Brevet FR2536072A1 — publié le 19840518

2-536072 La présente invention a pour objet de nouvelles quinazolines, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. La présente invention concerne les 2-( 4-phénylalkyl-,-4- benzoylalkyl ou 4-phénoxyalkyl-1-pipérazinyl ou -homopipérazinyl)quinazolines et leurs sels d'addition d'acides, désignés ci-après les composés de l'invention On notera qu'un composé de l'invention peut éventuellement être substitué sur l'une quelconque des positions libres, par exemple le groupe phénylalkyle peut être substitué dans le reste alkyle par un groupe hydroxy. La présente invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule I R 1 4 (I) R N -(CH 2)m-X R 2 (CH 2)n dans laquelle R 3 R 1 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 6, cycloalkyle en C 3-C 7 ou phényle, le cycle phényle pouvant éventuellement être monosubstitué par un halogène, un groupe alkyle en C 1-C 4 ou alcoxy en C 1-C 4, R 2 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy, alkyle en C 1-C 6, alcoxy en C 1-C 4 ou benzyloxy, N signifie 1 ou 2, R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4, acyle en C 2-C 4 ou trifluorométhyle, et X représente -CH 2 et m signifie 0, 1, 2 ou 3, ou bien X représente -CHOH et m signifie 2 ou 3, ou bien X représente -CO ou un groupe -CO protégé et m signifie 1, 2 ou 3, ou bien X représente -0 et m signifie 2 ou 3, ou bien X représente un groupe de formule i I -CH- R 5 R 6 dans laquelle R 5 et R 6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4, aicoxy en Ci-C 4 ou trifluorométhyle, et m signifie 3, et leurs sels d'addition d'acides. Tout groupe alkyle en C 1-C 6 contient de préférence de 1 à 4, spécialement de 1 à 2 atomes de carbone Tout groupe alkyle ou alcoxy en C 1-C 4 contient de préférence de i à 3, spécialement de 1 2 atomes de carbone Halogène signifie le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, de préférence le fluor ou le chlore Acyle signifie de préférence acétyle Comme groupe protecteur du groupe -CO on peut citer, par exemple, un groupe dialkylacétai tel que le groupe diméthyl ou diéthyl-acétal ou un groupe alkylène-acétal tel que le groupe éthylène ou n-propylène-acétal. R 3 est avantageusement en para du reste X R 3 signifie de préférence un halogène, spécialement le fluor R 4 signifie de préférence l'hydrogène ou un halogène R 5 est avantageusement en para du reste -CH- R 5 signifie avantageusement un halogène, spécialement le fluor X signifie avantageusement -0-, mais plus avantageusement -C 0- Des valeurs particulièrement appropriées pour m sont 2 ou 3, de préférence 3 Une valeur préférée pour N est 1. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de l'invention, procédé selon lequel on fait réagir une quinazoline appropriée ayant un groupe éliminable en position 2, avec une N-phénylalkyl-, N-benzoylalkyl ou N-phénoxyalkyl-pipérazine ou homopipérazine, et on récupère le composé résultant sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. En particulier, on peut préparer les composés de formule I tels que définis ci-dessus, par réaction d'un composé de formule III R 1 N N y (III) R 2 dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations données plus haut, et Y est un groupe éliminable, avec un composé de formule IV -Q( CH 2)M-X X( 1 H 2)n (V R 3 dans laquelle R 3, R 4, X, m et N ont les significations données plus haut, et récupération du composé de formule I sont forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide. Le procédé peut être effectué selon les méthodes connues pour des réactions similaires. La réaction d'une quinazoline ayant un groupe éliminable en position 2, en particulier un composé de formule III dans laquelle le groupe éliminable Y signifie, par exemple, un groupe alcoxy en C 1-C 4, alkylthio en C 1-C 4, p-nitrobenzylthio ou, de préférence, un halogène, spécialement le chlore, est avantageusement effectuée dans un solvant organique inerte tel que l'isopropanol, le toluène, le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, à une température comprise entre 50 et 200 C, de préférence entre 80 et C La réaction est avantageusement effectuée en présence d'un agent fixant les acides, par exemple le carbonate de potassium, la pyridine ou la triéthylamine On peut aussi utiliser un excès de N-phénylalkyl-, N-benzoylalkyl ou N-phénoxyalkyl-pipérazine ou - homopipérazine, en particulier un excès du composé de formule IV comme agent fixant les acides. Pour la préparation d'une 2-( 4-benzoylalkyl-1- pipérazinyl ou -homopipérazinyl)-quinazoline, en particulier d'un composé de formule I dans laquelle X signifie -CO-, il peut être avantageux de protéger le groupe -CO dans le produit de départ Des exemples de tels groupes protecteurs sont donnés ci-dessus. L'élimination d'un tel groupe protecteur peut être effectuée selon des méthodes connues. Les produits de départ peuvent être préparés selon les méthodes connues. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite dans la présente demande, il s'agira de composés connus ou qui peuvent être préparés de manière connue a partir de produits connus ou de manière analogue a celle décrite dans la présente demande. Les composés de l'invention peuvent être transformés selon des méthodes connues en leurs sels d'addition d'acides et vice versa Les acides appropriés comprennent par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide succinique, l'acide maléïque et l'acide fumarique. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée Toutes les températures sont données en degrés Celsius et sont non corrigées. Exemple 1: 4-l 4-(quinazoline-2-yl)-1-pipérazinyll-1-( 4-fluorophényl)-1-butanone On agite 2,25 g de 2-chloroquinazoline, 4,2 g de 1-( 3-l 2- ( 4-fluorophényl)-1,3-dioxolanne-2-yll-propyl)pipérazine et 2 ml de triéthylamine dans 8 ml d'isopropanol et on chauffe sous agitation pendant 2 heures 1/2 à 80 On évapore ensuite le solvant sous vide et on reprend le résidu dans de l'hexane On traite la solution d'hexane par du charbon actif, on la filtre et on la concentre ce qui provoque la cristallisation de l'acétal du composé du titre On dissout le précipité qui s'est formé dans 40 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1 N Au bout d'une heure, la solution acide est rendue alcaline avec de l'ammoniaque Le précipité qui s'est formé est filtré et recristallisé dans de l'acétate d'éthyle, ce qui donne le composé du titre; il fond à 129-131 . Exemple 2: 2-{ 4-C 3-( 4-fluorophénoxy)propyl-l-pipérazinyl-quinazoline On agite au reflux pendant 5 heures 2,5 g de 2-chloro- quinazoline, 3,8 g de 1-C 3-( 4-fluorophénoxy)-propyl}pipérazine et 2,5 ml de triéthylamine dans 15 ml d'isopropanol On évapore ensuite le solvant sous vide et on répartit le résidu entre de l'eau et du chlorure de méthylène On sèche la phase organique et on l'évapore. On recristallise le résidu dans de l'éthanol, ce qui donne le composé du titre; il fond à 126-128 . -2536072 Exemple 3: on obtient De mani'ere analogue à les composés suivants celle décrite àa l'exemple 1 ou 2, de formule I dans laquelle n signifie i et mi signifie 3: Exemple R 1 R 2 X R 3 R 4 a méthyl e o i -propyle c n-butyle d cyclohéxyle e phényle f p-chloro- phényle g p-fluoro- phényl e h P-t Ol Yle i -p-méthoxy- p hényle i phényle k phényle 1 o-chloro- phény le ni p-chlora- phényle n phényle a hén le H CO 4-F H CO 4-F H CO 4-F H CO 4-F H CO 4-F H H H H H 101-103 , 5-102 69,5-71,5 93-95 -122 H CO 4-F -H 103,5-105,5 H CO 4-F H 102-105 H CO 4-F H 91-94 H CO 4-F H 99,5-103,5 6-Cl 7-CH 3 6-Cl CO 4-F CO 4-F CO 4-F H H H 143-145 129,5-131,5 102-112 7-Cl CO 4-F H 165-168 H CH F H CH OH 4-F H 4-F H 142-144 > 153 (décomp) dichl-orhydrate - p O Les composés de l'invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments En particulier, les composés exercent une action neuroleptique comme il ressort des essais classiques, par exemple de l'inhibition de la locomotion chez la souris Dans cet essai, on répartit des souris mâles (OF-1, Sandoz Bâle) pesant de 18 à 24 g par groupes de trois et on leur administre par voie orale une dose de 3,2, 10, 32, 100 et 320 mg de la substance à essayer Une heure après administration de la substance à essayer, on observe les animaux individuellement et on compare leur locomotion à celle des animaux témoins. Les composés de l'invention possèdent également une affinité pour les sites de liaison de la 3 H-spiperone dans le cerveau L modification de la méthode décrite par J Leysen et coll, dans Biochem Pharmac 27, 307 ( 1978) On opère de la manière suivante: On homogénéise des tissus de striatum frais de veau dans fois leur volume de tampon Tris (p H 7,4, 50 m M, 120 m M de chlorure de sodium) et on centrifuge On met en suspension les- culots de centrifugation dans 22 fois leur volume de tampons Tris, on incube pendant 15 minutes à 37 et on centrifuge Les culots de centrifugation sont mis en suspension dans 300 fois leur volume de tampon Tris Les mélanges d'essais sont constitués par: 45 m M de tampon Tris p H 7,7, 108 m M de chlorure de sodium, des membranes correspondant à 6 mg de poids de tissu original, 0,1 n M de 3 H-spiperone, 5 x 10-7 M de cinanserine pour éliminer la contribution des sites de liaison 5-HT 2 et 1 p M de spiperone non marquée pour la détermination de l'affinité non spécifique aux sites de liaison Pour déterminer l'effet compétitif spécifique au niveau des sites de liaison de la 3 H-spiperone, on ajoute les substances à essayer à-5 à 9 concentrations différentes comprises entre 1 n M et 10 VM, chacune en duplicate Après incubation pendant minutes à la température ambiante, les mélanges d'essais sont rapidement filtrés sur filtre Whatman GF/B, les filtres sont lavés à deux reprises avec 5 ml de tampon Tris refroidi à la glace et la radio-activité des filtres est déterminée dans un compteur à scintillation. En outre, lorsqu'ils sont administrés a des rats par voie orale à une dose comprise entre 2 et 20 mg/kg, les composés augmentent la phase II du sommeil et diminuent la phase du sommeil paradoxal au cours de l'essai portant sur le cycle sommeil/éveil effectué selon les principes de H Kleinlogel et coll, European J. Pharmacol 33, 159-163 ( 1975) De plus, la phase Il de sommeil résultante met en lumière des caractéristiques qualitatives atypiques. Grâce à ces propriétés, les composés peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme agents neuroleptiques Pour cette indication, la dose quotidienne sera comprise entre environ 25 mg et environ 600 mg de substance active, administrée avantageusement en doses fractionnées deux a quatre fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune entre environ 6 mg et environ 300 mg de substance active, ou sous une forme à libération retardée. Par ailleurs, les composés de l'invention exercent une action antihypertensive comme il ressort des essais classiques, par exemple dans l'essai d'affinité aux sites de liaison des récepteurs ai de la 3 Hprazosine modification de la méthode décrite par P. Greengrass et coll, dans Eur J Pharmac 55, 323-326 ( 1979) L'essai est effectué de la manière suivante: On homogénéise, à l'aide d'un appareil Polytron PT 20, du cortex frais de veau dans 20 fois son volume de tampon Tris-H Cl ( 5 Om M, p H 7,7) et on centrifuge à 30 000 g pendant 25 minutes On met en suspension les culots de centrifugation dans 13 fois leur volume du même tampon, on incube pendant 15 minutes à 37 et on recentrifuge à 50 000 g pendant 11 minutes Les culots de cette centrifugation sont congelés à -20 ' et remis en suspension dans 60 fois leur volume du même tampon que celui décrit ci-dessus, avant l'utilisation pour la détermination de l'affinité aux sites de liaison La composition des mélanges d'essais (volume total = 2 ml) est comme suit: 50 m M de tampon-Tris-H Cl p H 7,7, des membranes correspondant à 30 mg du poids de tissu original, et 0,3 n M de 3 H-prazosine Les mélanges d'essais pour la détermination de l'affinité non spécifique aux sites de liaison contiennent en plus de la phentolamine à une concentration de 10 p M Pour déterminer le pouvoir compétitif spécifique des substances aux sites de liaison de la 3 H- prazosine (différence entre l'affinité totale et l'affinité non spécifique), les substances à essayer sont ajoutées à 5 à 9 concentrations différentes comprises entre 1 n M et 10 p M, chacune en duplicate Après incubation pendant 40 minutes à la température ambiante, les mélanges d'essais sont filtrés rapidement sur des filtres Whatman GF/B On lave les filtres às deux reprises avec 5 ml de tampon Tris refroidi à la glace et on détermine la radioactivité des filtres dans un compteur à scintillation. Grkce à ces propriétés, les composés peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme agents anti-hypertenseurs Pour cette indication, ils seront prescrits à une dose quotidienne comprise entre environ 5 mg et environ 100 mg de substance active, que l'on administrera avantageusement en doses fractionnées deux à quatre fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune entre environ 1 mg et environ 50 mg de substance active, ou sous une forme à libération retardée. L'invention comprend donc les composés selon l'invention pour l'utilisation comme médicaments, notamment comme agents neuroleptiques et antihypertenseurs L'invention comprend également un médicament contenant, comme principe actif, un composé selon l'invention. Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique De tels sels d'addition d'acides exercent le même ordre d'activité que les bases libres correspondantes La présente invention concerne également une composition pharmaceutique contenant un composé de l'invention sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceuticiuement acceptable De telles compositions peuvent se présenter par exemple sous forme de solutions ou de comprimés. L'action neuroleptique est l'indication préférée pour les composés de l'invention P Sur cette indication, les composés préférés sont ceux des exemples I et 3 e. Un groupe de composés comprend les composés de formule I dans laquelle R 1 représente l'hydrogène, alkyle en C 1-C 6 ou phényle non substitué, R 2 représente l'hydrogène, un halogène, hydroxy, alkyle en C 1-C 6, alcoxy en Ci-C 4 ou benzyloxy, N signifie 1 ou 2, et R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène, alkyle en Cl-C 4, alcoxy en C 1-C 4, acyle en C 2-C 4 ou trifluorométhyle et X représente -CH 2 et m signifie 0, 1, 2 ou 3, ou bien X représente -CO ou un groupe -CO protégé et m signifie 1, 2 ou 3, ou bien X représente -0 et m signifie 2 ou 3, et leurs sels d'addition d'acides. Un autre groupe de composés comprend les composés de formule I dans laquelle R 1 représente l'hydrogène, alkyle en Ci-C 6, cycloalkyle en C 3C 7 ou phényle, le cycle phényle étant éventuellement monosubstitué par un halogène, alkyle en C 1-C 4 cu aicoxy en C 1-C 4, R 2 représente l'hydrogène, un halogène ou a I Kyvle en C 1-C 6, N signifie 1, R 3 représente un halogène, R 4 représente l'hydrogène, X représente -CHOH et m signifie 3, ou bien X représente -CO et m signifie 3, ou bien X représente -0 et m signifie 3, ou bien X représente un groupe de formule Il, dans laquelle R 5 représente un halogène et R 6 l'hydrogène, et m signifie 3, et leurs sels d'addition d'acides. REVENDICATIONS 1 Les 2-( 4-phénylalkyl-, -4-benzoylalkyl ou -4-phénoxyalkyl-1pipérazinyl ou homopipérazinyl)-quinazolines et les sels d'addition d'acides de ces composés. 2 Les dérivés de la quinazoline répondant à la formule I 91 t (*j 1 (CH 2)-x/ 4 (t) À 10 R _, m- R 2 (C\H 2)n Rl dans laquelle R 1 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 6, cycloalkyle en C 3-C 7 ou phényle, le cycle phényle étant éventuellement monosubstitué par un halogène, un groupe alkyle en Cl-C 4 ou alcoxy en Cl-C 4, R 2 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy, alkyle en C 1-C 6, alcoxy en Cl-C 4 ou benzyloxy, N signifie i ou 2, R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4, acyle en C 2-C 4 ou trifluorométhyle, et X représente -CH 2 et m signifie O, 1, 2 ou 3, ou bien X représente -CHOH et m signifie 2 ou 3, ou bien X représente -CO ou un groupe -CO protégé et m signifie 1, 2 ou 3, ou bien X représente -O et m signifie 2 ou 3, ou bien X représente un groupe de formule II (-CH- A (II) dans laquelle R 5 et R 6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4 ou trifluorométhyle, et m signifie 3, et les sels d'addition d'acides de ces composés. 3 La 4-L 4-(quinazoline-2-yl)-1-pipérazinyl 3-1 ( 4- fluorophényl)-1butanone et les sels d'addition d'acides de ce composé. 4 La 2-i 4-l 3-( 4-fluorophénoxy)propyll-1-pipérazinyl}- quinazoline et les sels d'addition d'acides de ce composé. 5 Un procédé de préparation des 2-( 4-phénylalkyl-, -4-benzoylalkyl ou -4phénoxyalkyl-1-pipérazinyl ou -homopipérazinyl)-quinazolines et de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'on fait réagir une quinazoline appropriée ayant un groupe éliminable en position 2, avec une N-phénylalkyl-, N-benzoylalkyl ou N-phénoxyalkyl-pipérazine ou homopipérazine et on récupère le composé résultant sous forme de base libre ou de sel d'addition d'acide. 6 Un procédé de préparation des composés de formule I spécifiés à la revendication 2, et de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule III R (III) dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations données à la revendication 2 et Y est un groupe éliminable, avec un composé de formule IV R H N(H)M (IV) R 3 dans laquelle R 3, R 4, X, m et N ont les significations données à la revendication 2 9 et on récupère le composé de formule I sous forme de base libre ou de sel d'addition d'acide. 7 Les dérivés de la quinazoline spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 4, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, pour l'utilisation comme médicaments. 8 Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, comme principe actif, un dérivé de la quinazoline tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 4, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. 9 Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient, comme principe actif, un dérivé de la quinazoline tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 4,sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec un diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique.