Brevet FR2537438A1 — publié le 19840615

-1 253743 e La présente invention a pour objet une nouvelle com- position stable pour corticothérapie locale susceptible de contenir à l'état solubilisé, un pourcentage élevé en hydro- cortisone, permettant d'éviter les contre-indications généra- lement rencontrées par l'usage prolongé des compositions à base d'hydrocortisone. L'utilisation abusive et surtout prolongée de lotions, pommades, crèmes ou onguents à base d'hydrocortisone n'est pas sans présenter certains effets secondaires susceptibles de provoquer, à la longue, une véritable atrophie irréversible de la peau. Les compositions actuelles sont généralement dosées en hydrocortisone à un pourcentage inférieur à environ 2 % et de préférence de l'ordre de 1 %. Des compositions de concentration beaucoup plus faible de l'ordre de 0,1 % peuvent être utilisées en vue notamment d'éviter les inconvénients des compositions à plus forte con- centration, mais dans ce cas la durée du traitement est plus longue et par conséquent nécessite une surveillance médicale suivie. En vue de réduire la durée du traitement et donc d'éviter les effets secondaires, des compositions sous forme de dispersion ont également été proposées. Ces compositions, si elles permettent de conduire à des concentrations élevées en hydrocortisone, ont néanmoins une efficacité moins bonne du fait d'un manque de pénétration sur les zones de peau à traiter. Par ailleurs, on a également noté que ces compositions se conservaient mal au stockage, l'hydrocortisone se dégradant dans le temps ce qui diminue d'autant leur activité. Il n'a pas été possible jusqu'à présent de mettre au point descompositions stables pour corticothérapie locale, susceptibles de contenir de l'hydrocortisone à forte concen- tration, permettant d'en assurer une bonne pénétration et ainsi réduire les temps de traitement et éviter une atrophie irré- versible de la peau. Ce problème est résolu selon l'invention par l'utili- sation de nouveaux agents solubilisants de l'hydrocortisone capables d'en solubiliser une quantité supérieure ou égale à 2 %. Par ailleurs les essais de conservation-des compositions -2- selon l'invention se sont montrés en tout point excellents, le taux de dégradation après une période de deux mois à tem- pérature ambiante étant inférieur à 5 % La présente invention a pour objet une composition stable pour corticothérapie locale à base d'hydrocortisone con- tenant, à l'état solubilisé, l'hydrocortisone dans au moins un agent solubilisant pris dans le groupe constitué par: (i) le caprolactame en solution à au moins 30 % en poids dans un alcool aliphatique ayant de 2 à 12 ? s me decroe (ii) le chlorure de 2isostéaryl 1-hydroxyéthyl 1-benzylimidazolinium en solution à au moins 25 % en poids dans l'eau. et (iii) les alcoylphénols polyglycérolés correspon- dant à la formule suivante: R-0 O C 2 H 3 (CH 2 OH)-O 1 H dans laquelle: R représente un radical octylphényl ou nonylphényl et n est un nombre entier de 4 à 10 de préférence 6. Parmi les alcools aliphatiques ayant de 2 à 12 atomes de carbone susceptibles de conduire aux solutions de caprolac- tame, on peut en particulier mentionner l'éthanol, l'isopropanol, le butanol, l'heptanol et le dodécanolo Les solutions sont de préférence des solutions à 40 et % en poids de caprolactame et les alcools préférés sont l'étha- nol et le dodécanol. Une solution à 70 % en poids de caprolactame dans l'éthanol permet de solubiliser jusqu'à 12 % en poids d'hydro- cortisone et d'en assurer une bonne conservation dans le temps, le taux de dégradation après deux mois à température ambiante, mesuré par HPLC, n'étant que de 2,3 %. Une solution à 40 % en poids de caprolactame dans le dodécanol permet de solubiliser jusqu'à 5,5 % en poids d'hydro- cortisone, le taux de dégradation après deux mois à température ambiante, mesuré dans les mêmes conditions que ci-dessus, s'est révélé être de l'ordre de 5 % seulement. Les essais effectués à l'aide d'autres lactames tels que le caprylolactame ou le laurinolactame se sont montrés nettement inférieurs à ceux observés avec le caprolactame, quelle que soit la nature de l'alcool de solubilisation utilisé et ceci tant au point de vue du taux de solubilisation que de la con- servation de l'hydrocortisone dans le temps. Le chlorure de 2-isostéaryl 1-hydroxyéthyl 1-benzyl- imidazolinium est un liquide visqueux jaune correspondant à la formule suivante: C 2 H 4 OH 2 465 C 1 i CH 2 \ CH 2-C 6 H 5 CH C C o H (iso) 72 6 18 37 (i I' il ' CH N et présentant les caractéristiques suivantes poids moléculaire: 478 densité relative ( 25 C): 0,99 p H solution aqueuse 5 %: 5-7 Les solutions aqueuses en chlorure de 2-isostéaryl 1-hydroxyéthyl 1-benzylimidazolinium susceptibles d'être uti- lisées selon l'invention ne sont généralement pas supérieures à % en poids et de préférence comprises entre 35 et 75 %. Des solutions comprises entre 25 % et 90 % permettent de solubiliser de 2 % à 7 % en poids d'hydrocortisone, le taux de dégradation de l'hydrocortisone après deux mois à température ambiante, mesuré par HPLC, étant inférieur à 5 %. Parmi les alcoylphénols polyglycérolés on utilise de préférence selon l'invention, soit l'octylphényléther de poly- glycérol à 6 moles de glycérol (n = 6) (liquide visqueux, soluble dans l'eau et présentant un point de trouble à 0,5 % dans l'eau salée à 5 % de 63 C) soit le nonylphényléther de polyglycérol à 6 moles de glycérol (n = 6) (liquide visqueux, soluble dans l'eau et présentant un point de trouble à 0,5 % dans l'eau à 64 C)o Ces alcoylphénols polyglycérolés permettent de solu- biliser jusqu'à 2 % en poids d'hydrocortisone et d'en assurer une excellente conservation dans le temps, le taux de dégradation après deux mois à température ambiante étantfinférieur à 5 %, mesuré par HPLC. La concentration en hydrocortisone des compositions selon l'invention pour corticothérapie locale n'est igénéralement pas supérieure à 12 %, selon l'agent solubilisant utilisé, mais est de préférence entre 0,01 et 5 % et plus particulièrement entre 0,5 et 4 % en poids par rapport au poids total de la compo- sition. -3- -4 2537438 Selon l'invention l'agent solubilisant de l'hydro- cortisone tel que défini ci-dessus représente de 8 à 98 % en poids du poids total de la composition. Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous diverses formes, notamment sous forme de lotions, de shampooings, de pommades ou de gels et sont destinées à traiter toutes les affections relevant de la corticothérapie locale. Les lotions sont essentiellement constituées par l'agent solubilisant éventuellement additionné d'additifs con- ventionnels pour ce type de préparation. Les gels sont obtenus à l'aide d'agents gélifiants tels que silice, dérivés de cellulose, polymères carboxyvinyliques (Carbopols), gomme d'origine naturelle ou synthétique etc utilisés à une concentration susceptible de varier entre 0,5 et 15 % par rapport au poids total de la composition. Les pommades sont des compositions anhydres à base par exemple de vaseline, d'huile de paraffine et/ou de cires. Les compositions selon l'invention sont tout particu- lièrement indiquées dans le traitement des eczémas, des érythro- dermies eczémateuses ou psoriasiques, des lésions prurigineuses du lupus érythémateux chronique, du psoriasis et du parapsoriaris en plaques, des cicatrices hyperthrophiques, des érythèmes solaires ou radiothérapiques. Ces traitements nécessitent une application en moyenne deux fois par jour en massant éventuellement afin de faciliter la pénétration. On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples des compositions selon l'invention. -5 2537438 EXEMPLE A Gel pour corticothérapie locale -caprolactame en solution à 50 % dans l'éthanol 95 g hydrocortisone 3 g Acétate d'hydroxypropylcellulose 2 g EXEMPLE B Lotion pour corticothérapie locale -chlorure de 2-isostéaryl 1hydroxyéthyl 1-benzylimidazolinium 45 g (matière active) hydrocortisone 3 g eau q s p 100 g EXEMPLE C Pommade pour corticothérapie locale hydrocortisone 2,5 g caprolactame en solution à 50 % dans l'éthanol 50,5 g glycérides d'acides gras en C 12 C 18 polyoxyéthylénés 30 g miglyol 17 g EXEMPLE D Lotion pour corticothérapie locale caprolactame en solution à 50 % dans l'éthanol 92 g hydrocortisone 3,5 g glycérine 4,5 g EXEMPLE E Shampooing pour corticothérapie du cuir chevelu alcoylphénol polyglycérolé de formule: R O C 2 H 3 (CH 2 OH)O 3 H R = nonylphényl 50 g propylèneglycol * 20 g éthanol absolu 20 g hydrocortisone 1,5 g eau q s p O100 g -6 2537438 Dans cet exemple l'alcoylphénol polyglycérolé peut être remplacé par le même composé dans lequel R = octylphényl. Les compositions A à E ci-dessus sont stables en stockage. On a observé une bonne pénétration ainsi qu'une bonne tolérance. Par rapport aux conditions usuelles à base d'hydrocor- tisone les temps de traitement ont pu être réduits de façon appréciable, évitant ainsi un usage prolongé et les risques d'atrophie cutanée. -7 2537438 REVENDICATIONS 1 Composition stable pour corticothérapie locale à base d'hydrocortisone, caractérisée par le fait qu'elle contient, à l'état solubilisé, de l'hydrocortisone dans au moins un agent solubilisant pris dans le groupe constitué par: (i) le caprolactame en solution à au moins 30 % en poids dans un alcool aliphatique ayant de 2 à 12 atomes de carbone, (ii) le chlorure de 2-isostéaryl 1-hydroxyéthyl 1-benzylimidazolinium en solution à au moins % en poids dans l'eau, et (iii) les alcoylphénols polyglycérolés correspondant à la formule suivante: R O E C 2 H 3 (CH 20 H)O N H dans laquelle: R représente un radical octylphényl ou nonylphényl et n est un nombre entier de 4 à 10, de préférence 6. 2 composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que la concentration en hydrocortisone n'est pas supérieure à 12 % et est comprise de préférence entre 0,01 et % et plus particulièrement entre 0,5 et 4 % en poids par rapport au poids total de la composition. 3 Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que l'agent solubilisant de l'hydrocortïsone représente de 8 à 98 % en poids du poids total de la composition. 4 Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le caprolactame est en solution dans un alcool pris dans le groupe constitué par l'éthanol, l'isopropanol, le butanol, l'heptanol et le dodécanol. composition selon la revendication 4, caractérisée par le fait que la solution de caprolactame est une solution comprise entre 40 et 70 % en poids. 6 Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que la solution aqueuse de chlorure de 2-isostéaryl 1-hydroxyéthyl 1benzylimidazolinium est une solution comprise entre 25 et 90 % en poids. -8- 7 Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que les alcoylphénols polyglycérolés sont soit l'octylphényléther de polyglycérol à 6 moles de glycérol soit le nonylphényléther de polyglycérol à 6 moles de glycérol o 8 Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme d'unelotion, d'un shampooing, d'une pommade ou d'un gel.