Brevet FR2543139A1 — publié le 19840928

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivées de (l-alcoxy 2- ami no)ithyl pyridine ou pyrazîne répondant à la formule génirale suivante: N OR dans laquellex représente CH ou N - R R 1 représente un radical alkyl e ayant 1 à 5 atomes do carbone, R 2 représente l'hydrogène et Rest un radical a 11 Jyle ayant 3 ' à 5 atomes de carbone ou bien R 2 et représentent ensemble avec 1 'atome d'azote auquel' Ila %ont liés un reste hiétér'ocyclique tel que py:rrolîdîinyls, jmorpholino, 4-phényl pip 4 razinyle dans lequel le radical phényle peut porter un ou plusieurs sub tituast e qu'un halogène, un radical alkyle ou alcoxy ayant I à S atomes de carbone, ou le radical Crifluorométhyle ou. 4-( 2-pyrimidiayl)-pipéraziayle. L'invention concerne également l'application des composés de formule ( 1), et leurs sels pharmaceutiquement acceptables en thérapeutique humaine, sous forme de préparations pharmaceutiques, notamment en raison de leurs intéressantes propriétés antihypertensiv es *t anti- On connaît déjà des composés présentant un enchaînement 2-alcoxy éthylamino, tels que les produits décrits dans les brevets français n 1 385 772 et n 1 404 442, correspondant à des produits de formule générale: Ra R DCHR y CHCHH 2-N N Q (I) dans laquelle Ra est un halogène; Rb est un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alcoxy inférieur ou un halogène; R est un reste alcoylique inférieur et R 1 représente H ou CH 3 Ces composés présentent des propriétés anti-inflammatoires, hypotensives, diurétiques ou sali- diurétiques. On connaît également des composés dans lesquels le radical phényle non lié à l'azote est remplacé par un radical hétérocyclique non substitué On peut citer par exemple le brevet anglais n 1 551 993 décrivant des produits de formule R 3 e XH-CH 2 dans laquelle R 1 représente H, OH ou un radical alcoxy inférieur; R 2 représente H, un radical alkyle ou alcoxy inférieur ou un halogène présentant des propriétés antihypertensives, antihistaminiques et antibradykinines. Par rapport à ces familles de produits, les composés de l'invention présentent des propriétés soit diffé- rentes, soit d'intensité très supérieure conduisant à un index thérapeutique beaucoup plus favorable. Par rapport aux composés de structure III, les composés de l'invention de formule I sont caractérisés par le fait que l'atome d'azote de l'hétérocycle est toujours en position 3 par rapport au carbone de liaison et que ledit hétérocycle est toujours substitué par un radical méthyle. De préférence, dans les composés selon l'invention, X représente -CH=, le radical méthyle est en position y R 4, et -N R 2 représente un radical phényl pipérazinyle 3.3 éventuellement substitué sur le phényle. Un autre objet de l'invention réside dans le procédé permettant d'obtenir les composés de l'invention en deux stades à partir d'une 3-vinyl pyridine ou 2-vinyl pyrazine substituée par un radical méthyle, conformément au schéma réactionnel suivant: CH X CHH CH 3 CN Br CH-=CH 2-Br T So CH=CH 2 Ri OH > 1 N N OR 1 CH 3 X R CH X Na COR 2 t CH-CH -Br HN 2/ H-C' R N OR 1 R 3, OR 3 Dans la première étape, on soumet une vinyl pyridine ou pyrazine à une alcoxy bromuration par un N-bromo- amide ou N-bromo imide en présence d'un alcool R 1 OH correspondant à la définition de R 1. Dans la deuxième étape, on condense le dérivé obtenu avec une amine NHR 2 R 3, dans laquelle R 2 et R 3 ont les significations précédemment indiquées, en présence d'un solvant organique et de carbonate de sodium par chauffa- ge à reflux. Ce procédé est illustré plus en détails par les exemples ci-après, sans toutefois y être limité en aucune façon. EXEMPLE 1: 1 l 2-méthoxy-2-( 6-méthyl-3-pyridyl)-éthyi -4-phényl pipérazine Dans la première étape, on a préparé la 2-méthyl 5- ( 1-m 8thoxy 2-bromo) éthyl pyridine. Dans un ballon contenant 1 litre de méthanol, on a ajouté progressivement, sous agitation, 154,5 g de N-bromoacétamide en maintenant la température ' O C, puis 133,2 g de 2-méthyl 5-vinyl pyridine en maintenant l'agitation jusqu'à ce que la température revienne à la température ambiante. Lorsque la réaction était terminée, on a distillé sous vide la 2-méthyl 5 ( 1-méthoxy 2-bromo) éthyl pyridine. L'huile obtenue a ensuite été purifiée par les moyens habituels, puis redistillée sur carbonate de sodium. On a obtenu 150 g de produit ayant pour point d'ébul- lition E 0,5 = 94 C. Dans une deuxième étape, on a fait réagir la N-phényl pipérazine sur le produit précédemment obtenu. Dans un ballon muni d'un réfrigérant, on a introduit 16,1 g ( 0,07 M) de 2-méthyl 5-( 1-méthoxy 2-bromo) éthyl pyridine et 9,4 g de N-phényl pipérazine en solution dans 50 ml de butanol. On a ajouté 9,4 g de carbonate de sodium et on a porté le mélange à reflux pendant 30 heures La fin de la réaction était contrôlée par chromatographie sur couche mince Apres élimination du carbonatede sodium par filtration, on a laissé cristalliser le produit du titre dans l'éthanol Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on a obtenu 7, 2 g de produit ayant pour point de fusion F= 93 C et pour analyse élémentaire: C % H % N % Calculé 73,28 8,09 13,49 Trouvé 74,27 8,16 13,75 EXEMPLE 2: 1-l 2-méthoxy2-( 6-méthyl-3-pyridyl)-éthy -4-( 2-méthoxy-phényl) pipérazine On a préparé dans la première étape, conformément à l'exemple 1, la 2-méthyl-5( 1-méthoxy 2-bromo) éthyl pyridine qu'on a ensuite fait réagir avec la 2méthoxy phényl pipérazine dans le butanol comme solvant, en présence de carbonate de sodium En partant de 16,1 g ( 0,07 M) de dérivé bromé et de 11,1 g ( 0,058 M) de 2-méthoxy phényl pipérazine dans 50 ml de butanol en présence de 12 g de carbonate de sodium, on a obtenu, après chauffage à reflux pendant 21 heures, 10 g de produit du titre ayant pour point de fusion F = 88 C et pour analyse élémentaire: C % E % N % Calculé 70,35 7,97 12,30 Trouvé 69,95 7,99 12,21 On a également transformé la base en sel en faisant agir l'acide fumarique on a obtenu un produit cristallisé ayant pour point de fusion F = 153 C. EXEMPLE 3: 1-F 2-isobutoxy-2-( 6-mnéthyl-3-pyridyl) éthyl -4-( 2-méthoxy phényl) pipérazine Dans la première étape, on a préparé la 2-méthyl 5-( 1- isobutoxy-2-bromo) éthyl pyridine. Dans un ballon contenant 300 ml d'isobutanol, on a ajouté progressivement sous agitation 41,4 g de N-bromoacétamide en maintenant la température à 00 C, puis 35,7 g de 2-méthyl-5-vinyl pyridine en maintenant l'agitation jusqu'à ce que la température revienne à température ambiante. -6- On a ensuite laissé le milieu réactionnel à température ambiante pendant 48 heures, puis on a distillé le dérivé bromé formé On a obtenu 87,4 g de produit qu'on a utilisé au stade suivant. Dans la deuxième étape, on a fait réagir 23,6 g ( 0,1 M) du dérivé bromé précédent et 15 g ( 0,08 M) de 2-méthoxy phényl pipérazine dans 100 ml de butanol en présence de 15 g de carbonate de sodium, en maintenant le mélange réactionnel à reflux pendant 10 heures, en suivant la fin de réaction par chromatographie sur couche mince Après élimination du carbonate par fil- tration et évaporation à sec du butanol, on a ajouté de l'acide fumarique pour obtenir 2,2 g de difumarate du composé du titre ayant pour point de fusion F = 144-C et pour analyse élémentaire: C % H % N % Calculé 61,04 6,88 6,67 Trouvé 61,06 7,01 6,81 EXEMPLE 4: N 2-méthoxy-2-( 6-méthyl-3-pyridyl) éthyl -N-terbutylamine Dans le premier stade, on a préparé le dérivé bromé comme indiqué dans l'exemple 1 On a ensuite procédé comme indiqué-dans le deuxième stade de l'exemple 1: en partant de 23 g de dérivé bromé, de 21,9 g de terbutylamine dans 200 mi de butanol en présence de g de carbonate de potassium, puis en traitant par l'acide fumarique, on a obtenu le composé du titre sous forme de fumarate Cl; 1,5 D ayant pour point de fusion F = 221,6 C et pour analyse elementaire: C % H % N % Calculé 57,57 7,07 7,07 Trouvé 58,04 7,23 7,05 -7-. EXEMPLE 5: 1-E 2méthoxy-2-( 3-méthyl-2-pyrazinyl)éthyl -4 phényl pipérazine En effectuant une alcoxybromuration comme indiqué dans le premier stade de l'exemple 1, on a d'abord préparé la 2-méthyl-3-( 1-méthoxy-2-bromo)ëthyl pyrazine. A un mélange de 90 ml de méthanol et de 11 g de 2-méthyl 3-vinyl pyrazine, on a ajouté 12,7 g de N-bromoacétamide en maintenant la température entre 0 C et 5 C, puis on a laissé le milieu réactionnel revenir à température ambiante On a extrait et purifié le dérivé bromé et obtenu 10 g de produit ayant pour point d'ébullition E 04 = 99 C. Dans le deuxième stade, on a condensé la 2-méthyl-3- ( 1-méthoxy-2-bromo) éthyl pyrazine et la phényl pipérazine. En partant de 10 g de dérivé bromé, de 7 g de phényl pipérazine,de 100 ml de butanol et de 10 g de carbonate de potassium, on a obtenu 10 g de composé du titre qu'on a cristallisé sous forme de fumarate ayant pour point de fusion F = 157 C et pour analyse élémentaire: C % H % N % Calculé 61,66 6,58 i 3,07 Trouvé 61,53 6,43 12,85 En utilisant le même procédé, on a également préparé les composés dont les caractéristiques sont résumées dans le tableau If a 2 CO i 1 N Cçll RD i O RD HD i D S'6 N N HD RD est D CFl EJ i oz-ap Kq t' 1-i S ERD i O O es-al E i N Nl RD 6 c asal E es-e E HD RD Co CRD -CCY RD (Ce Tdmex i D c tl /7 2 Socrrr C l lio N "l 1 Il N-IWD-Ez -Il x r, F- 6 úLúSz -a- ap Tnb E; T ap Tr Lb T-C a Sl Pg N N MD CE -CO ap Tn BTI as-E N N N N i el-e 11 DA'qouom EHDO N N i - ZOT'q DTZJ, o N i LSCI ilmiocli 13 NUO-;ri 'd i Esoc-woo i i i i i tieni i (az Tns) I nvalgvz L'activité des composés de l'invention en thérapeu- tique, notamment en tant qu'agents antibronchoconstric- teurs ou antihypertenseurs a été mise en évidence à l'issue de tests pharmacologiques dont les protocoles sont résumés ci-après: Activité antibronchoconstrictrice Elle a été recherchée chez le cobaye tricolore selon la technique de Konzett et Rossler: les animaux sont anesthésiés au carbamate d'éthyle et après trachéotomie sont ventilés artificiellement à volume constant; on enregistre à chaque instant la pression intratrachéale. L'histamine ( 5 pg kg 1 I V) est administrée avant et à différents intervalles de temps après traitement par la substance à l'étude L'activité du produit administré par voie I V, est évaluée en comparant les amplitudes des bronchospasmes avant et après traitement et en calculant le pourcentage de variation et la durée d'action. Les résultats sont rapportés dans le tableau II. Activité antihypertensive Elle a été recherchée chez le chien normotendu anesthésié: après anesthésie au chloralose ( 100 mg kg-1 I V), la pression artérielle est enregistrée par l'intermédiaire d'un catheter introduit dans une artère fémorale, et relié à une cellule de pression Bell et Howel. Les produits à l'étude sont administrés par voie intra- veineuse et on enregistre le pourcentage de diminution de pression artérielle et la durée d'action. Les résultats sont rapportés dans le tableau III. 09 86 6 si 96 l'O e 09 sz, O OET 06 SEC O 9 9 ozz se z Zk' SVESORDNOUE n C Z'd il ayl-nuyi TT t, 62 LDSZ Ces résultats font apparaître que les composés de l'invention, notamment les composés n S 2, 5, 6, 7 et 8 possèdent des potentialités antibronchoconstrictrices, ainsi que des potentialités antihypertensives qui se révèlent à des doses 10 fois plus élevées. Les essais pharmacologiques ont également montré que les composés de l'invention ne présentaient pas de to- xicité élevée (La DL 50 P O chez la souris est comprise entre 300 et 800 mg kg 1). On peut donc appliquer ces composés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables en thérapeutique humaine pour le traitement des bronchites spastiques, des insuf- fisances respiratoires chroniques et des allergies respiratoires, pour les explorations fonctionnelles pulmonaires, ainsi que pour le traitement de l'hyper- tension. En association avec les excipients pharmaceutiques habituels, ils pourront être administrés à des doses quotidiennes comprises entre 10 et 100 mg selon les modes d'administration pour le traitement des syndromes asthmatiques et des doses comprises entre 100 et 1000 mg pour le traitement de l'hypertension. Les voies d'administration peuvent être variables Les modes préférés sont l'administration par voie orale ou par injection Bien entendu, le véhicule ou excipient doit être choisi en fonction de la voie retenue pour l'administration La présentation galénique des composi- tions de l'invention n'offre pas de difficultés et fait appel à des moyens connus de l'homme du métier A titre purement illustratif, on a présenté ci-dessous deux exemples de réalisation galénique. COMPOSITIONS SOUS FORME DE COMPRIMES Formule centésimale Composé N 06 4 mg Lactose 80 mg Amidon de blé 12,5 mg Polyvidone K 30 3 mg -Stéarate de magnésium 0,5 mg Pour réaliser un lot de 1000 comprimés, on mélange les quantités voulues de composé n'6, de lactose et d'amidon de blé,puis on mouille avec une solution de polyvidone. Lorsque le mélange est homogène, on extrude le granulé, on le sèche, on ajoute le stéarate de magnésium, puis on comprime pour obtenir des comprimés d'un poids moyen de 100 mg. COMPOSITION SOUS FORME INJECTABLE Formule centésimale Composé no 6 3 mg Propane diol 1,2 1,5 ml Glucose 250 mg Eau P Pl q S 5 ml Pour préparer un lot de 2 litres, en utilisant les pro- portions de la formule centésimale, on dissout le composé N 06 dans le propane diol 1,2 et le glucose dans une partie de l'eau, puis on réunit les deux solutions et on complète le volume à 2 litres. La solution ainsi obtenue est ensuite filtrée sur une membrane d'acétate de cellulose 0,22 em et on répartit en ampoules de 5,15 ml. REVENDICATIONS 1 Composés chimiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: CH /R 2 C-o C H-CH 2-N R 1 R R 3 dans laquelle X représente soit -CH=, soit -N=, R 1 représente un radical alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, R 2 représente l'hydrogène et R 3 est un radical alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone ou bien R 2 et R 3 représentent ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un reste hétérocyclique tel que pyrrolidinyle, morpholino, 4-phényl pipérazinyle dans lequel le radical phényle peut porter un ou plusieurs substituants tels qu'un halogène, un radical alkyle ou alcoxy ayant 1 à 5 atomes de carbone, ou le radical trifluorométhyle, ou 4-( 2-pyrimidinyl)-pipérazinyle. 2 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le radical méthyle est fixé sur l'hétérocycle pyridyle ou pyrazinyle en position 4 par rapport au carbone de liaison 3 Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce que X représente -CH=. 4 Composés selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 3, caractérisés en ce que -NR 2 R 3 représente le radical 4-phényl pipérazinyle éventuellement substi- tué. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R 1 représente le radical méthyle et -NR 2 R 3 le radical 4-phényl pipérazinyle. 0001 le 001 O 1 U" ses Tidiff O 3 çz $ 019 IT'eu-1 O 9890 P cap V 'OT*n:t-çqelq S*t Lb Tineiemagqd giue Td T 3 xo xnv-99 T 309 se 49 v 1 suo Tzv,)TPUOAOI cap Oftbu O 3 Tinb eunj uo Tos ogeodmo* cap puoidino 3 *T Tenb a-j- UO Oesl 19 l:btl#3 'UOTëulll*dúq T OP ZUOMOITPXI ai SUPP ju 9 =vôu onb Tlnodvx#ql ue OTT In uoi,4,çÉtodzoo (j #9 T"niTqvq conblino-bemzuqd elueld-ç 3 x* xne 99 T 3099 t '9 V T-OUOTIPD'g Pu&Ol SOP Onbu O Tonb oun T "TOI icegodigo-3 cap puoidi M 02 OT Tainb * 3 ue egs Tigi -,suivi 4 onb Tieinttise 9 smoipú 9 *OP-ZUOMOTPIZ OT sue P zummviou 4 *nb Tinodtiqqi ua *Tjin uoizigodm oo 96 T ep Tineig 3 votioiq-M op u*Xou ne igni 3 e;le zoo uo Titanmoiq úxo 3 Te T anb e 3 q IL uoll* 3,rpuoàol 91 u OT 09 9 P 930 là 'O -equuo Tzuem iuemmopg 3 gid uo Tzv 3 T;Tu S Te e T luvúg ú x SZ, fil xnv 2 TPVI sel It 1 ZXRM ou Tme *un De Ae nuelqo 01 990 d'BO 3 n P u OTZP 9 u 8 Pu O 2 BT anz 3 e;; uo 49 delq eme Txnep *un suv P $le iloix 1003 te unp o 3 uesgid ue uolleininoiq -úXO 219 Oun V *Túq'Z 9 'm T 931 P Vl Un xvd agn-lç-asqn 13 auçzvxúd l Au IA Z aun no au Tp Ti Xdtúu TA-C eun zownoq uo 4 *dvzg eig-çmaid *un suv V -ànb 93 ue go Tx 9 13 viv 2 41 uollu Dypu*Aez 9 T- UOT 9 egoodzo 3 cap uo Tzuolqo T inod geg 3 oid -L *Túulztigd Td túugqd (úx Oq Z 912-Z)-li T 913 T Puz OT 1 z 19 19 914192 TV 3 ' PVI IT eluaggidez IX enb * 3 ue 9 OT 29229192 sel UOII 93 T Puà"z VT u OT 39 qsodmoo q 9 T