Brevet FR2536747A1 — publié le 19840601

La présente invention concerne des dérivés benzylidéniques soufrés, leur préparation et leur application en thérapeuti- que. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) , X 3 O X dans laquelle 4 - n est un nombre entier allant de 1 à 4, R est soit un radical NH 2, NH(C 1 14 alkyl) ou N (C 1 4 alkyl)2 ou H 2)m dans lequel m est égal à 4 ou 5 à condition 2 m que N soit différent de 1, soit un groupe OM (M=métal alcalin ou alcalinoterreux), x 1,, X X 3 et X représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical (C 1 6)alkyle droit ou ramifié. Les composés préférés de l'invention sont ceux qui répondent à la formule X 2 H X C=N (CH 2)n-SO 2 R dans laquelle les radicaux ont les significations données ci-dessus et plus particulièrement ceux dans lesquels n est égal à 2 ou 3, 2 Z 536747 R est NH 2, N(C 2 H 5)2, O Na ou O Ca/2 ou O Mg/2, X 1 est un atome d'halogène ou le radical méthyle, X 2 est un atome d'hydrogène ou un radical (C 1 _ 6) alkyle droit ou ramifié, X 3 est un atome d'halogène ou le radical méthyle. Selon l'invention, on peut préparer les composés de la maniè- re suivante: On fait réagir une benzophénone de formule Xi (II) avec un composé de f 6 rmlule (III) H 2 N-(CH 2) n-SO 2 R 2 2 N 2 éventuellement sous forme de sel, tel que le chlorhydrate; à une température de 20 à 120 C, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le mélange méthanol/toluène, en présen- ce d'une base. Les benzophénones de départ sont décrites dans le brevet français 81 21559 de la demanderesse. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la struc- ture des composés. 3 253674 '? EXEMPLE 1 ll(chloro-5 hydroxy-2 mâthyl-3 phényl)(chloro-4 phényl) méthylènelaminol-3 propane-sulfonamide. lXl= 5-Ci, X 2 = 3-CH 3, X 3 = 4-Ci, X 4 =H, n= 3, R=NH 2 l On chauffe à reflux, en agitant, pendant 10 h, un mélange de 7 g ( 0,0249 mole de (chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl)(chloro-4 phényl) méthanone avec 4,35 g ( 0,0249 mole) de chlorhydrate d'amino-3 propane-sulfonamide et 1,38 g ( 0,0255 mole) de méthylate de sodium dans 750 ml-de méthanol. Puis on évapore à sec, sous pression réduite Le résidu est O 10 traité par 350 ml de chlorure de méthylène et 150 ml d'eau. On décante, sèche la phase organique sur Mg SO 4, filtre et évapore à sec le filtrat Le résidu obtenu cristallise par trituration dans 100 ml d'éther de pétrole On filtre sur fritté et lave le précipité avec 50 ml d'éther de pétrole. Ensuite, on recristallise dans 25 ml d'acétate d'éthyle, en traitant 5 mn à chaud avec 0,5 g de charbon végétal On fil- tre, lave avec 25 ml d'éther, essore et sèche au dessicateur chauffant à 60 . F = 153-154 C. EXEMPLE 2 ll(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl)(chloro-4 phényl) méthylènelaminol-2 éthane-sulfonamide. lx= 5-C, X 2 = 3-CH 3, X 3 = 4-C 1, X 4 =H, n= 2, R=NH 2 l On chauffe à la température du reflux pendant 10 h, un mélange de 3,65 g ( 0,0284 mole) de chlorhydrate de taurinamide et 1,6 g ( 0,0289 mole) de Me O Na et 8 g de (chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl)(chloro-4 phényl) méthanone dans 600 ml de Me OH et 200 ml de Et OH Ensuite on évapore à sec On reprend le résidu par 600 ml de CH 2 C 12, on lave à l'eau, on décante, on sache sur Mg SO 4, on filtre sur fritté On évapore à sec. Le produit précipite et est entrainé sur fritté par de l'éther de pétrole On essore, et on sèche au dessicateur. F = 185-186 C. 4 2536 ? 47 Dans le tableau suivant sont représentés les composés de l'invention préparés à titre d'exemples. Composé N x 1 x 2 x 3 x R F (OC) 1 1 4 1 1 1 1 1 i TABLEAU ( 1) n-so 2 R A il H H -Ci -F -P -Ci -Ci -Ci -Ci -Ci 5-ci E H H H E H 3-CH 3 3-CH 3 3-n C 6 H 11 3-CH 3 3-CE 3 3-n C,Hl- 3-n C Hl, 3-n C Hl, 3 -CH 3 3-CH 3 3-CH 3 3-n C Hl-, H H E H E 2-Br 4-Ci 4-Cl 4-CI 4-Cl 4-Ci 4-CH 3 4-Ci 4-CH 3 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-Cl H H H H E H E H H H, H H H H H H H H O Na O Na O Na NK 2 NH 2 O Na NH 2 NH 2 ' o Na O Na O Ca r o Na NH 2 NH 2 o Mg/2 O Na O Ca f- O Na > 2 60 (dec 250 (dec 260 (dec 238 (dec 153-154 -186 157-160 > 250 > 250 -130 94,5-95 101-101,5 > 250 > 250 > 290 -118 -Ci -Ci -Ci -Ci -Ci -Ci -Ci (D.) a u t, x E x zx 1 x u gsoduio D I 1 1 1 1 C r TD-t, CED-E TD-S z 6 E D 9 T-G 9 TD H TD- HD-E TD-S Z 8 E TET-OúT CL, E TD_ ú 14 D-,E -TD-9 E L E OEZ EZT-ZZT H D)N E TD_ ED-E TD-S E SE z S z ît T-Zt T H D)N E TD-tr RD-ú TD-S Z c LOT z 6 -S" 90 T RN TD- H DU-ú ID-ú ú úú 8 L-LL z FIN 6 il îl Du-EID-ú E ZE S 1 6-zi -S"BúT z EN H ERD-î 7 6 H DijC TD-S Z TE SI 081-SLI t No H TD_ 6 H l DU-úTD-S T oc 8 zz-ozz 'exo H TD_ 6 H Y Du-úID-ú E 6 z OZT-6 TT z RN E ID_ 6 H Du-ú TD-9 z sz 6 CT-8 ET z RN Il EHD_ 5; HE D-E EHD-S z LZ TZZ-GTZ iemo H úRD-i 17 6 H Du-ú ID-ú E 9 z OT z L ú 16 TT-STT RN H TD- H DU-E ID-ú E Sz E OZE-8 TZ 'ENO a TD- RD-ú TD-S 1 z 96-96 z RN H E Fi D_ LH EDU-ú i D-S E Cz f 7 OZ-L 6 Tiemo H TD- 6 H DU-E TZ)-G z zz 69-89 z RN H TD- ci H 9 DU-E ID-9 z TZ 9 E 6 t? SST-OLT emo H HD_ H DU-ú TD-S Z oz SET-ZET e No H EHD ETH tr Du-C TD-9 Z 6 T 9 7 253674 y Lus composés de l'invention ont été soumis à des essais phar- macologinues montrant leur activité sur le système nerveux central. La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris par voie intrapéritonéale La DL 50 (dosé léthale 50 %) induisant la mort chez 50 % des animaux va de 250 à > 1000 mg/kg. L'activité antidépressive des composés à été montrée par l'an- tagonisme vis à vis des "head-twitches" (ébrouements de la tête) provoqués par le L-5-hydroxy-tryptophane chez la souris. Les souris (mâles CD 1, Charles River France; 18-22 g de poids corporel) reçoivent les produits à étudier, à doses croissantes, ou le solvant, simultanément avec le L-5-HTP à la dose de 250 mg/kg, par voie souscutanée Quarante cinq minutés après cette injection de 5-HTP, le nombre de "head-twitches" (ébrouements de la tête) est compté, pour chaque souris, pen- dant une minute. Pour chaque traitement, la moyenne des "head-twitches", ainsi que le pourcentage de variation par rapport au lot témoin, sont calculés. Apartir de la courbe effet-dose, on détermine la DA 50 (dose active 50 % ou dose qui diminue de 50 % le nombre moyen de "head-twitches"), par la méthode graphique de Miller et Tainter ( 1944). La DA 50 des composés de l'invention varie de 40 à 60 mg/kg par voie:intrapéritonéale. L'activité anticonvulsivante des composes a été montrée par l'antagonisme vis à vis de la mortalité induite par la bicucu- lline chez la souris. 8 253674 La bicuculline est un bloqueur relativement sélectif des récepteurs GABA-ergiques post synaptiques et-ses effets con- vulsivants et létaux sont antagonisés par les composés éle- vant le taux de GABA cérébral ou possédant une activité GABA- mimétique. On a évalué la dose active 50 % (DA 5), dose protégeant 50 % des animaux contre l'effet de la bicuculline, des substances étudiées. La DA 50 des composés de l'invention varie de 10 à 100 mg/kg par voie intrapéritoiéale. Les composés de l'invention sont-actifs comme antidépresseurs et anticonvulsivants et possedent également des propriétés anxio- lytiques, analgésiques, antiinflammatoires et antihypertensives. Ils sont utilisables-en thérapeutique humaine et vétérinaire pour le traitement de diverses maladies du système nerveux central, par exemple pour le traitement des dépressions, des psychoses, de certaines maladies neurologiques comme l'épilepsie, la spasticité, la diskynésie. Les composés de l'invention sont également actifs dans le do- maine cardiovasculaire et peuvent donc etre utilisés pour le traitement de diverses maladies dans ce domaine. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale (comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solution ou suspensions buvables) ou parentérale. La posologie quotidienne peut aller de 100 à 3000 mg. r 9 2536747 Revendications 1 Dérivés benzylidéniques soufrés répondant à la formule X Xl ( I 2 =N(CH 2)n-502 R ( 1) X 39 dans laquelle n est un nombre entier allant de 1 à 4, R est soit un radical NH 2, NH(C 14 alkyl) ou N (C 1 4 alkyl)2 ou CH 2) dans lequel m est égal à 4 ou 5 à condition que N soit différent de 1, soit un groupe OM (M=métal alcalin ou alcalinoterreux), Xi' x 2 X 3 et X 4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical (C 1 6)alkyle droit ou ramifié. 2.'Dérivés selon la revendication 1, répondant a la formule H X-=N-(CH 2) n-502 R 2 2 X x 3 dans laquelle les radicaux ont les significations données dans la revendication 1. 3 Dérivés selon la revendication 2, dans lesquels n est égal à 2 ou 3, R est NH 2, N(C 2 H 5)2, O Na ou O Ca/2 ou O Mg/2, X 1 est un atome d'halogène ou le radical méthyle, X 2 est un atome d'hydrogène ou un radical (C 1 6)alkyle droit ou ramifié, '2536747 X 3 est un atome dlhalogène ou le radical méthyle. 4.ll(Chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl)(chloro-4 phényl) méthylènelaminol-3 propane-sulfonamide. 5.ll(Chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl)(chloro-4 phényl) méthylènelaminol-2 éthane-sulfonamideo 6 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que lon fait réagir une benzophé- none de formule OH - X x 2 O = O (l X 3 = avec un composé de formule (III) 515 H 2 N (CH 2)n SO 2 R éventuellement sous forme de sel, tel que le chlorhydrate;à une température de 20 à 120 C, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le mélange méthanol/toluène, en pré- sence d'une base. 7 Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 5. 8 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé spécifié dans l'une quelconque des revendi- cations 1 à 5 en association avec tout excipient approprié.