Brevet FR2543956A1 — publié le 19841012

La présente invention concerne des dérivés de la furo-( 3,4-c)-pyridine, ainsi qu' un procédé pour la préparation de ces corps. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés de la dihydro-l,3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale I (ainsi que leurs sels d'addition thérapeutiquement acceptables) : o O H 3 C dans laquelle chacun des substituants A 1 et A 2 représente, indépendamment, un radical hydrocarboné, saturé ou non saturé, en chaîne droite, comportant de l à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes, un groupement hydrocarboné monocyclique, un radical alcoylphényle ou alkénylphényle, chacun de ces substituants A 1 ou A 2 pouvant, éventuellement, porter un ou plusieurs des substituants suivants: atomes de chlore ou de fluor, groupement trifluorométhyle, radicaux alcoyle, alcoxy, alcoylthio, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoxy, a ou -alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lesquels les groupements alcoyle et/ou alcoxy comprennent de 1 à 5 atomes de carbone. -2- Les composés selon i' invention présentent un intérêt pour leur activité thérapeutique, principalement dans les domaines de la diurèse, de l'abaissement de la tension artérielle ainsi que de la protection rénale et, en outre, en tant qu' agent anti-histaminique, ces composés seront donc utiles comme principes actifs de médicaments agissant dans le domaine thérapeutique ci-dessus indiqué. L'invention fournit un procédé de préparation des dérivés de la dihydro-1, 3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)-pyridine définis dans la formule générale I, ce procédé consistant (i) à soumettre à l'oxydation l'alcool secondaire a, 3-o-isopropylidène méthyle-l (hydroxy-l A 1-l) méthyle-5 pyridine de formule H C H 3 C t > OH CHA A 1 H 3 par toute méthode usuelle telle que, par exemple, celle au dioxyde de manganèse, ce qui conduit à une cétone, (ii) à faire réagir cette cétone sur un composé répondant à la formule XA 2 dans laquelle X représente le brome ou l'iode, A 2 ayant la même signification qu'indiquée plus haut, en présence de magnésium, dans l'éther éthylique, au reflux et (iii) à traiter l'alcool tertiaire résultant par un agent acide, pour amener la rupture du pont isopropylidène et la cyclisation en 3,4 L'alcool secondaire de départ est obtenu comme cela a été décrit dans notre précédent brevet N O 82 02137 (publication No 2 499 574). Le procédé selon l'invention peut être illustré par le schéma réactionnel suivant: H 3 C H 3 C 33 C -0 % o H H 3 % O i 1 O Il H 3 Ct XA 2 Mg/Et 20 y, I H+ (- OH I -C-A 1 A 2 L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent: Exemple 1 Dihydro-1,3 trimethyle-3,3,6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)- pyridine. H 3 C l -4- Dans un réacteur de 3 litres équipé de moyens appropriés d'agitation, de chauffage et de refroidissement et préalablement mis sous circulation d'azote, on verse 3,47 g ( 0,143 mole) -de magnésium puis, lentement, sous agitation, 20,3 g ( 0,143 mole) d'iodure de méthyle dissous dans 400 ml d'éther éthylique Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 2 ou 3 heures puis refroidi à -15 'C et on y ajoute alors 22,8 g ( 0,11 mole,) d' a 4 -o-isopropylidène pyridoxal dissous dans 600 ml d'éther éthylique fraîchement distillé Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 12 heures à température ambiante puis on évacue l'éther éthylique sous pression réduite (fin de préparation de l'alcool secondaire de départ) On ajoute alors dans le réacteur 450 ml de dichlorométhane sec, 30,5 g ( 0,142 mole) de chlorochromate de pyridinium et 2,35 g ( 0,0285 mole) d'acétate de sodium pur et sec; le mélange réactionnel est agité pendant environ 2 à 3 heures à température ambiante puis encore quelques minutes apres avoir ajouté 200 ml d'éther éthylique sec Après élimina- tion d'un insoluble par filtration, la phase organique est évaporée à sec, ce qui conduit à une substance huileuse (fin de l'étape (ii)) Ce produit est alors repris par 400 ml d'éther éthylique et traité sous agitation pendant 12 heures à température ambiante avec un mélange réactionnel obtenu par -reflux, pendant 2 heures, de 400 ml d'éther éthylique, 20 g ( 0,14 mole) d'iodure de méthyle et 3,45 g ( 0,14 mole) de magnésium On évacue alors l'éther éthylique sous pression réduite et, après refroidissement, on ajoute 0,5 1 de chloroforme puis, goutte à goutte, sous agitation, 150 ml d'acide chlorhydrique 2 N On maintient l'agitation pendant 2 heures et, après décantation du mélange réactionnel, le précipité est séparé, lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium anhydre, redissous dans l'éther éthylique, recristallisé, lavé puis séché (fin de l'étape (ii)) Le composé ainsi obtenu est alors traité par 100 ml d'acide chlorhydrique concentré, à température ambiante, sous agitation, pendant 12 heures Il en résulte un précipité qui est séparé, traité deux fois par l'éthanol et recristallisé dans l'acétone Rendement 15,9 g ( 67 %) d'un produit jaune pâle fondant à 247 C (Tottoli) dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C 10 H 13 NO 2 HC 1 Ce composé a une bonne solubilité dans l'eau à température ambiante. Exemple 2 Dihydro-l,3 n-pentyl-3 diméthyle-3,6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c) -pyridine Ce composé a été obtenu en utilisant la méthode de l'exemple 1 mais en remplaçant l'iodure de méthyle par le bromure de n-pentyl à l'étape (iii) Rendement: 72 % d'un produit fondant à 222 C (Tottoli) dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C 14 H 21 NO 2,H Cl Ce composé est très soluble dans l'eau à la température ambiante. Exemple 3 Dihydro-1,3 phényle-3 diméthyle-3,6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)- pyridine Ce composé a été obtenu en utilisant la méthode de l'exemple 1 mais en remplaçant l'iodure de méthyle par le bromure de phényle Rendement 69 % d'un produit de couleur blanc crème fondant à 245 C (Tottoli) dont l'analyse élementaire montre une bonne correspondance avec la formule C 15 H 15 NO 2 e Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante. 6 - Exemple 4 Dihydro-l,3 p-chlorophényle-3 diméthyle-3,6 hydroxy-7 furo- ( 3,4-c)-pyridine Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 1 mais en utilisant le bromure de p-chlorophényle à la place de l'iodure de méthyle Rendement: 63 % d'une poudre cristalline blanche fondant à 228 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C 15 H 14 Cl NO 21 HC 1 Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante. Exemple 5 Dihydro-l,3 p-fluorophényle-3 diméthyle-3,6 hydroxy-7 furo- ( 3,4-c)-pyridine Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 1 mais en remplaçant l'iodure de méthyle par le bromure de p- fluorophényle Rendement: 71 % d'une poudre cristalline blanche fondant à 238 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C 15 H 14 FNO 2 Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante, mais soluble dans 0,1 N HC 1. Exemple 6 Dihydro-l,3 a -thiényle-3 diméthyle-3,6 hydroxv-7 furo- ( 3,4-c) pyridine Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 2 mais en remplaçant le bromure de n-pentyl par le chlorure d' a thiényle Rendement: 74 % d'un produit de couleur beige fondant à 198 C (Tottoli), dont l'analyse élementaire montre une bonne correspondance avec la formule C 313 H 3 NO 2 S,HC 1 Ce composé est soluble dans l'eau. 7 - Exemple 7 Dihydro-l,3 (triméthoxy-3,4,5-phényle)-éthyle-3 diméthyle -3,6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)-pyridine Ce composé a été-obtenu par la méthode de l'exemple 1 mais en remplaçant l'iodure de méthyle par le chloro-l triméthoxy-3,4,5-phényle)-2 éthane Rendement 83 % d'un produit blanc fondant à 219 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C 20 H 25 NO 5,HC 1 Ce composé est soluble dans l'eau à la température ambiante. Exemple 8 Dihydro-1,3 éthyle-3 n-propyle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo- ( 3,4-c)-pyridine Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 1 mais en remplaçant 1 ' iodure de méthyle par le bromure de n-propyle dans l'étape initiale et par l'iodure d'éthyle dans l'étape (iii) Rendement: 71 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 212 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C 13 H 19 NO 2,H Cl Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante. Exemple 9 Dihydro-l,3 éthyle-3 n-butyle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo- ( 3,4-c)-pyridine Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 8 mais en remplaçant le bromure de n-propyle par le bromure de n-butyle Rendement: 67 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 238 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C 14 H 21 N 02, HC 1 Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante. 8 - Exemple 10 Dihydro-1,3 éthyle-3 phényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo- ( 3,4-c)-pyridine Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 8 mais en remplaçant le bromure de n-propyle par le bromure de phényle Rendement: 66 % d'un produit cristallisé blanc, fondant à 234 C (Tottoli) , dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C 16 H 17 NO 2 Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante. Exemple 11 Dihydro-l,3 éthyle-3 p-chlorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)pyridine Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 8 mais en remplaçant le bromure de n-propyle par le bromure de p-chlorophényle Rendement: 77 % d'un produit blanc crème fondant à 215 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C 16 H 16 Cl NO 2 Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante. Exemple 12 Dihydro-l,3 éthyle-3 m-trifluorométhylphényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo( 3,4-c)-pyridine Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 8 mais en remplaçant le bromure de n-propyle par le bromure de mtrifluorométhylphényleo Rendement: 69 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 207-208 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C 16 H 16 F 3 NO 2 Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante mais soluble dans 0,1 N H Cl. -9- Exemple 13 Dihydro-l,3 éthyle-3 a-furyle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo- ( 3,4-c)-pyridine Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 8 mais en remplaçant le bromure de n-propyle par le bromure d' a -furyle Rendement: 73 % d'un produit rose fondant à 192 C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C 14 H 15 NO 3,HC 1 Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante. Exemple 14 Dihydro-1,3 vinyle-3 p-méthylthiophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4c)-pyridine Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 1 mais en remplaçant l'iodure de méthyle par le bromure de p- méthylthiophényle dans l'étape initiale et par le bromure de vinyle dans l'étape (iii) Rendement: 63 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 200 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C 17 H 17 NO 2 S,H Cl Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante mais soluble dans le diméthylsulfoxide. Exemple 15 Dihydro-l,3 propyle-3 p-chlorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)pyridine Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 1 mais en remplaçant l'iodure de méthyle par le bromure de p- chlorophényle dans l'étape initiale et par l'iodure de propyle dans l'étape (iii) Rendement: 61 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 188-190 C (Tottoli), avec décomposition, dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C 17 H 18 Cl NO 2 Ce composé est - insoluble dans l'eau à la température ambiante mais soluble dans 0,1 N H Cl. Exemple 16 Dihydro-l,3 diméthylaminopropyle-3 p-chlorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)-pyridine Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 15 mais en remplaçant l'iodure de propyle par le bromure de diméthylaminopropyle Rendement: 56 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 212 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C 19 H 23 N 202 Cl Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante mais soluble dans le diméthylsulfoxide. Exemple 17 Dihydro-l,3 diphényle-3,3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)- pyridine Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 1 mais en remplaçant l'iodure de méthyle par le bromure de phényle dans l'étape initiale et dans l'étape (iii). Rendement: 66 % d'une poudre cristalline blanche fondant à 260 C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C 20 H 17 NO 2,HC 1 Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante. Exemple 18 Dihydro-l,3 phényle-3 p-toluyle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo- ( 3,4-c)-pyridine Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 17 mais en remplaçant le bromure de phényle par le bromure de p-toluyle dans l'étape (iii) Rendement: 73 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 253 C (Tottoli) avec 11 - décomposition, dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C 21 H 19 NO 2,HC 1 Ce composé est insoluble dans l'eau à la temperature ambiante. Exemple 19 Dihydro-l,3 phényle-3 p-fluorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)pyridine Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 17 mais en remplaçant le bromure de phényle par le bromure de p-fluorophényle Rendement: 74 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 259 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C 20 H 16 FNO 2,HC 1 Ce composé est insoluble dans l'eau à -la température ambiante. Exemple 20 Dihydro-l,3 p-trifluorométhylphényle-3 phényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo( 3,4-c)-pyridine Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 17 mais en remplaçant le bromure de phényle par le bromure de ptrifluorométhylphényle Rendement: 71 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 248 C (Tottoli), avec décomposition, dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C 21 H 16 F 3 NO 2,HC Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante. Exemple 21 Dihydro-1,3 p-éthoxyphényle-3 phényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)pyridine Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 17 mais en remplaçant le bromure de phényle par le bromure de p-éthoxyphényle Rendement: 58 % d'un produit cristallisé 12 - blanc fondant à 230 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C 22 H 21 NO 3,H Cl Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante. Exemple 22 Dihydro-1,3 p-diéthylaminométhoxyphényle-3 phényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)-pyridine Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 16 mais en remplaçant le bromure de phényle par le bromure de pdiéthylaminométhoxyphényle Rendement: 56 % d'une poudre beige fondant à 202 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C 25 H 28 N 203. Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante. Exemple 23 Dihydro-l,3 p N-( -méthoxypyrrolidinyl) phényle -3 phényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)-pyridine Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 17 mais en remplaçant le bromure de phényle par le bromure de p-JN-(a -méthoxypyrrolidinyle)l -phényle Rendement: 73 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 189 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C 25 H 26 N 203,HC 1 Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante. Exemple 24 Dihydro-l,3 di-(p-fluorophényle)-3,3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)pyridine Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 1 mais en remplaçant l'iodure de méthyle par le bromure de p-fluorophényle dans l'étape initiale et dans l'étape (iii) Rendement: 71 % d'un produit cristallisé blanc 13 - fondant à 236-239 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C 20 H 15 F 2 N 02 Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante mais soluble dans le diméthylsulfoxide. Exemple 25 Dihydro-1,3 a-furyle-3 p-méthylthiophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3, 4-c)-pyridine Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 13 mais en remplaçant l'iodure d'éthyle par le bromure de p-méthylthiophényle Rendement 52 % d'une poudre beige fondant à 176 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C 19 H 17 N 035, H Cl Ce composé est légèrement soluble dans l'eau à la température ambiante. Exemple 26 Dihydro-1,3 di-(a-furyle)-3,3 méthyle-6 hydroxy-7 furo- ( 3,4-c)-pyridine Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 13 mais en remplaçant l'iodure d'éthyle par le bromure d' a -furyl Rendement 56 % d'une poudre beige fondant à 184 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C 16 H 13 NO 41 HC 1 Ce composé est légèrement soluble dans l'eau à la température ambiante. Exemple 27 Dihydro-l,3 cyclohexyle-3 2,3-dichlorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo( 3,4-c)-pyridine Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 1 mais en remplaçant l'iodure de méthyle par le bromure de 2,3dichlorophényle dans l'étape initiale et par le bromure de cyclohexyle dans l'étape (iii) Rendement: 76 % d'un 14 - produit cristallisé blanc fondant, avec décomposition, à -197 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C 20 H 21 C 12 N 02 Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante mais soluble dans 0,1 N H Cl. Exemple 28 Dihydro-l,3 cyclohexyle-3 p-chlorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3, 4-c)-pyridine Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 27 mais en remplaçant le bromure de 2,3-dichlorophényle par le bromure de pchlorophényle Rendement: 79 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 205-208 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C 20 H 22 C 1 NO 2 Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante mais soluble dans 0,1 N H Cl. Exemple 29 Dihydro-l,3 cyclohexyle-3 p-fluorophényle-3 méthvle-6 hydroxy-7 furo-( 3, 4-c)-pyridine Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 28 mais en remplaçant le bromure de p-chlorophényle par le bromure de pfluorophényle Rendement: 83 % d'un produit cristallisé blanc fondant, avec décomposition, à 208-210 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C 20 H 22 FN 02 Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante mais soluble dans 0,l N H Cl. Exemple 30 Dihydro-l,3 dicyclohexyle-3,3 méthyle-6 hydroxy-7 furo- ( 3,4-c)-pyridine - Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 1 mais en utilisant le bromure de cyclohexyle dans l'étape initiale et dans l'étape (iii) Rendement: 69 % d'un produit cristallisé blanc fondant, avec décomposition, à 187-190 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C 20 H 29 NO 2 Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante mais soluble dans 0,1 N H Cl. TOXICITE La toxicité des composés selon l'invention a été déterminée par voie orale chez le rat et la souris. Il n'a pas été possible d'évaluer la DL 50 car aucun décès n'est intervenu aux doses de 5 g/kg pour les rats et de 2 g/kg pour les souris. Une étude de toxicité subaigue a été entreprise sur des rats et des chiens aux doses de 10,60 et 300 mg/kg, pendant six semaines, par voie orale: aucun décès n'a été constaté ni aucune variation significative des facteurs mesurables. PHARMACOLOGIE L'intérêt des composés selon l'invention a été mis en évidence par différents tests pharmacologiques. 1 ) Etude de la diurèse chez le rat. _______ ________________________ Cette étude a été conduite sur des rats males de souche WISTAR pesant 250 à 260 g. Seize lots de chacun huit animaux on été utilisés: un comme témoin, un pour un produit de référence (acide tiénilique), quatorze pour quatorze composés selon 16 - l'invention, tous les animaux des quinze derniers lots ayant été traités à dose quotidienne de 50 mg/kg. Le traitement a duré trois Jours, les rats étaient placés dans des cages métaboliques conçues pour recueillir les urines; pendant la durée du traitement, afin, d'éviter toute contamination, aucune boisson ni aucun aliment n'a été donné aux rats Les volumes d'urine recueillis ont été mesurés après six heures et vingt quatre heures Après le recueil des six heures, chaque animal recevait 25 ml/kg de sérum physiologique Au quatrième jour, après une dernière administration, une prise de sang a été effectuée dans le sinus retro-orbital sous anesthésie légère à l'éther Les résultats de cette expérimentation sont reportés dans le tableau 1. 20) Action sur la pression artérielle. __________________________________ Cette expérimentation a été conduite sur des rats souffrant d'hypertension artérielle provoquée part la méthode de GOLDBLATT en comparaison avec l'indapamine. Cette méthode parfaitement connue ne sera pas décrite; l'expérimentation a montré, qu'à doses thérapeutiques équivalentes les composés selon l' invention présentent, dans cette invention, la même action hypertensive chez le rat. ) Action sur l'hyperlipémie expérimentale du lapin. _________________________________________________ Cette expérimentation a été conduite selon la méthode de C B AMMERMAN and Coll; Am J PHYS ( 1961) 200, -79. 17 - Dans cette méthode la diète hydrique pendant cinq jours amène chez le lapin une biosynthèse accrue du cholestérol Une prise de sang est effectuée après le sixième jour dans l'aorte abdominale pour le dosage des lipides totaux, des triglycérides, du cholestérol total et du cholestérol HDL (méthode enzymatique après électrophorèse sur l'acétate de cellulose). Les foies sont prélevés et pesés Dans tous les cas, l'administration des produits a été effectuée par sonde oesophagienne du troisième au cinquième jour Cette expérimentation a été conduite simultanément sur quinze lots de chacun six animaux, deux lots de témoins (un témoin normal et un témoin à la diète), un lot de référence (animaux à la diète mais traités à l'acide tiénilique) et douze lots d'animaux à la diète traités par douze des composés selon 1 ' invention Les animaux de ces treize derniers lots ont reçu, chacun, journellement 50 mg/kg. Les résultats de cette expérimentation sont reportés dans le tableau 2 dans lequel les lettres de A à F représentent A: Poids des foies en g. B: Lipides totaux en g/l. C: Triglycérides en g/l. D: Cholestérol total en g/l. E: Cholestérol HDL en g/l ( 2 colonnes). F: Cholestérol LDL en g/l. '43956 18 - T A BL EA U Administration Volumes (MI) per os de 50 mg/kg/day O 6 h 6 24 h O 24 h témoain 5,7 14,1 19, 8 acid tiénilique 8,0 8,9 16, 7 EX 1 10,2 10,6 20,8 EX 3 10,2 10,6 20,6 EX 4 10,4 10,9 20,7 EX 6 10,0 10,8 20,5 EX 8 10110,7 20,5 EX Il 10,3 11,0 20,9 EX 12 10,1 10,8 20,3 EX 15 8,8 10,0 20,1 EX 17 10,1 10,8 21, O EX 20 EX 21 EX 24 EX 28 EX 30 ,5 ,2 ,1 9,8 ,5 11, 4 ,9 I 0, 6 , 9 11, 2 21, 3 , 8 ,2 ,4 21, 1 19 - TA B LEAU 2 Cholestérol des Total Valeurs plasmatiques choles- lipoprotéines térol A B S C D E F E témoin 3,52 5,18 1, 69 0,83 0,18 0,29 4,73 t 6 moin sans 2,52 11,10 1,23 2,66 0,41 2,12 6,81 nourriture acid tiénilique 2,80 12,28 1,97 2,48 0,23 1,77 15,72 EX I 2,63 11,05 1,48 2,51 0,31 1,70 8,01 EX 3 2,79 11,67 1,53 2,47 0,30 1,62 7,93 EX 6 2,72 11,44 1,57 2,50 0,24 1,65 8,17 EX 8 2,72 12,04 1,47 2,48 0,27 1,67 8,31 EX Il 265 11 56 I 61 2 50 0 28 1 67 7 79 EX 12 2,66 12,10 1,62 2,46 0,29 1,63 8,16 EX 15 2,77 11,86 1,44 2,49 0,25 1,66 8,19 EX 17 2,70 11,93 1,49 2,47 0,27 1,64 8,24 EX 20 2,69 11,79 1,44 2,51 0,26 1,64 8,12 EX 24 2,78 11,97 1,48 2,46 0,27 1,70 7,85 EX 28 2,62 11,46 1,48 2,45 0,23 1,64 8,22 EX 30 2,65 I 1, 88 1, 50 2,53 0,29 1,67 8,22 - En conclusion de ces différentes expérimentations, on peut noter que les composés selon l'invention présentent une action diurétique régulière légèrement meilleure que les diurétiques connus de la même famille chimique (dérivés thiazidiques) En thérapeutique humaine on a pu constater une action hypotensive qui est assez usuelle pour des diurétiques mais qui n'est notée que chez des patients souffrant d'hypertension On a pu également remarquer un abaissement significatif des taux de lipides sanguins: c'est une action extrêmement favorable car les patients traités par des diurétiques souffrent, généralement, également d'artériosclérose ou d'insuffisances circulatoires diverses, indications pour lesquelles l'abaissement des taux de lipides est extrêmement favorable Pour cette raison, on peut considérer que les composés selon l'invention sont des diurétiques présentant l'avantage d'apporter une meilleure protection au patient. EXPERIMENTATION CLINIQUE Une expérimentation clinique a été effectuée sur 127 sujets avec les composés des exemples 3, 4 et 5 Chaque patient a été traité comme suit: administration aux jours 1, 3, 5 et 7 (méthode du double aveugle) d'une dose unique de 100 mg, 200 mg ou 400 mg de l'un des composés ci-dessus ou d'une présentation équivalente de placebo, à 10 heures du matin, après vidange complète de la vessie (Chacun des sujets traités ne recevaient qu'un seul des composés selon l'invention aux trois doses ainsi q'une dose de placebo et ce, dans un ordre inconnu du patient). Les urines étaient collectées pour les 24 heures qui suivaient afin de déterminer la diurèse Aux jours 2, 4 et 6, aucun traitement n'a été administré. 21 - On a pu ainsi noter que, quels que soient les composés expérimentés à l'exception du placebo utilisé comme produit de référence la diurèse augmentait de 130 à 164 % à la dose de 100 mg, de 192 à 248 % à la dose de 200 mg et de 288 à 371 % à la dose de 400 mg; ces résultats étant obtenus avec une tolérance meilleure que celle notée avec les composés décrits dans notre demande de brevet précédente indiquée en page 2. PRESENTATION Le mode d'administration préféré consiste en des comprimés et des gélules Dans ces cas, les unités de dosage peuvent comprendre 50 à 100 mg de produit actif, associé, si nécessaire, à un excipient approprié comme, par exemple, l'amidon. POSOLOGIE En thérapeutique humaine il est généralement souhaitable d'administrer 100 à 400 mg par jour, par voie orale, pendant au moins une semaine et le plus souvent pendant deux à trois semaines. n 2543956 REVENDICATIONS 1 ) Dérivés de la dihydro-1,3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale I HO A 1 I dans laquelle chacun des substituants A 1 et A 2 représente, indépendamment, un radical hydrocarboné, saturé ou non saturé, en chaîne droite, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes, un groupement hydrocarboné monocyclique, un radical alcoylphényle ou alkénylphényle, chacun de ces substituants A 1 ou A 2 pouvant, éventuellement, porter un ou plusieurs des substituants suivants: atomes de chlore ou de fluor, groupement trifluorométhyle, radicaux alcoyle, alcoxy, alcoylthio, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoxy, a ou B -alcoxy-Npyrrolidinyle dans lesquels les groupements alcoyle et/ou alcoxy comprennent de 1 à 5 atomes de carbone; ainsi que les sels d'addition thérapeutiquement acceptables, de ces dérivés. H 3 ( 2 ) Procédé de préparation des dérivés de la dihydro-l,3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)-pyridine selon la revendication 1 ), consistant à soumettre à oxydation l'alcool secondaire a 4, 3-o-isopropylidène méthyle-l (hydroxy-1 Ai-1) méthyle-5 pyridine, par toute méthode usuelle, ce qui conduit à une cétone, à faire réagir la cétone ainsi obtenue avec un composé de formule XA 2 dans laquelle X représente le brome ou l'iode, A 2 ayant la même signification qu'indiquée plus haut, en présence de magnésium, dans l'éther éthylique, au reflux, puis à traiter l'alcool tertiaire résultant par un agent acide, pour amener la rupture du pont isopropylidène et la cyclisation en 3,4.