Brevet FR2541682A1 — publié le 19840831

L'invention a pour objet un nouveau procédé pour la préparation de composés ( 5 R)-pénem de formule générale I et de leurs sels acceptables pour usage pharmaceutique et/ou vétérinaire: R. op groupe organique. Les groupes organiques que R 1 peut représen- ter comprennent éventuellement des groupes substitués aliphatiques ou cycloaliphatiques Les groupes aliphatiques sont de préférence les groupes alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone et les substituants éventuels peuvent être un ou plusieurs groupes hydroxy, amino, cyano et/ou mercapto Les groupes hydroxy, amino et mercapto peuvent être libres ou protégés Les groupes alkyle particulière- ment préférables sont le méthyle et l'éthyle, spécialement ce dernier, et un substituant préférable pour un tel groupe est un groupe hydroxy qui peut être libre ou protégé. Le groupe 1-hydroxyéthyle en configuration 6 S, 8 R ou 6 R, 85 est grandement préférable Les groupes cycloaliphatiques sont de préférence des groupes monocycloalkyle ayant de 4 à 7 atomes de carbone Les groupes cyclopentyle et cyclohexyle sont spécialement préférés Les substituants éventuels sont choisis de préférence dans les groupes alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple les groupes méthyle ou éthyle, les groupes hydroxy, amino et mercapto, les groupes hydroxy, amino et mercapto étant libres ou protégés. Le groupe R 2 protégeant carboxy peut être l'un quelconque des groupes qui forment, avec la moitié -COO un groupe carboxy estérifié Comme exemples de groupes R 2 protégeant carboxy, on peut citer particulière- ment les groupes alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple les groupes méthyle, éthyle ou t-butyle; les groupes alkyle halo-substitués ayant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple 2,2, 2-trichloroéthyle; les groupes alkényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, par exemple allyle; les groupes aryle éventuellement substitués, par exemple phényle et pnitro-phényle; les groupes alkyle substitués par aryle, la partie alkyle de ceux-ci ayant de 1 à 6 atomes de carbone et la partie aryle étant éventuellement substituée, par exemple benzyle, E-nitro- -benzyle et p-méthoxy-benzyle; les groupes alkyl substitués par aryloxy, la partie alkyle de ceux-ci ayant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple phénoxy-méthyle; ou les groupes comme benzhydryle, o-nitro-benzhydryle, acétonyle, triméthylsilyle, diphényl-t-butyl-silyle et diméthyl-t- -butyl-silyle La définition de R 2 comme groupe protegeant carboxy comprend aussi tout résidu comme acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle ou phtalidyle, conduisant à un groupe ester qui est connu pour être hydrolysable "in vivo" et pour avoir des propriétés pharmacocinétiques favorables. Quand Y représente un atome d'halogène, il est préférable que ce soit un atome de fluor, de chlore ou de brome. Quand Y représente un groupe organique, il est préférable que ce soit: a) un groupe hydroxy libre ou protégé, b) un groupe formyloxy ou un groupe acyloxy ayant de 2 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un atome d'halogène, par un groupe acyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, ou par un groupe amino, hydroxy ou mercapto, le groupe amino, hydroxy ou mercapto étant éventuellement sous forme protégée; - c) un groupe carbamoyloxy insubstitué ou N-alkyle subs- titué; - d) un groupe alcoxy ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou un groupe alkylthio ayant de 1 à 12 atomes de carbone, l'un ou l'autre étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, des groupes formyle, des groupes acyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone et/ou des groupes amino, hydroxy ou mercapto, les groupes amino, hydroxy ou mercapto étant éventuellement sous forme protégée; e) un groupe lpyridinium insubstitué ou substitué en position méta ou para par le groupe -CONH 2; f) un groupe hétérocyclylthio -S-Het o Het signifiant un anneau hétérocycle saturé ou insaturé contenant au moins un atome d'oxygène, de soufre et/ou d'azote, est de préférence: A) un anneau hétéromonocycle pentatomique ou hexatomique contenant au moins une double liaison et au moins un hétéroatome d'oxygène, de soufre et/ou d'azote, insubstitué ou substitué par un ou plusieurs de: a') groupes alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, groupes acyl-aliphatiques ayant de 2 à 6 atomes de carbone, groupes hydroxy et/ou atomes d'halogène; b') groupes alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, insubstitués ou substitués par un ou plusieurs groupes hydroxy et/ou atomes d'halogène; c') groupes alkényle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, insubstitués ou substitués par un ou plusieurs groupes hydroxy et/ou atomes d'halogène-; d') groupes de formule générale -S-R 3 dans laquelle R 3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou des groupes de formule générale -S-CH 2-COOR 4 dans laquelle R 4 représen- te un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 a 6 atomes de carbone ou un groupe protégeant carboxy; e') groupes de formule générale - (CH 2)m-COOR 4 ou -CH=CH-COOR 4 ou -(CH 2)m-CN ou -(CH 2)m CONH 2 ou -(CH 2)m-503 H o m est zéro, 1, 2 ou 3 et R 4 est comme défini plus haut; R f') groupes de formule générale -(CH 2)m-N' 6 R 5 dans laquelle m est tel que défini ci-dessus et chacun de R 5 et R 6, qui peuvent être les mêmes ou différents, représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe acyle aliphatique ou, quand l'un de R 5 et R 6 est l'hydrogène, l'autre peut être aussi un groupe protégeant amino; B) un anneau hétérobicycle contenant au moins deux double liaisons dans lequel chacun des anneaux hétéromono- cycles condensés, étant les mêmes ou différents, est un anneau hétéromonocycle pentatomique ou hexatomique contenant au moins un hétéroatome d'oxygène, de soufre ou d'azote, cet anneau hétérobicycle étant insubstitué ou substitué par un ou plusieurs substituants de forme choisie a'), b'), c'), e') et f') comme défini plus haut. Dans les définitions ci-dessus A) et B), les halogènes préférés sont le chlore, le brome et l'iode; les groupes alkyle préférés sont le méthyle et l'éthyle; un groupe alkényle préféré est allyle; un groupe acyle aliphatique préféré est acétyle; un groupe protégeant carboxy peut être l'un quelconque des groupes précédemment indiqués pour le substituant R 2; les groupes sulfo et carboxy libres susceptibles d'être présents peuvent être salifiés, par exemple comme sels de sodium ou de potassium. Un anneau hétéromonocycle de la classe A) ci-dessus peut être par exemple un anneau thiazolyle, triazolyle, thia- diazolyle, têtrazolyle ou triazinyle éventuellement substitué Les substituants préférés de ces anneaux sont par exemple un ou plusieurs substituants choisis parmi 54-1682 les suivants: un groupe amino, hydroxy, oxo et un groupe Cl-C 6 -alkyle, de préférence méthyle ou éthyle, dans lesquels le groupe C 1-C 6-alkyle peut être éventuellement substitué par un substituant choisi parmi les suivants: carboxy, sulfo, cyano, carbamoyle, amino, méthylamino ou dimêthylamino Un anneau hétérobicycle de la classe B ci- -dessus peut être par exemple un radical tétrazolopyrida- zinyle éventuellement substitué par amino ou carboxy. Dans la formule I ci-dessus, les groupes amino, hydroxy ou protégeant mercapto susceptibles d'être présents peuvent être ceux qui sont employés habituellement dans la chimie des pénicillines et des céphalosporines pour ces fonctions Ils peuvent être par exemple des groupes acyle éventuellement substitués, spécialement halo- -substitués, par exemple: acétyle, monochloroacétyle, dichloroacétyle, trifluoroacétyle, benzoyle ou p-bromo- phénacyle; des groupes triarylméthyle, en particulier triphénylméthyle; les groupes silyle, en particulier triméthylsilyle, diméthyl-t-butyl-silyle, diphényl-t-butyl- -silyle ou aussi des groupes comme t-butoxycarbonyle, pnitrobenzyloxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, benzyle, pyranyle et nitro Quand, en particulier le substituant R 1 de formule (I) est un groupe hydroxyalkyle, les groupes de protection préférés pour la fonction hydroxy sont p-nitro-benzyloxycarbonyle; diméthyl-t-butyl-silyle; diphényl-t-butylsilyle; triméthylsilyle; 2,2,2-trichloro- éthoxycarbonyle; benzyle; 2-bromo-phénacyle; triphényl- méthyle et pyranyle Tous les groupes alkyle et alkényle, y compris la moitié aliphatique hydrocarburée des groupes alcoxy, alkyl-thio et acyloxy, peuvent être à chaîne ramifiée ou à chaîne droite. Les sels acceptables au point de vue pharma- ceutique et/ou vétérinaire peuvent être à la fois les sels obtenus avec des acides, soit des acides inorganiques comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique ou des acides organiques comme l'acide citrique, tartrique, fumarique ou méthanesulfonique, et les sels avec des bases, soit des bases inorganiques comme les hydroxydes d'un métal alcalin ou d'un métal alcalino-terreux, en particulier les hydro- xydes de sodium et de potassium, ou des bases organiques comme la triéthylamine, la pyridine, la benzylamine ou la collidine Les sels préférés sont les sels des composés de formule I dans laquelle R 2 représente un atome d'hydrogène avec une des bases spécifiées ci-dessus, en particulier avec l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium. Les composés de formule générale I que l'on obtient par le procédé de l'invention sont des composés connus décrits et revendiqués dans les brevets britanniques de la déposante n 2 043 639 A et 8 210 410 Ce sont des agents puissants, à large spectre antimicrobien et ils sont utiles par conséquent dans le traitement des infections bactériennes chez les animaux à sang chaud, spécialement chez les hommes, par administration entérale ou parentérale. La contraction pour désulfuration de l'anneau de 2-thiacéphem de formule générale II o COOR 2 dans laquelle R 1, R 2 et Y sont tels que définis plus haut est un procédé connu pour la préparation des pénems, mais il a l'inconvénient d'une stéréosélectivité médiocre ou contraire Bien que l'atome de carbone en position 6 possède la configuration R, la désulfuration donne habituellement des pénems-( 5 S) qui sont biologiquement inactifs (H R Pfaendler et al, J Am Chem Soc, 101, 1979, 6306) ou un mélange de pénems( 5 S) et ( 5 R) (A Henderson et al, J Chem Soc Commun, 1982, 809). Il a été constaté et décrit dans Tetrahedron Letters, 24, page 3283 ( 1983) que les pénems-( 5 R) peuvent être obtenus à partir de telles contractions désulfurantes de l'anneau lorsque les substituants R 1, R 2 et Y et le solvant pour 2541682 " l'exécution du procédé sont convenablement choisis. Toutefois, un procédé stéréosélectif plus général, utilisable sur la totalité de la gamme des valeurs des substituants R 1, R 2 et Y, est nettement désirable car il éliminerait les pertes impliquées par la formation des isomères-( 5 S) indésirables et par leur séparation des isomères-( 5 R) souhaités. L'invention apporte un procédé pour la préparation d'un pénem-( 5 R) ayant la formule générale I telle que définieplus haut, ce procédé comprenant l'oxyda- tion d'un 2-thiacéphem ayant la formule générale II définie plus haut et dans laquelle le carbone en position 6 a la configuration R, conduisant à un sulfone ayant la formule générale III R\ a N Y:ill COOR dans laquelle R 1, R 2 et Y sont tels que définis plus haut et la contraction de l'anneau de sulfone par expulsion du dioxyde de soufre; puis, si on le désire, la conversion du pénem -( 5 R) résultant de formule générale I en un autre composé de formule générale I; et/ou,si on le souhaite,la conversion du composé résultant de formule générale I en un sel de ce dernier; et/ou, si on le désire, l'obtention d'un composé libre de formule générale I ci-dessus à partir d'un sel de ce dernier. L'oxydation peut être exécutée à l'aide d'agents oxydants habituellement utilisés pour convertir un sulfure organique en un sulfone correspondant Les agents oxydants préférés sont les péracides comme l'acide mchloroperbenzoique et l'acide péracétique La réaction est exécutée généralement dans un solvant inerte à une température allant de O à 60 Cg de préférence de 4 à C. La contraction de l'anneau de sulfone, avec perte de dioxyde de soufre, peut s'effectuer simplement par chauffage dans un solvant organique inerte comme le chloroforme ou le benzène La contraction de l'anneau peut, dans certains cas, se produire même spontanément à la température de la pièce La configuration R de l'atome de carbone en position 6 dans le 2-thiacéphem II est retenue pendant la totalité du procédé, de sorte que l'on obtient exclusivement des pénems-( 5 R). Il est à remarquer que, bien que la perte de dioxyde de soufre par les thiosulfonates ait été relatée occasionnellement (voir par exemple W L F Armarego and E.E Turner, J Chem Soc 1956, 1665; A Padwa and R. Gruber, J Org Chem 35, 1970, 1781), cette réaction n'a à peu près aucun précédent lorsqu'il s'agit du rendement et de la douceur des conditionsopératoires, et pour la première fois elle a été appliquée à la synthèse des composés P-lactame La présente invention apporte aussi des voies pour parvenir aux composes requis de formule II possédant la configuration ( 5 R). Selon l'invention, les composés de formule générale II sont préparés par l'une quelconque des voies représentées ci-dessous par le schéma réactionnel qui suit dans lequel: R 1, R 2 et Y sont-tels que définis cidessus, Z représente: i) un groupe de formule SR 7 dans laquelle R 7 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe phényle ou tolyle ou, de préférence, un groupe hétérocycle, spécialement un groupe 2-benzothiazolylthio ou 1-méthyl-tétrazol-5-yl-thio, ii) ungroupede formule SCOR 8 dans laquelle R 8 représente un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué, de préference un groupe méthyle, wCOR 9 iii) un groupe de formule -N c OR dans laquelle R 9 et Rl O représentent indépendamment des groupes alkyle ou aryle inférieurs ou forment ensemble avec le groupe dicarboxyamino un anneau hétérocycle, de préférence un groupe succinimido ou phtalimido, ou I iv) un groupe de formule -S-R 7, dans laquelle R 7 représente un groupe alkyle ou aryle inférieur éventuellement substitué, de préférence un groupe méthyle, phényle ou p-tolyle; L représente un atome d'halogène, un groupe sulfonyloxy- -alcane ou un groupe sulfonyloxy-arène, de préférence un groupe méthanesulfonyloxy. E 1 2:az O -1 Il zs 10 Ille" il zd z: Oi il, 10 IK1 y HO 1 IIA zs d IIEA E Hi J:A 2:u 2: OD z:u: oi Lusez zu zoi, H Ai Z 89 Lsz Les composés de formule générale IV qui sont utilisés comme matières de départ sont des composés connus ou peuvent être obtenus à partir de composés connus par des procédés connus en soi; la préparation de certains corps initiaux représentatifs est décrite dans les exemples qui suivront. Le composé de formule générale IV est d'abord soumis à ozonolyse pour donner un composé de formule générale VI Le groupe hydroxy est converti ensuite en un groupe L et le composé résultant de formule générale VIII est soumis à cyclisation pour donner un composé de formule générale II dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène. Si on le désire, le groupe méthyle peut être alors halogéné pour que l'on obtienne un composé de formule générale II o Y représente un atome d'halogène. Selon une variante du procédé, le composé de formule générale IV peut d'abord être halogéné par des méthodes connues en soi (à l'aide d'allyle, type ène, ou par halogénation électrochimique, voir Tetrahedron Letters, 1980, 71 and 351; 1981, 3193; 1982, 2187) Le composé résultant de formule générale V est ensuite soumis à ozonolyse; le groupe hydroxy du composé résultant de formule générale VII est ensuite transformé en un groupe L et le composé résultant de formule générale IX est soumis à cyclisation pour donner un composé de formule générale II. Le groupe Y dans les composés de formule générale V, VII, IX et Il peut, quand il représente un atome d'halogène, être transformé éventuellement en un quelconque des autres groupes que Y peut représenter à l'exception d'un atome d'hydrogène Selon une caractéris- tique préférée de l'invention, cette transformation est effectuée de préférence sur les composés de formule générale II. La transformation en un groupe L du groupe hydroxy de l'énol VI ou VIII qui peut être en état d'équilibre avec le céto-tautomère correspondant est de préférence une mésylation Il a été constaté avec surprise que, lorsque cette réaction est effectuée dans du tétra- hydrofuranne à la place des hydrocarbures halogénés utilisés partout, on obtient presque exclusivement des mésylates IX ou VIII ayant la géométrie alkène Z, qui sont les mieux appropriés à la cyclisation subséquente (une transformation similaire exécutée dans du dichloro méthane fournit habituellement un mélange 1:1 des isomères E, Z: voir T W Doyle, et al Can J Chem 1977, 55, 2873; M.J Pearson, J Chem Soc, Chem Comm 1981, 947; P C Cherry et al J Chem Soc, Chem Comm 1979, 663). La cyclisation de VIII ou de IX peut être effectuée en une unique opération, par réaction avec un sulfure ou un hydrogéno- sulfure tels que Na 2 S, Na HS, Bu 4 NHS, ou avec H 25 en présence d'une base comme la triéthylamine ou la pyridine. La cyclisation de IX ou de VIII dans lesquels Z représente un groupe autre que SR 7 offre l'avantage net de iibérer des sous-produits ZH habituellement solubles dans l'eau, facilement séparables (par exemple l'acide phénylsulfinique, le succinimide) au lieu des sous-produits R 3 SH (par exemple le mrercaptobenzothiazole) qui nécessitent généralement une séparation chromatographique ou une précipitation sous forme de sels métalliques lourds (Ag+, Pb 2). Contre toute attente raisonnable, qui aurait exclu la possibilité de l'halogénation du groupe 3-méthyle des composés II (Y=H) en raison de la présence de la moitié disulfure, on a trouvé un procédé pour effectuer cette transformation avec un rendement élevé On peut ainsi obtenir les composés II (Y=halogène) qui sont des inter- médiaires inestimables pour la synthèse des antibiotiques I pénem hautement actifs Un réactif préféré d'halogénation pour cette transformation est le N-bromosuccinimide qui est le mieux utilisé en présence d'un radical initiateur comme l'azobisisobutyronitrile ou le peroxyde de benzoyle en présence d'évacuateurs acides tels que les époxydes (par exemple l'oxyde de propylène), les oxydes alcalino-terreux (par exemple l'oxyde de calcium} ou les tamis moléculaires, dans des solvants comme le benzène ou le tétrachlorure de carbone, le formiate d'éthyle à une température allant de C à 130 C. Les composés II (Y=halogène) peuvent être convertis en composés II (Y= un groupe organique) par des réactions connues en soi, par exemple: 1) un composé II (Y=Br ou Cl) peut être converti en un composé II (Y=OH libre ou protégé) par une hydrolyse alcaline douce ou par réaction avec le mélange oxyde cuivreux /diméthylsulfoxyde /eau ou par réaction avec un sel d'un acide inorganique fort, par exemple un nitrate ou un perchlorate, ce qui permet d'obtenir ainsi un ester labile avec ledit acide inorganique, ester qui peut être hydrolysé, ultérieurement ou dans le même milieu réactif, pour conduire à l'alcool apparenté désiré Les sels préférés de ce type sont Ag NO 3, Ag Cl O 4, Na NO 3; 2) un composé II (Y=Br ou Cl) peut être converti en un composé II (Y= un groupe carbamoyloxy insubstitué ou N-alkyle substitué) par conversion en un composé II (Y=OH) comme décrit ci-dessus suivie d'une réaction avec un isocyanate approprié; par exemple l'isocyanate de trichloroacétyle est un réactif préféré pour l'obtention des composés II (Y=OCONH 2) suivie de la suppression de la protection de la moitié trichloro- acétyle sur le premier adduct uréthane formé; 3) un composé II (Y=Br ou Cl) peut être converti en un composé II (Y=acyloxy) par réaction avec un sel convenable de l'acide carboxylique correspondant dans un solvant approprié ou sous catalyse par transfert de phase, ou par conversion en un composé II (Y=OH) suivie d'une acylation classique; 4) un composé II (Y=Br ou Cl) peut être converti en un composé II (Y=S-Het) par réaction avec le corps correspondant HS-Het en présence d'une base, ou avec un sel préformé de HS-Het avec une base, dans un solvant convenable comme le tétrahydrofuranne, l'acétone, l'acétonitrile ou le diméthylformamide Une base conve- nable est la triéthylamine; un sel préformé convenable est un sel de sodium, par exemple le 1-méthyl-1,2,3,4- -tétrazol-5-yl-mercaptide de sodium. En raison de la propension prononcée des 3-hydroxyméthyl-2-thiacéphem-4-carboxylates de se lactoniser, il est préférable que dans le procédé 1) décrit ci-dessus R 2 représente un groupe volumineux formant avec la moitié carboxy liée un ester possédant une inertie relative par rapport à l'attaque nucléophile par le groupe hydroxy voisin, par exemple un ester tert-butyle En variante, il peut être avantageux de supprimer la protection du groupe hydroxy en partant d'une forme protégée de celui-ci, après l'opération de contraction de l'anneau vers le pénem I correspondant, étant donné que les 2-hydroxyméthylpénem- carboxylates ne se lactonisent pas facilement Par exemple, un composé II (Y=Br) peut être converti en un composé II (Y=ONO 2) qui peut être isolé facilement, purifié si nécessai- re, désulfuré en pénem I correspondant dont l'hydrolyse réductrice (par exemple Zn/CH 3 COOH) procure sans difficulté le dérivé hydroxy libre. A cause de la stabilité différente du pénem et du noyau 2-thiacéphem visà-vis des conditions requises pour l'hydrolyse en ester -COOR 2, un avantage net de l'invention est que l'hydrolyse de l'ester non compatible avec un pénem peut être exécutée sur le précurseur 2-thiacéphem et la contraction de l'anneau peut être effectuée sur l'acide libre ou sur un sel à l'aide d'une base organique ou inorganique, ou sur un ester labile différent que l'on peut préparer in situ, si on le désire; par exemple un ester triméthylsilyle, t-butyldiméthylsilyle, ou t-butyldiphénylsilyle. Les exemples qui suivent sont des illustra- tions de l'invention dohnés sans intention limitative. t Les abréviations Me, But, Ph, Ms, p NB, THF, Et O Ac, DMSO, Me CN, représentent respectivement les corps suivants: méthyle, t-butyle, phényle, méthanesulfonyle, p-nitro- benzyle, tétrahydrofuranne, acétate d'éthyle, diméthyl- sulfoxyde, acétonitrileo Les spectres RMN ont été obtenus soit à l'aide d'un appareil Hitachi-Perkin Elmer 60 M Hz soit d'un appareil Brucker 90 M Hz; la séparation des lignes intérieures des quartets AB se rapporte aux spectres obtenus avec ce dernier appareil. Exemple 1 6,6-dibromopénicillanate dediphénylméthyle 'LZ o Br S De l'acide 6,6dibromopénicillanique ( 90 g) dans de l'acétonitrile ( 450 ml) a été traité avec une solution de diphényldiazométhane-( 49 g) dans le même solvant ( 150 ml) Après I heure à 20 C, le solide formé a été recueilli par filtration et lavé avec de petites parties d'éther éthylique froid, ce qui a permis d'obtenir 116 g du produit indiqué en titre Une seconde quantité ( 9 g) a été obtenue par évaporation des liqueurs mères et par trituration avec de l'éther éthylique; rendement 95 %. Un échantillon pour analyse a été obtenu par cristallisation à partir du chloroforme; pof 157-158 C; max (CHC 13 film) 1800, 1750 cm-1; J (CD C 13) 1,24 et 1,58 (chacun 3 H, s, C Me 2), 4,61 ( 1 H, s, N CH CO), 5,80 ( 1 I, s, N C Ho S), 6,91 ( 1 H, s, OCH), et 7,30 ppm ( 10 H, s, Ar) Trouvé: C, 47,80; H, 3,63; N, 2,64; S, 5,95; Br, 30,49 %. C 21 H 19 Br 2 N 03 S nécessite C, 48,02; H, 3,64; N, 2,67; S, 6,10; Br, 30,43 %. Exemple 2 6,6-dibromopénicillanate detert-butyle 7 ' %*% Procédé A) De l'acide 6,6-dibromopénicillanique ( 100 g) dans de l'éther éthylique ( 1 litre) à O C a été traité séquentiellement avec de la triéthylamine ( 37 ml) et PC 15 ( 56 g) Apres 1 heure d'agitation, le mélange en réaction a été soumis à évaporation sous vide (benzène sec ajouté et retiré) et le chlorure d'acyle brut dissous dans du dichlorométhane ( 200 ml) et agité pendant 24 heures avec du tert-butanol ( 500 ml) en présence de Ca CO 3 ( 50 g). Les sels en suspension ont été éliminés par filtration et la solution a été lavée avec Na HCO 3 aqueux (une partie de la matière de départ n'ayant pas réagi peut être récupérée par extraction ultérieure des lavages aqueux acidifiés), décolorée avec du charbon de bois et soumise à évaporation pour donner le produit indiqué en titre que l'on a fait cristalliser ensuite à partir d'éther diisopropylique, 69 g ( 60 %); p f 120-121 C, >max (CHC 13 film) 1800 et -1 mx t 3 1740 cm; C (CD C 13) 1, 98 ( 15 H, s, Bu et CH 3) 2,05 ( 3 H, s, CH 3), 4,38 ( 1 H, s, N CH CO), et 5,70 ( 1 H, s,. N CH S) ppm. Procédé B) De l'acide 6,6-dibromopénicillanique ( 15 g) dans du dichlorométhane ( 300 ml) a été agité pendant une nuit avec 0-tert-butyl-N,N-diisopropyl-isourée ( 25 g). Le mélange en réaction a été filtré et la solution lavée avec Na HCO 3 aqueux La cristallisation du produit à partir d'éther diisopropylique a donné le composé indiqué en titre, 8 g ( 47 %). Exemple 3 6 c-bromo-6-/ -l(R)-hydroxyéthyl 7-pénicillanate de diphénylméthyle C 72 3 r Du 6,6-dibromopénicillanate de diphénylméthyle ( 120 g) dans THF distillé sec ( 900 ml) sous atmosphère d'azote à -75 C a été traité avec une solution de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther éthylique ( 1 équivalent molaire) Apres 20 minutes à -75 C, on a ajouté de l'acétaldéhyde ( 25,7 ml) et on a agité encore le mélange pendant minutes à -75 C Apres blocage de la réaction avec une solution saturée aqueuse de NH 4 C 1 ( 400 ml), la séparation entre de l'eau et de l'éther éthylique suivie de l'élimina- tion du solvant a laissé le produit brut qui a été fraction- né par chromatographie sur gel de silice (benzène-acetate d'éthyle) et a donné le composé indiqué en titre, 67 g ( 60 %), sous forme d'une mousse, cristallisable (éther diisopropylique) en un solide; p f 65-70 C; max (film) 3450, 1785 et 1740 cm; J (CDC 13) 1,22 et 1,60 (chacun 3 H, s, C Me 2), 1,29 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH 3 CH), 2,90 ( 1 H, d, OH), 4,17 ( 1 H, m, CH 3 CH OH), 4,58 ( 1 H, s, N CH CO), 5,49 ( 1 H, s, N CH S), 6,90 ( 1 H, s, OCH Ph 2), et 7,3 ( 10 H, s, Ar) ppm. En utilisant un processus similaire et en partant de 6,6-dibromopénicillanate de tert-butyle on a obtenu le 6 e-bromo-6 p-/1 l(R)-hydroxyéthyl 7-pénicillanate de tert-butyle avec un rendement de 65 % après cristallisa- tion à partir du mélange éther diisopropylique/hexane; p fo 93-95 C (déc) ; J (CD C 13) 1,28 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH 3 CH), 1,54 ( 12 H, s, But et CH 3), 1,65 ( 3 H, s, CH 3), 2,65 ( 1 H, s, CH.OH), 4,25 ( 1 H, m, CH 3 CH(OH) CH), 4,40 ( 1 H, s, N-CH CO), et 5,51 ppm ( 1 H, s, N CH S). Exemple 4 1-oxyde de 6 C-/ (l R)-hydroxyéthyl/-pénicillanate de diphénylméthyle 0 H, _ Je, _> ocft 7 ts, Il Du 60-bromo-6-/ -l(R)-hydroxyéthyl_ 7- -pénicillanate de diphénylméthyle ( 52 g) dans de l'éthanol à 95 % ( 400 ml) a été hydrogéné à 2 bars environ en présence de Pd à 10 %/Ca CO 3 ( 25 g) et Ca CO 3 ( 11 g) Le mélange en réaction a été filtré et soumis à évaporation pour donner un résidu qui a été partagé entre une saumure et du dichlorométhane L'élimination du solvant a laissé le 6 X-/ l(R)hydroxyéthyl/7-pénicillanate de diphénylméthyle brut qui a été oxydé avec MCPBA à 85 % ( 17 g) dans 500 ml de chloroforme entre 0-50 C pendant 1 heure La solution filtrée a été lavée avec Na HCO 3 aqueux et le solvant a été éliminé pour laisser sous forme d'une mousse le produit brut indiqué en titre, 40 g ( 88 %), que l'on peut utiliser tel quel ou purifier par chromatographie sur gel de silice; '9 max (CHC 13 film) 1790 et 1750 cm-1; J (CD C 13) 0,94 et 1,67 (chacun 3 H, s, C Me 2), 1,37 ( 3 H, d, J= 6 Hz), 3,55 ( 1 H, dd, J= 2 et 6,5 Hz, CH CH CH), 4,25 ( 1 H, m, CH 3 CH(OH) CH), 4,64 ( 1 H, s, N CH CO), 4,98 ( 1 H, d, J= 2 Hz, CH CH S) , 6,98 ( 1 H, s, OCH Ph 2), et 7,30 ( 1 OH, s, Ar) ppm. A l'aide d'un processus similaire et en partant de 6 C-bromo-6-/ -l(R)hydroxyêthyl_ 7-pénicillanate de tert-butyle on a obtenu ( 75 %) le 1-oxyde de 6 X /1 (R)- -hydroxyéthyl/-pénicillanate de tert-butyle; max (film) 3440, 1785 et 1740 cm 1. Exemple 5 1-oxyde de 6 -/ -l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-péni- -cillanate de diphénylméthyle eo OS 8 Y 014 J b p\J Ss. g 722 G"Ff O Du 1-oxyde de 6 "C-/l(R)-hydroxyéthy 17- -pénicillanate de diphénylméthyle brut, tel qu'obtenu à l'exemple 4 ( 40 g) a été mis en solution dans DMP ( 350 ml) et agité pendant 3 heures à 50-55 C en présence d'imidazole ( 18,5 g) et de chlorure de tertbutyldiméthylsilyle ( 27 g). Le mélange en réaction a été partagé entre de l'éther éthylique et de la saumure et la couche organique a été lavée plusieurs fois avec de l'eau L'évaporation du solvant et la chromatographie sur gel de silice ont procuré le produit indiqué en titre, 22 g; Vmax (CHC 13 film) 1790 et 1755 cm-1; f (CD C 13) 0,06 ( 6 H, s, Si Me 2), 0,88 ( 13 H,s, But et CH 3), 1,3 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH 3 CH), 1, 7 ( 3 H, s, CH 3), 3,4 ( 1 H, dd, J= 2 et 4,5 Hz, CH CH CH), 4,40 ( 1 H, m CH 3 CH CH), 4,55 ( 1 H, s, N CH CO), 4,88 ( 1 H, d, J= 2, CH CH S), 6,9 ( 1 H, s, OCH Ph 2), et 7,25 ppm ( 1 OH, s, Ar). En utilisant un processus similaire et en partant de 1-oxyde de 6 X-/-l(R) -hydroxyéthyl/-pénicillanate de tert-butyle on a obtenu 1-oxyde de 6 *-L-l(R)-tert- -butyldiméthylsilyloxyéthy 17-pénicillanate de tert-butyle avec un rendement général de 55 % à partir du précurseur 6 oc-bromo; max (CHCI 3 film) 1785 et 1750 cm-; J (CD C 13) 0,06 ( 6 H, s, Si Me 2), 0,88 ( 9 H, s, Si Bu), 1,25 et 1,66 (chacun 3 H, s, C Me 2), 1,28 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH 3 CH), 1,45 t ( 9 H, s, O Bu), 3,5 (IH, dd, J= 2 et 5 Hz, CH CH CH), 4, 4 ( 1 H, s, N CH CO), 4,5 ( 1 H, m, CH 3 C Ho CH), et 4,9 ppm ( 1 H, d, J= 2 Hz, CH CH S). Exemple 6 1-oxyde de 6 x-/ (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthy 7 l/- -pénicillanate de diphénylméthyle OH o op o -8 Du 1-oxyde de 6 XC-/1 (R)-hydroxyéthy 17- -pénicillanate de diphénylméthyle a été acylé avec du chlorocarbonate de p-nitrobenzyle à l'aide de N,N-diméthyl- aminopyridine comme base et du mélange éthanol-dichloro- méthane libre comme solvant, conformément au procédé général, ce qui a donné sous forme d'une mousse le produit indiqué en titre; J (CDC 13) 0, 96 et 1,70 (chacun 3 H, s, C Me 2), 1,52 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH 3 CH), 3, 83 ( 1 H, dd, J= 2 et 6 Hz, CH CH CH), 4,66 ( 1 H, s, No C Ho CO), 4,99 ( 1 H, d, J= 2 Hz, CH CH S), 5,28 ( 2 H, s, OCH 2 Ph), 5,35 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), 7,01 ( 1 H, s, OCH Ph 2), 7,40 ( 10 H, m, Ar), 7,55 et 8,26 ppm (chacun 2 H, d, J= 8 Hz, Ar). En suivant le même processus expérimental on a obtenu le 1-oxyde de 6 o-/1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl- oxyéthyl 7-pénicillanate de tert-butyle. En suivant des procédures expérimentales similaires et en utilisant du chlorocarbonate de trichloroéthyle à la place de chlorocarbonate de pnitrobenzyle on a obtenu: 1-oxyde de 6 X-/-1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthy 17- -pénicillanate de tert-butyle, 1-oxyde de 6 C-/ -1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthy 17- -pénicillanate de diphénylméthyle. Exemple 7 3 (S)-/1 (R)-hydroxyéthyl/-4 (R)-benzothiazolyldithio-1- ( 11-méthoxycarbonyl-2-méthyl-1-prop-2-ényl)-azétidine- -2-one 3 H O " I f ô Un mélange de 1-oxyde de 6 o-/ 1 (R)-hydroxy- éthyl/-pénicillanate de méthyle ( 5 g) et de 2-mercapto- benzothiazole ( 3,04 g) a été maintenu sous reflux pendant 2 heures dans du toluene sec Le solvant a été éliminé sous 'vide et le produit brut a été utilisé tel quel pour l'opération suivante. En suivant un processus similaire on a obtenu: 3 (S) -/ i(R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl 7-4 (R) -benz- thiazolyl-l ( 1-méthox,-ycarbonyl-2-mét-hyl 1-prop-2-ényl) - -azétidine-2-one, à partir de 1-oxyde de 6 " 7/1 l(R)-tert- -butyldiméthylsilyloxyéthyl/ pênicillanate de méthyle et en prolongeant la durée de la réaction jusqu'à 6 heures; Vp max 3 (S) -/ i (R) -hydrox-yéthyl?-4 -diphénylmnéthoxycarbonyl-2-méthyl-1-prop-2-ényl) -azétidine- -2 one, à partir de 1-axyde de 6 be-/ 1 (R) -hydroxyéthyl/7- -pénicillanate, de diphénylméthyle Vm (CHI Cl film) 3400, 1765 et 1740 cm 1; J(CDC 13 1,22 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH 3 CH), 1,60 ( 31, s, CH 3) 2,78 ( 1 IH, br s, OH), 3,42 ( 1 H, dà, J= 2 et 6 Hz, CH CH CH), 4,18 ( 111, m, CH 3 CHOH CH), 4,93 ( 1 H, s, N CH CO), 4,90-5,10 ( 211, m, CH 2 =C), 5, 38 ( 1 H 1, d, J=-2 Hz, CH CH S), 6,89 ( 1 l H, s, OCH Ph 2), et 7,15-7, 90 ppm ( 1411, m, Ar) 3 (S) - / (R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-4 thiazolyldithio-l (l-tert-butoxycarbonyl-2-mnéthyl-1-prop- -2-ényl)-azétidine-2-one, à partir de 1-oxyde de 6 oe 7-/i -tert-butyldiméthyls ilyloxyéthyl/7-pénicilla nate de tert- -'butyle; durée de la réaction 6 heures Cf (CD C 13) 0,06 ( 6 H, s, Sime 2) 0,9 ( 9 H 1, s, Si But) 3 2 t 1,26 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH 3 CH), 1,48 ( 9 H, s, OBU), 1,95 ( 3 H, s, =C CH 3), 3,40 ( 1 H, dd, J= 2 et 4 Hz, CH CH CH), 4,20 ( 1 H, mi, CH 3 CH CH), 4,71 ( 1 H, s, N CH CO), 5,1 ( 2 H, br s, CH 2 =C), 5,42 ( 1 H, d, J= 2 Hz, CH CH S), et 7,2-7,9 ppm ( 4 H, m, Ar) 3 (S) -/ 1 (R) -tert-butyldimét-hylsilyloxyéthy 11 = 4 (R) -benz- thiazolyldithio-l (l-diphénylméthoxeycarbonyl-2-méthyl-1- -prop-2-ényl) -azétidine-2-one Va (film) 1772 et 1743 cm 1; Jf(CDC 1) 0, 05 Pmax 3 ( 6 H, s, Si Me,), 0,80 ( 9 H, s, Si Bu), 1,29 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH 3 CH), 1,95 ( 3 H, s, =C CH 3), 3,45 ( 1 H, dd, J= 2 et 4 Hz, CH CH CH), 4,26 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), 4,95 ( 1 H, s, N CH CO), 5,08 ( 2 H, A Bq, séparation des lignes intérieures 5 Hz, CH 2 =C), 5,55 ( 1 H, d, J= 2 Hz, CH CH S), 6,93 ( 1 H, s, OCH Ph 2) et 7,1-8,0 ppm ( 14 H, m, Ar)'; 3 (S)-/-1 (R) -trichloroé-thoxycarbonyloxyéthy 117-4 (R) -benz- thiazolyldithio-l (l-méthoxycarbonyl-2-mnéthyl-1-prop-2- -ényl)-azétidine-2-one, à partir de 1-oxyde de 6 ",-/-1 (R)- -trichloroéthoxycarbonyloxyéthyi 7 pénicillanate de méthyle; mx(CH Cl 3) 1775 et 1745 c-1; cf (CDC 13 1,48 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH 3 CH), 1,91 ( 3 H, s, =C CH 3) 3,69 ( 3 H, s, OCH 3), 3,70 ( 1 H, dd, CH CH CH) 4,68 (s, 2 H, OCH 2) 4,76 ( 1 H, s, N CH CO), 5,03-5,30 ( 2 H, m, CH 2 =C), 5,23 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), 5,32 ( 1 H, d, J= 2 Hz, CH CH S), et 7,10-7,96 ppm, ( 4 H, m, Ar) et, de manière analogue, en partant des pénicillanates. correspondants de tert-butyle et de diphénylméthyle, 3 (S) -/1 l(R) -trichloroéthoxycarbonyloxyéthy 17/-4 (R) -benz- thiazolyldithio-l (l-tert-butoxycarbonyl-2-méthyl-1-prop- -2-ényl) -azétidine-2-one- 3 (S)-/ l(R)-trichloroéthoxycarbonyloxyéthyl 7-4 (R)-benz- thiazolyldithio-1-( 1-diphénylméthoxycarbonyl-2-méthyl-1- -prop-2-ényl)-azétidine-2-one; et à partir de 1-oxyde de 6 p-/ l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17- -pénicillanate de méthyle, 3 (R)-/ l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-4 (R)-benz- thiazolyldithio-l-( 1-méthoxycarbonyl-2-méthyl-l-prop-2- -ényl)-azétidine-2-one. Exemple 8 3 (S) l(R)-hydroxyéthyl 7-4 (R)-benzthiazolyldithio-l-( 1- mêthoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop-1-ényl)-azétidine-2-one OHO Le produit brut 3 (S)-/ -l(R)-hydroxyéthy 17- * -4 (R)-benzthiazolyldithio-l-( 1-mêthoxycarbonyl-2-méthyl-l -prop-2-ényl)azétidine-2-one tel qu'obtenu à l'exemple 6 a été mis en solution dans du dichlorométhane sec ( 300 ml) et traité à l'aide d'un courant d'ozone à 70 o C jusqu'à ce que la chromatographie sur couche mince montre que toute la matière de départ avait réagi La solution a été purgée à l'aide d'azote puis on a ajouté du mêtabisulfite de sodium ( 10 g) à -30 C Le mélange a été laissé se réchauffer jusqu'à la température de la pièce pendant une agitation vigoureuse puis filtré La solution a été lavée à l'aide de Na HCO 3 aqueux à 4 %, séchée sur Na 2 SO 4 puis soumise à évaporation Le résidu a été repris dans de l'éther éthylique, la matière non-dissoute a été éliminée par filtration et la solution a été soumise à évaporation pour donner le produit brut indiqué en titre Une partie aliquote a été purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice (à l'aide du mélange acétate d'éthyle - -cyclohexane comme éluant); J(CD-C 13) 1,35 ( 3, d, J= 7 Hz, CEH 3 CH), 2, 11 ( 3 H, s, CH 3) 2,75 ( 1 H, br s, OH), 3,44 ( 1 H, dd, J= 2,0 et 5,0 Hz, CH.CH CH), 3,79 ( 3 H, s, OCH 3, 4,26 3 (S) -/1 thiazolyldithio-l (l-niéthoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop-1- -ényl)-azétidine-2-one, en partant du produit brut 3 (S)-/-l(R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-4 (R) -benz- thiazolyldithio-l ( 1-méthoxycarbonyl-2-méthyl-1-prop-2- -ényl)-azétidine-2-one; '2 ma , et 12,37 ppm ( 1 H, br s, OH) 3 thiazolyldithio-l (l-méthoxycarbo-nyl-2-hydroxy-1-prop-1- -ényl)-azétidine-2-one, à partir de 3 (R)-/1 I(R)-tert- -butyldiméthylsilyloxyéthy 117-4 (R) -benzthiâzolyldithio-1- (l-méthoxycarbonyl-2 méthyl-1-prop-2-ényl) -azétidine-2- -one;\ (film) 3200, 1773, 1710, 1665 et 1620 cm; max -25 j(CDC 13) 0,20 ( 6 H, s, Si Me 2), 0,94 ( 9 H, s, Si Bu t), 1,52 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH 3 CH), 2,17 ( 3 H, br s,=CH 3) 3,6-3,7 ( 4 H, s+dd, O CHR 3 et CH CH CH), 4, 4 ( 1 H, m, CH 3 -CH 'CH), ,25 ( 1 H, d, CH CH S), et 7,3-7,9 ppm ( 4 H, m, Ar) 3 (S)-/ l( - -azétidine-2-one, en partant du produit brut 3 -hydroxyéthyl 7-4 (R) -benzthiazolyldithio-l ( 1-diphén 7 yl- méthoxycarbonyl-2-méthyl-1-prop-2-ényl) -azétidine-2-one max (CH Cl 3 film) 3400, 1770, 1730 et 1650 cm; 3 (S) -/1 (R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-4 (R) -benz- thiazolyldithio-l (l-diphénylméthoxycarbony-l-2-hydroxy-1- -prop-1-ényl)-azétidine-2-one, en partant du produit brut 3 (S) -L 1 (R) -tert-butvldiméthylsilyloxyéthyl/7-4 (R) -benz- thiazolyldîthio-l -prop-2-ényl) -azétidine-2-one Vmax (CHC 13 film) 3400, 1775, 1735, 1700 sh, 1655 et 1610 cmà-; J(CDC 13) 0,06 3 (S)-IZ i(R) -trichloroéthoxycarbonyloxyéthyl/-4 (R) -benz- thiazolyldithio-l -ényl)-azétidine-2-one; cf (CD C 13) 1,50 et d'une manière analogue, en partant de l'ester tert- -butyle et diphênylméthyle correspondant, 3 (S)-/ 1 thiazolyldithio-l -prop-1 -ényl) -azétidine-2-one 3 (S)-/ 1 (R) -trichloroéthoxycarbonyloxyéthyl/-4 thiazolyldithio-1 -1 l-prop-1-ényl) -azétidine-2-one; 3 thi-azolyldithio-l -prop-1-ênyl) -azétidine-2-one. Ee Mp le 9 3 (S) i(R) -hydroxyêthyl/-4 (R) -benzthiazolyldithio-1 ( 1- -méthoxycarbonyl-2-méthylsulfonyloxy-1-prop 1-ényl) - -azêtidine-2-one Ow OM OM 0 o MANU o O O Os Une solution de 3 (S)-/-1 (R)-hydroxyéthy 17/- -4 (R)-benzthiazolyldithio-1-( 1-méthoxycarbonyl-2-hydroxy- -1-prop-l-ényl)-azétidine-2-one ( 130 mg, 0,3 mmole) dans du dichlorométhane anhydre ( 8 ml) a été traitée séquentiel- lement à -40 C avec de la triéthylamine ( 0,043 ml; 0,3 mmole) et du chlorure de méthanesulfonyle ( 0,024 ml; 0,31 mmole) La réaction a été bloquée après 5 minutes à l'aide d'une solution froide aqueuse à 2 % de Na HCO 3. L'élimination du solvant de la couche organique a donné le produit brut indiqué en titre (rendement quantitatif), que l'on a utilisé tel quel pour l'opération suivante. En suivant le même processus expérimental on a obtenu 3 (S)-/-l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-4 (R)-benz- thiazolyldithio-1-( 1-méthoxycarbonyl-2-méthylsulfonyloxy- -1-prop-l-ényl)-azétidine-2-one, en partant de 3 (S)- -/ -l(R)-tert-butyl-diméthylsilyloxyéthyl/-4 (R)-benzthia- zolyldithio-l-( 1-méthoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop-1-ényl)- -azétidine-2-one; une partie aliquote de ce produit a été purifiée par chromatographie éclair (gel de silice; éluant mélanges acetate d'éthylecyclohexane) et a procuré le composé pur indiqué en titre sous forme d'un mélange 1:1 des isomères E et Z; vmax (film) 1885, 1730, 1363 et 1165 cm J (CDC 13) 0,05 et 0,10 (chacun 3 H, s, Si Me 2), 0,88 ( 9 H, s, Si But), 1,29 ( 3 H, d, J= 6,5 Hz, CH 3 CH), 2,20 et 2,53 ( 3 H, chacun s, =C CH 3) , 3,18 et 3,29 ( 3 H, chacun s, 502 CH 3), 3,42 ( 1 H, m, CH CH CH), 3,71 et 3,78 ( 3 H, chacun s, OCH 3), 4,30 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), 5,59 et 5,64 ( 1 H, chacun d, J= 2 Hz, CH CH S), et 7,12-7,96 ppm ( 4 H, m, Ar). Quand on a utilisé comme solvant du tétra- hydrofuranne à la place de dichiorométhane, la formation de l'isomère E indésirable a été presque supprimée et l'isomère pur Z a été recueilli; Cr (CDC 1 13) 0,05 3 3 ' J= 2 Hz, CH CH S), et 7,12-7,95 ppm . En suivant ce dernier processus (utilisation de tétrahydrofuranne comme solvant dans l'opération de mésylation>, on a obtenu 3 thiazolyldithio-l-/1 l-méthoxycarbonyl-2-méthylsulfonyloxy- -1-prop-l-(Z)-ény 17-azétidine-2-one, en partant de 3 (R) /1 thiaàzolyldithio-l ( 1-méthoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop-1- -ényl)-azétidine-2-one; Vma (CH C 13 film> 1775, 1735, 1365 et 1165 cm'; J 3 (S)-/ 1 (R) -hydroxyéthyl/-4 (R) -benzthiazolyldithio-1- -/1-diphénylméthoxycarbonyl-2-méthylsulfonyloxy-1-prop- -1- -hydroxyéthy l/-4 (R) -benzthiazolyldithio- 11 méthoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop-1-ényl) -azétidine-2-one; mx(film> 3400, 1775, 1730, 1365 et 1170 cm; J CDC 13 >) 1,22-( 3 H, d, J= 6,5 Hz, CH 3 O CH), 2,43 ( 3 H, s, =C.C H 13), 3,13 ( 3 H, s, SO, CH 3), 3,35 , 6,85 ( 1 H, s, OCH Ph,) et 7,1-7,9 ppm ( 14 H 1, m, Ar) 3 (S) -/1 l(R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 117-4 (R) -benz- thiazolyldithio-l ( 1-diphénylméthoxycarbonyl-2 (Z) - méthylsulfonyloxy-1-prop-1-ényl) -azétidine-2-one, en partant de 3 (S)-/i (R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 117- -4 CH 3 CH), 2,5 ( 3 HE, S, =C CH 3), 3,25 3,35 ( 1 H, dd, J= 2,5 et 5 Hz, CH CH CH), 4,20 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), 5, 50 ( 1 H, d, J= 2,5 Hz, CH CH S), 6,9 ( 1 H, s, OCH Ph 2), et 7,1-7,9 ppm ( 14 H, m, Ar); 3 (S)-/-l(R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 117-4 (R) -benz- thiazolyldithio-l (l-tert butoxycarbonyl-2 (Z) -méthyl- sulfonyloxy-1-prop-1-ényl) -azétidine-2-one, en partant de 3 (S)-I 1 (R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/7-4 (R) - -benzthiazolyldithio-l (l-tert-butoxycarbonyl-2-hydroxy- -1-prop-1-ényl)-azétidine-2-one '"a (film) 1773, 1710, 1370 et 1165 cm-1; J (CDC 1) 0,06 ( 6 H, s, Si Me 2) 0,87 ( 9 H, s, Si Bu t) 1,25 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH 3 OCH), 1,49 ( 9 H, si, O Bu), 2,45 ( 3 H, S, =C CH 3) 3,25 ( 3 H, s 502 CH 3), 3,35 ( 1 H, dd, J= 2,5 et 5 Hz), 4,3 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), 5,60 ( 1 H, d, J= 2,5 Hz, CH CH S), et 7,1-7,9 ppm ( 4 H, m, Ar); 3 (S) l (R) -trichloroéthoxycarbonylox -yêthyl 7-4 (R) -benz- thiazolyldithio-1-/ 1-méthoxycarbonyl-2-méthylsulfonyloxy- -1-prop-1 l(Z) -ény 17-azétidine-2-one, en partant de 3 (S) - -/-l(R) -trichloroéthoxycarbonyloxyéthyl 7-4 (R) -benzthia- zolyldithio-l (l-méthoxy-carbonyl-2-hydroxy-1-prop-1-ényl) - -aétidie-2-oe; 9 (CH C 13 film) 1780, 1755 sh, 1730, 1380, 1250 et 1167 cm cf J (CD C 13) 1,48 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH 3 CH), 2,52 ( 3 H, s, =C CH 3), 3,25 ( 3 H, S, 502 CH 3), 3,72 ( 4 H, s+dd, OCH 3 et CH CH CH), 4,68 ( 2 H, s, OCH 2), 5 -2 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), 5,47 ( 1 H, d, J= 2,5 Hz, CH CH S), et 7,1-7,9 ppm ( 4 H, mn, Ar); et, de manière analogue, en partant des esters tert-butyle et diphénylméthyle correspondants on a obtenu: 3 (S)-/-l(R)-trichloroéthoxycarbonyloxyéthyl 7-4 (R)-benz- thiazolyldithio-l-/ -l-tert-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonyl- oxy-1-prop-l(Z)-ény 17-azétidine-2-one; 3 (S)-L/ -l(R)-trichloroéthoxycarbonyloxyéthyl/-4 (R)-benz- thiazolyldithio-l-/ -l-diphénylméthoxycarbonyl-2-méthyl- sulfonyloxy-l-prop-l(Z)-ényl 7-azétidine-2-one. Exemple 10 3 (S)-/ l(R)-méthylsulfonyloxyéthy 17-4 (R)-benzthiazolyl- dithio-l-( 1-méthoxycarbonyl-2-méthylsulfonyloxy-1-prop- -1-ényl)-azétidine-2-one Y oc" 3 'CH Quand, dans la réaction décrite à l'exemple 8, la matière de départ a été exposée à un excès ( 2 équiva- lents molaires) du mélange chlorure de méthanesulfonyle / /triéthylamine, on a obtenu sous forme de poudre le produit indiqué en titre avec un rendement quantitatif comme mélange des isomères E ( 20 %) et Z ( 80 %); % max (film) 1780, 1730, 1360 et 1170 cm -1; J (CD C 13) 1,58 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH 3 CH), 2,22 et 2,56 ( 3 H, chacun s, =C CH 3 des isomères E et Z), 3,00 ( 3 H, s, CH 3502 sur la chaîne hydroxyéthyle), 3,20 ( 1 H, dd, J= 2,2 et 4,5 Hz, C Ho CH CH), 3,28 ( 3 H, s, CH 3 SO 2 sur l'appendice crotonique), 3,76 ( 3 H, s, OCH 3), 5,11 ( 1 H, m, CH 3 CH CH) , 5,52 ( 1 H, d, J= 2,2 Hz, CH CH S), et 7,30-7,95 ppm ( 4 H, m, Ar). En suivant le même processus mais en utilisant THF comme solvant, le produit 3 (S)-/ -l(R)-méthylsulfonyl- oxyéthy 17-4 (R)-benzthiazolyldithio-1-r-l-diphénylméthoxy- carbonyl-2-méthylsulfonyloxy-1-propl-(Z)-ény 17-azétidine- -2-one a été préparé et a montré les caractéristiques spectrales suivantes: Max (film) 1777, 17280, 1360 et 1170 cm 1; J(CDC 13) 1,50 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH 3 CH), 2,52 et 7,10-7,95 ppm ( 14 H, m, Ar). Exemple il 3 (S)-/ 1 l(R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-4 thiazolyldithio-l (l-méthoxycarbonyl-2-trifluorométhyl- sulfonyloxy-1 prop-1-ényl) -azétidine-2-one $ r TJ o Le produit brut 3 (S) -/-1 (R) -tert-butyldimé- thylsilyloxyéthy 117-4 (R) -benzthiasolyldithio-l (l-méthoxy- carbonyl-2-hydroxy-1-prop-1-ényl) -azétidine-2-one ( 300 mg) dans THF ( 5 ml) à -400 C a été traité séquentiellement avec de la triéthylamine méthanesulfonique ( 180 pl) La reprise et la chromatogra- phie ont donné les deux isomères géométriques distincts du produit indiqué en titre, sous forme de mousses isomèe E max CH C 13) 1778; 1730, 1420, 1215 et 1135 cm 1; (CDC 13) 0,08 ( 6 H, s, Si Me), 0,86 ( 9 H, s, t 32 Si Bu), 1,26 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH 3 CH), 2,05 ( 3 H, s, =C.C 3),3,46 ( 1 H, dd, 2,2 et 4 Hz, CH CH CH), 3,81 ( 3 H, s, OCH 3), 4,28 ( 1 H, m, CH 3 C:H CH), 5,76 ( 1 H, d, J= 2,2 Hz, CH CH S), et 7,25-7,90 ( 4 H, m, Ar); isomère Z (inter alia) J(CDC 13) 2,45 ( 3 H, s, C CH 3), 3,40 ( 1 H, dd, J= 2 et 4 Hz, CH CH,CH), 3,64 ( 3 H, s, OCH 3), 4,30 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), et 5,65 ppm ( 1 H, d, J= 2 Hz, CH CH S). Exemple 12 ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyly-3-méthyl- -2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle Col ce) Cv 2 Une solution de triéthylamine ( 0,5 ml) dans du dichlorométhane ( 10 ml) a été saturée à 50 C à l'aide de sulfure d'hydrogène Après purge au moyen d'azote, on a ajouté 0,34 cm 3 de cette solution à une solution froide (-50 C) de 3 (S)-/ l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17- -4 (R)-benzthiazolyldithio-l-( 1-méthoxycarbonyl-2-méthyl- sulfonyloxy-1-prop-l-ényl)-azétidine-2-one ( 75 mg; 0,121 mmole). On a laissé le mélange se réchauffer à la température de la pièce puis on l'a lavé avec de l'eau, séché (Na 2 SO 4), puis soumis à évaporation La séparation du-nouveau composé des impuretés mineures et du 2-mercapto- benzthiazole formé a été exécutée-par chromatographie sur gel de silice (éluants mélange acétate d'éthyle-cyclohexane), ce qui a permis d'obtenir le composé indiqué en titre sous -forme de cristaux blancs ( 19 mg, 20 %); p.f 85-870 C, X max (Et OH) 223 (ú= 4,773), 277 ( 6,335) et 326 ( 2,922) nm, Vmax (CHC 13 film) 1785 et 1730 cml; J (CDC 13) 0,08 ( 6 H, s, Si Me 2), 0,88 ( 9 H, s, Si Bu t), 1,25 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH 3 CH), 2,22 ( 3 H, s, CH 3), 3,07 ( 1 Ht dd, J= 2,2 et 3,5 Hz, CH CH CH), 3,8 ( 3 H, s, O Me), 4,36 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), et 4,62 ppm ( 1 H, d, J= 2,2 Hz, CH CH S). On a trouvé: C: 49,08; H: 6,96; N: 3,52; S: 15,16 alors que C 16 H 27 NO 4 Si 52 nécessite C: 49,32; H: 6,99; N: 3,60; S: 16,46 % Quand à la place de H 2 S/N Et 3 on a utilisé une solution de Na SH (équivalent 0,9 mole) dans DMF avec blocage à froid (partage entre H 20 et Et O Ac) à O C qui a suivi dans l'intervalle d'une minute, le rendement en produit brut pur indiqué en titre isolé a été élevé jusqu'à 40-45 %. Quand le processus ci-dessus a été exécuté sur l'isomère géométrique Z de la matière de départ, le rendement a été encore accru (jusqu'à 60-65 %) Au contraire, l'isomère E n'a permis d'obtenir qu'une très faible quantité du produit indiqué en titre. En suivant le même processus expérimental on a obtenu le ( 7 R,6 R)-7-/(R)-tert-butyldiméthylsilyloxy- éthy 17-3-méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle en partant de 3 (R)-/-l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17- -4 (R)-benzthiazolyldithio-l-( 1-méthoxycarbonyl-2-méthyl- sulfonyloxy-1-prop-1-ényl)-azétidine-2-one; max (film) 1785 et 1725 cm-1; J (CD 3 COCD 3) 0,03 et 0,05 (chacun 3 H, s, Si Me 2), 0,84 CH 3 CH CH), et 5,01 ppm ( 1 H, d, J= 5,5 Hz, CH CH S). Exemple 13 ( 7 S,6 R)-7-j-l(R)-hydroxyéthy 17-3-méthyl-2-thiacéphem-4- -carboxylate de méthyle $/o o yks:oso 2 uf 3 -ô CO 2 CH 3 0226 " 3 Le produit brut 3 (S)-/ -l(R)-hydroxyéthy 17- -4 (R)-benzthiazolyldithio-1-( 1-méthoxycarbonyl-2-méthyl- sulfonyloxy-l-propl-ényl)-azétidine-2-one ( 145 mg, 0,287 mmole) tel qu'obtenu à l'exemple 9 a été mis en solution dans du diméthylformamide anhydre ( 2 ml) et traité à + 20 C avec une solution fraichement préparée de Na HS ( 16 mg; 0,287 mmole) dans le même solvant ( 1,6 ml). Le mélange a été agité pendant 2 minutes puis partagé entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. Apres des lavages répétés avec de l'eau, le solvant a été éliminé et a laissé un résidu qui a été purifie par chromatographie sous pression, sur gel de silice (en utilisant comme éluant le mélange acétate d'éthylecyclohexane), ce qui a donné sous forme d'une poudre blanche le produit pur indiqué en titre avec un rendement de 45 %; Ymax (nujol) 3400, 1770 et 1720 cm-1; J(CDC 13) 1,37 ( 3 H, d, J= 7 Hz, CH 3 CH), 2,22 ( 3 H, s, CH 3), 2,40 ( 1 H, br s, OH), 3,12 ( 1 H, dd, J= 2,0 et 4,5 Hz, CH CH CH), 3,86 ( 3 H, s, OCH 3), 4,35 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), et 4,65 ppm ( 1 H, d,J= 2,0 Hz, CH C Ho S)O En suivant un processus expérimental similaire on a obtenu: ( 7 S,6 R)-7-/ -l(R)-hydroxyéthyl 7-3-méthyl-2-thiacéphem-4- -carboxylate de diphénylméthyle, en partant de 3 (S)- l(R)-hydroxyéthyl/-4 (R)-benzthiazolyldithio-1- -( 1-diphénylméthoxycarbonyl-2-méthylsulfonyloxy-1-prop- -1-ényl)-azétidine-2-one; A max (Et OH) 281 ( 6,97 ( 1 H, s, OCH 2 Ph), et 7,30 ( 10 H, m, Ar); - ( 7 S,6 S)-7-/ l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-3-méthyl- -2-thiacéphem-4-carboxylate de diphénylméthyle, en partant de 3 (S)-/ -l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-4 (R)- -benzthiazolyldithio-l-( 1-diphénylméthoxycarbonyl-2-méthyl- sulfonyloxy-l-prop-l-ényl)-azétidine-2-one; &(CDCI 3) O P 06 ( 6 H, s, Si Me), 0,83 ( 9 H s Si B),127 ( 3 H, d, J= 6,5 HZ, CH CH), 20 ( 3 H, s, CH 3), 3)08 ( 1 H, dd, J= 3,0 et 5 > O Hz, CH C-H CH), 4 > 32 ( 1 H, m, CH CH CH), 4,60 ( 1 H, d, J= 3,0 Hz, CH CH S),- j 3 ' __ 7,02 ( 1 H, s, OCH Ph), et 7 > 30 ppm ( 10 H, s, Ar); ( 7 S, 6 R) -7-/i (R) -tert-butyldimét-hylsilyloxyéthyl/-3-méthyl- -2-thiacéphem-4-carboxyliate de tert-butyle, en partant de 3 (S) -/1 (R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl 7-4 (R) -benz- thiazolyldithio-l (l-tert-butoxycarbonyl-2-mnéthylsulfonyl- oxy-1-prop-1-ényl) -azétidine-1-one Xmax (C Hc 13) 278 (a = 6 300) et 327 nm (FE = 2 560) Y Max (CHC 13 film) 1780 et 1720 cm; cf (CDC 13) 0,12 ( 6 H, s, Si Me 2), 0,88 ( 9 H, s, Si Bu), 1,25 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH 3 CH), 1,52 ( 9 H, s, O Bu t), 2,10 ( 3 H, s, CH 3) 3,02 ( 1 H, dd, J= 2,5 et 5 Hz, CH CH CH), 4,28 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), et 4,53 ppm ( 1 H, d, J= 2,5 Hz, CH CH S); ( 7 S, 6 R) -7-/il(R) -méthylsulfonyloxyéthyl 7-3-méthyl-2- -thiacéphem-4-carboxylate de méthyle, en partant de 3 (S) -/-l(R) -méthylsulfonyloxyéthyl/-4 (R) -benzthiazolyl- dithio-l (l-méthoxycarbonyl-2-méthylsulfonyloxy-1-prop- -1-ényl)-azétidine-2-one; 9 Ma 1780, 1725, 1360 et 1175 cm-1; Jf(CDC 13) 1,60 ( 3 H, d, J= 6,5 Hz, CH 3 CH), 2,25-( 3 H, s, CH 3), 3,07 ( 3 H, s, CH 3 SO 2), 3,27 ( 1 H, dd, J= 2,2 et 5 Hz, CH CH CH), 3,83 ( 3 H, s, OCH 3) 4,70 ( 1 H, d, J= 2,2 H, CH CH S) 5,24 ppm ( 1 H, m, CH 3 CH CH). ( 7 S, 6 R)-7-/il(R) -mé thylsulfonyloxyéthy 117-3-méthyl-2- -thiacéphem-4-carboxylate de diphénylméthyle, en partant de 3 (S) -/1 (R) -méthylsulfonyloxyéthy 117-4 (R) -benzthiazolyl- dithio-l (l-diphénylmêthoxycarbonyl-2-mnéthylsulfonyloxy-1- -prop-1-ényl) -azétidine-2-one X 3 1 > 53 ( 3 H, d, J= 6 Hz, 'CH 3 CH), 2 > 10 ( 3 H, S, CH 3), 2,71 ( 3 H, s, CH 3 SO 2), 3,22 ( 1 Hl, -dd, J= 2,5 et 5, 5 Hz, CH CH CH), 4,67 ( 1 H, d, J= 2)5 Hz,(CH CH S), 5,05 ( 1 H, m, CH 3 C-H CH); 6,90 ( 1 H, s, OCH Ph), et 7,25 ( 10 H 9 s, Ar)-; -méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle, en partant de 3 (S) -/1 éthyl/-4 (R) -benzthiazolyldithîo-1-ai-méthoxycarbonyl-2- -méthylsulfonyloxy-1-prop-1-ényl) -azétidine-2-one v (film) 1787, 1760 sh, 1725 et 1250 cm max 6 S(CDCJ 3 1,54 ( 3 H, d, J: 5,5 H z, CH 3 CH), 2,23 ( 3 H, s, CH) 3)30 ( 1 H, dd, J= 2 et 7,5 Hz, CH CH CH), 3,8 > 3,s O c 3) 4,68 ( 1 H, d, J: 2 Hz, CH CH S), 4978 ( 2 H, s, OCH), et ,-37 ppm ( 1 H, m, CH C H CH); ( 7 S,6 R) -7-/i (R) -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthylil-/ -3-méthyl-2-thiacéphem-4 -carboxylate de diphénylméthyle, en partant de-3 (S) -/-1 (R) -p-nitrobenzyloxycarbonyloxy- éthyi 7-4 (R -benzthiazolyldithio-1 ( 1-diphénylméthoxy- carbonyl-2-mèthylsulfonyloxy-1-prop-1-ényl) -azétidine- -2-one 1787, 1745, 1720 sh cm; 6 (CL Cl) 1,53 ( 3 H, d, CH-3-CH), 2 > 17 ( 3, a, CH 3), 3228 ( 7 S, 6 R) -7-/il(R) -trichloroéthoxycarbonyloxyéthy 117-3- -méthyl-2-thiacéphem-4 -carboxylate de tert-butyle ( 7 S,6 R) -7-/il(R) -trichloroéthoxycarbonyloxyéthyl 7-3- -méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de diphénylméthyle ( 7 S, 6 R) -7-/il(R) -trichloroéthoxycarbonyloxyéthy 117-3- -méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de trichloroéthyle ( 7 S, 6 R) -7-/ i(R) -tert-butyldiméthylsilyloityéthyi 7-3- -méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de trichloroéthyle ( 7 S,6 R)-7-/1 (R) -trichloroéthoxycarbonyloxyé-thyl 7-3- -méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate d'acétoxyméthyle; ( 7 S, 6 R) -7-/il(R) -tert-butyldimnéthylsilyloxyéthyi 17-3- -méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate d' acétoxymuéthyle ( 7 S, 6 R) -7-/ i(R) -trimnéthylsilylôxyéthyl/-3-méthyl-2- -thiacéphem-carboxylate d'acétoxyméthyle. Exemple 14 3 _(S) -L l(R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-4 (R) - -succinimido-thio-l (l-méthoxycarbonyl-2-méthyl-1- -prop-2-ényl) -azétidine-2-one F 0 L Q L 3 W 2 C 93 On a fait dissoudre ( 2,32 g) de i-oxyde de 6 cc-/-l(R) -tertbutyldiméthylsilyloxyéthyl/7-pénicillanate de méthyle dans du diméthylacétamide ( 35 ml) et on a traité à l'aide d'acide acétique ( 0, 15 ml), on a purgé à l'aide d'azote, et on a chauffé pendant 3 heures et demie à 105 'C en présence de N-triméthylsilylsuccinimide ( 5 g). Après refroidissement à la température de la pièce, on a réparti le mélange en réaction entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau froide Le fractionnement de la matière obtenue à partir de la couche organique (chromatographie sur gel de silice, acetate d'éthyle-cyclohexane) a procuré sous forme d'une mousse blanche le produit indiqué en titre; 1,2 g ( 43 %); (CH C 11 film) 1770, 1735, 1710 sh, et 1max 33 -1 t 1680 cm; C {CDC 13) 0,08 ( 6 H, s, Si Me 2), 0,87 ( 9 H, s, Si Bu), 1,32 ( 3 H, d, J= 6,5 Hz, C H 3 CH), 1; 84 ( 3 H, s, =C CH 3), 2,85 ( 4 H, s, C O o CH 2 CH 2 CO), 3,29 ( 1 H, dd, J= 3 et 4,5 Hz, CH CH CH), 3,73 ( 3 H, s, O Me), 4 > 24 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), 4 X 66 ( 1 H, s, N.CH CO), 4,85 ( 1 H, d, J= 2,5 Hz, CH CH S), et 5,j 00 ppm ( 2 H, br s, CH =C). * 2 En suivant un processus expérimental similai- re, on a obtenu aussi: 3-(S)-/-1 (R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-4 (R)- -succinimido-thio-l-( 1-diphénylméthoxycarbonyl-2-méthyl- -1-prop-2-ényl)-azétidine-2-one, et 3-(S)-/ -l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-4 (R)- -phtalimido-thio-l-( 1-diphénylméthoxycarbonyl-2-méthyl- -1-prop-2-ényl)-azétidine-2-one, les deux ont été isolés comme matières brutes et utilisés tels quels dans les opérations suivantes. Exemple 15 3 (S)-/ 1 (R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-4 (R)- -phtalimido-thio-l-/ l-méthoxycarbonyl-2-méthylsulfonyl- oxy-1-prop-l-(Z)-ényl/-azétidine-2-one À N Ds GJ_ oas o o M O -cj o - > > Une solution de 3 (S)-/-l(R)-tert-butyl- diméthylsilyloxyéthy 17-4 (R)-benzothiazolyldithio-1- -/1 l-méthoxycarbonyl-2-méthylsulfonyloxy-1-prop-l-(Z)- * -ényl/-azétidine-2-one ( 100 mg) dans de l'acétone ( 9 cm 3) a été traitée à l'aide de Ag NO 3 ( 34 mg), suivie aussitôt par une bouillie éthanolique de phtalimide de potassium ( 30 mg) Apres agitation pendant 30 minutes à la température de la pièce, le précipité a été recueilli, partagé entre de l'eau et Et O Ac et purifié par chromato- graphie rapide sur gel de silice, ce qui a donné le produit indiqué en titre ( 55 %); V max (film) 1780, 1745, et 1725 cm; CS(CDC 13) O 01 ( 6 H, s, Si Me 2), 0,89 3 3),3 > 2 ( 9 H, s, Bu), 1,4 ( 34, d, CH 3 CH), 2 > 2 ( 3 H, s, =C CH 3), 3 05 ( 3 H, s, SO 2 CH 3), '34 ( 1 H, m, CH CH CH), 3; 6 ( 3 H, s, OCH 3), 2 ' C 3 3 432 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), 5,45 ( 1 H, d, J= 2 Hz, CH CH S); et 3- 7,8 ppm ( 4 H, m, Ar). Exemple 16 3 (S)-/-l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-4 (R)- -succinimidothio-l-( 1-méthoxycarbonyl-2-hydroxy-1- -prop-1-ényl)-azétidine-2-one 0 $)Me O vo 5 JB a G "'Y NX O -Le produit indiqué en titre a été obtenu par ozonolyse de 3 (S) l(R)-tert-butyldinéthylsilyloxyéthy 17- -4 (R)-succinimidothio-l-( 1-méthoxycarbonyl-2-méthyl-1- -prop-2-ényl)-azétidine-2-one dans du dichlorométhane conformément au procédé décrit à l'exemple 8, et on l'a utilisé comme tel dans des réactions ultérieures Un échantillon a été caractérisé par son diméthylcétal (Me OH/H Cl sec): 41682 m X 1770, 1730 et 17,15 Sb cm-; (CDC 1) 0,04 et 0,09 (chacun 3 H, s, Si Me 2), 0 > 90 ( 9 H, s, Si Bu >), 1,31 ( 3 H, d, J= 5 Hz, Cq H -CH), 1 > 49 ( 3 H s, CH 3), 2,84 ( 4 H, s, COCH 2 CH 2 CO), 3,21 et 3,26 (iàcln 3 H, s, ceta OCH 3), 3,'24 ( 1 H, dd, J= 2,5 et Hz), 3 > 373 ( 3 H, s, ester OCH 3), 4)0 ( 1 H, n, CH 3 C-C) 4,43 ( 1 H, s, N% CH CO), et 4,94 ppm ( 1 H, d, J= 2 5 Hz). De la même façon on a obtenu 3 (S)-1 1 -tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 117-4 (R) -phtalimidothio-l- (l-diphénylmêth oxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop-1-ényl) - -azétidine-2-one, en partant de 3 (S)-/1 I(R)-tert-butyl- diméthylsilyloxyéthyll/-4 (R) -phtalimidothio-l (l-diphényl- méthoxycarbonyl-2-méthyl-1-prop-2-ényl) -azêtidine-2-one. Exemple 17 ( 7 S-, 6 R) -7-/i (R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-3- -méthyl-2 thiacéphem-4-carboxylate de méthyle Un souind 3 Si ()-etbtl Na SH( 50 g) Unemsolti'boné de 3 (ss)itô qu-ert-utynie réactif a été dissous, la réaction a été bloquée par partage entre de l'éther éthylique et de l'eau La reprise du produit a donné le composé indiqué en titre, identique à l'échantillon décrit à l'exemple 12. Exemple 18 ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-3- -méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle CS Me B o 1-S CD 2 H 3 L 2 c% Le produit 3 (S)-/ l(R)-tert-butyldiméthyl- silyloxyéthy 17-4 (R)-succinimidothio-l-(l-méthoxycarbonyl- -1-prop-2-ényl)-azétidine-2-one ( 0,8 g) dans du dichloro- méthane a été ozonisé à -70 C jusqu'à ce que la chromatographie sur couche mince montre une conversion complète L'excès d'ozone a été purgé à l'aide d'azote et on a ajouté du diméthyl-sulfuré ( 1 ml) Apres 1 heure à la température de la pièce, toute matière volatile a été éliminée sous vide et le résidu a été mis à réagir avec des quantités équimolaires de triéthylamine et de chlorure de mésyle (CH 2 C 12, -20 C à O C) jusqu'à ce que la conversion de l'énole en mésylates ait été jugée complète par CCM Le mélange a été concentré sous vide et divisé entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse froide de Na HCO 3 La couche organique a été soumise à évaporation ce qui a donné le mélange brut des mésylates E, Z que l'on a traité sans purification avec Na HS dans DMF, conformément au procédé décrit à l'exemple 13 La purification du produit résultant par chromato- graphie sur gel de silice a procuré le composé indiqué en titre identique à la matière obtenue à l'exemple 12. Par un processus simulaire, on a obtenu le ( 7 S,6 R)-7-/ -l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-3- -méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de diphénylméthyle en partant de 3 (S)-/ -l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17- -4 (R)-phtalimidothio-l-( 1-diphénylméthoxycarbonyl-2-méthyl- -1-prop-2-ényl)-azétidine-2-one, et ce produit a montré 41682 les mêmes caractéristiques spectrales que la matière précédemment décrite (Exemple 13). Exemp 2 le 19 ( 7 S, 6 R) -7-/i (R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 117-3- (l-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl) -thiométhyl-2- -thiacéphem-4-carboxylate de méthyle jr i Ni- a X oed 3 CH-3 Le produit 3 (S) -/1 l(R) -tert-butyldiméthyl- silyloxyéthyl/-4 (R) (-méthyl-î,2,3,4-tétrazol-5-yl) - -di Lthio-l-/-l-méthoxycarbo nyl-2 (l-méthyl-1, 2,3,4- -tétrazol-5-yl) -thiomé-thyl-1-prop-2-ény 17-azétidine 2-one ( 120 mg) en solution dans du dichlorométhane a été soumis à la même séquence de réactions que celle de l'exemple 17 (ozonolyse, mésylation, réaction avec Na HS) Le produit brut a été partagé entre de l'acétate d'éthyle et Na HCO 3 aqueux, ce qui a éliminé le mercaptotétrazole libéré; la couche organique a été lavée plusieurs fois avec de l'eau, soumise à évaporation et le résidu a été fractionné par chromatographie sur gel de silice pour procurer le produit indiqué en titre; 17 mg ( 17 %); Y(film) 1787, 1725, 1587, 1360 et 1250 cm t 6 (CDCI) O > 10 ( 6 H, S, Si Me 2), OII 89 ,26 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH 3-CH), 3,15 ( 1 H, dd, J= 2 > 2 et 3 > 5 Hz, CH.CH CH), 3788 ( 3 H, SI O Mle), 3,92 ( 3 H, S, NI Me), 4, 38 ( 1 H, m, CH 3 EH CH), 4 > 46 ( 2 H, A Bq, J= 14 Hz, Séparation de S 1 iritérieures 14 Hz) et 4,68 ppm ( 1 H, d, J= 22,2 Hz, CH CH S). Exemple 20 3 (S)-/ l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl 7-4 (R)-phényl- sulfonylthio-l-/ 1-méthoxycarbonyl-2-méthyl-1-prop-2-ény 17- -azétidine-2-one j, t- _, _ H V 2 C Le produit 3 (S)-/ -l(R)-tert-butyldiméthyl- silyloxyéthyl/-4 (R)-benzthiazolyldithio-l-( 1-méthoxy- carbonyl-2-méthyl-1-prop-2-ényl)-azétidine-2-one ( 2,6 g) dans de l'acétone ( 160 ml) et de l'eau ( 18 ml) a été traité pendant une agitation vigoureuse avec du nitrate d'argent ( 0,98 g), immédiatement suivi par du benzène-sulfinate de sodium ( 0,79 g) dans de l'eau ( 60 ml) Apres 1 heure à la température de la pièce, le précipité blanc a été éliminé par filtration et le filtrat a été concentré sous vide puis partagé entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. L'élimination du solvant de la couche organique a laissé le produit indiqué en titre sous forme d'une poudre jaunâ- tre ( 2,43 g, 98 %), recristallisable à partir de cyclo- hexane (feuillets blancs, p f 105-106 C); ir (K Rr) 3080, 3020, 2960, 2930, 2900, 2860, 1770, 1750, 1330 et 1145 cm; O (CDC 13) 0,05 ( 6 H, s, Si Me), 098 ( 12 H, S 4 d, t 3 Si Bu et CH 3 CH), 1; 84 ( 3 H, s, =C CH 3) , 3,22 ( 1 H, dd, J= 2 et 275 Hz, CH CH CH), 3; 75 ( 3 H, s, O Me), 4,19 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), 4,58 ( 1 H, s, N CH CO), 5,00 ( 2 H, m, C=CH 2), 5, 37 ( 1 H, d, J= 2 Hz, CH CH S), 7)60 et 7,96 ppm ( 3 et 2 H,chacun m, Ar). 41682 On a trouvé: C: 53,69; H: 6,99; N: 2,70; S: 12,42 % alors que C 23 E 35 NO 6 sis 2 nécessite C: 53,77; H: 6,87; N: 2,74; S 12,48 %. En suivant le même processus on a obtenu aussi: 3 (S)-Z-1 (R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-4 (R)-phé nyl- sulfonylthio-l-(l-tert-butoxycarbonyl-2-méthyl-1-prop-2- -ényl)-azétidine-2-one 3 (S)-/ i(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéth -4 (R)-phényl- sulfonylthio-l-(l-diphénylméthoxycarbonyl-2-méthyl-1-prop- -2-ényl)-azétidine-2-one 3 (S)-l i(R)-trichloroéthoxycarbonyloxyéthyl/-4 (R)-phényl- sulfonylthio-1 -(l-méthoxycarbonyl-2-méthyl-1-prop-2-ényl)- -azétidine-2-one 3 (S)-/ l(R)-trichloroéthoxy-carbonyloxyéthyl/-4 (R)-ph C-nyl- sulfonylthio-l-(l-trichloroéthoxycarbonyl-2-méthyl-1- -prop-2-ényl)-azétidine-2-one. Exemple 21 3 (S)-l l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-4 (R)-phényl- sulfonylthio-l-/-I-méthoxycarbonyl-2-méthylsulfonyloxy- -1-prop-l(z)-é 2-y 2 /-azétidine-2-one GS;Mé,28) L. (P 2 C 93 Processus A) La matière obtenue à l'exemple 20 ( 1 g) dans du dichlorométhane sec a été ozonisée à -70 C Après purge à l'aide d'azote, on a ajouté du diméthyl-sulfuré ( 3,5 ml) et on a agité le mélange pendant 3 heures à la température de la pièce Après élimination de toute matière volatile sous vide, on a partagé le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau L'évaporation du solvant a laissé le produit intermédiaire 3 (S)-/-l(R)-tert-butyldiméthyl- silyloxyéthyl/-4 (R)-phénylsulfonylthio-l-( 1-méthoxy- carbonyl-2-hydroxy-1-prop-1-ényl)-azétidine-2-one; max 3450, 1778, 1658 et 1620 cm 1; J (CDC 13) 0,08 ( 6 H, s, Si Me 2), 0,90 ( 9 H, s, Si Bu), 1,13 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH 3 CH), 1,90 ( 3 H, s, =C CH 3), 3,12 ( 1 H, dd, J= 2,5 et 4 Hz, CH CH CH), 3,73 ( 3 H, s, O Me), 4,2 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), 5,52 ( 1 H, d, J= 2,5 Hz, CH CH S), 7,4-8,0 ( 5 H, m, Ar), et 13 ppm ( 1 H, s, OH). Cette matière a été soumise à mésylation à l'aide de triéthylamine ( 272 1) et du chlorure de mésyle ( 151 pl) dans du THF sec ( 10 ml) conformément au procédé général voir l'exemple 10 ce qui a permis d'obtenir sous forme de mousse le produit indiqué en titre, 550 mg après chromatographie sur gel de silice; ir (film) 1780, 1730, 1640, 1370 et 1145 cm 1; J (CD C 13) t 3 0,05 ( 6 H, s, Si Me 2), 0,80 ( 9 H, s, Si But) , 0,97 ( 3 H 1, d, J= 6 Hz, CH 3 CH), 2,50 ( 3 H, s, =C CH 3) t 3,15 ( 4 H, m, SO 2 CH 3 et CH CH CH), 3,76 ( 3 H, s, OCH 3), 4,13 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), ,7 ( 1 H, d, J= 2,8 Hz, CH CH S), et 7,6-8,0 ppm ( 5 H, m, Ar). Procédure B) Le produit 3 (S)-/-l(R)-tert-butyldiméthyl- silyloxyéthyl/7-4 (R)-benzthiazolyldithio-l-/-l-méthoxy- carbonyl-2-méthylsulfonyloxy-1-prop l(z-ény V-azétidine-2-one ( 100 mg) dans le mélange acetone-eau 9:1 ( 10 ml) a été traité séquentiellement pendant agitation à l'aide de nitrate d'argent ( 34,3 mg) et une solution aqueuse de benzène-sulfinate de sodium ( 26,6 mg dans 4 ml) Après minutes d'agitation à la température de la pièce, on a éliminé par filtration le benzthiazolmercaptide d'argent précipité et la solution a été partagée entre CH 2 C 12 et de l'eau L'élimination du solvant a Iaissé sous forme d'un sirop le produit indiqué en titre (rendement quanti- tatif), qui a partagé les mêmes caractéristiques spectrales que celles de l'échantillon obtenu par la procédure A). Selon la même méthodologie, on a obtenu: 3 (S) -l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-4 (R)-phényl- sulfonylthio-l-/-1-tert-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonyloxy- -1-prop-l(Z)-ény 17-azétidine-2-one; 3 (S)-/ l(R)-trichloroéthoxycarbonyloxyéthyl/-4 (R)-phényl- sulfonylthio-l-/ -l-trichloroéthoxycarbonyl-2-méthyl- sulfonyloxy-1-prop-l(Z)-ényl_ 7-azétidine-2-one. Exemple 22 ( 7 S; 6 R)-7-/ l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-3-méthyl- -2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle Os, >ez Br OS;:e 28 t r o Oo C 3 re t 3 v CD 2 H)34 z Le produit 3 (S)-/ l(R)-tert-butyldiméthyl- silyloxyéthyl/-4 (R)-ph 6 nylsulfonylthio-l-/ -l-méthoxy- carbonyl-2-méthylsulfonyloxy-l-prop-l(Z)-ényl/-azétidine- -2-one a été laissé en réaction avec Na HS dans DMF selon le processus décrit à l'exemple 13, ce qui a permis l'obtenir le produit indiqué en titre identique à la matière précédemment décrite Cette préparation permet une purification plus simple du produit étant donné que le sous- produit, le benzène-sulfinate de sodium, est soluble dans l'eau et ne nécessite pas une séparation chromato- graphique ni une cristallisation fractionnée pour être éliminé (à la différence du mercaptobenzthiazole par exemple). 41682 En suivant la même méthodologie on a obtenu: ( 7 S, 6 R) -7-/ i(R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl 7-3-méthyl- -2-thiacéphem-4-carboxylate de tert-butyle ( 7 S, 6 R) -7-/i -2-thiacéphem-4-carboxylate de trichloroéthyle. Exemple 23 3 (S) -/1 l(R) -trichloroéthoxycarbonyloxyéthyl/7-4 (R) -acétyl- dithio-l-/1 l-méthoxycarbonyl-2-méthylsulfonyloxy-1-prop-1 (Z) -ény 17azé-tidine-2-one ow 2 c M 2 C 3 J Ai OL 02 cq 32 CC,3 O CM Une solution de 3 (S) -/il(R) -trichloroéthoxy- carbonyloxyéthyl/7-4 (R) -benzothiazolyldithio-l-/-l-méthoxy- carbonyl-2-méthylsulfonyloxy-l-prop-1 l(Z) -ényl/-azétidine- -2-one ( 340 mg) dans TEF ( 5 ml) a été traitée à l'aide d'acide thioacétique ( 43 pil) Cinq minutes plus tard le mélange a été soumis à évaporation et le produit brut de la réaction a été libéré du 2mercaptobenzothiazole par chromatographie, ce qui a permis d'obtenir sous forme d'un sirop incolore le composé pur indiqué en titre, 280 mg ( 96 %); " max (film) 1775, 1760 sh, 1730 br cm cf (CDC 13) 1,50 ( 3 H, d, CH 3 CH), 2,48 ( 3 H, s,=CH 3) 2,62 ( 3 H, s, COCH 3), 3,29 ( 3 H, s, 502 CH 3) , 3,44 ( 1 H, dd, CH CH CH), 3,83 ( 3 H, s, O Me), 4,77 ( 2 H, A Bq, J= 11,5 Hz, séparation des lignes intérieures 2 Hz), ,24 ( 1 H, d, CH CH S), 5,25 ( 1 H, m, CH 3 CH CH). Exemple 24 ( 7 S, 6 R) -7-/ i(R) -trichloroéthoxycarbonyloxyéthy 117-3-méthyl- -2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle OO c( 3 CL C 3 Y-74 Une solution du produit 3 (S)-/ -l(R)-trichloro- éthoxycarbonyloxyéthy 17-4 (R)-acétyldithio-1-/ 1-méthoxy- carbonyl-2-méthylsulfonyloxy-1-prop-1 (Z)-ényl/7-azétidine- -2-one ( 140 mg) dans THF ( 10 ml) a été traitée à O C avec une solution de tétrabutylammonium sulfhydrique ( 65 mg) dans le même solvant. La reprise et la chromatographie ont procuré le produit indiqué en titre; > max (Et OH) 280 (E 4,974) et 327 nm ( 2 262); max (film) 1787, 1760 sh, 1725 cm-; max J (CD C 13) 1,54 ( 3 H, d, CH 3 CH), 2,23 ( 3 H, s, CH 3), 3,30 ( 1 H, dd, 2 et 7,5 Hz, CH CH CH), 3,84 ( 3 H, s, O Me), 4,68 ( 1 H, d, CH C Ho S), 4,78 ( 2 H, s, OCH 2 C C 13), et 5,3 H ppm ( 1 H, m, CH 3 CH CH), suivi d'une certaine quantité récupérée de la matière de départ. Exemple 25 ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl 7-3- -bromométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle O St? 4 t 3 u ,-6 C 02 cu M Le produit ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-tert-butyl- diméthylsilyloxyéthy 17-3-méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle ( 0,52 g), de l'oxyde de propylène ( 0,95 ml) et du N-bromosuccinimide ( 0,52 g) ainsi que de l'azobisiso- butyronitrile ( 0,05 g) dans du tétrachlorure de carbone ( 40 ml) ont été maintenus sous reflux pendant 6 heures. Le mélange en réaction a été refroidi à la température de la piece puis filtré Le filtrat a été évaporé sous vide et le résidu a été purifié par chroma- tographie sur gel de silice avec le mélange acétate d'éthyle-hexane comme éluant, ce qui a procuré sous forme d'une huile jaunâtre le produit indiqué en titre ( 80 %); (CHC 1) 282 et 336 nm; Y (CHC 1 film) max 3 max 3 1785, 1730 cm-1; c (CDC 13) 0310 ( 6 H, s, Si Me 2), 0,89 ( 9 H, s, Si But), 1; 28 ( 3 H, d, CH 3 CH O Si), 3 > 23 ( 1 H-, dd, J= 2,0 et 3 > 5 Hz, CH CH CH), 3,87 ( 3 H, s, OCH 3), 4165 ( 2 H, centre A Bq, s.i 1 4 Hz, J= 11,5 Hz, CH 2 Br), 4)30 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), 4)76 ( 1 H, d, J= 2)0 Hz, CH CH s) ppm On a trouvé: C: 41,1; H: 5,64; N: 3,01; S: 13,55; Br: 17, 20 alors que C 16 H 26 Br N 704 Si 52 nécessite C: 41,02; H: 5,59; N: 2,99; S: 13,69; Br: 17,06. En suivant un processus similaire on a obtenu: ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-3- -bromométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de tert-butyle; Vmax (CHC 13) 283 et 332 nm; vmax (film) 1787 et 1720 cm-; 6 (CD C 13) 079 ( 6 H, s, Si Me 2), 059 ( 9 H, s,-Si But), 1,28 ( 3 H, d, CH 3 CH), 1; 55 ( 9 H, s, O But) , 3,18 ( 1 H, dd, J= 2,5 et 4,5 Hz, CH CH CH), 4,35 ( 3 H, m, CH 2 Br et CH 3 CH CH), et 4,71 ppm ( 1 H, d, J= 2,5 Hz, CH C Ho S); ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl/-3- -bromométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle; 6 (CDC 13) 1,45 ( 3 H, d, CH 3 CH), 3743 ( 1 H, dd, J= 2,5 et 6 Hz, CH CH CH), 4)45 ( 2 H, A Bq, J= 12 Hz, CH 2 Br), 4,80 ( 1 H, d, J= 2 '> 5 Hz, CH CH S), )2, 5)5 ( 5 H, m, deux OCH 2 Ar et CH 3 CH CH); 7; 47 et 7,60 bhacun 2 H, d, J= 8 5 Hz, Ar), et 8 20 ppm ( 4 H, d, J= 8,5 Hz, Ar); ( 7 S, 6 R) -7-/i méthyl-2-thiacéphem 4-carboxylate-de diphénylmnéthyle d 70 , 53 Hm C 3 LCH), 6 > 97 ( 1 H, s, OCH Ph 2), 7, 10 7 > 40 45 et 8 > 15 PPM méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de diphénylméthyle v (film) 1790 et 1730 cm-1; Jf(CDC 1) 0,05 ( 7 S,6 R) -7-/i 1 méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de trichloroéthyle, ( 7 S, 6 R) -7 l( méthyl-2-thiacéphemn-4-carboxylate de trichloroéthyle. Exemple 26 259 -thiacgphem-4-carboxylate de méthyle 2 541682 O si Q'-2 Bu 1 \L At Une solution dans THF de ( 7 S,6 R)-7-/-l(R)- -tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 117-3 -bromométhyl-2- -thiacéphem-4-carboxylate de méthyle brut a été maintenue pendant une nuit en présence de 1-mnéthyl-1,2,3,4-tétrazol- -5-thiolate de sodium bihydraté (équivalent 3 moles). La reprise et la chromatographie ont procuré sous forme d'huile le produit indiqué en titre avec un rendement de 85 %; a (Et OH) 281 et 333 nm; V a (film) 1790 et 1725 cm-1; Jf(CDCI) 0,10 ( 6 H, s, Si Me), 0,89 t 32 ( 9 H, s, Bu), 1, 26 ( 3, d, CH 3 CH), 3,15 ( 1 H, dd, J= 2,2 et 3,5 Hz, CH CH CH), 3,88 ( 3 H, s, O Me), 3,92 ( 3 H, s, NS.CH 3), 4,38 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), 4,46 ( 2 H, A Bq, sépara- tion des lignes intérieures 14 Hz, J= 14 Hz), 4,68 ( 1 H, d, CH CH S, J= 2,2 Hz). En suivant un processus similaire on a obtenu- ( 7 S,6 R) -7-/ i(R) -tert-butyldiméthylsilyloxyêthyl 7-3- (l-méthyl-1,2,3, 4-tétrazol-5-yl) -thiométhyl-2- -thiacéphem-4-carboxylate de tert-butyle, en parteant de ( 7 S,6 R) -7-/ i(R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-Y -3-bromométhyl-2-thi-acéphem-4carboxylate de tert-butyle; ( 7 R, 6 S) -7-/il(R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-3- ( 8-aminotétrazolo-/-1, 5-b/-pyridazine-6-yl) -thiométhyl- -2-thiacéphem-4 -carboxylate de diphénylméthyle. Exemple 27 ( 5 a R, 6 S)-6-/ i(R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-5 a, 6- -dihydro-3 H, 7 H-azéto/2,1 î-c 7 furo/i, 4-e 7- 11,2, 4-dithiazine- 1, 7-dione 0 M 5 Me 22 >Z>,Br L Procédure A): Une solution de ( 7 S,6 R)-7-/-l(R)-tert-butyl- diméthylsilyloxyéthyl 7-3-bromométhyl-2-thiacéphem-4- -carboxylate de méthyle ( 15 mg) dans DMSO ( 2 ml) et de l'eau ( 1,5 ml) a été agitée avec Cu 20 ( 50 mg) à 50 C pendant 2,5 heures. Le mélange en réaction a été partagé entre de l'eau et de l'acétate d'éthyleL'évaporation et la chromatographie des extraits organiques ont procuré sous forme d'une poudre blanche le produit indiqué en titre; (CHC 13 max 3 film) 1800-1760 br cm 1; S(CDC 13) 0,06 ( 3 H, s, Si CH 3), O; 11 33 ( 3 H, d, CH 3 CH), 3,33 ( 1 H, dd, J= 2 > 5 et '45 Hz, CH CH CH), 4,44 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), 4)62 ( 1 H, d, J= 2,5 Hz, CH CH S), et 4 > 98 ( 2 H, s, CH 20) Procédure B): Le produit précurseur 2-bromométhyle ( 250 mg) dans le mélange 2:1 acétone-eau ( 35 ml) a été agité pendant minutes à O C avec Ag C 104 ( 153 mg) Le mélange en réaction a été partagé entre H 20/Et O Ac et la couche organi- que a été soumise à évaporation jusqu'à laisser un résidu. La chromatographie sur gel de silice a procuré le produit indiqué en titre, identique a l'échantillon décrit ci- -dessus sous A). Exemple 28 ( 7 S,6 R)-7-l/ (R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-3- -hydroxyméthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de tert-butyle 0 S;t 4 e 2 BJ O S; I't 2 L 6 ut il B r l "lé But C 02 But Du ( 7 S,6 R) -7-/ (R) -tert-butyldiméthylsilyloxy- éthy 17-3-bromométhyl-2-thiac&phem-4-carboxylate de tert- -butyle ( 300 mg) dans le mélange 2:1 acétone-eau ( 10 ml) a été agité pendant 15 minutes à O C avec Ag Cl O 4 ( 150 mg). L'élimination du solvant, suivie du partage H 20/Et O Ac et la reprise de la couche organique ont donné 250 mg ( 96 %) du produit indiqué en titre; (CHC 1) 281 -et335 nm; Y (film) 3450, max 3 max -1 1785 et 1712 cm; (CDC 13) 071 ( 6 H, s, Si Me 2), O; 86 ( 9 H, s, t 3 t 2 Si Bu), 1,25 ( 3 H, d, CH CH), 1; 50 ( 9 H, s, OB), 3 > 13 ( 1 H, dd, J= 2)5 et 4; 5 Hz, CH CH CH), 4,25 (centre de A Bq, J= 13 Hz, CH 2 OH), 437 ( 1 H, m, CH 3 C Ho CH), et 4 J 60 ppm ( 1 H, d, J= 2 y 5 Hz, CH.CH S). Exemple 29 ( 7 S,6 R)-7-/ (R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl 7-3- -(N-trichloroacétyl)-carbamoyloxyméthyl-2-thiacéphem-4- -carboxylate de tert-butyle O Simelu Atk os-,Mez D D OC^ ( 4 z Buv a, 8 t Du ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-tert-butyldiméthyl- silyloxyéthyl/-3-hydroxyméthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de tert-butyle ( 250 mg) dans le mélange éthanol- -dichlorométhane libre ( 2,5 ml) a été traité à -40 C avec du trichloroacétylisocyanate ( 80 j 1) On a laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température de la pièce 41682 puis on l'a lavé séquentiellement avec une solution aqueuse à 2 % Na RCO 3 et de la saumure L'évaporation du solvant de la couche organique a donné-le produit indiqué en titre avec un rendement quantitatif; (Et OH) 275 et 329 nm; 1795 et 1725 br cm; 1 t (CD CN), 1 O P Pm Exemnple I 30 ( 7 S, 6 R) -7-/il(R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthyi 17-3- -carbamoyloxynaéthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de tert- -bu tyle O S Me Z Blt QS to Une solution méthanolique de ( 7 S,6 R)-7- l/(R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-37 ( N-trichloro- acétyl) -carbamoyloxyméthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de tert-butyle a été agitée avec du gel de silice pendant heures La bouillie a été chargée ensuite dans une colonne de gel de silice et le produit a été élué avec de l'acétate d'éthyle; e J(CDC 1 13) 0,1 (centre de A Bq, OCH 2 CO). Exemple 31 ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-3- -nitrooxyméthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle O; Me 2 B O 51 e 2 Buk s 61 me But C 2 CH 3 B 2 H * Une solution de ( 7 S,6 R)-7-/-l(R)-tert-butyl- diméthylsilyloxyéthyl/-3-bromométhyl-2-thiacéphem-4- -carboxylate de méthyle ( 200 mg) dans de l'acétone ( 20 ml) a été agitée pendant 20 minutes en présence de Ag NO 3 ( 100 mg) Le mélange en réaction a été filtré puis fractionné par chromatographie sur gel de silice pour donner le produit indiqué en titre, 120 mg; max (CHC 13) 280 et 337 nm; -> (film) 1790, 1730, max3 max 1640 et 1280 cm 1; (CD C 13) 0; 08 ( 6 H, s, Si Me), O 087 ( 9 H, s, Si Bu), 1 * 38 ( 3 H, d, CH 3 CH), 3; 18 ( 1 H, dd, J= 2; 5 et 5; 5 Hz, CH.CH CH), 3 > 85 ( 3 H, s, O Me), 4, 38 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), 4; 73 ( 1 H, d, J= 2; 5 Hz, CH CH S), et 5 > 36 ppm ( 2 H, A Bq, J= 13; 5 Hz, s.i 1 29; 5 Hz, CH 20 NO 2); une élution supplémentaire a procuré ensuite une partie de la lactone décrite à l'exemple 27. Exemple 32 ( 7 S,6 R)-7-/ -l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-3- -formyloxyméthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle 0 se 2 Bu o S C 2 CX 3 C Bu, os me 2 (di AHC co c Du ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-tert-butyldiméthyl- silyloxyéthyl/-3-bromométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle ( 200 mg) dans CH 2 C 12 a été traité a des intervalles journaliers avec du formiate de tétrabutyl- ammonium ( 3 x 600 mg) Après 3 jours à 5 C, la CCM a montré qu'une conversion de 80 % du produit avait eu lieu (acetate d'éthyle/pétrole léger 1:2) L'élution à travers une courte colonne de gel de silice a donné le produit indiqué en titre; J (CD C 13) 0,1 ( 6 H, s, Si Me 2), 0, 9 ( 9 H, s, Si Bu), 1,35 ( 3 H, d, CH 3 CH), 3,20 ( 1 H, dd, 2,5 et 7 Hz, CH CH CH), 3,9 ( 3 H, s, O Me), 4,5 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), 4,74 ( 1 H, d, 2,5 Hz, CH CH S), 5,13 (centre de A Bq, CH 20). De manière similaire, en partant des esters tert-butyle et diphénylméthyle correspondants on a obtenu: ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-tert-butyldimethylsilyloxyéthyl/-3- formyloxyméthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de tert-butyle; ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-3- -formyloxyméthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de diphénylméthyle et, de manière analogue, on a obtenu les acetates correspondants: ( 7 S,6 R)-7-Z l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-3- -acétoxyméthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle; ( 7 S,6 R)-7-/ -l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-3- -acétoxyméthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de tert-butyle; ( 7 S,6 R)-7-/-l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-3- -acétoxyméthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de diphényl- méthyle; ( 7 S,6 R)-7-/-l(R)-trichloroéthoxycarbonyloxyéthy 17-3- -acétoxyméthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de trichloro- éthyle. Exemple 33 ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-hydroxyéthyl 7-3-méthyl-2-thiacéphem- -4-carboxylate de méthyle OS;I Mil But o H Du ( 7 S,6 R)-7-/(R)-tert-butyldiméthyl- silyloxyéthy 17-3-méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle ( 0,75 g) a été ajouté à une solution de fluorure de tétrabutylammonium trihydraté ( 2,03 g) dans de l'acide acétique ( 1,23 ml) et THF ( 10 ml). La reprise après 20 heures a donné le composé indiqué en titre (avec un rendement virtuellement quantita- tif), présentant les caractéristiques spectrales décrites pour l'échantillon obtenu à l'exemple 13. En suivant une procédure expérimentale similaire, on a obtenu: ( 7 S,6 R)-7-/i (R)-hydroxyéthy 17-3-bromométhyl-2-thiacéphem- -4-carboxylate de méthyle, en partant de ( 7 S,6 R)-7- -/l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-3-bromométhyl-2- -thiacéphem-4-carboxylate de méthyle; -1 l'(D 1713 y (film) 1775, 1730 cm; & (CDC 13) 135 max ( 3 H, d, CH 3 CH'), 3 > 38 ( 1 H, dd, CH CH CH), 3 > 60 ( 1 H, br s, OH), 3797 ( 3 H, s, O Me), 4 > 33 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), 4,46 ( 2 H, centre de 3 de A Bq, J= îl Hz, S 6 p /ignes intérieures 4 Hz, CH 2 Br), et 4)88 ppm ( 1 H, d, J= 272 Hz, CH CH S); ( 7 S,6 R)-7-/ -l(R)-hydroxyéthyl 7-3-( 1-méthyl-1,2,3,4- -tétrazol-5-yl)-thiométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle, en partant de ( 7 S,6 R)-7-/ -l(R)-tert- -butyldiméthylsilyloxyéthyl/-3-( 1-méthyl-1,2,3,4- -tétrazol-5-yl)-thiométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle; Vmax (K Br) 1765 et 1707 cm 1; J (CD 3 COCD 3) 1,30 ( 3 H, d, CH 3 CH), 3,39 ( 1 H, dd, CH CH CH), 3,79 ( 3 H, s, NCH 3), 3,97 ( 3 H, s, OCH 3), 4,0 ( 1 H, m, CH 3 o C Ho CH), 4,38 ( 2 H, centre de A Bq, J= 16 Hz, séparation des lignes inté- rieures 13 Hz, CH 2 S), 4,77 ( 1 H, d, J= 2,2 Hz, CH CH S) et 5,0 ppm ( 1 H, br s, OH); et, de manière analogue, on a préparé aussi les esters tertbutyle, diphénylméthyle et trichloroéthyle correspondants. Exemple 34 Acide ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-méthylsulfonyloxyéthy 17-3-méthyl- -2-thiacêphem-4-carboxylique osozcq o*e P c D 2 Ci PR 2 QI Du ( 7 S,6 R)-7-/ 1-(R) -méthylsulfonyloxyéthy 17- -3-méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de diphénylméthyle a été mis en solution dans de l'acide trifluoroacétique froid ( O C, net) Après 15 minutes d'agitation à la même temperature, on a ajouté du tétrachlorure de carbone et on a soumis la solution à évaporation totale sous vide sans chauffage extérieur Le résidu a été trituré dans CC 4 et recueilli, ce qui a permis d'obtenir le produit indiqué en titre; ? max (CHC 13) 281 et 326 nm; V max(CH C 13) 3000-2300, 2970, 2930, 2850, 1775, 1710, 1530 et 1170 cm-1; J(CD 3 COCD 3) 1,58 ( 3 H, d, CH 3 CH), 2,23 ( 3 H, s, Me), 3, 16 ( 3 H, s, 502 Me), 3,66 (l H, dd, J= 2 et 6 Hz, CH CH CH), 4,85 ( 1 H, d, J= 2 Hz, CH CH S), et 5,30 ppm ( 1 H, m, CH 3 CH CH). La même matière a été obtenue par hydrolyse dans TFA de l'ester t-butyle correspondante en prolongeant la durée de la réaction jusqu'à 1 heure environ. De façon similaire, l'hydrolyse des précur- seurs de t-butyle ou diphénylméthyle a donné les produits suivants: Acide ( 75,6 R)-7-L l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17- -3-méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylique; Acide ( 7 S,6 R)-7-/ -l(R)-hydroxyéthy 17-3-méthyl-2-thia- céphem-4-carboxylique; acide ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-hydroxyéthyl/-3-acétoxyméthyl-2- -thiacéphem-4-carboxylique; acide ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-hydroxyéthyl/-3-carbamoyloxyméthyl- -2-thiacéphem-4-carboxylique; acide ( 7 S,6 R)-7-/ -l(R)-hydroxyéthyl/-3-( 1-méthyl-1,2,3,4- -tétrazol-5-yl)thiométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylique. Exemple 35 1,1-dioxyde de ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxy- éthyl/-3-méthyl-4-méthoxycarbonyl-2-thiacéphem Osi P Le 03;M se Bue t A) 14 (-0 2 _cv Procédure a) Une solution de 117 mg de ( 7 S,6 R)-7-/_ 1 (R)- -t-butyldiméthylsilyloxyéthyl 7-3-méthyl-4-méthoxycarbonyl- -2-thiacéphem dans 5 ml de chloroforme a été traitée avec 220 mg d'acide m-chloroperbenzoique à OOC, avec agitation. Après 30 minutes, le mélange en réaction a été divisé entre du dichlorométhane et une solution aqueuse à 2 % en poids de bicarbonate de sodium La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant a été évaporé Le résidu a été purifié par chromatographie à circuit court pour procurer sous forme d'un sirop le produit indiqué en titre ( 89 mg); Y max (CH 2 C 12 film) 1800, 1735 cm 1; J (CD C 13) 0,10 ( 6 H,s, Me 2 Si), 0,90 t 32 ( 9 H,s, Bu Si), 1,27 ( 3 H,d, CH 3-CH), 2, 18 ( 3 H,s,CH 3), 3,81-3,83 ( 1 H,dd,+ 3 H,s, CH-CH-CH et OCH 3), 4,35 ( 1 H,m, CH 3-CH-CH), 5,05 ( 1 H,d, J= 2,0 Hz, CH-CH-S) ppm; max (hexane) 276 ( ú = 5,084) et 297 (sh, = 3,745) nm. Procédure b) Une solution de 500 mg de ( 7 S,6 R)-7-/ 1-l(R)- -t-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-3-méthyl-4-méthoxycarbonyl- -2-thiacéphem dans 25 ml de chloroforme a été traitée avec 276 mg d'acide m-chloroperbenzolque à 80 %, à 20 C On a laissé la température s'élever jusqu'à + 200 C en l'espace de 30 minutes et-ensuite on a ajouté une solution aqueuse à 4 % en poids de bicarbonate de sodium. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et lesolvant a été éliminé par évaporation Le résidu a été séparé par chromatographie sur gel de silice pour procurer dans l'ordre suivant: le 1,1-dioxyde, en sirop, 35 mg; caractéristique RMN et IR comme ci-dessus; - le 2-oxyde, en sirop, 60 mg; Vmax (CH 2 C 12 film) 1795, 1740 cm 1; J (CD C 13) O,10 ( 6 H, s, Me 2 Si); 0,90 ( 9 H,s, But Si), 1,24 ( 3 H,d, CH 3CH), 2,35 ( 3 H,S,CH 3); 2,85-3,90 ( 1 H, dd, + 3 H, s, CH-CH-CH et OCH 3) , 4,35 ( 1 H, m, CH 3-CH-CH), 5,27 ( 1 H, d, J= 2,5 Hz, CH-CH-S) ppm; hmax (hexane) 276 (E = 5,092) nm; le 1-oxyde, en poudre blanche, p f 90- 93 C, 330 mg; max (CH 2 C 12 film) 1790, 1730 cm; JO, ( 6 H, s, Me 25 i), y max (CH 2 C 12 film) 1790, 1730 cm 1; J 0,10 ( 6 H, s, Me 25 i), 0,90 ( 9 H,S,Bu Si) 1,28 ( 3 H,d,CH 3-CH), 2,24 ( 3 H,s, CH 3), 3,60 ( 1 H,dd, J= 2,0 et 4,0 Hz, CH-CH-CH), 3,87 ( 3 H,s, OCH 3), 4,35 (l H,m, CH 3-CH- CH), 4,67 ( 1 H,d, J= 2,0 Hz, CH-CH-S) ppm; Amax (hexane) 273 ( ú = 4,862) , 309 (sh, E= 2,721) nm. La solution de 300 mg du 1-oxyde dans 30 ml de chloroforme a été agitée pendant 1 heure à la tempéra- ture de la pièce en présence de 160 mg d'acide m-chloro- perbenzoique Le mélange en réaction a été lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium concentré et purifiée par chromatographie éclair (gel de silice, cyclohexane:acetate d'éthyle comme éluant), ce qui a permis d'obtenir 280 mg supplémentairesdu produit indiqué en titre. Exemple 36 ( 6 S,5 R)-6-/ -l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-2- -méthylpénem-3-carboxylate de méthyle OS;Me 2 B o S; 2 o, O ) t" Une solution de 300 mg du 1,1-dioxyde de ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-3-méthyl- -4-méthoxycarbonyl-2-thiacéphem dans du chloroforme a été chauffée à 50 C pendant 5 heures L'élimination du solvant a procuré le composé indiqué en titre, exempt de stéréoisomères, avec un rendement approximativement quantitatif ( 250 mg); max (CH C 13) 1795, 1715 cm 1; J(CD C 13) 0,08 ( 6 H,s, Me 2 Si), 0,89 ( 9 H,s, But Si), 1,23 ( 3 H,d, CH 3-CH) 2,33 ( 3 H,s, CH 3), 3,61 (l H,dd, J= 1,8 et 5,0 Hz, CH-CH-CH), 3,75 ( 3,s, OCH 3), 4, 21 (l H,m, CH 3-CH-CH), 5,50 ( 1 H,d, J= 1,8 Hz, CH-CH-S); A max (Et OH) 257, 314 nm. La réaction ci-dessus s'est produite même à la température de la pièce; par exemple après 16 heures de maintien dans le chloroforme l'analyse RMN a révélé un mélange 1:2 du produit indiqué en titre et de la matière de départ. Exemple 37 1,1-dioxyde de ( 7 S,6 R)-7-/il(R)-hydroxyéthyl_ 7-3-méthyl-4- -méthoxycarbonyl-2-thiacéphem OH of J _j col CH 3 Une solution de 40 mg de ( 7 S,6 R)-7-/ (R)- -hydroxyéthyll-3-méthyl-4-méthoxycarbonyl-2-thiacéphem dans 1 ml de chloroforme a été agitée à OC pendant 15 minutes en présence de 60 mg d'acide m-chloroperbenzolque. La séparation entre l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et l'élimination du solvant ont laissé le composé indiqué en titre qui a été purifié en outre par chromatographie sur gel de silice J(CDC 13) 1,36 ( 3 H, d, J= 6,4 Hz, CH 3-CH), 2,21 ( 3 H, s, CH 3), 3,80-3,88 ( 4 H, m, CH-CH-CH et OCH 3), 4,40 ( 1 H, m, CH 3-CH-CH), 5,08 ( 1 H, d, J= 1 16 Hz, CH-CH-S). Exemple 38 ( 6 $,5 R)-6 11 (R)-hydroxyéthyl/-2-méthylpénem-3- -carboxylate de méthyle 24 _ % (H 3 Quand une solution du composé préparé à l'exemple 37 dans un solvant inerte (par exemple du chloroforme ou du benzene) a été laissée au repos pendant quelques jours, ou chauffée brièvement à 50-80 C, le composé indiqué en titre s'est formé, exempt de diastomères, avec un rendement virtuellement quantitatif. J (CD C 13) 1,34 ( 3 H, d, J= 6,4 Hz, CH 3-CH) 2,35 ( 3 H,s, CH 3), 3,68 ( 1 H,dd, J= 6,6 et 1,5 Hz, CH-CH-CH), 3,80 ( 3 H,s, OCH 3), 4,40 ( 1 H,m, CH 3-CH-CH), 5,56 ( 1 Hd, J= 1,5 Hz, CH-CH-S). Exemple 39 ( 6 S,5 R)-6-/ l(R)tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-2- -( 1-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)thiométhylpénem-3- -carboxylate de méthyle O $;e B Sg Une solution de ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-tert- -butyldiméthylsilyloxyéthyl/-3-( 1-méthyl-1,2,3,4-tétrazol- -5-yl)thiométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle dans du chloroforme a été agitée à O C avec de l'acide m-chloroperbenzoique (équivalent molaire 2,5) pendant 30 minutes, puis lavée avec Na HCO 3 aqueux La couche organique séchée a été maintenue sous reflux pendant quelques heures (sous contrôle CCM). L'évaporation du solvant et une chromatogra- phie sur gel de silice ont procuré le produit indiqué en titre; J (CDC 13) 0,07 ( 6 H,s, Si Me 2), 0,82 ( 9 H, s, Si Bu), 1,20 ( 3 H,d, CH 3-CH), 3, 68 ( 1 H, dd, 1,8 et 4 Hz, CH CH CH), 3,80 ( 3 H, s, N-Me), 3,81 ( 3 H, s, O Me), 4,22 ( 1 H, m, CH 3-CH-CH), 4,69 ( 2 H, centre de A Bq, J= 14 Hz, séparation de lignes intérieures 11,5 Hz, CH 2 S), et 5,54 ppm ( 1 H, d, J= 1,8 Hz, CH-CH-S). Exemple 40 ( 7 S,6 R)-7-/-l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl 7-3- -méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle O v PNB ae O t N Une solution de ( 7 S,6 R)-7-/-l(R)-p-nitro- benzyloxycarbonyloxyéthyl/-3-méthyl-2-thiacéphem-4- -carboxylate de diphénylméthyle ( 200 mg) dans du dichloro- méthane ( 25 ml) a été traitée pendant 30 minutes à O C avec de l'acide trifluoroacétique ( 0,4 ml) L'évaporation sous vide dans le froid a laissé l'acide 2-thiacéphem-4- -carboxylique brut qui a été mis en solution dans le mélange acétonitrilediméthylformamide ( 2:1, 10 ml) et traité avec de la triéthylamine ( 0, 050 ml) et du bromure de p-nitrobenzyle ( 100 mg) Après 1 heure à 25 C, le mélange a été divisé entre de l'acétate d'éthyle et Na HCO 3 aqueux. La couche organique séchée (Mg SO 4) a été concentrée et le résidu a été passé à travers une colonne courte de Si O 2 (avec acétate d'éthyle pétrole léger comme éluants) pour l'obtention du produit pur indiqué en titre, mg 8,20 ppm ( 4 H, d, Ar). Exemple 41 bromure de ( 7 S,6 R)-7 l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxy- éthy 17-4-diphénylméthoxycarbonyl-2-thiacéphem-3- -(pyridinium)méthyle Une solution de ( 7 S,6 R)-7-/1 (R)-tert- -butyldiméthylsilyloxyéthyl/1-3-bromométhyl-2-thiacéphem- -4-carboxylate de diphénylméthyle ( 310 mg) dans de l'acétone sèche ( 15 ml) a été traitée avec de la pyridine ( 0,4 ml) Apres 20 heures à la température de la pièce, le solvant a été éliminé par distillation et le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice Les fractions contenant le produit (éluées avec le mélange CH 2 C 12-HO Ac-Me OH 70:15:15) ont été recueillies et libérées des solvants pour laisser sous forme d'un sirop le composé indiqué en titre; Vmax (CHC 13 film) 1790, 1715 cm-1; J(CDC 13) (inter alia) 1,32 ( 3 H, d, J= 6,5 Hz), 3,33 ( 1 H, dd), 4,45 ( 1 H, m), 5,0 ( 1 H, d, J 7,11 ( 1 H, s); A max (CHC 13) 283 et 337 nm (E = 4,060). D'une manière analogue, en partant de ( 7 S,6 R)-7-/-l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthy 17-3- -bromométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle on a obtenu: bromure de ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy- éthy 17-4-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-thiacéphem-3- -(pyridinium)-méthyle. Exemple 42 Trifluoroacétate de ( 7 S,6 R)-7-/ -l(R)-tert-butyldiméthyl- silyloxyéthy 17-4-carboxy-2-thiacéphem-3-(pyridinium) méthyle )'P 5 B' > H \cr 3 c C,-Nm 1 02 + 1 C DûC O Une solution d'ester diphénylméthylique (obtenu à l'exemple 41) dans du dichlorométhane ( 10 ml) a été traitée avec de l'acide trifluoroacétique ( 2 ml) à 00 C pendant 15 minutes. Apres évaporation sous vide, le résidu a été repris dans une petite quantité de chloroforme De l'éther éthylique a été ajouté pendant agitation puis éliminé par décantation pour laisser à l'état brut le produit indiqué en titre; max (CHC 13 film) 3420, 1785, 1715 et 1635 br cm-1; J (CD C 13) (inter alia) 1,30 ( 3 H,d, J= 6,5 Hz), 3,23 ( 1 H, dd), 4,38 ( 1 H, m), 4,76 ( 1 H, d) ppm; Ämax (CHC 1 13) 262 et 334 nm. Exemple 43 Bromure de ( 7 S,6 R)-7-/1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy- éthyl/-4-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-thiacéphem-3- -( 3-carbamoylpyridinium) méthyle * O C Opp%' O 02 %>J /b Mess, A\ S ' IV 6/' Une solution de ( 7 S,6 R)-7-/1 (R)-p-nitro- benzyloxycarbonyloxyéthy 7 l/-3-bromométhyl-2-thiacéphem-4- -carboxylate de p-nitrobenzyle ( 460 mg) dans DMF ( 5 ml) a été agitée pendant une nuit dans l'obscurité en présence de nicotinamide ( 200 mg) La plupart du solvant a été éliminée par distillation et le résidu a été repris dans du tétrahydrofuranne ( 150 ml) Cette solution a été lavée de manière répétée avec une solution de Na Cl dans 0,1 N HCZ ( 2 x 50 ml) avec,de la saumure ( 2 x 50 ml) séchée (Na 2504) et soumise à évaporation Le résidu a été chargé au sommet d'une colonne remplie de gel de silice silanisé (Merck, Art 7719) La nicotinamide en excès et les impuretés ont été éluées avec Et O Ac, puis le produit a été recueilli par élution avec Et O Ac-HO Ac ( 9:1)o L'évaporation sous vide a laissé le produit indiqué en titre; "max (CHC 13) 1800, 1725, 1695 cm-1; J (deutéroacétone; M Hz) 1, 67 ( 3 H,d, J= 6,4 Hz, CH 3-CH), 4,14 ( 1 H, dd, J= 2,5 et 4,7 Hz, CH-CHCH), 5,30 ( 1 H, d, J= 2,5 Hz, + CH-CH-S), 5,4-5,7 ( 7 H,m, 2 x CH 20 Ar, CH 2 N, et CH 3-CH-CH), 7,7-8,4 ( 8 H,m, Ar), et 8,0, 8,7, 9,5 et 9,7 ppm (chacun 1 H, br s, pyridinium). De manière analogue, en utilisant de l'isonicotinamide à la place de nicotinamide on a obtenu: bromure de ( 7 S,6 R)-7-/ -l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy- éthyl/-4-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-thiacéphem-3- -( 4-carbamoylpyridinium) méthyle. Exemple 44 ( 6 S,5 R)-6-/ l(R)-hydroxyéthy 17-2-(piridinium)méthyl- -pénem-3-carboxylate C zf 6 Z 2 Une solution de ( 7 S,6 R)-7-/-1 (R)- -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl/-4-p-nitr Qbenzyloxycar- -acétaje bonyl-3-(pyridinium)méthyl-2-thiacéphem 7 (preparée à partir du bromite correspondant par un traitement classique avec de l'acétate d'argent ou par une résine échangeuse d'ion) dans du chloroforme a été traitée avec' de l'acide péracétique ( 2 moles équivalent) à O C Le travail et un chauffage modéré, selon la procédure générale décrite aux exemples 37 à 39, ont donné: ( 6 S,5 R)-6- -/-l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl/-3-p-nitro- benzyloxycarbonyl-2-(pyridinium)méthylpénem acétate; ymax (K Br) 1795, 1740, 1705 cm 1; J(CDC 13 + deutéro- acetone) 1,4 ( 3 H,d, J= 6,5 Hz, CH 3-CH), 4,10 ( 1 H, dd, J= 1,7 et 8 Hz, CH-CH-CH), 5,20 et 5,31 (chacun 2 H, s, OCH 2 Ar), 5,2 ( 1 H, m, CH 3-CHCH), 5,77 ( 1 H, d, J= 1,7 Hz, CH-CH-S), 6,05 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, CH 2 N), 7,4-8,3 ( 11 H, m, Ar) et 9,15 ppm ( 2 H, d, J= 6 Hz, o-Pyr). Cette matière ( 300 mg) dans le mélange tétrahydrofuranne-eau ( 1:1, 40 ml) a été traitéeavec du chlorure d'ammonium ( 5 g) pendant agitation jusqu'à l'obtention d'une solution claire. Après refroidissement jusqu'à 10 C environ, on a ajouté de la poudre de fer ( 2,5 g environ) pendant une agitation vigoureuse; la réaction peut être contrôlée par CCM (H 20-Me OH-Na Cl 9:1:1) en suivant le développement du produit comme ursetache à écoulement plus rapide. Après une heure environ, on a ajouté de la célite ( 3 g) et l'ensemble a été filtré à travers un vase en verre, lavé avec de l'eau déminéralisée L'élimination du solvant organique, suivie de lavages avec de l'éther éthylique, a laissé une solution aqueuse du produit indiqué en titre et des sels inorganiques. Le premier a été obtenu pur après chromato- graphie en phase inverse et séchage par le froid; J -(D 20), 200 M Hz), 1, 27 ( 3 H, d, J= 6,5 Hz, CH 3 CH), 3,98 ( 1 H, dd, J 1,4 et 5,8 Hz, CH-CHCH), 4,24 ( 1 H, m, CH 3-CH-CH), 5,69 ( 1 H, d, J= 1,4 Hz CH-CH-S), 5,94 ( 2 H, A Bq, J= 14,9 Hz, CH 2 N+), 8,10 ( 2 H, t, J= 6,6 Hz, pyridinium mH), 8,61 ( 1 H, bd, J= 7,7 Hz, pyridinium p-H), 8,95 ( 2 H, d, J= 6,6 Hz, pyridinium o-H) ppm. D'une manière analogue, en partant des compo- sés décrits à l'exemple 43 on a obtenu: ( 6 S,5 R)-6-/ l(R)-hydroxyéthy 17-2-( 3-carbamoylpyridinium) méthylpénem-3-carboxylate; ( 6 S,5 R)-6-/ l(R)-hydroxyéthy 17-2-( 4-carbamoylpyridinium) méthylpénem-3-carboxylate. Exemple 45 Sel de sodium de l'acide ( 6 S,5 R)-6-/-l(R)-hydroxyéthyl 7- -2-( 1-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl) thiométhylpénem-3- -carboxylique Une solution de ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-p-nitro- benzyloxycarbonyloxyéthyl_/-3-(l-méthyl-1,2,3,4-tétrazol- -5-yl)thiométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de p-nitro- benzyle dans du chloroforme a été oxydée avec de l'acide mchloroperbenzoique, comme décrit à l'exemple 37, pour donner le sulfone correspondant Sans purification, cette matière a été chauffée à 60 C dans du tétrahydro- furanne distillé sec sous un courant d'azote jusqu'à ce que l'expulsion de SO 2 soit complète L'élimination du solvant et la chromatographie sur gel de silice ont donné le ( 6 S,5 R)-6-/-l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl_/-2- -(l-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)thiométhylpénem-3- -carboxylate de p-nitrobenzyle; J (CDC 13) 1,48 ( 3 H, d, J= 7 Hz, CH 3CH) 3,84 ( 1 H, dd, J= 2 et 5,5 Hz, CH-CH-CH), 3,96 ( 3 H, s, NCH 3), 4, 69 ( 2 H, A Bq, J= 14 Hz, CH 2 S), 5,20 ( 1 H, m, CH 3-CH-CH), ,24 ( 2 H, s, OCH 2 Ar), 5,27 ( 2 H, A Bq, J= 13 Hz, OCH 2 Ar), ,61 ( 1 H, d, J= 2 Hz), 7,51 et 7,82 (chacun 2 H, d, J= 8 Hz, Ar), 8,02 ppm ( 4 H, d, J= 8 Hz, Ar) - La réaction de cette matière ci-dessus avec Fe/NH 4 Cl, selon la procédure décrite à l'exemple 44, a procuré le produit indiqué en titre; J (D 20) 1,28 ( 3 H, d, J= 6,5 Hz), 3,87 ( 1 H, dd, J= 1,4 et 6,3 Hz, CH- CH-CH), 4,10 ( 3 H, s, NCH 3), 4,19 ( 1 H, m, CH 3-CH-CH), 4,40 ( 2 H, A Bq, J= 16 Hz, CH 2 S), 5,59 ppm ( 1 H, d, J= 1,4 Hz, CH-CH-S); à max (H 20) 315 nm. Exemple 46 ( 6 S,5 R)-6-/ 1 (R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-2- -nitrooxyméthylpénem-3-carboxylate de méthyle r OS.hiv E; 4, 1 DOMJ 0 N 2 X' C 2 Cu 3 Une solution de ( 7 S,6 R)-7-/ (R)-tert-butyl- diméthylsilyloxyéthyl/-3-nitrooxyméthyl-2-thiacéphem-4- carboxylate de méthyle (préparée comme décrit à l'exemple 31) dans du chloroforme a été traitée avec de l'acide m-chloroperbenzo Ique ( 2 équivalents molaires, O C) pour donner le 1-sulfone Du carbonated'hydrogàne aqueux a été ajouté pour l'extraction de l'acide mchlorobenzoique et puis la solution organique séchée a été mise doucement sous reflux ( contrôle par CCM), pour donner une solution du composé pénem indiqué en titre; J (CDC 13) (inter alia) 5,64 ( 1 H, d, J= 2 Hz, CH-CH-S) et 5,65 ppm ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, séparation de la ligne intérieure 46 Hz, CH 2 ON 02); max (CHC 13) 1790 et 1710 cm-1. D'une manière similaire en partant de ( 7 S,6 R)-7-/i (R)-trichloroéthoxycarbonyloxyéthy 17-3- -nitrooxyméthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de trichloroéthyle on a obtenu: ( 6 S,5 R)-6-/ -l(R)-trichloroéthoxycarbonyloxyéthyl_-2- -nitrooxyméthylpénem-3-carboxylate de trichloroéthyle. Exemple 47 ( 6 S,5 R)-6-/ -l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-2- -hydroxyméthylpénem-3-carboxylate de méthyle Une solution de ( 6 S,5 R)-6-/-l(R)-tert- -butyldiméthylsilyloxyéthyl 7-2-nitrooxyméthylpénem-3- -carboxylate de méthyle brut (obtenu à partir de 45 mg du précurseur correspondant 3-bromométhyl-2-thiacéphem, conformément aux exemples 31 et 46) dans du dichloro- méthane ( 2 ml) a été agitée pendant 5 minutes à O C avec de la poudre de zinc ( 0,1 g) et de l'acide acétique ( 0,1 ml) Le mélange en réaction a été filtré et la solution a été soumise à évaporation jusqu'à donner le produit brut indiqué en titre, qui a été purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle - -pétrole léger de 1:4 à 1:1); V max (CHC 13 film) 1785, 1710 cm-1; J (CD C 13) 0,07 ( 6 H, s, Si Me 2), 0,88 ( 9 H, s, Si Bu), 1,23 ( 3 H, d, CH 3CH), 3,70 ( 1 H, dd, J= 1,8 et 4,5 Hz, CH-CH-CH), 4,25 ( 1 H, m, CH 3-CHCH), 4,59 ( 2 H, s, CH 2 OH) et 5,57 ppm ( 1 H, d, J= 1,8 Hz, CH-CH-S). En opérant d'une manière analogue sur du ( 6 S,5 R)-6-/ -l(R)-trichloroéthoxycarbonyloxyéthyl 7-2- -nitrooxyméthylpénem-3-carboxylate de trichloroéthyle, le déblocage complet des groupes protecteurs a été accompli et on a obtenu ainsi après reprise par Na HCO 3 aqueux et chromatographie en inversion de phase (avec de l'eau comme éluant); le sel de sodium de l'acide ( 6 S,5 R)-6-/-l(R)-hydroxyéthy 17- -2-hydroxyméthylpénem-3-carboxylique; J (D 20) 1,30 ( 3 H, d, CH 3-CH), 3, 88 ( 1 H, dd, J= 1 et 6,3 Hz, CH-CH-CH), 4,23 ( 1 H, m, CH 3-CH-CH), 4,63 ( 2 H, A Bq, J= 14,5 Hz, séparation de lignes intérieures 4 Hz, CH 20 H), et 5,62 ppm ( 1 H, d, J= 1 Hz, CH-CH-S); max (K Br) 1765 1 __max et 16101590 cm Exemple 48 Sel de sodium de l'acide ( 6 S,SR)-6-/ l(R)-hydroxyéthy 17- -2-carbamoyloxyéthylpénem-3-carboxylique GOC 4 c CL( 2 OH Lo Co Nn - Une solution dans du chloroforme de ( 7 S,6 R)-7 l(R)-trichloroéthoxycarbonyloxyéthyl 7-3- * -carbamoyloxyêthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de trichloroéthyle a été traitée avec de l'acide m-chloroperbenzolque conformément au procédé général de l'exemple 37 Après reprise, un chauffage bref de la 1-sulfone résultante dans un solvant inerte (benzène) a donné le ( 6 S,5 R)-6-/ -l(R)-trichloroéthoxycarbonyloxyéthy 17- -2-carbamoyloxyméthylpénem-3-carboxylate de trichloro- éthyle; J (CD C 13) 1,5 ( 3 Hd, CH 3-CH), 3,94 ( 1 H, dd, J= 2 et 8 Hz, CH-CH-CH), 4,73 et 4,82 (chacun 2 H, s, OCH 2 C C 13), 4,8 ( 1 H, m, CH 3CH-CH) 5,25 ( 2 H, A Bq, J= 10 Hz, CH 2 OCONH 2), 5,62 ( 1 H, d, J= 2 Hz, CH-CH-S). Une solution dans THF de cette matière a -été traitée avec de la poudre de Zn (environ 6 parties en poids) et une solution aqueuse 1 M Na H 2 PO 4 pendant agitation Après 3 heures d'agitation à 25 C une autre partie de Zn a été ajoutée et le mélange a été maintenu en agitation pendant 3 heures Une reprise et la chroma- tographie en inversion de phase ont procuré le produit indiqué en titre; Jcf(D 20) 1,31 ( 3 H, d, J= 6,5 Hz, CH 3-CH), 3,91 ( 1 H, dd, J= 1,5 et 6 Hz, CH-CH-CH), 4,25 ( 1 H, m, CH 3-CH-CH), ,19 ( 2 H, A Bq, J= 14,5 Hz, CH 20 CO) et 5,66 ppm ( 1 H, d, J= 1,5 Hz, CH-CH-S). REVENDICATIONS 1 Procédé pour la préparation de dérivés ( 5 R)-pénem de formule générale I: R i S y R 2 I dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe organique; R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protégeant carboxy et Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, caractérisé en ce qu'on soumet un dérivé 2-thiacéphem de formule générale II: S N 2 Il COOR 2 dans laquelle Ri, R 2 et Y sont tels que définis ci-dessus, en solution dans un solvant organique inerte comme le chloroforme ou le benzènes à une température de O a 60 C, à une réaction d'oxydation en utilisant des agents oxydants péracides comme l'acide m-chloroperbenzolque ou l'acide péracétique, pour obtenir la sulfone correspondante de formule générale III R \ Nse "% N,' /l Y 1 II COOR 2 dans laquelle R 1, R 2 et Y sont tels que définis plus haut, que l'on soumet finalement à une contraction désulfurante de l'anneau par expulsion de SO 2 à l'aide d'un chauffage doux dans un solvant organique inerte ou par maintien à la température de la piece de façon que les dérivés désirés ( 5 R)-pénem de formule I soient obtenus exclusive- ment et finalement purifiés selon des méthodes connues. 2 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que les groupes organiques que R 1 peut représenter dans le dérivé ( 5 R)-pénem de formule I sont des groupes aliphatiques ou cycloaliphatiques éventuellement substitués. 3 Procédé selon l'une quelconque des revendi- cations 1, 2 caractérisé en ce que les groupes aliphatiques que R 1 peut représenter dans les dérivés ( 5 R)-pénem de formule I sont des groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués avec un ou plusieurs groupes libres ou protégés mercapto, amino, hydroxy ou un groupe cyano. 4 Procédé selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 3 caractérisé en ce que les groupes alkyle préférés que R 1 peut représenter dans les dérivés ( 5 R)- -pénem de formule I sont le méthyle, l'éthyle, l'isopropyle, de préférence l'éthyle et un substituant préféré pour un tel groupe est un groupe hydroxy libre ou protégé, le groupe protecteur étant un groupe pnitrobenzyloxycarbonyle, diméthyl-t-butyl-silyle, diphényl-t-butyl-silyle, triméthylsilyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, benzyle, p-bromophénacyle, triphénylméthyle ou pyranyle. Procédé selon l'une quelconque des revendi- cations 1, 2 caractérisé en ce que les groupes cyclo- aliphatiques que R 1 peut représenter dans les dérivés ( 5 R)-pénem de formule I sont des groupes monocycloalkyle ayant de 4 à 7 atomes de carbone, de préférence un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle, éventuellement substitués, avec des groupes alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou avec un ou plusieurs groupes mercapto, amino ou hydroxy libres ou protégés. 6 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que les groupes protégeant carboxy que R 2 peut représenter dans les dérivés ( 5 R)-pénem de formule I sont des groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, des groupes alkyle halo-substitués ayant de 1 à 6 atomes de carbone comme le groupe 2,2,2- -trichloroéthyle, des groupes alkényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone comme un groupe allyle, des groupes aryle éventuellement substitués comme un groupe phényle ou p-nitrophényle, des groupes alkyle substitués par aryle dans lesquels la partie aryle estjéventuellement substituée comme un groupe benzyle, p-nitro-benzyle ou un groupe p-méthoxy benzyle, des groupes alkyle substitués par aryloxy dans lesquels la partie alkyle a de 1 à 6 atomes de carbone comme un-groupe phénoxy-méthyle, ou un groupe benzhydryle, o-nitro-benzhydryle, acétonyle, triméthyl- silyle, diphényl-t-butyl-silyle, diméthyl-t-butyl-silyle, acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle ou phtalidyle. 7 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que, lorsque Y dans les dérivés ( 5 R)-pénem de formule I représente un atome d'halogène, ce dernier est de préférence un atome de fluor, de chlore ou de brome. 8 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que, lorsque Y dans les dérivés ( 5 R)-pénem de formule I représente un groupe organique, ce dernier est: a) un groupe hydroxy libre ou protégé; b) un groupe formyloxy ou un groupe acyloxy ayant de 2 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un atome d'halogène, par un groupe acyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, ou par un groupe amino, hydroxy ou mercapto, le groupe amino, hydroxy ou mercapto étant éventuellement sous forme protégée; c) un groupe carbamoyloxy insubstitué ou substitué par N- alkyle; d) un groupe alcoxy ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou un groupe alkylthio ayant de 1 à 12 atomes de carbone, l'un ou l'autre étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, des groupes formyle, des groupes acyle ayant dè 2 à 6 atomes de carbone, et/ou un groupe amino, hydroxy ou mercapto étant éventuellement sous forme protégée; e) un groupe 1-pyridinium insubstitué ou substitué en position méta ou para avec le groupe -CONH 2; f) un groupe hétérocyclylthio -S-Het o Het dénotant un anneau hétérocycle saturé ou insaturé contenant au moins un hétéroatome d'oxygène, de soufre et/ou d'azote est, de préférence: A) un anneau hétéromonocycle pentatomique ou hexato- mique contenant au moins uoendouble liaison et au moins un hétéroatome d'oxygène, de soufre et/ou d'azote tel qu'un groupe thiazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, tétrazolyle, triazinyle, insubstitué ou substitué par un ou plusieurs a') groupes alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, groupes acyl-aliphatiques ayant de 2 à 6 atomes de carbone, groupes hydroxy et/ou atomes d'halogène; b') groupes alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, insubstitués ou substitués par un ou plusieurs groupes hydroxy et/ou des atomes d'halogène; c') groupes alkényle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, insubstitués ou substitués par un ou plusieurs groupes hydroxy et/ou des atomes d'halogène; d') groupes de formule générale -S-R 3 o R 3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone; ou groupes de formule générale -S-CH 2-COOR 4 o R 4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe protégeant carboxy; e') groupes de formule générale -(CH 2)m-COOR 4 ou -CH=CH-COOR 4 ou -(CH 2)m-CN ou -(CH 2)m-CONH 2 ou -(CH 2)m-503 H o m est zéro, 1, 2 ou 3 et R 4 est comme défini ci-dessus; f') groupes de formule générale -(CH 2)m-N R 5 o m est comme défini ci-dessus et chacun de R 5 et R 6, qui peuvent être les mêmes ou différents, représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe acyl -aliphatique ou, quand l'un de R 5 et R 6 est l'hydrogène, l'autre peut être aussi un groupe protégeant amino; B) un anneau hétérobicycle contenant au moins deux double liaisons o chacun des anneaux condensés hétéromonocycles, ces derniers étant les mêmes ou différents, est un anneau hétéromonocycle pentatomique ou hexatomique contenant au moins un hétéroatome d'oxygène, de soufre ou d'azote, cet anneau hétéro- bicycle étant insubstitué ou substitué par un ou plusieurs des substituants choisis entre a'), b'), c'), e') et f') définis ci-dessus. 9 Dérivé ( 5 R)-pénem de formule générale I, préparé selon la revendication 1, qui est l'un des corps suivants: ( 6 S,5 R)-6-/-l(R)-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-2-méthyl- -pénem-3-carboxylate de méthyle, ( 6 S,5 R)-6 -l(R)-hydroxyéthyl/-2méthylpénem-3-carboxylate de méthyle, ( 6 S,5 R)-6-/ -l(R)-hydroxyéthyl 7-2-acétoxyméthyl-pénem-3- -carboxylate de p-nitrobenzyle, ( 6 S,5 R)-6-/ l(R)-hydroxyéthyl/-2-( 1-méthyl-5-tétrazolyl)- -thiométhylpénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle, ( 6 S,5 R)-6-/ l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-2- -( 1-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)thiométhyl pénem-3- carboxylate de méthyle, ( 6 S,5 R)-6-/ l(R)-hydroxyéthy 17-2-(pyridinium)méthyl- pénem carboxylate, ( 6 S,5 R)-6-/ l(R)-hydroxyéthyl/-2-( 3carbamoylpyridinium) méthylpénem-3-carboxylate, ( 6 S,5 R)-6-/ -l(R)hydroxyéthyl/-2-( 4-carbamoylpyridinium) méthylpénem-3-carboxylate, le sel de sodium de l'acide ( 6 S,5 R)-6-/-l(R)-hydroxyéthyl/- -2-( 1-méthyl-l,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhylpénem-3- -carboxylique, ( 6 S,5 R)-6-/ l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-2- -nitrooxyméthylpénem-3-carboxylate de méthyle, ( 6 S,5 R)-6-/ -l(R)-trichloroéthoxycarbonyloxyéthy 17-2- -nitrooxyméthylpénem-3-carboxylate de trichloroéthyle, ( 6 S,5 R)-6-/ -l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-2- -hydroxyéthylpénem-3-carboxylate de méthyle, le sel de sodium de l'acide ( 6 S,5 R)-6-/-l(R)-hydroxyéthy 17- -2-hydroxyméthylpénem-3-carboxylique, le sel de sodium de l'acide ( 6 S,5 R)-6-/-l(R)-hydroxyéthy 17- -2-carbamoyloxyméthylpénem-3-carboxylique. Procédé pour la préparation d'un dérivé 2-thiacéphem de formule générale II R 1 s N II 02 R 2 dans laquelle R 1 et R 2 sont tels que définis dans les revendications 1 à 6 et Y est un atome d'halogène, comme défini à la revendication 7, caractérisé en ce qu'on traite un dérivé 2-thiacéphem de formule générale II o R 1 et R 2 sont tels que définis ci-dessus et Y est un atome _ld'hydrogène, en solution dans un solvant organique inerte comme le benzène ou le tétrachlorure de carbone, à une température de 20 C a 130 C, à l'aide d'un agent d'halo- génation approprié comme N-bromosuccinimide ou N-chloro- succinimide en présence d'azobisisobutyronitrile ou d'un péroxyde de benzoyle et en présence d'évacuateurs acides comme l'oxyde de propylène, des oxydes alcalino-terreux ou des tamis moléculaires, pour obtenir le composé 2-thiacéphem désiré de formule II o R 1 et R 2 sont tels que définis ci-dessus et Y est un atome de brome ou de chlore. 11 Dérivé 2thiacéphem de formule générale II préparé selon la revendication 10 qui est l'un quelconque des corps suivants: ( 7 S,6 R)-7-/ -l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-3- -bromométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle, ( 7 S,6 R)-7-/ -l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-3- -bromométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de diphényl- méthyle, ( 7 S,6 R)-7-/ -l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-3- -bromométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de trichloro- éthyle, ( 7 S,6 R)-7-l-I(R) -trichloroéthoxycarbonyloxyéthyl/-3- -bromométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de trichloro- éthyle, ( 7 S,6 R)-7-/-il(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-3- -bromométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de tert-butyle, ( 7 S,6 R)-7-/ -l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyi/-3- -bromométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle, ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl/-3- -bromométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de diphényle, ( 7 S,6 R)-7-/-l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl 7-3- -bromométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de diphényl- méthyle. 12 Procédé pour la préparation d'un dérivé - 2-thiacéphem de formule générale II: S R LN COOR 2 o R 1 et R 2 sont tels que définis dans les revendications 1 à 6 et Y est un groupe hydroxy, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé 2-thiacéphem de formule générale II o R 1 et R 2 sont tels que définis ci-dessus et Y est un atome d'halogène, préparé selon la revendication 10, en solution dans un mélange acetone-eau ( 2:1 v/v) pendant minutes à une température de O C avec un sel d'un acide inorganique fort comme le perchlorate d'argent, pour obtenir un ester labile de cet acide inorganique que l'on hydrolyse ensuite dans le même milieu de réaction jusqu'à l'obtention du composé 2-thiacéphem désiré de formule II o R 1 et R 2 sont tels que définis plus haut et Y est -OH. 13 Composé préparé selon la revendication 12 qui est le ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxy- éthyl/-3-hydroxyméthyl-2-thiacéphem-4carboxylate de tert-butyle. 14 Procédé pour la préparation d'un dérivé 2thiacéphem de formule générale II: R s Il I _ N v NY COOR 2 o R 1 et R 2 sont tels que définis dans les revendications 1 à 6 et Y est un groupe N-(trichloroacétyl)carbamoyloxy ou un groupe carbamoyloxy, caractérisé en ce qu'on traite un dérivé 2-thiacéphem de formule générale II, o R 1 et R 2 sont tels que définis ci-dessus et Y est un groupe hydroxy, préparé selon la revendication 12, en solution dans du dichlorométhane, à une température de -40 C, avec un trichloroacêtylisocyanate, on porte le mélange en réaction à la température de la pièce et on isole ensuite le dérivé 2-thiacéphem désiré de formule II, o R 1 et R 2 sont tels que définis ci-dessus et Y est un groupe N-(trichloro- acétyl)carbamoyloxy que l'on soumet, si on le désire, à une opération d'élimination de la protection de la moitié trichloroacétyle du premier adduct uréthane formé par agitation pendant 20 heures de sa solution méthanolique avec du gel de silice de façon à obtenir le dérivé 2thiacéphem de formule II, o R 1 et R 2 sont tels que définis ci-dessus et Y est un groupe carbamoyloxy. Produit préparé selon la revendication 14 qui est l'un des suivants: ( 7 S,6 R)-7-/-i (R)-tert-butyldiméthylsilyloxymnéthyi/-3- -(N-trichloroacétyl)carbamoyloxyméthyl-2-thiacéphem-4- -carboxylate de tert-butyle, ( 7 S,6 R)-7-/ (R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-3- -carbamoyloxyméthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de tert-butyle. 16 Procédé pour la préparation d'un dérivé 2-thiacéphem de formule générale II Rk S X_ C I S Il o COOR 2 o R 1 et R 2 sont tels que définis dans les revendications 1 à 6 et Y est un groupe formyloxy ou acétoxy, caractérisé en ce qu'on traite un dérivé 2-thiacéphem de formule générale II, o R 1 et R 2 sont tels que définis ci-dessus et Y est un atome d'halogène, préparé selon la revendica- tion 10, en solution dans du dichlorométhane à une température de 5 C et à des intervalles journaliers pendant 3 jours avec une solution convenable de l'acide carboxylique correspondant pour obtenir le produit 2-thiacephem désiré de formule II o R 1 et R 2 sont tels que définis ci- dessus et Y est un groupe formyloxy ou acétoxy. 17 Produit préparé selon la revendication 16 qui est l'un des suivants: ( 7 S,6 R)-7-/ -l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-3- -formyloxyméthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyl- -tert-butyle, ( 7 S,6 R)-7-/ -l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-3- -formyloxyméthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de diphénylméthyle, ( 7 S,6 R)-7-/ -l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-3- -acétoxyra Léthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle, ( 7 S,6 R)-7-/ -l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-3- -acétoxyméthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de tert-butyle, ( 7 S,6 R)-7-/ -l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-3- -acétoxyméthyl-2 thiacéphem-4-carboxylate de diphényl- méthyle, ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-trichloroêthoxycarbonyloxyéthyl/-3- -acétoxyméthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de trichloroéthyle. 18 Procédé pour la préparation d'un dérivé 2-thiacéphem de formule générale Ii: s R 1 S N |II COOR 2 dans laquelle Ri et R 2 sont tels que définis dans les revendications 1 à 6 et Y est un groupe -S-Het comme défini à la revendication 8, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé 2-thiacêphem de formule générale II, o R 1 et R 2 sont tels que définis ci-dessus et Y est un atome d'halogène, préparé selon la revendication 10, en solution dans un solvant organique approprié comme le tétrahydro- furanne, l'acétone, l'acétonitrile ou le diméthylformamide, pendant une nuit, à la température de la piece, avec le corps HS-Het correspondant en présence d'une base comme la triéthylamine ou avec un sel de sodium préformé de HS-Het pour obtenir le dérivé 2-thiacéphem de formule II o R 1 et R 2 sont tels que définis ci-dessus et Y est -S Het. 19 Produit préparé selon la revendication 18 qui est l'un des suivants: ( 7 S,6 R)-7-/ -1 (R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-3- -( 1-méthyl-l,2,3,4-tétrazol-5-yl)thiométhyl-2-thiacéphem- -4-carboxylate de méthyle, ( 7 S,6 R)-7-Z l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17 _-3- -( 1-méthyl-l,2,3,4-tétrazol 5-yl)-thiométhyl-2-thiacéphem- -4-carboxylate de tert-butyle, ( 7 S,6 R)-7-/-l(R)-tert-butylsilyloxyéthyl/-3-( 8-amino- tétrazol/i,5-b/pyridazine-6-yl)-thiométhyl-2-thiacéphem- -4-carboxylate de diphénylméthyle. 20 Procédé pour la préparation d'un dérivé 2-thiacéphem de formule générale II: R I ' o OOR 2 COOR 2 o R 1 et R 2 sont tels que définis dans les revendications 1 à 6 et Y est un groupe 1-pyridinium, insubstitué ou substitué en position méta ou para avec un groupe -CO-NH 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé 2-thiacéphem de formule générale II, o R 1 et R 2 sont tels que définis dans les revendications 1 à 6 et Y est un atome d'halogène, préparé selon la revendication 10, pendant une nuit, à la température de la pièce avec de la pyridine, de la nicotinamide ou de l'isonicotinamide pour obtenir, après purification par chromatographie sur gel de silice, le produit 2-thiacéphem désiré de formule II, o R 1 et R 2 sont tels que définis ci-dessus et Y est un groupe pyridinium insubstitué ou un groupe pyridinium substitué en position méta ou para par un groupe -CO-NH 2. 21 Produit de formule générale II préparé selon la revendication 20, qui est l'un des suivants: Bromure de ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxy- éthyl/-4-diphénylméthoxycarbonyl-2-thiacéphem-3- -(pyridinium)méthyle, bromure de ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy- éthyl/-4-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-thiacéphem-3- -(pyridinium)méthyle, bromure de ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy- éthyl/-4-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-thiacéphem-3- -( 3-carbamoylpyridinium)méthyle, bromure de ( 7 S,6 R)-7-/ -l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy- éthyl/-4-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-thiacéphem-3- -( 4-carbamoylpyridinium)méthyle. 22 Procédé pour la préparation d'un dérivé 2-thiacéphem de formule générale II: R s t COOR 2 Y i 1 COOR 2 dans laquelle Rl et R 2 ont les significations données dans les revendications i à 6 et Y est comme défini à la revendication 8, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale IV: R SZH H 2 CH 0 là H C 02 R 2 dans laquelle R 1 et R 2 sont tels que définis ci-dessus et Z représente: i) un groupe de formule SR 7 o R 7 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe phényle ou tolyle, ou, de préférence, un groupe hétérocycle, spécialement un groupe 2-benzothia- zolylthio ou l-méthyl-tétrazol-5-yl-thio, ii) un groupe de formule SCOR 8 dans laquelle R 8 représente un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué, de préférence un groupe méthyle, iii) un groupe de formule COR -N S COR 1 o 1 o R 9 et Rl O représentent indépendamment des groupes aryle ou alkyle inférieurs, ou ensemble avec le groupe dicarboxyamino constituent un anneau hétéro- cycle, de préférence un groupe succinimido ou phtalimido, iv) un groupe de formule R _ 7 O o R 7 représente un groupe aryle ou alkyle inférieur éventuellement substitué, de préférence un groupe méthyle, phényle ou ptolyle est d'abord halogéné par des méthodes connues en soi pour donner le composé de formule générale V: C 02 R 2 dans laquelle R 1, R 2 et Z sont tels que définis ci-dessus et Y est un atome d'halogène, et ensuite soumis à ozonolyse pour donner un composé de formule générale VII: R SZ Vil OH C 02 R 2 transformant le groupe hydroxy en groupe L, o L représente un atome d'halogène, un groupe sulfonyloxy-alcane ou un groupe sulfonyloxy-arène, de préférence un groupe sulfonyl- oxyméthane pour donner un composé de formule générale IX: R 1 S L IX qui est soumis ensuite à cyclisation pour donner le composé désiré de formule II. 23 Procédé pour préparer un dérivé 2-thiacéphem de formule générale II: R Y Il COOR 2 o R 1 et R 2 sont tels que définis dans les revendications 1 a 6 et Y est un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale IV: $ZH 2 CH 3 H CO 2 R 2 o R 1 et R 2 ont les significations données dans les revendications 1 à 6 et Z est tel que défini dans la revendication 22 est d'abord soumis à ozonolyse pour donner un composé de formule générale VI: R 1 VI OH CO 2 R 2 o N CH 3 convertissant le groupe hydroxy en un groupe L o L est tel que défini dans la revendication 22, pour donner le composé de formule générale VIII: VIII CH 3 que l'on soumet ensuite à cyclisation par traitement avec un sel de H 2 S avec une base organique ou inorganique pour obtenir le dérivé 2-thiacéphem désiré deformule générale II. 24 1,1dioxyde-2-thiacéphem de formule générale III: R. S s O-. Y III COOR 2 préparé selon la revendication 1, R 1, R 2 et Y étant tels que définis dans les revendications 1 à 6. 1,1-dioxyde-2-thiacéphem de formule générale III, qui est l'un des suivants: 1,1-dioxyde de ( 7 S,6 R)-7-/ -l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxy- éthyl/-3-méthyl-4-méthoxycarbonyl-2-thiacéphem, 1,1-dioxyde de ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-hydroxyéthyl/-3-méthyl- -4-méthoxycarbonyl-2-thiacéphem. \ // O