Brevet FR2546628A1 — publié le 19841130

DISPOSITIF POUR ETUDIER LA LIBERATION-DISSOLUTION DES MEDICAMENTS A PARTIR DES FORMES PHARMACEUTIQUES PATEUSES L'invention concerne un dispositif qui permet d'étudier la libXration-dissolution, dans une phase aqueuse ou autre, des médicaments contenus dans les suppositoires ou toute autre forme pharmaceutique à base d'un ou de plusieurs excipients gras. Cet essai, imposé à l'heure actuelle par la note pro-Pharmacopea nO 79 pour les formes pharmaceutiques solides, s'avère également nécessaire pour la mise au point ou le contrôle des produits finis pâteux. Il est réalisé à 370C ou à des températures plus ou moins voisines et commence par la fusion de la plupart ou de la totalité des excipients gras dont le point de fusion avoisine 370C. Suivant la nature des excipients et des médicaments contenus dans la forme pharmaceutique, la masse en fusion d'une viscosité variable, libère plus ou moins rapidement les substances actives qui passent en solution. Pour limiter la "diffusion" de la masse en fusion dans le milieu de dissolution, et de ce fait, faciliter le dosage des médicaments, les formes pharmaceutiques sont places? - soit, dans une cellule en verre ou en métal, de géométrie bien définie, dont une ou les deux extrémités sont obturées par une membrane artificielle homogène ou hétérogène, - Soit, dans une cellule en forme de sac constitué par une membrane du même type. Cette cellule est placée dans un milieu de dissolution soumis à une agitation ou à un recyclage, au moyen d'une pompe, afin de renouveler le flux de liquide au contact de la masse en fusion et d'homogénéiser le solvant. L'expérience a montré que l'un ou l'autre de ces deux dispositifs donne des cinétiques de libération-dissolution peu reproductibles, et ceci, bien que l'on puisse considérer théoriquement que la surface d'échange masse pâteuse/liquide est constante. I1 a été de même observé que seule une partie de la dose unitaire passe en solution. C'est pourquoi certains appareillages disposent d'un second système d'agitation afin de renouveler cette surface d'échange ; les systèmes tels qu'ils ont été proposés n'ont pas atteint leur objectif - en effet, suivant le volume de la phase aqueuse mise en presence de la phase grasse, deux cas se présentent - si son volume est suffisant, la masse en fusion remonte à la surface de la phase aqueuse ; "l'épuisement" de la masse en fusion ne peut être alors obtenu qu'en utilisant des vitesses d'agitation élevées.On abotit ainsi à une émulsification de la phase grasse qui libère le médicament selon des mécanismes n'ayant aucun rapport avec le but recherché, - si le volume de la phase aqueuse est limité à quelques millilitres, l'excipient gras, par nature hydrophobe, tend à se rassembler pour occuper le volume minimum ; son agitation devient difficile et se complique d'autant plus qu'une partie de la masse en fusion tend à se fixer sur l'agitateur en métal ou en verre. Les membranes de très faible porosité, type cellophane, affectent également la signification des résultats ; en effet, les cinétiques de libération-dissolution résultent de la superposition de trois processus distincts - processus de fusion de la forme pharmaceutique, - processus de libération et de dissolution de la substance active qui commence pendant la fusion, et qui se poursuit ensuite à partir de la masse en fusion, - processus de diffusion de la substance active dissoute àtravers la membrane, Lorsque le processus de diffusion est plus lent que les deux autres, il constitue le phénomène limitant, et lorsque cec se produit, le test de libération-dissolution perd sa signification ou bien alors manque de sensibilité puisqu'il ne permet pas de différencier des formulations qui auraient des compositions assez voisines. Pour pallier ces inconvénients, des dispositifs font appel è des membranes artificielles hétérogènes dont le diamètre des pores est de l'ordre du micron. Ces dispositifs ainsi conçus n'ont pas toutefois de systèmes d'agitation convenable pour renouveler la surface d'échange masse en fusion/liquide. Les dispositifs munis de membranes artificielles homogènes posent les mêms problèmes que les précédents ; le passage des médicaments à travers la membrane s'effectue après adsorption et solubilisation du médicament dans celle-ci. En général, ces deux derniers phénomènes sont très lents. Le seul dispositif qui a tenté de suppléer ces divers inconvénients vient d'être publié par A. PALMIERI (Drug Development and Industrial Pharmacy 1981, 7 (2), 247-259). I1 utilise le dispositif de base de l'appareil nO 1 de l'U.S.P. XX préconisé pour effectuer le même test de libération-dissolution sur les forme * harmaceutiques solides : comprimés, gélules. Cet appareil figure de même sur la note pro-Pharmacopea nO 79. Le panier rotatif est en teflon et sa toile inox remplacée par 12 lames verticales de 0,25 mm de large. Cette cellule a donné des résultats satisfaisants avec des suppositoires à base de P.E,G., mais n'a pas été testée avec des bases grasses. Le dispositif selon l'invention permet de remédier aux divers inconvénients rencontrés avec les différents appareils existants. I1 a été conçu pour pouvoir s'adapter sur l'appareil à palette tournante, préconisé également par la note pro-pharmacopea n0 79. I1 n-'en constitue qu'un additif, destiné à tester les suppositoires ou touteautre forme pâteuse, que l'on fixe en position excentrée dans le récipient contenant le milieu de dissolution, à un cm au-dessus de la palette tournante. La palette n'a pour r61e ici, que d'homogénéiser le milieu de dissolution tout autour de la cellule. La figure 1 représente en coupe la cellule selon l'invention et la figure 2 donne une vue "éclatée" des différents éléments qui la constituent. Les figures 3 et 4 représentent des variantes du porte échantillon de la cellule, à utilise suivant les préparations testées. La figure 5 montre en détail l'élément 11 de la cellule. Cette cellule est toute en acier inoxydable afin d'en faciliter le nettoyage. Par sa forme et son aspect extérieur, elle ressemble au panier de l'appareil à panier rotatif destiné aux formes solides. Elle se compose de deux parties de forme cylindrique. La partie inférieure en forme de panier (l) est destinée à recevoir la préparation à étudier. Elle a été réalisée en acier inoxydable ; sur la pièce évidée selon les figures 1 et 2, une toile inox de maille très fine a été soudée ou collée tout autour et sur le fond (2). Lors des essais des suppositoires, ce panier reçoit- un porte échantillon représenté sur la figure 3 ; il a été réalisé à partir de fils en acier inoxydable. La forme et la taille de ce porte-échantillon ont été adaptés à la forme et au poids des suppositoires, ainsi qu'à la dimension intérieure du panier ; il se fixe, par l'intermédiaire de crochets, sur le haut du panier. L'intérêt de ce porte-échantillon se limite à maintenir, verticalement, le suppositoire au cours de la fusion, donc à obtenir des résultats plus reproductibles, notamment lors du début de la mnipula- tion. Toutefois, la cellule peut être utilisée sans ce dernier - tel sera le cas des suppositoires contenant des adjuvants présentant des propriétés "dilatantes" en milieu aqueux. Les crochets apposés sur la bague (3) permettent la fixation du panier sur la partie supérieure ; cette dernière constitue l'été ment essentiel de l'invention. Elle est constituée de deux parties cylindriques juxtaposées, de diamètre différent. Le cylindre supérieur (5) présente à chaque extrémité 2 logements dans lesquels sont placés un roulement à billes, étanche (7 et 8), bloqué; sur l'axe (9 et 10). Ces roulements servent de support à l'axe de l'agítateur interne de la cellule (15). Cet axe est porteur, dans sa partie supérieure d'une petite poulie (]4)reliée,par l'intermédiaire d'une courroie, à un moteur à vitesse réglable, et, dans sa partie inférieure, qui se prolonge à l'intérieur du panier, d'un pas de vis sur lequel est fixé le système d'agitation (13) et de renouvellement de la surface échange masse en fusion/liquide (12). Le système d'agitation se trouve dans le cylindre inférieur (4) de même diamètre que le panier ; comme ce dernier, ce cylindre a été évidé et une toile inox (6) soudée ou collée sur sa surface latérale. Une toile inox de maille très fine (11) a été de même placée à la base de ce cylindre inférieur ; cette toile comporte, au centre, un orifice dont le diamètre est juste suffisant pour laisser passer l'axe de l'agitateur. La pale assurant le renouvellement de la surface d'échange (12) est fixée sur l'axe, au niveau du panier, à l'opposé de la pale du système d'agitation (13) comme indiqué sur la figure 1. Cette pale (12) a en fait une forme conique dans sa partie basse ; son rôle est,d'occuper le mini-vortex crée par l'agitation in- terne due la cellule, de déplacer vers la périphérie la masse grasse qui remonte dans le haut du panier après fusion, et, de renouveler la masse en fusion au contact du milieu de dissolution ; dans ce but, une butée a été disposée, côté panier, sur la toile en inox (11 et fig. 5). La figure 4 représente le porte-échantillon pour pommades que l'on fixe > comme pour les suppositoires,par l'intermédiaire de crochets. Celui-ci constitue lui-même une mini-cellule ; une toile inox de maille très fine est fixée sur le fond et sur le couvercle à vis, qui assure la fermeture de la cellule. - REVENDICATIONS 1.)- Dispositif pour étudier la libération-dissolution des médicaments, à partir des formes pharmaceutiques pâteuses, caractérisé en ce qu'il comporte un panier (1) de maille très fine (2), un système pour renouveler le solvant au contact de la masse en fusion (13 et 15), un système de renouvellement de la surface d'échange masse en fusion/liquide (11, 12 et 15) et un porte-échantillon. 2.)- Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est réalisé en acier inoxydable ou en matière plastique rigide hydrophobe. 3.)- Dispositif selon les revendications 1 et 2 caractérisé ev ce que la maille (2) utilisée puisse varier entre 10 et 40 pm. 4.)- Dispositif selon les revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il puisse être utilisé pour solubiliser des produits chimiques, autres que les médicaments contenus dans des corps gras. 5.)- Dispositif selon les revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il puisse être monté sur tout autre système de dissolution, y compris un montage spécifique.