Brevet FR2547503A1 — publié le 19841221

La présente invention concerne l'accélération de l'absorption percutanée d'un agent physiologiquement actif (souvent dénommé ci-après en abrégé plus simplement "agent actif"), On administre couramment des agents actifs sur la peau 5 ou les muqueuses pour traiter des problèmes locaux et l'administration générale d'agents actifs est couramment effectuée par ingestion de pilules ou par injections Cependant, des tentatives ont été faites récemment pour réaliser l'administration par voie g nérale d'agents actifs par applications locales sur la peau ou les muqueuses Ces 10 moyens locaux d'effectuer l'administration générale ont l'avantage que l'on peut facilement atteindre et maintenir des teneurs sanguines souhaitées,de sorte que l'on peut facilement régler la durée de la thérapie On peut donc éviter des effets secondaires dus à une trop forte dose de l'agent actif On peut également éliminer le métabo15 lisme dû à un premier passage d-travers le foie et des troubles gastriques qui sont caractéristiques de certains médicaments, tels que l'indométhacine,lorsqu'on les administre oralement. Cependant, la peau normale est relativement imperméable à la plupart des agents thérapeutiques, de sorte que l'on ne peut 20 pas atteindre des teneurs sanguines souhaitées de l'agent thérapeutique par absorption percutanée L'absorption percutanée des agents thérapeutiques peut cependant être facilitée par des adjuvants ou auxiliaires de pénétration. L'un de ces auxiliaires de pénétration les mieux connus 25 est le diméthylsulfoxyde, dont l'utilisation est décrite en détail dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 551 554 aux noms de Herschler et autres, qui suggère principalement l'utilisation du diméthylsulfoxyde comme auxiliaire de pénétration pour les médicaments psychopharmacologiques tels que les dérivés de benzodiazépine. Le brevet britannique n 1 504 302 aux noms de Brooker et autres traite de compositions et méthodes sédatives et décrit l'administration de sédatifs par application sur la peau d'un animal d'une quantité calmante d'un ou plusieurs composés sédatifs dans divers auxiliaires de pénétration, comme 1 e S hydrocarbures, tels 35 qu'hydrocarbures aromatiques ou paraffiniques, hydrocarbures aliphatiques halogénés, cétones, esters, éthers, alcools, amides ou sulfones Brooker et autres indiquent principalement que l'on peut utiliser en combinaison un ou plusieurs des liquides ci-dessus, mais n'illustrent les hydrocarbures aliphatiques halogénés que par le tétrachlorure de carbone et les amides par le diméthylformamide. La demande de brevet japonais (non examinée) n 52-148 614 au nom de Yonemushi indique, sans renseignements justificatifs ou explications, l'utilisation de sulfones obtenues comme sous-produits dans le raffinage du pétrole "comme solvants pour faciliter l'efficacité des médicaments pour les maladies de la peau" et "comme 10 auxiliaires de pénétration des médicaments". Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 202 888 aux noms de Eckert et autres décrit des compositions pharmaceutiques absorbables consistant en au moins un glucoside cardiaque dispersé dans un véhicule contenant une quantité efficace d'au moins un 15 glycéride partiel d'un acide gras de longueur de chaîne moyenne facilitant l'absorption. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 472 931 au nom de Stoughton concerne l'absorption percutanée par utilisation d'alkylamides inférieurs et donne des exemples de systèmes binaires 20 qui consistent en diméthylacétamide et en éthanol, en diméthylacétamide et en alcool isopropylique et en diméthylacétamide et en palmitate d'isopropyle Stoughton n'illustre pas ni ne décrit la combinaison du diméthylacétamide avec des alcools ou des esters de poids moléculaires supérieurs. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 017 641 au nom de Di Giulio concerne des compositions humectantes pour la peau consistant en 2pyrrolidones qui peuvent être utilisées avec des huiles et cires convenables, y compris les acides gras et alcools aliphatiques à chaîne droite ayant environ 10 à 20 atomes de car30 bone Cependant, ce brevet ne traite pas de l'administration percutanée d'agents physiologiquement actifs. La demande de brevet européen n 0043738 décrit des systèmes binaires d'administration percutanée qui consistent en un monoglycéride, un diol ou un éther de diol en combinaison avec un second composant tel qu'un alcool, un ester, un amide ou les analogues. La présente invention concerne des véhicules ou supports à plusieurs composants pour l'administration percutanée d'agents physiologiquement actifs qui diffèrent des systèmes décrits dans la technique antérieure ci-dessus. Selon la présente invention, on a découvert que certains supports ou véhicules à plusieurs composants facilitent l'administration percutanée d'agents physiologiquement actifs. Les véhicules selon l'invention consistent en au moins un agent auxiliaire (composant A) et au moins un solvant (composant B). 10 Les auxiliaires selon l'invention sont choisis parmi les hydrocarbures aliphatiques ou les hydrocarbures aliphatiques halogénésles esters d'alcools d'acides carboxyliques aliphatiques, les mono ou di-éthers, les cétones et leurs mélanges. Les solvants de la présente invention sont choisis parmi 15 les thioglycérols, l'acide lactique et ses esters, les urées cycliques, les composés de formule générale R 1 R 2 NCONR 3 R 4 les composés du type pyrrolidone, les amides, les lactones et leurs mélanges. Selon la présente invention, on peut administrer par voie pe rcutanée un agent physiologiquement actif en mélangeant celui-ci avec une combinaison du composant A et du composant B et en appliquant le mélange sur la peau. Les compositions décrites ci-dessus peuvent être utilisées comme bases pour des préparations médicales comprenant des agents actifs applicables sur l'épiderme. La présente invention a pour objet de proposer des compositions de base ou combinaisons facilitant l'absorption percutanée (souvent dénommées ci-après en abrégé "CFAP") pour des préparations médicales pour l'usage externe qui améliorent la perméabilité de la peau aux agents actifs et l'absorption percutanée de 30 ceux-ci. Un second objet de la présente invention est de proposer des compositions pharmaceutiques consistant en une CFAP pour l'usage externe qui assure une bonne perméabilité de la peau aux agents *actifs et leur absorption percutanée. -35 Un troisième objet de la présente invention est de proposer un procédé pour augmenter la perméabilité de la peau aux agents actifs et leur absorption percutanée en utilisant une CFAP selon l'invention. Selon un mode de mise en oeuvre préféré, la combinaison selon l'invention qui facilite l'absorption percutanée consiste en 5 un ou plusieurs composants choisis parmi certains composés du type pyrrolidone et amides et leurs mélanges et un ou plusieurs composants choisis parmi certains halogénures d'alkyles, esters d'acides grass hydrocarbures et leurs mélanges. Un quatrième objet de l'invention est de proposer des 10 CFAP qui assurent la libération transépidermique rapide d'agents physiologiquement actifs chez l'homme ou chez les animaux. Un cinquième objet de l'invention est de réaliser cette libération transépidermique rapide qui donne des teneurs sanguines élevées en médicament dans la gamme thérapeutique pour le traitement 15 de l'homme et des animaux. Un sixième objet de l'invention est de proposer par libération transépidermique a des débits convenablement réduits, des teneurs sanguines thérapeutiques relativement constantes de manière a éviter les effets secondaires et les effets thérapeutiques 20 réduits qui peuvent résulter de fortes fluctuations des teneurs sanguines dans le temps. D'autres objets set avantages de l'invention apparaîtront plus clairement à la lecture de la description qui va suivre>en référence à la figure du dessin annexé qui représente la vitesse de péné25 tration transdermique d'un agent actif avec des compositions ayant des rapports variables des composants A et B (voir exemple 24). Des exemples de composants A comprennent les composés suivants. ( 1) Hydrocarbures aliphatiques à chaîne droite,ramifiée 30 ou cyclique en C 5-C 24 qui peuvent être substitués par un ou plusieurs halogènes. On préfèere comme substituants halogènes le brome et le chlore. On peut utiliser des hydrocarbures à chaîne droite ou 35 ramifies en C 5C 24 (de préférence en C 6-C 18) qui peuvent être saturés ou insaturés, de préférence ayant une ou deux liaisons insaturées. Dans le cas des hydrocarbures cycliques, on préfère les hydrocarbures monocycliques ayant 6 à 10 chaînons ou dicycliques ayant 10 à 12 chai; nons et ceux-ci peuvent être substitués par des groupes alkyles en C 1-C 4, tels que méthyle, butyle, isopropényle, etc. 1 4 ' On peut citer en particulier à titre d'exemples les composés suivants: n-pentane, n-hexane, n-heptane, n-octane, n-nonanq n-décane, n-undécane, n-dodécane, ntétradécane, n-hexadécane, n-octa. décane, 2-méthylpentane, 2méthylhexane, 2,3-diméthylhexane, 2méthylnonane, 2,6-diméthyloctane, 2,2, 44,6,8,8-heptaméthylnonane, pristane, limonène, limonène dimère hydrogéné, cyclohexane, 1,3-di10 méthylcyclohexane, cyclooctane, isobutylcyclohexane, cyclododécane, méthyldécahydronaphtalène, décahydronaphtalène, chlorure d'octyle, chlorure de décyle, chlorure de dodécyle, chlorure d'hexadécyle, bromi de dodécyle, dichlorododécane, etc. ( 2) Esters d'alcools d'acides carboxyliques aliphatiques 15 ayant un nombre total d'atomes de carbone de 7 à 18, de préférence de 7 à 17. On préfère comme alcools les monoalcools en C 1-C 6 tels qu'alcools méthylique, éthylique, n-propylique, n-butylique, isobutyli C 6-C 16 et plus particulièrement les acides gras saturés en C 8-C 14. 6 16 pls 8 14 ' A titre d'exemples particuliers de ces esters, on peut citer le laurate de méthyle, le laurate d'éthyle, le laurate de butyle, le myristate d'isopropyle, etc. ( 3) Mono-ou di-éthers en C 10-8: On citera en particulier les mono-éthers alkyliques tels qu'éther dihexylique, éther dioctylique, méthoxydodécane, éthoxydodécane, etc, les éthers ayant un groupe alicyclique tels que 1,8-cinéole, etc, les diéthers alkyliques tels qu'éther dibutylique 30 d'éthylèneglycol, éther dioctylique d'éthylèneglycol, etc. ( 4) Cétones en C 1 o-C 18: On préfère les cétones aliphatiques, par exemple 2-undéc none, 3-undécanone, 4- undécanone, 5-undécanone, 6-undécanone, 2-dodé*canone, 4-dodécanone, 5dodécanone,2-tridécanone, 3-tridécanone, 7-tr 35 décanone, 8pentadécanone, etc. Des exemples de composants B comprennent les composés suivants: ( 1) Thioglycérols: On peut utiliser n'importe quels mono, di et tri5 thioglycérols, par exemple l'a-monothioglycérol. ( 2) Acide lactique et ses esters: On préfère comme alcools des esters les monoalcools aliphatiques en C 1-C 4 On peut citer à titre d'exemples l'acide lactique, le lactate de méthyle, le lactate d'éthyle, le lactate 10 de butyle, etc. ( 3) Urées cycliques: On préfère les cycles à 5 ou 6 chaînons; on peut citer à titre d'exemplesla N,N'-diméthylèneurée la N,N'diéthyléthylèneurée, et les propylèneurées correspondantes, etc. ( 4) Composés représentés par la formule générale: R O R 1- C / 3 N C-N R 2 R 4 dans laquelle R 1, R 2, R 3 et R 4 représentent chacun un atome d'hydro20 gène, un groupe alkyle inférieur en C 1-C 4 (méthyle, éthyle, npropyle, isopropyle, n-butyle, etc,) ou un groupe acyle en C 1 ou C 2. On peut citer à titre d'exemples les composés suivants: urée, Nméthylurée, N-éthylurée, N-butylurée, ll-diméthylurée, 1,3diméthylurée, 1, 1,3,3-tétraméthylurée, N-acétyl-N'-méthylurée, etc. 25 ( 5) Composés représentés par la formule générale: O R 5 N) \"-(CH 2)n dans laquelle R 5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C 1-C 4 (méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, etc) et N représente un entier de 3 à 5. On peut citer à titre d'exemples les composés suivants: 2-pyrrolidone, Nméthyl-pyrrolidone, N-méthylpipéridone, caprolactame, Nméthylcaprolactame, etc. ( 6) Composés représentés par la formule générale R R CON 7 6 ' R dans laquelle R 6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3 (méthyle, éthyle, n-propyle, etc) et R 7 et R 8 représentent chacun un groupe alkyle en C 1-C 3, avec la conditinn supplémentaire que R 6 R 7 et R 8 ont au total au moins 3 atomes de carbone. On peut citer à titre d'exemple les composés suivants N, Ndiéthylformamide, NN-diméthylacétamide, N,N-diéthylacétamide, NNdiméthylpropionamide, N N-diéthylpropionamide, etc. ( 7) Lactones ayant 4 à 6 atomes de carbone: On peut citer à titre d'exemples la 7butyrolactone, la S15 valêrolactone, etc. D'autres CFAP plus particulièrement préféréesselon l'invention sont discutées ci-dessous. La raison pour laquelle la combinaison préférée des CFAP de l'invention offre une absorption percutanée accrue n'est pas connue 20 avec certitude; cependant, les renseignements obtenus indiquent qu'il y a un effet synergique entre les deux groupes de substances. La demanderesse pense que les produits tels que les composés du type pyrrolidone et les amides servent principalement de solvants et les produits tels que les halogénures d'alkyle, les esters d'acides gras et les hydrocarbures servent d'auxiliaires qui facilitent la fonction de solvatation du solvant. La demanderesse pense en outre que les solvants transportent l'agent actif tandis que les auxiliaires ouvrent le stratum corneumo Sans vouloir se limiter à ces théories, on a simplement utilisé la 30 terminologie de "sclvant" et d'auxiliaire" pour maintenir une distinction entre les deux classes de produits qui sont obligatoirement utilisés en combinaison. Les auxiliaires préférés comme composants A de l'invention comprennent un ou plusieurs composés choisis parmi les halogénures 35 d'alkyle, les esters d 'acides gras, les hydrocarbures et leurs mélanges. Parmi les halogénures d'alkyleon préfère ceux en C 8-C 16, de préférence les chlorures Les bromures et iodures d'alkyle sont également d'un intérêt potentiel, mais les bromures d'alkyle et les iodures d'alkyle ont tendance à être instables Les fluorures d'alkyle sont également utiles. Le reste alkyle peut être à chaîne droite ou ramifiée, il peut être aliphatique, cycloaliphatique ou insaturé;par exemple,les alcanes et alcènes sont utiles. Les halogénures d'alkyle préférés sont illustrés ultérieure10 ment. Les hydrocarbures ont de préférence 10 à 18 atomes de carbone. Ils peuvent être à chaîne droite ou ramifiée et peuvent être aliphatiques, cycloaliphatiques ou insaturés; par exemple> les alcanes et les alcènes sont intéressants. Les esters d'acides gras sont convenablement représentés par la formule R 1 COOR 2, R 1 représentant le reste d'acide et R 2 représentant le reste d'alcool On préfèrebeaucoup que le nombre total d'atomes de carbone dans R 1 et R 2 soit de 10 à 17. Les restes R 1 et R 2 peuvent être à chaîne droite ou ramifiée, 20 saturés, insaturés ou aromatiques. Les solvants préférés comme composants B comprennent les composés du type pyrrolidone et les amides. Les pyrrolidones sont de préférence des N-alkylpyrrolidones de formule générale: R N f ^C = o dans laquelle R 1 est un groupe alkyle jusqu'en C 4 et N est un nombre 30 de 3 à 5. Les amides sont de préférence représentés par la formule générale C O NN 3 R 4 dans laquelle R 2 peut être un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle jusqu'en C 3 et R 3 et R 4 peuvent être chacun un groupe aliphatique jusqu'en C 3. Les compositions de base de la présente invention peuvent être préparées en dissolvant de manière homogène le composant A dans le composant B La quantité du composant A à utiliser est généralemen de 0,1 à 80 % en poids par rapport au total des composants A et B, de préférence de 0,5 a 50 % en poids Bien entendu, on peut également ajouter aux compositions de base des additifs acceptables en pharmaci tels que l'eau. On peut préparer les compositions pharmaceutiques en vue de 10 l'application locale selon la présente invention en mélangeant les agents actifs avec les compositions de base décrites ci-dessus Il n'y a pas de limite particulière aux agents actifs utilisés, pour autant qu'ils soient actifs par voie générale et applicables par voie percutanée. A titre d'exemples particuliers d'agents actifs, on peut citer les benzodiazépines (par exemple Diazépam, Nitrazépam, Flunitrazépam, Lorazépam, Fludiazépam, Clonazépam), les agents diurétiques (par exemple les thiazides tels que Bendrofluméthiazide, Polythiazide, Méth y Iclothiazide, Trichlorométhiazide, Cyclopenthiaz 20 Bentylhydrochlorothiazide, Hydrochlorothiazide, Bumétanide), les agen antihypertenseurs (par exemple Clonidine), les agents antihistaminiqu (par exemple les aminoéthers tels que diphénhydramine, Carbinoxamine, Diphénylpyraline), les éthylènediamines (telles que Fenbenzamine les monoamines (telles que Chlorophénylamines), les agents anti-inflam25 matoires non stérotdes (par exemple Indométhacine, Ibuprofen, Ibuféna Alclofénac, Diclofenac, acide Méfénamique, Flurbiprofen, acide flufénamique, Kétoprofen), agents antitumoraux (par exemple 5- fluorouracile, 1-( 2-tétrahydrofury I)-5-fluorouracile, Cytarabine, Fluxuridi les agents anti-inflammatoires stérotdes (par exemple cortisone, hydrocortisone, Prednisolone, Predonisone, Triamcinolone, Dexaméthaso Bétaméthasone), les agents antiépileptiques (par exemple Ethosuximide les agents antiarythmiques (par exemple Ajmaline, Purajmaline, Pindol Propranolol, Quinidine), les agents psychotropes (par exemple Clofluperol, Trifluperidol, Haloperidol, Moperone), les scopolamines 35 (par exemple méthylscopolamine, butylscopolamine), le: métoclopramide 1 a chlorpromazine, les atropines (par exemple bromure de méthyl- atropine, bromure de méthylanisotropine), les agents dilatants vasculaires (par exemple dinitrate d'isosorbide, nitroglycérine, tétranitrate de pentaérythritol, nitrate de propanyle, dipyridamole), les antibiotiques, par exemple les tétracyclines (par exemple Tétra5 cycline, Oxytétracycline, métacycline, doxycycline, Minocycline), les chloroamphénicols, les érithromycines, etc Le procédé de l'invention peut aussi être utilisé pour administrer par voie cutanée des peptides tels que LH-RH, insuline et les analogues Bien entendu, on peut utiliser des sels acceptables en pharmacologie tels que chlorhydrates, chlorure de sodium, sels de potassium, bromhydrates, etc. Comme la présente invention est applicable en particulier en rapport avec les composés du type benzodiazépine, ceux-ci sont discutés plus en détail ci-dessous. Les benzodiazépines particulièrement préférées sont celles qui illustrent le squelette de la benzodiazépine, représentées schématiquement par la formule suivante: R R. 8 5 X 6 N Y dans laquele X reprsente C, Br ou N 2 et Y est un groupe de formule dans laquelle X représente CI, Br ou NO 2 et Y est un groupe de formule - F ou N C 1 les positions 1, 2, 3, 4 et 5 ayant des degrés variables d'insaturation et de substitution comme indiqué ci-après: a) les liaisons 1-2 et 4 -5 sont insaturées: R 1 et R 3 sont H; 30 R est-NR (R est H ou CH 3) et N-Z est N O. 2 R 3 b) la liaison 1-2 est ea Lu réZ et la liaison 4 5 est insaturée: R 3 est H ou OH; R 2 est -H ou =O ou =N; R 1 est N, R (Rest H, CH 3 ou CH 2-), ou CR 2-CH 2-N(C 2 H 5)2 ou R 1 est un groupe C(R)=N* (R est H ou CH 3) et est relié à R 2 par l'intermédiaire de "*" (une simple liaison) de la manière suivante: N 1 2 c) les liaisns 1-2 et 4-5 sont saturées: R 1 est H; -R 2 est = 0; R 3 est H et les positions-4 et 5 constituent un second système cyclique comme suit / Y R o R et R sont H et CH 3. Des exemples spécifiques de benzothiazépines qui peuvent 15 être administrées par voie percutanée en utilisant les combinaisons ingrédient actif/auxiliaire de pénétration selon l'invention comprennent les composés suivants: a) Chlordiazepoxide; 7-chloro-2-méthylamino-5-phényl-3 H-1, 4-benzodiazépine-4-oxyde 20 b) Diazêpam; 7-chloro-1,3-dihydro-lméthyl-5-phényl-2 H- 11 4-benzodia zépine-2-one c) Oxazépam; 7-chloro-l,3dihydro-3-hydroxy-5-phényl-2 H-l,4-benzodiazépine-2-one d) Témazépam; 7chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-1-méthyl-5-2 H-1,4-benzo diazépine-2-one e) Lorazépam; 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-2 H1 4benzodia zépine-2-one f) Prazépam; 7 -chloro-l-cyclopropylmethyl-l 3dihydro-5-phényl-2 R1, 4-benzodiazépine-2-one 30 g) Fludiazépam; 7-chloro13-dihydro-5-( 2 fluorophényl)-l-méthyl-2 H 1 4-benzodiazépine-2-one h) Flurazépam; 7-chloro-l l 2-(diméthylamino)éthyll-5-(o fluorophényl) = 1, 3 dihydro-21-1,4-benzodiazépine-2-one i) Médazépam; 7-chloro-2, 3 dihydro 1 m thy 15-phényl-l M 5,4-benzo35 diazépine i) Bromazépam; 7-bromo= 5-( 2 pyridyi) 3 R-1,4-benzodiazépine-2 ( 1 H)=-one k) Nitrazepam; 1 p 3dihydro 7 ntro 5 phényl-2-1,4-benzodiazépîne 2one 1) Nimetazépam; lméthyl-7-nitroo-5 phényl-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzo-' diazépine-2-one m) Clonazépam; 5-(o-chlorophényl)-7-nitro-l H-1,4 =benzodiazépine-2 ( 3 H) one n) Flunitrazépam; 5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-l-méthyl-7-nitro2 H1,4-benzodiazépine-2-one o) Estazolam; 8-chloro-l 6-phényl-4 H-5triazolo( 4,3-)( 1,4)-benzodiazépine p) Triazolam; 8-chloro-6-(ochlorophényl)l-méthyl-4 H-5-triazolo10 ( 4,3-)( 1,4)-benzodiazépine q) Alprazolam, 8-chloro-l-méthyl 6-phényl 44 H-5-triazolo( 4,3-)( 1,4) benzodiazépine r) Oxazolam; O 10-chloro-2,3,5,6,7,11 lb-hexahydro-2-méthyl-llbphénylbenzo( 6,7)-l,4-diazépino( 5,4-boxazole-6-one 15 s) Cloxazolam; 10chloro-llb-(o-chlorophdnyl)o 2,3,5 6,7,11 b-hexahydrobenzo( 6,7)-1,4diazépino-( 5,4-b 3 oxazole-6-one t) Haloxazolam; 10-bromo-llb-(ofluorophdnyl)-2,3,7, 111 b-tétrahydrooxazolo( 3,2, -d)( 1,4) benzodiazépine-6 (SH)one On préfère en particulier les benzodiazépines b), e), i), 20 k), 1), n) et o). La quantité d'agent(s) actif(s) mélangé(s) est suffisante si elle est efficace pour obtenir l'effet pharmaceutique désiré, qui varie selon le type d'agents actifs, le poids corporel du patient, les symptômes, etc La quantité peut donc être convenablement choisie 25 en fonction de ces paramètres En général, on préfère utiliser les agents actifs en quantité de 0,01 à 50 % en poids, de préférence de 0,05 à 10 % en poids, par rapport a la quantité totale de la CFAP consistant en les composants A et B. La dose des agents actifs administrés peut être réglée 30 par augmentation ou diminution de la surface de peau sur laquelle les compositions pharmaceutiques sont appliquées En conséquence, la quantité de l'agent actif n'est pas nécessairement limitée à celles indiquées ci-dessus. Comme il est évident pour l'homme de l'art, lorsque les 35 concentrations en agent actif augmentent, des quantit S croissantes d'agent actif sont absorbées par le sujet La discussion suivante est basée sur les teneurs sanguines en médicament (ng/ml de plasma), celles-ci étant fonction de la surface totale d'application dermique, car il y a une augmentation sensiblement linéaire de la quantité d'agent actif absorbée avec la surface. Pour une surface d'application constante et une quantité absolue d'auxiliaire constante, la teneur sanguine en agent actif à un instant quelconque est fonction de la concentration de l'agent actif dans la composition Autrement dit, des concentrations accrues 5 en agent actif dans la composition conduisent à une pénétration plus rapide de l'agent actif et à des teneurs sanguines plus élevées. Un autre facteur qui doit être pris en considération est le fait que la quantité d'agent actif absorbée dépend du site d'application, par exemple cuir chevelu, face ventrale de l'avant-bras 10 derrière l'oreille, poitrine, etc On choisit de manière caractéristique une zone riche en vaissa ux sanguine. Pour la plupart des applications, la concentration de l'agent actif dans la CFAP est généralement de l'ordre de 0,O 1 à 50 %, la quantité de CFAP appliquée est d'environ 0,1 à 100 mg/cm 2 et la surface totale d'application de l'ordre d'environ 0,5 a 10 cm, ce qui donne des teneurs sanguines thérapeutiques de l'agent actif désiré. Cependant, ces gammes ne doivent pas être considérées comme limitatives. En général, la vitesse d'absorption de l'agent actif avoisine la vitesse d'absorption orale, en fonction des facteurs précédemment discutés (nature et quantité de la CFAP, concentration de l'agent actif dans la composition et surface d'application sur la peau) Donc, les pics de teneurs sanguines de l'agent actif peuvent 25 Otre atteints plus lentement ou à peu près à la même vitesse et atteignent à peu près les mêmes valeurs que celles obtenues par administration orale En variante, on peut aussi maintenir pendant une durée prolongée la teneur sanguine en agent actif atteinte par une seule dose en administration orale,par administration percutanée 30 subséquente de l'agent actif Dans ce dernier cas, la dose orale initiale peut être plus faible que la dose orale thérapeutique normale, de sorte que l'on peut maintenir à un niveau approprié les effets secondaires associés à des teneurs sanguines thérapeutiques supérieures à la teneur minimaleatteints par une dose orale réduite. 35 Des doses orales thérapeutiques de Diazépam produisent chez l'homme des teneurs sanguines d'environ 100 nmg/ml de plasma lS.A Kaplan, M L Jack, K Alexander et R E Weinfield, J Pharm. Sci, 62, pages 1789-1796 ( 1973)l Cette teneursanguine est facilement atteinte par administration percutanée selon l'invention et produit des signes pharmacologiques (de comportement) d'efficacité thérapeutique chez des modèles animaux appropriés pour l'homme, par exemple le singe rhésus. Le procédé de la présente invention trouve des applications chez les mammifères en général, plus particulièrement chez l'homme et les animaux domestiques tels que vaches, moutons, chevaux, 10 chiens, chats et les analogues. La composition pharmaceutique de la présente invention est administrée sur l'épiderme sous forme d'un simple mélange ou d'une préparation médicale par addition de tiers composants acceptables en pharmacie sous forme de solutions, pommades (pates, y compris crèmes 15 et gels), lotions, rubans adhésifs, emplâtres, etc. Par exemple, des solutions peuvent comprendre seulement l'agent actif dissous dans la CFAP avec des composants facultatifs, par exemple le glycérol, et les solutions peuvent être incorporées dans des absorbants, par exemple une gaze, une membrane poreuse, etc. 20 Les pommades, gels ou crèmes peuvent contenir des ingrédients classiques (par exemple polyéthylèneglycol, hydroxypropylcellulose, etc) et ceux-ci peuvent être étalés sur des matériaux de support, par exemple un film plastique. De manière semblable, les emplâtres ou rubans adhésifs 25 peuvent contenir l'agent actif et la CFAP dans une base adhésive, par exemple copolymères acryliques ou autres gommes synthétiques. La CFAP peut être ajoutée à cette composition en quantités variables comme on le désire, généralement de 10 à 99 % en poids. Dans la mise au point de la présente invention, on a utilisé à la fois des cellules de diffusion et un modèle animal. Les méthodes avec une cellule de diffusion ont fourni une appréciation qualitative de l'effet de la combinaison agent actif/CFAP sur l'absorption percutanée et le test sur le modèleaiimal (singe rhésus) a fourni le modèle pharmacocinétique le plus acceptable pour l'homme 35 comme indiqué dans J Soc Cosmet Chem, 30, pages 297-307, septembre/ octobre 1979 et dans Toxicol Appl Pharmacol, 32, pages 394-398, 1975. Etudes de pénétration de la peau in vitro par la technique de la cellule de diffusion On utilise des peaux de rat d'épaisseur totale dans les deux types de méthodes de la cellule de diffusion. On excise la peau de la région abdominale rasée de rats moles albinos pesant 350 = 300 g et on lave avec une solution de sérum physiologique normale après avoir soigneusement retiré la graisse sous-cutanée à I'aide de ciseaux. Dans les exemples 1 à 34 et 37, on suit la technique de 10 la dose finie de Franz, Curr Probl Dermatol, Vol 7, pages 58-68 (Karger, Bâle, 1978) La peau de rat est montée horizontalement dans un appareil à cellule de diffusion; la surface exposée de la peau est d'environ 0,7 cm 2 La solution agent actif/CFAP de concentration connue est 15 ajoutée dans le compartiment supérieur de la cellule qui est exposé à la face épithéliale de la peau et une solution de sérum physiologique normale est placée dans le compartiment inférieur. On étudie la vitesse de pénétration dans un bain thermostatique à 30 'C On prélève des échantillons du compartiment inférieur 20 à des intervalles appropriés et on y détermine ensuite la concentration en agent actif par des méthodes analytiques classiques. Dans les exemples 35 et 36, on analyse les effets de la pénétration transdermique selon la méthode de Michaels, Al Ch E Journal, 21 l 5 l, pages 985-996, 1975 La peau de rat est montée dans la celâ 25 lule de diffusion en position verticale entre les compartiments amont et aval; la surface exposée de la peau est d'envirop 4,15 cm'. La solution agent actif/CFAP de concentration connue est ajoutée dans le compartiment amont, auquel est exposée la face épithéliale de la peau, et une solution de sérum physiologique normale 30 dans le compartiment aval. Test in vivo sur le s Lnge rhésus On utilise comme sujets dessinges rhésus mâlespesant chacun 10-14 kg Une surface appropriée de la poitrine du singe est rasée 24 h avant l'application du médicament. On applique des compositions du médicament comprenant la CFAP sur une certaine région de la poitrinecomme indiqué dans chaque ecemple Le singe est maintenu dans une chaise pour l'empêcher de se toucher la poitrine. On prélève des échantillons de sang à intervalles appropriés après l'application Le sang héparinisé est centrifugé et le plasma est séparé et stocké à -20 C jusqu'à l'analyse. On dose le diazépam dans le plasma selon la méthode GLC de Aingales, J Chromatog, 75, pages 55-78, 1973. Les résultats sont indiqués dans les exemples suivants. La présente invention est illustrée plus en étail en 10 référence aux exemples et expériences, mais sans toutefois que ceux-ci limitent l'invention. EXEMPLES 1 à 23 (Composition de base) ( 1) Diazépam 3 g ( 2) Composant B 72 g ( 3) Composant A 25 g On prépare des compositions liquides ayant la composition de base décrite ci-dessus en utilisant les composants indiqués dans le tableau I sous ( 2) et ( 3),respectivement, en mélangeant d'abord ( 3) 20 avec ( 2) et ensuite en dissolvant ( 1) dans le mélange Dans le cas o le composant (B) est un solide à la température ambiante,ou bien n'est pas mélangé de manière homogène avec le composant B, on utilise 20 % en poids d'éther monobutylique d'éthylèneglycol, par rapport au poids des composants A et B, comme auxiliaire de dissolution (ce cas est 25 indiqué par un signe * dans le tableau 1). Composition témoin 1 ( 1) Diazépam 3 g ( 2) Composant B 97 g Les 23 exemples de composition témoin 1 ainsi obtenue 30 sont utilisés pour calculer les valeurs Q décrites ci-après. Les compositions sont obtenues en utilisant seulement le composant B décrit dans le tableau I, respectivement, en dissolvant ( 1) dans ( 2), le composant A n'étant pas présent dans les exemples. EXE Mp LES COMPARATIFS 1 et 2 ( 1) Diazepam 3 g ( 2) Composé polaire 72 g ( 3) Composant A 25 g -^ 2547503 On prépare les compositions décrites ci-dessus en utilisant le composant A et un composé ne faisant pas partie de l'invention (voir tableau 2) selon les modes opératoires des exemples 1 à 23. EXEMPLES COMPARATIFS 3 et 4 ( 1) Diazépam 3 g ( 2) Composant B 72 g ( 3) Composant non polaire 25 g On obtient les compositions décrites ci-dessus en utilisa 10 le composant B et un composé ne faisant pas partie de l'invention (voir tableau 3) selon les modes opératoires des exemples 1 à 23. On mesure comme décrit précédemment le transport de l'agent actif dans les compositions obtenues dans les exemples 1 à 23, la composition témoin 1 et les compositions des exemples compara15 tifs 1 à 4 à travers la peau du rat Les résultats obtenus sont indiqués dans les tableaux 1, 2 et 3 Dans les tableaux 1, 2 et 3, la valeur Q a la signification suivante: C Q =D C: transport de l'agent actif à travers la peau dans les exemples et les exemples comparatifs D: pénétration de l'agent actif à travers la peau dans la compositic témoin 1. TABLEAU 1 Exemple n l 1 * 2 * 30 3 * 7 * 35 8 Composant A lactate de méthyle lactate de méthyle lactate de méthyle lactate de méthyle lactate de méthyle lactate de méthyle acétate d'éthyle lactate d'éthyle lactate de butyle a-thioglycérol Composant B hexane dodécane bromure de dodécyle myristate d'isopropyle éther dihexylique 2dodécanone dodécane myristate d'isopropyle dodécane myristate d'isopropyle Valeui Q 3,4 4,0 22,0 4,8 12,4 2,6 2,9 4,9 2,2 9,0 * TABLEAU 1 (suite) Exemple n Valeur Composant A Q Composant B il 5 12 13 * 14 t 16 * 10 17 18 19 20 21 15 22 N,N-diméthyléthylèneurée N,N'-diméthyléthylèneurée propylène-urée 1,3diméthyl-urée 1,1,3,3-tétraméthyl-urée 2-pyrrolidone N-méthyl-2pyrrolidone N-méthyl-2-pipéridone N-méthyl-_-caprolactame N,Ndiméthylacétamide N,N-diéthylacétamide N,N-diméthylpropionamide Ybutyrolactone TABLEAU 2 dodécane myristate d'isopropyle myristate d'isopropyle myristate d'isopropyle myristate myristate myristate myristate myristate myristate myristate myristate myristate d'iscpropyle d'isopropyle d'isopropyle d'isopropyle d'isopropyle d'isopropyle d'isopropyle d'isopropyle d'isopropyle ,3 8,5 4,7 4,2 10,7 9,2 14,2 13,2 11,5 13,8 12,2 12,9 4,9 Exemple ci n omparatif Composant A Composant B Valeur Q Triacétate de glycérol N,Ndiéchyltoluamide myristate d'isopropyle myristate d'isopropyle 0,6 1,4 TABLEAU 3 Composant B Exemple comparatif no Composant A N-méthyl-2-pyrrolidone Nméthyl-2-pyrrolidonr e tétraéthylèneglycol éthanol Valeur Q 0,9 1,1 EXEMPLE 24 ( 1) Diazépam 3 ( 2) Composant B O 100 g ( 3) Composant A 100 O g On prépare des compositions en dissolvant 3 g de Diazepam dans 100 g de mélanges du composant B et du composant A préparés en faisant varier le rapport de mélange (rapport pondérai) de 100:0 à 0:100 Avec les compositions respectives ainsiobtenues, on mesure la vitesse de pénétration du Diazépam dans la peau pendant 8 h: les résultats obtenus sont indiqués dans la figure unique du dessin annexé, dans laquelle les ordonnées indiquent les valeurs relatives des vitesses de pénétration de chacune des compositions par rapport à la vitesse de pénétration de l'agent actif avec la composition comprenant le composant B seul et les abscisses indiquent le pourcentage pondérai du composant B par rapport au poids total du composant A et du composant B Le composant B est la N, NN'N'tétraméthylurée et le composant A est le myristate d'isopropyle. EXEMPLES 25-34 (Composition de base A) ( 1) 15 ( 2) agent actif myristate d'isopropyle à 25 % en volume dans le diméthylpropionamide (par rapport au volume total) 3 g97 g (Composition comparative B) ( 1) agent actif ( 2) diméthylpropionamide (Composition comparative C) ( 1) agent actif ( 2) acétone On prépare Ies composit 25 agents actifs indiqués dans le tableau 4 e tration de l'agent actif en P g/cm 24 h. TABLEAU 4 3 g 97 g 3 g 97 g :ions ci-dessus avec et on mesure le flux Composition B * 2 Plux (eg/cm 2 24 h) 355 182 divers de pénéC Exemple n 26 27 Agent actif tétracycline chloramphénicol scopolamine (base libre) halopéridol bendrofluméthiazide maléate de chlorphéni-. ramine A 2157 272 3039 ' 28 29 30 92 1091 357 26 329 o g 685 0 348 TABLEAU 4 (suite) Exemple Composition no Agent actif A B C Flux ( g/cm 24 h) 31 Ibuprofen 1085 835 242 32 Dichlofénace Na 829 588 28 33 Acide flufénamique 598 311 26 34 Indométhacine 394 150 30 Remarques: dans le cas de la formulation C, le compartiment 10 supérieur de la cellule de diffusion est ouvert à l'air et l'acétone est évaporée. En outre, dans les exemples suivants, on utilise les abréviations cidessous: Et OH = éthanol C 12 Cl = chlorure de'dodécyle i Pr M = myristate d'isopropyle DM Ac = diméthylacétamide MP = méthylpyrrolidone Sauf indication contraire, dans tous les exemples suivants, 20 l'agent actif et le Diazépam, le flux de Diazépam est donné en g/cm 2 8 h, on utilise 25 % en volume du composant B par rapport au volume de composant A et de composant B dans la composition et on utilise 2,5 % en poids de Diazépam A titre comparatif, dans certains cas, on donne également les résultats obtenus avec les 25 solvants seuls et les auxiliaires seuls. EXEMPLE 35 Cet exemple montre l'utilisation d'un halogénure d'alkyle comme composant A en combinaison avec une pyrrolidone ou un amide comme composant B. Tous les résultats sont exprimés par le flux de Diazépam à travers la peau pour une durée de 8 h. Les valeurs de flux pour 8 h sont indiquées dans le tableau 5 ci-après. TABLEAU 5 Composant B Composant A Flux de 2 T)iaz'pc (# g/cm 8 h) N-méthyl-2pyrrolidone 9 N,N-diméthylacétamide 139 I-chlorododécane 40 N-méthyl-2pyrrolidone l-chlorododécane 849 N, N-diméthylacétamide 1-chlorododécane 887 EXEMPLE 36 Cet exemple illustre l'utilisation de pyrrolidones comme composant B et d'un ester d'acide gras comme composant A pour la présente invention. Avec le myristate d'isopropyle seul, le flux de Diazépam est de 29 Il est de 94 avec la N-méthylpyrrolidone et de 530 avec 15 l'i Pr M a 25 % dans la MP. On peut à nouveau voir facilement l'effet synergique de la CFAP de la présente invention. Egalement, pour le Nitrazépam, un type de benzodiazépine comm le diazepam, on obtient un flux de 524 avec l'i Prm à 25 % dans la ME 20 Le tableau 6 montre le flux relatif du Diazépam à des concentrations plus faibles d'i Pr M dans la MP, par rapport au flux avec l'i Pr M à 25 % dans la MP Egalement, le tableau 6 montre un flux set siblement supérieur pour un dérivé N-alkyl supérieur d'une 2-pyrrolidone, la N-éthyl-2-pyrrolidone, par rapport à la N-mîthyl-2-pyrro 25 lidone. TABLEAU 6 Flux relatif i Pr M à 25 % dans la MP pris égal à 1 i Pr M à 10 % dans la MP 1,0 i Pr M à 5 T dans la MP 1,0 i Pr M à 1 % dans la MP 0,5 i Pr M à 25 % dans la N-éthyl-2-pyrrolidone 1,5 EXEMPLE 37 Cet exemple illustre l'utilisation d'esters d'acides gras 35 comme composant A et d'amides comme composant B. L'i Pr M à 25 % dans le DM Ac, le flux de Ciazépam est de 749. Le tableau 7 montre le flux relatif de divers esters d'acides gras à 25 % dans divers amides, par rapport l'i Pr M à 25 î, dans le DM Ac. A titre comparatif, également, le tableau 7 indique le flux relatif de combinaisons dont au moins un composant ne fait pas partie de 1 'invention, par rapport à l'i Pr M à 25 % dans le DM Ac. TABLEAU 7 Composition Flux relatif caprylate de méthyle A 25 dans le DM Ac 1,0 laurate de méthyle à 25 ' dans le DI'Aca 1,4 myristate d'isopropyle à 25 ' dans le DM Ac pris égal à 1,0 O palmitate d'éthyle à 25 7 dans le DM Ac 0,50 palmitate d'isopropyle à 25 C dans le DM Ac 0,35 stéarate d'éthyle à 25 % dans le DM Ac 0,15 myristate d'isopropyle à 25, dans le diéthylformamide 1,1 myristate d'isopropyle à 25 % dans le DM Ac pris égal à 1,0 myristate d'isopropyle à 25 T/ dans le diéthylacétamide 0,90 myristate d'isopropyle à 25 7 dans le diméthylpropio 0,95 namide myristate d'isopropyle à 25 % dans le diméthylformamide 0,60 myristate d'isopropyle à 25 % dans le méthylacétamidem 0,10 * *Composé ne faisant pas partie de l'invention. EXEMPLE 38 Cet exemple illustre les teneurs en b;ilazépam dans le plasma 25 in vivo avec une composition de Diazépam pour l'usage local utilisant une combinaison du composant A et du composant B selon l'invention. On dissout 150 mg de Diazépam dans 6 ml de C 12 Cl à 25 îdans la MP On ajoute à cette solution 1,2 g de polyvinylpyrrolidone (Aldrich Chemical Co; Cat 85,647-9; poids moléculaire environ 36 000). 30 On obtient une solution visqueuse. On place 0,5 ml de la solution dans une coupelle en polyester de 4 cm 2 d'ouvercure, 2 mm de profondeur et ayant un volume de 0,5 ml. On place la solution dans la coupelle sur la poitrine du singe e L on la fixe au moyen d'un adhésif A titre comparatif, on administre 35 oralement au même singe un comprimé de 10 mgde Diazépam ("Valium", Société Roche) Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau 8 ci-après. TABLEAU 8 Compositions Teneur en Diazépam dans le plasma (ng/ml de plasma) 1 h 3 h 5 h 7 h Application locale 34 42 37 30 Administration orale 50 34 EXEMPLE 39 Cet exemple illustre les teneurs en Diazépam dans le plasma in vivo avec une composition de gel pour l'application locale. On dissout 150 mg de Diazépam dans 6 ml d'i PM à 25 % dans la N N'diméthyléthylèneurée On ajoute à cette solution 120 mg de "Klucel" (hydr Dxypropylcellulose réticulée type HF, Société Hercules Inc) et on agite vigoureusement pour obtenir un gel homogène. On applique 1,0 ml du gel sur une su face de 49 cm de la poitrine du singe; on laisse la surface traitée à l'air pendant la durée de l'expérience Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau 9 ci-dessous. TABLEAU 9 Teneur en Diazepam dans le plasma 20 Composition (ng/ml de plasma) 1 h 2 h 3 h 5 h 7 h Gel 215 181 147 132 128 Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que 25 l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS R E V E N D I C A T I 0 N S __________________________1 Système solvant pour l'administration percutanée d'un médicament à un mammifère, caractérisé en ce qu'il consiste en un mélange d'au moins un composant A choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques à chaîne droite,ramifiée ou cyclique en C 5-C 24, substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, les esters d'alcools d'acides carboxyliques aliphatiques ayant un nombre total d'atomes de carbone de 7 à 18, les mono ou diéthers ayant 10 à 18 atomes de carbone, les cétones ayant 11 à 15 atomes de carbone et leurs mélanges; et au moins un composant B choisi parmi: les thioglycérols, l'acideilactique et ses esters, les urées cycliques, les lactones, les composés représentés par la formule générale R 1 0 R 3 R R 2 R 4 dans laquelle R 1, R 2, R 3 et R 4 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en C 1-C 4 ou un groupe acyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone, les composés représentés par la formule générale o dans laquelle R 5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C 1-C 4 et N représente un entier de 3 à 5, les composés 25 représentiés par la formule générale R CON \ R 7 dans laquelle R 6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle 30 en C 1-C 3 et R 7 et R 8 représentent chacun un groupe alkyle en C 1-C 3 Y avec la condition supplémentaire que R 6, R 7 et R 8 ont au total au moins 3 atomes de carbone. 2 Système solvant selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composant A est choisi parmi: les halogénures d'alkyles halogénosubstitués en C 8-C 18, les hydrocarbures aliphatiques en C 1 o-C 18, les esters d'acides gras représentés par la formule générale R 1 COOR 2 dans laquelle le nombre total d'atomes de carbone dans R 1 et R 2 est de 10 A 17,et leurs mélanges; et en ce que le composant B est choisi parmi l les composés du type pyrrolidone représentés par la formule générale R /N C-0 (CH 2)n v dans laquelle N est un nombre de 3 à 5 et R 1 est un groupe alkyle en C 1-C 4 et les amides représentés par la formule générale R 2 CON R 3 2 R 4 dans laquelle R 2 peut être un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle jusqu'en C 3 et R 3 et R 4 peuvent être chacun un groupealkyle jusqu'en C 3, avec la condition supplémentaire que le nombre total des atomes de carbone dans R 2 R 3, R 4 est au moins égal à 3.