Brevet FR2537970A1 — publié le 19840622

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés aromatiques comportant une charnue aminoalkoxy et leurs sels, ainsi que le procédé de préparation de ces dérivés et sels et leur application en thérapeutique. Plus précisément, les nouveaux:dérivés selon l'invention répondent à la formule générale dans laquelle - R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe méthyle, hydroxyle, alkoxy où le resteakyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone, ou benzyloxy - n prend la valeur 1 ou 2 quand R est différent de H - m prend la valeur 2 ou 3 aromatique Ar étant relié a la position 1 de cet enchalnement, - le couple (R1, R2) prend la valeur ou encore la valeur (alkyle en C1-C4, alkyle en C1-C4), R1 et R2 pouvant également former conjoin tement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, morpholino ; et - Ar représente soit un groupe benzènique de structure dans lequel R3 représente un atome d'halogène ou un groupe nitro ou méthyle, R4 = alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone, p = 0,1 ou 2, q = 0,1,2,3,4, p + q 4, avec les restrictions que lorsque A = CO-CH2-CH2 ou lorsque NR1R2 est autre qu'un groupe monoalkylamino, p ne peut prendre la valeur 0 que si q = 4 et p et q ne peuvent prendre simultanément la valeur Q, soit un groupe naphtalènique ou benzoLammnique respectivement de structure où R4 a les mêmes significations que précédemment. Les sels des dérivés de formule (I) sont pour leur part constitués par les sels d'addition d'acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, ou d'acide organique tel que l'acide oxalique desdits dérivés de formule (I). La présente invention concerne par ailleurs le procédé de préparation de ces dérivés et sels. Plus précisément A/ Les dérivés (I) pour lesquels A représente l'enchalnement de structure CO-CH2-CH2 sont obtenus soit par réduction par hydrogénation catalytique notamment par le nickel de Raney, de préférence en milieu hydro-alcoolique respectivement des composés de formule dans laquelle R, n, m, R1, R2 et Ar ont les mêmes significations que dans la formule (I), soit, lorsque R représente un groupe hydroxyle, par réduction et débenzylation simultanées, notamment par le palladium sur charbon, de préférence en milieu hydroalcoolique et en présence d'acide chlorhydrique, respectivement des composés de formule (II) correspondants et pour lesquels R représente un groupe benzyloxy. .B1 Les dérivés de formule (I) pour lesquels A représente 1'enchat- nement de structure sont obtenus a) par réduction respective des composés de formule (II) correspondants de préférence par le complexeborohydrure de sodium-pyridine, notamment en milieu alcoolique et en présence de soude de préférence concentrée, cette dernière étant en quantité au moins stoechiométrique quand R dans la formule (II) représente un groupe hydroxyle et en quantité au moins deux fois stoechiométriques quand (R) n représente deux groupes hydroxyles b) par réduction de préférence par le borohydrure de sodium seul, notamment en milieu alcoolique, respectivement des composés de formule (I) correspondants pour lesquels A représente l'enchainement de structure C0-CH2-CH2 et dont la préparation est décrite au point Al ci-dessus; c) lorsque dans la formule (I), R représente un groupe hydroxyle, par hydrogénolyse notamment par le palladium sur charbon, de préférence en milieu hydro-alcoolique, en présence éventuelle d'aeide chlorhydrique, des dérivés de formule (I) correspondants pour lesquels et R représente le groupe benzyloxy; ou d) lorsque dans la formule (I), R a les mêmes significations que précé demment, excepté la valeur OH, par réduction par un excès de borohydrure de sodium des composés de formule (Il) à l'exception de ceux pour les quels R = OH. C/ Les composés de formule (I) pour lesquels A représente l'enchai- nement de structure CH2-CH2-CH2 sont obtenus par réduction de préférence par le triéthylsilane en présence d'acide trifluoroacétique respectivement des composés de formule (I) correspondants pour lesquels A = CO-CH2-CH2 et dont la préparation est décrite au point Al ci-dessus. D/ Les formule (I) pour lesquels A représente l'enchai- nement de structureet R a les mêmes significations que dans la formule (I) sans toutefois pouvoir représenter un groupe hydroxyle, sont obtenus par condensation, de préférence en milieu tétrahydrofurannique, en présence d'hydrure de sodium, des composés de formule dans laquelle Ar et m ont les mêmes significations que dans la formule (I) et le couple (R''2) = (alkyle en C1-C4, alkyle en C1-C4) ou R'1 et R'2 forment conjointe- ment avec l'atome d'azote auquel ils sontliés, un radical pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino ou morpholino, respectivement avec les composés de formule dans laquelle X représente un groupe bon partant tel qu'un atome d'halogène ou un groupe mésyloxy ou tosyloxy et R' a les mêmes significations que R dans la formule (I) sans toutefois pouvoir représenter un groupe hydroxyle. E/ Les formule (I) pour lesquels A représente l'enchal- nement de structure et R représente le radical hydroxyle sont obtenus par débenzylation catalytique (ou hydrogénolyse), notamment en présence de palladium sur charbon et en milieu alcoolique, en présence éventuelle d'acide chlorhydrique, respectivement des composés de formule (I) correspondants pour lesquels et R représente le groupe benzyloxy, préparés selon le point D/ précédent. F/ Les composés de formule (I) pour lesquels A représente l'enchai- nement de structure sont obtenus par réduction, notamment par le borohydrure de sodium de préférence en milieu alcoolique, respectivement des composés de formule (I) correspondants pour lesquels préparés selon les points D/ et E/ précédents. Les composés de formule (II) sont obtenus par condensation des composés de formule dans laquelle m, -NR1R2 et Ar ont les mêmes significations que dans la formule (II), respectivement avec les aldéhydes aromatiques de formule où R et n ont les mêmes significations que dans la formule (II). La condensation peut être effectuee soit dans l'éthanol, en présence d'éthylate de sodium, soit dans le méthanol en présence de méthylate de sodium, soit dans l'alcool en présence de soude aqueuse lorsque R dans la formule (VI) représente un groupe hydroxyle. Les composés de formule (II) pour lesquels R représente un groupe hydroxyle peuvent également être obtenus par hydrolyse acide, de préférence par l'acide chlorhydrique dans laquelle Ar, m, n et NR R ont les mêmes significations que dans la formule (II). Les composés de formule (IIa) sont pour leur part préparés selon le protocole décrit pour la préparation des composés de formule (II) à partir des composés de formule (V), mais en condensant ces derniers respectivement avec les aldéhydes aromatiaues de formule dans laquelle n prend la valeur 1 ou 2. Les composés de formule (III) et ceux de formule (V) sont pour leur part obtenus soit par condensation des dérivés de formule dans laquelle m et NR1R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), avec les composés appropriés de formule dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule (I) et R5 représente le groupe méthyle ou isopropyle.Cette condensation est effectuée de préférence dans un solvant organique aprotique tel que l'acétone, l'acétonitrile, le DMF, le T.H.F., en présence de carbonate de potassium, soit par condensation des amines de formule dans laquelle NR R a les mêmes significations que dans la formule (I) avec les composés appropriés de formule dans laquelle R5 a les mêmes significations que dans la formule (VIII) et m prend la valeur 2 ou 3. La condensation est effectuée dans un sol vant aprotique (toluène, T.H.F., CH3CN) en présence soit d'un excès d'amine de formule (IX), soit d'une base organique telle que la triéthy lamine par exemple, soit d'une base minérale telle que le carbonate de potassium en présence d'iodure de sodium. Les composés de formule (VIII) sont déjà connus ou obtenus par débenzylation catalytique des composés de formule dans laquelle Ar et R5 ont les mêmes significations que dans la formule (VIII), en présence de palladium sur charbon en milieu alcoolique. Les composés de formule (Viii) de structure particulière dans laquelle R4 a les mêmes significations que dans la formule (I), R5 a les mêmes significations que dans la formule (XI) et X' représente l'atome de chlore ou de brome, peuvent encore être obtenus par action de la N-chlorosuccinimide ou de la N-bromosuccinimide, en solution dans le tétrachlorure de carbone, en présence de fer et d'azobisisobutyronitrile (A.I.B.N.) sur les composés de formule dans laquelle R4 et R5 ont les mêmes significations que dans la formule (VIIIa). Les composés de formule (VIII) de structure particulière dans laquelle R4 et R5 ont les mêmes significations que dans la formule (VIIIb),peuvent être obtenus par action de l'acide nitrique en milieu acide acétique sur les composés de formule (VIIIb). Les composés de formule (X) et ceux de formule (XI) sont déjà connus ou obtenus dans les cas où ils possèdent les structures particulières dans lesquelles R3 et R4 ont les mêmes significations que--dans la formule (I), R5 a les mêmes significations que dans la formule (XI) et OR6 représente le groupe benzyloxy ou l'enchainement O(CH2)mCl où m = 2 ou 3, par une synthèse en trois stades qui consiste (a) à traiter les composés de formule dans lesquelles R3 et R5 ont les mêmes significations que dans les formules (XIIr et (XIIa) en solution dans l'acétonitrile et éventuellement d'acétate d'éthyle ou d'un solvant chloré tel que le chlorure de méthylène, en présence de sulfate de calcium, de sodium,. de potassium ou de magnésium, et soit d'alcool benzylique (dans les cas où dans les formules (XII) et (XIIa), OR6 = OCH20), soit d'un alcool de formule HO-(CH2) Cl (XIV) dans laquelle m = 2 ou 3 (dans les cas où dans les formules (XII) et (XIIa), OR6 = 0-(CH2)m-Cl), par du chlorure cuivreux sous atmosphère d'oxygène ou d'un 2m mélange d'oxygène et d'un gaz inerte (azote, argon), puis (b) à traiter les produits bruts obtenus par de l'hydrosulfite de sodium (ou dithionite), en présence de bicarbonate de sodium, en milieu aqueux, et enfin (c) à traiter les produits bruts ainsi obtenus, soit par un halogénure ou un sulfate d'alkyle formule R4Br, Recul ou (R4)2S04 où R4 a les mêmes significations que dans les formules (XII) et (XIIa)3, en solution dans un solvant aprotique en présence de carbonate de sodium. Les composés de formule (XIII) sont obtenus par réaction de transposition de FRIES sur les composés de formule dans laquelle R3 a les mêmes significations que dans la formule (XII). Les composés de formule (VIII) de structure particulière dans~laquelle R5 a les mêmes significations que dans la formule (VIII) et R4 a les memes significations que dans la formule (I) sont obtenus par transposition dite de FRIES sur les composés de formule dans laquelle R4 et R5 ont les mêmes significations que dans la formule (VIIId). Les composés de formule (XVI) sont obtenus par oxydation par l'eau oxygénée à 36 % en présence d'acide formique des composés de formule dans laquelle R4 et R5 ont les mêmes significations que dans la formule (XVI). Les composés de formule (XVII) sont préparés par une synthèse en cinq stades à partir des composés de formule dans laquelle R5 a les mêmes significations que dans la formule (XVII) et qui consiste (a) à traiter lesdits composés de formule (XVIII) par l'eau oxygénée à 36 % en présence d'acide formique (réaction dite de BAYER-WILLIGER), puis (b) à traiter les composés obtenus par du chlorure d'aluminium en présence d'un chlorure d'acide de formule R5COCl où R5 a les mêmes significations que dans la formule (XVII), en solution dans le chlorure de méthylène (réaction dite de FRIES), puis (c) à traiter les composés obtenus par un halogénure d'alkyle ou un sulfate d'alkyle de formule R4Br, R4Cl ou (R4)2S04 où R4 à la même signification que dans la formule (XVII), en présence de carbonate de potassium dans un solvant aprotique (tel que l'acétone par exemple), puis (d) à traiter les composés obtenus par le carbonate de potassium en milieu alcoolique (méthanol de préférence)et et enfin (e) à traiter les composés obtenus par un halogénure d'alkyle ou un sulfate d'alkyle de formule R4Br, R4Cl ou (R4)2S04 où R4 a la même signification que ci-dessus, en présence de carbonate de potassium dans un solvant aprotique (tel que l'acétone par exemple). Les composés de formule (VIII) de structure particulière dans laquelle R4 a les mêm significationsque dans la formule (I) et R5 a les mêmes significations que dans la formule (VIII) sont obtenus par action du chlore en milieu chloroformique, à 200 C, sur les composés de formule où R4 et R5 ont les mêmes significations que dans la formule (VIIIe), les composés de formule (VIIIn) étant obtenus par débenzylation catalytique (H2, Pd/C, EtOH) des composés de formule (XII) correspondants. Les composés de formule (VIII) de structure particulière dans laquelle R4 et R5 ont les mêmes signification que dans la formule (VIIIe) sont obtenus par action du chlore en milieu chloroformique à 200 C sur les composés de formule (VIII) de structure particulière dans laquelle R4 et R ont les mêmes significations que dans la formule (VIIIf). Les composés de formule (VIII) de structure particulière dans laquelle R4 et R5 ont les mêmes significations que dans la formule (VIIIe) sont obtenus par l'action du chlore, à -200 C, en milieu tétrachlorure de carbone sur les composés de formule (VIIIg). Les composés de formule (VIII) de structure particulière : dans laquelle R4 a les mêmes significations que dans la formule (I), sont préparés selon le protocole opératoire décrit dans Chem. Abst. 83, 9792f. Les composés de formule (VIII) de structure particulière dans laquelle Rq et R5 ont les mêmes significations que dans la formule (VIlle) sont obtenus par action du nitrite de sodium en milieu acide sulfurique dilué suivie de l'action du chlorure cuivreux et de l'acide chlorhydrique, sur les composés de formule où R4 et R5 ont les mêmes significations que dans la-formule (VIIIRX, les composés de formule (VIIIm) étant obtenus conformément au protocole opératoire décrit dans J.C.S., 1963, 2374. Le composé de formule (XIIIa) pour lequel R5 représente le groupe isopropyle est préparé comme le composé de formule (XIIIa). pour lequel R5 = CH3 (voir J.C.S. 1973, 240), mais à partir des réactifs correspondants. Les composés de formule (XV) sont obtenus en traitant par les chlorures d'acides ou les anhydrides de formule R5 COCi ou (R5CO)20 où R5 a les mêmes significations que dans la formule (XV)en présence d'un agent basique (pyridine ou triéthylamine par exemple) et en solution dans un solvant aprotique (chlorure de méthylène par exemple), les dérivés hydroquinoniques correspondants. Enfin, les composés de formule (XVIII) sont obtenus par méthylation par le sulfate de méthyle en présence d'une base (NaOH ou K2C03), des composés hydroxylés correspondants. Ces derniers sont obtenus comme l'acétyl-5 hydroxy-8 benzodioxanne-1,4 (réaction de FRIES, voir Chem. Abst. 65, 2251 h), mais à partir des réactifs correspondants. Les sels des dérivés. de formule (I) sont- obtenus de manière classique et par exemple par action d'un acide minéral ou organique en solution dans un solvant approprié sur lesdits dérivés de formule (I) eux aussi en solution dans un solvant approprié. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples non limitatifs pour illustrer l'invention. Exemple 1 : parahydroxyphényl-3 [chloro-4 (pipéridino-2) éthoxy-23 phényl-1 propanone-1 (I) Numéro de code : 87 Dans une solution de 9,6 g de parahydroxyphényl-3 [chloro-4 (pipéridino-2) éthoxy-2] phényl-1 propène-2 one-1 [(II, numéro de code 114, préparé selon le protocole décrit à l'exemple 19], dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 2 g de nickel de Raney puis on fait passer un courant d'hydrogène. Après 12 heures sous hydrogène, on filtre, lave le précipité à l'acétone et évapore les filtrats. On chromatographie le résidu sur une colonne de silice (chromatographie liquide à moyenne pression ; éluant : chlorure de méthylène 95 % - méthanol 5 %) et on obtient ainsi 6 g (Rendement : 62 %) du produit attendu. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le composé de formule (I) figurant dans le tableau I et de numéro de code 61. Exemple 2 : parahydroxyphényl-3 [chloro-4 diméthoxy-3,6 (pipéridino-2) éthoxy-2] phényl-1 propanone-1 (I) Numéro de code : 61 On hydrogène à température ambiante, sous une pression de 120.10 Pa d'hydrogène, pendant 2 heures, une solution de 9,5 g de parabenzyloxyphényl-3 [chloro-4 diméthoxy-3,6 (pipéridino-2) éthoxy-2] phényl-9 propène-2 one-1 [(II), numéro de code 100] dans 200 ml d'alcool et 18 ml d'éthanol chlorhyarque "1 N, N, en présence de 1 g de palladium sur charbon à 10 %. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chloroforme, neutralise à l'aide d'ammoniaque, décante, sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat.On chromatographie le résidu sur une colonne de silice (chromatographie liquide à moyenne pression ; éluant : mélange chloroforme 95 % - méthanol 5 fO) et obtient ainsi 4,5 g (Rendement : 60 %) du produit attendu. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le composé de formule (I) figurant dans le tableau I et de numéro de code 87. Exemple 3 : parahydroxyphényl-3 [dichloro-3,6 (pipéridino-2) éthoxy-2] phényl-1 propanol-1 (I) Numéro de code : 75 On porte à reflux pendant 1 heure et-30 minutes un mélange de 8,4 g de parahydroxyphényl-3 Edichloro-3,6 (pipéridino-2) éthoxy-2 phényl-l propène-2 one-1 [(II), numéro de code 113], de 3,8 g de borohydrure de sodium, de 8 ml de pyridine et de 2 g de soude en pastilles dans 150 ml d'éthanol. Puis on dilue par de l'eau glacée et de l'acide chlorhydrique, neutralise à l'ammoniaque, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, la sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat.On chromatographie le résidu sur une colonne de silice (chromatographie liquide à moyenne pression éluants : chloroforme pur puis mélange chloroforme 98 % - méthanol 2 %) et obtient ainsi 6,2 g (Rendement : 74 %) du'produit attendu. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant au tableau I et de numéros de code : 62 à 74, 76, 82 à 86, 88, 89 et 92. Exemple 4 : parahydroxyphénvl-3 diméthyl-2,2 [(pipéridino-2) éthoxy-2] phényl-1 propanone-1 chlorhydrate (I) Numéro de code : 77 On laisse à température ambiante pendant 12 heures, un mélange de 11,8 g de parahydroxyphényl-3 diméthyl-2,2 [(pipéridino-2) éthoxy-2] phényl-1 propanone-1 C(I3, numéro de code 81] et de 1,7 g de borohydrure de sodium dans 200 ml d'éthanol ; puis on rajoute 1,2 g de borohydrure de sodium, deux gouttes de soude concentrée et porte le mélange 5 heures au reflux Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat.Après recristallisation dans le pentane, on obtient 8 g du composé attendu (sous forme base) et dont le point de fusion est 80 C. On le dissout dans l'éther, ajoute de l'éthanol chlorhydrique et filtre le précipité obtenu (Rendement : 54 %) qui correspond au sel attendu. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I et de numéros de code: 62 à 76, 78, 82 à 86, 88 à 90 et 92. Exemple 5 : parahydroxyphényl-3 [(pipéridino-2) éthoxy-3 diméthoxy-1,4 naphtalènyl-2]-1 propanol-1, hydraté (I) Numéro de code : 68 On hydrogène pendant 15 heures sous une pression de 5.105 Pa d'hydrogène et à une température de 500 C une suspension de 4,3 g de parabenzyloxyphényl-3 [(pipéridino-2) ethoxy-3 diméthoxy-1,4 naphtalènyl-2]-1 propanol-1 [(I), numéro de code 86] et de 0,45 g de palladium sur charbon à 10 % dans 500 ml d'éthanol. Puis on filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur colonne de silice (éluant : chloroforme). Le produit obtenu est recristallisé dans un mélange d'éther et de pentane, ce qui' conduit à 1,4 g (Rendement : 40 %) du produit attendu. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I et de numéros de code : 62 à 67, 69 à 77 et 88 à 92. Exemple 6 : parabenzyloxyphenyl-3 [chloro-4 diméthoxy-3,6 (pipéridino-2) éthoxy-2] phényl-1 propanol-1 (I) Numéro de code : 82 A une solution de 15,8 g de parabenzyloxyphényl-3 [chloro-4 diméthoxy-3,6 (pipéridino-2 éthoxy-2] phényl-1 propène-2 one-1 [(II), numéro de code 100] dans 150 ml d'éthanol et une à deux gouttes de soude concentrée, on ajoute 5,6 g de borohydrure de sodium, puis on porte le mélange au reflux pendant 30 minutes. Puis on dilue par de l'eau, extrait au chloroforme, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 15,9 g (Rendement ,J 100 %) du produit attendu (huile). Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I et de numéros de code : 83 à 86. Exemple 7 : parahydroxyphényl-3 [chloro-4 diméthoxy-3,6 (pipéridino-2) éthoxy-2] phéflyl-1 propane, oxalate (I) Numéro de code : 79 On porte à 500 C une solution de 1,7 g de parahydroxyphényl-3 [ehloro-4 diméthoxy-3,6 (pipéridino-2) éthoxy-2] phényl-1 propanone-1 [(î, numéro de code 61] dans 8 ml d'acide trifluoroacétique, puis on ajoute 3 ml de triéthylsllane, et porte au reflux pendant 42 heures.Puis on dilue par de l'eau glacée, neutralise à l'ammoniaque, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice. (chromatographie liquide à moyenne pression ; éluant : mélange chloroforme 99 % - méthanol 1 %). On obtient ainsi un produit pur que l'on dissout dans l'acétone. On ajoute une solution acétonique d'acide oxalique et filtre le précipité obtenu [0,5 g - Rendement : 26 %] qui correspond au sel attendu. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le composé de formule (I) figurant dans le tableau I et de numéro de code : 60). Exemple 8 : parabenzyloxyphényl-3 diméthyl-2,2 [(pipéridino-2) éthoxy-2] phényl-1 propanone-1 (I) Numéro de code : 80 A une suspension de 1,5 g d'hydrure de sodium à 80 % dans 150 ml de THF, on ajoute 12,9 g de [(pipéridino-2) éthoxy-2] phényl-1 méthyle propanone-1 (III). On laisse en contact 30 minutes à 40 C puis on ajoute lentement 10,9 g de chlorure de parabenzyloxy benzyle (IV). On poteau reflux pendant 24 heures, puis on jette le mélange dans de l'eau glacée, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient ainsi 15,7 g (Rendement : 72 16) du produit attendu (huile) qui cristallise spontanément. Exemple 9 : parahydroxyphényl-3 [diméthoxy-3,6 nitro-5 (pipéridino-2) éthoxy-2] phényl-1 propène-2 one-1 (Il). Numéro de code : 111 Une solution de 6 g de para (tétrahydropyranyl-2 oxy) phényl-3 Edime'thoxy-3,6 nitro-5 (pipéridino-2) éthoxy-2] phényl-1 propène-2 one-1 [(IIa), numéro de code 112] dans de l'acide chlorhydrique diluée/V2 N est laissée à température ambiante pendant 24 heures ; puis on neutralise à l'aide d'ammoniaque, extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 5,2 g du produit attendu (huileux) dont les caractéristiques spectrales sont données dans le tableau II. Exemple 10 : parahydroxyphényl-3 [dichloro-3,6 (pipéridino-2) éthoxy-2] phényl-1 propène-2 one-1 (II) Numéro de code : 113 On laisse à température ambiante pendant 15 heures, un mélange de 9,6 g de dichloro-3,6 (pipéridino-2) éthoxy-2 acétophénone [(U, numéro de code 142], de 3,7 g de parahydroxybenzaldéhyde et de 12 ml de soude concentrée dans 100 ml d'éthanol Puis on dilue par de l'eau glacée et de l'acide chlorhydrique, extrait au chloroforme, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat, on reprend le résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué, lave à l'éther, basifie à l'aide de soude concentrée, lave à l'éther, réacidifie la phase aqueuse à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, neutralise à l'aide d'ammoniaque, extrait au chloroforme, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 8,4 g du produit attendu cristallisé dont les propriétés spectrales figurent dans le tableau II. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (II) ou (IIa) figurant dans le tableau L1: et portant les numéros de code : 100 à 112 et 114 à 118. Exemple 11 : méthyl-2 [(pipéridino-2) éthoxy-2] phényl-1.propanone-1 (III) Numéro de code : 144 On porte au reflux pendant 3 heures un mélange de 3 g d'(hydroxy-2) phényl-1 méthyl-2 propanone-1 (V.III), de 4 g de chlorhydrate de N-(chloro-2) éthyl pipéridine et de 8,2 g de carbonate de potassium dans 50 ml d'acetonitrile. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans l'acide chlorhydrique 1 N, lave à l'éther, basifie à l'aide de soude concentrée, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 4,7 g (Rendement : 85 %) du produit attendu (huileux) dont les caractéristiques spectrales sont données dans le tableau III. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (V) ou (III) figurant dans le tableau III et de numéros de code : 130 à 143 et 145 à 148. Exemple 12 : [diméthoxy-1,4 (pipéridino-2) éthoxy-3 naphtalènyl-2]-1 éthanone (V) Numéro de code : 136 On porte à reflux pendant 5 heures un mélange de 7 g de [diméthoxy -1,4 (chloro-2) éthoxy-3 naphtalènyl-2]-1 éthanone (I), de 4,5 ml de pipéridine, de 3,4 g d'iodure de -sodium et de 6,2 g de carbonate de potassium dans 70 ml d'acétonitrile. Puis on dilue par de l'eau glacée, lave à l'éther, extrait la phase éthérée par de l'acide chlorhydrique 2 N, rassemble les phases aqueuses et les basifie par de la potasse concentrée. On extrait au chloroforme, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat.On obtient ainsi 5,1 g (Rendement : 65 %) du produit attendu (huileux) dont les caractéristiques spectrales sont données dans le tableau III. Par le meme procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (III) ou (V) figurant dans le tableau III et de numéros de code : 130 à 135 et 137 à 148. Exemple 13 : diéthoxy-3,6 hydroxy-2 acétophénone (VIII) On hydrogénolyse à 400 C sous une pression de 4.105 Pa d'hydrogène une solution de 50 g de-diéthoxy-3,6 benzyloxy-2 acétophénone (XX) dans 500 ml d'éthanol, en présence de 5 g de palladium sur charbon à 10 %. Puis on filtre, évapore le filtrat et on obtient le produit attendu (cristallin). Point de fusion : 640 C Rendement : 99 % . Spectre de RMN (CDCl3) Sppm = 13,7,s (OH) 6,2,d et 6,98, d (J = 9 Hz) : (2H benzéniques) ; 4,02, q (J = 7 Hz) : (2 OCH2) ; 2,68, s (CO-CH3) ; 1,4 et 1,44, 2t (J = 7 Hz) Spectre IR (KBr) : bande CO à 1610 cm 1 Exemple 14 : chloro-5 diméthoxy-3,6 hydroxy-2 acétophénone (VIIIa) On porte à reflux pendant 6 heures une solution de 10 g de diméthoxy-3,6 hydroxy-2 acétophénone (VIIIb), de 7 g de N-chlorosuccinimide, d'une pointe de spatule d'azobisisobutyronitrile (A.I.B.N.) et d'une pointe de spatule de fer dans 100 ml de tétrachlorure de carbone. Puis on filtre sur de la célite, évapore le filtrat, et cristallise le résidu dans l'alcool pour obtenir 7 g du produit attendu. Point de fusion : 108 C . Rendement : 61 % . Spectre de RMN (CDCl3) S ppm : 13,3, s (OH) 7,s (1 H benzénique) ; 3,85, s (2 OCH3) ; 2,72, s (COCH3) Exemple 15 : diméthoxy-3,6 hydroxy-2 nitro-5 acétophénone (VIIIc) A une solution de 5 g de diméthoxy-3,6 hydroxy-2 acétophénone (VIIIb) dans 20 ml d'acide acétique, refroidie à 100 C, on ajoute lentement, en maintenant la température à 100 C une solution de 1,9 ml d'acide nitrique à 400 B (d = 1,38) dans 2 ml d'acide acétique, laisse 30 minutes à 100 C, puis verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau glacée, et filtre le précipité jaune orangé obtenu. On lave le précipité à l'éther de pétrole et obtient 3,1 g (Rendement : 52 %) du produit attendu. . Point de fusion : 1200 C . Spectre de RMN (CDCl3) 6 ppm = 11,5, s (OH) ; 7,6, s (1 H aromatique) ; 3,98, s (2 OCH3) ; et 2,78, s (COCH3) Exemple 16 : [(chloro-2) éthoxy-3 diméthoxy-1,4 naphtalènyl-23-1 éthanone (XIIa) A une solution portée à 500 C de 6,6 g de Edihydroxy-1,4 naphta lènyl-2]-1 éthanone (XIIIa) et de 10 mi de chloro-2 éthanol dans 100 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 10 g de chlorure cuivreux, 50 g de sulfate de calcium et 100 ml d'acétonitrile, puis on fait passer un courant d'oxygène pendant 4 heures.On jette ensuite le milieu réactionnel dans une solution de 26 g de dithionite (Na2S204) et de 10 g de bicarbonate de sodium dans 500 ml d'eau et 500 ml d'acétate d'éthyle. On filtre sur colite le précipité marron obtenu, décante, sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 8,3 g de produit que l'on dissout dans l'acétonitrile (125 ml) et on ajoute 125 ml de sulfate de méthyle. On refroi dit à 12C C et ajoute lentement en maintenant la température à 120 C 93 g de carbonate de potassium.On laisse 12 heures à - 300 C, puis dilue dans de l'éther, acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, ajoute de l'éther, décante, sèche la phase organiquesur sulfate de sodium, filtre, évapore le solvant sous bon vide, et chromatographie le résidu sur colonne de silice (chromatographie liquide à moyenne pression ; éluant : mélange hexane 90 % acétate d'éthyle 10 On obtient ainsi 14 g (Rendement : 35 %)du produit attendu (huileux). : Spectre de RMN (CDCl3) ; ppm = 8,0 et 7,5, m (4 protons aromatiques) ; 4,35, t (0-CH2) ; 3,88 et 3,92, s (2 OCH3) 3,7,t (CH2-Cl) ; 2,6, s.(-COCH3) Spectre IR (microcellule) : bande CO à 1702 cm 1 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les autres composés de formule (XIE) ainsi que les composés de formule (XII), par exemple la benzyloxy-2 diéthoxy-3,6 acétophénone : Huile Spectre de RMN (CDCl3) : 7,25, m ( 5 protons aromatiques benzy liques) ; 6,42 et 6,8, d (J = 9 Hz) (2 protons aromatiques) 5,02, s (CH2-) ; 3,85 et 3,98, q (J = 7 Hz) (2 OCH2) ; 2,4, s (COCH3) ; 1,25 et 1,37, t (d = 7 Hz) Spectre IR (Microcellule) : bande CO Exemple 17 : dihydroxy-2,5 fluoro-4 acétophénone (XIII) On porte à 1400 C pendant une heures un mélange de 15 g de diacétoxy-1,4 fluoro-2 benzéne (XV) et de 19 g de chlorure d'aluminium dans 100 ml de nitrobenzène. Puis on jette le mélange dans de l'acide chlorhydrique 6 N et de l'acétate d'éthyle, décante, sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrait.On cristallise le résidu dans axe l'éther isopropylique et obtient 8 g (Rendement : 66 %) du produit, attendu. . Point de fusion : 2100 C . Spectre de RMN (DMSO) #ppm = 12,3, m et 11,3, m (2 OH) 7,45 et 6,8, d JH-F = 10 Hz) (2 H aromatiques) ; 2,62, s (COCH3) . Spectre IR (Kar): bande CO à 1640 cm-1 Par le meme procédé,mais à partir des réactifs correspondants, on obtient la (dihydroxy-2,5 chloro-4 phényl)-1 méthyl-2 propanone 1 (Point de fusion : 900 C). Exemple 18 : acétyl-6 diméthoxy-5.,8 hydroxy-7 benzodioxanne-1,4 (VIIId) A 13,3 g de chlorure d'aluminium refroidis à 0 C on ajoute goutte à goutte une solution de 23,8 g d'acétyloxy-6 diméthoxy-5,8 benzodioxanne-1,4 (XVI) dans 70 ml de dichloro-1,2 éthane. Puis on porte le mélange à 600 C pendant une heure et verse le mélange dans de l'acide chlorhydrique dilué glacé. On extrait au chlorure de méthylène, extrait ensuite à l'aide de soude aqueuse 1 N, lave au chlorure de méthylène, acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique 2 N, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice (chromatographie liquide à moyenne pression ; éluant mélange heptane 60 % - acétate d'éthyle 40 %). On obtient ainsi 7,5 g (Rendement : 30 %) du produit attendu. . . Point de fusion : 1120 C . Spectre de RMN (CDCl3) # ppm =13,0, s (OH) ; 4,3, m (-O-CH2- CH2-O-) ; 3,9,s (2 OCH3) ; 2,6, s (COCH3) Spectre IR (KBr) : bande CO à 1630 cm-1 Exemple 19 : acétyloxy-6 diméthoxy-5,8 benzodioxanne-1,4 (XVI) A 122 ml d'acide formique, on ajoute 27,5 ml d'eau oxygénée à 36 %, goutte à goutte et à température ambiante, on agite une heure et ajoute une solution de 60 g d'acétyl-6 diméthoxy-5,8 benzodioxanne-1,4 (XVII) dans 388 ml d'acide formique en maintenant la température entre - 5 et - 30 C. On laisse 26 heures à 0 C, verse dans 1200 ml d'eau glacée, filtre le précipité formé, le reprend dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat.On obtient ainsi 38 g (Rendement : 60 %) du produit attendu cristallisé que l'on lave dans de l'éther. , Point de fusion : 1020 C . Spectre de RMN (CDCl3) g ppm = 6,2, s (1 H aromatique) s (O-CH2-CH2-O-) = 3,8, s (2 OCH3) = 2,3, s (OCOCH ) Exemple 20 : acétyl-6 diméthoxy-5,8 benzodioxanne-1,4 (XVII) 1er stade : acétyloxy-5 méthoxy-8 benzodioxanne-1,4 : obtenu à partir de 1'acétyl-5 méthoxy-8 benzodioxanne-1,4 (XVIII) selon le procédé décrit à l'exemple 19 . Point de fusion : 1210 C . Rendement : 74 % .Spectre de RMN(CDCl3) #ppm = 6,5, m (2 protons aromatiques) 4,2, s(-O-CH2-CH2-O-) ; 3,8 s (OCH3) ; 2,2, s (-OCOCH3) , Spectre IR : bande COOà 1765 cm-, 2ème stade : acétyl-6 hydroxy-5 acétyloxy-8 benzodioxanne-1,4 A une suspension de 133,3 g de chlorure d'aluminium dans 150 ml de chlorure de méthylène, refroidie à 100 C, ont ajoute une solution de 112,1 g d'acétyloxy-5 méthoxy-8 benzodioxanne-1,4 dans 350 ml de chlorure de méthylène, puis on porte au reflux et ajoute goutte à goutte 71,5 g de chlorure d'acétyle de façon à maintenir le reflux. Puis on laisse au reflux pendant deux heures. Après refroidissement, on élimine la phase liquide et reprend le résidu solide dans un mélange d'eau glacée et de chlorure de méthylène ; après dissolution, on décante, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle, ce qui conduit à 87 g (Rendement : 69%) du produit attendu. . Point de fusion : 1380 C . Spectre de RMN (CDCl3) 2 ppm = 14,3,s-(OH) ; 7,s (1 proton aro matique) ; 4,3,s (0-CH2-CH2-0-) ; 2,5,s (COCH3) ; 2,2,s (OCOCH3) Spectre IR (KBr) bande CO à 1640 bande COO à 1770 3eme stade : acétyl-6 acétyloxy-8 méthoxy-5 benzodioxanne-1,4 A une suspension de 257,4 g d'acétyl-6 acétyloxy-8 hydroxy-5 benzodioxanne-1,4 obtenu au stade précédent, et de 552 g de carbonate de potassium dans 2500 ml d'acétone, on ajoute lentement 189 ml de sulfate de méthyle. Puis on porte le mélange deux heures au reflux. On filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, lave avec une solution de soude -diluée, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat.On obtient ainsi 265 g (Rendement : 98%) du produit attendu (huileux). . Spectre de RMN (CDCl3) #ppm = 7,1,s (1 H aromatique) 4,4,s (O-CH2-CH2-O-) ; 3,9, s(OCH3) ; 2,6,s (COCH3) 2,2, s (OCOCH3) . Spectre IR (Microcellule) bande CO à 1675 cm 1 bande bande COO à 1770 cm 4ème stade : acétyl-6 hydroxy-8 méthoxy-5 benzodioxanne-1,4 On laisse une heure en contact sous azote une suspension de 2,6 g d'acétyl-6 acétyloxy-8 méthoxy-5 benzodioxanne-1,4 et de 4 g de carbonate de potassium dans 20 ml de méthanol. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le précipité jaune obtenu dans de l'acide chlorhydrique concentré, filtre le précipité obtenu et le lave à l'eau sur le filtre. On obtient 1,4 g (Rendement : 63 %) du produit attendu. . Point de fusion : 860 C . Spectre de RMN (CDCl3) g ppm = 6,9,s (1 H aromatique) 5,7,s ( OH) ; 4,3,s (O-CH2-CH2-O-) ; 3,8,s (OCH3) 2,5,s (COCH3). . Spectre IR (KBr) : bande CO à 1640 cm-1 semé stade : acétyl-6 diméthoxy-5,8 benzodioxanne-1,4 (XVII) obtenu selon le procédé décrit au 3ème stade pré cédent, mais à partir de l'acétyl-6 hydroxy-8 méthoxy-5 benzodioxanne-1 ,4 . Point de fusion : 123C C . Rendement : 73 % # Spectre de RMN (CDCl3) . ppm = 6,9, s ( 1 H aromatique) 4,3,s (0-CH2-CH2-0-) ; 3,9, s (2 OCH3) ; 2,5, s (COCH -3 . Spectre IR (KBr) : bance CO à 1650 cm Exemple 21 : dichloro-3,5 hydroxy-2 méthoxy-6 acétophénone (VIIIf) Dans une suspension de 1,7 g d'hydroxy-2 méthoxy-6 acétophénone (VIIIg) dans 10 ml de chloroforme, on fait passer un courant gazeux de chlore, à température ambiante.Puis après 30 minutes, on lave avec une solution auqueusede thiosulfate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On cristallise le résidu dans l'éther isopropylique. On obtient ainsi 1 g (Rendement : 50 %) du produit attendu (Point de fusion 99o C). Exemple 22 : chloro-5 hydroxy-2 méthoxy-6 acétophénone (VIIIh) Dans une suspension de 16,6 g dshydroxy-2 méthoxy-6 acétophénone (VIIIg) dans 100 ml de tétrachlorure de carbone, refroidie à - 200 C, on fait passer un courant gazeux de chlore. Puis après une heure, on lave avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium, extrait à l'éther, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, et distille le résidu. On obtient 12,4 g (Rendement : 62 %) du produit attendu (Eb2 mm Hg = 120 C). Le produit cristallise au repos (Point de fusion : 30 à 35 C). Exemple 23 : dichloro-4,5 diméthoxy-3,6 hydroxy-2 acétophénone (VIIIe) Préparé selon le protocole décrit à l'exemple 21, mais à parti du chloro-4 diméthoxy-3,6 hydroxy-2 acétophénone (VIIIn), on obtient le pr Exemple 23 : dichloro-4,5 diméthoxy-3,6 hydroxy-2 acétophénone (VIIIe) Préparé selon le protocole décrit à l'exemple 21, mais à partir du chloro-4 diméthoxy-3,6 hydroxy-2 acétophénone (VIIIn), on obtient le pro- duit attendu (Point de fusion : 950 C) avec un rendement de 57 %. Exemple 24 : chloro-3 hydroxy-2 méthoxy-6 acétophénone (VIIIX ) A une solution de 12 g d'amino-3 dihydroxy-2 méthoxy-6 acétophénone (VIIIm) dans 150 ml d'acide sulfurique à 20 %, on ajoute une solution de 15 g de nitrite de sodium dans 120 ml d'eau, en refroidissant à 0 C. On laisse 30 minutes à 0 C, puis on ajoute le milieu réactionnel à une suspension de 24 g de chlorure cuivreux.dans 420 ml d'acide chlorhydrique 2N portée à 1000 C. On laisse une heure à 1000 C, puis on jette le mélange dans de l'eau glacée et extrait à l'éther. On sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On chromatographie le résidu sur une colonne de silice (chromatographie liquide à moyenne pression ; éluant : chlorure de méthylène). On obtient ainsi 6,8 g (Rendement : 37 %) du produit attendu qui fond à 820 C. TABLBAU I Nméro Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de # -A- (R)n m # Forme Formule brute molécu- de OU SPECTRE @MN Gode laire fusion ( C) % C H N Cal. 72,15 8,33 3,51 60 # -(CH2)3- OH 2 # Base C24H33NO4 399,51 136 Tr. 71,94 8,44 3,38 Cal. 64,35 6,75 3,13 61 # -CO-CH2-CH2- " " " " C24H30ClNO5 447,94 120 Tr. 64,22 6,96 2,94 Cal. 69,57 8,64 3,25 62 # -CH-CH2-CH2- " " # " C25H37NO5 431,55 75 Tr. 69,19 8,82 3,51 CH Cal. 61,77 6,98 2,77 63 # " " " # Oxalate C26H35NO9 505,55 197 Tr. 61,52 7,36 2,88 TABLEAU I (Suite) Nméro Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de # -A- (R)n m # Forme Formule brute molécu- de OU SPECTRE @MN Gode laire fusion ( C) % C H N Cal. 69,37 8,01 3,37 64 # # OH 2 # Base C24H33NO5 415,51 128 Tr. 68,86 8,00 3,36 Cal. 69,57 8,64 3,25 65 # " " " # " C25H37NO5 431,55 80 Tr. 69,07 8,77 3,44 Cal. 65,94 7,45 2,96 66 # " " " # Base C26H35NO7 473,55 158 Tr. 65,63 7,39 2,82 Cal. 60,98 7,48 2,74 67 # # OH 2 # Chlorhy- C26H38ClNO7 512,03 105 Tr 60,65 7,79 2,91 drate TABLEAU I (Suite) Nméro Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de # -A- (R)n m # Forme Formule brute molécu- de OU SPECTRE @MN Gode laire fusion ( C) % C H N 68 # # OH 2 # Base C28H35NO5 469,32 180 + + Tr. 71,47 7,84 2,91 0,8% H2O 0,8 %H2O (Oxalate) 69 # " " " " Base C24H32ClNO5 449,96 116 Cal. 57,83 6,35 2,59 Oxalate C26H34CHNO9 539,99 131 Tr. 57,67 6,47 2,88 Cal. 63,07 7,37 3,20 70 " " " " # Base C23H32ClNO5 437,95 124 Tr. 62,80 7,46 3,23 Cal. 64,43 7,79 3,01 71 " " " " # " C25H36ClNO5 466,00 102 Tr. 64,51 8,05 2,98 TABLEAU I (Suite) Nméro Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de # -A- (R)n m # Forme Formule brute molécu- de OU SPECTRE @MN Gode laire fusion ( C) % C H N Cal. 66,49 7,44 3,23 72 # # OH 2 # Base C24H32NO5 433,5 122 Tr. 66,43 7,53 3,01 Cal. 64,06 7,17 3,11 73 # " " " " " C24H32ClNO5 449,96 132 Tr. 63,95 6,89 2,83 Cal. 62,59 7,00 6,08 74 " " " " " " C24H32N2O7 460,51 162 Tr. 62,84 7,40 5,99 Cal. 62,26 6,41 3,30 75 " # # 2 # Base C22H27Cl2NO5 424,36 147 Tr. 62,41 6,60 3,25 TABLEAU I (Suite) Nméro Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de # -A- (R)n m # Forme Formule brute molécu- de OU SPECTRE @MN Gode laire fusion ( C) % C H N Cal. 67,76 7,24 3,59 76 # # OH 2 # Base C22H28ClNO3 389,91 153 Tr. 67,74 7,41 3,58 Cal. 68,63 8,16 3,34 77 # " " " " HCl C24H34ClNO3 419,98 210 Tr. 68,72 8,10 3,32 Cal. 66,42 7,43 3,23 78 # " H " " Base C24H32ClNO4 433,96 89 Tr. 66,50 7,51 3,29 Cal. 59,59 6,54 2,67 79 " -(CH2)3- OH " " Oxalate C26H34ClNO8 523,99 164 Tr. 59,73 6,43 2,96 TABLEAU I (Suite) Nméro Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de # -A- (R)n m # Forme Formule brute molécu- de OU SPECTRE RMN Gode laire fusion ( C) % C H N RMN: (CDCl3)#ppm=6,6 à 7,4,m(13Hero matiques).5,0,s(CH2-#);4,0, t)et2,6,t (O-CH2-CH2); 2,85,s(CH2); 2,4,m(4 H 80 # # OCH2# 2 # Base C31H37NO3 471,61 Pipéridiniques); 1,4,m(6H pipéridi niques); 1,15,s(2 CH3). RMN(CDCl3)#ppm=7,4,m(CH);6,6 à 7,2, 81 " " CH " " " C24H31ClNO3 381,49 Huile m (8H aromatiques); 4,05 et 2,6,t (O-CH2-CH2);2,8,s(CH2);1,15,s (2 CH23); 2,5 et 1,55,m(10 H pipé ridiniques). RMN(CDCl3)#ppm=7,4,s(5 H ben zyliques); 6,5 à 7,2,m (5H 82 # # OCH2# " " " C31H38ClNO5 541,08 " aromatiques); 5,s(OCH); 5,05, m(OH); 4,2,m(#); 3,65et 3,75,s(CH3O); 3,7 et 2,7,m OCH2-CH2); 2,4 et 1,5,m(10Hpipéridiniques) RMN (CDCl3)#ppm=7,4,s(5H benzyliques); 6,8, det 7,10,d(4H aromatiques); 6,4,d 83 # " " " " " C31H38FNO5 523,62 " (@ H-F) (1H aromatique); 5,s (CH2); 5,05, m (CH-O); 4,5,4,0 et 2,8, m (OCH2CH2-); 3,65 et 3,8,s (CH3O) ; 2,4 TABLEAU I (Suite) Nméro Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de # -A- (R)n m # Forme Formule brute molécu- de OU SPECTRE RMN Gode laire fusion ( C) % C H N RMN: (CDCl3)#ppm=7,35,s(5 H benzy liques); #, 4 à 7,4,m(6H aromatiques); 5,35, m)OH); 5,s(CH2); 4,45,m(OH-O); 84 # # OCH2# 2 # Base C32H43NO5 521,67 Huile 3,6 à,4,10,m (3@ch2);2,4 à 2,8,m (-CH2-CH2-et N (CH2)3: 10 protons); 0,9 a 1,4,m,(12 H : @ CH3). RMN(CDCl3), #ppm=7,35,s(5H benzyli ques); 6,5 à 7,4,m(6H aromatiques); 85 " " " " # " C31H39ND5 505,83 Huile 5,s(CH2)et 5,05,m(CH-O);3,65 et 3,75, s(OCH3); 4,10, m et 1,4 à 3,4,m(18 protons). RMN(CDCl3)#ppm=8,set 6,7 à 7,4(13H aromatiques);5,s(CH2);3,85,@ 86 " " OCH2# 2 # " C35H41NO5 555,69 Huile (20CH3);4,5,m et 1,4à 2,8,m (19 protons). RMN (CDCl3)#ppm=9,3,m(CH);6,6 à 7,6,; m(7H aromatiques); 4,2 et 2,6,t(OCH2 87 # # OH " " " C22H26ClNO3 387,89 148 CH2-);3,25et 2,7,t(CO-CH2CH2);2,4 et 1,5,m(10 H pipéridiniques). TABLEAU I (Suite) Nméro Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de # -A- (R)n m # Forme Formule brute molécu- de OU SPECTRE RMN Gode laire fusion ( C) ANALYSE ELEMENTAIRE 88 # # OH 2 # Base C24H31NO5 484,41 146 % C H N Cal. 59,50 6,45 2,89 Tr. 58,80 6,56 2,59 RMN(CDCl3)# ppm@entre 6,4 et 7,2,m (6H aromatiques); 5,7,s(@H et OH phé 89 # # OH 2 # Base C24H33NO4 399,51 Huile nolique); 5,1, t(H en&alpha; de OH);3,98,t (-OCH2); 3,75,s(OCH3);2,2,s(CH3);2,4, m(CH2-CH2 et 3 CH2 en &alpha; de l'azote); 1,5,m (6 H pipéridiniques). ANALYSE ELEMENTAIRE % C H N 90 # # " " " " C26H36ClNO5 478,01 162 Cal. 65,32 7,59 2,93 Tr. 64,77 5,62 2,68 ANALYSE ELEMENTAIRE 91 # # " " " " C26H34ClNO5 475,99 140 % C H N Cal. 65,60 7,20 2,94 Tr. 65,08 7,24 2,67 TABLEAU I (Suite) Nméro Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de # -A- (R)n m # Forme Formule brute molécu- de OU SPECTRE RMN Gode laire fusion ( C) ANALYSE BLEMENTAIRE % C H N Cal. 65,78 7,20 3,34 92 # # OH 2 # Base C23H30ClNO4 419,93 126 Tr. 65,77 7,33 3,33 TABLEAU II Nméro Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de # -A- (R)n m # Forme Formule brute molécu- de OU SPECTRE RMN Gode laire fusion ( C) RMN (CDCl3)# ppm=7,3,s(5 H Benzyli 100 # OCH2# 2 # Base C31H34ClNO5 536,05 Huile ques); 6,6à 7,5,m(5H aromatiques et OH=@H);5,s(CH2);4,15 et 2,8,t(OCH2 CH2-);3,6 et 3,85,s(OCH3);1,6 et 2,4 m (10H pipéridiniques). RMN(CDCl3), #ppm=6,4 à 7,4,m(6 H 101 # OH " # " C25H33NO5 427,52 " aromatiques et -CH=CH-); 3,95 et 3, t (OCH2 CH2); 3,65 et 3,8,s(OCH3); 2,6,m(2H); 0,85 et 1.s (4 CH33). RMN(CDCl3)#ppm=7,35,s(5H benzyli liques); 6,6 à 7,5,m(6H aromatiques 102 " # " # " C31H36NO5 501,60 " et CH=CH);5,05,s(CH2);4,2 et 2,8,t (OCH2CH2);3,65 et 3,82,s(OCH3);3,5 m(NH);1 a 2,m(9 H). RMN(CDCl3#ppm=7,35,s(5H benzyli ques); 6,4 à 7,4,m(6H aromatiques et CH=CH-);5,s(OCH2);3,6 à 4,2,m(3 OCH2); 103 # " " # " C32H39NO5 517,64 Huile 2,3 à 2,9,m(3 CH2); 0,8 à 1,5,m (4 CH3). TABLEAU II (Suite) Nméro Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de # -A- (R)n m # Forme Formule brute molécu- de OU SPECTRE RMN Gode laire fusion ( C) RMN(CDCl3)#ppm=10,s(CH);6,5 à 7,7, 104 # OH 2 # Base C26H31NO7 469,52 Huile m(4H aromatiques et CH=CH-); 4,38,s (-OCH2CH2O-); 4,20 et 2,8,t(OCH2-CH2); 3.75 et 3,85,s (OCH3);1,6 et 2,4,m (10 H pipéridiniques). RMN(CDCl3)#ppm=7,9,s(OH);6,4 à 7,2, n(4 H aromtiques et -CH=CH-);4,10 105 # " " " Base C26H33NO7 471,53 " et 2,65,t(OCH2CH2);3,9,3,82 et 3,70 s (4 OCH3); 1,6 et 2,4,m (10 H pi péridiniques). RMN(CDCl3)#ppm=7,3,s(5 H benzyli ques);8,1,m et 6,7 à 7,6, m(6 H aro 106 # OCH2# # Base " C35H37NO5 551,65 Huile natiques et-OH=CH-); 5,s(OCH2);4,22 et 2,65,t(OCH2CH2);3,85 et 3,98,s (OCH3); 1,6 et 2,4,m(10 H pipéridiniques). RMN (CDCl3)#ppm=6,4 à 7,4,m (5 H aromatiques et -CH-CH-);4,2 et 2,8,t 107 # CH # Base " C23H28ClNO5 433,92 (OCH2CH2); 3,65 et 3,8,s (OCH3) ; 2,5,t (#); 0,98,t (2 CH3). TABLEAU II (Suite) Nméro Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de # -A- (R)n m # Forme Formule brute molécu- de OU SPECTRE RMN Gode laire fusion ( C) 108 # OH 2 # Base C25H32ClNO5 461,97 RMN(Base)(CDCl3) #ppm=6,28,s HCl C25H33Cl2NO5 498,44 234 (OH); 6,6 à 7,4,m (5 H aroma tiques et-CH=CH-); 4,0 et 2,95, t(OCH2CH2); 3,7 et 3,8,s(OCH3);2,m 2,7,m(2H);0,8et 0,98,s (4 CH3) RMN(CDCl3)#ppm=7,4,s(5H benzyliques); 6,5,d(H aromatique en@(du fluor); 6,6 à 7,5,m(4H aromatiques et @H = 109 # OCH2# " # Base C31H34FNO5 519,59 Huile CH);5,1,s(OCH2);4,15 et 2,6,t(OCH2 CH2);3,65 et 3,85,s(OCH3);1,5 et 2,4, CH2);3,65 et 3,85,s(OCH3);1,5 et 2,4,ote); m (10 H pipéridiniques). RMN(CDCl3)#ppm=6,5 à 7,4,m(5H aro matiques et CH=CH);4,4,s(CH);4,15 110 # OH " " " C24H28ClNO5 445,93 et 2,6,t(OCH2-CH2);3,7 et 3,8,s (OCH3); 1,5 et 2,5,m(10 H pipéridi niques). RMN(CDCl3)#ppm=6,5 à 7,6,m(5 H aromatiques et CH=CH); 5,9,s (CH); 111 # " " " " C24H28N2O7 456,48 Huile 4,2 et 2,65,t(OCH2CH2);3,78 et 3,9, s(OCH3);1,5 et 2,5,m(10 Hpipéri diniques). TABLEAU II (Suite) Nméro Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de # -A- (R)n m # Forme Formule brute molécu- de OU SPECTRE RMN Gode laire fusion ( C) 112 # # " # Base C29H36H2O8 540,59 Huile RMN(CDCl3):#ppm = 6,5 à 7,4, m (6 H aromatiques, -CH = CH 113 # OH " " " C22H23Cl2NO3 420,33 et OH); 4,2 et 2,75, t (OCH2 (CH2); 1,5 et 2,5, m (10 H pipéridiniques). RMN (CDCl3)#ppm = 6,7 à 7,7, m (7 H arometiques et-CH = CH-); 4,2 et 114 # OH 2 # Base C22H24ClNO3 385,88 152 2,7,5 (OCH2CH2): 1,4 et 2,4,m (10 H pipéridiniques). RMN (CDCl3)#ppm = 6,8 et 7,35, d 115 # H " " " C24H28ClNO4 429,93 Huile (CH = CH), 7,4,m (6 H aromatiques); (@,15 et 2,6,5 (OCH2CH2); 3,7 et 8,85,s(OCH3); 1,4 et 2,4,m (10 H pipéridiniques). TABLEAU II (Suite) Nméro Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de # -A- (R)n m # Forme Formule brute molécu- de OU SPECTRE RMN (# ppm) Gode laire fusion ( C) RMN (CDCl3)# ppm = 6,4 à 7,2,m 116 # OH 2 # Base C24H27NO5 480,38 Pâte (4 H aromatiques et CH = CH) ; 4,2,t et 2,7,t (OCH2-CH2) ; 3,7 et 3,9, s (2 OCH3) ; 2,5 et 2,5,m(10H pipé ridiniques). RMN (CDCl3)# ppm = 6,4 à 7,2,m(6 H aromatiques et CH=CH); 4, t et 2,7 ,t 117 # " " " " C24H29NO4 411,48 (O-CH2-CH2); 3,7 s (OCH3); 2,25 ,s (CH3) ; 2,5 et 1,5, m (10 H pipéridi @iques). RMN (CDCl3) ; 8,1,s(OH); 6,5 à 7,4,m 118 # " " " " C23H26ClNO4 415,90 95 (6H aromatiques et @H-@H); 4,2 et 2,8,5 (OCH2-CH2); 3,7, s(OCH3) ; 1,5 et 2,5, m(10 H pipéridiniques). TABLEAU III Nméro Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de # -A- (R)n m # Forme Formule brute molécu- de OU SPECTRE RMN Gode laire fusion ( C) RMN(CDCl3)#ppm=6,65,s(1H aromatique); 4,2 et 2,65,t(OCH2-CH2); 3,78 et 3,9, 130 # -CH3 2 # Base C17H24ClNO4 341,83 Huile @(OCH3);2,5,s(COCH3); 1,5 et 2,4, m (10 H pipéridiniques). RMN(CDCl3)# ppm = 6,45 et 6,75,d(2 H aromatiques); 3,85 et 2,7,t(OCH2 131 # " " # " C18H29NO4 323,42 " CH2); 3,7 et 3,78, s(OCH3); 2,8,m (2 H en&alpha; de l'azote) ; 0,9 et 1,0,s (4 CH3); 2,4,s (COCH3). RMN(CDCl3)#ppm=7,4,s(NH);6,5 et 6,85,d (2H aromatiques); 4,15 et 132 " " " # " C17H25NO4 307,38 " m et 1,4 à 2,1,m (9H pyrrolidiniques). RMN (CDCl3)#ppm=6,5 et 6,8,d(2 H arometiques); 3,8 à 4,2,m(3 OCH2); 133 # " " # " C18H29NO4 323,42 " 2,5,s (COCH3); 2,4 à 2,95, m (3 CH2 en &alpha; de l'azote); 0,9 à 1,6,m (4 CH3). TABLEAU III (Suite) Nméro Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de # -A- (R)n m # Forme Formule brute molécu- de OU SPECTRE RMN Gode laire fusion ( C) RMN (CDCl3) # ppm=4,25,s (O-CH2CH2O) 4,0t et 2,7,t(O-CH2CH2-N);3,75 et 134 # -CH3 2 # Base C19H27NO6 365,41 Huile 3,82,s (OCH3); 2,45, s(COCH3); 1,5 et 2,4,m (10 H pipéridiniques). RMN(CDCl3)# ppm=4,1 et 2,65, t (OCH2CH2); 3,82,3,9 et 3,95, s(4 OCH3); 135 # " " " " C19H29NO6 367,43 " 2,55,s (COCH3); 1,5 et 2,5,m(10 H pipéridiniques). RMN (CDCl3)#ppm = 7,4 et 8,0,m (4 H aromatiques); 4,3 et 2,7,t 136 # " " " " C27H25NO4 355,42 " (OCH2CH2); 3,9 et 4,0,s (OCH3); 2,6, s(COCH3); 1,6 et 2,5,m (10 H pipé ridiniques). RMN (CDCl3); #ppm = 6,6,s (1 H aromatique); 4,1 et 2,7,t (OCH2CH2); 137 # " " # " C16H24ClNO4 329,82 " 3,75 et 3,82, s (OCH3); 2,45, s (COCH3); 2,5 et 1, t(#). TABLEAU III (Suite) Numéro Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de # -A- (R)n m # Forme Formule brute molécu- de OU SPECTRE RMN Gode laire fusion ( C) RMN (CDCl3) # ppm = 6,6,s (1 H aromatique); 3,95 et 2,7, 138 # -CH3 2 # Base C18H28ClNO4 357,87 Huile t (OCH2CH2); 3,75 et 3,82, s (OCH3); 2,45,s (COCH3); 3,m et 0,9 et 1,1,s (#). RMN (CDCl3) # ppm = 6,45,d (1 H aromatique); 4,15 et 139 # " " # " C17H24FNO4 325,37 " 2,65,t (OCH2CH2); 3,7 et 3,8, s (OCH3); 2,45,s (COCH3); 1,5 et 2,4,m (10 H piperi diniques). RMN (CDCl3) # ppm = 6,9,s (1H aromatique); 4,1 et 2,6,t 140 # " " " " C17H24ClNO4 341,83 " (OCH2CH2); 3,8 et 3,85, s(OCH3); 2,5,s(COCH3); 1,5 et 2,5,m (10 H pipéridiniques). RMN (CDCl3); #ppm = 7,5,s (1 H aromatique); 4,25 et 2,6,t 141 # " " " " C17H24N2O6 352,38 " (OCH2CH2); 3,8 et 3,85,s(OCH3); 2,5,s(COCH3); 1,5 et 2,4,m (10 H pipéridiniques). TABLEAU III (Suite) Nméro Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de # -A- (R)n m # Forme Formule brute molécu- de OU SPECTRE RMN Gode laire fusion ( C) RMN (CDCl3) # ppm = 7,05 et 7,3,d (2 H aromatiques); 4,1 142 # -CH3 2 # Base C15H19NO2 315,22 Huile et 2,65,t (OCH2CH2); 2,55,s (COCH3); 1,5 et 2,4,m (10 H pipéridiniques). RMN (CDCl3)#ppm = 7,6,d et 6,9,m (3 H eromatiques); 4,1 143 # " " " " C15H20ClNO2 281,77 " et 2,7,t (OCH2CH2); 2,6, s (COCH3); 1,4 et 2,4,m (10 H pipéridinqiues). RMN (CDCl3) # ppm = 6,9 et 7,4,m (4 H aromatiques); 4,2 144 # # " " " C17H25NO2 275,38 " et 2,7,t (OCH2CH2); 3,55, m et 1,05 et 1,2,s (#); 1,5 et 2,4,m (10 H pipéridiniques) RMN (CDCl3) # ppm = 4,2 et 2,6,t (OCH2CH2); 3,78 et 3,9 145 # -CH3 " " " C17H23Cl2NO4 376,28 " s (2 OCH3); 2,5, s (COCH3); 1,4 et 2,4,m (10 H pipéridi niques). TABLEAU III (Suite) Nméro Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de # -A- (R)n m # Forme Formule brute molécu- de OU SPECTRE RMN Gode laire fusion ( C) RMN (CDCl3) # ppm = 6,65,s (1H aro matique); 4,2 et 2,6,t (OCH2CH2); 146 # # 2 # Base C19H28ClNO4 369,88 Huile 3,m, 1,05 et 1,2,s (#); 1,6 et 2,5,m (10 H pipéridiniques). RMN(CDCl3)# ppm = 6,55 et 7,1,d (2 H aromatiques); 3,9 147 # -CH3 2 # " C17H25NO3 291,38 " et 2,65,t (OCH2CH2); 3,78,s (OCH3); 2,5,s (COCH3); 2,2,s (CH3); 1,5 et 2,4,m(10 H pipé ridiniques) RMN (CDCl3) # ppm = 6,6 et 7,3,d (2 H aromatiques); 4,1 148 # -CH3 " " " C16H22ClNO3 311,80 " et 2,65,t (OCH2CH2); 3,75,s (OCH3); 2,5,s (COCH3); 1,5 et 2,5,m (10 H pipéridiniques). Les dérivés de formule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des activités pharmacologiques et notamment une activité antagoniste du calcium. Ces activités ont été particulièrement mises en évidence par le test de la dépolarisation des artères coronaires isolées'de chien, effectué selon le protocole suivant. Des chiens, des deux sexes, de 12 à 25 kg sont anesthésiés à l'aide de pentobarbital sodique (30 mg/kg/i.v.) et la branche interventrieulaire de l'artère coronaire gauche est prélevée. Des fragments sont découpés dans la portion proximale (1,5 cm de longueur et de diamètre > 2 mm) et distale (0,5 à 1 cm de longueur et de diamètre 4 0,5 mm) et sort maintenus dans un bain de Tyrode à 370 C équilibré par un flux constant d'un mélange de 95 % d'oxygène et de 5 % de gaz carbonique. Ils sont reliés à un myographe isotonique sous une tension de 1,5 g pour le fragment provenant de la portion proximale (fragment proximal) et de 0,2 g pour le fragment provenant de la portion distale (fragment distal). Une heure après obtention de l'équilibre, le milieu de survie est remplacé par un milieu hyperpotassique (35 m M/l) et les muscles lisses se contractent. L'addition des dérivés de formule (I) ou de leurs sels provoque alors une relaxation de ces muscles. Quelques résultats obtenus avec les dérivés de formule (I) et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables dans le test précité sont rassemblés à titre d'exemples dans le tableau IV ci-après qui répertorie par ailleurs la toxicité aiguë des composés testés et qui est estimée chez la souris selon la méthode due MILLER et TAINTER (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1944), 57. 261). TABLEAU IV Dose de dérivé testé provoquant une Numéro DL Souris diminution de 50 % de la contraction de 50 induite par le milieu hyperpotassique Code (mg/kg/i.v.) [IC 50 (Moles )] fragment proximal fragment distal 60 8,9 1, 1o-6 l 1,10-6 61 - 2,4,10-6 62 13 4,3.10-7 66 15,7 1,10-6 67 32,5 4,5.10-6 68 12,3 2,9.10-7 -8 69 8,6 1,3. 10 ~ 70 14 3,2.10-8 71 11,5 8,3.10-8 -8 72 3,4 1,410 73 11,7 74 18,6 4,1.10-8 75 - 9,9.10-7 76 - 1,5.10-5 77 43 1,8.10-6 L'écart entre les doses toxiques et les doses actives permet l'emploi en thérapeutique des dérivés de formule (I) et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, entre autres pour le traitement des affections liées à une perturbation des mouvements intra et extra cellulaire du calcium et notamment des troubles du système cardiovasculaire, particulièrement comme antiangoreux, antiarythmiques, antihypertenseurs et vasodilatateurs. La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant au moins un dérivé de formule (I) ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions seront par exemple administrées par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou. gélules contenant jusqu'à 500 mg de principe actif (1 à 5 par jour) et sous forme de gouttes dosées jusqu'à 10 % (20 gouttes, 3 fois par jour), par voie rectale sous forme de suppositoires contenant jusqu'à 300 mg de principe actif (1 à 2 par jour) ou encore sous forme d'ampoules injectables contenant jusqu'à 300 mg de principe actif (1 à 2 per jour). REVENDICATIONS 1. Nouveauxdérivés aminoalcoxyaromatiques, répondant à la formule générale dans laquelle - R représente un atomé d'hydrogène ou d'halogène, un groupe méthyle, hydroxyle, alkoxy où le reste alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone, ou benzyloxy - n prend la valeur 1 ou 2 quand R est différent de H - m prend la valeur 2 ou 3 aromatique Ar étant relié à la position 1 de cet enchainement, - le couple (R1, R2) prend la valeur C-C) ou (H. cvcloalkplalkple comportant de 4 à 8 atomes de carbone, excepté (alkyle en C1-C4, alkyle en C1-C4), R1 et R2 pouvant également former conjoin tement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino, hexaméthyleneimino, morpholino ; et - Ar représente soit un groupe benzènique de structure dans lequel R3 représente un atome d'halogène ou un groupe nitro ou méthyle, R4 = alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone, p = 0,1 ou 2, q = 0,1,2,3,4 p + 1#4, avec les restrictions que lorsque A = CO-CH2-CH2 ou lorsque NR1R2 est autre qu'un groupe monoalkylamino, p ne peut prendre la valeur O que si q = 4 et p et q ne peuvent prendre simultanément la valeur 0, soit un groupe naphtalènique ou benzodioxannique respectivement de structure où R4 a les mêmes significations que précédemment, ainsi que leurs sels d'addition d'acide mineral ou organique. 2. Dérivés et sels selon la revendication 1, caractérisés en ce 1 2 3 que A y représente l'enchaînement de structure CO-CH2-CH2. 3. Dérivés et sels selon la revendication 2, caractérisés en ce 5. Dérivés et sels selon la revendication 4, caractérisés en ce l'ensemble m, NR1R2) y prend l'une quelconque des valeurs que A y représente l'enchainement de structure CH2-CH2-CH2. 7. Dérivés et sels selon la revendication 6, caractérisés en ce 9. Dérivés et sels selon la revendication 8, caractérisés en ce que l'ensemble valeurs suivant m, NR1R2) y prend l'une quelconque des 10. Dérivés et sels selon la revendication 1, caractérisés en ce que A y représente l'enchalnement de structure 11.Dérivés et sels selon la revendication 10, caractérisés en ce y prend la valeur des dérivés de formule (I) et de leurs sels, selon la revendication 1 et pour lesquels A représente l'enchainement de structure CO-CH2-CH2, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à réduire par hydrogénation catalytique les composés de formule dans laquelle Ar, (R)n, m, R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus par addition d'acide minéral ou organique. 13. Procédé selon la revendicaticn 12, caractérisé en ce que la réduction est réalisée par le nickel de Raney en milieu hydroalcoolique. 14. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que lorsque R représente un groupe hydroxyle, la réduction est effectuée en milieu hydroalcoolique et en présence de palladium sur charbon et d'acide chlorhydrique, respectivement sur les composés de formule (II) correspondants pour lesquels R représente le groupe benzyloxy. 15. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels, selon la revendication 1, pour lesquels A représente l'enchaînement de structure caractérisé en ce qu'il consiste (a) à réduire les composés correspondants de formule (II) définie à la revendication 12, par le complexe borohydrure de sodium-pyridine, en présence de soude concentrée, cette dernière étant en quantité aumoins stoechiométrique quand R dans la formule (II) représente un groupe hydroxyle et en quantité aumoins deux fois stoechiométrique quand dans la formule (II) (R) n prend la valeur particulière 2 OH, puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus par addition d'un acide minéral ou organique. 16. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels, selon la revendication 1, pour lesquels A représente l'enchaînement de structure ou de structure caractérisé en ce qu'il consiste (a) à réduire les composés de formule (I) correspondants quels A représente l'enchaînement de structure CO-CH2-CH2 ou CO puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus par d'un acide minéral ou organique. 17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que la réduction est effectuée par le borohydrure de sodium en milieu alcoolique. 18. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels, selon la revendication 1, pour lesquels A représente l'enchaînement de structure et R est un groupe hydroxyle, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à hydrogénolyser en présence de palladium sur charbon en milieu alcoolique les composés de formule (I) correspondants pour lesquels A représente l'enchaînement de structure et R signifie un groupe benzyloxy, puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus par addition d'un acide minéral ou organique. 19. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels, selon la revendication 1, pour lesquels A représente l'enchaînement de structure et pour lesquels R est différent de OH, caractérisé- en ce qu'il consiste (à) à traiter les composés de formule (II) correspondants par un excès de borohydrure de sodium, puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus par addition d'un acide minéral ou organique. 20. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels, selon la revendication 1, pour lesquels A représente l'enchaînement de structure CH2-CH2-CH2, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à réduire les composés de formule (I) correspondants pour lesquels A représente l'enchaîne- ment de structure CO-CH2-CH2, par le triéthylsilane en solution dans l'acide trifluoroacétique, puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus par addition d'un acide minéral ou organique. 21. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels, selon la revendication 1, pour lesquels A représente l'enchaînement de structure et où R ne peut représenter le groupe hydroxyle, caractérisé en ce qu'il consiste (a)à a' condenser les composés de formule dans laquelle Ar et m ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et le couple (R'13'2) = (alkyle en C1-C4, alkyle en C1-C4) ou R'1 et R'2 forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical pyrrolidino;;,pipéridino, hexaméthylèneimino ou morpholino, respectivement avec les composés de formule dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un groupe mésyloxy ou tosyloxy et R' a les mêmes significations que R dans la revendication 1 sans toutefois pouvoir représenter le groupe hydroxyle, en présence d'hydrure de sodium, puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus par addition d'un acide organique ou minéral. 22. A titre de médicament, les dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à il et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 23. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 ou au moins brun .de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un support pharmaceutiquement aqceptable. 24. A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la préparation des composés (I) selon la revendication 1 pour lesquels A = ÇO-CH2-CH2 ou les composés de formule (II) définie à la revendication 12 et les composés de formule où Ar, m, R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1. 25. A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels et R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe CH3, OCH2 ou alkyloxy de 1 à 4 atomes de carbone, les composés de formule -(III) définie à la revendication 21.