Brevet FR2545355A1 — publié le 19841109

Z 545355 La présente invention concerne des inhibiteurs de mélanine et, plus particulièrement, des inhibiteurs de mélanine comprenant, à titre d'ingrédient actif, un type particulier de dérivé d'acide cinnamique. Les éphélides, les chloasmas et les dépôts pigmentaires tendent, après exposition au soleil, à apparaître, à se renforcer ou à disparaître plus difficilement avec l'âge, ce qui pose un problème sérieux pour les soins de peau chez les personnes d'âge moyen ou d'un âge avancé Le mécanisme critique de ces pigmentations n'est pas connu à l'heure actuelle mais on considère que la mélanogénèse des mélanocytes est facilitée par l'action des rayons ultraviolets et des hormones de stimulation des mélanocytes En outre, on considère que la tendance au retarddelakératinisation des cellules kératinocytiques accompagnée du vieillissement retarde la décharge de la mélanine vers l'extérieur de l'épiderme, en développant ainsi, en même temps qu'une accélération de la mélanogénèse, des symptômes d'augmentation de la densité des granules de mélanine dans l'épiderme ou d'augmentation clinique des dépôts pigmentaires. Il existe à l'heure actuelle une forte demande pour des médicaments qui agissent pour ramener le dépôt formé d'un pigment, c'est-à-dire de la mélanine, à la couleur normale de la peau Un certain nombre de médicaments ont déjà été développés et utilisés Par exemple, on pense que les peroxydes blanchissent la mélanine et on a donc tenté d'utiliser les peroxydes d'hydrogène, de zinc, de sodium, de benzoyle et similaires dans ce but. Cependant, ces peroxydes sont des composés instables et seulement de faibles effets de réduction de la pigmentation ont été observés dans les conditions d'une application pratique Récemment, on a proposé des cosmétiques qui comprennent dela vitamine C (acide L-ascorbique) possédant une bonne capacité réductrice mais leurs effets se sont révélés faibles dans les appli- cations externes Par ailleurs, la vitamine C est assez instable et présente l'inconvénient d'être incorporée dans des cosmétiques. D'autre part, en Europe et aux U S A-+ on a utilisé l'hydroquinone et ses dérivés, ainsi que divers catéchols pour le traitement des chloasmas ou le blanchiment de la peau des gens de couleur Cependant, ces composés posent des problèmes de sécurité (tels que des allergies, une stimulation excessive, etc) et provoquent parfois des taches blanches, si bien que la préparation de ces substances sous forme de médicaments est plutôt décon- seillée On a également mentionné l'utilisation d'inhibiteurs de mélanine très variés mais presque toutes les substances suggérées ne présentent que peu d'effet d'inhibition de mélanine. Au vu de ce qui précède, la Demanderesse a effectué des études poussées comportant des recherches à long terme concernant le mécanisme de la mélagénèse afin de trouver des substances capables de réduire ou d'éliminer complètement les dépôts pigmentaires En résultat, elle a trouvé que des dérivés d'acide cinnamique d'un type particulier possèdent une action d'inhibition de la mélanine et ne provoquent que peu ou pas de troubles de stimulation d'ordre allergique. L'invention a donc pour objet un inhibiteur de mélanine, qui comprend une quantité efficace d'un dérivé d'acide cinnamique répondant à la formule générale (I) ou (Il) R'O CH=CH-COOR 1 () HO-( @ CHI=CH-CONH-R 2 (Il) o R' représente un radical acyle de 2 à 6 atomes de carbone, R 1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, cyclo- alkyle ou alcényle et R 2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 24 atomes de carbone, cycloalkyle ou alcényle. Les dérivés d'acide cinnamique de formule (I) utilisés dans l'invention sont, de préférence, ceux dans lesquels R' représente un radical acyle de 2 à 6 atomes de carbone, R 1 représente un radical alkyl de 1 à 6 atomes de carbone, cycloalkyle ou alkylène Comme exemples préférés, on peut citer les composés suivants:p-acétoxycinnamate de méthyle, p-acétoxy- cinnamate d'éthyle, p-acétoxycinnamate de n-propyle, p-acétoxycinnamate d'isopropyle, p-acétoxycinnamate de cyclohexyle, p-propionyloxycinnamate de méthyle, p-propionyloxycinnamate d'éthyle, p-propionyloxycinnamate de n-propyle, p-propionyloxycinnamate d'isopropyle, p-propionyloxycinnamate de cyclohexyle, p-butyryloxycinnamate de méthyle, p-butyryloxycinnamate d'éthyle, p-valéryloxycinnamate de méthyle, p-hexanoyloxycinnamate de méthyle, acide p-acétoxycinnamique, acide p-propionyloxycinnamique, acide p-isopropionyloxycinnamique, acide p-butyryloxycinnamique, acide p- isobutyryloxycinnamique, acide p-valéryloxycinnamique, acide p-hexanoylo- xycinnamique et similaires. Les dérivés d'acide cinnamique de formule (II) sont ceux dans lesquels R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle,éthyle,n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, sec-butyle, n-pentyle, i-pentyle, sec- pentyle, cyclopentyle, n-hexyle, cyclohexyle, heptyle, octyle, 2éthylhexyle, capryle, lauryle, myristyle, palmityle, stéaryle, isostéaryle, isostéaryle du type Emery, béhényle, lignocéryle, 2propényle, isobutényle, 3-pentényle, 2-hexényle, caproléyle, lindéryle, myristoléyle, valmitoléyle, oléyle, gadoléyle, érucyle, selacholéyle et similaires. Les propriétés physico-chimiques de composés typiques de formule (II) sont comme suit. Tableau I Données physiques de composés (II) R P F IR(Nujol) -1 Analyse élémentaire (%) R P F IR(Nujol) (cm-1) R 2 ( O C) Calc pour Calc. ( 0-H) (N-H) (C=O) C H O N Trouvé CO N Trouvé C H N Me 197,3 3060 ( 1) 3460 1650 10 11 2 1 67,78 6,26 7,90 67,79 6,55 8,02 Et 165,6 3050 ( 1) 3350 1645 11 13 2 1 69,09 6,85 7,33 69,35 6,57 7,29 n-Pr 142,7 3100 ( 1) 3380 1650 12 15 2 1 70,22 7,37 6,82 ,24 7,29 6,74 n-hexyle 98,6 3200 ( 1) 1640 15 21 2 1 72,84 8,56 5,66 72,88 8,43 5,60 cyclo 209,5 3000 ( 1) 3380 1645 15 19 2 1 73,44 7,81 5,71 hexyle (déc) 73, 44 7,69 6,00 ( 1) = large. Tableau II Données RMN-H et UV de composés (II) R 2 RMN-H (CD 30 D) ppm par rapport à TMS UV (Et OH) R 2 dans formule a mx 1 g R 2 (nm) (II) 2 C=C-H Ar-H Me 2,80 ( 3 H,s) 6,36 ( 1 H,d) 6,7-7,6 ( 4 H,m)292 4,34 7,46 ( 1 H,d) 308 4,32 Et 1,17 ( 3 H,t,J= 8,0 Hz) 6,35 ( 1 H,d) 6,6-7,6 ( 4 H,m) 292 4,37 3,30 ( 2 H,q,J= 8,O O Hz) 7,46 ( 1 H,d) 308 4,36 n-Pr 0,92 ( 3 H, t,J= 6,O Hz) 6,25 ( 1 H,d) 6,6-7,5 ( 4 H,m)292 4,41 1,53 ( 2 H,q,t,J= 6,07,O Hz)7,41 ( 1 H,d) 308 4,40 3,26 ( 2 H,t,J= 7,O O Hz) n-hexyle 0,88 ( 3 H,t,J= 5,2 Hz) 6,38 ( 1 H,d) 6,6-7,6 ( 4 H,m) 293 4,37 0,8-1,9 ( 8 H,m) 7, 47 ( 1 H,d) 308 4,36 3,27 ( 2 H,t,J= 7, O Hz) cyclo 0,5-2,2 ( 10 H,m) 6, 42 ( 1 H,d) 6,5-7,6 ( 4 H,m)293 4,40 hexyle 3,1-4,2 ( 1 H,m) 7,63 ( 1 H,d) 310 4,39 (DM 50) a) la constante de couplage entre les deux protons vinyliques (J= 16,0 Hz) indique que ces protons sont en position trans à l'autre. adjacents l'un par rapport Les dérivés d'acide cinnamique selon l'invention sont connus ou peuvent être préparés par des techniques connues Par exemple, on prépare les composés de formule (I) selon les schémas de réaction ci-après, consistant à soumettre l'acide p-hydroxycinnamique et un alcool à une réaction d'esté- rification en présence d'un catalyseur acide (acide sulfurique, acide p- toluènesulfonique ou similaire) pour obtenir un ester d'acide phydroxycinna- mique et à acyler l'ester d'une façon connue quelconque: HO y CH=CH-COOH + RJOH HO CH=CHCOOR 1 R' OH> R, O CH=CH-COOR I) HO-(D-CH=CH-l R 'OÂO-HC-COOR, ( 1) o R' et R 1 ont les mêmes significations que précédemment On peut préparer l'ester d'acide phydroxycinnamique intermédiaire en soumettant à une réaction de condensation du p-hydroxybenzaldéhyde et un monoester d'acide malonique. On peut préparer les composés de formule (II), par exemple, selon la séquence réactionnelle ci-après: HO- HO -CH=CH-CONHR 2 + CH 30 H (III) CH 3 COO CH=CH-COC 1 + 3 R 2 NH 2 > HO D-CH=CH-CONHR 2 + R 2 NHOCCH 3 + R 2 NH 3 C 1 (II) o R a la même signification que précédemment. De préférence, les inhibiteurs de mélanine selon l'invention contiennent de 0,01 à 50 % en poids (dans la suite du présent mémoire, on dira simplement %), de préférencede 1 à 20 % du dérivé d'acide cinnamique de formule (I) ou (II). L'inhibiteur de mélanine peut se présenter sous des formes variées, notamment sous forme de lotions, émulsions, crèmes, onguents, sticks, solutions dans des solvants organiques, emplâtres et gels On peut mélanger l'inhibiteur de mélanine avec des ingrédients arbitraires quelconques employés ordinairement dans les cosmétiques, comme par exemple des substances huileuses, des humectants, des épaississeurs, des agents de conservation, des agents d'émulsionnement, des ingrédients médicaux, des parfums, des stabilisants d'émulsionnement, etc On peut encore améliorer l'effet d'inhi- bition de la mélanine si l'on utilise les dérivés d'acide cinnamique en combinaison avec d'autres produits tels que l'allantoîne, l'acétate de vitamine E, la glycyrrhizine, l'acide salicylique, l'urée, des graines de coir et divers extraits de plantes En outre, l'incorporation de divers agents d'absorption des UV peut être efficace pour obtenir des inhibiteurs de mélanine ayant à la fois des effets préventifs et des effets curatifs des brûlures par exposition au soleil. Les inhibiteurs de mélanine selon l'invention sont appliqués localement sur les zones affectées, telles que les éphélides et les dépôts pigmentaires, après exposition au soleil Quand on utilise une crème ou un onguent il est préférable de les appliquer à raison de 1 à 20 mg par cm de peau Quand on utilise des produits liquides, la proportion se situe dans l'intervalle de 1 à 10 mg/cm Par application locale de l'inhibiteur de mélanine selon l'inven- tion, la partie affectée peut redevenir comme une peau normale Cet inhibi- teur est -entièrement différent des écrans solaires connus servant à empê- cher les bralures par le soleil. On remarquera que les dérivés de l'acide cinnamique de formule (I) sont plus compatibles avec divers types de véhicules que d'autres composés tels que l'acide p-hydroxycinnamique, ce qui donne des inhibiteurs de mélanine pouvant être conservés dans des conditions stables pendant une longue période. Les exemples de tests, les exemples et les exemples de référence ci-après, dans lesquels toutes les proportions sont-en poids, servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée. Exemple de test 1 Effet sur taches pigmentaires UV chez le cobaye On a utilisé des animaux de laboratoire présentant des taches pigmentaires pour déterminer l'effet de réduction de la pigmentation Les résultats sont indiqués dans le Tableau III. lProtocole du testl On a utilisé des cobayes jaunes comme animaux de laboratoire car les cobayes jaunes ont une ressemblance avec les ethnies jaunes en ce qui concerne la couleur de la peau et on a produit des taches pigmentaires en quatre jours environ après irradiation par rayons UV, de la même façon que chez les hommes et les animaux ont souffert du mélanisme ayant atteint son maximum en huit jours environ On a coupé les poils sur le dos de chaque cobaye à l'aide d'un ciseau de coiffeur et on a rasé ensuite la zone ainsi préparée avec un rasoir électrique On a- recouvert le dos ainsi rasé de chaque cobaye d'une feuille d'aluminium présentant six ouvertures rectangulaires d'une dimension de 2,5 x 2 cm, puis on l'a irradié par UV-B (six lampes SE, de 3,0 m W/cm 2) une fois par jour pendant 5 minutes pendant trois jours successifs Au quatorzième jour après l'irradiation, on a appliqué sur les six dépôts pigmentaires une solution à 10 % dans l'éthanol d'un composé (I) deux fois par jour pendant 25 jours successifs. On a déterminé visuellement le degré de mélanisme de la peau selon la norme de détermination ci-après L'effet a été représenté par la moyenne des points d'estimation. Point d'évaluation o Pas de dépôt pigmentaire Faible degré de dépôts pigmentaires bien que les limites ne soient pas nettes Degré modéré de dépôts pigmentaires avec des limites nettes Dépôts pigmentaires intenses avec limites nettes. lRésultatsl Tableau III Composés testés Avant Après application 20 jours p-acétoxycinnamate de npropyle 10 % 2,8 + 0,42 1,2 + 0,52 p-acétoxycinnamate d'iso- propyle 10 % 2,7 + 0,48 1,2 + 0,79 p-acétoxycinnamate de cyclohexyle 10 % 2,6 + 0,52 1,3 + 0,67 p-propionyloxycinnamate d'isopropyle 10 % 2,6 + 0, 52 1,3 + 0,67 Témoin (éthanol seul) 2,7 + 0,48 2,5 + 0,71 Norme m + ++ Exemple de test 2 Effet sur taches pigmentaires UV chez le cobaye On a utilisé des animaux de laboratoire ayant l'aptitude à la formation de taches pigmentaires et on a formé des taches pigmentaires sur les animaux pour la détermination de l'amélioration des effets Les résultats apparaissent dans le Tableau IV. lProtocole du testl On a utilisé des cobayes brun jaunâtre comme animaux de laboratoire car les cobayes jaunes ont une ressemblance avec les ethnies jaunes en ce qui concerne la couleur de la peau et les taches pigmentaires ont commencé à apparattre 4 jours environ après irradiation par rayons UV de la mame façon que chez les hommes et le mélanisme a atteint son maximum en huit jours environ On a coupé les poils sur le dos de chaque cobaye à l'aide d'un ciseau de coiffeur et on a rasé la zone ainsi préparée avec un rasoir élec- trique On a recouvert le dos ainsi rasé de chaque cobaye d'une feuille d'aluminium présentant six ouvertures rectangulaires d'une dimension de 1, 5 xl,5 cm, puis on a irradié avec UV-B (six lampes SE, 3,0 m W/cm) une fois par jour pendant 5 minutes pendant trois jours successifs Au quator- zième jour après l'irradiation, on a appliqué une solution à 10 % dans l'éthanol d'un composé (II) sur les six sites de dépêt pigmentaire deux fois par jour pendant 30 jours successifs On a déterminé visuellement le degré du mélanisme de la peau en utilisant la même norme de détermination que dans l'exemple de test 1 L'effet a été représenté par une moyenne de points d'évaluation. Tableau IV Composés testés Avant Après application 30 jours N-méthyl-phydroxycinnamamide 2,5 + 0,53 1,3 + 0,48 N-éthyl-p-hydroxycinnamamide 2,6 + 0,52 1,5 + 0,53 N-propyl-p-hydroxycinnamamide 2,6 + 0,52 1,6 + 0,52 Nhexyl-p-hydroxycinnamamide 2,4 + 0,52 1,4 + 0,52 N-cyclohexyl -phydroxycinnamamide 2,5 + 0,53 1,7 + 0,67 Témoin (éthanol seul) 2,5 + 0,53 2,3 + 0,67 Exemple de test 3 Effet sur les taches pigmentaires UV chez l'homme On a étudié les effets des composés (I) selon l'invention sur des personnes On a fixé une plaque en caoutchouc noir présentant trois ouvertures rondes de 1 cm de diamètre sur le dos de -15 hommes en bonne santé Ensuite, on a irradié avec UV-B (quatre lampes SE, 1,2 m W/cm) une fois par jour pendant 1 à 3 minutes pendant 3 jours successifs On a mesuré la valeur MED(*) de chaque personne testée et on a déterminé que l'énergie de UV-B était d'environ 1,5 MED Après l'irradiation, des dépôts pigmentaires se sont développés A partir du quatorzième jour après l'irradiation, c'est-à-dire lorsque les taches pigmentaires sont devenues le plus foncées, on a appliqué une crème contenant 5 % d'un composé (I) (dont la composition est indiquée 2 - à l'exemple 5) une fois par jour à raison d'environ 15 mg/80 mm Six semaines après le début de l'application, on a comparé la couleur des taches pigmentaires ayant reçu une application de la crème contenant le composé (I) avec un témoin Èc'est-à- dire une tache qui a reçu une crème ne contenant pas de composé (Il Les résultats sont indiqués dans le Tableau V. l(*) MED = Dose minimale provoquant un érythème)l. Tableau V Sujet Avant Site enduit Site enduit de crème No application de crème de contenant 5 % d'acétoxy- No.* -base cinnamate de n-propyle 1 ++ + + 1 2 ++ + + 3 ++ + 4 + + ++ 6 + + + 7 + + + 8 ++ + + 9 ++ + + ++ + 11 + + 12 ++ + 13 ++ + 14 + + + ++ + Moyenne 2,8 + 0,41 1,67 + 0,62 0,67 + 0,49 Nota: La norme d'estimation est la même que dans l'exemple de test 1 Les sites recevant la crème selon l'invention ne font preuve d'aucune réaction de stimulation ou d'allergie. Exemple de test 4 Effet sur les taches pigmentaires UV chez l'homme On a étudié l'effet des composés (II) selon l'invention sur des personnes On a recouvert le-côté fléchisseur d'un avant-bras de 20 hommes en bonne santé avec une feuille d'aluminium présentant des ouvertures carrées de 1,5 x 1, 5 cm, puis on a irradié avec UV-B (quatre lampes SE, 2,1 m V) une fois par jour pendant 1 à 3 minutes pendant trois jours successifs A partir du quatorzième jour après l'irradiation, c'est-à-dire après le développement des dépôts pigmentaires et de la couleur la plus foncée de ces dépôts, on a appliqué une solution éthanolique et une crème contenant chacune 10 % de composé (II), dont les compositions sont décrites aux exemples 12 et 13 respectivement, deux fois par jour à raison de mg/225 mm Quatre semaines après le début de l'application, on a comparé les sites traités avec des témoins ayant reçu l'éthanol seul et une crème de base lne contenant pas de composé (II)l La détermination a été faite comme dans l'exemple de test 1 Les résultats sont donnés dans le Tableau VI. Tableau VI Avant Après application pendant 4 i 0 jours Sujet application 1 % No 10 % O N-méthyl-p N-propyl-p Ethanol hydroxy hydroxy- cinnamamide cinnamamide i 11 ++ ++ ++ ++ + 1- + ++ ++ ++ ++ ++ + ++ ++ + + ++ ++ ++ ++ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + ++ + + + + + + + + 1- ++ + + + + + + + + + Moyenne 2,75 + 0,'44 0,45 + 0,51 0,70 + 0,57 1, 85 + 0,67 Exemple de test 5 Effet sur les taches pigmentaires chez l'homme (Chloasmas) On a appliqué sur des taches pigmentaires humaines (chloasmas) une crème contenant 5 % d'un composé (I) dont la composition figure à l'exemple 5, une fois par jour à raison d'environ 15 mg/80 mm pendant six semaines Huit semaines après l'application, on a déterminé l'intensité de la couleur des taches pigmentaires Les résultats sont donnés dans le Tableau VII. Tableau VII Sujet Avant Après No application 8 semaines 1 3 2 2 3 1 3 2 1 4 2 1 -5 3 1 Moyenne 2,6 1,2 On voit clairement à l'examen de ces résultats que l'intensité de la couleur des taches pigmentaires est réduite On a constaté aucune réaction stimulante ou allergique. Exemple de test 6 On a étudié'la compatibilité des composés(I) selon l'invention avec plusieurs véhicules On a effectué le test comme suit: on a ajouté 10 g d'un composé à tester à 90 g d'un véhicule et on a estimé la compati- bilité selon la norme ci-après Les résultats sont donnés dans le Tableau VIII. lNormes d'estimationl O parfaitement limpide a légèrement trouble X trouble ou précipité Tableau VIII Composé Composés de l'invention comparatif comparatif Véhicule p-acétoxy Acide p Acide p- cinnamate ( 2-éthyl)butyloxy hydroxy- d'éthyle cinnamique cinnamique Myristate d'isopropyle 0 O X Néopentyl glycol di-2 O O X éthylhexylique Malate de de-isostéaryle Exemple 1 - Inhibiteur de mélanine du type lotion (Composition) p-acétoxycinnamate de n-propyle Glycérine Huile de ricin hydrogénée polyoxyéthyllnique Ethanol Pyrrolidonecarboxylate de sodium Parfum Eau purifiée ,0 % 4,0 % 1,5 % ,0 % 2,0 % faible quantité complément ,0 % Exemple 2 Inhibiteur de mélanine du type essence-huile (Composition) pacétoxycinnamate de méthyle Huile de vison Huile d'embryons de blé ,0 % , 0 % ,0 % - 2545355 - Exemple 3 Inhibiteur de mélanine du type de crème humide du type E/H (Composition) p-propionyloxycinnamate de n-propyle Vaseline Cholestérol Cétanol Sesquioléate de sorbitanne Lanoline liquide Palmitate d'iso-propyle Squalane Paraffine solide Butylparabène Méthylparabène Glycérine Parfum Eau purifiée ,0 % 6,0 % 0,6 % 0,5 % 2,0 % 4,0 % 8,0 % ,0 % 4,0 % 0,1 % 0,1 % 3,0 % 0,2 % Complément Inhibiteur de mélanine du type crème humide du type H/E (Composition) p-acétoxycinnamate de n-propyle 5,0 % Acide stéarique 2,0 % Cétanol 4 O % Vaseline Squalane Huile de palme hydrogénée Monostéarate de polyoxyéthylène-sorbitanne( 20 O E) Monostéarate de glycérine oléophile Butylparabène Méthylparabène Glycérine Dipropylèneglycol L-alginine Hydroxyde de calcium Parfum Eau purifiée Cc ,0 % 8,0 % 4,0 % 1,4 % 2,4 % 0,1 % 0,1 % 3,0 % 3,0 % ,0 % 0,2 % 0,2 % omplément Exemple 4 Exemple 5 Inhibiteur de mélanine du type émulsion (Composition) p-acétoxycinnamate d'éthyle 5,0 % Acide stéarique 1,0 % Cétanol 2,0 % Vaseline 2,5 % Squalane 4,0 % Huile de palme hydrogénée 2,0 % Monostéarate de polyoxyéthylène sorbitanne( 20 O E) 1,4 % Monostéarate de glycérine oléophile 1,2 % Butylparabène 0,1 l % Méthylparabène 0,1 % Glycérine 3,0 % Dipropylène-glycol 3,0 % Hydroxyde de calcium 0,2 % Polymère carboxyvinylique 0,2 % Parfum 0,2 % Eau purifiée Complément Exemple 6 Inhibiteur de mélanine du type emplâtre (pâteux arrachable) (Composition) p-acétoxycinnamate de n-propyle 10,0 % Alcool polyvinylique 12,0 % Carboxyméthyl-cellulose sodique 3,0 % Dipropylène-glycol 2,0 % Glycérine 2,0 % Ethanol 5,0 % Huile d'olive 3,0 % Huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénique (addition O E 30 moles) 0,5 % Oxyde de titane 8,0 % Kaolin 6,0 % Parfum 0,1 % Méthylparabène 0,1 % Eau purifiée Complément Exemple 7 Inhibiteur de mélanine du type onguent. (Composition) p-acétoxycinnamate de cyclohexyle Vaseline blanche % 9 o O % Exemple 8 Inhibiteur de mélanine du type liquide (Composition) p-acétoxycinnamate d'éthyle Ethanol - Exemple 9 Inhibiteur de mélanine du type lotion (Composition) % % N-méthyl-phydroxycinnamamide Glycérine Huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénique Ethanol Pyrrolidonecarboxylate de sodium Parfum Eau purifiée ,0 % 4,0 % 1, 5 % ,0 % 2,0 % faible quantité complément ,0 % Exemple 10 Inhibiteur de mélanine du type essence-huile (Composition) N-éthyl-phydroxycinnamamide Huile de vison Huile d'embryons de blé ,0 % ,0 % ,0 % , 0 % Inhibiteur de mélanine du type essence en poudre (Composition) Npropyl-p-hydroxycinnamamide 5 % Mannitol 95 % % Inhibiteur de mélanine du type crème humide du type E/H (Composition) N-hexyl-p-hydroxycinnamamide Vaseline Cholestérol Cêtanol Sesqui-oléate de sorbitanne Lanoline liquide Palmitate d'isopropyle Squalane Paraffine solide Butylparabène Méthylparabène Glycérine Parfum Eau purifiée ,0 % 6,0 % 0,6 % 0,5 % 2,0 % 4,0 % 8,0 % ,0 % 4,0 % 0,1 % 0,1 % 3,0 % 0,2 % Complément ,0 % Exemple 13 Inhibiteur de mélanine du type crème humide du type H/E (Composition) Nméthyl-p-hydroxycinnamamide Acide stéarique Cétanol Vaseline Squalane Huile de palme hydrogénée Monostéarate de polyoxyéthylène ( 20) sorbitanne Monostéarate de glycérine oléophile Butylparabène Méthylparabène ,0 % 2,0 % 4,0 % ,0 % 8,0 % 4,0 % 1,4 % 2,4 % 0,1 % 0,1 % Exemple Exemple 10. Glycérine Dipropylène-glycol Hydroxide de calcium Parfum Eau purifiée 3,0 % 3,0 % 0,2 % 0,2 % Complément ,0 % Exemple 14 Inhibiteur de mélanine du type émulsion (Composition) N-cyclohexyl-phydroxycinnamamide Acide stéarique Cétanol Vaseline Squalane Huile de palme hydrogénée Monostéarate de polyoxyéthylène ( 20) sorbitanne Monostéarate de glycérine oléophile Butylparabène Méthylparabène Glycérine Dipropylène-glycol Hydroxide de calcium Polymère carboxy- vinylique Parfum Eau purifiée ,0 % 1,0 % 2,0 % 2,5 % 4,0 % 2,0 % 1,4 % 1, 2 % 0,1 % 0,1 % 3,0 % 3,0 % 0,2 % 0,2 % 0,2 % Complément ,0 % Exemple 15 Inhibiteur de mélanine du type emplâtre (pâteux arrachable) (Composition) N-méthyl-p-hydroxycinnamamide 10,0 % Alcool polyvinylique 12,0 % Carboxyméthyl-cellulose sodique 3,0 % Dipropylène-glycol 2,0 % Glycérine 2,0 % Ethanol 5,0 % Huile d'olive 3,0 % Huile hydrogénée polyoxyéthylénique ( 30 O E) 0,5 % Oxyde de titane 8,0 % Kaolin 6,0 % Parfum 0,1 % Méthylparabène 0,1 % Eau purifiée Complément ,0 % Exemple 16 Inhibiteur de mélanine du type onguent (Composition) N-Hexyl-phydroxycinnamamide Vaseline blanche % % Exemple 17 Inhibiteur de mélanine du type liquide (Composition) N-méthyl-p-hydroxycinnamamide Ethanol % % Exemple de référence 1: Préparation du p-acétoxycinnamate de n-propyle a) On dissout 19,7 g ( 0,12 mole) d'acide p-hydroxycinnamique dans un solvant mixte comprenant 80 ml d'alcool n-propylique et 10 ml d'éther, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 25 g ( 0,12 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 20 ml d'éther en environ 15 minutes avec refroidissement à la glace Après agitation pendant 1 heure dans des conditions de refroidissement à la glace, on agite le mélange pendant heures à température ambiante pour achever la réaction On verse ensuite le mélange de réaction dans une quantité importante d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium additionnée de 300 ml d'acétate d'éthyle On agite suffisamment le mélange On élimine par filtration la N,N-dicyclo- hexylurée cristalline formée, puis on sépare la solution en une phase organique et une phase aqueuse On extrait la phase aqueuse une fois avec de l'acétate d'éthyle On recueille la phase organique et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis on élimine le solvant par distillation pour obtenir un résidu On dissout le résidu dans un solvant mixte ( 4:1) d'hexane I acétate d'éthyle et on élimine par filtration les matières insolubles On isole le p-hydroxycinnamate de N -propyle par chromatographie liquide à grande vitesse (gel de silice: 30 cm; éluant: hexane / acétate d'éthyle = 4/1). On recristallise le cinnamate isolé, dans du méthanol pour purification. Rendement: 87 %. Point de fusion: 72,5 73 C Analyse élémentaire C H Calculé pour C 12 H 1403 69,89 6,84 Trouvé 69,60 6,55 IR (K Br, cm 1): 3260 (OH), 1670 (CO) - RMN (CDC 13), Standard interne TMS,) : 3, 0,98 ( 3 H, t, J= 7,5 Hz, CH 3-) 1,72 ( 2 H, q, t, J= 7,5 Hz, J= 6,5 Hz; -CH 2-) 4,17 ( 2 H, t, J= 6,5 Hz, -CH 2-) 6,26 (d, J= 16,0 Hz, C=C-H) 7,67 (d, J= 16,0 Hz, C=C-H) 6,92 ( 2 H, d-m, J-9,0 Hz, Ar-H) 7,41 ( 2 H, d-m) J-9,0 Hz, Ar-H) b) On dissout dans 50 ml de benzène, 9,7 g ( 0,0471 mole) de p- 3 hydroxycinnamate de n-propyle obtenu en (a) et 4,5 g ( 0,0565 mole) de pyridine, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 4,4 g ( 0,565 mole) de chlorure d'acétyle dans 20 ml de benzène en 15 minutes tout en agitant avec refroidissement à la glace On agite le mélange pendant 1 heure avec refroidissement à la glace et pendant 4 heures à température ambiante pour achever la réaction On verse ensuite le mélange de réaction dans une quantité importante d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et on agite pendant 1 heure On extrait le mélange avec de l'éther et on lave la phase éthérée avec H Cl 10 N et ensuite avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium On sèche la couche éthérée ainsi traitée sur sulfate de sodium anhydre et on élimine le solvant par distillation pour obtenir un résidu On fractionne le résidu par chroma- tographie liquide à grande vitesse (gel de silice, éluant: hexane / acétate d'éthyle = 5/1) pour obtenir le p-acétoxycinnamate de n-propyle recherché sous une forme pure Rendement: 96 %. Point de fusion: 66,0 67,0 C Analyse élémentaire: C H Calculé pour C 14 H 1604 67,73 6,50 Trouvé 68,00 6,76 -1 IR (K Br, cm) 1700 (CO), 1740 (CO) RMN (CD C 13, Standard interne TMS, c) 0,98 ( 3 H, t, J= 7,0 Hz, CH 3-) 1, 72 ( 2 H, q, t, J= 7,0 Hz, J= 6,5 Hz, -CH 2-) 2,27 ( 3 H, s, CH 3 CO) 4, 17 ( 2 H, t, J= 6,5 Hz, -CH 2-) 6,40 ( 1 H, C=C-H) 7,71 ( 1 H, C=C-H) 7,12 ( 2 H, Ar-H) 7,56 ( 2 H, Ar-H) Exemple de référence 2 Préparation du p-propyloxycinnamate d'isopropyle a) On procède comme en (a) de l'exemple de référence 1 en utilisant l'alcool isopropylique au lieu de l'alcool npropylique, pour obtenir ainsi le p-hydroxycinnamate d'isopropyle. Rendement: 92 % Point de fusion: 70-71 C Analyse élémentaire: C H Calculé pour C 12 H 1403 69,89 6,84 Trouvé 70,16 7,01 IR (K Br, cm-1): 3375 (OH), 1670 (CO) RMN (CD C 13), Standard interne TMS,) : 1,33 ( 6 H, d, J= 6,5 Hz, CH 3-) ,17 ( 1 H, sep, J= 6,5 Hz, -CH') 6,17 ( 1 H, d, J= 16,0 Hz, C=C-H) 7,68 ( 1 H, d, J= 16,0 Hz, C=C-H) 6,90 ( 2 H, d-m, J= 9,0 Hz, Ar-H) 7,42 ( 2 H, d-m, J= 9,0 Hz, Ar-H) b) On laisse réagir 9,7 g ( 0, 0471 mole) du p-hydroxycinnamate d'isopropyle obtenu en (a) avec 5,2 g ( 0,0565 mole) de chlorure de propionyle de la même façon qu'en b) de l'exemple de référence 1 et on obtient ainsi le p-propionyloxycinnamate d'isopropyle. Rendement: 95 %. Point de fusion: 33,5 34,0 C Analyse élémentaire: C H Calculé pour C 15 H 10 68,69 6,92 18 4 68,69 6,92 Trouvé 68,65 6,98 IR (K Br, cm) 1705 (CO), 1755 (CO) RMN (CD C 13, Standard interne TMS,) 1,24 ( 3 H, t, J= 7,0 Hz, CH 3 CH 2-) 1,32 ( 6 H, d, J= 6,5 Hz, CH CH-) CH 3 2,58 ( 2 H, q, J= 7,0 Hz, CH 3 CH 2-) ,35 ( 1 H, sep, J= 6,5 Hz, -CHZ 7) 6,37 ( 1 H, C=C-H) 7,70 ( 1 H, C=C-H) 7,13 ( 2 H, Ar-H) 7,56 ( 2 H, Ar-H) Exemple de référence 3: On procède comme dans les exemples de référence 1 et 2 et on obtient ainsi les composés qui figurent dans le Tableau IX. Tableau IX Composé (I) Rendement Point de IR (P Br) Analyse (%) fusion (cm) élémentaire (%) ( C) Tov Calculé (c Trouvé Trouvé R' R 1 C H CH Co H 3 C 93 82,0-82,5 1705 (C= 0) 70,81 6,99 _ 1745 (C O =O)70,99 7,08 / CH 3 1700 (C= 0) 67,73 6,50 /CH 3 CH 3 CO-CH 96 Huile 1750 (C= 0) 67,55 6,24 CH 3 Film REVENDICATIONS 1 Inhibiteur de mélanine, caractérisé en ce qu'il comprend une proportion efficace d'un dérivé d'acide cinnamique répondant à la formule générale (I) ou (II) R'O CH=CH-COOR (I) HO-0 SCH=CH-CONH-R 2 (II) o R' représente un radical acyle de 2 à 6 atomes de carbone, R 1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ou un radical alcényle et R 2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 24 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ou un radical alcényle. 2 Inhibiteur de mélanine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient le dérivé d'acide cinnamique en une proportion de 0,01 à 50 % en poids.