Brevet FR2537136A1 — publié le 19840608

La présente invention concerne des dérivés de dioenzolbdlpyrane partiellement nouveaux et leurs sels ainsi que de nouveaux complexes des composés avec la 2,6-di-O-méthyl-f-cyclodextrine - Les nouveaux composés peuvent être définis par la formule générale Rb 6 R%; C /Rq R I R o R 1 représente R représente un hydroxyle ou un acyloxy en C 1 à C 4, un alcoyle en C 1 à C 12, un O-alcoyle en C 1 à C 12, ou un O-aralcoyle ou un groupe de formule générale -(CH)m-(CH 2)p-O-(CH 2)-R R Il o Ri représente un alcoyle en C 1 à C 4, R 12 représente un nydrogène ou un O-alcoyle en C 1 à C 4 m vaut de O à 1 p vaut de 1 à 4 r vaut de 1 à 4 R représente un hydrogène ou un alcoyle en C 1 à C 4, R représente un nydrogène ou un alcoyle en C à C ou 3 4 1 4 R et R forment ensemzle un groupe oxo, X représente un oxygène ou un imino, 2 5 3 7 1 3 6 s 67 8 R représente un hydroxyle et en même temps R, R, R S 10 R et R 10 représentent un hydrogène ou R représente un alcoyle en C à C et en même temps B 9 10 1 4 6 R, R et R représentent un hydrogène et R et R for-ment ensemble une autre liaison chimique ou R et R forment ensemble un groupe oxo et en même temps i) R R, et R représentent un hydrogène ou ii) R et R 1 représentent un hydrogène et R et R 9 forment ensemble une autre liaison chimi- que ou iii) R et R représentent un hydrogène et R et R 10 forment ensemble une autre liaison chimi- que ou 6 R et R forment ensemble un groupe -O-(CH)2-O et en mêmeemps 7 8 22 9 même temps R 7 et R représentent un hydrogène et R et R 10 forment ensemble une autre liaison chimique. Les complexes des composés de formule générale I et de leurs sels avec la 2,6-di-O-méthyl-(-cyclo- dextrine sont des composés nouveaux Les composés de formule générale I sont partiellement connus et partiel- lement nouveauk. Les composés de formule générale I o 1 - R représente un hydroxyle R représente un groupe de formule générale -(CH)m-2)p-O-(CH 2)r-R 12 R 11 l il 12 o R R 1 m, pet r sont tels que donnés ci- dessus, 4 R et R représentent un alcoyle en C 1 à C 4, X représente un oxygqène et R représente un nydroxyle et en même temps 6 7 8 9 10 R R 7 R 8 R et R representent un nydrogène ou 25371 36 6 R et R forment ensemble un groupe oxo et en même temps 7 8 9 10 i) R, R, R et R représentent un hydrogène ou ii) R 8 et R représentent un hydrogène et R 7 et R 9 forment ensemble une autre liaison chimique ou iii) R et R représentent un hydrogène et 9 10 R et R 10 forment ensemble une liaison chimique sont nouveaux. Certains représentants des composés de formule générale I et leurs sels ainsi que leurs complexes avec la 2,6-di-O-méthyl-p-cyclodextrine présentent une activité analgésique, antéémétique et de potentialisa- tion de la narcose, et peuvent être utilisés comme ingrédients actifs de compositions pharmaceutiques. -Les composés de formules générales OH- as IC IC * 4 ID R 2 I C) IE IF Rf\ relevant des composés de formule générale I sont des produits de départ ou des composés intermédiaires de la préparation des composés de formule générale OH IA % 2 J 3713 Bien que de nombreux analgésiques soient disponi- bles en thérapeutique, aucun d'entre eux ne répond à tous les besoins possibles. Une partie des analgésiques, comme les dérivés d'acide salicylique, présentent de forts effets secon- daires et ne conviennent pas pour soulager une douleur accentuée Les analgésiques forts, comme le d-propo- xyphène, la codéine et la morphine, ont des effets secondaires encore plus prononcés, parmi lesquels il faut tout d'abord mentionner l'apparition d'une dépen- dance. Il est évident que l'on a besoin d'analgésiques très efficaces qui ne deviennent pas toxicomanogènes. Wilson et coll lJ Med Chem, 19, 1165 ( 1976)l ont exposé que le produit de transformation décrit plus haut du A 9-tétra-hydrocannabinol légèrement analgésique lJ Med Chem, 17, 475 ( 1974)l, le 9-nor-9 p-hydroxy- hexahydrocannabinol ( 1,93-dihydroxy-3-n-pentyl-6 a( 3,7,8, 9,10,0 lahexahydro-6,6-diméthyl-6 H-dibenz(bd)pyrane), est un analgésique fort, aussi fort que la morphine. La DE 50 déterminée par le test de la "plaque chauffante" est de 2,9 pour les composés racémiques et de 1,6 mg/kg pour la forme lévogyre (morphine H Cl 1,2 mg/kg). La DE 50 déterminée par le test du "coupe de queue" est de 1,7 mg/kg pour la forme lévogyre lB R Martin, W L. Devey, M D Aceto, M D Adams, J T Earnhardt, J M. Carney, Res Commun Chem Patnol and Pharmacol 16, 187 ( 1977)l. La DE 50 du (+)-l,9 -dihydroxy-6,6-diméthyl-3- 5 ( 1,1-diméthyl-1-heptyl)-6 a 3,7,8,9,10,10 ao-hexahydro- 6 H-di Denzo(bd)pyrane décrit dans le brevet américain n 3 507 885 et déterminé par le test du "coupe de queue" est p o de 0,1-5 mg/Kq et dans le test de "contorsion de la souris" p o de 1,25 ma/kg. On n'observe aucun phénomène de pharmaco-dépen- dance lorsqu'on utilise le composé ci-dessus ou ses analogues. La synthèse du 9-nor-9 hydroxy-hexahydro- cannabinol racémique et de certains autres de ses déri- vés 3-alcoyle substitués ainsi que la synthèse de leurs produits de départ est décrite entre autres dans les brevets américains n 3 507 885, 3 636 058, 4 054 581, 4 054 582 et 4 054 583. Le brevet américain n 3 649 650 décrit des déri- vés de tétrahydro-6,6,9-trialcoyl-6 H-dibenzolbdlpyrane qui contiennent un W-dialcoylamino-alcoxy en position 1 et qui peuvent être utilisés comme agents psychothéra- peutiques. La demande de brevet publiée en Allemagne sous le n 2 415 697 décrit la préparation de dérivés de 1- hydroxy-6,6,9-triméthyl-hexahydro-dibenzolbdlpyrane substitués en position 3 par un aralcoyle, un aralcoyle substitué et un pyridyl-alcoyle et leurs produits de départ, leur application comme analgésiques et tranquil- lisants doux. On connaît plusieurs brevets qui concernent la préparation de l-hydroxy-6,6,9-triméthyl-hexahydrolbdl- pyranes substitués par une chaîne latérale attachée au noyau par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène On peut mentionner les brevets américains n 3 856 821, 3 864 492, 3 676 462, 3 547 952 et la demande de brevet publiée en Allemagne sous le n 2 648 427 La mauvaise solubilité dans l'eau des composés neutres et apolaires décrits aboutit à des difficultés lorsqu'on applique lesdits composés Dans des test effectués cnez lranimal on ajoute également de l'éthanol et des agents émulsi- fiants lJ C Cradoc K, J P Davignon, C L Litterst, A.M Guarino, J Pnarm Pharmac, 25, 345 ( 1973)l. On a fait plusieurs essais pour résoudre ce problème. Ainsi Thakkar et coll on décrit la suspension dans l'eau de l-hydroxy-3alcoyl-dibenzolbdlpyranes en utilisant de la polyvinylpyrrolidone lJ Pharm Pharma- col, 29, 783 ( 1977)l et Cradock et coll lJ Pharm. Pharmacol, 25, 345 ( 1973)l ont sugqgéré un mélange d'éthanol-huile végétale polyéthoxylée dans ce but. Le sujet du brevet autrichien n 329 556 est la préparation d'une forme polymorphique de composés du même type facile à utiliser en biologie. Il a été dit antérieurement que les dérivés du tétra-cannabinol contenant une chaîne latérale conte- nant de l'oxygène ne présentent aucun effet; ou un effet très réduit, sur le système nerveux central lors- que l'oxygène est fixé au noyau aromatique lBergel et coll J Chem Soc 1943, 286, Loev et coll, J. Med Chem 16, 1200 ( 1973)l t On a maintenant trouvé que les composés de for- mule générale OH C) O(H IN, IA relevant des composés de formule générale I ou R 2 représente -(CH)m-(CH 2)p-O-(CH 2)r-R 12 R 11 R 11 R 12 m pet r sont tels que définis cidessus ou R,R MI e rsottl qu déii ci ess et R 3 et R 4 représentent un alcoyle en C à C 4, 1 4 c'est-à-dire les dérivés de 3-alcoyl-l,9 e-dihydroxy- 6,6-diméthyl-6 a,7,8,9,10,10 a-hexahydro-6 H-dibenzolbdl- pyrane contenant une chaîne latérale comprenant l'atome d'oxygène dans une liaison éther formée avec des hydrocarbures aliphatiques, sont des analgésiques effi- caces dépassant de manière significative l'activité de la morphine. On a en outre trouvé que les composés de formule 1 2 3 4 5 6 7 8 générale I o R R R R R R R R 7 R 9 10 R 9, R 10 et X sont tels que donnés ci-dessus, peuvent être inclus dans des complexes de cyclodextrine accrois- sant ainsi la solubilité dans l'eau des composés et ainsi leur activité biologique La formation du complexe d'inclusion avec la 2,6-di-O-méthyl-'cyclodextrine s'est révélée particulièrement intéressante Non seule- ment l'ingrédient actif peut être administré sous la forme d'une solution aqueuse, mais l'activité analgé- sique est également accrue de façon inattendue. Dans le test de la plaque chauffante en utilisant des rats comme animaux expérimentaux avec une suspen- sion de méthylcellulose à 1 %, le (+)-l,9 f-dihydroxy- 6 ae,7,8,9,10,10 at-hexahydro-6,6-diméthyl-3-(( 2 RS)-5- méthoxy-2-pentyl)-6 H-dibenzolbdlpyrane (CKN-30) et le (+)-l,9 e-dihydroxy-6 a(,7,8,9,10,10 a'-hexahydro- 6,6-diméthy I-3-(( 2 RS)-5-éthoxy-2-pentyl)-6 H-dibenzolbdl- pyrane (CKN-49) présentent une activité analgésique mo- dérée, ces complexes d'inclusion avec la 2,6-di-O- méthyl-p-cyclodextrine présentent des DE 50 dépassant considérablement celle de la morphine. 2537 13 DE 50 (mg/kg) i.v s c. Complexe de CKN-30 0,25 0,6 Complexe de CKN-49 0,074 Morphine 3,6 4,6 Les complexes selon l'invention présentent éga- lement une activité significative de potentialisation de la narcose. La durée de narcose de 35 mg/kg de vénobarbital chez le rat est multipliée par 10 en utilisant 0,1-0,25 mg/kg i v de complexe CKN-30 ou 0, 05 mg/kg de complexe CKN-49 Afin d'o Dtenir une activité analogue il faut plus de 1 mg/kg de morphine i v Aux fins de comparai- son il faut mentionner que dans le test de la "plaque chauffante" la DE 50 du 9-nor-9 -hydroxy-hexahydro- cannabinol sous la forme d'une suspension aqueuse conte- nant l'agent émulsifiant Emulphor et de l'éthanol est de 2,9 mg/kg selon la littérature lR S Wilson, E L. May, B R Martin, W L Dewey, J Med Chem, 19, 1165 ( 1976)l, tandis que la DE 50 de la solution du complexe ( 197)l, andi q u ela D 50 d'inclusion de 2,6-di-O-méthyl-(-cyclodextrine selon l'invention dans le même test est de 0,6 i v et de 0,9 s c; ainsi, l'activité de potentialisation de la formation d'un complexe est évidente. L'invention fournit également un procédé pour la préparation des composés de formule générale I, de leurs sels et de leurs complexes de 2,6-di-O-metnyl-cyclo- dextrine dans lequel a) pour préparer les composés de formule générale IA relevant de la formule générale I o R 2 représente un alcovle en C 1 à C 12 ou un arouoe de formule gnrale_R 12 formule générale -(CH)m -(CH 2)p-O(CH 2) -R m 2 p 2 r ll R o, R,m, pet r sont tels que définis ci- dessus et R 3 ' et R 4 représentent un alcoyle en C à C 4, on réduit de façon stéréosélective une 6 a,10 a- trans-cétone de formule générale 2, 2 IB relevant de la formule générale I - un alcoyle en C 1 à C 12 ou un groupe -(CH)m -(CH 2 p-O -(CH 2)r-R R 11 l O R 11 R 12 et R 3 et R 4 o R 2 représente de formule générale À m, p et r sont tels que donnés ci-dessus représentent un alcoyle en C 1 à C 4 ou b) pour préparer les 6 a,10 a-trans-cétones de formule générale IB relevant de la formule I o 2 ' 3 ' 4 ' dsu R, R et R sont tels que définis ci-dessus - on isomérise une 6 a,10 a-cis-cétone de formule générale a e 3 2 ' r?. IC 25371 3 -2 ' 3 ' 4 relevant de la formule générale I ou R, R et R sont tels que définis ci-dessus avec un agent électro- phile ou c) pour préparer les composés de formule générale IB, on réduit un composé de formule générale ID 2 ' 3 ' 4 ' relevant-de la formule générale I o R, R, R 4 sont tels que définis ci-dessus avec des métaux alca- lins dans l'ammoniaque, ou d) pour préparer les composés de formule générale 21 3 ' IC relevant de la formule générale I o R, R, R 4 sont tels que définis ci-dessus on isomérise un dérivé d'oxocine de formule générale o C+ 2 I _j L IA 3 C d -CII ou R 2 est tel que défini ci-dessus avec un agent électrophile ou e) pour obtenir les composés de formule générale IC, on fait réagir un dérivé de résorcine de formule générale l OH III ou R 2 est tel que défini ci-dessus avec un dérivé de cyclohexène de formule générale o IV o R 3 et R 4 sont tels que donnés ci-dessus en pré- sence d'un agent électrophile, ou f) pour produire les composés de formule géné- rale ID o les substituants sont tels que définis ci- dessus on fait réagir un composé de formule générale I 0 O IE R 2 relevant de la formule générale I o R 2 est tel que défini cidessus avec du bromure d'alcoyl-magnésium et on hydrolyse le produit intermédiaire formé avec un acide, ou 2537 136 g) pour obtenir les composés de formule qgénérale IE relevant de la formule générale I o R 2 est tel que donné ci-dessus on fait réagir un composé de formule générale o IF relevant de la formule générale I o R 2 est tel que donné ci-dessus avec de l'éthylèneglycol ou h) pour obtenir les composés de formule géné- rale IF relevant de la formule générale I o R 2 est tel que défini cidessus on soumet un composé de formule générale c I- 3 V ou R 2 est tel que défini ci-dessus et R 13 représente un alcoyle en C 1 à C 4 à une cyclisation en présence d'une base forte, ou i) pour obtenir les composés de formule générale IC o les su Dstituants sont tels que définis ci-dessus- on fait réagir un composé de formule générale i II o R 2 est tel que défini ci-dessus avec un compose de formule gqénérale 2537 136 x g 3 o R et R sont tels que définis ci-dessus en pre- sence d'un agent électrophile et on isomérise le composé de formule générale II obtenu o R 2 ' est tel que défi- ni ci-dessus comme dans la variante d) ou j) pour obtenir les composés de formule générale IC contenant un groupe de formule générale -(CH)-(CH 2)pO-(CH 2)r R 12 R 11 l 2 il 12 comme R, o R, R, p et r sont tels que définis ci-dessus et R 3 et R 4 sont tels que donnés ci-dessus - on fait réagir un composé de formule générale OB XGCOR VII o R 1 est donné ci-dessus et B représente un groupe protecteur, de préférence un benzyle avec un réactif de Grignard de formule générale R 14 CH 2 Mq X VIII 14 1 o R représente -(CH 2) -O-(CH 2)-R, o D r et R 12 sont dfinis ci-dessus et X reprsente un nalone R 1 sont définis ci-dessus et X représente un nalogène et on soumet le composé obtenu de formule générale oe ' CR -CH 42 R IX il 14 à une déshydratation ou R 1 R et B sont tels que définis ci-dessus et on soumet le composé obtenu de formule générale O 544 x R 1 l l 14dsuà o R, R 14 et B représentent les groupes ci-dessus à une hydrogénation et on transforme le composé obtenu 2 ' de formule générale III contenant comme R un groupe de formule générale -(CH) (CH 2)p-O-(CH 2) r-R 12 R 11 O R 11 R 12 pet r sont tels que définis ci-dessus 3 ' R 4 ' et R et R sont tels que donnés ci-dessus en un composé de formule générale IC par le procédé donné pour les variantes e) ou i) du procédé ou k) pour obtenir un composé de formule générale IC contenant comme R - (CH)1-O(CH 2) -R 12oR 12 2 3 2 r 32 ' 4 3 R 4 ' et r sont tels que définis ci-dessus et R et R sont donnés ci-dessus on fait réagir un composé de formule générale XI CH Oi o B représente un groupe protecteur, de préférence un groupe benzyle avec de l'acide malonique, et on réduit le composé obtenu de formule générale 09 X XII H=CH-COOH o B est tel que défini ci-dessus et on mésyle le composé obtenu de formule générale XIII (CA,O vi o B est tel que défini ci-dessus et on fait réagir le composé obtenu de formule générale Ob XIV o B est tel que défini ci-dessus avec un composé de formule générale R 12(CH 2) -O Na XV 2 rX o R 12 et r sont tels que définis ci-dessus on enlève les groupes protecteurs et on transforme le composé de formule générale III contenant -(CH 2)3-O-(CH 2)r -R 12 2 ' 12 23 2 r comme R 2 ', R 12 et r sont tels que définis ci-dessus o R 3 et R 4 sont tels que donnés ci-dessus, en un composé de formule générale IC par le procédé donné pour les variantes e) ou i) du procédé ou 1) pour produire les complexes de 2,6-di-O-métnyl- g-cyciodextrine des composés de formule générale I, ou 1 2 3 4 5 6 7 8 leurs sels o R, R, R, R, R, R, R, R 9 10-dsu-onfi R 9, R 10 et X sont tels que définis ci-dessus on fait réagir un composé de formule générale I ou son sel - o les substituants sont tels que définis ci-dessus - avec la 2,6-di-O-méthyl-e-cyclodextrine. On peut préparer les alcools de formule générale IA par réduction stéréosélective des cétones de formule générale IB, de préférence en utilisant des hydrures métalliques complexes, comme le borohydrure de sodium ou l'hydrure de lithiumaluminium à basse température, de préférence à -70 C (variante a) du procédé). On prépare les 6 a,10 a-trans-cétones de formule générale IB en faisant réagir les 6 a,10 a-cis-cétones de formule générale IC avec des agents électrophiles, de préférence des halogénures d'aluminium (Al C 13, Al Br 3) (isomérisation) (variante b) du procédé) ou par réduc- tion des cétones insaturées de formule générale ID avec des métaux alcalins de préférence avec du litnium dans l'ammoniaque (variante c) du procédé). On peut préparer les cétones de formule générale IC par isomérisation des dérives d'oxocine de formule générale II avec des agents électrophiles, de préfé- rence avec du chlorure d'étain IV (variante d) du pro- cédé), ou par condensation des dérivés de résorcine de formule gaénérale III avec des dérivés de cyclonexène de formule générale IV, en présence d'agents électrophiles, de préférence le trifluorure de bore-éthyléthérate (variante e) du procédé). On pet ontenir les cétones insaturées de formule générale ID par cyclisation des dérivés de coumarine de formule générale V en milieu alcalin, suivie par la protection du groupe cétone sous la forme d'éthylène- cétal, puis en faisant réagir le cétal obtenu avec du bromure de méthylmagnésium et en hydrolysant le produit avec un acide (variantes h) + g) + f) du procédé). On peut obtenir les dérivés d'oxocine de formule générale II à partir des dérivés de résorcine de formule générale III et des dérivés de cyclohexa- 1,3-diène de formule générale VI par condensation en présence d'agents électrophiles, comme le trifluorure de bore-éthyléthérate (variante i) du procédé). On peut obtenir les dérivés de résorcine conte- nant un oxygène du type éther dans la chaîne latérale de formule générale III en faisant réaqir des dérivés d'acétophénone de formule générale VII avec des réac- tifs de Grignard de formule générale VIII, en déshy- dratant l'alcool obtenu et en saturant la liaison olé- finique formée au cours de la déshydratation et en en- levant les groupes protecteurs (variante j) du procédé) ou en condensant les aldéhydes de formule générale XI avec de l'acide malonique, puis en réduisant avec de l'hydrure de litniumaluminium, en mésylant le dérivé de propanol obtenu et en faisant réagir ce dernier pro- duit avec un sel de sodium d'alcoxy-alcool et enfin en enlevant les groupes protecteurs (variante k) du procédé). On peut préparer les complexes d'inclusion de 2,6-di-O-méthyl-(cyclodextrine des composés de formule générale I de préférence en ajoutant un composé oe formule générale I dans l'éthanol en agitant vigoureuse- ment à une solution aqueuse de 2,6-di-O-méthyl--cyclo- dextrine, après quoi on enlève l'éthanol sous vide et si nécessaire on ajoute encore une solution éthanoli- que du composé de formule générale I à la solution obtenue, et on enlève à nouveau l'éthanol On dilue avec de l'eau la solution du complexe d'inclusion obtenue. Le rapport molaire du composé de formule générale I et de la 2,6-di-O-méthyl cyclodextrine dans le com- plexe selon l'invention est de préférence de 2:1. * On trouvera d'autres détails sur l'invention dans les exemples qui suivent, donnés à titre de préci- sion et non de limitation. Exemple 1 (+)-1, 9 (-dihydroxy-6 a( 3, 7, 8,9,1 10 a"-hexahydr'o-6, 6-diméthyl- 3-C 2 RS)-5-méthoxy-2-pentyl) -6 H-dibenz-o-Lbdjpyrane On ajoute une solution *de 346 mg ( 1 m Mole) de (+)-l-hydroxy-6,6 a( 3, 7,8,9,10,10 ai-hexahydro-6,6- diméthyl-'3- pyran-9-one dans 4 ml d'éthanol à une solution de 150 mg de borohydrure de sodium dans 4 ml d'éthanol à -70 'C pendant 30 minutes On chauffe le mélange à la tempéra- îo ture ambiante après quoi on décompose l'excès de boro- hydrure avec de l'acide acétique, et on fait évaporer la solution et on extrait le résidu avec du chloroforme après l'addition d'eau puis on sèche et on fait évapo- rer On cristallise le résidu à partir d'un mélange d'éther et d'hexane On obtient des aiguilles incolores (rendement 117 mg, 34 %), F f double: environ 80 'C et 163 à 165 WC. 1 H RMN / 1 00 M Hz/: cfl, 04 et, 36 /s, 6 H, C/C Hll,1, 15 */d, J= 6,8 Hz, 3 H, CH-CH 31, 0,9 2,4 /m, protons âliphatiques 1 3,32 /s, 3 H, OCH /, 3,8 /m, 1 H, 9-Ha /, 6,12 et 6,23 /d, J= 1,5 Hz, 1-1 H, 2 > 6-HI, 6,9 /s, large, 1 H, OH/. De même à partir de la on prépare le (+)-l,9 ( 3-dihydroxy-6 a F,7,8,9,10,10 aoe- hexahydro-3,6,6-triméthyl-6 H-dibenzo-ibdlpyraoie. P_ 233-2350 C. H-RMN /200 M Hlzl: c S=O, 6 /m, 6 H, 6 à,7,71,8,10 -H/, 1,03 et 1,35 /9, 6 H, C/CH 3/1 ? 143 /s, 1 H, 9,-O Hl, l,80- /m, J= 12 5, 6 > 5 et 2,5 Hz, 1 H, 8 H/ 2,17 /d, J= 0,74 Hz, eq- 3-:-, 3CIH 31, 2,49, /m, J= 9,5, 2,5 et 0,6 Hz, 1 H, l Oa-H/, 2 5 3 7 1 3 6 2 1 3)43 /m, J= 12,5, 4,0 et 2 5 Hz, 1 H,10 3,63 s'affine sur D 20, 1 H, 9-H/, 4,67 /s 111 i, 1-CHI, 6,07 et 6,25 /q, J= 0174-',iz, 2 H 2,4-H/1 à partir de la (+)-l-hydroxy-6,6 ae,7,8,10,10 aec-hexatiydro- 6,6-diméthyl-3-( 3-méthoxy-1-propyl)-9 H-dibenzo L bdj- pyran-9-one on ootient le (+)-1,9 -dinydroxy-6 a( 1,7,8,9, a"-hexabydro-6,6-diméthyl-3-( 3-méthoxy-1-propyl)- 6 H-dibenzolbdlpyrane, P f 175-176-C, 1 r_ H RMN/CDC 13 O = l> 04 et 1,, 37 /s, O'H-, 6,6-CH 3/, 1,1-1,7 7 H,7,8,10-CH 2 P 6 a H/ y 1,93 /mc, 2 P, 21-CHP/, 2,15 /mc, 1 H, ioali/, 2,50 /mc, 2 H, 11-C H /,-3,33 /s, 3 H, OC H 3,42 2 3 /t, J= 6,5 Hz, 2 H, P-CH 2/, 3,87 /mc, I, 9-H/, 6,11 /s, 1 H, 1-OH/, 6, 11 /d, J= 2 Hz, Ar-H/, 6,,24 /d, J= 2 Hz, 1 H, Ar-H/, à partir de la (+)-l-nydroxv-6,6 a,7,8,10,10 acc-hexahydro- 6,6-diméthyl-3-" 2 RS)-5-éthoxy-2-pentyl)-9 H-dibenzo- lbdlpyran-9-one on obtient le ( )-1,9 (-dihydroxy-6 a A, 7,8,9,10,10 a% 2-pentyl)-6 H-dibenzolbdjpyrane, P 114-1180 C. f 1 H-RMN /100 M Fz, CDC 1 /-cf-1,04 et 1,35 /s, 61 i, C/c H 1 7 3 3 e 181-1)25 /mn,6 H,11-CH OCH Cfi/,1,50 /mc, 4-H,31,41-CH 3 > 2 __ 2 2 1 > 4-2,7 /m, 9 H, 21,6 a,-'-OP-H,7,8,10-CH 2/, 3,37 /z, j= 5,5 Hz, 2 H, 51-OCH 2 /, 3,45 /q, J= 7 Hz, 2 H, OCH 2 CH 3/, 3,E 3 /mc, 1 H, 9 1/, 5, 73 /s, 1 H, OHI, et à partir de la (+)-l bydroxy-6,6 a(,7,8,10,10 aoc-hexa- hydro-6,6-diméthyl-3-(( 2 RS)-5-(-2-méthoxy-é thoxy)-2- pentyl)-9 H di benzolbdlpyran-9 one on obtient le () 1,9 (-dihyd-roxy-6 a(,7,8,9,10,10 arj-hexahydro-6,6-diméthy 1- 3-(( 2 RS)-5-( 2-méthoxy éthoxy)-2 pentyl)-9 H-dib Denzolbdl- pyrane, Pf 130-1320 C. H-RMN /CDC 1 100 M Hlk-zl: clr=l,05 /s, 31-jl et 1,37 /s, 3 H, 3, 6,6-CH 31, 1,16 /d, J= 7 Hz, 1 '-CH/, 14/c,4,3,' -CH 21, 1,6-2 > 65 /m, 6 H, 7,8,10-CH 2, 3,37 /s, 6 H, OCH 2/ 3,52 /s, 3 H, O Me/, 3,4 -316 /m, 1 Hl 3,84 /m, 9-H/, 5,85 /S, large, 1-O Hl, 6,10 /d, J= 2 Hz, 1 H, 4,p 6-HI. Exemple 2 (+)-l-hydroxy-6,6 ae, 7,8,10,10 ao'-hexahydro-6,6-diméthyl- 3-({ 2 RS)-5-méthoxy-2-pentyl)-9 H-dibenzoflbd)-pyran-9-one On dissout 0, 35 g de (+)-l-hydroxy-6,6 a,7,8, 10, loa(- hexahydro-6,6 diméthyl-3-( ( 2 RS>-5-méthoxy-2-pentyl)- 9 H-dibenzolbdlpyran-9-one dans 77,0 m 11 de chlorure de méthylène A la solution on ajoute 0,35 g de chlorure d'aluminium et 0,35 g de bromure d'aluminium Après avoir agité la solution pendant 5 h 'a la température ambiante on agite la solution avec 5 ml d'acide chlorhydrique 1 N, on sépare la couche organique, on sèche et on chromatographie le mélange d'isomères obtenu sur 20 g de gel de silice, (benzène-acétate d'éthyle = 4:1). On obtient 100 mg de produit pur, qui après recristal- lisation à partir de l'hexane fond à 119-12 l'C. 3 7 1 3 6 2 3 H RMN /100 M Hz/,Or, 1,10 et 1,,44 3-3111 à, /CH c 7, 1,17 3 2 /d, J= 7 Hz, 3 H, CH-CH 1,50 /pseudctr J'p 1 et', 4 H, 21,31- -3 -CH 2/' 1)8-2 x 5 /m, 9 H/, 3,28 /s, 3 H, 0-CH 3 3 3 /t, 2 H, 41- 2 3 4. -CH 2/,4,06 /mc, J= 15 Hz, J-3,5 Hz, -J=lx 5 Hz, 1 H, 10-H eq 6 13 /dd, J= 2 Hz, 2 H, 2,4-H/,- De même on prépare, A partir de la (+)-l-hydroxy-6,6 a( 1,7,8,10,10 a- hexahydro-6,6-diméthyl-3-( 3-méthoxy-1-propyl)-9 H-dîbenzo- Ebdlpyran-9-one la (+)-l-hydroxy-6,6 a(,7,8,10,10 aoc- hexahydro-6,6-diméthyl-3-(,3-méthoxy-1-propyl)-9 H- dibenzol bdjpyran-9-one, Pf 133-1340 CI H-RMN /CDCI loc) MHZ/:çz 1,12 et 1 Y 47 Is, 6 F, 6, 6-CH 3 ? 3 1,4-2,0 /m, 3 H, 6 ai-H, 7-CH 2 l, 88 /mc, 2 H, 21-CH 2/, 2 jl O /mc, 1 H, 10 d H/, 2 j 52 /t, J= 8 Hz, 2 H, 1-CH 2/, 2,5 /mc, 2 H,_ 8-CH 2/, 2)90 Imce 1 H, l Oa-H/, 3,33 Is, 3 H, OCH 3 3,41 /t, L J= 7 HZ, 2 H, 3 '-CH 4 04 /ffic 2 J= 15 Hz, 3 J= 4 ilz 4 j= 1 5 Hz, 2 y P 1 y l Ot 3-H/, 6,23 /dd, J= 2 Hz, 2 H, Ar H/, 6,78 /s, 1-H, OH/, à parti de la (+)-l-hydroxy-6 6 ap,7, 8,10,10 ae-hexahydro- 6,6-dimëthyl-3-" 2 RS)-5-éthoxy-2-pentyl)-9 H-dibenzolbdl- pyran-9-one -la (+)-l-hydroxy-6,6 ae,7,8,10,10 ao(-hekahydro- 6,6-diméthyl-3-" 2 RS)-5-éthoxy-2-pentyl)-9 H-dibenzolbdl- pyran-9-one, P 125-133-C, f 1 P RMN /C DC 13, 10-0 M Hz/: Jl=,08 et 1,,43 /S-, 6 H, C/CH / 7, 1,14 /t, Jz 7 Hz,-CH 2 CH 34 1,16 /d, J= 7 Pz, 3 H 1, 1 '-CH 3/ 1 > 50 /mc, 41 H, 3 ',4 '-CH 2/ 3,38 /t, Jz 5,5 Hz, 2 H, 5 'OCH 2/, 3 j 2 3 4 /q, 31 = 7 Hz,, 2 H, c GCH 2 CH 3/, 4,08 /dq, 2 J= 15, 3 J 4, J= 2 Hz, 1 H, l O 10-H/, 1,8-2 > 3 /mi 3 H, 7-CH 2 10 a -H/, 2,4-2,6 /m, 3 H, 2 '-H, 8-CH 2/, 2,88 /rnc, 3 -4, 3 J = 10,5, 3 îax 25 z 2 l)Oeq= 6 a 1 a 25 Hz 1H, l Oa-H/, 6,21 et 6 > 23 /dd, J= 2 Hz, 2 H, 2-,4-HI, 7,10 /S, 1 H, O Hl, et à part ir de la (+>-1-hydroxy- 6,6 a(A, 7,8,10,1 Oa(-hexahydro- 6,-6-diméthyl-3-( 2 RS)-5-2-méthoxy-éthoxy)-2-pefltyl)-9 H- dibenzotbdlpyran-9-onle la (+>-l-hydroxy-6,6 a( 317,8,10, ao(-hexahydro-6,6-diméthyl-3 C( 2 RS)-5 ( 2-méthoxy- éthoxy)-2-pentyl)-9 H-dibenzolbdl-pyrafl-9-ofe, P f 85-92-C, 1 HRMN /CDC 13 100 M Hz/:J Cr= 1 10 et 1,35 /s, 3-3 H, 6,6-CH 31 1,25 /d, J= 7,,2 Hz, 3 H, l'-CH /, 1,50,/r, 4 H, 3 ',47-CH 2/ 3.2 1,9-2,6 -/m, 6 Hl, 3,37 /s, 6 H, OCH 2/, 3,61 /s, 6 H, OCH 3/ 4 > 07 /d, J= 15 Hz, l Oa H/, 6,21 /s, 2 H, 4,6-HI, 7,33 /s, large, 1 H, O Hl. Exemple 3 (+)-l-hydroxy-6,6 a ,7,8,10,10 Oa -hexahydro-3,6,6-tri- méthyl-9 H-dibenzo L bd lpyran-9-one On dissout 0,26 g de lithium métal dans 250 ml d'ammoniaque sèctie A cette solution on ajoute 5,16 q de 1yrx- a 7,-érhyr-,,-rmty-H dibenzo Ebdlpyran-9-ofle on fait évaporer l'ammoniaque, on ajoute de l'eau au résidu, et on sépare le produit par filtration et on le recristallise à partir de l'éthanol. Rendement: 2,0 q, P 215-217 C, f 1 H-RMN /CDC 13, 100 M Hz/: =l 11 et 1, 47 /s, 6 H, 6,6-CH 3/, 1,2-118 /m, 1 H, 6 a-H/, 1,9-2,5 /m, 3 H, 7-CH 2, 10 =-H/, 2,18 /s, 1 H, Ar-CH 3/, 2,7 /mc, 2 H, 8-CH 2/, 2; 95 /Mc, 1 H, 3 2 a-H/, 4,12 /d, 2 J= 15 Hz, 1 H, 10 H/, 6,28 s, 2 H, 2,4-H/, 7,88 /large s, 1 H, OH/. Exemple 4 (+)-l-hydroxy-6,6 a Q,7,8,10,10 ap-hexahydro-6,6-diméthyl- 3-(( 2 RS)-5-méthoxy-2-pentyl)-9 H-dibenzolbdlpyran-9-one On dissout 0,44 g de (+)-2-méthoxy-9-(( 2 RS)-5- méthoxy-2-pentyl)-3,4,5,6-tétrah'ydro-5-isopropylidène- 2,6-méthano-2 H-l-benzooxocin-7-ol dans 8,8 ml de dichlo- rométhane absolu A la solution on ajoute 0,022 ml ( 1,22 m Mole) d'eau et 0,59 g ( 0,264 ml, 2,26 m Moles) de tétrachlorure d'étain Après avoir agité pendant 2 h on agite le mélange avec 4 ml d'acide chlorhydrique 1 N, on sépare la couche organique et on la sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer On triture le résidu avec du n-hexane, après quoi le produit cristallise. On filtre les cristaux par succion et on les lave avec un peu de mélange éther-hexane ( 1:4) On obtient 0,25 g ( 56 %) d'un produit de Pf 129-131 'C: 2 6 _I-RMN /1-:DO 1)16 /de = 7 HZ, 3 H, CH-CH le 32 et -3 -1,38 /se 3-3 fi, 'CH / c 7 1,54 / p seudc rî-'îplet I 14 h, 21,3- 3 2 1 CH /, 2 > 0-2 6 /m/, 3 00 /q' J z 6 Hz, J = 16 HZ 7 1 H/, 3,14 2 y 1 2 /de ou j de q, J= 71 iz, 1 H/, 3,18 Is, 3 H, O Me/, 3,35 /t, J= 7 H, 2 HI 4 Y-CH 2/' 3,53 /te J= 7 Hz, 1 H/, 6,47 et 6 24 /d, j= 2 Hz, 1-1 H, 2, 4-H/, 6 e 45 /s, /large/, 1 H, OH/. e De même on prépare: A partir du (+)-2-méthoxy-9-" 2 RS)-5-éthoxy-2- pertyl)-3,4,5,6-tétrahydro-5-isopropylidène-2,6-méthano- 2 H-1-benzoxocin-7-ol la (+)-l-hydroxy-6,6 a,7,8,10, loa-hexahydro 6,6-diméthyl-3-" 2 RS)-5-éthoxy-2-pentyl)- 9 H-dibenzolbdlpyran-9-one, P f 123-124-C, 111-RMN /CDCI 100 M Hz/, J::1 16 /te J= 7 HZ, 3 H, CH CH 37 2 -3 1315 de J-_ 7 Hz, 3 H, l'-CH 3 1,32 et 1)48 /9, 6 H, C/CH 3 /'2 71 1,52 /mc, 4 H, 3 ',41-Ctli 2/, 2,10 /mc, 2 H, CH 2/, 2)35-2,55 /'me 3 H, 2 '-H, CH /, 3,10 /mc, 2 H, CH /, 3,37 /te Jz-5,5 Hz, 2 2 2 H, 5 '-OCH /, 3144 /q, J= 7 Hz, 2 H, OCH _P /, 6,17 et 2 2 3 6,24 /2 xd, J= 2 Hz, 2,4-H/, 6 j 5 O /se 1 H, OH/, à partir du (+)-2-méthoxy-9-l( 2 RS)-5-(-2-métboxy-éthoxy)- 2-pentyll-3,4,5,6-tétrahydro-5-isopropylidène-2,6- méthano-2 H-1-benzoxocin-7-ol la (+)-l-hydroxv-6,6 a( 1,7,8, ,10 ae-hexahvdro-6,6-diméthyl-3-" 2 RS)-5-( 2-méthoxv- éthoxy)-2-pentyl)-9 H-dibenzo Lbdlpyran-9-one, P f 52-570 C. 2537 1 3 6 1 H-RMN /CDC 13, 100 M Hz/: _ 1113 /d, J -7,2 Hz, 3 H, 1 '-CH 3/, 1,32 et 1,38 /s, 6 H, 6,6-CH 3/, 1,50 /mc, 4 H, 3 ',4 '-CH 2/ 2,1 /mc, 2 H, 7-CH 2/, 2,35 /mc, 4 H, 8,10-CH 2/, 3,0-3,2 /m, 2 H/, 3,47 /s, 6 H, OCH 2/, 3, 61 /s, 6 H, O Me/, 6,18 /s, 2 H, 2,4-H/, 7,12 /s, 1 H, OH/. Exemple 5 (+)-l-hydroxy-6,6 ae,7,8,10,1 Oa-hexahydro-6,6-diméthyl- 3-( 3-méthoxy-1-propyl)-9 H-dibenzolbdlpyran-9-one On dissout 1,82 g de 1,3-dihydroxy-5-( 3-méthoxy- l-propyl)-benzène et 2,52 g de 4-( 2-hydroxy-2-propyl)- 3-cyclohe-xèn-1-one fraîchement préparée dans 200 ml de benzène absolu Dans les 30 minutes on ajoute une so- lution de 2,5 ml d'éthérate de trifluorure de bore dans ml de benzène Au bout de 24 h on sépare la solution par agitation avec une solution aqueuse à 10 % d'acide chlorhydrique, avec 3 x 10 ml de solution 1 N d'hydroxy- de de sodium, puis on fait évaporer et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice, -chloroforme-acétone 9:1) Rendement: 1,41 g, Pf 124-144 C, 1 H-RMN /CDC 13, 100 M Hz/: f= 1,41 et 1,47 /s, 6 H, 6,6-CH 3/, , 1,85 /mc, 2 H, 2 '-CH 2/, 2,43 /mc, 2 H, 1 'CH 2/ 1 j 7-2,6 /m, 6 H/, 3,0-3,7 /m, 2 H/, 3,33 /s, 3 H, OCH 3/, 3,42 /t, J= 7 Hz, 3 '-CH 2/, 6,22 /dd, 2 H, Ar-H/, 6,2 /s couvert, 1 H, OH/. Exemple 6 l-hydroxy-6,6 a,7,8-tétrahydro-3,6,6-triméthyl-9 H- dibenzolbdlpyran-9-one - On prépare un réactif de Grignard à partir de 31,5 ml d Liodure de méthyle et 12,7 g de magnésium dans 250 ml d'éther absolu A ce réactif on ajoute 300 ml de benzène absolu et 14,4 g de 1-hydroxy-3- méthyl-7,8,9,10-tétrahydro-spiro( 6 H-dibenzolbdlpyran- 9,2 '-(l',3 ')-dioxolan)-6-one et on fait bouillir le mélange pendant 44 h tout en refroidissant avec de l'eau stationnaire La température interne s'élève à 75 C. On décompose le, mélange avec 57,5 ml d'acide chlorhy- drique 1 N puis avec 210 ml d'acide chlorhydrique d'une dilution de 1:1, on filtre alors le mélange par succion et on le recristallise à partir du diméthyl- formamide Rendement: 5,4 g, P 265-269 C, IH-RMN /DMSO, 60 M Hz/: -= 0,84 et 1,22 /s, 6 H, 6,6-CH 3/, 2,93 /s, 3 H, 3-CH 3/, 2,1-2,8 /m, 5 H, 6 a-H, 7,8-CH 2/, 5,9 et 6,06 / large S, 2 H, 2,4-H/, 7,05 /d, J= 2,5 Hz, 6 aH/, 10,32 /s, 1 l H, OH/. Exemple 7 l-hydroxy-3-méthyl-71,8,9,10-tétrahydro-spiro( 6 H-dibenzo- lbdlpyran-9,2 '-ll',3 'l-dioxolan)-6-one On chauffe pendant 6 h-sous un piège à condensa- tion d'eau 24,4 g de 1-hydroxy-3-méthyl-6,6 a,7,8- tétrahydro-9 H-dibenzolbdlpyran-6,9-dione, 410 ml de xylène, 33 ml d'éthylèneglycol et 0,33 g d'acide p- toluènesulfonique Le produit précipite en se refroidis- sant On filtre le produit par succion Rendement: 26 g, Pf 246-148 et 259-260 C, 2 '537136 H-RMN /CDC 13, 60 M Hz/ = 171 /t, J= 6 Hz, 2 H, 7-CH 2/ 3 18 2 3 > 1/5,2, 3,18 /s, 3 H, CH 3/, 3,1-3)5 /m, 2 H, 8-CH 2/, 3,19 /s, 2 H, -CH 2/, 3,88 /s, 4 H, OCH 2 CH 20/, 6,51 /s, 2 H, 2,4-H/. Exemple 8 1-hydroxy-3-méthyl-6,6 a,7,8-tétrahydro-9 H-dibenzolbdl- pyran-6,9-dione On mélange 91,6 g d'ester éthylique de l'acide 3-( 4,7-diméthyl-5-hydroxy-2 H-l-benzo-pyran-2-on-3-yl)- propionique lN M Shah, T C Shah, Ber dtsch chem. Ges 71, 2075 ( 1938)l avec 72 g d'une suspension huileuse à 50 % d'hydrure de sodium A ce mélange on ajoute goutte à goutte à la température ambiante 750 ml de diméthylsulfoxyde absolu Le jour suivant on verse le mélange dans un mélange de 4 litres d'eau glacée et 250 ml d'acide chlorhydrique concentré On sépare le produit par filtration et on agite avec 1 litre de solution saturée de carbonate acide de so- dium, on filtre par succion et on recristallise à partir du diméthylformamide Rendement: 52 g, Pf 286- 188 C, -H-RMN /DCD 13, 60 M Hz/: O= 2,36 /s, 3 H, 3-CH 3, 2,6-2,9 /m, 6 H, 7,8,10-CH 2/, 6,65 et -6,78 /d, J= 2 Hz, 2 H, 2,4-H/. Exemple 9 (+)-2-méthoxy-9-(( 2 RS)-5-métnoxy-2-pentyl)-3,4,5,6- tétrahydro-5-isopropylidène-2,6-méthano-2 H-l-benzoxo- cin-7-ol On dissout 1,05 a de 1,3-dinydroxy-5-( 5-metnoxy- 2-pentyl)-benzène et 1,06 g ( 6 m Moles) de 1-( 2-hydroxy- 2-propyl)-4-méthoxy-1,4-cyclohexadiène lR A Archer et coll, J Org Chem, 42, 2277 ( 1977)l dans 25 ml de benzène absolu On ajoute 0,5 ml ( 3,4 m Moles) d'éthé- rate de trifluorure de bore et on agite le mélange à la température ambiante pendant 5 h On ajoute encore 0,40 g ( 2,4 m Moles) de diène et on agite le mélange pendant la nuit On sépare la solution de la gomme pré- cipitée-en la versant et on extrait avec 3 x 10 ml d'hydroxyde de sodium 1 N On sèche la solution de benzène, on fait évaporer et on chromatographie le rési- du sur une colonne avec un mélange 8:1 de benzène: acétate d'éthyle. Le produit est une résine incolore. 1 HRMN /CDC 13, 100 M Hz/: 1 ll, 19 /d, J= 6,5 Hz, 3 H, C 1 H-CH 3/, 1,54 /mc, 4 H, 2 '3 '-CH 2/, 1,67 et 1,93 /s, 3-3 H, /CH 3/2 C= 7, 1,7-2,7 /m, 6 H, 3,4,11-CH 2/, 3 28 /s, 3 H, 2-O Me/, 3,41 /s, 3 H, 4 '-O Me/, 3,35 /t, J= 7 Hz, 2 H, 4 '-CH 2/, 4,32 /s, large /, 1 H, 6-H/, 4,78 /s, 1 H, échangé avec D 20, OH/, 6,16 et 6,37 /d, J_ 2 Hz, l-1 H, 8,10-H/. De même on prépare à partir du 1,3-dihydroxy-5-( 5- éthoxy-2-pentyl)-benzène le (+)-2-méthoxy-9-(( 2 RS)-5- éthoxy-2-pentyl)-3,4,5,6-tétrahydro-5-isopropylidène- 2,6-méthano-2 H-l-benzoxocin-7-ol, résine incolore. H-RMN /CDC 1 3, 100 Mli Hz/: c=l,17 /t, J= 7 Hz, 3 H, CH 2 CH /, 19 /d, J= 7 z, 3 H, l'-CH 3/,,4-2,0 /m, 'H, 2 ',3 '-CH 2 , on 21,i 420/,o,2, CH 2/, 1,46 et 1,93 /s, 6 H, C/CH 3/2 _ 7,215 /mc, 2, CH 2, 2,4-2,6 /m, 3 H, 2 '-H, CH 2/, 3,3-3,6 /m, 4 H, OCH 2/, 4,42 /s, 3 H, OCH 3/, 4,12 /rnc, 1 H, 6-H/, 4,92 /s, 1 H, OH/, 6/16 et 6,35 /2 xd, J 2 Hz, 8,10-H/, et à partir du 1,3-dihydroxy-5-( 5-( 2-méthoxy-éthoxy)-2- pentyl)-benzène le (+)-2-méthoxy-9-(( 2 RS)-5-( 2-méthoxy- éthoxy)-2-pentyl)-3,4,5,6-tétrahydro-5-isopropylidène- 2,6-méthano-2 H-l-benzoxocin-7-ol, résine incolore, 1 H RMN /CDC 13, 100 M Hz/: di,05 /d, J= 7,2 Hz, 3 H, 1 '-CH 3/, m, 3 ',4-3 1150 /mc, 3 ',4 '- CH 2/, 1,66 et 1,92 /s, 2 x 3 H, =C/CH 3/27, 3,35 /s, 6 H, OCH 2/, 3,40 et 3,52 /s, 6-H, O Me/, 4,3 /s large, 1 H, 6-H/, 5,8 /s,large, 1 H, OH/, 6 > 10 et 6,28 /s, 2 H, 8,10-H/. Exemple 10 1,3-dihydroxy-5-( 5-méthoxy-2-pentyl)-benzène On active 1,83 g de magnésium avec une certaine quantité d'iode et on ajoute 85,ml d'éther absolu. Tout en agitant vigoureusement on ajoute goutte à goutte 8,3 g de 1chloro-3-méthoxy-propane en 2 h On agite le mélange pendant encore 30 minutes après quoi on ajoute goutte à goutte au réactif 16,7 g de 3,5-dibenzyloxy- acétophénone dissous dans 65 ml d'éther absolu On agite le mélange pendant 30 minutes et on décompose le mélange avec de l'acide sulfurique à 10 % et on sépare la couche éthérée, puis on agite avec 20 ml de solution saturée de carbonate de sodium et de solution saturée de sel et enfin on fait évaporer On chauffe le résidu en agitant dans 120 ml de benzène avec 1,0 g d'acide p-toluènesulfonique pendant 1 h On agite le mélange à fond avec 1,0 g de carbonate de potassium séché, on filtre et on fait évaporer sous vide On dissout le résidu dans 300 ml de méthanol et on hydrogène sur 3 g de catalyseur au palladium a 10 % sur charbon de bois pré-hydraté à la température ambiante On enlève le catalyseur par filtration et on fait évaporer la solution. Le produit est une gomme Rendement: 9,5-10,0 g; Pe b -1900 C (à 20 Pa). H-RM 1 N /CDC 13 60 M Hzl: &l 8/d, J= 7,5 Hz, 3 H, 1-CH 31 2,50 /mc, 4 H, 3,4-a CH 21, 2,50 /mc, 1 H, 2-H/, 3,29 /s, 3 H, OCH 3/, 3,37 /t, J= 6 Hiz, 2 H, 5-CH 21, 6,20 /rnc, 3 H, 2 ',4 ',6 '- -H/, 6,4 /s /large /, 2 H, O Hl. De même on obtient à partir de la 3,5-dibenzyloxy- acétophénone et du 3 -éthoxy- 11-chloro-propane le 1,3- dihydroxy-5 ( 5-éthoxy-2-pentyl)-benzène, gomme incolore, 1 H-RMN /CDC 13 y 60 M'Hz/:J'= 1,18 /d, J= 7,5 Hz, 3 H, 1-CH 31 1,18 /t, J= 7,5 F Hz, 3 H CH 2 Cli 34 1,40 /m, 4 H, 3,4-CH 21, 2,5 /m, 1 H, 2-H-/, 3,3-3 e 7 /m, 4 H, OCH /, 6,25 /s, 3 H, H aromati- que/, 6,9 I large S, 2 H, O Hl, et à partir de la 3,5-dibenzyloxyacétophénone et du 3-( 2-mëthoxyéthoxy)-l-chloro-pr-opane, le 1, 3-dihydroxy- -l 5-( 2-méthoxy-éthoxy)-2-pentyll-benzène, gomme incolore, 1 HRN/CDC 1, 60 M Hz/: O r= 1,08 /d, J= 6,5 Hz, 1-CH 31, 1,5 /mc, 3-,4-CH /, 2,5 /mc, 1 H, 2-HI, 3 > 30 /s, 4 H, OCH 2 I 3,50 Is, 5 H, O CPî 3, OCH 2/, 6,15 /s, 3 H, 2 ',4 ',6 '-HI, 6,35 /S, large S, 2 H, OH/. 253 136 Exemple 11 1,3-dihydroxy-5-( 3-méthoxy-1-propyl)-benzène On agite 3,1 u g de 3,5dibenzyloxy-benzaldéhyde LL.A Svensson, Kem Tidskr, 87, 289 ( 1975)l et 1, 6 g d'acide malorrique dans un mélange de 8 ml de pyridine et 0,1 ml de pipéridine pendant 3 h à 100 C On ajoute alors 25 ml d'acide chlorhydrique à 15 %, après quoi on filtre le produit par succion, on le lave à l'eau et on sèche On cristallise le produit brut à partir de 150 ml de méthanol et on obtient 3 g d'acide 3-( 3,5- dibenzyloxy-phényl)-propénoïque fondant à 154-156 C. On met le produit en suspension dans 250 ml d'éther absolu, on ajoute 0, 90 g d'hydrure de lithium-aluminium et on chauffe le mélange tout en agitant pendant 5 h. Après refroidissement on décompose l'excès d'hydrure avec de l'acétone et on acidifie avec 100 ml d'acide chiorhydrique à 10 % On sépare l'es deux couches et on agite à nouveau la couche aqueuse avec de l'éther, on lave la couche organique combinée avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer. On obtient 2,88 g de 3-( 3,5-dibenzyloxy-phényl)-l- propanol, Pf après recristallisation à partir du r:- hexane: 48-50 C On dissout 5,47 g de l'alcool ci-dessus dans 30 ml de pyridine absolue et on ajoute 2,26 g ( 1,5 ml, 0,020 Mole) de chlorure de l'acide méthanesul- fonique, puis on verse le mélange au bout de 30 minutes dans un mélange de 300 g de glace et 75 ml d' H Cl con- centré On extrait le produit avec 125 ml de dichloro- méthane et on lave la couche organique avec 2 x 20 ml de solution saturee d'acide chlorhydrique-, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer On obtient 6,2 g de 3-( 3,5-dibenzyloxy-phényl)-1-métnanesulfonylo Xy- propane, à partir ae quoi on chauffe 2,60 g pendant minutes avec 20 ml de metnvlate de sodium 1 N et on verse la solution dans 220 ml de solution d'acide chlorhydrique à 1 % On extrait le produit avec du di- chlorométhane, on sèche l'extrait et on fait évaporer. On soumet le résidu ( 1,9 g) à une chromatographie sur colonne et on utilise comme éluants les solvants benzène et méthyl-éthyl-cétone On obtient 1,30 g de 1-( 3,5-dibenzyloxy-phényl)-3-méthoxy-propane sous la forme d'une huile incolore, -H-RMN /CDC 13, 60 M Hz/: = 1,9 /mc, 2 H, 2CH 2/, 2,65 /t, J= 8,5 Hz, 2 H, 3-CH 2/, 3 38 /s, 3 H, O Me/,,42 /couvert, 2 3,38 2 H, 1-CH 2/, 3 > 50 /s, ZH, CH 20/, 4,93 /s, 4 H, OCH 2 Ph/, 6,37 /s, $ 3 H, 2 ',4 ',6 '-H/, 7,25 /s, 10 H, C 6 H 5/. - On débenzyle 1,30 g du composé méthoxy ci- dessus dans 25 ml de méthanol par hydrogénation cataly- tique en présence de 0,7 g de catalyseur au palladium à % sur charbon de bois Après traitement on obtient ,63 g de 1,3-dihydroxy-5-( 3-méthoxy-lpropyl)-benzène sous la forme d'un produit huileux. Exemple 12 On dissout 3,75 g de 2,6-di-O-méthyl cyclo- dextrine dans 20 mi d'eau distillée On ajoute à la * solution à la température ambiante en agitant vigoureu- sement une solution de 125 mg de (+)-1,9 -dihydroxy-6,6- diméthyl-3-pentyl-6 a(,7,8,10,10 a lbdjpyrane dans 5 ml d'étnanol à 96 % On fait évaporer la solution sous vide à un volume de 15 ml et on y ajoute de l'eau distillée jusqu'à 20 ml On ajoute encore 125 mg d'ingrédient actif dissous dans 5 ml d'é- thanol à 96 % et on fait évaporer la solution à 15 mi. On complète la solution à un volume final de 25 ml. On détermine la teneur en ingrédient actif dans l'éthanol aqueux à 50 % par spectr ophotométrie: 10,0 mg/ml On- prouve la formation d'un complexe d'inclusion' par c Qm- 13 - paraison des spectres RMN C de l'ingrédient actif et -5 de son complexe Les déplacements chimiques des signaux suivants changent de manière significative après forma- tion d'un complexe (les données entre parenthèses sont les données du complexe>: J 22,50 /22 26/, 27,9-3 /28,28/, 33,75 /33,95/, 35,55 /35,74/, 48,79 /49,60/, 76,56 /77,64/, 107,94 /108)41/, 108,78 /109,22/, 109,54 /110183/, 154,88 /155,56/ p p m. De même on prépare les solutions aqueuses des complexes-d'inclusion de 2,6-di-0-méthyl-(-cyclodextrine. de pentyl)-6 a Pl 7,8,9,10,10 ao,-hexahdro-6 H-dibenzolbd 1 pyrane, de ( )-1, 9 (Ldihydroxy-6, 6-diméthy 11-3- 6 a(,7,8,9,10,10 ao 1,9 e-dihydroxy-6,6-diméthyl-3-( 2, 2-diméthyl-heptyl)- 6,6 a,7,8,9,10,1 Oa-hexahydro-9 Hl-dibenzolbd Jpyran-9-one, de 6,6,9-triméthyl-1-hydroxy-3-pentyl-6 a,7,8,10 Oa- tétràhydro-6 H-dibenzolbdlpyrane et de chlorhydrate de 1-acétoxy 5,6,6 a 37,8 9,10,10 atc-octahydro-9 p$-hydrox-y- 6 (?-méthyl-3- ( 5-phényl-2 pentyloxy)-phénanthridine. REVENDICATIONS 1 Complexes de 2,6-di-O-méthyl-(-cyclodextrine des composés de formule générale - I R 2 et de leurs sels ou R représente un hydroxy ou un acyloxy en C 1 à C 4, R représente un alcoyle en C à C 12, i 12 un O-alcoyle en C 1 à C 12, ou un O-aryle ou un groupe de formule générale -(CH)m-(CH 2)p-O-(CH 2)r- R 12 R.2 o R représente un alcoyle en C 1 à C 4, R 12 représente un hydrogène ou un O-alcoyle en C 1 à C 4 m vaut de O à 1 p vaut de 1 à 4 r vaut de 1 à 4 R représente un hydrogène ou un alcoyle en C à C 4, 4 - R represente un hydrogène ou un alcoyle en C 1 a C)u 3 4 R et R forment ensemble un groupe oxo, X représente un oxygène ou un imino, e R _ 11, 6 7 8 R représente un hydroxy et en même temps R R, R 9 10 R et R 1 représentent un hydrogène ou R représente un alcoyle en C à C et en même temps 8 9 10 16 R, R et R représentent un hydrogène et R et R 7 forment ensemble une autre-liaison chimique ou 5 6 R et R forment ensemble un groupe oxo et en même temps 7 8 9 10 i)R R R et R représentent un hydrogène ou 8 10 7 ii) R et R représentent un hydrogène et R et R forment ensemble une autre liaison chimi- que ou 7 8 9 iii) R et R représentent un hydrogène et R et R 10 forment ensemble une autre liaison chimi- que ou i 5 6 R et R forment ensemble un groupe -Q-(CH 2)2-O et en même temps R et R 8 représentent un hydrogène et R et R 10 forment ensemble une autre liaison chimique. 2 Complexe selon la revendication 1 de formule générale 1 2 3 4 5 6 7 I et ses sels o R 1 R R R R R 6 R 8 9 10 R, R, R et X sont tels que revendiqués dans la revendication 1 et de 2,6di-O-méthyl cyclodextrine dans un rapport molaire de 2:1. 3 Composés de formule générale I et leurs sels o R représente un hydroxyle R représente un groupe de formule générale -(CH)m (CH 2) -O-(CH 2) -R 12 R 11 o Rll R 12 R, R m, p et r sont tels que donnés dans la revendication 1, 2,37136 3 4 R et R représentent un alcoyle en C 1 à C 4, X représente un oxygène R représente un hydroxyle et simultanément R, R , R R et R 10 représentent un hydrogène ou R et R forment ensemble un groupe oxo et simultanément 7 8 9 10 i) R, R, R et R représentent un hydrogène ou ii) R et R 10 représentent un hydrogène et iii) R et R représentent un hydrogène et 9 10 R et R forment ensemble une autre liaison cnimique. 4 Composés de formule générale OH OH. NQ IA g?P o R représente un alcoyle en C 1 à C 12 ou un groupe de formule générale -(CH) -(CH 2)p-O-(CH 2) -R 12 m 2 p 2 r R 11 il 12-dsu o R, R 2, m, p et r sont tels que définis ci-dessus et RB et R 4 représentent un alcoyle en C à C 4. 1 4 Le (+)-l,9 -dihydroxy-6 a(,7,8,9,10,10 a-hexahydro- 6,6-diméthyl-3-(( 2 RS)-5-méthoxy-2-pentyl)-6 H-dibenzo- lbdl-pyrane et ses sels. 6 Complexe de 1,9 (-dihydroxy-6 a(,-7,8,9,10,10 ao(-hexa- -hydro-6,6-diméthyl-3-( dibenzolbdlpyrane avec 'la 2,6-di-0-méthyl-( 3-cyclîodextrine. 7 Complexe de 2,6-di-0-méthyl-ig-cyclodextrïne de 1- hydroxy-6,6 diméthyl-3-( 2,2-diméthyl-heptyl) 6,6 a,7 8, ,10 a-hexahydro-6 H-dibe nzolbdjpyran-9-one. 8 Complexe de 2,6-di-0-méthyl-($-cyclodextrine de 1,9 (-dihydroxy-3-pentyl-6 a,7,8,9,10,10 a-hexahydro- 6,6-diméthyl-6 H-dibenzolbdjpyrane. 9 Complexe de 2,6-di-0-méthyl-( 5-cyclodextrine de 6,6,9-triméthyl-1-h ydroxy-3-pentyl-6 a,7,8,10 a-tétrahydro- 6, 6-diméthyl-6 H-dibenzol bd Ipyrane. Complexe de 2,6-di-0-mnéthyl-( 1-cyclodextrine de chlorhydrate de 1-acétoxy 5,6,6 ae,7,8,9,10,10 ac hyr-ehdoy 6-éh 13 (-péy ëtlx) phénanthridine. 11 Composition pharmaceutique comprenant comme ingré- dient actif le complexe de 2,6-di-0-méthyl--cyclo- dextrine de composés de formule générale I ou de leui-s 1 10 sels o R -R et X sont tels que définis dans la- revendication 1. 12 Procédé de préparation des composés de formule générale I, de leurs sels et de leurs complexes ave 7 c la 2,6-di-0-méthyl-Q-cyclodextrine o. R représente un hydroxy ou un acyloxy en C à C 4, R 2 représente un alcoyle en C 1 à C 12, un O-alcoyle en Ci à C 12, ou un O-aryle ou un groupe de formule -générale -(CH)m-(CH 2)p-(CH 2 p OCH 2)r-R 12 Ril R o R représente un alcoyle en C à C 4, 12 i 4 ' R représente un hydrogène ou un O-alcoyle en C 1 à C 4 m vaut de O à 1 p vaut de 1 à 4 r vaut de 1 à 4 R représente un hydrogène ou un alcoyle en C à C 4, 1 4 R représente un hydrogène ou un alcoyle en C à C ou 154 R 3 4 R et R f-orment ensemble un groupe oxo, X représente un oxygène ou un imino, - 6 7 8 R représente un hydroxy et en même temps R, R R 9 10 R et R 1 représentent un hydrogène ou R représente un alcoyle en C 1 à C 4 et en même temps 8 9 10 1 46 R, R et R représentent un hydrogène et R et R 7 forment ensemble une autre liaison chimique ou R 5 et R 6 forment ensemble un groupe oxo et en même temps i) R, R, R 9 et R 10 représentent un hydrogène ou ii) R et R 10 représentent un hydrogène et R et R 9 forment ensemble une autre liaison chimi- que ou iii) R et R représentent un hydrogène et R et R 10 forment ensemble une autre liaison chimi- que ou R 5 et R 6 forment ensemble un groupe -O-(CH 2)2-O- et en 7 8 22 9 même temps R et R représentent un hydrogène et R et R 10 forment ensemble une autre liaison chimique dans lequel a) pour préparer les composés de formule générale IA relevant de la formule générale I o R représente un alcoyle en C 1 à C 12 ou un groupe de formule générale -(CH)m(CH 2)p-0(CH 2)r-R 12 R 11 o, R, m, p et r sont tels que définis ci- dessus et R et R représentent un alcoyle en C à C 4, on réduit de façon stéréosélective une 6 a,10 a- trans-cétone de formule généra-le B 2 '1 relevant de la formule générale I o R représente un alcoyle en C 1 à C 12 ou un groupe de formule générale (CH)m (CH 2)p-O-(CH 2)r -R 12 R 11 i O R 11 R 12 3 ' R 4 ' et R et R m, p et r sont tels que donnés ci-dessus représentent un alcoyle en C 1 à C 4 ou b) pour préparer les 6 a,10 a-trans-cétones de formule générale IB relevant de la formule I o 2 ' 3 ' 4 ' - R, R et R sont tels que définis ci-dessus - on isomérise une 6 a,10 a-cis-cétone de formule générale IC relevant de la formule générale I o R R et R sont tels que définis ci-dessus avec un agent électro- phile ou c) pour préparer les composés de formule générale IB, on réduit un composé de formule générale ID l R 4 '. relevant de la formule générale I o R 2 ', R 3, R 4 sont tels que définis ci-dessus, avec des métaux alca- lins dans l'ammoniaque, ou d) pour préparer les composés de formule générale IC relevant de la formule générale I o R 2, R 3, 4 '6 R sont tels que définis ci-dessus on isomérise un dérivé d'oxocine de formule générale OCH R 2 t 2. o R 2 est tel que défini ci-dessus avec un agent électrophile ou e) pour obtenir les composés de formule générale IC, on fait réagir un dérivé de résorcine de formule générale 25371 36 R 2 III ou R 2 est tel que défini ci-dessus avec un dérivé de cyclohexène de formule générale IV o R et R 4 sont tels que donnés ci-dessus en pré sence d'un agent électrophile, ou f) pour produire les composés de formule géné- rale ID o les substituants sont tels que définis ci- dessus on fait réagir un composé de formule générale Q O h) pour obtenir les composés de formule géné- rale IF relevant de la formule générale I o R 2 est tel que défini cidessus bn soumet un composé de formule générale V R o R 2 est tel que défini ci-dessus et R 13 représente un alcoyle en C 1 à C 4 à une cyclisation en présence d'une base forte, ou i) pour obtenir les composés de formule générale IC o les substituants sont tels que définis ci-dessus- on fait réagir un composé de formule générale III o 2 ' X 2 est tel que défini ci-dessus avec un composé de formule générale 2,37136 l,J 014 VI o R 3 et R 4 sont tels que définis ci-dessus en pre- sence d'un agent électrophile et on isomérise le composé de formule générale II obtenu ou R' est tel que défi- ni ci-dessus comme dans la variante d) ou j) pour obtenir les composés de formule générale IC contenant un groupe de formule générale _ 12 -(CH)(CH 2)p-O-(CH 2)r I R 11 l 2 ' il 12 comme R, o R, R, p et r sont tels que définis ci-dessus et R 3 ' et R 4 ' sont tels que donnés ci-dessus - on fait réagir un composé de formule générale 0 B ) CO R VII o Ri est donné ci-dessus et B représente un groupe protecteur,-de préférence un benzyle avec un réactif de Grignard de formule générale 1 R CH 2 Mg X VIII O -14 12 o p r et o R représente -(CH 2)pi O-(CH 2)r R o p r e R sont définis ci-dessus et X représente un nalogène et on soumet le composé obtenu de formule générale 0 e b OO d g 1 CR -CH 2 R Ix b H il 14 à une déshydratation o R, R 14 et B sont tels que définis ci- dessus et on soumet le composé obtenu de formule générale DS 1 il Ibo x 1 h 14 o o R R et B représentent les groupes ci-dessus à une hydrogénation et on transforme le composé obtenu de formule générale III contenant comme R 2 un groupe de formule générale -(CH)-(CH 2)p-O-(CH)-R 12 R 11 l O R R 12, p et r sont tels que définis ci-dessus 3 ' R 4 ' et R et R sont tels que donnés ci-dessus en un composé de formule générale IC par le procédé donné pour les variantes e) ou i) du procédé ou k) pour obtenir un composé de formule générale 21 12 12 IC contenant comme R -(CH 2)3-O-(CH 2)r-R ou R et r sont tels que définis ci-dessus et R 3 et R 4 ' sont donnés ci-dessus on fait réagir un composé de formule générale *O x o B représente un groupe-protecteur, de préférence un groupe benzyle avec de l'acide malonique, et on réduit le composé obtenu de formule générale O 5 o 3 XII t CH=CH-COOH o B est tel que défini ci-dessus et on mésyle le composé obtenu de formule générale NC C (CH 2)t O H XIII o B est tel que défini ci-dessus et on fait réagir le composé obtenu de formule générale XIV N CCH 2)s O$O 2 CH 3 o B est tel que défini ci-dessus avec un composé de formule générale - R 12-(CH) -O Na 2 r XV R 12 o R 12 et r sont tels que définis ci-dessus on enlève les groupes protecteurs et on transforme le composé de formule générale III contenant -(CH 2)3-O-(CH 2)r-R 12 2 ' 1223 2 r comme R, R et r sont tels que définis ci-dessus 3 ' 4 ' o R et R sont tels gue donnés ci-dessus, en un composé de formule générale IC par le procédé donné pour les variantes e) ou i) du procédé ou 1) pour produire les complexes de 2,6-di-O-méthyl- (-cyclodextrine des composés de formule générale I, ou leurs sels o R 1 R 2 R 3 R 4 R 5 RR R R 8 9 10 R, R 10 et X sont tels que définis ci-dessus on fait réagir un composé de formule générale I ou son sel - o les substituants sont tels que définis ci-dessus - avec la 2,6-di-O-méthyl-(-cyclodextrine. 13 Procédé selon la variante a),de la revendication 12, dans lequel on conduit la réduction stéréo-sélective 2 ' 3 ' des composés de formule générale IB o R, R et 4 ' R sont tels que définis ci-dessus avec un hydrure métallique complexe, de préférence le borohydrure de sodium ou l'hydrure de lithium-aluminium. 14 Procédé selon la variante b) de la revendication 12, dans lequel on utilise un halogénure d'aluminium comme agent électrophile. Procédé selon la variante c) de la revendication 12, dans lequel on utilise le lithium comme métal alcalin. 16 Procédé selon la varianted) de la revendication 12, dans lequel on utilise comme agent électrophile le chlorure d'étain-IV. 17 Procédé selon les variantes e) et i) de la reven- dication 12, dans lequel on utilise de l'éthérate de trifluorure de bore comme agent électrophile. 18 Procédé selon la variante k) de la revendication 12, dans lequel on utilise de l'hydrure de sodium, de l'amide de sodium-ou de tert-butylate de potassium comme base forte. 19 Procédé selon la variante k) de la revendication 12, dans lequel on conduit la réduction des composés de formule générale XIII o B est un groupe protecteur avec un hydrure métallique complexe, de préférence l'hydrure de lithium-aluminium.