Brevet FR2543953A1 — publié le 19841012

ANALOGUES D A MYTOMICINE COMPORTANT U GROPE DISULFURE La présente invention a pour objet des analogues de la mitomycine contenant un groupe disulfure Ces composés sont des dérivés de la mitomycine C dans lesquels le groupe amino en position 7 porte un substituant organique comprenant un groupe disulfure Ces composés sont des inhibiteurs des tumeurs produites par voie expérimentale chez les animaux. Selon la nomenclature systématique des Chemical Abstracts le nom de la mitomycine C est: Ela R-(laa,8 $,8 aa,8 ba)l-6-amino-8-l((aminocarbonyl)-oxy)méthyll-1,- la,2,8,8 a,8 b-hexahydro-8 a-méthoxy-5-méthyl-arizinol 2 ',3 ',3,- 4,lpyrrolol 1,2-al indole-4,7-dione pour lequel le système du noyau azirinopyrroloindole est numéroté de la façon suivante: NH 2 la Un système trivial de nomenclature qui s'est révélé d'un large emploi dans la littérature de la mitomycine identifie le système de noyau précité comprenant différents des substituants caractéristiques de la mitomycine sous le nom de mitosane. 3 2 On a choisi dans la présente description d'utiliser ce système et d'appeler l'atome d'azote azirino Nia et N 7 l'atome d'azote amino du noyau Pour ce qui concerne la configuration stéréochimique des produits de l'invention, par le nom générique de "mitosane" ou par la formule structurée, on entend identifier toute configuration stéréochimique, comme étant la même que celle de la mitomycine C. La mitomycine C est un antibiotique qui est produit par fermenta- tion et présentement vendu après approbation de l'Administration Améri- caine dite "Food and Drug Administration" pour la thérapeutique des adénocarcinomes disséminés de l'estomac ou du pancréas dans des combi- naisons ayant fait leur preuve avec d'autres agents chimiothérapiques ayant fait leur preuve et les traitements palliatifs lorsque d'autres méthodes ont failli (Mutamycine Bristol Laboratories, Syracuse, New York 13201, Physicians' Desk Reference 35 ème Edition, 1981, pp 717 et 718) La mitomycine C et sa production par fermentation font l'objet de la demande de brevet N O 3 660 578 délivrée le 2 mai 1972, revendiquant la priorité de demandes de brevets antérieures et, notamment, d'une demande de brevet déposée au Japon le 6 avril 1957 o Les structures des mitomycines A, B C, et de la porfiromycine ont tout d'abord été publiées par J S Webb et al de Lederle Laboratories Division Américan Cyanamid Company, J Amer Chem Soc 84, 3185-3187 ( 1962) L'une des transformations chimiques utilisées dans cette étude de structure pour montrer la relation entre mitomycine A et mitomycine C a t la conversion de la première, 7-9 -diméthoxymitosane, par réaction avec de l'ammoniac en la dernière, 7-amino-9 a- méthoxymitosane Le déplacement du groupe 7-méthoxy de la mitomycine A s'est révélé être une réaction d'un intérêt considérable dans la préparation de dérivés actifs du point de vue antitumoral de la mitomycine C Les articles et brevets suivants traitent tous de la conversion de la mitomycine A en dérivés d'amino-mitomycine C substitués en position 7 présentant une activité antitumorale L'objet de cette recherche est de préparer les dérivés qui sont plus actifs et notamment moins toxiques que la mito- mycine C. Matsui et ai "The Journal of Antibiotics", XXI, 189-198 ( 1968); Kinoshita et al J Med Chem 14, 103-109 ( 1971); Iyengar et al J Med Chem 24, 975-981 ( 1981); Iyengar, Sami, Remers, and Bradner, Abstracts of Papers 183rd Annual Meeting of the American Chemical Society, mars 1982, n MEDI 72; Iyengar, et al J Med Chem 1983, 26, 16-20; Iyengar, et al Abstracts of Papers, 185th Annual Meeting of the American Chemical Society, mars 1983, n MEDI 82. Les brevets suivants ont trait à la préparation de dérivés d'aminomitosane substituée en position 7 par réaction de la mitomy- cine A, de la mitomycine B ou d'un de leurs dérivés substitué sur Nia avec une amine primaire ou secondaire. Cosulich et al, brevet des Etats Unis d'Amérique n 3 332 944 délivré le Matsui et délivré le Matsui et délivré le Matsui et délivré le Nakano et délivré le juillet 1967; al., brevet des 07 Janvier 1969; al., brevet des 17 Juin 1969; al., brevet des 26 Mai 1970; al., brevet des 4 Novembre 1980; Etats Unis d'Amérique n 3 420 846 Etats Unis d'Amérique n 3 450 705 Etats Unis d'Amérique n 3 514 452 Etats Unis d'Amérique n 4 231 936 Remers, brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 268 676 délivré le 19 Mai 1981;? Remers, brevet Belge n 893 162 délivré le 12 Mai 1982. Les dérivés de la mitomycine C présentant un substituant amino substitué en position 7 ont également pu être préparés par biosynthèse directe, c'est-à-dire par addition à des bouillons de fermentation d'une série d'amines primaires, et mise en oeuvre de la fermentation classique de la mitomycine (C A Claridge et al Abst of the Annual Meeting of Amer Soc for Microbiology 1982 Abs 028). La mitomycine C est la principale mitomycine produite par fermen- tation et constitue la forme disponible dans le commerce Une techno- logie courante pour la conversion de la mitomycine C en mitomycine A, destinée a être utilisée dans la production des amino analogues semisynthétiques aminosubstitués de la mitomycine C auxquels on se réfère dans les présents brevets et publications, implique l'hydrolyse de la mitomycine C en la 7-hydroxymitosane correspondante, un composé fortement instable, puis la méthylation de cette substance par le diazométhane qui est une substance exfrêmement dangereuse à manipuler. En effet, pour éviter l'utilisation du diazométhane pour la méthylation, implique l'utilisation de 7-acyloxymitosanes (Kyowa Hakko Kogyo KK Japanese Patent n J 5 6073-085, Farmdoc n 56227 D/31) pour la synthèse d'analogue de la mitomycine C. La présente invention a pour objet un groupe d'analogues de la mitomycine C présentant un substituant organique dithio sur l'atome d'azote du groupe amino en position 7 Ces composés peuvent être repré- sentés par la formule suivante: H o 9 _ClH 2 R -SS-Alk 2 2 cq CH N o O dans laquelle: R 9 est un composé organique tel le constituant structurel d'un thio organique de formule R 95 H, et Alk 2 et R ont les significations indiquées ci-dessous. Ces composés sont respectivement décrits par les formules I et II R Alk_SS_-Alk N I 2 ou x oo% o O et H O B o II R 8 Alk 2SS-Alk N N-R dans lesquelles: Alk 1 est un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée comprenant 1 à 6 atomes de carbone lorsque R 7 lui est relié par l'intermé- diaire d'un de ses atomes de carbone, et comprenant 2 à 6 atomes de carbone lorsque R 7 lui est relié par l'intermédiaire d'un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote et R 7 et -SS sont dans chaque cas liés à des atomes différents de carbone; Alk 2 est un groupe alkylêne à chaîne linéaire ou ramifiée comprenant 2 à 6 atomes de carbone portant, éventuellement, un substituant R 7, o les atomes de soufre ou d'azote qui lui sont reliés et tout substituant R 7 éventuel qui lui est relié par l'intermé- diaire d'un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène, sont liés à différents atomes de carbone à Alk 2; Alk 1 et Alk 2 peuvent contenir une double liaison; R est un atome d'hydrogène, un radical alkyl inférieur, alkanoyl inférieur, benzoyle ou benzoyle substitué dans lequel ledit substituant est un alkyl inférieur, alkoxy inférieur, halo, amino ou nitro; R 7 est choisi dans le groupe comprenant hydroxy, halo, amino, alkylamino ou dialkylamino comprenant 1 à 12 atomes, alkanoyl- amino, benzoylamino ou benzoylamino à substituant A, naphtoylamino ou naphtoylamino à substituant A, cycloalkyle ou cycloalkyle à substituant A, chacun d'entre eux comprenant de 3 à 8 atomes dans le noyau, cycloakényle ou cycloalkényle à substituant A, chacun comportant 5 à 8 atomes dans le noyau, phényle ou phényle à substituant A, naphtyle ou naphtyle à substituant A, un groupe hétérocyclique que l'on choisi dans le groupe comprenant les groupes hétéroaromatique et hétéroalicyclique comprenant 1 ou noyaux, chacun d'entre ces noyaux comprenant de 3 à 8 atomes et de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre, alkoxy ou alkylthio comprenant chacun 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, alkoxycarbonyle comprenant 1 à 7 atomes de carbone, phénoxycarbonyle ou phénoxycarbonyle à substituant A, phénoxy ou phénoxy à substituant A, naphtoxy ou naphtoxy à substi- tuant A, alkoxycarbonylamino comprenant 2 à 6 atomes de carbone, guanidino, uréido (-NHCONH 2), N-alkyluréylène (-NHCON Halkyl) comprenant 2 à 7 atomes de carbone, N 3-haloalkyluréylène comprenant 3 à 7 atomes de carbone, N 3-haloalkyl-N 3 nitrosouréylène comprenant 3 à 7 atomes de carbone, et dialkylaminocarbonyle comprenant 3 à 13 atomes de carbone, dans lesquels ledit substituant A est choisi dans le groupe comprenant un ou plusieurs groupes alkyl inférieur, alkanoyl inférieur, alkoxy inférieur, halo, amino, hydroxy ou nitro; et R 8 est choisi dans le groupe comprenant les alkyles comprenant 1 à 12 atomes de carbone, alkényle ou alkynyle comprenant chacun 3 à 12 atomes de carbone, cycloalkyle comprenant 3 à 8 atomes dans le noyau, cycloalkyle à substituant A, comprenant 3 à 8 atomes dans le noyau, cycloaklényle comprenant 5 à 3 atomes dans le noyau, phényle, phényle à substituant A, naphtyle, naphtyle à substituant A, un groupe hétérocyclique dans le groupe comprenant les groupes hétéroaromatique et hétéro- alicyclique comprenant 1 à 2 noyaux, chacun des noyaux com- prenant 3 à 8 atomes et 1 à 4 hétérocatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre, dans lesquels ledit substituant A est choisi dans le groupe comprenant un ou plusieurs groupes alkyl inférieur, alkanoyl inférieur, alkoxy inférieur, halo, amino, hydroxy ou nitro, et R 8 et l'atome de soufre qui lui est adjacent constituent un groupe S-cystéinyle dans lequel ledit groupe S-cystéinyle peut être estérifié, salifié, ou relié à une liaison peptide. Les substances selon la présente invention sont des inhibiteurs de tumeurs artificiellement créées chez les animaux Elles sont préparées par réaction d'un aminodisulfure de formule III ou IV R 7 A 8 _S ou N R 7 Alkl-SS-Alk 2 NH 2 ou R 8-SS-Alk 2 NH 2 (III) ' (IV) avec un dérivé de mitosane de formule V o y 2 2 -11 1 Oe H 3 V C 3 % N-Ri OH dans laquelle Y est un groupe aisément déplacable,par réaction avec une amine primaire pour conduire à un dérivé de mitomycine C substituée sur N 7 De tels dérivés de mitosane incluent la mitomycine A et ses homo- logues de formule V dans laquelle Y est un groupe alkoxy inférieur comprenant 1 à 6 atomes de carbone Un autre, est le dérivé présentant la formule V dans lequel Y est le groupe amidino de formule VI R 5 3 4 (VI) R 3 R 4 N-C=N- dans laquelle: R 5 est l'hydrogène (de préférence), un alkyl inférieur, phényle, alkylphényl inférieur, alkoxyphényl inférieur, halophényle, aminophényle ou nitrophényle; et R 3 et R 4 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les radicaux alkyl inférieur, ou forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidine, 2 ou 3-alkyl(inf)pyrrolidine, pipéridine, 2-, 3 ou 4-alkyl(inf)- pipéridine, 2,6-di-alkyl(inf)pipéridine, pipérazine,-pipérazine substituée en position 4 (dans laquelle ledit substituant en position 4 est un radical alkyle ou carbalkoxy comprenant chacun 1 à 8 à substituant A, atomes de carbone, phényl, méthylphényl, méthoxyphényl, halophényl, nitrophényl ou benzyle), azépine, 2-,3-,4 ou 5-alkyl(inf)azépine, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine-1-oxyde, ou thiomorpholine-1,1dioxyde, dans lesquels: chacun des groupes alkyl inférieur, alkanoyl inférieur et alkoxy inférieur précités contient de 1 à 6 atomes de carbone. Ces derniers sont des dérivés amidino de mitomycine C et sont décrits dans une demande de brevet de même date Sérial n 385 149 déposée le 4 juin 1982. La réaction entre le dérivé de mitosane de formule V et l'amino- disulfure de formule III ou formule IV se produit dans un milieu de réaction organique liquide anhydre à une température comprise entre environ -15 C et + 50 C Une température comprise entre O C et 20 C est préférable Tout milieu de réaction organique liquide anhydre peut être employé tant qu'il est stable dans les conditions réactionnelles et ne participe pas à la réaction de façon délétère De 1 à 4 portions molaires des aminodisulfures de formule III ou IV sont employées avec le réactif mitosane de formule V De préférence, des quantités équimolaires des deux réactifs sont employées Une période réactionnelle de quelques heures et, de préférence, d'environ 8 à 50 heures est employée Le produit récupéré par voie chromatographique peut, de façon convenable, impliquer une évaporation du milieu de réaction organique liquide et une chromatographie du résidu. Les aminodisulfures de formule III et de formule IV sont des composés connus et peuvent être préparés par diverses méthodes Par exemple, ils peuvent être préparés par réaction du thiol R 7 Alk SH ou 8 1 R 8 SH convenables avec un sel de Bunte de formule NH 2 Alk 2 SSO 3 Na (VII) ou avec un sulfénylthiocarbonate de formule Il NH 2 Alk 2 SSCOCH 3 (VIII) Klayman et al Journal of Organic Chemistry 29 j 3737-3738 ( 1964) ont préparé les produits suivants par la méthode au sel de Bunte. disulfure de 2-aminoéthyl n-butyle disulfure de 2-aminoéthyl n-hexyle disulfure de 2-aminoéthyl n-octyle disulfure de 2-aminoéthyl n-décyle disulfure de 2-aminoéthyl phényle disulfure de 2-aminoéthyl benzyle Le méthanol s'est révélé être le solvant de réaction préféré pour la réaction du sel de Bunte avec le thiol Des températures de réaction comprises entre O C et -10 C se sont révélées être préférables lorsque l'on utilise ce solvant Des températures supérieures sont nécessaires avec d'autres solvants L'inconvénient principal de cette méthode est la formation de disulfures symétriques en tant que sous-produit, probable- ment comme résultat de la disproportionation des disulfures mixtes recherchés. Les matières de départ formées de disulfure mixte de formules III et formules IV sont de préférence préparées par réactions du thiol convenable avec un sulfénylthiocarbonate de formule VIII Ceci est la méthode de S J Brois et ai, Journal of the American Chemical Society 92, 7269-7270 ( 1970) De façon typique, cette procédure de préparation implique l'addition du thiol à une solution de méthanol de l'aminoalkylsulfénylthiocarbonate de formule VIII et la poursuite de la réaction a une température comprise entre O et 25 C Les durées réaction- nelles peuvent varier et être pratiquement instantanées ou atteindre quelques heures en fonction du thiol particulier employé Le progrès de la réaction peut être suivi par mesure du thiol n'ayant pas réagi, présent dans le récipient réactionnel Si ces réactions sont lentes une quantité catalytique de triéthylamine en tant qu'accélérateur de la réaction peut être ajoutée. On donne ci-dessous une énumération des thiols représentatifs des formules R 7 Alk 1 SH ou R 8 SH qui peuvent être convertis par réaction avec le sel de Bunte VII ou le sulfénylthiocarbonate VIII pour produire des intermédiaires de formules III et IV qui, à leur tour, sont convertis en des produits selon la présente invention tels que décrits dans la présente invention Dans le cas des thiols contenant groupe amino de l'énumération suivante, il est en général souhaitable de les convertir tout d'abord en une forme protégée, de préférence en le dérivé e(triméthylsilyl)éthoxycarbonylamino, préalablement a la conversion en les intermédiaires de formules III ou IV et a la réaction avec le mitosane intermédiaire de formule V Le groupe i-(trimnthylsolyl) éthoxycarbonylamino peut être alors ultérieurement clivé par traitement par un fluorure de tétraéthylammonium dans l'acéto- nitrile (L A Carpino et al, J C S Chem Coatomes de carbone 358 ( 1978) pour conduire au composé amino libre recherché de formule I ou I. y S CH F.SCH 2 CH 3 CH CH HSCH 2 3 HSCH(CY3)2 HS(CH) CH 2 3 3 1.' S-CH-Cl- CH 1 2 3 CH, 3 H S CH,2 CH(CE 3)2 cri 1 3 ES c CH 3 L 3 ES E Sp - ES F.S-Clli -CH=CH 2 2 ES-CH 2-CH=C(CH 3 2 F.S-CH -C;-CH HS-CF 2-C C-CH 3 CRD z I-Z U.W R F Z-:) ED-SE Et'l M C(c z z EZ)DRU HZ HZ-SR CHZS ZHZ zm-SH c HZ z I-Z RK-Z HZ-59 -C 1 Hz ZF-K-HZ ZHZ-SR C t 1 zc XD Z, z 1 c 1 : z Ztmo 'CRD ji; Z 4 T sz si ZKK ZPZ-M-SH c 1 tz z RD z UTUN ( M) SE ( 1 im) SR %bi ici(z RD) SR CC Du(z HZ) SR Ri Z-M1 em U m 'd U È'dbtEN O-X 4:) u Z% 1 Uo ( 0) SR il úG 6 ú 5 Z FIS-CH 2 CH 2-NH, -0 CH HS-Cili 2 CF2-N 1 (CH 2) n n-3-5 CF NR 1 R 2 1 2 -M-L M NR 1- 2 ?L 2 m E, CE R 1 =F, Ci-,; Rk E 1 CH 3 Fis-ch cricri 1,r,-, R 1 2 1 2 HS-CF 2 2 N-à 2 ME Es CH ciiaî Irii 2 CH NH Co Ji 1 S-CF 2-îH-C Ii 2-Nji 2 Co 2 H ES-CH Ci Clli -Co H 1 2 2 N'H 2 C O ES CH 2 Clli 2 '-M Irli:2 FS (CH IR NH M-1-3, R 2 WH, OE Rimp, C: 3 f 3 0 - %:s-C:-CF a wzi Cch 3 y S - E Z- NF 2 ES -<> ME,2 FS c:-, NF 2 ú,3 ES-M 2 CE N M. 1 3 CF CF 3 NM I. fi ES c'Ir-C C NP 2 2 1- CH 3 PS CF CF.3 CH=CF-C: i Ir:l 2 2 Hs ci C Cl: NH 2 2 CH 2 CH 1 3 ' ES-CH 2 CH CH 2 CF 2 N' Ii 2 CE lis-CF 2 CE 2 WH ES-CH OE 2-NH- 2 5 \ N N ES CH 2 Ly 2-11 F -,; 3 E SCH -Mi CF OH 21 2 OH -thio-D-glucose CE 3 ES-CH 2 %-il U M 2 N-xi 2 OH E ES-CH 2-C-CH 20 H Nî, i 2 CE 3 PS clé 20 H SR oz ERD SR EN Il 00 =Dame SR SR oz C, SR Rx sa z (C 01 RD IR:)-se ii D ti li S 1 y X=N' O Y-H XSCS Y-E, CI, OCH CF 3 lis \ - Hsej E S 1:_ 3 F S 1 s ES - R F H; CH 3 o Jo ES ii Es ES c Tri 2 X-NH, S sú z-Z)sa Sq MORN oz SR RD-SR z m 01 SR F.S (ci 2) n" ES (CH Es (CH 'ES (CH lis (c H 2) PIS (CE Es (CE 2) Hs (CH 2) ES (CU2) R OCE cm 2 3 x O 1 S 1 hm x O, S, NE x 0, S, M. x O, S, NE X 0, S, NH N (CH 3) 2 HS-C 21-2-0 Hs-cii -1 2 1 Ri m H, Cli 3 ES-CH F \ Np, 1 2- yS CF -mu 2 2-il/ 1 D ES-CIE 2- P S CE 2 -ci; Ri ES -C)q Rl 1 W, CF R 3 x 01 e H, NCH 3 Ri H, OE 3 R 1 E, CE 3 RI.V, CH R 1 ii, CE ES-, el H O CH E., 4 (,I-,Rl, CH 3 Es (CE) -IOE 2) m n-1-3, M1-3 ES-CH 1 2- if R ES-C-1 ii T R 1 R 2.F, CE 3, R 1 E' mi 3# wli 2 1 - R WH, CF. - HS-CE 1 1 1 2 R WH, M 3 F S Irzi 2 CF E S 2 CE 3 i- NE 2 N (CH 3) 2 Es ccla 3 à - CF 3 PIS I-J 2 ES OH 1-1,-N s ll ES 2 Activité contre la leucémie P-388 des muridés Le tableau I contient les résultats des essais de laboratoire sur des-souris femelles CDF 1 auxquelles on a implanté par voie intrapéri- tonéale un inoculat de tumeur de 106 cellules-d'ascites de la leucémie P388 des muridés et qui ont été traitées par'diverses doses, soit du composé testé de formules I ou II soit de mitomycine C Ces composés sont administrés par injection intrapéritonéale Des groupes de six souris sont utilisés pour chaque dosage et ils sont traités à l'aide d'une simple dose de composé le jour de l'inoculation Un groupe de dix souris témoins traitées par une solution saline est inclus dans chaque série d'essais Les groupes traités par la mitomycine C sont considérés comme témoins positifs Un protocole de 30 jours est suivi, la durée moyenne de survie en jours étant déterminée pour chaque groupe de souris et le nombre de survivants à la fin de la période de 30 jours étant noté Les souris sont pesées avant le traitement et à nouveau au sixième jour La variation de poids est prise en compte comme une mesure de la toxicité du médicament. Des souris pesant 20 g chacune sont employées et une perte de poids pouvant atteindre jusqu'à environ 2 g n'est pas considérée comme excessive Les résultats sont déterminés en termes du rapport T/C % qui est le rapport: durée de survie moyenne du groupe traité x 100 durée de survie moyenne du groupe témoin traité par une solution saline Les animaux témoins traités par une solution saline meurent, en général, dans les neuf jours. L"'effet maximum" dans le tableau suivant est exprimé en tant que T/C % et la dose qui conduit à cet effet est donnée Les valeurs entre paren- thèses sont des valeurs obtenues avec la mitomycine C en tant que témoin positif dans le même essai Ainsi une mesure de l'activité relative des présentes substances/mitomycine C peut être estimée Un effet minimum en terme de T/C % est considéré comme étant de 125 La dose efficace minimum consignée dans le tableau suivant est celle d'une dose donnant un pourcentage T/C d'environ 125 Les deux valeurs données dans la colonne variation de poids moyens sont respectivement la variation de poids moyen par souris pour la dose efficace maximum et pour la dose efficace minimum. 25439-53 TABLEAU I Inhibition de la leucémie P-388 des muridés Composé effet maximum effet minimum variation de n T/C % dosel dose 1 poids moyen 2 1 (BL-6787) > 333 ( 294)3,2 ( 3,2) 0,2 -I,2,-0,3 3 (BL-6796) > 375 ( 250)6,4 ( 3,2) 4 (BL-6832) 172 ( 194) 6,4 ( 3,2) 0,8 -2,8,-0,9 (BL-6790) > 333 ( 294)12,8 ( 3,2) 6 (BL-6789) 183 ( 294) 12,8 ( 3,2) 0,4 -0,6,+ 0,8 7 (BL-6788) 200 ( 294) 12,8 ( 3,2) 0,2 -0,6,-0,2- 8 (BL-6795) 188 ( 250) 6,4 ( 3,2) 0,8 -0,8,+ 0,1 9 (BMY-25036) 219 ( 319) 3,2 ( 3,2) 11 (BMY-25066) 194 ( 194) 3,2 ( 1,6) 12 (BMY-25067) 331 ( 194)12,8 ( 1,6) mg/kg de poids corporel, 2 grammes par souris, jours 1-6, aux doses efficaces maximum et minimum, Le tableau II contient des résultats des essais antitumoraux effectués sur un mélanome B 16 de souris On emploie des souris BDF 1 auxquelles on a inoculé par voie sous-cutanée un implant tumoral Un protocole de 60 jours est utilisé Des groupes de dix souris sont utilisées pour chaque dose testée et la durée de survie moyenne pour chaque groupe est déterminée Les animaux témoins inoculés de la même façon que les animaux des tests et traités par le véhicule d'injection exempt de médicament, témoignent d'une durée de vie moyenne de 24,5 jours La durée de survie relative par rapport à celle des témoins T/C % est utilisée en tant que mesure de l'efficacité et les doses efficaces minimum et doses efficaces maximum de chaque composé testé sont déter- minées La dose efficace minimale est définie comme étant la dose donnant lieu à une valeur T/C % de 125 Pour chaque niveau de dosage, les animaux testés sont traités par le composé testé aux premier, cinquième et neuvième jours par voie intraveineuse. TABLEAU II Inhibition du Mélanome B 16 Composé effet maximum effet minimum variation de n T/C % dose 1 dose 1 poids moyen 2 1 (BL-6787) 122 3,0 3,0 -2,7,-2,7 6 (BL-6789) 163 3,0 6 (BL-6789)3 161 6,0 1 mg/kg de poids corporel 2 grammes par souris, jours 1-15, aux doses efficaces maximum et minimum 3 èm m me 3 traitement au 5 ème, 97 me et 13 me jours. Le composé n 3 (BL-6796) est également déterminé quant à son efficacité vis à vis du mélamone B 16 créé chez des souris BDF 1 Dans cet essai, on inocule aux animaux des tumeurs par la voie intrapéritonéale et un traitement avec le composé testé est également effectué par injection intrapéritonéale Le traitement est produit aux ler, 5 ème et 9 ème jours ainsi que ci-dessus et les durées de survie moyennes sont déterminées A nouveau, la dose efficace minimale est considérée comme étant celle qui correspond à un T/C % 125 Pour une dose de un mg/kg du composé n 3, six des dix animaux survivent pendant la totalité de la période d'essai de 60 jours, (T/C % 235) et montrent une variation de poids moyen de + 0,1 g au 5 ème jour Pour une dose de 0,5 mg/kg, la durée de survie moyenne est de 42,0, (T/C % 165) ce qui indique qu'une dose efficace minimale est inférieure à 0,5 mg/kg Dans ce même essai, la mitomycine C témoigne d'un T/C % de 165 à une dose de 3 mg/kg Ceci est la dose efficace maximale de la mitomycine C dans cet essai Il est ainsi évident que le composé n 3 est plusieurs fois plus puissant vis à vis du mélanome B 16 que ne l'est la mitomycine C. Les effets des composés 1 (BL-6787) et 3 (BL-6796) administrés par voie intraveineuse, sur le nombre des globules blancs, total et diffé- rentiel des souris sont déterminés Les deux composés se sont révélés être myélosuppressifs, mais apparamment moins que ne l'est la mito- mycine C Les résultats sont consignés dans le tableau III Les données du composé 1 et de la mitomycine C sont obtenues dans le même essai, ce qui permet, par conséquent, une comparaison directe Le composé 1 est quelque peu moins myélosuppressif Les données pour les composés 3, obtenues à partir d'un essai distinct, montrent encore une myélosuppression inférieure, mais une comparaison directe avec les autres deux composés n'est pas disponible. TABLEAU III Compte de globules blancs Composé n dose cellules par cm 3 (mg/kg, iv) prétraitement jour 4 jour 7 1 (BL-6787) 1 (BL-6787) 3 (BL-6796) 3 (BL-6796) mitomycine C 6,4 3,2 8,8 6,6 6,4 mitomycine C 3,2 t n t n 1,5 8,2 1,0 9,1 t 10 n 1,5 1 7,8 t 10 n 1,7 1 8,3 t 10,0 n 1,0 1 9,0 t n 9,0 0,7 8,4 + 0,7 + 0,3 + 0,6 + 0,6 + 0,2 + 0,8 + 0,6 + 0,1 + 0,6 + 0, 4 + 0,1 + 0,6 + 0,2 + 0,2 + 0,3 + 0,7 0,1 + 0,6 4 + 0,5 0,2 + 0,04 3,7 + 0,5 7 + 0,5 *7 + 0,6 + 0,1 6,2 + 0,5 4 + 0,7 0,5 + 0,1 3,7 _ 0,5 + 0,4 0,5 + 0,1 4,0 + 0,3 3 + 0,1 + 2,5 + 4,0 + 0,2 + 4,0 + 0,2 00,2 0,2 0,7 00,2 0,7 8 + 0,8 7 + 0,7 11 + 0,7 + 0,9 7 + 0,5 0, 9 + 0,5 9 0,5 * t = nombre de globules total n = neutrophiles - 1 = lymphocytes Du fait de l'activité antitumorale observée dans les tumeurs créées par voie expérimentale et du manque d'activité myelosuppressive indue comparée à la mitomycine C, l'invention inclue l'emploi de ces substances dans la présente invention pour l'inhibition des tumeurs des mammifères A cette fin, elles sont administrées systématiquement à un mammifère portant une tumeur, en une dose efficace du point de vue antitumural et pratiquement non toxique. Les composés selon la présente invention sont destinés principa- lement à être utilisés par injection à peu près de la même façon et pour les mêmes fins que la mitomycine C Des doses quelques peu plus fortes ou plus faibles peuvent être employées en fonction de la sensibilité tumorale particulière Ils sont aisément distribués sous la forme de compositions pharmaceutiques sèches contenant des diluants, tampons, stabilisants, solubilisants et ingrédients contribuant à l'élégance de la présentation pharmaceutique Ces compositions sont alors combinées à un milieu liquide injectable de façon extemporanée juste avant leur utilisation Des liquides susceptibles d'être injectés convenables incluent l'eau, les solutions salines isotoniques, serum physiologique), etc. Toutes les températures dans les essais expérimentaux suivants sont exprimés en degrés centigradesLe spectre de résonnance magnétique protonique H 1 NMR est enregistré sur un spectrométre Varian XL 100 ou Jeol FX-90 Q ( 90 M Hz) dans la pyridine d 5 à moins qu'il ne soit autrement indiqué Le spectre infrarouge (IR) est obtenu à l'aide d'un spectropho- tomètre de type Bechman modèle 4240 et les données infrarouges sont umax en cm 1 La chromatographie en couche mince (TLC) est effectuée sur des plaques de gel de silice pré-revêtues E Merck ( 60 F-254) à l'aide de vapeur d'iode et/ou de lumière ultraviolette en tant qu'agent de visua- lisation La chromatographie flash (J Org Chem 14, 2923, 1978) est effectuée sur Silica Woel ( 32-63 um) Les solvants sont évaporés sous pression réduite et en-dessous de 50 C. Procédure 1 7-t 2-(benzyldithio) éthylaminoj-9 a-méthoxymitosane (Composé 1) Par la Mitomycine A A une solution de 200 mg ( 0,28 m M) de S-benzyldithio-éthylamine, dans 2 ml de méthanol contenant 300 mg de triéthylamine, on ajoute 99 mg ( 28,3 m M) de mitomycine A dans le méthanol ( 10 ml) à O -4 C La solution résultante est agitée à 20 C pendant 150 minutes Le produit de la réaction est surveillé par TLC à l'aide d'un système de solvant métha- nol-chloroforme 10/90 (en volume) Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite jusqu'à l'obtention d'un résidu solide sec qui, à la chromatographie flash ( 35 g de gel de silice) dans laquelle on utilise, en tant qu'éluant, 800 ml d'un mélange méthanol-dichlorométhane 7/93 (en volume) conduit au composé en rubrique ( 87 mg, 59 %) sous la forme d'un solide amorphe pur. Les propriétés physiques du produit obtenu sont les suivantes: H 1 RMN ( 90 M Hz, pyridine d_ 5, 6): 2,08 (s, 3 H), 2,74 (m, 3 H), 3,16 (d, 1 H, I= 6 Hz), 3,24 (s, 3 H), 3,40-4,20 (m, 6 H), 4,04 (s, 2 H), 4,56 (d, 1 H, I= 14 Hz), 5,08 (t, AH, I= 12 Hz), 5,40 (dd, 1 H, I= 6, 12 Hz), 7,44 (bs, 5 H). IR(K Br), umax, cm'1: 3440, 3350, 3290, 3060, 3020, 1720, 1635, 1560, 1325, 1060 - A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 24 H 28 N 40552 et on obtient les valeurs suivantes: C H N S calculées 55,80 5,46 10,84 12,41 trouvées 55,08 5,31 10,52 12,10 Procédure 2 N-l 2-( 2-aminoéthyldithio)éthyllacétamide (Composé 2) a Méthode du sel de Bunte Une solution de 695 g d'acide 2- aminoéthanethiosulfurique ( 4,59 m M) dans 7 ml de méthanol contenant 318 mg ( 7,95 m M) d'hydro- xyde de sodium est agitée durant 10 minutes à température ambiante, puis refroidie à O C 357 mg ( 3,43 m M) de N-acétylcystéamine sont ajoutés à cette solution; la solution est agitée pendant 10 minutes supplémentaires La solution trouble résultante est diluée à environ 60 Ml à l'aide de méthanol et cette solution est alors rendue acide par addition soigneuse de chlorure d'acétyle ( 624 mg, 7,95 m M) La solution limpide est évaporée jusqu'à l'obtention d'un solide cireux qui est alors directement utilisé pour la conversion en le composé 3. b Méthode pour le sulfénylthiocarbonate La méthode de S J Brois et al (loc cit) est employée Du chlorhydrate de méthyl-2aminoéthylsulfénylthiocarbonate dans une solution de methanol est traité par l'acétylcystéamine à O C La réaction, sans accélérateur consistant en triéthylamine, est pratiquement instantanée. Procédure 3 7-l 2-( 2-acétylaminoéthyldithio)éthylaminol-9 améthoxymitosane (Composé 3) A une solution de 100 mg ( 0,29 m M) de mitomycine A dans 4 ml de méthanol contenant 200 mg ( 198 m M) de triéthylamine, on ajoute alors à environ O C, une solution d'environ 400 mg du composé 2 dans 2 ml de méthanol. Le précipité obtenu est éliminé par filtration et le filtrat limpide est laissé au repos, à température ambiante, durant environ 4 heures. La solution est évaporée jusqu'à l'obtention d'un résidu sec et subit une chromatographié flash sur gel de silice ( 10 g) à l'aide de la technique d'élution par gradient ( 4 à 8 % de méthanol dans le chlorure de méthylène). Le produit recherché est le constituant de la zone bleue à déplacement rapide qui est isolé sous la forme d'un solide amorphe ( 45 g, 31,5 %) Un échantillon analytique est obtenu par trituration du solide dans une solution de 5 % de chlorure de méthylène dans l'hexane et séchage du solide. Les propriétés physiques du produit obtenu sont les suivantes: H 1 RMN ( 100 M Hz, pyridine d_ 5,): 2,06 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 2,76 (bs, 1 H), 2,80-3,20 (m, 5 H), 3,24 (s, 3 H), 3,60 (dd, 1 H I= 12 et 2 Hz), 3,70-4,10 (m, 5 H), 4,54 (d, 1 H, I= 12 Hz), 5,04 (t, 1 H, I= 10 Hz), 5,38 (dd, 1 H,I= 4 et 10 Hz). IR(K Br), umax, cm 1: 3420, 3350, 3290, 1720, 1635, 1656, 1330, 1060. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 21 H 29 N 50652 et on obtient les valeurs suivantes: C H N S calculées 49,26 5,67 13,68 12,51 trouvées 49,33 6,04 13,20 11,48 Procédure 4 7-l 2-(octyldithio)éthylaminol-9 a-méthoxymitosane (Composé 4) Via l'amidino 9 a-méthoxymitosane substitué en position 7 A une solution de 60 mg ( 0,15 m M) de 7-(diméthylaminométhylène)- amino-9 a-méthoxymitosane dans le méthanol ( 1 ml) contenant 0,2 ml de triéthylamine, on ajoute 139 mg ( 0,54 m M) de chlorhydrate de 2-(octyl- dithio-éthylamine. La solution est maintenue au repos à 0-4 C durant 48 heures La chroma- tographie en couche mince utilisant un mélange méthanolchlorure de méthylène 10/90 (en volume) révèle que le composé de départ de colo- ration verte a disparu et montre la présence d'une zone bleue prin- cipale. La solution est concentrée sous pression réduite jusqu'à obtention d'un résidu solide que l'on soumet à une chromatographie flash sur un gel de silice ( 12 g) en présence d'un agent d'élution consistant en un mélange chlorure de méthylène-méthanol 20/1 (en volume). Le composé en rubrique est obtenu sous la forme d'un solide amorphe ( 27 mg, 34 %) dont le spectre 1 H RMN ( 100 M Hz) est donné dans le ta- bleau IV. Procédures 5 à 22 Application des différentes dithio amines Les amines identifiées dans le tableau IV peuvent être amenées à réagir ainsi que cela est décrit dans l'une ou l'autre des procédures 1, 3 ou 4 pour produire les produits de formules I et II identifiés dans le tableau. Les données spectrales et analytiques de certaines des substances précitées et identifiées dans le tableau IV, sont présentées dans-le tableau V. TABLEAU IV Produits additionnels de formules I et II * 7 8 Produit no Formule R Alk ou R Alk réactif amine 1 2 I H 2 N(CH 2)- il pbényle 3 il n-butyle (R est -COCH 3) CH CONHCH 2 CH 2- -(CH 2)2 disulfure de 2-aminoéthy 11- -(CH 2) disulfure de 2-amninoéthylphényle -(CH 2)2 disulfure de 2aminoéthyln-butyle -(CH) N-LZ-( 2-aminoéthyldithio)4thyl J- acétamide I HOCH 2 CH 2- -(CH 2)2 2-( 2-aminoéthyldithio)éthanol il (R 2)2 il CR 30 (Ci 12)2- 3 il NO 2 (Ci 12)2- 2 22 I CH 30 &CONHCH 2)2 (CH 2)2- 2 ( 2-aminoéthyldithio)pyridine disulfure de 2-aminofthyl- 4-méthoxyphényle disulfure de 2-aminoéthyl- 4-n I t rophényle benzamide N-j 2 ( 2-aminoétbyldithio)éthylj- anisamide il TABLEAU IV (suite) Produit N O Formule* R 7 Alk ou R 8 Alk réactif amine 1 2 I N 02-/3 YCONICH 4-nîtrobenzamide il 4-chloro-2-napt yle -(CH 2)2 disulfure de 2-aminoéthyl- 4-chloro-2-napbtyle II CH 302 CCHCH 2 INH 2 OCHCH 2 C H 5 il CH 302 CCHCH 2 NHCOCHCH 2 C 6 H 5 I CH 3 OC(C 2)6 I Ij'-OCH 2 CH 2- -(CH 2)2 ester méthylique de S-( 2-amiino- éthylthio)cystéine - éthylthio)phénylalanylecys téine - -(CH 2) disulfure de 2-aminoéthyl- 2-phénoxyéthyle 22Il 2-pyrimidyle- 254-3953. TABLEAU IV (suite) Produit N O Formule *R 7 Alk ou R 8 Alk réactif amine i 2 o il FN-(CH 2)2- N il o il C H 2 NC-NH(CH 2)3 H -( 2-pyrrolidone -(CH 2)2 2-/g-(aminoéthyldithio) 7- benzimidazole -(CH 2)2 disulfure de 2-amninoéthyl- 2-éthoxycarbonylaminoéthyle -(CH 2)2 disulfure de 2-aminoéthyl- 3-guanidinopropyle I Cl(CH 2)2 NCONH(CH 2) 2 (CH 2)2 H 2 NCH 2 CH 2-SS-CH 2 Ci CH 2 CH 2 NCONHCH 2 NO -43953 TABLEAU IV (suite) * * 7 F Produit n Formule RT Alk ou R 8 Alk -réactif amine 2 R -(CH 2)2 disulfure de 2-aminoéthyl- ** 2-nitrophényle -(CH 2)2 disulfure de 2-aminoéthyl- ** 2,4-dinitrophényle -(CH 2)2 disulfure de 2-aminoéthyl- 3-nitro-2-pyridyle Il N 02 -(CH 2)2 disulfure de 2-aminoéthyl- -nitro-2-pyridyle R de formules I et II est H à moins qu'il soit indiqué autrement. ** Préparé par réaction de chlorure de 2-nitrophénylsulfényle ou de chlorure de 2,4-dinitrophénylsulfényle avec le chlorhydrate de cystéamine dans le tétrahydrofuranne à O C selon la méthode générale de Y Nagao et al Tetrahedron Letters No 50, pp 5021-5024 ( 1978). II II II TABLEAU V composé 1 H RMN IR(K Br), V max analyse élémentaire (pyridine d 5 6) cm 1 C H N S 0,87 (m, 311), 1,23 (bs, 1011) 1,70 (m, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 2, 76 (t, 2 H, 7 Hz), 2,76 (bs, 1 H), 3,00 (t, 2 H, 7 Hz), 3,14 (d, 1 H, 4 Hz), 3,24 (s, 3 H), 3,60 (dd, 1 H, 3, 12 Hz), 3,80-4,20 (m, 3 H), 4,54 (d, 1 H, 12 Hz), 5,06 (t, 1 H, 10 Hz), ,40 (dd, 1 H, 4, 10 Hz) 2,08 (s, 3 H), 2,72 (d, 111, 4 Hz) 2,80-3,30 (m, 5 H), 3,20 (s, 3 Hi), 3,44 (t, 2 H), 3, 56 (dd, -1 H, 2, 12 Hz), 3,70-4,10 (m, 3 H), 4,48 (d, 1 H, 12 Hz), 4,96 (t, 1 H, 10 Hz) ,33 (dd, 1 H, 10, 4 Hz) 2,04 (s, 3 H), 2,76 (bs, 1 H 1), 3,00 (m, 3 H), 3,26 (s, 3 H), 3,62 (d, :1 H, 14 Hz), 3,72-4,12 Cm, 3 H), 4,52 (d, 1 H, 14 Hz), 5,40 (dd, 1 H, 6, 12 Hz) 0,60-1,80 (m, 7 H), 2,12 (s, 3 H), 2,72 (m, 3 H), 2,96 3440, 3350, 3290, 2950, 2920, 1720 1635, 1560, 1320, 1060 3400, 3280, 2930, 1710, 1635, 1560, 1330, 1060 3440, 3350, 3290, 2960, 2930, 1720, 1635, 1560, 1330, 1060 3440, 3350, 3290, 2950, 2920, 1715, 1635, 1560, 1320, 1060 3420, 3290, 1710, 1635, 1320, 3350, 2830, 1650, 1560, ?,12 (is, 311), 2, 76 ( 11,a, 111), 3,1 ? 3430, 3360, (m, 511), 3,24 (s, 311), 3,60 (dd, 3280, 2920, 1 H, 2, 14 Hz-), 4,00 (m, 6 H), 4,52 1710, 1630 Cd, 1 H, 14 Hz), 5,04 (t, 1 H, 12 Hz), 1550, 1325, ,40 (dd, 1 II, 6,12 Hz) 1055 2,04 (s, 311), ?,74 (bs, 111), 3,08 3430, 3350, (m, 3 H), 3,24 (s, 3 H), 3,60 (dd, 3 H, 3280, 2930, 2, 141 z), 3,92 Cm, 3 H), 4,52 (d, 111, 1720, 1630, 14 Hz), 5,02 (t, 1 H, 12 Hz), 5,36 (dd, 1555, 1325, 1 H, 6, 12 Hz), 7,16, 7,56, 8,72 1060 T. 55,74 7,11 10,40 11,90 F 56,09 6,86 10,48 12,15 T 45,13 6,17 13,85 12,68 F 44,82 5,33 12,96 12,44 T 53,06 5,42 10,76 12,32 F 53,41 4,73 10,70 12,52 T 52,26 6,26 11,61 13,29 F 52,78 6,87 9,89 10,38 T 49,90 5,64 12,65 11,58 F 48,95 5,37 12,22 12,54 T * 1#8,50 ',,7 11,91 13,63 F 48,73 5,82 11,06 13,67 T 52,47 5,00 13,,91 12,73 F 46,37 4,42 11,88 11,26 4 a a b 7 b b q l b TABLEAU V (suite) composé 1 H RMN IR(R Br),\ max analyse élémentaire (pyridine d, S) cm -1 C H N S 2,04 (s, 3 H), 2,72 (bs, 1 H), 3,04 3440, 3360, (m, 3 H), 3,22 (s, 3 H), 3,58 (dd, 3300, 2940, 1 H, 2, 14 Hz), 3,68 (s, 3 H), 3,92 1720, 1635, (m, 3 H), 4,52 T * 54,12 5,30 10,52 12,04 F 53,30 5,32 10,61 12,13 T 50,45 4,60 12,79 11,71 F 49,25 4,55 12,78 11,69 T 48,33 4,47 12,04 F 48,37 4,56 12,02 T 44,51 3,97 13,25 F 44,56 3,93 12,85 ( par 0,5 M 4 % CH 2 ci 2 T * 45,72 4,26 14,22 F 45,72 4,39 14,31 T 46,18 4,29 14,43 F 46,19 4,32 13,91 C par 0,4 M 4 % CH 2 ci 2 a spectre RMN de 100 M Hz c préparé par acylation du composé 5 avec d T= théorie, F = trouvé b spectre e I 4 N de 90 Dg Hz l'anhydride acétique et la pyridine e spectre RMN de 360 M Hz il I 12 h 28 e 29 e 30 b 31 b TABLEAU I (additif) -Inhibition de la leucémie 3 P-388 des muridés Composé effet maximum effet minimum variation de no T/C % dose 1 dose 1 poids moyen 2 28 (BMY-25828) 220 ( 270) 6,4 ( 4,8) 29 (BMY-25829) 170 ( 270) 3,2 ( 4,8) (BMY-25827) 200 ( 270)12,8 ( 4,8) 31 (BMY-25830) 170 ( 270) 3,2 ( 4,8) 1 mg/kg de poids corporel, grammes par souris, jours 1-6, aux doses efficaces maximum et minimum, 3 souris CDF 1 males L REVENDICATIONS 1. Un composé présentant la formule: O Il 9 1 Oc E 2 CE oc 2 dans laquelle: Alk 2 est un groupe alkylène à chaine linéaire ou ramifiée comprenant 2 à 6 atomes de carbone portant, éventuellement, un substituant R 7 o les atomes de soufre ou d'azote qui lui sont reliés et tout substituant R 7 éventuel qui est relié par l'intermédiaire d'un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène, sont liés à différents atomes de carbone de Alk 2; R est un atome d'hydrogène, un radical alkyl inférieur, alkanoyl inférieur, benzoyle ou benzoyle substitué dans lequel ledit substituant est un alkyl inférieur, alkoxy inférieur, halo, amino ou nitro; R 7 est choisi dans le groupe comprenant hydroxy, halo, amino, alkylamino ou dialkylamino comprenant 1 à 12 atomes, alkanoyl- amino, benzoylamino ou benzoylamino à substituant A, naphtoylamino ou naphtoylamino à substituant A, cyclo- alkyle ou cycloalkyle à substituant A, chacun d'entre eux comprenant de 3 à 8 atomes dans le noyau, cycloakenyle ou cycloalkényle à substituant A, chacun comportant 5 à 8 atomes dans le noyau, phenyle ou phényle à substituant A, naphtyle ou hétérocyclique que l'on choisi dans le groupe comprenant les groupes hétéroaromatique et hetéroalicyclique comprenant 1 ou 2 noyaux, chacun d'entre ces noyaux comprenant de 3 à 8 atomes et de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre, alkoxy ou alkylthio comprenant chacun 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, alkoxycarbonyle comprenant 1 à 7 atomes de carbone, phénoxycarbonyle ou phénoxycarbonyle à substituant A, phénoxy ou phénoxy à substituant A, naphtoxyou naphtoxy à substituant A, alkoxycarbonylamino comprenant 2 à 6 atomes de carbone, guanidino, uréido (-NHCONH 2), N-alkyl- urèylène (-NHCON Halkyl) comprenant 2 à 7 atomes de carbone, N 3haloalkyluréylène comprenant 3 à 7 atomes de carbone, N 3-haloalkyl-N 3 nitrosouréylène comprenant 3 à 7 atomes de carbone, et dialkylaminocarbonyle comprenant 3 à 13 atomes de carbone, dans lesquels ledit substituant A est choisi dans le groupe comprenant un ou plusieurs groupes alkyl inférieur, alkanoyl inférieur, alkoxy inférieur, halo, amino, hydroxy ou nitro; et R 9 est un groupe organique. 2. Un composé choisi parmi le groupe ayant la formule I ou la formule II: R Alk 1-SS-Alk 2 I N- o R 8-S, -A k-l J^ II Ar e N-R dans lesquelles: Alk 1 est un groupe alkyléne à chaîne linéaire ou ramifiée comprenant 1 à 6 atomnies de carbone lorsque R 7 lui est relié par-l'intermé- diaire d'un de ses atomes de carbone, et comprenant 2 à 6 atomes de carbone lorsque R 7 lui est relié par l'intermédiaire d'un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote et R 7 et -SS sont dans chaque cas liés à des atomes différents de carbone; Alk 2 est un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée comprenant 2 à 6 atomes de carbone portant, éventuellement, un substituant R 7 dans lequel les atomes de soufre ou d'azote qui lui sont reliés et tout substituant R 7 éventuel leur est relié par l'intermédiaire d'un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène, sont liés à différents atomes de carbone de Alk 2; Alk 1 et Alk 2 peuvent contenir une double liaison; R est un atome d'hydrogène, un radical alkyl inférieur, alkanoyl inférieur, benzoyle ou benzoyle substitué dans lequel ledit substituant est un alkyl inférieur, alkoxy inférieur, halo, amino ou nitro; R 7 est choisi dans le groupe comprenant hydroxy, halo, amino, alkylamino ou dialkylamino comprenant i à 12 atomes, alkanoyl- amino, benzoylamino ou benzoylamino à substituant A, naphtoylamino ou naphtoylamino à substituant A, cyclo- alkyle ou cycloalkyle à substituant A, chacun d'entre eux comprenant de 3 à 8 atomes dans le noyau, cycloakényle ou cycloalkényle à substituant A, chacun comportant 5 à 8 atomes dans le noyau, phényle ou phényle à substituant A, naphtyle ou naphtyle à substituant A, un groupe hétérocyclique que l'on choisi dans le groupe comprenant les groupes hétéroaromatique et hétèroalicyclique comprenant 1 ou 2 noyaux, chacun d'entre ces noyaux comprenant de 3 à 8 atomes et de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre, alkoxy ou alkylthio comprenant chacun 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, alkoxycarbonyle comprenant 1 à 7 atomes de carbone, phénoxycarbonyle ou phénoxycarbonyle à substituant A, phénoxy ou phénoxy à substituant A, naphtoxy ou naphtoxy à substituant A, alkoxycarbonylamino comprenant 2 à 6 atomes de carbone, guanidino, uréido (-NHCONH 2), N-alkyl- uréylène (-NHCON Halkyl) comprenant 2 à 7 atomes de carbone, N 3haloalkyluréylêne comprenant 3 à 7 atomes de carbone, N 3-haloalkyl-N 3 nitrosouréylène comprenant 3 à 7 atomes de carbone, et dialkylaminocarbonyle comprenant 3 à 13 atomes de carbone, dans lesquels ledit substituant A est choisi dans le groupe comprenant un ou plusieurs groupes alkyl inférieur, alkanoyl inférieur, alkoxy inférieur, halo, amino, hydroxy ou nitro; et R 8 est choisi dans le groupe comprenant les alkyles comprenant 1 à 12 atomes de carbone, alkényle ou alkynyle comprenant chacun 3 à 12 atomes de carbone, cycloalkyle comprenant 3 à 8 atomes dans le noyau, cycloalkyle à substituant A, comprenant 3 à 8 atomes dans le noyau, cycloaklényle comprenant 5 à 3 atomes dans le noyau, phényle, phényle à substituant A, naphtyle, naphtyle à substituant A, u groupe hétérocy- clique dans le groupe comprenant les groupes hétéroaromatique et hétéroalicyclique comprenant i à 2 noyaux, chacun des noyaux comprenant 3 à 8 atomes, et 1 à 4 hétérocatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre, dans lesquels ledit substituant A est choisi dans le groupe comprenant un ou plusieurs groupes alkyl inférieur, alkanoyl inférieur, alkoxy inférieur, halo, amino, hydroxy ou nitro, et R 8 et l'atome de soufre qui lui est adjacent constituent un groupe S-cystéinyle, ledit groupe Scystéinyle pouvant être estérifié, salifié, ou relié à une liaison peptide. 3 Le composé selon la revendication 2 présentant la formule I, dans lequel Alk 2 est l'éthylène et R est l'hydrogène. 4. Le composé selon la revendication 3 dans lequel Alk 1 est de l'éthylène. 5. Le composé selon la revendication 2 connu sous le nom chimique de 7-l 2-( 2-aminoéthyldithio)éthylaminol-9 a-méthoxymitosane. 6. Le composé selon la revendication 2 connu sous le nom chimique de 7-l 2-( 2-acétylamiîoéthyldithio)éthylaminol-9 a-méthoxymitosane. 7. Composé selon la revendication 2 présentant la formule II dans laquelle Alk 2 est de l'éthylène et R est de l'hydrogène. 8 Composé selon la revendication 7 dans lequel R 8 est un radical alkyle. 9. Le composé selon la revendication 2 connu sous le nom chimique de 7-l 2-(octyldithio)éthylaminol-9 a-méthoxymitosane. 10. Le composé selon la revendication 2 connu sous le nom chimique de 7-l 2-(n-butyldithio)éthylaminol-9 a-méthoxymitosane. 11. Le composé selon la revendication 2 connu sous le nom chimique de 7-l 2-(benzyldithio)éthylaminol-9 a-méthoxymitosane. 12. A titre de produits pharmaceutiquex nouveaux pour inhiber la croissance des tumeurs chez les mammifères, toute composition contenant au moins un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 11. 13 Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 2, qui consiste à mettre en contact 1 à 4 parties molaires d'une amine présentant les formules III ou IV R 7 Alkl-S Alklk 2 NH 2 ou R 8-SS-Alk 2 NH 2 (III) (IV) avec une proportion molaire d'une mitosane de formule V o OCHOCNH 2 I I CE 3 dans laquelle: R, R 7, R 8, Alk 1 et Alk 2 sont tels que définis dans la revendication 2 et Y est un alkoxy inférieur comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe présentant la formule VI R 5 3 4 (VI) R 3 R 4 N-C=N- dans laquelle: R 5 est l'hydrogène, un radical alkyl inférieur, phényle, alkyl(inf)phényle, alkoxy(inf)phényle, halophényle, aminophényle ou nitrophényle; et R 3 et R 4, identiques ou différents, sont un radical alkyle inférieur ou ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés constituent un groupe pyrrolidine, 2-, ou 3-alkyl(inf)pyrrolidine, pipéridine, 2-, 3 ou 4-alkyl(inf)pipéridine, 2,6-di-alkyl(inf)pipéridine, pipérazine, pipérazine substituée en position 4 (dans laquelle ledit susbtituant en position 4 est un radical alkyle ou carbal- koxy comprenant chacun 1 à 8 atomes de carbone, phényle, méthylphényle, méthoxyphényle, halophényle, nitrophényle ou benzyle), azépine, 2-,3-,4 ou 5-alkyl(inf)azépine, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine-1-oxyde, ou thiomorpholine-1,1- dioxyde, dans lequels chacun des groupes alkyl inférieur, alkanoyl inférieur et alkoxy inférieurs précités contient de 1 à 6 atomes de carbone, dans les conditions réactionnelles dans un liquide organique liquide inerte à une température comprise entre -15 et + 50 C pendant une période de durée suffisante pour conduire la formation d'une quantité appréciable du produit de formule I ou de formule II. 14. Le composé selon la revendication 2, ayant la dénomination chimique 7-l 2-(phényldithio)éthylaminol-9 a-méthoxymitosane. 15. Le composé selon la revendication 2, ayant la dénomination chimique 7-l 2-( 2-hydroxyêthyldithio)éthylaminol-9 a-méthoxymitosane. 16 Le composé selon la revendication 2, ayant la dénomination chimique 7-l 2-( 2-pyridyldithio)éthylaminol-9 a-méthoxymitosane. 17. Le composé selon la revendication 2, ayant la dénomination chimique 7-l 2-( 4-méthoxyphényldithio)éthylaminol-9 a-méthoxymitosane. 18. Le composé selon la revendication 2, ayant la dénomination chimique 7-l 2-( 4-nitrophényldithio)'éthylaminol-9 a-méthoxymitosane. 19. Le composé selon la revendication 2, ayant la dénomination chimique 7-l 2-( 2-nitrophényldithio)éthylaminol-9 a-méthoxymitosane. 20. Le composé selon la revendication 2, ayant la dénomination chimique 7-l 2-( 2,4-dinitrophényldithio)éthylaminol-9 a-méthoxymitosane. 21 Le composé selon la revendication 2, ayant la dénomination chimique 7-l 2-( 3-nitro-2-pyridyldithio)éthylaminol-9 a-méthoxymitosane. 22. Le composé selon la revendication 2, ayant la dénomination chimique 7-l 2-( 5-nitro-2-pyridyldithio)éthylaminol-9 a-méthoxymitosane.