Brevet FR2541278A1 — publié le 19840824

1. La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés utiles d'acide benzoquinolizinecarboxylique, uti- les comme agents antibactériens et à leur procédé de pré- paration. L'acide nalidixique, mis au point par Lesser et collaborateurs en 1962, est largement connu comme agent antibactérien ayant des activités puissantes contre les espèces gram-négatives de bactéries aérobies De nombreux nouveaux composés de quinolone reliés à l'acide nalidixique ont été mis au point durant les quelques dernières années. En outre, la norfloxacine, un de ces dérivés, possédant des activités supérieures non seulement vis-à-vis des espè- ces gram-négatives mais aussi des espèces gram-positives de bactéries aérobies a été mise au point. La demanderesse a réalisé des études importantes pour mettre au point sérieusement des composés ayant une activité antibactérienne puissante non seulement contre les bactéries aérobies mais aussi contre des bactéries anaérobies obligatoires,et a inventé de nouveaux composés ayant de plus grandes puissances et un plus large spectre 2. antibactérien, vis- à-vis des bactéries aérobies et des bactéries anaérohies obligatoires, que les composés de la technique antérieure, tels que l'acide nalidixique et la norfloxacine. Ainsi, les nouveaux composés selon la présente invention comprennent d'abord l'acide 8-l 4-( 4-aminoben- zyl)-l-pipérazinyll-9-fluoro-6,7-dihydro-5-méthyl-l-oxo- 1 H,5 H-benzolijlquinolizine-2-carboxylique (ci-après dési- gné en abréviation par composé lIl), ses hydrates et ses sels d'addition avec les acides, ayant la formule: o F COOH H 2 N1 H 2 z-N N'*N CH 3 Composé (Il Le composé lIl de la présente invention présente un large spectre dominant d'activité antibactérienne contre les bactéries aérobies gram-négatives ainsi que gram-posi- tives et les bactéries anaérobies obligatoires gram-négati- ves et gram-positives En conséquence, le composé lIl est pratiquement efficace comme agent antibactérien, applica- ble à de nouveaux produits pharmaceutiques à administrer pour le traitement de maladies des êtres humains et égale- ment applicable à des produits pharmaceutiques pour les poissons et les animaux, et à des produits chimiques en agriculture Les composés de la présente invention sont préparés à partir d'acide 8-l 4-( 4-nitrobenzyl)-l-pipérazi- nyll-9-fluoro-6,7-dihydro-5-méthyl-l-oxo-l H,5 I-benzolijl 3. quinolizine-2-carboxylique (ci-après désigné en abrévia- tion par composé lIIl) par réduction, telle que, par exemple, réduction catalytique par l'hydrogène en présen- ce de catalyseurs, tels que le palladium, le nickel et le platine,ou réduction par des métaux tels que le zinc, l'étain, le fer et l'amalgame d'aluminium, ou réduction par des ions métalliques, tels que l'ion stanneux et l'ion ferreux, par exemple sous la forme de sels, et de préférence réduction catalytique, par exemple, par l'hy- drogène en présence de palladium sur du charbon dans l'acide acétique sous la pression normale à la température ambiante. O COOH H 2 N CH 2 -N N Composé lI HCH Composé lIIl En outre, le composé lIIl, la matière de départ, est également un nouveau composé, et est préparé, par exem- ple par le procédé suivant Le composé lIIl est préparé par réaction d'acide 9-fluoro-6,7-dihydro-5-méthyl-l-oxo- 8-(l-pipérazinyl)-l FH,5 H-benzolijlquinolizine-2-carboxyli- que (ci-après désigné en abréviation par composé lIIIl),ou ses sels d'addition avec les acides, avec un halogénure de p-nitrobenzyle (ciaprès désigné en abréviation par composé lIVl) dans un solvant approprié, tel que, par exem- ple, la N,N-diméthylformamide, dans un intervalle de tempé- ratures allant de la température ambiante jusqu'aux points 4. d'ébullition des solvants utilisés, de préférence, en présence d'un accepteur d'acides tel que la triéthylamine. o O F COOH EHN N tN+ O 2 d'après la description suivante d'exemples de réalisation préférés. EXEMPLE 1 Préparation d'acide 8-l 4-( 4-nitrobenzyl)-1-pipé- razinyll-9-fluoro-6,7-dihydro-5-méthyl-1-oxo-l H,5 H-benzo lijlquinolizine-2-carboxylique (composé lIIl) Un mélange de chlorhydrate d'acide 9-fluoro-6,7- dihydro-5-méthyl-8-( 1-pipérazinyl)-1 l-oxo-l H,5 H-benzolijl quinolizine-2-carboxylique (composé lIIIl) ( 1,1 g), d'halo- génure de p-nitrobenzyle (composé lIVl) ( 1,87 g) et de triéthylamine ( 1, 46 g) dans de la N,N-diméthylformamide ( 50 ml) a été chauffé avec agitation entre 80 et 90 C pen- dant 10 heures Après évaporation du solvant, de l'eau a été ajoutée au résidu, et le mélange aqueux a été extrait avec du chloroforme La couche chloroformique a été sé- chée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. Le résidu a été recristallisé dans un mélange de N,N- diméthylformamide et d'éthanol ( 2: 1) pour donner 0,83 g (rendement: 60 %) d'acide 8-l 4-( 4-nitrohenzyl)-l-pipéra- zinyll-g-fluoro-6,7-dihydro-5-méthyl-l-oxo-l H,5 H-benzo lijlquinolizine2-carboxylique (composé lIIl) sous forme d'aiguilles jaunes pâles, p f; 230 233 C (décomposi- tion). 5. C H N Analyse calculée pour C 25 H 25 FN 4 Q 5: 62,49 5,24 11,66 Trouvé: 62,59 5,11 11,82 EXEMPLE 2 Préparation d'acide 8-l 4-( 4-aminobenzyl)-l-pi- pérazinyll-9-fluoro-6,7-dihydro-5-méthyl-l-oxo-l H,5 H-ben- zolîjlquinolizine-2-carboxylique (composé lIl) Le composé lIIl ( 0,71 g) mélangé avec du palla- dium à 10 % sur du charbon ( 0,2 g) et de l'acide acétique ( 25 ml) a été hydrogéné avec le volume calculé d'hydro- gène sous la pression normale à la température ambiante. Apres que le volume calculé d'hydrogène a été absorbé, du palladium sur du charbon a été filtré, et le filtrat a été concentré à sec Le résidu a été dissous dans une petite quantité d'eau et neutralisé avec une solution de soude à 10 % Le précipité résultant a été rassemblé, séché et purifié par chromatographie sur colonne sur du gel de silice en utilisant un mélange de chloroforme et d'éthanol ( 10: 1) comme solvant de développement Le pro- duit purifié a été recristallisé dans l'éthanol pour don- ner 0,25 g (rendement: 37,1 %) d'acide 8-l 4-( 4-amino- benzyl)-l-pipérazinyll-9-fluoro-6,7-dihydro-5-méthyl-l-oxo-l H, 5 Hbenzolijl quinolizine-2-carboxylique (composé lIl) sous forme d'ai- guilles jaunes pales p f: 215,5 217,5 C (décomposi- tion). C H N Analyse calculée pour C 25 H 27 FN 403 1/3 H 20; 65,77 6,11 12,27 Trouvé: 65,92 5,93 12,21 EXPERIENCE 1 L'activité antibactérienne du composé lIl de la présente invention a été évaluée par le procédé standard de stries ou de bandes de dilution d'agaragar vis-à-vis de bactéries aérobies et de bactéries anaérobies obliga- toires (Chemotherapy Vol 22, N O 6, p 1126-1128 ( 1974): Vo 27, n 3, p 559-560 ( 1979) Les résultats sont pré- sentés dans le tableau 1 et dans le tableau 2. 6. TABLEAU 1 Activité antibactérienne vis-à-vis de bactéries aérobies Concentration d'inhibition minima (pg/ml) Organismes Gram Composé (I) NA NFLX Bacillus subtilis PCI 219 + 0 05 6 25 0 20 Staphylococcus aureus 209 P + 0 05 100 0 78 Streptococcus pyogenes IID 692 + 0 20 > 100 3 13 Streptococcus pyogenes S-8 + 0 10 > 100 1 56 Streptococcus faecalis IID 682 + O 39 > 100 3 13 Escherichia coli NIHJ JC-2 0 20 3 13 O 05 Escherichia coli ATCC 10536 0 20 3 13 0 05 Proteus vulgaris IF 03167 0 78 3 13 0 05 Salmonella enteritidis IID 604 1 56 12 5 0 10 Shigella sonnei IID 969 0 39 1 56 0 05 Pseudomonas aeruginosa V-1 12 5 100 0 78 Pseudomonas aeruginosa IF 012689 25 > 100 1 56 NA: Acide nalidixique NFLX: Norfloxacine TABLEAU 2 Activité antibactérienne contre'1 e$ bactéries anaérobies Concentration d' inhib Eition' minima '(p-g/ml) Organismes Gram COMP Osé CI) NA NFLX Bacteroides f ragilis G 47 000 Bacteroides fragilis 0558 Bacteroides distasonis 8503 Ba cteroides thetaiotacmricron Bacteroides vulgatus Bacteroides bivius Bacteroides melaninogènicus GAIO'410 Fusobacterium necrophorum S 45 Fusobacterium varium Fusobacterium nucleatum Eubacterium limosum Propionibacterium acnes 11828 Peptococcus mnaggnus Clostridium difficile Clostridium perfringens Clostridium ramosum -1 56 -0.78 -3.13 -6 25 -0.78 -1 56 -0.78 -0.20 12 5 -1 56 + 3.13 + 3 13 + 0 20 + 12 5 + 0 39 + 1 56 NA: Acide nalidixique NF'LX:Norfloxacine > 25 > 25 > 25 > 25 > 25 > 25 > 25 > 25 > 25 > 25 > 25 > 25 > 25 12 5 > 25 > 25 > 25 b 12 5 > 25 > 25 > 25 6 25 3.13 > 259 6 25 > 25 > 25 8. Comme indiqué dans le tableau 1 et dans le tableau 2, le composé lIl est plus actif que l'acide na- lidixique et que la norfloxacine vis-à-vis de bactéries anaérobies obligatoires (des bactéries gram-négatives et des bactéries grampositives) et les espèces gram-positi- ves de bactéries aérobies, et plus actif que l'acide nalidixique vis-à-vis d'espèces gram-positives de bacté- ries aérobies Comme illustré ci-dessus, les présents composés possèdent des spectres antibactériens puissants grandement plus larges vis-à-vis des bactéries aérobies et des bactéries anaérobies obligatoires et sont parti- culièrement efficaces comme agents antibactériens. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de va- riantes qui apparaîtront à l'homme de l'art. 9. REVENDICATIONS 1 A titre de produits industriels nouveaux, acide 8-l 4-( 4-aminobenzyl)-l-pipérazinyll-9-fluoro-6,7- dihydro-5-méthyl-l-oxo-l,5 H-benzolijjlquinolizine-2-car- boxylique, ses hydrates et ses sels d'addition avec les acides. 2 A titre de produits industriels nouveaux, acide 8-l 4-( 4-aminobenzyl)-l-pipérazinyll-9-fluoro-6,7-di- hydro-5-méthyl-l-oxo-l H, 5 I-benzolijl-quinolizine-2-carbo- xylique et ses sels d'addition avec les acides. 3 Procédé de préparation d'acide 8-l 4-( 4-ami- nobenzyl)-l-pipërazinyll-9-fluoro-6,7-dihydro-5-méthyl- 1-oxo-l H, 5 H-benzolijlquinolizine-2-carboxylique, de ses hydrates et de ses sels d'addition avec les acides, caractérisé en ce qu'il consiste à réduire l'acide 8-l 4- ( 4-nitrobenzyl)-l-pipérazinyll-9-fluoro-6,7-dihydro-5- méthyl-l-oxo-l,5 H-benzolijlquinolizine-2-carboxylique ou ses sels d'addition avec les acides. 4 Composition pharmaceutique à activité anti- bactérienne, caractérisée en ce qu'elle renferme, en tant qu'ingrédient actif, au moins un des composés de la re- vendication 1.