Brevet FR2537437A1 — publié le 19840615

253743-7 La présente invention a pour objet une nouvelle compo- sition pour corticothérapie à forte concentration en hydrocortisone solubilisée, permettant d'éviter les contre-indications généralement recontrées par l'usage prolongé des compositions à base d'hydrocortisone. L'utilisation abusive et surtout prolongée de lotions, pommades, crèmes ou onguents à base d'hydrocortisone n'est pas sans présenter certains effets secondaires susceptibles de provoquer à la longue une véritable atrophie irréversible de la peau. Les compositions actuelles sont généralement dosées en hydrocortisone à un pourcentage inférieur à environ 2 % et de préférence de l'ordre de 1 %. Des compositions de concentration beaucoup plus faible de l'ordre de 0 1 % peuvent être utilisées en vue notamment d'éviter les inconvénients des compositions à plus forte concentration, mais dans ce cas les traitements nécessitent bien entendu des temps beaucoup plus longs et par conséquent une surveillance médicale suivie. En vue de réduire la durée du traitement et donc d'éviter les effets secondaires, des compositions sous forme de dispersions ont également été proposées Ces compositions, si elles permettent de conduire à des concentrations plus élevées en hydrocortisone ont néanmoins une efficacité moins bonne du fait d'un manque de pénétration sur les zones de peau à traiter. Par ailleurs on a également noté que ces compositions se conservaient mal au stockage, l'hvdrocortisone se-dégradant dans le temps ce qui diminue d'autant leur activité. Il n'a pas été possible jusqu'à présent de mettre au point des compositions pour corticothéranie locale contenant de l'hydrocortisone à forte concentration susceptibles d'en assurer une bonne pénétration et de ce fait de réduire les temps de traitement et donc d'éviter une atrophie irréversible de la peau. Ce problème est résolu-selon l'invention par l'utilisation d'un mélange solvant susceptible de solubiliser une quantité supérieure ou égale à 2,5 % en hydrocortisone. Par ailleurs les essais de conservation des compositions selon l'invention se sont montrés en tout point excellents, les taux de dégradation, mesurés par HPLC, après une période de 2 mois à température ambiante, étant inférieursà 5 %. La présente invention a pour objet une composition stable pour corticothérapie locale à base d'hydrocortisone contenant, à l'état solubilisé, l'hydrocortisone dans un mélange solvant constitué d'un alcool -2 2537437 aliphatique ayant de 1 à 3 atomes de carbone, de propylèneglycol et d'un tiers agent solubilisant pris dans le groupe constitua Dar le salicylate d'hydroxy-2 éthyle, la dipropylcétone et le chlorure de diméthyl cocobenzyl- ammonium. Selon l'invention l'alcool aliphatique est le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol, l'éthanol étant plus particulièrement préféré. 1) Le salicylate d'hydroxy-2 éthyle est un liquide incolore de point d'ébullition 169-172 C/12 mm Hg. 2) La dipropylcdtone (ou heptanone-4) est un liquide incolore présentant les caractéristiques suivantes: densité (d 4): 0,821 point d'ébullition: 144 C -indice de réfraction ( 22 C): 1,4073 et 3) Le chlorure de dimgthyl coco-benzylammonium est un sel d'ammonium quaternaire de formule: ç)CH 3 CH 2 N R Ci 2 ' CH 3 dans laquelle: R représente le radical coco (ou coprah) qui est un mélange de radicaux alkyles et alk 9 nyles ayant de 6 18 atomes de carbone, notamment de radicaux alkyles ayant de 12-à 14 atomes de carbone. Selon l'invention le mélange solvant est constitué de préférence de: à 60 % d'alcool aliphatique en C 1-C 3 a 60 % de propylèneglycol et 5 à 60 % de l'agent solubilisant tel que mentionné ci-dessus. Le mélange solvant tel que défini ci-dessus peut également contenir une certaine proportion d'eau généralement comprise entre 10 et 50 %, notamment lorsque l'agent solubilisant est du chlorure de dimgthyl cocobenzylammonium. Le mélange solvant est généralement présent dans les eopositions selon la présente invention à une concentration comprise entre 40 à 99,99 % en poids par rapport au poids total de ladite composition. La concentration en hydrocortisone des compositions selon l'invention pour corticothérapie locale n'est généralement pas supérieure à 12 %, selon le mélange solvant utilisé mais est de préférence comprise entre 0, 01 et 5 % et plus particulièrement entre 0,5 et 4 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous diverses 3 2537437 formes, notamment sous forme de lotions, de shampooings, de pommades ou de gels et sont destinées à traiter toutes les affections relevant de la corticothérapie locale. Les lotions sont essentiellement constitudes par le mélange solvant éventuellement additionné d'additifs conventionnels pour ce type de préparationi. Les gels sont obtenus à l'aide d'agents gélifiants tels que silice, ddrivds de cellulose, polymères carboxyvinyliques (Carbopols), gommes naturelles ou synthétiques utilisds à une concentration susceptible de varier-entre 0,5 et % en poids par rapport au poids total de la composition. Les pommades sont des compositions anhydres à base par exemple, de vaseline, d'huile de paraffine ou de cires. Les compositions selon l'invention sont tout particulièrement indi- quds dans le traitement des dczdmas, des érythrodermies-eczémateuses ou psoria- siques, des lésions prurigineuses, du lupus gryth 9 mateux chronique, du psoriasis et du parapsoriasis en plaques, des cicatrices hyperthrophiques, des érythèmes solaires ou radiothérapiques. Ces traitements nécessitent une application en moyenne 2 fôIs par jour en massant éventuellement afin de faciliter la pénétration. On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun carac- tère limitatif plusieurs exemples des compositions selon l'invention. EXEMPLE A Lotion pour corticothérapie locale. Propylèneglycol 30 g -Ethanol 40 g Solution à 50 % dans l'eau de chlorure de diméthyl coco-benzyl-ammonium vendu par la Socidtg AKZO sous la d 9 nomination commerciale de "ARQUAD DMMCB 50 " g Hydrocortisone g Eau q s p 100 EXEMPLE B Gel pour corticothdrapie locale. Propylèneglycol 25 g Ethanol 40 g Solution à 50 % dans l'eau de chlorure de diméthyl coco-benzyl-ammonium 10 A rosil (silice finement divisée) vendu par la Socidté DEGUSSA 8,5 g Eau 1 -Eau ocortisone 14 g Hydrocortisone 2,5 g -4 253 ? 437 EXEMPLE C Gel pour corticothérapie locale. propylèneglycol 30 g éthanol 32 g dipropyl cétone 20 g hydrocortisone 3 g hydroxypropyl cellulose 15 g EXEMPLE D Pommade pour corticothérapie locale. propylèneglycol 20 g éthanol 20 g salicylate d'hydroxy-2 éthyle 15 g hydrocortisone 2 5 g silice colloidale 3 g mélange 90/10 d'alcool cétylstéa- rylique/lauryl su Eate de sodium (vendu sous le nom de Sinnowax SX par la Société HENKEL) 39,5 g -EXEMPLE E Shampooing pour corticothérapie locale propylèneglycol 20 g éthanol 20 g solution à 50 % dans l'eau de chlorure de diméthyl coco-benzyl- ammonium 50 g hydrocortisone 3 g eau q s p 100 g Les compositions A à E ci-dessus sont stables en stockage. On a observé une bonne pénétration ainsi qu'une bonne tolérance. Par rapport aux conditions usuelles à base d'hydrocortisone les temps de traitement ont pu être réduits de façon appréciables évitant ainsi un usage prolongé etles riques d'atrophie cutanée. REVENDICATIONS 1 Composition stable pour corticothérapie locale à base d'hydrocortisone, caractérisée par le fait qu'elle contient, à l'état solubilisé, l'hydrocortisone dans un mélange solvant constitué d'un alcool aliphatique ayant de 1 à 3 atomes de carbone, de propylèneglycol et d'un tiers agent solubilisant pris dans le groupe constitué par le salicylate d'hydroxy-2 éthyle, la dipropylcétone et le chlorure de diméthyl coco- benzylammonium. 2 Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait quele mélange solvant est constitué de: à 60 % d'alcool aliphatiaue en C 1-C 3, à 60 % de propylèneglycol, et 10 à 60 % de l'agent solubilisant. 3 Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes,cai térisée par le fait que le mélange solvant contient entre 10 et 50 % en poids d'eau. 4 Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que la concentration en hydrocortisone n'est pas supérieure à 12 %, et est comprise de préférence entre 0,01 et 5 % et plus particulièrement entre 0,5 et 4 % en poids par rapport au poids total de la composition. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme d'une lotion, d'un shampooing, d'une pommade ou d'un gel.