Brevet FR2536402A1 — publié le 19840525

La présente invention concerne des perfectionnements relatifs aux céphalosporines De manière plus particulière, l'invention concerne de nouveaux composés de la série des céphalosporines et leurs dérivés exerçant une activité antibiotique intéressante. Les composés de la série des céphalosporines dont il est question dans le présent mémoire sont dénommés par référence au 1 Icéphameil selon J Amer Chem Soc, 1962, 84, 3400, le terme ''céphème'' se rapportant à la structure céphame de base qui comporte une double liaison. On fait un large appel aux antibiotiques de la série de céphalosporines pour le traitement de maladies provo- quées par des bactéries pathogènes, tant chez les êtres humains que chez les animaux et ces composés conviennent tout particulièrement bien pour le traitement de maladies provoquées par des bactéries qui résistent à d'autres antibiotiques, tels que des composés du type des pénicil- lines et pour le traitement'de patients qui sont sensibles aux pénicillines Dans de nombreuses circonstances il est souhaitable d'employer un antibiotique du type des céphalosporines qui manifeste une activité contre des micro-organismes Gram-positifs et Gram-négatifs et on a consacré de nombreuses recherches à la découverte et au développement de divers types d'antibiotiques de la série des céphalosporines à large spectre. Ainsi, par exemple, dans le mémoire descriptif du brevet britannique NO 1 399 086, la demanderesse décrit une nouvelle classe d'antibiotiques de la série des céphalosporines contenant un groupe 7 P-("-oximino éthé- rifié)-acylami-b,legroupe oximino comportant la configuration syn Cette classe de composés antibiotiques se caracté- rise par l'existence d'une activité antibactérienne élevée contre toute une série d'organismes Gram-positifs et Gram-négatifs, associée à une stabilité particulièrement 2 2536402 élevée vis-à-vis des P-lactamases produites par divers organismes Gram-négatifs. La découverte de cette classe de composés a stimulé la poursuite des recherches dans le même domaine, desti- nées à découvrir des composés dotés de meilleures propri- étés encore, par exemple, vis-à-vis de classes parti- culières d'organismes, plus spécialement les organismes Gram-négatifs. Dans le brevet britannique N 1 604 971, on a décrit une large gamme d'antibiotiques du type de céphalosporines o la chalne latérale en position 70 peut être choisieprmi 4 entre autres, un groupe 2-( 2aminothiazol-4-yl)-2-(oxyimino éthérifié)acétamido cbns lequel le radical éthérifiant peut, parmi de très nombreux groupements possibles, être un radical alkyle substitué par un groupe cycloalkyle, bien que l'on n'y donne pas d'illustration spécifique de composés comportant un tel groupe Le groupe en position 3 peut également être choisi parmi un grand nombre de radicaux et un substituant possible est constitué par un groupe -20 thiométhyle substitué par un radical hétérocyclique à 5 ou 6 chainons, éventuellement substitué, contenant un ou plu- sieurs atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Le mémoire descriptif de la demande de brevet britan- nique N 2 027 691 A décrit des antibiotiques de la série de céphalosporines dans lesquelles la chatne latérale 7 P est constituée par un radical 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2- (oxyimino éthérifié) acétamido o le groupe éthérifiant est un radical carboxyalkyle ou carboxycycloalkyle Le substituant en position 3 est un radical de la formule Ayn-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-cyclopropylméthoxy-imino- acétamido dans laquelle Y représente un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons liés par l'intermédiaire d'un atome de carbone, contenant au moins un atome d'azote, qui peut être substitué par un groupe alkyle en C 1-C 4. La demanderesse a découvert à présent que par le choix d'un radical syn-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-cyclo- propylméthoxy-iminoacétamido en position 7 , en combinaison avec certains radicaux en position 3, on pouvait obtenir des composés du genre des céphalosporines, possédant une activité particulièrement avantageuse (qui sera décrite avec de plus amples détails dans la suite du présent mé- moire), contre une large gamme d'organismes pathogènes que l'on rencontre couramment. Par conséquent, la présente invention a plus parti- culièrement pour objet des antibiotiques de la série des céphalosporines répondant à la formule générale (I). NH 2 SN ( 1) S N H H C-COL NH - Il O N q -CH 25 Y o \OCH 2 COOH (dans laquelle Y représente un noyau hétérocyclique insaturé, à 5 ou 6 chalnons, lié par l'intermédiaire de l'atome de carbone, contenant au moins un atome d'azote, lequel noyau peut également contenir un ou plusieurs atomes de soufre et/ou peut être substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle en C 1-C 4, oxo, hydroxyle ou carbamoylméthyle), ainsi que les sels atoxiques et les esters métaboliquement labiles et atoxiques de ces composés. Les composés conformes à la présente invention sont des isomères syn La forme isomère syn estdéfinie-par la confi- guration du groupe -0 o CH 2 4 2536402 configuration syn est représentée en structure comme suit: S N C.CO NH- Il N %, -OC Hi Il faut bien comprendre qu'étant donné que les compo- sés conformes à la présente invention sont des isomères géométriques, un certain mélange à l'isomère anti corres- pondant peut se produire. La portée de la présente invention s'étend également aux solvates (plus spécialement les hydrates) des composés de la formule (I) L'invention étend également sa portée aux solvates des sels atoxiques de la formule (I) et aux sels atoxiques et solvates d'esters métaboliquement labiles et atoxiques des composés de la formule (I) Il faut évidemment comprendre que les solvates doivent être pharma- ceutiquement acceptables. Dans la formule (I) susmentionnée, le noyau hétéro- cyclique représenté par Y peut, par exemple, contenir de 1 à 4 atomes d'azote et, si on le souhaite, un atome de soufre, des exemples particuliers de ces radicaux hétéro- cycliques étant constitués par les groupes imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, triazinyle et thiazolidinyle Le noyau hétérocyclique peut, si on le souhaite, être substitué par un ou plusieurs (par exemple un à trois) radicaux alkyle en C 1-C 4 (par exemple méthyle), oxo, hydroxyle ou carbamoylméthyle Des sub- stituants alkyle ou carbamoylméthyle peuvent être attachés, par exemple, à l'hétéroatome ou aux hétéroatomes d'azote. Les composés suivant la présente invention manifestent une activité antibiotique à large spectre, tant in vitro que in vivo Ils exercent une bonne activité contre des organismes Gram-positifs et des organismes Gramnégatifs, y compris de nombreuses souches productrices de P-lactamases. Les composés possèdent également une stabilité élevée vis- à-vis des -lactamases produites par une série d'organis- mes Gram-négatifs et Gram-positifs. On a constaté que les composés conformes à la pré- sente invention exerçaient une bonne activité contre des souches de Staphylococcus aureus et Staphylococcus epider- midis, y compris des souches productrices de pénicillinase de ces bactéries Gram-positives Cette caractéristique est alliée à une bonne activité contre divers membres de la classe des entérobactériacées (par exemple souches de Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Proteus mirabillis et des organismes du genre Proteus indole-positifs tels que Proteus vulgaris, Proteus morganii et Providence species et des souches d'Haemophilus influenzae et Acinetobacter calcoaceticus, comme aussi à une activité contre certaines souches de l'espèce Pseudomonas Cette combinaison de haute activité contre des organismes Gram-positifs et d'activité élevée contre des organismes Gram-négatifs que présentent les composés suivant la présente invention est particulièrement inhabituelle. Les dérivés de la nature des sels atoxiques que l'on peut former par la réaction du groupe carboxyle présent dans les composés de la formule I( 1) ou par la réaction de n'importe quel groupe hydroxyle acide qui peut se trouver 6 2536402 sur le radical hétérocyclique Y, comprennent les sels avec des bases inorganiques, tels que les sels de métaux alca- lins (par exemple sels de sodium et de potassium) et les sels de métaux alcalino-terreux (par exemple sels de calcium), des sels avec des aminoacides (par exemple sels avec la lysine et larginine) et des sels avec d'autres bases organiques (par exemple sels avec les substances suivantes: procaine, phényléthylbenzylamine, dibenzyl- éthylènediamine, éthanolamine, diéthanolamine et N-méthyl- glucosamine) D'autres dérivés de la nature des sels atoxiques comprennent des sels d'addition d'acides, par exemple engendrés avec l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide formique et l'acide trifluoracétique. Lorsque cela se révèle approprié, les composés peuvent également se présenter sous la forme de sel interne ou d'amphion Les sels peuvent également se présenter sous la forme de résinates engendrés, par exemple, avec une résine de polystyrène ou une résine d'un copolymère de divinylbenzène et de polystyrène réticulé, contenant des radicaux amino ou aminoquaternaire ou des radicaux acide sulfonique, ou avec une résine contenant des groupes carboxyle par exemple une résine d'acide polyacrylique. On peut utiliser des sels avec des bases solubles, par exemple des sels de métaux alcalins, tels que le sel de sodium, des composés de la formule (I), dans des applica- tions thérapeutiques, en raison de la rapide distribution de ces sels dans le corps après leur administration. Cependant, lorsque l'on souhaite travailler avec des sels insolubles des composés (I) pour une application parti- culière, par exemple dans le cas de l'utilisation de pré- parations dépôt, on peut former ces sels de manière clas- sique, par exemple avec des amines organiques appropriées. Il faut comprendre que le groupe Y peut porter une charge positive, par exemple lorque Y représente un radical 1-méthyl-pyridinium-2-yle et, lorsque tel est le cas, la charge positive doit être compensée par une charge négative. Ainsi, les composés peuvent être des bétalnes, si bien que la charge négative est fournie par un groupe -CO 09 en posi- tion 4 La charge négative peut aussi être fournie par un anion AG, un tel anion doit être atoxique et peut provenir de n'importe lesquels des acides décrits plus haut qui en- gendrent des dérivés du genre des sels atoxiques. Les dérivés de la nature des esters métaboliquement labiles et atoxiques que l'on peut former par l'estérifica- tion du groupe carboxyle dans le composé apparenté de la formule (I), comprennent les esters acyloxyalkyliques, par exemple les esters (alcanoylinférieur)oxy-méthyliques ou -éthyliques, tels que les esters acétoxy-méthyliques ou -éthyliques ou pivaloyloxyméthyliques et les esters alcoxy- carbonyloxy alkyliques, par exemple les esters (alcoxy inférieur) carbonyloxy éthyliques, tels que les esters éthoxycarbonyloxyéthyliques En plus des dérivés du type ester susmentionnés, la portée de la présente invention o s'étend également aux composés de la formule (I) sous la forme d'autres équivalents physiologiquement acceptables, c'est-à-dire des composés physiologiquement acceptables qui, tout comme les esters métaboliquement labiles, sont convertis in vivo en le composé antibiotique apparenté de la formule (I). Les dérivés précités et d'autres sels et esters, comme les sels avec les acides toluène-p-sulfonique et méthane- sulfonique, ou les esters avec des groupes t-butyle ou diphénylméthyle estérifiants, peuvent s'utiliser à titre d'intermédiaire pour la préparation et/ou la purification des composés de la formule (I) conformes à l'invention, par exemple par mise en oeure des procédés décrits dans la suite du présent mémoire. 8 2536402 Les composés conformes à la présente invention que l'on préfère sont ceux dans lesquels Y représente un radical 1-méthylpyridinium-2-yle, 1méthylpyridinium-4-yle, 1-méthyltétrazol-5-yle, 1-méthylpyridinium-3-yle, 1,2- diméthylpyrazolium-3-yle, 1 I 3-diméthylimidazolium-3-yle, 1-méthylpyrimidinium-2-yle 1-carbamoylméthylpyridinium- 4-yle, 2,25-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-1 7 2,4-triazin- 3-yle, ou 4,5-dihydro-6-hydroxy-4-méthyl-5-oxo-1,2,4-triazin- 3-yle Un composé conforme à l'invention tout spécialement préféré est le ( 6 Re 7 R)-7-@t Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2- cyclopropylméthoxyiminoacétamido 7-3-j 1 -méthylpyridinium-4- yl)thiométhy 17-3-ème-4 carboxylate et ses sels atoxiques. Les composés conformes à la présente invention peuvent exister sous des formes tautomères (par exemple eu égard au groupe 2-aminothiazolyle ou par rapport à un substituant -en position 3, tel que le radical 2,5-dihydro-6-hydroxy- 2-méthyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yle) et il faut bien compren- dre que la portée de l'invention s'étend également aux formes tautomères des composés en question. Les composés suivant la présente invention peuvent s'utiliser pour traiter toute une série de maladies provo- quées par des bactéries pathogènes chez les êtres humains et les animaux, comme des infections des voies respira- toires et des infections des voies urinaires. Suivant une autre de ses caractéristiques, la présente invention a également pour objet un procédé de préparation de composés de la série des céphalosporines, qui répondent à la formule générale: R 2 S AN H \ a B a Il o CH 25 Y 9 2536402 /Mans laquelle Y possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées, B représente:> S ou >S -0 O (a ou P); la ligne en traits interrompus reliant les posi- tions 2,3 et 4, indique que le composé est une substance du type céph-2ème ou céph-3-ème; R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle, par exemple le reste d'un alcool araliphatique ou alipha- tique estérogène ou d'un stannanol, d'un silanol ou d'un phénol estérogène (ledit alcool phénol, silanol ou stanna- nol contenant, de préférence, de 1 à 20 atomes de carbone) ou un groupe bloquant la fonction anhydride symétrique ou mixte dérivé d'un aoide approprié et R 2 représente un groupe amino ou amino protégé 7 et de leurs sels, caractérisés en ce que (A) on acyle un composé de la formule H H H 2 N N, CH 2 SY (II) COOR (dans laquelle Y, B, la ligne en traits interrompus et R 1 possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées), ou un sel d'un tel composé, par exemple un sel d'addition d'acide (engendré avec, par exemple un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique l'acide sulfurique, l'acide nitrique ou l'acide phosphorique ou un acide organiques tel que l'acide méthanesulfonique ou l'acide toluène-4-sulfonique) ou un dérivé 7-N-silylique d'une telle substance, ou bien encore (lorsque Y contient un atome d'azote quaternaire) un composé correspondant comportant un groupe de la formule -C 009 en position 4, avec un acide de la formule 2536402 R 2 SÀN i \ = 40 CO(OHIII) oc H 2 (dans laquelle R 2 possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées) ou un sel d'un tel composé, ou avec un agent acylant qui y correspond; (B) on fait réagir un composé de la formule R 2 (Iv) H H \-Lc co NH I =CN NS ''-'22 * OCH 2 COOR 1 (dans laquelle R 1, R 2, B et la ligne en traits interrompus possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées et X représente le reste remplaçable d'une substance nucléophile, par exemple un radical acétoxy ou dichloracétoxy ou un atome d'halogène, tel qu'un atome de chlore, de brome ou d'iode) ou un sel d'un tel composé, sur une substance nucléophile contenant du soufre, servant à former le groupe -CH 2 SY (oh Y possède les signi- fications qui lui ont été précédemment attribuées) en position 3, ou (C) lorsque le noyau hétérocyclique Y du composé suivant la présente invention contient un atome d'azote quaternaire à substitution alkylique en C 1-C 4 ou à substi- tution carbamoylméthylique, on fait réagir un composé de la formule 11 i 2536402 R 2 (V) SN H H \ JC CO NH - SN N 11 o N C CH 25 Y, 2 ' C (dans laquelle R 2, B et la ligne en traits interrompus possèdent les significations qui leur-ont été précédemment attribuées, R 1 représente, dans cette circonstance, un groupe bloquant la fonction carboxyle et Yv représente un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chainons, lié par l'inter- médiaire d'un atome de carbone, contenant un atome d'azote tertiaire), sur un agent d'alkylation en C 1 C 4 ou un agent de carbamoylméthylationp servant à introduire un groupe alkyle en C 1-C 4 ou un radical carbamoylméthyle, comme substituant sur l'atome d'azote tertiaire du noyau hétérocyclique re- présenté par Y'; ensuite, si cela se révèle nécessaire et/ou souhai- table dans chaque circonstance, on met en oeuvre n'importe lesquelles des réactions qui suivent, en n'importe quel ordre approprié: i) conversion d'un isomère A 2 en ltisomère A 5 souhaité, ii) réduction d'un composé dans lequel B représente > S -) O pour former un composé dans lequel B re- présente S, iii) conversion d'un groupe carboxyle en une fonction ester métaboliquement labile et atoxique, iv) formation d'un sel atoxique et v) enlèvement de n'importe quels groupes bloquant la fonction carboxyle et/ou protégeant No Dans le procédé (à) décrit ci-dessus 9 la matière de départ de la formule (II) est, de préférence, un composé dans lequel B représente::S et la ligne en traits inter- rompus représente un composé du type c&Dh-3-èmeo Lorsque le groupe Y dans la formule (II) est chargé 9 par exemple comme dans le cas d'un groupe Nalkylpyridiniumq 12 2536402 et que le composé contient un radical de la formule -COOR 1 (dans laquelle R possède' les significations susmentionnées) en position 4, le composé comprend un anion associé E O tel qu'un anion halogénure, par exemple chlorure ou bromure, ou trifluoracétate. Les agents acylants que l'on peut utiliser pour la préparation de composés de la formule ( 1) comprennent des halogénures d'acides, plus particulièrement des bromures ou chlorures d'acides De tels agents acylants peuvent se préparer en faisant réagir un acide (III) ou un sel d'un tel acide, sur un agent dehalogénatione par exemple le penta- chlorure de phosphore 9 le chlorure de thionyle ou le chlo- rure d'oxaline. On peut procéder à des acylations en utilisant des halogénures d'acides, dans des milieux réactionnels aqueux et non aqueuxq commodément à des températures de -50 & 50 Cî de préférence de -4 i à 30 o C 9 si on le souhaite, en présence d'un agent fixant les acides Les milieux réactionnels ap- propriés comprennent des cétones aqueuses 9 telles que l'acétone aqueuse, des alcools aqueux, comme l'éthanol aqueuxs, des esters, tels que l'acétate d'éthyleq des hydro- carbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, des amides 9 tels que le diméthylacétamide, des nitriles, tels -que lîacétonitrîle, ou des mélanges de deux ou plus de deux de ces solvants Des agents fixant les acides convenables comprennent des amines tertiaires (par exemple triéthyl- amine ou dimèthylaniline), des bases inorganiques (par exemple carbonate de calcium ou bicarbonate de sodium) et des oxyranes, tels que des oxydes de 192 =alkylène (par -30 exemple oxyde d'éthylène ou oxyde de propylène) qui fixent l'acide halogènhydrique libéré au cours de la réaction d'acylationo On peut utiliser les acides de la formule (III) eux= mêmes comme agents d'acylation pour la préparation de -13 2536402 composés de la formule (I) Il est souhaitable d'effec- tuer les acylations utilisant les acides (III) en pré- sence d'un agent de condensation par exemple un carbo- diimide, tel que le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide ou le N-éthyl N'-ydiméthylaminopropylcarbodiimide; un composé carbonylé, tel que le carbonyldiimidazole, ou un sel d'isoxazolium, tel que le perchlorate de N-éthyl-5-phényl- isoxazolium. On peut également effectuer l Vacylation avec d'autres dérivés amidogènes d'acides de la formule (III), tels que, par exemple, un ester activé, un anhydride symétrique ou un anhydride mixte (par exemple formé avec l'acide pivalique que ou avec un haloformiate, tel qu'un haloformiated'alkyle inférieur) On peut également former des anhydrides mixtes avec des acides du phosphore (par exemple l'acide phospho- rique ou l'acide phosphoreux, l'acide sulfurique ou des acides aliphatiques ou aromatiques sulfoniques (par exemple l'acide toluène-4sulfonique) On peut commodément former un ester activé in situ, en'utilisant, par exemple le 1- hydroxybenzotriazole, en présence d'un agent de condensation tel que décrit plus haut On peut aussi préalablement former l'ester active. Il est souhaitable de mettre les réactions d'acyla- tion impliquant les acides libres ou leurs dérivés amino- gènes susmentionnés en oeuvre dans un milieu réactionnel anhydre, par exemple le chlorure de méthylène, le tétra- hydrofurane, le diméthylformamide ou l'acétonitrileo Un autre procédd d'activation consiste 9 par exemple, à faire réagir un acide de la formule (III) sur une solu- tion ou une suspension préformée en ajoutant unlalogénure de carbonyle, plus particulièrement le chlorure d'oxalyle, ou le phosgène ou un halogénure de phosphoryleé, tel que l'oxychlorure de phosphore, à un solvant-, tel qu'un hydro- carbure halogéné, par exemple le chlorure de méthylène, contenant un acyl inférieur amide tertiaire, tel que le N,N-diméthylformamide La forme activée de l'acide de la -14 2536402 formule (III) peut ensuite être amenée à réagir sur un composé du type 7amino de la formule (II) dans un solvant approprié ou dans un mélange de solvants convenables, par exemple un hydrocarbure halogéné, par exemple le dichloro- méthane On peut commodément mettre la réaction d'acyla- tion en oeuvre à des températures de -50 à + 50 C, de pré- férence de -40 à + 30 C, si on le souhaite en présence d'un agent fixant les acides, par exemple tel que décrit plus haut (par exemple la diméthylaniline) Si on le souhaite, on peut procéder aux réactions d'acylation susmentionnées en présence d'un catalyseur, tel que la 4-diméthylamino- pyridine. Si on le souhaite, on peut préparer les acides de la formule (III) et les agents acylants qui y correspondent et les utiliser sous la forme de leurs sels d'addition d'acides Ainsi, par exemple, on peut commodément utiliser des chlorures d'acides sous la forme de leurs chorhydrates sels et les bromures d'acides, sous la forme de leurs brom- hydrates sels. Dans le procédé (B) susmentionné, la substance nuclé- ophile sulfurée, c'est-à-dire contenant du soufre, peut s'utiliser pour déplacer une grande variété de substituants X de la céphalosporine de la formule (IV) Dans une cer- taine mesure, la facilité du déplacement est en relation avec le p Ka de l'acide HX dont le substituant provient. Ainsi, des atomes ou groupes X provenant d'acides forts tendent, en général, à être plus aisément déplacés que des atomes ou groupes provenant d'acides plus faibles La facilité du déplacement est également en relation, dans une certaine mesure, avec le caractère précis de la sub- stance nucléophile sulfurée Cette dernière substance nucléophile peut être utilisée, par exemple, sous la forme d'une thione ou d'un thiol convenable. Le déplacement de X par la substance nucléophile sul- furée peut commodément s'effectuer en maintenant les 2536402 réactifs en solution ou en suspension La réaction se réalise avantageusement en utilisant des équivalents 1 à molaires de la substance nucléophile Les réactions à déplacement nucléophile peuvent commodément se réaliser sur des composés de la formule (IV) dans laquelle le substituant X représente un atome d'halogène ou un groupe acyloxy, par exemple, tel que décrit ci-dessouso Groupes acyloxy Les composés de la formule (IV) dans laquelle X re- présente un groupe acétoxy constituent des matières de départ commodes à utiliser pour la mise en oeuvre de la réaction de déplacement nucléophile avec la substance nucléophile sulfurée, D'autres matières de départ appro- priées de cette classe comprennent des composés de la formule (IV) dans laquelle X représente le reste d'un acide acétique substitués par exemple l acide chloracétique l'acide dichloracétique et l'acide trifluoracétiqueo Les réactions dé déplacement effectuées sur des composés (IV) possédant des substituants X de cette classe 9 plus particulièrement de la classe appartenant aux sub- stances dans lesquelles X représente un groupe acétoxy, peuvent être facilitées par la présence dans le milieu réactionnel d'ions iodure ou thiocyanateo Le substituant X peut également provenir de l'acide formique, d'un acide haloformique, tel que l'acide chloro- formique, ou d'un acide carbamiqueo Lorsque l'on utilise un composé de la formule (IV) dans laquelle X représente un radical acétoxy ou acétoxy substitué il est généralement souhaitable que le groupe R 1 dans la formule (IV) soit un atome d'hydrogène et que B représenteSo Dans ce cas, la réaction s'effectue avantageusement dans un milieu aqueux. * Dans les conditions aqueuses, la valeur du p H de la solution réactionnelle se maintient avantageusement dans la gamme de 6 à 8, si cela se révêle nécessaire par laddiî tion d'une base La base est commodément un bicarbonate 16 2536402 ou hydroxyde de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, tel que le bicarbonate de sodium ou l'hydroxyde de sodium. Lorsque l'on utilise des composés de la formule (IV) dans laquelle X représente un radical acétoxy, la réaction s'effectue commodément à une température qui fluctue de à 110 C, de préférence de 20 à 80 C. Halogènes Les composés de la formule (IV) dans laquelle X re- présente un atome de chlore, de brome ou d'iode, peuvent également commodément s'utiliser à titre de matières de départ pour la mise en oeuvre de la réaction à déplacement nucléophile avec la substance nucléophile sulfurée Lorsque l'on utilise des composés de la formule (IV) appartenant à cette classe, B peut commodément représenter >S et R 1 peut représenter un groupe bloquant la fonction carboxyle. La réaction se réalise commodément dans un milieu non aqueux qui est de préférence constitué d'un ou plusieurs solvants organiques, avantageusement d'une nature polaire, comme des éthers, par exemple le dioxane ou le tétrahydro- furane, des esters, par exemple l'acétate d'éthyle, des amides, par exemple le formamide et le N,N-diméthylforma- mide et des cétones, par exemple l'acétone D'autres sol- vants organiques appropriés sont décrits avec de plus amples détails dans le mémoire descriptif du brevet bri- tannique N 1 326 531 Le milieu réactionnel ne doit être ni extrêment acides ni extrêmement basique. Dans le cas de réactions effectuées sur les composés de la formule (IV) dans laquelle R 1 représente un groupe bloquant la fonction carboxyle et le substituant Y résul- tant contient un azote quaternaire, le produit sera formé sous forme de l'halogénure sel correspondant, qui peut, si on le souhaite, être soumis à une ou plusieurs réactions d'échange ionique pour obtenir un sel comportant l'anion souhaité. Lorsque l'on utilise des composés de la formule (IV) 17 2536402 dans laquelle X représente un atome d'halogène tel que précédemment décrit, la réaction se met commodément en oeuvre à une température de -20 à + 60 C, de préférence de O à 30 C. Lorsque le nucléophile entrant n'engendre pas de composé contenant un atome d'azote quaternisé, la réaction se réalise généralement en présence d'un agent de fixation d'acides, par exemple une base, comme la triéthylamine ou le carbonate de calcium. Dans le procédé (C) ci-dessus, on fait avantageusement réagir le composé de la formule (V) sur un composé de la formule R 3 Z dans laquelle R 3 représente un radical alkyle en C 1-C 4 ou un groupe de la formule H 2 NCOCH 2 et Z re- présente un substituant labile, tel qu'un atome d'halogène (par exemple d'iode, de chlore ou de brome), ou un groupe hydrocarbylsulfonate (par exemple mésylate ou tosylate). On peut aussi utiliser un sulfate de dialkyle en C 1-C 4, par exemple le sulfate de diméthyle, à titre d'agent d'alkylation On préfère l'iodométhane comme agent d'al- kylation et on préfère l'iodoacétamide comme agent de carbamoylméthylation La réaction se réalise de préférence à une température qui fluctue de O à 60 C, avantageusement de 20 à 30 C Lorsque l'agent d'alkylation est liquide dans les conditions réactionnelles, comme c'est le cas de l'iodométhane, cet agent peut lui-même servir de solvant. On peut aussi commodément effectuer la réaction dans un solvant inerte, tel qu'un éther, par exemple le tétrahydro- furane, un amide, par exemple le diméthylformamide, un alcanol inférieur, par exemple l'éthanol, une di(alkyl inférieur)cétone, par exemple l'acétone, un hydrocarbure halogéné, par exemple le dichlorométhane, ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyleo Le composé de la formule (V) utilisé à titre de ma- tière de départ pour la mise en oeuvre du procédé (C) peut se préparer, par exemple, par la réaction d'une substance de la formule (IV) (telle que précédemment définie) sur une 18 2536402 substance nucléophile sulfurée convenable, d'une manière analogue à celle mise en oeuvre à propos de la réaction à déplacement nucléophile décrite eu égard au procédé (B). Si on le souhaite, on peut utiliser la substance nuclé- ophile susmentionnée sous la forme d'un thiolate de métal sel. Lorsque X, dans la formule (IV), représente un halogène, la réaction se réalise, de préférence, en présence d'un agent de fixation d'acides, par exemple une base comme la triéthylamine ou le carbonate de calcium. Le produit issu de la réaction peut être séparé du mélange-réactionnel qui peut contenir, par exemple, de la matière de départ céphalosporinique non modifiée et d'autres substances, par mise en oeuvre de toute une série de pro- cédés, comprenant la recristallisation, l'ionophorèse, la chromatographie sur colonne et l'utilisation d'échangeurs d'ions (par exemple par chromatographie sur des résines échangeuses d'ions) ou des résines macroréticulaires. On peut convertir un dérivé du type ester de & 2 _ céphalosporine par mise en oeuvre du procédé suivant la -20 présente invention en le dérivé A 3 correspondant voulu, par exemple, par traitement de l'ester A 2 par une base, comme la pyridine ou la triéthylamine- Lorsque l'on obtient un composé dans lequel B repré- sente >S -4 0, celui-ci peut être converti en le sulfure correspondant, par exemple, par réduction du sel d'acyloxy- sulfonium ou d'alcoxysulfonium correspondant, préparé in situ par la réaction sur, par exemple du chlorure d'acétyle dans le cas d'un sel d'acétoxysulfonium, la réduction étant effectuée, par exemple, à l'aide de dithionite de sodium ou d'ions iodure, comme dans une solution d'iodure de potassium dans un solvant miscible à l'eau, par exemple l'acide acé- tique, l'acétone, le tétrahydrofurane, le dioxane, le di- méthylformamide ou le diméthylacétamide La réaction peut commodément se réaliser à une température de -20 à + 500 C. 19 2536402 J On peut préparer des dérivés du type ester métaboli- quement labile des composés de la formule (I) en faisant réagir un composé de la formule (I) ou un sel ou un dérivé protégé d'un tel composé, sur l'agent estérifiant conve- nable, tel qu'un halogénure d'acyloxyalkyle ou un halo- génure d'alcoxy carbonyloxyalkyle (par exemple l'iodure) commodément dans un solvant organique, tel que le diméthyl- formamide ou l'acétone, cette réaction étant suivie, si cela se révèle nécessaire, de l'élimination de n'importe quels groupes protecteurs. On peut former des sels des composés de la formule (I) avec des bases en faisant réagir un acide de la formule (I) sur une base convenable Ainsiî par exemple, on peut préparer les sels de sodium ou de potassium en utilisant le sel du type 2-éthylhexanoate ou l'hydrogénocarbonate respectif On peut préparer des sels d'addition d'acides en faisant réagir un composé de la formule (I) ou un dérivé du type ester métaboliquement labile d'un tel composé, sur l'acide convenableo Lorsque l'on obtient un composé de la formule CI) sous la forme d'un mélange d'isomères, on peut obtenir l'isomère syn, par exemple, par mise en oeuvre de procédés classiques, comme une cristallisation ou une chromato- graphie. A titre de matières de départ pour la preparation de composés de la formule générale ( 1) suivant la présente invention, on utilise, de préférence, des substances de la formule générale (III) et des dérivés amidogènes de substances de ce genre, comme des anhydrides et des halo- génures d'acides qui y correspondent, sous la forme isomère syn ou sous la forme de mélanges des isomères syn et des isomères anti correspondants, contenant au moins 90 % de l'isomère syn. On peut préparer des acides de la -formule (III) et leurs dérivés, par éthérification d'un composé de la 2536402 formule R 2 S _/C COOR OH (dans laquelle R 2 possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées et R 4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle) ou un sel d'un tel composé, par la réaction sélective sur un composé de-la formule générale T c H 2 (VIII) (dans laquelle T représente un atome d'halogène, comme un atome de chlore, de brome ou d'iode, un groupe sulfate ou un groupe sulfonate, tel que ttoluènesulfonate), cette réaction étant suivie de l'élimination de n'importe quel groupe bloquant la fonction carboxyle R 4 La séparation des isomères peut s'effectuer que ce soit avant ou que ce soit après une telle éthérificationo La réaction d'éthé- rification se met commodément en oeuvre en présence d'une base, par exemple le carbonate de potassium ou l'hydrure de sodium et s'effectue, de préférence, dans un solvant organique, par exemple le sulfoxyde de diméthyle, un éther cyclique, tel que le tétrahydrofurane ou le dioxane, ou un amide N,N-disubstituê, tel que le diméthylformamide Dans ces conditions, la configuration du groupe oxyimino demeure sensiblement inchangée par la réaction d'éthérification. La réaction doit s'effectuer en présence d'une base, si l'on utilise un sel d'addition d'acide d'un composé de la 21 2536402 formule (VII) La base doit s'utiliser en une proportion suffisante pour neutraliser rapidement l'acide en question. On peut également préparer des acides de la formule (III) par la réaction d'un composé de la formule (IX) 20 R 2 S N 4 (I%) CO.coo R (dans laquelle R 2 et R 4 possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées), sur un composé de la formule (X) H 2 N O CH 2 (X) suivie de l'élimination de n'importe quel groupe bloquant la fonction carboxyle R 4 et si cela se révèle nécessaire, de la séparation des isomères syn et anti. On peut convertir les acides de la formule (III) en les sels d'addition d'acides, en les anhydrides et halo- génures d'acides correspondants, par mise en oeuvre de procédés classiques, par exemple ceux précédemment décrits. Lorsque X représente un atome d'halogène (par exemple un atome de chlore, de brome ou d'iode) dans le composé de la formule (IV), on peut préparer les substances de départ du type céph-3-ème de manière classique, par exemple par l'halogénation d'un 1 P-oxyde d'ester d'acide amino-3- méthylcéph-3-ème-4-carboxylique 7 P-protêgé, élimination du groupe protégeant la position 7 P, acylation du composé 7 p- amino ainsi obtenu pour former le radical 7 p-acylamido souhaité, par exemple d'une manière analogue au procédé (A) susmentionné, cette acylation étant suivie de la ré- duction du groupe 1 p-oxyde ultérieurement au cours de la suite des opérations Ce mode opératoire est décrit dans 22 2536402 le brevet britannique N 1 326 531 On peut séparer les composés du type céph-2-ème correspondants, par mise en oeuvre du-procédé décrit dans la demande de brevet néer- landais publiée, N 6 902 013, par la réaction d'un composé du type 3méthylcéph-2-ème sur le N-bromosuccinimide, de façon à obtenir le composé du type 3-bromométhylcéph-2- ème correspondant. Lorsque X, dans la formule (IV), représente un groupe acétoxy, on peut préparer les matières de départ de ce genre, par exemple, par acylation de l'acide 7-aminocépha- losporanique, par exemple d'une manière analogue à celle décrite à propos du procédé (A) susmentionné Les composés de la formule (IV) dans laquelle X représente un substi- tuant autre que des radicaux acyloxy, peuvent se préparer par l'acylation des composés 3-hydrokyméthylés correspon- dants, par exemple, par l'hydrolyse des composés 3-acyloxy méthylé appropriés, par exemple, comme décrit à titre il- lustratif dans les mémoires descriptifs des brevets bri- tanniques N 1 474 519 et 1 531 212. On peut également préparer des composés de la formule (II) de manière classique, par exemple par déplacement nucléophile d'un composé 3acyloxyméthylé ou 3-halométhylé correspondant sur le nucléophile convenable, par exemple comme décrit dans les mémoires descriptifs des brevets britanniques N 1 012 943, 1 241 657, 2 027 691 A et 2 046 261 A. Un autre procédé de préparation des matières de départ de la formule (II) comprend la déprotection d'un composé 79-amino protégé correspondant, par exemple, de manière classique, par exemple en utilisant du P C 15. Il faut comprendre que dans certaines des transforma- tions susmentionnées, il peut se révéler nécessaire de protéger n'importe quels groupes sensibles présents dans la molécule du composé en question pour éviter le déroule- ment d'une réaction secondaire indésirable Par exemple, 23 2536402 au cours de n'importe laquelle des suites réactionnelles décrites plus haut, il peut se révéler nécessaire de pro- téger le groupe NH 2 du radical aminothiazolyle, par exemple par tritylation, acylation (par exemple chloracétylation ou formylation), protonation ou tout autre procédé appro- prié, de façon que le groupe protégé demeure stable dans les conditions réactionnelles qui régissent une ou plu- sieurs des étapes de la synthèse Le groupe protecteur peut ensuite être enlevé de toute manière commode qui ne provoque pas de rupture du composé souhaité, par exemple dans le cas d'un groupe trityle, en utilisant un acide carboxylique éventuellement halogén Sé, par exemple l'acide acétique, l'acide formique, l'acide chloracétique oul'acide trifluoracétiaue, ou en recourant à l'emploi d'un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, ou à l'emploi de mélanges de tels acidess par exemple en présence d'un solvant protique, comme l'eau, ou, dans le cas d'un groupe chloracétyle, par traitement par de la thiourée. Les groupes bloquant la fonction carboxyle utilisés pour la préparation des composés de la formule (I), ou pour la préparation des substances de départ nécessaires, sont avantageusement des groupes que l'on peut aisément séparer au cours d'une étape appropriée de la suite des réactions, commodément au cours de la dernière étapeo Dans :25 des circonstances de ce genre, il peut cependant être com- mode d'utiliser des radicaux bloquant la fonction carboxyle métaboliquement labiles, atoxiques, comme des radicaux acyloxy-méthyle ou -éthyle (par exemple acétoxy-méthyle ou -éthyle ou pivaloyloxym 6thyle), ou des radicaux alcoxy- carbonyloxyalkyle (par exemple éthoxycarbonyloxyéthyle) et conserver ces substituants dans le produit final de façon à obtenir un dérivé du type ester convenable d'un composé de la formule (I)o Les groupes bloquant la fonction carboxyle convenables sont bien connus des spécialistes, une liste de radicaux carboxyle bloques illustratifs figu- rant dans le brevet britannique NO 1 399 0860 Les radicaux 24 2536402 carboxyle bloqués préférés comprennent les groupes aryl (alcoxy inférieur)carbonyle, tels que R-méthoxybenzyl- oxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle et diphénylméthoxy- carbonyle; les groupes (alcoxy inférieur) carbonyle, tels que tbutoxycarbonyle; et les groupes halo(alcoxy inférieur) carbonyle, tels que 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle Le groupe bloquant la fonction carboxyle peut subséquemment être éliminé par mise en oeuvre de n'importe lesquels des procédés appropriés décrits dans la littérature; ainsi, par exemple, une hydrolyse catalysée par un acide ou une base s'applique dans de nombreux cas, tout comme peuvent s'appliquer des hydrolyses à catalyse enzymatique. Il faut bien comprendre que l'utilisation de groupes protégeant la fonction amino et bloquant la fonction carbo- xyle est bien connue des spécialistes de la technique et des exemples pertinents d'un tel emploi figurent, par ex- emple dans les ouvrages de Theodora W Green, "Protective Groups in Organic Synthesis" (Wiley-Interscience, New-York, 1981) et de J F W McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry" (Plenum Press, London, 1973). On peut présenter les composés antibiotiques nonformes à la présente invention sous une forme convenant à l'admi- nistration-par n'importe quelle voie commode, par analogie à d'autres antibiotiques et, par conséquent, la portée de la présente invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent un composé antibiotique conforme à la présente invention, adaptées à l'usage en médecine humaine ou vétérinaire De telles compositions peuvent se présenter d'une manière classique à l'aide de n'importe quels excipient ou véhicules pharmaceutique nécessaires. On peut introduire les composés antibiotiques conformes à la présente invention dans des compositions convenant à l'injection et on peut les présenter sous la forme de doses unitaires, dans des ampoules ou dans des récipients qui en 2536402 contiennent des doses multiples, au besoin avec un conser- vateur complémentaire Les compositions peuvent aussi adopter des formes comme des suspensions, des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de mise en composition, comme des agents de mise en suspension, de stabilisation et/ou de dispersion L'ingrédient actif peut en outre se pré- senter sous la forme d'une poudre à laquelle on doit ajou- ter un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile, apyrogène, avant l'emploi. Si on le souhaite, ces compositions pulvérulentes peuvent contenir une base atoxique appropriée, afin d'amé- liorer l'hydrosolubilité de l'ingrédient actif et/ou de garantir que lorsque la poudre est mélangée à de l'eau, le p H de la composition aqueuse ainsi formée soit physio- logiquement acceptable La base peut aussi être présente dans l'eau que l'on ajoute à la poudre La base peut être, par exemple, une base inorganique, comme le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium ou l'acétate de sodium, ou une base organique, comme la lysine ou l'acétate de lysine. Les composés aniibiotiques peuvent également se pré- senter, par exemple, sous une forme convenant à l'absorp- tion par les voies gastro-intestinales, par exemple sous forme de comprimés ou de gélules. Les composés antibiotiques peuvent également être présentés, par exemple, sous la forme de suppositoires contenant, par exemple, des bases pour suppositoires classiques, comme le beurre de cacao ou d'autres glycérides. Les compositions à utiliser en médecine vétérinaire peuvent, par exemple, se présenter sous la forme de pré- parations intramammaires dans des bases à libération pro- longée ou rapide du principe actif. Les compositions peuvent contenir depuis 0,1 %, par exemple 0,1 à 99 %, de la matière active, en fonction du 26 2536402 mode d'administration souhaité Lorsque les compositions se présentent sous la forme de doses unitaires, chaque dose unitaire contient, de préférence, de 100 à 3 000 mg, par exemple 200 à 2 000 mg, de l'ingrédient actif La dose telle qu'utilisée pour le traitement de l'être humain adulte fluctue, de préférence, de 200 à 12 000 mg, par exemple de 1 000 à 9 000 mg par jour, en fonction du mode et de la fréquence d'administration Par exemple, pour le traitement de l'être humain adulte, de 400 à 6 000 oo mg d'in- grédient actif par jour, administrés par la voie intra- veineuse ou intramusculaire, suffisent normalement Des doses quotidiennes supérieures peuvent être nécessaires pour traiter des infections a Pseudomonas Il faut bien comprendre que, dans certaines circonstances, par exemple pour le traitement des nouveaux-nés, des doses unitaires et des doses quotidiennes plus faibles peuvent être souhai- tables. Les composés antibiotiques suivant la présente inven- tion peuvent s'administrer en combinaison à d'autres agents thérapeutiques, comme des antibiotiques, par exemple des pénicillines ou d'autres céphalosporines. Les exemples qui suivent illustrent la présente in- vention sans pour autant limiter cette dernière Dans ces exemples, toutes les températures apparaissent en degrés Celsius Le Sorbsil U 30 est un gel de silice fabriqué par la société Joseph Crosfield and Son de Warrington, Lancashire, Angleterre L'abréviation THF désigne le tétrahydrofurane, DMF désigne le N,N-diméthyl- formamide et DMSO désigne le sulfoxyde de diméthyle. PREPARATION 1 (Z)-2-Cyclopropylméthoxyimino-2-( 2-tritylamino- thiazol-4-yl)acétate d'éthyle On a agité du (Z)-2-hydroxyimino-2-( 2-tritylamino- thiazol-4-yl)acétate d'éthyle,chlorhydrate sel, ( 30 g) avec du bromure de cyclopropyle ( 13,5 g) dans du DMSO ( 150 ml) contenant du carbonate de potassium ( 30 g), sous atmosphère d'azote, à 21 , pendant 7 heures On a réparti le mélange entre de l'eau et du chlorure de méthylène On a extrait la couche aqueuse avec une quantité supplémentai- re de chlorure de méthylène et on a lavé les solutions or- ganiques réunies avec de l'eau Après séchage à l'aide de sulfate de magnésium, on a concentré la solution et onl'a introduite dans une colonne de Sorbsil U 30 ( 200 g) On a élue la colonne à l'acétate d'éthyle ( 10 à 30 %c) dans de l'éther de pétrole (P E 40-60 ) L'évaporation des frac- tions appropriées a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre ( 20,9 g); Amax (éthanol) 234,5 nm (E 1 % m 403); 1 % Mxlm- (E 1 % ( 6 E 1 2 6 n Ainf 254,5 nm (E 1 cm 302), 259,5 nm (Elm 267), 265 nam (E 1 m 229), 271,5 nm (E 1 cm 190) et 294 nm (Ecm 111); lcm (Elcm1 1 tcm O max (CH Br 3) 3398 (NH), 1730 (ester) et 1593 et 1491 cm-1 (double liaison aromatique). PREPARATION 2 Acide (Z)-2-cyclopropylméthoxyimino-2-( 2-tritylamino- thiazol-4-yl)acétique. On a dissous le produit de la préparation 1 ( 20 g) dans de l'éthanol ( 200 ml) et on a ajouté de l'hydroxyde de sodium ( 3, 12 g) dans de l'eau ( 40 ml)o On a porté le mélange au reflux pendant 45 minutes, période au cours de laquelle la précipitation s'opéra On a chassé l'étha- nol (environ 150 ml) par distillation et on a refroidi le résidu On a réparti le mélange entre du chlorure de méthylène et de l'eau contenant de l'acide chlorhydrique 2 N ( 70 ml) On a lavé la couche organique à l'eau, chaque couche aqueuse étant réextraite à l'aide d'une quantité supplémentaire de chlorure de méthylène On a séché les couches organiques réunies avec du sulfate de magnésium et on les a évaporées de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre ( 20 g); Anf (éthanol) 234,5 nm (E Am 383) 28 2536402 259,5 nm (Elcm 242), 266,5 nm (Elc 226) et 272,5 nm lcm lcm (Elm 217); Omax (Nujol) 3260 (NH) et 1685 cm-1 (acide). lcmmx PREPARATION 3 ( 6 R,7 R)-3-Bromométhyl-7-/t Z)-2-cyclopropylmnéthoxyimino-2- ( 2-tritylaminothiazol-4-yl)-acétamido 7 céph-3-ème-4- carboxylate de diphénylméthyle. On a ajouté du chlorure d'oxalyle ( 0,37 ml) à une solution de DMF ( 0,38 ml) dans du chlorure de méthylène ( 10 ml) à -20 , sous agitation, sous atmosphère d'azote. On a agité le mélange sous refroidissement à l'eau glacée pendant 10 minutes, avant de le re-refroidir jusqu'à -20 . On a ajouté de l'acide (Z)-2-cyclopropylméthoxyimino-2-( 2- tritylaminothiazol-4-yl)acétique ( 1,94 g) et on a agité la solution sous refroidissement à l'eau glacée pendant 10 minutes avant de la rerefroidir Jusqu'à -20 On a ajouté une suspension de ( 6 R,7 R)-7-amino-3-bromométhylcéph-3-ème-4- carboxylate de diphénylméthyle, chlorhydrate sel, ( 1,98 g) dans du chlorure de méthylène ( 10 ml) contenant de la N,N-diméthylaniline ( 1,76 ml) Une solution limpide se forma lorsque l'on chauffa le mélange Jusqu'à 21 en l'es- pace de 1 heure On a lavé la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, chaque liqueur de lavage étant réextraite avec une quantité supplémentaire de chlo- rure de méthylène et on a séché les extraits réunis avec du sulfate de magnésium et on les a évaporés jusqu'à l'ob- tention d'un petit volume On a filtré la solution ainsi obtenue à travers du Sorbsil U 30 ( 50 g) dans de l'acétate d'éthyle et on a évaporé l'éluat On a cristallisé le résidu ( 3,54 g) dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole (PE 40-60 ), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre ( 2,43 g) P F 135 à 147 , " 721 D 2 _ 1199 (c 0, CHC 13)o 29 2536402 PREPARATION 4 (is,6 R,7 R)-3-Bromométhyl-7-/r Z)-2-cyclopropylméthoxyimino- 2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamido 7 céph-3-ème-4- carboxylate de diphénylméthyle, 1-oxyde_ On a dissous du ( 6 R,7 R)-3bromométhyl-7-JZ)-2- cyclopropylméthoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazo 1-4yl) acétamido 7 céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle ( 1,2 g) dans du chlorure de méthylène ( 10 ml) et on a ajouté de l'acide 3-chloroperbenzolque ( 292 mg) sous agita- tion et refroidissement à l Veau glacée Après 30 minutes, on a lavé la solution avec une solution aqueuse de bicar- bonate de sodium et de l'eau (à 2 reprises) Après séchage sur du sulfate de magnésium, on a concentré la solution et on l'a purifiée sur une colonne de Sorbsil U 30 ( 50 g) que l'on a éluée à l'aide d'acétate d'éthyle ( 50 à 80 %) dans de l'éther de pétrole (P E 40-60 ) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre ( 1,1 g); -21 ZZ 7 D + 14,20 (c 1,23, CHC 13); Ainfî 244,5 nm (EB 1 260), 258,5 lnm (E 1 % 232), 266 nm (E 1 " 225) et 272 nm (Eî% 214) lcm 1 cm lcm EXEMPLE 1 (a) ( 6 R,7 R)-7-/TZ)-2-Cyclopropylméthoxyimino-2-( 2-trityl- * aminothiazol-4 _yl)acétamido 7-3-/ l-méthylpyridin-ium-4-Yl) thiomé céph3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle, bromure. On a dissaus dli( 6 R,7 R)-3-bromométhyl-7-JZ)-2-cyclopropyl- méthoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamido 7 céph-3- ème-4-carboxylate de diphénylméthyle ( 1,2 g) dans du THF ( 20 ml), sous agitation, à 210 et on a ajouté de la 1- méthylpyrid-4-thione ( 162 mg) Après 2,25 h et 3,75 h, on a ajouté des fractions supplémentaires de 1-méthylpyrid- 4-thione ( 50 mg chaque fois) Après 6 heures, on a dilué la solution avec de l'éther diéthylique ( 80 ml) et on a agité le mélange à la température du bain de glace pendant quelques minutes On a recueilli le précipité par filtration, on l'a lavé à l'éther diéthylique et on l'a séché de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre ( 1,27 g), LZ 7 D 1 -29,7 (c 0, 71, DMSO), 9 max(NU Jol) 1784 ( 3-lactame), 1720 (ester) et 1675 et 1520 cm-1 (amide). (b) ( 6 R,7 R)-7-/TZ)-2-( 2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopropylméthoxyiminoacétamido 7-3-/T 1-m éthylpyridinium-4-yl) thiométhyl 7 céph3-ème-4-carboxylate, dichlorhydrate sel On a dissous l'ester susmentionné ( 1,1 g) dans de l'acide formique ( 4 ml) et on a ajouté de l'acide chlor- hydrique concentré ( 0,29 ml)o Après agitation à 210 pen- dant 1,5 heures on a filtré le mélange et on a procédé à la lixiviation du gâteau de filtration avec de l'acide formique On a évaporé les filtrats réunis jusqu'à l'ob- tention d'une gomme que l'on a triturée avec de l'acétone et séchée de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre ( 560 mg), j 71 2 39 7 o (c 1,03, e DMSO), Pmax (Nujol) 3680 2200 (OH, NH et NH 3), 1780 (plactame), 1710 (COOH) et 1675 et 1550 cm-1 (amide). EXEMPLE 2 (a) ( 6 R, 7 R)-7-/TZ)-2-Cyclopropylméthoxyimino-2-( 2-trityl- aminothiazol-4-yl) acétamido 73-/t 1-méthylpyridinium-2-yl) thiométhv 17 céph-3-&me-4-carboxylate de diphénvlméthyle On a agité du ( 6 R,7 R)-3-bromométhyl-7-lTZ)-2-cyclo- propylméthoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamido 7 céph-3-ème-4-carbo Rylate de diphénylméthyle avec de la 1- méthylpyrid-2-thione ( 162 mg) dans du THF ( 20 ml) à 21 pendant 2 heures On a ensuite a Jouté une quantité supplémentaire de 1-méthylpyrid2-thione ( 160 mg) Après 4 Jours à 21 , on a chauffé la solution au reflux pendant 3 heures On a a Jouté du carbonate de calcium finement divisé (excès) et on a de nouveau agité-le mélange à 21 pendant 2 jours On a filtré le mélange et on a dilué le filtrat avec de l'éther diéthylique ( 80 ml) On a recueilli le précipité par filtration, on l'a lavé à l'éther et on l'a séché de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre ( 540 mg), Xinf (éthanol) 240,5 nm (Em 245), 265 nm (Elm 208), 272 nm (E 1 m 198) 308 nm l E 1 % 24)6 mcm lcm (E^m 91), O (Nujol) 37002500 (NH), 1790 (P-lactame), (Ecm 91), ma 1725 (ester), 1680 et 1520 cm (amide). (b) ( 6 R,7 R)-7-/VZ)-2-( 2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopropyl méthoxyiminoacétamido 7-3-/T 1-méthylpyridinium-2-yl) thiométhyl 7 céph-3ème-4-carboxylate, dichlorhydrate sel On a dissous l'ester susmentionné ( 480 mg) -dans de l'acide formique ( 2 ml) et on a ajouté de l'acide chlor- hydrique concentré ( 0,13 ml) Après agitation pendant 1 heure à 21 , on a filtré le mélange et on a lixivié le gàteau de filtration à l'acide formique On a évaporé les filtrats réunis et on a trituré le résidu à l'acétone de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre ( 300 mg) > max (Nujol) 3700-2300 (NH, NH et OH), 1780 (p-lactame), 1710 (acide), et 1680 cm (amide) tr (d 6-DMSO) englobe 0,90 (d,J 6 Hz), 1,58 (t, J 6 Hz), 1,88 (do J 6 Hz) et 2,12 (t, J 6 Hz)protons pyridyle); 3,09 (protons thiazole); et 8,88, 9,30 à 9,80, multiplets, protons cyclopropyle. EXEMPLE 3 (a) ( 6 R,7 R)-7-/Z)-2-Cyclopropylméthoxyimino-2 2-trtyl- aminothiazol-4-yl)acétamido 7-3-/Tl-méthyl-1-H-tétrazol-5-l) thiométhyl 7 céph-3-ème-4-carboxylatè de diphénylméthy On a ajouté du chlorure d'oxalyle ( 0,37 ml) à une solution de DMF ( 0,38 ml) dans du chlorure de méthylène ( 10 ml), sous agitation à -200 On a laissé le mélange se réchauffer jusqu'à O pendant 5 minutes, avant de le re-refroidir Jusqu'à -20 o On a ajouté de l'acide (Z)- 2-cyclopropylméthoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl) acétique ( 1,94 g) et on a agité la solution à O O pendant minutes Après rerefroidissement Jusqu'à -20 o, on a 32 2536402 ajouté une suspension de ( 6 R,7 R)-7-amino-3-j T 1-méthyl-1-H- tétrazol-5-yl)thiométhy 17 céph-3-ème-4-carboxylate ( 1,98 g) dans du chlorure de méthylène ( 10 ml) contenant de la diméthylaniline ( 1,26 ml) On a laissé la solution se réchauffer Jusqu'à 21 en l'espace d'une heure On a dilué la solution avec une quantité supplémentaire de chlorure de méthylène et on l'a lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué On a extrait la couche aqueuse avec une quantité supplémentaire de chlorure de méthylène et on a lavé les couches organiques réunies avec de l'eau, on les a séchées sur du sulfate de magnésium et on les a évaporées jusqu'à un petit volume On a chromatographié la solution sur du Sorbsil U 30 ( 70 g) dans un gradient d'acétate d'éthyle ( 10 à 50 %) dans de l'éther de pétrole (P E 40-60 ), de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre ( 3,28 g) sous la forme d'une mousse, 721 L 7 D -83,4 (c 0,91, CHC 13), max (CH Br 3) 3400 (NH), 1780 (p-lactame), 1725 (ester) et 1685 et 1515 cm-1 (amide). (b) Acide ( 6 R,7 R)-7-/TZ)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2- cyclopropylméthoxyiminoacétamido 7-3-/T 1-méthyl-l-H- -yl)thiométhyl 7 céph-3-ème-4-carboxylique, trifluor- acétate sel On a dissous l'ester susmentionné ( 3,14 g) dans de l'anisole ( 6,5 ml) sous agitation, à 21 et on a a Jouté de l'acide trifluoracétique ( 25 ml) On a ajouté de l'eau ( 1,5 ml) après 1 heure Après 5 minutes supplé- mentaires, on a évaporé la solution Jusqu'à la moitié de son volume et on y a a Jouté-de l'éther diisopropylique (environ 100 ml) On a recueilli le précipité par filtra- tion, on l'a lavé à l'éther diisopropylique et on la séché de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre ( 2,02 g), 721 O a 7 1 -40,7 (c 0,44, DMSO), max (Nu Jol) 3700-2200 (N Hq 3, OH, N Hl), 1770 (p-lactame), 1725 (acide) et 1690 cm-l(amide). 33 25364 EXEMPLE 4 (a) (l S,6 R,7 R)-7-/TZ)-2-Cyclopropylméthoxyimino-2-( 2- tritylaminothiazol-4-yl)acétamido 7-3-/Tl-méthylpyridinium- 4-yl)thiométhyl 7 céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylmthyle On a agité du 1-oxyde de ( 1 S,6 R,7 R)-3-bromométhyl-7- LTZ)-2cyclopropylméthoxyimino-2-( 2-tritylamînothiazol-4-yl) acétamido 7 céph-34 me-4-carboxylate de diphénylméthyle ( 700 mg) avec de la N-méthylpyrid4-thione ( 125 mg) dans du THF THF ( 15 ml) à 210 pendant 3,5 heures On a ajouté de l'éther diéthylique et on a recueilli le précipité par filtration, on l'a lavé à l'éther et on l'a séché de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre ( 700 mg) ZF 721 -31,8 (a 0,75, CHC 13),) max (Nujol) 1795 (P-lactame), 1722 (ester) et 1675 et 1512 cm-' (amide). (b) ( 6 R,7 R)-7-/Z)o-( 2-Cyclopropylméthoxyimino-2-( 2-trityl- aminothiazol-4-yl)acétamido 7-3-f/-méthylpyridinium-4-yl) thiom'thy 17 cèph -34 me-4-carboxylate de diphénylméthyle, halogénure mixte On a agité du bromure de 1-oxyde de ( 1 S,6 R,7 R)-7-JZZ)- 2-cyclopropylméthoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl) acétamido 7-3-j 1-m éthylpyridinium-4-yl)thiométhyi 7 céph-3- ème-4-carboxylate de diphénylméthyle ( 0,30 g) avec de l'iodure de potassium ( 0,24 g) dans de l'acétone ( 2 ml) et du DMF ( 2 ml), sous refroidissement à l'eau glacée On a ajouté du chlorure d'acétyle ( 0,1 ml) et on a poursuivi l'agitation et le refroidissement pendant 3 heures On a versé la solution dans une solution aqueuse de mé tabisul- fite de sodium et on a recueilli le précipité par filtration. On a lavé le solide avec de l'eau et de l'éther diéthylique et on l'a séché de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre ( 230 mg), avec des spectres de résonance man-é- tique nucléaire, infra-rouge et une chromatographie en phase liquide sous pression élevée conformes à ceux du produit de l'exemple 1 (a). On peut déprotéger le produit de la manière décrite à l'exemple 1 (b) pour obtenir le ( 6 R,7 R)-7-ZJZ)-2-( 2- aminothiazol-4-yl)-2-cyclopropylméthoxyiminoacétamido 7- 3-j T 1-méthylpyridinium-4-yl) thiométhy 17 céph-3-ème-4- carboxylate, dichlorhydrate sel. EXEMPLE 5 (a) (l S,6 R,7 R)-7-fr Z)-2-Cycloprop 1 méthoxyimino-2-( 2- tritylaminothiazol-4-yl)acétamidoy -3-(pyrid-4-ylthio- méthyl) céph-3-ème-4-carboxvlate de diphénylméthyle 1-oxde On a agité du 1-oxyde de ( 1 S,6 R,7 R)-3-bromométhyl-7- LTZ)-2-cyclopropylméthoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl) acétamido 7 céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle ( 700 mg) avec de la 4mercaptopyridine ( 115 mg) et du carbonate de calcium finement divisé ( 700 mg) dans de l'acétone ( 20 ml) au reflux, pendant 2 heures et 10 minutes. On a refroidi et filtré le mélange On a concentré les filtrat etca l'a chromatographié sur du gel de silice ( 50 g). On a garni la colonne de chlorure de méthylène et on l'a successivement éluée avec du chlorure de méthylène, de l'acétate d'éthyle et de l'éthanol à 10 % dans de l'acétate d'éthyle L'évaporation des fractions appropriées a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre ( 260 mg) sous la forme d'une mousse; a 7 1 -14,9 o (c 0,81, CHC 13) max (CH Br 3) 3485 (NH), 1808 (p-lactame), 1778 (ester) et 1681 et 1512 cm-1 (amide). (b) (l S,6 R 7 R)-7-/Z)-2-Cvclopropylméthoxyimino-2-( 2- tritylaminothiazol-4-yl)acétamido Z-3-/tl-méthylpyridinium- 4-yl)thiométhy 17 céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle, 1-oxyde, iodure On a dissot du 1-oxyde de ( 1 S,6 R,7 R)-7-j Z)-2-cyclo- propylméthoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamido 7- 3-(pyrid-4-ylthiométhyl)céph-3-ème-4-ca-rboxylate de diphényl- méthyle ( 100 mg) dans de l'iodure de méthyle ( 0,5 ml) Après 2 heures à 210, ,-on a dilué la solution avec de l'éther 2536402 diéthylique et on a recueilli le précipité par filtration. On a lavé ce produit par de l'éther et on l'a séché de façon à obtenir l'iodure indiqué dans le titre ( 70 mg), qui ressemblait au bromure sel susmentionné par son spectre de résonance magnétique nucléaire, infrarouge et sa chro- matographie en phase liquide sous pression élevée. On peut réduire le produit de la manière décrite à l'exemple 4 (b) et le déprotéger de la manière décrite à l'exemple 1 (b), de façon à obtenir le ( 6 R 97 R)-7-JZZ)-2- ( 2-aminothiazol-4-yl)-2-cyclopropylméthoxyiminoacétamido 7- 3-j T 1-méthyl-pyridinium-4-yl)thiométhy I 7 céph-3-ème-4- carboxylate, dichlorhydrate sel. EXEMPLE 6 (a) Acide ( 6 R,7 R)-7-/TZ)-2-cyclopropylméthoxyimino-2-( 2- 1.5 tritylaminothiazol-4-yl)acétamido 7-3-/l,2,5, 6-tétrahydro- 2-méthyl-5,6-dioxo-1,2,4-triazin-3-yl)thiométhyl 7 céph-3- ème-4-carboxylique On a traité une solution de DMF ( 094 ml) dans du dichlorométhane ( 0,5 ml), à -10 , par du chlorure d'oxalyle ( 0,15 ml) et on a agité le mélange pendant 15 minutes à -10 On a ajouté de l'acide (Z)-2-cyclopropylméthoxyimino- 2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)acétique ( 721 mg) On a agité cette solution dans un bain de glace pendant 15 minutes. On a ensuite ajouté cette solution à une solution d'acide ( 6 R,7 R)-7-amino-3-Lt 1,2,5,6-tétrahydro-2-méthyl-5,6-dioxo- 1,2,4-triazin-3-yl)thiométhy 17 céph-3-ème-4-carboxylique ( 500 mg) (que l'on peut préparer de la manière décrite dans le mémoire descriptif de la demande de brevet européen N 0065748) dans de l'alcool industriel dénaturé au méthanol ( 6 ml), de l'eau ( 0,65 ml) et de la triéthylamine ( 1,9 ml). On a agité la solution ainsi obtenue à O pendant 1 heure. Après agitation pendant 10 minutes supplémentaires à 21 , on a réparti le mélange réactionnel entre du dichlorométhane et une solution d'acide chlorhydrique 2 N On a séparé la couche organique, on l'a lavée à l'eau, on l'a séchée et évaporée de façon à obtenir l'acide indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse ( 1,12 g); ZF 7 D -37,91 (c 0,91; DMSO), "max (CH Br 3) 3700-2700 (OH), 3395 (NH), 1789 (ô- lactame), 1738 (groupe ester + autres groupes carbonyle), 1669 et 1523 cm -1 (amide). (b) Acide ( 6 R,7 R)-7/'Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-cyclo- propylméthoxyiminoacétamido 7-3-/Tl,2,5,6-tétrahydro-2- méthyl-5,6-dioxo-1,2,4-triazin-3-yl)thiométhyl 7 céph-3- ème-4-carboxylique, formiate sel On a dissous l'ester de l'étape (a) ( 1, 169 g) dans de l'acide formique ( 9,3 ml) On a agité la solution et on a ajouté de l'eau ( 3,2 mi) On a agité le mélange à 21 pendant 1,5 heure On a ensuite séparé le solide par filtration On a concentré le filtrst Jusqu'à un petit volume et on y a ajouté de l'éther diisopropylique On a recueilli le solide ainsi obtenu par filtration, on l'a lavé à l'éther diisopropylique et on l'a séché de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide ( 654 mg); L Za 7 D-51,35 (c 0, 74; DMSO), emax (Nu Jol) 3650-2700 (OH + NH), 1779 (P-lactame), 1738 (ester + dioxo) 1675 + 1530 (amide) et 1625 cm-1 (carboxylate). EXEMPLE A Poudre sèche pour injection Il faut introduire du ( 6 R,7 R)-7-ZTZ)-2-( 2-aminothiazol- 4-yl)-2-cyclopropylméthoxyiminoacétamido 7-3-Lt 1-méthylpyri- dinium-4-yl)thiométhyi 7 céph-3-ème-4-carboxylatestérile de manière aseptique dans des fioles en verre, de telle façon que chaque fiole contienne 1 g de la matière anhydre pure. Il faut purger les espaces supérieurs des fioles à l'azote stérile; il faut fermer les fioles en se servant de bou- chons ou disques en caoutchouc et de capsules métalliques chevauchantes (appliquées par sertissage) On peut ap- prêter le produit par dissolution dans de l'eau pour injections ou dans tout autre véhicule stérile approprié peu de temps avant son administration. On donnera ci-après des résultats d'essais pharma- cologiques effectués avec les composés suivants. Composé A ( 6 R, 7 R)-7-l(Z)-2-( 2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopropylméthoxy- iminoacétamido 7-3-/( 1-méthylpyridinium-4-yl)thiométhy 17 céph- 3-ème-4-carboxylate, chlorhydrate. Composé B: ( 6 R, 7 R)-7-l(Z)-2-( 2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopropylméthoxy- iminoacétamidol-3-l( 1-méthylpyridinium-2-yl)thiométhy 17 céph-3- ème-4-carboxylate, dichlorhydrate. Composé C: - Acide ( 6 R, 7 R)-7-/(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-cyclopropyl- méthoxyiminoacétamidoj-3-l( 1-méthyl-1-H-tétrazol-5-yl) thiométhyllcéph-3-ème-4-carboxylique, trifluoroacétate. Composé D: Acide ( 6 R, 7 R)-7-Z(-Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-cyclopropyl- méthoxyiminoacétamido_-3-l( 1,2,5,6-tétrahydro-2-méthyl-5,6- dioxo-1,2,4-triazin-3-yl)thiométhyl 7 céph-3 ème-4 carboxylique, formiate. 1 Détermination de la concentration inhibitrice minimale (CIM) On prépare une série de dilution par deux à partir de solutions d'essais fraichement préparées du composé testé dans l'agar Isosensitest avec ou sans enrichissement et on les verse dans des boîtes de Petri On inocule les plaques à l'aide d'un inoculateur multipoint avec un inoculum conte- nant approximativement 105 unités formant colonie des micro- organismes indiqués au tableau I, dont beaucoup des micro- organismes isolés en clinique On détermine la plus faible concentration qui inhibe la croissance (CIM) en microgram- mes/ml après 18 heures d'incubation à 37 Co Tableau I CI 14 ",g/inl Microorganisme 1 composé testé Gram-positif 1 i A B f c J Staph aureus 853 E 0,25 1 0,25 i Staphaureus 663 0,13 0,125 0,25 0,25 Staph epidermidis 887 E 0,06 0,125 0, 13 0,13 Gram-negatif t E.coli TEM-1 1193 E 0,5 i 1 j E.coli OX&-1 2138 E 0,15 1 0,15 j 0,5 E.coli DCO 1850 E 0,5 i 0, 5 0,25 E. coli DC 2 1852 E 0,06 0,06 O 0,06 - 0,06 E.coli 851 E 0,5 i 1 i Ent cloacae + -1194 E 62 62 62 8 j Ent cloacae F 99 1051 E 8 16 8 16 Ent cloacae I'99 1321 E 2 1 i 1 Kleb aerogenes SHV-1 1976 E 3 2 i 0,15 Kleb aerogenes K+ 1082 E 2 4 4 j 4 Kleb aerogenes KI 1522 E 0,25 1 0,25 j 0,25 Cit diversus 2046 E 8 4 8 4 f Serratia marcescens 1324 E i 2 1 i i Providence sp 1497 E 0,15 1 0,25 0,13 Pr.vulgaris 1805 E 1 4 i 0#5 Pr. morganii 1375 E 0,25 i 0,25 0,25 Pr.mirabili 4 S 431 E 1 2 i O 25 A caicoacetïcus 1955 E 8 16 8 8 Ps.aeruginosa 1615 E 62 62 62 62 Ps. aeruginosa 150 E '16 31 16 16 Ps.aeruginosa 1371 E 2 2 -0,5 ' 1 H. influenzae TEM-i 1788 E O 03 0,13 est utilisée comme souche sensible aux lcphalosporines. TABLEAU Il DE 50 mg/kg/dose 3 Stabilité aux 1 -lactamases On a déterminé par spectrophotométrie la stabilité aux 13-lactamases en suivant l'absorption UV du noyau 3 -lactame (normalement dans la région 260-265 nm) pour le composé testé en présence d'enzyme partiellement purifiée Les valeurs sont exprimées par comparaison avec la Céphaloridine (à qui on a attribué la valeur 1 vis à vis de chaque enzyme). Microorganisme Composé testé A B C D I Staph aureus853 E 0,7 2 r 1 13 E.coli 851 E 0,7 40 o 5 3 t 6 _________________________________ ______________ 1 ______________ ___________ TABLE 4 AU III 1 4 Toxicité On a administré les composés testés dans une solution physiologique contenant de la carboxyméthylcellulose sodique et du bicarbonate de sodium, par voie intrapéritonéale a une dose unique de 500 mg/kg à des groupes de 5 souris femelles CR 4 albino (pesant 18 à 22 g). On a observé les animaux pendant 14 jours. Les résultats ont confirmés la faible toxicité connuedes dérivés de céphalosporine Ainsi par exemple les composés B et D ne provoquent aucune mort dans le groupe de souris, ce qui indique que les composés testés ont une DLSO supérieure à 500 mg/kg. Enzyme Composé testé A B C D P 99 > 30 > 30 11,4 > 30 |K 1 4 t 5> 30 6,0 14; 3 TEM 16,06 > 30 3,0 > 30 PC 1À 6132 > 30 ? 30 > 30 41 2536402 REVENDICATIONS 1 Antibiotiques du genre des céphalosporines, répon- dant à la formule générale NH 2 S" 'N H H "L'-C-CO NH (I) il N CH 25 Y OCH COOH (dans laquelle Y représente un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons, lié par l'intermédiaire d'un carbone, contenant au moins un atome d'azote, lequel noyau peut également contenir un ou plusieurs atomes de soufre et/ou être sub- stitué par un ou plusieurs radicaux alkyle en C 1-C 4, oxo, hydroxyle ou carbamoylméthylie), ainsi que les sels atoxiques et les esters métaboliquement labiles et atoxiques de ces composés. 2 Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que Y représente un radical 1méthylpyridinium-2-yle, 1-méthylpyridinium-4-yle, 1-méthyltétrazol-5-yle, 1-méthyl- pyridinium-3-yle, 1,2-diméthylpyrazolium-3-yle, 1,3-diméthyl- imidazolium-3-yle, 1-méthylpyridinium-2-yle, 1-carbamoyl- méthylpyridinium-4-yle, 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo- 1,2,4-triazin-3-yle, ou 4,5-dihydro-6-hydroxy-4-méthyl-5- oxo-1,2,4-triazin-3-yle. 3 ( 6 R,7 R)-7-Zt Z)-2-( 2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopro- pylméthoxyiminoacétamido 7-3-j T 1-méthylpyridinium-4-yl) thiométhy 17 céph-3-ème-4-carboxylate et ses sels atoxiques. 4 Procédé de préparation de composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce que (A) on acyle un composé de la formule 42 2536402 H H _DB H 2 N * " o N, CH 25 Y o COOR /dans laquelle Y possède les significations qui lui ont été attribuées dans la revendication 1; B représente > S ou >S O (a ou P); R 1 représente un atome d'hydro- gène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle et la ligne en traits interrompus reliant les positions 2,3 et 4 indique que le composé est une substance du type céph- 2-4 me ou céph-3-ème 7, ou un sel ou un dérivé 7-N-silylique d'un tel composé, ou un composé correspondant possédant un groupe de la formule CO O en position 4, avec un acide de la formule R 2 S AN ú IC COOH (dans laquelle R 2 représente un groupe amino ou amino protégé) ou un sel d'un tel composé, ou avec un agent acylant qui y correspond, (B) on fait réagir un compose de la formule R 2 A H H S\_ _TE bis (IV) r 2 l A n O 43 L u (dans laquelle R 1, R 2, B et la ligne en traits interrompus possèdent les significations qui leur ont été précédem- ment attribuées et X représente le reste remplaçable d'une substance nucléophile), ou un sel d'un tel compose, sur une substance nucléophile sulfurée servant à former le groupe -CH 2 SY (o Y possède les significations qui lui ont été attribuées dans la revendication 1) en position 3, ou (C) lorsque, dans le composé souhaité suivant la revendication 1, le noyau hétérocyclique Y contient un atome d'azote quaternaire à substitution alkylique en. C 1-C 4 ou carbamoylméthylique, on fait réagir un composé de la formule R 2 ' SAN SH H \ =LC CO NH (V) Il > \ OCH,2 (dans laquelle R 2, B et la ligne en traits interrompus possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées, R 1 représente,dans cette circonstance, un groupe bloquant la fonction carboxyle et Y' représente un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chainons, liés par l'in- termédiaire d'un carbone, contenant un atome d'azote ter- tiaire), sur un agent d'alkylation en C 1-C 4 ou un agent de carbamoylméthylation servant à introduire en groupe alkyle en C 1-C 4 ou un groupe carbamoylméthyle comme substituant sur l'atome d'azote tertiaire dans le noyau hétérocyclique Y', ensuite, si cela se révèle nécessaire et/ou souhaitable dans chaque circonstance, on met en oeuvre n'importe les- quelles des réactions suivantes, en n'importe quel ordre approprié: i) conversion d'un isomère à 2 en l'isomère A 3 souhaité, ii) réduction d'un composé dans lequel B représente >-S O pour former un composé dans lequel B repré- sente >S, iii) conversion d'un groupe carboxyle en une fonction ester métaboliquement labile et atoxique, iv) formation d'un sel atoxique et v) élimination de n'importe quels groupes bloquant la fonction carboxyle et/ou protégeant N. Compositionspharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent, à titre d'ingrédient actif, au moins un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, en association avec un excipient ou véhicule pharmaceu- tique convenable.