Brevet FR2539992A1 — publié le 19840803

La présente invention concerne une crème, et plus particulièrement une crème du type huile-dans-eau com- prenant du butyro-propionate d'hydrocortisone doué d'une excellente activité anti-inflammatoire comme ingrédient actif principal. Le butyro-propionate d'hydrocortisone est égale- ment connu en tant que 17 a-butyryloxy-21-propionyloxy-113- hydroxy-4-prégnène-3,20-dione d'après la nomenclature chi- mique, et c'est un composé corticostéroide connu ayant une excellente activité anti-inflammatoire et pouvant être administré topiquement en ne provoquant que peu d'effets secondaires (voir par exemple le brevet US N O 4 290 962). La Demanderesse a tenté de formuler le butyro- propionate d'hydrocortisone en un produit pharmaceutique conformément à une formulation ordinaire de crèmes du type huile-dans-eau Les crèmes du type huile-dans-eau dans les- quelles sont incorporés du myristate d'isopropyle ou un triglycéride d'acide gras ont été utilisées dans des appli- cations pratiques en raison de la sensation agréable qu'elles procurent en cours d'utilisation ou de la bonne solubilité de l'ingrédient-actif Dans Pharm J, 184, 509 ( 1960), Hadgraft et coll décrivent une base pour ces crèmes de formulation suivante: Myristate d'isopropyle 24 parties en poids Lanoline purifiée 16 parties en poids Cire émulsifiée 5 parties en poids Eau purifiée, complément à 100 parties en poids On a cependant constaté qu'une crème obtenue en mélangeant du butyro-propionate d'hydrocortisone avec cette base de crème avait une mauvaise capacité d'absorption par la peau et était peu stable à l'emmagasinage; La Demanderesse effectué des recherches inten- sives dans le but d'éliminer ce défaut Ces recherches ont abouti à la découverte selon laquelle une crème contenant du butyro-propionate d'hydrocortisone et ayant d'excellen- tes propriétés d'absorption par la peau et de stabilité de conservation pouvait être obtenue en dispersant du butyro- propionate d'hydrocortisone dans une base de crème cons- tituée d'un hydrocarbure paraff inique supérieur, d'eau et d'un agent tensio-actif et en ajustant le p H de la crème de telle sorte que, quand elle est diluée à l'eau distillée jusqu'à 20 fois son volume, elle présente un p H compris entre 3,5 et 6,5. La présente invention fournit donc une crème du type huile-dans-eau comprenant: (a) 0,01 à 0,5 % en poids de butyro-propionate d'hydrocortisone, (b) 5 à 50 % en poids d'un hydrocarbure paraffi- nique supérieur, (c) 3 à 15 % en poids d'un agent tensio-actif, (d) 30 à 65 % en poids d'eau purifiée, (e) 20 % en poids au maximum d'un monoalcool, (f) 20 % en poids au maximum d'un dialcool ou d'un trialcool, et (g) un acide pharmaceutiquement acceptable en la proportion nécessaire pour ajuster le p H de la crème à une valeur se situant entre 3,5 et 6,5 lorsqu'elle est diluée à l'eau jusqu'à 20 fois son volume. Il est évident que dans le présent exposé et dans les revendications annexées, tous les pourcentages repré- sentant les concentrations des ingrédients de la crème sont basés sur le poids de la crème. Les ingrédients de la crème de la présente inven- tion et un procédé de préparation de cette crème seront maintenant décrits en détail. L'hydrocarbure paraffinique supérieur utilisé dans la crème de la présente invention comprend tous hydro- carbures paraffiniques supérieurs pharmaceutiquement accep- tables que l'on utilise en général dans la préparation de -crèmes du type huile-dans-eau Généralement, il s'agit d'un hydrocarbure aliphatique saturé à chaîne droite ou ramifiée comportant de 16 à 40 atomes de carbone, ou d'un mélange d'hydrocarbures de ce type Des exemples particuliers d'un tel hydrocarbure paraffinique supérieur comprennent la pa- raffine liquide légère, la paraffine liquide, la vaseline blanche, la vaseline jaune, la paraffine et la cérésine. L'hydrocarbure paraffinique supérieur doit avoir une visco- sité convenant pour une application sur la peau de la crème résultante Avantageusement, il a une viscosité comprise en général entre environ 10 et 106, de préférence entre 103 et environ 105 m Pa S à 20 C En conséquence, lorsque les hydrocarbures paraffiniques supérieurs donnés en exemples' ci-dessus, s'ils sont utilisés seuls, ne peuvent assurer des viscosités comprises dans la plage susmentionnée,-la viscosité est avantageusement ajustée en utilisant une com- binaison de deux ou de plus de deux hydrocarbures paraffi- niques supérieurs La vaseline blanche et la paraffine-li- quide sont des hydrocarbures paraffiniques supérieurs que l'on préfère particulièrement. L'hydrocarbure paraffinique supérieur est utilisé à une concentration de 5 à 50 % en poids, de préférence de 15 à 40 % en poids, et mieux encore de 20 à 30 % en poids. L'agent tensio-actif sert à maintenir la crème de la présente invention dans le type huile-dans-eau, et l'on peut faire appel à tous agents tensio-actifs couramment utilisés dans la préparation des compositions pharmaceutiques du type huile-dans-eau Des surfactifs appropriéscomprennent les surfactifs non ioniques tels que les esters d'acides gras de polyoxyéthylène-sorbitanne, les esters d'acides gras de sorbitanne, les esters d'acides gras de glycérine et les esters d'acides gras du propylène-glycol Plus particuliè- rement, on peut avantageusement faire appel à ceux vendus sous les marques de fabrique "Nikkol"' TO 10, T 510, S 510, SO 10, MGS et MY 525 par Nikko Chemicals Co, Ltd, Japon. Ces surfactifs peuvent être utilisés seuls ou en combinai- sons Dans certains cas, il est possible d'utiliser une combinaison d'un tel surfactif non ionique et d'un surfactif cationique ou anionique tel qu'un sel d'acide alkylsulfurique (par exemple le laurylsulfate de sodium) Dans tous les cas, le ou les surfactifs utilisés doivent de pré- férence avoir un RHL (rapport hydrophile-lipophile) total de 7 à 16, en particulier de 9 à 12 Dans la présente inven- tion, on préfère tout particulièrement utiliser un mélange de monostéarate de polyoxyéthylène-sorbitanne et de mono- stéarate de sorbitanne. L'agent tensio-actif peut être présent dans la crème de la présente invention à une concentration de 3 à 15 % en poids, de préférence de 4 à 10 % en poids, selon sa nature. L'expression "eau purifiée" qui représente un ingrédient dominant de la crème de la présente invention désigne de l'eau obtenue par distillation d'eau ordinaire (eau du robinet ou eau de puits) ou par purification de celle-ci par passage à travers une résine d'échange d'ions. Elle représente 30 à 65 % en poids, de préférence 40 à 55 % en poids, et mieux encore 45 à 50 % en poids de la crème. Selon les besoins, et de préférence, on peut incorporer un monoalcool supérieur dans la crème de la présente invention dans le but d'améliorer son aspect ou ses propriétés Le monoalcool supérieur peut faire partie des alcools aliphatiques saturés à chaîne droite ou rami- fiée ayant de 12 à 32 atomes de carbone, de préférence de 14 à 20 atomes de carbone, en particulier l'alcool céty- lique, l'alcool stéarylique, l'alcool cétostéarylique, l'alcool myristylique, etc Ces alcools peuvent être uti- lisés seuls ou en combinaisons. Le monoalcool supérieur peut être présent à une concentration ne dépassant pas 20 % en poids, de préférence comprise entre 5 et 15 % en poids, et mieux encore entre 7 et 10 % en poids. Selon les besoins, et de préférence, on peut incorporer un dialcool ou un trialcool à la crème de la présente invention dans le but d'améliorer la sensation qu'elle procure en cours d'utilisation et d'inhiber l'éva- de l'eau pendant l'application Le dialcool comprend, par exemple, les glycols ayant 2 à 6 atomes de carbone, en particulier 2 à 4 atomes de carbone, par exemple l'éthylène- glycol, le propylène-glycol et le 1,3-butanediol Comme trialcool, on préfère le glycérol En particulier les glycols sont de bons solvant du butyro-propionate d'hydro- cortisone, et l'utilisation de ces glycols facilite la préparation de la crème et augmente la capacité d'absorp- tion par la peau du butyro-propionate d'hydrocortisone. Les dialcools ou les trialcools peuvent être uti- lisés seuls ou en combinaisons La proportion du dialcool ou du trialcool à incorporer ne dépasse pas 20 % en poids; elle est de préférence de 5 à 15 % en poids, mieux encore de 7 à 12 % en poids. Une caractéristique importante de la crème de la présente invention est que son p H est ajusté à l'aide d'un acide pharmaceutiquement acceptable en sorte que, lors- qu'elle est diluée à l'eau distillée jusqu'à 20 fois son volume, son p H est de 3,5 à 6,5, de préférence de 4,0 à 6,0, et mieux encore de 4,5 à 5,5 Ceci augmente considérable- ment la stabilité de conservation du butyro-propionate d'hydrocortisone, l'ingrédient actif principal de la crème. Des exemples de l'acide utilisé pour l'ajustement du p H comprennent des acides organiques ou minéraux relativement faiblement acides tels que l'acide citrique, l'acide lac- tique, l'acide phosphorique, l'acide tartrique, l'acide malique et l'acide maléique. En plus des ingrédients ci-dessus, la crème de la présente invention peut encore contenir d'autres subs- tances à action pharmacologique à des concentrations spé- cifiées, par exemple 0,1 à 0,5 % en poids de sulfate de gentamicine, 0,1 à 0,5 % en poids de sulfate de fradio- mycine, 0,1 à 1 % en poids de tétracycline et 5 à 10 % en poids de crotamiton (crotonyl-N-éthyl-o-toluidine). Si nécessaire, la crème de la présente invention peut encore contenir 0,1 à 0,3 % en poids d'un antiseptique (par exemple des p-hydroxybenzoates d'alkyle tels que le méthyl-paraben, l'éthyl-paraben et le propyl-paraben) , 1 à 10 % en poids d'un agent de rétention de l'humidité tel que l'urée, le lactate de sodium et l'acide pyrroli- donecarboxylique, un parfum, etc. La concentration de butyro-propionate d'hydro- cortisone en tant qu'ingrédient actif de la crème de la présente invention peut varier dans la plage de 0,01 à 0,5 % en poids, de préférence de O j O 25 à 0,2 % en poids. La crème de la présente invention peut être pré- parée par des procédés connus en soi, Par exemple, lors- qu'on n'utilise pas de dialcool ou de trialcool, elle 3 peut être formulée en ajoutant le butyro-propionate d'hydrocor- tisone et les ingrédients solubles dans les huiles (tels que le monoalcool supérieur et le p-hydroxybenzoate d'al- kyle) à un mélange de l'hydrocarbure paraffinique supérieur et de l'agent tensio-actif, en les mélangeant intimement à une température d'environ 50 à environ 80 C pour former un composant A, en dissolvant séparément l'agent d'ajuste- ment du p H (acide) dans l'eau purifiée à une température d'environ 50 à environ 80 'C pour former un composant B, puis en ajoutant le composant B en petites portions au composant A tout en agitant à environ 50 à 80 WC pour for- mer une émulsion et en refroidissant l'émulsion en agitant. Pour faciliter la préparation, on utilise de pré- férence le dialcool ou le trialcool Dans ce cas, la crème de l'invention est préparée, par exemple, en ajoutant les ingrédients solubles dans les huiles précités à un mélange de l'hydrocarbure parrafinique supérieur et de l'agent tensio-actif, en les dissolvant à une température d'environ à environ 80 WC pour former un composant A', en dissol- vant séparément le butyro-propionate d'hydrocortisone dans le dialcool ou le trialcool à environ 50 à 80 WC pour former un composant B' et en dissolvant l'agent d'ajustement du p H dans l'eau purifiée à la température précitée pour for- mer le composant C', puis en ajoutant le composant B' en petites portions au composant A' en agitant à environ 50 à 800 C, puis en ajoutant encore le composant C' pour for- mer une émulsion, et en refroidissant l'émulsion en agitant. Etant donné que la crème de la présente invention a une excellente capacité d'absorption par la peau du butyro- propionate d'hydrocortisone et une excellente stabilité à l'entreposage, elle est très efficace dans le traitement de maladies inflammatoires telles que l'eczéma aigu, l'ec- zéma chronique, l'eczéma séborrhéique, la dermatite atopique, l'eczéma infantile, la dermatite de contact et le psoriasis vulgaris Dans le traitement de ces maladies inflammatoires, la crème de la présente invention peut être appliquée à la lésion topiquement La quantité de crème devant être appli- quée varie selon la concentration de l'ingrédient actif de la crème En général, on en applique 5 une quantité appropriée à la lésion une à plusieurs fois par jour selon la gravité de la maladie traitée. Les excellentes propriétés de stabilité à l'en- treposage et de capacité d'absorption par la peau de la crème de la présente invention peuvent être illustrées par les exemples d'essai suivants. Exemple d'essai 1 On prépare des crèmes de différents p H par le même mode opératoire que dans l'Exemple i donné ci-après en faisant varier la quantité de l'agent d'ajustement de p H. Ces crèmes sont désignées par échantillons A, B, C, D et E. Les échantillons sont conservés à 400 C pendant 3 mois et le rapport (%) de butyro-propionate d'hydrocortisone rési- duel est déterminé Les résultats sont indiqués sur le Tableau 1. Tableau 1: Stabilité à l'entreposage ( 40 Cs 3 mois) Echan p H de p H de l'échantillon Rapport (%) de tillon l'échan après dilution à butyropropionate tillon() l'eau distillée d'hydrocortisone jusqu'à 20 fois le résiduel volume A 2 8 3,5 84,5 B 4,2 4,5 98,5 C 4,7 5,0 99,5 D 5,8 6,0 97,5 E 7,0 7,0 75,0 (*) Etant donné que le p H de l'échantillon (crème) proprement dit est difficile à mesurer directement, on le calcule) d'après son p H mesuré après dilution à l'eau distillée jusqu'à 20 fois le volume. Exemple d'essai 2 On prépare des crèmes (échantillons F, G, H et I; les échantillons F et I sont les crèmes de l'invention) selon les formulations indiquées sur le Tableau 2 par le mode opératoire de l'Exemple 1 donné ci-après. Tableau 2:Formulations de crèmes (g) Ingrédients F Echanti lions ____ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ G 1 H __ d'hydrocortisone 0,1 0,1 0,1 0,01 Alcool cétostéarylique 6,0 6,0 6,0 Alcool stéarylique 30,0 Paraffine liquide molle 20,0 20,0 Vaseline blanche 5,0 5,0 M 4 yristate dl'isopro- pyle 20,0 Acide stéarique 5,0- "f Nîkkol T 5101 " (Monostéarate de poly-. oxyéthylène-sorbitanne) 5,0 7,0 5,0 "Nflkkol S 510 O" stéarate de sorbîitanne) 3,0 3,0 -3,0 Ethyl-paraben 0,1 0,1 -0,1 Acide citrique 0,05 0,05 0,05 Polyéthylène-glycol 6000 S 5,0 - Propylène-glycol 14,0 10,0 le reste 14,0 Eau purifiée le res le reste le reste Total 100 100 100 100 p H de l'échantillon(*) 4,8 498 7,0 4,8 p H de l'échantillon après dilution à l'eau distillée jusqu'à 20 fois le volume 5 t 1 5,1 790 5,1 (*) Mêmie remarque que pour le Tableau 1. - On choisit douze hommes adultes en bonne santé. On applique environ 50 mg de chacun des échantillons F, G, H et I sur des bandes adhésives en vue d'un essai par pla- ques (fabriquées par Torii Pharmacetical Co, Ltd; petite taille), et on applique les bandes adhésives sur les avant-bras des sujets soumis à l'essai Quatre heures plus tard, on retire les bandes adhésives, et on essuie bien les échantillons restant sur la peau à l'aide d'une gaze impré- gnée d'éthanol à 70 %. La réaction de vasoconstriction est examinée 2 heures et 4 heures après l'enlèvement des échantillons, et la réaction est évaluée selon quatre degrés exprimés par une moyenne de points. ++:Devient excessivement pâle et blanc 3 points +: Devient nettement pâle et blanc 2 points : Devient légèrement pâle et blanc l point -: Ne pâlit et ne blanchit pas du tout O point Les résultats sont récapitulés sur le Tableau 3. Tableau 3: Effet vasoconstricteur Il ressort des résultats indiqués sur le Tableau 3 que les crèmes de l'invention (échantillons-F et I) ont une meilleure capacité d'absorption par la peau de l'ingrédient actif principal que les crème comparatives (échantillons G et H) préparées par le procédé habituel En particulier, l'échantillon I manifeste une capacité d'absorption par la Echantillon Temps écoulé 2 heures 4 heures F 2,4 2,5 G 1, 7 1,95 H 0,7 1,3 i 1,95 2,00 peau équivalente à celle de l'échantillon G malgré le fait que la concentration en ingrédient actif principal de l'échantillon I est égale au dixième de celle de l'échan- tillon G Ces résultats indiquent clairement que la capa- cité d'absorption par la peau de la crème de la présente invention est très grande. Les exemples suivants illustrent la préparation de la crème selon la présente invention. Exemple 1 On dissout à 70 "C 20 g de paraffine liquide lé- gère, 5 g de vaseline blanche, 6 g d'alcool cétostéarylique, g de "Nikkol T 510 " (monostéarate de polyoxyéthylène-sor- bitanne), 3 g de "Nikkol S 510 " (monostéarate de sorbitanne) et 0,1 g d'éthyl-paraben pour préparer un composant A'. On dissout ensuite 0,1 g de butyro-propionate d'hydrocorti- sone dans 10 g de propylène-glycol à 70 C pour préparer un composant B' On dissout 0,05 g d'acide citrique dans 51 g d'eau purifiée pour préparer un composant C' Tout en agi- tant à 70 C, on ajoute le composant B' au composant A', et on agite le mélange On ajoute ensuite le composant C' pour former une émulsion On refroidit l'émulsion en agitant pour former 100 g d'une crème. Lorsqu'on dilue la crème avec de l'eau distillée jusqu'à 20 fois son volume, son p H est de 5,0. Exemple 2 Butyro-propionate d'hydrocortisone 0,01 g Paraffine liquide 10,0 g Vaseline blanche 20,0 g Alcool cétylique 5,0 g "Nikkol TO 10 " (monooléate de polyoxyéthylène-sorbitanne) 4,0 g "Nikkol S 510 " (monostéarate de sorbitanne) 2,0 g Méthyl-paraben 0,2 g Propylène-glycol 5,0 g Glycérol 5,0 g Acide citrique 0,03 g Eau purifiée le reste Toa 10 g Total g On prépare une crème ayant la formulation ci- dessus par le mode opératoire de l'Exemple 1 Le p H de cette crème est de 5,5 lorsqu'on la dilue avec de l'eau distillée jusqu'à 20 fois son volume. Exemple 3 Butyro-propionate d'hydrocortisone 0,5 g Paraffine 5,0 g Paraffine liquide 0,0 g Alcool stéarylique 10,0 g "Nikkol MY 525 " (monostéarate de polyoxyéthylène-sorbitanne) 7,0 g "Nikkol SO 10 " (monooléate de sorbitanne) 3,0 g Propyl-paraben 0,1 g Ethylène-glycol 15,0 g Acide citrique 0,07 g Eau purifiée le reste Total 100 g On prépare une crème ayant la formulation ci- dessus par le mode opératoire de l'Exemple 1 Le p H de cette crème est de 4,8 lorsqu'on la dilue avec de l'eau distillée jusqu'à 20 fois son volume. Exemple 4 Butyro-propionate d'hydrocortisone 0,1 g Vaseline blanche 30,0 g Alcool stéarylique 10,0 g Laurylsulfate de sodium 1,0 g "Nikkol MGS" (monostéarate de glycérine) 2,0 g Propylène-glycol 10,0 g Méthyl-paraben 0,2 g Acide citrique 0,04 g Eau purifiée le reste Total 100 g On prépare une crème ayant la formulation ci- dessus par le mode opératoire de l'Exemple 1 Le p H de cette crème est de 5,2 lorsqu'on la dilue avec de l'eau distillée jusqu'à 20 fois son volume. REVENDICATIONS 1 Crème du type huile-dans-eau, caractérisée en ce qu'elle comprend: (a) 0,01 à 0,5 % en poids de butyro-propionate d'hydrocortisone, (b) 5 à 50 % en poids d'un hydrocarbure paraffi- nique supérieur, (c) 3 à 15 % en poids d'un agent tensio-actif, (d) 30 à 65 % en poids d'eau purifiée, (e) au plus 20 % en poids d'un monoalcool supé- rieur, (f) au plus 20 % en poids d'un dialcool ou tri- alcool, et (g) un acide pharamaceutiquement acceptable en une quantité nécessaire pour ajuster le p H de la crème à une valeur comprise dans lorsqu'elle est diluée à 2 Crème selon en ce que l'hydrocarbure hydrocarbure aliphatique carbone. 3 Crème selon en ce que l'hydrocarbure cosité de 10 à 106 m Pa s 4 Crème selon l'intervalle allant de 3,5 à 6,5 l'eau jusqu'à 20 fois son volume. la revendication 1, caractérisée paraffinique supérieur est un saturé ayant 16 à 40 atomes de la revendication 1, caractérisée paraffinique supérieur a une vis- à 20 C. la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient l'hydrocarbure paraffinique supé- rieur à une concentration de 15 à 40 % en poids. Crème selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent tensioactif est un agent tensio-actif non ionique. 6 Crème selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent tensioactif a une valeur RHL (rapport hydrophile-lipophile) totale de 7 à 16. 7 Crème selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient l'agent tensio-actif à une concen- tration de 4 à 10 % en poids. 8 Crème selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient l'eau purifiée à une concentration de 40 à 55 % en poids. 9 Crème selon la-revendication 1, caractérisée en ce que le monoalcool supérieur est un monoalcool ali- phatique ayant 12 à 32 atomes de carbone. Crème selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient le monoalcool supérieur à une con- centration de 5 à 15 % en poids. 11 Crème selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dialcool ou trialcool est choisi dans le groupe comprenant les glycols ayant 2 à 6 atomes de carbone et le glycérol. 12 Crème selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient le dialcool ou le trialcool à une concentration de 5 à 15 % en poids. 13 Crème selon la revendication 1, caractérisée en ce que la quantité de l'acide pharmaceutiquement accep- table est celle nécessaire pour ajuster le p H à de crème à une valeur de 4,0 à 6,0, en particulier de 4,5 à 5,5, lorsqu'elle est diluée à l'eau distillée jusqu'à 20 fois son volume. 14 Crème selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'acide pharmaceutiquement acceptable est l'acide citrique. Médicament destiné au traitement de maladies inflammatoires consistant en, ou comprenant, une crème selon l'une quelconque des revendication précédentes. 16 Procédé de préparation d'un crème du type huile-dans-eau selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger: (a) 0,01 à 0,5 % en poids de butyro-propionate d'hydrocortisone, (b) 5 à 50 % en poids d'un hydrocarbure paraffi- nique supérieur, (c) 3 à 15 % en poids d'un agent tensio-actif, (d) 30 à 65 % en poids d'eau purifiée, (e) au plus 20 % en poids d'un monoalcool supé- rieur, (f) au plus 20 % en poids d'un dialcool ou d'un trialcool, et (g) un acide pharmaceutiquement acceptable en une quantité nécessaire pour ajuster le p H de la crème à une valeur de 3,5 à 6,5 lors- qu'elle est diluée à l'eau jusqu'à 20 fois son volume, ensemble ou dans tout ordre désiré à une température éle- vée jusqu'à formation d'un mélange uniforme.