Brevet FR2536749A1 — publié le 19840601

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la benzoxazolinone substitués en 6 par une chatne amino-2 éthyle,ainsi que leurs sels pharmaceutiquement aceeptables. Ces composés répondent à la formule générale suivante: R R O=\ CH -CH 2-N R 2 dans laquelle R représente l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R 1 et R 2 représentent séparémen/l'hydrogène,un radical alkyle inférieur ou cycloalkyle ou le radical benzyle, ou représentent ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique tel qu'un radical morpholino, (pyrimidino-2)-4 pipérazinyle ou phényl= 4 pipérazinyleq le reste phényle pouvant lui=même être substitué par un halogèneun radical alcoxy inférieur ou le radical trifluoro= méthyle. L'invention concerne également l'application de ces composés en thérapeutique humaine, en raison de leur activité sur le système nerveux central) ils sont notamment utiles en tant qu'hypnotiques. L'invention a également pour objet un procédé permet- tant d'obtenir lesdits composésselon lequel on condense une amine HNR 1 R 2 et une (halogéno-2 éthyl)= 6 benzoxazolinone convenablement substituée par R conformément au schéma réactionnel suivant: R R /N 2 R c Q CH 2-CHX + HNR R 2-O\ G CH 2 CH 2-N La réaction se déroule au sein d'un solvant organique approprié,;ce solvant est de préférence du dioxanne,mais on peut selon les cas utiliser d'autres solvants usuelstels que le chloroforme,l'acétonitrile, le benzène ou un alcool. Dans le cas général, la réaction s'effectue en utilisant un léger excès d'amine NHR 1 R 2 et en chauffant le mélange réactionnel sous agitation à reflux de solvant; après refroidissement, le précipité formé est agité dans une solution d'hydroxyde de sodium à 3 %; dans le cas o R représente l'hydrogène, le composé de l'invention se dissout et on le précipite en repassant en milieu acide, par exemple en faisant barboter un courant de dioxyde de carbone; le précipité est ensuite essoré, lavé, séché et recristallisé dans un solvant approprié. Dans le cas général, on effectue la réaction en utilisant un léger excès d'amine HNRR 2 et en chauffant le mélange réactionnel à reflux de solvant pendant environ 15 heures. Dans le cas particulier o R et R 2 représentent l'hydrogène, les composés correspondants sont avanta- geusement obtenus,soit en faisant agir sur 1 t(halogéno -2 éthyl)-6 benzoxazolinone l'hexaméthylène tétramineg puis eh hydrolysant par chauffage en milieu acide, soit en faisant agir sur les homologues benzylés (R 1 = R 2 = -CH 2 C 6 H 5) l'hydrogène en présence de catalyseur (Pd/charbon) Cette dernière méthode peut également avantageusement être utilisée lorsque R 1 = H et R 2 = alkyb en partant de l'homologue monobenzylé (R 1 = -CH 2-C 6 H 5; R 2 = alkyl) LI(halogéno- 2 éthyl)-6 benzoxazolinone utilisée comme matière première peut elle-même être préparée à partir de l'halogénoacétyl-6 benzoxazolinone correspondante sur laquelle on fait agir le triéthylsilane en présence d'acide trifluoroacétique, comme indiqué ci-après. Le procédé d'obtention des composés de l'invention ainsi que ses différentes variantes d'exécution, est illustré plus en détails dans les exemples suivants qui ne limitent en aucune manière la portée de l'invention. Préparation de la méthyl-3 (bromo-2 éthyl)-6 benzoxazolinone Dans une fiole à col rodé de 100 cm 3, on a introduit ,8 g ( 0,04 mole) de méthyl-3 bromoacétyl-6 benzoxa- zolinone et 45,6 g ( 0,4 mole) d'acide trifluoroacétique, puis par l'intermédiaire d'une ampoule à brome, goutte à goutte et en refroidissant, 10,5 g ( 0,09 mole) de triéthylsilane On a laissé la réaction se poursuivre pendant 15 heures sous agitation à température ambiante puis on a versé le mélange réactionnel dans 500 cm 3 d'eau glacée, essoré et lavé le précipité obtenu, séché et recristallisé dans le cyclohexane. On a ainsi obtenu 9,22 g de composé du titre ayant pour point de fusion F = 104,5 105,5 C et pour analyse- élémentaire: C% H% N% Calculé 46,9 3,94 5,47 Trouvé 47,1 3,99 5,46 Exemple i:méthyl-3 (r(fluoro4 phényl)-4 pipérazinyl-J -2 éthyll -6 benzoxazolinone. Dans une fiole rodée de 100 cm 3 munie d'un réfrigérant à reflux, on a introduit 0,025 mole ( 4,5 g) de (fluoro- 4 phényl)-i pipérazine et 0,02 mole ( 5,12 g) de méthyl- 3 (bromo-2 éthyl) -6 benzoxazolinone préalablement dissoute dans 50 cm 3 de dioxanne, puis on a chauffé à reflux sous agitation pendant 72 heures Après refroi- dissement, essorage et séchage, on a ajouté au préci- pité obtenu 100 cm 3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 3 % et maintenu sous agitation pendant 30 minutes Après essorage, séchage et recristallisation dans le toluène, on a obtenu 4,6 g de prbduit du titre ayant pour point de fusion F = 161 1640 C et pour analyse élémentaire C % H % -N % Calculé 67,59 6,24 11,82 Trouvé 67,87 6,18 11,73 Exemple 2 Méthyl-3 '(lméthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl-l -2 éthyl} -6 benzoxazolinone. En procédant comme indiqué dans l'exemple 1, mais en partant de 5,12 g de méthyl-3 (bromo-2 éthyl)-6 benzoxazolinone et de 4,82 g de (méthoxy-2 phényl)-i pipérazine, on a obtenu après recristallisatfon dans le cyclohexane 4,78 g de produit du titre ayant pour point de fusion F = 137 137,5 C et pour analyse élémentaire C.% HH% N% Calculé 68,54 6,86 11,44 Trouvé 68,50 6,70 11,56 Exemple 3: (l(Méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl-1 l 2-éthyl} 6 benzoxazo linone Dans une fiole à gérant à reflux, col rodé de 100 cm 3 munie on a introduit 0,025 mole d'un réfri- ( 4,82 g) de êthoxy-2 phényl)-l pipérazine et 0,02 mole ( 4,85 g) de (bromo-2 éthyl)-6 benzoxazolinone préalablement dissoute dans 50 cm 3 de dioxanne, puis on a chauffé à reflux sous agitation pendant 72 heures Apres refroidissement, essorage et séchage, on a dissous le précipité formé dans la quantité suffisante d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 3 %o On a ensuite fait barboter un courant de dioxyde de carbone, essoré, lavé et séché le précipité Apres recristallisation dans le toluène, on a obtenu 4,7 g de produit du titre ayant pour point de fusion F = 182 184 C et pour analyse élémentaire Calculé Trouvé C % 67,97 67,89 - H % 6,56 6,67 N % 11,89 11,68 Exemple 4: I(pyrimidino-2)= 4 pipérazinyl-l2 éthyl} -6 benz oxazolinone En procédant comme indiqué dans l'exemple 3, mais en de partant de 4,10 g/(pyrimidino-2)-1 pipérazine et de 4,85 g de (bromo-2 -éthyl)= 6 benzoxazolinone, on a obtenu 4,2 g de produit du titre ayant pour point de fusion F = 189 189,5 C et pour analyse élémentaire: Calculé Trouvé C % 62,75 62,36 H % ,89 ,88 N % 21,53 21,27 Exemple 5: Méthyl-3 (amino-2 éthyl)-6 benzoxazolinone- (Chlorhydrate) Dans une fiole à col rodé de 250 cm 3 munie d'un réfri- gérant à reflux, on a introduit 0,04 mole ( 5,60 g) d'héxaméthylène tétramine préalablement dissous dans cm 3 de chloroforme et 0,03 mole ( 7, 7 g) de méthyl-3 (bromo-2 éthyl)-6 benzoxazolinone préalablement dissous dans 30 cm 3 de chloroforme, puis on a chauffé à reflux sous agitation pendant 150 heures Après essorage et. séchage, on a introduit le précipité dans une fiole à col rodé munie d'un réfrigérant à reflux, et on a ajouté 150 cm 3 d'alcool absolu et 30 cm 3 d'acide chlo- rhydrique concentré Après avoir chauffé à reflux pendant deux heures, on a éliminé le solvant, lavé le résidu à l'alcool absolu, séché et recristallisé dans le méthanol. On a -ainsi obtenu 4,46 g du composé du titre sous forme de chlorhydrate ayant pour point de fusion F = 243 C (décomposition) et pour analyse élémentaire: C % H % N % Calculé 52,52 5,73 12,25 Trouvé 52,15 5,70 12,27 Exemple 6 Méthyl-3 (isopropylamino-2 éthyl)-6 benzoxazolinone (bromhydrate) Dans une fiole à col rodé de 100 cm 3 munie d'un réfrigérant à reflux, on a introduit 0,2 mole ( 11,82 g) d'isopropylamine et 0,02 mole ( 5,12 g) de méthyl-3 (bromo-2 éthyl)-6 benzoxazolinone préalablement dissous dans 60 cm 3 d'acétonitrile, puis on a chauffé à reflux pendant 15 heures sous agitation Après refroidissement, essorage, séchage et recristallisation dans l'alcool a 950, on a obtenu 5,36 g de composé du titre sous forme de bromhydrate ayant pour point de fusion F = 2650 C (décomposition) et pour analyse élémentaire: C% H% N% Calculé 49,53 6,08 8,89 Trouvé 49,25 6,01 8,81 - Exemple 7: Méthyl-3 UN-benzyl N-méthyl amino)-2 éthyl -6 benzoxazolinone En procédant comme indiqué dans l'exemple 6, mais en partant de 0,04 mole ( 4,90 g) de N-benzyl N-méthyl amine et de 0,02 mole ( 5,10 g) de méthyl3 (bromo-2 éthyl)-6 benzoxazolinone, on a obtenu après recristal- lisation dans l'hexane 3,85 g de composé du titre ayant pour point de fusion F = 72 730 C et pour analyse élémentaire: C % H % N % Calculé 72,95 6,80 9,45 Trouvé 72,90 6,82 9,34 Exemple 8: Méthyl-3 (méthylamino-2 éthyl)-6 benzoxazolinone (Chlorhydrate) Dans une fiole à col rodé de 1000 cm 3, on a dissous 0,025 mole ( 7,4 g) du-composé préparé à l'exemple 7 dans 400 cm 3 de méthanol, puis on a introduit 0,35 g de charbon palladié et agité sous atmosphère d'hydro- gène à température et pression ordinaire Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène ( 560 cm 3 en dix heures), on a filtré le milieu réactionnel, concentré le filtrat et acidifié par l'acide chlorhydrique gazeux Apres essorage du précipité et recristallisation dans le méthanol, on a obtenu 4,55 g de composé du titre sous forme de chlorhydrate dont le point de fusion était supérieur à 265 C (décomposition) et ayant pour analyse élémentaire: C % H % N % Calculé 54,43 6,23 11,54 Trouvé 54,41 6,22 11,50 Exemple 9: Méthyl-3 (dipropylamino-2 éthyl)-6 benzoxazolinone Dans une fiole à col rodé de 100 cm 3 munie d'un réfri- gérant à reflux, on a introduit 2,02 g ( 0,02 mole) de n, N dipropylamine et 2,56 g ( 0,01 mole) de méthyl-3 (bromo-2 éthyl)-6 benzoxazolinone préalablement dissous dans 30 cm 3 de dioxanne, puis on a chauffé à reflux sous agitation pendant soixante douze heures Apres refroidissement, on a essoré le mélange réactionnel, puis évaporé le filtrat au bain-marie sous vide. On a ensuite repris le résidu par 30 cm 3 d'éther diéthylique, filtré et lavé le filtrat à l'eau, séché sur chlorure de calcium, puis fait barboter un courant d'acide chlorhydrique gazeux Le précipité formé a été essoré, puis recristallisé dans l'acétate d'éthyle et on a obtenu sous forme de chlorhydrate 2,23 g de composé du titre ayant pour point de fusion F = 150 152 "C et pour analyse élémentaire: C H a % N % Calculé 60, 13 8,12 8,77 Trouvé 60,15 8,18 8 71 Selon les mêmes procédés, on a également préparé les composés dont les caractéristiques sont indiquées dans le tableau I ci-après. i i LHO i i i i r \ 1 i(ú q Tcu Gx 5 i PST-ZST i esleq H i i XZ aldmaxs)i i es-eg î HD i 6 i i i i i LàD i i m H i B Tdulax Mi a4 e Zp Atlxo-lMD -q D-HN HD-59 i i 1 9 i i i i i i i i i i HD i 9 i HD i i i i i z G,ldu I Gxi Hm i Im- i i HD i E 9 -elduiaxz)i 99 Z Ii D i zl, i i i i i i a 1 N- u i i i u i i N i SESO(FAOD î i i i i i D'a i lias 1 rivs Eriîllv;L 6 i 9 úçZ i i E z z i O z H q/c i RD HZ) HZ)", N E RD i( 691 ieqvzpÀmaolq Diú RD z HO z RD-' i i TE i 691- 9 T i es-e El i O N HD i oz EOZ-TOZ a N m H 6 T i E i(E 81 i N H- i z euomsoa=ap)i HD-Hm RD 91 i OSE i i RD"" i i i î XUOT 14 TSO&=O-Pyl aqemp Aqaoln D i ZEN i H- 99 Z i i i i î i i i z i i i RD EST-TSI es-PEI,,M H- z RD HD i t 19 Z a-4 u TPAXMO ZEI HD-HN H- i i E HD î i i ip OT:Usodu= 9 p)s qqezp Alqzoi q D HD-Hm H- 99 Z úET-TET a-41 eapiçlq TUIGH RD HO M H TT z N las bi i asoaxo D i (a-4 Tns) I nvarlavi. 6 i 9 ús Z L'activité des composés de l'invention sur le système nerveux central a été recherchée chez la souris par le test d'observation permettant d'évaluer la DL 50, par le test de la motilité spontanée et sur les composés les plus représentatifs par un test confirmant les propriétés hypnotiques Ces tests ont été mis en oeuvre conformément aux protocoles résumés ci-après. Toxicité aiguë Des souris de sexe mâle, de souche OF 1, IPPA, CREDO, d'un poids moyen de 22 + 1 g reçoivent par intubation oesophacienne, à raison de 0,25 ml pour 20 q de poids corporel, une solution de qomme arabique et d'eau distil Iée ( 1/2 1/2) contenant le composé étudié. On a observé la symptomatologie de l'intoxication et relevé la mortalité au bout de 24 heures. Motilité spontanée Des lots de 4 souris préparées comme précédemment sont déposés dans des actimètres constitués par des couloirs circulaires coupés par des faisceaux infrarouges permet- tant de compter le nombre de déplacements des animaux. Le nombre de déplacements est totalisé au bout de 20 minutes et les résultats sont exprimés en pourcentage de variation par rapport au groupe d'animaux de contrôle ne recevant que le véhicule (gomme arabique- eau). Activité hypnotique Des souris ayant les caractéristiques précédentes reçoivent par voie intrapéritonéale 0,25 ml pour 20 g de poids corporel d'une solution constituée de gomme arabique et de soluté Na Cl 0,154 ( 1/2 1/2) contenant 12,5 mg kg-1 de composé étudié, puis on note le temps d'endormissement ". délai d'apparition de la perte du réflexe de retournement après disposition de l'animal en décubitus dorsal et la " durée du sommeil " durée de la perte du réflexe précédent Pour ce test, le pentobarbital est donné comme référence, administré à la dose de mg kg 1. Les résultats enregistrés sont rapportés dans le tableau II ci-après. i i î i i i i 1 91 SL 1 Z Idg T i 6 i SZ'9 i ' 00 '01i 61 i i SZ 9 6 " 9 Z i 8 " 96i SZ " 9 i 0001 i 81 i l s"E 9 i sz i 08 P 1 LI i i i i î i i 1 ,,ln i os i 009 i 91 i z: d cz î os i 00 ET i SI i 9 E i os i oozi i zi T ge iúj t, Z, SI C" 66 i SZ 9 i 0001 i 01 î îSI zj-9 i9 9,1 T ZIE:6 isz d 9i 009 i 6 i S"ú 6 i SZ i 0001 i 8 1 6 à 69 i 09 i OOZI i L i 6,111 is 1 z 1i oozi i î i S"L 6 i 09 i 0001 i -un ue oain(lilopue sami'% i i 1- os ici î MTMIDV Smqvlbmds alirlim NDIZ*Uàm nvaigvi i 1 L 8 i i i i i i ZOZ 9 6 i i i i î i i ieq-pqx L,qi 1-o Waci i i i 6 i 9 úçZ Ces résultats montrent que les composés de l'invention présentent une activité psychotrope, avec une facette psycholeptique, et pour certains d'entre eux une forte activité hypnotique. Lors du test qui a permis d'évaluer la DL 50, on a observé que les composés de l'invention induisaient une sédation généralement accompagnée d'akinésie et d'hypothermie. Pour les composés les plus actifs dans le test de la motilité spontanée, l'expérimentation complémentaire confirme l'activité hypnotique 2 les composés n'S 10, 18 et 19 se révèlent plus actifs sur la durée du sommeil que le pentobarbital administre à une dose quatre fois supérieure. Ainsi les activités psychotrope, psycholeptique, hypnotique, sédative, anxiolytique, anticonvulsivante, myorelaxante des composés de l'invention et de leurs sels thérapeutiquement acceptables permettent de préconiser l'application desdits composés en thérapeu- tique humaine pour le traitement des troubles du sommeil et des troubles du caractère et du comportement. Associés aux excipients pharmaceutiques habituels, ils peuvent être administrés à des doses quotidiennes comprises entre 10 et 500 mg selon les modes d'administration. REVENDICATIONS 1.Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: R * I R " CH 2 -CH 2-N R 2 dans laquelle R représente l'hydrogène ou un radical -alkyle 1 ( inférieur, R 1 et R 2 représentent séparément l'hydrogèneun radical alkyle inférieur ou cycloalkyle ou le radical benzyle ou représentent ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique tel qu'un radical morpho- lino, (pyrimidino-2)-4 pipérazinyle ou phényl-4 pipérazinyle, le reste phényle pouvant lui-même être substitué par un halo- gêneun radical alcoxy inférieur ou le radical trifluoro- méthyleet leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2.Composés selon la revendication lcaractérisés en ce que R 1 et R 2 représentent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés l'un des radicaux (méthoxy-2 phényl) ou (trifluoro-3 phényl) ou (fluoro-4 phényl)-4 pipérazînyle, et R représente soit l'hydrogène soit le radical méthyle. 3.Composés selon la revendicationlcaractérisés en ce que R 1 représente l'hydrogène et R 2 représente l'un des radicaux méthyle, isopropyle ou cyclopropyle. 4.Procédé d'obtention des composés selon l'une quel- conque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce qu'on con- dense une amine NHRIRR et une (halogéno-2 éthyl)-6 benzoxazoli- none par chauffage à reflux au sein d'un solvant organique. 5 Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que le dérivé halogéné utilisé est une (bromo-2 éthyl)-6 benzoxazolinone. 6.Composition pharmaceutique utile en tant qu'hypno- tique caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 3 en association avec des excipients appropriés.