Brevet FR2539991A1 — publié le 19840803

La présente invention concerne un onguent, et plus particulièrement, un onguent gras contenant comme ingrédient principal (ingrédient actif principal) du butyro- propionate d'hydrocortisone doué d'une excellente activité antiinflammatoire. Le butyro-propionate d'hydrocortisone est égale- ment connu comme 17 a-butyryloxy-21-propionyloxy-llq-hydroxy- 4-prégnène-3,20-dione d'après la nomenclature chimique, qui est un composé corticostéroïde connu doué d'une excellente activité anti-inflammatoire et pouvant être administré topi- quement en ne produisant que peu d'effets secondaires (voir par exemple le brevet US No 4 290 962) Un onguent préparé en mélangeant du butyropropionate d'hydrocortisone avec un hydrocarbure paraffinique supérieur tel que la vaseline blanche a une très faible capacité d'absorption par la peau et laisse beaucoup à désirer dans des applications pratiques. Un moyen possible d'augmenter la capacité d'absorption de l'ingrédient actif principal par la peau consiste à le mé- langer avec la base d'onguent en même temps qu'un solvant convenable pour l'ingrédient actif Par exemple, lorsque le butyro-propionate d'hydrocortisone est dissous dans un sol- vant tel que le propylène-glycol, l'onguent obtenu a une bien meilleure capacité d'absorption par la peau, mais cette capacité d'absorption n'est pas encore tout à fait satis- faisante. La Demanderesse a effectué des recherches inten- sives dans le but de mettre au point un onguent contenant du butyropropionate d'hydrocortisone comme ingrédient actif et ayant une plus grande capacité d'absorption par la peau. Ces recherches ont abouti à La découverte selon laquelle l'utilisation d'une combinaison de propylène-glycol, sol- vant convenable pour le butyro-propionate d'hydrocortisone, et d'eau, non-solvant pour celui-ci, en un rapport déter- miné, peut améliorer fortement la capacité d'absorption par la peau d'un onguent contenant le composé actif ci-dessus. Ainsi, l'invention fournit un onguent gras com- prenant: (a) 0,01 à 0,5 % en poids de butyro-propionate d'hydrocortisone, (b) 2 à 10 % en poids d'un mélange de propylène- glycol et d'eau purifiée dans un rapport en poids de 1:5 à 20:1, (c) 0, 1 à 6 % en poids d'un agent tensio-actif, et (d) 75 à 97 % en poids d'un hydrocarbure paraffi- nique supérieur. Il est évident que dans le présent mémoire et dans les revendications annexées, tous les pourcentages concer- nant les concentrations des ingrédients de l'onguent sont basés sur le poids de l'onguent. Une caractéristique importante de l'onguent selon la présente invention réside dans l'utilisation d'un mélange de propylène-glycol, solvant convenable du butyro-propio- nate d'hydrocortisone, et d'eau purifiée en une proportion déterminée L'expression "eau purifiée", telle qu'elle est utilisée dans le présent exposé, désigne l'eau obtenue par une distillation d'eau ordinaire (eau du robinet ou eau de puits) ou par purification de cette eau au moyen d'une ré- sine d'échange d'ions. Le rapport en poids du propylène-glycol à l'eau purifiée du mélange (b) doit se situer dans la plage de 1:5 à 20:1 Si ce rapport en poids est inférieur à 1:5 ou supé- rieur à 20:1, il est généralement difficile d'assurer par- faitement l'effet du butyro-propionate d'hydrocortisone, l'ingrédient actif principal Le rapport en poids du pro- pylène-glycol à l'eau purifiée est de préférence de 1:1 à :1, et mieux encore de 2:1 à 4:1. Le mélange ayant la composition précitée peut être présent dans l'onguent de la présente invention à une concentration de 2 à 10 % en poids, de préférence de 3 à 6 % en poids, et mieux encore de 4 à 5 % en poids. L'agent tensio-actif, qui est un ingrédient de l'onguent de la présente invention, peut être n'importe lequel des agents tensio-actifs qui ont été précédemment utilisés dans la préparation d'onguents gras Les agents tensio-actifs non-ioniques tels que les esters d'acides gras de polyoxyéthylène-sorbitanne, les esters d'acides gras de sorbitanne, les esters d'acides gras de glycérine et les esters d'acides gras de propylène-glycol convien- nent en particulier Plus spécialement, on utilise avanta- geusement ceux qui sont disponibles dans le commerce sous les marques de fabrique "Nikkol" T 510, 5010, MGS et PMP fabriqués par Nikko Chemicals Co, Ltd, Japon Ces agents tensio-actifs peuvent être utilisés seuls ou en combinai- sons En général, il est souhaitable d'utiliser un ou plu- sieurs surfactifs ayant une valeur RHL (rapport hydrophile- lipophile) totale dans la plage de 2,0 à 13,0, de préfé- rence de 3,0 à 7,0 Dans la présente invention, on préfère particulièrement le monooléate de sorbitanne et le mono- stéarate de propylène-glycol. L'agent tensio-actif est présent dans l'onguent de la présente invention à une concentration de 0,1 à 6 % en poids, de préférence de 0,5 à 2,5 % en poids, selon sa nature. L'hydrocarbure paraffinique supérieur utilisé comme base de l'onguent gras de la présente invention com- prend tout hydrocarbure paraffinique pharmaceutiquement acceptable que l'on utilise habituellement dans la prépa- ration des onguents gras, et il s'agit en général d'un hydrocarbure aliphatique saturé à chaine droite ou ramifiée de 16 à 40 atomes de carbone, ou d'un mélange de tels hydro- carbures Des exemples particuliers de tels hydrocarbures paraffiniques supérieurs sont la paraffine liquide légère, la paraffine liquide, la vaseline blanche, la vaseline jaune, la paraffine et la cérésine La base doit avoir une viscosité convenant à l'application de l'onguent sur la peau La base a avantageusement une viscosité d'environ 102 à environ 106, de préférence d'environ 103 à environ 105, m Pa S à 20 C En conséquence, lorsque les hydrocarbures paraffiniques supérieurs cités en exemples cidessus, quand ils sont utilisés seuls, n'offrent pas une viscosité se trouvant dans la plage ci-dessus, il est souhaitable de régler cette viscosité en combinant deux de ces hydrocar- bures paraffiniques supérieurs ou davantage Une combinai- son particulièrement avantageuse est un mélange de paraf- fine liquide et de vaseline blanche à un rapport en poids de 1:1 à 1:3. L'hydrocarbure paraffinique supérieur décrit ci- dessus forme une base de l'onguent de la présente invention et il est utilisé à une concentration de 75 à 97 % en poids, de préférence de 80 à 95 % en poids. En plus des ingrédients essentiels ci-dessus, l'onguent de la présente invention peut encore contenir d'autres substances à action pharmacologique en des concen- trations déterminées, par exemple 0,1 à 0,5 % en poids de sulfate de gentamicine, 0,1 à 0,5 % en poids de sulfate de fradiomycine, 0,1 à 1 % en poids de tétracycline, 5 à 10 % en poids de crotamiton (crotonyl-Néthyl-o-toluidine), etc. Si nécessaire, l'onguent de la présente invention peut encore contenir 1 à 5 % en poids d'un agent de rétention de l'humidité (tel que l'urée, le lactate de sodium, l'acide pyrrolidonecarboxylique et le glycérol), une petite quan- tité d'un agent d'ajustement du p H (tel que l'acide citrique et l'acide phosphorique), une petite quantité d'un parfum, etc. La concentration de butyro-propionate d'hydro- cortisone en tant qu'ingrédient principal de l'onguent de la présente invention est de 0,01 à 0,5 % en poids, de pré- férence de 0,025 à 0,2 % en poids. L'onguent de la présente invention peut être pré- paré par des procédés connus en soi Par exemple, il peut être formulé en dissolvant le butyro-propionate d'hydro- cortisone dans le propylène-glycol à une température élevée d'environ 50 à environ 80 C, en ajoutant la solution à un mélange de l'hydrocarbure paraffinique supérieur fondu à la chaleur et de l'agent tensio-actif, éventuellement avec les ingrédients facultatifs précités, en les mélangeant sous agitation à une température élevée d'environ 40 à environ 'C, en ajoutant de l'eau purifiée, en agitant le mélange à une température élevée jusqu'à ce qu'il soit totalement homogène, puis en le refroidissant sous agitation En va- riante, l'eau purifiée peut être ajoutée à la solution dans le propylène-glycol du butyro-propionate d'hydrocortisone. Cependant, l'eau purifiée est avantageusement ajoutée dans l'étape finale comme dans le procédé précité de préparation. L'onguent de la présente invention permet une très bonne capacité d'absorption par la peau du butyro-pro- pionate d'hydrocortisone en tant qu'ingrédient actif, et il est très efficace pour le traitement de maladies entraînant une inflammation telles que l'eczéma aigu, l'eczéma chro- nique, l'eczéma séborrhéique, la dermatite atopique, l'ec- zéma infantile, la dermatite de contact et le psoriasis vulgaris. Dans le traitement de ces maladies inflammatoires, l'onguent de la présente invention peut être appliqué topi- quement à la lésion La quantité de l'onguent à appliquer varie selon la concentration de l'ingrédient actif de l'on- guent En général, une quantité appropriée de l'onguent est appliquée à la lésion une à plusieurs fois par jour selon la gravité de la maladie traitée. L'excellente capacité d'absorption par la peau de l'onguent de la présente invention peut être illustrée par l'exemple d'essai qui suit. Exemple d'essai On prépare les onguents ayant les formulations indiquées sur le Tableau 1 (échantillons A, B, C, D et E) conformément au mode opératoire indiqué dans l'Exemple 1 donné ci-après. Tableau 1: formulations d'onguents (g) Ingrédients Echantillons A B C D E Butyro-propionate d'hydrocortisone 0,1 0,1 0,1 0,1 0501 Propylène-glycol 5,0 4,0 2,5 4,0 Eau purifiée 1,0 2,5 1,0 "Nikkol TS 10 " (Monostéarate de polyoxyéthylène- sorbitanne) 0,5 0,5 0,5 0,5 "Nikkol PMS" (Monostéarate de propylèneglycol) 2,0 2,0 290 2,0 Paraffine liquide 10 t O 10,0 1010 10,0 10,0 Vaseline blanche 89 ? 9 82,4 82,4 82,4 82,49 Total 100,0 100,0 100,0 100, 0 100,0 Onchoisit comme sujets vingt hommes adultes en bonne santé On applique environ 50 mg de chacun des échan- tillons sur des bandes adhésives pour effectuer un essaipar plaques (fabriquéespar Torii Pharmaceutical Co, Ltd; petite dimension), et on applique les bandes adhésives sur les avant-bras des sujets Quatre heures plus tard, on re- tire les bandes adhésives et on essuie bien les échantillons restant sur la peau à l'aide d'une gaze imprégnée d'éthanol à 70 %. La réaction de vasoconstriction est examinée 2 heures, 4 heures et 20 heures après l'enlèvement des échan- tillons, et le degré de la réaction est évalué selon quatre degrés et exprimé par une moyenne de points. ++: Devient excessivement pâle et blanc 3 points +: Devient nettement pâle et blanc 2 points : Devient légèrement pâle et blanc 1 point : Ne pâlit et ne blanchit pas du tout 0 point Les résultats sont indiqués sur le Tableau 2. Tableau 2: Effet de vasoconstriction Il est évident, d'après les résultats indiqués sur le Tableau 2, que les onguents de l'invention (échan- tillons C à E) ont une meilleure capacité d'absorption par la peau de l'ingrédient actif principal que les onguents comparatifs (échantillons A et B) préparés selon la méthode habituelle En particulier, l'échantillon E présente une capacité d'absorption par la peau équivalente à celle de l'échantillon B, malgré le fait que la concentration de l'ingrédient actif principal de l'échantillon E est le dixième de celle de l'échantillon B Ces résultats montrent clairement que la capacité d'absorption de l'onguent de la présente invention par la peau est très grande. Les exemples suivants illustrent-la préparation de l'onguent de la présente invention. Exemple 1 On fait fondre de la vaseline blanche ( 94,4 g) et 0,5 g de "Nikkol" SO 10 (monooléate de sorbitanne) à 700 C pour obtenir un composant huile A On dissout ensuite 0,1 g de butyro-propionate d'hydrocortisone dans 4,0 g de propy- lène-glycol à 600 C et on ajoute la solution au composant huile A En outre, on ajoute 1,0 g d'eau purifiée, et on agite le mélange pour disperser complètement les ingrédients. Echantillons Temps écoulé après enlèvement de l'échantillon _ _ 2 heures 4 heures 20 heures A 0,85 1,05 0,1 B 2,0 2,15 0 5 C 2,35 2,40 0,7 D 2,25 2,35 0,55 E 2,05 2,15 0,55 On refroidit le mélange sous agitation d'un onguent. Exemple 2 Butyro-propionate d'hydrocortisone Propylène-glycol Eau purifiée "Nikkol T 510 " (monostéarate de polyoxyéthylène-sorbitanne) "Nikkol PSM" (monostéarate de propylène-glycol) Paraffine liquide Vaseline blanche Total pour obtenir 100 g 0,01 1,0 3,0 g g g 0,5 g 2,0 g ,0 g le reste ,0 g On prépare un onguent selon la formulation dessus par le même processus que dans l'Exemple 1. Exemple 3 Butyro-propionate d'hydrocortisone 0,5 g Propylène-glycol 5,0 g Eau purifiée 0,5 g "Nikkol TS 10 "(monostéarate de polyoxyéthylène-sorbitanne) 0,1 g "Nikkol MGS" (monostéarate de glycérine) 2,0 g Paraffine liquide 10,0 g Vaseline blanche le reste Total ,0 g On prépare un onguent selon la formulation ci- dessus par le même processus que dans l'Exemple 1. ci- REVENDICATIONS 1 Onguent gras caractérisé en ce qu'il comprend (a) 0,01 à 0,5 % en poids de butyro-propionate d'hydrocortisone, (b) 2 à 10 % en poids d'un mélange de propylène- glycol et d'eau purifiée dans un rapport en poids de 1:5 à 20:1, (c) 0,1 à 6 % en-poids d'un agent tensio-actif, et (d) 75 à 97 % en poids d'un hydrocarbure paraffi- nique supérieur. 2 Onguent selon la revendication 1, caractérisé en ce que le rapport en poids du propylène-glycol à l'eau purifiée du mélange (b) est compris entre 1:1 et 10:1. 3 Onguent selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient le mélange (b) à une concentration de 3 à 6 % en poids. 4 Onguent selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent tensioactif est un agent tensio-actif non ionique. Onguent selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent tensio-actif présente un rapport hydro- phile-lipophile (RHL) total de 2,0 à 13,0. 6 Onguent selon la revendication 1, caractérisé en ce que la concentration de l'agent tensio-actif est de 0,5 à 2,5 % en poids. 7 Onguent selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrocarbure paraffinique supérieur a une vis- cosité de 102 à 106 m Pa S à 20 C. 8 Onguent selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrocarbure paraffinique supérieur est un mé- lange de paraffine liquide et de vaseline blanche. 9 Onguent selon la revendication 1, caractérisé en ce que la concentration de l'hydrocarbure paraffinique supérieur est de 80 à 95 % en poids. Médicament destiné notamment au traitement de maladies inflammatoires consistant en,ou comprenantun on- guent selon l'une quelconque des revendications précédentes. 11 Procédé de préparation de l'onguent gras selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à mé- langer (a) 0,01 à 0,5 % en poids de butyro-propionate d'hydrocortisone, (b) 2 à 10 % en poids d'un mélange de propylène- glycol et d'eau purifiée dans un rapport en poids de 1:5 à 20:1, (c) 0,1 à 6 % en poids d'un agent tensio-actif, et (d) 75 à 97 % en poids d'un hydrocarbure paraffi- nique supérieur, ensemble ou dans tout ordre désiré à une température élevée jusqu'à formation d'un mélange uniforme.