Brevet FR2541896A1 — publié le 19840907

La présente invention concerne un système théra- peutique à dosage réglé Le système thérapeutique osmotique permet une libération préalablement programmée sans sur- veillance, d'un médicament actif, qui est initialement apporté ou libéré en une quantité à action thérapeutique plus grande, le médicament étant ensuite libéré à une vitesse réglée et pendant une durée établie répondant aux nécessités thérapeutiques particulières Le système osmo- tique est réalisé sous la forme d'un dispositif osmotique destiné à libérer le médicament dans un site choisi d'un receveur. Les systèmes thérapeutiques osmotiques réalisés sous la forme de dispositifs osmotiques pour l'administra- tion précise de médicaments avec réglage des programmes de libération sur des périodes de temps prolongées sont connus d'après les brevets US No 3 845 770 et NO 3 916 899 Les systèmes osmotiques décrits dans ces brevets pionniers sont constitués d'une paroi semi-perméable qui entoure une réserve contenant le-médicament La paroi est perméable au passage d'un fluide externe, imperméable au passage du médicament, et la paroi semiperméable est traversée par un canal laissant passer le médicament en provenance du dispositif osmotique Ces systèmes sont extrêmement effi- caces pour libérer un médicament soluble dans le fluide ainsi que pour libérer un médicament dont la solubilité dans le fluide est limitée et qui est mélangé à un composé à action osmotique qui est soluble dans le fluide et pré- sente un gradient de pression par rapport au fluide dans la traversée de la paroi Les systèmes osmotiques libèrent le médicament par l'imbibition dans la réserve à travers la paroi semi-perméable à une vitesse déterminée par la perméabilité de la paroi semi-perméable et le gradient de pression osmotique dans la traversée de paroi produisant une solution de médicament soluble, ou une solution de com- posé soluble contenant le médicament, laquelle solution, dans l'un ou l'autre cas, est libérée à une vitesse réglée pendant une période prolongée de temps. Un progrès inattendu et non évident a été réalisé dans les systèmes osmotiques comme décrit dans les brevets US N O 4 008 719; N' 4014 334; N' 4 058 122; No 4 116 241; No 4 160 452; et No 4 256 108 Dans ces brevets, les bre- S vetés proposent des systèmes osmotiques comportant une paroi stratifiée formée de deux couches, une couche semi-perméable et une couche microporeuse agissant en coopération pour assurer une meilleure libération réglée de médicament sur une période prolongée de temps Les deux couches conservent leur intégrité physique et chimique pendant la libération réglée du médicament, et le stratifié permet un réglage plus large de la vitesse à laquelle est libéré le médicament dans un site du receveur du médicament sur une période pro- longée de temps. Bien que les systèmes osmotiques ci-dessus com- prenant une paroi semi-perméable à une seule couche et les systèmes osmotiques comprenant la paroi stratifiée consis- tant en une couche semi-perméable et une couche microporeuse représentent des progrès significatifs et d'avant-garde dans la technique de la libération osmotique, et bien qu'ils soient utiles pour libérer d'innombrables médicaments dans un milieu d'utilisation, on a maintenant découvert que ces systèmes osmotiques peuvent être encore améliorés pour favo- riser la cinétique de libération de médicament et l'utilité des systèmes osmotiques C'est-à-dire, on a maintenant dé- couvert de façon inattendue que peuvent être réalisés des systèmes osmotiques qui libèrent initialement un médicament à effet biologique en une quantité accrue, ce qui est suivi d'un débit réglé d'une quantité sensiblement constante; ainsi, ceci permet de donner au receveur une disponibilité immédiate du médicament par élimination sensible du temps de démarrage de la libération de médicament souvent néces- saire pour la libération de certains médicaments par les systèmes osmotiques Les systèmes osmotiques thérapeutiques que la présente invention permet d'obtenir réalisent la libération initiale singulière du médicament suivie d'une libération prolongée réglée et constante, agissant ainsi selon un programme optimal intrinsèque et préalablement choisi de présentation du médicament. En conséquence, compte tenu de ce qui précède, la présente invention a pour objet immédiat de fournir un système de libération osmotique perfectionné pour la libé- ration réglée de médicament, d'abord en une quantité accrue, puis en une quantité constante, dans un receveur de médica- ment pendant une période prolongée de temps. Un autre but de l'invention est de fournir un système osmotique comprenant une paroi semi-perméable con- tenant le médicament qui est disponible pour une libération instantanée en une plus grande quantité, de manière à dis- poser d'un système osmotique qui libère le médicament immé- diatement lorsqu'il fonctionne dans le milieu d'utilisation. Un autre but de l'invention est de fournir un système osmotique comprenant une paroi stratifiée compre- nant une couche intérieure et une couche extérieure, cette dernière couche contenant un médicament qui est disponible pour une libération immédiate sous forme d'un dégagement brusque destiné à éliminer sensiblement le temps de démar- rage parfois nécessaire pour certains médicaments. Un autre but de l'invention est de fournir un système osmotique réalisé sous la forme d'un dispositif osmotique qui comprend une couche extérieure consistant essentiellement en une composition de médicament et en un liant détachable qui libère le médicament immédiatement afin d'accroitre la période de temps pendant laquelle le médicament est disponible pour exercer son activité utile. Un autre but encore de l'invention consiste à fournir un système osmotique destiné à administrer un médi- cament à un animal à partir d'une couche extérieure conte- nant le médicament pour libérer une impulsion initiale de médicament agissant en coopération avec le système osmo- tique qui fournit ensuite la libération de médicament à un débit réglé par le système osmotique. Un autre but encore de l'invention est de fournir un procédé de formation d'une couche microporeuse dans un milieu biologique afin d'accroître le volume de fluide dis- ponible pour l'imbibition par un dispositif osmotique, tout en augmentant en même temps la quantité de médicament dis- ponible pour le milieu biologique O Un autre but encore de l'invention est de fournir un procédé pour augmenter la quantité de médicament dispo- nible pour produire un effet utile par la réalisation d'un dispositif osmotique qui libère une quantité accrue de médi- cament afin de réduire l'incidence des pertes de médicament attribuables aux effets métaboliques indésirables du trajet gastro-intestinal ou aux effets métaboliques indésirables du passage du médicament dans le foie. Un autre but encore de l'invention est de fournir ( 1) un stratifié comprenant une couche semi-perméable à agencement laminaire avec une couche formée d'une matière hydrosoluble contenant le médicament; { 2) un stratifié comprenant une couche semi-perméable contenant le médica- ment en agencement laminaire avec une couche formée d'une matière hydrosoluble contenant le médicament; ( 3) un stra- tifié comprenant une couche semi-perméable en un agencement laminaire comportant une couche microporeuse, cette der- nière couche étant à agencement laminaire avec une couche formée d'un polymère hydrosoluble contenant le médicament; et ( 4) un stratifié comprenant une couche semi-perméable en un agencement laminaire comprenant une couche micropo- reuse contenant le médicament, cette couche microporeuse étant en agencement laminaire avec une couche formée d'une matière hydrosoluble contenant le médicament, les stratifiés 1 à 4 étant intéressants à utiliser dans la fabrication de systèmes osmotiques. D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront de la description qui va suivre de différentes formes de réalisation, faite en regard des dessins annexés sur lesquels -5 la figure 1 est une vue en perspective d'un dis- positif osmotique destiné à administrer par voie orale un agent actif dans le milieu gastro-intestinal; la figure 2 est une vue en éclaté du dispositif osmotique de la figure 1, montrant la structure du dispositif; la figure 3 est une vue en éclaté du dispositif osmotique représentant la paroi semi-perméable du dispositif portant une couche extérieure, soluble dans le fluide, con- tenant le médicament; la figure 4 représente un dispositif osmotique dont une section en est retirée afin de montrer la struc- ture interne et la paroi stratifiée comprenant une couche externe renfermant le médicament pouvant être libere r la figure S représente un dispositif osmotique dont une section est retirée afin de montrer la réserve du dispositif et sa paroi stratifiée revêtue d'une couche hydrosoluble contenant le médicament; la figure 6 représente un dispositif osmotique en section ouverte montrant la structure du dispositif com- portant une couche microporeuse contenant le médicament et une couche externe hydrosoluble contenant le médicament, la figure 7 représente un dispositif osmotique destiné à libérer un médicament actif dans un canal corporel, par exemple les canaux ano-rectal et vaginal; la figure 8 représente le système thérapeutique osmotique de la figure 7, dont la paroi est partiellement arrachée pour mieux faire apparaître ses détails de cons- truction; la figure 9 est un graphique à barres représen- tant l'évolution de la vitesse de libération d'un médica- ment à partir d'une membrane semi-perméable d'un dispositif osmotique; la figure 10 représente l'évolution de la vitesse de libération pour un dispositif osmotique selon la pré- sente invention; la figure 11 représente une structure stratifiée comprenant une couche semi-perméable stratifiée à une cou- che contenant le médicament pour une libération rapide la figure 12 représente un stratifié comprenant une couche semi-perméable contenant le médicament en agen- cement laminaire avec une couche hydrosoluble contenant le médicament; la figure 13 représente la libération de médica- ment à partir d'un dispositif osmotique sur une période prolongée de temps; la figure 14 représente la quantité cumulée de médicament libérée par le dispositif osmotique de la fi- gure 13; la figure 15 représente une libération pulsée de médicament accompagnée -d'une libération prolongée de médi- cament par un dispositif osmotique; la figure 16 représente la quantité cumulée de médicament libérée par le dispositif osmotique de la fi- gure 15; la figure 17 représente l'évolution de la libé- ration dans le cas d'un autre dispositif osmotique réalisé sous la forme d'un comprimé osmotique; la figure 18 représente un stratifié comprenant une couche microporeuse contenant le médicament stratifiée à une couche semi-perméable; la figure 19 représente l'évolution de la vitesse de libération dans le cas d'un dispositif osmotique compre- nant un stratifié formé de trois couches, une couche semi- perméable, une couche microporeuse contenant le médicament et une couche hydrosoluble contenant le médicament; la figure 20 représente un stratifié comprenant une couche semi-perméable, une couche microporeuse conte- nant le médicament, et une couche hydrosoluble contenant le médicament; et la figure 21 représente un stratifié comprenant une couche semiperméable, une couche microporeuse, et une couche hydrosoluble contenant le médicament. -41896 Sur les dessins et dans le mémoire descriptif, les parties analogues sont désignées par les mêmes réfé- rences. En revenant maintenant plus en détail aux dessins qui sont des exemples de divers systèmes osmotiques fournis par l'invention, lesquels exemples ne doivent pas être con- sidérés comme limitatifs, on voit une première forme de réalisation d'un système osmotique sur la figure 1, indiqué par la référence numérique 10 Sur la figure 1, le système osmotique 10 est réalisé sous forme d'un dispositif osmo- tique pour la voie orale comprenant un corps 11 qui peut être conformé, dimensionné, adapté et réalisé pour être facilement placé et maintenu pendant une période de temps prolongée dans un milieu biologique d'utilisation en vue de la libération réglée d'un agent actif dans ce milieu. Le dispositif osmotique 10 comprend une paroi 12 comportant un canal 13 destiné à relier l'intérieur du dispositif osmo- tique 10 à l'extérieur de ce dispositif. Sur la figure 2, le dispositif osmotique 10 est représenté en section ouverte Sur cette figure, le dispo- sitif 10 comprend un corps 11 présentant une paroi 12 entou- rant et formant un compartiment 14 La paroi 12 est cons- tituée d'un polymère semi-perméable qui est perméable-au passage d'un fluide externe et sensiblement imperméable au passage de médicaments et d'agents à action osmotique. La paroi 12 contient un médicament 15, représenté par des points, qui est libéré instantanément, ou en très peu de temps, de cette paroi 12 lorsque le dispositif 10 est en fonctionnement dans un milieu biologique d'utilisation. La paroi 12 du dispositif 10 est sensiblement inerte, elle conserve son intégrité physique et chimique pendant la libé- ration d'un médicament actif, et elle est formée d'une ma- tière semi-perméable non toxique pour le receveur Un canal 13 prévu dans la paroi 12 relie le compartiment 14 à l'ex- térieur du dispositif 10 Le compartiment 14 loge un médi- cament actif 16 qui est soluble dans un fluide externe 17, représenté par des tirets, imbib é par l'intermédiaire de la paroi semi-perméable 12 dans le compartiment 14, et il présente par rapport à un fluide externe un gradient de pression osmotique dans la traversée de la paroi 12 Le com- partiment 14 contient facultativement un soluté 18 à action osmotique, représenté en traits ondulés, qui est soluble dans le fluide et présente un gradient de pression osmo- tique dans la traversée de la paroi 12. En fonctionnement, le dispositif osmotique 10 des figures 1 et 2, réalisé sous la forme d'un comprimé osmotique, lorsqu'il pénètre dans un milieu de fluide bio- logique d'utilisation tel que le trajet gastro-intestinal d'un animal à sang chaud, libère tout d'abord le médica- ment 15 de la paroi 12 dans le milieu d',utilisation Cette libération initiale du médicament 15 permet une disponibi- lité immédiate du médicament dans le receveur en éliminant le temps de démarrage nécessaire avant que le médicament ne soit libéré par le dispositif 10 La libération du médi- cament 15, généralement sur une période d'une heure ou plus, s'effectue indépendamment de la libération du médicament 16 par le dispositif 10 Celui-ci peut libérer le médicament 16 pendant la libération du médicament 15, ou bien le dis- positif 10 peut libérer le médicament 16 après libération du médicament 15 Le médicament 15 et le médicament 16 peu- vent, selon une variante de réalisation, être identiques ou différents. Le dispositif osmotique 10 libère le médicament 16 contenu dans le réservoir 14 du fait que, dans la ten- dance à l'équilibre osmotique, le fluide est attiré dans le compartiment 14 à une vitesse réglée par la perméabilité de la paroi semi-perméable 12 et du fait du gradient de pression osmotique provoquant une dissolution continue de l'agent 16, qui est pompé par voie osmotique depuis le com- partiment 14 en passant par le canal 13 à une vitesse réglée et continue sur une période prolongée de temps Le dispo- sitif osmotique 10 libère également l'agent 16 qui a une solubilité limitée dans le fluide 17 et est mélangé avec un composé 18 à action osmotique par le fluide 17 traver- sant la paroi semi-perméable 12 pour aboutir dans le com- partiment 14, dans la tendance visant à rétablir un équi- libre osmotique à une vitesse réglée par la perméabilité de la paroi 12 et le gradient de pression osmotique dans la traversée de la paroi 12, pour dissoudre continuellement le composé 18 à action osmotique et former une solution de celui-ci qui contient le médicament 16 qui est libéré du dispositif 10 en passant par le canal 13 à une vitesse réglée et continue sur une période prolongée de temps. La figure 3 représente un autre dispositif thé- rapeutique osmotique réalisé selon l'invention pour admi- nistrer un médicament à un receveur Dans la forme de réa- lisation représentée, le dispositif osmotique 10 est montré en a 7 rraché et il comporte un corps 11, une paroi semi-per- méable 12, un canal 13 et un compartiment 14 contenant le médicament 16, le fluide absorbé 17 et le composé 18 à action osmotique Le dispositif 10 de la figure 3 comprend en outre une couche 19 appliquée sur la surface externe de la paroi semi-perméable 12 La couche 19 est formée d'une matière hydrosoluble, d'une matière se désagrégeant dans l'eau, etc, et elle contient le médicament 20 La couche 19 contenant le médicament 20 est prévue pour permettre une disponibilité instantanée du médicament 20 En fonc- tionnement, lorsque le dispositif se trouve dans un milieu fluide, la couche 19 se dissout ou subit une dissolution et libère simultanément le médicament 20 dans un receveur. La couche 19 contenant le médicament 20, du fait qu'elle permet une libération immédiate de médicament, supprime le temps nécessaire à la libération du médicament 16 par le dispositif 10 Un temps de démarrage est souvent nécessaire pour que la paroi semi-perméable 12 soit imprégnée par le fluide et pour hydrater, par le fluide absorbé 17, un médi- cament ayant perdu son eau d'hydratation pendant les pro- cessus de séchage ou d'évaporation de solvant utilisés dans la fabrication du dispositif 10 La couche 19 contenant le médicament 20 agit indépendamment du dispositif 10, lequel libère le médicament 16 comme décrit à propos de la figure 2. Bien que la figure 3 représente la couche 19 contenant le médicament 20, et que la figure 2 représente la paroi semi- perméable 12 contenant le médicament 15, il est évident que l'invention couvre un dispositif osmotique comprenant une paroi semi-perméable 12 contenant le médicament 15 strati- fiée à une couche 19 contenant le médicament 20. La figure 4 illustre en section ouverte un sys- tème osmotique 10 réalisé sous la forme d'un dispositif osmotique pour la voie orale, comprenant un corps llet une paroi stratifiée 21 entourant un compartiment 14. La paroi stratifiée 2 l;comporte un orifice ou canal 13 communiquant avec le compartiment 14 et l'extérieur du dispositif osmotique 10 Le compartiment 14 contient le médicament actif 16 qui est soluble dans le fluide externe 17 absorbé à travers la paroi stratifiée 21, et le médica- ment 16 présente, par rapport à un fluide externe, un gra- dient de pression osmotique dans la traversée de la paroi stratifiée 21 Eventuellement, le compartiment 14 contient un médicament 16 ayant une solubilité limitée dans le fluide et il se trouve dans le compartiment 14 avec un soluté 18 à action osmotique Le soluté 18 est soluble dans le fluide et il présente un gradient de pression osmotique dans la traversée de la paroi stratifiée 21. La paroi stratifiée 21 comprend une couche semi- perméable 22 qui est la couche intérieure faisant face au compartiment 14, et une couche microporeuse 23 distante du compartiment 14 et, dans le dispositif osmotique de la fi- gure 4, la couche microporeuse 23 est la couche extérieure faisant face au milieu d'utilisation La couche-semi-per- méable 22 est perméable au passage d'un fluide externe et elle est sensiblement imperméable au passage du médicament et des autres agents La couche semi-perméable 22 est for- mée d'une matière conservant son intégrité physique et chi- il mique en présence de médicament, d'agent et de fluide, elle est sensiblement non érodable et inerte, et elle peut être très mince ou épaisse tout en réglant simultanément la perméabilité au fluide d'imbibition du dispositif osmo- tique 10 La couche microporeuse 23, dans une première forme de réalisation, sert de support ou de structure rigide pour la couche semiperméable 22, en particulier lorsque cette dernière couche 22 est mince La couche microporeuse 23 peut comporter des micropores préformés, ou bien elle peut contenir un agent porogène, décrit ci-après Dans cette forme de réalisation, la couche microporeuse 23 est formée in situ par le fluide externe qui mouille et dissout l'agent porogène qui s'en va et forme ainsi la couche microporeuse 23. La couche microporeuse 23 est perméable au passage du fluide, et la matière formant cette couche 23, logeant l'agent poro- gène, conserve son intégrité physique et chimique dans le milieu d'utilisation et est sensiblement non érodable et inerte dans ce milieu En outre, dans le dispositif osmo- tique 10 de la figure 4, la couche microporeuse 23 contient un médicament 24 qui est disponible pour une libération initiale rapide de médicament dans un receveur Le médica- ment 24 peut servir seul d'agent porogène pour former la couche microporeuse dans la forme de réalisation de la pré- sente invention lorsque la quantité de médicament dans la couche 23 dépasse 40 % Le médicament 24 peut coopérer avec un agent porogène qui n'est pas lui-même un médicament pour former une couche microporeuse, dans des formes de réalisa- tion o la quantité combinée de médicament et d'agent poro- gène dépasse 25 % en poids La libération du médicament 24 par la couche microporeuse constitue un supplément à la libération du médicament 16 à une vitesse réglée et con-. tinue par le dispositif osmotique 10. La figure 5 illustre, en section ouverte, un dis- positif osmotique 10 dont la structure est analogue à celle du dispositif osmotique 10 de la figure 4 Sur la figure 5, le dispositif osmotique 10 comprend de plus une couche 25 renfermant un médicament 26 La couche 25 est appliquée à la surface externe du dispositif 10 La couche 25, qui est la couche extérieure, est formée d'une matière hydrosoluble ou se désagrégeant dans le milieu d'utilisation, par exem- pie le fluide acide de l'estomac La couche 25 contient un médicament hydrosoluble 26, ou un médicament 26 ayant une solubilité limitée dans les fluides extérieurs La couche libère le médicament 26 par érosion, dissolution, etc. Elle assure un dégagement brusque ou dose d'attaque du médi- cament 26 destiné à élever le taux en médicament du plasma sanguin jusqu'à un degré-thérapeutique aussi rapidement que possible après l'administration initiale du médicament 26. L'administration initiale du médicament peut consister en une dose totale immédiate, ou bien elle peut se faire sur une période de 15 à 75 minutes L'-administra- tion initiale du médicament 26 réduit le temps ou le médi- cament n'est pas disponible pour le receveur en fournissant le médicament pendant la période de démarrage nécessaire à la libération de médicament par le dispositif osmotique 10. La dose d'attaque de médicament peut également être une plus grande quantité pour diminuer les effetsdu métabolisme in vivo L'administration initiale est effectuée sans affec- ter la cinétique de libération et les propriétés de réglage de vitesse du dispositif osmotique 10. La figure 6 illustre, en section ouverte, un dis- positif osmotique 10 qui est une variante du dispositif 10 des figures 4 et 5 Sur la figure 6, le dispositif 10 com- prend une couche externe 25 contenant le médicament 26 et une couche microporeuse 23 contenant le médicament 24 La couche 25 contenant le médicament 26 fournit une impulsion immédiate ou un dégagement brusque abondant de médicament 26 suivi par l'effet de la couche microporeuse 23 qui four- nit une quantité accrue de médicament 24 Le médicament 24 et le médicament 26 peuvent être identiques ou différents et ils sont administrés pour leurs effets thérapeutiques. Les figures 7 et 8 représentent un autre système thérapeutique 10 réalisé conformément à l'invention pour administrer un médicament à un receveur Dans la forme de réalisation représentée, le système 10 est conçu pour libé- rer le médicament dans le vagin ou le canal ano-rectal, tous deux non représentés Le système 10 présente un corps oblong * auquel est fixé un cordon permettant de retirer le sys- tème 10 du canal Le système 10 comprend un orifice 13 et il est formé d'une paroi stratifiée comportant une couche semi-perméable extérieure 32 et une couche intérieure micro- poreuse 33, toutes deux étant indiquées par des tirets sur la figure 7, et sur la vue en arrachement de la figure 8. La couche semi-perméable 32 contient le médicament 34 dis- ponible pour une thérapie instantanée La quantité de médi- cament 34 présente dans la couche semi-perméable 32 est de 0,5 à 40 % en poids, pour conserver les propriétés de semi- perméabilité de la couche La paroi stratifiée entoure le compartiment 35 contenant le médicament 36 Le dispositif osmotique 10 fonctionne comme décrit ci-dessus à propos des figures 1 à 6. Les figures 1 à 8 représentent divers dispositifs osmotiques 10 pouvant être réalisés selon l'invention, et il est évident que ces dispositifs ne doivent pas être con- sidérés comme limitatifs, car ils peuvent revêtir une grande diversité de formes et de dimensions pour libérer des agents dans différents milieux d'administration Par exemple, le dispositif osmotique concerne les milieux biologiques buc- caux, d'implants, topiques, nasaux, artificiels, glandu- laires, rectaux, cervicaux, intra-utérins, artériels, vei- neux, auriculaires, et autres Les dispositifs peuvent éga- lement être destinés à libérer un agent actif dans des cou- rants, des aquariums, des champs, des usines, des réservoirs, des installations de laboratoire, des serres, des hôpitaux, des cliniques vétérinaires, des maisons de santé, des réac- tions chimiques, et d'autres environnements. Conformément à l'invention, on a maintenant décou- vert que des dispositifs osmotiques pouvaient être fabriqués avec ( 1) uneparoi semi-perméable contenant un médicament, ( 2) une paroi semiperméable contenant un médicament et revêtue d'une couche soluble dans un fluide contenant un médicament, ( 3) une paroi semi-perméable revêtue d'une couche, soluble dans un fluide, contenant un médicament, ( 4) une paroi stratifiée comprenant une couche semi-per- méable et une couche microporeuse, un médicament se trou- vant dans la couche microporeuse, ( 5) une paroi stratifiée comprenant une couche semi-perméable et une couche micro- poreuse contenant un médicament et revêtue d'une couche, soluble dans un fluide, contenant un médicament, un fluide, contenant un médicament, ( 7) une couche micro- poreuse et une couche semi-perméable contenant un médica- ment, etc. La paroi semi-perméable est constituée d'une matière qui n'affecte pas nuisiblement l'agent ou le médi- cament, l'agent osmotique, ni un animal receveur, est per- méable au passage d'un fluide externe tel que l'eau et les fluides biologiques, et est sensiblement imperméable au passage d'agents, d'agents osmotiques, etc Les matières sélectivement semi-perméables sont non érodables et elles sont insolubles dans les fluides Des exemples de matières convenant pour former la paroi 12 dans une première forme de réalisation sont les esters cellulosiques, les éthers cellulosiques et les ester-éthers cellulosiques Ces poly- mères cellulosiques ont un degré de substitution, D S, sur le motif d'anhydro-glucose, supérieur à O et pouvant aller jusqu'à 3 inclusivement On désigne par l'expression "degré de substitution" le nombre moyen de groupes hydro- xyle initialement présents sur le motif d'anhydroglucose que comprend le polymère cellulosique qui sont remplacés par un groupe de substitution Des exemples de-matières comprennent celles figurant dans le groupe constitué de l'acylate de cellulose, le diacylate de cellulose, le tri- acylate de cellulose, l'acétate de cellulose, le diacétate de cellulose, le triacétate de cellulose, les alcanylates mono-, di et tricellulosiques, les aroylates mono-, di- et tricellulosiques, etc Des exemples de polymères com- prennent l'acétate de cellulose ayant un Do S pouvant atteindre 1 et une teneur en groupes acétyle pouvant aller jusqu'à 21 %; l'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 32 à 39,8 %; le diacétate de cellulose ayant un D S de 1 à 2 et une teneur en groupes acétyle de 21 à 35 %; le triacétate de cellulose ayant un D S de 2 à 3 'et une teneur en groupes acétyle de 35 à 44,8 %, etc. Des polymères cellulosiques plus spécifiques comprennent le propionate de cellulose ayant un Do S de 1,8 et une teneur en groupes propionyle de 39,2 à 45 % et une teneur en groupes hydroxyle de 2,8 à 5,4 %; l'acétobutyrate de cellulose ayant un D S de 1,8, une teneur en groupes acé- tyle de 13 à 15 % et une teneur en groupes butyryle de 34 à 39 %; l'acétobutyrate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 2 à 29 %, une teneur en groupes butyryle de 17 à 53 % et une teneur en groupes hydroxyle de 0,5 à 4,7 %; les triacylates de cellulose ayant un Do S de 2,9 à 3, tels que le trivalérate de celluloses le trilaurate de cellulose, le tripalmitate de celluloses le trisuccinate de cellulose et le trioctanoate de cellulose; les diacy- lates de cellulose ayant un Do S de 2,2 à 2,6 tels que le disuccinate de cellulose, le palmitate de cellulose, le di- octanoate de cellulose, le dipentalate de cellulose, etc. D'autres polymères semi-perméables comprennent le diméthylacétate d'acétaldéhyde, 1 'acéto-éthyl-carbamate de cellulose, l'acéto-phtalate de cellulose à utiliser dans des milieux ayant un faible p H, l'acéto-méthyl-carbamate de cellulose, l'acéto-diméthyl-aminoacétate de cellulose, les polyamides semi-perméables, les polyuréthannes semi- perméables, les polystyrènes semi-perméables sulfonés, les polymères réticulés sélectivement semi-perméables formés par coprécipitation d'un polyanion et d'un polycation, comme décrit dans les brevets US No 3 173 876; No 3 276 586; N O 3 541 005; No 3 541 006; et N O 3 546 142; les poly- mères semi-perméables tels que décrit dans le brevet US No 3 133 132; les dérivés de polystyrène légèrement réti- culé; le poly(styrène-sulfonate de sodium) réticulé, le poly(chlorure de vinylbenzyltriméthyl-ammonium) réticulé, les polymères semi-perméables présentant une perméabilité aux fluides de 10 à 10 1 cm 25 I/cm h bar) exprimée en bars de différence de pression hydrostatique ou osmo- tique à travers la paroi Les polymères sont connus en pratique d'après les brevets US N' 3 845 770; N O 3 916 899; et NO 4 160 020; et Handbook of Common Polymers de J R. Scott et W J Roff, 1971, publié par CRC Press, Cleveland, Ohio. La paroi stratifiée comprenant une couche semi- perméable et une couche microporeuse présente un agencement laminaire et les couches agissent de concert pour former une paroi stratifiée d'une seule pièce, qui conserve son intégrité physique et chimique et ne se sépare pas par couches pendant la libération de l'agent par le dispositif osmotique La couche semi-perméable est réalisée en les matières polymères semi-perméables présentées ci-dessus, homo- polymères semi-perméables, copolymères semi-perméables, etc. Une couche microporeuse convenant à la fabrica- tion d'un dispositif osmotique consiste généralement en des matières polymères microporeuses préformées, et des matières polymères qui peuvent former une couche micro- poreuse dans le milieu d'utilisation Les matières micro- poreuses des deux formes de réalisation sont stratifiées pour former la paroi stratifiée Les matières préformées convenant à la réalisation de la couche microporeuse sont essentiellement inertes, elles conservent leur intégrité physique et chimique pendant la période de libération de l'agent et elles peuvent être décrite de façon générique comme ayant un aspect spongieux qui fournit une structure de support à une couche semi-perméable et également une struc- ture de support pour des pores ou vides microscopiques interconnectés Les matières peuvent être isotropiques au- quel cas la structure est homogène dans toute la surface de section transversale, ou bien elles peuvent être aniso- tropiques auquel cas la structure est non homogène sur toute la surface de section transversale Les pores peuvent être des pores continus présentant une ouverture sur les deux faces d'une couche microporeuse, des pores interconnectés le long de trajets sinueux de formes régulière et irrégu- lière comprenant des pores incurvés, incurvés-linéaires, à orientation statistique, des pores connectés à empêche- ment stérique et autres trajets de pores, pouvant être décelés par examen au microscope En général, la couche microporeuse est définie par la dimension des pores, le nombre de pores, la sinuosité du trajet microporeux et la porosité associée à la dimension et au nombre de pores. La dimension des pores d'une couche microporeuse est faci- lement établie par -mesure du diamètre des pores observés à la surface de la matière au microscope électronique. En général, les matières ayant de 5 à 95 % de pores et ayant une dimension de pores comprise entre 1,0 xanomètre et 100 micromètres peuvent être utilisés pour la fabrica- tion d'une couche microporeuse La dimension des pores et d'autres paramètres caractérisant la structure microporeuse peuvent également être obtenus par des mesures du débit o un flux liquide, J, est produit par une différence de pres- sion, P à travers la couche Le flux de liquide à travers une couche ayant des pores de rayon uniforme traversant la membrane et perpendiculaires à sa surface, de surface A, est donné par la relation 1 Nf 4 A Nw = ( 1) T' 8 Ax dans laquelle J est le volume transporté par unité de temps et de surface de la couche contenant un nombre N de pores de rayon r, % est la viscosité du liquide, et AP est la différence de pression à travers la couche d'une épaisseur Ax. Pour ce type de couche, le nombre de pores N peut être cal- culé d'après la relation 2, o ú est la porosité définie par le rapport du volume de vide au volume total de la couche, et A est la surface en section transversale de la couche contenant N pores. A rt 12 ( 2) Le rayon des pores est ensuite calculé d'après la relation 3: r = 8 N JAXN T> ( 3) dans laquelle J est le volume de flux traversant la couche par unité de surface produit par la différence de pression A P à travers la couche, AI, et Ax ont la signification donnée ci-dessus et T est la sinuosité définie par le rap- port de la longueur du trajet de diffusion dans la couche à l'épaisseur de la couche Des relations du type ci-dessus sont décrites dans Transport Phenomena In Membranes, de Lakshminatayanaiah, N, chapitre 6, 1969, publié par Academic Press, Inc, New York. Comme décrit dans cette référence à la page 336, au Tableau 6 13, la porosité de la couche ayant des rayons de pores r peut s'exprimer par rapport à la dimension de la molécule transportée ayant un rayon a, et, à mesure que le rapport du rayon moléculaire au -rayon des pores a/r diminue, la couche devient poreuse pour cette molécule. C'est-à-dire que, lorsque le rapport a/r est inférieur à 0,3, la couche devient sensiblement microporeuse, comme exprimé par le coefficient de réflexion osmotique C qui s'abaisse au-dessous de 0,5 Une couche microporeuse ayant un coefficient de réflexion x dans la plage inférieure à 1, généralement de 0 à 0,5, et de préférence inférieur à 0,1, en ce qui concerne l'agent actif, convient pour la fabrica- tion du système Le coefficient de réflexion est déterminé en conformant la matière en une couche et en effectuant des mesures du flux d'eau en fonction de la différence de pression hydrostatique et en fonction de la différence de pression osmotique provoquée par l'agent actif La diffé- rence de pression osmotique crée un flux de volume hydro- statique et le coefficient de réflexion s'exprime par la relation 4: Différence de pression hydrostatique x volume du flux osmotique ( 4) Différence de pression osmotique x volume de flux hydrostatique Les propriétés des matières microporeuses sont décrites dans Science, vol 170, pages 1302 à 1305, 1970; Nature, vol 214, page 285, 1967; Polymer Engineering and Science, vol 11, pages 284-288, 1971; brevets US NO 3 567 809 et N 3 751 536; et dans Industrial Processing With Membranes, de R E Lacey et Sidney Loeb, pages 131 à 134, 1972, publié par Wiley, Interscience, New York. Les matières microporeuses ayant une structure préformée sont disponibles dans le commerce et elles peuvent être réalisées par des procédés connus en pratique Les matières microporeuses peuvent être réalisées par, refroidissement d'une solution de polymère fluide au-dessous du point de congélation de manière que le solvant s'évapore de la solution sous forme de cristaux dispersés dans le polymère puis en fai- sant durcir le polymère et en éliminant ensuite les cristaux de solvant, par étirage à froid ou à chaud à des tempéra- tures basses ou élevées jusqu'à ce que les pores se forment, par lixivation d'un composant soluble à partir d'un poly- mère au moyen d'un solvant approprié, par une réaction d'échange d'ions et par des procédés faisant appel à des électrolytes Des procédés de préparation de matières micro- poreuses sont décrits dans Synthetic Polymer Membranes, de R.E Kesting, chapitres 4 et 5, 1971, publié par McGraw Hill, Inc; Chemical Reviews, Ultrafiltration, vol 18, pages 373 à 455, 1934; Polymer Eng and Scio, vol 11, N 4, pages 284 à 288, 1971; J Appl Poly Scio, vol 15, pages 811 à 829, 1971; et dans les brevets US N 3 565 259, No 3 615 024, N 3 751 536, N 3 801 692, N 3 852 224 et N 3 849 528. Les matières microporeuses utiles dans la fabri- cation de la couche comprennent des polycarbonates micro- poreux constitués de polyesters linéaires d'acides carbo- nique dans lesquels les groupes carbonate se répètent dans la chaîne polymère, des matières microporeuses préparées par phosgénation d'un hydrocarbure dihydroxyl-aromatique tel que le bisphénol A, le poly(chlorure de vinyle) micro- poreux, des polyamides microporeux tels que le polyhexa- méthylène-adipamide, des copolymères modacryliques micro- poreux comprenant ceux formés à partir de poly(chlorure de vinyle) à 60 % et d'acrylonitrile, le styrène-acrylique et ses copolymères, les polysulfones poreuses caractérisées par des groupes diphénylène-sulfone dans la chaîne linéaire, le poly(vinylidène) halogéné, des polychloroéthers, des polymères d'acétal, des polyesters préparés par estérifica- tion d'un acide ou anhydride dicarboxylique avec un alkylène- polyol, les poly(alkylène-sulfures), les polyesters phéno- liques, les poly rides) microporeux ayant des motifs anhydroglucose substi- tués et non substitués et présentant de préférence une plus grande perméabilité au passage de l'eau et des fluides bio- logiques que la couche semi-perméable, des polymères poreux asymétriques, des polymères -oléfiniques réticulés, des homopolymères microporeux hydrophobes ou hydrophiles 3 des copolymères ou interpolymères ayant une densité apparente réduite et les matières décrites dans les brevets US N 3 597 752, N 3 643 178, N 3 654 066, N 3 709 774, N 3 718 532, N 3 803 061, N 3 852 224, N 3 853 601 et N 3 852 388, dans le brevet GB N 1 126 849 et dans Chem. Abst, vol 71 4274 F, 22572 F, 22573 F, '1969. D'autres matières microporeuses comprennent les polyuréthannes, les polyuréthannes réticulés, les polyuré- thannes à allongement de chaine, les polyuréthannes micro- poreux du brevet US N 3 524 753, les polyimides, les poly- (benzimidazoles), le collodion (nitrate de cellulose avec 11 % d'azote), des protéines régénérées, la polyvinylpyrro- lidone réticulée semi-solide, des matières microporeuses préparées par diffusion de cations polyvalents dans des sols polyélectrolytiques comme décrit dans le brevet US N 3 565 259, des matières microporeuses perméables aniso- tropiques de polyélectrolytes ioniquement associés, des polymères poreux formes par la coprécipitation d'un poly- cation et d'un polyanion comme décrit dans les brevets US N 3 276 589, N 3 541 055, N 3 541 066 et N 3 546 142, des dérivés du polystyrène tels que le poly(styrènesulfo- nate de sodium) et le poly(chlorure de vinyl-benzyltri- méthylammonium), les matières microporeuses décrites dans les brevets US N 3 615 024, N 3 646 178 et Né 3 852 224. En outre, les matières microporeuses utilisées aux fins de l'invention comprennent celles du mode de réa- lisation dans lequel la couche microporeuse est formée in situ par un agent porogène qui est éliminé par dissolution ou lixiviation pour former la couche microporeuse pendant le fonctionnement du système L'agent porogène peut être un solide ou un liquide Le terme "liquide", au sens de l'invention, couvre les semi-solides et les fluides vis- queux Les agents porogènes peuvent être inorganiques ou organiques Les agents porogènes convenant à l'invention comprennent ceux qui peuvent être extraits sans modifica- tion chimique du polymère Les agents porogènes solides ont une dimension d'environ 0,1 à 200 micromètres et ils comprennent les sels de métaux alcalins tels que le chlo- rure de sodium, le bromure de sodium, le chlorure de potas- sium, le sulfate de potassium, le phosphate de potassium, le benzoate de sodium, l'acétate de sodium, le citrate de sodium, le nitraté de potassium, etc Les sels de métaux alcalino-terreux comprennent le phosphate de calcium, le nitrate de calcium, etc Les sels de métaux de transition comprennent le chlorure ferrique, le sulfate ferreux, le sulfate de zinc, le chlorure cuivrique, le fluorure de 254 1896 manganèse, le fluorosilicate de manganèse, etc Les agents porogènes comprennent des composés organiques tels que les polysaccharides Les polysaccharides comprennent les sucres tels que saccharose, glucose, fructose, mannitol, mannose, galactose, aldohexose, altrose, talose, sorbitol, lactose, les monosaccharides et les disaccharides Conviennent éga- lement, des huiles aliphatiques et aromatiques comprenant les diols et polyols, dont des exemples sont les polyalcools, les poly(alkylène-glycols), les polyglycols, les alkylène- glycols, lesesters de poly(a-u)-alkylènediols ou les alky- lène-glycols, etc; des polymères cellulosiques hydro- solubles tels qu'une hydroxy(alkyle inférieur) cellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, la méthylcellulose, la méthyléthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, etc; des polymères hydrosolubles tels que la polyvinylpyrrolidone, le sel de sodium de carboxyméthyl-cellulose, etc; et des médicaments hydrosolubles généralement sous la forme de sels d'addition tels que le chlorhydrate de procainamide, le chlorhydrate de propoxyphène, etc Les agents porogènes sont non toxiques et, lors de leur élimination de la couche, il se forme des canaux à travers la couche Dans une forme préférée de réalisation, les agents porogènes non toxiques sont choisis dans le groupe comprenant les sels inorganiques et organiques, les hydrates de carbone, les polyalkylène- glycols, les poly ( a-U)-alkylènediols, les esters d'alky- lène-glycols, les glycols et les polymères cellulosiques hydrosolubles, applicables à la formation d'une couche microporeuse dans un milieu biologique En général, aux fins de la présente invention, lorsque le polymère formant la couche contient plus de 40 % en poids d'agent porogêne, ou d'un mélange d'un agent porogène et d'un médicament, le polymère est un précurseur de couche microporeuse qui, lors de l'élimination de l'agent porogène, ou de l'agent porogène et du médicament, donne une couche qui est sensiblement microporeuse; aux concentrations inférieures àcette valeur, la couche se comporte comme une couche ou membrane semi- perméable Dans cette dernière forme de réalisation, la couche semi-perméable comprend 0,5 à 40 % en poids de médi- cament, ou 0,5 à 40 % en poids d'un mélange de médicament et d'agent porogène. Les matières utiles pour former une couche conte- nant le médicament qui est instantanément disponible pour une thérapie immédiate comprennent les gommes de polysac- charides hydrosolubles telles que la carraghénine, le fuco- idan, la gomme ghatti, la gomme adragante, l'arabinogalac- tane, la pectine, le-xanthane, etc; des sels hydrosolubles de gommes de polysaccharides tels que l'alginate de sodium, le sel de sodium de la gomme adragante, le sel de sodium de la gomme ghatta, etc; une hydroxyalkylcellulose hydro- soluble dans laquelle le groupe alkyle est à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 7 atomes de carbone, par exemple l'hydro- xyméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, 1 'hydroxypropyl- cellulose, etc; des agents synthétiques de formation de couche à base de cellulose hydrosoluble tels que la méthylcellulose et ses dérivés d'hydroxyalkylméthylcellulose tels qu'un élé- ment du groupe consistant en l'hydroxyéthylméthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, 1 'hydroxybutylméthylcellu- lose, etc; et d'autres polymères cellulosiques tels que le sel de sodium de la carboxyméthylcellulose D'autres matières de formation de couche que l'on peut utiliser dans ce but comprennent la polyvinyl-pyrrolidone, l'alcool poly- vinylique, l'oxyde de polyéthylène, un mélange de gélatine et de polyvinylpyrrolidone, la gélatine, le glucose, les saccharides, etc. Le terme "passage" tel qu'il est utilisé ici ex- prime un moyen et des procédés convenant pour libérer l'agent ou le médicament du système osmotique Le terme englobe une ouverture, un orifice, une lumière, ou un alésage ménagé dans la paroi semi-perméable ou la paroi stratifiée Le pas- sage peut être formé par perçage mécanique, perçage au la- ser, ou par érosion d'un élément érodable, par exemple une masse de gélatine, dans le milieu d'utilisation Une descrip- tion détaillée des passages osmotiques, et les dimensions maximale et minimale d'un passage, sont données dans les brevets US No 3 845 770 et N' 3 916 899. Les composés à action osmotique qui peuvent être utilisés aux fins de l'invention comprennent les composés inorganiques et organiques qui présentent, par rapport à un fluide extérieur, un gradient de pression osmotique dans la traversée de la paroi semi-perméable ou de la paroi stra- tifiée Les composés à action osmotique sont connus égale- ment comme solutés à action osmotique ou-agentsd'osmose. On utilise ces composés en les mélangeant avec un agent ou médicament ayant une solubilité limitée dans le fluide exté- rieur, les composés formant une solution contenant l'agent libéré du système par voie osmotique L'expression "solu- bilité limitée" telle qu'elle est utilisée ici signifie que l'agent ou le médicament a une solubilité de moins de 1 % en poids environ dans le fluide aqueux présent dans le milieu. Les solutés osmotiques sont utilisés par mélange homogène ou hétérogène du soluté et de l'agent ou médicament, et, dans un mode de réalisation, en les introduisant dans la réserve Les solutés attirent le fluide dans la réserve ce qui produit une solution du soluté qui est libéré du système tout en transportant l'agent actif non dissous et dissous vers l'extérieur du système Les solutés à action osmotique utilisés dans le premier but comprennent le sul- fate de magnésium, le chlorure de magnésium, le chlorure de sodium, le chlorure de lithium, le sulfate de potassium, le sulfate de sodium, le sulfate de lithium, le phosphate acide de potassium, le lactate de calcium, le d-mannitol, l'urée, l'inositol, le succinate de magnésium, l'acide tar- trique, les hydrates de carbones tels que raffinose, saccha- rose, glucose, a-d-lactose monohydraté, et leurs mélanges. Le soluté osmotique est initialement présent en excès et il peut présenter toute forme physique telle que particules, cristaux, pastilles, comprimés, tournures, pel- licules ou granulés La pression osmotique des solutions 254 1896 saturées des divers composés à action osmotique et pour des mélanges de composés à 37 C, dans l'eau, est indiquée au Tableau 1 Sur ce tableau, la pression osmotique X est exprimée en M Pa La pression osmotique est mesurée dans un osmomètre disponible dans le commerce, qui mesure la diffé- rence de pression de vapeur entre l'eau pure et la solution à analyser, et, selon les principes thermodynamiques clas- siques, le rapport des tensions de vapeur est transformé en différence de pressions osmotiques Sur le Tableau 1, sont indiquées les pressions osmotiques de 2,0 à 50 M Pa; naturellement, l'invention englobe l'utilisation de pres- sions osmotiques plus basses partant de zéro et des pres- sions osmotiques supérieures à celles indiquées à titre d'exemples sur le Tableau 1 L'osmomètre utilisé dans les mesures en question est identifié Model 320 B, Vapor Pres- sure Osmometer, fabriqué par Hewlett Packard Co, Avonadale, Pennsylvanie. Tableau 1 Composé ou mlane Pression osmotique (M Pa) Lactose-fructose 50,0 Dextrosefructose 45,0 Saccharose-fructose 43,0 Mannitol-fructose 41,5 Chlorure de sodium 35,6 Fructose 35,5 Lactose-saccharose 25,0 Chlorure de potassium 24,5 Lactose-dextrose 22,5 Mannitol-dextrose 22,5 Dextrose-saccharose 19, 0 Mannitol-saccharose 17 O Dextrose 8,2 Sulfate de potassium 3,9 Mannitol 3,8 Phosphate de sodium tribasique 12 H 20 3,6 Tableau 1 L'expression "agent actif" telle qu'elle est uti- lisée ici désigne au sens large tout composé, ou mélange de tels composés, qui peut être libéré du système en pro- duisant un résultat utile L'agent peut être soluble dans le fluide pénétrant dans la réserve et'joue le rôle d'un soluté à action osmotique, ou bien il peut avoir une solu- bilité limitée dans le fluide et être mélangé avec un soluté à action osmotique soluble dans le fluide libéré du système. L'agent actif utilisé ici peut être tout composé pouvant être libéré de la paroi en vue d'une thérapie immédiate. Les agents actifs comprennent les pesticides, herbicides, germicides, biocides, algicides, rodenticides, fongicides, insecticides, antioxydants, activateurs de la croissance des plantes, inhibiteurs de la croissance des plantes, conservateurs, désinfectants, stérilisants, catalyseurs, corps réactionnels chimiques, agents de fermentation, sup- pléments alimentaires, agents nutritifs, produits cosmé- tiques, médicaments, vitamines, anti-conceptionnels,inhi- biteurs de fertilité, agents favorisant la fécondité, puri- ficateurs d'air, agents combattant les microorganismes, et autres agents intéressant le milieu d'utilisation. Dans la description et les revendications annexées, le terme "médicament" désigne toute substance à action phy- siologique ou pharmacologique produisant un ou plusieurs effets localisés ou systémiques chez les animaux, ce terme englobant les mammifères, les être humains et les primates. Le terme s'applique également aux animaux domestiques, de sport ou de ferme tels que moutons, chèvres, bétail, che- * vaux et porcs, ainsi qu'aux animaux de laboratoire tels souris, rats et cobayes, et aux poissons, aux oiseaux, aux reptiles et aux animaux de parcs zoologiques Le terme "physiologique" tel qu'il est utilisé ici se rapporte à l'administration de médicaments pour produire des états et fonctions normaux Le terme "pharmacologique" tel qu'il est utilisé ici se rapporte à des variations de réponse aux quantités de médicaments comprenant les agents thérapeuti- ques tels que définis dans Stedman's Medical Dictionary, 1966, publié par Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland. L'expression "formulation de médicament" telle qu'elle est utilisée ici concerne le médicament lui-même se trouvant dans le compartiment, ou le médicament dans le compartiment en mélange avec un soluté osmotique, un liant, un colorant, leurs mélanges, etc Le médicament actif qui peut être li- béré fait partie des composés inorganiques ou organiques sans limitation, y compris les médicaments agissant sur les nerfs périphériques, les récepteurs adrénergiques, les récepteurs cholinergiques, le système nerveux, les muscles du squelette, les muscles cardiovasculaires lisses, le sys- tème circulatoire sanguin, les sites synoptiques, les sites de jonction des neuroeffecteurs, les systèmes endocriniens et hormonaux, le système immunologique, le système repro- ducteur, le système du squelette, les systèmes autocoides, les systèmes alimentaires et excréteurs, l'inhibition des autocoides et les systèmes histaminiques Parmi les médi- caments actifs pouvant être libérés pour agir sur ces sys- tèmes animaux se trouvent les dépresseurs, les hypnotiques, les sédatifs, les stimulants psychiques, les tranquillisants, les anti-convulsifs, les relaxateurs musculaires, les agents anti-parkinsoniens, les analgésiques, les anti-inflamma- toires, les anesthésiques locaux, les contractants muscu- laires, les anti-microbiens, les anti-malariens, les agents hormonaux, les contraceptifs, les sympathomimétiques, les diurétiques, les antiparasitaires, les néoplastiques, les hypoglycémiques, les ophtalmiques, les électrolytes, les agents de diagnostic et les médicaments cardiovasculaires. Les médicaments qui agissent sur le système ner- veux central comprennent les hypnotiques et les sédatifs, y compris le sel de sodium du pentobarbital, le phénobar- bital, le sécobarbital, le thiopental et leurs mélanges; les hypnotiques hétérocycliques tels que les dioxopipéri- dines et les glutarimides; les hypnotiques et les sédatifs tels que les amides et les urées, dont des exemples sont le diéthylisovaléramide et l'a -bromoisovaléryl-urée; les uréthannes et disulfanes hypnotiques et sédatifs; les'sti- mulants psychiques tels que l'isocoboxazide, le nialamide, la phénelzine, l'imipramine, la tranylcypromine et la par- gyline; les tranquillisants tels que la chloropromazine, la promazine, la fluphénazine, la réserpine, la déserpidine, le méprobamate et les bénézodiazépines telles que le chlor- diazépoxyde; les anti-convulsivants tels que la primidone, l'enitabas, la diphényldantoine-, l'éthyltion, le phénétu- ride et l'éthosuccimide; les relaxants musculaires et les agents antiparkinsoniens tels que la méphésine, le métho- carbamol, le trihexylphénidyle et le bipéridène; les anti- hypertensifs tels que le méthyldopa et la L-0-3-4-dihydroxy- phénylalanine, et l'ester pivaloyloxyéthylique de chlorhy- drate d' a-méthyldopa dihydraté, les analgésiques tels que la morphine, la codéine, la mépéridine, la nalorphine; les antipyrétiques et les agents anti-inflammatoires tels que l'aspirine, l'indométhacine, le salicylamide, le naproxent la colchicine, le fénoprofen, le sulidac, le diclofénac, l'indoprofen et le salicylamide sodique; les anesthésiques locaux tels que la procaine, la lidocaine, la maépaine, la pipérocaine, la tétracaine et le dibucane; les antispas- modiques et les contractants musculaires tels que l'atro- pine, la scopolamine, la méthscopolamine, l'oxytéfonium, la papavérine; les prostaglandines telles que PGE 1, PGE 2, PG Fla, PGF 2 a et PGA; les antimicrobiens tels que la pénicilline, la tétracycline, l'oxytétracycline, la chloro- tétracycline, le chloramphénicol et les sulfonamides; les anti-malariens tels que les 4-aminoquinoléines,les 8-amino- quinoléines et la pyriméthamine; les agents hormonaux tels que la prédnisolone, la cortisone, le cortisol et la triam- cinolone; les stéroides androgènes tels que la méthyltes- térone et la fluoxymestérone; des stéroïdes oestrogènes tels que le 17 poestradiol, 1 ' a-oestradiol, l'oestriol, le benzoate de a-oestradiol et l'éther de 17-éthynyl-oes- tradiol-3-méthyle; les stéroïdes de progestation tels que la progestérone, la 19-nor-prégn-4-ène-3,20-dione, la 17- hydroxy-19-nor-17-a-prégn-5 ( 10)-ène-20-yne-3-one, la 17 a- éthynyl-17-hydroxy-5 ( 10)-oestrène-3-one et la 9 f,0 la- prégna-4,6-diène 320-dione; les médicaments sympathomimé- tiques tels que l'épinéphrine, l'amphétamine, l'éphédrine et la norépinéphrine; les médicaments hypotensifs tels que l'hydralazine; les médicaments cardiovasculaires tels que le procainamide, le chlorhydrate de procarnamide, le nitrite d'amyle, la nitroglycérine, le dipyrédamole, le nitrate de sodium et le nitrate de mannitol; les diurétiques tels que le chlorathiazide, l'acétazolamide, le méthazolamide et le fluméthiazide, les antiparasitaires tels que le béphénium, l'hydroxynaphtoate, le dichlorophen et la dapsone; et les néoplastiques tels que la néchloréthamine, la moutarde d'uracile, le 5-fluorouracile, la 6-thioguanine et la pro- carbazine; les 3-bloquants tels que le pindolol, le pro- pranolol, le practolol, le métoprolol, l'oxyprénolol, le timolol, l'aténolol, 1 'alprénolol et l'acétubolol; les médicaments hypoglycémiques tels que l'insuline, l'isophane- insuline, une suspension de protamine-zinc-insuline, glo- bine-zinc-insuline, une suspension diluée insuline-zinc, le toblutamide, l'acétohexamide, le tolazamide et le chlor- propamide; les médicaments anti-ulcéreux tels que la cimé- tidine; les agents de la nutrition tels que l'acide ascor- bique, la niacine, le nicotinamide, l'acide folique,la cho- line, la biotine, l'acide pantothénique et la vitamine B 12; les aminoacides essentiels; les graisses essentielles; les médicaments pour les yeux tels que la pilocarpine, les sels de pilocarpine tels que le nitrate de pilocarpine,le chlorhydrate de pilocarpine, le dichlophénamide, l'atropine, le sulfate d'atropine, la scopolamine et le salicylate d'ésérine; les antagonistes récepteurs d'histamine tels que la cimétidine; et les électrolytes tels que le gluco- nate de calcium, le lactate de calcium, le chlorure de potassium, le sulfate de potassium, le chlorure de sodium, le fluorure de potassium, le fluorure de sodium, le lactate ferreux, le gluconate ferreux, le sulfate ferreux, le fuma- rate ferreux, et le lactate de sodium; et les médicaments agissant sur les récepteurs a-adrénergiques tels que le chlorhydrate de clonidine Les médicaments actifs sont con- nus en pratique par Remington's Pharmaceutical Sciences, 14 ème édition, 1970, publié par Mack Publishing Co, Easton, Pennsylvanie; et par The Pharmacological Basis of Thera- peutics, de Goodman et Gilman, 4 ème édition, 1970, publié par The Mac Millan Company, Londres. Le médicament peut revêtir diverses formes telles que des molécules non chargées-, des complexes moléculaires, des sels pharmacologiquement acceptables tels que chlor- hydrates, bromhydrates, sulfates, laurylates, palmitates, phosphates, nitrites, nitrates, borates, acétates, maléates, tartrates, oléates et salicylates Pour les médicaments acides, on peut utiliser des sels de métaux, d'amines ou de cations organiques, par exempled'ammonium quaternaire. On peut utiliser les dérivés de médicaments tels que les esters, éthers et amides qui présentent des caractéristiques de solubilité convenant pour une utilisation dans le cas présent seuls ou en mélange avec d'autres médicaments. De même, un médicament qui est insoluble dans l'eau peut être utilisé sous la forme de son dérivé hydrosoluble pour servir efficacement de soluté, et, lorsqu'il est libéré par le dispositif, il est transformé par les enzymes, hydrolysé par le p H du corps ou par d'autres mécanismes métaboliques jusqu'à sa forme originelle, ou en une forme biologiquement active L'agent peut se trouver dans le compartiment de la réserve sous forme de dispersion, pâte, crème,particules, 254 1896 3 1 granulés, émulsion, suspension ou poudre L'agent peut également être mélangé avec un liant, un dispersant, un émulsifiant ou agent de mouillage, un lubrifiant, et des colorants. La quantité d'agent présent dans le système est initialement en excès de la quantité qui peut être dissoute dans le fluide pénétrant dans la réserve Dans cet état physique, lorsque l'agent est en excès, le système fonctionne par osmose en donnant une vitesse de libération sensiblement constante La vitesse de libération peut également être modifiée en faisant varier les quantités d'agent dans la réserve pour former des solutions contenant des concen- trations différentes d'agent à libérer par le dispositif. En général, le système peut contenir de 0,05 ng à 5 g ou plus, des systèmes individuels contenant par exemple 25 ng, 1 mg, 5 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,5 g, etc. La quantité de médicament présent dans une paroi semi-per- méable est généralement de 0,5 ng a 50 mg, dans une couche microporeuse elle est en général de 0,5 mg à 85 mg, et dans une couche hydrosoluble elle est d'environ 0,5 ng à 85 mg. Le dispositif osmotique peut être administré une fois, deux fois ou trois fois par jour. La solubilité d'un agent dans le fluide peut être déterminée par des techniques connues Un mode opératoire consiste à préparer une solution saturée contenant le fluide et l'agent et à établir par une analyse la quantité d'agent présent dans une quantité définie du fluide Un appareil simple convenant dans ce but consiste en un tube à essai de dimension moyenne-fixé verticalement dans un bain d'eau maintenu à température et pression constantes 7 dans lequel on place le fluide et l'agent en les soumettant à une agi- tation à l'aide d'une spirale tournante en verre Après une durée donnée d'agitation, on analyse un certain poids du fluide et on poursuit l'agitation pendant une durée supplé- mentaire de temps Si l'analyse montre qu'il n'y a pas d'augmentation de la quantité d'agent dissous après des périodes successives d'agitation, en présence d'un agent solide en excès dans le fluide, la solution est saturée et les résultats déterminent la solubilité du produit dans le fluide Si l'agent est soluble, l'addition d'un composé à action osmotique peut éventuellement ne pas être néces- saire; si l'agent a une solubilité limitée dans le fluide, on peut alors incorporer dans le dispositif un, composé à action osmotique On dispose de nombreux autres procédés pour déterminer la solubilité d'un agent dans un fluide. Des exemples de procédés utilisés pour la détermination de la solubilité emploient la conductivité chimique ou élec- trique -Des détails de divers procédés de détermination des solubilités sont décrits dans United States Public Health Service Bulletin, N O 67 de Hygienic Laboratory; Encyclo- pedia of Science and Technology, vol 12, pages 542 à 556, 1971, publié par McGraw-Hill, Inc; et Encyclopedia Die- tionary of Physics, vol 6, pages 547 à 557, 1962, publié par Pergamon Press, Inc - Les systèmes de l'invention sont fabriqués par des techniques classiques Par exemple, dans une première forme de réalisation, l'agent et les autres ingrédients qui peuvent être logés dans le compartiment et un solvant sont mélangés en une forme solide, semi-solide ou de gel par des méthodes classiques telles qu'un broyage à billes, un calandrage, une agitation ou un broyage au rouleau, puis comprimés à la forme préalablement choisie Les-couches formant le système peuvent être appliquées par moulage, atomisation ou immersion de la forme comprimée dans des matières formatrices de parois Dans une autre forme de réalisation, les couches peuvent être coulées en des pel- licules, conformées aux dimensions souhaitées, une couche extérieure étant appliquée sur une couche intérieure pour définir un compartiment qui est rempli d'agent puis f-rrmné Le système peut également être réalisé avec un compartiment vide qui est rempli par le canal Le système, lorsqu'il comporte plus d'une couche, est solidarisé par diverses techniques telles qu'un scellement électronique à haute fréquence qui assure l'obtention de bords nets et d'un système à étanchéité fiable Une autre technique, qui est actuellement celle que l'on préfère et qui peut être uti- lisée pour appliquer un stratifié à un compartiment, est la méthode de suspension dans l'air Ce mode opératoire consiste à mettre en suspension et à secouer au tambour l'agent comprimé dans un courant d'air et à appliquer la composition de la couche jusqu'à ce que la couche soit collée à l'agent L'opération est répétée avec différentes couches pour former le stratifié La technique par suspen- sion dans l'air est décrite dans le brevet US N 2 799 241; Jo Am Pharm Assoc O vol 48, pages 451 à 459, 1979; et ibid, vol 49, pages 82 à 84, 1960 D'autres techniques classiques de fabrication sont décrites dans Modern Plas- tics Encyclopedia, vol 46, pages 62 à 70, 1969; et dans Pharmaceutical Sciences, par Remington, 14 ème édition, pages 1626 à 1678, 1970, publié par Mack Publishing Co, Easton, Pennsylvanie. Des exemples de solvant convenant pour la fabri- cation des stratifiés et des couches comprennent les sol- vants inorganiques et organiques inertes qui n'affectent pas nuisiblement les matières et la paroi stratifiée finale O Les solvants comprennent d'une façon générale des éléments choisis dans le groupe consistant en les solvants aqueux, les cétones, les esters, les éthers, les hydrocarbures aliphatiques, les solvants halogénés, les solvants cyclo- aliphatiques, aromatiques, hétérocycliques et leurs mélanges O Des exemples de solvants comprennent l'acétone, le diacé- tone-alcool, le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropylique, l'alcool butylique, l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle l'acétate de n-butyle, la méthyl- isobutyl-cétone, la méthyl-propyl-cétone, le n-hexane, le n-heptane, l'éther monoéthylique de l'éthylène-glycol, l'acétate monoéthylique de l'éthylène-glycol, le dichlorure de méthylène, le dichlorure d'éthylène, le dichlorure de propylène, le tétrachlorure de carbone, le nitroéthane, le nitropropane, le tétrachloropropane, l'éther d'éthyle, l'éther d'isopropyle, le cyclohexane, le cyclooctane, le benzène, le toluène, le naphta, le 1 14-dioxanne, le tétra- hydrofuranne, le diglyme, l'eau, et leurs mélanges tels que acétone et eau, acétone et méthanol, acétone et alcool éthylique, dichlorure de méthylène et méthanol, et dichlo- rure d'éthylène et méthanol. Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 Un système de libération osmotique fabriqué sous forme d'un dispositif osmotique conformé, dimensionné et convenant comme comprimé osmotique pour une administration par voie orale dans le trajet gastro-intestinal est réalisé de la façon suivante: On mélange tout d'abord 53 g d'indo- méthacine sodique trihydratée avec 47 g de mannitol et 33 g d'eau pour obtenir un mélange homogène On mélange les in- grédients dans un petit mélangeur de laboratoire pendant 30 minutes, puis on fait passer le mélange à travers un ta- mis à mailles de 0,84 mm o Ensuiteonsèche le mélange homogène tamisé dans une étuve à 500 C pendant environ 2 heures, on l'en retire et on le fait passer au tamis de 2 mm. On ramène à l'étuve ces derniers granulés tamisés et les sèche à 50 C pendant 2 heures supplémentaires Ensuite, on mélange les granulés séchés avec 2 % en poids de stéarate de magnésium et les comprime en un certain nombre de noyaux de médicament à l'aide d'une machine classique à pastiller Les noyaux de médicament comprimés ont chacun un diamètre d'en- viron 6,5 mm et un poids de 190 mg Les noyaux de médica- ment sont ensuite revêtus d'une composition formant une paroi semiperméable contenant de l'indométhacine sodique trihydratée La composition contient 13 g d'indométhacine sodique trihydratée et 117 g d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 32 % La paroi est formée à partir d'un système de solvants comprenant 260 ml d'eau et 2900 ml d'acétone On utilise un appareil de mise en suspension dans l'air de Wurster pour former une paroi semi-perméable contenant le médicament anti-inflammatoire. On chasse le solvant par évaporation dans une étuve à air à 50 'C pendant 65 heures, et après refroidissement jusqu'à la température ambiante, on perce au laser un passage d'un diamètre de 0,25 mm dans la paroi semi-perméable Le pas- sage relie l'extérieur du dispositif osmotique au compar- timent contenant le médicament afin de libérer celui-ci. Le dispositif osmotique final contient 52 % d'indométhacine sodique trihydratée, 46 % de mannitol et 2 % de stéarate de magnésium dans le compartiment, et la paroi semi-perméable consiste en 90 % d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 32 %, et 10 % d'indométhacine sodique trihydratée Les pourcentages sont exprimés en poids. EXEMPLE 2 On fabrique une série de dispositifs osmotiques réalisés sous forme de comprimés osmotiques pour la voie orale pour mettre en évidence la libération de médicament à partir d'une paroi semi-perméable entourant un comparti- ment, de la façon suivante, tout d'abord on mélange 3500 g de chlorure de potassium dans un mélangeur avec 17,5 g de bioxyde de silicium et 1,75 g de stéarate de magnésium pan- dant environ 30 minutes On effectue le mélange à la tempé- rature ambiante Ensuite, on transforme le mélange en noyaux de médicament d'un diamètre de 11 mm en introduisant le mélange dans les cavités d'une presse à comprimés et en appliquant une force de compression de 1 tonne à l'aide d'une matrice pour comprimer le médicament On applique ensuite sur les noyaux de médicament une composition com- prenant de l'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 32 % et de l'indométhacine sodique tri- hydratée La paroi semi-perméable formée consiste en 88,5 % d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 32 % et 11,5 % d'indométhacine sodique trihydratée La paroi semi-perméable a une épaisseur de 0,3 mm et on perce au laser un passage d'un diamètre de 0,25 mm à travers la paroi semi-perméable La vitesse de libération dans l'eau en mg/h de l'indométhacine sodique à partir de la paroi semi-perméable, mesurée par absorption d'ultraviolets, est représentée sur la figure 9. EXEMPLE 3 Un dispositif thérapeutique osmotique destiné à une libération instantanée et à une libération réglée et continue, à administrer oralement pour supprimer l'appétit est réalisé de la façon suivante: tout d'abord, on fait passer 2284,8 g du médicament anorexique sympathomimétique, le chlorhydrate de phénylpropanolamine, à travers un tamis de 0,59 mm, et on le transfère dans un bol de mélange. On ajoute ensuite 91,2 eg d'hydroxypropyl-méthylcellulose à 510 ml d'un système éthanol-eau à 84:10 en volume dans un mélangeur séparé et on mélange jusqu'à ce qu'on obtienne une solution limpide On ajoute ensuite la solution hydro- xypropylphénylpropanolamine-éthanol-eau au chlorhydrate de phénylpropanolamine et on mélange pendant 1 heure pour obtenir une consistance homogène On fait ensuite passer les granulés humides à travers un filtre en acier inoxydable de 0,59 mm, on étale les granulés sur un plateau, et on les sèche dans une étuve à air forcé à 50 CW 2 Co On sèche les granulés pendant 20 à 25 heures et, après refroidisse- ment jusqu'à la température ambiante de 22,2 C, on fait passer les granulés séchés à travers un tamis en acierinoxy- dable à mailles de O 0,77 mmo On ramène les granulés dans le bol de mélange et on ajoute dans le bol 24 g d'acide stéarique, passé au préalable dans le tamis en acier inoxyda- ble à mailles de Od 177 mm et on mélange tous les ingrédients à faible vitesse pendant 10 minutes Finalementon prépare un certain nombre de formulations-de médicament, qui devien- nent les réserves de médicament du dispositif osmotique, en comprimant la formulation de médicament contenant tous les ingrédients dans une cavité de matrice de 6 mm sous une charge de compression de 900 kg La formulation finale de médicament consiste essentiellement en 55 mg de chlorhydrate de phénylpropanolamine, 2,5 mg d'hydroxypropyl-méthylcellu- lose et 0,6 mg d'acide stéarique. Ensuite, on forme une paroi semi-perméable autour des noyaux de médicament en mélangeant 150 g d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 % avec 2493 ml de chlorure de méthylène et 456 ml de méthanol et en appliquant par atomisation la composition formant la paroi semi-perméable autour des noyaux de médicament dans un appareil classique d'enduction à suspension dans l'air. L'enduction de la paroi est poursuivie jusqu'à ce qu'on ait utilisé la totalité de la solution de revêtement, c'est-à- dire en général pendant 1 à 2 heures Ensuite, on prépare une seconde composition de formation du stratifié comprenant 352 g de chlorhydrate de phénylpropanolamine anhydre et 88 g d'hydroxypropyl-méthylcellulose anhydre dans un système de solvants comprenant 2842 ml de chlorure de méthylène et 2578 ml de méthanol, en ajoutant les ingrédients secs au système de solvants en mélangeant continuellement pendant 30 minutes pour obtenir une solution limpide de formation du stratifié La solution est ajoutée à l'appareil d'en- duction par suspension dans l'air et une couche est appli- quée sur la paroi semi-perméable Enfin, les dispositifs osmotiques revêtus sont placés sur des plateaux en acier inoxydable et séchés à 50 C pendant 48 heures, puis on perce au laser un passage osmotique dans la paroi strati- fiée Le passage osmotique présente un diamètre d'environ 0,25 mm La figure 10 représente la courbe de vitesse de libération pour des dispositifs osmotiques conçus selon cet exemple Les dispositifs osmotiques fournissent tout d'abord une impulsion-dose initiale à action thérapeutique de médicament sur une courte période de libération, accom- pagnée d'une quantité à action thérapeutique de médicament libérée à une vitesse réglée et en continu sur une période prolongée de temps La figure 11 illustre une structure stratifiée réalisée selon le présent exemple Le stratifié pourrait également être réalisé par coulée au solvant des couches Le stratifié comporte une couche semi-perméable 37 formée d'acylate de cellulose qui conserve son intégrité physique dans des milieux aqueux et biologiques, ladite couche 37 étant en agencement laminaire avec une couche 38 réalisée en une matière qui perd son intégrité physique dans un milieu aqueux ou biologique La couche 38 contient un médicament 39 qui est libéré de la couche 38 à mesure que l'intégrité de celle-ci se modifie. EXEMPLE 4 Un dispositif osmotique thérapeutique, conçu et conformé en pastille osmotique pour l'administration orale d'une quantité à action thérapeutique de l'antagoniste des récepteurs H 2 de l'hiâtamine, le chlorhydrate de cimétidine pour la régulation de la sécrétion diurne et nocturne de l'acide gastrique basal et des ulcères qui l'accompagnent, est réalisé comme suit: On forme plusieurs réserves de médicament contenant chacune 740 mg de chlorhydrate de cimétidine, 32 mg de polyvinyl-pyrrolidone, 16 mg de sel sodique de carboxyméthylcellulose réticulé et 8 mg de stéa- rate de magnésium en mélangeant tout, d'abord la polyvinyl- pyrrolidone avec un mélange à 70:30 d'éthanol et d'eau comme solvant (volume/volume) pendant environ 15-20 minutes pour obtenir une solution On mélange séparément le sel de sodium de la carboxyméthylcellulose et le chlorhydrate de cimétidine, et on les fait passer au tamis à mailles de 0,42 mm On ajoute ensuite la solution de polyvinyl-pyrro- lidone par petites quantités au mélange homogène de carboxy- méthylcellulose-cimétidine dans un récipient mélangeur et on mélange tous les ingrédients pendant 20-25 minutes pour obtenir un mélange ayant la consistance d'une pâte humide. On fait passer la pâte humide à travers un tamis à mailles de 2 mm et on sèche les granulés tamisés pendant 24 heures à 50 'C On fait passer les granulés séchés à travers un tamis à mailles de 0,84 mm et on y ajoute le stéarate de magnésium On poursuit le mélange pendant 5 à 10 minutes 254 1896 et on introduit le mélange final dans une matrice et le compresse en noyaux de réserve de médicament'de configu- ration elliptique mesurant 20 mm dans le sens de l'axe le plus long. On forme ensuite une paroi semi-perméable autour des noyaux de médicament en appliquant sur ces noyaux une composition de formation de la paroi semi-perméable com- prenant, en pour-cent en poids: 29,2 % d'acétate de cel- lulose ayant une teneur en groupes acétyle de 32 %; 30,8 % d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 %; 20 % de chlorhydrate de cimétidine; 14 % d'hydroxypropyl-méthylcellulose; et 6 % de polyéthylène- glycol 4000, dans un système à 80 %-de chlorure de méthy- lène et 20 % de méthanol Les noyaux de médicament sont enduits dans un appareil à suspension dans l'air jusqu'à ce qu'on ait utilisé la totalité de la solution de revête- ment, ce qui nécessite habituellement 1 à 2 heures La paroi semiperméable finale entourant le noyau de médicament pèse environ 50 mg et a une épaisseur d'environ 0,12 mm On perce au laser un orifice de sortie de 0,26 mm dans la paroi semi- perméable Lorsqu'il fonctionne dans un milieu fluide, le dispositif osmotique libère le médicament de la paroi et à partir de la réserve de médicament par l'orifice de sortie dans un receveur de médicament biologique. EXEMPLE 5 On répète le mode opératoire de l'Exemple 4 avec le dispositif réalisé comme il est décrit et, dans le pré- sent exemple, une couche extérieure est stratifiée sur la paroi semiperméable La couche extérieure est soluble dans l'eau et elle consiste en 80 % de chlorhydrate de cimétidine monohydraté et 20 % d'hydroxypropylméthylcellulose La couche est stratifiée sur la paroi semi-perméable dans un appareil de revêtement à suspension dans l'air avec un système sol- vant constitué de chlorure de méthylène et de méthanol, dans un rapport en volume de 75 % à 25 % On perce au laser un orifice de sortie osmotique dans la paroi stratifiée. En fonctionnement, dans un milieu fluide, la paroi exté- rieure hydrosoluble libère instantanément une quantité de médicament par une impulsion, ce qui est suivi d'une libé- ration de médicament de la paroi semi-perméable et de la réserve de médicament par l'orifice osmotique La figure 12 montre la paroi stratifiée obtenue par cet exemple Le stra- tifié comprend une couche semi-perméable 40 en agencement laminaire avec une couche 41 hydrosoluble Lacouche 40 est constituée d'un élément choisi dans le groupe comprenant l'acylate de cellulose, le diacylate de cellulose et le triacylate de cellulose et contient le médicament 42 à l'état dispersé, et la couche 41 est constituée d'un élé- ment hydrosoluble choisi dans le groupe comprenant la méthyl- cellulose, l'hydroxypfopyl-méthylcellulose, la polyvinyl- pyrrolidone et l'alcool polyvinylique et contient le médi- cament 43 Le stratifié peut également être réalisé par coulées successives des couches. EXEMPLES 6 et 7 On répète ici le mode opératoire des Exemples 4 et 5 Les dispositifs osmotiques produits par cet exemple comprennent un noyau de médicament consistait essentielle- ment en 94 % de chlorhydrate de cimétidine monohydraté, 4 % de polyvinylpyrrolidone et 2 % de stéarate de magnésium une couche microporeuse voisine de la réserve et l'entou- rant comprenant 45 % d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 %, 27,5 % de polyéthylène-glycol 4000, et 27,5 % d'hydroxypropyl-méthylcellulose; et une couche semi-perméable espacée du médicament et en agence- ment laminaire avec la couche microporeuse, la couche semi- perméable comprenant 29,8 % d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 32 %, 10,2 % d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 %, et 20 % d'hydroxypropyl-méthylcellulose Le diamètre de l'orifice est de 0,26 mm La figure 13 représente la vitesse de libération à partir de ce dispositif et la figure 14 représente la quantité cumulée libérée à partir du même dispositif. Un dispositif osmotique comprenant le médicament dans sa couche externe est préparé comme décrit, le dispo- sitif consistant essentiellement en ce qui suit: un noyau de médicament comprenant essentiellement 94 % de chlorhy- drate de cimétidine monohydraté, 4 % de polyvinyl-pyrroli- done et 2 % de stéarate de magnésium; une couche micro- poreuse adjacente à la réserve et l'entourant comprenant % d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 %, 27,5 % d'hydroxypropyl-méthylcellulose * et 27,5 % de polyéthylène-glycol 4000; et une couche semi- perméable espacée de la réserve de médicament consistant essentiellement en 69,8 % d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 32 %, 10,2 % d'acétate de cel- lulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 % et 20 % de chlorhydrate de cimétidine monohydraté La diamètre de l'orifice est de 0,26 mmo La figure 15 représente l'im- pulsion de libération de médicament à partir de la couche et la vitesse de libération par le passage à partir du dis- positif La figure 16 représente la quantité cumulée libérée de la couche et de la réserve de médicament par l'orifice. EXEMPLE 8 On suit dans cet exemple le mode opératoire des Exemples 4 et 5 pour fabriquer un dispositif osmotique ayant une réserve de médicament pesant 720 mgo La réserve de médicament comprend 94 % de chlorhydrate de cimétidine monohydraté, 4 % de polyvinylpyrrolidone et 2 % de stéarate de magnésium La paroi semi-perméable entourant la réserve de médicament comprend 78,5 % d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 32 %, 11,5 % d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 % et % de chlorhydrate de cimétidine monohydraté La paroi semi-perméable a une épaisseur de 0,05 mm et le diamètre de l'orifice est de 0,26 mm Le dispositif libère 45 mg de cimétidine pendant la première heure, y compris les 2 mg de la paroi et sa vitesse moyenne de libération est de mg de cimétidine par heure sur une période prolongée de 12 heures. EXEMPLE 9 On suit dans cet exemple le mode opératoire des Exemples 4 et 5 pour la fabrication d'un dispositif osmo- tique pour la voie orale ayant une réserve de médicament pesant 776 mg La réserve de médicament comprend 94 % de chlorhydrate de cimétidine monohydraté présent sous forme de 77,3 % de cimétidine et '6,7 % de chlorhydrate mono- hydraté, 4 % de polyvinylpyrrolidone et 2 % de stéarate de magnésium La paroi entourant la réserve comprend une couche semi-perméable interne consistant en 69,8 % d'acé- tate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 32 %, 10,2 % d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 % et 20 % d'hydroxypropyl-méthyl- cellulose en agencement laminaire avec une paroi micro- poreuse externe consistant essentiellement en 28 % d'acé- tate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 %, 2 % d'hydroxypropyl-méthylcellulose, et 70 % de chlorhydrate de cimétidine monohydraté Le diamètre de l'orifice est de 0,26 mm, la paroi semiperméable a une épaisseur de 0,04 mm et la paroi microporeuse a une épais- seur de 0,24 mm La courbe de vitesse de libération est représentée sur la figure 17 La figure 18 représente un stratifié comprenant une couche semiperméable 44 et une couche microporeuse 45 contenant le médicament 46. EXEMPLE 10 On suit le mode opératoire des Exemples 4 et 5 pour produire un dispositif osmotique comprenant une ré- serve de médicament pesant 946 mg et consistant essentiel- lement en 94 % de chlorhydrate de cimétidine monohydraté, 4 % de polyvinylpyrrolidone et 2 % de stéarate de magnésium une couche semi-perméable interne consistant essentielle- ment en 69,8 % d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 32 %, 10,2 % d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 %, et 20 % d'hydroxypropyl-méthylcellulose; une couche microporeuse médiane consistant essentiellement en 45 % d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 % et 55 % de chlorhydrate de cimétidine monohydraté; et une couche externe pouvant se dissoudre dans l'eau consistant essentiellement en 80 % de chlorhydrate de cimétidine mono- hydraté et 20 % d'hydroxypropyl-méthylcellulose Le dia- mètre de l'orifice est de 0,26 mm La vitesse de libération dans le cas de ce dispositif est représentée sur la figure 19. Le stratifié obtenu selon l'invention est représenté sur la figure 20 et comprend une couche semi-perméable 47, une couche microporeuse 48 et une couche hydrosoluble 49. La couche 48 et la couche 49 contiennent le médicament 50 à libération instantanée La figure 21 représente un stra- tifié comprenant une couche semi-perméable 51, une couche microporeuse 52 et une couche hydrosoluble 53 contenant le médicament 54. EXEMPLE hl On répète les modes opératoires décrits ci-dessus, à la différence que la réserve de médicament et la couche contiennent du chlorhydrate de ranitidine. La présente invention offre de nombreux avantages dans l'art médical et vétérinaire comme en témoigne ce qui est décrit en détail ci-dessus La présente invention four- nit également un procédé pour réduire la perte de médica- ment chez un animal requérant le médicament en produisant un dégagement initial brusque afin de réduire la perte de médicament provenant du transit de celui-ci dans le trajet gastro-intestinal et pour réduire la perte de médicament due au métabolisme du médicament dans le foie Simultané- ment, la présente invention fournit un procédé pour aug- menter la quantité à action thérapeutique disponible de médicament pour produire un effet biologique physiologique ou pharmacologique chez un animal en fournissant le médica- ment de façon à réduire les pertes in vivo, couramment attri- buées à un effet de premier stade, tout en fournissant simulta- nément le médicament de façon à produire le résultat que 1 'on peut en attendre selon l'état de santé et la maladie. REVENDICATIONS 1 Dispositif osmotique ( 10) destiné à libérer un agent actif dans un milieu d'utilisation, caractérisé en ce qu'il comprend: a) une paroi ( 12) formée, au moins en partie, d'une matière perméable au passage d'un fluide externe ( 17) présent dans le milieu d'utilisation et sensiblement imper- méable au passage d'un agent actif ( 16), la paroi entourant et formant b) un compartiment ( 14) contenant la formulation d'agent actif ( 16); c) un agent actif ( 15) dans la paroi ( 12) qui est libéré de celle-ci lorsque le dispositif se trouve dans le milieu fluide d'utilisation; et d) un passage ( 13) ménagé dans la paroî ( 12) reliant le compartiment ( 14) à l'extérieur du dispositif pour libérer l'agent actif ( 15) à partir du compartiment ( 14) lorsque le dispositif se trouve dans le milieu d'uti- lisation. 2 Dispositif osmotique destiné à libérer un agent actif selon la revendication 1, caractérisé en ce que la paroi est formée d'une matière semi-perméable con- tenant l'agent actif qui est libéré en une impulsion. 3 Dispositif osmotique destiné à libérer un agent actif selon la revendication 1, caractérisé en ce que la paroi est un stratifié ( 21) entourant le compartiment et comprenant une couche semi-perméable ( 22) et une couche microporeuse ( 23). 4 Dispositif osmotique destiné à libérer un agent actif selon la revendication 1, caractérisé en ce que la paroi est un stratifié qui entoure le compartiment et comprend une couche semi-perméable ( 12) et une couche hydrosoluble ( 19), la couche hydrosoluble contenant un agent actif ( 20) qui est libéré en une impulsion. 5 Dispositif osmotique destiné à libérer un agent actif selon la revendication 1, caractérisé en ce que la paroi est un stratifié qui entoure le compartiment et comprend une couche semi-perméable ( 22), une couche microporeuse ( 23) et une couche extérieure hydrosoluble ( 25) contenant un agent actif ( 26) qui est libéré en une courte période de temps. 6 Dispositif osmotique destiné à libérer un agent actif selon la revendication 1, caractérisé en ce que la paroi est un stratifié qui entoure le compartiment et comprend une couche ( 22) formée d'une matière semi- perméable, une couche ( 23) formée d'une matière micro- poreuse contenant un agent actif ( 24), et une couche ( 25) formée d'une matière hydrosoluble contenant un agent ac- tif ( 26). 7 Dispositif osmotique destiné à libérer un agent actif selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent actif est une formulation de médicament qui présente, par rapport au fluide présent dans le milieu d'utilisation, un gradient de pression osmotique dans la traversée de la paroi, ladite formulation de médicament comprenant une quantité dosée de médicament. 8 Dispositif osmotique destiné à la libération réglée d'un agent actif selon la revendication 1, caracté- risé en ce que la paroi est formée, au moins en partie, d'une matière semi-perméable qui est un élément choisi dans le groupe comprenant l'acylate de cellulose, le di- acylate de cellulose, le triacylate de cellulose, l'acé- tate de cellulose, le diacétate de cellulose, le triacétate de cellulose et leurs mélanges. 9 Dispositif osmotique destiné à la libération réglée d'un agent actif selon la revendication 8, caracté- risé en ce que la matière semi-perméable contient de plus un élément choisi dans le groupe consistant essentiellement en hydroxy(alkyle inférieur)cellulose, hydroxy(alkyle infé- rieur)(alkyle inférieur)cellulose, hydroxypropylméthyl- cellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyéthylcellulose et méthylcellulose. Dispositif osmotique destiné à la libération réglée d'un agent actif selon la revendication 6, caracté- risé en ce que la couche formée de matière hydrosoluble est constituée de polyvinyl-pyrrolidone ou d'alcool poly- vinylique.