Brevet FR2539127A1 — publié le 19840713

La présente invention concerne des nouveaux dérivés du 4H-1,2,4-triazole, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les intermédiaires obtenus. Des dérivés du 4H-1,2,4-triazole substitués en 5, notamment par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ont été décrits dans le brevet belge délivré sous le nO 890 035. Ces composés présentent une activité analgésique très importante, cette activité étant pratiquement inexistante chez les composés de la présente invention qui sont doués d'une très intéressante activité anti-agrégante plaquettaire L'invention a pour objet les composés de formule (I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc1, alc1 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à4 atomes de carbone, un radical~NH2, Talc2, alc2 représentant un radical alcoyle renfermant de I à 4 atomes de carbone, un radical alc3 et alc'3, identiques ou différents, représentant un radical alcoyle renfermant de 7 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical N02, ou R1 et R2 et/ou R3 et R4 forment ensemble un radical methylène dioxy, R représente une chaise polyfluoroalkyl du type -(CF2)n-CF3, n représentant un nombre entier pouvant varier de O à 10, ainsi que leurs sels d'addition avec ls acides Parmi-les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphori que, ou les acides organiques tels que les acides acétique, propionique, maléique ou hémisuccinique. Lorsque R1, R2, R3 et R4 représentent un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle ou n-butyle. alc' Alc1, alc2, alc3, alc'3 représentent de préférence un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle ou n-butyle. Lorsque R1, R2, R3 et R4 représentent un atome d'halo- gène, il s'agit d'un atome de fluor, de chlore, de brome ou diode et, de préférence, de chlore ou de brome. n représente de préférence la valeur Q, ce qui correspond à la valeur trifluorométhyle de R. L'invention a notamment pour objet les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical trifluorométhyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et ceux pour lesquels R1 et R3 représentent un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. L'invention a notamment pour objet les compQsés de formule (I) pour lesquels R4 représente un radical méthoxy en position 4 sur le noyau benzénique, ainsi que.leurs sels d'addition avec les acides et notamment ceux pour lesquels R2 représente un radical diméthylamino ou méthoxy en position 4 sur le noyau benzénique ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. L'invention a tout particulièrement pour objet les produits dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I) et de leurs sels, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, à l'action d'un acide ou d'un dérivé fonctionnel d'acide RC02H dans lequel R a la même signification que celle donnée précédemment pour obtenir un composé de formule (III) : que l'on cyclise par chauffage pour obtenir un composé de formule (I) : que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel. Dans un mode de réalisation préférée de l'invention, le dérivé fonctionnel d'acide RCO2H utilisé est un anhydride, un ester ou un halogénure d'acide, par exemple un chlorure d'acide. La cyclisation par chauffage steffectue à une température comprise entre 50 et 1200C. Le solvant utilisé est de préférence le tétrahydrofuranne, le benzène ou le toluène, la cyclisation s'effectuant au reflux de l'un ou l'autre solvant. Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils sont doués, en particulier, d'une très bonne activité anti-agrégante plaquettaire par inhibition de la synthèse de prostaglandines de la famille 2. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, ainsi que les sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). La présente invention a tout particulièrement pour objet à titre de médicament le NXN-diméthyl 4-/4-(4-méthoxy phényl) 5-(trifluorométhyl) 4H- , 2, 4-triazol-3-yl/ benzénamine ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables et le 3,4-bis (4-méthoxy phényl) 5 (trifluorométhyl) 4H-1,2,4-triazole ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments, objet de l'invention, peuvent être utilisés dans le traitement des thromboses veineuses ou artérielles, des embolies par exemple, dans le traitement des embolies pulmonaires, dans le traitement de l'infarctus du myocarde. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, les médicaments définis cidessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale ou par voie parentérale. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 mg et 2 g de principe actif par jour, par voie orale. Les produits de formule (II) utilisés comme produits de départ du procédé de l'invention sont préparés selon la technique indiquée dans le brevet belge n 890 035 et sont revendiqués dans ce brevet. Les composés de formule (III) sont des produits chimiques nouveaux ; l'invention a donc pour objet ces produits à titre de produits industriels nouveaux, notamment à titre de produits intermédiaires nécessaire à la mise en oeuvre du procédé de l'invention. Les exemples suivants illustrent l'invention sans tou- tefois la limiter EXEMPLE 1 : N-,N-diméthyl 4-/4-(4-méthoxy phenyl) 5-(trifluoro méthvl) 4H-1 '2, 4-triazol-3-vl/ benzénamine. Stade A': préparation de l'hydrazide de l'acide 4-diméthyl amino-N- ( 4-méthoxy phényl) benzène-carboximi di que. On mélange 10 g de 4-diméthylamino N-(4'méthoxy phényl) benzène carbothiamide dont la préparation est donnée à l'exem- ple 28 du brevet belge délivré sous le n 890 035 et 50 cm3 d'éthanol, agite, porte au reflux, ajoute 10 cm3 d'hydrate d'hydrazine On obtient une solution homogène et un dégagement d'acide sulfhydrique. On ajoute un mélange de glace et d'eau et extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche, filtre. On chasse le solvant sous pression réduite et reprend le rési- du par 150 cm3 de tétrahydrofuranne. Stade 3 : condensation avec l'anhydride trifluoroacétique. On agite le produit obtenu au stade A sous atmosphère d'argon et ajoute en une seule fois 7,5 cm3 d'anhydride trifluoroacétique. La température s'élève jusqu 43 C puis re- descend, on agite, porte une heure au reflux (T=650C), élimine les solvants sous pression réduite, dissout le résidu obtenu dans 200 cm3 de toluène, lave la solution organique obtenue au carbonate acide de sodium, puis à l'eau jusqu'à neutralité, sèche, élimine le solvant sous pression réduite. On obtient 12,08 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant avec du chloroforme, on recueille deux fractions, on dissout la fraction principale dans 10 cm3 d'éthanol, laisse une nuit à température ambiante, essore, lave à ltéthanol glacé puis à l'éther isopropylique, sèche à 800C sous pression réduite. On obtient 4,355 g de produit attendu fondant à 1390C. Stade C : préparation du chlorhydrate. On dissout 2,465 g de produit obtenu au stade B dans 5 cm3 d'éthanol, ajoute 1,83 cm3 de solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol 3,9N. On glace 1 heure, essore, empâte successivement à l'éthanol glacé et au mélange éthanol-éther glacé et à l'éther anhydre. On sèche à 800C sous pression ré- duite et on obtient 2,36 g de produit attendu fondant ) 2050C + 30C. EXEMPLE 2 : 3,4 bis (4-méthoxv 'ohényl) 5-(trifluorométhyl) 4H-1 ,2,4-triazole A) On dissout 14,55g de l'hydrazide de l'acide 4 méthoxy-N-(4-méthoxy phényl) benzène carboximidique préparé selon la technique indiquée à l'exemple 18 (préparation A) au brevet belge délivré sous le n0 890 035 dans 140 cm3 de benzène, agite et ajoute 14,09g d'anhydride trifluoroaceti- que.La température s'élève jusqu'à 500C puis redescend, on agite 45 minutes à 250 C, ajoute quelques morceaux de glace, agite, décante, lave la solution benzénique à l'eau, au carbonate de sodium acide, à l'eau jusqu'à neutralité, sèche, filtre, élimine le solvant sous pression réduite et obtient 17,62 g de produit brut que l'on recristallise par chaud et froid dans 50 cm3 d'ethanol ; on sèche sous pression réduite à 80 C et recueille 11,87 g de produit attendu fondant à 135 C. B) Préparation du chlorhydrate. On dissout 6,77 g de produit obtenu précédemment dans 30 cm3 d'éthanol absolu au reflux et ajoute 5 cm3 d'acide chlorhydrique dans l'éthanolQ4,1 On glace, essore, lave à l'méthanol glacé puis à l'éther, sèche sous pression réduite et obtient 6,045 g de produit attendu fondant à 135-1360C. EXEMPLE 3 On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante - produit de l'exemple 1 oz 100 mg - excipient q. s. pour un comprimé terminé à.......... à 350 mg (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). EXEMPLE 4 On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante - produit de l'exemple 2.,.,..................o,...... 2 oxo 150 mg - excipient q. s. pour un comprimé terminé à......... à 350 mg (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). Etude pharmacologique des produits de 1'exemple 1 et de l'exemle 2. 1) Détermination de la toxicité aigüe On a évalué les doses létales DLo des différents composés testés après administration per os chez la souris. On appelle DLo la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en huit jours. Les résultats obtenus ont été les suivants Produits de DLo en mg/kg 1' exemple Per os ~ . u . .. - ~ I 1 > mg/kg 2 > îOOOmg/kg 2) Action sur l'agréation 'olaquettaire - Action in vitro L'action du produit de l'exemple 1 et du produit de l'exemple 2 sur l'agrégation plaquettaire a été étudié in vitro selon la méthode turbidimétrique de BORN (BORN, G.V.R., and CROOS, M.J. the aggregation of blood platelets, J. Physiol., 168, 178, 1963) à l'aide de l'agrégomètre de Mustard, qui permet de mesurer la densité optique du plasma (D. O.). Les prélèvements de sang sont effectués par ponction cardiaque de lapins mâles pesant environ 3 kg. Les plasmas sont ajustés à une concentration de 300.000 plaquettes par mm3. L'agent agrégant utilisé est le collagène à la concentration de 40 Ag/ml. Le pourcentage de variation de l'agrégation maximale est calculé par rapport au témoin. Résultats: Produit de l'exemple 1 Produit de l'exemple 2 concentration concentration molaire finale variation molaire finale variation - - 48 % 1Q-5 - 57 % 10-6 40 % 10-6 - 33 5' 10-7 0 10-7 - 24 % Les produits présentent donc une activité antiagrégante plaquettaire in vitro très intéressante. - Action in vivo Le produit de l'exemple 2 a été administre par voie orale à la dose de 100 mg/kg, dans un dispersif aqueux contenant 0,25 % de carboxyméthyl cellulose et 0,20 5' de polysorbate 80, à des rats mâles Sprague- Dawley CD EOPS (ch. River) pesant 220 à 250 g. Les prélèvements de sang sont effectués par ponction cardiaque sur citrate de sodium à 3,8 5' (1 volume pour 10), 1 heure et 4 heures après l'administration du produit. L'agrégation plaquettaire des plasmas est étudiée selon la méthode turbidimétrique de BORN (BORN, G.V.R., and CROOS, M,J, the aggregation of blood platelets, J. Physiol. 168, 178, 1963), l'agent agrégant utilisé étant le collagène à la concentration finale de 40 Ag/ml. L'agrégation des plasmas des animaux traités a été comparée à celle d'animaux témoins ayant reçu seulement le dispersif. Trois paramètres ont été mesurés suivant la méthode décrite par 0'BRIEN (0'BRIE,N J.R., quantitation of platelets aggregation induced by four compounds, thromb. Death. Haemorrhag., 16, 752, 1966) - le temps de latence de la réaction d'agrégation, c'est-à-dire le temps écoulé entre l'addition de l'agent agrégant au plasma et ltinflexion de la courbe - la pente qui traduit la vitesse de réaction - l'agrégation maximale et le pourcentage de variation par rapport au témoin. Résultats - 1 heure agrès administration Temps de la- Pente Agrégation tence (sec) maximale(1/DO) Témoin 60 81 Produit de l'ex. 2 106 1,0 10 100mg/kg V. O. Variation + 77 % - 90 % - 88 96 - 4 heures après administration tenee (sec) Pente jArégation maximale/1/DO) Temoin 60 9,6 81 Produit de l'ex. 2 91 1s2 9 100mg/kg V. O. Variation + 52 % - 88 % - 89 % On observe une importante activité anti-agrégante plaquettaire in vivo du produit de exemple 2, aussi bien 1 heure que 4 heures après administration. REVENDICATIONS 1) Les composés de formule (I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc1, alc1 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alc3 et alc'3, identiques ou différents, représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogene, un radical CF3 ou un radical N02, ou R1 et R2 et/ou R3 et R4 forment ensemble un radical méthylène dioxy, R représente une chaîne polyfluoroalkyl du type -(CF2)n-CF3, n représentant un nombre entier pouvant varier de O à 10, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 2) Les composés de formule (I), tels 'que définis à la revendication 1, pour lesquels R représente un radical tri fluorométhyl, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 3) les composés de formule (I), tels que définis à la revendication 1 ou 2, pour lesquels R1 et R3 représentent un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 4) Les composés de formule (I), tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour lesquels R4 représente un radical méthoxy en position 4 sur le noyau benzénique, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 5) Les composés de formule (I), tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour lesquels R2 représente un radical diméthylamino ou méthoxy en position 4 sur le noyau benzénique ainsi que leurs sels d'addition avec les acides0 6) Le N > N-diméthyl 4-/4-(4-méthoxy phényl) 5-(trifluorométhyl) 4H-1,2,4-triazol-3-yl/ benzénamine, ainsi que ses sels d'addition avec les acides, 7) Le 3,4-bis (4-méthoxy phényl) 5-(trifluorométhyl) 4H-1,2,4-triazole ainsi que ses sels d'addition avec les acides. 8) Procédé de préparation des composés de formule (I), tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 7, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, à l'action d'un acide ou d'un dérivé fonctionnel d'acide RC02H dans lequel R a la même signification que celle donnée précédemment pour obtenir un composé de formule (III) que l'on cyclise par chauffage pour obtenir un composé de formule (I) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel. 9) A titre de médicaments, les produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 10) A titre de médicaments, les produits tels que définis par les revendications 6 ou 7. 11) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis par les revendications 9 ou 10. 12) A titre de produits intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé de la revendication 8, les produits de formule (III).