Brevet FR2536073A1 — publié le 19840518

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'azépinolLl,2-al- pyrimidine de formule générale w on o p vaut 1 ou 2. Le brevet anglais n 2 003 870 décrit des composés de formule générale V'V o R représente un hydrogène, un halogène, un alcoyle en C 1 à C 4, un hydroxy, un nitro, un amino, un carboxy ou un groupe dérivé d'acide carboxylique, 1 2 4 R, R et R représentent un hydrogène ou un alcoyle en C 1 à C 3 51 R 3, R et R représentent un hydrogène ou R 3 et R 4 et/ou R 5 et R 6 forment ensemble une autre liaison chimique, m vaut 1, 2, 3 ou 4, n vaut 0, 1, 2 ou 3 et la ligne pointillée représente une autre liaison éventuellement présente. Les composés décrits dans la description qui précède présentent une activité sur le système nerveux central, en particulier une activité analgésique. On a maintenant trouvé que les nouveaux composés se- lon l'invention non décrits de manière spécifique dans le brevet anglais ci-dessus présentent une excellente activité broncho-dilatatrice sans posséder d'activité sur le système nerveux central. On sait également que la 6,7,8,9,10,12-hexahydro- azépinol 2,1-bjquinazoline-12-one de formule 0 VII présente une activité bronchodilatatrice (Drugs of the Future 1981, 6, 362). On a trouvé que l'activité bronchodilatatrice des composés de formule générale I de l'invention dépasse celle du composé connu de formule VII et celle de l'anisate de théophilline de champ d'activité analogue que l'on trouve dans le commerce. On a examiné l'activité des composés de l'invention au moyen du test de Konzett (Konzett H et Râssler R, Arch Exp Path Pharm, 1940, 195 71) en utilisant des cobayes On détermine l'activité sur la base de l'inhibition du spasme induit par trois agents spasmo- gènes endogènes ( 5-hydroxy-triptamine, histamine, acétyl-choline). Les résultats sont résumés au Tableau 1. TABLEAU i Composé DI 5 iimole/kg expérimental Inhibition du spasme induite par hydroxy histamine acétyl- triptamine choline 3,0 vii (connu) anisate de théophilline (connu) * Activité de longue durée. * 15,7 13,8 36,0 -14,0 3,1 ,4 6,5 6-,2 14,0 7,8 6,3 3,7 26,3 22,0 A titre d exemple supplémentaire, l'activité du com- posé de formule IX est précisée par le test de la bronche humaine On plonge une bronche humaine obtenue par voie chirurgicale dans une solution physiologique oxygénée à 37 C La contraction est induite par 1 mmole de Carbacol On détermine la quantité d'ingrédient actif nécessaire pour une inhibition à 50 % Les résultats sont résumés au tableau 2 o TABLEAU 2 Détermination de l'activité bronchodilatatrice sur la bronche humaine Composé Dose Réduction du spasme CI 50 mole/1 mole/i % 106,0 _ 3 -5,5 23 IX 10-5 '0 48 5,4 x 10-6 -4,5 113 -4 184 ,5 5 anisate de 10-45 10 150,0 x 10-6 theophil 10-40 28 line 64 107 64 On peut préparer les composés de formule générale _ j & I o o p représente 1 ou 2, et leurs sels d'addition d 'acides a) en faisant réagir un composé de formule II avec un composé de formule générale III o p est tel que défini ci-dessus et R représente un alcoxycarbonyle en C 2 à C 5 ou un carboxamido ou b) en faisant réagir un composé de formule générale OR 8 IV ou R représente un alcoyle en C 1 à C 4 - avec un composé de formule générale Hl (Cl 49)0 V o R est tel que donné ci-dessus et en transformant, si on le désire, le composé de formule générale I obtenu en un sel d'addition d'acide ou en le libérant de son sel. La réaction du composé de formule II avec le composé de formule générale III o p est donné ci-dessus et R est un alcoxycarbonyle en C à C ou un carboxamido - 2 5 ou la réaction du composé de formule générale IV o R est un alcoyle en C à C avec un composé deformule générale V ou R est tel que défini ci-dessus - s'effectuent de préférence dans un solvant inerte en chauffant Comme solvants inertes on peut utiliser des alcools, de préférence le méthanol, l'éthanol, etc, des hydrocarbures aromatiques, comme le benzène, le toluène, le xylène, des hydrocarbures halogénés, comme le chloroforme, le dichlorométhane, le chlorobenzène, le tétrachlorure de carbone, ou des cétones, de préfé- rence l'acétone ou la méthyléthylcétone, ou des esters, de préférence l'acétate d'éthyle. La réaction est conduite de préférence au point d'ébullition du solvant inerte On cristallise le résidu obtenu après évaporation du mélange réactionnel à partir d'un solvant ou mélange de solvants approprié. On peut former des sels d'addition d'acides à partir des composés de formule générale I par des procédés classiques en utilisant des acides inorganiques ou orga- niques pharmaceutiquement acceptables On peut préparer les halohydrates, comme le bromhydrate, le chlorhydrate, l'iodhydrate et des sels de l'acide sulfurique, de l'acide phosphorique, de l'acide perchlorique, de l'acide formique, de l'acide acétique, de l'acide citrique, de l'acide maléique, de l'acide fumarique, etc. Les composés de formules II, III, IV et V utilisés comme produitsde départ sont des composés que l'on trouve dans le commerce ou peuvent être préparés à partir de leurs dérivés que l'on trouve dans le commerce par des procédés classiques (J Am Chem Soc 1948, 70, 21115, Zsur Prikl Him 1965, 38, 1097, J Pharm Sci 1964, 53, 1427, brevet français nô 1 367 799). Les composés de formule générale I et leurs sels phar- maceutiquement acceptables peuvent être utilisés comme bronchodilatateurs actifs La toxicité des composés de formule générale I est faible, la DL 50 est supérieure à 500 mg/kg lorsqu'on les administre par voie orale à des rats et à des souris. Les composés de formule générale I sont utilisés comme ingrédients actifs de compositions pharmaceutiques mélangés à des supports organiques ou inorganiques soli- des ou liquides inertes Les compositions se préparent par des procédés classiques. On prépare les compositions sous des formes appropriées à l'administration par voie orale, par voie parentérale ou par inhalation comme les comprimés, les dragées, les capsules, les pastilles, les mélanges de poudre, les produits à pulvériser sous forme d'aérosol, les solutions ou suspensions aqueuses ou les solutions injectables ou les sirops Les compositions peuvent contenir des supports ou diluants solides, des solvants aqueux stériles ou des solvants organiques non toxiques Aux compositions admi- nistrées par voie orale on peut ajouter des agents adou- cissant ou des agents de sapidité. Les comprimés utilisés par voie orale peuvent contenir comme supports du lactose, du citrate de sodium, du carbonate de calcium, ainsi que des agents désintégrants, comme l'amidon, l'acide alginique; des lubrifiants, comme le talc, le laurylsulfate de sodium ou le stéarate de magnésium Les capsules peuvent contenir du lactose ou du polyéthylèneglycol comme support Les suspensions aqueuses peuvent contenir des émulsifiants ou des agents de suspension Comme diluant pour les suspensions orga- niques on peut utiliser de préférence l'éthanol, le glycérol ou le chloroforme, Pour l'application parentérale et l'inhalation on peut dissoudre l'ingrédient actif ou le mettre en suspension dans un milieu approprié comme l'huile d'arachide, l'huile de sésame, le polypropylèneglycol ou l'eau. Les compositions injectables peuvent être administrées par voie intraveineuse ou sous-cutanée Les solutions injectables peuvent être préparées de préférence dans un milieu aqueux, le p H étant ajusté à une valeur appro- priée Les solutions peuvent être, si nécessaire, pré- parées dans une solution de sel ou de glucose. On peut faire varier la teneur en ingrédient actif des compositions pharmaceutiques dans de larges limites qui peuvent se situer dans un intervalle allant de 0,005 à 90 %. On peut faire varier la dose quotidienne d'ingrédient actif dans de larges limites, selon la gravité de l'état du malade, son âge, son poids et la formulation du médicament ainsi que l'activité d'ingrédient actif. Pour l'application orale la dose quotidienne se situe généralement dans un intervalle allant de 0,05 à mg/kg; pour l'inhalation ou l'administration intra- veineuse, la dose est située dans un intervalle allant de 0,0001 à 5 mg/kg en une seule dose ou en doses fractionnées Sur la base de prescription du médecin des doses sortant de cet intervalle sont également envisageables. D'autres détails de l'invention sont donnés dans les exemples suivants donnés simplement à titre de précision et non limitatifs. Exemple 1 On dissout 148 g ( 1 Mole) de chlorhydrate de 2-amino- 4,5,6,7-tétrahydro-3 H-azépine dans 600 ml d'éthanol et on ajoute goutte à goutte une solution d'éthoxyde de sodium préparée à partir de 23 g de sodium métal et de 600 ml d'éthanol On agite la solution pendant 1 h et on sépare par filtration le chlorure de sodium précipité A la solution on ajoute 170 g ( 1 Mole) de 2-éthoxycarbonyl= cyclohexanone et on chauffe pendant le mélange réaction- nel pendant 5 h sur un bain d'eau chaude On sépare alors l'éthanol par distillation à pression réduite. On met en suspension le solide résiduel dans l'acétone, on filtre et on lave avec une certaine quantité d'acé- tone. On obtient 179 g ( 82 %) de 2,3-tétraméthylène-4-oxo- 4,6,7,8,9,10-hexahydro-azépinol 1,2-alpyrimidine Pf 152- 1430 Co Analyse pour la formule C 3 H 18 N 20 Calculé: C 71,57 %; H 8,32 %; N 12,84 %; Trouvé: C 71,52 %; H 8,30 %; N 12,88 %. Exemple 2 On dissout 20 g 3 e de 3-ttramthyle 4 xo -45,7,3 9,10-hexahydro-azépinol 1,2-alpyrimidine dans 200 ml d'acétate d'éthyle et on sature la solution avec de l'acide chlorhydrique gazeux sec en refroidissant avec de l'eau On filtre le solide blanc précipité et on le lave avec de l'acétate d'éthyleo On obtient le chlorhydrate de 2,3-tétraméthylène-4-oxo-4 6,7 8,9,10- hexahydro-azépinol 1,2-alpyrimidine, rendement: 20,8 g ( 89 %), Pf 218 C. Analyse pour la formule: C 13 H 19 N 2 OC 1 Calculé: C 61,28 %; H 7,51 %; N 10,99 %; Cl 13,91 %; Trouvé: C 61,31 %; H 7,49 %; N 10,95 %; Cl 13,87 %. Exemple 3 On dissout 14,8 g ( 0,1 Mole) de chlorhydrate de 2-amino- 4,5,6,7tétrahydro-3 H-azépine dans 50 ml d'éthanol et on ajoute goutte à goutte une solution d'éthoxyde de sodium préparée à partir de 2,3 g de sodium métal dans ml d'éthanol Au bout d'l h on sépare par filtration le chlorure de sodium précipité A la solution on ajoute ,6 g ( 0,1 Mole) de 2-éthoxy-carbonyl-cyclopentanone. On chauffe le mélange réactionnel pendant 7 h sur un bain d'eau chaude On sépare alors l'éthanol par distillation sous pression réduite On absorbe le produit huileux résiduel dans 80 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 5 % p/v et on extrait la couche aqueuse en l'agitant 2 fois avec 10 ml d'éther On neutralise alors la couche aqueuse avec une solution de carbonate acide de sodium et on l'extrait 4 fois avec 20 ml de chloroforme On sèche les couches de chloroforme réunies sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer Le produit huileux résiduel cristallise lentement lorsqu'on le laisse reposer. On obtient la 4-oxo-2,3-triméthylène-4,6,7,8,9,10- hexahydro-azépinol 1,2-alpyrimidine, rendement: 12,7 g ( 62 %), qui après recristallisation à partir de la méthyl-éthyl-cétone fond à 96-98 C. Analyse pour la formule: C 12 H 16 N 20. Calculé: C 70,55 %; H 7,89 %; N 13,71 %; Trouvé: C 70,59 %; H 7,85 %; N 13,66 %. Exemple 4 On dissout 10 g de 2,3-triméthylène-4-oxo-4,6,7,8,0,10- hexahydro-azépinol 1,2-alpyrimidine dans 50 ml d'acétate d'éthyle et à la solution on ajoute de l'acide chlorhy- drique gazeux On fait évaporer la solution d'acétate d'éthyle On digère le produit partiellement solide résiduel avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther et on obtient ainsi des cristaux blancs On filtre les cristaux et on le lave avec du diéthyléther On obtient le chlorhydrate de 2,3-triméthylène-4-oxo-4,6,7,8,9,10- hexahydro-azépinol 1,2-alpyrimidine, rendement 8,5 g ( 72 %), Pf 180-182 C. Analyse pour la formule C 12 H 17 N 2 OC 1 Calculé: C 59,87 %; H 7,12 %; N 11,64 %; C 1 14,72 %; Trouvé-: C 60,07 %; H 7,08 %; N 11,39 %; CI 14,85 %. Exemple 5 On dissout 10 g de 2,3-triméthylène-4-oxo-4,6,7,8,9,10- hexahydro-azépinol 1,2-a Jpyrimidine dans 20 ml d'éthanol et à la solution on ajoute 10 ml d'acide perchlorique à 70 % p/v On refroidit à O C la solution de température augmentée puis on filtre les cristaux précipités et on les lave à l'éthanol On obtient le perchlorate de 2,3-triméthylène-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-azépino- l 1,2-alpyrimidine, rendement: 12 g ( 80,5 %) qui après recristallisation à partir de l'éthanol fond à 106-108 C. Analyse pour la formule: C 12 H 17 N 205 C Calculé: C 47,30 %; H 5,62 %; N 9,19 %; Trouvé: C 47,51 %; H 5,54 %; N 9,20 %. Exemple 6 Préparation de comprimés à 75 mg. On homogénéise 375 g de chlorhydrate de 2,3-tétra- méthylène-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-azépinol 1 2-a - pyrimidine avec 525 g de cellulose cristalline et 70 g d'amylopectine On granule alors le mélange avec 75 g d'Eudragit lac, on sèche à 40 C, on regranule et on homogénéise avec un mélange pulvérulent de 10 g de talc et 10 g de stéarate de magnésium et on prépare des comprimés par un procédé classique avec ajustement de 200 mg. Exemple 7 Préparation de dragées retard à 150 mgo On homogénéise 1500 g de chlorhydrate de 2,3-tétra- méthylène-4-oxo-4,6,7,8,9, 10-hexahydro-azépinol 1,2-al- pyrimidine, 1500 g de cellulose cris Il ine et 250 g de poudre de polyvinylpyrrolidone On granule alors le mélange avec une solution de 45 g d'Eudragit lac dans environ 350 ml de propanol On sèche le granulé à 50C, on regranule et on homogénéise avec un mélange pulvé- rulent de 65 g de talc et 45 g de stéarate de magnésium et on prépare des comprimés avec ajustement de 345 mg au moyen d'un outil biconvexeo On revêt le noyau de dragée comprimé d'une pellicule ou d'un revêtement de sucre par un procédé classique. Exemple 8 Préparation de capsules de 50 mg. On humidifie un mélange pulvérulent de 500 g de chlorhydrate de 2,3-triméthylène-4-oxo-4,6,7 8,9 10- hexahydro-azépinol 1,2-alpyrimidine, 230 g d'amidon de pomme de terre avec 10 g de gélatine, 60 g d'eau dis- tillée et 10 g d'acide chlorhydrique 2 N et 120 g de solution d'éthanol à 90 % p/v dans une machine mélangeuse par pétrissage appropriée et on sèche à C après avoir granulé sur un tamis de 0,3 mm d'ouver- ture, On granule à nouveau le granulé ainsi obtenu sur un tamis de 0,15 mm d'ouverture et on le mélange avec un mélange pulvérulent de 50 g d'amidon de pomme de terre, 50 g de talc et 10 g de stéarine On obtient des capsules de gélatine dures dans un équipement de remplissage approprié par un ajustement de 0,115 g. Les capsules prêtes sont emballées de manière habi- tuelle. REVENDICATIONS 1 Composés de formule générale I o p vaut J ou 2 et leurs sels d'addition d'acides - 2 2,3-triméthylène 4-oxo-4,,6,7,8,9,10-hexahydro'-azé- pino E 1,2 -a pyrimidine. 3 Chlorhydrate de 2,3-triméthylène-4-oxo-4,06,7,8,9,10- hexahydro-azépinot 1,2-a lpyrimidine. 4 2,3-tétraméthylène-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro- azépinol 1,2-a)pyrimidine. Chlorhydrate de 2,3-tétraméthyl'ène-4-oxo-4,6, 7,8,9,10- hexahydro-azépinoli, 2-alpyrimidine. 6 Procédé de préparation des composés de formule générale I o p vaut 1 ou 2 ou de leurs sels d'addition d'acides dans lequel II avec un composé de formule générale o CHH) R J I'I I I 2 p III o p est tel que défini cidessus et R 7 est un alcoxy- carbonyle en C 2 à C 5 ou un carboxamido ou b) on fait réagir un composé de formule générale o C Rq IV o R est un alcoyle en C à C avec un composé de formule générale formule générale i t 1 i 42) V o R 7 est tel que défini ci-dessus et si on le désire on transforme un composé de formule générale I en son sel d'addition d'acide ou on le libère de son sel. 7 Composition pharmaceutique contenant comme ingrédient actif un composé de formule générale I o p vaut 1 ou 2 ou un de ses sels d'addition d'acides.