Brevet FR2544717A1 — publié le 19841026

Nicotinamide l-oxyde N-substitue, ses sels, procédé pour leur prEparation et compositions pharmaceutiques en contenant. La présente invention concerne de nouveaux drivés du nicotinamide l-oxyde ayant une activité bloquant les récepteurs H2 de l'histamine, lieurs sels, un procéde pour leur préparation, ainsi que des compositions pharmaceutiques renfermant lesdits dérivés en tant qu'ingrédients actifs. Plus particulibrement, la présente invention concerne, selon un de ses aspects, un nicotinamide l-oxyde N-substitué de formule dans laquelle Am représente un groupe dialkylamino inférieur substitué par un groupe phényle ou hydroxyle, un groupe hexaméthylène- imino, un groupe pipéridino substitué par un groupe méthyle, hydroxyle ou hydroxyméthyle ou un groupe 4-méthylpipéraino, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables. Le terme "dialkylamino inférieur" tel qu'utilisé ici désigne le groupe NH2 substitué par deux groupes alkyle contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone. Après la subdivision des récepteurs de l'histamine en récepteurs H1 (Ash et Schild, Br. J. Pharmacol. Chemother. 1966, 27, 427) et récepteurs H2 (Black et al., Nature 1972, 236, 385) et la découverte que le blocage sélectif des récepteurs R2 provoque une inhibition de la sécrétion gastrique, de nombreux produits ont été proposés comme antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine, ci-apres indiqués "H2-bloquants";Ainsi, les composés ayant reçu les Dénominations Communes Internationales burimamide, métiamide, cimétidine, ranitidine, tiotidine, étintidine, oxmétidine ont fait l'objet d'un grand nombre de publications scientifiques. Tous les produits ci-dessus sont caractérisés par la présence dans leur molécule de la structure suivante où Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou bien un groupe N-CN, N-CO ou CH-N02, ladite structure étant linéaire et liee à deux groupements aliphatiques ou incluse dans un cycle comme dans le cas de l'oxmétidine. La cimétidine, 2-cyano-1-méthyl-3-[2-[[(5-méthyl- imidazol-4-yl)méthyl)thio]éthyl]guanidine,comportant la structure Il où Z est N-CN et la ranitidine, N-[2-[[5-[[diméthylamino)méthyl] furfuryl]thio)éthyl)-N'-méthyl-2-nitro-1,1-éthènediaoine, comportant la structure Il où Z est CH-NO, sont déjà utilisées en thérapeutique pour le traitement de l'ulcère gastrique et duodénal. La demande de brevet européen 23 578 décrit des dérivés de l'aminoalkylbenzène de formule utiles comme H2-bloquants. Plus particulièrement, ladite demande de brevet indique que les composés de formule III, disubstitués en 1,3 sur le noyau benzène, où NR1R2 est pyrrolidino, a = 1, b = O, A = oxygene, c = 3, Y = O et R = hydrogène ou 3=pyridyle (composés IV et V cidessous), possèdent une DE50, respectivement de 0,84 et 1,25 mg/kg/i.v. dans le test de l'hypersécrétion gastrique selon Ghosh et Schild. On a maintenant trouvé d'une manière surprenante que les composés de formule I ci-dessus, caractérisés par la presence d'un amide de l'acide nicotinique l-oxyde, possèdent une activité H2-bloquante extraordinairement élevée. La sélectivité de l'activité des produits de la présente invention vers les récepteurs du type H2 est confirmée par l'absence d'activité du type H1 dans le test de la contraction provoquée par l'histamine sur l'ion isolé de cobaye. L'activité antagoniste des composés de la présente invention vers les récepteurs H2 gastriques de l'histamine a été confirmée dans le test de l'activité antisécrétoire basé sur l'antagonisme pour l'hypersécrétion provoquee par l'histamine chez le rat atropinisé, selon la méthode de Ghosh et Schild (Br. J. Pharmacol. Chemother. 1958, 13, 54) modifiée selon Black (Nature 1972, 236, 385). Selon ce test, on provoque une hypersécrétion acide gastrique par infusion intraveineuse d'une dose submaximale d'histamine équivalant à 15 /umol/kg.h et l'on mesure la sécrétion gastrique par perfusion d'une solution physiologique à une vitesse constante dans l'estomac de l'animal. Comme composés de référence, on a utilisé la cimétidine et la ranitidine qui constituent les composés standards ainsi que - le compose de formule sous forme d'oxalate et le compose de formule sous forme de dioxalate; décrits dans la demande de brevet européen 23 578. Comme composés représentatifs de la présente invention, on a utilisé les composés des exemples 1 à 4 ci-dessous, designés respectivement par leurs codes SR 58037, SR 58042, SR 58067 et SR 58052. Le tableau I montre, pour chaque produit, la dose (en Wumol/kg par voie veineuse en dose unique) qui inhibe de 50% l'hyper- sécrétion gastrique provoquée par l'histamine (DI50) ainsi que la puissance relative par rapport à la cimdtidine. TABLEAU I Composé D 1o Puissance relative ( mol/kg) (cimétidine = 1) Cimétidine 0,95 1,00 Ranitidine 0,25 3,80 Composé IV 2,01 0,47 Composé V 2,22 0,43 SR 58037 0,13 7,31 SR 38042 0,14 6,78 SR 58052 0,25 3,80 SR 58067 0,71 1,34 De ce tableau, il ressort que les composés représentatifs de la presente invention ont une activité extrêmement élevée qui, pour un produit, est presque double de celle de la ranitidine. Par rapport aux composés IV et V décrits dans la demande de brevet européen 23 578, les composés de la présente invention ont une activité antisécrétoire jusqu'à 17 fois supérieure. Les composés de formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont préparés, selon un autre aspect de la présente invention, suivant un procédé caractérisé en ce qu'on traite une amine de formule dans laquelle Am est tel que défini ci-dessus, avec un dérivé fonctionnel de l'acide nicotinique l-oxyde de formule dans un solvant organique à une température comprise entre OOC et la température d'ébullition du solvant employé et l'on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu dans ses sels pharmaceuti quement acceptables. Comme dérivé fonctionnel approprié, on peut utiliser l'acide libre activé, l'anhydride, un anhydride mixte, le chlorure ou un ester actif. Un dérivé fonctionnel convenable de l'acide de formule VII ci-dessus est le chlorure, sous forme de chlorhydrate de préférence, ou un ester de formule dans laquelle RO représente un groupe nitrophényle, méthoxyphényle, trityle, benzhydryle. Les composés de formule VI ci-dessus sont connus en littérature ou ils peuvent être aisément préparés à partir du 3-hydroxybenzaldéhyde (LX) par amination réductive avec l'amine A-H (X) en utilisant le borohydrure de sodium dans du méthanol comme agent de réduction et par réaction de l'aminophénol (XI) ainsi obtenu avec le chlorhydrate de 3-chioropropylamine en présence d'hydrure de sodium dans le diméthylformamide, selon le schéma suivant dans lequel Am est tel que defini ci-dessus. Les composés de formule VIII ci-dessus sont connus en littérature ou ils peuvent etre aisément préparés par reaction de l'acide VII avec l'alcool ou le phénol approprié en présence d'un agent de condensation tel que dicyelohexylcarbodiimide dans un solvant tel que le chlorure de méthylene. La température de réaction peut varier entre OOC et le point d'ébullition du solvant employé ais, en général, on opère la température ambiante'ou à 30-50 C. Il peut Etre préférable de conduire la réaction au froid lorsqu'elle est exothermique, comme dans le cas où on utilise le chlorure en tant que dérivé fonctionnel de l'acide carboxylique de formule VII. Comme solvant de réaction, on utilise de préférence un alcool, tel que le méthanol, ou un solvant halogéné tel que le chlorure de méthylbne, le dichloroéthane, le chloroforme et similaires, mais d'autres solvants organiques compatibles avec les réactifs employés, par exemple lue dioxanne, le tétrabydrofuranne ou un hydrocarbure tel que l'hexane, peuvent être également employés. La réaction peut être conduite en présence d'un accepteur de protons, par exemple d'un carbonate alcalin ou d'une amine tertiaire, lorsque de l'acide chlorhydrique, ou un autre acide, se libère pendant la réaction, mais cet accepteur de protons n'est pas indispensable pour l'obtention du produit final. La réaction est assez rapide; en général,apres 24 h la température ambiante ou à 30-50 C, la réaction est achevée et le composé de formule I obtenu est isolé selon les techniques conventionnelles sous forme de base libre ou d'un de ses sels. La base libre peut être transformée dans un de ses sels pharmaceutiquement acceptables par traitement avec une solution de l'acide convenable dans un solvant organique. Si le composé I est isolé sous forme de sel, la base libre correspondante peut être libérée a l'aide d'un hydroxyde ou d'un carbonate alcalin. Selon un autre de ses aspects, la présente invention se réfere à des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant qu'ingrédients actifs, les composés de formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Dans les compositions pharmaceutiques de la presente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale, les ingrédients actifs de formule I ci-dessus peuvent être administrés sous formesunitaires d'administration, en melange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement de lthypersecrdtion gastrique et de la maladie ulcéreuse. Parmi les formes unitaires d'administration appropriées, il y a les formes par voie orale telles que les comprimes, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales et les formes d'administration sublinguale et buccale, de même que les formes d'administration parentérale utiles pour une administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse. Afin d'obtenir l'effet antisécrétoire désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,1 et 100 mg par kg de poids du corps et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 1 a 500 mg d'ingrédient actif en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut etre administrée 1 a 4 fois par jour pour traiter l'hypersécrétion gastrique et la maladie ulcéreuse. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. PREPARATION 1 a) 3-(4-Hydroxye ridinomethyl)henol A une solution de 0,2 mol de 3-hydroxybenzaldéhyde dans 100 ml de méthanol, on ajoute a environ 20"C une solution de 0,4 mol de 4-hydroxypiperidine dans 80 ml de méthanol. Dans le mélange obtenu, on introduit, par portions et sous agitation, à la température de 20-250C et en 90 min environ, 0,2 mol de borohydrure de sodium, puis on agite le mélange réactionnel 4 h a la température ambiante et on évapore le solvant sous pression réduite jusqu'a siccité. On reprend le résidu par de la glace, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique, on lave la solution acide deux fois avec 40 ml d'acétate d'ethyle et on y ajoute de l'hydroxyde d'ammonium concentré jusqu'a réaction nettement basique.On filtre le produit precipité et on recristallise de 400 ml d'eau. Le produit ainsi obtenu fond à 156-1580C. Rendement : 66,8%. b) 3=[3-(4=Hydroxypipédinométhyl)phenox]propylamine A une suspension de 0,36~mol d'hydrure de sodium a 50% dans 180 ml de diméthylformamide, on ajoute par portions sous agita tion, a la température d'environ 20 C, 0,14 mol de 3-(4-hydroxypipe ridinométhyî)phénol, puis on agite 15 min a 400C et ensuite on ajoute au mélange, à 5-100C, une solution de 0,18 mol de chlorhydrate de 3-chloropropylamine dans 80 ml de diméthylformamide. On agite le mélange reactionnel 24 h a la température ambiante, puis on y ajoute 400 ml d'eau glacée contenant de l'acide chlorhydrique et on ajuste le pH de la solution a 6.On lave la solution obtenue deux fois avec 100 ml d'acétate d"éthyleet on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium concentre. On extrait 4 fois avec 80 ml d'acétate d'éthyle, on seche la phase organique sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie l'huile obtenue avecdu méthanol et, par évaporation de la fraction pure, on isole le produit sous forme d'une huile jaune. Rendement : 16%. PREPARATIONS 2 a 7 En opérant comme décrit ei-dessus, par réaction de 0,2 mol de 3-hydroxybenzaldéhyde avec 0,4 mol de, respectivement, 4-méthylpipdridine, 3-méthylpipéridine, hexaméthyl8neimine, méthylbenzylamine, 3-hydroxyméthylpipéridine, 4-méthylpipérazine en présence de 0,2 mol de borohydrure de sodium (comme dans la préparation la), on obtient les aminoéthylphénols correspondants qui, traités avec un excès de chlorhydrate de 3-chloropropylamine en présence d'hydrure de sodium (comme dans la préparation lb), donnent les composés correspondants de formule VI ci-dessus. Les caractéristiques des aminométhylphenols XI et des intermédiaires VI ainsi obtenus sont résumées dans le tableau II. TABLEAU II s &verbar; Preps- Ai Caractérîs tiques physico-chimiques ratica Composé Xî Composé VI Comnpose XI Compose VI n 2 U huile jaune pale F. 148-151eC (dioxalate) CPf3 3 -É F. 155-1570C huile jaune 4C) F. 116lisoC huila jaune 5 -N Z ^ F. 206-211 C F. 147-1490C CH2 U (chlorhydrate) (chlorhydrate) S 6 - - - huile huile w 0120K 7 - n -CH3 F. 255-2580C F. 253-255 C (chlorhydrate) (trichlorhy drate) EXEMPLE 1 A un mélange de 0,023 mol de 3-E3- EXEMPLES 2 et 3 En operant comme décrit a l'exemple 1, par réaction de 0,03 mol de 3-[3-(3-méthylpipéridinométhyl)phénoxy)propylamine et de 3-[3-(4-hydroxypipéridinométhyl)phénoxy)propylamine avec 0,047 mol de chlorhydrate du chlorure de l'acide nicotinique l-oxyde, on obtient, respectivement - le N-[3-[3-(3-méthylpipéridinométhyl)phénoxy)propyll-3-pyridine- carboxamide 1-oxyde, SR 58042; F. 108-llO0C (exemple 2); - le N-[3-[3-(4-hydroxypipéridinométhyl)phénoxy]propyl]-3-pyridine- carboxamide l-oxyde, SR 58067; F. 1l3-1160C (exemple 3). EXEMPLE 4 A un mélange de 0,03 mol de 3-(3-hexaméthylèneimino méthylphénoxy )propylamine et 0,095 mol de pyridine dans 100 ml de chlorure de méthylène agité a ODC, on ajoute, par portions, 0,047 mol de chlorhydrate du chlorure de l'acide nicotinique l-oxyde, puis on agite 90 min à la température ambiante et l'on-evapore le solvant sous pression réduite. En opérant ensuite comme décrit à l'exemple 1, on obtient le N-[3-(3-hexaméthylèneiminométhylphénoxy) propyî)-3-pyridinesarboxamide l-oxyde, SR 58052; F. 91-930C. EXEMPLE 5 En opérant comme decrit à l'exemple 1, par réaction de 0,03 mol de 3-(3-benzylméthylaminométhylphénoxy)propylamine avec 0,047 mol de chlorhydrate du chlorure de l'acide nicotinique l-oxyde dans du chlorure de méthylène, on obtient le N-[3-(3-benzylméthyl- aminomethylphenoxy)propyl]-3-pyridinecarboxamide l-oxyde; F. 94-960C. EXEMPLE 6 A une solution de 0,04 mol de 3-E3-(3-méthylpipéri- dinométhyl)phénoxy)propyîamine dans 40 ml d'acétonitrile, on ajoute 0,04 mol de l'anhydride de l'acide nicotinique 1-oxyde (Synthesis, 1981, 618), puis on agite le mélange réactionnel 2 h à 50-600C et on l'évapore å sec sous pression réduite.On reprend le résidu avec 20 ml d'hydroxyde de sodium concentré et l'on extrait le produit quatre fois avec 30 ml d'acétate d'ethyle. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium anhydre, on évapore le solvant sous pression réduite et l'on purifie le produit ainsi obtenu par chromatographie sur silice comme décrit à l'exemple 1. On obtient ainsi le N-[3-[3-(3-méthylpipéridinométhyl)phénoxyl]propyl]-3-pyri- dinecarboxamide l-oxyde, identique au produit de l'exemple 2;; F. 108-110 C EXEMPLE 7 A une solution de 0,03 mol de l'acide nicotinique l-oxyde dans 40 ml de chlorure de méthylène contenant 10 ml de triethylamine, on ajoute, å la température de O-50C et durant 10 min environ, 0,03 mol de chloroformiate d'isobutyle dissous dans 15 ml de chlorure de méthylène, puis on agite le mélange 30 min a la m8me température.On ajoute au même mélange et à la même température 0,03 mol de 3-[3-(3-méthylpipéridinométhyl)phénoxy)propyl- amine dissoute dans 15 ml de chlorure de methyldne, on agite 2 h a la température ambiante puis on lave le mélange réactionnel avec 10 ml d'eau. On filtre la phase organique, on la seche sur du sulfate de sodium anhydre, on I'évapore a sec sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur silice comme décrit dans l'exemple 1. On obtient ainsi le N-(3-E3-C3-méthyîpipéridino- méthyl) phénoxy]propyl]-3-pyridinecarboxamide l-oxyde, identique au produit de l'exemple 2. EXEMPLE 8 A une solution de 11,6 g d'acide nicotinique l-oxyde, 11,2 g de 4-nitrophénol et 8,2 g de triéthylamine dans 160 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 17,6 g dhexafluorophosphate de benzotriazolyloxy-tris-(diméthylamino)phosphonium. La température du mélange augmente et l'on obtient une solution d'ou se sépare l'ester activé. On agite le mélange encore 30 min, puis on filtre le précipité et on le lave d'abord avec du chlorure de méthylène et après avec de l'éther diéthylique. On obtient ainsi 4 g de 3-pyridinecarboxylate de 4-nitrophenyle l-oxyde; F. 234-2360C (déc.). On ajoute l'ester activé ainsi obtenu a une solution de 3,8 g de 3-[3-(3-méthylpipéridinométhyl)phénoxy]propylamine dans 70 ml de méthanol et on agite le mélange 3 h a 500C On evapore le solvant, on reprend le résidu avec 30 ml d'acide chlorhydrique N et on lave la solution acide trois fois avec 20 ml d'acétate d'éthyle. On ajuste le pH a 7,8, on sale avec du chlorure de sodium et l'on extrait aix fois avec 30 ml d'acétate d'éthyle. On seche les extraits organiques réunis sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant a sec. On purifie le produit par chromatographie sur silice comme decrit a l'exemple 1. On obtient ainsi le N-E3-(3-(3-méthyl- pipéridinométhyl) phénoxy] propyl)-3-pyridinecarboxamide l-oxyde, identique au produit de l'exemple 2. EXEMPLE 9 On dissout b température ambiante 5 g de 4-dimethyl- aminopyridine dans 80 ml d'acétonitrile et,à la solution obtenue, on ajoute 5,6 g d'acide nicotinique l-oxyde. On agite le mélange 10 min à la température ambiante, puis on y ajoute 9,2 g de dicyclo hexylcarbodiimide. Au bout de 5 min à la température ambiante, on ajoute 10 g de 3-[3-méthylpipéridinométhyl)phénoxy]propylamine dissoute dans 20 ml d'acétonitrile. On note une réaction faiblement exothermique (de 20 a 250C) et une solubilisation qui, au bout de 5 min, est presque complète.On agite ensuite le mélange 4 h à 40 C, on filtre la dicyclohexylurée obtenue et on la lave avec de l'acdtonitrlle. On évapore d sec sous pression réduite et l'on purifie le résidu par chromatographie sur silice comme décrit dans l'exemple 1. On obtient ainsi le N-[3-[3-(3-methylpiperidinométhyl) phénoxy]propyl]-3-pyridinecarboxamide l-oxyde, identique au produit de l'exemple 2; F. 108-1100c. EXEMPLE 10 A une suspension de 2,8 g d'acide nicotinique 1 oxyde, 2,5 g de dimethylaminopyridine, 8,8 g d'hexafluorophosphate de benzotriazolyloxy-tris-(diméthylamino)phosphonium dans 40 ml d'avec tonitrile, on ajoute à 20 C et sous agitation 5 g de 3-r3-(3-mAthyl- pipéridinométhyl)phénoxy]propylamine dissoute dans 10 mi d'acetoni- trille On note une élévation de la température jusqu'à 30 C et l'obtention d'une solution qui est ensuite agitée 2 h à la tempdra- ture ambiante.On concentre le mélange sous pression réduite, on traite le résidu avec 20 mi d'hydroxyde de sodium concentré et on l'extrait quatre fois avec 40 ml d'acétate d'éthyle. Après l'diapo ration des extraits organiques, on purifie le résidu par chromatographie sur silice comme décrit dans l'exemple 1. On obtient ainsi le N-E3-E3- C3-méthylpipéridinométhyl)phénoxy)propyl]-3-pyridine carboxamide l-oxyde, identique au produit de l'exemple 2. EXEMPLE il Comprimés a base d'un des composés décrits aux exemples 1 a 5, ayant la composition suivante principe actif 150 mg cellulose microcristalline 75 mg talc 15 mg polyvinylpyrrolidone 30 mg silice précipitée 25 mg stéarate de magnésium 5 mg On mélange intimement dans une mélangeuse-pétrisseuse tous les ingrédients, sauf le lubrifiant, pendant 15 min, puis on pétrit par addition graduelle d'eau. On fait passer la masse à travers un tamis de 1,25 mm. On sèche le granulé dans une étuve a ventilation forcée jusqu'à ce qu'on obtienne une humidité résiduelle relativement réduite environ 2%). On uniformise le granule, on ajoute le lubrifiant et l'on forme des comprimés par compression. Poids d'un comprimé : 300 mg. De la même façon, on prépare des comprimés contenant 250 mg de principe actif. REVENDICATIONS 1. Nicotinamide l-oxyde N-substitué de formule dans laquelle Am représente un groupe dialkylamino inférieur substitué par un groupe phényle ou hydroxyle, un groupe hexaméthylèneimino, un groupe piperidino substitué par un groupe méthyle, hydroxyle ou hydtoxymethyle ou un groupe 4-méthylpipérazino > ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. N-[3-[3-(3-Méthylpipéridinométhyl)phénoxy]propyl]-3- pyridinecarboxamide l-oxyde et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 3. N-[3-[3-(4-Méthylpipéridinométhyl)phénoxy]propyl]-3- pyridinecarboxamide l-oxyde et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 4. N-[3-[3-(4-Hydroxypipéridinométhyl)phénoxy]propyl)-3- pyridinecarboxamide l-oxyde et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 5. N-[3-(3-Hexaméthylèneiminométhylphénoxy)propyl]-3- pyridinecarboxamide l-oxyde et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 6. Procedé pour la préparation de composés de formule dans laquelle Am représente un groupe dialkylamino inférieur substitué par un groupe phényle ou hydroxyle, un groupe hexamSthyldne- imino, un groupe pipéridino substitué par un groupe méthyle, hydroxyle ou hydroxyméthyle ou un groupe 4-mAthylpiperazino, et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on traite une amine de formule dans laquelle Am est tel que defini ci-dessus, avec un dérivé fonctionnel d'un acide carboxylique de formule dans un solvant organique à une température comprise entre OOC et la température d'ébullition du solvant employé et l'on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu dans ses sels pharmaceutiquement acceptables. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que, comme dérive fonctionnel, on utilise le chlorure. 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le dérive fonctionnel a la formule : dans laquelle RO représente un groupe nitrophenyle, méthoxyphényle, trityle, benzhydryle. 9. Procédé selon l'une des revendications6 a 8, caractérisé en ce qu'on cisele le produit final sous forme d'un de ses sels et on libère la base libre dudit sel par neutralisation è l'aide d'un hydroxyde ou carbonate alcalin. 10. Composition pharmaceutique renfermant, en tant que principe actif, un composé selon lune des revendications 1 a 5. il. Composition pharmaceutique à action H2-bloqusnte renfermant, par chaque unité de dosage, te 10 à 1000 10 à 1000 mg d'un produit selon l'une des revendications 1 à 5 en mélange avec un excipient pharmaceutique.