Brevet FR2536400A1 — publié le 19840525

L 2536400 La présente invention concerne un nouveau dérivé de spirodécane, la 3-( 1,2,3,6-tétrahydro-1,3-diméthyl-2,6-dioxopurine- 7-acétyl)-8-( 2-phényléthyl)-l-oxa-3,8-diazaspiro l 4,5 l décane- 2-one et son procédé de préparation. Selon l'invention, on fait réagir la 8-( 2-phényléthyl)- l-oxa-3,8-diazaspiro l 4,5 l décane-2-one ou un de ses sels appro- priés avec un dérivé réactif de l'acide 1,2,3,6-tétrahydro-1,3- diméthyl-2,6-dioxopurine-7-acétique, dans les conditions détaillées ciaprès. Comme dérivés réactifs de l'acide on peut utiliser ses halogénures, de préférence le chlorure et le bromure, qui conduisent à de bons rendements et se préparent par des procédés connus décrits dans la littérature scientifique, par réaction de l'acide avec les halogénures de phosphore ou de thionyle correspondants On utilise également pour la réaction l'anhydride d'acide, lequel peut être préparé "in situ", bien que la rentabilité du procédé peut exiger de récupérer l'acide qui se forme comme sous-produit, à raison d'une mole d'acide par mole d'anhydride 1,2,3,6-tétrahydro-1,3- diméthyl-2,6-dioxopurine-7-acétique, ce qui s'avère un tant soit peu laborieux. On utilise comme milieu de réaction un solvant organique ou un mélange de deux ou de plusieurs solvants organiques inertes vis-à-vis des réactifs employés et qui sont-dhoisis parmi les amines tertiaires, de préférence pyridine, trialkylamines et N-méthylmor- pholine, les hydrocarbures aromatiques, de préférence benzène, toluène et xylène, les éthers cycliques, de préférence tétrahydro- furanne et dioxanne, les hydrocarbures halogénés, de préférence chloroforme, dichlorométhane, trichloroéthane et dichloroéthane et lea N, N-dialkylamides, de préférence N,N-diméthylformamide et N,Ndiméthylacétamide L'humidité devra être évitée au maximum, car elle aurait une incidence négative sur la réaction et ce fait oblige à sécher les solvants dans lesquels on constaterait la pré- sence d'eau en abaissant sa teneur par des moyens physiques et/ou chimiques. D'autre part, il faudra contrôler convenablement la température de réaction qui ne devra dépasser en aucun cas 150 C, car sinon elle se déroulerait de façon différente a celle voulue et la qualité du produit ne serait pas aussi bonne que celle obtenue lorsqu'on - opère entre 50 et 130 C. Le produit de réaction peut être isolé sous forme de base libre ou d'un sel acceptable en pharmacie;-on citera comme tels les sels d'acides minéraux tels qu'acide chlorhydrique et acide sulfurique et les sels d'acides organiques tels qu'acide acétique, acide 7-théophylline-acétique, acide lactique, acide oxalique, acide maléique et acide thénoîque. La 3-( 1,2,3,6-tétrahydro-1,3-diméthyl-2,6-dioxopurine- 7-acéty 1)-8-( 2-phényléthyl)-l-oxa-3,8-diazaspiro l 4,5 l décane-2- one et ses sels acceptables en pharmaciefaisant l'objet de l'inven- tion, présentent une activité bronchodilatatrice, tant " in vitro" qu"'in vivo", ainsi qu'une activité anti-inflammatoire, ce qui les rend potentiellement utiles pour leur emploi comme médicaments. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Dans un réacteur de 250 litres muni d'un dispositif de chauffage, d'un réfrigérant à reflux, d'un agitateur et d'un système de distillation sous vide on introduit 12 kg d'acide 1,2,3,6-tétra- hydro-l,3-diméthyl-2,6-dioxopurine-?-acétique et 100 litres de chlorure de thionyle On chauffe le mélange au reflux pendant une heure et,au bout de ce temps, on distille sous pression réduite l'excès de chlorure de thionyle On ajoute au résidu 100 litres de benzène sec, on chauffe jusqu'au voisinage de la température d'ébul- lition et on transvase la solution dans une cuve émaillée après passage préalable à travers un filtre clarifiant à enveloppe chauf- fante Après avoir laissé reposer pendant 24 heures, on obtient des cristaux que l'on sépare par filtration et on sèche Le poids du produit sec est de 4,7 kg et son point de fusion de 150 154 C. Dans le même réacteur utilisé précédemment, une fois propre et sec, on introduit 150 litres d'un mélange de pyridine et benzène secs et on y ajoute les 4,7 kg du chlorure d'acide et 4,5 kg de 8-( 2-phényléthyl)-l-oxa-3,8-diaàaspiro l 4,5 l décane- 2-one en agitant énergiquement et en chauffant à ébullition. Lorsque tout le chlorure d'acide a réagi, on distille la majeure partie du solvant et on verse le résidu sur du méthanol froid en agitant On sépare le solide qui précipite par filtration, on le lave à l'eau, on l'essore et ensuite on le cristallise dans l'acétone On sépare les cristaux formés par filtration et on sèche à l'étuve On obtient ainsi la 3-( 1,2,3,6-tétrah/ydro-l,3-diméthyl- 2,6-dioxopurine-7-acétyl)-8-( 2-phényléthyl)-l-oxa-3,8-diazaspiro l 4,5 l décane-2-one qui contient 4 % d'eau et présente un point de fusion de 96 C. EXEMPLE 2 Dans un réacteur de 200 litres de capacité muni d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux et d'un bain d'huile, on introduit 150 litres de xylène anhydre et on ajoute ensuite 25 kg de 8-( 2-phényléthyl)-l-oxa-3,8diazaspiro l 4,5 l décane-2-one On ajoute en plusieurs portions 25 kg du chlorure de l'acide 1,2,3,6- tétrahydro-1,3-diméthyl-2,6-dioxopurine-7-acétique, préparé selon le procédé de C Fulvio et col (Ann Chim (Rome), 45, p 983 ( 1955)) On chauffe le mélange de réaction pendant 30 heures et on laisse alors refroidir lentement; il se forme des cristaux de chlorhydrate de la 3-( 1,2,3,6-tétrahydro-l,3-diméthyl-2,6-dioxo- purine-7-acétyl)-8-( 2-phényléthyl)-l-oxa-3,8-diazaspiro l 4,5 l décane-2one que l'on sépare par filtration, on lave à l'acétone et on sèche a l'étuve Le produit fond a 293 295 C et ses spectres IR et de MIN et son analyse élémentaire sont conformes a sa struc- ture chimique. Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illus- tration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifica- tions et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1 Nouveau dérivé de spirodécane, caractérisé en ce qu'il consiste en 3-( 1,2,3,6-tétrahydro-1,3-diméthyl-2,6-dioxopurine- 7-acétyl)-8-( 2-phényléthyl)-l-oxa-3,8-diazaspiro l 4,5 l décane-2- one ou un de ses sels. 2 Procédé de préparation du spirodécane selon la revendi- cation 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir dans un solvant un dérivé réactif de l'acide 12 3,> 6-tétrahydro-1,3-diméthyl-2,6- dioxopurine-7-acétique avec la 8-( 2-phényléthyl)-l-oxa-3,8-diazaspiro l 4,5 l décane-2-one ou un de ses sels. 3 Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on utilise le chlorhydrate de 8-( 2-phényléthyl)-l-oxa-3,8-diazaspiro l 4,5 l décane-2-one. 4 Procédé selon les revendications 2 et 3, caractérisé en ce qu'on utilise comme dérivé réactif de l'acide 1,2,3,6-tétrahydro- 1,3 -diméthyl-2,6-dioxopurine-7-acétiquel'anhydride ou un halogé- nure d'acide. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on - utilise le chlorure d'acide. 6 Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisé en ce que le solvant de réaction est un hydrocarbure aliphatique ou aromatique de 6 à 12 atomes de carbone, un hydrocar- bure halogéné inférieur, un dialkylamide, une trialkylamine, une amine aromatique ou un de leurs mélanges binaires. 7 Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le solvant de réaction est l'hexane, le benzène, le tétrachloro- méthane, le NN-diméthylformamide, la triéthylamine ou un de leurs mélanges binaires. 8 Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisé en ce que la réaction est mise en oeuvre à une tempéra- turc comprise entre 10 C et 130 C. 9 Nouveau médicament utile notamment comme bronchodilata- teur ou anti-inflammatoire, caractérisé an ce qu'il contient au moins comme ingrédient actif le dérivé de spirodécane selon la revendication 1 ou un de ses sels acceptables en pharmacie. Médicament selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il contient ledit dérivé de spirodécane sous forme de chlor- hydrate, d'oxalate ou de thénoate.