Brevet FR2548025A1 — publié le 19850104

La présente invention concerne un excipient comprenant un adjuvant alcoolique et un solvant pour l'administration percutanée d'un agent à activité physiologique. Plus particulièrement, l'invention permet d'accélérer 5 l'absorption percutanée d'un agent à activité physiologique (qu'on appelle souvent ci-après pour simplifier "agent actif"). Des agents actifs sont couramment appliqués à la peau ou aux muqueuses pour traiter des problèmes locaux, eu l'administration par voie générale d'agents actifs est habituellementeffectuée par 10 ingestion de pilules ou par injections Cependant, on a récemment tenté de réaliser l'administration générale d'agents actifs par des applications locales à la peau ou aux muqueuses Ces techniques locales d'administration générale ont l'avantage de permettre d'atteindre facilement les teneurs sanguines désirées et de les maintenir, si bien que la durée du traitement peut être facilement ajustée On peut ainsi éviter les effets secondaires dus à un surdosage de l'agent actif Egalement, le métabolisme dû à un premier passage à travers le foie et les troubles gastriques qui sont caractéristiques de certains médicaments, tels que l'indométhacine, lorsqu'on les administre 20 par voie orale, peuvent également être éliminés. Cependant, la peau normale est relativement imperméable à la plupart des agents thérapeutiques, si bien que les teneurs sanguines désirées de l'agent thérapeutique ne peuvent pas être obtenues par absorption percutanée L'absorption percutanée des agents thé25 rapeutiques peut cependant être accrue grâce à des adjuvants ou des agents accroissant la pénétration. Un des agents de pénétration les mieux connus est le diméthylsulfoxyde dont l'emploi est décrit en détail dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 551 554 qui suggère, de façon géné30 rale, l'emploi du diméthylsufloxyde comme agent de pénétration pour des médicaments psychopharmacologiques, tels que des dérivés de la benzodiazépine. Le brevet britannique n 1 504 302 concerne des procédés de sédation et des compositions à ceteffet et décrit l'administration 35 de sédatifs par application à la peau d'un animal autre que l'homme d'une quantité sédative d'un ou plusieurs composés sédatifs dans divers adjuvants de pénétration, tels que des hydrocarbures cormme les hydrocarbures aromatiques ou les paraffines, les hydrocarbures aliphatiques halogénés, des cétones, des esters, des éthers, des alcools ayant de deux à huit atomes de carbone, des amides, par 5 exemple le diméthylacétamide ou des sulfones Ce brevet indique de façon générale qu'un ou plusieurs des liquides précités peuvent être utilisés en combinaison, mais ne cite comme exemple d'hydrocarbures aliphatiques halogénés que le tétrachlorure de carbone et, comme exemple d'amides, que le diméthylformamide. La demande de brevet publiée non examinée n 148 614/77 (demande mise à l'inspection du public dite OPI) décrit, sans données ni exemples de substances à l'appui, l'emploi de sulfones formées comme sous-produits dans le raffinage du pétrole, "comme solvants pour accroître l'efficacité des médicaments contre les maladies cutanées" 15 et "comme agents accroissant la pénétration des médicaments". Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 202 888 décrit des compositions pharmaceutiques absorbables comprenant au moins un glucoside tonicardiaque réparti dans un véhicule comprenant une quantité accroissant l'absorption d'au moins un glycéride partiel 20 d'un acide gras ayant une chaîne de longueur moyenne. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 472 931 concerne l'absorption percutanée au moyen d'alkylamides inférieurs et cite comme exemples des systèmes binaires comprenant du diméthylacétamide et de l'éthanol, du diméthylacétamide et de l'alcool 25 isopropylique et du diméthylacétamide et du palmitate d'isopropyle. Ce brevet ne cite en exemple ni ne décrit la combinaison du diméthylacétamide avec des alcools de poids moléculaire plus élevé. La colonne 5 de ce brevet suggère que des émollients, y compris les alcools de la lanoline et les alcools d'acides gras engénéral, 30 accroissent l'absorption percutanée et accroissent la rétention en provoquant des effets améliorés d'assouplissement et d'hydratation. Les composants principaux utilisés dans le système d'absorption percutanée de ce, brevet sont des ami-des, y compris le N,Ndiméthylacétamide. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 969 516 décrit des procédés et des compositions pour le traitement de l'acné comprenant environ 0,1 à environ 10 % en poids d'un antibiotique de la famille de la lincomycine Ce brevet énumère un nombre important d'ingrédients additionnels que l'on peut utiliser dans de telles compositions, y compris l'alcool stéarylique, et indique que les ingrédients préférés sont des alcools et d'autres matières accroissant l'absorption percutanée, telles que la 2-pyrrolidone et les N-alkyl inférieur 2-pyrrolidones Dans l'exemple V, on prépare des compositions comprenant, entre autres, de la N-méthyl-2-pyrrolidone et de l'alcool stéarylique L'alcool stéarylique est un 10 alcool en C 18 solide à environ 37 C. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 989 816 décrit un procédé pour faire passer des agents à activité physiologique à travers des membranes del'organisme, telles que la peau, qui utilise une quantité efficace et non toxique de certaines azabicycloheptane-2-ones 1-substituées Malgré l'absence d'exemple, la formule de ce brevet est suffisamment générale pour comprendre, par exemple, le méthylcaprolactame Dans la composition de ce brevet, on peut utiliser des supports inertes Dans l'exemple 3, on utilise le myristate d'isopropyle, dans l'exemple 5, on utilise l'alcool stéarylique (un alcool en C 18 ayant un point de fusion de 59 C) et, dans les exemples 8 et 11-, on utilise l'alcool cétylique (un alcool en C 17 ayant un point de fusion de 49 C). Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 017 641 concerne des compositions d'hydratation de la peau comprenant des 25 2-pyrrolidones que l'on peut utiliser avec des huiles et des cires appropriées, y compris des acides et des alcools gras aliphatiques à chaîne droite ayant d'environ 10 à environ 20 atomes de carbone. Cependant, ce brevet ne concerne pas l'administration percutanée d'agents à activité physiologique. Le brevet européen n 0043738 décrit des systèmes binaires d'administration percutanée comprenant un monoglycéride, un diol ou un diol-éther en combinaison avec un second composant tel qu'un alcool, un ester, un amide ou similaires. L'invention concerne un excipientà plusieurs composants pour l'administration percutanée d'agents à activité physiologique qui diffère des systèmes décrits dans l'art antérieur. Selon l'invention, certains excipients à plusieurs composants assurent une administration percutanée accrue d'agents à activité physiologique. Les excipients de l'invention comprennent au moins un adjuvant (composant A) et au moins un solvant (composant B). L'adjuvant de l'invention est un monoalcool aliphatique supérieur ou un mélange de monoalcools aliphatiques supérieurs. Tout monoalcool aliphatique supérieur utilisé doit avoir un point de fusion inférieur à 38 C; par conséquent, tout monoalcool aliphatique 10 supérieur contenant plus de 14 atomes de carbone doit contenir au moins une liaison insaturée, au moins une chaîne ramifiée et/ou au moins un groupe alicyclique dans sa molécule. Les solvants de l'invention sont choisis parmi les thioglycérols, l'acide lactique ou ses esters, les urées cycliques, 15 les composés représentés par la formule générale R 1 R 2 NCONR 3 R 4, les composés de type pyrrolidone, les amides, les lactones ou leurs mélanges. L'invention permet I'admistration percutanée d'un agent à activité physiologique par mélange de celui-ci avec une 20 combinaison du composant A et du composant B et application de ce mélange à la peau. Les compositions précédemment décrites peuvent être utilisées comme bases pour des préparations médicales comprenant des agents actifs pouvant être appliqués à la peau apparente. Un des buts de l'invention est de fournir des compositions de base ou des compositions accroissant l'absorption percutanée (souvent désignées ciaprès par l'abréviation CAAP) ou des préparations médicales à usage externe accroissant la pénétration des agents actifs à travers la peau et l'absorption percutanée des agents actifs. 30 Un second but de l'invention est de fournir des compositions pharmaceutiques comprenant une CAAP pour l'usage externe assurant une bonneperméabilité de la peau aux agents actifs et une bonne absorption percutanéedes agents actifs. Un troisième but de l'invention est de fournir un 35 procédé pour accroître la perméabilité de la peau aux agents actifs et l'absorption percutanée des agents actifs en utilisant une CAAP de l'invention. Dans un mode de réalisation préféré, la combinaison de l'invention qui accroît l'absorption percutanée comprend un ou plusieurs monoalcools aliphatiques supérieurs. Un quatrième but de l'invention est de fournir des CAAP qui assurent un apport transépidermique rapide d'agents à activité physiologique chez l'homme ou d'autres animaux. Un cinquième but de l'invention est d'assurer cet apport transépidermique rapide réalisant des teneurs sanguines en médicaments comprises dans la gamme thérapeutique pour le traitement 10 de l'homme ou d'autres animaux. Un sixième but de l'invention est de réaliser, par apport transépidermique, à des vitesses convenablement ajustées, des teneurs sanguines thérapeutiques relativement constantes pour éviter les effets secondaires et la réduction des effets thérapeutiques 15 qui peuvent résulter de fluctuations importantes des teneurs sanguines au cours du temps. Les modes de réalisation préférés de l'invention vont maintenant être décrits. On peut citer comme exemples du composant A les mono20 alcools aliphatiques supérieurs ayant 10 à 26 atomes de carbone qui peuvent être ramifiés, à chaîne droite, saturés, insaturés ou cycliques et qui peuvent être primaires, secondaires ou tertiaires. Comme précédemment indiqué, tout monoalcool aliphatique supérieur doit avoir un point de fusion inférieur à 38 C et, 25 par conséquent, s'il contient plus de 14 atomes de carbone, il doit contenir au moins une liaison insaturée, au moins une chaîne ramifiée et/ou au moins un groupe alicyclique dans sa molécule, l'expression "au moins un" indiquant que, si on le désire, le monoalcool aliphatique supérieur contenant plus de 14 atomes de carbone peut simultané30 ment satisfaire à deux ou trois de ces conditions. De façon générale, pas plus d'environ 4 ou 5 liaisons insaturées, c'est-àdire liaison carbone-carbone insaturée, doivent être présentes dans un tel monoalcool aliphatique supérieur, bien que ceci ne soit pas limitatif De plus, bien qu'au moins une liaison 35 insaturée soit de façon particulièrement préférable présente dans la chaîne principale du monoalcool aliphatique supérieur, elle peut être présente dans une chaîne ramifiée, lorsqu'une chaîne ramifiée est présente, ou dans un fragment alicyclique, lorsqu'un fragment alicyclique est présent. La chaîne ramifiée doit contenir au moins un atome de carbone, c'est-àdire peut être un méthyle Cependant, de façon typique, la chaîne ramifiée ne contient pas plus d'environ 13 atomes de carbone, si bien que, pour un monoalcool aliphatique supérieur à 26 atomes de carbone, la chaîne ramifiée et la chaîne principale ont le même nombre d'atomes de carbone La chaîne ramifiée peut contenir au moins 10 une liaison insaturée comme exposé ci-dessus et/ou peut contenir un fragment alicyclique comme exposé ci-après. Les monoalcools aliphatiques supérieurs ne contenant pas plus de 14 atomes de carbone peuvent également contenir au moins un fragment alicyclique qui doit être un cycle non aromatique Le frag15 ment alicyclique doit contenir au moins 3 atomes de carbone et généralement il ne contient pas plus de 12 atomes de carbone Si on le désire, plusieurs fragments alicycliques peuvent être présents et, comme précédemment indiqué, le fragment alicyclique, par exemple un radical cyclohexyle, peut contenir au moins une liaison insaturée et peut être substitué par au moins une chaîne ramifiée Le fragment alicyclique peut être situé dans la chaîne principale ou la chaîne ramifiée de l'alcool, ou peut les substituer. En résumé, l'obligation qu'un monoalcool aliphatique supérieur utile dans l'invention contenant plus de 14 atomes de car25 bone contienne au moins une liaison insaturée, au moins une chaîne ramifiée et/ou au moins un groupe alicyclique dans sa molécule, peut être satisfaite selon l'une quelconque des possibilités précitées, et que la liaison insaturée au minimum nécessaire et le radical alicyclique au minimum nécessaire peuvent, sans que cela soit obligatoire, 30 être situés dans la chaîne principale du monoalcool aliphatique supérieur. Des exemples du composant B comprennent les composés suivants: ( 1) Des thioglycérols: On peut utiliser des mono-, di et trithioglycérols quelconques dont un exemple est l'i-monothioglycérol ( 2) L 'acide lactique et ses esters: Comme fragment alcool des esters, on préfère des alcools aliphatiques monovalents ayant 1 à 4 atomes de carbone; des exemples en sont l'acide lactique, le lactate de méthyle, le lactate d'éthyle, le lactate de butyle, etc. ( 3) L es urées cycliques: 0 N préfère les cycles pentagonaux ou hexagonaux et des exemples caractéristiques comprennent l'éthylène-urée, la N,Ndiméthylène-urée et les propylène-urées correspondantes, etc. ( 4) L es composés représentés par la formule générale: R It, /" 3 R OR N R 2/ 4 dans laquelle R 1, R 2, R 3 et R 4 représentent chacun un atome d'hydro15 gène, un radical alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone (méthyle, éthyle, n-propyle, isobutyle, n-butyle, etc) ou un radical acyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone. Des exemples caractéristiques en sont l'urée, la N-méthylurée, la Néthylurée, la N-butylurée, la l,l-diméthylurée, 20 la 1,3-diméthylurée, la 1,1,3,3-tétraméthylurée, la N-acétyl-N'méthylurée, etc. ( 5) Des composés représentés par la formule générale: R N \ k(CH) dans laquelle R 5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayantl à 4 atomes de carbone (méthyle, éthylen-propyle, isopropyle, etc) et N est un entier de 3 à 5. Des exemples caractéristiques en sont la 2-pyrrolidone, la Nméthylpyrrolidone, la N-méthylpipéridone, le caprolactame, le Nméthylcaprolactame, etc. ( 6) Des composés représentés par la formule générale R 7 R 6-CON " R dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone (méthyle, éthyle, n-propyle, etc) et R 7 et R 8 représentent chacun un radical alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, sous réserve que R 6, R 7 et R 8 aient au total au moins 3 atomes de carbone. Des exemples caractéristiques en sont le N,N-diéthyl10 formamide, le N,Ndiméthylacétamide, le N,N-diéthylacétamide, le N,N-diméthylpropionamide, le N,N-diéthylpropionamide, etc. ( 7) Des lactones ayant 4 à 6 atomes de carbone: Des exemples caractéristiques en sont la Y-butyrolactone, la 6valérolactone, etc. En plus de ce qui précède, il existe certaines CAAP particulièrement préférées de l'invention qui sont exposées ci-après. Bien que la demanderesse ignore pourquoi les combinaisons particulièrement préférées des CAAP de l'invention accroissent l'absorption cutanée, les indications dont elle dispose révèlent un 20 effet synergique entre les deux groupes de composants, La demanderesse considère que les composants, tels que les monoalcools aliphatiques supérieursont essentiellement un r 6 le d'adjuvant et que les composants, tels que les composés de type pyrrolidone, les amides, etc, servent de solvants accroissant le 25 pouvoir de solvatation de l'adjuvant Il semble également que les solvants servent de véhicules à l'agent actif, tandis que les adjuvants ouvrent la couche cornée Sans souhaiter se lier par ces théories, la demanderesse utilise simplement le terme "solvant" et le terme "adjuvant" pour établir une distinction entre les deux caté30 gories de composants qui sont obligatoirement utilisées en combinaison. Les adjuvants préférés constituant le composant A de l'invention sont des monoalcools aliphatiques ayant 10 à 24 et mieux 12 à 22 atomes de carbone Les monoalcools aliphatiques peuvent être à chaîne ramifiée, à chaîne droite, saturés, insaturés ou cycliques. 35 Les solvants que l'on préfère particulièrement comme composant B comprennent les composés de type pyrrolidone et les amides. Les pyrrolidones sont, de façon particulièrement préférable, des alkylpyrrolidones de formule: R 1 N O = O (CH 2) dans laquelle R 1 est un radical alkyle contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, et N a une valeur de 3 à 5. Les amides sont, de façon particulièrement préférable, 10 représentés par la formule: / 3 R 2 CON 3 R 4 dans laquelle R 2 peut être un atome d'hydrogène ou un radical alkyle 15 ayant jusqu'à 3 atomes de carbone et R 3 et R 4 peuvent être un radical aliphatique ayant jusqu'à 3 atomes de carbone. Les compositions de base de l'invention peuvent être préparées par dissolution du composant A dans le composant B La quantité de composant A utilisée est généralement de 0,1 à 80 % en poids par rapport au poids total des composants A et B, de préférence de 0,5 à 50 % en poids Bien entendu, on peut également ajouter aux compositions de base des additifs acceptables en pharmacie, tels que l'eau, etc. Les compositions pharmaceutiques pour l'application 25 locale selon l'invention peuvent être préparées par mélange des agents actifs avec les compositions de base décrites ci-dessus Il n'y a pas de limitation particulière aux agents actifs utilisés tant qu'ils sont actifs par voie générale et peuvent être appliqués par voie percutanée. Des exemples caractéristiques des agents actifs 30 comprennent les benzodiazépines (par exemple le Diazépam, le Nitrazépam, le Flunitrazépam, le Lorazépam, le Fludiazépam, le Clonazépam), des diurétiques / par exemple des thiazides (comme le Bendrofluméthiazide, le Polythiazide, le Méthyclothiazide, le Trichlorométhiazide, le Cyclopenthiazide, le Bentylhydrochlorothiazide, 35 l'Hydrochlorothiazide, le Bumétanide)/7, des agents antihypertenseurs (par exemple la Clonidine), des agents antihistaminiques / par exemple des amino-éthers (comme la diphénhydramine, la Carbinoxamine, la Diphénylpyraline), des éthylènediamines (par exemple la Fenbenzamine), des monoamines (par exemple les Chlorophénylamines)7. des agents anti-inflammatoires non stéro diens (par exemple l'Indométhacine, l'Ibuprofen, l'Ibufénac, l'Alclofénac, le Diclofénac, l'Acide méfénamique, le Flurbiprofen, l'Acide flufénamique, le Kétoprofen) , des agents antitumoraux (par exemple le 5-fluoro-uracile, le 1-( 2tétrahydrofuryl)-5-fluoro-uracile, la Cytarabine, la 10 Floxuridine) Des agents anti-inflammatoires stéroidiens (par exemple la cortisone, l'hydrocortisone, la Prednisolone, la Predonisone, la Triamcinolone, la Dexaméthasone, la Bétaméthasone), des agents antiépileptiques (par exemple l'Ethosuximide), des agents antiarythmiques (par exemple l'Ajmalin, le Furajmalin, le Pindolol, 15 le Propranolol, la Quinidine), des agents psychotropes (par exemple le Cloflupérol, le Triflupéridol, l'Halopéridol, la Mopérone), des scopolamines (par exemple la méthylscopolamine et la butylscopolamine), le métoclopramide, la chlorpropazine, des atropines (par exemple le bromure de méthylatropine, le bromure de méthylanisotropine), 20 des agents vasodilatateurs (par exemple le dinitrate d'isosorbide, la nitroglycérine, le tétranitrate de pentaérythritol, le nitrate de propanyle, le dipyridamole), des antibiotiques, par exemple des tétracyclines (par exemple la Tétracycline, l'Oxytétracycline, la métacycline, la doxycycline, la Minocycline), des chloramphénicols, 25 des érythromycines, etc Le procédé de l'invention peut également être utilisé pour administrer par voie percutanée des peptides, tels que la LH-RH (hormone de libération de l'hormone lutéinisante), l'insuline et similaires On peut bien entendu utiliser des sels acceptables enpharmacie tels que les chlorhydrates et bromhydrates 30 et sels de sodium et potassium, etc. Comme l'invention s'applique en particulier à des composés de type benzodiazépine, ceux-ci sont exposés de façon plus détaillée ci-après Les composés de type benzodiazépine que l'on préfère particulièrement sont ceux comportant le squelette benzo35 diazépine illustré schématiquement comme suit: R A N -2/ 2 8 2 23 6 N Z H z y o X est Cl, Br ou NO et Y est, ,, C 1 F avec divers degrés d'insaturation et de substitution sur les positions 1, 2, 3, 4 et 5, comme suit: R a) 1, 2 et 4, 5 sont insaturés: R 1 et R 3 sont F; R 2 est -N R (R est H ou CH 3) et N-Z est N O b) 1, 2 sont saturés et 4, 5 sont insaturés: R 3 est H ou OH; 15 R est H ou = O ou =N*; R 1 est -NR (Rest H, CH ou CH 2), R ou CH 2-CH 2-N(C 2 H 5)2 ou R 1 est C(R)=N* (R est H ou CH 3) et est uni à R 2 par "*" (une simple liaison) comme suit: N c) 1, 2 et 4, 5 sont saturés; R 1 est H; R 2 est = 0; R 3 est H et les positions 4 et 5 constituent un second système cyclique comme 25 suit: N Y 54 R R o R et R sont Het CH 3. Des exemples caractéristiques des benzodiazépines que l'on peut administrer par voie percutanée en utilisant les combinaisons d'ingrédient actif et d'adjuvant de pénétration de l'invention comprennent: a) Chlordiazépoxide: 7-chloro-2-méthylamino-5-phényl-3 H-1,4-benzo- b) Diazépam:5 c) Oxazépam: d) Temazépam: e) Lorazépam: 10 f) Prazépam: g) Fludiazépam: 15 h) Flurazépam: i) Medazépam j) Bromazépam: 20 k) Nitrazépam: 1) Nimetazépam: 25 m) Clonazépam n) Flunitrazépam: o) Estazolam: 30 p) Triazolam q) Alprazolam: 35 r) Oxazolam: diazépine-4oxyde 7-chloro-1,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-2 RH-1,4benzodiazépine-2-one 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-pheényl-2 H-1,4benzodiazépine-2-one 7chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-1-méethyl-52 H-1,4-benzodiazépine-2-one 7chloro-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3hydroxy-2 H-1,4-benzodiazépine-2one 7-chloro-1-cyclopropylméthyl-1,3-dihydro-5phényl-2 H-1,4benzodiazépine-2-one 7-chloro- 11,3-dihydro-5-( 2-fluorophe'n Yl)-lméthyl2 H-1,4-benzodiazépine-2-one 7-chloro-l-( 2-(diméthylamino)éthyl)-5-(ofluorophényl)-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazépine-2-one 7-chloro-2,3dihydro-1-méthyl-5-pheényl-l H-5,4benzodiazépine 7-bromo-5-( 2-pyridyl)-3 H-1,4-benzodiazépine-2( 1 H)-one 1,3-dihydro-7-nitro-5-phényl-2 H-1,4benzodiazépine-2-one 1-méthyl-7-nitro-5-phényl-1,3-dihydro-2 H-1, 4benzodiazépine-2-one -(o-chlorophényl)-7-nitro-l H-1,4-benzodiazépine-2 ( 3 H)-one -(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-1-méthyl-7nitro-2 H-1,4benzodiazépine-2-one 8-chloro-1,6-phényl-4 H-5-triazolo( 4; 3-a)( 1,4) benzodiazépine 8-chloro-6-(o-chlorophényl)-l-méthyl-4 H-5triazolo( 4,3-a) ( 1,4)-benzodiazépine 8-chloro-1-méthyl-6-phényl-4 H-5-triazolo( 4,3-a) ( 1,4)-benzodiazépine -chloro-2,3,5,6,7,1 lb-hexahydro-2-méthyl-11 lbphénylbenzo( 6,7)-1,4-diazépino( 5,4-h-oxazole6-one s) Cloxazolam: 10chloro-llb-(o-chlorophényl)-2,3,5,6,7,11 b-hexahydrobenzo( 6,7)- 11,4diazépino-( 5,4-b)-oxazole-6-one t) Haloxazolam: 10-bromo-llb-(ofluorophényl)-2,3,7,11 b-tétrahydro-oxazolo( 3,2-d)( 1,4)benzodiazépine-6 ( 5 H)-one 5 On préfère particulièrement les benzodiazépines b), h), i), k), 1), n) et o). La quantité du ou des agents actifs que l'on mélange est suffisante lorsqu'elle permet d'obtenir l'effet pharmaceutique désiré et varie selon la nature des agents actifs, le poids corporel du malade, les sympt 8 mes, etc Cette quantité peut donc être choisie de façon appropriée selon ces facteurs En général, on préfère employer les agents actifs en une quantité de 0,01 à 50 % en poids et mieux de 0,05 à 10 % en poids par rapport à la quantité totale de la CAAP comprenant le composant A et le composant B. La dose des agents actifs administrés peut être ajustée par accroissement ou diminution de la surface de la peau à laquelle, on applique les compositions pharmaceutiques Par conséquent, la quantité de l'agent actif n'est pas nécessairement limitée à celle précitée. Comme il est évident pour l'homme de l'art, l'accroissement des concentrations de l'agent actif accroît les quantités d'agent actif absorbées par le sujet Dans l'exposé qui suit, on utilise les teneurs sanguines en médicament (ng/ml de plasma) qui dépendent de la surface totale d'application cutanée car il existe une relation essentiellement linéaire entre la quantité d'agent actif absorbée et la surface. Pour une surface d'application constante et une quantité absolue constante d'ajuvant, la teneur sanguine de l'agent actif en un moment quelconque est fonction de la concentration de l'agent actif dans la composition Donc, l'accroissement des concentrations de l'agent actif dans la composition entraîne une pénétration plus rapide de l'agent actif et des teneurs sanguines plus élevées. Un autre facteur dont il faut tenir compte est que la quantité d'agent actif absorbée dépend du site d'application, par 35 exemple le cuir chevelu, la face antérieure de l'avant-bras, l'arrière de l'oreille, la poitrine, etc De façon typique, on choisit une zone riche en vaisseaux sanguins. Pour la plupart des applications, la concentration de l'agent actif dans la CAAP doit généralement être de l'ordre de 0,01 à 50 %, la quantité de CAAP appliquée doit être d'environ 0,1 mg à 100 mg/cm 2 et la surface totale de l'application doit être de l'ordre d'environ 0,5 cm 2 à environ 100 cm 2, ce qui assure des teneurs sanguines thérapeutiques de l'agent actif désiré. Cependant, ces gammes ne doivent pas être considérées comme limitatives. En général, la vitesse d'absorption transépidermique de 10 l'agent actif est voisine de la vitesse d'absorption orale selon les facteurs précédemment exposés (nature et quantité de la CAAP, concentration de l'agent actif dans la composition et surface cutanée d'application) On peut donc obtenir les teneurs sanguines maximales de l'agent actif plus lentement ou à peu près aussi rapi15 dement que par administration orale et leurs valeurs sont approximativement égales Sinon, la teneur sanguine de l'agent actif obtenue par administration d'une dose orale unique peut être maintenue pendant une période prolongée par administration percutanée ultérieure de l'agent actif Dans ce dernier cas, la dose orale initiale peut être inférieure à la dose orale thérapeutique normale, si bien que les effets secondaires associés aux teneurs sanguines supérieures à la teneur thérapeutique minimale peuvent être évités grâce à une dose orale réduite suivie d'une administration transépidermique à une vitesse appropriée. Les doses thérapeutiques orales du Diazépam chez l'homme produisent des teneurs sanguines d'environ 100 ng/ml de plasma /S.A Kaplan, M L Jack, K Alexander et R E Weinfield, J Pharm. Sci, 62, 1789-1796 ( 1973)1 Il est facile d'obtenir une telle teneur sanguine par administration percutanéeselon l'invention 30 et de provoquer des signes pharmacologiques (comportementaux) d'efficacité thérapeutique chez des modèles animaux appropriés à l'homme, par exemple le singe rhésus. Le procédé de l'invention s'applique aux mammifères en général et plus particulièrement à l'homme et aux animaux domes35 tiques tels que les vaches les moutons, les chevaux, les chiens, les chats et similaires. Une composition thérapeutique de l'invention est administrée à la peau apparente sous forme d'un simple mélange ou d'une préparation médicale par addition de tiers composants connus acceptables en pharmacie sous forme de solutions, de pommades (y compris les crèmes et les gels de consistance pâteuse), les lotions, les rubans adhésifs, les emplâtres, etc. Par exemple, des solutions peuvent être simplement constituées de l'agent actif en solution dans la CAAP avec des composants facultatifs, par exemple la glycérine, et les solutions 10 peuvent être incorporées à des absorbants, par exemple une gaze, une membrane poreuse, etc. Des pommades, gels ou crèmes peuvent contenir des ingrédients classiques (par exemple du polyéthylèneglycol ou de l'hydroxypropylcellulose, etc) et peuvent être étalés sur des supports, par 15 exemple une pellicule plastique. De façon semblable, les emplâtres ou rubans adhésifs peuvent contenir l'agent actif et une CAAP dans une base adhésive, par exemple des copolymères acryliques ou d'autres gommes synthétiques. Les composants précités doivent être essentiellement inertes dans le système et ne pas accroître ou réduire l'effet de la CAAP. La CAAP peut être incorporée à une telle composition en des quantités variables choisies, généralement de 10 à 99 % en poids. Dans la mise au point de l'invention, la demanderesse a utilisé des cellules de diffusion et un modèle animal Les procédés utilisant une cellule de diffusion fournissent une évaluation quantitative de l'effet de la combinaison de l'agent actif et de la CAAP sur l'absorption percutanée L'essai utilisant le singe rhésus comme modèle animal fournit un modèle pharmacocinétique ac30 teptable pour l'homme, comme indiqué dans J Soc Cosmet Chem 30, 297-307, sept /oct 1979 et Toxico 11 Appl Pharmacol, 32, 394-398, 1975. Etudes expérimentales Etudes de pénétration cutanée in vitro utilisant une cellule de dif35 fusion On utilise selon la méthode employant une cellule de diffusion de Michaels, Al Ch E Journal, 21 ( 5), 985-996, 1975, de la peau de rat prélevée sur toute son épaisseur On monte la peau de rat dans une cellule de diffusion en position verticale entre le compartiment d'amont et le compartiment d'aval; la surface apparente de la peau est d'environ 4,15 cm 2. On prélève la peau sur l'abdomen rasé de rats albinos mâles pesant 250300 g et on la lave avec une solution salée normale après avoir soigneusement enlevé la graisse sous-cutanée avec des ciseaux. On ajoute la solution d'agent actif/CAAP de concentration 10 connue dans le compartiment supérieur de la cellule qui est au contact du c 6 té épithélial de la peau et on place une solution salée normale dans le compartiment inférieur. On étudie la vitesse de pénétration dans un bain thermostaté à 30 C A des intervalles appropriés, on prélève des échantil-15 lons dans le compartiment inférieur et on en analyse la concentration en agent actif selon des méthodes analytiques classiques. Sinon, on peut également utiliser la technique à dose déterminée de Franz, Curr Probl Dermatol, Vol 7, p 58-68 (Karger, Bâle, 1978) selon laquelle la peau de rat est montée 20 horizontalement dans un appareil à cellule de diffusion et la surface apparente de la peau est d'environ 0,7 cm 2. On ajoute la solution d'agent actif/CAAP de concentration connue dans le compartiment d'amont qui est au contact du c Sté épithélial de la peau et on ajoute une solution salée normale dans le 25 compartiment d'aval. Effet in vivo sur le singe rhésus Si on le désire, onpeut utiliser un essai in vivo sur le singe rhésus comme décrit ci-dessous pour déterminer l'effet des combinaisons de CAAP de l'invention. On peut utiliser comme sujet des singes rhésus mâles pesant 10-14 kg On rase une surface appropriée de la poitrine du singe 24 h avant l'application du médicament On applique la composition médicamenteuse comprenant la CAAP à une surface donnée de la poitrine On maintient le singe dans une chaise de contention 35 pour éviter qu'il ne se touche la poitrine. On prélève des échantillons de sang à des intervalles appropriés après l'application On centrifuge le sang hépariné, on prélève le plasma et on le conserve à -20 C jusqu'à l'analyse. On peut analyser le Diazépam plasmatique selon la méthode de chromatographie gaz-liquide d'Aingales, J Chromatog, 75, 55-78, 1973. L'invention est illustrée ci-après par des exemples non limitatifs. On prépare les compositions liquides en mélangeant tout d'abord le composant A avec le composant B puis en y mélangeant l'agent actif Dans le cas o le composant B est solide à la température ambiante ou ne se mélange pas de façon homogène avec le compo10 sant A, on peut utiliser pour faciliter la dissolution 20 % en poids d'éther monobutylique de l'éthylèneglycol par rapport au poids des composants A et B. De plus, dans les exemples suivants, on utilise les abréviations suivantes: Et OH = éthanol MP = lméthyl-2-pyrrolidone C 12 OH = dodécanol DM Ac = diméthylacétamide. Sauf indication contraire, dans tous les exemples suivants, 20 l'agent actif est le Diazépam ou le chlorhydrate de métoclopramide. Le flux de l'agent actif est exprimé en pg/cm 2 8 h On utilise dans la composition 25 % en volume de composant A par rapport au volume total de composant A et de composant B avec 2,5 % en poids de l'agent actif A titre comparatif, dans certains cas, les résultats obtenus 25 avec les solvants seuls et les adjuvants seuls sont indiqués. EXEMPLE 1 Les résultats de cet exemple (qui figurent dans le tableau 1)illustrent l'emploi d'une pyrrolidone comme composant B en combinaison avec divers alcools aliphatiques saturés, insaturés, 30 droits, ramifiés et/ou cycliques comme composant A Egalement, à titre comparatif, le tableau 1 ci-après illustre l'emploi de MP ou de n-dodécanol seuls et l'emploi de MP en combinaison avec des alcools aliphatiques, l'octanol etle cyclohexyléthanol qui sont des composants non conformes à l'invention. TABLEAU 1 Composant A Composant B Flux du Diazépam (pg/cm 2 8 h) N-méthyl-2pyrrolidone N-méthyl-2-pyrrolidone N-méthyl-2-pyrrolidone N-méthyl-2pyrrolidone l-dodécanol 1-octanol 1-cyclohexyléthanol 4-cyclohexyllbutanol l-dodécanol alcool oléylique 2-octyl-l-dodécanol 94 24 191 176 403 871 460 N-méthyl-2-pyrrolidone N-méthyl-2-pyrrolidone N-méthyl-2-pyrrolidone EXEMPLE 2 On étudie un agent actif autre que le Diazépam avec une combinaison d'une pyrrolidone et d'un alcool aliphatique. On compose comme suit un système à base de propanolol: on dissout 10 mg de propanolol dans 1 ml d'un mélange à 25 % en volume de dodécanol dans la N-méthyl-2-pyrrolidone (par rapport au volume total) et 1 ml d'alcool éthylique dans une étude comparative. Les flux pour 8 h figurent dans le tableau 2 ci-dessous. TABLEAU 2 Compositions Flux (pjg/cm 2 8 h) Propanolol dans C 120 H/MP Propanolol dans Et OH EXEMPLE 3 159 30 Cet exemple illustre l'emploi d'un amide comme composant B en combinaison avec divers alcools aliphatiques comme compo30 sant A d'une façon semblable à l'exemple 1. Les flux pour 8 h figurent dans le tableau 3 ci-après. TABLEAU 3 Composant A Composant B Flux du Diazépam (pg/cm 2 8 h) N,Ndiméthylacétamide N,N-diméthylacétamide N,N-diméthylacétamide N,Ndiméthylacétamide N,N-diméthylacétamide 10 EXEMPLE 4 1-dodécanol 1décanol 2-octyl-l-dodécanol phytol 2-décyl-l-tétradécanol 139 24 302 516 499 379 Cet exemple illustre l'emploi de 1-dodécanol comme adjuvant en combinaison avec diverses pyrrolidones comme solvant et également avec la 1-benzyl-2-pyrrolidone dans une étude comparative On utilise le chlorhydrat de métoclopramide comme agent actif Les flux pour 8 h 15 figurent dans le tableau 4 ci-dessous. TABLEAU 4 u ____ _ 011 I l. Adjuvant Solvant Flux au cnlornyur Kc= ue métoclopramide (pg/cm 2 8 h) 1dodécanol 1-dodécanol 1-dodécanol 1-dodécanol 1-dodécanol 25 EXEMPLE 5 2pyrrolidone 2-méthyl-2-pyrrolidone 1-éthyl-2-pyrrolidone 1,5-diméthyl-2pyrrolidone l-benzyl-2-pyrrolidone 1668 3160 2884 2060 Cet exemple compare le flux pour 8 h du métoclopramide (base libre) et de son chlorhydrate avec une combinaison de 1-dodécanol et de l-méthyl-2pyrrolidone Les résultats figurent dans le tableau 5 ci-dessous. TABLEAU 5 Composition Métoclopramide (base libre) dans C 120 OH/MP Chlorhydrate de métoclopramide dans C 12 OH/MP Flux (Mg/cm 2 8 h) 2694 3280 EXEMPLE 6 Le tableau 6 ci-dessous montre le flux relatif du chlorhydrate de métoclopramide avec 25 % de divers alcools dans la MP par rapport au flux avec 25 % de C 12 OH dans la MP Egalement, à titre 5 comparatif, le flux relatif avec 25 % de tétraéthylèneglycol dans la MP, par rapport à 25 % de C 120 H dans la MP, est présenté. TABLEAU 6 Flux relatif Tétraéthylèneglyeol dans la MP EXEMPLE 7 Le tableau 7 ci-dessous indique le flux relatif du chlorhydrate de métoclopramide avec des concentrations plus faibles en C 120 OH dans la MP par rapport au flux avec 25 % de C 120 H dans la MP. TABLEAU 7 Flux relatif % de C 120 H dans la MP pris comme unité 01 10 % de C 20 H dans la MP 1,0 % de C 120 H dans la MP 0,7 1 % de C 120 H dans la MP 0,6 O % de C 12 OH dans la MP (MP seule) 0,1 12, Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées 25 par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. R E V E N D I C A T I ON S __________________________1 Excipient pour l'administration percutanée d'un agent à activité physiologique à un mammifère, caractérisé en ce qu'il consiste en un mélange comprenant au moins un des composants A suivants et au moins un des composants B suivants: composant A: un monoalcool aliphatique ayant 10 à 26 atomes de carbone et leurs mélanges; composant B: un thioglycérol, l'acide lactique ou un de ses esters, une urée cyclique, un composé représenté par la formule 10 générale: R O "R 3 N C N R 2 R 4 dans laquelle R 1 à R 4 représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical acyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone, un composé représenté par la formule: O 1 E 2 f O R 5 N) (CH 2) dans laquelle R 5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone, et N représente un entier de 3 à 5, un composé représenté par la formule générale: 25 R R. dans laquelle R 6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, et R 7 et R 8 représentent chacun un radical alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, sous réserve que R 6, R 7 et R 8 aient au total au moins 3 atomes de carbone, et une lactone dans lequel les composants A et B sont présents en une quantité effi- cace pour accroître l'absorption percutanée dans la gamme des vitesses efficaces en thérapeutique. 2 Excipient selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composant A est choisi parmi un monoalcool aliphatique ayant 12 à 22 atomes de carbone et leurs mélanges, et le composant B est choisi parmi le groupe constitué par les composés de type pyrrolidone représentés par la formule: R O (CH 2)) dans laquelle N est un entier de 3 à 5 et R 1 est un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un amide représenté par la formule générale: R 3 R 2-CONM R 4 dans laquelle R 2 peut être un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant jusqu'à 3 atomes de carbone, et R 3 et R 4 peuvent être un radical alkyle ayant jusqu'à 3 atomes de carbone, sous réserve que le nombre total des atomes de carbone de R 2 à R 4 soit d'au moins 3.