Brevet FR2543958A1 — publié le 19841012

La présente demande est la seconde demande divi- sionnaire de la demande déposée le 2 Décembre 1983 Elle a pour objet un procédé pour la préparation de composés 2-thiacéphem de formule générale II R -N Y l COOR dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe organique; R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protégeant carboxy; Y est un atome d'halogène. Ces composés sont utiles comme corps de départ pour la mise en oeuvre d'un procédé de préparation de composés ( 5 R)-pénem (et de leurs sels) de formule générale I: R y I :OOR 2 dans laquelle R 1 et R 2 sont tels que définis ci-dessus et Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe organique Ce procédé relatif aux composés ( 5 R)-pénem fait l'objet de la première demande divisionnaire issue de la demande déposée le 2 Décembre 1983. Dans la formule II donnée plus haut, les groupes organiques que R 1 peut représenter comprennent éventuellement des groupes substitués aliphatiques ou cycloaliphatiques. Les groupes aliphatiques sont de préférence les groupes alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone et les substituants éventuels peuvent être un ou plusieurs groupes hydroxy, amino, cyano et/ou mercapto Les groupes hydroxy, amino et mercapto peuvent être libres ou protégés Les groupes alkyle particu- lièrement préférables sont le méthyle et l'éthyle, spéciale- ment ce dernier, et un substituant préférable pour un tel groupe est un groupe hydroxy qui peut être libre ou protégé. Le groupe l-hydroxyéthyle en configuration 6 S, 8 R ou 6 R, 85 est grandement préférable Les groupes cycloaliphatiques sont de préférence des groupes monocycloalkyle ayant de 4 à 7 atomes de carbone Les groupes cyclopentyle et cyclohexyle sont spécialement préférés Les substituants éventuels sont choisis de préférence dans les groupes alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple les groupes méthyle ou éthyle, les groupes hydroxy, amino et mercapto, les groupes hydroxy, amino et mercapto étant libres ou protégés Le groupe-R 2 protégeant carboxy peut être l'un quelconque des groupes qui forment, avec la moitié -CO un groupe carboxy estérifié Comme exemples de groupes R 2 protégeant carboxy, on peut citer particulière- ment les groupes alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple les groupes méthyle, éthyle ou t-butyle; les groupes alkyle halo-substitués ayant de i à 6 atomes de carbone, par exemple 2,2,2-trichloroéthyle; les groupes alkényle ayant de 2 à 4 atomes dé carbone, par exemple allyle; les groupes aryle éventuellement substitués, par exemple phényle et pnitro-phényle; les groupes alkyle substitués par aryle, la partie alkyle de ceux-ci ayant de 1 à 6 atomes de carbone et la partie aryle étant éventuellement substituée, par exemple benzyle, p-nitro- -benzyle et Q-méthoxy-benzyle; les groupes alkyl substitués par aryloxy, la partie alkyle de ceux-ci ayant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple phénoxy-méthyle; ou les groupes comme benzhydryle, o-nitro-benzhydryle, acétonyle, triméthylsilyle, diphényl-t-butyl-silyle et diméthyl-t- -butyl-silyle La définition de R 2 comme groupe protégeant carboxy comprend aussi tout résidu comme acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle ou phtalidyle, conduisant à un groupe ester qui est connu pour être hydrolysable "in vivo" et pour avoir des propriétés pharmacocinétiques favorables. Quand Y représente un atome d'halogène, il est préférable que ce soit un atome de fluor, de chlore ou de brome. Quand Y représente un groupe organique, il est préférable que ce soit: a) un groupe hydroxy libre ou protégé, b) un groupe formyloxy ou un groupe acyloxy ayant de 2 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un atome d'halogène, par un groupe acyle ayant de 2 a 6 atomes de carbone, ou par un groupe amino, hydroxy ou mercapto, le groupe amino, hydroxy ou mercapto étant éventuellement sous forme protégée; c) un groupe carbamoyloxy lnsubstitué ou N-alkyle subs- titué; d) un groupe alcoxy ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou un groupe alkylthio ayant de 1 à 12 atomes de carbone, l'un ou l'autre étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, des groupes formyle, des groupes acyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone et/ou des groupes amino, hydroxy ou mercapto, les groupes amino, hydroxy ou mercapto étant éventuellement sous forme protégée; e) un troupe 1pyridinium insubstitué ou substitué en position méta ou para par le groupe -CONH 2; - f) un groupe hétérocyclylthio -S-Het o Het signifiant un anneau hétérocycle saturé ou insaturé contenant au moins un atome d'oxygène, de soufre et/ou d'azote, est de preférence: A) un anneau hétéromonocycle pentatomique ou hexatomique contenant au moins une double liaison et au moins un hétéroatome d'oxygène, de soufre et/ou d'azote, insubstitué ou substitué par un ou plusieurs de: a') groupes alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, groupes acyl-aliphatiques ayant de 2 â 6 atomes de carbone, groupes hydroxy et/ou atomes d'halogène; b') groupes alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, insubstitués ou substitués par un ou plusieurs groupes hydroxy et/ou atomes d'halogène; c') groupes alkényle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, insubstitués ou substitués par un ou plusieurs groupes hydroxy et/ou atomes d'halogène; d') groupes de formule générale -S-R 3 dans laquelle R 3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou des groupes de formule générale -S-CH 2-COOR 4 dans laquelle R 4 représen- te un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à _ 6 atomes de carbone ou un groupe protegeant carboxy; - e') groupes de formule générale -(CH 2)m-COOR 4 ou -CH=CH-COOR 4 ou -(CH 2) -CN ou -(CH 2)m-CONH 2 ou -(CH 2)m-SO 3 H o m est zéro, 1, 2 ou 3 et R 4 est comme défini plus haut; f') groupes de formule générale -(CH 2)m- N R 6 R 5 dans laquelle m est tel que défini ci-dessus et chacun de R 5 et R 6, qui peuvent être les mêmes ou différents, représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe acyle aliphatique ou, quand l'un de R 5 et R 6 est l'hydrogène, l'autre peut être aussi un groupe protégeant amino; B) un anneau hétérobicycle contenant au moins deux double liaisons dans lequel chacun des anneaux hétéromono- cycles condensés, étant les mêmes ou différents, est un anneau hétéromonocycle pentatomique ou hexatomique contenant au moins un hétéroatome d'oxygène, de soufre ou d'azote, cet anneau hêtérobicycle étant insubstitué ou substitué par un ou plusieurs substituants de forme choisie a'), b'), c'), e') et f') comme défini plus haut. Dans les définitions ci-dessus A) et B), les halogènes préférés sont le chlore, le brome et l'iode; les groupes alkyle préférés sont le méthyle et l'éthyle; un groupe alkényle préféré est allyle; un groupe acyle aliphatique préféré est acétyle; un groupe protégeant carboxy peut être l'un quelconque des groupes précédemment indiqués pour le substituant R 2; les groupes sulfo et carboxy libres susceptibles d'être présents peuvent être salifiés, par exemple comme sels de sodium ou de potassium. Un anneau hétéromonocycle de la classe A) ci-dessus peut être par exemple un anneau thiazolyle, triazolyle, thia- diazolyle, tétrazolyle ou triazinyle éventuellement substitué Les substituants préférés de ces anneaux sont par exemple un ou plusieurs substituants choisis parmi les suivants: un groupe amino, hydroxy, oxo et un groupe C 1-C 6-alkyle, de préférence méthyle ou éthyle, dans lesquels le groupe C 1-C 6-alkyle peut être éventuellement substitué par un substituant choisi parmi les suivants: carboxy, sulfo, cyano, carbamoyle, amino, méthylamino ou diméthylamino Un anneau hétérobicycle de la classe B ci- -dessus peut être par exemple un radical tétrazolopyrida- zinyle éventuellement substitué par amino ou carboxy. Dans la formule ci-dessus, les groupes amino, hydroxy ou protégeant mercapto susceptibles d'être présents peuvent être ceux qui sont employés habituellement dans la chimie des pénicillines et des céphalosporines pour ces fonctions Ils peuvent être par exemple des groupes acyle éventuellement substitués, spécialement halo- -substitués, par exemple: acétyle, monochloroacétyle, dichloroacétyle, trifluoroacétyle, benzoyle ou p-bromo- phénacyle; des groupes triarylméthyle, en particulier triphénylméthyle; les groupes silyle, en particulier triméthylsilyle, diméthyl-t-butyl-silyle, diphényl-t-butyl- -silyle ou aussi des groupes comme t-butoxycarbonyle, pnitrobenzyloxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, benzyle, pyranyle et nitro Quand, en particulier le substituant R 1 est un groupe hydroxyalkyle, les groupes de protection préférés pour la fonction hydroxy sont p-nitro-benzyloxycarbonyle; diméthyl-t-butyl-silyle; diphényl-t-butylsilyle; triméthylsilyle; 2,2,2-trichloro- éthoxycarbonyle; benzyle; p-bromo-phénacyle; triphényl- méthyle et pyranyle Tous les groupes alkyle et alkényle, y compris la moitié aliphatique hydrocarburée des groupes alcoxy, alkyl-thio et acyloxy, peuvent être à chaine ramifiée ou à chaîne droite. Selon l'invention, les composés de formule générale II sont préparés par l'une quelconque des voies représentées ci-dessous par le schéma réactionnel qui suit dans lequel: R 1, R 2 et Y sont tels que définis cidessus, Z représente: i) un groupe de formule SR 7 dans laquelle R 7 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe phényle ou tolyle ou, de préférence, un groupe hétérocycle, spécialement un groupe 2-benzothiazolylthio ou 1-méthyl-tétrazol-5-yl-thio, ii) un groupe de formule SCOR 8 dans laquelle R 8 représente un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué, de préférence un groupe méthyle, / COR 9 iii) un groupe de formule -N C COR 10 dans laquelle R 9 et R 10 représentent indépendamment des groupes alkyle ou aryle inférieurs ou forment ensemble avec le groupe dicarboxyamino un anneau hétérocycle, de préférence un groupe succinimido ou phtalimido, ou O Il iv) un groupe de formule -S-R 7, dans laquelle R 7 O représente un groupe alkyle ou aryle inférieur éventuellement substitué, de préférence un groupe méthyle, phényle ou p-tolyle; L représente un atome d'halogène, un groupe sulfonyloxy- -alcane ou un groupe sulfonyloxy-arène, de préférence un groupe méthanesulfonyloxy. IV z 3 SR 7 R tsz CH 3 H %Co R 2 2 R VI CH 3 VIII CH 3 CO R 2 2 Co 2 R 2 Co R 2 2 lx R 1 1 i il (Y=H) 2 R 2 1 1 R sz Vil OH y Les composés de formule générale IV qui sont utilisés comme matières de départ sont des composés connus ou peuvent être obtenus à partir de composés connus par des procédés connus en soi; la préparation de certains corps initiaux représentatifs est décrite dans les exemples qui suivront. Le composé de formule générale IV est d'abord soumis à ozonolyse pour donner un composé de formule générale VI Le groupe hydroxy est converti ensuite en un groupe L et le composé résultant de formule générale VIII est soumis à cyclisation pour donner un composé de formule générale II dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène. Si on le désire, le groupe méthyle peut être alors halogéné pour que l'on obtienne un composé de formule générale II o Y représente un atome d'halogène. Selon une variante du procédé, le composé de formule générale IV peut d'abord être halogéné par des méthodes connues en soi (à l'aide d'allyle, type âne, ou par halogénation électrochimique, voir Tetrahedron Letters, 1980, 71 and 351; 1981, 3193; 1982, 2187) Le composé résultant de formule générale V est ensuite soumis à ozonolyse; le groupe hydroxy du composé résultant de formule générale VII est ensuite transformé en un groupe L et le composé résultant de formule générale IX est soumis à cyclisation pour donner un composé de formule générale II. Le groupe Y dans les composés de formule générale V, VII, IX et Il peut, quand il représente un atome d'halogène, être transformé éventuellement en un quelconque des autres groupes que Y peut représenter à l'exception d'un atome d'hydrogène Selon une caractéris- tique préférée de l'invention, cette transformation est effectuée de préférence sur les composés de formule générale II. La transformation en un groupe L du groupe hydroxy de l'énol VI ou VIII qui peut être en état d'équilibre avec le céto-tautomère correspondant est de préférence une mésylation Il a été constaté avec surprise que, lorsque cette réaction est effectuée dans du tétra- hydrofuranne à la place des hydrocarbures halogénés utilisés partout, on obtient presque exclusivement des mésylates IX ou VIII ayant la géométrie alkène Z, qui sont les mieux appropriés à la cyclisation subséquente (une transformation similaire exécutée dans du dichloro méthane fournit habituellement un mélange 1:1 des isomères E, Z: voir T W Doyle, et al Can J Chem 1977, 55, 2873; M.J Pearson, J Chem Soc, Chemn Comm 1981, 947; P C Cherry et al J Chem Soc, Chem Comm 1979, 663). La cyclisation de VIII ou de IX peut é'tre effectuée en une unique opération, par réaction avec un sulfure ou un hydrogéno- sulfure tels que Na 2 S, Na HS, Bu 4 NHS, ou avec H 25 en présence d'une base comme la triéthylamine ou la pyridine. La cyclisation de IX ou de VIII dans lesquels Z représente un groupe autre que SR 7 offre l'avantage net de libérer des sous-produits ZH habituellement solubles dans l'eau, facilement séparables (par exemple l'acide phénylsulfinique, le succinimide) au lieu des sous-produits R 3 SH (par exemple le mercaptobenzothiazole) qui nécessitent généralement une séparation chromatographique ou une précipitation sous + 2 + forme de sels métalliques lourds (Ag, Pb). Contre toute attente raisonnable, qui aurait exclu la possibilité de l'halogénation du groupe 3-méthyle des composés I (Y=H) en raison de la présence de la moitié disulfure, on a trouvé un procédé pour effectuer cette transformation avec un rendement élevé On peut ainsi obtenir les composés II (Y=halogène) qui sont des inter- médiaires inestimables pour la synthèse des antibiotiques I pénem hautement actifs Un réactif préféré d'halogénation pour cette transformation est le N-bromosuccinimide qui est le mieux utilisé en présence d'un radical initiateur comme l'azobisisobutyronitrile ou le peroxyde de benzoyle en présence d'évacuateurs acides tels que les époxydes (par exemple l'oxyde de propylène), les oxydes alcalino-terreux (par exemple l'oxyde de calcium I ou les tamis moléculaires, 1 '1 dans des solvants comme le benzène ou le tétrachlorure de carbone, le formiate d'éthyle à une température allant de C à 130 C. Les composés II (Y=halogène) peuvent être convertis en composés II (Y= un groupe organique) par des réactions connues en soi, par exemple: 1) un composé II (Y=Br ou C 1) peut être converti en un composé II (Y=OH libre ou protégé) par une hydrolyse alcaline douce ou par réaction avec le mélange oxyde cuivreux /diméthylsulfoxyde /eau ou par réaction avec un sel d'un acide inorganique fort, par exemple un nitrate ou un perchlorate, ce qui permet d'obtenir ainsi un ester labile avec ledit acide inorganique, ester qui peut être hydrolysé, ultérieurement ou dans le même milieu réactif, pour conduire à l'alcool apparenté désiré Les sels préférés de ce type sont Ag NO 3, Ag Cl O 4, Na NO 3 2) un composé II (Y=Br ou Cl) peut être converti en un composé II (Y= un groupe carbamoyloxy insubstitué ou N-alkyle substitué) par conversion en un composé II (Y=OH) comme décrit ci-dessus suivie d'une réaction avec un isocyanate approprié; par exemple l'isocyanate de trichloroacétyle est un réactif préféré pour l'obtention des composés II (Y=OCONH 2) suivie de la suppression de la protection de la moitié trichloro- acétyle sur le premier adduct uréthane formé; 3) un composé II (Y=Br ou Cl) peut être converti en un composé II (Y=acyloxy) par réaction avec un sel convenable de l'acide carboxylique correspondant dans un solvant approprié ou sous catalyse par transfert de phase, ou par conversion en un composé II (Y=OH) suivie d'une acylation classique; 4) un composé II (Y=Br ou Cl) peut être converti en un composé II (Y=S-Het) par réaction avec le corps correspondant HS-Het en présence d'une base, ou avec un sel préformé de HS-Het avec une base, dans un solvant convenable comme le tétrahydrofuranne, l'acétone, l'acétonitrile ou le diméthylformamide Une base conve- nableest la triéthylamine; un sel préformé convenable est un sel de sodium, par exemple le 1-méthyl-1,2,3,4- -tétrazol-5-yl-mercaptide de sodium. En raison de la propension prononcée des 3-hydroxyméthyl-2-thiacéphem-4-carboxylates de se lactoniser, il est préférable que dans le procédé 1) décrit ci-dessus R 2 représente un groupe volumineux formant avec la moitié carboxy liée un ester possédant une inertie relative par rapport à l'attaque nucléophile par le groupe hydroxy voisin, par exemple un ester tert-butyle En variante, il peut être avantageux de supprimer la protection du groupe correspondant, étant donné que les 2-hydroxyméthylpénem- carboxylates ne se lactonisent pas facilement Par exemple, un composé II (Y=Br) peut être converti en un composé II (Y=ON 02) qui peut être isolé facilement, purifié si nécessai- re, désulfuré en pénem I correspondant dont=l'hydrolyse réductrice (par exemple Zn/CH 3 COOH) procure sans difficulté le dérivé hydroxy libre. A cause de la stabilité différente du pénem et du noyau 2-thiacéphem visà-vis des conditions requises pour l'hydrolyse en ester -COOR 2, un avantage net de l'invention est que l'hydrolyse de l'ester non compatible avec un pénem peut être exécutée sur le précurseur 2-thiacéphem et la contraction de l'anneau peut être effectuée sur l'acide libre ou sur un sel à l'aide d'une base organique ou inorganique, ou sur un ester labile différent que l'on peut préparer in situ, si on le désire; par exemple un ester triméthylsilyle, t-butyldiméthylsilyle, ou t-butyldiphénylsilyle. Les exemples qui suivent sont des illustra- tions de-l'invention donnés sans intention limitative. ,,_ Les abréviations Me, Bu, Ph, Ms, p NB, THF, Et O Ac, DM 50, Me CN, représentent respectivement les corps suivants: méthyle, t-butyle, phényle, méthanesulfonyle, p-nitro- benzyle, tétrahydrofuranne, acétate d'éthyle, diméthyl- sulfoxyde, acétonitrile Les spectres RMN ont été obtenus soit à l'aide d'un appareil Hitachi-Perkin Elmer 60 M Hz soit d'un appareil Brucker 90 M Hz; la séparation des lignes intérieures des quartets AB se rapporte aux spectres obtenus avec ce dernier appareil. Exemple 1 6,6-dibromopénicillanate dediphénylméthyle r, y Br C De l'acide 6,6dibromopénicillanique ( 90 g) dans de l'acétonitrile ( 450 ml) a été traité avec une solution de diphényldiazométhane ( 49 g) dans le même solvant ( 150 ml) Après 1 heure à 20 OC, le solide formé a été recueilli par filtration et lavé avec de petites parties d'éther éthylique froid, ce qui a permis d'obtenir 116 g du produit indiqué en titre Une seconde quantité ( 9 g) a été obtenue par évaporation des liqueurs mères et par trituration avec de l'éther éthylique; rendement 95 %. Un échantillon pour analyse a été obtenu par cristallisation à partir du chloroforme; p f 157-158 C; max (CHC 13 film) 1800, 1750 cm-1; J (CD C 13) 1,24 et 1,58 (chacun 3 H, s, C Me 2), 4,61 ( 1 H, s, N CH CO), 5,80 ( 1 H, s, N CH S), 6,91 ( 1 H, s, OCH), et 7,30 ppm ( 1 OH, s, Ar). Trouvé: C, 47,80; H, 3,63; N, 2,64; S, 5,95; Br, 30,49 %. C 21 H 19 Br 2 NO 3 S nécessite C, 48,02; H, 3,64; N, 2,67; S, 6,10; Br, 30,43 %. Exemple 2 6,6-dibromopénicillanate detert-butyle Br \ /$_ D Er C 2 H Bu Procédé A) De l'acide 6,6-dibromopénicillanique ( 100 g) dans de l'éther éthylique ( 1 litre) à O C a été traité séquentiellement avec de la triéthylamine ( 37 ml) et PC 15 s ( 56 g) Après 1 heure d'agitation, le mélange en réaction a été soumis à évaporation sous vide (benzène sec ajouté et retiré) et le chlorure d'acyle brut dissous dans du dichlorométhane ( 200 ml) et agité pendant 24 heures avec du tert-butanol ( 500 ml) en présence de Ca CO 3 ( 50 g). Les sels en suspension ont été éliminés par filtration et la solution a été lavée avec Na HCO 3 aqueux (une partie de la matière de départ n'ayant pas réagi peut être récupérée par extraction ultérieure des lavages aqueux acidifiés), décolorée avec du charbon de bois et soumise à évaporation pour donner le produit indiqué en titre que l'on a fait cristalliser ensuite à partir d'éther diisopropylique, 69 g ( 60 %); p f 120-121 C, Vmax (CHC 13 film) 1800 et 1740 cm; (CD C 13) 1,98 ( 15 H, s, But et CH 3), 2,05 3 3 ( 3 H, s, CH 3), 4,38 ( 1 H, s, N CH CO), et 5,70 ( 1 H, s, N CH S) ppm. Procédé B) De l'acide 6,6-dibromopénicillanique ( 15 g) dans du dichlorométhane ( 300 ml) a été agité pendant une nuit avec 0-tert-butyl-N,N-diisopropyl-isourêe ( 25 g). Le mélange en réaction a été filtré et la solution lavée avec Na HCO 3 aqueux La cristallisation du produit à partir d'éther diisopropylique a donné le composé indiqué en titre, 8 g ( 47 %). Exemple 3 6 c-bromo-6 p-/-l(R)-hydroxyéthyl 7-pénicillanate de diphénylméthyle 0 r c' o Du 6,6-dibromopénicillanate de diphénylméthyle ( 120 g) dans THF distillé sec ( 900 ml) sous atmosphère d'azote à -75 C a été traité avec une solution de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther éthylique ( 1 équivalent molaire) Après 20 minutes à -750 C, on a ajouté de l'acétaldéhyde ( 25,7 ml) et on a agité encore le mélange pendant minutes à -75 C Après blocage de la réaction avec une solution saturée aqueuse de NH 4 C 1 ( 400 ml), la séparation entre de l'eau et de l'éther éthylique suivie de l'élimina- tion du solvant a laissé le produit brut qui a été fraction- né par chromatographie sur gel de silice (benzêne-acétate d'éthyle) et a donné le composé indiqué en titre, 67 g ( 60 %), sous forme d'une mousse, cristallisable (éther diisopropylique) en un solide; p f 65-70 C; max (film) -1 Max 3450, 1785 et 1740 cm; J(CDC 13) 1,22 et 1,60 (chacun 3 H, s, C Me 2), 1,29 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH 3 o CH), 2,90 ( 1 H, d, OH), 4,17 ( 1 H, m, CH 3 CH OH), 4,58 ( 1 H, s, N CH CO), 5,49 ( 1 H, s, N CH S), 6, 90 ( 1 H, s, OCH Ph 2), et 7,3 ( 1 OH, s, Ar) ppm. En utilisant un processus similaire et en partant de 6,6-dibromopénicillanate de tertbutyle on a obtenu le 6 c-bromo-6 p-/ -1 (R)-hydroxyéthy 17-pénicillanate de tert-butyle avec un rendement de 65 % après cristallisa- tion à partir du mélange éther diisopropylique/hexane; p f 93-95 C (déc); J (CD C 13) 1,28 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH 3 CH), 1,54 ( 12 H, s, But et CH 3), 1,65 ( 3 H, s, CH 3), 2,65 ( 1 H, s, CH.OH), 4,25 ( 1 H, m, CH 3 CH(OH) CH), 4,40 ( 1 H, s, N-CH CO), et 5,51 ppm ( 1 H, s, N CH S). Exemple 4 l-oxyde de 6 ô-/ l(R)-hydroxyéthyl/-pénicillanate de diphénylméthyle OH ' o O ' Lb Co Jc HP Du 6 X-bromo-6 1 l(R)-hydroxyéthyl/7- -pénicillanate de diphénylméthyle ( 52 g) dans de l'éthanol à 95 % ( 400 ml) a été hydrogéné à 2 bars environ en présence de Pd à 10 %/Ca CO 3 ( 25 g) et Ca CO 3 ( 11 g) Le mélange en réaction a été filtré et soumis à évaporation pour donner un résidu qui a été partagé entre une saumure et du dichlorométhane L'élimination du solvant a laissé le 6 c-/ l(R)hydroxyéthyl/-pénicillanate de diphénylméthyle brut qui a été oxydé avec MCPBA à 85 % ( 17 g) dans 500 ml de chloroforme entre 0-50 C pendant 1 heure La solution filtrée a été lavée avec Na HCO 3 aqueux et le solvant a été éliminé pour laisser sous forme d'une mousse le produit brut indiqué en titre, 40 g ( 88 %), que l'on peut utiliser tel quel ou purifier par chromatographie sur gel de silice; max (CHC 13 film) 1790 et 1750 cm-1; J (CD C 13) 0,94 et 1,67 (chacun 3 H, s, C Me 2), 1,37 ( 3 H, d, J= 6 Hz), 3,55 ( 1 H, dd, J= 2 et 6,5 Hz, CH CH CH), 4,25 ( 1 H, m, CH 3 CH(OH) CH), 4,64 ( 1 H, s, N CH CO), 4,98 ( 1 H, d, J= 2 Hz, CH CH S), 6,98 ( 1 H, s, OCH Ph 2), et 7,30 ( 10 H, s, Ar) ppm. A l'aide d'un processus similaire et en partant de 6 "-bromo-6 p-/ l(R)hydroxyéthyl 7-pénicillanate de tert-butyle on a obtenu ( 75 %) le 1-oxyde de 6 X-/l(R)- -hydroxyéthyl/-pénicillanate de tert-butyle; max (film) 1 ma 3440, 1785 et 1740 cm o Exemple 5 1-oxyde de 6 -, l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-péni- -cillanate de dipiénylméthyle D 00 Uz Na Du 1-oxyde de 6 X-/-l(R)-hydroxyéthy 17- -pénicillanate de diphénylméthyle brut, tel qu'obtenu à l'exemple 4 ( 40 g) a été mis en solution dans DMF ( 350 ml) et agité pendant 3 heures à 50-55 C en présence d'imidazole ( 18,5 g) et de chlorure de tertbutyldiméthylsilyle ( 27 g). Le mélange en réaction a été partagé entre de l'éther - éthylique et de la saumure et la couche organique a été lavée plusieurs fois avec de l'eau L'évaporation du solvant et la chromatographie sur gel de silice ont procuré le produit indiqué en titre, 22 g; P max (CHC 13 film) 1790 et 1755 cu-1; J (CDC 13) 0,06 ( 6 H, s, Si Me 2), 0,88 ( 13 H, s, But et CH 3), 1,3 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH 3 CH), 1,7 ( 3 H, s, CH 3), 3, 4 ( 1 H, dd, J= 2 et 4,5 Hz, CH CH CH), 4,40 ( 1 H, m CH 3 CH CH), 4,55 ( 1 H, s, N CH CO), 4,88 ( 1 H, d, J= 2, CH CH S), 6,9 ( 1 H, s, OCH Ph 2), et 7,25 ppm ( 1 OH, s, Ar). En utilisant un processus similaire et en partant de 1-oxyde de 6 X /l(R)hydroxyéthy 17-pénicillanate de tert-butyle on a obtenu 1-oxyde de 64 l( 1 R)-tert- -butyldiméthylsilyloxyéthy 17-pénicillanate de tert-butyle avec un rendement général de 55 % à partir du précurseur 6 c-bromo; max (CHC 13 film) 1785 et 1750 cm 1; cf(CD C 13) 0,06 ( 6 H, s, Si Me 2), 0,88 ( 9 H, s, Si But), 1,25 et 1,66 (chacun 3 H, s, C Me 2), 1,28 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH 3 CH), 1,45 ( 9 H, s, O Bu), 3,5 ( 1 H, dd, J= 2 et 5 Hz, CH CH CH), 4, 4 ( 1 H, s, N CH CO), 4,5 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), et 4,9 ppm ( 1 H, d, J= 2 Hz, CH CHOS). Exemple 6 1-oxyde de 6 x (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthy 17- -pénicillanate de diphénylméthyle /)%H o H o O xa P 85 o 2: Du 1-oxyde de 60 C-/l(R)-hydroxyéthyl/- -pénicillanate de diphénylméthyle a été acylé avec du chlorocarbonate de p-nitrobenzyle à l'aide de N,N-diméthyl- aminopyridine comme base et du mélange éthanol-dichloro- méthane libre comme solvant, conformément au procédé général, ce qui a donné sous forme d'une mousse le produit indiqué en titre; J (CDC 13) 0, 96 et 1,70 (chacun 3 H, s, C Me 2), 1,52 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH 3 CH), 3, 83 ( 1 H, dd, J= 2 et 6 Hz, CH CH CH), 4,66 ( 1 H, s, N CH CO), 4,99 ( 1 H, d, J= 2 Hz, CH CH S), 5,28 ( 2 H, s, OCH 2 Ph), 5,35 ( 1 H, m, CH 3 CHCH), 7,01 ( 1 H, s, OCH Ph 2), 7,40 ( 1 OH, m, Ar), 7,55 et 8,26 ppm (chacun 2 H, d, J= 8 Hz, Ar). En suivant le même processus expérimental on a obtenu le 1-oxyde de 6 " /l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl- oxyéthyl/-pénicillanate de tert-butyle. En suivant des procédures expérimentales similaires et en utilisant du chlorocarbonate de trichloroéthyle à la place de chlorocarbonate de pnitrobenzyle on a obtenu: 1-oxyde de 6 X-/ 1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl/- -pénicillanate de tert-butyle, 1-oxyde de 6 -/ l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthy 17- -pénicillanate de diphénylméthyle. Exemple 7 3 (S)-/ l(R)-hydroxyéthyl/-4 (R)-benzothiazolyldithio-1- -( 1-méthoxycarbonyl-2-méthyl-1-prop-2-ényl)-azétidine- -2-one OH o) Un mélange de 1-oxyde de 6 c-/-l(R)-hydroxy- ethyl/-pénicillanate de méthyle ( 5 g) et de 2-mercapto- benzothiazole ( 3,04 g) a été maintenu sous reflux pendant 2 heures dans du toluène sec Le solvant a été éliminé sous vide et le produit brut a été utilisé tel quel pour l'opération suivante. En suivant un processus similaire on a obtenu: 3 (S)-I 1 (R) -tert-butyldimnéthylsilyloxyéthyl/-4 (R) -benz- thîazolyl-l (l-méthoxycarbonyl-2-méthyl-1-prop-2-ényl) - -azétidine-2-one, à partir de 1-oxyde de 6 "c-/-k R)-tert- -butyldimêthylsilyloxyéthyl/7-pénicillanate de méthyle et en prolongeant la durée de la réaction jusqu'à 6 heures 2 mx(CH Cl 3 film) 1770 et 1744 cm 1 1; J(CDC 1) 0,02 max3 3 et 0,04 (chacun 3 H, s, Si Me) 0,84 ( 9 H, s, Si BU) 1,23 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH 3 CH), 1,91 ( 3 H, s,=CH 3) 3,38 ( 1 H, dd, J= 2 et 3,5 Hz, CH CH CH>, 3,69 ( 3 H, s, OCH 3), 4,23 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), 4,82 ( 1 H, s, N CHMC), ,07 3 (S)-I 1 (R) -hydroxyéthyl/-4 (R) -benzthiazolyldithio-l ( 1- -diphénylméthoxycarbonyl-2-méthyl 1-prop-2-ényl) -azétidîne- -2-one,à partir de 1-oxyde de 6 Oc-i- (R)-hydroxyéthyi 7- -pénicillanate de diphénylméthyle Vma 3 (S) 1 (R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-4 (R) -benz- thiazolyldithio-l (l-tert-butoxycarbonyl-2-méthyl-1-prop- -2-ényl)-azétidine-2-one, à partir de 1-oxyde de 6 oc-/l (R)- -tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl 7-pénicillanate de tert- -butyle_;_ durée de la réaction- 6 heures; Oú -zuaq (a) (H) 1 -7(S) #8 T Klq:; 91 UTAUP'qcl TP a P -4 a GTK-4 nq-:zeq ap squ-epuodsazzoo s G-4 mue TTTO Tu 9 d se P quvqzud ug lenbo Tnuu aa Q Tuutu ap iqe (xv lui 'HO uldd 96#L-OT'L '4 a z HE =-C 'P 'HT) ZE'g l(HD'VD-'e HD 'tu 'HI) SZ EVS '(O= RD lui HE), OEIS-tols (ODIH Dx 's 'HI) 9 LIV Hoo JHZ 's) 991 t, (HDU-DHD 'pp "HI) OLI E j(CHOO js HE) 691 E HD'D= 's 'HE) 16 'T "(HO'úff D Jz Hq = c ip "HE) 8 PIII ETOCID) f 1 1 UID SPLT qe SLLI (ú TDHD) ""( la T Klq'49 u' GP 94 eun TTTO Tu*d-ZT-Atiqq'KXOT Ku-oqieo Kxoiqq 9 ozo Tqo Tal o Z -(U)1-7-'" 9 a P a P Axo-1 J Gu O-Z-9 u TP Tq 9 z'(T Ku 9- -T-O Tq 4 TPTAT Oz:e Tql -zu 9 q M) t,-/-T At 149 AXQT Ku Oqle D Kx Olqqg Oz OTIIDT 24 M T 7 (s) E 1.1 (av lui 1 HPI) tucld 019-11 L la (Z Ilà-HDO 's 'HT) ú 6 '9 E I(s' -DHD JZHZ = c J p "HI) gs dg (O= HO 'ZIIS 90 ana TZ 94 UT 91 s 8 u 5 TT se P u OT:,v 2 'ed 9 S 'ba V #HZ) 901 S '(ODIHD-N is 'HI) 6 d V '(HD- FD-úHZ) 'ul 'FIT) 9 Z"t' "(HD'WD'HD 'ZHP -4 a Z = C E "Pp "HI) SPIú '1 ( RD'D= 's 'HE) 96 'l ZH 9 =r p "HE) 6 ZÉI J(: ns TS is d-HG) 0910 l(Za NTS is Hg) sollo (C T Da D)f 9,-ul D ÉPLI qe ZLLI (u ITTJ) reuin 01 OUO-Z-OUTP Tq Pzm-(T Ku 9-Z -d Oxd- -T-TA'q 19 m-Z-Tku O"amzAx Otl: 9 u'T,Ku 9 qd TP-1) -T-OT 114 TPTAT Ozu Tqq -zuacl M -ZT Aq 4 i x Ol KT Tsl Kq 49 u'TPT Kqnq-lxal (H) T-7 (s) E (a V "ut J Ht,) uldd I& '(S'i FD'HD 'z HE = O 'P #Hl) Zp'g '(D=ZHD Is aq HZ) ç 119 '(OD'HD'bl 18 'HI) ILIP I(HD-VD EHD lui 'HI) o Zit, l(HD' -D#HD 'ZHP 18 Z = O 'pp "HI) op'ú ( HD'D= 's 'HE) 96#1 n Elo ls III 6) 9 pil "(HD":FD 'z H 9 =r 'P 'HE) 9 Z'l Z 19' ú (',ng'r S 's 'HO 6 O '( e NTS Os Hg) 90 O ( Toao) oz 3 (S) (R)-trichloroéthoxycarbonyloxyéthy 17-4 (R)-benz- thiazolyldithio-l-(l-diphénylméthoxycarbonyl-2-méthyl-1- -prop-2-ényl)-azétidine-2-one; et à partir de 1-oxyde de 6 p l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/- -pénicillanate de méthyle, 3 (R)-/ -l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-4 (R)-benz- thiazolyldithio-l-(l-mêthoxycarbonyl-2-méthyl-l-prop-2- -ényl)-azétidine-2-one. Exemple 8 l O 3 (S)-L l(R)-hydroxyéthyi 7-4 (R)-benzthiazolyldithio-l-( 1- méthoxycarbonyl-2-hydroxy-l-prop-l-ényl)-azétidine-2-one Le produit brut 3 (S)-/ l(R)-hydroxyéthy 17- -4 (R)-benzthiazolyldithio-l-( 11-méthoxycarbonyl-2-méthyl-1 -prop-2-ényl) -azétidine-2-one tel qu'obtenu à l'exemple 6 a été mis en solution dans du dichloromêthane sec ( 300 ml) et traité à l'aide d'un courant d'ozone a -70 C jusqu'à ce que la chromatographie sur couche mince montre que toute la matière de départ avait réagi La solution a été purgée à l'aide d'azote puis on a ajouté du métabisulfite de sodium ( 10 g) à -30 C Le mélange a été laissé se réchauffer jusqu'à la température de la pièce pendant une agitation vigoureuse puis filtré La solution a été lavée à l'aide de Na HCO 3 aqueux à 4 %, séchée sur Na 2 SO 4 puis soumise à évaporation Le résidu a été repris dans de l'éther éthylique, la matière non-dissoute a été éliminée par filtration et la solution a été soumise à évaporation pour donner le produit brut indiqué en titre Une partie aliquote-a été purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice (à l'aide du mélange acétate d'éthyle - -cyclohexane comme éluant); J(CDC 13) 1,35 ( 3 H, d, J= 7 Hz, CH 3 CH), 2, 11 ( 3 H, s, CH 3) 2,75 ( 1 H, br s, OH), 3,44 ( 1 H, dd, J= 2,0 et 5,0 Hz, CH.CH CH), 3,79 3 (S)-/1 (R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthy_ 1/-4 (R) -benz- thiazolyldithio-l (l-méthoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop-1- -ényl)-azétidine-2-one, en partant du produit brut 3 (S) -/1 l(R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-4 (R) -benz- thiazolyldithio-l (l-mnthoxycarbonyl-2-miéthyl-1-prop-2- -ényl)-azétidine-2-one; Y'V> (film> 3350, 1770 et 1660 cm-; J 3 (R) -1 thiazolyldithio-l (l-méthoxycarbonyl-2-hydroxy-1 -prop-1- -ényl)-azétidine-2 one, à partir de 3 (R)-/1 i(R)-tert- -butyldiméthylsilyloxyéthyl/7-4 (R) -benzthiazolyldithio-1- (l-méthoxycarbonyl-2-m&thyl-1-prop 2-ényl) -azétidine-2- -one; 9 (film) 3200, 1773, 1710, 1665 et 1620 cm max Cf (CDC 13) 0,20 ( 6 H, s, Si Me 2), 0,94 ( 9 H, s, Si Bu t), 1,52 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH 3 CH), 2,17 ( 3 H, br s, =C CH 3), 3,6-3,7 ( 4 H, s-idd, O CR 3 et CH CH CH), 4, 4 ( 1 H, m, CH 3 H ) ,25 ( 1 H, d, CH CH S), et 7,3-7,9 ppm ( 4 H, m, Ar) 3 (S)-/1 l(R) -hydroxyéthyl/-4 (R) -benzthiazolyldithio-1- (l diphénylméthoxycarbony 1-2-hydroxy-1 prop-1-nyl) - -azétidine-2-one, en partant du produit brut 3 (S)-/1 l(R)- -hydroxyéthyl 7-4 (R) -benzthiazolyldithio-l ( 1-diphényl- méthoxycarbonyl-2-méthy 1-1-prop-2 ényl) -azétidine-2 one ) (CHC 1 film) 3400, 1 770, 1730 et 1650 cm max 3 3 (S)-/1 l(R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 21/-4 (R) -benz- thiazolyldithio-l ( 1-diphénylméthoxycarbonyl-2-hydroxy-1 -prop-1-ényl)azétidine-2-one, en partant du produit brut 3 (S) -/1 (R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-4 (R) -benz- th Aazol yldithio-l (l-diph&nylméthoxycarbonyl-2-mnéthyl-1- -prop-2-ényl) -azétidine-2-one >'max (CHC 13 filmn) 3400, 1775, 1735, 1700 sh, 1655 et 1610 cm' J(CDC 13) 0,06 ( 6 H, s, -Si Me 2),I 0,82 ( 9 H, s, Bu) 1,26 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH-3 CH), 2,08 s, =C CH 3), 3,33 ( 1 H, dd, J= 2 et 5,5 Hz, CH CH CH),. 4,18 ( 1 H, m, CH 3 CH 'H), 5,22 ( 1 H, d, J= 2 Hz, CH.CH S), 6,86 3 thiazolyldithio-l (l-méthoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop- 1- * -érnyl)-azétidine-2-one;J (CDC 13) 1,50 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH 3 CH), 2,14 ( 3 H, s, =C CH 3), 3,67 ( 1 H, dd, J= 2,2 et 5,5 Hz, CH CH CH), 3,82 et d'une manière analogue, en partant de l'ester tert- -butyle et diphénylméthyle correspondant, 3 thiazolyldithio-l (l-tert-butoxycarbonyl-2-hydroxy-1 -prop-1-ényl) azétidine-2-one 3 (S) -Z 1 l(R) -trichloroéthoxycarbonyloxyéthy 17-4 (R)-benz- thiazolyldi thio-l (l-diphénylm&thoxycarbonyl-2-hydroxy- -1-prop-1-ényl) -azétidine-2-one 3 (S)-Z 1 (R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/7-4 (R) -benz- thiazolyldithio-l -prop-l-ényl) -azétidine-2-one. Exem 2 le 9 3 -mnéthoxycarbonyl-2-méthylsulfonyloxy-1-prop-1-êlyl) - -azétidine-2-one O/ N CAGE O Q-N (R) N c Z' 2 CH 3 Une solution de 3 (S)-/-l(R)-hydroxyéthy 17- -4 (R)-benzthiazolyldithio-l-( 1-méthoxycarbonyl-2-hydroxy- -1-prop-l-ényl)-azétidine-2-one ( 130 mg, 0,3 mmole) dans du dichlorométhane anhydre ( 8 ml) a été traitée séquentiel- lement à -40 C avec de la triéthylamine ( 0,043 ml; 0,3 mmole) et du chlorure de méthanesulfonyle ( 0,024 ml; 0,31 mmole) La réaction a été bloquée après 5 minutes à l'aide d'une solution froide aqueuse à 2 % de Na HCO 3. L'élimination du solvant de la couche organique a donné le produit brut indiqué en titre (rendement quantitatif), que l'on a utilisé tel quel pour l'opération suivante. En suivant le même processus expérimental on a obtenu: 3 (S)-/ l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-4 (R)-benz- thiazolyldithio-l-( 1-méthoxycarbonyl-2-méthylsulfonyloxy- -1-prop-l-ényl)-azétidine-2-one, en partant de 3 (S)- -/ l(R)-tert-butyl-diméthylsilyloxyêthyl/-4 (R)-benzthia- zolyldithio-l-(l-méthoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop-l-ényl)- -azétidine-2-one; une partie aliquote de ce produit a été purifiée par chromatographie éclair (gel de silice; éluant mélanges acétate d'éthylecyclohexane) et a procuré le composé pur indiqué en titre sous forme d'un mélange 1:1 des isomâres E et Z; max (film) 1885, -1 max 1730, 1363 et 1165 cm; J (CDC 13) 0,05 et 0,10 (chacun 3 H, s, Si Me 2), 0,88 ( 9 H, s, Si But), 1,29 ( 3 H, d, J= 6,5 Hz, CH 3 CH), 2,20 et 2,53 ( 3 H, chacun s, =C CH 3), 3,18 et 3,29 ( 3 H, chacun s, 502 CH 3), 3,42 ( 1 H, m, CH CH CH), 3,71 et-3-,78 ( 3 H, chacun-s, OCH 3), 4,30 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), 5, 59 et 5,64 ( 1 H, chacun d, J= 2 Hz, CH CH S), et 7,12-7,96 ppm ( 4 H, m, Ar). Quand on a utilisé comme solvant du tétra- hydrofuranne à la place de dichloromêthane, la formation de l'isomère E indésirable a été presque supprimée et l'isomère pur Z a été recueilli Cf (CDC 1) 0,05 ( 6 H, s, Si Me), 0,88 ( 3 H, d, J= 6,6 Hz, CH 3 OH), 2,53 ( 3 H, s, 502 CH 3), 3,42 (IH, dd, J= 2 et 5 Hz, CH CH CH), 3,71 ( 3 H, s, OCH 3)e 4,30 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), 5,59 J= 2 Hz, CH CH S), et 7,12-7,95 ppm ( 4 H, m, Ar). En suivant ce dernier processus (utilisation de téti-ahydrofuranne comme solvant dans l'opération de mésylation), on a obtenu 3 (R) -Z 1 (R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-4 (R) -benz- thiazolyldithio-l-/-l-méthoxycarbonyl-2-méthylsulfonyloxy- -1-prop-l (Z) -ényî 7 azétidine-2-one, en partant de 3 (R) -/ 1 l(R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl 7-4 thiazolyldithio-l (l-méthoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop-1- -ényl)-azétidine-2-one; V 3 (S)-Z 1 (R) -hydroxyéthy 117-4 (R) -benzthiazolyldithio-1- /-l-diphénylméthoxycarbonyl-2-méthylsulfonyloxy-1-prop- -1-(Z)-ényl 7-azétidine-2-one, en partant de 3 (S)-1 1 (R)- -hydroxyéthy l/-4 (R) -benzthiazolyldithio-l (l-diphényl- méthoxycarbonyl-:2-hydroxy-1-prop-1-ényl) -azétidine-2-one; 2 mx(film) 3400, 1775, 1730, 1365 et 1170 cm 1 J (CD C 13) 1,22 ( 3 H 1, d, J= 6,5 Hz, CH 3 CH), 2,43 ( 3 H, s, =C.CH 3), 3,13 ( 3 H, s, 502 CH 3), 3,35 ( 1 H, dd, J= 2,5 et 4 Hz, CH CH CH), 4,1 ( 1 H, m, CH 3 n IC CH), 5,40,( 1 H, d, J= 2,5 Hz, CH CH S), 6,85 ( 1 H, s, OCH Ph) et 7,1-7,9 ppm ( 14 H, m, Ar) 3 (S)-l l(R) -tert-butyldimnéthylsilyloxyéthy 17 4 (R) -benz- thiazolyldithio-l (l-diphénylrnéthoxycarbonyl-2 (Z) - méthylsulfony 1 ox-y-1-prop-1-ényl) -azêtidine-2-one, en partant de 3 (S) /(R) -tert-butyldimiéthylsilyloxyéthyl/- -4 (R) -benzthiazolyldithio-l (l-diphénylméthoxycarbonyl-2- -hydroxy-1prop-1-6 nyl) -azétidine-2-one mx(E 1 film) 1775, 1725, 1370 et 1175 cm'; c (CDC 1) 0,1 -( 6 H, s, Si Me 2), 0,9 ( 9 H, s, Si But), 1,28 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH 3 CH), 2,5 ( 3 H, s, =C CH 3), 3,25 ( 3 H, s, 502 CH 3), 3,35 ( 1 H, dd, J= 2,5 et 5 Hz, CH CH CH), 4,20 ( 1 H, m, CH 3 CCH), 5,50 ( 1 H, d, J= 2,5 Hz, CH CH S), 6,9 3 (S) -/ i(R) -tert-butyldiméthylsily 1 oxyéthyl/-4 (R) -benz- thiazolyldithio-l (l-tert-butoxycarbonyl-2 sulfonyloxy-1-prop-1-&nyl) -azétidine-2-one, en partant de 3 (S)-I il(R) -tert-butyldimêthvlsilyloxyéthy 117-4 (R)- -benzthiazolyldithio-l (l-tert-butoxycarbonyl-2-hydroxy- -1-prop-1-6 nyl)-azéti-dine-2-one Yma (film) 1773, 1710, 1370 et 1165 cm1; J (CDC 1) 0,06 ( 6 H, s, Si Me 2) t 0,87 ( 9 H, s, Si Bu), 1,25 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH 3 'CH), t 1,49 ( 9 H, si, O Bu) 2,45 ( 3 H, s, =C CH 3), 3, 25 ( 3 H, s, 502 CH 3), 3,35 ( 1 H, dd, J= 2,5 et 5 Hz), 4,3 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), 5,60 ( 1 H, d, J= 2,5 Hz, CH CH S>, et 7,1-7,9 ppm ( 4 H, mi, Ar) 3 (S)-1 l(R) -trichloroéthoxycarbonvloxvéthvl/-4 (R) -benz- thiazolyldithio-l-/1 l-méthoxycarbonyl-= 2-méthylsulfonyl Yoxy -1-prop-1 l(Z) -&ny 17-azétidine-2-on-e, en partant de 3 (S) - l i(R) -trichloroéthoxycarbonyloxy 4thylh 7-4 (R) -benzthia- zolyldithio-l (l-mêthoxy-carbonyl-2-hy'droxy-1-prop-1-flyl) - -azétidine-2-one Max (CHC 13 film) 1780, 1755 sh, 1730, 1380, 1250 et 1167 cm _; cf (CDC 1) 1,48 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH 3 CH), 2,52 ( 3 H, s, =C CH 3), 3,25 ( 3 H, s, 502 CH 3),-3,72 -( 4 HI s+dd, OCH 3 et-CH CH CH), 4,68 ( 2 H, s, OCH 2), 5,2 ( 1 H, m, CHV CH CH), 5,47 ( 1 H, d, J= 2,5 Hz, CH CH S>, et 7,1-7,9 ppm ( 4 H, m, Ar) et, de manière analogue, en partant des esters tert-butyle et diphênylméthyle correspondants on a obtenu 3 (S) -/ il(R) -trichloroéthoxycarbonyloxyéthy 117-4 thiazolyldithio-l l-tert-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonyl- oxy-1-prop-1 (Z>)-ény 17-azétidine 2-one- 3 (S) -/ 1 (R) -trichloroéthoxycarbonyloxyéthyi 17-4 thiazolyldithio- 11-/-l-diphénylméthoxycarbonyl-2 -méthyl- sulfonyloxy-1-prop Exemple 10 3 dithio-l (l-méthoxycarbonyl-2-mêthylsulfonyloxy-1-prop- -1-ényl) -azétidine-2-one O 5 Oz P 13 Quand, dans la réaction décrite à l'exemple 8, la matière de départ a été exposée à un excès lents molaires) du mélange chlorure de méthanesulfonyle I /triéthylamine, on a obtenu sous forme de poudre le produit indiqué'en titre avec un rendement quantitatif comme mélange des isomères E J= 2,2 Hz, CH CH S), et 7,30-7,95 ppm ( 4 H, m, Ar). En suivant le même processus mais en utilisant THF comme solvant, le produit 3 (S)-/-1 oxy et#hy 17:A_ carbonyl-2-méthylsulfonyloxy-1-prop-l -2-one a été préparé et a montré les caractéristiques spectrales suivantes max (film) 1777, 1728, 1360 et 1170 cm-1; J 1,50 ( 3 H, d, J= 6 Hz, H 3 CH, 252 (H, s=C CH 3) 2,9 ( 3 H, s, CH 3 SO 2 sur la chaîne hydroxyéthyle), 3,23 ( 31, s, CH 3 SO 2 sur l'appendice crotonique) , 3,62 , 5,05 ( 1 H 1, m, CH 3 CH CH), ,45 ( 1 H, d, J= 2,5 Hz, CH CH S), 6,95 ( 1 H, s, OCH Ph 2), et 7,10- 7,95 ppm ( 14 H, m, Ar) Exemple il 3 (S)-/1 thiazolyldithio-l (l-méthoxycarbonyl-2-trifluorométhyl- sulfonrloxy-1-prop-1-ényl) -azétidine-2-one - 0 r Le produit brut 3 (S)-l i(R) -tert-butyldimé- thylsilyloxyéthy 117-4 (R) -benzthiasoliyidithio-l (l-méthoxy- carbonyl-2 hydroxy-1-prop-1 -ényl) -azétidîne-2-one ( 300 mg) dans THF de la triéthylamnine ( 170 Pl) et de l'anhydride trifluoro- mnéthane sulfonique ( 180 pi) La -reprise et la chromatogra- phie ont donné les deux isomères géométriques distincts du produit indiqué en titre, sous forme de mousses: isomère E ma (CH C 13) 1778; 1730, 1420 ', 1215 et 1135 tcm J j CDC 13) 0,08 ( 6 H, s, Si Me 2), 0,86 ; isomère Z (inter alia) J(CD Ci 3) 2,45 ( 3 H 1, s,-_C CH 3), 3, 40 ( 1 H, dd, J= 2 et 4 Hz, CH CH CH), 3,64 ( 3 H, s, OCH 3), 4,-30 - (-1 H, m,-CH 3- OH i CH-), et-5,65 ppm ( 1 H, d,-J= 2 Hz, CH CH S). Exemple 12 ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-3-méthyl- -2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle /O;/4,,Bur}Si 1 eouf 2 '. y OMS Co 2 C 83 'Co côCR Une solution de triéthylamine ( 0,5 ml) dans du dichlorom 6thane ( 10 ml) a été saturée à -50 C à l'aide de sulfure d'hydrogène Apres purge au moyen d'azote, on a ajouté 0,34 cm 3 de cette solution à une solution froide (-50 C) de 3 (S)-/-l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17- -4 (R)-benzthiazolyldithio-l-( 1-méthoxycarbonyl-2-méthyl- sulfonyloxy-l-prop-l-ényl)-azétidine-2-one ( 75 mg; 0,121 mmole). On a laissé le mélange se réchauffer à la température de la pièce puis on l'a lavé avec de l'eau, séché (Na 2504), puis soumis a évaporation La séparation du nouveau composé des impuretés mineures et du 2-mercapto- benzthiazole formé a été exécutée par chromatographie sur gel de silice (éluants mélange acétate d'éthyle-cyclohexane), ce qui a permis d'obtenir le composé indiqué en titre sous forme de cristaux blancs ( 19 mg, 20 %); p.f 85-870 C, max (Et OH) 223 (E = 4,773), 277 ( 6,335) et 326 ( 2,922) nm, Ymax (CHC 13 film) 1785 et 1730 cm 1; J (CDC 13) 0,08 ( 6 H, s, Si Me 2), 0,88 ( 9 H, s, Si Bu),'1,25 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH 3 CH), 2,22 ( 3 H, s, CH 3), 3,07 ( 1 H, dd, J= 2,2 et 3,5 Hz, CH CH CH), 3,8 ( 3 H, s, O Me) , 4,36 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), et 4,62 ppm ( 1 H, d, J= 2,2 Hz, CH CH S). On a trouvé: C: 49,08; H: 6,96; N: 3,52; S: 15,16 alors que C 16 H 27 NO 4 Si 52 nécessite C: 49,32; H: 6,99; N: 3,60; S: 16,46 %, Quand_& la place de H 2 S/N Et 3 on a utilisé une solution de Na SH (équivalent 0,9 mole) dans DMF avec blocage à froid (partage entre H 20 et Et O Ac) à O C qui a suivi dans l'intervalle d'une minute, le rendement en produit brut pur indiqué en titre isolé a été élevé jusqu'à 40-45 %. Quand le processus ci-dessus a été exécuté sur l'isomère géométrique Z de la matière de départ, le rendement a été encore accru (jusqu'à 60-65 %) Au contraire, l'isomère E n'a permis d'obtenir qu'une très faible quantité du produit indiqué en titre. En suivant le même processus expérimental on a obtenu le ( 7 R,6 R)-7-L(R)-tert-butyldiméthylsilyloxy- éthyl/-3-méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle en partant de 3 (R)-/ -l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17- -4 (R)-benzthiazolyldithio-l-( 1-méthoxycarbonyl-2-méthyl- sulfonyloxy-l-prop-l-ényl)-azgtidine-2-one; - Y max (film) 1785 et 1725 cm 1; J (CD 3 COCD 3) 0,03 et 0,05 (chacun 3 H, s, Si Me 2), 0,84 ( 9 H, s, Si But), 1,19 ( 3 H, d, 6,5 Hz, CH 3 CH), 2, 08 ( 3 H, s, CH 3), 3,72 ( 3 H, s, OCH 3), 4,11 ( 1 H, dd, J= 5,5 et 8,0 Hz, CH CH CH), 4,20 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), et 5,01 ppm ( 1 H, d, J= 5,5 Hz, CH CH S). Exemple 13 ( 7 S,6 R)-7-/-l(R)-hydroxyéthy 17-3-méthyl-2-thiacéphem-4- -carboxylate de méthyle Dl-I OH )IV 0 25 é Le produit brut 3 (S)-/-1 (R)-hydroxyéthy 17- -4 (R)-benzthiazolyldithio-l-(l-méthoxycarbonyl-2-méthyl- sulfonyloxy-l-prop-l-ényl)-azétidine-2-one ( 145 mg, 0,287 mmole) tel qu'obtenu à l'exemple 9 a été mis en solution dans du diméthylformamide anhydre ( 2 ml) et traité à + 200 C avec une-solution fraichement préparée de Na HS ( 16 mg; 0,287 mmole) dans le même solvant ( 1,6 ml). Le mélange a été agité pendant 2 minutes puis partagé entre de l'acétate d'féthyle et de l'eau. Apres des lavages répétés avec de l'eau, le solvant a été éliminé et a laissé un résidu qui a été purifié par chromatographie sous pression, sur gel de silice (en utilisant comme éluant le mélange acétate d'éthylecyclohexane), ce qui a donné sous forme d'une poudre blanche le produit pur indiqué en titre avec un rendement de 45 % Pmax (nujol) 3400, 1770 et 1720 cm-1; e(CDC 13) 1,37 ( 3 H, d, J= 7 Hz, CH 3 CH), 2,22 ( 3 H, s, CH 3), 2,40 ( 1 H, br s, OH-), 3,12 ( 1 H, dd, J= 2,0 et 4,5 Hz, CH CH CH), 3,86 ( 3 H, s, OCH 3), 4,35 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), et 4,65 ppm ( 1 H, d, J= 2,0 Hz, CH CH S). En suivant un processus expérimental similaire on a obtenu: ( 7 S,6 R)-7-/ -l(R)-hydroxyéthy 17-3-méthyl-2-thiacéphem-4- -carboxylate de diphénylméthyle, en partant de 3 (S)- -/ -l(R)-hydroxyéthy 17-4 (R)-benzthiazolyldithio-1- -( 1-diphénylméthoxycarbonyl-2-méthylsulfonyloxy-1-prop- -1-ényl)-azétidine-2-one; A max (Et OH) 281 (ú = 5,900) et 326 ( 3,670) nm; tmax (K Br) 3550-3250, 3080, 3060, 3020, 2960, 92 O, 2840, 1775, 1720, 1660 et 1490 cm-1; (CD C 13) 1,36 ( 3 H, d, J= 6,5 Hz, CH 3 CH), 2,17 ( 3 H, s, CH 3), 3,12 ( 1 H, dd, J= 2,0 et 5 Hz, CH CH CH), 4,36 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), 4,76 ( 1 H, d, J= 2,0 Hz, CH CH S), 6,97 ( 1 H, s, OCH 2 Ph), et 7,30 ( 10 H, m, Ar); ( 7 S,6 S)-7-/ l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-3-méthyl- -2-thiacéphem-4-carboxylate de diphénylméthyle, en partant de 3 (S)-/-l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-4 (R)- -benzthiazolyldithio-l-( 1-diphénylméthoxycarbony 11-2-méthyl- sulfonyloxy-l-prop-1-ényl)-azétidine-2-one; &(CDCI O; 06 ( 6 H,-s, Si Me 2, 0,839 H,, iut), 127 ( 3 H, d, J= 6,5 Hz, CH os H) ( 3 Hi, s, CH 3), 3) OS ( 1 H, dd, 3 = 3 I O et 5 > O Hz, CH C-H CH), 4 > 32 ( 1 H, m, CH CH CH), 4,60 ( 1 H, d, J= 3,0 Hlz, CH CH S), 7,02 (IH, s, OCH Ph 2),' et 7, 30 ppm ( 10 H, s, A r); ( 7 S, 6-R) -7-/il(R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-3-méthyl- -2-thiacéphem-4-carboxylate de tert-butyle, en partant de 3 (S) -/1 l(R) -tert-butyldimnéthylsilyloxyéthy 117-4 thiazolyldithio-l (l-tert-butoxycarbony 1-2-mnêthylsulfonyl- oxy-1-prop-1-ényl) -azétidine-1-one àmax (CH C 13) 278 ( 6 300 > et-327 anm (E = 2 560) Ymax (CH Cl 3 film) 1780 et-1720 cm; J (CD Cl 3 0,12 ( 6 H, s, Si Me), 0,88 ( 9 H, s, Si Bu), 1,25 ( 3 H, d, 2 t J= 6 Hz, CH 3 CH), 1,52 ( 9 H, s, O Bu >, 2,10 ( 3 H, s, CH 3), 3,02 ( 1 H, dd, J= 2,5 et 5 Hz, CH CH CH), 4,28 ( 1 H, m, CH 3 CH CH)-, et 4,53 ppm ( 1 H, d, J= 2,5 Hz, CH CH S); ( 7 S,6 R) -7-/ik R) -m 6thylsulfonyloxyêthylh 7-3-mléthyl-2- -thiacéphem-4-carboxylate de méthyle, en partant de 3 (S) -/1 k R) -méthylsulfonyloxyéthy 17-4 (R) -benzthiazolyl- dithio-l -1-ényl)-azétidine-2-one; V Max 1780, 1725, 1360 et 1175 cm-1; Cf(CDC 1) 1,60 ( 3 H, d, J= 6,5 Hz, CH 3 CH), 2,25 ( 3 H, s, CH 3), 3,07 ( 3 H, s, CH 3502), 3,27 ( 1 H, dd, J= 2,2 et 5 Hz,-CH CH CH), 3,83 ( 3 H, s, OCH 3) 4,70 (-1 H, d, J= -2,2 H, CH CH S) 5,24 ppm ( 1 H, m, CH 3 CH CH). ( 7 S, 6 R) -7-/i (R) -méthylsulfonyloxyéthyl 7-3-méthyl-2- -thiacéphem-4-carboxylate de diphéniylméthyle, en partant de 3-(S) -/-1 '(R) -méthylsulfonyloxyéthyl 7-4 (R) -benzthiazolyl-' dithio-l (ldiphénylméthoxycarbonyl-2-mêthylsulfonlyloxy-1 -prop-1-ényl) -az 6 tidine2-one pma>c ( HC 13) 282 E 7,080) et 330 ( 3,966) nrh; ),e Max (CHC 13 141 m,) 1778, 1720, 1255 et 1170 cm 1 (CDC 1 1 53 ( 3 H, de J= 6 H z, CH -' CH), 2 '10-( 3 H, S, CH_), 2)71 ( 3 H, s, 3 O CH 3 SO 2), 3322 ( 1 H, 'dd, J 2 ' 5 et 5 5 Hz 9 CH-CHCH), 4367 ( 111, d, J= 2)5 Hz,'CH -CH-:S), 5,0-5 (IH, M, CH CH); 6)90 ( 1 H, 3 ' H s, OCH Ph et 7 2 5 ( 1 OH,, s, Ar); ( 7 S,6 R)-7-/-l(R)-tricliloroâthoxycarbonyloxyéthy 17-3- -méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle, en partant de 3 (S)-/ -l(R)-trichlorogthoxycarbonyloxy- éthy l/-4 (R)-benzthiazolyldithio-1-a-méthoxycarbonyl-2- -méthylsulfonyloxy-1-prop-l-'ényl)-azgtidînè-2-one; y 1250 cm -1 (film) 1787 -P 1 760-sh' 1725 et max 6 (CDC 1 ( 3 H, de J5 '5 Hz, 54 CH 3 ' CH', 2; 23 '( 3 H,-s,CH 3 3330 (l H,dd, J: 2 et 7,5 Hz,CH CH CH),3 > 84 ( 3 R,seOCH 3)P 4,68 (l H, de J= 2 Hz, CH CH S), 4,78 ( 2 H-t s, OCH et ,37 P Pm (l H, me CH 3 -CH,,CH),; ( 7 S,6 R)-7-/ i(R)-p-nitrôbenzyloxycarbonyloxyéthyi/- -3-méthyl-2-thiacêphem-4-carbox'ylate de diphénylmêthyle, en partant de 3 (S)-/ l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy- éthy 17-4 (R)-benzthiazolyldithiç-l-(l-diphênylmâthoxy- carbonyl-2-méthylsulfonyloxy-1-prop,71-ényl)-azétidine- -2-one v Max 1787, 1745, 1720 sh cm 6 (CLCI 3) lj 53 ( 3 H, d, CH 3 CH),_ 2117 ( 3 H, Se CH 3), 3;à 8 (l H, dd, J= 2 et 6,5 Hz, CH-CH-CH), 4,65 ( 1 H, de J= 2 Hzi CH CH S), 5115 ( 2 H, se OCH 2), 5,28 (l H, me CH 2 LH CH), 6,97 (là, S, OCH Ph 2)y 7 j 2-715 ( 12 H, me Ar) et 8217 P Pm ( 2 H, de J= 9 Hz, Ar); 25.43958 et, de manière semblable, on a obtenu ( 7 S,6 R) -7-/il(R) -trichloroéthoxycarbonyloxyéthy 17-3- -méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de tert-butyle ( 7 S,6 GR) -7-i R)-trichloroéthoxycarbonyloxyéthyl/-3- -méthyl-2-thiacéphem-4-c-arboxylate de diph 6 nylm&thyle ( 7 S,GR) -7-I l(R) -trichloroéthoxycarbonyloxyéthyi/-3- -méthyl-2-thiacéphemu-4-carboxylate de trichloroéthyle ( 7 S,6 GR) -7-/ i(R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthyi 7-3- -méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de trichloroéthyle ( 7 S, 6 R) -7 / i(R) -trichloroéthoxycarbonyloxyéthy 17-3- -mnéthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate d'acêtoxyméthyle ( 7 S,6 R) -7-/i (R) -tèrt-butyldiméthylsily 1 oxyéthy 17-3- -méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate d 'acétoxymêthyle ( 7 S, 6 R) -7-/I (R) -triméthylsîlyloxyéthyl/-3-miéthyl-2- -thiacéphem-carboxylate d 'acétoxyméthyle. Exemple 14 3 (S) -/ l(R) -tert-butyldim Téthylsilyloxyéthyl/-4 (R) - -succinimido thio-l (l-méthoxycarbonyl-2-mwéthyl-1- -prop-2-ényl) -azétidine-2-onà r On a fait dissoudre ( 2,32 g) de i-oxyde de 6 c-L 1 l(R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 1/-pênicillaflate de méthyle dans du diméthylacétamide ( 35 ml) et on a traité à l'aide d'acide acétique ( 0,15 ml), on a purgé à l'aide d'azote, et on a chauffé pendant 3 heures et demie à 1050 C en présence de N-trimgthylsilylsuccinimide ( 5 g). Après refroidissement-à la température de la pièce, on a réparti le mélange en réaction entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau froide Le fractionnement de la matière obtenue à partir de la couche organique (chromatographie sur gel de silice, acétate d'éthyle-cyclohexane) a procuré sous forme d'une-mousse blanche le-produit indiqué en titre 1,2 g ( 43 %) il (CHCI film> 1770,, 1735, 1710 sh, e t -m Xr 3 t 1680 cm;C (CDC 1 l) O 08 ( 6 H, s, Si Me-), 0,87 ( 9 H, s, Si Bu) 1 > 32 ( 3 H, d, J= 6) 5 Hz, CH CH), 1 > 84 ( 3 H, s, =C CH >, 2,85 -33 ,5 Hz, H CH CH), 3,173 ( 3 H, s, O Me), 4,24 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), 4,66 ,5 Hz, CH CH S), et -5 > 00 ppm ( 2 H, br s, CH 2 =C), En suivant un processus expérimental simiilai- re, on a obtenu aussi 3 (S) -/ 1 (R) -tert-butyldimétÈhylsilyloxyéthyl 7-4 (R) - -succinimido-thio-l (l-diphénylméthoxycarbonyl-2-méthyl -1-prop 2-ényl) azétidine-2-one, et 3 -phtalimido-thio-,1 -1-prop-2-ényl)-azétidine-2-one, les deux ont été isolés comme matières brutes et utilisés tels quels dans les opérations suivantes. Exemple 15 3 (S) -L i (R) -tert-butyldîméthylsilyloxyéthyl/-4 -phtalimido-thio-l-/-l-méthoxyc arbonyl-2-méthylsulfonyl- oxy-1-prop-l- Une solution de 3 (S)-/-l(R)-tert-butyl- diméthylsilyloxyéthy 17-4 (R)-benzothiazolyldithio-1- -/ l-méthoxycarbonyl-2-méthylsulfonyloxy-1-prop-l-(Z)- -ény 7 l/-azétidine-2-one partagé entre de l'eau et Et O Ac et purifié par chromato- graphie rapide sur gel de silice, ce qui a donné le produit indiqué en titre ( 55 %); V max (film) 1780, 1745, et 1725 cm; 'C (CDC 13) O > 1 ( 6 H, s, Si Me 2), 0,89 t ( 9 H, s, Bu), 1 > 4 ( 314, d, CH 3 CH), 2 > 2 ( 3 H, s, C CH 3), 3 > 05 ( 3 H, s, SOQ CH 3), 3 j 4 ( 1 H, m, CH CH CH), 3; 6 ( 3 H, s, OCH) 2 ' 3 3 4)2 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), 5 > 45 ( 1 H, d, J= 2 Hz, CH CH S); et 3- 7; 8 ppm ( 4 H, m, Ar). Exemple 16 3 (S) l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxythy -= 4 (R)- -succinimidothio-l-( 1-méthoxycarbonyl-2-hydroxy-1- -prop-l-ényl)-azétidiné-2-one O 5 I Me 20 vO' 95}z O IN O O 'y J+ H Le produit indiqué en titre a été obtenu par ozonolyse de 3 (S)-/1 l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/- -4 (R)-succinimidothio-l-( 11-méthoxycarbonyl-2-méthyl-1- -prop-2-ényl)-azétidine-2-one dans du dichlorométhane conformément au procédé décrit à l'exemple 8, et on l'a utilisé comme tel dans des réactions ultérieures Un échantillon a été caractérisé par son diméthylcétal (Me OH/H Cl-sec): '' 1770, 1730 et 1715 S cm-1; S 49 124 ( 1 H, dd, J= 2,5 et Hz), 3,73 ( 3 H, s, ester OCH), 4 20 ( 1 H, m, CH CH CH), 3 3- 4 > 43 ( 1 H, s, N' CH CO), et 4,94 ppmn De la même f açon on a obtenu 3 (S) 1 (R) - -tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 117 4 (R) -phtalimidothio-1- -azétidine-2-one, en partant de 3 (S)-/-k R) tert-butyl- diméthylsilyloxyéthyl 7-4 méthoxycarbonyl-2-méthyi-1-prop-2-ényl) -azétidine-2-one. Exemple 17 ( 7 S,6 R) -7-l i(R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthyi 7 =-3- -méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle c Une solution de 3 (S) -/ il(R) -tert-butyl- diméthylsilyloxyéthyl 7-4 (R) -phtalimidothio-1-/-1-mnéthoxy- carbonyl-2-mwéthy lsulfonyloxy-1-prop-l (Z) -ény 17- -azétidine-2-one ( 400 mg) dans du diméthylformam:ide Exemple 18 ( 7 S,6 R)-7-/fl(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-3- -méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle 05; e 765 o o O t; 3 8 v )X S-Nô% C 2 CH 3 02 q 3 Le produit 3 (S)-/ -l(R)-tert-butyldiméthyl- silyloxyéthyl/-4 (R)-succinimidothio-l-(l-méthoxycarbonyl- * -1-prop-2-ényl)-azétidine-2-one ( 0,8 g) dans du dichloro- méthane a été ozonisé à -70 C jusqu'à ce que la chromatographie sur couche mince montre une conversion complete L'excès d'ozone a été purgé à l'aide d'azote et on a ajouté du diméthyl-sulfuré ( 1 ml) Apres 1 heure à la température de la pièce, toute matière volatile a été éliminée sous vide et le résidu a été mis à réagir avec des quantités équimolaires de triéthylamine et de chlorure de mésyle (CH 2 C 12, -20 C à O C) jusqu'à ce que la conversion de l'énole en mésylates ait été jugée complète par CCM Le mélange a été concentré sous vide et divisé entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse froide de Na HCO 3 La couche organique a été soumise à évaporation ce qui a donné le mélange brut des mésylates E, Z que l'on a traité sans purification avec Na HS dans DMF, conformément au procédé décrit à l'exemple 13 La purification du produit résultant par chromato- graphie sur gel de silice a procuré le composé indiqué en titre identique à la matière obtenue à l'exemple 12. Par un processus simulaire, on a obtenu le ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-3- -méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de diphénylméthyle en partant de 3 (S) l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/- -4 (R)-phtalimidothio-l-( 1-diphénylméthoxycarbonyl-2-méthyl- -1-prop-2-ényl)-azétidine-2-one, et ce produit a montré les mêmes caractéristiques spectrales que la matière précédemment décrite (Exemple 13). Exemple 19 ( 7 S,6 R)-7-C 11 (R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-3- -( 1-méthyl-1,2,3 i 4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl-2- -thiacéphem-4carboxylate de méthyle t.-t CS\ IV elur-v CS It,1 V >IV 5 CH 3 Le produit 3 (S)-/ -l(R)-tert-butyldiméthyl- silyloxyéthyi 7-4 (R)-( 1-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)- -dithio-l-/-l-mêthoxycarbonyl-2-( 1-mêthyl-1,2,3,4- -tétrazol-5-yl)-thiométhyl-1-prop-2-ény 17-azétidine-2-one ( 120 mg) en solution dans du dichlorométhane a été soumis à la même séquence de réactions que celle de l'exemple 17 (ozonolyse, mésylation, réaction avec Na HS) Le produit brut a été partagé entre de l'acétate d'éthyle et Na HCO 3 aqueux, ce qui a éliminé le mercaptotêtrazole libéré; la couche organique a été lavée plusieurs fois avec de l'eau, soumise A évaporation et le résidu a été fractionné par chromatographie sur gel de silice pour procurer le produit indiqué en titre; 17 mg ( 17 %); -1 (.film) 1787, 1725, 1587, 1360 et 1250 cm max (CDC 13) O O,0 ( 6 H, s, Si Me 2), 0,89 ( 9 H, s, Si Bu), 1,26 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH 3-CH), 3,15 ( 1 H, dd, J= 2)2 et 3 > 5 Hz, -3 CH.CH CH), 3 > 88 ( 3 H, s, O Me), 3)92 ( 3 H, s, N Me), 4,38 ( 1 H, m, lignes CH 3 CH CH), 4)46 ( 2 H, A Bq, J= 14 Hz, séparation des/intérieures 14 Hz) et 4)68 ppm ( 1 H, d, J= * 2 j 2 Hz, CH CH S). Exemple 20 3 (S)-/ -l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-4 (R)-phényl- sulfonylthio-1-: / -1-méthoxycarbonyl-2-méthyl-1-prop-2-énnyl - -azétidine-2-one 0 Sf Me Mêlv O Sitl Ae J Ju o 4 ^ Le produit 3 (S)-Z 1 (R)-tert-butyldimêthyl- silyloxyéthyl/-4 (R)-benzthiazolyldithio-l-( 1-méthoxy- carbonyl-2-méthyl-1-prop-2-ényl)-azétidine-2-one ( 2,6 g) dans de l'acétone ( 160 ml) et de l'eau ( 18 ml) a été traité pendant une agitation vigoureuse avec du nitrate d'argent ( 0,98 g), immédiatement suivi par du benzène-sulfinate de sodium ( 0,79 g) dans de l'eau ( 60 ml) Après 1 heure à la température de la pièce, le précipité blanc a été éliminé par filtration et le filtrat a été concentré sous vide- puis partagé entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. L'élimination du solvant de la couche organique a laissé le produit indiqué en titre sous forme d'une poudre jaunà- tre ( 2,43 g, 98 %), recristallisable à partir de cyclo- hexane (feuillets blancs, p f 105-106 C); ir (K Rr) 3080, 3020, 2960, 2930, 2900, 2860, 1770, 1750, 1330 et 1145 cm; C (CD Ci 3) 0,05 ( 6 H, s, Si Me 2), 098 ( 12 H, sd, Si Bu et CH 3 CH), 1 j 84 ( 3 H, s, =C CH 3), 3, 22 ( 1 H, dd, J= 2 et -3 3 225 Hz, CH CH CH), 3,75 ( 3 H, s, O Me), 4;l 9 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), 4 X 58 ( 1 H, s, N CH CO), 5)00 ( 2 H, m, C=CH 2), 5)37 ( 1 H, d, J= 2 Hz, CH CH S), 7)60 et 7 > 96 ppm ( 3 et 2 H,chacun m, Ar). 4 1 On a trouvé: C: 53,69; H: 6,99; N: 2,70; S: 12,42 % alors que C 23 H 35 NO 6 sis 2 nécessite C: 53,77; H: 6,87; N: 2,74; S: 12,48 %. En suivant le même processus on a obtenu aussi 3 (S)-/ l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-4 (,R)-phényl- sulfonylthio-l-(l-tert-butoxycarbonyl-2-mêthyl-1-prop-2- -ényl)-azétidine-2-one 3 (S)-Z-1 (R)-tert-butydiméthylsilyloxyéthy 17-4 (R)-ph C-nyl- sulfonylthio-l-(l-diphénylméthoxycarbonyl-2-méthyl-1-prop- -2-ényl)-azétidine-2-one-; 3 (S)-Z l(R)-trichloroéthoxycarbonyloxyéthyl/-4 (R)-phânyl- sulfonylthio-l-(l-méthoxycarbonyl-2-mêthyl-1-prop-2-ényl)- -azétidine-2-one 3 (S)-l i(R)-trichloroéthoxycarbonyloxyéthyl/-4 (R)-phényl- sulfonylthio-l-(l-trichloroéthoxycarbonyl-2-mêthyl-1- -prop-2-ênyl)-azêtidine-2-one. Exemple 21 3 (S)-l i(R)-tert-butyldiméthylsilyloxygthyl/-4 (R)-Ph C-nyl- sulfonylthio-l-/-l-méthoxycarbonyl-2-mâthylsulfonyloxy- -1-prop-l(Z)-ênyl/-azêtidine-2-one A ( 02 "q 3 Processus A) La matière obtenue à l'exemple 20 ( 1 g) dans du dichlorométhane sec a été ozonisée à -70 C Apres purge à l'aide d'azote, on a ajouté du diméthyl-sulfuré ( 3,5 ml) et on a agité le mélange pendant 3 heures à la température de la pièce Après élimination de toute matière volatile sous vide, on a partagé le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau L'évaporation du solvant a laissé le produit intermédiaire 3 (S)-/ l(R)-tert-butyldiméthyl- silyloxyéthy 17-4 (R)-phénylsulfonylthio -l-( 1-méthoxy- carbonyl-2-hydroxy-1-prop-1-ényl)-azétidine-2-one; y max 3450, 1778, 1658 et 1620 cm 1; c J (CDC 13) 0,08 ( 6 H, s, Si Me 2), 0,90 ( 9 H, s, Si Bu), 1,13 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH 3 CH), 1,90 ( 3 H, s, =Co CH 3), 3,12 ( 1 H, dd, J= 2,5 et 4 Hz, CH CH CH), 3,73 ( 3 H, s, O Me), 4,2 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), 5,52 ( 1 H, d, J= 2,5 Hz, C Ho CH S), 7,4-8,0 ( 5 H, m, Ar), et 13 ppm ( 1 H, s, OH). Cette matière a-été soumise à mésylation à l'aide de triéthylamine ( 272 1) et du chlorure de mésyle ( 151 pl) dans du THF sec ( 10 ml) conformément au procédé général voir l'exemple 10 ce qui a permis d'obtenir sous forme de mousse le produit indiqué en titre, 550 mg après chromatographie sur gel de silice; ir (film) 1780, 1730, 1640, 1370 et 1145 cm; J (CD C 13) 0,05 ( 6 H, s, Si Me 2), 0,80 ( 9 H, s, Si But), 0, 97 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH 3 CH), 2,50 ( 3 H, s, =C CH 3), 3,15 ( 4 H, m, SO 2 CH 3 et CH CH CH), 3,76 ( 3 H, s, OCH 3), 4,13 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), ,7 ( 1 H, d, J= 2,8 Hz, CH C Ho S), et 7,6-8,0 ppm ( 5 H, m, Ar). Procédure B) Le produit 3 (S)-L l(R)-tert-butyldiméthyl- silyloxyéthyl/-4 (R)-benzthiazolyldithio-l-/-l-méthoxy- carbonyl-2-méthylsulfonyloxy-1-prop l(Z> 4 nyazétïdine-2 'one ( 100 mg) dans le mélange acétone-eau 9:1 ( 10 ml) a été traité séquentiellement pendant agitation à l'aide de nitrate d'argent ( 34,3 mg) et une solution aqueuse de benzène-sulfinate de sodium ( 26,6 mg dans 4 ml) Apres minutes d'agitation à la température de la pièce, on a éliminé par filtration le benzthiazolmercaptide d'argent précipité et la solution a été partagée entre CH 2 C 12 et de l'eau L'élimination du solvant a laissé sous forme d'un sirop le produit indiqué en titre (rendement quanti- tatif), qui a partagé les mêmes caractéristiques spectrales que celles de l'échantillon obtenu par la procédure A). Selon la même méthodologie, on a obtenu: 3 (S)-l l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyêthy 17-4 (R)-phényl- sulfonylthio-l-/ l-tert-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonyloxy- -1-prop-l(Z)-ényl/-azétidine-2-one; 3 (S)-/ l(R)-trichloroéthoxycarbonyloxyéthy 17-4 (R)-phényl- sulfonylthio-l-/-l-trichloroéthoxydarbonyl-2-méthyl- sulfonyloxy-l-prop-l(Z)-ény 17-azétidine-2-one. Exemple 22 ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl 7 _ 3-méthyl- -2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle CS; M ez,8 u d O S;f O e Le produit 3 (S)-/ -l(R)-tert-butyldiméthyl- silyloxyéthyl/-4 (R)-phénylsulfonylthio-l-/ -l-méthoxy- carbonyl-2-méthylsulfonyloxy-l-prop-1 l(Z)-ényl/-azétidine- -2-one a été laissé en réaction avec Na HS dans DMF selon le processus décrit à l'exemple 13, ce qui a permis l'obtenir le produit indiqué en titre identique à la matière précédemment décrite Cette préparation permet une purification plus simple du produit étant donné que le sous- produit, le benzène-sulfinate de sodium, est soluble dans l'eau et ne nécessite pas une séparation chromato- graphique ni une cristallisation fractionnée pour être éliminé ( la différence du mercaptobenzthiazole par exemple) En suivant la même méthodologie on a obtenu: ( 7 S, 6 R) -7-/i -2-thiacéphem-4-carboxylate de tert-butyle ( 7 S, R) -7 l (R) -trichloroéthoxycarbè'nyloxyéthyl 7-3-méthyl- -2-thiacéphem-4-carboxylate de trichlorc,êthyle. Exemple 23 3 (S) -/1 l(R) -trichloroéthoxycarbonyloxyéthyl/7-4 (R) -acétyl- dithio-l-/-l-méthoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1 (Z) -ény 17azétidine-2-one Une solution de 3 carbonyloxyéthyl/7-4 (R) -benzothiazolyldithio-l-/l mâthoxy- carbonyl-2-méthylsulfonyloxy-1-prop= 1 l(Z) -ény 17-azétidine-. -2-one Exemple 24 -2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle s-54 ów 3 \ H S Otz F 4 L 2 OC Ji S L C 2 5 %>Z u g Une solution du produit 3 (S)-/ l(R)-trichloro- éthoxycarbonyloxyéthy 17-4 (R)-acétyldithio-l-/ 1 l-méthoxy- carbonyl-2-méthylsulfonyloxy-1-prop-l(Z)-ényll/-azétidine- -2-one ( 140 mg) dans THF ( 10 ml) a été traitée à O C avec une solution de tétrabutylammonium sulfhydrique ( 65 mg) dans le même solvant. La reprise et la chromatographie ont procuré le produit indiqué en titre; > max (Et OH) 280 (E 4,974) et 327 nm ( 2 262); max (film) 1787, 1760 sh, 1725 cm; Max J (CDC 13) 1,54 ( 3 H, d, CH 3 CH), 2,23 ( 3 H, s, CH 3), 3, 30 ( 1 H, dd, 2 et 7,5 Hz, CH CH CH), 3,84 ( 3 H, s, O Me), 4,68 ( 1 H, d, CH CH S), 4,78 ( 2 H, s, OCH 2 C C 13), et 5,3 H ppm ( 1 H, m, CH 3 CH CH), suivi d'une certaine quantité récupérée de la matière de départ. Exemple 25 ( 7 S,6 R)-7-/ -l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-3- -bromométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle O$;We Bu DS:Je 2 z B Ue 5 Le produit ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-tert-butyl- diméthylsilyloxyéthy 1/-3-méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle ( 0,52 g), de l'oxyde de propylène ( 0,95 ml) et du N-bromosuccinimide ( 0,52 g) ainsi que de l'azobisiso- butyronitrile ( 0,05 g) dans du tétrachlorure de carbone ( 40 ml) ont été maintenus sous reflux pendant 6 heures. Le mélange en réaction a été refroidi à la température de la pièce puis filtré Le f iltrat a été évaporé sous vide et le résidu a été purifié par chroma- tographie sur gel de silice avec le mélange acétate d'éthyle-hexane comme éluant, ce qui a procuré sous forme d'une huile jaunâtre le produit indiqué en titre 10 ( 6 H, s, Si Me),0 > 89 ( 9 H, s, Si But), 1 > 28 ( 3 H, d, CH 3 CH O Si), 3,)23 O et 3 > 5 Hz, CH CH CI-), 3,87 ( 3 H, s, OCH), 4 ? 6 ( 2 H, centre A Bq, s.i 1 4 Hz, J= 11,5 Hz, CH 2 Br), 4 3 Im H 3 CHH)4 jt O Hz, CH CH s) ppm On a trouvé: C: 41,1; H: 5,64; N: 3,01; S: 13,55; Br: 17,20 alors que C 16 H 26 Br N 7 04 Si 52 nécessite C: 41,02; H: 5,59 N: 2,99; S: 13,69; Br: 17,06. En suivant un processus similaire on a obtenu: ( 7 S,6 R)-7-/1 (R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-3- -bromométhyl 2-thîacéphem-4-carboxylate de tert-butyle v (CHC 1) 283 et 332 nm; v 1787 et 1720 cm max 3 max 5 (CDC 1) 09 (H s,Sie)09 ( 9 H, s-, Si But), 1,28 ( 3 H, d, CH 3 CH), 1 55 ( 9 H, s, O But), 318 ( 1 H, dd, J= 2,,5 et 4 > 5 Hz, CH CH CH), 4,35 ( 3 H, m, CH 2 Br et CH 3 CH CH), et 4,71 PPM (l H, d, J= 2,5 Hz, C H CH S); ( 7 S,6 R) -7-/i (R) -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl/-3- -bromométhyl-2-thiacégphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle; 6 (CDC 13) 1,P 45 ( 3 H, d, CH 3 CH), 3 > 43 ( 1 H, dd, J= 2 > 5 et 6 Hz, CH CH CH), 4,45 ( 2 H, A Bq, J= 12 Hz, CH 2 Br), 4 > 80 (i 11, d, J= 2 >)5 Hz, CH CH S), > 2, 5,5 ( 5 H, m, deux OCH 2 Ar et CH 3 CH CH); 7 > 47 et 7,60 thacun 2 H, d, J= 8 5 Hz, Ar), et 8 20 ppm ( 4 H, d, J= 8,5 Hz, Ar); ( 7 S,6 R) -7-/i (R) -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthy 1/-3-bromo- méthyl 2-thiacéphem-4-carboxylate de' diphénylméthyle 6 (CDC 1) 1,45 ( 3 H, d, CH 'I CH), 3,32 (H dd, J= 3 et 6 H z, CHCH CHM), 4,18 ( 2 H, A Bq, 3 = 1 l Hz, C"i 2 Br), 4 > 70 15 ppm (chacun 2 H, d, J= 9 Hz, Ar);. ( 7 S, 6 R) -7 lh(R) -tert-butyldiméthylsilyloxyêthyl/-3-b romo- méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de diph&nylméthyle V max (film) 1790 et 1730 cm-1; Jf(CDC 13) 0,05 ( 6 H, s, sime), 0,8 ( 9 H, s, Si Bu t), 1,22 ( 3 H, d, J= 6,5-Hz, CH 3 CH), 3,10 ( 1 H, dd, J= 2,7 et 4,5 Hz, CH CH CH) , 4,05 ( 2 H, s, CH Br), 4,2 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), 4,63 ( 1 H, d,-J= 2,7 Hz, CHCH S), 6,92 ( 1 H, s, OCH Ph 2) et 7,05-7,40 ppm ( 10 H, m, Ar); ?i max (CH Clà) 283 ( 7 S, 6 R) -7-/71 (R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthyi 7/-3-bromo- méthyl-2-thiacéphem 4-carboxylate de trichloroéthyle ( 7 S, 6 R) -7-:1 (R) -trichloroéthoxycarbonyloxyéthyl/-3-bromno- méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de trichloroéthyle. Exem Túle 26 ( 7 S, 6 R) -7- ik R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-3- (l-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiomêthyl-2- -thiacéphem-4-carboxylate de méthyle Une solution dans THF de ( 7 S,6 R)-7 11 (R)- -tert-butyld-iméthyls ilyloxyéth Yl/-3 -bromométhyl-2- -thiacéphem-4-carboxylate de méthyle brut a été maintenue pendant une nuit en présence de 1-méthyl-1,2,3,4-tétrazol- -5-thiolate de sodium bihydraté (équivalent 3 moles). La reprise et la chromatographie ont procuré sous forme d'huile le produit indiqu'é en titre avec un rendement de 85 %; h a (Et OH) 281 et 333 nm, 9 Va (film) 1790 et 1725 cm-1; Jf(CDC 13) 0,10 ( 6 H, s, Si Me 2), 0,89 ( 9 H, s, But) , 1,26 ( 3 H, d, CH 3 CH), 3,15 ( 1 H, dd, J= 2,2 et 3,5 Hz, CH CH CH), 3, 88 ( 3 H, s, O Me), 3,92 ( 3 H, s, N.CH 3), 4,38 ( 1 H, m, CH 3 CH CH), 4,46 ( 2 H, A Bq, sépara- tion des lignes intérieures 14 Hz, J= 14 Hz), 4,68 ( 1 H, d, CH CH S, J= 2,2 Hz>. En suivant un processus similaire on a obtenu ( 7 S,6 R)-7-/-l(R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 117-3- (l-méthyl-1,2,3, 4-tétrazol-5-yl) -thiométhyl-2- -thiacéphem-4-carboxylate de tert-butyle, en partant de ( 7 S,6 R) -7 l (R) -tert-butyldiméthylsilyloxyêthy 117- -3-bromométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de tert-butyle; ( 7 R, 6 S) -7-Z 1 l(R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-3- ( 8-aminotétrazolo-f 1, 57 b 7-pyridazine-6-yl) -thiométhyl- -2-thiacéphem-4-carboxylate de diphénylméthyle. Exemple 27 ( 5 a R,6 S)-6-/-l(R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 117-5 a,6- -dihydro-3 H, 7 H-azéto/2,1 î-17 furo S, 4-e:/-1, 2,4-dithiazine- -1, -diane- C Oz(CI O Procédure A): Une solution de ( 7 S,6 R)-7-/-l(R)-tert-butyl- diméthylsilyloxyéthyi 7-3-bromométhyl-2-thiacéphem-4- -carboxylate de méthyle ( 15 mg) dans DM 50 ( 2 ml) et de l'eau ( 1,5 ml) a été agitée avec Cu 20 ( 50 mg) à 50 C pendant 2,5 heures. Le mélange en réaction a été partagé entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle L'évaporation et la chromatographie des extraits organiques ont procuré sous forme d'une poudre blanche le produit indiqué en titre; "max (CHC 13 film) 1800-1760 br cm; S(CDCI 3) 006 ( 3 H, S i CH 3), 011 ( 3 H, s, Si CH 3), O 090 ( 9 H, s, Bu t), 133 ( 3 H, d, CH 3 CH), 3; 33 (IH, dd, J= 2 > 5 et 4; 5 Hz, CH CH CH), 4,44 ( 1 H, m, CH CH CH), 4)62 ( 1 H, d, J= 2) 5 Hz, CH CH S), et 4 > 98 ( 2 H, s, CH 20) Procédure B): Le produit précurseur 2-bromométhyle ( 250 mg) dans le mélange 2:1 acétone-eau ( 35 ml) a été agité pendant minutes à O C avec Ag C 104 ( 153 mg) Le mélange en réaction a été partagé entre H 20/Et O Ac et la couche organi- que a été soumise à évaporation jusqu'à laisser un résidu. La chromatographie sur gel de silice a procuré le produit indiqué en titre, identique à l'échantillon décrit ci- -dessus sous A). Exemple 28 ( 7 S,6 R)-7-/i (R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-3- -hydroxyméthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de tert-butyle Du ( 7 S,6 R)-7-/1 l(R) -tert butyldiméthylsilyloxy- éthyl 7 3-bromométhyl-2-thiacéphemn-4 -carboxylate de tert- -butyle a été agité pendant 15 minutes à 00 C avec Ag C 1 l O 4 ( 150 mg). L'élimination du solvant, suivie du partage H 20/Et O Ac et la reprise de la couche organique ont donné 250 mg ( 96 %) du produit indiqué en titre 1 (CHC 1) 281et 335 nm; Y (film) 3450, max 3 max 1785 et 1712 cm; O (CDCI 3) 071 ( 6 H,, S i Me 2), O > 86 ( 9 H, S, Si Bu >), 1,25 ( 3 H, d, CH CH) , 15 ( 9 H, s, OBt)303 ( 1 H, dd, J= 2 > 5 et 4,5 Hz, CH CH CH), 4,25 (centre de A Bq, J 13 Hz, CH 2 OH), 937 ( 1 H, in, CH 3 CúH CH), et 4 >, 60 ppm ( 1 H, d, J 3 2 5 HZ, CH CH S). Exemple 29 ( 7 S,6 R) -7-Il (R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17 3- (N-trichloroacétyl) -carbamoyloxyxnéthyl 2-thiacéphem-4- -carboxylate de tert-butyle Du ( 7 S,6 R)-7-/1 l(R) -tert-butyldiméthyl- silyloxyéthy 117-3-hydroxyméthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de te rt-butyle ( 250 mug) dans le mélange éthanol- -dichiorométhane libre ( 2,5 ml) a été traité à -400 C avec du trichloroacétylisocyanate ( 80 pl) On a laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température de la pièce puis on l'a lavé séquerntiellement avec une solution aqueuse à 2 % Na HCO 03 et de la saumure L'évaporation du solvant de la couche organique a donné le produit indiqué en titre avec un rendement quantitatif (Et OH) Max 275 et 329 nm; 1795 et 1725 br cm 1; ç (CD CN), 0 1 max 3 y ( 6 H, s, Si Me 2), O > 9 ( 9 H, s, Si Bu), 1 > 3 O P Pm (centre de'A Bq, CH O O) Exem Tple 30 ( 7 S,6 R) -7-/ J (R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl 7-3- -carbamoyloxymêthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de tert- -butyle OSIM 2 ZBLLO Jt Bu Une solution méthanolique de -/1 k R) -tert-butyldiméthylsîlyloxyéthyl 7-3 acétyl) -carbamoyloxyméthyl-2-thiacéphemn-4-carboxylate de tert'-butyle a été agitée avec du gel de silice pendant heures La bouillie a été chargée ensuite dans une colonne de gel d'e silice et le produit a été élué avec de l'acétate d'éthyle; cf 0,1 , 0,9 (centre de A Bq, OCH 2 CO). Exemple 31 ( 7 S, 6 R) -7-/il(R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 117-3- -nitrooxyméthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle O.S; me z Bs O Sue 2 L Une solution de ( 7 S,6 R)-7-/1 diméthyls ilyloxyéthyl/7-3-bromométhyl-2-thiacéphem-4 - -carboxylate de méthyle ( 200 mng) dans de l'acétone 18 ( 1 H, ddi, J= 2,5 et 5 e 5 Hz, CH.CH CH), 3 > 85 5Hz, CH 2 ONO 2) une élution supplémentaire a procuré ensuite une partie de la-lactone décrite à l'exemple 27. Exemple 32 ( 7 S,6 R) -7-/i( -formyloxyméthyl-2-thiacéphem-4-ca:rboxyl-ate de méthyle osbfe 2 u 3 D 2 C 143 R Du ( 7 S,6 R>-7-/ il(R> -tert-butyldiméthyl- silyloxyéthyl 7-3-bromométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle ( 200 mg) dans CH 2 Cl 2 a été traité à des intervalles journaliers avec du formiate de tétrabutyl- ammnonium ( 3 x 600 mg) Après 3 jours à 50 C, la CCM a montré qu'une conversion de 80 % du produit avait eu lieu (acétate d'éthyle/pétrole léger 1:2 > L'élution à travers une courte colonne de gel de silice a donné le produit indiqué en titre; Jf (CDC 13) O 11 ( 6 H, s, Si Me 2), 0, 9 ( 9 H, s, Si Bu), 1,35 ( 3 H, d, CH 3 CH), 3,20 ( 1 H, dd, 2,5 et-7 Hz, CH CH CH), 3,9 ( 3 H, s, O Me), 4,5 , 4,74 ( 1 H, d, 2,5 Hz, CH CH S>, 5,13 (centre de A Bq, CH 2 O>. De manière similaire, en partant des esters tert-butyle et diphénylméthyle correspondants on a obtenu: formyloxyméthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de tert-butyle; ( 7 S, 6 R) -7 l R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl 7-3- -forrayloxyméthyl-2 thiacéphem-4-carboxylate de diphénylméthyle et, de manière analogue, on a obtenu les acétates correspondants ( 7 S,6 R) -7/il(R) -tert-butyldimnéthylsilyloxyéthyl/3 -acétoxyméthyl-2-thiacéphem-4carboxylate de méthyle ( 7 S,6 R) -7 l R) -tert butyldiméthylsilyloxyéthyl 7-3- -acétoxyméthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de tert-butyle; ( 7 S,GR) -7-/i (R)-tert-butyldîméthylsilyloxyéthyl/-3- -acétoxvméthvl-2-thîacéphem-4-carboxylate de diphényl- méthyle ( 7 s, 6 R) -7-/ik R> -trichloroéthoxycarbonyloxyéthyl 7-3- -acétoxyméthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de trichloro- éthyle. Exemp 2 le 33 ( 7 S, 6 R) -7-/i -4-carboxylate de méthyle ;* 2 But OH H 2 Du ( 7 S, 6 R) -7-/il(R) -tert-butyldiméthyl- silylokyéthy 117-3-méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle ( 0,75 g) a été ajouté à une solution de f luoru-re de tétrabutylammonium trihydraté acétique La reprise après 20 heures a donné le composé indiqué en titre tif), présentant les caractéristiques spectrales décrites pour l'échantillon obtenu à l'exemple 13. En suivant une procédure expérimentale similaire, on a obtenu -4-carboxylate de méthyle, en partant de ( 7 S,6 R)-7- -/1 l(R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl 7-3-bromométhyl-2- -thiacéphem-4-carboxylate de méthyle Pma 46 ( 2 H, centre de A Bq j îaz, Sep /lignes intérieures 4 Hz, CH Br), et 4)88 ppm ( 1 H, d, J= 222 Hz, CH CH S); ( 7 S,GR) -7-/il(R)-hydroxyéthyl/7-3-( 1-méthyl-1,2,3,4- -tétrazol-5-yl) -thiométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle, en partant de ( 7 S,6 R)-7-/-l(R)-tert- -butyldiméthylsilyloxyéthyl 7-3 (l-méthyl 1,2,3,4 - -tétrazol-5-yl) -thiométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle; Vmax (K Br) 1765 et 1707 cm-I; J(CD 3 COCD 3) 1,30 ( 3 H, d, CH 3 CH), 3,39 ( 1 H, dd, CH CH CH), 3,79 ( 3 H, s, NCH 3)P 3,97 ( 3 H, s, OCH 3), 4,0 ( 1 H, m, CH 3 C Ho CH), 4,38 ( 2 H, centre de A Bq, J= 16 Hz, séparation des lignes inté- rieures 13 Hz, CH 2 S), 4,77 ( 1 H, d,-J= 2,2 Hz, CH CH S) et 5,0 ppm ( 1 H, br s, OH); et, de manière analogue, on a préparé aussi les esters tertbutyle, diphénylméthyle et trichloroéthyle correspondants. Exemple 34 * Acide ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-méthylsulfonyloxyéthy 17-3-méthyl- -2-thiacéphem-4-carboxylique J J =JH 5 Du ( 7 S,6 R)-7-/ -l(R)-méthylsulfonyloxyéthy 17- -3-méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de diphénylméthyle a été mis en solution dans de l'acide trifluoroacétique froid (O C, net) Après 15 minutes d'agitation à la même température, on a ajouté du tétrachlorure de carbone et on a soumis la solution à évaporation totale sous vide sans chauffage extérieur Le résidu a été trituré dans CC 14 et recueilli, ce qui a permis d'obtenir le produit indiqué en titre; max (CHC 13) 281 et 326 nm Vmax(CHC 13) 3000-2300, 2970, 2930, 2850, 1775, 1710, 1530 et 1170 cm-1; c(CD 3 COCD 3) 1,58 ( 3 H, d, CH 3 CH), 2,23 ( 3 H, s, Me), 3,16 ( 3 H, s, SO 2 Me), 3,66 ( 1 H, dd, J= 2 et 6 Hz, CH CH CH), 4,85 ( 1 H, d, J= 2 Hz, CH CH S), et 5,30 ppm ( 1 H, m, CH 3 CH CH). La même matière a été obtenue par hydrolyse dans TFA de l'ester t-butyle correspondant, en prolongeant la durée de la réaction jusqu'à 1 heure environ. De façon similaire, l'hydrolyse des précur- seurs de t-butyle ou diphénylméthyle a donné les produits suivants: Acide ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17- -3-méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylique; Acide ( 7 S,6 R)-7-/ -l(R)-hydroxyéthy 17-3-méthyl-2-thia- céphem-4-carboxylique; acide ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-hydroxyéthyl/-3-acétoxyméthyl-2- -thiacéphem-4-carboxylique; acide ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-hydroxyéthyl/-3-carbamoyloxyméthyl- -2-thiacéphem-4-carboxylique; acide ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-hydroxyéthyl/-3-( 1-méthyl-1,2,3,4- -tétrazol-5-yl)thiométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylique. Exemple 35 1,1-dioxyde de ( 7 S,6 R)-7-/-l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxy- éthy 17-3-méthyl-4-méthoxycarbonyl-2-thiacéphem OS;M Be 03; fi 8 t C c H c S^\oz 2 ( Procédure a) Une solution de 117 mg de ( 7 S,6 R)-7-/_ 1 (R)- -t-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-3-méthyl-4-méthoxycarbonyl- -2-thiacéphem dans 5 ml de chloroforme a été traitée avec 220 mg d'acide m-chloroperbenzoique à O C, avec agitation. Apres 30 minutes, le mélange en réaction a été divisé entre du dichlorométhane et une solution aqueuse à 2 % en poids de bicarbonate de sodium La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant a été évaporé Le résidu a été purifié par chromatographie à circuit court pour procurer sous forme d'un sirop le produit indiqué en titre ( 89 mg); 'Y max (CH 2 Cl 2 film) 1800, 1735 cm-1; J (CDC 13) 0,10 ( 6 H,s, Me 2 Si), 0,90 t 32 ( 9 H,s, Bu Si), 1,27 ( 3 H,d, CH 3-CH), 2, 18 ( 3 H,s,CH 3), 3,81-3,83 (l H,dd,+ 3 H,s, CH-CH-CH et OCH 3), 4,35 ( 1 H,m, CH 3-CH-CH), 5,05 ( 1 H,d, J= 2,0 Hz, CH-CH-S) ppm; max (hexane) 276 ( ú = 5,084) et 297 (sh, ú = 3,745) nmo Procédure b) Une solution de 500 mg de ( 7 S,6 R)-7-/-l(R)- -t-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-3-méthyl-4-méthoxycarbonyl- -2-thiacéphem dans 25 ml de chloroforme a été traitée avec 276 mg d'acide m-chloroperbenzoique à 80 %, à 20 C On a laissé la température s'élever jusqu'à + 20 C en l'espace de 30 minutes et ensuite on a ajouté une solution aqueuse à 4 % en poids de bicarbonate de sodium. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et lesolvant a été éliminé par évaporation Le résidu a été séparé par chromatographie sur gel de silice pour procurer dans l'ordre suivant: le 1,1-dioxyde, en sirop, 35 mg; caractéristique RMN et IR comme ci-dessus; le 2-oxyde, en sirop, 60 mg; >max (CH 2 C 12 film) 1795, 1740 cm 1; cf (CDC 13) 0,10 ( 6 H, s, Me 2 Si); 0,90 ( 9 H,s, Bu Si), 1,24 ( 3 H,d, CH 3-CH), 2,35 ( 3 H,S,CH 3); 2,85-3,90 ( 1 H, dd, + 3 H, s, CH-CH-CH et OCH 3), 4,35 ( 1 H, m, CH 3-CH-CH), 5,27 ( 1 H, d, J= 2,5 Hz, CH-CH-S) ppm; nmax (hexane) 276 ( = 5,092) nm; le 1-oxyde, en poudre blanche, p f 90-93 C, 330 mg; y max (CH 2 Ci 2 film) 1790, 1730 cm 1; o,10 io ( 6 H, s, Me 25 i), 0,90 ( 9 H,S,Bu Si) 1,28 ( 3 H,d,CH 3-CH), 2,24 ( 3 H,s, CH 3), 3, 60 ( 1 H,dd, J= 2,0 et 4,0 Hz, CH-CH-CH), 3,87 ( 3 H,s, OCH 3), 4,35 ( 1 H,m, CH 3-CH-CH), 4,67 ( 1 H,d, J= 2,0 Hz, CH-CH-S) ppm; Amax (hexane) 273 ( de chloroforme a été agitée pendant 1 heure à la tempéra- ture de la pièce en présence de 160 mg d'acide m-chloro- perbenzoique Le mélange en réaction a été lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium concentré et purifiée par chromatographie éclair (gel de silice, cyclohexane acétate d'éthyle comme éluant), ce qui a permis d'obtenir 280 mg supplémentairesdu produit indiqué en titre. Exemple 36 1,1-dioxyde de ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-hydroxyéthy 17-3-méthyl-4- -méthoxycarbonyl-2-thiacéphem OO A 'o Is M 2 CW 3 ( LCH 3 Une solution de 40 mg de ( 7 S,6 R)-7-/-1 (R)- -hydroxyéthyl/-3-méthyl-4-méthoxycarbonyl-2-thiacéphem dans 1 ml de chloroforme a été agitée O O C pendant 15 minutes en présence de 60 mg d'acide m-chloroperbenzoique. La séparation entre l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et l'élimination du solvant ontlaissé le composé indiqué en titre qui a été purifié en outre par chromatographie sur gel de silice; (CD C 13) 1,36 ( 3 H, d, J= 6,4 Hz, CH 3-CH), 2,21 ( 3 H, s, CH 3), 3,80-3,88 ( 4 H, m, CH-CH-CH et OCH 3), 4,40 ( 1 H, m, CH 3-CH-CH), 5,08 ( 1 H, d, J= 1,6 Hz, CH-CH-S). Exemple 37 ( 75 S,6 R)-7-/ l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthy 17-3- -méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle OC 2 p N O(?p ú 41 p N Une solution de ( 7 S,6 R)-7-/-l(R)-p-nitro- benzyloxycarbonyloxyéthy 17-3-méthyl-2-thiacéphem-4- -carboxylate de diphénylméthyle ( 200 mg) dans du dichloro- méthane ( 25 ml) a été traitée pendant 30 minutes à O C avec de l'acide trifluoroacétique ( 0,4 ml) L'évaporation sous vide dans le froid a laissé l'acide 2-thiacéphem-4- -carboxylique brut qui a été mis en solution dans le mélange acétonitrilediméthylformamide ( 2:1, 10 ml) et traité avec de la triéthylamine ( 0, 050 ml) et du bromure de p-nitrobenzyle ( 100 mg) Apres 1 heure à 25 C, le mélange a été divisé entre de l'acétate d'éthyle et Na HCO 3 aqueux. La couche organique séchée (Mg SO 4) a été concentrée et le résidu a été passé à travers une colonne courte de Si O 2 (avec acétate d'éthyle pétrole léger comme éluants) pour l'obtention du produit pur indiqué en titre, mg ( 79 %); J (CDC 13 1,45 ( 3 H, d, CH 3 CH), 3,43 ( 1 H, dd, J= 2,5 et 6 Hz, CH-CH-CH), 4,45 ( 2 H, A Bq, J= 12 Hz, CH 2 Br), 4,80 ( 1 H, d, J= 2,5 Hz, CH-CH-S), 5,2-5,5 ( 5 H, m), 7,47 et 7,60 (chacun 2 H, d, Ar), et 8,20 ppm ( 4 H, d, Ar). Exemple 38 bromure de ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxy- éthyl/-4-diphénylméthoxycarbonyl-2-thiacéphem-3- -(pyridinium)méthyle C$s;b'e 2 B G 545 %c CH 2 Co E 2 Une solution de ( 7 S,6 R)-7-/ -l(R)-tert- -butyldiméthylsilyloxyéthyl/-3-bromométhyl-2-thiacéphem- -4-carboxylate de diphénylméthyle ( 310 mg) dans de l'acétone sèche ( 15 ml) a été traitée avec de la pyridine ( 0,4 ml) Apres 20 heures à la température de la pièce, le solvant a été éliminé par distillation et le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice Les fractions contenant le produit (éluées avec le mélange CH 2 Ci 2-HO Ac-Me OH 70:15:15) ont été recueillies et libérées des solvants pour laisser sous forme d'un sirop le composé indiqué en titre; 2 max (CHC 13 film) 1790, 1715 cm 1; J(CDC 13) (inter alia) 1,32 ( 3 H, d, J= 6,5 Hz), 3,33 ( 1 H, dd), 4,45 ( 1 H, m), 5,0 ( 1 H, d, J 7,11 ( 1 H, s);; max (CHC 13) 283 et 337 nm (E = 4,060). D'une manière analogue, en partant de ( 7 S,6 R)-7-/ -l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl 7-3- -bromométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle on a obtenu: bromure de ( 7 S,6 R)-7-/ -l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy- éthy 17-4-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-thiacéphem-3- -(pyridinium)-méthyle. Exemple 39 Trifluoroacétate de ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-tert-butyldiméthyl- silyloxyéthyl/-4-carboxy-2-thiacéphem-3-(pyrïdinium) méthyle W NJ P?} Br tog F 5 e C Une solution d'ester diphénylméthylique (obtenu à l'exemple 38) dans du dichlorométhane ( 10 ml) a été traitée avec de l'acide trifluoroacétique ( 2 ml) à O C pendant 15 minutes. Apres évaporation sous vide, le résidu a été repris dans une petite quantité de chloroforme De l'éther éthylique a été ajouté pendant agitation puis éliminé par décantation pour laisser à l'état brut le produit indiqué en titre; V max (CHC 13 film) 3420, 1785, 1715 et 1635 br cm-1 J (CDC 13) (inter alia) 1,30 ( 3 H,d, J= 6,5 Hz), 3,23 ( 1 H, dd), 4, 38 ( 1 H, m), 4,76 ( 1 H, d) ppm; max (CHC 13) 262 et 334 nm. Exemple 40 Bromure de ( 7 S,6 R)-7-/-l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy- éthyl/-4-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-thiacéphem-3- -( 3-carbamoylpyridinium) méthyle N Ol (ci fe N B 2 Une solution de ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-p-nitro- benzyloxycarbonyloxyéthy 17-3-bromométhyl-2-thiacephem-4- -carboxylate de p-nitrobenzyle ( 460 mg) dans DMF ( 5 ml) a été agitée pendant une nuit dans l'obscurité en présence de nicotinamide ( 200 mg) La plupart du solvant a été éliminée par distillation et le résidu a été repris dans du tétrahydrofuranne ( 150 ml) Cette solution a été lavée de manière répétée avec une solution de Na Cl dans 0,1 N HC 1 ( 2 x 50 ml) avec de la saumure ( 2 x 50 ml) séchée (Na 2504) et soumise à évaporation Le résidu a été chargé au sommet d'une colonne remplie de gel de silice silanisé (Merck, Art 7719) La nicotinamide en excès et les impuretés ont été éluées avec Et O Ac, puis le produit a été recueilli par élution avec Et O Ac-HO Ac ( 9:1). L'évaporation sous vide a laissé' le produit indiqué en titre; Vmax (CHC 13) 1800, 1725, 1695 cm-1; J (deutéroacétone; M Hz) 1,67 ( 3 H,d, J= 6,4 Hz, CH 3-CH), 4,14 ( 1 H, dd, J= 2,5 et 4,7 Hz, CH-CH-CH), 5,30 ( 1 H, d, J= 2,5 Hz, CH-CH-S), 5,4-5,7 ( 7 H,m, 2 x CH 20 Ar, CH 2 N, et CH 3-CH-CH) , 7,7-8,4 ( 8 H,m, Ar), et 8,0, 8,7, 9,5 et 9,7 ppm (chacun 1 H, br s, pyridinium) De manière analogue, en utilisant de l'isonicotinamide à la place de nicotinamide on a obtenu: bromure de ( 7 St 6 R)-7-/ -l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy- éthyl/-4-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-thiacéphem-3- -( 4-carbamoylpyridinium) méthyle. REVENDICATIONS 1 Procédé pour la préparation d'un composé 2-thiacéphem de formule générale II R) X N COOR 2 dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe organique; R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protégeant carboxy et Y est un atome-d'halogène, de préfé- rence un atome de fluor, de chlore ou de brome, les groupes organiques que R 1 peut représenter étant des groupes aliphatiques ou cycloaliphatiques éventuellement substitués, les groupes aliphatiques étant des groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués avec un ou plusieurs groupes libres ou protégés mercapto, amino, hydroxy, ou un groupe cyano, de préférence le iéthyle, l'éthyle, l'isopropyle, le substituant préféré étant un groupe hydroxy libre Qu protégé avec comme groupe protecteur: p-nitrobenzyloxycarbonyle, diméthyl-t- -butyl-silyle, diphényl-t-butyl-silyle, triméthylsilyle, 2,2,2trichloroéthoxycarbonyle, benzyle, p-bromophénacyle, triphénylméthyle ou pyranyle; les groupes cyclo-aliphatiques étant des groupes monocycloalkyle ayant de 4 à 7 atomes de carbone, de préférence un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle, éventuellement substitués, avec des groupes alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone avec un ou plusieurs groupes mercapto, amino ou hydroxy libres ou protégés, les groupes protégeant carboxy que R 2 peut représenter étant des groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, des groupes alkyle halo- substitués ayant de I à 6 atomes de carbone comme le groupe 2,2,2-trichloro- éthyle, des groupes alkényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone comme un groupe allyle, des groupes aryle éventuellement substitués comme un groupe phényle ou p-nitrophényle, des groupes alkyle substitués par aryle dans lesquels la partie aryle est éventuellement substituée comme un groupe benzyle, p-nitro-benzyle ou un groupe p-méthoxy benzyle, des groupes alkyle substitués par aryloxy dans lesquels la partie alkyle a de 1 à 6 atomes de carbone comme un groupe phénoxy-méthyle, ou un groupe benzhydryle, o-nitro-benzhydryle, acétonyle, triméthylsilyle, diphényl-t-butyl-silyle, diméthyl-t-butyl- -silyle, acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle ou phtalidyle, caractérisé en ce qu'on traite un dérivé 2-thiacéphem de formule générale II o R 1 et R 2 sont tels que définis ci- -dessus et Y est un atome d'hydrogène, en solution dans un solvant organique inerte comme le benzène ou le tétrachlorure de carbone, à une température de 20 C à 130 C, à l'aide d'un agent d'halogénation approprié comme N-bromosuccinimide ou N-chlorosuccinimide en présence d'azobisisobutyronitrile ou d'un péroxyde de benzoyle et en présence d'évacuateurs acides comme l'oxyde de propylène, des oxydes alcalinoterreux ou des tamis moléculaires, pour obtenir le composé 2-thiacéphem désiré de formule II o R et R sont tels que définis ci- l 2 -dessus et Y est un atome de brome ou de chlore. 2 Dérivé 2-thiacéphem de formule générale II préparé selon la revendication 1 qui est l'un quelconque des corps suivants: ( 7 S, 6 R) -7-/ il(R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl 7-3- -bromométhyl-2-thiac'éphem-4-carboxylate de méthyle, ( 7 S,6 R)-7-/ i( -bromométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de diphényl- méthyle ( 7 S,6 R)-7-/ ik R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl 7-3- -bromométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de trichloro- éthyle, ( 7 S,GR)-7-/i -bromométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de trichioro- éthyle, ( 7 S,6 R) -7-Z i -broxmomnthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de tert-butyle, ( 7 S, 6 R) -7-/il(R) -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyêthyi/7-3- -bromométhyl-2-thiacéphemn-4-carboxylate de p-nitrobenzyle, ( 7 S,6 R) -7-/i (R) -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl/-3- -bromométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de diphényle ( 7 S, 6 R) -7-fik R) -tert-butyldiméthylsïlyloxyéthyl 7-3- -bromométhyl-2-thiacéphem-4 -carboxylate de diphényl- méthyle. 3 Procédé pour la préparation d'un dérivé 2-thiacéphem de formule générale I Il s R / \ W S L N COOR 2 o R 1 et R 2 sont tels que définis dans la revendication 1 et Y est un groupe hydroxy, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé 2thiacéphem de formule générale II o R 1 et R 2 sont tels que définis cidessus et Y est un atome d'halogène, préparé selon la revendication 1, en solution dans un mélange acétone-eau ( 2:1 v/v) pendant minutes à une température de O C avec un sel d'un acide inorganique fort comme le perchlorate d'argent, pour obtenir un ester labile de cet acide inorganique que l'on hydrolyse ensuite dans le même milieu de réaction jusqu'à l'obtention du composé 2-thiacéphem désiré de formule II o R 1 et R 2 sont tels que définis plus haut et Y est -OH. 4 Composé préparé selon la revendication 3 qui est le ( 7 S,6 R)-7-/ 1-l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxy- éthyl/-3-hydroxyméthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de tert-butyle. Procédé pour la préparation d'un dérivé 2-thiacéphem de formule générale II l RS S C N II COOR 2 o R 1 et R 2 sont tels que définis dans la revendication 1 et Y est un groupe N-(trichloroacétyl)carbamoyloxy ou un groupe carbamoyloxy, caractérisé en ce qu'on traite un dérivé 2-thiacéphem de formule générale II, o R 1 et R 2 sont tels que définis ci-dessus et Y est un groupe hydroxy, préparé selon la revendication 3, en solution dans du dichlorométhane, à une température de -40 C, avec un trichloroacétylisocyanate, on porte le mélange en réaction à la température de la pièce et on isole ensuite le dérivé 2-thiacéphem désiré de formule II, o R 1 et R 2 sont tels que définis ci-dessus et Y est un groupe N-(trichloro- acétyl)carbamoyloxy que l'on soumet, si on le désire, à une opération d'élimination de la protection de la moitié trichloroacétyle du premier addubt uréthane formé par agitation pendant 20 heures de sa solution méthanolique avec du gel de silice de façon à obtenir le dérivé 2thiacéphem de formule II, o R 1 et R 2 sont tels que définis ci-dessus et Y est-un groupe carbamoyloxy. 6 Produit préparé selon la revendication 5 qui est l'un des suivants: ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyméthy 17-3- -(N-trichloroacétyl)carbamoyloxyméthyl-2-thiacéphem-4- -carboxylate de tert-butyle, ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-3- -carbamoyloxyméthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de tert-butyle. 7 Procédé pour la préparation d'un dérivé 2-thiacéphem de formule générale II: o COOR 2 o R 1 et R 2 sont tels que définis dans la revendication 1 et Y est un groupe formyloxy ou ac 6 toxy, caractérisé en ce qu'on traite un dérivé 2thiacéphem de formule générale II, o R 1 et R 2 sont tels que définis cidessus et Y est un atome d'halogène, préparé selon la revendica- tion 1, en solution dans du dichlorométhane à une température de 50 C et à des intervalles journaliers pendant 3 jours avec une solution convenable de l'acide carboxylique correspondant pour obtenir le produit 2-thiacéph-en désiré de formule II o R 1 et R 2 sont tels que définis cidessus et Y est un groupe formyloxy ou acétoxy. 8 Produit préparé selon la revendication 7 qui est l'un des suivants ( 7 S, 6 R) -7-/i 1 (R) -tert-butyldimnéthylsilyloxyéthyl 7 3- - formyloxyméthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyl- -tert-butyle ( 7 S, 6 R) -7-Il (R) -tert butyldiméthylsilyloxyéthy 117-3- -formyloxyméthyl-2-thiacéphem-4 -carboxylate de diphénylmnéthyle ( 7 S,6 R)-7-/1 k R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 117-3- -acêtoxyméthyl-2-thiacéphem-4 -carboxylate de méthyle, ( 7 S, 6 R) -7-/ik R) -tert-butyldimnéthylsilyloxyéthy 17-3- -acétoxyméthyl-2-thiacéphem-4- -carboxylate de tert-butyle, ( 7 S, 6 R) -7-/i 1 (R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 117-3- -acétoxyméthyl-2 thiacéphem-4-carboxylate de diphényl- méthyle ( 7 S, SR) -7-/il(R) -trichloroéthoxycarbonyloxyéthyl 7-3- -acétoxyméthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de trichloroéthyle. 9 Procédé pour la préparation d'un dérivé 2-thiacéphem de formule générale Il R 1 S nx Y u dans laquelle R 1 et R 2 sont tels que définis dans la revendi- cation 1 et Y est un groupe -S-Het o Het dénotant un anneau hétérocycle saturé ou insaturé contenant au moins un hétéro- atome d'oxygène, de soufre et/ou d'azote est, de préférence: A) un anneau hétéromonocycle pentatomique ou hexatomique contenant au moins une double liaison et au moins un hétéro- atome d'oxygène, de soufre et/ou d'azote tel qu'un groupe thiazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, tétrazolyle, triazinyle, insubstitué ou substitué par un ou plusieurs: a') groupes alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, groupes acyl-aliphatiques ayant de 2 à 6 atomes de carbone, groupes hydroxy et/ou atomes d'halogène; b') groupes alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, insubstitués ou substitués par un ou plusieurs groupes hydroxy et/ou des atomes d'halogène; c') groupes alkényle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, insubstitués ou substitués par un ou plusieurs groupes hydroxy et/ou des atomes d'halogène; d') groupes de formule générale -S-R 3 o R 3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone; ou groupes de formule générale -S-CH 2-COOR 4 o R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe protégeant carboxy; e') groupes de formule générale -(CH 2)m-COOR 4 ou -CH=CH-COOR 4 ou -(CH 2)m-CN ou -(CH 2)-CONH 2 ou -(CH 2)m-SO 3 H ou m est zéro, 1, 2 ou 3 et R 4 est comme défini ci-dessus; / R 6 f') groupes de formule générale -(CH 2)m-N R o m est comme défini ci-dessus et chacun de R 5 et R 6, qui peuvent être les mêmes ou différents, représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe acyl- aliphatique ou, quand l'un de R 5 et R 6 est l'hydrogène, l'autre peut être aussi un groupe protégeant amino; - B) un anneau hétérobicycle contenant au moins deux double liaisons o chacun des anneaux condensés hétéromonocycles, ces derniers étant les mêmes ou différents, est un anneau hétéromonocycle pentatomique ou hexatomique contenant au moins un hétéroatome d'oxygène, de soufre ou d'azote, cet anneau hétérobicycle étant insubstitué ou substitué par un ou plusieurs des substituants choisis entre a'), b'), c'), e') et f') définis ci-dessus, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé 2- thiacéphem de formule générale II, o R 1 et R 2 sont tels que définis ci- dessus et Y est un atome d'halogène, préparé selon la revendication 1, en solution dans un solvant organique approprié comme le tétrahydrofuranne, l'acétone, l'acétoni- trile ou le diméthylformamide, pendant une nuit, à la température de la pièce, avec le corps HS-Het correspondant en présence d'une base comme la triéthylamine ou avec un sel de sodium préformé de HS-Het pour obtenir le dérivé 2-thiacéphem de formule II o R 1 et R 2 sont tels que définis ci-dessus et Y est -S Het. 10 -Produit préparé selon la revendication 9 qui est l'un des suivants: ( 7 S,6 R)-7-/ -l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyêthyl/-3- -(l-méthyl-l,2,3,4-têtrazol-5-yl)thiométhyl-2-thiacéphem- -4-carboxylate de méthyle ( 7 S,6 R)-7-/ -l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17 3- -( 1-méthyl-l,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl-2-thiacéphem- -4-carboxylate de tert-butyle, ( 7 S,6 R)-7-/ -l(R)-tert-butylsilyloxyéthyl/7-3-( 8-amino- tétrazol/1,5-b/pyridazine-6-yl)-thiométhyl-2-thiacéphem- -4-carboxylate de diphénylméthyle. 11 Procédé pour la préparation d'un dérivé 2-thiacéphem de formule générale II: R 1 S NO Y o COOR 2 o R 1 et R 2 sont tels que définis dans la revendication 1 et Y est un groupe 1-pyridinium, insubstitué ou substitué en position méta ou para avec un groupe -CO-NH 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé 2thiacéphem de formule générale II, o R 1 et R 2 sont tels que définis dans la revendication 1 et Y est un atome d'halogène, préparé selon la revendication 1, pendant une nuit, à la température de la pièce avec de la pyridine, de la nicotinamide ou de l'isonicotinamide pour obtenir, après purification par chromatographie sur gel de silice, le produit 2thiacéphem désiré de formule II, o R 1 et R 2 sont tels que définis cidessus et Y est un groupe pyridinium insubstitu 6 ou un groupe pyridinium substitué en position méta ou para par un groupe -CO-NH 2. 12 Produit de formule générale II préparé selon la revendication 11, qui est l'un des suivants: Bromure de ( 7 S,6 R)-7 l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxy- éthy 17-4-diphénylméthoxycarbonyl-2-thiacêphem-3- -(pyridinium)méthyle, bromure de ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy- éthyl_ 7-4-p-nitrobenzyloxycarbonryl-2-thiacéphem-3- -(pyridinium)méthyle, bromure de ( 7 S,6 R)-7-/ l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy- êthyl/-4-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-thiacéphem-3- -( 3-carbamoylpyridinium)méthyle, bromure de ( 7 S,6 R)-7-Z l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy- êthy 17-4-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-thiacéphem-3- -( 4-carbamoylpyridinium)méthyle. 13 Procédé pour la préparation d'un dérivé 2-thiacéphem de formule générale II: Rs COOR 2 y COOR 2 dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations données dans la revendication 1 et Y est comme défini à la revendication 9, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale IV: Szv CH 3 CO R H C 02 R 2 dans laquelle R 1 et R 2 sont tels que définis ci-dessus et Z représente: i) un groupe de formule SR 7 o R 7 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe phényle ou tolyle, ou, de préférence, un groupe hétérocycle, spécialement un groupe 2-benzothia- zolylthio ou 1-méthyl-tétrazol-5-yl-thio, ii) un groupe de formule SCOR 8 dans laquelle R 8 représente un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué, de préférence un groupe méthyle, iii) un groupe de formule / COR 9 -N COR 10 o R 9 et R 10 représentent indépendamment des groupes aryle ou alkyle inférieurs, ou ensemble avec le groupe dicarboxyamino constituent un anneau hétéro- cycle, de préférence un groupe succinimido ou phtalimido, iv) un groupe de formule R O 7 o R 7 représente un groupe aryle ou alkyle inférieur éventuellement substitué, de préférence un groupe méthyle, phényle ou ptolyle, est d'abord halogéné par des méthodes connues en soi pour donner le composé de formule générale V: dans laquelle R 1, R 2 et Z sont tels que définis ci-dessus et Y est un atome d'halogène, et ensuite soumis à ozonolse pour donner un composé de formule générale VII: R 1 SZ Vil RS 5 OH CO 2 R 2 transformant le groupe hydroxy en groupe L, o L représente un atome d'halogène, un groupe sulfonyloxy-alcane ou un groupe sulfonyloxy-arêne, de préférence un groupe sulfonyl- oxymâthane pour donner un composé de formule générale IX: SZ L IX O. 2 R 2 qui est soumis ensuite à cyclisation pour donner le composé désiré de formule II. 14 Procédé pour préparer un dérivé 2-thiacéphem de formule générale II: C O R> N y COOR 2 o R 1 et R 2 sont tels que définis dans la revendication 1 et Y est un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale IV: Rit sz SZ H 2 N IV CH 3 H C 02 R 2 ou R 1 et R 2 ont les significations données dans la revendication 1 et Z est tel que défini dans la revendication 13 est d'abord soumis à ozonolyse pour donner un composé de formule générale VI: R 1 VI OH O CH 3 CO 2 R 2 convertissant le groupe hydroxy en un groupe L o L est tel que défini dans la revendication 13, pour donner le composé de formule générale VIII: RIS L VIII CH 3 CO 2 R 2 que l'on soumet ensuite à cyclisation par traitement avec un sel de H 2 S avec une base organique ou inorganique pour obtenir le dérivé 2thiacêphem désiré deformule générale II.