Brevet FR2539739A1 — publié le 19840727

Nouveaux dérivés de ls naphtyl pyridazine actifs sur le systèùme nerveux central, procédé de préparation de ces dérivés et médicaments en contenant. Depuis de nombreuses années, des dérivés de la pyridazine ont été proposés en tant que médicaments. Dans un grand nombre de cas, il s'agit de substances actives sur le système cardiovasculaire et présentant en particulier un effet hypotenseur ou vasodilatateur. Plus rarement, on a mentionné parmi les dérivés de la pyridazine une actlon antiinflammatoire et analgésique. Enfin, le brevet français n 2 141 697 décrit une famille de produits répondant à la formule générale où : . R1 représente l'hydrogbne ou un groupe alkyle inférieur; Ar représente un reste aromatique; . R2 désigne un groupe dans lequel n = 2 ou 3 et Y et Z représentent un groupe alkyle inférieur, ou bien constitue un radical hétérocyclique. Ces composés, et notamment celui où R1 = CH3, Ar=phénule et nommé Minaprine (DCI), sont -caractérisés par une action psychotrope de type psychostimulante. Les dérivés de la pyridazine selon la présente invention ont de façon surprenante perdu leur activité inhibitrice de la monoamineoxydase. Les composés selon l'invention répondent à la formule générale dans laquelle R1 représente un groupe alkyle inférieur; R2 représente OH ou NH2 Les composés (I) fournissent avec les acides minéraux ou organiques des sels d'addition. Les sels que fournissent les composés (I) avec les acides pharmaceutiqu?ment acceptables font partie intégrante de l'invention. La présente invention comprend également un procédé de préparation des composés de formule (I) ainsi que leur application en thérapeutique. Les composés selon l'invention sont obtenus à partir d'une chloro-3 pyridazine 1 convenablement substituée par action d'une amine H2N-CH2CH2-R2 selon le schéma réactionnel La réaction entre le dérivé chloré 1 et l'amine 2 s'effectue en général par chauffage au sein d'un solvant convenable tel qu'un alcool, le plus souvent à température d'ébullition du solvant. La durée de la réaction varie de quelques heures h plusieurs jours suivant la nature des réactifs mis en jeu. On effectue la réaction en présence d'un accepteur d'hydracide destiné à fixer l'acide chlorhydrique formé; le plus souvent, on utilise comme tel un excès de l'amine 2. L'isolement du composé (I) s'effectue par reprise dans l'eau et extraction par un solvant convenable tel que l'acétate d'éthyle Les composés (I) peuvent être salifiés de façon habituelle par action de l'acide sur une solution chaude de la base, le solvant étant choisi de façon que le sel cristallise par refroidissement ou par addition d'un autre solvant. Les chloro-3 pyridazines utilisées comme produit de départ sont obtenues à partir des 2E pyridazones-3 correspondantes par action d'un excès d'oxychlorure de phosphore. Les 2H pyridazones-3 peuvent etre préparées par des procédés connus tels que l'action de l'hydrazine sur des acides &gamma;-cétoniques ou des dérivés activés de ceux-ci. Les exemples suivants non limitatifs sont donnés à titre d'illustration de la présenta invention. EXEMPLE 1 (Amino-2 éthlamino)-3 méthyl-4 (naphtyl-1)-6 pyridazine, dichlorhydrate. SR 95.122 A. (I) R1 = CH3 ; R2 = NH2 a) Acide hydroxy-2 méthyl-2 (naphtoyl-1)-3 propanoïque On neutralise sous agitation 88 g d'acide pyruvique par une solution aqueuse de potasse à 20% en refroidissant puis on ajoute 170 g d'acétyl-l naphtalène puis la solution de 70 g de potasse dans 2 litres de méthanol. On agite jusqu'à obtention d'un mélange homogène puis abandonne le mélange pendant 4 jours à température ambiante. On acidifie jusqu'à pH = 3-4 par addition d'acide sulfurique lON. On essore le précipité de sulfate de potassium formé, puis on évapore le méthanol. On acidifie fortement la solution restante par l'acide sulfurique ION, ajoute de l'eau pour dissoudre le précipité minéral formé puis on extrait avec de l'éther On lave la phase éthérée deux fois avec 100 ml d'eau puis on extrait avec une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium. On acidifie la fraction bicarbonatée par l'acide sulfurique lON; le produit attendu cristallise. On l'essore et lave avec de l'éther isopropylique puis on recristallise dans le toluène On obtient des cristaux (42 g); F. 136 C. b) Méthyl-4 (naphtyl-1)-6 pyridazone-3 On dissout 31 g de l'acide obtenu ci-dessus dans 100 ml de butanol-l, puis on ajoute 9 g d'hydrate d'hydrazine et 50 ml de butanol-l. On chauffe au reflux en distillant au fur et àmesure l'azéotrope butanol-eau Lorsqu'il ne se forme plus d'eau (environ 6 heures), on évapore à siccité sous vide. Le résidu cristallise et on recristallise dans l'éthanol à 95 . On obtient des cristaux (16 g); F. 201 C. c) Chloro-3 méthyl-4 (naphtyl-1)-6 pyridazine On chauffe au reflux pendant 3 heures le mélange de 16 g de pyridazoneobtenue ci-dessus et 80 ml d'oxychlorure de phosphore. On verse le mélange réactionnel sur de la glace pilée et alcalinise par addition d'une solution aqueuse de soude à 20%. On essore le solide formé, lave avec de l'eau et recristallise dans l'méthanol à 95 . On obtient des cristaux beiges (15 g); F. 120 C. d) SR 95.122 A On chauffe à .l30'C sous atmosphère d'argon pendant 4 heures le mélange de 4 g de chloro-3 pyridazine préparée ci-dessus et 9,4 g d'éthylènediamine. On évapore à siccité et verse le résidu dans l'eau puis alcalinise avec une solution aqueuse, de soude. On essore le précipité et recristallise dans ltéthanol. On obtient des cristaux beiges (3 g). Dichlorhydrate On dissout 3 g de base dans le méthanol et fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux puis on évapore à siccité. On reprend le résidu dans le minimum de méthanol et ajoute de l'éther anhydre. On essore les cristaux et recristallise dans l'éthanol à 95 . On obtient 3 g de dicalorhydrate; F. 214 C. Le dicblorhydrate cristallisè avec 1 molécule d'eau. EXEMPLE 2 (Hydroxy-2 éthylamino)-3 méthyl-4 (naphtyl-1)-6 pyridazine, chlorhydrate. SR 95.121 A. (I) R1 = CH3 ; R2 = OH On chauffe à 1300C pendant 2 heures le mélange de 4 g du dérivé chloré obtenu à l'exemple lc) et 4,8 g d'éthanolamine. On verse le mélange réactionnel dans l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. On extrait la phase organique avec une solution aqueuse d'acide sulfurique 2N On sépare la phase aqueuse acide et alcalinise par une solution de bicarbonate -de potassium à 20%. On essore le précipité et recristallise dans l'éthanol. On obtient 3,5 g de base. Chlorhydrate On dissout 3 g de base dans le méthanol et fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux puis on évapore à siccité. On reprend le résidu dans le minimum de méthanol et ajoute de l'éther anhydre. On essore et recristallise dans l'isopropanol. On obtient des cristaux incolores (3 g); F. 170 C. Les produits selon l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques. On indiquera ci-après les diverses épreuves auxquelles ont été soumis les produits. Antagonisme de la ptose induite par la réserpine Ce test décrit par GOURET (Journal de Pharmacologie, paris, 1973, 4 (1), 105-128) a été réalisé chez la souris femelle CDI (Charles River) pesant 20 # 1 g. La réserpine enrraîne un prôsis 1 heure après son administration intraveineuse; certains antidépres- seurs s'opposent à ce ptôsis. Le protocole suivant a été choisi Les substances à étudier ont été administrées i.p. La réserpine est administrée simultanément par voie intraveineuse à la dose de 2 mg/kg. 1 heure après l'administration de réserpine, on note le nombre d'animaux ne présentant pas de ptôsis. Ce test a été réalisé sur des lots de 10 souris, les résultats sont exprimés en pourcentage d'animaux ne présentant pas de pt8sis et sont la moyenne de, au moins, deux expériences. Antagonisme de la catalepsie induite par la prochlorperazine Ce test a été réalisé sur des rats mAles Wistar (Iffa Credo) pesant 200 à 250 g. La prochlorpérazine est un neuroleptique et, comme tous les neuroleptiques, cette substance bloque les récepteurs dopaminergiques; il en résulte chez l'animal une catalepsie. Les substances qui augmentent la transmission dopaminergique s!opposent à cette catalepsie. Le protocole suivant a été ohoisi Les produits à étudier sont administrés i.p. 1 heure plus tard, la prochlorpérazine est administrée en sous-cutané à la dose de 10 mg/kg. Les animaux sont testés pour la catalepsie 5 heures plus tard; les résultats sont exprimés en pourcentage d'animaux non cataleptiques. Comportement rotatoire Ce test est décrit par PROMIS et coll. dans le Journal de Pharmacologie, 1976, 7, 251-255. Des souris femelles Charles River CDI, pesant de 20 à 24 g, font préalablement l'objet d'une lésion unilatérale du striatum par injection stéréotaxique de 6-hydroxydopamine à raison de 8/ug par animal. Une semaine après cette opération, le produit est administré par voie i.p. à des groupes de 7 souris. Le nombre de rotations est évalué pendant 2 min, 1 heure après l'administration du produit. Les rotations ipsilatérales h la lésion sont comptées positivement, celles contralatérales sont comptées négativement. La somme algébrique des rotations pour un groupe d'animaux traités est comparée à celle du groupe d'animaux témoins n'ayant reçu que le véhicule (sérum physiologique). Effet inhibiteur de l'activité MAO ex vivo Des groupes de 5 rats maltes Charles River pesant 180 à 200 g sont traités par voie lntrapéritonéale. Les produits à étudier sont administrés à la dose de 30 mg/kg, alors que le lot témoin reçoit du sérum physiologique. Tous les animaux sont sacrifiés 15 min après traitement. Le cerveau est prélevé puis le striatum est disséqué et homogénéisé dans seize volumes de tampon phosphate 0,1 M, pli = 7,40. L'activité MAO est mesurée selon KAN et al. (Life Sciences 26, 2165-2171, 1980). Des fractions de 0,1 ml sont incubées pendant 10 min en présence de 5-hydroxytryptamine marquée au carbone 14 (concentra tion finale 480/uM). Les métabolites acides sont extraits dans 7 ml d'un mélange toluène-acétate d'éthyle 1-1 (vol/vol) puis comptés par scintillation liquide. L'activité MAO est exprimée en pourcentage par rapport au groupe témoin. Toxicité aiguë Les produits à étudier ont été administrés par voie intrapéritonéale à doses croissantes à des lots de 10 souris. La mortalité provoquée par les produits étudiés a été notée pendant les 24 heures ayant suivi l'administration du produit. A partir des résultats obtenus, on détermine pour chacun des produits étudiés la dose létale 50 > c'est-à-dire la dose provoquant la mort de 50% des animaux étudiés. Les résultats obtenus avec les produits selon l'invention figurent dans le tableau suivant. A titre de comparaison, on afait figurer dans le meme tableau les résultats obtenus avec la Minaprine (DCI), produit ayant le meme type de structure. Catalepsie à Comportement Produit Toxicité Ptôse à la la prochlor- rotatoire Activité MAO DL 50 réserpine pérazine Effet % - Dose voie i.p. DE 50 mg/kg Effet % - Dose voie i.p. % rapport mg/kg vois i.p. voie i.p. témoins SR 95121 A > 200 39 60 = 3 mg/kg -81++ : 2 mg/kg 101 # 3 SR 95122 A 136 4,1 90 = 2,5 mg/kg -91++ : 2 mg/kg 101 # 2 Minsprine 63 5 50 = 2,2 mg/kg -82++ : 2 mg/kg 44 # 3 Ces résultats suscitent les remarques suivantes - les produits selon l'invention sont nettement moins toxiques que le produit de comparaison, - ils présentent une activité antidépressive importante mise en évidence par le test de la ptôse à la réserpine et celui de la catalepsie induite par la prochlorpérazine, - contrairement au produit de référence, les produits selon l'inven tion ne présentent aucun effet inhibiteur de la monoamineoxydase, - leur forte activité sur le comportement rotatoire laisse présumer l'existence d'une composante dopaminergique dans leur mode d'action. par suite, les composés selon l'invention peuvent Entre utilisés en thérapeutique humaine pour le traitement de diverses affections neurologiques et psychiatriques : traitement des troubles de l'humeur et du comportement, dépressions névrotiques et endogènes, troubles de la mémoire chez les sujets âgés, hyperkinésie infantile, autisme, insuffisance sexuelle d'origine psychogène Ces produits peuvent autre administrés par voie orale, par voie réctale ou par voie injectable. Les compositions pharmaceutiques les contenant peuvent Entre solides ou liquides et se présenter sous forme de comprimés, gélules, granulés, suppositoires ou préparations injectables. La posologie peut varier dans de larges proportions suivant le mode d'administration et suivant le type et la gravité de l'affection à traiter. Chez l'adulte, par voie orale, elle est le plus souvent comprise entre 0,02 g et 0,500 g éventuellement repartie en plusieurs prises. A titre d'exemple, on peut indiquer la préparation galénique suivante Gélules SR 95 122 A 100 mg Ados il 0,5 mg Stéarate de magnésium 1,5 mg Amidon STA RX 1500 48 mg 150 mg REVENDICATIONS 1. Dérivés de la naphtyl pyridazine de formule dans laquelle . R1 représente un groupe alkyle inférieur; . R2 représente OH ou NH2, ainsi que les sels desdits dérivés avec des acides 2. Procédé de préparation de produits selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir une chloro-3 pyridazine de formule avec une amine de formule NH2-CH2-CH2-R2, ladite réaction étant réalisée par chauffage des réactifs dans un solvant tel qu'un alcool en présence, de préférence, d'un accepteur d'hydracide. 3. Médicaments actifs, notamment sur le système nerveux central, caractérisés en ce qu'ils contiennent un dérivé selon la revendication 1. 4. Médicaments selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés pour une administration par voie orale et qu'ils contiennent entre 0,02 et 0,50 g de dérivé selon la revendication 1.