Brevet FR2542195A1 — publié le 19840914

2542195, La présente invention a pour objet une nouvelle association médicamenteuse, utilisable en thérapeutique comme analgésique. Le soulagement de la douleur, en particulier de la douleur aiguë, est un besoin reconnu en médecine. Toute préparation analgésique idéale doit pouvoir soulager efficacement divers types de douleurs dans différentes parties du corps chez un grand nombre de sujets, doit être aussi suffisamment sûre pour permettre son utilisation par le grand public sans contrôle médical, et ne pas pouvoir être prise consciemment en doses suffisamment importantes pour être fatales. De nombreux agents analgésiques ont été mis au point mais peu ont été mis sur le marché pour diverses raisons, par exemple leurs effets secondaires sur le système nerveux central, leur toxicité à l'égard du foie, ou leur champ thérapeutique trop limité De nombreuses associations médicamenteuses à base d'aspirine et/ou de paracétamol en association avec d'autres substances actives ont été proposées. Le paracétamol est un agent analgésique très utilisé. Toutefois, il peut provoquer des effets secondaires indésirables, en particulier une hépatotoxicité aiguë à doses élevées. La tizanidine, aussi connue comme le 5-chloro-4-( 2- imidazoline-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazole, est un agent myotono- lytique efficace à effet rapide On l'utilise de préférence sous forme de chlorhydrate (tous les poids indiqués ci-après font référence à la base, sauf indication contraire) L'activité pharmacologique de la tizanidine a été décrite dans la littérature, par exemple par A C Sayers et coll, Arzneim -Forschung, 30, Nr 5, p 793-803 ( 1980) et dans Triangle, vol 20, No 4, 1981, p 151 A l'heure actuelle, la tizanidine n'a été introduite dans aucun pays. Toutefois, des rapports d'essais cliniques ont été publiés dans la littérature. La Demanderesse a trouvé maintenant que l'administration d'une association médicamenteuse à base de tizanidine et de paracétamol présente des propriétés surprenantes et particulièrement avantageuses, par exemple elle peut exercer une excellente activité analgésique et relaxante pour les muscles et peut être très bien tolérée Ainsi, contrairement aux anti-inflammatoires, cette association médicamenteuse ne provoque qu'une très faible irritation gastrique En outre, des associations médicamenteuses à base de tizanidine et de paracétamol présentées sous forme de doses unitaires constituent des préparations analgésiques efficaces chez un grand nombre de sujets et sont en pratique d'un emploi plus sûr que le paracétamol seul. Comme indiqué plus haut, la tizanidine a été administrée comme agent myotonolytique, par exemple pour le traitement de spasmes musculaires et dans certains essais cliniques on a pu administrer le paracétamol séparément comme analgésique, par exemple pour le traitement de fortes douleurs accompagnées de spasmes musculaires. Les quantités de paracétamol administrées varient naturellement considérablement en fonction du patient Alors que la prise de tizanidine est généralement régulière, par exemple une capsule 3 fois par jour, le paracétamol est habituellement administré comme analgésique de façon irrégulière, lorsque le besoin s'en fait sentir et en quantités variables selon le besoin, mais pas nécessairement conjointement à la tizanidine Des associations médicamenteuses à base de tizanidine et de paracétamol n'ont jamais été envisagées auparavant, pas mime pour le traitement de la douleur, en particulier de la douleur non associée aux spasmes musculaires. L'administration d'une association médicamenteuse à base de tizanidine et de paracétamol est donc indiquée car elle présente un avantage certain, par exemple comme analgésique mineur, par exemple pour le traitement de la douleur. 42195 La présente invention a donc pour objet un médicament comprenant de la tizanidine et du paracétamol - L'invention a aussi-pour objet une composition pharma- ceutique comprenant de la tizanidine et du paracétamol. En outre, la présence de dihydroergotamine est particulièrement avantageuse pour le traitement de la migraine. L'effet analgésique et la tolérance de l'association médicamenteuse de l'invention ont été mis en évidence dans des essais pharmacologiques classiques et dans des essais cliniques. L'un des essais pharmacologiques consiste à provoquer une arthrite par adjuvant chez le rat lA W Pircio et coll, Europ. J of Pharmacology 31, p 207-215 ( 1975)l: A des rats males (de souche OFA) d'un poids compris entre et 120 g on injecte dans la queue par voie souscutanée 0,1 ml d'une suspension de Mycobacterum butyricum dans de l'huile de paraffine ( 0,6 mg de mycobact /O,l ml d'huile) Les effets du traitement d'essai sont examinés 18 jours plus tard à l'apparition d'une arthrite prononcée des pattes postérieures 30 minutes avant l'administration, on provoque la flexion de l'articulation de la patte postérieure droite ou gauche à l'aide d'un transducteur de Statham jusqu'à ce que les animaux réagissent par un cri Les rats qui n'ont pas réagi sont éliminés de l'essai 1, 3 et 5 heures après l'administration par voie orale de la substance à essayer, on reprovoque la flexion La pression administrée est exprimée en unités arbitraires Le seuil est exprimé comme valeur moyenne des trois mesures successives Les animaux chez lesquels le seuil a doublé sont considérés comme étant protégés La DE 50 ( 95 % de limite de confiance) est déterminée pour chaque période de post-traitement selon la méthode décrite par Litchfield et Wilcoxon lLitchfield, J T et coll, J Pharm exp Ther 96, 99, ( 1949)l), comme étant la dose assurant une protection chez 50 % des animaux. La tizanidine est administrée par voie orale à des doses comprises entre 0,1 et 3 mg/kg et le paracétamol est administré par voie orale à des doses comprises entre 10 et 100 mg/kg, séparément ou en association La dihydroergotamine peut être administrée par voie orale à des doses comprises entre 0,1 et 3 mg/kg. Un des essais cliniques comprend une étude comparative en double aveugle chez des groupes reçevant une dose unique d'une association médicamenteuse de l'invention, par exemple contenant 2 mg de tizanidine et 250 mg ou 325 mg de paracétamol, et éventuellement 0,5 mg de dihydroergotamine, 2 doses de paracétamol (chacune de 250 ou 325 mg), 1 dose de tizanidine ( 1 ou 2 mg) et un placébo. Chaque groupe est constitué d'environ 30 sujets âgés de à 65 ans, atteint des maux suivants: a) douleur modérée ou forte suite à l'extraction de molaires en position compacte ou autres interventions comportant une chirurgie osseuse, b) douleur modérée ou forte suite à une épisiotomie, c) douleur modérée ou forte suite à d'autres opérations chirurgicales, d) douleur modérée ou forte suite à des céphalées par tension psychique, et e) douleur modérée ou forte suite à des céphalées vasculaires, y compris la migraine. Les sujets ne reçoivent aucun analgésique 4 heures avant l'administration et ne mangent pas une heure avant ou après celle- ci L'essai dure de 3 à 6 heures pendant lesquelles on n'administre aucun analgésique, sédatif ou tranquilisant supplémentaires ou autre médicament psychotrope La médication est absorbée avec de l'eau. On évalue l'intensité et le soulagement de la douleur sur la base d'un système d'enregistrement au moment de l'administration et chaque heure qui suit On enregistre les effets secondaires et leur l intensité, par exemple les taux d'enzymes dans le sang dénotant une hépatotoxicité. Dans les essais ci-dessus, l'association médicamenteuse de l'invention a présenté de façon surprenante une activité analgésique et a été bien tolérée, l'incidence des effets secondaires étant faible et répartie. Les compositions pharmaceutiques de l'invenion peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant des techniques galéniques classiques Par exemple, les compositions peuvent être préparées par transformation de la tizanidine et du paracétamol en une composition pharmaceutique fixe, éventuellement avec addition d'autres excipients pharmaceutiques habituels tels que des charges, des agents de granulation, des agents de désinté- gration, des liants, des agents lubrifiants, des agents de dis- persion, des agents mouillants, des agents de stabilisation et des colorants. Les compositions pharmaceutiques de l'invention se présentent de préférence sous forme solide, par exemple sous forme de comprimés, de poudres, de granulés, de suppositoires et de capsules Elles se présentent de préférence sous forme de doses unitaires, en particulier sous forme de doses unitaires solides, par exemple des suppositoires ou spécialement des comprimés De telles formes peuvent contenir de la tizanidine et du paracétamol séparément, par exemple dans des couches séparées ou dans des doubles comprimés. L'association médicamenteuse à base de tizanidine et de paracétamol peut donc être utilisée en thérapeutique comme analgésique, par exemple pour le traitement de conditions douloureuses telles que la douleur postopératoire, la douleur post-traumatique, par exemple après une chirurgie dentaire, une céphalée, par exemple une céphalée par tension psychique, une céphalée vasculaire, une migraine, et une douleur musculaire et osseuse, spécialement celle associé aux spasmes musculaires suite à une maladie dégénérative de la colonne vertébrale et autres articulations. La dose quotidienne exacte de tizanidine et de paracétamol à administrer dépendra naturellement, entre autres, du mode d'administration et de la gravité de la douleur à traiter. Une dose quotidienne appropriée de tizanidine est de l'ordre d'environ 6 à environ 16 mg. Les substances actives sont avantageusement administrées sous une forme à libération retardée ou en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour, chaque dose contenant entre environ 2 et environ 4 mg de tizanidine pour une administration par voie orale. Un rapport pondérai approprié de la tizanidine au paracétamol est d'environ 1:50 à environ 1:500 ou 1:300, par exemple de 1:100 à 1:250 et de préférence de 1:100 à 1:200 Des exemples de rapports pondéraux sont 1:500 et de préférence 1:125, et 2:325, 1:250. Comme exemples de quantités préférées de tizanidine en doses unitaires on peut citer 1 et 2 mg. Comme exemples de quantités préférées de paracétamol en doses unitaires on peut citer 250, 325 et 500 mg. Une dose unitaire peut par exemple contenir d'environ 2 à 4 mg de tizanidine et d'environ 200 à 500 mg de paracétamol, par exemple 2 mg de tizanidine et 200 à 300 ou 200 à 400 mg de paracétamol. Si nécessaire, de la dihydroergotamine, de préférence sous forme de mésylate, peut être présente La dose quotidienne appropriée est comprise entre 2 et 8 mg D'une façon caractéristique, la dihydroergotamine représente de 0,5 à 4 mg, par exemple de 0,5 à 1,5 mg par dose unitaire de l'invention. Les exemples suivants illustrent les compositions de l'invention. (Primojel est un agent de désintégration à base de de glycolate d'amidon sodique commercialisé par la société AVEBE, Veendam, Pays-Bas). EXEMPLE 1: Comprimé approprié pour une administration par voie orale Des comprimés ayant la composition indiquée ci-dessous peuvent être préparés selon les méthodes habituelles et sont utilisés pour une administration par voie orale, 1 à 2 fois par jour, pour le traitement de la douleur. Composition Poids (mg) Chlorhydrate de tizanidine 2,288 (= 2 mg de base) Paracétamol 250,00 Amidon de maïs 20,00 Polyvinylpyrrolidone 12,00 Polyvinylpyrrolidone réticulée 15,00 Lactose 88,712 Stéarate de magnésium 2,00 390,00 Si nécessaire, le comprimé peut avoir une barre de rupture afin de pouvoir être facilement sécable. EXEMPLE 2: Comprimé approprié pour une administration par voie orale Des comprimés ayant la composition indiquée ci-dessous peuvent être préparés selon les méthodes habituelles et sont utilisés pour une administration par voie orale, 1 à 2 fois par jour, pour le traitement de la douleur. Composition Poids (mg) Chlorhydrate de tizanidine 4,576 (= 4 mg de base) Paracétamol 500,00 Hydroxypropylcellulose 20,00 Carboxyméthylcellulose sodique 11,00 Lactose 24,00 Cellulose microcristalline 52,424 Stéarate de magnésium 3,00 615,00 Si nécessaire le comprimé peut avoir une barre de rupture afin de pouvoir être facilement sécable. EXEMPLE 3: Comprimé approprié -pour une administration par voie orale Composition Poids (mg) Lot A: Chlorhydrate de tizanidine 2,288 (= 2 mg de base) Hydroxypropylcellulose 2,00 Lactose 51,712 Primojel R 6,00 O Lot B: Paracétamol 250,00 Lactose ( 200 mesh) 50,00 Amidon de maïs 2,00 Lot C: Amidon de mais 5,00 Primojel R 5,00 Stéarate de magnésium 1,00 375,00 mg On mélange à fond les lots A et B selon les méthodes habituelles et on les mélange, à nouveau selon les méthodes habituelles, avec le lot C La composition associée A + B + C est compressée sous forme de comprimés de 11 mm de diamètre appropriés pour une administration par voie orale i à 2 fois par jour pour le traitement de la douleur. EXEMPLE 4: Comprimé approprié pour une administration par voie orale Composition Poids (mg) Lot A Chlorhydrate de tizanidine 2,288 (= 2 mg de base) Hydroxypropylcellulose 1 1 Primojel R 5,712 Lot B: Paracétamol Cellulose microcristalline (par exemple Avicel R PH 102) Lactose Lot C: Primojel R Stéarate de magnésium 250,00 53,00 13,00 18,00 -0,90 344,00 mg Les lots A et B sont mélangés à fond selon les méthodes habituelles et sont mélangés à nouveau, selon les méthodes habituelles, avec le lot C La composition associée A + B + C est compressée sous forme de comprimés appropriés pour une adminis- tration par voie orale 1 à 2 fois par jour pour le traitement de la douleur. EXEMPLE 5: Suppositoires Des suppositoires peuvent être formulés selon les méthodes habituelles et contiennent par exemple les ingrédients suivants: Chlorhydrate de tizanidine Paracétamol Masse pour suppositoires, par exemple glycérides semi-synthétiques tels que Suppocire AM ou Poids (mg) 2,288 Poids (mg) 4,576 Witepsol H-15 1747,712 1495,424 2000 2000 Si nécessaire, environ 1,7 mg de la masse pour suppositoires peut être remplacée par 1,7 mg de mésylate de dihydroergotamine. EXEMPLE 6: Capsules Composition par capsule Poids en mg A) chlorhydrate de tizanidine B) mélange d'excipient (voir ci-dessous) C) granulé de paracétamol (voir ci-dessous) D) mélange d'excipient (voir ci-dessous) Mélange d'excipients = Granulé de paracétamol = lactose ( 200 mesh) Amidon de maïs Silice colloïdale Stéarate de magnésium Paracétamol Amidon de maïs Préparation On mélange les substances A) et B) Dans un autre récipient, on mélange les substances C) et D) On associe ensuite les deux mélanges et on les encapsule. Si nécessaire, on peut remplacer 0,6 mg du mélange d'excipients par la même quantité de mésylate de dihydroergotamine. 1,144 14,106 334,75 ,00 2,288 22,962 334,75 ,00 58,5 % % 0,5 % 1 % 97,1 % 2,9 % l 1 REVENDICATIONS 1. Un médicament, caractérisé en ce qu'il comprend de la tizanidine et du paracétamol. 2. Un médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend, outre la tizanidine et le paracétamol,de la dihydroergotamine. 3. Une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'elle comprend de la tizanidine et du paracétamol. 4. Une composition selon la revendication 3, caracté- risée en ce qu'elle se présente sous forme de doses unitaires. 5. Une composition pharmaceutique selon la revendica- tion 3, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de suppositoires 6. Une composition pharmaceutique selon la revendication 3 ou 4, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de doses uhitaires destinées à l'administration par voie orale. 7. Une composition pharmaceutique selon la revendica- tion 6, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimés. 8 Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 3 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend 1 mg de tizanidine. 9. Une composition pharmaceutique selon l'une quel- conque des revendications 3 à 7, caractérisée en ce qu'elle com- prend de 2 à 4 mg de tizanidine. 10. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 3 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend de 200 à 500 mgde paracétamol. 11. Une composition pharmaceutique selon l'une quel- conque des revendications 3 à l O,caractérisée en ce que le rapport pondéral de la tizanidine au paracétamol est compris entre 1:50 et 1:300. 12, Une composition pharmaceutique selon l'une quel- conque des revendications 3 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend 1 mg de tizanidine et 250 mg de paracétamol - 13, Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 3 à 7 et 9, caractérisée en ce qu'elle comprend 2 mg de tizanidine et 250 mg, 325 mg ou 500 mg de paracétamol. 14. Une composition pharmaceutique selon l'une quel- conque des revendications 3 à 13, caractérisée en ce qu'elle comprend également de la dihydroergotamine. 15. Une composition pharmaceutique selon la revendi- cation 14, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,5 a 4 mg de dihydroergotamine. 16. Une composition pharmaceutique selon l'une quel- conque des revendications 3 à 15, pour l'utilisation dans le trai- tement des cephalées par tension psychique ou des céphalees vasculaires.