Brevet FR2536070A1 — publié le 19840518

La présente invention a pour objet des dérivés benzylidéni- ques hydroxylés, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule C =N-(CH 2)n-COR X 29 X 3 dans laquelle n est un nombre entier allant de 1 a 12, X 1, X 2 et X 3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'au- tre, un atome d'hydrogène ou un atome d' halogène, R représente un radical NH 20 OH ou OM (M=métal alcalin ou alcalinoterreux). Les composés préférés de l'invention sont ceux qui répondent à la formule H OH X 1 C=N-(CH 2)3-COR x 3 X 2 dans laquelle R, X 1, X 2 et X 3 ont les significations données ci-dessus. Les composés de l'invention peuvent être préparés soit par synthèse chimique par réaction entre la benzo- phénone correspondante de formule (II) X 1- (II) x 3 avec un composé de formule (IV) H 2 N-(CH 2) n-COR éventuellement sous forme de sel tel que le chlorhydrate à une température de 20 à 120 C, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le mélange méthanol/toluène, en présence d'une base; soit par extraction après métabolisation in vitro d'homo- génats de foie ou in vivo d'animaux, auxquels on administre un composé de formule OH X 1- (CH 2) n-CONH 2 x 3 composé décrit par la demanderesse dans son brevet 24065 et son addition 76 21922. Les benzophénones de départ (II) sont obtenues à partir des benzophénones portant un radical méthyle en 3 selon le schéma réactionnel suivant: CH 3 CH CH 3 X 1 - Xl 1) Br 2 2)CH 30 H reflux OH Cli O H 202 OH Q X 2 Les exemples suivants illustrent l'invention Les analyses et les spectres, IR et RMN confirment la structure des composés. Exemple 1 E(fluoro-5 dihydroxy-2,3 phényl)(chloro-4 phényl) méthylènelamino-4 butanamide. On traite les animaux (rats Charles River d'un poids _de_ g environ), par voie intraveineuse, par 20 mg/kg de l(chloro-4 phenyl)(fluoro-5 hydroxy-2 phényl)méthylènel aminol -4 butanamide. On récupère la bile de ces animaux par canulation du cholédoque pendant 6 h. On hydrolyse la bile par la -glucuronidase à 37 C, pendant minutes, à p H 6,5. On extrait le mélange avec 6 fois le volume de n-hexane, ce qui permet d'éliminer les composés les plus lipophiles présents dans la bile. On récupère la phase aqueuse et l'extrait à l'acétate d'éthyle ( 6 volumes); la phase organique est évaporée et l'extrait sec est repris par du méthanol chaud On laisse refroidir. Il se forme un précipité qui est le composé recherché On fait recristalliser le produit dans du méthanol chaud. F = 224-230 C (dec) mesuré au Tottoli Le composé se présente sous la forme d'une poudre cristalline orange brillant. Le spectre IR mesuré dans K Br présente les caractéristiques suivantes: 3400-3100 cm 3000-2900 cm 2800-2200 cm 1660 cm-1 -1 1600 cm 1270 130 cm 840 cm 1 Les spectres : VNH 2 de l'amide et v OH avec la liaison E intraouitiaterm Qleculaire hydrogene -1 V: CH 2 -1 : v OH avec la liaison H intramoleculaire(OH N=C) : v C=O de l'amide : v C=N de l'amide -1 v: C-O, phenol : benzene paradisubstitué UV et de RMN confirment la structure du composé. Exemple 2 Acide ll(fluoro-5 dihydroxy-2,3 phényl)(chloro-4 phényl)méthylènelaminol-4 butanoique. Ce composé passe et reste dans la phase méthanolique lors du traitement de l'extrait sec par du méthanol chaud décrit dans l'exemple 1 On l'extrait de la phase méthanolique par chro- matographie sur silice (l'éluant est un mélange 7/3 benzène/ éthanol). (Exemple 3 chloro-5 dihydroxy-2 r,3 phényl)(chloro-4 phényl) méthylènelamino}-4 butanamide. 1 (chloro-5 dihydroxy-2,3 phényl)(chloro-4 phényl)méthanone) 1.1 Dans un ballon bicol de 0,5 1 on introduit 28,1 g ( 0,1 mole) de (chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl)(chloro-4 phé- nyl) méthanone 150 ml de chloroforme et 0,5 g de peroxyde de benzoyle, sous une hotte bien ventilée. On porte le milieu réactionnel à la température du reflux et allume la lampe à rayons ultra-violets. On introduit alors en 1 seule fois 25 ml ( 0,5 mole) de brome et chauffe le mélange réactionnel à la température du reflux en présence d'UV pendant 16 ho La réaction est suivie par RM No On évapore le solvant et chasse l'acide br omhydriqueprésent en évaporant 3 fois 50 ml de benzène. Le résidu est alors repris par 600 ml de méthanol et l'on chauffe à reflux pendant 6 h On laisse refroidir et filtre les cristaux apparus. Après recristallisation dans un mélange éther/pentane on ob- tient la benzophénone portant un groupe diméthyl-acétal en position 3. F = 82-83 C 1.2 Dans un ballon de 0,5 1, on introduit 17,8 g ( 52 mmole) de l'acétal obtenu-précédemment, 50 ml d'acide sulfu- rique concentré, 200 ml d'eau et 250 ml de toluène. On chauffe le mélange réactionnel, 3 h à la température du reflux, le laisse revenir à la température ambiante On dé- cante la phase organique, la lave jusqu'à neutralité, la sèche sur Na 2504, puis on filtre et évapore à sec. Après recristallisation dans du tertiobutyl-méthyl-&ther on obtient la (chloro-5 hydroxy-2 formyl-3 phényl)(chloro-4 phényl) méthanone qui est un produit polymorphe qui a deux points de fusion 109,9 C puis 119,8 C. 1.3 Dans un ballon tricol de 2 1, on introduit 800 ml d'eau distillée et 1,60 g de soude en pastilles On porte le mélange réactionnel à-la température du reflux en faisant barbotter un courant gazeux d'Argon On introduit alors 12 g ( 40 mmole) de benzophénone et chauffe à reflux jusqu'à solubilisation totale. On obtient alors une solution orangée-toujours sous argon, j on introduit en une seule coulée, une solution de 16 ml de H 202 ( 110 volumes) dans 144 ml d'eau distillée. Presque instantanément la solution se trouble et la couleur devient jaune Un précipite (jaune) se forme rapidement. On continue le reflux pendant 1/2 heure, filtre à chaud et lave 3 fois le précipité par 100 ml d'eau distillée. On place le gateau de filtration dans une solution 6 N d'H Cl ( 500 ml) et agite pendant une nuit. On filtre le précipité et l'essore on reprend le gateau de filtration par de l'éther, décante, lave la phase organique à l'eau, à l'eau bicarbonatée, à l'eau, sèche sur Na 25 OQ filtre et évapore à sec. On dissout le produit brut dans 40 ml de toluène bouillant et l'on ajoute lentement 60 ml de pentane On obtient ainsi la (chloro-5 dihydroxy-2,3 phényl)(chloro-4 phényl)méthanone ayant un point de fusion de 133 135 C o 2 l(chloro-5 dihydroxy-2,3 phényl)(chloro-4 phényl) méthylènel aminol 4 butanamide. On chauffe à la température du reflux un mélange de 1,96 g ( 14,lmmole) de chlorhydrate de gabamide et 0,764 g ( 14,1 mmole) de mêthylate de sodium avec 4 g ( 14,1 mmole) de (chlo- ro-5 dihydroxy-2,3 phényl)(chloro-4 phényl)méthanone dans 400 ml de méthanol pendant 10 heures puis on laisse le pro- duit en contact pendant 48 h. On reprend le résidu sec par 2 1 de CH 2 C 12 et le lave avec 500 ml de H 2 O On décante, sèche sur Mg SO 4, filtre et éva- pore à sec-puis on entraîne le résidu sur fritté par 100 ml d'éther de pétrole. On dissout le produit dans 1 1 d'acétate d'éthyle bouillant, traite au charbon, filtre, concentre à 100 ml Le produit cristallise On le filtre, l'essore et le lave par 2 fois ml d'éther. Le produit recristallisé est analytiquement pur. F = 224 225 C- Dans le tableau suivant sont représentés les composés de l'invention obtenus à titre d'exemples ainsi que dans le tableau II les benzophénones de départ (II). composé N R x 1 x 2 x 3 F ( 1,C) i Tableau I (CH 2) n-CO-R X, (I) x 1 224-230 dec 224-225 NH 2 OH NH 2 -F -F -Ci 4-Cl 4-Cl 4-Cl H H H Composâ X 1 x 2 x 3 F ("C) i i 2536 O 7 O Tableau Il x 1 (II) 124-126 133-135 4-Cl 4-Cl -F -Ci H ii Les composés de l'invention ont été soumis à des essais phar- macologiques dans le domaine du système nerveux central. Les composés de l'invention ont en particulier étaé Étis dans le test de l'antagonisme vis-a-vis de la mortalité induite par la bicuculline chez la souris. La bicuculline est un bloqueur relativement sélect'if des récepteurs GABA-ergiques post synaptiques et ses effets con- vulsivants et létaux sont antagonisés par les composés éle- vant le taux de GABA cérébral ou possédant une activité -A 3 A- mimétique. On mesure alors la dose qui protège 50 % des animaux contre l'effet de la bicuculline. Les composés de l'invention sont actifs comme anticonvulsi- vants et sont donc utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire pour le traitement de diverses maladies du système nerveux central, par exemple pour le traitement de maladies neurologiques comme l'épilepsie. L'invention comprend par conséquent toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale (compri- més, dragées, gélules, capsules, cachets, solutions ou suspensions buvables) ou parentérale. La posologie quotidienne peut aller de 50 à 1000 mg. Revendications 1 Dérivés benzylidéniques répondant à la formule (I) H x I t=N (CH 2) nCOR x x 3 dans laquelle n est un nombre entier allant de 1 à 12, O 10 X 1, X 2 et X 3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un atome d'hatogène, R représente un radical NH 2, OH ou OM (M=métal alcalin ou alcalinoterreux). 2 Dérivés benzylidéniques selon répondant à la formule la revendication 1 et -1 v _'f=N(CH 2)3-COR dans laquelle 2 R, X 1, X 2 et X 3 ont les significations données dans la re- vendication 1. 3 Le lfluoro-5 dihydroxy-2,3 phényl)(chloro-4 phényl) méthylènelamino-4 butanamide. 4 L'acide ll(fluoro-5 dihydroxy-2,3 phényl)(chloro-4 phényl)méthylènel aminol-4 butanoique. 5 Le l(chloro-5 dihydroxy-2,3 phényl)(chloro-4 phényl) méthylènejamino -4 butanamide. 6 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que soit l'on fait réagir la benzophénone de formule (II) X 1 1 H 0 =o (II) & $ X 3 X 2 avec un composé de formule (IV) H 2 N (CH 2) n-COR éventuellement sous forme de sel tel que le chlorhydrate; à une température de 20 à 120 C, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol on le mélange méthanol/toluène, en présence d'une base; soit on effectue une extraction après métabolisation in vitro d'homogenats de foie ou in vivo d'animaux, auxquels on administre un composé de formule H X 1 =N-(CH 2)n-CONH 2 CX 2 3 _v dans laquelle x 1, XI et X 3 représentent chacun, indépenda Iment l c L:c l'autre, un atome D'hydrogène ou un atome d'halogne, 7 Médicament caractérisé en ce qu'il contient un compcsé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 5. 8 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 5 en association avec tout excipient approprié. 9 Benzophénones, utiles pour la préparation des composés de la revendication 1, répondant à la formule OH OH = O X 3 dans laquelle X 1 i X 2 et X 3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène.