Brevet FR2536995A1 — publié le 19840608

La présente invention concerne essentiellement une composition pour le traitement de l'arthrite En dehors du traitement de la douleur associée à l'arthrite, avec des agents desuppression de douleur tels que l'aspirine et analogue, les résultats les plus bénéfiques obtenus dans le traitement de l'arthrite sont avec l'emploi de la cortisone La cortisone a, cependant, de nombreuseslimitations dans son emploi, et il y a une recherche considérable pour d'autre médicamentsà utiliser dans le traitement de l'arthrite. Le brevet américain N 3 825 546 révèle une série d'azaspiranes contenant du silicium ou du germanium dans un cycle, en relation avec le traitement du cancer. D'une manière générale, selon la présente invention, on a découvert que certains composés spécifiques du brevet américain N 3 825 546, c'est-àdire ceux qui contiennent du germanium dans le cycle, c'est-à-dire lesspirogermaniums, particulièrement les diméthyl, diéthyl, dipropyl et dibutyl spirogermaniums, incluant leurs sels d'addition d'acide et leurs sels bis-quaternaires peuventëtre utilisé dans le traitement de l'arthrite. Ainsi, dest un principal objet de la présente invention de fournir des compositions pour le traitement de l'arthrite. Les composés du brevet américain 3 825 546 qui doit être utilisé selon la présente invention sont les composés de la formule structurelle suivante: \ CH CH CH 2 A R 4 Rc 2 2 2 2 x C N-(R)y -N R CH 2 CH B (A 1)n R 2 2 n dans laquelle: i 2 R et R sont des groupes alcoyl identiques ou différents ayant de 1 à 4 atomes de carbone x = germanium A et A 1 sont identiques et représentent soit O CH ou C N = O ou 1 B = CH 2 lorsque N = 1, et B est identique à A lorsque N est égal aà zéro R 3 est un groupe alcoylène ou alcênylène; y = 2-6 lorsque R 3 est un alcoylène et 3-4 lorsque R 3 est un alcénylène 4 5- R et R sont des groupes alcoy D inférieurs identiques ou différents ayant de 1 & 4 atomes de carbone, des groupes alcényleinférieurs ayant 3-4 atomes de carbone, ou cyclisés ensemble forment un groupe hétérocyclique choisi parmi morpholino, pyrrolidino, pipéridino et alcoyl inférieur ( 1-4 atomes de carbone>- pipérazino dans lequel ledit alcoyleinférieur est lié à un atome d'azote terminal, ainsi que les sels d'ad Oition d'acide et les sels bis-quaterairesde ceux-ci. Les sels d'addition d'acide sont naturellement les sels d'addition d'acide physiologiquement compatibles, le dihydrochlorure étant davantage préféré. Les sels bis-quaternaies sont naturellement les sels bisquaternairesphysiologiquement compatibles incluant le méthiodure et le diméthiodure. Le diméthylspirogermanium, dipropyl-spirogermanium et dibutylspirogermanium qui sont efficaces dans le traitement de l'arthrite sont: N-( 3-diméthylaminopropyl)-2-aza-8,8-diméthyl-8- germaspiro C 4:5 l décane; N-( 3-diméthylaminopropyl)-2-aza 8, 8-diéthyl-8- germaspiro l 4:5 l décane; N-( 3-diméthylaminopropyl)2-aza-8, 8-dipropyl-8- germaspiro ( 4:51 décane; et N-( 3-diméthylaminopropyl)2-aza-8, 8-dibutyl-8- germaspiro l 4:5 l décane. Comme indiqué précédemment,les composés ci-dessus peuvent être utilisés sous la forme de leur sel d'addition d'acide ou leur sel bis-quaternaire. Les composés davantages préférés sont les sels dihydrochlorure. Les composés ci-dessus peuvent être distribués dans tout support pharmaceutiquement approprié pour l'administration par injection ou par administration orale Les solutions -aqueuses peuvent être préparées des sels non toxiques qui sont solubles dans l'eau pour l'administration par injection, par exemple administration intraveineuse ou injection intrapéritonéale, ou pour administration orale On préfère cependant pour l'adminis- tration orale d'utiliser des compositions sous forme de comprimé, par exemple des comprimés avec du lactose ou analogue comme support. Bien que les spirogermaniums puissent être tolérés en des doses plutôt élevées sans avoir d'effet néfaste, en ayant découvert qu'ils sont sûrs et sans effet lorsqu'ils sont incorporés par voie intraveineuse dans des doses de -80 mg/m de surface du corps, et même en des doses de 120 mg/m de surface du corps, des doses beaucoup plus faibles peuvent et devraient être administrées pour les buts ou objets de la présente invention. La dose recommandée de thérapiede spirogermanium pour le traitement de l'arthrite avec dés symptomes rhumatoides sévères est de 1,5 cm 3 intramusculairement d'une solution aqueuse de 3 mg/ml ( 45 mg/dose) Un tel traitement est donné 2 fois par semaine pendant les six première semaines et une fois par semaine ensuite jusqu'à ce qu'on obtienne la guérison Ceci exige habituellement 3 à 6 mois de traitement. Un traitement oral peut être effectué au moyen de capsules contenant 200 mg/capsule, en commençant avec deux capsules journellement pendant deux semaines et ensuite une capsule journellement pendant 6 semaines. Pour des accès ou attaques de douleurs sévères et d'infirmité ou d'incapacité sévère, on peut administrer pendant une période de une à deux heures intraveineusement des gouttes de 10 cms de spirogermaniums ( 10 mg/ml) diluées dans 100 cm 3 d'eau distillée. Il a été effectué un essai initial des compositions de la présente invention pour le traitement de l'arthrite par leur administration à des patients atteints de cancer ayant une histoire chronique d'arthrite non résolue par d'autresprocédésde traitement L'indication majeure pour la thérapie pour cet essai initial était la présence de maladie maligne chez ces individus Dans ces essais qui sont décrits ci-après, deux des patients avaient un carcinome du sein ou de la poitrine, soit avec récur- rences Qit avec métastases et l'un avait un carcinome du poumon qui était inopérable Il a été obtenu des résultats bénéfiques, l'histoire clinique des patients est résumée ci-dessous Dans le traitement d'arthrite chez les patients qui ne souffrent pas de cancer, il est exigé des doses bien plus faibles du spirogermanium. Les exemples suivants sont donnés simplement à titre d'illustration de la présente invention de telle sorte que la portée de l'invention ne doit pas être limitée aux détails spécifiques des exemples. EXEMPLE I - On prépare une composition pour injection de diéthylspirogermanium dissoute dans une solution saline. La solution contient 100 mg de spirogermanium pour chaque ml de solution saline. EXEMPLE II - On prépare une composition pour injection de diéthylspirogermanium dissoute dans l'eau La solution contient 200 ml de spirogermanium pour chaque 10 ml de solution. EXEMPLE III - Toutes les compositions sont préparées en formant des comprimés de diéthylspirogermanium et de béta lactose avec les concentrations de 200 mg de diéthylspirogermanium par comprimé On prépare des capsules de la même composition. Ce qui suit est une description des histoires de cas cliniques de patients atteints d'arthrite traités selon la présente invention. Un patient (F G) est tout d'abord examiné pour l'arthrite à l'âge de 37 ans Une thérapie au Salicylate a été seulement modérément remplie de succès et le patient a reçu des injections de ACTHAR Gel (marque enregistra' pour des accès de douleurs sévères à plusieurs intervalles Le patient a développé un kyste du sein droit, qui a été traité par aspiration et plus tard un petit nodule de sein est apparu dans le sein gauche, qui a étéexcisé, et dont on a prouvé qu'il s'agissait d'un cancer. Le patient a refusé une chirurgie du sein,radicab. On a administré une irradiation de post-opération Ces symptomes arthritiques ont varié en intensité de temps en temps Le patient a reçu des injections alternées de silicone et d'azaspiranes de germanium pendant 2 mois suivies par des injections d'azaspiranes de germanium, c'est-à-dire le diéthylspirogermanium, ( 20 mg/ml)injecté intramusculairement (en solution aqueuse) 2 fois par semaine pendant 5 mois. Dans les 60 jours suivants, à cause de la présence d'une récurrence de sa tumeur mammaire, on a effectué des injections d'azaspiranes de germanium ( 25 mg/ml intramusculairement) 3 fois par semaine pendant 1 mois suivies par des injections 2 fois par semaine. Le patient est resté dépourvu de tout symptome critique ainsi que d'une absence d'évidence clinique de sa maladie maligne pendant plus d'une année. U Tne femme blanche agée de 75 ans (I G) avat un cancer mammaire traité par une simple mastectomie avec une masse récurrente apparaissant dans la cicatrice environ deux ans plus tard et un développement de node de lymphe dans les aisselles après douze mois supplémentaires. Un cancer métastatique apparaissait sous la peau et dans les os avec une fracture pathologique du fémur droit plusieurs années plus tard. Des douleurs arthritiques avec des symptomes d'invalidité ont compliquéla longue histoire de sa maladie et le patient était cloué au lit lorsque des injections de spirogermanium ont débuté trois fois par semaine à une dose de 45 mg/dose. On a continué les injectionsde spirogermanium avec une amélioration constante de mobilité et un soulagement de la douleur pendant environ 15 mois La patiente mourut plus tard soudainement d'un infarctus du myocarde. Une femme mariée (M G) agée de 65 ans avait une ostéoarthrite croissante de la colonne vertébrale lombaire et aux deux genoux pendant une période de 6 années. Dans les dernières années, l'arthrite rhumatoïde affecte les mains, les genoux et les coudes Elle avait été capable de poursuivre ses travaux de tricotage et de peinture à l'huile jusqu'aux trois dernières années A la suite d'une période de toux, de douleurs dans le bras gauche, et de sueur la nuit pendant 3 semaines durant, les radiographies ont révélé un carcinome du poumon gauche Ceci a été confirmé par thorocotomie. On a débuté une thérapie au spirogermanium Des injections ont été réalisées 3 fois par semaine en des doses de 45 à 60 mg/ml intramusculairement Tous les symptomes arthritiques subsisteraient aprèAa première semaine d'injection Ce traitement a été poursuivi pendant 6 mois. On a administré un total de 2,2 g de ce composé pendant cettepériode d' approximativement 6 mois. REVENDICATIONS 1 Composition pour le traitement de l'arthrite, caractérisée en ce qu'elle comprend comme ingrédient actif le N-( 3-diméthylaminopropyl)-2-aza-8, 8-diméthyl-8- germaspiro 4:5 l décane, ou le N-( 3-diméthylaminopropyl) -2-aza-8, 8diéthyl-8-germaspiro C 4:51 décane, ou le N-( 3-diméthylaminopropyl)-2aza-8, 8-dipropyl-8-germaspiro l 4:51 décane, ou'le N-( 3diméthylaminopropyl)-2-aza-8, 8-dibutyl-8-germaspiro C 4:53 décane. 2 Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle setrouve sous la forme d'une solution contenant environ 30 mg/ml d'ingrédient actif 3 Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle se trouve sous une forme appropriée pour administration orale contenant environ 200 mg d'ingrédient actif. 4 Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle se trouve sous la forme d'une solution pour injection intraveineuse contenant environ 10 mg/ml d'ingrédient actif