Brevet FR2547582A1 — publié le 19841221

La présente invention concerne de nouveaux 3 aminométhyl-5-méthyl-1,4 dioxannes substitués répondant a' la formule générale suivante: dans laquelle R1 représente l'hydrogène et R2 représente un radical alkyle ou aralkyle, ou bien R1 et R2 représentent ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique substitué tel que le radical $-(benzimidazoli- din-20ne-l-yl)pipéridyle,ou un radical 4-phényl pipérazinyle dans lequel le reste phényle peut être substitué par un halogène,un radical alkyle, un radical alcoxy ou le radical trifluorométhyle; R3 et R4 représentent séparément un radical alkyle inférieur ou le radical phényle,ou ensemble un radical cycloalkyle tel que le radical cyclohexyle,ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. L'invention concerne aussi l'application de ces composés en thérapeutique humaine en raison de leurs intéressantes propriétés antihypertensives. L'invention a également pour objet un procédé permettant d'obtenir lesdits composés par condensation dans un solvant organique en présence de triéthylamine,d'une amine NHR1R2 et d'un 3-hydroxyméthyl 5-méthyl 1,4-dioxanne substitué en 6 par R3 et R4, et pouvant etre préalablement trans- formé en mésylate par action du chlorure de mésyle,ce qui correspond au schéma réactionnel suivant: 5 o 15 20 25 30 Le 3-hydroxyméthyl 5-méthyl 1,4dioxanne substitué en 6 par R3 et Rq peut lui-même être préparé à partir de matières premières usuelles en effectuant successivement les réactions suivantes. Dans une première étape,on condense un alcool acétylénique tertiaire avec le l-benzyloxy-2,3- époxypropane en présence d'une solution de trifluorure de bore dans l'éther. Dans une deuxième étape,on effectue la cyclisation du composé acétylénique précédemment obtenu en faisant agir la potasse en milieu solvant aromatique anhydre. Dans la dernière étape,on obtient l'alcool souhaité en effectuant une réduction sous pression d'hydrogène en présence d'un catalyseur (Pd/C). Cette succession de réactions correspond au schéma ci-après Selon une variante du procédé, lorsque -NR1R2 représente le radical 4-phényl pipérazinyle substitué,les composés de l'invention peuvent également etre préparés par cyclisation d'une 1-phényl-4-[3-(propyne 2 yloxy)-2 hydroxy J propyl pipérazine par action d'une base forte9puis réduction catalytique du composé obtenu. Cette variante correspond au schéma suivant: [R3 et R4 ont les significations précédemment indiquées et X représente l'hydrogène, un halogène, un radical alkyle, un radical alcoxy, ou le radical trifluorométhyle]. L'invention est illustrée plus en détail par les exemples qui suivent: EXEMPLE 1: 3-[4-(2-méthoxy phényl)pipérazinyl]méthyl-5-méthyl "-cyclohexyl 1,4-dioxanne Préparation du 3-hydroxy méthyl 5-méthyl 6-cyclohyexyl 1 ,4-dioxanne Dans une première étape,on a introduit dans un tricol contenant 3 moles (342g) d'éthynyl cyclohexanol et 6 ml d'une solution de BF3 éthérate à 10%, 1 mole(l64g) l-benzyloxy-2,3-époxypropane en maintenant la température entre 45 et 50 C; on a ensuite porté le mélange réactionnel à 600C pendant une heure,laissé revenir à température ambiante,puis hydrolysé l'excès de BF3 éthérate et isolé le produit obtenu par extraction à l'éther. On a ainsi obtenu lOOg d'une huile ayant pour point d'ébullition E0,5=160 - 165 C. Dans une deuxième étape,on a introduit dans un réacteur contenant 1 litre de xylène anhydre 24g de potasse en poudre et lOOg du dérivé acétylénique précédemment obtenu, puis on a chauffé à reflux avec un tube azéotropique pendant 3 heures. On a ensuite lavé à l'eau la solution de xylène , séché sur Na2SO4,filtré,évaporé et distillé. On a ainsi obtenu 64g de produit ayant pour point d'ébullition E0,5=157 C. Dans la dernière étape,on a introduit dans un hydrogénateurde "type Parr" sous pression de Un flacon à hydrogéner contenant 64g du composé précédent dans 150 ml d'alcool à 960 et 14g de palladium sur carbone à 10% G On a laissé la réaction se dérouler pendant 2 heures,puis on a filtré et rincé le catalyseur,évaporé à sec et obtenu 20g de l'alcool du titre condensation avec la 4-(2-méthoxy phényl)pipérazine: Dans un premier stade,on prépare le mésylate de l'alcool précédent:dans un tricol contenant 20g d'alcool et 60 ml de pyridine,on a ajouté goutte à goutte 10 ml de chlorure de mésyle en maintenant la température entre O et -5 C .A la fin de l'addition,on a laissé le milieu réactionnel revenir à température ambiante,évaporé à sec, repris par de l'éther,lavé à l'eau,séché sur Na2SO4,filtré et évaporé à sec. On a ainsi obtenu 23,5 g de mésylate utilisé au stade suivant. Dans un réacteur contenant 100 ml de toluène et lOml de triéthylamine,on a introduit 11,13g de mésylate et 6,4 g de 4-(2-méthoxy phényl)pipérazine,puis on a chauffé le mélange à reflux pendant 6 heures en contrôlant la fin de réaction par chromatographie en couche mince. Puis on a évaporé à sec,repris par l'éther,lavé à l'eau,séché sur Na2S04 et évaporé à sec. On a ensuite fait agir l'acide chlorhydrique pour obtenir 4 g de composé du titre sous forme de dichlorhydrate ayant pour point de fusion F= 2190C. On a également réalisé le fumarate dudit composé ayant pour point de fusion F = 199 C. Le dosage en acide fumarique de ce dernier sel correspond à: % théorique : 23,66 % trouvé : 23,63 EXEMPLE 2:3 ! 2-méthyl phénéthyl amino]méthyl 5-méthyl 6-oxclohéxyl 1,4 dioxanne. Dans un réacteur contenant 100 ml de toluène,on a introduit 11,13g du mésylate de l'alcool préparé comme indiqué dans llexemple 1, 4,5g d'amphétamine et 10 ml de triéthylamine,puis on a chauffé le mélange à reflux pendant 8 heures,en controlant la fin de réaction par chromatogra phie sur couche mince. On a ensuite évaporé à sec, repris par de l'éther, lavé à l'eau, séché sur Na2804,filtré évaporé à sec, puis fait le chlorhydrate du composé du titre. On a ainsi obtenu 3g de produit ayant pour point de fusion F= 1580C et pour analyse élémentaire: C % H% Calculé 67,87 9,11 3,95 Trouvé 66,79 9,10 3,92 EXEMPLE 3: 3 [4-(2-méthoxy phényl)pipérazinyl7méthyl 5-méthyl 6-méthyl 6'-phényl 1,4 dioxanne Dans une fiole équipée d'un tube azéotropique contenant 300 ml de xyLène,on a introduit 39,4g de 1-(2-méthoxyphényl)-4-[2-hydroxy-3-(1-méthyl-1-phényl)propyne-2 yloxy 7 propyl pipérazine et 5g de potasse en poudre, puis on a chauffé à reflux pendant 2 h 30. La réaction terminée,on a filtré,lavé avec très peu d'eau ,séché sur Na2S04 et évaporé le solvant pour obtenir la base cristallisée ayant pour point de fusion F = 1200 C. On a ensuite effectué la réduotion en introduisant dans un hydrogénateur du "type Parr" sous pression de 28 kg/cm un flacon à hydrogéner contenant 12,5 g de la base précédente dans 100 ml d'alcool à 950 et 3,25g de palladium sur carbone à 5% A la fin de réaction contrôlée par chromatographie , couche mince,on a filtré et évaporé le solvant. On a ainsi obtenu 8,59 de composé du titre,sous forme de base ayant pour point de fusion F= 106 C. Selon le même procédé, on a également préparé les composés dont les caractéristiques sont résumées dans le tableau I ci-après TABLEAU I COMPOSE POINT DE FUSION N # # (BASE ou SEL) 1 # # 202 C (Fumarate) 2 # # 187 C (Fumarate) 3 # # 189 C (Exemple 1) (Fumarate) 4 # # 189 C (Chlorhydrate) 5 # # 158 C (Exemple 2) (Chlorhydrate) 6 # # 217 C (Chlorhydrate) 7 # # 190 C (Fumarate) 8 # # 206 C (Fumarate) 9 # # 106 C (Exemple 3) (Base) 10 # # 184 C (Chlorhydrate) L'activité antihypertensive des composés de l'in- vention a été mise en évidence selon divers tests pharmacologiques et notamment selon les tests dont le protocole est résumé ci-après:: Action sur la pression artérielle chez le rat spontanément hypertendu vigile La pression artérielle systolique a été captée chez le rat SH par une méthode indirecte utilisant l'électrophygmo- manomètre NARCO type PE 300. Dans le tableau Il ciaprès,on a indiqué le pourcentage de diminution de la pression artérielle après administration des composés de l'invention par voie orale. Action sur la pression artérielle chez le chien hypertendu vigile L'hypertension a été créée chez le chien,par artérioconstriction rénale bilatérale. La pression a été captée par introduction transcutanée dans une artère fémorale d'un cathéter relié à une cellule de pression Statham Db. Dans le tableau II ci-après, on a indiqué le pourcentage de diminution de la pression artérielle et la durée d'action,après administration des composés de l'invention par voie orale. TABLEAU II Composé RAT CHIEN Durée Dose P.O. % diminution Dose P.O. % dimi mg/kg -1 mg/kg-1 nution mn 3 5 21% 25 -30,3% > 275 5 / / 25 22% > 300 6 / / 25 -29% # 300 8 30 -26,2% 50 -20,5% / 9 30 -19,6% 25 -29X ) 255 En outre, la DL 50,évaluée chez la souris par voie orale, est supérieure a' 100 mg/kg ,les effets secondaires se manifestant par des phases d'excitation pour des doses plus élevées. Ces propriétés pharmacologiques permettent de préconiser l'application des composés selon l'invention en thérapeutique humaine,comme médicament destiné au traitement de l'hypertension. Associés aux excipients pharmacologiques habituels, les produits peuvent être administrés à des doses comprises entre 10 et 500 mg. REVENDICATIONS 1. 3-aminométhyl-5-méthyl-l,4 dioxannes caractérisés en ce qu'ils répondent a la formule: dans laquelle R1 représente l'hydrogène et R2 représente un radical alkyle ou aralkyle, ou bien R1 et R2 représentent ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique substitué tel que le radical 4-(benzimidazolidin-2-one-l-yl)pipéridyle ou un radical 4-phényl pipérazinyle dans lequel le reste phényle peut être substitué par un halogène,un radical alkyle,un radical alcoxy ou le radical trifluorométhyle; R3 et R4 représentent séparément un radical alkyle inférieur ou le radical phényle,ou ensemble un radical cycloalkyle tel que le radical cyclohexyle,et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2.Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R1 et R2 représentent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés le radical 4tphényl pipérazinyle éventuellement substitué. 3.Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on fait agir,une amine NHRlR2 sur un 3-hydroxyméthyl-5-méthyl-1,4-dioxanne substitué en 6 par R3 et R4,ledit alcool pouvant etre préalablement transformé en mésylate par action du chlorure de mésyle. 4.Procédé de préparation des composés selon la revendication 2,caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation d'une l-phényl-4-/-2-hydroxy-3-propyne-2-yloxy 7 propyl pipérazine,puis la réduction du composé ainsi obtenu. 5.Composition pharmaceutique utile notamment dans le traitement de l'hypertension caractérisée en ce qu'elle comprend,comme principe actif,un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 associés aux excipients pharmaceutiques habituels. 6.Composition pharmaceutique selon la revendication 5Scaractérisée en ce qu'elle est présentée sous une forme permettant une posologie journalière comprise entre et 500 mg.