Brevet FR2540114A1 — publié le 19840803

"PREPARATION DE COMPOSES HETER6CYCLIQUES PENTAGONAUX CONTENANT AU MOINS UN ATOME D'AZOTE ADJACENT A UN GROUPEMENT CARBONYLE Invention de Jean BOURGUIGNON Gilles LE NARD et Guy QUEGUINER Au nom de la société dite : SÔCIETE CHIMIQUE DE LA GRANDE PAROISSE, AZOTE ET PRODUITS CHIMIQUES. La présente invention concerne la préparation de composés hétérocycliques à cinq chainons dont le cycle de base contient au moins un atome d'azote adjacent à un groupement carbonyle. Parmi les composés de ce type on peut citer les oxazolidinones - 2, hétérocycles à cinq chaînons dont le cycle de base contient un atome d'azote et un atome d'oxygène non adjacents séparés par un groupement carbonyle, et représentés par la formule générale dans laquelle les substituants R1 à R5 peuvent notamment être ensemble ou séparément lthydrogène su des radicaux alcoyle. Quand R1 et R2 sont un radical méthyle et R3, R4 et Au sont lthydrogène,on se trouve en présence de la diméthyl - 4,4 oxazolidinone - 2,produit de départ envisagé dans la synthèse de nombreux composés à activité potentielle dans de nombreux domaines industriels tels les secteurs pharmaceutiques et phytosanitaires. Les imidazolidinediones - 2,4 ou hydantoines, hétérocycles à cinq chaînons contenant l'enchaînement azote - carbonyle azote - carbonyle, représentés par la formule sont des composés de plus en plus étudiés en raison de leur utilisation croissante dans tous les domaines, en particulier celui des médicaments, bactéricides et désinfectants, applications agricoles, cosmétiques, etc... Dans le domaine des pesticides et fongicides,on peut citer lesdérivésN - 3 aryles Les oxazolidinones - 2 peuvent être préparées à partir de très nombreux composés, et tout particulièrement au départ de P - amino - alcools, en utilisant le phosgène ou le carbonate de diéthyle.De très nombreuxproduitsont été synthétisés selon cette première méthode, mais la toxicité du phosgène limite ltintérat pratique de cette réaction. La réaction entre le carbonate d'éthyle et les aminoalcools, catalysée par une base est l'une des plus connues,notamment par le brevet américain nO 2.399.118. Selon cette méthode,on opère en milieu anhydre, à chaud, en présence d'éthylate de sodium. On peut ainsi obtenir la diméthyl- 4,4 oxazolidinone - 2 avec un rendement de 72 %. On a recherché un procédé de préparation des oxazolidinones - 2 particulièrement simple, économique et permettant d'atteindre des rendements supérieurs. Cette synthèse consiste en une réaction entre le chloro formiate d'éthyle avec un ss - amino - alcool en présence d'une base, en opérant en milieu aqueux ou alcoolique, puis l'uréthane formé est mis en solution basique, puis soumis à une acidification, selon le schéma réactionnel Les séquences de cette synthèse des oxazolidinones - 2, en particulier de la diméthyl - 4,4 oxazolidinone - 2 peuvent être conduitesen une ou deux étapes. Selon la méthode en deux étapes, la première étape consiste en une réaction entre l'amino - 2 méthyl - 2 propanol et le chloroforiate.Cette réaction qui peut être indifféremment conduite dans l'eau, le méthanol ou l'éthanol, fournit l'uréthane avec un excellent rendement. Ensuite, ce dernier composé est mis en milieu basique pour effectuer la cyclisation puis acidifié à l'acide chlorhydrique.Quand on travaille en milieu aqueux, on constate une compétition entre une réaction monomoléculaire et bi-moléculaire, en obtenant un liquide visqueux, dont la distillation le révèle constitué par deux produits, dans le rapport 1 : 2, avec un rendement global de 98 %. Le premier de ces produits est un liquide incolore résultant d'une condensation bi-moléculaire, et le second sous forme d'un solide blanc, correspond à l'oxazolidinone attendue. Avec une concentration en soude inférieure à 2 %, on obtient la diméthyl - 4,4 oxazolidinone - 2 avec un rendement de 90 % au départ de l'uréthane, et un rendement global de 85 à 88 % à partir de l'amino - 2 méthyl - 2 propanol. Afin de simplifier la synthèse précédente, on peut effectuer la cyclisation "in situ". En effet, une fois que la réaction entre le chloroformhte dtéthyle et l'amino - alcool s'est produite, il ne reste plus dans le milieu réactionnel que le produit de condensation, l'zlréthane, et du chlorure de sodium. En rendant immédiatement le milieu réactionnel alcalin, puis acide ,on obtient l'oxazolidinone, recherchée en économisant la purification du composé intermédiaire. On peut accéder aux imidazolidinediones - 2,4 ou hydantoines par plusieurs voies. Selon le brevet français nO 2.120.222 et son certificat d'addition nO 2.148.868, on prépare les N - 3 arylimidazolidinediones - 2,4 principalement par action de l'isocyanate de dichloro - 3,5 aniline sur l'amino acétate d'éthyle. Cette voie de synthèse, dont le rendement global n'est pas connu, de plus, met en oeuvre le phosgène, réactif très toxique, pour transformer la dichloro-3,5 aniline en isocyanate. De ce fait,ilatérecherché un procédé original ne faisant pas intervenir le phosgène dans la séquence réactionnelle, simple à mettre en oeuvre, reproductible avec un rendement global régulier, et faisant appel à un réactif de coat très modéré le chloroformiate d'éthyle. Selon l'invention, il a été mis au point une autre méthode d'accès aux hydantoines de type I dans la formule desquelles les substituants R1 et R2 sont ensemble ou séparément l'hydrogène ou un radical alcoyle, en particulier méthyle. La synthèse dthydantom es à partir d'aminoacides peut etre décomposée en trois étapes constituées par la fixation d'un groupement carbéthoxy sur la fonction amine de lamino-acide par réaction avec le chloroformiate méthyle en présence d'une base, formation sur la fonction acide de la fonction amide attendue par condensation avec une amine en présence d'un produit de couplage, recyclable, tel le dicyclohexylcarbodiimide, puis cyclisation du composé obtenu en hydantone.La cyclisation du composé-eontenantule:: fonction uréthane d'une part, et une fonction amide en N - 3 aryl hyèantofne d'autre part, est effectuée par chauffage dans un milieu solvant polaire à point d'ébullition élevé, tel le diméthylformamide Les acides DC- amino isobutyrique et aminoacétique, ou glycine sont des produits de départ intéressants, respectivement dans la synthèse de la diméthyl - 5,5 (dichloro - 3,5 phényl) - 3 imidazolidine dione - 2,4 et dans celle de la (dichloro - 3,5 phényl) - 3 imidazolidinedione - 2,4. En faisant réagir ce dernier composé avec ltisocyanate d'isopropyle, en milieu basique, on aboutit à la structure d'un fongicide très puissant, commercialisé sous la marque "Iprodione ". La méthode connue à laquelle il a été fait référence et le procédé décrit, diffèrent par le sens dans lequel s'effectue la cyclisation permettant d'accéder à la N - 3 arylhydantolne. Selon la méthode nouvelle, le rendement global par rapport à la glycine est de 37 %. Dans les trois étapes successives, les rendements sont respeetivement de 82 X, 72 % et 63 X. EXEMPLE 1. Synthèse en une étae de la diméthyl-4,4 oxazolîdinone - 2. Dans un tricol doun litre muni d'une agitation et d'un bain réfrigérant, on introduit 69 g (une mole) d'amino-2 méthyl-2 propanol dissous dans 300 ml d'un mélange eau - méthanol. On ajoute alors simultanément, et au mye rythme, 108,5 g (une mole) de chloroformiate d'éthyle et une solution de 40 g (une mole) de soude dans 100 ml d'eau. La température du mélange réactionnel est maintenue inférieure à 150C pendant toute la durée de l'ajout. On laisse ensuite trente minutes supplémentaires. On ajoute alors une mole de soude (40 g) en solution aqueuse de manière à ce que la concentration totale du mélange en soude soit inférieure à 2 %. La solution est agitée vigoureusement, et acidifiée à froid jusqu'a' pH = 1 par de l'acide chlorhydrique concentré. Le mélange est extrait au chloroforme, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous vide. On obtient ainsi 98 g de diméthyl-4,4 oxazolidinone - 2 - Rendement: 85 %. Solide blanc F = 54 c E0,3 = 104 C EXEMPLE 2. Diméthyl - 5,5 (dichloro-3,5 hényl) - 3 imidazolidine dione - 2,4. a) Acide N - éthoxycarbonyl&alpha; amino isobutrique. 103 g (une mole) d'acide - amino isobutyrique sont mis en solution, à une température inférieure à 100C dans 300 ml d'eau contenant 40 g (une mole) de soude. On ajoute alors simulta nément ba température restant inférieure à 30 c) 108,5 g (une mole) de chloroformiate d'éthyle et 40 g (une mole) de soude dans 100 ml d'eau, à un rythme tel que le pH soit toujours supérieur à 8. On laisse alors réagir deux heures à température ambiante, et on acidifie jusqu'à pH 4. Le mélange est évaporé à sec, traité par un mélange acétone/éther sulfurique et filtré. Le filtrat est concentré, filtré, évaporé à sec. On obtient 144 g d'un liquide visqueux qui cristallise lentement. Rendement 82 % Solide blanc F = 780 C. b) Méthyl - 2 carbéthoxvamino - 2 N -. (dichloro-3,5 phénol) Propionanide. Dans un ballon contenant 200 ml de tétrahydrofuranne sec (T.H.F.), on ajoute successivement1 sur bain de glace et sous forte agitation, 10 g (0,057 mole) du produit précédent, 9,3 g (0,057 mole) de dichloro-3,5 aniline et 11,8 g (0,057 g) de dicyclohexylcarbodiimide (D.C.C.). Le mélange est agité trois heures à 0 C, puis le solide blanc en suspension est filtré et lavé par du T.H.F. La solution est séchée sur S04Hg puis évaporée sous vide. Le solide résiduel est repris dans un minimum de T.H.F. et filtré. Le filtrat évaporé à nouveau laisse déposer un solide blanc que l'on peut recristalliser dans un mélange éther sulfurique/ éther de pétrole. Rendement 67 % Solide blanc F = 1400C c) Diméthyl - 5,5 (dichloro - 3.5 phényl) - 3 imidazolidinedione - 2,4. Une solution de 100 ml de diméthylformamide contenant 3,19 g (0,01 mole) du composé précédent est mise à ébullition pendant deux heures. Le mélange est alors évaporé sous vide laissant déposer un solide blanc que l'on peut recristalliser dans un mélange éther sulfurique/éther de pétrole. Rendement 93 % Solide brun clair F = 160 C EXEMPLE 3. Synthèse de la (dichloro-3.5 phényl) - 3 imidazolidinedione - 2.4. Au départ de la glycine, acide aminoacétique, le mode opératoire est le même que pour l'obtention du composé selon l'exemple 2, et dans les trois étapes, on obtient successivement étape a) - N - éthoxycarbonyl glycine, Solide blanc F = 750C, Rendement 82 %. étape b) - N (dichloro-3,5 phényl) N - 3 éthoxycarbonyl glycinamide, F = 179oC, Solide blanc F = 1790C, Rendement 72 %. étape c) - (dichloro-3,5 phényl) - 3 imidazolidinedione - 2,4 Solide blancF=i990C, Rendement 63 X. REVENDICATIONS 1. Préparation de composés hétérocycliques à cinq chaînons dont le cycle de base contient au moins un atome d'azote adjacent à un groupement carbonyle, tels les oxazolidinones - 2 et les imidazolidinediones - 2,4, caractériséeen ce que dans le premier stade. réactionnel de ces synthèses on fait réagir le chloroformiate d'éthyle avec un ss- amino - alcool ou un amino - acide, en présence d'une base. 2. Préparation des oxazolidinones - 2 selon la revendication 1, représentées par la formule dans laquelle B1 à R5 peuvent autre ensemble ou séparément l'hydro- gène ou des radicaux alcoyle, caractérisée en ce quton fait réagir le chloroformiate d'éthyle avec un ss - amino - alcool en présence d'une base, en opérant en milieu aqueux ou alcoolique, ensuite l'uréthane formé est mis en solution basique, puis soumis à une acidification, les séquences réactionnelles étant conduites en une ou deux étapes. 3. Préparation de la diméthyl - 4,4 oxazolidinone -2 en deux étapes selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'on fait réagir l'amino - 2 méthyl - 2 propanol et le chloroformiate d'éthyle dans un milieu constitué par l'eau, le méthanol ou l'éthanol, puis on met l'uréthane formé en milieu basique pour effectuer la cyclisation et acidifie å l'acide chlorhydrique. 4. Préparation de la diméthyl - 4,4 oxazolidinone - 2 en une étape, selon la revendication 2, caractérisée en ce que dès la fin de réaction entre le chloroformiate d'éthyle et l'aminoalcool le milieu réactionnel contenant l'uréthane est immédiatement rendu alcalin, la concentration totale du milieu en alcalin étant inférieure à 2 Spuis acidifié pour obtenir "in situ " l'oxazo- lidinone. 5. Préparation des imidazolidinediones - 2,4 en particulier des N 3 arylimîdazolidinediones - 2,4 représentéw par la formule selon la revendication 1, caractérisée par une synthèse en trois étapes constituées par la fixation d'un groupement carbéthoxy sur la fonction amine d'un aminoacide,par réaction avec le chloroformiate d'éthyle, en présence dtune base, ensuite par formation sur la fonction acide d'une fonction amide par condensation avec une amine en présence dun produit de couplage, puis cyclisation du composé obtenu contenant une fonction uréthane d'une part, et une fonction amide d'autre part, en N - 3 arylimidazolidinedione2,4 par chauffage dans un solvant polaire à point d'ébullition élevé. 6. Procédé de préparation de la diméthyl- 5,5 (dichloro - 3,5 phényl) - 3 imidazolidinedione - 2,4 selon la revendi- cation 5, caractérisé en ce que dans une première étape on obtient l'acide N - éthoxyearbonyld -aminoisobutyriq en faisant réagir l'acide c-aminoisobntyrique avec le chloroformiate d'éthyle en présence de soude en milieu aqueux, puis dans la seconde étape,on condense à froid ledit acide obtenu, en solution, avec la dichloro- 3,5 aniline en présence de dicyclohexylcarbodiimide, et dans la troisième étape, procède à la cyclisation du méthyl-2 carbéthoxyamino - 2 N - (dichloro - 3,5 phényl) propionamide en diméthyl5,5 (dichloro - 3,5 phényl) - 3 imidazolidinedione - 2,4, dans le diméthylformamide à ébullition. 7. Procédé de préparation de la (dichloro-3,5 phényl)-3 imidazolidinedione - 2,4 selon la revendication 5, caractérisé en ce que dans une première étape, on obtient la N - éthoxycarbonylglycine en faisant réagir la glycine avec le chloroformiate d'éthyle en présence de soude, en milieu aqueux, punis dans la seconde étape, on condense à froid ledit composé obtenu, en solution, avec le dichloro - 3,5 aniline en présence de dicyclohexylcarbodiimide, et dans la troisième étape, procède à la cyclisation du N - (dichloro3,5 phényl) N - 3 éthoxycarbonylglycinamide, en (dichloro - 3,5 phényl) imidazolidinedione - 2,4, dans le diméthylformamide à ébullition. 8. Procédé de préparation des imidazolidinediones-2.4 selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce qu'on procède à la régénération de la dicyclohexylurée formée lors du couplage entre l'acide N - éthoxycarbonyl o( - aminoisobutyrique ou la N - éthoxycarbonylglycine et la dichloro - 3,5 aniline.