Brevet FR2544718A1 — publié le 19841026

Diniflumate d'ester morpholinoéthylique d'acide niflumique, pré- paration, utilisation en thérapeutique comme analgésique et anti- inflammatoire. La présente invention concerne le sel diniflumate de l'ester P-morpholinoéthylique de l'acide niflumique, de for- mule I, sa préparation et ses applications thérapeutiques: 00 t H S O N-CH 2-CH 2-OOC l H 2 F 3 C Ce nouveau sel de formule I selon l'invention est doué d'activitds pharmacologiques intéressantes, présentant de nombreux avantages par rapport au médicament connu acide niflumique comme on pourra le constater à la lecture du brevet, et peut être utile en thdrapeutique, notamment comme agent analgésique et anti-inflammatoire. La formation de ce sel bien défini sous forme cris- talline stable, ayant un point de fusion bien earactérisé, se fait entre deux molécules d'acide niflumique et une molécule de l'ester P-morpholino 4thylique de l'acide niflumique. On sait que l'acide niflumique est la DCI de l'acide (trifluorométhyl-3 phénylamino)-2 nicotinique et l'ester aminé est le 9-morpholinoéthyle (trifluorométhyl-3 phgnylamino)-2 nicotinate (aussi nommé morniflumate). L'acide niflumique est un médicament bien connu décrit dans le brevet français BSM N 04 267 M déposé le 9 décembre 1964. On peut préparer le sel selon l'invention par action du Pmorpholinoéthyle (trifluorométhyl-3 phénylamino)-2 nicotinate sur le double de la quantité stoechiométrique de l'acide (trifluoro- méthyl-3 phénylamino)-2 nicotinique dans un solvant approprié. On illustre l'invention par les exemples non limita- tifs qui suivent. Exemple 1 A une solution de 99 g de 9-morpholinoéthyle (tri- fluorométayl-3 phénylamino)-2 nicotinate ( 0,25 mole) dans 1 1 d'éther éthylique, on ajoute une solution de 141 g d'acide (trifluoromé- thyl-3 phénylamino)-2 nicotinique ( 0,5 mole) dans 1 1 d'éther éthylique La solution ainsi obtenue est filtrée L'éther éthylique est évaporé et le résidu obtenu cristallise En reprenant ces cris- taux à chaud dans l'éther isopropylique, puis en refroidissant on obtient après essorage et séchage 218 g de diniflumate d'ester morpholinoéthylique d'acide niflumique sous forme de cristaux jaune pale de point de fusion (capillaire non corrigé) 109 C. Rendement 91 Exemple 2 On dissout dans 175 ml d'acétone un mélange de 19,8 g de Pmorpholinoêthyle (trifluoromethyl-3 phénylamino)-2 nicotinate ( 0,05 mole) et 28,2 g d'acide (trifluorométhyl-3 phénylamino)-2 nico- tinique ( 0,1 mole) La solution est filtrée puis le filtrat est concentré sous vide, le résidu obtenu qui cristallise est repris par 500 ml d'éther isopropylique à chaud Après refroidissement, les cristaux sont essorés et séchés On récupère ainsi 45,6 g de diniflumate d'ester morpholinoéthylique d'acide niflumique sous forme de cristaux jaune pale de point de fusion (capillaire non corrigé) 109 C Rendement: 95 %. Exemple 3 On dissout entre 40 et 45 C dans 175 ml de méthanol un mélange de 19,8 g de 9-morpholinoéthyle (trifluorométhyl-3 phényl- amino)-2 nicotinate ( 0,05 mole) et 28,2 g d'acide (trifluoro- méthyl-3 phénylamino)-2 nicotinique ( 0,1 mole) Apres filtration, la solution est évaporée sous vide et le résidu obtenu cristallise. Les cristaux sont repris à chaud par 250 ml d'éther isopropylique, puis après avoir refroidi on essore les cristaux, puis on les sèche On obtient ainsi 46 g de diniflumate d'ester morpholino- éthylique d'acide niflumique sous forme de cristaux jaune pale de point de fusion (capillaire non corrigé) 109 C Rendement: 95,8 %. Les activités anti-inflammatoire, analgésique et ulcérigène du sel de formule I ont été évaluées parallèlement à celles de l'acide niflumique. Les résultats montrent que, sur des bases molaires, le sel de formule I est de 2 A 3 fois plus actif que l'acide niflumique sur les tests d'inflammation et d'analgésie Par contre, le sel de formule I n'est que 1, 5 fois plus ulcérigène que l'acide niflumique. Cet ensemble de résultats est surprenant. Dans le tableau ci-dessous sont regroupées les doses actives 50 (DA 50) et ulcérigènes 50 (DU 50) exprimées enu M/kg VO. L'index pharmacologique répond au rapport: DA 50 oedème DU 50 * Phénylbenzoquinone Les essais ci-dessus ont été techniques décrites dans ce qui suit. Action anti-inflammatoire menés selon les Elle a été évaluée sur l'oedème à la carragénine. Technique Une modification de la méthode de Winter et Coil. ( 1962) a été utilisée. Produit de formule I acide (invention) niflumique Oedéme à la carra- génine 50,2 111,7 Torsions à Ia P.B Q 61,0 152,4 Action ulcérigène (rats à jeun) 30,2 46,0 Index pharmaco- logique 1,66 2,43 Des lots de 12 rats mâles de souche CD (Charles River), pesant 120-150 g, reçoivent pour nourriture et boisson une solution aqueuse à 9 %o de chlorure de sodium et 15 % de glucose, 18 heures avant le test. Le produit étudié est administré par voie orale en deux fois sous un volume total de 5 ml 100 g-1: une demi-dose 2 heures et une demi-dose 30 minutes avant injection sous-cutande dans le coussinet plantaire d'une patte postérieure de 0,05 ml d'une solution aqueuse de carragénine à 1,5 % Le volume de la patte est mesuré par pléthysmographie (pléthysmographe Ugo Basile), à intervalles réguliers pendant 4 h 30. Le tableau ci-dessus donne le pourcentage d'inhibi- tion de la réaction. Activité analgésique Antagonisme de la phénvlbenzoquinone (torsions à la P B Q) Technique L'action analgésique est étudiée par la technique de SIEGNUD et Coll ( 1957). Des lots de 12 souris mâles, de souche CD 1 (Charles River), pesant 19-22 g reçoivent par voie intrapéritonéale 0,25 ml d'une solution hydroalcoolique de phénylbenzoquinone à 0,02 %, une heure après administration par voie orale du produit étudié ( 0,5 ml 20 g). On compte le nombre de réactions douloureuses (tor- sions, étirements) de la 5 e à la 10 e minute. Le tableau ci-dessus donne le pourcentage d'inhibi- tion des réactions par rapport aux témoins. Action ulcérigène Technique Des lots de 8 à 14 rats mâles de souche OFA (Iffa Credo) pesant 110-140 g sont mis à la diète hydrique 24 heures avant administration orale du produit étudié sous un volume de 2 ml 100 g-1. Les animaux sont sacrifiés 6 heures après le traite- ment; les estomacs sont prélevés, incisés le long de la grande cour- bure puis cotés de O à 3 selon l'échelle décrite par LWOFF ( 1971): 0: pas d'ulcère 1: 1 à 2 ulcères 2: 3 à 4 ulcères 3: plus de 4 ulcères La moyenne des résultats pour un lot, multipliée par le pourcentage de rats présentant des ulcères dans ce lot, donne un index d'ulcération dont le maximum est 300. Le tableau donne les index dtulcération par lot. La dose ulcérigène 50 (DU 50) est indiquée en j M/kg. Conclusions Les effets anti-inflammatoire et analgésique du sel diniflumique du morniflumate, de formule I, ont été évalués vis-à- vis de l'oedème à la carragênine et sur le test des torsions à la ph Mnylbenzoquinone L'effet ulcdrigène a été recherch M chez le rat à jeun. Les résultats obtenus montrent que le sel diniflumique du morniflumate est 2,2 fois plus actif que l'acide niflumique sur le test d' inflammation aigub; son effet analgésique est 2,5 fois supérieur a celui de l'acide niflumique; il est 1,5 fois plus ulctrigène que l'acide niflu- mique. L'index pharmacologique est nettement supdrieur pour le sel de formule I par rapport à l'acide niflumique. Le produit de formule I pourra être formulé essentiel- lement en comprimés, gélules, suppositoires capsules rectales, 8 solutés, gels et pommades à usage thérapeutique, aux doses de 1 à mg/kg de poids corporel. 25447 1 8 REVENDICATIONS 1 Nouveau composé caractérisé en ce qu'il consiste en le diniflumate de l'ester morpholinoéthylique de l'acide niflumique, de formule: O N 2 I C 200 o NNH H CF 3 2 F 3 c 2 Procédé de préparation du produit selon la revendi- cation 1, caractérisé en ce que l'oan fait réagir le g-morpholino- éthyle (trifluorométhyl-3 phénylamino)-2 nicotinate sur le double de la quantité stoechiométrique de l'acide (trifluorométhyl-3 phényl- amino)-2 nicotinique, dans un solvant approprié comme l'éther éthylique. 3 Nouveau médicament analgésique et anti-inflammatoire, caractérisé en ce qu'il contient au moins le composé selon la reven- dication 1.