Brevet FR2540726A1 — publié le 19840817

La présente invention se rapporte à des composi- tions pharmaceutiques anti-inflammatoires pour l'usage topique, à leur préparation et à leurs utilisations. L'utilisation en thérapeutique de compositions pharmaceutiques pour l'usage topique est souvent indi- quée dans les cas o les formes d'administration orales ou autres formes d'administrations parentérales sont mal tolérées, comportent des risques ou ont des effets secondaires gênants ou encore provoquent une transfor- mation biologique indésirable de la substance active. Ainsi, l'application sur la peau peut présenter des avantages lorsque, par exemple, on désire une libération continue du composant actif, on recherche une acticn locale ou systémique de la substance active en évitant la voie gastro-intestinale ou on doit utiliser des substances actives à courte période biologique Les anti-inflammatoires non stéroidiques constituent par exemple un groupe de substances appropriées à l'usage topique. Les possibilités d'utilisation des compositions pharmaceutiques usuelles pour l'usage topique sont limitées par exemple par une solubilité insuffisante de la substance active ou l'incapacité, pour la sub- stance active, de franchir la barrière de la peau et, par conséquent, d'exercer une activité systémique. Parmi les multiples compositions pharmaceutiques qui peuvent être appliquées sur la peau, on citera par exemple les suspensions, les solutions, les mousses et les émulsions, par exemple les émulsions eau/huile (E/h) et huile/eau (H/E), et les gels. Jusqu'à maintenant, on n'avait jamais décrit de produits dermatologiques qui puissent être considérés simultanément comme une émulsion H/E et un gel. La présente invention concerne une composition pharmaceutique d'un type nouveau, à peu près neutre, à base d'une émulsion huile/eau contenant en tant que substance active un composé non stéroidique, possédant une activité anti-inflammatoire et portant au moins un groupe acide, pour l'usage topique sur l'épiderme in- tact, qui combine en soi les propriétés d'un gel et celles d'une émulsion H/E, rend la substance active plus soluble et est capable lorsqu'on le désire de transporter la substance active au travers de la bar- rière du stratum corneum, un procédé de préparation de cette composition et ses utilisations. La composition pharmaceutique pour l'usage topique selon l'invention, à peu près neutre, présente un'p H d'environ 5 à 7,5 et contient d'environ 10 à 50 % en poids d'un alcanol inférieur hydrosoluble volatil con- tenant 2 à 4 atomes de carbone, environ 1 à 20 % en poids d'un tierssolvant, environ 40 à 80 % en poids d'eau, environ 3 à 15 % en poids d'un lipide éventuellement auto-émulsionnant ou d'un-mélange de lipides, le cas échéant environ 0,5 à 5 % en poids d'un agent émulsion- nant lorsque la phase lipidique n'est pas auto-émul- sionnante, environ 0,5 à 2 % en poids d'un agent géli- fiant, environ 0,1 à 10 % en poids d'un composé non stéroidique à activité anti-inflammatoire portant au moins un groupe acide et, si on le désire, des consti- tuants non essentiels. La base selon l'invention ne présente pas les inconvénients décrits en introduction Les avantages de la nouvelle composition consistent par exemple en les propriétés cosmétiques favorables, une solubilité nettement supérieure des substances actives et, par conséquent, une concentration efficace plus forte de la substance active, ainsi qu'une stabilité chimique considérablement améliorée de cette dernière, lorsqu'on compare avec des compositions topiques de la technique antérieure. Comparativement à un gel correspondant, la compo- sition selon l'invention se distingue surtout en ce que sa phase lipidique possédant des propriétés surgrais- santes permet d'appliquer la composition par massage, de sorte que la pénétration immédiate dans la peau qui en résulte est ressentie comme une propriété agréable. En outre, comparativement à un hydrogel, la solubilité des substances actives lipophiles est accrue. Comparativement à une émulsion H/E, les avantages résident dans l'effet de réfrigération renforcé résultant de l'évaporation du composant alcool En outre, toujours comparativement à des émulsions H/E, les substances ac- tives médicamenteuses polaires-ont une meilleure solubi- lité. L'action combinée du composant alcool et du tiers- solvant permet par exemple d'incorporer dans un système aqueux des substances qui, de p;ime abord, sont mal solu- bles dans l'eau Ainsi par exemple, la présence du com- posant gras permet d'incorporer des substances actives lipophiles dans un système aqueux. En outre, comparativement à des gels ou à des émulsions H/E, le constituant alcool et le constituant tiers-solvant activent la résorption d'une substance active. Le fait qu'on ait pu préparer pour la première fois une telle composition pharmaceutique sous forme stable est remarquablement surprenant car d'après l'expérience générale, l'introduction d'alcanols infé- rieurs hydrosolubles à la concentration spécifiée dans des émulsions H/E provoque la rupture de ces émulsions. On aurait pu s'attendre à ce que la dissolution par- tielle des agents émulsionnants conduise à un affai- blissement du film d'agents émulsionnants qui stabilise l'émulsion. L'invention exploite également la découverte surprenante que dans la composition selon l'invention, non seulement la base galénique, mais la substance ac- tive particulière,, sont à l'état stable Ainsi, par exemple, des études approfondies de stabilité ont montré que la substance active était extrêmement stable à l'égard des réactions chimiques avec la base de la com- position Après une durée de conservation prolongée, on n'a pratiquement pas trouvé de produits de décompo- sition de la substance active, ceci bien que, par exemple, on sache que de nombreux acides non stéroidiques possé- dant une activité anti-inflammatoire subissent, dans, une base pour crème, des altérations chimiques telles que des réductions ou des estérifications conduisant à la transformation chimique d'une certaine partie de la substance active et, par suite, à une diminution indé- sirable de sa concentration Ce phénomène n'a pas pu être observé dans la composition selon l'invention, comme on le montre ci-après en comparant la stabilité. d'une crème à celle d'une composition selon l'invention contenant les constituants suivants: A) Composition de crème B) Composition selon l'invention Diclofenac-sodium 1 % Diclofenac-sodium 1,0 % Polyethyleneglycol 300 7 % Isopropanol 20,0 % Stéarate de glycérol 10 % Diéthanolamine 1,2 % Alcool cétylique 1 % Polymère de l'acide acrylique (Carbopol 934 P) 1,0 % Myristate d'isopropyle 5 % Vaseline blanche 10 % Sulfite de sodium 0,1 % Stéarate de polyhydroxy Ether de polyhydroxyéthy- éthylène ( 100) (Myrj 59) 4 % lène de l'alcool cétylstéa- rylique (Cetomacrogel 1000) 2,0 % 2-phénoxyéthanol 1 % Eau déminéralisée 61 % Huile de paraffine épaisse 2,5 % Ester caprylique/caprique (Cetiol LC) 2,5 % Polyethylène-glycol 300 3,r O % Eau déminéralisée 66,7 % Ln Q 11 PO Ln co -'J w Ch Après une conservation de six mois à 350 C pour les deux compositions, l'analyse chromatographique a montré par exemple qu'il y avait dans la composition A environ 2 à 4 % en poids d'ester cétylique de la substance active et environ 2 à 4 % en poids de produit de réduction, par exemple d'aldéhyde et d'alcool, formé à partir de la substance active, alors que dans la composition selon l'invention B, malgré la forte teneur en alcanol infé- rieur, on ne trouvait pas de produits d'estérification ni de réduction de la substance active Ce résultat est tout à fait surprenant car du point de vue chimique, une estérification par un alcanol inférieur est favorisée par rapport à une estérification par un alcool gras (dans ce cas, l'alcool cétylique). Par conséquent, l'invention a en outre pour objet un procédé pour stabiliser des composés non stéroîdiques à activité anti-inflammatoire portant au moins un groupe acide dans des compositions pharmaceutiques pour l'usage topique, ce procédé se caractérisant en ce que l'on ajoute d'environ 10 à 50 % en poids d'un'alcanol inférieur volatil hydrosolyble contenant 2 à 4 atomes de carbone à une base galénique appropriée. En outre, les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être utilisées pour le traitement des états douloureux, des inflammations et/ou des mala- dies rhumatismales chez les individus à sang chaud. Les compositions en question peuvent être appliquées par exemple deux à trois fois par jour sur l'épiderme intact A l'application topique de ces compositions pharmaceutiques, le médicament actif peut pénétrer, par exemple, dans la couche cornée ou sous-cutanée et être absorbé par le système vasculaire (résorption). Dans le cas d'un épiderme intact, la surface li- mite entre la couche cornée morte (stratum corneum) et la couche granulaire (stratum granulosum) représente le principal obstacle à la pénétration des molécules de substance active dans les régions de la couche cornée sous-cutanée qui sont irriguées par le système sanguin et le système lymphatique. Les propriétés de résorption favorables de la com- position selon l'invention sont dues, d'une part, à la modification de la structure de la couche cornée provo- quée par l'alcool contenu dans la composition, conduisant à la suppression partielle de l'effet de barrière du stratum corneum et, d'autre part, à la fonction de véhicule du tiers-solvant, et finalement à la meilleure solubilité du médicament actif. Le composant alcool utilisé dans la composition selon l'invention consiste en premier lieu en alcanols inférieurs contenant de préférence 2 ou 3 atomes de carbone, comme l'éthanol ou plus spécialement l'iso- propanol, et un mélange de ces alcools De préférence, la teneur en alcool de la composition selon l'invention sera d'au moins 15 % en poids et de préférence d'environ- 20 à 30 % en poids. Le tiers-solvant a pour fonction de maintenir en solution la substance active dans le résidu existant sur la peau En outre, le tiers-solvant doit être mis- cible avec la phase hydroalcoolique Les composants qui conviennent à cet effet sont par exemple des alcools polyvalents comme le glycérol, l'éthylène ou le propylène-glycol, et en particulier les polyalkylène- glycols inférieurs, par exemple le polyéthylène ou le polypropylèneglycol à une longueur de chaîne d'environ 200 à 6 000, de préférence d'environ 300 à 1 500. De préférence, on utilisera d'environ 5 à 10 % en poids de tiers-solvant. Les constituants de la phase grasse (lipides) utilisables dans la composition selon l'invention peu- vent être classés en constituants non-émulsionnants et en constituants auto-émulsionnants Les lipides peu- vent être d'origine végétale ou animale ou partiellement ou totalement synthétiques Par conséquent, on peut uti- liser comme constituants de la phase grasse, par exemple des lipides sans liaisons esters, tels que des hydrocar- bures, des alcools gras, des stérols, des acides gras ou leurs sels, et des lipides à liaisons esters tels que les glycérides, les cires et les phosphatedes Parmi les hydrocarbures, on citera par exemple des substances li- quides, semi-solides ou solides et leurs mélanges comme les huiles de paraffine, les vaselines, la paraffine et la cire microcristalline Les alcools gras peuvent conte- nir par exemple une ou deux fonctions hydroxy et environ 6 à 34 atomes de carbone, et ils peuvent être saturés ou insaturés On préfère les composés à nombre pair d'atomes de carbone, en particulier les composés en C 12-C 8 Parmi les alcools gras primaires linéaires et saturés, on ci- tera par exemple le décanol (alcool caprique), le dodé- canol (alcool laurylique), le tétradécanol (alcool rayristylique), l'hexadécanol (alcool cétylique), l'octa- décanol (alcool stéarylique), l'éicosanol (alcool ara- chidylique), le docosanol (alcool béhénylique) Parmi les alcools gras portant un groupe alkyle en position 2, on citera par exemple le 2-hexyldécanol ou le 2-octyl- dodécanol Parmi les alpha-alcane-diols, on citera par exemple le 1,12-octadécane-diol ou le 9 c-octadécène-1-ol. Les stérols consistent par exemple en stéroides d'origine naturelle portant un groupe hydroxy en position 3 bêta et une chaine latérale aliphatique en position 17 bêta, dérivant par exemple des hydrocarbures fonda- mentaux cholestane, argostane et stigmastane, comme le cholestérol et la lanoline. Les acides gras peuvent être saturés ou insaturés et contiennent par exemple de 6 à 24 atomes de carbone; on préfère les acides gras en C 10-C 18 à nombre pair d'atomes de carbone Comme exemples d'acides gras satu- rés, on citera l'acide hexanoique (acide caproique), l'acide octanoique (acide caprylique), l'acide déca- noique (acide caprique), l'acide dodécanoique (acide laurique), l'acide tétradécanoique (acide myristique), l'acide hexadécanoique (acide palmitique), l'acide octadécanoique (acide stéarique), l'acide éicosanoique - (acide arachidique), l'acide docosanique (acide béhéni- que) On apprécie tout spécialement l'acide stéarique. Parmi les acides gras mono-insaturés, on citera par exemple l'acide 9dodécénoique (acide lauroléique), l'acide 9-tétradécénoique (acide myristoléique), l'acide 9-hexadécénoique (acide palmitoléique), l'acide 9-octa- décénoique (acide oléique), l'acide 6-octadécénoique (acide pétrosélinigue), l'acide 9-éicosanoique (acide gadoléique), l'acide 13docoséno Ique (acide érucique) et parmi les acides gras polyinsaturés, par exemple l'acide 9,12-octadécadiénoïque (acide linoléique), l'acide 9,12,15-octadécatriénoique (acide linolénique). Les sels de ces acides gras sont par exemple des sels de métaux alcalins comme les sels de sodium ou de po- tassium, les sels d'ammnonium ou d'amines, par exemple d'amines mono-, di ou tri-substituées, par exemple des alkylamines ou alcanolamines inférieures corres- pondantes, entre autres les sels de-mono-, di ou tri- éthylamines ou -éthanolamines correspondantes. On désigne sous le nom de glycérides les esters d'acides gras du glycérol, contenant des acides gras de types variés, par exemple ceux mentionnés ci-dessus. Lorsqu'il y a une forte teneur en acides gras insaturés, les glycérides correspondants sont liquides (huiles). Parmi les glycérides et huiles, on citera par exemple l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de ricin, l'huile de sésame; les huiles peuvent également être hydrogénées; on citera par exemple l'huile d'arachide hydrogénée, l'huile de coton hydrogénée, par exemple le produit du commerce Cutina HR Parmi les glycérides semi- synthétiques et entièrement synthétiques, on citera par exemple un triglycéride caprylique/caprique tel que le produit du commerce Myglyol 812 ou Syndermin GTC, ou encore des mono-, di ou tri-esters de l'acide palmitique et de l'acide stéarique, par exemple le produit du com- merce Précirol. Les cires sont également des esters d'acides gras, mais les composants alcools ne consistent pas en glycérol: ce sont des alcools de la série des stérols et des alcools inférieurs, par exemple en Cl-C 12, comme l'éthanol, l'isopropanol ou le décanol, ou encore des alcools ali- phatiqués supérieurs à nombre pair d'atomes de carbone, par exemple contenant de 16 d 36 atomes de carbone, en particulier ceux mentionnés cidessus Parmi les cires solides et semi-synthétiques, on citera par exemple la cire d'abeilles, la cire de carnauba, le palmitate de cétyle, par exemple le produit du commerce Cutina CP, la lanoline et parmi les cires liquides par exemple le myristate d'isopropyle, le stéarate d'isopropyle, l'oléate de décyle, par exemple le produit du commerce Cetiol V, l'oléate d'éthyle, des esters caprylique/ caprique d'alcools gras saturés, en particulier en C 12-C 18, par exemple le produit du commerce Cetiol LC. Parmi les phosphatides, on citera en particulier les phosphoglycérides, de préférence les phosphatidyl- cholines formées par estérification de l'acide sn-glycérol-3-phosphorique par un acide gras saturé et un acide gras insaturé, le reste d'acide phosphorique étant lui-même estérifié par la choline (on parle également de lécithines) Ainsi par exemple, on peut utiliser la lécithine d'oeuf ou la lécithine de soja. Lorsque l'alcool gras est éthérifié, par exemple par un alcanol inférieur ou un (alcoxy inférieur)-alcanol 1 l inférieur tel que l'éthanol, un propanol, l'éthoxyétha- nol, un méthoxy cu éthoxy-propanol, il peut être auto- émulsionnant; c'est le cas des alcools gras éthoxylés comme l'éther de polyhydroxyéthylène de l'alcool cétyl- stéarylique, par exemple le produit du commerce Cetoma- crogol 1000. Le constituant gras de la composition selon l'in- vention représente de préférence d'environ 5 à 10 % du poids de celle-ci; il peut également consister en mé- lange des composés énumérés ci-dessus. Parmi les autres constituants de la composition pharmaceutique selon l'invention, on citera les agents émulsionnants dont l'activité aux interfaces de phases est due à la présence dans la même molécule de centres lipophiles et hydrophiles séparés On utilise de pré- férence des agents tensio-actifs anioniques portant un groupe hydrophile acide et des agents tensio-actifs non-ioniques. Parmi les agents émulsionnants anioniques de ce type, on citera en particulier des carboxylates tels que les sels d'acides gras solubles ou insolubles, les sels d'acides gras fluorés et d'acides alcoxycarboxy- liques, d'acides sulfonamidocarboxyliques, de lactylates d'acides gras, d'acides alkyl-maloniques ou -succiniques, de sulfonates, par exemple d'alkylsulfonates solubles ou insolubles, d'ester alkyliques d'acides gras sulfonés, de sulfonates d'acides gras, de sulfonates d'esters d'acides gras, d'alkylsulfonates perfluorés, d'alkyl- benzène-sulfonates solubles ou insolubles et de sulfates, par exemple de sulfates d'alcools gras primaires ou se- condaires, de savons, d'esters, d'amides, d'alcanol- amides, de mono ou poly-glycérides, d'éthers de poly- glycols, par exemple d'alcools gras et d'alkylphénols. Parmi le grand nombre des agents émulsionnants anioni- ques en question, on mentionnera: les savons solubles comme le palmitate, le stéarate, l'oléate de sodium et le stéarate de 'riéthanolammonium, les sels de métaux alcalins, par exemple de sodium, de sulfates d'alcools gras, par exemple le laurylsulfate de sodium ou le cétylstéarylsulfate de sodium, les sulfosuccinates comme le dioctylsulfosuccinate de sodium. Les agents émulsionnants non-ioniques sont, par exemple, des esters d'acides gras d'alcools mono ou poly-valents tels que des alcanols inférieurs, l'éthylène- glycol, le propylène-glycol, de composés oligohydroxylés comme le sorbitol, le pentaérythritol ou le saccharose, ou de composés polyhydroxylés comme le polyéthylène ou le polypropylene-glycol On citera en particulier des esters partiels du glycérol et d'acides gras, le mono- stéarate du glycérol, des esters partiels d'acides gras et du sorbitane comme le monolaurate, le mono- stéarate ou le sesqui-oléate de sorbitane, des esters partiels d'acides gras et du polyhydroxyéthylène- sorbitane, contenant en particulier d'environ 5 à 20 motifs oxyéthylène, comme le monostéarate ou le mono- oléate de sorbitane polyoxyéthyléné ( 20) On citera en outre, parmi les agents émulsionnants non-ioniques appréciés, par exemple les éthers de polyéthylene et de polypropylène-glycols, contenant en particulier d'environ 2 à 23 motifs éthylène-glycol ou oxyde d'éthylène, d'alcools tels que les alcools gras, par exemple du type ci-dessus, ainsi que de polyéthers, d'esters d'acides gras, éventuellement éthérifiés, y compris ceux du type glycérol ou sorbitane, ou d'amines grasses, par exemple les amines grasses correspondant aux alcools gras mentionnés ci-dessus. Comme exemples particuliers de ces agents émulsionnants non-ioniques, on citera les éthers de polyhydroxy- éthylène d'alcools gras contenant en particulier d'environ 12 à 30 équivalents molaires de motifs oxyéthylène, comme l'éther polyhydroxyéthyléné de l'al- cool cétylstéaryli Uue, par exemple le produit du commerce Cetomacrogel 1000, l'éther polyhydroxyéthyléné ( 4) de l'alcool laurylique, l'éther polyhydroxyéthyléné ( 23) de l'alcool laurylique et d'autres esters polyhydroxy- éthylénés d'acides gras comme les stéarates de polyhy- droxyéthylène, contenant en particulier 8 à 1000 groupes oxyéthylène, par exemple le produit du commerce Myrj 59, ou encore les dérivés polyhydroxyéthylénés d'esters du glycérol et d'acides gras, par exemple le produit du commerce Tagat S On citera encore les copolymères séquen- cés d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène des grou- pes hydrophiles polyhydroxyéthylène et des groupes hydrô- phobes polyhydroxypropylène, par exemple des polymères polyoxyéthylènepolyoxypropylène en particulier à un poids moléculaire d'environ 1 000 à 11 000, par exemple le produit du commerce Pluronic F 68 Les compositions pharmaceutiques préférées contiennent d'environ 1 à 2 % en poids d'agent émulsionnant. Les agents gélifiants, dans le réseau desquels l'eau nécessaire pour la composition est occluse, sont des macromolécules minérales ou organiques Les bases des composants minéraux à haut poids moléculaire pos- sédant des propriétés gélifiantes sont principalement des silicates hydratés comme le silicate d'aluminium ou des aluminosilicates de magnésium tels que le produit du commerce Veegum ou de la silice colloidale comme le produit du commerce Aerosil Parmi les sub- stances organiques à haut poids moléculaire, on utilise par exemple des macromolécules d'origine na- turelle, semi-synthétiques ou synthétiques Les poly- mères naturels et semi-synthétiques dérivent par exemple des polysaccharides contenant les hydrates de carbone les plus variés, par exemple la cellulose, l'amidon, la gomme adragante, la gélose, l'acide alginique et ses sels, par exemple l'alginate de sodium, et leurs dérivés, par exemple les alkylcelluloses inférieures comme la méthyl ou l'éthyl-cellulose, les carboxy- ou hydroxy-alkylcelluloses inférieures comme la carboxy- méthyl-, l'hydroxyéthyl l'hydroxypropyl-, l'hydroxypropyl- méthyl-, l'éthylhydroxyéthyl-cellulose Parmi les poly- mères naturels et semi-synthétiques, on citera par exemple la gélatine et la gomme arabique Les consti- tuants des macromolécules synthétiques gélifiantes sont par exemple des alcools vinyliques, la vinylpyrrolidine, l'acide acrylique ou méthacrylique, comme exemples de tels polymères, on citera des dérivés d'alcools poly- vinyliques en particulier à un poids moléculaire d'en- viron 28 000 à 40 000, comme les produits du commerce Polyviol et Moviol, les polyvinylpyrrolidines, en par- ticulier à un poids moléculaire d'environ 10 000 à 1 000 000, comme les produits du commerce Kollidon et Plasdone, les polyacrylates et polyméthacrylates, en particulier à un poids moléculaire d'environ 80 000 à 1 million ou leurs sels, par exemple les produits du commerce Rohagit S, Eudispert ou Carbopol Lorsqu'on utilise un agent gélifiant ou un mélange d'agents gélifiants, les proportions préférées pour ce type de constituant sont d'environ 1 à 1,5 % en poids. Parmi les substances actives préférées, on citera en particulier celles qui conviennent pour un traitement systémique et qui, appliquées sur la peau intacte, pé- nètrent dans les couches de la peau, les traversent et atteignent en premier lieu la circulation du système vasculaire de la couche cornée ou sous-cutanée et éventuellement le tissu qui se trouve au-dessous de la peau et les parties de muscles. Parmi les composés non stéroidiques à activité anti-inflammatoire portant au moins un groupe acide et convenant pour le traitement systémique, on citera par exemple l'acide salicyclique et ses dérivés comme les produits du ccmmerce Diflunisal, acide Flufénamini- que, ou acide Tolfénaminique, 'les acides cétoalcane- carboxylique et leurs dérivés comme le Fenbufen, les acides aryl et hétéroaryl-alkylcarboxyliques tels que les acides phénylalcanoiques et leurs dérivés, par exem- ple le Diclofenac, le Ketoprofen, le Pirprofen, le Fluoprofen, le Flurbiprofen, l'Ibuprofen, le Suprofen, le Mirprofen, et les acides pyrrole-alcanoiques infé- rieurs et leurs dérivés, par exemple le Zomepirac, le Tolmetin, ou le Clopirac, des acides alcanoiques infé- rieurs contenant des groupes aryles ou hétéroaryles di- ou tri-cycliques comme le Naproxen, le Sulindac, l'Indo- methacin, le Carprofen, ou le Pranoprofen, des dérivés du pyrazole tels que les acides pyrazol-alcanoiques comme le Lonazolac ou le Pirazolac ou des sels de ces acides Parmi les substances les plus appréciées, on citera par exemple le Diclofenac et le Pirprofen et leurs sels La substance active est de préférence con- * tenue par exemple en proportion d'environ 1 à 5 % en poids. Les sels des substances actives portant des groupes acides tels que des groupes carboxyles dérivent en premier lieu de bases Les sels correspondants sont par exemple des sels métalliques tels que les sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux, par exemple de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium, les sels d'aluminium ou de métaux de transition tels que les sels de zinc ou de cuivre, ou les sels correspon- dants d'ammoniac ou d'amines organiques Parmi les amines organiques, on citera par exemple les suivantes: les alkylamines, comme les mono-, di ou tri-(alkyle inférieur)-amines, les alkylène-diamines telles que les alkylène-diamines inférieures, les alkylamines portant des substituants phényles telles que les mono- ou di-phényl-(alkyle inférieur)-amines, les hydroxy- alkylamines telles que les mono-, di ou tri-hydroxy- alkylamines inférieures, une oligohydroxy-(alkyle inférieur)-amine ou des hydroxy-(alkyle inférieur)-di- (alkyle inférieur)-amines, des aminosucres, par exemple ceux dont le groupe amino peut être substitué éventuel- lement par au moins un groupe alkyle inférieur, des cycloalkylamines comme les mono ou dicycloalkylamines inférieures, les aminoacides basiques, les amines cy- cliques comme les alkylène ou alcényleène-amines infé- rieures en C 2-C 6, dans lesquelles la chaîne carbonée peut également êtreinterrompue par des ponts aza, N-(alkyle inférieur)-aza, oxa et/ou thia Parmi les mono-, di ou tri-alkylamines inférieures, on citera par exemple l'éthyl ou la tert -butyl-amine, la diéthyl- ou la diisopropyl-amine, la triméthyl ou la triéthyl- amine; une alkylène-diamine inférieure consiste par exemple en l'éthylèhediamine Parmi les phényl-(alkyle inférieur)-amines, on citera par exemple la benzyl ou la 1 ou 2-phényléthyl-amine Les mono-, di ou tri- hydroxyalkylamines inférieures sont par exemple la mono-, la di-, la triéthanolamine ou la diisopropanolamine, une oligo-(hydroxyalkyle inférieur) -amine consiste par exemple en la tris-(hydroxyméthyl)-méthylamine et les hydroxy-(alkyle inférieur)-di-(alkyle inférieur)-amines sont par exemple le N,N-diméthyl ou le N,N-diéthylamino- éthanol Les aminosucres dérivent par exemple de mono- saccharides dans lesquels un groupe hydroxy alcoolique est remplacé par un groupe amino, comme c'est le cas par exemple pour la D-glucosamine, la D-galactosamine ou la marmosamine La N-méthyl-D-glucosamine constitue un exemple d'aminosucre substitué à l'azote par un groupe alkyle inférieur Une mono ou di-cycloalkylamine inférieure consiste par exemple en cyclohexyl ou dicyclohexyl-amine Les aminoacides basiques sont par exemple l'arginine, l'histidine, la lysine ou l'ornithine. Les alkylène et alcénylène-amines inférieures sont par exemple l'azirine, la pyrrolidine, la pipéridine ou la pyrroline et les alkylène et alcénylène-amines infé- rieures dont la chalne carbonée est interrompue par un pont aza, N(alkyle inférieur)-aza, oxa et/ou thia con- sistent par exemple en imidazoline, 3-méthyl-imidazoline, pipérazine, 4-méthyl ou 4-éthylpipérazine, morpholine ou thiomorpholine. Parmi les constituants non essentiels de la base selon l'invention qu'on peut utiliser si on le désire, on citera des stabilisants chimiques, des agents humec- tants et lorsque c'est nécessaire des bases servant à la neutralisation des groupes acides, c'est-à-dire cédant des protons, et/ou des parfums. Parmi les stabilisants chimiques, on citera par exemple des anti-oxydants qui s'opposent à une décompo- sition des substances actives et produits auxiliaires par oxydation Conviennent par exemple à cet effet les sulfites de métaux alcalins comme le sulfite de sodium, de potassium, le bisulfite de sodium ou de potassium, les hydrosulfites de métaux alcalins comme l'hydrosul- fite de sodium ou de potassium, ou encore l'acide ascorbique ou la cystéine, la cystine et leurs halogén- hydrates tels que leurs chlorhydrates Les anti-oxydants qui conviennent pour les graisses, huiles et émulsions sont par exemple le palmitate d'ascorbyle, les toco- phérols (vitamine E), des phénols tels que le gallate de propyle, le bptylhydroxyanisole ou le butylhydroxy- toluène L'addition d'agents complexants tels que l'acide citrique ou surtout l'acide éthylène-diamino- tétracétique ou leurs sels, par exemple leurs sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux, entre autres les composés disodiques ou calciques correspondants, apporte une protection supplémentaire contre les ions + 2 de métaux lourds, surtout les ions Cu 2 De préférence, on ajoutera environ 0,1 % en poids de sulfite de sodium. Les exigences posées à un agent humectant approprié consistent en une lorte affinité pour l'eau, avec un in- tervalle d'humidité qui doit être étroit, une haute vis- cosité et une bonne compatibilité En outre, ces sub- stances ne doivent pas être corrosives On citera surtout des polyalcools portant au moins deux fonctions hydroxy comme les butane-diols, le glycérol, le sorbitol, le mannitol, le glucose, l'éthylène-glycol ou le propylène- glycol. Parmi les bases convenant pour la neutralisation des groupes acides, c'est-à-dire des groupes cédant des protons, on citera par exemple celles donnant les sels des substances actives décritesci-dessus Les bases les plus appréciées sont les amines organiques mentionnées ci- dessus Outre les substances actives, on neutralise également, entre autres, les agents gélifiants portant des groupes acides L'addition de la base sert en par- ticulier à régler le p H Par conséquent, l'addition d'une base peut également être essentielle. Le procédé pour préparer la composition pharma- ceutique selon l'invention se caractérise en ce que l'on mélange, éventuellement en chauffant, le gel formé par dispersion de l'agent gélifiant dans une partie de l'eau, la solution du composé antiinflammatoire actif non stéroidique portant au moins un groupe acide dans l'alcanol inférieur hydrosoluble volatil en C 2-C 4 inclus, le tierssolvant et une partie de l'eau et la phase grasse formée par mélange des constituants lipidiques ou bien, lorsque ceux-ci ne sont pas miscibles à froid, par leur fusion en commun, et si on le désire, on introduit les constituants non essentiels. L'ordre de mélange du gel, de la solution de sub- stance active, de la phase grasse et de l'agent neutra- lisant n'a pas d'importance à la préparation de la composition. La composition pharmaceutique pour l'usage topique selon l'invention *eut être préparée par exemple de la manière suivante: Au premier stade opératoire, dans un mode de réa- lisation préféré, on forme un gel en dispersant un agent gélifiant dans une partie de l'eau Si l'agent gélifiant porte des groupes cédant des protons tels que des groupes carboxy, on peut neutraliser si on le désire ces groupes par un agent neutralisant. Au deuxième stade opératoire, on prépare une solu- tion de la substance active dans l'alcanol inférieur et un tiers-solvant et également une partie de l'eau, solu- tion qu'on introduit dans le gel Dans le stade opéra- toire qui suit immédiatement, on prépare éventuellement la phase grasse par mélange des constituants gras ou bien, lorsque ceux-ci ne-sont pas miscibles à froid, par fusion en commun de ces constituants, par exemple en chauffant à une température d'environ 50 à 80 C. Dans le stade opératoire suivant, la phase grasse est introduite dans le gel, éventuellement à chaud, par exemple sur le bain-marie bouillant Au dernier stade opératoire, on peut introduire facultativement dans la base, sous agitation, les constituants non essentiels tels que les anti-oxydants ou les parfums. Dans une variante du procédé de préparation, la neutralisation de l'agent gélifiant ou de la substance active, pour autant que celui-ci porte des groupes cédant des protons, ainsi que le réglage voulu du p H, peuvent être effectués après introduction sous agita- tion de la phase grasse dans le gel. Une variante du procédé décrit consiste par exemple à faire gonfler d'abord l'agent gélifiant dans l'eau, à neutraliser éventuellement et/ou à régler le p H à l'aide d'un agent neutralisant, à introduire la phase grasse sous agitation dans le gel puis à introduire la solution de substance active, et le cas échéant, le constituant non essentiel. Dans une autre variante du procédé de préparation de la composition selon l'invention, on fait gonfler l'agent gélifiant dans une partie de l'eau, formant ainsi un gel, on introduit sous agitation la solution de substance active, on neutralise si on le désire et on ajoute d'abord un agent émulsionnant dans la phase aqueuse On introduit ensuite sous agitation la phase grasse et, lorsqu'on le désire, les constituants non essentiels. L'invention comprend également les compositions décrites dans les exemples qui suivent et leurs procédés de préparation. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids et les températures sont indiquées en degrés Celcius. EXEMPLE 1 On prépare de la manière suivante une composition pharmaceutique pour l'usage topique contenant du 2-( 2,6-dichloranilino)-phénylacétate de diéthylammonium: Composition Substance active 1,16 %- Isoproanol 20,0 % Diéthylamine 0,7 % Polymère de l'acide acrylique (Carbopol 934 P) 1,0 % Sulfite de sodium 0,1 % Ether de polyhydroxyéthylène de l'alcool cétylstéaryliaue (Cetomacrogol 1000) 2,0 % Huile de paraffine épaisse 2,5 % Ester caprylique/caprique (Cétiol LC) 2,5 % Polyethylene-glycol 300 3,0 % Eau déminéralisée, complément à 100,0 % On disperse le polymère de l'acide acrylique (Carbopol 934 P) à l'aide d'un homogénéiseur à rotor- stator (par exemple l'appareil du commerce Homorex) dans une partie de l'eau On ajoute ensuite une solution de la substance active, de la diéthylamine, du sulfite de sodium et du polyéthylène-glycol 300 dans l'isopro- panol et le restant de l'eau et on homogénéise. Pour former la phase grasse, on fond l'éther de polyhydroxyéthylène de l'alcool cétylstéarylique (Ceto- macrogol 1000), l'ester caprylique/caprique (Cetiol LC) dans l'huile de paraffine à 75 , on ajoute lentement au gel formé ci-dessus et on émulsionne. EXEMPLE 2 On prépare de la manière suivante une composition pharmaceutique pour l'usage topique contenant du 2-( 2,6-dichloranilino)-phénylacétate de diéthylammonium: composition O Substance active 1,16 % Isopropanol 20,0 % Diéthylamine 0,7 % 1,2-propylène-glycol 10,0 % Polymère de l'acide acrylique (Carbopol 934 P) 1,2 % Ether de polyhydroxyéthylène de l'alcool cétylstéarylique (Cetomacrogel 1000) 0,9 % Huile de paraffine épaisse 2,0 % Ester caprylique/caprique (Cetiol LC) 2,5 % Eau déminéralisée, ocomplément à 100,0 % On disperse le polymère de l'acide acrylique (Carbopol 934 P) à l'aide de l'appareil Homorex dans une partie de l'eau On ajoute le mucilage formé à la solution de la substance active dans le propylène- glycol, l'isopropanol et une autre partie de l'eau. La phase grasse formée à partir de l'huile de paraf- fine, de lléther de polyhydrcxyéthylène de l'alcool cétylstéarylique (Cetomacrogol 1000) et de l'ester caprilique/capriqua (Cetiol LC) par fusion en commun à C environ est incorporée en mélangeant sous agitation dans le gel On dissout ensuite la diethylarmine dans le reste de l'eau, on ajoute la solution à la composition, on agite encore 30 mn environ et on désaère. EXEMPLE 3 En opérant comme décrit dans l'Exemple 1, on ob- tient une composition pharmaceutique pour l'usage to- pique contenant du 2-( 2,6-dichloranilino)-phénylacétate de triéthylammonium. composition Substance active 1,4 % Isopropanol 20,0 % Triéthanolamine 2,0 % Polymère de l'acide acrylique (Carbopol 934 P) 1,0 % Sulfite de sodium 0,1 % Ether de polyhydroxyéthylène de l'alcool cétylstéarylique (Cetomacrogol 1000) 2,0 % Huile de paraffine épaisse 2,5 % Ester caprylique/caprique (Cetiol LC) 2,5 % Polyethylene-glycol 300 3,0 % Eau déminéralisée, complément à 100,0 % EXEMPLE 4 En opérant comme décrit dans l'Exemple 1, on ob- tient une composition pharmaceutique contenant en tant que substance active le 2-( 2,6-dichloranilino)-phényl- acétate de diéthylammonium à la composition suivante: Substance active 1, 26 % Isopropanol 20,0 % Diéthanolamine 1,2 % Polymère de l'acide acrylique (Carbopol 934 P) 1,0 % Sulfite de sodium 0,1 % Ether de polyhydroxyéthylène de l'alcool cétylstéarylique 2,0 % (Cetomacrogol 1000) Huile de paraffine épaisse 2,5 Ester caprylique/caprique (Cetiol LC) 2,5 % Polyéthylène-glycol 300 3,0 % Eau déminéralisée, complément à 100,0 EXEMPLE 5 En opérant comme décrit dans les Exemples 1 et 2, on obtient une composition pharmaceutique contenant en tant que substance active le 2-l 3-chloro-4-( 3-pyrroli- dine-l-yl)-phényll-propionate de diéthanolammonium à la composition suivante: Substance active 3,0 % Diéthanolamihe 2,5 % Polymère de l'acide acrylique (Carbopol P) 2,0 % Isopropanol 20,0 % Polyéthylène-glycol 300 3, 0 % Ethylène-diaminotétracétate disodique 0,05 % Ether de polyhydroxyéthylène de l'alcool cétylstéarylique (Cetomacrogol 1000) 2,0 % Huile de paraffine épaisse 2,5 % Ester caprylique/caprique (Cetiol LC) 2,5 % Eau déminéralisée, complément à 100,0 % EXEMPLE b 6 En opérant comme décrit dans les Exemples 1 et 2, on obtient une composition pharmaceutique contenant en tant que substance active l'acide 2-( 6-méthoxy-2-naphtyl)- propionique ou l'acide 1-(p-chlorobenzoyl)-5-méthoxy- 2-méthyl-indole-3-acétique à la composition suivante: Substance active 3, 0 % Polymère de l'acide acrylique (Carbopol 934 P) 1,0 % Triéthanolamine 4,0 % Isopropanol 20,0 % Carbowaw 1500 3,0 % Huile de paraffine épaisse 2, 5 % Myristate d'isopropyle 2,5 % Monostéarate de glycé:ol polyoxyéthyléné (Tagat S) 2,0 % Eau déminéralisée, complément à 100,0 % EXEMPLE 7 En opérant comme décrit dans les Exemples 1 et 2, on obtient une composition pharmaceutique contenant en tant que substance active l'acide 2-l 3-chloro-4-( 3-pyr- roline-l-yl)-phényll-propionique ou le sel de triéthanol- ammonium correspondant, à la composition suivante: Substance active 3,0 % Triéthanolamine 4,0 % Polymère de l'acide acrylique(Carbopol 934 P) 2,0 % Isopropanol 20,0 % Polyethylene-glycol 300 3,0 % Ethylènediaminotétracétate disodique 0,05 % Ether de polyhydroxyéthylène de l'alcool cétylstéarylique (Cetomacrogol 1000) 2,0 % Huile de paraffine épaisse 2,5 % Ester caprylique/caprique (Cetiol LC) 2,5 % Eau déminéralisée, complément à 100,0 % REVENDICATIONS 1 Composition pharmaceutique pour l'usage topi- que, à peu près neutre, à base d'une émulsion Huile/eau, contenant, en tant que substance active, un composé à activité anti-inflammatoire non stéroidique portant au moins un groupe acide, caractérisée en ce qu'elle pré- sente un p H d'environ 5 à 7,5 et contient d'environ 10 à 50 % en poids d'un alcanol inférieur hydrosoluble vo- latil contenant 2 à 4 atomes de carbone inclus, environ 1 à 20 % en poids d'un tiers-solvant, environ 40 à 80 % en poids d'eau, environ 3 à 15 % en poids d'un lipide éventuellement auto-émulsionnant ou d'un mélange de lipides, éventuellement environ 0,5 à 5 % en poids d'un agent émulsionnant lorsque la phase lipidique n'est pas auto-émulsionnante, environ 0,5 à 2 % en poids d'un agent gélifiant, environ 0,1 à 10 % en poids de substance active et, si on le désire, desconstituants non es- sentiels. 2 Composition selon la revendication 1, carac- térisée en ce qu'elle contient en tant qu'alcanol infé- rieur hydrosoluble volatil l'isopropanol. 3 Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la proportion d'alcanol inférieur est d'au moins 15-% en poids. 4 Composition selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 3, caractérisée en ce que la propor- tion d'alcanol inférieur est d'environ 20 à 30 % en poids. Composition selon la revendication 1, carac- térisée en ce qu'elle contient en tant que tiers-solvant un polyéthylene-glycol ou polypropylène-glycol. 6 Composition selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 5, caractérisée en ce que sa teneur en tiers-solvant est d'environ 5 à 10 % en poids. 7 Composition selon la revendication 1, carac- térisée en ce qu'elle contient en tant que constituant lipidique un ester caprylique/caprique d'alcools gras saturés contenant de 12 à 18 atomes de carbone inclus. 8 Composition selon la revendication 1 ou 7, caractérisée en ce que la teneur en constituant de la phase grasse est d'environ 5 à 10 % en poids. 9 Composition selon la revendication 1, carac- térisée en ce qu'elle contient en tant qu'agents émul- sionnants des sels de métaux alcalins de sulfates d'al- cools gras. 10 Composition selon la revendication 1, carac- térisée en ce qu'elle contient en tant qu'agent gélifiant un polyacrylate. 11 Composition selon la revendication 1 ou 10, caractérisée en ce que sa teneur en agent gélifiant est d'environ 0,5 à 1,5 % en poids. 12 Composition selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle contient en tant que composant non stéroidique à activité anti- inflammatoire portant au moins un groupe acide, un acide phényl-(alcane inférieur)-carboxylique ou un sel d'un tel acide. 13 Composition selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle contient en tant que composé non stéroidique à activité anti- inflammatoire portant au moins un groupe acide le Diclofenac ou un sel de ce composé. 14 Composition selon l'une des revendications -1, 12 et 13, caractérisée en ce que sa teneur en le composé non stéro 7 dique à activité anti-inflammatoire est d'en- viron 1 à 5 % en poids. Composition selon la revendication 1, carac- térisée en ce qu'elle contient en tant que constituants non essentiels des stabilisants chimiques, des agents humectants, des bases servant à neutraliser les groupes cédant des protons et/ou des parfums. 16 Procédé de préparation de la composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on mélange, en chauffant éventuellement, le gel formé par dispersion de l'agent gélifiant dans une partie de l'eau, la solution du composé non stéroidique à activité antiinflammatoire portant au moins un groupe acide dans l'alcanol inférieur hydrosoluble volatil en C 2-C 4, le tiers-solvant et une partie de l'eau et la phase grasse formée par mélange des constituants lipi- diques ou bien, lorsque ceux-ci ne sont pas miscibles à froid, par leur fusion en commun, et si on le désire, on introduit les-constituants non essentiels. 17 Procédé selon la revendication 16, caracté- risé en ce que l'on forme d'abord un gel en dispersant un agent gélifiant dans une partie de l'eau, on neutra- lise éventuellement les groupes cédant des protons de l'agent gélifiant à l'aide d'uns base, on introduit dans le gel une solution de la substance active dans l'alcanol inférieur et un tiers-solvant et une partie de l'eau, on introduit dans le gel sous agitation éven- tuellement en chauffant la phase grasse formée le cas échéant par mélange des constituants de cette phase, et si on le désire, on introduit dans la base, sous * agitation, les constituants non essentiels. 18 Procédé selon la revendication 16, caracté- risé en ce que, après gonflement de l'agent gélifiant dans l'eau, neutralisation éventuelle et/ou réglage du p H à l'aide d'un agent neutralisant, on introduit la phase grasse sous agitation dans le gel, puis on intro- duit la solution de substance active et si on le désire, les constituants non essentiels. 19 Procédé selon la revendication 16, caracté- risé en ce que, pour former le gel, on fait gonfler l'agent gélifiant dans une partie de l'eau, on introduit sous agitation la solution de substance active, on n 540726 2 & neutralise 81 on le désire, on introduit d'abord un agent émulsionnant dans la phase aqueuse puis on in- troduit la phase grasse et les constituants non essen- tiels sous agitation. 20 Procédé selon la revendication 16, caracté- risé en ce que la neutralisation de l'agent gélifiant ou de la substance active, pour autant que ceux-ci por- tent des groupes cédant des protons, ainsi que le ré- glage au p H voulu, sont effectués après introduction sous agitation de la phase grasse dans le gel. 21 Procédé selon l'une quelconque des revendi- cations 16 à 20, caractérisé en ce que l'on utilise une amine organique pour la neutralisation et le réglage du p H. 22 Composition pharmaceutique selon l'une des reven- dications 1 à 15,destinée à être utilisée pour le traitement thérapeutique des états douloureux, des inflammations et/ou des maladies rhumatismales. 23 Procédé pour stabiliser les composés non stéroldiques à activité antiinflammatoire portant au moins un groupe acide dans les compositions pharmaceu- tiques pour l'usage topique, caractérisé en ce que l'on ajoute d'environ 15 à 50 % en poids d'un alcanol inférieur hydrosoluble volatil contenant 2 à 4 atomes de carbone inclus à une base galénique appropriée.