Brevet FR2540115A1 — publié le 19840803

Dérivé de la pyridaine ayant une action psychotrope, son mode de préparation et les médicaments en contenant. Depuis de nombreuses années des dérivés de la pyridazine ont été proposés en tant que médicaments. Dans un grand nombre de cas, il s'agit de substances actives sur le système cardiovasculaire et présentant en particulier un effet hypotenseur ou vasodilatateur. Plus rarement, on a mentionné parmi les dérivés de la pyridazine une action anti-inflammatoire et analgésique. Enfin le brevet français n 2 141 697 décrit une famille de produits répondant à la formule générale où , R1 représente lthydrogène ou un groupe alkyle inférieur; , Ar représente un reste aromatique;; R R2 désigne un groupe dans lequel n - 2 ou 3 et Y et Z représentent un groupe alkyle inférieur ou bien constitue un radical hétérocyclique. Ces composés sont caractérisés par une activité psychotrope de type psychostimulante. La présente invention a pour objet la morpholinoéthylamino-3 cyano-4 phényl-6 pyidazine et ses sels avec les acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables. Elle comprend également un procédé de préparation du composé et son application en thérapeutique. Le chlorhydrate de ce composé est représenté par la formule chimique suivante NO de code : SR 95191 L'introduction du groupement cyano en position 4 de la pyridazine améliore sensiblement les propriétés thérapeutiques de ce produit par rapport à celles décrites pour la mQme famille de pyridazine substituées en 4 par un groupement méthyle dont l'exemple le plus connu est la minaprine (DCI). En effet, la comparaison de ces deux produits sur plusieurs tests pharmacologiques mettant en évidence leur activité psychotrope a montré que le produit selon l'invention a une dose efficace médiane comparable ou inférieure à celle de la minaprine alors que sa toxicité est notablement inférieure. Ainsi, le composé selon l'invention présente un coefficient thérapeutique très supérieur à celui de la minaprine. PROCEDE DE PREPARATION Schéma réactionnel Le procédé de préparation consiste tout d'abord à additionner le malonate d'éthyle au chlorure de phénacyle par chauffage dans un solvant anhydre, pour obtenir le phénacyl malonate d'éthyle (2). Le produit est cyclisé en présence d'hydrate d'hydrazine à 0 C puis l'éthoxycarbonyl-4 phényl-6 4,5-dihydro 2H-pyridazinone-3 (3) est réduite par action du brome en milieu acide pour obtenir la forme insaturée correspondante (4). par action de l'ammoniaque concentrée à température ambiante puis de l'oxychlorure de phosphore à température voisine de 800C, on prépare la chloro-3 cyano-4 phényl-6 pyridazine (7). L'addition de la N-(amino-2 éthyl)morpholine s'effectue ensuite dans un solvant alcoolique chauffé à reflux, on obtient ainsi le produit selon l'invention. Son chlorhydrate est formé par barbotage d'un courant d'acide chlorhydrique dans un solvant anhydre. a) Phénacyl malonate d'éthyle On chauffe au reflux pendant une nuit 240,25 g de malonate d'éthyle, 138 g de carbonate de potassium, 5 g d'iodure de potassium et 154 g de chlorure de phénacyle dans 2 litres d'acétone anhydre. Après avoir filtré les sels minéraux, on évapore à sec le filtrat puis on distille sous pression réduite le malonate d'éthyle en excès (pression : 0,5 mbar; température : environ 600C). Le résidu de distillation est chromatographié sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (9/1). Le cétoester attendu se présente sous forme d'une huile rouge. Rendement 80,3X. b) Ethoxycarbonyl-4 phényl-6 4,5-dihydro 2H-pyridazinone-3 On dissout 40,5 g du produit précédemment obtenu dans 70 ml d'éthanol absolu et on ajoute au milieu réactionnel, à une température voisine de OOC, goutte à goutte et sous agitation, 7,25 g d'hydrate d'hydrazine. Lorsque le milieu réactionnel est revenu à température ambiante, on agite pendant 24 heures puis on filtre le précipité beige obtenu correspondant à la pyridazinone attendue (3). Le filtrat est traité par 3,62 g d'hydrate d'hydrazine. Après 24 heures d'agitation, une quantité supplémentaire de pyridazinone peut Entre filtrée. La meme opération est encore répétée une fois sur le filtrat. Après purification par passage sur colonne de silice en utilisant comme éluant le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (volume/volume : 1/1), on obtient le composé obtenu avec un rendement de 37%. c) Ethoxycarbonyl-4 phényl-6 2H-pyridazinone-3 (4) On dissout 9 g de (3) dans 200 ml d'acide acétique puis on ajoute 11,18 g de brome 8 la solution, sous agitation. Une décoloration du milieu se produit au bout de 5 min. Après 2 h à température ambiante et sous agitation on verse dans 200 ml d'eau puis on extrait au chlorure de méthylène, évapore à sec la phase organique. Le résidu est repris trois fois avec du cyclohexane. La poudre beige obtenue est chromatographiée sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (volume/volume : 1/1). La pyridazinone attendue est obtenue avec un rendement de 51%, F. 150 0C. d) Amido-4 phényl-6 2H-pyridazinone-3 (5) Dans 40 ml d'ammoniaque concentrée, on ajoute 2 g de (4), puis on laisse une nuit sous agitation et à température ambiante. Après filtration, le précipité blanc obtenu est séché pour obtenir (5). Rendement 86%; F. > 300"C. e) Chloro-3 cyano-4 phényl-6 pyridazine (6) On dissout 1,5 g du produit précédent dans 20 ml d'oxychlorure de phosphore. On chauffe à environ 800C pendant 5 h puis on verse dans 50 ml d'eau. Un précipité beige apparait, il est filtré et séché, Readement 58,3%; F. 206 C. f) Morpholino éthylamino-3 cyano-4 phényl-6 pyridazine (7) On dissout 0,73 g de (6) dans 60 ml de butanol normal. Apres avoir ajouté 0,8 g de N-(amino-2 éthyl)morpholine, on chauffe au reflux pendant 3 h puis on verse dans 100 ml d'eau. Après extraction à l'éther, on extrait la phase éthérée avec l'acide sulfurique normal puis on neutralise avec une solution de carbonate de sodium à 10%. Après une nouvelle extraction à l'éther, on sèche sur sulfate de magnésium puis on évapore sous pression réduite à siccité. Le produit attendu se présente sous forme d'un précipité jaune. Rendement 81,3%; F. 1380C. g) Dichlorhydrate de la (morpholino éthylamino)-3 cyano-4 phényl-6 pyridazine (I) Eyridazine (1) On dissout 0,68 g de (7) dans 10 cm de méthanol anhydre puis on fait barboter un courant d'acide chlorhydrique gazeux et on évapore le méthanol. Le résidu obtenu est repris par de l'éther. Il se forme un précipité qui est recristallisé deux fois dans l'isopropanol. F. 144 C (avec décomposition). L'activité psychotrope du produit a été mesurée sur 3 tests de pharmacologie en comparaison avec la minaprine et 1'imipramine antidépresseur très utilisé. De même, la toxicité du produit a été comparée avec celle des produits de référence. Comportement de désespoir Ce test a été réalisé chez la souris femelle CDI (Charles River) pesant 18 à 23 g selon la méthode décrite par PORSOLT (Archives Internationales de Pharmacodynamie, 1977, 229, 327-336). Le principe de ce test est le suivant : lorsqu'une souris est placée dans un récipient étroit, rempli d'eau, elle se débat puis, au bout de 2 à 4 min, elle s'immobilise et flotte sur le ventre, le dos arrondi, les pattes postérieures ramenées sous le corps et elle ne fait que quelques mouvements nécessaires pour se maintenir la tete hors de l'eau. C'est la réaction dite de désespoir (despair reaction) Certains psychotropes, notamment les antidépresseurs, allongent le temps pendant lequel la souris se débat. Le protocole suivant a été choisi Les produits à étudier ont été administrés i.p. 1 h avant le test. Pour le test, les animaux sont placés dans un récipient étroit (10 x 10 x 10 cm) > rempli d'eau, sur une hauteur de 6 cm; la température de l'eau étant de 240Ct20 C. Les animaux sont laissés 6 min dans l'eau et on mesure le temps où l'animal reste immobile entre la 2e et la 6e minute. Plus ce temps est court, plus la substance est active. Chaque substance a été étudiée sur un lot de 10 souris. Les résultats sont la moyenne d'au moins deux expériences. Antagonisme de la ptôse induite par la réserpine Ce test, décrit par GOURET (Journal de Pharmacologie Paris, 1973, 4 (1), 105-128), a été réalisé chez la souris femelle CDI (Charles River) pesant 20+1 g. La réserpine entraîne un ptôsis 1 heure après son administration intraveineuse; certains antidépresseurs s'opposent à ce ptôsis. Le protocole suivant a été choisi Les substances à étudier ont été administrées i.p. La réserpine est administrée simultanément par voie intraveineuse à la dose de 2 mg/kg. 1 h après l'administration de réserpine, on note le nombre d'animaux ne présentant pas de ptbsis. Ce test a été réalisé sur des lots de 10 souris, les résultats sont exprimés en pourcentage d'animaux ne présentant pas de ptôsis et sont la moyenne de, au moins, deux expériences. Comportement rotatoire Ce test est décrit par PROTAIS et coll. dans le Journal de Pharmacologie, 1976, 7, 251-255. Des souris femelles Charles River CDI pesant de 20 à 24 g font préalablement l'objet d'une lésion unilatérale du striatum par injection stéréotaxique de 6-hydroxydopamine à raison de 81ug par animal. Une semaine après cette opération, le produit est administré par voie i.p. à des groupes de 7 souris. Le nombre de rotations est évalué pendant 2 min, 1 h après l'administration du produit. Les rotations ipsilatérales à la lésion sont comptées positivement, celles contrala térales sont comptées négativement. La somme algébrique des rotations pour un groupe d'animaux traités est comparée à celle du groupe d'animaux témoins n'ayant reçu que le véhicule (sérum physiologique). Toxicité aiguë Les produits à étudier ont été administrés par voie intrapéritonéale à doses croissantes à des lots de 10 souris. La mortalité provoquée par les produits étudiés a été notée pendant les 24 h ayant suivi l'administration du produit. A partir des résultats obtenus, on détermine pour chacun des produits étudiés la dose létale 50, c'est-à-dire la dose provoquant la mort de 50% des animaux étudiés. PROFIL PHARMACOLOGIQUE DU SR 95191 Comparation avec la minaprine et l'imipramine Test de l'antagonisme Test du comportement Comportement rota Produits Toxicité de la ptoso à la de déserpoir toire chez la souris voie i.p. réserpine voie i.p. voie i.p. voie imp. voie p.o. SR 95191 DL50 DE50 DE50 5 mg/kg : -26% ** 0,1 mg/kg : -605** > 250 mg/kg = 3,9 mg/kg = 2,7 mg/kg 2 mg/kg : -107%** Minaprine DL50 DE50 DE50 5 mg/kg : -31% ** 0,125 mg/kg : -53%** = 63 mg/kg = 5 mg/kg = 8 mg/kg 2 mg/kg : -82%** Imipramine DL50 D@50 10 mg/kg : -38%** 3 mg/kg : -6;NS = 89 mg/kg = 2,4 mg/kg ** : p NS : non significatif Le produit selon l'invention et la minaprine, administrés par voie i.p., ont une activité comparable sur le test de comportement de désespoir et sur le- test d'antagonisme de la ptôse à la réserpine, tandis que l'imipramine est moins active sur le premier test et légèrement plus active sur le second. Par contre, administré par voie per os, le produit selon l'invention a une dose efficace 50 nettement inférieure (d'un facteur 3 environ) à celle de la minaprine. A faibles doses (0,1 et 2 mg/kg, i.p.), le produit selon l'invention et la minaprine diminuent significativement le nombre de rotations ipsilatérales présentées par des souris dont un des stiata a été lésé par la 6-hydroxy dopamine (comportement rotatoire). Ces résultats distinguent nettement les deux produits à noyaux pyridazine de l'imipramine qui, elle, est inactive à une dose comparable (3 mg/kg). L'iatéret particulier du produit selon l'invention réside dans sa faible toxicité. Administré par voie i.p., il a en effet une dose létale 50 environ 5 fois supérieure à celle de la minaprine. Ainsi, le produit selon l'invention présente des propriétés antidépressives alliées à un coefficient thérapeutique particulièrement favorable. En particulier, le produit selon l'invention peut etre utilisé dans diverses affections neurologiques et psychiatriques traitement des troubles de l'humeur et du comportement, dépressions névrotiques et endogènes2 troubles de la mémoire chez les sujets agés, hyperkinésie infantile, autisme, insuffisance sexuelle d'origine psychogène. Ces produit peuvent etre administrés par voie orale ou par voie injectable. Les compositions pharmaceutiques peuvent entre solides ou liquides et se présenter, par exemple, sous forme de comprimés, gélules, granulés, suppositoires ou préparations injectables. La posologie peut varier dans de larges proportions, en particulier suivant le type et la gravité de l'affection d traiter et suivant le mode d'administration. Le plus souvent, chez l'adulte par voie orale, elle est comprise entre 1 mg et 500 mg par jour, éventuellement répartie en plusieurs prises. A titre d'exemple, on peut indiquer la préparation galénique suivante Gélules SR 95191 50 mg Aérosil 0,5mg Stéarate de magnésium 1,5 mg Amidon STA RX 1500 48 mg 100 mg REVENDICATIONS 1. Morphoîinoéthylamino-3 cyano-4 phényl-6 pyridazine et les sels de ce produit avec les acides pharmaceutiquement acceptables, notamment le chlorhydrate de ce produit. 2. Procédé de préparation du produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue les réactions successives suivantes : - addition du malonate d'éthyle sur le chlorure de phénacyle, - cyclisation du produit obtenu par action de l'hydrate d'hydrazine, - réduction du produit obtenu par action du brome en milieu acide pour obtenir le dérivé insaturé correspon dant - puis réactions successives avec l'ammoniaque concentrée puis 1'oxychlorure de phosphore de façon à obtenir la chloro-3 cyano-4 phényl-6 pyridazine, - et réaction sur ce dernier produit de la N"(amino-2 éthyl)morpholine dans un solvant alcoolique à chaud, le produit obtenu pouvant etre traité par un acide pharmaceutiquement acceptable pour obtenir le sel correspondant. 3. Médicaments ayant notamment une action psychotrope, caractérisés en ce qu'ils contiennent un produit selon la revendication 1. 4. Médicaments selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés en vue d'une administration orale et contiennent 1 à 500 mg de produit selon la revendication 1.