Brevet FR2542614A1 — publié le 19840921

Compositions pharmaceutiques à activité anti-néoplastique La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques ayant une activité anti-néoplastique, contenant, comme principe actif, une association des composés qui suivent: a) sélénium négatif bivalent sous forme de sélénium incorporé dans de l'huile d'ablasicn ou de séléniures de formule R-Se-SeR, dans laquelle R représente un groupe alcoyle ou alcoylénique d'un certain nombre d'atomes de carbone; b) un acide carboxylique, un aldéhyde ou une cétone aliphatiques ayant un certain nombre d'atomes de carbone. Sont de plus comprises dans le cadre de l'invention, des compositions pharmaceutiques contenant, outre les composés cités ci-dessus et excipients appropriés, d'autres agents dotés d'une activité complémentaire, synergiques ou capables de diminuer les effets collatéraux. L'activité antitumorale et anti-néoplastique des dérivés de sélénium a déjà été décrite dans la demande de brevet européen 83 104 923 4 du 14 5 1983 (numéro de publication 0095663). Le composé obtenu par réaction entre du sélénium élémentaire et de l'acide éléostéarique (constituant principal de l'huile d'abrasion)s'est révélé particulièrement actif d'un point de vue clinique et pharmacologique, son action pouvant être augmentée par l'administration simultanée d'extraits de graines de Bixa orellana. On a maintenant trouvé que l'administration simultanée d'acides carboxyliques, aldéhydes ou cétones ayant un certain nombre d'atomes de carbone pouvait réduire les effets collatéraux induits par le sélénium en permettant ainsi d'augmenter la dose De même, des substances telles que des alcools ou des polyalcools, des composés déterminés d'amines et des corticostéroides qui ont montré qu'ils pouvaient réduire les effets collatéraux, peuvent éventuellement être présents dans les compositions selon l'invention De préférence, on emploie de la 3-heptanone, de la 3pentanone, de la 3 ou 5 nonanone en association avec des diséléniures de propyle, de pentyle, d'heptyle, de nonyle, ou d'undécyle. Les compositions selon l'invention peuvent en outre contenir des véhicules lipophiles comme de l'huile de sésame ou analogues Les proportions relatives des constituants a) et b) dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent varier de 1:10 à 1:50. D'autres substances qui peuvent être présentes selon l'invention sont des polyalcools ou alcools à divers nombres d'atomes de carbone, de préférence du glycérol, des aminoalcools, l'acide nicotinique, l'acide aminobenzoique, la cortisone. Les compositions préférées contiennent le constituant a) (diséléniure) et la cétone b) ( 3-heptanone) aux proportions pondérales de 1:25 pour une administration parentérale et de 1:40 pour une administration orale. Les diséléniures selon l'invention sont préparés par des méthodes connues tandis que pour la préparation du produit de réaction entre le sélénium élémentaire et l'acide éléostéarique ou l'huile d'abrasion,il faut se référer à la demande citée de brevet européen. En ce qui concerne les compositions selon l'invention, on peut se rapporter aux exemples qui suivent qui n'ont aucun caractère limitatif. EXEMPLE 1 Fioles pour administration intramusculaire Diséléniure de dipentyle 2 % 3heptanone 50 % Huile de sésame 48 % La composition ci-dessus est répartie dans des fioles de 1 ml pour une administration par voie intramusculaire. EXEMPLE 2 Capsules de gélatine ou gouttes pour voie orale Diséléniure de dipentyle 2 % 3-heptanone 80 % Huile de sésame 18 %. On dose 0,5 2 ml de la composition ci-dessus dans une capsule de gélatine Alternativement, la même composition peut être directement administrée sous forme de gouttes. On a déterminé la toxicité aiguë et subaiguë par voie sous-cutanée et intrapéritonéale chez les souris, rats et chiens de la composition de l'Exemple 1. Toxicité aiguë La valeur DL 50 de la composition de l'Exemple 1, après administration par voie sous-cutanée ou par voie intrapéritonéale,à des souris de souche FC 1 ( 28-32 g) et à des rats Carworth ( 150-170 g) s'est toujours révélée supérieure à 350 mg Se/kg ou à 100 ml/kg. Toxicité subaiguë chez les rats La toxicité subaiguë a été étudiée en administrant la composition de l'Exemple 1, par voie sous-cutanée, à des rats Carworth ( 150-170 g) pendant six semaines ( 5 jours par semaine), à des doses variant de 10,5 à 350 mg Se/kg, ( 3-100 ml/kg) On a constaté de décès dans aucun groupe pendant le traitement Après sacrifice des animaux, 20 ou jours après le traitement, les examens microscopiques, hématologiques et hématochimiques n'ont révélé aucune modification pathologique. Toxicité subaiguë chez les chiens Deux groupes de six chiens Beagle ont été traités avec 0,60 et 1,20 ml/kg de la composition de l'Exemple 1 pendant cinq jours par semaine, pendant cinq semaines On a constaté aucun décès Après sacrifice à la fin du traitement, les examens pathologiques et biochimiques n'ont révélé aucune modification biologique. Les compositions selon l'invention présentent une activité antinéoplastique analogue à celle de la demande de brevet européen déjà cité, cette activité étant quelquefois accrue grâce aux doses élevées de sélénium que l'on peut atteindre avec les compositions selon l'invention. Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées en clinique dans une grande variété de conditions néoplastiques, à des doses comprises entre 5 et 20 gouttes par voie orale et entre 0,5 et 2 ml par voie intramusculaire,à raison de deux à quatre prises par jour. Le traitement est basé sur le concept d'une anomalie primaire subnucléaire et d'un dualisme lipidique anormal: le nombre d'éosinophiles dans le sang, le p H, ke poids spécifique et la tension superficielle de l'urine sont les paramètres les plus importants guidant le traitement. lLe concept du dualisme anabolique-catabolique et définitions qui y sont relatives sont amplement illustrés, également d'un point de vue expérimental (dans le domaine animal et dans le domaine humain)l dans Research in Physiopathology, de E. Revici, éditeur Van Nostrand, Princeton, 1961) Toutefois, la validité de l'invention n'est en aucune façon liée à la vérification effective des suppositions théoriques exposées dans ce qui précède. REVENDICATIONS 1 Compositions pharmaceutiques à activité anti- néoplastique, caractérisées en ce qu'elles contiennent, en tant que principe actif, une association de: a) sélénium bivalent négatif, sous la forme d'un produit de réaction de sélénium avec de l'acide éléostéarique comme décrit dans la demande de brevet européen N 83 104 923 4 (numéro de publication 0095663) ou de di- séléniures de formule R-Se-Se-R dans laquelle R représente un groupe alcoyle ou alcoylénique ayant un certain nombre d'atomes de carbone; b) un acide carboxylique, un aldéhyde ou une cétone aliphatiques ayant un certain nombre d'atomes de carbone. 2 Compositions selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles contiennent, outre les composants a et b),des alcools ayant un certain nombre d'atomes de carbone, des polyalcools, du glycérol, des aminoalcools, de l'acide nicotinique, des acides aminobenzolques, des cortico- stéroides. 3 Compositions pharmaceutiques selon la revendicationl ou 2, caractérisées en ce que les constituants a) et b) y sont présents à des proportions relatives comprises entre 1:10 et 1:50 respectivement. 4 Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce qu'elles contiennent, comme composant a), du diséléniure de dipropyle, dipentyle, diheptyle, dinonyle ou diundécyle. Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce que le composant b)est choisi parmi la 3-heptanone, la 3- pentanone, la 3 ou 5-nonanone. 6 Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce qu'elles contiennent du diséléniure de dipentyle et de la 3- heptanone à des proportions comprises entre 1:10 et 1:50. 7 Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce qu'elles contiennent des solvants lipophiles tels que l'huile de sésame. 8 Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce qu'elles sont présentées sous une forme appropriée à l'administration par voie orale. 9 Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisées en ce qu'elles sont présentées sous une forme appropriée à l'admi- nistration par voie parentérale.