Brevet FR2541115A1 — publié le 19840824

La présente invention concerne le domaine de la pharmacie et-a notamment pour objet un nouveau médicament pourle traitement des affections ulcéreuses, qui trouve application notamment en gastro-entérologie. On connaît divers médicaments utilisés dans la gastro-entérologie, tels que les agents anticholinergi- ques-l'atropine, le glycopyrrolate, les antacides-l'hyd- roxyde d'aluminium, le carbonate de calcium, etc. (Christensen et al, Gatroenterology, 1977, v 73, pp 1170-1178). L'action anti-ulcéreuse des médicaments anticholi- nergiques et des antacides est basée sur leur pouvoir de diminuer l'acidité du-suc gastrique de sorte que ces médicaments sont utilisés en fortes doses L'utilisation de telles doses provoque plusieurs effets secondaires. A l'heure actuelle, on estime que l'agent le plus efficace pour le traitement des affections ulcéreuses est la cymétidinedont l'action est basée sur le blocage des récepteurs-H 2 de l'histamine (Brimblecomb et al, Gastroenterology, 1978, v 74, pp 339-347) En même temps, la cymétidine provoque certains effets secondaires, entraînant des changements endocriniens, étant un antian- drogène, exerçant une influence sur le métabolisme des substances médicamenteuses dans le foie. Dans la littérature est décrit un peptide de formule suivante: Tyr-D-AlaGly-Phe-Leu-Arg(Chavkin, Goldstein, Proc Natr Acad Sci USA, 1981, v 78, pp 6543-6547) Ce- pendant, son domaine d'application éventuel n'est pas indi- qué. 2 411 5 Le médicament proposé est un médicament nouveau qui n'est pas décrit dans la littérature. On s'est donc proposé de créer un nouveau médicament pour le traitement des affections ulcéreuses, exerçant une action accélératrice sur les processus de cicatrisa- tion de l'ulcère et présentant une faible toxicité, un grand diapason thérapeutique et ne provoquant pas d'effets secondaires. Ce problème est résolu en ce que le médicament pour le traitement des affections ulcéreuses, du type renfer- mant un principe actif et un diluant pharmaceutique, est caractérisé, suivant l'invention, en ce qu'il contient à titre de substance active un peptide de formule suivante: Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg. Le médicament proposé peut être utilisé sous diverses formes galéniques (injections, solutions, comprimés, etc). Il est préférable d'utiliser le médicament proposé sous forme de solutions injectables à teneur en substance active de 0,1 à 0,5 %D en poids En qualité de solvant pharmaceutique, le médicament contient de préférence de l'eau bidistillée ou une solution aqueuse à 0,9 O de chlo- rure de sodium. Le médicament revendiqué sous forme de comprimés renferme de préférence la substance active à raison de 10 à 50 mg par comprimé En qualit é d'excipient pharmaceu- tique pour comprimés, il contient de préférence de l'ami- don, du glucose ou de la lactose. Le médicament proposé exerce une action accélératrice sur les processus de cicatrisation de l'ulcère peptique du duodénum et de l'estomac Les effets physiologiques du médicament proposé sont dus à une formation accélérée de la cicatrice à l'endroit de l'ulcère. Le médicament présente une faible toxicité, s'admi- nistre à faible dose unique ou à faibles doses de traite- ment, et a un large diapason thérapeutique Le médicament est utilisé pour le traitement des affections ulcéreuses. Le médicament proposé pour le traitement des affec- tions ulcéreuses a été essayé aussi bien sur des animaux que dans des conditions cliniques. L'efficacité du médicament a été étudiée sur le modèle expérimental de l'ulcère duodénal provoqué par la cystéamine chez les rats et sur le modèle des ulcères gastriques chez les rats, provoqués par immobilisation pendant 24 heures. Les ulcères duodénaux ont été provoqués à l'aide d'une injection subcutanée d'hydrochlorure de cystéamine à une dose de 350 mg/kg administrée en une fois. Le médicament revendiqué a été également introduit par voie subcutanée 2 fois par jour en soluté physiolo- gique L'essai a porté sur 370 rats mâles Wistar pesant de 150 à 200 g Les animaux ont été sacrifiés par décapi- tation 48 heures apèrs l'introduction de la cystéamine. L'état de la muqueuse du duodénum a été déterminé visuel- lement, à l'aide d'une loupe binoculaire (x 5) selon l'échelle suivante:0-muqueuse intacte, 1-érosions su- perficielles, 2-ulcère unique, 3-ulcères généralisés, 4-ulcères perforants ou pénétrants La sévérité de l'af- fection dans chaque groupe d'animaux a été évaluée par une note moyenne; on a également calculé la fréquence de l'affection (nombre d'animaux présentant des ulcères/nombre d'animaux du groupe) Pour une évaluation globale on a utilisé un index d'ulcère qu'on a calculé suivant la formule: Index = sévérité+fréqẻnce doublée Les résultats obtenus après l'introduction de diverses doses du médicament revendiqué sont résumés dans le tableau 1. 2 541115 Tableau 1 Influence du médicament revendiqué sur le développe- ment des ulcères duodénaux chez les rats Médicament revendiqué Nombre Indices de (/g/kg) rats Sévérité Fréqu Index ence 1 2 3 4 5 Contrôle 60 1,78 + 0,17 0,66 3910 1 20 0,89 + 0,24 0,44 1,70 20 0,57 + 0,25 0,29 1,15 12 40 0,28 + 0,14 0,13 0,54 20 0,67 + 0,24 0,28 1,23 20 1,08 + 0,34 0,50 2,08 300 20 1,70 + 0,42 0,70 3,10 Le médicament revendiqué possède une activité anti-ulcèreuse dans un large diapason de doses, notamment de 5 à 50 A g/kg La dose de 12/ g/kg s'est révélée la plus efficace Une augmentation considérable de la dose du médicament a conduit à une diminution de son action anti-ulcéreuse. Par une série particulière d'essais, a été réalisée une étude comparative de l'influence du médicament reven- diqué et de la cymétidine sur l'apparition et l'évolution d'ulcères duodénaux expérimentaux On a utilisé 170 rats. Après l'introduction de la cystéamine, on a administré pendant plusieurs semainesau premier groupe d'animaux, deux fois par jour, le médicament revendiqué à la dose la plus efficace ( 12,#g/kg), et au deuxième groupe, la cymétidine à la dose de 7 mg/kg par jour, ce qui corres- pondait à la dose normale utilisée pourle traitement de l'ulcère peptique chez l'homme La soluté physiologique a été introduit aux animaux du groupe de contrôle Le sacrifice des animaux au bout de diverses périodes après le début de l'expérimentation a été réalisé par groupes de 10 rats Les résultats obtenus sont résumés dans le Tableau 2. Tableau 2 ______________________________________________________________ Modifications de l'index d'ulcère sous l'action du médicament revendiqué et de la cymétidine ______________________________________________________________ Substance Délais _______________________________________________ 24 h 48 h 72 h 7 j 14 j 21 j 28 j ________________________________________________. Contrôle 3,1 3,3 322 1,8 1,2 0,4 O Médicament revendiqué 1,4 0,4 0,6 0 0 Cymétidine 1,6 1,6 1,5 0,8 0 Ainsi, la cicatrication complète des ulcères sous l'ac- tion du médicament revendiqué avait lieu déjà vers la fin de la première semaine, et sous l'action de la cymétidine, vers la fin de la deuxième semaine Au bout de 48 heures, le médicament revendiqué provoquait une diminution plus marquée de l'index que la cymétidine La dose unique de médicament revendiqué était de presque 600 fois plus faible que celle de la cymétidine. L'apparition d'ulcères gastriques chez les rats a été provoquée par immobilisation pendant 24 heures en position dorsale à la température de 25 C Les essais ont porté sur 120 rats mâles pesant 150 à 200 g Les animaux ont été décapités immédiatement après la fin de l'immobilisation Le médicament proposé a été introduit une seule fois par voie subcutanée, minutes après le début de l'immobilisation On a évalué visuellement l'intensité des lésions érosives-ulcéreuses de l'estomac comme la somme de la longueur maximale de tous les défauts de la muqueuse gastrique (en mm) Les résultats sont résumés dans le Tableau 3. Tableau 3 Influence du médicament revendiqué sur le développe- ment des ulcères gastriques chez les rats Indices Contrô Dose de médicament, kg/kg le 1 12 125 Nombre d'ani- maux 30 30 30 30 Intensité, 10,8 + 1,8 3,2 + O 7 2,9 + O 7 x4,7 + 1 2 x mm X P 0,05 Ainsi, le médicament revendiqué diminue considérable- ment l'intensité des lésions érosives-uicéreuses de la muqueuse gastrique des rats lors de l'immobilisation. L'activité manifestée par le médicament revendiqué atteint son maximum lors de l'administration d'une dose de 12 /jg/kg. Pendant le sacrifice des animaux, on a prélevé du sang des vaisseaux jugulaires, dans le sérum duquel on a déterminé la concentration en gastrine Les résultats obtenus sont présentés dans le Tableau 4. 7 Tableau 4 Influence du médicament revendiqué sur la concentra- tion de gastrine dans le sérum sanguin des rats _____________________________________________________________ Indices Contrôle de Contrôle Dose de médicament vivarium d'essai) g/kg 1 12 125 Nombre d'animaux 20 30 30 30 30 Gastrine, pg/ml 46,8 + 2,1 60,9 + 3,9 51, 8 + 8,0 44,0 + 4,660,2 + 10,9 ________________________________________________________________ )P 0,05 en comparaison avec le groupe témoin. Comme il ressort du Tableau 4,le médicament revendiqué, administré à la dose de 12/1 g/kg, réduit d'une façon marquée le niveau de gastrine, dont l'augmentation a été constatée chez les rats soumis à l'immobilisation. Par des essais réalisés sur 50 rats mâles on a étudié l'action du médicament revendiqué sur la production d'acide chlorhydrique par l'estomac Le pylore des rats a été préa- lablement ligaturé, après quoi le médicament revendiqué a été introduit en une seule fois par voie subcutanée Les rats ont été sacrifiés une heure après, on a mesuré le volume de suc gastrique (en ml) et son acidité en unités de titre. Les résultats sont résumés dans le Tableau 5. Tableau 5 Influence du médicament revendiqué sur la sécrétion d'acide chlorhydrique chez les rats Indices Contrôle Dose du médicament,,g/kg 1 12 125 Volume de suc,ml 1,97 + 0,12 1,94 + 0,37 1,87 + 0,07 1,91 + 0,47 Acidité, unités de titre 468 + 452 30 + 26 325 + 19 3119 + 23 M P Ainsile médicament revendiqué abaisse l'acidité du suc gastrique à toutes les doses,-sans toutefois changer le volume de la sécrétion gastrique. Les études expérimentales réalisées ont révélé une action protectrice marquée du médicament revendiqué sur la muqueuse gastrique et duodénale, ce qui assure son effet anti-ulcéreux Cette action du médicament proposé est favorisée par son action inhibitrice sur la sécrétion de la gastrine et de l'acide chlorhydrique. L'étude de la toxicité du médicament revendiqué a montré une basse toxicité lors de l'administration unique du médicament La dose de médicament entraînant la mort de 50 % O de souris blanches (DL 50) était de 520 mg/kg (varia- tions entre 433 à 624 mg/kg) par voie intraveineuse Chez les rats Wistar, la DL 50 par voie intraveineuse constituait 270 mg/kg. La toxicité chronique du médicament revendiqué a été étudiéependant 2 mois sur les rats, les lapins et les chiens; le médicament a été administré quotidiennement et une seule fois par jour par voie intramusculaire aux doses de 0,2 et 2,0 mg/kg à différents groupes d'animaux de chaque espèce. On n'a pas observé une action toxique générale On n'a pas non plus constaté de changements certains des indices héma- tologiques, biochimiques du sang, des analyses de l'urine. Le fonctionnement du foie, des reins, des glandes thyroïde et pancréatique n'a pas subi de modifications (d'après les données des épreuves fonctionnelles) On n'a pas observé non plus de changements véritables des niveaux d'homones sexuelles et coricales L Les examens histologiques des poumons, du foie, des reins, du coeur, de l'hypohyse, des glandes sexuelles des animaux 2541 1 15 ayant reçu le médicament revendiqué ont permis de constater qu'à la dose de 2 mg/kg (c'est-à-dire à une dose de 100 fois supérieureà la dose thérapeutique supposée) le médi- cament ne provoque pas de changements morphologiques considérables. On n'a pas observé d'augmentation des lésions chromosomiques dans les cellules de la moelle des souris, lors de l'étude de l'activité mutagène du médicament reven- diqué sur des souris de la lignée C 57 BL/6, ce qui témoi- gne de l'absence d'activité mutagène du médicament reven- diqué. Le médicament revendiqué a été testé en clinique sur 40 malades atteints d'une affection ulcéreuse du duodénum Le groupe de contrôle comprenait 20 malades traités à la cymétidine à la dose de 800 mg par jour. On a soumis au traitement seulement des sujets du sexe masculin, l'âge des malades était de 22 à 56 ans La durée de l'affection était variable, allant de l'ulcère nouvellement constaté jusqu'à des affections dont la durée atteignait 28 ans Le diagnostic de l'affection ulcéreuse était établi sur la base de tests cliniques généralement adoptés, avec utilisation obligatoire de gastroduodénosco- pie La gastroduodénoscopie a été réalisée avant l'adminis- tration du médicament et 14, 21 et 28 jours après son utilisation (les deux dernières endoscopies n'ont été réalisées qu'en cas d'ulcères non cicatrisables). Le premier jour de l'utilisation du médicament et 14 jours après, on a réalisé un rélevèement du sang pour les examens biochimiques, pour la détermination de la concentration de certaines hormones On a simultanément effectué des analyses de l'urine et des selles Pendant la gastroduodénoscopie on a réalisé la biopsie des - segments fundique et antral de l'estomac, ainsi que de la bulbe du duodénum Au début et à la fin de l'administra- tion du médicament, on a étudié la fonction sécrétoire de l'estomac, en évaluant la sécrétion d'acide chlorhy- drique basale et -stimulée par la pentagastrine. Le médicament a été introduit par voie intramuscu- laire à des doses de 10 à 15,Qg/kg sous forme d'une solu- tion aqueuse à 0,9 % de chlorure de sodium, deux fois par jour (le matin à 7 heures et le soir à 19 heures) La durée du traitement était de 14 à 28 jours, la dose du médicament pour un traitement complet étant de 30 à 60 mg Aucun - autre médicament n'a été administré aux malades Les antaci- des ont eux aussi été exclus. Le temps moyen de cicatrisation de l'ulcère duodénal dans le groupe de malades ayant reçu le médicament a constitué 22,8 jours Vers la fin de la deuxième semaine du traitement, la cicatrisation de l'ulcère a été constatée chez 47,5 % de 5 malades, vers la fin de la troisième semaine, l'ulcère s'est cicatrisé chez 85 % des malades; vers la fin de la quatrième semaine de traitement, l'ulcère ne s'est pas cicatrisé que chez un seul malade, autrement dit, la cicatrisation a eu lieu dans 97,5 % des cas. Chez les malades traités à la cymétidine à raison de 200 mg 4 fois par jour, l'ulcère s'est cicatrisé vers la fin de la 3 e semaine chez 65 %' des malades, ce qui est considérablement inférieur au pourcentage de cicatrisations ( 85 %o) constaté lors du traitement avec le médicament re- vendiqué,pendant la même période. A la suite du traitement par le médicament revendi- qué, les douleurs dans le secteur épigastrique inhérentes à l'affection ulcéreuse ont rapidement disparu: au 3 e jour, les douleurs ont disparu chez 50 % des malades, vers la fin de la deuxième semaine du traitement, chez 97,5 %o des malades. Lors du traitement par la cymétidine, les douleurs persis- taient vers la fin de la 2 e semaine chez 35 %O desmalades. Lors de l'utilisation du médicament revendiqué, on n'a pratiquement pas constaté de manifestations secondaires cliniquement exprimés, sauf pour deux malades chez lesquels on a observé pendant trois jours un prurit cutané léger qui a disparu après administration de médicaments antihis- taminiques, sans que l'on ait eu à interrompre le traitement par le médicament conforme à l'invention. L'emploi du médicament revendiqué n'a pas entrainé d'écarts sensibles des indices de la fonction cardio-vas- culaire: électrocardiogramme, pression artérielle, fréquence des contractions cardiaques Chez 3 malades prédisposés à l'hypertension artérielle on a noté une normalisation de la pression artérielle sur fond d'emploi du médicament revendiqué. L'examen du suc gastrique a été réalisé avant et après 2 semaines d'administration du médicament par la méthode de fractionnement avec évaluation de la production basale d'acide chlorhydrique et de la sécrétion à la suite de la stimulation par administration unique intramus- culaire de pentagastrine à la dose de 5)/ g/kg. Les résultats sont résumés dans le Tableau 6. Tableau 6 Sécrétion d'acide chlorhydrique avant et après le traitement par le médicament revendiqué ND Sécrétion basale Sécrétion stimulée d'ordre Indices avant après avant après traite traite traite traite- ment ment ment ment 1 2 3 4 5 6 _____________________________________________________________ 1 Volume de suc,ml 180,2 + 19,1 115,3 + 19,8 212,0 + 14,1 198,6 + 30,3 2 Ejection d'acide, milliéqui- valent/h 21,8 + 1,4 10,6 + 3,4 36,6 + 3,336,1 + 7,8 P Ainsi, le traitement au médicament revendiqué a conduit à une diminution de la sécrétion basale d'acide chlorhydrique sans toutefois exercer une influence sur la réponse sécré- toire des glandes gastriques à la stimulation par la penta- gastrine. L'examen des indices hématologiques (hémoglobine, leucocytes, éosinophiles, neutrophiles, lymphocytes, monocytes, vitesse de sédimentation des érythrocytes) a été réalisé chaque semaine; le traitement au médicament revendiqué n'exerçait aucune influence sur les indices étudiés. Les indices suivants ont été déterminés dans le sang des malades ayant reçu le médicament revendiqué, une fois toutes les deux semaines: glucose, transaminases, amylase, phosphatase alcalin, urée, créatinine, protéine globale, albumine, globulines, cholestérine, bilirubine,créatine- phosphokinase, lactate-déshydrase, cholinestérase, leucine- aminopeptidase, gamma-glutamyltranspeptidase, glutamate- déshydrase, potassium, calcium, sodium, chlore On n'a pas observé de changementsvéritables des indices indiqués après le traitement au médicament On a noté chez 3 malades une augmentation passagère de l'activité de la transaminase d'asparagine dans le sang, qui n'était pas observée après la détermination réitérée de l'activité de l'enzyme une semaine après Les autres indices caractérisant l'état fonctionnel du foie n'ont pas changé chez les malades. Avant et après le traitement au médicament revendiqué, on a réalisé chez 20 malades la détermination de la teneur du plasma en plusieurs hormones à l'aide des méthodes radio- immunologiques: gastrine, insuline, glucagon, hormone somatotrope, hormone adrénocorticotrope, prolactine, hormone thyréotrope, tyroxine, tri-iodothyronine, hormone folliculo- stimulante, hormone lutéinisante, aldostérone, cortisol, estradiol, progestérone et testostérone La teneur du sang en toutes les hormones n'a pas changé; on n'a noté qu'une augmentation incertaine du niveau basai de l'insuline ( 12,1 + 0,67 micro-unités/ml avant le traitement et 16,7 + 2, 2 micro-unités/ml après le traitement) L'examen morphologique a été effectué chez 17 malades ayant reçu le traitement au médicament revendiqué On a réalisé une biopsie de la muqueuse intacte du duodénum des secteurs antral et fundique de l'estomac a travers l'endos- cope Les bioptates ont été fixés et coulés en paraffine. Les coupes par séries de 3 à 5 microns ont été colorées avec l'hématoxyline-éosine, et on a utilisé également les méthodes de coloration immuno-cytochimiques avec emploi d'antisérums spécifiques à la gastrine 1-17 (pour révéler les cellules-G), à la somatostatine 1-14) (pour visualiser les cellules-D) et du complexe peroxydase-antiperoxydase. Le nombre de cellules endocriniennes a été déterminé à l'aide d'un réseau spécial sur 1 mm 2 de la muqueuse gastrique et intestinale Les résultats du calcul ont été comparés avec les indices obtenus à la suite de l'analyse immunocytochimique des biopsies chez 12 sujets du groupe de contrôle (pratiquement sains). L'image morphologique générale avant le traitement est caractérisée par une augmentation de l'infiltration de la muqueuse gastrique et duodénale par les lymphocytes et les plasmocytes, par une diminution de l'index mitotique dans l'épithélium Après le traitement au médicament re- vendiqué, on a noté chez 53,% des malades une infiltration lymphoplasmocytaire intensifiée comparativement aux indices déterminés avant le traitement, chez 35,% des malades on n'a observé aucune modification, et chez 12,% des malades, une diminution de l'infiltration On a simultanément décelé une augmentation d'environ 2 fois de l'index mitotique, ce qui peut témoignerd'un renforcement des processus de régénération dans la muqueuse. La modification du nombre de cellules endocriniennes est présentée dans le Tableau 7. Tableau 7 Influence du médicament revendiqué sur le nombre de cellules endocriniennes dans la muqueuse du secteur antral de l'estomac et du duodénum ___-_______________________________________________________ Localisation Cellules-G Cellules-D 2 2 par mm par mm 1 2 3 Secteur antral de l'es- tomac: Contrôle 293 + 27 53 + 6 Avant le traitement 628 + 92 k 38 + 4 Tableau 7 (suite) 1 2 3 _____-_________________________________________-______________ Après le traite- ment 400 + 53 69 + 6 xx Duodénum Contrôle 39 + 6 41 + 5 Avant le traite- ment 48 + 3 35 + 4 Après le traite- ment 48 + 3 39 + 7 x) P * xx) P Ainsi, sur fond de traitement au médicament revendiqué, il se produit une diminution du nombre élevé de cellules-G produisant la gastrine, ce qui se combine avec une augmen- tation du nombre réduit de cellules-D produisant la somatos- tatine. Les essais cliniques du médicament revendiqué ont démontré son efficacité élevée quant à la cicatrisation de l'ulcère du duodénum, qui est supérieure à celle de la cymé- tidine Le médicament favorise une disparition rapide du syndrome douloureux, diminue la sécrétion basale de l'acide chlorhydrique, accélère les processus régénérateurs dans la muqueuse gastro-duodénale (d'après les données de la déter- mination de l'index mitotique) Le médicament revendiqué est exempt de toxicité, n'influe pas sur les fonctions des organes viscéraux les plus importants, ne provoque pas de modifications des indices du sang, et n'a aucun effet sur les glandes endocrines. Le médicament revendiqué peut être utilisé sous diverses formes galéniques, à savoir, sous forme de solutions injec- tables, de comprimés, de suppositoires I 1 est possible de 2541 1 15 l'utiliser par voie intranasale En cas d'emploi sous forme de solutions injectables, on utilise des solutions à teneur en substance active de 0,1 à 0,5 % en poids On introduit la solution injectable à une dose de 1 ml deux ou trois fois par jour. En qualité de solvant on utilise de l'eau bidistil- lée, une solution aqueuse à 0,9 % de chlorure de sodium, la solution de Ringer, une solution de glucose. Le médicament sous forme de comprimés et supposi- toires contient de-préférence le principe actif à raison de 10 à 50 mg par comprime ou par suppositoire On peut utiliser pour les suppositoires une base quelconque pharmaceutiquement admissible En qualité d'excipient phar- maceutique pour comprimés on utilise de préférence l'amidon, le glucose, la lactose. On prescrit le médicament à une dose de 1 ou 2 comprimés 3 fois par jour avant le repas Le traitement au médicament revendiqué dure 14 à 28 jours Le médicament revendiqué n'a pas d'effets secondaires et des contre- indications pour son emploi On prépare les formes galé- niques du médicament par des méthodes généralement connues. Le principe actif du médicament peut être synthétisé par des procédés standards de la chimie peptidique, par exemple par le procédé d'allongement étagé de la chaîne peptidiqueen commençant par l 'arginine libre C-terminale, à l'aide d'esters activés d'acides aminés substitués, en passant par les composés intermédiaires suivants: carbobenzoxy-leucylarginine; carbobenzoxy-phénylalanyl- leucyl-arginine;carbobenzoxyglycyl-phénylalalnyl-leucyl- arginine; carbobenzoxy-D-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl- arginine; carbobenzoxy-O-benzyl-tyrozyl-D-alanyl-glycyl- phénylalanyl-leucyl-arginine. R E V E ND I C A T I O NS 1 Médicament pourle traitement des affections ulcéreuses, du type renfermant un principe actif et un diluant pharmaceutique, caractérisé en ce qu'à titre de principe actif il contient un peptide de structure suivante: Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg 2 Médicament suivant la revendication 1, sous forme de solution injectable, caractérisé en ce qu'il contient ledit principe actif à raison de 0,1 à 0,5 % en poids. 3 Médicament suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'à titre de diluant pharmaceu- tique il contient un solvant constitué d'eau bidistillée ou d'une solution aqueuse à 0,9 % de chlorure de sodium. 4 Médicament suivant l'une des revendications 1 êt 2, sous forme de comprimés, caractérisé en ce qu'il contient ledit principe actif à raison de 10 à 50 mg par comprimé. Médicament suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'à titre de diluant pharmaceutique il contient un excipient constitué d'amidon, de glucose ou de lactose.