Brevet FR2540103A1 — publié le 19840803

Nouveaux dérivés de benzhydrol,utilisation en thérapeutique et procédé de préparation. La présente invention concerne, en tant que produits industriels nouveaux, les dérivés de benzhydrol de formule I ci-après. Elle concerne également l'utilisation en thérapeutique, notamment en tant qu'agents antibactériens, et le procédé de préparation de ces nouveaux dérivés. On sait que l'on a déjà préconisé dans le passé d'utiliser des 2-(halogénobenzyl)-4-alkylphénols tot le groupe 4-alkyle est un radical hydrocarboné ramifié, notamment un radical isopropyle, s-butyle, t-butyle ou 1,1,3,3-tétraméthylbutyle] en tant que substances bactériostatiques, voir à cet effet les brevets américains n 3 830 852, 3 855 317 et 3 984 482, d'une part, et l'article de BUU-HOI et al. J. Org. Chem. 20, 1129-1134 (1955), d'autre part. On sait en particulier que le 2-(2,4-dichlorobenzyl)-4 (lJl,3,3-tétraméthylbutyl)-phénol (qui a pour ne de code B-ll et qui est décrit à l'exemple 1 du brevet américain n 3 830 852 précité] a été commercialisé en France en tant que médicament anti-infectieux [Dénomination Commune Internationale : "CLOFOCTOL"; nom de marque de la spécialité : "OCTOFENE"). Or, il se trouve que ce produit, qui est particulièrement efficace dans le traitement des maladies infectieuses dues aux bactéries Gram +,et ses analogues du type 2-(halogénobenzyl)-4-alkylphénol, ne sont pas naturellement hydrosolubles ni hydrodispersables. La faible affinité pour l'eau constitue un inconvénient qui limite, sur le plan galénique, l'utilisation de ces produits et que l'invention propose de pallier. En effet, on vient de trouver de façon surprenante que les nouveaux dérivés du benzhydrol sont, d'une manière générale, (i) plus actifs, (ii) moins toxiques, et (iii) bien plus hydrodispersables que leurs homologues du type 2-(halogénobenzyl)-4-alkylphénol. Les nouveaux dérivés du benzhydrol selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par a) les 2-(&alpha;-hydroxy-halogénobenzyl)-4-alkylphénols de formule générale où R est un groupe alkyle en C3-C8 à channe hydrocarbonée ramifiée et Ar représente un groupe halogénophenyle de formule où R1 est F, C1 ou Br, et R2 et R3, identiques ou dif férents, représentent chacun H, F, C1 ou Br; et b) leurs énantiomeres. Selon l'invention, le groupe alkyle R est un reste hydrocarboné ramifié en C3-C8 tel que par exemple CH(CH3)2, C(CH3)3, CH(CH3)CH2CH3, CH2C(CH3)3, CH2CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)2CH2C(CH3)3. Les produits préférés selon l'invention sont ceux où R est isopropyle, tertiobutyle, néopentyle ou 1,1,3,3-tétraméthylbutyle, et R1 est 4-C1, R2 est H et R3 est H, 2-C1 ou 3-C1. Ces produits préférés, ainsi que leurs énantiomères, peuvent etre représentés par la formule où R est CH(CH3)2, C(CH3)3, CH2C(CH3)3 ou C(CH3)2CH2C(CH3)3. parmi ceux-ci, les plus intéressants sur le plan thérapeutique sont - le (#)-2',4'-dichloro-2-hydroxy-5-(1,1,3,3-tétraméthyl- butyl)-benzhydrol ou (#)-2-(&alpha;-hydroxy-2,4-dichloro- benzyl)-4-(1,1,3,3-tétraméthylbutyl)-phénol qui a pour N de code R. 7272, et - surtout le (#)-2',4'-dichloro-2-hydroxy-5-tertiobutyl- benzhydrol ou (#)-2-(&alpha;;-hydroxy-2,4-dichlorobenzyl)- 4-tertiobutylphénol qui a pour N de code R. 7288. Un certain nombre de composés de formule I selon l'invention a été consigné de façon nullement limitative dans le tableau I ci-apres. TABLEAU I Produit R R1 R2 R3 Exemple 1 C(CH3)2CH2C(CH3)3 4-Cl H 2-Cl Exemple 2 C(CH3)2CH2C(CH3)3 4-C1 H 3-C1 Exemple 3 CH2C(CH3)3 4-Cl 3-C1 2-C1 Exemple 4 CH2C(CH3)3 4-Cl H H Exemple 5 C(CH3)3 4-Cl H 2-Cl Exemple 6 C(CH3)3 4-C1 H 3-C1 Exemple 7 CH(CH3)2 4-C1 3-Cl 2-C1 Exemple 8 C(CH3)3 4-F H H Exemple 9 C(CH3)3 4-Br H 2-Br Exemple 10 C(CH3)2CH2C(CH3)3 4-F H 2-C1 Exemple 11 CH2C(CH3)3 4-C1 H 2-C1 Exemple 12 C(CH3)3 4-F 3-F 2-F Exemple 13 CH,C(CH3)3 4-Br | 3-Br 2-Br Les énantiomères peuvent etre isolés à partir du racémique de formule I, selon une méthode connue en soi. Le benzhydrol de formule I peut etre également préparé selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques. Le procédé de préparation préconisé selon l'invention consiste à soumettre un 2-(halogénobenzoyl)-4-alkylphénol de formule : (où Rat Ar sont définis comme indiqué ci-dessus) à une réaction de réduction, de façon à transformer le groupe carbonyle CO en groupe carbinol CHOH. Cette réaction est avantageusement effectuée dans un alcool inférieur en C1-C3, en utilisant comme moyen réducteur NaBH4 ou KBH4, à une température comprise entre 10 et 20 C (de préférence à 100C), à raison de plus de 1 mole de borohydrure pour 1 mole de dérivé carbonyle (V). La synthèse totale d'un composé de formule (I), à partir d'un 4-alkylphénol(11),est schématisée dans le diagramme I ci-après. Elle comprend a) la méthylation du phénol(II)pour obtenir l'anisole correspon dant(IIl) b) la benzoylation de l'anisole(III)par réaction avec un halogénure (de préférence le chlorure) d'halogénobenzoyle de formule Hal-CO-Ar (ixia) où Hal est F, Cl, Br ou I et où Ar est défini comme ci-dessusL(IIIa)étant de préférence en excès par rapport à(II),avantageusement 1,1 mole de (IIIa)pour 1 mole de (III)], en présence de A1C13, pour obtenir le 2-(halogénobenzoyl)-4 alkylanisole(IV). c) la déméthylation de l'anisole(IV)ainsi obtenu pour préparer le 2-(halogénobenzoyl)-4-alkylphéol(V),puis d) la réduction du composé carbonyle(y)en dérivé carbinol(I) Selon une variante de cette synthèse, la benzoylation du stade b) et la déméthylation du stade c) peuvent etre réalisées en une seule étape (cf. préparation II ci-après) sans isoler l'anisole(ly). Selon l'invention, on préconise également une composition thérapeutique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formul (I) ou l'un de ses isomères optiques. Une telle composition peut etre administrée par voie orale, rectale ou injectable. La forme orale est particulière ment intéressante eu égard à la bonne dispersion dans l'eau des dérivés de benzhydrol selon l'invention. Ces produits, qui ont des propriétés bactériostatiques et bactéricides, sont plus préci- sément indiqués pour le traitement des maladies infectieuses dues aux bactéries Gram +. Diagramme I D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration. PREPARATION I Obtention du (#)-2',4-dichloro-2-hydroxy-5-(1,1,3,3-tétraméthyl- butyl)-benzhydrol (Exemple 1; N de code R.7272) autre nomenclature : (#)-2-(&alpha;-hydroxy-2,4-dichlorobenzyl)-4-(1,1,3,3- tétraméthylbutyl)-phénol. a) 4-(1,1,3,3-tétraméthylbutyl-anisole Dans un réacteur de 4 litres équipé d'un réfrigérant ascendant, d'un thermomètre, d'un dispositif d'agitation et de deux ampoules à introduction, on place 336,93 g (1,633 mole) de 4-(1,1,3,3-tétraméthylbutyl)-phépol et 1260 ml d'éthanol à 95 % Mélange éthanol-eau (95:5)vtvJ. La solution résultante est chauffée à 600C au bain-marie. On introduit ensuite 83,6 g (2,09 moles) de NaOH et 251,28 g (1,99 mole) de (CH3O)2SO, (soit 189 ml de sulfate de méthyle de densité 1,33 g/cm3), chacun de ces deux produits étant sous agitation introduit en cinq portions par une ampoule, la durée d'introduction étant de 1 h 20 min. On ajoute alors 20,9 g (0,523 mole) de NaOH. Le milieu réactionnel est alors chauffé au reflux pendant 3 heures et un précipité blanc apparaît.On laisse ensuite le milieu réactionnel pendant 8-12 heures à la température ambiante (15-200C). On contrôle que le pH du milieu réactionnel est basique (pH 12) afin de l'ajuster si nécessaire, puis filtre le précipité sur verre fritté et le lave avec de l'éther [(EtO)20]. Les filtrats sont réunis et concentrés sous vide. Le résidu d'évaporation est repris par de l'eau et de l'éther [(EtO)20]. La phase éthérée est décantée puis lavée jusqu'à neutralité avec de l'eau. On sèche la phase éthérée sur Na2SO4, et élimine l'éther sous vide à 500C. On obtient 360 g d'une huile jaune que l'on distille sous vide pour recueillir 280 g (rendement : 78 %) de produit attendu se présentant sous la forme d'une huile incolore. 2l0C = 1,506. @D Pureté C.P.V. (chromatographie en phase vapeur) = 96 %. b) 2-(2,4-dichlorobenzoyl)-4-(1,1,3,3-tétraméthylbutyl)-anisole. Dans un réacteur de 4 litres, équipé d'un réfrigérant ascendant surmonté d'une garde à CaCl@, d'un dispositif d'agitation, d'un thermomètre et d'une ampoule pour introduire des substances solides, on place 165,27 g (0,75 mole) de 4-(1,1,3,3-tétraméthyl- butyl)-anisole, 172,8 g (0,825 mole) de chlorure de 2,4-dichlorobenzoyle et 1500 ml de CH2C12 anhydre. On ajoute lentement par petites portions (durée d'addition 4 heures) 110 g (0,825 825 mole) de AlCl3 anhydre en maintenant le milieu réactionnel sous agitation à une température de 100C. Après avoir laissé le milieu réactionnel à la température ambiante pendant 30 minutes, on le verse dans 3 litres d'acide HCl 0,1 N.On sépare la phase organique et soumet la phase aqueuse à une extraction avec 500 ml de CH2Cl2. Les phases chlorométhyléniques sont réunies, lavées à liteau jusqu'à neutralité et séchées sur Na2SO4. Par élimination de CH2C12 sous pression réduite on obtient 297 g d'une huile orange visqueuse renfermant le produit attendu à une pureté (C.P.V.) de 77 Z. Cette huile est dissoute dans de léther de pétrole [fraction distillant entre 60 et 80 sous 1 atmosphère (approximativement 105 pascals)] et chromotographiée sur 500 g de gel de silice (dans une colonne de 55 mm de diamètre et 520 n de hauteur). On obtient ainsi 219,5 g (rendement : 74 Z) de produit attendu. Pureté (C.V.P.) = 93 %. c) 2-(2,4-dichlorobenzoyl)-4-(1,1,3,3-tétraméthylbutyl)-phénol. Dans un tricol de 2 litres, équipé d'un dispositif d'agitation, d'un thermomètre, d'un réfrigérant ascendant surmonté d'une garde a CaC12, et d'une ampoule à introduction, on place 70 g (0,525 mole) de AlCl3 anhydre et 700 ml -de CH2Cl2. On laisse 20 minutes en contact puis ajoute une solution de 98,5 g (0,25 mole) de 2-(2,4-dichlorobenzoyl)-4-(1,1,3,3-tétraméthylbutyl)-anisole dans 200 ml de CH2C12. La température est maintenue à 10-12 C pendant toute la durée de cette addition (1 h 30 min), puis on agite à la même température pendant 1 heure. On verse le milieu réactionnel dans 2700 ml d'acide HCl 0,1 N. On décante la phase chlorométhylénique et contre-extrait la phase aqueuse avec CH2C12. Les phases chlorométhyléniques sont réunies, lavées à l'eau, séchées sur Na2S04.On obtient 81,23 g d'une huile orange qui cristallise lentement et qui renferme 94,23 % du produit attendu. Par recristallisation dans 820 ml de pentane à -300C on recueille 48,61 g (rendement : 55,7 %) de produit attendu. F X 89-900C. Pureté (C.P.V.) : 99,31 %. d)(#)-2',4'-dichloro-2-hydroxy-5(1,1,3,3-tétraméthylbutyl)- benzhydrol Dans un réacteur ouvert de 4 litres, muni d'un thermomètre et d'un dispositif d'agitation, on place 62,5 g (0,165 mole) de 2-(2,4-dichlorobenzoyl)-4-(1,1,3,3-tétraméthylbutyl)-phénol et 2400 ml de méthanol. Le mélange résultant est refroidi à 150C par un bain d'eau froide puis sous agitation on ajoute KBH4 par petites portions pendant 1 heure; la température monte jusqu'à 20 C, puis on laisse sous agitation le milieu réactionnel pendant 8 à 18 heures à la température ambiante. On le verse ensuite dans 4600 ml d'eau froide. Il se forme un précipité blanc laiteux, qui n'est pas filtrable tel quel. On acidifie avec HCl 1 N (250 ml) jusqu'à pH 2. Les cristaux blancs sont extraits avec 2 x 500 ml d'éther [(EtO)2O]. La phase éthérée que l'on recueille est lavée avec de l'eau jusqu'à neutralité, séchée sur Na2S04, puis on élimine l'éther par distillation sous vide pour obtenir un produit de couleur blanc-crème mal cristallisé. Par recristallisation dans l'hexane on obtient 55 g (rendement du stade d : 87 %; rendement global des stades a-d : 24,3 %) de produit attendu. F = 99 - 1000C. Pureté (C.P.V.) 99,6 %. La préparation suivante illustre l'obtention du 2-(2,4-dichlorobenzoyl)-4-(1,1,3,3-tétraméthylbutyl)-phénol en une seule étape à partir du 4-(1,1,3,3-tétraméthylbutyl)-anisole. PREPARATION II (i) Dans un réacteur de 4 litres muni d'un réfrigérant ascendant surmonté d'une garde à CaC12, d'un dispositif d'agitation, d'un thermomètre et d'ampoules d'introduction de substances, on place 9,25 g (42 millimoles) de 4-(1,1,3,3-tétraméthylbutyl)-anisole, 9,68 g (46,2 millimoles) de chlorure de 2,4-dichlorobenzoyle et 84 ml de CH2C12 anhydre. On ajoute lentement, par petites portions, 6,16 g (46,2 millimoles) de AlCl3 anhydre sous agitation et en maintenant la température à 100 C. Lorsque cette addition est terminée, le milieu réactionnel est abandonné 30 minutes à 100C puis a la même tempéra- ture on ajoute 81 ml de CH2C12 pour se placer dans les conditions de concentration du stade c) de la préparation I.On introduit alors 11,76 g (88,2 millimoles) de A1C13 et laisse réagir pendant 1 heure à 100C. On verse le milieu réactionnel dans 664 ml d'acide HC1 0,1 N. On décante la phase chlorométhylénique et contre-extrait la phase aqueuse avec CH2C12. Les phases chlorométhyléniques sont réunies, lavées a l'eau et séchées sur Na2S04. On obtient 16,27 g d'un mélange renfermant le produit attendu et des impuretés (le rendement théorique de 100 % conduirait à 15,93 g de produit attendu Dans ce mélange la pureté du 2-(2,4-dichlorobenzoyl)-4-(1,1,3,3-tétraméthylbutyl)- phénol déterminée par C.P.V. est de 74 Z. Par cristallisation sur colonne de silice puis recristallisation dans le pentane à -300C on obtient le produit attendu (pureté C.P.V. de 99,3 Z) avec un rendement de 56 X. (ii) A partir du 2-(2,4-dichlorobenzoyl)-4-(1,1,3,3-tétra- méthylbutyl)-phenol on obtient le R. 7272 en procédant comme indiqué au stade d) de la préparation I. PREPARATION III Obtention du (#)-2',4'-dichloro-2-hydroxy-5-tertiobutyl-benzhydrol (Exemple 5; N de code R. 7288) Autre nomenclature : (#)-2-(&alpha;-hydroxy-2,4-dichlorobenzyl)-4- tertiobutylphénol En procédant comme indiqué dans la préparation I ci dessus et en remplaçant le 4-(1,1,3,3-tétraméthylbutyl)-phénol par le 4-tertiobutylph6aol, on obtient successivement a) le 4-tertiobutyl-anisole, nD27 C = 1,499 b) le 2-(2,4-dichlorobenzoyl)-4-tertiobutyl-anisole, F. 89,50C c) le 2-(2,4-dichlorobenzoyl)-4-tertiobutyl-phénol, F. 42-430C, et d) le (+)-2',4'-dichloro-2-hydroxy-5-tertiobutyl-benzhydrol, F. 119-1200C. On a résumé ci-après les résultats des essais qui ont été entrepris avec les produits des exemples 1 (R. 7272) et 5 (R. 7288) selon l'invention, d'une part, et avec le B-ll (CLOFOCTOL) en tant que produit de rdférence, d'autre part. A - TOXICITE ET TOLERANCE Les essais ont été effectués sur des lots de souris (males et femelles) pesant chacune 18 à 20 g et recevant les produits à tester aux doses de 0,5 g/kg, 0,8 g/kg, 1,6 g/kg, 2 g/kg, 3,2 g/kg, 4 g/kg et/ou 6,4 g/kg per os dans un milieu aqueux renfermant 20 g/l de carboxyméthylcellulose, les animaux étant observés pendant les 14 jours suivant l'administration.On a observé que 10) les R. 7272 et R. 7288 sont moins toxiques que le B-ll, la DL-50 du R. 7272 étant supérieure a 6,4 g/kg, celle du R. 7288 étant de l'ordre de 3 g/kg, alors que celle du B-ll est égale à 2 g/kg; 20) les R. 7272 et R. 7288 sont mieux tolérés que le B-ll, notamment en ce qui concerne les effets secondaires - pas de diarrhée à la dose de 2 g/kg pour le R. 7272 et le R. 7288, alors que le B-ll induit une diarrhée des la dose de 0,8 g/kg; - pas de modification pondérale jusqu'à 2 g/kg du foie et des reins des animaux traités avec le R. 7272 et le R. 7288, alors que le B-ll induit une légère hypertrophie hépatique à partir de 0,8 g/kg; - hypothermie moins nette et moins prolongée dans le temps pour le R. 7272 et le R. 7288. B - ACTIVITE ANTIBACTERIENNE L'activité antibactérienne a été étudiée in vitro, selon la technique usuelle des dilutions, vis-à-vis de plusieurs souches, de façon à déterminer la concentration minimale inhibitrice (en abrégé M.I.C. ), c'est-à-dire la concentration minimale bactériostatique. Les résultats de cette étude sont consignés dans le tableau II ci-après, les souches utilisées étant celles des catalogues de 1"'Institut pasteur" (en abrégé CIP), du "Centre International de Distribution de Souches et d'Information sur les Types microbiens de Lausanne" (en abrégé La) et de l"'American Type Culture Collection" (an abrégé ATCC). Il résulte des essais qui ont été entrepris que les produits selon l'invention sont particulièrement intéressants vis-à-vis des souches Gram +. TABLEAU II Activité antibactérienne (en g/ml Exemple 1 Exemple 5 Clofoctol Souches bactériennes (R. 7272) (R. 7288 (B.11) MIC MIC) MIC Staphylococcus aureus La 659 4 3 6 Staphylococcus auress ATCC 6538 P 3 4 8 Streptococcus pyogenes La 1178 1 1 2 Streptococcus pyogenes CIP A.241 2 2 4 Streptococcus pyogenes CIP 56.1 2 2 3 Streptococcus pyogenes CIP 56,41 2 3 4 Streptococcus pyogenes CIP 56,45 1 1 2 Streptococcus La 147 5 2 7 Streptococcus faecalis CIP 53.152 2 5 6 Streptococcus faecalis CIP 55.142 4 3 5 Diplococcus pneumoniae La 209 2 4 4 Diplococcus pneumoniae La 210 2 3 5 Bacillus subtilis ATCC 6633 3 4 4 REVENDICATIONS 1. Nouveau dérivé de benzhydrol, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par a) les 2-(&alpha;-hydroxy-halogénobenzyl)-4-alklphénols de formule générale où R est un groupe alkyle en C3 -C8 à chatne hydrocarbonée ramifiée, et Ar représente un groupe halogénophényle de formule où R1 est F, C1 ou Br, et R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun H, F, Ci ou Br; et b) leurs énantiomères. 2. Nouveau dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par a) les 2-(&alpha;-hydroxy-halogénobenzyl)-4-alkylphénols de formule où R est CH(CH3)2, C(CH3)3, CH2C(CHj)3 ou C(CH3)2CH2C(CH3)3; et b) leurs énantiomères. 3. (#)-2',4'-Dichloro-2-hydroxy-5-(1,1,3,3-tétraméthylbutyl)- benzhydrol et ses énantiomères. 4. (+)-2',4'-Dichloro-2-hydroxy-5-tertiobutyl-benzhydrol et ses énantiomères. 5. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un dérivé de benzhydrol selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 6. Procédé de préparation d'un dérivé de benzhydrol de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un2-(halogénobenzoyl)-4-alkylphénol de formule où R et Ar sont déìnis comme indiqué dans la revendication 1, à une réaction de réduction, de façon a transformer le groupe carbonyle CO en groupe carbinol CHOH, cette réaction étant avantageusement effectuée dans un alcool inférieur en C1-C3, à une température comprise entre 10 et 200 C, avec comme agent réducteur un borohydrure notamment choisi parmi NaBH4 et KBH4. 7. Procédé de préparation selon la revendication 6 pour la synthèse d'un dérivé de benzhydrol de formule I, ledit procédé, dans lequel le dérivé carbonyle de formule V est préparé à partir d'un 4-alkylphénol, étant caractérisé en ce que a) on soumet un 4-alkylphénol de formule (où R est défini comme indiqué dans la revendication 1) a une réaction de méthylation pour obtenir un 4-alkyl- anisole de formule b) on soumet le 4-alkylanisole III ainsi obtenu à une réaction de benzoylation au moyen d'un halogénure d'@alogénobenzoyle de formule Hal-CO-Ar (IIIa) (où Hal est F, C1, Br ou I et Ar est un groupe halogéno phényle tel que défini dans la revendication 1) pour obtenir un 2-(halogénobenzoyl)-4-alkylanisole de formule c) on soumet le 2-(halogénobenzoyl)-4-alkylphénol IV ainsi obtenu à une réaction de déméthylation pour obtenir le 2-(halogénobenzoyl)-4-alkylphénol de formule V, puis d) on soumet le 2-(halogénobenzoyl)-4-alkylphénol ainsi obtenu à une réaction de réduction au moyen d'un borohydrure de sodium ou potassium, à raison de plus de 1 mole de borohydrure pour 1 mole de 2-(halo génobenzoyl)-4-alkylphénol.