Brevet FR2547818A1 — publié le 19841228

La presente invention concerne de nouveaux analogues de la prostaglandine I2, leurs procedes de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et les intermediaires-cles qui peuvent être utilisés pour leur preparation. La prostaglandine 12 (egalement appelee PGI2 ou prostacycline) est une substance naturelle physiologiquement active ayant la formule générale (I) suivante et son nom chimique est l'acide epcxy-6,9 dihydroxy-11, 15 prostadien5,13 orale (5 Z, 13 E)-(9 S, 11 R, 15 S)t Nature, 263, 663 (1976), Prostaglandines, 12, 685 (1976), ibid., 12, 915 (1976), ibid., 13, 3 (1977) , ibid., 13, 375 (1977) et Chemical and Engineering News, déc. 20, 17, (1976)] Il est bien connu que la PGI2 peut etre préparée par incubation de la prostaglandine G2 (PGG2) ou de la prostaglandine H2 (PGH2) avec des fractions microsomales préparées à partir d'aorte thoracique de porc, d'artère mesenterique de porc, d'aorte de lapin ou de la partie fondique d'estomac de rats. La PGI2 possède une forte action relaxante sur l'artère ; cette action est specifique de l'artère et ne s'exerce pas sur d'autres muscles lisses. De plus, la PGI2 inhibe fortement l'agregation plaquettaire du sang induite par l'acide arachidonique chez 1 'homme. Si l'on considere le fait que le tomboxane A2, préparé par incubation de PGG2 ou PGH2 avec les microsomes plaquettaires du sang a une activite contractante sur les arteres et une activiste agrégante sur les plaquettes du sang, les proprietes de la PGI2 mentionnees ci-dessus montrent que la PGI2 remplit un rôle physiologique très important dans le corps vivant. La PGI2 remplit un rôle physiologique très important dans le corps vivant. La PGI2 peut être utile dans le traitement de l'artériosclérose, de l'athérosclérose, des déficiences cardiaques, de la thrombose, de l'hypertension, de frangine de poitrine ou de l'asthme. La PGI2 naturelle est tellement instable (elle est désactivée dans une solution tampon a pH 7,6 après 20 minutes a 22 C ou après 10 minutes 370C) que l'application de la PGI2 a des fins médicales est difficile. De vastes recherches ont été faites en vue de découvrir des procédés pour la préparation chimique d'analogues de la PGI2 qui soient plus stables, et en vue de trouver des produits possédant les propriétés pharmacologiques de la PGI2 "naturelle", ou bien plusieurs de ces propriétés a un degré renforcé ou bien des propriétés pharmacologiques jusqu'ici inconnues. Le résultat des recherches et expérimentations extensives a été la découverte des propriétés de la PGI2 "naturelle" chez certains analogues de la PGI2 et leurs dérivés, certains aspects de ses activités étant améliorés ou modifiés. La présente invention fournit donc de nouveaux analogues de prostaglandine de formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant de préférence 1 a 6 atomes de carbonne, y1 représente un radical carbonyle ou hydroxyméthylène, ------ représente une simple ou une double liaison, A1 représente un radical alcoylène contenant 1, 2 ou 3 atomes de carbone et portant éventuellement un substituant méthyle ou éthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou encore R2 et R3 forment un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone, portant éventuellement un substituant méthyle ou éthyle de telle sorte que les symboles A1, R2 et R3 forment ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle cyçloalcoyle contenant 5, 6, 7 ou 8 atomes de carbone portant éventuellement un ou deux substituants méthyle ou éthyle ou bien A1 et R3 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle phénylène éventuellement substitué par atome d'halogène (tel que chlore, brome, fluor ou iode) ou un radical trifluorométhyle ou un radical alcoyle ou alcoyloxy en chaîne 2 droite ou ramifiée contenant 1 a 6 atomes de carbone, A représente une liaison de valence ou un radical méthylène portant éventuellement un ou deux substituants méthyle ou éthyle, X1 représente un radical éthylène, vinylène-trans ou éthynylène, Y2 représente un radical carbonyle ou hydroxyméthylène et, soit i) A3 représente une chaîne alcoylène droite ou ramifiée contenant 1 à 5 atomes de carbone, Z1 représente une liaison 4 de valence ou un atome d'oxygène ou de soufre et R représente un radical hydrocarboné aliphatique ou alicyclique, par exemple un radical alcoyle en channe droite ou ramifiée contenant 1 a 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical cycloalcoyle contenant 3 à 8 atomes de carbone ou un radical mono, bi ou tri-cycloalcoyle ou mono, bi GU tri-cycloalcényle contenant jusqu'à 10 atomes de carbone et Eventuel- liment substitué par un ou deux radicaux alcoyle ou alcényle en chaise droite ou ramifiée contenant chacun jusqu'à 3 atomes de carbone, tel qu'un radical cyclohexyle, ou diméthyl-6,6 bicyclo [ 3.1.1.] heptèn-2 yle-2, ou représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène (tel que chlore, brome, fluor ou iode) ou par un radical trifluorométhyle ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 a 6 atomes de carbone, ou bien ii) 3 et @1 re@résent@nt tous deux des li@i@@@@ de @@@@@@@ @@ @4 A et Z représentent tous deux des liaisons de valence et R4 représente un radical hydrocarboné aliphatique ou alicyclique, par exemple un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical cycloalcoyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, ou un radical mono, bi ou tri-cycloalcoyle ou mono, bi ou tri-cycloalcényle contenant jusqu'à 10 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou deux radicaux alcoyle ou alcényle en chalne droite ou ramifiée contenant chacun jusqu'à 3 atomes de carbone, tel qu'un radical cyclohexyle ou diméthyl-6,6 bicyclo [3.1.1.] heptèn-2 yle-2, ainsi que leur clathrates de cyclodextrine et, lorsque R1 représente un atome d'hydrogène, leurs sels non toxiques. Dans cette description, lorsqu'il est fait référence aux composés de formule (II), il est entendu qu'on se réfère également aux clathrates de cyclodextrine et aux sels non toxiques à chaque fois que le contexte le permet. Comme le remarquera l'homme du métier, les composés de formule générale (Il) possèdent au moins 4 centres chiraux, ces 4 centres étant situés sur les atomes de carbone en position 8,9, 11 et 12. En plus de ces 4 centres chiraux, apparalt un autre centre chiral lorsque Y1 ou Y2 représente un radical hydroxyméthylène, et d'autres centres chiraux peuvent encore apparaître dans les radicaux A1, A2,A3, R1, R2 et R4 et en position 2, 5 et 6. La présence de centres chiraux conduit, comme chacun le sait, à l'existence d'isomérie. Cependant, les composés de formule générale tII) possèdent tous une configuration telle que les atomes d'hydrogène attachés aux atomes de carbone pontés en position 8 et 9 sont en configuration cis l'un par rapport à l'autre. En conséquence, tous les isomères de formule générale (II) et leurs mélanges qui ont leurs deux atomes d'hydrogène attachés aux atomes de carbone pontés position 8 et 9, en configuration cis, font partie intégrante de l'invention. De préférence les atomes d'hydrogène attachés en position 8 et 9 sont dans les mêmes configurations que ceux de la PGI2, c'est-à-dire respectivementss etfl . Sont particulièrement préférés les composés dans lesquels la chaine latérale attachée en position 12 est en cis par rapport aux atomes d'hydrogène attachés sur les atomes pontés en position 8 et 9, et les composés dans lesquels le radical hydroxy attaché en position 11 est en trans par rapport à la chaîne latérale attachée en position 12. L'homme du métier remarquera aussi que ----- peut etre en configuration (E) ou (Z) lorsque ce symbole représente une double liaison. Selon l'une des caractéristiques de l'invention, les composés de formule générale (Il) en configuration (5Z) peuvent être préparés par irradiation des composés de formule générale (II) de configuration (5E); on utilise généralement l'irradiation ultraviolette et il est pratique d'utiliser les raies à 254 nm émises par une lampe à vapeur de mercure basse pression. Les composés de formule générale (II) qui sont spécialement importants sont ceux de formule générale dans laquelle A1 > A2, A3, R1, R2, R3,R4, ----- , X1, Y1, y2 et Z1 sont définis comme précédemment, leurs énantiomères, leurs sels non toxiques et leurs clathrates de cyclodextrine. Les classes de composés de formule générale (II) qui sont spécialement préférées sont celles qui présentent une ou plusieurs des caracteristiques suivantes i) A1 représente un radical méthylène ou éthylène, ii) A2 représente une liaison directe ou un radical méthylène ou diméthylméthylène, iii) A3 représente une liaison directe ou une chaine alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbonyle, iv) R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, v) R2 représente un atome d'hydrogène, vi) R3 représente un atome d'hydrogène, vii) A1, R2 et R3 forment ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle cyclohexyle, viii) A1 et R3, forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical phénylène tel que m-phénylène, ix) R4 représente un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone ou un radical cyclohexyle ou diméthyl-6,6 bicyclo [3.1.1.] heptèn-2 yle-2, x) ----- représente une double liaison, xi) X1 représente un radical vinylène-trans ou éthynylène, xii) Y2 représente un radical hydroxyméthylène et/ou xiii) Z1 représente une liaison directe, et les autres symboles sont définis comme précédemment. Les composés individuels d'importance particulière sont les suivants A : (#)- Oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16, 17,18,19,20 prostèn-5 yn-13 oate de méthyle -(5 E)-(9 S, 11 R), mélange de (15 R) et de 15 (S)], B : (#)- Oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11, 15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostèn-5 yn-13 oate de méthyle (5 Z) (9 S, 11 R),t mélange de (15 R) et de (15 S)]. C : Acide (t)- oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostèn-5 yn-13 oïque- (5 E)-(9 S, 11 R), mélange de (15 R) et de (15 S)], D : (#)- Oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 prostadièn-5,13 oate de méthyle-(5 E, 13 E)-(9 S, 11 R, 15 R), E : (#)- Oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 prostadièn-5,13 oate de méthyle-(5 E, 13 E)-(9 S, 11 R, 15 S), F : acide (#)- Oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 prostadièn-5,13 oïque-(5 E, 13 E)-(9 S, 11 R, 15 S), G : (#)- Oxo-6a éthano-2,5 méthano-6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-15 pentanox-16,17,18,19,20 prostèn-5 yn-13 oate d'éthyle- (9 S, 11 R), [mélange de (15 R) et de (15 S)], H : (#)-Oxo-6a éthano-2,5 méthano-6,9 cyclohexyl-15 dihydroxy-11,15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadièn-5,13 oate d'éthyle-(13 E)-(9 S, il R, 15 S), I : (#)- Oxo-6a éthano-2,5 méthano-6,9 cyclohexyl-15 dihydroxy-11,15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadièn-5,13 oate d'éthyle-(13 E)-(9 S, 11 R, 15 R), J :: (#)-Oxo-6a éthano-2,5 méthano-6,9 cyclohexyl-15 dihydroxy-11,15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadièn-5,13 oate de méthyle-(13 E)-(9 S, 11 R, 15 S), K : (+)- Oxo-6a éthano-2,5 méthano-6,9 dihydroxy-11,15 prostadièn-5,13 oate de méthyle-(13 E)-(9 S, il R, 15 S), L : (+)-diméthyl-2,2 oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostèn-5 yn-13 oate de méthyle-(5 E)-(9 S, 11 R), [mélange de (15 R) et de (15 S)], M : (#)- Oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 phényl-16 tétranor-17,18,19,20 prostèn-5 yn-13 oate de méthyle- [mélange environ 10/1 de (5 E) et (5 Z)] - (9 S > S, 11 11 R),[ mélange de (15 R) et de (15 S)], N :Oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 { diméthyl-6,6 bicyclo [3.1.1.] heptèn-2 yl-2-(1 R, 5 R) -15 pentanor-16,17,18,19,20 prostèn-5yn-13 oate de méthyle-(5 E)-(9 S, li R), [mélange de (15 R) et de (15S)j, O : (+)- Oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 phényl-16 tétranor-17,18,19,20 prostèn-5 yn-13 oate de méthyle-[ mélange environ 1/1 de (5 E) et (5 Z)] - (9 S, 11 R), mélange de (15 R) et (15 S)], P :Oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 { diméthyl-6,6 bicyclo [3.1.1.] heptèn-2 yl-2-(1 R, 5 R)}-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostèn-5 yn-13 oate de méthyle-[ mélange environ 1/1 de (5 E) et (5 Z)- (9 S, 11 R)] ,[mélange de (15 R) et de (15 Q : (#)-Diméthyl-2,2 Oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostèn-5 yn-13 oate de méthyle- [ mélange environ 1/1 de (5 E) et de (5 Z)] - (9 S, 11 R),[mélange de (15 R) et de (15 S)] R : (#)-méthano-6,9 trihydroxy-6a, 11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostèn-5 yn-13 oate de méthyle-(5 E)- (9 S, 11 R), mélange de (15 R) et de (15 S : (#)-Oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostyn-13 oate de méthyle-(9 S, 11 R), [mélange de (15 R) et de (15 T : (#)-méthano-6,9 trihydroxy-6a,11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,20 prostèn-5 yn-13 oate de méthyle-(5 Z)-(9 S, 11 R), [mélange de (6a R) et de (6a S)] L mélange de (15 R) et (15 S)], U : (#)-Oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostèn-5 yn-13 oate de méthyle-(5 E)-(9 S, 11 R, 15 S), V : (#)-Oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostèn-5 yn-13 oate de méthyle-(5 Z)-(9 S, li R, 15 S), W :Mélange de (#)- méthano-6,9 trihydroxy-6a,11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostèn-5 yn-13 oate de methyle et d'éthyle-(5 Z)-[ mélange de (6a R) et (6a 5)3 - (9 S, 11 R > 15 S), X (#)-méthano-6,9 trihydroxy-6a, 11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostèn-5 yn-13 oate de méthyle-(5 E)-(9 S, 11 R, 15 S), [mélange de (6a R) et (6a S)], Y : (#)-Oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-15 m-interphénylène-1,5 octanor-2,3,4,16,17,18,19,20 prostèn-5 yn-13 oate de méthyle-(5 E)-(9 S, 11 R, 15 S), Z : : (#)-Oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-15 m-interphénylène-1,5 octanor-2,3,4,16,17,18,19,20 prosten-5 yn-13 oate de méthyle -(5 Z)-(9 S, 11 R, 15 S), AA: (#)-Oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 prostèn-5 yn-13 oate de méthyle-(5 Z)-(9 S, 11 R, 15 S), BB:Mélange de (j)-méthano-6,9 trihydroxy-6a,11,15 prostèn-5 yn-13 oate de méthyle et d'éthyle -(5 Z) -[ mélange de (6a R) et (6a S)] (9 S, 11 R, 15 S), CC: (+)-Oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadièn-5,13 oate de méthyle - (5 E) (9 S, 11 R, 15 S), DD: (+)-Oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadièn-5,13 oate de méthyle-(5 Z)-(9 S, il R, 15 S), EE: (+)- mêthano-6,9 trihydroxy-6a, 11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadièn-5,13 oate de méthyle-(5 Z)-(9 S, 11 R, 15 S),[mélange de(6a R) et (6a S)] Les lettres A à EE sont attribuées aux composés pour faciliter les références dans le texte de la description. Les composés de formule générale (II), leurs clathrates de cyclodextrine et leurs sels non toxiques possèdent des propriétés pharmacologiques remarquables, par exemple des propriétés typiques des séries apparentées des produits naturels connus sous le nom de prostaglandines. Dans les tests de screening au laboratoire, les composés provoquent in vitro dans le plasma humain riche en plaquettes, une inhibition de l'agrégation induite par le collagène comme il est indiqué dans le tableau (I) ci-dessous qui donne les concentrations des composés à tester (DE50) en g/ml provoquant une inhibition de 50 % de l'agrégation. TABLEAU 1 composé testé DE50 (en g/ml) A 1,43 B 0,092 C 0,081 E 10,8 G > 5 Dans d'autres tests de laboratoire, les composés réduisent la pression diastolique du sang chez les rats (anesthésiés au pentobarbital) lorsqu'on les administre par voie intra-veineuse aux doses indi- quées dans le tableau (II) cî-après qui indique la dose (en g par kg de poids corporel d'animal) nécessaire pour faire chuter la pression diastolique du sang de 25 % (DE25). TABLEAU II Composé testé DE25 ( g/kg) A 12,6 B 1,3 C 13,9 D > 150 E 111 F > 30 G 210 H 202 I 2200 J > 300 K # 600 L 142 N > 300 TABLEAU II (suite) Composé testé DE25 ( g/kg) O > 300 P > 300 Q > 300 R > 100 U 13,8 V 1,8 W 13,0 X > 150 Y > 600 Z # 300 AA 1,8 BB 75 CC > 600 DD 5,0 29,5 Dans d'autres tests de laboratoire, les composés manifestent une activité relaxante sur les bandes découpées d'artères coronaires d'ovin, comme le montre le tableau III qui indique la concentration minimale (enfg/ml) nécessaire pour produire un accroissement mesurable (d'au moins 1 %) de la longueur de l'artère. TABLEAU III . Composé testé Concentration minimale ( g/ml) : A > 10 B 0,01 C 1 G > 10 : Sel de sodium de la : entre 0,001 et 0,01 PGI2 Dans d'autres tests de laboratoire, l'activité du composé B sur la concentration de l'iléum de cobaye est seulement un centième de l'activité du sel de sodium de la PGI2. Ces résultats sont une indication de l'utilité des produits dans la prévention et le traitement des situations telles que l'hyper- tension, les thromboses, l'artériosclérose, l'athérosclérose et les situations cardiaques telles que l'angine de poitrine et l'infarctus du myocarde. En outre, les composés de formule générale (II) sont utiles dans la prévention et le traitement des affections cérabrales telles que l'anoxie. Dans les tests, on administre aux souris le produit à étudier par voie sous-cutanée et, 30 minutes plus tard, les souris sont soumises à une atmosphère gazeuse hypoxique (4 % d'O2 et 96 % d'N2). Le taux de survie donné dans le tableau IV ci-dessous mesure le nombre de souris qui expérimentalement survivent pendant une période statistiquement signi ficative par rapport à un groupe de souris témoins. TABLEAU IV Dose ( g/kg de poids Taux de survie Composé Testé corporel d'animal) (%) B 1000 40 O 1000 20 T 1000 20 V 1000 50 W 1000 70 CC 1000 20 DD 1000 50 EE 1000 30 PGI2 methyl 300 45 ester Le caractère utile est renforcé par le fait que les composes de formule générale (Il) sont beaucoup plus stables que la PGI2 naturelle, ce qui rend possible leur manipulation, leur stockage et leur administration ainsi que celles de leurs compositions pharmaceutiques. Selon une caractéristique de la présente invention, les composés de formule (II) dans laquelle Y2 représente un radical hydroxy éthylène peuvent être préparés par hydrolyse acide de composés de formule générale dans laquelle A1,A2,A3,R1,R2,R3,R4, ------, X1,Y1 et Z1 sont définis comme précédemment et R5 représente un groupement protecteur acidolabile convenable. Ce procédé est particulièrement applicable à la préparation de composés de formule (II) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle) ----- représente une double liaison, X1 représente un radical vinylenetrans ou éthynylène, y1 représente un radical carbonyle et Y2 représente un radical hydroxyméthylène, c'est-à-dire la préparation de composés de formule générale :: dans laquelle A1,A2,A3,R2,R3,R4 et Z1 sont définis comme ci-dessus, X2 6 représente un radical vinylène- trans ou éthynylène et R représente un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant de préférence 1 à 6 atomes de carbonyle, par hydrolyse acide des composés de formule générale dans laquelle A1 ,A2,A3,R2 ,R3,R4,R5,R6, X2 et Z1 sont définis comme ci-dessus dans la formule (1V). l'hydrolyse des composés de formule (IV) est généralement- effectuée dans des conditions acides douces, par exemple par traitement avec un acide minéral aqueux tel que l'acide chlorhydrique dilué ou en quantité catalytique d'acide perchlorique, ou un acide organique aqueux, par exemple l'acide acétique aqueux tel que l'acide acétique aqueux a 50-80 X (en volumes), de préférence en présence d'un solvant organique inerte, par exemple un alcool à bas poids moléculaire tel que l'éthanol, ou un éther tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, et éventuellement en présence d'une résine échangeuse de cations telle que la résine Dovex AG50 W-X8 E . L'hydrolyse est généralement effectuée à des températures comprises entre 0 et 100 C 9 lorsqu'on utilise de l'acide chlorhydrique dilué, on opère entre 40 et 80 C, de préférence entre 50 et 600C ; lorsqu'on utilise une quantité catalytique d'acide perchlorique, on opère entre 0 et 40 C, de préférence entre 15 et 250C, et quand on utilise l'acide acétique aqueux, on opère entre O et 800C, de préférence entre 35 et 50 C. Les groupements protecteurs acido-labiles représentés par R5 sont ceux qui sont facilement éliminés par hydrolyse acide et ne provoquent pas de réactions secondaires, par exemple le radical tétrahydropyrranyle-2 non substitué ou substitué par au moins un radical alcoyle en chalne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou le radical tétrahydrofurannyle-2, ou le radical tert-butyldiphénylsilyle, ou un radical trialcoylsilyle de formule générale SiR7R8R9 (VII) dans laquelle R8 et R9, identiques ou différents, représentent chacun un 7 radical méthyle ou éthyle et R représente un radical alcoyle en channe droite ou ramifiée contenant 1 à I atomes de carbone, tel que triméthylsilyle, triéthylsilyle, diméthylisopropylsilyle ou tert-butyldiméthylsilyle, ou un radical alcoyloxy-l alcoyle de formule générale 10 il -CH(CH2R )OR (VIII) dans laquelle R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en chaine droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone et R11 représente un radical alcoyle en chalne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, par exemple le radical éthoxy-1 éthyle. De préférence R5 représente le radical tert-butyldiméthylsilyle ou triéthylsilyle. Comme autre caractéristique de la présente invention, les composés de formule générale (IV) dans laquelle A1,A2,A3,R1,R2,R3,R4, -----, X1, Y1 et Z1 sont définis comme précédemment et R5 représente un @ @ @ radical de formule générale (VII) dans laquelle R7,R8 et R9 sont définis co=e précédemment peuvent être convertis en composés correspondants de formule générale (II) par traitement avec un fluorure d'ammonium quaternaire, de préférence le fluorure de tétrabutylammonium, de préférence dans le tétrahydrofuranne et de préférence à température ambiante ou à une te-,pérature voisine de celle-ci, suivi d'un traitement à l'eau. Ce procédé est particulièrement applicable à la préparation de composés de formule (II) dans laquelle X1 représente un radical éthynylène et les autres symboles sont définis comme précédemment. Les composés de formule (II) peuvent être préparés à partir d'autres composés de formule (Il). Ainsi, selon une caractéristique de la présente invention, les composés de formule (V) peuvent être convertis en composés de formule (II) dans laquelle A1,A2,A3,R1,R2,R3,R4, -----, X1,Y1,Y2 et Z1 sont définis comme précédemment mais dans laquelle un ou plusieurs symboles R1, -----, X1,Y1 et Y2 ont les significations suivantes a) R1 représente un atome d'hydrogène, b) ----- représente une liaison simple, c3 Xs représente un radical vinylène-trans ou éthylène, d) yl représente un radical hydroxyméthylène, e) p2 représente un groupement carbonyles ou les sels de composés de formule (il) dans laquelle B1 représente un atome d'hydrogène, ou les clathrates de cyclodextrine des composés de formule (II), par application ou adaptation d'une ou plusieurs méthodes connues de préparation diacides à partir d'esters, de préparation d'alcools à partir de cétones, de préparation de cétones à partir d'alcools, de réduction de doubles ou triples liaisons, de préparation de sels à partir diacides ou de préparation de clathrates de cyclodextrine. De plus, les esters de formule (II) dans laquelle R1 repris sente un radical alcoyle peuvent être préparés par estérification d'acides carboxyliques correspondants de formule (II) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène. Ainsi, 1) les composés de formule (II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés à partir des composés correspon dants de formule (II) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle par hydrolyse, par exemple avec un alcali aqueux (tel que la lithine, la soude ou la potasse), suivie d'un traitement avec un acide dilué tel que l'acide chlorhydrique, pour redonner le produit désiré sous forme d'acide carboxylique à partir de la solution du sel de métal alcalin ainsi produit, 2) les composés de formule (II) dans laquelle ----- représente une liaison simple et/ou X représente un radical éthylène et/ou l'un ou l'autre des Y1 et Y2 ou les deux ensemble représentent un radical hydroxyméthylène (ci-après désignés sous le nom de "composés de formule IIa") peuvent être préparés par réduction de composés de formule générale (II) dans laquelle ----- représente une double liaison et/ou X1 représente un radical vinylène et/ou l'un ou l'autre des Y1 et Y2 ou les deux ensemble représentent un radical carbonyle (ci-après désignés sous le nom de "Composés de formule 1Ib11) Ainsi 2 a) les composés de formule lia dans laquelle un seul ou et l'autre des yl et Y2 représente(nt) un radical hydroxyméthylène peuvent etre préparés par réduction des composés correspondants de formule (IIb) dans laquelle un seul ou l'un et l'autre des y1 ou Y2 représente(nt) un radical carbonyle, en utilisant des moyens et des conditions capables de réduire les radicaux carbonyle en radicaux hydroxyméthylène sans affecter les liaisons multiples carbone-carbone. On effectue de préférence la réduction au moyen d'un borohydrure de métal ou un alcoylborohydrure de métal (tel que le borohydrure de sodium ou de potassium ou le tri-sec-butylborohydrure de lithium), en effectuant généralement la réaction en milieu aqueux, alcoolique ou hydroalcoolique à une température comprise entre -40 et + 3O0C, de préférence entre -5 et + 15 0C, éventuellement en présence d'une base, par exemple un hydroxyde de métal alcalin (tel que la soude ou la potasse aqueuse) lorsqu'on emploie un borohydrure métallique, ou (spécialement quand on emploie le borohydrure de potassium) en solution aqueuse ou hydroalcoolique en milieu tamponné à pH compris entre 7 et 9, tel que pH 8 (par exemple par addition d'une solution aqueuse d'acide citrique) ou encore, lorsquton emploie un alcoylborohydrure de métal, en milieu étheré (tel que le tétrahydrofuranne) à une température comprise entre -78 et 0 C. La réduction peut également être faite si on le désire par action de l'isopropylate d'aluminium en présence d'isopropanol de préférence comme solvant, à température élevée, avantageusement au reflux du mélange réactionnel. 2 b) Les composés de formule fIa dans laquelle - représente une liaison simple et/ou X1 représente un radical éthylène et Y1 et Y2 représentent chacun un radical carbonyle ou hydroxyméthylène peuvent être préparés par réduction des composés correspondants de formule (IIb) dans laquelle ----- représente une double liaison et/ou représente un radical vinylène et Y1 et Y2 représentent chacun un radical carbonyle cu hydroxyméthylène en utilisant des moyens et des conditions capables de réduire les doubles liaisons sans affecter les radicaux carbonyle.On effectue de préférence la réduction par hydrogénation en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple le rhodium sur charbon actif, en présence d'un solvant organique inerte, par exemple un alcool à bas poids moléculaire tel que l'éthanol, générale lement à température ambiante et sous pression élevée telle qu'une pression de 15 kg/cm2. 2 c) Les composés de formule (IIa) dans laquelle ----- représente une liaison simple, X1 représente un radical éthylène et Y1 et Y2 représentent tous deux des radicaux hydroxyméthylène peuvent être préparés par réduction des composés correspondants de formule (IIb) en utilisant des moyens et des conditions capables de réduire tout radical carbonyle present en radical hydroxyméthylène et tout radical vinylène présent en radical éthylène. On effectue de préférence la réduction par hydrogénation en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple le palladium sur charbon actif, en présence d'un solvant organique inerte, par exemple un alcool a bas poids moléculaire tel que l'éthanol, de préférence sous pression élevée telle qu'une pression de 15 kg/cm2. 3) Les compoés de formule (II) dans laquelle un seul ou l'un et l'autre des Y1 et Y2 représente(nt) un radical carbonyle peuvent être préparés par oxydation des composés correspondants de formule (II) dans laquelle un seul ou l'un et l'autre des Y et Y2 représente(nt) un radical hydroxyméthylène, en utilisant des moyens et des conditions capables d'oxyder les radicaux hydroxyméthylène pour former des radicaux carbonyle sans affecter le reste de la molécule.On effectue de préférence l'oxydation au moyen de chlorochromate de pyridinium de préférence dans le dichlorométhane, ou au moyen de dichromate de pyridinium, de préférence dans le diméthylformamide ou le dichlorométhane, à température ambiante ou une température voisine de celle-ci, ou au moyen d'une solution préparée à partir de trioxyde de chrome, d'acide sulfurique et d'eau, de préférence en présence d'acétone et en dessous de la température ambiante. 4) Sous le vocable "sels non toxiques's, on entend les sels dont les cations n'ont relativement que peu d'effets néfastes sur l'organisme animal lorsqu'ils sont utilisés aux doses thérapeutiques, de sorte que les propriétés pharmacologiques bénéfiques du composé parent de formule générale (II) ne sont pas affectées par les effets secondaires imputables à ces cations. De préférence, les sels sont hydro-solubles. Les sels convenables comprennent les sels de métaux alcalins, tels que le sel de sodium ou de potassium et les sels d'amine pharmaceutiquement acceptables (c'est-à-dire non toxiques). Les amines convenables pour former de tels sels avec les acides carboxyliques sont bien connues et comprennent, par exemple, les amines dérivés en théorie du remplacement d'un ou plusieurs atomes d'hydrogène de l'ammoniac par des radicaux qui peuvent etre les mêmes ou être différents lorsqu on remplace plus d'un hydrogène, choisis parmi les radicaux alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, hydroxyalcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle, phénylalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone et phénylalcoyle contenant 7 à 15 atomes de carbone dans lesquels les portions alcoyle sont substituées par des radicaux hydroxy Les radicaux phényle et portions phényle des radicaux phénylalcoyle peuvent être non substitués ou substitués par un ou deux radicaux alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone.Les amines convenables comprennent également celles dérivées en théorie du remplacement de deux des atomes d'hydrogène de l'ammoniac par une chaîne hydrocarbonée qui peut être interrompue par des atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, former ensemble avec l'atome d'azote de l'amoniac auquel ces radicaux terminaux sont attachés, un hétérocycle à 5 ou 6 chainons contenant de l'azote, lequel hétérocycle peut être non-substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone.Comme exemple de cations aminés convenables, on peut citer les cations mono, di et triméthylam sodium, mono2 di et triéthylammonium, mono, di et tri-propylammonium, mono, di et triisopropylammonium, éthyldiméthylammonium, mono, bis ét tris-(hydroxy-2 éthyl) ammonium, éthylbis- (hydroxy-2 éthyl) ammonium, butylmono- (hydroxy-2 éthyl) ammonium, tris- (hydroxyméthyl) méthylammonium, cyclohexylammonium, benzylammonium, benzyldiméthylammonium, dibenzylammonium, phényl (hydroxy-2 éthyl) ammonium, pipéridinium, morpholinium, pyrrolidinium, pipérazinium, méthyle pipéridinium, éthyl-4 morpholinium, isopropyl-1 pyrrolidinium, diméthyl-1,4 pipéra zinium, butyl-l pipéridinium, méthyl-2 pipéridinium et éthyl-1 méthyl-2 pipéridinîum. Les sels non toxiques peuvent être préparés à partir du composé parent de formule (II) par toute méthode connue, par exemple par action de composés de formule (II) (dans laquelle R représente un atome d'hydrogène) et de base appropriée telle qu'un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin, l'ammoniac ou une amine dans un solvant convenable qui est de préférence l'eau dans le cas de la préparation de sels de métaux alcalins et l'eau ou l'isopropanol dans le cas de s-els d'amines. Les sels peuvent être isolés par lyophilisation de la solution ou, slil est suffisamment -insoluble dans le milieu réactionnel, par filtration, éventuellement après élimination d'une partie de solvant. Les sels de composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène sont aussi bien utiles en eux-mêmes comme produits pharmaceutiquement intéressants que comme moyen de purification des acides parents de formule (II), par exemple en mettant à profit les différences de solubilités entre les sels et les acides parents dans l'eau et dans les solvants organiques, par des techniques bien connues de l'homme du métier. Les acides parents de formule (II) peuvent être régénérés de leurs sels par les méthodes connues, par exemple par traitement avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique. 5) Les clathrates de cyclodextrine d'analogues de prostaglandines de formule générale (II) peuvent etre préparés en dissolvant la cyclodextrine dans 11 eau ou un- solvant organique qui est miscible dans l'eau en présence de triéthylamîne et en ajoutant à la solution 11 analogue de prostaglandine préalablement dissous dans un solvant organique miscible dans l'eau. Le mélange est alors chauffé et le clathrate de cyclodextrine désiré est isolé par concentration du mélange sous pression réduite ou par refroidissement et séparation du produit par filtration ou décantation. te taux de solvant organique et d'eau peut varier en fonction de la solubilité des matériaux et produits de départ.De préférence, on n'excède pas la température de 70C au cours de la préparation des clathrates de cyclodextrine. On peut utiliser pour la préparation des clathrates de cyclodextrine, les cyclodextrines@&alpha;,ss ou j ou ou un mélange de celles-ci. La conversion des analogues de prostaglandines en leur clathrates a pour but d'accroltre leur stabilité. 6) Les composés de formule (II) dans laquelle R représente un radical alcoyle peuvent être préparés par action sur un acide carboxylique correspondant de formule générale (II) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène d'un alcool de formule générale R6OH (IX) dans laquelle R6 est défini comme précédemment, en employant un excès d'alcool de formule générale (IX) qui sert de solvant et en opérant en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou sulfurique, de préférence à une température comprise entre 50 et 1600C et avantageusement au reflux du mélange réactionnel ou bien, lorsque R6 peut être représenté par la formule -CHR12R13 [dans laquelle les symboles R12 et R13 sont identiques ou différents et représentent chacun un radical alcoyle (le nombre total d'atomes de carbone dans les deux radicaux R12 et R13 étant de préférence égal à il maximum) ou de préférence un atome dfhydrogèneg par action d'un diazoalcane de formule générale R12R13C = N2 (X) dans laquelle R et R13 sont définis comme précédemment dans un solvant organique inertes de préférence un dialcoyléther (tel que l'éther diéthylique), de préférence à température ambiante. Il est egalement possible de faire agir un sel d'argent de l'acide carboxylique de formule (II) dans laquelle R représente un atome d' hydrogène sur un halogénure d'alcoyle de formule générale R6Z2 (XI) dans laquelle Z2 représente un atome d'halogène et R6 est défini comme précédemment, éventuellement en présence d'un solvant organique inerte comme un hydrocarbure aromatique (tel que le benzène) à température élevée et avantageusement à la température de reflux du mélange réactionnel, ou encore de faire agir un sel de sodium dudit acide carboxylique de formule (II) sur ledit halogénure d'alcoyle dans un solvant polaire tel que l'hexaméthylphosphoramide, de préférence à température ambiante. Par expression "méthodes connues" telle qu'employée dans la présente description on entend les méthodes utilisées ou décrites antérieurement dans la littérature. Comme le remarquera facilement l'homme du métier, les composés de formule (II) comprenant leurs isomères provenant des centres chiraux mentionnés précédemment peuvent être séparés par application ou adaptation des méthodes connues. Par exemple, les formes diastéréoisomères peuvent être séparées par chromatographie en utilisant l'adsorption de solution ou de phase vapeur sur un support adsorbant convenable, et les formes énantiomères des composés de formule (11) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène peuvent être séparés par formation de sels avec une base optiquement active, suivie d'une séparation des paires de diastéréoisomères obtenues, par exemple au moyen de la cristallisation fractionnée dans un système de solvant adéquat, suivie de la régénération séparée des acides énantiomères. Les composés de formule (IV) peuvent être préparés par application ou adaptation des méthodes connues, par exemple les méthodes illustrées dans la description des exemples de référence suivants pour la préparation des composés de formule (VI). Les caractéristiques essentielles du procédé à plusieurs étapes indiqué pour la préparation des composés de formule (II) sont les intermédiaires-clés de formule générale dans laquelle les symboles R14, identiques, représentent des radicaux alcoyle contenant chacun 1,2 ou 3 atomes de carbone ou bien forment ensemble un pont éthylène qui peut être non substitué ou substitué, sur chaque atome de carbone par des radicaux alcoyle identiques contenant chacun 1,2 ou 3 atomes de carbone, les radicaux R14 formant de préférence ensemble un pont éthylène, le radical époxy de la figure (XII) étant de préférence en configuration trans par rapport aux atomes d'hydrogène attachés aux atomes de carbone en tête du pont at leur préparation par des méthodes telles que le nouveau procédé illustré à exemple de référence 3. Ainsi, selon une caractéristique de la présente invention, les intermédiaires-clés de formule générale (XII) dans laquelle R14 est ainsi co==e ci-dessus peuvent être préparés par action de composés de formule générale (XIII) dans laquelle l'un des symboles R15 et R16 représente un atome d'halogène comme le brome et l'autre des symboles R15 et R16 représente un radical hydroxy, avec une base. De préférence, R15 représente un atome d'halogène en configuration cia par rapport aux atomes d'hydrogène attachés aux atomes de carbone en tête de pont, et R16 représente un radical hydroxy en configuration trans par rapport à R15. La réaction peut être effectuée, par exemple, au moyen d'un hydroxyde de métal alcalin tel que la soude, en milieu alcoolique tel que le méthanol, de préférence à température ambiante ou en dessous de celle-ci. Les composés obtenus de formule générale (XII) peuvent être élaborés pour former des composés de formule générale (II) par application ou adaptation des méthodes illustrées dans les exemples et exemples de références suivants. Les composés de formule (XII) dans laquelle R14 est défini comme précédemment sont des composés nouveaux et, en tant que tels, constituent une caractéristique supplémentaire de l'invention. Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de ia présente invention, et les exemples de référence celles des composés intermédiaires de formule (VI). L'exemple de référence 3 illustre la préparation des composés intermédiaires-clés de formule (XII). Les composés préparés dans les exemples et les exemples de référence contiennent différents centres chiraux et, sauf mention spéciale, les produits sont des mélanges de tous les diastéréoisomères possibles, et chacun est accompagné d'une quantité égale de son énantio- mère. Cependant, les deux atomes d'hydrogène attachés aux atomes de carbone en tête de pont dans les cycles bicyclooctane sont toujours cis l'un par rapport à l'autre. Selon la convention habituellement admise, et conformément aux structures exposées dans les dessins des formules ci-avant, lesdits atomes de carbone en tête de pont sont dits être en configuration , et la chalne latérale attachée en position 12 est en cis par rapport auxdits atomes d'hydrogène lorsque ladite chaîne latérale est considérée en configuration0. La désignation (+) indique que de tels composés sont sous forme de leurs énantiomères en quantités égales. EXEMPLE 1 Composés A et B 125 mg de tert-butyldiméthylsilyloxy-3 (tert-butyldimethylsi- lyloxy-3 cyclohexyl-3 propyn-l yl)-2 (méthoxycarbonyl-4 butylidene)-7 bicyclo [3.3.01 octanone-6, préparée comme décrit à l'exemple de référence 9 sous la forme (t)- tert-butyldiméthyl- silyloxy-34 Ctertbutyldiméthylsilyloxy- (mélange de 3&alpha; et de 3 cyclohexyl-3 propyn- 1 y1] -2 ss méthoxycarbonyl-4 butylidène-(E) -7 bicyclo L 3.3.03 octanone-6, contenant environ 11 z d'isomère (7 Z), également connue sous le nom de oxo-6a méthano- 6,9 bis (tert-butyldiméthylsilyloxy)-11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostèn-5 yn-13 oate de méthyle- (5 E)-(9 S, 11 R), [mélange de (15 R) et (15 S)] sont trait6s par 7 cm3 d'un mélange d'acide acétique glacial, d'eau et de tétrahydrofuranne (13/7/2 en volumes) et le mélange est agité pendant 6 heures un quart à 450C.Le mélange est ensuite dilué avec 50 cm3 d'éther diéthylique et lavé successivement avec 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, 3 fois 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, 10 cm3 d'eau et 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de sodium anhydre.Après concentration sous pression réduite, on obtient 53,7 mg d'hydroxy-3 (hydroxy-3 cyclohexyl-3 propyn-1 yl)-2 (méthoxycarbonyl-4 butylidène)-7 bicyclo [3.3.0] octanone-6, sous forme d'un mélange (approximativement 8/1 en poids) de (#)- hydroxy-3&alpha; hydroxy-(mélange de 3&alpha; et de 3ss) cyclohexyl3 propyn-1 yl)-2ss[méthoxycarbonyl-4 butylidène-(E)3 -7 bicyclo [3.3.0] octanone-6, également connue sous le nom de (#) oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16, 17,18,19,20 prostèn-5 yn-13 oate de méthyle-(5 g) - (9 S, 11 R), [mélange de (15 R) et de (15 os3 et de (f)-hydroxy-3 Arhydroxy-(mélanga de 3 Un échantillon de 20 mg du mélange est soumis à une chromatographie liquide sous haute pression et donne 6,5 mg de produit sous forme d'isomère (E) : Spectre R. M. N. (CDCl3 ; & en ppm) multiplets à 0,7 - 3,0, à 3,9 - 4,2 et à 6,3 - 6,7 singulet à 3,6 - 3,7 Spectre de masse : m/e = 388, 370 et 0,8 mg de produit sous forme d'isomère (Z) Spectre R. M. N. (CDCl3 ; # en p.p.m) : multiplets à 0,7 - 2,9, à 3,9 - 4,2 et à 5,8 - 6,1 singulet à 3,6 - 3,7 Spectre U. V. (éthanol) # max = 247 nm,max = 10000. EXEMPLE 2 Composé C Un mélange de 17 mg d'hydroxy-3 (hydroxy-3 cyclohexyl-3 propyn-l yl)-2 (méthoxycarbonyl-4 butylidène)-7 bicyclo f3. 3. octanone-6, préparée comme décrit à l'exemple 1, sous forme d'un mélange (environ 8/1 en poids) de (+)-hydroxy-3 [ hydroxy-(mélange de 3&alpha; et de 3ss) cyclohexyl-3 propyn-1 yl] -2 [(méthoxycarbonyl-4 butylidène-(E)]-7 bicyclo [3.3.Oj octanone-6, également connue sous le nom de (+) oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostèn-5 yn-13 oate de méthyle (5 E3 - (9 S, il R), #mélange de (15 R) et (15 S)] et de (#)- hydroxy-3&alpha;[hydroxy-(mélange de 3&alpha;; et de 3ss) cyclohexyl-3 propyn-1 yl)] -2ss[méthoxycarbonyl-4 butylidène-(Z)]-7 bicyclo [3.3.0] octanone-6, également connue sous le nom de (#) oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,17,20 prostèn-5 yn-13 oate de méthyle (5 Z)-(9 S, il R),| mélange de (15 R) et dc (15 S)], de 0,02 cm3 de tétrahydrofuranne et de 0,30 cm3 d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium est agité pendant 90 minutes à 5 C. Le mélange est ensuite repris à l'eau et extrait avec 3 fois 1 cm3 d'éther diéthylique. Les extrait organiques sont réunis et lavés avec 1 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis avec 1 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur sulfate de sodium anhydre et concentrés sous pression réduite. On récupère ainsi 5,4 mg de produit de départ. La couche aqueuse initiale est acidifiée à pH 4 par 0,20 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'acide oxalique, traitée avec 0,5 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et extraite avec 4 fois 2 cm3 d'éther diéthylique. Les extraits organiques sont réunis et séchés sur sulfate de sodium et concentrés sous pression réduite. On obtient ainsi 4,5 mg d'hydroxy-3 (hydroxy-3 cyclohexyl-3 propyn-1 yl)-2 (carboxy-4 butylidene)-7 bicyclo [3.3.0] octanone-6, sous forme de (+)- hydroxy-3&alpha;[hydroxy-(mélange de 3&alpha; et de 3ss) cyclohexyl-3 propyn-1 yl]-2ss [carboxy-4 butylidène-(E)] -7 bicyclo [3.3.0] octanone-6, également connue sous le nom d'acide (t) oxo-6a methano-6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostèn-5 yn-13 olque (5 E)-(9 S, 11 R), [mélange de (15 R) et (15 S)]. Spectre U. V. (éthanol) Xmax = 247 nm ;#max = 10 000 Spectre de masse m/c = 374 (M+), 356 (M+ - H20) EXEMPLE 3 Composés D et E 61 mg de tert-butyldiméthylsilyloxy-3[tert-butyldiméthylsily- loxy-3 octèn-1 yl-(E)] -2 (méthoxycarbonyl-4 butylidène)-7 bicyclo[ 3.3.0] octanone-6, préparée comme décrit à l'exemple de référence 16 et sous forme de (#)-[tert-butyldiméthylsilyloxy-3&alpha;; tert-butyldiméthylsilyloxy-3 octèn-1 yl-(E)]- 2ss[méthoxycarbonyl-4 butylidène-(E)] -7 bicyclo [3.3.0] octanone-6, également appelée (#)- oxo-6a méthano-6,9 bis- (tert-butyl diméthylsilyloxy)-11,15 prostadièn-5,13 oate de méthyle-(5E,13 E) - (9 S, 11R sont traités par un mélange de 6,4 cm3 d'acide acétique glacial, 3,4 cm3 d'eau et 1 cm3 de tétrahydrofuranne et le mélange est agité pendant 48 heures à 20 C. Après concentration sous pression réduite, on obtient 42 mg d'une huile que l'on soumet à une chromatographie sur gel de silice dans une colonne courte et sous pression moyenne en éluant avec de l'acétate d'éthyle puis avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (19/1 en volumes).On obtient ainsi 11,4 mg d'hydroxy-3 [hydroxy-3 &alpha; octèn-1 yl-(E)] -2ss[(méthoxycarbonyl-4 butylidène] -7 bicyclo L3.3.01 octanone-6, sous forme de (i)- hydroxy-3&alpha;[hydroxy-3ss octèn-l yl-(E)] 2ss[méthoxycarbonyl-4 butylidène- (E)] -7 bicyclo [3.3.0] octanone-6, également connue sous le nom de (t)-oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 prostadièn-5,13 oate de méthyle-(5E, 13E)- (9S,11R,15R) et 14 mg d'hydroxy-3 [ hydroxy-3&alpha;octèn-1 yl-(E)] -2 (méthoxycarbonyl-4 butylidène)-7 bicyclo [ 3.3.0] octanone-6, sous forme de (t)- hydroxy-3 [hydroxy-3 &alpha;; octèn-1 yl-(E)]-2ss[méthoxycarbonyl-4 butylidène -(E)] -7 bicyclo[3.3.0] octanone-6, également appelée (t)oso-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 prostadièn-5,13 oate de méthyle-(5E,13E)-(9S,11R,15S). EXEMPLE 4 Comosé F Un mélange de 10 mg d'hydroxy-3[ hydroxy-3&alpha; octèn-1 yl-(E) -2 (méthoxycarbonyl-4 butylidène)-7 bicyclo È3.3.03 octanone-6, préparée comme décrit à l'exemple 3 et sous forme de (+)- hydroxy-3&alpha; [hydroxy-3&alpha; octèn-1 yl-(E)]-2ss [méthoxycarbonyl-4 butylidène- (E)] -7 bicyclo [3.3.0] octanone-6, également appelée (i)- oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy11,15 prostadièn-5,13 oate de méthyle-(5E,13E)-(9S,11R,15S), de 9,5 mg de lithine, 0,30 cm3 de méthanol et 0,30 cm3 d'eau est agité pendant 3 heures et demie à 200C. Le mélange est repris à 200C sous agitation avec 1,5 cm3 d'eau et 1 cm3 de dichlorométhane.La couche organique est séparée et la couche aqueuse est extraite à nouveau par 2 fois 1 cm3 de dichlorométhane. Les couches organiques sont réunies, séchées sur un mélange de carbonate de potassium et de sulfate de sodium (1/1 en poids), puis concentrées sous pression réduite. On recupère ainsi 2,8 mg de produit de départ. La couche aqueuse initiale est acidifiée avec précaution par 0,20 cm3 diacide chlorhydrique dilué (2 N) puis extraite avec 4 fois 2 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis et lavés avec 2 cm3 d'eau, 2 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis séchés sur sulfate de sodium anhydre. Après concentration sous vide, on obtient une huile que l'on chromatographie sur gel de silice dans une colonne courte et sous pression moyenne, en éluant avec un mélange de chloroforme, de méthanol et diacide acétique (90/10/1 en volumes).On obtient ainsi 4,2 mg d'hydroxy- & [hydroxy-3&alpha; octèn-1 yl-(E)g -2(carbexy-4 butylidène)-7 bicyclo 3.3.03 octanone-6, sous forme de (i3- hydroxy-3&alpha; [hydroxy-3 &alpha; octèn-1 yl- (E)] -2ss ss carboxy-4 butylidène-(E)]-7 bicyclo [3.3.0] octanone-6, également connue sous le nom d'acide (#)-oxo-6a méthano-6,9 dihydroxzy-11,15 prostadièn-5,13 oïque, (5E, 13E)-(9S, 11R, 15S). Spectre U. V. (éthanol) max = 250 nm ;# max = 10000 Spectre R. M. N. (CDCl3 ; Sen p.p.m.) multiplets à 0,7 - 2,9, à 3,5 - 495, à 5,4 - 5,7 et à 6,3 - 6,7. EXEMPLE 5 Composé G 15 mg de tert-butyldiméthylsilyloxy-3 (tert-butyldiméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propyn-1 yl)-2 (éthoxycarbonyl-4 cyclohexylidène)-7 bicyclo [3.3.0] octanone-6, préparée comme décrit à l'exemple de référence 18 sous forme de (#)- tert-butyldiméthylsilyloxy-3 &alpha; [tert-butyldiméthylsilyloxy- (mélange de 3&alpha;; et de 3ss)cyclohexyl-3 propyn-1 yl]-2ss(éthoxycarbonyl-4 cyclohexylidène)-7 octanone-6, également connue sous le nom de (+)-oxo-6a éthano 2,5 méthano-6,9 bis-(tertbutyldiméthylsilyloxy)-11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostèn-5 yn-13 oate d'éthyle-(9S, 11R), [mélange de (15 R) et de (15S)| sont traités avec 0,481 cm3 d'un mélange d'acide acétique glacial, d'eau et de tétrahydrofuranne (13/7/2 en volumes) et le mélange est agité pendant 13 heures à 450C. Après refroidissement, le mélange est dilué avec 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et extrait avec 3 fois 2 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec 3 fois 1 cm3 d'une solution aqueuse 2 M de carbonate de sodium, 2 fois 1 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchés sur sulfate de sodium anhydre. Après concentration sous pression réduite, on obtient 11 mg d'un liquide jaune pâle visqueux que l'on chromatographie sur une courte colonne sous pression moyenne.On obtient ainsi 6,7 mg d'hydroxy-3 (hydroxy-3 cyclohexyl-3 propyn-1 yl)-2 (éthoxycarbonyl-4 cyclohexylidène)-7 bicyclo [3.3.03 octanone-6 sous forme de (i)- hydroxy-3drhydroxy- (mélange de 3 Spectre de masse m/e = 428 (M+), 410 (M+ - H20) Spectre R. M N (dans CDCl3 , (en p.p.m) multiplets à 0,75 - 3,0 et à 3,6 - 4,3 triplet à 1,25 Spectre U. V. (éthanol): #max = 259,5 nm ; # max = 19 400 EXEMPLE 6 Composés H à T En opérant de manière analogue à celle décrite précédemment, par exemple dans les exemples donnés ci-dessus, ont été préparés les composés suivants de formule (II) (#) -Oxo-6a éthano-2,5 méthano-6,9 cyclohexyl-15 dihydroxy-11,15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadièn-5,13 oate d'éthyle-(13 E) (9 S,11 R,15 S). Spectre R.M.N. (dans CDCl3 ; # en p.p.m) multiplets à 0,7-2,9, à 3,9-4,2 et à 5,4-5,7 (#) -Oxo-6a éthano-2,5 méthano-6,9 cyclohexyl-15 dihydroxy-11,15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadièn-5,13 oate d'éthyle-(13 E)- (9 S, 11 R, 15 R). Spectre R.M.N. (dans CDCl3 ; # en p.p.m.) multiplets à 0,8-2,9, à 3,8-4,2 et à 5,5-5,7 (#) -Oxo-6a éthano-2,5 méthano-6,9 cyclohexyl-15 dihydroxy-11,15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadièn-5,13 oate de méthyle - (13 E)-(9 S, 11 R, 15 S). Spectre R.M.N. (dans CDCl3 ; # en p.p.m.) multiplets à 0,8-2,8, à 3,7-4,0 et à 5,4-5,6 singulet à 3,65. (#) -Oxo-6a éthano-2,5 méthano-6,9 dihydroxy-11,15 prostadièn-5,13 oate de méthyle-(13 E)-(9 S, 11 R, 15 S). Spectre R.M.N (dans CDCl3 ; # en p.p.m) multiplets à 1,2-2,8, à 3,8-4,2, à 5 > 5-5,7 triplet à 0,92 singulet à 3,7. (#) -diméthyl-2,2 oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostèn-5 yn-13 oate de méthyle-(5 E)- (9 S 11 R),# mélange de (15 R) et de (15 Spectre R.M.N. (dans CDCl3 ; # en p.p.m) multiplets à 0,8-2,9, é 4,0-4,3, 6,4-6,5 singulets à 0,8, à 0,9, à 3,6-3,7. (#) -Oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 phényl-16 tétranor-17,18, 19,20 prostèn-5 yn-13 oate de méthyle-[mélange environ 10/1 de (5 E) et (5 Z) - (9 S, 11 R). #mélange de (15 R) et (15 S)#. Spectre R.M.N. (dans CDCl3 ; # en p.p.m.) multiplets à 0,7-1,4, à 1,5-3,2, 3,8-4,3, à 4,5-4,8, à 6,4-6,7 et à 7,2-7,5. singulet à 3,65. Spectre U.V. (éthanol) : #max : 247 mm max = 9700. Oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 {diméthyl-6,6 bicyclo [3.1.13 hep tèn-2 yl-2-(1 R, 5 R)} # -15 pentanor-16,17,18,19,20 prostèn-5 yn-13 oate de méthyle-(5 E)- (9 S, 11 R),[mélange de (15 R) et (15 S)# Spectre R.M.N. (dans CDCls : # en p.p.m.) multiplets à 0,8-1,0, à 1,2-1,4, à 1,4-2,9, à 3,0-3,2, à 4,1-4,3, à 4,3-4,4, à 5,5-5,6, à 6,5-6,7. singulets à 0,7, à 1,34 et à 3,7. (#) -Oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 phényl-16 tétranor-17,18, 19,20 protèn-5 yn-13 oate de méthyle mélange environ 1/1 de (5 E) et (5 Z)# (9 S, 11 R),[mélange de (15 R) et (15 S)]. Spectre R.M.N. (dans CDCl3 ; # en p.p.m.) : multiplets à 0,8-3,1, à 4,0-4,3, à 4,5-4,7 à 5,9-6,1 et à 6,5-6,7. singulet à 3,7. Oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 { diméthyl-6,6 bicyclo [3.1.1] heptèn-2 yl-2-(1 R, 5 R)} -15 pentanor-16,17,18,19,20 prostèn-5 yn- 13 oate de méthyle-[ mélange environ 1/1 de (5 E) et (5 Z)] -(9 S, 11 R), mélange de (15 R) et (15 S)#. Spectre R.M.N. (dans CDCl3 ; # en p.p.m.) : multiplets à 0,7-1,0, à 1,0-3,1, à 4,1-4,3, à 4,3-4,4, à 4,7-4,9, à 5,2-5,3, à 5,5-5,55, à 5,9-6,1, et à 6,5-6,6. singulets à 0,64 et 3,66. (#)-diméthyl-2,2 oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostèn-5 yn-13 oate de méthyle mélange environ 1/1 de (5 E) et (5 Z)] - (9 S, 11 R),[ mélange de (15 R) et (15 S)]. Spectre R.M.N. (dans CDCl3 ; sen p.p.m.) multiplets à 0,8-3,0, à 3,6-3,8, à 4,0-4,3, à 5,9-6,1 et à 6,4-6,6. (#)-méthano-6,9 trihydroxy-6a,11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17, 18,19,20 prostèn-5 yn-13 oate de méthyle-(5 E)-(9 S, lli R), L mélange de (15 R) et de (15 S. Spectre R.M.N. (dans CDCl3 ; # en p.p.m.) multiplets à 0,9-3,2, à 4,1-4,3, à 4,3-4,4, à 5,4-5,55 singulet à 3,67. (#)-Oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16, 17,18,19,20 prostyn-13 oate de méthyle-(9 S, 11 R), [mélange de (15 R) et (15 4 spectre R.M.N. (dans CDCl3 ; # en p.p.m.) multiplets à 0,8-2,0, à 2,0-2,9 et à 4,1-4,3 singulet à 3,65. et (#)- méthano-6,9 trihydroxy-6a,11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16, 17,18,19,20 prostèn-5 yn-13 oate de méthyle-(5 Z)mélange de (6a R) et (6a S)#. Spectre R.M.N. (dans CDC13 ; den p.p.m.) multiplets à 0,8-3,0, à 3,35-3,6, à 4,1-4,3, à 4,5-4,7 et à 5,15-5,3. singulet à 3,7 EXEMPLE 7 Composés U à EE En opérant de manière analogue à celle décrite précédemment, par exemple dans les exemples donnés ci-dessus, ont été préparés les composés suivants de formule (II) (#)-Oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18, 19,20 prostèn-5 yn-13 oate de méthyle-(5 E)-(9S,11R,15S). Spectre R.M.N. (dans CDCl3 ; # en p.p.m) : multiplets à 0,8-2,9, à 4,1-4,3 singulet à 3,68 triplet à 6,58. (#)-Oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18, 19,20 prostèn-5 yn-13 oate de méthyle-(5 Z)-(9 S,11R,15S). Spectre R.M.N. (dans CDCl3 ; # en p.p.m.) : multiplets à 0,8-2,0, à 2,2-3,0, à 4,1-4,3 singulet à 3,66 triplet à 6,0. Mélange de (#)-méthano-6,9 trihydroxy-6a,11,15 cyclohexyl-15 pentanor 16,17,18,19,20 prostèn-5 yn-13 oate de méthyle et d'éthyle-(5 Z)mélange de (6a R) et (6a s)j -(9S,11R,15S). Spectre R.M.N. (dans CDCl3 ; # en p.p.m.) multiplets à 0,8-2,9, à 3,3-3,4, à 3,9-4,0, et à 4,1-4,3 singulet à 3,64 doublet à 4,58 triplet à 5,14. Spectre de masse des éthers tris-triméthylsilylés : m/e = 620 (M+) ; 606 (M+). (t)-méthano-6,9 trihydroxy-6a,11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18, 19,20 prostèn-5 yn-13 oate de méthyle-(5 E) mélange de 6a R et 6a S] -(9 S,11R,15S). Spectre R.M.N. (dans CDCl3 ; # en p.p.m.) multiplets à 0,8-2,8, à 3,0-3,2 singulet à 3,64 doublets à 4,18, à 4,28 triplet à 5,5. (#)-Oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexhyl-15 m-interphénylène1,5 octanor-2,3,4,16,17,18,19,20 prostèn-5 yn-13 oate de méthyle-(5 E)-(9S,11R,15S). Spectre R.M.N. (dans CDCl3 , den p.p.m.) : multiplets à 0;8-2,65, à 2,8-3,4, à 4,0-4,4, à 7,4-7,6 à 7,7-7,8 et à 8,0-8,1 singulets à 3,98 et à 8,24. (#)-Oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-15 m-interphénylène-1,5 octanor-2,3,4,16,17,18,19,20 prostèn-5 yn-13 oate de méthyle-(5 Z)-(9S,11R,15S). (+)-Oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 prostèn-5 yn-13 oate de méthyle (5 Z)-(9S,11R,15S). Spectre R.M.N. (dans CDCl3 ; # en p.p.m.) multiplets à 1,1-3,4, à 4,1-4,3, à 4,3-4,5 triplets à 0,92 et 6,0 singulet à 3,68. Mélange de (#)-méthano-6,9 trihydroxy-6a,11,15 prostèn-5 yn-13 oate de méthyle et d'éthyle-(5 Z)- [mélange de (6aR) et (6aS)] - (9S,11R,15S). Spectre R.M.N. (dans CDCl3 ; en p.p.m.) multiplets à 0,8-1,0, à 1,1-2,8 et à 4,1-4,4 triplet à 5,21 doublet à 4,59 singulet à 3,7. (+)-Oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18, 19,20 prostadièn-5,13 oate de méthyle-(5 )- (9S,11R,15S). Pouvoir rotatoire [à 0,125 % (poids/volume) dans CH3OH]: [ &alpha; ] D26 = + 24 (+)-Oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18, 19,20 prostadièn-5,13 oate de méthyle-(5Z)- (9S, 11R 15S). Pouvoir rotatoire [ à 0,125 Z (poids/volume) dans CH3 OH]: [ &alpha; ] D26 = + 78,4 (+)-méthano-6,9 trihydroxy-6a,11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18, 19,20 prostadièn-5,13 oate de méthyle-(5 Z)- [mélange de (6aR) et (6aS)] -(9S,11R,15S) Pouvoir rotatoire Là 0,41 % (poids/volume) dans CH3OH] [ &alpha; ] @26 = + 56,1 EXEMPLE DE REFERENCE 1 On chauffe à reflux pendant 36 heures dans un appareil muni d'un séparateur de Dean et Stark un mélange de 4,2 g de (+)-bicyclo 3.3.0goctèn-2 one-6, préparé comme décrit par NEE et col., J.Org.Chem. 46, 67, (1981) , de 30 cm3 de toluène, 12,3 cm3 d'éthylèneglycol et 10 mg d'acide p-toluènesulfonique. Après refroidissement, le mélange réactionnel est lavé avec 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et la couche organique est séparée. La couche aqueuse est ensuite extraite avec 3 fois 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Les couches organiques sont réunies et lavées avec 10 cm3 d'eau puis avec 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous vide. On obtient ainsi 5,1 g de (#)-spiro { (bicyclo [3.3.0] octène-6-)- 2,2'-(dioxolanne-1,3)}. Spectre de R. M. N. (dans CDCl3; s # en p.p.m) multiplets à 1,5 - 1,8, à 2,3-2,7, à 3,0 - 3,6 et à 5,4 - 5,7. singulet à 3,8 - 4,0, suffisamment pur pour être employé tel quel dans l'étape suivante. EXEMPLE DE REFERENCE 2 Une solution agitée de 12,5 g de (t)-spiro(bicyclo 13.3.01octène-6)-2,2'-(dioxolanne-1,3, préparé comme décrit à l'exem- ple de référence 1 dans 250 cm3 d'acétone et 50 cm3 d'eau est traitée à 3 C avec 12,2 g de dibromo-1,3 diméthyl-5,5 hydantoïne par petites portions à la fois, en l'espace d'une heure. La solution est ensuite laissée réchauffer à 20 C et agitée pendant 24 heures. L'acétone est éliminée sous vide (14 mmHg) et le résidu est traité avec 50 cm3 d'eau. Le mélange est ensuite extrait 'vec 4 fois 50 cm3 de dichiorométhane ; les extraits organiques sont réunis et lavés, d'abord avec 10 cm3 d'eau puis avec 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur sulfate de sodium anhydre et concentrés sous vide (14 mm Hg) On obtient ainsi 16 g d'huile que l'on dissout dans 300 cm3 de toluène. La solution est traitée avec 50 cm3 d'éthyièneglycol et 0,5 g d'acide p-toluènesulfonique puis chauffée à reflux pendant 30 heures dans un appareil muni d'un séparateur de Dean et Stark. La solution est ensuite refroidie et lavée, d'abord avec 30 cm3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis avec 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium anhydre, agitée an présence de noir décolorant puis filtrée et concentrée sous vide, On obtient ainsi 9,4 g de (#)-bromo-6ss hydroxy-7&alpha; spiro{ (bicyclo [3.3.03 octane-2,2'-(dioxolanne-1,3)} sous forme d'huile jaune pale spectre I. R. : 3420 cm-1 . EXEMPLE DE REFERENCE 3 Une solution de 7,5 g de (#)-bromo- 6ss hydroxy-7&alpha; spiro {(bicyclo [3.3.0] octane-2,2'-(dioxalanne-1,3)}, préparé comme décrit à l'exemple de référence 2, dans 18 cm3 de méthanol est ajoutée à une solution agitée de 27 g de soude dans 45 cm3 de méthanol et le mélange est agité pendant 20 heures à 200C. Le méthanol est ensuite éliminé sous vide et le mélange restant est repris avec 10d cm3 d'eau. te mélange est ensuite entrait avec 4 fois 25 cm3 de dichlorométhane. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium9 séchés sur sulfate de sodium anhydre et concentrés sous vide. On obtient ainsi 4,5 g d'une huile brute que l'on chromatographie sur gel de silice dans une colonne courte et sous pres sion moyenne en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/5 en volumes). On obtient ainsi 1,2 g de (t)-époxy- 6&alpha;7&alpha;spiro {(bicyclo [3.3.0] octane)-2,2'-(dioxolanne-1,3)} . Analyse élémentaire Calculé : C z = 65,9 ; H % = 7,7 Trouvé : C z = 65,8 ; H X = 8,0 Spectre R. M. N. (CDCl3 ; # en p.p.m) multiplets à 1,6 - 2,9 singulets à 3,4 et à 3,9. EXEMPLE DE REFERENCE 4 Une suspension de 9,2 g du complexe acétylure de lithiuméthylènediamine dans 250 cm3 de tétrahydrofuranne est agitée et traitée sous atmosphère d'argon avec 5,6 g de cyclohexanecarboxaldéhyde en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranna. Le mélange est agité pendant 20 heures à 200C. On ajoute 200 g de glace au melange et extrait avec 4 fois 50 cm3 d'éther diéthylique. Les extraits organiques sont réunis et lavés successivement avec 10 cm3 diacide chlorhydrique 2 N et 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis séchés sur sulfate de sodium anhydre et concentrés sous vide pour donner une huile que lton chromatographie dans une colonne courte de gel de silice sous pression moyenne en éluant avec 200 cm3 d'hexane puis avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (4/1 en volumes).On obtient ainsi 4,2 g de (t)-cyclohexyl-3 hydroxy-3 propyne. Spectre R. M. N. (CDCl3 ; # en p.p.m) Multiplets à 0,7-2,2, à 2,3-2,6, à 2,65-2,9 et à 3,9-4,3. EXEMPLE DE REFERENCE 5 Un mélange de 3,9 g (#)- cyclohexyl-3 hydroxy-3 propyne, préparé comme décrit à 11 exemple de référence 4, de 4,8 g d'imidazole, 5 g de triéthylchlorosilane et 8 cm3 de diméthylformamide est agité pendant 4 heures à 20 C sous atmosphère d'argon. On ajoute ensuite 50 cm3 d'eau et 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La couche organique est ensuite décantée et la couche aqueuse est extraite avec 2 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les couches organiques sont réunies et lavées avec 20 cm3 d'eau et avec 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium anhydre et concentrées sous vide. On obtient ainsi 7,9 g de (#)- cyclohexyl-3 triethylsilyloxy-3 propyne. Spectre R. M. N. (CDCl3 ; # en p.p.m) multiplets à 0,2-2,0, à 2,15-2,25 et a 3,85-4,05. Ce produit est suffisamment pur pour être employa tel quel dans les phases ultérieures de synthèse. EXEMPLE DE REFERENCE 6 Une solution de 3,2 g de (+)-cyclohexyl-3 triéthylsilyloxy-3 propane, préparé comme décrit à l'exemple de référence 5, dans 12 cm3 de toluène anhydre est traitée sous agitation et à 0 C avec 8,3 cm3 d'une solution 1,5 M de butyllithium dans l'hexane en 2 minutes en maintenant une atmosphère d'argon.Après 1 heure à 0 C, le mélange est traité avec 4,8 cm3 d'une solution de chlorure de diéthylaluminium dans l'hexane (à 25 % en poids) et agité pendant encore 75 minutas à 00C. Le mélange est ensuite traité goutte à goutte en 2 minutes avec une solution de 900 mg de (#)- époxy-6&alpha;, 7&alpha; spiro {(bicyclo [3.3.0] octane)-2,2'-(dioxolanne-1,3)} préparé comme décrit à l'exemple de référence 3, dans 4 cm3 de toluène et la solution est chauffée à 80 C pendant 16 heures.Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante, puis est repris avec 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium et 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La couche organique est séparée et la couche aqueuse est extraite avec 2 fois 30 cm3 d'acétate d'éthyle. Les couches organiques sont réunies et lavées avec 15 cm3 d'eau, puis avec 15 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium anhydre. Après concentration sous vide, on obtient 3,9 g d'huile brute que l'on chromatographie sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenne en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (50/50 en volumes).On obtient 635 mg de (+)- (cyclohexyl-3 triéthylsilyloxy-3 propyn-1 yl)-7B hydroxy-6o( spiro { (bicyclo 3.3.03 octane)-2,2'- (dioxolanne-1,3) et 432 mg de (t)- (cyclohexyl-3 triéthylsilyloxy-3 propyn-1 yl)-6ss hydroxy-7&alpha; spiro { (bicyclo[3.3.0] octane)-2,2'- (dioxolanne-1,3) . Spectre R. M. N. (CDCl3 ; # en p.p.m) multiplets à 0,0 - 0,9, à 0,9 - 1,8, à 1,8 - 3,2, à 3,2 3,8 et à 5,5 - 6,0. Spectre de masse m/e = 405 (M - C2H5). EXEMPLE DE REFERENCE 7 Un mélange de 170 mg de (t)- (cyclohexyl-3 triéthylsilyloxy-3 propyn-1 yl)- 6ss hydroxy-7&alpha; spiro { (bicyclo [3.3.0] octane)-2,2' (dioxolanne-1,3) préparé comme décrit à l'exemple de référence 6, de 4,8 cm3 d'acide acétique glacial et 3,2 cm3 d'eau est agité pendant 16 heures à 200C. On ajoute ensuite 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et extrait avec 4 fois 25 cm3 d'acétate d'éthyle le. Les extraits organiques sont réunis et lavés avec 10 cm3 d'eau, puis avec 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchés sur sulfate de sodium anhydre.Après concentration sous vide, on obtient 141 mg de (#)- (cyclohexyl-3 hydroxy-3 propyn-1 yl)- 2ss hydroxy 3&alpha; bicyclo [3.3.0] octanone-6, sous forme d'une huile. Spectre de R. M. N. (CDCl3 ; à en p.p.m) multiplets a 0,7 - 3,1 et 4,0 - 4,4. EXEMPLE DE REFERENCE 8 Un mélange de 141 mg de (#)- (cyclohexyl-3 hydroxy-3 propyn-1 yl)-26 hydroxy-3&alpha; bicyclo [ 3.3.03 octanone-6, préparée comme décrit à l'exemple de référence 7 > de 360 mg de tert-butyldiméthylchlorosilane, 290 mg d'imidazole et 4 cm3 de diméthylformamide est agité pendant 18 heures à 200C. Le mélange est ensuite repris avec 50 cm3 d'eau puis extrait avec 3 fois 20 cm3 d'hexane. Les extraits organiques sont réunis et lavés avec 10 cm3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis séchés sur sulfate de magnésium.Après concentration sous vide, on obtient 215 mg de (#)- tert-butyldiméthylsilyloxy-3&alpha; (tert-butyldiméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propyn-1- yl)-2B bicyclo E 3.3.03 octanone-6. Spectre R. M. N (CDCl3 ; # en p.p.m) multiplets à 0,0 - 0,3, à 0,7 - 3,2 et à 3,9 - 4,3. Spectre de masse m/e - 447 (M+ - tert-butyl). EXEMPLE DE REFERENCE 9 Une solution de 210 mg de (#)- tert-butyldiméthylsilyloxy-344 (tert-butyldiméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propyn-1 yl)-2ss bicyclo [3.3.0] octanone-6, préparée comme décrit à l'exemple de référence 8, dans 6 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre est refroidie à -780C et traitée goutte à goutte en 2 minutes sous agitation et sous atmosphère d'argon avec 0,55 cm3 d'une solution 1 M de bis-(triméthylsilyl) amidure de lithium dans le tétrahydrofuranne. La solution est agitée pendant 20 minutes à -78 C puis et traitée goutte à goutte avec 158 mg de méthoxycarbonyl-4 butanal et le mélange est agité pendant encore 15 minutes à -78 C. Le mélange est ensuite repris avec une solution de 0,06 cm3 d'acide acétique glacial dans 1 cm3 d'éther diéthylique et le mélange est laissé réchauffer jusqu'à température ambiante. On ajoute alors 2 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, puis 30 cm3 d'une solution aqueuse de chlorure de sodium et 30 cm3 d'éther diéthylique. La couche organique est séparée et la couche aqueuse est extraite avec 3 fois 20 cm3 d'éther diéthylique. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de sodium anhydre et concentrés sous pression réduite pour donner 332 mg d'huile brute. Cette huile est dissoute ensuite dans 3 cm3 de benzène anhydre, la solution est refroidie à 50C et traitée avec 70 mg de chlorure de methanesulfonyle et 70 mg de triéthylamine.Le mélange est agité pendant 50 minutes à 200C puis traité avec 0,38 cm3 de diaza-1,8 bicyclo [5.4.0] undécène-7 et agité pendant 16 heures à température ambiante. Le mélange brut est repris avec 0,15 cm3 d'acide acétique glacial puis 10 cm3 d'eau et 20 cm3 d'éther diéthylique. La couche organique est décantée et la couche aqueuse est extraite avec 3 fois 10 cm3 éther diéthylique. Les couches organiques sont réunies et lavées successivement avec 10 cm3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis avec 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium anhydre.Après concentration sous pression réduite, on obtient une huile brute que l'on chromatographie sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenne an éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/9 en volumes). On obtient ainsi 138 mg de tert-butyldiméthylsilyloxy-3 (tert-butyldiméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propyn-l yl)-2 (méthoxycarbonyl-4 butylidène)-7 bicyclo [3.3.0] octanone-6, sous forme de (#)-tert-butyldiméthylsilyloxy-3&alpha;[tert-butyldimé- thylsilyloxy-(mélange de 3&alpha; et de 3ss) cyclohexyl-3 propyn-1 yl] -2ss [méthoxycarbonyl-4 butylidène -(E)] -7 bicyclo [3.3.0] octanone-6, contenant environ 11 Z d'isomère (7Z), également connue sous le nom de (t)- oxo-6a méthano-6, 9 bis-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostèn-5 yn-13 oate de méthyle- (5E) -(9S, 11RJ r mélarrge de (15R) et (15S)], contenant environ 11 X d'isomère (5Z). Spectre de R. M. N. : (CDCl3 ; en p.p.m) multiplets à 0,0 - 0,2, à 0,8 - 1,0, à 1,0 - 2,9, à 3,9 4,2 et à 6,3 - 6,7. singulet à 3,6 - 3,7. Spectre de masse m/e = 559 (M - tert-butyl) Spectre U. V. (éthanol) #max = 249 nm # max = 10 600. EXEMPLE DE REFERENCE 10 Une solution agitée de 1,3 g de (+)- triméthylsilyloxy-3 octyne-1 dans 6 cm3 de toluène anhydre est refroidie à 0 C et est traitée avec 4,4 cm3 d'une solution 1,5 M de butyllithium dans l'hexane, sous atmosphère d'argon et 17agitation est poursuivie pendant 30 minutes à 0 C. Le mélange agité est ensuite traité goutte à goutte avec 2,6 cm3 d'une solution de chlorure de diéthylaluminium dans l'hexane (25 % en poids) et l'agitation est poursuivie pendant encore 90 minutes.Le mélange est ensuite traité goutte à goutte en 2 minutes avec une solution de 0,48 g de (t?- époxy- 6&alpha;, 7&alpha; spiro { (bicyclo L3.3.00 octane)2,2'-(dioxolanne-1,3} , préparé comme décrit à l'exemple de référence 3, dans 2 cm3 de toluène, et la solution est agitée pendant 2 heures à 5 C, puis pendant 8 heures à 80 C. Le mélange est alors repris par 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium puis 50 cm3 d'acétate te méthyle. Le mélange est alors filtré sur terre de diatomée.La couche organique est séparée et la couche aqueuse est extraite à nouveau avec 2 fois 15 cm3 du acétate d'éthyle. Les couches organiques sont réunies et lavees avec 10 cm3 dgeau puis avec 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium-et ensuite séchées sur sulfate de sodium anhydre. Après concentration sous vide, on obtient 1,5 g d'huile. Cette huile est dissoute dans 20 cm3 de méthanol et traitée avec 4 cm3 d'eau et 1 g de carbonate de potassium sous agitation à 20 C. Le mélange est agité pendant encore 4 heures à 20 C. Le méthanol est ensuite éliminé sous vide et la résidu est extrait avec 4 fois 15 cm3 d'éther diéthylique. Les extraits organiques sont réunis et séchés sur sulfate de sodium anhydre et concentrés sous vide. On obtient 1,2 g d'une huile que l'on chromatographie sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenne en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (50/50 en volumes).On obtient ainsi 337 mg de (+)- (hydroxy-3 octyn-1 yl)-7ss hydroxy-6&alpha; spiro { (bicyclo [3.3.0] octane)-2,2' (dioxolanne-1,3)} et 191 mg de (+)- (hydroxy-3 octyn-1 yl)-6ss hydroxy-7&alpha; spiro {(bicyclo[3.3.0] octane)-2,2'-(dioxolanne-1,3)}. Spectre R. M. N. (CDCl3 ; # en p.p.m) : multiplets à 0,7 - 1,0, à 1,0 - 3,0, à 3,5 - 4,1 et à 4,1 - 4,5. EXEMPLE DE REFERENCE 11 Une suspension agitée de 124 mg d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne est traitée goutte à goutte sous atmosphère d'argon avec une solution de 200 mg de (t)-(hydroxy-3 octyn-l yl)- 6ss hydroxy-7 spiro { (bicyclo L3.3.0J octane)-2,2'- (dioxolanne-1,3)}, préparé comme décrit à l'exemple de référence 10, dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange est ensuite chauffé à reflux pendant 8 heures et est ensuite traité successivement avec 0,15 cm3 d'eau, 0,16 cm3 de solution aqueuse de soude à 15 % (poids/volume), 4,8 cm3 d'eau et 35 cm3 d'éther diéthylique. Le mélange est ensuite agité pendant 10 minutes et filtré sur terre de diatomée. La couche organique est décantée, séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 168 mg de (t)- [(hydroxy-3 octèn-1 yl-(E)] -6ss hydroxy-7&alpha; spiro { (bicyclo [3.3.0] octane)-2,2'-(dioxolanne 1,33 suffisamment pur pour être employé tel quel dans les étapes ultérieures de synthèse. Spectre R. M. N. (CDCl3 ; # en p.p.m) multiplets à 0,7 - 1,1-, à 1,1 - 3,1 à 3,7 - 4,5 et à 5,4 - 5,7. EXEMPLE DE REFERENCE 12 Un mélange de 135 mg de (#)-[hydroxy-3 octèn-1 yl-(E)] -6ss hydroxy-74 spiro { (bicyclo L 3.3.03 octane)-2,2t-(dioxolanne-1,3)] préparé comme décrit à l'exemple de référence 11, 5 cm3 d'acétonitrile, 1,4 cm3 d'acide sulfurique aqueux 2 M et 1,7 cm3 d'eau est laissé au repos pendant 60 heures à 200C. L'acétonitrile est ensuite éliminé sous pression réduite et le résidu est repris par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à pH 7. Le mélange est ensuite extrait avec 3 fois 10 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits sont réunis et lavés avec 10 cm3 dvune solution saturée de chlorure de sodium et séchés sur sulfate de sodium anhydre.Après concentration sous pression réduite, on obtient 107 mg de (#)- hydroxy-3 &alpha;[hydroxy-3 octèn-1 yl- (E) -2ss bicyclo [3.3.0] octanone-6 suffisamment pur pour être employé tel quel dans l'étape ultérieure de synthèse. Spectre R. M. N. (CDCl3 ; i en p.p.m) multiplets à 0,7 - 1,1, à 1,1 - 3,1, à 3,7 - 4,3 et à 5,4 - 5,7. EXEMPLE DE REFERENCE 13 Une solution agitée de 1,7 g de tert-butyldiméthylsilyloxy-3 iodo-1 octène-1 dans 10 cm3 d'éther diéthylique est traitée avec 5,8 cm3 d'une solution 1,6 M de butyllithium dans l'hexane à - 780C sous atmos phère argon et le mélange est agité pendant 1 heure à - 78 C.Le mélange est ensuite traité goutte à goutte avec une solution préparée par réaction de 600 mg de pentyne cuivre avec 1,5 g d'hexaméthylphosphortriamide dans S cm3 d'éther diethylique et agité pendant encore 1 heure à -780C. Le mélange est ensuite traité goutte à goutte avec une solution de 760 mg de (#)-époxy-6 &alpha;, 7&alpha; spiro { (bicyclo [3.3.0] octane)2,2'-(dioxolannel,3)} préparé comme décrit à l'exemple de référence 3, dans 1 cm3 d'éther diéthylique. Le mélange est agité pendant 3 heures à -780C puis est laissé au repos pendant 17 heures à -200C. Le mélange est repris avec 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium à -200C et agité pendant 2 heures à- 20 C.Le mélange est extrait avec 4 fois 20 cm3 d'éther diéthylique et les extraits sont réunis et lavés successivement avec 10 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N, 10 cm3 d'eau, 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchés sur sulfate de sodium anhydre. Après concentration sous vide, on obtient 2,4 g d'une huile que l'on chromatographie sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenna en éluant avec un mélange d'éther de pétrole (P.E.: 40 - 60 C) et d'éther diéthylique (3/1 an volumes). On obtient ainsi 240 mg de (#)- [tert -butyldiméthylsilyloxy-3 octèn-1 yl- (E)] -6ss hydroxy-7&alpha; spiro { ( bicyclo [3.3.0] octane)-2,2'-(dioxolanne-1,3)}. Spectre de masse m/e = 424 (M+) ; 406 (M±H2O) et 367 (M±tert-butyl). Spectre R. M. N. (CDC13 ; & en p.p.m) multiplets à 0,0 - 0,2, à 0,6 - 2,7, à 3,5 - 4,3 et à 5,4 - 5,6. EXEMPLE DE REFERENCE 14 Un mélange de 240 mg de (#)-[ tert-butyldiméthylsilyloxy-3 octèn-1 yl-(E)]-6ss hydroxy-7&alpha; spiro { (bicyclo [3.3.0] octane)-2,2' (dioxolanne-1,3) , préparé comme décrit à l'exemple de référence 13, de 15 cm3 d'acétonitrile, 5 cm3 d'eau et 4 cm3 d'acide sulfurique 2 N est agité pendant 72 heures à 200 C. L'acétonitrile est ensuite éliminé sous vide et le résidu est extrait avec 4 fois 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis et lavés successivement avec 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis avec 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchés sur sulfate de sodium anhydre.Après concentration sous vide, on obtient 140 mg de (#)-hydroxy-3&alpha;[hydroxy-3 octèn-1 yl-(E)] -2ss bicyclo [3.3.0] octanone-6, suffisamment pur pour être employé tel quel dans l'étape suivante de synthèse. Spectre R. M. N. (CDCl3 ; # en p.p.m) multiplets à 0,7 - 1,1, à 1,1 - 3,1, à 3,7 - 4,3 et à 5,4 - 5,7. EXEMPLE DE REFERENCE 15 Un mélange de 107 mg de (#)-hydroxy-3&alpha;[hydroxy-3 octèn-1 yl-(E)]-2 bicyclo [3.3.0]octanone-6, préparée comme décrit à l'exemple de référence 12 ou 14, de 241 mg de tert-butyldiméthylchlorosilane, 190 mg d'imidazole et 3 cm3 de diméthylformamide est agité pendant 20 heurs a température ambiante. On ajoute ensuite 30 cm3 d'eau, puis 30 cm3 d'hexane et separe la couche organique. La couche aqueuse est extraite avec 2 fois 30 cm3 d'hexane. Les couches organiques sont réunies et lavées successivement avec 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, 10 cm3 d'eau et 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium anhydre.Après concentration sous pression réduite, on obtient 181 mg de (#)-tert-butyldiméthylsilyloxy-3&alpha;[tert-butyldiméthylsilyloxy-3 octèn-1 yl-(E)] -2ss bicyclo L3.3.0} octanone-6, suffisamment pur pour être utilise tel quel dans l'étape suivante de synthèse. Spectre R. M. N. (CDCl3 ; t p.p.m) multiplets à 0,0 - 0,3, à 0,7 - 1,7, à 1,7 - 3,1, à 3,7 - 4,2 et à 5,3 - 5,5. Spectre de masse m/e = 437 (M± tert-butyle). EXEMPLE DE REFERENCE 16 Une solution agitée de 180 mg de (t)- tert-butyldiméthylsily loxy-o( rtert-butyldiméthylsilyloxy-3 octèn-1 yl-(E)] -2ss bicyclo 3. o3 octanone-6 dans 6 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre est traitée goutte à goutte en deux minutes à -780C sous atmosphère d'argon avec 0,48 cm3 d'une solution 1 M de bis-(triméthylsilyl) amidure de lithium. La solution est agitée pendant 10 minutes à -780C puis traitée goutte à goutte en une minute avec 104 mg de méthoxycarbonyl-4 butanal. Le mélange est encore agité pendant 10 minutes à -780C. Le mélange est ensuite traité avec une solution de 0,10 cm3 d'acide acétique glacial dans 1 cm3 d'éther diéthylique à -780C puis est laissé réchauffer à température ambiante.Le mélange est ensuite traité avec 2 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure dlammonlum, puis avec 4 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et 20 cm3 d'acétate d'éthyla. La couche organique est séparée et la couche aqueuse est extraite avec 3 fois 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Les couches organiques sont réunies et lavées avec 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium anhydre. Après concentration sous pression réduites on obtient 250 mg d'une huile que l'on dissout dans 3 cm3 de benzène.La solution est refroidie à 50C sous atmosphère d'argon puis est traitée sous agitation avec 60 mg de chlorure de méthanesulfonyle, puis une solution de 65 mg de triéthylamine dans 0,5 cm3 de benzène. Le mélange est laissé réchauffer à température ambiante pendant une heure. Le mélange est ensuite traité avec 120 mg de diaza-1,8 bicyclo [5.4.0 undécène-7 et agité pendant 3 heures à 20 C. Le mélange brut est repris avec 0,10 cm3 d'acide acétique glacial, 10 cm3 d'eau et 20 cm3 d'acétate d'éthyle. La couche organique est décantée et la couche aqueuse est extraite avec 3 fois 10 cm3 d'acétate d'éthyle. Les couches organiques sont réunies et lavées successivement avec 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium anhydre. Après concentration sous pression réduite, on obtient une huile brute que l'on purifie par chromatographie sur une colonne courte de gel de silice sous pression moyenne en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/9 en volumes).On obtient ainsi 61,7 mg de tert-butyldiméthylsilyloxy-3[tert-butyldiméthylsily- loxy-3 octèn-1 yl-(E)] -2 (méthoxycarbonyl-4 butylidène)-7 bicyclo [3.3.00 octanone-6 , sous forme de (+)- tert-butyldiméthylsilyloxy-3 [tert-butyldiméthylsilyloxy-3 octèn-1 yl-(E)] -2ss [méthoxycarbonyl-4 butylidène-(E)] -7 bicyclo [3.3.0] octanone-6, également connue sous le nom de (#)-oxo-6a méthano-6,9 bis- (tert-butyldiméthylsilyloxy)-11,15 prostadièn-5,13 oate de méthyle- (5E, 13E)-(9S, 11R). EXEMPLE DE REFERENCE 17 Une solution agitée de 50 mg de (#)- tert-butyldiméthyl SILYLOXY-3 &alpha; (tert-butyldiméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propyn-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octanone-6, préparée comme décrit à l'exemple de référance 89 dans 1,55 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre est traitée en deux minutes à -700C sous atmosphère d'argon avec 0,12 cm3 d'une solution 1,0M de bis-(triméthylsilyl) amidura de lithium dans le tétrahydrofu ranne. Le mélange est agité à -700C pendant 10 minutes puis traité goutte à goutte an deux minutes avec 34 mg d'oxo-4 cyclohexylcarboxylate d'éthyle et le mélange est agité pendant encore 3 heures 20 minutes à -70 C. te mélange est ensuite repris avec une solution de 0,012 cm3 d'acide acétique glacial dans 0,103 cm3 d'éther diéthylique et le mélange est laissé réchauffer à température ambiante. Le mélange est ensuite repris avec 20 cm3 d'eau et extrait avec 4 fois 3 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec 2 fois 2 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis 2 fois 2 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchés sur sulfate de sodium anhydre. On obtient ainsi 113 mg d'huile visqueuse. Cette huile est chromatographiée sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenna, an éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/6 en volumes). On obtient ainsi 29 mg de (#)- tert-butyldi méthylsilyloxy-3&alpha; (tert-butyldiméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propyn-1 yl)-2ss (éthoxycarbonyl-4 hydroxy-1 cyclohexyl-1)-7 bicyclo [3.3.0] octanone-6. Spectre de masse t/e = 617 (M± tert-butyl) Spectre R. M. N. (CDCl3 ; en p.p.m.) multiplets à 0,0 - 0 > 2 à X,7 - 0,9, à 0,5 - 3,0, à 3,9 - 4,3. triplet à 1,2 doublet à 3,3. EXEMPLE DE REFERENCE 18 Une solution agitée de 29 mg de- (n- tert-butyldiméthyl silyloxy-3&alpha; (tert-butyldiméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propyn- 1 yl)-2ss (éthoxyearbonyl-4 hydroxy-1 cyclohexyl-1)-7 bicyclo L3.3.0; octanone-6 dans 0,172 cm3 de benzène est traitée à température. ambiante sous atmosphère d'argon avec 6,5 mg de chlorure de méthanesulfonyle ee 5,3 mg de triéthylamine et agitée pendant 75 minutes. Le mélange est ensuite traité avec 0,04 cm3 de diaza-1,8 bicyclo [5.4.0] undécène-7. Le mélange est agité pendant encore 1 heure et 45 minutas puis est traité avec 6,5 mg de chlorure de méthanesulfonyle et agité pendant encore 2 heures et 25 minutes.Le mélange est dilué avec 10 cm3 d'eau et extrait avec 3 fois 3 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis et lavés avec 2 fois 0,5 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur sulfate de sodium anhydre, et concentrés sous pression réduite. On obtient ainsi 32 mg d'une huile de couleur ambre. Ce liquide est chromatographie sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenne en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/6 en volumes).On obtient ainsi 16 mg de tert-butyldiméthylsily- loxy-3 (tert-butyldiméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propyn-1 yl)-2 (éthoxycarbonyl-4 cyclohexylidène)-7 bicyclo #3.3.0# octanone-6 sous forme de (#) tert-butyldiméthylsilyloxy-3&alpha;;[tert-butyldiméthylsilyloxy-(mélange de aet de 3 g cyclohexyl-3 propyn-1 yl@-2ss (éthoxycarbonyl-4 cyclohexylidène)-7 bicyclo[ 3.3.0] octanone-6, également connue sous le nom de (+) oxo-6a éthano-2,5 méthano-6,9 bis-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostèn-5 yn-13 oate d'éthyle-(9S, 11 R)- mélange de (15 R) et (15 JS Spectre de masse : m/e = 599 (M± tert-butyle) Spectre de R. M. N. (CDCl3 ; ; g en p.p;m) multiplets à 0,0 - 0,2, à 0,7 - à,9, à 0,5 - 3,0 et à 3,9 - 4,3. triplet à 1R2. La présente invention concerne les compositions pharmaceutiques qui comprennent au moins un composé de formule générale (II) ou, lorsque R1 représente un atome d'hydrogène, un sel non toxique ou un clathrate de cyclodextrine de ce composé, avec un adjuvant ou enrobage pharmaceutique acceptable. Dans la pratique clinique, les composés de formula générale (II) peuvent être administrés par voie orale, rectale, vaginale ou parentérale. Les modes de présentation des composés pharmaceutiquement actifs sont bien connus de l'homme de métier et le médecin, le pharmacien ou le vétérinaire déterminera le véhicule le mieux adapté en fonction des facteurs tels que l'effet désire, la taille l'âtge, le sexe, les conditions du patient et, pour les usages vétérinaires, de l'espèce animale à traiter, et des propriétés physiques du compose actif-. Les compositions peuvent aussi contenir, comme il est habituel dans la métier, des produits tels que des diluants solides ou liquides, des agents mouillantsg des conservateurs, aromatisants colorants ou autres. Les compositions solides pour administration orale comprennent les comprimés, pilules, poudres dispersables et granulés. Dans de telles compositions solides, un ou plusieurs composés actifs peuvent être mélangés à au moins un diluant inerte tel que le carbonate de calcium, la fécule de pomme de terre, l'acide alginique ou le lactose. Les compositions peuvent également comprendre, comme c'est la pratique courante, des adjuvants autres que les diluants inertes tels que des agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium. Les compositions liquides pour administration orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant d'autres diluants communément utilisés dans le métier tels que l'eau et l'huila de paraffine. A côté des diluants inertes, de telles compositions peuvent également comprendre des adjuvants tels que des agents mouillants, des stabilisants, des édulcorants, aromátisants, des parfums et des agents de conservation. Les compositions selon l'invention pour administration orale, comprennent également les capsules an matières absorbable, telle que la gélatine, contenant une ou plusieurs substances actives avec ou sans diluants ou excipients supplémentaires Les compositions solides pour administration vaginale comprennent les ovules formulées de manière connue en soi et contenant un ou plusieurs composés actifs. Les compositions solides pour administration rectale comprennent les suppositoires formulés de manière connue en soi et contenant un ou plusieurs composés actifs. Les préparations selon l'invention pour administration paren térale comprennent les solutions stériles aqueuses, les suspensions ou émulsions aqueuses ou non aqueuses. Comme exemples de solvants non aqueux Qu d'agent de mise en suspension, on peut citer la propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales telles que l'huile d'olive, et des esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent aussi comprendre des adjuvants tels que des conservateurs, des agents mouillants, des agents émulsifiants ou disper sants. Elles peuvent être stérilisées par exemple par filtration à travers un filtre bactériologique, par incorporation d'agents stérilisants dans les compositions, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles à dissoudre au moment de l'emploi dans l'eau stérilisée ou tout autre milieu stérile injectable. Les composés de formule (II) peuvent être, si on préfère, administrés oralement par toute méthode connue en soi pour administrer par inhalation un médicament qui n'est pas gazeux dans les conditions normales d'administration. Ainsi on peut nébuliser une solution de principe actif dans un solvant pharmaceutiquement acceptable5 par exemple l'eaux en employant un nébulisateur mécaniques par exemple le nébulisateur WRIGHT, donnant un aérosol de particules liquides finement divisées bien adapté à l1inhalation. Les principes actifs peuvent également être administrés oralement par inhalation sous forme d'aérosols obtenus à partir de compositions pharmaceutiquement auto-propulsées. Le pourcentage de principe actif dans les compositions de l'invention peut être variable, la seule condition exigée étant que la proportion soit telle que la dose correcte permette d'obtenir l'effet thérapeutique désiré. Evidemment, plusieurs formulations unitaires peuvent être administrées pendant le même temps. En générale les préparations doivent normalement contenir au moins 0,025 z en poids de substance active lorsqu'on administre le produit par injection ; pour l'administration orale, les préparations contiennent au moins 0,1 % an poids de substance active. La dose employée dépend de l'effet thérapeutique désiré, de la voie d'administration et de la durée du traitement. Chez l'adulte, les doses sont généralement comprises entre 0,0002 et 2,0 mg/kg de poids corporel. Flues particulièrement, chez l'homme adulte, chaque dose par personne est généralement comprise entre 0,05 et 500sbg par voie parentérale dans la traitement de l'hypertension ou les mala dies des à des troubles de la circulation périphérique, et entre 0,05 et 500 g par voie parentérale dans le traitement des thromboses cérebra- les, de l'infarctus du myocarde et -de l'artériosclérose. Si nécessaire, ces doses peuvent être répétées à volonté. L'exemple suivant illustre les compositions pharmaceutiques selon l'invention. EXEMPLE DE COMPOSITION Dans 5 cm3 d'éthanol, on dissout 500/g de (#)-oxo-6a méthano6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostèn-5 yn-13 oate de méthyle-(5 Z)-(9 S, il R) > (mélange de (15 R) et de (15 S) (composé B). La solution est ensuite stérilisée par passage au travers d'un filtre bactériologique et répartie en portions de 0,1 cm3 dans des ampoules de 1 cm3. On obtient ainsi des ampoules contenant chacune 10 g de (#)-oxo-6a méthano-6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostèn-5 yn-13 oate de méthyle-(5 Z)-(9 S, 11 R), mélange de (15 R) et de (15 s4. Les ampoules sont ensuite scellées. Le contenu d'une ampoule est dilué au moment de l'emploi avec une quantité convenable d'une solution tampon aqueuse pour donner une solution administrable par injection. Des compositions analogues peuvent être préparées en rempla çant le composé B par des quantités appropriées de n'importe quel autre composé A ou C à EE mentionné précédemment. REVENDICATIONS L - Analogue de prostaglandine, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée) Y1 représente un radical carbonyle ou hydroxyméthylène, ----- représente une simple ou une double liaison, A1 représente un radical alcoylène contenant 1, 2 ou 3 atomes de carbone et portant éventuellement un subvstituant méthyle ou éthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou encore R2 et R3 forment un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, portant éventuellement un substituant méthyle ou éthyle de telle sorte que les symboles A1, R2 et R3 forment ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle cycloalcoyle contenant 5, 6, 7 ou 8 atomes de carbone portant éventuellement un ou deux substituants méthyle ou éthyle ou bien A1 et R3 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle phénylène éventuellement substitué par atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle ou un radical alcoyle ou alcoyloxy en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, A2 représente une liaison de valence ou un radical méthylène portant éventuellement un ou deux substituants méthyle ou éthyle, X1 représente un radical éthylène, vinylène-trans ouêthynyiène, Y' représente un radical carbonyle ou hydroxyméthylène et, soit i) A3 représente une chaîne alcoylène droite ou ramifiée contenant 1 à 5 atomes de carbone, Z1 représente une liaison de valence ou un atome d'oxygène ou de soufre et R4 représente un radical hydrocarboné aliphatique ou alicyclique, ou représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical trifluorométhyle ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, ou bien ii) A3 et Z1 représente tous deux des liaisons de valence et R4 repré- sente un radical hydrocarboné aliphatique ou alicyclique, ainsi que leur clathrates de cyclodextrine et, lorsque R1 représente un atome d'hydrogène, leurs sels non toxiques. 2 - Procédé pour la préparation d'un analogue de prostagland in selon la revendication 1 se présentant sous la configuration (5 Z), caractérisé en ce que l'on irradie au moyen d'une radiation ultra-violette un composé selon la revendication 1 se présentant sous la configuration (5 E). 3 - Procédé pour la préparation d'un analogue de prostaglandine selon la revendication 1 dans la formule duquel Y2 représente un radical hydroxymethylène, caractérisé an ce que l'on hydrolyse un composé de formule générale dans laquelle A1, A2, A3, R1,R2,R3,R4, -----, X1,Y1 et Z1 sont dàfinis comme à la revendication 1 et R5 représente un radical protecteur acidolabile. 4 - Procédé selon la revendication 3 pour la préparation d'un analogue de prostaglandine selon la revendication 1 dans la formule duquel R1 représente un radical alcoyle, ----- représente une double liaison, X1 représente un radical vinylène-trans ou éthynylène, yl représente un radical carbonyle et y2 représente un radical hydroxyméthylène, caractérisé en ce que l'on effectue une hydrolyse acide dilué composé de formule générale dans laquelle A1,A2,A3,R2,R3,R4 et Z1 sont définis comme à la revendication 1, R5 est défini comme à la revendication 3, R6 représente un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée et X2 représente un radical vinylène-trans ou éthynylène. 5 - Procédé pour la préparation d'un analogue de la prostaglandine selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite par un fluorure d'ammonium quaternaire puis à l'eau, un composé de formule générale dans laquelle A1,A2,A3,R1,R2,R3,R4, -----, X1, Y1 et Z1 sont définis comme à la revendication 1, et R5 représente un radical de formule générale - Si R7R8R9 (VII) 8 O dans laquelle R et R9, identiques ou différents, représentent chacun un radical méthyle ou éthyle et R7 représente un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone. 6 - Procédé selon l'une des revendications 3 à 5, caractérisé en ce que l'on transforme par des méthodes connues un composé de formule (Il) selon la revendication 1 en un autre composé de formule (II). 7 - Procédé selon l'une des revendications 3 à 6, caractérisé en ce que l'on transforme l'analogue de prostaglandine selon la revendication 1 obtenu en un clathrate de cyclodextrine ou, lorsque R1 repris sente un atome d'hydrogène, en un sel non-toxique. 8 - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif; un analogue de prostaglandine selon la revendication 1 ou un de ses clathrates de cyclodextrine ou, lorsque R1 represente un atone d'hydrogène, un de ses sels non toxique, en association avec un adjuvant ou un enrobage pharmaceutiquement compatible. 9 - Un composé de formule générale (IV) selon la revendication 3 dans laquelle A1,A2,A3,R1,R2,R3,R4, ----- Y1 X1 et Z1 sont définis comme à la revendication 1 et R5 est défini comme à la revendication 3. 10 - Un composé de formule générale dans laquelle les symboles R14 représentent des radicaux alcoyle5identiques contenant chacun 1,2 ou 3 atomes de carbone ou bien forment ensemble un pont éthylène qui peut être non substitué ou substitué par des radicaux alcoyles identiques contenant 1,2 ou 3 atomes de carbone sur chaque atome de carbone. Il - Procédé pour la préparation d'un composé selon la reven dication 10 dans la formula duquel R14 est défini comme à la revendication 10, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale dans laquelle l'un des symbole R15 et R16 représente un atome d'halogène et l'autre représente un radical hydroxy avec une base.