Brevet FR2536071A1 — publié le 19840518

Sels acides de 2-pipérazinopyrimidine, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant. La présente invention concerne de nouveaux sels de 2-pipérazinopyrimidine ayant une activité psychotrope dopaminer- gique. Plus particulièrement, l'invention se réfère à des sels acides de 2-( 1-pipérazinyl)-pyrimidine avec des acides dicarboxyliques et à un procédé pour leur préparation. La 2-( 1-pipérazinyl)-pyrimidine est, en tant que base libre, un composé bien connu en littérature qui est utilisé en tant qu'intermédiaire de synthèse. I 1 a été testé parmi toute une série de composés dont aucun n'a montré d'activité analgésique ou antifilariale (H W. Stewart et col, J Org Chem, 1953, 18, 1478). On a maintenant trouvé que les sels acides de 2-( 1-pipérazinyl)pyrimidine possèdent une très bonne activité psychotrope avec un mécanisme d'action dopaminergique, notamment une activité antipsychotique, antidépressive et tranquillisante- sédative. Ainsi, la présente invention a pour objet, selon un de ses aspects, les sels acides de la 2-(l-pipérazinyl)-pyrimidine avec des acides dicarboxyliques, Les sels acides préférés de la 2-( 1-pipérazinyl)- pyrimidine avec des acides dicarboxyliques sont représentés par la formule: N C H HOOC-X-COOH I -if V\J N dans laquelle X représente un groupe alkylène ayant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe vinylène, un groupe hydroxyéthylène, un groupe 1,2-dihydroxyéthylène, un groupe aminoéthylène ou un groupe amino- 1,3-propylène. Particulièrement préférés sont le monomaléate (formule I, X vinylène, cis-), le monofumarate (formule I, X - vinylène, trans) et le monoglutamate (formule I, X 3-amino-1,3- propylène) de la 2-( 1-pipérazinyl)-pyrimidine. r L'activité des composés de la présente invention a été évaluée dans les tests prédictifs des activités antipsychotique, anti- dépressive et tranquillisante-sédative et du mécanisme d'action dopa- minergique On donne ci-après les résultats obtenus dans les tests ci- dessus pour un composé représentatif: le monomaléate de 2-( 1-pipérazinyl)-pyrimidine. L'activité antipsychotique du composé a été déterminée dans le test de l'antagonisme de la toxicité de groupe due à l'amphé- tamine (J H Burn et al, Arch Int Pharmacodyn Ther 1958, 113, 290). Le monomaleate de 2-( 1-pipérazinyl)-pyrimidine a été administré à des doses croissantes par voie intrapéritonéale à des lots de 10 souris Charles River CD 1 pesant 20-22 g et groupées dans des cages de 22 cm de long, 12 cm de large et 12 cm de haut Trente minutes après l'administration, on a injecté par voie intrapéritoneale de l'amphétamine à la dose de 30 mg/kg, La mortalité des animaux a eté évaluée durant les 24 h qui ont suivi l'injection d'amphétamine et comparée, dans chaque groupe, à celle du groupe d'animaux témoins n'ayant reçu que le véhicule (sérum physiologique). Le tableau I ci-dessousmontre la dose efficace médiane (DE 50) d'antagonisme de la mortalité due à l'amphétamine. TABLEAU I Composé IDE 50 (limites de confiance) 2-( 1-pipérazinyl)-pyrimidine 16,5 mg/kg monomaléate ( 10 I,1 267) _ De ce tableau, il ressort que le composé de la présente invention possède une bonne activité dans le test de la toxicité de groupe due à l'amphétamine, prédictif d'une action antipsychotique. L'activité antidépressive des composés de l'invention a éteé évaluée dans le test de l'antagonisme vis-à-vis de l'installation de la catalepsie provoquée par la prochlorpérazine (Ko Bizière et al, Arzneimittel Forschung, 1982, 32 (II), 824). Un composé représentatif de l'invention, à savoir le monomaléate de 2-( 1pipérazinyl)-pyrimidine, a été administré par voie intrapéritonéale à des groupes de 10 rats mâles Wistar pesant 220-240 g; des animaux de contrôle ont été en même temps traités par du sérum physiologique Une heure après, les animaux ont reçu, par voie sous-cutanée, de la prochlorpérazine à une dose de 10 mg/kg. Cinq heures après cette administration, le nombre d'animaux catalep- tiques a été estimé par le test du bouchon Ce test consiste à posi- tionner les animaux de telle sorte qu'ils puissent maintenir pendant au moins 20 S leurs pattes en appui sur une colonne formée de trois bouchons de liège superposés (hauteur totale 11 cm) Les performances réalisées pour chaque groupe d'animaux ont été comparées à celles du groupe d'animaux témoins n'ayant reçu que le véhicule et la prochlorpérazine. Le tableau II ci-dessous montre le pourcentage o 10 d'antagonisme de l'installation de la catalepsie provoquée par la prochlorpérazine. TABLEAU II De ce tableau, il ressort que le monomaléate de 2-pipérazinyl)-pyrimidine de la présente invention est actif dans le test de la catalepsie provoquée par la prochlorpérazine, prédictif d'une activité antidépressive. L'activité tranquillisante sédative des composés de l'invention a été déterminée dans le test de la motilité des souris selon la technique de l'actimétrie (J R Boissier et al, Arch Int Pharmacodyn 1965, 158, 212). Un composé représentatif de l'invention, a savoir le monomaléate de 2-( 1pipérazinyl)-pyrimidinea été administré par voie intrapéritonéale à des lots de 12 souris par dose; en même temps, un lot d'animaux témoins n'a reçu que du sérum physiologique. Les animaux ont été placés individuellement 45 min après l'adminis- tration dans des cages actimétriques type Apelab (L = 26 cm, 1 = 21,5 cm, H = 10 cm) traversées par deux rayons lumineux qui impressionnent une cellule photo-électrique Chaque traversée d'un faisceau lumineux a été comptabilisée par un compteur individuel. Les scores correspondant aux déplacements des animaux ont été enre- gistrés pendant 10 min Composé Dose % d'antagonisme 2-( 1-pipérazinyl)pyrimidine 0,1 mg/kg + 20 % monomaléate 1 mg/kg + 80 % Le tableau III cidessous montre la variation pour cent, par rapport aux animaux témoins, de la motilité spontanée aux différentes doses. TABLEAU III De ce tableau, il ressort que le monomaléate de 2-( 1-pipérazinyl)pyrimidine de la présente invention manifeste une bonne activité sédative enregistrée par une baisse de la motilité spontanée de la souris. Le mécanisme dopaminergique des composés de l'invention a été étudié par l'analyse du comportement de rotation chez la souris après lésion unilatérale du striatum (P Protais et al J Pharmacol 1976, 7, 251). Des souris femelles Charles River CD 1 pesant de à 24 g ont préalablement fait l'objet d'une lésion unilatérale du striatum par injection stéréotaxique de 6-hydroxydopamine à raison de 8 mcg par animal Une semaine après cette opération, la monomaléate de 2-( 1pipérazinyllpyrimidine a été administré par voie intrapéritonéale à des groupes de 7 souris Le nombre de rota- tions a été évalué,pendant 2 min, 1 h après l'administration du produit Les rotations ipsilatérales a la lésion ont été comptées positivement, celles contralatérales ont été comptées négativement. La somme algébrique des rotations pour un groupe d'animaux traités a été comparée à celle du groupe d'animaux témoins n'ayant reçu que le véhicule (sérum physiologique). Le tableau IV ci-dessous montre la variation pour cent, par rapport aux animaux témoins, des rotations. Composé Dose Variation, % 2-( 1-pipérazinyl)-pyrimidine 2,5 mg/kg 51 % ** monomaléate 1,25 mg/kg 39 % * 0,60 mg/kg 24 % n s. p TABLEAU IV De ce tableau, il ressort que le monomaléate de 2- (l-pipérazinyl)-pyrimidine de la présente invention influence d'une façon significative le comportement rotatoire des souris ayant subi une lésion unilatérale de la voie nigro-striée dès la dose de 0,01 mg/kg i po L'activité psychotrope dopaminergique des composés de la présente invention les rendent utiles pour l'inclusion dans des compositions pharmaceutiques Dans les compositions pharmaceu- tiques de la présenteinvention pour l'administration orale, sublin- guale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale, les sels acides de la 2-( 1-pipérazinyl)-pyrimidine avec des acides dicarboxyliques utilisés comme ingrédients actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des troubles de l'humeur ou du comportement, notamment dans le cas de psychoses, dépressions, ainsi que des états anxieux et des insomnies Parmi les formes unitaires d'administration appropriées, il y a les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solu- tions ou suspensions orales et les formes d'administration parenté- rale utiles pour une administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse. Les compositions pharmaceutiques préférentielles contiennent un composé de formule I ci-dessus en tant que principe actif, Afin d'obtenir l'effet psychotrope désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,1 et 100 mg par kg de poids du corps et par jour. Composé Dose Variation, % | 2-( 1-pipérazinyl)-pyrimidine 0,01 mg/kg 33 % * monomalêate 0,1 mg/kg 80 % t* * p d'ingrédient actif en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 4 fois par jour pour le traitement des troubles de l'humeur ou du comportement. Les composés de la présente invention sont préparés, selon un autre aspect de la présente invention, par un procédé de salification caractérisé en ce que l'on traite la 2-( 1- pipérazinyl)-pyridimine, dissoute dans un solvant organique, avec une quantité équimoléculaire de l'acide dicarboxylique. Comme solvant organique, on utilise un alcool, l'isopropanol de préférence, l'acétone, l'acétate d'éthyle ou simi- laires. L'acide dicarboxylique peut être utilisé tel quel ou bien dissous dans le même solvant utilisé pour la 2-( 1-pipérazinyl)- pyrimidine ou encore dissous dans de l'eau. Comme acide dicarboxylique, on utilise de préfé- rence un composé de formule HOOC-X-COOH, dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, les acides maléique, fumarique et L-glutamique étant particulièrement préférés. Le sel ainsi obtenu est isolé selon les techniques conventionnelles, par exemple par simple filtration ou par évapora- tion du solvant et cristallisation. La salification peut être conduite sur une 2-( 1 pipeúazinyl)/yiimidine à l'état brut telle qu'obtdau e dla réaction entre la 2-chloropyrimidine et la pipérazine selon des modes opéra- toires connus. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE i On chauffe au reflux pendant 18 h un mélange de 3,2 g de 2chloropyrimidine et de 12,1 g de pipérazine anhydre dans L 00 ml d'éthanol absolu, puis on évapore a fond sous pression réduite et à chaud On reprend le résidu avec 400 ml d'éther diéthylique, on lave la solution ainsi obtenue d'abord avec 10 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1:1, puis avec 20 ml d'eau On sèche la solution organique sur du sulfate de sodium anhydre, on la filtre et on l'évapore à sec sous pression réduite On dissout l'huile ainsi obtenue dans 30 ml d'isopropanol et on ajoute à la solution 2,7 g d'acide maleique dissous dans 30 ml d'isopropanol à 60 C environ De la solution ainsi obtenue cristallise le produit qui est filtré et séché On obtient 4 g de monomaliate de 2-( 1-pipé- razinyl)-pyrimidine; F 160-162 C Par cristallisation ultérieure de l'éthanol à 95 %, le point de fusion ne change pas. EXEMPLE 2 A une solution de 1,64 g de 2-( 1-pipérazinyl)- pyrimidine dans 15 ml d'isopropanol, on ajoute, à la température de 50-60 O C, une solution de 1,16 g d'acide maléique dans 15 ml d'iso- propanol On obtient ainsi le monomaléate de 2-( 1-pipérazinyl)- pyrimidine, identique au produit de l'exemple 1. De la même façon, on obtient: le monofumarate de 2-( 1-pipérazinyl)pyrimidine, F 201-203 C, le mono-L(+)-tartrate de 2-(l-pipérazinyl)pyrimidine, F 165-168 C, le monosuccinate de 2-( 1-pipérazinyl)-pyrimidine, E 173-176 C. Le rendement dans toutes ces préparations est d'environ 95 %. EXEMPLE 3 A une solution de 1,64 g de 2-( 1-pipérazinyl)- pyrimidine dans 100 ml d'acétone, on ajoute, à la température de C, une solution aqueuse de 1,47 g d'acide glutamique On évapore à sec et on reprend le résidu par de l'éther de pétrole On obtient ainsi le mono-L-glutamate de 2-(l-plpérazinyl)-pyrimidine; F 188- 190 C; rendement 95 %. EXEMPLE 4 On prépare des gélules à base d'un composé des exemples 1 à 3 ayant la composition suivante: principe actif 15 mg lactose 120 mg stearate de magnésium 5 mg en mélangeant intimement des charges des ingrédients cidessus et en versant le mélange dans des gélules de gélatine dure. EXEMPLE 5 On prépare des comprimés à base d'un des composés des exemples 1 à 3 ayant la composition suivante: principe actif 20 mg lactose 100 mg cellulose microcristalline 30 mg amidon de maïs séché 40 mg stéarate de magnésium 5 mg en broyant l'ingrédient actif jusqu'à une dimension particulaire de 0,4 mm, en le faisant passer à travers un tamis de 0,4 mm d'ouverture de maille, en -mélangeant la matière broyée avec les autres consti- tuants et en comprimant pour former les comprimés. De la même façon, on prépare des comprimés contenant 40 mg d'ingrédient actif. EXEMPLE 6 En opérant comme décrit dans l'exemple 3 ci-dessus, on prépare des comprimés ayant la composition suivante principe actif 50 mg (exemples 1 à 3) lactose 95 mg amidon de mals 100 mg talc 4,5 mg stéarate de magnésium 0,5 mg EXEMPLE 7 On prépare des suppositoires ayant la composi- tion suivante - principe actif 50 mg (exemples 1 à 3) lactose 250 mg Witepsol W 45 q s p 1,7 mg On mélange la substance active avec le lactose et on met le mélange uniformément en suspension dans la masse pour suppositoires fondue On verse la suspension dans des moules re- froidis pour former des suppositoires d'un poids de 1,7 g. R E V E N D I C A T IONS 1 Un sel acide de la 2-( 1-pipêrazinyl)-pyrimidine avec un acide dicarboxylique. 2 Un sel selon la revendication 1, ayant la formule g N N H H OOC-X-COOH N dans laquelle X représente un groupe alkylène ayant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe vinylène, un groupe hydroxyéthylène, un groupe 1,2dihydroxyéthylène, un groupe aminoéthylâne ou un groupe amino-1,3 propylène. 3 o Monomaléate de 2-( 1-pipérazinyl)-pyrimidine. 4 o Monofumarate de 2 "(l-pipérazinyl)-pyrimidine. o Mono-L-glutamate de 2-( 1-pipérazinyl)-pyrimidine. 6 Procédé pour la préparation des sels acides de la 2 =(l-pipérazinyl)-pyrimidine selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite la 2-( 1-pipérazinyl)pyrimidine, dissoute dans un solvant organique, avec une quantité équimoléculaire de l'acide di- carboxylique. 7 Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la salification est conduite sur une 2-( 1-pipérazinyl)-pyri- midine brute, telle qu'obtenue de la réaction entre la 2-chloro- pyrimidine et la pipérazine. 8 Composition pharmaceutique à action psychotrope dopaminergique renfermant, en tant qu'ingrédient actif, un composé selon l'une des revendications 1 à 5. 9 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 8, sous forme de dosage unitaire. 10.o Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 9, caractérisée en ce qu'elle contient, pour chaque unité de dosage, de 1 à 300 mg d'ingrédient actif en mélange avec un excipient pharmaceutique.