Brevet FR2536399A1 — publié le 19840525

La présente invention fournit de nouveaux composés ayant des activités anti-sécrétion gastrique Ces composés sont de nouveaux dérivés de thiazole et l'invention fournit également un procédé de préparation de ces composés. Ces buts et autres avantages de l'invention apparaîtront dans la description suivante. Cette invention concerne une série de nouveaux dérivés de thiazole ayant une activité anti-sécrétion gastrique et leurs procédés de préparation. Les nouveaux composés de cette invention sont définis de façon générale comme étant de formule I S. A N CH 2)f B dans laquelle A représente un groupement amino, acylamino, guanidino ou N,N-di(alkyl inférieur)aminométhylène-amino; N est un entier de 1 à 3; B représente un groupement Y XOH (o Y est un groupement phényle ou phényle substitué), f O o-H 2 L/_O-H 2 ou -N N-Z (o Z est un groupement __c HP J carboxy-alkyle inférieur), et leurs sels non toxiques accepta- bles sur le plan pharmacologique. L'expression "alkyle inférieur" désigne des groupements alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et le groupement N,N-di(alkyl inférieur) aminoanéthylène-amino est représenté par la formule R NH R NCH 2 NH- 2 2536399 Oti R et R' représentent chacun un groupement aik-yle inférieur. Les composés de l'inve ntiont dé finis cii-dessus, ont une activité antihistaminergique et notamment une activité anti-sécrétion gastrique remarquable Ile peuvent être adiai- nistrés sous la forme de bases libres ou de leurs sels d'addi- tion d'acide acceptables sur le plan pharmaceutique, par voie -orale ou parentérale. Les composés suivants selon l'invention sont particulière- nment intéressants. ( 1) 2-amino-4-( 4-hydroxy, 4-phénylpipéridine 1-yl-nméthyl) thiazole ( 2) 2-amino-4 ( 4-hydroxy, * 4-p-chloro-phényl pipéridine-1-yl- mnéthyl) thiazole ( 3) chlorhydrate de 2-acétylamino-4 { 4-hydroxy, 4-phénlylpipéri- dine-1-yl-nméthyl) thi azole ( 4) 2-acétylamino-4 ( 4-hydroxy, 4-p-chlorophénylpipéridine- 1-yl-inéthyl) -thiazole ( 5) 2-acétylamnino-4-'( 4 '-hydroxy, 4-phénylpipéridine 1-yl- éthyl) -thiazole ( 6) 2-acétylamnino-4 ( 4-hydroxy, 4-p chlorophénylpipéridine- 1-yl-éthyl) -thiazole ( 7) 2-acé tylamnino-4 ( 4-hydroxy, 4-phénylpipéridine-1-yl- propyl) -thiazole 1-yl-propyl) -thiazole ( 9) 2-guanidino-4 ( 4-hydroxy, 4-phénylpipérîdine-2-yl-. méthyl) -thiazole ( 10) 2-guanidino-4 ( 4-hydrox y, 4-p-chlorophénylpipéridine- 1 -yl-xnéthyl) -thiazole ( 11) chlorhydrate de 2-'propionylanmino-4 ( 4hydroxy, 4-phénylpi-' péridine -2 L-yl-mé thyl) -thiazole ( 12) chlorhydrate de 2-propoionylamino-4 14-hydroxy, 4-p chlorophé- nylpipéridine -1-yl-méthyl) -thiazole ( 13) chlorhydrate de 2 (N,N-dînméthylamninométhylène-e -mino) -4- ( 4-hydroxy, 4-phényl-pipéridine-1-yvl-miéthyl) -thiazole 3 2536399 ( 14) chlorhydrate de 2-(N,N'diméthylaminométhylène-amino)-4- ( 4-hydroxy, 4,p-chlorophénylpipéridine-1-yl-méthyl)- thiazole ( 15) chlorhydrate de 2-(N,N-diméthylaminométhylène-amino)-4- ( 4-hydroxy, 4-phénylpipéridine-1-yl-méthyl)-thiazole ( 16) chlorhydrate de 2-(N,N-diéthylaminométhylène-amino)-4- ( 4-hydroxy, 4-p-chlorophénylpipéridine-1-yl-méthyl)-' thiazole ( 17) chlorhydrate de 2-(N,N-diméthylaminométhylène-amino)-4- ( 4-carboxyéthylpipéridine-1-yl-méthyl)-thiazole ( 18) chlorhydrate de 2-(N,N-diméthylaminométhylène-amino)-4- ( 4,4-éthylènedioxypipéridine-1-yl-méthyl)-thiazole. Les composés ci-dessus numérotés de 1 à 18 seront désignés par la suite par composé 1, composé 2,, composé 18 respec- tivement. On peut préparer de la manière suivante les nouveaux composés de formule générale I selon la présente invention. On fait réagir des composés de formule générale II: * A N ( CH 2) X dans laquelle X est un atome d'halogène et A et N sont tels que définis ci-dessus, avec des composés de formule générale III: H B (III) dans laquelle B est tel que défini ci-dessus, en présence d'une base comme le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium ou le carbonate de potassium dans l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofu- ranne ou le diméthylformamide La réaction peut étre menée à la température ambiante, mais le chauffage du mélange réaction- nel est souhaitable On obtient le 2-amino-4-chlorométhylthia- zole (composé de formule II o A est NH 2 et X est C 1) par condensation de la thiourée avec la 1,3-dichloroacétone Dans le cas o N vaut 2 ou 3, on fait réagir le chlorure de 3-chloropropionyle ou le chlorure de 4chlorobutyryle avec le diazométhane ou plus facilement avec le triméthylsilyldia- zométhane (Shioiri: Chem Pharm Bull 29,( 11) 3249, 1981) pour obtenir respectivement la 1,4-dichloro-2-butanone et la 1,5-dichloro-2-pentanone que l'on fait ensuite réagir avec la thiourée pour obtenir le composé nécessaire. L'acylation du groupement NH 2 en position 2 s'effectue selon le mode opératoire classique. Le groupement amino du 2-amino-4-chloroalkylthiazole se transforme en groupement N,N-di(alkyl inférieur)aminomé- thylène-amino à l'aide du réactif de Vilsmeier que l'on obtient en faisant réagir le diméthylformamide ou le diéthyl- formamide avec le chlorure de thionyle ou l'oxychlorure de phosphore selon G R Pettit (Can J Chem 43, 2640 '65) et V Krchnal (Coll Czecho Chem Comm 40, 1396, 1975). Le composé de formule générale (III) dans laquelle B est -N O s'obtient par l'intermédiaire d'un v- O Hi méthylstyrène substitué selon P A Janssen (J Med & Pharm. Chem, I, 281, '59). Les exemples suivants servent à illustrer l'invention et ne doivent pas être considérés comme limitant son champ d'application. EXEMPLE 1 Préparation du composé 1 On chauffe à reflux pendant une nuit une solution de 0,93 g de chlorhydrate de 2-amino-4-chlorométhylthiazole, de 0,44 g de 4-hydroxy-4-phénylpipéridine et de 1,38 g de carbonate de potassium dans 20 ml d'acétate d'éthyle Apres refroidissement à la température ambiante, on filtre le mélange réactionnel. On lave le filtrat à l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium puis on évapore le solvant sous pression réduite. On recristallise le résidu dans l'éthanol en utilisant une petite quantité de charbon activé, et on obtient 1,0 g de la substance recherchée. p.f: 220 223 C spectre IR: 3400, 3280, 3170, 2940, 1620, 1520 cm-1 spectre de masse (m/e): 289 (M+) EXEMPLE 2 Préparation du composé 2 On ajoute 10 ml de méthanol anhydre à 0,23 g de sodium métallique A cette solution, on ajoute goutte à goutte du 2-aminothiazole en refroidissant avec de l'eau et de la glace. Apres addition de p-chlorophényl-4-hydroxypipéridine, on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant une nuit Une fois la réaction terminée, on concentre le mélange réactionnel et on lui ajoute 10 ml d'eau On extrait le mélange résultant avec de l'acétate d'éthyle On sèche la couche de solvant sur sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite On dépose le résidu surlune colonne de chromatographie sur gel de silice, en utilisant de l'acétate d'éthylecomme éluant, ce qui donne 0,065 g du composé 2. p f: 149 150 C spectre IR: 3810, 3040, 1440, 1200, 1130 cm 1 S.M (m/e): 323 (M+) EXEMPLES 3 à 12. On obtient les composés 3 à 12 en faisant réagir le composé représenté dans la colonne I du tableau 1 avec le composé représenté dans la colonne II du tableau 1, selon le mode opératoire de l'exemple 2, et on transforme en chlorhydrate selon le mode opératoire classique. TABLEAU 2 L Exeliple I No cu)XH 1 A -(CH-2)n X 3 CH 00 NH 011 ci /O- CH CONH Clcil O 4 23 - ci 6 CH CONH CH 2 H Cil Hi -N Ai 7 300 H C 2 CH 2 Cl N 8 CH 3 COH-'-CH 2 CH ci H OHH- 6 3 HN -C 2 C 2 H-N NHc NH -CONH CH C Hl Hc -\O 7 2 IX Vy il CH 3 co i -CH CH CH Ci Z/OH 12 H 2 CONHCH ci OH lm O (ci Exemple 3 Composé 3 :81 830 C 3350, 3040, 2950, 2680, 171-0, 1620, 1550 cm 1 i Exemple 4. composé 4 :103 ' 1060 C 3200, 3050, 2700, 1630 cm-1 (m/e):365 (m + C 1) p f. IR SM. p.f. IR: SM. p.f. IR: p.f. IR - p.f. IR: SM. E Xemple 5 composé 5 159 1610 C 3800, 3140,-3025, 2800, 1640, 1550 cm-1 (m/e):345 (M) Exempile 6 Composé 6 199 2010 C 3140, 3025, 2925, 2900, 2800, 1640, 1550 c Exemple 7 Composé 7 117 118 'C 3900, 3220, 2930, 2900, 16-40, 1580 cm Exemple 8 Composé 8 1420 C 3840, 3300, 3100, 1580, 1500, 1470 cm 1 Exemple 9 composé 9 137 1390 C 3350, 3150, 2900, 2810, 1640, 1600, 1550, 1490 cm- Exemple 10. p.f 137 1390 C composé 10 p.f. IR SM. s p.f. IR S.M. IR: 3350, 3150, 2930, 2820, 1640, 1600, 1550, 1485 cm 1 S.M (m/e): 366 (M±i) Exemple 11 Composé 11 p.f: 80 83 C IR: 3200, 2700, 1630, 1440 cm 1 Exemple 12 Composé 12 p.f: 80 83 C - IR: 3250, 2700, 1630 cm 1 EXEMPLE 13 Chlorhydrate de 2-(N,N-diméthylamino- méthylène-amino)-4-( 4-hydroxy-4- phénylpipéridine-1 -yl-méthyl)thiazole (composé 13) Etape I 2-(N,N-Diméthylaminométhylène-amino)-4-chloromé- thylthiagole A une solution refroidie dans l'eau glacée de 8,77 g de diméthylformamide dans 35 ml de têtrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte en 30 minutes 9,20 g d'oxychlorure de phosphore dans 21 ml de tétrahydrofuranne On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à la température ambiante puis o 20 on ajoute 7,4 g de 2-amino-4chlorométhylthiazole dans 28 ml du même solvant Après agitation continue pendant une nuit, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite A ce résidu, on ajoute 20 ml d'eau et on alcalinise la solution résultante Après extraction avec du chloroforme, on lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore Le résidu se solidifie par repos à la température ambiante. -1 IR: 3040, 1620, 1505, 1470, 1435, 1410 cm S.M (m/e): 204 (M+) Etape II Composé 13 A une solution de 0,075 g de sodium dans 7 ml d'éthanol anhydre, on ajoute 0,29 g de 4-hydroxy, 4-phénylpipéridine et 0,67 g de 2-(N,N-diméthylaminométhylène-amino)-4-chlorométhyl- thiazole (le produit final de l'étape I) On chauffe le mélange résultant à reflux pendant 5 heures et on l'évapore Après addition de 15 ml d'eau, on extrait la solution avec de l'acé- tate d'éthyle Puis on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant organique On fractionne le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un méla Dge 1: 1 d'acétate d'éthyle et d'éthanol comme éluant et l'on obtient 0,21 g de la base libre On transforme ce produit en chlorhydrate et on le recristallise dans une solution éther-éthanol. p f: 190 1920 C IR: 3320, 3050, 2925, 2720, 2690, 1530 cm-1 S.M (m/e): 344 (M -HC 1), EXEMPLES 14 18, On obtient les composés 14 à 18 en faisant réagir les composés de la colonne I du tableau 2 avec les composés de la colonne II selon le mode opératoire de l'exemple 13. TABLEAU 2 Exemple -14. Composé 14 :185 1870 C 3360, 3060, 2930, 2700, 1690, 1640 cm-1 (m/e):378 (M -H Cl) Exemple 15. Composé 15 :170 1720 C 3350, 2950, 2690, 1675, 1535, 1505 cm - (m/e):373 (Me-Clc) Exemple 16. p f IR S.M. p.f. IR: SM. p.E. IR:. S M. composé 16 :197 1990 C 3270, 2910, 2650, 1670, 1540 cm-1 (m/e):407 (e 4 -H Cl) Exemple 17 Composé 17 212 214 'C 2950, 1690, 1535 cm-1 (mn/e):325 (e-H 4 Cl) Exe mpl:e 18 Composé 18 171 172 c C 2950, 2820, 2680, 2530, 1685, 1540 cm (mn/e) 310 16 (OH Ci 12) NCH N Hl Ci 10 c-N 17 (CH NCH NI CI Cilc N-Cîq 2 CH 20 o 32 2 2 18 (CH) 2 NCH NH CH201 O-CH 2 p.f. IR SM. p.f. IR S.M. REVENDICATIONS 1 Dérivé de thiazole de formule A N CH 2)n -B dans laquelle A est un groupement amino, acylamino, guanidino ou N,N-di(alkyl inférieur)aminométhylène-amino; N est un entier de 1 à 3; B est (o Y est un groupement OH phényle ou phényle substitué), N ou - (o Z est un groupement carboxy-alkyle inférieur), et ses sels d'addition d'acide acceptables sur le plan pharmaceutique. 2 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 1 Q A représente un groupement amino et B représente z Y OH o Y est tel que défini dans la revendication 1. 3 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A représente un groupement acylamino et B représente y N Xy OH 4 Composé selon la revendication 18 caractérisé en ce que A représente un groupement N,N-di(alkyl inférieur)aminométhy- lêne-amino et B représente y o Y est tel que -Ncx Oi défini dans la revendication 1. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A représente un groupement guanidino et B représente _ Y OH 6 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que B représente O -1 H 2 Pli /O-CI 2 7 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que B représente N o Z est tel que défini dans la \J revendication 1 8, Procédé de préparation d'un dérivé de thiazole représenté par la formule générale A N ( CH 2)n B dans laquelle A est un groupement amino, acylamino, guanidino ou N,N-di(alkyl inférieur)aminométhylène-amino; N est un entier de 1 à 3; B est _ y (o Y est un groupement OH phényle ou phényle substitué), -2 ou N-Z 0-CH 2 \/ N N-Z (o Z est un groupement carboxy-alkyle inférieur), caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule | A N (CH 2)n X dans laquelle X est un atome d'halogène, et A et N sont tels que définis cidessus, avec un composé de formule H B o B est tel que défini ci-dessus.