Brevet FR2548178A1 — publié le 19850104

La présente invention est relative à un nouveau procédé de préparation de la 29-hydroxy-3,11-diméthyl2-nonacosanone. On sait que la 29-hydroxy-3,11-diméthyl-2-nona5 cosanone représentée par la formule (I) ci-après: O IJ HO-CH 2 (CH 2)17-CH-(CH 2) 7-CH-C-CH 3 (I) I l CH 3 CH 3 exerce une réaction de stimulation de puissance notable sur la blatte germanique mâle (Blatella Germanica). La blatte germanique est un nuisible déplaisant hantant les bâtiments d'habitation et industriels De vieux édifices mal entretenus pourvus de services publics, consti15 tuent des cachettes idéales pour diverses espèces d'insectes rampants en particulier pour la blatte difficile à exterminer. Elle a une courte période de reproduction, si bien qu'elle se répand rapidement et apparaît également dans les nouvelles cités. En plus des points de vue d'ordre esthétique qui motivent l'éradication de cet insecte nuisible, le dégât direct causé par celui-ci est aussi considérable De plus, il peut propager des infections virales. Les hommes cherchent à éradiquer cette blatte 25 depuis des siècles Dernièrement, on a mis au point des pesticides fortement toxiques pour les blattes, mais qui présentent souvent des risques pour l'environnement lorsqu'ils sont utilisés en concentrations efficaces D'un autre côté, on ne peut espérer une éradication efficace qu'en effectuant 30 des applications répétées de produits chimiques toxiques parce que la rapide reproduction de quelques nuisibles survivants peut réinfecter la région en une courte période. Il est donc avantageux d'utiliser des pièces contenant des phéromones pour combattre ce nuisible en raison 35 des difficultés indiquées plus haut Des pièges appâtés avec la phéromone sexuelle de ce nuisible, ne sont pas toxiques pour des animaux supérieurs et les êtres humains On peut ainsi piéger les nuisibles qui ont survécu aux éradications avec les produits toxiques chimiques, si bien que l'on peut empêcher la pullulation du nuisible. Nishida et coll lR Nishida, H Fukami et S Ishii: Experientia 30, 978 ( 1974); Appl Ent Zool. 1 O, 10 ( 1975); R Nishida, T Sato, Y Kuwahara, H Fukami et S Ishil: J Chem Ecol 2, 449 ( 1976); Agr Biol. 10 Chem 40, 1407 ( 1976)l ont traité de l'extraction de la phéromone de la blatte germanique Ils ont isolé, à partir de cire cuticulaire de femelles matures sexuellement, deux composants identifiés en tant que 29-hydroxy-3,11-diméthyl2-nonacosanone représentée par la formule (I) et 3,1115 dimuthyl-2-nonacosanone représentée par la formule (XI) ci-après: O il CH 3 (CH 2 17-CH-(CH 2) 7-CH-C-CH 3 (XI CH 3 CH 3 Ces deux composés provoquent chez les adultes mâles une réponse de changement de direction et d'élévation des ailes. Le composé de formule (I) se révèle le plus actif. Ensuite, Mori et coll lK Mori, T SUGURO et 25 S Mashada: Tetrahedron 37, 1329 ( 1981); ont synthétisé tous les stéréoisomères possibles des deux composants de la phéromone On a montré que les phéromones naturelles offrent une configuration ( 3 S, 115). Le composé de formule (I) a d'abord été synthéti30 Se par Nishida et coll f R Nishida, T Sato, Y Kuwahara, B Fukami et S Ishii: Arg Biol Chem 40 ( 7), 1407 ( 1976)l Ils sont partis du méthylacétoacétate d'éthyle On fait réagir l'anion obtenu dans la réaction de celui-ci avec du ter-butylate de potassium, avec du-1,6-dibromohexane Le 35 8-bromo-2-acétyl-2-méthyloctanoate d'éthyle ainsi obtenu est soumis à une hydrolyse et à une décarboxylation ultérieure pour donner la 9-bromo-3-méthyl-2-nonanone Cette cétone est convertie en son éthylène cétal, qui est traité avec un anion obtenu à partir d'acétoacétate d'éthyle L'éthylene acétal du 2acétyl-9-méthyl-10-oxoundécanoate d'éthyle ainsi obtenu, est soumis à une hydrolyse alcaline et à une décarboxylation consécutive Le 3-méthyl-2,11dodécanedion-2-éthyleneacétal ainsi préparé et additionné de 18tétrahydropyranyloxy-octadécyl magnésium obtenu à partir de l,18dihydroxyoactadécane 10 au cours de 4 étapes de réaction L,éthylëneacétal de la 3,11-diméthyl-ll-hydroxy-29-tétrahydropyranyloxy-2-nonacosanone ainsi obtenu est déshydraté et le 3,11-diméthyl-29-hydroxy-11 llnonacosen-2-ol résultant est soumis à une hydrogénation catalytique pour fournir le composant de formule (I) de la phéromone. Conformément à la méthode de Burgstahler et coll. lA.W Burgstahler, L O Weigel, M E Sanders, C G Shaefer, W.J Bell et S B Vuturo: J Org Chem 42, 566 ( 1977)1, on fait réagir l'éther benzylique du 4-bromo-l-butanol avec de l'acétylure de lithium en présence d'éthylènediamine Le sel 20 lithique du dérivé d'acétylène ainsi obtenu, est alcoylé avec du 1,12-dibromododécane On obtient ainsi du l-bromo18benzyloxy-13-octadécyne que l'on convertit en phosphorane correspondant Dans l'étape suivante, on effectue une réactio de Wittig entre le phosphorane et la 9-bromo-2-nonanone Le 25 composé bromé ainsi obtenu sert à l'alcoylation de l'anion obtenu à partir de 2-méthylacétoacétate et d'hydrure de sodium Une hydrogénation catalytique ultérieure fournit le 3,11-diméthyl-3-éthoxycarbonyl-29-hydroxy-2-nonacosanone qui donne le composé désiré de formule (I), après hydrolyse 30 et décarboxylation. Ensuite, Burgstahler et coll ont mis au point une méthode améliorée de préparation du composé de formule (I) LA W; Burgstahler, M E Sanders, C G Shaefer et L O. Weigel: Synthesis, 405 ( 1977)j Ils effectuent une méthyla35 tion avec transfert de phase d'acétoacétate de benzyle, avec du sulfate acide de têtra-n-butylammonium à titre de catalyseur pour donner du 2-méthyl-3-oxo-butanoate de benzyle, puis une alc Pylation'supplémentaire avec du bromure de 26-benzyloxy-8-méthyl-8hexacosèn-21-ynyle pour produire du 5 -2-acétyl-2,10-diméthyl-28benzyloxy-10-octacosèn-23-yonate de benzyle Ce dernier composé est alors soumis à une réduction catalytique et l'acide 2-acétyl-2,10-diméthyl28hydroxyoctacosanoique ainsi obtenu, est décarboxylé pour produire le composant de formule (I) de la phéromone. Mori et coll l K Mori, S Mosuda, T Sugara: Tétrahedron Letters, 3444 ( 1978); Tetrahedron, 37, 1329 ( 1981)l ont publié une méthode pour la zynthèse stéréocontrôlée de tous les stéréoisomères possibles de la 29hydroxy-3,11-diméthyl-2-nonacosanone de formule (I) et la 15 3,11diméthyl-2-nonacosanone de formule (XI) L'étape-clé de leur synthèse est le couplage d'un tosylate chiral qui est,dans le cas du composant de formule (I), de la phéromone, le toxylate de 5 R et de 5 S méthyl-23benzyloxy-8-tricosynyle respectivement avec un réactif chiral de Grignard dérivé du bromure de 4 R et de 4 S-méthyl-5-hexényle respectivement, en présence de tétrachlorure de cuivre-dilithium. Pour produire le bromure de 4 R-méthyl-5-hexényle, qui est l'un des composants de couplage, on oxyde du 3 R-7-diméthyl6,7-époxy-l-heptène, avec de l'acide périodique pour donner 25 l'aldéhyde correspondant, qui est alors réduit avec de l'hydrure alumino lithique Le 4 R-méthyl-5hexanol ainsi obtenu est converti en toxylate correspondant, qui est traité avec du bromure de lithium dans de l'acétone Pour préparer l'antipose du composé ainsi obtenu, on fait réagir l'ester 30 7-phényl-4 R-méthyl-hexanoique avec l'oxyde de chrome (VI) pour former le demi-ester On soumet son sel d'argent à une réaction de Hunsdiecker pour avoir le 4 S-méthyl-6-bromohexanoate de méthyle Celui-ci est traité avec l'onitrosélénophénol, le groupe sélényle du composé ainsi obtenu est enlevé par élimination oxydante et l'acide oléfinique ainsi 25481 78 obtenu est réduit avec l'hydrure alumino-lithique pour donner l'alcool correspondant, dont le toxylate est converti en bromure de 4 S-méthyl-5-hexènyle selon une méthode classique. A côté des bromures de 4 R-et de 4 S-méthyl-5hexényle ainsi obtenus, on utilise comme composants de couplage, les toxsylates de S et de R-23benzyloxy-5-méthyltricos8-ynyl respectivement Pour produire le R-toxylate, on convertit du tétradécane-l,14-diol en éther monobenzylique cor10 respondant Son tosylate est traité avec du bromure de lithium pour donner le bromure de 14-benzyloxytétradécanyle Un échange d'halogène avec l'iodure de sodium fournit l'iodure correspondant On utilise celui-ci pour l'alcoylation de R-citronellyl acétylene dérivé de l'iodure de R-(-)citronel15 lyle Le produit d'alcoylation est époxydé avec l'acide mchloroperbenzoique L'oxydation de l'époxyde ainsi obtenu avec l'acide périodique, fournit le 4 R-méthyl-21-benzyloxy7-hénéicosinal L'allongement d'un carbone de cet aldéhyde, suivi d'une réduction avec l'hydrure alumino litique, donne 20 du 5 R-méthyl-23-benzyloxy-8- tricosinol, qui est toxylé selon une méthode classique. Pour préparer le tosylate de S-23-benzyloxy5-méthyltricos-8-ynyle, on convertit l'acétate de 7-formyl5 S-méthylheptyle en une oléfine par une réaction de Wittag. 25 L'addition de brome et l'élimination consécutive fournissent le ( 7)-hydroxy-3 S-méthylheptyl) acétylene qui est alcoylé avec le bromure de 14-benzyloxytétradécantle Un traitement acide du dernier composé donne du S-23-benzyloxy-5-méthyltricos-8-ynyl, qui est converti en tosylate désiré. Pour obtenir tous les stéréoisomeres possibles du composant de formule (I) de la phéromone, on couple le tosylate de R et de S-23-benzyloxy-5méthyltricos-8-ynyle respectivement, avec le réactif de Grignard dérivé de bromure de R et de S-(-)-méthyl-hex-5-ényle respectivement. Dans le cas des deux composants de la phéromone (formule (I) et (XI), il s'avère que les composants ayant une configuration 3 S, 11 S sont identiques à l'appât sexuel naturel du nuisible Les auteurs n'ont pas trouvé de différence notable entre les activités biologiques des différents stéréoisomères. Les procédés connus de préparation du composant de phéromone de formule (I) ne sont ni favorables ni valables du point de vue économique, parce qu'ils requièrent un grand nombre d'étapes de réaction pénibles et des réactifs 10 coûteux. La présente invention a pour but de fournir un procédé plus économique pour la préparation du composé de formule (I), qui peut être plus facilement réalisé également à l'échelle industrielle. Conformément à la présente invention, on prépare la 29-hydroxy-3,11diméthyl-2-nonacosanone de formule (I) t partir d'un nouveau 2,10diméthyl-28-octacosanoate d'alcoyle représenté par la formule générale (II) ci-après: YO-CH 2 (CH 2) 16-CH 2-CH-(CH 2)-CH-CO (I) CH 3 CH 3 dans laquelle R est un groupe alcoyle en C 1 15 et Y un groupe t 6 trahydropyranyle ou 2-éthoxyéthyle, a) en faisant réagir un 2,10-diméthyl28-octacosanoate d'alcoyle de formule (II) avec un trialcoylsilylméthyl lithium dans un solvant, de type éther, de préférence en refroidissant, en traitant l'intermédiaire ainsi obtenu représenté par la formule générale (III) ci-après S Ri YO-CH 2-(CH 2)17-CH-(CH 2)7 CH-C-CH 2-Si-R 2 (III) CH 3 CH 3 R 3 dans laquelle R 1, R 2 et R 3 représentent chacun un groupe alcoyle en Clà 4 ' de préférence sans l'isolère, avec un alcool aliphatique, en traitant le composé de formule générale (IV) ci-après ainsi obtenu, YO-CH 2-(CH 2)17-CH-(CH C-CH (IV) CH 3 CH 3 o Y est tel que défini plus haut, avec un acide; ou bien b) en faisant réagir un 2,10-diméthyl-28-octacosanoate d'alcoyle de formule (II), o R et Y sont tels que définis plus haut, avec une solution de méthylsulfinylméthide dans du diméthylsulfoxyde dans un solvant de type éther, en trai15 tant le composé ainsi obtenu avec un agent réducteur, de préférence un amalgame d'aluminium en traitant avec un acide le composé ainsi obtenu de formule général (IV), o Y est tel que défini plus haut, et en séparant le composé de formule (I) ainsi obtenu du mélange réactionnel. Conformément à la variante a) du procédé de la présente invention, on fait réagir un composé de formule générale (II) avec un trialcoylsilylméthyl-lithium dans un solvant de type éther, de préférence en refroidissant Il n'est pas nécessaire d'isoler l'intermédiaire de formule générale (III), ainsi obtenu, on peut le faire réagir dans le mélange réactionnel dans lequel il a été formé, avec un alcool aliphatique et de préférence du méthanol Le groupe protecteur du composé ainsi obtenu de formule générale (IV) peut être éliminé par un traitement avec un acide (par 30 exemple, l'acide p-toluène sulfonique). Selon la variante b) du procédé conforme à la présente invention, on fait réagir un composé de formule gêné rale (II) avec une solution de méthylsulfinylméthide dans du diméthylsulfoxyde Le méthylsulfinylméthide peut être 35 préparé à partir du diméthytsulfoxyde avec une base forte, de préférence de l'hydrure de sodium, à une température inférieure à 70 C Il n'est pas nécessaire d'isoler l'intermédiaire obtenu dans la réaction du composé de formule (II) avec le méthylsulfinylméthyde, la réduction de celui-là pouvant être réalisée dans le mélange réactionnel dans lequel il a été formé La réduction est de préférence effectuée avec un amalgame d'aluminium dérivé d'aluminium et de chlorure mercurique selon une méthode classique Le groupe protecteur du composé ainsi obtenu de formule générale (IV) peut être 10 éliminé par un traitement avec un acide. Le composé de formule (I) obtenu dans la réaction peut être séparé du mélange réactionnel par des méthodes connues (par exemple, distillation, chromatographie). Les composés de formule générale (II) utilisés 15 comme substances de départ pour la synthèse n'ont pas été décrits dans la littérature jusqu'à maintenant La demanderesse a élaboré deux méthodes pour leur préparation Conformément à la première, on fait réagir un acide 10-undécénique, qui est un produit industriel peu coûteux, avec un alcoyl lithium, 20 on alcoyle le dianion ainsi obtenu avec l'iodure de méthyle et on convertit en l'ester correspondant l'acide 2-méthyl10-undécénoique de formule (V) ainsi obtenu, CH 2 -CH (CH 2)7 1 HCOOR (V) CH 3 On convertit ensuite l'ester avec du peroxyde d'hydrogène, en présence de quantités catalytiques d'un sel de palladium, en un composé représenté par la formule générale (VI) ci-après: CH -C-(CH 2)7-CH-COOR (VI) 3 7 Hcoo R O CH 3 0 un 3 dans laquelle R est un groupe alc Dyle Ce dernier composé est alors traité avec un phosphorane devant être libéré à partir du sel de phosphonium de formule générale (VII) ci-après: (C 6 H 5)3 P -CH 2-(CH 2)16-CH 2-OY X (VII) dans laquelle X représente un atome d'halogène et Y est un groupe tétrahydropyranyle ou 2-éthoxyéthyle, avec une base forte, de préférence du butyl lithium Le composé ainsi obtenu, représenté par la formule générale (VIII) ci-après, YO-CH 2 (CH 2)16-CH=C-(CH 2)7-CH-COOR (VIII) 1 O 1 CH 3 CH 3 3 dans laquelle R et Y sont tels que définis plus haut, est soumis à une réduction catalytique pour obtenir le composé de formule générale (II). Conformément à la seconde méthode de la demanderesse, élaborée pour la préparation des composés de formule générale (II), on fait réagir un ester d'acide O l-oxoundécanoique avec un phosphorane dérivé d'un sel de phosphonium de formule générale (VII) Le composé ainsi obtenu représenté 20 par la formule générale (IX) ci-après, YO-CH 2-(CH 2) 16-CH=C (CH 2)8COOR (IX) CH 3 o Y et R sont tels que définis plus haut, est soumis à une 25 réduction catalytique et le composé ainsi obtenu représenté par la formule générale (X) ci-après, YO-CH 2-(CH 2)17-CH-(CH 2)8-COOR (X) CH 3 o Y et R sont tels que définis plus haut, est hydrolysé en l'acide carboxylique correspondant Ce dernier est converti en dianion avec une base forte, de préférence du méthyl lithium Une réaction ultérieure avec l'iodure de méthyle fournit le composé désiré de formule générale (II). Le trialcoylsilylméthyl lithium utilisé pour la variante a) du procédé conforme à la présente invention, est préparé à partir d'un halogénure de trialcoylsilylméthyle et de lithium métallique. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente 10 invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre, sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. 15 Exe*ple 1 Préparation de la 29-hydroxy-3,11-diméthyl-2nonacosanone (I) a) Préparation de l'iodure de 18-( 2-tôtrahydropyranyloxy) octadécanyltriphénylphosphonium (VII; X=I, Y=groupe THP). a 1 3,0 g( 0,01 l mole)de 18-chlorooctadécanol f sont dissous dans 20 ml de benzène anhydre, l,0 g ( 0,012 mole, 1,1 sl) de dihydropyrane et 0,05 g d'acide p-toluènesulfonique sont ajoutés à la solution et le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 4 heures Il est ensuite dilué avec de l'éther, lavé successivement avec une solution a 5 % de carbonate acide de sodium, de l'eau et une solution de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de magnésium; le solvant est éliminé sous vide et le résidu est distillé. Rendement: 3,5 g ( 90 %). p.f: 124-126 "C/0,15 mn. -1 IR (film): 1025, 720 cm H-RUN (CDC 13): 6 1,15-2,0 ( 38 H, m, -CH 2-); 3,25-4,0 ( 4 H,m, -CH 2-O); 3,52 ( 2 H, t, J= 7 Hz, -CH 2-C 1); 34,57 1 H,, -O-CH-O). 4,57 ( 1 H, m, -O-CH-O). Analyse: C 23 H 4502 C 1 ( 389,067) Valeurs calculées: C% = 71,00 H% = 11, 66 C 1 % = 9,11 Valeurs trouvées: C% = 71,21 H% = 11,51 C 1 % = 9,02 a 2 1,95 g ( 0,005 mole) d'éther 18-chlorooctadécanyltétrahydro-2-pyranylique est dissous dans 15 ml de méthyl éthyl cétone, 1,12 g ( 0,0075 mole) d'iodure de sodium poreux est ajouté à la solution et le mélange est chauffé à ébullition pendant 20 heures Ensuite, le mélange est refroidi, le sel qui s'est séparé est filtré et le filtrat est évaporé sous vide Le résidu est repris dans l'éther, la solution éthérée est lavée successivement avec de l'eau, une solution à 5 % de sulfite acide de sodium et une solution de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de magnésium et 15 évaporé sous vide L'éther 18-iodooctadécanyltétrahydro-2pyranylique brut est purifié par chromatographie (benzeneacétone 10:1). Rendement: 1,9 g ( 90 %). CCM: Rf = 0,55 (benzene-acétone 10:1) f -1 IR (film): 1025 cm 1 H-RMN (CDC 13): 6 1,1 L 5-2,0 ( 38 H,m, -CH 2-); 3,05-4,0 ( 6 H,m, -CH 2 O, -CH 2-I); 3,09 ( 2 H, t, J= 6 Hz, -CH 3-I); 4,44 ( 1 H, m, O-CH-O). 25 Analyse: C H 23 450 I ( 480,518). 23 45 2 Valeurs calculées: C% = 57,49 H% = 9,44 I% = 26,41 Valeurs trouvées: C% = 57,63 H% = 9,52 I% = 26,12 a 3 * 2,4 g d'éther 18iodooctadécanyltétrahydro2-pyranylique ( 0,005 mole) et 1,31 g ( 0,005 mole) de triphé30 nyl-phosphine sont portés à ébullition dans 50 ml d'acétonitrile anhydre pendant 50 à 70 heures Le solvant est ensuite évaporé sous vide Le produit résiduel ressemblant à du miel est décanté à plusieurs reprises avec de l'éther, 35 débarrassé du solvant sous vide et séché. 2548178 ' Rendement: 2,2 g ( 60 %) d'une huile se solidifiant. IR (film): 1590, 1110, 730, 690 cm 1 H RMN (CDC 13): 6 1,1-2,0 ( 38 H, m, -CH 2-), 3,1-4,1 ( 6 H,m, -CH 2-O, -CH 2-P), 4,56 ( 1 H, m, O-CH-O), 7,58,2 ( 15 H, m, aromatique) Analyse C 41 H 6002 Pl ( 742,614) Valeurs calculées: C% = 66,29 H% = 8,14 P%' = 4,17 I%= 17,08 Valeui trouvées: C% = 66,41 H% = 8,25 P% = 4,06 I%= 16,91 10 b) Préparation du 2, 10-diméthyl-28 -( 2-tétrahydropyranyl D). -octacosénoate de méthyle (VIII; R = CH 3, Y = groupe THP> 7,4 g ( 10 mmoles) d'iodure de 18-( 2-tétrahydropyranyloxy)octadécanyltriphénylphosphonium sont dissous dans ml de tétrahydrofurane anhydre, la solution est refroi15 die à 10 C et 10 mmoles de butyl lithium ( 6,3 ml, solution hexanique à 15 %) sont ajoutées sous atmosphère de gaz inerte et refroidissement La solution rouge-cerise est agitée à la même température pendant 30 minutes et une solution de 2,2 g ( 10 mmoles) de 2-méthyl-10-oxoundécanoate de méthyle 20 (VI; R=CH 3) dans 10 ml de tétrahydrofurane anhydre est ajoutée en une période de 30 minutes Le mélange réactionnel est agité pendant 5 heures supplémentaires à la température ambiante Ensuite, il est trempé avec une solution à 10 % de chlorure d'ammonium, extrait avec de l'éther de pétrole, la phase organique est lavée successivement avec une solution à 5 % de carbonate acide de sodium, de l'eau et une solution de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée On recueille environ 3,5 g de produit brut. On peut également isoler le produit brut en 30 diluant le mélange réactionnel avec 100 ml d'h xane et en soumettant la solution à une chromatographie-éclair avec une colonne courte de Kieselgel Lorsqu'on évapore sous vide la solution ainsi obtenue, on recueille environ 2-2,5 g de produit brut Celui-ci peut être purifié par chromatographie 35 sur colonne (benzène-acétone 10:0,5). Rendement: 1,2 g ( 21 %) d'huile incolore. CCM: Rf = 0,6 -1 IR (film): 1735 (CO), 1460, 1375, 1160, 1030 cm H -RMN (CD C 13): 6 1,0-1,8 ( 54 H, m, CH 2-, 2-CH 3), 1,8-2,1 ( 4 H, m, CH 2-C=), 2,3 ( 1 H, m CH-COO), 3,25-4,1 ( 4 H, m, -CH 2 O-), 3,68 ( 3 H, s, CH 300 C), 4,5-4,65 ( 1 H, m, O-CH-O), 5,1 ( 1 H, m, -CH=). Analyse: C 36 H 6804 ( 564,94) 10 Valeurs calculées: C% = 76,54 H% = 12, 13 Valeurs trouvées: C% = 76,67 H% = 11,95 c) Préparation de 2,10diméthyl-28-( 2-tétrahydropyranyloxy)-octacosanoate de méthyle (II; R=CH 3, Y=groupe THP). 15 0,56 g ( 1 mmole) de 2,10-diméthyl-28-( 2tétrahydropyranyloxy)-10-octacosénoate de méthyle est dissous dans 20 ml de méthanol anhydre et la solution est ajoutée à 0,3 g de palladium sur du charbon d'os comme catalyseur mélangé dans 10 ml de méthanol anhydre, sous atmosphère de 20 gaz inerte. Le mélange de réaction est agité à la température ambiante sous hydrogène Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est évaporé. Rendement: 0,53 g ( 96 %) d'huile incolore. -1 IR (film): 1735 (CO), 1460 cm H-RMN (CDC 13): 6 0,82 ( 3 H, d, J = 6 Hz, 10-CH 3), 1,0-1,8 ( 58 H, m, -CH 2-, 2-CH 3), 2,3 ( 1 H, m, CH-COO), 3,2-4,1 ( 4 H, m, -CH 2 O), 3,65 ( 3 H, 30 s, CH 300 C), 4,5-4,65 ( 1 H, m, O-CH-O). Analyse: C 36 H 7004 ( 566,958)>' Y 36 70 4 ( '5) Valeurs calculées: C% = 76,26 H% = 12,44 Valeurs trouvées: C% = 76,05 H% = 12,53 35 2548178 ' d) Préparation de la 3,1 l-diméthyl-29-( 2-têtrahydropyranyloxy)-2nonacosanone (IV; Y=groupe THP). ml d'éther anhydre sont additionnés de 0,12 g ( 20 mmoles, 0,4 g) de dispersion de lithium dans la vaseline, contenant 30 % de lithium On y ajoute 0,30 g ( 0,34 ml, 2,5 mmoles) de chlorure de triméthylsilylméthyle sous atmosphère de gaz inerte et l'on porte à ébullition le mélange pendant 2,5 heures Puis, on le refroidit et on le laisse décanter Le lithium résiduel est séparé de la solution de triméthylsilylméthyl lithium par introduction de celui-ci dans un autre flacon sous la pression d'un gaz inerte On ajoute alors à la solution à O C, une solution de 0,5 g ( 1 mmole) de 2,10-diméthyl-28-( 2 '- tétrahydropyranyloxy) octacosanoate de méthyle dans 5 ml d'éther anhydre. 15 Le mélange réactionnel est agité à O C pendant 2 heures, 2 ml de méthanol anhydre sont ajoutés sous refroidissement et le mélange est agité à la température ambiante pendant 1,5 heure Il est trempé avec de l'eau, extrait avec de l'éther, la solution éthérée est lavée avec une solution de 20 chlorure d'ammonium, de l'eau et une solution de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous vide On obtient 0,5 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie (benzene-acétone 10:0,2). Rendement: 0,26 g ( 45 %) d'huile incolore. -1 IR (film): 1705 (CO), 1460, 1080, 1030 cm, B-RMN (CDC 13): 6 0,82 ( 3 H, d, J= 6 Hz, 11-CH 2), 1,05 ( 3 H,d, J= 7 Hz, 3-CH 3), 1,1-1,9 ( 55 H, m, -CH 2-), 2,05 ( 3 H, s, CH 3, CO), 2,4 ( 1 H, m, CHCO), 3,2-4,1 ( 4 H, m, -CH 2 O), 4,5-4,65 ( 1 H, 30 O-CH-O,m). Analyse: C 36 H 7002 ( 550,95). Valeurs calculées: C% = 78,48 H% = 12,80 Valeurs trouvées: C% = 78,29 H% = 12,61 e) Préparation de la 29-hydroxy-3,11-diméthyl-2nonacosanone (I) On dissout 0,05 g d'acide p-toluènesulfonique dans un mélange de 5 ml de méthanol et 0,5 ml d'eau. 0,27 g ( 0,5 mole) de 3,11-diméthyl-29-( 2-tétrahydropyranyloxy)-2nonacosanone (IV) est ajouté à la solution et le mélange réactionnel est agité à 60 C pendant 4 heures. Ensuite, il est refroidi, le solvant est éliminé sous vide, le résidu est repris dans l'éther, lavé successivement avec 10 une solution à 5 % de carbonate acide de sodium, de l'eau et une solution de chlorure de sodium séché sur du sulfate de magnésium et le solvant est éliminé sous vide On obtient 0,22 g de produit brut (p f: 34-38 C) Il peut être recristallisé dans de l'éther de pétrole à -20, -30 C. 15 Rendement: 0,2 g ( 80 %). p.f: 41-42 C Edans la littérature: 41-43 C, A W Burgstahler et coll, J Org Chem 42, 566 ( 1977)j -1 IR (film): 3350 (OH), 1715 (CO), 1040 cm HRMN (CDC 13): 6 0,82 ( 3 H, d, J= 6 Hz, 11-CH 3), 1,04 ( 3 H,d, 20 J= 7 Hz, 3-CH 3), 1,1-1,6 ( 49 H, m, -CH 2-), 2,01 ( 3 H, s, CH 3 CO), 2, 34 ( 1 H, m,CH-CO), 3,52 ( 2 H, t, J= 6 Hz, -CH 2 C). Analyse: C 31 H 6202 ( 466,84) Valeurs calculées: C% = 79,76 H% = 13,39 Valeurs trouvées: C% = 79,62 H% = 13,61 Exemple 2 Préparation de la 29-hydroxy-3,11-diméthyl-2-nonacosanone 30 a) Préparation du 10-méthyl-28-( 2-tétrahydropyranyloxy)-10-octacosènoate de méthyle (IX; R=CH 3, Y=groupe THP). 7,4 g ( 10 mmoles) d'iodure de 18-( 2-tétrahydropyranyloxy)octadécanylphosphonium (VII; X=I, Y=groupe THP) sont dissous dans 60 ml de tétrahydrofurane anhydre La solution est refroidie à 10 C et 10 mmoles de butyl lithium ( 6,3 ml, solution à 15 % dans l'hexane) sont ajoutées sous argon et sous agitation Le mélange est agitée à la température ambiante pendant 30 minutes, puis une solution de 2,1 g ( 10 mmoles) de 10-oxoundécanoate de méthyle dans 10 ml de tétrahydrofurane anhydre, est ajoutée à 10 C en l'espace de 30 minutes Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 5 heures, versé dans une solution de chlorure d'ammonium à 10 % et extrait avec de l'hexane La solution hexanique est lavée successivement 10 avec une solution de carbonate acide de sodium à 5 %, de l'eau et une solution de chlorure de sodium saturée, séchée sur du sulfate de magnésium et le solvant est chassé par distillation Le produit résiduel est purifié par chromatographie sur colonne. Rendement: 1,1 g ( 20 %) d'huile peu colorée. CCMI: Rf = 0,58 (benzène-acétone 10:0,5) -1 IR (film): 1735 (CO), 1460, 1375, 1160, 1030 cm H-RMN ( CDC 13): 6 1,1-1,8 ( 51 H, m, -CH 2-), 1,8-2, 1 ( 4 H,m, -CH 2-C=), 2,28 ( 2 H, t, J= 8 Hz, -CH 2-COO), 3,25-4,1 ( 4 H,m, -CH 2-O), 3,68 ( 3 H, s, CH 3 OOC), 4,5-4,65 ( 1 H, m, O-CH-O), 5,1 ( 1 H, m, -CH=). Analyse: C 35 H 6604 ( 550,91) Valeurs calculées: C% = 76,30 H% = 12,07 Valeurs trouvées: C% = 76,18 H% = 12,21 b) Préparation du 10-méthyl-28-( 2-tétrahydropyranyloxy)octacosanoate de méthyle (X; R = CH 3, Y = groupe THP). Une solution de 0,55 g ( 1 mole) de 10-méthyl28-( 2-tétrahydropyranyloxy)10-octacosénoate de méthyle dans 20 ml de méthanol anhydre est hydrogénée sur 0,3 g de catalyseur constitué par du palladium sur du charbon animal. Lorsque la quantité théorique d'hydrogène a été prélevée 35 ( 3 heures, 24 ml) le catalyseur est séparé par filtration, lavé avec du méthanol, les solutions méthanoliques sont combinées et évaporées sous vide. Rendement: 0,52 'g ( 95 %) -1 IR (film): 1735 (CO), 1460, 1380, 1260, 1075, 1030 cm 1 H-RMN (CDC 13): 6 0,82 ( 3 H, d, J= 8 Hz, 11-CH 3), 1,0-1, 9 ( 55 H, m, -CH 2-), 2,3 ( 2 H, t, J= 7 Hz, -CH 2-COO), 3,2-4,1 ( 4, m, -CH 2 O), 3,65 ( 3 H, s, CH 300 C), 4,5-4,65 ( 1 H, m, O-CH-O). Analyse: C 35 H 6804 ( 552,93). Valeurs calculées: C% = 76,02 H% = 12,39 Valeurs trouvées: C% = 75,88 H% = 12,53 c) Préparation de l'acide 10-méthyl-28-( 2-tétrahydro15 pyranyloxy)-octacosanolque (X; R = H, Y = groupe THP), Un mélange de 0,55 g ( 1 mole) de 10-méthyl-28( 2-tétrahydropyranyloxy)-octacosanoate de méthyle et de ml de solution normale d'hydroxyde de sodium, est agité à la température ambiante pendant 6 heures On le verse ensuite dans 12 ml d'une solution normale d'acide chlorhydrique, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle; la phase organique est lavée successivement avec de l'eau et une solution de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous vide Le produit qui devient consistant ainsi obtenu, peut être utilisé pour les étapes de réaction ultérieures sans purification préalable. Rendement: 0,45 g ( 83 %). -1 IR (film): 1715 (CO), 1460, 1380, 1200, 1080, 1030 cm H-RMN (CDC 13): 6 0,82 ( 3 H, d, J= 8 Hz, 11-CH 3), 1,0-1,9 30 ( 55 H, m, -CH 2), 2,3 ( 2 H, t, J= 7 Hz, -CH 3-COO), 3,2-4,1 ( 4 H, m, -CH 2 O), 4,54,65 ( 1 H, m, O-CH-O). d) Préparation du 2,10-diméthyl-28-( 2-tétrahydropyranyloxy)octacosanoate 'de méthyle (II; R = CH 3, Y = groupe THP) 0,31 g ( 3 mmoles ou 0,43 ml) de diisopropylamine et 1,9 ml ( 3 mmoles) d'une solution hexanique à 15 % de butyl lithium sont introduits dans 10 ml de tétrahydrofurane anhydre, sous gaz inerte On ajoute une solution de 0,54 g ( 1 moie) d'acide 10-méthyl-28-( 2-tétrahydropyranyloxy)-octacos*noique dans 3 ml d'hexaméthylphosphoramide au mélange réactionnel à O C et on agite à une température 10 comprise entre 0 et 5 C pendant 20 minutes On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante, on y ajoute 0,17 g ( 1,1 mmole, 0,08 ml) d'iodure de méthyle et l'on agite le mélange réactionnel pendant 2 heures On trempe ensuite le mélange en le versant dans une solution 15 à 10 % de chlorure d'ammonium, puis on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle La phase organique est lavée successivement avec une solution de chlorure d'ammonium, de l'eau, et une saumure, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous vide On recueille 0,4 g d'acide brut que 20 l'on estérifie avec du diazométhane; on purifie ensuite l'ester ainsi obtenu par chromatographie (benzene-acétone :0,5). On obtient 0,35 g ( 65 %) d'un produit huileux incolore, qui est identique au produit préparé dans l'exemple 25 1 c) On peut le convertir en composant de formule (I 1) de la phéromone selon la procédure qui est décrite dans l'exemple 1. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'exprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente invention. 19 25 42548178 REVENDICATIONS 1 Procédé pour la préparation de la 29-hydroxy-3,ll,diméthyl-2nonacosanone représentée par la formule (I) ci-après: O II HO-CH 2 (CH 2)17-CH-(CH 2) 7-CH-C-CH 3 (I) CH 3 CH 3 caractérisé en ce que: a) l'on fait réagir un 2, 10-diméthyl-28octacosanoate d'alcoyle de formule (II) ci-après: YO-CH 2 (CH 2)16-CH 2lH-(CH 2)7-f CH-COOR (II) CH 3 CH 3 dans laquelle R est un groupe alcoyle en C 5 et Y un groupe Cla 5 tétrahydropyranyle ou 2-éthoxyéthyle, avec un trialcoylsilylméthyl lithium dans un solvant de type éther, de préférence en refroidissant, on traite l'intermédiaire ainsi 20 obtenu représenté par la formule générale (III) ci-après: 0 R 1 It / YO-CH 2-(CH 2)17-CH-(CH 2)7 C CH -R 2 (III) CH 3 CH 3 R 3 3 3 R dans laquelle R 1, R 2 et R 3 sont chacun un groupe alcoyle en C 1 à 4, de préférence sans l'isoler, avec un alcool aliphatique, on traite avec un acide le composé de formule générale (IV) ainsi obtenu O il YO-CH 2 _ (CH 2)17-CH-(CH 2)7-CH-C-CH 3 (IV) CH CH 3 3 dans laquelle Y est tel que défini plus; ou bien b) on fait réagir un 2, 10-diméthyl-28-octacosanoate 35 d'alcoyle de formule générale (II) dans laquelle R et Y sont tels que définis plus haut, avec une solution de méthylsulfinylméthide dans du diméthylsulfoxyde, dans un solvant de type éther, on traite le composé ainsi obtenu avec un agent réducteur, de préférence un amalgame d'alu5 minium, on traite avec un acide le composé ainsi obtenu de formule générale (IV), o Y est tel que défini plus haut, puis l'on sépare le composé de formule (I) ainsi obtenu du mélange réactionnel. 2 Procédé selon la variante a) de la revendica10 tion 1, caractérisé en ce que l'on utilise du triméthylsilylméthyl lithium comme trialcoylsilylméthyl lithium. 3 Procédé selon la variante a) de la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise du méthanol à titre d'alcool aliphatique. 4 Procédé selon la variante b) de la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise l'acide p-toluènesulfonique à titre d'acide. Composés de formule générale (II), dans laquelle R et Y sont tels que définis dans la revendication 1.