Brevet FR2537724A1 — publié le 19840615

Indicateur de test d'abus de drogues, et dispositif et procédé pour sa fabrication. L'invention a trait à un procédé et à des moyens pour détecter qualitativement et quantitativement la présence de certaines drogues dont on a abusé, à savoir barbiturates, amphétamine et composés du type morphine, en tant que groupes aussi bien qu'en tant que narcotiques indi viduelsj spécifiquement, héroïne, morphine, cocaïne, dilaudide et codélne dans des fluides physiologiques. L'invention concerne plus spécifiquement une combinaison de formule spéciale unique de composés chimiques et d'une matrice de véhicule spéciale de papier de test ou de bâ- tonnets à tremper pour l'analyse qualitative et/ou quantitative de fluides corporels tels que le sang complet, le sérum, l'urine ou la salive pour la présence de résidus de composés d'abus de drogues par emploi des dites matrices, papiers ou bâtonnets de test. Les formules chimiques et les matrices utilisées dans de telles bandes de tests sont uniques et les formules chimiques sont situées dans des limites très étroites de concentration de composés chimiques.En outre, les produits résultants ne nécessitent pas de résine d'échange d'ions ou de renforçateur de couleur pour des réactivités de 1000 à 10000 fois plus sensibles que les réactivités des formules utilisées dans la chromatographie en couches minces. L'accroissement de l'abus de drogues a créé un grand besoin pour de nouvelles méthodes d'analyse de résidus d drogues dans les fluides physiologiques, qui soient précises, rapides et d'un prix abordable. Les méthodes commerciales existantes requièrent de larges dépenses en capitaux pour l'équipement, prennent du temps et sont coûteuses par test unitaire. Le plus souvent, des échantillons d'urine sont envoyés par des centres de traitement de réhabilitation ou de méthadone à des laboratoires cliniques pour le traitement et le criblage des drogues en abus. Les temps moyens pour obtenir les résultats sont rarement inférieurs à 48 heures et plus souvent 3 à 5 jours.Le besoin d'une méthode précise, locale , qui puisse être appliquée par du personnel non entraîné pour contrôler les abus de drogues, en particulier dans les échantillons d'urine, existe depuis un certain temps. Le brevet US 3 915 639 décrit l'utilisation d'une méthode pour l'identification par bâtonnets à tremper de drogues d'abus basée sur l'incorporation d'une résine échangeuse d'ions dans un papier absorbant et l'emploi d'un agent renforçateur incorporé dans les formules chimiques colorantes connues de chromatographie en couches minces. Cette méthode accrolt la sensibilité des réactions colorantes pour les drogues connues en abus de 1000 à 10000 fois. Plusieurs difficultés sont rencontrées pour rendre ces batonnets à tremper utiles commercialement. De première importance est la difficulté de lire et d'interpréter les réactions colorantes qui incorporent les résines échangeuses d'ions et les agents renforçateurs. La formation de couleurs et les dessins sont si complexes qu'un technicien entraîné est nécessaire. Une autre difficulté est la complexité et le coût excessif obligatoire pour fabriquer ces batonnets à tremper. Le pro cédé pour chaque bâtonnet requiert un minimum de sept immersions dans différentes solutions chimiques avec un équipement spécial d'immersion et de séchage pour maintenir le potentiel chimique. En outre, dans un environnement de criblage de drogues, des difficultés sont rencontrées pour distinguer le méthadone, les drogues du type morphine et les tranquillisants, de la caféIne et de la nicotine, alcaloïdes qui sont trouvés très communément chez les toxicomanes aussi bien que dans la population ordinaire. L'agent renforçateur renforce également bien toutes les réactions de coloration d'alcaloïdes.Bien que ces formules soient utiles pour les laboratoires cliniques, elles ne permettent pas d'offrir aux centres de méthadone et de réhabilitation une méthode simple et précise qui peut être utilisée par du personnel non entraîné pour cribler les drogues dont on a abusé. Il est connu du brevet US ci-dessus 3 915 639 que les réactions colorantes utilisées dans la chromatographie en couches minces peuvent être utilisées sans perdre de temps et sans procédés d'extraction et de séparation coûteux pour obtenir une identification rapide et précise des drogues en abus dans les fluides physiologiques directement sur des papiers de test et des bâtonnets à tremper. Le besoin de simplifier la séparation des papiers de test, de supprimer les problèmes d'interprétation des résultats et d'obtenir un papier test qui colore sélectivement différentes drogues indépendamment des substances interférantes existe toujours. Les problèmes de stabilité avec les bâtonnets de lgart antérieur ont aussi été un frein majeur. La combinaison de résine6 échangeusesd'ions, de réactifs renforçateurs et de formuleS eoloranteScomplexesa produit un bâtonnet qui est très réactif, mais seulement pour des périodes de temps relativement courtes. Des tests de durée de conservation ont indiqué que ces formules de bâtonnets se subliment à la lumière ou dans le noir à température ambiante ou à-40C et se décolorent de façon marquée. Ainsi, le besoin de formules stables est toujours une nécessité première pour la commercialisation. Traditionnellement, les formules chimiques colorantes pour chromatographie en couches minces ont été des mélanges complexes réactifs spécifiques de produits chimiques dans des solvants spécifiques qui sont sensibles seulement dans des limites de pF relativement étroits. Ces limites de pH sont une des raisons du nombre d'étapes et de la complexité de la préparation du bâtonnet renforçateur de drogues en abus d résine échangeuse d'ions. Plusieurs étapes mettent en jeu le lavage répété des papiers test dans des solutions tampon pour maintenir le pH des formules absorbées dans le papier. Au moins quatre lavages tampon sont nécessaires dans la préparation des bâtonnets narcotiques. Le besoin de découvrir des formules qui sont indépendantes du pH est essentiel. C'est un objet de l'invention de fournir un procédé et des moyens, tels que des papiers test ou des bâtonnets à jeter imprégnés de produits chimiques pour la détermination analytique rapide (qual-itative et quantitative) de la présence des classes de résidus de drogues directement dans les fluides physiologiques de ceux qui ont abusé de drogues. Un autre objet de l'invention est de fournir un procédé et des moyens pour l'identification rapide, qualitative et quantitative des espèces particulières de résidus de drogues dans le domaine de 0,5 jig à 500 tig par goutte. Un autre objet de la présente invention est de fournir une combinaison unique d'une matrice véhicule ayant des caractéristiques physiques spécifiques et des agents colorants chimiques secs, absorbés à partir de solutions contenant un domaine étroit ou des domaines étroits de produits chimiques spécifiques, déposés dans les interstices de la matrice véhicule pour fournir un bâtonnet de matrice de haute sensibilité à des résidus de drogues spécifiques de type en abus, trouvés dans le fluide physiologique des consommateurs ; de tels bâtonnets étant totalement insensibles au pH des fluides testés et fournissant des enregistrements semi-permanents d'intensité de couleurs qualitatifs et quantitatifs de résidus de drogues dans de tels fluides. Un autre objet de la présente invention est de fournir des procédés pour la préparation et la production d'agents colorants de drogues du type en abus ayant une sensibilité suffisante pour permettre l'usage sans nécessiter une résine echan- geuse d'ions ou un renforçateur de couleurs. Le terme fluide physiologique utilisé ici se réfère le plus communément à l'urine, mais est applicable également au sang complet, au sérum, au plasma, à la transpiration et aux larmes Les classes de résidus de drogues auxquelles on se réfère comprennent celles que l'on trouve le plus habituellement dans les fluides physiologiques de toxicomanes ou de patients en traitement, à savoir : amphétamine, barbiturate , substances du type morphine et cocaine, et tranquillisants de structure type diazépame. Les espèces particulières de ces résidus de drogues comprennent tous les dérivés de barbiturates et d'amphétamines, méthadone, morphine, cocaïne, codélne, dilauAide et les dérivés de structure type diazépame. Urematrice véhicule comprend un papier ou un bâton de test à jeter, traité chimiquement, qui peut être de toute forme ou aspect approprié. Le terme papier se réfère à tout matériau (papier, fibres, plastique, etc) ayant les propriétés physiques requises telles qu'indiquées ci-après et llab- sence nécessaire de réactivité chimique au système. Le corps du véhicule est limité à certains types de papiers absorbants qui conservent les composés chimiques dans la matrice et présentent une porosité et une absorbance suffisantes pour permettre à la réaction colorante de s'effectuer effectivement avec une ou plusieurs gouttes de fluide physiologique. Le corps du véhicule est imprégné dans un procédé d'immersion avec les composants essentiels réactifs à la drogue.Ces composants réactifs à la drogue, afin d'être indépendants du pH dans leur réactivité et d'assurer des sensibilités de 1000 à 10000 fois la réactivité colorante normale obtenue dans la chromatographie en couches minces doivent rester dans des limites très étroites de concentration pour chaque type de papier de test. Seuls des solvants et des combinaisons de produits chimiques très spécifiques peuvent être utilisés pour produire un bâtonnet avec des caractéristiques qui soient stables (quant à la couleur et à la réactivité) sur une période de plusieurs mois. De telles formules imprégnées dans les papiers ou batonnets ne peuvent être préparées que dans des conditions spéciales d'immersion dans les formules spécifiques. Ces conditions impliquent un traitement préalable des produits chimiques (dissolution, vieillissement) temps d'immersion, temps de séchage et condition de séchage. Dans certains exemples, un bain de stabilisation est nécessaire après l'immersion initiale. Les papiers de test ainsi produits fournissent un enregistrement de couleur intense et relativement permanent des résidus de drogues spécifiques trouvés dans les fluides physiologiques testés. En pratique, un papier ou un bâtonnet de test est produit dans un but particulier, c'est-à-dire pour identifier une classe particulière de drogues ou une drogue spécifique. A titre d'exemple, le diphényle-carbazone et le chlorure mercurique sont les réactifs colorants actifs pour la classe des barbiturates et des dérivés ; la ninhydrine est le réactif colorant actif pour la classe des amphétamines et des dérivés et un colorant dragendorff modifié (platine, bismuth et iodure) est utilisé pour les réactions avec la classe des narcotiques, méthadone,composés du type morphine et tranquillisants. En modifiant de façon spécifique les rapports de platine, bismuth et iodure, des papiers de test spécifiques pour le diazépame seulement et le dilauiide seulement, pour n'en nommer que deux, ont été préparés. A nouveau, en modifiant les rapports des composés dans des limites très critiques, on obtient un papier de test de narcotique dont la réaction de couleur ne différencie que la morphine, la cocalne et la codéine. Le papier de test particulier est déterminé par l'usage prévu c'est-à-dire comme agent de criblage ou de confirmation pour une classe particulière de résidus de drogues spécifiques à identifier. Les couleurs elles-mêmes ne réagissent pas normalement avec d'autres substances dans le fluide corporel autres que ceux compris dans la catégorie de classes à l'exception de ce qui est indiqué ci-après. Les réactions de classes sont résumées sur le tableau 3. Sur le tableau 2 est indiqué un sommaire des papiers de test développés et de leur réaction colorée avec les résidus de drogues. Les caractéristiques quantitatives des réactions colorées peuvent être utilisées par l'une de trois méthodes 1) une carte de comparaison de couleurs développée en utilisant des échantillons d'urine à sommets en croissance discrète pour des bâtonnets standards 2) l'emploi d'un densitoinètre pour mesurer l'absorbance de couleurs 3) l'emploi d'échantillons d'urine à doses animales ou humaines en croissance discrète. Dans le cas des barbiturates, une procédure légèrement différente est utilisée puisque la réaction colorée est un effet blanchissant (tâches blanches) d'un papier de test déjà coloré (pourpre). Dans ce cas, le diamètre de la tâche blanche produite est proportionnel à la concentration de la drogue. Les moyens et procédés pour utiliser des bâtonnets avec différents fluides physiologiques, c'est-à-dire la prépa- ration des fluides avant le test sont basés sur un travail précédent décrit dans le brevet US 3 915 639 publié antérieurement. Ces procédés sont également applicables à ces réactions colorées. L'acide phosphotinxtique ou le réactif Folin-wu déprotélnise une goutte d'un échantillon de sang complet ou de plasma sur une feuille de recouvrement permettant au sérum de réagir avec le papier de test qui est endessous. L'urine et la salive peuvent être testés directement. Comme la plupart des tests d'abus de drogues sont tradition- nellement effectués sur des échantillons d'urine, une attention particulière a été donnée aux interférences et aux standards de performance avec l'urine comme fluide corporel en exemple. Les formules données sont adaptées aux concentrations élevées de sel et d'urée de l'urine. Comme de nombreux toxicomanes en cure dans des centres de traitement essaient de substituer des échantillons d'eau à leurs échantillons d'urine, le papier test narcotique G va identifer cette circonstance. Le papier test narcotique G va virer au noir instantanément s'il est exposé à l'eau au lieu de l'urine. Comme criblage qualitatif pour les drogues en abus, (l'appli- cation la plus courante pour ces papiers de test) ces papiers ont été conçus pour contrôler des résidus de drogues à des niveaux de concentration plus fréquemment rencontrés avec des toxicomanes dans des centres de traitement. Les niveaux de concentration de 0,05 à 50 jig de résidus de drogues par goutte, peuvent être augmentés ou diminués par une de ces 3 façons 1) utiliser une formule plus ou moins sensible des produits chimiques dans le papier de test 2) accroître le nombre de gouttes de fluide corporel placé sur le papier de test 3) immerger le papier dans plusieurs gouttes avec séchage entre chaque immersion. Les formules les plus efficaces pour ces niveaux de concentration sont utilisés. Donc, les tests d'amphétamine et de barbiturate peuvent être utilisés comme criblage oui ou non c'est-à-dire positif ou négatif. Ce test est effectue en plaçant une au plusieurs gouttes du fluide corporel (habituellement de l'urine) sur le papier test au moyen d'une pipette ou d'un compte-gouttes médical. Le papier test est prévu pour réagir avec 0,05 jig de résidus de drogue par goutte du fluide de test. Des nombres plus grande gouttes ou le trempage directement dans le fluide sont généralement superflus. Une goutte du liquide d'une pipette Pasteur est adéquate pour obtenir les résultats désirés. Avec les papiers de test de narcotique, les circonstances sont légèrement différentes. Parce qu'il se forme des cercles, des bandes et des tâches colorées, une pipette doit être utilisée. Le papier de test narcotique G est prévu pour deux gouttes de liquide et le papier de test narcotique $ et autres narcotiques sont prévus pour une goutte de liquide,L'emploi de quantités différentes de gouttes conduit à une distorsion de la lecture et de l'interprétation des résultats. Avec la goutte unique ou les deux gouttes de liquide, les résidus de drogue migrent à différentes valeurs de réactivité avec les produits chimiques dans le papier pour donner un dessin coloré facilement discernable. Les anneaux, bandes et tâches pour le papier de test narcotique G sont donnés sur la figure 1. Tous les papiers de test ont été prévus pour donner des réactions de tests positives aux niveaux de concentration de résidus de drogue les plus communément trouvés dans les fluide corporels de toxicomanes, se basant sur des centaines de test effectués dans des centres de traitement. L'invention va être expliquée plus en détail en regard de la figure unique qui représente le dessin d'une réaction colorée obtenue avec le papier test narcotique G avec une ou deux gouttes de liquide posée par une pipette. Meilleur mode de mise en application de l'invention. Matrice ou papier absorbant. Comme la matrice ou le papier doit retenir un minimum de produits chimiques dans ses interstices, un grand nombre de papiers de porosités différentes apparaissent utilisables. Cependant, comme les réactions ne doivent se passer qu'à la surface du papier, (le procédé est un procédé d'immersion et non un procédé d'enduction) la porosité du papier doit être équilibrée par rapport à sa résistance humide, où le papier se déchire ou se macère dans le procédé. Une résistance à BS traction à l'état humide de 350 g et une absorbance de produits chimiques secs de 3,5 mg/cm2 environ sont les spécifications minimum pour le papier qui peut être utilisé. D'autres matériaux plastiques inertes (toile non tissée), le bois ou des métaux unis avec des caractéristiques similaires peuvent être utilisés mais n'ont pas été trouvés aussi satisfaisants que le papier. Le papier filtre Thatman possède les caractéristiques idéales et les caractéristiques minimum sont Spécification Intensité de couleur (H2O) Poids : 185 gm/m Déchirement à sec: 2,3 kg/cm Epaisseur : 0,38 mm Déchirement humide : 0,03 kg/cm2 Rétention : 5 microns, 98% d'efficacité Traction Cendre : 0,06 Sec : 5500 gm Humide : 350 gm Du papier filtre de moindre porosité (Whatman+2) fournira un papier de test qui donnera les réactions nécessaires mais pas à la sensibilité requise pour obtenir des résultats quantitatifs aussi bien que qualitatifs.Aussi, il est possible d'employer une matrice dure avec un revêtement poreux de caractéristiques de porosité définies ci-dessus. Les résultats obtenus sont acceptables mais pas aussi bons qu'en utilisant le type de papier décrit. Formules de papier de test d'amphétamine. Tout solvant organique volatil qui dissout 3 g ou plus par 100 ml. de réactif ninhydrine (hydrate de trit2t,dhyndrin- dène) peut être utilisé comme liquide d'immersion. Chaque solvant peut donner une réaction de couleur légèrement différente à des tests positifs et négatifs. Ainsi, la sélection du solvant est basée sur la différenciation de couleur désirée. Divers alcools élevés fournissent différentes teintes de bleu pour des réactions négatives et positives. L'alcool méthylique et l'acétone donnent un bronzage ou un brun léger et un bleu clair ou sombre pour les réactions positives et négatives respectivement. Les réactions initiales sont difficiles à discerner sur du papier blanc de sorte qu'un papier coloré ou un agent colorant est utilisé pour faire ressortir la couleur bleueou bronzée par exemple sur un fond jaune. La plupart des autres solvants volatiles donnent quand on y applique de l'urine, diverses teintes de bleu pour les tests positifs et négatifs. Avec l'alcool méthylique ou l'acétone, le brun clair et le bleu clair foncent avec le temps vers un brun foncé ou un bleu foncé faciles à-distinguer.Bien que l'identification- instantanée puisse être faite avec une urine amphétamine positive, la confirmation d'un test négatif peut êre faite en 20 minutes. Le procédé de préparation du papier de test amphétamine implique l'immersion complète du papier filtre dans le liquide pendant 5 à 10 secondes, puis on le ressort. L'immersion pour des périodes de temps plus longues nlaffecte pas l'absorbance. L'immersion pendant moins de 5 secondes donne une distribution inégale d'agents chimiques dans le papier. Le papier peut être séché dans l'air ou avec un chauffage doux (pas supérieur à 600C). Les papiers de test quand ils sont secs, sont stables à la lumière et à l'air et peuvent être conservés en magasin pendant un an. Des papiers de test peuvent être coflpés avec tout outil,à toutes dimensions. On a trouvé qu'une surface de 5 cm2 est plus qu'adéquate pour un test d'une seule goutte d'urine. La concentration de ninhydrine et la sélection du solvant est critique dans la préparation de ce papier de test. Moins de 5% de solution ne présenteront pas de réactivité au niveau d'un ssg par goutte d'amphétamine dans l'urine. L'emploi de différents solvants montre qu'il est difficile de différencier entre les tests positifs et négatifs. L'emploi d'alcool méthylique ou d'acétone avec un agent colorant ajouté pour ajouter un colorant de fond au papier est la seule méthode faisable. Des concentrations élevées de ninhydrine scnt limitées par la solubilité qui est 6%. La réaction colorée avec une goutte ou plus d'urine se produira seulement avec un papier très absorbant ou une matrice telle qugun papier Whatman No. 3.D'autres types de papierSou de papierS à~résine échangeuse d'ions ne donneront pas ce changement de couleurs ou la sensibilité de réactions sans l'emploi d'un agent renforçateur. En résumé, le papier test d'amphétamine est fabriqué par immersion pendant au moins 5 secondes d'un papier de test ayant la résistance humide et l'absorbance nécessaires dans une solution de 5 à 6% de ninhydrine dans l'alcool méthylique ou l'acétone. Formule de papier test de barbiturate. Tout solvant organique volatil qui est susceptible de dissoudre plus de 0,1 g de S-diphényle carbazone et 4 g de chlorure mercurique en solution, par exemple le méthanole, peut être utilisé comme liquide d'immersion. Des expériences ont montré que le chlorure cuivrique peut être substitué au chlorure mercurique dans certaines formules. Cependant, la différenciation de couleurs était modifiée et un délai dans la réactivité intervient rendant ces formules moins que satisfaisantes. D'autres sels ont été testés avec des résultats également pauvres. Aucune substitution n'a été trouvée pour le S-diphényle carbazone. Différents solvants donnent différentes couleurs de papier test, du bleu pâle au pourpre profond. Pour la préparation, 0,25 g (0,20 à 0,25) de S-diphényle carbazone est ajouté et mélangé avec de préférence 5 g (4,5 à 5) de chlorure mercurique dissout dans 100 ml de méthanole. Des quantités correspondantes de S-diphényle carbazone et de chlorure mercurique (HgCl) sont employés pour produire de préférence une solution saturée pour la sensibilité. Comme la réaction avec une goutte de fluide corporel (prinpalement de l'urine) donne un effet de blanchissement ou d'éclaircissement, la couleur cramoisi ou pourpre sombre du papier de test est plus désirable. L'emploi du méthanol ou de l'acétone conduit à une couleur pourpre sombre désirée du papier de test. Quand il est fraîchement préparé, ce papier de test a une sensibilité de 0,25 jig de barbiturate par goutte de fluide corporel. La couleur des papiers (pourpre foncé) cependant, va s'estomper lentement vers une ombre bleu pâle, que ce soit à la lumière ou dans l'ombre. Ces papiers de test sont cependant utilisables dans un délai allant jusqu'd 30 jours après la fabrication et donnent des réactions caractéristiques. S'il est scellé dans un emballage étanche à l'air, le papier est stable pour environ 60 jours. Un fluide barbiturate négatif tourne le papier au pourpre foncé, tandis qu'un fluide barbiturate positif blanchit le papier à un gris clair. Les inconvénients d'un papier test qui changent de couleur en dépit du fait que le papier test lui-même est encore utilisable met son usage commercial en question. Pour résoudre ce problème, dans les papiers test qualitatifs, une seconde immersion du papier dans une solution de 4,5% (3 à 5) d'alcool polyvinylique (aqueux) rend le papier utilisable pour des périodes de temps accrues. Le papier est totalement utilisable comme papier de test qualitatif avec des fluides physiologiques contenant aussi peu que 0,05 pg par goutte de barbiturate avec une durée de stockage de 6 mois à 1 an. Des concentrations plus basses d'alcool polyvinylique peuvent être utilisées mais la durée de stockage de la couleur du papier décroît quand la solution est appauvrie. Des concentrations plus élevées (solutions sursaturées) d'alcool polyvynilique accroissent le temps de stockage pour la réactivité avec la solution de barbiturate sans changer sensiblement le facteur de durée de stockage. Les 4,5t d'alcool polyvinylique peuvent être incorporés dans la solution de S-diphényle carbazone/chlorure mercurique. Le procédé de fabrication doit partir d'une immersion en deux étapes avec séchage à l'air entre les immersions et après. Comme avec la préparation des papiers de test amphétamine, un léger chauffage peut être utilisé dans l'opération de séchage mais il n'est pas nécessaire et en fait des papiers de test plus sensibles sont obtenus par séchage à l'air. Le méthanole est le solvant de choix pour le papier test de barbiturate. Avec des solvants organiques volatiles, convenablement ventilés, le temps de séchage n'excède pas 10 à 15 minutes pour des productions pilotes. Avec l'emploi de S-diphéhyl carbazone et de chlorure mercurique, le séchage et l'immersion des papiers doivent être effectués dans un espace à ventilation d'air convenable. Le papier test incorporant l'alcool polyvinylique n'est pas suffisamment sensible pour effectuer plus qu'un test qualitatif ou au mieux seti-quantitatif et ne doit pas être utilisé pour des tests quantitatifs. Si l'on désire effectuer un test quantitatif, l'alcool polyvinylique doit être exclu. Comme indiqué ci-dessus, ces papiers de test ont une durée de stockage d'environ 60 jours s'ils sont emballés individuellement et scellés. Une variant de papier test de barbiturate qui est est satisfaisante à tous égards sauf qu'il faut environ 24 heures avant la lecture finale, peut être faite de la façon suivante - nitrate d'argent aqueux AgNO3, 1,5 à 2,5% trempage une fois et séchage à l'air et à la lumière. - chlorure de cuivre méthanolique (CuCl2), 4,5 à 5,5% trempage une fois et séchage à l'air et à la lumière. Une réaction positive a pour résultat la formation de tâches noires dans les 12 à 24 heures, en fonction de la concentration du résidu dans le fluide corporel testé. Formules de papier test narcotique G. Bien qu'un grand nombre de formules modifiées de réactifs Dragendorf f (sous-nitrate de bismuth, chlorure de platine et iodure de potasse), réagissent avec les alcaloldes à différentes concentrations, seule une formule a été trouvée efficace pour préparer un papier test utile dans des fins de criblage. Le critère nécessaire pour la sélection d'une formule est 16 suivant 1) il doit être opaque à la nicotine et la caféine, alcaloldes communément trouvés dans l'urine et les fluides physiolo giques en concentration élevée. 2) Il doit clairement distinguer entre le méthadone et les drogues analogues à la morphine et la cocagne il doit aussi distinguer clairement celles-ci également des tranquillisants. Toutes ces drogues doivent être clairement distinguables aux niveaux de concentration dlalcaloldes de 0,05 à 50 ssg par goutte. 3) Le papier test doit pouvoir être lu dans une période de temps raisonnablement courte (30 minutes). 4) Les papiers test doivent avoir de préférence une durée de stockage pas inférieure à 6 mois. 5) Les papiers test doivent constituer un enregistrement permanent tel que les papiers tests tâchés peuvent servir de référence dans un délai de 3 à 6 mois à des fins docu mentaires. Une formule qui satisfait à ces critères a des limites très strictes pour la concentration du nitrate de bismuth, la concentration de l'acide acétique, la concentration de cbloro- platinate, la concentration d'iodure et la normalité de l'acide chlorhydrique utilisé. Le tableau 1 énonce les domaines possibles de concentration qui donnent un papier test acceptable en fonction des critères ci-dessus. Les papiers test doivent être préparés dans des conditions spéciales sans quoi ils ne seront pas satisfaisants. Les solutions de platine doivent être préparées 2 à 10 jours avant l'immersion et vieillir pendant cette période. Des solutions de platine fraiches ou celles qui ont été gardées plus de 10 jours ne sont pas utilisables. En outre, les sels de bismuth et de platine doivent être dissouts dans une solution iodure de potassium aqueux et ensuite dilués à la concentration de travail. D'autres méthodes de préparation sont inefficaces. Une double immersion est nécessaire pour la solution de platine. Ce quoi suit résume le procédé de préparation pour les papiers test narcotique G 1) Le sous-nitrate de bismuth est dissout au niveau de concentration nécessaire dans la concentration exacte et nécessaire d'acide acétique. 2) La solution ci-dessus est mélangée dans un rapport de 1:1 avec la solution suivante - la concentration exacte et nécessaire de sel de platine est dissoute dans le sel d'iodure dans l'eau - 100 ml de la solution ci-dessus est dilué à 200 ml avec de l'acide chlorhydrique 2 normal ci-après désigné 2N HC1; - le papier test est alors immergé pendant 5 à 10 secondes dans cette solution puis on le laisse sécher à l'air à la lumière (environ 24 heures). Tableau 1 - Domaines de concentration* possibles d'agents actifs pour la formule narcotique G Solution 1 Limite inférieure Limite supérieurE Sous-nitrate de 0,75% 0,85% bismuth Acide acétique 7,5 e 10,0 % H2PtCl6 0,06% 0,07% KI 2,5% 3,3 % Normalité HCl (100 ml) 0,4 0,6 H2O q.s. pour 400 ml Solution 2 H2PtCl6 0,20% 0,25% KI 1,75% 2,252 Normalité HCl 0,8 1,2 * Les concentrations sont basées sur le poids par unité de volume de chacune des solutions 1 et 2. 3) Pour la seconde immersion, la concentration exacte et nécessaire de sels de platine est dissoute dans une concentration exacte et nécessaire de sel iodure et diluée avec la normalité spécifique d'acide chlorhydrique. Le Le papier de test sec de la solution 1 est alors immergé dans la solution 2 ci-dessus pour 5 à 10 secondes et séché à l'air à la lumière. De légers changements dans la concentration, la méthode de séchage ou l'emploi d'autres solvants ou acides produit un papier non utilisable. Le séchage doit se faire à l'air et à la lumière. L'air et la lumière activent la formule. Le séchage en lumière tamisée ou à l'ombre diminue la réacfivltv des papiers test de façon marquée. La substitution par d'autres agents chimiques du platine, de l'iodure ou du bismuth n' ont pas conduit au succès. Si l'on parvient à la même concentration de platinesiodure et bismuth en utilisant différentes étapes dans la procédure, on ne parvient pas non plus au succès. Exemple 1 Solution 1 K2PtCl6 0,5 gm KI 4 gms H2O 100 ml 2N HCl 100 ml Solution 2 Sous-nitrate de bismuth 1,6 gm (1,6%) Acide acétique glacial 17,5 ml (17,5%) Eau, q.s. 100 ml Un ou deux volumes de Solution 2 est mélangé avec dix volumes de Solution 1. La matrice véhicule est trempée une fois dans la Solution 1 et on la laisse sécher à l'air et à la lumière pendant 24 à 48 heures. La Solution 1 doit vieillir pendant 2 à 10 jours avant usage, c'est-à-dire application de la matrice véhicule. La matrice véhicule doit sécher à la lumière et à l'air après immersion dans la Solution 2. Ce papier est plus sensible que le premier papier narcotique G indiqué d'environ 10 fois (c'est-à-dire 0,1 jig par goutte) mais ne doit pas réagir avec l'eau pour produire une réaction noire. Les couleurs sont aussi plus vives. Le papier est opaque à la caféine et à la nicotine. Une autre combinaison utilisable pour le trempage dans laquelle la matrice véhicule peut absorber l'agent colorant nécessaire dans ses interstices est la suivante Solution 1 Limite inférieure Minute supdrieure Sous-nitrate de bismuth 1,4 1,6% Acide acétique 14,0% 16,0 H2PtCl6 0,06% 0,13% KI 4,0% 6,02 Normalité HCl (100 ml) 0,8 1,2 H2O q.s. pour 400 ml Solution 2 H2PtCl6 0,12% 0,25% KI 1,75% 2,25% Normalité HCl 0,8 1,2 Toutes les concentrations sont basées sur le poids par unité de volume de chacune des Solutions 1 et 2. Une formule utilisant K2PtCl6 pour produire le papier U tel que discuté ci-après est la suivante Solution 1 Sous-nitrate de bismuth 0,65% Acide acétique 6,5 ml K2PtCl6 0,0625% KI 3,0% 2N HCl 25 ml H2O déionisé 68,5 ml Solution 2 K2Pt Cl6 0,225% KI 2,025% 2N HCl 50 ml H2O déionisé 50 ml Les concentrations en pourcent dans la formule du papier U sont basées sur le poids en gramme par 100 ml de solution liquide. La matrice véhicule est immergée dans chacune des solutions 1 et 2 avec une étape de vieillissement entre les immersions. Une fois séchée après la seconde immersion,la matrice de véhicule imprégnée est placée dans une chambre d'humidité comme discuté ci-après. Dans toutes les formules de narcotique, le chloroplatinate, le chloroplatinate hydrogéné et le chloroplatinate de potassium peuvent être utilisés. Formules de papier test narcotique S. L'emploi de la Solution 2 de la-formule narcotique G du Tableau 1 avec une seule immersion de papier absorbant acceptable conduit à un papier test qui est opaque aux méthadone et aux tranquillisants (qui ne réagit pas avec eux) mais donne des couleurs distinctives et des tâches caractéristiques pour la morphine, dilauAide, cocalne et codélne. Voir le Tableau 2 pour les caractéristiques distinctes des réactions colorées pour tous les papiers de cette invention. La Solution 2 aussi doit être dans les limites de concentra tion acceptables énoncées dans le Tableau 1. Des conaitions similaires s'appliquent à la préparation des solutions de platine et au séchage à l'air et à la lumière. Un résumé des formules et procédures for la préparation des différents papiers test est donné sur le Tableau 4. Tableau 2 - Résumé des Papiers test - Réactions colorées avec les résidus de drogue. Papier test Barbiturate - urine normale 4 . pourpre foncé barbiturate présent : e blanc grisâtre Amphétamine - urine normale : . pourpre bleuâtre amphétamine présente : . brun foncé Narcotique G - urine normale O . centre blanc ou cha mois avec périphérie brune eau : . noir méthadone : . centre chamois avec anneau extérieur pourpre bleuâtre ou bande interne adjacente à la périphérie externe drogues type morphine , intérieur pourpre bleuâtre, anneau ou bande avec centre chamois ou jaune tranquillisants .O centre interne bleu clair ou (classe Diazépam) anneau ou bande rose Narcotique S - urine normale : . centre blanc avec périphé rie pourpre brunâtre morphine . . tâche bleue solide remplit toute la zone avec un anneau périphérique bleu sombre superposé codéine . . tâche rouge avec halo blanc ou rose entourant la tâche dilauide : . tâche brune ou pourpre bru nâtre avec halo blanc ou rose cocaine . . tâche orange brune ou oran ge avec halo blanc. Autres formules de papier test de narcotique. En faisant varier les rapports de bismuth, iodure et platine dans les formules, différents alcaloldes deviennent opaques (ne réagissent pas) avec les papiers test. Deux formules spécifiques ont été développées. La première donne un dessin très intense et une couleur violette pourpre seulement aux tranquillisants de structure type diazépame et est opaque à tous les autres alcaloides. La seconde formule donne un anneau vert intense pour le dilaulide seulement et est opaque à tous les autres alcaloldes. Ces formules sont les suivantes Papier test tranquillisant Ce papier est spécifique aux tranquillisants et est virtuellement opaque à tous les autres narcotiques K2PtCl6 0,5 gm KI 10-12 gms HO 100 ml 2N HCl 100 ml La solution ci-dessus est mélangée avec 200 ml de 1,5% à 1,7% de sous-nitrate de bismuth dans 15% d'acide acétique. La solution doit vieillir 2 à 10 jours avant usage. Ce papier test nécessite seulement un trempage dans la solutio Une réaction positive donne une couleur violet-pourpre. Papier test dilaudide Ce papier test ne réagit qu'avec les résidus de drogue dilaudide et est opaque à tous les autres alcaloldes. Un test positif donne une bande ou un anneau vert foncé Solution 1: 1,5% de sousnitrate de bismuth dans 190 ml d'acide acétique est mélangé avec un volume égal de solution de iodoplatinate de formule suivante vieillie pendant 2 à 10 jours K2PtCl6 0,50 gm KI 12% 100 ml 2N HCl 100 ml Solution K2PtCl6 0,5 gm KI 4 gms H2O 100 ml 2N HCl 100 ml La solution 2 doit vieillir de 2 à 10 jours avant utilisation. La matrice est trempée dans la première solution puis séchée à la lumière et à l'air et ensuite trempée dans la seconde solution puis séchée à la lumière et à l'air. Papier de détection d'alcaloldes toutes formules. Ce papier test réagit à tous les alcaloldes et ne peut pas distinguer entre les divers résidus narcotiques. Ce papier est utilisé comme criblage sur base large. Triodure de bismuth 0,1 gm K2PtCl6 0,1 gm KI (0,9 gm dans 20 ml H2O) 4,5% 2N HCl 20 ml Les trois premiers matériaux sont d'abord mélangés et ensuite mélangés sur une base volumétrique de 1:1 avec les 20 ml de HCl 2N. La solution de platine est vieillie pendant 2 à 10 jours avant usage. La matrice est trempée une fois et séchée à la lumière et à l'air. Ce papier test n'est pas opaque à la caféine et à la nicotine et donne la même réaction de couleur bleu pourpre à tous les alcaloldes. Tableau 3 - Sommaire des réactions par- classe pour papiers test Les réactions peuvent être caractérisées de la façon suivante. Test barbiturique S-diphénylcarbazone Spécifique pour chlorure mercurique tous les types Test amphétamine Ninhydrine Spécifique pour amines primaires Test narcotiques Platine, iodure, Spécifique pour bismuth les alcaloïdes et les composés cycli ques saturés avec azote tertiaire. Tableau 4 - Réactifs et matériaux.. Spécifications pour la préparation des papiers test. Papier test Procédé de préparation Pour amphétamine 1.Un trempage de 5 à 10 secondes dans une solution formée quand 3 à 6 gm de nirSnydrine est dissoute dans 100 mi d'acétone ou d'al cool méthylique. 2.séchage à l'air. Pour barbiturate 1 Un trempage dans une solution formée quand 0,250 gm de 5-diphényl carbazone est ajouté et mélangé dans 5,0 gm de chlorure mercuri que dissout dans 100 ml de méthanol 2 Séchage en courant d'air à l'ombre. Pour narcotique G 1 Premièresent, trempage dans une solution formée quand 1,5% de sous-nitrate de bismuth dans 15% d'acide acétique est ajouté lente ment avec mélange dans un rapport de 1:1 au mélange suivant 0,250 gm H2PtCl6 plus 12 gm de KI dans 100 ml de H2O ajouté à 100 ml de 2N HCl. 2 Deudèmsme'nt, trempage dans une solution formée par dissolution de 0,250 gm de H2 PtC16 et 2,0 gm de KI dans 50 ml de H20, aitenant 'à 100 ml avec HCl 2N. 3 Séchage à l'air à la lumière pendant 24 heures entre les trempages. La plus grande quantité de KI en Solution 1 est nécessaire pour maintenir le bismuth en solution. Pour narcotique S 1 Un trempage dans une solution formée par dissolution de 0,250 gm H2PtCl6, plus 2,0 gm de KI dans 50 ml de H2O, amenant à 100 mi avec HCl 2N. Spécimens de test Deux gouttes de spécimen de fluide corporel est ce qui est le plus nécessaire pour tout papier test donné. Ainsi, pour un criblage complet, 1 ml d'un échantillon de fluide corporel d'urine, sang, sérum ou salive est adéquat. Puisque la plupart des tests pour délinquants en abus de drogue est effectuée sur des échantillons dourine, les papiers tests décrits sont conçus spécifiquement pour les tests d'urine. Cependant, les formules et les applications sont tout aussi satisfaisantes pour d'autres fluides corporels La quantité de liquide dans une goutte varie d'un liquide à l'autre en fonction de paramètres tels que la viscosité, le poids spécifique, etc. et le diamètre de l'ouverture de l'extrémité du compte-gouttes Le bâtonnet à tremper de l'invention est utilisable dans un domaine d'au moins 0,05 à 0,3 ml de fluide corporel Spécimens d'urine. Une à trois gouttes d'urine de tout type de compte-gouttes ( pipette médicale, Pasteur, à jeter, etc) peuvent être utilisées. Des échantillons d'urine doivent être utilisés aussitôt que possible après évacuation ', de préférence dans les 24 heures. Les échantillons d'urine ne doivent pas avoir été réfrigérés ni avoir reçu de conservateurs. Des échantillons d'urine laissés 3 jours sans soin à température ambiante ne présentent aucune différence de réactivité. Des spécimens laissés plus d'une semaine à température ambiante ne donnent pas des réactions normales de caractéristiques pour les urines nature bien que l'urine avec drogue donne une réaction de drogue comparable. Le test des urines qu'on a laissé séjourner pendant de longues périodes de temps doit être évité . Bien que les conservateurs dans l'urine ne paraissent pas influencer les réactions normales aux réactions de drogue avec les spécimens, la préférence est donnée aux urines évacuées fraichement. Les tests d'abus de drogue paraissent se faire indépendamment du pH de l'urine dans un domaine de pH de 3 à 10. Le changement du pH de l'urine n'affecte pas la réactivité ou les changements de couleur des papiers de test avec l'urine normale ou l'urine de drogués. Substances interférentes. La chimie des papiers de test d'abus de drogue est comparable aux réactions colorées des procédures de chromatographie en couches minces sauf l'amplification de 1000 à 10000 fois en sensibilité et réactivité. Ainsi, comme la chimie des tests de chromatographie en couches minces, les réactions colorées individuelles sont basées sur les réactions colorées avec des classes spécifiques de drogues. Les couleurs elles-memes ne réagissent pas usuellement avec des substances autres que celles comprises dans la classe. (Voir tableau 3). Le test barbiturate effectué sur le papier de test selon l'invention directement à partir d'échantillons d'urine sans extraction ou séparation a été constaté comme étant complètement spécifique sur 2000 déterminations et dans les 400 échantillons (1600 tests de papier test) évalués à un centre méthadone où deux études ont été effectuées indépendamment. Le titrage des échantillons d'urine de pH 3 à 10 ne présente pas de différence en réactivité ou en apparence de couleur. Le test amphétamine avec le réactif nynhydrine est un test plus général pour les amines et couvre une catégorie plus large de réactions que les amphétamines communément trouvées dans les échantillons d'urine. Dans l'étude du centre méthadone, aucune réaction parasite n'a été observée et une corrélation de 100% avec les tests de chromatographie en couches minces a été notée. Cependant, quand plusieurs laboratoires cliniques utilisent les bâtonnets d'amphétamine sur des échantillons d'urine au hasard, en dehors de leur programme de drogue de criblage spécifique pour interférence, on a trouvé que six urines protéines positives donnaient de faux tests d'amphétamine positive sur environ un millier d'échantillons. Dans ces exemples, le salage de l'urine avec du sulphate de soude donnait des résultats normaux.L'addition du sulfate de soude précipite les protéines élevées et donc élimine les fausses positives. Ceci peut aussi être fait en chauffant les échantillons à tester. Les patients utilisant de grandes doses de phényléphrine et de propylamine fournissaient des urines négatives avec les bâtonnets amphétamines. Bien que beaucoup d'autres drogues contiennent des groupes amine libres, y compris les tranquillisants de différents types (tous ces exemples étaient négatifs) on croit que cette donnée est concluante et que ceci est une procédure de criblage excellente pour les amphétamines. Le titrage des échantillons d'urine entre pH3 et 10 ne montre pas de changement en réactivité et en accroissement de couleur. En développant les papiers de test narcotiques, plus de 30 formules ont été criblées et évaluées en se basant sur l'utilisation potentielle sur le marché. De petites différences dans les formules conduisent à des différences caractéristiques majeures en sensibilité et production de couleurs, On a trouvé que par accroissement de la concentration de bismuth dans le papier test et réduction du platine et de l'io- dure, les réactions déclasses pour le méthadone, les drogues dures et les tranquillisants étaients optimisées. En accroissant les concentrations de platine et d'iodure à des rapports spécifiques et en réduisant les concentrations de bismuth, des narcotiques spécifiques étaient séparés et la couleur était accrue.Dans les deux méthodes, les formules ont été trouvées optimum quand de grandes doses de nicotine et de caféine étaient opaques (ne réagissaient pas ou ne tâchaient pas). Des études ont été effectuées quand les patients qui étaient de grands fumeurs (plus de 2 paquets de cigarettes par jour) et de grands buveurs de café (plus de 6 tasses de café avant d'uriner) étaient opaques à des papiers de test. Dans l'étude du centre méthadone, le papier de test narcotique G (pour identifier et distinguer le méthadone le groupe des drogues de type morphine et tranquillisants) donnaient 99% de corrélation avec les résultats de chromatographie en couches minces. Le papier test narcotique S (identifiant et distinguant la morphine, la codélne, la dilaudide et la cocaïne) donne une corrélation de 93% avec les résultats de couches minces.Les résultats cliniques indiquent clairement que ces deux papiers de test narcotiques G et S assurent une fonction utile comme diagnostique de criblage sur le terrain pour personnel non entraîné. Lecture et interprétation des résultats. 1) Test barbiturate. Les papiers de test barbiturate sont remarquablement libres d'interférence. Les papiers de test traités avec 4,5% d'alcool polyvinylique laissés dans l'ombre pendant une année ou plus, ne se décolorent pas et conservent leur réactivité et leur sensibilité. Quand ils sont testés avec de l'urine normal, ils restent pourpre foncé Avec des barbiturates présents, ils claircissent visiblement à un blanc gris. De faux positifs ne peuvent être rencontrés qu'avec contamination par des matériaux fortement acides. Une acidité en-dessous de pH 2,5 n'est jamais rencontrée dans les spécimens d'urine. De faux négatifs seraient rarement rencontrés puisque même dans les très faibles concentrations (de l'ordre de nanogrammes) un petit anneau blanc se forme après dix minutes. L'addition ou d'une ou deux gouttes supplémentaires d'urine lève le doute de cette réaction positive. Ce type de réaction positive faible peut être difficile à interpréter et peut représenter un dosage normalement prescrit de barbiturate pour le sommeil. La plupart des urines de toxicomanes présente immédiatement un blanchissement marqué. Cependant, l'extra-sensibilité apportée par ce papier test peut être de valeur dans les salles d'urgence des hopitaux 9ù des tests à résultat reportéwourdes victimes dgoverdose de barbiturates doux ne sont pas rares. 2) Test amphétamine. La plupart des urines de toxicomanes contenant des amphétamines présente une tâche brune foncée immédiatement avec une goutte d urine. Cependant, de beaucoup plus faibles concentrations forment une tâche brune très légère par comparaison avec un tâche bleu pâle de l'urine naturelle . Cependant, les tâches normales d'amphétamine s'assombrissent dans les 30 minutes de façon telle quelles ne peuvent pas être mal interprétées. Les plus petites concentrations d'amphétamine présentent une tâche brun foncé à cette période de temps et une urine exempte d'amphétamine présente une tâche bleu foncé. Dans les cas rares où on a trouvé de la protéinurie, les urines peuvent donner un faux positif. Une cuillerée (5 gm) de sel de table (NaCl) ou de sulfate de soude, de préférence le dernier si l'on endispose doit être ajouté à chaque 30 cm3 d'urine.L'urine est secouée et on la laisse reposer pendant 10 minutes. Une goutte du liquide surnageant est alors testée. 3) Test narcotique G (voir la figure unique du dessin ci joint). Une urine naturelle normale présente un blanchissement immédiat et la formation d'une large zone blanche ou jaune clair 1, dans laquelle les deux gouttes d'urine sont en contact avec le papier test. La zone 1 a une périphérie brune dispersée. Avec l'urine naturellle, cette image se maintient jusqu'à ce que le papier test sèche (moins de 30 minutes) et disparaît très lentement par la suite. Dans le cas où de très faibles concentrations de narcotiques méthadone ou tranquillisants sont présents, une image similaire, à centre blanc ou jaune clair et périphérie brune peut se former initialement.Quand le papier sèche, il se forme la bande extérieure 4 bleu pourpre caractéristique du méthadone, les anneaux 3 pourpre des drogues dures et l'anneau interne bleu clair ou rose 2 des tranquillisants si ces drogues sont présentes. Ces bandes et anneaux commencent souvent à se former dans les trois ou quatre minutes après que le papier test est mouillé. Dans le cas de fortes concentrations de drogues comme on trouve souvent dans les urines de toxicomanes, la formation de couleurs et les anneaux et bandes apparaissent faiblement souvent instantanément dès que le papier test est mouillé. Quand le papier sèche, les couleurs et anneaux deviennent plus intenses . Des échantillons d'eau sur l'urine de toxicomane quand l'eau a été substituée par tromperie, donnessrinstantanément une tâche caractéristique noir foncé. En se référant plus spécifiquement à la figure unique 1) un anneau ou une bande périphérique externe 5 noir ou rouge foncé est caractéristique des urines normales (négatives) et droguées (contenant des drogues) et est toujours formé 2) une bande ou anneau 4 de méthadone en présence de résidus méthadone se forme toujours en contact avec l'anneau ou bande périphérique externe 5. La forme d'un anneau ou d'une bande varie en fonction de la concentration de la drogue. Ainsi, la couleur varie du pourpre foncé au bleu azur en fonction de la concentration 3) l'anneau ou bande 3 des drogues type morphine se forme toujours séparément de l'anneau périphérique externe 5 et des anneaux méthadone 4.La couleur varie du pourpre au bleu et la forme varie de bandes à anneaux ; 4) un anneau ou bande 2 bleu de tranquillisant se forme autour de la tâche interne 1 qui aura une couleur bleu ou rose intense en fonction de la concentration. En ce qui concerne les anneaux 2 et 4, plus l'anneau est mince et plus la couleur est pâle, plus basse est la concentration. En présence de nombreuses drogues dans le résidu, les couleurs deviennent moins sûres et la certitude doit reposer principalement sur la largeur de l'anneau. 5) La tâche interne 1 peut être une zone blanchâtre ou une tâche colorée en jaune clair dans les urines normales (négatives). Dans les urines de drogués, la tâche interne peut être blanche ou fortement colorée souvent en jaune en fonction de la concentration des drogues présentes. Avec le méthadone, la tâche interne est habituellement blanche ou jaune clair. Rarement, avec des concentrations élevées, ce sera une tâche pourpre ou grise. Avec la cocaine, la tâche interne sera orange aux concentrations élevées. Avec les drogues type morphine, la tâche interne sera pourpre aux concentrations élevées mais blanches ou jaune clair aux faibles concentrations. Avec un tranquillisant, on a un bleu et/ou un rose foncé aux concentrations élevées pour la tâche interne, mais blanche ou jaune clair aux faibles concentrations. Contrôle de sensibilité. On a découvert, de façon tout à fait inattendue , que la sensibilité des bandes indicateurs de tests d'abus de drogue, réalisée conformément à l'invention peut être sensiblement accrue par des traitements additionnels. Le traitement est effectué en plaçant la matrice véhicule imprégnée d'agents colorés dans une atmosphère à humidité contrôlée pendant un temps suffisant pour améliorer la réactivité de la bande indicateur de test, par rapport à l'indication de présence de drogues en excès type, comme discuté ci-dessus. Les papiers test réalisés avec la formule du papier narcotique G décrite ci-dessus, sont restés dans une atmosphère d'humidité contrôlée pendant des périodes de temps diverses. Les périodes de temps essayées varient de quelques heures à plusieurs semaines. Le papier test narcotique G qui avait une couleur brune après sa fabrication conformément aux Formules ci-dessus a été maintenu dans l'atmosphère contrôlée pendant un temps suffisant pour changer sa couleur en vert. On a trouvé que les papiers verts qui étaient produits après deux semaines de saturation dans une atmosphère de vapeur d'eau contrôlée devenaient ultra-sensibles aux drogues d'abus type. Cette sensibilité est suffisante pour déceler des anneaux de caféine provenant d'une personne ayant bu une tasse de café. Ainsi, la sensibilité de la bande indicatrice est descendue jusqu'à des centièmes deun millième d'un nanogramme de drogue par ml de solution test de liquides physiologiques. Le même type d'accroissement de sensibilité a été trouvé exister dans les papiers narcotiques S Les papiers narcotique. G et S ont été suspendus tous les deux dans une boite fermée dans laquelle l'humidité a été contrôlée pendant différentes périodes de temps. Le test comporte l'emploi d'une solution de test du liquide physiologique contenant de très petites quantités de drogues. Une solution test a été placée sur un papier narcotique G régulier et aucune réaction n'a été obtenue sur la bande indicateur de test quand une goutte de la solution-y a été appliquée. Donc, il n'y aurait pas d'anneaux apparaissant sur la bande indicateur de test aux très bas niveaux de drogues de l'ordre d'environ 2 nanogrammes par ml de solution. On sait qu'il y avait assez de matériaux chromophores dans les interstices de la bande de test de sorte qu'il y a aurait dû avoir quelques sortes de réaction pour obtenir cette couleur. Cependant, aucune réaction n'a eu lieu.Alors les bandes indicateur de test réalisées conformément aux formules des papiers narcotiques G ont été maintenues dans un environnement à humidité contrôlée pendant un certain temps pour accroître la réactivité des matériaux chromophores, et ensuite ont été séchées. Quandla même solution de test a été placée sur le papier narcotique G, la réaction colorée a changé et les anneaux sont alors apparus. Le mécanisme particulier de l'accroissement de sensibilité n'estomplètement compris Cependant, on a trouvé que la sensibilité des papiers en bandes de tests de narcotique était grandement accrue simplement en maintenant ces papiers tests dans une atmosphère à humidité contrôlée pendant un temps quelconque de un jour à deux semaines. Les papiers narcotiques G ont été placés dans une chambre humide qui a été maintenue à une température de séjour d'environ 15 à 450C. La théorie est que l'humidité change la matrice imprégnée de façon telle que les groupes chromophores tels que llio- dure de platine deviennent beaucoup plus sensibles dans la bande indicateur de test. Ceci ressort du fait que ce compose particulier produit conformément à l'invention passe d'une couleur brune à une couleur verte. Les papiers test-narcotiques G qui ont été traités dans un environnement d'humidité contrôlée sont désignés papier U (papier ultra sensible). La dimension standard de ces papiers est de 5 cm2. Un autre papier désigné papier UP (ultra sensible professionnel) a été traité exactement de la même façon que le papier U mais est découpé en mois ceaux de 15 cm au carré, c'est-à-dire un grand morceau de 15 cm x 15 cm ou 20 cm x 20 cm a été utilisé pour déterminer la présence de drogues d'abus dans les solutions de tests de liquides physiologiques. L'emploi de grands morceaux de papier avec de grandes quantités de solutions de test (5ml) révèle la formation de plusieurs anneaux différents qui représentent les différents métabolismes des différentes drogues présentes dans l'échantillon d'urine. Action capillaire. Une autre découverte importante en rapport avec le développement de la sensibilité est l'emploi d'une pipette capillaire qui permet de placer une quantité mesurée de solution de test sur le papier très lentement. On a trouvé que quand une solution de test est déposée très lentement sur une bande indicateur, réalisée conformément à l'invention, les séparations des différents anneaux correspondant aux diverses drogues, sont effectuées plus clairement. Ainsi, quand la solution test est déposée lentement de façon capillaire au moyen d'une pipette capillaire, les résultats permettent une analyse plus précise pour des mesures qualitatives et quantitatives de drogues présentes dans la solution. L'emploi de l'action capillaire est particulièrement indiqué avec les papiers UP dans lesquels un grand morceau de papier est utilisé avec une grande quantité de solution test.Ainsi, on a trouvé que la combinaison du papier UP et de l'action capillaire est extrêmement efficace pour effectuer des mesures qualitatives et quantitatives de drogues dans les solutions. Ceci n'était pas possible auparavant. On a trouvé qu'il y a deux avantages majeurs à l'emploi de la pipette capillaire. Afin de former les anneaux sur un grand morceau de papier UP, le liquide doit avoir le temps de réagir avec les groupes chromophores et de se séparer dans le papier. En utilisant la pipette capillaire, la quantité de temps est accrue de sorte que les réactions sont ralenties. Bien que le temps pour appliquer la solution test sur le papier UP est accru,la sensibilité a la présence de drogue dans la solution test a été augmentée. Un autre avantage de l'emploi de la pipette capillaire est qu'il y a une quantité constante de fluide qui peut etre maintenue d'un test à l'autre. De cette façon, on obtient une plus grande précision en comparant les papiers test qui ont la même quantité de matériaux chromophores et des comparaisons standards peuvent être faites plus facilement dans ce domaine sur le bleu de prélèvement du fluide de test sur les personnes à contrôler. Il va de soi que les modes de réalisation et d'application décrits ne sont que des exemples et qu'il serait possible de les modifier, notamment par substitution d'équivalents techniques, sans sortir pour cella du cadre de l'invention. Revendications 1. Dispositif indicateur de test d'abus de drogues, sec, pour déterminer la présence de drogues type dont on a abusé dans des solutions test de liquide physiologique, comprenant a) une matrice véhicule poreuse imprégnée d'agents colorés contenant dans ses interstices un agent colorant chimique sec en quantité suffisante pour réagir avec des drogues du type dont on abuse, quand elles sont disposées dans ladite matrice b) la matrice véhicule ayant une résistance à l'état humide suffisante pour empêcher la déchirure ou la macération de la matrice quand la solution test y est appliquée c) la quantité d'agents colorés chimiques étant efficace pour indiquer le type de drogue présent quand il y a des niveaux de concentration descendant jusqu'à environ 0,05 ssg de drogue dans une goutte de la solution test qui est placée sur la matrice véhicule imprégnée r d) la matrice imprégnée étant indépendante du pH de la solution test et étant efficace pour fournir une in dication semi-permanente de la présence de drogue du groupe comportant v amphétamine1 barbituratep narcotique et tranquillisant contenus dans lesdits faibles niveaux de concentration. 2. Indicateur selon la revendication 1, caractérisé en ce que la matrice véhicule a une résistance humide d'au moins 0,03 kg/cm2. 3. Indicateur selon une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la matrice véhicule a une absorbance de produits chimiques secs de 3,5 mg/om2. 4. Procédé de fabrication d'un indicateur de test d'abus de drogue, pour déterminer la présence d'abus de drogue dans des solutions test de liquide physiologique1 comprenant a) on prend une matrice véhicule poreuse ayant une résistance humide suffisante pour empêcher le déchirement ou la macération de la matrice quand la solution test y est appliquée ; b) cette matrice étant efficace pour maintenir un agent coloré chimique sec dans ses interstices en quantité suffisante pour provoquer une réaction colorée dans la matrice c) la matrice a une absorbance en quantité suffisante pour produire la réaction colorée quand l'agent coloré est contenu dans les interstices de la matrice et une goutte du fluide physiologique est place dessus d) on imprègne la matrice avec un agent coloré chimique sec en quantité suffisante pour produire une couleur dans la matrice, indiquant le type de drogue présent quand il y a des niveaux de concentration aussi faibles qu'environ 0,05 ssg de la drogue dans une goutte de la solution test qui est placée sur la matrice imprégnée e) la matrice imprégnée d'agents colorés constitutant l'indi- cateur, est indépendante du pH de la solution test et est efficace pour fournir une indication semi-permanente de la présence de drogue du groupe comportant : amphétamine, barbiturate, narcotique et tranquillisant, contenus aux dits niveaux de concentration et ensuite f) on maintient la matrice imprégnée d'agents colorés dans une atmosphère à humidité contrôlée pour accroître la sensibilité de la matrice aux faibles niveaux de concen tration des drogues en solution test. 5. Procédé pour tester une solution physiologique contenant des drogues du type dont on abuse comprenant a) on utilise un dispositif de test d'abus de drogue tel que défini dans la revendication 1, et b) on place une goutte de la solution à tester avec un moyen produisant une goutte sur le dispositif de test. 6. Procédé selon la revendication 4 dans lequel le réactif coloré est efficace pour indiquer la présence d'une amphétamine dans la solution à tester. 7. Procédé selon la revendication 6 dans lequel le réactif coloré est la ninhydrine. 8. Procédé selon la revendication 7 dans lequel la solution contient un réactif coloré pour la matrice. 9. Procédé selon la revendication 4 dans lequel le réactif tâchant est efficace pour indiquer la présence d'un barbiturate dans la solution test. 10. Procédé selon la revendication 9, dans lequel le réactif tâchant contient du S-diphénylcarbazone et un chlorure choisi dans le groupe comportant le chlorure mercurique et le chlorure cuprique.