Brevet FR2540860A1 — publié le 19840817

Cette invention concerne de nouveaux intermédiaires pour la production d'un dérivé de l'acide 2-(2-aminothiazol-4-yl) glyoxylique ou d'un de ses sels et un procédé de production de ces intermédiaires. Le dérivé de l'acide 2-(2- aminothiazol-4-yl) glyoxylique représenté par la formule générale ou ses sels où R1 représente un groupe amino qui peut être protégé, sont des produits de départ utiles pour la production de divers antibiotiques de céphalosporine, et à titre de procédés pour produire ces produits de départ, on connaissait jusqu'à présent (1) un procédé par lequel un ester de l'acide 2-[2-amino (protégé ou non protégé) thiazol-yl] acétique est oxydé avec du dioxyde de sélénium ou du permanganate de potassium (demande de brevet Japonais Kokai (publié) nO 125 190/77 ou 5 193/78) et (2) un procédé par lequel un ester de l'acide acétylglyoxylique est halogéné, le produit d'halogénation résultant est mis à réagir avec de la thiourée, puis le produit de réaction est hydrolysé (demande de brevet japonais Kokai (publié) nO 1É2 & 5/78 et 154 85/79). Dans ces conditions afin de trouver un nouveau procédé de production d'un composé représenté par la formule générale (I) ou. d'un de ses sels la demanderesse a effectué une recherche poussée. Comme résultat, elle a trouvé un nouveau procédé de production qui est décrit dans la demande de brevet français nO 83 498ó3 et de plus de nouveaux intermédiaires utilisés dans ee procédé de production et un procédé de production de ces derniers. Un objet de cette invention est de fournir de nouveaux intermédiaire à utiliser dans ce procédé de production (composés représentés par la formule générale (II) décrit ci-après). Un autre objet est de fournir un procédé.de production de ces intermédiaires. D'autres objets et avantages de cette invention ressortiront clairement de la description suivante. Cette invention sera expliquée en détail ci-dessous. Les composés selon l'invention sont de nouvelles 1,4-dihalogénobutane2,3-diones de formule générale où X et X représentent des atomes d'halogène différents. A titre d'atomes d'halogène pour X et X , on peut utiliser, par exemple, un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome, un atome d'iode et analogues. Les composés selon l'invention de formule générale (II) sont préparés par le procédé suivant où X1 et X2 sont tels que définis ci-dessus. On effectue dans les mêmes conditions l'halogénation pour obtenir une 1- halogéno-butane-2,3 dione représentée par la formule générale IIV) à partir de la butane-2,3 dione représentée par la formule (III) et lthalo- génation pour obtenir une 1,4-dihalogénobutane-2,3-dione représentée par la formule générale(II) à partir d'une l-halogénobutane-2, 3-dione représentée par la formule générale (IV). Par exemple, on les effectue en l'absence ou en présence d'un solvant inerte vis-à-vis des réactions, par exemple, un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène, le xylène ou un analogue, un éther tel que l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le tétrahydrofurane, le dioxane ou un analogue, un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloroéthane ou un analogue, un acide carboxylique tel que l'acide acétique ou un analogue, ou un mélange de ces solvants. Comme agent d'halogénation, on peut utiliser un agent d'halogénation qui est généralement employé pour halogéner une paraffine. Par exemple, comme agents chlorants, on peut utiliser le chlore, le chlorure de sulfuryle, le N-chlorosuccinimide, le N-chlorophtalimide et les analogues, et comme agents bromants, on peut utiliser le brome, le bromure de sulfuryle, le N-bromosuccinimide, le N-bromophtalimide et les analogues.La quantité de l'agent d'halogénation utilisée est de préférence environ équimolaire par rapport au composé représenté par la formule (III) ou la formule générale (IV). Bien que les conditions de la réaction puissent varier selon le type des agents d'halogénation utilisés et les analogues, la réaction s'effectue généralement à une température de fOOC à la température de reflux du solvant pendant une période de 30 minutes à 10 heures. Les halogénations que l'on préfère sont des réactions dans lesquelles le composé représenté par la formule (III) est d'abord chloré avec du chlorure de sulfuryle pour obtenir un composé représenté par la formule générale (IV) dans laquelle X1 est un atome de chlore, qui est ensuite bromé avec du brome pour obtenir un-composé représenté par la formule générale (Il) dans laquelle X2 est un atome de-brome. Les composés de formule (II) ainsi obtenus peuvent etre convertis en dérivé de l'acide 2-(2-aminothiazol-4-yl) glyoxylique de formule (I) ou én l'un de ses sels, suivant-le schéma ci-après ou un de ses sels ou un de ses sels ou un de ses sels dans laquelle R, X et X sont tels que définis ci-dessus et R est un groupe alkyle ou un groupe aralkyle. La présente invention est expliquée ci-après en référence à un exemple et à des exemples de référence donnés à titre non limitatif mais seulement pour illustrer l'invention. Exemple 1 (1) A une solution mélangée de 172 g de butane-2,3-dione et de 172 ml de benzène, on ajoute goutte à goutte 163 ml de chlorure de sulfuryle en agitant à 600C sur une période de 3 heures. A la fin de l'addition, on agite le mélange de réaction ainsi obtenu à cette température pendant 1 heure puis à reflux pendant 1 heure et ensuite on rectifie sous pression réduite pour obtenir 124 g (rendement 51,5 %) de l-chlorobutane-2,3-dione possédant un point d'ébullition de 53,5 à 55,0 C/14 mmHg. IR (pur) em 1 : çC o 1720 RMN (CDCl3) Valeurs: (2) A une solution mélangée de 120,5 g de l-chlorobutane-2,3-dione et 120 ml de dichloroéthane, on ajoute goutte à goutte 160 g de brome en agitant sous reflux pendant une période de 2 heures. A la fin de l'addition, on agite encore le mélange de réaction ainsi obtenu sous reflux pendant 30 mn puis on refroidit à 200 C. On recueille par filtration les cristaux -déposés, on les lave avec du dichloroéthane, puis les sèche pour obtenir 109 g (rendement 54,6 %) de l-bromo-4-chlorobutane-2,3-dione possédant un point de fusion de 120 à 121,50 C. IR (KBr) cm 1 : Yç=0 1760, 1735 RMN (CD3OD) valeurs 3,70 (1H, s), 3,83 (1H, s) 4,63 (1H, s) 4,81 (1H, s) Exemple de référence 1 On refroidit à -350C une suspension constituée de 20,0g de 1-bromo 4-chlorobutane-2,3-dione et 140 ml dréthanol, et on ajoute 7,3 g de thiourée en agitant. On agite la solution de réaction résultante à cette température pendant 4 heures, et on élève la température de la solution à -20 C sur une période de 30 minutes,après quoi on agite encore la solution à cette température pendant 2 heures. Ensuite, on élève la température de la solution de réaction à 100C sur une période de 1 heure et 30 minutes pour permettre le dépôt de cristaux blancs.On recueille par filtration les cristaux, on les lave à ltéthanol, puis on les sèche pour obtenir 24,9 g (rendement 81,8%) d'un produit de solvatation 1:1 de l'éthanol et du sel de bromhydrate de 2amino-4-chloroacéthylthiazole possédant un point de fusion de 1910C (décomposition). IR (KBr) cm 1 :9 C:0 1695 RMN (d6-DMSO) valeurs .1,09 (3H, t, J=7,5 Hz, CH3CH20H), 3,54 (2H, q, J=7,5 Hz, CH3CH2OH), 5,17 (2H, s, 8,40 (4H, ls, Exemple de référence 2 On chauffe à 300C une solution mélangée de 30,4-g du produit de solvatation 1:1 éthanol et sel bromhydrate de 2-amino-4-chloroacéthylthiazole, de 91 ml de diméthyl sulfoxyde et de 11,9 g de bromure de potåssium et an ajoute 8,9 ml de disulfure de diméthyle. On agite le mélange de réaction résultant à 30-350C pendant 2 heures puis on verse dans 300 ml d'eau glacee. Ensuite, on ajuste le mélange résultant à un pH de 5,5 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium. On recueille par filtration le solide déposé et le dissout dans 80 ml d'acide chlorhydrique 1 N, et on élimine de là par filtration une petite quantité de matières insolubles,après quoi on ajuste le filtrat à pH 5,5 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium. On recueille par filtration les cristaux déposés, on les lave à veau, puis on les sèche pour obtenir 11,7 g (rendement 61,4 %) de l'ester méthylique du S-acide 2 2-aminothiazol-4-yl) thioglyoxylique possédant un point de fusion de 1300 C (décomposition). IR (KBr) cl 1 :2 C o1675,1650 RMN (d6-DMSO) valeurs 2,45 (3H, s, 7,60 (2H, Is, H2N-); 8,24 (1H, s, Exemple de référence 3 A 10,1 g de l'ester méthylique du S-acide 2-(2-aminothiazol-4-yl) thioglyoxylique et à 80 ml d'eau, on ajoute 10,6 g de carbonate de sodium tout en refroidissant à l'aide de glace, et on agite le mélange résultant à la même température pendant 1 heure. Ensuite, on ajuste le mélange de réaction ainsi obtenu à pH 2,5 avec de l'acide chlorhydrique 6 N à la même température. On recueille par filtration les cristaux déposés, on lave à l'eau, puis on sèche pour obtenir 6,2 g (rendement 67,8 %) d'acide 2-(2-aminothiazol-4-yl)glyoxylique possédant un point de fusion supérieur à 2000 C. IR (KBr) cm 1 :C=0 1660 RMN (d6-DMSO) valeurs REVENDICATIONS 1.- Composé représenté par la formule générale dans laquelle X1 et X2 sont des atomes d'halogène différents. 2.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est un atome de chlore et X2 un atome de brome. 3.- Procédé de production d'une 1,4-dihalogénobutane-2,3-dione représenté par la formule générale dans laquelle X représente un atome d'halogène et X représente un atome d'halogène différent de X1, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'une butane ?,3-dione avec un agent d'halogénation, puis la réaction du composé résultant représenté par la formule générale dans laquellé X1 est tel que défini ci-dessus, avec un agent d'halogénation. 4.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que X1 représenta un atome de chlore et X2 représente un atome de brome. 5.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que les halogénations s'effectuent à une température allant de 100C à la température de reflux du solvant.