Brevet FR2539996A1 — publié le 19840803

L'invention concerne un agent de diagnostic renfermant au moins un sel complexe physiologiquement accep- table. En médecine en se sert depuis déjà longtemps de complexes ou de sels complexes, notamment comme adju- vants pour l'administration d'ions peu solubles (par exem- ple d'ions de fer) et comme antidotes (on s'adresse alors de préférence à des conplexes de calcium ou de zinc) pour détoxiquer des métaux lourds ou leurs isotopes radio-actifs en cas d'administration accidentelle de ceux-ci. Cela étant, les présents inventeurs ont trouvé que certains sels complexes, acceptables du point de vue phy- siologique, dérivant de l'anion d'un acide complexant et d'un ou plusieurs ions centraux d'éléments de numéros atomi- ques 21 à 29, 43, 44 ou 57 à 83 et éventuellement d'un ou plusieurs cations, physiologiquement inoffensifs, provenant de bases minérales et/ou organiques ou d'amino-acides, con- viennent remarquablement bien pour la préparation d'agents de diagnostic utilisables dans les méthodes reposant sur l'e Mploi de la RMN{zeugmatographie), des rayons X (radiographie) ou des ultrasons (échographie ou ultrasonographie). La présente invention a donc pour objet un agent de diagnostic renfermant au moins un sel complexe, accepta- ble du point de vue physiologique, dérivant de l'anion d'un acide complexant et d'un ion central (il peut également y en avoir plusieurs) provenant d'un élément dont le numéro atomique est l'un des nombres suivants: 21 à 29, 42, 44 et 57 à 83, et éventuellement d'un cation physiologiquement inoffensif (il peut également y en avoir plusieurs) prove- nant d'une base minérale et/ou d'une base organique ou d'un amino-acide, éventuellement avec les additifs habituelle- ment utilisés en pharmacie, sous la forme d'une solution ou d'une suspension dans un milieu aqueux. Pour les applications auxquelles on destine l'agent de diagnostic conforme à l'invention l'élément qui est défini ci-dessus par son numéro atomique et qui forme l'ion central ou l'un des ions centraux du sel complexe physiologiquement acceptable n'a évidemment pas besoin d'être radio-actif. Lorsque l'agent conforme à l'invention est destiné à être utilisé pour le diagnostic par RMN il faut que l'ion central du sel complexe soit paramagnétique C'est le cas en particulier des ions divalents et trivalents des éléments de numéros atomiques 21 à 29, 42, 44 et 58 et 70 Comme ions appropriés on citera par exemple les ions de chrome(III), de manganèse(II), de fer(III), de fer(II), de cobalt(II), de nickel(II), de cuivre(II), de praséodyme(III), de néo- dyme(III), de samarium(III) et d'ytterbium(III) On appré- cie tout particulièrement, parcequ'ils ont un moment magnéti- que très intense, les ions de gadolinium(III)# de terbium(III), de dysprosium(III), d'holmium(III) et d'erbium(III). Lorsque le produit conforme à l'invention doit être utilisé pour le diagnostic par rayons X il faut que l'ion central dérive d'un élément de numéro atomique assez élevé si l'on veut atteindre une absorption suffisante des rayons X Pour cela on pourra utiliser, ainsi que les présents inventeurs l'ont trouvé, des agents de diagnostic qui con- tiennent un sel complexe, acceptable du point de vue physio- logique, dont l'ion central est celui d'un des éléments de numéros atomiques compris entre 57 et 83; il s'agira par exemple de l'ion de lanthane(III), des ions de la série des lanthanides qui ont été mentionnés ci-dessus, de l'ion d'or(III),de l'ion de plomb(-II) ou, surtout, de l'ion de bismuth(III). Pour l'application en échographie (ultrasonogra- phie) conviennent aussi bien les agents conformes à l'inven- tion qui sont destinés au diagnostic par RMN que ceux qui sont destinés au diagnostic par rayons X. Les acides complexants qui conviennent sont notam- ment ceux qui sont ordinairement utilisés pour le complexa- ge des ions centraux mentionnés ci-dessus Parmi les acides complexants appropriés on trouve par exemple les composés de ce genre qui contiennent de 3 à 12, de préférence de 3 à 8, radicaux d'acide méthylènephosphonique, d'acide méthylène-carbohydroxamique, carboxyéthylidênes ou, surtout, carboxyméthylènes,un, deux ou trois de ces différents ra- dicaux étant fixés à un atome d'azote étayant la formation du complexe Lorsque trois des radicaux acides sont fixes sur un atome d'azote on a affaire aux acides complexants qui sont à la base des sels complexes répondant à la for- mule générale II: N(CH 2 X)3 (II) dans laquelle les X représentent des radicaux -COOY, -PO 3 HY ou -CONHOY dans lesquels Y représente un atome d'hydrogène, un équivalent ionique de métal et/ou un cation, dépourvu d'inconvéniehn physiologiques, provenant d'une base minérale ou organique ou d'un amino-acide, avec la condition supplémentaire qu'au moins deux des substituants Y représen- tent des équivalents ioniques de métaux de numéros atomiques 21 à 29, 42, 44 ou 57 à 83 S'il n'y a qu'un ou deux de ces radicaux acides sur un atome d'azote alors celui-ci est re- lié à un autre atome d'azote par l'intermédiaire d'un-radi- cal éthylène éventuellement substitué ou par l'intermédiaire de 1 à 4 motifs éthylènes, chacun étant relié au suivant par un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre étayant la formation du complexe Comme acides complexants de ce dernier type on apprécie beaucoup ceux qui répondent à la formule générale I: X-CH 2 2 CH 2-X (I) N-A-N 2 V-CHR 'CHR -V dans laquelle X a la signification qui vient d'être donnée, A représente un radical répondant à l'une des for- mule s:. -CHR 2-CHR 3, -CH -CH 2-(ZCH CH 2)m N(CH 2 X)2 CH 2-CH 2 'N(CH 2 X)2 -CH 2-CH-CH 2 et -CH 2-CH 2-N-CH 2-CH 2- dans lesquelles X a la signification précédemment donnée, R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal méthyle, R et R forment ensemble un radical triméthylène 2 3 ou un radical tétraméthylène ou représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical al- kyle inférieur, un radical phényle ou un radi- cal benzyle, R 2 pouvant aussi représenter un atome d'hydrogène et R 3 un radical: -(CH 2) p C 6 H 4-W-protéine dans lequel p est égal à O ou à 1, W repré- sente un radical -NN-, -NHCOCH 2 ou -NHCS-, et "-protéine" désigne un radical de protéine, m désigne un nombre égal a 1, à 2 ou à 3, Z représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou l'un des radicaux: NCH 2 X et _ NCH 2 CH 20 R 4 dans lesquels X a la signification qui a été donnée plus haut et R 4 représente un radical alkyle inférieur, et V a l'une des significations qui ont été données ci-dessus pour X ou représente l'un des radi- caux: -CH OH, -CONH(CH 2)nx et -COB 2 CO H H 2N X dans lesquels X a la signification précédemment donnée, B repré- sente un radical de protéine ou de lipide et n désigne un nombre de 1 à 12, ou encore, dans le cas o R 1 R 2 et R 3 représentent chacun un atome d'hydrogène, les deux symboles V forment ensemble un radical: CH X CH X -CN 22-H 2- -(CH 2)W-N-CH 2-CH 2-N-(CH 2)w- dans lequel X a la signification précédemment donnée et W désigne un nombre égal à 1, à 2 ou à 3, avec la condition qu'au moins deux des substituants Y repré- sentent des équivalentsioniques de métaux de numéros atomiques 21 à 29, 42, 44 ou 57 à 83. Les acides complexants peuventêtre reliés,sous la forme de conjugués, avec des biomolécules dont on sait qu'elles se concentrent tout particulièrement dans l'organe ou la partie d'organe à étudier De telles biomolécules sont par exemple des hormones, telles que l'insuline, des prostaglandines, des hormones stéroidiques, des sucres aminés, des peptides, des protéines ou des lipides Il convient de faire une mention spéciale pour les conjugués formés avec des albumines, telles que l'albumine sérique humaine, des anticorps, par exemple des anticorps monoclonaux spécifiques d'antigènes associés à des tumeurs, ou 1 'antimyosine Les agents de diagnostic qui con- tiennent de tels conjugués conviennent par exemple pour le diagnostic de tumeur et d'infarctus Pour les examens portant sur le foie on se servira par exemple de conjugués ou de compo- sés d'inclusion formés avec des liposomes, qui sont mis en jeu par exemple sous la forme de vésicules unilamellaires ou multilamellaires de phosphatidylcholine ou de cholestérol. La formation du conjugué fait intervenir soit un radical car- boxy de l'acide complexant, soit, dans le cas des protéines ou des peptides, également un radical-(CH 2) -C 6 H 4-W tel que défini ci-dessus à propos de la formule I Ru cours de la formation d'un conjugué entre, d'une part, un acide com- plexant et, d'autre part, une protéine, un peptide ou un li- pide il peut parfois arriver que plusieurs des radicaux acides se fixent sur la biomolécule macromoléculaire Dans ce cas chacun des radicaux acides complexants peut porter un ion central Lorsque les acides complexants ne sont pas liés à des biomolëcules ils portent éventuellement deux ions cen- traux, mais plus particulièrement un ion central. Parmi les sels complexes de formule générale I on apprécie beaucoup, par exemple, ceux qui répondent à la - formule générale Ia: X-CH 2 V-CHR 1 CH 2-x N-CHR 2 _CHR 33 _N CHR 1 V (Ia) dans laquelle X, V, R 1, R 2 et R 3 ont les significations qui ont été données plus haut à propos des formules I et II. Pour préparer les sels complexes de formule générale Ia on peut envisager, entre autres, les acides com- plexants suivants: 'acide éthylêne-diamine-têtracétique, l'acide éthylènediamine-tétracéhydroxamique, l'acide cyclohexylène-diamine-1,2 têtracétique trans, l'acide butylène-diamine-2,3 tétracétique DL, l'acide butylêne-diamine-1,2 tétracétique DL, l'acide propylêne-diamine-1,2 tétracétique DL; l'acide diphényl-1,2 éthylène-diamine-tétracétique, l'acide éthylène-dinitrilo-tétrakis-(méthane-phosphonique) et l'acide N-(hydroxv-2 éthyl) éthylène-diamine-triacétique. D'autres sels complexants de formule géné- rale I sont également d'un grand intérêt, par exemple ceux qui répondent à la formule générale Ib: - CH X X-CH 2 C (,2 N-CH 2-CH 2-(z-CH 2-C H 2)m - V-CH Rm CHR 1 V V-CHR 1/ (Ib) dans laquelle X, V, Z, R 1 et m ont les significations qui ont été données ci-dessus Lorsque Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre il est préférable que m soit égal à 1 ou à 2. Pour préparer les sels complexes de formule générale Ib on pourra utiliser, entre autres, les acides complexants suivants: l'acide diéthylène-triamine-pentacétique, l'acide triéthylène-tétraminehexacétique, l'acide tétraéthylène-pentamine-heptacétique, l'acide dioxo-13,23 tris-(carboxyméthyl)-15,18,21 penta- aza-12,15,18,21,24 pentatriacontane-dioique, l'acide bis-(carboxy-1 éthy)3,9 triaza-3,6,9 undécane-diolque, l'acide diéthylène-triamine-pentakis-(méthylène-phospho- nique), l'acide diaza-1,10 dioxa-4,7 décane-tétracétique-1,1,10,10 et l'acide diaza-1,10 dithia-4,7 décane-tétracétique-1,1,10,10. On compte également parmi les sels complexes de formule générale I qui conviennent particulièrement bien ceux qui répondent à la formule générale Ic: X-CH -CH 2, CH 2-X N-CH-C -N 2 _ 2 v CH CH j H 2 H 2 (Ic), (CH 2 (CH) N-CH 2-CH z-N X-CH 2 CH 2 X dans laquelle X et W ont les significations qui ont été don- nées ci-dessus à propos de la formule I. Pour préparer les sels complexes de formule générale Ic on peut utiliser comme acides complexants, entre autres, l'acide tétra-aza-1,4,8,11 cyclotétradécane-tétracé- tique et, surtout, l'acide tétra-aza-1,4,7,10 cyclododécane- tétracétique. Comme autres acides complexants convenant pour la préparation de sels complexes de formule générale I on citera par exemple le tris-Lbis-(carboxyméthyl)-amino 7- 1,2,3 propane et l'acide nitrilo-tris-(éthylène-nitrilo)- hexacétique Comme exemple d'acide complexant pour la pré- paration de sels complexes de formule générale II on citera l'acide nitrilotriacétique. Lorsque les atomes d'hydrogène acides de l'acide complexant ne sont pas tous remplacés par l'ion cen- tral ou les ions centraux il est bon, pour augmenter la solubilité du sel complexe, de remplacer les atomes d'hydro- gène restants par des cations, inoffensifs du point de vue physiologique, provenant de bases minérales et/ou organiques ou d'amino-acides Citons par exemple, comme cations minéraux, ceux du lithium, du potassium et f surtout, du sodium, comme cations de bases organiques ceux d'amines primaires, secon- daires ou tertiaires telles que l'ëthanolamine, la diéthanol- amine, la morpholine, la glucamine, la N,N-diméthylglucamine et, surtout, la N-méthylglucamine, et, comme cations d'amino- acides, ceux de la lysine, de l'arginine ou de l'ornithine. Les acides complexants dont on a besoin pour le produit (agent de contraste) conforme à l'invention sont connus ou peuvent être préparés de manière connue. C'est ainsi que l'acide dioxo-13,23 tris- (carboxym*thyl)-15,18, 21 penta-aza-12,15,18, 21,24 penta- triacontane-dioique est préparé par la méthode suivante, qui constitue une amélioration de celleque proposent R A Bulman et al dans Naturwissenschaften 68, ( 1981) 483: on met 17,85 g (soit 50 millimoles) d'acide bis-(dioxo- 2,6 morpholino)-1,5 aza-3 pentane-acétique-3 en suspension dans 400 ml de diméthylformamide anhydre et,après av Dir ajouté 20,13 g (soit 100 millimoles) d'acide amino-11 undécanoi- que, on chauffe pendant 6 heures à 70 C On concentre la solution limpide sous pression réduite On agite le résidu jaune huileux, à la température ambiante avec 500 ml d'eau. Un corps solide volumineux, presque blanc précipite alors; on le sépare par essorage et on le lave plusieurs fois à l'eau Pour le purifier davantage on introduit le produit obtenu dans 200 ml d'acétone et on agite pendant 30 mi- nutes à la température ambiante Apres essorage et sécha- ge à 50 C sous pression réduite on obtient 36,9 g (soit 97 % de la quantité théorique) d'une poudre blanche fon- dant à 134 -138 C. La conjugaison des acides complexants avec desbiomolécules est effectuée également par des méthodes connues, par exemple par réaction de radicaux nucléophiles de la biomolécule (tels que radicaux amino, hydroxy, thio ou imidazolyle) avec un dérivé activé de l'acide complexant. 9: Les dérivés activés des acides complexants seront par exemple des chlorures d'acides, des anhydrides d'acides, des esters activés,-des nitrènes ou des isothio- cyanates Inversement, il est possible également de faire réagir une biomolécule activée avec l'acide complexant. Des substituants de structure -C H N ou -C 6 H 4 NHCOCH 2 Halogène se prêtent également à la conjugaison avec des protéines. La préparation des sels complexes est, elle aussi, en partie connue ou peut être exécutée de manière connue Par exemple on dissout ou met en suspension dans de l'eau et/ou dans un alcool inférieur (tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol) l'oxyde de métal ou un sel mé- tallique (par exemple le nitrate, le chlorure ou le sulfate) de l'élément de numéros atomiques 21 à 29, 42, 44 ou 57 à 83, on ajoute une solution ou suspension de la quanti- té équivalente de l'acide complexant dans de l'eau et/ou dans un alcool inférieur, et on agite, au besoin en faisant monter légèrement la température ou en chauffant jusqu'au point d'ébullition, cela jusqu'à ce que la réaction soit ter- minée Lorsque la sel complexe formé est insoluble dans le solvant utilisé on l'isole par filtration S'il est soluble on peut l'isoler en évaporant la solution à siccité, par exemple par un séchage par pulvérisation. Lorsqu'il y a encore des radicaux acides dans le sel complexe obtenu il est souvent avantageux de transfor- mer ce sel complexe acide, au moyen de bases minérales et/ou organiques ou d'aminoacides qui forment des cations physio- logiquement inoffensifs,en sels complexes neutres et d'iso- ler ceux-ci Dans bien des cas on ne peut faire autrement car la dissociation du sel complexe est réduite par le dé- placement du p H vers la neutralité à un point tel que cela permet généralement d'isoler des produits bien définis ou du moins de les purifier. Il est bon d'utiliser des bases organiques ou des amino-acides basiques pour cette neutralisation, mais celle-ci peut également être effectuée avec avantage au moyen de bases minérales dérivant du sodium, du potassium ou du lithium (hydroxydes, carbonates ou hydrogénocarbonates). Pour préparer les sels neutres on peut par exemple ajouter aux sels complexes acides, en solution ou suspension aqueuse, une quantité de labase voulue suffisante pour que le point de neutralité soit atteint La solution obtenue peut ensuite être concentrée à siccité sous pression réduite Il est souvent avantageux de faire précipiter les sels neutres formés en ajoutant des solvants miscibles à l'eau, tels que des alcools inférieurs (méthanol, éthanol, isopropanol etc), des cétones inférieures (acétone etc), des éthers polaires (tétrahydrofuranne, dioxanne, diméthoxy-1,2 éthane etc),-ce qui permet d'obtenir des produits cristal- lisés qui sont faciles à isoler et qui se purifient bien On a constaté qu'il est particulièrement avantageux d'ajouter la base voulue au mélange réactionnel déjà au cours de la formation du complexe et d'économiser ainsi une étape opéra- toire. Lorsque les sels complexes acides contien- nent plusieurs radicaux acides libres il est souvent recommandé de préparer des sels mixtes neutres qui renferment, comme con- tre-ions, aussi bien des cations minéraux que des cations organiques, dépourvus d'inconvénients physiologiques Pour ce- la on peut par exemple faire réagir l'acide complexant, en suspension ou solution aqueuse, avec l'oxyde ou un sel de l'élément fournissant l'ion central et avec la moitié de la, quantité, nécessaire pour la neutralisation, d'une base orga- nique, isoler le sel complexe formé, puis, si on le désire, le purifier et ensuite, pour le neutraliser complètement, y ajouter la quantité requise d'une base minérale Les bases peuvent également être ajoutées dans l'ordre inverse. La préparation des agents de diagnostic conformes à l'invention est également effectuée de manière connue Par exemple on met en suspension ou on dissout les sels complexes dans un milieu aqueux, éventuellement en ajou- tant des substances prises parmi celles que l'on utilise ordi- nairement en pharmacie, puis on stérilise la solution ou la suspension Les substances qui peuvent être ajoutées (addi- tifs) sont par exemple des tampons inoffensifs du point de vue physiologique (tel que le chlorhydrate de trométhamine), de petites quantités supplémentaires de complexants (tels que l'acide diéthylènetriamine-pentac-tique) ou, si cela est nécessaire, des électrolytes (tels que le chlorure de sodium). Les agents de diagnostic conformes à l'invention peuvent môme être préparés, en principe, sans que les sels complexes aient été isolés En tout cas il faut veiller avec un soin particulier à ce que la formation du chélate ait lieu de telle façon que les sels et les solutions salines conformes à l'invention soient pratiquement dépourvus d'ions métalliques toxiques non complexés Cela peut se faire par exemple au moyen d'indicateurs colorés, tels que- l'orange de xylénol, par des titrages de contrôle au cours de la fabri- cation L'invention a donc également pour objet des procédés permettant de préparer le composé complexe et ses sels Une purification du sel complexe isolé pourra constituer une me- sure de sécurité ultime. Si l'on souhaite avoir, pour l'adminis- tration par la voie orale ou pour d'autres applications, des suspensions des sels complexes dans de l'eau ou dans une solu- tion saline physiologique on mélange un sel complexe peu soluble avec un ou plusieurs des adjuvants et/ou surfactifs et/ou saporifiques(correcteurs de goût) couramment utilisés en pharmacie. Les agents de diagnostic conformes à l'invention contiennent de préférence de 1 micromoles à 1 mole du sel complexe par litre et ils sont généralement administrés en des quantités correspondant à des doses de 0,001 à 5 millimoles par kg de poids corporel Ils sont des- tinés à la voie orale et, surtout, à la voie parentérale. Les produits conformes à l'invention satisfont aux multiples conditions qui sont imposées à un agent de contraste desti- né à la tomographie par RMN C'est ainsi qu'i J conviennent remarquablement bien après avoir été administrés par la voie orale ou parentérale, du fait qu'ils augmentent l'intensité du signal, pour améliorer la richesse des renseignements fournis par l'image zeugmatographique En outre ils ont une efficacité si grande qu'ils peuvent être employés à des do- ses extrêmement faibles, la quantité de corps étrangers intro- duits dans l'organisme étant ainsi réduite au maximum, et ils ont la bonne tolérance qui est nécessaire pour maintenir le caractère non agressif de l'examen /par exemple les composés mentionnés dans J Comput Tomography 5,6:543-46 ( 1981), dans Radiology 144, 343 ( 1982) et dans le brevet spécial de médicament No 484 M( 1960) sont trop toxiquei Les produits 1 o conformes à l'invention avant une bonne solubilité dans l'eau on peut les mettre sous la forme de solutions très concentrées, ce qui permet de maintenir la volhémie dans des limites acceptables et de compenser la dilution causée par le liquide corporel, les agents de diagnostics pour RMN devant avoir une solubilité dans l'eau de 100 à 1000 fois supérieure à celle qui est nécessaire pour la spectroscopie de RMN En outre les produits conformes à l'invention ont non seulement une grande stabilité in vitro mais encore une excellente stabilité in vivo, de sorte qu'une libération ou un échange des ions, toxiques par eux-mêmes, non liés par covalence dans les complexes n'a lieu qu'avec une extrême lenteur au cours de la période de 24 heures que dure -:comme des recherches pharmacologiques l'ont montré l'excretion complète des nouveaux agents de contraste Les conjugués avec des protéines ou des anticorps dont on se sert par exemple pour le diagnostic des tumeurs provoquent un puis- sant renforcement du signal à une dose si faible que l'on peut alors appliquer des solutions dont la concentration est abaissée en conséquence. Les produits conformes à l'invention conviennent remarquablement bien comme agents de contraste pour radiographie aux rayons X A ce sujet il convient de signaler que lorsqu'on utilise ces produits on n'observe, dans des recherches biochimiques et pharmacologiques,aucun signe des réactions de type anaphylactique qui sont connues pour les agents de contraste renfermant de l'iode Ils sont particulièrement intéressants, en raison de leuws bonne pro- priétés absorbantes dans les régions des hautes tensions de tubes,pour des techniques de soustractior numériques. Les produits conformes à l'invention, du fait qu'ils exercent une influence favorable sur la vitesse des ultrasons, conviennent également comme agents de diagnos- tic pour l'échdgraphie ultrasonore. S Contrairement à ce qu'on observe dans l'examen radiographique classique effectué au moyen d'agents opacifiants pour rayons X, le signal, dans l'examen par RMN effectué au moyen d'agents de contraste paramagnétiques, ne croit pas linéairement en fonction de la concentration appli- quée Ainsi que des recherches de vérification l'ont montré, une augmentation de la dose administrée ne conduit pas obligatoi rement à un renforcement du signal et il peut même arriver, * lorsque la dose d'agent de contraste paramagnétique est éle- vée que le signal s'annule C'est pourquoi on peut considérer comme surprenant que certains processus pathologiques ne de- viennent visibles qu'après application de doses d'un agent de contraste très paramagnétique conforme à l'invention plus élevées que celles qui sont indiquées dans le brevet euro- péen 71 564 (elles peuvent aller de 0,001 millimole/kg à 5 millimoles/kg) C'est ainsi qu'on ne peut par exemple dé- celer un défaut de fonctionnement de la barrière hémato- encéphalique dans la région d'un abcès ihtracrânien qu'après avoir administré de 0,05 à 2,5 millimoles/kg, de préférence de 0,1 à 0,5 millimole/kg,de sels complexes paramagnétiques, tels que le complexe gadolinium/acide diéthylène-triamine- pentacétique ou le complexe manganèse/acide cyclohexylène- diamino-1,2 tétracétique sous la forme de leurs sels très solubles dans l'eau Pour uredose supérieure à 0,1 milli- mole/kg il faut des solutions très concentrées dont la concentration peut aller jusqu'à 1 mole/litre et est de préférence comprise entre 0,25 et 0, 75 mole/litre, car ce n'est qu'ainsi qu'on peut diminuer la contrainte due au vo- lume et rendre plus aisée la manipulation de la solution à injecter. Des doses particulièrement faibles (infé- rieures à 1 mg/kg) et, ainsi, des solutions moins concentrées (de 1 micromole/litre à 5 millimoles/litre) que celles qui sont indiquées dans le brevet européen 71564 sont nécessaires pour le diagnostic par RMN organospécifique, par exemple pour déceler des tumeurs et des infartus du myocarde. Les exemples suivants illustrent la pré- sente invention. EXEMPLE 1: Préparation du complexe gadolinoim-III/acide nitrilo-N,N,N-triacétique, C 6 H 6 Gd NO 6 On chauffe à 90 100 C, tout en agitant, une suspension de 36,2 g (soit 100 mmol) d'oxyde de gado- linium (Gd 203) et 38,2 g ( 300 mmol) d'acide nitrilotriacé- tique dans 1,2 litre d'eau et on agite à cette température pendant 48 heures Ensuite on élimine les matières non dis- soutes par filtration sur charbon actif et on évapore le fil- trat à siccité On pulvérise le résidu amorphe On recueille 60 g de produit, soit 87 % de la quantité théorique Point de fusion: 300 C Teneur en gadolinium: calculée: 45,5 %; trouvée: 44,9 %. Le complexe de fer-I Ii de l'acide nitrilo-N,N,N- triacétique s'obtient au moyen du chlorure ferrique Fe Cl 3. EXEMPLE 2: Préparation du sel di-sodique du complexe de gadolinium-III de l'acide dioxo-13,23 tris- (carboxyméthyl)-15,18,21 penta-aza-12,15,18,21, 24 pentatriacontanediolque, C 36 H 6 Gd N 5012 O 2 Na On met en suspension dans 400 ml d'eau ,2 g ( 20 mmol) d'acide dioxo-13,23 tris-(carboxyméthyl)- ,18,21 penta-aza-12,15,18,21,24 pentatriacontane-diolque et on chauffe à 95 C On ajoute lentement goutte à goutte 7,43 g ( 20 mmol) de chlorure degadolinium-III hexahydraté dissous dans 60 ml d'eau On maintient le mélange à cette température pendant 2 heures, puis, pour neutraliser le chlorure d'hydrogène formé, on y ajoute 60 ml d'une solu- tion 1 N d'hydroxyde de sodium. Lorsque la réaction est complète (essai au moyen d'orange de xylénol) on sépare par filtration le précipité qui s'est formé et on le lave avec de l'eau jusqu'à ce qu'il soit dépourvu de chlore On recueille 17,60 g ( 96 % de la quantité théorique) d'une poudre blanche, insoluble dans l'eau, qui fond à 290 292 C. Complexe de gadolinium-III de l'acide dioxo-13,23 tris-(carboxyméthyl)-15, 18,21 penta-aza-12,15,18,21,24 pentatriz contane-diolque. Analyse: (Calculé) C 47,30 H 6,84 N 7,66 Gd 17,20 (Trouvé) c 47,13 H 6,83 N 7,60 Gd 17,06. On met-en suspension dans 200 ml d'eau 14,6 g ( 16 mmol) du complexe de gadolinium-III ainsi obtenu et on ajoute goutte à goutte 31,4 ml d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium Au bout d'une heure on obtient une solution lim- pide que l'on filtre, puis qu'on concentre sous pression ré- duite Apres séchage à 80 C sous pression réduite on obtient 13,2 g ( 87 % de la quantité théorique) d'une poudre blanche, très soluble dans l'eau, qui fond à 279 285 C. Analyse: (Calculé) C 45,13 H 6,31 N 7,31 Gd 16,41 Na 4,80 (Trouvé) C 45,20 H 6,12 N 7,28 Gd 16,26 Na 4,75. En opérant de manière analogue mais en utili- sant la N-méthylglucamine au lieu d'une solution d'hydroxyde de sodium on obtient le: di-sel de N-méthyl-glucamine du complexe de gadoli- nium-III de l'acide dioxo-13,23 tris-(carboxyméthyl)- -15,18,21 penta-aza-12,15,18,21,24 pentatriacontane- diolque, C 50 H 96 Gd N 7022 EXEMPLE 3: Préparation du sel di-sodique du complexe de gadolinium-III de l'acide bis-(carboxy-1 éthyl)- 3,9 carboxyméthyl-6 triaza-3,6,9 undécane-diolque, C 16 H 22 Gd N 3010 2 Na. On met en suspension dans 250 ml d'eau 36,2 g ( 0,1 mol) d'oxyde de gadolinium-III et 84,2 g ( 0,2 mol) d'a- cide bis-(carboxy-1 éthyl)-3,9 carboxym 6thyl-6 triaza-3,6,9 undécanedioique et on chauffe à reflux pendant une heure On élimine par filtration une petite quantité de matière non dissoute et on concentre la solution à siccité sous pression réduite On pulvérise le résidu et on le sèche à 60 C sous pression réduite On recueille 112,8 g (soit 98 % de la quan- tité théorique) du chélate sous la forme d'une poudre blanche. Analyse: C 16 H 24 Gd N 3010 Y 16 24 3 10 (Calculé): C 33, 39 H 4,20 Gd 27,32 N 7,30 (Trouvé): C 33,25 H 4,49 Gd 27,42 N 7,21. On introduit 57,6 g ( 0,1 mol) du chélate dans une solution de O,1 mol d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau On porte le p H de la solution à 7,5 en y ajoutant 0,1 mol supplémentaire d'hydroxyde de sodium en poudre, on chauffe la solution à l'ébullition et on y ajoute de l'éthanol goutte à goutte jusqu'à persistance du trouble apparu Apres avoir agité pendant plusieurs heures sur le bain de glace on sépare par essorage le produit qui a cristal- lisé, on le lave avec de l'éthanol et on le sèche sous pres- sion réduite On obtient, avec un rendement quantitatif, le sel di-sodique sous la forme d'une poudre blanche. Analyse: (Calculé) C 31,02 H 3,58 Gd 25,38 N 6,78 (Trouvé) C 31,10 H 3,71 Gd 25,50 N 6,61. EXEMPLE 4: Préparation du di-sel de morpholine du complexe de gadolinium-III de l'acide bis-(carboxy-1 éthyl)-3,9 carboxyméthyl-6 triaza-3,6,9 undé- cane-diolque, C 24 H 42 Gd N 5012. C 24 42 G 5 12 ' On dissout 17,4 g ( 0,2 mol) de morpholine dans 50 ml d'eau On ajoute 42,1 g ( 0,1 mol) d'acide bis- (carboxy-1 éthyl)-3,9 carboxy-méthyl-6 triaza-3,6,9 undécane- dioique, puis 18,2 g ( 0,05 mol) d'oxyde de gadolinium-III et on maintient le tout à reflux jusqu'à ce qu'il se soit formé une solution limpide On y ajoute ensuite de l'acétone goutte à goutte jusqu'à persistance du trouble apparu Apres avoir agité pendant plusieurs heures sur le bain de glace on sépare par essorage le produit cristallisé, on le lave avec de l'a- cétone et on le sèche sous pression réduite On obtient, avec un rendement quantitatif, le di-sel de morpholine sous la for- me d'une poudre blanche. Analyse: (Calculé) C 38,44 H 5,65 Gd 20,97 N 9,34 (Trouvé) C 38,31 H 5,72 Gd 20,76 N 9,32. EXEMPLE: Préparation du di-sel de N-méthylglucamine du complexe di gadolinium-III de l'acide diéthylène- triamine-N,N,N',N",N"-pentacétique, C 28 H 54 Gd N 5020 On met en suspension dans 200 ml d'eau 39,3 g ( 100 mmol) d'acide diéthylène-triamine-N,N,N',N",N"-penta- cétique et on ajoute 19,5 g ( 100 mmol) de N-méthyl-glucamine. On introduit ensuite par portions 18,12 g ( 50 mmol) d'oxyde de gadolinium-III Gd 203 et on chauffe la suspension obtenue à 95 C Au bout d'environ 1 heure on ajoute 19,5 g supplémen- taires( 100 mmol) de N-méthylglucamine et, après avoir chauffé pendant encore 2 heures, on obtient une solution limpide. Lorsque la réaction est complète (vérification au moyen d'orange de xylénol) on élimine par filtration une petite quantité de matière non dissoute et on concentre le filtrat à siccité sous pression réduite On dissout à nouveau le résidu dans 100 ml d'eau et on introduit la solutiontout en agitant, dans 250 ml d'éthanol Apres avoir refroidi pendant plusieurs heures on sépare par essorage le produit qui a cristallisé, on le lave avec de l'éthanol froid et on le sèche à 60 C sous pression réduite On obtient 92,7 g ( 99 % de la quantité théorique) d'une poudre blanche qui n'a pas un point de fusion caractéristique. Analyse: (Calculé) C 35,85 H 5,80 N 7,47 Gd 16,77 (Trouvé) C 35,50 H 5,72 N 7,20 Gd 16,54. Pour purifier le sel complexe on peut, au lieu d'éthanol, utiliser de l'acétone, du propanol ou de l'iso- propanol - En opérant de manière analogue on obtient: avec l'oxyde de dysprosium-III Dy 203: le di-sel de N-méthylglucamine du complexe de dyspro- sium-III de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N',N",N"- pentacétique, C 28 H 54 Dy N 5020; avec l'oxyde de lanthane-III La 203: le di-sel de N-méthylglucamine du complexe de lantha- ne-III de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N',N",N"- pentacétique, C 28 H 54 La N 5020; avec l'oxyde d'ytterbium-III Yb 203: le di-sel de N-méthylglucamine du complexe d'ytter- bium-III de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N' N",N"- pentacétique, C 28 H 54 Yb N 5020; avec l'oxyde de Samarium-III Sm 203: le di-sel de N-méthylglucamine du complexe de sama- rium-III de l'acide diéthylène-triamine-N,NN',N",N"- pentacétique, C 28 H 54 Sm N 5020; avec l'oxyde d'holmium-III Ho 203: le di-sel de N-méthylglucamide du complexe d'holmium-III de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N',",N',-pentacé- tique, C 28 H 54 HON 5020; avec l'oxyde de bismuth-III Bi 203: le di-sel de N-méthylglucamine du complexe de bismuth-III de lacide diéthylêne-triamine-N,N,N',N",N"-pentacé- tique, C 28 H 54 Bi N 5020; avec l'oxyde de gadolinium-III Gd 203: le tri-sel de N-méthyl-glucamine du complexe de gadoli- nium-III de l'acide triéthylène-tétramine-N 1 N,N',N"',N"N"'- hexacétique, C 39 H 78 Gd N 7027. On obtient également: avec l'oxyde d'holmium-III Ho 203 et l'éthanolamine au lieu de la N-méthyl-glucamine: le di-sel d'éthanolamine du complexe d'holmium-III de l'acide diêthylène-triamine-N,N,N',N",N"-pentacétique, C 18 H 34 Ho N 5012; avec l'oxyde de gadolinium-III Gd 203 et la lysine au lieu de la N-méthylglicamine: le di-sel de lysine du complexe de gadolinium-III de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N',N",N"-pentacétique, C H Gd NO. 26 H 48 Gd N 7014 En utilisant la diéthanolamine on obtient le di-sel de diéthanolamine du complexe d'holmium-III de l'acide diéthylène-triamine-pentacétique, C 22 H 42 Ho N 5014. iqe 22 42 5 14 ' Les sels sont obtenus sous la forme de poudres blanchene présentant pas de point de fusion caractéristique. Ils sont très solubles dans l'eau. EXEMPLE 6 Préparation du sel di-sodique du complexe de gadolinium-II de l'acide diêthylène-triamine- N,N,N',N",N"-pentacétique, C 14 H 18 Gd N 3010 2 Na On met en suspension dans 110 ml d'eau 18,2 g ( 0,05 mol) d'oxyde de gadolinium-III et 39,3 g ( 0,1 mol) d'acide diéthylène-triamine-pentacétique et on chauffe à reflux pendant 1 heure On refroidit la solution limpide et on porte son p H à 7,5 par addition d'environ 80 ml d'une solu- tion pentanormale d'hydroxyde de sodium On chauffe à nouveau à l'ébullition et on ajoute goutte à goutte 250 ml d'éthanol. Après avoir agité pendant plusieurs heures sur le bain de glace on sépare par essorage le produit qui a cristallisé, on le lave avec de l'éthanol refroidi par de la glace et on le sache à 60 "C sous pression réduite On obtient, avec un rendement quantitatif, une poudre blanche qui n'a toujours pas fondu lorsqu'on a porté sa température à 3000 C. Analyse: (Calculé) C 28,43 H 3,07 N 7,10 Gd 26,58 (Trouvé) C 28,35 H 2,95 N 7,05 Gd 26,37. En opérant de manière analogue on obtient: avec l'oxyde de dysprosium-III DY 203: le sel di-sodique du complexe de dysprosium-III de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N',N",N"-pentacétique, C 14 H 18 Dy N 3010 o 2 Na; avec l'oxyde de lanthane-III La 203: le sel di-sodique du complexe de lanthane-III de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N',N",N"-pentacétique, C 14 H 18 La N 3010 2 Na; avec l'oxyde d'holmium-III-Ho 203: le sel disodique du complexe d'holmium-III de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N', N",N"-pentacétique, C 14 H 18 Ho N 3010 2 Na; avec l'oxyde d'ytterbiumIII Yb 203: le sel di-sodique du complexe d'ytterbium-III de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N',N",N"-pentacétique, C 14 H 18 Yb N 3010 2 Na; - avec l'oxyde de samarium-III Sm 203: le sel di-sodique du complexe de samarium-III de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N',N",N"-pentacétique, C 14 H 18 Sm N 3010 2 Na; avec l'oxyde d'erbium-III Eb 203: le sel disodique du complexe d'erbium-III de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N',N", N"-pentacétique, C 14 H 18 Eb N 3010 2 Na; avec l'oxyde de gadoliniu MIII Gd 203: le sel sodique du di-complexe de gadolinium-III de l'acide tétraéthylène-pentamine-N,N,N',N",N"',N'v,N Iv - heptacétique, C 22 H 30 Gd 2 N 5014 Na. Ces sels sont obtenus sous la forme de poudres blanchesne présentant pas de point de fusion caractéristique et ils sont très solubles dans l'eau. EXEMPLE 7: Préparation du sel de N-méthyl-glucamine du complexe de fer-III de l'acide diéthylène-triamine-penta- cétique, C 21 H 37 Fe N 4015 - On met 35,40 g ( 90 mmol) d'acide diéthylène- triamine-pentacétique en suspension dans 100 ml d'eau et on ajoute 24,3 g ( 90 mmol) de chlorure ferrique hexahydraté (Fe C 13 6 H 20) dissous dans l O Oml d'eau On chauffe à 95 C la suspension qui est tout d'abord brun foncé Au bout d'en- viron 1 heure sa couleur vire au jaune clair On ajoute 270 ml d'une solution i N d'hydroxyde de sodium pour neutraliser le chlorure d'hydrogène formé et on chauffe à 95 C pendant encore 3 heures On sépare par essorage le précipité jaune clair qui s'est formé, on le lave à l'eau pour en éliminer l'ion chlorure et on le sèche à 60 C sous pression réduite On obtient 17,85 g ( 45 % de la quantité théorique) d'une poudre jaune clair dont le point de fusion est supérieur à 3000 C. On met 17,85 g ( 40 mmol) du complexe de fer-III ainsi obtenu dans 200 ml d'eau et on ajoute, par portions, 7,8 g ( 40 mmol) de N-méthyl-glucamine à l'état solide On chauffe à 50 C pendant environ 3 heures On obtient alors une solution limpide, brun rouge, qu'on filtre, puis qu'on concentre à siccité sous pression réduite On sèche le résidu à 500 C sous pression réduite On obtient 24,3 g ( 95 % de la quantité théorique) d'une poudre brun rouge qui fond à 131-133 "C. Analyse: (Calculé) C 39,82 H 5,89 N 8,85 Fe 8,81 (Trouvé) C 39,70 H 6,00 N 8,65 Fe 9,01. Si l'on utilise une solution d'hydroxyde de sodium au lieu de la base organique on obtient: le sel Éodique du complexe de fer-III de l'acide éthylène-diamine-tétracétique, Clo H 12 Fe N 208 Na, le sel sodique du complexe de fer-III de l'acide cyclohexylène-diamine-1,2 tétracétique trans, C 14 H 18 Fe N 208 Na, le sel di-sodique du complexe de fer-III de l'acide diéthylène-trinitrilo-penta-(méthane-phosphonique), C 9 H 23 Fe N 3015 P 5 2 Na, le sel sodique du complexe de fer-III de l'acide diaza-l, 10 dioxa-4,7 décane-tétracétique-1,1,l O,10, C 14 H 20 Fe N 2010 Naet le sel sodique du complexe de fer-III de l'acide éthylène-diamine-tétra-acéthydroxamique, Cl OH 16 Fe N 608 Na. Avec la N-méthyl-glucamine on obtient de même: le di-sel de N-méthylglucamine du complexe de fer-III de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N',N", N"-pentacétique, C 28 H 54 Fe N 5020, le sel de N-méthyl-glucamine du complexe de fer-III de l'acide cyclohexylène-diamine-1,2 N,N,N',N'tétracétiquetrans, C 21 H 36 Fe N 3013, le sel de N-méthyl-glucamine du complexe de fer-III de l'acide éthylène-diamine-N,N,N',N'-tétracétique, C 17 H 30 Fe N 3013 ' le tri-sel de N-méthyl-glucamine du complexe de ferIII de l'acide triéthylène-tétramine-N,N,N',N",N"',N"'- hexacétique, C 39 H 78 Fe N 7027 Si l'on utilise la diéthanolamine au lieu de la N-méthylglucamine on obtient: le di-sel de diéthanolamine du complexe de fer-III de l'acide diéthylêne-triamine-N,N,N',N",N"-pentacétique, C 22 H 42 Fe N 5014 EXEMPLE 8: Préparation du sel de N-méthyl-glucamine du complexe de gadolinium-III de l'acide cyclohexylène-diamine- 1,2 N,N,N',N'-têtracétique trans, C 21 H 36 Gd N 3013. Dans 150 ml d'eau on met en suspension 20,78 g ( 60 mmol) d'acide cyclohexylène-diamine-1,2 N,N,Ne,N'-tétracé- tique trans Après avoir ajouté 11,7 g ( 60 mmol) de N-mêthyl- glucamine on obtient une solution presque limpide, à laquelle on ajoute 10,88 g ( 30 mmol) d'oxyde de gadolinium (Gd 203) On obtient à nouveau une suspension, que l'on chauffe à 95 C pendant 6 heures on élimine par filtration une petite quantité de matière non dissoute et on concentre le filtrat à siccité. On sèche le résidu à 600 C sous pression réduite et on le pul- vérise On obtient 38,6 g ( 92 % de la quantité théorique) d'une poudre blanche qui fond à 258-261 C. Analyse: (Calculé) C 36,25 H 5,22 N 6,04 Gd 22,60 {Trouvé) C 36,40 H 5,50 N 5,98 Gd 22,52. En opérant de la même manière mais en utilisant une solution d'hydroxyde de sodium au lieu de la N-méthyl- glucamine on obtient: le sel sodique du complexe de gadolinium-III de l'acide cyclohexylène-diamine-l,2 N,N,N',N'-tétracétique trans, C 14 H 18 Gd N 208 Na. 2539996. Avec de l'hydroxyde de chrome-III Cr(OH)3 fral- chement précipité on obtient: le sel sodique du complexe de chrome-III de l'acide éthylène-diamine-N,N,N',N'-tétracétique, Clo O H 12 Cr N 208 Na. EXEMPLE 9: Préparation du seldi-sodique du complexe de manganèse- II de l'acide cyclohexylène-diamine-1,2 N,N,N',N'- tétracétique trans, C 14 H 18 Mn N 2 08 2 Na. On met en suspension dans 100 ml d'eau, sous azote, 34,6 g ( 100 mmol) d'acide cyclohexylène-diamine-1,2 N,N,N',N'-tétracétique trans et on ajoute 11,5 g ( 100 mmol) de carbonate de manganèse-II Mn CO 3 On chauffe à 950 C et on ajoute goutte à goutte 20 ml d'une solution normale d'hydroxyde de sodium On concentre la solution limpide sous pression: réduite et on sèche le résidu & 60 "C sous pression réduite. On obtient 40,8 g ( 92 % de la quantité théorique) d'une poudre rose. Analyse: (Calculé) C 37,94 H 4,09 N 6,32 Mn 12,40 (Trouvé) C 37,78 H 4,12 N 6,20 Mn 12,31. On obtient de manière analogue: a partir du carbonate de cuivre-II: le sel di-sodique du complexe de cuivre-II de l'acide cyclohexylène-diamine- 11,2 têtracétique trans, C 14 H 18 Cu N 208 2 Na; à partir du carbonate de cobalt-II: le sel di-sodique du complexe de cobalt-II de l'acide cyclohexylène-diamine-1,2 tétracétique trans, C 14 H 18 Co N 208 2 Na; à partir du carbonate de nickel-II: le sel di-sodique du complexe de nickelII de l'acide cyclohexylène-diamine-1,2 tétracétique trans, C 14 H 18 Ni N 208 Na. En utilisant la N-méthyl-glucamine au lieu d'une solution d'hydroxyde de sodium on obtient: le di-sel de N-xnéthyl-glucamine du complexe de manganèse-II de l'acide cyclohexylène-diamine-1,2 tétracétique trans, C 28 H 54 Mn N 4 018 le di-sel de N-méthyl-glucamnine du complexe de manganèse-Il de l'acide butylène-diamaine-2,3 tétracétique DL, C 26 52 n N 4 018; le di-sel de N-mnéthyl-'glucamine du complexe de manganêse-Il de l'acide éthylène-diamine-N,N,N',N' -tétracétique, C 24 H 48 MN 4018 le di-sel de N-méthyl-glucamine du complexe de manganèse-II de l'aéidé butylène-diamine-1,2 N,N,N',N' -tétracétique DL, C H Mn N 26 52 N 4018 le di-sel de N-méthyl-glucamine du complexe de manganèse-Il de l'acide propylène-diamine-1,2 N,N,N',N'-tétracétique DL, C 25 H Mfl N 4 018 le tri-sel de N-méthyl"glucamine du complexe de manganè èe-II de l'acide diéthylène-triamuine-pentacétique, C 35}I 72 Xn N 6025 avec le carbonate de nickel-II Ni CO 3 le di-sel de N-méthyl:'glucamine du-complexe de nickel-Il de l'ac de éthylène-diamine-N,N,N',N' -tétracétique, C 24 4 àNN 41 avec le carbonate de cobalt-II Co CO 3 et l'éthanolamine le di-sel d'éthanolamnine du complexe de cobalt-Il de l'acide éthylène-diamine-N,N, N',N'-tétracétique, C 14 H 28 Co N 4010 avec le carbonate de cuivre-II Cu CO 3 et l'éthanolamine le di'-sel d'éthanolamine du complexe de cỉvre-II de l'acide éthylène-diamine-N,N,N',N' -tétracétique, C 14 H 2 Cu N 01 avec le carbonate de manganèse-II: Mn CO 3 et la diéthanolamine le tri- sel de diéthanolaxnine du complexe de manganèse-II de l'acide diéthylènetriamine-N,N,N',N",N"-pentacétique, C 26 H 54 MN 6016 avec-le carbonate de manganèse-II Mn CO 3 et-la morpholine le di-sel de morpholine du complexe de manganêse-II de l'acide éthylène-diamine-N,N,N', N'-tétracêtique, C 18 H 32 Mn N 4010. EXEMPLE 10 Sel de N-méthyl-glucamine du complexe de gadoli- nium-III de l'acide éthylène-diamine-N,N,N',N'- tétracétique, C 17 H 30 Gd N 30 i 3 On met en suspension dans 100 ml d'eau 29,2 g ( 100 mmol) d'acide éthylène-diamine-N,N,N',N'-tétracëtique et on chauffe à 95 C avec 18,1 g ( 50 mmol) d'oxyde'de gadoli- nium-III Gd 20 Au cours du chauffage on ajoute par portions 19,5 g ( 100 mmol) de N-méthyl-glucamine Au bout d'environ 3 heures on obtient une solution limpide, qu'on filtre et qu'on concentre à siccité sous pression réduite On sèche le résidu à 60 C sous pression réduite On recueille 61, 3 g ( 95 % de la quantité théorique) d'une poudre blanche sans point de fusion caractéristique. Analyse (Calculé) C 31,82 H 4,71 N 6,55 Gd 24,51 C Prouvé) C 31,65 H 4,59 N 6,52 Gd 24,56. En opérant de manière analogue on obtient avec l'oxyde de dysprosium-III DY 203 le sel de N-méthyl- glucamine du complexe de dysprosiunr III de l'acide éthylène-diamine-N,N,N',N'-tétracétique, C 17 H 30 Dy N 3013 On prépare de la même façon le sel de N-méthyl-glucamine du complexe de gadolinium-III de l'acide diaza-1,10 dioxa-4,7 décane-tétracétique- 1,1,10,10, C 21 H 38 Gd N 3015; le sel de N-mêthyl-glu-camine du complexe de gadolinium-III de l'acide diphényl-1, 2 éthylène-diamine-tétracétique, C 29 H 38 N 3013 Gd; avec l'oxyde de plomb-II Pb O et l'hydroxyde de sodium: le sel di-sodique du complexe de plomb-II de l'acide éthylènediamine-tétracétique, C 1 o H 12 N 208 Pb 2 Na; avec de l'hydroxye de chrome-III Cr(OH)3 fratchement précipité: le sel sodique du complexe de chrome-III de l'acide éthylène-diamine-tétracétique, Clo H 12 Cr N 208 Na, et de même: - le sel sodique du complexe de gadolinium-III de l'acide éthylène-diaminetétracéthydroxamique, Clo H 16 Gd N 608 Na et le sel sodique du complexe de gadolinium-III de l'acide éthylène-diamine-N,N,N',N' -tétracétique, Clo H 12 Gd N 208 Na. EXEMPLE 11: Préparation du sel sodique du complexe de gadoli- nium-III de l'acide têtra-aza-1,4,7,10 cyclododécane- N,N',N",N"' tétracétique, C 16 H 24 Gd N 408 Na. On met en suspension dans 20 ml d'eau 4,0 g ( 10 mmol) d'acide tétra-aza-1,4,7,10 cyclododécane-N,N',N",N"'- tétracétique et on ajoute 10 ml d'une solution IN d'hydroxyde de sodium On ajoute 1,8 g ( 5 mmol) d'oxyde de gadolinium-III Gd 203 et on chauffe la suspension pendant 2 heures à 50 "C. On filtre la solution limpide et on la concentre sous pression réduite On sèche le résidu et on le pulvérise On recueille ,5 g ( 95 % de la quantité théorique) d'une poudre blanche. Analyse: (Calculé) C 33,10 H 4, 17 N 9,65 Gd 27,08 I Trouvé) C 33,01 H 4,20 N 9,57 Gd 27,16. On obtient de manière analogue: le sel de N-méthyl-glucamine du complexe de gadolinium-III de l'acide tétra-aza-1,4,7,10 cyclododécane-N,N',N",N"'- tétracétique, C 23 H 42 Gd N 5013/et le sel sodique du complexe de gadolinium-III de l'acide tétra-aza-1,4,8,11 cyclotétradécane-N,N',N",N"'-tétracé- tique, C 18 H 28 Gd N 408 Na. EXEMPLE 12: Préparation du tétra-sel de N-méthyl-glucamine du complexe de gadolinium-III de l'acide éthylène- dinitrilo-tétrakis-(méthane-phosphonique), C 35 H 85 Gd N 6032 P 4. On met en suspension dans 150 ml d'eau 9,11 g ( 20 mmol) d'acide éthylène-dinitrilo-tétrakis-(méthane- phosphonique) et on règle le p H à 5 avec la quantité corres- pondante de N-méthyl-glucamine On ajoute 3,6 g ( 10 mmol) d'oxyde de gadolinium-III Gd 203 et on chauffe à 70 C Au bout d'environ 1 heure on obtient une solution limpide, à laquelle on ajoute la quantité restante de N-méthyl-glucamine, base qui est consommée en une quantité totale de 15,6 g ( 80 mmol). * On concentre la solution à siccité sous pression réduite eton in- troduit dans 200 ml d'acétonitrile le produit géatineux qui reste. On agite à 30 C pendant environ 20 heures et on sépare par essorage le fin précipité obtenu Après séchage A 40 C sous pression réduite on obtient 23,4 g ( 85 % de la quantité théo- rique) d'une poudre blanche qui fond à 115-118 C. Analyse: (Calculé) C 29,78 H 6,25 N 6,13 P 9,04 Gd 11,47 (trouvé) C 29,85 H 6,57 N 5,98 P 8,78 Gd'11,26. On obtient de la même façon: l'hepta-sel de N-méthyl-glucamine du complexe de gado- linium-III de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N',N",N"- penta-(méthane-phosphonique), C 58 H 144 Gd N O lo O 50 P 6; et, en utilisant une solution d'hydroxyde de sodium au lieu de la N-méthylglucamine: le sel di-sodique du complexe de gadolinium-III de l'acide diéthylène-trinitrilo-penta-(méthane-phosphonique), C 9 H 23 Gd N 3016 P 5 2 Na. EXEMPLE 13: Préparation du sel di-sodique du complexe de manganèse-II de l'acide éthylène-dinitrilo-tétrakis- (acéthydroxamique), C 1 l H 16 Mn N 608 2 Na. On chauffe à reflux pendant 3 heures 2,30 g de carbonate de manganèse-II et 7,05 g d'acide éthylène- dinitrilo-tétra-(acéthydroxamique) dans 18 ml d'eau On règle ensuite le p H à 7 par addition d'une solution dilué d'hydroxyde de sodium et on ajoute goutte à goutte 40 ml d'acétone Après avoir agité pendant plusieurs heures sur bain de glace on sépare par essorage le produit cristallisé qui s'est formé, on le lave avec de l'acétone et on le sèche à 50 C sous pression réduite On obtient, avec un rendement quantitatif, un dihydrate sous la forme d'une poudre blanche qui fond au- dessus de 3000 C. Mn: (Calculé) 11,30 (Trouvé) 11,12. EXEMPLE 14: Préparation d'une solution du sel mixte de sodium et de N-méthyl-glucamine du complexe de gadolinium- III de l'acide diéthylène-triamine-pentacétique. a) Préparation du mono-sel de N-méthyl-glucamine du complexe, C 21 H 37 Gd N 4015. On dissout 195,2 g ( 1 mol) de N-méthyl-glucamine dans 7 litres d'eau On ajoute ensuite 393,3 g ( 1 mole) d'acide diéthylène-triamine-pentacétique et 181,3 g ( 0,5 mol) d'oxyde de gadolinium Gd 203 et on chauffe à reflux pendant 2 heures. Après avoir filtré la solution limpide on la sèche par pul- vérisation On obtient une poudre blanche cristallisée qui a une teneur en eau de 2,6 % Cette poudre se fritte à 133 C et fond à 1909 C en moussant. Gd: (Calculé) 21,17 (Trouvé) 21,34. b) Préparation de la solution neutre du sel mixte. Dans 630 ml d'eau p i (c'est-à-dire pour injection) on met en suspension 730,8 g (Soit 1 mol) du sel obtenu sous a) et on ajoute, par portions, 40 g ( 1 mol) d'hydroxyde de sodium en poudre On étend la solution neutre à 1000 ml avec de l'eau p i, on l'introduit dans des flacons en la faisant passerpar un filtre pyrogéné ét on la stérilise à chaud Cette solution monomolaire renferme 753,8 g du sel mixte par litre. EXEMPLE 15: Préparation d'une solution du di-sel de N-mthlyl- glucamine du complexe de gadolinium-III de l'acide diéthylène-triaminepentacétique. Dans 500 ml d'eau p i on met en suspension 535,0 g ( 730 mmol) du sel décrit à l'exemple 5 et on provoque le passage en solution, à p H 7,2, par addition de 142,4 g ( 730 mmol) de N-méthyl-glucamine On étend ensuite à 1000 ml avec de l'eau p i, on met la solution en ampoules et on sté- rilise à dhaud. EXEMPLE 16: Préparation d'une solution du sel di-sodique du complexe de gadolinium-III de l'acide diéthylâne- triamine-pentacétique. Dans 500 ml d'eau p i on met en suspension 485,1 g ( 820 mmol) du sel di-sodique obtenu à l'exemple 6. On étend ensuite à 1000 ml avec de l'eau p i, on met la solution en ampoules et on stérilise à chaud. EXEMPLE 17: Préparation d'une solution du sel di-sodique du complexe de gadoliniumIII de l'acide dioxo-13,23 tris-(carboxyméthyl)-15,18,21 penta-aza-12,1 % 18,21,24 pentatriacontane-diolque. -, Dans 500 ml d'eau p i on met en suspension 392; O g (soit 400 mmol) du sel décrit à l'exemple 2 et, en étendant la suspension à 1000 ml avec de l'eau p i, on la transforme en solution tout en chauffant légèrement. On met la solution en flacons et on stérilise à chaud. EXEMPLE 18: Préparation d'une solution du sel de N-méthyl- glucamine du complexe de gadolinium-III de l'acide tétra-aza-1,4,7,10 cyclododécane-tétracétique. Dans 500 ml d'eau p i on met en suspension 370,9 g ( 500 mmol) du sel mentionné à l'exemple 11 et on provoque le passage en solution en étendant à 1000 ml avec de l'eau p i. On met la solution en ampoules et on stérilise à chaud. EXEMPLE 19: Préparation d'une solution du di-sel de N-méthyl- glucamine du complexe de manganèse-II de l'acide cyclohexylène-diàmine-1,2 tétracétique trans. Dans 500 ml d'eau p i on met en suspension 395,9 g ( 500 mmol) du sel mentionné à l'exemple 9 On ajoute 1,3 g d'acide ascorbique et on provoque le passage en solution en étendant à 1000 ml avec de l'eau p i On filtre la solution dans des conditions de stérilité et on la met en ampoules. EXEMPLE 20: Préparation d'une solution du tri-sel de N-méthyl glucamine du complexe de manganèse-II de l'acide diéthylène-triamine- pentacétique. Dans 600 ml d'eau p i on met en suspension 514,4 g ( 500 mmol) du sel mentionné à l'exemple 9 On ajoute 1,3 g d'acide ascorbique et on provoque le passage en solution en étendant à 1000 ml avec de l'eau p i On filtre la solu- tion dans des conditions de stérilité et on la met en ampoules. EXEMPLE 21: Préparation d'une solution du di-sel de N-méthyl- glucamine du complexe de fer-I Ii de l'acide diéthylène-triaminepentacétique. Dans 40 ml d'eau p i on met en suspension 44,6 g ( 0,1 mol) du complexe de fer-III de l'acide diéthylène- triamine-pentacétique qui a été obtenu à l'exemple 7 Après avoir ajouté 0, 18 g de chlorhydrate de trométhamine et 39,1 g ( 0,2 mol) de N-méthylglucamine on obtient une solution neutre, que l'on étend à 100 ml avec de l'eau p i On introduit cette solution dans des ampoules et on la stérilise à chaud. EXEMPLE 22: Préparation d'une solution du complexe de gadoli- nium-III de l'acide nitrilo-triacétique. On dissout 1,9 g ( 10 mmol) d'acide nitrilo- triacétique et 1,8 g ( 5 mmol) d'oxyde de gadolinium-III dans ml d'eau p i tout en chauffant On met la solution en ampoules et on la stérilise à chaud. EXEMPLE 23: Préparation d'une solution du sel de N-méthyl- glucamine du complexe de gadolinium-III de l'acide éthylène-diaminetétracétique. On dissout dans 70 ml d'eau pour injection 38,52 g ( 60 mmol) du composé décrit à l'exemple 10 Après avoir ajouté 0,12 g de trométhamine on étend à 100 ml avec de l'eau p i, on introduit la solution dans des ampoules et stérilise à chaud. EXEMPLE 24: Préparation d'une solution du di-sel de N-méthyl- glucamine du complexe de dysprosium-III de l'acide diéthylène-triamine-pentacétique. Dans 70 ml d'eau p i on met en suspension ,7 g ( 60 mmol) du complexe de dysprosium-III de l'acide diéthylène-triamine-pentacétique (teneur en eau: 8,0 %) et on transforme la suspension en solution en portant son p H O à 7,5 par addition de 21,2 g ( 120 mmol) de N-méthyl-glucamine. On étend ensuite à 100 ml avec de l'eau p i, on met la solution en ampoules et on stérilise à chaud. EXEMPLE 25: Préparation d'une-solution du sel de N-méthyl- glucamine du complexe de' gadolinium-III de l'acide cyclohexylène-diamine-1,2 tétracétique trans. On dissout 555,8 g (soit 0,8 mol) du sel décrit à l'exemple 8 dans une quantité d'eau p i telle que le volume total atteigne 1000 ml Après filtration sur un filtre pyrogéné on met la solution en ampoules et on stérilise à chaud. EXEMPLE 26: Préparation d'une solution du sel de N-méthyl- glucamine du complexe de rthénium-III de l'acide diaza-l,10 dithia-4,7 décane-tétracétique-1,1,10,10. Dans 50 ml d'eau p i on met en suspension ,6 g ( 0,03 mol) du complexe de ruthénium-III de l'acide diaza-l,10 dithia-4,7 décane-tétracétique-l,l,10, 10 et on transforme la suspension en solution à p H 7,5 par addition de 5, 9 g ( 0,03 mol) de N-méthyl-glucamine On étend à 1000 ml avec de l'eau p i, on met la solution en ampoules et on stérilise à chaud. EXEMPLE 27: Préparation d'une solution du di-sel de lysine du complexe de gadolinium-I Ir de l'acide diéthylène- triamine-pentacétique. Dans 500 ml d'eau p i on met en suspension 273,8 g ( 0,5 mol) du complexe de gadolinium-III de l'acide diéthylène- triamine-pentacétique On ajoute 292,4 g ( 1 mol) de lysine, on agite pendant plusieurs heures tout en chauffant légère- ment, puis on étend à 1000 ml avec de l'eau p i On introduit la solution dans des flacons et on stérilise à chaud. EXEMPLE 28: - Préparation d'une solution du tri-sel de N-méthyl- glucamine du complexe de molybdène-VI de l'acide diéthylène-triaminepentacétique. Dans 50 ml d'eau poi on met en suspension 18,8 g ( 0,28 mol) du complexe H 3 _ Mo 202 (OH)4 C 14 H 23 N 3010-7 et on dissout à neutralité par addition de 16,4 g ( 0,84 mol) de N-méthyl-glucamine On ajoute 0,15 g de trométhamine, on étend à 100 ml avec de l'eau p i, on soumet la solution à une filtration stérile et on la met en ampoules. EXEMPLE 29: Préparation d'une solution du sel di-sodique du complexe de manganèse-II de l'acide éthylène- diamine-tétracétique. Dans 500 ml d'eau p i on met en suspension 343,2 g ( 1 mol) du complexe de manganèse-II de l'acide éthy- lène-diamine-tétracétique et on dissout à neutralité en ajour- tant, par portions, 80 g ( 2 mol) d'hydroxyde de sodium Après avoir ajouté 1,5 g de trométhamine on étend la solution à 1000 ml avec de l'eau p i, on la met en flacons et on la stérilise à chaud. EXEMPLE 30: Préparation d'une solution du sel sodique du complexe de fer-III de l'acide éthylène-diamine- tétracétique. Dans 500 ml d'eau p i on met en suspension 345,7 g ( 1 mol) du complexe de fer-III de l'acide éthylène- diamine-tétracétique et on dissout à neutralité en ajoutant, par portions, 40 g ( 1 mol) d'hydroxyde de sodium Après avoir ajouté 1,5 g de trométhamine on étend la solution à 1000 ml avec de l'eau p i, on la met en flacons et on la Stérilise à chaud. EXEMPLE 31: Préparation d'une solution du sel di-sodique du complexe de fer-III de l'acide diéthylène-triamine- pentacétique. Dans 500 ml d'eau p i on met en suspension 334,6 g ( 0,75 Mol) du complexe de fer-III de l'acide diéthylène- triamine-pentacétique et on dissout à neutralité en ajoutant, par portions, 60 g ( 1,5 mol) d'hydroxyde de sodium On étend la solution à 1000 ml avec de l'eau p i, on la met en flacons et on la stérilise à chaud. EXEMPLE 32: Préparation d'une solution du sel sodique du complexe de gadolinium-III de l'acide cyclo- hexylène-diamine-1,2 tétracétique trans. On dissout 558,6 -g ( 1 mol) du sel mentionné à l'exemple 8 dans une quantité d'eau p i telle que le volume total atteigne 100 O ml On met la solution en flacons et on la stérilise à chaud. EXEMPLE 33: Préparation d'une solution du sel de N-méthyl- glucamine du complexe de gadolinium-III de l'acide diphényl-1,2 éthylène-diamine-tétracétique. Dans 600 ml d'eau p i on met en suspension 396,9 g ( 500 mmol) du sel décrit à l'exemple 10 et on trans- forme la suspension en solution en l'étendant a 1000 ml. On introduit la solution dans des ampoules et on stérilise A chaud. EXEMPLE 34: Préparation d'une solution du sel sodique du complexe de fer-III de l'acide éthylène-diamine- tétracétique. Dans 500 ml-d'eau p i on met en suspension 183,5 g ( 500 mmol) du sel mentionné à l'exemple 7 On ajoute 1,0 g de trométhamine, on étend à 1000 ml avec de l'eau p i, on met la solution en ampoules et on stérilise à chaud. EXEMPLE 35: Préparation d'une solution du di-sel de N-méthyl- glucamine du complexe de lanthane-III de l'acide diéthylène-triaminepentacétique. Dans 650 ml d'eau p i on met en suspension 459,8 g ( 500 mmol) du sel mentionné a l'exemple 5 et on le fait passer en solution en étendant à 1000 ml avec de l'eau p.i On met la solution en ampoules et on stérilise à chaud. EXEMPLE 36: - Preparation d'une solution du di-sel de N-méthyl- glucamine du complexe de bismuth-III de l'acide diéthylêne-triamine-pentacétique. Dans 600 ml d'eau p i on met en suspension 692,8 g ( 700 mmol) du sel mentionné à l'exemple 5 et, après avoir ajouté 1,8 g de trométhamine, on convertit la sus- pension en solution en l'étendant à 1000 ml avec de l'eau p i. et en chauffant légèrement On met la solution en ampoules et on la stérilise à chaud. EXEMPLE 37: Préparation d'une solution du di-sel de N-méthyl- glucamine du complexe d'holmium-III de l'acide diéthylène-triamine-pentacétique. Dans 600 ml d'eau p i on met en suspension 662 f O g ( 700 mmol) du sel mentionné à l'exemple 5 et, après avoir ajouté 1,8 g de trométhamine, on transforme la suspen- sion en solution en l'étendant à 1000 ml avec de l'eau p i. et en chauffant légèrement On met la solution en ampoules et on stérilise à chaud. EXEMPLE 38: Préparation d'une solution du di-sel de N-méthyl- glucamine du complexe d'ytterbium-III de l'acide diéthylène-triaminepentacétique Dans 650 ml d'eau p i on met en suspension 476,9 g ( 500 mmol) du sel mentionné à l'exemple 5 et, après avoir ajouté 1,5 g de trométhamine, on provoque le passage en solution en étendant à 1000 ml avec de l'eau p i. On met la solution en ampoules et on stérilise à chaud. EXEMPLE 39: Préparation d'une solution du sel di-sodique du complexe de lanthane-III de l'acide diëthylène- triamine-pentacétique. Dans 650 ml d'eau p i on met en suspension 573,2 g ( 1000 mmol) du sel mentionné à l'exemple 6 et, en étendant à 1000 ml avec de l'eau p i, on fait passer en solution ce qui n'a pas encore été dissous On met la solu- tion en ampoules et on stérilise à chaud. EXEMPLE 40 Préparation d'une solution du sel di-sodique du complexe de dysprosium-III de l'acide diéthylène- triamine-pentacétique. Dans 600 ml d'eau p i on met en suspension 477,4 g ( 800 mmol) du sel mentionné à l'exemple 6 et on transforme la suspension en solution en l'étendant à 1000 ml avec de l'eau p i On met la solution en ampoules et on sté- rilise à chaud. EXEMPLE 41: Préparation d'une solution du sel di-sodique du complexe d'holmium-III de l'acide diéthylène- triamine-pentacétique. Dans 500 ml d'eau p i on met en suspension 299,6 g ( 500 mmol) du sel mentionné à l'exemple 6 et on trans- forme la suspension en solution en l'étendant à 1000 ml avec de l'eau p i On met la solution en ampoules et on stérilise à chaud. EXEMPLE 42: Préparation d'une solution du sel di-sodique du complexe d'ytterbium-III de l'acide diéthylène- t-riamine-pentacétique. Dans 500 ml d'eau p i on met en suspension 303,5 g -( 500 mmol) du sel mentionné à l'exemple 6 et on trans- forme la suspension en solution en l'étendant à 1000 ml avec de l'eau p i On met la solution en ampoules et on stérilise à chaud. EXEMPLE 43: Préparation d'une solution du tétra-sel de N-méthyl- glucamine du complexe de gadolinium-III de l'acide éthylène-dinitrilotétrakis-(méthane-phosphonique). Dans 500 ml d'eau p i on met en suspension 137,1 g ( 100 mmol) du sel mentionné à l'exemple 12 et, après avoir ajouté 0,8 g de trométhamine, on convertit la suspension en solution en l'étendant à 1000 ml avec de l'eau p i On metla solution en ampoules et-on stérilise à chaud. EXEMPLE 44: Préparation d'une solution du complexe de gadoli- nium-III de l'acide N'-(hydroxy-2 éthyl)-éthylène- diamine-N,N,N'-triacétique. On dissout dans 6 ml d'eau p i, tout enchauffant, 1,9 g ( 6,7 mmol) d'acide N'-(hydroxy-2 éthyl)-éthylène- diamine-N,N,N'-triacétique et 1,2 g ( 3,35 mol) d'oxyde de gadolinium-III On met la solution en ampoules et on stérilise à chaud. EXEMPLE 45: Préparation d'une solution du sel di-sodique du complexe de manganèse-II de l'acide cyclohexylène- diamine-1,2 tétracétique trans. En opérant sous azote on met en suspension dans ml d'eau p i 44,3 g ( 100 mmol) du sel mentionné à l'exem- ple 9 et on dissout totalement en étendant à 100 ml avec de l'eau p i On met la solution en ampoules et on stérilise à chaud. EXEMPLE 46: Préparation d'une solution du sel sodique du complexe de gadolinium-III de l'acide têtra-aza- 1,4,8,11 cyclotétra-décane-N,N',N",N"'-tétracêtique. On dissout 552,6 g ( 1 mol) du sel mentionné à l'exemple 11 dans une quantité d'eau p i telle que le volume total atteigne 1000 ml On met la solution en flacons et on stérilise à chaud. EXEMPLE 47: Préparation d'une solution du sel di-sodique du complexe de bismuth-III de l'acide diéthyl&ne- triamine-pentacétique. On met 23,4 g ( 50 mmol) d'oxyde de bismuth-III en suspension dans 50 ml d'eau p i Après avoir ajouté 39,3 g ( 100 mmol) d'acide diéthylène-triamine-pentacétique et 4,0 g ( 50 mmol) d'hydroxyde de sodium on chauffe à reflux jusqu'à ce qu'on obtienne une solution limpide Après avoir refroidi la solution à la température ambiante on la neutra- lise en y ajoutant 4,0 g d'hydroxyde de sodium et l'étend à 100 ml avec de l'eau p i On met la solution en ampoules *et on stérilise à chaud. EXEMPLE 48: Préparation d'une solution du sel di-sodique du complexe de samarium-III de l'acide diéthylène- triamine-pentacétique. On dissout dans 65 ml d'eau p i, touten chauf- fant, 58,5 g ( 100 mmol) du sel mentionné à l'exemple 6 On étend avec de l'eau p i jusqu'à un volume total de 100 ml, on met en ampoules et on stérilise à chaud. EXEMPLE 49: Préparation d'une solution du di-sel de N-méthyl- glucamine du complexe de gadolinium-III de l'acide dioxo-12,23 tris-(carboxyméthyl)-15,18,21 penta- aza-12,15,18,21,24 pentatriacontane-diolque. Dans 250 ml d'eau p i on met en suspension ,4 g ( 100 mmol) du sel mentionné à l'exemple 2 et on dissout tout en chauffant On étend à 500 ml avec de l'eau p i, on met la solution en ampoules et on stérilise à chaud. EXEMPLE 50: Préparation d'une solution du di-sel de N-méthyl- glucamine du complexe de manganèse-II de l'acide éthylène-diaminetétracétique. Dans 70 ml d'eau p i on dissout 3,68 g (soit 5 mmol) du composé décrit-à l'exemple 9 et on ajoute à la solution 0,4 g de chlorure de sodium On étend ensuite à 100 ml avec de l'eau p i et on introduit la solution dans des ampoules en la faisant passer par un filtre stérile La solution,qui a une concentration de 280 milli-osmoles, est isotonique au sang. EXEMPLE 51: Préparation d'une solution du sel di-sodique du complexe de gadolinium-III de l'acide diéthy- lène-trinitrilo-penta-(méthane-phosphonique). Dans 50 ml d'eau p i on met en suspension 38,57 g ( 50 mmol) du composé décrit à l'exemple 12 On ajuste le p H dela suspension à 7,2 par addition d'hydroxyde de so- dium en poudre et on étend à 100 ml avec de l'eau p i. On met la solution en ampoules et on la stérilise à chaud. EXEMPLE 52: - Préparation d'une solution du sel tri-sodique du complexe de manganèse-II de l'acide diéthylène- triamine-pentacétique. Tout en opérant sous azote on met en suspension dans 100 ml d'eau p i 39,3 g ( 100 mmol) d'acide diéthylène- triamine-pentacétique et on ajoute 11,5 g de carbonate de manganèse-II On chauffe à-95 C et on ajoute goutte à goutte 300 ml d'une solution IN d'hydroxyde de sodium On filtre la solution neutre dans des conditions de stérilité et on la met en ampoules. EXEMPLE 53: Composition d'une poudre pour la préparation d'une suspension. 4,000 g du complexe de gadolinium-III de l'acide diéthylêne- triamine-pentacétique (teneur en eau: 8,0 %) 3,895 g de saccharose 0,100 g d'un polymère qui est un poly-oxyéthylène-poly- oxypropylène et 0,005 g de substance aromatisantes 8,000 g EXEMPLE 54: Préparation d'une solution du complexe de gadolinium-III du conjugué formé par l'acide diéthylène-triamine-pentacétique avec l'albumine sérique humaine. A 20 ml d'une solution de 3 mg de la protéine dans un tampon 0,05 molaire d'hydrogéno-carbonate de sodium (p H: 7-8) on ajoute 10 mg d'acide bis-(dioxo-2,6 morpholino)- 1,5 aza-3 pentane-acétique-3 On agate penidant 30 minutes à la température ambiante, puis on dialyse contre un tampon 0,3 molaire de phosphate de sodium Après cela on ajoute mg d'acétate de gadolinium-III et on purifie par chroma- tographie sur gel à l'aide d'une colonne de Sephadex G 25. La fraction obtenue est filtrée dans des conditions de stéri- lité et est introduite dans des flacons multi-doses Par lyophilisation on obtient une composition sèche qui se conserve bien. En opérant de manière analogue mais en utilisant l'immunoglobuline on obtient une solution du conjugué-complexe correspondant. EXE 4 PLE 55 Préparation d'une solution du complexe de gadolinium-II du conjugué formé par l'acide diéthylène-triamine-pentacétique (DTPA) avec un anticorps monoclonal. A 20 p 1 d'une solution de 0,3 mg d'un anti- corps monoclonal dans un tampon 0,05 molaire d'hydrogéno- carbonate de sodium (pli 7-8)on ajoute 1 mg d'un anhydride mixte de DTPA (obtenu par exemple à partir de DTPA et de chloro- formiate d'isobutyle) et on agite pendant 30 minutes à la température ambiante On dialyse contre un tampon 0,3 mo- laire de phosphate de sodium et, à la fraction d'anti- corps obtenue, on ajoute 2 mg du complexe de gadolinium-III de l'acide éthylène-diamine-tétracétique (EDTA) Après purification par chromatographie sur gel avec Sephadex G 25 on introduit dans des flacons multidoses la solution que l'on a préalablement filtrée et on la lyophilise. En utilisant l'anhydride mixte de l'acide diamino-1,2 cyclohexanetétracétique trans (CDTA) on obtient de manière analogue une solution du complexe correspondant de gadolinium-III du conjugué CDTA-anticorps. En utilisant le complexe de manganèse-II de l'acide éthylène-diaminetétracétique on obtient de même les complexes de manganèse-II des conjugués-DTPA-anticorps et CDTA-anticorps. EXEMPLE 56: Préparation d'une solution du complexe de gadolinium-III du conjugué formé par l'acide phényl-1 éthylène-diamine-tétracétique avec 1 ' immunoglobuline. En suivant le mode opératoire décrit dans J Med Chem 1974, tome 17, page 1307, on refroidit à + 40 C une solution à 2 % de la protéine dans une solution 0,12 mo- laire d'hydrogénocarbonate de sodium qui contient 0,01 molt d'acide éthylène-diamine-tétracétique, et on ajoute goutte à goutte une proportion, équivalentà celle de la protéine, d'une solu- tion, fratchement préparée et refroidie par de la glace, d'un sel de diazonium de l'acide (amino-4 phényl)-1 éthylène- diamine-têtracétique On agite pendant la nuit à + 40 C (p H 8,1), puis on dialyse contre une solution 0,1 molaire de citrate de sodium Lorsque la dialyse est terminée on ajoute à la solution du conjugué un excès de chlorure de gadolinium-III et on effectue une ultrafiltration pour éliminer les ions. Enfin on introduit la solution dans des flacons multidoses après l'avoir filtrée dans des conditions de stérilité et on la lyophilise. EXEMPLE 57: Préparation d'une dispersion colloïdale d'un conjugué Mn-CDTA-lipide. On agite à la température ambiante pendant 24 heures 0,1 mmol de distéaroyl-phosphatidyl-éthanolamine et 0,1 mmol du bis-anhydride de l'acide diamino-1,2 cyclo- hexane-tétracétique trans dans 50 ml d'eau On ajoute 0,1 mmol de carbonate de manganèse-II et on agite à nouveau pendant 6 heures à la température ambiante Après purifica- tion sur une solonne de Sephadex G 50 on introduit la solu- tion dans des flacons multidoses en la filtrant dans des conditions de stérilité, et on la lyophilise. En opérant de manière analogue on obtient, avec l'oxyde de gadolinium-III, une dispersion colloïdale du conjugué gadolinium-DTPA-lipide. EXEMPLE 58: Préparation de liposomes chargés de gadolinium- DTPA. Par le mode opératoire décrit dans Proc Natl. Acad Sci U S A 75, 4194, on prépare, sous la forme d'un pro- duit sec, un mélange lipidique constitué de 75 % en moles de phosphatidyl-choline d'oeuf et de 25 % enmolesde cholestérol. On dissout 500 mg de ce mélange dans 30 ml d'oxyde de diéthyle et, dans un bain d'ultrasons, on ajoute goutte à goutte à la solution obtenue 3 ml d'une solution 0,1 molaire du di-sel de N-méthyl-glucamine du complexe de gadolinium-III de l'acide diéthylène-triamine-pentacétique dans de l'eau pour injection. Apres la fin de l'addition de la solution on continue le trai- tement par ultrasons pendant encore 10 minutes, puis on concentre à l'évaporateur rotatif On met le résidu gélatineux en sus- pension dans une solution 0,125 molaire de chlorure de sodium et on élimine les fraction de l'agent de contraste qui n'ont pas été encapsulées en effectuant plusieurs centrifugations successives à O C ( 20 000 g/20 minutes) Les liposomes ainsi obtenus sont ensuite lyophilisés dans des flacons multidoses. Pour l'application on met le produit sous la forme d'une dispersion colloïdale dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % en poids. REVENDICATIONS 1.-Agent de diagnostic contenant au moins un sel complexe, acceptable du point de vue physiologique, for- mé par l'anion d'un acide complexant et par un ou plusieurs ions centraux d'éléments de numéros atomiques 21 à 29, 42, 44 ou 57 à 83, et éventuellement un ou plusieurs cations, acceptables du point de vue physiologique, provenant de bases minérales et/ou organiques ou d'aminoacides, éventuellement avec des additifs pris parmi ceux dont on se sert ordinaire- ment en pharmacie, sous la forme d'une solution ou d'une sus- pension dans un milieu aqueux. 2. Agent de diagnostic selon la revendication 1 qui contient au moins un sel complexe, acceptable du point de vue physiologique, répondant a l'une des formule I et II X-CH 2 CH -X (I) N-A-N V-CHR CHR -V et N(CH X)3 23 (II) dans lesquelles les X représentent des radicaux -COOY, -PO 3 Hy ou CONHOY dans lesquels Y représente un atome d'hydrogène, un équivalent ionique de métal et/ou un cation,dépourvu d'inconvénients phy- siologiques, provenant d'une base minérale ou organique ou d'un aminoacide, A représente un radical répondant à l'une des formules: HR 2-CHR 3, -CH 2-CH 2-(ZCH 2-CH 2)m, N(CH 2 X)2 CH 2-CH 2-N(CH 2 X)2 -CH 2-CH-CH 2 CH -CH -N-CH 2 2 -CH -CH-H 2 et -CH 2-C Hz 2-N-C Hz 2-CH 2- dans lesquelles X a la signification précédemment donnée, R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal méthyle, R 2 et R 3 forment ensemble un radical triméthylène. ou un radical tétraméthylène ou représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical al- kyle inférieur, un radical phényle ou un radi- cal benzyle, R 2 pouvant aussi représenter un atome d'hydrogène et R 3 un radical: -(CH 2)p C 6 H 4-w-protéine C} 2)p 64 dans lequel p est égal à O ou à 1, W repré- sente un radical -NN-, NHCOCH 2 ou -NHCS-, et "-protéine" désigne un radical de protéine, m désigne un nombre égal à 1, à 2 ou à 3, Z représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou l'un des radicaux: NCH 2 X et INCH 2 CH 2 OR 4 dans lesquels X a la signification qui a été donnée plus haut et R 4 représente un radical aikyle inférieur, V a l'une des significations qui ont été données ci-dessus pour X ou représente l'un des radi- caux: -CH 2 OH, -CONH(CH 2)n X et -COB dans lesquels X a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, B repré- sente un radical de protéine ou de lipide et n désigne un nombre de 1 à 12, ou encore, dans le cas o R 1, R 2 et R 3 représentent chacun un atome d'hydrogène, les deux symboles V forment ensemble un radical: CH X C 2 XH 2 X -(CH 2)w-N-CH 2-CH 2-N-(CH 2)w- et dans lequel X a la signification précédemment donnée et W désigne un nombre égal à 1, à 2 ou à 3, avec la condition qu'au moins deux des substituants Y repré- sentent des équivalents ioniques de métaux de numéros atomiques 21 à 29, 42, 44 ou 57 à 83. 3. Agent de diagnostic selon l'une des re- vendications 1 et 2, présenté sous une forme qui convient pour l'application dans le diagnostic par échographie ultra- o 10 sonore. 4. Agent de diagnostic selon l'une des re- vendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il contient un élé- ment dont le numéro atomique est égal à 21 à 29, 42, 44 ou 58 à 70 et qui est présenté sous une forme convenant pour l'application dans le diagnostic par RMN, mais qui ne contient pas de 5 à 250 millimoles/litre d'un sel neutre de N-méthyl- glucamine du complexe de manganèse-II, du complexe de nickel-I, du complexe de gadolinium-III,du complexe de dysprosium-III ou du complexe d'holmium-III de l'acide éthylène- diamine-tétracëtique ou de l'acide diéthylène-triamine- pentacétique, ou d'un sel neutre de lysine du complexe de gadolinium-III de l'acide diéthylène-triamine-pentacétique, ou d'un sel neutre de sodium ou de morpholine du complexe de manganèse-II de l'acide éthylène-diaminetétracétique, ou d'un sel neutre de diéthanolamine du complexe de cui- vre-II ou du complexe de cobalt-II de l'acide éthylène-dia- mine-tétracétique. 5. Agent de diagnostic selon l'une des revendications 1 et 2, qui contient un élément dont le numé- ro atomique peut aller de 57 a 83 et qui est présenté sous une forme convenant pour le diagnostic par rayons X. 6. Agent de diagnostic selon l'une quelconque des revendications 1 -à 5,caractérisé en ce qu'il renferme, à titre de substance active, un sel complexe pris dans l'en- semble constitué par: le di-sel de N-méthyl-glucamîine du complexe de manganèse-II de l 'acide éthylène diamine-tétracét quxe, le di-sel de Nméthyl-glucamine du complexe de gadolinium-III de l 'acide diêthylènetriamnine-pentacétique, le di-sel de N-méthyl-glucamine du complexe de dysprosium-III de l 'acide diétb ylène-triamine-pentacé-tique, le sel mixte de mon o sodium et de mono-IN-réthy 11 glucamfifle du complexe de gadoliniuml III de I 'acide di'éthylènle"tri- amine-pehltacétique,. le di-sel de lysine du complexe de gadolinlium-III de l'acide diéthylène-triamlile-pefltacétiquef le sel di-sodique du complexe de gadol inium III de l'acide dîéthylènle-triaminlepentacétîques le dl-sel de N-màéthyl-glucamifle du complexe de f er-III de l'acide diêthylèfletriamifle-peftacêtique O le sel di-sodique du complexe de f er-III de l'acide diéthylèfletriamifle-peftacêtiqueil le sel di-sodique du complexe de manganèse-II de l'acide dj'éthylèletriamifle-pentacétique F, le di-sel de N-méthyl-glucamine du complexe d'holmium-VIII de l' acide diéthylène-triam Uife-pefltacétique: le sel disodique du complexe de manganèse-II de il'acide éthylène-diaminetêtracétique, le di-sel de N-méthyl-glucamfifle du complexe de bismuth-h II de l 'acide diéthylêne-triamfile-pefltacétiquet le di-sel de N-méthyl-glucamfifle du complexe de manga- nèse-II de l'acide cyclohexylène-1,2 diamine-tétracétique trans, le seldisodique du complexe d'ytterbium-III de l'acide diéthylêne-triamfilepenltacétiq Ue, le sel de N-méthyl-glucamifle du complexe de gadoliniumII Il de l'acide-têtra-aza-1,4,7,10 cyclododécale-tétracétique, le sel disodique du complexe de manganèse-II de l'acide cyclohexylèflel, 2 diamine-tétracétique trans, le sel disodique du complexe bismuth-III de l'acide diéthylêne-triamnife-pentacétique, le di-sel de N-méthyl-glucamfifle du complexe de gadoli- nium-III de l'acide dioxo-13,23 tris- - ,18,21 penta-aza-12,15,18,21,24 pentatriacofltane- dioique, le sel sodique du complexe de gadolinlium-III de l'acide tétraaza-1,4,7,10 cyclododâcale-tétracetique, le complexe de gadoliniumIII du conjugué formé par l'acide diéthylêne-triamine-pentacétique avec l'immuno- globuline, le complexe de gadolinium-III du conjugué formé par l'acide diéthylène-triamine-pentacétique avec l'albumine sérique humaine le complexe de gadolinium-III du conjugué formé par l'aci- de diéthylène-triamine-pentacétique avec un anti-corps monoclonal, le complexe de manganèse-I du conjugué formé par l'acide cyclohexylène-1,2 diamine-tétracêtique trans avec un anti- corps monoclonal, le complexe de manganèse-II d'un conjugué lipidique de l'acide cyclohexylène-1,2 diamine-tétracétique trans, des liposomeschargésdu complexe de gadolinium-III de l'aci- de diéthylène-triamine-pentacétique, le sel disodique du complexe d'holmium-III de l'acide diëthylêne-triamine-pentacétique. le sel disodique du complexe de lanthane-III de l'acide diëthylène-triamine-pehtacétique, le di-sel de N-méthyl-glucamine du complexe d'ytter- bium-III de l'acide diéthylène-triamine-pentacétique, le sel disodique du complexe de samarium-III de l'acide diéthylène-triamine-pentapétique et le sel disodique du complexe de gadolinium-III de l'acide dioxo-13,23 tris-(carboxyméthyl)-15,18,21 penta-aza-12, , 18, 21,24 pentratriacontane-diolque. 7. Agent de diagnostic selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il contient, par litre, de 1/umol à 1 mol d'un sel complexe. 8. Procédé de préparation d'un agent de diagnostic selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, procédé caractérisé en ce que le sel complexe, dissous ou mis en suspension dans de l'eau ou dans du soluté physiolo- gique, est mis, avec des additifs pris parmi ceux dont on se sert ordinairement en pharmacie, sous une forme qui se prête à l'application intravasculaire ou orale. 9. Sels complexes répondant à la formule géné- rale I: X-CH 2 CH 2-X N-A-N' V-CHR 1 ' CHRV (I) dans laquelle X, A, V et R ont les significations données i à la revendication 2 avec la condition supplémentaire que cette formule doit renfermer de 3 à 12 substituants Y dont au moins deux sont des équivalents d'ions métalliques de numéros atomiques 21 à 29, 42, 44 ou 57 à 83 et en outre dont au moins un est un cationphysiologiquement acceptable, d'une base organique ou d'un amino-acide, les Y qui restent éventuellement désignant des atomes d'hydrogène ou des ca- tions de bases minérales. 10. Sel complexe selon la revendication 9, pris dans i'ensemble constitué par: le sel de N-méthyl-glucamine du complexe de gadolinium-III de l'acide éthylène-diamine-tétracétique, le di-sel de N-méthylglucamine du complexe de gadolinium- III de l'acide diéthylène-triamine-pentacétique, le di-sel de Nméthylglucamine du complexe de fer-III de l'acide diéthylène-triaminepentacétique, le di-sel de N-méthyl-glucamine du complexe de manga- nèse-II de l'acide éthylène-diamine-tétracétique, le sel disodique du complexe de gadolinium-III de l'aci- de diéthylène-triamine-pentacétique, 2539996- le tri-sel de N-méthyl-glucamine du complexe de manga- nèse-I'I de l' acide diéthy 1 lène-triamnine-'pentacétique, le sel de N-méthyl-glucamiine du complexe de dysprosium- III de l'acide éthylène-dîamine-tétracétique, le di-sel de N-méthylglucamine du complexe d'-holmîum-III de l'acide diéthylène-triamninepentacétique, le di-sel de lysine du complexe de gadolinîum-III de l 'acide diéthylène-triamine-pentacétique, le di-sel de N-méthy 1 glucaminle d' complexe de manganèse-Il de l'acide cyclohexylêne 11, 2 diamnine-fétracétique trans, le di-sel de N-méithylgltucaminle du complexe de bismuth-h II de l'acide diéthylène;-triamile-pefltacêtique, le sel dîsodique du ômxpîexe' d'ytterbium-III de l'acide diéthylène triamine-pehtacêtique, le sel de N-niéthylglucamine du complexe de gadolinium-h III de l'acide tétra-aza-1,4,7,10 cyclodqdécane tétracdtique et le sel mixte de N-méthyl-glucamlifle et de sodium du complexe de gadolinium-III de l'acide diéthylène-triamile- pentacé tique.