Brevet FR2540498A1 — publié le 19840810

l 2540498 La présente invention concerne à titre de médicaments, des amides de l'acide mercapto acétique et de l'acide 3-mercapto- propionique, définis par la formule (I) ci-après, ainsi que leurs sels, et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Les produits de l'invention sont généralement connus chimique- ment mais aucune application thérapeutique n'a été donnée à leur sujet. Certains des composés de l'invention sont décrits comme herbicides, pesticides ou insecticides. C'est le cas du N-( 4-chlorophényl) 2-mercapto acétamide décrit dans le brevet MONSANTO US 3 770 824, du 2-mercapto N- /3-(trifluorométhyl) phényl/ acétamide décrit dans le brevet MONSANTO US 3 878 248, du 3-mercapto N-phényl propanamide décrit dans le brevet GOODRICH US 2 709 706 L'article d'Agra Univ. J Res, Sci ^ 1979 (Pub 1981) 28 ( 3), 139-142,décrit le 2- mercapto N-( 2-thiazolyl)acétamide d'un point de vue chimique. On a découvert que les produits définis par la formule (I) indiquée ciaprès et leurs sels présentaient des propriétés inhibitrices d'enképhalinase. L'enképhalinase est une dipeptidylcarboxypeptidase qui hydrolyse de façon spécifique la méthionine et la leucine enké- phaline entre le 3 ème et le 4 ème acide aminé, libérant ainsi un tripeptide Tyr-Gly-Gly (Swerts, J P, Perdrisot, R, Patey, G, De La Baume, S, and Schwartz, Jo C Europ J Pharmacol, 1979, 57, 279 o) L 9 enképhalinase participe ainsi directement à la dégrada- tion physiologique des enképhalines, ligands naturels endogènes des récepteurs opaciés Par conséquent, les composés de l'inven- tion, qui retardent la dégradation des enképhalines, stimulent les réactions de défense de l'organisme contre la douleur. L'invention a donc pour objet de nouveaux médicaments, ca- ractérisés en ce qu'ils sont constitués par les produits de for- mule (I): R S-(CH 2) C-NH R 2 dans laquelle R 1 est un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, et N est égal à 1 ou à 2, étant entendu que lorsque - est égal à 1, R 2 représente un radical phényle, éventuellement substitué 2 2540498 en para par un atome de chlore ou en méta par un radical tri- fluorométhyle, ou un radical thiazolyle, et lorsque N est égal à 2, R 2 représente un radical phényle, éventuellement substitué en para par un atome de chlore ou en méta par un radical tri- fluorométhyle, ainsi que par les sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables desdits produits. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitri- que, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluènesulfoniques et arylcarbo- xyliques. Parmi les sels d'addition avec les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer ceux formés avec les métaux alcalins comme le sodium et le potassium et les amines, par exemple, la triméthylamine et la diméthylamine. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on peut citer notamment les produits répondantà la formule (I) dont les noms suivent: le N-phényl 2mercaptoacétamide, l'éthanethioate de S-( 2-phénylamino 2-oxo éthyle), le N-( 4-chlorophényl) 2-mercaptoacétamide, l'éthanethioate de S-/2 (chlorophénylamino) 2-oxo éthyle/, le 2-mercapto N-/3-(trifluorométhyl) phényl/ acétamide, le 3-mercapto N-phényl propanamide, l'éthanethioate de S-/3-3-oxo 3-(phénylamino) propyle/, le N-( 4-chlorophényl) 3-mercapto propanamide, l'éthanethioate de S-/3-( 4-chlorophénylamino) 3-oxo propyle/, le 2-mercapto N-( 2-thiazolyl) acétamide, l'éthanethioate de S/2-( 2-thiazolyl) amino/ 2-oxo éthyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient plus particulièrement: le N-( 4-chlorophényl) 2-mercapto acétamide, l'éthanethioate de S-/2-( 4-chlorophénylamino) 2-oxo éthyle/, le 3mercapto N-phényi propanamide, 3 2540498 le 2-mercapto N-( 2-thiazolyl) acétamide, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables. Les produits de formule ( 1) et leurs sels possèdent de très intéressantes propriétés-pharmacologiques, illustrées plus loin dans la partie expérimentales Ils sont doués, notamment, de très intéressantes proprié- tés inhibitrices de l'enképhalinase et présentent une très bonne activité analgésique. En raison de ces propriétés, les médicaments objets de la présente invention, trouvent leur emploi dans le traitement des douleurs diverses, par exemple dans le traitement des algies musculaires, articuliares ou nerveuses,dans le traitement des affections rhumatismales, des arthroses, des lumbagos, dans le traitement des douleurs dentaires, des zonas et des migraines, et aussi à titre de traitement complémentaire dans les états infectieux et fébriles. La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être par exemple de 20 mg à 2 g par jour, par voie orale, chez l'homme. L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceu- tiques qui renferment au moins un dérivé précité, ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre-de principe actif. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions- pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lacto- sel'amidon, es stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. 254 0498 L'invention a enfin pour objet à titre de produits nou- veaux: l'éthanethioate de S-/2-( 4-chlorophénylamino) 2-oxo éthyle, l'éthanethioate de S-/3-3-oxo-3-(phénylamino) propyle/, 1 'éthanethioate de S-/3-( 4-chlorophéniylamino) 3-oxo propyle/, l'éthanethioate de S-/2-( 2-thiazolyl) amino/ 2-oxo éthyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables. Les produits répondant à la formule générale (I) pour les- quels N = 1 peuvent être préparés comme indiqués dans J Org Chem, Vol 37, N 10, 1972, 1527. Le schéma de préparation est le suivant On fait réagir sur l'acide mercapto acétique ou sur un dérivé fonctionnel de cet acide, un produit de formule HN 2-R 2, dans laquelle R 2 a la signification précédemment indiquée, pour obtenir un produit de formule (I): R 1 S-CH 2-C-NH R 2 (I) dans laquelle R 1 = H et dans laquelle R 2 a la signification pré- cédente. On peut obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R 1 =CH 3-C-, en faisant réagir, par exemple, du chlorure d'acé- * /-S-COCH 3 CH OOH ou un dérivé fonctionnel de cet acide (produit décrit et tech- nique indiquée dans le brevet US 2 412 700). Les produits répondant à la formule générale (I) pour les- quels N = 2, peuvent être préparés par analogie avec le procédé de préparation indiqué dans le brevet ONDETTI US 4 053 651. Les sels des produits de formule (I), lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent être préparés en faisant réagir en propor- 2540498 tions sensiblement stoéchiométriques, un acide ou une base avec lesdits dérivés. Les préparations des 4 produits nouveaux cités précédem- ment sont données à titre d'exemple dans la partie expérimenta- le. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemle 1: Ethanethioate de S-/2-( 4-chlorophérnvlamino) 2-oxo éthyle. A une suspension sous azote de 2 g d'hydrure de sodium dans 19 cm 3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à une température inférieure à 25 C, une solution de 7,65 g de N-( 4-chlorophényl) 2-mercapto acétamide (produit décrit et préparé selon la tech- nique indiquée dans J Org Chem Vol 37, N 10, 1972, 1527) dans 115 cm 3 de tétrahydrofuranne Un dégagement d'hydrogène se produit On introduit alors 3,12 g de chlorure d'acétyle, agite 1 heure à 20 C et ajoute, sous agitation, 570 cm 3 d'éther éthylique et 190 cm 3 d'eau Après décantation et séparation, la phase organique est lavée à l'eau, séchée et filtrée Les sol- vants sont chassés sous pression réduite On obtient 8,7 g de produit brut qui après purification par chromatographie sur silice (éluant: CH 2 C 12), conduit à 4,7 g de produit attendu. F = 130:C. Exemple 2 Ethanethioate de S-/3-3-oxo-3-(hénvlamino) hropple_. Stade A: Préparation du chlorure 3-(acétylthio) propionyle On introduit sous agitation et sous argon en 30 minutes, entre 22 et 35 C, 100 cm 3 ( 1-4 moles) d'acide thioacétique dans cm 3 ( 1,1 mole) d'acide acrylique, agite une nuit à températu- re ambiante, puis 1 heure 30 minutes à 100 C Durant le retour a temperature ambiante, un produit cristallise Après élimina- tion de l'excès d'acide thioacétique sous pression réduite, on obtient 170 g d'un produit cristallisé qui est dissout dans cm 3 d'éther éthylique On ajoute sous argon et sous agita- tion, en 30 minutes, 130 cm 3 de chlorure de thionyle et agite s une nuit à température ambiante On élimine les solvants sous pression réduite La distillation sous 0 5 Torr du résidu hui- leux obtenu conduit à 146,9 g de produit attendu(Eb 05 Torr 63-64 ç; Stade B: Ethanethioate de S-/3-3-oxo-3-(phénylamino) propyle/. A une solution sous agitation et sous argon de 15,1 g de produit obtenu au stade A dans 500 cm 3 de chlorure de méthylène 6 2540498 refroidie à -35 C, on ajoute en 30 minutes une solution de 16,5 cm 3 d'aniline dans 500 cm 3 de chlorure de méthylène Après addition, on laisse revenir la température ambiante et l'agita- tion est maintenue pendant 16 heures On élimine le précipité de chlorhydrate d'aniline formé par filtration Le filtrat est lavé à l'acide chlorhydrique 0,1 N puis à l'eau jusqu'à neutra- lité Les eaux de lavage sont réextraites 2 fois au chlorure de méthylène On sèche et filtre les phases organiques réunies, élimine les solvants sous pression réduite On obtient 21,5 g de produit brut que l'on triture dans 250 cm 3 de pentane On filtre, lave au pentane, sèche sous pression réduite et obtient g de produit attendu F = 99 Co Exemple 3: Ethanethioate de S-/3-( 4-chlorohénvlamino) 3-oxo mropvle/. A une solution sous agitation et sous argon, de 15,7 g de produit obtenu au stade A de l'exemple 2 dans 250 cm 3 de chlo- rure de méthylène, on ajoute à -35 o C environ en 45 minutes, une solution de 4-chloroaniline dans 250 cm 3 de chlorure de méthy- lène on agite 22 heures et laisse revenir à température ambian- te On élimine par filtration le précipité de chlorhydrate de 4-chloroaniline formé, lave le filtrat par de l'acide chlorhy- drique 0,1 N puis à l'eau, sèche, élimine les solvants sous pression réduite On dissout les cristaux obtenus, dans du chlorure de méthylène et les traite par du charbon actif On filtre, lave au chlorure de méthylène, élimine les solvants sous pression réduite On obtient 24,5 g de produit brut que l'on triture dans un mélange de 100 cm 3 d'éther éthylique et cm 3 de pentane On filtre, empâte dans un mélange d'éther et pentane ( 6-4), filtre, sèche sous pression réduite et obtient 22 g de produit attendu F = 103 C. Exemple 4: Ethanethioate de S-/2-/( 2-thiazolyl) amino Z 2-oxo éthyle/. On met 10 g d'amino-thiazole en solution dans 70 cm 3 d'acé- tate d'éthyle, ajoute 20,8 cm 3 de triéthylamine, refroidit puis ajoute en 20 minutes entre 20 et 30 C, 18,24 g d'éthanethioate de S-( 2-chloro 2-oxo éthyle) dilué dans 20 cm 3 d'acétate d'éthy- le (produit décrit dans CA 41 1702 et préparé selon la techni- que indiquée dans le brevet US 2 412 700). On agite 2 heures à température ambiante, essore, lave à l'acétate d'éthyle et agite le solide obtenu dans 150 cm 3 d'eau. 7 2540498 On filtre l'insoluble, le lave à l'eau, l'essore et le sèche sous pression réduite On obtient 19,3 g de produit brut qui après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, conduit à 10,4 g de produit attendu F = 183 C- Exemple: On a préparé des comprimés répondant à la formule Le N-( 4-chlorophényl) 2-mercapto acétamide 50 mg Excipient q s pour un comprimé terminé à 350 mg. (Détail de l'excipient lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). Exemple 6 On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: Le 2-mercapto N-( 2-thiazolyl) acétamide 200 mg Excipient q s pour un comprimé terminé à 350 mg. (Détail de l'excipient lactoses talc, amidon, stéarate de magnésium). 8 2540498 ETUDE Bl OLOGI IQUE 1 Dosage de l'enképhal Inase et déterminatioe de l'effet des inhibiteurs. L'activité de l'enképhalinase est déterminée dans une frac- tion membranaire de striatum de rat. Les striatum sont prélevés sur glace et homogénéisés en tampon TRIS 0 05 M p H 7,4 ( 20 fois le volume) Après une première centrifugation à 1 000 g, la fraction particulaire est obtenue à la suite de deux centrifugations de 10 minutes à 20 000 g Le culot est ensuite resuspendu en tampon TRIS et conservé à 4 C. Le dosage des protéines est effectué selon la méthode au bleu de Comassie. Après une préincubation de 15 minutes à 25 C, une aliquote de protéines est incubée 15 minutes à 25 C en présence de 20 nanomoles de leucineenképhaline tritiée (sur le premier acide aminé) préalablement purifié d'1 m M de puromycine et du produit à tester en tampon TRIS La réaction d'hydrolyse est stoppée par addition d'acide chlorhydrique 0,2 N et l'incubat subit une déprotéinisation par la chaleur ( 15 minutes à 95 C) Dans ces conditions, la cinétique de la réaction est linéaire. Les métabolites tritiés obtenus par hydrolyse sont séparés de l'enképhaline par chromatographie sur colonne de porapak Q; ils sont élués en tampon TRIS tandis que l'enképhaline est rete- nue sur la colonne et recueillie ensuite en phase éthanolique. L'activité des différents produits est exprimée en concen- trations inhibitrices 50 %. Résultats: - Produit Inhibition de l'enképhbalinase CI 50 10-DM Le N-phényl 2-mercapto acétamide 0,3 Le N-( 4-chlorophényl) 2-mercapto 0, 5 acétamide L'éthanethioate de S-/2-(chloro 0,6 phénylamino) 2-oxo éthyle/ Le 3-mercapto N-phényl propanamide 4 Le 2-mercapto N-( 2- thiazolyl) 3 acétamide L'éthanethioate de S-/2-( 2-thia 13 zolyl)amino/ 2- oxo éthyle 2 Test d'analésie sur t'is'sus enflammés (variante de la tech- nique de Randall et Selitto "A method for measurement of anal- gesic on inflammed tissue Arch Int Pharmacodyn, 1957, -111, 409). La technique consiste à rechercher l'effet analgésique chez le rat dont le seuil de sensibilité à la douleur a été abaissé par une inflammation Cette dernière est obtenue par injection de carraghénine ( 0,25 mg/patte) sous l'aponévrose plantaire d'une patte posté- rieure La douleur est provoquée par pression mécanique appli- quée sur la face dorsale de la patte et augmentée régulièrement au moyen d'un analgésimètre. Le seuil douloureux est apprécié par la pression nécessaire pour déclencher une réaction de retrait de la patte ou une -15 réaction de vocalisation de l'animal. Les produits sont administrés par voie buccale 4 heures après l'injection de l'irritant et les mesures du seuil doulou- reux sont effectués immédiatement avant l'injection de l'irri- tant puis une heure après le traitement. Résultats: DA en mg/kg/per os la Le i N-phenyl 2-mercapto acétamide Le N ( 4-chlorophényl) 2-mercapto acétamide L'éthanethioate de S-/2-( 4-chloro phénylamino) 2-oxo éthyle/ Le 3-mercapto N-phényl propanamide L'éthanethioate de S-/3-3-oxo-3- (phénylamino) propyle/ Le 2-mercapto N-( 2-thiazolyl) acétamide L 'thanethioate de S-/2-( 2-thiazolyl) amino/ 2-oxo éthyle i Produit REVENDICATIONS 1. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les produits de formule (I): R 1 S-(CH 2) n-NH R 2 (I) dans laquelle R 1 est un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et N est égal à 1 ou à 2, étant entendu que lorsque N est égal à 1, R 2 représente un radical phényle éventuellement substitué en para par un atome de chlore ou en méta par un radical tri- fluorométhyle, ou un radical thiazolyle, et lorsque N est égal à 2, R 2 représente un radical phényle éventuellement substitué en para par un atome de chlore ou en méta par un radical tri- fluorométhyle, ainsi que par les sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables desdits produits. 2. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les produits répondant à la formule (I), selon la revendication 1, dont les noms suivent: le N-phényl 2-mercapto acétamide, l'éthanethioate de S-/2phénylamino 2-oxo éthyle/, -le N-( 4-chlorophényl) 2-mercapto acétamide, l'éthanethioate de S-/2-( 4-chlorophénylamino) 2-oxo éthyle/, le 2mercapto N-/3-(trifluorométhyl) phényl/ acétamide, le 3-mercapto N-phényl propanamide, l'éthanethioate de S-/3-3-oxo 3-(phénylamino) propyle/, -le N-( 4-chlorophényl) 3-mercapto propanamide, l'éthanethioate de S-/3-( 4chlorophénylamino) 3-oxo propyle/, le 2-mercapto N-( 2-thiazolyl) acétamide, l'éthanethioate de S-/2-( 2-thiazolyl) amino/ 2-oxo éthyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables. 3. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les produits répondant à la formule (I), selon la revendica- tion 1 ou 2, dont les noms suivent le N-( 4-chlorophényl) 2-mercapto acétamide, l'éthanethioate de S-/2-( 4-chlorophénylamino) 2-oxo éthyle/, le 3-mercapto N-phényl propanamide, le 2-mercapto N-( 2-thiazolyl) acétamide, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases il 2540498 pharmaceutiquement acceptables. 4 Médicaments inhibiteurs d'enképhalinase, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les produits répondant à la formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharma- ceutiquement acceptables. 5. Médicaments, pour leur utilisation comme analgésiques, ca- ractérisés en ce qu'ils sont constitués par les produits répon- dant à la formule (I), selon l'une quelconque des revendications i à 3, ainsi que par leurs sels d'additions avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables. 6. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médi- caments définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7 A titre de produits nouveaux l'éthanethioate de S-/2-( 4chlorophénylamino) 2-oxo éthyle/, l'éthanethioate de S-/3-3-oxo 3(phénylamino) propyle/, l'éthanethioate de S-/3-( 4-chlorophénylamino) 3oxo propyle/, l'éthanethioate de S-/2-( 2-thiazolyl) amino/ 2-oxo éthyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptableso