Brevet FR2546062A1 — publié le 19841123

Compositions pharmaceutiques à base de disulfolanes svmetriques. La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques pour l'inhibition de la malformation ou de la destruction des érythrocytes due à une modification génétique de l'hémoglobine ou à des parasites et donc utiles dans le traitement de la drépanocytose et du paludisme. Il est connu que la drépanocytose est une maladie génétique qui comporte une anomalie de la structure de l'hémoglo- bine, dont l'acide aminé Glu-6 de la chaîne bêta est remplacé par l'acide aminé Val pour donner l'hémoglobine S qui polymérise. Ladite polymérisation, lors de la désoxygénation du globule rouge, entraîne la falciformation de ce dernier qui devient rigide, circule mal et se bloque dans les petits vaisseaux. Les individus porteurs de deux gènes drépanocytaires sont ainsi sous la menace permanente d'une complication fatale Certains disulfures ont été décrits dans la littéra- ture comme inhibant la falciformation; notamment, la cystamine a été indiquée comme particulièrement active ("Developements of Therapeutic Agents for Sigle Cell Disease", Inserm Symposium, 1979, North Holland : Amsterdam, Editeurs J. Rosa, Y. Beuzard, J. Hercules ; p. 139-153). I1 a été maintenant trouvé que des disulfolanes symé- triques de formule I dans laquelle R représente hydro gène, R' représente un groupe N.H2 ou bien R et R', pris avec les atomes d'azote et de carbone auxquels ils sont attachés, forment un radical 1H-imidazol-2-yle, l-méthyl H-imidazol-2-yle, 4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yle, 4,5-dihydro-1 méthyl-lH-imidazol-2-yle, thiazol-2-yle, 4,5-dihydrothiazol-2-yle, 1H-1, 2,4-triazol-3-yle, @-méthyl-1H-1, 2, 4-triazol-3-yle ou pyrimidin-2-yle, sont très actifs dans l'inhibition de la polymérisation de l'hémoglobine S et de la falciformation des globules rouges. Il a été également trouvé que les disulfolanes @ymé- triques de formule I ci-dessus sont actifs sur les parasites affec- tant les drythrocytes, tels que les Plasmodia et les Babesiae. Plus particulièrement, ils montrent une activité schizonticide in vitro sur "Plasmodium falciparum" et in vi@o eur "Pla@m@dium berghei". Par conséquent, l'expression "inhibition de la ma@- formation ou de la destruction des érythrocytes", telle qu'utili@ée ici, définit une inhibition qui peut êtrs soit direete sur l'hémo- globine soit indirecte par l'inhibition de la croissa@ce des para- sites dans le globule rouge. L'inhibition de la falcifoxmationdes érythrocytes humains a été évaluée selon la méthode consistant à laver et incuber, dans un tampon salin (pR 7,40 - 0,15 M), les globules rouges des drépanocytaires pendant une heure à 370C dans un bain-marie sous agitation circulaire en présence du produit ci-dessus à différentes concentrations. Dans cette opération le rapport molaire produit/hémo- globine est testé initialement dans 11 intervalle allant de 0,5 à 20. En fonction des résultats obtenus, ce rapport est modifié. A la fin de l'incubation, l'excès de produit est enlevé par lavage. La sus- pension cellulaire ajustée à un hématocrite de 5 % est transférée dans un Erlenmeyer et incubée à 370C sous un courant d'un mélange humidifié d'azote et d'oxygène. La concentration d'oxygène est réglée par une pompe à mélange gazeux. Le gaz effluent est transféré dans un autre tube contenant du formaldéhyde. A la fin de l'incubation, la suspension cellulaire est transférée dans le formaldéhyde par simple retournement de la fiole. La proportion des cellules déformées et celles ayant les caractéristiques de drépanocytes (présentant deux prolongements filiformes) est évaluée à l'aide d'un microscope ayant une optique interférentielle de NOMARSKY. L'inhibition de la falciformation a été calculée selon la formule suivante : %cellules falciformées - %cellules falciformées en témoins présence de la drogue % cellules falciformées du témoin Le tableau I montre le pourcentage d'inhibition de la falciformation des érythrocytes pour certains composés inclus dans la formule I ci-dessus en comparaison avec la cystamine. TABLEAU I Composé % inhibition cystamine 33 % dithiodiformamidine 100 % 2,2'-dithiodi-lH-imidazole 80 % 2,2'-dithiodi(4,5-dihydrothiazole) 90 % 3,3'-dithiodi-lH-1,2,4-triazole 100 % 2,2'-dithiodipyrimidine 50 7. De ce tableau il ressort que les composés qui sont inclus dans la formule I ci-dessus inhibent-la falciformation des érythrocytes des drépanocytaires et sont beaucoup plus actifs que le composé de référence. Ainsi, la présente invention se réfère à des compositions pharmaceutiques pour l'inhibition de la malformation ou de la destruction des érythrocytes due à une modification génétique de l'hémoglobine ou à des parasites renfermant, en tant qu'ingrd- dients actifs, des disulfolanes symétriques de formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition éventuels pharmaceutiquement acceptables. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale-, sublingale, sous-cutande, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale, les ingrédients actifs de formule I ci-dessus peuvent Entre administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supportes pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux etres humains pour le traitement de la drdpanocytose, du paludisme ou de la babébiose. Parmi les formes unitaires d'administration appropriées, il y a les formes par voie orale telles que les comprimés, les gelules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales et les formes d'administration sublinguale et buccale, de meme que les formes d'administration sous-cutande, intramusculaire ou intraveineuse, éventuellement par perfusion, et rectale. Afin d'obtenir l'effet désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,1 et 100 mg par kg de poids du corps et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 10 à 1 000 mg d'ingrédient actif en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut etre administrée 1 à 4 fois par jour, éventuellement par perfusion, pour le traitement par exemple de la drépanocytose, du paludisme et de la babébiose. On prépare simplement les poudres pour l'administration orale en broyant le composé actif à une finesse convenable et en mélangeant avec un diluant broyé similairement. Le diluant peut etre un matériau de glucide comestible tel que l'amidon. il est avantageux qu'un agent édulcorant ou un sucre, ainsi qu'unie huile aromatisante, soient présents. On prépare les granules destinés à la reconstitution d'une préparation liquide orale en utilisant des diluants solubles dans l'eau, on mouille le composé actif et un diluant soluble dans l'eau tel que le saccharose, glucose, etc, avec un liant tel que mucilage d'acacia, solution de gélatine, solution de méthylcellulose et on fait passer sur un tamis en forçant pour former des granulés que l'on fait sécher. I1 est avantageux d'introduire dans la compo sition un agent de mise en suspension comme la gomme adragante. On fait les gélules en préparant un mélange pulvérulent comme il est décrit ci-dessus et en le mettant dans des gaines- de gélatine mises en forme. Comme adjuvant à l'opération de remplissage il est avantageux d'ajouter un lubrifiant tel que talc, stéarate de magnésium et stéarate de calcium au mélange pulvérulent avant l'opération de remplissage. On fait les comprimés en préparant un mélange pulvérulent, en granulant ou en tronçonnant, en ajoutant un lubrifiant et en comprimant pour former des comprimés. On prépare le mélange pulvérulent en mélangeant le composé désiré, convenablement broyé, avec un diluant ou une base telle qu'amidon, saccharose, kaolin, phosphate bicalcique, etc. On peut granuler le mélange pulvérulent en mouillant avec le liant tel que sirop, pate d'amidon ou mucilage d'acacia et en forçant à travers un tamis. Comme méthode autre que la granulation, on peut tronçonner le mélange pulvérulent, c'est à-dire, le faire passer à travers la machine à comprimés et casser les comprimés résultants imparfaitement formés en fragments (tronçons). On peut lubrifier les tronçons pour les empocher de coller aux comprimés en formant des cubes, en ajoutant un sel stéarate, du talc ou une huile minérale. On comprime ensuite le mélange lubrifiant pour constituer des comprimés. Les comprimés peuvent etre avantageusement munis d'un revetement protecteur constitué d'un enduit de scellement de gommelaque, un revetement de sucre et de méthylcellulose, et un enduit vernis de cire de carnauba, ou encore on peut les traiter d'une autre manière de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent continuellement une quantité prédéterminée de principe actif. On prépare les fluides pour administration orale sous des formes posolobiques unitaires tels que sirops où chaque cuillère à café de composition contient une quantité prédéterminée du composé actif à administrere Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un ddulcorant, du méthylparaben et du propylparaben comme antíseptiques ainsi qu'un agent donnant du gout et un colorant approprié Pour une application rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polydthylènew glycols. Pour une application parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut etre formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Les composés de formule I ci-dessus sont connus en littérature ou ils peuvent etre aisément préparés par oxydation des thiols correspondants selon des méthodes de synthèse bien connues (Houben-Weil, Methoden der Organiachen Chimie, Vol. IX, p. 19, 4e Ed., G. Thieme-Verlag, Stuttgart). Les exemples suivants illustrent 11 invention sans toutefois la limiter. Préparation Le composé de formule I ci-dessus où R représente hydrogène et R' représente un groupe NH2 (dithiodiformamidine) est un produit bien connu. Les autres disulfolanes de formule I sont également décrits en littérature et sont préparés par oxydation des thiols correspondants par l'iode, par le brome ou à l'air. A titre d'exemple, on donne ci-après la préparation du 2,2'-dithiodiimidazole. Dans un ballon muni d'un réfrigérant on place du mercaptoimidazole 1 g, dans un mélange de dichlorométhane (10 ml) et de bicarbonate de sodium à 5 % (20 ml). Le ballon est immergé dans un bain d'eau et une solution de brome (0,26 ml) est ajoutée très lentement au mélange bien agité. Au cours de l'addition la coloration jaune du brome disparate. La solution est laissée encore une heure sous agitation après que tout le brome e été ajouté. La solution est filtrée et un produit insoluble est récupéré. On obtient ainsi 230 mg de 2,2'-dithiodiimidazole. Rendement : 23,2 7; F. 158 C. Exemple 1 Comprimés ayant la composition suivante 2,2'-dithiodi-1H-imidazole 500 mg glycine 120 mg cellulose microgranulaire 70 mg silice précipitée 18 mgcarboxyméthylamidon 30 mg stéarate de magnésium ll mg talc 11 mg On mélange les quantités calculées des composants pendant 30 minutes, puis on granule à sec et on fait passer le mélange à travers un tamis à mailles de 1,6 mm. On comprime ensuite en utilisant un poinçon ayant la forma d'un petit baton. On obtient ainsi des comprimés pesant chacun 760 ing et renfermant chacun 500 mg de principe actif. Exemple 2 On prépare des comprimés selon l'exemple 1. Les conprimés ainsi obtenus sont enrobés à l'aide d'une suspension de phtalate de dibutyle, de polyméthacrylate de butyle et diméthylaminoéthyle, de polyéthylèneglycol 1500, de silice précipitée, de bioxyde de titanium et de talc dans un mélange acetone:isopropanol 1:1 ayant une concentration en résidu sec de 10 % environ. On obtient ainsi des comprimés enrobés pesant chacun 780 mg et renfermant chacun 500 mg de principe actif. Exemple 3 On prépare un granulé destiné à la reconstitution d'une préparation liquide orale ayant la composition suivante 2,2'-dithiodi (4,5-dihydrothiazole) 3,60 g saccharose 50,00 g carboxymé thylcellulose sodium 0,80 g acide citrique 0,10 g citrate trisodique 0,90 g benzoate de sodium 0,25 g saccharine sodique 0,15 g aromatisant 0,50 g Le volume de granulé ainsi obtenu est porté à 100 ml avec de l'eau pour sirops. Une dose unitaire de 5 ml du sirop extemporané ainsi obtenu contient 180 mg de principe actif. Pour préparer le granule, on pulvérise les quantités calculées de tous les composants, sauf le saccharose, puis on mélange la poudre ainsi obtenue avec le saccharose jusqu'd obtenir un granulé homogène. Exemple 4 On prépare selon l'exemple 3 un granulé destiné à la reconstitution d'une préparation liquide orale ayant la composition suivante 3,3'-dithiodi-lH-1,2,4-triazole 7,00 g saccharose 46,60 g carboxyméthylcellulose sodium 0,90 g acide citrique 0,10 g citrate trisodique 0,90 g benzoate de sodium 0,25 g saccharine sodique 0,15 g aromatisant 0,50 g Une dose unitaire de 5 ml du sirop extemporané ainsi obtenu contient 350 mg de principe actif. Exemple 5 On prépare selon 11 exemple 3 un granule destiné à la reconstitution d'une préparation liquide orale ayant la composition suivante 2,2'-dithiodipyrimidine 8,00 g saccharose 45,60 g carboxyméthylcellulose sodium 1,00 g acide citrique 0,10 g citrate trisodique 0,90 g benzoate de sodium 0,25 g saccharine sodique 0,15 g aromatisant . 0,50 g Une dose unitaire de 5 ml du sirop extemporané ainsi obtenu contient 400 mg de principe actif. Exemple 6 On prépare des comprimés ayant la composition suivante dithiodi formamidine 350 mg cellulose microcristalline 100 mg lactose 125 mg stéarate de magnésium 10 mg talc 15 mg On fait passer- les poudres à travers un tamis de 0,3 mm, puis on mélange les ingrédients jusqu'à ce qu'on obtienne un mélange homogène qui est comprimé et granulé. Les granules ainsi obtenus sont utilisés pour former des comprimés par compression. Poids d'un comprimé : 600 mg. Exemple 7 Comprimés ayant la composition suivante 2,2'-dithiodi (1-méthyl-1H-imidazole) 150 mg cellulose microcristalline 75 mg talc 15 mg polyvinylpyrrolidone 30 mg silice précipitée 25 mg stéarate de magnésium 5 mg On mélange intimement dans une mélangeuse-pétrisseuse tous les ingrédients, sauf le lubrifiant, pendant 15 minutes, puis on pétrit par addition graduelle d'eau. On fait passer la masse à travers un tamis de 1,25 mm. On sèche le granulé dans une étuve à ventilation forcée jusqu'à ce qu'on obtienne une humidité résiduelle relativement réduite (environ 2 %). On uniformise le granulé, on ajoute le lubrifiant et on forme des comprimés par compression. Poids d'un comprimé : 300 mg. De la même façon on prépare des comprimés contenant 250 mg de principe actif. Exemple 8 On prépare des comprimés ayant la composition suivante: 2,2'-dithiodi(4,5-dihydrothiazole) 150 mg carboxymé thylamidon 10 mg cellulose microcristalline 85 mg lactose 135 mg huile de ricin hydrogénée 10 mg stéarate de magnésium 5 mg en opérant comme décrit à l'exemple 8. On recouvre les comprimés ainsi obtenus par un revêtement ayant la composition suivante phtalate de butyle 0,300 mg polyméthacrylate de butyle de diméthylaminoéthyle 1,850 mg polyéthylèneglycol 1500 0,080 mg silice précipitée 0,020 mg talc 0,900 mg bioxyde de titane 1,850 mg dissous dans un solvant qui est élimine par évaporation dans une étuve à ventilation forcée. Poids d'un comprimé : 400 mg. Exemple 9 Suppositoires ayant la composition suivante 2,2'-dithiodi-1H-imidazole 300 mg masse pour suppositoires 1 450 mg On met en suspension la substance active finement pulvérisée dans la masse pour suppositoires à 370C et on verse le mélange dans des moules légèrement refroidis au préalable. Poids d'un suppositoire : 1 750 mg. REVENDICATTONS 1. Composition pharmaceutique pour l'inhibition de la malformation ou de la destruction des érythrocytes due à une modification génétique de l'hémoglobine ou à des parasites, caractérisée en ce qu'elle contint, en tant que principe actif, un composé de formule dans laquelle R représente hydrogène, R' représente un groupe NH2 ou bien R et R', pris avec les atomes d'azote et de carbone auxquels ils sont attachés, forment un radical 1H-imidazol-2-yle, 1-méthyl1H-imidazol-2-yle, 4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yle, 4,5-dihydro-1méthyl-1H-imidazol-2-yle, thiazol-2-yle, 4,5-dihydrothiazol-2-yle, 1H-1,2,4-triazol-3-yle, 1-méthyl-1H-1,2,4-triazol-3-yle ou pyrimidin 2-yle, éventuellement sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable. 2. Coinposition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'unité de dosage. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que chaque unité de dosage contient de 10 à 1 000 mg de principe actif.