Brevet FR2547727A1 — publié le 19841228

La présente invention concerne une composition pharmaceutique contenant, à titre d'ingrédient actif, une ranitidine antagoniste à l'histamine H La ranitidine (N-l 2-j Z 5 (diméthylamino) méthyl-2-furany 17 méthy 17thi Q 7 éthy 17-N'-méthyl-2-nitro1,1-éthàne-diamine) et ses sels physiologiquement acceptables sont décrits dans le brevet GB 1 565 966 Dans ce brevet il est question de compositions liquides pour administration par voie orale ou parentérale et on donne une description d'une composition à base aqueuse pour administration par voie intraveineuse et d'une autre pour un sirop à usage oral Ces deux compositions contiennent suffisamment d'acide chlorhydrique pour avoir un p H de 5,0 En outre, les compositions injectables 15 sont décrites par Padfield et al (The Chemical Use of Ranitidine, Medicine Publishing Foundation Symposium Series 5, Oxford: Medicine Publishing Formulation 1982 pp 18-22) sous forme d'une simple solution aqueuse de chlorhydrate de ranitidine et à son p H naturel, c'est-à20 dire d'environ 5,5 Alors que de telles compositions contenant la ranitidine et/ou ses sels physiologiquement acceptables sont thérapeutiquement efficaces, elles présentent l'inconvénient d'une durée de conservation relativement brève par suite de la rupture de la 25 ranitidine. La Demanderesse a maintenant trouvé de façon surprenante qu'on peut prolonger notablement la durée de conservation des compositions à base aqueuse contenant la ranitidine et/ou un ou plusieurs de ses sels 30 physiologiquement acceptables si on règle le p H de la composition entre 6,5 et 7,5. Ainsi, la présente invention fournit une composition pharmaceutique qui est une composition aqueuse de la ranitidine et/ou d'un ou plusieurs de ses sels 35 physiologiquement acceptables, ayant un p H de 6,5 à 7,5 On prépare la composition aqueuse en utilisant des ingrédients d'une pureté telle que la composition soit à l'état permettant son administration à des patients. Les compositions de ranitidine à base aqueuse selon l'invention sont particulièrement stables par comparaison avec des compositions d'un plus faible p H. Ainsi par exemple, dans le cas d'une solution injectable de chlorhydrate de ranitidine ( 25 mg/mral) tamponnée 10 au p H approprié avec des phosphates et soumise à une conservation à 20 C, la rupture de la ranitidine est d'environ 10 fois plus rapide quand la solution est tamponnée à p H 5,5 que lorsque la solution est tamponnée à p H 7,0. Commodément, on règle le p H de la composition selon l'invention au stade de sa fabrication dans l'intervalle de 6,5 à 7,5 en utilisant pour cela des sels-tampons convenables, par exemple le dihydrogéno-ophosphate potassique et l'hydrogèno-o-phosphate disodique 20 ou l'acide citrique et l'hydrogéno-o-phosphate disodique. Les compositions préférées selon l'invention sont celles dont le p H est de 6,7 à 7,3, par exemple de 6,8 à 7,1. Un mode de réalisation préféré de l'invention 25 est une composition aqueuse pour administration parentérale Une telle composition peut comprendre de l'eau pour injections dans laquelle on a dissous la ranitidine et/ou un ou plusieurs de ses sels physiologiquement acceptables et des sels appropriés de tamponnement De 30 préférence, on règle la solution à tonicité par l'addition d'excipients classiques appropriés, par exemple de chlorure de sodium Facultativement, la composition peut aussi contenir un agent de préservation antimicrobien tel que le phénol. La concentration de ranitidine dans des compositions injectables, par exemple par voie intraveineuse ou intramusculaire, est comprise normalement entre 10 et 100 mg/ml et est, par exemple, de l'ordre de 25 mg/ml, exprimée en base libre Eventuellement on peut diluer la solution avant emploi avec, 10 par exemple, une solution saline isotonique ou une solution de dextrose Les solutions convenant pour une perfusion lente continue peuvent présenter une concentration de ranitidine de 0,1 à 2,0 mg/ml de préférence de 0,5 à 1,0 mg/ml, exprimée en base libre. 15 Les solutions pour perfusion continue lente peuvent être présentées sous cette forme, par exemple en flacons de 50 à 100 ml ou elles peuvent être présentées sous une forme plus concentrée, c'est-à-dire de à 100 mg/ml, par exemple 25 mg/ml, en vue d'une 20 dilution ultérieure avant utilisation, par exemple avec une solution saline isotonique ou une solution de dextrose. On prépare commodément les compositions aqueuses pour administration parentérale en dissolvant la raniti25 dine et/ou un ou plusieurs de ses sels physiologiquement acceptables et des excipients dans une eau appropriée pour injection La solution dans laquelle on a commodément diffusé un gaz inerte tel que l'azotes est stérilisée, de préférence par filtration et ensuite condi30 tionnée sur un mode aseptique dans des récipients convenables tels que des ampoules, des fioles ou des récipients pour perfusion, sous une atmosphère d'azote En variante, on peut stériliser la composition en fin de traitement, par exemple par chauffage. Un autre mode de réalisation préféré de l'invention est une composition aqueuse pour administration orale Une telle composition peut comprendre la ranitidine et/ou un ou plusieurs de ses sels physiologiquement acceptables dissous dans l'eau, ensemble avec des sels tampons, un agent de conservation et un agent de rehaussement de la viscosité Facultativement, la composition peut contenir d'autres excipients classiques tels qu'un édulcorant, un agent de saveur et/ou des adjuvants d'aromatisation. Parmi les sels-tampons convenables pour des 10 compositions orales on peut citer le dihydrogéno-ophosphate de potassium et l'hydrogéno-o- phosphate disodique ou l'acide citrique et l'hydrogêno-ophosphate disodique. Comme exemples d'agents de rehaussement de la viscosité, on peut citer la gomme de xanthane, le sorbitol, le glycérol, le saccharose ou un dérivé cellulosique tel que la carboxyméthylcellulose ou un éther de cette dernière tel qu'un éther alkylique et/ou-hydroxyalkylique de cellulose comme, par exemple, l'hydroxypropylcellulose. 20 Conmme agents de conservation appropriés, on peut citer les hydroxybenzoates d"alkyle tels que les hydroxybenzoates de méthyle, éthyle, propyle et/ou butyle. Les édulcorants convenables sont la saccharine 25 sodique, le cyclamate de sodium, le sorbitol et le saccharose. La concentration de ranitidine dans la composition orale exprimée en base libre est commodément de 20 à 400 mg par 10 ml, par exemple de 20 à 200 mg 30 par 10 ml et plus particulièrement 150 mg par dose de ml. On prépare commodément les compositions aqueuses pour administration par voie orale en ajoutant une solution aqueuse de ranitidine et/ou d'un ou plusieurs 35 de ses sels ensemble avec les autres excipients à une solution ou dispersion aqueuse de l'agent de rehaussement de la viscosité. Les compositions aqueuses selon l'invention sort préparées, de préférence, avec la ranitidine sous forme de son ahlorhydrate. Les exemples suivants servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portéb Dans ces exemples les proportions relatives de chlorhydrate de ranitidine et de sels-tampons sont telles 10 que le p H de la composition soit d'environ 7. Injection de ranitidîne pour administration intraveineuse ( 25 mg/ml) EXEMPLE 1 mg/ml Chlorhydrate de ranitidine 28 Dihydrogéno-o-phosphate de potassium 0,96 Hydrogéno-o-phosphate disodique anhydre 2,4 Phénol Codex 5 Eau q s p 1 ml pour injection Codex On dissout dans l'eau d'injection le chlorhydrate de ranitidine, les sels-tampons et le phénol On diffuse de l'azote dans la solution, on stérilise par filtration et ensuite on conditionne de façon aseptique dans des fioles sous atmosphère d'azote et on ferme hermétiquement 25 à l'aide d'un dispositif de fermeture convenable. EXEMPLE 2 mg/ml Chlorhydrate de ranitidine 28 Dihydrogéno-o-phosphate de potassium 0,96 Hydrogéno-o-phosphate disodique anhydre 2,4 Chlorure de sodium Codex 1,6 Eau q s p 1 m I pour injection Codex On prépare une solution aqueuse de chlorhydrate de ranitidine, de sels tampons et de chlorure de sodium 35 en utilisant l'eau pour injection On diffuse dans la solution de l'azote, on stérilise par filtration et on conditionne de façon aseptique dans des ampoules sous atmosphère d'azote. Composition liquide de ranitidine pour administration par voie orale ( 150 mg/ 10 mi EXEMPLE 3 %pds/vol. Chlorhydrate de ranitidine 1,68 hydroxypropyl méthylcellulose q s parabènes (agents de conservation) q s dihydrogéno-o-phosphate de potassium 0,095 hydrogéno-o-phosphate disodique anhydre 0,350 agent (s) édulcorant(s) q s agent de saveur q s eau purifiée Codex q sop 100 ml On ajoute avec mélange une solution de chlor15 hydrate de ranitidine ensemble avec les autres excipients à l'exception de l'hydroxypropylméthylcellulose, dans l'eau purifiée à une dispersion de l'hydroxypropylméthylcellulose dans l'eau purifiée. Compositions de ranitidine pour perfusion intraveineuse 20 lente Exemple 4 Exemple 5 Pour une perfusion Pour une perfude 50 ml sion de 100 ml mg/ml mg/ml Chlorhydrate de ranitidine 1,12 0,56 Acide citrique Codex 0,3 0,3 Hydrogéno-o-phosphate disodique anhydre 1 8 1,8 Chlorure de sodium Codex 4,5 4,5 Eau pour injections Codex q.sop 50,0 ml qos O p 100,0 ml On prépare une solution aqueuse du chlorhydrate de ranitidine, des selstampons et du chlorure de sodium en utilisant l'eau pour injections On diffuse de l'azote dans la solution, on remplit des récipients appropriés pour administrer la solution par perfusion intraveineuse lente, et on stérilise en autoclaves. REVENDICATIONS 1 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle est une composition aqueuse de ranitidine et/ou d'un ou plusieurs de ses sels physiologiquement acceptables, le p H de la composition étant compris entre 6,5 et 7,5. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que son p H est de 6,7 à 7,3. 3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que son p H est de 6,8 à 7,1. 4 Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le p H est réglé au moyen de sels-tampons appropriés. -5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que les sels tampons sont le dihydrogéno-o15 phosphate de potassium et l'hydrogéno-ophosphate disodique ou l'acide citrique et l'hydrogéno-o-phosphate disodique 6 o. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle est appropriée 20 pour une administration parentéraleo. 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle est appropriée pour des injections et contient de 10 à 100 mg/ml de ranitidine, exprimée en base libre. 8 Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle est sous une forme appropriée pour perfusion lente continue et contient 0,1 à 2,0 mg/ml de ranitidine, exprimée en base libre. 9. Composition selon l'une quelconque des reven30 dications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle est sous une forme appropriée pour administration par voie orale. 10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle contient de 20 à 400 mg de ranitidine par dose de 10 ml. 11. Composition selon l'une quelconque des 5 revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle contient de la ranitidine sous forme de son chlorhydrate. 12. Procédé de production d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'on traite les divers com10 posants pour obtenir une composition aqueuse pouvant être administrée aux patients. 13. Procédé selon la revendication 12 servant à la production d'une composition pour administration parentérale, caractérisé en ce qu'on dissout la raniti15 dine et/ou un ou plusieurs de ses sels physiologiquement acceptables et les composants restants dans l'eau appropriée pour injection, puis on stérilise. 14. Procédé selon la revendication 12 pour la production d'une composition pour administration par voie orale, caractérisé en ce qu'on ajoute une solution aqueuse de ranitidine et/ou un ou plusieurs de ses sels physiologiquement acceptables à une solution ou dispersion aqueuse d'un agent d'amélioration de la viscosité.