Brevet FR2547820A1 — publié le 19841228

i Antagonistes périrhériques des opiacés. La Frésente invention concerne des antagonistes periphériques des opiacés. Plus particulièrement, la présente invention se réfère e des sels quaternaires dérivés du (-)-3-hydroxy-N-allvlmorphinan ici désigné par sa Dénomination Commune internationale "lévallorphan". l:algré les divers problèmes liès à l'usage des opiacés, 10 tels oue la tolérance et la dépendance Fkysicue, les m 6 dicaments morphiniques restert sans égaux dans le traitement de la douleur vioiente. Unr effet secondaire, souvent serieux, des morphinicues est représenté Far la constipation qui est due à leur action 15 locale au niveau des réce Fteurs intestinaux des opiac Es. Pour pallier ce type d'effet secondaire très genant pour le patient, il a été proposé qu'ur antaqonrste des narcoticues avant une faible capacité de pénétration à travers la barrière hématoméningée Fourrait rgduire d'une 20 façon sigrificative la constipation provoquée par les médicaments morphiniques sans en réduire substantiellement les effets analcesicues. Le brevet US 4 176 186 décrit des dérives quaternaires d'antagonistes morphiniques qui préviennent ou éliminent les 25 effets secondaires des opiacés sur la motilité intestinale. Parmi les composés revendiaués par le brevet ci-dessus, les com Fosés préférentiels sont le dérivés de la 17-allylnoroxymorphone, ci-a Frès désignée "naloxone", dont le bromométhylate est Farticulièrement préféré. Un autre composé, le bromoallylate de levallor Frhan, a eté décrit comme antagoniste Feriphérique des opiacés (Life Sci 1982, 31, 2261). La demande de brevet francais 82/22 133 du 30 12 1982 5 dit qu'en faisant réagir le lévallor Fhan avec un halogénure de méthyle, on obtient un composé, désigné "halométhylate de lévallorphan", de formule À "-N -r+ 2 - X /: \ f CE 2 CH=CH 2 X CH 3 dans lacuelle X re Frésente chlore, brome ou iode, gui F 5 ossède une capacité de pénétration de la barrière hématoméningée Fraticuement nulle tout en conservant une très bonne activité antagoniste Fériph 6 rique. Le terme "halométhylate de lévallor Fphan" est utilisé dans la demande de brevet français ci-cessus Four distinguer 20 le rroduit préparg comme indicue ci-dessus de celui obtenu ce la réactior d'un halogénure d'allyle sur le (-)-3hydroxy-r-méthylmorphinane, dont la Dénomination Commune Internationale est "lévorphanol",q ui possède également la formule I cidessus, mais des caractéristiques physico25 chimiques différentes et aui est inactif sur le plan de i'activité antaaoniste, péri Fhériaue ou centrale. En effet, la ouaternarisation de l'atome d'azote en position 17 introduit un nouveau centre d'asymétrie et les deux diastéreoisomères peuvent etre obtenus par synthèse lifférentiée comme indicué ci-cessus et dans J Ned Cherm. l 9 E 2, 25, 1278-1280 ou est décrite la préparation des deux diastreoisomères dérivés de la nalorphine -et de la mcrphine. Les halomfthvlates de lévallorphan décrits dans la demande de brevet français ci-dessus Fosent cependant certains problèmes dus aux caractéristiques particulières ces troduits; Far exemple l'utilisation d'un comrosé avant un ion I dans un médicament compn Forte la surveillance de la o _unction thyrcïidienne des patients De leur coté, les composés ayant les ions Cl et Pr comportent, dans leur,réparation, l'utilisation du bromure ou du chlorure de méthyle oui sont des produits gazeux, donc pas si facilement maniables. On a maintenant trouv-é cru'en faisant réagir un halométhylate de lévallorphan avec un excès d'un acioe harmaceutiquement acceptable on cbtient l'excharge de l'ion halogène avec l'anion de l'acide emtloyv et la formation de nouveaux sels de (-)-3-hydroxy-r-méthvy-N-allylmor hinan um 20 a lant la même confiauration de 1 'halomthbvlate de lévallor-rhan de dgrart et qui sort designis ci-après "sels de méthyllévallorphanium". Or a également trcuvg ue les nouveaux sels ainsi obtenus possèdent, eux aussi, une très bonne activité 25 antagoniste priphériaque des opiacés et une capacité de pénétration de la barrière hématoméningée Eratiquement nulle. Ainsi la présente invention a pour objet, selon un de ses as F pects, des sels de méthyllévallorphanium de formule HO l n D"' \ /\ CH 2 -CH=CH 2 y -x 2 2 i i CH, n dans laquelle yn(-) représente l'anion d'un acide pharmaceutiquement acceptable autre qu'un anion halogène et n 10 représente le nombre des charges négatives dudit anion. L'anion d'acide pharmaceutiauemer t acceptable dérive de n'importe quel acide couramment utilisé pour salifier les ccmposés destinés G l'usage pharmaceutique et nctamment les acides salifiant les opiacés. Les acides méthanesulfonique, éthanesu Ilfoniaue, Ftoluènesulfonique, 2naphtalènesulfonique, 1,5narhtalênedisulifonique, sulfurique, sulfuriaue monométhylester, phos Fhorique, ascorbicue, malonique, ma:éigue, tartriaue, fumarique, maliaue, phytique, citrique, 20 succiriaue, 4, 4 'méthvy-lène-bis-( 3-hydro:xy-2-naphtc'icue) sont oes acides salifiar t avantageux. Les anions méthanesulfonate (CH 3 SO 3), ci-après d 6 signg "mésilate", ptoluènesulfonate ( 4-CF 3-C 6 H 4 SO 3), ci-a Frès désian "tosilate", 2naphtalènesulfonate ( 2-C 10 H 7 SO 3 ', ci25 après désigné "napsilate", maleate acide (POOC-CI=CF-COO, sulfateneutre 2sulfate neutre (SO 4),ciaprès désigné simplement "sulfate" et méthylsulfate (CH 30-SO 3 sont particulièrement préférés. Les sels de méthyllévallorphanium de la présente invention sont préparés, selon un autre aspect de la présente invention, par échange de l'anion halogène d'un halométhylate de lévallorphan, l'iodométhylate de préférence, avec l'anion y n(-) d'un acide pharmaceutiquement acceptable, par exemple à l'aide d'une résine échangeuse d'ions. On utilise de preférence une résine de la série A:PERLITE, notamment l'ABEPRLITE IP;-4 00 portant l'anion chlorure On déplace l'ion chlore en faisant passer une solution d'un hydroxyde alcalin dans une colonne contenant 10 la résine et on lave l fond la colonne à-l'eau distillée jusau'à p H neutre On fait ensuite passer dans la colonne contenant la résine neutre une solution aqueuse à 10 % de l'acide pharmaceutiquement acceptable choisi et l'on lave encore à l'eau distillée jusqu'à p H neutre pour obtenir la 15 résine portant l'anion de l'acide employé. On fait passer une solution aqueuse d'halom 6thvlate de lévallorphan dans la colonne ainsi Fréparée et on élue avec de l'eau. Le sel de méthyl 11 vallorphanium ainsi obtenu est isolé 20 Dar évaroration à sec de la solution acueuse obtenue et cristallisation dans un solvant approprié. L'antagonisme l'action périphérique des opiacés est évalué sur la base de l'inhibition pour cent de l'effet analgésique et de l'effet constipant de la morphine Le 25 rapport entre la dose qui inhibe de 50 % l'effet analgésique de la morphine et la dose qui en inhibe de 50 % l'effet constipant représente l'indice de l'activité périphérique. L'antagonisme à l'effet analgésique de la morphine à été évalué par la méthode de la plaque chaude selon P A Janssen et al (J Pharm Pharmacel 1957, 9, 281-400) en utilisant des souris femelles de 20-22 c, à jeun depuis 18 heures IL morphine a été injectée par voie sous-cutanée à la dose de 24 mg/kg 30 minutes avant le début du tert L'antagoniste a 5 été injecté par voie sous-cutanée 5 minutes avant la morphine L'activité antagoniste a été exprimée comme PI 50 de l'effet antinociceptif de la morphine, calculée sur la base de la régression log dose-temps de réaction des animaux traités avec de différentes doses des produits sous examen. 10 L'antagonisme à l'effet constipant de la morphine des sels de méthyllévallorphanium de la présente invention a été évalué selon le test décrit par A F Green (Er J. Pharmacol Chemother 1959, 14, 26), légèrement modifié. On utilise trois groupes de souris femelles de 20 g 15 environ à jeun depuis 20 heures A un groupe témoin, on administre par voie orale un repas constitué par 0,2 ml d'un mélange de gomme arabicue 5 % ( 6 ml), farine ( 2 g) et charbon ( 1 g) Au deuxième grou Fe on administre par la voie souscutanée 12 mg/kg de morphine et, immédiatement après, le 20 repas au charbon ci-dessus Le troisième groupe est traité car l'antagoniste sous examen par voie sous-cutanée, puis, après 5 minutes, par 12 mg/kg de morphine par voie souscutanée et, tout de suite aprèes, Far le repas au charbon. Après trente minutes, les animaux sont sacrifiés pour 25 l'évaluation de la portion intestinale parcourue rar le charbon, exprimée en pour cent de la longueur totale de l'intestin grèle. Les doses cui inhibent de 50 % l'effet analgésique (DI 50 a) et l'effet constipant (DI 5 Cc)ont été extrapolées de la droite de régression log dose-réponse en appliauant l'analyse de la variance par régression linéaire Les résultats obtenus dans les tests ci-dessus pour ur composé représentatif de la Frésente invention, le 5 méthvylsulfate de méthvliévallorphanium et de guatre produits de référence, à savoir le bromoallylate de lévallorphan, décrit dans Life Sci 1982, 31, 2261, le sulfométbylate de naloxone, décrit dans le brevet US 4 176 186, le tartrate de lévallorrhan et la naloxone, sont consignés dans le Tableau 10 I. TAFLEAU I 20 25 Antagonisme à Antaconisme à l'effet analgé I l'effet constisique p çant Comrposé -_ DI 50 a/r I 50 c DI 50 a -D 50 c mte l-vsul i 60 I 4,9 mg/kg l 12 fate de m 5-ii; de I 11 éé-al -( 2,9 8,6) thyllévallorphanium i i bromoally | 15,2 mg/kg I 15,65 mg/ka 0,97 late de lé ( 9,7 24) ( 8,46 28, 9) valiorchan i sulfométhy i 1,6 mg/kic 5,8 mc/kgz 0,27 late de ( 0,? 3,6) ( 2,9 11,5) naloxone tartrate de 0,03 mg/kg 5,5 mg/kg 0,01 lévallor ( 0, 01 0,08) ( 1,7 17,8) harn naloxone 0,06 mg/kg 0,75 mg/kg C,08 ( 0,02 0,15) ( 0,46 1,23) o DI 50 non déterminable (à 30 mg/kg: inhib 41 %, à 60 mg/kg: inhib 49 %) De ce tableau il ressort que le com Fosé représentatif de 30 la présente invention antagonise l'effet consti Fant de la 2547820 O morphine avec une DI 50 c de 4,9 mc/kg alors aut-, il n'antaconise l'effet analgésicue de la morphine qu'aux doses maximales injectables Cet antagonisme n'est que partiel. Par contre, le dérivé quaternaire de la naloxone décrit dans 5 le brevet US 4 176 186 n'a pas de sélectivité périphérique satisfaisante En effet, il est plus actif comme antagoniste de l'effet analgésique de la morphine que de l'effet constipant. De son coté, le bromoallylate de lévallorphan est un bon 10 antagoniste périphérique des opiacés, mais le rapport entre la DI 50 a et la DI 50 c est de loin inférieur à celui du composé de la présente invention. La naloxone et le tartrate de lévallorphan sont bien Flus actifs comme antagonistes-de l'effet analg 6 sique que 15 comme antagonistes de l'effet constipant. L'action antagoniste périphérique sélective montrée par les sels de lévallorphanium de la présente invention dans les tests indiqués cidessus, associée à une faible toxicité, les rend utiles comme médicaments. Ainsi, la présente invention a pour cojet, selon un aspect ultérieur, des compositions pharmaceutiques à action antagoniste périphérique des opiacés renfermant, en tant qu'ingrédient actif, un sel de méthyllévallorphanium de formule II ci-dessus en mélange avec un excipient 25 pharmaceutique. Les compositions pharmaceutiques à action antagoniste périphérique des opiacés de la présente invention sont, utiles dans le traitement des conditions pathologiques o il existe des taux altérés d'opiacés exogines ou endogènes, ou une hyiersensibilité aux opiacés hors du système nerveux central des mammifères. Ainsi, les compositions de la présente invention peuvent être administrées aux mammifères, animaux et êtres humains, avec les opiacés afin d'en prévenir les effets secondaires, notamment la constipation, cui dérivent notamment de l'activation 6 es récepteurs situés à la périphérie, sans comrromettre l'analgésie, ou n'importe quelle autre action des opiacés, provoau Be Far stimulation des récepteurs 10 centraux de la part de l'opiacé. Afin d'obtenir l'effet antagoniste Féri Fphériaue désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,05 et 200 mg ar kg de Foids du corps et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 1 à 500 mg 15 d'ingrédient actif en combinaison avec un support pharmaceutique Cette dose unitaire peut 'tre administrée aux mammifères 1 à 4 fois Far jour Les compositions nharmaceutiques de la présente invention à action antagoniste périrhgricue des opiacés peuvent être formulées 20 pour l'administration orale, sublinguale, nasale, souscutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermiaue ou rectale en mélangeant l'ingrédient actif de formule Il cidessus avec des supports pharmaceutiaues classiques. Les formes unitaires d'administration-comnrennent les 25 com Frimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les suppositoires ainsi que les ampoules utiles pour une administration parentérale. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de ccmprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un 2547820 O véhicule pharmaceutiaue tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stearate de macneésium, le talc, la gomme arabicue ou analogues On Feut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore or. 5 peut les traiter d'une autre manière de telle sorte qu'ils aient une activité Frolonaée ou retardée et qu'ils libèrent continuellement une quantité prédéterminée de Frinci Fe actif. On obtient une préparation en agélules en mélangeant 10 l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le melanae obtenu dans des aélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir peut contenir l'ingrédient actif avec un édulcorant éventuellement hypocalorique, du méthyl Faraben et du 15 propylparaben comme antiseptiaues, ainsi qu'un agent donnant du goit et un colorant appro Frié. Les poudres ou les granulats dis Fersibles an S l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents 20 de mise en suspension, tels que la polyvinyl F-yrrolidone et similaires, de meme qu'avec des édulcorants cu des correcteurs du aout. Pour une application rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avecdes liants fondant a la 25 température rectale, par exem Fle du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration orale en gouttes ou Four une administration Farentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques steriles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemrle le propylèneglycol ou le butylèneglyco I Le principe actif peut tre formulé également sous forme 5 de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Les compositions de la présente invention peuvent contenir, à coté du sel de méthyllévallorphanium, d'autres principes actifs tels que, par exemple, des analgésiques 10 agonistes ou agonistes/antagonistes des opiacés comme la morphine, la codéine, la buprénorphine et similaires, des antitussifs ou d'autres médicaments appropriés. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. PREPAPATIOI On chauffe 6 heures sous agitation e la temrérature externe de 80 C un mélange de 5 c de lévallorphan, 70 ml de dimethvlformamide et 6,7 g d'iodure de méthyle, puis on concentre sous pression réduite tout en éliminant le solvant 20 et 11 excé-s d'alkylant Far additicn d' acetone Par refroidissement de la solution acétoniaue on obtient un solide cui, alr Us filtration et séchage sous pression réduite, fond à 225-227 C Par recristallisation dans 50 ml d'éthanol à 90 %, on obtient 5 g d'un Froduit blanc; p f 230 25 à 232 C Après deux autres cristallisations jusqu' à l'obtention d'un pouvoir rotatoire constant, on obtient, avec un rendement de 40 %, l'iodom Cthylate de lévallorphan 20 pur; F f 232 à 234 C (méthode de Tottoli); a_ 2 D = -64 + 1 (méthancl, c = 0,2 %). Le spectre Frotcnique PrlÀ effectu a 250 M Hz dans du diméthylsulfoxide deutéré, en utilisant le tétraméthylsilane en tant que standard interne, présente un singulet à 3,2 C + 0,02 ppm, relatif au groupe méthyle en position 17. L'autre diastéreoisomère, iodoallylate de lévallorphanol, Frésente le même singulet O 3,04 + 0,02 p Fm. EXEMPLE 1. Dans une colonne ern verre ayant un diamètre de 2,5 cm or introduit 100 g de résine échangeuse 'ions A'r EPRLITE IPP10 400 (marque enregistrée, E D F) sous forme de chlorhydrate. Après élution avec 1000 ml d'hydroxyde de sodium; 10 %, on lave à l'eau distillée jusqu'à p E neutre, on élue avec une solution à 10 % d'acide méthanesulfonique jusqu'à FF acide, puis on lave de nouveau à l'eau juscu'à p H neutre Sur la 15 colonne contenant la résine sous forme de mésilate ainsi obtenue on verse une solution de 3 g de iodométhylate de lévallorphan (décrit dans la PREPARATION) dans de l'eau distillée, puis on élue avec de l'eau On évapore l'eau è siccité sous pression réduite et on cristallise le résidu 20 dans l'éthanol On obtient ainsi 2 g de mésilate de méthyllévallorphanium (formule II, y n(-) = CE 3 SC 3-); p f. 265-267 C; /aj 20 = _ 64,9 o (c = 0,5 %, méthanol). D EX El IPLE 2. En opérant comme décrit dans l'Exemple 1, Far échange de 25 l'ion I de l'iodométbylate de lévallorphan ( 3 g) avec l'ion méthylsulfate sur une colonne AMZEPLITE IPA-400 traitée avec de l'acide sulfurique monométhylester, on obtient 1,9 g de méthylsulfate de méthyllgvallor Fhanium (formule II, yn(-) = CH 3 OSC 3); p f 263-265 C; a D = -63,8 (C = 0,5 %, 3 3 D méthanol). EXEM PLE 3. Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1, à 5 partir de 3 g de iodométhylate de lévallor Fhan, sur une colonne contenant de la résine A Mt BEPLITE IRP 400 traitée avec de l'acide maléique, on obtient 2,1 g de maléate acide de méthyllévallorphanium (formule II,Y n(-)= -OOC-CH=CF-COO -), cristallisé dans l'isopropanol, p f 209-211 C. 10 EXEMPLE 4. On prépare des com Frimés à base d'un des composés décrits dans les Exemples 1 à 3, ayant la composition suivante: principe actif 50 mg lactose 145 mg avicel 100 mc stearate de magnésium 5 mc en broyant V'ingredient actif jusou'à une dimension des particules de 0,4 mm, en le faisant passer à travers un 20 tam z de 0,4 mm d'ouverture de maille, en mélangeant la matière broyée avec les autres constituants et en com Frimant pour former les com Frimés. De la même façon, on Frépare des comprimés contenant 40 mg de Fprincipe actif. EXEMPLF 5. On prépare des gélules à base d'un des composés décrits dans les Exemples i à 3, ayant la composition suivante: princi Fe actif 15 mg lactose 120 mg stéarate de magnesium 5 mc en mélangeant intimement les incrédients cidessus et en versant le mélange dans des gélules de gélatine dure. De la même façon, on prépare des gélules contenant 25 mg de principe actif. EXEUPLE 6. 10.000 gélules avec une teneur en substance active de 50 mg sont préparées à partir des constituants suivants: 500 g d'un des composés décrits dans les Exemples 1 à 3, 495 c de 10 cellulose microcristalline, 5 g de gel de silice amorphe. Les constituants ci-dessus sont bien mélangés et on les introduit dans des gélules de gélatine dure de dimension 4. EXEI'EMPLE 7. On prépare une solution aaueuse stérile appro Friée pour 15 une utilisation parentérale en ampoules à base d'un des composés décrits dans les Exemples 1 c, avant la composition suivante: principe actif 10 mg eau pour préparation injectable s F 2 ml EXEM:PLE 8. -On -répare des su Fpositoires à base d'un des composés décrits dans les Exemples 1 à 3, ayant la composition suivante: principe actif 50 mg lactose 250 ng masse pour suppositoires c s p 1,7 g On mélange le principe actif avec le lactose et on met le melange uniformement en suspension dans la masse four suppositoires fondue. On verse la suspension dans des moules refroidis pour former des suppositoires d'un poids de 1,7 g. EXEMPLE 9. On prépare des comprimés dragéifiés contenant chacun 30 5 mg d'un des composés décrits dans les Exemples 1 à 3 en utilisant comme excipient du talc, du lactose, de l'amidon de mais, de l'alginate de sodium, du sucre semoule, du sucre cristallisé, du stearate de magnésium; de la gomme laque blanche, de la -élatine alimentaire, de l'érythrosine, 10 du bioxyde de titane et de la cire blanche. REVE Nt DICA TI Os' _____________1 Sel de méthyllvallorphanium de formule ::HO s' i, CH 2-CH=CH 2 i 2 2 N I CH 3 n dans lacquelle yn(-) représente l'anion, autre qu'un anior halogène, d'un acide pharmaceutiquement acce Ftable et n représente le nombre des charges négatives dudit anion. 2 Mesilate de méthyllévallorphanium. 3 Maléate acide de méthyllévallorphanium. 4 I'Méthylsulfate de méthyllévallorphanium. Proc 9 de pour la préparation de sels de métbyllévallorphanium de formule HO i À, '"", _ CH 2-CH=CH 2 CH 3 t n dans laquelle v n(-) représente l'anion, autre qu'un anion halogène, d'un acide pharmaceutiauement acce Ftable et n représente le nombre des charges négatives de l'anion; caractérisé en ce qu'on échange l'anion halogène d'un halométhylate de lévallor Fhan avec l'anion d'un acide Fpharmaceutiquement acceptable y n(-) 6 Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'échange est effectué à l'aide d'une résine échangeuse d'ions. 7 Procédé selon une des revendications 5 et 6, caractérisé en ce cu'on utilise le iodométhylate de lévallor Fhan comme composé de départ. 8 Composition pharmaceutique action antagoniste péri Fhérique des opiacés, caractérisée en ce au'elle contient, en tant que principe actif, un composé selon une des revendication 1 à 4. 9 Composition pharmaceutique selon la revendicaticn 8 sous forme d'unité de dosage. Composition Fharmaceutique selon la revendication 9 caractérisée en ce qu'elle contient de 1 à 500 mg de principe actif en mélange avec un excipient pharmaceutique.