Brevet FR2540499A1 — publié le 19840810

DERIVE DE 5-FLUORO-PYRIMIDINE-2-YL PIPERAZINE ANTIPSYCHOTIQUE La présente invention concerne un médicament, des compositions de traitement du corps biologiquement actives et des procédés employant un dérivé organique hétérocyclique de la série de la pyrimidine en tant qu'ingrédient actif La technique correspondante peut être examinée à la lumière de la formule structurelle suivante ( 1): i ( 1) dans laquelle: N est égal à 4 ou 5; et W et Y sont différents, l'un représentant CH et l'autre représentant N; R 1 et R 2 sont indépendamment choisis parmi un groupe de substituants constitués de, entre autres radicaux, hydrogène et halogène. Wu et coll E, décrit des composés tranquilisants de ce type de structure dans J Med Chem 15/5, 477-479 ( 1972) et dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 3 717 634 publié le 20 février 1973 Trois dérivés pyrimidinyles substitués en position 5 sont encore décrits. Ceux-ci correspondent à la formule structurelle suivante, dans laquelle W représente N et Y représente C-NO 2, C-NHSO 2 C 4 H 9 et C-OH Les 5halo- génopyrimides sont spécifiquement décrites ou revendiquées. Le groupe suivant de références représente un état de la techni- que correspondant mais moins pertinent. Le brevet des Etats Unis d'Amérique n 3 907 801 de Wu et coll, publié le 23 septembre 1975 est une division du brevet 3 717 634 de Wu cité ci-dessus Le brevet des Etats Unis d'Amérique n 3 907 801 reven- dique le composé de pyridinyle (par exemple-W et Y représentent tous les deux CH). Le brevet des Etats Unis d'Amérique n 3 976 776 de Wu et coll, publié le 24 août 1976 est aussi une division qui revendique l'utilisa- tion de ces composés dans une méthode employant un tranquilisant. Le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 182 763 de Casten et coll, publié le 8 janvier 1980, décrit et revendique l'utilisation de buspirone ( 2), composé spécifique de la série ci-dessus pour le traite- ment de l'anxiété. (Nô N o ( 2) Le brevet des Etats Unis d'Amérique n 3 398 151 de Wu, publié le août 1968 décrit et revendique des composés apparentés dans lesquels le cycle de la pyrimidine a été remplacé par un radical phényle substi- tué (par exemple, par un halogène) ou non substitué Wu et coll, dans Journal Medicinal Chemistry, 12/4, 876-881 ( 1969) rend également compte d'un travail fait avec ces dérivés phényli- ques analogues Aucuns dérivés phénylés substitués par un fluor ne sont indiqués à titre d'exemple ou dans l'un quelconque des tableaux. Finalement, on attire l'attention sur la demande en cours de traitement 06/334,688 déposée le 28 décembre 1981 Cette demande décrit et revendique une série de 1-{ 4-( 4,4-dialkyl-2,6-pipéridinedione-1-yl)- butyl}pipérazines comportant des substituants 2-pyrimidinyle en position 4 et manifestant des propriétés anxiolytiques utiles Le cycle de la pyrimidine dans cette série de composés peut être soit non substitué, soit monosubstitué, le substituant étant un fluor, chlore, hydroxyle ou trifluorométhyle. La présente invention est basée sur la découverte que le composé non synthétise auparavant, la 8-{ 4-{ 4-( 5-fluoro-pyrimidine-2-yl)-1- pipérazinyl}butyl}-8-azaspiro{ 4,5}décane-7,9-dione possède une activité 3 2540499 antipsychotique de longue durée Cette activité pharmacalogique distin- gue la présente invention des composés pyrimidinyliques apparentés des références ci-dessus Q Ces composés cités en référence agissent principa- lement comme anxiolytique mais n'ont qu'une action antipsychotique mi- neure et de courte durée. Il a été démontré que la 8-{ 4-{ 4-( 5-fluoro-pyrimidine-2-yl)-1- pipêrazinyl}butyll-8-azaspiro{ 4,5}décane-7,9-dione (I), ci-après désigné sous le nom de MJ 14594, et ses sels pharmaceutiquement acceptables possédaient une activité antipsychotique utile et une bonne durée d'action Ce composé présente la formule structurelle suivante: MJ 14594 CI) Un procédé unitaire comprenant plusieurs modes de réalisation de la méthode (A B et C) peut être employé pour la préparation du composé de formule I, MJ 14594 Des variantes de ces méthodes pour produire les mêmes composés de façon quelque peu différente seront également éviden- tes à l'homne de l'art Des exemples seront indiqués pour illustrer de façon spécifique le mode de réalisation prêféré. Procédé unitaire III Dans le schéma ci-dessus, le symbole "W" peut représenter> O; )NH; ou"N'(CH 2)4 X Le symbole "Y" peut représenter H 2 N-(CH 2)4- X(CH); O; ou H La relation entre et Y est: X (CH 2)4 _$l; ou H- La relation entre W-1 et Y est: Le symbole "X" se réfère à un groupe de déplacement convenable tel que chlorure, bromure, iodure, sulfate, phosphate, tosylate ou mésylate En pratique, le composé intermédiaire II Ib se convertit facilement en II Ib', la seule espèce que l'on puisse isoler Pour leur utilisation en tant qu'intermédiaires, les deux composés sont équivalents. Méthode A r N F + HN 2 N N -H 20 >I A dry solvent Ilia o 1. I Ib 2 I Ib + N + Q/(}4 > F > I II Ib il x I (D J Q FJ ' I _j II Ib' Méthode n A B C lorsque W est:)0 (I Ia))NH (I Ib) >-(CH 2)4-X (I Ic) lorsque Y est: H 2 N-(CH 2)4 X-(CH 2)4ou H (II Ic) X-(CH 2)4ou L (II Ia) (II Ib) (II Ib') I Ia Méthode B Méthode C o IIC II Ic Le procédé de condensation est mis en oeuvre dans la méthode A en traitant à reflux les réactifs dans un milieu réactionnel inerte sec tel que la pyridine ou le xylène Pour les méthodes B et C, le procédé est mis en oeuvre dans des conditions de réaction convenant à la préparation des amines tertiaires par alkylation d'amines secondaires Les réactifs sont chauffés dans un liquide organique convenable à des températures d'environ 601 C à environ 150 C en présente d'un agent de liaison de l'acide Le benzène, diméthylformamide, éthanol, acétonitrile, toluène et alcool n-butylique sont des exemples préférés de milieux réactionnels liquides organiques L'agent de liaison de l'acide que l'on préfère est le carbonate de potassium mais l'on peut employer des bases minérales et organiques tertiaires y compris des carbonates, bicarbonates ou hydrures de métaux alcalins et alcalino-terreux, et-les amines tertiaires Ces trois méthodes ont toutes été décrites adéquatement par Wu et coll dans les brevets cités et les articles énumérés ci-dessus et eles sont incor- porées ici dans leur intégralité à titre de référence. Comme exemple d'une variante de méthode pour préparer ces compo- sés d'une façon quelque peu différente, on peut faire réagir une 4-( 1pipérazinyl)-butyl azaspirodécanedione N-substitué (V) avec un système pyrimidinique approprié pour donner le composé de formule 1, par exemple: N C^^ + c I Ii: I (v) De cette variante, est dérivée la méthode que l'on préfère actuellement et qui est décrite ci-après pour la préparation de I. Les anhydrides ou imides d'acide spiroglutarique, produit inter- médiaire de formule II sont soit disponibles dans le commerce et trouvés dans les références ci-dessus, soit décrits ici. Les intermédiaires à base de pyrimidinylpipérazine (III) sont décrits dans les brevets mentionnés ci-dessus de Wu et coll et dans certaines références qui y sont citées Bien que ces modes opératoires soit applicables à la préparation des intermédiaires de 5-fluoropyrimi- dinylpipérazine qui n'y sont spécifiquement pas décrits mais qui sont nécessaires en tant qu'intermédiaires pour la présente invention, une synthèse représentative de II Ic est donnée en tant qu'exemple de travail à titre d'exemple supplémentaire Les intermédiaires II Ia et II Ib s'ob- tiennent facilement à partir de II Ic en utilisant les méthodes standards indiquées par Wu et coll. Synthèse modèle de (II Ic) Hf F o O S 3 %NF :r:Iif P 4510 b " 3 I o 4 H H 11 H H NH Na OH O N PO C 13 SCH 3 1 F F ld 03 '- C H 50-C-N 31 H 1) Ra Ni C H o O N F 2) 10 % KOH SCH 3 Ce schéma synthétique commence avec le 5-fluorouracil et procède par des réactions connues jusqu'à l'intermédiaire de pipérazine Bien- que la route passant par la carbéthoxypipérazine soit plus compliquée, le rendement supérieur en II Ic sans produits secondaires la rend quelque peu plus avantageuse. En pratique, on a trouvé préférable de préparer I à partir de IV et V tel que l'indique le schéma suivant: o SCH K 2 CO 3/ NCÀ Ra Ni iv + V N F -. KI Et O CR 3 CN Le profil psychotropique distinctif présenté par le MJ 14594 est déterminé par les résultats des tests de criblage suivant Le MJ 14594 est approximativement trois fois plus puissant que la buspirone dans le test de réponse d'évitement conditionné selon la méthode décrite dans les brevets et les publications de Wu et coll indiqués ci-dessus. Cette méthode d'essai utilise des rats que l'on a fait je Oner, traités par voie orale et réflète généralement l'activité-d'un composé sans différencier nécessairement les composés anxiolytiques des composés antipsychotiques Plus intéressant encore a été le fait que l'on a trou- vé que le MJ 14594 administré à 35 mg/kg p o procurait une augmentation de durée d'approximativement trois fois par rapport à la buspirone admi- nistrée à la dose de 100 mg/kg, p o. Un essai plus définitif d'efficacité antipsychotique, c'est le test de comportement stéréotypé à l'apomorphine de rats n'ayant pas je Oné Ce test détermine la possibilité pour des composés actifs sur le système central de bloquer un comportement stéréotypé induit par l'apo- morphine Ce test préclinique est un indicateur utile d'une efficacité antipsychotique potentielle (Janssen et coll, Arzneimittel-Forsch, 17:841 ( 1966)) Tandis que le MJ 14594 est en gros d'une puissance équi- valente à celle de la buspirone dans ce test stéréotypé de suppression de l'apomorphine, son activité se maintient pendant 6 heures contre une durée de 1 à 2 heures pour la buspirone dans ce test. On pense que les médicaments antipshychotiques contrôlent la symptomatologie de la psychose en agissant en tant qu'antagonistes du récepteur postsynaptique de la dopamine Puisque le test de suppression 254049 -9 stéréotopique reflète l'activité d'un antagoniste de la-dopamine, la comparaison de la durée d'action des deux médicaments indique quele composant antigoniste (action antipsychotique) de MF 14594 persevère tandis que 'celui de la buspirone diminue rapidement. Une confirmation supplémentaire de la classification de MJ 14594 comme agent antipsychotique résulte des études de liaison radio- réceptrice Les essais de liaison radio-réceptrice qui mesurent l'inhi- bition de liaison de diverses molécules actives sur les neurones sont utilisés pour définir de façon plus spécifique l'activité tranquili- sante Bien que le MF 14594 possède seulement 10 à 20 % de l'affinité de liaison de la buspirone pour les récepteurs dopaminergiques, il apparaît avoir beaucoup plus la nature d'un antagoniste L'affinité de liaison de la buspirone pour les récepteurs marqués par la {H 3}spipérone décroît en présence de guanine triphosphate 5 p M (GTP) tandis que celle de MF 14594 reste sensiblement inchangée. Une telle variation de liaison induite par le GTP indique une activité antagoniste tandis que le manque de variation est associé avec une action antagoniste Des renseignements supplémentaires concernant les essais de liaison du récepteur de la dopamine et le fait qu'ils reflè- tent une activité antipsychotique peuvent être trouvés dans les référen- ces suivantes: Burt, Creese et Snyder, Molecular Pharmacology, 12:800 ( 1976; Burt, Creese et Snyder, Science, 196-326 ( 1977); Creese, Burt et Snyder, Science, 192:481 ( 1976); Creese, Prosser et Snyder,'Life Science, 23:495 ( 1978); Creese et Snyder, European Journal of Pharmacology, 50:459 ( 1978); Creese, Usdin et Snyder, Nature, 278:577 ( 1979). Le test de MJ 14594 sur le modèle de Vogel sur le rat, exemple de comportement anxiolytique, démontre que le composé manque d'activité à des doses inférieures à 5 mg/kg tandis que la buspirone est active au niveau de 1,0 mg/kg dans ce test de criblage anxiolytique Le modèle de Vogel sur le rat est une modification du test de conflit de Vogel qui est un mode opératoire de conflit auquel on peut faire appel pour tester les agents antianxiétés (Vogel, Beer et Clody, Psychopharmacologia (Berl) 21; 1-7 ( 1971)). Des données supplémentaires ont été obtenues à partir d'essais comparatifs dans d'autres méthodes de criblage CNS Le MJ 14594 ne fait pas apparaître de catalepsie à des doses allant jusqu'à 70 mg/kg (des 254 CAL 499 niveaux de dosage plus élevés occasionnent une toxicité) mais à l'in- verse de la buspirone, il ne supprime pas la catalepsie induite par la trifluopérazine Testé contre des agents antipsychotiques standards dans un modèle récemment développé sur le singe (modèle décrit dans Kovacic, Domino, J Clin Psychopharmacol, 2:305-307, 1982), le MJ 14594 semble dépourvu du potentiel de développement d'effets cliniques secondaires, tels que des symptômes extrapyramidaux Par conséquent, le MJ 14594 doit offrir un avantage thérapeutique significatif sur la plupart des autres agents antipsychotiques établis Le MJ 14594 produit un déroulement d'éléctroencéphalogramnie cortical sur le chat semblable à celui de la buspirone mais indicatif d'une puissance plus importante que celle-ci. En résumé, la puissance in vivo, la longue durée d'action et le profil de liaison semblable à celui d'un antagoniste du MJ 14594 indi- quent clairement que l'activité pharmacologique de ce composé antipsy- chotique est différente de celle de la buspirone et des composés appa- rentés. Selon le profil pharmacologique établi par les tests mentionnés ci-dessus, ce composé de formule (I) présente un potentiel prometteur en tant qu'agent antipsychotique Ainsi, un autre aspect de la présente invention concerne un procédé d'amélioration de l'état psychotique d'un mammifère ayant besoin de ce traitement, comprenant une administration systémique à ce mammifère d'une dose efficace d'environ 0,01 à 40 mg/kg de poids du corps d'un composé de formule (I) ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé. Le terme administration systémique tel qu'utilisé ici se rapporte à des voies d'administration orale, rectale et parentérale (c'est-à-dire intramusculaire, intraveineuse et sous-cutanée) On trouve généralement que, lorsque le composé selon la présente invention est administré par voie orale, ce qui est la voie préférée, une quantité plus importante de l'agent actif est nécessaire pour produire le même effet qu'une quantité moins importante donnée par voie parentérale Selon une bonne pratique clinique, on préfère administrer le présent composé à un niveau de con- centration qui donne-des effets antipshychotiques efficaces sans causer aucun effet secondaire nuisible ou incontrôlable. En thérapeutique, le présent composé peut généralement être donné sous la forme de composition pharmaceutique constituée d'une quantité antipsychotique efficace de MJ 14594 ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et d'un véhicule pharmaceuti- quement acceptable Les compositions pharmaceutiques qui procurent d'en- viron 1 à 500 mg de l'ingrédient actif par dose unitaire sont celles que l'on préfère et elles sont préparées de façon classique sous la forme de pastilles, losanges, capsules, poudres, suspensions dans l'eau ou dans l'huile,-sirops, élixirs et solutions aqueuses. Les compositions orales que l'on préfère sont sous la forme de pastilles ou de capsules et elles peuvent contenir des excipients clas- siques tels que des agents de liaison (par exemple, sirop, acacia, géla- tine, sorbitol, gomme adraganthe ou polyvinylpyrrolidone), des charges (par exemple lactose, sucre, amidon de mais, phosphate de calcium, sor- bitol ou glycine); des lubrifiants (par exemple stéarate de magnésium, talc, polyéthylèneglycol ou silice), des agents de désintégration (par exemple, amidon); et des agents mouillants (par exemple laurylsulfate de sodium) Des solutions ou des suspensions de MF 14594 en présence de véhicule pharmaceutique convenable peuvent être employées pour des compo- sitions parentérales, telles qu'une solution aqueuse pour injection intraveineuse ou une suspension dans l'huile pour injection intramus- culaire Ces compositions ayant la clareté, la stabilité et l'adaptabi- lité désirées à l'utilisation parentérale, sont obtenues en dissolvant de 0,1 % à 10 % en poids de composé actif dans l'eau ou dans un véhicule constitué d'un alcool aliphatique polivalent tel que glycérine, propylèneglycol et polyéthyléneglycols ou des mélanges de ceux-ci Les polyéthylèneglycols consistent en un mélange de polyéthylèneglycols non volatils normalement liquides qui sont solubles à la fois dans l'eau et dans les liquides organiques et qui ont des poids moléculaires d'environ à 1 500. Description de modes de réalisation spécifiques Les composés constituant la présente invention et leurs méthodes de préparation apparaîtront plus en détail en considérant les exemples suivants qui sont donnés seulement à titre d'illustration et ne doivent pas être interprêtés comme limitant l'invention Toutes les températures sont entendues comme étant données en 'C, si cela n'est pas spécifié autrement. Les caractéristiques spectrales de résonance magnétique nucléaire (NMR) se rapportent aux variations chimiques (delta) exprimées en par- ties par million (ppm) par comparaison au tétraméthylsilane (TMS) ser- vant-de standard de référence La surface relative rapportée aux diverses variations dans les données spectrales NMR protoniques correspond au nombre d'atomes d'hydrogène d'un type fonctionnel particu- lier dans la molécule La nature des variations quant à la multiplicité est désignée: singulet large (bs), singulet (s), multiplet (m) ou dou- blet (d) Les abréviations employées sont DMSO-d 6 (deutérodiméthylsul- foxyde), CDCI 3 (deuterochloroforme), et elles sont par ailleurs classi- ques Les descriptions de spectres infrarouges (IR) ne comprennent que les longueurs d'ondes d'absorption (cm-1) ayant une valeur d'identifica- tion d'un groupe fonctionnel Les déterminations IR sont employees en utilisant le bromure de potassium (K Br) comme diluant Les analyses élémentaires sont indiquées en % en poids. Synthèses des intermédiaires EXEMPLE 1 2-chloro-5-fluoro-4-méthylthiopyrimidine-2-one (IV}) -fluoro-4-thiouracil. Un mélange de 5-fluorouracil ( 26 g, 0,12 mole) et de pentasulfure de phosphore ( 45 g, 0,2 mole) dans 500 ml de dioxane est chauffé à reflux pendant 3 heures Le mélange réactionnel chaud est filtré et concentré sous vide Le résidu est dissous dans 650 ml d'eau, chauffé avec 5 g de charbon actif et filtré Le solide qui se cristalline au refroidissement est recueilli par filtration, ce qui donne 25,4 g ( 88 %) de 5-fluoro-4-thiouracil, point de fusion 269-272 C. -fluoro-4-méthylthiopyrimidine-2-one. A une solution de 5-fluoro-4thiouracil ( 25,4 g, 0,174 mole) dans 350 ml de Na OH 0,15 N, on ajoute goutte à goutte de l'iodure de méthyle ( 59,4 g, 0,348 mole) Le mélange est agité à la température ambiante pendant 2 heures, on refroidit dans la glace et on filtre Le solide recueilli est trituré avec du methanol chaud, ce qui donne 18,5 g ( 66 %) du produit, point de fusion 205-207 C. Un mélange de 5-fluoro-4-méthylthiopyrimidine-2-one ( 21,1 g, 0,132 mole) d'oxychlorure de phosphore ( 126,4 g, 0,824 mole) et de N,Ndiméthylaniline ( 27,0 g, 0,224 mole) est chauffé à reflux pendant 2 heures Le mélange est refroidi au bain de glace tandis que l'on ajoute de la glace au mélange reactionnel et ensuite on procède à une extraction à l'éther L'extrait éthéré est seché (Mg 504) et évaporé pour donner un résidu que l'on reprend dans deux portions de 100 ml de Skelly B chaud Le Skelly B qui surnage est décanté du matériau insoluble, traité au charbon actif, filtré et concentré, ce qui donne ,8 g ( 88 %) de IV. EXEMPLE 2 8-{ 4-(pipérazinyl)butyl}-8-azaspiro{ 4,5}décane-7,9-dione (V) Un mélange de 3,3-tétraméthylèneglutarimide ( 50,2 g, 0,3 mole), 1,4-dibromobutane ( 130 g, 0,6 mole) et de K 2 C 03 anhydre ( 67 g, 0,7 mole) dans 500 ml de toluène est chauffé à reflux pendant 20 heures, filtré et concentré sous vide Le résidu est distillé ( 165-170 C/0,01 m M), ce qui donne 64,1 g de 8-{ 4-( 1-bromo)butyl}-8-azaspiro{ 4,5}décane-7,9-dione qui est combiné avec de la pipérazine ( 90,4 g, 1,05 moles) et K 2 C 03 ( 145,5 g, 1,05 moles) dans 900 ml de toluène et chauffé à reflux pendant. 18 heures, filtré et concentré sous vide Le résidu est distillé ( 180- C/0,01 m M), ce qui donne 52,7 g ( 82 %) de V. EXEMPLE 3 8-{ 4-{ 4-( 5-fluoro-2-pyrimidinyl)-1-pipérazine}butyl}-8-azaspiro { 4,5} décane-7,9-dione hydraté (I, MJ 14594-3) Un mélange de IV ( 4,47 g, 0,025 mole), V ( 7,7 g, 0,025 mole), K 2 C 03 ( 10,37 g, 0,07 mole) et KI (quantité catalytique) dans 100 ml d'acétonitrile est chauffé à reflux pendant 18 heures Le mélange est filtré, concentré sous vide et le résidu est passé en chromatographie sur 230 g de gel de silice en utilisant un mélange éthanol-chloroforme à 2 % d'éthanol comme éluant L'élimination du solvant donne 9,0 g ( 80 %) de 8-{ 4-f 4-{ 5-fluoro-4-(méthylthio)-2-pyrimidinyl}-1-pipérazinyl}butyl}-8- azaspirof 4,5}décane-7,9-dione. Une portion de 3,5 g ( 0,008 mole) et de catalyseur de nickel de Raney humide ( 1,5 tsp) dans 70 ml d'éthanol est chauffée à reflux pen- dant 3 heures, filtrée et le solvant est évaporée Le résidu est chauffé dans l'acétonitrile, filtré et concentré sous vide Ce résidu est alors chauffé sur un bain de vapeur en présence de Skelly B, ce qui surnage est décanté de la matière insoluble et refroidi, ce qui donne 1,8 g ( 59 %) de I sous sa forme hydratée, point de fusion 83-85 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for- mule: C 21 H 30 FN 502 0,1 H 20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N calculées 62,23 7,51 17,28 trouvées; 62,17 7,46 16,88 EXEMPLE 4 Chlorhydrate de MJ 14594 Le chlorhydrate de I est obtenu en suivant une modification du mode opératoire ci-dessus dans lequel de la 8-{ 4-{ 4-{ 5-fluoro-4(méthyl- thio)-2-pyrimidinyl}-1-pipérazinyl}butyl}-8-azaspiro 4,5 décane-7,9- dione ( 9,0 g, 0,02 mole) et du nickel de Raney ( 10 à 15 g) dans 200 ml d'éthanol sont chauffés à reflux pendant 6 heures, filtrés et concen- trés De l'eau ( 50 ml) est ajoutée, le mélange est rendu basique avec de la soude à 50 % et l'on extrait à l'éther L'extrait séché (Mg 504) est évaporé, le résidu est dissous dans 20 ml d'éthanol et traité avec 2,15 ml d'HC 1 éthanolique 7 N, ce qui donne 5,6 g ( 64 %) de chlorhydrate de MJ 14594, point de fusion 224-226 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for- mule: C 21 H 30 FN 502 HCI et on obtient les valeurs suivantes: C H N calculées 57,34 7,12 15,92 trouvées 47,427 7,156 15,66 NMR (DMSO-d 6): 1, 50 ( 12, m); 2,61 ( 49 s); 3,02 ( 4, m); 3,50 ( 4, m); 3,64 ( 2, t ( 6,9 Hz)); 4,54 ( 2, m); 8,51 ( 2, s); 11,70 ( 1, bs). IR (K Br): 790, 1110, 1250, 1350, 1490, 1560, 1670, 1750, 2600, 2935 et 2950 cm-1. REVENDICATIONS 1. Le composé 8 '4-4-( 5-fluoro-2-pyrimidinyl)-l-pipérazine butyl -8azaspiro 4,5 décane-7,9-dione, et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 2 Composition pharmaceutique sous la forme de dosage unitaire convenant à l'administration systémique comprenant un véhicule pharma- ceutique et une quantité du composé de formule (I) ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables qui soit non toxique mais suffisant pour procurer une dose efficace en tant qu'antipsycho- tique. 3. Composition selon la revendication 2, dans laquelle cette dose est une dose dans l'intervalle d'environ 0,01 à environ 40 mg du composé de formule ( 1) ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci par kg de poids du corps. 4 Procédé de préparation du composé de formule I: (I) ou d'un de ses sels pharmiaceutiquement acceptables, ce procédé consis- tant: ( 1) à mettre en contact un composé de formule II w II avec un composé de formiule III Y-N N F III 2; 54049 9 dans des conditions de réaction convenant à la formation du composé de formule I, en utilisant l'une des alternatives suivantes: (a) lorsque W représente O 0, alors Y représente H 2 N-(CH 2)4 et les composés II et III réagissent dans un procédé de condensa- tion et perdent de l'eau; (b) lorsque W représente NH, alors Y représente soit X-(CH 2)4- Q soit D X et les composés II et III réagissent dans des condi- tions convenant à la préparation d'amines tertiaires par alkyla- tion d'amines secondaires; (c) lorsque W représente N-(CH 2)4-X, alors Y représente H et les composés II et III réagissent dans des conditions convenant à-la préparation d'amines tertiaires par alkylation d'amines secon- daires; et X cité ci-dessus dan (b) et (c) représente un groupe de déplacement convenable; ( 2) et on forme ensuite éventuellement le sel du composé de formule I par des méthodes connues eh soi. 5. Procédé selon la revendication 4, dans lequel on utilise l'alternative (a) et dans lequel les composés II et III sont traités à: reflu;x dans un milieu réactionnel inerte sec tel que la pyridine ou le xylène. Procédé selon la revendication 4, dans lequel on utilise l'alternative (b) ou (c) et dans lequel les composés II et III sont - chauffés dans un liquide'organique convenable a des températures dans l'intervalle d'environ 600 C à environ 150 C, en présence d'un agent de liaison d'acide. 7. Procédé de préparation du composé de formule I Mi 14594 ( 1) ce procédé consistant à mettre en contact le composé IV avec le composé V (Iv) dans des conditions telles que l'on forme le composé X De i F Cx.) et ensuite à traiter le composé (X) avec du nickel de Raney dans l'al- cool éthylique de façon à former le composé I.