Brevet FR2541681A1 — publié le 19840831

Procédé de préparation d'acycloguanosine La présente invention concerne un nouveau procédé pour la préparation d'acycloguanosine de formule A la différence des procédés connus jusqu' ce jour, le procédé selon l'invention consiste à transformer une guanine dont les groupes fonctionnels amine en position 2 et hydroxyle en position 6 sont protégés au moyen de réac- tifs appropriés en une acycloguanosine protégée, qui se transforme facilement en acycloguanosine. Les avantages du procédé sont des rendements globaux plus élevés, l'usage de réactifs peu coûteux, faciles a obtenir dans le commerce et non dangereux, et enfin la possibilité de réaliser différentes opérations en deux phases distinctes ou directement en une phase unique. La guanine (1), dans une solution de diméthylformamide contenant une base organique ou inorganique, est traitée par le benzaldéhyde afin d'obtenir la base de Schiff (2), et celle-ci par l'anhydride acétique ou le chlorure daacétyle afin de transformer la base de Schiff (2) en son dérivé acétylé (3). Le composé (3), en présence d'une amine tertiaire et de 1-acétoxy-2-chlorométhyloxyéthane (4), fournit le dérivé (5) qui, par hydrolyse par l'ammoniaque et l'acide acétique, se transforme en acycloguanosine. Les transformations ci-dessus sqnt montrées par le schéma de réaction ci-après Chacune des réactions décrites peut s'effectueren séparant les produits intermédiaires obtenus, ou, comme décrit plus loin dans l'exemple, le processus peut s'effectuer en une phase unique ou en plusieurs temps successifs. Dans la première réaction, la guanine est dissoute dans un solvant approprié (par exemple le diméthylformamide ou des solvants similaires : si on désire conduire le processus en une phase unique, il est nécessaire d'utiliser des solvants aprotiques, mais polaires, à cause de la faible solubilité de la guanine dans les solvants non polaires), on ajoute une base (de préférence une amine tertiaire en quantité équimoléculaire), du benzaldéhyde en quantité équimoléculaire, et, si on désire opérer en une phase unique, un agent déshydratant, par exemple du sulfate de sodium anhydre ou des résines moléculaires. Dans la seconde réaction, le mélange obtenu par la première réaction est directement traité par l'anhydride acétique ou le chlorure d'acétyle en quantité pouvant varier de 1 à 2 moles par mole afin d'acétyler le groupe hydroxyle. La troisième réaction peut s'effectuer directement sur le mélange obtenu par la seconde réaction; à ce mélange, on ajoute une autre molécule de base (de préférence une amine tertiaire, la même que celle utilisée dans la première réac- tion) et le réactif (4) en quantité moléculaire. La dernière réaction consiste à éliminer les groupes protecteurs par traitement à l'ammoniac , afin d'hydrolyser le groupe acétyle et, en partie, la base de Schiff; l'hydrolyse complète de cette dernière est obtenue par l'addition d'acide acétique et par un chauffage doux. Le réactif (4) se prépare facilement à partir du monoacétate d'éthylèneglycol, à l'aide du formaldéhyde et de l'acide chlorhydrique. Un exemple de réalisation de la présente invention est décrit ci-après à titre illustratif et non limitatif. EXEMPLE On dissout 15,1 g de guanine dans la quantité minimale de diméthylformamide, contenant 10,1 g de triéthylamine anhydre et 10,6 g de benzaldéhyde. En chauffant doucement le mélange, on ajoute des résines moléculaires afin d'éliminer l'eau qui se forme dans la réaction et on agite jusqu'à la fin de cette réaction. On sépare les résines de la solution par décantation et on ajoute 11 g d'anhydride acétique, puis on chauffe le mélange jusqu'à réaction complète. Enfin, on laisse refroidir, on ajoute 15 g de triéthylamine anhydre et 16 g de 1-acétoxy-2-chlorométhyloxyéthane, et pour terminer on chauffe encore la solution sous agitation à 50-800C Jusqu'à ce que la substitution en position 9 soit terminée. On dilue ensuite par 50 mi de méthanol saturé d'ammoniac gazeux. On transfere le mélange dans un autoclave et on chauffe à 50-800C jusqu'd hydrolyse complète. Enfin, on laisse refroidir, on évapore les substances volatiles sous vide, on ajoute de l'acide acétique à 95% pour obtenir une réaction nettement acide, et on agite le mélange à température ambiante jusqu 5 à hydrolyse complète de la base de Schiff. A la fin de la réaction, on évapore sous vide les substances volatiles, on dilue le résidu à l'eau, on règle le pH de manière à obtenir la précipitation maximale de l'acycloguanosine; cette dernière, après filtration et lavage à l'hexane, est recristallisée jusqu'au point de fusion constant de 2560C. Revendications 1.- Procédé pour la préparation d'acvcloquanosine de formule: caractérisé en ce qu'on fait réagir la guanine de formule: avec le benzaldéhyde dans le diméthylformamide en présence d'une base pour obtenir la base de Schiff correspondante, qu'on fait réagir cette dernière avec un dérivé réactif de l'acide acétique pour obtenir le dérivé acétylé de formule: qu'on fait réagir celui-ci avec le 1-acétoxy-2-chlorométhyloxyéthane en présence d'une amine tertiaire pour obtenir le drivé de formule et qu'on hydrolyse enfin ce dernier pour produire l'acycloguanosine désirée. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé de l'acide acétique est l'anhydride ou le chlorure d'acide. 3.- Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'hydrolyse finale s'effectue par l'ammoniaque et l'acide acétique. 4.- Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les différentes opérations sont réalisées en deux phases différentes. 5.- Procédé selon l'une des revendications i à 3, caractérisé en ce que le processus s'effectue en une phase unique en présence d'un agent déshydratant.