Brevet FR2542737A1 — publié le 19840921

Nouveaux [carbéthoxy-2 benzalkylamido-4 phénoxy] -1 amino-3 pro- panols-2. leurs prearations et leurs utilisations en thérapeutique. La présente invention concerne en tant que produits nouveaux les dérivés du benzalkylamido-4 carbalkoxy-2 phénoxy aminopropanol de formule générale (I) et leurs sels d'addition d'acides. Les dérivés en question présentent un profil pharmacologique très original et très surprenant puisqu'ils sont doués de propriétés diurétiques, associées pour certains à des propriétés ssl bloquantes. La présente invention concerne également le procédé de préparation desdits produits et leur application en thérapeutique. Elle concerne également les composés intermédiaires nouveaux permettant la synthese desdits produits. Les nouveaux composés selon l'invention appartiennent à- l'ensemble constitué par les produits de formule générale (I) et leurs sels d'addition d'acides non toxiques Dans la formule (I) : -R et R' peuvent chacun désigner un atome d'hydrogène, un atome d'halogène par exemple le fluor, un groupe nitro ou des radicaux alkyles ou alkoxy en C1-C5 ramifiés ounon -R1 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, ramifié ou non, avantageusement le radical éthyle -R2 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, et de préférence le radical isopropyle ou le radical terbutyle -n désigne un entier inférieur à 5, et de préférence est égal à 0 ou 1. Les composés selon l'invention sont synthétisés par action d'une base NH2-R2 (R2 étant défini comme ci-dessus) sur un composé de formule (II) sans solvant ou dans un solvant organique usuel comme les alcools, à une température comprise entre 200C et 1500C. Formule (II) Dans la formule (Il), R, R' et R1 et n sont définis comme ci-dessus. D'une façon générale, les composés de formule (il) sont obtenus par réaction d'un phénol dé formule générale (III) avec un excès d'épihalogénhydrine, notamment l'épîchlorhydrine ou l'epi- bromhydrine, en présence d'un catalyseur comme le chlorure de benzyltriméthylammonium, à une température allant de 1l00C à 1300C. Ce procédé fournit des composés parfaitement cristallisés avec de meilleurs rendements que les procédés évoqués ci-après. Les composés de formule (II) peuvent aussi être obtenus par réaction du phénol de formule générale (III) avec une épihalogénhydrine quelconque selon les procédés usuels.Le phénol de formule (III) sera alors métallé par des agents usuels de métallation comme la potasse, la soude, un alcoolate ou lthydrure de sodium dans un solvant hydroalcoolique, alcoolique ou le diméthylformamide (DXF) à une température comprise entre 200C et 1500C. Ces procédés toutefois donnent des produits moins bien définis. Formule (III) Dans la formule (III) R, R' et R1 et n sont définis comme ci-dessus. Les composés de formule (III) s'obtiennent suivant des procédés connus de préparation consistant soit à faire réagir le chlorure de l'acide arylalkanoïque correspon!-nt avec un amino-4 carbalkoxy-2 phénol en présence d'une base comme la triéthylamine dans un solvant comme l'acétone ou le benzène, soit à estérifier l'acide (IV) correspondant en milieu acide sulfurique-alcool. Formule (IV) Dans la formule (IV) R, R' et n sont définis comme ci-dessus. Les sels d'addition des composés de formule (I) peuvent s'obtenir par réaction de ces composés avec un acide minéral ou organique suivant une méthode connue en soi. Parmi les acides utilisables à cet effet on citera notamment les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, p-toluvene sulfonique, méthane sulfonique, oxalique, succinique, maléfique, fumarique, cinnamique, malique, aspartique, glutamique, ascorbique, N-acétyl aspartique, N-acétyl glutamique. Les nouveaux composés selon l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques remarquables et peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de l'hypertension puisqu'ils présentent, et ceci de manière très suprenante, des propriétés diurétiques avec, pour certains des produits, des propriétés p1 bloquantes, et une faible toxicite. Ces caractères remarquables semblent être dus à la présence dans les molécules de la fonction ester en ortho et de la fonction amide en para. En thérapeutique humaine, les composés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acides non toxiques peuvent être administrés notamment par voie orale. On préconise alors l'emploi de gélules ou de comprimes renfermant de 50 à 300 mg de principe actif en association avec un excipient ysiologiquement acceptable. Les composés revendiqués présentent l'avantage de rendre le traitement plus aisé. D'autre part, par rapport aux associations ss-bloqueurs-diurétiques utilisées dans le traitement de l'hypertension, les composés de formule (I) ont l'avantage d'une pharmacocinétique unique. Comme autres exemples d'indications possibles, on citera l'angor et l'arythmie. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront mieux à la lecture de quelques exempies de préparation non limitatifs donnés à titre d'illustration. Les formules correspondant aux exemples sont données dans le tableau unique en fin de texte. Exemple 1 : [Carbéthoxy-2 (fluoro-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane Formule II R = Fluor en 4 R1 = C2H5 R' = H n = O Dans un ballon, le mélange de 34 g de carbéthoxy-2 (fluoro-4 benzamido)-4 phénol et 150 mi d'épichlorhydrine est chauffé jusqu'à 1100C. Puis 2,7 g de chlorure de benzyltriméth ylammo- niu m sont alors introduits. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 1/2 h puis refroidi. Une fois la température redescendue à 50 C, 150 ml d'eau sont ajoutés et le mélange bien agité. La phase organique est décantée et la phase aqueuse extraite par 2 fois 50 ml d'éther. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous vide. Le résidu brut obtenu cristallise dans 200 ml d'éther pour donner 22 g de [carbéthoxy-2 (fluoro-4 benzamido)-4 phénoxy fondant à 1l50C. Exemple 2 : [Carbéthoxy-2 (fluoro-3 benzamido)-4 phénoxy] - 1 époxy-2,3 propane époxy-2,3 propane Formule II R = Fluor en 3 R1 = C2H5 R' = H n = O Le mode opératoire est identique à celui décrit dans l'exemple 1. A partir de 50 g de carbéthoxy-2 (fluoro-3 benzamido)-4 phénol, 4 g de chlorure de benzylthriméthylammonium et 250 ml d'épichlorhydrine, on obtient 24 g de [carbéthoxy-2 (fluoro-3 benzamido)-4 phénoxy]-1 (fluoro-3 ben zanido)-4 pkénoxy] -1 époxy-2,3 propane fondant à 1000C. Exemple 3 : [Carbéthoxy-2 (fluoro-2 benzamido)-4 phénoxy époxy-2,3 propane, Formule II R = Fluor en 2 R1 = C2R5 H X H n = 0 Le mode opératoire est le meme que celui décrit à l'exemple 1. A partir de 36 g de carbéthoxy-2 (fluoro-2 benzamido)-4 phénol, 3 g de chlorure de benzyltriméthylammonium et 185 ml d'épichlorhydrine, on obtient 14 g de [carbéthoxy-2 (fluoro-2 benzamido)-4 phénoxyJ-I époxy-2,3 propane fondant à 890C. Exemple 4 : [Carbéthoxy-2 (fluoro-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 Formule I R = Fluor en 4 R1 =C2H5 R'= H n = 0 Le mélange de 11 g du produit de l'exemple 1, 20 ml de terbutylamine et 60 ml d'éthanol est chauffé à 600C pendant 8 h, puis concentré sous vide. Le résidu est repris dans 3 ml d'acide acétique dans 200 ml d'eau et 200 ml d'acétate d'isopropyle. Le mélange est bien agité et l'acétate d'isopropyle éliminé par décantation. La phase aqueuse est alors neutralisée par l'ammoniaque puis extraite par 3 fois 50 ml de chlorure de méthylène. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous vide de la phase organique, on obtient un résidu qui cristallise dans l'éther. La recristallisation dans l'acétate d'isopropyle fournit 8 g de [carbéthoxy-2 (fluoro-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 130 C. Exemple 5 :[ Carbéthoxy-2 (fluoro-4 benzamido)-4 phénoxy -l isopropylamino-3 propanol-2 Formule I R = Fluor en 4 R1 = C2H5 R'= H n =0 Le mode opératoire est lememeque celui décrit à l'exemple 4 mais en utilisant l'isopropylamine à la place de la terbutylamine. A partir de 11 g du produit de l'exemple 1, on obtient un produit brut qui recristallisé dans l'acétate d'isopropyle fournit 6 g de [carbéthoxy-2 (fluoro-4 benzamido)-4 phénoxyJ -1 isopropylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 1l70C. Exemple 6 : [Carbéthxoy-2 (fluoro-3 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 Formule I R = Fluor en 3 R1 =C2H5 R' = H n = O Le mode opératoire est le même que celui décrit à l'exemple 4. A partir de 14 g du produit de l'exemple 2 et de 80 ml de terbutylamine, on obtient après recristallisation dans l'acétate d'îsopropyle 7 g de [carbéthoxy-2 (fluoro-3 benzamido)-4 phénoxy] -1 terbutylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 1140C. Exemple 7 : Chlorhydrate de carbéthoxy-2 (fluoro-3 benzamido)-4 phénol -1 isopropylamino-3 propanol-2 Formule I R = Fluor en 3 R1 = C H R'= H n =0 Le mode opératoire est le même que celui décrit à l'exemple 4 mais à partir de 8 g du produit de l'exemple 2 et 30 ml d'isopropylamine, on obtient un produit blanc qui cristallise dans l'éther. En dissolvant ce produit dans l'acétone (200 ml) et en ajoutant de l'éther chlorhydrique jusqu'à pH 2, le chlorhydrate attendu précipite. On obtient ainsi après lavage à l'acétone et séchage 3 g de chlorhydrate de[carbéthoxy-2 (fluoro-3 benzamido)-4 phénoxyt -1 isopropylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 182 C. Exemple 8 :[Carbéthoxy-2 (fluoro-2 benzamido)-4 phénoxy-l terbutylamino-3 propanol-2 Formule I R = Fluor en 2 R1 = C2H5 R'= H n = 0 Le mode opératoire est le même que celui décrit à l'exemple 4. En partant de 12 g du produit de l'exemple 3, on obtient 3,5 g de [carbéthoxy-2 (fluoro-2 benzamido)-4 phénoxy] -l terbutylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 1240C. Exemple 9 Chlorhydrate de [carbéthoxy-2 (fluoro-2 benzamido)-4 phénoxy]-1 isopropylamino-3 propanol-2 Formule I R = Fluor en 2 R1 = C2H5 R' = H n = O Le mode opératoire est le meme que celui décrit à l'exemple 7 mais à partir de 14 g du produit de l'exemple 3. On obtient ainsi 2 g de chlorhydrate de [carbéthoxy-2 (fluoro-2 benzamido)-4 phénoxy ]-1 isoprolylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 188 C. Exemple 10 : [Carbéthoxy-2 benzamido-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane Formule II R = R' = H R1 = C2H5 n = O Le mode opératoire est le même que celui décrit à l'exemple 1 mais à partir de 42 g de carbéthoxy-2 benzamido-4 phénol, 275 ml d'épichlorhydrine et 3,5 g de chlorure de benzyltriméthylammonium, on obtient 23 g de (carbéthoxy-2 benzamido-4 phénoxy)-l époxy-2 > 3 propane sous forme de cristaux blancs fondant à 129 C. Exemple 11 : [Carbéthoxy-2 benzamido-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 Formule I R = R' = H R1 = C2H5 n = O Le mode opératoire est le meme que celui décrit à l'exemple 4. En partant de 10 g du produit de l'exemple 10 et de 50 ml de terbutylamine, on obtient 3,5 g de [carbéthoxy-2 benzamido-4 phénoxy -1 terbutylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 120 C. Exemple 12 : [Carbéthoxy-2 (méthyl-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane Formule II R = CH3 en 4 R' = H R1=C2H5 n = O Le mode opératoire est le même que celui décrit à l'exemple 1. A partir de 27 g de carbéthoxy-2 (méthyl-4 benzamido)-4 phénol, 40 ml d'épichlorhydrine et 2,3 g de chlorure de benzyltrimé- thylammonium, on obtient 13,1 g de [carbéthoxy-2 (méthyl-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane sous forme de cristaux blancs fondant à 1l70C. Exemple 13 : [Carbéthoxy-2 (méthyl-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 Formule I R = CH3 en 4 R1 =C2H5 R'= H n=O Le mode opératoire est le même que celui décrit à l'exemple 4, mais en partant de il g du produit de l'exemple 12 et de 60 ml de terbutylamine, on obtient 6,6 g de [carbéthoxy-2 (méthyl-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 1400C. Exemple 14 : [Carbéthoxy-2(méthyl-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 isopropylamino-3 propanol-2 Formule I R = CH3 en 4 R1 = C2H5 R'= H n = O Le mode opératoire est le même que celui décrit à l'exemple 4, mais en remplaçant la terbutylamine par l'isopropylamine. En partant de 15 g du produit de 1 exemple i2 et de 70 ml d'isopropylamine, on obtient 9 g de [carbéthoxy-2 (méthyl-4 benzamido)-4 phénoxy1 -1 isopropylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 114 C. Exemple 15 : [Carbéthoxy-2 (méthoxy-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane Formule II R = OCH3 en 4 R1 = C2H5 R'= H n = 0 Le mode opératoire est le même que celui décrit à l'exemple 1 mais à partir de 13,1 g de carbéthoxy-2 (méthoxy-4 benzamido)-4 phénol, de 66 ml d'épichlorhydrine et de 1 g de chlorure de benzyltrimédthylammonium, on obtient 8,6 g de [carbéthoxy-2 (méthoxy-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane sous forme de cristaux blancs fondant à 126 C. Exemple 16 [Carbéthoxy-2(méthoxy-4 benzamido)-4 phénoxyJ -l terbutylamino-3 propanol-2 Formule I R = OCH3 en 4 R1 = C2H5 R'= H n = O Le mode opératoire est le même que celui décrit à l'exemple 4. A partir de 8,6 g du produit de l'exemple 15 et 20 ml de terbutylamine, on obtient 5,2 g de [carbéthoxy-2 (méthoxy-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 1240C. Exemple 17 : [ Carbéthoxy-2 (difluoro-2,4 benzamido)-4 phénoxy] - 1 terbutylamino-3 propanol-2 Formule I R = Fluor en 2 R1 = C2H5 R'= Fluor en 4 n = O Ce produit est synthétisé de la meme manière. A partir du [carbéthoxy-2 (difluoro-2,4 benzamido)-4 phénoxy époxy-2,3 propane et de la terbutylamine, on obtiendra conformément aux modes opératoires précédemment décrits le gcarbéthoxy-2 difluoro-2,4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2. Exemple 18 : [Carbéthoxy-2 (fluoro-4 benzacétamido)-4 phénoxy]-1 terbutyl amino-3 propanol-2 Formule I R = Fluor en 4 R1 = C2H5 R'= H n=1 De la même manière, le [carbéthoxy-2 (fluoro-4 benzacétamido)-4 phénoxy] -l terbutylamino-3 propanol-2 s'obtient à partir du [carbéthoxy-2 (fluoro-4 benzacétamido)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane et de la terbutylamine suivant un mode opératoire identique à ceux décrits précédemment. PRODUITS EXEMPLIFIES Exemple 1 Exemple 2 Exemple 3 Exemple 4 Exemple 5 Exemple 6 Exemple 7 Exemple 8 : Exemple 9 Exemple 10 Exemple 11 Exemple 12 Exemple 13 Exemple 14 Exemple 15 Exemple 16 Exemple 17 Exemple 18 REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Formule (I) dans laquelle - R et R' peuvent chacun désigner un atome d'hydrogène, un atome d'alogène, un groupe nitro ou des radicaux alkyles ou alkoxy en C1-C5, ramifiés ou non - R1 représente un radical alkyle inférieur en C1-C5, ramifié ou non - R2 représente un radical alkyle inférieur en C1-C5, ramifié ou non ; et - n désigne un nombre entier inférieur à 5. 2. Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente le groupe éthyle. 3. Nouveaux composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R2 représente le radical isopropyle ou terbutyle. 4. Nouveaux composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que n est égal à O ou 1. 5. Nouveaux composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en enoeque R=HetR'=Fou R = R' = F. 6. Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les suivants rCarbéthoxy-2 (fluoro-4 benzamido)-4 phénoxyJ-1 terbutylamino-3 propanol-2, LCarbéthoxy-2 (fluoro-4 benzamido)-4 phénoxy-1 isopropylamino-3 propanol-2, LCarbéthoxy-2 (fluoro-3 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2, Chlorydrate de [carbéthoxy-2 (fluoro-3 benzamido)-4 phénoxyj-1 isopropylamino-3 propanol-2, [Carbéthoxy-2 (fluoro-2 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2, Chlorhydrate de [carbéthoxy-2 (fluoro-2 benzamido)-4 ph6noxy]-1 isopropylamino-3 propanol-2, [Carbéthoxy-2 benzamido-4 phénoxy] - 1 terbutylamino-3 propanol-2, [Carbéthoxy-2 (méthyl-4 benzamido)-4 phénoxy] - 1 terbutylamino-3 propanol-2, [Carbéthoxy-2 (méthyl-4 benzamido)-4 phénoxy] - 1 isopropylamino-3 propanol-2, [Carbéthoxy-2 (méthoxy-4 benzamido)-4 phénoxy] -1 terbutylamino-3 propanol-2, [Carbéthoxy-2 (difluoro-2,4 benzamido)-4 phénoxy] - 1 terbutylamino-3 propanol-2, DCarbéthoxy-2 (fluoro-4 benzacétamido)-4 phénol -1 terbutylamino-3 propanol-2. 7. Procédé de préparation des nouveaux composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on fait réagir une base de formule NH2 - R sur un composé de formule R, R', R1 et n étant tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 6, sans solvant ou dans un solvant organique usuel comme un alcool, à une température comprise entre 20 et 150 C. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le composé de formule(II)est préparé par réaction d'un phénol de formule Formule (III) sur un excès d'épihalogénhydrine comme l'épichlorhydrine ou l'épi- bromhydrine, en présence d'un catalyseur comme le chlorure de benzyltriméthylammonium, entre 110 et 1300C. 9. Nouveaux médicaments utiles pour leurs propriété diurétiques et éventuellement ss1 bloquantes, caractérises en ce qu'ils contiennent au moins un composé selon l'une quelconque des revendications I à 6.