Brevet FR2539414A1 — publié le 19840720

Dérivés de la pyrimidine. leur procédé de préparation et les médicaments ayant une activité sur le système nerveux central qui en contiennent. La présente invention concerne en tant que produits industriels nouveaux des dérivés de la pyrimidine ainsi que leur méthode de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux composés selon l'invention comprennent l'ensemble des composés de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2, considérés isolément, représentent chacun un groupe alkyle inférieur, ou encore R1 et R2, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, constituent un hétérocycle pouvant éventuellement comporter un second hétéroatome. Parmi les hétérocycles que peut représenter le groupe on peut notamment citer la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, l'hydroxy-4 pipéridine; X désigne soit un atome d'azote, soit un groupe n représente un nombre entier égal a 9 lorsque X désigne ou égal à 2 ou 3 lorsque X désigne un atome d'azote;R3 représente soit un atome d'hydrogène soit un groupe dans lequel R4 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle ou un groupe phényle éventuellement substitué, et des composés de formule générale (II), dans laquelle les substituants en positions 2 et 4 sont inversés dans laquelle R1, R2, R3, X et n ont la meme signification que dans la formule générale (I). Les composés (I) et (II) fournissent avec les acides minéraux ou organiques des sels solubles. Ces sels, avec des acides pharmaceutiquement acceptables, font partie intégrante de l'invention. Les composés (I) peuvent être préparés à partir de la méthylthio-2 hydroxy-4 pyrimidine (1) selon le schéma réactionnel suivant Cette méthode n'est applicable que lorsque l'amine ne comporte pas de substituant hydroxyle. Par action d'une amine sur la méthylthio-2 hydroxy-4 pyrimidine (1), on obtient le composé (2). On opère soit au sein d'un solvant inerte tel que le benzène ou le toluène, soit avec un large excès de l'amine qui joue le rôle de solvant et ie plus souvent à température de reflux du solvant ou de l'amine. Par action de l'oxychlorure de phosphore sur 2, on obtient le dérivé chloré 3. Ce dernier, par chauffage avec l'amine au sein d'un solvant inerte tel que le toluène ou le xylène et en présence de carbonate alcalin, conduit au composé (I), dans lequel R3 représente l'hydrogène. Lorsque R3 représente un groupe acyle, on obtient les composés (I) à partir des composes (I) R3 = H par un procédé habituel d'acylation et en particulier par action du chlorure diacide R3COC1 au sein d'un solvant convenable tel que le chlorure de méthylène et en présence d'un accepteur d'hydracide comme la triéthylamine. Les composés (II) peuvent être prépares par la méthode suivante A partir de l'uracile 9,par action de l'oxychlorure de phosphore, on obtient la dichloro-2,4 pyrimidine 5. Par action sur 5 d'une amine on obtient principalement le composé aminé 6. On opère dans un solvant convenable tel que le tétrahydrofuranne en présence d'un composé organique accepteur d'hydracide tel que la triéthylamine et à température peu élevée comprise.en général entre 0 C et la température ambiante. Le produit brut de réaction est constitué du composé 6 accompagné d'une petite quantité de l'isomère de position où le groupe aminé est en position 2. On purifie le composé 6 par les procédés habituels et notamment par chromatographie sur gel de silice. Par chauffage du composé 6 avec l'amine au sein d'un solvant tel que le n-butanol, on obtient le composé (II), dans lequel R3 représente l'hydrogène. Les composés (II) dans lesquels R3 représente un groupe acyle sont obtenus à partir des composés (II) R3 = H de la façon indiquée pour les composés (I). Ce procédé, en inversant l'ordre de réaction des amines permet également d'avoir accès aux composés (I). En particulier, il est le seul applicable lorsque le groupe aminé comporte un ou plusieurs substituants hydroxyle. Les exemples suivants nullement limitatifs sont donnés à titre d'illustration pour la préparation des composés (I) ou (II) suivant les méthodes indiquées précédemment. EXEMPLE 1 Pipéridino-2 ((hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-l]-4 pyrimidine (CM 56371) X = N ; n = 2 ; R = H a) Pipéridino-2 hydroxy-4 pyrimidine On chauffe au reflux, durant 5 h, 50 g de méthylthio-2 hydroxy-4 pyrimidine et 160 ml de pipéridine. La réaction s'accompagne d'un abondant dégagement de méthylmercaptan. On refroidit la solution dans un bain de glace et laisse cristalliser sous agitation. On essore les cristaux et lave avec 250 ml d'éther. On sèche sous vide à 60 C. On obtient le produit attendu (41,5 g); F. 154-156 C. b) Pipéridino-2 chloro-4 pyrimidine On chauffe au reflux et sous agitation pendant 2 h le mélange de 36 g de pipéridino-2 hydroxy-4 pyrimidine et 200 ml d'oxychlorure de phosphore. Après la fin de la réaction, on verse le mélange réactionnel sur 2 kg de glace pilée, puis on neutralise par addition d'ammoniaque en maintenant la température inférieure ou égale à 5 C. On extrait avec de l'éther et sépare la phase organique. On sèche la solution sur sulfate de sodium, puis on évapore le solvant à siccité sous vide. Le résidu huileux cristallise. Poids 37 g; F. 52-54 C. c) CM 56371 On chauffe à reflux pendant 24 h le mélange de 40 g de pipéridino-2 chloro-4 pyrimidine, 26 g de N-(hydroxy-2 éthyl) pipérazine, 56 g de carbonate de potassium dans 600 mol de xylène. On filtre les sels minéraux, puis on évapore à siccité sous vide. On dissout le résidu dans l'éther isopropylique bouillant et laisse cristalliser. On essore les cristaux et concentre pour obtenir un second jet. Poids : 49 g; F. 86-880C. EXEMPLE 2 Pipéridino-2 (Cméthvlènedioxy-3,4 benzoyloxy)-2 éthyl]-4 pipérazi nyl-1]-4 pyrimidine dicylorhydrate monohydrate (CM 56393) On dissout 21 g du composé CM 56371 obtenu à l'exemple 1 dans 500 ml de chlorure de méthylène et 25 ml de triéthylamine. Sous agitation, on ajoute goutte à goutte à température ambiante la solution de 28 g du chlorure de l'acide méthylènedioxy-3,4 benzolque dans 100 ml de chlorure de méthylène. Après la fin de l'addition on laisse une nuit sous agitation à température ambiante, puis on ajoute une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH acide. On sépare la couche aqueuse et neutralise par addition de solution de carbonate de sodium. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, sépare la phase organique et sèche sur sulfate de sodium. On évapore le solvant à siccité et on obtient un produit huileux. Celui-ei est dissous dans l'éther anhydre et on ajoute une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther anhydre jusqu'à pH acide. On essore le chlorhydrate et recristallise dans l'alcool éthylique à 950C. On obtient finalement 28 g du-dichlorhydrate qui cristallise avec une molécule d'eau. F. 252-254"C. EXEMPLES 3 à 21 a) En opérant comme dans l'exemple la), mais en faisant varier l'amine on obtient les produits 2 réunis dans le tableau I ci-après. b) En opérant comme dans l'exemple lb), mais en faisant varier le composé de départ 2, on obtient les composés 3 figurant dans le tableau Il ci-après. c) En opérant comme dans l'exemple lc) à partir des différents composés 3 et en faisant varier l'amine on obtient les composés (I) R3 = H rassemblés dans-le tableau III ci-après. d) En opérant comme dans l'exemple 2 à partir de divers composés (I) R3 = H et en faisant varier l'halogénure d'acide utilisé, on obtient les divers composés (I) R3 différant de H, réunis dans le tableau IV ci-après. EXEMPLE 22 (CHydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-2 pipéridino-4 pyrimidine (CM 56374) X=N; n=2 ; R3 = H a) Dichloro-24 qsyrimidine A un mélange de 25 g d'uracile et 125 ml d'oxychlorure de phosphore, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, 31 ml de diméthylaniline. L'addition terminée, on chauffe 2 h au reflux, puis on distille l'excès d'oxychlorure de phosphore. On verse le mélange réactionnel sur de la glace pilée et extrait avec 1 litre d'éther. On sépare la phase organique, lave avec une solution de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau. On sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant àsiccité. On distille l'huile résiduaire sous pression réduite, E. 80-81 C/0,1 mm Hg. Le distillat (24,1 g) cristallise; F. 59-61 C. b) Pipéridino-4 chloro-2 pyrimidine A la solution de 3 g de dichloro-2,4 pyrimidine dans 10 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute sous agitation, à température ambiante, 2,42 g de triéthylamine. On refroidit entre 0 et 50C et on ajoute lentement 1,87 g de pipéridine. On poursuit l'agitation pendant 1 h, puis on verse le mélange dans 200 ml d'eau glacée. Il se forme un précipité. On 11 essore et on le lave avec de l'eau. Après séchage, on le chromatographie sur colonne de silice. En éluant avec un mélange cyclohexane-éther de teneur croissante en éther, on obtient en tête les impuretés, puis dans les fractions suivantes le produit attendu. Après évaporation du solvant et recristallisation dans l'hexane, on obtient finalement 2,9 g de pipéridino-4 chloro-2 pyrimidine. F. 820C. c) CM 56374 A la solution de 1 g de pipéridino-4 chloro-2 pyrimidine dans 25 ml de n-butanol, on ajoute 0,72 g de (hydroxy-2 éthyl)-l pipérazine. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 h 30 min, puis on concentre à siccité sous vide. On reprend le résidu dans 100 ml de solution aqueuse diluée de carbonate de sodium et on extrait deux fois avec 150 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de l'eau saturée de chlorure de sodium et sèche la solution sur sulfate de sodium. On évapore le solvant à siccité. Le résidu cristallise. On recristallise dans le mélange acétate d'éthyle-éther isopropylique. Poids : 1 g; F. 76-78"C. EXEMPLE 23 [[(lIéthylènedioxy-3s4 benzoyloxy-2) éthyl]-4 pipérazinyl-l]-2 pipéridino-4 pyrimidine chlorhydrate (CM 56398) X=N; n=2 On opère comme dans l'exemple 2 en utilisant comme produit de départ le CM 56374 obtenu ci-dessus. De la meme façon, on isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate. F. 247-2490C (isopropanol). EXEMPLES 24 à 32 a) En opérant comme dans l'exemple 22b) et en faisant varier l'amine utilisée, on obtient les divers produits rassemblés dans le tableau V ci-après. b) En opérant comme dans l'exemple 22c) et en faisant varier le produit de départ et l'amine utilisée, on obtient les différents produits (II) R3 = H rassemblés dans le tableau VI ci-après. c) En opérant comme dans l'exemple 23 à partir des composés obtenus ci-dessus et en faisant varier l'halogénure d'acide, on obtient les composés (II) R différant de H, du tableau VII ci-après. EXEMPLE 33 (Hydroxy-4 pipéridino)-2 (Chydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-l)-4 pyrimidine (CM 40648) X=N;n=2;R3 H En opérant comme dans l'exemple 22b) avec llhydroxy-2 éthyl-4 pipérazine comme amine, on obtient la chloro-2 ((hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-4 pyrimidine. F. 109 C (acétate d'éthyleéther isopropylique). Ce dernier composé traité par l'hydroxy-4 pipéridine suivant la technique de l'exemple 22c) conduit au composé CM 40648, F. 144-1460C (acétonitrile). Eventuellement, CM 40648, traité par le chlorure de l'acide méthylènedioxy-3,4 benzoïque ainsi qu'indiqué dans l'exemple 2, conduit à CM 40652, X=N ; n=2 isolé sous forme de dichlorhydrate, F. 256-2580C (méthanol). Les composés, objets de la présente invention, possèdent d'intéressantes activités sur le système nerveux central et, en particulier, des actions antidépressives. Les produits, selon l'invention, ont été soumis à des essais pharmacologiques en vue de déterminer leur activité sur le système nerveux central. On indiquera ci-dessous les diverses épreuves auxquelles ont été soumis les produits. Toutes les substances ont été administrées per os et étudiées à la dose de 10 mg/kg, comparativement à l'imipramine. REACTIO.N DITF. nz DESESPOIR Ce test a été réalisé chez la souris femelle, OSI (Iffa Credo), pesant 18 à 23 g, selon la méthode décrite par Porsoît (Archives Internationales de Pharmacodynamie, 1977, 229, 327-336). Le principe de ce test est le suivant : lorsqu'une souris est placée dans un récipient étroit, rempli d'eau, elle se débat puis au bout de 2 à 4 min, elle s'immobilise et flotte sur le ventre, le dos arrondi, les pattes postérieures ramenées sous le corps et elle ne fait que quelques mouvements nécessaires pour se maintenir la tête hors de 11 eau C'est la réaction dite de désespoir (despair reaction). Certains psychotropes3 notamment les antidépresseurs, allongent le temps pendant lequel la souris se débat. Le protocole suivant a été choisi Les produits à étudier ont été administrés oralement à la dose de 10 mg/kg. 1 h plus tard, les animaux sont placés dans un récipient étroit (10 x 10 x 10 cm), rempli d'eau, sur une hauteur de 6 cm, la température de l'eau étant de 240C. Les animaux sont laissés 6 min dans l'eau et on mesure le temps où l'animal reste immobile entre la 2e et la 6e minute. Plus ce temps est court, plus la substance est active. Chaque substance a été étudiée sur un lot de 10 souris. Les résultats sont la moyenne d'au moins deux expériences. ANTAGONISME DE Li PTOSE INDUITE PAR LA RESERPINE Ce test, décrit par GOURET [Journal de Pharmacologie (Paris), 1973, 4 (1), 105-128], a été réalisé chez la souris femelle OSI (Iffa-Credo), pesant 18 à 23 g. La réserpine entraîne un ptôsis 1 h après son administration intraveineuse; certains antidépresseurs, notamment les imipraminiques, s'opposent à ce ptôsis. Le protocole suivant a été choisi Les substances à étudier ont été administrées per os à la dose de 10 mg/kg. Simultanément, la réserpine a été administrée par voie intraveineuse à la dose de 2 mg/kg. 1 h après l'administration de réserpine, on note le nombre d'animaux ne présentant pas de ptôsis. Ce test a été réalisé sur des lots de 10 souris, les résultats sont exprimés en pourcentage d'animaux ne présentant pas de ptôsis et sont la moyenne de, au moins, deux expériences. ANTAGONLSME DE LA CATALEPSIE INDUITE PAR LE TEMENTIL Ce test a été réalisé sur des rats malles, Wistar (Iffa-Credo), pesant 200 à 250 g. Le Témentil est un neuroleptique et, comme tous les neuroleptiques, cette substance bloque les récepteurs dopaminergiques; il en résulte chez l'animal une catalepsie. Certains antidépresseurs, notamment les imipraminiques, s'opposent à cette catalepsie. Le protocole suivant a été choisi Le Témentil est administré aux rats par voie souscutanée, à la dose de 10 mg/kg. 5 h plus tard, les animaux doivent être cataleptiques. Les substances étudiées sont alors administrées per os à la dose de 10 mg/kg. Les rats sont testés 30, 90 et 150 min après cette administration. Ce test est réalisé sur des lots de 5 rats; les résultats sont exprimés en pourcentage d'animaux ne présentant pas de catalepsie et sont la moyenne de, au moins deux expériences. ANTAGONISME DES TREMBLEMENTS A L'OXOTREMORINE Ce test a été réalisé sur des souris femelles, OSI (Iffa-Credo), pesant 18 à 23 g. Le protocole suivant a été choisi Les produits à étudier sont administrés au temps O par voie orale à la dose de 100 mg/kg. Au temps 60 min, l'oxotrémorine est administrée per os à la dose de 1 mg/kg. On note le nombre de souris qui ne tremblent pas 15 min, 30 min et 60 min après l'administration dloxotrémorine. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'animaux qui ne tremblent pas. Chaque substance a été étudiée sur un lot de 10 souris, les résultats sont la moyenne de, au moins, deux expériences. L'ensemble des résultats pharmacologiques obtenus avec divers composés selon l'invention sont rassemblés dans le tableau VIII ci-après. Les résultats. rassemblés dans le tableau VIII montrent clairement que les produits selon l'invention possèdent une activité antidépressive. La Des pair Reaction qui peut être considérée comme une mesure globale de l'activité antidépressive des substances étudiées donne, pour les produits selon l'invention, des résultats souvent supérieurs à ceux obtenus avec l'imipramine. On peut également remarquer que les produits selon l'invention se différencient de l'imipramine par leur profil d'activité. Ils présentent notamment une action dopaminomimétique intense comme le montre le test d'activité anticataleptique mais ont perdu les effets secondaires de type cholinergique présentés par l'imipramine (voir test d'antagonisme à l'oxotrémorine). De plus, les produits selon l'invention sont peu toxiques. Ainsi, la plupart d'entre eux sont totalement atoxiques chez la souris à la dose de 300 mg/kg. Par suite, ces produits peuvent être utilisés en thérapeutique humaine pour le traitement de troubles neuropsychiques tels que les états dépressifs endogènes, réactionnels ou névrotiques et particulièrement dans la dépression d'involution du vieillard. Les produits pourront être présentés sous les formes galéniques correspondant à la voie orale (comprimés, gélules, etc.) et à la voie parentérale (ampoules injectables). La posologie, variable suivant les affections à traiter et la voie d'administration, sera progressive et se situera entre 50 et 300 mg par jour chez l'adulte. A titre d'exemple, on peut indiquer les préparations galéniques suivantes GELULE CM 56393 0,025 g Amidon STA RX 1500 0,140 g Aérosil 200 0,0005 g Stéarate de magnésium 0,0015 g pour 1 gélule n 3. AMPOULE INJECTABLE CM 56393 0,010 g Eau pour préparations injectables 2 ml T A B L E A U I /R1 Caractéristiques N R2 Point de fusion OC (solvant de cristallisation) ( CH)3'CH3 -N Huile /-7 -N S Huile M M -N 0 176-178 (isopropanol) M TABLEAU II I ./R1 Caractéristiques Point de fusion OC (solvant de cristallisation) 2 -N /(CHZ)3'CH3 CCH ) -CH (CH2)3'CH3 -N s 64-65 (isopropanol) 66-68 (isopropanol) \, T A B L E A U I I I NO de code R Base ou sel Exemple du (solvant de (solvant de n0 produit R2 (solvant de cristallisation) N,-'( 3CH3 Dichlorhydrate 3 CM 40564 (CH2)3CH3 N 2 252-254 (isopropanol) ' CH2)3err3 Dichlorhydrate 4 CM 40585 -N U CH O 228-230 (éthanol-acétone) 4 CM 40585 -N Base 5 CM 40592 -N O N 2 112-114 (éther isopropylique:: I N Base Base 7 CM 56408 -N S N 2 111-113 (acetate d'éthyie) T A B L E A U I V Exem- NO de code / R1 ~ ~ Base ou sel - point ple du -N X n R3 de fusion solvant nO produit \ R2 de cristallisation) 8 CM 40575 / CCH2)3CH3 N 2 -CO /\ Dimaleate 8 CM 40575 -N N 2 -CO O 242-244 (CH2)3CR3 (isopropanol) Base 9 i CM 56452 -N N 2 -oeCH2CH3 huile E10,05 200-210 Dimaléate 10 CM 40664 Ir 'I N 2 -C0CH CH CH3 160 (éthanol) 1 Dichlorhydrate 11 CM 40696 rr .. N 2 -CO 244 (acétonitrile acétone) ~ Dichlorhydrate 12 | CM 40622 .. ., N 2 -CO w Cl > 260 (éthanol) 1 Dichlorhydrate 13 CM 40682 ., " N 2 -CO \ 244-246 (acétonitrile) ~ ~ C1 T A B L E A U I V (suite) Exem- NO de code / R1 ~ Base ou sel - point ple du -N s X n R de fusion (solvant nO produit R2 3 de cristallisation) Dichlorhydrate 14 CM 40695 -N X N 2 -CO O F > 260 (éthanol) C1 Dichlorhydrate 15 CM 40680 " " N 2 -CO C1 248-250 U (isopropanol) I OCH, Dichlorhydrate 16 cul 56377 . .. N 2 -CO SOCH 247-249 (éthanol) OCH3 . ~ Difumarate 17 CM 40645 .. .. N 3 -CO-CH2CH3 168-170 (éthanol) ~ ~ Dichlorhydrate 18 CM 56413 ., .. N 3 -CO > -0 256-258 t o > (méthanol) Base 19 19 CM 40605 " " CH O -CO ) 124-126 l \ (acevtonitrile) (acétonitrile) Dichlorhydrate 20 CM 56426 -N B N 2 -CO 9 248-250 h 248-250 (éthanol) 21 ; CM 40619 j -N O N 2 -CO icoy ! | i 'M o) > 260 (méthanol) T A B L E A U V -h'(q PoinC de iusion C (solvant de eristallisarion) 105-107 (éther isopropylique) N 125-127 (acétate d'éthyle - éther -N t OH x isopropylique) / CH2 - CH2 -OII -N 112-114 (acétate d'ethyle) 'CH2-CH2-OH 2 2 T A B L E A U V I i N de code R Base ou sel Exemple du -N / 1 X n Point de fusion C n0 dU n Point de fusion "C 2 R2 (solvant de cristallisation) 24 CM 56376 a -N U N 3 86-88 (éther isopropylique) Base 25 CM 56407 -N S N 2 Base 79-82 (acétate d'éthyle) Dichlorhydrate Dichlorhydrate 26 CM 40649 -N-OH N 2 250-252 (méthanal /CH2-GH2-OH Base \ OH 121-123 (acétate d'éthyle) 2 2 T A B L E A U V I I Exem- NO de code N / R1 sel-point ple du -N- X n R3 de fusion (solvant nO produit R2 R1 ~~ - de cristallisation) OCH \ O , Dichlorhydrate 28 CM 56397 -N T)ichlorhydrate 193-195 (acétne) OCH, 3 29 CM 40645 " .. N 3 -C-CH2-CH3 Difumarate 168-170 168-170 (éthanol) O 30 CM 40646 Tr " N 3 -C -0, Dichlorhydrate 248-250 oJ (éthanol - acétone) 31 2 CM 56421 N H N 2 Dichlorhydrate -N CM 5421 N S N -C \ o 9 (méthanol) i H . . . 32 32 | CM 40653 N 9 H N 2 -C X 230-232 09 (méthanol) T A B L E A U V I I I Despair Anti-catalepsie Antagonisme Antagonisme de n CM Reaction la ptôse à la l'oxotrémoriue (10 (10 mg/kg) 30 min @ min 150 min réserpine (100 mg/kg) (10 mg/kg) 56 452 -23% 50% 0% 0% 55% 0 40 696 -56% 80% 60% 60% 50% 40 622 -32% 20% 0% 0% 0% O 56 377 -26% 0% 0% 0% 26% 0 56 393 -51% 80% 80% 60% 80% 0 56 413 -43% 40% 40% 60% 70% 0 40 605 -59% 80% 60% 40% 40% 0 56 426 -33% 30% 0% 0% 60% 0 40 619 -33% 50% 20% 0% 10% 0 56 371 -47% 70% 60% 80% 75% 0 56 408 -20% 0% 0% 0% 50% O 40 592 -35% 40% 20% 0% 30% 0 40 575 -23% 0% 0% 0% 0% 0 40 622 -32% 20% 0% 0% 0% 0 56 398 -28% 30% 20% 30% 25% 40 645 -30% 20% 20% 20% 56 397 -25% 20% 20% 20% - 40 191 -36% 10% 0% 0% - Imipramine -36% 50% 50% 40% 100% DE50 # 10 mg/k REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de la pyrimidine de formule dans laquelle A et B sont différents et choisis parmi les radicaux dans lequel R1 et R2 considérés isolément représentent chacun un groupe alkyle inférieur, ou R1 et R2 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle pouvant éventuellement comporter un second hétéroatome; notamment les cycles pipéridine, morpholine, thiomorpholine et hydroxy-4 pipéridine et dans lequel X désigne un atome d'azote, ou un groupe n représente un nombre entier égal à 0 lorsque X désigne ou égal à 2 ou 3 lorsque X désigne un atome d'azote; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle dans lequel R4 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe cyclo alkyle ou un groupe phényle éventuellement substitué; et les sels de ces produits avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé pour la préparation de dérivés de la pyrimidine de formule dans laquelle R1, R2, X, n et R3 ont les significations données dans la revendication 1 à exception des produits dans lesquels le radical représente un dérivé hétérocycle comportant un substituant hydroxyle,caractérisé en ce que l'on~réalise les réactions successives - action de la méthylthio-2 hydroxy-4 pyrimidine sur une amine de formule - action de I'oxychlorure de phosphore, sur le produit obtenu; - réaction du produit chloré obtenu avec un composé de formule - et acylation éventuelle du composé obtenu. 3. Procédé pour la préparation de dérivés de la pyrimidine de formules dans lesquelles R1, R2, R3, X et n ont les significations données dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on réalise les opérations suivantes - action de l'oxychlorure de phosphore sur l'uracile de formule - réaction d'une amine de formule sur la dichloro-2,4 pyri midine obtenue réaction du produit amino chloré obtenu avec un composé de formule - et acylation éventuelle du composé obtenu. 4. Médicaments utilisables notamment pour le traitement de troubles neuropsychiques, caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un produit nouveau selon la revendication 1. 5. Médicaments selon la revendication 4, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés pour être administrés, par voie orale ou parentérale, à des doses de 50 à 300 mg de principe actif par jour en une ou plusieurs prises.