Brevet FR2547725A1 — publié le 19841228

A COMPOSITIONS ET PROCEDE DE STABILISATION DE L'ANTHRALINE L'anthraline, connue également sous le nom de dithranol, est un composant habituel des formulations utilisées pour le traitement percu5 tané du psoriasis, affection dermatologique caractérisée par des plaques de peau ayant un aspect écailleux, argenté,rougeâtre et épaisses qui peuvent se présenter soit sous forme de petites lésions ou couvrir de larges surfaces du corps. Bien que les dermatologues au cours des récentes années aient envisagé un certain nombre d'approches nouvelles pour le traitement du psoriasis, le grand nombre d'agents thérapeutiques et de régimes utilisés attestent du manque d'efficacité soutenue de la majorité de ces derniers Le traitement du psoriasis a indclu l'usage d'une large variété de médications topiques, par exemple des goudrons, des dérivés du goudron, de l'anthraline, des composés du mercure, des corticostéroïdes et des agents kératolytiques. L'anthraline demeure encore le traitement de choix pour de nombreux dermatologues traitant le psoriasis En général, l'anthraline est employée dans la-plupart des hôpitaux comme "traitement de base" des patients hospitalisés ou des patients ambulants Dans ce but, l'anthraline est généralement employée à des concentrations allant de 0,05 % à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition Sauf indication contraire, dans l'usage qui en sera fait ci-après, "pourcentage en poids" signifie le pourcentage en poids par rapport au poids total de la 25 composition Quand elle est utilisée correctement, l'anthraline est extrêmement efficace et son usage est accompagné par une absence ou un minimum de réactions contraires. Bien que l'anthraline soit généralement considérée comme étant hautement efficace dans le traitement du psoriasis, elle souffre néan30 moins de trois inconvénients majeurs: son instabilité, des tâches de la peau et des vêtements, et l'irritation de la peau L'anthraline subit une oxydation photo-catalysée, une dimérisation et/ou une décomposition chimique, qui conduisent à la production de 1,8-dihydroxy-anthraquinone, de 1,8,1 ',8 '-tétrahydroxy-10,10 '-dianthranone et d'autres sous-produits non identifiés. L'anthraline a été décrite comme étant susceptible de subir une dégradation par auto-oxydation (c'est-à-dire une oxydation radicalaire); ses produits de dégradation sont considérés comme inactifs dans la chimiothérapie du psoriasis L'"irritation" ou "érythème dû à l'anthraline" de la peau sont estimés comme étant causés tout d'abord par les 10 intermédiaires initiaux à radicaux libres de l'anthraline Les "tâches" de la peau produites par l'anthraline sont estimées attribuables à ses produits d'oxydation, c'est-à-dire à la 1,8-dihydroxy-anthraquinone ou au dimère. De nombreuses solutions au problème de la stabilité de l'anthra15 line ont été mentionnées dans l'art antérieur mais aucune de s'est révélé suffisamment satisfaisante Comme solutions caractéristiques de l'art antérieur, on peut mentionner celles décrites dans les brevets des EtatsUnis d'Amérique 4 203 969 et 4 287 214 o Le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 203 969 décrit le caractère critique dans la phase continue 20 aqueuse d'une crème de l'usage d'un anti-oxydant acide soluble dans l'eau et insoluble dans l'huile ou d'une combinaison d'un acide et d'un oxydant soluble dans l'eau et insoluble dans l'huile Le brevet des EtatsUnis d'Amérique 4 287 214 décrit le fait que des anti-oxydants tels que l'acide ascorbique, le BHA (hydroxyanisole butylé), le BHT (hydroxytoluéne butylé) et d'autres produits chimiques tels que l'acide salicylique, ne stabilisent pas de façon satisfaisante l'anthraline, alors que certains acides alpha-hydroxy le font Ponce-Waelsch et Hulsebosch, Arch Derm Forsch 249, 141-152 ( 1974) décrivent un vecteur crémeux de Lactacyd de p H 2 contenant de l'anthraline Le tableau 1 contenu dans cette publication montre le manque de stabilité d'une telle formation quand on l'analyse par spectroscopie ultra-violette et la chromatographie en couche mince Bien que Caron et Shroot, J Pharm. Sci 70/11, 1205-1207 ( 1981) décrivent l'acide salicylique dans une composition contenant 0,44 % d'anthraline et contenant également de l'alcool cétylique, du laurylsulfate de sodium, de la paraffine et de l'huile de paraffine, il n'est, en fait, pas mentionné clairement que la composition puisse contenir de l'eau ni n'est donné une quelconque appréciation d'un éventuel effet stabilisant de l'anthraline provoqué par l'un quelconque des composants de la composition ou des gammes de concentration pour lesquelles de tels composants pourraient être employés pour obtenir une composition stable contenant de l'eau et de l'anthraline à des niveaux anti-psoriatiques efficaces. Quand on détermine la stabilité de l'anthraline par chromato5 graphie en phase liquide sous haute pression (HPLC) à l'aide de la méthode décrite par Caron et coll, J Pharm Sci 70/11,-1205 ( 1981) ou celle décrite dans le Pharmacopeial Forum, mai et juin 1982, pages 1956-1957, de la United States Pharmacopeial Convention, Inc, au lieu de la méthode de la United States Pharmacopeia (USP) plus couramment utilisée pour déterminer cette stabilité, on trouve que les méthodes de l'art antérieur pour stabiliser l'anthraline ne sont pas complètement satisfaisantes et donnent en générale une stabilité inférieure à celle que l'on pensait atteindre Par contraste avec la méthode USP, qui est moins que satisfaisante pour déterminer la stabilité de l'anthraline, la 15 méthode HPLC est sélective, sensible et reproductible pour déterminer la stabilité de l'anthraline Des publications récentes telles que celles mentionnées ci-dessus ont soulevé des questions sérieuses quant au caractère indicatif de la stabilité de l'anthraline des méthodes USP et BP (British Pharmacopeia) On peut s'attendre à ce que l'USP et-la BP 20 modifient rapidement leurs méthodes d'essai pour employer la HPLC pour les formulations contenant de l'anthraline. Pour la plupart des applications commerciales, des concentrations d'anthraline supérieures à 05 % en poids sont rares, si même elles existent, dans des applications à des traitements ambulatoires car de 25 telles compositions subissent une perte rapide d'activité et donne lieu à une oxydation de l'anthraline Quand les plaques de psoriasis affectent plus de 20 % de la surface corporelle, le traitement de patients nécessite leur hospitalisation pour éviter l'irritation de la peau saine due au contact des formulations d'anthraline à plus haute concentration 30 et maîtriser la stabilité du produit tout en permettant un traitement rapide Un inconvénient majeur des formulations à basse concentrations c'est-à-dire à environ 0-,5 % ou moins, est qu'elles ne permettent pas un traitement rapide alors que ceci est possible avec des formulations contenant des concentrations plus élevées d'anthraline. 35 Il apparaît de l'art antérieur que: a l'anthraline est susceptible d'être dégradée par auto-oxydation (oxydation à radicaux libres) et ces produits de dégradation sont inactifs dans la chimiothérapie du psoriasis; b l'irritation ou l'érythème de la peau dû à l'anthraline est essentiellement dû aux intermédiaires initiaux, à radicaux libres, biologiquement actifs de l'anthraline; c les tâches sur la peau et les vêtements provoquées par l'anthra5 line sont dus à ses produits d'oxydation tels que son dimère coloré ou le 1,8-dihydro-anthraquinone. Les essais de l'art antérieur pour stabiliser l'anthraline contre l'oxydation comprennent les méthodes classiques de prévention telles que l'usage d'acide ascorbique, de BHA, de BHT, d'EDTA (acide éthylène10 diamine tétracétique), d'acide citrique, le réglage du p H à une valeur acide, la réduction de la température du procédé, l'élimination des peroxydes et la protection vis-à-vis de la lumière Cependant, aucun de ces essais antérieurs en vue de stabiliser l'anthraline tel que décrit précédemment ne s'est révélé adéquat. Il apparaît clairement de ce qui précède que les produits de dégradation de l'anthraline ou les intermédiaires initiaux à radicaux libres entraînent des problèmes d'irritation et de tâches que l'on pensait dus qu'à présent être un incident inévitable lié à la thérapie à l Vanthraline Si la stabilité de l'anthraline peut être améliorée, les 20 problèmes d'irritation et de tâches indirectement causés par les produits de dégradation de l'anthraline, devraient être résolus de façon concomitante Bien que de nouvelles formulations des produits à base d'anthraline ait été développées afin d'assurer une meilleure tolérance du patient, rendre ces produits plus adéquats et diminuer la décoloration, l'instabilité de l'anthraline dans de telles formulations telle qu'elle se manifeste par la perte d'activité et un changement de couleur du jaune pâle au brun et au noir, est jusqu'à présent restée irrésolue On n'a disposé, jusqu'à présent, d'aucune formulation à base d'anthraline 30 qui donne lieu à une stabilité à long terme de l'anthraline per se et une stabilité physique de la formulation associée à une apparence attrayante et à une couleur acceptable Il est bien connu que les produits à base d'anthraline disponibles dans le commerce se décolorent en une courte période de temps, ce qui se traduit par un aspect très 35 désagréable qui est inacceptable pour l'utilisateur. On a maintenant constaté que la stabilisation recherchée de l'anthraline dans des compositions convenant pour une application topique dans le traitement du psoriasis peut être obtenue en ajoutant une quantité stabilisant l'anthraline d'un agent tensio-actif anionique stable aux acides et soluble dans l'eau, dans une composition contenant de l'eau, l'anthraline et un anti-oxydant soluble dans l'huile et ayant un p H de 5, 3 ou moins, une telle composition contenant éventuellement, en outre, un oxydant hydrosoluble en phase aqueuse On a maintenant constaté que la présence d'un anti-oxydant hydrosoluble dans la phase aqueuse, contrairement aux indications du brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 203 969, n'est pas critique en ce qui concerne la stabilité à long terme de l'anthraline dans les formulations conformes à la présente 10 invention Bien qu'elle ne soit pas critique, la présence d'un antioxydant soluble dans l'eau peut être désirable. De préférence, l'anthraline employée selon la présente invention le sera à une concentration allant jusqu'à environ 5,0 % en poids De préférence, on peut employer d'environ 0,1 % à environ 3,0 % en poids d'anthraline dans des compositions convenant à une application topique et plus encore de préférence, d'environ 0,5 % à 2,0 % en poids. Bien entendu des concentrations d'anthraline plus élevées peuvent également être stabilisées conformément à la présente invention mais dans l'usage de telles compositions on doit prendre garde d'éviter une 20 irritation de la peau saine. L'agent tensio-actif anionique est utilisé en quantité suffisante pour stabiliser l'anthraline De préférence, l'agent tensio-actif anionique est employé en une teneur de 0,05 % à 10 % en poids, de préférence de 0,1 % à 5,0 % en poids, et mieux encore de 0,3 % à 1,0 % en poids. 25 Bien qu'il soit connu de l'art antérieur que l'anthraline est plus stable à un p H acide et que le p H de compositions contenant de l'anthrao line peut être maîtrisé grace à l'emploi de tout acide dermatologiquement acceptable, il est préférable d'employer un acide tel que l'acide citrique ou salicylique Le p H de compositions contenant de l'anthra30 line, un acide stable et un agent tensio-actif anionique soluble dans l'eau, conformes à la présente invention, est un p H de 5,3 ou inférieur. On préfère recourir à des p H inférieurs, le facteur de limitation étant l'irritation de la peau De préférence, un p H inférieur à 4,0 est utilisé et de préférence inférieur à 3,4. La présente invention a pour objet un produit à base d'anthraline dans lequel l'anthraline présente une stabilité de longue durée qui soit une présentation attrayante, qui donne lieu à une meilleure tolérance pour le patient et qui ne donne pratiquement pas lieu à une décoloration après conservation dans des conditionnements convenables Ce produit peut être utilisé avec succès à la fois pour des traitements doux, des traitements ambulatoires de longue duree du psoriasis et des traitements intensifs et courts de patients hospitalisés. On peut émettre l'hypothèse que la présente invention est efficace du fait que des particules ou des gouttes d'huile dispersées dans le milieu liquide peuvent se charger de deux façons. La p:icmler lsipllquu il'adburptluil ed Ctl Ve d'ions particuliers preserits dans la solution Dans le cas de l'eau, il peut s'agir de l'hydronium ou 10 ion hydroxyle La majorité des particules ou gouttes d'huiles dispersées dans le milieu aqueux acquièrent une charge négative due à l'adsorption préférentielle de l'ion hydroxyle. La seconde implique des charges sur les particules ou gouttes d'huile lorsque les charges proviennent de l'ionisation des groupes fonctionnels 15 des agents tensio-actifs tels que les phosphates, carboxylates, sulfates et sulfonates, qui peuvent être situés à la surface de la particule ou l'interface entre les phases huileuse et aqueuse. Des molécules et des ions qui sont adsorbes aux surfaces ou interfaces sont appelés agents tensio-actifs ou surfactants Une autre 20 expression est "amphiphile", qui suggère que la molécule ou l'ion a une certaine affinité a la fois pour les solvants polaires et les solvants non polaires C'est la nature "amphiphile" des molécules ou ions tensioactifs qui les amène à être adsorbes à l'interface, qui peut être liquide/gaz ou liquide/liquide. La structure chimique de l'anthraline est la suivante: OH O OH face hydrophile et/ou accéléreront sa dégradation par auto-oxydation à radicaux libres. Une haute concentration des molécules d'anthraline en surface ou en interface accélère également la formation de dimères du fait de l'interaction intramoléculaire. On peut émettre l'hypothèse que la présente invention amène la création de particules, de gouttes d'huile ou de micelles dont la surface présente une charge essentiellement anionique créée soit par le 10 seul agent tensio-actif anionique soit par la combinaison du ou des agents tensio-actifs non ioniques avec le ou les agents anioniques La surface chargée négativement est obtenue par les groupes fonctionnels tels que sulfonates, sulfates, phosphates, carboxylates, etc du ou des agents tensio-actifs anioniques Les groupes anioniques des agents tensio-actifs stables aux acides sont adsorbés à la surface de l'interface huile/eau, créant une surface chargée négativement sur les gouttes, les micelles ou les particules d'huile Des cations se trouvant dans la phase aqueuse seront attirés vers la surface chargée négativement qui également repousse dans la solution les anions tels que les hydroxyles 20 une fois que l'adsorption initiale est complète En plus de ces forces électriques, un mouvement thermique tend à produire une répartition égale de tous les ions dans la solution Il en résulte qu'est créée une situation d'équilibre et que le système dans son ensemble est électriquement neutre. Le rapport de partition de l'anthraline entre l'eau et l'huile est en faveur de la phase huileuse dans une gamme allant approximativement de 5 000 à 10 000 pour 1 Ainsi, dans le cas de préparations à base d'émulsion d'huile dans l'eau, par exemple des crèmes, des gels, etc, ou des onguents émulsifiés, les molécules d'anthraline sont dissoutes 30 dans la phase huileuse et y sont virtuellement retenues Une fois complète l'adsorption initiale à la surface, celle-ci est occupée par les molécules tensio-actives anioniques et/ou non ioniques Les molé cules d'anthraline ne seront pas concentrées aux surfaces et sont pleinement protégées par la surface chargée négativement qui empêche 35 l'approche des ions hydroxyles ou d'autres initiateurs de dégradation. Une telle situation peut être décrite par le schéma de la figure 1, dans lequel les molécules d'anthraline sont retenues dans la phase huileuse et la ligne aa' est la surface de la particule, de la goutte d'huile ou du micelle Les ions adsorbés qui donnent à la surface sa charge négative sont indiqués comme des ions déterminant le potentiel et viennent du ou des agents tensio-actifs anioniques Au voisinage immédiat de la couche superficielle, se trouve une région de molécules hautement liées de la phase continue aqueuse avec quelques ions positifs, essentiellement des ions hydronium également étroitement liés à la surface La limite de cette région est donnée par la ligne b,b' Le potentiel sur la ligne b,b' est encore négatif mais se trouvent moins de cations que dans la couche de liaison négative Dans la région limitée 10 par les lignes b,b' et c,c' se trouve un excès d'ions négatif Au-delà de la ligne c,c', la distribution des ions est uniforme et on obtient une neutralité électrique La ligne d,d' représente la limite extérieure. Le ou les agents tensio-actifs anioniques utilisés comme stabili15 sants pour les compositions à base d'anthraline conformes à la présente invention produisent une augmentation importante de la stabilité de l'anthraline On peut estimer que le ou les agents tensio-actifs anioniques protègent les molécules d'anthraline de l'attaque en créant une surface chargée négativement qui forme des micelles ou par séparation de 20 surface Bien que le ou les agents anioniques, lorsqu'ils sont employés en quantité stabilisant l'anthraline, procurent les avantages de la présente invention tel que mentionné ci-dessus; la stabilisation peut être encore améliorée en utilisant des anti-oxydants qui ont été utilisés dans le passé dans les compositions contenant de l'anthraline. Les agents tensio-actifs anioniques, stables aux acides et solubles dans l'eau, utilisés selon la présente invention sont des composés immédiatement disponibles, choisis de façon caractéristique parmi les agents tensio-actifs qui ne sont pas des savons tels que les alkylsulfates, les alkylsulfonates, les alkylbenzènesulfonates, les acides gras 30 alpha-sulfonyles, les alkylphosphates, le sulfosuccinate de dioctyle, les iséthionates, les alkyléthersulfates, les méthylsarcosines et équivalents On emploie de préférence le laurylsulfate de sodium, l'octoxynol-3-sulfonate de sodium, le docécylbenzènesulfonate de sodium, le laurylsulfonate de sodium, l'oleth-3-phosphate de DEA, le dioctyl35 sulfosuccinate de sodium, le cocyl-isothionate de sodium, le laurethsulfate de sodium et le laurylsarcosinate de sodium et équivalents On peut également employer des mélanges de tels agents tensio-actifs. Contrairement aux enseignements de l'art antérieur, les compositions selon la présente invention présentent une stabilité à long terme lorsqu'elles ne contiennent pas d'anti-oxydant soluble dans l'eau, bien qu'il puisse être ajouté pour améliorer les résultats. Il a été trouvé également que les agents tensio-actifs anioniques selon la présente invention, lorsqu'ils sont utilisés en combinaison avec des anti-oxydants solubles dans l'huile, augmentent de façon remarquable la stabilité de l'anthraline Comme anti-oxydants caractéristiques, on peut citer: le palmitate d'ascorbyle, l'hydroquinone, le 10 gallate de propyle, l'acide nordihydroguaiarétique, le BHT, le BHA, l'alphatocophérol, la phénylalphanaphtylamine et la lécithine. On a également trouvé que des anti-oxydants solubles dans l'eau peuvent être employés de façon additionnelle dans la phase aqueuse. Comme anti-oxydants caractéristiques, on peut citer le sulfite de sodium, le métabisulfite de sodium, le bisulfite de sodium, le thiosulfate de sodium, le formaidéhydesulfoxylate de sodium, le métabisulfite d'acétone sodium, l'acide ascorbique, l'acide isoascorbique, le thioglycérol, le thiosorbitol, la thiourée, l'acide thioglycolique et le chlorhydrate de cystéine. Les agents tensio-actifs anioniques conformes à la présente invention peuvent également être employés avec des agents tensio-actifs non ioniques tels que polyalkoxyéthers, polyalkoxyesters, polyalkoxyamides, esters d'acides gras de polyalcools et d'alcools gras, qui diminuent le potentiel d'irritation de la peau causée par les anions. 25 Quand on le désire, les agents tensio-actifs anioniques peuvent également être utilisés en combinaison avec des agents épaississants compatibles tels que la méthylcellulose, la gomme adraganthe, l'alginate de sodium, le Carbopol 934 (CTFA), la bentonite, la carboxyméthylcellulose et la Vee-gum (CTFA) Telle qu'elle utilisée ci-dessus ou ailleurs dans 30 la présente description, la mention "CTFA" indique que le nom est utilisé dans la nomenclature de la CTFA: Cosmetic Ingredient Directory, 3 ème édition, publiée par la CTFA Association, Inc. Précédemment, du fait que la faible stabilité de l'anthraline dans les compositions dermatologiques, des compositions contenant de l'an35 thraline était rarement vendues, si même elles l'étaient, à des concentrations d'anthraline supérieures à 0,5 % en poids Il résulte de la stabilité augmentée de l'anthraline'selon la présente invention qu'il est maintenant possible d'offrir des préparations hautement stables à la fois pour ce qui concerne la concentration en anthraline et la stabilité physique des compositions elles-mêmes, de telles compositions étant extrêmement efficaces dans le traitement topique du psoriasis De telles compositions peuvent avoir des concentrations en anthraline de 0,1 % à 5, 0 % en poids et plus et sont utiles pour le traitement ambulatoire du psoriasis De plus, les résultats des études de stabilité à la conservation accélérée à haute température et les courbes d'Arrhenius des données résultant de telles compositions ont permis des projections de la stabilité à la fois de l'anthraline et des compositions pendant une 10 période dépassant deux ans dans des conditions de conservation à température ambiante lorsque la stabilité était testée selon la méthode de HPLC En vue de ces études, une rétention de moins de 90 % de concentration de l'anthraline a été considérée comme inacceptable. Pour démontrer la stabilité des produits à base d'anthraline conformes à la présente invention, des compositions sous forme de gels contenant 1 % en poids d'anthraline (plus un surplus de 0,05 % en poids) ont été préparées comme la composition de gel de-base indiquée cidessous dans l'exemple 1 Toutes les compositions de gels sont conformes à la composition du gel de base et sont identiques, excepté en ce qui 20 concerne l'agent tensio-actif utilisé En plus des compositions de gels préparées avec des agents tensio-actifs anioniques stables aux acides et solubles dans l'eau conformes à la présente invention, les compositions de gel ont été préparées à l'aide d'un agent tensio-actif consistant en une amine cationique, Richamate 1655, produit de la Richardson Company, 25 et à l'aide du stéarate de triéthanolamine, un agent tensio-actif anionique instable aux acides et soluble dans l'eau pour démontrer le manque de stabilité de l'anthraline dans les gels contenant des éléments de telles catégories d'agents tensio-actifs Des échantillons ont été étudiés dans des conditions de conservation à température ambiante, à 30 35 C et à 45 C. EXEMPLE 1 Composition du gel de base Partie A Grammes huile minérale (USP) 164 gallate de propyle 0,5 BHT 2,0 Acide salicylique 2,0 oleth-2 (CTFA) 60,0 isoceteth-20 (CTFA) 200,0 palmitate d'ascorbyl 1,0 anthraline 10,5 Partie B PEG-8 (CTFA) 50,0 solution de sorbitol ( 70 %) 20,0 À EDTA 1,0 bisulfite de sodium 1,0 À acide ascorbique 10,0 agent tensio-actif 5,0 eau purifiée (USP) q s 1000,0 Les compositions sont préparés par mélange des constituants de la partie A et chauffage à une température de 90 C L'agitation est poursuivie jusqu'à ce que la totalité des solides soit mélangée Les consti25 tuants de la partie B sont mélangés dans un récipient distinct et chauffés à 90 C, sous agitation continue, jusqu'à ce que la totalité des solides soit dissous La partie B est ajoutée à la partie A et le mélange résultant est agité L'agitation est poursuivie pendant 10 minutes, la température étant maintenue à 90 C Le gel résultant est re30 froidi à la température de conditionnement et conditionné sous gaz inerte dans des tubes d'aluminium convenablement revêtus intérieurement de façon à ce qu'ils ne réagissent pas avec le produit. TABLEAU I Stabilité de l'anthraline Température Composition tensio-active A sulfate de laurylsodium - B amine cationique 10 (Richamate 1655) C stearate de triéthanolamine de stockage RT 350 C 45 C RT C 45 C RT C 45 C Initial 1,05 % 1,05 % 1,05 % 1,05 % 1,05 % 1,05 % 1,05 % 1,05 % 1,05 % Equivalent(%) 45 j 215 j 1,027 1,09 0,96 1,006 0,718 0,529 o 0,42 0,599 0,084 O 0,0034 0,058 D dioctyl sulfosuccinate de sodium E oléfine sulfonate d'alkylsodium RT C 450 C RT 35 C 45 C 1,05 % 1,05 % 1,05 % 1,05 % 1,05 % 1,05 % 1,045 0,978 1,080 1,012 1,07 0,989 0,762 1,06 0,935 0,800 F cocyl-isothionate de sodium RT 35 C C RT 35 C 45 C 1,05 % 1,05 % 1,05 % 1,05 % 1,05 % 1,05 % 1,076 * 1,1 ** 0,958 1,026 0,833 1,091 1,09 0,989 1,049 0,777 G oleth-3 phosphate de DEA H lauryl sulfate de sodium I lauryl sulfonate de sodium RT 35 C 450 C RT 35 C 45 C RT C 45 C 1,05 % 1,05 % 1,05 % 1,05 % 1,05 % 1,05 % 1,05 % 1,05 % 1,05 % 1,089 1,046 1,094 0,982 0,585 1,069 1,054 0,982 0,943 0,781 1,378 0,994 0,936 1,019 0,785 J octoxynol-3-sulfonate de sodium * la détermination n'a pas été effectuée; ** quoique les résultats pour 45 jours et 215 jours indiquent que les échantillons à 215 jours présentent une stabilité supérieure à celle à 45 jours, ceci est attribué au fait que la méthode analytique n'est pas suffisamment sensible pour distinguer les différences à des concentrations aussi faibles. La composition de gel de base de l'exemple 1 est employée à des concentrations supérieures en tensio-actif pour démontrer les limites supérieures du domaine pour lequel les agents tensio-actifs anioniques hydrosolubles, stables vis-à-vis des acides, de la présente invention peuvent être utilisés Quoique des concentrations encore plus élevées 10 puissent être utilisés, l'irritation de la peau est un facteur de limitation Le tableau II suivant illustre les résultats de cette étude. TABLEAU II Composition Température Equivalent à tensio-active de stockage Initial 45 jours 215 jours i 5 lauryl sulfate de sodium RT 1,05 % 1,068 % 1,09 % ( 5 %) 35 C 1,05 % * 0,136 % 450 C 1,05 % O e 978 % 09136 % lauryl sulfate de sodium RT 1,05 % 1,01 % 1,03 %( 10 %) 35 C 1,05 % * 0,932 % C 1,05 % 0,389 % 0,119 % *** la perte d'activité dans ces échantillons semble être due à des fuites dans les tubes du fait de joints défectueux et du fait des pertes de viscosité aux températures élevées; * la détermination n'a pas été effectuée. 35 EXEMPLE 2 Une composition de gel satisfaisante composés suivants: Partie A Grammes anthraline (y compris un excédent de 15 %) 1,15 isoceteth-20 (CTFA) 20,0 huile minérale (USP) 16,0 oleth-2 (CTFA) 6,0 Acide salicylique 0,2 palmitate d'ascorbyle ô 0,1 est préparée à partir des BHT 0,1 gallate de propyle 0,01 Partie B PEG-8 (CTFA) 5,0 solution de sorbitol ( 70 %) 2,0 acide ascorbique 1,0 lauryl sulfate de sodium 0,3 acide citrique 0,1 bisulfite de sodium 0,05 EDTA 0,01 eau purifiée (USP) q s 100,0 Le gel est préparé par mélange des constituants de partie A et chauffage à une température de 90 C L'agitation se poursuit jusqu'à ce que la totalité des solides soit mélangée Dans un récipient distinct, 15 les constituants de la partie B sont mélangés et chauffés à 90 C, sous agitation continue, jusqu'à ce que la totalité des solides soit dissous. La partie B est mélangée dans la partie A et l'agitation est poursuivie pendant 10 minutes tout en'maintenant à la température de 90 C Le gel résultant est refroidi à la température de conditionnement et condi20 tionné dans des tubes d'aluminium ayant un revêtement interne non réactif dans une atmosphère de gaz inerte. La composition de l'exemple 2 est soumise à une évaluation clinique Dans tous les cas, la même composition est employée si ce n'est que la concentration d'anthraline est changée Les études cliniques sont 25 effectuées par des dermatologues ayant une grande expérience de l'évaluation de médicaments utilisés dans le traitement du psoriasis. Ces études cliniques démontrent que les compositions de gel selon la présente invention, contenant 0,5 à 2 % en poids d'anthranile, assurent de bons résultats sur des patients auxquels on les administre par 30 doses quotidiennes en thérapie de courte durée soit de 10 à 20 minutes, pendant une période de traitement de six semaines Les patients ainsi traités présentent des psoriasis depuis des liaisons localisées à des liaisons sur la plus grande partie de leur corps On effectue des évaluations sur les patients après six semaines Les résultats de ces 35 évaluations sont consignés dans le tableau III ci-dessous et démontrent de façon claire l'efficacité d'un gel contenant de l'anthraline à 0,5 à 2 % en poids stabilisé conformément à la présente invention. TABLEAU III Traitement à Durée de l'anthraline contact avec Nombre (%) la peau Appliqué Réponse de Médecin (mn) à clinique** patients 1 % lère sem 20 totalité bonne 9 Dr H 2 % 5 semaines 10 du corps 1 % 1 ère sem 20 uniquement excellente 10 Dr R 2 % 5 semaines 10 des lésions 0,5 % lére sem 20 uniquement excellente 10 Dr E 1 % 5 semaines 10 des lésions* 0,5 % lère sem 20 uniquement excellente 20 Dr V/E 1 % 5 semaines 10 des lésions* 0,5 % 1 ère sem 20 uniquement excellente 11 Dr B 1 % 5 semaines 10 des lésions* * l'application sur la totalité du corps a commencée mais le degré d'irritation de la peau non impliquée à été tel que le protocole a 20 été amendé pour que ne soient traités que les lésions Aucun autre problème n'a été constaté ultérieurement. ** dans la présente, "bon" indique une amélioration de modérée à significative et "excellent" indique une amélioration de significative à totale. Il convient de noter que l'évaluation clinique de la composition de l'exemple 6 a été initiée Des résultats préliminaires n'indiquent aucune différence pour ce qui concerne l'efficacité clinique du traitement de courte durée du psoriasis entre la composition de l'exemple 2 (contenant un anti-oxydant hydrosoluble en phase aqueuse) et la composi30 tion de l'exemple 6 (ne contenant pas d'anti-oxydant soluble dans l'eau en phase aqueuse). Il faut remarquer que résoudre le problème de la-stabilité de l'anthraline par les compositions de la présente invention facilite l'emploi de thérapie de courte durée et est extrêmement bénéfique dans 35 le traitement du psoriasis. EXEMPLE 3 Une préparation de crème convenable a été préparée à partir de la formule suivante: Partie A grammes pétrolatum 200,0 huile minérale (USP) o 50,0 stéareth-2 (CTFA) 12,5 stéareth-100 (CTFA) 2,5 anthraline 11,5 + (y compris un excès de 15 %) acide salicylique 3,5 gallate de propyle 0,05 BHT 0,5 palmitate d'ascorbyle 0,5 Partie B laurylsulfate de sodium 1,50 ascide ascorbique 2,0 PEG-8 (CTFA) 60,0 phosphate de sodium séché 0,75 EDTA 0,5 acide sorbique 0,5 gomme xanthique (USP) 3,25 eau purifiée (USP)- q s 500, 00 La crème est préparée par mélange des constituants de la partie A et chauffage à une température de 70 C L'agitation se poursuit jusqu'à ce que la totalité des solides soit mélangée Dans un récipient indépendant, les constituants de la partie B sont mélangés et chauffés à 70 C sous agitation continue, jusqu'à ce que la totalité des solides sont 25 dissous La partie B est mélangée dans la partie A et l'agitation se poursuit tout en maintenant le mélange à une température de 70 C, jusqu'à ce que les deux parties A et B soient soigneusement mélangées. La crème résultante est refroidie à la température de conditionnement et conditionnée. EXEMPLE 4 Une composition de bâton convenable est préparée à partir des constituants suivants: grammes Syncrowax HGL-C (Croda) 45,0 Syncrowax ERL- C (Croda) 15,0 Petrolatum 310,0 huile minérale (USP) 120,0 acide salicylique 0,5 gallate de propyle 0,05 BHT 0,25 palmitate d'ascorbyle 0,5 laurylsulfate de sodium 2,5 acide ascorbique 0, 25 anthraline 5,75 eau purifiée (USP) 4,0 Le laurylsulfate de sodium et l'acide ascorbique sont dissous dans 15 l'eau et additionnés au reste des constituants qui sont prémélangés à C puis refroidis à 75 C La composition est alors versée dans des moules et on laisse refroidir et prendre en masse, puis on conditionne. EXEMPLE 5 Une composition de baume convenable est préparée à partir de la 20 formule suivante: grammes alcool cétostéarylique 280,0 paraffine douce blanche 500,0 paraffine liquide 200,0 laurylsulfate de sodium 5,0 acide salicylique 2,0 palmitate d'ascorbyle D 1,0 BHA 0,5 EDTA 0,05 acide ascorbique 0,05 anthraline 11,5 eau purifiée (USP) 4,00 Tous les constituants à l'exception de l'anthraline sont vigoureusement mélangés dans l'eau à 75 C jusqu'à ce que la formation de bulles soit interrompue L'anthraline est alors ajoutée et l'agitation se poursuit pendant 30 minutes supplémentaires La composition est refroidie à 55 C et conditionnée. Les exemples 6 et 7 décrivent deux autres compositions de gel qui peuvent être préparées par la méthode décrite dans l'exemple 1 et sont extrêmement stables dans les conditions de stockage de longue durée. EXEMPLE 6 15 20 25 30 Partie A anthraline. isoceteth-20 (CTFA). oleth-2 (CTFA). huile minérale (USP). gallate de propyle Bl T. acide salicylique. palmitate d'ascorbyle Partie B PEG-8 (CTFA). sorbitol (solution à 70 %). EDTA acide citrique. laurylsulfate de sodium À eau purifiée (USP) q s. EXEMPLE 7 Partie A anthraline. isoceteth-20 (CTFA) oleth-2 (CTFA) huile minérale (USP). gallate de propyle BHT acide salicylique. palmitate d'ascorbyle grammes 11,5 ,0 60,0 165,0 0,1 1,0 2,0 1,0 ,0 20,0 0,2 5,5 5,0 1000,0 grammes ,5 200,0 60,0 160,0 0,5 2,0 2,0 1,0 2 47725 Partie B PEG-8 (CTFA) 50,0 À sorbitol (solution à 70 %) 20,0 À acide ascorbique 10,0 bisulfite de sodium 1,0 À EDTA 1,0 À laurylsulfate de sodium 5,0 À eau purifiée (USP) q s 1000,0 Quoique les compositions d'anthraline de la présente invention soient capables d'être formulées et utilisées sous forme de crème, gel, baume ou bâton, on préfère pour chacune des applications les formes de gel ou de crème. Bien entendu la présente invention n'est pas limitée aux modes de réalisation décrits et représentés, mais elle est susceptible de nom15 breuses variantes accessibles à l'homme de l'art sans que l'on ne s'écarte de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1. Composition acceptable du point de vue pharmaceutique, destinée à un traitement topique du psoriasis et contenant de l'eau, un anti-oxydant soluble dans l'huile et de l'anthraline en une quantité suffisante pour assurer une action anti-psoriasis, l'amélioration consistant à introduire dans ladite composition un agent tensio-actif anionique hydrosoluble, stable vis-à-vis des acides, en une quantité suffisante pour stabiliser l'anthraline. 2. La composition selon la revendication 1, caractérisée en ce 10 que l'agent tensio-actif est stable à un p H inférieur ou égal à environ 5,3. 3. La composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent tensio-actif est stable à un p H inférieur ou égal à 4 environ. 4 La composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent tensio-actif est stable à un p H compris entre 3 et 4. 5. La composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent tensio-actif est stable à un p H d'environ 3,2. 6. La composition selon l'une quelconque des revendications 2, 3, 20 4 ou 5, comprenant en outre de l'anthraline en une proportion d'environ 0,5 % à 5 % en poids environ et ledit agent tensio-actif étant présent en une quantité de l'ordre de 0,05 % à environ 10 % en poids, ce pourcentage pondéral étant exprimé par rapport au poids total de la composition. 7. La composition selon la revendication 2, 3, 4 ou 5, caractéri25 sée en ce qu'elle contient de l'anthraline en une proportion d'environ 0,1 % à environ 3,0 % en poids et ledit agent tensio-actif en une proportion de l'ordre de 0,1 % à environ 5,0 % en poids, ce pourcentage pondéral étant exprimé par rapport au poids total de la composition. 8. La composition selon la revendication 2, 3, 4 ou 5, caracté30 risée en ce qu'elle contient de l'anthraline en une proportion d'environ 0,5 % à environ 2,0 % en poids et ledit agent tensio-actif en une proportion de l'ordre de 0,3 % à environ 1,0 % en poids, ce pourcentage pondéral étant exprimé par rapport au poids total de la composition. 9. La composition selon l'une quelconque des revendications 2, 3, 35 4 ou 5, caractérisée en ce qu'elle contient d'environ 0,1 % à environ 3,0 % en poids d'anthraline et en ce que l'agent tensio-actif est choisi dans le groupe comprenant les sulfates d'alkyle, sulfonates d'alkyle, benzènesulfonates d'alkyle, acides gras sulfonylés, phosphates d'alkyle, sulfosuccinate de dioctyle, iséthionates, alkyl-éther-sulfates, méthylsarcosines et agents tensio-actifs anioniques non saponifiés du même type, ledit pourcentage pondéral étant exprimé par rapport au poids total de la composition. 10 La composition selon l'une quelconque des revendications 2, 3, 4 ou 5, caractérisée en ce qu'elle contient d'environ 0,5 % à environ 2,0 % en poids d'anthraline et en ce que l'agent tensio-actif est choisi dans le groupe comprenant les sulfates d'alkyle, sulfonates d'alkyle, benzênesulfonates d'alkyle, acides gras sulfonylés, phosphates d'alkyle, 10 sulfosuccinate de dioctyle, iséthionates, alkyl-éther-sulfates, méthylsarcosines et agents tensio-actifs anioniques non saponifiés du même type, ledit pourcentage pondéral étant exprimé par rapport au poids total de la composition. 11. La composition selon l'une quelconque des revendications 2, 3, 15 4 ou 5, caractérisée en ce qu'elle contient d'environ 0,1 % à environ ,0 % en poids d'anthraline et en ce que l'agent tensio-actif est en une proportion d'environ 0,05 % à 10,0 % en poids et est choisi dans le groupe comprenant les sulfates d'alkyle, sulfonates d'alkyle, benzênesulfonates d'alkyle, acides gras sulfonylés, phosphates d'alkyle, sulfosuccinate de 20 dioctyle, iséthionates, alkyl-éther-sulfates, méthylsarcosines et agents tensio-actifs anioniques non saponifiés du même type, ledit pourcentage pondéral étant exprimé par rapport au poids total de la composition 12. La composition selon l'une quelconque des revendications 2, 3, 4 ou 5, caractérisée en ce qu'elle contient d'environ 0,1 % à environ 3,0 % en poids d'anthraline et en ce que l'agent tensio-actif est en une proportion d'environ 0,1 % à 5,0 % en poids et est choisi dans le groupe comprenant les sulfates d'alkyle, sulfonates d'alkyle, benzènesulfonates d'alkyle, acides gras sulfonylés, phosphates d'alkyle, sulfosuccinate de dioctyle, iséthionates, alkyl-éther-sulfates, méthylsarcosines et agents 30 tensio-actifs anioniques non saponifiés du même type, ledit pourcentage pondéral étant exprimé par rapport au poids total de la composition. 13. La composition selon l'une quelconque des revendications 2, 3, 4 ou 5, caractérisée en ce qu'elle contient d'environ 0,5 % à environ 2,0 % en poids d'anthraline et en ce que l'agent tensio-actif est en une 35 proportion d'environ 0,3 % à 1,0 % en poids et est choisi dans le groupe comprenant les sulfates d'alkyle, sulfonates d'alkyle, benzénesulfonates d'alkyle, acides gras sulfonylés, phosphates d'alkyle, sulfosuccinate de dioctyle, iséthionates, alkyl-éther-sulfates, méthylsarcosines et agents tensio-actifs anioniques non saponifiés du même type, ledit pourcentage pondérai étant exprimé par rapport au poids total de la composition. 14. La composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que ledit agent tensio-actif est le laurylsulfate de sodium. 15 La composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que ladite composition est une émulsion huile dans l'eau et ce que ladite émulsion ne contient pas d'anti-oxydant dans la phase aqueuse. 16. La composition selon l'une quelconque des revendications 1 à , caractérisée en ce qu'elle est sous forme solide. 17 La composition selon l'une quelconque des revendications 1 à , caractérisée en ce qu'elle est sous forme de crème. 18. La composition selon l'une quelconque des revendications 1 à , caractérisée en ce qu'elle est sous forme de gel. 19. La composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 15, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de baume. 20. La composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la composition est une émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile et en ce que la phase huileuse contient une proportion d'anti-oxydant soluble dans l'huile suffisante pour augmenter la stabilité de l'an20 thraline. 21. La composition selon la revendication 20, caractérisée en ce que ladite composition est une émulsion eau-dans-huile. 22. La composition selon la revendication 20, caractérisée en ce que la composition contient une quantité d'agent anti-oxydant hydroso25 luble dans la phase aqueuse suffisante pour augmenter la stabilité de l'anthraline. 23. La composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent tensio-actif est un mélange de deux ou plusieurs agents tensio-actifs anioniques convenables. 24 Un procédé pour augmenter la stabilité de compositions contenant de l'anthraline consistant à ajouter à ladite composition une quantité d'un agent tensio-actif anionique hydrosoluble, stable vis-àvis des acides, suffisant pour stabiliser ladite anthraline. 25. Le procédé selon la revendication 24, qui comprend en outre 35 l'ajustement du p H desdites compositions à un p H de 5,3 ou inférieur. 26. Le procédé selon la revendication 24, qui comprend en outre l'addition auxdites compositions d'un anti-oxydant soluble dans l'huile lorsque l'émulsion contient une phase huileuse. 27. Le procédé selon la revendication 26, qui consiste à ajouter un antioxydant hydrosoluble à ladite composition.