Brevet FR2548183A1 — publié le 19850104

La présente invention concerne des diphénylazométhines portant un radical imidazolyle, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule x 2 X 1 ^^ =N-(CH 2) n-R ( X 2 dans laquelle 3 X 1, X 2 et X 3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou le radical méthyle, n est égal à 1 ou 2, et R représente un radical 1 H-imidazolyle-2, 1 H-imidazolyle-4 15 ou méthyl5 1 H-imidazolyle-4. Selon l'invention on peut préparer les composés de l'invention selon le schéma réactionnel suivant: OH x 1 X 2 l= O + H 2 N(CH 2) R (III) x 3 3 4 (II)(II La réaction entre la benzophénone (II) décrite dans l'un des brevets de la Demanderesse 75 24065, 76 21922 ou 81 21559, 25 et le composé III), éventuellement sous forme de chlorhydrate, est effectuée dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le toluène, éventuellement, en présence d'une base telle que le bicarbonate de sodium, le carbonate de sodium, le méthylate ou l'éthylate de sodium, à une température de 20 à 30 110 C. Les composés (III) sont préparés à partir de composés décrits dans la littérature selon des méthodes décrites dans la littérature. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment la struc5 ture des composés. EXMPLE 1 ' Chloro-4 l (chloro-2 phényl)f l ( 1 HH-imidazolyl-4) méthyllimino}méth Yll-2 phénol. lX 1 = 4-Cl, X 2 =H, X 3 = 2-Cl, n= 1, R= 1 H-imidazolyle-4 l Dans un erlenmeyer on introduit 2,67 g ( 0,009 mole) de (chloro-5 hydroxy-2 phényl)(chloro-2 phényl) méthanone, 2,21 g ( 0,013 mole) de dichlorhydrate d'imidazolyl-4 méthylamine 2,2 g ( 0,026 mole) de Na HCO 3 et 20 ml d'éthanol absolu. On porte ce mélange à la température du reflux, pendant 24 heures On évapore le mélange réactionnel à siccité, on 15 r#prend le résidu avec de l'eau et du chlorure de méthylène. On filtrel'insoluble et le lave plusieurs fois à l'éther. On obtient un solide jaune On lave la phase organique à leau, la sèche sur Mg SO 4 et évapore On obtient un solide jaune identique au précédent. F= 228-230 C. EM&LE 2 Chloro-4 l(bromo-2 phényl{l( 1 H-imidazolyl-4)-2 éthyll-imino}méthyll-2 phénol. lX = 4-Cl, X 2 =H, X 3 = 2-Br, n= 2, R= 1 H-imidazolyle-4 l Dans un ballon de 500 ml, on introduit 10,3 g de (chloro-5 25 htroxy-2 phényl) (bromo-2 phényl) méthanone et 250 ml de méthanol puis on ajoute 6,15 g de chlorhydrate d'histamine et 3,6 g de méthylate de sodium On évapore le mélange siccité, on ajoute 250 ml d'éthanol et on évapore à nouveau siccité On reprend le résidu par du chloroforme, on lave la phase chloroformique à l'eau, on laisse décanter le mélange et on sèche la phase organique séparée sur Mg SO 4 On filtre le solide sur fritté On évapore le filtrat à siccité et on 3 2548183 fait cristalliser le produit dans de l'éther de pétrole. Apres recristallisation on le sèche au dessicateur. F= 178,4 C. Les composés de l'invention préparés à titre d'exemples sont rassemblés dans le tableau suivant. TABLEAU OH =N (CH 2) n R 2 2 n x (I) -,: Composé x 1 X 2 x 3 N R F( C) 1 2 3 l 4-Cl H 2-Br 2 178,4 2 4-F H 4-Cl 2 176,7 3 4-Cl H 2-Cl 1 113-114 4 4-Cl H 2-Cl 1 228-230 4-Cl 6-CH 3 4-Cl 1 179-180 C N 6 4-C 1 6-CH 3 4-Cl 1 H Cl: 209-210 7 4-C 1 HF 2-C 1 2 168-169 H _ _ _ _ _ _ _ _ _ j _ _ _ j _ _ j _ _ _ _ _ _ 6 8 16 2 5 4 8 1 8 3 Les composés de l'invention ont été testés en pharmacologie. Leur activité analgésique a été montrée dans le test de Koster et al ("writhing test" à l'acide acétique chez la souris)" Fed Proc, 18, 412, 1959. S On administre par voie orale, aux souris à jeun, le composé à tester en solution dans du Tween 80 à 1 %, à raison de 0,2 ml par 20 g de poids corporel; au bout de 30 mn on administre l'acide acétique (en solution à 0-,6 % dans un mélange carboxyméthyl-cellulose et tween 80, à raison de 10 ml par kg de poids 10 corporel) par voie intrapériton 4 ale On note le nombre total de contorsions pendant 15 mn. On détermine le pourcentage de protection par rapport à un lot témoin et on détermine la DA 50 par voie graphique (dose qui protège 50 % d'animaux). La DA 50 des composés de l'invention va de 25 à 200 mg/kg p.o. Les composés présentent également une activité antidépressive, une activité antidyskinétique, une activité antiulcéreuse et ils diminuent la sécrétion de l'acide gastrique. L'activité antiulcéreuse des composés a été montrée dans les tests de l'ulcère de stress et de l'ulcère induit par la phénylbutazone. Ulcère de stress La technique utilisée est celle de Senay et Levine 25 Proc Soc Exp Biol 1967, 124, 1221-1223, Peptic Ulcers Edited by C J PFEIFER p 92-97, sur des rats Wistar femelles pesant 180-210 g, à jeun depuis 20 heures, répartis en blocs randomisés. Les animaux sont mis en contention dans des boites cyclindri30 ques de 20 cm x 5 cm et placés dans une chambre froide dont la température est maintenue à 2-4 C. Les composés à étudier sont administrés p o à raison de 30 mg/ kg et 100 mg/kg immédiatement avant la mise en contention, les rats témoins recevant seulement le placébo. 2 heures plus tard, les animaux sont sacrifiés par inhalation de chloroforme. Les estomacs sont prélevés et le degré d'ulcération est noté. Les composés de l'invention diminuent significativement (-60 %) les ulcères de stress. Ulcère induit par la phénylbutazone Le test est effectué sur des rats Wistar femelles pesant -210 g à jeun depuis 20 heures, répartis en blocs randomis s. Les ulcères sont provoqués par l'administration orale de phénylbutazone en solution mole à mole avec Na OH, à la dose de 200 mg/kg. Les composés à étudier sont administrés p o à raison de mg/kg, 30 minutes avant l'ingestion de phénylbutazone, les animaux témoins ne recevant que le placébo. Deux heures après l'administration de l'agent ulcérigène, les 15 aiimaux sont sacrifiés par inhalation de chloroforme. Les estomacs sont prélevés et le degré d'ulcération est noté. Les composés de l'invention diminuent de manière significative (-75 %) les ulcères induits par la phénylbutazone. La toxicité aiguë des composés a été déterminée. La DL 50 par voie orale varie de 300 à plus de 1000 mg/kg. Les composés de l'invention possèdent des propriétés antidépressives, analgésiques et antiulcéreuses et peuvent donc être utilisés pour le traitement de la dépression, de la douleur d'origines diverses (par exemple post-chirurgicale, dentaire, 25 migraines) et des ulcères gastriques, duodénaux ou gastroduodé naux. Les composés de l'invention ceuvent être administrés par voie orale ou parentérale, sous la forme de compositions pharmaceutiques contenant la substance active en association avec tout 30 excipient approprié; par exemple sous la forme de comprimés, dragées, gélules, capsules ou de solutions ou de suspensions buvables ou injectables. La posologie quotidienne peut aller de 10 à 2000 mg. Revendications 1 Diphénylazomèthines répondant à la formule (CH 2) n-R (I) dans laquelle X 1, X 2 et X 3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou le radical 10 méthyle, n est égal à 1 ou 2, et R représente un radical 1 H-imidazolyle-2, 1 H-imidazolyle-4 ou méthyl-5 1 H-imidazolyle-4. 2 Composés selon la revendication 1, dans lesquels X 1 et X représentent, indépendamment l'un de l'autre,un atome de fluor, de chlore ou de brome et X 2 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle. 3 Le chloro-4 l(chloro-2 phényl),l(l H-imidazolyl-4)méthyllLmino} méthyll-2 phénol. 4 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une benzophénone (II) H xi v A= O 2 avec un composé H 2 N(CH 2)n R (III) éventuellement sous la forme de chlorhydrate. 2548183 ' Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 3. 6 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque 5 des revendications 1 à 3 en association avec tout excipient approprié.