Brevet FR2536746A1 — publié le 19840601

i 2536746 La présente invention concerne des dérivés benzylidéniques alkylés, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) X 1- ( 1) (CH 2)nCOR 2 dans laquelle n est un nombre entier allant de 1 à 12, R 1 représente un radical alkyle ou alcényle droit ou ramifié de 2 à 6 atomes de carbone, R 2 représente un radical NH 2, OH, OM (M = métal alcalin ou alcalinoterreux), Xl, X 2 et X 3 représentent chacune indépendamment l'un de l'au- tre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le radical méthoxy ou un radical (C 1 4)alkyle droit ou ramifié. Les composés préférés de l'invention sont ceux qui répondent à la formule î C=N (CH 2)n COR 2 dans laquelle les substituants ont les significations données ci-dessus et plus particulièrement les composés dans lesquels X 1 est un atome de chlore ou le radical méthyle, X 2 est un atome de chlore ou le radical méthyle, X 3 est un atome d 'hydrogène, et parmi ceux-ci les composés de choix sont ceux dans lesquels n est égal à 3 et R 1 est un radical éthyle, n-propyle, n-bu- tyle ou n-hexyle. Selon l'invention, on peut préparer les composés de l'inven- tion de la manière suivante on fait réagir une benzophénone de formule (II) H X l C O= O (II) avec un composé de formule (III) H 2 N-(CH 2)n COR 2 (III) éventuellement sous forme de sel tel que le chlorhydrate; à une température de 20 à 120 C, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le mélange méthanol/toluène, en pré- sence d'une base telle que l'éthylate ou le méthylate de sodium Les composés (I, R 2 =NH,) peuvent être également pré- parés à partir des composés (Z, RI = OH) par amidification par le carbonyldiimidazole et l'ammoniac. Les benzophénones de départ sont nouvelles et sont préparées, par exemple, selon le schéma réactionnel suivant: Co Cl 2 2 Et 3 N CH 2 C 12 Al C 13 ou hu X (II) Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés. Exemple 1 ll(chloro-5 hydroxy-2 n-propyl-3 phényl)(chloro-4 phényl) méthylènel aminol -4 butanamide. lX 1 = 5-Cl X 2 = 4-Cl X 3 = H N = 3 R 1 = n-C 3 H 7 R 2 = NH 2 l 1 (chloro-5 hydroxy-2 n-propyl-3 phényl)(chloro-4 phenyl) méthanone - A une solution agitée de 21 g ( 0,123 mole) de phénol (I) (I) 4 2536746 dans 1,3 1 de chlorure de méthylène, on ajoute 17,15 ml ( 0,123 mole) de triethylamine et on chauffe à reflux On arrête le chauffage et introduit lentement dans la solution, de façon à maintenir le reflux 21,54 g ( 0,123 mole) de chio- rure d'acide (II) ci JlçJc (II) dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène Ensuite, on chauffe à reflux pendant 8 H On laisse les produits en con- tact pendant la nuit Puis on ajoute à la solution 500 ml d'eau froide On décante et lave la phase organique 1 fois avec 250 ml d'une solution saturée de bicarbonate-de sodium et 1 fois avec 250 ml d'eau. On sèche la phase orga Kique sur ?g 504, filtre et évapore à- sec le filtrat On obtient une huile qui cristallise par trituration dans 120 ml d'éther de pétrole. On filtre, essore et redissout les cristaux dans 300 ml d'éther de pétrole à ltébullition On traite pendant 15 mn en agitant avec 2 g de charbon végétal, on filtre à chaud et concentre le filtrat jusqu'à un volume d'environ 150 ml. Par refroidissement, l'ester eristallise On Ie filtre, essore et sèche au dessiccateur. F = 49-50 C Sous une hotte bien ventilée, on chauffe à 100 , en agitant, 29,7 g ( 0,096 mole) de chloro-4 benzoate de (chloro-4-pr 6 pyl-2)- phényle et y ajoute par portions, en 10 mn, 29,7 g ( 0,223 mole) de chlorure d'aluminium Puis on chauffe au bain d'huile, en agitant toujours, jusqu'à 160 et reste 15 mn à cette tem- pérature avant de laisser le milieu réactionnel se refroidir jusqu'à 50 On refroidit alors à la carboglace pendant 1 H, on brise le solide obtenu et le broie finement au mortier. Ensuite, on hydrolyse le complexe, sous forme de poudre, en le versant peu à peu dans un mélange fortement agité de 1 1 d'eau, 500 g de glace et 300 ml d'acide chlorhydrique concentré. 2536746 On extrait avec en tout 3 1 de chlorure de méthylène, on lave la couche organique avec 500 ml d'eau, décante, sèche sur Mg 504, filtre et concentre le filtrat jusqu'à un volume d'en- viron une centaine de mlo Le produit brut est alors purifié par passage sur colonne de 700 g de silice en éluant avec 3 1 de chlorure de méthylène Les bonnes fractions sont séchées sur Mg 504, on filtre et évapore à sec le filtrat L'huile obtenue cristallise dans 150 ml d'éther de pétrole On filtre sur fritté, essore et sèche au dessiccateur. F = 55-560 C 2 lo(chloro-5 hydroxy-2 n=propyl= 3 phényl) tchloro-4 phényl) méthylènes amino 4 butanamide o On évapore A sec (bain à 100 ) un mélange de 6,2 g ('0,020 mole) de la cétone obtenue précédemment, 3,05 g ( 0,022 mole) de chlorhydrate d'amino-4 butanamide et de 1,25 g ( 0,22 mole) de méthylate de sodium dans 600 ml de méthanol Puis on in- troduit dans le ballon 600 ml d'éthanol et on évapore à sec dans les mêmes conditions On évapore à nouveau 600 ml d'étha- nol, sous pression réduite à la fin de l'évaporation. Le résidu dissous dans 300 ml de chlorure de méthylène est lavé avec 100 ml d'eau On décante, sèche la phase organi- que sur Mg SO 4, filtre et évapore à sec sous pression réduite O Le solide obtenu est dissous dans 15 ml d'acétate d'éthyle chaud On introduit dans la solution environ 100 ml d'éther (jusqu'à l'apparition d'un léger trouble) Par refroidissement, l'amide (IX) cristallise O On filtre sur fritté, lave avec ml d'éther, essore et sèche au dessiccateur chauffant à 60 . F = 130 1132 C m M a 1 1 .- "M 6 P.L il li: L 1 1 i 1 7 ; A rrf -U i C 1 1 1 1 7 2536 z-46 Exemple 3 Acide lC(chloro-5 hydroxy-2 tertiobutyl-3 phényl) (chloro-4 phényl) méthylènelaminol-4 butanoique et son sel de sodium lx = 5-C 1 X 2 = 4-C 1 X 3 = H N = 3 =t-C 4 H R 2 =OH et O Na 1 (chloro-5 hydroxy-2 tertiobutyl-3 phényl)(chloro-4 phényl) méthanone 1.1 A une solution de 57 g ( 0,309 mol) de chloro-4 tertiobu- tyl-2 phénol, de 32,3 g ( 0,32 mol) de triéthylamine et de 3,7 g ( 0,03 mol) de diméthylamino-4 pyridine dans 800 cm 3 d'é- ther, on ajoute goutte à goutte une solution de 56 g ( 0,32 mol) de chlorure de p-chloro-benzoyle dans 200 cm 3 d'éther. Après 6 h d'agitation l la température ambiante et une nuit au repos, on ajoute 500,cm 3 d'eau - La phase organique est lavée par une solution de carbonate de sodium puis à l'eau. Après séchage sur Mg SO 4 et évaporation, on obtient un résidu que l'on recristallise dans de l'éther de pétrole. Le composé de formule Ci COO Ci fond à 103 104 C. 1.2 Dans un réacteur photochimique "Hanovia" équipé d'une lampe à mercure de 100 watts, on introduit une solution de 4,5 g ( 0,0139 mol) de l'ester précédant dans 200 cm 3 de benzène pur. On irradie sous agitation magnétique et sous-atmosphère d'azote durant 32 heures Après évaporation du benzène, le résidu es-t chromatographié sur colonne afin d'isoler le produit (Kieselgel 40 Merck; éluant: éther de pétrole/chlorure de méthylène 9/1). La fraction pure est distillée au tube à boules. 23-6 41 On obtient la (chloro-5 hydroxy-2 tertiobutyl-3 phényl) (chloro-4 phényl) méthanone. F = 86,5 7 C 2 Acide ll(chloro-5 hydroxy-2 tertiobutyl-3 phényl) (chloro-4 phényl) méthylène aminol-4 butanoique et son sel de sodium. A 25 cm 3 d'une solution d'éthylate de sodium contenant 1,3 mmol de sodium, on ajoute 0, 128 g ( 1,24 mmol) d'acide amino-4 butyrique et 0,4 g ( 1,24 mmol) de (chloro-5 hydroxy-2 tertio- butyl-3 phényl)(chloro-4 phényl)méthanone. 3 3 On distille 15 cm 3 d'alcool assez lentement, et ajoute 10 cm 3. d'éthanol absolu puis redistille 15 cm 3 d'alcool. Après évaporation à sec, on dissout le résidu dans 20 cm 3 d'eau et on acidifie par de l'acide citrique à p H = 4. On extrait avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau et sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation de l'extrait, le résidu est recristallisé dans de l'heptane, puis lavé au pentane. F = 118 9 C et F = 125 6 C A une solution de 1 g ( 2,45 mmol) de l'acide dans 10 cm 3 d'éthanol absolu, on ajoute 7,23 cm 3 d'une solution éthapoli- que d'éthylate de sodium à 0,332 mol/litre (soit 2,4 mmol). Après évaporation à sec, l'huile est dissoute à froid dans cm 3 de cyclohexane Le sel de sodium cristallisé lentement. Après filtration et lavage par le pentane, séchage à 100 C sous vide pendant 8 heures, on obtient le sel. F = 245 C (déc) Dans le tableau suivant sont représentés les composés de l'in- vention préparés à titre d'exemples. 1 1 1 i z T E T (D.) a u E x x x u psodulo D 1 j 1 z c T E T z E T z z E z E E E E E E LHE-D-U 6 HD-U ETH 9 D-U ETH 9 D-lu ETH 9 D-U G Hz D ETH 9 D-U E 1 H 9 D-U ETH 9 D-U ú TH 9 D-U ETH 9 D-U G Hz D Lileb-U 9 Hz D s HED s Hz D 9 il ED LHE Dru. TD_ Tb- TD_ c HD_ CIID-t' EHD_ TD-t' TD- TD- TD_ TD_ TD_ TD-t' TD-. TD_ TD_ TD__ TD-t' z Hm z Hm e NO EHR e Mo z HN z RN z: HN lelqo z IIO Z_ EN e Mo z Arqo Z/,eoo e NO EHN z HN SSI-EST LTI-9 TI soz_oz izi-5,ozi TOZ-OOZ 891-L 9 T Se Z 6-Z 6 EET-ZET ZST-T 8 T IE:T-S'OE:-l Z 9-54 T 9 Z 6 T-06 T 6 OZ-LOZ SLT-59 T (Dep) 9 z osz TET-OET H H H H H H H H H H H H il N -R - H H E TD-9 ID-ú TD-S TD-9 TZ)-G EHD- TD-S TD- TD-9 ID-ú TD-9 TD-G ID-ú TD-9 ID-ú TD-S ID-ú ID-9 Li 9 T SI T ci ZT TT L E z T si Z. N ( 1) EUOD-U(z RD) N = H c i)is v Il 6 ' s O M 95 sz l l Composé N x 1 x 2 x 3 R 1 R 2 F(OC) 19 3 5-CH 3 4-CH 3 E C 2 H 5NH 2 110-111 3 5-c-q 3 4-CH 3 H C 2 H 5O Na 215 -21 2 5-Ci 4-Ci E n-C H O Na 250 3 7 22 2 5-Ci 4-Ci H i-C -H O Na 244 (dec) 4 9 23 3 5-Ci 4-Cl H i-C 4 H 9NH 2 105-107 24 3 5-Ci 4-CH H n-C H O Na 200-202 3 3 7 2 5-Ci 4-CH H n-C H NH 146 -147 3 3 7 2 26 2 5-Ci 4-CH H n-C H NH' 139,5-140 3 6 13 2 27 1 5-Ci 4-Cl H n-C 3 H 7O Na 210-212 28 2 5-CH 4-CH' H C H O Na 195 3 3 2 5 29 1 5-Ci 4-CI H n-C H NH 142-142,5 4 9 2 2 5-CI 4-Cl H n-C 4 H 9O Na 202-204 M 31 1 5-Cl 4 CI H n-C H O Na 180-185 4 9- 32 2 5-Ci 4-CI H n-C H O Na > 250 (dec) 3 7 33 3 5-Ci 4-CH H n-C H NH 114-115 3 3 7 2 34 1 5-Cl 4-CH H n-C H NH 144,5-145 3 6 13 2 2 5-Ci 4 CH H n-C H O Na 196 '-197 3 6 13 3 6 4 5-Cl 4-ci H ri-C 6 H 9NH 2 145-146 37 3 5-Ci 4-Cl H n-C 4 H 9OR 96, 5-97,7 -38 4 5-Cl 4-Ci H n-C H O Na 190-196 4 9 39 3 5-CI 4-Cl H i-C 4 H 9O Na 138 -367 4 6 TABLEAU 1 (suite, 1) Composé N x x x R R 1 F(Ic) 1 -2 3 1 2 il TAB Lt AU 1 (suite 2) -Cl -Ci -cl -Cl -cl -Ci -Cl -Ci pl F; -Ci -Cl Ci -Ci -Cl -Cl -Cl' -7 ci S-Cl -Cl -Cl 4-Cl 4-.-Cl 4 CH 4-Cl 4-CE 3 4-CE 3 4-CH 3 4-CH 1 4-CH 3 4-Cl 2-Bl 4-CH 3 4-CE 3 4-CH 3 4-CE 3 4-CE 3 4-r C l 4-C El 4-CH 3 4 -C H, 4-C 2 H, n-c 3 H 7 -i-C H 4 9 - i-C 4 H 9 n-C 4 H 9. i-C 4 H 9 i-C 4 H 9 i-c 4 H 9 ' i-C -4 H 9 n-C H -6 13 -146 147-148 > 250 13 E,5-137,5 -144 et 138 123-124 69-70 116,l ,-7-116,8 119-120 142-143 2 QI-203 21 I-213 13,5-114,-B 249-250 > 225 ,5-136,5 et 155,5 256-257 L 62-163 NH 2- NH 2 O Na IH 2 ' O Na -O Na - Nfi 2 MI OH NH 2 NH 2 OH NH 2 ' O Na O Na 1 H 2 O Na O Na NH 2 O Na NH 2 4 È 47. 51- 1 - 1- I-I H H H H H H H E H H H H H H H H L. H H 1 H H Ii-CH=CH 2 1 'H 2-CH=CH 2 n-C 4 H 9 n-C 4 H 9 n-C H 4 9 n Z-C 4 H 9 n-C H 4 9 C 2 H 5 C 2 H 5 i-C 4 H 9 C 2 H 5 C il 2 5 2-5-3674 6 Composé N x x x R F(OC) 1 2 3 2 TABLEAU I (suite 3) 4-CH 3 4-CH 3 4-CH 3 4-n C 3 H 7 4-n C 3 H 7 4 -n C H 3 7 4-n C 3 E 7 4-n C 3 H 7 4-n C 3 7 4-c 2 H 5 4-C 2 H 5 4-Cl ' 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-CH 3 4-CH 3 4-Cl 4-CH 3 4-Cl 4-ic H 3 7- à 2 NR 2 - NH O Na O Na - O Na - NH NH 2 il NH 2 NH 2 NH 2 NH 2 NH,2 O Na O Na O Na O Na NE 2 IH 2 OH ' NH 2 143-144 143-145 *17 I-173 21 2-213 177-178 -132-133 -13 6 163-164 139-140 r 146-'147 166-167 153-154 265-267 245-(dec) 238-240 258-260 -136 136-137 -14 I-142 156-157 nc 4 H 9 C 2 H 5 C 2 H 5 C 2 H 5 C 2 E 5 c H 2 5 CA c 2 H 5 C 2 H C A C 2 H 5 ic 3 i 17 t-C 4 il 9 C 2 H 5 t-C 4 H 9 C 2 H 5- CA Cl,"CH \CH=c H t-C 4 H 9 CH -CH', 3 -CH=CH- C H 2 5 3.- 3 - -Ci -Ci -Ci - -5-CH -CH 3 CH 3 -CH 3 -CH 3 -CH 3 -Qi -Ci -Ci -Ci -Ci -Ci -Ci -Ci s-ci -CH 3 -Ci -Ci H H H H H H H H E H H H H H H I-I H H H H H composé N x 1 ' x 2 x 3 R 1 R 2 F(cC) 1 -1. 82 3 5-CH 3 4-CH 3 H -t-c 4 H 9 O Na 271-273 83 3 5-Ci 4-Cl H i-C'H O Na 19 Odéc) 3 7 84 3 5-c H 3 4-CH 3 H t-C 4 E 9 OH 153-154 2 5-Ci 4-CE 3 9 c 2 I-I 5 OH 145-147 86 3 5-Cl 4-CE H c H OR 114-116 3 2 5 87 3 5 =Cl 4-CI H t-C H OH 118-119 4 9 88 2 5-Ci 4-Ci -H C 2 E 5 ON 148150 89 3 5-CH 1-n C H H c E OH 85-86 3 3 7 2 5 1 5-CE 3 -nc 3 H 7 HC 2 H 5 OH 152-153 91 2 5-CH' 1-n C H H C E OH 3 3 7 2 5 94-95 92 2 5-Cl 4-c H H c E OH 105-106 2 5 2 5 93 3 5-Cl I-C 2 H 5H c 2 E 5 OH 83-84 94 1 5-Cl I-C 2 H 5H c 2 H 5 OH 179180 2 5-Ci 4-CH H -C H OR 18,5 119,5 3 4 9 96 1 5-Cl 4-CH H -C H OH 158 (dec) 3 4 9 97 1 5-Cl H -CH OH F = 130-131 'C TABLEAU 1 (Suite 4) i Composé N x x x R ' R F (OC) 1 2 3 1 2 1 - J L 253674 à TABLEAU I (suite 5) 2 5-Ci 4-Cl E n-C 4 H OR 171-172 106 2 5-CH 4-CH H c H OH 132-133 3 3 2 5 107 5-Ci 4-CI H n-C 3 H 7 OH 175-176 108 3 5-Ci 4-CE E n-C H, OH 107-108 3 3 j 109 2 5-Ci 4-Cl H i-C 4 H 9 OH 160-163 2 5-Cl' 4-Cl H n-C H OH 119121 3 7 ili 3 5-CH 4-CH H c H OH 115-116 3 3 2 5 112 1 5-CI 4-Cl Il n-C 6 E 13 OH 156-157 113 1 5-Ci 4-CE 3 E n-C 6 H 13 OH 146-146,5 114 -2 5-Ci 4-Cl E n-C 6 E 13 OH 149,5-150 3 5-cl 4-Cl H n-C 3 H 7 OH 88,5-91 116 3 5-Cl 4-Cl H c H OH 131-132 2 5 composé x 1 1 X 2 R Caractéristiques- 1 _ 1 1 1 ' - j 1. Les benzophénones de départ (II) sont représentées dans le tableau Il suivant. TABLEAU-11 OH x _àO (II) 4-Ci 14-Cl 4-CI n-C H_ 3 7 C 2 H 5 n-C H' 6 13 C H 2 5 n-C 6 H 13 n-C 4 Hg i-C e 9 n-C 3 H 7 'i-C 4 H 9 CH 2-CH=CH 2 CH CH=CH 2 2 n-C 4 H 9 C 1) H r, F= 55-56 'C F= 47-49 'C huile Eb= 2041 C ( 0, l Torr) F= 38-39 'C huile, EJ> 192 'C (Ol Torr) huile, Eb= 168-1701 C ( 0,03 Torr) F= 65-66 'C F= 63-64 'C F= 71 720 C F= 44,6 'C huile huile, Eb 148-1500 C ( 0,06 Tç)rr) 21- huile, N = 1,6060 huile, N = 1,5861 D -Ci -Ci -Ci -CH 3 -Ci -Ci -Ci -Ci - -Ci -F -Ci -Ci -Ci -CH 3 9. il io 4-CH 3 4-CH -3 4-Cl ' 4-Cl 4-CH 4-CH 3 4-Cl 2-Br 4-CH. 4-C 2 H 5 4-n C 3 H 7 C 2 H 5 Z 536746 TABLEAU Il (suite I) compas x x R caractéristiques 1 2 -15 5-ci 4-Cl i-C H F= 54-550 C 3 7 16 5-Ci 4 Cl t-c 4 jï 9 F= 86,5-87 'C 17, 5 c 1 4-CH, ci Hr, F= 53-551 C 17 256746 Les c Omn Dosus de 'invention ont &t& soumis à des essais Jtar- macologiques montrant leur activité sur le système nerveux central. La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris par voie intrapéritonéaleo La DL 50 (dosé léthale 50 %) induisant la mort chez 50 % des animaux va de 250 à > 1000 mg/kg. L'activité antidépressive des composés à été montrée par l'an- tagonisme vis à vis des "'head-twitches"' (ébrouements de la tête) provoqués par le L-5-hydroxy-tryptophane chez la souris. Les souris (males CD 1, Charles River France; 18-22 g de poids corporel) recoivent les produits à étudier, à doses croissantes ou le solvant, simultanément avec le L-5-HTP à la dose de 250 mg/kg, par voie souscutanée Quarante cinq minutes après cette injection de 5-HTP, le nombre de "head-twitches" (ébrouements de la tête) est compté, pour chaque souris, pen- dant une minute. Pour chaque traitement, la moyenne des "head-twitches", ainsi que le pourcentage de variation par rapport au lot témoin, sont calculés. Apartir de la courbe effet-dose, on détermine la DA,50 (dose active 50 % ou dose qui diminue de 50 % le nombre moyen de "head-twitches"), par la méthode graphique de Miller et Tainter ( 1944)- La DA 50 des composés de l'invention varie de 40 à 60 mg/kg par voie intrapéritonéaleo. L'activité anticonvulsivante-des composés a été montrée par l'antagonisme vis à vis de la mortalité induite par la bicucu- 1 line chez la souris. 6746 La bicuculline est un bloqueur relativement sélectif des récepteurs GABA-ergiques post synaptiques et-ses effets con- vulsivants et letaux sont antagonisés par les composés éle- vant le taux de GABA cérébral ou possédant une activité GABA- mimétique. On a évalué la dose active 50 % (DA 50), dose protégeant 50 % des animaux conitre l'effet de la bicuculline, des substances étudiées. La DA 50 des composés de l'invention varie de 10 à 100 mg/kg 1.0 par voie intrapéritoiéaleo Les composés de l'invention sont actifs comme antidépresseurs et anticonrmlsivants et-possèdent également'des propriétés anxiolytiques, analgésiques et antiinflammatoireso Il sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire pour le traitement de diverses maladies du système nerveux central, par exemple pour le traitement des dépressions, des psychoses, de certaines maladies neurologiques comme l'épilepsie, la spasticit, la diskynésie. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifsen association avec tous excipients appropriés à leur adninistration, en particulier par voie orale (comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solution ou suspensions buvables) ou parentéraleo La posologie quotidienne peut aller de 100 à 3000 mg. Revendications 1 Dérivés benzylidgniques repondant à la xl formule (I) (I) Il dans laquelle N est un nombre entier allant de 1 a 12, R 1 représente un radical-alkyle ou alcényle droit ou ramifié de 2 à 6 atomes de carbone, R 2 représente un radical NH 2, OH, OM (M = métal alcalin ou alcalinoterreux), X 1, X 2 et X 3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'au- tre -un atome d'hydrogène; un atome d'halogène,'le radical mé- thoxy ou un radical (C 1 _ 4)alkyle droit ou ramifié. 2 Dérivés selon la revendication 1, répondant à la formule n-COR 2 dans laquelle les substituants ont les-significations dans la revendication 1. données N (C-Ii 21 n-COR 2- Dérivés selon la revendication 2, dans lesquels est un atome de chlore ou le radical méthyle, est un atome de chlore ou le radical méthyle, est un atome d'hydrogène. 4 Dérivés selon la n est égal à 2 ou 3 n-butyle, n-pentyle revendication 3, dans lesquels et R est un radical éthyle, n-propyle, ou n-hexyle. L'acide ll(chloro-5 hydroxy-2 n-propyl-3 phényl)(chloro-4 phényl) méthylènel aminol -4 butanoique et ses sels alcalins et alcalinoterreux et son amide. 6 L'acide ll(chloro-5 hydroxy-2 éthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl) méthylène aminol-4 butanoique et ses sels alcalins et alca- -linoterreux et son amide. 7 Procédé de préparation 1, procédé caractérisé en de formule (I) -R - 1 des dérivés selon la revendication ce qu'on fait réagir une benzophénone OH - 4,. c= O (X 3) \ 3 A 2 avec un composé de formule (III) H 2 N(CH 2 n-COR 2 (III) éventuellement sous forme de sel tel que'le chlorhydrate; à une température de 20 à 120 C, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le mélange méthanol/toluène, en présence d'une base, telle que l'éthylate ou le méthylate de sodium. 3. X 1 x 1 x 3 8 Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 6. 9 Compososition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé spécifié dans l'une quelconque des reven- dications 1 à 6 en association avec tout excipient approprié. Benzophénones utiles pour la préparation des composés spécifiés dans la revendication i et répondant à la formule (II) R 1 OH x = (II) x 3 dans laquelle X 2 R 1 représente un radical alkyle ou alcényle droit ou ramifié de 2 à 6 atomes de carbone, Xlt X 2 et X 3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'au- tre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le radical mé- thoxy ou un radical (C 1 4)-alkyle droit ou ramifié.