Brevet FR2544308A1 — publié le 19841019

La présente invention concerne des diphénylazométhines substituées, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule Cl -R C 1 dans laquelle R est le radical -(CH 2)4 OH, -(CH 2)2-CHOH-CH 3, -CH 2-CHOH-Cî 5, -CH 2 _ CHOH-CH 2-COO, -CH 2 CHOH CH 2 CONH 2 ou-CH 2-Ci 2-CHOH CH 2 OH. Les composés de l'invention comportant un carbone asymétrique peuvent exister sous la forme racémique ou sous forme de leurs énantiomères, qui font partie de l'invention. Selon l'invention, on prépare les composés de la manière suivante: on fait réagir la benzophénone de formule S OH Cl = O C 1 avec un composé de formule H 2 N-R, éventuellement sous forme d'énantiomère optiquement actif, à une température allant de à 120 C, dans un solvant tel que l'éther, le méthanol, l'éthanol ou le toluene. Les exemples suivants illustrent l'invention Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés. La benzoph 6 none de départ est décrite dans le brevet 75 24965. Les composés l Ull, sont dcrits dans la littérature. 2 2544308 Exemple 1 {l(chloro-2 phényl) (chloro-5 hydroxy-2 phényl) méthylène aminoi-4 butanol-l. Dans un ballon de 500 ml, on introduit 8 g ( 0,03 mole) de (chloro-2 phényl)(chloro-5 hydroxy-2 phényl) m 5thanone, ml d'éther et 4 g ( 0,048 mole) d'amino-4 butanol-1. On porte le mélange réactionnel à l'ébullition, on évapore le solvant On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange chloroforme-acétate d'é- thyle Les fractions contenant le bon produit sont réunies et évaporées à sec On obtient une huile que l'on fait cristalliser dans de l'éther de pétrole. F (Mettlier) = 91,8 C Exemple 2 {l(chloro-2 phényl) (chloro-5 hydroxy-2 phényl) méthylène amino}-4 butanol-2. On porte à la température du reflux un mélange de 3,4 g de (chloro-2 phényl)(chloro-5 hydroxy-2 phényl)méthanone, 1,07 g d'amino-4 butanol-2 et 200 ml de méthanol. On suit l'évolution de la réaction en chromatographie (CCM) et on ajoute régulièrement de l'amino-4 butanol-2, ceci jusqu'à la disparition de cétone en CCM. On évapore à sec, reprend entre l'eau et le chlorure de méthylène, décante la phase organique,la seche sur Mg 504, filtre et évapore à sec On purifie le produit sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant et on le fait recristalliser dans du pentane après traitement au charbon végétal. F = 71,5 73,5 C Les énantiomères de ce compos ont été préparés de la même manière, par réaction entre la (chloro-2 phênyl)(chloro-5 hydroxy-2 phényl)mêthanone et les énantiomères de l'amino-4 butanol-2. Les composes de l'invention sont représentés dans le tableau suivant. Tableau OH C I1 C=N-R ci i composé R F (*C) 91,81 C (Mettler) 71,5 73,51 C (Tottoli) 52,5 53 IIC (Tottoli) a 2 O + 15, 30 (c=l CH Cl D 3 53 53,50 C (Tottoli) a 2 o _ljq O (c=lO 82;_ D e B Cl 3)- 64 660 C (Tottoli) 1460 C (Tottoli) 108 1091 C (Tottoli) huile visqueuse (CH 2) 4 OH (CH 2)2-CHOH-CH 3 (CH 2) 2-CHOH-CH 3 (CH 2)2-CHOH-CH 3 CH 2-CHOH-C 2 H 5 CH 2-CHOH-CH 2-COOH CH 2 CROHCH 2 CONH 2 CH 2 CH 2 CHOHCH 2 OH (S) (R) Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques montrant leur action sur le système nerveux central. La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris par voie intrapéritonéale La DL 50 (dose léthale 50 %) varie de 200 à 600 mg/kg. L'activité antidépressive des composés à été montrée par l'an- tagonisme vis & vis des 'head-twitches" (ébrouements de la tête) provoqués par le L-5-hydroxy-tryptophane chez la souris. Les souris (males CD 1, Charles River France; 18-22 g de poids corporel) reçoivent les produits à étudier, à doses croissantes, ou le solvant, simultanément avec le L-5-HTP à la dose de 250 mg/kg, par voie souscutanée Quarante cinq minutes après cette injection de 5-HTP, le nombre de "head-twitches" (ébrouements de la tête) est compté, pour chaque souris, pen- dant une minute. Pour chaque traitement, la moyenne des '"head-twitches", ainsi que le pourcentage de variation par rapport au lot témoin, sont calculés. Apartir de la courbe effet-dose, on détermine la DA 50 (dose active 50 E ou dose qui diminue de 50 % le nombre moyen de "head-twitches"), par la méthode graph Dique de Miller et Tainter ( 1944). La DA 50 des composés de l'invention varie de 20 à 40 mg/kg par voie intrapéritonéale. L'activité anticonvulsivante des composés a été montr&e par l'antagonisme vis à vis de la mortalité induite par la bicucu- lline chez la souris. La bicuculline est un bloqueur relativement sélectif des récepteurs GABA-ergiques post synaptiques et ses effets con- vulsivants et létaux sont antagonisés par les composés éle- vant le taux de GABA cérébral ou possédant une activité GABA- mimétique. On a évalué la dose active 50 % (DA 50), dose protégeant 50 % des animaux contre l'effet de la bicuculline, des substances étudiées. La DA 50 des composés de l'invention varie de 20 à 100 mg/kg par voie intrapéritonéale. Les composés de l'invention sont actifs comme antidépresseurs et anticonvulsivants et possedent également des propriétés anxiolytiques, analgésiques et antiinflammatoires Il sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire pour le traitement de diverses maladies du systène nerveux central, par exemple pour le traitement des dépressions, des psychoses, de certaines maladies neurologiques comme l'épilespie, la spasticité, la diskynésie. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale (comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solution ou suspensions buvables) ou parentérale. La posologie quotidienne peut aller de 250 à 5000 mg. L lxn R 7 -; T-,/ W s Revendications 1 Diphénylazomethines répondant à la formule (I) 1 =N-R dans laquelle R est le radical -(CH 2)4 OH, -(CH 2)2-CHOH-CH 3, -CH 2CHOH-C 2 H 5, -CH 2-CHOH-CH 2-COOH, -CH 2 CHOH-CH 2 CONH 2 ou-CH 2-CH 2CHOH-CH 20 H sous la forme de racémate ou d'isomère optiquement actif, lorsque le composé comporte un carbone asymétrique. 2 Le{l(chloro-2 phfnyl)(chloro-5 hydroxy-2 phényl) méthylènel amino}-4 butanol-l. 3 Le {l(chloro-2 phényl)(chloro-5 hydroxy-2 phényl) méthylène amino}-4 butanol-2. 4 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir la benzo- phénone de formule OH C 1 ≤O avec un composé de formule H 2 N-R, éventuellement sous forme d'énantiomère optiquement actif. 8 2544308 Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 3. 6 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 3 en association avec tout excipient approprié.