Brevet FR2546517A1 — publié le 19841130

La présente invention est relative à de nouveaux di- peptides du -L-5-hydroxy-tryptophane, à leurs procédés de pré- paration et à des médicaments contenant lesdits dérivés. On connaît le râle particulièrement important joué par la sérot Qnine en tant que neuro-médiateur et on a largement étudié son influerce dans le mécanisme du sommeil et dans cer- tains types de dépression nerveuse La Demanderesse qui a une grande expérience dans le domaine des dérivés de la sérotonine (cf notamment le Brevet français 2 499 076) a contribué à mettre en évidence des interactions importantes entre le système sérotoninergique et les autres systèmes cholinergique ou dopaminergique Tout dérèglement du système sérotoninergique entraîne donc des conséquences directes comme la dépression ou indirectes par répercussion sur les taux synaptiques des autres amines endogènes, la sérotonine semblant impliquée dans cer- tains syndromes de Parkinsonisme ou dans la maladie d'Alzheimer. Ce dérèglement peut être corrigé par administration de -L- hydroxy-5 tryptophane (-L-5-HTP), précurseur direct de la sérotonine ( 5HT) On sait cependant que l'administration par voie orale de -L-5-HTP ne permet qu'une faible augmentation de son taux cérébral (cf le B F 2 499 076 déjà cité) Un fran- chissement de la barrière hémato-encéphalique assez médiocre et une décarboxylation périphérique importante obligent donc à administrer des quantités élevées de -L-5-HTP. La présente invention s'est fixé pour but de pourvoir à une nouvelle famille de dérivés de -L-5-HTP qui permettent de corriger les teneurs cérébrales en 5-HTP et en 5-HT à des doses relativement faibles permises par un excellent passage des barrières digestives et hémato-encéphaliques et aussi par une décarboxylation périphérique peu élevéte Leurs toxicités étant d'autre part plus faibles que celle du -L-5-HTP, l'index thérapeutique au plan de l'activité sérotoninergique s'en trouve considérablement augmenté. La présente invention a pour objet des dipeptides de -L-5-hydroxytryptophane de formule générale I ci-après: HO CO-NH-Q NH-X dans laquelle: X représente l'hydrogène ou un radical acyle inférieur, Q représente l'hydrogène ou un reste d'amino acide dont la ou les fonctions réactives peuvent être substituées ou non, ainsi que leurs sels d'addition acides ou basiques pharmaceuti- quement compatibles. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des dipeptides conformes à la présente invention, caractérisé en ce que: a) l'on prépare un dérivé bloqué sur l'azote en a du L-5- hydroxy-trypto-hane, b) l'on prépare un dérivé bloqué d'un acide aminé en ne laissant subsister que le groupe -NH 2 comme fonction réactive, c) l'on condense les deux produits bloqués en présence d'un agent de condensation dans un solvant approprié à une tem- pérature comprise entre O et 30 C, d) l'on débloque éventuellement les fonctions protégées. Selon un mode de réalisation avantageux du procédé objet de la présente invention, les groupes du blocage sur l'azote en a du -L-5-hydroxytryptophane ( 5-HTP)sont choisis parmi les radicaux carbobenzyloxy-, paraméthoxy-benzyloxy-carbonyle, terbutyloxycarbonyle, les sels de DANE ( DANE E Angew Chem. Int Ed 1962,1,658) avec l'acétylacétone ou l'acétoacétate d'éthyle. Selon un autre mode de réalisation avantageux du procédé objet de la présente invention, le blocage de la ou des deux fonctions acide de l'acide aminé est effectué à l'aide de composés choisis dans le groupe qui comprend les esters d'alcools primaires, secondaires ou tertiaires, les esters benzyliques. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux du procédé objet de la présente invention, le -L-5-hydroxy- tryptophane bloqué sur l'azote en " est utilisé sous forme d'un ester réactif, ledit ester étant choisi parmi les esters cyanométhyliques, 4-nitrophényliques,pentachlorophén\yliques. Conformément à l'invention, la condensation des produits bloqués est effectuée en présence du dicyclohexyl- carbodiimide dans un solvant, pris dans le groupe qui comprend le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, la pyridine, le chloroforme, le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne et l'acétone. Egalement conformément à l'invention, le déblocage des fonctions protégées est effectué par l'hydrogénation catalyti- que ou l'hydrolyse ménagée. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. La présente invention pourra être mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, dans lequel on trouvera des exemples de mises en oeuvre du procédé de préparation des nouveaux dérivés conformes à l'invention, ainsi qu'un compte-rendu d'expérimentation pharmacologique. Il doit être bien entendu toutefois que ces exemples et compte-rendu sont donnés uniquement à titre d'illustration, mais n'en constituent en aucune manière une limitation. Il est à noter que tous les produits ont été soumis à l'analyse par chromatographie en couche mince et ne présentent qu'un seul spot. Les chromatographies sur couche minche (CCM) ont été réalisées sur plaque Kieselgel F 254 et développées dans les systèmes suivants A butanol 8 acide acétique 1 eau 1 B acétonitrile 85 eau 10 acide acétique 5 et révélées en lumière ultra-violette à 254 nm. Les résultats des analyses élémentaires pratiquées sur tous les produits sont Conformes aux formules théoriques. EXEMPLES DE PREPARATION EXEMPLE 1 HYDROXY-5-L-TRYPTOPHYL-L-ASPARTATE DE DIETHYLE a) N-benz Io 2 x Xcarbonyl-benzxloxycarbon Xiox-5 z Litrxp-oph Xi- L-aspartate de diéthyle Dans un appareil de 2 litres convenablement équipé, on ajoute sous azote 34,16 g ( 70 m Moles) de -L-N-O bis benzyloxy- carbonyl hydroxy-5 tryptophane, préparé selon le B F 2 499 076, à 500 ml de chloroforme sec pur sans éthanolo On ajoute rapi- dement l'aspartate de diéthyle obtenu en mélangeant dans 200 ml de chloroforme pur 15,80 g ( 70 m Moles) de chlorhydrate de -L- diéthyle aspartate et 7,44 g ( 73,5 m Moles) de triéthylamine. A la solution obtenue et refroidie vers + 5 C, on ajoute lente- ment en 45 mn 15,90 g ( 77 m Moles) de dicyclohexyl carbodiimide en solution dans 100 ml de chloroforme pur On agite ensuite à température ambiante La réaction dont on peut suivre l'avan- cement par CCM est complète en 48 heures Après avoir évaporé le solvant, on reprend le produit par l'acétone qui permet de séparer la dicyclohexylurée On évapore à nouveau le solvant, on reprend au chloroforme, on lave à l'eau, puis avec une solu- tion diluée de bicarbonate de sodium, ensuite avec une solution diluée d'acide chlorhydrique et enfin à l'eau La couche chloro- formique après séchage sur sulfate de sodium anhydre est diluée à l'éther éthylique. Après quelques jours à + 5 la solution laisse cristal- liser le N-O bis benzyloxycarbonyl (hydroxy-5) tryptophyl- aspartate de diéthyle ( 24,30 g):(rendement: 52,7 %) Le pro- duit présente un seul spot de Rf = 0,9 en CCM sur plaque de silice dans le système chloroforme 1:acétone 1. b) Hydroxy-5-Lztrptoph Xzl L:aspartate de diéthyle On hydrogène sous pression atmosphérique à 40-50 C 24 g ( 36 m Moles) de produit précédemment obtenu en solution dans cc d'acide acétique et 300 cc d'éthanol en présence de 2 g de palladium à 5 % sur charbon Après filtration du cataly- seur, on évapore le solvant et on reprend par l'éther éthylique qui laisse cristalliser 9,8 g ( 25 m Moles) On peut recristal- liser dans 50 volumes de cyclohexane pour obtenir un produit pur présentant les caractéristiques analytiques suivantes: CCM sur plaque Kieselgel dans le système A butanol 8, acide acétique 1, eau 1, un seul spot de Rf 0,65. Spectre de RMN en solution dans CD 3 CN par rapport au TMS: à 8 ppm (m) large NH 2; 7,2 à 6,5 ppm (m) 4 H (arom); 4,7 ppm (m) ( 1 H)-(NH 2) CHCONH; 4,3 à 3,8 ppm 2 (q) 4 H 2 OCH 2 CH 3; 3,6 ppm (m) 1 H, CONHCHCOO; 3 ppm (m) ( 2 H) CH 2 CH (NH 2)-CO; 2,7 ppm (m) ( 2 H) CH 2 COO; 1,15 (t) ( 6 H) 2-OCH 2 CH 3. cm-i c-i-2 Spectre infra-rouge (K Br): 3300 NH 2; 1740 m 1 (FF) ester; cm 1 (FF c-Icm-i 1650 m 1 (FF) amide; 1550 cm (F) amide: 1200/1250 m 1 ester. c) -L-(h Xdr 9 y-5) try 2:-L-aspartate de diéthyle, chlorhydrat On disperse dans l'eau 3,70 g ( 9,5 m Moles) du produit obtenu précédemment selon b) et on ajoute 9,5 ml d'acide chlorhydrique normal, on traite la solution au charbon actif, puis on lyophilis la solution On obtient un solide amorphe de PF peu net entre et 100 et dont le spectre de RMN enregistré dans D 20 pré- sente les mêmes signaux caractéristiques que la base obtenue selon b). EXEMPLE 2 ACIDE (HYDROXY-5-L-TRYPTOPHYL)-L-ASPARTIQUE a) N-benzy 12-,x h-n 5 i-L ate de dibenzyle On ajoute 58,2 g ( 0,12 m Moles) de paratoluène sulfonate de -L-aspartate de dibenzylepréparé selon A K BOSE et Ro E STRUBE ZJ.of Pharm Sc 9, 847 ( 1963)h 7 à 300 ml de chloroforme rigoureu- sement pur, on abaisse la température du milieu vers + 8 C et on ajoute 17 ml de triéthylamine Après environ 30 minutes, on ajoute 43,5 g ( 0,12 moles) de -L-N-/benzyloxycarbonyi 7 (hydroxy-5) tryptophane(préparé par exemple selon le B F. 2 499 076) dissous dans 800 ml de chloroforme On ajoute ensuite 24,8 g ( 0,12 Mole) de dicyclohexyl carbodiimide en solution dans 100 ml de chloroforme Après 48 heures d'agitation à température ordinaire, on filtre l'insoluble, on évapore le filtrat puis on reprend deux fois de suite par l'acétone pour séparer les traces de dicylohexylurée Après reprise à l'éther, on obtient un produit pur de p F = 177 C et la EID = -22,3 ( C= 1, acétone) La CCM sur Kieselgel dans le système toluène 10 formiate d'éthyle 10 acide formique 1 donne un seul spot de Rf = 0,70. b) Acide hydr 5 Ltrt h Laartuetrhydrate On dissout 32 g ( 0,05 Mole) de dérivé précédent obtenu selon a) dans 600 ml d'acide acétique et 600 ml d'éthanol et hydrogène à pression atmosphérique en présence de 3 g de palladium à 5 % sur charbon A la fin d'absorption d'hydrogène, on filtre, on évapore, on réempâte à l'éther et on recristallise dans l'eau On obtient ainsi 86 % du dérivé du titre, trihydrate de p F 190 C et Iai D = + 12,40 C (C= 1, NH 4 OH 0,1 N) La CCM du produit sur plaque Kieselgel dans le système: isopropanol 2, acétate d'éthyle 2, eau 1, acide acétique 0,1 donne un seul spot de Rf = 0,65. EXEMPLE 3 HYDROXY-5-L-TRYPTOPHYL-L-GLUTAMATE DE DIETHYLE, CHLORHYDRATE a) N-benzyloxycarbonyl hydroxy 5-L-tryytophyl-L-lgltamate de diéthyle On ajoute à O C 33,5 g ( 0,14 Mole) de chlorhydrate de glutamate de diéthyle préparé selon Brenner (Helv 36 1109 ( 1053)) à 300 ml de chloroforme pur et on coule goutte-à- goutte 19,5 cc de triéthylamine On ajoute ensuite 50 g ( 0,14 Mole) de -LN-/benzyloxycarbonyl 7 (hydroxy-5)tryptophane (préparé selon le B F 2 499 076)et on ajoute lentement 29 g de dicyclohexyl-carbodiimide en solution dans 100 ml de chloro- forme On agite 24 heures à température ordinaire puis on filtre l'urée et on évapore à sec On reprend encore deux fois par ml d'acétone pour éliminer par filtration la dicyclohexyl- urée encore présente On évapore, on lave à l'eau par empâtage, puis on recristallise le produit brut dans l'acétate d'éthyle; on obtient ainsi le -L-LN-benzyloxycarbonyl (hydroxy-5) tryptophyi 7-L-glutamate de diéthyle pur de p F = 154/50 C avec un rendement de 69 % Le produit donne un seul spot en CCM sur Kieselgel dans le système A butanol 8, acide acétique 1, eau 1 de Rf = 0,95 a ID = -28 (C= 1, acétone). b) (Hydr 2 xy-5-h-try 2 tohy Il)L-:lutamate de diéthyle, chlorhydrate On hydrogène 50 g ( 93 millimoles) du produit précédent dans 250 ml d'acide acétique en présence de 3 q de palladium à 5 % sur charbon Après évaporation du solvant, on reprend à l'eau, on neutralise àl'ammoniaque diluée jusqu'à p H 7,0 et on extrait à l'acétate d'éthyle Après évaporation du solvant, on reprend par 170 ml d'éthanol et on ajoute 21 ml d'une solution 4 M d'acide chlorhydrique dans l'éthanol On évapore ensuite à basse température et on concrétise à l'éther Le produit présente une seule tache en CCM sur Kieselgel dans le système A butanol 8, acide acétique 1, eau 1, de Rf = 0,60. Il D = + 2,9 (C= 1,eau) Le spectre de RMN en solution dans D 20présente les caractéristiques suivantes 7,5 à 6,7 ppm (m) (arom) ( 4 H); 4,1 (ppm) 2 (q) ( 4 H) OCH 2 CH 3; 3,2 ppm (d) ( 2 H) CH 2 CH(NH 3); 2,0 ppm (m) ( 4 H) CH 2-CH 2; 1,10 ppm 2 (t) ( 6 H) 2-OCH 2 CH 3 La spectrométrie IR dans le K Br présente les absorptions suivantes: 3500 à 2500 cm-1 -massif large COO NH e N 3 + O cm-i 1 m- COOH et NH +; 1730 CM 1 ester (FF); 1670 cm 1 amide (F); 20 cm-1 (ester). EXEMPLE 4 ACIDE HYDROXY-5-L-TRYPTOPHYL-L-GLUTAMATE a) /-L-Le:yxzy 92 xy: ryl 9 oy-5):Y Pt 22 ty IZ-Lk 9 l Ltamate de dibenzyle_ On met en suspension 32,5 g ( 65 millimoles) de para- toluène sulfonate de -L-dibenzyl-glutamate préparé selon A.K BOSE et R E STRUBE (J of Pharmo Sc 9 847 ( 1963)) dans 300 ml de chloroforme pur, on ajoute 65 millimoles de triéthylamine, on agite 30 mn puis on ajoute 23 g ( 65 millimoles) de -L-N-benzyl- oxycarbonyl hydroxy-5 tryptophane préparé selon le B Fo 2 499 076 dissous dans 50 ml de chloroforme pur et 50 ml d'acétone pure. On coule enfin lentement 13,4 g ( 65 millimoles) de dicyclo- hexylcarbodiimide en solution dans 50 ml de chloroforme Après quelques heures, la réaction est complète, on dilue largement à l'acétone pour précipiter complètement la dicyclohexylurée. On évapore la solution et on reprend par l'acétate d'éthyle qu'on lave à l'eau légèrement acide, à la soude diluée puis enfin à l'eau Après séchage sur sulfate de sodium sec, on évapore, on recristallise dans l'isopropanol et on obtient % de -L-N-/benzyloxycarbonylo(hydroxy-5 tryptophy 17 -L- glutamate de dibenzyle pur de p F = 150 C dl l ID = -25,5 (C= 1, acétone) présentant en CCM sur Kieselgel dans le système toluène , formiate d'éthyle 10, acide formique 1, un seul spot de Rf = 0,50. Le produit présente d'autre part les caractéristiques spectrales suivantes: RMN en solution dans CDC 13 par rapport au TMS; 8,0 ppm (s) ( 1 H) OH phénol; 7,90 ppm (s) ( 5 H) (ar) benzyl; 7,2 à 6,5 ppm (m) ( 4 H) arom 5,7 et 5,5 ppm 2 (m) ( 2 H) N-H; 5,0 ppm 2 (s) ( 6 H) CH 2-Ar; 4,6 ppm (m) ( 2 H) CH (NH) CO; 3,2 ppm (m) 2 H Ar-CH 2-CH-CO; 2,1 ppm (m) ( 4 H)-CH 2-CH 2 I R dans K Br: 3450 et 3300 cm-1 (F)-NH; 1735 cm 1 (FF) ester; 1690 cm (F): 1655 cm-1 et 1530 m-1 (FF) amide: 1215 cm-1 ester. b) Acide hvdroxv-5-L-trv Dto Dhvl-L-qlutamigue On hydrogène 25 g ( 38 millimoles) du produit précédent dans 200 ml d'acide acétique en présence de 2,5 g de palladium à 5 % sur charbon On évapore à sec, on reprend d'abord à l'acéta- te d'éthvle puis on recristallise dans 20 volumes d'eau; on obtient 62 % d'acide -L-(hydroxy)-5 tryptophyl -L-qlutamique de p F 230/2 C titrant 99,7 %. lai D = + 17,6 (C-1, ammoniaque N/10) et présentant en spectro- métrie RMN dans l'acide trifuoroacétique les caractéristiques suivantes: 7,5 à 6,5 ppm (m) ( 5 H) arom; 4,5 ppm (m) ( 2 H) CH (NH) CO; 3,25 ppm (m) ( 2 H) Ar CH 2 CHCO 2,3 à 2,0 ppm (m) ( 4 H) CH 2-CH 2. -2 -2 -C 2 EXEMPLE 5 HYDROXY-5-L-TRYPTOPHYL-L-TYROSINE ESTER METHYLIQUE, CHLORHYDRATE a) Ester pentachlorohényliue du N-benzyloxycarbonyl hydroxy-5- L-tryptophane On ajoute 115 g de -L-N-benzyloxycarbonyl hydroxy-5 tryptophane, préparé selon le B F 2 499 076 et 86 g ( 0,325 mole) de pentachlorophénol dans 1,2 litres de tétrahydrofuranne, on ajoute ensuite 67 g ( 0,325 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dissous dans 200 ml de tétrahydrofurange. Après 20 heures d'agitation à température ordinaire, on filtre la dicyclohexylurée, on évap Dre le filtrat, on reprend à l'acétate d'éthyle qu'on lave successivement à l'acide chlorhydrique 1 N, à la soude 0,1 N et à l'eau, après séchage sur sulfate de sodium on évapore à sec sous pression réduite. Le résidu est repris à l'éther de pétrole et l'on obtient ainsi le dérivé du titre sous forme de cristaux de p F 135 /140 C avec un rendement de 80 %. b) Nbenzloxcarboflhydroxy 5-L-trytohy Ltyrosineh ester méthylique On ajoute 9,3 g ( 0,04 mole) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la -Ltyrosine à 50 ml de diméthylformamide, puis à O C on ajoute 0,04 mole de triéthylamine et 24 g ( 0,04 mole) de N-benzyloxycarbonyl hydroxy-5 tryptophane (-PCP ester) selon a) dissous dans 50 ml de diméthylformamide On laisse revenir à température ambiante et on agite pendant 20 heures. On coule ensuite dans un excès d'eau froide On reprend le précipité par l'acétate d'éthyle qu'on lave à l'acide chlor- hydrique normal, à la soude décinormale, puis à l'eau Après séchage sur sulfate de sodium, la solution est évaporée à sec et le produit est chromatographié sur colonne de silice dans le système chloroforme 3, acétone 1 On obtient 42 % de produit de p F 130/3 C et I O ID = -18,5 (C= 1,acétone) présentaht les caractéristiques spectrales suivantes en RMN (DMS Od 6): ppm (s) ( 1 H) OH phénol; 9 ppm (s) ( 1 H) OH phénol; 8 ppm (m) ( 2 H)-NH; 7,2 ppm (s) ( 5 H) phényl; 7,0 à 6,7 ppm (m) ( 9 H) arom; 4,8 ppm (s) ( 2 H) CH 2-benzyl; 4,3 ppm (m) ( 2 H) -CH (NH)-CO; 3,5 ppm (s) ( 3 H) OCH 3; 2,8 ppm (m) ( 4 H) -CH 2 en infra-rouge (K Br) 3400-3300 cm-1 OH et NH; 1730 cm-1 ester; 1680 cm-1 NH CO-OCH 2; 1650 et 1550 cm CONH; 1220 cm-1 ester. c) Hdrx 5 Lt toh Ltyrosine ester méthyligue, chlorhydrate On hydrogène le produit obtenu précédemment dans 300 ml d'éthanol et 1 ml d'acide acétique en présence de 1 g de palladium à 5 % sur charbon Après filtration, on évapore sous pression réduite puis on reprend à l'eau additionnée d'acide chlorhydrique On traite au charbon actif et on lyo Dhilise. On obtient 90 % de cristaux beiqes titrant 97 % en anhydroti- trimétrie et d'Ia ID = -11,6 (C= 1, eau). EXEMPLE 6 N-ACETYL HYDROXY-5-L-TRYPTOPHYL-L-TYROSINE,ESTER METHYLIQUE a) N-acétyl hvdroxy-5-L trypto 2 hane On refroidit vers + 5 C la suspension de 88 g ( 0,4 mole) de -L-5 HTP dans 400 ml d'eau et on coule simultanément 61 ml d'anhydride acétique et une solution de soude diluée pour main- tenir le p H entre 7 et 7,5 La réaction est complète après deux heures, on refroidit à O C, on acidifie lentement par H Cl dilué Le dérivé -L-N acétyl (acétyloxy-5) tryptophane préci- pité est filtré, séché p F 167/169 C On l'ajoute à raison de % environ à une solution éthanolique ammoniacale saturée. Après une nuit d'agitation à température ordinaire, il appa- raît un précipité blanc qu'on filtre et lave Ce précipité est mis en solution aqueuse, celle-ci, après acidification laisse cristalliser le -LN acétyl (hydroxy-5) tryptophane qu'on peut recristalliser dans 5 volumes d'eau p F = 209 C lel D= + 13,4 (C= 1, ammoniaque 0,1 N) -13,1 (C= 1, éthanol) Le titre acidimétrique est de 99 % Les caractéristiques spectrales sont les suivantes: en RMN (dans D 20): 7,2 ppm (d) ( 1 H) J = 8 Hz 1 H; 7,10 ppm (s) ( 1 H); 7,0 ppm ( 1 H) (d) J' = 2 Hz; 6,70 ppm dd ( 1 H); 4,5 ppm (m) ( 1 H) CH (NH)CO; 3,1 ppm (m)( 2 H) -CH 2; 1,8 ppm (s) ( 3 H) CH 3 CO; en infra- rouge (dans K Br): 3440, 3400, 3320 cm-1 NH, OH; 2500 à 1800 cm 1 massif COOH; 1690 cm-1 COOH 1630 et 1550 cm-1 -CONHR. b) N-acét l hydroxy-5-L-tryto Ehyl-L-tyrosine,ester méthylique On dissout 14 g ( 60 m Moles) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la -Ltyrosine dans 30 ml d'eau, on libère la base par addition de CO 3 H Na et on extrait par l'acétate d'éthvle la base tvrosine ester gui cristallise au froid. Après filtration et séchage, on mélange 46 millimoles de base-tvrosine ester à 46 millimoles de -L-N-acétvl (hvdroxv- ) trvotoohane obtenu selon a) dans 100 ml de tétrahvdro- furanne et 100 ml d'acétone On ajoute 46 millimoles de dicvclo- hexvl carbodiimide et on laisse agiter 24 heures On filtre l'urée orécimitêe on éva Dore le solvant et on reprend à l'acétate d'éthvle au'on lave à l'acide chlorhydriaue dilué, à la soude décinormale et enfin à l'eau Après éva Doration du solvant, le résidu est recristallisé dans le mélange éthanol/ éther On obtient le dérivé du titre sous la forme de cristaux beiges de p F 176 C a ID = -15,40 (C= 1, acétone) et Ia EID= 9,2 (C= 1, éthanol) et dont les caractéristiques physico-chimiques sont énumérées ci-après: spectrométrie RMN (acétone d 6): 9,5 ppm (m) ( 1 H) OH phénol; 8,3 (s) ( 1 H) OH phénol; 7,8 à 6,7 ppm (m) ( 11 H) arom et -N; 4,7 (t) ( 2 H) CH^ (NH)CO; 3,6 ppm (s) ( 3 H)-OCH 3; 3 ppm (m) ( 4 H) - CH 2; 1,85 ppm (s) cm-i ( 3 H) CH 3 CO; spectrométrie infra-rouge (K Br): 3400-3300 1 (FF) OH, NH, 1735 cm 1 (F) ester; 1650 1630 et 1560 -1530 cm-1 CONH (F). EXEMPLE 7 N-ACETYL HYDROXY-5-L-TRYPTOPHYL HYDROXY-5-L- TRYPTOPHANE,ESTER METHYLIQUE On dissout 22 g ( 94 millimoles)de -L-hydroxy-5- tryptophane ester méthylique obtenu selon H TAMIR (J of Neuro- chem 32, 593-8 ( 1979)) et 24 g de -L-N-acétyl hydroxy-5-L- tryptophane obtenu selon l'exemple 6 -a) dans 500 ml de tétra- hydrofuranne et 50 ml de DMF, on ajoute ensuite à température ordinaire 21 g de dicyclohexylcarbodiimide en solution dans ml de THF Après 20 heures d'agitation à température ordi- naire, on filtre l'urée précipitée, on évapore le solvant sous pression et on reprend dans l'éthanol d'o l'on précipite le produit par addition d'éther de pétrole Le produit brut est chromatographié sur silice dans l'acétone On obtient 60 % d'un produit amorphe donnant un seul spot de Rf 0,25 en CCM sur Kieselqel dans le système toluène 10, formiate d'éthyle , acide formique 1, éthanol 0,5. lai D= + 10,1 (C= 1,acétone) Le spectre de masse et l'analyse élémentaire confirment la structure du produit qui présente d'autre part les caractéristiques suivantes: En RMN (DMSO d 6) 10 ppm (m) ( 2 H) OH phénol; 9/8,5 ppm (m) ( 2 H) NH; 7,2 à 6,5 ppm (m) ( 8 H) arom; 4,5 ppm (m) ( 2 H) CH (NH) CO; 3,5 ppm (s) ( 3 H) COOCH 3; 3,0 ppm (m) ( 4) -CH 2; 1,7 ppm (s) ( 3 H) CHH 3 CO. EXEMPLE 8 HYDROXY-5-L-TRYPTOPHYL-L-ALANINE, HYDRATE On ajoute 0,1 mole du paratoluène sulfonate de l'ester benzylique de la L-alanine préparé selon GIBIAN (Ann 642, 145 ( 1961)) à 500-ml de chloroforme pur contenant 0,1 mole de TEA. Puis après 30 mn, on ajoute 0,1 mole de -L-N-benzyloxy carbonyl-hydroxy-5 tryptophane en solution dans 200 ml d'acétone puis 0,1 mole de dicyclohexylcarbodiimide et on agite à tempé- rature ordinaire jusqu'à fin de réaction On filtre, on lave abondamment à l'acétone et on évapore la solution organique Le produit concrétise dans l'éther, se présente sous forme de beaux cristaux blancs de p F = 183 C et ll D = 22,3 ' (C= 1, acétone). On hydrogène ce produit en solution à 10 % dans l'acide acétique en présence de palladium Après évaporation du solvant, on recristallise dans l Ueau On obtient le dérivé du titre avec un rendement de 64 %o Le p F est de 260/300 C (dec) Ic 130 = + 11,3 (C= 1 H Cl N/l): la CCM dans le système B présente un seul spot de Rf = 0, 45 Le dosage de l'eau par K.FISHER indique une teneur de 5,6 % confirmant l'existence du monohydrateo EXEMPLE 9 HYDROXY-5-L-TRYPTOPHANE-L-VALINE A 0,1 mole de paratoluène sulfonate de l'ester benzyli- que de -L-valine préparé selon ZERVAS (Jo Oo C 22 1520 ( 1957)) mise en suspension dans 500 ml de chloroforme pur, on ajoute 0,1 mole de triéthylamine à + 5 C, puis 0,1 mole de -L-N benzyloxycarbonyl hydroxy-5 tryptophane en solution dans ml d'acétone On coule alors lentement 0,1 mole de dicyclo- hexylcarbodiimide en solution dans 50 ml de chloroforme et on laisse agiter à température ordinaire jusqu'à fin de conden- sation Apres filtration, on évapore la solution organique, puis on reprend par de l'acétate d'éthyle, qui est lavé soi- gneusement à l'eau acide, à la soude diluée puis à l'eau Après séchage et évaporation du solvant, le résidu est repris plusieurs fois et finalement recristallisé dans le mélange benzène-acétone. On obtient ainsi l'ester benzylique de la -L-N-benzyl- oxycarbonyl-hydroxy-5 tryptophyl-L-valine sous forme de cris- taux blancs de p F 174 C et lald = -23,3 (C= 1, acétone). On soumet ce produit à l'hydrogénation catalytique en solution acétique en présence de palladium sur charbon. Après filtration et évaporation, le résidu repris au toluène puis au chloroforme, est recristallisé dans un mélang E iso- propanol-acétone On obtient le dérivé du titre sous forme de cristaux de p F 208 C présentant un seul spot de Rf = 0,50 en CCM dans le système B Le produit cristallise sous forme -de solvate avec l'isopropanol comme le démontrent l'analyse élémentaire et le spectre RMN (DMSO) qui présente les signaux caractéristiques suivants: 10,1 ppm (s) ( 1 H), phénol; 8,0 ppm (m,large) ( 1 H)-NH; 7,2 à 6,7 ppm (m) ( 4 H) arom; ,2 ppm bande large des OH masquant CH (NH 2)-CO; 1,4 oom (d) ( 6 H) (CH 3)2 CHOH; 0,9 ppm (d) ( 6 H) (CH 3)2-CH-o EXEMPLE 10 HYDROXY-5-L-TRYPTOPHYL-L-LEUCINE A 500 ml de chloroforme, on-ajoute 0,1 mole ( 39,4 g) de paratoluène sulfonate de l'ester benzylique de la -L-leucine préparé selon ZERVAS (J O C 22 1520 ( 1957)) et 0,1 mole de triéthylamine Après une heure d'agitation, on coule 0,1 mole ( 35,4 g) de N-benzyloxycarbonyl-L-hydroxy5-tryptophane dissous dans 200 ml d'acétone et 0,1 mole de dicyclohexylcarbodiimide en solution dans 50 ml de chloroforme et on maintient la tempé- rature ordinaire jusqu'à fin de réaction Après filtration, évaporation, reprise à l'acétate d'éthyle et lavages habituels de cette solution organique, on évapore à sec Le résidu amorphe est d'abord repris à l'éther, puis recristallisé dans l'iso- propanol. On obtient ainsi l'ester benzylique de la -L-N- benzyloxycarbonyl-hydroxy-5-tryptophyl-L-valine sous forme de cristaux de p F = 1590 C. IL 25 = -15,2 (C= 1, acétone) qui est soumis à l'hydrogénolyse catalytique en solution acétique en présence de palladium. Le résidu d'évaporation est finalement recristallis 6 dans l'éthanol On obtient le dérivé du titre sous forme de solvate contenant une molécule d'éthanol, de p F = 164 C donnant en CCM un spot de Rf = 0,45 dans le système B. Le spectre de RMN (D 20) présente les signaux caracté- ristiques suivants:7,4 ppm (d) ( 1 H) (J = 9 Hz); 7,3 ppm (s) ( 1 H); 7, 15 ppm (d) ( 1 H) J' = 2 Hz; 6,85 ppm (dd) ( 1 H), J' = 2 Hz J = 9 Hz, (arom); 4,3 ppm (m) ( 2 H) -CH(NH)-CO; 3,7 ppm (q) ( 2 H) CH 3 CH 2 OH; 3, 2 ppm (m) ( 2 H)-CH 2-CO; 1,5 ppm (m)( 2 H)-CH 2; 1,15 ppm (t) ( 3 H) CH 3 CH 2 OH; 0,7 ppm (m) ( 7 H)-CH(CH 3)2-. EXEMPLE 11 HYDROXY-5-L-TRYPTOPHYL-L-PROLINE On dissout 0,1 mole de chlorhydrate de l'ester benzylique de la -L-proline obtenu selon RAMACHANDRAN (Journal of Organic C Hemistry 28 173/177 ( 1963)) dans 500 ml dé chloroforme pur et on ajoute à froid 0,1 mole de triéthylamine Après quelques minutes, le milieu réactionnel est additionné de 0,1 mole de -L-N-benzyloxycarbonyl-hydroxy-5-tryptophane en solution dans ml d'acétone, puis de 0,1 mole de dicyclohexylcarbodiimide dissous dans 50 ml de chloroforme On laisse la température revenir à l'ambiante et on agite jusqu'à fin de réaction On filtre, on évapore à sec et on reprend à l'acétate d'éthyle qui est lavé de façon habituelle, séché, puis évaporé Le pro- duit est ensuite chromatographié sur colonne de silice dans le mélange chloroforme-acétone, on obtient ainsi 40 % de -L-N-benzyloxycarbonylhydroxy-5-tryptophyl-L-proline ester benzylique la EID = -33,9 (C= 1, acétone) que l'on soumet à l'hydrogénolyse dans l'acide acétique en présence de palladium. Le produit final est recristallisé dans un mélange acétone éthanol On obtient ainsi la -L-hydroxy-5-tryptophyl- L-proline de p F 162/3 présentant en CCM dans le système B un seul spot de Rf = 0,7 Ia ID= -8,4 (C = 1, H Cl N/l). EXEMPLE 12 HYDROXY-5-L-TRYPTOPHYL-L-PHENYL-ALANINE On ajoute 86 millimoles ( 36,75 g) de paratoluène sulfonate de l'ester benzylique de la -L-phényl-alanine préparé selon ZERVAS (J O C 22 1520 ( 1957)) à 500 ml de chloroforme puis on ajoute 86 millimoles de triéthylamine à 0/+ 5 Co Après quelques minutes, on ajoute toujours à froid 86 millimoles de -L-N-benzyloxycarbonyl-hydroxy-5-tryptophane en solution dans 500 ml d'acétone et 90 millimoles de dicyclohexylcarbodiimide dissous dans 50 ml de chloroforme Après une nuit à température ambiante, on évapore,on reprend à l'acétate d'éthyle, on filtre l'urée formée et on lave la solution organique de façon habi- tuelle Après séchage et évaporation, on concrétise dans l'éther puis on recristallise dans l'éthanol On obtient ainsi % de -L-N-benzyloxycarbonyl hydroxy-5-tryptophyl-L-phényl- alanine ester benzylique cristallisé de p F = 202 Ce dérivé est hydrogéné en solution à 10 % dans l'acide acétique en présence de palladium puis recristallisé dans l'éthanol On obtient ainsi 80 % de -Lhydroxy-5-tryptophyl-L-phényl alanine de p F = 260 C (dec) présentant un seul spot en CCM dans le -3 (= 1 DF Lanls système B de Rf = 0,4 un l 31 (C = 1, DMF) L'analyse élémentaire confirmée par la RMN démontre l'existence d'un solvate contenant une molécule d'éthanol. EXEMPLE 13 HYDROXY-5-L-TRYPTOPHYL HYDROXY-5-L-TRYPTOPHANE a) Ester benzyligue du -Lhydroxy 5 trtohane On ajoute 0,2 M de -L-hydroxy5-tryptophane à 500 ml d'alcool benzylique puis on ajoute lentement sous vive agita- * tion 75 ml d'acide phosphorique concentré On chauffe alors le milieu réactionnel pendant 6 heures à 80/90 C, puis après refroidissement on coule dans l'eau glacée légèrement chlor- hydrique On extrait l'alcool benzylique en excès par de l'éther puis on neutralise la solution aqueuse Le produit est extrait à l'éther puis après évaporation, est purifié par chromatogra- phie sur colonne de silice dans l'acétate d'éthyle On obtient % d'une huile jaune pure. b)N-benzvloxvcarbonvl hydroxy-5 z Ltryptophyl-hydro-xy-5-L tytohae, ester benzyligue On ajoute 40 millimoles du produit précédemment obtenu selon a) à 40 millimoles de -L-N-benzyloxycarbonyl hydroxy-5- tryptophane dissous dans 500 ml de chlorofrome, puis on coule lentement à + 5 C 40 millimoles de dicyclohexylcarbodiimide dissous dans 50 ml de THF On agite à température ambiante jusqu'à fin de réaction, on filtre, on évapore et on cristallise dans le chloroforme On obtient ainsi le dérivé du titre à l'état pur p F = 187/8 C. c) H:drosy-52 Litry Eith Yl Phydr 95 y-51 Litr 2 t 2 Phaneú hemi hydrate On hydrogène le produit précédent dans l'alcool iso- propylique à 60 C sous 30 bars en présence de palladium à 5 % sur charbon Après filtration et évaporation, on recristallise dans l'eau On obtient ainsi le dérivé du titre à l'état d'hémi hydrate de p F = 360 (dec): I 25 j = -42,2 (C= 1, éthanol) D présentant en CCM un seul spot de Rf = 0,80 dans le système B et Rf = 0,1 dans le système toluène 10, formiate d'éthyle 10, acide formique 1, éthanol 1 Le spectre de RMN en solution dans DMSO d 6 présente les signaux caractéristiques suivants 11 ppm (m) ( 2 H) OH phénoliqcues: 8,5 ppm (m) ( 4 H) échanqea- bles 7,7 à 6,7 ppm (m) ( 10 H) (arom); 4,5 ppm (m) ( 1 H) CH (NH)-CO; 3,5 ppm (m) ( 1 H) CH (CH 2) CO; 3,00 Ppm (m) ( 4 H) -CH 2-. EXEMPLE 14 HYDROXY-5-L-TRYPTOPHYL-L-TRYPTOPHANE a) -N benzyloxvcarbonvl hvdroxv-5-L-trvptophvl-L trv Ptophane, ester benzvlique On ajoute 18,3 q ( 51,7 m M) de -L-N-benzvloxvcarbonvl hvdroxv5-trvptophane dissous dans 100 ml d'acétone pure à ,2 q d'ester benzvlique du -L-trvptophane synthétisé selon JACS 76 5781 ( 1954) en solution dans 285 ml de chloroforme pur puis après addition de 10,8 g de dicyclohexylcarbodiimide, on laisse sous agitation pendant 48 heures à température ambiante. Après filtration et évaporation du solvant, on cristallise dans le chloroforme, puis on recristallise dans l'alcool iso- propylique. Le produit pur présente un seul spot en CCM dans le système toluène 10, formiate d'éthyle 10, HCOOH 1 de Rf = 0,5. b) Hydurod-utprcemnrt On soumet 87,5 g du produit précédemment décrit à l'hydrogénolyse en suspension dans 200 ml d'acide acétique en présence de palladium à 5 % sur charbon Après filtration et évaporation de la solution résultante, on reprend le résidu au benzène puis à l'éther On obtient 5,0 g de cristaux légère- ment gris présentant un seul spot en CMM dans le système A de Rf = 0,50. EXEMPLE 15 L-HYDROXY-5-TRYPTOPHYL-O-TERT-BUTYL-L-SERINE-, TER-BUTYLESTER a) N:benzyloxycarbonyl-O-ter-butyl-L-sérine-tert-butylester On met en suspension 24 g ( 0,1 M) de N-benzyloxycarbonyl -L-sérine préparé selon Houben Weyl XV 1 ( 49), dans 220 ml de chlorure de méthylène contenant 1, 5 ml d'acide sulfurique pur et 80 g d'isobutylène L'appareil est fermé de façon étanche et la solution est agitée 3 jours à température ordinaire Après évaporation de l'excès de réactif, on lave la solution organi- que au bicarbonate, puis on sèche et on évapore. b) O-tert-butyl-L-sérine-ter-butylester Le produit précédent est soumis à hydrogénolyse dans l'éthanol en présence de palladium à 5 % sur charbon actif. A Près filtration et évaporation, on distille le dérivé du titre à t = 55 C/0,25 mm avec un rendement de 55 % Le produit pur ne présente qu'un seul spot de Rf 0,1 dans le système toluène 10, formiate d'éthyle 1, acide formique 1. c) N-b ezyloysron L-trypt 22 hyl-o-ter-L-sérine-tert- butylester On dissout 16,5 g ( 75 m M) du produit précédent dans ml de chloroforme pur et on ajoute à 27 g ( 75 m M) de N- benzyloxycarbonyl-L-hydroxy-5 tryptophane dissous dans 150 ml d'acétone, après addition de 76 m M de dicyclohexylcarbodiimide dissous dans 200 ml de chloroforme On laisse agiter à tempéra- ture ordinaire jusqu'à fin de condensation Après filtration et évaporation, on reprend par l'acétate d'éthyle qu'on lave par H Cl dilué, Na OH diluée puis à l'eau Le produit est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice par élution avec un mélange chloroforme/acétone On obtient 60 % de produit 254651 ? pur présentant un seul spot de Rf = 0,9 par CCM dans le système A. d) L 2 hydroxy-52 tryptghylz 95 terbut 1 =L-srine-tert-butylester On hydrogène 6,36 g du produit précédent dans 65 ml d'acide acétique Après filtration et évaporation, on reprend au benzène puis à l'éther On obtient ainsi 90 % du dérivé du titre à l'état pur présentant un seul spot en CCM dans le système A de Rf = 0,60. Le spectre de RMN enregistré dans le DMSO d 6 présente les signaux caractéristiques suivants: 1,1 et 1,4 ppm 2 (s) ( 9 H); 3 à 3,6 ppm (m) ( 5 H), 2-CH 2 et CH (NH 2)-COOH; 4,5 ppm (m) ( 1 H)CH (NH-)CH 2; 5,8 ppm (m) NH 2; 6,6 à 7,4 ppm ( 5 H) (arom); 8,3 ppm (m) 1 H -NH- ai = -10 (C = 1, DMF). lD = EXEMPLE 16 L-HYDROXY-5-TRYPTOPHYL-L-SERINE On ajoute 3,5 g du produit précédent à 20 ml d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acide acétique. Après une heure à température ordinaire, on coule dans 150 ml d'éther et on essore le précipité On obtient ainsi le dérivé du titre sous forme d'un produit cristallisé bianc à gris pâle présentant un seul spot en CCM dans le système A de Rf = 0,20 Le spectre de RMN enregistré dans le DMSO d 6 présente les signaux caractéristiques suivants: 772 et 6,5 ppm (m) ( 4 H) arom; 4,5 ppm (m) ( 2 H) -CH (NH)-CO; 3,7 ppm (m) ( 2 H), CH-CH 2-O; 3,1 ppm (m) ( 2 H) CH 2 OH. EXEMPLE 17 L-HYDROXY-5 TRYPTOPHYL-L-SERINE PAR L'ESTER CYANOMETHYLIQUE DU SEL DE DANE DU L-HYDROXY-5 TRYPTOPHANE a) L-N (méthyl-1 acétvl-2 _ vinyl_) hydroxy-5 tryptophane ester cyanomth u On dissout 17,6 g ( 80 m M) de -L-hydroxy-5 tryptophane dans 80 ml de diméthyl formamide, on ajoute 80 m Moles de tétraméthylguanidine et on agite 30 mn à température ordinaire. On coule ensuite dans la solution réactionnelle 8,0 g ( 80 m Moles) d'acétyl-acétone puis après 2 heures d'agitation à température ordinaire, 6,1 g ( 80 m M) de chloroacétonitrile. On agite à température ordinaire jusqu'à fin de réaction, soit environ 48 heures On coule ensuite le milieu réactionnel dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, qu'on extrait par l'acétate d'éthyle Apres lavage de la solution organique par une solution diluée de bicarbonate de sodium puis par de l'eau, on sèche sur sulfate de soude et on évapore à sec On obtient ainsi 22,9 g ( 84 %) du dérivé du titre présentant un seul spot en CCM de Rf = 0,9 dans le système A et de Rf =-0,4 dans le système chloroforme 5, acétate d'éthyle 20 Le spectre de RMN enregistré dans CD 3 CN présente les signaux caractéris- tiques suivants: 6,6 à 7,3 ppm (m) ( 5 H) (arom); 5,0 ppm (s) ( 1 H) =CHCO; 4,8 ppm (s) ( 2 H) OCH 2 CN; 4,6 ppm (m) ( 1 H) CH 2 CH (NH) COO; 3,2 ppm (m) ( 2 H) CH 2-CH(NH)COO; 2 ppm ( 2 s) ( 6 H) CH 3-C=, CH 3 C=O. b) N-(mthl act 12 inlhdrx Ltrthl O-tert- butyl-L-sérine-O-tert-butylester On ajoute 13,68 g ( 63 m M) de O-tert-butyl-L-sérine-O- tert-butylester préparé selon l'exemple 15 b) et 21148 g ( 63 m M) de l'ester réactif du L-5-hydroxy-tryptophane préparé précédemment selon a) à un mélange de 60 mi d'acétonitrile et 100 ml d'acétate d'éthyle auquel on a ajouté 0,1 ml d'acide acétique glacial On agite ensuite à température ordinaire jusqu'à fin de condensation Après filtration d'un léger insoluble, on évapore à sec et et on purifie par chromatogra- phie sur colonne de silice en éluant par un mélange de chloro- forme/éthanol. On isole ainsi le dérivé du titre à l'état pur avec un rendement proche de 40 % La chromatographie sur couche mince de silice dans le système toluène 10, formiate d'éthyle 10, acide formique 1, donne un seul sport de Rf = 0,40. c) Hydroxy 5:Ltry Etophy 1:Lsérine On dissout 3,4 g ( 6,8 m M) du dérivé précédemment obtenu selon b) dans 25 ml d'acide acétique saturé d'acide chlorhydrique et on agite la solution pendant quelques heures à température ordinaire, puis par précipitation dans un excès d'éther éthylique, filtration et séchage du précipité, on obtient le dérivé du titre à l'état pur, identique au produit obtenu selon l'exemple 16. EXEMPLE 18 HYDROXY-5-L-TRYPTOPHYL-L-ARGININE a) N-benzyloxycarbonzl:hydroxy-5-L-tryptophyl-w-nitro-L- arÂinine ester benzyligue Aune solution de 24,15 g ( 68,2 m M) de N-benzyloxy- carbonyl-L-hydroxy-5-tryptophane dans 135 ml d'acétone, on ajoute 22,7 g ( 70 m M) d'w-nitro-L-arqinine/ester benzvlique dissous dans 170 ml de chloroforme. On coule ensuite 70 m Moles de dicyclohex 1 ylcarbodiimide en solution dans le chloroforme et on aqite à température ordinaire jusqu'à fin de réaction Après filtration de la dicyclohexylurée et évaporation du solvant, on reprend par l'acétate d'éthyle qu'on lave ensuite par l'acide chlorhydrique normal, par la soude, puis à l'eau Après séchage, évaporation et reprise à l'éther, on obtient le dérivé du titre à l'état pur présentant en CCM un seul spot de Rf = 0,6 dans l'acéto- nitrile La spectrométrie de RMN dans CD 3 CN présente les signaux caractéristiques suivants: 7,2 ppm (s) ( 10 H) benzyl; 7,4 à 6,6 ppm (m) ( 5 H) (arom); 5,0 ppm ( 2 x s) ( 4 H) 2 x CH 2 benzyl; 4,5 ppm (m) ( 2 H) 2-CH (NH) CO; 3,2 ppm (m) ( 4 H). b) Hydgx:5 L:t hyl-L-arinine On soumet à l'hydrogénolyse 3,7 g ( 5,7 m M) du dérivé obtenu selon a) en solution dans l'acide acétique en présence de palladium à 5 % sur charbon Après filtration et évapora- tion du solvant, on reprend le produit dans un mélange eau/ éthanol, on obtient alors le dérivé du titre à l'état,pur La CCM de ce dérivé donne un seul spot de Rf = 0,05 dans le système toluène 10, formiate d'éthyle 10, acide formique 1 Le spectre de P 4 N enregistré dans DMSO d 6 présente les signaux caractéris- tiques suivants: 7,5 à 6,5 ppm (m) ( 4 H) (arom); 4,4 ppm (m) ( 2 H) -CH(NH)CO; 3,2 ppm (m) ( 4 H) CH 2-CH(NH)CO et N-CH 2; 1,7 ppm (m) ( 4 H) -CH 2-C 2. EXEMPLE 19 HYDROXY-5-L-TRYPTOPHYL-GLYCINE On dissout 0,1 mole ( 33,7 g) de paratoluène sulfonate du glycinate de benzyle (préparé selon ZERVAS, Journal of Organic Chemistry 22 1520 ( 1957)) dans 500 ml de chloroforme pur contenant 0,1 mole de triéthylamine Apres 30 mn, on ajoute 34 g ( 0,1 mole) de -L-N-benzyloxycarbonyl hydroxy-5- tryptophane, dissous dans 200 ml d'acétone puis on ajoute à + 5 C 0,1 mole de dicyclohexylcarbodiimide, dissous dans 50 ml de chloroforme On agite à température ordinaire jusqu 5 à fin de réaction (environ 24 Heures) On filtre ensuite, on évapore, on reprend par de la méthyléthylcétone, on lave à l'eau acide, à la soude diluée et enfin à l'eau Après séchage et évapo- ration, on cristallise dans un mélange chloroforme-&thanol On obtient un produit pur en CCM de p F = 114 C et la I 25 = -31,2 D (C= 1,acétone) qui est hydrogéné en solution dans l'acide acétique en présence de palladium En fin d'hydrogénation, on filtre, on évapore, on réempâte plusieurs fois dans l'acétone puis on cristallise dans l'éthanol On obtient le dérivé du titre à l'état de solvate contenant une molécule d'éthanol de p F 178 présentant en CCM une seule tache de Rf = 0,15 dans le système B. I 215 = 27,7 (C= 1, DMF) Spectre RMN enregistré dans D 20: 7,5 à 6,8 ppm (m) ( 4 H) (arom) 4,8 ppm bande large H mobiles; 4,2 ppm (m) ( 1 H) -CH CONH; 3,7 ppm (q) ( 2 H), CH 3 CH 2 OH; 3,7 ppm (d) ( 2 H) -CH 2-CH; 3,2 ppm (d) ( 2 H) NHCH 2 CO; 1,1 ppm (t) ( 3 H) CH 3-CH 2- OH; EXEMPLE 20 ACIDE HYDROXY-5-L-TRYPTOPHYL-y-AMINO BUTYRIQUE a) Nbutyral de tert-butyle On met en solution 85 millimoles de N-benzyloxycarbonyl- hydroxy-5-L-tryptophane et 85 m M de y-amino butyrate-de tert- buty dans 170 ml d'acétone et 300 ml de chloroforme pur On ajoute ensuite 17,7 g ( 86 m M) de dicyclohexylcarbodiimide en solution dans 80 ml de chloroforme et on agite à température ordinaire jusqu'à fin de condensation Après évaporation, re- priseà l'acétate d'éthyle et traitement habituel, on obtient g de produit brut qu'on purifie par chromatophraphie sur co- lonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/ acétone On obtient ainsi 48 % de produit pur présentant un seul spot par CCM sur Kieselgel dans le système chloroforme , acétone 6 de Rf = 0,45 Le spectre de RMN est enregistré en solution dans CD Cl 3: 8,4 ppm (s) ( 1 H) O Hi; 7,3 ppm (s) ( 5 H) benzyl; 7,2 à 6,6 ppm (m) ( 4 H) arom; 6,4 ppm (m) ( 1 H) et 5,9 ppm (d) ( 1 H) NH; 5 ppm (s) ( 2 H) CH 2-Ph; 4,4 ppm (m) ( 1 H) CH (NH)-CO; 3,1 ppm (m) ( 4 H) CH 2-CH(-NH)CO et NH CH 2; 2,1 à 1,8 ppm (m) 4 H: CH 2-CH 2; 1,4 ppm (s) ( 9 H) tert -but. b) Hydroxy-5-L-try 2 t 2 ph Yl-y-amino-butyrate de tert-butyl In On hydrogène le produit précédemment obtenu dans 120 ml d'acide acétique en présence de 1,2 g de palladium à 5 %/C. Après filtration du catalyseur, on évapore à sec et on reprend à l'éther On obtient ainsi le dérivé du titre à l'état pur avec un rendement quantitatif. Sa CCM sur Kieselgel dans le système A ne révèle qu'un seul spot de Rf = 0,5 Son spectre de RMN enregistré dans DMSO d 6 présente les signaux caractéristiques suivants: 10,5 ppm (s) ( 1 H) NH indol; 8 ppm ( 1 H) (m)OH; 7,2 6,5 ppm (m) ( 4 H) arom; 3,5 ppm ( 1 H) (m) CH (NH-) CO; 3 ppm (m) ( 2 H) CH 2-CH (NH); 2,9 ppm (m) ( 2 H) NH-CH 2; 2,2 à 1,3 ppm (m) 6 H; 1,4 ppm (s) ( 9 H) O-t-But. c) Acide _hdrox-5-L-trytoph Yl-y-amino butyrique On dissout le produit précédemment obtenu dans 8 ml d'acide acétique saturé en acide chlorhydrique à environ 10 C, on agite deux heures à température ordinaire puis on évapore à sec Le produit pur est purifié par chromatographie sur gel Sephadex G 10 dans l'acide formique N/10 On obtient ainsi le dérivé du titre à l'état pur Sa chromatographie sur plaque Kieselgel ne présente qu'un seul spot de Rf = 0,3 dans le 3 P système A Spectre de RMN dans DMSO d 6: 8,4 ppm (s) ( 2 H) -NH; 7,2 à 6,5 ppm (m) ( 4 H) arom; 3,8 ppm (m) ( 1 H) CH (NH)-CO; 3,1 ppm (m) ( 4 H) CH 2 CH(NH) et NH CH 2; 2,2 ppm (dd) ( 2 H) -CH 2; 1,7 ppm (m) ( 2 H) -CH 2-. EXEMPLE 21 HYDFOXY-5-L-TRYPTOPHANAMIDE, HYDRATE On dissout 0,115 mole ( 69,3 g) de -L-N-benzyloxy- carbonyl-hydroxy-5 tryptophane ester pentachloro-phénylique, dans 300 ml d'éth Aol inhydre contenant 20 % d'açmmoniac Après une nuit à + 5 C, on filtre le phénol, on lave à l'éther et on évapore la solution. On réempate dans l'éther isopropylique et on filtre le Z-Trp ( 5 HO) NH 2 pur de p F = 171 C avec un rendement presque quantitatif Ce produit est hydrogéné dans l'alcool isopropyli- que en présence de palladium sur charbon Après filtration et évaporation, le produit est repris dans l'eau, chromatographié sur gel, puis lyophilisé La CCM dans A présente un seul spot à Rf = 0,45 Le spectre de RMN enregistre dans DMSO d 6 présente les signaux suivants: 10,5 ppm (s) large ( 1 H), OH phénol; 7,4 à 6,4 ppm (m) ( 7 H), 5 arom et 2 N mobiles; 4,3 ppm bande large, H 20 et NH 2; 3,4 ppm (m) ( 1 H) CH-CO; 2,8 ppm (m) ( 2 H) -CH 2; le spectre intra-rouge (K Br) comporte une forte absorption de 3500 à 2500 (fortes liaisons hydrogènes) et une bande caractéristique à 1670 m 112 5 = -8,47 (C= 1,éthanol). EXEMPLE 22 HYDROXY-5-L-TRYPTOPHYL-L-HISTIDINE,ESTER METHYLIQUE A 50 millimoles d'ester méthylique de la -L-histidine préparé selon N Co DAVIS (J Biol Chem 223,935 ( 1956)) en solu- tion dans 200 ml d'acétonitrile, on ajoute 50 millimoles de Nbenzyloxycarbonyl-hydroxy-5-L-tryptophane en solution dans ml d'acétone On traite à O C par 52 millimoles de DCC en solution dans 100 ml de chloroforme On maintient à tempéra- ture ambiante jusqu'à fin de réaction Après évaporation, repri- seà l'acétate d'éthyle et traitement habituel, on obtient 80 % de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant par le mélange dichlorométhane/acétone. Le produit purifié est soumis à l'hydrogénolyse en présence de palladium/charbon en solution dans le méthanol. Après filtration et évaporation du solvant, on purifie le produit par chromatographie sur gel G 10 en éluant à l'acide formique M/1 On obtient ainsi le dérivé du titre à l'état de formiate La CCM du produit présente un seul spot de Rf 0,3 dans le système A En RMN, on note les signaux caractéristiques suivants (DMSO d 6): 9,7 ppm (m)( 1 H) NH indol; 8,7 ppm (s) ( 1 H) NH imidazol; 7,5 et 6,5 ppm (m) ( 4 H) indol; 7,5 (s) ( 1 H) imidazol; 4,5 ppm (m) ( 1 H) CH-(NH)-CO; 4,2 ppm (m) ( 1 H) CH (NH 2)-CO; 4,0 ppm (s) ( 3 H) OCH 3; 3,5 ppm (m) ( 4 H) -CH 2-. Ces nouveaux produits conformes à la présente invention manifestent des activités anxiolytiques, analgésiques, anti- hypertensives et antiépileptiques, se révélant ainsi être de remarquables médicaments utilisables en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Le compte-rendu pharmacologique qui suit met en évi- dence l'activité-de ces composés sur le système nerveux central. Le dosaqe biochimique des teneurs cérébrales en -L- hvdroxy-5-trvptophane (L-5 HTP),en sérotonine ( 5-HT) et en son premier métabolite l'acide hvdroxv-5 indol acétique ( 5-HIAA) a été réalisé une heure après administration à des rats adultes d'une dose unique selon la technique de CURZON et GREEN Trois doses ont été étudiées, 10,25,50 mg/kg en utilisant 10 animaux par dose Le Tableau I ci-après indique les pourcentages d'augmentation du 5-HTP, 5-HT, 5-HIAA par rapport aux teneurs trouvées chez les animaux témoins: r 5 k/fitu os 6 x/bui SÉ 1 bx/, 6 oe or 5 V 6 m Os 1 f D>l/ 6 u sz 6 x/,6 u O r 1 BX/bu 051 bx/bm SU 1 bxlbw oi audwaxa ap sasop xne VVIH-S ap sesop xnie j H-S ap sasop xnu d IH S-q- : ue su Tatugq xne qaaddea aud % N. r- Ln \ O -r Ln Cu OOOZ OOL 1 OODIZ oc Ooz 1 Oosz OOT 1 OOL OOOE OSP 00 P OLT Ooz Ooz OOE Ooz Ooz Ooz ooe z i bi e L P E OST 0 OE: OSE OZú oot, oz OLT 002: ODIT Osi Osz Ovî oz 09 T ose ss OL SL ss os z 1 OP s OP Ooz ti Ln N I fi v a 'i El v -1 C) N CD C- Ln CD M Ln cn w CD N o T A B L E A U I (suite) -à o tn % par rapport aux témoins en: -I.-5 HTP aux doses de 5-HT aux doses de 5-HIAA aux doses de EXEMPLE 10 mg/kg 25 mg/kg 50 mg/kg 10 mg/kg 25 mg/kg 50 mg/kg 10 mg/kg 25 mg/kg 50 mg/kg 13 50 50 5 5 10 14 ' 50 100 200 12 10 200 400 900 60 150 16 170 900 15 10 30 150 18 100 300 500 12 30 30 10 15 15 19 700 1300 30 12 30 75 170 350 60 200 400 5 5 15 40 100 150 21 125 250 700 20 30 50 170 22 200 300 15 15 40 140 300 w u T M% o' ro 4-n Ln In vivo, tous les composés selon l'invention se sont révélés analgésiques dans le test à la plaque chauffante selon LESPAGNOL A et MERCIER J (Ann Phar Fr ( 1950) 8 241- 251) à des doses comprises entre 1,5-10-3 et 1 10 6 Mole/kg, l'effet analgésique se prolongeant au-delà de deux heures après administration. D'autre part, les dérivés conformes à l'invention présentent chez la souris une toxicité aiguë très inférieure à celle du L-5-HTP Ainsi, les DL 50 de ces composés admi- nistrés per os à la souris sont supérieures à 1500 mg/kg pour les plus toxiques et atteignent même 3000 mg/kg. Il résulte de la présente description que les dérivés selon l'invention offrent des activités pharmacologiques et cliniques particulièrement intéressantes dans toutes les affections o le système sérotoninergique est déficient et par là ils constituent des médicaments permettant de guérir les maladies résultant de ce dérèglement, compte tenu de leur activité élevée et de leur faible toxicité. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1 Dipeptides de -L-5-hydroxy-tryptophane de formule générale I ci-après: HO O CO-NH-Q (I) N NH-X Hi dans laquelle: X représente l'hydrogène ou un radical acyle inférieur, Q représente l'hydrogène ou un reste d'amino acide dont la ou les fonctions réactives peuvent être substituées ou non, ainsi que leurs sels d'addition acides ou basiques pharmaceuti- quement compatibles 2 Dipeptides selon la Revendication 1, dans laquelle Q représente un reste d'acide aminé naturel et X représente l'hydrogène ou un radical acyle inférieur 3.Dipeptides selon la Revendication 1, dans laquelle Q représente un reste d'acide aminé non naturel et X représente l'hydrogène ou un radical acyle inférieur. 4 Dipeptides selon l'une quelconque des Revendications 1 à 3, dans lesquelles Q représente un reste d'acide aminé dicarboxylique. 5 Dipeptides selon l'une quelconque des Revendications 1 à 3, dans lesquelles Q représente un reste d'acide aminé basique. 6 Dipeptides selon l'une quelconque des Revendications 1 à 3, dans lesquelles Q représente un reste d'amino-acide alcool. 7 Dipeptides selon les Revendications 4,5,6, dans lesquelles les fonctions réactives sont substituées. 8 Procédé de préparation des dipeptides selon les Revendications 1 à 7, caractérisé en ce que: a) l'on prépare un dérivé bloqué sur l'azote en a du L-5-hydoxy- tryptophane, b) l'on prépare un dérivé bloqué d'un acide aminé en ne laissant subsister que le groupe -NH 2 comme fonction réactive, c) l'on condense les deux produits bloqués en présence d'un agent de condensation dans un solvant approprié à une tem- pérature comprise entre O et 30 C, d) l'on débloque éventuellement les fonctions protégées. 9 Procédé selon la Revendication 8, caractérisé en ce que les groupes du blocage sur l'azote en a du -L-5- hydroxy-tryptophane (HTP) sont choisis parmi les radicaux carbobenzyloxy-, para-méthoxy-benzyloxy-carbonyle, terbutyloxycarbonyle, les sels de DANE, avec l'acétyl- acétone ou l'acétoacétate d'éthyle. 10 Procédé selon la Revendication 8, caractérisé en ce que le blocage de la ou des deux fonctions acide de l'acide aminé est effectué à l'aide de composés choisis dans le groupe qui comprend les esters d'alcools primaires,secondaires ou tertiaires, les esters benzyliques. 11 Procédé selon la Revendication 8, caractérisé en ce que le -L-5hydroxy-tryptophane bloqué sur l'azote en a est utilisé sous forme d'un ester réactif, ledit ester étant choisi parmi les esters cyanométhyliques, 4-nitrophényliques, pentachlorophényliques. 12 Procédé selon la Revendication 8, caractérisé en ce que la condensationdes produits bloqués est effectuée en présence du dicyclohexylcarbodiimide dans un solvant pris dans le groupe qui comprend le diméthylformamide, le diméthyl- sulfoxyde, la pyridine, le chloroforme, le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne et l'acétone. 13 Procédé selon la Revendication 8, caractérisé en ce que le déblocage des fonctions protégées est effectué par hydrogénation catalytique ou hydrolyse ménagée. 14 Médicaments à usage humain ou vétérinaire, carac- térisés en ce qu'ils contiennent ou sont constitués d'un ou de plusieurs dérivés selon les Revendications 1 à 7.