Brevet FR2544320A1 — publié le 19841019

1.: La présente invention se rapporte à des composi- tions d'amides de phosphoraziridine et à leur utilisation comme agents antinéoplastiques La présente invention se rapporte, plus particulièrement, à de nouvelles compositions d'amides de phosphoraziridine ayant une utilisation dans le contrôle de la leucémie et de tumeurs Les compositions trou- vent également une utilité comme produits antibactériens et certaines des compositions peuvent trouver une utilité comme autres pesticides, tels que des fongicides, des nématocides et d'autres produits antimicrobiens. Le cancer est un terme général utilisé quand on se réfère à tout état de maladie qui résulte d'une croissan- ce de cellules anormale non contrôlée et progressive Il y a actuellement trois procédés principaux disponibles pour le traitement du cancer Ces procédés sont la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie Typiquement, bien que la chirurgie et la radiothérapie puissent être efficaces en elles-mêmes, la chimiothérapie est ordinairement adminis- trée en combinaison avec elles, pour assurer des résultats favorables Un exemple courant d'une telle combinaison se- rait l'utilisation de la chirurgie pour retirer une tumeur, suivie du traitement avec certains produits chimiques capa- bles de contrôler ou d'éliminer les cellules restantes qui peuvent se déplacer à travers l'organisme pour ensemencer la 2. croissance d'emplacements de tumeurs supplémentaires (mé- tastases) Ainsi, typiquemention se fie fortement à la chi- miothérapie, indépendamment du traitement choisi. Malheureusement, ce traitement avec des produits chimiques (chimiothérapie) continue à présenter des incon- vénients très importants En particulier, aucun d'approxi- mativement 30 produits pharmaceutiques couramment utilisés dans la chimiothérapie du cancer ne s'est révélé capable d'éliminer la maladie due au cancer,sauf dans un nombre re- lativement faible de cas isolés En outre, la plupart des produits chimiques couramment utilisés ont une toxicité très importante ou des effets secondaires sérieux par rapport à la dose exigée pour être efficace contre la tumeur ou la croissance anormale (néoplasme) L'utilisation de produits chimiques de la technique antérieure dans la chimiothéra- pie entraine, en conséquence, très souvent, des complica- tions importantes qui mettent en danger l'être humain ou autre organisme hôte traité Ces inconvénients des produits chimiques de traitement du cancer (produits pharmaceutiques antinéoplastiques) continuent malgré le fait que plusieurs milliers d'agents antinéoplastiques potentiels aient été sé- lectionnés et expérimentés. De nombreux agents antinéoplastiques efficaces sont classés comme étant des agents d'alkylation, c'est-à-dire une substance qui introduit un radical alkyle ou un radical alkyle substitué dans un composé, à la place d'un atome d'hydrogène Dans les produits chimiques utilisés pour le traitement du cancer, cette alkylation se produit fréquem- ment dans une structure d'acide nucléique telle que l'ADN ou l'ARN de la cellule de cancer, en empêchant ainsi effica- cement la cellule de fonctionner ou de se reproduire. Un certain nombre de ces agents d'alkylation con- tiennent un ou plusieurs noyaux d'aziridine ou contiennent des structures intermédiaires qui peuvent fournir des noyaux d'aziridine Un noyau d'aziridine est un noyau hétérocycli- que triangulaire contenant un atome d'azote et deux atomes de carbone, Des exemples de produits chimiques d'alkylation qui contiennent des noyaux d'aziridine ou qui contiennent des structures qui peuvent fournir des noyaux d'aziridine sont comme suit: Nu t Nu > Me 1 I-11 Me N ci Aziridinium Mécani sme d'alkylation de moutardes azotées il H O 11 Et OC N il 1 0 O AZQ Trenimon S il l> P N N r N Il P - q N Mitomycine C Thio TEPA TEPA O ci H 2 N Pe,1- e 11 ci H f N ci e /M 1 TEM O H 2 N CH 3 '-7 77 N %N, "Y e P-, N 1 Il > -P %-1 1 11-1 P, N 1 / N , /11 \ if 4, On croit que ces composés s'ouvrent à l'emplacement du noyau d'aziridine, s'ils ne sont pas déjà ouverts, et se combinent alors avec des molécules cibles biologiques,or- dinairement, un acide nucléique, ou sont susceptibles de déplacement nucléophile de l'atome d'azote à partir d'un carbone de noyau d'aziridine par un nucléophile de cible biologique, tel qu'une base de nucléoside, pour interrom- pre la reproduction de l'acide nucléique ou pour inter- férer avec des messages qui seraient transmis par l'acide nucléique. En plus des composés de Thio-TEPA et de TEPA, on connait de nombreuses autres phosphoaziridines Les phos- phoaziridines sont décrites dans de nombreuses publica- tions, par exemple, dans le brevet américain n 2 606 900; dans le brevet américain n 3 201 313 dans the Journal of Surgical Oncology 3 ( 4) aux pages 431-441 ( 1971) par Bardos et collaborateurs; par Kimler et collaborateurs dans Radiology, 133 aux pages 515-517 ( 1979); par Bardos et collaborateurs dans the International Journal of Radiation Oncology Biological Physics, Volume 5 aux pages 1653-1656 ( 1979); par Wampler et collaborateurs dans International Journal of Radiation Oncology Biological Physics, Volume aux pages 1681-1683 ( 1979); et par Chmielewicz et collaborateurs dans the Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 56, n 9 aux pages 1179-1181 ( 1967). Initialement, les phosphoaziridines ont été con- sidérées et classées comme étant des agents d'alkylation. Dans certains cas, le groupe diaziridinylphosphinoyle était chimiquement combiné, par l'intermédiaire d'une liaison amide, au carbamate d'éthyle pour essayer d'obtenir un ef- fet synergique entre la phosphoaziridine et le groupe uré- thane Ces composés provenant d'aziridines non substituées présentent une activité anti-tumeur puissante mais ne mon- traient paa d'avantage clinique important par rapport à d'autres agents d'alkylation, Les phosphinates de bis( 2,2-diméthyl-l-aziridi- nyle) ont été ultérieurement mis au point et présentaient la caractéristique intéressante d'être non seulement des produits chimiques convenables pour la chimiothérapie mais montraient l'aptitude à renforcer les effets thérapeu- tiques des rayonnements sur les tumeurs transplantées Les phosphinates de bis( 2,2-diméthyl-1-aziridinyle) qui ont été reliés aux groupes uréthanes ou aux groupes esters présen- tent néanmoins une activité anti-tumeur fortement efficace avec une toxicité remarquablement faible pour inhiber la production et le développement de globules du sang (toxici- té hématopoiétique) par comparaison avec des agents d'alkyla- tion classiques, Selon la présente invention, on prévoit un procé- dé pour inhiber la croissance de cellules à tumeur par les effets directs de la chimiothérapie Selon le procédé, des composés de l'invention sont utilisés comme agents chimio- thérapeutiques et des cellules de tumeur sont exposées à une concentration efficace, inhibant les tumeurs, d'un composé de la présente invention. Les composés utiles dans le procédé de la présen- te invention comprennent deux noyaux d'aziridine et ont la formule CH 3 CH - 3 Z 3 CH 3 Il CH 3 R N -R' o R et R' sont indépendamment l'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1-6 atomes de carbone, alkyle substitué ayant 1-10 ato- mes de carbone, phényle ou phényle substitué, et Z est l'oxy- gène ou le soufre. Les nouveaux composés de la présente invention comprennent ceux ayant la formule CH 3 H CH 3 N _P R N R' 6. o R et R' sont indépendamment l'hydrogène, un groupe alky- le, alkyle substitué, phényle ou phényle substitué, et Z est l'oxygène ou le soufre, pourvu que, quand Z est l'oxy- cène et un des R ou R' est un groupe alkyle ou cycloalkyle ayant 4 ou davantage atomes de carbone, l'autre des R et R' soit l'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1-3 atomes de car- bone, alkyle substitué, phényle ou phényle substitué, et, quand Z est le soufre, à la fois R et R' ne soient pas le groupe méthyle. Des groupes alkyles à titre d'illustration, com- pris dans la description de R et R', comprennent les grou- pes substitués et non substitués, à chaîne droite, à chaî- ne ramifiée et cycliques, méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, cyclopentyle, hexyle et analogues, ayant jusqu'à environ 10 atomes de carbone Des substituants à titre d'il- lustration pour les groupes alkyles substitués comprennent un halogène, tel que le chlore, l'iode, le fluor et le bro- me,un groupe hydroxy, amine, nitro, alcoxy, phényle, sulfo- nate, phényle substitué et analogues Des substituants à titre d'illustration pour le groupe phényle substitué comprennent un halogène, tel que le chlore, le fluor, le brome et l'iode, un groupe hydroxy, nitro, alcoxy, amine, sulfonate et analogues. Des composés typiques compris dans la descrip- tion de l'invention comprennent l'amide P,P-bis( 2,2-dimé- thyl-l-aziridinyl)phosphinique; l'amide P,P-bis( 2,2-dimé- thyl-l-aziridinyl)thiophosphinique;l'amide P,P-bis( 2,2- diméthyl-l-aziridinyl)-N-méthylphosphinique; 1 ' amide P,P- bis( 2,2-diméthyl-l-aziridinyl) -N,N-diméthylphosphinique; l'amide P,P-bis( 2,2,diméthyl-l-aziridinyl)-N-(méthyl)thio- phosphinique; l'amide P,P-bis( 2,2-diméthyl- 11 aziridinyl)- N,N-(diméthyl) thiophosphinique; l'amide P,P-bis( 2,2-dimê- thyl-l-aziridinyl)-N-éthylphosphinique; 1 ' amide P,P-bis ( 2,2-diméthyl1-aziridinyl)-N-(éthyl) thiophosphinique; 1 ' amide P,P-4 his( 2,2-diméthyl-1 l-aziridinyl)-N-propylphosphi- nique; l'amide PP-bis( 2,2-diméthyl-l-aziridinyl) N-(pro- pyl)thiophosphinique; l'amide P,P-bis( 2, 2-diméthyl-l-azi- ridinyl)-N-butylphosphinique; l'amide P,P-bis( 2,2-diméthyl- 7. 1-aziridinyl) -N- (hutyl) thiophosphinique; l'amide P,P-bis ( 2,2-diméthyl-1-aziridinyl) -N ( 3-méthoxy-l"propyl) phosphini- que; l'amide P,P,-bis ( 2,,2-diméthyl-1-azi ridinyl)-N-( 3 (diïmé- thylamino) -l-propyl)phosp>hinique; l'amide P,P'-bis ( 2,2-dimé- thyl- l'-aziridinyl) -N-phénylphosphinique; l'amide P,P-bis phinique; l'amide Pj P-bis ( 2,2-diméthy 11 aziridinyl) -N ( 5- diéthylamino) -2-pentyl)phosphinique; l'amide P,P-bis ( 2,2- dimêthyl-l-aziridinyl) -N-cyclohexylphosphinique; l'amide P,P-bîs ( 2,2-diméthyl-1-aziridinyl) -N ( 3 '-méthoxy-4 '-nitro- phényl)phosphinique; l'amide P,P-bis ( 2,2-diméthyl-1-aziri- dinyl>)-N- (p-chlorophényl)phosphinique; l'amide P,P-bis ( 2,2- dimêthyl-l-aziridinyl) -N (p-fluorophé&nyl) phosphinique; l'amide P,P-bis ( 2,2-diméthyl-1-aziridinyl) -N (p-diméthylami- nophônyl)phosphinique; l'amide P,P-bis ( 2,2-diméthyl- 11-aziri- dinyl) -N ( 8-hydroxy- 11-octyl) phosphinique; l'amide P,P-bis ( 2, 2-dimiéthyl l-aziridinyl) -N-benzylphosphiînique, et analo- gues* Les composés de la présente invention peuvent gê- néralement être prépairés par -la réaction d'un rapport molaire 1: 2 d'un oxyhalogénure ou oxythiohalogênure de phosphore approprié, tel que le chlorure de phosphoryle ou l'oxybromu- re de phosphore, avec la 2,2-diméthyll-1-aziridine selon la formule: Z H C 3 Z CH 3 hal-P hal + 2 HN CI 3 N-P 3 ha + 2 H(hal) hal Formule J Formule 2 Formule 3 L 'halogénure bis ( 2, 2 -diméthyll-aziridinyl) phos- phinique ou thiophosphinique résultant est en conséquence mis à réagir Avec une amine appropriée en présence' d'un sol- vant inerte pour produixe l'amide phosphinique fina le, selon la eormule 8 2544320 CH 3 3 CH CH 3 Z H C 3 h CH 3 Rh CH 3 N -P -M+ HN N-P-N + HN N-P-N +H(hal) N p' hal hal R N R' Formule 4 En général, les composés de formule 3 préparés par la réaction de composés de formule 2 avec PO (Hal)3 ou PS(Hal)3 en présence d'un accepteur d'halogène approprié sont obtenus par les procédés décrits dans le brevet améri- cain no 3 201 313, dans le brevet américain N O 2 606 900 et dans l'article préalablement décrit par Chemielewicz et collaborateurs qui est apparu dans the Journal of Pharmaceu- tical Science Volume 56, N O 9, Septembre 1967 aux pages 1179,1181 Les réactions sont généralement réalisées dans une atmosphère inerte pour éviter la présence d'humidité, à des températures d'environ O C à environ -50 "C. La 2,2-diméthyl laziridine ayant la formule 2 peut être préparée par des procédés de la technique anté- rieure,par exemple par la synthèse de Wenker et Gabriel La synthèse de Wenker est décrite dans the Journal of the American Chemical Society, Volume 57 à la page 2328 ( 1935) et la synthèse de Gabriel est décrite dans Ber Volume 21 à la page 1049 ( 1881). Solution aqueuse H 254 _NH 503 Wenker N Nu 2 OR H SO C 12 % 9. D'autres procédés pour la préparation d'intermédiaires de formule 2 sont décrits par Derm et collaborateurs dans Ethylyeneinine and Other Aziridines" Academic Press, New York, 1969 Une vue d'ensemble générale des procédés de synthèse des intermédiaires de formule 2 est donnée par Michael Ellis Perlman, un des présents inventeurs, dans une thèse de l'Université de l'Etat de New York, intitulée "Synthesis and Mechanistic Studies of Phosphoraziridines as Radiation Sensitizers", dont l'abrégé a été publié pour la première fois en juillet 1982, Comme décrit préalablement, le procédé de la pré- sente invention comprend l'inhibition chimique de la crois- sance de cellules de tumeur Selon ce procédé, un organis- me contenant des cellules de tumeur est soumis à une admi- nistration, à une concentration efficace pour l'inhibition de tumeur, d'un composé ayant un p H de 5 ou au-dessus ayant la formule: CH CH 3 CH CH 3 I R a N R' o R et R' représentent chacun indépendamment l'hy- drogène, un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alkyle substitué ayant 1 à 10 atomes de carbone, le groupe phényle et un groupe phényle substitué, et Z est l'oxygène ou le soufre. La concentration efficace, inhibitrice de tumeurs, du composé de la présente invention est ordinairement com- prise entre environ 0,5 et 1500 milligrammes par kilogram- me de poids corporel et est de préférence comprise entre en- viron 1 et environ 300 milligrammes par kilogramme de poids corporel de l'organisme traité Bien que le procédé-le plus courant de traitement soit par injection, d'autres procédés typiques de la technique antérieure sont prévus par la pré- sente invention Après-injection du composé de l'invention, on laisse un temps suffisant pour permettre au composé de 10. l'invention de se rassembler à l'emplacement des tumeurs. Les organismes qui sont traités selon le procédé de l'invention sont ordinairement des mammifères, compre- nant des êtres humains. Selon le procédé de l'invention, la croissance de cellules de tumeur peut être chimiquement inhibée, avec une sélectivité particulière vis-à-vis des cellules hypoxiques (anaérobies), ce qui est souhaitable puisque de nombreuses tumeurs sont hypoxiques Une toxicité plus efficace et sélec- tive vis-à-vis des cellules de tumeur (cytotoxiques) peut en conséquence être réalisée, éventuellement avec des doses inférieures de l'agent chimiothérapeutique et avec la pro- babilité d'un effet toxique localisé plus spécifique à l'em- placement des tumeurs,si bien que l'incidence diminuée des effets secondaires toxiques vis-à-vis de l'organisme global peut être obtenue. Les exemples suivants sont destinés à illustrer la présente invention sans aucune limitation Toutes les températures sont en degrés centigrades, sauf indication contraire, et les précautions standard de laboratoire ont été prises pour éviter la contamination par l'humidité. Exemple 1 Préparation de chlorure de P,P-bis( 2,2-dimâthyl- l 1-aziridinyl)phosphinoyle 0,08 mole de tri thylamine, 0,025 môle de POC 13 et millilitres de tétrahydrofurane séché (THF) ont été com- binés dans un ballon à fond rond de 250 millilitres, sous une atmosphère d'azote, pour éviter la contamination par l'humidité, pour former une première solution qui a été alors refroidie jusqu'à -40 C On a préparé une seconde solu- tion, contenant 0,05 mole de 2,2-diméthylaziridine dans 20 millilitres de THF et on a ajouté goutte à goutte la seconde solution à la première solution refroidie pendant une pério- de d'environ 2 heures La boue résultante a été alors chauf- fée jusqu'à la température ambiante, pendant une période d'une heure, et puis filtrée sous une atmosphère d'azote pour retirer le chlorhydrate de triéthylamine précipité Le filtrat restant comprenait 0,025 mole de chlorure de P,P- bis( 2,2-diméthyl-1 -aziridinyl)phosphinoyle et environ 170 11. millilitres de THF. D'une manière semblable, 0,08 mole de triéthyla- mine,O,025 mole de PS Br 3 et 150 millilitres de THF sont combinés et traités,par addition goutte à goutte, avec une solution contenant 0,05 mole de 2,2-diméthylaziridine et millilitres de THF La boue résultante est filtrée pour retirer le bromhydrate de triéthylamine et on trouve que le filtrat comprend environ 0,025 mole de bromure P,P-bis ( 2,2-diméthyll-aziridinyl)thiophosphinique. Exemple 2 Préparation d'amide P,P-bis( 2,2-diméthyl-1- aziridinyl)phosphinique Une solution comprenant 0,02 mole de chlorure de p,P-bis( 2,2-diméthyl-l-aziridinyl)phosphinoyle et environ millilitres de THF, préparée selon l'exemple 1,a été placée dans un récipient sec pourvu d'un tube à passage bul- le à bulle (tube à barboteur) pour l'introduction de matiè- re gazeuse en-dessous de la surface du liquide Le réci- pient et son contenu ont été refroidis jusqu'à environ -100 C et on a fait barboter dans la solution de l'ammoniac gazeux jusqu'à ce que la solution apparaisse saturée d'am- moniac (environ 1 heure), On a laissé la solution ainsi satu- rée reposer toute la nuit à 4 "C avec agitation constante. Le produit résultant a été filtré et le filtrat a été con- centré par évaporation par rotation à la température am- biante Le filtrat ainsi concentré a été recristallisé dans du THF en fournissant un rendement de 65 % d'amide P,P-( 2,2- diméthyl-l-aziridinyl)phosphinique qui a été caractérisée par PMN et IR comme ayant une pureté de 99 % L'analyse élémentaire confirmait que la structure contenait les élé- ments suivants: Trouvé Calculé C 47,19 % 47,28 % H 8,95 % 8,93 % N 20,69 % 20,67 % De manière semiblable, 0,025 mole de bromure P,P- bis( 2,2-diméthyl-l-aziridinyl)thiophosphinique et environ millilitres de THF sont saturés d'ammoniac gazeux à environ -100 C et on laisse la solution saturée reposer tou- 12. te la nuit avec agitation constante Par filtration, concen- tration par évaporation par rotation et recristallisation, on récupère l'amide P,P-bis( 2,2-diméthyl-l-aziridinyl) thio- * phosphinique avec une pureté de plus d'environ 95 % - Exemple 3 Préparation d'amide P,P-bis( 2, 2 diméthyl-1- aziridinyl) -Nméthylphosphinique Une solution comprenant 0,025 mole de chlorure de p,p-bis ( 2,2-diméthyl-l-aziridinyl) phosphinoyle dans envi- ron 170 millilitres de THF, préparée selon l'exemple 1, a été refroidie jusqu'à -15 "C et un excès saturé de méthyla- mine gazeuse a été introduit dans la solution à travers un tube de barboteur selon le procédé de l'exemple 2 Le réci- pient et son contenu ont été chauffés jusqu'à environ 41 C et on a laissé la solution saturée reposer toute la nuit avec agitation constante à cette température La boue résul- tante a été filtrée et le filtrat a été concentré par évapo- ration par rotation à la température ambiante Le filtrat ainsi concentré a été distillé sous vide à 940 C et sous 0,14 millimètre de mercure en fournissant un rendement-de 75 % d'amide P,P-bis( 2,2-diméthyl-l-aziridinyl)-N-méthyl- phosphinique La caractérisation par RMN et par titrage d'aziridinyle du produit indiquait une pureté de 98,4 %. De manière semblable, 0,025 mole de bromure P,P- his ( 2,2-diméthyl-l-aziridinyl)thiophosphinique dans environ 170 millilitres de THF, préparé selon l'exemple 1, est satu- rée par un excès de méthylamine gazeuse, agitée toute la nuit à 4 "C, filtrée,concentrée sur un évaporateur rotatif à la température ambiante, et distillée sous vide pour four- nir un rendement d'environ 65 % d'amide P,P-bis( 2,2-diméthyl- 1-aziridinyl)-N'-méthylthiophosphinique. Exemple 4 Préparation d'amide P,P-bis( 2,2-diméthyl-l-azi- ridinyl)-N,N-diméthylphosphinique 0,16 mole de triéthylamine, 0,05 mole de POC 13 et millilitres de têtrahydrofurane séché ont été combinés dans un ballon à fond rond de 250 millilitres, sous une at mosphère d'azote pour éviter la contamination par l'humidi- té, afin de former une première solution qui a été alors refroidie jusqu'à -400 C On a alors préparé une seconde so- 13. lution contenant 0,10 mole de 2,2-diméthylaziridine dans millilitres de THF et la seconde solution a été ajoutée goutte à goutte à la première solution refroidie pendant une période d'environ 2 heures La boue résultante a été alors chauffée jusqu'à approximativement O C pendant un temps d'une heure et ensuite refroidie de nouveau jusqu'à -20 C, On a alors préparé une troisième solution contenant 0,16 mole de diméthylamine dans 25 millilitres de THF séché et la troisième solution a été ajoutée goutte à goutte à la combinaison refroidie, indiquée ci-dessus, de la première et de la seconde solutions pendant une période d'environ 2 heures Le récipient a été scellé et agité toute la nuit à 4 C La boue résultante a été alors filtrée, le filtrat a été concentré par évaporation par rotation et ensuite distillé sous vide à 58 QC/0,15 millimètre de Hg pour produi- re un rendement de 75 % d'amide P,P-bis( 2,2,diméthyl-l-azi- ridinyl)-N,N-diméthylphosphinique Le produit a été caracté- risé par RMN et titrage d'aziridine comme ayant une pureté de 99,45 % L'analyse élémentaire confirmait la structure comme suit: Trouvé Calculé % de C = 51,96 51,97 % de H = 9,60 9,59 % de N = 18,14 18,17 De manière semblable, 0,16 mole de triéthylamine, 0,05 mole de PS Br 3 et 150 millilitres de tétrahydrofurane séché sont combinés dans un ballon à fond rond, de 250 mil- lilitres, qui est ensuite traité avec une première solution contenant 0,10 mole de 2,2 -diméthylaziridine dans 20 millili- tres de THF et une seconde solution contenant 0,16 mole de diméthylamine dans 25 millilitres de THF séché, pour produi- re une boue qui, après filtration, concentration du filtrat et distillation sous vide, fournit un rendement d'environ % d'amide P,P-bis( 2,2-diméthyl-l-aziridinyl)-N,N-diméthyl- thiophosphinique, Exemple 5 Préparation d'amide P,P-bis( 2,2-diméthyl-l-azi- ridinyl)-N-( 3-méthoxy-l-propyl)phosphinique 0,08 mole de triéthylamine, 0,025 mole de POC 13 et 14. millilitres de tétrahydrofurane séché ont été combinés dans un ballon à fond rond de 250 millilitres, sous une atmosphère d'azote pour éviter la contamination par l'humi- dité, afin de former une première solution qui a été alors refroidie jusqu'à -40 C On a alors préparé une seconde so- lution contenant 0,05 mole de 2,2-diméthylaziridine dans millilitres de THF et la seconde solution a été ajoutée goutte à goutte à la première solution refroidie pendant une période d'environ 2 heures La boue résultante a été alors chauffée pendant une période d'environ 1 heure jusqu'à O C, puis refroidie de nouveau jusqu'à -30 OC, et on y a alors ajouté,par addition goutte à goutte, une solution contenant 0,026 mole de 3méthoxypropylamine dans 20 millilitres de THF On a alors laissé la solution reposer toute la nuit avec agitation constante à la température ambiante, la boue résultante a été filtrée, le filtrat a été concentré par évaporation par rotation et ensuite distillé sous vide à C/0,42 millimètre de Hg pour produire un rendement de % de 3-méthoxypropylaminophosphoraziridine La caracté- risation par RMN indiquait que le produit avait une pureté de 95 %. Exemple 6 Préparation d'amide P,P-bis( 2,2-diméthyl-l-azi- ridinyl)-N-( 3-diméthylaminopropyl)phosphinique Une solution contenant 0, 025 mole de chlorure de p,P-bis( 2,2-diméthyl-1-aziridinyl)phosphinoyle dans environ millilitres de THF a été préparée selon l'exemple 1, refroidie jusqu'à -40 C et traitée, par lente addition gout- te à goutte,avec une solution contenant 0,026 mole de 3- diméthylaminopropylamine, dans 25 millilitres de TH Fo La boue résultante a été agitée toute la nuit à la températu- re ambiante, filtrée, le filtrat a été concentré par évapora- tion par rotation et distillé sous vide à 119 C/0,45 milli- mètre de mercure pour produire un rendement de 40 % d'amide p,p-bis( 2,2diméthy l-l-aziridinyl)-N-( 3-diméthylaminopropyl) phosphinique La caractérisation par RMN confirmait que le produit avait une pureté de 99 %, L'analyse élémentaire confirmait que la structure contenant les éléments suivants: 15. Trouvé Calculé % de C = 53,89 54,14 % de H = 10,17 10,14 % de N = 19,38 19,43 De manière semblable, 0,025 mole de bromure P, P- bis( 2,2-diméthyl-1-aziridinyl)thiophosphinique et environ ml de THF sont traités par addition goutte à goutte avec 0,02 mole de 3-diméthylaminopropylamine dans 25 milli- litres de THF, agités pendant plusieurs heures à la tempé- o 10 rature ambiante, filtrés, concentres par évaporation par rotation et distillés sous vide pour produire un rendement d'environ 35 % d'amide PP bis( 2,2-diméthyl-l-aziridinyl)- N-( 3-diméthylaminopropyl) thiophosphinique. D'une manière semblable, 0,025 mole de chlorure de P,P-bis( 2,2-diméthyl-l-aziridinyl)phosphinoyle dans en- viron 170 ml de THF est traitée par addition goutte à gout- te avec 0,026 mole de 5-diéthylaminopentylamine dans 25 ml de THF, agitée pendant plusieurs heures à la température am- biante, filtrée, concentrée par évaporation rotative et distillée sous vide pour fournir de l'amide P,P-bis( 2,2-di- méthyl-l-aziridinyl)-N-( 5-diéthylaminol-1-pentyl)phosphini- que à pureté d'environ 90 %. Exemple 7 Préparation d'anilide P,P-bis( 2,2-diméthyl-1- aziridinyl)phosphorique 0,025 mole de POC 13 et 0,079 mole de triméthyla- mine ont été combinées avec 150 millilitres de THF, refroi- dies jusqu'à -40 C et ajoutées pendant une période de 1 heu re,par addition goutte à goutte, à une solution contenant millilitres de THF et 0,025 mole d'aniline On a laissé la boue s'échauffer lentement jusqu'à 10 C, pendant une période d'une heure, et on l'a alors traitée, par addition goutte à goutte, avec une solution contenant 0,05 mole de 2,2-diméthylaziridine dans 20 millilitres de THF On a lais- sé la boue s'échauffer jusqu'à la température ambiante et on l'a agitée toute la nuit à cette température La boue a été filtrée et le filtrat a été concentré à la température ambiante par-évaporation par rotation, entraînant la produc- tion d'une poudre blanche fine dans des huiles résiduelles. 16. Le mélange de poudre et d'huiles résiduelles a été lavé avec une quantité de 10 millilitres d'éthet éthylique sec, filtré pour retirer le produit solide, et ceci entrainait un rendement de 20 % de l'anilide P,P-bis( 2,2-diméthyl-l-azi- ridinyl)phosphinique désiré, qui a été caractérisé par RMN comme ayant une pureté de 99 %. Exemple 8 Diverses amides bis( 2,2-diméthyl-l-aziridinyl)phos- phiniques préparées selon les exemples 1-7 ont été testées pour déterminer l'activité anti-tumeur in vivo en utilisant la leucémie lympkocytique P-388 chez les souris Le systè- me expérimental était celui employé par the National Cancer Institute (NCI) pour l'expérimentation principale d'agents anti-tumeurs selon le Protocole 1200 (Cancer Chemo Rpts. Partie 3, Vol, 3, n Q 2, p 9; 1972) Dans l'étude, 106 cel- lules d'ascites ont été implantées dans la cavité périto- néale de souris femelles dites CDF 1 Chaque amide a été ad- ministrée suivant une injection unique, suivant six ou quatre niveaux de dose ( 6 souris/niveau de dose) Les animaux de contrôle ont reçu une solution saline ( 10 souris) Les cri- tères expérimentaux étaient en accord avec le protocole NCI comme suit: la toxicité est indiquée lorsque moins de 4/6 ou moins de 3/4 souris sont vivantes le cinquième jour; l'ac- tivité anti-tumeur est indiquée quand le pourcentage de T/C est supérieur à 125 l% de T/C =(MST du groupe traité/MST du groupe de contrôle) x 100, o MST est le temps de survie moyenl Les résultats sont présentés dans le tableau. 17. TABLEAU Activité an ti 1-tumeur (% de T/C) ()5 e Nombre d'animaux ayant survécu au bout de 30 jours. La présente invention n'est pas limitée aux exem- ples de réalisation qui viennent d'être décrits-'elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes qui apparaîtront à l'homme de l'art. Niveau de dose (Mg/Kg) composé 256 121 64 j 32 161 8 Amide bis ( 2, 2diméthyl-l-azi t ridinyl) phosphinique 206 188 115911531 147 '124 Amide bis( 2,2-diméthyl 1-azi toxique 239 211206 167, 144 Amide bis( 2,2diméthyl-1-azi toxiquel 272 l 217 183 150 133 ridinyl)N,Ndiméthylphosphini ( 1)'x j que j Amide bis( 2,2-diméthyl-1-azi 288 225 1206 i 1881 ridinyl)-N-éthylphosphinique Amide bîs( 2,2-diméthyl-1-azi > 363 231 11941194 ' ridinyl)-N-propylphosphinique ( 3)H -N-m 6tho> cypropylphos ( 1) ( 1) phinique Amide bis( 2,2-diméthyl-1-azi toxique 256 231 213 amînopropylphiosphinique Amide bis( 2,2-dimnéthyl-1-azi 169 138 144 144 ridinyl) -N-phénylphosphini-. que 18. REVENDICATIONS 1 Composé, caractérisé en ce qu'il a la formule: CH 3 H 3 CH 3 \ 1 t l / C 3 N -P -N R N R' o R et R' sont indépendamment l'hydrogène, un groupe alkyle, alkyle substitué, phényle ou phényle substitué, et Z est l'oxygène ou le soufre, pourvu que, quand Z est l'oxygène et un des R ou R' est un groupe alkyle ou cycloalkyle ayant 4 ou plus atomes de carbone, l'autre des R ou R' soit l'hydro- gène, un groupe alkyle ayant 1-3 atomes de carbone, alkyle substitué, phényle ou phényle substitué, et, quand Z est le soufre, à la fois R et R' ne représentent pas le groupe méthyle. 2 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Z est l'oxygène, 3 Composé selon la revendication 1, caractéri- sé en ce qu'il a la structure: P -N HNCHH 2 CH 2 OCH 4 Composé selon la revendication l, caractérisé en ce qu'il a la structure: h N P N HN CH 2 CH 2 CH 2 N(CH 3)2 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il a la structure: 19. o O HN CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 N NCH 2 CH 2 CH 2 CH 3 6 Composé selon la en ce qu'il a la structure: M\11, O N -P N H 2 7 Composé selon la en ce qu'il a la structure: HNCH 3 8 Composé selon la en ce qu'il a la structure: / _P N N CH 3 CH 3 9 Composé selon la en ce qu'il a la structure: revendication 1, caractérisé revendication 1, caractérisé revendication 1, caractérisé revendication 1, caractérisé o N p N t N 1/ \ H CH 2 CH 3 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il a la structure è 20. N -P N / l \l NP N H (CH 2) 2 CH 3 11 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il a la structure: N Il N s CHCH_ HN (CH 2) N z 3 CH 2 CH 3 12 Composé selon la revendication 1, caractàri- sé en ce qu'il a la structure: N - HN Q 13 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il a la structure: N H C 6 Hll 14 Composition pharmaceutique pour traiter une tumeur dans un organisme, caractérisée en ce qu'elle renfer- me une concentration efficace, inhibitrice de tumeur, d'un 21, 2544320 composé ayant la formule: CH 3 CH 3 t Z CH 3 N il /__F CH 3 N-P -N R N R' o R et R' sont indépendamment l'hydrogène, un groupe alky- le ayant 1-6 atomes de carbone, alkyle substitué ayant 1-10 1 atomes de carbone, phényle ou phényle substitué, et Z est l'oxygène ou le soufre. -Composition selon la revendication 14, caractérisée en ce que la tumeur est dans un mammifère. 16 Composition selon la revendication 15,carac- t Arisée en ce que le composé est l'amide P,P-bis( 2,2-dimé- thyl-l-aziridinyl)-N-( 3-méthoxy-1-propyl)phosphinique. 17 Composition selon la revendication 15,ca- ractérisée en ce que le composé est l'amide P,P-bis( 2,2- diméthyl-l-aziridinyl)-N-( 3-diméthylaminopropyl)phosphini- que. 18 Composition selon la revendication 15,carac- térisée en ce que le composé est l'amide P,P-bis( 2,2-dimé- thyl-l-aziridinyl)-N-butylphosphinique. 19 Composition selon la revendication 15,carac- térisée en ce que le composé est l'amide P,P-bis( 2,2-dimé- thyl-l-aziridinyl)phosphinique. Composition selon la revendication 15,carac- térisée en ce que le composé est l'amide P,P-bis( 2,2-dimé- thyl-l-aziridinyl)-N-méthylphosphinique. 21 Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce que le composé est l'amide P,P-bis( 2,2- diméthyll-1-aziridinyl)-N,N-diméthylphosphinique. 22 Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce que le composé est l'amide P,P-bis( 2,2- diméthyll-aziridinyl)-N-éthylphosphinique, 22, 2 3 Composition selon la revendication 15, ca- ractérisée en ce que le composé est l'amide P,P-bis( 2,2- dimé thvl-1-aziridinyl) -N Propylphosphinique. 2 4 composition selon la revendication 15, carac- térisée en ce que le composé est l'amide P,P-bis thyl-1-aziridinyl) -N',N '-diéthylaxriino-1 pertylplhosphinique. 2 5 Composition selon la revendication -15, carac- térisde en ce que le composé est l'amide P,P-bis thyl-1-aziridinyl) -N phénylphosphinique- 2 6 Composition selon la revendicati on 15, carac- térisée en ce que le composé est l'amide P,P- b,4,( 2,2-dimé- thyl-1 aziridinyl) -N-cyclohexylphosphinique.