Brevet FR2544200A1 — publié le 19841019

'1 La présente invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques et plus particulièrement de nouvelles compositions contenant de l'-monogly- céride de 4-( 2 '-carboxyph 6 nylamino)-7-chloroquinoléine de formule: NH I x I IC X > CH 2-CHOH-CH 2 OH Ci N appelé glafénine. La glafénine est un agent antalgique puissant bien connu qui est commercialisé depuis une vingtaine d'ann 6 es, mais dont les préparations pharmaceutiques habituelles ont pour inconvénient d'agir assez lente- ment, parfois avec une insuffisance inattendue. En effet, comme les comparaisons faites ci- après le montrent clairement, la solubilisation du principe actif d'une composition pharmaceutique du type de celles qui sont actuellement commercialisées est à peu près 4 fois ' plus lente que celle assurée par une composition conforme à l'invention. Enfin, il a été établi que certains patients sont réfractaires au principe actif, la biodisponi- bilité restant négligeable dans le temps, comme il ressort de l'une des courbes de biodisponibilité discutées ci-dessous. Comme il était prévisible, la glafénine se dissout en milieu acide, mais la vitesse de dissolution reste faible Par ailleurs, la glafénine se dissout aussi en milieu alcalin, mais dans un domaine de p H qui n'est pas intéressant pour une application théra- peutique. Le spectre d'activité de la glafénine lui confère un grand intérêt comme antalgique de grande diffusion commercialisé sous forme de produit de comptoir, d'o découle la préférence qui serait attri- buée à une préparation à usage oral Les formes dosées sèches à usage oral, comme les comprimés, offrent sur les formes liquides, comme les sirops, les avantages évidents d'une quantification aisée, d'une longue stabilité, etc. L'invention a dès lors pour but de procurer une composition pharmaceutique de glafénine établissant rapidement un taux sanguin élevé et -durable en acide glafénique, qui est la forme physiologiquement utile du principe actif. Elle a par ailleurs pour but de procurer une forme dosée se prêtant à l'administration par voie orale et présentant les propriétés ci-dessus. L'invention est décrite avec plus de détails ci-après avec référence aux dessins annexés dans lesquels: Fig 1 est un 'diagramme de solubilisation de la glafénine à p H= 1,2; Fig 2 est un diagramme de solubilisation de là glafénine à p H= 3; Fig 3 est un diagramme de la concentration plasmatique en acide glafénique au cours du temps, en valeur moyenne pour 12 sujets; Fig 4 est un diagramme semblable à celui de la Fig 3 pour l'un des 12 sujets. La Demanderesse a, en effet, découvert avec surprise que malgré l'absence de progrès constatée pendant une vingtaine d'années dans les formes de 2544200 ' présentation de la glafénine, il est possible de bénéficier des avantages de ce principe actif sans en éprouver les inconvénients en administrant une composi- tion de glafénine, présentée en comprimés pellicules dans la forme de réalisation préférée, qui comprend: a) de la glafénine, b) au moins un acide solide pharmaceutiquement accep- table, c) au moins un liant, d) au moins un désintégrant, e) des auxiliaires (surfactifs, lubrifiants,, f) des agents de pelliculage (dans la forme de réalisa- tion pr 6 férée). Les premières recherches de la Demanderesse ont conduit à sélectionner l'acide solide pharmaceuti- quement acceptable parmi les acides organiques de poids moléculaire peu élevé et exempts de longs radicaux aliphatiques Parmi les acides solides pharmaceuti- quement acceptables, l'acide p-toluénesulfonique, l'acide ascorbique, l'acide fumarique, l'acide citrique et l'acide tartrique se sont révélés prometteurs et la préference a été attribuée à l'acide tartrique racé- mique conforme aux pharmacopées. Parmi les nombreux liants possibles, le choix s'est porté sur un système formé par un liant synth 6- tique, en l'occurrence la povidone qui est l'homo- polymère de la 1-vinyl-2-pyrrolidone, et par un liant d'origine 'naturelle, pour lequel la préférence a été donnée -à une liant de type cellulosique et spécialement a la cellulose microcristalline qui associe à sa fonction de liant pour comprimes un effet désintégrant. Pour assurer une désintégration suffisante du comprimé, un agent qui s'est révélé spécialement efficace est la crospovidone, qui est un homopolymére réticulé de la 1-vinyl-2-pyrrolidone, qui est dès lors 2544200 1 préférée. La fonction de lubrifiant pour le façonnage des comprimés à la presse est assurée-le plus favora- blement par du talc et celle de surfactif -par le laurylsulfate de sodium. Alors que dans leur conception traditionnelle, les comprimés de glafén Xne sont des comprimés simples exempts de tout enrobage dans lesquels la saveur désagréable de la glafénine passe inaperçue parce que le dégagement du principe actif est très lent, il est apparu judicieux de différer, dans les comprimés conformes à l'invention, la solubilisation de la glafénine pendant les quelques secondes o le comprimé se trouve en bouche. A cette fin, la présentation sous forme de comprimés pellicules donne satisfaction Entre autres agents propres à former cette pellicule, il convient de citer l'hydroxypropylméthylcellulose et le macrogol (ou polyéthylèneglycol) 20 000. La présentation sous forme de comprimés conduit à se fixer une limite inférieure et une limite supérieure pour la dimension du comprimé et sa teneur en principe actif Compte tenu du fait que le médi- cament sera consommé notamment par des patients âgés, la limite inférieure est imposée, pour la dimension, par la facilité de préhension et, pour la teneur en principe actif, par la possibilité d'administrer une dose suffisante à l'aide d'un seul comprimé Pour la limite supérieure, la facilité d'ingestion est décisive Dans ces conditions, un comprimé rond d'envi- ron 300 à 700 mg ayant une épaisseur à peu près du quart à la moitié du diamètre donne satisfaction. Dès lors, les quantités des différents consti- tuants des comprimés conformes à l'invention se situent utilement dans les intervalles précisés ci-après. La quantité de glafénine peut s'échelonner de à 300 mg et de préférence de 150 à 250 mg et est le plus avantageusement de 200 mg environ Après de nombreuses années de prescription de la glafénine, une dose de cet ordre s'est révélée satisfaisante en pratique Il convient de noter que les comprimés conformes à l'invention, qui conduisent à une biodispo- nibilité plus élevée que celle atteinte avec des comprimés de glafénine de type connu, laissent prévoir, à dose égale, un effet plus marqué que celui de ces derniers. La quantité d'acide tartrique doit être choisie en proportion de celle de glafénine Le-rapport pondéral de l'acide tartrique à la glafénine peut se situer de 1:4 à 1:1 et de préférence de 1:3 à 1:1, 5 et est le plus avantageusement d'environ 1:2, ce qui mène, pour 200 mg de glafénine,,f à des 'quantités d'acide tartrique de 50 à 200 mg,de préférence de 67 à 134 mg et le plus avantageusement d'environ 100 mg. Les quantités cumulées des constituants c), d) et e) rapportées à la somme des constituants a) et b) peuvent être de 1:3 à 1:1, de préférence de 1:2 à 1:1, et spécialement d'environ 2:3 Dans la somme c)+d)+e), la part de c) peut être d'à peu près la moitié, le reste étant formé surtout par le terme d) La quantité des constituants f) est celle assurant la formation d'une pellicule ayant la durabi- lité,voulue au contact de la salive, mais donnant lieu à une désagrégation rapide dans l'estomac. -30 Dans ses formes de réalisation préférées, l'invention a donc pour objet des comprimés pellicules de glafénine ayant la constitution suivante: Constituant Glafénine Acide solide pharmaceutiquement acceptable Cellulose microcristalline Crospovidone Povidone Talc Laurylsulfate de sodium pour un noyau-comprimé Hydroxypropylméthylcellulose Macrogol 20 000 pour un comprimé pellicule Total Quantité mg -150 mg mg 82 mg mg 24 mg 4 mg mg mg 490-590 mg L'acide solide pharmaceutiquement acceptable peut être, dans divers cas particuliers, l'acide ascorbique 117 mg l'acide fumarique 77 mg l'acide citrique 128 mg l'acide p- toluènesulfonique 115 mg Dans sa forme de réalisation particulièrement préférée, l'invention a dès lors pour objet un comprimé pellicule de glafénine, désigné ci-après sous la dénomination Exidol, ayant la constitution suivante: 254 4200 1 Constituant Glafénine Acide tartrique Cellulose microcristalline Crospovidone Povidone Talc Laurylsuifate de sodium pour un noyau-comprimé Hydroxypropylméthylcellulose Macrogol 20 000 pour un comprimé pellicule Total 540 mg Ces comprimés pelliculés présentent toutes les propriétés désirées dans les domaines de la vitesse de désintégration, de la cinétique de solubilisation et de la biodisponibilité. Le tableau I ci-après fait ressortir que les comprimés pelliculés se délitent rapidement, même après une longue conservation, tant a la température ordi- naire qu'à une température correspondant a un climat tropical ( 40 "C) D'autres lots de fabrication ne donnent pas lieu à des valeurs significativement différentes. Quantité mg mg mg 82 mg mg 24 mg 4 mg mg mg TABLEAU I Lot 81 E 22 _ _ _ _ _ Durée de conser Départ 3 mois 12 mois 18 mois vation Température de con T 400 C T 400 C T 40 "C servation amb amb amb. Aspect C C C C C C N E. Temps de àêsinté- gration C CC C 34 sec C 35 sec'C 30 sec N E. Dosage de la glafénine 99,2 % 100,6 % 99,9 % 98,9 % 100, 6 % 98,3 % N E. Recherche de produit de dégradation néant niant néant N E. oe C = conforme. N.E = non essayé. e% Ln 2544200 t Il ressort aussi du tableau I que la dégra- dation du principe actif est négligeable puisque la concentration en produits de dégradation reste infé- rieure à la limite de sensibilité ( 0,1 %). Dans l'ensemble, les comprimés pellicules de l'invention ont donc une stabilité à la conservation au moins égale à celle d'autres formes dosées analogues. Ces temps de désagrégation ont été déterminés suivant les directives de la Pharmacopée Européenne. La cinétique de solubilisation de la glafénine a fait l'objet de mesures dans différentes conditions expérimentales: a) à p H 1,2, en simulation du milieu de l'estomac normal, b) à p H 3, en simulation du milieu de l'estomac insuf- fisamment acide, pour quatre formes de préparation de la glafénine comprimés conformes à l'invention, sous la dénomi- nation Exidol, comprimés du commerce, sous la dénomination glafé- nine 0, comprimés analogues aux comprimés d'Exidol, mais sans acide tartrique, ou glafénine I, comprimés analogues aux comprimés d'Exidol, mais sans crospovidone, contenant seulement de l'amidon de mals comme désintégrant, ou glafénine II. Les résultats ainsi obtenus constituent les tableaux II et III et sont repris dans les Fig 1 et 2 qui portent le pourcentage de solubilisation en ordon- nées et le temps en minutes en abscisses et dans lesquelles les symboles sont les suivants D EXIDOL D GLAFENINE O A GLAFENINE I L GLAFENINE II La cinétique de solubilisation de la glafénine a été déterminée suivant le mode opératoire de la pharmacopée américaine (USP XX) à 370 C, dans de l'eau acidulée agit 6 e par une pale tournant à 60 tours par minute, la teneur en glafénine dissoute étant observ 6 e par spectrophotométrie d'absorption à 410 nm. TABLEAU II Cinéticiue de solubilisation de la GLAFENINE. p H = 1,2 Temps Pourcentage de solubilisation (minutes> Moyenne (écart typ e) EXIDOL GLAFENINE O GLAFENINE I GLAFENINE II 3 65,25 ( 7,19) 28,75 ( 6,09) 69,75 ( 5,24) 7,25 ( 0,29) 6 79,38 89, 38 ( 3,73 > 12,63 ( 0,25) 9 84,25 63,63 ( 9,20) 93,63 ( 3,66) 16,88 ( 0,75) 12 88,00 ( 2,74) 74,75 21,00 ( 0,71) 91,00 ( 2,04 > 81,50 ( 7 j,78) 96,38 ( 3,09 > 25,25 ( 0,87 > 18 93,13 ( 1,60) 86,25 21 95000 ( 1,41) 89,63 ( 5,94) 97,25 ( 2,78) 34,25 ( 1,66) 24 96 3 8 27 97 88 ( 1,11) 93,00 ( 4,10) 98,38 ( 1,32) 94,13 ( 3,71) H Ln 4 ') ru Ce TABLEAU III Cinétique de solubilisation de la GLAFENINE p H = 3 Temps Pourcentage de, solubilisation Moyenne-(écart type) EXIDOL GLAFENIN 4 E O GLAFENINE I GIJAFENINE II 3 40,50 ( 1841) 1,25 ( 0,29 > 20, 75 ( 1,32) 1,75 ( 2,02) 6 48,63 ( 1,03 > 2,38 ( 0,63 > 29,13 ( 3,12 > 5,00 9 53,13 ( 0,95) 3,38 ( 0,25) 32,38 ( 3,57) 6,03 ( 0,45) 12 56,38 ( 0,85 > 4,25 ( 0,65) 34, 13 6,75 ( 0,50 > 58,63 ( 0,85 > 5, 1-( 0, 63) 35,88 ( 3,94) 7,63 ( 0,48) l 8 60,38 ( 0,95) 6,00 8,75 ( 0,65) 21 62,25 ( 1, 26) 6,75 ( 0,54) 38, 7,5 ( 4,i 41) 10, 13 ( 0, 75) 24 63, 23 ( 1, 11 >, 7,38 ( 0,48) 40,00 ( 4,67) 11, 13 ( 0, 75 >. 27 65,00 ( 1,00) 8,25 ( 0,50 > 40,75 ( 5,07) 12,63 ( 0,75 > 41,75 ( 5,07) 14,00 ( 1,08) rlà oi eo 2544200 i La biodisponibilité a été déterminée rie même pour le produit de l'invention et la composition pharmaceutique du commerce. 1 Mode opératoire. A Sélection des volontaires. Douze sujets volontaires, dont 4 de sexe féminin, ont participé à l'étude Ils ont été sélec- tionnés après un examen médical et un test urinaire comprenant la recherche de glucose, de sang, des protéines, des corps cétoniques, ainsi que la détermi- nation du p H Tous les sujets retenus sont en bonne santê Les sujets ne prennent aucun médicament sauf le sujet féminin JM (Diane R) Leurs caractères biométri- ques sont les suivants (moyenne + extrêmes): âge 24 ans ( 22-28) poids t 69 kg ( 47,5-860 taille 176 cm ( 155-187). Le jour de l'expérience, les volontaires se présentent à je n depuis la veille à 20 h Un cathéter intra- veineux est placé dans l'avant-bras (Abbocath 18 G) à partir duquel tous les prélèvements sont effectués. L'ingestion de la glafénine est considérée comme temps zéro à partir duquel tous les prélèvements sanguins et les récoltes d'urines sont effectués (tableau IV) Les échantillons sanguins sont immédiatement centrifugés après leur prélèvement et les plasmas congelés Les volumes urinaires de chaque fraction ont été immédia- tement mesurés et une aliquote a été prélevée en vue des dosages ultérieurs Durant les huits heures d'expé- rimentation, les volontaires sont sous surveillance médicale Durant ce temps, un apport liquidien consti- tué d'eau "Spa Reine" et une alimentation standardisée ont été administrés selon le protocole présenté au tableau IV La tolérance a été excellente au cours des expérimentations pour tous les volontaires. Ai 4200; B Formes Médicamenteuses admninistrées. Les deux farmnes orales de glafénine sont les suivantes I Glafénihe Q admninistrée en l'occurrence sous farmne de Glîfanan(R) Roussel pour 8 volontaires 81 AO 8 pour volontaires BN, GP CA, SD. 2 Exidol; glafinine 200 zng par icoinprimné. lot: Bl A 22. Les deux farmnes orales de glaf 4 ni-ne ont 4 tk administrées aux volontaires -group 6 S par trois à la dose de 400 Mg, selon la séquence Clafénine C Exidol i- l'intervalle d'une semaine pour le premier et le troisièine groupe et selon la séquence Exidol, Glafé- nine O pour le second et le quatriame groupe, toujours à l'intervalle d'une semaine. C Dosage de l'acide glafinique. La glafinine adininistrie par voie orale est rapidement absorbie, une fois solubilisée en milieu acide Dès sa résorption, la glafinine est rapidement métabolisée en acide glaf&iique avec disparition Comnplète et rapide de la glafénine dans le plasma. Etant donné cette métabolisation intense et rapide, le dosage plasmnatique et urinaire de l'acide glafénique plutôt que celui de la glafônine s'impose. Le dosage a donc été effectué selon la méthode proposée par P Moolenaar et al, 203) en utilisant la chromnatographie liquide à haute performance (HPLC) Les conditions-opératoires sont les suivantes Pompe Pye Unicam LC-XPD, dibit 1 ml/min. Détecteur UV Pye Unicam, 365 nm (sensibiliti de 0,01 a 0,16 suivant les concentrations). Colonne Macherey-Nagel Polygosil 7,5 C 18 25 cm - Précolonne 5 cm Vydac RP 18. Phase mobile: Tampon Phosphate 0,007 M p H 6,6 40. Méthanol 60. Vanne d'injection Rhéodyn 7120 (volume de boucle microlitres). 2 Résultats et conclusions. Les taux plasmatiques d'acide glafénique obtenus suite à l'administration de 400 mg du principe- actif de la Glafénine O et de l'Exidol à 12 volontaires sont repris dans les tableaux V et VI Les mêmes taux plasmatiques ont été portés en graphique et sont repris aux Fig 3 et 4 portant en ordonnées la concentration plasmatique en acide glafénique en /ug par ml et en abscisses le temps en minutes, la courbe A étant relative à la GLAFENINE O et la courbe B à l'EXIDOL La Fig 3 concerne les résultats moyens pour les 12 sujets et la Fig 4 se rapporte aux résultats pour le sujet SD manifestant de l'achlorhydrie. 1 A partir de ces résultats, le calcul de l'aire sous la courbe comprise entre le temps zéro et 8 h, a été effectué par la méthode des trapèzes pour chaque forme orale de glafénine Les résultats obtenus sont repris dans le tableau VII La biodisponibilité rela- tive (Fr) de la glafénine de l'Exidol par rapport à la glafénine de référence (Glafénine 0) a été calculée par le rapport des aires sous les courbes de la forme testée par rapport au produit de référence Ces résul- tats sont également repris dans le tableau VII A partir de ces résultats, on peut observer que la glafénine de l'Exidol présente une biodisponibilité relative supérieure de 50 % à celle de la Glafénine 0. Notons cependant que si l'on excepte le volontaire SD (dont la biodisponibilité relative est nettement 2544200- supérieure à celles des autres volontaires), la glafé- nine de l'Exidol présente encore une biodisponibilité relative supérieure de 25 % à celle de la Glafénine O. 2 Les pics de concentration plasmatique maximale (tmax) apparaissent pour la Glafénine O ainsi que pour l'Exidol aux temps 40 min, 60 min et 80 min Dans les conditions testées, la glafénine de l'Exidol ne serait donc pas différente de la forme de référence quant à la vitesse d'apparition de "tmax". 3 Les concentrations plasmatiques maximales (Cp max) en acide glafénique varient pour l'Exidol entre 8,61 et 34,31 /ug/ml et pour la Glafénine O entre 3,10 * et 26,05 /ug/ml, les concentrations étant légèrement plus élevées pour le produit de l'invention que pour celui du commerce - * 8,18 /ug/ml si l'on exclut le volontaire SD dont la résorption de la Glafénine O s'avère particulièrement faible. 3 Effets secondaires Aucun effet secondaire tant objectif que subjectif n'a été noté durant cette étude. 254420 O' TABLEAU IV Protocole expérimental. Giafénine 400 mg Temps Sang Urines Aliments Boissons (Spa- _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ Rein e > To ( 20 ml) +l +(> ______ 250 ml To+ 10min ___ 2 __ To + 20 min + 3 To + 40 min + 250 ml To + 120 min +( 8) 250 mi To + 150 min + ( 5 250 ml To + 4 h +( 11) 250 ml To+ 6h + TABLEAU V Concentrations plasmatiques d'acide glafénique exprimées en /ug/ml suite à la prise orale de 400 mg de glafénine de 1 'EXIDOL par douze volontaires. Tps(h) 0,167 0,33 0,67 1 1,33 1,67 2 2,5 3 4 6 8 HF 0,67 4,73 22,68 34,31 22,20 6,15 11,90 3,86 2,02 1,35 0,484 0,356 BJL 0,26 5,80 15,71 17,38 14,75 8,96 5,09 2,63 2,43 1,38 0,71 0,45 LP 2,07 7,42 15,69 14,90 11,58 5,15 2,46 1,48 1,26 0,72 0,47 0,31 BF 0,81 4,19 9,96 16,25 18,14 10,26 4,62 1,99 1,57 1,02 0,51 0,30 SP 0,51 3,62 6,49 7,21 8,61 7,01 3,47 1,97 1,50 1,58 0,64 0,36 VHC 0,95 5,38 13,43 14,96 11,55 7,01 4,15 2,37 1,58 1,20 0,82 0,48 JM 0,36 4,20 8,83 6,78 9,80 4,84 3,75 1,79 1,09 0,73 0,39 0,18 EN 0,67 3,93 9,67 11,37 7,33 4,13 2,90 1,79 1,08 0,78 0,56 0,23 CA 1,58 6,90 14,58 12,33 7,17 3,53 2,82 1,75 1,51 1,00 0,53 0,46 GP 0,79 6,03 13,81 12,01 9,59 4,30 3,09 1,37 1,15 0,72 0,39 0,25 SD 2,53 9,65 16,09 13,94 11,86 5,90 3,49 2,28 1,58, 1,04 0,34 0,16 BM 2,52 18,53 29,05 18,09 7,56 4,04 2,52 1,88 1,61 0,78 0,52 Co Lnl ss ro O CD TABLEAU VI Concentrations plasmatiques d'acide glafénique exprimées en /ug/ml suite à la prise orale de 400 mg de glafénine de la GLAFENINE O par douze volontaires. Tps(h) 0,167 0,33 0,67 1 1,33 1,67 2 2,5 3 4 6 8 HF 0,90 3,10 13,21 26,05 22,29 8,25 4,52 2,28 1,77 1,20 0,61 0,41 * BJL 0,00 0,13 4,48 8,23 11,34 6,21 3,61 2,37 1,45 1,08 0,59 0,29 LP 0,58 2,37 5,14 8,91 11,25 6,62 4,30 2,41 1,66 0,95 0,51 0,34 BF 0,08 0,90 9,65 11,51 7,43 3,99 1,89 1,48 0,54 0,55 0,37 0,31 SP 0,71 6,94 17,00 13,55 8,85 4,87 2,98 1,65 1,09 0,70 0,46 0,30 VHC 1,49 12,30 17,47 17,17 11,44 4,67 3,31 1,88 1,35 0,87 0,45 0,19 JM 0,51 3,81 8,17 8,08 6,90 3,24 1,98 1,12 0,79 0,67 0,27 0,17 EN 0,41 7,31 15,19 11,81 8,17 5,14 3,38 2,01 1,25 '0,77 0,53 0,28 CA 0,00 0,40 5,83 8,34 6,99 3,52 1,81 1,18 1,01 0,59 0,31 0,27 GP 0,09 0,92 5,84 9,38 12,84 10,29 4,53 1,98 1,16 0,72 0,47 0,24 SD 0,85 2,96 3,10 1,71 1,38 1,13 0,76 0,60 0,45 0,43 0,24 0,29 BM 0,48 3,06 8,32 16,98 24,06 14,76 6,62 3,45 2,46 1,57 0,59 1,06 r On ré. o. o. TABLEAU VII Aires sous les courbes de concentrations en f(temps) exprimées en /ug h mll-1 suite à l'administration de 400 mg de glafénine à douze volontaires. Fr = coefficient de biodisponibilité relative. On trouvera ci-dessous l'interprétation stati- stique de ces résultats, suivant le test de t pour des observations appariées. Sujets Exidol Glifanan(R) Fr. HF 41,39 31,88 1,30 BJL 29,61 16,99 1,74 LP 22,85 18,31 1,25 BF 26,27 14,89 1,76 SP 18,30 21,72 0,84 VHC 25,10 25,85 0,97 JM 16,51 13,49 1,22 EN 17,30 21,16 0,82 CA 20,88 12,20 1,71 GP 19,76 19,40 1,02 SD 24,75 5,63 4,40 BM 35,44 33,12 1,07 X sx (N= 12) 24,85 + 7,54 19,55 + 7,96 1,51 + 0,97 X sx (N= 11) 24,86 + 7,91 20,82 + 6,97 1,25 + 0,35 (exc vol SD) c TABLEAU VIII 1 Comparaison des taux plasmatiques d'acide glafé- nique. Temps t observé Signification (min) (tll,5 %= 2,201) 2,513 1,515 N S. 1,043 N S. 2,404 S. 1,042 N S. 0,168 N S. 1,321 N S. 1,148 N S. 1,927 N S. 240 2,831 S. 360 2,544 S. 480 0,132 N S. oc S = significatif NS = non significatif La statistique ne permet pas de conclure à une différence significative aux temps 20 et 40 minutes en raison des variations importantes des pics plasmatiques après administration de la Glafénine 0. 2 Comparaison des surfaces sous la courbe. t observé = 2,602 S. Même si le volontaire SD est exclu de l'essai, le t observé = 2,304 est significatif (to 10,5 % = 2,228). L'amélioration de la biodisponibilité se traduit par une obtention plus rapide de taux plasmatiques élevés pendant la première heure après administration. TABLEAU IX Temps Hauteur du pic dû à 1 'EXIDOL (min) exprimée en % du pic corres- pondant dû à la Glafénine O 224 153 146 134 113 103 131 115 124 240 130 360 122 480 97 Le Cmax de la Glafénine 0, qui se situe à min, est atteint en 35 min par le produit de l'invention. Malgré les avantages de l'Exidol sur les comprimés du commerce, il restait intéressant d'établir une comparaison avec une composition pharmaceutique de glafénine en suspension. Les taux sanguins de glafénine (acide glafé- nique) suite à une administration de glafénine en suspension ont déjà été déterminés par Moolenaar et al, International Journg 1 of Pharmaceutics 4 ( 1980) 200. Le tableau X permet cette comparaison. TABLEAU X Concentration Glafénine Suspension EXIDOL plasmatique O aqueuse (/ug/ml aux temps (min) 6,57 * 9,2 9,71 * 11,81 12,8 15,87 3,31 4,6 4,32 180 1,25 1,6 1,55 240 0,84 1,1 1,09 *Valeurs interpolées. l Il ressort du tableau X que l'Exidol l'emporte en biodisponibilité également sur une suspension aqueuse de glafénine qu'on pourrait à priori envisager comme très active. L'ensemble des résultats présentés ci-dessus fait ressortir que le comprimé de glafénine conforme à l'invention assure une biodisponibilité plus complète et plus rapide que celle atteinte avec les comprimés de conception classique. Cette supériorité du produit de l'invention est surprenante et ne s'explique pas directement par l'apport de l'acide tartrique En effet, il était déjà connu que la glaféhine se dissout mieux en milieu acide, mais l'acide ajouté suivant l'invention est relativement faible et la quantité qui en est prise est à peine supérieure à 1 équivalent par rapport à la glafénine (si on considère qu'une seule fonction acide est consommée par une base en fait monovalente) et est petite, a savoir de 2/3 de millimole, en comparaison de la réserve acide de l'estomac. Bien que différents modes et détails de Bien que différents modes et détails de réalisation aient été décrits pour illustrer l'inven- tion, il va de soi que celle-ci est susceptible de nombreuses variantes et modifications sans sortir de son cadre. R E V E N D I C A T IONS 1. Composition pharmaceutique de glafénine présentée sous forme de comprimé se prêtant à l'admi- nistration par voie orale, caractérisée en ce qu'elle comprend les constituants suivants: a) de la glafénine, b) au moins un acide solide pharmaceutiquement accep- table, c) au moins un liant, d) au moins un désintégrant, e) des auxiliaires. 2. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la quantité de glafénine est de 100 à 300 mg par comprimé. 3. Composition pharmaceutique suivant la revendication 2, caractérisée en ce que la quantité de glafénine est de 200 mg par comprimé. 4. Composition pharmaceutique suivant l'une queiconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le rapport pondéral du constituant b) à la glafé- nine est de 1:4 à 1:1. 5. Composition pharmaceutique suivant la revendication 4, caractérisée en ce que le rapport pondéral est de 1:2. 6. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications i à 5, caractérisée en ce que le constituant b) est choisi entre l'acide p- toluènesulfonique, l'acide ascorbique, l'acide fuma- rique, l'acide citrique, L-tartrique, l'acide D- tartrique et l'acide tartrique racémique. 7. Composition suivant la revendication 6, caractérisée en ce que le constituant b) est l'acide tartrique racémique. 8 Composition pharmaceutique suivant les revendications 1 & 7, caractérisée en ce que le consti- tuant c) est un un système formé par un liant synthé- tique et un liant d'origine naturelle. 9. Composition pharmaceutique suivant la revendication 8, caractérisée en ce que le liant synthétique est la povidone. 10. Composition pharmaceutique suivant la revendication 8, caractérisé en ce que le liant d'ori- gine naturelle est la cellulose microcristalline. 11 Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que le constituant d) est la crospovidone. 12. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que les constituants e) comprennent du talc et du laurylsulfate de sodium. 13. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de comprimé pelliculé. 14. Composition pharmaceutique suivant la revendication 13, caractérisée en ce qu'elle comprend de l'hydroxypropylméthylcellulose et du macrogol 20 000 comme agents de pelliculage. 15 Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce qu'elle comprend: Constituant Glafénine Acide tartrique Cellulose microcristalline Crospovidone Povidone Talc Laurylsulfate de sodium pour un noyau-comprimé Hydroxypropylm 6thylcellulose Macrogol 20 000 pour un comprim 6 pellicule Total Quantité mg mg mg 82 mg mg 24 mg 4 mg mg mg 540 mg