Brevet FR2539412A1 — publié le 19840720

Dérivés duk 5-fluorouracile et leurs utilisations thérapeutiques en tant qu'agente caroinostatiques. La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés du 5-fluorouracile, à savpir des 5-fluorouraciles substitués en position 1 par un groupe carbamoyle lui-même substitué à l'azote, et à leurs utilisations thérapeutiques en tant qu'agents carcinostatiques. Ces composés ont une excellente activité carcinostatique et peuvent donc être utilisés en thérapeutique. Ia demanderesse a procédé à des recherches relativement aux dérivés du 5-fluorouracile substitués en position i par un groupe carbamoyle lui-m8me substitué à l'azote parce qu'il existe de nombreux composés possédant une activité carcinostatique parmi ces composés.Dans la demande de brevet japo- nais publiée sous le n 56 678/78, on décrit des 5-fluorouraciles substitués en position 1 par un groupe carbamoyle luijueAme substitué à l'azote par un groupe monoalkylcyclohexyle, , des 5-fluorouraciles substitués en position 1 par un groupe carbamoyle lui-mAme substitué à l'azote par un groupe dialkylcyclohexyle, des 5-luorouraciles substitués en position 1 par un groupe carbamoyle lui-même substitué par un groupe monométhoxycyclohexyle et autres dérivés encore ; dans la demande de brevet japonais publiée sous le n 56 679/78, on décrit le 1-[N-(cyclohexylméthyl)-carbamoyl]-5-fluorouracile, un 5-fluorouracile substitué en position 1 par un groupe carbamoyle-lui- même substitué à l'azote par un groupe cyclohexylméthyle portant un substituant méthyle, un 5-fluorouracile substitué en position 1 par un groupe carbamoyle lui-meme substitué à l'azote par un groupe cyclohexylméthyle portant un substituant p-méthoxy et d'autres encore ; dans la demande de brevet japonais publiée sous le n 59 680/78, on décrit le 1-(N- benzylcarbamoyl)-5-fluorouracile, un 5-fluorouracile substitué en position 1 par un groupe carbamoyle lui-même substitue à l'azote par un groupe benzyle portant un substituant p fluoro, un 5-fluorouracile substitué en position 1 par un groupe carbamoyle lui-m8me substitué à l'azote par un groupe benzyle portant un substituant p-méthoxy, le 1-(N-phénéthyl-carbamoyl)5-fluorouracile et d'autres composés du mee type ; dans la demande de brevet japonais publiée sous le n0 136 267/80 on décrit le 1-[N-(1-méthyl-3-phénylpropyl)-carbamoyl]-5-fluorouracile, le 1-[N-(3-phénylpropyl)-carbamoyl]-5-fluorouracile. le i #N-[2-(4-méthylphényl)-propyl]-barbamoyl} -5-fluorouracile et d'autres composés ; et dans la demande de brevet Japonais publiée sous le n 63 966/81, on décrit divers 5-fluorouraciles substitués en position 1 parun groupe carbamoyle lui-meme substitué à l'azote par un groupe hétérocyclique et leurs dérivés, des 5-fluorouraciles substitués en position 1 par un groupe carbamoyle lui-même substitué à l'azote par un groupe alkyle portant un substituant hétérocyclique et leurs dérivés. Parmi ces dérivés connus du 5-fluorouracile substitués en position 1 par un groupe carbamoyle luimeme substitué à l'azote, le 1(N-hexyl-carbamoyl)-5-fluorouracile a été utilisé dans la pratique mais les études faites sur les autres composés sont encore insuffisantes. L'invention concerne en premier lieu de nouveaux 5-fluorouraciles substitués en position 1 par un groupe carbamoyle lui-même substitué à l'azote. L'invention comprend en outre les utilisations thérapeutiques de ces composés en tant qu'agents carcinostatiques. Les composés selon l'invention répondent à la formule générale suivante dans laquelle R) représente un groupe allyle en C1-C6 A représente un cycle saturé ou insaturé contenant de 3 à 7 atomes de carbone ; chacun des symboles R2, R3 et R4 représente, indépendamment des autres, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe tel qu'un groupe alcoxy en C1-C6, alkyle en C1-C6, alkylthio en C1-C6, alcoxycarbonyle en C1-C6, carboxyle, carboxamido, acide sulfonique, sulfonamido, acylamino, sulfonylamino, alkylsulfQnyle en C1-C6, nitrile, nitro, acyloxy, phényle ou méthylène-dioxy et chacun des symboles m et n représente un-nombre entier allant de O à 4. L'invention fournit des agents carcinostatiques contenant ces composés comme ingrédients actifs. Dans la formule générale i ci-dessus des composés selon l'invention, A représente un cycle saturé ou insaturé contenant de 3 à 7 atomes de carbone tel que cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohexényle, phényle, cycloheptyle ou cycloheptényle. Les 5-fluorouracilessubstitués en position 1 par un groupe carbamoyle lui-même substitué à l-'azote selon l'inven-tion peuvent être obtenus par l'un des deux procédés suivants. Dans le premier procédé, on fait réagir le 5-fluorouracile avec un isocyanate répondant à 1a formule générale dans le second procédé, on fait réagir le i-chlorocarbonyl-5- fluorouracile avec une amine quelconque répondant à la formule générale Dans les formules générales 2 et 3, R1, A, R2, R3, R4, m et n ont les significations indiquées en référence à la formule générale 1 ci-dessus. Habituellement, on peut faire réagir le 5-fluorouracile avec un isocyanate en mettant le 5-fluorouracile en solution ou en suspension dans un solvant organique et en ajoutant l'isocyanate. Dans quelques cas, l'isocyanate est luimême préparé par synthèse, par décomposition d'un azide d'acide carboxylique et on fait réagir avec le 5-fluorouracile sans isoler l'isocyanate formé. Parmi les solvants qui conviennent à l'utilisation dans cette réaction, on citera la pyridine, le diméthylacétamide et les solvants analogues. La température de réaction se situe entre la température ambiante et 1100C et la durée de réaction va de 1 à 10 heures. Pour faire réagir le i-chlorocarbonyl-5-fluorouracile avec une amine, on opère d'abord en préparant le 1-chloro carbonyl-5-fluorouracile à partir du 5-fluorouracile : on dissout ce dernier dans un solvant approprié et on traite la solution par le phosgène à basse température ; on obtient ainsi le 1-chlorocarbonyl-5-fluorouracile auquel on ajoute l'amine. La réaction demande 1 à 3 heures. il est recommandé d'ajouter un agent absorbant HCl tel que la triéthylamine. Si, après la réaction, il s'est déposé du chlorhydrate de triéthylamine, on le sépare par filtration. En éliminant le solvant du filtrat ou de la solution de réaction entre le 5-fluorouracile et l'isocyanate par évaporation sous vide et en agitant le résidu dans lul mélange d'eau acidifiée par l'acide chlorhydrique et de dichlorométhane, le composé recherché se dépose à l'état de cristaux insolubles qu'on peut recueillir par filtration. Toutefois, si le composé recherché est dissous en totalité ou en partie dans le dichlorométhane, on peut l'isoler en séchant la solution, en la concéntrant et en déshydratant. Le- produit obtenu est recristallisé dans l'alcool lorsque c'est nécessaire. On peut ainsi obtenir par exemple des 1-carbamoyl-5fluorouraciles portant à l'azote l'un des bubstituants suivants : 2,3-diméthoxybenzyle ; 2,4-diméthoxybenzyle ; 2,5diméthoxybenzyle ; 2,6-diméthoxybenzyle ; 3,4-diméthoxybenzyle; 3,5-diméthoxybenzyle ; 2-éthoxy-3-méthoxy-benzyle ; 3-éthoxy-2méthoxy-benzyle ; 2,3-diéthoxybenzyle, 2-ethoxy-4-méthoxy-ben- zyle ; 2-méthoxy-4-éthoxy-benzyle, 2,4-diétoxybenzyle, 2-éthoxy5-méthoxy-benzyle, 2-méthoxy-5-éthoxy-benzyle, 2, 5-diéthoxy- benzyle, 2-éthoxy-6-méthoxy-benzyle, 2-méthoxy-6-éthoxy-benzyle, 2,6-diéthoxybenzyle, 3-éthoxy-4-méthoxy-benzyle, 3-méthoxy-4éthoxy-benzyle, 3, 4-diéthoxybenzyle, 3-éthoxy-5-méthoxy-benzyle, 3-méthoxy-5-éthoxy-benzyle, 3, 5-diéthoxybenzyle, 2,3-dimétho'y- phénéthyle, 2,4-diméthoxyphénéthyle, 2,5-diméthoxyphénéthyle, 2,6-diméthoxyphénéthyle, 3,4-diméthoxyphénéthyle, 3,5-diméthoxyphénéthyle, 3-éthoxy-4-méthoxy-phénéthyle, )-méthoxy-4-éthoxy- phénéthyle, 3,4-diéthoxyphénéthyle, 2,3,4,-triméthoxybonzyle, 2,3,5-triméthoxybenzyle, 2,3,6-triméthoxybenzyle, 2,4,5,-triméthoxybonzyle, 2,4,6-triméthoxybenzyle, 3,4,5-triméthoxybenzyle, 2,3,4-triméthoxycyclohexyle, 2,4,5-triméthoxycyclohexyle, 2,3,6-triméthoxycyclohexyle, 2,3,5-triméthoxycyclohexyle, 2,4,6-triméthoxycyclohexyle, 2,4,5-triméthoxycyclohexyle, 2,3,4-triméthoxycyclohexyle, 3,4,5-triméthoxycyclohexyle, méthyle, 2,3,6-triméthoxycyclohexylméthyle, 3,4,5,-triméthoxycyclohexylméthyle, 2-éthoxy-4,5-diméthoxy-benzyle, 2,3,4triméthoxycyclohjexyléthyle, 2,4,5-triméthoxycyclohexylméthyle, 2,4,5-triméthoxycyclohexyléthyle, 2,4,6-triméthoxycyclohexylméthyle, 2,4,6-triméthoxycyclohexyléthyle, 3,4,5-triméthoxy cyclohexyléthyle, 2,3,4-triméthoxycyclohoxylpropyle, 3,4,5triméthoxyphénylbutyle, 2, 3-diméthoxycyclohexyle, 2, 4-diméthoxycyclohexyle, 2,5-diméthoxycyclohexyle, 2,6-diméthoxycyclohexyle, 3,4-diméthoxycyclohexyle, 3,5-diméthoxycyclohexyle, 2-méthoxy-3-méthylcyclohexyle, 3-méthyl-6-méthoxy-cyclohexyle, 2,3-diméthoxycyclohexylméthyle, 2, 4-diméthoxycyclohexyl- méthyle, 2,5-diméthoxycyclohexylméthyle, 2,6-diméthoxycyclohexylméthyle, 3,4-diméthoxycyclohexylméthyle, 3-méthyl-4méthoxy-cyclohexylméthyle, 2-méthyl-4-méthoxy-cyclohexylméthyle, 2-méthyl-4-éthoxycyclohexyléthyle, 3,4-diméthoxycyclohexyléthyle, 4-éthoxycyclohexyle, 2-méthoxycyclohexyl- méthyle, 2-éthoxycyclohexylméthyle ; 3-méthoxycyclohexylméthyle, 4-éthoxycyclohexylméthyle, 2-méthoxycyclohexyléthyle, cyclohexyléthyle, 4-méthoxycyclohexyléthyle, 4-méthexycyclo- hexylpropyle, cyclohexylpropyle, p-éthoxybenzyle, c-méthoxybenzyle, o-éthoxybenzyle, o-méthoxyphénéthyle, m-méthoxybenzyle, p-chlorobenzyle, m-chlorobenzyle, m-chlorophénéthyle 2-chlorocyclohexyléthyle, m-bromobenzyle, 4-méthoxycyclohexylbutyle, p-méthoxyphénylpropyle, p-méthoxyphénylbutyle, 1-phényléthyle, 2-phénylpropyle, l-(p-méthoxyphényl)-éthyle, 2-(p-méthoxyphényl)-propyle, p-méthylthiophényle, p-méthylthiophénylméthyle, p-méthoxyearbonylphényle 7 p-carboxyphényle, p-carbamoylphénylméthyle, p-sulfophénylméthyle, p-sulfonamidophénylméthyle, p-acétylaminophénylméthyle, 3-acétylamino-4méthylphényle, p-méthylsufonylaminophénylméthyle ; p-méthylsulfonylphénylméthyle, p-cyanophénylméthyle, p-nitrophénylméthyle, 4-[1-(5-fluorouracile)-carbonylamino]-cyclohexyle, 1-phénylcyclohexyle, 4-phénylcyclohexylméthyle, 4-méthylthiocyclohexyle, 4-acétoxycyclohexyle, 2-acétoxyphényle, 2-acétoxycyclohexyle, cyclopropyle, 3-cyclohexényle, cyclopentyle, cyclopentylméthyle, cycloheptyle, 3,4-méthylène-dioxycyclohexyle, 3,4-méthylène-dioxycyclohexylméthyle, trans-2-phénylcyclopropyle et 2,2-diméthyl-3-oxy-4-oxo-cyclopentyle, etc. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter sa portée ; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. Exemple 1 A 40 ml de benzène, on ajoute 3,92 g (10,02 moles) d'acide homovératrique (acide 3, 4-dimé thoxyphénylacétique), 5,6 g (0,0204 mole) d'azide de l'acide diphénylphosphorique et 2,02 g (0,02 mole) de triéthylamine dans cet ordre et on chauffe peu à peu. Il y a des formations abondantes de mousse à 40 C mais on porte la température à 80 C en 1,5 heures. Après refroidissement, on distille le benzène sous vide. A la solution restante, on ajoute 2,6 g (0,02 mole) de 5-fluorouracile puis on chauffe à 90 C pendant 2 heurés. On ajoute 30 ml d'acide chlorhydrique gueux et 30 ml de dichlorométhane et on agite. On sépare par filtration la partie non dissoute du 5-fluorouracile. On sépare la couche de dichlorométhane, on l'agite avec 20 ml d'acide chlorhydrique aqueux. La solution se trouble-et prend une coloration blanche ; on la filtre; on obtient 2,92 g de cristaux blancs de î'-(3,4-diméthoxybenzylcar- bamoyl)-6-fluorouracile fondant à 127 C (composé ne 1). On sèche la couche de dichloromethane restante sur sulfate de sodium, on l'évapore et on recristallise le résidu dans le méthanol ; on obtient un second jet de 1,26 g du composé recherché. Exemple 2 A 4,9 g (0,025 mole) d'acide 2,5-diméthoxyphénylacétique, on ajoute 50 ml de benzène, 7,02 g (0,0255 mole) d'azide de l'acide diphénylphosphorique et 2,53 g (0,ô25 mole) de triéthylamine dans cet ordre. On porte la température à 80 C en 2 heures puis on concentre la solution sous vide. On ajoute au concentré 3,25 g (0,025 mole) de 5-fluorouracile et on chauffe à 90 C pendant i heure sans isoler l'ioscyanate formé: la solution se solidifie entièrement. Après refroidissement, on ajoute 300 ml de dichlorométhane et 100 ml d'acide chlorhydrique aqueux. On agite le mélange ; on recueille une substance insoluble.On la lave à l'eau acide, on la recristallise dans le méthanol ; on obtient 2,5 g de 1-(2,5-diméthoxybenzylcarbamoyl)-5-fluorouracile (composé n 2 fondant à 1850C). On obtient un second jet de 1,2 g de produit à partir des liqueursmères de dichloromérthans. Spectre de RMN : (CDCl3) 3,8 (3H, S, OCH3) 3,87 (3H, S, OCX3) 4,22 (2H, d, CH2) 6,8 (2H, s, C6H2) 7,36 (1H, s, 06H) 8,25 (1H, d, H en position 6) 9,5 (1H, s, NH) 11,8 (1H, s, NH en position 3). Exemple 3 A 40 mi de benzène, on ajoute 3,44 g d'acide 3,4diméthoxyphénylpropionique, 5 g d'azide de l'acide diphénylphosphorique et 2,1 g de triéthylamine et on fait réagir comme décrit dans l'exemple 1 ; on obtient 1,9 g de 1-(3,4diméthoxyphénéthyl-carbamoyl)-5-fluorouracile fondant à 151 Oc (composé n 3). Exemple 4 A 40 ml de benzène, on ajoute 3,92 g d'acide 2,4diméthoxyphénylacétique, 5,6 g d'azide de l'acide diphénylphosphorique et 2 g de triéthylamine et on fait réagir comme décrit dans l'exemple 1 ; on obtient 3,6 g de 1-(2,4-diméthoxy- benzylcarbamoyl)-5-fluorouracile fondant à 154 C (composé n 4). Exemple 5 On dissout 1,14 g de 5-fluorouracile dans 30 mi de pyridine ; on injecte dans la solution à 5 C 2,46 g de phosgène et on laisse reposer à température ambiante pendant 1 heure. On ajoute ensuite en refrodissant à la glace 1-,5 g de 4-éthoxy3-méthoxybenzylamine et 3,2 ml de triéthylamine et on agite la solution à température ambiante pendant 1 heure. On sépare le chlorhydrate de triéthylamine de la solution par filtration. On concentre le filtrat et on l'amène à sec. On redissout le résidu dans 100 ml de dichlorométhane et on lave la solution par l'eau acidifiée par l'acide chlorhydrique, on sèche, on concentre et on amène à nouveau à sec. On recristallise le résidu dans l'éthanol ; on obtient 2,3 g de 1-(4-éthoxy-3- méthoxybenzylcarbamoyl)-5-fluorouracile fondant à 15300 (composé n 5). RMN : (DMSOd6) 1,4 - 1,6 (3H, m, CH3) 3,85 (3H, s, OCH3) 4,04 (2H, q, OCH2) 4,44 (2H, d, CH2) 6,8 (H, s, C6H2) 7,2 (1H, s, C6H) 8,42 (1H, d, H en position 6) 9,2 (1H, m, NH). Exemple 6 On chauffe un mélange de 3,9 g de 5-fluorouracile, 6,27 g de 3,4,5,-triméthoxyphénylisocyanate et 15 ml de pyridine à 90 C pendant 2 heures, on évapore la pyridine et on ajoute 100 ml de dichlorométhane et 200 mi d'eau acidifiée par l'acide chlorhydrique. On combine la substance insoluble obtenue avec la substance dissoute dans le dichlorométhane. On lave les substances combinées à l'eau puis à l'héthanol on obtient 4,8 g de 1-(3,4,5-triméthoxyphényloarbamoyl)-5- fluorouracile fondant à 168-170"C (composé n0 6). RMN : 3,76 (3H, s, OCH3) 3,84-(6H, s, OCH3) 6,64 - 7,0 (2H, b, C6R2). Exemple 7 On dissout 3,9 g de 5-fluorouracile dans 80 mi de pyridine, on refroidit à 500 et on injecte 4 g de phosgène. Après agitation pendant 2 heures à 20 C, on refroidit la solution à 5 C, on ajoute peu à peu 5,8 g de 2,3,4-triméthoxy- benzylamine et 3 ml de triméthylamine et on porte la température à 2 C en 2 heures. Après séparation du précipité, on évapore la pyridine de la solution. On ajoute à la solution résiduelle de l'eau a-cidifiée par l'acide chlorhydrique et du dichlorométhane. On agite la solution, on évapore la couche de dichlorométhane, on recristallise le résidu dans le méthanol ; on obtient 4,5 g de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl- carbamoyl)-5-fluorouracile fondant à 15900 (composé n 7). RMN : 2,74 (6H, s, CH3) 2,98 (3H, s, CH3) 4,48 (2H, d, CH2) 6,7-7,1 (2H, m, C6R2) 8,42 (H, d, C6-H) 9,56 (H, s, RH). Exemple 8 On chauffe à 90 C pendant 2 heures un mélange de 2,12 g de 2-(3,4-diméthoxycyclohexyl)-éthylisocyanate, 1,5 g de 5-fluorouracile et 50 ml de pyridine. On refroidit la solution à 50 C et on évapore la pyrindine sous vide. On agite le résidu dans un mélange de 80 ml de dichlorométhane et 100 mi d'acide chlorhydrique dilué, on sèche la couche inférieure et on l'évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice on obtient 1,65 g de 1-(3,4-diméthoyxcyclohexyléthylcarbamoyl) 5-fluorouracile fondant à 12900 (composé n 8). RICIN 0,73-2,27 (9H, b, CH2) 2,77-3,40 (2H, b, CH2-NH) 3,30-3,57 (H, b, CHOCH3) 3,35 (6H, s, OCH3) 3,50-3,77 (H, b, CHOCH3) 8,42 (H, d, C6-R) 9,20 (H, b, NHCO). Exemple 9 On fait réagir 5,67 g de cyclopentylisocyanate avec 4,6 g de 5-fluorouracile dans 17 g de pyridine à 90 C pendant 2 heures puis on évapore la pyridine et on agite le résidu avec 100 ml de dichlorométhane et 100 ml d'acide chlorhydrique dilué. On sèche la couche inférieure et on la concentre à sec. On recristallise le résidu dans l'éthanol ; on obtient 8,3 g de i-cyclopentylcarbamoyl-5-fluorouracile fondant à 137 C (composé n 9). RMN : 1,00-2,28 (6H, b, CH) 3,56-4,12 (1H, b, CH-NHCO) 8,40 (1H, d, C6-H) 8,68-9,08 (1H, b, NRCO) 9,48 (1H, b, N3-H). Exemple 10 On prépare le 2,4-diméthoxycyclohexylisocyanate en traitant par le phosgène la 2,4-diméthoxycyclohexylamine obtenue elle-meme par réduction de la 2,4-diméthoxyaniline à l'aide d'hydrogène sous une pression de 110 atmosphères en présence d'oxyde de ruthénium'servant de catalyseur dans le méthanol. On fait réagir 9,2 g de cet isocyanate avec 6,8 g de 5-fluorouracile dans 30 mi de pyridine à 900C pendant 2 heures. Après évaporation de la pyridine, on chromatographie le résidu sur gel de silice ; on obtient deux isomères du 1-(2,4-diméthoxycyclohexylcarbamoyl)-5-fluorouracile en quantités respectives de 3,2 et 2,8 g. Les points de fusion respectifs sont de 122-125 C (composé n 10) et 128-130 C (composé n 11), RMN : 0,7-2,50 (6H, b, CH2) 2,65 (H, s, NHCR) 3,58 (6H, s, OCH3) 4,10-4,51 (H, s, CHOCH3) 8,38 (H, d, C6-H) 9,50 (H, d, NHCO) 12,25 (H, b, N3-H). Exemple 11 On a obtenu d'autres dérivés du 1-carbamoyl-5-fluorouracile par le mode opératoire de l'exemple 8, en faisant varier la nature de l'isocyanate qu'on fait réagir avec le 5-fluorouracile. Ces composés sont identifiés dans le tableau 1 ci-après dans lequel on donne également le rendement, le point de fusion et le spectre de RMN des composés obtenus. Tableau 1 R M N 12 # 68,0 138 8,75 (2H t CH2) 3,78 (2HY t CH2NH) 3,78 (6H s OCH3) 3,82 (3H s CH3) 6,50 (2H q C6H2) 8,35 (H d C6-H) 8,92 (H s NH) 13 # 44,0 165 3,68 (3H s OCH3) 3,77 (3H s OCH3) 3,79 (3H s OCh3) 4,35 (2H d CH-2NHCO) 6,61 (Hs C6H) 6,83 (H s C6H) 8,30 (H d C6-H) 9,43 (H. t NHCO) 12,16 (H b N3-H) 14 # 73,0 166 3,90 (9H s OCH3) 4,50 (2H d Cd2NHCO) 7,52-7,68 (2H bs (C6H2) 8,36 (H d C6-H) 9,32 (H b NHCO) 15 # 64,0 145 0,40-1,00 (7H b CH2) 0,89 (9H d CH3) 3,54- 4,60 (H b CHNHCO) 8,50 (H d C6-H) 9,03 (H # NHCO) 16 # 35,0 153 0,32-2,12 (16H b CH2) 3,76 (H b CNHNCO), 8,32H d C6-H) 8,88 (H b NHCO) 17 # 73,0 171 1,13-2,35 (6H b CH2) 3,00-3,56 (2H b CH-O) 3,30 (3H s OCH3) 3,35 (3H s OCH3) 3,60-432 (H m CHNH) 8,45 (H d C6-H) 9,65 (H d NHCO) 12,2 (Hb NH) 18 # 55,2 162 0,56-2,20 (6H b CH2) 0,88 (3H d CH3) 3,30-4,00 (2H b OHNHCO, CHOCH3) 3,56 (3H s OCH3) 8,33 (H d C6-H) 9,38 (H b NHCO) 12,25 (H b N3-H) 19 # 60,1 164 0,90-1,93 (6H b CH2) 3,33 (3H s OCh3) 3,42 (3H s OCH3) 3,40-3,63 (H m NHCH) 3,63-4,16 (2H m CHOCH3) 8,35 (H d C6-H) 9,85 (H d (NHCO) Tableau 2 (suite) RMN 20 # 68,4 142-144 1,00-2,30 (9H b CH2, CH) 3,23-3,67 (3H p CHOCH3, CHNHCO) 3,35 (3H s OCH3) 8,50 (H d C6-H) 9,23 (H b NHCO) 21 # 58,0 130-132 1,20 (3H t OCH2CH3) 0,87-2,20 (9H b CH) 1,00-4,53 (5H m CH-OC2H5 O-CH2-CH3 CH2-NO HCO) 6,55 (1H d C6H) 9,19 (H b NHCO) 22 # 23,0 108-109 0,6-2,36 (8H b CH) 2,88-3,68 (3H b CHOCH3 CH2NHCO) 3,28 (3H s CCH3) 8,36 (1H d C6H) 9,04 (1H b NHCO) 23 # 25,0 109-110 0,62-2,56 (9H b CH) 2,96-3,36 (2H b CH2NHCO) 3,28 (3H s CCH3) 3,36-3,68 (1H b CH-CCH3) 7,28-7,84 (1H b N3-H) 8,42 (1H d C6H) 9,04 (1H b NHCO) 24 # 56,0 128-130 0,00-2,07 (11H b CH) 2,93-3,67 (3H m CHCCH3 CH2NHCO) 3,30 (3H s CCH3) 8,47 (1H d C6H) 8,95 (1H b NHCO) 25 # 73,2 139 0,70-2,07 (13H b CH) 3,43 (2H Ch2-NHCO) 8,47 (1H d C6-H) 9,04 (1H b NH-CO~ 9,97 (1H b N3H) Tableau 1 (suite) RMN 26 # 65,2 115 0,60-2,30 (13H b CH) 2,77-3,650 (3H m CH-CCH3 CH-NHCO) 3,28 (3H s CCH3) 8,47 (1H d C6-H) 8,97 (1H b NH-CO) 27 # 60,2 133 0,62-2,30 (15H b CH) 2,95-3,80 (2H b CHNHCO) 8,40 (1H d C6-H) 9,20 (1H b NHCO) 12,36 (1H b N3-H) 28 # 55,1 159 1,40 (3H d CH2CH3) 4,30 (2H q CH2CH3) 4,66 (2H d CH2-NHCO) 7,10-7,43 (4H m H-C C) 8,53 (1H d C6-H) 9,30 (2H NHCO N3-N) 29 # 59,1 154 3,82 (2H/2 s OCH3) 3,84 (3H/2 s CCH3) 4,20 (2H/2 s CH2Ph) 4,44 (2H/2 d CH2Ph) 6,04 (H/2 b NHCO) 6,56-6,96 (2H m C6H2)7,18 (2H m C6H2) 8,32 (H d C6-H) 9,52 (H/2 b NH CO) 12,20 (H b N3-H) 30 # 55,2 146-148 1,13 (3H/2 t OCH2CH3) 1,26 (3H/2 t OCH2CH3) 3,94 (2H/2 q COH2CH3) 4,07 (Ph/2 q O CH2CH3) 5,22 (H/2 b NHCO) 6,60-7,00 (2H m C6H2) 7,00-7,44 (2H m C6H2) 8,40 (H d C6-H) 9,50 (H/2 b NHCO) 31 # 72,3 166 2,80 (2H t CH2-CH2-NH) 3,20-3,60 (2H m Ch2-CH2-NH) 3,78 (3H S OCH3) 6,80-7,20 (4H m CH C) 8,13 (1H d C6H) 9,08 (1H b NYH-CI) 12,46 (1H b N3-H) 32 # 75,2 149 3,83 (3H s OCH3) 4,32 (2H d CH2-Ph) 6,95 (2H s Ph) 7,20 (2H m Ph) 8,32 (1H d C6-H) 9,58 (1H b NHCO) 12,25 (1H b N3-H) 33 # 69,2 156 4,58 (2H d CH2-NHCO) 7,32 (4H s Ph) 8,37 (1H d C6-H) 9,64 (1H b NHCO) 12,36 (1H b N3-H) Tableau 1 (suite) RMN 34 # 61,2 155 4,52 (2H d CH2-Ph) 7,30 (2H s Ph) 7,63 (2H s Ph) 7,36 (2H d C6-H) 35 # 55,2 166 4,62 (2H d Ch2NHCO) 7,80-7,60 (4H b Ph) 8,34 (1H d C6-H) 9,68 (1H b NHCO) 12,32 (1H b N3-H) 36 # 71,1 155 2,88 (2H t CH2PH) 3,61 (2H dt CH2NHCO) 7,00-7,28 (4H m Ph) 8,33 (1H d C6-H) 9,20 (1H b NHCO) 37 # 62,1 155 3,03 (2H t Ch2CH2-NH) 3,55 (2H dd CH2CH2NH) 7,00-7,56 (4H m Ph) 0,35 (1Hd C6-H) 9,60 (1H b NHCO) 38 # 66,6 138 4,47 (2H dd Ch2NHCO) 7,27 (1H s Ph) 7,30 (1H s Ph) 7,50 (1H s Ph) 7,67 (1H s Ph) 8,35 (1H d C6-H) 9,65 (1H b CHNHCO) 9 # 70,1 140-141 1,43-2,87 (GH b CH) 3,70-4,47 (1H b CHNHCO) 5,67 (1H s HC#C) 5,70 (1H s HC#C) 8,44 (1H d C6-H) 9,47 (1H d NHCO) 12,00 (1H b N3H) 40 # 50,5 161 0,80-2,24 (7H m CH) 3,28 (2H dd Ch2NHCO) 8,36 (1H d C6-H) 6,80 (1H s NHCO) RMN 41 # 62,2 116-118 1,56 (3H d CH-CH3) 5,04 (1H dq CH-CH3) 7,24 (5H s HC#C) 8,36 (1H d C6-H) 9,42 (1H d NHCO) 42 # 39,2 175-176 1,30 (2H dd Ch2) 2,16 (1H b CH) 2,96 (1H b CH) 7,20 (5H s Ph) 8,33 (1H d C6-H) 9,36 (1H b NHCO) 12,24 (1YH b N3-H) 43 # 66,2 154-156 0,92 (3H t CH2-CH3) 4,75 (3H dt CHNHCO) 7,09 (5H s PH) 0,25 (1H d C6-H) 9,33 (1H d NHCO) 44 # 29,1 > 275 0,88-2,28 (8H m CH2) 3,30 (2H m NHCH) 8,40 (2H d C60H) 10,56 11,20, 12,32 (2H b N3-H) 45 # 53,2 133-134 1,20 (3H t CCH2CH3) 1,00-2,12 (8H b CH2CH2) 3,20-3,60 (1H b CHNH) 3,46 (2H 1q O-CH2CH3) 3,72 (1H t CH-O-Et) 8,32 (1H d C6-H) 8,88 (1H b NHCO) 9,36 (1H b N3-H) 46 # 54,1 113-115 0,60-2,20 (9H bm CH2CH2) 1,17 (3H t CCH2CH3) 3,26 (1H b CHO-Et) 3,26 (1H dde Ch-NHCO) 3,44 (2H q CCH2CH3) 8,45 (1H b C6-H) 9,06 # 68,4 (1H bt NHCO) 10,10 (1H b N3-H) 47 # 14,3 137-138 0,70-2,30 (9H bm CH2CH2) 1,14 (3H t OCH2CH3) 3,16 (1H b CHO-Et) 3,24 (1H dd CH-NHCO) 3,50 (2H q OCH2CH3) 8,40 (1H d C6-H) 9,04 (1H b NHCO) 9,68 (1H b N3-H) Tableau 1 (suite) RMN 48 # 6,3 133-134 0,80-2,30 (11H bm (CH2CH2) 3,10 (1H b CH-OCH3) 3,34 (3H s OCH3) #36,5 3,42 (2H b CHNHCO), 8,43 (1H d C6-H) 8,94 (1H b NHCO) 49 # 30,2 126-127 1,08-2,04 (11H b CH2CH2) 3,28 (3H s OCH3) 8,40 (3H b CHNHCO CH-OCH3) 8,44 (1H d C6-H) 8,96 (1H b MHCO) 50 # 46,2 98-100 0,78-2,25 (7H bm CH2CH2) 2,84-3,84 (3H bm CH2NHCO CH-OCH3) 3,55 (3H s OCH3) 3,50 (3H s OCH3) 4,12 (1H b CH-OCH3) 8,43 (1H d C6-H) 9,15 (1H b NHCO) 51 # 15,4 130-132 1,04-2,50 (7H bm CH2CH2) 3,04-3,70 (4H b CH-OCH3 CH-NHCO) 8,43 (1H d C6-H) 9,20 (1H NHCO) 52 # 27,8 125-127 0,96-1,34 (2H m CH2CH2) 1,66 (2H b CH2CH2) 2,12 (2H b CH2CH2) 2,80-3,60 (4H CH-OCH3 CH2NHCO) 3,32 (3N s OCH3) 3,40 (3H s OCH3) 8,40 (1H d C6-H) 9,32 (1H b NHCO) 53 # 34,5 165-166 1,36 (6H bm CH2CH2) 3,00-3,72 (2H b CH-OCH3) 3,40 (3H s OCH3) 3,42 (3H s OCH3) 3,92 (1H b CHNHCO) 8,40 (1H d C6-H) 9,36 (1H b NHCO) 54 # 56,2 41-42 1,00-2,28 (7H m CH2CH2) 3,00-3,96 (4H bm CH-OCH3 CH2-NHCO) 3,16 (6H s COH3) 8,41 (1H d C6-h 9,08 (1H b NHCO) Tableau 1 (suite) RMN 55 # 37,4 38-41 0,72-1,24 (7H m CH2CH2) 1,20 (3H t OCH2CH3) 2,96-3,86 (34H CH-OCH3) CH-OEt CH2NHCO 3,27 (3H s OCH3) 7,51, 8,21 (1H d C6-h) 9,09 (1H b NHCO) 56 # 78,6 139-140 1,08-2,12 (4H bm CH2CH2) 3,16 (2H b CH2NHCO) 3,34 (6H s CCH3) 3,58 (3H s CCH3) 3,80 (1H b CH-OCH3) 3,94 (1H b CH-OCH3) 4,42 (1H b CH-OCH3) 8,37 (1H d C6-h) 10,05 (1H d NHCO) 57 # 61,2 149-151 0,77-2,21 (4H m CH2CH2) 3,01-4,21 (4H m CH-OCH3 CH-NHCO) 3,40 (5Hs OCH3) 3,60 (3h S OCH3) 8,37 (1H d C6-h) 9,15 (1H d NHCO) 58 # 62,2 126 1,12-2,30 (7H m CH2CH2) 2,96-3,92 (5H m CH2-NHCO) 3,40 (3H s O-CH3) 3,45 (3H s O-CH3) 3,53 (3H s O-CH3) 8,45 (1H d C6-H) 8,98 $1h b NHCO) 9,72 (1H b N3-H) 59 # 82,1 117-118 0,88 (3H t CH2CH3) 1,16 (4H b CH2CH2) 1,68 (9H b CH2CH2) 3,80 (1H b CH-NHCO) 8,22 (1H d C6-H) 8,88 (1H b NHCO) Tableau 1 (suite) Rende- Point de RMN ment fusion (%) ( C) 60 # (R) 46,7 127-129 1,56, (3H d CH-CH3) 5,04 (1Hdq CH-NHCO) 7,24 (5H s Ph) 8,36 (1H d C6-H) 9,42 (1H d NHCO) 61 # (R) 56,2 118-119 0,90-1,48 (5H m CH2CH2) 1,19 (3H d CH-CH3) 1,76 (6H b CH2CH2) 8,44 (1H d C6-H) 8,96 (1H d NHCO) 9,62 (1H b N3-H) 62 # (S) 38,3 116-117 0,90-1,48 (5H m CH2CH2) 1,19 (3H d CH-CH3) 1,76 (6H b CH2CH2) 8,44 (1H d C6-H) 8,96 (1H d NHCO) 9,62 (1H b N3-H) 63 # # 27,5 93-96 0,64-1,40 (9H bM CH3) 1,00-2,20 (8H b CH2CH2) 4,16 (1H b CHNHCO) 8,54 (1H d C6-H) 9,18 (1H b NHCO) 64 # # 32,6 150-152 0,72-2,36 (4H bm CH3) 3,17 (2H m NHCH CHOCH3) 3,37 (3H s OCH3) 3,39 (3H s OCH3) 3,43 (3H s OCH3) 3,62 (1H m CHOCH3) 4,44 (1H m CHOCH3) 8,38 (1H d C6-H) 9,72 (1H d NHCO) Dans les exemples qui suivent, on decrit des essais dans lesquels on a mis en évidence làctivité carcinostatique des composés selon l'invention. Exemple 12 On répartit des animaux d'expérience (souris BDF1) en deux groupes, un groupe d'essai et un groupe témoin, de 6 individus chacun ; chaque animal est soumis à implantation intrapéritonéale de 10 cellules du carcinome du poumon de Lewis. Les composés soumis aux essais sont mis en suspension dans une solution de carboxyméthylcellulose à 0,5% ; on administre par voie orale une quantité déterminée de la suspension obtenue à chaque animal du groupe d'essai, en continu, 3 fois par semaine. Pour les animaux du groupe d'essai, on calcule l'augmentation de la durée de survie par la formule suivante Augmentation de la durée de survie (ADS%) = 3 T T x 100 T dans laquelle E est le nombre de jours observés avant décès dans le groupe d'essai, et T est le nombre de jours observés avant décès dans le groupe témoin. On a soumis à cet essai 58 composés selon l'invention, les composés n 6 à 64 à des doses de 50 et 100 mg ; pour tous les composés examinés, L'RADS observée n'était pas inférieure à 10 et à 30 respectivement selon la dose. Exemple 13 On détermine 1'ADS sur des souris comme décrit dans l'exemple 12 avec les 5 composés n 1 à 5 selon l'invention, comparativement à deux composés connus,-le 1-(4-méthoxybenzylcarbamoyl)-5-fluorouracile (comparatif 1) et le 1-(4-éthoxy carbonyl-benzylcarbamoyl)-5-fluorouracile (comparatif 2).Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau 2 ci-après. Tableau 2 : Taux d'augmentation de la durée de survie en Dose mg/kg ComposcéNo: 50 100 200 Composé No > ss l 14 62 105 2 38 71 81 3 16 % 40 * 80 4 15 38 62 5 12 50 ::85 Compa- i 10 28 24 ratif 2 9 12 -4 Les agents carcinostatiques selon l'invention peuvent être utilisés sous la orme de compositions pour l'administration orale, c'est-à-dire de capsules, de comprimés, de granulés. et de sirops, et de compositions pour l'administration parentérale, c'est-à-dire de compositions pour injections, suppositoires et pommades. Ces compositions peuvent être préparées par les modes opératoires connus et avec des véhicules connus. La posologie quotidienne pour un adulte est de 100 à 700 mg et de préférence de 300 à 500 mg. Dans les exemples qui suivent, on décrit deux compositions thérapeutiques selon l'invention. Exemple 14 On introduit dans une capsule de gélatine un mélange de îOOmg du composé n 1, 100 mg du composé n0 53, 50 mg de lactose, 50 mg de fécule de pommes de terre et 10 au de cellulose cristalline. On administre 3 capsules par jour, une après chaque repas. Exemple 15 On chauffe 500 g de Witepsol w 35 à 600C, on ajoute peu à peu 100 g du composé n '2 et 100 g du composé nô 8 et on homogénéise. On refroidit le mélange à 400C et on coule dans le récipient de matière plastique d'une machine à remplir les suppositoires en refroidissant à 15 C. La posologie quotidienne est d'environ 300 à 600 mg. REVENDICATIONS 1. Dérivés du 5-fluorouracile substitués en position 1 par un groupe carbamoyle lui-même substitué à l'azote, répondant à la formule générale dans laquelle R1 représente un groupe alkyie en C1-CX, A représente un cycle saturé ou insaturé contenant 3 à 7 atomes de carbone ; chacun des symboles R2, R3 et R4 représente, indépendamment, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe tel qu'un groupe alcoxy en C1-C6, alkyle en C1-C6, alkylthio en C1-C6, alcoxycarbonyle en C1-C6 , carbo- xyle, carboxamido, acide sulfonique, sulfonamido, acylamino, sulfonylamino, alkylsulfonyle en C1-C6, nitrile, nitro, acyloxy , phényle ou méthylène-dioxy et chacun des symboles m et n représente un nombre entier allant de O à 4. 2. Composes de formule 1 selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un groupe allyle en C1-C2 ; A représente un cycle saturé ou insaturé contenant 3 à 6 atomes de carbone, chacun des symboles R2s R3 et R4 représente, indépendamment, un atome d'hydrogène.ou d'halogène ou un groupe tel qu'un groupe alcoxy en C1-C2, alkyle en C1-C3 au phényle, m est un nombre entier allant de O à 3 et n est égal à O ou 1. 3. Composés de formule 1 selon la revendication 1, caractérisés en ce que A représente un cycle cyclohexyle ou phényle, chacun des symboles R2, R3 et R4 représente, indépendamment, un groupe tel qu'un groupe alcoxy en C1-C6 ou alkyle en C1-C6. 4. Composés de formule 1 selon la revendication 1, caractérisés en ce que A représente un cycle cyclohexyle, chacun des symboles R2 et R3 représente, indépendamment, un groupe tel qu'un groupe alcoxy en C1-C6 ou alkyle inférieur en C1-C6 en R4 représente un atome d'hydrogène. 5. Composés de formule 1 selon la revendication 1, caractérisés en ce que A représente un cycle cyclohexyle ou phényle, R2 représente un groupe tel qu'un groupe alcoxy' en C1-C6, alkylthio en C1-C6, aicoxycarbonyleen C1-C6, carboxyle, carboxamido, acide sulfonique, sulfonamido, acylamino, sulfonylamino, aikylsulfonyle en C1-C6, nitrile, nitro, acyloxy, phényle ou un atome d'halogène et chacun des symboles R3 et R4 représente un atome d'hydrogène. 6. Composés de formule 1 selon la revendication 1, caractérisés en ce que A représente un cycle cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexényle, cycloheptyle, butyrolactone ou méthylène-dioxycyclohexyle. 7. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment en tant qu'agents carcinostatiques, les composés de formule 1 selon la revendication 1. 8. Compositions thérapeutiques contenant en tant que composant actif un composé au moins selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 9. Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 8.