Brevet FR2536074A1 — publié le 19840518

Nouvelles céphalosporines, procédés pour les préparer, agents antibactériens les contenant, intermédiaires pour leur préparation, et procédé de préparation des intermédiaires La présente invention concerne de nouvelles céphalosporines, des procédés pour les préparer, des agents antibactériens contenant lesdites nouvelles céphalospo- rines, des intermédiaires permettant la préparation desdites céphalosporines, et un procédé de préparation desdits intermédiaires. Les auteurs de la présente invention ont mené des recherches dans le but de découvrir des composés ayant un large spectre antibactérien, faisant preuve d'une excellente action antibactérienne contre les bactéries grampositives et gram-négatives, stables vis-à-vis de la B-lactamase produite par les bactéries, ayant une faible toxicité, et pouvant en même temps être bien absorbés par administration orale ou parentérale et ayant une excellente action thérapeutique sur les maladies des êtres humains et des animaux A la suite-de ces recherches, il a été découvert que de nouvelles céphalosporines, caractérisées en ce qu'un radical 2,3-dioxo- 1,2,3,4-tétrahydropyrazinyle, 2-oxo-1,2-dihydropyrazin- yle, 3,6-dioxo-1,2,3,6-tétrahydropyridazinyle ou 6-oxo- 1,6-dihydropyridazinyle, éventuellement substitué, est fixé au groupement exométhylène en position 3 du noyau céphem par l'intermédiaire d'une liaison carbone-azote, et en ce que le radical suivant est fixé sur le groupement amino en position 7, possédaient les excellentes propriétés susmentionnées: R 5 N A-CO- formule dans laquelle A, R et R répondent aux définitions ci-dessous. C'est un objectif de la présente invention de procurer de nouvelles céphalosporines possédant les traits caractéristiques de constitution chimique susmentionnés et ayant un large spectre antibactérien, stables vis-à- vis de la e-lactamase produite par les bactéries, ayant une faible toxicité, pouvant être bien absorbées par administration orale ou parentérale, et ayant une excellente action thérapeutique sur les maladies des êtres humains et des animaux. C'est un autre objectif de la présente invention de procurer un procédé de préparation desdites céphalosporines nouvelles. C'est un autre objectif de la présente invention de procurer un agent antibactérien contenant une desdites céphalosporines. C'est encore un autre objectif de la présente invention de procurer des intermédiaires permettant la préparation desdites céphalosporines nouvelles, et de procurer un procédé de préparation desdits intermédiaires. D'autres objectifs et avantages de la présente invention ressortiront à la lecture de la description qui va suivre. Selon la présente invention, il est procuré une céphalosporine nouvelle, notamment une céphalosporine représentée par la formule suivante, ou un sel de celle-ci R 3 N A-CONH s RA t Ns CHR 2 lIl formule dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction carboxyle; R 2 représente un radical de formule: O R 8 O R 13 R 14 N R 156 -15 R dans lesquelles R 6 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, nitro, carbamoyle, thiocarbamoyle, ou sulfamoyle, ou un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alcadiényle, cycloalkyle, cyclo- alcényle, cycloalcadiényle, aryle, aralkyle, acyle, alcoxy, alkylthio, acyloxy, cycloalkyloxy, aryloxy, alcoxy- carbonyle, cycloalkyloxycarbonyle, acyloxycarbonyle, aralkyloxycarbonyle, alkylsufonyle, cycloalkylsulfonyle, arylsulfonyle, hétérocycle-sulfonyle, alkylcarbamoyle, dialkylcarbamoyle, alkylthiocarbamoyle, dialkylthiocarbamoyle, acylcarbamoyle, acylthiocarbamoyle, alkylsulfonylcarbamoyle, arylsulfonylcarbamoyle, alkylsulfonylthiocarbamoyle, arylsulfonylthiocarbamoyle, alkylsulfamoyle, dialkylsulfamoyle, alcoxythiocarbonyle, alkylidèneamino, cycloalkylméthylèneamino, arylméthylène- amino, hétérocycle-méthylèneamino, ou hétérocyclique, éventuellement substitué, ou bien un groupement de formule R 16 -N 17 R 17 (chacun des substituants R 6 et R 17, qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R 16 et R 17 peuvent former un cycle avec l'atome d'azote qui leur est adjacent); chacun de R 7, R 8, R 9, R 10 R 11 R 12 R 14 et R 15, qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, aralkyle ou aryle,éventuellement substitué; R 13 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement carboxyle, sulfo, carbamoyle ou thiocarbamoyle, ou bien un radical alkyle, aralkyle, aryle, alcoxy, alkylthio, acyle, alcoxy- carbonyle, cycloalkyloxycarbonyle, acyloxycarbonyle, aralkyl- oxycarbonyle, alkylsulfonyle, cycloalkylsulfonyle, arylsulfonyle, hétérocycle-sulfonyle, alkylcarbamoyle, dialkylcarbamoyle, alkylthiocarbamoyle, dialkylthio- carbamoyle, acylcarbamoyle, acylthiocarbamoyle, alkyl- sulfonylcarbamoyle, arylsulfonylcarbamoyle, alkylsulfonyl- thiocarbamoyle ou arylsulfonylthiocarbamoyle, éventuellement substitué; R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy; R 4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène; R 5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement amino éventuellement protégé; et A représente un groupement de formule -CH 2 ou un groupement de -C- Il 18 formule N dans laquelle R 8 représente un atome 18 OR d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cyclo- alkyle, cycloalcényle, aralkyle, aryle, ou hétérocyclique,- éventuellement substitué, ou bien un groupement protecteur de la fonction hydroxyle; ou bien un groupement de O R 19 19 20 u evn formule -P (chacun de R 19 et R 20, qui peuvent R 20 être identiques ou différents, représente un groupement hydroxyle ou un radical alkyle, aralkyle, aryle, alcoxy, aralkyloxy ou aryloxy); et la liaison signifie que le composé peut être un isomère syn ou un isomère anti ou un mélange des deux. La présente invention procure également un procédé de préparation desdites céphalosporines et de leurs sels, des agents antibactériens contenant lesdites céphalo- sporines, des intermédiaires permettant la préparation desdites céphalosporines, et un procédé de préparation desdits intermédiaires. L'invention va être décrite plus en détail ci- apres. Dans l'ensemble de la présente description, sauf spécification contraire, le terme "alkyle" désigne un radical alkyle en Cl-C 14 à chatne droite ou ramifiée et comprend, par exemple, les radicaux méthyle, éthyle, n- propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, dodécyle, lauryle, et les radicaux similaires; le terme "alcoxy"' désigne un radical -O-alkyle dans lequel le radical alkyle est défini comme ci-dessus; le terme "alkyle inférieur" désigne un radical alkyle en C 1-C 5 à chaîne droite ou ramifiée et comprend, par exemple, les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso-, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, et les radicaux similaires; le terme "alcoxy inférieur" désigne un radical O-alkyle inférieur dans lequel le radical alkyle inférieur est défini comme ci-dessus; le terme "acyle" désigne un radical formyle, un radical alcanoyle en C 2-C 5 comprenant, par exemple, les radicaux acétyle, propionyle, isovaléryle, pivaloyle, pentane- carbonyle et les radicaux similaires; un radical cycloalcane en C 5-Cd carbonyle comprenant, par exemple, les radicaux cyclopentylcarbonyle, cyclohexyl- carbonyle et les radicaux similaires; un radical aroyle comprenant, par exemple, les radicaux benzoyle, toluoyle, 2-naphtoyle et les radicaux similaires; ou un radical hétérocycle-carbonyle comprenant, par exemple, les radicaux thénoyle, 3-furoyle, nicotinoyle et les radicaux similaires; le terme "acyloxy" désigne un radical -O-acyle dans lequel le radical acyle est défini comme ci-dessus; le terme "alkylthio" désigne un radical -S-alkyle dans lequel le radical alkyle est défini comme ci-dessus; le terme "alcényle" désigne un radical alcényle en C 2-C 10 et comprend, par exemple, les radicaux vinyle, allyle, isopropényle, 2-pentényle, butényle et les radicaux similaires; le terme "alcynyle" désigne un radical alcynyle en C 2-C 10 et comprend, par exemple, les radicaux ethynyle, 2propynyle et les radicaux similaires; le terme "cycloalkyle" désigne un radical cycloalkyle en C 3-C 7 et comprend, par exemple, les radicaux cyclopropyle, cyclo- butyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et les radicaux similaires; le terme "alcadiényle" désigne un radical alcadiényle en C 4C 10 et comprend, par exemple, les radicaux 1,3-butadiényle, 1,4hexadiényle et les radicaux similaires; le terme "cycloalcényle" désigne un radical cycloalcényle en C 5-C 7 et comprend, par exemple les radicaux cyclopentényle, cyclohexényle et les radicaux similaires; le terme "cycloalcadiényle" désigne un radical cycloalcadiényle en C 5-C 7 et comprend, par exemple, les radicaux cyclopentadiényle, cyclohexa- diényle et les radicaux similaires; le terme "aryle" comprend, par exemple, les radicaux phényle, naphtyle, indanyle et les radicaux similaires 2 le terme "aralkyle" comprend, par exemple, les radicaux benzyle, phénéthyle, 4-méthylbenzyle, naphtylméthyle et les radicaux similaires; le terme "radical hétérocyclique" désigne un radical hétérocyclique contenant au moins un hétéro- atome choisi entre l'oxygène, l'azote et le soufre et comprend, par exemple, les radicaux furyle, thiényle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, thiazolyle, iso- thiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiadiazolyle, oxa- diazolyle, thiatriazolyle, oxatriazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridyle, 4-( 5-méthyl-2-pyrrolinyle), 4- ( 2-pyrrolinyle), N-méthylpipéridinyle, quinoléyle, phénazinyle, 1,3-benzodioxalanyle, benzofuryle, benzo- thiényle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, phtalidyle, coumarinyle et les radicaux similaires; le terme "alkyle hétérocyclique" désigne un radical composé du radical hétérocyclique défini ci-dessus et du radical alkyle défini ci-dessus; et le terme "atome d'halogène" comprend, par exemple les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode. Dans les formules de la présente description, le symbole R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction carboxyle, et le groupement protecteur de la fonction carboxyle comprend ceux que l'on utilise de manière classique dans les domaines des pénicillines et des céphalosporines, par exemple un groupement formateur d'ester qui peut être éliminé par hydrogénation catalytique, par réduction chimique, ou par traitement dans d'autres conditions douces; un groupement formateur d'ester qui peut être facilement éliminé dans un corps vivant; ou bien un radical organo-silylé, un radical organo-phosphoré, ou un radical organo-étain, ou un radical similaire, qui peut être facilement éliminé par traitement avec de l'eau ou avec un alcool; ainsi que divers autres groupements formateurs d'ester bien connus. Parmi ces groupements protecteurs, on préfère les suivants: (a) les radicaux alkyle, par exemple un radical alkyle en C-C, (b) les radicaux alkyle inférieur substitués dans lesquels au moins un des substituants est un atome d'halogène, un groupement nitro, ou un radical alcyl,alcoxy, oxo, cyano, - hydroxyle, cycloalkyle, aryle, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, alcoxycarbonyle, 5-alkyl-2-oxo-1,3- dioxol-4-yle, 1-indanyle, 2-indanyle, furyle, pyridyle, 4-imidazolyle, phtalimido, succinimido, azétidino, aziridino, pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, N-alkyl inférieur-pipérazino, pyrrolyle, pyrazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, thiatriazolyle, oxatriazolyle, triazolyle, tétrazolyle, quinoléyle, phénazinyle, benzofuryle, benzo- thiényle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, coumarinyle, 2,5- diméthylpyrrolidino, 1,4,5,6-tétrahydropyrimidinyle, 4- méthylpipéridino, 2,6-diméthylpipéridino, 4-( 5-méthyl- 2-pyrrolinyle), 4-( 2-pyrrolinyle), N-méthylpipéridinyle, 1,3benzodioxolanyle, alkylamino, dialkylamino, acyloxy, acylthio, acylamino, dialkylaminocarbonyle, alcoxycarbonyl- amino, alcényloxy, aryloxy, aralkyloxy, cycloalkyloxy, cycloalcényloxy, hétérocycle-oxy, alcoxycarbonyloxy, alcényloxycarbonyloxy, aryloxycarbonyloxy, aralkyl- oxycarbonyloxy,hétérocycle-oxycarbonyloxy, alcényloxycarbonyle, aryloxycarbonyle, aralkyloxycarbonyle, cycloalkyloxy- carbonyle, cycloalcényloxycarbonyle, hétérocycle-oxy- carbonyle ou alkylanilino, ou bien un radical alkyl- anilino substitué par un atome d'halogène, par un radical alkyle inférieur ou par un radical alcoxy inférieur, (c) un radical cycloalkyle; un radical cycloalkyle substitué par un radical alkyle inférieur; ou un radical ( 2,2-di-alkyl inférieur-1,3-dioxol-4-yl)méthyle, (d) les radicaux alcényle, (e) les radicaux alcynyle, (f) le radical phényle; un radical phényle substitué dont au moins un des substituants est choisi parmi ceux qui ont été expressément énumérés dans le paragraphe (b) ci- dessus; ou bien les radicaux aryle tels que ceux qui sont représentés par la formule: dans laquelle -Y est -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -CH 2 CH 2 S-, -CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -CO-CH=CH-CO-, ou -CO-CO-CH=CH-, ou bien un dérivé substitué de ces radicaux, dont les substituants sont choisis parmi ceux qui ont été expressément énumérés dans le paragraphe (b) ci-dessus, ou bien les radicaux aryle représentés par la formule: y 2 dans laquelle _y 2 _ est un groupement alkylène inférieur tel que -(CH 2)3 ou -(CH 2)4-, ou bien un dérivé substitué de ces radicaux, dont les substituants sont choisis parmi ceux qui ont été expressément énumérés dans le paragraphe (b) ci-dessus, (g) les radicaux aralkyle tels que les radicaux benzyle éventuellement substitués, dont les substituants sont choisis parmi ceux qui ont été expressément énumérés dans le paragraphe (b) ci-dessus, (h) les radicaux hétérocycliques éventuellement substitués dont au moins un des substituants est choisi parmi ceux qui ont été expressément énumérés dans le paragraphe (b) ci-dessus, (i) les radicaux indanyle ou phtalidyle éventuellement substitués, dont les substituants sont des radicaux méthyle ou des atomes d'halogène; les radicaux tétrahydronaphtyle eventuellement substitués, dont les substituants sont des radicaux méthyle ou des atomes d'halogène; les radicaux trityle,cholestéryle, bicyclol 4 4 0 ldécyle et les radicaux similaires, (j) les radicaux phtalidylidène-alkyle inférieur éventuellement substitués, dont les substituants sont des atomes d'halogène ou des radicaux alkyle inférieur. Les radicaux protecteurs de la fonction carboxyle qui ont été mentionnés ci-dessus sont des exemples types, et le radical protecteur de la fonction carboxyle peut également être choisi parmi les autres groupements protecteurs qui sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 3 499 909, 3 573 296 et 3 641 018, et dans les demandes de brevets allemand publiées sous les N s 2 301 014, 2.253 287 et 2 337 105. Parmi ces groupements protecteurs de la fonction carboxyle, on préfère les radicaux diphénylméthyle, 5- alkyl inférieur-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-alkyle inférieur, acyloxyalkyle, acylthioalkyle, phtalidyle, indanyle, phényle, phtalidylidène-alkyle inférieur éventuellement substitués, ou bien les radicaux qui peuvent être facilement éliminés dans un corps vivant, tels que les radicaux représentés par les formules: 21 -COOR 21 -C(H 22 -CH(CH 2) OR 21, -CHOCOOR et CH(CH 2)m COOR 2 dans 122 122 123 R R R lesquelles R 21 représente un radical alkyle, alcényle, aryle, aralkyle, alicyclique ou hétérocyclique, éventuellement substitué connu; R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alcényle, aryle, aralkyle, alicyclique ou hétérocyclique,éventuellement substitué connu; R 23 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, aryle ou hétérocyclique, éventuellement substitué connu, ou bien un radical de formule -(CH 2)n COOR 22 (R 22 a la même signification que 1 1 ci-dessus et N est égal à 0, 1 ou 2); et m est égal à 0, 1 ou 2. Plus précisément, on peut utiliser des radicaux -alkyl inférieur-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl-méthyle tels que les radicaux 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4yl=méthyle, -éthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-méthyle, 5-propyl-2-oxo- 1,3dioxol-4-yl-méthyle et les radicaux similaires; des radicaux acyloxyalkyle tels que les radicaux acétoxy- méthyle, pivaloyloxyméthyle, propionyloxyméthyle, butyryl- oxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, valéryloxyméthyle, 1- acétoxyéthyle, 1-acétoxy-n-propyle, 1-pivaloyloxy- éthyle, 1-pivaloyloxy-n-propyle et les radicaux similaires; les radicaux acylthioalkyle tels que les radicaux acétylthiométhyle, pivaloylthiométhyle, benzoyl- thiométhyle, para-chlorobenzoylthiométhyle, 1-acétyl- thioéthyle, 1-pivaloylthio éthyle, 1-benzoylthio- éthyle, 1-(p-chlorobenzoylthio)éthyle et les radicaux similaires; des radicaux alcoxyméthyle tels que les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, propoxyméthyle, isopropoxyméthyle, n-butyloxyméthyle et les radicaux similaires; des radicaux alcoxycarbonyloxyalkyle tels que les radicaux méthoxycarbonyloxyméthyle, éthoxycarbonyl- oxyméthyle, propoxycarbonyloxyméthyle, isopropoxy- carbonyloxyméthyle, n-butoxycarbonyloxyméthyle, tert- butoxycarbonyloxyméthyle, 1-méthoxycarbonyloxyéthyle, 1- éthoxycarbonyloxyéthyle, 1-propoxycarbonyloxyéthyle, 1-isopropoxycarbonyloxyéthyle, 1-tert-butoxycarbonyl- oxyéthyle, 1-n-butoxycarbonyloxyéthyle et les radicaux similaires; des radicaux alcoxycarbonylméthyle tels que les radicaux méthoxycarbonylméthyle, éthoxycarbonyl- méthyle et les radicaux similaires; le radical phtalidyle; le radical indanyle; le radical phényle; les radicaux phtalidylidènealkyle tels que les radicaux 2-(phtalidylidène)éthyle, 2-( 5-fluorophtalidylidène)éthyle, 2-( 6-chlorophtalidylidène)éthyle, 2-( 6-méthoxy- (phtalidylidène)éthyle et les radicaux similaires; etc. R 2 représente un radical de formule: R 8 3 O R 7 R R 10 O il R 1 R 7 R -N N-R, I u N-N A R 9 N 12 -N R 15 o ou_ o dans lesquelles R 6 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, nitro, carbamoyle, thiocarbamoyle ou sulfamoyle, ou bien un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alcadiényle, cycloalkyle, cycloalcényle, cycloalcadiényle, aryle, aralkyle, acyle, alcoxy, alkylthio, acyloxy, cycloalkyloxy, aryloxy, alcoxycarbonyle, cycloalkyl- oxycarbonyle, acyloxycarbonyle, aralkyloxycarbonyle, alkylsulfonyle, cycloalkylsulfonyle, arylsulfonyle, hétérocycle-sulfonyle, alkylcarbamoyle, dialkyl- carbamoyle, alkylthiocarbamoyle, dialkylthiocarbamoyle, acylcarbamoyle, acylthiocarbamoyle, alkylsulfonyl- carbamoyle, arylsulfonylcarbamoyle, alkylsulfonylthio- carbamoyle, arylsulfonylthiocarbamoyle, alkylsulfamoyle, dialkylsulfamoyle, alcoxythiocarbonyle, alkylidèneamino, cycloalkylméthylèneamino, arylméthylèneamino, hétéro- cycle-méthylèneamino ou hétérocyclique, éventuellement substitué; un groupement de formule R -N R 17 R 16 17 (chacun de R 16 et R 17 qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R 16 et R 17 forment un-cycle avec l'atome d'azote qui leur est adjacent); chacun des substituants 7 8 9 10 il 12 14 15 R R, RR R R R 12R 14 et R 15, qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, aralkyle ou aryle, éventuellement substitué; R 13 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement carboxyle, sulfo, carbamoyle ou thiocarbamoyle, ou bien un radical alkyle, aralkyle, aryle, alcoxy, alkylthio, acyle, alcoxy- carbonyle, cycloalkyloxycarbonyle, acyloxycarbonyle, aralkyloxycarbonyle, alkylsulfonyle, cycloalkylsulfonyle, arylsulfonyle, hétérocycle-sulfonyle, alkylcarbamoyle, dialkylcarbamoyle, alkylthiocarbamoyle, dialkylthio- carbamoyle, acylcarbamoyle, acylthiocarbamoyle, alkyl- sulfonylcarbamoyle, arylsulfonylcarbamoyle, alkyl- sulfonylthiocarbamoyle ou arylsulfonylthiocarbamoyle, éventuel- lement substitué Dans chacune des définitions mentionnées pour R et R 13 ci-dessus, le terme "cycloalkyloxy" désigne un radical -O- cycloalkyle, le terme "aryloxy" désigne un radical -O- aryle, le terme "alcoxycarbonyle" désigne un radical -C-O-alkyle, le terme "cycloalkyloxycarbonyle" désigne un il radical -C-O-cycloalkyle, le terme "acyloxycarbonyle" désigne un radical -C-O-acyle, le terme "aralkyloxy- I O carbonyle" désigne un radical -C-O-aralkyle, le terme il "alkylsulfonyle" désigne un radical -SO 2-alkyle, le terme "cycloalkylsulfonyle" désigne un radical -SO 2-cyclo- alkyle, le terme "arylsulfonyle" désigne un radical -SO 2- aryle, le terme'hétérocycle-sulfonyle" désigne -502-hétérocycle, le terme "alkylcarbamoyle" désigne un radical -C-NH-alkyle, le terme "dialkylcarbamoyle" désigne un radical de formule alkyle _CNX -C-N/ lix O alkyle le terme "alkylthiocarbamoyle" désigne un radical de formule -C-NHalkyle, le terme "dialkylthiocarbamoyle" r S alkyle désigne un radical de formule -C-N, le terme S alkyle "acylcarbamoyle" désigne un radical de formule -C-NH-acyle, le terme "acylthiocarbamoyle" désigne un radical de formule -C-NH-acyle, le terme "alkylsulfonylcarbamoyle" désigne un Il S radical de formule -C-NH-SO 2-alkyle, le terme "aryl- g sulfonylcarbamoyle" désigne un radical de formule -C-NH-SO 2- Il O aryle, le terme "alkylsulfonylthiocarbamoyle" désigne un radical de formule -C-NH-SO 2-alkyle, le terme "aryl- Il S sulfonylthiocarbamoyle" désigne un radical de formule -j-NH-SO 2aryle, le terme "alkylsulfamoyle" désigne un S radical de formule -502-NH-alkyle, le terme "dialkyl- sulfamoyle" désigne un radical de formule alkyle -502-N' alkyle le terme "alcoxythiocarbonyle" désigne un radical de formule -C-Oalkyle, le terme "alkylidèneamino" désigne un Il S radical de formule -N=CH-alkyle, le terme "cycloalkyl- méthylèneamino" désigne un radical de formule -N=CH-cyclo- alkyle, le terme "arylméthylèneamino" désigne un radical de formule -N=CH-aryle, et le terme "hétérocycle- méthylèneamino" désigne -N=CH-hétérocycle. R 16 Les radicaux de formule -N R 17 16 1 R dans laquelle R 16 et R 17 ont les mêmes définitions que ci-dessus comprennent le radical amino, les radicaux alkylamino représentés par la formule -NH-alkyle, les radicaux alkyle dialkylamino représentés par la formule -N alkyle et les radicaux représentés par les formules -N -N O, -N NH, -N N-alkyl, N -N O, -O,-N S, -N SO 2, -NQ, N ou /N=N -N |. È== N Les substituants des différents radicaux mentionnés ci-dessus comprennent les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, aralkyle, aryle ou alcényle, le groupement hydroxyle, le groupement oxo, les radicaux alcoxy ou alkyl- thio, les groupements nitro, cyano ou amino, les radicaux acyle ou acyloxy, les groupements carboxyle, carbamoyle, sulfo ou sulfamoyle, les radicaux alkylamino représentés par la formule -NH-alkyle, les radicaux dialkylamino alkyle représentés par la formule -N alkyle les radicaux acylamino représentés par la formule -NH-acyle, les radicaux alcoxycarbonyle représentés par la formule -C-O-alkyle, les radicaux acylalkyle, tels que les I O radicaux acétylméthyle, propionylméthyle et les radicaux similaires, les radicaux aminoalkyle tels que les radicaux aminométhyle, aminoéthyle et les radicaux similaires, les radicaux N-alkylaminoalkyle tels que les radicaux N- méthylaminométhyle, N-méthylaminoéthyle et les radicaux similaires, les radicaux N,N-dialkylaminoalkyle tels que les radicaux N,N-diméthylaminométhyle, N,N-diméthylamino- éthyle et les radicaux similaires, les radicaux hydroxy- alkyle tels que les radicaux hydroxyméthyle, hydroxy- éthyle et les radicaux similaires, les radicaux hydroxy- iminoalkyle tels que les radicaux hydroxyiminométhyle, hydroxyiminoéthyle et les radicaux similaires, les radicaux alcoxyalkyle tels queles radicaux méthoxy- méthyle, méthoxyéthyle, éthoxyméthyle, éthoxyéthyle et les radicaux similaires, les radicaux carboxyalkyle tels que les radicaux carboxyméthyle, carboxyéthyle et les radicaux similaires, les radicaux alcoxycarbonylalkyle tels que les radicaux méthoxycarbonylméthyle, méthoxycarbonyl- éthyle, éthoxycarbonylméthyle, éthoxycarbonyléthyle et les radicaux similaires, les radicaux aralkyloxycarbonyl- alkyle tels que les radicaux benzyloxycarbonylméthyle, benzyloxycarbonyléthyle et les radicaux similaires, les radicaux sulfoalkyle tels que les radicaux sulfométhyle, sulfoéthyle et les radicaux similaires, les radicaux sulfamoylalkyle tels que les radicaux sulfamoylméthyle, sulfamoyléthyle et les radicaux similaires, les radicaux carbamoylalkyle tels que les radicaux carbamoylméthyle, carbamoyléthyle et les radicaux similaires, les radicaux carbamoyl- alcényle tels que le radical carbamoylallyle et les radicaux similaires, les radicaux N-hydroxycarbamoyl- alkyle tels que les radicaux N-hydroxycarbamoylméthyle, Nhydroxycarbamoyléthyle et les radicaux similaires, un radical de formule C= C-R 24 dans laquelle R 24 I \ o o O représente un radical alkyle inférieur, etc Les divers groupes mentionnés ci-dessus dans les définitions de R 6, R 7, R 8, R 9 R, R, R, R R, R, R 3, R 14 et R 15 sont éventuellement substitués par au moins un des substituants susmentionnés Parmi les substituants ci-dessus, les groupements hydroxyle, amino et carboxyle sont éventuellement protégés par un groupement protecteur approprié ordinairement connu dans la technique Les groupements protecteurs de la fonction hydroxyle comprennent tous ceux qui peuvent être utilisés habituellement, tels que les radicaux acyle facilement éliminables, par exemple les radicaux benzyloxycarbonyle, 4-nitrobenzyloxycarbonyle, 4-bromobenzyloxycarbonyle, 4- méthoxybenzyloxycarbonyle, 3,4-diméthoxybenzyloxy- carbonyle, 4-(phénylazo)benzyloxycarbonyle, 4-( 4- méthoxyphénylazo)benzyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, 1,1-diméthylpropoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, diphényl- méthoxycarbonyle, 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle, 2,2,2- tribrométhoxycarbonyle, 2-furfuryloxycarbonyle, 1-adamantyl- oxycarbonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, 8 quinol- éiloxycarbonyle, formyle, acétyle, chloracétyle, benzoyle, trifluoracétyle et les radicaux similaires; les radicaux alkylsulfonyle, par exemple les radicaux méthanesulfonyle, éthanesulfonyle et les radicaux similaires; les radicaux arylsulfonyle, par exemple les radicaux phénylsulfonyle, toluènesulfonyle et les radicaux similaires; le radical benzyle; le radical diphénylméthyle; le radical trityle; le radical méthoxy- méthyle; le radical tétrahydropyranyle; le radical tétrahydrofuranyle; leradical 2-nitrophénylthio; le radical 2,4-dinitrophénylthio; et les radicaux similaires. En outre, les groupements protecteurs de la fonction amino comprennent tous ceux qui sont habituellement utilisables, tels que les radicaux acyle facilement éliminables, par exemple les radicaux 2,2,2-tri- chloréthoxycarbonyle, 2,2,2-tribrométhoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, para-toluènesulfonyle, 4-nitrobenzyl- oxycarbonyle, 2-bromobenzyloxycarbonyle, acétyle, (mono-, di-, tri) chloracétyle, trifluoracétyle, formyle, tert-amyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, 4-méthoxy- benzyloxycarbonyle, 3,4-diméthoxybenzyloxycarbonyle, 4-(phénylazo)benzyloxycarbonyle, 4-( 4-méthoxyphényl- azo)benzyloxycarbonyle, pyridine-1-oxyde-2-yl-méthoxy- carbonyle, 2-furyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, 1,1-diméthylpropoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, 1- cyclopropyléthoxycarbonyle, phtaloyle, succinyle, 1- adamantyloxycarbonyle, 8-quinoléyloxycarbonyle et les radicaux similaires; d'autres radicaux facilement éliminables, par exemple les radicaux trityle, ortho- nitrophénylsulfonyle, 2,4-dinitrophénylthio, 2-hydroxy- benzylidène, 2-hydroxy-5-chlorobenzylidène, 2-hydroxy- 1-naphtylméthylène, 3-hydroxy-4-pyridylméthylène, 1- méthoxycarbonyl-2-propylidène, 1-éthoxycarbonyl-2- propylidène, 3-éthoxycarbonyl-2-butylidène, 1-acétyl- 2-propylidène, 1-benzoyl-2-propylidène, 1-lN-( 2-méthoxy- phényl)carbamoyll-2-propylidène, 1-lN-( 4-méthoxyphényl)- carbamoyll-2-propylidène, 2-éthoxycarbonylcyclo- hexylidène, 2-éthoxycarbonylcyclopentylidène, 2-acétyl- cyclohexylidène, 3,3-diméthyl-5-oxo-cyclohexylidène, 4-nitrofurfurylidine et les radicaux similaires; un radical di ou tri-alkylsilyle; et les radicaux similaires. Enfin, les groupements protecteurs de la fonction carboxyle comprennent tous les groupements protecteurs de la fonction carboxyle qui sont habituellement utilisables, et il y a des cas o la fonction carboxyle est protégée par un groupement tel que le radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, tert-butyle, n-butyle, benzyle, * diphénylméthyle, trityle, 4-nitrobenzyle, 4-méthoxy- benzyle, benzoylméthyle, acétylméthyle, 4-nitrobenzoyl- méthyle, para-bromobenzoylméthyle, 4-méthanesulfonyl- benzoylméthyle, phtalimidométhyle, 2,2,2-trichloréthyle, 1,1-diméthyl-2-propényle, 1,1-diméthylpropyle, acétoxy- méthyle, propionyloxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, 3-méthyl- 3-butynyle, succinimidométhyle, 1-cyclopropyléthyle, méthyl- thiométhyle, phénylthiométhyle, diméthylaminométhyle, quinoléine-1-oxyde-2-yl-méthyle, pyridine-1-oxyde-2- yl-nméthyle, bis(para-méthoxyphényl)méthyle et les radicaux similaires, o la fonction carboxyle est protégée par un composé métalloïde tel que le tétrachlorure de titane, et o la fonction carboxyle est protégée par un composé silylé tel que le diméthylchloro- silane, comme décrit dans la demande de brevet japonais publiée sous le N 1073/71 et dans la demande de brevet néerlandais publiée sous le N 7105259. R 5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement amino éventuellement protégé, et les groupements protecteurs du groupement amino comprennent de nombreux radicaux habituellement utilisés dans le domaine des pénicillines et des céphalosporines, notamment tous les groupements protecteurs de la fonction amino qui ont été mentionnés ci-dessus dans la définition de R 2. A représente un groupement de formule -CH-, ou -C- Il I 8 bien un groupement de formule N dans laquelle R 18 OR 18 représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, aralkyle, aryle ou hétérocyclique, éventuellement sukstitué, ou un groupement protecteur de la fonction hydroxyle, ou un groupement O R 19 Il -, 19 20 u evn de formule -P (chacun de R 19 et R 20, qui peuvent R 20 être identiques ou différents, représente un groupement hydroxyle ou un radical alkyle, aralkyle, aryle, alcoxy, aralkyloxy ou aryloxy), et la liaison '"signifie que le composé peut être un isomère syn ou un isomère anti ou un mélange des deux Ledit groupement protecteur de la fonction hydroxyle comprend les groupements protecteurs de la fonction hydroxyle qui ont été mentionnés dans la définition de R 2 En outre, les divers radicaux qui ont été mentionnés ci-dessus dans la définition de R 18 sont éventuellement substitués par un au moins un substituant choisi entre les atomes d'halogène, les groupements oxo, cyano et hydroxyle, les radicaux alcoxy, les groupements amino, alkylamino et dialkylamino, les radicaux hétéro- cycliques, et les radicaux de formule: R 25 Il OR 25 -COOR 1 -CON//, -'R 26 -N CO 25 et o R 26 dans NR 26 ' R 21 R 27 'O 26 lesquelles R 1 a la même définition que ci-dessus et chacun des substituants R 25, R 26 et R 27, qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou bien un radical alkyle, aralkyle ou aryle Parmi ces substituants, les groupements hydroxyle, amino et carboxyle sont éventuellement protégés, respectivement, par un des groupements protecteurs de la fonction hydroxyle et des groupements protecteurs de la fonction amino qui ont été mentionnés ci-dessus dans la définition de R 2, et par le groupement protecteur de la fonction carboxyle qui a été mentionné ci-dessus dans la définition de R 1. -C- Les oximes de formule N comprennent les OR 18 isomères syn et anti et leurs mélanges. N Dans le groupement de formule R t R tel qu'il apparaît dans toutes les formules de la présente description, il y a des tautomères représentés par les formules d'équilibre suivantes, R étant un groupement amino éventuellement protégé, et ces tautomères font partie de la présente invention H R T R 5 a Rt formules dans lesquelles R et R ont les mêmes définitions que ci-dessus et R représente un groupement imino éventuellement protégé Dans les formules précédentes, le groupement protecteur de la fonction imino qui est désigné par R 5 a comprend les groupements utilisés dans le domaine des pénicillines et des céphalosporines, et en particulier les groupements monovalents faisant partie des groupements protecteurs de la fonction amino qui ont été mentionnés ci-dessus dans la définition de R Lorsque le groupement de formule -CH 2 de la formule (I) est un groupement de formule o o 10 R 1 -4 R -N -CH 6 N-R ou -CH 2-NN-R ou -CH 2-N 12 dans lesquelles R R il 12 R, R et R ont les mêmes définitions que ci-dessus, il y a des tautomères représentés par les formules d'équilibre suivantes lorsque chacun des substituants R 6 et R 10 est un atome d'hydrogène, et ces tautomères font également partie d, la presente inrention: 0 O O OH -CH -N NH -CH 0 O H R R HNI N C-CHC 2-N 12 H 2 N 2R R 12 O O Les sels des composés de formule (I) comprennent les sels au niveau du groupe basique et du groupe acide qui sont bien connus dans le domaine des pénicillines et des céphalosporines Les sels au niveau du groupe basique comprmeant les sels formés avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique et les acides similaires; les sels formés avec des acides carboxyliques organiques tels que l'acide oxalique, l'acide succinique, l'acide formique, l'acide trichloracétique, l'acide trifluoracétique et les acides similaires; et les sels formés avec des acides sulfoniques tels que l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide toluène-2-sulfonique, l'acide toluène-4-sulfonique, l'acide mésitylène- sulfonique (acide 2,4,6-triméthylbenzènesulfonique), l'acide naphtalène-1sulfonique, l'acide naphtalène-2-sulfonique, l'acide phénylméthanesulfonique, l'acide benzène-1,3- disulfonique, l'acide toluène-3,5-disulfonique, l'acide naphtalène-1,5-disulfonique, l'acide naphtalène-2,6- disulfonique, l'acide naphtalène-2,7-disulfonique, l'acide benzène-1,3,5-trisulfonique, l'acide benzène-1,2,4- trisulfonique, l'acide naphtalène-1,3,5-trisulfonique et les acides similaires Les sels ai niveau du groupe acide comprennent les sels formés avec des métaux alcalins tels que le - sodium, le potassium et les métaux alcalins similaires; les sels formés avec des métaux alcalino-terreux tels que le calcium, le magnésium et les métaux alcalino- terreux similaires; les sels d'ammonium; et les sels formés avec des bases organiques azotées telles que la procaîne, la dibenzylamine, la N-benzyl-e-phénéthyl- amine, la 1-éphèneamine, la N,N-dibenzyléthylènediamine, la triéthylamine, la triméthylamine, la tributylamine, la pyridyne, la N,N-diméthylaniline, la N-méthylpipéridine, la N-méthylmorpholine, la diéthylamine, la dicyclo- hexylamine et les amines similaires. La présente invention en-globe également tous les isomères optiques et tous les composés racémiques des céphalosporines de formule (I) et de leurs sels, ainsi que toutes les formes cristallines et tous les hydrates desdits composés Plus précisément, les exemples préférés des composés représentés par la formule (I) sont les oximes dans la formule desquels A est un groupement de formule _C- Il N, en particulier leurs isomères syn, R 18 étant de OR 18 préférence un radical alkyle, notamment un radical méthyle ou éthyle, ou bien un radical alkyle substitué, notamment un radical de formule -CH 2 COOR ou CH -C-COOR 1 (R 1 a la même définition que ci-dessus). CH 3 Des exemples préférés de R 2 sont constitués par les radicaux de formule -N N-R dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle éventuellement substitué, ou un radical de formule 24 2536074 R 16 16 17 -N (R 6 et R 17 ont les mêmes définitions que ci- R 7 R 8 dessus); des radicaux de formule ->N dans -N R 9 laquelle chacun des substituants R 7, R 8 et R 9, qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; des radicaux de formule R 10 i 1 O _N '2 dans laquelle chacun des substituants -R 10i 12 R 10, R 11 et R 12, qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle; et des radicaux de formule R 14 -N Nt I dans laquelle chacun des substituants R 13, R 14 -N 5 R 1 et R 15, qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. On va maintenent décrire les effets pharmacologiques manifestés par certains composés types représentés par la formule (I). 1) Activité antibactérienne (Tableau 1) Selon la méthode normalisée de la Japan Society of Chemotherapy l"CHEMOTHERAPY", Vol 23, pp 1-2 ( 1975)l, on a inoculé une solution bactérienne, obtenue en cultivant un bouillon d'infusion de coeur (fabriqué par Eiken Kagaku) à 37 C pendant 20 heures, dansune gélose d'infusion de coeur contenant un médicament, et on l'a cultivée à 37 C pendant 20 heures, après quoi on a observé la croissance des bactéries pour déterminer la concentration inhibitrice minimale (CIM) (en pig/ml) pour laquelle la croissance des bactéries était inhibée Le nombre des bactéries inoculées était de 104 cellulles par plaque ( 106 cellules par ml) Les valeurs de la CIM des composés d'essai suivants sont indiquées dans le Tableau i ci-après (A) Sel de l'acide trifluoracétique de l'acide 7- l 2 3-{l 1-( 2,3-dioxo-1,2,3,4-tétrahydropyrazinyl) lméthyl}- A 3 _céphemn-4-carboxylique - (B) Sel d'acide trifluoracétique de l'acide 7- l 2 ( 2-anminothiazol-4-yl)-2 (syn)-méthoxyimninoacétamido l- 3-{l 1-( 4-mnéthyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tétrahydropyrazinyl)J- méthyll} A 3 _-céphem-4-carboxylique, (C) Sel d'acide trifluoracétique de l'acide 7- l 2 ( 2-amninothiazol 4-yl)-2 (syn)-méthoxyiminoacétamido I- 3-{l 1-( 4-éthyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tétrahydropyrazinyl)I- méthyl}-A 3 _céphem-4-carboxylique, (D) Sel d'acide trifluoracétique de l'acide 7- l 2-( 2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn) -méthoxyiminoacétamidol- 3-{ l 1-( 4-isopropyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tétrahydropyrazinyl)l 1- mnéthyll}-A 3 _céphem-4-carboxylique, (E) Sel d'acide trifluoracétique de l'acide 7- l 2-( 2-aminôthiazol-4-yl) 2-(syn)-méthoxyiminoacétamidol- 3-{lt 1-( 4 l-dimnéthylamino-2, 3-dioxo-1,2, 3,4-tétrahydro- pyrazinyl) Iméthyl}-A 3 -cephem-4-carboxylique, (F) Acide 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)- carboxyméthoxyiminoacétamidol-3-{l 1-( 2,3-dioxo-1,2,3,4- tétrahydropyrazinyljxnéthyl}-A 3-céphem-4-carboxylique, (G) Sel d'acide trifluoracétique de l'acide 7- l 2 ( 2-amninothiazol-4-yl)-2 (syn)-carboxyméthoxyimino- acétamidolI-3 {l 1 -( 4-méthyl-2, 3-dioxo-1 i,2,3, 4-tétrahydr o pyrazinyl) lméthyll-A 3 _céphem-4-carboxylique, (H) Sel d'acide trifluoracétique de l'acide 7- l 2 ( 2-aminothiazol-4-yl)-2 (syn)-carboxyméthoxyimino- acétamidol-3-{ll-( 4-éthy 1-2,3-dioxo-1,2,3,4-tétrahydro- pyrazinyl) Iméthyl I-A 3 -céphem-4-carboxylique, (I) Sel d'acide trifluoracétique de l'acide 7- l 2 ( 2-aminothiazol-4-y) -2 (syn)-carboxyméthoxyimino- acétamidol-3-{l 1-( 4-dim-4-tlhylamino-2,3-dioxo-1,2,3,4- tétrahydropyrazinyl) lm 6thyl}i-A 3-céphemri-4-carboxylique, (J) Sel d'acide trifluoracétique de l'acide 7-l 2-( 2- aminothiazol-4-yl)-2 (syn)-méthoxyiminoacétamnido I 3- lI-( 2-oxo-1,2-dihydroi Dyrazi-nyl) lm 6thyl} 3 _-céphem-4- carboxylicque, (K) Sel d'acide trifluoracétique de l'acide 7-112-( 2- aminothiazol-4-yl)-2 (syn)-mnéthoxyiminoacétamidol-3- l 1-( 3,6-dioxo-1,2,3,6-tétrahydropyridazinyl) lm 6thyll- A 3 _céphem-4-carboxylique, (L) Sel d'acide formique de l'acide 7-l 2-( 2-amino- thiazol-4-yl) 2 (syn)-carboxyméthoxyiminoacétamidol- 3-{l 1-( 3,6-dioxo-1,2,3,6-tétrahydropyridazinyl)lméthyll- A 3 _-céphem-4-carboxylique, (M) Sel d'acide trifluoracétique de l'acide 7- l 2 ( 2-aminothiazol-4-yl)-2 (syn)-méthoxyiminoacétamido i- 3-{ l 1 ( 3-méthyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazinyl)méthyll- Aà 3 _ céphemn-4-carboxylique, et (N) Sel d'acide formique de l'acide 7-112-( 2-amino- thiazol-4-yl)-2 (syn)-carboxyméthoxyiminoacétamido l - 3-f l 1 ( 3-méthyl 6-oxo-l 6-dihy dropyridazinyl) lméthyl}- à 3 -céphem-4-carboxylique. 1 C D E F G H é A B Organisme j-C O mpos " 1:500 E coli NIHJ:50, 1 go ', 1:5 o, 1 E coli TK:50 " -3 *:50, 150 :50,,l Op 2 50,, 1:5011O? 2 Ki pneumoniae Y-50:50 J 15 o? 15011:01 ? 1 9 o 1o'l Oj 2 O r 2 0,2 0,1 39; 50,1 Ki pneumoniae Y-41 011 O l 5 o'i; 50 " 1w'l op y Ki pneumoniae Y-4 *:50, 1 0,2; 50111 1 0,39 50 pl 012 1 of 2 012 0,39 Ser marcescens W-134; 50, 1:50, 1:go O 1 150 y 1;Mp 1 oli 50,1 w'1:50,1 0,39 Ser marcescens IID 620:50, 1; 50, 1:50,1:50,1 1; 50, 1; 5 oe 1 1 Y 1 Cit freundii N-7 0,3 1; 56 0,78 1156 0,78 0,78 1156 1,,56 1,56 0,78 Ps aeruginosa, -GN 918 ** Li 2,5 1 25 6,F 25 6125 12,5 - TALBEAU 1 Activité antibactérienne CIM (pg/mi) p-J M LM w 0 % 1 C> 1 à 1 -ON K L m N ,1 Aloi O,,l '50,1 0,,2 0,78 0,2 0,2 /1 0,78 Or 2 0,39 ;O 1 O 1 0,78 1 :50 ', 1 1, 56 012:90, 1 :5011; 501 1 O ? 2 i O y 1 50 Jf 1 mjl 0,2 50, 1 Oj, 2 1 Oe 78 3,13 0,7 '8 0178 TABLEAU 1 (suite) Note: * Souche productrice de pénicillinase ** Souche productrice de céphalosporinase m Ln L 4 l 0 % t C>, à, 2) Récupération urinaire On a administré un composé d'essai, par la voie orale, à des souris (ICR, mâles, âgées de 4 semaines) à une dose de 1 mg/souris, et on a déterminé la récupération urinaire Les résultats obtenus sont donnés dans le Tableau 2 ci-après. Dans les composés d'essai N O 1 et N O 2, le- groupement ester est facilement éliminé dans un corps vivant, de telle sorte que les composés sont transformés en les acides carboxyliques libres correspondants Par- conséquent, on a déterminé la récupération urinaire en mesurant quantitativement les acides carboxyliques libres excrétés dans l'urine. Mode d'administration: on a administré par la voie orale un composé d'essai en suspension dans de la carboxyméthylcellulose (CMC) à 0,5 %. Méthode de mesure quantitative: on a mesuré la quantité d'acide carboxylique libre par bio-essai (méthode du disque de papier) en utilisant l'organisme d'essai mentionné dans le Tableau 2 ci-dessous. TABLEAU 2 H N I Nr-F CH R 2 (isomère-syn) Compose Organisme Récupérationi ______________________ d'essai urinaire * No R 15 Rl R 2 (% e-N Kl U pneumnoniae 15,9 1,#6 1 CH 3 -CH 2 OCOC(CH 3)3 N-r ATCC 10031 O 2 -CH 3 -CH 2 OCOC 3 "i 20, #4 3,7 3 -CH 2 COOH -H tu 10 4 1,1 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _O _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Note * à 6 heures, un groupe de 5 souris (moyenne statistique é cart-type) w c: r 4 > U 4 3) Toxicité aiguë Les doses léthales moyennes (DL 50) des composés d'essai suivants étaient de 3 g/kg ou plus lorsque les composés étaient administrés à des souris par la voie intraveineuse (souris de race ICR, mâles, poids corporel à 24 g). Composés d'essai: o 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxy- iminoacétamido l-3-{l 1-( 2,3-dioxo-1,2,3,4-tétrahydro- pyrazinyl)lméthyl}-A 3-céphem-4-carboxylate de sodium, o 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)méthoxy- iminoacétamidol-3-{t 1-( 4-méthyl-2,3-dioxo-1,2,3,4- tétrahydropyrazinyl)lméthyl}-A 3-céphem-4-carboxylate de sodium, o 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn>méthoxy- iminoacétamidol-3-{l 1-( 3,6-dioxo-1,2,3,6-tétrahydro- pyridazinyllméthyl}-A 3-céphem-4-carboxylate de sodium, et o 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)méthoxy- iminoacétamidol-3-{l 1-( 3-méthyl-6-oxo-1,6-dihydro- pyridazinyl)lméthyl}-A 3-céphem-4-carboxylate de sodium. On va maintenant expliquer et décrire les procédés de préparation des composés selon l'invention. On peut préparer les composés selon la présente invention par les procédés suivants: Voie de préparation No 1 R 3 R 28 Z N CH R 29 o 2 ou sel de celui-ci l"Jl N A-COOH RL IVl ou sel ou dérivé réactif de celui ri I 1 (acylation) R 3 s R Rf 4JI CH 2 R 2 COOR 1 ou sel de celui-ci ou sel de celui- ci (tranxsformation sur la position 3) C 2 OHCO ousel ou dérivé i de'celui-ci R O 1 ZCH R 2 o 2 COOR 3- lVIl -éactif R 3 XCH 2 COCH 2 CONH Lion):e:4-N % CH R 2 Pr TY COOR 1 o;u Sel de celui-ci (IVl ou sel de celui-ci ou txi 1 dérivé réactif au nivew cid groupement amino de celui-ci (nitrosa- tion) * (à suivre) H NCR' 2 i s lXIIl N CH 2 CON S R _// _r 1 CHR 2 S O N 2 COOR 1 llal ou sel de celui-ci l'l w N", Ln LM 0 % Q RI -% nt Voie de préparation No 1 (suite) XCH 2 COCCOOH N OH lVIIl CH 2 COCCOOH R 3 L 18 a OR f CH 2 R 2 COOR 1 lIVl ou sel de celui- ci, ou dérivé réactif ai ni Veen gr oupement amixiuo de celui-ci ou sel, ou dérivé réactif de celui-ci (acylation) R 5 N COCO( XCH 2 COCCONH N O on) L lVIIIl i Xl onl sel de celui-ci ( H NC 1 E Il s XCH 2 CQCCONH N O LR 18 )Ho lxiiia ou sel, ou dér-ivé réac-tif de c (acylation) CH 2 R 2 éOOR 1 lX Itl u sel de celui-ci R 3 elui-ci i N COCONH R 5 2 COOR 1 lXIVl (cyclisation. lXIIl === R 5- H NCR 5 2 i s lXIIl R 3 r CH COOR 1 lIlb XVI (cyclisation) ou sel de celui-ci loximination) NR 18 ou sel de celui-ci Ln Ow, o ' ou sel de celui-ci r E -r r%. 1 CD % O 1 PO LM (M T a q SG lP-IIIl glnw 2 og uq (t, 4 s G lD-Iiil alnwao 3 eq (E tl' 6 ll Il NH N Lm 8 'a /l=- E-M RH 9 k ( 1: E)-40 N Voie de préparation No 2 R 3 R 30-CONH s N CH 2 X COOR 1 l lCVIl ou sel de celui-ci (transfor- mation sur la position HN R lIII-al' 3)ou sel de celui-ci lXVIIl ou sel de celui-ci (transformation en à 3 _cè'phemr) *R 30-CONH-' CH 2 N\,CHRN lXVIIIl COOR 1 ou sel de celui-ci (désacylation) V(à suivre) i R 30 _CONH- R 30 _CONH + q Voie de préparation N 2 (suite) H 2 N lXIXl I 1 COOR ou sel de celuici 37 2536074 1 2 3 4 Dans les formules ci-dessus, R, R, R R, R 67 8 9 10 Ril R 12 13 14 15 R,R,,R , R,R,,R ,R,R R R, A et la liaison ont les mêmes définitions que ci-dessus; R 18 a a la même définition que R 18 sauf qu'il ne peut représenter un atome d'hydrogène; R 28 représente un groupement amino, ou un groupement de R 31 formule / C=C-NH dans laquelle chacun des R 32 R 33 31 32 33 substituants R, R et R, qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un reste organique ne participant pas à la réaction, ou un R 34 groupement de formule C=N dans laquelle chacun R 35 34 35 des substituants R 34 et R 35, qui peuvent être identiques ou différents représente un atome d'hydrogène ou un reste organique ne participant pas à la réaction; R 29 représente un radical acyloxy ou carbamoyloxy, éventuellement substitué; R 30 représente un radical benzyle, phénoxyméthyle ou un radical de formule N R 5 S > A 4 5 S R dans laquelle R, R et A ont les mêmes R 4 définitions que ci-dessus; X représente un atome d'halogène; >z représente >S ou S+O; et le trait interrompu du cycle représente une double liaison entre les positions 2 et 3 ou entre les positions 3 et 4. Des explications plus détaillées vont maintenant être données R 28 représente un groupement amino, un R 31. groupement de formule C=C-NH ou un groupement de R 32 R 33 38 2536074 R formule /C=N-, le groupement de formule J R 31 C=C-NH comprenant le groupement de formule 32 '/ 33 R R R 31 CH-C=N qui est son isomère Les restes 32 "I'133 R 32/ R organiques ne participant pas à la réaction qui sont 1 31 32 33 34 35 désignés par R 3, R 3, R 3, R et R 35 comprennent ceux qui sont bien connus dans la technique, notamment des restes aliphatiques, des restes alicycliques, des restes aromatiques, des restes aromatique-aliphatiques, des restes hétérocycliques, des restes acyle et des restes similaires, éventuellement substitués Plus précisément, ils comprennent les restes suivants: ( 1) restes aliphatiques: radicaux alkyle; radicaux alcényle, ( 2) restes alicycliques: radicaux cycloalkyle, radicaux cycloalcényle, ( 3) restes aromatiques: radicaux aryle, ( 4) restes aromatique-aliphatiques: radicaux aralkyle, ( 5) restes hétérocycliques: radicaux hétérocy- cliques, ( 6) restes acyle: radicaux acyle pouvant dériver d'acides carboxyliques organiques comprenant les acides carboxyliques aliphatiques, les acides carboxyliques alicycliques et les acides carboxyliques alicyclo- aliphatiques; ils comprennent également les acides carboxyliques aromatique-aliphatiques, les acides carboxyliques aromatiqueoxyaliphatiques, les acides carboxyliques aromatique-thioaliphatiques, les acides 39 2536074- carboxyliques aliphatiques hétérocycliques, les acides carboxyliques oxyaliphatiques hétérocycliques, et les acides carboxyliques thioaliphatiques hétérocycliques, dans lesquels un reste aromatique ou un radical hétérocyclique est lié, directement ou par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène ou de soufre, à un acide carboxylique aliphatique; des acides càrboxyliques organiques dans lesquels un reste aromatique, un radical aliphatique ou un radical ali- cyclique est lié au groupement carbonyle par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre; des acides carboxyliques aromatiques; des acides carboxyliques hétérocycliques; etc. Les acides carboxyliques aliphatiques ci-dessus comprennent l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acidebutanoique, l'acide isobutanoique, l'acide pentanoique, l'acide méthoxyacétique, l'acide méthylthioacétique, l'acide acrylique, l'acide crotonique et les acides similaires; -les acides carboxyliques,alicycliques ci-dessus comprennent l'acide cyclohexanoique et les acides similaires; et les acides carboxyliques alicycloaliphatiques ci-dessus comprennent l'acide cyclopentaneacétique, l'acide cyclohexaneacétique, l'acide cyclohexanepropionique, l'acide cyclohexadiène- acétique, et les acides similaires. D'autre part, les restes aromatiques faisant partie des acides carboxyliques organiques susmentionnés comprennent les radicaux phényle, naphtyle et les radicaux similaires. Chacun des groupements constituant ces acides carboxyliques organiques peut en outre être substitué par un substituant tel qu'un atome d'halogène, un groupement hydroxyle éventuellement protégé, ou un radical alkyle, alcoxy ou acyle, par un groupement nitro ou par un groupement amino éventuellement protégé, ou par un 2536074 un groupement carboxyle éventuellement protégé. D'autre part, les radicaux acyloxy et carbamoyloxy,éventuellement substitués qui sont désignés par R 29 comprennent des radicaux alcanoyloxy tels que les radicaux acétoxy, propionyloxy, butyryloxy et les radicaux similaires; des radicaux alcénoyloxy tels que les radicaux acryloyloxy et les radicaux similaires; des radicaux aroyloxy tels que les radicaux benzoyloxy, naphtoyloxy et les radicaux similaires; et le radical carbamoyloxy Ces groupements peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants tels que les atomes d'halogène, les groupements nitro et amino, les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, acyloxy, acylamino, les groupements hydroxyle, carboxyle, sulfamoyle, carbamoyle, les radicaux alcoxy- carbonylcarbamoyle, aroylcarbamoyle, alcoxycarbonyl- sulfamoyle, aryle, carbamoyloxy, etc. Dans les substituants susmentionnés pour R 29, les groupements hydroxyle, amino et carboxyle et les groupements similaires peuvent être protégés par des groupements protecteurs que l'on emploie habituellement, et ces groupements protecteurs comprennent notamment les groupements protecteurs de la fonction hydroxyle, les groupements protecteurs de la fonction amino et les groupements protecteurs de la fonction carboxyle qui ont été mentionnés ci-dessus dans la définition de R 2. (a) Réaction de transformation sur la position 3 On peut préparer un acide 7-amino éventuellement substitué-3-méthyl substitué céphem carboxylique, de formule (IV), ou un sel de cet acide, avec un rendement élevé et une grande pureté, en utilisant un mode opératoire facile à mettre en oeuvre à l'échelle industrielle, en faisant réagir une 2,3-dioxo-1,2,3,4- tétrahydropyrazine de formule (III-a), une 2-oxo-1,2- dihydropyrazine de formule (III-b), une 3,6-dioxo- 41 2536074 1,2,3,6-tétrahydropyridazine de formule (III-c) ou une 6-oxo-1,6-dihydropyridazine de formule (III-d), ou un sel des précédentes, avec un acide céphalosporanique représenté par la formule (II), ou avec un sel de celui-ci, en présence d'un acide ou d'un composé complexe d'un acide, puis, le cas échéant, en éliminant le groupement protecteur, en protégeant le groupement carboxyle ou en transformant le composé obtenu en un sel de celui-ci Par ailleurs, on peut préparer la 2,3 -dioxo-1,2,3,4-tétra- hydropyrazine susmentionnée par le procédé décrit dans Journal of Chemical Society, Perkin I, pp 1888-1890 ( 1975). Par ailleurs, s'il y a lieu, on peut éliminer le substituant du groupement amino en position 7, d'une manière classique, pour former un composé 7-amino non substitué Selon ce mode opératoire, on peut utiliser comme composés de départ non seulement des composés A 3-céphem mais aussi des composés A 2-céphem, et dans le cas o ce sont les composés A 2- céphem que l'on utilise comme composés de départ, on fait subir aux composés A 2-céphem produits par la réaction une nouvelle transformation en composés A 3-céphem. D'autre part, on peut utiliser comme produits de départ non seulement des composés dans lesquels >Z est >S, mais aussi des composés dans lesquels > Z est >S+O, et dans ce dernier cas on peut transformer >S±O en >S pendant la réaction ou dans une étape de post-traitement. Si la 2,3-dioxo-1,2,3,4-tétrahydropyrazine de formule (III-a), la 2-oxo-1, 2-dihydropyrazine de formule (III-b), la 3,6-dioxo-1,2,3,6tétrahydropyridazine de formule (III-c) ou la 6-oxo-1,6-dihydropyridazine de formule (III-d) que l'on utilise comme produits réagissants dans la réaction sont substituées par des groupements basiques ou acides, on peut, le cas échéant, utiliser ces 42 2536074 composés dans la réaction sous la foritm du sel corlespondanrt. Dans ce cas, les sels au niveau du groupe basique et les sels au niveau du groupe acide comprennent ceux qui ont été mentionnés comme sels des composés de formule (I). D'autre part, les sels des composés de formules (Il) et (IV) comprennent des sels au niveau du groupe basique et des sels au niveau du groupe acide, et ces sels comprennent ceux qui ont été mentionnés comme sels des composés de formule (I) On peut soit isoler au préalable les sels des composés de formule (II), puis les utiliser, ou bien les préparer in situ. Comme acides ou comme composés complexes d'acides utilisés dans la réaction, on mentionnera, à titre d'exemple, les acides protoniques, les acides de Lewis ou les composés complexes des acides de Lewis Les acides protoniques comprennent les acides sulfuriques, les acides sulfoniques et les super acides (les super acides visent les acides plus forts que l'acide sulfurique à 100 %, notamment certains des acides sulfuriques et sulfoniques susmentionnés) Plus précisément, les acides protoniques comprennent des acides sulfuriques tels que l'acide sulfurique proprement dit, l'acide chlorosulfurique, l'acide fluorosulfurique et les acides similaires, des acides sulfoniques tels que les acides alkyl (mono ou di-)sulfoniques tels que l'acide méthane- sulfonique, l'acide trifluorométhanesulfonique et les acides similaires, les acides aryl(mono-, di ou tri)sulfoniques tels que l'acide paratoluènesulfonique et les acides similaires, des super acidestels que l'acide perchlorique, l'acide magique (FSO 3 H-Sb F 5), FSO 3 H-As F 5, CF 3 SO 3 H-Sb F 5, HF-BF 3, H 2504-503, et les acides similaires. Les acides de Lewis comprennent, à titre d'exemple, le trifluorure de bore, et les composés complexes des acides de Lewis comprennent des composés complexes du tri- fluorure de bore avec des éthers dialkyliques tels que l'éther diéthylique, l'éther di-n-propylique, l'éther di-n-butylique et les éthers similaires; avec des amines telles que l'éthylamine, la n-propylamine, la n- butylamine, la triéthanolamine et les amines similaires; avec des carboxylates tels que le formiate d'éthyle, l'acétate d'éthyle et les carboxylates similaires; avec des acides aliphatiques tels que l'acide acétique, l'acide propionique et les acides similaires; et avec des nitriles tels que l'acétonitrile, le propionitrile et les nitriles similaires. On mène de préférence la réaction en présence d'un solvant organique Les solvants organiques utilisés comprennent tous les solvants organiques inertes vis-à-vis de la réaction, par exemple des nitroalcanes tels que le nitrométhane, le nitro éthane, le nitropropane et les nitroalcanes similaires; les acides carboxyliques organiques tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide trifluoracétique, l'acide dichloracétique, l'acide propionique et les acides carboxyliques similaires; des cétones telles que l'acétone, la méthyl- éthylcétone, la méthylisobutylcétone et les cétones similaires; des éthers tels que l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le dioxanne, le tétrahydro- furanne, le diméthyléther d'éthylèneglycol, l'anisole, le diméthyl Cellosolve et les éthers similaires; des esters tels que le formiate d'éthyle, le carbonate de diéthyle, l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, le chloracétate d'éthyle, l'acétate de butyle et les esters similaires; les nitriles tels que l'acétonitrile, le butyronitrile et les nitriles similaires; et des sulfolanes tels que le sulfolane proprement dit et les sulfolanes similaires On peut utiliser ces solvants en mélange de deux ou plus En outre, on peut utiliser comme solvants un composé complexe formé à partir de ces 44 2536074 solvants organiques et d'acides de Lewis Il suffit que la quantité de l'acide ou du composé complexe de l'acide utilisé soit au moins équimolaire par rapport à la quantité du composé représenté par la formule (II) ou d'un sel de celui-ci, et on peut faire varier cette quantité en fonction des situations En particulier, on préfère utiliser une proportion de 2 à 10 moles par mole du composé de formule (II) ou d'un sel de celui-ci Dans le cas o l'on utilise un composé complexe de l'acide, on peut l'utiliser tel quel comme solvant, et on peut utiliser en mélange deux ou plusieurs des composés complexes. Il suffit que la quantité de la 2,3-dioxo- 1,2,3,4-tétrahydropyrazine de formule (III-a), de la 2- oxo-1,2-dihydropyrazine de formule (III-b), de la 3,6- dioxo-1,2,3,6-tétrahydropyridazine de formule (III-c) ou de la 6-oxo-1,6dihydropyridazine de formule (III-d), ou d'un sel des précédentes, soit au moins équimolaire à la quantité du composé représenté par la formule (II) ou d'un sel de celui-ci, et on préfère utiliser en particulier une quantité de 1,0 à 5,0 moles par mole. On mène habituellement cette réaction à une température de O à 800 C, et elle se termine en dix minutes à trente heures La présence d'eau dans le système réactionnel risque de provoquer des réactions secondaires indésirables telles qu'une lactonisation du produit ou des produits de départ, et qu'une coupure du cycle S-lactame, si bien qu'il estsouhaitable de maintenir le système dans des conditions anhydres Afin de remplir cette condition, il suffit d'ajouter-au système réactionnel un agent déshydratant approprié, par exemple un composé du phosphore tel que le pentoxyde de phosphore, l'acide polyphosphorique, le pentachlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore ou un composé similaire; un agent silylant organique tel que le 2536074 N,O-bis(triméthylsilyl)acétartide, le triméthylsilyl- acétamide, le triméthylchlorosilane, le diméthyldichloro- silane ou un agent similaire; un chlorure d'acide organique tel que le chlorure d'acétyle, le chlorure de para-toluènesulfonyle ou un composé similaire; un anhydride d'acide tel que l'anhydride acétique, l'anhydride trifluoracétique ou un composé similaire; un agent déshydratant minéral tel que le sulfate de magnésium anhydre, le chlorure de calcium anhydre, un tamis moléculaire, le carbure de calcium ou un agent similaire. Si on utilise comme produit de départ un composé représenté par la formule (II) dans laquelle R 1 représente un groupement protecteur de la fonction carboxyle, on peut, dans certains cas, obtenir directement par cette réaction un composé représenté par la formule (IV) dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène, ou bien on peut obtenir ce composé en éliminant le groupement protecteur d'une manière classique. On va maintenant décrire la réaction de transformation sur la position 3 qui est décrite dans la voie de préparation N 2. On peut préparer le composé halogéné représenté par la formule (XVI) selon le procédé décrit dans Tetrahedron Letters, N 46, pages 3991-3994 ( 1974) et Tetrahedron Letters N 40, pages 3915-3918 ( 1981). On peut préparer le composé représenté par la formule (XVII) ou un sel de celui-ci en faisant réagir un composé halogéné représenté par la formule (XVI), ou un sel de celui-ci, avec une 2,3-dioxo-1,2,3,4-tétrahydro- pyrazine de formule (III-a) ou avec un sel de celle-ci, en présence d'une base Cette base peut être un carbonate de métal alcalin (par exemple le carbonate de sodium ou un carbonate similaire); un bicarbonate de métal alcalin (par exemple le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium ou un bicarbonate similaire); un hydroxyde de métal alcalin (par exemple la soude, la potasse ou un hydroxyde similaire); une base organique azo ée, par exemple la triéthylamine, la pyridine, la N,N- diméthylaniline ou une base similaire. On mène généralement la transformation sur la position 3 dans un solvant approprié Ce solvant peut être un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène ou un composé similaire; un éther tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou un composé similaire; le N,N-diméthylformamide; le N,N-diméthyl- acétamide; l'acétone; l'eau; ou un mélange des précédents. Dans ce cas, on utilise de préférence le composé représenté par la formule (III-a), ou un sel de celui-ci, en une quantité d'environ 1,0 à 2, 0 moles par mole du composé représenté par la formule (XVI) ou d'un sel de celui-ci On mène généralement la réaction à une température de O à 50 C pendant 30 minutes à 10 heures. On peut facilement transformer en composé A 3- céphem le mélange de composés 2 et Z 3-céphem ainsi obtenu, c'est-àdire un composé représenté par la formule (XVII) ou un sel de celui-ci, pour préparer -le composé de formule (XVIII), ou un sel de celui-ci, que l'on transforme ensuite en le composé de formule (XIX), ou en un sel de celui-ci, par désacylation Lesdites réactions de transformation et de désacylation sont connues dans le domaine des pénicillines et des céphalosporines et sont spécifiquement décrites dans Journal of Organic Chemistry, Vol 35, N 7, pages 2430-2433 ( 1970) et "Cephalosporins and Penicillins" (de Flynn, Academic Press), pages 56-64. Si les substituants de la 2,3-dioxo-1,2,3,4- 47 2536074 tétrahydropyrazine de formule (III-a), de la 2-oxo- 1,2-dihydropyrazine de formule (III-b), de la 3,6-dioxo- 1,2,3,6-tétrahydropyridazine de formule (III-c), ou de la 6-oxo-1,6dihydropyridazine de formule (III-d), ou d'un sel des précédentes, qui sont utilisées comme produits réagissants dans la réaction, sont euxmêmes substitués par-un groupement hydroxyle, amino, carboxyle ou similaire, on peut éventuellement protéger ces groupements à l'aide des groupements protecteurs susmentionnés, préalablement à la réaction, puis leur faire subir une réaction d'élimination classique après achèvement de la réaction pour obtenir le composé désiré. D'autre part, le groupement carboxyle du composé représenté par la formule (IV) ou (XIX) peut, s'il y a lieu, être protégé ou être transformé en sel selon un procédé classique, pour donner le composé recherché D'autre part, le composé représenté par la formule (IV) dans laquelle R 28 représente un groupement amino peut être transformé en un dérivé réactif au niveau du groupement amino ou en le composé représenté par la formule (XIX), comme mentionné ci-après, par un procédé classique. (b) Acylation Lorsqu'on fait réagir le composé représenté par la formule (V), (VI), (VII), (VIII) ou (XIII), ou un sel de celui-ci, ou un dérivé réactif de celui-ci, avec un composé représenté par la formule (IV) ou avec un sel de celui-ci ou avec un dérivé réactif au niveau du groupement amino, on obtient un composé représenté par la formule (I), (IX), (X), (XI) ou (XIV), ou un sel de celui-ci. Les sels du composé représenté par la formule (V), (VI), (VII), (VIII) ou (XIII) comprennent des sels au niveau du groupe basique et des sels au niveau du groupe acide, lesquels comprennent spécifiquement ceux qui ont été mentionnés pour les sels du composé représenté par la formule (I). 48 2536074 Les dérivés réactifs au niveau du groupement amino du composé représenté par la formule (IV) comprennent tous les dérivés qui sont souvent utilisés en acylation, par exemple: un isocyanate; une base de Schiff produite par la réaction du composé représenté par la formule (IV) ou d'un sel de celui-ci avec un composé carbonylé tel qu'un aldéhyde, une cétone, ou un composé similaire (type cétimine ou son isomère, à savoir type énamine); un dérivé silylé, un dérivé du phosphore ou un dérivé de l'étain, produits par la réaction d'un composé représenté par la formule (IV) ou d'un sel de celui-ci avec un composé silylé tel que le bis(triméthylsilyl)acétamide, le triméthylsilylacétamide, le chlorure de triméthylsilyle, ou un composé similaire, un composé du phosphore tel que le trichlorure de phosphore, 0 \Pci, j O\Pci, Hpcl, O/ CH 3 O/ (_/ (CH 3 CH 2 O)2 PC 1, (CH 3 CH 2)2 P Cl, ou un composé similaire, ou encore un composé de l'étain tel que (C 4 H 9)3 Sn Cl ou un composé similaire. Les dérivés réactifs des composés représentés par les formules (V), (VI), (VII), (VIII) et (XIII) comprennent spécifiquement les halogénures d'acide, les anhydrides d'acide, les anhydrides d'acide mixtes, les amides d'acide actifs, les esters actifs, les dérivés réactifs obtenus par réaction des composés représentés par les formules (V), (VI), (VII), (VIII) et (IX) avec un réactif de Vilsmeier L'anhydride d'acide mixte peut être un anhydride d'acide mixte formé avec un carbonate de monoalkyle tel que le mono-éthyl carbonate, le mono- isobutyl carbonate et les carbonates similaires, un anhydride d'acide mixte formé avec un acide alcanoique inférieur éventuellement substitué par un halogène, tel que l'acide pivalique, l'acide trichlor- acétique ou un acide similaire L'amide d'acide actif comprend la N-acylsaccharine, le N-acylimidazole, le N-acyl- 49 2536074 benzoylamido, la N,N'-dicyclohexyl-N-acylurée, le N- acylsulfonamide et les composés similaires L'ester actif comprend l'ester cyanométhylique, les esters phényliques substitués, les esters benzyliques substitués, les esters thiényliques substitués et les esters similaires. Les dérivés réactifs obtenus par réaction avec un réactif de Vilsmeier comprennent ceux qui sont obtenus par réaction avec un réactif de Vilsmeier lui-même obtenu en faisant réagir un amide d'acide tel que le N,N-diméthyl- formamide, le N,N diméthylacétamide ou un amide - similaire avec un agent halogénant tel que le phosgène, le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le chloroformiate de trichloro- méthyle, le chlorure d'oxalyle ou un agent similaire. Si on utilise l'un des composés représentés par les formules (V), (VI), (VII), (VIII) et (XIII) sous la forme d'un acide libre ou d'un sel, on utilise un agent de condensation approprié Cet agent de condensation comprend descarbodiimides N,N'-disubstitués tels que le N,N'dicyclohexylcarbodiimide; des azolides tels que le N,N'thionyldiimidazole; des agents déshydratants tels que la N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-1,2-dihydro- quinoléine, l'oxychlorure de phosphore, des alcoxy- acétylènes, et des agents similaires; des sels de 2- halogénopyridinium tels que l'iodure de 2-chloropyridinium- méthyle et l'iodure de 2-fluoropyridiniumméthyle et les agents similaires. On mène habituellement cette réaction d'acylation dans un solvant approprié, en présence ou en l'absence d'une base On peut utiliser comme solvant un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, par exemple un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène ou un hydrocarbure similaire; un éther tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou un éther similaire; le N,N-diméthylformamide; le N,N-diméthyl- acétamide; l'acétone; l'eau; ou un mélange des précédents On peut utiliser comme base une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin, un acétate de métal alcalin ou une base similaire; une amine tertiaire telle que la triméthylamine, la triéthylamine, la tributylamine, la pyridine, la N-méthylpipéridine, la N- méthylmorpholine, la lutidine, la collidine ou une amine similaire; ou une amine secondaire telle que la dicyclo- hexylamine, la diéthylamine ou une base similaire. Les composés représentés par la formule(IX), ou leurs sels, qui peuvent être transformés en les composés représentés par les formules (Ia) et (Ib) et en leurs sels, peuvent être obtenus par le mode opératoire suivant: Pour obtenir le composé représenté par la formule (IX) ou un sel de celuici à l'aide du composé représenté par la formule (IV) ou d'un sel de celui-ci, on peut faire réagir un halogénure de 4-halogéno-3-oxo- butyryle, que l'on forme en faisant réagir une dicétène avec un halogène tel que le chlore ou le brome lJournal of the Chemical Society, 97, 1987 ( 1910)l, avec le composé représenté par la formule (IV) ou avec un sel de celui-ci, selon une méthode usuelle On peut utiliser pour cette réaction des conditions et des modes opératoires qui sont bien connus dans la technique Et on peut facilement préparer le sel du composé représenté par la formule (IX) selon une méthode usuelle, ce sel comprenant les mêmes sels que ceux qui ont été mentionnés ci-dessus comme sels du composé représenté par la formule (I) Bien que le composé représenté par la formule (IX) ou un sel de celui-ci puisse être isolé et purifié, on peut l'utiliser pour la réaction ultérieure sans isolement préalable. En outre, on utilise de préférence le composé représenté par la formule (V), (VI), (VII), (VIII) ou (XIII) ou un sel de celui-ci ou un dérivé réactif de celui-ci, dans une quantité d'environ 1 mole à plusieurs moles par mole du composé représenté par la formule (IV), ou d'un sel de celuici, ou de son dérivé réactif au niveau du groupement amino On mène habituellement la réaction à une tempéra- ture de 50 à + 40 'C La durée de la réaction est habituellement de 10 minutes à 48 heures. Par ailleurs, on peut transformer les composés représentés par les formules (I), (IX), (X), (XI) et (XIV) dans lesquelles R est un groupement protecteur de la fonction carboxyle, en les composés représentés par les formules (I), (IX), (X), (XI) et (XIV) dans lesquelles R est un atome d'hydrogène, ou leurs sels, selon la méthode usuelle; et de même on peut transformer les composés représentés par les formules générales (I), (IX), (X), (XI) et (XIV) dans lesquelles R 1 est un atome d'hydrogène, en les composés représentés par les formules (I), (IX), (X),-(XI) et (XIV) dans lesquelles R 1 est un groupement protecteur de la fonction carboxyle, ou en leurs sels; et on peut transformer les sels des composés représentés par les formules (I), (IX), (X), (XI) et (XIV) en leurs acides libres correspondants, respectivement. D'autre part, dans cette réaction d'acylation, si R, R 2 et R 5 contiennent des groupements actifs vis-à-vis de la réaction, on peut protéger ces groupements, de manière appropriée, par des groupements protecteurs classiques, préalablement à la réaction, et on peut également éliminer ces groupements protecteurs par une méthode usuelle après la réaction. Les composés qui sont représentés par la formule (I) et leurs sels selon la présente invention, obtenus par le procédé susmentionné, peuvent être isolés par un procédé classique. (c) Nitrosation Ensuite, pour obtenir le composé représenté par la formule (X) ou un sel de celui-ci à partir du composé représenté par la formule (IX) ou d'un sel de celui-ci, on fait réagir un agent nitrosant avec le composé représenté par la formule (IX) ou avec un sel de celui-ci On mène habituellement la réaction dans un solvant, et on peut utiliser comme solvant un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, tel que l'eau, l'acide acétique, le benzène, le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofuranne ou un solvant similaire Des exemples préférés de l'agent nitrosant comprennent l'acide nitrique et ses dérivés, par exemple des halogénures de nitrosyle tels que le chlorure de nitrosyle, le bromure de nitrosyle et les halogénures similaires; des nitrites de métaux alcalins tels que le nitrite de sodium, le nitrite de potassium et les nitrites similaires; des nitrites d'alkyle tels que le nitrite de butyle, le nitrite de pentyle et les nitrites similaires Si on utilise comme agent nitrosant un sel de l'acide nitreux, il est préférable de mener la réaction en présence d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide formique, l'acide acétique ou un acide similaire Si on utilise comme agent nitrosant un nitrite d'alkyle, il est préférable de mener la réaction en présence d'une base forte telle qu' un alcoolate de métal alcalin ou une base forte similaire On mène habituellement la réaction à une température de 150 C à + 300 C, et la durée de la réaction est habituellement de 10 minutes à 10 heures On peut facilement préparer le sel du composé représenté par la formule (X) selon un procédé usuel, et ce sel comprend les mêmes sels que ceux qui ont été mentionnés ci-dessus comme sels du composé représenté par la formule (I) Bien que le composé représenté par la formule (X) ou un sel de celui-ci, ainsi obtenu, puisse être isolé et purifié par un procédé bien connu, on peut l'utiliser dans la réaction ultérieure sans l'isoler au préalable. (d) Ethérification et phosphorylation Pour obtenir le composé représenté par la formule (XI) ou un sel de celui-ci à partir du composé représenté par la formule (X) ou d'un sel de celui-ci, on fait subir au composé représenté par la formule (X) ou à un sel de celui-ci une réaction d'éthérification ou une réaction de phosphorylation. On peut mener la réaction d'éthérification ou la réaction de phosphorylation par un procédé usuel tel que celui qui est décrit dans les demandes de brevets japonais publiées sous les Nos 137 988/78, 105 689/80, 149 295/80, ou par un procédé similaire. A titre d'exemple, on peut procéder à l'alkylation selon un procédé usuel On mène généralement la réaction à une température de 20 C à + 60 C, et la réaction dure de 5 minutes à 10 heures. Comme solvant, on peut utiliser un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, par exemple le tétra- hydrofuranne, le dioxanne, le méthanol, l'éthanol, le chloroforme, le chlorure de méthylène, l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, le N,N-diméthylformamide, le N,N- diméthylacétamide, l'eau, ou un mélange des précédents. Comme agent d'alkylation, on peut utiliser, par exemple, un halogénure d'alkyle inférieur tel que l'iodure de méthyle, le bromure de méthyle, l'iodure d'éthyle, le bromure d'éthyle ou un halogénure similaire, le sulfate de diméthyle, le sulfate de diéthyle, le diazométhane, le diazo éthane, le para-toluènesulfonate de méthyle ou un agent similaire Si l'on utilise un agent d'alkylation autre que le diazométhane ou le diazoéthane, on mène la réaction en présence d'un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium ou un carbonate similaire; d'un hydroxyde de métal alcalin tel que la soude, la potasse ou un hydroxyde similaire; ou d'une base organique telle que la triéthyl- amine, la pyridine, la N,N-diméthylaniline ou une base organique similaire. D'autre part, on peut facilement obtenir le sel du composé représenté par la formule (XI) selon un procédé usuel, et ce sel comprend les mêmes sels que ceux qui ont été mentionnés ci-dessus comme sels du composé représenté par la formule (I). En outre, on peut introduire et éliminer un groupement protecteur selon un procédé usuel, ce qui permet de transformer un composé donné en un composé recherché correspondant. Bien que les composés qui sont représentés par la formule (XI) et leurs sels ainsi obtenus puissent être isolés et purifiés par un procédé usuel, on peut les utiliser dans la réaction ultérieure sans les isoler au préalable. (e) Réaction de cyclisation On peut obtenir le composé représenté par la formule (Ia) ou (Ib), ou un sel de celui-ci, selon la présente invention, en faisant réagir le composé représenté par la formule (IX), (X) ou (XI), ou un sel de celui-ci, avec le thioformamide ou la thiourée représentés par la formule (XII) On mène habituellement cette réaction dans un solvant Comme solvant, on peut utiliser un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, par exemple l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'acétone, le tétra- hydrofuranne, le dioxanne, le N,N-diméthylformamide, le N,Ndiméthylacétamide, la N-méthylpyridone, seuls ou en mélange de deux ou plus Bien qu'il ne soit pas indis- pensable d'ajouter un agent d'élimination d'acide, la réaction se fait parfois régulièrement si l'on ajoute un agent d'élimination d'acide en quantité telle que le squelette de la céphalosporine ne soit pas influencé L'agent d'élimination d'acide utilisé dans la réaction comprend des bases minérales et organiques telles que les hydroxydes de métaux alcalins, les bicarbonates de métaux alcalins, la triéthylamine, la pyridine, la N,N- diméthylaniline et les bases similaires On mène habituellement la réaction à une température de O à 1000 C On utilise habituellement le thioformamide ou la thiourée dans une quantité d'environ 1 mole à plusieurs moles par mole du composé représenté par la formule (IX), (X) ou (XI), ou d'un sel de celui-ci La durée de la réaction est de 1 à 48 heures, de préférence de 1 à heures Par ailleurs, dans le composé représenté par la formule (Ia) ou (Ib), on peut procéder à la protection du groupement carboxyle et à l'élimination du groupement protecteur, ou à la transformation du produit en un sel, selon un procédé usuel, pour transformer le composé obtenu en le composé recherché correspondant Si i - 2 5 dans la formule (Ia) ou (Ib),R, R et R contiennent des groupements actifs vis-à-vis de la réaction, on peut protéger ces groupements de manière appropriée à l'aide d'un groupement protecteur classique, préalablement à la réaction, et éliminer ce groupement protecteur par un procédé usuel après achèvement de la réaction Le composé recherché, représenté par la formule (Ia) ou (Ib),ou son S 1 el, ainsi obtenu, peut être isolé par un procédé usuel. (f) Oximination On obtient le composé représenté par la formule (Ib) ou un sel de celui-ci en faisant réagir le composé représenté par la formule (XIV) ou un sel de celui-ci avec le composé représenté par la formule (XV) ou avec un sel de celui-ci Les sels des composés représentés par la formule (XV) comprennent les chlor- hydrates, les bromhydrates, les sulfates et les sels similaires On mène habituellement cette réaction non seulement dans un solvant tel que l'eau, un alcool, le N,N- diméthylacétamide ou un solvant similaire, mais aussi dans d'autres solvants inertes vis-à-vis de la réaction ou bien dans un solvant mixte composé des précédents -On mène la réaction à une température de O à 100 'C, de préférence de 10 à 50 'C La durée de la réaction est habituellement de 10 minutes à 48 heures On utilise le composé représenté par la formule (XV) ou un sel de celui-ci dans un quantité d'environ 1 mole à plusieurs moles par mole du composé représenté par la formule (XIV) ou d'un sel de celui-ci. Bien que le sel du composé représenté par la formule (XV) puisse être utilisé tel quel dans la réaction, on peut également le faire réagir en présence d'une base, par exemple d'une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (par exemple la soude, la potasse ou un hydroxyde similaire), un hydroxyde de métal alcalino- terreux (par exemple l'hydroxyde de magnésium, l'hydroxyde de calcium ou un hydroxyde similaire), un carbonate de métal alcalin (par exemple le carbonate de sodium, le carbonate de potassium ou un carbonate similaire), un carbonate de métal alcalino-terreux (par exemple le carbonate de magnésium, le carbonate de calcium ou un carbonate similaire), un bicarbonate de métal alcalin (par exemple le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium ou un bicarbonate similaire), un phosphate de métal alcalinc-terreux (par exemple le phosphate de magnésium, le phosphate de calcium ou un phosphate similaire), un hydrogènophosphate de métal alcalin (par exem- ple l'hydrogènophosphate disodique ou dipotassique) ou un acétate de métal alcalin (par exemple l'acétate de sodium ou l'acétate de potassium), d'une base organique telle qu'une trialkylamine (par exemple la triméthylamine, la triéthylamine ou une amine similaire), de la picoline, de la N-méthylpyrrolidine, de la N-méthylmorpholine, du 1,5-diazabicyclol 4 3 O l-5-nonène, du 1,4-diazabicyclo- l 2 2 2 loctane, du 1,5-diazabicyclol 5 4 0 l-7-undécène, ou uncomposé similaire Le composé qui est représenté par la formule (Ib) ou un sel de celui-ci, selon la présente invention, ainsi obtenu, peut subir une transformation de R d'une manière classique, et peut également être isolé par un procédé usuel. (g) Alcoxylation On peut synthétiser le composé qui est représenté par la formule (IV) dans laquelle R 3 est un radical alcoxy, à partir du composé qui est représenté par la formule (IV) dans laquelle R 3 est un atome d'hydrogène, par un procédé connu en soi, par exemple par le procédé qui est décrit dans Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, 35, ( 7), 563-574 ( 1977). Par ailleurs, on peut synthétiser les composés qui sont représentés par les formules (I), (Ia), (Ib), (IX), (X), (XI) et (XIV) dans lesquelles R 3 est un radical alcoxy, à partir des composés respectifs qui sont représentés par les formules (I), (Ia), (Ib), (IX), (X), (XI) et (XIV) dans lesquelles R 3 est un atome d'hydrogène, d'une manière connue en soi, par exemple par le procédé qui est décrit dans les demandes de brevets japonais publiées sous les Nos 24 888/79 et 103 889/79. Le composé qui est représenté par la formule (I), ou un sel de celui-ci, ainsi obtenu, peut être administré à des êtres humains et à des animaux sous la forme d'un acide libre ou sous la forme d'un sel ou d'un ester pharmaceutiquement acceptable dans le but du traitement des infections bactériennes et de la protection contre ces dernières Il est préférable d'administrer le composé par la voie parentérale sous la forme d'un acide libre ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, ou bien d'administrer le composé par la voie orale sous la forme d'un ester pharmaceutiquement acceptable Dans ce cas, il suffit que le composé soit mis sous une forme galénique habituellement utilisée dans les médicaments à base de céphalosporines, par exemple sous la forme de comprimés, de capsules, de poudre, de granules fins, de granules, de sirops, d'injections (y compris le goutte à goutte), de suppositoires, ou sous une forme similaire Lorsque le médicament susmentionné est mis sous une forme galénique, on peut utiliser des diluants et/ou des additifs, par exemple des véhicules tels que l'amidon, le lactose, le sucre, le phosphate de calcium, le carbonate de calcium ou des composés similaires; des agents de liaison tels que la gomme arabique, l'amidon, la cellulose micro- cristalline, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxypropyl- cellulose ou un agent similaire; des lubrifiants tels que le talc, le stéarate ou des lubrifiants similaires; des agents de désintégration tels que le carboxyméthyl- calcium, le talc ou des agents similaires. Lorsque le composé qui est représenté par la formule (I) ou un sel de celui-ci est administré, on peut faire varier la posologie, et le mode d'administration en fonction des symptômes du patient, et il suffit généralement d'administrer le composé par la voie orale ou parentérale à un adulte à une dose d'environ à 5000 mg, en une à quatre prises par jour. L'invention va être expliquée ci-après au moyen d'exemples de référence et d'exemples de préparation qui sont donnés uniquement à titre d'illustration et non à titre de limitation. Exemple de référence N 1 ( 1) A une solution de 20,0 g de N-( 2,2diéthoxy- éthyl)oxamate d'éthyle dans 60 ml-d'éthanol on a ajouté 6,1 ml d'une solution aqueuse d'éthylamine à 70 % en poids, et on a fait réagir ce mélange à la température ambiante pendant une heure Après achèvement de la réaction, on a recueilli les cristaux précipités par filtration et on les a recristallisés dans de l'éthanol pour obtenir 17,0 g (rendement 85,1 %) de N-éthyl-N'-( 2,2-diéthoxy- éthyl)oxamide ayant un point de fusion de 131-132 C. -1 IR (K Er) cm 1: v C= 01650 D'une manière similaire, on a obtenu les composés indiqués dans le Tableau 3 ci-après. TABLEAU 3 (CH 3 CH 20)2 CHCH 2 NHCOCONHR 6 Composé Solvant ide P F IR (K Br) cm 1 Composé recristallisa (Oc) R 6 tion = -H Acétate 141-142 1650, 1635 d'éthyle -CH 3 Ethanol 135-136 1645 - (CH) CH 3 Acë jtone 84-85 1645 CH -CH/ 3 Acetone 1516 15,13 NCH n-Hexane 1516 15,13 -(CH 2)3 CH 3 n-Hexane 111-112 1645 -(CH 2)4 CH 3 n-Hexane 92- 93 1650 -(CH) CH 3 n-Hexane 87-88 1650 -(CH 2)7 CH 3 n-Hexane 110-111 1645 -(CH 2 > 1 il CH 3 n-Hexane 83-84 1645 Ethanol 154-155 1640 -CH n- Hexane 113-114 1655 -C 2 CO Ethanol 118-119 - 1 _CH 3 -N Ethanol 157-158 1645 *OCH 3 128-1291655 -CH OCH 3 ( 2) A une solution des 17,0 g de N-éthyl-N'-( 2,2- diéthoxyéthyl)oxamide obtenus au paragraphe ( 1) ci-dessus dans 85 ml d'acide acétique on a ajouté 0,05 ml d'acide chlorhydrique concentré On a mis le mélange au reflux pendant 30 minutes Après achèvement de la réaction, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a ajouté 70 ml d'acétone au résidu, puis on a recueilli les cristaux par filtration On a recristallisé ces cristaux dans du méthanol pour obtenir 6,8 g (rendement 61,8 %) de 4-éthyl-2,3-dioxo-1,2,3,4- tétrahydropyrazine ayant un point de fusion de 173-174 C. -1 IR (K Br) cm 1 VC= 1680-1620. D'une manière similaire, on a obtenu les composés indiqués dans le Tableau 4 ci-après. TABLEAU 4 o o HN N-RO COMDOSé Solvant de P F IR (K Br) cm- recristalli {c R 6 sation -H > 2801680-1640 -CH 3 Ethanol 220-231 1690-1635 -(CH 2)2 CH 3 Acetone 182-183 1680-1640 CHCH 3 -CH"' Acetone 215-219 1680, 1625 (CH 2)3 CH 3 Actone 149-150 1680, 1640 (CH 2) CH 3 Ac 4 tone 171-172 1685, 1660, 2 4 3 1620 -(CH > 5 CH 3 AcÉtone 141-142 1620 160 -(CH 2)7 CH 3 Ac 6 tone 145-146 1670, 1635 -(CH 2)1 CH 3 Ethanol 145-146 1660, 1625 Acetone 254-255 1670, 1635 I -CH-'6 ' j Acide 25 1665, 1635 2 __ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _facétique Mthano 1 1720, 1675, -CH 2 CH 2 OCOCH 3 éhnl 178-180 1625 -N 11 _CH 3 Ethanol 229-230 1700-1625 OCH 3 175-1761740-1620 -C H O C H __________________________________ ________________________ ____________________________________________ 63 2536074 ( 3) A une suspension de 5,2 g de la 4-( 2,4-diméthoxy- benzyl)-2,3-dioxo-1,2,3,4-tétrahydropyrazine obtenue au paragraphe ( 2) ci-dessus, dans 26 ml de N,N-diméthyl- formamide, on a ajouté 4,1 g de carbonate de potassium, et on a agité le mélange à la température ambiante pendant minutes On lui a ensuite ajouté 5,8 g de 4-bromo- méthyl-5-méthyl-1,3-dioxol-2-one et on a fait réagir le mélange à 50-60 C pendant trois heures On a introduit le mélange réactionnel dans un solvant mixte composé de ml d'acétate d'éthyle et de 200 ml d'eau, après quoi on a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 100 ml d'eau et on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre. On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: chloroforme) pour obtenir 4,9 g (rendement 66,0 %) de 1- ( 2,4-diméthoxybenzyl)-4-( 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol- 4-yl)méthyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tétrahydropyrazine ayant un point de fusion de 154-156 C. -1 IR (K Br) cm:VC= 01820, 1675,,1630. D'une manière similaire, on a obtenu les composés indiqués dans le Tableau 5 ci-après. TABLEAU 5 OCH 3 O O CH 3 O H N-R 6 composé PlF (OC) IR (K Br> cm -1:v o 188-190 1775, 1700, 1650 -CH 2 OCOC -CH 2 COOC(CH 3 > 3 105-106 1740, 1690, 1650 ( 4) Dans un solvant mixte composé de 37 ml d'acide trifluoracétique et de 10,8 g d'anisole on a dissous 3,7 g de la 1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-4-( 5-méthyl-2-oxo-1,3- dioxol-4-yl)méthyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tétrahydropyrazine obtenue au paragraphe ( 3) ci-dessus, et on a fait réagir le mélange à 50-60 C pendant deux heures On a ensuite chassé le solvant par distillation sous pression réduite. Au résidu on a ajouté 30 ml d'éther diéthylique et on a recueilli les cristaux par filtration pour obtenir 2,0 g (rendement 90,9 %) de 4-( 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4- yl)méthyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tétrahydropyrazine ayant un point de fusion de 225-226 C. IR (K Br) cm: v C= 01825, 1805, 1725, 1690, 1670. D'une manière similaire, on a obtenu les composés indiqués dans le Tableau 6 ci-après. TABLEAU 6 HN N-R 6 HN N-R 6 ( 5) A une solution de 2,6 g de 1-carboxyméthyl- 2,3-dioxo-1,2,3,4-tétrahydropyrazine dans 13 ml de N,N- diméthylacétamide on a ajouté 3,9 g de diphényldiazo- méthane à la température ambiante, et on a fait réagir le mélange pendant dix minutes On a introduit le mélange réactionnel dans un solvant mixte composé de 25 ml d'acétate d'éthyle et de 25 ml d'eau, et on a agité le mélange pendant 15 minutes On a recueilli par filtration les cristaux précipités, et on les a lavés avec 10 ml d'acétate d'éthyle puis avec 10 ml d'éther diéthylique, pour obtenir 2,9 g (rendement 80,4 %) de 1-diphénylméthyloxycarbonyl- méthyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tétrahydropyrazine ayant un point de fusion de 97-98 C. a composé o P.F (C) IR (K Br) cm: v C=O R 6 O > 270 1790, 1775, 1730, O 1690 -CH 2 OCO(H) -CH 2 COC(CH 3)3 166-167 1740, 1700, 1660 -CH COOH 282 1730, 1670-1630 2 (decomp) IR(K Br) cm: v C=O 1750, 1675, 1645. c=O EXEMPLE 1 ( 1) A une solution de 10 ml d'acétate d'éthyle contenant 2,71 g de trifluorure de bore on a ajouté 2,72 g d'acide 7-aminocéphalosporanique (ci-après: 7-ACA) et 1,54 g de 4-éthyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tétrahydro- pyrazine, et on a fait réagir le mélange à la température ambiante pendant 16 heures Après achèvement de la réaction, on a introduit le mélange réactionnel dans 50 ml de méthanol, en refroidissant, puis on lui a ajouté goutte à goutte 3,16 g de pyridine On a recueilli par filtration les cristaux précipités, on les a lavés suffisamment avec ml de méthanol, puis on les a séchés pour obtenir 3,10 g (rendement 88,1 %) d'acide 7-amino-3-{l 1-( 4- éthyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tétrahydropyrazinyl)lméthyl}- A 3-céphem-4-carboxylique ayant un point de fusion de 191-1 %OC (dioo IR (K Br) cm: VC= 1795, 1670, 1620. Valeurs 6 de RMN-(CF 3 COOD): 1,44 ( 3 H, t, J= 7 Hz, NCH 2 CH 3), 3,69 ( 2 H, ls, C 2-H), 4,08 ( 2 H, q, J= 7 Hz,\' NCH 2 CH 3), ,14, 5,51 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, S), -CH 2 - 5,48 ( 2 H, s, C 6-H, C 7-H), - 6,74, 7,00 ( 2 H, A Bq, J-6 Hz,) H H ( 2) On a procédé à la réaction de transformation sur la position 3 qui a été mentionnée au paragraphe ( 1) ci-dessus, dans les conditions de réaction qui sont indiquées dans le Tableau 7 ci-après, pour obtenir l'acide 7-amino-3-{l 1-( 4-éthyl-2,3-dioxo- 11,2,3,4-cétrahydro- pyrazinyl)lméthyl}-A 3-céphem-4-carboxylique avec les rendements également indiqués dans le Tableau 7 ci-après. TABLEAU 7 ( 3) D'une manière similaire à celle du paragraphe ( 1) ci-dessus, on a obtenu les composés indiqués dans le Tableau 8 ci-après. (Dans ce cas, on obtenait les composés recherchés en versant le mélange réactionnel dans de l'eau glacée après achèvement de la transformation sur la position 3, et en ajustant le p H à 3,5 à l'aide d'ammoniaque à 28 % en poids, en refroidissant dans la glace). NO Produit de départ Acide ou Conditions Quant. N O_o _ Solvant composé de réaction(Rend) 7-ACA complexe HN__N-CH 2 CH 3 d'acide 1 2,72 g 1,54 g Sulfo Trifluorure Tempér 2,6 g lane de bore ambiante ( 73,9 %) ( 10 mi) ( 2,71 g) 2 heures 2 2,72 g 1,54 g Nitro Complexe Tempér 2,85 g méthane Trifluo ambiante ( 81,0 %) ( 14 ml)rure de 16 heures bore- éther diéthyl. ( 5,7 g) 1 1 1 o=O " ZU : (oswa-9 P) NWH GPsjn 9 j LA:luz PEIX) Ili (O), J, d esodwoo ON f 1 1 Nr f 4. CD No M Ln cm H s L HZ) IL 9 (H O #ZHS= C #P 'HI) -'S '(H-9 D 'ZHS=r 'P 'HT) 88 '(P HO s ÈZHST=r 'bg V 'HZ) 90 i ç "Pt'f; JIU"HZ) (H-ZD 'ST 'HZ) tltleú (E HOP(ZHD)UHDN "UI "M 6 Pe,l-so(i #z H 9 =r " 4 "Hú) L 8 e O OZ 91 oo 8-l E S E /C== ND ( HO) M N- é-o 0 ( dulooop) HOOD Z k O ZH HO -,te" Z S H 8 nvauevi %r r.- CD t NO M Ln Cu vú et, (EHD)z HDNI, "ZHL= c II Hz) LL(ú, (Ii-ez) si Hz) ú 91 ú HD)z HDR-1 " 'ul 'H 9) 96 (T-01 1 i(E HD Pz HD) N/%% "ZHL= r 'l-4 "HE) 16 O OC 91 à SL 91 o O 8,l ( dulo;jep) 66 T-961 E z /=M HD ( HO) N N- 0 >-o "HZ) 69 (q, (H_ LD Iz Hg= c 1 p 'HI) voes (H-9 D ZH 9 =r p HT) 981 P -HD \(S Iziisl= c Ib Elv &HZ) O(S ME 9 (I HZ) (z HD),HZ)N I 008 T ( dulooop) gez 6 l-slï 6 l E L z F=\ HD ( HD) M m- (Gq Tns) 8 nvaigvi No Cu HOOD âD sup gansaw H Hz) gg L H ( O (H-LD H-9 D "HZ) Ltlys 009 T Z O ú 91 HD issgi ooz "HZ) 9 L 9 "(H-LD "H-9 D $ 1 "HZ) Z Eds (aq Tps) 8 nvsievi ( 4) On a procédé à la réaction de transformation sur la position 3 qui a été mentionnée au paragraphe ( 1) ci-dessus, dans les conditions de réaction qui sont indiquées dans le Tableau 9 ci-après, pour obtenir l'acide 7-amino-3-{P-( 3,6-dioxo-1,2,3,6-tétrahydropyridazinyl)l- méthyl -A 3-céphem-4-carboxylique avec des rendements également indiqués dans le Tableau 9 ci-dessous. TABLEAU 9 N Produit de Acide ou Conditions Quant. départ composé de réaction endem) Solvant complexe 7-ACA Hydrazide d'acide maléique 1 2,0 g 0,91 g Acide Trifluo Température 1,72 g trifluor rure de bore ambiante ( 72,3 %) acétique éther 16 heures ml diéthylique 4, 17 g 2 2,72 g 1,23 g Sulfolane Trifluorure Température 2,75 g 10 ml de bore ambiante ( 84,9 %) 2,71 g 3 heures ( 5) D'une manière similaire à celle du paragraphe ( 1) ci-dessus, on a obtenu les cristaux bruts dont la formule est indiquée dans le Tableau 10 ci-après. TABLEAU 10 2 CH 2 N H 2 COOH No Cômposé R 2 -N N-H 2 -NN-CH 3 -N N-CH 2 CH 2 CH 3 CH 3 -N N-CH CH C 3 -N N(C o o O -N N(CH 2)1 CH 3 0 O -N N-CH - o CH -N N-N,,' 3 CH 3 CH 3 N il 1 -N CH CH 12 1 -N 0 * 2 13 HN ci -N TABLEAU 10 (S Uite) 0 'O \\ -N N-CH 2 CH 2 OCOCH 3 TABLEAU 10 (suite) CH 3 o HN + 1 -N CH 3 0 * 3 N CH ICH 3 16 -N NI S-N o O Note: On a obtenu les composés N 10, 11, 12, 13, 14 et 15 en utilisant le sulfolane comme solvant dans la réaction. * 1: On a obtenu ce composé par le mode opératoire consistant à introduire dans du méthanol, à filtrer les insolubles et à ajouter de la pyridine au filtrat. * 2: On a adopté cette représentation parce qu'il n'a pas été confirmé si l'atome de chlore occupait la position 4 ou la position 5, ni si le produit était formé d'un composé unique ou d'un mélange (de telles représentations dans les tableaux que l'on trouvera plus loin ont la même signification). * 3: Cette représentation signifie que le produit était formé d'un mélange d'un composé substitué en position 4 et d'un composé substitué en position 5 (de telles représentations dans les tableaux que l'on trouvera plus loin ont la même signification). EXEMPLE 2 A une suspension de 3,0 g de l'acide 7-amino- 3-Sl-( 4-éthyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tétrahydropyrazinyl)l- méthyl}-A céphem-4-carboxylique obtenu dans l'Exemple 1- ( 1) dans 30 ml de méthanol, on a ajouté 1,62 g d'acide paratoluènesulfonique monohydraté pour former une solution, puis on a ajouté lentement à cette solution 5,0 g de diphényldiazométhane, après quoi on a fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant 15 minutes Après achèvement de la réaction, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a dissous le résidu ainsi obtenu dans un solvant mixte composé de 20 ml d'acétate d'éthyle et de 20 ml d'eau. On a ajusté le p H de la solution à 7,0 à l'aide de bicarbonate de sodium On a ensuite séparé la couche organique et on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite On a purifié le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange-à 1:4 en volume de benzene: acétate d'éthyle) -pour obtenir 3,1 g (rendement 70,3 %) de 7-amino- 3-{El 1-( 4-6thyl-2,3-dioxo- 11,2,3,4-tétrahydropyrazinyl)l- méthyl}-A 3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle ayant un point de fusion de 183-186 C (décomposition). IR (K Br) cm:V C= 1765, 1730, 1680, 1630 D'une manière similaire, on a obtenu les composés qui sont indiqués dans le Tableau 11 ci-après. TABLEAU 11 ) 2 composé P F (C) IR (K Br) cm V R 2 o o \-4 2-10 1765, 1725, -N NH 12 i 3 -N N-CH 127-128 1770, 1725, -NN-C 3 1690, 1640 0 O 169-1711765, 1730, -N N(CH 2 > 2 CH 3 (décomp) 1685, 1635 NCH C 119-180 5 1760, 1720, -N CH 3 0 O 1 0-1891760, 1725, -N (CH 2 3 CH 3 (decomp) 1680, 1630 0 185-1941765, 1730, -N N(CH 24 H dcm 1685, 1630 TABLEAU il (suite) C On Ip OS P F (aç> IR (K Br)cm 1: 17.0-1 '74 1765, 1730, -N NC)5 H (décomp) 1685, 1635 186-188 1765, 1730, -N NCH 27 CH dcm 1685, 1635 164-172 1765, 1730, -N NCH 2)11 CH 3 (d 4 comp) 18,13 J-4 155-1681765, 1725, -N N -160 1770, 1725, -N N-CH 2 O (dé,comp) 1680, 1630 146-148 1770, 1725, -N NC COCOCH (decomp) 1678, 1623 0 3 -N N-NN, 1680, 1630 CH 3 e N 82-85 1775, 1720, -N (décomp)1650 o TABLEAU il (Suite) composé P F (OC) IR (K Br) cm R 2 CH 3 CH 3 108-114 1765, 1725, (décomp) 1650 132-135 1780, 1730, -N- H 178-1811780, 1730, ci (d 4 comp)1660 o o HN CH HN 137-139 1780, 1730, HN 3 + (d'ecomp > 1660 o o CH 3 N.X 90-93 1770, 1720, CH 2 CH 3 l 38-143 1770, 1720, (d COMP > 1660 o EXEMPLE 3 Dans un solvant mixte composé de 25 ml d'acide trifluoracétique et de 10 ml d'anisole on a dissous 4,9 g de 7-amino-3-l 1-( 2,3-dioxo-1,2,3,4tétrahydropyrazinyl)- méthyll-a 3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle, et on a fait réagir la solution à la température ambiante pendant deux heures Après achèvement de la réaction, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a ajouté 50 ml d'éther diéthylique au résidu, après quoi on a recueilli les cristaux par filtration On a lavé suffisamment ces cristaux avec 40 ml d'éther diéthylique, puis on les a séchés pour obtenir 4,25 g (rendement 97,0 %) de sel d'acide trifluoracétique d'acide 7-amino-3- {l 1-( 2,3-dioxo-1,2,3,4-tétrahydropyrazinyl)lméthyl}- -A 3-céphem-4-carboxylique ayant un point de fusion de -106 C (décomposition). -1 IR (K Br) cm: v C=O 1780, 1700-1630 c=O Valeurs 6 de RMN (CF 3 COOD): 3,72 ( 2 H, ls, C 2 -H), ,14, 5,52, ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, S ,44 ( 2 H, s, C 6-H, C 7-H), -H 2 6,78, 6,98 ( 2 H, A Bq, J= 6 Hz, H H D'une manière similaire, on a obtenu les composés qui sont représentés dans le Tableau 12 ci-après. composé IR (K 13 r) cm-1: Valeurs(dr 6 -DMSO+CF 3 COOD) * 1 P.F (Oc) v de RMN (C 3 COOD) * 2 R 2 C=O (d 6-DMSO+D 20) * 3 0 O 109-110 1795, 3; 36 ( 3 H, s, >NCH 3), 3 50 ( 2 H, Is, C 2-H), (d 4 comp) 1680, S -N N-CH 3 1635 4)53 Y 5)11 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, CH 06 ( 1 H, d, J= 5 HZ, C H), 5,, 17 UH, d, J= 5 Hz, C -H), 6 73 ( 2 HJI isi, 7 H H * 3 TABLEAU 12 CF 3 COOH'H: CH -R 2 Co -N N(CH 2)3 CH 3 1780, 1675, 0 91 ( 3 H, t, J= 7 Hz, >N (CH 2) 2 CH 3) 1 35-2 08 ( 2 H, m, NCH CH CH ? 1- 2 2 3 3)5 2 ( 2 H, ls, C 2-H)II 3 j 77 ( 2 H, t, J= 7 HZ, "'NCHCHCH / 4 Z 3 S 4 31, 4 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, 86 ICH 2- 152-155 (décomp) r-J Ln LW 0 % *CD 1 JK% i TABLEAU 12 (suite) 35 ( 2 H, is, C 6-H, C 7-H), 6 't 73 ( 2 H, ls, H H * 1 1 46 ( 6 H, d, J= 7 Hz, >NCH _-CH 3), ? 11-1 C H-3 O' O \\ Y/ 1 CH 3 -N N-C Hl- k==/ '1-1 CH 3 59 5-161 5 , 1 7 decomp) 1780, m 3170 ( 2 H, 1-9, C 2-H), CH 3 4 y 77-5)60 ( 3 H, M,,-,N CH 3 f Si) f CH 2- ? 46 ( 2 H, ls, C 6-H, C 7-H), 6 82, 7 04 ( 2 H, A Bq, J= 6 HZ,) H H 1 * 2 rlla tn LY 1 0 % c> 1 -4 1 J%. TABLEAU 12 (suite) 0 92 OH, t, J= 7 HZ, >N(CH 2)3 CH 3), 1 10-1 90 OH, m, '-NCH (Cj) CH 11 2 2 3 3 > 62 ( 2 H, ls, C 2-H), 3 75 ( 2 H, t, J= 7 Hz, INCH 2 (CH 2)2 CH 3), 56, 5 S 18 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, ICH 2- 29 ( 2 H, s, C 6-Hil C 7-H), 6 70 ( 2 H, ls, H H * 1 158-162 d 4 comp) 1780, 1675, 0 O 1 \ -N N (CH) CH 2 3 3 N==:>, Co w il H ) il 1 j 15-2 ? 35 ( 10 H, m, 0 >- -N N 1 ,= O 1780, S 167-169 (dëcomp) 3) 69 PH, is, C 2-H), 4147-5)07 UH, M, 70), H-. rla Ln w 0 % CD, INJ JK %r 1 f 4- 1 90 NO 1 pn Ln Cu "S'f "HZ) L 9 e 9 #(H-L D H 9 D IST 'HZ) ZEIS IZH T= c bal 'HZ) Tz (s Ls i V (E: OT Z HD HD) HDNI" ' 'ZHL=r 'l #HZ) 9 L(E D IST 'HZ) úq E HDOI (EHD)E HDN,"" 'lu 'Hoz) 58 c T-ZO 1 j(E HDOI(EHD)z HDN/ 1 "ZHL=r '14 'HE:)' 680 çc 9 T lçLg T # SLLT (-dulooap) úPT- 8 -E r-==, CHZ)TI (ZHD) -N N- ho à à ( 4 i 'ZH 9 =D 'bg V 'HE) 86 ( 9-TB 19 i(H-L O IH-9 D Ici HZ) c(s -Z YS lui 'HE) t'si S-Tzes (aq Tns) z L nvsievi TABLEAU 12 (suite) 0 O -N NCH CH OCOCH k= 2 2 3 2 ? 03 M, S, -OCOCH 3), 3759 ( 2 Hls, C 2-H), 3 86-4,,54 ( 4 H, M, ' NCH CH O-), > 11, 2 2 4 57, 5, 16 ( 2 H, A Bcj, J= 15 Hzl S ICH 1780, 1725, 1675, 86-91 (decomp) y 28 6 81 ( 2 H, Is, C 6-H, C 7-H), ( 2 H, lsp ≥) H H CD Ln * 1 3 34 ( 6 H, s, -NI C 5), l_ 1 CH 3 3 72 ( 2 H, Is, C _H) 1 il 50 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, a-CH 49 ( 2 H, s, C 6-H, C 7-H),. 7 15 ( 2 H, Is, \c= N== CH 3 1780, 158-160 (dé,comp) r%) Ln Lm 1 Cr% c> 1 41 4- É 'H * 2 TABLEAU 12 (suite) 3 > 89 ( 2 H, is, C 2-H)àl 5 26, 5 62 ( 2 H, A Bq, j J= 15 Hz, S), 5 j 52 ( 2 H, s, C -H, CH), ICH 7 1780, 1675 ' 119-122 (d 4 comp) H 7)93, 8)69 PH, A Bq, J= 5 HZ, x H 588 (l H, S, >-H) * 2 ) il Co 01 % 2158 ( 3 H, s, -CH 3), 3 j 73 ( 2 H, 1 S, C 2-H), H) il 5 il 5150 ( 2 H, ls, C 2 r 93 ( 2 H, A Bq, J= 15 HZ, S CH H 7 j 52, 7)79 ( 2 H, A Bq, J= 10 HZ, (H) * 2 1800, 1660, 2 -243 (d comp) r% 3 ul L 4 CY% CD, 1.4 D_ r N -N CH N -N ( 2 H, ls, C 2-H), 5 34, 5 ( 2 H, A Bq, 0 1795, J= 16 Hz, S 5 47 ( 2 H, s, C 67 H, C 7 -H), 1640, HN > 200 1600 CH 1 ci 2 -N 7; 59 (l He S, >-H) * 2 TABLEAU 12 (suite) 1 36 ( 3 H, t, J= 7 HZ, -CH CH), 2 2 3 ,r 9 O ( 2 H, J= 7 Hz, -CH 2 CH 3), 3 ,69 ( 2 H, la, C 2-H), . 47 ( 2 H, 1 s, C-H, CH), 5 48, 5 ( 2 H, 6 7 > > 90 A Bq, J= 15 Hz, S 7 48, 7 76 ( 2 H, A Bq, CH 2- H J= 10 Hz, 1 H 2 9-222 (d comp) 1800, 1660, Co j * 2 rlo Ln (A 1 c> c:>',, -4 - 9 - CH CH 3 N -N TABLEAU 12 (suite) 2 42 ( 1 5 H s, -CH x O 5), 2 3 (ly 5 H, S, -CH x O 5), 3 j 73 ( 2 H, ls, -H), 5 3 C 2 j 52 ( 2 H, s C-H, C H), 563 ( 2 H, ls, S 6 7 C Hi- 7 38 (O 5 H, s, >H x O 5) 7 60 (O 5 H, S, >H x 0) 5) * 2 Ln 1795, 1640, > 200 ' HN CH 3 -N TABLEAU 12 (suite) 139-140 (décomp) 1780, 1710, s 3 46 ( 2 H, ls, C 2-H), 4/47, 5)07 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, S>CH 2 J= 15 Hz, S) LCH 2- ), 504 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5 > 20 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 7-H), 6934, 6)59 ( 2 H, A Bq, J= 6 Hz, NCH 3), 3/48 ( 2 H, ls, C 2-H), O O 152-155 1780, 4 > 50, 5; 12 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, S), (decomp) 1690, -N I N-CH 1660, k CH 2- -N N-CH 1620 \=' 3 124)87 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5 > 03 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 7-H), 6)70 ( 2 H, Ls, >) H H * 3 o % O Note * = Composé libre; on a obtenu les composés recherchés en faisant réagir dans un solvant mixte composé d'acide trifluoracétique et d'anisole, puis en chassant le solvant, en dissolvant le résidu dans de l'eau et en ajustant le p H à 3,5 à l'aide d'ammoniaque à 28 %. **,= Composé libre; obtenu en traitant le sel d'acide trifluoracétique par de la pyridine dans du méthanol. PU Ln o> 1 -4 ** O O \-N -N NH EXEMPLE 4 A une suspension de 5,0 g d'acide 7-amino-3- El 1-( 3-méthyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazinyl)lméthyl J -A 3- céphem-4-carboxyliquedans 15 ml d'acétone, on a ajouté 2,36 g de 1,8diazabicyclol 5 4 O l-7-undécène et 4,51 g d'iodure de pivaloyloxyméthyle à 10-15 C, et on a fait réagir le mélange pendant 30 minutes Après achèvement de la réaction, on a introduit le mélange réactionnel dans un solvant mixte composé de 50 ml d'eau et de 50 ml d'acétate d'éthyle, puis on a séparé la couche organique, on l'a lavée à l'eau et on l'a séchée surdu sulfate de magnésium anhydre On lui a ensuite ajouté 10 ml d'une solution d'acétate d'éthyle contenant 1,40 g d'acide oxalique, et on a recueilli par filtration les cristaux précipités et on les a lavés à l'acétate d'éthyle pour obtenir 4,59 g (rendement 56,2 %) de sel d'acide oxalique de 7-amino-3- {l 1-( 3-méthyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazinyl)lméthyl}- A 3-céphem-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle ayant un point de fusion de 145-147 C (décomposition). -1 IR (K Br) cm: VC=O 1790, 1750, 1660 c=O Valeurs 6 de RMN (d 6-DMSO): 1,21 ( 9 H, s, -CH 3 x 3). 2,29 ( 3 H, s, > CH 3), 3,52 ( 2 H, es, C 2-H), 4,94, 5,33 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz,), éCH- ,14 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), ,76-6,23 ( 3 H, m, C 7-H, -OCH 2 O-), 7,01, 7,53 ( 2 H, A Bq, J= 10 Hz, 7,44 ( 3 H, es, -NH 3 () H 3. EXEMPLE 5 ( 1) A une solution de 2,69 g de 1-( 5-méthyl-2- oxo-1,3-dioxol-4-yl)méthyl-2,3 dioxo-1,2,3,4-tétrahydro- pyrazine dans 27 ml de N,N-diméthylformamide, on a ajouté 1,52 g de carbonate de potassium, et on a agité le mélange résultant à la température ambiante pendant 20 minutes On lui a ensuite ajouté 4,67 g de 7-phénylacétamido-3-bromo- méthyl-A 2-céphem-4-carboxylate de tert-butyle, en refroidissant dans la glace, et on a fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant deux heures. On a introduit le mélange réactionnel dans un solvant mixte composé de 200 ml d'acétate d'éthyle et de 150 ml d'eau, puis on a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 150 ml d'eau, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre On a ensuite chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on-a dissous le résidu résultant dans 100 ml de chloroforme A la solution obtenue on a ajouté 2,45 g (pureté 70 %) d'acide m-chloroperbenzoique, et on a fait réagir le mélange à la température ambiante pendant une heure On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et au résidu on a ajouté 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau On a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 100 ml d'eau, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, puis on a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako, éluant=chloroforme) pour obtenir 2, 70 g (rendement 43,2 %) de 7-phénylacétamido-3-{l 1-l 4-( 5-méthyl- 2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)méthyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tétra- hydropyrazinylllmëthyl}-L 3-céphem-4-carboxylate-1-oxyde de tert-butyle ayant un point de fusion de 135-136 C (décomposition). IR (K Br) cm 1 C=O 1820, 1790, 1720, 1685, 1650. ( 2) Dans un solvant mixte composé de 12 ml de N,N- diméthylformamide et de 6 ml d'acétonitrile on a dissous 3,0 g de 7-phénylacétamido-3-{l 1-l 4-( 5-méthyl-2-oxo- 1,3-dioxol-4-yl)méthyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tétrahydro- pyrazinylllméthyl}-A 3-céphem-4-carboxylate-1-oxyde de tert- butyle A la solution résultante on a ajouté 1,0 g de chlorure stanneux et 1,58 g de chlorure d'acétyle, dans cet ordre, en refroidissant dans la glace, et on a fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant 30 minutes On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et au résidu on a ajouté 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau, après quoi on a ajusté le p H du mélange résultant à 6,0 à l'aide de bicarbonate de sodium On a ensuite séparé la couche organique, on l'a lavée avec 50 ml d'eau, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C200 de Wako; éluant: mélange à 3:2 en volume de toluène: acétate d'éthyle) pour obtenir 2,12 g (rendement 72,4 %) de 7-phényl- acétamido-3-{l 1-l 4-( 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)- méthyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tétrahydropyrazinyl 3 lméthyl}- A 3-céphem-4-carboxylate de tert-butyle ayant un point de fusion de 120-122 C (décomposition). IR (K Br) cm: v C=O 1820, 1775, 1715, 1685, 1645 c=O Valeurs 6 de RMN (CD C 13): 1,58 ( 9 H, s, -C(CH 3)3), 2,28 ( 3 H, s, -CH 3) 3,17, 3,61 ( 2 H, A Bq, J= 18 Hz, C 2-H), 3,77 ( 2 H, s, CH-) 4,53, 5,13 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz,) 4,71 ( 2 H, s, >NCH 2-), -CH ,03 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H) ,93 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 6,53, 6,89 ( 2 H, A Bq, J= 6 Hz,) H H 7,32-7,51 ( 5 H, m, _) 7,57 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-). D'une manière similaire à celle des paragraphes ( 1) et ( 2) ci-dessus, on a obtenu les composés qui sont représentés dans le Tableau 13 ci-après. TABLEAU 13 CH CONH S Q O 2 CH 2 N N-R 6 0 \-=d COOC(CH 3)3 Valeurs d 6-DMSO * de RMN: '(CDC 13' ' ' '**) 1)52 ( 9 H, s, -C(CH 3)3), 3 57 ( 4 H, C 2-H, D CH 2), 4)30, 5)12 ( 2 H, A Bq, j= 15 HZ, S;l'CH 5 )12 ( 1 H, d, J= 5 Hz, 6 775 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 HZ,-H), 7-H), 6 j 07, 67 54 ( 2 H, A Bq, J= 6 Hz, H H 7 12-7 45 ( 5 H, M, 7)57-8 > 14 ( 5 H, M, H O), 9 > 14 ( 1 H, d, J= 8 HZ, -CONH-) 1780, 1710, 1700, 1680, i 1645 -183 (eecomp) M VI LM 0 % c> TABLEAU 13 (suite) 1 21 ( 9 H, S, -C(CH)), l 56 OH, S, 3 3 -C(CH 3)3), 3 f 22, 3/61 ( 2 H, A Bq, J= 18 Hz, C 2-H), 3 71 ( 2 H, S, OE_ CH 2-)$, 4 f 58 jl 11 ( 2 H, A Bq, J= 15 HZ, S), 5 CH " O 3 1 (l H, 1780, 1740, 1730, - 108 (d'écomp) -CH 2 OCOC(CH 3)3 d, J= 5 HZ, )93 ( 1 H, 6)88 ( 2 H, d, J= 9 Hz, C 6-H), 5 li 81 ( 2 H, S, _-NCH 2-) il dd, J= 5 Hz, J= 9 Hz, C 7-H)OI 6)55, A Bq, J= 7 HZ, 'F= 1 2 S, "NCH -), 4 91 ( 2 H, ls, S )"-CH 1770, 1730, 1685, -CH 2 COOCI-I( 00)2 124-129 (dcomp) r%) tn w 0 % c>, -à 1 CD %O m Ln cm (-HNOD 'z H 8 =ú "P HI) 96 L (E x ul "HST) Li>(L-96 ( 9 -""'HD"s "H-l)'88 9 'ZH 9 =P búlv HZ) 69 ( 9 Zi ( 9 ' (H-LD 'z H 8 = C 'z HS=r "PP 'HI) 98 eg (H-9 D "ZH =r P "H-l) 87 A (aq Tns) úL nvsisvi ( 3) Dans'30 ml de chlorure de méthylène anhydre on a dissous 2,0 g de 7-phénylacétamido-3-{l 1-l 4-( 5-méthyl- 2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)méthyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tétrahydro- S pyrazinylllméthyl}-A 3-céphem-4-carboxylate de tert-butyle. A cette solution on a ajouté 1,59 g de N,N-diméthyl- aniline et 0,57 g de chlorure de triméthylsilyle, dans cet ordre, et on a agité le mélange résultant à la température ambiante pendant une heure On a refroidi le mélange réactionnel à 40 C, et on lui a ajouté 0,89 g de pentachlorure de phosphore, puis on a fait réagir le mélange entre 30 et 20 C pendant 2,5 heures On a ensuite refroidi le mélange réactionnel à 40 C, et on lui a ajouté 5,2 g de méthanol anhydre, après quoi on a continué la réaction en refroidissant dans la glace pendant une heure Au mélange réactionnel on a ajouté 20 ml d'eau et on a continué l'agitation pendant encore 30 minutes On a ensuite ajusté le p H du mélange réactionnel à 0,5 à l'aide d'acide chlorhydrique 6 N puis on a séparé la couche aqueuse A cette couche aqueuse on a ajouté 50 ml d'acétate d'éthyle, et on a ajusté le p H du mélange à 6,5 à l'aide de bicarbonate de sodium On a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 50 ml d'eau, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et au résidu on a ajouté ml d'éther diéthylique On a recueilli les cristaux par filtration pour obtenir 1,05 g (rendement 64,8 %) de 7- amino-3-{l 1-l 4-( 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)méthyl- 2,3-dioxo-1,2,3,4-tétrahydropyrazinylllméthyl}-A 3-céphem-4- carboxylate de tert-butyle ayant un point de fusion de -188 C (décomposition). IR (K Br) cm-1: VC 1820, 1765, 1705, 1690, 1635 Valeurs 6 de RMN (CD C 13 + d 6-DMSO): 1,52 ( 9 H, s, -C(CH 3)3), 2,24 ( 3 H, s, -CH 3), 3,46 ( 2 H, ls, C 2-H), 4,35, 5,08 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hzl S C) -CH 2- 4,76-5,09 ( 4 H, m, > N CH 2-, C 6-H, C 7-H), 6,74 ( 2 H, s,). H H D'une manière similaire, on a obtenu les composés représentés dans le Tableau 14 ci-après. composé IR (K Br) d DMSO P.F (O C) 1 Valeurs 6 6 cm v CDC 1 R C=O de RMN 3 1 50 OH, S, -C(CH 3)3 3 48 ( 2 H, ls, C 2-H), 0 O 111-113 1780, 4 28, 5 07 ( 2 H, ABCI, J= 15 HZ, S (décomp) 1710, 1690, CH 2- 4) 82 (IH, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5 ; 03 ( 1 H, d, J= 5 HZ, C 7-H), 6 108, 6 l 55 ( 2 H, A Bq, J= 6 Hz, H 7) 58-8112 ( 5 H, mi Hl 1 _ O TABLEAU 14 H N;î::N, S O O 2 CH NM 6 N-R 0 2 Nt==e COOC(CH 3)3 132-134 (eecomp) 1 17 ( 9 H, S, -C (CH)) 1 1 1 3 3 f 53 ( 9 H, s, -C (CH 3) 3) 1 3 2-H), 4 j 4 lp > 67 ( 2 H, ls, 13 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, S';LCH), 1775, 1740, 1715, 1695, -CH 2 OCOC(CH 3)3 ( hlorhydrate) rla Ln, t A 1 O'; CD, q, AS TABLEAU 14 (suite) -CH C O OOCH ) 2 -163 (dcomp) 1780, 1760, 1715, 1690, 30 ( 2 H, s, >NCH 2-), 5 75 ( 2 H, is, C 6-H, C 7-H), 6 80 ( 2 H, 3 S,H H * 1 > 54 ( 9 H, s, -C (CH)), 1174 ( 2 H, l B, -NH, 3 05, 3)48 NCH-) 4 65 ( 1 H, d, J= 5 HZ, C 6-H), 4 > 84 qui s'est déposé. de l'eau, et on a isolé le chlorhydrate qui CD CD I-f o' Exemple 6 ( 1) Dans 2,29 ml de N,N-diméthylacétamide et 4,58 ml d'acéto- nitrile on dissout 2,29 g d'acide 2-( 2-formamidothiazol-4-yl)-2- (syn)-méthoxyiminoacétique, et on ajoute à la solution résultante goutte à goutte 1,62 g d'oxychlorure de phosphore, après quoi on soumet le mélange à une réaction pendant une heure à une tempé- rature de 5 à O C Ultérieurement, on ajoute 5,18 g de 7-amino -3-l 1-( 4éthyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tétrahydropyrazinyl)l méthy 13 _ cephem-4-carboxylate de diphénylméthyle au mélange de réac- tion et on fait réagir à -5 à O C pendant une heure Une fois la réaction terminée, on verse le mélange dans un solvant mixte de ml d'eau et 80 ml d'acétate d'éthyle et on règle le p H de la solution à 6,5 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium Ultérieu- rement, on sépare la couche organique et la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute au résidu 60 ml d'éther diéthylique. Ensuite on recueille par filtration les cristaux et on obtient 6,05 g (rendement: 83,0 %) de 7-l 2-( 2-formamidothiazol -4-yl)-2- (syn)-méthoxyiminoacétamidol-3 ll-( 4-éthyl-2,3-dioxo-l,2,3,4- tétrahydropyrazinyl)lméthyl) A -céphem-4-carboxylate de diphényl- méthyle ayant un point de fusion de 165-168 C. -1 IR (K Br) cm: "C 1780, 1720, 1680, 1640 RMN (d 6-DMSO) valeurs: 1,18 ( 3 H, t, J-7 Hz, >N-CH 2 CH), 3,59 ( 2 H, Is, C 2-H), 3,72 ( 2 H, q, J 7 Hz, >N-CH 2 CH 3), 3,97 ( 3 H, s, -OCH 3), 4,42, 5,04 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, S), CH 2- 5130 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C-) 6,02 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 HZ, C 7-H), 6,50, 6,62 ( 2 H, A Bq, J= 6 Hz, = ' S H 8,63 De façon analogue, on obtient les composés représentés sur les tableaux 15, 16 et 17. -2 53607 4 TABLEAU 15 N C CONH 2 HCONH-1 -125 1780, 1720, -N N-CH H (décomp)16-14 , 3 154-156 1785, 1720 r O O H (dëcomp) 1685, 1645 -N N CH CH 1 c24 3 131-136 1783, 1725, O H (décomp) 1680, 1645 -IS> H CH 3 O O H 180-182 1180, 1720, 0 (de'comp)1680-1640 - -K (CH 2)7 H 158-166 1780, 1725, 0 H (dé'comp) 1675, 1640 -N N(H C Q O H 126-138 1785, 1725, H 126-138 1685, 1650 -N N-CH 2-(-J TABLEAU 15 (suite) -N N-CH CH 3 Br (d 4 comp) 1780, 1720, 1675, 1640 O H 171-173 1780, 1720, 0 H (décomp) 1690-1650 1 HN H 148-151 1780, 1730, CH H(décomp) 1690, 1660 C 3 191-195 1775, 1720, H 1670 CH 3 CH 3 - N -Ny o TABLEAU 16 *CH 2 R 2 (syn-isomère) Composé IR(B)c 1 R 2 R 18 P F OC 34 176-179 1780, 1720, -N NH -CH 3 (dcop 1680, 1640 O O -CH 3 152-155 1780, 1720, >_ 3 (décomp) 1680, 1640 -N N-(CH>)CH 158-160 1780, 1720, 0O C -CH 3 (décomp > 1680, 1640 -N NCHX ' "CH 3 166-167 1780, 1720, >__ 3 (decomp > 1685, 1645 -N N- -CH 162-165 1780, 1720, 04 3 (decomnp) 1680, 1640 -N N 0 _-CH 145-147 1780, 1720, P? (décomp) 1682, 1640 -N= N-CH 2 CH 2 OCOCH 3 2 2 3 _ _ __ _ _ _ __ _ _ __ _ _ __ _ _ _ TABLEAU 16 (suite) -N N (CH) 7 CH -CH 3 138-144 (decoxnp) 1780, 1715, 1690, 1620 88-90 1780, 1720, CH -CH 3 1690-1620 -N N-NCH 3 O O -CH CH 131 1786, 1723, 0 O -CH 2 CH 3(décomp) 1684, 1645 -N N-CH CH *' 2 3 118-120 1780, 1720, CH 2 CH 3 -CH 3 (décomp) 1660 -k) 0 -CH 190-192 1780, 1720, -C 3 (décomp) 1665 HN I ci -N TABLEAU 16 (suite)- -CH 3 183-185 (décomp) 1780, 17-20, 128-131 1780, 1720, N -CH 3 (delcomp) 1680, 1660 e NQ. o N_ o HN CH 3 -N o + -N o TABLEAU 17 CH 3 1 N C CONH - CH C 2 -CONH 4- W 141-143 1815, 1775, -N N CH -2CH 3 (dë'comp) 1710, 1680, 3 1640 Y 154-156 1775, 1710, O O (décomp) 1700, 1680, 0 O 1650 -N N 0 85-88 1785, 1730, id'cm 1715, 1660 -N N-CH OCCH N='Z 2 CCH 3)3 144-146 1775, 1745, 0 (décomp) 1715, 1690, 4 1650 -N N-CH COOCH ( 2) A une solution de 6,05 g de 7-l 2-( 2-formamidothiazol-4- yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamidol-3-l 1-( 4-éthyl-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tétrahydropyrazinyl)lméthyl A 3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle dans 31 ml de méthanol on ajoute 0,5 ml d'acide chlorhydrique concentré et on fait réagir le mélange pendant deux heures à 35 C Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite On ajoute au résidu 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau et on règle le p H de la solution résultante à 6, 0 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium On sépare la couche organique et la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre On élimine le solvant par distilla- tion sous pression réduite et on ajoute au résidu 50 ml d'éther diéthylique On recueille les cristaux par filtration et on obtient ,1 g (rendement: 87,7 %) de 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- méthoxyiminoacétamidol-3-{l 1-( 4-éthyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tétra- hydropyrazinyl)lméthyl A 3-céphem-4-carboxylate de diphényl- méthyle ayant un point de fusion de 165-167 C. IR (K Br) cm-1: C=O 1780, 1720, 1680, 1640 RMN (d 6-DMSO) valeurs: 1,18 ( 3 H, t, J= 7 Hz,>N-CH 2 CH 3), 3,55 ( 2 H, ls, C 2-H), 3,75 ( 2 H, q, J= 7 Hz, N-CH 2 CH 3), 3,90 ( 3 H, s, -OCH 3), 4,41, 5,02 ( 2 H, A Bq, J= 5 l Hz, S L), -CH 2- ,26 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 6,01 ( 1 H, dd, J-5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 6, 52, 6,65 ( 2 H, A Bq, J= 6 Hz,), H H Nnr 6,68 ( 1 H, S, A), S H 7,07 ( 1 H, s, -CH-") 7,15-7,84 ( 10 H, m, x 2), 9,81 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-) De façon similaire, on obtient les composés indiqués dans le tableau 18. TABLEAU 18 H 2 N-S T 4 Il CH R 2 0 CH 3 COOCH) 2 (syn-isomère> - composé IR(B c-1 R 2 R 4 P F (OC) IR (Br>cm W H 158-166 1780, 1720, -N N-CH 3 (écop 1680, 1640 151-156 1780, 1720, > 1 (decomp) 1680, 1640 -N N-(CH)CH 3 0 O H 150-156 1780, 1720, > 1- (dé'comp) 1680, 1640 -N N-(CH 2 5 CH 3 168-175 1775, 1723, m H(decomp) 1685, 1640 -N N-(CH C 0 O H 161-166 1680, 1640, -N NCH 146 1780, 1720, 0 Br (décomp) 1680, 1640 -N NCH CH 2 3 TABLEAU 18 (suite) H -178 (decomp > 1780, 1720, 1685 1660 CH I 146-148 1780, 1720, C 3 Hj (décomp) 1660 NM I N o H Nh -N o ( 3) Dans un solvant mixte de 25,5 ml d'acide trifluoracétique et 7,86 g d'anisole, on dissout 5,1 g de 7-l 2-( 2-aminothiazol-4- yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamidol-3-El 1-( 4-éthyl-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tétrahydropyrazinyl)lméthy 13-A 3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle et on soumet la solution à une réaction à la température ambiante pendant deux heures Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite Au résidu on ajoute 40 ml d'éther diéthylique et on recueille par filtration les cristaux pour obtenir 4,3 g (rende- ment: 91,1 %) de sel d'acide trifluoracétique de l'acide 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamidol-3- {l 1-( 4-éthyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tétrahydropyrazinyl)lméthyl} A 3- céphem-4-carboxylique ayant un point de fusion de 155-157 C (décomp). 1 IR (K Br) cm: v C=O 1775, 1710-1630 RMN (d 6-DMSO) valeurs 1,21 ( 3 H, t, J= 7 Hz, >N-CH 2 CH 3), 3,52 ( 2 H, ls, C 2-H), 3,73 ( 2 H, q, J= 7 Hz, >N-CH 2 CH 3), 3,96 ( 3 H, s, -OCH 3), 4,44, 5,12 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, S), CH 2- ,21 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), ,83 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 5,86 ( 3 H, ls, -NH 3 (), 6,71 ( 2 H, ls,), H H 6,95 ( 1 H, s, X 3 T), S H 9,90 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-) De façon similaire, on obtient les composés indiqués dans les tableaux 19 et 20. N) ui r-J a w Lri w a 1-1 ui FI Ln TAB Lt AU 19 N C -CONH s CF COOH-H N il R 2 2 T ', 3 S R 4 N TN CH 2- \OCH COOH (syn-isomère) RMN (d 6-DMSO) valeurs 9: 3734 ( 3 HE SJI>N-CH 3), 3,,51 ( 2 H, ls, C 2 H), 4.100 ( 3 H, s, -OCH 3), 4 952, 4,90 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, S 1) , 5, 25 ( 1 H, d, CH - -2 J= 5 Hz, C 6 H), e 9 O (l H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C -H), 1 7 0 O m -N, =-CH 3 1773, 1670, 1660, -102 (dé'comp) H 1-1 1-1 Ln 6 '6 è ( 2 H, ls, \l-), 6 99 UH, S, N 1 H H T) 1 S H 9,,85 (l H, d, J= 8 Hz, -CONH-) ru Un LQ CY% C) -.,j, 91. w ul w CD r 1 j (il CD F- ul CD TABLEAU 19 (suite) 0,86 ( 3 H, t, J= 7 Hz, >N-(CH 2)4 CH 3), 1,05- 485 ( 6 H, M, >N-CH 2 (CH 2)3 CH 3), 3,53 ( 2 H, ls, C 2-H), 3 p 73 ( 2 H, t, J= 7 Hz, >N-CH 2 (CH 2)3 CH 3), 3,93 ( 3 H, se -OCH 3)P 4,40, 5,05 ( 2 H, A Bq, J= 15 HZ, s ICH 2- ,20 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), ,86 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz C -H), 6 68 1 7 ( 2 H, ls 6 f 95 UH, S, NT H H S H 9.,85 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-) 1770, 1670, 1660, 16 35 0 O -N CH j N 4 CH 2) 4 3 H -125 (décomp) p F" m ru VI (A (Y% c>, q, &S w ul w CD t 1 o F-1 C) Ln TABLEAU 19 (suite) f- a Ln 0 O -N N (CH) CH H 2 5 p 0,87 ( 3 H, t, J= 7 Hz, >N-(CH A CH 3), 1,04- 1.#85 (MOI MOI >NCH 2 (CH 2)4 CH 3), 3,53 ( 2 H, ls, C 2-H), 3,77 ( 2 H, t, J= 7 HZ, >NCH 2 (CH 2)4 CH 3), 3,97 OH, S, -OCH 3)JI 4.r 47, 5113 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, S ICH 2- ,23 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6 H),' 5 ? 82 UH, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C -H), 6, 44 ( 3 H, IS, -NH (D) y 6, 70 ( 2 H, 1 S O)c Z 6, 9 5 UH, S, H H NT), 9 e 85 UE, d, J= 8 HZ, -CONH-) S H 1770, 1670, 1655, -160 (decomp) 1- -1 - J rl%) n LY 0 % N - il w ui w CD r-J Lri Pli p ui F-1 vi TABLEAU 19 (suite) 87 ( 3 H, t, J= 7 Hz,>N-(CH) CH), 1,04- 2 il 3 1 84 ( 20 H, M, >NCH (CH CH), 3 e 5 l ( 2 H, 2 2 10 3 ls, C 2-H), 3,72 ( 2 H, t, J= 7 HZ, >NCH 2 (CH 2)10 CH 3), 3,92 ( 3 H, S, -OCH 3)f 4.,45, 5,,05 ( 2 H,'A Bq, J= 15 Hz, SICH ,20 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5,80 (l H, dd, J= 5 Hz,-J= 8 Hz, C 7 H), 6 P 15 ( 3 H, IS, -NH E)) , 6, 67 ( 2 H, ls, ≥), 6, 88 ( 1 H, 3 H H s, I), 9,75 UH, d, J= 8 HZ, -CONH-) S H -147 (décomp) 1770, F-1 CD m VI LY O CD 1 INJ 1 P% 0 O 1 H -N N (CH) CH 2 il 3 c'a LTI t'i CD F ui p ui w ( 1 w TABLEAU 19 (S Uite) 3,52 ( 2 H, ls, C 2-H), 3,91 ( 3 H, S, -OCH 3), 4/41, 4,,98 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, s ICH 4, 95 '( 2 H, S, -CH, 5, 19 (l H, d, J= 5 Hz, C 5 e 82 (l H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C -H), 6,15 ( 3 H, ls, -NH 6,68 ( 2 H, 7 3 ls, 6 $ 90 (l H, s,'N 7 35 ( 5 H, T 1 H H H ls, 9 e 75 (l H, d, J= 8 Hz, "CONH-) 1770, 1670, 0 O M- -N CH _p 2-<> -135 (décomp) H I-J F-1 %D Mi Ln (A CY% C) 1 _.j 1 je% 1121 ( 3 H, t, J= 7 Hz, >NCH 2 CH 3), 3 lr 5 O ( 2 H, S, C 2-H) , 3 ? 81 ( 2 H, q, J= 7 HZ, >NCH 2 CH 3)f 3.,91 ( 3 H, s, -OCH 3), 4 y 42, 5,10 ( 2 H, A Bq, J= 15 HZ, S), 5,19 (l H,,d, J= 5 Hz, 1775, 1680, 1 1640 0 1 O -N NCH CH =_, Br (décomp) 1- Lri w CD N) (.n N) CD TABLEAU 19 (S Uite) F-1 ui w Ln c 6-H), 5,95 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7 H), 6 p 67 ( 2 H, 1 S, c), 9 * 64 ( 1 H, d, J= 8 Hz, H H -CONH-) 3,,34 ( 2 H, ls, C 2-H), 3 e 89 ( 3 H, S, -OCH 3), 4,99 ( 2 H, Is, S), S, 12 ( 1 H, d, J= 5 Hz, 2- c 6 H), 5,75 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), N 6184 ( 1 H, s, T)', 6 ,89, 7 il O ( 2 H, A Bq, s H H J= 10 HZ, f H l úl ,70 ( 1 H, d, 3 = 8 Hz, -CONH-) 1775, 1710, 1-1 >J M Ln LY 0 % C> -4 41-198 (decomp) H 1 HN -N 1 1 1 Ir r- CD %O r I) U'i (M (-HMOD 'z H 8 =r #P 'HI) L 816 Oz Hbl=r 'bqv 'HZ) ogd L,00,L H s H-1) 96 '9 HN 'gr "HE) L-l" 9 YN J(H-LD ZHS=r IZHS= r "Pp "HI) 88 % I(H-9 D RD ZHS= C #p #HT) úZIG,( s 1 ZHG'l=r 1 bav HZ) Oi>"S " 86 "t, HDO 's HE) 96 41 E J(H-Z "ST Hz) tt,4,ú HD-"S 'HE) -lú z -1 CN f- q oú 9 T OIL-1 OLLT (, duioopp) 681-88 T H (eq Tns) 61 O Valevi CD N a Ln A 0 ul cn m N - úHD w CD r') ul w ul rli CD TABLEAU 19 (suite) r- ul r- 2 Y 22 ( 3 H, S, -CH 3), 3 P 46 ( 2 H, ls, C 2-H), 31990 ( 3 H, s, -OCH 3), 4 , 4 2, 5, O 5 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, S 4,78 ( 2 H, S, >NCH ICH 2- /18 UH, d, J= 5 HZ, C 6-11), 5 x 8 O UH, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C _H), 6, 64 ( 2 H, S, c)f 7 H H N 16184 ( 1 H, S, T), 9,, 78 ( 1 H, d, J=SHZ, S H -CONH-) 1820, 1775, 1685, 0 O \ 4 -N N-CH CH N==/ r 3 0 O y 151-154 (decomp) F_ Pli rj l'O Ln LY o o 1 à 1 9- m F- 0 Ln TABLEAU 19 (suite) F-1 a Ln w Ln w 3.* 59 ( 2 H, Is, C 2-H), 3,99 ( 3 H, S, -OCH 3), 4 J 48, 5,19 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz s ICH'- ,,27 (l H, d, J= 5 Hz', C 6-H), 5,94 UH, dd, J= 5 Hz, J= 8 HZ" C H), 6 68 ( 2 H, A Bq. 7 J-15,6 f N J= 6 Hz, 6,99, ( 1 H, S, H H S H 7,66-8,19 ( 5 H, M, 9792 (l H, d, J= 8 Hz, -CONH-) 0 O -th O O 1 .j 1770, -180 (decomp) H P Ni w 1.p 18 ( 9 H, s, -C (CH 3) 3), 3,54 ( 2 H, ls, C 2-H), 3 ,98 ( 3 H so -OCH 3), 4 #49, 5117 ( 2 H, A Bq, J= 15 HZ, 5129 (l H, d, J= 5 Hz, CH 2- c 6-H), 51 77 ( 2 H, S, > NCH 2), 5 j 9 O (l H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H)f 1780, 1730, 1690, 108-110 (dëcompj K) VI L 4 1 o - CD à 1 9 % )C w CD m ul N) CD l- ui F_ CD ul w ul TABLEAU 19 (suite) 6/ 79 ( 2 H, is, ≥), 7702 ( 1 H, SN) 1 H H T S H 9199 UH, d, J= 8 Hz, -CONH-) 3,51 ( 2 H, is, C 2-H), 3 ,96 ( 3 H, S, -OCH 3), 4.,52, 5,15 ( 2 H,'A Bq, J= 15 HZIS _CH 2- 4 e 54 ( 2 H, s, >NCH 2), 5,27 ( 1 H, d, J=HZ, C 6 H), 5,88 (l Hf dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), N 6,,75 ( 2 H, s, 6,98 UH, à, T) 1 H H S H 9 e 92 ( 1 H, d, J= 8 HZ, -CONH-) 1770, 1680, 0 O -N -CH COOH %==/ 2 H 16 I-166 (de/comp) 1-1 ci 1 a, ru. f.n, w 0 % 1 c> 1 Ili 4- RMN (d 6-DMSO) valeurs e: Ln w CD Ni ui m CD FI c> w Ln TABLEAU 20 Nj-C CONH 'S CF COOH-H N Il 2 3 2 S N 4 VN, CH 2-R \ is O OR COOH (syn-isomère) J= 7 HZ, >N-CH 2 CH 2 CH 3), 1,32- >NCH 2 CH 2 CH 3), 3,53 ( 2 H, ls, ( 2 H, t, J= 7 Hz, >N-CH 2 CH 2 CH 3)# -OCH 3), 4,48, 5,14 ( 2 H, A Bq, G 5,14 UH, d, J= 5 HZ, H 2- 0, 90 ( 3 H, t, 2,f O 1 ( 2 H, M, C 2-H), 3 e 73 3,,96 M, S, J= 15 Hz, S ic 1770, 1-1 t') Ln 0 O -N N (CH) CH \==>, 2 2 3 -167 (de/comp) i c 6-H), 5 JV 91 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 HZ, C 7-H), 6.j 2 4 ( 3 H, ls, -NH (D), 6 e 6 9 ( 2 H, 1 s, >C:Y\), 3 H H 6,92 ( 1 H, S, NT) , 9 P 82 UH, d, J= 8 Hz, S H -CONH-1 r'.) Ln Lm 1 o - CD, j 9 % -r r-. 1 CD % O N) Ln CY %.O Il -1 (-HNOD- iî s ZH 8 =-C', p1 H-l)61 dr 6i ls 'H'O -16,19 N 1 (H H "SI JHE) EL" 9 HN " SI "Hú) 9 ú ( 9 "(H LD l ZH 8 =r l ZHç=f Ipp àHI) 98 s e(H-9 -1) -lZ "s à (z(E - O ZHS= c "P H HD) HD-N HD-N N- E: HD/ > 0 O ( 1 duiooap) E 9 I-091 0 ú 91 e OUT OLUI EHD- (Gq Tns) oz nvsqgvl 1-4 Ln O r-l N tn CD Ln N ci m i 1 1 1 w ul w CD rl-J ul N) TABLEAU 20 (suite) F_ Ln F_ CD ul OIF 89 ( 3 H, t, J= 7 Hz, >N(CH) CH), 1,03- *2 3 3 ' 1.p 9 3 ( 4 H, m, >N-CH 2 (CH 2) 2 CH 3) 3149 ( 2 H, is, C 2-H)', 3874 ( 2 H, t, J= 7 Hz, >NCH (CH) CH), 3 92 ( 3 H, e 2 2 2 3 -OCH 3 S 4,41, 5,11 ( 2 H, A Bq, J'15 Hz, ICH 2- 5.-21 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C _H), 5,81 UH, dd, J= 5 Hz, J= 8 HZ, C 7-H), 6, 65 ( 2 H, ls, H H 6 j 87 UH, S, N 7,P 26 ( 3 H, Is, -NH (D T 3 S H %,81 UH, d, J= 8 Hz, -CONH-) 1775, 1710, 0 O -"(CH) CH L, 2 3 3 -CH 155-157 3 1 (décomp) p t'a j rlla vi (A 1 (X, , "À, 9 % w (il w CD Ni ul N) p Ln p a Lri TABLEAU 20 (suite) H H H H M, >N) 1 H H O#86-21#06 ( 10 H, 31 45 0 O 1- _ - (D -177 idec O Enp) 1770, -CH 3 ( 2 H, ls, C 2-H), 3,,87 ( 3 H, s, -OCH 3), 4/20-4,,71 ( 1 H, M, >N), 4 ? 36, 5,11 H ( 2 H, A Bq, J= 15 HZ, S_CH)f 51,14 ( 3 H, Is, -NH 3), 5 p 23 UH, d, J= 5 Hz, C 6 11), 5, 76 ( 1 H, dd, J 5 Hz, J= 8 HZ, C 7-H), 6 e 62 ( 2 H, N 1 S, >C::Y\), 6 P 80 ( 1 H, S, T) 1 H H S H 9 IP 66 ( 1 H, d, J= 8 HZ, -CONH-) r%) Ln L%è c c> 1 %à 4 % 1 1 1 1 %e C> NO m Ln r Y úHD- S#ZH T= C 'ba V 'HZ) ET"S dl ú 9 E 7 HDO 's 'HE) 96 E l( HD ( HD)"HDN ú L 71 HD ( HD) men m- 0 O (-HNOD 'z H 8 =r 'P #Hl) g Le 6 ' EHN- 1 ( H S "SI 'HE) 8 ú"L '( O S"HI) 88,19"( H H lm ≥:l\ Sf "HZ) 6 S" 9 (H-LD 'ZH 8 =r #ZH =r 'Pp 'HI) a cm 1-4 6 L "S ' (H-9 D 'ZHS=f 'P 'HI) S -I Ils, C E HO-r s ZH T=f Ib UV #HZ) V Org 'It, 14 ( EHD'o "S "HE) '-16 4 'E (-OZH?HDN p(H-ED S 1 HZ) P t, 'ú ' (E HDODO 'S 'HE) L 6 'l 0 ú 91 OUI ozur OLL-1 9 Z DODO ( HD) bf N- H 0 O (, diuo oep) L 0-l-O-l úHD- (eq Tns) OZ nvaqg Vl a N CD 1 i Ln -i a Ln ro cn Ln i i i Il I-J Ln FI CD Lri w Ln w O t'-i ui m O TABLEAU 20 (suite) ,25 ( 111, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5,88 ( 111, dd, J= 5 HZ, J= 8 Hz, C 7-H), 6 ,72 ( 2 H, ls, \=:Y\), 6, 9 8 ( 1 H, S,N), 7 21 ( 3 H, Is, H H T le S H -NH (D) 1 9 p 93 ( 111, d, J= 8 Hz, -CONH-) CH 1 2 86 ( 6 H, S, -N-, -3), 3,51 ( 2 H, Is' C 2 -H) f y CH 3 e 93 ( 3 H, s, OCH 3), 4,,42, 5,07 ( 2 H, A Bq, J= 15 HZ, S), 5,22 ( 111, d, J= 5 Hz, ICH 2- F-1 w CD 0 O cil /Il 3 -N N-N \_== 1-1 CH 1770, 1710, -CH 3 179-181 0, (decomp) C 6-H), S,96 ( 111, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 6, 57, 6 e 72 ( 2 H, A Bq, J= 6 HZ,)=:Y\), 6, 90 ( 111 H H N (D S, T) , 7 , 44 ( 3 H, ls, -1411 9 80 ( 111, 3 O z S H d J= 8 HZ, -CONH-) r%) Ln - LY 1 o 1 c>, _Y s i i i %r r_ 1 O 1 AO Ni L'n Cu -J cn -i HD "ZHS=r P "H-1) c Ells "bg V 'HZ) OV"S '96 t, HDO 's 'HE) 9 ,ú E e sb (H D & ST 'HE) 9 t, HZ) t,9 e Z (-Z HDúHD 'ZHL=f 11 #HE) Llel 0 ú 91 069 T OUT o 8 LT (-duioop) Ip T-E T (-HNOD 'ZH 8 =f 'P 'HI) 98 e 6 s Hl) 56 " 9 H H "SI "HZ) OL '9 (H LD 'ZH 8 =r 'ZH =r ÉPP 'HI) 06 '9 '(H 9 D "ZHS=P P "HI) q Z'S S #ZHST=r b 9 li "HZ)ú-l"ci HADO 'ZHL=r lb "HZ) 9 Z " t, HD HD-N HD 11 D-N N- 0 O St,91 à SLL-1 (, dulo Dep) t LI-691 eq Tns) oz nvsqgvl N a tn -i -1 Ln cli CD m Ln ci tn N- m úHD HD E 1 z H:) HD- 1 i è i Pli TABLEAU 20 (suite) 1-1 Ln p CD w ul w CD N) ul C 6-H), 5,88 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 6,95, 7 IV 19 ( 2 H, A Bq, J=l O Hz, H) , 1 H 6.P 97 ( 1 H, SN) 1 T S H 7 59 OH, ls, -NH E)), 9,90 ( 1 H, d, J= 8 HZ, "P 3 -CONH-) F w t'a Po Ln LY 0 % - c> 1 21,05 (le 5 H, s, -CH 3 x O,5), 2 ,07 ( 1,5 H, s, -CH 3 X 01 5), 319 34 ( 2 H, ls, C 2-H), 3 j 87 (JH, s, OCH), 4,,97 ( 2 H, ls, S CH :u ,,09 (IH, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5,73 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J=B Hz, C 7-H), 6 IP 77 ( 0,5 H, s, YH x 015), 6,p BO ( 1 H, s, N:T), 6 # 94 (O J 5 H, S H 1 > 200 1770, 1710, -CH 3 HN CH 1 3 -N 1 1 1 1 %r 1 r 1 CD NO N-) Ln C%à (-HMOD- s "H-1) 86 dr L ZH 8 =ú' ' P l H-1) 9 9 #S " (" Hi H Hg= V "bg V 'HZ) LS"L "-lúd L HT) osf 9 ', (H-LO IZH 8 =r IZH =r 9 el "PP "H-1) 8 L'S "(H D "ZHS=r Op 'HI) t'l 9 l HD Ir ( s IZHSI=r #bg V "HZ) 99-'S '-lS#tl é(E HDO "S "Hú) L 8 E: à (H ED 'ST HZ) út' 4 ú m m -1 (' duiooap) LVI-t PT Mi ç " OLL-E (-HMOD 'z H 8 =r 'P 'HI) L 9 '(G #( (DEHN "SI 'HO SL"L # ( 9 "OXH\ os (e, 4 Tns) oz ovsigvi CD CN -A tn -1 CD cn tn ro Ln N- N i N) F a Ln TABLEAU,20 (suite) F a ul w ul w a N) ul 3.x 40 ( 2 H, is, C 2-H), 3, 90 OH, s, -OCH 3) 4,P 87, 5 P 24 ( 2 H, A Bq, J= 15 H Zs icil 2- ,06 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5/78 UH, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C _H), 6,84 ( 1 H, SI N 7 T), S H 7,44 ( 1 H, SI >-H), 9,69 UH, d, J= 8 HZ, -CONH-) 1775, 1710, > 200 -CH 3 F-1 W ai. r%) Ln w 1 (X, c>, 4 1 9 % 3,î 5 O ( 2 H, Is, C 2-H), 3,95 ( 3 H, SI -OCH 3), 41847, 5,15 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, s ICH ,24 (l H, d, J= 5 HZ,' C H), 5 j 85 (IH, dd, J= 5 HZ, J= 8 Hz, C 7-H), 6,46, 6,62,( 2 H, A Bq, J= 6 HZ, ≥:Y\,), 6, 94 (l H, SIN 7,03 H H T S H OH, 'SI - NH(D) 9 85 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-) 0 O -IL=,NH 1770, -CH 3 168-170 (décomp) H 1 Nci -N ( 4) Dans 30 ml d'eau on dissout 6,35 g de sel d'acide tri- fluoracétique d'acide 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxy- iminoacétamidol-3-ll 1-( 2,3-dioxo-l,2,3,4-tétrahydropyrazinyl)l méthyl _ 3-céphem-4-carboxylique et on règle de p H de la solution résultante à 7, 4 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium On puri- fie ensuite cette solution en la faisant passer sur une colonne de "Amberlite XAD-2 " pour obtenir 4,7 g (rendement: 86,6 %) de 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamidol-3- ll 1-( 2,3-dioxo-l,2,3,4-tétrahydropyrazinyl)l-méthyl A 3-ceéphem -4carboxylate de sodium ayant un point de fusion de 200 C ou plus. IR (K Br) cm-1: CO 1763, 1670, 1650-1620 De façon analogue, on obtient les composés suivants: o 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)méthoxyiminoacétamidol -3-_l 1-( 4-méthyl-2,3-dioxo-1,2,3,4tétrahydropyrazinyl)lméthyl) céphem-4-carboxylate de sodium, P.F: 190-195 C (décomp) IR (K Br) cm-1: -CO 1760, 1670, 1650,1630 o 7-l 2-( 2aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamidol -3-El 1-( 3,6-dioxo-l,2,3,6-tétrahydropyridazinyl) Iméthyl) Ä 3- céphem-4-carboxylate de sodium. o 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamidol -3-4 l 1-( 3-méthyl-6-oxo-l,6-dihydropyridazinyl)lméthylj A 3- céphem-4-carboxylate de sodium. Exemple 7 ( 1) A une solution de 3 g d'acide 2-( 2-tritylaminothiazol-4- yl)-2-(syn)-t-butoxycarbonylméthoxyiminoacétique dans 15 ml de N,N-diméthylacétamide, on ajoute goutte à goutte 0,93 g d'oxy- chlorure de phosphore à 10 C et on soumet le mélange à une réaction pendant une heure à 5 à O C On ajoute cette solution goutte à goutte à une solution de 19,4 ml de chlorure de méthylène anhydre contenant 1,94 g d'acide 7-amino-3-Il 1 l-( 4-éthyl-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tétrahydropyrazinyl)J-méthylj A 3-céphem-4-carboxylique et 2,25 g de bis(triméthylsilyl)acétamide à 5 à O C Une fois 136 2536074 l'addition goutte à goutte terminée, on soumet le mélange à une réaction à la même température pendant 30 minutes et ensuite à une température de O à 10 C pendant 30 minutes Après l'achève- ment de la réaction, on élimine le chlorure de méthylène par distillation sous pression réduite et on ajoute au résidu un sol- vant mixte de 100 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et 100 ml d'acétonitrile Ultérieurement, on sépare la couche organique et on la lave deux fois avec des portions de ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et ensuite on élimine le solvant par distillation sous pression réduite On dissout le résidu résultant dans 50 ml de méthanol après quoi on ajoute 1 g de diphényl-diazométhane à la solution à une température de 5 à 10 C et on fait réagir le mélange à la même température pendant 30 minutes Après l'achèvement de la réaction, on enlève le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (Gel de silice C-200 de Wako; éluant: benzène/acétate d'éthyle = 3:1) pour obtenir 1,6 g (rendement 27,8 %) de 7-l 2-( 2-trityl- aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-t-butoxycarbonylméthoxyiminoacétamidol -3-{l 1( 4-éthyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tétrahydropyrazinyl)lméthyl) A 3-céphem-4carboxylate de diphénylméthyle ayant un point de fusion de 98-100 C (décomp). -1 IR (K Br) cm: v CO 1780, 1720, 1680, 1630 RMN (d 6-DMSO) valeurs: 1,17 ( 3 H, t, J= 7 Hz, >NHC 2 CH 3), 1,44 ( 9 H, s,-C(CH 3)3), 3,62 ( 2 H, ls, C 2-H), 3 74 ( 2 H, q, J= 7 Hz, >N-CH 2 CH 3), o il 4,55 ( 2 H, s, -OCH 2 C-), 4,51, 5,16 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, S), 2- 1 3 7 519 27 , 87 6, 55 (l H, ( 11 i' ( 2 E, d, J= 5 HZ, C 6-H), dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 1 S, ≥MI\), H H S, -CH N S, - STH)' ( 25 H, m, _D x 5), Is, ( D)3 C-NH-) - d, J= 8 Ez, -CONH-) 6 80 ( 1 H' 6 p 97 UH, 7 F 05-77 67 8, 86 (l H, 9, 54 ( 1 H, De façon similaire, on obtient les composés indiqués dans les tableaux 21 et 22. w o Ln t'. o H_ ui H- CD (A TABLEAU 21 N -j-CCONH S C-N "/Il N CH -R 2 () 3 H \Si N O 2- \ 18 COOCH( D > 2 OR (syn-isomè e) composé P F (OC) IR (K Br) cm-1 R 2 R 18 _ _ _ _ _ _ O O CH 3 118-120 1780, 1720, 1690-1640 -N N-Ci I CH -C-Cu OC(CH 3) (d 4 comp) C Hi 3 o o -156 1780, 1720, 1680, 1640 -N N-H 1 -CH 2 COOC (CH>) 2 3 3 (déecomp) o o -N N-CH 125-127 1785, 1725, 1690, 1645 3 -C 2 COC 3 3 (décomp > w ua C Da -'J ol TABLEAU 21 (suite) o o 111 CH 3 -N N-Ns \-='/ ",CH 3 -CH 2 COOC (CH 3)3 151-154 (decomp > 1780, 1725, 1685, 1640 o -H 126-130 1780, 1725, 1690-1660 -N 2 O N 118-1201780, 1720, 1660 -1 -CH 2 COOC(CH 3)3 (décomp > Cl o Pl) H- ul H- CD Ln' H w CD c>) 04- w ul w CD m J Pli, CD H u L H 1 a Ln' TABLEAU 22 N CCONH S C OC(CH 3) OCH 2 COOC (CH 3)33 p P F cm R 2 PF (C = 0 133-1351820, 1780, 1720, 1690, 1650 -N N-CH 2 CH 3 (décomp) 0'O o o o -Nl N 164-167 1785, 1730, 1710, 1690, 1660 (décomp) -138 1785, 1740, 1730, 1710, 1680, -N N-CH 2 COC (CH 3)3 0 ' 10 -N N-CH 2 COOCH()2 D 152-154 (décomp) 1785, 1750, 1720, 1690, 1655 F-1 J- P r%). t A w 1 0 % 1 CD 1 Ili -es 142 2536074 ( 2) Dans un solvant mixte de 8 ml d'acide trifluoracétique et 3 ml d'anisole, on dissout-1,6 g de 7-l 2-( 2-tritylaminothiazol -4-yl)-2-(syn)-t-butoxycarbonylméthoxyiminoacétamidol-3-l 1-( 4- éthyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tétrahydropyrazinyl)lméthy 3-céphem- 4-carboxylate de diphénylméthyle, et on soumet à une réaction à la température ambiante pendant une heure Une fois la réaction terminée, on enlève le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute au résidu 10 ml d'éther diéthylique, puis on recueille les cristaux par filtration, on les dissout dans 20 ml d'une solution aqueuse à 50 % en poids d'acide formique et on fait réagir la solution à 45-55 C pendant une heure Une fois la réaction terminée, on sépare les cristaux précipités par fil- tration et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite On ajoute au résidu 10 ml d'acétate d'éthyle et on recueille les cristaux par filtration, puis on lave les cristaux suffisamment avec 10 ml d'acétate d'éthyle et les sèche pour obte- nir 0,7 g (rendement: 80,7 %) d'acide 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2-(syn)-carboxyméthoxyiminoacétamidol-3 l 1-( 4-éthyl-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tétrahydropyrazinyl)lméthy J A 3-céphem-4-carboxylique ayant un point de fusion de 139-140 C (décomp). IR (K Br) cm v C=O 1775, 1695, 1680, 1635 RMN (d 6-DMSO) valeurs S: 1,22 ( 3 H, t, J= 7 Hz, >NCH 2 CH 3), 3,53 ( 2 H, ls, C 2-H), 3,74 ( 2 H, q, J= 7 Hz, >NCH 2 CH 3), 4,70 ( 2 H, s, -OCH 2 CO-), 4,45, 5,10 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, S CH 2- ,23 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), ,90 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 6,69 ( 2 H, Hs, =), H H 143 253 6,94 ( 1 H, s, N X S H 9,70 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-) De façon similaire, on obtient les composés indiqués dans le tableau 23. composé IR (K Br) P.P ( 11 c) CM-1: V RMN (d 6-DMSO) valeurs ce: R 2 1 R 18 C=c w Ln w L'i ui Ni CD 1 un F- c> ui TABLEAU 23 N C CONH H 2 N T il LN ci 2 N 1 i 2-R 0 COOH (syn-isomère) OR 1 " le 22 ( 3 H, t, J= 7 HZ, >NCH 2 Cj)1 l IP 53 ( 6 H, S, CH 3 -C-COOH CH 3 3 IP 54 ( 2 H, Is, C 2-H), 3 e 75 ( 2 H, cl, J= 7 Hz, >NCH 2 CH 3), 4,49, 5,16 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, SI 1), CH 2- 5.,27 ( 1 H, d, J= 5 HZ, C 6-H), 6/01 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 6,72 ( 2 H, ls, '>), 6, 9 6 H H * 1 0 O -N NCH CH \:Y, 2 3 -166 e (decoràp) 1775, 1705, s F-1 P. CH 3 -u-uuun CH rla ui LY 0 % CD 1 1 %j 4 % rli m F-1 1-1 ui ui ui a ui TABLEAU 23 (sui-t) (l H, S, N 9,64 (l H, d, S H J= 8 Hz, -CONH-) 3 IP 44 ( 2 H, IS, C 2-H), 4 ,42, 0 O 1770, 5 e OO ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, S -CH COOH 182-183 1690, -N NH 2;, CH (décomp) 1670, 2- 1640 - 4,60 ( 2 H, ls, -OCH 2 COOH), Ln ,19 (l H, d, J= 5 Hz, C 6-H), ,84 (l H, dd, J-5 Hz, J= 8 Hz, C H), 6,52 ( 2 H, A Bq, J= 6 Hz, ≥=(,), 6,82 (l H, s, N H H SJlH 9,,56 (l H, d, J= 8 Hz, -CONH-) c> w ul w O tll) un pu F_ (il l Ln TABLEAU 23 (suite) * 1 3, 34 ( 3 H, s, >NCH), 3 41 ( 2 H, Is, c 2-H), 4/45, 5,02 ( 2 H, A Bq, J= 15 HZ, S),) , 4/67 ( 2 II, CH 2- 0 O m -N N -CH 3 1770, 1680, 1660, -CH 2 COOH 88-91 (dé,comp) Is, -OCH 2 COOH), 5 IP 16 ( 1 H, d, J= 5 HZ, C 6-H), 5,84 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 6 IP 60 ( 2 H, "'-), 6,97 (l H, S, N Is, / \ H H SIlH 9,75 (l H, d, J= 8 HZ, -CONH 7) F-1 ol ru Ln W 1 &% 1 c>, j, * 1 0 O >__ / H 3 -N N N \ \== / CH 3 CH 3 2 85 ( 6 H, s, -N _), 3,49 (ZH, f -CH 2 COOH m TABLEAU 23 (suite) FI ui I a Ln w Ln w Ni ui -OCH CO-), 5,15 UH, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5,79 ( 1 H, dd, J= 5 HZ, J= 8 Hz, C 7-H), 6,61 ( 1 H, ls, > =), 6 p 9 l ( 1 H, S, N-r), H H S H 9 P 65 (làA, d, J= 8 Hz, -CONH-) 2, 22 ( 3 H, s, -CH 3), 3,50 ( 2 H, Is, C 2-H), 4,70 ( 2 H, S, >NCH 4,85 ( 4 H, ls, -OCH 2 co-, S CH 2- 5.927 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H)j, 5.794 ( 1 H, ddl, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C H), 6 75 ( 2 H, S, 7 H H N 6,97 ( 1 H, S, slii), 9,81 UH, d, J= 8 Hz, -CONH-) 1820, 1770, 1680, I -J m Ln w (X: CD, I-J 41. 0 O -N N -CH 2 CH 3 -M 0 y O -CH 2 COOH I-154 (décomp) 1 i i ff w ul w CD >J LTI N) p I-J ul ul CD 3,75 ( 2 H, Is, C 2H), 41,47, î 5 ,13 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, S TABLEAU 23 (suite) 1 M -CH COOH 137-140 172 ( 2 1 l 1-1 0 O O -O -N N (decomp) LF 05 u, , ) p CH 2- 4 ,74 ( 2 H, s, -OCH 2 CO-), 5,,13 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5 p 97 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 6 e 12, 6 X 66 ( 2 H, A Bq, J= 6 Hz, "), 7105 H H N 3 l ( 1 H, S, S H) 7,61-8,25 ( 514, m, H -il-\O 8,,84 ( 1 H, d, J= 8 Hz, - CONH-) 1-1 b> CO 1790, 1730, 1690, l, 17 *( 2 H, A Bq, ( 9 H, S, -C(CH 3)3), 3,,72 ls, C 2-H), 4,,46, 5,20 ( 2 H, J= 15 H z, S J, 4 #70 ( 2 H, CH 2- 178-183 (décomp) r 1 o LA (A 1 1 O % c>, Ili 1 -es -CH 2 COOH 0 O H_ -N N CH 20 COC(CH 3)3 i 1 1 _r " r 'O %O 1 M Ln CY "si "HZ) t, L 9 (H LD 1 ZH 8 =r à ZHS= C 1 PP 1 IM LO " 9 ' (H-9 D " ZHS=Ll P H-E) 0-l "S l (-ODE HDO_ "S "HZ) E:Lit, j (-E HDN S 4, t,, (T 9 'ZHST=P 'bg'V 'HZ) 8 Z 4 '9 8 t, 4 'P ' (H ZD '91 'HZ) EL d, E E HOOD HD-N N- 0 O 9 ú 91 1 0891 OUT '08 LI ("diuo Depy ZPT- ÉT HOO Dz HD- m -1 (-HNOD IZH 8 =r ip HT) L 8 "B j(H S,S YN HI) soi L j( H H "SI "HZ) EL,,g,(H_LD z H 8 =r èz HG=r JPP 'HI) 90 '9 #(-z H Dtî H H S IH 8 89 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-) Il 3,34 ( 2 H, ls, C 2-H), 4 f 63 ( 2 H, s, -OCH 2 CO-), 4,98 ( 2 H, Is, S 5,10 ( 1 H, d, J= 5 Hz, U CH 2- C 6-H), 5,77 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 6 ? 83 ( 1 H, s, N 6,85, 7 ill ( 2 H, A Bq, S TH H J= 10 HZ, 9 P 51 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-) * 2 1770, 1710, 1660, -CH 2 COOH -193 (dcomp) F_ Ln a r%) t A LM 01. gc>, 1114 1 9 % HN 1 N TABLEAU 23 H- Ln A H- a c Ln 228 ( 3 H, s,>-c H), 3,43 ( 2 H, is, C 2-H>, 4,73 ( 2 H, s, -OCH 2 CO-), 5,14 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6 H,5,23 ( 2 H, ls, >)1 àCH - ,88 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 6, P 96, 7,46 ( 2 H, A Bq, J= 10 Hzj JH), 7,1 O ( 1 H, s, ), 7,80 ( 3 H, ls, -NH ( 5311 H 3 > 9,76 ( 1 H, d, 7 = 8 Hz, -CONH-) A 1 Note, * 1 Sel d'acide trifluoracétique (pour purifier le produit obtenu par le procédé mentionné plus haut, on le convertit en un ester diphénylméthylique de façon usuelle, puis on désestérifije avec l'acide trifluoracétique pour obtenir un sel d'acide trifluoracétique) * 2 Formiate w U' w o) * 2 CH N -N o -CH 2 COOH 194-197 (dè'comp) 1770, 1710,. Ln I H- pu 4-. Exemple 8 ( 1) A une solution de 1,68 g de dicétène dans 8,40 ml de chlorure de méthylène anhydre on ajoute goutte à goutte une solu- tion de 2,08 g de brome dans 6,25 ml de chlorure de méthylène anhydre avec agitation à 30 C et on soumet le mélange à une réaction à une température de 30 à 200 C pendant 30 minutes. On ajoute goutte à goutte le mélange de réaction ainsi obtenu à une température de 30 C ou moins à une solution de 50 ml de chlorure de méthylène anhydre contenant 5,20 g de 7-amino-3- Jl 1-( 4-éthyl-2,3-dioxo- 11,2,3,4-tétrahydropyrazinyl)lméthyl) A 3- céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle et 4,08 g de bis(triméthyl- silyl)acétamide. Après l'achèvement de l'addition goutte à goutte, on fait réagir le mélange à une température de 30 à 20 C pendant 30 minutes et ensuite à une température de O à 10 C pendant une heure Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu ainsi obtenu dans 50 ml d'acétate d'éthyle et 40 ml d'eau On sépare la couche organique, la lave avec 40 ml d'eau et 40 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, puis la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre On chasse le solvant par distillation sous pression réduite On ajoute au résidu 50 ml d'éther diisopropylique et on recueille par filtration les cris- taux ainsi obtenus pour disposer de 5,85 g (rendement: 85,6 %) de 7-( 4-bromo-3-oxobutylamido)-3-lll-( 4-éthyl-2,3-dioxo,1 12,3,4- tétrahydropyrazinyl)lméthyl) 3-céphem-4-carboxylate de diphényl- méthyle ayant un point de fusion de 138-1420 C(décomp). IR (K Br) cm-1: v C=O 1778, 1720, 1680, 1640 RMN (d 6-DMSO) valeurs: 1,22 ( 3 H, t, J= 7 Hz,)NCH 2 CH 3), 3,40 ( 2 H, ls, C 2-H), 3,85 ( 2 H, q, J= 7 Hz, NCH 2 CH 3), 3,87 ( 2 H, Is, Br CH 2 COCH 2-), 4,18 ( 2 H, Is, Br CH 2 CO-), 4,47, 4,96 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, YIC 5,04 ( 1 H, d, J= 5 HZ, C -H), 2 ,90 ( 1 H, dd, J-5 Hz, j-8 HZ, C-) 6, 15, 6, 50 ( 2 H, A Bq, J= 6 Hz, ≥D -3-tl 1 ( 3,6-dioxo-1,2,3,6-tétrahydropyridazinyl))méthyl) A 3- céphem-4-carboxylate de d-iphénylméthyle ayant un point de fusion de 1241260 C (décompj) IR (K Br) cm 1780, 1725, 1660 RMN (d 6-DMSO) valeurs S: Q O 3,49 ( 4 H, is, C 2-H, -CCH 2 C-), O 4,52 ( 2 H, s, Br CH 2 C-), ,06 ( 1 H, ls, S ,26 ( 1 H, d, J= 5 Hz,CH) , 90 ( 1 H, dd, J=S Hz, J= 8 Hz,C 7 H) 7,01, 7,25 ( 2 H, A Bq, J= 1 O Hz,y) 7,09 ( 1 H, s, -CH), 7,24-7,91 ( 10 H, m, x 2), 9,34 ( 1 H, d, J= 10 Hz, CONH-) ( 2) A une solution de 5,50 g de 7-( 4-bromo-3-oxobutylamido) -3fl 1-( 4-éthyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tétrahydropyrazinyl)lméthyl} -A céphem-4carboxylate de diphénylméthyle dans 30 ml d'acide acétique on ajoute goutte à goutte une solution de 5 ml d'eau contenant 0,74 g de nitrite de sodium avec refroidissement à la glace en une heure,puis on soumet le mélange résultant à une réaction à température ambiante pendant deux heures Une fois la réaction terminée, on verse le mélange de réaction dans 500 ml d'eau pour précipiter des cristaux On recueille les cristaux par filtration, les lave suffisamment avec de l'eau et les sèche On dissout ensuite les cristaux dans 10 ml de chloroforme et on purifie par une chromatographie sur colonne (Gel de silice C-200 de Wako; éluant: benzène/acétate d'éthyle = 2:1 en volume), pour obtenir 3,15 g (rendement: 54,9 %) de 7-( 4-bromo-2-hydroxy- imino-3-oxobutylamido)-3-{l 1-( 4-éthyl-2,3-dioxo- 11,2,3,4-tétra- hydropyrazinyl)lméthyl) A 3-céphem-4-carboxylate de diphényl- méthyle ayant un point de fusion de 127-132 C (décomp). IR (K Br) cm 1 v 1778, 1720, 1680, 1635 C=O RMN (CDC 13) valeurs: 1,26 ( 3 H, t, J= 7 Hz, >NCH 2 CH), 3,47 ( 2 H, ls, C 2-H) 3; 81 ( 2 H, q, J-7 Hz, >NCH 2 CH 3), 4,52 ( 2 H, s, Br CH 2 CO-), 4,53, 4,78 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, S), CH 2- 5,11 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H) , ,80-6,15 ( 1 H, M,C 7 H) 6,13, 6,52 ( 2 H, A Bq, J= 6 Hz, H - 10 7,902 ( 1 H, s,-C 4,71 g (rendement:75,1 %) de 7-( 4-bromo-2-hydroxyimixio- 3-oxobutylamido) -3-ill-( 3,6-dioxo-l,2,3,6-tétrahydropyridazinyl)l méthyll A 3 _ céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle ayant un point de fusion de 138-141 ' C (décomp). IR (K Br) cm 1780, 1720, 1660 RMN (d 6-DMSO) valeurs 3,46 ( 2 H, ls, C 2H), 4,62 ( 2 H, s, Br CH 2 CO-) 4,96 ( 2 H, ls, ,1 CH 2 - 5,18 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C-) ,93 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 6,89, 7,13 ( 2 H, A Bq, J='l O Hz, 6,96 ( 1 H, s, -CH 7-( 4-bromo-2-hydroxyimino-3-oxobutylamido)-3 l 1-( 4-éthyl-2,3- dioxo-l,2,3,4-tétrahydropyrazinyl)lméthyl} t A -céphem-4-carboxy- late de diphénylméthyle provenant de ( 2) ci-dessus et 0,42 g de thiourée et on soumet la solution résultante à une réaction à la température ambiante pendant trois heures Une fois la réaction terminée, on verse le mélange de réaction dans un solvant mixte de 120 ml d'eau et 240 ml d'acétate d'éthyle Puis on règle le mélange à p H 7,0 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium, ensuite on sépare la couche organique et la lave avec 50 ml d'eau et 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre Après séchage de la couche organique sur du sulfate de magnésium anhydre, on enlève le solvant par distillation sous pression réduite On ajoute au résidu 20 mi d'éther diéthylique et on recueille les cristaux par filtration pour obtenir 2,10 g (rendement: 72,3 %) de 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxy- iminoacétamidol-3-{l 1-( 4-éthyl-2,3-dioxo- 11,2,3,4-tétrahydropyra- zinyl)lméthyl) L 3 céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle ayant un point de fusion de 137-140 C (décomp). IR (K Br) cm 1 v CO 1778, 1720, 1680, 1640 RMN (d 6-DMSO) valeurs: 1,19 ( 3 H, t, J= 7 Hz, >NCH 2 CH 3), 3,48 ( 2 H, 1 is, C 2-H), 3,68 ( 2 H, q, J= 7 Hz, >NCH 2 CH 3), 4,46, 5,04 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, S H), -CH 2 ,28 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), ,97 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 6, 57, 6,75 ( 2 H, A Bq, J= 6 Hz, >), H H 6,79 ( 1 H, s, NT), S H 7,07 ( 1 H, s, -CH et 2,0 ml d'anisole, on dissout 2,00 g de 7-l 2-( 2-aminothiazol-4- yl)-2-(syn)-hydroxyiminoacétamidol-3-{l 1-( 4-éthyl-2,3-dioxo-1,2,3,4- tétrahydropyrazinyl) lméthyl S 3-céphem-4-carboxylate de diphényl- méthyle obtenu dans ( 3) ci-dessus et on soumet la solution résul- tante à une réaction à température ambiante pendant deux heures. Une fois la réaction achevée, on élimine le solvant par distilla- tion sous pression réduite et on ajoute au résidu 15 ml d'éther diéthylique après quoi on recueille les cristaux par filtration. Ultérieurement, on lave les cristaux suffisamment avec 10 mi d'éther diéthylique et les sèche pour obtenir 1,62 g (rendement: 87,6 %) d'un sel d'acide trifluoracétique d'acide 7-l 242-amino- thiazol-4-yl) -2-(syn)-hydroxyiminoacétamido l-3-l 1 ( 4-éthyl- 2,3-dioxo-l,2,3,4-tétrahydropyrazinyl) lméthylj â 3-céphem-4- carboxylique ayant un point-de fusion de 112-118 C (décomp). -1 IR (K Br) cm: VC 1780, 1680, 1620 RMN (d 6-DMSO) valeurs: 1,19 ( 3 H, t, J= 7 Hz, >N-CH 2 CH 3), 3,47 ( 2 H, ls, C 2-H) 3,72 ( 2 H, q, J= 7 Hz, >NCH 2 CH 3), 4,45-6,70 ( 4 H, m, S CH, C 6-H, C 7-H), C 2- 6,59-6,83 ( 3 H, m,,) H H 158 2536074 Exemple 9 ( 1) A une solution de 7,1 g de 7-( 4-bromo-2-hydroxyimino-3- oxobutylamido)-3-{l 1-( 4-éthyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tétrahydropyrazi- À 3 nyl)l-methylj-_ 3-cephem-4-carboxylate de diphénylméthyle dans 70 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute lentement une solution de diazométhane dans l'éther diéthylique à une tempéra- ture de 5 à O C et on soumet la solution résultante à une réac- tion à la même température pendant 30 minutes Après confirmation de la disparition du diazométhane, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite, puis on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (Gel de silice C-200 de Wako; éluant: benzène/acétate d'éthyle = 3:1 en volume) pour obtenir 2,32 g (rendement: 32,0 %) de 7-l 4-bromo-2-(syn)-méthoxyimino-3-oxo- butylamidol-3-{l 1-( 4-éthyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tétrahydropyrazinyl)l méthylj A 3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle ayant un point de fusion de 135-140 C (décomp). -1 IR (K Br) cm: v C=O 1778, 1720, 1682, 1638 RMN (CDC 13) valeurs f: 3 1,25 ( 3 H, t, J= 7 Hz, >NCH 2 CH 3), 3,48 ( 2 H, Is, C 2-H), 3,84 ( 2 H, q, J= 7 Hz, \NCH 2 CH 3), 4 X 00 ( 3 H, s, -OCH 3), 4,10 ( 2 H, s, Br CH 2 CO-), 4,48, 4,67 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, S) , CH 2 5,10 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 6,05 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 6,38, 6,73 ( 2 H, A Bq, J= 6 Hz,), H H 6,98 ( 1 H, s, -H) 7,32 ( 10 H, ls, O x 2),_ 9,18 ( 1 H, d, J= 8 Hz, CONH-) De façon similaire, on obtient le composé suivant 1,70 g (rendement 24,5 %) de 7-l 4-bromo-2 (syn) méthoxy- imino-3-oxobutylamido J-3-lEl-( 3,6-dioxo-1,2,3,6-tétrahydropyrida- zinyl)1 methylj-L_ à-cephem-4-carboxylate de diphénylméthyle ayant un point de fusion-de 145-148 a C (décomp). IR (K Br) cm 1780, 1730, 1660 RMN (d -DMSO) valeurs 3,P 49 ( 2 H, ls, C-) 4,03 ( 3 H, s, -OCH 3 >), 4,60 ( 2 H, s, Br CH 2 CO-), > 02 ( 2 H, IS, SN- -H 2- ,30 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6 H), 6,02 , H 6,92, 7,16 ( 2 H, A Bq, J= 1 O Hz, 6,99 ( 1 H, s, -CH 2536074 ( 2) Dans 14 ml de N,N-diméthylacétamide on dissout 2,3 g de 7-l 4-bromo-2-(syn)-méthoxyimino-3-oxobutylamidol 3 l 1 l-( 4-éthyl- 2,3-dioxo-1,2,3,4-tétrahydropyrazinyl)lméthyl) A -cephem-4- carboxylate de diphénylméthyle et 0,32 g de thiourée, puis on fait réagir la solution résultante à la température ambiante pendant trois heures Une fois la réaction terminée, on verse le mélange de réaction dans un solvant mixte de 50 ml d'eau et ml d'acétate d'éthyle On ajoute ensuite de l'hydrogénocar- bonate de sodium pour régler le p H du mélange à 6,7 et on sépare la couche organique On extrait la couche aqueuse deux fois avec des portions de 100 ml d'acétate d'éthyle La couche organique combinée est lavée à l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on élimine le solvant par distillation sous pres- sion réduite et on ajoute au résidu 20 ml d'éther diéthylique, puis on recueille les cristaux par filtration et on obtient 1,92 g (rendement: 86,3 %) de 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxy- iminoacétamidol-3-fl 1-( 4-éthyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tétrahydropyra- zinyl)lméthy 11 A 3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle ayant un point de fusion de 165-167 C. IR (K Br) cm 1: C=O 1780, 1720, 1680, 1640 De façon similaire, on obtient le composé suivant: o 7-l 2-( 2aminothiazol-4-yl-2-(syn)-méthoxyiminoacétamidol -3 ll-( 3,6-dioxo-i, 2,3,6-tétrahydropyridazinyl) lméthy_ A 3-céphem- 4-carboxylate de diphénylméthyle. P F: 175-178 C (décomp) IR (K Br) cm 1: QC=O 1780, 1720, 1685-1660 On effectue la même réaction de cyclisation que ci-dessus et ensuite on procède à la réaction mentionnée dans l'exemple 6-( 3) ou l'exemple 7-( 2) pour obtenir les composés indiqués dans les tableaux 24, 25 et 26. R 2 R 2 R 2 CH O O 3 >__ 11 9 \i -N -CH 3 -N N-CH COOH N 'k 2 -N 0 O CH O O \ 1 e CH 3 -N N (CH) CH ' 3 N -N N (CH 2) 2 CH 3 2 4 3 w Ln w Pl,) ui r%) f- ui 1 l Ln TABLEAU 24 N -C CONH S_ CF COOH H: N- 1 Il N ' 3 2 S N o_ 1 ' " 1 _-CH 2 R 2 \OCH COOH 3 (S Yn-i Somère) F-1 0) 1- r 1 %) Ln - LY O c>, Ili 1 4 % lq- E L Z /e==,\ N HZ) ( RD) -M N- ú H N N- I + IE 1 E z E /e=,\ NH RD NH HDODO RD HDN m- 0 O O za EU 1-r 1 N. CD % O m Ln Cu t N o 1 i (P:l Tns) pz flvsrlúlvl' CD Ui O N C,4 m CD r-l Ln 1-1 tn 0 O O O O O 0 O -N (CH CH -N N_ -N N (CH CH 0 O O O O -N N-CH -N P-CH 2 OCOC (CH 33 -N N (D N) a I Ln 1-1 CD ui w ui w a t'a Ln TABLEAU 24 (suite) 0 O I' CH 3 -N -CH " CH 3 0 O -N NCH C=C-CH 2 '\ 3 \==/ y 0 O y 0 O -N N (CH 2)5 CH 3 1-1 m w r%) Ln (A 0 % c> _,j, 9- NH HD HD z HN N HD HDN N- 0 O N - ID 1 EHD,, NH M-N N- CHD >- 0 O n Vgqg Vl CD Ln Ln CD Ln Ln I -I 1l cm N TABLEAU 25 s SJJ 5 NN CORNH y R OR 18 COOH (syn isomère) R 2 R R 18 -N NCH 2 CH 3 NH 2 C 2 COH 0 O CH 3 lm, IH 2 CH 3 CF 3 COOH NH 2 C-COOH CH 3 O OD -N NH NH CH COOH 2 2 O O -N NCH 3 CF COHNH CH COOH HOODERD Z HN c(c HD) DODOERD /-N _e- 0 O 0 1 l L., z z O-' HOOD RD Hm r /e=*\ HZ>-D=DHDN K- é-40 N- z z 1 HOOD HD HN-HOODH N RD c oc N N - 0 O HOO Dz RD- -Z HN il HOOD 2: RD- _z HN'HOODH s (eq Tns) sz nvsqavl Z 09 úSZ TABLEAU 25 (suite) o o N NCH COOH \_ 20 2 H 2- -C.H 2 COOH o o -N NCH CH HOHN HCO \-=i 2 3 COHN 2 -C 2 CO- -N\ y CH 2 CH 3 HCOOH-NH 2 CH 2 COO-e l -N T_\NCH CH HCOOHNH HCOCH CH \=2 3 2 d 2 HC 2 3 R R 2 -CHOCOC(CH -N NCH 2 CH 3 1 3)3 CH 3 0 O -CHOCOC(CH 3)3 -N NCH 3 1 N==/ - CH 3 -CHOCOC(CH 3 3 -14 N-(CH 2)4 CH 3 1 NC==/ Uli 3 o -CHOCOC(CH -N N-(CH) CH 1 3 3 2 5 3 Uki 3 TABLEAU 26 N-7 C CONH s H Il 2 \s: %m -CHR N -,'/1 i, i -J N -7-l", ", OCH O e 1 1 -b COOR (syn-isomère) TABLEAU 26 -CHOCOC CH 3 -N N 2 7 CH 3 o o -CHOCOC(CH 3)3 -N N(CH 2) il CH 3 CH 3 -CH OCOOC(CH 3) -N NCH CH *2 332 3 -CHOCOC(C 3)3-N NCH 2 CH 3 0 -NNCH CH -(CH 2)3 CH 3 N NC 2 CH 3 2536074 TABLEAU 26 (suite) -CH C=C-CH O 2 3 _ y' NCH CH 3 CH 3 -CH OCOC (CH 3) C 3 CH 3 -CH 2 OCOC (CH 3) 3 N Ny O -CH 2 OCOC (CH 3)3 H - -CH OCOC (CH 3 TABLEAU 26 (suite) -CHOCOC(CH 3)3 CH 3 CH 3 N l 1 -N o OC O -CH OCOCC Hc 33 -N N 2 3 3 Note: * Chlorhydrate Les propriétés physiques (P F, les spectres IR et RMN) des composés ci-dessus sont les mêmes que celles obtenues dans les exemples 6, 7, 11 et 12. Exemple 10 ( 1) A une suspension de 2,2 g d'acide 2-( 2-formamidothiazol- 4-yl)glyoxylique dans 11 ml de N,N-diméthylacétamide, on ajoute goutte à goutte 1,8 g d'oxychlorure de phosphore à 20 C et on soumet le mélange résultant à une réaction à la même température pendant deux heures A ce mélange de réaction, on ajoute alors une solution de 26 ml de chlorure de méthylène contenant 5,2 g de 7-amino-3-tl 1-( 4-éthyl-2,3-dioxo-1,2,3,4tétrahydropyrazinyl)l méthyl 3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle à une tempé- rature de 30 à -20 C Une fois l'addition à goutte à goutte achevée, on fait réagir le mélange à la même température pendant une heure Après cette réaction, on ajoute 70 ml d'eau et 50 ml de chlorure de méthylène au mélange de réaction On ajoute ensuite de l'hydrogénocarbonate de sodium pour régler le p H du mélange à 6,5 et on élimine les insolubles par filtration On sépare ensuite la couche organique, la lave avec 100 ml d'eau et ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre On enlève ensuite le solvant par distillation sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne (Gel de silice C-200 de Wako; éluant: chloroforme/méthanol = 20:1 en volume) pour obtenir 1,4 g (rendement: 20,0 %) de 7-l 2-( 2-forma- midothiazol-4-yl)glyoxylamidol-3-ll 1-( 4-éthyl-2,3-dioxo-1,2,3,4- téLiahydropyrazinyl)lm Llhyll 3-céphem-4-carboxylate de diphényl- méthyle ayant un point de fusion de 140-145 C (décomp). IR (K Br) cm V 1780, 1720, 1680, 1670, 1640 : C=O RMN (d 6-DMSO) valeurs: 1,20 ( 3 H, t, J= 7 Hz, NCH 2 CH 3), 3,50 ( 2 H, ls, C 2-H), 3,69 ( 2 H, q, J= 7 Hz,>NCH 2 CH 3), 4,40, 5,00 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, S C), CH 2- - ,30 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H>, 6,00 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 9 Hz, C 7-H), 6,50, 6,62 ( 2 H, A Bq, J= 5 Hz, >)c 1 H H 7,04 ( 1 H, s,-C 7,30 ( 10 H, Is, x 2), 8,64 ( 1 H, s,N ST H 8,81 ( 1 H, s, HCONH-), 10,20 ( 1 H, d, J= 9 HZ, -CONH->, 12,90 ( 1 H, ls, HCONH-) -20 De façon similaire, on obtient le composé suivant 0,09 g (rendement 19,2 %) de 7-l 2 ( 2formamidothiazol-4-yl) gloyaio l-36 doo 1,,,-érhdoyiaiy) méthyl) A 3 -céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle. P.F l 53-154 o C (décomp) IR (K Br) cm 1:v 1780, 1725, 1690, 1665 RMN (CDCI +d 6-DMSO> valeurs 3,42 ( 2 H, ls, C-) 4,96-5,40 ( 3 H, m, S C 6- H) , )915 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 6,72-7,78 ( 131 H m, -CH ( 2) A une solution de 7,0 g de 7-l 2-( 2-formamidothiazol-4- yl)glyoxylamidol-3-fl 1-( 4-éthyl-2; 3-dioxo-l,2,3,4-tétrahydropyra- zinyl)l méthyl A 3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle dans ml de N,Ndiméthylacétamide, on ajoute 1,7 g de chlorhydrate de méthoxyamine avec refroidissement à la glace et on soumet le mélange résultant à une réaction à 15-20 C pendant trois heures. Une fois la réaction terminée, on verse le mélange de réaction dans un solvant mixte de 250 ml d'eau et 250 ml d'acétate d'éthyle et on sépare la couche organique, la lave avec 250 ml d'eau et 250 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre et la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre On élimine ensuite le solvant par distillation sous pression réduite. Au résidu on ajoute 50 ml d'éther diéthylique et on recueille les cristaux résultants par filtration pour obtenir 6,1 g (rendement: 83,7 %) de 7-l 2-( 2-formamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyimino- acétamidol-3-{l 1-( 4-éthyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tétrahydropyrazinyl)l méthyl) à 3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle ayant un point de fusion de 165-168 C. IR (K Br) cm-1: CO 1780, 1720, 1680, 1640 De façon similaire, on obtient le composé suivant: o 7-l 2-( 2-formamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminio- acétamidol-3-Il 1-( 3,6-dioxo-1,2,3,6-tétrahydropyridazinyl)lméthyl J _ 3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle. P.F 171-173 C (décomp). On effectue la même réaction d'oximination que ci-dessus et ensuite on effectue la réaction mentionnée dans l'exemple 6-( 2), ( 3) et/ou l'exemple-7-( 2) pour obtenir le composé suivant et les composés énumérés dans les tableaux 27, 28 et 29: o Sel d'acide trifluoracétique de l'acide 7-l 2-( 2-amino-5- bromothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamidol--Jl 1-( 4-éthyl- 2,3-dioxo-1,2,3,4-tétrahydropyrazinyl)l-méthyl) t - éphem-4- carboxylique, P F: 1470 C (décomp) IR (K Br)cm-1: CO 1775, 1680, 1640 R 2 R 2 R 2 CH O N N-CH 3 -N N-CH COOH N 2 -N 0 O CH 3 O O CH -N N (CH 2) 4 CH 3 3 N -N N (CH 2) 2 CH 3 ' w a M Ln N) c> 1-1 Ln 1-1 CD (n TABLEAU 27 Ni C CONH- CF COOH-H N Il 3 2 - OCH 3 M 2 12 R (Syn isomère) 1-1 la Ln rj #M - LY 1 0 % CD, Ili 1 -k S R 2 R 2 0 O O -i NCH CH OCOCH HN 1 CH HN \.= 2 2 3 1 3 + 1 -N H 3 0 O N -N N-(CH 2)7 CH 3 re'- -N -j w Ln w CD t 1 j Ln M F, Ln F- O n TABLEAU 27 (suite) F.- -J a,, K) Ln w 0 %. c> y C% 0 O O O O O 0 O -N (CH 2 11 CH 3 -N N_ N"N (CH 2 3 CH 3 0 O O O O O -N N-CH -N P-CH OCOC(CH -N 2-e 2 3 3 w CD Ili a l- ui Ln w Ln F CD TABLEAU 27 (suite) 0 O -N N-(CH 2)5 CH 3 0 O -N NCH C=C-CH 2 3 0 O y 0 O -N -CH I' Cl' 3 -CH 3 p -.1 -J r O Ln (A 1 CY% c>, Ili 1 t% 0 O O O -N NCII CH -N NH \,= 2 3 CH 2 CH 3 Ili 0 1 w ul w 0, >J Ln r-1) O Ln F- Ln TABLEAU 27 (suite) 0 > 1- CH 3 -N N N \==,/ -'CH 3 -4 Co Note: ' * Chlorhydrate M.) Ln (m cy% c> 111-j 4- "I HN 1 ci N R 2 R 5 R' 8 0 *'_//O N 7 NCH 2 CH 3 NH-2 CH 2 COOH 0 O CE 3 \\Z/ 1 N NCH CH' CF 3 COOH-NH -C-COOH 2 3 2 1- CH 3 0 O Nf %NH NH -CH COOH 2 2 0 O -N NCH 3 CF 3 COOH-NH -CH COOH 2 2 0 O \//,, C H N N-N 3 CF COOH-NH -CH COOH 3 2 2 CH 3 TABLEAU 28 NI -CONH s R 5, il 2 s N CH 2 R -COOH OR 18 (syn-isomère) is CH N HCOOHNH -CH 2 2 COOH -N NCH C=C-C Hi NH LCH COOH- 2/ 2 2 0 O >__ NH 2 CH 2 COOR -N N 0 O >_CH OCOC(CH NH _CH 2 OOH -N 2 3)3 2- TABLEAU 28 (suite) HCOOH-NR 2- -CH 2 COOR TABLEAU 28 (suite) o o N\ NOM 2 COOH N 2 - -CH 2 COOH o o -N NOM CH HOHN 2 CH 2 COO 4 b % 2 3 HCOHH 22 - o o > / N\, CH 2 CH 3 2 C O H 2 CO 1 o o -N,NOM CH HCO-H CH COOHC \./ 23 HOHN 2 2 C 2 CH 3 * 10 R R 2 0 O -CHOCOC(CH -N NCH 2 CH 3 1 3)3 CH 3 0 O -CHOCOC(CH -N NCH 1 3 3 3 uà 3 -CHOCOC(CE 3)3 -(CH 2)4 CH 3 uni 3 -CHOCOC(CH 3 3 -N N-(CH 2 5 CH 3 uni 3 TABLEAU 29 N C CONH 'S R 2 N,, 2 EN 1 il N CH 2 ' OCH 3 O 1 1 COOR (syn-isomère) TABLEAU 29 (suite) -CHOCOC (CH 3)3 CH 3 o -N N (CE)C -CHOCOC (CH 3)3 NNCH 2),,CH 3 uni 3 3 -CHOCOOC (CH 3 > -N NCH C CH 3 0 O -N NCH 2 CH 3 -(CH 2)3 CH 3 NNC 2 CH 3 r'lN E E z N,, ( RD)DODO RD- Lm - 1 E E: z Na ( FID) DODO HD- rr'l-K ú ú z N, l ( RD) DODO RD- f E: RD CRD K- 1 E E:HD):)C)DôHD- m - H 0 E 9 T OT 0/l O E \ z RD-D=D RD- E: z F=:\ RD HDN N- Oo (e 4 Tns) 6 Z nvausv, t IST i 09 úSZ TABLEAU 29 (suite) -CHOCOC(CH 3)3 CH 3 CH 3 -CH 2 OCOC(CH 3)3 CH 3 N -N o Note: * Chlorhydrate Les propriétés physiques (P F, les spectres IR et RMN) des composés ci-dessus sont les mêmes que celles obtenues dans les exemples 6, 7, l et 12. Exemple 11 ( 1) Dans un solvant mixte de 37 ml d'acide trifluoracétique et 10,8 g d'anisole, on dissout 7,29 g de 7-l 2-( 2-formamidothiazol- 4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamidol-3 l 1-( 4-éthyl-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tétrahydropyrazinyl)lméthyl) t -céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle et on soumet la solution résultante à une réaction à température ambiante pendant deux heures Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite Au résidu résultant, on ajoute 50 ml d'éther diéthylique et on recueille les cristaux par filtration, les lave suffisamment avec 50 ml d'éther diéthylique et les sèche pour obtenir 5,2 g (rendement: 92,4 %) d'acide 7-l 2-( 2-formamidothiazol-4-yl)-2- (syn)-méthoxyiminoacétamidol-3 l 1-( 4-éthyl-2,3-dioxo-l,2,3,4- tétrahydropyrazinyl)l-méthyli 3-cephem-4-carboxylique ayant un point de fusion de 155-158 C (décomp) IR (K Br) cm V_ 1775, 1710, 1675, 1640 7 C= O RMN (d 6-DMSO) valeurs: 1,20 ( 3 H, t, J= 7 Hz,>NCH 2 CH 3), 3,49 ( 2 H, ls, C 2-H), 3,73 ( 2 H, q, J= 7 Hz,>NCH 2 CH 3), 3,91 ( 3 H, s, -OCH 3), 4,42, 4; 95 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, S), AL-CH 2- 5121 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), ,89 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 6; 65 ( 2 H, ls, H dans le tableau 30. TABLEAU 30 h Nr CF-CONH s HCONH Nl CH R 2 COOH 2 OCH 3 (syn-isomère) Composé P F 195-198 1775, 1720, -N N-CH \=/ 3 O -N N-(CH) CH 3 122-125 1775, 1680, (dé'comp) 1640 0-O -N N-(CH) CH 3 165-170 1775, 1680, (décomp) 1640 -N N O 195-198 1775, 1685, (dè'comp) 1650 o -N N(H)CH 155-158 1780, 1720, (dé'comp) j 1680-1640 -N N-(CHCH 144-147 I 1778, 1685, -N 1-(C 2)11 CH 3 186-188 (décomp) 1775, 1710, 1690, 1650- CH 3 CE 3 N 218-221 1775, 1670, -N (de'comp) 1650 o CH 3 I -N o ( 2) A une solution de 5,63 g d'acide 7-l 2-( 2-fo-n 1 amidothiazol -4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamidol-3 l 1-( 4-éthyl-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tétrahydropyrazinyl)lméthyl-A 3 -cephem-4-carboxylique dans 25 ml de N,N-diméthylacétamide, on ajoute 1,52 g de 1,8- diazabicydlol 5,4,0 l-7-undc-cène et 3,84 g d'iodure de 1-pivaloyloxyéthyle avec refroidissement à la glace, puis on soumet le mélange résultant à une réaction pendant 30 minutes Une fois la réaction achevée, on verse le mélange dans un solvant mixte de ml d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyle On sépare ensuite la couche organique, la lave avec de l'eau et la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre On élimine le solvant par distillation sous pression réduite Au résidu on ajoute 50 ml d'éther diéthylique et on recueille les cristaux par filtration pour obtenir 5,5 g (rendement: 79,6 %) de 7-l 2-( 2-formamidothiazol-4-yl)-2-(syn)- méthoxyiminoacétamidol-3-{l 1-( 4-éthyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetra- hydropyrazinyl)lméthylj A 3-céphem-4-carboxylate de l-pivaloyl oxyéthyle ayant un point de fusion de 140-142 C. IR (K Br) cm-1: -C=o 1780, 1740, 1680, 1640 De façon similaire, on obtient les composés énumérés dans le tableau 31 Dans ce cas, on peut également obtenir les composés énumérés dans le tableau 31 par le même procédé que dans l'exemple 6-( 1), sauf qu'on remplace les esters diphénylméthyli- ques par les esters correspondants. *w CD o H TABLEAU 31 HCNN - Ti,;:O N 2 CH -R 1 OCH 3 COOR- (syn-isoamère) R 1 lops R 2 P F cm 1: = o o -CHOCOC I -N N-CH 3 182-188 1780, 1740, 1680-1640 CH 33 (décomp) -CHOCOC 1 M 120-1221783, 1740, 1680, 1640 CH 3 -NN(CH 2)4 CH 3(décomp) j COCCCH 3100 18-115 1782, 1740, 1680, 1640 CH 3 -N (CH 2)5 CH 3 -COO(H 166-168 1780, 1740, 1680-1640 CH -N C Hdécomp)- un -N N(CH CH H- HD rl-j Ln LY 0. c> llj b. TABLEAU 31 (suite) -CHOCOC (CH 3)3 CH 3 -N N-(CH)C 117-122 1785, 1745, 1685, 1645 o o -C 20 O(C) 158-160 1780, 1742, 1680, 1640 COC (H 3)3 -N N-CH CH j 2 3 -CIIOCOOCH 2 CH 3 O O 1 >_ 2 3 _% 150-152 1780, 1760, 1680, 1640 CH 3 -N NCH CH 3 * 1 O O N 2 C CH 160-162 1780, 1680-1630 2 O -( 4-CH 2)3 CH 3 -N NH C 136-141 1780, 1720, 1680, 1640 N 2 C CH (décomp) H- 0 %) 1-J 1 es. i 1. w W r MN fr F u TABLEAU 31 (suite) 1 =-CCH O O 2 3 165-168 1810, 1775, 1720, 1670, 0 b -N N-CH Cil 12 OCOC o wdéom. CH 3 2 CCC 3)3 138-140 1780, 1750, 1690, 1660 -N (décomp) O r', I-f w W NHN H U TABLEAU 31 (suite) ci 3 CH 3 OCQOC 2 33 -2-(syn)-méthoxyiminoacétamidol-3-l 1-( 4-éthyl-2,3-dioxo-1,2,3,4- tétrahydropyrazinyl)lméthy 13 3-céphem-4-carboxylate de l-pivaloyl- oxyéthyle obtenu dans le ( 2) ci-dessus dans 27,5 ml de méthanol, on ajoute 1,13 ml d'acide chlorhydrique concentré et on soumet le mélange résultant à une réaction à 35 C pendant deux heures Une fois la réaction terminée, on enlève le solvant par distillation sous pression réduite On ajoute au résidu 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau et on règle le mélange à p H 6,0 avec de l'hydro- génocarbonate de sodium On sépare la couche orgaique et la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, après quoi on élimine le solvant par distillation sous pression réduite On ajoute au résidu 45 ml d'éther diéthylique et on recueille les cristaux par filtration pour obtenir 4,65 g (rendement: 88,1 %) de 7-l 2-( 2-amino- thiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamidol-3 l 1-( 4-éthyl-2,3- dioxo- 11,2,3,4-tétrahydropyrazinyl)lméthylj- 3-céphem-4-carboxy- late de 1-pivaloyloxyéthyle ayant un point de fusion de 148-150 C. IR (K Br) cm-1: v 1780, 1740, 1680, 1640 : C= O RMN (d 6-DMSO) valeurs: 0,90-1 j 39 ( 12 H, m, -C(CH 3)31 >NCH 2 CH 3), 1, 52 ( 3 H, d, J= 5 Hz, -OCHO-), CH 3 3,52 ( 2 H, ls, C 2-H), 3,76 ( 2 H, q, J= 7 Hz,,NCH 2 CH 3) 3,88 ( 3 H, s, -OCH 3), 4,38, 5,04 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, S CH 2- t 21 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5187 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, 7-H), 6,61 ( 2 H, ls, c), H H 6.,78 ( 1 H, 7,04 ( 1 H, 7, 22 9, 67 ( 2 H, ( 1 H, s H q, J= 5 Hz, -OCHO-), 1- CH 3 is, -NH 2), d, J= 8 Hz, -CONH-) De façon similaire, on obtient les composés énumérés dans le tableau 32. composé P F (OC) IR 1 (K Br) RMN (d 1 valeurs cm: V 6-DMSO) Rl R 2 C=O ui f,) Ln t 1 j ci F-1 Ln k- O w Ln w C) TABLEAU 32 N) C-CONH S H 2 N- S N 2 1 OCH 1 3 coo (syn-isomère) 1780, 1740, S 1,19 OH, S, -C(CH 3)3), 1,54 OH, d, J= 5 Hz, -OCHO-), CH 3 31 ? 30 ( 3 H, s,>N-CH 3), 3,54 ( 2 H, Is, C 2-H), 3 P 88 ( 3 H, S, -OCH 3), 4,40, 5,06 ( 2 H, A Bq, = 15 HZ, SCH 5 P 24 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5,91 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C -H), 6,46, 6,60 ( 2 H, A Bq, J= 6 Hz, 6 P 80 UH, s, H H ' 198-201 (dé'comp) O;__ -N N-CH -1 D -J -CHOCOC(CH 3)3 CH 3 ru Ln LM 0 % c> -q r 1 r- 1 ic> No rn Ln w 0 ' -A EHD j( Jz Hsi=r Ibuv HZ) "s ', (EHDO "S HE) 16,1 E #(ú HDú( ZHD)i HDN úHD t,(ZHD) -NF==\N- /H 1 O O Ot? 91 11089 l " O t, LI " ú 8 LI EHD E E 1 ( HD)DODUHI)- " HE) 8 T 'I L 8 'O (' duloopp) Il Ttpl-6 ú 1 (-HNOD IZHS=r p "HI) N 16 (ZHN 'sr "HZ) 9 Z"L EH,-) 1 il s (- D #z HS= c b "HI) LO'L ' ( IN (eq Tns) ze nvalevi C) C'q CD -4 Ln 1 i in N a M Ln w Ln w a cli ul N) F- Ln F- CD TABLEAU 32 (suite) 5128 (l H, d, J=S Hz, C 6-H), 5,92 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 'H), 6. ,65 ( 2 H, IS, N ), 6,85 (l H, H H S, NT), 7100 ( 1 H, q, J= 5 Hz, S H OCHO), 9182 (l H,-d, J= 8 Hz, 1- CH ' :3 -CONH-) 1-1 lo w 0 1 87 ( 3 H, 1718 OH, l,03-1,79 1, 53 ( 1 3 H, 3,60 ( 2 H, t, J= 7 Hz, t, J= 7 Hz, >N(CH 2) 5 CH 3), s, -C(CH 3)3), ( 8 H, M,>NCH 2 (CH 2) 4 CH 3)# d, J= 5 HZ, -OCHO-), Uri 3 is, C 2 4), 3,72 ( 2 H, >NCH 2 (CH 2)4 CH 3), -150 (de"comp. -CHOCOC(CH 3)3 CH 3 1780, 1740, 1685, 0 O 1-N N(CH 2)5 CH 3 r%) Ln La 0 % c> 1 -4. b. ul w CD N) TABLEAU 32 (suite) l ul p a w ul 3 e 90 ( 3 H, s, -OCH 3), 4,41, 5,09 ( 2 H, A Bq, J 15 Hz, S ICH ,25 UH, d, J= 5 HZ, C 6 H), 51#90 (l H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 6; 63 ( 2 H, IS, >), 6,82 ( 1 H, H H 6;,98 UH, q, J= 5 HZ, S H -OCHO-), 9,75 ( 1 H, d, J= 8 Hz, CH -CONH-) Pl) a CD -CHOCOC(CH 3)3 un 3 0,,88 ( 3 H, t, J= 8 HZ,>N(CH 2)7 CH 3), 1,02-1,43 ( 21 H, m, -C(CH 3)V NCH CH), 1,,56 OH, d, 2 (CH 2)6 -17 2 (déàomp) 17 80, 1740, 1680, 0 O ll N(CH 2)7 CH 3 r%) .q (A ol c>, 1-4 t è i i w (il w (D N) ul r%) F 0 Lr TABLEAU 32 (suit) 1 1 F-1 O J= 5 HZ, -OCHO-), 3,38-31983 OH, Uri 3 m, >NCH 2 (CH 2) 6 CH 3 ' C 2 -H), 3 M 90 ( 3 H, s, -OCHà), 4743, 5, 11 ( 2 H, A Bqi J= 15 Hz, S 5,28 ICH ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6 H), 5 194 (l H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 6 $ 65 ( 2 H, ls, =K), 6,,83 ( 1 H, S, H H N T), 7102 ( 1 H, q, J= 5 Hz, S H "OCHO-), 7915 ( 2 H, ls, -NH 2), 1 _ CH 3 91 ? 70 (l H, d, J= 8 Hz, -CONH-) Ni CD p r 1 j Ln LY 01 % c> 11-1 LN wr r-. C> NO M 1 A CY îî s H H #HI) SL c 9 1 1 ( > P 'SI) OE'S S #ZHST=P bev "HZ) úO'S #Bú 4 HDO- "S "HE) L 8 ú E HD O 'l (EHD) -HDN HOZ) LS T-ZO 1 EHD)D 's 'H 6) 8 j'l l(E "ZHL=r '-4 'Hú) 98 'O CD Lr Ln 1-1 - ffli Is Lg T -' S P LT ( duloopp) OBLT 85 T-úSl (el-Tns) ZE ri Vsqsvjj N EHD E ú 1 ( HD) DO Duti)- CD m Ln cq É TT Z 'e HD ( HD) N N- 0 O 1 1 1 r 1 c> \ O én L( cm (-HMOD IZH 8 =r op l(Z Hm 'si 'HU) ETC L -H ià- HI O L o 9 'sr (H-L oui D -Oi H -L 9 'r S o(H D ÉZHS=r op HD-c S z HST=il To "S ouri> o (E HDO os HD z HDN HZ) OL'ú f (E HDZ HDN E(EHD)DOD Oz HD- ú z HD HD-M N- 0 O Ltpl-Stl (-HNOD 'ZH 8 =r 'P EHD j( -l -o HDO #ZHS=r 'b HI) 99 i 6 o HI) 1041 L (e 4 Tns) Zú nvaqgvl in O 1-i N a 1 i tn O Ui N m m F-1 Ln O i.-P 23 ( 6 H, t, J= 7 Hz, >NCH 2 CH 31 -OCH 2 CH 3), 1,55 ( 3 H, d, J= 5 HZ, -OCHO-), 3,53 ( 2 H, Is, C 2 H), UH 3 N) CD F-1 Ln w CD m Ln w ui TABLEAU 32 (suit 1 1 -157 17 80, 1760, 1680, 0 O 1 -N -CH CH N_/ 2 3 -CHOCOOCH 2 CH 3 Uki 3 3,76 ( 2 H, q, J= 7 Hz, >NCH 2 CH 3), 3 e 86 ( 3 H, s, -OCH 3 4,19 ( 21 i, q, J= 7 Hz, -OCH 2 CH 3 4,40, ,05 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, S)-CH 5121 (l H, d, J= 5 HZ, C 6-H), 5,,86 (l H, dd, J= 5 Hz, J= 8 HZ, C 7-H), 6 ,52, 6,,65 ( 2 H, A Bq, J= 6 Hz, X) , 6 P 74 UH, s, NV) H H S H 6,87 (l H, q, J= 5 Hz, -OCHO-), i- CH 3 m CD ru fn LM 0 % CD 4 % Nr 1 r 1 qc> % O fil> Ln Cu H H H 0 -'ul'HS) H s HS'O) 001 L ii -H à cj 'f HS'O) 96 i 9 #ZHL= C ibsv "HE) LL'r 9 '56 " 9 (H L D ZH 8 = V 'ZHS=f 'PP 'HI) W 9 9 dl E (H D lz Hg=E 'P 'HI) ZE S,"YIN- 19-Z HI-f S "Ul 'HG) s 'HE) 66 "ú HD HDN 08 L-1 ooz -1 CN CD 1-1 cn i m Ln w ul w CD N) U'i N) TABLEAU 32 (suite) 1-1 Lq 1-1 a 9187 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-) 0163-lx 85 ( 10 H, m, -COOCH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ' >NCH 2 CH 3)01 3,p 55 ( 2 H, Is, C 2 H), 3,76 ( 2 H, q, J= 7 Hz,>NCH 2 CH 3), 3 p 89 ( 3 H, S, -OCH 3), 4,30 ( 2 H, t, J= 7 HZ, -COOCH 2 CH 2 CH 2 CH 3), 4139, 5,12 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, S CH 2- J 25 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5,92 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 6 IP 68 ( 2 H# ls, -> -N NCH CH %C==/ 2 3 13.9-144 (decomp) 1780, 1720, 1680, -(CH 2)3 CH 3 Ni CD m rla A (A 0 % c> q e% (-HNOD 'ZH 8 =r 'P 'HT) Z 9 i 6 (Z iî S j HN 1 HZ) LI e L S îi îi Hl) t, Lr 9 ≥ bg'V #HZ) 9 O'S #(ú HDO- s HE) P 8 4 'ú ( EHJHDN -e-"' ZHL= C b 'HZ) úL'E '(H ZD "S-1 'HZ) "HE) Z'Z Es"ú O O(ú HDZHDN- EHDD DZHD- Ot,91 oag-l Oú LI OZ 8-1 E Z HD HD-N N- 0 O ( duio Dep) LI-úLl (p 4 Tns) ?:E nvagevi N a -1 m ui I.-I Ln m ul w ul w CD L Ili ul Ni CD F ul l CD La TABLEAU 32 (suite) 24 ( 9 H, s, -C (CH)), 2, 31 ( 311, 3 3 S, >-CH 3), 3 ,40 ( 2 H, ls, C 2 11), 3,99 ( 3 H, s, -OCH 3), 5,01, 5,33 ( 2 H, A Bq, J= 1511 z, S 1 CH "? 09 (Di, d, J= 511 z, C 6-11) 5.p 61 _ 6 14 ( 3 H, m, -OCH 2 o-, C 7 H), 6, 71 ( 2 H, 1 S, -Nll 2), 6 P 77 ( 111, S, N Ir), 6,86, S il 7,24 ( 2 H,,A Bq, j= 10 liz, il 9,34 ( 111, d, J= 8 Hz, -CONII-) -CH 2 OCOC (CH 3) 3 14 1-14 2 1 (dëcomp) 1775, 1740, t'IN t D LO r%> VI (.M Cr% CD CH N -N w p w CD N ul >J a _ 1 ul F_ CD ul TABLEAU 32 (suite) 1,,19 ( 9 H, s, -C(CH 3)3), 2, 27 ( 6 H, So CH 3), 3 $ 35 ( 2 H, Is, C 2 H), f CH 3 31,86 OH, ( 2 H, A Bq, 156-159 (decomp) -CH 2 ococ(CH 3)3 1775, 1740, s s, -OCH 3), 511 ? 02, 5140 J= 15 HZ, S. 1 CH 2- d, J= 5 Hz, C 6 H), 5,70- M, C 7 H, -OCH 2 O-), s, N), 7,26 ( 2 H, T S H 7,98 (l H, s, '-H) 51 20 6 j 14 6.p 81 ( 1 H, OH, (l H, Pli CD %,O m, -NH 2) il rj n Lq 0 % c> j 4- CH CH 3 N -N w ul w O Ii ul l m F a L TABLEAU 32 (suit 1- CD c-n il, 17 ( 9 H, s, -c (c H 3) 3, 31, 4 3 ( 4 H, ls, C 2-H, -NH 2), 3 Y 55 ( 3 H, S, -OCH 3), 4,,75, 5,01 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, s, CH 2 5 ? 16 J= 5 HZ, C 6-H), 5,60-6,08 ( 3 H, m, C 7-Hp -OCH 20-)#, 6 Y 77 UH, S, N 6 JI 89, 7,12( 211, S H A Bq, J= 10 Hz, H), 9,62 UH, IH d, J=B Hz, -CONH-) * 3 -CH 2 OCOC(CH 3)3 151-153 (décomp. 1780, 1745, rv F-1 ro Ln L 4 0 % c> -t- HN 1 -N 1-1 ui S) Ni a TABLE Au 32 (suit p Ln w rl ui w ui 1 24 ( 9 H, s, -C (CH)), 3,53 ( 2 H, 3 3 is, C 2-H), 4,06 ( 3 H, S, -OCH 3), 4 IP 70, 5,35 ( 2 H, A Bq, J= 15 HZ, S 5 IP 25 (l H, d, J= 5 Hz, CH C 6-H), 5,,98-6,48 ( 5 H, M, -OCH 0-, C H, -NH), 6,88 2 7 2 (l H, S, NT 7,5 4, 7,70 ( 2 H, S H A Bq, J= 5 Hz, H), 8,33 (IH, s H 8,59 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-) mesuré dans CDC 13) * 3 -CH 2 OCOC(CH 3)3 134-137 (décomp) 17 80, 1750, S r 1 j l F-1 r-J lit Lq 0,: c> % à 4- N -N -n-, w W >j r%) p p O ul CD ul O ul CD TABLEAU 32 (suite) * 3 l 18 ( 9 H, s, -C (CH 3 Y, 1,53 ( 311, d, J= 6 Hz, -OCHO-), 2 x 28 OH, S, CH 3 un 3 OEOC(CH N 143-145 1780, CH 3), 3,47 ( 4 H, ls, C 2-H 3 3 1 (dêcomp) 1740, -N 1655 -NH 2), 3,89 ( 3 H, S, -OCH 3), 4,91, e 29 ( 2 H, A Bq J= 15 fiz, S ICH 2- ,22 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 51 ? 88 ( 1 H, dd, J=S Hz, J=S Hz, C 7-H), 6192 (IH s, N S H 6,,93, 7 X 41 ( 2 H, A Bq, J=l O Hz, H ), 6)96 ( 1 H, q, J= 6 Hz, -OCHO-), IH 1- CH 3 91974 ( 1 H, d, J=B Hz, -CONH-) Ln LM c> -cii Uli TABLEAU 32 (suite) -ci 12 OCOC (CH 3)3 o o -N_ O 154-160 (decomp) 1775, 1750, 1700, 1,M 21 -OCH 201, r S H H 7,72-8,27 ( 5 H, M,,-_\ O 9,$ 81 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-) Note: * 1 Diastéréoisomère * 2 Chlorhydrate (le sel est préparé de façon usuelle) * 3 on obtient le composé recherché en faisant réagir le sel d'acide trifluoracé- tique avec un halogénure en présence de 1,8-diazabicyclol 5,4,OJ-7undécène à une température de 5 à Q O C Lni w 0 % c,l o.' Ho> Ln' Pl) FI. w ( 4) A une solution de 1,05 g d'acide 7-l 2-( 2formamidothiazol -4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamidoll-3-{l 1-( 2,3-diméthyl-6-oxo- 1,6-dihydropyrazinyl) lméthyl} A 3-céphem-4-carboxylique obtenu en ( 1) ci-dessus dans 10 ml de méthanol, on ajoute 0,38 ml d'acide chlorhydrique concentré et on soumet le mélange résultant à une réaction à 35 C pendant deux heures Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute au résidu 10 ml d'éther diéthylique, puis on recueille les cristaux par filtration et on obtient 0,43 g (rendement: 84,8 %) de chlorhydrate d'acide 7-l 2-( 2aminothiazol -4-yl)-2-(syn)-mêthoxyiminoacétamidol-3-{l 1-( 2,3-diméthyl-6-oxo- 1,6-dihydropyrazinyl) lméthyli j 3-céphem-4-carboxylique ayant un point de fusion de 250 C ou plus. IR(K Br) cm-1: C=O 1765, 1660, 1620 RMN (d 6-DMSO) valeurs: 2,20 ( 6 H, ls, -CH 3 x 2), 3,18 ( 2 H, ls, C 2-H), 3,90 ( 3 H, s, -OCH 3), 4,94, 5, 24 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, S C _ ,10 ( 1 H, d, j= 5 HZ, C 6-H), 5178 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), N 6,89 ( 1 H, s, Si I H)' 7,82 ( 1 H, s, H), 9,79 ( 1 H, dd, J= 8 Hz, -CONH-) 215 2536074 Exemple 12 ( 1) D'une façon similaire à celle de l'exemple 7-( 1) on obtient les composés énumérés dans le tableau 33 à partir des matières de départ indiquées ci-dessous. N C-COOH ( 9_c-N-4T 1 3 H 'S-T N *OCH 2 COOR (matière de départ, syn-isomère) s o oo 7 ">N, CH N N-CH CH COOCH(Q))2 2 3 N-C-CONH O O 3 CN-j il l II_ SN CH 2 No N-CH CH 1 COOCH" ()2 OCH 2 COOR 1 (composé recherché, syn-isomère) TABLEAU 33Composé recherché IR (K Br) R (O) P F(OC 1 IR cm-: VC=O 127-130 1780, 1720, (dé'comp) 1685, 1645 127-130 1780, 1720, (déecomp) |GD -152 1780, 1720, -CH 2 CH 3 (décomp) 1680, 1645 2 '-(cm 1680, 1645 ( 2) On obtient les composés du tableau 34 en faisant réagir les composés précités de façon similaire comme dans l'exemple 7-( 2) composé IR (K Br) Rl P F ('C) cm-1: VC=O RMN (d 6-DMSO) valeurs '1. w ui w CD rj TABLEAU 34 1-1 Ln F Ln N C CONH S Q O HCOOH-H N >__ 2 _sr Nu CH 2 N N-CH 2 CH 3 \==f 1 COOH OCH 2 COOR 1 _ - i ai F_ -J i i M Ln LY 0 % 1 c> 1 114 1 a- % 1,? 25 ( 3 H, t, J= 7 Hz, >NCH CH 2 3 3 y 50 ( 2 H, Is, C 2-H), 3 , 76 ( 2 H, J= 7 Hz, >NCH CH), 5,03 ( 2 H, 2 3 -OCH 2 CO-), 4 ,50-5 j OO ( 2 H, e 2 O ( 1 H, d, J= 5 Hz, S)_CH 2- c 6-H), 5190 (l H, dd, J= 5 Hz, J= 9 Hz, C 7-H), 6 P 70 ( 2 H, s, ≥ 123-125 (decomp) 1770, 1680, 1670, __D w N) Ln Ni TABLEAU 34 (suite) w Ln F Ln Fa CD ul 81927 UH, s, -HCOOH), 9,80 (IH, d, J= 9 Hz, -CONH-) i)25 ( 3 H, t, J= 7 Hz, >NCH 2 CH 3), 2,00 ( 2 H, H-),21980 4 H, H H j 7) 1 3,P 50 ( 2 H, ls, C 2-H), H H 3,,75 ( 2 H, q, J= 7 Hz, >NCH CH 2 3 /00 ( 2 H, S, -OCH 2 CO-), 4,50-5,00 ( 2 H, m, 51 ? 25 UH, d, S:k CH J= 5 Hz, C 6-H), 5 e 95 UH, dd, J= 5 Hz, J= 9 Hz, C 7-H), 61970 ( 2 H, s, 6, 96 UH, S, N H H STH -129 (decomp) -00 ID 1770, 1680, 1670, r 1 l) f- CD rla Ln Lw 1 O, 1 c> l 4 ' 41 % w ( 1 w N) Ln Pl) i-, 0 ul TABLE Au 34 (suite) Ln F-1 M, H) O H-J H s, HCOOH), d, J= 9 Hz, -CONH-) 7 30 ( 3 H, O 'l 8.P 27 911 80 UH, UH, 22 ( 6 H, t, J= 7 HZ, \INCH 2 CHV -OCH 2 CH 3), 3,51 ( 2 H, ls, C 2-H) 3,76 ( 2 H, q, J= 7 Hz, >NCH CH 2 3 4,18 ( 2 H, q, J= 7 Hz, -OCH CH 2 3 41,77 ( 2 H, s, -OCH 2 CO-), 4,50-5,00 ( 2 H, M, S 5,24 (l H d, CH 2- J= 5 Hz, C 6 -H), 5,91-(l H, dd, J= 5 Hz, J= 9 Hz, C 7-H), 6,69 ( 2 H, S, r 1 j F-1 D r%) Ln L%& 1 0 % c> -*à 122-123 f (decomp) 1770, 1720, 1670, -CH 2 CH 3 w W N) F F- ui ul TABLEAU 34 (suite) -), 6, 96 (l H, s, N H H S TH 8 27 ( 1 H, s, HCOOH), 9 p 84 ( 1 H, d, J= 9 Hz, -CONH-) Ln Lm 1 CN C> Exemple 13 ( 1) A une solution de 2,72 g d'acide 2-( 2-t-amyloxycarboxa- midothiazol-4-yl) acétique dans 40 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute 1,06 g de N-méthylmorpholine, et on refroidit le mélange à 35 C On ajoute ensuite 1,12 g de chlorocarbonate d'éthyle et on soumet le mélange à une réaction à une température de 35 à 25 C pendant 1, 5 heure, après quoi on ajoute 5,18 g de 7-amino-3-{(Ll-( 4-éthyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tétrahydropyrazinyl)l- méthyl}-g 3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle, et on soumet le mélange à réaction pendant une heure à une température de à 20 C et ensuite pendant une heure à une température de à + 10 C Une fois la réaction terminée, on élimine le sol- vant par distillation sous pression réduite On dissout le résidu dans 40 ml d'acétate d'éthyle et 30 ml d'eau On sépare la couche organique et on ajoute de nouveau 30 ml d'eau On règle le mélange à p H 7,0 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium avee refroidisse- ment à la glace On sépare la couche organique, la lave avec 30 ml d'eau et 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, puis la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute au résidu 35 ml d'éther diéthylique, puis on recueille les cristaux par filtration pour obtenir 3,62 g (rendement: 90,5 %) de 7-l 2-( 2-t-amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)acétamidol-3-{l 1-( 4- éthyl-2,3-dioxo- 11,2,3,4-tétrahydropyrazinyllméthyl) A 3-céphem-4- carboxylate de diphénylméthyle ayant un point de fusion de 152-154 C (décomp). IR (K Br) cm-1 1780, 1720, 1685, 1640 De façon similaire, on obtient le composé suivant: 6,15 g (rendement: 82,7 %) de 7-l 2-( 2-tamyloxycarboxamidothiazol-4-yl) acétamidol-3-{l 1-( 3,6-dioxo-l,2,3,6tétrahydropyridazinyl)lméthyl) 3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle. P.F: 136-139 C (décomp) IR (K Br) cm-1: Xc O 1780, 1720, 1665 c=O On obtient les composés du tableau 35 en soumettant les composés obtenus cidessus ( 1) à une réaction de la même manière que dans l'exemple 6-( 3). composé P F (OC) IR (K Br) RMN (d DMSO) valeurs -1 6- R 2 cm C=O 1 20 ( 3 H, t, J= 7 Hz, NCH CH), 3 50 ( 2 H, 2 3 0 109-115 1775, ls, C -H), 3 e 6 l-3 81 ( 4 H,:m,-NCH Cil (decomp) 1690, 2 2 3 P - N N-CH 2 CH 3 1630 N CH 2 4 $ 47, 5317 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, S ; 21 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C H), S)-:-CH y 6 O-6,02 ( 3 H, m, C 6 81 ( 11 î, 7 H H s, N 9,24 ( 111, d, J= 8 Hz, -CONH-) S -TH w ui w a c'a Ln N) F 01 C' TABLEAU 35 ' CF 3 COOH-11 2 NN -CH 2 CONH S 2 S CH 2 R COOH ui t\ r%. M M Ln LY 0 % e c> &N %r r-. 1 c> %O r 4 l) Ln cm m CN CN ii 671 c 6 " ( 1 ZHOI=r Hmf (-HNOD " Z'Hq=r, p, RT) H s bg V "HZ) t T'L #-lOe L '( YN 'S 'HI) 9 L" 9 If (H-LD e ZH 8 =r 'ZH =r "'PP "H-E) 81 g S '(H-9 D -Z H)YS "Sir "HZ) 80 "S 0 ú 91 " OL 91 1 Oi L,l " O LLT z Hs=-V "P "HE) 9-lds,( ooz 4 ( H:) . "SI 'HE) L 9 g E # (H-Z D "sr HZ) úpi E (Pq Tns) GE nvausvi 1-i a N Ln 11 Ln O ul C,4 M m N- MH Exemple 14 Dans 48 ml de N,N-diméthylacétamide, on dissout 6,82 g de 7-( 4-bromo-3-oxobutylamido)-3 l 1-( 4-éthyl-2,3-dioxo-1,2,3,4- tétrapydropyrazinyl)l-méthyl) céphem-4-carboxylate de diphé- nylméthyle et 1 g de thiourée, et on soumet le mélange à une réaction à température ambiante pendant deux heures Une fois la réaction terminée, on verse le mélange dans un solvant mixte de 500 ml d'eau et 500 ml d'acétate d'éthyle et on règle le mélange à p H 6,7 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium On sépare la couche organique et la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. Ultérieurement, on dissout le résidu dans 33 ml d'acide trifluo- racétique et 8 ml d'anisole et on fait réagir le mélange à la température ambiante pendant une heure Une fois la réaction ter- minée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite Au résidu on ajoute 40 ml d'éther diéthylique et on recueille les cristaux par filtration pour obtenir 4,50 g (rende- ment: 74,1 %) de sel d'acide trifluoracétique d'acide 7-l 242- aminothiazol-4-yl)acétamidol-3-{l 1-( 4-éthyl-2,3-dioxo- 11,2,3,4- tétrahydropyrazinyl)lméthyl} a -céphem-4-carboxylique ayant un point de fusion de 109-115 C (déc). De façon similaire, on obtient le composé suivant: sel d'acide trifluoracétique d'acide 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl) acétamido l-3-{l 1 3,6-dioxo-1,2,3,6-tétrahydropyridazinyl méthyll A 3-céphem-4-carboxylique, P F: 200 C ou plus. Les propriétés physiques (valeurs IR, RMN) de ce composé sont identiques à celles de l'exemple 13-( 2). 225 2536074 Exemple de préparation 1 On traite une solution aqueuse de sel de sodium d'acide 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamidol-3- El 1-( 2,3-dioxo-l,2,3,4-tétrahydropyrazinyl)lméthyl} A 3-céphem -4carboxylique, de façon classique pour obtenir un sel de sodium lyophilisé et stérilisé On dissout 1 gramme (quantité active) du sel de sodium dans 20 ml d'une solution saline physiologique pour obtenir une solution pour injection. Exemple de préparation 2 On dissout 1 gramme (quantité active) du produit lyophi- lisé obtenu dans l'exemple de préparation 1 dans 4 ml d'une solu- tion aqueuse à 0,5 % (pds/vol) de chlorhydrate de lidocaine pour obtenir une solution pour injection diluable. Exemple de préparation 3 On dissout 1 gramme (quantité active) du produit lyophi- lisé obtenu dans l'exemple de préparation 1 dans 20 ml d'une solu- tion à 5 % de glucose pour obtenir une solutionpour injection. En outre, les autres composés de formule (I) peuvent également être convertis en produits lyophilisés correspondants (sels de sodium) ou solutions pour injection en les traitant de la même manière que dans les exemples de préparation 1 à 3. 226 2536074 REVENDICATIONS 1 Dérivé de céphalosporine représenté par la formule ci-dessous, ou sel de celui-ci: R 3 N l A -CONH S R Sk S>\R N RC 42 R R S COOR l O formule dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction carboxyle; R 2 représente un groupement de formule R 7 R 8 : O R\e> R N-R 6 -N 9 -N N-R R R 13 II 14 R 10 _N 4 N R 10-N 253 12 ou -N R 15 -N R o o R 6 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, nitro, carbamoyle ou thiocarbamoyle, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alcadiényle, cycloalkyle, cycloalcényle, cycloalcadiényle, aryle, aralkyle, acyle, alcoxy, alkylthio, acyloxy, cycloalkyloxy, aryloxy, alcoxy- carbonyle, cycloalkyloxycarbonyle, acyloxycarbonyle, aralkyl- oxycarbonyle, alkylsulfonyle, cycloalkylsulfonyle, arylsulfonyle, hétérocycle-sulfonyle, alkylcarbamoyle, dialkylcarbamoyle, alkylthiocarbamoyle, dialkylthio- 227 2536074 carbamoyle, acylcarbamoyle, acylthiocarbamoyle, alkyl- sulfonylcarbamoyle, arylsulfonylcarbamoyle, alkylsulfonyl- thiocarbamoyle, arylsulfonylthiocarbamoyle, sulfamoyle, alkylsulfamoyle, dialkylsulfamoyle, alcoxythiocarbonyle, alkylidèneamino, cycloalkylméthylèneamino, arylméthylène- amino, hétérocycle-méthylèneamino ou hétérocyclique, éventuellement substitué, ou bien un groupement de formule R 16 16 17 -N o chacun des substituants R 6 et R 17 qui R 7 peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R 16 et R 17 forment un cycle avec l'atome d'azote qui leur est adjacent, 7 8 9 10 il 12 14 chacun des substituants R 7, R 8 R 9, R, R 1 R 14 et R 15 qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou bien un radical alkyle, aralkyle ou aryleéventuellement substitué, R 13 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement carboxyle, sulfo, carbamoyle ou thiocarbamoyle, ou un radical alkyle, aralkyle, aryle, alcoxy, alkylthio, acyle, alcoxycarbonyle, cycloalkyloxycarbonyle, acyl- oxycarbonyle, aralkyloxycarbonyle, alkylsulfonyle, cyclo- alkylsulfonyle, arylsulfonyle, hétérocycle-sulfonyle, alkyl- carbamoyle, dialkylcarbamoyle, alkylthiocarbamoyle, dialkylthiocarbamoyle, acylcarbamoyle, acylthiocarbamoyle, alkylsulfonylcarbamoyle, arylsulfonylcarbamoyle, alkyl- sulfonylthiocarbamoyle ou arylsul-fonylthiocarbamoyle, R 3 éventuellement substitué; R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy;R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène; R 5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement amin O éventuellement protégé; A représente un groupement de formule -CH 2-, ou un groupement de formule -C- OR dans laquelle R 18 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cyclo- alcényle, aralkyle, aryle ou hétérocyclique, éventuellement substitué, ou bien un groupement protecteur de la fonction 0 R 19 hydroxyle, ou bien un groupement de formule -P / \ _ R 20 o chacun des substituants R 19 et R 20 qui peuvent être identiques ou différents, représente un groupement hydroxyle ou un radical alkyle, aralkyle, aryle, alcoxy, aralkyl- oxy ou aryloxy, et la liaison vs signifie que le composé peut être un isomère syn ou un isomère anti ou un mélange des deux. 2 Dérivé de céphalosporine ou sel de celui-ci selon la revendication 1, dans la formule duquel R 3 est un atome d'hydrogène. 3 Dérivé de céphalosporine ou sel de celui-ci selon la revendication 1 ou 2, dans la formule duquel R 4 est un atome d'hydrogène. 4 Dérivé de céphalosporine ou sel de celui-ci selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans la formule duquel R 5 est un groupement amino Dérivé de céphalosporine ou sel de celui-ci selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans la formule duquel A est un groupement de formule -_ 18 N dans laquelle R et la liaison ont les OR 18 mêmes définitions que dans la revendication 1. 6 Dérivé de céphalosporine ou sel de celui-ci selon la revendication 5, dans la formule duquel R 18 est un radical alkyle éventuellement substitué. 7 Dérivé de céphalosporine ou sel de celui-ci selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans la 229 2536074 -c- formule duquel A est un groupement de formule \ O CH 3 (isomère syn). 8 Dérivé de céphalosporine ou sel de celui-ci selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans -C- Il la formule duquel A est un groupement de formule N OCH 2 COOR (isomère syn) dans laquelle R a la même définition que 2 dans la revendication 1. 9 Dérivé de céphalosporine ou sel de celui-ci selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans la formule duquel A est un groupement de formule -c- N CH 3 O-C -COOR CH 3 (isomère syn) dans laquelle R 1 a la même définition que dans la revendication 1. Dérivé de céphalosporine ou sel de celui-ci selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans la 2 O formule duquel R 2 estungroupementde formule -N N-R 6 dans 6 N= 21 R laquelle R a la même définition que dans la revendication 1. 11 Dérivé de céphalosporine ou sel de celui-ci selon la revendication 10, dans la formule duquel R 6 est un atome d'hydrogène, un radical hétérocyclique, un radical alkyle, aralkyle ou cycloalkyle/substitué, ou bien R 16 un groupement de formule -N / dans laquelle R 16 \R R 17 et R 17 ont les mêmes définitions que dans la revendication 1. 230 2536074 12 Dérivé de céphalosporine ou sel de celui-ci selon la revendication 10, dans la formule duquel R 6 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aralkyle ou cyclo- alkyle éventuellement substitué, ou bien un groupement R 16 de formule N_ dans laquelle R 16 et R 17 ont les \ " R 17 mêmes définitions que dans la revendication 1. 13 Dérivé de céphalosporine ou sel de celui-ci selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans la formule duquel R 2 est un groupement de formule 7 Re 8 -NWRJ 9 7 8 9 dans laquelle R, R et R ont les mêmes définitions que dans la revendication 1. 14 Dérivé de céphalosporine ou sel de celui-ci selon la revendication 13, dans la formule duquel chacun des substituants R, R et R, qui peuvent être identiques ou différents, est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. Dérivé de céphalosporine ou sel de celui-ci selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans la formule duquel R est un groupement de formule o R 11 R -N -N R 12 o dans laquelle R, Ri 1 et R ont les mêmes définitions que dans la revendication 1. 16 Dérivé de céphalosporine ou sel de celui-ci selon la revendication 15, dans la formule duquel chacun il 12 des substituants R, R et R, qui peuvent être identiques ou différents, est un atome d'hydrogène ou 231 2536074 d'halogène ou un radical alkyle. 17 Dérivé de céphalosporine ou sel de celui-ci selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans la formule duquel R 2 est un groupement de formule R 13 R 14 N N 15 13 14 15 o dans laquelle R, R et R ont les mêmes définitions que dans la revendication 1. 18 Dérivé de céphalosporine ou sel de celui-ci selon la revendication 17, dans la formule duquel chacun 13 14 15 des substituants R 13 R 4 et R 5, qui peuvent être identiques ou différents, est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. 19 Acide 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- méthoxyiminoacétamidol-3-{l 1-( 2,3-dioxo-1,2,3,4-tétra- hydropyrazinyl)lméthyl} 3-céphem-4-carboxylique, ester de celui-ci ou sel de celui-ci. 20 Acide 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- carboxyméthoxyiminoacétamidol-3-{l 1-( 2,3-dioxo-1,2,3,4- tétrahydropyrazinyl)lméthyl}-A 3 -céphem-4-carboxylique, ester de celui-ci ou sel de celui-ci. 21 Acide 7-l 2-( 2-aminothiazoi-4-yl)-2-(syn)- méthoxyiminoacétamidol-3-{l 1-( 4-méthyl-2,3-dioxo-1,2,3,4- tétrahydropyrazinyl)lméthyl 3-A 3 -céphem-4-carboxylique, ester de celui-ci ou sel de celui-ci. 22 Acide 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- carboxyméthoxyiminoacétamidol-3-{l 1-( 4-méthyl-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tétrahydropyrazinyl)lméthyl}-A 3-céphem-4- carboxylique, ester de celui-ci ou sel de celui-ci. 23 Acide 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- méthoxyiminoacétamidol-3-{l 1-( 4-éthyl-2,3-dioxo- 11,2,3,4- tétrahydropyrazinyl)lméthyl}-A 3 -céphem-4-carboxylique, ester de celui-ci ou sel de celui-ci. 24 Acide 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- 232 2536074 carboxymnéthoxyiminoacétamidol 1-3 {l 1 -( 4-éthyl-2, 3-dioxo- 1,2,3, 4-tétrahydropyrazinyl) îméthyll-A 3 _cephem-4- carboxylique, ester de celui-ci ou sel de celui-ci. 25 Acide 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)2-(syn) méthoxyiminoacétamidol 1-3 {l 1 ( 4-isopropyl-2, 3-dioxo- i 1,2,3,4-tétrahydropyrazinyl) lméthyl}-A -_cephem-4- carboxylique, ester de celuiî-ci ou sel'de celui-ci. 26 Acide 7-l 2-( 2-amninothiazol-4-yl)-2-(syn)- méthoxyiminoacétaxnido 1-3 {ll 4-diméthylaminto-2, 3- dioxo-1,2,3,4, tétrahydropyrazinyl) lméthyl}-A 3 _céphem-4- carboxylique, ester de celui-ci ou sel de celui-ci - 27 Acide 7-l 2-( 2 -aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- carboxyméthoxyiminoacétamido 1-3 {l 1 ( 4-diméthylamino- 2, 3-dioxo-1,2,3, 4-tétrahydropyrazinyljjméthyll-A 3-céphem-4- carboxylique, ester de celui-ci ou sel de celui-ci. 28 Acide 7-l 12-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- mnéthoxyiminoacétamido 1-3 {l 1 ( 2-oxo-1,2-dihydropyrazinyl) 11- méthyll-A 3 _céphem-4-carboxylique, ester de celui-ci ou sel de celui-ci. 29 Acide 7-l 2- méthoxyiminoacétamido 1-3 {l 1 -( 3, 6-dioxo-1,2,3, 6-tétrahydro- pyridazinyl) Iméthyll}-3-céphem-4-carboxylique, ester de celui-ci ou sel de celui-ci. 30 Acide 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- carboxymnéthoxyiminoacétamidol-3-{l 11-( 3,6-dioxo-1,2,3,6- tétrahydropyridazinyl) Jxéthyl}-A 3 -céphem-4-carboxylique, ester de celui-ci ou sel de celui-ci. 31 Acide 7-l 12-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- méthoxyimninoacétamido 1-3-{ l 1-( 3-méthyl-6-oxo-1,6-dihydro- pyridazinyl) lméthyll-à 3 _céphein-4-carboxylique, ester de celui-ci ou sel de celui-ci. 32 Acide 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- carboxyméthoxyiminoacétamido 1-3 { l 1 -( 3-méthyl-6-oxo-1,6- dihydropyridazinyl) îméthyl}-A 3 _céphem-4-carboxylique, ester de celui-ci ou sel de celui-ci. 233 2536074 33 Procédé de préparation d'une céphalosporine représentée par la formule suivante, ou d'un sel de celle-ci: R 3: s N A-CONH C R 2 s x 4 o t__ R COOR formule dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction carboxyle; R 2 représente un groupement de formule: R 8 _m 6 R R 10 ONR 3 ( -N__N-R, N ou -r \R 9 -N R 12 O R 13 R 14 -N R 15 ou R 6 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, nitro, carbamoyle, thiocarbamoyle ou sulfamoyle, ou bien un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alcadiényle, cycloalkyle, cycloalcényle, cycloalca- diényle, aryle, aralkyle, acyle, alcoxy, alkylthio, acyloxy, cyloalkylacy, aryloxy, alcoxycarbonyle, cycloalkyl- oxycarbonyle, acyloxycarbonyle, aralkyloxycarbonyle, alkyl- sulfonyle, cycloalkylsulfonyle, arylsulfonyle, 234 25364 hétérocycle-sulfonyle, alkylcarbamoyle, dialkylcarbamoyle. alkylthiocarbamoyle, dialkylthiocarbamoyle, acylcarbamoyle, acylthiocarbamoyle, alkylsulfonylcarbamoyle, arylsulfonyl- carbamoyle, alkylsulfonylthiocarbamoyle, arylsulfonyl- thiocarbamoyle, alkylsulfamoyle, dialkylsulfamoyle, alcoxy- thiocarbonyle, alkylidèneamino, cycloalkylméthylèneamino, arylméthylèneamino, hétérocycle-méthylèneamino ou hét&rocy- cliquetéventuellement substitué, ou bien un groupement de R 16 formule -N O chacun des substituants R 16 et R 17 17 R R 17, qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien Rl 6 et R 17 peuvent former un cycle avec l'atome d'azote qui 7 S leur est adjacent; chacun des substituants R 7, R 8, 9 10 il 12 14 15 R 9, R 10, R 11, R 12, R 14 et R 15, qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou bien un radical alkyle, aralkyle ou aryle éventuellement substitué; R 13 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement carboxyle, sulfo, carbamoyle ou thiocarbamoyle, ou bien un radical alkyle, aralkyle, aryle, alcoxy, alkylthio, acyle, alcoxy- carbonyle, cycloalkyloxycarbonyle, acyloxycarbonyle, aralkyloxycarbonyle, alkylsulfonyle, cycloalkylsulfonyle, arylsulfonyle, hétérocycle-sulfonyle, alkylcarbamoyle. dialkylcarbamoyle, alkylthiocarbamoyle, dialkylthio- carbamoyle, acylcarbamoyle, acylthiocarbamoyle, alkyl- sulfonylcarbamoyle, arylsulfonylcarbamoyle, alkyl- sulfonylthiocarbamoyle ou arylsulfonylthiocarbamoyle. éventuellement substitué; R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy;R 4 reneunabmediyi ci ul atmr d'hbale; psar in atname d'hyise au ix guana amdi éventuellement protégé; A représente un groupement de formule -CH 2-, ou bien un groupement de formule =À 235 2536074 -c- Il 18 N dans laquelle R 18 représente un atome d'hydrogène, OR 18 ou un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, aralkyle, aryle ou hétérocyclique, éventuellement substitué, ou un groupement protecteur de la fonction hydroxyle, ou un groupement de formule R c 9 -O chacun des substituants R 19 et R 20 qui R 20 R peuvent être identiques ou différents, représente un groupement hydroxyle ou un radical alkyle, aralkyle, aryle, alcoxy, aralkyloxy ou aryloxy; et la liaison -5 signifie que le composé peut être un isomère syn ou un isomère anti ou un mélange des deux, caractérisé en ce qu'il consiste lAl à faire réagir un composé répondant à la formule suivante, ou bien un sel de celui-ci: R 3 R 28 S I JA COOR formule dans laquelle R 28 représente un groupement amis ou bien un groupement de formule R 31. C=C-NH- 32 J I R 32/ R 33 R 31 32 33 dans laquelle chacun des substituants R 31, R 32 et R 33 qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un reste organique ne participant pas à la réaction, ou bien un groupement de formule R 34 C=N- R 35 236 2536074 dans laquelle chacun des substituants R 34 et R 35, qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un reste organique ne participant pas à la réaction, et R, R et R ont les mêmes définitions que ci-dessus, avec un composé représenté par la formule suivante, ou avec un dérivé réactif de celui-ci au niveau du groupement carboxyle: A-COOH SR R 4 formule dans laquelle R 4, R et A ont les mêmes définitions que cidessus, ou lBl à faire réagir un composé répondant à la formule suivante, ou un sel de celui-ci: R 3 s 0 XCH 2 CO-A-CONH NH 2 C 2 R 2 O COOR formule dans laquelle X représente un atome d'halogène et R 1 R 2 3 et A ont les mêmes définitions que ci-dessus, avec un composé représenté par la formule: H NCR dans laquelle R 5 a la même définition que ci-dessus, ou lCl à faire réagir un composé répondant à la formule suivante, ou un sel de celui-ci: R 3 N' C àS N-w COCONH 2 R 5 _ST _ oeJN CH 2 R 2 S R R O 237 2536074 1 2 3 4 5 formule dans laquelle, R , R, R et R ont les mêmes définitions que cidessus, avec un composé représenté par la formule suivante, ou un avec un sel de celui-ci H 2 NOR 18 formule dans laquelle R 18 a la même définition que ci- dessus, et, le cas échéant, après l'étape lAl, lBl ou lCI, à éliminer le groupement protecteur, à protéger le groupement carboxyle ou à transformer le produit en un sel de celui- ci. 34 Procédé selon la revendication 33, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé répondant à la formule suivante, ou un sel de celui-ci R 3 R 28 S R R COOR foruldas aqull R 2 3 28 -formule dans laquelle R, R, R et R ont les mêmes définitions que dans la revendication 33, avec un composé représenté par la formule suivante, ou avec un dérivé réactif de celuiciainiv-flidigt O Ep t carboxyle *A-COOH Nt R S R 4 formule dans laquelle R 4, R et A ont les mêmes définitions que dans la revendication 33, puis, le cas échéant, à éliminer le groupement protecteur, à protéger le groupement carboxyle ou à transformer le produit en un sel de celui-ci. 35 Procédé selon la revendication 34, 41 Procédé selon la revendication 40, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de O à 100 C - 42 Acide 7-(amino éventuellement substitué)- À 3. 3-méthyl substitué-A céphem-4-carboxylique représenté par la formule suivante, ou sel de celuici: R 3 R R 28 S 1 O N C H 2 R 2 COOR 1 formule dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction carboxyle; R 2 représente un groupement de formule: R 13 OO _ R 8 o R 14 R o 6 o R 6 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, nitro, carbamoyle, thiocarbamoyle ou sulfamoyle, ou bien un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alcadiényle, cycloalkyle, cycloalcényle, cycloalca- diényle, aryle, aralkyle, acyle, alcoxy, alkylthio, acyloxy, cycloalkyloxy, aryloxy, alcoxycarbonyle, cycloalkyloxy- carbonyle, acyloxycarbonyle, aralkyloxycarbonyle, alkyl- sulfonyle, cycloalkylsulfonyle, arylsulfonyle, hétérocycle-sulfonyle, alkylcarbamoyle, dialkylcarbamoyle, alkylthiocarbamoyle, dialkylthiocarbamoyle, acyl- carbamoyle, acylthiocarbamoyle, alkylsulfonylcarbamoyle, arylsulfonylcarbamoyle, alkylsulfonylthiocarbamoyle, arylsulfonylthiocarbamoyle, sulfamoyle, alkylsulfamoyle, dialkylsulfamoyle, alcoxythiocarbonyle, alkylidèneamino, cycloalkylméthylèneamino, arylméthylèneamino, hétérocycle- méthylèneamino ou hétérocyclique, éventuellement 241 2536074 R 16 R substitué, ou un groupement de formule -N o R 17 16 17 chacun des substituants R 16 et R 17 qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien R 16 et R 17 peuvent former un cycle avec l'atome d'azote qui leur est adjacent; R 7 8 9 10 il 12 chacun des substituants R 7 R, R 9, R 10 R 12 14 16 R et R 16 qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, aralkyle ou aryle> éventuellement substitué; R 13 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement carboxyle, sulfo, carbamoyle ou thiocarbamoyle, ou bien un radical alkyle, aralkyle, aryle, alcoxy, alkylthio, acyle, alcoxycarbonyle, cycloalkyloxycarbonyle, acyloxy- carbonyle, aralkyloxycarbonyle, alkylsulfonyle, cyclo- alkylsulfonyle, arylsulfonyle, hétérocycle-sulfonyle, alkyl- carbamoyle, dialkylcarbamoyle, alkylthiocarbamoyle, di- alkylthiocarbamoyle, acylcarbamoyle, acylthiocarbamoyle, alkylsulfonylcarbamoyle, arylsulfonylcarbamoyle, alkyl- sulfonylthiocarbamoyle ou arylsulfonylthiocarbamoyle, éventuellement substitué; R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy; R 28 représente un groupement amino, un groupement de formule 31 3 R 2 CC-NH- R 133 R 31 32 33 dans laquelle chacun des substituants R, R 32 et R 33 qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un reste organique, ou bien un groupement de R 34 formule R 3-C=N dans laquelle chacun des substituants R caractcrise e-n c que A epresente un groupement de -_C- Il formule N OR 8 OR dans laquelle R 18 et la liaison dans laquelle R et la liaison ont ïa même définition que dans la revendication 33. 36 Procédé selon la revendication 34 ou 35, caractérise en ce qu'oneffectue la réaction à une température de 50 C à + 40 C. 37 Procédé selon la revendication 33, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé représenté par la formule suivante, ou un sel de celui- ci 3 R XCH 2 CO-A-CONH- COOR R 1 2 3 formule dans laquelle R, R 2, R, A et X ont les mêmes définitions que dans la revendication 33, avec un composé représenté par la formule: H NCR 5 2 i S dans laquelle R 5 a la même définition que dans la revendication 33, puis, le cas échéant, à éliminer le groupement protecteur, à protéger le groupement carboxyle ou à transformer le produit en un sel de celui-ci. 38 Procédé selon la revendication 37, caractérisé en ce que A représente un groupement de -C- Il OR 18 ont les mêmes définitions que dans la revendication 33. 239 2536074 39 Procédé selon la revendication 37 ou 38, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de O à 1000 C. 40 Procédé selon la revendication 33, de préparation d'un composé représenté par la formule suivante, ou d'un sel de celui-ci 3 R N CCONHN RS C 2 R OR COOR 1 1 2 3 4 5 18 formule dans laquelle R R R R R, R et la liaison \- a ont les mêmes définitions que dans la revendication 33, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé représenté par la formule suivante, ou un sel de celui-ci R 3 N C R 5 __ S T 4 t CCH R R 2 COOR i 2 3 4 5 formule dans laquelle R, R, R, R et R ont les mêmes définitions que dans la revendication 33, avec un composé représenté par la formule suivante, ou avec un sel de celui-ci H 2 NR 18 formule dans laquelle R a la même définition que dans la revendication 33, puis, le cas échéant, à éliminer le groupement protecteur, à protéger le groupement carboxyle ou à transformer le produit en un sel de celui-ci. 242 2536074 R et R' qui Des -rn tre identiques ou differents, représente un atome d'hydrogène ou un reste organique. 43 Acide 7-(amino éventuellement substitué)- 3-mthyl substitué-A 3-céohem-4-carboxylique ou sel de celui-ci selon la revendication 42, dans la formule duquel R 3 est un atome d'hydrogène. 44 Acide 7-(amino éventuellement substitué)-3- méthyl substitué-A -cephem-4-carboxylique ou sel de celui- ci selon la revendication 43, dans la formule duquel R 28 est un groupement amino. Acide 7-(amino éventuellement substitué)-3- méthyl substitué-A 3-céphem-4-carboxylique ou sel de celui- ci selon la revendication 44, dans la formule duquel R 2 est un groupement de formule O O -N N-R dans laquelle R 6 a la même définition que dans la revendication 42. 46 Acide 7-(amino éventuellement substitué)-3- méthyl substitué-A 3-céphem-4-carboxylique ou sel de celui- ci selon la revendication 45, dans la formule duquel R 6 est un atome d'hydrogène, un radical hétérocyclique ou un radical alkyle, aralkyle ou cycloalkyle)éventuellement R 16 substitué, ou bien un groupement de formule -N I R 17 R dans laquelle R 16 et R 17 ont les mêmes définitions que dans la revendication 42. 47 Acide 7-(amino éventuellement substitué)-3- méthyl substitué-A -céphem-4-carboxylique ou sel de celui- ci selon la revendication 46, dans la formule duquel R 6 est un radical dialkylamino ou un atome d'hydrogene, ou bien un radical alkyle, aralkyle ou cycloalkyle, éventuellement substitué par un groupement alcanoyloxy ou 243 2536074 -C Ce R 24 carboxyle ou un groupement de formule I \ oy O R 24 O- dans laquelle R 24 représente un radical alkyle inférieur 48 Acide 7-(amino éventuellement substitué)-3- méthyl substitué-A -céphem-4-carboxylique ou sel de celui- ci selon la revendication 45, dans la formule duquel R 6 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aralkyle ou cycloalkyle éventuellement substitué, ou bien un R 16 groupement de formule -N R 17 R dans laquelle R 16 et R 17 ont les mêmes définitions que dans la revendication 42. 49 Acide 7-(amino éventuellement substitué)-3- méthyl substitué-A 3-céphem-4-carboxylique ou sel de celui- ci selon la revendication 48, dans la formule duquel R 6 est un groupement dialkylamino ou un atome d'hydrogène, ou bien un radical alkyle, aralkyle ou cycloalkyle, éventuellement substitué par un radical acyloxy. Acide ( 7-amino éventuellement substitu S-3- méthyl substitué-A 3-céphem-4-carboxylique ou sel de celui- ci selon la revendication 44, dans la formule duquel R 2 est R 7 R 8 un groupement de formule N dans laquelle R 7, R 8 et o No R 9 R ont les mêmes définitions que dans la revendication 42. 51 Acide 7-(amino éventuellement substitué)-3- méthyl substitué-A 3-céphem-4-carboxylique ou sel de celui- ci selon la revendication 50, dans la formule duquel chacun des substituants R, R et R, qui peuvent être identiques ou différents, est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. 52 Acide 7-(amino éventuellement substitué)-3- méthyl substitué-A 3-céphem-4-carboxylique ou sel de celui- 2 ci selon la revendication 44, dans la formule duquel R 2 ci selon la revendication 44, dans la formule duquel R 244 2536074 O est un groupement de formule O) R 10-N R l dans laquelle R 10, R 11 et R 12 ont les mêmes définitions que dans la revendication 42. 53 Acide 7-(amino éventuellement substitué)-3- méthyl substitué-A 3-céphem-4-carboxylique ou sel de celui- ci selon la revendication 52, dans la formule duquel chacun des substituants R 10, R et R 12, qui peuvent être identiques ou différents, est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle. 54 Acide 7-(amino éventuellement substitué)-3- méthyl substitué-A 3-céphem-4-carboxylique ou sel de celui- ci selon la revendication 44, dans la formule duquel R 2 est un groupement de formule R 13 N R 14 O dans laquelle R 13, R 14 et R 15 ont les mêmes définitions que dans la revendication 42. Acide 7-(amino éventuellement substitué)-3- méthyl substitué-A 3-céphem-4-carboxylique ou sel de celui- ci selon la revendication 54, dans la formule duquel chacun des substituants R 13, R 14 et R 15, qui peuvent être identiques ou différents, est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. 56 Procédé de préparation d'un acide 7-(amino éventuellement substitué)-3-méthyl substitué-A 3-céphem-4- carboxylique représenté par la formule suivante, ou d'un sel de celui-ci: 245 2536074 R 3 R 28 2 R 2 8 N CH 2 R OOR formule dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction carboxyle; R 2 représente un groupement de formule: 0 7 R 8 O il R 13 > 6 R R O il R 1 -NN-N 9 R 1 1 O O 12 ou -TIR R 1 -N 1 0 R 8 o R 6 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, nitro, carbamoyle, thiocarbamoyle ou sulfamoyle, ou bien un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alcadiényle, cycloalkyle, cycloalcényle, cycloalca- diényle, aryle, aralkyle, acyle, alcoxy, alkylthio, acyl- oxy, cycloalkyloxy, aryloxy, alcoxycarbonyle, cycloalkyl- oxycarbonyle, acyloxycarbonyle, aralkyloxycarbonyle, alkylsulfonyle, cycloalkylsulfonyle, arylsulfonyle, hétérocycle-sulfonyle, alkylcarbamoyle, dialkylcarbamoyle, alkylthiocarbamoyle, dialkylthiocarbamoyle, acyl- carbamoyle, acylthiocarbamoyle, alkylsulfonylcarbamoyle, arylsulfonylcarbamoyle, alkylsulfonylthiocarbamoyle, aryl- sulfonylthiocarbamoyle, alkylsulfamoyle, dialkylsulfamoyle, alcoxythiocarbonyle, alkylidèneamino, cyclkoalkylméthylène- amino, arylméthylèneamino, hétérocycle-méthylèneamino ou hétérocyclique, éventuellement substitué, ou bien un R 16 groupement de formule -N o chacun des substituants \ R 17 R 16 et R 17, qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R 16 et R 17 peuvent former un cycle avec l'atome d'azote qui leur -est a-j'acent; chacun des substituants F 7, Rb, R 9 R 0, RT, R 1 R 14 et R 15 qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou bien un radical alkyle, aralkyle ou aryle; eventuellement substitué; R 13 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement carboxyle, sulfo, carbamoyle ou thiocarbamoyle, ou bien un radical alkyle, aralkyle, aryle, alcoxy, alkylthio, acyle, alcoxy- carbonyle, cycloalkyloxycarbonyle, acyloxycarbonyle, aralkyloxycarbonyle, alkylsulfonyle, cycloalkylsulionyle, arylsulfonyle, hétérocycle-sulfonyle, alkyicarbamoyle, dialkylcarbamoyle, alkylthiocarbamoyle, dialkylthio- carbamoyle, acylcarbamoyle, acylthiocarbamoyle, alkyl- sulfonylcarbamoyle, arylsulfonylcarbamoyle, alkylsulfonyl- thiocarbamoyle ou arylsulfonylthiocarbamoyle, éventuellement substitué; R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy; R 28 représente un groupement amino, un groupement de formule R 31 32-C=C-NH- R 133 dans laquelle chacun des substituants R 31, R 32 et R 33, qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un reste organique ne participant pas à la réaction, ou bien un groupement de formule R 34 C=N dans laquelle chacun des substituants R 34 et R 35 R 35, qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un reste organique ne participant pas-à la réaction, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un acide céphalosporanique 'représenté par la formule suivante, ou un sel de celui- ci: 247 2536074 R 3 28 Z o AN H 2 29 CH 2 R COQOH formule dans laquelle R 3 et R 28 ont les mêmes définitions que cidessus; R 29 représente un radical acyloxy ou carbamoyloxy éventuellement substitué; et Z représente I / S ou S-O, avec un composé de formule: HI O' R 7 R 8 O 13 HNN 1 IL 12 Cu 15 6 HN 6 7 Se 9 Oil 12 $ 13 14 R 15 o R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, R 1, R 1, R R R 13 R 14 et R 5 ont les mêmes définitions que cidessus, ou avec un sel de celui-ci, en présence d'un acide ou d'un composé complexe d'acide, puis, le cas échéant, à éliminer le groupement protecteur, à protéger le groupement carboxyle ou à transformer le produit en un sel de celui-ci. 57 Procédé i préparation d'un acide 7-(amino éventuellement substitué)-3-méthyl substitué-A 3-céphem-4- carboxylique ou d'un sel de celui-ci selon la revendication 56, caractérisé en ce que R 3 est un atome d'hydrogène. 58 Procédé de préparation d'un acide 7- (amino éventuellement substitué)-3-méthyl substitué-A 3- céphem-4-carboxylique ou d'un sel de celui-ci selon la revendication 57, caractérisé en ce que ledit acide ou ledit composé complexe d'acide est un acide de Lewis ou un composé complexe d'un acide de Lewis. 59 Procédé de préparation d'un acide 7- (mino éventuellement substitué)-3-méthyl substitué- A 3-céphem-4-carboxylique ou d'un sel de celui-ci selon la revendication 58, caractérisé en ce que ledit acide de Lewis ou ledit composé complexe de l'acide de Lewis est le trifluorure de bore ou un composé complexe de ce 248 2536074 dernier. Procédé de préparation d'un acide 7-(amino éventuellement substitué)-3-méthyl substitué-A 3- céphem-4-carboxylique ou d'un sel de celui-ci selon l'une quelconque des revendications 56 à 59, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'un solvant organique. 61 Procédé de préparation d'un acide 7-(amino éventuellement substitué)-3-méthyl substitué-A 3-céphem-4- carboxylique ou d'un sel de celui-ci selon la revendication , caractérisé en ce que ledit solvant organique est un acide carboxylique organique, un ester, un nitroalcane ou un sulfolane. 62 Procédé de préparation d'un acide 7- (amino éventuellement substitué)-3-méthyl substitué- A 3-céphem-4-carboxylique ou d'un sel de celui-ci selon l'une quelconque des revendications 56 à 61, caractérisé en ce que R 29 est un radical acétoxy. 63 Procédé de préparation d'un acide 7- (amino éventuellement substitué)-3-méthyl substitué- A 3-céphem-4-carboxylique ou d'un sel de celui-ci selon l'une quelconque des revendications 56 à 62, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de O C à 800 C. 64 Composition pharmaceutique utilisable pour le traitement d'infections bactériennes chez les êtres humains et les animaux, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité à efficacité antibactérienne d'une céphalosporine ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci selon l'une quelconque des revendications 1 à 32, en association avec un diluant inerte ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable.