Brevet FR2541284A1 — publié le 19840824

Courtat et collaborateurs, J Oraanometallie hem, 145: ( 1978) 343-357 enseignent l'ouvertures de dim'res à pont chlore, de formule lPt(II)LC 12 l, (dans laquelle L est la pyridine, la pipéridine, la p-méthoxyaniline, la méthyl-2 pyridine, la méthyl-4 pyridine ou de la triméthyl-2,4,6 pyridine) par des ligands comme des oléfines, des nitriles, le diméthylsulfoxyde, le sulfure de diméthyle, le diméthylfor- mamide, ainsi que par l'utilisation de la vinyl-4 pyridine et de l'allylamine pour donner à la fois les composés cis et les composés trans Il n'y a pas d'enseignement de composés iodo. Braddock et collaborateurs, Chem-Biol inter- actions, 11 l: ( 1975) 145-161, enseignent notamment des ligands mixtes du type cis-lPt LL'C 01 l dans lesquels les ligands mix- tes sont de l'ammoniac, appariés avec l'éthylène-imine, de l'éthylamine, de la cyclopentylamine et du diméthylsulfoxyde, ainsi que de la cyclohexylamine appariés à du diméthylsulfoxy- de et du sulfure de diméthyle. Chatt et collaborateurs, J Chem Soc, ( 1955) 2787-2793, décrivent des méthodes pour prdparer des complexes binucléaires de chlorure de platine du zype CL Pt 2 14 l Le document de référence enseigne qu'il se forme pariois C Pt L Lt C 12 l à partir du dimère La préparation d'un complexe a pont iode est indiquée, mais le ligand ne semble pas etre une amine. Chatt et collaborateurs, J Chem Soc, ( 1955) 3658-3664 décrivent la réaction d'amines avec les dimères pon- tés lE Pt 2 LX 2 l 2 dans lesquels l'halogène est habituellement du chlore La préparation des composés à ligands mixtes trans- lPt(tripropylphosphine) (i H 3)I 2 l et trans-lPt(tripropylphos- phine) (pipéridine)I 2 l est indiquée, et on les prépare appa- remment en faisant réagir le dichlorure correspondant dans de l'acétone avec de l'iodure de potassium puis avec une Q ine. La réaction est indiquée comme étant diffi;ile, ave c forma- tion apparente de lPt(tripropylphosphine)) X. J Dhara décrit dans 1ndian J Chem 8: ( 1970) 193-194 la préparation du cis-C Pt L 2 I 2), procédé qui est le procédé de choix pour préparer les composés de départ ser- vant dans la présente invention. Cleare et collaborateurs décrivent dans Platinum Met 'ev, 17: ( 1973) 2 à 13 la réaction de Dhara (ci-dessus) comme méthode générale pour préparer du cis-lPt L 2 121 l et ils enseignent que ces composés réagissent avec du nitrate d'ar- gent et avec un anion approprié pour produire une autre espè- ce de type cis-lPt L 2 X 2 l ou lPt L 2 Yl, o X est un ligand mono- denté et Y est un ligand bidenté là une ou deux attaches, res- pectivementl La référence n'étudie pas les composés dans les- quels L et L' sont différents. Cleare et collaborateurs décrivent dans Bioinor- ganic Chemistry, 2: ( 1973) 187-210 divers complexes du pla- tine II et ils confirment que le procédé de Dhara (ci-dessus) est général pour l'obtention de cis-lPt L 2 12 l On n'étudie pas d'espèces dans lesquelles L et L' diffèrent l'un de l'autre. Chatt décrit dans J Chem Soc, ( 1951) 652-658 des composés de platine à pont halogène dans lesquels le li- gang est coordiné à l'aide de P, As et Sb. Braddock et collaborateurs décrivent dans Inorga- nic Chemistry, 13: ( 1974) 1170-1175 des complexes de cis-lPt- (amine) (DM Su O)C 1 l,l. La demande de brevet GB 3-2 u O 615 vise des com- posés du platine qui englobent cis-lPt(amine alinhatique)(:LI 3)- (halogène) l Seuls des composés chlorés sont spécifiquement décrits, avec indication de rendements très faibles (moins de 10 %) - Les brevets UTS-A-4 119 653 et US-A-4 182 724, notamment, enseignent du cis-lPt(n-propylamine)2 I l et la ré- action avec Ag Ni O avec transformation en l'espèce Cl, La ré- férence englobe des ligands constitués par des amines diffé- rentes, mais ce texte n'enseigne pas leur préparation. Le brevet US-A-4 225 529 englobe notamment des ligands de type amines différentes et ce brevet décrit spéci- fiquement des composés du type cis-lPt(amine) IlJ et leur ré- action avec Ag Nî 3 pour remplacer I par d'autres ligands. Le brevet US-A-3 892 790 englobe notamment des ligands à amines différentes et ce brevet décrit spécifique- ment des composés du type cis-lPt(amine alicyclique) Cli J. Les brevets suivants présentent également divers complexes de Pt(II) comportant des ligands amines: US-A- 4 200 583; US-A-4 140 707; US-A-4 119 554; US-A-4 115 418; US-A-3 904 663 et US-A-4 230 631. On note que plusieurs des références ci-dessus étudient les effets anti-tumeurs de divers complexes du pla- tine, et une évaluation importante de divers composés de pla- tine comme agents anti-tumeurs est actuellement poursuivie en pratique. On a montré en pratique que divers complexes de Pt(II) ont de l'activité anti-tumeur Si divers composés de type cis-lPt LL'X 2 l, dans lesquels L L', ont été enseignés en gros ou de façon générique, ou m 9 me revendiqués dans l'art des brevets, on a préparé très peu de ces composés, et l'art relatif à ces quelques préparations en petits nombres montre des rendements faibles et/ou l'obtention de produits consti- tués par, ou comportant, des isomères mixtes De nombreuses références qui englobent de façon générique les composés à li- gands mixtes ne donnent pas le procédé de leur préparation. Z 5 La préparation des complexes de cis-Ptl I à li- gands mixtes est intéressante pour évaluer l'activité biolo- gique de ces composés Il vient d'être trouvé que l'on peut préparer des complexes de cis-Pt II, comportant de préférence des ligands mixtes, par réaction d'un oligomère, lPt Li 2)x, de façon à former avec un rendement élevé le composé à li- gands cis-lPt LL'IIl, sans formation d'isomères trans. Dans un aspect, l'invention concerne donc divers procédés pour préparer des complexes de platine (IL) et, dans un autre aspect, certains nouveaux complexes du platine avec des ligands, à savoir: -,I II cis-lPt L 1 l acide (% Pt LI 2 11 Ili neutre Sel de Ag Cide basq Ue lPt LL (OH) ou bidenté (Y) VI cis-lPt LLVX 2 l ou cis-lPt LL'Yl *(cis ou trans) oỉ X est un ligand monodenté (à une seule attache X 2) ou un liga nd bidenté (à deux attaches,l), et L et LI sont des i-' gauds reliés par l'intermédiaire de l'azote de l'amine (ce qui comprend l'azote de type pyridine), ou fl H 25 (dirnéthy 11 for- mamide) et, de préférence, L est diffrérent de LI. Le cis-lPt L Iaj de départ et l'oligomère résultant lPt LI 2 J 1 sont oucompren nent les composés dans lesquels L est une amine coordinée à Pt par l'intermédiaire de son atome de NI de sorte que le platine est présent sosfom e yt 41284 (OH 1)21 ainsi que DMP (coordinée par l 'intermédiaire de son atome de 0) Des amines utiles comprennent des monoamines primaires et secondaires et des composés contenant de l'azote de type py- ridine, c'est-à-dire des composés contenant un azote de type pyridine N= Des amines utiles comme ligands comprennent l'ammoniac'I (ammine), des amines à groupe alkyle inférieur ramifié ou linéaire, (par exemple à groupe méthyle, étlhyle, propyle normal, isopropyle, n-butyle, n-octyle, isooctyle); des arylamines (dont le groupe aryle est par exemple un grou- pe phényle, phényle ou naphtyle portant comme substituant un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, halogéno, nitro, alcoxy inférieur), des aralkylamines (dont le groupe aralkyle est par exemple un groupe phénylméthyle, naphtyl-2 éthyl-1); des alcényl (inférieur) amines (par exemple l'amino-4 butène- 1); les cycloalkyl-amines (dont le groupe cycloalkyle va par exemple de cyclopropyle à cycloheptyle); des eycloalkylényl- amines (dont le groupe alkylényle est par exemple un groupe cyclopentène-2 yle-1, cyclohex&ne-2 yle-1); des amines dé- rivant d'hydrocarbures polycycliques (par exemple l'adamanta- ne-( 1 ou 2), de l'endo ou de l'exo norborane: des amines hétérocycliques contenant N-H (par exemple du pyrrole, de l'éthylène-imine, de l'azépine, de l'indole, du carbazole); des nucléosides, des nucléotides, et des composés contenant de l'azote de type pyridine (par exemple la pyridine, la py- razine, la pyrimidine, leacridine, la lutidine, la quinoléine et l'isoquinoléine) De préférence, L désigne autre chose que NI 3 En général, on peut utiliser des amines comportant com- me substituants des radicaux hydrocarbonés saturés ou insatu- rés, des halogènes, un groupe nitro, alcoxy inférieur et hy- droxyle. La matière de départ (I) utilisée dans la présente invention et des procédés pour sa préparation, pouvant ser- vir pour toutes les matières de départ envisagées ici, sont enseignés en pratique; voir, par exemple, Dhara, Indian J. Chem 8: 193-194 ( 1970), Par exemple, on fait réagir K 2 lPt C 14 l 2541284 - avec Ki et une amine ou de l'hydroxyde d'ammonium pour obte- nir du cis-lPt L-I,l o L est un ligand relié par l'intermé- diaire de l'azote de l'amine. Dans le procédé de l'invention, on transforme du cis-lPt LI 2 il en un oligomère ponté par de l'iode et compor- tant le motif répété lPt LL,l en faisant réagir la matière de départ avec de l'acide aqueux dans un solvant, inerte et mis- cible à l'eau, de la matière de départ On choisit l'acide ainsi que le solvant de manière qu'il ne réagissent pas avec le platine dans les conditions de réaction Des solvants uti- les comprennent l'eau, des alcanols inférieurs comme par exem- ple le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le butanol, l'isobutanol, etc, l'acétone et le tétrahydrofuran- ne. L'acide actuellement préféré est l'acide perchlori- que (HC 1 C 4); cependant, on peut utiliser aussi des acides comme HBF 4,:EF 6, CF 3 So 3 H ou un autre acide aqueux. On utilise l'acide en une quantité au moins approxi- mativement molaire par rapport au platine présent De préfé- rence, on utilise l'acide selon un rapport molaire d'environ 2 a environ 5, par rapport au platine On peut utiliser de plus fortes quantités d'acide, par exemple des quantités mo- laires 10: 1, mais elles ne sont pas indispensables. Typiquement, on peut conduire la réaction à la tem- pérature ambiante Si la réaction est lente, on peut utiliser des températures légèrement élevées, par exemple jusqu'à en- viron 80 û C La température de réaction n'est pas excessive- ment fondamentale, tant que la température utilisée ne pro- voque pas de décomposition importante de l'oligomère produit. L'iodo-oligomère résultant est très insoluble et il précipite sous forme d'un sulide coloré que l'on peut fa- cilernent isoler, par exemple par filtration, et laver à l'eau. L'oligomère peut être représenté par la formule brute lPt LL), dans laquelle x est un nombre entier de fai- ble valeur égale ou supérieure à 2, et qui vaut de préférence 2 à 4 Le dimère est représenté par la formule: L I Pt Pt (Cis ou trans) Le trimère peut 9 tre représenté par la formule: I I L I Dans le procédé de l'invention, on fait réagir le E Pt LI 2 lx résultant, ci-dessus, avec une amine pour former cis- lPt LL'I 2, dans lequel L diffère de L' On conduit cette réac- tion de façon que le cis-lPt LL'I 2 l produit soit insoluble dans le milieu réactionnel, pour éviter une isomérisation im- portante de la forme ais du produit en l'isomère trans La réaction se déroule de façon essentiellement quantitative à la température ambiante, ou même au-dessous de la température ambiante, à mesure que -le temps s'écoule Si on le désire, pour accélérer légèrement les vitesses de réaction, des tem- pératures élevées peuvent 9 tre utiles Si la température de réaction n'est pas excessivement fondamentale, la température n'est généralement pas élevée au-dessus de la température né- cessaire pour obtenir une vitesse raisonnable de réaction, car la solubilité du produitet donc la possibilité d'isomérisa- tion partielle augmentent lorsque la température augmente. On fait réagir l'amine L' avec l'oligomère de lPt LI 2 l en des quantités approximativement molaires par rap- port au platine, pour éviter la formation d'un produit de ty- pe lPt L' 2 Il ou Pt LL'2 Il. On met l'oligomère de départ, lPt LI 2 lx en suspen- sion dans une solution aqueuse de l'amine destinée à réagir, de préférence tout en agitant Typiquement, la couleur de la matière de départ est plus profonde et plus intense que celle du.cis-lPt LL'I 2) produit, et, ainsi, on peut habituellement suivre par la variation de couleur le déroulement de la réac- tion Le milieu réactionnel de choix est de l'eau et, si on le désire, on peut utiliser avec l'eau des quantités mineures d'autres solvants, de préférence des solvants miscibles à l'eau, pourvu que le produit de réaction soit essentiellement insoluble dans le milieu aqueux résultant de la réaction. L'amine que l'on utilise peut etre n'importe laquel- le des amines (L) citées ci-dessus, à la condition que L dif- fère de L' Lorsque l'un des ligands est de l'ammine (i 1,3), on préfère hautement former le ligand ammine en utilisant de l'am- moniac (par exemple de l'hydroxyde d'ammonium) pour dissocier l'oligomère, car il a été trouvé que les modes opératoires de réaction sont plus ordonnés lorsque, dans l'oligomère, L re- présente autre chose qu'un groupe ammine. En plus de l'utilisation d'une amine, on peut, si on le désire, utiliser D} de la même manière pour former le ligand L'. On peut transformer le complexe lPt LL'I 2 l résultant en une espèce aqueuse i V, ci-dessus, par réaction avec un sel d'argent dans un milieu aqueux, par exemple du nitrate d'ar- gent ou du perchlorate d'argent, pour précipiter l'iodure d'argent La quantité de sel d'argent n'est pas excessivement fondamentale, sauf que, pour enlever la totalité de l'ion complexe, il faut au moins un équivalent molaire d'argent pour chaque mole d'iode Un excès d'argent, au- delà de ce qui est nécessaire pour enlever l'iode, ne fait que contaminer les produits subséquents sai on ne l'enlève pas La réaction se déroule habituellement bien à la température ambiante ou de- mande au maximum l'utilisation de températures légèrement élevées Selon le p H du milieu aqueux, l'espèce de type diaquo peut s'écrire avec trois formules représentatives (IV), ci- dessus. Les espèces aqueuses représentées dans les formu- les n'ont pas été isolées et elles peuvent en fait ttre plus complexes'que ce qui est représenté, au moins dans certains cas, mais leur nature et leur léactivité sont apparemment identiques, du point de vue réaction, à celles de l'espèce comportant deux ligands L identiques que l'on connatt déjà en pratique. Après précipitation quantitative par de l'iodure d'argent, on fait réagir la solution résultante, contenant l'espèce aqueuse, avec un sel soluble, par exemple un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux, de préférence le sodium ou le potassium, d'un acide (par exemple l'acide nitrique) d'un anion que l'on cherche à, ajouter comme ligand Lorsque l'a- nion est mono-fonctionnel avec Pt dans les conditions de ré- action, on peut ajouter un excès important de l'anion pour garantir une réaction complète Généralement, si l'on peut utiliser des quantités équivalentes, typiquement lorsqu'on dé- sire ajouter les deux ligands X, on utilise au moins le dou- ble de la quantité d'équivalents de l'anion Lorsque l'anion est un anion polydenté, il peut s'avérer nécessaire d'utiliser des rapports équivalents entre Pt et anion pour favoriser la formation du ligand polydenté Si la température de réaction n'est pas excessivement fondamentale, on conduit de préféren- ce la réaction à la température la plus basse à laquelle la réaction se déroule à une vitesse raisonnable, de façon à fa- voriser la précipitation du produit pour mener la réaction à son terme et de façon à éviter une solubilisation du produit pouvant aboutir à l'isomérisation donnant l'isomère trans. Des anions contribuant à former le ligand (X) et que l'on peut utiliser comprennent C 1-, Br-, des ions mono- carboxylates, N 3 4, P 04 EPO 4, i 2 PO 4Des anions contribuant à la formation d'un ligand polydenté comprennent des acides polycarboxyliques bidentés et tétradentés, c'est- à-dire des dicarboxylates et tétracarboxylates. Lorsqu'on fait réagir un composé contribuant à la formation d'un ligand monodenté avec l'espèce aqueuse IV, le complexe résultant est ou comprend cis-lPt LL'X-l o L et L' sont comme définis ci-dessus, et X représente Cl-, Br-' i,'03, SO 4-, P 04-, EP-4 =, HP 04, H ou un ion carboxylate ou leurs mélanges Le concept général consistant à transformer l'es- pèce aqueuse IV en des complexes de platine contenant des li- gands monodentés X 2 par addition de sels ou d'acides contri- buant à la formation de ligands, est bien connue en pratique. Lorsqu'on fait réagir un sel contribuant 'à la for- mation d'un ligand bidenté avec l'espèce aqueuse IV, le com- plexe résultant est ou comprend cis-lPt LL'(Y)l, o Y est par exemple un dicarboxylate. Des exemples particuliers de ligands du type car- boxylate correspondent à un groupe carboxylato monodenté, cor- respondant à la formule Cn R 2 n+l CC 0, o N vaut 1 à 9 et i E re- présente, indépendamment, un atome d'hydrogène, un groupe al- kyle, aryle, alcaryle, aralkyle, alcényle, cycloalkyle, cy- cloalkylène, halogéno, hydroxyle, nitro, alcoxy ou aryloxy; et correspondant à un groupe dicarboxylato bidenté comme oxa- late, succinato, glutarato, pimélato, malonato, phtalato, cy- cloalkyl-1,1 (ou 1,2) dicarboxylato ou un acide ana Logue non substitué ou portant des substituants comme R ci-dessus. Lorsqu'on utilise un tétracarboxylate avec l'espè- ce aqueuse IV, le complexe résultant est ou comprend: L -OOC COOQ Lo Pt t L o R'-(C Oo)-4 est un tétracarboxylate, par exemple un ben- zène-, cyclobutane ou cyclopentane-tétracarboxylate, et L et L' peuvent être identiques ou différents et sont définis com- me ci-dessus Lorsque L et L' sont les mêmes, on peut former l'espèce aqueuse IV de départ à partir de n'importe quel pré- curseur cis-lPt L 2 (halogène)2 l comme ceux connus en pratique. Dans une forme spécifique de réalisation dans la- quelle l'anion associé à l'argent dans le sel d'argent est un anion formant un ligand, il est parfois possible de con- duire l'étape d'enlèvement de l'iode et l'étape d'addition 3 de ligand sans séparation préalable de l'iodure d'argent Ce- la est -vrai en particulier lorsqu'un anion approprié supplé- mentaire est fourni, à partir d'une source formée par un sel soluble séparé, au mélange réactionnel Dans cette variante opératoire, on enlève le précipité de sel d'argent et l'on sèche le filtrat pour obtenir le produit voulu. On va maintenant décrire un mode opératoire général préféré. On mélauge tout d'abord 2 mmoles de cis-lPt L 2 I l avec 10 ml d'acide perchlorique ( 0,67 M) Puis l'on ajoute 30 ml d'éthanol au mélange qu'on laisse à la température ambiante durant 4 à 6 heures Lorsque L représente la pyridine, un lé- ger chauffage (à environ 509 C) est nécessaire On sépare par filtration le précipité {habituellement rouge),qui est l'oli- gomère lPt LI 2 lX eton lave avec 20 ml d'un mélange 1:1 d'étha- nol et d'eau. On mélange l'oligomère avec un excès (habituellement 1,5 à 2,5 X) du composé contribuant à la formation du ligand L' (par exemple 4 ml d'hydroxyde ammonium 11 L et 25 ml d'eau). On laisse le mélange à la température ambiante durant 6 heu- res environ La couleur du mélange résultant est habituelle- ment d'un jaune vif On filtre le précipité de cis-lPt LL'I 2 l et on le lave à l'eau. On sèche à la température ambiante, dans un dessi- cateur, le produit, cis-lPt LL'I 2 l On l'ajoute ensuite à 20 ml d'eau On ajoute au mélange du nitrate d'argent selon une pro- portion de 1:2 entre Pt et Ag NO 3 On sépare par filtration le précipité d'iodure d'argent, ce qui donne un filtrat conte- nant (IV) (ci-dessus), selon le p H. cis-lPt LL'C 12 On prépare le dichlorure en ajoutant une solution -12 2541284 concentrée de l C 1 en excès au filtrat ci-dessus On sépare par filtration le cis-lPt LL'Cll précipité et on le lave à l'eau. cis-lPt LL (ECO 0)2 l ou cis-lPt LL R-(CO 0)_ 1 On ajoute au filtrat ci-dessus une solution aqueuse de P -COO ou E-(CO), par exemple sous forme du sel de * sodium, on sépare par filtration le précipité de cis-lPt LL'- (RC 00)2 l ou cis-E Pt LL R-(COO)2 l et on lave à l'eau. Exemples 1 à 5 Selon la première étape du mode opératoire général préféré, on prépare et caractérise les oligomères suivants: Exemple No. H N I Pt (calculé) 554411,51 141 78 (trouvé) p 52 $ 92 (calculé) 531 > 33 (trouvé) 1 lPt (NH 3) I 21 X 2 lPt (NH 2 CH 3) I 21 X 31 > 00 2)97 1) 13 1)14 2 j 8 l 2)96 4 > 86 4 > 91 7 '1109 71 > 53 (calculé) (trouvé) (calculé) (trouvé) (calculé) (tro UV 6) 3 lPt (NH 2 C 2 H 5) I 2)X l 42 1 > 34 11 '77 1 > 79 1 > 88 511 > 42 51 > 52 IM 49 > 62 47 157 4 lPt (NH 2 CH (CH 3) 2) 21 X lPt(cyclopentylamine)I 2 l 12 24 " 12581 M Ln r%) - Co &Il. Exemple 6 Préparation de cis-lPt(cyclopro Dylamine) (Är 3)i 2 L U.n mélange 2 mmoles de cis-lPt(cyclopropylamine)2 12 l avec 10 ' ml de HC 104 0,57 Ml puis l'on ajoute 30 ml d'éthanol. Au bout de 4,5 heures environ, on sépare par filtration un précipité rouge On lave le précipité avec 20 ml-d'un mélange 1:1 d'alcool et d'eau puis avec de l'eau, ce qui donne 1,55 mmole de produit lPt(cyclopentylamine)I 2 lx (rendement = 78 %). On met les 1,55 mmole de lPt(cyclopropylamine)i 2 lx en suspension dans 30 ml d'eau contenant 5,ml d'hydroxyde d'ammonium 1 N Après 3 heures d'agitation, la matière rouge de départ a disparu et est remplacée par un solide jaune un agite le mélange durant la nuit 2 la température ambiante. Puis l'on sépare le solide par filtration et on le lave à l'eau. La réaction est quantitative. analyse: C 16,30; H 2,28; I 48,47; trouvé C 16,83; E 1,83; I 48,99. îxemple 7 Préparation de cis-lPt(cyclobutvlamine)(i O l/3)I 2 l On mélange 2,6 mmoles de cis-lPt(cyclobutylamine),I l avec 6 ml de H Cl O 4 0,4 M 4 , 20 ml d'eau et 30 ml d'éthanol on agite le mélange durant 1 heure 1/2 à la température ambiante. On sépare ensuite par filtration le produit solide lPt(cyclo- butylamine)I 2 lx et on le lave à l'eau On met ce produit en suspension dans 10 ml d'eau contenant 6 ml d'une solution 1 s' d'hydroxyde d'ammonium et on laisse reposer à la température ambiante durant la nuit On sépare par filtration le produit solide et on le lave à l'eau. Exemple 8 Préparation de cis-lPt(cyclopropylamine)(-2 CH 3)21 On met 1 mmole de lPt(cyclopropylamine)I,lx, prépa- ré comme dans l'exemple 6, en suspension dans 20 ml d'eau contenant 2 mnoles de méthylamine et l'on agite durant la nuit à la température ambiante On sépare ensuite par filtra- tion le précipité jaune et on le lave à l'eau. Ex em-ple 9 Préparation de cis-E Pt(c Xclobutylamirne)(H C- t IP-2 et NSC 320894) On prépare selon l'exemple 7 du cis-lPt(cyclobutyl- amine)(NI-3)12 J 1 et l'on fait réagir avec du nitrate d'argent et du Kcl pour obtenir lPt(cyclobutylamine)(IUI)ci 2 Analyse: calculé, C 13,4; H 3, 4; N 1,91; Cl 20,06; trouvé, C 13,90; H 31,47; N 7,89; Cl 20,02. Structure cristalline de cis-E Pt(cyclobutylamine) 944 A c 10 > 082 A B 105,> 010 V = 845 4 R Z 4 d = 21 > 782 g cm - i (ko( de Mo) = 179-,76 cm-' À (k t de Xo) = 0,71069 À Les données ci-après concernent les atomes numéro- tés comme suit: C 1 ( 2) Cl (l)-Plt-N ( 2)-C(l C( 3) Nfl) \C ( 2 > Les atomes d'hydrog:ène ne sont pas représentés. T.AB 3 LEAU 1 Paramètres de position, avec leurs facteurs dleiaer alécart type, et de température (le tout multiplié par 10 4) ATOME x y z Ueq ( 2 Pt ci 1 ( 1) Ck( 2) N ( 1) N C ( 1) C ( 3) C ( 4) *Uq= 1 ( 3 i 11 421373 ( 5) 5578 ( 4) 2437 ( 4) 5844 ( 14) 3027 1486 ( 16) 498 1427 ( 17) 1115 ? 8 580 ( 4) -6 '30 2619 ( 11) 1637 ( 12) 2246 ( 13) 2578 ( 16) 3842 ( 17) 3739 971 #3 ( 5) 3190 ( 3) 870 ( 4) 1032 ( 13) -1013 ( 11) -1162 '( 13) -2636 ( 14) -2074 ( 19) -785 22 + 33 + 2 U 13 cos 0) r 4 l Ln b M - cn 9 % TAIBLL"ÀU il Paramètres thermiques anisotropiques (x 104) sous forme exponentielle 1-2 W 2 (U 1 h 2 a* 2 + U k 2 b 2 2 + u 33 i 2 c* 2 + 2 U 12 hka*b* + 2 U 13 h La*c* + 2 U 23 k Lb*c*). Les écarts types sont donnés entre parenthèses* hli 1 278 ( 2) 466 431 ( 18) 516 ( 71) 488 ( 68) 350 ( 65) 505 ( 8 e) 619 ( 102) 353 ( 68) h 22 276 ( 2) 444 ( 17) 405 ( 16) 291 ( 54) 388 ( 56) 350 ( 63) 548 ( 87) 493 ( 89) 442 ( 83) u 33 266 ( 2) 315 ( 16) 445 ( 19) 415 ( 62) 267 ( 51) 260 ( 58) 286 ( 67) 638 ( 106) 541 ( 87) h 12 * 47 ( 2) 2 -32 ( 15) -88 ( 52) 166 ( 54) 17 ( 54) -1 l ( 72) 210 ( 88) 38 ( 64) h 13 ( 1) 34 ( 14 > 72 51 ( 54) ( 48) -10 ( 50) -18 ( 61) -114 ( 85) -76 ( 61) U 23 12 ( 14) -1 ( 15) 27 ( 48) 36 ( 47) 14 ( 50) 51 ( 65) 138 ( 85) -99 ( 70) ATONE Pt ci 1 ( 1) ci 1 ( 2) W ( 1) N ( 2) C ( 1) C ( 2) C ( 3) C ( 4) -q Ln I oe J TABIJL 11 AU Ili Distances et angles de liaison DISTANCE() ANGLE (") ATOME ATOM Pt - Pt - Pt - Pt " N ( 2) c ( 1) c ( 1) C ( 2) C ( 3) ci 11) O Cl ( 2) N ( 1) N ( 2) C ( 1) C ( 2) C ( 4) C ( 3) C ( 4) 2 > 308 ( 4) 2 12 ( 4) 2 1 > 053 ( 14) 2 > 067 ( 13) 1 746 ( 2) 11 > 54 ( 2) l 54 ( 2) 1 52 ( 3) 1 59 ( 3) Cl ( 1) Pt Cl ( 2) ci: ( 1) Pt N ( 1) Cl ( 1) Pt N ( 2) C 1 ( 2)Pt NU) C 1 ( 2)Pt N( 2) NU) Pt N( 2) Pt N( 2) C( 1) N( 2) C(l) C( 2) N( 2) C il) C( 4) CW C( 2) C( 3)C( 2) C( 3) C( 4) C( 1) C( 4) C( 3) C( 2) CW C( 4) 92 e 4 ( 2) 87) 7 (-1) 178) 6 ( 4) 177) 9 ( 4) 89)0 ( 4) 1 > 9 ( 5) ( 1) 117 ( 1) 117 ( 1) 88 ( 1) 88 ( 1) 86 ( 1) 89 ( 1) r-J Ln -9 -.b r%) - Co TABLEAU IV Angles de torsion dans le ligand cyclobutylamine, À 4 n rles de torsion* AT O OMES ANSGLE O Pt N ( 2) C (l) C ( 2) -17677 Pt N ( 2) C (l) C ( 4) 791 N ( 2 > C (> C ( 4) C ( 3) 141 P 4 C ( 1 > C 5 C ( 2) C ( 3) C ( 4 > C ( 1) -211,7 C ( 3) C ( 4) C ( 1) C ( 2) 21113 C ( 4) 'C () C ( 2) C ( 3) -22 4 *On a utilisé des conventions suggérées par Sundaralingam (Biopolymers 7, 821, 1969) et Trueblood et collaborateurs (J Mol Biol 2, 363, 1960; Acta Cryst 18, 10679 1965). Positions calculées des atomes d'hydropzène ATOME x H( 1 > 0,3602 H 11 ( 3) 0,e 1116 H ( 4) O,0313 il H ( 6) -0,0129 H 11 ( 8) 0,( 22327 a 0,2198 04.0930 0,1578 0,1926 3,2718 3,4619 0, 3750 0,4261 3, 3934 *z -0,1318 -0.,1515 -0,0623 -0,3023 0,3275 -0,2648 -0, 1869 -0, 0868 -0, 0080 TABLE'AU V Distances et angles entre atomes éventuellement impliquées clans les liaisons hydrogènes. DISTANCE() ATOMES TRANSLATION $UR LE.SECOND ATONE ANGLE ( 0) ATOMES ta $ci ( 1) ci ( 1), Cl ( 2) Cl ( 2) ci ( 1) N ( 1) N ( 1) Nil) N ( 1) N ( 2) X, Y, z h 1 X, h + Y, z 1 X, Y, z 1 X, h + Y, z X, Y, z j 1 X, Y, z 3)34 ( 1) 31 36 ( 1) 3)37 ( 1) 3 55 ( 1) 3 > 54 i 1) 3 > 77 ( 1) Pt Nil) C 1 ( 1) Pt Nil) Cl(j) Pt Nil) Cl( 2) Pt Nil), C 1 ( 2) CW - N( 2) Cl(j) Pt N( 2) CIM CM N( 2) Clil) Pt N( 2) ci(l) 118 > 2 ( 6) > 5 ( 5) 87 > 9 ( 5) l 2 l O ( 5) 1 30 > 9 ( 9) 106 1 > 1 ( 5) 5 > 1 ( 9) 102 > 4 ( 5) r'.) 8 %) Ln r%) - Co N ( 2) Cl ( 1) Exemple 10 Préparation de cis-lPt(cyclopropvlamine) (éthvlamine)C 12 l (NSC 312886) En suivant le mode opératoire général préféré et en utilisant du cislPt(cyclopropylamine)212 l comme matière de départ et en ajoutant de l'éthylamine à l'oligomère, on pré- pare le composé cité dans le titre. Analyse: calculé, C 15,79; H 3,64; trouvé, C 16,31; H 3,83. Exemples 11 à 27 En suivant le mode opératoire général préféré, on prépare les composés suivants Le premier ligand L indiqué est le ligand L provenant de l'oligomère, alors que le second li- gand indiqué est fourni par la réaction avec l'oligomère Les ligands monodentés ou le ligand bidenté que l'on indique en dernier sont fournis par la réaction de l'espèce IV, prove- nant du nitrate d'argent, avec l'anion approprié: Liste des enmnngeg nrénn -rdq Exemn IA ng 1 q.q CI lie I il 17 (RF 1) 1 8 1 9 1 j 2 O 2 1 22 (ILV-4) cis-lPt( 2,4-lutidine)(DMF)Cl 2) cis-(Pt(pyridine)(NH 3)Ci 21 cis-lPt (NU 2-C 2 H 5)(NH 3)Ci 21 cis-lPt(pyridine)(cyclopropylamine)Cl 21 cislPt(cyclopropylamine)(NH 2-CH 3)Ci 21 cis-lPt(cyclopropylamirie)NH 3)Cl 21 cis-lPt(cyclopentylamine)(NH 3)Cl 21. cis-lPt(cyclopropylamine)( 4-HOCH -pyridine)C'21 cis-lPt(cyclopropylamine) ( 3-picoline)Cl cis-lPt(cyclopropylamine)( 2-picoline)Cl 1 cislPt(pyridine)(L-2-Aminopropanol)Cl 21 (cis-i,,2 cyclohexyldicarboxylate) de cis-lPt(cyclobu-tylamine) (ilft-I 3)l (trans-le 2 cyclobu-tyldicarboxylate) de ois-ll-lt(cyclobutyl- amine) (I Ql 3)l (lei cyclopentyldicarboxylate) de cislPt(cyclobutylamine) (Nil 3;-l 31996 9 M Ln r% 3- Co &N 23 ( 1 W-5) Liste des composés préparés xemple N 2 (trans-192 cyclohexyldicarboxylate) de cis-lPt(cyclobutylansine)(NII, 1 ( 1,11cyclobutyldicarboxylate) de cis-lPt,(cyclopon- ylamine)(Nif 3)l ( 1,11cyclopentyldicarboxylate) de cis-EP- b(cyclopentylamine)(Nli 3)l Analyse élémentaire 2 5 (RF-7) 26 (RF-8) Exemple C calculé: C 10956; Il 2 t 93; trouvé: C 10,32; H 2194 calculé: C 16 p 3 O; H 3 p 8 û; trouvé: C 16,21; H 3995 calculé O 309,07; H 4 p 56; N 6,38 trouvé S O 29936; Il 4 y t 57; N 6 p 56 calculé: C 39 pl O; H 6122; N 4980; trouvé; C 37 p 93; Il 6 y O 3;'N 4,66 16, 17 (n'Pl) 26 (IZY-8) to w r-à tn CI% r% 3 - Co -&S 24 2541284 Exemples 28 à 33 En uivntle mode opératoire gén'ral préféré jus- qu'èà l'étape d'addition de nitrate d'argent; 2 on fait réagi l'espèce IV résultante avec un anion tétradlenté, par exemple un tétracarboxylate, selon le rapport d'l mole du tétracarboxy- late pour 2 vants Exemple N 2 moles de platine,, ce qui donne les composés Sul- Composé 28 (EP-1 iî) 29 (RE-13) (ois, cis, cis, cis-1,2,3,4-cyclopentyltétra- carboxylate) de cis-E (Pt (cyclobutylamnine) (i NH 3)2 J ( 1,,1,3,,3 '-cyclobutyltétracarboxylate) de ais- E (Pt(cyclobutylamine) ('i H 3))21 (RIF-la 2) 31 (RF-3) (benzène-1,2 e 4,e 5-t,étracarboxylate) de cis-E (Pt,- (cyclobutylamine)(l(N Hi 3) 21 (benzène-i 1,2,4,e 5-tétracarboxyvlate) de cis-E (Pt- (ammïine) 2)2 J INSC 324329 (benzène-i 1,2,4,5-tétracarboxylate) de cis-l(Pt- (cyclopentylamine) 2)21 NSC 324330 (benzène-i,2,,4,,5-t,étracarboxylate) de cis-E Pt- (mnéthylamine),),J X'SC 324331 Un certain nombre des composés ci-dessus ont, été l'objet et/ou font actuellement l'objet encore d'une évalua- tion par le "N'ational Cancer Institutell des Etats-Unis d,'Amé- rique. Les données disponibles suivent: Composé de l'exemnple n Q il Système 'umeurl i M 8 te 2 LE LE LE LE LE LL LL Ps Ca Bl Bl Co LE LE LE LE LE LE 1 A 1 A (Max) T.ABI" U VI Concentration (mg/kg) '- 6 25 3)13 3 ? 13 3)12 12 > O )0 6, 25 12 5 62,> O 12,> 5 6,? 25 3.,12 1,56 Classification NOI ré servé pas d'activité ré servé coisi pourun étd ulté rieure N' ré servé ré servé ré servé choisi pour ulté rie ure choisi pour ulté rieure une étude lji Ln une étude LE 06 LE 06 2 00 pas d'activité pas d'activité PS = leucémie lymphocyta ire P 388 LE = leucémie lymphoide L 1210 LL = carcinome de poumon de Lewis C 8 = colon 38 Bl = mélanocarcinortie B 16 CD =tumeur mammaire CD 81 lsouche deé 06 CD 13 F 02 BD Pl rat ou de sourisl 49 CD 38 Pl TABLEAU VII %'sumé deés activités anti-L 1210 Composé de l'exemple N 2 94 maximum E/t* (dose en me injectée/kg) Prem'ier jour lJu premier au neuvième jour (du premier au cin- quième jour)** 18 17 (RF-2) 31 23 (RF-4) a) 215 24 a) 150 b) a) 175 ( 16) b) 26 (RF-7) a) 144 27 (RF-8) 28 (RF-il) (RF-12) a) 150 ( 32) b) a) 156 (essai)- ** dose individuelle Tumeur 1 ( 1 J 246 192 183 ( 16) 1.06 113 ( 16-) 138 ( 64) 138 ( 16) T.ABLEAU VIII Effet des com Dosés du Diatine sur Dose, IP Matière Mg/kgll 2.r 4 1)6 0,8 i J. DIS Ef fet, jours e MS 42,0 42,0 P > 5 Toex Tox > 5 37 > O Tor 7 12,0 36;'5 32 O 29 O Tox Tox 32,5 > O Tox Tox 185. Tox Tox Tox le mélanome B 16 M 11 P Survivants au Sixième dixième jour (soixanti ème) joaur -4, 5 -2)6 -4 2 -3 > 8 -2339 -5,3 -4 13 -3 > 2 -2 P 2 -2 > 1 -5 ? 4 -3 >l. -2 2 /10 ( 1) 9/9 ( 1) /10 ' 1/10 2/10 /10 /10 /10 0/10 7/10 /10 /10 9/9 1/10 4/10 /10 8/9 Témoin Solution 20 O 01 saline P-? 01 Inoculum de tumeur z O à, 5 ml d'lune IP t Injection bouillie de tumeur à 10 5 cf, intrapé ritoné aie H 6 te Tox Traitement Evaluation Eff et, tsouris femelle BD Pl : moins de 7 souris sur 10 vivantes le dixième jour :1-> 9 (dose individuelle) DITS = temps moyen de survie : % E/t = (DIS du groupe traité/TMIS du groupe témoin) x 100 : une valeur du pourcentage rieure ou égale à 125 -est comme correspondant à une vité antitumeur. deé U/t supé- considérée' importante acti- z variation moyenne de poids. : animaux d'essai/animaux témoins Cis-DDP Ex 17 Ex 9 Ex 31 Critères VMP E/t -8 Un certain nombre des divers composés de type cis- ú 1 Pt LL'X 1 ou EPULL'Y ici décrits ont manifesté au moins un peu d'activité antitumeur Il reste cependant beaucoup 'a ap- prendre concernant l' activité dles di vers composés du platine (Il) in vivo Jusqu'à présent, les composés de cis-Pt (II), plut 8 t que les composés de trans-Pt(II), semblent à préférer pour une activité antitumeur Le procédé de l'invention e-t les divers intermédiaires et composé's de cis-Pt(II) résultants sont, utiles pour aider les chercheurs à comprendre l'activité in vivo deés composés de Pt(II) et, pour le développement pos- sible de nouveaux composés antitumeurs. T.ABL ZÀU IX Données dans 11 infrarouze (intensité I? = forte; m = moyenne; f = faible; 1 =lardge; (mesure effectuée dans du "Nujol")) lPt (cyclopropylamine)l lx 3212 (U), 3175 (), 3106 (m), 1566 ( 2), 1415 (T-F, 1250 (m), 1220 (m), 1197 708 (f), et 382 (m) cm. (Pt (cyclobutylamine)12 lx 3230 (m), 3160 (F), 3080 (m), 1212 (m), 1175 (m), 1137 (m), 870 (m), 762 (f), 740 (f), 1.545 (F), 1238 (f), 1064 (F), 927 (m), 708 (m) e-t 606 (m) 'cmà 1 Exemple 6: cis-lPt , 1180 CF), 1026 (r), 1047 (f), 1012 (F), 816 (m), 807 (m), 758 (m), 671 (p), 473 (f), Exoemple 8: cis-I Pt (cyclopropylamine)NH 2-CH 3) 212 3200 (-1), 1582 ( 2), 1560 (f), 1421 (m), 1409 (m), 1193 (P), 10701 F), 1016 (m), 998 (m), 918 (f), 752 (m), 725 (m), 565 (f), 478 (f), 386 (f). 1242 910 (f), 374-Cm) 1256 Cm), 820 (y), 2 5 4 128 4 Exemple 9, i,l,tcyclobutylamine)(NE 3)C 121 32801 P), 3258 (P), 3212 (p), 1545 (m), 1525 (m), 1300 (F)p 1226 (f), 1198 (P), 1136 (m), 1075 (", 1000 (f), 940 (m), 933 (m), 885 (f), 810 (m)r 792 (m), 758 (f), 712 (m), 618 (f), 572 ( f), 506 (f), 400 (m), 320 (P). cis-lPt(isopropylamine)(NH 3)Ci 21 3250 (P), 3205 (P), 3130 ( 2), 1578 ( 2), 1555 (m), li OO(f), 1236 (m), 1143 (m), 1095 (f), 1055 (f), 925 (m), 800 (f), 746 (m), 607 (f), 423 (f) et -1 3 10 (p Exftmple 15: cis(Pt(cyclopropylamine)NH 2 CH 3)C 121 3260 ('F), 3230 (F), 32 U(P), 1580 (P), 1399 (m), 1301 (f), 1262 (m), 1242 (m), 1224 (m), 1188 (m), 1097 (f), 1069 ( 2), 1010 (-F) 981 (f), 915 (f 807 (p), 744 (f), 734 (P), 708 (-f), 380 f), 312 (P) et 308 (P) ce 1 Exemple 16: cislPt(cyclopropylamine)(NH 3)Ci 21 3276 (lê), 3226 (P), 3187 ( 2), 1642 (m), 1580 (f), 1575 (m), 1537-(m), 1390 (t), 1-3 O (F), 1265 (f), 1232 (m), 1200 (m), 1160 (È), 115 (f), '1090 (m), 1040 (f), 1022 (m), 1015 (m), 956 (î), 930 (f), 815 (P)l 786 ( 2), 750 (f), 722 (F), 590 (f), 515 (f), 392 (m), 328 (P), 316 (F). Exemple 31: cis-l(benzène-tétracarboxylate-ly 2 t 4 y 5 de Pt(IM 1550 em1 autres bandes intenses: 1130 8601 7602 42 '7 et 3,72 om- REV Ei UDI CAT IONS 1 Procédé de préparation d'un oligomère ayant la formule brute lPt LI 2 lx dans laquelle x est un nombre entier inférieur, égal ou supérieur à 2, et les L sont identiques et chacun représente un groupe ammine, une monoamine primaire ou secondaire ou une amine de type pyridine, coordinée à l'a- tome de Pt par l'intermédiaire de l'azote de l'amine, ou du diméthylformamide coordiné par l'intermédiaire de l'atome d'oxygène au platine, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé correspondant à la fomule: cis-lPt L 2 12 l (dans laquelle L a le sens défini ci-dessus) avec un excès molaire d'un acide aqueux ne réagissant pas avec le platine, en mélange avec un solvant, inerte et miscible à l'eau, de ce lPt L 22 l, de manière à former cet oligomère. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que L représente une monoamine primaire ou secondaire ou une amine du type pyridine. 3 Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que -le solvant est un alcanol inférieur. 4 Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'acide est l'acide perchlorique. ligomère caractérisé en ce qu'il répond à la formule brute: lPt Li lx dans laquelle x représente un nombre entier de faible valeur, égale ou supérieure à 2, et les L sont identiques et chacun représente un groupe ammine, une monoamine primaire ou secon- daire ou une amine de type pyridine, ou le diméthylformamide (DI-F). o uligomère selon la revendication 5, caractérisé en ce que L est une monoamine primaire ou secondaire ou une amine du type pyridine. 7 Procédé de préparation d'un complexe platineux répondant à la formule: cis-lPt LL'12 l dans laquelle L est différent de L', et L et L' représentent chacun un groupe ammine, une monoamine primaire ou secondai- re, une amine de type pyridine, ou le diméthylformamide, pro- cédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un oligomère répon- dant à la formule: lPt LI 2 x :dans laquelle x est un nombre entier de faible valeur, égale ou supérieure à 2 avec une amine ou le diméthyllormamide (L') dans un milieu de réaction dans lequel le produit est sensible- ment insoluble, essentiellement dans de l'eau, pour former le- dit cis-lPt LL'12 l. 8 Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que L représente une monoamine primaire ou secondaire ou une amine de type pyridine. 9 Procédé selon la revendication 7 ou 8, caracté- risé en ce que le milieu de réaction est de l'eau. Composé du platine, caractérisé en ce qu'il ré- pond à la formule: Pt P L "" OC COO L en configuration cis ou trans, formule dans laquelle 2 repré- sente un fragment organique aliphatique ou alieyclique, satu- ré ou insaturé, ou un fragment organique aromatique, non sub- stitué ou portant des substituants choisis parmi le substi- tuant halogéno, nitro, alcoxy inférieur ou hydroxyle; et L et L', identiques ou différents, représentent chacun un groupe ammine, une monoamine primaire ou secondaire ou une amine de type pyridine, ou le diméthylformamide. 11 Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce que R représente du benzène ou un groupe cycloalkyle ayant 4 à 8 atomes de carbone. 12 Composé selon les revendications 10 ou 11, caractérisé en ce que L représente un groupe ammine ou une amine. 13 Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il est le cis-l(cis,cis,cis,cis-cyclopentyltétracar- boxylate-1,2,3,4) de (Pt(cyclobutylamine)(il',3))l. 14 Composé selon la revendication 10,G caractérisé en ce qu'il est le cisl(cyclobutyltétracarboxylate-1,1 ',3,3 ') de (Pt(cyclobutylamine) (NH 3))l. Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il est le cisl(benzène-tétracarboxylate-1,2,4,5) de (Pt (cy clobutyl amine) (,LH 3))21 l 16 Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il est le cis-r(benzène-tétracarboxylate-1,2,4,5) de Pt(ammine)2)2 l 17 Procédé pour former un composé de type tétra- carboxylato selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'on forme en solution aqueuse une espèce cis-lPt LL'aquol, (formu- le dans laquelle L et L', identiques ou différents, représen- tent chacun un groupe ammine, une monoamine primaire ou se- condaire ou une amine de type pyridine ou le diméthylformamide), et l'on fait réagir deux moles de cette espèce de type plati- ne-aquo, dans ce milieu aqueux, avec une mole d'un acide té- tracarboxylique ou d'un sel soluble de cet acide. 18 Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que L représente un groupe ammine ou une amine. * 19 Procédé selon les revendications 17 ou 18, ca- ractérisé en ce que l'acide est un acide benzène tétracarboxy- lique ou un acide tétracarboxylique cycloaliphatique ou un de leurs sels solubles. Composé du-platine, caractérisé en ce qu'il est choisi dans l'ensemble constitué par le cis-lPt( 2,4-1 u- tidine)(DILF)C 12 l, le cis-lPt(pyridine)(cyclopropylamine)C 12 l, le cis-lPt(cyclopropylamine) (H,2-C 2 H 5)(C 12 l, le cis-lPt(cyclo- propylamine) (NH 2-CH 3)C 12 l, le cis-lPt(cyclopropylamine) (NI 3)C 12 l, 33 2541284 et le cis-E Pt(cyclobutylamine) ( 1 H 3)C 12 J. 21 Composé du platine, caractérisé en ce q u'il est, choisi dans l'ensemble constitué par le cis -lPt(pyridine) (cyclopropylamine)0 l,l, le cis-lPt,(cyclopropylamîine) ('NH 2-021 i 5)- Cl) le Cis-Cpt(cyclo Pro Pylamine)(NHú 2-0 H'3) '12 l leis Ct (cyclopropylamnine) ( 1,7 d 3)C 12 l, e-t le cis- C Pt(cyclobutylamine)-