Brevet FR2536393A1 — publié le 19840525

Nouvelles aminocétones, leur procédé de préparation et leur emploi en thérapeutique. La présente invention a pour objet de nouvelles aminocétones et leur procédé de préparation. Elle a plus particulièrement pour objet de nouvelles diaminopropanones substituées à l'azote. Elle a spécifiquement pour objet les diarylacetamido aminopropanones de formule générale I dans laquelle R3 et R4 distinctement l'un de l'autre représentent de I'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, aralcoyle inférieur heteroaryle alcoyle inférieur, aryle ou bientforment ensemble une chai ne alcoylène ayant de 3 à 6 chainons carbonés éventuellement interrompus par un hetero atome. R1 et R2 représentent chacun un radical alcolyle inférieur ou bien forment ensemble une chaine alcoylène, ayant de 3 à 6 atomes de carbone éventuellement interrompue par un hetero atome. L'invention concerne également les sels d'addition des composés de formule générale I avec un acide minéral ou organique. L'invention s'étend en outre, par suite de l'existence d'un atome de carbone asymètrique, aux isomères optiques des composés de formule générale I ou à leurs sels d'addition. Parmi les sels d'addition avec un acide minéral ou organique, on citera plus particulièrement ceux avec un acide physiologiquement csmpatible. Parmi les acides physiologiquement compatibles, on pourra citer les chlorhydrates, bromhydrates, les sulfates, les nitrates, les phosphates, les sulfites, les acétates, les butyrates, les caproates, les subérates, les succinates, les tartrates, les citrates, les itaconates, les glutamates, les aspartates, les benzoates, les triméthoxybenzoates, les salicylates, les nifluate; les flufénamates, les méfénamates, les nicotinates, les isonicotinates, les benzène-sulfonates, les méthanesulfonates, les éthanesulfonates, les iséthionates, les paratoluènesulfonates, les naphtalène-sulfonates, les glucose l-phosphates ou les glucose 1, 6-diphosphates. Les acides qui ne sont pas utilisables en thérapeutique peuvent servir comme moyen d'isolement, de purification ou de dédoublemen On pourra citer à cet égard les perchlorates, les iodates, les bromates, les vanadates ou les chromates ; les sels avec l'acide strychnique, l'acide d-chrysanthémique, 1' acide indolylacétique, l'acide dichlorophénoxy-isobutyrique ou l'acide citraconique. Le terme alcoyle inférieur désigne un radical hydrocarboné ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée. Des exemples de tels radicaux sont le methyle, l'éthyle, l'isopropyle le terbutyle, l'isobutyle, le neopentyle, ou le n-hexyle. Lorsque R1 et R2 ou R3 et R4 forment ensemble une cl aine alcoylène ayant de 3 à 6 chainons carbonés, ils forment avec l'atome d'azote adjacent auxquels ils sont liés, un cycle azétidine, pyrrolidine, piperidine ou hexamethylene imine. Lorsque la chaîne hydrocarbonée inclut en outre un hetero atome, le cycle formé peut être un cycle azoté comme la pipérazine, l'hexahydro pyrimidine, la tetrahydropyridazine, l'imidazolidine, la pyrazolidine ; un cycle oxygéné comme la morpholine ou l'homomorpholine, ou un cycle soufré comme la thiazine ou la thiazolidine. L'invention a également pour objet un procédé d'obtention des composés de formule générale I, qui consiste à soumettre uno(o(-diphenylacetonitrile de formule générale II à l'action d'un agent d'hydrolyse pour formelle diphenylacetamide de formule générale III dans laquelle R1 et R2 ont les définitions fournies antérieurement. fait réagir celui-ci avec l'epichlorhydrine pour former un (2', 3' - epoxypropyl) diphenylacétamide de formule générale IV soumet celui-ci à une aminolyse au moyen d'un dérivé aminé de formule générale V dans laquelle R3 et R4 ont les significations fournies antérieurement. pour obtenir un amino alcool de formule générale VI dans laquelle R1, R21 R3 et R4 ont les significations fournies antérieurement, que l'on oxyde à l'aide d'un agent oxydant métallique ou par échange de fonction, pour former l'aminocétone de formule générale I .dans laquelle les substituants R1, R21 R3 et R4 ont les significations fournies antérieurement que l'on peut, si désiré, salifier par addition d'un acide minéral ou organique, ou dédoubler en ses isomères optiquement - actifs par salification à l'aide d'un acide organique chiral Selon des modes d'exécution actuellement préférés, l'invention peut encore être définie comme suit 1) l'hydrolyse du $ -diphenylacetonitrile:: II est effectuée en milieu alcalin, comme par exemple par action de la soude ou de la potasse, 2) la condensation du Z-diphenylacetamide avec l'epichlorhy drine est effectuée dans un solvant polaire aprotique, comme par exemple le dimethylformamide, le dimethylaceta mide ou l'hexamethylphosphorotriamide. 3) l'aminolyse du composé epoxydique IV est effectuée par chauffage dans un solvant inerte, comme par exemple un carbure aromatique,le dioxane ou un ether de glycol. 4) l'oxydation de l'aminoaldool VI en aminocetone I est effectuée soit dans les conditions de la réaction d'Oppenauer en utilisant comme cétone la cyclohexanone ou la methylethyl cetone en présence d'isopropylate d'aluminium, soit en utilisant un oxydant métallique comme le carbonate d'argent sur celite, le silicate d'argent ou le complexe anhydride chromique-pyridine. 5) le dédoublement du composé de formule I est effectué par salification par un acide chiral comme l'acide d-tartrique, l'acide 0,0'-dibenzoyltartrique, l'acide N-diethyltartra mique, l'acide d-camphosulfonique ou l'acide abietique. Les composés selon l'invention présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes et notamment des propriétés normalisatrices du rythme cardiaque. Les composés selon l'invention manifestent en pharmacologie des propriétés anti-arythmiques. Ils rétablissent un rythme cardiaque normal ches les chiens rendus arythmiques, par injection répétée d'ouabaine. Sur ce test, les composés ont été trouvés plus actifS que la lidocaine, choisie comme substance de référence. De meme, ils antagonisent l'arythmie ventriculaire survenant 24 Heures après occlusion des artères coronaires chez le chien,ou après infarctus du myocarde provoqué par injection d'un agent sclerosant dans les artères coronaires. Ils inhibent également chez le rat l'arythmie provoquée par injection d'aconitine. En outre, les composés selon l'invention ne manifestent que très peu d'effets hemodynamiques et ne diminuent pas les performances cardiaques. Leur toxicité est très modérée. Les composés selon l'invention trouvent de ce fait un emploi en thérapeutique humaine ou animale, dans les troubles de la conduction et/ou de l'automaticité du myocarde. Ils sont employés dans les cas de tachycardies paroxystiques, d'extrasystoles ou dans les arythmies après infarctus du myocarde. L'invention concerne encore les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I, ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral, ou organique, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont celles qui conviennent pour l'administration par voie orale, parentérale, rectale ou perlinguale. On pourra citer à-cet égard les comprimés nus ou enrobés, les gélules, les dragées, les poudres, les granulés, les micro-granules, les ampoules injectables ou buvables, les suspensions ou solutés buvables, les gouttes, les suppositoires, les comprimés sublinguaux les solutions dans un solvant pénétrant pour l'usage percutané. La posologie peut varier largement en fonction de l'indication thérapeutique, de l'age et du poids du sujet et de ia sévérité de l'infection à traiter. D'une manière générale, la posologie chez l'homme s'échelonne de 5 à 500 mg par prise unitaire, et de 20 mg à 800 mg par jour. D'une manière préférée, les formes destinées à l'administration orale contiennent de 10 à 200 mg de principe actif, les formes destinées à l'administration parentérale contiennent de 5 à 150 mg de principe actif et les formes destinées à l'administration par voie rectale contiennent de 25 à 250 mg de principe actif par prise unitaire. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont obtenues par les méthodes usuelles de la pharmacotechnie. Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE I N-(3-tertiobutyl 2-oxopropyl) o(o(-di [(2-methoxy 5 dimethylaminosulfonyl) phenyl acetamide. Stade A y- di E2-methoxy 5-dimethylamino sulfonyl) penyîJ acetamide. On met en suspension dans 250 ml de dioxane 46g7 de (2- methoxy 5-dimethylamino sulfonyl) phenyl acetonitrile et 35 ml de lessive de potasse à 5 %. On porte le mélange à 60 sous agitation pendant 4 heures. On laisse le mélange revenir à température ordinaire, puis on acidifie celui-ci par addition d'acide acétique. On verse ensuite le mélange sur 200 ml d'eau glacée. Le &alpha;&alpha;-di[(2-methoxy 5-dimethylamino sulfonyl) phenyl] acetamide précipite. On laisse reposer une heure, puis on sépare le précipité par filtration. On l'essore, le îc à l'eau et le sèche sous vide. Pour l'analyse, le produit est recristallisé de l'ethanol par chaud et froid. On obtient ainsi après séchage sous vide 39g25 de ll(2methC 5-dimethylaminosulfonyl) penyî3 acetamide fondant à 121-1230, Le - (2-methoxy 5-dimethylaminosulfonyl) phenylacetonitrile est obtenu selon un procédé qui consiste à préparer le sel de calcium de l'acide 2-methoxy 5-dimethylaminofulfonyl benzoïque, à le chauffer au bain d'huile à 220 pour former la i - (2methoxy 5-dimethylaminosulfonyl) benzophenone, à réduire cette dernière par le borohydrure de potassium en milieu methanolique pour former le benzhydrol correspondant, à soumettre celui-ci à l'action du chlore en milieu acétique pour former le dérivé chloromethanique que l'on transforme en acetonitrile par action du Cyanure de sodium dans le dimethyl-sulfoxyde. Stade B N-(2,3-epoxypropyl) -di 2-methoxy 5-dimethylaminosulfonyl) phenyl] acetamide 24g2 de *di (2-methoxy 5-dimethylaminosulfonyl) phenyl acetamide sont dissouts dans 250 ml de dimethylformamide et 4 ml d'une solution de soude 10 N. On ajoute ensuite progressivement par petites portions en refroidissant le milieu dans un bain d'eau glacée,, 31 ml d'epichlorhydrine. Après addition, on maintient le mélange réactionnel sous agitation tout en chauffant à 45 - 500. On laisse ensuite le mélange réactionnel revenir à température ordinaire, on le dilue.avec 1000 ml d'eau et on épuise à 4 reprises avec 300 ml de chlorure de méthylène à chaque fois. Les phases chlorométhyléniques sont séparées, lavées à l'eau, puis séchées sur sulfate de sodium et évaporées à sec. Le résidu sec est repris par du chlorure de méthylène et chromatographié sur colonne d'alumine. On élue par le benzène. On évapore à sec les fractions collectées et on recristallise le produit brut de l'ether isopropylique. On obtient ainsi 17g20 de N- C2,3,- epoxypropyl) -di [(2 2-methoxy 5-dimethylaminosulfonyl) pheny1 acetamide qui fond entre 89 et 91 . Stade C N- (3-tertiobutylamino 2-hydroxypropyl) o(c On dissout 16g2 de N- (2,3-epoxy propyl) di 0(2-methoxy 5-dimethylaminosulfonyl) phenyl3 acetamide dans 150 ml d'éthanol. A cette solution, on ajoute 35 ml de tertiobutylamine et on chaufè pendant 3 heures au reflux. On évapore ensuite le mélange à sec et on le purifie par chromatographie sur gel de silice. Par élution à l'aide d'un mélange benzène chlorure de méthylène (1 : 1). Après évaporation du solvant, on recueille 12g4 d.'un résidu amorphe. On dissout celui-ci dans de l'ether, et on acidifie par une solution d'acide chlorhydrique 2N dans l'ether. On amorce la cristallisation par grattage, puis on laisse reposer une nuit en glacière. On le sépare par filtration, l'essore, le rince à l'éther et le seche sous vide.On obtient ainsi llg2 de chlorhydrate de N-(3-tertiobutylamino 2-hydroxypropyl) di [(2-methoxy 5dimethylaminosulfonyl acetamide qui fond à 118-120 . Stade D N-(3-tertiobutylamino 2-oxopropyl) d -di [(2- (2-methoxy 5dimethylaminosulfonyl) phenylg acetamide On dissout 6g50 de chlorhydrate de N-(3-tertiobutylamino 2hydroxypropyl) -di [(2-methoxy 5-dimethylaminosulfonyl) phenyl] acetamide dans 80 ml d'eau. On rend la solution alcaline par addition de 5 ml de lessive de soude et on épuise la suspension formée à trois reprises avec 25 ml de benzène. Les phases benzeniques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium et filtrées. On ajoute au filtrat 4g50 de silicate d'argent, puis porte le mélange au reflux pendant une heure. On élimine l'insoluble par filtration, concentre le filtrat à sec par distillation sous pression réduite et isole un résidu amorphe de N-(3-tertiobutylamino 2-oxopropyl) &alpha;&alpha;-di [( 2-methoxy 5- dimethylaminosulfonyl) phenyl] pesant 5g40. On le reprend par 30 mî d'ether puis ajoute sous agitation 15 ml d'une solution saturée de gaz chlorhydrique dans l'ether. On amorce la cristallisation du chlorhydrate par grattage puis on laisse reposer 12 heures en glacière. On filtre les cristaux que l'on rince à 1'ether puis séche sous vide. On obtient ainsi 4g95 de chlorhydrate de N-(3-tertiobutylamino 2-oxopropyl) dd-di 02-methoxy 5-dimethylaminosulfonyl) phenyl] acetamide fondant à 94-960. Le spectre IR montre une bande à 1750 cm 1 correspondant au carbonyle de la fonction cetone et une bande à 1730 cm 1 correspondant au carbonyle de la fonction amide. EXEMPLE II N-(3-isopropylamino 2-oxopropyl) &alpha;&alpha;-di 0(2-methoxy 5-dimethyla- minosulfonyl) phenyi3 acetamide et son fumarate. Stade A N-(3.-isopropylamino 2-hydroxypropyl) &alpha;&alpha;-di [(2-methoxy 5dimethylaminosulfonyl) phenyl acetamide. En opérant comme au stade C de l'exemple 1, au départ de 5g50 de N-(2', 3' -epoxypropyl) i -di (2-methoxy 5-dimethylaminosulfonyl) phenyîJ acetamide et 2g40 d'isopropylamine on obtient 5g05 de N-(3-isopropylamino 2-hydroxypropyl) &alpha;&alpha;-di E 2-methoxy 5-dimethylaminosulfonyl) phenyîj acetamide qui fond après recristallisation de leacetonitrile à 127-129 . Stade B N- (3 -isopropylamino 2-oxopropyl) &alpha;&alpha;-di 02-methoxy 5-dimethylaminosulfonyl) phenyl] acetamide et son fumarate. 4g25 de N-(3-isopropylamino 2-hydroxypropyl) -di [(2-methoxy 5-dimethylaminosulfonyl) phenyl acetamide sont dissous dans 15 mol de dimethylsulfoxide et 35 ml de benzène. On ajoute à cette solution lm15 d'une solution molaire d'acide phosphorique dans le dimethylsulfoxide. On maintient sous agitation à température ordinaire pendant 6 heures. On ajoute ensuite 25 ml d'acétate d'ethyle et on laisse la dicyclohexylurée précipiter. Apres filtration la solution organique est lavée à 3 reprises à l'eau, puis décantée,sechée sur sulfate de magnesium et évaporée à sec. Le produit brut est purifié par reprise au benzène et chromatographié sur colonne de silice. Le N-(3-isopropylamino 2-oxopropyl) o(o(-di2-methoxy 5-dimethylaminosulfonyl) phenyg acetamide est repris par 25 ml d'ether et on ajoute 15 ml d'une solution d'acide fumarique à 10 % dans l'ether. On laisse reposer le mélange pendant 2 heures. On sépare les cristaux par filtration, les essore, les rince à l'ether et les sêche. Le fumarate de N-(3-isopropylamino 2-oxopropyl) o(o(-di [(2methoxy 5-dimethylaminosulfonyl) phenylg acetamide après recristallisation du methanol fond à 179-181". EXEMPLE III N - (3-diethylamino;2-oxopropyl) &alpha;&alpha;-di-[(2-methoxy 5 dimethylaminosulfonyl) phenyl acetamide. Stade A Au départ du N-(2,3-epoxypropyl) &alpha;&alpha;-di[(2-methoxy 5-dimethylaminosulfonyl) phenyl] acetamide obtenu au stade B de l'exemple I, et de la diethylamine, on obtient le N-(3 diethylamino 2-hydroxypropyl) &alpha;&alpha;-di-[(2-methoxy 5-dimethylamino sulfonyl) pheny] acetamide fondant à 184-185 . Stade B n opérant comme au stade D de l'exemple I au départ du N (3-diethylamino 2-hydroxypropyl) o( Le produit brut redissout dans l'acetonitrile est saturé par un courant de gaz chlorhydrique. Le précipité de Chlorhydrate est séparé, essoré, lave à l'acetonitrile et séché sous vide. Pour l'analyse il est recristallisé du méthanol. Après séchage il fond à 210-211 . EXEMPLE IV N-(3-benzylamino 2-oxopropyl) &alpha;&alpha;di-[(2-methoxy 5-morpholinosulfonyl) phenyl] acetamide. En opérant comme à ltexemple I au départ de l'acide 2-methoxy 5-morpholino sulfonylbenzoique on obtient successivement - la bis (2-methoxy 5-morpholinosulfonyl) benzophenone - le bis (2-methoxy 5-morpholinosulfonyl) benzhydtol - le bis [( 2-methoxy 5-morpholinosulfonyl) pheny] chloro methane - le bis [(2-methoxy 5-morpholinosulfonyl) phenyl] acetonitril - le id-di-t(2-methoxy 5-morpholinosulfonyl) phenyg acetamide - le NJ2,3-epoxypropyl) di-di-[(2-methoxy 5-morpholinosulfonyl phenyl acetamide - le N-(3-benzylamino 2 - hydroxypropyl) &alpha;&alpha;-di i -di [2-methoxy 5-morpholinosulfonyl) phenyl acetamide. - le N-(3-benzylamino 2- oxopropyl) &alpha;&alpha;-di (2-methoxy 5 morpholinosulfonyl) phenyS acetamide qui l'on convertit en son chlorhydrate. Celui-ci après recristallisation de l'etherisopropylique fond à 181 - 182 . EXEMPLE V N - (3-morpholino 2-oxopropyl) -di C(2-methoxy 5 morpholinosulfonyl) phenyl] acetamide. Par condensation du N-(2,3 - epoxypropyl) i -di 0(2-methoxy 5-morpholinosulfonyl) phenylu acetamide avec la morpholine on obtient le N - (3-morpholino 2-hydroxypropyl) -di ff(2- methoxy 5 - morpholinosulfonyl) phenyl acetamide avec un rendement de 47%. Celui-ci est traité par 25 ml de dimethylsulfoxyde en mélange avec 50 ml de benzène contenant 12g4 de dicyclo-hexyl carbodiîmide. On ajoute 0,4 ml d'une solution d'acide phosphorique anhydre dans le dimethylsulfoxyde. On laisse le mélange sous agitation pendant 2 Heures, à température ordinaire. On dilue alors avec 50 ml d'acetate d'éthyle puis on ajoute une solution de 5g d'acide oxalique dans 50 ml de methanol. Après 30 mn de contact on sépare la dicydohexylurée qui a précipité et on la rince avec quelques ml d'acetate d'éthyle. La phase organique est alors épuisée par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis à l'eau. La phase organique est alors séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec.Le résidu huileux pesant 5g7 est rédissout dans le méthanol et chromatographié sur une colonne de silice. On élue avec des fractions de 15 ml de chloroforme. Après évaporation, la fraction cétonique est redissoute dans l'ether isopropylique. On y fait passer un courant de gaz chlorhydrique. Le chlorhydrate précipite rapidement. On laisse reposer le mélange cristallin pendant une nuit, puis on filtre, essore, rince les cristaux avec quelques ml d'ether isopropylique puis sèche sous vide. Le chlorhydrate de N-(3-morpholino 2 - oxopropyl) &alpha;&alpha;-di[ (2-methoxy 5 - morpholinosulfonyl) phenyl acetamide se présente sous forme de cristaux incolores fondant à 204-205 . EXEMPLE VI Comprimés à 50 mg de N - (3-terbutylamino 2 - oxopropyl) t -di p(2 - methoxy 5 - dimethylaminosulfonyl) phenyl acetamide. Chlorhydrate de N - (3 - terbutylamino 2 - oxopropyl) -di 2-methoxy 5 - dimethylaminosulfonyl) phenyl3 acetamide 528,5g correspondant à 500 g de base Amidon de blé 775 g Amidon de mais 800 g Lactose 140 g Ethyl cellulose 15 g Polyvinyl pyrolidone (PM25000) 12 g 5 Carboxymethylamidon 12 g 5 Stearate de Magnesium 15 g Talc 10 g pour 10.000 comprimés terminés au poids moyen de Og220. REVENDICATIONS 1. Les diarylacetamido amino propanones de formule générale I dans laquelle R3 et R4, distinctement l'un de l'autre, représentent de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, aralcoyle inférieur, heteroaryle alcoyle inférieur, aryle ou bien forment ensemble une chaine alcoylène ayant de 3 à 6 chaînons carbonés éventuellement interrompue par un hétéroatome. R1 et R2 représentent chacun un radical alcoyle inférieur ou bien forment ensemble une chaîne alcoylène; ayant de 3 à 6 atomes de carbone éventuellement interrompue par un hétéroatome. 2. Les sels d'addition des composés selon la revendication 1. avec un acide minéral ou organique. 3. Les isomères optiques des composés selon l'une des revendications 1. ou 2. 4. Un composé selon l'une des revendications 1. ou 2. à savoir le N -(3-terbutylamino 2-oxopropyl) &alpha;&alpha;-di-[(2-methoxy 5 dimethylaminosulfonyI)phenyl1 acetamide et son chlorhydrate. 5. Un composé selon l'une des revendications 1. ou 2. à savoir le N-(3-isopropylamino 2-oxopropyl.) ti-di-0(2-methoxy 5-dimethylaminosulfonyl) phenyl acetamide et son fumarate. 6. Un composé selon l'une des revendications 1. ou 2. à savoir le N-(3-diethylamino 2 - oxopropyl)eo(-di-2-methoxy 5dimethylaminosulfonyl) phenylg acetamide et son chlorhydrate. 7. Un composé selon l'une des revendications 1. ou 2. à savoir le N-(3-benzylamino 2-oxopropyl) - (2-methoxy 5-morpholinosulfonyl) phenyîJ acetamide et son chlorhydrate. 8. Un composé selon l'une des revendications 1. ou 2. à savoir le N-(3-morpholino 2-oxopropyl) (2-methoxy 5morpholinosulfonyl) phenyll acetamide et son chlorhydrate. 9. Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe au moins un composé selon l'une des revendicationE 1. à 8. en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique pharmaceutiquement acceptable. 10. Un procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1. à 8. qui consiste à soumettre un -di- phenylacetonitrile de formule générale II. dans laquelle la définition des substituants R1 et R2 demeure inchang-ée à l'action d'un agent d'hydrolyse pour former le diphenylacetamide de formule générale III. dans laquelle R1 et R2 ont les définitions fournies antérieurement fait réagir celui-ci avec l'epichlorhydrine pour former un (2', 3' - epoxypropyl) diphenylacétamide de formule générale IV soumet celui-ci à une aminolyse au moyen d'un dérivé aminé de formule générale V dans laquelle R3 et R4 ont les significations fournies antérieurement pour obtenir un amino alcool de formule générale VI dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations fournies antérieurement que l'on oxyde à l'aide d'un agent oxydant métallique ou par échange de fonction pour former l'aminocétone de formule générale I dans laquelle les substituants R1, R2, R3 et R4 ont les significations fournies antérieurement que l'on peut, si désirés salifier par addition d'un acide minéral ou organique ou dédoubler en ses isomères optiquement - actifs par salification à l'aide d'un acide organique chierai.