Brevet FR2544985A1 — publié le 19841102

La présente invention concerne la médecine et, plus précisément, un nouveau médicament pour le traitement de l'infarctus du myocarde. On connaît à l'heure actuelle divers médicaments pour le traitement de l'infarctus du myocarde tels que la nitroglycérine et le propranolol. Le propranolol occupe l'une des places les plus importantes (Indéral, Obsidan). Cela est du au fait que ce médicament réunit dans le spectre de son action des propriétés anti-angineuses et anti-arythmiques. Cependant, le propranolol présente certains inconvénients importants : notamment, il réduit la capacité contractile du myocarde et provoque de la bradycardie et de lU hypotension. De plus, le propranolol provoque certains autres incidents secondaires, à savoir : faiblesse générale, vertige, bronchospasme et diverses réactions allergiques.Toutes ces pro piétés limitent considérablement les indications du propranolol ; en particulier, il est contre-indiqué dans les cas où l'infarctus du myocarde se déroule avec des phénomènes d'insuffisance cardiaque. On sait également que les dérivés lo-acylés de la phénothiazine sont doués d'une activité anti-arythmique (revue "Farmakologia i toxikologia", 1971, Moscou, N 2, vol. XXXIV, p. 165). Toutefois, l'utilisation de ces composés en qualité de médicaments pour le traitement de l'infarctus du myocarde ntest pas décrit dans la littérature. On s'est donc proposé de créer un nouveau médicament pour le traitement de l'infarctus du myocarde, réunissant des propriétés anti-angineuses, spasmolytiques et anti-arythmiques. Le médicament suivant l'invention pour le traitement de l'infarctus du myocarde, contenant un principe actif et un diluant pharmaceutique, renferme à titre de principe actif le chlorhydrate de 2-carbéthoxy-amino-10- (B-diéthylaminopropionyl)-phénothiazine de formule générale Le médicament de l'invention peut être utilisé sous diverses formes galéniques. I1 est préférable de l'employer sous la forme de solutions injectables et de comprimés. I1 est avantageux d'utiliser des solutions injectables ayant une teneur en principe actif de 2,5 % en poids. Les comprimés renferment de préférence de 0,05 à 0,1 g de principe actif par comprimé. A titre de diluant pharmaceutique pour solutions injectables, on peut utiliser n importe quel diluant approprié, de préférence de l'eau bidistillée. A titre d'excipient pharmaceutique pour comprimés, il est préférable d'utiliser de l'amidon. Le médicament suivant l'invention est utilisé pour le traitement de l'infarctus du myocarde. I1 réunit des propriétés antiangineuses, spasmolytiques et anti-arythmiques. Le médicament a été étudié dans des expériences sur des animaux et en thérapeutique humaine. Les propriétés anti-angineuses ont été étudiées sur les animaux lors d'essais aigus et chroniques. On a étudié l'action du médicament sur l'alimentation sanguine et sur l'état fonctionnel du foyer de l'ischémie du myocarde dans les conditions de l'occlusion de l'artère coronaire dans des essais sur le chien, le chat et le lapin. L'ischémie aiguë du myocarde a été provoquée chez des lapins veilleurs. On a étudié l'action du médicament sur le seuil de l'apparition des changements ischémiques de l'électrocardiogramme précardiaque, provoqués par une occlusion partielle du rameau descendant de l'ar tère coronaire gauche. Le rétrécissement de l'artère coronaire a été réalisé à l'aide d'un appareil (occludeur) préalablement implanté (sous anesthésie au Nembutal) permettant d'effectuer une occlusion dosée du vaisseau, suivie d'une reperfusion ultérieure. En utilisant une échelle spéciale, on a déterminé le degré de rétrécissement de l'artère coronaire indispensable pour l'apparition des changements ischémiques dans le myocarde avant et après l'administration du médicament.Les essais préalablement effectués dans le but de vérifier ce procédé sur l'adéquation ont montré, au cours de l'étude de l'activité anti-angineuse dés médicaments de référence, que la nitroglycérine (0,2 mg/kg, par voie intraveineuse) et le propranolol (0,1 mg/kg, par voie intraveineuse) provoquent une montée du seuil de l'apparition de l'is chémie du myocarde. Le médicament suivant l'invention à la dose de 0,2 mg/kg par voie intraveineuse sur ce modèle augmente le seuil de l'apparition de l'ischémie du myocarde chez les lapins veilleurs comme la nitroglycérine et le propranolol, ce qui témoigne de la présence de propriétés anti-angineuses chez le médicament. Il est à noter que le médicament, à la dose utilisée (0,2 mg/kg), n'exerce pas d'effet d'inhibition sur la fonction inotrope du coeur. I1 se distingue sensiblement du propranolol et de beaucoup d'autres S-adréno- bloquants, dont l'action anti-angineuse est accompagnée d'une inhibition considérable de la fonction contractile du muscle cardiaque, et ceci est une contre-indication pour l'emploi des médicaments similaires chez un nombre important de malades atteints de maladie ischémique du coeur, dont la fonction inotrope du myocarde est déjà inhibée par suite du processus ischémique aigu ou chronique. Dans une autre série d'essais avec une occlusion aigue de l'artère coronaire, il a été montré que le médicament de l'invention est capable d'améliorer l'état fonctionnel du myocarde ischémisé. Des essais ont été réalisés sur le chien. Après ligature de l'artère coronaire au niveau des tiers supérieur et moyen, on a enre gistré un courant sanguin rétrograde à partir de la zone de l'ischémie et un courant sanguin total dans le rameau contourné de l'artère coronaire. On a constaté que le médicament de l'invention à des doses de 0,5 à 1 mg/kg redistribuait le courant sanguin en faveur de la zone ischémisée du myocarde. L'influence du médicament de l'invention sur l'étendue de 1 'infarctus du myocarde expérimental a été étudiée sur des lapins. L'infarctus expérimental a été obtenu par ligature du rameau antérieur descendant de l'artère coronaire gauche. La détermination de l'étendue de l'infarctus a été réalisée par voie planimétrique selon la méthode de Roberts et al. Les essais effectués ont montré que le médicament de l'invention- diminue l'étendue de l'infarctus du myocarde expérimental de 30 à 35 % en moyenne, c'est-à-dire qu'il surpasse l'activité du propranolol dans cette étude. L'influence du médicament de l'invention sur le courant sanguin et l'absorption de l'oxygène par le coeur a été déterminée sur le chat anesthésié. On a enregistré le reflux du sang à partir du sinus coronaire et on a déterminé la teneur en oxyhémoglobine du sang. On a constaté que le médicament de l'invention à des doses de 0,5 à 1 mg/kg ne change pas le courant sanguin coronaire et la teneur en oxyhémoglobine du sang du sinus coronaire se voit alors augmentée. Par conséquent, le médicament contribue à un accroissement de la réserve d'oxygène du myocarde. L'étude de l'action du médicament de l'invention sur l'activité cardiaque et de l'hémodynamique a montré qu'il ne provoque pas, aux doses efficaces moyennes, de chute marquée du niveau de la pression artérielle, n'inhibe pas la fonction contractile du coeur et ne modifie pas la fréquence des contractions cardiaques. L'étude des propriétés spasmolytiques du médicament de l'invention a été-réalisée sur des segments de l'intestin grêle du cobaye par la méthode généralement admise. Les essais effectués ont montré que le médicament, même à la concentration de 1.10 7 g/ml, inhibe la contrac- tion du segment isolé de l'intestin provoquée par le chlorure de baryum, c'est-à-dire que le médicament de l'invention selon ce test est 100 fois plus actif que la papavérine. Les propriétés anti-arythmiques du médicament ont été étudiées sur les animaux lors des essais aigus et chroniques. Divers modèles d'arythmies expérimentaux ont été utilisés. A titre de médicaments de référence, on a utilisé des agents anti-ar thmiques typiques tels que la quinidine, la procainamide, la moricizine (ethmozine), et dans quelques cas la lidocaine et le propranolol. Dans des essais sur l'oreillette droite isolée du lapin, on a étudié l'action du médicament sur la fréquence maximale reproductible des contractions du coeur lors d'une irritation d'intensité constante. Les essais ont été effectués d'après la méthode de Dawes avec la modification d'Alles et Ellis. Pour éviter l'apparition de changements irréversibles dans le tissu de l'oreillette, on a utilisé une concentration du médicament ne donnant que 30 g de l'effet. Pour comparer l'activité anti-arythmique des substances, on a déterminé la valeur de DE15. Les essais réalisés ont montré que le médicament de l'invention diminue au maximum la fréquence reproductible des contractions de l'oreillette isolée à des concentrations de 1 -8 à 10 7 mole/l.Le médicament est 4 fois plus actif que la lidocalne, 8 fois plus actif que le propranolol, 15 fois plus actif que la quinidine et plus de 200 fois plus actif que la procalnamide, en cédant quelque peu quant à l'activité suivant ce test à la moricizine. Ensuite, on a utilisé plusieurs modèles expérimentaux d'arythmies sur l'animal entier. L'arythmie du type mixte a été provoquée chez des rats veilleurs de 180-200 g a l'aide d'aconitine (40 ug/lcg). Le médicament a été administré par voie intraveineuse, 1 à 5 minutes avant l'introduction de l'aconitine. Les essais réalisés ont montré que le médicament de l'invention empêche le développement de l'arythmie chez 50 % des animaux à la dose de 0,07 mg/kg. En qualité de critère de largeur de l'action thérapeutique du médicament dans le cas d'arythmie aconitique, on a utilisé l'indice anti-arythmique7 c'est-à-dire le rapport DL50/DE50. L'indice anti-arythmique pour le médicament de l'invention est de 93, ce qui dépasse quelque peu l'indice de la moricizine qui est de 86, mais il est considérablement plus haut que l'indice de la quinidine qui est de 29 et de la procainamide qui est de 2,7. Ainsi, le médicament peut être utilisé dans un beaucoup plus large intervalle de doses que la quinidine et la procainamide. L'arythmie ventriculaire a été obtenue par ligature à deux degrés du rameau descendant de l'artère coronaire gauche chez des chiens selon la méthode de Harris. Les essais réalisés ont montré que le médicament de l'invention à des doses de 1,0 à 1,5 mg/kg inhibe de 80 à 100 % les troubles du rythme, la durée de l'effet étant de 40 à 50 minutes Le rythme normal du sinus coronaire s'était alors rétabli et la tachycardie avait diminué (à 20-25 % en moyenne). L'étude de l'effet du médicament de l'invention sur l'assimilation du rythme par le coeur dans les condi tions de l'organisme entier, sur le seuil de la fibrillation électrique des ventricules et sur la valeur de la décharge défibrillante a été effectuée sur des chats de 3,0 à 3,5 kg, anesthésiés au Nembutal (40 mg/kg). Le médicament de l'invention à une dose de 1 à 2 mg/kg, administréepar voie intraveineuse, élève de 3-4 fois, par comparaison au niveau initial, le seuil de la fibrillation des ventricules, provoqué par irritation électrique de ceux-ci. Le seuil de fibrillation électrique s'est progressivement accru à 30 à 45 minutes-après l'administration du médicament et reste élevé pendant 1,5 à 2 heures. La valeur de la charge défibrillante sous l'action du médicament à la dose de 1 mg/kg par voie intraveineuse a diminué à 25 %.Le médicament de l'invention à une dose de 1 à 2 mg/kg par voie intraveineuse empêche l'assimilation du rythme par le coeur. L'effet maximal est atteint 1 à 5 minutes après l'administration du médicament de l'invention et a duré jusqu'à 30 à 45 minutes, après quoi son effet sur l'assimilation du rythme par le coeur a progressivement diminué. Au cours de l'étude du mecanisme de 1' action électrophysio- logique du médicament de lginvention sur les cellules du myocarde, on a constaté qu'il inhibait le courant sodique rapide entrant et le courant calcique lent. Ceci explique la présence, dans le spectre de son action, de propriétés anti-arythmiques et antifibrillantes. La spécificité de manifestation de l'action antiarythmique du médicament de l'invention précisément dans l'infarctus du myocarde s'explique dans les essais avec un blocage transversal complet du coeur, provoqué par le chlorure de césium chez des chiens avec infarctus.Dans de telles conditions, quand la manifestation de l'automatisme normal des ventricules est inhibée par le chlorure de césium, le médicament de l'invention inhibe en tièrement l'automatisme anormal à la dose de l mg/kg, ce qui se traduit par l'apparition de l'activité ectopique. Le pouvoir d'inhiber l'activité spontanée et réflexe dans les nerfs sympathiques du coeur et de réduire par là même les effets sympathiques renforcés dans les conditions de l'ischémie sur le myocarde favorise la manifestation de l'action anti-arythmique du médicament de l'invention. L'étude clinique du médicament de l'invention a été réalisée sur 56 malades atteints de.maladie ischémique du coeur, compliquée par un infarctus du myocarde et par diverses perturbations du rythme cardiaque. Le médicament a été administré par voie intraveineuse, par injection, à une dose unique de 075 à 1 mg/kg, à la vitesse de 10 mg par minute, et par voie pérorale, en comprimés de 50 et 100 mg (dose quotidienne jusqu'à 200 mg). La durée du traitement est de 10 à 14 jours. On a enregistré les indices de l'électrocardiogramme, la tension artérielle, la fréquence du pouls et d'autres indices de I' hémodynamique- cérébrale. On a constaté que le médicament de l'invention améliore la dynamique positive de l'électrocardiogramme chez les malades ayant un infarctus du myocarde, supprime les perturbations du rythme cardiaque et coupe, chez un nombre de malades, le syndrome douloureux. Le médicament n'exerce pas d'effet déprimant sur la contractilité du myocarde et pour cette raison, il peut être employé par des malades souffrant d'une insuffisance cardiaque. I1 est important que le médicament, à des doses thérapeutiques moyennes, n' exerce également pas d'effet sensible sur la tension artérielle et la fréquence du pouls. Le médicament, en règle générale, est bien toléré par les malades. On administre le médicament de l'invention par voie interne et intraveineuse. La dose quotidienne est de 0,1 à 0,2 g (0,05 g 2 à 3 fois par jour, ou 0,1 g 2 fois par jour). La dose du médicament dépend de la sen sibilité individuelle, de la tolérance, ainsi que du degré de gravité de l'arythmie. Certains malades éprouvent des vertiges, des ébranlements, une sensation d'engourdissement dans la bouche et dans l'oesophage, des nausées, des vomissements, un prurit cutané. Dans ce cas, il faut réduire la dose ou cesser la prise du médicament. L'utilisation du médicament de l'invention est contre-indiquée en cas de perturbations de la fonction des organes parenchymateux, des troubles de la conductibilité des stades 2-3, ainsi qu'en cas d'insuffisance grave de circulation sanguine et d'hypotension artérielle. Le médicament de l'invention est conditionné sous forme de comprimés enrobés de 0,05 g et 0,1 g et d'ampoules de 2 ml avec une solution à 2,5 90 La préparation des formes galéniques du médicament selon l'invention est réalisée par les procédés généraux connus. Le principe actif du médicament, le chlorhydrate de 2-carbdthoxy-amino-10-(ss-diethylaminopropionyl3- phénothiazine est obtenu de la manière suivante. On fait réagir de la 2-carbéthoxyaminophénothiazine avec du chlorure de ss-chloropropionyle. On dissout la 2-carbéthoxy amino-1 O (-chloropropionyl) -phénothiazine obtenue dans du toluène, on ajoute de la diéthylamine et on fait bouillir pendant 3 heures. On sépare par filtration le chlorhydrate de diéthylamine précipité, on traite la solution toluénique par de l'acide chlorhydrique dilué, on clarifie la solution acide avec du charbon et, avec une solution de soude, on isole la base. On extrait cette base avec du benzène et après séchage à l'aide de sulfate de magnésium, on isole le chlorhydrate de 2-carbéthoxy amino-lO- (-diéthylaminopropionyl) -phénothiazine à l'aide d'une solution de chlorure d'hydrogène. On obtient, après recristallisation dans l'étha- nol absolu, le chlorhydrate ayant un point de fusion de 200-2020C, le rendement étant de 60 à 65 %. Calculé pour C22H28N3O3ClS % : C 58,72; H 6,27; C1 7,88. Trouvé % : C 58,80; H 6,41; Cl 7,69. REVENDICATIONS 1. Médicament pour le traitement de l'infarctus du myocarde, contenant un principe actif et un diluant pharmaceutique, caractérisé en ce qu'à titre de principe actif, il contient du chlorhydrate de 2-carbethoxyamino- 10- (-diéthylaminopropionyl) -phénothiazine de formule 2. Médicament suivant la revendication 1 sous forme injectable, caractérisé en ce qu'il contient le principe actif à raison de 2,5 % en poids. 3. Médicament suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'à titre de diluant pharmaceutique, il contient un solvant, notamment de l'eau bidistillée. 4. Médicament suivant la revendication 1, sous la forme de comprimés, caractérisé en ce qu'il contient le principe actif à raison de 0,05 à 0,1 g pour chaque comprimé. 5. Médicament suivant- la revendication 1 ou 5, caractérisé en ce qu'à titre de diluant pharmaceutique, il contient un excipient, notamment de l'amidon.