Brevet FR2540874A1 — publié le 19840817

Pqn R 7 L La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide lysergique, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique a titre de principes actifs de médicaments. Le brevet américain No 4 348 391 décrit une large classe de N{( 8 a)ergoline 8-yll-sulfamides utilisées comme agents anti-parkinsoniens, agents anti-dépresseurs et inhibiteurs de la sécrétion de la prolactine Tous les composés spécifiquement décrits contiennent un-groupe allyle ou un groupe méthyle en position 1 La Demanderesse a maintenant trouvé que certains composés qui ne sont pas spécifiquement cdécrits ou suggéré, dans ce brevet ont un profil pharmacologique particulièrement intéressant, notamment une activité prolongée, spécialement comme agents antiparkinsoniens, et une bonne tolérance, spécialement lorsqu'ils sont administrés par voie orale. La présente invention concerne en particulier les composés de formule I C,-CH 3, NX 4-SO -N C JH 2 c H 2-cx 3 N-CH 3 s' H ; R-N dans lagquelle Rr.représeriteun groupe éthyle ou isopropyle soius forme de base libre ou sous forme de sels d'addition d'acides. La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I et de leurs sels d'addition d'aci:des, ledit procédé comprenant l'alkylation d'un composê de formule II H (II) et la récupération du composé résultant sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. Le procédé peut être effectué selon les méthodes habituelles d'alkylation de l'azote indolique dans des composés analogues Par exemple un composé de formule III R-X (III) dans laquelle X représente le reste d'acide d'un ester réactif, par exemple un halogène comme l'iode, ou le reste d'un acide sulfonique organique, peut être utilisé comme agent d'alkylation. La réaction peut être effectuée dans un solvant, par exemple l'ammoniac liquide, a une température comprise entre environ -40 QC et la température d'ébullition, si nécessaire en présence d'une base, par exemple le butylate de sodium ou le trichlorure de fer. Le composé résultant de formule I peut être isolé et purifié selon les méthodes habituelles. Les bases libres des composés de formule I peuvent être transformées selon les méthodes habituelles en sels d'addition d'acides et vice versa Les composés de formule II sont connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans en limiter la portée Toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius. Exemple 1: N,N-diéthyl-N'-l( 8 a)-1-éthyl-6-méthyl-ergoline-8-yll- sulfamide Tout en agitant, on ajoute par portions 1,61 g ( 70 m M) de sodium à un mélange refroidi avec de la neige carbonique et constitué de 35 mg ( 0,22 m M) de trichlorure de fer, de 7,52 ml ( 80 m M) d'alcool tert-butylique et de 40 ml d'ammoniac On ajoute ensuite 7,53 g ( 20 m M) de N,N-diéthyl-N'-l( 8 a)-6-méthyl-ergoline- 8-yll-sulfamide, on chauffe le mélange réactionnel au reflux, on ajoute goutte à goutte 1,938 ml ( 24 m M) d'iodure d'éthyle en l'espace de 4 heures et on chauffe le mélange au reflux pendant encore 3 heures sous agitation. On laisse l'ammoniac s'évaporer pendant la nuit, sous agitation On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on le répartit entre 80 ml d'une solution aqueuse 2 N de sulfate d'ammonium et du chlorure de méthylène On lave les extraits organiques, on les-sèche sur sulfate de sodium, on les concentre et on chromatographie sur colonne ( 170 g de gel de silice) avec un mélange 98/2 de toluène et de méthanol comme éluant On élue le composé du titre et on le cristallise dans un mélange toluène/hexane ( 50:50) F = 101-102 ; lal 20 = -64,6 o D (c = 1,018 % dans le chloroforme). Exemple 2: N,N-diéthyl-N'-l( 8)-1-isopropyl-6-méthyl-ergoline-8- yllsulfamide Le composé du titre est obtenu de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 F = 108-110 ; ll 20: -63,5 - (c = 1,038 % dans le chloroforme). (c = 1,038 % dans le chloroforme). Les composés de formule I sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés en -thérapeutique comme médicaments. En particulier, les composés de l'invention exercent une action sur les récepteurs dopaminergiques centraux comme il ressort des essais classiques Cette activité a été mise en évidence dans l'essai effectué selon la méthode décrite par U Ungerstedt et coll dans Acta Physiol Scand Suppl 387, 69-93 ( 1971) sur des rats chez lesquels on a provoqué une dégénérescence unilatérale des voies nigro-striées après avoir injecté unilatéralement de la 6-hydroxy-dopamine dans la substance noire On observe un comportement de rotation controlatérale à la lésion pendant une longue période, par exemple pendant plusieurs heures, après administration des composés par voie oral*e à des doses comprises entre environ 3 et environ 30 mg/kg. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme agents anti-parkinsoniens. Les composés de l'invention exercent également une activité inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine comme il ressort des essais classiques. A titre d'exemple, cette activité a été mise en évidence chez la rate selon la méthode décrite par E Fl Uckiger et coll, dans Experienta 14, 1330-1332 ( 1978) par l'inhibition de la gestation après administration des composés par voie sous-cutanée à des doses comprises, par exemple, entre 0,03 et environ 3 mg/kg, et chez le rat selon la méthode décrite par Fl Uckiger et coll, dans Postgraduate Medical School Journal 52, Suppl 1, 57 ( 1976) par la réduction des taux de prolactine dans le sang après administration des composés par voie orale à des doses comprises, par exemple entre 0,001 et environ 0,5 mg/kg Les effets se prolongent de façon surprenante sur une longue période, par exemple plusieurs heures. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme inhibiteurs de la sécrétion de la prolactine, le composé de l'exemple 2 étant le composé préféré pour cette indication. Les composés de l'invention se signalent en outre par une action anti-dépressive mise en évidence dans des essais classiques, par exemple par l'inhibition de I'acinésie provoquée par la réserpine chez la souris après administration des composés par voie sous-cutanée à des doses comprises entre environ 0, 5 et environ 10 mg/kg et par l'inhibition de la ptose et la catalepsie provoquées par la tétrabénazine chez le rat après administration des composés par voie orale à des doses comprises entre environ 10 et 30 mg/kg, selon la méthode décrite par J M Vigouret et coli, dans Pharmacology 16 (Suppl 1) 156-193 ( 1978). Grâce à cette propriété, les composés de l'invention peuvent aussi être utilisés en thérapeutique comme antidépresseurs. Pour ces indications, les composés de l'invention seront administrés à une dose comprise entre 0,5 et 100 mg, avantageusement en doses fractionnées 1 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune d'environ 0,1 à environ 50 mg-de substance active, ou sous une forme à libération retardée. Les composés se signalent de façon surprenante par leur bonne tolérance Par exemple, on n'a pas constaté d'effet émétique significatif chez le chien après administration quotidienne des composés par voie orale à une dose de 0,3 mg/kg De plus, administrés chez le chat par voie intraveineuse à une dose d'environ 37 pg/kg, les composés n'exercent pas d'influence significative sur la circulation sanguine et sur la fréquence cardiaque Ces résultats -mettent en évidence une sélectivité élevée de l'effet, qui est avantageuse pour une utilisation des composés comme agents anti-parkinsoniens. Le composé préféré est celui de l'exemple 1. L'utilisation thérapeutique préférée est l'utilisation comme antiparkinsonien. Pour leur application en thérapeutique, les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de base libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable Ces sels ont une activité du même ordre que celle des bases libres. L'invention comprend donc un composé selon l'invention, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament, par exemple pour l'utilisation comme agent anti-parkinsonien, comme inhibiteur de la sécrétion de la prolactine et comme agent antidépresseur. L'invention comprend également un médicament contenant, comme principe actif, un composé de l'invention sous forme de base libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. En tant que médicaments, les composés de l'invention peuvent être utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention sous forme de base libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable De telles compositions pharmaceutiques, qui font également partie de la présente invention, peuvent être préparées selon les méthodes habituelles et se présenter par exemple sous forme de comprimés ou de solutions. REVENDICATIONS 1 Un dérivé de l'acide lysergique de formule I CH -CH 3 NH-SO -N"*O H 2-CH 3 f -CH 3 (I) -H R-N dans laquelle R représente un groupe éthyle ou isopropyle, sous forme de base libre ou sous forme d' un sel d'addition d'acide. 2 La N,N-diéthyl-N'-l ( 8 a)-1-éthyl-6-méthyl-ergoline- 8-yll-sulfamide, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. 3 La N,N-diéthyl-N'-l( 8 a)-1-isopropyl-6-méthyl- ergoline-8-yll-sulfamide, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. 4 Un procédé de préparation d'un composé de formule I défini à la revendication 1, et de ses sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'il comprend l'alkylation d'un composé de formule II CH 2-CH 3 NH-SO, -N i,, '2 e CH 2-CH 3 %%%y N-I CH 3 (I) HN et la récupération du composé résultant sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. Un dérivé de l'acide lysergique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, sous forme de base libre ou -5 sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament. 6 Un dérivé de l'acide lysergique selon la revendication 5, pour l'utilisation comme agent anti-parkinsonien ou comme inhibiteur de la sécrétion de la prolactine ou comme agent anti-dépresseur. 7 Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, comme principe actif, un dérivé de l'acide lysergique selon l'une quelconque des revendications I à 3, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. 8 Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un dérivé de l'acide lysergique tel que spécifié à l'une quelconque des revendications I à 3, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.