Brevet FR2540113A1 — publié le 19840803

C 40113 Acides dérivés de la-pridazine actifs sur le système nerveux central. La présente invention concerne en tant que produits nouveaux des dérivés de la pyridazine substitués en position 3 par une chalne carboxyalkylamino; elle concerne également un procédé de préparation de ces composés et les médicaments qui contiennent comme principe actif au moins un desdits dérivés. Les composés selon l'invention répondent à la formule générale (CH N représente un nombre entier égal à 1, 2 ou 3. Les composés (I) sont susceptibles de donner avec les acides minéraux ou organiques des sels d'addition La présente invention concerne également les sels d'addition que fournissent les composés (I) avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les composés selon l'invention peuvent être obtgnus à partir des chloro-3 pyridazines convenablement substituées 1 selon le schéma réactionnel suivant 2 C N-N, 2 2 2 >R 1 _ 2- R 2 R X (CH 2)COO Alk R 1 NH 2 R 1 -(CH 2) n-C O Alk 4 t) 2 LLI A partir des pyridazines chlorées en position 3, on prépare les amino-3 pyridazines correspondantes 3 Dans la pra- tique le passage direct des dérivés chlorés aux dérivés aminés s'avérant impraticables, on passe par l'intermédiaire des dérivés hydrazinés 2 obtenus avec de bon rendementspar chauffage au reflux des dérivés chlorés 1 avec un excès d'hydrate d'hydrazine Les composés 2 par hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que le nickel de Raney conduisent aux composés 3. Par action sur 3 d'un ester w-halogéné X-(CH 2)n-COO Alk o X représente un halogène de préférence de brome et Alk un groupe alkyle inférieur de préférence le groupe éthyle, on obtient l'ester 4 On effectue la réaction par chauffage des réactifs au sein d'un solvant tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 50 et 100 C A partir des esters 4, on obtient les composés (I) par saponification en milieu acide, de préférence par chauffage avec un hydracide tel que l'acide chlorhy- drique au sein de l'acide acétique à une température comprise entre et 100 C On isole le produit (I) directement sous forme du sel correspondant à l'hydracide utilisé, par évaporation à siccité. Les chloro-3 pyridazines utilisées comme produits de départ sont des composés connus ou peuvent Etre préparées selon des procédés connus tels que l'action de l'oxychlorure de phosphore en excès sur les 2 H pyridazones-3 correspondantes. Les exemples suivants non limitatifs sont donnés à titre d'illustration de la présente invention. Exemple 1 (Carboxy-3 propylamino)-3 méthyl-4 (naphtyl-1)-6 pyridazine, chlorhvdrate SR 95133 A (I) R =; R 2 = CH 3 ; n= 3 a) Hvdrazino-3 mézhyl-4 (naphtyl-1)-6 pyridazine. On chauffe au reflux le mélange de 6,0 g de chloro-3 méthyl-4 (naphtyl-1)6 pyridazine et 4,8 g d'hydrate d'hydrazine pendant 4 heures Par refroidissement, il se forme un précipité que l'on essore et lave avec de l'eau On recristallise dans le méthanol F: 206 C. b) Amino-3 méthyl-4 (naphtyl-1)-6 pyridazine. A la solution de 5,0 g du dérivé hydrazino obtenu ci-dessus dans le méthanol, on ajoute 2 g de nickel de Raney et on hydrogène à température ambiante sous une atmosphère pendant 72 heures On filtre le catalyseur puis on évapore le solvant à siccité sous vide On recristallise le résidu dans le méthanol. F: 110 C. c) (Ethoxycarbonyl-3 propvlamino)-3 méthvl-4 (naphtyl- 11)-6 pyri- dazine chlorhydrate. On dissout 1,18 g du dérivé aminé du paragraphe b) dans le minimum de diméthyllormamide puis on ajoute 1,46 g de w-bromobutyrate d'éthyle On chauffe à 80 C pendant 3 heures Après refroidissement, on dilue avec de l'eau, et on alcalinise avec de la soude 1 N On extrait avec de l'acétate d'éthyle et sèche la phase organique sur sulfate de magnésium On évapore à siccité sous vide On reprend le résidu huileux dans un peu de méthanol et fait barboter du gaz chlorhydrique dans la solution jusqu'à p H acide On ajoute de l'éther anhydre et essore le précipité. On recristallise dans l'isopropanol F: 168 C. d) SR 95133 A. On dissout 1,8 g de l'ester obtenu ci-dessus dans un mélange de 81 ml d'acide acétique et 9 ml d'acide chlorhydrique concentré On chauffe le mélange à 100 C pendant 9 heures puis on évapore à siccité sous vide Le résidu solide est recristallisé dans l'isopropanol et fournit le produit attendu F: 260 C. Exemple 2 (Carboxv-3 propylamino)-3 dîphényl-4 6 pyridazine, chlorhydrate SR 95132 A (I) R 1 = R 2 = N = 3 a) Hyvdrazino-3 diphénvl-4 6 pyridazine. On opère comme dans l'exemple 1 a), en remplaçant la chloro-3 méthyl-4 (naphtyl-1)-6 pyridazine par une quantité équivalente de chloro-3 diphényl-4,6 pyridazine F: 130 C (métha- nol). b) Amino-3 diphényl-4,6 pyridazine. On opère conmme dans l'exemple 1 b) à partir du composé obtenu ci-dessus F: 198 C (acétate d'éthyle). c) Ethoxvcarbonvl-3 propylamino)-3 diphénvl-4,6 pyridazine, chlorhydrate. On obtient ce produit comme indiqué dans l'exemple lc) b partir du dérivé aminé du paragraphe b) F: 152 C (méthanol- éther). d) SR 95132 A. En opérant comme dans l'exemple 1 d) à partir de l'ester préparé ci-dessus, on obtient le chlorhydrate du produit attendu F: 204 O C (isopropanol-éther). Exemples 3 à 6 En opérant comme dans l'exemple 1 mais en faisant varier le dérivé chloré 1 et/ou l'ester w-bromé utilisé, on obtient de la mêne façon les composés (I) réunis dans le tableau I. TABLEAU I R 2 Rl (solvant de cristal- lisation) Chlorhydrate 3 SR 95103 A \ -CH 33 238 C 00 (acide acétique-éther) Chlorhydrate 4 SR 95128 A K \ H 3 240 C (isopropanol) Bromhydrate-décomposi- CM 30462 (\ -CH 3 1 tion progressive par chauffage Bromhydrate 6 CM 30466 -CH 3 2 210 C (décomposition) (acide acétique-éther Les produits selon l'invention ont été étudiés en ce qui concerne leur activité sur le système nerveux central. Activité sur le déplacement de l'acide y-aminobutyrique de son récepteur post-synaptigque. Méthode: L'activité neurochimique des dérivés de la présente invention sur le système GABA-ergique a été évaluée par la mesure du déplacement de l'acide y-aminobutyrique (GABA) de son récepteur post-synaptique. L'étude a été réalisée selon la méthode de ENNA et SNYDER (Brain Res 100, 81-97, 1975). L'expérience de déplacement s'est effectuée in vitro en présence de suspension de membranes synaptiques et de GABA tri- tié à la concentration finale de 3,6 n M. Résultats: Commentaires: Les produits de l'Invention présentent l'aptitude de déplacer le GABA de son récepteur synaptique. Cette étude in vitro a été complétée par une étude in vivo. Les tests suivant ont été utilisées. 1 Activité sur la motilitd de la souris. Méthode: L'activité tranqui Uisante-sédative des dérivés de la présente invention a été évaluée par la mesure de la motilité spon- tanée des souris grâce au test d'actimètrie (J R BOISSIER et P SIMON, Arch Int Pharmacocyn, 1965, 158, 212-221). Concentrations efficaces médianes (CE 50) de Produits déplacementu du GABA tritié en p M SR 95103 2,8 SR 95128 1,34 SR 95133 A 2,9 CM 30466 10 L'équipement était composé de cages actimétriques type Apelab (L = 26 cm; 1 = 21,5 cm; H = 10 cm) traversées par deux rayons lumineux qui impressionnent une cellule photoélectrique. Les animaux ont été placés individuellement dans les cages 45 minutes après l'administration du produit par voie orale: chaque traversée d'un faisceau lumineux a été comptabilisée par un compteur individuel Les scores correspondant aux déplace- ments des animaux ont été entegistrés pendant 10 minutes Les lots étaient constitués de 12 souris par dose. 2 Effet sur l'antagonisme de la ptôse induite par la réserpine Méthode: L'activité antidépressive des composés a été évaluée dans le test de l'antagonisme de la ptose à la réserpine chez la souris. Cette étude a été effectuée sur des lots de 10 souris femelles de 20 + 1 g Les produits ont été administrés i p à un même temps que la rdserpine ( 2 mg/kg, i v) Les souris ont été observées individuellement 1 heure après les administrations Les animaux qui n'ont pas présenté de ptose pendant les 15 secondes de l'observation ont été considérés comme antagonisds Tous les animaux témoins n'ayant reçu que le véhicule et la réserpine ont présenté la ptose La dose efficace médiane d'antagonisme (DE 50) a été évaluée par la méthode des probits. 3 Effet sur le comportement rotatoire chez la souris après lésion unilatérale de la voie nigro-striée par la 6-(OH) dopamine. Méthode: L'influence des dérivés de la présente invention sur le système dopaminergique central a été évaluée sur le comportement rotatoire chez la souris aprés lésion unilatérale de la voie nigro- striée par la 6-(OH) dopamine (P PROTAIS et J COSTENTIN, J Phar- macol, 7 ( 2), 251-255, 1976). Des souris femelles Charles River CD 1, pesant 20 à 24 g ont préalablement fait l'objet d'une lésion unilatérale du striatum par injection stdréotaxique de 6-(OH) dopamine à raison de 8 "g par animal Une semaine après cette opération, le produit a étudier a été administré par vole intrapéritondale à des groupes de 7 souris Le nombre de rotations a été évalué pendant 2 minutes, 1 heure après l'administration du produit Les rotations ipsilaté- rales à la lésion ont été comptées positivement, celles contra- latérales ont été comptées négativement La somme algébrique des rotations pour un groupe d'animaux traités a été comparée à celle du groupe d'animaux témoins n'ayant reçu que le véhicule (sérum- physiologique). Les résultats obtenus avec l'un des produits repré- sentatifs de l'invention, à savoir SR 95103 figurent dans le ta- bleau Il ci-après. TABLEAU II *: p 0,05 d**: p 0,01 Les essais ainsi effectués montrent que les produits selon l'invention agissent sur le neurone par occupation du site récepteur de l'acide 'y-aminobutyrique Ils présentent des propriétés pharmacologiques chez l'animal pouvant les conduire à être utilisés en thérapeutique humaine pour le traitement des affections psychiques neurologiques ou neuromusculaires. En particulier les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour les troubles de l'humeur ou du comportement tels que les états dépressifs, l'asthénie, la maladie de Parkinson, les troubles du comportement alimentaire ou l'insomnie. Ces produits peuvent être administrés par voie orale ou par voie injectable Les compositions pharmaceutiques peuvent être solides ou liquides et se présenter par exemple sous forme de comprimés, gélules, granulés, suppositoires ou préparations injec- tables. Motilité de la souris Antagonisme de la Comportement rota- pt Ose à la rêser toire chez la souris Dose en Effet pine DE 50 mg/kg Doeen Efeet mg/kg mg/kg Efe 48 % 29 0,5 50 7/ 33 % * ( 26 32)* 2 62 e __ La posologie peut varier dans de larges proportions, en particulier suivant le type et la gravité de l'affection à traiter et suivant le mode d'administration Le plus souvent chez l'adulte. par voie orale, elle est comprise entre 0,050 et 0,500 g par jour éventuellement répartie en plusieurs prises. A titre d'exemple, on peut indiquer la préparation galénique suivante: Gélules SR 95103 100 mg Adrosil 0,5 mg Stearate de magnésium 1,5 mg Amidon STA RX 1500 40 mg mg REVENDICATIONS 1 Acides dérivés de la pyridazine de formule R 2 R 1 t NH (CH 2)n COOH (I) dans laquelle: R 1 désigne un groupe phényle ou naphtyle éventuellement substitué; R 2 désigne l'hydrogène, un groupe alkyl inférieur ( 1 à 4 atomes de carbone) ou un groupe phényle; N représente un nombre entier égal à 1, 2 ou 3; et les sels d'addition des produits de formule(T avec les acides. 2 Procédé de préparation des produits de formule(I), carac-. térisé en ce que l'on utilise comme produit de départ une chloro-3 pyridazine que l'on fait réagir avec un excès d'hydrate d'hydrazine, que l'on réalise l'hydrogénation catalytique du produit obtenu de fa- çon à préparer l'amine correspondante puis que l'on fait réagir ladite amine sur un ester u W-halogéné de formule X-(CR 2)n-COO Alk dans laquelle X représente un halogène et Alk un radical alkyle inférieur, et enfin que l'on saponifie de façon connue l'ester obtenu. 3 Médicaments actifs notamment sur le système nerveux central caractérisés en ce qu'ils contiennent un acide selon la reven- dication 1. 4 Médicaments selon la revendication 3 caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés en vue d'une administration par voie orale et contiennent entre 0,05 et 0,5 g d'acide selon la revendica- tion 1.