Brevet FR2548184A1 — publié le 19850104

' Dérivés de la benzothiazépine, leur préparation et médicaments les contenant La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la benzothiazépine et leurs divers procédés de préparation. Il est connu généralement que l'angiotensine présente dans le sang agit sur le muscle lisse des vaisseaux sanguins pour provoquer une contraction intense de ces derniers et par conséquent une élévation marquée 10 de la pression sanguine Il y a deux formes d'angiotensine: l'angiotensine I et l'angiotensine II La rénine qui est secrétée par les reins, agit sur l'angiotensinogène pour former l'angiotensine I Par l'action de l'enzyme transformant l'angiotensine présente dans les 15 tissus et dans le plasma sanguin l'angiotensine I est transformée en angiotensine II C'est l'angiotensine II qui a des activités biologiques. On peut contrôler une élévation de la pression sanguine en empêchant l'enzyme transformant l'angiotensine 20 d'agir sur l'angiotensine I L'attention étant concentrée sur cette idée, on a réalisé jusqu'ici le dévelopement de composés utilisables comme médicaments pour le traitement de l'hypertension et autres maladies cardiovasculaires. Cependant, on n'a pas obtenu de composés qui soient entièrement satisfaisants des points de vue efficacité, effets secondaires, toxicité et similaires. Il est par conséquent désirable encore de développer de tels composés. En outre, les applications pharmaceutiques exigent que les composés désirés puissent être produits essentiellement avec un haut rendement et facilement séparés des sous-produits et similaires. Un objet de la présente invention est de four35 nir de nouveaux composés ayant un effet inhibiteur sur l'activité de l'angiotensine tout en présentant une -2 faible toxicité. Un autre objet de la présente invention est de fournir de nouveaux composés utilisables comme médicaments dans le traitement de l'hypertension et d'autres maladies cardiovasculaires. Encore un autre objet de la présente invention est de fournir plusieurs procédés pour préparer de tels composés. La présente invention a pour objet des dérivés 10 de la benzothiazépine répondant à la formule générale Z l O 1}-NHY) O K dans laquelle K est l'hydrogène ou un groupe -CH 2 COOR 2 dans lequel R 2 est l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, Z est l'hydrogène ou un groupe phényle, et 20 Y est l'hydrogène, un groupe -CHR 3-COOR 1, un groupe alcanoyle ou un groupe -COO(CH 2)n R 4 dans lequel R ou un groupe 2-CO 4 (C représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R 3 représente l'hydrogène, un groupe alcoyle, un groupe alcoylphényle ou un groupe aryl-alcoyle inférieur, R 4 25 représente un groupe aryle et N est un nombre entier de 1 à 10 et leurs sels. Les dérivés de la benzothiazépine de la présente invention vont être décrits plus en détail ci-dessous. Dans la formule générale (I), les groupes alcoyle 30 inférieur représentés par R 1 et R 2 sont choisis dans le groupe constitué par méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, butyle secondaire, tert- butyle et similaires Le groupe alcanoyle représenté par Y est choisi dans le groupe constitué par formyle, acétyle, propanoyle, buta35 noyle, pivaloyle et similaires Le groupe alcoyle représenté par R 3 est de préférence un groupe alcoyle à chaîne linéaire ou ramifiée ayant 1 à 10 atomes de carbone, et des exemples spécifiques de celui-ci comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle et similaires Parmi les dérivés de la benzothiazépine répondant à la formule générale I dans laquelle K est un groupe -CH 2 COOR 2 o R 2 est tel que défini précédemment, Z est phényle et Y est hydrogène, un groupe CHR 3-COOR 1, un groupe alcanoyle ou un groupe -COO(CH 2)n R 4 o R 1, R 3, R 4 et N sont définis comme précédemment, on utilise de préférence en10 core un groupe alcoyle à chaîne linéaire ou ramifiée ayant à 10 atomes de carbones en tant que groupe alcoyle représenté par R 3 Le groupe alcoylphényle représenté par R 3 répond à la formule CH 2)m > et parmi de tels groupes alcoylphényle ceux dans lesquels m est égal 15 à 1 ou 2 (c'est-à-dire benzyle ou phénétyle) sont particulièrement préférés Le groupe aryl-alcoyle inférieur représenté par R 3 est choisi dans le groupe constitué par tolylméthyle, tolyléthyle, tolylpropyle, tolylbytyle, xylylméthyle, xylyléthyle, xylylpropyle, 20 xylylbutyle et similaires Comme groupes -COO(CH 2)n R 4 représentés par Y, ceux dans lesquels N est un nombre entier de 1 à 5 sont particulièrement préférés Des exemples particuliers de ceux-ci comprennent les groupes benzyloxycarbonyle, phénétyloxycarbonyle, phénylpropyloxy25 carbonyle, phénylbutyloxycarbonyle, phénylpentyloxycarbonyle, tolylméthoxycarbonyle, tolyléthoxycarbonyle, tolylpropoxycarbonyle, tolylbutoxycarbonyle, tolylpentyloxycarbonyle, xylylméthoxycarbonyle, xylyléthoxycarbonyle, xylylpropoxycarbonyle, xylylbutoxycarbonyle, 30 xylylpentyloxycarbonyle et similaires. Des dérivés typiques de la benzothiazépine entrant dans le cadre de la présente invention comprennent: la 3-amino-2,3-dihydro-l,5benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 3-acétylamino-2,3-dihydro-l,5benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 3-benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-l,5benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 3-amino-2-phényl-2,3-dihydro-1,5benzothiazépine-4 ( 5 H) 2548184 À -one, la 3-benzyloxycarbonylamino-2-phényl-2,3-dihydro-1,5benzothiazépine4 ( 5 H)-one, la 3-amino-5-éthoxycarbonylméthyl-2,3-dihydro-1,5-benzo5 thiazépine-4 ( 5 H)-one, la 3-amino-5-t-butoxycarbonylméthyl-2,3-dihydro11,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 5-carboxyméthyl-3carboxyméthylamino-2,3-dihydro- 11,5benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 5carboxyméthyl-3-éthoxycarbonylméthylamino-2,3-dihydro1,5-benzothiazépine4 ( 5 H)-one, la 3-éthoxycarbonylméthylamino-5-t-butoxycarbonylméthyl2,3dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 5-carboxyméthyl-3-( 1carboxyéthylamino)-2,3-dihydro-l,515 benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 5carboxyméthyl-3-( 1-carboxynonylamino)-2,3-dihydro-1,5benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 5-carboxyméthyl-3-( 1-éthoxycarbonyléthylamino)-2,3dihydro11,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 5-carboxyméthyl-3-( 1éthoxycarbonylnonylamino)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 5-t-butoxycarbonylméthyl-3 ( 1-éthoxycarbonylethylamino)2,3-dihydro-1, 5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 3-(l-éthoxycarbonylnonylamino)-5-tbutoxycarbonylmethyl25 2,3-dihydro- 11,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 3-(l-carboxy-3-phénylpropylamino)-5-carboxymethyl-2,3dihydro-1,5benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 5-carboxyméthyl-3-( 1-éthoxycarbonyl-3phenylpropylamino)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 3-(léthoxycarbonyl-3-phénylpropylamino)-5-éthoxycarbonylméthyl-2,3-dihydro-l, 5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 3-amino-5-t-butoxycarbonylméthyl-2phényl-2,3-dihydro1,5 -benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 5-carboxyméthyl-3carboxyméthylamino-2-pheényl-2,335 dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)one, la 5-carboxyméthyl-3-éethoxycarbonylméthylamino-2-phényl2,3-dihydro1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 5-t-butoxycarbonylméthyl-3-éthoxycarbonylméthylamino- -5 2-phényl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 5carboxyméthyl-3-( 1-carboxynonylamino)-2-phényl2,3-dihydro-1,5benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 5-carboxyméthyl-3-( 1éthoxycarbonylnonylamino)-25 phényl-2,3-dihydro-l,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 5-t-butoxycarbonylméthyl-3-( 1-éthoxycarbonylnonylamino) -2phényl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 3-( 1-carboxyl-3phénylpropylamino)-3-carboxyméthyl2-phényl-2,3-dihydro-1,5benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 5-carboxyméthyl-3-( 1éthoxycarbonylméthyl-3-phénylpropylamino)-2-phényl-2,3-dihydro-1,5benzothiazépine4 ( 5 H)-one, la 5-t-butoxycarbonylméthyl-3-( 1éthoxycarbonyl-3-phénylpropylamino)-2-phényl-2,3-dihydro-1,5benzothiazépine15 4 ( 5 H)-one et similaires. Les composés de la présente invention peuvent être préparés selon l'un quelconque des procédés suivants. (A) NHY 2 NHY 2 I j SH ZCH=C-COOR 5 or XCHLCHCOOR + i 2 5 OMN Ho (II) (III) Z NHYl 1 a J SCHCHCOOR 5 NH 2 (IV) z S- H O (V) o Z représente l'hydrogène ou un groupe phényle, X est un halogène, Y 2 est un groupe alcanoyle, un groupe -CO O (CH 2)n R 4 dans lequel R 4 est un groupe aryle, et N est un nombre entier de 1 à 10, ou un groupe protecteur du groupe amino usuel, R 5 représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, Y représente l'hydrogène, un groupe alcanoyle, un groupe -COO(CH 2)n R 4 dans lequel R 4 est un groupe aryle, et N est un nombre entier de 1 à 10 ou un groupe protecteur du groupe amino usuel. Le terme "groupe protecteur du groupe amino usuel" comme il est utilisé ici comprend des groupes protecteurs du type uréthane tels que pméthoxybenzyloxycarbonyle,pchlorobenzyloxycarbonyle, pnitrobenzyloxycarbonyle, 3,5-diméthoxybezyloxycarbonyle, 3,4,5triméthoxybenzyloxycarbonyle, t-butoxy15 carbonyle, etc, et des groupes protecteurs du type acyle tels que trifluoroacétyle, trichloroacétyle, benzoyle,etc. Spécifiquement, on fait réagir un composé de formule générale (II) ou (III) avec le 2-aminobenzènethiol à une température allant de O C au point d'ébullition du 20 mélange réactionnel, pendant une période de plusieurs heures Cette réaction peut être réalisé en l'absence de solvant ou en présence d'un solvant choisi dans le groupe constitué par des alcools (tels que le méthanol, l'éthanol, le propanyl, etc) et des hydrocarbures (tels que le benzène, le toluène, le xylène, etc) Ainsi, on peut de préférence obtenir un composé répondant à la formule générale Z NHY 2 SCECHCOOR 5 (Iv) Puis, le composé répondant à la formule générale (IV) peut être transformé de préférence en un composé de formiule générale (V), en chauffant le premier seul ou dans un solvant convenable tel que le benzène, le toluène, le xylène, le diméthylformamide, le diméthyl- sulfoxyde, l'éthylène glycol, le diphényl éther ou similaires Le même objectif peut être atteint en utilisant un agent déshydratant tel que le dicyclohexylcarbodiimide ou similaire, convenable pour provoquer la cyclisation du composé de formule générale (IV) pour former le composé de formule générale (V). Après cyclisation du composé de formule générale (IV), le groupe alcanoyle, benzyloxycarbonyle ou un autre groupe protecteur du groupe amino peut être éliminé du 10 composé de formule générale (V), si on le désire, selon un procédé courant d'élimination de groupes protecteurs. Ainsi, on peut obtenir un composé de formule générale (V) dans laquelle Y' représente l'hydrogène Par exemple, lorsque Y 2 est un groupe benzyloxycarbonyle, on peut l'éliminer en traitant le composé avec de l'acide bromhydrique-acide acétique, de l'acide bromhydrique-acide trifluoroacétique, de l'acide fluorhydrique ou similaires, ou en dissolvant le composé dans un solvant convenable tel que l'éthanol, le méthanol, l'acide acétique ou similaires et en l'hydrogénant à une pression d'hydrogène allant de la pression atmosphérique à 98 105 Pa ( 100 kg/ cm), en présence d'un catalyseur de métal noble utilisé couramment pour l'hydrogénation, tel que le palladiumcarbone, le platinecarbone, l'oxyde de platine ou 25 similaires. Si on le désire, on peut combiner le composé de formule générale (V) ainsi obtenu avec l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique et similaires pour former leurs sels. Le composé répondant à la formule générale (V) selon la présente invention contient deux atomes de carbone asymétriques dans sa molécule et, par conséquent, possède divers isomères optiques Il est entendu que tous ces isomères optiques entrent dans le cadre de la 35 présente invention. (B) Z NHY + HSCHCHCOOR 5 (VI) (VII) Z NHY 2 Z NHY 2 Il Il SCHCHCOOR 5 réduction SCHCHCDOR 5 (NO 2 N-I (VIII) (IV) Zy H O (V) o X, z, y 2 R 5 et Y' sont comme définis précédemment. Plus précisément, on dissout dans un solvant convenable 20 un composé de formule générale (VI) et un composé de formule générale (VII) Des exemples particuliers de solvants utilisables comprennent l'eau et des solvants organiques tels que le méthanol, l'éthanol, la diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le chloroforme, le ben25 zène, etc, et ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en combinaison Puis, on fait réagir ces composés, sous une atmosphère d'azote, en présence d'une base tele que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, la triéthylamine, la cyclohexylamine, la pyridine, la lutidine et similaires Cette réaction peut être réalisée à une température allant de O C au point d'ébullition, pendant une période de plusieurs heures Ainsi, on peut obtenir de 35 préférence un composé répondant à la forme générale -9 Z NHY 2 SCHCHCOOR 5 (VIII) O 1 5 (VIII) NO 2 Comme composé répondant à la formule générale (VI) utilisé dans cette réaction on préfère encore celui dans lequel X représente le fluor Cependant, la réaction a lieu même si X est du chlore, du brome ou de l'iode. Le dérivé de la cystéine de formule générale (VII) peut être préparé selon l'une quelconque des diverses méthodes bien connues lW Foye t M Verderame, J Am Pharm. Assoc Sci Ed, 46, 273 ( 1957); L Zervas et I Photaki, 10 J Am Chem Soc, 84, 3887 ( 1962); et similaires Si on utilise l'isomère L ou l'isomère D du dérivé de la cystéine, on peut obtenir sélectivement l'isomère L ou D correspondant du composé répondant à la formule générale (VIII) Ensuite, le composé de formule générale 15 (VIII) est réduit pour former un composé de formule générale (IV) Ceci peut être réalisé en dissolvant le premier dans un solvant convenable tel que l'eau, des alcools, l'acide acétique et un mélange de ceux-ci, et en le faisant réagir ensuite avec un acide tel que 20 l'acide acétique, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou similaires, en présence d'une poudre métallique telle que le fer pulvérulent, l'étain pulvérulent, le zinc pulvérulent ou similaires On peut effectuer cette réduction à une température allant de 25 O C au point d'ébullition du mélange réactionnel, pendant une période de temps s'échelonnant de plusieurs heures à plusieurs dizaines d'heures Lorsque les circonstances l'exigent, la réduction peut être effectuée en dissolvant le composé de formule générale 30 (VIII) dans un solvant convenable tel que l'eau, l'éthanol, le méthanol, l'acétate déthyle, l'acide acétique ou similaires, et en l'hydrogénant ensuite sous une pression d'hydrogène allant de la pression atmosphérique à 98 10 Pa ( 100 kg/cm), en présence d'un catalyseur à base de métal noble couramment utilisé pour l'hydrogénation, tel que le palladium-carbone, le platinecarbone, l'oxyde de platine ou similaires. Le composé de formule générale (IV) ainsi obtenu peut être transformé en un composé de formule générale (V) en traitant le premier de la même manière que décrit précédemment. Z (C) z N S 2 + XCH COOR H O 2 2 (X) (IX) Z +N 2 R 3 COCOOR CH 2 COOR 2 (XI>) (XII) Z R-1 t NHCHCOGR 1 J O CH 2 COOR 2 (XIII) ou X et Z sont comme définis antérieurement, R 1 représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R 2 représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et R 3 re15 présente l'hydrogène, un groupe alcoyle, un groupe alcoylphényle ou un groupe arylalcoyle inférieur. Plus précisément, on fait réagir un composé de formule générale (X) avec un composé de formule générale (IX) dans un solvant tel que le benzène, le toluène, le xylène, la diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou similaires, en présence d'un agent convenable éliminant les sels tel que le sodium, l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, le méthylate de sodium, l'éthylate de 2548 184 sodium, le t-butoxyde de potassium ou similaires On peut effectuer cette réaction à une température allant de -5 C au point d'ébullition du mélange réactionnel, pendant une période de temps allant d'environ 0,5 à 5 heures Ainsi, on peut obtenir un composé de formule générale z a( NNH, :I l o CH 2 COOR 2 dans laquelle R 2 est un groupe alcoyle inférieur Le composé de formule générale (XI) peut être transformé 10 en l'acide carboxylique correspondant en hydrolysant le premier selon un procédé convenable (par exemple, la saponification au moyen d'alcali) En outre, lorsque R 2 est un groupe t-butyle, le composé de formule générale (XI) peut être transformé également en l'acide 15 carboxylique correspondant en faisant réagir le premier avec un agent non protecteur utilisé couramment pour la synthèse des peptides, tel que chlorure d'hydrogènedioxane, bromure d'hydrogène-acide acétique, ou similaires. Le dérivé de la benzothiazépine de formule 20 générale (X) qui est utilisé comme l'un des produits de départ dans ce procédé peut être préparé selon l'un quelconque des procédés décrits ci-dessus (A) et (B). On fait ensuite réagir le composé de formule générale (XI) avec un composé de formule générale (XII), 25 en présence d'un agent réducteur convenable pour former un composé de forme générale (XIII). Plus précisément, cette réaction est effectuée comme suit: en refroidissant avec de la glace ou à une température allant jusqu'à 80 C, on mélange le composé 30 de formule générale (XI) et le composé de formule générale (XII) dans un solvant choisi dans le groupe constitué par des éthers aliphatiques ou cycliques (tels que l'éther éthylique, le dioxane, le tétrahydrofurane, etc), des alcools (tels que le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropylique, le diéthylène glycol, etc), l'eau et leurs mélanges Puis, on réduit ces composés avec un agent réducteur pour former un composé de formule générale (XIII) Des agents réducteurs convenables sont des hydrures métalliques complexes tels que le diborane, l'hydrure de bore et de sodium, le cyanoborohydrure de sodium et similaires On peut atteindre le même objectif 10 en hydrogénant les composés en présence d'un catalyseur couramment utilisé pour l'hydrogénation, tels que le palladium-charbon, le platine-charbon, le nickel de Raney, le cuivre de Raney ou similaires Dans ce cas, on peut réaliser l'hydrogénation sous une pression 15 d'hydrogène allant d'environ 105 a environ 3 107 Pa ( 1 a 300 atmosphères) et à une température allant de la température ambiante à 150 C On peut utiliser n'importe lequel des solvants utilisés couramment pour l'hydrogénation, tels que l'eau, des alcools (tels que le 20 méthanol, l'éthanol, etc), l'acide acétique, l'acétate d'éthyle et similaires. Lorsque R 1 ou R 2 est un groupe alcoyle, le composé de formule générale (XIII) peut être transformé en l'acide carboxylique correspondant en hydrolysant le premier selon un procédé courant (par exemple par traitement avec un alcali) En outre, lorsque R 1 ou R 2 est t-butyle, le composé de formule générale (XIII) peut être transformé également en l'acide carboxylique correspondant, en exposant simplement le premier à un réactif courant pour le clivage des esters de t-butyle, tel que le chlorure d'hydrogène-dioxane, le bromure d'hydrogène-acide acétique ou similaires. Le composé de formule générale (XIII) selon la présente invention contient trois atomes de carbone 35 asymétriques dans sa molécule et, par consequent, a divers stéréoisomères Il est entendu que tous ces stéréoisomères entrent dans le cadre de la présente invention. 2548 1 84 Le composé de formule générale (XIII) ainsi obtenu peut contenir un ou deux groupes carboxyle dans sa molécule. Dans ce cas, le composé de formule générale (XIII) peut être combiné avec diverses bases minérales ou organiques pour former ses sels Des exemples particuliers de tels sels comprennent des sels métalliques tels que les sels de sodium, potassium, calcium, magnésium et sels similaires, et des sels formés avec des bases organiques telles que la lysine, la dicyclohexylamine et sels similaires En outre, le composé de formule générale (XIII) contient un groupe amino qui peut se combiner avec divers acides pour former des sels Par exemple, le composé de formule générale (XIII) peut être combiné avec des acides minéraux et organiques, tels que l'acide chlorhydrique, 15 l'acide bromhydrique, l'acide tartrique, l'acide maléique et similaires, pour former ses sels. Les dérivés de la benzothiazépine de la présente invention, y compris leurs sels formés comme ci-dessus, ont un effet inhibiteur puissant sur l'enzyme trans20 formant l'angiotensine et exercent un effet dépresseur marqué dans des modèles d'hypertension tels que des rats et similaires devenant spontanément hypertensifs, de sorte qu'ils sont utiles comme médicaments pour le traitement de l'hypertension et d'autres maladies cardiovasculaires De plus, ces composés sont également utilisables comme produits intermédiaires pour la synthèse des dilatateurs coronaires, médicaments psychotropes et similaires. Le présente invention est de plus illustrée par les exemples suivants Cependant, ces exemples ne doivent pas être considérés comme limitant la portée de la présente invention. Exemple 1 Préparation de la N-acétyl-S-( 2-aminophényl)cystéine On chauffe pendant une heure un mélange composé de 8,6 g d'acide c résidu pour provoquer la cristallisation Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient 8,9 g du produit désiré Son point de fusion (P F) est de 143-144 C. emple 2 Preparation de l'ester méthylique de la N-benzyloxycarbonyl S-{ 2aminophényl)cystéine On dissout 2,72 g d'ester méthylique de Nbenzyloxycarbonyl-fi-chloralanine dans 10 ml d'éther, et on y ajoute 1,0 g de triéthylamine. Après addition de 1,5 g de 2-aminobenzènethiol, on laisse reposer le mélange résultant à la température ambiante pendant un jour On sépare les cristaux précipités par filtration et on concentre la liqueur mère sous pression réduite On soumet le résidu à chromato15 graphie sur colonne de gel de silice L'élution, avec du chloroforme donne 1,5 g d'ester méthylique de la N-benzyloxycarbonyl-S-( 2-aminophényl) cystéine Lorsqu'on l'analyse par chromatographie en couche mince (CCM) en utilisant une plaque Art 5715 (Merck & Co, Inc) pour 20 des usages en CCM, on utilise des plaques Art 5715 dans tous les exemples suivants) et du chloroforme (CHC 13) comme solvant de développement, l'ester méthylique de la N-benzyloxycarbonyl-S-( 2-aminophényl) cystéine présente une valeur Rf de 0,2. On cyclise cet ester méthylique de la N-benzyloxycarbonyl-S-( 2aminophényl) cystéine pour former la 3-benzyloxycarbonyl-amino-2,3dihydro-1,5-benzothiazépine4 ( 5 H)-one. Ensuite, on ajoute 15 ml d'une solution à 25 % de 30 bromure d'hydrogène dans l'acide acétique à 3,0 g de 3-benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-1,5benzothiazépine4 (SH)-one et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant une heure Après avoir séparé le solvant par distillation sous pression réduite, on 35 ajoute de l'éther au résidu On sépare les cristaux précipités par filtration pour obtenir la 3-amino-2,3dihydro-l,5benzothiazépine-4 ( 5 H)-one. Exemple 3 Préparation de la N-benzyloxycarbonyl-S-( 2-aminophényl) cystéine On met en suspension dans 20 ml de méthanol 2,4 g d'ester méthylique de la Nbenzyloxycarbonyl-1)chloralanine et 611 mg de carbonate de potassium. Après addition de 1,22 g de 2-aminobenzènethiol, on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 24 heures On sépare la matière insoluble par 10 filtration et on concentre la liqueur mère sous pression réduite On extrait le résidu avec de l'acétate d'éthyle et on lave l'extrait avec de l'eau Après avoir séché, on sépare le solvant par distillation et on dissout le résidu dans 10 ml d'éthanol Après 15 addition de 10 ml de Na OH 1 N, on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 3 heures. On extrait ce mélange avec de l'acétate d'éthyle et on lave l'extrait avec de l'eau Après séchage, on sépare le solvant par distillation On lave le résidu avec de 20 l'éther, plusieurs fois, pour obtenir 520 mg de N-benzyloxycarbonyl-S-( 2-aminophényl)cystéine. La N-benzyloxycarbonyl-S-( 2-aminophényl)cystéine ainsi obtenue a un point de fusion de 150-151 C. De la même manière que décrit dans l'exemple 2, 25 on cyclise la Nbenzyloxycarbonyl-S-( 2-aminophényl) cystéine pour former la 3benzyloxycarbonylamino-2,3dihydro-l,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one Ensuite, la 3-amino-2,3-dihydro- 11,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one peut être obtenuede la même manière que décrit dans 30 l'exemple 2. Exemple 4 Préparation de la N-benzyloxycarbonyl-S-( 2-aminophényl) cystéine On dissout dans 20 ml d'éthanol 23 g d'acide 35 au résidu de manière à provoquer la cristallisation. On sépare les cristaux précipités par filtration et on les lave avec de l'éther pour obtenir 17,8 g de composé désiré Son point de fusion est de 150-151 C. Exemple 5 Préparation de la n-benzyloxycarbonyl-S-( 2-aminophényl) cystéine On dissout dans 50 ml de méthanol 5,0 g de N-benzyloxycarbonyl-pbromoalanine On y ajoute goutte à à goutte, dans un courant d'azote gazeux, à la température ambiante, 3,4 g de triéthylamine Après avoir laissé reposer le mélange pendant la nuit, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu dans une solution aqueuse de bicar15 bonate de sodium On lave la solution avec de l'éther et on l'acidifie ensuite par addition d'acide chlorhydrique en refroidissant avec de la glace On sépare les cristaux précipités par filtration pour obtenir 3,5 g de N-benzyloxycarbonyl-S-( 2-aminophényl) cystéine. La N-benzyloxycarbonyl-S-( 2-aminophényl)cystéine ainsi obtenue a un point de fusion de 150 C. De la même manière que décrit dans l'exemple 2, on cyclise la Nbenzyloxycarbonyl-S-( 2-aminophényl) cystéine pour former la 3benzyloxycarbonylamino-2,3-di25 hydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one Ensuite, la 3-amino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one peut être obtenue de la même manière que décrit dans l'exemple 2. Exemple 6 Préparation de la 3-acétylamino-2,3-dihydro-l,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)one On dissout 1,2 g de N-acétyl-S-( 2-aminophényl) cystéine dans 20 ml de xylène et on chauffe à reflux la solution résultante pendant 2 heures Après re35 froidissement, on sépare les cristaux précipités et on les lave avec un méthanol pour obtenir 0,8 g du composé désiré, ou 3-acétylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine4 ( 5 H)-one Son point de fusion est de 283-286 C. Exemple 7 Préparation de la 3-acétylamino-2,3-dihydro-l,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)one On dissout 16,6 g de N-acétyl-t>-chloralanine et 12,5 g de 2aminobenzènethiol dans 50 ml d'éthanol On y ajoute goutte à goutte, dansun courant d'azote gazeux, ,1 g de triéthylamine, à la température ambiante Après avoir laissé reposer le mélange toute la nuit, on chasse l'éthanol par distillation et on dissout le résidu dans 10 une solution aqueuse de bicarbonate de sodium On lave la solution avec de l'éther et on l'acidifie par addition d'acide chlorhydrique concentré en refroidissant avec de la glace On sépare les cristaux précipités par filtration et on les recristallise dans de l'éthanol pour 15 obtenir 13,5 g de N-acétyl-S-( 2aminophényl)cystéine. La N-acétyl-S-( 2-aminophényl)cystéine ainsi obtenue a un point de fusion de 143-144 C. On dissout 1,2 g de la N-acétyl-S-( 2-aminophényl) cystéine dans 20 ml de xylène et on chauffe la solution 20 résultante à reflux pendant 2 heures Après refroidissement, on sépare les cristaux précipités par filtration et on les lave avec du méthanol pour obtenir 0,8 g de 3-acétylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one. La 3-acétylamino-2,3-dihydro-l,5-benzothiazépine25 4 ( 5 H)-one ainsi obtenue a un point de fusion de 283-286 C. Exemple 8 Préparation de la 3-benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro1,5-benzothiazépine4 ( 5 H)-one On dissout 17,8 g de N-benzyloxycarbonyl-S-( 230 aminophényl) cystéine dans 250 ml de xylène et on chauffe la solution résultante à reflux pendant 4 heures Après avoir chassé le solvant par distillation sous pression réduite, on ajoute de l'éther au résidu. On sépare les cristaux précipités pour obtenir 12,1 g 35 du composé désiré, ou 3-benzyloxycarbonylamino-2,3dihydro-l,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one Son point de fusion est de 149-151 C. Exemple 9 Préparation de la 3-(L)-amino-2,3-dihydro-l,5-benzothia*épine 4 ( 5 H)one On dissout 420 g de N-benzyloxycarbonyl P-chloro5 L-alanine et 247 g de 2-aminobenzènethiol dans 2 litres de méthanol On y ajoute, dans un courant d'azote gazeux, goutte à goutte, 340 g de triéthylamine à la température ambiante Après avoir laissé reposer le mélange pendant toute la nuit, on y ajoute environ 1 g d'iode Puis, on chasse le méthanol par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium On lave la solution avec de l'éther et ensuite on l'acidifie par addition d'acide chlorhydrique concentré en refroidissant avec 15 de la glace On sépare les cristaux précipités par filtration et on les recristallise dans de l'éthanol pour obtenir 385 g N-benzyloxycarbonyl-S-( 2-aminophényl)-L-cystéine Les propriétés physiques de la N-benzyloxycarbonyl-S-( 2-aminophényl)-Lcystéine ainsi 20 obtenue sont les suivantes: p.F 167-169 C. l(l 28 -18,90 (C=l,l, C étant la concentration de l'échantillon en g/dl et le même par la suite; solvant, Ac OH). On dissout 17,8 g de N-benzyloxycarbonyl-S( 2-aminophényl)-L-cystéine dans 200 ml de xylène et on chauffe la solution résultante à reflux pendant 4 heures Après avoir chassé le solvant par distillation sous pression réduite, on ajoute de l'éther au résidu. On lave le précipité avec de l'éther pour obtenir 12,6 g de 3-(L)benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-1 l,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one Les propriétés physiques de la 3-(L)-benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one ainsi obtenue sont les suivantes: 35 p F 184-185 C. l 04 27 = -230,80 (C= 0,63; solvant: Me OH) D Puis, on ajoute 15 ml d'une solution de bromure d'hydrogène dans l'acide acétique à 3,0 g de 3-(L)-benzyl- oxycarbonylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant une heure Après avoir éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, on ajoute de l'éther au résidu On sépare les cristaux précipités par filtration pour obtenir 2,45 g de bromhydrate de 3-(L)-amino-2,3-dihydro1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one Les propriétés physiques du bromhydrate de 3-(L)-amino-2,3-dihydrol,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one ainsi obtenues sont les 10 suivantes: p.F 260 C ou au-dessus. l -l 7 = -235,9 C (C = 0,54; solvant: Me OH). Lorsqu'on utilise de la N-benzyloxycarbonyl chloralanine racémique comme produit de départ, on 15 obtient la N-benzyloxycarbonyl-S-( 2-aminophényl) cystéine racémique qui, à son tour, est traitée de la même manière que décrit ci-dessus pour former la 3-benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-1,5benzothiazépine-4 ( 5 H)-one racémique La 3-benzyloxycarbonylamino20 2,3dihydro-l,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one racémique ainsi obtenue a un point de fusion de 149-151 C. Exemple 10 Préparation de la 3-benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro1,5-benzothiazépine4 ( 5 H)-one On dissout 14,1 g d'o-fluoronitrobenzène et ,5 g de Nbenzyloxycarbonyl-cystéine dans 100 ml d'éthanol Après addition de 20 g de triéthylamine, on chauffe à reflux le mélange résultant pendant 20 heures Après avoir éliminé le solvant par distillation, 30 on ajoute 200 ml d'acétate d'éthyle au résidu et on sépare la matière insoluble par filtration On lave la liqueur mère avec de l'acide chlorhydrique faible et ensuite avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. Après séchage, on chasse le solvant par distillation sous 35 pression réduite et on soumet le résidu à la chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange 5:1 de benzène et d'acide acétique comme éluant. On obtient ainsi 3,8 g de N-benzyloxycarbonyl-S-( 2-nitro- phényl) cystéine. Lorsqu'on l'analyse par chromatographie en couche mince en utilisant un mélange 3:1 de benzène et d'acide acétique comme solvant de développement, la N-benzyloxycarbonyl-S-( 2-nitrophenyl) cystéine présente une valeur de Rf de 0,45. On dissout 3,0 g de N-benzyloxycarbonyl-S( 2-nitrophényl) cystéine dans 30 ml d'éthanol, et on y ajoute 3,0 g de fer en poudre Après addition de 1 ml 10 d'acide acétique et de 10 ml d'eau, on chauffe le mélange réactionnel résultant à reflux pendant 5 heures. On sépare la matière insoluble par filtration et on concentre la liqueur mère sous pression réduite On extrait le résidu avec de l'acétate d'éthyle et on lave 15 l'extrait avec de l'eau Après séchage, on chasse le solvant par distillation et on dissout le résidu dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium On lave la solution résultante avec de l'éther, on l'acidifie par addition d'acide chlorhydrique en refroidissant avec de 20 la glace, et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après avoir lavé l'extrait a l'eau et l'avoir séché, on chasse le solvant par distillation et on recristallise le résidu dans de l'éthanol pour obtenir 1,2 g de N-benzyloxycarbonyl-S-( 2-aminophényl)cystéine. La N-benzyloxycarbonyl-S-( 2-aminophényl) cystéine ainsi obtenue a un point de fusion de 149-151 'C. On dissout 3,46 g de N-benzyloxycarbonyl-S-( 2aminophényl)cystéine dans 50 ml de chloroforme Tout en refroidissant avec de la glace, on ajoute à la solution 1,15 g de N-hydroxy-succinimide et 2,06 g de dicyclohexylcarbodiimide et on laisse reposer le mélange résultant pendant toute la nuit Après avoir séparé l'urée précipitée par filtration, on chasse le solvant par distillation Ensuite, on ajoute de l'éther au résidu 35 et on lave le précipité résultant avec de l'eau et ensuite avec de l'éther pour obtenir 2,9 g de 3benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro- 11, 5-benzothiazépine-4 H)-one. On peut également obtenir la Nbenzyloxycarbonyl-S-( 2-aminophényl)cystéine obtenue par réduction de la N-benzyloxycarbonyl-S-( 2-nitrophényl)-cystéine selon le procédé suivant: On dissout 3,0 g de N-benzyloxy5 carbonyl-S-( 2nitrophényl) cystéine dans 50 ml de méthanol. Après addition de 500 mg de sulfure de palladium à 5 % charbon, on hydrogène le mélange résultant à la pression atmosphérique et à la température ordinaire pendant heures Après avoir séparé le catalyseur par filtra10 tion, on chasse le méthanol par distillation et on dissout le résidu dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium On lave la solution résultant avec de l'éther et on l'acidifie ensuite par addition d'acide chlorhydrique en refroidissant avec de la glace On 15 recristallise les cristaux précipités dans l'éthanol pour obtenir 2,2 g de N-benzyloxycarbonyl-S-( 2-aminophényl)cystéine. La N-benzyloxycarbonyl-S-( 2-aminophényl)cystéine ainsi obtenue a un point de fusion de 150-151 C. Lorsqu'on utilise de l'o-fluoronitrobenzène et de la N-benzyloxycarbonylL-cystéine comme produits de départ, on obtient la N-benzyloxycarbonyl-S( 2-nitrophényl)-L-cystéine qui, a son tour, est traitée de la même manière que décrit ci-dessus pour former la N-benzyl25 oxycarbonyl-S-( 2aminophényl)-L-cystéine Ensuite, on cyclise cette dernière pour obtenir la 3-(L)-benzyloxycarbonylamino-2,3dihydro-1,5-benzotiazépine-4 ( 5 H)-one. La 3-(L)-benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-l,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)one ainsi obtenue a un point de fusion 30 de 184-185 C. Exemple 11 Préparation de la 3-amino-72,3-dihydro-1 l,5-benzothiazépine4 ( 5 H)-one On ajoute 14 ml d'une solution à 25 % de bromure 35 d'hydrogène dans de l'acide acétique à 3,0 g de 3-benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-1,5benzothiazépine-4 ( 5 H)one et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant une heure Après addition d'éther, 22 2548184 -22 on sépare les cristaux précipités par filtration pour obtenir 2,45 g de bromhydrate du composé désiré, ou 3-amino-2,3-dihydro-1,5benzothiazépine-4 ( 5 H)-one Son point de fusion est de 290 C ou plus. On dissout 1,0 g de ce bromhydrate dans de l'eau et on alcalinise la solution par addition d'une solution aqueuse de carbonate de sodium On sépare les cristaux précipités par filtration pour obtenir 0,7 g de 3amino2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one Lorsqu'on la 10 chauffe pour déterminer son point de fusion, elle se décompose à 182 C. Exemple 12 Préparation de la 3-amino-2,3-dihydro- 11,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one On dissout 1,0 g de 3-benzyloxycarbonylamino2,3-dihydro-l,5benzothiazépine-4 ( 5 H)-one dans 20 ml de muthanol et on l'hydrogène à la pression atmosphérique en présence de 50 mg de palladium à 5 %-charbon On obtient ainsi le composé désiré, ou 3-amino-2,3-dihydro20 l,5benzothiazépine-4 ( 5 H)-one. Exemple 13 Préparation de la N-benzyloxycarbonyl-S-( 2-aminophényl)p -phenylcystéine On mélange 20 g d'acide % 4-benzyloxycarbonylamino 25 P-phénylacrylique et 10 g d'o-aminobenzènethiol avec ml d'éthanol et on chauffe le mélange résultant à reflux pendant 20 heures Après refroidissement à la température ambiante, on sépare le composant cristallin précipité par filtration et on le lave avec de l'éthanol 30 pour obtenir 2,7 g de cristaux Ce produit se décompose à 198 "C. Exemple 14 Préparation de la 3-benzyloxycarbonylamino-2-phényl2 3-dihydro-1,5benzothiazépine-4 ( 5 H)-one On met en suspension dans 60 ml de xylène 2, 7 g de N-benzyloxycarbonyl-S-( 2-aminophényl) phénylcystéine obtenue dans l'exemple 13 et on chauffe la suspension résultante à reflux pendant 3 heures Ensuite, on refroidit l'appareil à la température ambiante On sépare les cristaux précipités par filtration et on les lave avec de l'éthanol pour obtenir 1,9 g du composé désiré. Ce composé a un point de fusion de 246-248 C. Exemple 15 Préparation du bromhydrate de 3-amino-2-phényl-2,3-dihydro-l,5benzothiazépine-4 ( 5 H)-one On dissout 5,4 g du composé obtenu dans l'exem10 ple 14 dans une solution à 25 % de bromure d'hydrogène dans l'acide acétique Après un intervalle de 2 heures, on ajoute 15 ml d'acide acétique à la solution et on agite le mélange résultant pendant une heure Apres addition d'éther, on sépare les cristaux précipités 15 par filtration et on les lave avec de l'éther pour obtenir 4,0 g du composé désiré. Ce composé a un point de fusion de 300 C ou plus. Son spectre d'absorption infrarouge (IR) (tel que mesuré dans une pastille de K Br) présente une -1 bande d'absorption caractéristique de C= O à 1670 cm Exemple 16 Préparation de la 3-amino-2-phényl-2,3-dihydro-l,5benzothiazépine-4 ( 5 H) -one On dissout 1,5 g du composé obtenu dans l'exemple 14 dans 70 ml deméthanol et on l'hydrogène ensuite à la pression atmosphérique en présence de 100 mg de palladium à 5 %-charbon. Après arrêt de l'absorption d'hydrogène, on sépare le catalyseur par filtration et on concentre la 30 solution de méthanol résultante pour obtenir le composé désiré, ou 3-amino-2-phényl-2,3-dihydro-l,5benzothiazépine-4 ( 5 H)-one A ce composé on ajoute une solution à 25 % de bromure d'hydrogène dans l'acide acétique et ensuite de l'éther On sépare les cristaux 35 précipités par filtration et on les lave avec de l'éther pour obtenir le bromhydrate de 3-amino-2phényl-2,3-dihydro-l,5benzothiazépine-4 ( 5 H)-one Le spectre infrarouge et le point de fusion de ce produit correspondent à ceux du composé obtenu dans l'exemple 15. Exemple 17 Préparation de la 3-benzyloxycarbonylamino-2-phényl-2, 3dihydro-l,5benzothiazépine-4 (SH)-one On prépare le composé obtenu dans l'exemple 14 selon un autre procédé. On mélange 1,0 g de N-benzyloxycarbonyl-S-( 2-aminophényl)- phénylcystéine avec 0,5 g de dicyclohexylcarbodiimide et 15 ml de N,Ndiméthylformamide et on agite le mélange résultant pendant 5 heures Après avoir concentré le mélange sous pression réduite, on ajoute ml d'acétate d'éthyle au résidu et on élimine la matière insoluble Ensuite, on concentre la solution pour obtenir le composé désiré, ou 3-benzyloxycarbonyl15 amino-2-phényl-2, 3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one. Les propriétés physiques de ce produit correspondent à celles du composé obtenu dans l'exemple 14. Exemple 18 Préparation du chlorhydrate de 3-amino-5-éthoxycarbonyl20 méthyl-2,3dihydro- 11,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one On dissout 2,0 g de bromhydrate de 3-amino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one dans 30 ml de diméthylformamide, et on y ajoute 600 mg d'hydrure de sodium (sous la forme d'une suspension à 60 % dans 25 l'huile) Après avoir agité le mélange à 50 C pendant minutes, on y ajoute une solution de 1,21 g de bromoacétate d'éthyle dans 5 ml de diméthylformamide et on agite le mélange résultant à 50 C pendant 3 heures. Après avoir chassé le solvant par distillation, on 30 ajoute du benzène au résidu et on sépare la matière insoluble par filtration On concentre le filtrat sous pression réduite et on dissout le matériau huileux résultant dans de l'éther Ensuite, on ajoute du chlorure-d'hydrogène- éther à la solution de manière à provoquer la cristallisation On obtient ainsi 1,97 g du composé désiré Lorsqu'on le chauffe pour déterminer son point de fusion, ce composé se décompose à 218 'C. Exemple 19 Préparation de la 3-amino-5-t-butoxycarbonylméthyl-2,3dihydro-1,5benzothiazépine-4 ( 5 H)-one De la même manière que décrit dans l'exemple 18, on fait réagir le bromoacétate de t-butyle avec la benzothiazépine correspondante pour obtenir le composé désiré, ou la 3-amino-5-tbutoxycarbonylmnéthyl-2,3dihydro-l,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one Son point de fusion est de 97-99 C. Exemple 20 Préparation de la 3-( 1-carboxy-3-phénylpropylamino)-5carboxy-methyl-2,3dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one On dissout 1,2 g de 3-( 1éthoxycarbonyl-3-phénylpropylamino)-5-éthoxycarbonylméthyl-2,3-dihydro-1, 515 benzothiazépine-4 ( 5 H)-one dans 15 ml d'éthanol, et on y ajoute 6 ml de Na OH 1 N On agite le mélange résultant à la température ambiante, de telle façon que des cristaux blancs précipitent 1,5 heure après, on chasse l'éthanol par distillation sous pression réduite et on 20 ajoute de l'eau au résidu Après avoir séparé par filtration une petite quantité de matière insoluble, on ajuste le filtrat à p H 3-4 avec de l'acide chlorhydrique 6 N On sépare les cristaux précipités par filtration et on les lave avec de l'eau froide puis 25 avec de l'éther pour obtenir 650 mg du composé désiré. Le spectre infrarouge de ce composé présente les bandes d'absorption caractéristiques suivantes: K Br -l I Rmax, cm 3440, 1740, 1690, 1400, 1220, 760, 710. *Exemple 21 Préparation de la 3-( 1-éthoxycarbonyl-3-phénylpropylamino)-5éthoxycarbonylméthyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one On mélange 1,8 g de chlorhydrate de 3-amino5-éthoxycarbonylméthyl-2,3dihydro-1,5-benzothiazepine35 4 ( 5 H)-one avec 2,5 g de benzylpyruvate d'éthyle et 30 ml d'éthanol, et on ajuste le mélange résultant à p H 5-7 avec une solution aqueuse saturée de car- 2,548184 bonate de sodium Après avoir laissé reposer le mélange pendant 2 heures, on y ajoute goutte à goutte une solution de 0,7 g de cyanoborohydrure de sodium dans 10 ml d'éthanol pendant une période d'une heure A ce mélange on ajoute 5 ml d'acide acétique et ensuite 2,5 g de benzylpyruvate d'éthyle 2 heures après, on ajoute 2,0 g de benzylpyruvate d'éthyle et on laisse reposer le mélange pendant la nuit Après avoir chassé l'éthanol par distillation, on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique concentré au résidu et on agite le mélange résultant pendant une heure Apres addition de 80 ml d'eau, on extrait le mélange avec de l'éther On ajoute 5 ml de chlorure d'hydrogène-éther à l'extrait d'éther et on isole le matériau huileux séparé De plus, on ajoute 10 ml 15 d'acide chlorhydrique 6 N à la couche d'éther, et on agite le mélange résultant pendant un moment et ensuite on le laisse reposer On isole la couche inférieure et on la réunit avec le matériau huileux obtenu précedemment, puis on lave avec de l'éther La couche aqueuse 20 est ajustée à p H 2-3 avec une solution d'hydroxyde de sodium et extraite ensuite avec de l'éther Après séchage sur du sulfate de sodium anhydre, on concentre le produit pour obtenir 1, 28 g du composé désiré, sous la forme d'un matériau huileux. Le spectre infrarouge (tel que mesuré avec des lames de Na Cl) de ce composé montre les bandes d'absorption caractéristiques suivantes IR Na Cl cm 1: 1760, 1690, 1490, 1210, 1040, 880, 710. max Exemple 22 Préparation du chlorhydrate de 5-carboxyméthyl-3-(léthoxy-carbonyl-3phénylpropylamino)-2,3-dihydro-1,5benzothiazépine-4 (SH)-one On fait réagir le composé obtenu dans l'exemple 19 avec du benzylpyruvate d'éthyle de la même manière 35 que décrit dans l'exemple 21 On obtient ainsi la 5-tbutoxycarbonylméthyl-3-( 1-éthoxycarbonyl-3-phénylpropylamino) -2 >,3-dihydro-l,5-benzothiazépine-4 (SH)-one sous la forme d'un matériau huileux. On ajoute 15 ml d'une solution de chlorure d'hydrogène dans du dioxane à 4,5 g du di-ester cidessus et on agite le mélange pendant 2 heures Après achèvement de la réaction, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute de l'éther au résidu de manière à provoquer la cristallisatiori On sépare les cristaux précipités par filtration et on les lave avec de l'éther pour obtenir 1,65 g 10 du composé désiré, ou chlorhydrate de 5-carboxyméthyl3-(l-éthoxycarbonyl-3-phénylpropylamino)-2, 3-dihydro1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one Son spectre infrarouge présente les bandes d'absorption principales suivantes: K Br -1 I Rmax, cm: 3440, 1750, 1690, 1480, 1390, 1220, 760, 15 710. Exemple 23 Préparation de la 5-t-butoxycarbonylméthyl-3-( 1-éthoxycarbonyléthylamino) -2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine4 ( 5 H)-one On dissout 1,5 g de 3-amino5-t-butoxycarbonylméthyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one et 2,0 g de pyruvate d'éthyle dans 15 ml d'éthanol Après addition de 0,3 ml d'acide acétique, on agite le mélange résultant pendant 2 heures Ensuite, on y ajoute goutte à goutte lentement une solution de 420 mg de cyanoborohy drure de sodium dans 8 ml d'éthanol Après avoir laissé reposer ce mélange pendant la nuit, on sépare le solvant par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle On lave la solution résultante avec de l'eau, on la sèche et on la concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange 3:1 de benzène et d'acétate d'éthyle comme éluant On obtient ainsi 1,0 g du composé désiré sous la forme d'un matériau huileux. 35 Lorsqu'on l'analyse par chromatographie en couche mince en utilisant un mélange 3:1 de benzène et d'acétate d'éthyle comme agent de développement, ce composé donne deux taches ayant des valeurs de Rf de 0,5 et 0,6. 28 - Exemple 24 Préparation du chlorhydrate de 5-carboxyméthyl-3-( 1ethoxycarbonyléthylamino)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 ( 5 H)-one On dissout 0,9 g de la 5-t-butoxycarbonylmethyl3-(l-éthoxycarbonyléthylamino) -2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one obtenue dans l'exemple 23 dans 10 ml d'une solution de chlorure d'hydrogène 6 N dans du dioxane et on fait réagir ensuite à la température ambiante pendant 30 minutes Après avoir concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on y ajoute de l'éther de manière à provoquer la cristallisation On purifie les cristaux précipités par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange 50:3:5 de chloroforme, méthanol et acide acétique comme éluant On obtient ainsi 400 mg du composé désiré. Les résultats de son analyse par spectroscopie infrarouge, spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (RMN) et chromatographie en couche mince en utilisant un mélange 50:3:5 de chloroforme, méthanol et acide acétique comme agent de développement sont les suivants: K Br -1 I Rmax, cm: 3440, 1740, 1680, 1480, 1230, 1010. RMN (DMSO-D 6), ppm: 1,0-1,4 ( 6 H), 3,2-3,4 ( 2 H), 3,7-4,3 ( 5 H), 25 4, 6-4,8 ( 1 H),7,2-7,7 ( 4 H). CCM:Rf= 0,65. Exemple 25 préparation du chlorhydrate de 5-carboxyméthyl-3-( 1carboxyéthylamino)-2, 3-dihydro-1,5-benzothiazépine-45 ( 5 H) -one On dissout 200 g de chlorhydrate de 5-carboxyméthyl-3-( 1-éthoxycarbonyléthylamino)-2,3dihydro-l,5benzothiazépine-4 ( 5 H)-one obtenu dans l'exemple 24 dans 5 ml d'eau et 1,5 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde 35 de sodium 1 N et ensuite on fait réagir à la température ambiante pendant une heure Puis, on ajuste la solution à p H 1-2 avec de l'acide chlorhydrique et on la con- 29 2548184 centre à sec sous pression réduite On ajoute de l'éthanol au résidu et on élimine la matière insoluble par filtration Après avoir concentré le filtrat, on ajoute de l'éther de manière à provoquer la cristallisation On obteint ainsi 150 mg du composé désiré. Les résultats de son analyse par spectroscopie infrarouge et par résonance magnétique nucléaire (RMN) sont les suivants: K Br -1 IR max cm: 3420, 1740, 1670, 1480, 1220, 1110, 770. RMN (DMSO-D 6), ppm: 1,3-1, 5 ( 3 H), 3,7-4,3 ( 5 H), 4,6-4,8 ( 1 H), 7,3-7,7 ( 4 H). Exemple 26 Préparation de la 3-éthoxycarbonylméthylamino-5-t-butoxy-2,3-dihydro-1,5benzothiazépine-4 ( 5 H)-one On dissout 1,2 g de 3-amino-5-tbutoxycarbonylméthyl-2,3-dihydro-l,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one et 5,0 g de glyoxylate d'éthyle dans 20 ml d'éthanol Après addition de 0,3 ml d'acide acétique, on agite le mélange résultant pendant 3 heures Puis, on y ajoute lentement goutte à goutte une solution de 400 mg de cyanoborohydrure de sodium dans 7 ml d'éthanol Apres avoir laissé reposer le mélange pendant la nuit, on le concentre sous pression réduite et on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On lave la solution avec de l'eau, on la sèche et on la 25 concentre On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange 3:1 de benzene et d'acétate d'éthyle comme éluant On obtient ainsi 1,25 g du composé désiré sous la forme d'un matériau huileux. Lorsqu'on l'analyse par chromatographie en couche mince en utilisant un mélange 3:1 de benzène et d'acétate d'éthyle comme agent de développement, ce composé présente une valeur de Rf de 0,45. Exemple 27 Préparation du chlorhydrate de 5-carboxyméthyl-3-éthoxycarbonylméthylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one On dissout 1,25 g de la 3-éthoxycarbonylméthyl- 2548 184 amino-5-t-butoxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)one obtenue dans l'exemple 26 dans 10 ml d'une solution 6 N de chlorure d'hydrogène dans du dioxane et on fait réagir ensuite à la température ambiante pendant 1 heure. Après avoir concentré cette solution sous pression réduite, on y ajoute de l'éther de manière à provoquer la cristallisation On obtient ainsi 720 mg du composé désiré. Lorsqu'on le chauffe pour déterminer son point de fusion, ce composé se décompose à 248 C. Les résultats de son analyse par spectroscopie infrarouge; spectroscopie de résonance magnétique nucléaire et chromatographie en couche mince en utilisant un mélange 3:1:1 de n-butanol, acide acétique et eau comme solvant de développement sont les suivants: IRK Br, cm: 3060, 2740, 1760, 1680, 1390, 1260, 1030, 780. R#N(DMSO-D 6), ppm: 1,1-1,3 ( 3 H), 3,2-4,8 ( 9 H), 7,2-7,8 ( 4 H). CCX: Rf = 0,7. Exemple 28 Préparation du chlorhydrate de 5-carboxyméthyl-3-carboxy20 m 4thylamino 2,3-dihydro-l,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one On dissout 420 mg de chlorhydrate de 5-carboxyméthyl-3éthoxycarbonylméthylamino-2,3-dihydro11,5-benzothiazépine4 ( 5 f H)-one obtenu dans l'exemple 27 dans 5 ml d'eau, 3 ml d'éthanol et 3,5 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde 25 de sodium et ensuite on fait réagir pendant 2 heures Ensuite, on ajuste la solution à p H 1-2 à l'aide d'acide chlorhydrique et on concentre à sec sous pression réduite. On ajoute de l'éthanol au résidu et on sépare la matière insoluble par filtration Après avoir concentré le filtrat, 30 on y ajoute de l'éther de manière à provoquer la cristallisation On obtient ainsi 350 mg du composé désiré. Les résultats de son analyse par spectroscopie infrarouge et par chromatographie en couche mince en utilisant un mélange 3:1:1 de nbutanol, acide acétique 35 et eau comme solvant de développement sont les suivants: i K Br -1 Imatr cm: 3440, 2980, 1750, 1680, 1480, 1400, 1220, 780. ma C Cx: Rf = 0,4. CCM: R f = 0,4. Exemple 29 Préparation de la 3-( 1-éthoxycarbonylnonylamino)-5-tbutoxycarbonylméthyl2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine4 ( 5 H)-one On dissout 1,3 g de 3-amino-5t-butoxycarbonylméthyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one et 3,0 g de 2-cétodécanoate d'éthyle dans 10 ml d'éthanol. Après addition de 0,3 ml d'acide acétique, on agite le mélange résultant pendant 3 heures Puis, on y 10 ajoute goutte à goutte une solution de 420 mg de cyanoborohydrure de sodium dans 7 ml d'éthanol Après avoir laissé reposer ce mélange pendant la nuit, on le concentre sous pression réduite et on dissout le résidu dans de l'acétated'éthyle On lave la solution 15 avec de l'eau, on la sèche et on la concentre On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange 7:1 de benzène et d'acétate d'éthyle comme éluant On obtient ainsi 1,8 g du composé désiré sous la forme d'un matériau 20 huileux. Lorsqu'on l'analyse par chromatographie en couche mince, en utilisant un mélange 6:1 de benzène et d'acétate d'éthyle comme agent de développement, ce composé présente une valeur de Rf de 0,65. 25 Exemple 30 Préparation de la 5-carboxyméthyl-3-( 1-éthoxycarbonylnonylamino)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one On dissout 1,7 g de la 3-( 1éthoxycarbonylnonylamino)-5-t-butoxycarbonylméthyl-2,3-dihydro- 11,5benzo30 thiazépine-4 ( 5 H)-one obtenue dans l'exemple 29 dans 12 ml d'une solution 6 N de chlorure d'hydrogène dans du dioxane et on fait réagir à la température ambiante pendant une heure Après avoir concentré cette solution sous pression réduite, on ajoute 0,6 ml de triéthylamine 35 au résidu On purifie ce produit par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange 5:2 de benzène et d'acide acétique comme éluant On obtient 2548 184 ainsi 1,1 g du composé désiré sous la forme d'un matériau huileux, transparent, incolore. Les résultats de son analyse par spectroscopie infrarouge, spectroscopie de résonance magnétique nucléaire et chromatographie en couche mince en utilisant un mélange 10:3 de benzène et d'acide acétique comme solvant de développement sont les suivants: K Br -l I Rmax,cm: 2940, 1750, 1690 r 1600, 1490, 1400, 1220, 1030. 10 RMN(DMSO-D 6), ppm: 0,7 1,6 ( 20 H), 2,6-3,5 ( 4 H), 3,84,2 ( 3 H), 4,5-4,8 ( 1 H), 7,2-7,7 ( 4 H). CCM:Rf= 0,8. Exemple 31 Préparation de la 5-carboxyméthyl-3-( 1-carboxynonylamino) 15 -2,3dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one On dissout 690 mg de la 5carboxyméthyl-3-( 1éthoxycarbony 3 nonylamino)-2,3-dihydro-l, 5benzothiazépine4 ( 5 H)-one obtenue dans l'exemple 30 dans 10 ml d'éthanol et 4 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium 20 et on fait réagir ensuite à la température ambiante pendant 3 heures Après avoir concentré le mélange réactionnel sous pression réduite, on dissout le résidu dans 5 ml d'eau On ajuste cette solution à p H 2 avec de l'acide chlorhydrique On sépare les cristaux blancs 25 précipités par filtration et on les lave à fond avec de l'eau pour obtenir 600 mg du composé désiré. Les résultats de son analyse par spectroscopie infrarouge, spectroscopie de résonance magnétique nucléaire et chromatographie en couche mince en utilisant 30 un mélange 3:1:1 de n-butanol, acide acétique et eau comme solvant de développement sont les suivants: I Rma Br cm -: 3440, 2960, 1740, 1690, 1480, 1400, 1230,770. max' RMN(DMSO-D 6), ppm: 0,7-1,0 ( 3 H), 1,0-1,6 ( 14 H), 2,8-3,2 ( 2 H), 3,2-3,6 ( 2 H), 4,0-4,3 ( 1 H), 4,6-4,9 ( 1 H), 7,1-7,7 ( 4 H). 35 CCM: Rf = 0,85. Exemple 32 Préparation de la 3-amino-5-t-butoxycarbonylméthyl-2phényl-2,3-dihydro-l, 5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one On dissout 4,8 g de bromhydrate de 3-amino25 phényl-2,3-dihydro-l,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one dans ml de N,Ndiméthylformamide Après addition de 1,2 g d'hydrure de sodium (sous la forme d'une suspension à % dans l'huile), on agite le mélange résultant à 50 C pendant une heure Puis, on ajoute une solution de 2,7 g 10 de bromoacétate de t-butyle dans 10 ml de N,N-diméthylformamide et on agite le mélange à 50 C pendant une heure supplémentaire Après avoir éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, on ajoute de l'hexane au résidu de manière à provoquer la cristal15 lisation On sépare le produit par filtration et on le lave avec de l'éther, avec de l'eau et ensuite avec de l'éther pour obtenir 4,0 g du composé désiré Ce compose a un point de fusion de 178-180 C. Exemple 33 Préparation de la 5-t-butoxycarbonylméthyl-3-(l-éthoxvcarbonyl-3phénylproylamino)-2-phényl-2,3-dihydro-1,5benzothiazépine-4 ( 5 H)-one On mélange 1,2 g du composé obtenu dans l'exemple 32 avec 2,0 g de benzylpyruvate d'éthyl, 20 ml d'éthanol 25 et 1 ml d'acide acétique et on l'y dissout en chauffant à 40 C On agite le mélange réactionnel résultant pendant 3 heures Puis, on ajoute lentement goutte à goutte au mélange réactionnel une solution de 400 mg de cyanoborohydrure de sodium dans 10 ml d'éthanol qu'on laisse 30 ensuite reposer pendant la nuit Après avoir séparé le solvant par distillation sous pression réduite, on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle On lave la solution résultante avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre, et on la concentre en35 suite sous pression réduite On fractionne et on purifie le concentrat par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange 9:1 de benzène et d'acétate d'éthyle comme éluant On obtient ainsi 1,66 g du composé désiré. Lorsqu'on l'analyse par chromatographie en couche mince en utilisant un mélange 7:1 de benzène et d'acétate d'éthyle comme agent de développement, ce composé présente une valeur de R de 0,7. Exemple 34 Préparation du chlorhydrate de 5-carboxyméthyl-3-( 1-éthoxycarbonyl-3phénylpropylamino)-2-phényl-2,3-dihydro1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one On dissout 1,66 g du composé obtenu dans l'exemple 33 dans 10 ml d'une solution 6 N de chlorure d'hydrogène dans du dioxane, et on agite la solution résultante à la température ambiante pendant une heure Puis, on ajoute de l'éther de manière à provoquer la cristallisation On sépare les cristaux précipités par filtration et on les lave avec de l'éther pour obtenir 1,1 g du composé désiré. Les caractéristiques d'absorption infrarouge et les caractéristiques de résonance magnétique nuclé20 aire de ce composé sont les suivantes: IRKB, cm 1; 1730, 1670, 1470, 1450, 1210, 1020, 700. RMN(DMSO-D 6), ppm: 0,9-1,2 ( 3 H), 1,3-2,1 ( 4 H). Lorsqu'on l'analyse par chromatographie en couche mince en utilisant un mélange 10:3 de benzène et d'acide acétique comme solvant de développement, ce composé donne deux taches ayant des valeurs de R au voisinage de 0,8. Le composé ci-dessus est un mélange de diastéroisomères qui peuvent être séparés si on le désire. 30 Exemple 35 Préparation de la 3-( 1-carboxy-3phénylpropylamino)-5carboxyméthyl-2-phényl-2,3-dihydro-1 l,5benzothiazépine4 ( 5 H)-one On dissout 400 mg du composé obtenu dans l'exemple 34 dans un mélange composé de 5 ml d'éthanol et de 2,9 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium, et on agite la solution résultante pendant 4 heures Après avoir concentré le mélange réactionnel sous pression réduite, on le dissout dans 40 ml d'eau et on élimine une petite quantité de matière insoluble. Puis, on ajuste la solution aqueuse à p H 2 avec de l'acide chlorhydrique concentre On sépare les cristaux 5 précipités par filtration et on les lave avec de l'eau pour obtenir 280 mg du composé désire. Les caractéristiques d'absorption infrarouge de ce composé sont les suivantes: K Br cm'70 IR max, cm: 1730, 1710, 1670, 1470, 1390, 1200, 700. 10 Lorsqu'on l'analyse par chromatographie en couche mince en utilisant un mélange 3:1:1 de n-butanol, eau et acide acétique comme solvant de développement, ce composé donne deux taches ayant des valeurs de Rf de 0, 65 et 0,8, qui correspondent à ses diastéréoisomeres. 15 Ces diastéréoisomeres peuvent être séparés si on le désire. Exemple 36 Préparation de la 5-t-butoxycarbonylméthyl-3-éthoxycarbonyl-méthylamino-2phényl-2,3-dihydro-1,5-benzothiaze20 pine-4 ( 5 H)-one On répète le mode opératoire de l'exemple 33 si ce n'est que l'on fait réagir 1,2 g de la 3-amino-5-tbutoxycarbonylméthyl2-phényl-2,3-dihydro- 11,5-benzothiazepine-4 ( 5 H)-one obtenue dans l'exemple 32 avec 3,0 g 25 de glyoxylate d'éthyle. On fractionne et on purifie le concentrat résultant par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange 4:1 de benzène et d'acétate d'éthyle comme éluant On obtient ainsi 1,2 g du composé désiré sous la forme d'un matériau huileux. Lorsqu'on l'analyse par chromatographie en couche mince en utilisant un mélange 4:1 de benzène et d'acétate d'éthyle comme solvant de développement, ce composé présente une valeur de Rf de 0,5. 2548184 ' Exemple 37 Préparation du chlorhydrate de 5-carboxyméthyl-3ethoxycarbonylméthylamino-2-phényl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one On dissout 1,2 g du composé obtenu dans l'exemple 36 dans 10 ml d'une solution 6 N de chlorure d'hydrogène dans du dioxane, et on agite la solution résultante à la température ambiante pendant 2 heures Ensuite, on ajoute de l'éther, de manière à provoquer la cristalli10 sation On sépare les cristaux précipités par filtration et on les lave avec de l'éther pour obtenir 1,0 g du composé désiré. Le point de fusion de ce composé ne peut pas être déterminé parce qu'il se décompose à 202-205 C. 15 Les caractéristiques d'absorption infrarouge de ce composé et le résultat de son analyse par chromatographie en couche mince en utilisant un mélange 10:3 de benzène et d'acide acétique sont les suivants: K Br -1 I Rmax' cm: 1740, 1670, 1380, 1230, 1020, 850, 770. 20 CCM: Rf = 0,25. Exemple 38 Préparation du chlorhydrate de 5-carboxyméthyl-3-carboxyméthylamino -2phényl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine4 ( 5 H)-one On dissout 410 mg du composé obtenu dans l'exemple 37 dans un mélange composé de 3,5 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium et de 5 ml d'éthanol, et on agite la solution résultante pendant 30 minutes Puis, on ajuste la solution à p H 1-2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on la concentre à sec sous pression réduite On dissout le résidu dans de l'éthanol et on sépare la matière insoluble par filtration Après avoir concentré le filtrat, on y ajoute de l'éther de manière à provoquer la cristallisation On 35 sépare les cristaux précipités par filtration et on les lave avec de l'éther pour obtenir 330 mg du composé désiré. 2 5 4 8 1 8 4 Lorsqu'on le chauffe pour déterminer son point de fusion, ce composé commence à se décomposer progressivement au voisinage de 100 C. Les caractéristiques d'absorption infrarouge de ce composé et le résultat de son analyse par chromatographie en couche mince en utilisant un mélange 3:1:1 de n-butanol, eau et acide acétique sont les suivants: K Br -1 I Rmax, cm: 1730, 1670, 1470, 1450, 1400, 1320, 1200,770. 10 CCM: Rf = 0, 4. Exemple 39 Préparation de la 5-t-butoxycarbonylméthyl-3-( 1-éthoxycarbonylnonylamino) -2-phényl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one On fait réagir 1,1 g du composé obtenu dans l'exemple 32 avec 3,0 g de 2-cétodécanoate d'éthyle de la même manière que décrit dans l'exemple 33 On fractionne et on purifie le produit de la réaction par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un 20 mélange 9:1 de benzène et d'acétate d'éthyle comme éluant On obtient ainsi 1,3 g du composé désiré sous la forme d'un matériau huileux. Lorsqu'on l'analyse par chromatographie en couche minceen utilisant un mélange 8:1 de benzene et d'acétate d'éthyle comme solvant de développement, ce composé donne deux taches ayant des valeurs de Rf de 0, 92 et 0,88, qui correspondent à ses diastéréoisomères Ces diastéréoisomères peuvent être séparés, si on le désire. Exemple 40 Préparation du chlorhydrate de 5-carboxyméthyl-3-( 1éthoxycarbonylnonylamino)-2-phényl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one On dissout 1,3 g du matériau huileux obtenu 35 dans l'exemple 39 dans 10 ml d'une solution 6 N de chlorure d'hydrogène dans du dioxane, et on agite la solution résultante à la température ambiante pendant une heure Puis, on y ajoute de l'éther de manière à provoquer la cristallisation On sépare les cristaux précipités par filtration et on les lave avec de l'éther pour obtenir 800 mg du composé désiré. Les caractéristiques d'absorption infrarouge de ce composé sont les suivantes: v K Br I Rmaxr, cm -: 2920, 2860, 1730, 1670, 1470, 1450,1200,1020. Max' Lorsqu'on l'analyse par chromatographie en couche mince en utilisant un mélange 10:1 de benzène et d'acide acétique comme solvant de développement, ce composé donne 10 deux taches ayant des valeurs de R de 0,45 et 0,55 qui correspondent à ses diastéréoisomères Ces diastéréoisomères peuvent être séparés, si on le désire. Exemple 41 Préparation de la 5-carboxyméthyl-3-( 1-carboxynonylamino) 15 -2-phényl-2, 3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one On dissout 300 mg du composé obtenu dans l'exemple 40 dans un mélange composé de 1,6 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium et de 1 ml d'éthanol On agite la solution résultante à la tempé20 rature ambiante pendant 3 heures et ensuite à 60 C pendant une heure Après addition d'éthanol, on sépare les cristaux précipités par filtration et on les lave avec de l'éthanol On dissout ces cristaux dans une petite quantié d'eau et on ajuste la solution à p H 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré On sépare les cristaux précipités par filtration et on les lave avec de l'eau pour obtenir 170 mg du composé désiré. Les caractéristiques d'absorption infrarouge de ce composé sont les suivantes: 30 K Br -1 I Rmax I cm: 2920, 2860, 1730, 1710, 1680, 1470, 1450, 1390, 1320, 1210. Lorsqu'on l'analyse par chromatographie en couche mince en utilisant un mélange 10:3 de benzène et d'acide acétique comme solvant de développement, ce composé donne deux taches ayant des valeurs de Rf de 0, 15 et 0,25, qui correspondent à ses diastéréoisomères Ces distéréoisomères peuvent être séparés, si on le désire. 2548184 ' Exemple 42 Essais pharmacologiques avec des composés typiques selon l'invention L'efficacite des composés de la présente in5 vention peut être testée en évaluant leurs effets inhibiteurs sur l'enzyme transformant l'angiotensine (ETA) En utilisant l'ETA isolé à partir de poumons de lapin, l'évaluation in vitro d'effets inhibiteurs sur l'activité de l'ETA est réalisée selon la méthode 10 de Cushman lBiochem Pharmacol, 20, 1637 ( 1971)l. Lorsqu'on l'utilise à des concentrations de 0,1 p M et de 0,01 p M, le composé de l'exemple 20 inhibe l'activité de l'ETA de 77,8 % et de 14,8 %, respectivement Quelques composés obtenus dans les autres exemples ont été également testés par évaluation in vitro d'effets inhibiteurs sur l'activité de l'ETA et les résultats ainsi obtenus sont résumés dans le tableau I. Tableau I Exemple No C 50 PM) 24 7,0 0,47 27 100 28 8,2 30 0,16 31 0,010 Les composés de la présente invention peuvent être testés également en évaluant leurs effets dépresseurs Une telle évaluation a été réalisée en uti30 lisant des rats devenant spontanément hypertensifs (RSH). Des rats mâles, âgés de 20 semaines ou plus, ont été attachés pendant 17 heures Puis, dans une condition 2548184 ' d'absence d'anesthésie, on a mesuré de façon non chirurgicale la tension sanguine systologique de leur artère caudale avant médication de même que 2, 4, 6 et 25 heures après médication Les composés à l'essai ont été administrés par voie orale à des groupes de 3-5 rats présentant une pression sanguine systolique de mm Hg ou plus. Lorsque le composé de l'exemple 22 a été administré parvoie orale à une dose de 50 mg/kg, la pression 10 sanguine a été réduite de 26,34 et 46 mm Hg après un laps de 2, 4 et 6 heures respectivement On a trouvé que cet effet dépresseur persistait même après 24 heures. Ainsi, les composés de la présente invention ont un effet inhibiteur sur l'ETA et un effet dépresseur, de sorte qu'ils sont utiles comme agents antihypertensifs. 41 2548184 ' REVENDICATIONS 1 Dérivés de la benzothiazépine de formule générale z v > NHY 51 o K dans laquelle K représente l'hydrogène ou un groupe -CH 2 COOR 2 dans lequel R 2 représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, Z représente l'hydrogène ou un groupe phényle, et Y est l'hydrogène, un groupe -CHR 3COOR 1, un groupe alca10 noyle ou un groupe -COO(CH 2)n R 4 dans lesquels R 1 est l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R 3 est l'hydrogène, un groupe alcoyle, un groupe alcoylphényle ou un groupe arylalcoyle inférieur, R 4 est un groupe aryle et N est un nombre entier de 1 à 10 et leurs sels. 2 Dérivé de la benzothiazépine selon la revendication 1, de formule générale (I), dans laquelle K et Z représentent chacun l'hydrogène et Y est l'hydrogène, un groupe -CHR 3COOR 1, un groupe alcanoyle ou un groupe -COO(CH 2)n R 4 dans lesquels R 1, R 3, R 4 et N sont comme défini précédemment. 3 Bérivé de la benzothiazépine selon la revendication 1, de formule générale (I), dans laquelle K représente l'hydrogène, Z est un groupe phényle et Y représente l'hydrogène, un groupe -CHR 3-COOR 1, un groupe alcanoyle ou un groupe -COO(CH 2)n R 4 dans lesquels R 1, R 3, R 4 et N sont comme défini 25 précédemment. 4 Dérivés de la benzothiazépine selon la revendication 1, de formule générale (I), dans laquelle K est un groupe -CH 2 COOR 2 dans lequel R 2 est comme défini précédemment, Z est l'hydrogène et Y est l'hydrogène, un groupe -CHR 3-COOR 1, 30 un groupe alcanoyle ou un groupe -COO(CH 2) R 4 dans lesquels R 1, R 3, R 4 et N sont comme défini précédemment. Dérivés de la benzothiazépine selon la revendication 1, de formule générale (I), dans laquelle K est un groupe -CH 2 COOR 2 dans lequel R 2 est comme défini précédem35 ment, Z est un groupe phényle et Y représente l'hydrogène, un groupe -CHR 3-COOR 1, un groupe alcanoyle ou un groupe 42 2548184 ' -42 -COO(CH 2)n R 4 dans lesquels R 1, R 3, R 4 et N sont comme défini préc*dement. 6 Dérivé de la benzothiazépine selon la revendicationx 2 qui est la 3amino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine5 4 ( 5 H}-one, la 3-acétylamino-2,3dihydro-1,5-benzothiazépine4 ( 5 H>-one ou la 3-benzyloxycarbonylamino-2, 3-dihydro-1,5benzothiazipine-4 ( 5 H)-one. 7 Dérivé de la benzothiazépine selon la revendication 3 qui est la 3-amino-2-phényl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine10 4 ( 5 H)one ou la 3-benzyloxycarbonylamino-2-phényl-2,3-dihydro1,5benzothiazépine-4 ( 5 H)-one. 8 Dérivé de la benzothiazépine selon la revendication 4 qui est: la 3amino-5-éthoxycarbonylméthyl-2,3-dihydro-1,5-benzo15 thiaz*pine-4 ( 5 H)one, la 3-amino-5-t-butoxycarbonylméthyl-2,3-dihydro-1,5benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 5-carboxyméthyl-3-carboxyméthylamino-2,3-dihydro-1, 5benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 5-carboxyméthyl-3éthoxycarbonylméthylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 3-éthoxycarbonylméthylamino-5-t-butoxycarbonylméthyl2,3-dihydro-1,5benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 5-carboxyméthyl-3-( 1-carboxyéthylamino)2,3-dihydro25 1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 5-carboxyméthyl-3-( 1carboxynonylamino)-2,3-dihydro1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 5carboxyméthyl-3-( 1-éthoxycarbonyléthylamino)-2,3dihydro-l,5benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 5-carboxyméthyl-3-( 1éthoxycarbonylnonylamino)-2,3dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 5-t-butoxycarbonylméthyl-3-( 1-éthoxycarbonyléthylamino)-2,3-dihydro-1,5benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 3-( 1-éthoxycarbonylnonylamino)-5-tbutoxycarbonyl35 méthyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 3-( 1-carboxy-3-phénylpropylamino)-5-carboxyméthyl2,3-dihydro-l,5benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, 2548184 ' la 5-carboxyméthyl-3-( 1-éthoxycarbonyl-3-phénylpropylamino)-2,3-dihydro1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one ou la 3-( 1-éthoxycarbonyl-3phénylpropylamino)-5-éthoxycarbonylméthyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine4 ( 5 H)-one, 9 Dérivé de la benzothiazépine selon la revendication qui est: la 3 amino-5-t-butoxycarbonylméthyl-2-phényl-2,3-dihydro-1,5benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 5-carboxyméthyl-3-carboxyméthylamino-2phényl-2,310 dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 5-carboxyméthyl3-éthoxycarbonylméthylamino-2-phényl2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 5-t-butoxycarbonylméthyl-3-éthoxycarbonylméthylamino2-phényl-2, 3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 5-carboxyméthyl-3-( 1carboxynonylamino)-2-phényl2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 5-carboxymnéthyl-3-( 1-éthoxycarbonylnonylamino)-2phényl-2,3-dihydro-1, 5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 5-t-butoxycarbonylméthyl-3-( 1éthoxycarbonylnonyl20 amino)-2-phényl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 3-( 1-carboxyl-3-phénylpropylamino)-3-carboxyméthyl2-phényl2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 5-carboxyméthyl-3-( 1éthoxycarbonylméthyl-3-phénylpropylamino)-2-phényl-2,3-dihydro-1,5benzothiazépine-4 ( 5 H)25 one ou la 5-T-butoxycarbonylméthyl-3 (( 14thoxycarbonyl-3-phénylpropylamino)-2phényl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)one. Procédé pour préparer des dérivés de la benzothia30 zépine de formule générale H NHY' (V) H o 44 2548184 ' dans laquelle Z représente l'hydrogène ou un groupe phényle et Y' est l'hydrogène, un groupe alcanoyle, un groupe -COO (CH 2)n R 4 dans lequel R 4 est un groupe aryle, et N est un nombre entier de 1 à 10, ou un groupe protecteur usuel du 5 groupe amino, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à faire réagir un composé de formule générale NHY 2 I ZCH=C-COOR 5 t 10 NHY ou i XCH 2 CHCOOR 5 III o Z est comme défini précédemment, X représente un halogène, 15 y est un groupe alcanoyle, un groupe -COO(CH 2)n R 4 dans lequel R 4 est un groupe aryle et N est un nombre entier de 1 à 10, ou un groupe protecteur usuel du groupe amino et R 5 est l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, avec le 2aminobenzènethiol pour former un composé de formule générale Z NHY I I s CHCHCOOR 5 (IV) NH 2 dans laquelle Z,Y 2 et R 5 sont comme défini précédemment; et 25 ensuite à cycliser le composé de formule générale (IV) avec ou sans élimination subséquente du groupe y 2 Il Procédé pour préparer des dérivés de la benzothiazépine de formule générale Z v t NHY' (V) NNH H O dans laquelle Z représente l'hydrogène ou un groupe phényle 35 et Y' est l'hydrogène, un groupe alcanoyle, un groupe -COO(CH 2)n R 4 dans lequel R 4 est un groupe aryle et N est un nombre entier de I à 10, ou un groupe protecteur usuel du 2548184 ' groupe amino, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à faire réagir un composé de formule générale t 2 (vi) dans laquelle X est un halogène, avec un composé de formule générale Z NHY 2 (VII) HSCHCHCOOR 5 dans laquelle Z est l'hydrogène ou phényle, y 2 est un groupe alcanoyle, un groupe -COO(CH 2)n R 4 dans lequel R 4 est un groupe aryle, et N est un nombre entier de 1 à 10, ou un groupe protecteur usuel du groupe amino et R 5 est l'hydro15 gène ou un groupe alcoyle inférieur pour former un composé de formule générale Z NHY I I N 1 EEC O J 1 ( viii) NO 2 l,SCHCHCOOR 5 II dans laquelle Z, y 2 et R sont tels que définis précédemment; à réduire le composé de formule générale (VIII) pour former un composé de formule générale 2 Z NHY II SCHCHCOOR 5 (IV) NH 2 dans laquelle Z, y 2 et R 5 sont tels que définis précédemment; et à cycliser le composé de formule générale (IV) avec ou sans élimination subséquente du groupe y 2 3 5 12 Procédé pour préparer des dérivés de la benzothiazépine de formule générale Z RNj R (XIII) NHCHCOO Rl CH COOR 2 2 dans laquelle Z est l'hydrogène ou phényle, R 1 est l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R 2 est l'hydrogène ou un grcue alcoyle inférieur, et R 3 est l'hydrogène,un groupe alcoyle,un groupe alcuylphényle ou un groupe aryl-alcoyle inférieur, caractérisé en 10 o f qu'il ccaprend les étapes consistant à faire réagir un carposé de fowegénérale xc H 2 Co C 2 (IX) dans laquelle X est un halogène et R 2 est tel que défini précédmn"ent, avec un coeçosé de formule générale 15 Z NH 2 N 2 X) H O dans laquelle Z est tel que défini précédemment, pour former::O un composé de formule cénérale Z (XI) NH 2 I o CH 2 COOR 2 dans laquelle Z et R sont tels que définis précédemment, et ensuite faire réagir le composé de formule générale (XI) avec un composé de formule générale R 3 COCOOR 1 (XII) dans laquelle R 1 et R 3 sont tels que définis précédemment, 30 en présence d'un agent réducteur ou avec réduction subséquente au moyen d'un agent réducteur. 13 Médicament, caractérisé en ce qu'il contient, en tant que principe actif, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 9.