Brevet FR2537143A2 — publié le 19840608

FR 2537143 A2 19840608 FR 8220264 A 19821203 Dans le brevet principal on a décrit la préparation de phosphinamides par la réaction d'une oxazaphospholidine avec un halogénure organique. Des applications, et en particulier la transformation de phosphinamides en phosphinates, y ont été montrées également. Etant donné que, dans la technique antérieure, la réaction susindiquée a donné de très mauvais résultats dans des solvants classiques, notamment dans du toluène, le brevet principal se rapporte principalement à un procédé spécial, où l'oxazaphospholidine est employée à l'état solide qui est traité par un excès d'halogénure organique. On obtient ainsi des rendements tout à fait acceptables, de l'ordre de 50% (exemple 3), tandis que des essais en solution organique (exemples 10 et 11) confirment les mauvais résultats de l'art antérieur. La présente première addition est basée sur un perfectionnement qui rend possible l'obtention de rendements fortement améliorés, notamment de plus de 60% ou même plus de 80%, la réaction pouvant être réalisée en solution dans tout solvant organique, inerte vis-à-vis des réactifs. L'invention résulte de façon imprévisible de la découverte que les insuccès du travail en solution, dans le passé, étaient dûs à l'influence de ltoxygène de l'air, de la lumière ou/et de l'humidité. En reprenant ces opérations, en particulier celles de l'exemple 10 dru brevet principal, à l'abri de l'air, de l'humidité et de la lumière, on a eu la surprise de constater que la réaction en question se déroule de façon satisfaisante et conduit à de bons rendements. Le procédé suivant l'invention, qui consiste à préparer un phosphinamide par l'action d'un halogénure organique sur une oxazaphospholidine, est ainsi caractérisé en ce que l'opération est effectuée avec des ré-actifs tenus à l'abri de l'oxygène de l'air et de l'humidité, à l'obscu rité. La réaction permet une préparation plus ou moins rapide, si la température est portée à une valeurd'envi- ron 40 à 1000C En opérant à plus basses températures, notamment entre 100 et 400C, et en particulier à l'ambiante, surtout entre 150 et 300C, on a une réaction plus lente, mais des rendements et puretés supérieurs. Suivant un premier mode d'exécution de l'invention, l'oxazaphospholidine solide (A) est portée à la température voulue, sous une atmosphère de gaz inerte, dans l'obscurité, en l'absence de l'humidité, on lui ajoute 1' halogénure organique B, voulu, R2X, et l'on continue à chauffer pendant le temps nécessaire. On peut ainsi avoir des rendements de l'ordre de 60% en phosphinamide, ce qui est très bon en comparaison avec les méthodes connues. Selon une autre forme d'exécution de l'invention, l'oxazaphospholidine et l'halogénure organique sont dissous dans un solvant approprié, et le milieu homogène obtenu est maintenu à la température voulue, sous atmosphère inerte, à l'abri de l'humidité, dans l'obscurité, jusqu'à la formation d'un maximum de phosphinamide. Conviennent les différents solvants usuels, tels qu'hydrocarbures aromatiques, aliphatiques, cycloaliphatiques ou'autres, Particulièrement utiles sont des mélanges d'hydrocarbures benzéniques avec des cyclanes. En ce qui concerne l'application de phosphinamides, à la production de phosphinat?es, la présente addition apporte un moyen nouveau, permettant de réaliser cette application plus aisément et économiquement. Suivant l'invention l'alcoolyse du phosphinamide est effectuée en présence d' une résine échangeuse d'ions comme catalyseur. La résine étant insoluble dans le milieu réactionnel, il en résulte l'avantage d'une grande facilité de séparation de ce catalyseur, par simple filtration en vue de sa réutilisation. L'invention est illustrée non limitativement par les exemples qui suivent. Afin de permettre de se reporter plus facilement au brevet principal, on a numéroté les exemples de la présente Addition en tant que suite de ceux du brevet principal, auxquels on s'y réfère souvent. EXEMPLE 12 Préparation de la (-) diméthyl-3,4 diphényl-2,5 oxazaphospholidine-1 ,3,2 (2S,4R,5S), c'est-d-dire d'un composé antipode de celui (F) de l'exemple 1 du brevet principal. Pour cela les opérations de l'exemple 1 sont répétées exactement, mais en partant de la (+) éphédrine au lieu de la (-). Le produit, ainsi obtenu, présente une très bonne pureté chimique et diastéréoisomérique. Le point de fusion, 1000C (recristallisé dans du toluène) et les caractéristiques RMN sont les mêmes que celles du produit F, indiquées dans l'exemple 1, tandis que le pouvoir rotatoire est 200 to dine nouvelle, de configuration H O----C C6H5 C6H5 WltUbWu P \ N--- --C éR3 CH3 EXEMPLE 13 Préparation du (+) N-méthyl N-(méthyl-1 iodophényl-2)-éthyl (1St2S) P-méthyl P-phényl phosphinamide (R) au sein d'un solvant, d froid. Les réactifs de départ sont ici les mêmes que dans l'exemple 3, mais ils sont dissous dans un mélange en volumes égaux de benzène et de cyclohexane.Ainsi dissout-on 0,01 mole d'oxazaphospholidine (F de l'exemple 1) dans 80 ml de ce'mélange contenu dans un erlenmeyer de 250 ml, puis on ajoute 0,035 mole de CH3I préalablement filtré sur de l'alumine -basique. Ld récipient est purgé à l'azote et avec cette atmosphère inerte il est bouché hermétiquement, puis laissé au repos, à l'abri de la lumière, pendant 72 heures, à la température ambiante. Au bout de ce temps, une huile partiellement cristallisée s'est déposée au fond du récipient. Après l'évaporation du solvant et l'analyse de RMN du produit brut restant, on trouve un rendement de 84% en le phosphinamide préparé. La recristallisation dans l'acétone fournit le produit pur, identique à l'analyse au produit G de l'exemple 3. La comparaison avec les exemples 10 et 11- du brevet principal montre l'amélioration considérab-le, obtenue dans l'obscurité, sans humidité, à froid. EXEMPLE 14 Préparation du (-)N-méthyl N-(méthyl-1 iodo-2 phényl-2) -éthyl (1R,2R)P-méthyl P-phényl phosphinamide (S). Ce composé est l'antipode du phosphinamide (R) désigné par G dans l'exemple 3 du brevet principal. Il est préparé à partir de-la (-)oxazaphospholidine de l'exemple 12, ellemême obtenue à partir de la (+)éphédrine. La préparation est effectuée de la même façon que dans l'exemple 13, au sein du même solvant aromatique + cyclane ; le même rende mént est obtenu, et le produit présente les mêmes caractéristiques que le G décrit plus haut, sauf le pouvoir rotatoire qui est 21 [&alpha;]D21 -162,5 c = 2,5 CH3OH au lieu de +162,50. EXEMPLE 15 Préparation du (+)N-méthyl N-(méthyl-1 bromo-2 phényl-2)-éthyl (1S,2S) P-benzyl P-phényl phosphinamide (R). Il s'agit du même produit qu'à l'exemple 5, mais la préparation a lieu en-milieu homogène, à froid, les réactifs étant dissous dans un mélange 1:1 de benzène avec du cyclohexane. On opère sur 0,01 mole d'oxazaphospholidine.(F) et 0,03 mole de C6H5CH2Br purifié, dans 80 ml de mélange solvant. Après 7 jours à la température ordinaire, sous une atmosphère d'azote, à l'abri de la lumière, on recueille 3,5 g de cristaux de diastéréoisomères (rendement 60,3% sur l'oxazaphospholidine). La liqueur-mère contient principalement le diastéréoisomère le plus abondant, de configuration (R) P aux caractéristiques indiquées dans l'exemple 5. EXEMPLE 16 Application du phosphinamide G, de l'exemple 3, à la préparation du phosphinate de -méthyle correspondant. C'est une préparation analogue à celle de l'exemple 7, mais effectuée en présence d'un échangeur d'ions comme catalyseur. A 0,413 g de phosphinamide (0;001 mole), en solution dans 50 ml de méthanol, on ajoute 1 g de résine échangeuse d' ions, acide, connue sous la dénomination commerciale de DOWEX 50 W, préalablement lavée avec de l'HCl aqueux à 10%, puis à l'eau, ensuite au méthanol, et séchée. Après 1 heure d'agitation à la température ambiante, le mélange est filtré et le méthanol évaporé. Le résidu est chromatographié sur silice, avec de l'ace- tone comme éluant. 20 Le phosphinate obtenu présente un l20= + 470 (c = 2 C6H6) ; sa pureté optique est de 82%. Le nouveau catalyseur employé, l'échangeur d'ions, présente l'avantage d' être séparable par simple filtration. EXEMPLE 17 La transformation en phosphinate de méthyle, de façon identique à celle de l'exemple 16, est effectuée sur le phosphinamide (R) obtenu suivant l'exemple 13. On obtient alors du méthyl phényl phosphinate de méthyle de configuration S(-) au lieu de la configuration R(+) des exemples 7 et 13. i ,Y20 Ce composé présente un D 720 = ~45o (c = 2 C6H6), qui correspond à une pureté optique de 78%. Revendications 1. Procédé de préparation d'un phosphinamide, qui consiste à faire agir un halogénure organique sur une oxazaphospholidine, caractérisé en ce que la réaction a lieu à l'abri de l'air, en l'absence de l'humidité et dans l'obscurité. 2. Procédé suivant la revendication 1, réalisé par le traitement de ltoxazaphospholidine solide par l'halogénure organique, en l'absence de solvant, caractérisé en ce que la température du traitement est de 1DO à 1000C. 3. Procédé suivant la revendication 1, réalisé en milieu homogène, par dissolution préalable des deux réactifs dans un solvant organique, caractérisé en ce que la température du milieu est de 100 à 1000C et, de préférence, de 100 à 400C, notamment la température ambiante. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le solvant est constitué par un mélange d'hydrocarbure aromatique avec un cyclane, en particulier un mélange de benzène avec du cyclohexane. 5. Phosphinamide préparé suivant une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'oxazaphospholidîne de départ est un stéréoisomère (-) préparé à partir de la (+) éphédrine. 6. Application d'un phosphinamide à la production du phosphinate correspondant, par alcoolyse, caractérisée en ce que cette réaction est catalysée par une résine échangeuse d'ions qui est séparée et récupérée par filtration après l'achèvement de l'alcoolyse.