Brevet FR2540495A1 — publié le 19840810

1- 2540495 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de wu- mercapto propanamide et de ses homologues, leur procédé de pré- paration, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermédiaires obtenus. L'invention a pour objet les composés de formule (I): R -S-(CH 2) H-C-NH-R 3 () R 2 dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical -f-R'1 i R'1 étant un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical aryle éventuellement substitué par un radical hydroxy, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, le radical nitro ou un atome d'halogène, N représente un nombre entier pouvant varier de 1 à 5, R 2 représente un ato- me d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical aryle ou arylalcoyle éventuellement subs- titués par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de car- bone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxyle, un atome d'halogène, un radical trifluoro- mnéthyle, R 3 représente un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux thiazolyle, 4-5-dihydrothiazolyle, pyridinyle, oxa- zolle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrimidyle, tétrazolyle, ben- zimidazolyle, éventuellement substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou R 3 représente un radi- cal phényle éventuellement substitué par au moins un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alco- xy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxyle, un radical nitro, un atome d'halogène, un radical trifluoromé- thyle, un radical -NIX,, X et X' pouvant représenter un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, R 3 ne pouvant toutefois représenter un radical phényle, lorsque R 2 représente un atome d'hydrogène et lorsque N est égal à 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases - Lorsque R 1 représente un radical -C-R',I R'1 est de préfé- rence un radical méthyle ou éthyle. Lorsque R'1 est un radical aryle, il s'agit de préférence d'un radical phényle. Lorsque R'1 est un radical aryle substitué, il s'agit de préférence d'un radical aryle substitué par un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux hydroxy, les radicaux méthyle ou éthyle, les radicaux méthoxy ou éthoxy, le radical nitro ou un atome de chlore. n est de préférence égal à 1 ou à 2. Lorsque R 2 représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, n- pentyle, isopropyle ou isobutyle. Lorsque R 2 est un radical aryle, il s'agit de préférence d'un radical phényle. Lorsque R 2 est un radical arylalcoyle, il s'agit de préfé- rence d'un radical benzyle ou phénéthyle. Lorsque R 2 est un radical aryle ou arylalcoyle substitué, il s'agit de préférence d'un radical aryle ou arylalcoyle subs- titué par un radical méthyle ou éthyle, un radical méthoxy ou éthoxy, un radical hydroxyle, un atome de chlore ou un radical trifluorométhyle. Lorsque R 3 représente un radical hétérocyclique substitué par un radical alcoyle, il s'agit de préférence d'un radical hétérocyclique substitué par un radical méthyle ou éthyle. Lorsque R 3 représente un radical phényle substitué, il s'agit de préférence d'un radical phényle substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux hydroxy, les radicaux méthyle ou éthyle, les radicaux méthoxy ou éthoxy, le radical trifluorométhyle, le radical nitro et l'atome de chlore, le radical amino ou diméthylamino. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlo- rhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, asparti- que, alcane sulfoniques tels que les acides méthane-ou éthane- sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. Parmi les sels d'addition avec les bases, on peut citer ceux formés avec les métaux alcalins comme le sodium ou le potas- sium et les amines, par exemple la triméthylamine ou la diméthyl- amine. 3 t 540495 L'invention a notamment pour objet les composés de formule (I) pour lesquels R est un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases et ceux pour les- quels R est un radical acétyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) pour lesquels N = 1 et R 2 est un radical benzyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases et tout particulièrement ceux pour lesquels R 3 est un radical phé- nyle éventuellement substitué en para par un atome de chlore, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. Parmi les composés de l'invention, on peut citer les pro- duits cités dans les exemples et tout particulièrement: l' L'invention a également pour objet un procédé de prépara- tion des produits de formule (I), dans laquelle R 1, R 2 et R 3 ont les significations données précédemment et dans laquelle n = 1, caractérisé en ce que l'on soumet un acide de formule (II): O R'1 C-S-CH H-COOH - dans laquelle R'1 et R 2 ont les significations déjà indiquées, ou un dérivé fonctionnel de cet acide, à l'action d'un produit de formule (III): H 2 N-3 (III) dans laquelle R 3 a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (I), dans laquelle R 1 = R'i R'1 ainsi O que R 2 et R 3 ayant les significations déji indiquées et dans laquelle N = 1, produits de formule (I) que l'on saponifie pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène, produits de formule (I) que l'on soumet, 4 2540495 si désiré, à l'action d'une base ou d'un acide pour en former le sel. L'invention concerne aussi un procédé de préparation des produits de formule (I), dans laquelle R 1, R 2 et R 3 ont les significations données précédemment et dans laquelle N repré- sente un nombre entier pouvant varier de 1 à 5, caractérisé en ce que l'on soumet un acide de formule (IV): R X-(CH 2)n-CH-COOH (IV) dans laquelle X est un atome d'halogène, et dans laquelle N et R 2 ont les significations données ci-dessus ou un dérivé fonc- tionnel de celui-ci, à l'action d'un produit de formule (III) (NH 2-R 3) précédent, pour obtenir un produit de formule (V): R X-(CH 2)n-H-COHN-R 3 dans laquelle X, n, R 2 et R 3 ont les significations précédentes, que l'on soumet à l'action de l'anion d'un thioacide de formule (VI): R'i -CSH (VI) o dans laquelle R' conserve sa signification pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R 1 = R'l I- N représente :,, O un nombre entier pouvant varier de 1 à 5, et dans laquelle R'1, R et R ont les significations données ci-dessus, produit de 2 3 prdi formule (I) que l'on saponifie pour obtenir un produit de for- mule (I) dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène, pro- duits de formule ( 1) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel. Les dérivés fonctionnels des acides de formule (II) et (IV) sont de préférence des chlorures d'acide. Dans le produit de formule (IV), X est de préférence un atome de chlore. Les réactions de condensation entre les produits de formule (II) ou (IV)et les produits de formule (III) s'effectuent au sein d'un solvant tel que l'éther, le tétrahydrofurane; un sol- vant chloré, peut être aussi employé notamment le chlorure de méthylène, mais d'autres solvants tels le 1,1-dichloroéthane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone peuvent être utili- ses. Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases, présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques Ils présentent, en particulier, de très intéressantes propriétés inhibitrices de l'enképhalinase et sont doués d'une très bonne activité analgésique. L'enképhalinase est une dipeptidylcarboxypeptidase qui hydrolyse spécifiquement la méthionine et la leucine enképhali- ne entre le 3 ème et le 4 ème acide aminé, libérant ainsi un tri- peptide Tyr-Gly-Gly (Swerts, J P, Perdrisot, R, Patey, G; De La Baume, S and Schwartz, J C, Europ J Pharmacol, 1979, 57, 279). L'enképhalinase participe ainsi directement à la dégrada- tion physiologique des enképhalines, ligands naturels endogènes des récepteurs opiacés Les composés de l'invention, qui retar- dent la dégradation des enképhalines, stimulent dont les réac- tions de défense de l'organisme contre la douleur. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I)ci-dessus, ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceu- tiquement acceptables desdits produits de formule (I)o La présente invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, l'd(mercaptométhyl) N-phényl benzène propanamide ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases et l'éthanethioate de S-/3-3-oxo 3-(phénylamino) 2-(phényl méthyl) propyle/ ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases. Les médicaments, objet de l'invention, peuvent être utili- sés dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des affections rhumatismales, des douleurs dentaires, des zonas et des migraines, ainsi que dans le traitement des maladies inflammatoires, notamment des arthroses, des lumbagos, et aussi à titre de traitement complémentaire dans les états infectieux et fébriles. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques ren- fermant comme principe actif, les médicaments définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées 6 2540495 par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles Le principe actif peut y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lacto- se, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffinïques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conserva- teurs. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'admi- nistration, de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 mg et 2 g de principe actif, par jour, par voie orale. Certains des composés de formule (Il) et (IV) utilisés comme produits de départ d'un des procédés de l'invention sont décrits et préparés dans le brevet Ondetti et al US-4 053 651. Les produits de formule (II) et (IV) non décrits dans ce brevet peuvent être préparés comme indiqués dans ce brevet. Les composés de formule (V) sont des produits chimiques nouveaux; l'invention a donc pour objet, ces produits à titre de produits industriels nouveaux, notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé de l'invention. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple i: Ethanethioate de 3/3-3-oxo-3 (phénylamino)2-(phényl méthyl) propyle/. Stade A: Préparation du chlorure d' "-(acétylthiométhyl) benzène propanoyle On dissout 1,21 g d'acide O '-benzyl acrylique (produit décrit et préparé selon C Mannich et Coll Chem Ber 57 B, 1116-8, ( 1924)) dans 0,8 g d'acide thioacétique, garde une heure à température ambiante sous argon, chauffe une heure à 1000 C, élimine l'excès d'acide thioacétique sous pression réduite A l'huile résiduelle, on ajoute sous agitation sous argon et à 00 C, goutte à goutte; 1,8 g de chlorure de thionyle On garde une nuit à température ambiante, élimine l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite, ajoute 50 cm 3 de benzène' que l'on élimine ensuite sous pression réduite Après distillation de l'huile résiduelle, on obtient 1,87 g de produit attendu. Ebo = 1500 C ( 10-2 Torr). Stade B: Ethanethioate de S-/3-3-oxo-3-(phénylamino) 2-(phénylméthyl) propyle/ On ajoute sous argon 4,2 g d'aniline en solution dans 250 cm 3 de dichlorométhane dans une solution -refroidie vers -350 C de 16 g de produit préparé au stade A dans 250 cm 3 de dichloro- méthane, on agite une nuit à température ambiante, élimine par filtration les cristaux de chlorhydrate d'aniline formés, lave le filtrat à l'acide chlorhydrique 0,1 N puis à l'eau jusqu'à neutralité, sèche, élimine les solvants On obtient 21 g de produit brut auquel on ajoute un mélange de 100 cm 3 de pentane et de 50 cm 3 d'éther, essore, sèche sous pression réduite et obtient 16 g de produit attendu fondant à 1100 C. Exemple 2: "-(mercaptométhyll)N-phényl benzene pr 6 panamide. On ajoute entre 5 et 100 C, sous argon, 20 cm 3 de soude normale à 6 g de produit de l'exemple 1 dans 100 cm 3 de méthanol, agite pendant sept heures 30 minutes à température ambiante, élimine le méthanol sous pression réduite, filtre, acidifie le filtrat par de l'acide chlorhydrique N, extrait au dichlorométhane. On recueille 3,5 g d'une huile que l'on purifie par chroma- tographie sur silice en éluant avec du pentane à 50 % d'éther. On obtient 2,8 g d'un produit brut qui est trituré dans le 8 2540495 pentane, filtré et séché sous pression réduite On obtient 2,4 g de produit attendu fondant à 70 C. Exemple 3: Ethanethioate de S-/3-4-chlorophénylamino 3-oxo 2(phénylméthyl)propylé/ On ajoute, goutte à goutte, sous argon et sous agitation, 8,05 g de 4-chloroaniline dans 150 cm 3 de dichlorométhane à une solution maintenue vers -35 C de 8 g de produit préparé au stade A de l'exemple 1 dans 100 cm 3 de dichlorométhane. La température remonte jusqu'à 20 C, on agite 64 heures, élimine par filtration les cristaux de chlorhydrate de 4-chloro- aniline, lave le filtrat par de l'acide chlorhydrique O,1 N puis à l'eau On sèche, élimine les solvants, obtient 109,6-g de produit brut que l'on triture dans 150 cm 3 d'un mélange pentane- éther éthylique ( 1-2) On filtre, sèche sous pression réduite et obtient 6,9 g de produit attendu fondant à 130 Co Exemple 4: N-( 4-chlorophényl) o-(mercaptométhyl)benzène propan- amide. On ajoute sous argon en 30 minutes et vers + 5 C, 33 cm 3 de soude normale a 11,2 g de produit de l'exemple 3 en solution dans 300 cm 3 de méthanol On agite 2 heures à + 15 C, redescend à + 2 C et amène le p H à neutralité avec de l'acide chlorhy- drique N On ajoute 200 cm 3 d'eau glacée, essore les cristaux, les lave à l'eau et les sèche sous pression réduite On obtient 8,9 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant par de l'hexane à 50 % de dichlorométhane On recueille 6,4 g de produit que l'on triture dans du pentane, filtre et sèche sous pression réduite On obtient 6,2 g de produit attendu fondant à 1420 C. Exemple 5: Compositions pharmaceutiques On a préparé des comprimés répondant à la formule: Composé de l'exemple 1 i 50 mg Excipient q s pour un comprimé terminé à 350 mg (Détail de l'excipient: lactose, amidon, stéarate de magnésium, talc) - Exemple '6: On a préparé des comprimés répondant à la formule: Composé de l'exemple 2 200 mg Excipient pour un comprimé terminé à 350 mg (Détail de l'excipient: lactose, amidon, stéarate de magnésium, talc) - -540495 ETUDE BIOLOGIQUE 1. Dosage de l'enképhalinase et détermination de l'effet des inhibiteurs L'activité de l'enképhalinase est déterminée dans une frac- tion membranaire de striatum de rat. Les striatum sont prélevés sur glace et homogénéisés en tampon TRIS 0 05 M p H 7,4 ( 20 fois le volume) Après une première centrifugation à 1000 g, la fraction particulaire est obtenue à la suite de deux centrifugations de 10 minutes à 20 000 g Le culot est ensuite resuspendu en tampon TRIS et conservé à 4 C. Le dosage des protéines est effectué selon la méthode au bleu de Comassie. Après une préincubation de 15 minutes à 25 C, une aliquote de protéines est incubée pendant 15 minutes à 25 C en présence de 20 nanomoles de leucine-enképhaline tritiée (sur le premier acide aminé) préalablement purifiée d'1 m M de puromycine et du produit à tester en tampon TRIS La réaction d'hydrolyse est stoppée par addition d'acide chlorhydrique 0,2 N et l'incubat subit une déprotéinisation par la chaleur ( 15 minutes à 95 C). Dans ces conditions, la cinétique de la réaction est linéaire. Les métabolites tritiés obtenus par hydrolyse sont séparés de l'enképhaline par chromatographie sur colonne de porapak Q: ils sont élués en tampon TRIS tandis que l'enképhaline est re- tenue sur la colonne et recueillie ensuite en phase éthanolique. L'activité des différents produits est exprimée en concen- trations inhibitrices 50 %. Résultats: Inhibition de l'enképhalinase Produit de l'exemple CI 50 en 106 M 1 10 2 1 3 1 4 1 2. Test d'analgésie sur tissus enflammés. (variante de la technique de Randall et Selitto ( 1)). La technique consiste à rechercher l'effet analgésique chez le rat dont le seuil de sensibilité à la douleur a été l 2 L-540495 abaissé par une inflammation. Cette dernière est obtenue par injection de carraghénine ( 0,25 mg/patte) sous l'aponévrose plantaire d'une patte posté- rieure La douleur est provoquée par pression mécanique appli- quée sur la face dorsale de la patte et augmentée régulièrement au moyen d'un analgésimètre. Le seuil douloureux est apprécié par la pression nécessai- re pour déclencher une réaction de retrait de la patte ou une réaction de vocalisation de l'animal. Les produits sont administrés par voie buccale 4 heures après l'injection de l'irritant et les mesures du seuil doulou- reux sont effectuées immédiatement avant l'injection de l'irri- tant puis une heure après le traitement (Randall, L O and Selitto, J J "A method for measurement of analgésic on inflam- med tissue Arch Int Pharmacodyn, 1957, 111, 409. Résultats Produit de l'exemple DA en mg/kg/per os 1 20 2 4 4 50 REVENDICATIONS 1) Les composés de formule (I): R 1-S-(CH 2)n-H-C-NH R 3 (I) R 2 dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical -C-Ro R' 1 étant un radical alcoyle renfermant de i à 5 atomes de carbone ou un radical aryle éventuellement substitué par un radical hydroxy, un radical alcoyle renfermant de i à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, le radical nitro ou un atome d'halogène, N représente un nombre entier pouvant varier de 1 à 5, R 2 représente un ato- me d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical aryle ou arylalcoyle éventuellement subs- titués par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de car- bone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, - un radical hydroxyle, un atome d'halogène, un radical trifluoro- méthyle, R 3 représente un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux thiazolyle, 4-5-dihydrothiazolyle, pyridinyle, oxa- zolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrimidyle, tétrazolyle, ben- zimidazolyle, éventuellement substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou R 3 'représente un radi- cal phényle éventuellement substitué par au moins un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes deocarbone, un radical alco- xy renfermant de i à 5 atomes de carbone, un radical hydroxyle, un radical nitro, un atome d'halogène, un radical trifluoromé- x thyle, un radical -N XI, X et X' pouvant représenter un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, R 3 ne pouvant toutefois représenter un radical phényle, lorsque R 2 représente un atome d'hydrogène et lorsque N est égal à 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases ' 2) Les composés de formule (I), tels que définis à la revendi- cation 1, pour lesquels R 1 est un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. 3) Les composés de formule (I), tels que définis à la revendi- cation 1, pour lesquels R 1 est un radical acétyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. 2.540495 4) Les composés de formule (I), tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour lesquels N = 1 et R 2 est un radical benzyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. 5) Les composés de formule (I), tels que définis à l'une quel- conque des revendications 1 à 4, pour lesquels R 3 est un radical phényle éventuellement substitué en para par un atome de chlore ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. 6) L' -(mercaptométhyl)N-phényl benzène propanamide ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases. 7) L'ethanethioate de S-/3-3-oxo-3-(phénylamino)2-(phénylméthyl) propyle/ ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases. 8) Procédé de préparation des produits de formule (I) dans laquelle R 1, R 2 et R 3 ont les significations données précédemment et dans laquelle N = 1, caractérisé en ce que l'on soumet un acide de formule (II): R' S CH 2 CH COOH (II) dans laquelle R'1 et R 2 ont les significations déjà indiquées, ou un dérivé fonctionnel de cet acide, à l'action d'un produit de formule (III) H 2 N R (III) dans laquelle R 3 a la signification déjà indiquée, pour en obtenir un produit de formule (I), dans laquelle: R Ri 1 = R' R' ainsi que R 2 et R 3 ayant les significations déjà indiquées et dans laquelle N = 1, produits de formule (I) que l'on saponifie pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène, produits de formule (I) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'une base ou d'un acide pour en former le sel. 9) Procédé de préparation des produits de formule (I), dans laquelle R 1, R 2 et R 3 ont les significations données précédem- ment et dans laquelle N représente un nombre entier pouvant varier de 1 à 5, caractérisé en ce que l'on soumet un acide de formule (IV): R 2 X (CH 2) CH COOH (IV) dans laquelle X est un atome d'halogène et dans laquelle n et R 2 ont les significations données ci-dessus ou un dérivé fonctionnel de celui-ci, à l'action d'un produit de formule (III) (NH 2-R 3) précédent, pour obtenir un produit de formule (V): R 12 X (CH 2)n CH CONHR 3 (V) dans laquelle X, n, R 2 et R 3 ont les significations précé- dentes, que l'on soumet à l'action de l'anion d'un thioacide de formule VI: (R'1 C SH) (VI), dans laquelle R'1 conserve sa signification, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R 1 = d 1 o n représente un nombre entier pouvant varier de 1 à 5, et dans laquelle, R'1, R 2 et R 3 ont les significations données ci- dessus, produit de formule (I) que l'on saponifie, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R 1 représente un atome - d'hydrogène, produits de formule (I) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel. 10) A titre de médicaments, les produits de formule (I), tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables. 11) A titre de médicaments, les produits tels que définis par la revendication 6 ou 7. 12) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis par la revendication 10 ou 11. 13) A titre de produits, intermédiaires nécessaires pour la mise en oeuvre du procédé de préparation de la revendication 9, les produits de formule (V).