Brevet FR2537133A1 — publié le 19840608

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la (pipérazinyl-1)- 5 pyrrolidine de formule générale: x = x N F J N (E 2)) R leurs sels, leur préparation et les compositions médicinales qui les contiennent. Dans la formule générale (I) le symbole X représente un atome d'oxygène ou de soufre, le symbole R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou benzyle, les symboles Y, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou d'halo- gène ou un radical alcoyle,alcoyloxy, alcoylthio, alcoylcarbonyle, nitro, amino, alcoylcarbonylamino, alcoylamino, dialcoylamino, diméthylsulfamoyle, alcoylsulfinyle, alcoyls Ulfonyle, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cyano, trifluorométhyle, hydroxy, mercapto, alcoylcarbonyloxy, alcoylcarbonylthio, méthylènedioxy et le symbole N représente lun nombre entier égal à 0, 1, 2 ou 3, étant entendu que dans les définitions précédentes et celles qui seront données par la suite, tous les radicaux alcoyle et portions alcoyle sont en chaîne droite ou ramifiée et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène et les autres symboles sont définis comme précédemment peuvent être obtenus par action d'une pipérazine de formule générale: Or _ C 2)n 3 (I (Y)3 (" dans laquelle Y et N sont définis comme précédemment sur une pyrrolidinone-2 de formule générale: o = 3 OR 1 (III) R dans laquelle R est défini comme précédemment et R 1 représente un radical alcoyle (de préférence éthyle)o On opère généralement sans solvant à une température comprise entre 70 et 180 0 en éliminant éventuellement l'alcool formé. Selon la nature du substituant Y, il est avantageux de protéger la fonction dudit substituant avant d'opérer la condensation sur la pyrrolidinone-2 de formule générale (III), la fonction étant libérée après la condensation Le blocage et le déblocage peuvent s'effectuer selon les méthodes habituelles connues de l'homme du métier. Les produits de formule générale (III) peuvent être obtenus par réduction de la pyrrolidinedione-2,5 de formule générale: o = = O (iv) R dans laquelle R est défini comme précédemment, en opérant dans un alcool de formule générale R 10 H dans laquelle R 1 est défini comme précédemment. On effectue généralement la réduction au moyen d'un borohydrure alcalin comme décrit par J O EJUBERT,J B P A WIJNBERG et W N SPECKAMP, Tetrahedron, 31, 1437 ( 1975). Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Y et N sont définis comme précédemment et R repré- sente um radical alcoyle ou benzyle peuvent avantageusement être préparés par condensation d'un produit de formule générale: R ' Z (V) 2537-133 dans laquelle R' représente un radical alcoyle ou benzyle et Z représente un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif tel que mésyloxy ou tosyloxy sur un produit de formule générale (I) dans laquelle Y et N sont définis comme précédemment et R représente un atome d'hydrogène, c'est-àdire un produit de formule générale: O = X, >cil j (VI) ( 3) On opère généralement dans un solvant organique anhy'dre tel que le diméthylformamide en présence d'un agent de condensation tel qu'un hydrure alcalin, à une température comprise entre O et 60 O C Si le substituant Y possède une fonction qui peut être alcoylée, il est avantageux de bloquer préalablement la fonction dudit substituant avant de faire réagir le produit de formule générale (V) Le blocage et le déblocage subséquent s'effectuent selon les méthodes habituel- les connues de l'homme du métier. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome de soufre et les autres symboles sont définis comme précédemment peuvent être obtenus par thionation d'un produit de formule générale (I) dans laquel- le X représente un atome d'oxygène et les autres symboles sont définis comme précédemment, c'est-à-dire un produit de formule générale: O = S > (CH 2)n () (VII) La thionation s'effectue généralement au moyen de pentasulfure de phosphore dans un solvant organique tel que le toluène, le dioxanne ou le diméthoxy-1,2 éthane, à une tempéra- ture voisine de 100 C ou mieux au moyen du réactif de LAWESSON lBis (méthoxy-4 phényl)-2,4 dithioxo-2,4 dithia-1,3 diphospha- 2,4 étannel dans un solvant organique tel que le toluène à une température voisine de 50 C ou le diméthoxy-1,2 éthane ou l'hexaméthylphosphoramide à une température voisine de 2000 C. Lorsque le substituant y possède une fonction sensible à la thionation, cette fonction devra être protégée au préalable par un groupement protecteur labile selon les techniques habi- tuelles connues de l'homme du métier. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être purifiés par les méthodes habituelles telles que cristalli- sation, chromatographie, ou extractions successives en milieu acide ou basique. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être transformés éventuellement en sels d'addition avec les acides par réaction d'un acide dans un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un ester ou un solvant chloré; le sel formé précipite, éventuellement après concentration de sa solution Il est séparé par filtration ou décantation. Les produits de formule générale (I) dans laquelle Y représente un radical carboxy peuvent être éventuellement trans- formés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées par les méthodes connues de l'homme du métier pour effec- tuer ces transformations sans toucher au reste de la molécule. Les nouveaux produits de formule générale (I) et leurs sels présentent d'intéfessanees propriétés pharmacologiques les rendant utiles comme antidépresseurso Ils se sont montrés actifs en particulier dans le test de l'action antogoniste vis-à-vis de la dépression induite par la tétrabénazine chez le rat à des doses comprises entre 1 et 100 mg/kg par voie sous-cutanée ou oraleo Leur dose létale DL 50 est généralement comprise entre et 900 mg/kg chez la souris par voie orale. On connaît par le brevet américain 4 247 549 des esters d'acide pipérazinecarboxylique-1 possédant des activités antidépressives et analgésiques Toutefois ces produits ne suggèrent pas les produits de la présente invention. Pour l'emploi médicinal, il peut être fait usage des nouveaux produits de formule générale (I) tels quels ou, le cas échéant, à l'état de selspharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiquesaux doses d'utilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux (tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates phosphates) ou organiques (tels que les acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, méthanesulfonates, iséthionates, théophyllineacétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène- bis ( oxynaphtoates) ou des dérivés de substitution de ces composés. Lorsque le symbole Y représente un radical carboxy, on peut également citer comme sels pharmaceutiquement acceptables les sels avec les métaux alcalins (tels que le sel de potassium, de Sodium ou de lithium) ou avec les métaux alcalino-terreux, le sel d'ammonium et les sels d'addition avec les bases azotées (éthanolamine, lysine). Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 Un mélange de 10,4 g d'éthoxy-5 pyrrolidinone-2 et de 19,4 g de phényl-4 pipérazine est chauffé sous agitation pendant 1 heure et 15 minutes à une température comprise entre 12400 et 130 00 Après refroidissement du milieu réactionnel, le solide obtenu est mis en suspension dans 30 cm 3 d'éthanol, séparé par filtration, lavé 3 fois par 30 cm 3 au total d'éthanol puis 3 fois par 75 em 3 au total d'éther diéthylique et séché sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 2010 en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 15,8 g de produit brut fondant à 2060 C Ce produit est dissous dans 350 cm 3 de méthanol bouillant; la solution est additionnée de 1 g de noir décolorant et filtrée à chaud Le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 1 heure Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 75 cm 3 au total de méthanol puis 3 fois par 75 cm 3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 12,1 g de (phényl-4 pipérazinyl- 1)-5 pyrroiidinone-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 210 C. L'éthoxy-5 pyrrolidinone-2 peut 9 tre préparée comme décrit par J O HUBERT, J B P A WIJNBERG et W N SPECKAMP lTetrahedron, 1, 1437,( 1975)l. EXEMPLE 2 U In mélange de 7,75 g d'éthoxy-5 pyrrolidinone-2 et de 10,6 g de (méthyl-2 phényl)-1 pipérazine est chauffé sous agita- tion pendant 2 heures à une température comprise entre 127 O C et O C en distillant l'éthanol formé Après refroidissement du milieu réactionnel, le solide obtenu est séparé par filtration, lavé 4 fois par 35 cm 3 au total d'acétate d'éthyle et séché sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une tempéra- ture voisine de 20 O en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 12,45 g de produitbrut Ce produit est dissous dans 150 cm 3 d'acétonitrile bouillant; la solution est addition- née de 1 g de noir décolorant et filtrée à chaud Le filtrat est refroidi à une température voisine de 40 C pendant 16 heures Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par cm 3 au total d'acétonitrile refroidi à une température voisine de 4 C et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure 52,7 k Pa) à une température voisine de 20 O C en présence de potasse en pastil- les On obtient ainsi 9,95 g de l(méthyl-2 phényl)-4 pipérazinyl-1 l -5 pyrrolidinone-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 166 00. EXEMPLE 3 Un mélange de 12,9 g d'éthoxy-5 pyrrolidinone-2 et de 18 g de (fluoro-4 phényl)-1 pipérazine est chauffé sous agitation pendant 45 minutes à une température comprise entre 155 C et 1690 en distillant l'éthanol formé Après refroidissement du milieu réactionnel, le solide obtenu est séparé par filtration, lavé 4 fois par 40 cm 3 au-total sous pression réduite ( 20 mm de rature voisine de 200 C en prése obtient ainsi 20,1 g de produit est dissous dans 800 cm 3 d'acét solution est additionnée de 1 8 chaud Le filtrat est refroidi pendant 3 jours Les cristaux tion, lavés 2 fois par 20 cm 3 a d'acétate d'éthyle et séché mercure; 2,7 k Pa) à une tempé- ce de potasse en pastilles On irut fondant à 170 C Ce produit -e d'éthyle bouillant; la l e noir décolorant et filtrée à une température voisine de 4 C parus sont séparés par filtra- total d'acétate d'éthyle et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 17,6 g de l(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 l-5 pyrrolidinone-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 180 C. EXEMPLE 4 Un mélange de 9,6 g d'éthoxy-5 pyrrolidinone-2 et de 14,7 g de (chloro-4 phényl)-l pipérazine est chauffé sous agi- tation pendant 1 heure et 15 minutes à une température comprise entre 127 C et 1360 C en distillant l'éthanol formé Après re- froidissement du milieu réactionnel,le solide obtenu est séparé par filtration, lavé 3 fois par 25 cm 3 au total d'acétate d'éthyle et séché sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 15, 35 g de produit brut fondant à 202 C Ce produit est dissous dans 650 cm 3 d'éthanol bouillant; la solution est additionnée de 1 g de noir décolo- rant et filtrée à chaud Le filtrat est refroidi à une tempé- rature voisine de 4 C pendant 3 heures Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 150 cm 3 au total d'éthanol refroidi à une température voisine de 4 C et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une tempé- rature voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 12,5 g de l(chloro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1) -5 pyrrolidinone-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 209 0. EXEMPLE 5 Un mélange de 7,75 g d'éthoxy-5 pyrrolidinone-2 et de 11,8 g de (chloro-3 phényl)-1 pipérazine est chauffé sous agita- tion pendant 2 heures et 35 minutes à une température comprise entre 1360 C et 140 C en distillant l'éthanol formé Après refroi- dissement du milieu réactionnel, le solide obtenu est séparé par filtration, lavé 3 fois par 30 cm 3 au total d'acétate d'éthyle puis 2 fois par 50 cm 5 au total d'éther diéthylique et séché sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 200 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 15,3 g de produit brut. e E t Ce produit/cissous dans 105 cm 3 d'éthanol bouillant; la solution est additionnée de 1 g de noir décolorant et filtrée à chaud Le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 O pendant 16 heures Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 30 cm 3 au total d'éthanol refroidi à une température voisine de 4 C et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 200 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 11,15 g de l(chloro-3 phényl)-4 pipérazinyl-1 l-5 pyrrolidinone-2 sous forme de cristaux beiges fondant à 158 Co 9 ' EXETPIE 6 Un mélange de 7,75 g d'éthox Y-5 pyrrolidinone-2 et de 11,8 g de (chloro-2 phényl)-1 pipérazine est chauffé sous agita- tion pendant 1 heure à une température comprise entre 137 C et 145 C en distillant l'éthanol formé Après refroidissement du milieu réactionnel, le solide obtenu est séparé par filtration, lavé 4 fois par 40 cm 3 au total d'acétate d'éthyle et séché - sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une tempéra- ture voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 12,45 g de produit brut fondant à 192 C Ce produit est dissous dans 260 cm 3 d'éthanol bouillant; la solution est additionnée de 1 g de noir décolorant et filtrée à chaud Le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 2 heures Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm 3 au total d'éthanol refroidi à une température voisine de 4 C et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 200 C en présen- ce de potasse en pastilles On obtient ainsi 10,55 g de l(ohloro-2 phényl)4 pipérazinyl-1)-5 pyrrolidinone-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 198 0. EXEMPLE 7 Un mélange de 7,75 g d'éthoxy-5 pyrrolidinone-2 et de 11,55 g de (méthoxy-4 phényl)-1 pipérazine est chauffé sous agi- tation pendant 1 heure et 10 minutes à une température voisine de 1400 C en distillant l'éthanol formé, Après refroidissement du milieu réactionnel, le solide obtenu est séparé par filtration, lavé 3 fois par 20 cm 3 au total d'acétate d'éthyle et séché sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 12,5 g de produit brut fondant à 184 C Ce produit est dissous dans 245 cm 3 d'acétonitrile bouillant; la solution est additionnée de 1 g de noir décolorant et filtrée à chaud Le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 16 heures Les cristaux apparus sont séparés par filtration, 2537 133 lavés 2 fois par 20 cm 3 au total d'acétonitrile et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure, 2,7 k Pa) à une température voisine de 200 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 10,9 g de l(méthoxy-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 l-5 pyrroli- dinone-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 189 C. EXEMPLE 8 Un mélange de 7,75 g d'éthoxy-5 pyrrolidinone-2 et de 12,26 g d'(acétyl-4 ph 6 nyl)-1 pipérazine est chauffé sous agita- ticl pendant 1 heure et 40 minutes à une température comprise en 'e 126 C et 140 C en distillant l'éthanol formé Après re- frc ldissement du milieu réactionnel, le solide obtenu est séplré par filtration, lavé 3 fois par 20 cm 3 au total d'acétate d'Chyle et séché sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 15, 6 g de produit brut fondant à 2100 C Ce produit est dissous dans 80 cm 3 de butanol bouillant; la solution est additionnée de 1 g de noir décolorant et filtrée à chaud Le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 16 heures Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm 3 au total de butanol refroidi à une température voisine de 4 C puis 3 fois par 60 cm 3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 12,1 g de produit fondant à 2100 C 11,5 g de ce-produit sont repris par 80 cm 3 d'une solution aqueuse 0,5 N d'acide chlorhydrique La solution est additionnée de 1 g de noir décolorant et filtrée; le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C et alcalinisé par cm 3 d'une solution aqueuse normale de soude Après 10 minutes à une température voisine de 4 C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 30 cm 3 au total d'eau distillée refroidie à une température voisine de 40 C et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une tempé- rature voisine de 20 O C en présence de potasse en pastilles On 2537 133 obtient ainsi 9,7 g de produit fondant à 1800 C Ce produit est dissous dans 80 cm 3 de butanol bouillant et la solution obtenue est additionnée de 1 g de noir décolorant et filtrée à chaud. Le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 1 heure Les cristaux obtenus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm 3 au total de butanol et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une temperature voisine de C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 6,7 g d'l(acétyl -4 phényl)-4 pipérazinyl-1 l5 pyrrolidinone-2 sous forme de cristaux jaunes fondant à 199 C. EXEMPLE 9 Un mélange de 7,75 g d'éthoxy-5 pyrrolidinone-2 et de 11,1 g de benzyl-4 pipérazine est chauffé sous agitation pendant 1 heure et 10 minutes à une température comprise entre 140 et 145 en distillant l'éthanol formé Après refroidissement du milieu réactionnel, le solide obtenu est mis en suspension dans cm 3 d'acétate d'éthyle, séparé par filtration, lavé 3 fois par 25 cm 3 au total d'acétate d'éthyle et séché sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 O en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 11,9 g de produit brut fondant à 159 O C Ce produit est dissous dans 210 cm 3 d'acétate d'éthyle bouillant; la solution est additionnée de 1 g de noir décolorant et filtrée à chaud Le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 O C pendant 16 heures Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 30 cm 3 au total d'acétate d'éthyle refroidi à une température voisine de 4 O C et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure, 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 9,78 g de (benzyl-4 pipérazinyl-1)5 pyrrolidinone-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 1600 C. 37133 EXEMPIE 10 Un mélange de 12,9 g d'éthoxy-5 pyrrolidinone-2 et de 24,2 g de (trifluorométhyl-3 phényl)-1 pipérazine est chauffé sous agitation pendant 35 minutes à une température comprise entre 155 C et 164 O C en distillant l'éthanol formée Après refroidissement du milieu réactionnel, le solide obtenu est séparé par filtration, lavé 4 fois par 85 c E 3 au total d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 O en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 24,4 g de produit brut fondant à 148 -150 C Ce produit est dissous dans 120 cm 3 de méthanol bouillant; la solution est additionnée de 1 g de noir décolorant et filtrée à chaud Le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 16 heures Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm 3 au total de méthanol et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure, 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 18,9 g de l(trifluorométhyl-3 phényl)-4 pipérazinyl-1 l-5 pyrrolidinone-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 166 C. EXEMPLE 11 Une suspension de 19,6 g de (phényl-4 pipérazinyl-1)-5 pyrrolidinone-2 dans 300 cm 3 de diméthylformamide est ajoutée en 50 minutes, à une température comprise entre 22 C et 28 C, à une suspension de 4,6 g d'hydrure de sodium (en dispersion à 50 % dans l'huile de vaseline) dans 50 cm 3 de diméthylformanide Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant deux heures à une température voisine de 23 C On ajoute ensuite en minutes, à une température comprise entre 23 C et 33 C, une solution de 12,4 g d'iodure de méthyle dans 50 cm 3 de diméthyl- formamide Après 16 heures d'agitation supplémentaires à une température voisine de 200 C, le milieu réactionnel est filtré et l'insoluble est lavé 2 fois par 100 cm 3 au total de diméthylforma- mide Les filtrats sont réunis, concentrés à sec sous pression réduite ( 5 mm de mercure; 0,7 k Pa) à une température voisine de C Le produit obtenu est dissous dans 200 cm 3 d'eau distillée à une température voisine de 50 C Après refroidissement à une température voisine de 20 C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 50 cm 3 au total d'eau distillée refroidie à une température voisine de 4 C pris séchés à l'air à une température voisine de 20 Co On obtient ainsi 21 g de produit brut hydraté fondant à une température voisine de 50 C O Ce produit est dissous dans 500 cm 3 d'oxyde a'isopropyle bouillant L'eau apparue est séparée par décantation et la phase organique est filtrée à chaud Après refroidissement à une tempé- rature voisine de 4 C pendant 2 heures, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 150 cm 3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles puis sous 1 mm de mercure ( 0,14 k Pa) à 20 C jusqu'à poids constant On obtient ainsi 15,3 g de produit hydraté et hygroscopique L aissé à l'air jusqu'à Poids constant,ce produit absorbe 500 mg d'eau On obtient ainsi finalement le monohydrate de la méthyl-1 (phényl-4 pipérazinyl-1)-5 pyrrolidinone-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 840 C. La (phényl-4 pipérazinyl-1)-5 pyrrolidinone-2 est préparée comme à l'exemple 1. EXEMPLE 12 Une suspension de 52 g de (phényl-4 pipérazinyl-1)-5 pyrrolidinone-2 et de 53,5 g de bis (méthoxy-4 phényl)-2,4 dithioxo-2,4 dithia-1,3 diphospha2,4 étanne dans 1000 cm 3 de diméthoxy-1,2 éthane est agitée à une température voisine de O pendant 24 heures Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 100 cm 3 au total de diméthoxy-1, 2 éthane et 3 fois par 300 cm 3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 8,4 g de produit brut fondant à 2000 C. 2537 133 8 g de ce produit sont réunis à 0,3 g de produit préparé de la môme manière dans une opération antérieure et sont dissous dans 800 cm 3 d'éthanol bouillant On ajoute 0,5 g de noir décolorant et filtre à chaud; le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 1 heure Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 150 cm 3 au total d'éthanol puis 3 fois par 150 cm 3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles Les 6,3 g de produit ainsi obtenus sont dissous dans 120 cm 5 de butanol- 1 bouillant Après refroidissement à une température voisine de C pendant 1 heure, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm 3 au total de butanol-1 puis 3 fois par 75 cm 3 au total d'éthanol et enfin 3 fois par 75 cm 3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 O en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 5,6 g de (phényl-4 pipérazinyl-1)-5 pyrrolidinethione-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 210 C 0. La (phényl-4 pipérazinyl-1)-5 pyrrolidinone-2 est préparée comme indiqué à l'exemple 1. La présente invention concerne également les médica- ments constitués par unproduit de formule générale (I), sous forme libre ou sous forme de sel d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant 8 tre inerte ou physiologiquement actif Les médicaments selon l'in- vention peuvent 8 tre utilisés par voie orale, parentérale ou rectales Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, pilules, poudres (notamment dans des capsules de gélatine ou des cachets) ou granulés Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé 2537 133 à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tel que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un verniso Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables conte- nant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de parrafine Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parenté- rale peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsionso Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthyleneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiquesinjectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisantso La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage Elles peuvent également être pré- parées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le produit actif des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycolso En thérapeutique humaine, les produits selon l'inven- tion sont particulièrement utiles dans le traitement des syndro- mes des états dépressifs divers et des états psychasthéniques. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du trai- tement; elles sont généralement comprises entre 10 et 300 mg par jour par voie orale ou sous-cutanée pour un adulte en une ou plusieurs prises. D'une façon générale, le médecin déterminera la posolo- gie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent des compositions selon l'invention. EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: -(Phényl-4 pipérazinyl-1)-5 pyrrolidinethione-2 O 10 mg -amidon e 60 mg -lactose ua * 50 mg -stéarate de magnésium 2 mg E 3 MPLE B On prépare des ampoules contenant chacune 10 mg de produit actif en préparant des solutions contenant: -(Phényl-4 pipérazinyl-1)-5 pyrrolidinone-2 100 mg -solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 N 4,1 cm 3 -eau distillée q s p 20 cm 3 puis en répartissant la solution obtenue de façon égale dans 10 ampoules. REVE N I O ATIONS 1 Nouveau dérivé de la (pipérazinyl-1)-5 pyrrolidine caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale: X = NE dans laquelle le symbole X représente un atome d'oxygène ou de soufre, le symbole R représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal alcoyle ou benzyle, les symboles Y, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylcarbonyle, nitro, amino, alcoylcarbonylamino, aleoylamino, dialcoylamino, diméthylsulfa- moyle, alcoylsulfinyle,alcoylsulfonyle, carboxy, alcoyloxycar- bonyle, cyano, trifluorométhyle, hydroxy, mercapto, alcoylcarbo- nyloxy, alcoylcarbonylthio ou méthylènedioxy et le symbole n représente un nombre entier égal à O, 1, 2 ou 3, étant entendu que tous les radicaux alcoyle ou portions alcoyle sont en chaîne droite ou ramifiée et contiennent 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, leurs sels métal- liques ou leurs sels d'addition avec les bases azotéeso 2 Procédé pour la préparation d'un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel X représente un atome d'oxygène et les autres symboles sont définis comme à la reven- dication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir une pipérazine de formule générale: lm ( C 22) 3 (y) dans laquelle Y et N sont définis comme à la revendication 1 sur une pyrrolidinone-2 de formule générale R dans laquelle R et défini comme à la revendication 1 et RI représente un radical alcoyle, sépare le produit obtenu et le transforme éventuellement en un sel d'addition avec un acide, ou le cas échéant, en un sel métallique ou d'addition avec une base azotée. 3 Procédé pour la préparation d'un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel Y et N sont définis comme à la revendication 1 et R représente un radical alcoyle ou benzyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de formule générale. R' X dans laquelle R' représente un radical alcoyle ou benzyle et X représente un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif sur un produit de formule générale = (CE 2))3 dans laquelle Y et N sont définis comme à la revendication 1, yuis isole le produit obtenu et le transforme éventuellement en un sel d'addition avec un acide ou, le cas échéant, en un sel métallique ou d'addition avec une base azotée. 4 Procédé pour la préparation d'un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel X représente un atome de soufre et les autres symboles sont définis comme à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on transforme par thiona- tion un composé selon la revendication 1 dans la formule duquel X représente un atome d'oxygène, c'est-à-dire un composé de formule générale 0 =t é(CH 2 ( )3 R Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que la thionation s'effectue au moyen du bis (méthoxy-4 phényl)-2,4 dithioxo-2,4 dithia-1,3 diphospha-2,4 étanne. 6 Médicament caractérisé en ce qu'il contient un produit selon la revendication 1, éventuellement en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et phar- maceutiquement acceptables.