de noyau benzénex 3, H de noyau thîophène), 10,33 Valeurs S de RMN (CD Cl 2,15 ( 9 H, s, -CH 3 x 3), 2,45- 2,96 ( 2 H, m, >CH 2), 3,02-4,15 ( 6 H, MI >CH 2 x 3), 3,48 ( 2 H, s >CH 2), 3,86 ( 9 H, S, -CH 3 x 3), 4,91 ( 1 H, m, -CH-), 6,33-6,94 ( 4 H, m OH =CH, de noyau benzène x 2, H de noyau thicphène), 10,26 ( 1 H, là, >NH> Valeurs 5 de RMN (CDC 13 1,49 ( 3 H, t, -CH 3), 2109 ( 9 H, s, -CH 3 x 3) , 2 r 49 -2,95 ( 2 H, M, >CH 2), 3,12-3,70 ( 4 H, m, >CH 2 x 2), 3,46 ( 2 H, s, >CH 2), 3,89 ( 2 H, s, >CH 2), 4,07 ( 2 H, q, -OCH 2 CH 3)1 -CH- 4, '90 ( 1 H,m, 1), 6,63 ( 1 H,s, OH Tableau 10 (suite) 2545485 =CH-), 6 74 ( 1 H, S, H de noyau thiaq ie), 6,89-7,44 ( 4 H, m, Hde noyau benzène x 4) , 10,30 ( 1 H, ls, >NH) 0 Point de fusion 119-122 WC Q 4- Br Pond je 104-106 WC Valeurs S de RMN CH 2 >, 3,15-317 ( 4 H, m, >CH 2 x 2), 3 49 ( 2 H, s,>C 2 3,94 ( 2 H, s, >CH 2), 5,0 ( 1 H, M, -c H-), 6,67 EXEMPLE 3 ( 1) Dans un mélange de 60 ml d'éthanol et de 200 ml de xylène on a dissous 40 g de DL-5-hydroxyphénéthylamine, et on a ajouté la solution résultante goutte à goutte à une solution de 57,8 g de 1,1-bis(méthylthio) -2-nitroéthène dans 600 ml de xylène, au reflux, en une heure et demie pour effectuer la réaction Pendant la réaction, on a éliminé progressivement les fractions à bas point d'ébullition par distillation, et on a maintenu à la température de réaction entre 130 C et 140 C Après achèvement de la réaction, on a fait se déposer les cristaux en agitant et en refroidissant dans la glace On a recueilli par filtration les cristaux déposés, on les a séchés, puis on les a mélangés avec 200 ml d'une solution aqueuse de soude à 5 % en poids Après avoir éliminé par filtration une petite quantité d'insolubles, on a ajusté le filtrat à p H 6 à l'aide d'une solution aqueuse d'acide acétique à 10 % en poids, et on a recueilli par filtration les cristaux déposés puis on les a séchés pour obtenir 34 g de 2-nitrométhylène-5-phényloxazolidine ayant un point de fusion de 139-141 C. D'autre part, après la réaction, on a concentré le filtrat, et on a ajouté 50 ml d'éthanol au résidu résultant, après quoi on a recueilli par filtration les cristaux formés. On a mélangé les cristaux obtenus avec 25 ml d'une solution aqueuse de soude à 5 % en poids, et on a éliminé les insolubles par filtration On a ajusté le filtrat à p H 6 à l'aide d'une solution aqueuse d'acide acétique à 10 % en poids, on a recueilli par filtration les cristaux déposés et on les a séchés pour obtenir 4,8 g (rendement total 64,5 %) de 2-nitrométhylène-5-phényloxazolidine. Valeurs 6 de RMN (d 6-DMSO): 3,65-4,52 ( 2 H, m, >CH 2), 6,05 ( 1 H, t, CH), 6,80 ( 1 H, s, =CH-), 7,54 ( 5 H, s, H de noyau benzène x 5), 10,1 ( 1 H, ls, >NH). On a obtenu les composés suivants de la même manière que celle décrite ci-dessus. -( 3-Méthylphényl)-2-nitrométhylène-oxazolidine 2545485 ' Point de fusion 96-97 o C Valeurs 6 de RMN (CD Cl 3) o 2,37 ( 3 H, s, -CH 3), 3,69-4,50 ( 2 H, m,>C 2) 5,79 ( 1 H, t,O$CH>, 6,72 NH). o 5 ( 3Méthoxyphényl) -2-nitrométhylène-oxazolidine Point de fusion:105-107 'C Valeurs 6 de RMN CH 2), 3,87 ( 4 H, m, H de noyau benzène x 4). o 5 ( 4-Fluorophényl) -2-nitrométhylène-oxazolidine Point de fusion:116118,50 C Valeurs & de RMN (d 6-DMSO) 3,48-4,56 ( 2 H, m, >CH 2), 6,10 ( 1 H, dd, 'CHI), 6,80 ( 1 H, s, =CH-), 7,20-7,85 ( 4 H, m, H de noyau benzène x 4), 10,06 ( 1 H, ls, >NH>'. o 2-E (Diméthylamnino) sulfonyl limino-5-phényloxazolidine Point de fusion:95-980 C Valeurs 6 de RMN (d 6-DMSO) 2,71 ( 6 H, s, -CH 3 x 2 >, 3, 48-4,34 ( 2 H, m, >CH 2), ,95 ( 1 H, t, CH), 7,52 ( 5 H, s, H de noyau benzène x 5), 8, 67 ( 1 H, s, >NH) o 2 (Méthanesulfonyl) imino-5-phényloxazolidine Point de fusion:120-122 a C Valeurs 6 de RMYN (d 6-DMSO) 2,95 ( 3 H, s, -CH 3) 3,43-4,31 ( 2 H, m, >H) 5,98 ( 1 H, t, ->CH), 7,53 ( 5 H, s, H de noyau benzène x 5), 8, 85 ( 1 H, s, >NH) o 2-Cyano in 3 ino -5phényloxazolidine Point de fusion:117-119 'C Valeurs 6 de RMN (d 6-DMSO) 3,59-4,38 ( 2 H, m, >CH 2), 6,08 ( 1 H, t, CH), 7,58 ( 5 H, s, H de noyau benzène x 5), 9,50 ( 1 H, ls, >NH). o 5 ( 3-Bromophényl) -2-nitrométhylène-oxazolidine Point de fusion: 120121 C Valeurs 6 de RMN (CDC 13): 3,76-4,60 ( 2 H, m, >CH 2), 5,93 ( 1 H, t,,CH), 6,85 ( 1 H, s, =CH-), 7,39-7,69 ( 4 H, m, H de noyau benzène x 4), 9,30 ( 1 H, is, >NH). ( 2) Dans 3 ml d'éthanol on a dissous 1,5 g de 2-Ell 5- (diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényl lméthylthio éthyl- amine et 1,6 g de 5-( 3-méthylphényl)-2-nitrométhylène- oxazolidine obtenue au paragraphe ( 1) ci-dessus, et on a fait réagir la solution résultante à la température ambiante pendant 18 heures Après achèvement de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a dissous le résidu résultant dans 50 ml d'acétate d'éthyle On a lavé la solution résultante successivement avec 30 ml d'une solution aqueuse de soude 1 N et 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre, après quoi on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite On a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange 20:1 en volume de chloroforme et d'éthanol) pour obtenir 2,0 g (rendement 70 %) de N-{ 2-ll 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl- 2-thiényllméthylthioléthyl}-N'-l 2-hydroxy-2-( 3-méthylphényl)- éthyll 2-nitro-1,1-éthènediamine ayant un point de fusion de 88-890 C. La propriété physique (RMN) de ce produit était identique à celle du produit de l'Exemple 2. On a obtenu les composés suivants de la même manière que celle décrite ci-dessus. o N-{ 2-ll 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll- méthylthioléthyl}-N'-l 2 ( 4-fluorophényl)-2-hydroxyéthyll-2- nitro-1,1-éthènediamine. o N-{ 2-El 5-diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll- méthylthioléthyl}-N' (B-hydroxyphénéthyl)-2-nitro-1,1-éthène- diamine. o N-{ 2 ll 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll- méthylthioléthyl}-N' -l 2-hydroxy-2-( 3-méthoxyphényl) éthyll-2- nitro-1,1-éthènediamine. o N-l 2-( 3-bromophényl)-2-hydroxyéthyll-N'-{ 2ll 5 diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényl lméthylthioléthyl}-2- nitro-1,1-éthènediamine. o N { 2-l l 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2thiényll- méthylthioléthyl}-N' -l 2-hydroxy-2 ( 3-trifluorométhylphényl)- éthyll-2-nitro-1, 1-éthènediamine. o N-l 2-( 3-chlorophényl)-2-hydroxyéthyll-N'-{ 2-ll 5- (diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényllméthylthioléthyl}- 2-nitro-1,1-éthènediamine. Les propriétés physiques de ces composés étaient identiques à celles des produits de l'Exemple 2. EXEMPLE 4 ( 1) Dans 35 ml d'une solution d'acide chlorhydrique et d'isopropanol à 21 % en poids on a mis en suspension 2,1 g de thiourée, et on a ajouté à la suspension 5 g d'alcool -(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thénylique, après quoi on a fait réagir le mélange résultant au reflux pendant 15 heures Après avoir laissé reposer lemélange à la température ambiante, on a recueilli par filtration les cristaux déposés pour obtenir 7 g (rendement 82 %) de dichlorhydrate de 2-amidinothiométhyl-5-(diméthylamino)- méthyl-4-méthylthiophène ayant un point de fusion de 212-214 C (décomposition). Valeurs 6 de RMN (d 6-DMSO) 2,31 ( 3 H, s, -CH 3), 2,82 ( 6 H, s, -CH 3 x 2), 4,58 ( 2 H, s, >CH 2), 5,04 ( 2 H, s, >CH 2), 7,16 ( 1 H, s, H de noyau thiophène), 9,76 ( 4 H, is, NH -ca Clé), 11 01 ( 1 H, bs, HC 1) NH 2 ( 2) Dans 5 ml d'eau on a dissous 10 g de dichlorhydrate de 2-amidinothiométhyl-5-(diméthylamino)méthyl-4-méthylthio- phène, et on a ajouté à la solution 2,52 g de soude, puis on a fait réagir le mélange résultant au reflux pendant-2,5 heures dans une atmosphère d'azote On a refroidi à la température ambiante le mélange réactionnel, puis on l'a extrait avec 100 ml de chlorure de méthylène, et on a séché l'extrait sur sulfate de magnésium anhydre, après quoi on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite. On a distillé sous pression réduite la substance huileuse ainsi obtenue, dans une atmosphère d'azote, pour obtenir ,3 g (rendement 83 %) de 5(diméthylamino)méthyl-2-mercapto- méthyl-4-méthylthiophène ayant un point d'ébullition de 102- C sour 3 mm Hg. Valeurs 6 de RMN (CDC 13) 2,14 ( 3 H, s, -CH 3), 2,28 ( 6 H, s, -CH 3 x 2) , 3,48 ( 2 H, s, >CH 2), 3,85 ( 2 H, s, >CH 2), 6,65 ( 1 H, s, H de noyau thiophène) ( 3) Dans 1 ml de chloroforme on a dissous 0,29 g de 1- aziridino-1-méthylthio-2-nitroéthène et 0,33 g de 5-(diméthyl- amino)méthyl-2-mercaptométhyl-4-méthylthiophène obtenu au paragraphe ( 2) ci-dessus, et on a fait réagir la solution résultante à la température ambiante pendant 4 heures dans une atmosphère d'azote Après achèvement de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange 40:1 en volume de chloroforme et de méthanol) pour obtenir 0,44 g (rendement 64 %) de 1-{ 2-ll 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl- 2-thiényllméthylthioléthylamino}-1 l-méthylthio-2-nitroéthène ayant un point de fusion de 69-71 C. ( 4) A 7,5 ml d'éthanol on a mélangé 4,5 g de 1-{ 2-ll 5- (diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényllméthylthioléthyl- amino}-1-méthylthio-2-nitro 6thène et 3,5 g de DL-l 2-( 3- bromophényl)-2-hydroxyéthyllamine, et on a fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant 30 heures On a ajouté au mélange réactionnel 5 ml d'isopropanol et 30 ml d'éther diéthylique, puis on a agité le mélange ainsi obtenu, après quoi on a recuei li par filtration les cristaux formés On a recristallisé ces cristaux dans 40 ml d'isopropanol pour obtenir 4,3 g (rendement 65 %) de N-l 2- ( 3-bromophényl)-2-hydroxyéthyll-N'-{ 2-ll 5-(diméthylamino)- méthyl-4-méthyl-2-thiényllméthylthioléthyl}-2-nitro-1, 11- éthènediamine ayant un point de fusion de 104-106 C. 2545485 i Valeurs 6 de RMN (CDC 13): 2,13 ( 9 H, s, -CH 3 x 3), 2,6-3,0 ( 2 H, m, >CH 2), 3,15-3,7 ( 4 H, m, >CH 2 x 2), 3,49 ( 2 H, s, >CH 2), 3, 94 ( 2 H, s, >CH 2), 5,0 ( 1 H, m, -CH- 1), 6 67 (ll H, s, =CH-), 6,79 ( 1 H, s, OH H de noyau thiophène, 7,25-7,85 ( 4 H, m, H de noyau benzène x 4). EXEMPLE 5 ( 1) Avec 10 ml d'éthanol on a mélangé 1,6 g de 1-méthyl- sulfinyl-1-méthylthio-2-nitroéthène, puis on a ajouté à ce mélange 1,2 g de chlorhydrate de 2-chloroéthylamine, après quoi on a ajouté goutte à goutte 1,0 g de triéthylamine, à C dans une atmosphère d'azote Après avoir fait réagir à la même température pendant 2 heures, on a élevé progressivement la température jusqu'à la température ambiante. Après achèvement de la réaction,on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a ajouté au mélange résultant 20 ml d'acétate d'éthyle, après quoi on a lavé le mélange résultant avec de l'eau et on l'a séché sur sulfate de magnésium anhydre, et on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 1,0 g (rendement 54,8 %) de 1-( 2-chloroéthyl)amino-1-méthylthio-2- nitroéthène ayant un point de fusion de 115-117 C. ( 2) Dans 5 ml de méthanol on a dissous 0,5 g de 1- ( 2-chloroéthyl)amino-1-méthylthio-2-nitroéthène obtenu au paragraphe ( 1) ci-dessus, et on a ajouté à la solution 0,55 g de DL-l 2-hydroxy-2-( 3méthoxyphényléthyllamine, après quoi on a laissé reposer le mélange résultant à la température ambiante pendant 24 heures On a concentré le mélange sous pression réduite, et on a ajouté au résidu résultant 20 ml d'acétate d'éthyle, après quoi on a lavé le mélange ainsi obtenu avec de l'acide chlorhydrique à 5 % en poids puis on l'a séché sur sulfate de magnésium anhydre On a ensuite éliminé le solvant par distillation On a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange 20:1 en volume de chloroforme et d'éthanol) pour obtenir 0,448 g (rendement 52 %) de N-( 2- chloroéthyl)-N' l 2-hydroxy-2-( 3-méthoxyphényl)éthylll-2-nitro- 1,1-éthènediamine ayant un point de fusion de 127-130 C. Valeurs 6 de RMN (CD Cl 3): 3,0-4,0 ( 6 H, m, >CH 2 x 3), 3,77 ( 3 H, s, -CH 3), CH- 4, 6-5,2 ( 1 H, m, t), 6,60 ( 1 H, s, =CH-), OH 6,4-7,8 ( 4 H, m, H de noyau benzène x 4). On a obtenu le composé suivant de la même manière que celle décrite ci-dessus. o N ( 2-chloroéthyl) -N' (-hydroxyphényl) -2-nitro-1,1 - éthènediamine. Point de fusion: 130-131 C Valeurs & de RMN (d 6-DMSO) 2,98-3,88 ( 6 H, m, >CH 2 x 3), -CH- 4,71 ( 1 H, m,), OH ,82 ( 1 H, is, -OH), 6,59 ( 1 H, s, =CH-), 7,36 ( 5 H, s, H de noyau benzène x 5), 10,34 ( 1 H, is, >NH). ( 3) Dans un mélange de 1,2 ml d'éthanol et de 1,2 ml d'eau, on a dissous 0,3 g de dichlorhydrate de 2-amidino- thiométhyl-5-(diméthylamino)méthyl-4-méthylthiophène, et on a ajouté 0,3 g de la N-( 2-chloroéthyl)-N'-2-hydroxy-2-( 3- méthoxyphényl)éthyl-2-nitro-1,1-éthènediamine obtenue au paragraphe 2 cidessus, en une seule fois, à 10 C dans une atmosphère d'azote, après quoi on a ajouté goutte à goutte 1 ml d'une solution aqueuse de soude à 12 % en poids Après cette addition, on a fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant une heure Après achèvement de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a ajouté 5 ml d'éthanol au résidu résultant On a agité le mélange ainsi obtenu, après quoi on a éliminé par filtration les insolubles On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (alumine basique, éluant: chloroforme) pour obtenir 0,01 g (rendement 2 %) de N-{ 2-ll 5-diméthylamino)méthyl-4-méthyl- 2-thiényllméthylthioléthyl}-N'-l 2-hydroxy-2-( 3-méthoxy- phényl)éthyll-2-nitro-1,1-éthènediamine huileuse. La propriété physique (RMN) de ce composé était identique à celle du produit de l'Exemple 2. ( 4) Dans 5 ml de méthanol on a dissous 0,14 g de 5- (diméthylamino)méthyl-2-mercaptométhyl-4-méthylthiophène, et on a ajouté à la solution 0,2 ml d'une solution 3,57 N de méthylate de sodium et de méthanol, à la température ambiante dans une atmosphère d'azote, après quoi on a ajouté en une seule fois 0,2 g de N-( 2-chloroéthyl)-N'-(e-hydroxyphénéthyl)- 2-nitro-1,1-éthènediamine, puis on a laissé reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 24 heures, et on a séparé par filtration la substance déposée, après quoi on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite On a ajouté du chloroforme au résidu résultant, et on a éliminé les insolubles par filtration, après quoi on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (alumine basique; éluant: mélange 10:1 en volume de chloroforme et de méthanol) pour obtenir 0,033 g (rendement 11 %) de N-{ 2-ll 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényl- méthylthioléthyl}-N'-(e-hydroxyphénéthyl)-2-nitro-1,1- éthènediamine ayant un point de fusion de 114-115 C. On a obtenu les composés suivants de la même manière que celle décrite ci-dessus. o N-{ 2-ll 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll- méthylthioléthyl}-N'-2-( 4-fluorophényl)-2-hydroxyéthyl-2- nitro-1,1-éthènediamine. o N-{ 2-Ell 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll- méthylthioléthyl}-N'-l 2-hydroxy-2-( 3-méthylphényl)éthyll-2- nitro-1,1-éthènediamine. o N-l 2-( 3-bromophényl)-2-hydroxyéthyll-N'-{ 2-ll 5- (diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényllméthylthioléthyl}- 2-nitro-1,1-éthènediamine. o N-{ 2-ll 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll- méthylthioléthyl}-N'-l 2-hydroxy-2-( 3-trifluorométhylphényl)- éthyll-2-nitro-1,1-éthènediamine. o N-l 2-( 3-chlorophényl)-2-hydroxyéthyll-N'-{ 2-ll 5- (diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényllméthylthioléthyl}- 2-nitro-1,1-éthènediamine. Les propriétés physiques de ces composés étaient identiques à celles des produits de l'Exemple 2. EXEMPLE 6 ( 1) Dans 50 ml d'éthanol anhydre on a mis en suspension 9,3 g de 1méthylsulfinyl-1-méthylthio-2-nitroéthène, et on a agité la suspension résultante On a ajouté goutte à goutte à la suspension une solution de 9,3 g de DL-E 2-hydroxy-2-( 3- méthylphényl)éthyllamine dans 5 ml d'éthanol, entre 10 C et 0 C, en 30 minutes dans une atmosphère d'azote Après cette addition, on a agité le mélange résultant à la même température pendant une heure et demie, et on a recueilli par filtration les cristaux déposés, on les a lavés avec 10 ml d'éthanol, puis on les a séchés pour obtenir 7,0 g (rendement ,8 %) de 1-{l 2-hydroxy-2-( 3-méthylphényl)éthyllamino}-1- méthylthio-2-nitroéthène ayant un point de fusion de 99-101 C. Valeurs 6 de RMN (CDC 13): 2,38 ( 6 H, s, -CH 3 x 2), 3,2-3,9 ( 2 Hg m, > CH 2) 4,3 ( 1 H, ls, -OH), 5,02 ( 1 H, t, -CH- ), 6,62 ( 1 H, s, =CH-), 7, 27 ( 4 H, s, H de noyau OH benzène x 4), 10,7 { 1 H, ls, >NH). On a obtenu les composés suivants de la même manière que celle décrite ci-dessus. o 1-{l 2-( 4-Fluorophényl)-2-hydroxyéthyllamino}-1- méthylthio-2-nitro éthène Point de fusion: 152-154 C o 1-{l 2-Hydroxy-2-( 3-méthoxyphényl)éthylamino}-1- méthylthio-2-nitro éthène Point de fusion: 148-149,5 C. ( 2) Dans 1 ml de dioxanne on a mis en suspension 0,5 g de 2-{l 5-diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényllméthylthio}- éthylamine et 0,5 g de 1-{l 2-hydroxy-2-( 3-méthylphényl)- éthyl)amino}-1-méthylthio-2-nitroéthène obtenu au paragraphe ( 1) cidessus, et on a fait réagir la suspension résultante à la température ambiante pendant trois heures Après achèvement de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié la substance huileuse ainsi obtenue par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako, éluant: mélange à :1 en volume de chloroforme et de méthanol) pour obtenir 0,7 g (rendement 80 %) de N-{ 2-ll 5-(diméthylamino)méthyl-4- méthyl-2-thiénylméthylthioléthyl}-N'-l 2-hydroxy-2-( 3-méthyl- phényl)éthyll-2-nitro-1,1-éthènediamine ayant un point de fusion de 88-89 C. La propriété physique (RMN) de ce produit était identique à celle du produit de l'Exemple 2. On a obtenu les composés suivants de la même manière que celle décrite ci-dessus. o N-{ 2-ll 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll- méthylthioléthyl}-N'-E 2-( 4-fluorophényl)-2-hydroxyéthyll-2- nitro-1,1-éthènediamine. o N-{ 2-ll 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll- méthylthioléthyl}-N'-(e-hydroxyphénéthyl)-2-nitro-1, 1 - éthènediamine. o N-{ 2-ll 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll- méthylthioléthyl}-N'-l 2-hydroxy-2-( 3-méthoxyphényl)éthyll-2- nitro-1,1-éthènediamine. * o N-l 2-( 3-bromophényl)-2-hydroxyéthyll-N'-{ 2-ll 5- (diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényllméthylthioléthyl}-2- nitro-1,1-éthènediamine. o N-{ 2-ll 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll- méthylthioléthyl}-N'-l 2-hydroxy-2-( 3-trifluorométhylphényl)- éthyll-2-nitro-1,1-éthènediamine. o N-l 2-( 3-chlorophényl)-2-hydroxyéthyll-N'-{ 2-ll 5- (diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényl lméthylthioléthyl}-2- nitro-1,1-éthènediamine. 2545485; Les propriétés physiques de ces composés étaient les mêmes que dans l'Exemple 2. EXEMPLE 7 ( 1) Dans 16 ml de N,N-diméthylformamide on a dissous 6,5 g de 1-lI 2-hydroxy-2-( 3-méthylphényl)éthyllaminol-1- méthylthio-2-nitroéthène, 5,1 g de chlorure de (tert-butyl)- diméthylsilyle et 2,3 g d'imidazole, et on a fait réagir la solution résultante à la température ambiante pendant 20 heures Après achèvement de la réaction, on a ajouté 100 ml de chloroforme et 50 ml d'eau au mélange réactionnel, et on a séparé la couche organique On a lavé cette dernière avec ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre, après quoi on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 9,0 g (rendement 97 %) de 1-l 2-(tert-butyl)- diméthylsilyloxy-2-( 3-méthylphényl)éthyllamino-1-méthylthio- 2-nitroéthène huileux. Valeurs 6 de RMN (CD C 13): 0,11 ( 3 H, s, -CH 3), 0,09 ( 3 H, s, -CH 3), 0,91 ( 9 H, s, -CH 3 x 3), 2,38 ( 3 H, s, -CH 3), 2,42 ( 3 H, s, -CH 3), 3,64 ( 2 H, dd, >CH 2), -CH- 4,95 ( 1 H, t, I), 6,67 ( 1 H, s, =CH-), OH 7,30 ( 4 H, s, H de noyau benzène x 4), 10,69 ( 1 H, ls, >NH). On a obtenu le composé suivant de la même manière que celle décrite ci-dessus. o 1-{l 2-(Tert-butyl)diméthylsilyloxy-2-( 4-fluoro- phényl) éthyllamino}-1-méthylthio-2-nitro éthène Point de fusion: 111-113 C. ( 2) Dans 10 ml d'eau on adissous 4,4 g de nitrate d'argent, et on a ajouté en agitant 26 ml d'une solution aqueuse de soude 1 N, puis on a ajouté 1,2 g d'éthylène- imine On a ajouté goutte à goutte une solution de 7,69 g de 1-{l 2-(tert-butyl)diméthylsilyloxy-2-( 3-méthylphényl)- éthyllamino}-1-méthylthio-2-nitroéthène dans 30 ml de 2545485- chloroforme, entre 25 C et 30 C en 10 minutes On a agité le mélange résultant à la même température pendant deux heures, après quoi on a éliminé les insolubles par filtration, et on a séparé la couche organique On a séché cette dernière sur sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentrée, après quoi on a ajouté 25 ml de n-hexane au résidu résultant, et on a agité le mélange résultant On a recueilli par filtration les cristaux déposés et on les a séchés pour obtenir 5,45 g (rendement 81,3 %) de 1-aziridino-1-{l 2-(tert-butyl)diméthyl- silyloxy-2-( 3-méthylphényl)éthyllamino}-2-nitroéthène ayant un point de fusion de 96-98 C. Valeurs 6 de RMN (CD C 13): 0,11 ( 3 H, s, -CH 3), 0,10 ( 3 H, s, -CH 3), 0,94 ( 9 H, s, -CH 3 x 3), 2,19 ( 4 H, s, >CH 2 x 2), 2,38 ( 3 H, s, -CH 3), 3,68 ( 2 H, dd, >CH 2), -CH- 4,94 ( 1 H, t,), 6,56 ( 1 H, s, =CH-), OH 7,27 ( 4 H, s, H de noyau benzène x 4), ,3 ( 1 H, ls, >NH). On a obtenu le composé suivant de la même manière que celle décrite ci-dessus. o 1-Aziridino-1-{l 2-(tert-butyl)diméthylsilyloxy-2- ( 4-fluorophényl)éthyl Jaminol-2-nitroéthène Point de fusion: 97-99 C. ( 3) On a ajouté une solution de 1,0 g de 5-(diméthyl- amino)méthyl-2-mercaptométhyl-4-méthylthiophène dans 10 ml de métmnol à 20 ml de méthanol dans une atmosphère d'azote, puis on a ajouté goutte à goutte une solution de 1,74 g de 1-aziridino- 1-{l 2-(tert-butyl)diméthylsilyloxy-2-( 3-méthylphényl)éthyll- amino}-2-nitroéthène obtenu au paragraphe ( 2) ci-dessus dans 10 ml de méthanol, à la température ambiante, en 10 minutes On a fait réagir la solution résultante en agitant à la même température pendant une heure Après achèvement de la réaction, on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite, et on a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange à 30:1 en volume de chloroforme et d'éthanol) pour obtenir 2,24 g (rendement 85,4 %) de N-l 2-(tert-butyl)- diméthylsilyloxy-2-( 3-méthylphényl) éthyll-N' -{ 2-ll 5-(diméthyl- amino)méthyl-4-méthyl-2-thiényllméthylthiol-éthyl}-2-nitro- 1,1 -éthènediamine huileuse. Valeurs 6 de RMN (CD C 13) 0,10 ( 3 H, s, -CH 3), 0,04 ( 3 H, s, -CH 3), 0,99 ( 9 H, s, -CH 3 x 3), 2,13 ( 3 H, s, -CH 3), 2,24 ( 6 H, s, -CH 3 x 2), 2,35 ( 3 H, s, -CH 3), 2,74 ( 2 H, t, >CH 2), 3,0-3,8 ( 4 H, m, >CH 2 x 2), 3,51 ( 2 H, s, >CH 2), 3,89 ( 2 H, s, >CH 2) -CH- 4,93 ( 1 H, t, 1), 6,67 ( 1 H, s, =CH-), OH 6,73 ( 1 H, s, H de noyau thiophène), 7,24 ( 4 H, s, H de noyau benzène x 4), 10,4 ( 1 H, ls, >NH) o ( 4) Dans 10 ml de tétrahydrofuranne on a dissous 0,93 g de la N-l 2-(tert-butyl) diméthylsilyloxy-2-l 3-méthylphényl- ? O éthylll -N'-{ 2-l l 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll- méthylthioléthyl}-2-nitro-1,1-éthènediamine, obtenue au paragraphe ( 3) ci-dessus, et on a ajouté à la solution 0,84 g de fluorure de tétra(nbutyl)ammonium, entre O C et 5 C, après quoi on a fait réagir le mélange résultant à la même température pendant 5 minutes puis à la température ambiante pendant 15 minutes Après achèvement de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a ajouté au résidu résultant 10 ml d'eau et 10 ml d'acétate d'éthyle, après quoi on a séparé la couche organique On a lavé cette dernière avec 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre, après quoi on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite On a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange à 20 g 1 en volume de chloroforme et d'éthanol) pour obtenir 0,58 g (rendement 78 %) de N-{ 2 l 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényllméthyl- thioléthyl}-N'-l 2-hydroxy-2-( 3-méthylphényl) thyll-2-nitro- 1,1-éthènediamine ayant un point de fusion de 88-89 Co La propriété physique (RMN) de ce produit était la même que dans l'Exemple 2. On a obtenu les composés suivants de la même manière que celle décrite cidessus. o N-{ 2-ll 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll- méthylthioléthyl}-N'-l 2-( 4-fluorophényl)-2-hydroxyéthyll-2- nitro-1,1-éthènediamine. o N-{ 2-ll 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll- méthylthioléthyl}-N'-(B-hydroxyphénéthyl)-2-nitro-1,1- éthènediamine. o N-{ 2-ll 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll- méthylthioléthyl}-N' l 2-hydroxy-2-( 3-méthoxyphényl)éthyll-2- nitro-1,1-éthènediamine. o N-l 2-( 3-bromophényl)-2-hydroxyéthyll-N'-{ 2-ll 5- (diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényllméthylthioléthyl}- 2-nitro-1,1-éthènediamine. o N-{ 2-ll 5-diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll- méthylthioléthyl}-N'-{ 2-hydroxy-2-( 3-trifluorométhylphényl)- éthyl)-2-nitro-1,1-éthènediamine. o N-l 2-( 3-chlorophényl)-2-hydroxyéthyll-N'-{ 2-ll 5- (diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényllméthylthioléthyl}-2- nitro-1,1-éthènediamine. Les propriétés physiques de ces composés étaient les mêmes que dans l'Exemple 2. EXEMPLE 8 ( 1) Dans un courant d'azote, on a mis en suspension 4,6 g d'hydrure de sodium (pureté 52 %) dans 50 ml de N,N- diméthylformamide, et on a ajouté 7,7 g de cystéamine par petites fractions, en agitant et en refroidissant dans la glace Après cette addition, on a fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant une heure Au mélange réactionnel ainsi obtenu on a ajouté goutte à goutte 7,58 ml d'éther chlorométhylméthylique en refroidissant dans la glace et après cette addition on a agité le mélange résultant à la même température pendant une heure puis à la température ambiante pendant 30 minutes On a éliminé les insolubles par filtration et on a ajouté goutte à goutte Z 5454858 ' la solution de 2-(méthoxyméthylthio)éthylamine dans le N,N- diméthylformamide, ainsi obtenue, à une solution de 25,0 g de 1,1 bis(méthylthio)-2-nitroéthène dans 100 ml d'acéto- nitrile, au reflux, en 45 minutes Après cette addition, on a mis le mélange résultant au reflux pendant 30 minutes, et on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, après quoi on a ajouté 50 ml d'éthanol au résidu résultant, et on a agité le mélange ainsi obtenu On a éliminé les insolubles par filtration et on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, après quoi on a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange 10:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle), et on a lavé les cristaux ainsi obtenus avec 30 ml d'éther diisopropylique,puis on les a séchés pour obtenir 11,5 g (rendement 48 %) de 1-méthyl- thio-1 l ( 2-méthoxyméthylthio)éthylaminol-2-nitroéthène ayant un point de fusion de 54-58 C. Valeurs 6 de RMN (CD C 13): 2,50 ( 3 H, s, -CH 3), 2,92 ( 2 H, t, >CH 2), 3,43 ( 3 H, s, -OCH 3), 3,77 ( 2 H, m, >CH 2), 4,74 ( 2 H, s, >CH 2), 6, 70 ( 1 H, s, =CH-), ,7 ( 1 H, is, >NH). ( 2) Avec 15 ml d'éthanol on a mélangé 7,5 g de 1-méthyl- thio-1-l( 2-méthoxyméthylthio)éthylaminol-2-nitroéthène obtenu au paragraphe ( 1) ci-dessus et 5,6 g de DL-B-hydroxy- phénéthylamine, et on a agité le mélange résultant à la température ambiante pendant 8 heures, puis on l'a laissé reposer pendant une nuit à la température ambiante On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a lavé les cristaux ainsi obtenus avec 15 ml d'isopropanol, puis on les a séchés pour obtenir 7,3 g (rendement 71 %) de N-( nitro-1,1-éthènediamine ayant un point de fusion de 107- 109,5 C. Valeurs 6 de RMN (CD C 13): 2,76 ( 2 H, t, >CH 2), 3,1-3,7 ( 4 H, m, >CH 2 x 2), 3,30 ( 3 H, s, -OCH 3), 4,59 ( 2 H, s, >CH 2), -CH - 4,9 ( 1 H, m, ) 6,60 ( 1 H, s, =CH-), 7,38 OH ( 5 H, s, H de noyau benzène x 5). ( 3) Avec 5 ml de chlorure de méthylène anhydre on a mélangé 1,45 ml d'un composé complexe de trifluorure de bore et d'acide acétique (contenant environ 40 % en poids de trifluorure de bore), et à ce mélange on a ajouté goutte à goutte une solution de 0,46 g de 2-(diméthylamino)méthyl-3- méthylthiophène et 1,2 g de la N-(e-hydroxyphénéthyl)-N'- l 2-(méthoxyméthylthio)éthyll-2-nitro-1,1-éthènediamine obtenue au paragraphe ( 2) ci-dessus dans 10 ml de chlorure de méthylène anhydre, entre 10 et 13 C et en 30 minutes Apres cette addition, on a agité le mélange résultant à la température ambiante pendant 40 minutes, et on a ajouté-la solution ainsi obtenue à 10 ml d'eau glacée, puis on a encore ajouté 20 ml de chloroforme On a ajusté le p H du mélange résultant entre 9 et 10 à l'aide de carbonate de potassium anhydre, et on a éliminé les insolubles par filtration On a séparé la couche organique puis on l'a extraite avec 18 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N, après quoi on a ajusté le p H de l'extrait entre 9 et 10 à l'aide de carbonate de potassium anhydre, puis on l'a extrait avec 30 ml de chloroforme On a lavé la couche organique ainsi obtenue avec 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, après quoi on a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange à 20:1 en volume de chloroforme et d'éthanol), et on l'a fait cristalliser dans une solution d'isopropanol et d'éther diéthylique pour obtenir 0,14 g (rendement 10 %) de N-{ 2-ll 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényllméthyl- thioléthyl}-N'-(e-hydroxyphénéthyl)-2-nitro-1,1-éthène- diamine ayant un point de fusion de 114-115 C. La propriété physique (RMN) de ce produit était la même que dans l'Exemple 2. On a obtenu les composés suivants de la même manière que celle décrite ci-dessus. o N-{ 2-ll 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll- méthylthioléthyl}-N'-l 2-( 4-fluorophényl)-2-hydroxyéthyll-2- nitro-1,1-éthènediamine. o N-{ 2-ll 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll- méthylthioléthyl}-N'-l 2-hydroxy-2-( 3-méthoxyphényléthyll-2- nitro-1,1-éthènediamine. o N-{ 2-ll 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll- méthylthioléthyl}-N'-l 2-hydroxy-2-( 3-méthylphényl)éthyll-2- nitro-1,1-éthènediamine. o N-l 2-( 3-bromophényl)-2-hydroxyéthyll-N'-{ 2-ll 5- (diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll-méthylthioléthyl}- 2-nitro-1,1-éthènediamine. o N-{ 2 ll 5-(dimiréthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll- méthylthio l éthyl} -N' { 2-hydroxy-2-( 3 trifluorométhylphényl) éthyl -2- nitro-1,1-éthènediamine. o N-l 2-( 3-chlorophényl)-2-hydroxyéthyll-N'-{ 2-ll 5- (diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényllméthylthioléthyl}-2- nitro-1,1-éthènediamine. Les propriétés physiques de ces composés étaient les mêmes que dans l'Exemple 2. EXEMPLE 9 Dans un solvant mixte composé de 20 ml de chlorure de méthylène et de 10 ml de méthanol on a dissous 2,4 g de -( 3-méthoxyphényl)-2-nitrométhylèneoxazolidine à la température ambiante, et on a ajouté à la solution obtenue une solution de 2,0 g de 5-(diméthylamino)méthyl-2-mercapto- méthyl-4-méthylthiophène dans 5 ml de méthanol, dans une atmosphère d'azote On a ensuite ajouté goutte à goutte une solution de 0,5 g d'éthylène-imine dans 5 ml de méthanol, à la même température, en 10 minutes Après l'addition, on a fait réagir la solution résultante en agitant pendant 5 heures Après achèvement de la réaction, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange à 30:1 en volume de chloroforme et d'éthanol) pour obtenir 4,0 g (rendement 2545485 ' 83,5 %) de N-{ 2-lEl 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll- méthylthioléthyl}-N'-l 2-( 3-méthoxyphényl)-2-hydroxyéthyll-2- nitro-1,1-éthènediamine huileuse. La propriété physique (RMN) de ce produit était la même que dans l'Exemple 2. On a obtenu les composés suivants de la même manière que celle décrite ci-dessus. o N-{ 2-l l 5 (diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll- méthylthioléthyl}-N'-l 2-( 4-fluorophényl)-2-hydroxyéthyll-2- nitro-1,1-éthènediamine. o N-{ 2 E l 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll- méthylthio léthyl} -N ' (-hydroxyphénéthyl)-2-nitro-1,1 -éthène- diamine. o N-{ 2 ll 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll- méthylthioléthyl}-N' -l 2-hydroxy-2-( 3-méthylphényléthyll-2- nitro-1,1-éthènediamine. o N-l 2-( 3-bromophényl)-2-hydroxyéthyll-N'-{ 2-ll 5- (diméthylamino) méthyl-4-méthyl-2-thiényllméthylthiol éthyl}-2- nitro-1,1-éthènediamine. o N-f 2-E l 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll- méthylthioléthyl}-N' -l 2-hydroxy-2 ( 3-trifluorométhylphényl- éthyll-2-nitro-1, 1-éthènediamine. o N-l 2-( 3-chlorophényl) -2-hydroxyéthyll-N'-2-ll 5- (diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll-méthylthioléthyll} - 2-nitro-1, 1-éthènediamine. Les propriétés physiques de ces composés étaient les mêmes que dans l'Exemple 2. EXEMPLE 10 ( 1) Dans 150 ml de N,N-diméthylformamide on a mis en suspension 4,8 g d'hydrure de sodium (pureté 52 %), et on a ajouté 20,0 g de 3pipéridinométhylphénol par petites fractions, en agitant et en refroidissant dans la glace. Après cette addition, on a fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant une heure Au mélange réactionnel ainsi obtenu on a ajouté 28,0 g de N-( 3-bromo- propyl)phtalimide, et on a fait réagir le mélange résultant pendant 24 heures Après achèvement de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a ajouté 300 ml d'eau et 300 ml de chloroforme au résidu résultant pour le dissoudre On a séparé la coucheorganique puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre, après quoi on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 35,0 g (rendement 88,5 %) de N-l 3-( 3- pipéridinométhylphénoxy)propyllphtalimide huileux. ( 2) Dans 200 ml d'éthanol on a dissous 29,3 g de N-l 3- ( 3-pipéridinométhylphénoxy)propyllphtalimide obtenu au paragraphe ( 1) ci-dessus, et on a ajouté 23,1 ml d'hydrate d'hydrazine, en agitant à la température ambiante, après quoi on a fait réagir le mélange résultant à la même température pendant 24 heures Après achèvement de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a ajouté 300 ml de toluène au résidu résultant, après quoi on a procédé à une déshydratation azéotropique On a ensuite ajouté 500 ml de chloroforme, et on a éliminé les insolubles par filtration On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 16,1 g (rendement 84 %) de 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)- propylamine huileuse. ( 3) Avec 100 ml d'acétonitrile on a mélangé 16,0 g de la 3-( 3pipéridinométhylphénoxy)propylamine obtenue au paragraphe ( 2) ci-dessus et 21,3 g de 1,1-bis(méthylthio)-2- nitroéthène, et on a fait réagir le mélange résultant au reflux pendant deux heures Après achèvement de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a ajouté 100 ml d'éthanol au résidu résultant, après quoi on a éliminé les insolubles par filtration On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange à 20:1 en volume de chloroforme et de méthanol) pour obtenir 18,0 g (rendement 76,3 %) de 1-méthylthio-2-nitro-1-l 3-( 3-pipéridino- méthylphénoxy)propylaminoléthène ayant un point de fusion de 68-69,5 C. Valeurs 6 de RMN (CD C 13): 1,16-1,83 ( 6 H, m, >CH 2 x 3), 1,89-2,53 ( 6 H, m, >CH 2 x 3), 2,42 ( 3 H, s, -SCH 3), 3,47 ( 2 H, s, >CH 2), 3,69 ( 2 H, td, >CH 2), 4,11 ( 2 H, t, >CH 2) 6,62 ( 1 H, s, =CH-), 6,75-7,43 ( 4 H, m, H de noyau benzène x 4), 10,61 ( 1 H, is, >NH). ( 4) Dans 43 ml d'éthanol on a dissous 8,5 g de 1-méthyl- thio-2-nitro-1 l-l 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propylaminol- éthène obtenu au paragraphe ( 3) ci-dessus et 10,8 g de DL- l 2-( 4-fluorophényl)-2-hydroxyéthyllamine, et on a fait réagir la solution résultante au reflux pendant deux heures Après achèvement de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange à 10:1 en volume de chloroforme et de méthanol) pour obtenir 8,03 g (rendement 73 %) de N-l 2-( 4-fluorophényl)-2-hydroxyéthyll-2-nitro-N'- l 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propyll-1,1-éthènediamine ayant un point de fusion de 135-136 C. Analyse élémentaire pour C 25 H 33 FN 404) Calculé (%): C, 63,54, H, 7,04, N, 11,86 Trouvé (%): C, 63,80, H, 7,33, N, 11,78 On a obtenu les composés énumérés dans le Tableau 11 ci-dessous de la même manière que celle décrite ci-dessus. TABLEAU il $ 5 NCH 2 OCH CH CH NHCNHCH CH-R 2- c oq 2 2 2 Il2 I. CHNO 2 OH R 2 Propriétés physiques Valeurs Sde RMN CH 2 x 3), huileux 1,$ 68-2,f 48 CH 2 x 3), 3,08-3,64 ( 6 H, m, >CH 2 x 3), 4.,07 ( 3 H, m, >CH 2, -OH), 4/88 ( 1 H M,-CH- 4,88 (H,1 m,), 5,93 ( 1 H, OH bs, >NH), 6,68 NH) OCH 3 Valeurs Lie BMN (CD Cl 3) 1,05-1,76 ( 6 H, m, >CH 2 x 3), 1 > 76-2,54 ( 6 H, m, >CH 2 x 3) , huileux 3,05-3,71 CH 2 x 3), 3,88 ( 3 H, s, -CH 3), 4,11 CH 2) 5, 25 benzène x 8), 10,35 ( 1 H, ls, >NH)- OCH 3 huileux F huileux TABLEAU il (suite) Valeurs S de RMN (CDC 1 3 1,061,75 ( 6 H, M, >CH 2 x 3), 1,76-2,51 ( 6 H,, >CH 2 X 3), 3,08-3,65 CH 2 x 3), 3,76 CH 2), 4,86 ( 1 Hn, -CH-), 6,62 OH NH) Valeurs de RMN (CDC 13) 1,10-1,71 (E Hn, >CH 2 x 3), 1,80-2,50 ( 6 Hi, >CH 2 x 3), 3,00-3,80 CH 2 x 3), 4,08 ( 2 H, mi, >CH 2), 5, 35 Q F F Valeu rsde RMN (CDC 1 F 3 1,103-1,59 ( 6 H 1, >CH 2 x 3), 1,74-2,54 ( 6 H,, >CH 2 x 3), huileux 3, 05-3,77 ( 6 H, M, >CH 2 x 3), 4,04 ( 2 H, m, >CH 2), 4,84 ( 1 H, mî CH-), 6,M 55 ( 1 H, s, =CH-), OH 6,64-7,34 ( 8 H, m, H de noyau benzène x 8), 10 32 ( 1 H, J s, >NH) huileux Valeursc J de RMN (CD C 13) 1,15-1,77 ( 6 H, m, >CH 2 x 3), 1,77-2,52 ( 6 H, mx, >CH 2 x 3), 3,00-3,71 ( 6 H, m, > CH 2 x 3), 41,09 ( 2 H, m, >CH 2), 5,19 ( 1 H, m, -CH-), 6,65 ( 1 HI, s, =CH-),, OH F Q >F 5.' huileux OH huileux TABLEAU il (suite) 6,7-7,94 ( 7 H, mr, H de noyau benzène x 4, H de noyau thiophèrxe x 3) Valeurs f de RMN (CD C 13) 1,05-1,64 ( 6 H, m, >CH 2 x 3), 1,73-2,50 CH 2 x 3 >, 3,05-3,74 ( 6 H, m, >CH 2 x 3), 4,102 ( 2 H, mi, >CH 2), 4,86 ( 1 H,, -CH-), 6,r 35 ( 2 HY S, H de noyau f 1 zurr OH x 2), 6,58 ( 1 H, s, =CH-), 6, 65-7, 74 ( 5 H, m ff de rnubeinzèm x 4, H de myau furaoe) 10, 38 ( 1 H, i s NH Valeurs de RMN (d 6 -DMSO) 1,08-1,77 ( 6 H, mi, >CH 2 x 3), 1,80-2 e 68 ( 6 H, Mi, >CH 2 x 3), 3,08-3,78 ( 6 H, Mi, >CH 2 x 3 >, 4,09 ( 2 H, mi, >CH 2) 4,78 ( 1 H, Mi, -c H-), 6,70 ( 1 H, s, =CH-), OH 6, 80-7,58 H x 8), 10,27 (-1 H, 1 is, >NH)- xy I. -10 Q OCH 3 huileux QL CH 3 huileux -Co: huileux TABLEAU i 11 (suite) Valeurs de RMN (CD C 13 1,0 061,77 ( 6 H, m, >CH 2 x 3), 1,79-2,52 ( 6 H, m, >CH 2 x 3), 3,05-3,65 ( 6 H, m, >CH 2 x 3), 3,80 ( 3 H, s, -CH 3), 4,10 ( 2 H,, >CH 2)é, 4,91 ( 1 H, m, -CH-), 5,20 OH ( 1 H, ts, -OH), 6,70 ( 1 H, s, =CH-), 6,75-7,58 ( 8 H, m,H de noyau benzène X S), 10,19 NH) Valeurs CH 2 x 3), 1,30-2,42 ( 6 H, ni, >CH 2 x 3), 2, 35 ( 3 H, s, -CH 3), 3,04-3,71 ( 6 H, m, >CH 2 x 3), 4,11 ( 2 H, m >CH 2), 4,89 ( 1 H, ni, -CH-), 6,67 OH ( 1 H, s, =CH-), 6,72-7,48 ( 8 H,, H de noyau benzènex 8), 10,45 ( 1 H, Is, >NH) Valeurs ú de RMN (CD C 113): 1, 10-1,70 ( 6 H, mi, >CH 2 x 3), 1,72-2,50 ( 8 H, ni, >CH 2 x 4), huileux Q huileux TABLEAU il (suite) 2,60-3,00 ( 4 H, M, >CH 2 x 2), 3,05-3,80 ( 6 H, Mi, >CH 2 x 3), 4,,04 ( 2 H 1, mi, >CH 2) 4,60 ( 1 H,, -CH->, 6,,53 ( 1 H,, =CH-), OH 6,f 60-7,30 ( 7 H, ni, H de noyau benzèrn CH 2 x 3), 1,76-2,49 ( 6 H, M, >CH 2 x 3), 3, 09-3,74 ( 6 H, ni, >CI* 2 x 3), 4,1 ( 2 H, m, >CH 2),9 4,8 ( 2 H, ni, -OH, CH->, 5,P 91 ( 2 H, s, -OCH 20->, OH 6,60 ( 1 H, s, =CH-), 6,65-7,42 ( 7 H, ni, H de noyau benzèn Ie X 7), 9,90-10,40 ( 1 H, 1, >NH) Valeurs f de RMN (CD C 13) 1,00-1,70 ( 9 H, Mi, -CH 3,' >CH 2 x 3), 1 > 79-2,81 ( 8 H, ni, >CH 2 x 4 >, 3.,00-3,70 ( 6 H, mi, >CH 2 x 3), 4,113 ( 2 H 1, m, >CH 2), 4,91 ( 2 H 1,n, -CH-, -OH>, 6,68 ( 1 H 1, s, =CH-), OH i i B 1 ci huileux o N hui leux TABLEAU il (suite) 6,P 70-7,52 ( 8 H, M, H de noyau benzène X 8) Valeurs S de RMN (CD C 113) 1,10-1 70 ( 6 H, m, - CH 2 x 3), 1,81-2,52 ( 6 H, m, >CH' x 3), 3,10-3,68 ( 6 H, M, >CH 2 x 3),, 4,11 ( 2 H, m, >CH 12), 4,92 ( 1 H, m -CH-), 6,66 ( 1 H, s, =CH-), OH 6, 78-7,51 ( 8 H 1, m, H de noyau benzène X 8) Valeurs (de RMN (CD C 113): 1, 11-1,71 ( 6 H, mi, >CH 2 x 3), 1,82-2,#58 ( 6 H, m, >CH 2 x 3), 3,11 l-3, 80 ( 6 H, rd, >CH 2 x 3), 4,09 ( 2 H, mi, >CH 2), 5,01 ( 1 H, n,-CH-), 6, 69 ( 1 H, s, =CH-), OH 6,81-7,47 ( 5 Hn, H de noyau benzène x 4, H de noyau pyridine), 7,60-8,01 ( 1 H, ni, H de noyau pyridine), 8,31-8,71 ( 2 H, ni, H de noyau pyridine x 2), 10 > 29 ( 1 H, ils, >NH) huileux CH 3 huileux CH 3 ""Us huileux TABLEAU il (suite) Valeurs Sde RMN (CDC 1) 3. 1, 05-1,75 ( 6 H, m, >CH 2 x 3), 1,88-2,51 ( 6 H, m, >CH 2 x 3), 3,00 o-3,75 ( 6 H, m, >CH 2 x 3), 4,10 CH 2), 4,91 ( 1 H,n, -CH-),6,69 ( 1 H, s, CH-), OH 6,73-7,47 ( 8 H, ni, H de noyau benzène X 8) Valeurs de RMN (CDC 13) 1,15-1,70 CH 2 x-3), 2,30 ' ( 3 H, s, -CH 3), 3, 10-3,70 ( 6 H, ni, >CH 2 x 3), 4,15 ( 2 H,n, >CH 2), 5,15 ( 1 H, ni, -CH-) , OH 6,68 ( 1 H, s, =CH-), 6,75-7,76 ( 8 H, mi, H de noyau benzènex 8) Valeurs f de RMN (CDC 13) 1,10-1,80 ( 6 H, m, >CH 2 x 3), 1,82-2 j 55 ( 6 H, m, AH x 3), 2,17 ( 3 H, s, -CH 3), 3,03-3,8 3 ( 6 H, ni, >CH 2 x 3), 4, 115 ( 2 H, ni, QOH huileux NO 2 huileux TABLEAU il (suite) >CH 2), 5,30 ( 1 H, M, -CH-), OH 6,69 ( 1 H, s, =CH-), 6,75-7,50 ( 6 H, M, H de noyau benzènex 4, H de noyau thiophènex 2) valeurs ú de RMN (d 6-DMSO): 1,#30-1,75 ( 6 H, M, >CH 2 x 3), 2,30-2,70 CH 2 x 3), 3,09-3,78 ( 6 H, m, >CH 2 x 3), 3, 78-4,46 ( 3 H, m, >c H 2, -OH), 4,78 ( 1 H, m, -CH-), 5,82 ( 1 H, OH -OH), 6,68 ( 1 H, s, =CH-), 6,,75- 7, 46 ( 8 H, M, H de noyau benzène X 8) Valeurs i de RMN (CD C 13) 1,10-1, 80 ( 6 Hl, m, >CH 2 x 3), 1,80-2,55 ( 6 H, m, >CH 2 x 3), 3,05-3,70 ( 6 H, m, >CH 2 x 3), 4,06 ( 2 H, m, >CH 2), 5,05 ( 1 H, m, -CH-), 6,P 60 ( 1 H, s, =CH-), 6,70- OH 8,? 31 ( 8 H, M, H de noyau benzène X 8) 5.- S's, F 0/( huileux fND NH 2 huileux o CNH 2 Amnorph e TABLEAU il (suite) Valeurs ofde RMN (CD C 13 1,15-1,65 ( 6 H, ni, >'CH 2 x 3), 1,78-2,58 ( 6 H, ni, >CH 2 x 3), 3,,153,75 ( 6 H, ni, >CH 2 x 3 >, 4,15 ( 211, M, >CH 2), 5,32 ( 2 H,n, -OH, CH-), 6,75 ( 1 H, s, CH-), OH 6,85-7,85 ( 8 H, ni, H de noyau benzène X 8) Valeurs (rde RMN 15-1,65 ( 6 H, ni, >CH 2 x 3), 1,77-2,50 ( 6 H, m, >CH 2 x 3), 3,15-3,65 ( 6 H, m, >CH 2 X 3), 4,? 01 ( 2 H, mi, > CH 2), 4,26-5,15 ( 4 H 1, m, -NH 2 j' -CH, -OH), OH 6,54-7,45 CH 2 2,65-3,70 ( 8 H, ni, >CH 2 3,80-4,p 30 ( 4 H, ni, >CH 2 4,40-5, 10 ( 2 H 1, ni, -OH, xc 4), x 4 >, x 2 >, -CH-), 1 _ OH CH NI CH Amnorp Dhe Q D SCH 3 huileux TABLEAU il (suite) 6,00 ( 1 H, ils, >NH), 6,53 (l H, s, =CH-), 6, 80-8,20 ( 10 H, m, H de noyau benzène X 8, -NH 2),' ,40 ( 1 H, Is, >NH) Valeurs J de RMN CH 2 x 3), 1,80-2,60 ( 6 H, m, >CH 2 X 3 >, 2,95 ( 6 H, s, -CH 3 x 2), 3,00-3,80 ( 6 H, m, >CH 2 x 3), 3,90-4,35 ( 2 H, M, >CH 2), 4,50-5,20 ( 2 H, m, -OH, -CH-), 6,69 ( 1 H, s, =CH-), OH 6,40-7,70 ( 8 H, M, H de noyau benzène x 8) Valeurs ( de RMN (CDC 13) 1, 1-1, 7 ( 6 H, m, >CH 2 x 3 >, 1,75-2,65 CH 2 x 3), 21,42 ( 3 H, s, -SCH), 3,0-3,8 ( 6 H, m, >CH 2 x 3), 4,05 ( 2,H, m > CH 2), 4,9 ( 1 H, m, -CH-), 6,65 OH ( 1 H, s, =CH-), 6 75-7,60 ( 8 H, m H de noyau benzènex 8), 10,35 ( 1 H, ls, >NH> 5.- (litq HI) OC 9 ( RD- m HI) O Il S ZHD (E x ZHZ) úRDZRDERD D S Il: uo-csnj ap qu Tod SOE R'l) E ' ' O 'l # ( 8 X eue zuaq H 'W "H 8) 08 j L-SL i 9 j (-ii:)= (RN S 9 9 (-RD HI) O ', S RD OCHR 3 *Q OCH 3 Amorphe F Q huileux __________________________________________________________________ 1 TABLEAU il (suite) Valeurs de RMN (CDC 13 1,10-1,80 ( 6 H,, >CH 2 x 3), 1, 80-2,55 ( 6 Hn, >CH 2 x 3), 2,90-3,70 ( 6 H, ni, >CH 2 x 3), 3,81 ( 6 H, s, -OCH 3 x 2), 3,95-4,30 ( 2 H, mi, >CH 2), 4,45-5,10 ( 2 H, ni, -OH, CH-), 6,58 ( 1 H, s, =CH-), OH 6,40-7,r 50 ( 7 H, M,H de noyau benzène x 7), 10,30 ( 1 H, >s, >NH) Valeurs ide RMN (CDCl 3) 1,04-1,75 ( 6 H 1, ni, >CH 2 x 3), 1,85 2,63 ( 6 Hn, >CH 2 x 3), 2,94-3,74 ( 6 H 1 n, >CH 2 x 3), 3,858-4,34 ( 2 H, >CH, 4,88 ( 1 H, ni, -C H-), 5,90 ( 1 H,, OH -OH), 6,65 ( 1 H, s, =CH-), 6,74- 7,45 ( 7 H, ni, H de noyau benzène x 7) ,$ 25 ( 1 H, ls,>NH) EXEMPLE 11 Dans 10 ml de chlorure de méthylène on a dissous 0,68 g de N,N'carbonyldiimidazole, et on a ajouté goutte à goutte 5 ml d'une solution de chlorure de méthylène contenant 1,0 g de 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy) propylamine, entre O C et 5 C, après quoi on a fait réagir le mélange résultant à la même température pendant une heure puis à la température ambiante pendant encore une heure On a ensuite ajouté 0,6 g de DL-Bhydroxyphénéthylamine, à O C, et on a fait réagir le mélange ainsi obtenu, en le refroidissant dans la glace, pendant une heure, puis à la température ambiante pendant encore une heure Après achèvement de la réaction, on a ajouté 10 ml d'eau, et on a séparé la couche organique On a séché cette dernière sur sulfate de magnésium anhydre, après quoi on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako); éluant: mélange à 20:1 en volume de chloroforme: éthanol) pour obtenir 0,75 g (rendement 45,6 %) de N-( 6-hydroxy- phénéthyl)-N' l 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propyll urée huileuse. Valeurs de RMN (CD C 13): 1,28-1,68 ( 6 H, m, >CH 2 x 3), 1,69-2,54 ( 6 H, m, >CH 2 x 3), 2,96-3,54 ( 6 H, m, >CH 2 x 3), 3,97 ( 2 H, m, >CH 2) -CH4,74 ( 1 H, m,), OH 4,20-5,30 ( 1 H, 1 l, -OH), 6,00 ( 2 H, Ls, >NH x 2), 6,63-7,68 ( 9 H, m, H de noyau benzène x 9). EXEMPLE 12 ( 1) Dans 900 ml de méthanol on a dissous 30 g de dichlorhydrate de 2-l( 2-guanidino-4-thiazolyl)méthylthioj- éthylamine et 27,4 ml de triéthylamine, et on a ajouté 15,1 g dediméthylcyanoimide dithiocarbonate, à la température ambiante, puis on a fait réagir le mélange résultant pendant une nuit à la même température Aprè S achèvement de la réaction, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a ajouté 400 ml d'acétate d'éthyle et 300 ml d'eau au résidu résultant, après quoi on a recueilli par filtration des cristaux blancs déposés et on les a séchés pour obtenir 27 g (rendement 83 %) de N-cyano-N'-{ 2-l( 2- guanidino-4-thiazolyl)méthylthioj éthyl I -S-méthylisothiou rée ayant un point de fusion de 127-134 C. -10 IR (K Br) cm 1: VCN 2160 CEN Valeurs ide RMN (d 6-DMSO): 2,50-3,00 ( 5 H, m, -CH 3, >CH 2), 3,10-4,10 ( 4 H, m, >CH 2 x 2), 6,86 ( 1 H, s, H de noyau thiazole), 7,70 ( 4 H, ls, -NH 2 x 2). ( 2) Avec 5 ml d'éthanol on a mélangé 1,5 g de la N- cyano-N' -{ 2 l( 2-guanidino-4-thiazolyl)méthylthioléthyl -S- méthylisothic urée obtenue au paragraphe ( 1) ci-dessus et 3,1 g de DL-ehydroxyphénéthylamine, et on a fait réagir le mélange résultant au reflux pendant 4 heures Après achèvement de la réaction, on a chassé le solvant par distillation-sous pression réduite, et on a lavé le résidu résultant avec deux fractions de 20 ml d'éther diéthylique. On a ensuite dissous le résidu dans 5 ml d'acétone, et on a ajouté une solution de 1,5 g d'acide maléique dans 8 ml d'acétone, à la température ambiante On a ensuite ajouté goutte à goutte 10 ml d'éther diéthylique, après quoi on a recueilli par filtration les cristaux déposés et on les a recristallisés dans l'isopropanol pour obtenir 1,73 g (rendement 71 %) de sel d'acide maléique (produit d'addition 1:1) de N-cyano-N' f 2 l( 2-guanidino-4-thiazolyl)méthylthiol - éthy J -N"-(B-hydroxyphénéthyl)guanidine ayant un point de fusion de 100-103 C. -1 IR (K Br) cm: VCEN 2160 On a obtenu le composé suivant de la même manière que celle décrite ci-dessus. Sel d'acide maléique (produit d'addition 1:1) de la N-cyano-N' f 2-l ( 2-guanidino-4-thiazolyl)méthylthiol éthy 11 -N"- ( 2-méthoxy-2-phényléthyl)guanidine. Point de fusion: 136-138 C -1 IR (K Br) cm: VCN 2170. EXEMPLE 13 Avec 5 ml d'éthanol on a mélangé 1,0 g de N-cyano- N' 2 l ( 2-guanidino-4-thiazolyl)méthylthioj éthyl-S- méthylisothiourée 1,38 g de DL-( 2-hydroxy-1-méthyl-2- phényléthyl)amine et 0,57 g de nitrate d'argent, et on a fait réagir le mélange résultant au reflux pendant deux heures et minutes Après achèvement de la réaction, on a éliminé les insolubles par filtration, et on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite On a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (Florisil; éluant: mélange à 9:1 en volume de chloroforme: éthanol) On a dissous le solide amorphe ainsi obtenu dans 4 ml d'acétone, et on a ajouté, à la température ambiante, une solution de 1 g d'acide maléique dans 8 ml d'acétone On a ensuite ajouté goutte à goutte 10 ml d'éther diéthylique, après quoi on a recueilli par filtration les cristaux déposés et on les a recristallisés dans de l'isopropanol pour obtenir 1,0 g (rendement 59 %) de sel d'acide maléique (produit d'addition 1:1) de la N-cyano-N' f 2-l( 2-guanidino-4-thiazolyl)méthyl- thioléthyl} -N"-( 2-hydroxy-1-méthyl-2-phényléthyl)guanidine ayant un point de fusion de 125,5-127 C. IR (K Br) cm-1: CN 2160 CEN EXEMPLE 14 Avec 15 ml d'éthanol on a mélangé 3,0 g de N-cyano- N'-f 2-l( 2-guanidino-4-thiazolyl)méthylthio J éthyl J -S-méthyl- isothiourée, 4,9 g de DL-l 2-hydroxy-2-( 3-hydroxyphényl)- éthy 1 j amine et 1,97 g de nitrate d'argent, et on a fait réagir le mélange résultant au reflux pendant une heure et demie Après achèvement de la réaction, on a éliminé les insolubles par filtration, et on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite On a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange à 5:1 en volume de chloroforme: méthanol) et on l'a fait cristalliser dans le méthanol pour obtenir 2,5 g (rendement 68 %) de N-cyano- N'-i 2-l ( 2-guanidino-4-thiazolyl)méthylthio J éthyl -N"-t 2- hydroxy-2-( 3-hydroxyphényl)éthyll guanidine ayant un point de fusion de 162-164 C. IR (K Br) cm 1:VCN 2160 On a obtenu le composé suivant de la même manière que celle décrite ci-dessus. o N-cyano-N'-l 2-l( 2-guanidino-4-thiazolyl)méthylthio) éthyl I-N"-l 2hydroxy-2-( 4-nitrophényl)éthyl J guanidine (amorphe). IR (K Br) cm-1: VCN 2160 Valeurs Sde RMN (d 6-DMSO): 2,35-2,90 ( 2 H, m, >CH 2), 2,95-3,60 ( 4 H, m, >CH 2 x 2), 3,79 ( 2 H, s, >CH 2) 4,91 ( 1 H, m, -CH- > 1) OH 6,54-7,37 ( 2 H, m, >NH x 2), 7,07 ( 1 H, s, H de noyau thiazole), 7,61, 8,17 ( 4 H, AA',BB', H de noyau benzène x 4), 8,29 ( 4 H, is, -NH 2 x 2). EXEMPLE 15 ( 1) Dans 300 ml de méthanol on a mis en suspension g de dichlorhydrate de 2-l( 2-guanidino-4-thiazolyl)méthyl- thiojéthylamine, et on a ajouté à la suspension 7,1 g (pureté 99,7 %) de méthylate de sodium, après quoi on a filtré les cristaux déposés et on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite Au résidu résultant on a mélangé ml d'éthanol, 80 ml d'acétonitrile et 23,9 g de 1,1-bis- (méthylthio)-2-nitroéthène et on a fait réagir le mélange résultant au reflux pendant 5 heures Apres achèvement de la réaction, on a refroidi le mélange réactionnel avec de la glace, puis on a recueilli par filtration les cristaux déposés et on les a extraits avec 500 ml de méthanol, en chauffant On a concentré l'extrait à siccité sous pression réduite, et on a lavé les cristaux ainsi obtenus avec 100 ml d'acétonitrile pour obtenir 14,8 g (rendement 65 %) de 1-12- l( 2-guanidino-4-thiazolyl)méthylthiol éthylaminoi-1-méthyl- thio-2-nitroéthène ayant un point de fusion de 154-156 C (décomposition). Valeurs de RMN (d 6-DMSO): 2,67 ( 3 H, s, -CH 3), 2,20-3,15 ( 2 H, m, > CH 2), 3,15-4,15 ( 4 H, m, >CH 2 x 2), 6,77 ( 1 H, s, =CH-), 6,87 ( 1 H, s, H de noyau thiazole), 7,67 ( 4 H, ls, -NH 2 x 2). ( 2) A 60 ml d'éthanol on a mélangé 2,0 g du 1-f 2-l( 2- guanidino-4-thiazolyl)méthylthiol éthylamino -1-méthylthio-2- nitroéthène obtenu au paragraphe ( 1) ci-dessus et 3,9 g de DL-ehydroxyphénéthylamine, et on a fait réagir le mélange résultant au reflux pendant deux heures Après achèvement de la réaction, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a lavé la substance huileuse ainsi obtenue avec deux fractions de 40 ml d'éther diéthylique, puis on l'a purifiée par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange à 9:1 en volume de chloroforme: méthanol) pour obtenir 1,0 g (rendement 40 %) de N-{ 2-l( 2-guanidino-4-thiazolyl)méthylthiojéthylj-N'- (e-hydroxyphénéthyl)-2-nitro-1,1-éthènediamine amorphe. Valeurs i de RMN (d 6-DMSO): 2,50-3,00 ( 2 H, m, >CH 2), 3,20-3,65 ( 4 H, m, >CH 2 x 2), 3,75 ( 2 H, s, >CH 2), 4,91 ( 1 H, m, -CH- 1-), OH 6,69 ( 1 H, s, H de noyau thiazole), 6,75 ( 1 H, s, =CH-), 7,03 ( 4 H, ls, -NH 2 x 2), 7,65 ( 5 H, s, H de noyau benzène x 5), 7,3-7,8 ( 2 H, m, >NH x 2). On a obtenu les composés suivants de la même manière que celle décrite ci-dessus. o N-l 2-( 4-chlorophényl)-2-hydroxyéthyl -N' 2 l( 2 guanidino-4-thiazolyl) méthylthioléthyl} -2-nitro-1,1-éthène- diamine. Point de fusion: 146-150 C (décomposition). o N-l 2-( 2-furyl)-2-hydroxyéthyll-N' 2-l( 2-guanidino- 4-thiazolyl)méthylthioj éthyl J -2-nitro-1, 1-éthènediamine. Point de fusion: 171-173 C (décomposition). O N-12-l( 2-guanidino-4-thiazolyl)méthylthioj éthylj - N' -l 2-hydroxy-2-( 2-thiény 11 éthy 11 -2-nitro-1,1-éthènediamine. Point de fusion: 181-183 C (décomposition). o N l 2 ( 2-guanidino-4-thiazolyl)méthylthiol éthyl 4- N'-l 2-hydroxy-2-( 4-hydroxyphényl)éthyll -2-nitro-1,1-éthène- diamine (amorphe). Valeurs de RMN (d 6-DMSO): 2,50-3,00 ( 2 H, m, >CH 2), 3,15-3,95 ( 4 H, m, >CH 2 x 2), 3,75 ( 2 H, is, >CH 2), 4,76 ( 1 H, m, -CH- ), OH 6,66 ( 1 H, s, =CH-), 6,75 ( 1 H, s, H de noyau thiazole), 6,86, 7,32 ( 4 H, AA', BB', H de noyau benzène x 4), 6,60-7,90 ( 4 H, is, -NH 2 x 2). EXEMPLE 16 A 5 ml d'éthanol on a mélangé 1 g de N-cyano-N'-f 2- l( 5-méthyl-4-imidazolyl)méthylthiol éthyl -S-méthylisothio- urée et 2,6 g de DL-3-hydroxyphénéthylamine, et on a fait réagir le mélange résultant au reflux pendant 5 heures Après achèvement de la réaction, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a lavé la substance huileuse ainsi obtenue avec 20 ml d'éther diéthylique, puis on l'a purifiée par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange à 10:1 en volume de chloroforme: méthanol) pour obtenir 0,27 g (rendement %) de N-cyano-N' (-hydroxyphénéthyl)-N" l 2-l( 5-méthyl-4- imidazolyl)méthylthiol éthyl I guanidine amorphe. Valeurs Sde RMN (d 6-DMSO) 2,16 ( 3 H, s, -CH 3), 2,40-2,90 ( 2 H, m, >CH 2), 3,05-3,95 ( 4 H, m, >CH 2 x 2), 3,67 ( 2 H, is, >CH 2), 4,83 ( 1 H, m, -CH- 1), OH 6,79 ( 3 H, is, >NH x 3), 7,38 ( 5 H, is, H de noyau benzène x 5), 7,52 ( 1 H, s, H de noyau imidazole). EXEMPLE 17 Dans 15 ml de pyridine, on a dissous 1,0 g de N- { 2-ll 5-(diméthylamino)méthyl-2-furyll méthylthio léthyl I -N'- l 2-hydroxy-2-( 4-hydroxyphényl)éthyll -2-nitro-1,1-éthyne- diamine, et on a ajouté 0,86 ml d'anhydride acétique en refroidissant dans la glace, après quoi on a fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant 4 heures. Après achèvement de la réaction, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a ajouté 20 ml de chloroforme et 10 ml d'eau au résidu pour le dissoudre. On a ajusté le p H de la couche aqueuse à 10 à l'aide d'une solution de soude aqueuse 1 N, après quoi on a séparé la couche chloroformique puis on l'a lavée à l'eau Après avoir séché la couche chloroformique sur du sulfate de magnésium anhydre, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange à 20:1 en volume de chloroforme: méthanol) pour obtenir 0,65 g (rendement 54,6 %) de N-l 2- acétoxy-2-( 4-acétoxyphényl)éthylj N'-12-ll 5-(diméthylamino)- méthyl-2-furyll méthylthiol éthyl -2-nitro-1,1-éthènediamine. Valeurs 9 de RMN (CD C 13): 2,08 ( 3 H, s, -CH 3), 2,26 ( 9 H, s, -CH 3 x 3), 2545485 ' 2,47-2,92 ( 2 H, m, >CH 2), 3,10-3,87 ( 4 H, m, >CH 2 x 2), 3,55 ( 2 H, s, >CH 2), 3,73 ( 2 H, s, >CH 2), ,98 ( 1 H, t, -CH- O- 6,20 ( 2 H, s, H de noyau furanne x 2), 6,66 8,87 ( 1 H, is, >NH). EXEMPLE 18 Dans 2 ml d'éthanol, on a dissous 0,18 g de N-; 2- ll 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll méthylthiol- éthyl -N'-l 2-hydroxy-2-( 3-méthoxyphényl)éthyll -2-nitro-1,1- éthènediamine, et on a ajouté à cette solution une solution de 0,052 g d'acide oxalique dihydraté dans 1 ml d'éthanol. Après dépôt d'un sel d'acide oxalique, on a ajouté 2 ml d'éther diéthylique, et on a recueilli le sel d'acide oxalique par filtration pour obtenir 0,18 g du sel d'acide oxalique de la N 2-ll 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2- thiényll méthylthiol éthyl J -N'-l 2-hydroxy-2-( 3-méthoxyphényl)- éthyll-2-nitro-1,1-éthènediamine ayant un point de fusion de 114-116 C (décomposition). EXEMPLE 19 A 15 ml d'éthanol on a mélangé 0,8 g de N-l 2- hydroxy-2 ( 4-nitrophényl) éthyll -2-nitro-N' 3-( 3-pipéridino- méthylphénoxy)propyll -1,1-éthènediamine, et on a introduit dans ce mélange de l'hydrogène gazeux en présence de 0,1 g de charbon palladié à 0,5 % en poids, à la température ordinaire et sous la pression atmosphérique, pendant 7 heures, jusqu'à ce que l'absorption de l'hydrogène gazeux cesse On a ensuite éliminé le catalyseur par filtration et on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite On a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange 5:1 en volume de chloroforme: méthanol) pour obtenir 0,3 g (rendement 40 %) de N-{ 2-( 4-aminophényl)-2-hydroxyéthyll-2- nitro-N' -l 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propyll -1,1-éthène- diamine amorphe. Valeurs ede RMN (CD C 13): 1,10-1,70 ( 6 H, m, >CH 2 x 3) , 1,80-2,60 ( 6 H, m, >CH 2 x 3), 3,10-3,60 ( 6 H, m, >CH 2 x 3), 4,00 ( 2 H, m, >CH 2), 4,20-5,00 ( 4 H, m, -HN 2, -CH- -OH), OH 6,40-7,40 ( 9 H, m, =CH-,H de noyau benzène x 8). EXEMPLE 20 On a obtenu les composés énumérés dans les Tableaux 12 et 13 ci-après en faisant réagir les produits de départ correspondants de la même manière que dans les Exemples 1, 2 et 9 (sauf spécification contraire, on a utilisé les formes DL des composés de formule (V)). TABLEAU 12 R Cil SCHI CH NHCNHY-CH-R 2 2 2 2 il Z OH Ri z y R 2 Propriétés physiques H 13 C Am Vrph F NCIH 202 =NSO 2 CH 3 -CH 2 1 Valeorsphe d RMN (CDC 1 2, 08 ( 6 H, s, -CH 3 x 2), 2,50-2,89 C 2,81 ( 3 H, s, -CH 3 > 3, 08-4,70 CH 2 x 2), 3,34 CH 12), 3,72 CH 2), 5 > 13 ( 2 H, m, -CH-, OH), 6,10 NH x 2, H de noyau benzèniex 4) U Co u T 1.1 1 1 o J, TABLEAU 12 (suite), H.C l C =NSO 2 C Hl -CH 2- @-OH 014 i+ H 3 C\NC i I-L H C/ 2 O ",CH 3 =NSO 2 N" 3 "C 2 C 3 -CH 2 - -@ OH Huileux Valeurs S de RMN (CDC 1 3 * 2,14 ( 6 H 1, s, -CH 3 x 2), 2, 38-3,03 ( 5 H, ni,>C 2 -CH 3), 3 > 08-3,73 ( 4 H, mi, >CH 2 x 2), 3,38 ( 2 H, s, >CH 2), 3,64 ( 211, s, >i) 4,74 ( 1 Hî, ni, -CH-), 5,95- OH 6,46 ( 3 H, mi, >NH,Hderioyauf'ur-nn x 2 >, 6159-7,33 ( 5 H, mi, >NH, Hde noyaubenzène x 4) Amnorph e Valeurs ede RMN (d 6-DMSO) 2,10 ( 6 H, s, -CH 3 x 2), 2,35-2,9 ( 2 H, ni, >H 2 f w w Co ru) o LIN VIN Ln r Ln r Ln Ci 9 (Z HD 0891 N=JA logiz N=-D": wo (aux) ai 1- etidaoui V DE H 101 Z HDN "Il, -Ls ", z),H Ho-(D- NDN= o cm X euazffl npúou op H Elq VV HP) P Il L (Z X HN npúcu BP H "HZ) 1 1 9 (-HD- "tu HT) Lrt, ( EHD U,% CD ""% cm en cn CD In TABLEAU'12 (suite) 3 > 05-3,5 ( 411, m, >CH 2 x 2), 3,40 ( 2 H 1, s,>C 2) 3,78 ( 211, s,>C 2) 4,65 ( 1 H 1, t, -CH->, 6,22 1- OD ( 2 H,, H de noyau ftanne 6,76, 7,22 ( 4 H, AA', H de noyau benzènie x 4 > x 2), BB' i Amorphe Valeurs S de RMN CDC 13): 1912 ( 3 H, d, -CH 3 >, 1,99 ( 6 H, s, -CH 3 x 2), 2,57-2,98 ( 2 H, m,>c 2) 3 > 10-3,,62 ( 3 H, m, >H 2 -CH), 3,32 ( 2 H, s,>C 3,76 ( 2 H, s, >CH 2), 4 > 76 w J w a IN o -_, =CHNO 2 C 3 -CH- -o D O ula Ln o ul No on, TABLEAU 12 (suite) C Hf 3 H 3 NCH 22 IIJL =CHNO 2 -CH 2- -.@>-OH ( 1 H 1, 1, -CH-), 6,11 ( 2 H 1, S, 1- o Hf H de noyau ftwanne x 2), 6,55 7, 86-8,47 ( 1 H 1, 1, >NH), 9,37- 9,86 ( 1 Hî, J, >NH) Amorphe Valeurs de RMN (d 6-DMSO) 2,02 ( 3 H, s, -CH 3) 2,21 ( 6 H, s, -CH 3 x 2), 2,50- 2,95 CH 2) 2,95- 3,70 CH 2 x 3), 3,86 CH 2), 4,83 ( 1 H, m 1, -CH-) , 6,32 ( 1 H, s, OH o, ui Co n II. ro TABLEAU 12 (suite) =CHN 02 ________________ I I I I H de noyau fl-Uanle), 6,72 ( 1 H 1, s, =CH-), 6,93, 7,41 ( 4 H, AA', BB ', H de noyau benzène x 4) *Huileux Valeurs Sde RMN (CDC 13) 2,11 ( 61 H, s, -CH 3 x 2), 2,72 ( 211, t, >CH 2) 3,0- 3,6 ( 4 H, ni, >CH 2 2), 3,,51 ( 2 H, s, >CH 2), 3 > 80 ( 3 Hi, s, -CH 3), 3,91 ( 2 H, s, >CH 2), 4,90 ( 1 H 1, ni, -CH-), 6,56 OH ( 8 H, ni, >NH x 2, H de noyau f'urarnne x 4,j H de noyau thiiophène x 2) - w o N'. u.l u 7 a Q, w 1 %> Lnl Co VI q ul o H 13 C\ NCI H O I 12 S, o\o TABLEAU 12 (suite) =CHNO 2 -CH 2 - F -bo Huileux Valeurs de RMN (CDC 13) 2,09 ( 6 H, s, -CH 3 x 2), 2,66 ( 2 H, t, >CH 12), 2,95- 3,65 ( 4 H, mi, >CH 2 x 2), 3,46 ( 2 H 1, S, >CH 2), 3,83 ( 2 H, s, >CH 12), 5,17 ( 1 H, S, -CH), 6,51 ( 1 H, s, =C 11-), OH 6,,307,80 ( 6 H, mi, H de noyau benzène x 4, H de noyau thiophèni x 2) H 3 CH 43 CH =CHNO 2 -CH H CI",2 _SS 22 rla Ln 4 1 ui j_, Co 1 Ln _ 5 ' H 3 C\ NCII -V-i =CHNO H C 1-1 2 O 2 i CH H 3 C\ NCH =CHNO H CI-,, 2 CH i î 3 C\ C' NCH =CHNO 2 à 3 1 1 * 1 Point de fusion 128-1300 C lul 26,,9 (C 0,962, D 0,1 N-HC 1) * 2 Point de fusion 128-1301 C lotl 23 =+ 26,80 (C O 99, D Y 0,1 N-HC 1) * 3 Amorphe + 12; 7 (C 0152, CH 3011) * 4 Amorphe lCO _ 11 Y 70 (C o,562, D CH 3 OH) w w U O N) a .n =CHNO 2 r%) Ln -t-1 Ln- Co 1 Ln H 3 C 'IINCH -9 L il C 11, 2 O TABLEAU 12 Il C =CHNO 2 * 6 l Hulu 3 \NC II LCS> 1 2 CH 2 i 2 fi 3 C Ocil 3 D 01_ 17,7 a (C 0, 514, Configuration R(-) obtenue en utilisant la R(-)-L 2-hydroxy-2-( 4hydroxyphényl) - éthllmire la D=_ 49,10 3) * 3 Configuration RO-) obtenue en utilisant le chlorhydrate de la R(+)f 2-hydroxy- {a 22 CHN) 4) * 4 Configuration S 2-( 3-hydroxyphényl)éthyîlamine 19 l 4, C 04, HO) il {lc D 473 (C 08, H 3 O) > * 5 Configuration R TABLEAU 13 R 1 OCH CH CH NHCNHCH -CH-R 2 22 2 Il 2 I Z OH R 1 R Propriétés physiques Amorphe Valeurs S de RMN (CDC 13 (JN-Cii =NSO Cil- 1,11-1,68 ( 6 H, mi, >CH 2 x 3), 1,81-2,41 ( 6 H, ni, >CH 2 x 3), 2,, 73 ( 3 H, s, -CH 3), 3,06-3,57 ( 6 H, mi, >CH 2 x 3), 4,00 ( 2 H, ni, >CH 2), 4,35-4,93 ( 2 H, mi, -CH-, -OH 1), 6,31-7,40 ( 6 H, ni, >NH x 2, H de noyau benzène x 4), 7,e 20 ( 5 H, S,H de noyau benz ène x 5) w U-n o' Mi Lni 4.8 Co VI LU 1 ', a CD TABLEAU 13 (suite) CNCH 2 CNCHÄ =NSO 2 CH 3 =N 502-1 ( CH 3 Huileux Valeurs S de RMN (CDC 13) 1,10-1,65 ( 6 H, Mi, >CH 2 x 3 >, 1,752,50 ( 611, m, >CH 2 x 3), 2,80 ( 3 H, s, -CH 3), 3,09-3,64 ( 6 H, ni, > CH 2 x 3), 4,04 ( 2 H,ni >CH 2), 4,74 ( 2 H, m,-CH-, -OH), OH 6,41-7,60 ( 10 H, ni, >NH x 2, H de noyau benzènex 8) Point de fusion 143-1440 C Valeurs de RMN (d 6-DMSO) 1,25-1,65 ( 6 H, mi, >CH 2 x 3 >, 1,68-2,60 ( 6 H, ni, >CH 2 x 3), 2,33 ( 3 H, s, -CH 3 >, 3,03-3,62 o vi. Co Ln w U N) . n -(D-F -(D-d H w TABLEAU 13 (suite) NC 2 =NCN ( 6 H, ni, >CH 2 x 3), 3, 87 ( 2 H, m, >Ci 12), 4,60 ( 1 H 1, m, -CH-), 1 _ OH ,63 ( 1 H 1,ls, -OH), 6,50-7,82 ( 14 Hi, mi, >NH x 2, Hde noyau benzène x 12), 8,77-9,85 ( 1 Hî, i, -OH) Huileux IR (pelli Joele) cm z:VCE N 2160, Valeurs fr de RMN (CC-N 159 1 y,1-1,7 ( 6 H, mi, >CH 2 x 3), 1,75-2,5 ( 6 H, ni, >CH 2 x 3), 3#1-3,6 ( 4 H, Ri, >CH 2 x 2 >, 3 j,38 ( 2 H, s, >CH 2), 4,05 ( 2 H, ni, >CH 2), 4,6-5,1 ( 2 H, m, -OH, ul a -Ln t-fl Co VI *_>_ F -y' o'- N o N-CH 2 OH =CHNO 2 TABLEAU 13 (suite) Ci 13 -y -CH-), 6,2 CH 2 X 5 >CH), 2,18 ( 3 H 1, s, -CH 3), 3,05-3,75 C H 12 x 3), 4,02 ( 2 H, m, >C) 5,07 NH) _______________ J 4 t Co vi i i Ii a w CD :U' O w TABLEAU 13 (suite) KIN-CH 2 OH =CHINO 2 Huileux Valeurs g de RMN (CDC 13) 0,99-2,97 ( 11 H, m, >CH 2 x 5, -,CH), 3,10-3,80 CH 2 x 3 >, 4,06 C 2) 4,92 ( 1 H, m, -CH-), 6,67 ( 111, OH s, =CH-), 6,77-7,57 ( 911, m, H de noyau benzènex 9) =CHNO 2 Huileux C N-CH (D 10 LI(D 3 = + 11,10 (C 1,00, chloroforme-) O Ln 1 Co ul w w a o ul o TABLEAU 13 (suite) ( 2 =CHNO 2 -O O Huileux letl = _ 10,7 O (C 0,92, chloroforme) 1) * Configuration R(+) obtenue en utilisant la R **:Configuration S EXEMPLE 21 A 2 ml d' éthanol, on a mélangé 1 g de 2-t 2- (diméthylamino)méthyl-4-thiazolyll méthylthioj éthylamine et 1,1 g de 2nitrométhylène-5-phényl-oxazolidine, et on a fait réagir le mélange résultant au reflux pendant 1 heure Après achèvement de la réaction, on a filtré le mélange réactionnel en refroidissant, et on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, après quoi on a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange à 20:1 en volume de chloroforme: éthanol) pour obtenir 1, 3 g (rendement 68 %) de N 2-ll 2-(diméthylamino)méthyl-4thiazolyljméthylthioj éthyl -N' (-hydroxyphénéthyl)-2-nitro-1,1éthènediamine ayan? un point de fusion de 100-101 C. Valeurs 9 de RMN (CDC 13): 2,20 ( 6 H, s, -CH 3 x 2), 2,47-3,02 ( 2 H, m, >CH 2), 3,08-3,72 ( 4 H, m, >CH 2 x 2), 3,60 ( 2 H, s, >CH 2), 3,88 ( 2 H, s, >CH 2, 4,87 ( 1 H, m, -CH- I-), OH 6,63 ( 1 H, s, =CH-), 7,18 ( 1 H, s, H de noyau thiazole), 7,39 ( 5 H, s, H de noyau benzène x 5), ,39 ( 1 H, is, >NH) EXEMPLE 22 ( 1) A 2 ml d'acétonitrile, on a mélangé 1 g de 2-tl 2- (diméthylamino)méthyl-4-thiazolyll méthylthio) éthylamine et 1,4 g de 1,1bis (méthylthio)-2-nitroéthène, et on a fait réagir le mélange résultant au reflux pendant 2 heures Après achèvement de la réaction, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a ajouté 5 ml d'éthanol au résidu résultant, après quoi on a éliminé les insolubles par filtration On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange à 20:1 en volume de chloroforme: éthanol) pour obtenir 0,8 g (rendement 53 %) de 1 2-1 l 2-(diméthylamino)méthyl-4-thiazolyl -méthyl- thiol éthylamino) -1 -méthylthio-2-nitroéthène huileux. Valeurs Sde RMN (CD C 13): 2,36 ( 6 H, s, -CH 3 x 2), 2,49 ( 3 H, s, -CH 3), 2,63-3,03 ( 2 H, m, >CH 2), 3,45-3,84 ( 2 H, m, >CH 2) 3,81 ( 2 H, s, >CH 2), 3,92 ( 2 H, s, >CH 2), 6,67 ( 1 H, s, =CH-), 7,25 ( 1 H, s, H de noyau thiazole), ,67 ( 1 H, is, >NH). ( 2) De la même manière que dans l'Exemple 2, on a fait réagir 0,8 g du 1-t 2 _t 2-(diméthylamino)méthyl-4-thiazolyll- méthylthioléthylamino} -1-méthylthio-2-nitroéthène obtenu au paragraphe ( 1) ci-dessus et 0,4 g de DL--hydroxyphénéthyl- amine, et on a traité le produit résultant pour obtenir 0,7 g (rendement 70 %) de N 12-ll 2-diméthylamino)méthyl-4- thiazolyl méthylthiol éthyl -N'-( -hydroxyphénéthyl)-2-nitro- 1,1-éthènediamine ayant un point de fusion de 100-101 C. EXEMPLE 23 ( 1) De la même manière que dans l'Exemple 6 ( 2), on a fait réagir et on a traité 3,8 g de 1-1 l 2-(tert-butyl)- diméthylsilyloxy-2-( 3-méthylphényl)éthyl amino-1 -méthylthio- 2-nitroéthène et 2,6 g de 2 l 5-(diméthylamino)méthyl-4- méthyl-2-thiényllméthylthiojéthylamine pour obtenir 4,6 g (rendement 87 %) de N-J 2-(tert-butyl)diméthylsilyloxy-2-( 3- méthylphényl)éthyll-N' 2 l 5 (diméthylamino)méthyl-4- méthyl-2-thiényl méthylthio J éthy 11 -2-nitro-1,1-éthènediamine huileuse. La propriété physique (RMN) de ce composé était la même que dans l'Exemple 7 ( 3). ( 2) De la même manière que dans l'Exemple 7 ( 4), on a fait réagir et on a traité 4,5 g de N-l 12-(tert-butyl)diméthyl- silyloxy-2 ( 3-méthylphényl) éthyl) -N '-i 2 ll 5 méthyl-4-méthyl-2-thiénylj méthylthiol éthyljl-2-nitro-1,1 i- éthènediamine pour obtenir 3,1 g (rendement 79 %) de NJ 2- 1 ll éthyl} -N' -l 2-hydroxy-2 éthènediamine ayant un point de fusion de 88-890 C. EXEMPLE 24 De la même manière que dans l'Exemple 3 ou 6, on a fait réagir les produits de départ correspondants pour obtenir les composés désirés qui sont représentés dans les Tableaux 14, 15 et 16 ci-dessous. TABLEAU 14 H 3 C \NCH 2 o CH 2 SCH 2 CH 2 NHCNHCH 2 CHR 2 H 3 C CHNO 2 OH R 2 R 2 R 2 cci Cl l C Q + OH Ci /OH CH 3 CH 3 - CH 3 O / 7 -_o F -DO-F i FI F - F E D O F -> CN 1 4 6 TABLEAU 14 (suite) OCH 3 -Oj -( CH 2 CH 3 1 5 n- O, TABLEAU 14 (suite) -O CH 2 OH O OC 2 CH 3 Q SCH 3 9SCH 3 2 |H 2 CH 3 O CF 3 F OCH 3 Q OCH 3 Q F Les propriétés physiques les mêmes que dans l'Exemple 1. de ces composés étaient r 2 2 2 R R OR 2 CH 3 OCH CH 2 3 OH - OCH 3 OCH 3 OCH 3 'e OD OCH 3 F OCH 3 C., OCH 3 OCH 3 TABLEAU 15 CH 3 H 3 C\ 2 1 l NCH CH 2 SCH 2 CH 2 NHCNHCH 2 CHR N 3 C u 1 %-n NV 2 vn o- F 11-1 F 0 F -.(D F, ' CH 3 0:>F -Z si fj 1 O CH CN 9 N --Oj t OCH 3 S-CH 3 -O c(D 4- \ OCH CH 2 CH 3 O 1 3 1 1 TABLEAU 15 (suite) H C ci 4 O CH 3 1 5 i 50 TABLEAU 15 (suite) N 02 N 1 CH 3 O -O -SCH 3 -KF CH 2 CH 2 CH 3 Lsporéé hsqe ecscmoé tin les mêmes que dans l'Exemple 2. SCH 3 TABLEAU 16 N C:- OCH 2 CH 2 CH 2 NHCNHCH 2 CH-R 2 CHNO 2 OH R 2 R 2 R 2 OCH QFQQ F _ QD O F: F F CH 3 F QFQ 152 2545485 TABLEAU 16 (suite) -(D,OCH 3 CH 3 - 1 ci -Co ' -(D CH 2 CH 3 CH 3 ci -(D- D CH 3 1 - > OH N 02 "', S 1 53 TABLEAU 16 (suite) ,CH 3 Q NI-, -cor CH 2 CH 2 CH 3 -o SCH 3 C 3 4-3 o F 0 l-F 1 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Les propriétés physiques de ces composés étaient les mêmes que dans l'Exemple 10. EXEMPLE 25 De la même manière que dans l'Exemple 5, 7, 8 ou 9, on a fait réagir les produits de départ correspondants pour obtenir les composés désirés qui sont représentés dans les Tableaux 17 et 18 ci-après. TABLEAU 17 H 3 NC, 2 NT CH 2 SCH 2 CNHCNHCH CHR 2 H 3 C" 2 2 2 2z 2 ' CHNO 2 OH R 2 R 2 R 2 CH 3 i OH OCH 3 CH 2 CH 3 1 n', - 0 ( 2 -D N F F -O N F F -1 -Lo \N F TABLEAU 17 (suite) CH 3 OD OCH 3 Lo - 1 S 2545485- 1 56 TABLEAU 17 7 \CN Q(D CH 2 OH -KJ - OC 2 C 3 - -SCH 3 O + SCH 3 Q,-H 2 CH 2 CH Q CF 3 OCH 3 F Q OCH 3 Q( F Les propriétés physiques de ces composés étaient les mêmes que dans l'Exemple 1. TABLEAU 18 CH H 3 c 2 C/ NCH CH 2 SCH 2 CH 2 NHCNHCH 2 CHR H 3 il 1 CHNO 2 OH R 2 R 2 R 2 OH -CH 2 CH 3 OCH 2 c H 3 OH H ->OCH 3 -O OCH 3 OCH 3 OCH 3 "Il F 77 \ OCH 3 OCR- O, F\ F F p CH 3 -3 F "US -10 CH 3 \co CN "', S 1 l OCH -(D S-CH 3 3 CH k CH 2 3 O 2545 48 5 1. TABLEAU 18 (suite) ci -OD H 3 C D CH 2545 4; 85 159 _ TABLEAU 18 (suite) o H CH 2 CH 2 CH 3 Les propriétés physiques de ces composés étaient les mêmes que dans l'Exemple 2. g 545485 Exemple de préparation 1 N-L 2-( 4-fluorophényl)-2-hydroxyéthyl I -2- nitro-N' E 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)- propyl -1,1-éthènediamine (Médicament N 15) Amidon de mais Cellulose cristalline Lactose Stéarate de magnésium Par comprimé On a préparé des comprimés selon dessus par un procédé classique. Exemple de préparation 2 N-{ 2 lC 5 (diméthylamino)méthyl-2-furyll - méthylthioléthylj-N' 2-hydroxy-2-( 4- hydroxyphényl)éthyl -2-nitro-1,1 éthènediamine (Médicament N 3) Lactose Amidon de mais Stéarate de magnésium Par capsule la formule ci- mg mg mg mg 360 mg On a préparé des capsules selon la formule ci-dessus par un procédé classique. Exemple de préparation 3 Comme dans les Exemples de préparation 1 et 2, on a préparé des comprimés ou des capsules avec chacun des médica- ments N O 4, 22, 29 et 32. ,7 1,3 mg. mg mg mg mg mg REVENDICATIONS 1 Dérivé d'amine représenté par la formule ci- dessous, éventuellement sous forme de sel: R 1 (CH 2) p-X-(CH) NH-CNHYCHR 2 Z OR formule dans laquelle chacun des substituants R 1 et R 2, qui peuvent être identiques ou différents, représente un radical aryle ou hétérocyclique,éventuellement substitué; p est égal à 0, 1, 2 ou 3; X est un atome d'oxygène ou de soufre; q est égal à 2, 3 ou 4; Z est un atome d'oxygène ou de soufre, un groupement NR 4 dans lequel R 4 est un atome d'hydrogène, un groupement cyano, hydroxyle ou nitro, un radical alkyle, alcényle ou alcoxy, un radical acyle éventuellement substitué, un radical aryle éventuellement substitué, un radical carbamoyle, sulfamoyle, alcoxy- carbonyle, ou alkylsulfonyle, un radical arylsulfonyle éventuellement substitué, un radical aryloxy éventuellement substitué, un radical acylamino éventuellement substitué, un radical alcoxycarbonylamino ou carboxyalkylamino, ou bien un groupement CHR dans lequel R est un groupement nitro, un radical acyle éventuellement substitué, un radical aryle éventuellement substitué, un radical alkylsulfonyle ou un radical arylsulfonyle éventuellement substitué; Y est un groupement alkylène; et R est un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du groupement hydroxyle. 2 Dérivé d'amine ou sel de celui-ci selon la revendication 1, dans la formule duquel chacun des 1 2 - substituants R et R, qui peuvent être identiques ou différents, représente un radical phényle, indanyle, thiényle, furyle, pyridyle, thiazoyle ou imidazolyle,éventuellement substitué. 3 Dérivé d'amine ou sel de celui-ci selon la revendication 1 ou 2, dans la formule duquel chacun des substituants R 1 et R 2 a au moins un substituant choisi dans le groupe comprenant les atomes d'halogène, les groupements hydroxyle, nitro, amino, hydroxyalkyleet cyano et le 1 radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, halogénoalkyle, dialkylamino, carbamoyle, acyloxy, alkylène- dioxy, dialkylaminoalkyle, guanidino, pipéridinoalkyle, et 3-hydroxy-1pipéridinylalkyle. 4 Dérivé d'amine ou sel de celui-ci selon la revendication I ou 2, dans la formule duquel chacun des substituants R 1 et R 2 a au moins un substituant choisi dans le groupe comprenant les atomes d'halogène, les groupements hydroxyle, nitro, amino, hydroxyalkyle etcyano et lesradicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, halogénoalkyle, dialkylamino, acyloxy, alkylènedioxy, dialkylaminoalkyle, guanidino, pipéridinoalkyle et 3-hydroxy-1-pipéridinylalkyle. Dérivé d'amine ou sel de celui-ci selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans la formule duquel Z est un atome d'oxygène, un groupement nitrométhylène, un radical alkylsulfonylimino, un radical arylsulfonylimino éventuellement substitué, un groupement cyanoimino ou un radical sulfamoylimino. 6 Dérivé d'amine ou sel de celui-ci selon la revendication 5, dans la formule duquel Z est un groupement nitrométhylène. 7 Dérivé d'amine ou sel de celui-ci selon la revendication 6, dans la formule duquel R 1 est un radical furyle substitué par un radical dialkylaminoalkyle. 8 Dérivé d'amine ou sel de celui-ci selon la revendication 7, dans la formule duquel R 2 est un radical phényle, thiényle, furyle ou pyridyle, éventuellement substitué. 9 Dérivé d'amine ou sel de celui-ci selon la revendication 8, dans la formule duquel R 2 a au moins un substituant choisi dans le groupe comprenant les atomes d'halogène et lesgroupements hydroxyle, hydroxyalkyle et cyano et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, halogénoalkyle, acyloxy et alkylènedioxy. Dérivé d'amine ou sel de celui-ci selon la revendication 6, dans la formule duquel R 1 est un radical thiényle substitué par un radical dialkylaminoalkyle et par un radical alkyle. 11 Dérivé d'amine ou sel de celui-ci selon la revendication 10, dans la formule duquel R 2 est un radical phényle, thiényle, furyle ou pyridyle, éventuellement substitué. 12 Dérivé d'amine ou sel de celui-ci selon la revendication 11, dans la formule duquel R 2 a au moins un substituant choisi dans le groupe comprenant les atomes d'halogène, les groupements hydroxyle, nitro et cyano et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, halogénoalkyle, dialkyl- amino, et alkylènedioxy. 13 Dérivé d'amine ou sel de celui-ci selon la revendication 6, dans la formule duquel R 1 est un radical phényle substitué par un radical pipéridinoalkyle. 14 Dérivé d'amine ou sel de celui-ci selon la revendication 13, dans la formule duquel R 2 est un radical phényle, thiényle, furyle ou pyridyle, éventuellement substitué. Dérivé d'amine ou sel de celui-ci selon la revendication 14, dans la formule duquel R 2 a au moins un substituant choisi dans le groupe comprenant les atomes d'halogène, les groupements hydroxyle, nitro et amino, et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, halogénoalkyle, dialkyl- amino et alkylènedioxy. 16 Dérivé d'amine ou sel de celui-ci selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, dans la formule duquel Y est un groupement méthylène. 17 Dérivé d'amine ou sel de celui-ci selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, dans la formule duquel R 3 est un atome d'hydrogène. 18 Dérivé d'amine ou sel de celui-ci selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, dans la formule duquel R est un groupement protecteur du groupement hydroxyle. 19 N 2 l 5-(diméthylamino)méthyl-2-furyl méthyl- thioj éthyl-N' L 2-hydroxy-2-( 4-hydroxyphényl)éthyllj-2-nitro- 1,1-éthènediamine ou un sel de celle-ci. N-î 2 {l 5 (diméthylamnino)méthyl-2-furyljméthyl- thioj éthylj -NI -l 2 1,1-éthènediamuine ou un sel de celle-ci. 21 N-t 2-l l 5(diméthylamino) méthyl-2-fury:Ll méthyl- thiol éthylj -N' -l 2-hydroxy-2 nitro-1,1-éthènediamine ou un sel de celle-ci. 22 N 12 l 5 thiénylj méthylthio) é-thylj-N' -l 2-hycdroxy-2 ( 3-mé 6thoxyphényl) - éthyll-2-nitro-1,1-éthènediamine ou un sel de celle-ci. 23 N-l 2 ( 4-f luorophényl) -2-hydroxyéthyll -2-nitro- N' -13 ou un sel de celle-ci. 24 N-l 2-hydroxy-2 nitro-N' -l 3 diamine ou un sel de celle-ci. N l 2-hydroxy-2 ( 4-hydroxyphényl) éthyll -2- nitro-N' -l 3 ( 3-pipéridinométhylphénoxy) propyll -1,1 i-éthène- diamine ou un sel de celle-ci. 26 N l 2-hydroxy-2 nitro-N' -l 3 diamine ou un sel de celle-ci. 27 N l 2 nitro-N'-F 3 ( 3-pipéridinométhylphénoxy) propyil-i 1,1 i-éthène- diamine ou un sel de celle-ci. 28 N-12 ( 4-amninophényl) -2-hydroxyéthylj -2-nitro- g l 3 ou un sel de celle-ci. 29 N l 2-hydroxy-2 ( 3, 4-méthylènedioxyphényl) - éthyll -2-nitro-N' -l 3 éthènediamine ou un sel de celle-ci. N l 2-hydroxy-2 nitro-N' -l 3 ( 3-pipéridlinométhylphénoxy) propyîj-i 1,1 i-éthène- diamnine ou un sel de celle-ci 31 N 42 {ll 5-(diméthylamino)Inéthyl-4-méthyl-2- thiényljniéthylthioléthyl 3-N' l 2 ( 4-éthylphényl) -2-hydroxy- éthyl 3-2-nitro-1,1-éthènediamine ou un sel de celle-ci. 32 N 33 N 2-l 5-(diméthylamino)méthyl-2-furyljméthyl- thiol éthyl)-N'-S(+) -l 2-hydroxy-2-( 4-hydroxyphényl)éthylll-2- nitro-1,1-éthènediamine ou un sel de celle-ci. 34 N 2-l l 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2- thiény 11 méthylthioléthyl -N' (-hydroxyphénéthyl) -2-nitro- 1,1-éthènediamine ou un sel de celle-ci. 35 N-l 2-( 3-chlorophényl)-2-hydroxyéthyll-N'-{ 2- ll 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényljméthylthiol- éthyl}-2-nitro-1,1-éthènediamine ou un sel de celle-ci. 36 N-l 2-( 3-bromophényl)-2-hydroxyéthyll-N'-'2- ll 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényll méthylthiol - éthylj-2-nitro-1,1-éthènediamine ou un sel de celle-ci. 37 N-j 2-ll 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2- thiényllméthylthiojéthyl 3-N'-l 2-hydroxy-2-( 3-méthylphényl)- éthyll-2-nitro-1,1-éthènediamine ou un sel de celle-ci. 38 N 2 { l 5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2- thiényllméthylthioléthyl}-N'-l 2-hydroxy-2-( 3-trifluorométhyl- phényl)éthyll-2-nitro-1,1-éthènediamine ou un sel de celle-ci. 39 Procédé de préparation d'un dérivé d'amine représenté par la formule ci-dessous, ou d'un sel de ce dérivé: R 1 (CH 2)p-X-(CH 2) -NC-NH-Y-CH-R 2 il Z OR 1 2 formule dans laquelle chacun des substituants R et R 2 qui peuvent être identiques ou différents, représente un radical aryle ou hétérocyclique, éventuellement substitué; p est égal à 0, 1, 2 ou 3; X est un atome d'oxygène ou de soufre; q est égal à 2, 3 ou 4; Z est un atome d'oxygène ou de soufre, un groupement de formule NR 4 dans laquelle R 4 est un atome d'hydrogène, un groupement cyano, hydroxyle ou nitro ou un radical alkyle, alcényle, alcoxy, acyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, carbamoyle, sulfamoyle, alcoxycarbonyle, alkylsulfonyle, arylsulfonyle éventuellement substitué, aryloxy éventuellement substitué, acylamino éventuellement substitué, alcoxycarbonyl- amino ou carboxyalkylamino, ou bien un groupement de formule CHR 5 dans laquelle R 5 est un groupement nitro ou un radical acyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, alkylsulfonyle, ou arylsulfonyle éventuellement substitué; Y est un groupement alkylène; et R 3 est un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du groupement hydroxy, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule: R -(CH 2)p -X-(CH 2)q -NH Q 2 p 2 q 1 1 dans laquelle Q est un groupement éliminable, et R, p, q, X et Z ont les mêmes définitions que ci-dessus, avec un composé représenté par la formule ci-dessous, ou avec un sel de celui-ci H 2 N-Y-CH-R 2 IR 3 2 3 formule dans laquelle R R 3 et Y ont les mêmes définitions que ci-dessus. Procédé selon la revendication 39, caractérisé i 2 en ce que chacun des substituants R et R qui peuvent être identiques ou différents, représente un radical phényle, indanyle, thiényle, furyle, pyridyle, thiazolyle ou imidazolyle, éventuel- lement substitué. 41 Procédé selon la revendication 40, caractérisé en ce que chacun des substituants R et R a au moins un substituant choisi dans le groupe comprenant les atomes d'halo- gène, les groupements hydroxyle, nitro, amino, hydroxyalkyle et cyano, et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, halo- génoalkyle, dialkylamino, acyloxy, alkylène- dioxy, dialkylaminoalkyle, guanidino, pipéridinoalkyle et 3-hydroxy-1pipéridinylalkyle. 42 Procédé selon l'une quelconque des revendications 39 à 41, caractérisé en ce que Z est un atome d'oxygène, un groupement nitrométhylène, ou un radical alkyl- sulfonylimino, arylsulfonylimino éventuellement substitué, cyanoimino ou sulfamoylimino. 43 Procédé selon la revendication 42, caractérisé en ce que Z est un groupement nitrométhylène. 44 Procédé selon l'une quelconque des revendications 39 à 43, caractérisé en ce que R 1 est un radical 5-diméthylaminométhyl-2-furyle. Procédé selon l'une quelconque des revendications 39 à 43, caractérisé en ce que R est un radical 5-diméthylaminométhyl-4-méthyl-2-thiényle. 46 Procédé selon l'une quelconque des revendications 39 à 43, caractérisé en ce que R 1 est un radical 3-pipéridinométhylphényle. 47 Procédé selon l'une quelconque des revendications 39 à 46, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de 5 C à 200 C. 48 Procédé -de préparation d'un dérivé d'amine représenté par la formule ci- dessous, ou d'un sel de celui-ci: R 1 (CH 2)-X (CH 2)-NH-C-NH-Y-CH-R 2 Z OR 2 3 formule dans laquelle R, R R R 3 p q, X, Y et Z ont les mêmes définitions que dans la revendication 39, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule ci-dessous, ou un sel de celui-ci: R -(CH 2)X (CH 2)q-NH 2 formule dans laquelle R 1, p, q et X ont les mêmes définitions que ci-dessus, avec un composé représenté par la formule: 2545485 i Q 1-C-NH-Y-CH-R 2 Z OR 3 2 3 dans laquelle R 2 R, Y et Z ont les mêmes définitions que ci-dessus et Q 1 a la même définition que dans la revendication 39. 49 Procédé selon la revendication 40, caractérisé en ce que Z est un groupement nitrométhylène. 50 Procédé selon la revendication 48 ou 49, caractérisé en ce que R 1 est un radical 5-diméthylamino- méthyl-4-méthyl-2-thiényle. 51 Procédé selon l'une quelconque des revendications 48 à 50, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de 5 C à 200 C. 52 Procédé de préparation d'un dérivé d'amine représenté par la formule ci-dessous, ou d'un sel de celui-ci: R 1-(CH 2)pX-(CH 2)-NH-C-NH-Y-CH-R 2 il 1 3 Z OR R 1 2 3 formule dans laquelle R 1, R 2 R, p, q, X, Y et Z ont les mêmes définitions que dans la revendication 39, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule ci-dessous, ou un sel de celui-ci: R -(CH 2) X (CH 2) NH 2 formule dans laquelle R 1, p, q et X ont les mêmes définitions que ci-dessus, avec un composé de formule ci- dessous, ou avec un sel de celui-ci: R NH Z formule dans laquelle R 2, Y et Z ont les mêmes définitions que cidessus, puis, le cas échéant, à protéger le groupement 169 2545485 hydroxyle du composé ainsi obtenu. 53 Procédé selon la revendication 52, caractérisé en ce que Z est un groupement nitrométhylène. 54 Procédé selon la revendication 52 ou 53, caractérisé en ce que R 1 est un radical 5-diméthylamino- méthyl-4-méthyl-2-thiényle. Procédé selon l'une quelconque des revendications 52 à 54, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène. 56 Procédé selon l'une quelconque des revendications 52 à 55, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de 5 C à 200 C. 57 Procédé 'de préparation d'un composé représenté par la formule cidessous, ou d'un sel de celui-ci: R 1-(CH 2)-X(CH 2)î-NH-C-NH-Y-CH-R 2 Z OR 3 formule aris laquelle R 1, R 2, R 3, p, q, X, Y et Z ont les mêmes définitions que dans la revendication 39, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule: R 1-(CH 2-Q 2 dans laquelle Q 2 est un groupe formant une liaison oxy ou thio o bien est un groupement éliminable, et R et p ont les mêmes défi nitions que cidessus, et dans le cas o p est égal à O, Q 2 est un groupe qui forme une liaison oxy ou thio, avec un composé re- présenté par la formule: Q -(CH 2) -NH-C-NH-Y-CH-R 2 2q Il 1 3 Z OR dans laquelle Q 3 est un groupement éliminable dans le ces o Q 2 est un groupe formant une liaison oxy ou thio, et Q 3 est un grou pe formant une liaison oxy ou thio dans le cas o Q 2 est un grou pement éliminable et R 2, , Y et Z ont les mêmes définitions que ci-dessus. 58 Procédé selon la revendication 57, caractérisé en ce que Z est un groupement nitrométhylène. 59 Procédé selon la revendication 57 ou 58, caractérisé en ce que R 1 est un radical 5-diméthylamino- méthyl-4-méthyl-2-thiényle. Procédé selon l'une quelconque des revendications 57 à 59, caractérisé en ce que Q 2 est un groupement mercapto ou amidinothio, et Q 3 est un atome d'halogène. 61 Procédé selon l'une quelconque des revendications 57 à 60, caract risé en ce qu'on effectue la réaction à une température de 20 C à 1200 C. 62 Procédé de préparation d'un composé représenté par la formule ci-dessous, ou d'un sel de celuici: Rla-(CH 2)pl S(CH 2)NHCNH-Y-CH-R 2 Z OR 3 formule dans laquelle Rla est un radical hétérocyclique substitué i 2 3 ou non, p est égal à 1, 2 ou 3, et R, R, Y et Z ont les mêmes définitions que dans la revendication 39, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé représenté par la formule: Rla-(CH 2)p Ra SH dans laquelle Ra et p? ont les mêmes définitions que ci- dessus, avec un composé représenté par la formule: -D N-C- -Y-CH-R 2 il i 3 Z OR dans laquelle R 2, R 3, Y et Z ont les mêmes définitions que ci-dessus, puis, le cas échéant, à éliminer le groupement protecteur du groupement hydroxyle. 63 Procédé selon la revendication 62, caractérisé en ce que Z est un groupement nitrométhylène. 64 Procédé selon la revendication 62 ou 6-3, 2545485 i caractérisé en ce que Rla est un radical 5-diméthylaminométhyl- 4-méthyl-2-thiényle. Procédé selon l'une quelconque des revendications 62 à 64, caractérisé en ce que R 3 est un groupement protecteur du groupement hydroxyle. 66 Procédé selon la revendication 65, caractérisé en ce que R 3 est un radical tert-butyldiméthylsilyle. 67 Procédé selon l'une quelconque des revendications 62 à 66, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de 10 C à 150 C. 68 Procédé de préparation d'un composé représenté par la formule cidessous, ou d'un sel de celui-ci: Rlb-CH 2-X-(CH 2)NH-C-NH-Y-CH-R 2 Il I 3 Z OR formule dans laquelle Rlb est un radical hétérocyclique subs- 2 3 titué ou non et R 2, R, q, X, Y et Z ont les mêmes définitions que dans la revendication 39, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé représenté par la formule: Q 4 CH 2-X-(CH 2)-NH-C-NH-Y-CH-R 2 2 2 q il I Z OR dans laquelle Q est un groupement éliminable 2 3 et R, R 3 q, X, Y et Z ont les mêmes définitions que ci-dessus, avec un composé représenté par la formule: R lb H dans laquelle Rlb a la même définition que ci-dessus, en présence d'un catalyseur. 69 Procédé selon la revendication 68, caractérisé en ce que Z est un groupement nitrométhylène. Procédé selon la revendication 68 ou 69, caractris en ce que Rlb es un radical 5-dimthlamino- caractérisé en ce que R est un radical 5-diméthylamnino- méthyl-4-méthyl-2-thiényle. 71 Procédé selon l'une quelconque des revendications 68 à 70, caractérisé en ce que le catalyseur est un acide de Lewis ou un composé complexe de celui-ci. 72 Procédé selon la revendication 71, caractérisé en ce que l'acide de Lewis ou son composé complexe est le trifluorure de bore ou un composé complexe du trifluorure de bore. 73 Procédé selon l'une quelconque des revendications 68 à 72, caractérisé en ce que Q 4 est un radical alcoxy. 74 Procédé selon l'une quelconque des revendications 68 à 73, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de O C à 50 C. Procédé de préparation d'un dérivé d'amine représenté par la formule cidessous, ou d'un sel de celui-ci: Rla-(CH 2)-îS(CH 2)Y-NH-C-NH-Y-CH-R 2 Il 1 3 Z OR - formule dans laquelle R 1 a pl formule dans laquelle R et p ont la même signification que dans la revendication 62 et R 2, R 3, Y et Z ont les mêmes défi- nitions que dans la revendication 39, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé représenté par la formule: Rla -(CH 2) SH dans laquelle Rla et p 1 ont les mêmes définitions que ci- dessus, avec un composé représenté par la formule ci-dessous, ou avec un sel de celui-ci: 2 RI *O NH formule dans laquelle R Y et Z ont les mêmes définitions formule dans laquelle R 2, Y et Z ont les mêmes définitions 173 2545485 que ci-dessus, et avec un composé représenté par la formule: DNH puis, le cas échéant, à protéger le groupement hydroxyle. 76 Procédé selon la revendication 75, caractérisé en ce que Z est un groupement nitrométhylène. 77 Procédé selon la revendication 75 ou 76, caractérisé en ce que Rla est un radical 5-diméthylamino- méthyl-4-méthyl-2-thiényle. 78 Procédé selon l'une quelconque des revendications 75 à 77, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de 10 C à 200 C. 79 Agent anti-ulcéreux, caractérisé en ce qu'il comprend un dérivé d'amine ou un sel de celui-ci selon l'une quelconque des revendications 1 à 38. Intermédiaires de synthèse pour la préparation des dérivés d'amine selon l'une quelconque des revendications 1 à 38, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: R 2-CH-Y-NHC-U l3 Il OR Z dans laquelle R 2 est un radical aryle ou hétérocyclique, éventuellement substitué; R 3 est un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du groupement hydroxyle; Y est un groupement alkylène; Z est un atome d'oxygène ou de soufre, un groupement de formule NR 4 dans laquelle R 4 est un atome d'hydrogène, un groupement cyano, hydroxyle ou nitro, ou un radical alkyle, alcényle, alcoxy, acyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, carbamoyle, sulfamoyle, alcoxycarbonyle, alkylsulfonyle, arylsulfonyle éventuellement substitué, aryloxy éventuellement substitué, acylamino éventuellement substitué, alcoxycarbonylamino ou carboxyalkylamino, ou bien un groupement de formule CHR dans laquelle R 5 est un groupement nitro ou un radical acyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, alkylsulfonyle, ou arylsulfonyle éventuellement substitué; et U est un groupement éliminable ou un groupement éthylène- imino. 2545485: 81 Intermédiaires de synthèse pour la préparation des dérivés d'amine selon la revendication 1 pour lesquels Z représente un groupement nitrométhylène, un groupe alkylsul- fonylimino, un groupement arylsulfonylimino éventuellement substitué, un groupe cyanoimino ou un groupe sulfamoylimino caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: R 2 '5 formule dans laquelle R 2 est un radical aryle ou hétérocyclique, éventuellement substitué; Y est un groupement alkylène; Z 1 est un groupement nitrométhylène, ou un radical alkylsulfony- limino, arylsulfonylimino éventuellement substitué, cyanoimino ou sulfamoylimino. 82 Intermédiaires selon la revendication 81, dans la formule desquels Y est un groupement méthylène. 83 Intermédiaires selon la revendication 81 ou 82, dans la formule desquels Z 1 est un groupement nitrométhylène.