Brevet FR2539627A1 — publié le 19840727

Compositions succédanées évitant de fumer pour l'administra- tion nasale. La présente invention concerne des compositions succédanées évitant de fumer pour l'administration nasale. Le rapport de 1979 sur le tabac et la santé de l'US Surgeon General estime que, rien qu'aux Etats-Unis, environ 350 000 morts sont dues chaque années à des maladies liées à l'habitude de fumer des cigarettes En fait, on sait maintenant que la consommation excessive de tabac est un des problèmes de santé principaux dans le monde entier Le mieux qu'un grand fumeur ait à faire est donc de fumer moins, ou mieux, d'arrêter totalement de fumer Cependant, l'expérience montre que la plupart des fumeurs ont beaucoup de mal à arrêter On admet généralement que cette difficulté tient au fait que les grands fumeurs sont sous la dépendance de la nicotine qu'on considère comme un des facteurs de risque principaux de l'habitude de fumer du tabac Les facteurs de risque les plus importants sont cependant les substances formées lors de la combustion du tabac, telles que le monoxy b de carbone, les goudrons, les aldéhydes et l'acide cyanhydrique. Une façon de moins fumer consisterait bien sûr à fournir la nicotine sous une autre forme que l'acte de fumer. On dispose de tabacs manufacturés utiles à cet effet, tels que le tabac à mâcher et le tabac à priser, qui peuvent être administrés par voie nasale ou orale Cependant, les produits de ce type ne sont pas dépourvus d'effets nuisibles, tels que la cancérisation et ne sont pas bien entrés dans les moeurs Un produit déjà existant qui atteint l'objectif précité de fournir de la nicotine sous une forme moins dangereuse et entrant dans les moeurs, est le chewing-gum à la nicotine Les chewing-gums contenant de la nicotine ne sont pas nouveaux Les brevets US no 865 026 et 940 521 illustrent les efforts anciens dans ce domaine Les brevets US no 3 877 468, no 3 901 248 et no 3 845 217 sont plus nouveaux et leurs produits sont commercialisés à l'échelle internationale Ces produits contiennent une combinaison d'un complexe de résine échangeuse de cations contenant de la nicotine dans une gomme de base, de préférence avec un agent tampon qui maintient le p H de la salive au-dessus de sa valeur physiologique normale Ces compositions ont eu un succès considérable mais il existe bien sûr des fumeurs endurcis qui n'arrivent pas à remplacer leur habitude de fumer par la mastication de chewing-gum contenant de la nicotine et c'est au moins en partie à ces fumeurs habituels que l'invention s'adresse Un autre groupe de fumeurs auxquels l'invention s'adresse particulièrement sont ceux portant des dentiers et auxquels un succédané sous forme de chewing-gum ne convient pas. Il semble particulièrement difficile de trouver d'autres succédanés supprimant l'habitude de fumer équivalents ou aussi efficaces que les chewing-gums précités et les compositions sous forme d'un aérosol des brevets britanniques no 1 528 391 ou no 2 030 862 de Gildermeister ou Smith conçues pour être pulvérisées dans la bouche de l'utilisateur répondent mal au problème et, en fait, semblent n'être qu'un prolongement particulier d'une suggestion connue depuis 1967 (A Herxheimer et coll, Lancet 1967, Il 754-5). D'autres compositions contenant de la nicotine ont été proposées à diverses fins Par exemple, le brevet US N O 3 870 794 de Hutchinson et al suggère l'emploi de certaines compositions à base de nicotine pour le traitement de certains troubles émotifs Cependant, ce brevet ne suggère aucunement une composition permettant d'atteindre les buts de la présente invention ni ne suggère le présent mode d'administration. La demande de brevet allemand DOS N O 2 313 996 décrit certaines poudres à priser solubles dans l'eau, facilement absorbées, et un procédé pour leur fabrication, mais elles ne contiennent que des extraits d'arôme de tabac combinés à des adsorbants solides solubles dans l'eau Ces poudres à priser succédanées ont sans doute moins tendance à colorer les dents ainsi que les doigts et autres, mais ne résolvent en rien le problème présentement considéré et ne suggèrent certainement pas qu'une solution admise par les moeurs lui soit apportée. Une façon acceptable du point de vue des moeurs et de la toxicologie pour administrer la nicotine serait son administration directe dans la cavité nasale d'une façon et sous une forme qui ne soient pas contraires aux pratiques sociales contrairement au tabac à priser Cependant, avant l'invention, aucune solution n'existait dans ce domaine ni, semble-t-il, n'avait été proposée Plusieurs raisons ou préjugés s'opposent à une telle solution Parmi-eux, figure le fait que la nicotine a une saveur et une odeur très puissantes, si bien qu'il ne semblait pas a priori possible d'appliquer directement la nicotine à la cavité nasale Dans le cas du tabac à priser, la nicotine est incorporée dans une matrice de tabac qui la libère lentement par contact avec la muqueuse nasale Cette libération et, par conséquent aussi l'absorption de la nicotine dans le sang, sont suffi- samment lentes pour qu'en fait, on accélère souvent l'absorp- tion par mélange du tabac à priser finement broyé avec des additifs, y compris des substances, telles que la potasse ou la chaux, qui augmentent le p H et la vitesse d'absorption. Si la nicotine était elle-même administrée directement à la muqueuse nasale, elle ne serait pas accompagnée de la matrice de tabac présente dans le tabac à priser et, par conséquent, la libération et l'absorption lentes de la nicotine que- produit le tabac à priser en l'absence d'ingrédients élevant le p H n'auraient pas lieu -Il est probable que si, avant l'invention, on avait tenté d'administrer directement de la nicotine à la muqueuse nasale, sous forme de solutions aqueuses ou autrement, sa saveur et son odeur extrêmement puissantes, et surtout les sensations locales puissantes ressenties, auraient-condamné cette tentative de mettre au point un succédané acceptable du tabac à priser ou, comme c'est un des objets de l'invention, un succédané du tabac à fumer Avant l'invention, si on l'avait envisagée, une tentative de réalisation d'un succédané du tabac à fumer serait certainement apparue vouée à l'échec, non seulement du fait que l'emploi du tabac à priser est totalement contraire aux moeurs, mais également du fait que le tabac à priser lui-même, tout à fait indépendamment de considérations sociales, n'est pas populaire parmi les consommateurs du tabac sous toutes ses formes. Cependant, on a découvert que de façon surprenante, le problème de l'obtention d'une composition succédanée évitant de fumer peut être résolu par emploi d'une composi- tion succédanée pour l'application directe à la muqueuse nasale sous forme d'une solution aqueuse de nicotine ayant certaines limites déterminées de teneur en nicotine, certaines limites définies du-p H et certaines autres caractéristiques et que la combinaison d'une solution aqueuse de nicotine et- d'un procédé de traitement fournit non seulement la nicotine nécessaire à la satisfaction du sujet et un mode d'adminis- tration convenant aux pratiques sociales, mais assure égale- ment une bonne tolérance par le sujet auquel la solution de nicotine est administrée par voie orale Par conséquent, une nouvelle solution importante au problème ancien que pose l'habitude de fumer a été découverte grâce à la composition et au procédé de l'invention. L'invention a pour buts: une nouvelle composition succédanée évitant de fumer que l'on peut administrer directement à la muqueuse nasale; une composition succédanée évitant de fumer sous forme d'une solution aqueuse contenant de la nicotine; une telle solution aqueuse contenant de la nicotine ayant certaines caractéristiques déterminées de teneur en nicotine, de p H, de viscosité et de volume individuellement ou en combinaison de façon à constituer une nouvelle composition succédanée évitant de fumer pour l'administration nasale utile dans le traitement des sujets qui en ont besoin ou qui désirent perdre l'habitude de fumer et un procédé d'administration de nicotine à un sujet comme succédané de l'habitude de fumer qui comprend l'administration directe d'une solution aqueuse de nicotine dans les voie s nasales. D'autres buts de l'invention apparaitront ci-après au cours de la description et d'autres buts encore apparai- tront à l'homme de l'art. En résumé,-l'invention comprend ce qui suit, à savoir une composition succédanée évitant de fumer pour l'adminis- tration nasale directe constituée essentiellement d'une solution aqueuse de nicotine ou d'un de ses sels d'addition acceptables en physiologie, ayant un p H de 2 à 6, contenant à 0,5 % p/v de nicotine calculée en base libre, contenant un agent épaississant convenant à l'administration nasale et ayant une viscosité d'au moins 100 c P et contenant également éventuellement un autre ingrédient choisi parmi un tampon, un agent émulsifiant, un conservateur, un agent d'aromatisa- tion et un antioxydant convenant à l'administration nasale. Selon un de ses aspects spécifiques, l'invention concerne une composition succédanée évitant de fumer pour l'administration nasale directe constituée essentiellement de 0,05 à 0,5 ml d'une solution aqueuse de nicotine ou d'un de ses sels d'addition avec des acides acceptables en physiologie, ayant un p H de 2 à 6, contenant 10 à 0,5 % p/v de nicotine calculée en base libre, contenant un agent épaississant convenant à l'administration nasale et ayant une viscosité d'au moins 100 c P (centipoises) sous forme d'une unité d'administration qui délivre environ 0,5 à 5 mg de nicotine par dose unitaire, en particulier 1-4 mg de nicotine par dose unitaire; ayant de préférence une viscosité d'au 253 t 627 moins 1 000 c P; en particulier d'environ 3 000-4 000 c P; contenant de préférence une quantité efficace d'un tampon convenant à l'administration nasale ayant un effet tampon dans la gamme de p H de 2 à 6; de préférence dans la gamme de p H de 4 à 6; de préférence dans laquelle l'agent épais- sissant est un polymère naturel, semi-synthétique ou synthé- tique convenant à l'administration nasale; ou dans laquelle l'agent épaississant est une substance huileuse convenant à l'administration nasale constituant la phase huileuse d'une émulsion; une telle composition comprenant également de préférence un agent émulsifiant; ayant en particulier un p H de 3 à 5; en particulier une telle composition contenant 5 à 1 % p/v-de nicotine; notamment une telle composition conte- nant 4 à 2 % p/v de nicotine, ayant de préférence un volume de 0,05 ml, par exemple d'au moins 0,1 à 0,3 ml, et ayant de préférence une viscosité ne dépassant pas 6 000 c P; une telle composition peut également contenir une quantité effi- cace d'un conservateur convenant à l'administration nasale; une telle composition peut également contenir une quantité efficace d'un arôme convenant à l'administration nasale; une telle composition peut également contenir une quantité efficace d'un antioxydant convenant à l'administration nasale, en particulier une telle composition qui est sous forme d'une dose unitaire dans un récipient en plastique ayant un col pouvant être introduit dans une narine, de volume limité, adjacent à une ouverture d'émission et une chambre d'application de pression de volumes relativement plus importants communiquant avec ledit col, cette composi- tion étant placée dans ledit col et ayant une viscosité suffisante pour y demeurer jusqu'à l'application; ou dans un récipient ayant un col pouvant être introduit dans une narine, dont les dimensions sont telles qu'il contienne une dose unitaire et o un flacon compressible constitue la chambre d'application de pression relativement plus grosse, le col contenant une dose unitaire constituant ainsi une portion d'un récipient multidose, Un autre aspect de l'invention concerne un procédé d'administration d'une composition succédanée évitant de fumer à un sujet pour réduire le besoin de fumer du sujet et pour l'aider à perdre l'habitude de fumer, qui comprend le stade d'administration intranasal, au sujet, d'une composi- tion succédanée évitant de fumer comme décrit ci Z-dessus. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description qui suit faite en regard des dessins annexés dans lesquels La figure 1 est une vue en plan d'un récipient plas- tique monodose que l'on peut utiliser pour contenir la composition de l'invention sous la forme habituelle d'un ensemble obtenu selon une opération de moulage de matière plastique, dont les extrémités sont ouvertes. La figure 2 est une vue de dessous d'un récipient unique de la figure 1. La figure 3 est une vue en plan d'un récipient monodose que l'on peut utiliser pour contenir la composition de l'invention, fermé à son extrémité et rempli de la compo- sition de l'invention. La -figure 4 est une vue latérale du récipient de la figure 3. La figure 5 est une vue en bout du récipient de la figure 3. La figure 6 est une vue en plan d'un flacon com- pressible que l'on peut utiliser pour contenir la composition de l'invention ayant un col conçu pour délivrer une dose unitaire d'une composition selon l'invention, avec le bouchon en place. La figure 7 est une vue de dessus du flacon de la figure 6. La figure 8 est une vue latérale du flacon de la figure 6 partiellement en coupe selon la ligne 8-8 de la figure 6. La figure 9 est une élévation de face du flacon 253 ^ 627 de la figure 6 avec le bouchon retiré, partiellement en coupe, montrant la composition adhérant au col. La figure 10 est une élévation latérale du flacon de la figure 6 avec le bouchon retiré, partiellement en coupe, montrant la composition adhérant au col. La figure 11 est une vue en plan d'un autre type de récipient monodose que l'on peut utiliser pour contenir une composition de l'invention. Sur les figures, tous les éléments importants sont numérotés et les éléments semblables de modes de réalisation différents diffèrent d'un facteur 10 La figure 1 montre un récipient monodose 10 sous forme d'un ensemble, l'extrémité 11, constituant le fond, étant ouverte La figure 2 montre une vue de dessous d'un récipient monodose séparé de l'ensemble illustré par la figure 1 Le récipient monodose est représenté avec son fond ouvert 11, son col 12 et l'orifice d'émission 13 Les mêmes éléments apparaissent sur les figures 3, 4 et 5 o la chambre d'application de pression 14 du récipient monodose 10 est indiquée ainsi que la soud Ure 15 effectuée à chaud et sous pression pour fermer le fond 11. La figure 6 illustre un second mode de réalisation comprehant un flacon compressible multidose 20 ayant une chambre d'application de pression 24, un col 22 et un bouchon 26 Les mêmes éléments sont illustrés par les figures 7 et 8 qui montrent la composition "C' à l'intérieur de la chambre d'application de pression 24, l'orifice d'émission 23, une nervure en relief 27 faisant étanchéité contre l'intérieur du bouchon 26 et le passage 28 ayant un diamètre proportionnel à la viscosité de la composition "C" et à la dose d'admi- nistration désirée. Les figures 9 et 10 montrent les mêmes éléments mais également la composition "C" adhérant dans le passage 28 du col 22 du récipient. La figure 11 montre un autre récipient monodose constituant un autre mode de réalisation de l'invention dont la chambre d'application de pression 34 comporte une soudure 35 à une de ses extrémités et un col 32 fermé par un bouchon 36 à l'autre extrémité. Sur la figure 1, un récipient monodose à extrémité ouverte fait d'une matière, telle que le polyéthylène, le polypropylène, le polystyrène ou similaires, convenant à l'emploi selon l'invention, est présenté sous forme d'un ensemble formé avec un moule ordinaire pour matière plasti- que Cet ensemble moulé est séparé en récipient individuels comme le montre la figure 3 Les récipients sont remplis d'une composition de l'invention par le fond puis le fond est fermé à chaud et sous pression pour fournir le récipient monodose rempli Selon l'invention, un tel récipient comporte de façon avantageuse un col monodose adjacent à une ouverture d'émission communiquant avec une chambre d'application de pression-relativement plus grosse Pour aider la composition à demeurer dans le col monodose du récipient, en particulier lorsque la composition a une viscosité minime, le passage entre la chambre d'application de pression et le col peut, et c'est fréquemment le cas, être partiellement obstrué par une perle ou un anneau ou par une série de protubérances ou saillies internes généralement situés à la jonction entre la chambre d'application de pression et le col Lorsqu'on applique une pression à la chambre d'application de pression du récipient monodose, la dose unitaire de la composition de l'invention qui, comme représenté, à une viscosité suffisante pour adhérer au col monodose du récipient monodose, est - éjectée à travers l'orifice d'émission dans les voies nasales du sujet. La figure 6 montre un flacon compressible multi- dose convenant à l'emploi selon l'invention Il comporte un col qui est conçu pour contenir une dose unitaire de façon que, lorsqu'on retourne le flacon, le col monodose se 2530 d 627 remplisse de la composition selon l'invention Lorsqu'on redresse ce récipient, la composition, dont la viscosité est suffisante, adhère au col monodose du récipient Pour aider la composition à demeurer dans le col monodose du récipient, en particulier lorsqu'elle a une viscosité minime, le passage entre la chambre d'application de pression et le col peut être partiellement obstrué par une perle ou un anneau ou par une série de protubérances ou saillies internes, généra- lement situés à la jonction de la chambre d'application de pression et du col Lorsque, de façon habituelle, on exerce une pression sur la chambre d'application de pression du flacon compressible, la dose unitaire de composition est administrée par l'orifice à l'extrémité du col monodose du flacon compressible, directement dans les voies nasales du sujet Dans le cas des compositions très visqueuses, il est avantageux qu'il existe un petit capillaire ou un petit trou dans le bouchon juste au-dessus de l'orifice d'émission, pour permettre par une simple pression du flacon compressible de remplir le col monodose de la composition désirée avant de retirer le bouchon et d'administrer cette dose unitaire dans les voies nasales On peut utiliser tout aussi facilement de nombreuses formes différentes du récipient monodose ou multi- dose et les récipients monodoses ou multidoses, ayant un col monodose, ne sont présentés ici qu'à titre illustratif mais non limitatif, comme il est évident pour le spécialiste de l'art. L'invention va maintenant être décrite de façon générale. Sans vouloir limiter l'invention par une théorie quelconque ni expliquer la tolérance physiologique du sujet qui l'utilise, il semble que le maintien de la gamme de p H déterminée selon l'invention maintienne l'ion nicotine sous forme d'un de ses sels et non sous forme de la base libre dont l'administration à la muqueuse au p H normal de 7 ou à son voisinage est intolérable A un p H de 7 ou plus, plus il de 10 % de la nicotine sont sous forme de la base libre et l'absorption est si rapide qu'on observe des effets physiolo- giques indésirables souvent graves Des sensations locales fortes, telles que des brûlures et des éternuements abondants, sont souvent observés Cependant, le maintien du p H dans les gammes de l'invention, c'est-àdire entre environ 2 et 6, rend très rare les sensations et réactions physiologiques indési- rables et leur nature est bien moins grave Ceci semble dû à ce que l'absorption dans l'organisme de la nicotine sous la forme ayant fixé un proton, c'est-à-dire sous forme d'un sel, s'effectue plus lentement que celle de la nicotine sous la forme n'ayant pas fixé un proton, c'est-à-dire la base libre. Selon cette théorie de l'invention, le p H physiologique de la muqueuse provoque une conversion lente du sel en la base libre, si bien que des quantités excessives ne sont pas présentes au contact de la muqueuse nasale Comme le sel est lentement transformé en la base libre par le-p H physiologique de la muqueuse nasale, de petites quantités pouvant être tolérées par-le sujet demeurent disponibles pour l'absorption. Par conséquent, le maintien dans les gammes indiquées du p H des compositions aqueuses de nicotine de l'invention est capital et constitue l'essence de l'invention. En général, l'invention concerne donc des composi- tions aqueuses de nicotine convenant à l'administration direc- te à la muqueuse nasale du sujet et un procédé d'administra- tion de nicotine à un sujet comme succédané évitant de fumer comprenant le stade d'application direct à la muqueuse nasale dans la cavité nasale d'une telle composition aqueuse de nicotine physiologiquement acceptable. Selon les principes généraux de l'invention, le volume de la composition dans une dose unitaire doit être essentiellement de 0,05 à 0,5 ml de la solution aqueuse de nicotine ou de son sel d'addition avec un acide physiologi- quement acceptable, le p H doit être entre 2 et 6, et la composition doit contenir de 10 % à environ 0,5 % en poids par volume de nicotine calculée en base libre et la viscosité de la composition ne doit pas être inférieure à environ 100 cp c P Cette viscosité peut, en pratique, être obtenue par emploi d'agents épaississants convenant en physiologie et pour l'administration nasale comme exposé de façon plus détaillée ci- après Les doses unitaires selon-l'invention doivent apporter environ 0,5 à 5 mg de nicotine et il y a une relation simple entre la concentration de la solution de nicotine et la quantité administrée, comme il est évident pour le spécialiste. Plus précisément, à un p H d'environ 6, environ 1 % seulement de la nicotine est sous forme de la base libre, le reste de la nicotine étant sous forme de l'ion nicotinium, c'est-à-dire sous forme d'un sel formé avec l'acide utilisé pour que le p H de la composition de l'invention soit dans la gamme indiquée Lorsque le p H s'abaisse, une quantité moindre de nicotine est sous forme de la base libre et aux p H faibles, pratiquement toute le nicotine est sous forme d'ions nicoti- niums Selon le Merck Index, 9 ème édition, le p H d'une solu- tion 0,05 molaire de nicotine est 10,2 Donc, la nicotine, sous forme de la base libre, est en fait une base et, sans ajustement du p H, une solution de la nicotine sous forme de la base libre sort non seulement du cadre de l'invention mais est également impropre à l'utilisation selon l'invention. Selon l'invention, on peut utiliser une nicotine naturelle ou synthétique ou un de leurs sels acceptables en pharmacologie On préfère la nicotine naturelle telle qu'elle existe dans le tabac Des sels acceptables en pharmacologie comprennent par exemple l'hydrogénotartrate de nicotine, le tartrate de nicotine, le chlorhydrate de nicotine, le dichlor- hydrate de nicotine, le sulfate de nicotine et autres, On connaît beaucoup de ces sels. De plus, selon l'invention, on maintient un p H acide dans les compositions de l'invention Pour maintenir n p H dans la gamme déte minée, en plus des tampons qu'on peut utiliser comme décrit ci-après, on peut utiliser un acide, de préférence un acide du type juste précité ou l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide succinique, l'acide phosphorique ou des acides semblables acceptables en pharmacologie, pour former un sel avec la nicotine Lorsque le sel lui-même n'est pas dans la gamme des p H appropriés, on peut effectuer une modification habituelle par emploi d'un acide, d'une-base ou d'un tampon. En ce qui concerne le volume de solution utilisé sous forme d'une dose unitaire, il va de soi que ce volume doit être suffisant pour pénétrer dans la cavité nasale et rester en contact avec la muqueuse nasale pendant une période suffisante pour être absorbé dans la, circulation sanguine du sujet sans que son importance provoque un écoulement excessif Bien entendu, la quantité ne doit pas être si importante que des quantités notables de solution coulent dans la gorge de l'utilisateur, car ce n'est pas le but de l'invention et que des effets secondaires indésirables et une diminution de la tolérance résultent toujours de - l'exposition de la cavité buccale au contact des compositions de l'invention Par conséquent, il n'est pas souhaitable que les compositions viennent en contact avec la cavité buccale et le volume de composition utilisé dans une dose unitaire et dans le traitement avec une dose unitaire d'un sujet, selon l'invention, doit être tel que le contact avec la cavité buccale ne se produise pas. De plus, la quantité de nicotine dans la solution ne doit pas s'écarter notablement de-la gamme définie de -0,5 % poids/volume de nicotine La concentration exprimée en pourcentage poids/volume -de nicotine a été fixée entre et 0,5 selon une échelle décroissante contrairement au volume qui a été indiqué dans l'ordre croissant, c'est-à-dire de 0,05 à 0,5 ml, pour souligner le fait qu'un objectif est d'obtenir une quantité efficace de nicotine par dose unitaire, c'est-à-dire entre 0,5 et 5 mg, de préférence 1 à 4 mg de ricotinepar dose unitaire Ceci est facilement obtenu lors- qu'on emploie un:vo Jume choisi et une concentration poids/ volume relative de nicotine comme il est évident pour le spécialiste. Les aspects de l'invention relatifs au tampon et à la viscosité vont être maintenant envisagés. Il est évident que la combinaison du volume de la composition et de la concentration de la nicotine dans la composition assure l'administration unitaire de la nicotine qui, selon l'invention, correspond à une dose unitaire d'environ 0,5 à 5 mg Pour obtenir de telles posologies, il est simple de calculer le volume et la concentration pour que la posologie soit dans la gamme désirée Cependant, du point de vue pratique, il est fréquent que la totalité d'une composition dans un récipient particulier, notamment un récipient monodose, ne soit pas éjectée du récipient lors de l'emploi Dans ce cas, il faut utiliser un volume accru pour permettre l'éjection et l'emploi d'un volume suffisant assurant que la dose est dans la gamme désirée En fait, on a constaté qu'avec une composition de l'invention, selon la viscosité, une quantité considérable adhère souvent à l'intérieur d'un récipient monodose et y demeure après l'emploi et l'application Pour cette raison, il est souvent nécessaire d'accroître le volume de composition utilisé. Selon la nature et la structure du récipient monodose, un accroissement atteignant 200 % du volume de la composition contenue dans le récipient s'est révélé souvent souhaitable pour assurer l'administration de la dose désirée. Cette situation est bien sûr plus aiguë pour les gammes inférieures des volumes que pour les gammes supé- rieures des volumes, car la quantité délivrée par un réci- pient particulier est comme d'habitude liée à la quantité de matière contenue dans le récipient Bien qu'un excès de volume soit donc recommandépour assurer l'administration de la dose désirée, il faut souligner qu'une dose excessive de nicotine est déconseillée, si bien que le volume et le concentration doivent être en relation avec la quantité distributée en une dose unitaire ou par une unité à jeter après usage pour assurer l'administration d'une dose de nicotine comprise dans la gamme déterminée Ces relations sont de simples calculs pour le spécialiste connaissant les corrélations normales que nécessite la distribution de compositions avec des récipients monodoses ou multidoses. On notera que, selon des chercheurs antérieurs qui s'intéressaient à l'absorption rapide de la nicotine dans la cavité buccale, la solution de nicotine doit avoir un p H alcalin (A H Beckett et coll, Journal of Pharmacy and Pharmacology 24: 115-120, 1972) Tout au contraire de ces chercheurs, la demanderesse a découvert que le p H des compositions de l'invention doit, pour l'utilisation à laquelle on les destine, être maintenu dans une gamme relati- vement basse des p H, pour les raisons précédemment exposées, mais également pour éviter les réactions gustatives extrême- ment fortes et désagréables qui se produisent lorsque le p H est même faiblement alcalin. Par conséquent, l'invention fournit une composition succédanée évitant de fumer de type nouveau qui, à la fois, convient bien aux pratiques sociales et, de façon tout à fait inattendue, est non seulement bien tolérée par les sujets mais, également, assure une absorption satisfaisante en produisant des taux sanguins qui sont en fait semblables a ceux obtenus-après qu'on ait fumé une cigarette, si bien qu'une sensation de satisfaction apportée par La nicotine est ressentie par l'utilisateur qui la recherche. Viscosité On notera que les compositions, c'est-à-dire les solutions de nicotine de l'invention, doivent avoir une viscosité au moins égale à 100 c P La raison de cette viscosi- té est que la solution doit adhérer à la muqueuse après introduction dans la cavité nasale et ne doit pas s'écouler -253 ? 627 excessivement par les narines ou inversement, comme précédem- ment expliqué, dans la cavité buccale La viscosité nécessaire de 100 c P ou plus est facile à obtenir de diverses façonsqui seront facilement comprises par le spécialiste Par exemple, on peut utiliser des agents épaississants physiologiquement acceptables ou convenant à l'administration nasale Ils peuvent être sous forme des agents épaississants habituels ou sous forme de la phase huileuse d'une émulsion La quasi- totalité de la nicotine demeure dans la phase aqueuse d'une émulsion, qu'on utilise une émulsion huile dans l'eau ou une émulsion eau dans l'huile, pour obtenir la viscosité nécessaire. Parmi les nombreux agents épaississants dont on dispose dans l'art et qui conviennent à l'administration nasale, on peut mentionner les polymères naturels, semi- synthétiques ou synthétiques, tels que par exemple la gomme arabique, la cellulose, la méthylcellulose et le poly(oxyde d'éthylène) Si on le désire, on peut utiliser des mélanges de ces polymères D'autres exemples d'agents épaississants peuvent être l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulo- se, l'hydroxypropylméthylcellulose ou similaires On peut également utiliser le sel de sodium ou d'autres sels de la carboxyméthylcellulose On peut utiliser la cellulose micro- cristalline qui est pratiquement insoluble dans l'eau pour former une suspension Au contraire, les dérivés de cellulose précédemment mentionnés sont solubles dans l'eau Des agents épaississants additionnels peuvent comprendre la polyvinyl- pyrrolidone, le polyéthylèneglycol et similaires Que l'agent épaississant soit un polymère naturel, semi-synthétique ou synthétique ou appartienne à un autre type, il suffit qu'il soit physiologiquement tolérable et convienne à l'administra- tion nasale et qu'il soit stable dans la gamme des p H envi- sagés pour les compositions selon l'invention. Si on utilise une émulsion pour l'épaississement, comme précédemment indiqué, elle peut être du type huile dans 2 r 539627 l'eau (h/e) ou eau dans l'huile (e/h) La phase huileuse de l'émulsion peut être constituée d'une huile minérale, animale ou végétale appropriée, y compris par exemple les paraffines, la vaseline, la lanoline, la cire d'abeilles, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de ricin et similaires. On connaît dans l'art d'innombrables huiles et autres matières qui peuvent constituer la phase huileuse d'une émulsion particulière et on peututiliser facilement l'une quelconque d'entre elles tant qu'elle est physiologiquement acceptable et convient a l'administration nasale et est stable dans la gamme des p H utilisée pour les compositions de l'invention. Lorsque l'émulsification est utilisée pour épaissir une composition de l'invention, on utilise de façon avanta- geuse un agent émulsifiant Lorsqu'on emploie un agent émulsifiant, ce peut être un agent émulsifiant quelconque qui est stable dans les gammes de p H des compositions de l'invention et qui est physiologiquement acceptable et qui convient à l'administration nasale De plus, l'émulsification peut être utilisée pour épaissir les compositions de l'inven- tion avec un agent épaississant qui peut être utilisé dans la phase aqueuse d'une telle émulsion Dans ce cas, on peut utiliser à cet effet les agents épaississants précités. Lorsqu'on utilise un agent émulsifiant, ce peut être par exemple le cholestérol, des esters d'acides gras du sorbitanne polyéthoxylés, des esters d'acides gras poly- éthoxylés, du stéarate de sodium, du laurylsulfate de sodium et similaires. On peut utiliser des agents émulsifiants d'un type quelconque, mais on préfère les émulsifiants non ioniques aux types cationique et anionique On peut également utiliser des agents émulsifiants amphotères tels que la lécithine. Lorsqu'on utilise des agents épaississants, et qu'il s'agisse d'agents épaississants normaux ou que l'épais- sissement soit effectué par émulsification, on utilise les 253 e 627 techniques normales de l'art Aucun problème particulier ne se pose Comme précédemment mentionné, la viscosité des compositions de l'invention doit être telle que la composi- tion, après administration dans les voies nasales, soit maintenue en contact avec la muqueuse nasale pendant une période suffisante pour permettre l'absorption de la nicotine à travers la muqueuse nasale pour qu'elle passe dans la circulation sanguine du sujet A cet effet, la quantité de l'agent épaississant, quel que soit le type utilisé, doit être telle que la composition ait une viscosité suffisante pour ne pas couler excessivement ou se déposer de façon indésirable dans la cavité buccale par l'arrière des voies nasales En ce qui concerne les valeurs numériques, la quantité d'agent épaississant utilisée doit être telle qu'elle assure une viscosité au moins égale à 100 c P, de préférence au moins égale à 1 000 c P et de préférence d'environ 3 000 4 000 c P Aux viscosités plus élevées, com- me précédemment indiqué et en particulier par référence aux dessins, la composition de l'invention est de façon avanta- geuse conditionnée dans un récipient monodose ou un récipient multidose ayant un col monodose, et après introduction dans le récipient, elle demeure en place dans le col du récipient jusqu'à l'emploi Ceci est particulièrement avantageux en permettant l'administration d'une dose unitaire dans les voies nasales de façon pratique, et la viscosité de la compo- sition assure non seulement le maintien du contact avec la muqueuse nasale pendant une période suffisante pour que l'absorption se produise, mais permet également une distribu- tion pratique avec le récipient monodose utilisé ou avec un récipient multidose correspondant ayant un col monodose. Agents tampons Comme précédemment indiqué, aux p H bas, l'absorption de la nicotine est relativement lente Le temps nécessaire pour que le p H s'élève sous l'effet du p H physiologique normal de la muqueuse nasale peut être encore prolongé par emploi d'agents tampons dans la solution de nicotine Ceci n'est pas toujours nécessaire, en particulier lorsque la solution a, à l'origine, un p H relativement bas, c'est-à-dire un p H dans les gammes inférieures spécifiées selon l'invention, par exemple 2-5 Comme précédemment indiqué, la gamme des p H préférée est de 3-5 et les tampons, qui assurent un effet tampon efficace dans la gamme de 2-6 et de préférence de 4-6, sont par conséquent préférés Il est évident que la présence d'un tampon est particulièrement avantageuse et souhaitable lorsque le p H initial de la composition est relativement élevé dans la gamme acceptable, car il n'est pas souhaitable que le p H-de la solution s'élève trop rapide- ment sous l'effet de la muqueuse nasale pour atteindre une gamme plus basique dans laquelle la tolérance est fortement réduite et les sensations indésirables aècrues. Bien-entendu, à l'autre extrémité de la gamme, par exemple à un p H de 4 o environ 0,01 % seulement de la nicoti- ne est sous la forme absorbable non fixée à un proton et les 99,9 % restants sont sous forme de cations nicotiniums fixés à un proton, la présence d'un tampon est quelque peu moins importante. En ce qui concerne le tampon, lorsqu'on l'emploie, sa quantité est généralement inférieure à environ 5 % en poids et mieux se situe entre environ 0,5 et 3 % en poids, bien que dans certaines circonstances, la quantité de tampon puisse être encore plus importante et atteindre par exemple environ %y en poids. On dispose dans l'art de nombreuses substances tampons physiologiquement acceptables-et convenant à l'admi- nistration nasale et on peut utiliser l'une quelconque d'entre elles Par exemple, les phosphates minéraux solubles dans l'eau sont particulièrement bien adaptés à l'emploi dans les compositions de l'invention D'autres agents tampons que l'on peut utiliser aussi facilement comprennent l'acide citrique, l'acide malique, l'acide lactique, l'acide 39627 succinique, l'acide tartrique et leurs mélanges avec leurs sels solubles dans l'eau On connaît dans l'art d'innombrables autres substances tampons qui sont physiologiquement accepta- bles et conviennent à l'administration nasale et on peut les utiliser si on le désire. Aromatisation Si on le désire, la composition de l'invention peut également contenir un agent d'aromatisation Sa nature ou son type peuvent être quelconque tant qu'il est physiologiquement acceptable et convient à l'administration nasale et qu'il est compatible avec les autres ingrédients de la composition dans les gammes de p H utilisées Le menthol est un agent d'aromati- sation particulièrement préféré, mais on peut en utiliser de nombreux autres, tels que les huiles essentielles habituelles, y compris l'essence de wintergreen, l'essence de menthe poivrée, l'essence de girofle ou l'essence de menthe verte ou le miel, les figues, la réglisse, la vanille ou similaires. Lorsqu'on n'ajoute pas d'agent d'aromatisation, la composition de l'invention est caractérisée par une légère odeur de nicotine, due à la nicotine non ionisée dont la quantité, comme précédemment indiqué, varie considérablement entre les valeurs faibles et élevées de la gamme des p H de la composition de l'invention. Conservateurs Un conservateur peut également être éventuellement présent dans la composition de l'invention et il peut apparte- nir à un type approprié quelconque, sous réserve seulement qu'il soit physiologiquement acceptable et convienne à l'administration nasale et soit stable dans les gammes des p H des compositions de l'invention La présence d'un conser- vateur est particulièrement avantageuse lorsque le p H de la solution est supérieur à environ 4 Des exemples caractéristi,- ques de conservateurs appropriés comprennent les p-hydroxy- benzoates d'alcoyle, tels que le p-hydroxybenzoate de méthyle et le phydroxybenzoate de propyle, l'acide benzoique, l'acide sorbique, le chlorocrésol, la chlorohexidine ou similaires Lorsqu'on utilise un conservateur, sa concentra- tion est généralement normale et comprise habituellement dans une gamme d'environ 0,01 à 1,0 % et généralement de l'ordre de 0,1 % en poids. Antioxydants La composition de l'invention peut également contenir un antioxydant qui est compatible avec les autres ingrédients, est physiologiquement acceptable et convient à l'administration nasale et est stable dans les conditions de p H envisagées. Des antioxydants caractéristiques comprennent, entre autres, l'acide ascorbique, le bisulfite de sodium, l'hydroxyanisole butylé, les hydroxytoluènes butylés et similaires De très nombreux antioxydants sont couramment utilisés dans les ali- ments et on peut utiliser l'un quelconque des antioxydants confirmés satisfaisant aux conditions précédemment mentionnées. Lorsqu'on utilise un antioxydant dans une composition de l'invention, sa concentration est généralement comprise entre environ 0,001 et 1,0 % et, généralement, elle est de l'ordre de 0,01 à 0,1 % en poids. D'innombrables arômes, conservateurs et antioxydants sont bien connus dans l'art, en particulier dans l'industrie pharmaceutique et alimentaire, et on peut utiliser facilement l'un quelconque de ces types de matières satisfaisant aux conditions mentionnées d'acceptabilité physiologique et de stabilité dans les gammes des p H de la composition de * l'invention et compatibles avec les autres ingrédients. Dans les exemples suivants, la nicotine utilisée est de la nicotine base naturelle pure ou un de ses sels L'eau utilisée peut être distillée ou désionisée La viscosité des solutions et émulsions est déterminée à la température ordi- naire avec un viscosimètre rotatif Brookfield LVT et est exprimée en c P (centipoise) à 12 tr/min Le volume de la solution finale introduit dans les récipients monodoses à a 239627 jeter après usage est calculé pour fournir la dose de nicotine mentionnée dans l'exemple Dans les récipients multidoses, le col est tel que la dose de nicotine adminis- trée soit celle mentionnée dans les exemples Le volume total de solution introduit dans les récipients multidoses est environ égal aux deux tiers du volume des récipients. Les préparations et exemples qui suivent sont donnés uniquement à titre illustratif et n'ont aucun caractère limitatif. Exemple 1 Nicotine 10 g Dihydrogénophosphate de sodium Na H 2 PO 4, H 2 O 10 g Hydroxypropylméthylcellulose (Methocel E 4 M, TM) 20 g Acide chlorhydrique pour p H 4 Eau pour 1 000 ml On dissout la nicotine dans 500 ml d'eau avec le phosphate qui agit comme un tampon On ajuste le p H avec une solution 5 N d'acide chlorhydrique. On disperse l'hydroxypropylméthylcellulose dans 300 ml d'eau à environ 60 C. On ajoute la solution de nicotine en agitant à la suspension cellulosique chaude, on laisse le mélange refroidir et on porte le volume à 1 000 ml avec de l'eau. La viscosité de la solution est d'environ 3900 c P. On conditionne la solution dans des unités mono- doses à jeter après usage ou des récipients multidoses déli- vrant une dose donnée de 1 mg ou de 0,5 mg de nicotine. Exemple 2 On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais la quantité de nicotine est de 40 g, la quantité de phosphate de g et le p H est ajusté à 6. On ajoute 80 mg de menthol à la composition comme agent d'aromatisation, 1 g d'acide ascorbique comme agent antioxydant et 1 g de p- hydroxybenzoate de méthyle comme conservateur. La viscosité est d'environ 3 800 c P On conditionne la solution comme dans l'exemple 1 de façon que la dose administrée soit de 4 mg ou de 2 mg de nicotine. Exemple 3 On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais la quantité de nicotine est de 50 g et la quantité de phosphate de 30 g. On ajoute 1 g d'essence de menthe poivrée à la composition La viscosité est d'environ 3 900 c P On conditionne la solution comme dans l'exemple 1 pour que la dose administrée soit de 5 mg ou de 2,5 mg de nicotine. Exemple 4 On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais la quantité de nicotine est de 100 g, on n'utilise pas de phosphate et le p H est ajusté à 2. On ajoute à la composition 1 g d'essence de wintergreen et 0,1 g d'hydroxyanisole butylé La visco Sité est d'environ 3 600 c P On conditionne la solution comme dans l'exemple 1 de façon que la dose administrée soit de 5 mg de nicotine. Exemple 5 On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais la quantité de nicotine est de 20 g et on remplace le dihydrogé- nophosphate de sodium par 10 g de monohydrogénophosphate de sodium, Na 2 HPO 4, 2 H 20. La viscosité est d'environ 3 900 c P. On conditionne la solution comme dans l'exemple 1 de façon que la dose administrée soit de 2 mg ou de 1 mg de nicotine. Exemple 6 On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais on n'ajoute pas de phosphate La viscosité est d'environ 4000 c P. On conditionne la solution comme dans l'exemple 5 Exemple 7 On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais on n'ajoute pas de phosphate, on ajuste le p H à environ 5 et on ajoute 1 g de bisulfite de sodium comme antioxydant, 1 g de benzoate de sodium comme conservateur et 1 g de vanille comme agent d'aromatisation. La viscosité est d'environ 4 000 c P. On conditionne la solution comme dans l'exemple 5 o Exemple 8 On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais la quantité d'hydroxypropylméthylcellulose est de 22 g. La viscosité de la solution est d'environ 5 900 c P. On conditionne la solution comme dans l'exemple 1. Exemple 9 On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais la quantité d'hydroxypropylméthylcellulose est de 18 g. La viscosité est d'environ 3 000 c P. On conditionne la solution comme dans l'exemple 1. -Exemple 10 On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais la quantité d'hydroxypropylméthylcellulose est de 16 g. La viscosité est d'environ 1 900 c Po. On conditionne la solution comme dans l'exemple 1. Exemple 11 On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais la quantité d'hydroxypropylméthylcellulose est de 14 go La viscosité est d'environ 1 200 c P. On conditionne la solution comme dans l'exemple 1. Exemple 12 On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais on remplace l'hydroxypropylméthylcellulose par 20 g d'hydroxy- propylcellulose (Klucel MF, TM). La viscosité est d'environ 4 200 c P. On conditionne la solution comme dans l'exemple 1. Exemple 13 On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais on remplace l'hydroxypropylméthylcellulose par 15 g de poly(oxy- de d'éthylène) (Polyox WSR-301, TM). La viscosité est d'environ 3 200 c P. On conditionne la solution comme dans l'eyemple 1. Exemple 14 Nicotine 10 g Dihydrogénophosphate de sodium, Na H 2 PO 4, H 20 5 g Mélange de cellulose microcristalline et de carboxyméthylcellulose sadique (Avicel RC 591,TM) 20 g Acide sorbique 5 g Acide chlorhydrique pour p H 6 Eau pour 1 000 ml On disperse l'Avicel RC 591, TM dans 800 ml d'eau. On traite la dispersion avec un broyeur colloïdal de type Collovelox On dissout dans la dispersion la nicotine avec le phosphate servant de tampon et l'acide sorbique servant de conservateur. On ajuste le p H à 6 avec de l'acide chlorhydrique N et on porte le volume à 1 000 ml avec de l'eau. La viscosité de la solution obtenue est d'environ 2 000 c P. On conditionne la solution dans des-unités monodo- ses à jeter après usage ou des récipients multidoses qui délivrent une dose unitaire donnée de 1 mg ou de 0,5 mg de nicotine. Exemple 15 Nicotine 20 g Dihydrogénophosphate de sodium, Na H 2 PO 4, H O 20 g Carboxyméthylcellulose sodique (Cellugel 3000,TM) 21 g Acide chlorhydrique pour p H 4 Eau pour 1 000 ml On dissout la nicotine dans 900 ml d'eau avec le phosphate qui sert de tampon On ajoute la carboxyméthyl- cellulose sodique et on dissout par agitation On ajuste le p H à environ 4 avec de l'acide chlorhydrique 5 N. On porte le volume à 1 000 ml avec de l'eau. La viscosité est d'environ 1 800 c P. On conditionne la solution dans des unités monodoses à jeter après usage ou dans des récipients multidoses qui délivrent une dose unitaire donnée de 2 mg ou de 1 mg de nicotine. Exemple 16 On suit le mode opératoire de l'exemple 15, mais on remplace la carboxyméthylcellulose sodique par 30 g de méthylcellulose (Methocel A 4 M, TM). La viscosité est d'environ 4 500 c P. On conditionne la solution comme dans l'exemple 15. Exemple 17 On suit le mode opératoire de l'exemple 15, mais on remplace la carboxyméthylcellulose sodique par 15 g d'hydroxy éthylcellulose (Cellosize QP 4400, TM). La viscosité est d'environ 3 500 c P. On conditionne la solution comme dans l'exemple 15. Exemple 18 Nicotine 20 g Acide tartrique (acide naturel) i 5 g Hydroxypropylméthylcellulose (Methocel E 4 M, TM) 20 g Eau pour 1 000 ml On dissout la nicotine dans 500 ml d'eau avec l'acide tartrique. On disperse l'hydroxypropylméthylcellulose dans 300 ml d'eau à environ 600 C On ajoute la solution de nicotine en agitant à la suspension cellulosique chaude et on laisse le mélange refroidir. On porte le volume à 1000 ml avec de l'eau Le p H de la solution est d'environ 4. La viscosité de'la solution est-d'environ 3 900 c P. On conditionne la solution dans des unités monodo- ses à jeter après usage ou des récipients multidoses déli- vrant une dose unitaire donnée de 2 mg ou 1 mg de nicotine. Exemple 19 On suit le mode opératoire de l'exemple 18, mais on remplace l'acide tartrique par 12,3 g d'acide succinique. m_ Le p H est d'environ 5. La viscosité est d'environ 3 800 c P. On conditionne la solution comme dans l'exemple 18. Exemple 20 remplace On suit le mode opératoire de l'exemple 18, mais on l'acide tartrique par 26,3 g d'acide lactique ( 90 %). Le p H est d'environ 4. La viscosité est d'environ 3 g 00 c P. On conditionne la solution comme dans l'exemple 18. Exemple 21 remplace On suit le mode opératoire de l'exemple 18, mais on l'acide tartrique par 12,9 g d'acide citrique. Le p H est d'environ 5. La viscosité est d'environ 3 800 c P. On conditionne la solution comme dans l'exemple 18. Exemple 22 On suit le mode opératoire de l'exemple 18, mais on utilise 25 g d'acide tartrique. On ajuste le p H à environ 4 avec de l'hydroxyde de sodium 5 N, si bien que, dans la solution, environ 10 g d'acide tartrique servent de tampon. La viscosité est d'environ 3 900 c P. On conditionne la solution comme dans l'exemple 18. Exemple 23. On suit le mode opératoire de I'exemple 18, mais on remplace l'acide tartrique par 32,3 g d'acide succinique. On ajuste le p H à environ 5 avec de l'hydroxyde de sodium 5 N, si bien que, dans la solution, environ 20 g de l'acide succinique servent de tampon. La viscosité est d'environ 3 800 c P. On conditionne la solution comme dans l'exemple 18. Exemple 24 On suit le mode opératoire de l'exemple 18, mais on remplace l'acide tartrique par 56,3 g d'acide lactique ( 90 %). On ajuste le p H à environ 4 avec de l'hydroxyde de sodium 5 N, si bien que, dans la solution, environ 30-g de l'acide lactique servent de tampon. La viscosité est d'environ 3 900 c P. On conditionne la solution comme dans l'exemple 18. Exemple 25 On suit le mode opératoire de l'exemple 18, mais on remplace l'acide tartrique par 42,9 g d'acide citrique. On ajuste le p H à environ 5 avec de l'hydroxyde de sodium 5 N, si bien que, dans la solution, environ 30 g de l'acide citrique servent de tampon. La viscosité est d'environ 3 800-c P. On conditionne la solution comme dans l'exemple 18. Exemple 26 Hydrogéno (+) tartrate de nicotine, C 10 H 14 N 2 (C 4 H 606)2, 2 H 20 (correspondant à g de nicotine base) 61,44 g Hydroxypropylméthylcellulose (Methocel E 4 A, TM) 20 g Eau pour 1 000 m 1 On dissout le sel de nicotine dans 500 ml d'eau. On disperse l'hydroxypropylméthylcellulose dans 300 ml d'eau à environ 600 C On ajoute la solution de nicotine en agitant à la suspension cellulosique chaude, on laisse le mélange refroidir et on porte le volume à 1 000 ml avec de l'eau. Le p H de la solution est d'environ 3 et la visco- sité est d'environ 3 700 c P. On conditionne la solution dans des unités mono- doses à jeter après usage ou des récipients multidoses délivrant une dose unitaire donnée de 2 mg ou de 1 mg de nicotine. Exemple 27 On suit le mode opératoire de l'exemple 26, mais on remplace l'hydrogéno (+) tartrate de nicotine par 42,96 g de (+) tartrate de nicotine, C 10 H 14 N 2 (C 4 H 606), 2 H 20 correspondant à 20 g de nicotine base. On ajuste le p H de la solution à environ 4 avec de l'acide tartrique. La viscosité est d'environ 3 900 c P. On conditionne la solution comme dans l'exemple 26. Exemple 28 On suit le mode opératoire de l'exemple 26, mais on remplace l'hydrogéno (+) tartrate de nicotine par 24,5 g de chlorhydrate de nicotine, CH 14 N 2, H Cl, correspondant 1014 2 'd orsodn à 20 g de nicotine base. On ajuste le p H de la solution à environ 4 avec de l'acide chlorhydrique 5 N. La viscosité est d'environ 3 900 c P. On conditionne la solution comme dans l'exemple 26. Exemple 29 On suit le mode opératoire de l'exemple 26, mais on remplace l'hydrogéno (+) tartrate de nicotine par 29 g de dichlorhydrate de nicotine, C 10 H 14 N 2, 2 H Cl, correspondant à g de nicotine base. Le p H de la solution est d'environ 3. La viscosité est d'environ 3 700 c P. On conditionne la solution comme dans l'exemple 26. Exemple 30 On suit le mode opératoire de l'exemple 26, mais on remplace l'hydrogéno (+) tartrate de nicotine par 52,1 g de sulfate de nicotine, (C 10 H 14 N 2)2, H 2504, correspondant à 20 g de nicotine base. Le p H de la solution est d'environ 3. La viscosité est d'environ 3 700 c P. On conditionne la solution comme dans l'exemple 26. Exemple 31 Nicotine 20 g Dihydrogénophosphate de sodium Na H 2 PO 4 H 20 15 g A Acide chlorhydrique pour p H 4 Eau pour 785 g Eau pour 785 g Vaseline 42, 5 g Vaseline 4, Cire blanche 30 g B Lanoline anhydre 22,5 g Sesquioléate de sorbitanne (Arlacel 83,TM) 20 g Huile minérale 100 g On mélange A et on chauffe la solution obtenue à environ O C. On fond B et on mélange à environ 700 C. On ajoute ensuite B à A en agitant continuellement et en refroidissant à la température ordinaire. La viscosité de l'émulsion e/h obtenue est de 1 400 c P. On la conditionne dans des unités monodoses à jeter après, usage ou des récipients multidoses délivrant une dose unitaire donnée de 2 mg ou de 1 mg de nicotine. Exemple 32 Nicotine 20 q Acide tartrique 25 g Hydroxyde sodium pour p H 4 A Propylène-glycol 10 g g Sorbitol à 70 % 40 g Eau pour 710 g Huile minérale 170 g Myristate d'isopropyle 50 g B Cire blanche 10 g Polyoxyéthylène-trioléate de sorbitane (Tween 85,TM) 30 g Srsquioléate de sorbitane (Arlacel 83,TM) 30 g On mélange A et on ajuste le p H de la solution à environ 4 avec de l'hydroxyde de sodium 5 N, si bien que, dam la solution, environ 10 g de l'acide tartrique servent de tampon On chauffe la solution à 706 C. On fond B et on mélange à 70 C. On ajoute ensuite B à A en agitant continuellement et en refroidissant à la température ordinaire. La viscosité de la solution h/e obtenue est d'environ 2 200 c P. On la conditionne dans des unités monodoses à jeter après usage ou des récipients multidosesdélivrant une dose unitaire donnée de 2 mg ou de 1 mg de nicotine. Exemple 33 Nicotine 10 g Acide tartrique (acide naturel) 10 g Polyéthylèneglycol 4000 100 g Hydroxyéthylcellulose (Cellosize QP 4400) 17 g Acide sorbique 1 g Mélange aromatisant 0,6 g Eau pour 1 000 ml p H ajusté à 5 avec de l'hydroxyde de sodium On dissout la nicotine dans 500 ml d'eau avec l'acide tartrique. On disperse l'hydroxyéthylcellulose dans 300 ml d'eau à environ 60 C On ajoute la solution de nicotine en agitant à la suspension cellulosique chaude et on laisse le mélange refroidir. Administration et pharmacologie L'administration d'une composition de l'invention à un sujet comme succédané évitant de fumer comprend le stade d'application à la muqueuse nasale, dans la cavité nasale du sujet, d'une composition selon l'invention Ceci s'effectue sans difficulté Le sujet maintient simplement la tête droite, de préférence en l'inclinant vers l'arrière, pour éviter l'entrée inutile de-la composition dans la cavité buccale par l'arrière des voies nasales Après avoir exercé une pression sur la chambre d'application de pression d'un récipient monodose dans lequel la composition de l'invention est contenue, de préférence dans le col pouvant être intro- duit dans une-narine, la dose unitaire est chassée de façon appropriée dans les voies nasales et vient en contact avec la muqueuse nasale Bien entendu, lorsque la composition est ainsi conditionnée, le récipient monodose est généralement enfermé dans un petit accessoire en plastique qu'on doit enlever avant l'administration, comme il est habituel dans l'art Lorsque la composition de l'invention est conditionnée dans un récipient multidose ayant un col monodose, on opère de même Bien entendu, on peut utiliser d'autres modes d'administration, tels que l'emploi d'un compte-gouttes, d'une seringue ou similaires, mais l'administration avec un récipient monodose comme précédemment décrit constitue un mode préféré de conditionnement etd'utilisation selon l'invention Après une période brève, généralement moins de 10 minutes, le taux sanguin de nicotine du sujet s'élève notablement et, après administration d'une dose unitaire unique de 2 mg de nicotine, la teneur en nicotine atteint une valeur comprise entre 10 et 20 ng/ml, ce qui est approximati- vement'équivalent à la teneur sanguine obtenue lorsqu'on fume une cigarette-ordinaire (voir O Fernb dans World Smoking & Health 5 ( 1980) 24-29) Les sujets qui fument beaucoup ou habituellement, ressentent une sensation agréable semblable à celle qu'ils ressentent lorsqu'ils fument, après administration d'une composition de l'invention et, bien sûr, l'administration à des sujets auxquels elle est nécessaire ou qui la désirent s'effectue facilement, même s'ils sont porteurs de dentiers. L'une quelconque des compositions des exemples précédents peut être utilisée selon le procédé d'administra- tion de l'invention Ces compositions se révèlent bien tolérées, en particulier aux p H bas, et particulièrement lorsqu'un aqent tampon v est présent, même à des DH élevés. La viscosité maintient la composition en contact avec la muqueuse nasale pendant une période appropriée pour due l'absorption s'effectue. Des essais caractéristiques effectués sur des sujets fumant beaucoup ou habituellement ont été effectués avec les compositions des exemples précédents. Dans de tels essais effectués sur des fumeurs occasionnels de ciaare avec les compositions des exemples précédents, c'est-à-dire des exemples 5 et 6, les taux sanquins suivants ont été obtenus par administration à la muqueuse nasale des deux sujets d'une dose unitaire unique de 2 mq de nicotine ( 0,1 ml). Temps (min) Taux sanguin de nicotine (ng/ml) après l'adminis observé avec 2 mg de nicotine de tration du la composition de: composé Exemple 6 Exemple 5 sujet 1 Sujet 2 l 1,0 1 > 3 2,5 7,3 2 > 4 16,9 4,l 7,5 14,7 8)5 14 t 15,8 11,1 13,1 20 9 > 3 10 j 3 7,3 7,7 7 > 2 6 j 1 5,8 4 j 9 Les taux sanguins de nicotine avant le début de l'expérience étaient inférieurs à 1 ng/ml chez les deux sujiets. Comme le montrent les valeurs ci-dessus, un taux sanauin efficace d'environ 16 ng/ml de nicotine a été obtenu respectivement en 5 et 10 minutes, et les taux sanguins des deux sujets montrent que les compositions de l'invention assurent en fait des taux sanguins de nicotine pratiquement équivalents à ceux obtenus lorsqu'on fume une cigarette normale Dans les deux cas, les sujets ont non seulement ressenti l'élévation des taux sanguins de nicotine, mais ont pu également s'abstenir de fumer pendant une période prolongée suivant l'administration. 2539627. REVENDICATIONS 1 Composition succédanée évitant de fumer pour l'administration nasale directe, caractérisée en ce qu'elle est constituée essentiellement d'une solution aqueuse de nicotine ou d'un de ses sels d'addition avec des acides acceptables en physiologie, ayant un p H de 2 à 6, contenant à 0,5 % p/v de nicotine calculée en base libre, contenant un agent épaississant convenant à l'administration nasale et ayant une viscosité au moins égale à 100 centipoises et contenant éventuellement aussi un ingrédient complémentaire choisi dans le groupe constitué par-les tampons, les agents émulsifiants, les conservateurs, les agents d'aromatisation et les antioxydants convenant à l'administration nasale. 2 Composition selon la revendication 1, caractéri- sée en ce qu'elle contient un tampon convenant à l'administra- tion nasale ayant un effet tampon dans la gamme des p H de 2 à 6, de préférence de 4 à 60 3 Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle contient 5 à 1 et de préfé- rence 4-à 2 % p/v de nicotine. 4 Composition selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle contient un agent épaississant qui est un polymère naturel ou synthétique. Composition selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle contient une substance huileuse constituant la phase huileuse d'une émulsion éventuellement en combinaison avec un agent émulsifiant. 6 Composition selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle a une viscosité de 1 000 à 6 000 et de préférence de 3 000 à 4 000 centipoises. 7 Composition selon l'une quelconque des revendi- cations précédentes, caractérisée en ce qu'elle est constituée essentiellement de 0,05 à 0,5, de préférence de 0,1 à 0,3 ml d'une solution aqueuse de nicotine ou d'un de ses sels 2539627. d'addition avec des acides physiologiquement acceptables, ayant un p H de 2 à 6, de préférence de 3 à 5, sous forme d'une dose unitaire qui délivre 0,5 à 5 mg de nicotine, en particulier 1 à 4 mg par dose unitaire. 8 Composition selon l'une quelconque des revendi- cations précédentes, caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'une dose unitaire dans un récipient plastique à jeter après usage ( 10) ayant un col de volume limité ( 12), pouvant être inséré dans une narine, adjacent à un orifice d'émission ( 13), et une chambre d'application de pression ( 14) de volume relativement plus grand communiquant avec ledit col, ladite composition étant disposée dans ledit col et ayant une viscosité suffisante pour rester en cet emplacement jusqu'au moment de l'application. 9 Composition selon la revendication 8, dans laquelle le col ( 22) du récipient pouvant être introduit dans une narine a lui-même des dimensions telles qu'il contienne une dose unitaire ("C") et un flacon compressible constitue la chambre d'application de pression ( 24) relati- vement plus grosse, le col monodose constituant donc une partie d'un récipient multidose.