Brevet FR2536401A1 — publié le 19840525

La présente invent8ion concerne des oxo-4 dihydro-6,7 pyrazolo [4,3-c] pyrannes subatitués, leurs préparations, laur utilisation comme médicaments, et leurs in termédiaires de synthèse. Les composes sont reprépentés par la formuie generale dans laquelle X est un groupe alkyle inférieur, aryle ou arylalkyle, Y est un groupe alkyle linéaire ou ramifié, un groupe alcène-1 yle, Â et B séparément ou ensemble un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. La désignation groupe alkyle inférieur correspond à un groupe contenant au plus quatre atomes de carbone. Pour le substituant x les groupes méthyle, phényle et ben zyle sont plus spécialement illustrés, pour le substituant Y on dési- gne plus particulièrement les groupes méthyle, éthyle, propyle, propényle, isopropényle, butényle, isobutényle,A est l'hydrogène et B un groupe méthyle, éthyle ou diméthyle. Les composés suivants se sont révélés partioulièrement intéressants, a savoir le méthyl-6 oxo-4 phényl-1 propène-1 yle-3 dihydro-6,7 pyrazolo [4,3-o] pyranne 3 le méthyl-6 oxo-4 phényl-1 propyl-3 dihydro-6,7 pyrazole [4,3-c] pyranne l'(isopropène-yl)-3 méthyl-6 oxo-4 phényl-1 dihydro-6,7 pyrazolo [4,3-o] pyronne ; le (méthyl-1 propène-1 yl)-3 méthyl-6 oxo-4 phényl-1 dihydro-6,7 pyrazolo 14,3-ci pyranne le (méthyl-2 propène-1 yl)-3 méthyl-6 oxo-4 phényl-1 dihydro-6,7 pyrazolo-[4,3-c] pyranne ; le benzyl-1 méthyl-6 oxo-4 (propène-1 yl)-3 dihydro-6,7 pyrazolo [4,3 cJ pyranne le tétraméhyl-1,3,6,6 oxo-4 dihydro-6,7 pyrazolo [4,3-o] pyranne ; le benzyl-1 diméthyl-3,6 oxo-4 dihydro-6,7 pyrazolo [4,3-o] pyranne l'éthyl-6 dimétyl-1,3 oxo-4 dihydro-6,7-pyrazolo [4,3-c] pyranne ; et l'éthyl-3 diméthyl-1,6 oxo-4 dihydro-6,7 pyrazolo [4,3-o] pyranne Les produits de formule générale I sont loués de propriétés cardiotoniques remarquables, mises en évidence par la faible concentration de produit nécessaire pour augmenter l'effet inotrope positif de l'oreillette gauche isolée du cobaye, stimulée électriquement L'effet inotrope positif, augmentant la force contractile de ltoreillette gauche isolée du cobaye de plus de 40 %, est exprimé en concentration minimale efficace (OME), en comparaison avec le produit de dénomination commune l'Amrinone, l'amino-3 (pyridinyl-4)-5 [1H] pyridinone-2, dont l'effet est déterminé comme CE100 (concentration augmentant la force contractile de 100 %) = 100 &gamma; /ml. Produits CME/&gamma;/ml ex I a 2,5 I b Ic 5 Il 10 le 200 If 5 50 1h 5 li 25 Ij 25 Il ressort de ce tableau que la majorité des produits de I 'invention sont beaucoup plus actifs que le produit de référence. L'activité inotrope positive in vivo du composé de l'exem- ple Tale méthyl-6 oxo-4 phényl-1 propène-1 yle-3 dihydro-6,7 pyrazolo [4,3-c] pyranne a été confirmée chez le rat anesthésie. Par voie intra -veineuse à 1 mg/kg l'augmentation de la force de contraction est de 29 %, à 10 mg/kg elle est de 41 %, et par voie intra-duodénale, à 10 mg/kg, on observe une augmentation de 27 %. Tous les produits sont atoxiques à 300 mg per os voie orale) et à 200 mg IP (intra-péritonéale). Les principes actifs peuvent être associés à des excipients classiques en thérapeutique et les médicaments présentés sous les formes variées habituelles administrables par voie orale injectable ou orale. Il est donné à titre d'exemple une formulation de comprimés contenant comme principe actif le composé de 1 exemple I a. Principe actif 100 mg lactose 30 mg amidon de blé 29 mg talc 10 mg gélatine 5 mg acide alginique 20 mg fécule 5 mg stéarate de magnésium 1 mg pour un comprimé de 200 mg Les suppositoires sont formulés a 250 mg de principe actif. La dose journalière est envisagée le 1 à 3 comprimés ou de 1 à 3 suppositoires. Les composés répondant à la formule I précédente9 dans lesquels Y représente un groupe alcényle, sont préparés par un procédé original consistant à faire réagir les arylhydrazines ou les arylal- kylhydrazines su4r des dioxo-4,5 tétrahydro-2,3,7,8,4H,5H-pyranno[4,3 -bi pyrannes de formule générale Il suivante z dans laquelle R1, R2, R3, R4,R5, R6,représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Les diméthyl-2,7 ; 2,8; 3,7; 3,8-tétrahydropyranopyrannes se présentent sous forme d'un mélange d'isomères cis/trans, respectivement 60, 65, 53, 55 % le cis (dosage effectué par RMN à 350 MHz). Le diméthyl-2,7 seul décrit, est préparé par une autre méthode. La présen- ce les deux isomères n'est pas mentionnée. La reproduction le la mé- thode de la littérature fourbit un mélange cis/trans 60/40 comme le composé préparé par la méthode suivant l'invention (L. Cattel, 0. Caputo, G. Nobili et G. Biglino, Ànn. Chim. Rom., 26, 247 (1971). Les dioxo-4,5 tétrahydro-2,3,7,8,4H,5H-pyranno [4,3-b] pyrannes de formule II sont préparés par acylation l'énolates magnésien d'acryloyl acétates d'éthyle par des chlorures d'acides &alpha; ss- insatures. Les diacryloylacétates l'éthyle se cyclisent spontanément en ethoxyearbonyl-5 dihydro-2,3 pyrones-4 de formule générale III. Les dihydropyrones sont distillées sous pression réduite. Dans les cas où les deux restes alcénoyles sont identiques les dihydropyrones ainsi isolées sont cyclisées en composés II par traitement à l'acide sulfurique concentré. Dans les cas où les deux restes alcénoyles sont différents, la cyclisation par addition d'un hydroxyle énolique sur la double liaison conjugée conduit à un mélange de deux dihydropyrones isomères. Les composés purs sont obtenus par chromatographie sur co- lonne avec gel de silice en utilisant un mélange hexane-acétate d'éthy- le 3:2 ou l'éther comme éluant. La purification des dihydropyrones n'est pas indispensable pour la suite de la synthèse. Le mélange distillé peut-être soumis directement à l'action de l'acide sulfurique. Dans le cas où il existe un mélange de dihydropyrones isomères, on peut obtenir les précurseurs utiles soit le diméthyl-3,7 ou le triméthyl-2,2,7 dioxotétrahydropyrannopyanne pratiquement pur par recristallisation. L'action de la phénylhydrazine sur ces composes conduit aux composés I purs. La méthode est illustrée par le schéma suivant R-CO-CH2-CO2C2H5 1 /(C2H5O2)Mg 2 /R'-COCl où R et E' = 312 R2, R3, R4, R5, R6 H K ou 3 La préparation des alcène-6-yle dihydro-2,3 pyrones intermé diaires de formule III par acylation d'esters ss-cétoniques #-#-éthy- léniques par des chlorures d'acides 4,4 -éthyléniques est une modification de la méthode précédemment déorite (S. GELIN, R. GELIN, Bull. Soc. Chim. Fr. 1968 p. 288). Il a été trouvé que le remplacement du benzène, comme solvant dans la réaction, par un mélange de toluène acétonitrile, permet d'obtenir les produitsde formule générale III avec de très bons rendements. Les produits suivants de formules II et III sont des intermédiaires nouveaux dans la préparation les composés de formule 1, à savoir les - diméthyl-3,7 dioxo-4,5 tétrahydro-2,3,7,8 [4H,5H]-pyranno-[4,3-b] pyranne ; - dioxo-4,5 triméthyl-2,2,7 tétrahydro-2,3,7,8 [4H,5H]-pyranno-[4,3 b] pyranne ; -dioxo-4,5 triméthyl-2,3,7 tétrahydro-2,3,7,8 [4H, 5H]-pyranno-[4,3-b] -pyranne - séthyl-2(propène-1 yl)-6éthoxycarbonyl-5 dihydro-2,3 pyrone-4 - Méthyl-3 (propène-1 yl)-6 éthoxycarbonyl-5 dihydro-2,3 pyrone-4 ; - diméthyl-2,2(propène-1 yl)-6 éthoxycarbonyl-5 dihydro-2,3 pyrone-4 - diméthyl-2,3(propène-1 yl)-6 éthoxycarbonyl-5 dihydro-2,3 pyrone-4. Les composés I dans lesquels Y représente un groupe alkyle peuvent être obtenus par hydrogénation catalytique, à pression atmosphérique, en présence de Pd/C (palladium sur charbon) des composée correspondants dans lesquels Y est un groupe alcényle. On peut également obtenir ces composés I substitues en position 6 et dans lesquels Y représente un groupe alkyle inférieur, tel éthyle ou éthyle, par action d'une hydrazine substituée de formule X-NHNH2 dans laquelle X a la signification précédentes sur un acyl-3 dioxo-2,4 tétrahydro-3,4,5,6-2H-pyranne substitué en position 6, le formule dans laquelle Y est un groupe alkyle inférieur, tel méthyle ou éthyle, Â et B un atome l'hydrogène et un groupe alkyle tel méthyle ou éthyle ou deux groupes alkyle tel méthyle. Cartains acyl-3 dioxo-2,4 tétrahydro-3,4,5,6 pyrennes substitués en position 6, selon la formule IV sont connus. L'acétyl- 3 méthyl-6 dioxo-2,4-tétrahydro-2,3,4,5,6 pyranne, l'acébyl 3 dimethyl 6,6 dioxo-2,4 tétrahydro-3,4,5,6 pyranne, le dioxo-2,4 méthyl-6 propionyl-3 tétrahydro-3,4,5,6-2H-pyranne sont notamment décrits dans la publication de S. Gelin et R. Celin, Bull. Soc. Claim. Fr. 4091, 1969. Par contre, l'acétyl-3 éthyl-6 dioro-2,4 tétrahydro-3,4,5,6 -2H pyranne est un produit intermédiaire nouveau dans la préparation de l'éthyl-6 diméthyl-1,3-oxo-4-dihydro-6,7 pyrazolo [4,3-o] pyrane. Il est donné ci-après les exemples de préparation qui illustrent l'invention à titre non limitatif Exemple I Les oxo-4 dihydro-6,7 pyrazolo-[4,3-c] pyrannes de l'invention sont préparés suivant la méthode générale suivante Â une solution de 10 mmoles de dioxo-4,5 tétrahydro-2,3,7,8,4H,5H pyranno [4,3-b] pyranne (II) dans 50 ml l'acide acétique glacial, on ajoute 10 mmoles d'arylhydrazine ou I' arylalkylhydrazine sous forme de base libre ou de chlorhydrate. Le melange réactionnel est chauffe à reflux durant 60 minutes. Après évaporation de l'acide acétique sous pression réduite, la résidu est dissous dans 50 ml de chlorure de méthylène. On lave à l'acide chlorhydrique dilué à 10 %, puis avec une solution de bicarbonate de sodium à 5 %, puis à l'eau.Après séchage et distillation du solvant, le résidu est recristallisé dans 1 'éthanol. Exemple Ia: Méthyl-6 oxo-4 phényl-1 propène-1-yle-3-dihydro-6,7 pyrazolo [4,3-c] pyranne (formule 1). C16H16N2O2. P.M. = 268,32. Stéréoisomérie de la chaine propène-1-yle = E. Selon la méthode générale, on obtient avec un rondement de 73 %, un produit de point de fusion PF 131-2 C, dont la structure est confirmée par les résultats suivants. ; Analyse : C16H16N2O2 : Calculé% : C : 71.62 ; H : 6,01 ; N : 10,44 Trouvé : 71,31 5,97 10,21 I.R. (CHCl3) @ C =O = 1730 cm-1. R.N.N. - 80 MHz (CDCl3) : 1,52 (d,3H,J=7 Hz ; 1,92 (d,3H, J = 6 Hz); 3,00 (d,2H,J = 7 Hz); 4,63 (sex., 1H,J = 7Hz); 6,75 (d,1H,J=16 Hz) et 7,08 (d/q,1H, J = 16/6 Hz) partie Â 5 d'un système ABX3, analyse du 1er ordre) ; 7,52 (s, 5H arom.). Exemple Ib: Méthyl-6 oxo-4 phényl-1 propyl-3 dihydro-6,7-pyrazolo [4,3-o] pyranne. (formule 2). C16H18N2O2. Pm = 270,33. A une solution de méthyl-6 oxo-4 phényl-1 propényl-3 pyrazolo [4,3-o] pyranne. pyranne (2,68 g, 10 mmoles) dans 60 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 1 g de carbone/palladium 5 %. On hydrogène sous pression atmosphérique, on arrête l'hydrogénation au moment de l'absorption de la quantité d'hydrogène calculée (30 min. environ). On sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat. Le résidu est recristallisé dans l'éthanol, avec un rendement de 70 , on obtient un produit de point de fusion PF = 110 C. Analyse : C16H18N2O2 : calculé %: C : 71,09 ; H : 6,71 ; N : 10,36 trouvé : 71,25 6,64 10,47 I.R. (CHCl3) : @ C = O = 1730 cm-1. RMN. - 80 MHz (CDCl3) : 1,02 (t,3H, J=7 Hz) ; 1,56 (d,3H,J=7 Hz); 1,85 (sex., 2 H, J = 7 Hz); 2,98 (t,2H, J = 7 Hz), 3,05 (d,2H, J=7 Hz); 4,75 (sex., 1 K, J = 7 Hz) ; 7,62 (s, 5 H arom.). Exemple le (isopropène-yl)-3 méthyl-6 oxo-4 phényl-1 dihydro-6,7-pyrazolo[4,3-c] pyranne (formule 3). C16H16N2O2. PM =268,32. Selon la méthode générale on obtisnt avec un rendement Rt de 67 , un produit de point de fusion PF = 1240C, dont la structure est confirmée Analyee : C16H16N2O2 : caloulé% : C : 71,62 : H: 6,01 ; N : 10,44 trouvé : 71,75 5,89 10,26 I.R. (CHCl3) : @ C = O = 1730 cm-1. RMN - 80 MHz (CDCl3) : 1,57 (d, 3H, J = 7 Hz); 2,31 (s apparent, 3 H) ; 3,06 (d, 2H, J = 8Hz); 4,72 (m, 1 H) ; 5,61 (m, 1 H) ; 6,48 (s apparent, 1 H) ; 7,67 (s, 5H arom.). Exemple Id : (méthyl-1 propène-1 yl)-3 méthyl-6 oxo-4 phényl-1 dihydro-6,7 pyrazolo [4,3-c] pyranne (formule 4). C17H18N2O2. PM = 282,35. Stéréochimie de la chaine latérale = E. Selon la méthode générale, on obtient avec un rendement de 56 %, un produit PF = 1460C, dont la structure est confirmée. Analyse : C17H18N2O2 : calculé % : C : 72,32 ; H : 6,43 ; N : 9,92 trouvé : 72,20 6,39 9,84 I.R. (CHCl3) : @ C = O = 1730 cm-1. RMN. - 80 MNz (CDCl3) : 1,56 (d,3H, J = 7 Hz) ; 1,90 (d, 3H, J = 7 Hz) , 2,17 (s apparent, 3 Hr ; 3,03 (d, 2H, J=8 Hz) ; 4,70 (m,1H) ; 6,80 (m, 1 H) ; 7,63 (s, 5H arom.). Exemple Ie : (Méthyl-2 propène-1 yl)-3 méthyl-6 oxo-4 phényl-1 dihydro-6,7 pyrazolo-[4,3-c] pyranne (formule 5). C17H18N2O2. PM = 282,35. Selon la méthode générale, on obtient avec un rendement de 74 %, un produit PF = 162-30C, dont la structure est confirmée. Analyse : C17H18N2O2 : calculé % : C : 72,32 ; H : 6,43 ; N ; 9,92 trouvé : 71,95 6,38 9,94 I.R. (CHCl3) : @ C = O = 1730 cm-1. RMN. - 80 MHz (CDCl3) : 1,53 (d,3H, J=6 Hz); 2,00 (s apparent, 3 H) ; 2,21 (s apparent, 3H) ; 3,02 (d, 2H, J = 8 Hz); 4,65 (m, 1H) ; 6,75 (m,1K) ; 7,=2 (s, 5H arom.). Exemple If : Benzyl-1 méthyl-6 oro-4 (propène-1 yl)-3 dihydro-6,7 pyrazolo [4,3-c] pyranne (formule 6). C17H18N2O2. PM = 282,35. Stéréochimie de la chaine propènyle = E. Selon la méthode générale, on obtient un produit PF = 105 C, dont la structure est confirmée. Analyse : C17H18N202 i cal culé % : C o 72,32 ; H E 6,43 ; N : 9X92 trouvé : 72,05 6,36 10,20 IR. (CHCl3) : @ C = O = 1730 cm-1. RMN. - 80 MHz (CDCl3) ; 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz) ; 1,91 (d, 3H, J=6 Hz); 2,37 - 3,07 (m,2H); 4,63 (m, 1H); 5,32 (s,2H) ; 6,77 (d,1H,J=16Hz) et 7,07 (d/q, en partie masquê par les protons aromatiques, 1H,J=16/6 Hz) (parits AB d'un système ABX, analyse du 1er ordre) ; 7,17-7,60 (m,5H arom.). Exemole Ig-:j Méthode générale : Une solution de 20 mmoles dlacyl-3 dioxo-2,4 tétrahydro-3,4,5,6 6-2H-pyrannes (IV) et de 21 mmoles de méthylhydrazine ou de benzylhydrazine dans 50 ml d'éthanol est ohauffée à reflux durant 2 heures. Après évaporation de l'alcool sous pression réduite, le résidu est purifié par recristallisation. Dans le cas de la benzylhydrazine, exemple I-h, il se forme un seul isomère. Dans le cas de la méthylhydrazine, on obtient un mélange de deux composés isomères, à savoir les composés décrits dans les exemples I-g,i, j, qui sont N-1 méthylés, environ 70 % à côté des isomères N-2 méthylés environ 30 %. Deux recristallisations dans un solvant approprié permettent d'obtenir les composés majoritaires purs I-g,i,j. Exemple I-g ; Tétraméthyl-1,3,6,6 oxo-4-dihydro-6,7 pyrazolo [4,3-c] pyranne. (formule 7) C10H14N2O2. PM = 194,23. Le résidu est recristallisé deux fois dans l'acétate éthyle. Rdt , 32%,PF = 88-89 C. Analyse : C10H14N2O2 : Calculé % : C : 61,83; H : 7,27 ; N = 14,42 Trouvé : 61,70 7,21 14,37 IR. (CHCl3) @ C = O = 1710 cm-1. RMN. - 80 MHz (CDCl3) : 1,53 (a,6H) ; 2,49 (s, 3H) ; 3,02 (s,2H) ; 3,88 (s,3H). Exemple I-h : Benzyl-1 diméthyl-3,6-oxo-4dihydro-6,7 pyrazolo [4,3-c] pyranne. (formule 8). C15H16N2O2. P = 256,29. Le résidu est recristallisé une fois dans l'acétate d'éthyle. Rdt=69% PF =102-103 C. Analyse : C15H16N2O2 : Caloulé % : C : 70,29 ; H : 6,29 ; N : 10,93 Trouvé : 70,47 6,32 10,98 IR. (CHCl3) @ C = O = 1730 cm-1. RMM - 80 MHz (CDCl3) : 1,44 (d,3H,J= 7,5 Hz) ; 2,45 (s,3H) ; 2,4-3,1 (m,2H); 4,3-4,9 (m,1H); 5,23 (s,2H); 7,0-7,5 (m,5H). Exemple I-i Ethyl-6 diméthyl-1,3-oxo-4-dihydro-6,7-pyrazolo [4,3-c] pyranne. (formule 9). C10H14N2O2. PM = 194,23. Le résidu est recristallisé deux fois dans l'éther. Rdt = 15%, PF = 91-920C. Anaolyse : C10H14N2O2 : Calculé % : C : 61,83 ; H : 7,27 ; N : 14,42. Trouvé 61,90 7918 14,57 IR. (CHCl3) @ C = O = 1715 cm . RMN. - 80 ;Ez (CDCl3) : 1,08 (t,3H, J=7Hz) ; 1,6-2,1 (m,2H); 2,45 (s,3HY ; 2,7-3,1 (m,2H) 1 3,80 (s,3H) 9 4,47 (m,1H). Exemple I-j : Ethyl-3 diméthyl-1,6 oxo-4 dihydro-6,7 0pyrazolo [4,3-c] pyranne (formule 10) C10H14N2O2. PM =194,23. Le résidu est recristallisé deux fois dans l'éther. Rît @ 25 %, PF = 83-84 C. Analyse : C10H14N2O2 : Calculé % : C : 61,83 ; H ; 7,27 ; N - 14,42 Trouvé ; 62,11 7,18 14,54 IR (CHCl3) @ C = O = 1720 cm-1. RMN - 80 MHz (CDCl3) : 1,27 (t, 3H, J=7Hg) 1,55 (d,3H, J=7Hz); 2,5-3,1 (m,4H); 3,79 (s,3H); 4,70 (m,1H). Exemple II : Dioxo-4,5 tétrahydro-2,3,7,8 [4H,5H] pyranno-[4,3-b] pyrannes (formule générale II). Méthode générale, via intormédiairoe de formule générale III. Dans un ballon de 500 ml muni d'un réfrigérant ascendant surmonté d'un tube à chlorure de calcium, d'une boule à brome et d'un agitateur, on place 0,1 mole d'ester ss-oétonique &gamma;, # -éthylénique, 11,4 g d'éthy late de magnésium et 150 ml de toluène anhydre, On chauffe à reflux pendant 2 heures. On refroidit à 0 C au moyen d'un mélange glace sel et on ajoute 150 ml d'acétonitrile, puis on additionne goutte à goutte 0,11 mole de chlorure d;'acide &alpha;, ss - éthylénique. Après la fin de l'addition, on abandonne 2 heures à température ambiante sous agi- tation. Le mélange réactionnel est hydrolysé avec un mélange de glace (100 g) et d'acide suifurique concentré (10 ml). La couche aqueuse est extraite une fois à l'éther.Les couches organiques réunies sont la- vées une fois au bicarbonate de sodium à 5 % puis à l'eau jusqu'à neu- tralité. Après séchage et élimination les solvants sous pression ré duite, on distille en recueillant de 120 à 150 C sous 1mm/Hg. Dans le cas où les deux groupes acyles sont identiques, les dihydropyrones sont directement soumises à la cyclisation. On ajoute lentement, sous agitation, l'aloényl-6 dihydro-2,3-pyrone-4 à 120 ml d'acide sulfurique concentré préalablement refroidi à O . On abandonne une nuit à température ambiante, puis on verse sur glace (600g) et on extrait quatre fois au chloroforme. Après séchage et élimination du solvant, le résidu est trituré avec de l'éther (30ml), on filtre sur buchner et on recristallise dans l'acétate d'éthyle. Dans le cas ou les deux groupes acyles sont différents, après distiliation, cnaque dihydropyrone isomère est séparée par chromatographie sur colonne-(gel de silice) en utilisant comme éluant un mélange hexane-acétate d'éthyle 3:2. La cyclisation est ensuite conduite comme dans l'exemple précédent. La séparation les isomères du mélange réactionnel brut.est décrite ci-dessous dans les deux exemples suivants II(1) et II(1,1) et les constantes physiques les produits figurent dans les exemples IIa IId et IIIa - IIId. Exemple II (1) : Le mélange (17 g) d'éthoxycarbonyl-5 isopropényl-6 méthyl-2 dihydro-2,3 pyrone-4 (45 %) et d'éthoxycarbonyl-5 méthyl-3 propényl-6 dihydro-2,3 pyrone-4 (55 %) (obtenu par action du chlorure de méthacrylcyle sur le crotonoylacétate d'éthyle) conduit par action de l'acide sulfurique concentré à 11 g d'un mélange de diméthyl-2,8 et de diméthyl-3,7 dioxotétrahydropyranopyrannes. 5 g de ce mélange sont portés à reflux au bain-marie avec 60 ml d'acétate d'éthyle. On filtre à chaud pour séparer le diméthyl-3,7 insoluble. On le recristallise dans l'éthanol. On obtient 2,5 g de composé pur (RMN). La solution d'acétate d'éthyle concentré à 10 ml laisse déposer par refroidissement le diméthyl-2,8 contenant environ 10 % de diméthyl-3,7. Exemple II (1,1): Le mélange (6g) obtenu par action du chlorure de ss - méthylcrotonoyle sur le crotonoylacétate d'éthyle composé d'éthoxycarbonyl-5 (propéne-1 yl)-6 diméthyl-2,2 dihydro-5,6 pyrone-4 (82 %) et d'éthoxycarbonyl-5 (méthyl-2 propène-1 yl)-6 méthyl-2 dihydro-5,6 pyrone-4 (12 %) soumis à l'action de l'acide sulfurique concentré fournît un mélange le triméthyl-2,2,7 ( > 90 %) et de triméthyl-2,7,7 dioxotétrahydropyrannopyrannes (3,2 g). La recristallisation dans l'acétate d'éthyle conduit à un composé pratiquement pur. L'action de la phénylhydrazine fournit le composé de formule I seul, soit méthyl6, X=Phf Y=isohutényle (voir exemple Ie). Les dihydropyronnes issues de diacryloylacétates d'éthyle symétriques peuvent aussi être obtenus par doubie acylation de l'énolate magnésien du monoacide mono ester de l'acide malonique. Exemple IIa : Diméthyl-2,7 dioxo-4,5 tétrahydro-2,3,7,8 [1H,5H] -pyranno-[4,3-b] pyranne (formule 11) C10K1204. PM = 196,2. PF : 150-152 C (mélange d'isomères cis/trans : 60/40). Analyse : Calculé % : C : 61,21 ; H : 6,17 Trouvé : 61,43 6,07 IR (CHCl3) : @ C = O 1740, 1680 cm-1. RMN. - 80 Mz (CDCl3) : 1,47 (d, 3H, J=6 Hz) ; 1,57 (d,3H,J-6 Hz) ; 2,65 (m, 4H); 4,20-5,10 (m,2H). RMN. -350 Mn (CDCl3) : 1,456 et 1,459 (2d,3H,J=6,0 Hz) isomères cis et trans) ; 1,531 et 1,540 (2d,3H,J-6,5 Hz) (isomères trans et cia) ; 2,53-2,74 (m,2H)l; 4,535 (m, 1H); 4,744 et 4,837 (2m, 1R) (isomères cis et trans). Exemple IIb Diméthyl-3,7 dioxo-4,5 tétrahydro-2,3,7,8 [4H,5H]-pyranno-[4,3-b] pyranne (formule 12). C10H12O4. PM = 196,2. PF = 204-205 C (déc) (mélange d'isomères cie/trans 53/47). Analyse ; Caloulé % : C : 61,21 ; H : 6,17 Trouvé : 61S05 6,05- IR (CHCl3) : @ C = O 1750, 1680 cm-1, RMN - 80 Mz (CDCl3) : 1,16 et 1,18 (2d,3H,J=7 Hz) (isomères trens et cis); 1,46 (d,3H, J=6 Hz) ; 2,40 -3,00 (m,3H) ; 4,07-4,87 (m,3H). RMN. -350 Mz (CDCl3) : 1,156 et 1,197 (2d,3H, J=6,9 Hz) (isomères trans et cis) ; 1,447 et 1,464 (2d, 3H,J=6,0 Hz) (isomères trans et cis) ; 2,53-2,82 (m,3H) ; 4,20-4,35 (m,1H); 4,48-4,57 (m,1H) ; 4,62-4,67 (m,1H). Exemple IIa : Dioxo-4,5 triméthyl-2,2,7 tétrahydro-2,3,7,8 [4H,5H]-pyranno-[4,3-b] pyranne (formule 13). C11H14O4. PM = 210,2. PF = 146-1470C. Analyse : Calculé % C : 62,84 ; H :L 6,71 Trouvé : 62,79 6,65 IR. (CDCl3) : @ C = O = 1750, 1680 cm-1. RMN - 80 Mz (CDCl3) : 1,45 (d, 3H, J=6 Hz) ; 1,51 (s,3H); 1,56 (s,3H) ; 2,42-2,97 (m,4H) ; 4,58 (m, 1H). RMN - 350 Mz (CDCl3) : 1,454 (d,3H, J=6,4 Hz); 1,479 (s,3H) ; 1,528 (s,3H) : 250-2,73 (4H, système AB et partie AB d'un système ABX) 4,530 (m,1H). Exemple IId : Dioxo-4,5 triméthyl-2,3,7 tétrahydro-2,3,7,8 [4H,5H] - pyranno-[4,3-b]pyranne (formule 14). C11H1404. PM = 210,2. PF = 206-2080C (mélange diosomères) 2,3-trane, 7-cis/2,3-trane, 7-trane ; 70/30. Analyse : Calculé % : C : 62,84 ; H : 6,71 Trouvé a 62,96 6,69 Ir. (CHCl3) : @ C = O 1745,1675 cm-1. RMN. - 80 MHz (CDCl3) : 1,17 (d,3H, J=7 Hz) ; 1,48 (d,3H,J=6 Hz), 1,57 (d,3H,J=7 Hz); 2,20-3,00 (m,3H); 4,20-5,00 (m,2H). RMN - 350 MHz (CDCl3) : 1,149 et 1,158 (2d, 3H, J=7,5 Hz) (isomères 2,3-t,7-c et 2,3-t,7-t); 1,444 et 1,450 (2d, 3H, 5=7 Hz) (isomères 2,3-t, 7-c et 2,3-t,7-t); 1,528 et 1,537 (2d,3H, J=7 Hz) (isomères 2,3-t, -7-t at 2,3-t,7-c); 2,43-2,49 (m,1H) ; 2,502,73 (m,2H); 4,381 et 4,454 (2m,1H) (isomères 2,3-t,7-c et 2,3-t,7-t) ; 4,48-4,58 (m,1H). Exemple III a : Méthyl-2(propène-1 yl)-6 éthoxycarbonyl-5 dihydro-2,3 pyrone-4 (formule 17 15). C12E16O4. PM = 224,2. n = 1,5340. D Analyse : Calculé % : C : 64,27 ; H : 7,19 Trouvé : 64,04 7,19 IR. (CDCl3) : @ C = O =1730, 1680 cm-1. U.V. (éthanol) : # max en nm (#) = 297 (17000) , 240 (8500). PIN - 80 MHz (CDCl3) : 1,36 (t,3H, J=7 Hz) ; 1,51 (d,3H,J=6 Hz) ; 1,93 (d/d, 3H, J=6/1 Hz) ; 2,52 (d apparent, 2H, J=8 Hz); 4,33 (q,2H,J=7 Hz); 4,60 (m, 1H); 6,40 (d/q, 1H, J=16/1 Hz) et 6,88 (d/q, 1H,J=16/6 Hz) (partie AB d'un système ABX3, analyse du 1er ordre). Exemple IIIb Méthyl-3 (propène-1 yl) -6 éthoxycarbonyl-5 dihydro-2,3 pyrone-4 (formu 17 le 16). C12H16O4. PM = 224,2. n = 1,5350. D Analyse : Calculé% : C : 64,27 ; H : 7,19 Trouvé : 64,67 7,09 IR. (CHCl3) : @ C = O = 1735, 1680 cm-1. U.V. (éthanol) : # max en nm (#) = 296 (16300) ; 240 (8000). RMN - 80 MHz (CDCl3) : 1,16 (d,3H, J=7 Hz) ; 1,36 (t,3H,J=7Hz) ; 1,93 (d/d, 3H,J=6/1 Hz) ; 2,65 (m,1H); 4,12 (d/d, 1H, J=11/11 Hz) et 4,53 (d/d, 1H,J=11/5 Hz) (partie AB d'un système ABX, analyse du ler ordre); 4,32 (q,2H, J=7 Hz) ; 6,35 (d/q, 1H, J=16/1 Hz) et 6,82 (d/q, 1H,J=16/6 Hz) (partie AB d'un système ABX3, analyse du ler ordre). Exemple IIIo : Diméthyl-2,2 (propène-1 yl)-6 éthoxycarbonyl-5 dihydro-2,3 pyrone-4 17 (formule 17). C13H18O4. PM = 238,2. n = 1,5210. D Analyse : Calculé % C : 65,53 ; H, 7,61 Trouvé : 65,53 7,57 IR. (CDCl3) : @ C =O = 1735, 1680 cm-1. U.V. (éthanol) : # max en nm (#) : : 300 (14000), 240 (7500). RMN - 80 MHz (CDCl3) : 1,35 (t,3H,J=7 Hz); 1,47 (s,6H) ; 1,93 (d/d, 3H,J=6/1 Hz) ; 2,57 (s,2H), 4,32 (q,2H, J=7 Hz); 6,43 (d/q, 1H, J=16/1 Hz); 6,83 (d/q, 1H,J=16/6 Hz) (mélange d'isomères dis trans). Exemple IIId Diméthyl-2,3 (propène-1 yl)-6 éthoxycarbonyl-5 dihydro-2,3 pyrone-4 (mélange d'isomères ois/trans). (formule 18). C13H18O4. PM = 238,2. Analsyse : Calculé % : C : 65,53 ; H : 7,61 Trouvé : 65,33 7,42 IR (CHCl3) : C = 0 = 1730, 1680 cm-1 U.V. (éthanol) : # max en nm (#) : 296 (15,500), 240 (8,300). RMN. - 80 MNz (CDCl3) : 1,10 et 1,13 (2d, 3H,J=7Hz) (mélange d'isomères cis/trans) ; 1,36 (t, 3H, J=7 Hz) ; 1,52 (d, 3H, J=6 Hz) ; 4,00=4,85 (m, 1H); 6,37 (d/q, 1H,J=16/1 Hz) et 6,83 (d/q, 1H, J = 16/6 Hz) (partie AB d'un système ABX3, analyse du ler ordre). Exemple IV : Acétyl-3 éthyl-6 dioxo-2,4 tétrahydro-3,4,5,6-2H-pyranne. (formule 19) C9H12O4. PM = 216,19. On acyle l'énolate de magnésium de l'ac6tylacétate d'éthyle par le chlorure de l'acide pentène-2 oyle selon S.Gelin, R,Gelin Pull. Soc. Chim. Fr., 288, (1968). n se forme l'éthoxycarbonyl-5 éthyl-2 méthyl6 dihydro-5,6 pyrone-4 qui est isolée par simple distillation Eb1 = 130-1450C. Cette dihydropyrone est soumise sans autre purification à l'action de la soude normale (2,5 moles pour 1 mole). On obtient l'acétyul-3 éthyl-6 dioxo-2,4 tétrahydro-3,4,5,6,2H-pyranne avec un rendement de 42 % (à partir de l'acétylacétate d'éthyle). PF = 540C (hexane). IR (KBr) @ C = 0 = 1700 cm-1 Analyse : C9H1204 : Calculé % t C: 58,69 ; H: 6,57 Trouvé : 58,55 6,43 RMN - 80 MHz (CDCl3) ; 1,07 (t, 3H, J=7 Hz) ; 1,5-2,1 (m,2H); 2,5-2,8 (m, 2H); 2,64 (s,3H); 4,37 (m, 1H). Le proton énolique n'a pas été observé. REVENDICATIONS 1. Oxo-4 dihydro-6,7 pyrazolo [4,3-o] pyrannes caraotérisée par la formule dans laquelle X désigne un groupe méthyle, phényle ou benzyle, Y désigne un groupe propyle, isopropényle, butényle ou isobutényle, A est l'hydrogène et B un groupe méthyle ou diméthyle. 2. Médicament contenant comme principe actif un oxo-4 dihydro-6,7 pyrazolo [4,3-c] pyranne selon la revendication 1, associé à un excipient acceptable en thérapeutique. 3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 dans la formule desquels Y représente un groupe aloényle, caractérisé en ce que l'on fait réagir les arylhydrazines ou les arylalkylhydrazines correspondantes sur les dioxo-4,5 têtrahydro-2,3, 7,8,4H,5H-pyranno [4,3-b] pyrannes de formule dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent un atome d'hydro gène ou un groupe méthyle. 4. Dioxo-4.5 tétrahydro-2,3,7,8 [4H,5H]-pyranno[4,3-b]pyrannes selon la formule II, intermédiaires de synthèse dans le procédé selon la revandioation 3, les diméthyl-3,7-dioxo-4,5 tétrahydro-2, 3,7,8 [4H,5H]-pyranno-[4,3-b] pyranne ; dioxo-4, 5 triméthyl-2,2,7 tétrahydro-2,3,7,8, [4H, 5H]-pyranno [4,3-b] pyranne et dioxo-4,5 triméthyl-2,3,7 tétrahydro-2,3,7,8 [4H,5H] pyranno-[4,3-b] pyranne.