Brevet FR2543545A1 — publié le 19841005

La présente invention est relative à un nouveau procédé de préparation par synthèse d'analogues de la steffimicynone, à des nouveaux analogues de steffimycinone ainsi obtenus, à des nouveaux intermédiaires utiles pour la synthèse de ces composés, utilisation de ces composés en tant qu'antibactériens et pour la synthèse des antitumoraux. Il existe de nombreux antibiotiques de la famille des anthracyclines répondant à la formule générale I ci-après O R 10 1\ i 2 OH a; H, OR R Ainsi par exemple si : R2 a) R1 = OCH3 et R2 = z O / Le composé correspond OHCa, à la steffimycine A O H3 (cf.par exemple les Brevets US 3 309 273 et et 3 976 667) b) R1 = OCH3etR2 e z te composé correspond 3 v tR2= 3oeÉ à la steffimycine B OH OCH3 (cf.par exemple JACS OCH3 84,196Z,p.3182). c c) R = H et R2 = l Le composé obtenu cor 1 R1' H ést OH OHC/I respond à l'arancia / myxine (C'fv par exemple OH OCH3 JACS 84,1962p.3182}. d) R1 = H et R2 = OH Le composé obtenu cor respond à l'aranciamy cinone (A.OGItVIE & BR Coll. dans "Antibiotics" BAHN Edit.Vol.V/I,p.250) e) R1 = H et R2 = H Le composé obtenu cor respond à l'antibioti que SM 1731B (Brevet belge 863 610). Ces composés sont soit directement issus du milieu de fermentation, soit obtenus par l'hydrolyse acide d'un produit de fermentation (cas de l'aglycone d) obtenu par l'hydrolyse acide de l'aranciamycine par exemple). Tous ces composés sont très actifs contre des bactéries à gram + et certains même [notamment les composés a) et b17 possèdent des propriétés cytotoxiques. Il y a d'ailleurs une forte ressemblance de structure entre ces divers aglycones et les aglycones de certains antitumoraux utilisés cliniquement comme, par exemple, la daunomycine ou l'adrîamycine. La présente invention s'est fixé pour but d'une part de pourvoir à un nouprel aglycone-analogue de la steffimycinone et, d'autre part, de pourvoir à une synthèse simple et économique de ces analogues, ceci afin de disposer des aglycones intéressants pour la synthèse des antitumoraux par couplage avec des sucres. La présente invention a pour objet des analogues de la steffimycinone et notamment les dérivés déméthoxylés en 8 répondant à la formule générale II ci-après Conformément à l'invention, cet analogue est constitué par la (±)déméthoxy-8 steffimycinone. Selon une autre modalité de l'invention, cet analogue est constitué par la (#)épi-7 déméthoxy-8 steffimycinone. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des analogues de la steffimycinone de formule générale II, caractérisé par la combinaison des étapes suivantes 1) Préparation de l'acétal de cétone silylé de formule générale III ci-après dans laquelle R représente un groupe alkyle ou aryle, substitué ou non, R1,R2 et R3 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe alkyle, par réaction d'un amidure de lithium et d'un réactif silylant sur le carboxylate d'alkyle ou d'aryle de diméthyl-2,4 cyclohexadiène-1,3 de formule générale IV ci-aprds R ayant la mEme signification que ci-dessus 2) Préparation du dihydroxy 5,7 méthoxy-9 méthyl-2 dihydro-3,4 naphtacènedione-6,11 de formule V ci-après par réaction du composé III sur une hydroxy-5 méthoxy-7 naphtoquinone-1,4 de formule VI ci-après dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un atome d'hydrogène. 3)Préparation de la (±) dihydroxy-5, 7 époxy-1,2 méthoxy-9 méthyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 naphtacènedione-6,11 de formule VII ci-après par réaction d'un peracide sur l'oléfine de formule V. 4) Préparation d'un mélange de diols racémiques [1&alpha;,2&alpha; et 1ss,2&alpha;] de formule VIII ci-après par traitement de l'époxyde obtenu à l'étape précédente à l'aide d'un acide. 5) Préparation de la (+) méthoxy-9 méthyl-2 trihydroxy-2,5,7 dihydro 3,4 2H-naphtacènetrione-1,6,11 de formule IX ci-après par oxydation du mélange de (+) méthoxy-9 méthyl-2 tétrahydroxy-ia, 2a, 5,7 tétrahydro 1,2,3,4 naphtacènedione-6,11 et de (+) méthoxy-9 méthyl-2 tétrahydroxy-1ss, 2&alpha;, 5,7 tétrahydro 1,2,3,4 naphtacènedione-6,11 obtenu à l'étape précédente. 6) Préparation des analogues déméthoxy-8 de la steffimycinone de formule générale II par traitement du produit IX dans un solvant polaire par une base forte non nucléophile, suivi d'une hydrolyse acide. Suivant un mode de réalisation de l'objet de l'invention, la (+) méthoxy-9 méthyl-2 tétrahydroxy-1&alpha;,2&alpha;,5,7 tétrahydro1,2,3,4 naphtacènedione-6,11 (composé VIII) peut être obtenue directement par traitement de la dihydroxy-5,7 méthoxy-9 méthyl-2 dihydro-3,4 naphtacènedione-6,11 (composé V) par le tétraoxyde d'osmium OsO4 Cette variante permet d'obtenir un seul isomère,à savoir le 1a,2a , mais se fait avec un rendement plus faible. Selon un mode de réalisation avantageux du procédé objet de la présente invention, la préparation de l'acétal de cétène (1 ère étape) s'effectue en ajoutant à la solution de l'amidure de lithium, successivement le composé IV, puis le réactif silylant à une température comprise entre -1100C et OOC et sous une atmosphère de gaz inerte. Selon un autre mode de réalisation avantageux du procédé objet de la présente invention, le peracide utilisé au cours de la 3ème étape est l'acide métachloroperbenzolque. Conformément à l'invention, acide utilisé au cours de la 4ème étape est l'acide trifluoroacétique CF3COOH. Egalement conformément à l'invention, l'oxydation au cours de la 5ème étape est effectuée à l'aide d'un oxydant pris dans le groupe qui comprend le Cr03, le Cr2O7K2, le réactif de Jones, etc... Selon un autre mode de réalisation avantageux du procédé objet de la présente invention, le-solvant polaire utilisé au cours de la 6ème étape est constitué par la pyridine et la base forte non nucléophile est constituée par de l'hydroxyde de benzyltriméthylammonium (Triton B > . La présente invention est également relative à des antitumoraux obtenus par la glycosidation des aglycones constitués par les analogues de la steffimycinone conformes à la présente invention. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux de l'objet de l'invention, les sucres utilisés pour la glycosidation sont des sucres aminés. La présente invention a en outre pour objet un procédé de glycosidation des aglycones constitués par les analogues de la steffimycinone conformes à la présente invention, caractérisé en ce que l'on fait réagir dans un solvant approprié, en présence d'une quantité catalytique d'acide paratoluène sulfonique, un itol dont les fonctions OH libres sont substi tuées par le groupe paranitrobenzoyle (PNB) et les fonctions amine par le groupe trifluoroacétyle -COCF3, en ce que l'on sépare le produit de la réaction, en ce que l'on élimine par l'hydrolyse lesgroupes PNB et -COCF3 et en ce que l'on purifie le produit de la réaction ainsi obtenu et transforme, si on le désire, en un sel d'acide pharmacologiquement compatible. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfèrent à des exemples de préparation de produits intermédiaires, des analogues de la steffimycinone et de la glycosidation des aglycones désirés obtenus, ainsi qu'à un compte-rendu d'expérimentation pharmacologique. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples et ce compte-rendu sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention et n'ont aucun caractère limitatif. EXEMPLES DE PREPARATION 1) Préparation du composé de formule III (R = C2H5) A une solution de diisopropylamidure de lithium préalablement préparée à partir de diisopropylamine (2,5 ml, 0,0178 mole) et de nBuLi (10,75 ml d'une solution à 1,55 M dans 1 'hexane) dans le tetrahydrofurane (THF) anhydre (8,3 ml), on ajoute successivement à -780C et sous azote le carboxylate d'éthyle de diméthyl-2,4 cyclohexadiene-1,3 (IV) (3g, 0,0166 mole) dissous dans le THF (1m1) puis du chlorotriméthylsilane (4,2 ml, 0,045 mole). Le mélange réactionnel est alors maintenu sous agitation en laissant remonter progressivement la température à 20 C. Après élimination des solvants le résidu obtenu est repris par de l'hexane (environ 20 ml), puis centrifugé. On obtient alors après évaporation de l'hexane, l'acétal de cétène (III) (3,25g, 77%) sous forme d'huile légèrement jaune. . RMN (CCl4) : les déplacements chimiques sont donnés en ppm (6) par rapport au tétraméthylsilane pris comme référence. 0,17 ppm (singulet, 9H); 1,23 ppm (triplet, J = 7Hz, 3H); 1,7 ppm (singulet, 3H); 3,77- ppm (quadruplet, J = 7Hz, 2H); 4,73 ppm (singulet avec épaulement, 1H); 5,03 ppm (doublet, J = 2 Hz, 1H); 5,67 ppm (singulet, 1H). 2) Préparation du dihydroxy-5,7 méthoxy-9 méthyl-2 dihydro -3,4 naphtacénedione-t,11. A une solution maintenue à 0 C de chloro-3 hydroxy-5 méthoxy-7 naphto.quinone-1,4 (2,56g, 0,0107 mole) dans le THF anydre (120 ml) on ajoute rapidement l'acétal de cétène silylé (III) (3,25g, 0,0129 mole) dans le THF (40 ml). Après 5 heures à température ambiante, le mélange réactionnel est jeté sur une solution d'HCl 0,1N puis extrait au chlorure de méthylène jusqu' à décoloration de la phase aqueuse. Après séchage sur Na2SO4 et évaporation sous vide le résidu est filtré sur gel de silice (150 g) en utilisant CH2C12 comme éluant. On obtient ainsi le composé V (2g, 60%), poudre orange, -P.F. = 229-2300C. RMN (CDCl3) : 2,0 ppm (singulet, 3H); 2,43 ppm (triplet, J = 7Hz, 2H); 2,86 ppm (triplet, J = 7Hz, 2H); -3,91 ppm (singulet, 3H); 6,23 ppm (singulet, 1H); 6,61 ppm (singulet, 1H); 7,16 ppm (singulet élargi, 1H); 7,4 ppm (singulet élargi, 1H); 12,27 ppm (singulet, 1H); 12,33 ppm (singulet, 1H). . I.R. (pastille KBr) : Les bandes caractéristiques suivantes sont exprimées en cm-1. 3275, 3030, 1680, 1640, 1620, 1600, 1480, 1450, 1420, 1390, 1300, 1215, 1180. spectre de masse : l'abondance relative de chaque pic est exprimée en pourcentage et est donnée entre parenthèse. m/z = 336 (57%); 334 (91%) ; 274 (68%); 238 (100%); 175 (57%); 133 (828). 3) Préparation du (#) dihydroxy-5,7 epoxy-1,2 méthoxy-9 méthyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 naphtacènedione-6,11 (VII) Le produit V obtenu à l'étape précédente (0,30g, 0,89 mmole) est dissous dans le volume minimum de chlorure de méthylène (environ 25 ml). On refroidit à 0 C puis additionne lentement de l'acide métachloroperbenzoïque (0,46g, 2,70 mmoles). Après 12 heures à température ambiante, le mélange réactionnel est jeté sur une solution saturée de sulfite de sodium puis extrait au chlorure de méthylène. Après séchage et évaporation du solvant, le résidu est filtré sur gel de silice (30g) en utilisant CH2Cl2 comme éluant. On récupère l'époxyde VII (0,22g, 70%), poudre jaune, P.F. = 233-234 C. . RMN (CDCl3) : 1,55 (singulet, 3H) ; 3,66 (singulet, 1H); 3,9 ppm (singulet, 3H); 6,64 ppm (singulet avec décrochement, 1H!; 7,33 ppm (doublet, J = 2 Hz, lH);; 7,79 ppm (singulet, 1H); 12,2 ppm (singulet, 1H); 12,43 ppm (singulet, 1H). . I.R. (pastille-KBr) : 3300, 3280, 2920, 2960, 1680, 1620, 1605, 1480, 1445, 1405, 1395, 1290. 1270, 1235, 1210, 1165, 1110. . Spectre de masse : 352 (47%); 337 (23%); 334 (26%); 324 (100%); 309 (23%); 284 (10%); 69 (38%); 55 55 (61%). 4) préparation des intermédiaires VIII et IX A une solution sous azote et à température ambiante de l'époxyde VII (0,1g; 0,28 mmole) dans du chlorure de méthylè- ne (60 ml), on additionne l'acide trifluoroacétique (0,097g; O,85 mmole). Le mélange est alors maintenu 12 heures sous agitation. Après évaporation du solvant, le brut réactionnel est repris par du THF (60 ml) et hydrolysé par une solution saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à disparition complète du produit de départ (contrôlé par la chromatographie sur couche mince (CCM) sur plaque de silice Merck). Le mélange des isomères la, 2&alpha; et lss, 2a (0,068g, 0,18 mmole) est extrait avec du chlorure de méthylène, séché sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, le résidu est redissout dans l'acétone (70 mi) et on ajoute, sous azote et à température ambiante, le réactif de Jones (0,3 ml, 0,57 mmole). Le mélange est agité pendant 10 heures puis hydrolysé sé et extrait avec CH2Cl2. Après séchage sur sulfate de sodium, le composé IX est filtré sur qel de silice (30 q) en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène et MeOH (1 %).On obtient ainsi le produit IX (0,052 g, 0,14 mmole) se présentant comme une poudre jaune, P.F. = 245250 C. . I.R. (Pastille RBr) : 3360, 3000, 2960, 1700, 1680, 1640, 1620, 1450, 1430, 1400, 1320, 1250, 1160, 1110, 1035, 970, 790. . Spectre de masse : m/z = 368 (58t); 340 (52%); 325 (100%); 310 (17%); 297 (52%); 282 (208). . U.V. (Ethanol) : les #max sont exprimés en manomètres #max = 240 nm (log E = 4,46) = 285 nm (log E = 4,43) = 440 nm (log E = 4,23) 5) Préparation des analogues déméthoxy-8 (II) L'hydroxy-cétone IX (0,077 g, 0,21 mmole) est mise en solution dans la pyridine (10 ml). A OOC, on additionne une solution a 10% de Triton B dans la pyridine. La réaction est suivie en CCM jusqu'à disparition complète du produit de départ (environ 4 heures). Après hydrolyse avec une solution de HCl 1N, le brut réactionnel est extrait avec CH2C12 et séché sur Na2SO4. Apres chromatographie sur plaque préparative, on récupère le composé II représentant une poudre jaune (0,048g, 0,12 mole) = = 223-2250C. . I.R. (Pastille KBr) : 3360, 3020, 2970, 1710, 1680, 1620, 1420, 1400, 1320, 1290, 1260, 1205, 1170, 1115, 1040, 970, 740. . Spectre de masse : m/z = 384 (17%); 368 (48%); 366 (428); 350 (90%); 338 (64%); 324 (100%); 297 (44%); 277 (37%); 270 (33%). . U.V. (Ethanol) : les #max sont exprimés en nanomètres. Xmax = 240 nm (log E = 4,38) = 233 nm (log # = 4,21) = 455 nm (log # = 3,95) 6) Exemple de glycosidation Le composé racémique II est dissous dans le minimum de benzène à température ambiante en présence d'une quantité catalytique d'acide paratoluène sulfonique. On ajoute alors 3 équivalents du composé de formule X ci-après (anhydro-1,5 tridésoxy-2,3,6 0-paranitrobenzoyl-4 trifluoracétamido-3 L lyxo-hexene-l itol) On laisse sous agitation et sous azote 48 heures à température ambiante. Après évaporation du solvant le résidu est chromatographié sur plaque ae silice en utilisant comme éluant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle. On séparé ainsi le composé XI ci-après ((2R, 4S) méthoxy-9 méthyl-2 0-(tridésoxy-2',3',6' 0-paranitrobenzoyl-4' trifluoroacétamido-3' a-t-lyxo-hexopyrannosyl) -4 tétrahydroxy -2,4,5,7 dihydro-3,4 2H-naphtacénetrione-1,6,11)). (M = 758, C35H29F3N2O14), qui se présente sous forme de poudre jaune. Au glycoside XI dissous dans un excès de dioxanne, on ajoute une solution aqueuse de soude 0,1 M. Âpres 2 heures à 00, le pH est ramené à 6 avec une solution 0,1 N de HCl. Après extraction au chlorure de méthylène, la phase aqueuse est ramenée à pH 8 et extraite à nouveau au chlorure de méthylène On obtient le composé XII ci-après qui se présente sous forme d'une poudre jaune. (2R, 4S) méthoxy-9 méthyl-2 0-(amino-3' tridésoxy-2',3',6'&alpha;-L- lyxo-hexopyrannosyl) -4 tétrahydroxy-2,4,5,7 dihydro-3,4 2H naphtacénetrione-1,6,11.C26H27NO10, M = 513. Le composé XII est dissous dans le chloroforme. La solution obtenue est alors traités par un équivalent molaire d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. Par addition d'éther on précipite le chlorhydrate correspondant. C26H28C1NO10, M = 549,5. COMPTE RENDU PHARMACOLQGIQUE : ACTIVITE ANTIBACTERIENNE Le produit de formule II a été testé sur les micro-organismes suivants BACILLUS PUMILUS (CNCM 7618) et BACILLUS SUBTILIS (ATCC 6533) I1 a été solubilisé dans un mélange DMSO 60 % EAU DISTILLEE 40 % et à une concentration de 100 mcg/ml. Au bout de 24 heures on a constaté que la croissance de ces deux microorgantsmes a a été totalement inhibée. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses procédés de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'étire décrits de façon plustexplicite ; elle en embrasse au contraire tou tes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1.Analogues de la steffimycinone, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par des dérivés 8 déméthoxylés répondant à la formule II ci-après : 2. Analogue de la steffimycinone selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la (')déméthoxy- 8 steffimycinone. 3. Analogue de la steffimycinone selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la (+)épi-7 déméthoxy-8 steffimycinone. 4. Procédé de préparation des analogues de la steffimycinone de formule générale Il selon la Revendication 1, caractérisé par la combinaison des étapes suivantes : .1) Préparation de l'acdtal de cétène silylé de formule générale III ci-après dans laquelle R représente un groupe alkyle ou aryle, substitué ou non, R1,R2 et R3 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe alkyle, par réaction d'un amidure de lithium et d'un réactif silylant sur le carboxylate d'alkyle ou d'aryle de diméthyl-2,4 cyclo hexadiène-7,3 de formule générale IV ci-après : R ayant la même signification que ci-dessus. .2) Préparation du dihydroxy-5,7 méthoxy-9 méthyl-2 dihydro-3,4 naphtacènedione-6,11 de formule V ci-après par réaction du composé III sur une hydroxy-5 méthoxy-7 naphtoquinone 1,4 de formule VI ci-après dans laquelle : X représente un atome d'halogène ou un atome d'hydrogène. ,3) Préparation de la (#)dihydroxy-5,7 époxy-1,2 méthoxy-9 méthyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 naphtacènedione-6,11 de formule VII ci-après : par réaction d'un peracide sur l'oléfine de formule V. .4) Préparation d'un mélange de diols racémiques [1&alpha;,2&alpha; et 1ss 2&alpha;] de formule VIII ci-après par traitement de l'époxyde obtenu à l'étape précédente à l'aide d'un acide. .5)- Préparation de la (t) méthoxy-9 mdthyl-2 trihydroxy-2,5,7 dihydro-3,4 2H-naphtacènetrione-i,6,11 de formule IX ci-après par oxydation du mélange de : (+) méthoxy-9 méthyl-2 tétrahydroxy-îa, 2&alpha;, 5,7 tétrahydro 1,2,3,4 naphtacènedione-6,11 et de (+) méthoxy-9 méthyl-2 tétrahydroxy 1ss, 2&alpha;, 5,7 tétrahydro 1,2,3,4 naphtacènedione-6,11 obtenu à l'étape précédente. .6) Préparation des analogues déméthoxy-8 de la steffimycinone de formule générale II par traitement du produit IX dans un solvant polaire par une base forte non nucléophile, suivi d'une hydrolyse acide. 5. Procédé selon la Revendication 4, caractérisé en ce que la (+)méthoxy-9 méthyl-2 tétrahydroxy-la, 2a,5,7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtacènedione-6,11 (composé VIII) peut être obtenue directement par traitement de la dihydroxy-5,7 méthoxy9 méthyl-2 dihydro-3,4 naphtacènedione-6,11 (composé V) par le tétraoxyde d'osmium OsO4. 6. Procédé selon la Revendication 4, caractérisé en ce que la préparation de l'acétal de cétène (1ère étape) s'effectue en ajoutant à la solution de l'amidure de lithium, successivement le composé IV, puis le réactif silylant à une température comprise entre -1100C et 0 C et sous une atmosphère de gaz inerte. 7. Procédé selon la Revendication 4, caractérisé en ce que le peracide utilisé au cours de la 3èue étape est 1 'acide métachloroperbenzolque. 8. Procédé selon la Revendication 4, caractérisé en ce que l'acide utilisé au cours de la 4ème étape est l'acide trifluoroacétique CF3COOH. 9. Procédé selon la Revendication 4, caractérisé en ce que l'oxydation au cours de la 5ème étape est effectuée à l'aide d'un oxydant pris dans le groupe qui comprend le CrO3, le Cr207K2, le réactif de Jones. 10. Procédé selon la Revendication 4, caractérisé en ce que le solvant polaire utilisé au cours de la 6ème étape est constitué par la pyridine et la base forte non nucléophile est constituée par de l'hydroxyde de benzyltriméthylammonium (Tribon B). 11. Application des analogues de steffimycinone de formule générale II selon l'une quelconque des Revendications 1 à 3,en tant qu'antibactériens. 12. Utilisation des analogues de steffimycinone de formule générale II selon l'une quelconque des Revendications 1 à 3, en tant qu'aglycones pour la préparation des antitumoraux. 13. Antitumoraux formés par la glycosidation des analogues de la steffimycinone de formule II, selon l'une quelconque des Revendications 1 à 3. 14. Antitumoraux selon la Revendicaticn 13, formés par la glycosidation à l'aide des sucres aminés. 15. Antitumoral selon la Revendicatior. 14, caractérisé en ce qu'il est constitué par le (2R,4S)méth.oXy-9 méthyl-2 O-(amino-3' tridésoxy-2',3',6' a-L-lyxo-hexopyrannOsyl)-4 tétrahydroxy-2,4,5,7 dihydro-3,4 2H naphtacènetrione-1 , 6 11 de formule XII ci-après 16.Procédé de glycosidation des aglycones constitués par les analogues de la steffimycinone selon l'une quelconque des Revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir dans un solvant approprié, en présence d'une quantité catalytique d'acide paratoluène sulfonique, un itol dont les fonctions OH libres sont substituées par le groupe paranitrobenzoyle (PNB) et les fonctions amine par le groupe trifluoroacétyle -COCF3, en ce que l'on sépare le produit de la réaction, en ce que l'on élimine par l'hydrolyse le groupe PNB et -COCF3 et en ce que l'on purifie le produit de la réaction ainsi obtenu et transforme, si on le désire, en un sel d'acide pharmacologiquement compatible. 17. Composé de formule III ci-après produit nouveau,intermédiaire-de synthèse des analogues de la steffimycinone selon l'une quelconque des Revendications là 3, dans laquelle R représente un groupe alkyle ou aryle, substitué ou non, R1,R2 et R3 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe alkyle. 18. Composé racémique de formule V ci-après produit nouveau,intermédiaire de synthèse des analogues de la steffimycinone selon l'une quelconque des Revendications 1 à 3. 19. Composé racémique de formule VII ci-après produit nouveau, intermédiaire ae synthèse des analogues de la steffimycinone selon l'une quelconque des Revendications 1 à 3. 20. Composé racémique de formule VIII ci-après produit nouveau, intermédiaire de synthèse des analogues de la steffimycinone, selon l'une quelconque des Revendications 1 à 3. 21. Composé racémique de formule IX ci-après produit nouveau, intermédiaire de synthèse des analogues de la steffimycinone, selon l'une quelconque des Revendications 1 à 3.