Brevet FR2540107A1 — publié le 19840803

NOUVEAUX DERIVES D'HALOGENOBENZOPHENONE-OXIME, UTILISATION EN THERAPEUTIQUE ET PROCEDE DE PREPARATION. La présente invention concerne en tant que produits industriels nouveaux, des dérivés d'halogénobenzophénone- oxime Elle a trait également à l'utilisation en thérapeu- tiqueen tant qu'agents antibactériens, et au procédé de préparation de ces dérivés. On sait que l'on a déjà préconisé dans le passé d'utiliser des 2(halogénobenzyl)-4-alkylphénols (o le groupe 4-alkyle est un radical hydrocarboné ramifié, notamment un radical isopropyle,s-butyle, t-butyle ou 1,1,3,3-tétraméthylbutyle) en tant que substances bactério- statiques, voir à cet effet les brevets américains N 3 830 852, 3 855 317 et 3 984 482, d'une part, et l'article de BUU-HOI et al, J Org Chem, 20, 1129-1134 ( 1955), d'autre part. On sait en particulier que le 2-( 2,4-dichloro- benzyl)-4-( 1,1,3,3-tétraméthylbutyl)-phénol (qui a pour N de code B 11 et qui est décrit à l'exemple 1 du brevet américain Ne 3 830 852 précité) a été commercialisé en France en tant que médicament anti-infectieux (Dénomination Commune Internationale: "CLOFOCTOL"; nom de marque de la spécialité: "OCTOFENE") Or, il se trouve que ce produit, qui est particulièrement efficace dans le traitement des maladies infectieuses dues aux bactéries Gram et ses analogues du type 2-(halogénobenzyl)-4alkylphénol, ne sont pas naturellement hydrosolubles ni hydrodispersables. La faible affinité pour l'eau constitue un inconvénient qui limite, sur le plan galénique, l'utilisation de ces produits. Selon l'invention, on préconise de nouveaux composés, structurellement différents de ceux de l'art antérieur précité, d'une part, et particulièrement intéres- sants sur le plan thérapeutique en raison de leur affinité pour l'eau et de leurs propriétés bactériostatiques et bactéricides, d'autre part. Les nouveaux composés selon l'invention, qui appartiennent à la famille des dérivés d'halogénobenzophé- none-oxime,sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale: OH C-Ar (I) N-OH o R est un groupe alkyle en C 3-C 8 à chaîne hydrocarbonée ramifiée, et Ar représente un groupe halogénophényle de formule R 3 y 9 R (II) R 1 o R 1 est F Cl ou Br, et R 2 et R 3, identiques ou diffé- rents, représentent chacun H F Cl ou Br. Parmi les groupes alkyle R présentant un reste hydrocarboné ramifié en C 3-C 8, qui conviennent selon l'in- vention, on peut notamment citer les groupes CH(CH 3)2 C(CH 3)3, CH(CH 3)CH 2 CH 3, CH 2 C(CH 3)3, CH 2 CH(CH 3)CH 2 CH 3 C(CH 3)2 CH 2 C(CH 3)3 Les produits préférés selon l'invention sont ceux o R est isopropyle, tertiobutyle, néopentyle ou 1,1,3,3- tétraméthylbutyle, et R 1 est 4-Cl, R 2 est H et R 3 est H, 2-Cl ou 3-Cl Ces produits préférés peuvent être représen- tés par la formule H C I C X Cl (III) Il l(Il N-O o Rest CH (CH 3)2, C(CH 3)3 CH 2 C(CH 3)3 ou C(CH 3)2 CH 2 C (CH 3)3 Parmi ceux-ci, le plus intéressant sur le plan thérapeutique est le 2 ',4 '-dichloro-2-hydroxy-5-( 1,1,3,3- tétraméthylbutyl)-benzophénone-oxime. Un certain nombre de composés selon l'invention a été consign 4 de façon nullement limitative dans le tableau I ci-après, TABLEAU I OHR Q 1 2 (=NOH) R 1 Produit R R R 2 R _ _ _ _ _ _ LC 3 2 H 2 (C 33-C 2 1 C Exemple 2 C(CH 3)2 CH 2 C (CH 3)34-Cl Hi 2-Cl Exemple 2 C 2 C(CH 3)3 C (C 334-Cl 3 HC 3-Cl Exemple 4 CH 2 C(CH 3)3 4-Cl HC 2-C Exemple 4 CHC(CH 3)3 4-Cl H H-C Exemple 6 C en soi par application de mécanismes réactionnels clas- siques. Le procédé, préconisé selon l'invention pour pré- parer un composé de formule I, consiste à faire réagir un 2-(halogénobenzoyl)-4alkyl-phénol de formule H CO-Ar i 1111I (IV) R (o R et Ar sont définis comme indiqué ci-dessus) avec l'hydroxylamine. Le meilleur mode de mise en oeuvre de ce procédé comprend la réaction d'un composé de formule IV avec le chlorhydrate d'hydroxylamine, dans de la pyridine, pendant au moins 10 heures à la température de reflux du milieu réactionnel, à raison d'au moins 5 moles de chlorhydrate d'hydroxylamine pour I mole de 2-(halogénobenzoyl)-4- alkyl-phénol IV. Les composés de formule IV qui interviennent ici comme matières premières sont obtenus selon le procédé décrit par la Société LABORATOIRES DEBAT dans sa demande de brevet français N 83 01364 déposée le même jour que la présente demande. Selon l'invention, on préconise également une composition thérapeutique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un Droduit de formule I en tant qu'ingrédient actif. Une telle composition, qui renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'ingrédient actif, peut être administrée par voie orale, rectale ou injectable Les pro- duits de formule I, qui ont des propriétés bactériostatiques et bactéricides, sont plus précisément indiqués pour le traitement des maladies infectieuses dues aux bactéries Gram+, d'une part, et de quelques bactéries Gram telles que les Neisseria, d'autre part. D'autres avantages et caractéristiques de l'in- vention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation nullement limitatifs mais donnés à titre d'illustration. PREPARATION I. Obtention du 2 '4 '-dichloro-2-hydroxy-5-( 1,1,3,3- tétraméthylbutyl)-benzophénone-oxime. Cl OH il C ci____ N-OH H 3 C -C CH 3 CH 2 H 3 C -C CH 3 CH 3 (exemple 1; Node code B-602). Dans un tricol de 500 ml muni d'un réfrigérant ascendant, d'un thermomètre, d'un dispositif d'agitation et d'ampoules d'introduction, on charge sous agitation 37,93 g ( 0,1 mole) de 2-( 2,4-dichlorobenzoyl)-4-( 1,1,3,3- tétraméthylbutyl)-phénol et 180 ml de pyridine On ajoute ensuite 52,54 g ( 0,756 mole) de chlorhydrate d'hydroxy- lamine tout en maintenant l'agitation (la réaction est initialement exothermique) On porte ensuite le milieu réactionnel au reflux pendant 20 heures On élimine la pyridine par évaporation sous vide à 90 Cet reprend le résidu d'évaporation ainsi obtenu par 200 ml d'eau On extrait la phase organique par 3 x 150 ml d'éther diéthyli- que Les phases éthérées rassemblées sont lavées par 2 x 250 ml H Cl IN puis par H 20 jusqu'à neutralité, et enfin séchées sur Na 2 SO 4 Par concetration sous vide, on obtient 38,6 g (rendement 98 %) d'un liquide jaunâtre cristalli- sant à froid et présentant en chromatographie sur couche mince /plaque de silice; gluant: toluène-acétate d'éthyle ( 95:5)v/vl deux taches. Par recristallisation dans le cyclohexane, on isole 31,9 g (rendement: 81 Z) de 2 ',4 '-dichloro-2-hydroxy- -( 1,1,3,3-tétraméthylbutyl)-benzophénone-oxime, qui est monotache en CCM Fint 146 C. PREPARATION II. Obtention du 2 '4 '-dichloro-2-hydroxy-5-tertiobutyl- benzophénone-oxime (exemple 5). En procédant comme indiqué dans la préparation I mais en remplaçant le 2-( 2,4-dichlorobenzoyl)-4-(I,1,3,3- tétraméthylbutyl)-phénol par le 2-( 2,4-dichlorobenzoyl)-4- tertiobutyl-phénol, on obtient le 2 '4 '-dichloro-2-hydroxy- 5-tertiobutyl-benzophénone-oxime. On a résumé ci-après les résultats qui ont été entrepris avec le produit de l'exemple I (B 602) préféré selon l'invention, et le CLOFOCTOL (B 11 I) , en tant que produit de référence. A TOXICITE ET TOLERANCE. Les essais ont été effectués sur des lots de souris (mâles et femelles) pesant chacune 18 à 20 g et recevant les produits à tester aux doses de 0, 5 g/kg, O,8 g/kg, Ig/kg, 2 g/kg, 3 g/kg et 4 g/kg per os dans un milieu aqueux renfermant 20 g/l de carboxyméthylcellulose, les animaux étant observés pendant les 14 jours suivant l'administration. On a observé que: Il) chez la souris, per os, le B 602 (DL-50 > 4 g/kg) est moins toxique que le B 11 (DL-50 2 g/kg); 2 ) le B 602 est mieux toléré que le B ll, notamment en ce qui concerne certains effets secondaires: pas de diarrhée à la dose de 4 g/kg pour le B.602, alors que le B ll induit une diarrhée dès la dose de 0,8 g/kg; pas de modification de la température rectale par le B 602 aux doses de 2 g/kg et 4 q/kg alors que le B ll diminue pendant 48 heures la tempéra- ture rectale dès la dose de 2 g/kg, pas de modification pondérale à la dose de 2 g/kg pour le B 602 alors que le B I induit une légère hypertrophie hépatique à partir de 0,8 g/kg. B ACTIVITE ANTIBACTERIENNE. L'activité antibactérienne a été étudiée in vitro, selon la technique usuelle des dilutions, vis à vis de plusieurs souches, de façon à déterminer la concentration minimale inhibitrice (en abrégé M I C) c'est à dire la concentration minimale bactériostatique. Les résultats de cette étude sont consignés dans le tableau II ci-après, les souches utilisées étant celles des catalogues de'l'Institut Pasteur"(en abrégé CIP), du "Centre International de Distribution de Souches et d' Information sur les Types Microbiens de Lausanne"(en abrégé La) et de 1 ' "American Type Culture Collection" (en abrégé ATCC). Il résulte des essais qui ontéti entrepris que le B.602 selon l'invention est particulièrement intéressant vis à vis des souches Gram+ et qu'il est plus actif que le B.lI Par ailleurs, le B 602 est également actif vis à vis de quelques souches Gram telles que les Neisseria. TABLEAU II ACTIVITE ANTIBACTERIENNE (MIC enp>g/ml) SOUCHES BACTERIENNES Exemple 1 Clofactol. (B.602) (B 11) j MIC Hic Staphylococcus aureus London IP A- 238 1 3 Staphylococcus aureus La 634 3 6 Staphylococcus aureus La 636 4 5 Staphylococcus aureus La 659 5 6 Staphylococcus aureus ATCC 6538 P 4 8 Streptococcus pyogenes CIP. A241 2 4 Streptococcus pyogenes CIP. 56.1 2 3 Str'eptococcus pyogenes CIP. 56.41 3 4 Streptococcus pyogenes CIP. 56.43 I 2 St reptococcus pyogenes CIP. 56.45 I 2 Streptococcus La 147 2 7 Streptococcus faecalis CIP 53.152 3 6 Streptococcuê faecalis CIP 55.142 -2 5 Diplococcus pneumoniae La 209 4 4 Diplococcus pneumoniae La 210 3 5 Bacillus subtilis ATCC 6633 I 4 À o REVENDICATIONS 1 Dérivés d'haloginobenzophénone-oxime, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale OH C-Ar N-OH R o R est un groupe alkyle en C 3-C 8 à chaîne hydrocarbonée ramifiée, et Ar représente un groupe halogénophényle de formule R 3 (II) RI o R 1 est F Cl ou Br, et R 2 et R 3, identiques ou diffé- rents, représentent chacun H, F, Cl ou Br. 2 Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par les OH composés de formule C 1 (III) R o R est CH(CH 3)2, C(CH 3)3, CH 2 C(CH 3)3 ou C(CH 3)2 CH 2 C(CH 3)3. 3 2 '4 '-dichloro-2-hydroxy-5-( 1,1,3,3-tétraméthylbutyl)- benzophénone-oxime. 4 Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologique- ment acceptable, au moins un dérivé d'halogénobenzophénone -oxime, selon l'une quelconque des revendications I à 3 5 Procédé de préparation d'un dérivé d'halogénobenzophénom -oxime de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un 2-(haloginobenzoyl)-4-alkyl- phénol de formule _OH CO-Ar (IV) R o R et Ar sont définis comme indiqué dans la revendication 1, avec l'hydroxylamine. 6 Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on fait réagir I mole de composé IV avec au moins 5 moles de chlorhydrate d'hydroxylamine, dans de la pyridine, pendant au moins 10 heures à la température de reflux du milieu réactionnel.