Brevet FR2548186A1 — publié le 19850104

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du thiophtalide et de l'isobenzofuranethione portant en position 3 un groupe aminé, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Ces nouveaux dérivés répondent plus précisément à la formule générale dans laquelle - le couple (X, A) prend la valeur (O, S) ou (S, O) - l'ensemble (R, R1, R2) prend l'une quelconque des valeurs suivantes (H, H, H), (H, atome d'halogène, H), (H, groupe alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone, H), (H, OH, H), (H, OCH2, H), (OCH3, OCH3, OCH3), (OCH3, OCH3, H) ;R et R1 pouvant en outre former conjointement la channe auquel cas R2 = H et R1 et R2 pou vant en outre former conjointement la chaîne CH=CH-CH=CH, auquel cas R=H - l'ensemble (R3, R4, R5) prend l'une quelconque des valeurs suivantes (H, H, H), (groupe alkyle linéaire de 1 à 3 atomes de carbone, H, H), (H, CH3, CH3), (H, , H), (, H, H) ; et - le couple (R6, R7) prend l'une quelconque des valeurs suivantes (groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone), (méthyle, benzyle) (méthyle, phénéthyle), R6 et R7 pouvant en outre former conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical pyrrolidino, pipéridino ou morpholino. Nous noterons ici que dans les cas où l'ensemble (R3, R4, R5) prend la valeur (H, #, H), les dérivés (I) correspondants possèdent deux carbones asymétriques et sont par conséquent constitués d'un mélange de quatre diastéréoisomères. Dans certains cas, les couples de diastéréoisomères ont pu être séparés par chromatographie sur colonne de silice (chromatographie liquide à moyenne pression - M.P.L.C.). Dans ce qui suit, le couple de diastéréoisomères le moins polaire sera qualifiépar le symbole et le plus polaire par le symbole z . Bien entendu, la présente invention s'étend à ces couples. La présente invention s'étend par ailleurs aux sels d'addition d'acide des dérivés (I), cet acide pouvant être minéral tel que l'acide chlorhydrique ou organique tel que l'acide oxalique. Parmi les dérivés (I) désignés ci-dessus, une classe particulièrement intéressante est celle pour laquelle le couple (X, A) prend la valeur (O, S) et l'ensemble (R3, R4, R5) prend la valeur (H, H, H). La présente invention a en outre pour objet un procédé de préparation des dérivés (I), procédé qui consiste à traiter les composés de formule dans laquelle X, A, R, R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I), respectivement par les composés de formule dans lesquelles R6, R7 ont les mêmes significations que dans la formule (I), R8 représente un atome d'hydrogène ou un noyau phényle et Y i désigne l'ion Cl e ou Br e ou le groupe CF3COO z , , en présence de n butyl lithium, de préférence dans un solvant tel que le T.H.F., sous atmosphère d'argon ou d'azote et en présence éventuelle d'une base organique encombrée telle que la N, N-diisopropylamine ou la tétraméthyl-2,2,6,6 pipéridine. Les composés (II) sont obtenus par différents procédés selon la signification de l'ensemble (R, R1, R2). Ainsi A/ Les composés (II) de structure particulière dans laquelle R3 a les mêmes significations que dans la formule (I), et l'ensemble (R', R', R',) prend l'une quelconque des valeurs suivantes : (H, H, H), (H, halogène, H), (H, OCH3, H), pouvant en outre former conjointement (H, -N oCH3 H),(H, OH, H), la chaine O~ CH2- 0 auquel R' et R'1 cas R2 = H et R'1 et R'2 pouvant en outre former conjointement une chaîne CH=CH-CH=CH, auquel cas R' = H, sont obtenus par action du thioacétate de potassium (CH3COSK), en solution dans le N,N-diméthylacétamide (DMA), sous atmosphère d'argon ou d'azote, sur les composés connus de formule dans laquelle R3, R', R' 1 et R'2 ont les mêmes significations que dans la formule (IIa). B/ Les composés (II) de structure particulière dans laquelle R3 a les mêmes significations que dans la formule (I) et Rg représente un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe benzyle sont obtenus par action des halogénures de formule R9 - Z (y) dans laquelle Rg a les mêmes significations que dans la formule (IIb) et Z représente l'atome de chlore ou de brome, de préférence dans un solvant aprotique tel que l'acétonitrile, le DMF ou l'acétone, en présence du carbonate de sodium ou de potassium, respectivement sur les composés (II) de structure particulière dans laquelle R3 a les mêmes significations que dans la formule (I), et préparés selon le procédé A/ précédent. C/ Les composés (II) de structure particulière : dans laquelle R3 a les mêmes significations que dans la formule (I) et l'en- semble (R", R"1, R"2) prend l'une quelconque des valeurs suivantes : (H, F, H), (CH30, CH30, H), (CH30, CH30, CH30), R" et R"1 pouvant en outre former conjointement la chaine auquel cas R"2 = H, sont obtenus par une synthèse en deux étapes à partir des composés de formule dans laquelle R3, R", R"1 et R"2 ont les mêmes significations que dans la formule (IId), et qui consiste à traiter les composés (VI) par NaOH 1 N au reflux, puis à traiter les composés intermédiaires obtenus (non purifiés) par un agent acide tel que l'acide chlorhydrique 1N ou l'acide paratoluènesulfonique, de préférence, au reflux dans le chloroforme. Les composés (VI) sont obtenus par action du thioacétate de potassium (CH3COSK) sur les composés de formule dans laquelle R3, R", R"1 et R"2 ont les mêmes significations que dans la formule (VI). Les composés (VII) sont quant à eux obtenus par action du chloroformiate d'éthyle et du n butyl lithium sur les composés de formule dans laquelle R3, R", 1 et R"2 ont les mêmes significations que dans la formule (VII). D/ Les composés (II) de structure particuliere dans laquelle R3, R, R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I) sont obtenus par action du pentasulfure de sodium (P2S5) en milieu aprotique tel que le toluène de préférence, sur les composés connus de formule dans laquelle R3, R, R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (IIe). Par ailleurs, les composés (III) de structure particulière : dans laquelle R6, R7 et R8 ont les mêmes significations que dans la formule (III) sont obtenus par action de l'anhydride trifluoroacétique en solution dans un solvant aprotique tel que de préférence le chlorure de méthylène sur les composés de formule dans laquelle R6, R7 et R8 ont les mêmes significations que dans la formule (IIIb). Les composés (III) de structure particulière dans laquelle R6, R7, R8 ont les mêmes significations que dans la formule (III) et Z représente les ions Cl # ou ou Br 0 sont obtenus en traitant les composés (IX), en solution dans éther éthylique, par le chlorure ou le bromure d'acétyle. Enfin les composés (IIIa) sont quant à eux obtenus par une synthèse en deux stades à partir des composés de formule dans laquelle R6 et R7 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et qui consiste à traiter les composés (X) par l'oxychlorure de phosphore (POCl3) puis par l'acide perchlorique. Les sels d'addition des dérivés (I) avec des acides organiques ou minéraux sont obtenus selon les méthodes classiques de préparation des sels. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple non limitatifs pour illustrer l'invention. Exemple 1 : N,N-diméthylaminométhyl-3 thiophtalide (I) Numéro de code : 1 A une solution refroidie à - 780 C, sous atmosphère d'azote ou d'argon, de 1,5 g de thiophtalide (II) dans 20 ml de THF, on ajoute en 10 minutes une solution de 6,4 ml de n butyl lithium (1,55 N dans l'hexane), on laisse 15 minutes à - 780 C puis ajoute une solution de 1,7 g de trifluoroacétate de N,N-diméthylméthylène imonium (III) dans 30 ml de THF, laisse à - 780 C pendant 30 minutes puis dilue par de l'eau acidulée glacée, lave à l'éther, basifie à l'aide de carbonate de potassium, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium (ou de magnésium de préférence), filtre, évapore le filtrat et cristallise le produit brut dans le pentane. On obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 85 %. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés (I) de numéros de code 2 à 28 figurant dans le tableau Exemple 2 : N-pyrrolidinométhyl-3 thiophtalide, chlorhydrate (I) Numéro de code : 6 A une solution refroidie à 0 C de 8,5 ml de N,N-diisopropylamine (ou de 10,2 ml de tétraméthyl-2,2,6,6 pipéridine) dans 40 ml de THF, on ajoute 39 ml de n butyl lithium (1,55 N dans l'hexane). Puis cette solution est ajoutée lentement à une solution refroidie entre - 900 C et - 950 C, sous atmosphère d'argon ou d'azote, de 9 g de thiophtalide (II) dans 120 ml de THF on laisse 30 minutes à - 900 C, puis on ajoute une solution de 14,3 g de chlorure de pyrrolidinométhylène-imonium (III) dans 150 ml de THF.On laisse en contact pendant 30 minutes1 puis on jette dans de l'eau glacée acidulée, lave à l'éther, basifie à l'aide de carbonate de potassium, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium (ou de magnésium), filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidue sur colonne de silice (M.P.L,C. éluant : chlorure de méthylène). Le produit élué est dissous dans de l'éthanol et à la solution obtenue on ajoute de l'éthanol chlorhydrique (L6 N), puis dilue par l'éther et filtre le précipité obtenu. On obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 9 %. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés 1 à 5 et 7 à 28 figurant dans le tableau I. Exemple 3 : [N,N-diméthylamino-1 méthyl-1) éthyl-3] thiophtalide, chlorhydrate (I) Numéro de code : 29 A une solution refroidie à 0 C de 6 ml de tétraméthyl-2,2,6,6 pipéridine dans 120 ml de THF, on ajoute 23,6 ml de n butyl lithium (1,55 N dans l'hexane). Cette solution est ensuite ajoutée à une solution, sous atmosphère d'argon ou d'azote et refroidie à - 900 C, de 5 g de thiophtalide (II) dans 100 ml de THF et 5 ml de HMPA (hexaméthylènephosphoramide).On laisse 30 minutes à - 900 C puis ajoute 6,5 g de perchlorate de N,N-diméthyl isopropylidène-imonium (IIIa). Puis onlaisse revenir à - 500 C, laisse 2 heures à cette température, refroidit à - 700 C et hydrolyse à l'aide d'eau acidulée glacée, lave à l'éther, basifie à l'aide de bicarbonate de sodium, extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium (ou de magnésium), filtre, évapore le filtrat, chromatographie le résidu sur colonne de silice (M.P.L.C. - éluant = mélange heptane 70 % - acétate d'éthyle 30 %). Le produit élué est dissous dans l'éthanol et on ajoute de l'éthanol chlorhydrique (-6N). On dilue à l'éther et filtre le précipité obtenu. On obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 36 %. Exemple 4 : thiophtalide (II) On chauffe à 1500 C pendant 30 minutes, sous atmosphère d'argon, un mélange de 100 g de phtalide (IV) et de 97 g de thioacétate de potassium dans 250 ml de N,N-diméthylacétamide (DMA). Après refroidissement, on dilue à l'aide de chlorure de méthylène, lave au bicarbonate de sodium, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium (ou de magnésium), filtre, évapore le filtrat et distille le résidu (Eb1 mmHg : 1100 C), le produit obtenu cristallisant ensuite (Point de fusion : 580 C). On obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 80 %. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les autres composés (II) de structure particulière (IIa) nécessaires à la synthèse des composés (I) et notamment les composés nouveaux suivants - chloro-6 thiophtalide Point de fusion : 890 C Formule brute : C8H5CIOS Poids moléculaire : 184,64 - méthoxy-6 thiophtalide Formule brute : C9H802S Poids moléculaire : 180,22 . Spectre de RMN (CDCl3) # ppm = 7,0 à 7,5, m (3 H benzéniques) 4,40, s (S-CH2) ; 3,85, # (CH3O). - N,N-diméthylamino-6 thiophtalide : Point de fusion : 1160 C . Formule brute : C10H1 1NOS Poids moléculaire : 193,26 - méthylènedioxy-6,7 thiophtalide Point de fusion : 1870 C Formule brute : C9H6O3S Poids moléculaire : 194,20 - hydroxy-6 thiophtalide Point de fusion : 1730 C . Formule brute : C8H602S Poids moléculaire : 166,19 - méthyl-3 thiophtalide Point d'ébullition : Eb0,5 = 120-130 C Formule brute : C9H8OS Poids moléculaire : 180,22 - éthyl-3 thiophtalide Point d'ébullition : Eb4 = 1400 C . Formule brute : C10H100S Poids moléculaire : 178,25 - n propyl-3 thiophtalide : .Formule brute : C11H12OS Poids moléculaire : 192,27 Spectre de RMN (CDCl3) # ppm = 7,2 à 7,9, m (4 protons benzé- niques) ; 4,8, m (1 H en 3) ; 0,8 à 2,5, m (CH2-CH2-CH3) - fluoro-6 thiophtalide Point de fusion : 770 C Formule brute : C8H5FOS Poids moléculaire : 168,19 Exemple 5 : benzyloxy-6 thiophtalide (IIb) On porte au reflux pendant 2 heures un mélange de 5 g dthydroxy-6 thiophtalide (IIc), obtenu par un procédé analogue à celui de l'exemple 4, de 12,4 g de carbonate de potassium et de 5,1 ml de chlorure de benzyle dans 700 ml d'acétonitrile, puis on filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éther de pétrole.On obtient ainsi 6 g (rendement : 79 %) du produit attendu. . Point de fusion : 1160 C . Formule brute : C15H1202S Poids moléculaire : 256,31 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les autres composés (IIb) nécessaires à la synthèse des composés (I) et notamment le n propyloxy-6 thiophtalide . Point de fusion : 60 C Formule brute : C1tH1202S . Poids moléculaire : 208,27 Exemple 6 : fluoro-6 thiophtalide (IId) On porte au reflux pendant 15 minutes un mélange de 18,5 g d'ester éthylique de l'acide acétyl thiométhyl-2 fluoro-5 benzoïque (VI) (obtenu selon un procédé analogue à celui de l'exemple 7), dans 323 ml de NaOH 1 N, puis on lave à l'éther, acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, filtre le précipité obtenu, le dissout dans le chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans le chloroforme, ajoute 0,2 g d'acide paratoluène sulfonique et porte le mélange au reflux en éliminant l'eau formée (Dean-Stark). Puis on lave au bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et obtient 8,5 g (rendement : 71 /0) de produit identique au fluoro-6 thiophtalide défini à l'exemple 4. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les autres thiophtalides (IId) nouveaux suivants - triméthoxy-5,6,7 thiophtalide . Point de fusion : 1340 C . Formule brute : C11H120XS . Poids moléculaire : 240,27 - diméthoxy-6,7 thiophtalide . Point de fusion : 920 C . Formule brute : C10H1003S . Poids moléculaire : 210,25 - méthylènedioxy-6,7 thiophtalide . Point de fusion : 1870 C . Formule brute: CgH603S .Poids moléculaire : 194,20 Exemple 7 : ester éthylique de l'acide acétylthiométhyl-2 diméthoxy-5,6 benzoïque (VI) On porte au reflux pendant 30 minutes un mélange de 31 g d'ester éthylique de l'acide chlorométhyl-2 diméthoxy-5,6 benzoïque (VII) et de 14,8 g de thioacétate de potassium dans 350 ml d'acétonitrile. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. Le produit brut obtenu est employé immédiatement dans la préparation du thiophtalide correspondant selon l'exemple 6. Exemple 8 : ester éthylique de l'acide chlorométhyl-2 diméthoxy-5,6 benzolque (VII Préparé selon le mode opératoire décrit dans J.O.C. 43, 2117, (1978) A une solution refroidie à - 800 C de 41,2 g de diméthoxy-3,4 N,N-diméthylbenzylamine (VIII) dans l'éther, on ajoute 142 ml de n butyl lithium (1,55 N dans l'hexane), on laisse revenir la température à 0 C puis on refroidit de nouveau à - 800 C et ajoute 51,6 ml de chloroformiate d'éthyle. Puis on laisse revenir la température à 200 C, laisse 1 heure à cette température, puis jette le mélange dans l'eau, extrait à l'éther, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. Le produit brut obtenu est chromatographié sur une colonne de silice (M.P.L.C. - éluant : mélange heptane 80 % - acétate d'éthyle 20 %). On obtient ainsi 30 g (rendement : 58 %) du produit attendu, immédiatement employé dans l'étape suivante, illustrée par l'exemple 7. Exemple 9 : thiono-1 isobenzofuranne (IIe) On porte au reflux pendant 2 heures un mélange de 53,6 g de phtalide et de 88,8 g de pentasulfure de phosphore (P2S5) dans 1000 ml de toluène. Puis on filtre à chaud, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice (MPLC i éluant : mélange n heptane 80 % acétate d'éthyle 20 %). On obtient ainsi 18,3 g (rendement : 30 %) du produit attendu dont le point de fusion est de 1140 C. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les autres composés (IIe) nécessaires à la synthèse des composés (I) Exemple 10 : trifluoroacétate du N,N-diméthylbenzylidène-imonium (IIb) A une solution de 33 ml d'anhydride trifluoroacétique dans 200 ml de chlorure de méthylène maintenue à 100 C, on ajoute lentement 67 ml d' d-N,N-diméthylamino N,N-diméthyl benzylamine (IX). Puis on laisse revenir la solution à température ambiante et évapore le filtrat. Le produit brut obtenu est employé tel quel pour la synthèse des composés (I) selon l'exemple 1 ou 2. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les autres composés (IIb) nécessaires à la synthèse des composés (I). Exemple 11 : chlorure du pipéridinométhylidène-imonium (IIIc) A une solution de 200 ml de bis pipéridinométhane (IX) dans 1000ml d'éther on ajoute lentement, sans que la température ne dépasse 20 à 250 C, 100 ml de chlorure d'acétyle. Puis on laisse 1 heure à température ambiante, puis filtre, évapore le filtrat et emploie directement le produit brut obtenu tel quel pour la synthèse des composés (I) selon l'exemple 1 ou 2. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les autres composés (IIIc) nécessaires à la synthèse des composés (I). Il est à noter que les composés (IIIc) peuvent, si on le désire, être conservés sous vide en les chauffant à 400 C dans des dessicateurs chauffants. Exemple 12 : perchlorate du N,N-diméthylisopropylidène-imonium (IIIa) On porte à 1000 C pendant 10 minutes un mélange de 9,2 g de chlorhydrate d'acide N,N-diméthylamino-2 méthyl-2 propionique (dans 46 ml d'oxychlorure de phosphore, puis on évapore I'oxychlorure de phosphore n'ayant pas réagi, reprend le résidu dans 30 ml d'eau, refroidit à 0 C et ajoute 7 ml d'acide perchlorique. On filtre le précipité obtenu et le rince sur le filtre à l'aide d'éther. On obtient ainsi 7,6 g (rendement:58 %) du composé attendu dont le point de fusion est supérieur à 2600 C. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les autres composés (IIIa) nécessaires à la synthèse des composés (I). Il est à noter que la séparation des couples de diastéréoisomères 25 et 26 répertoriés dans le tableau I ci-après, est effectuée par chromatographie MPLC sur colonne de silice, l'éluant mis en oeuvre étant le système n-heptane (80 %) / acétate d'éthyle (20 %), le couple élué en premier étant le moins polaire (25), le couple élué en second étant le plus polaire (26). TABLEAU I No. Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de A X R R1 R2 R3 R4 R5 # Forme Formule brute molé- de Code culaire fusion % C H N ( C) Cal. 54,20 5,79 5,75 1 S O H H H H H H # HCl C11H14CINOS 243,75 229 Tr. 53,91 5,90 5,87 Cal. 55,37 5,89 4,31 2 " " " " " " " " # Oxalate C15H19NO5S 325,38 162 Tr. 55,40 5,87 4.02 Cal. 60,08 7,40 4,67 3 " " " " " " " " # HCl C15H22CINOS 299,86 220 Tr. 60,03 7.45 4.64 Cal. 72,05 6,05 4,94 4 " " " " " " " " # Base C17H17NOS 283,38 94 Tr. 72,23 5,80 4,91 TABLEAU I (suite) No. Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de A X R R1 R2 R3 R4 R5 # Forme Formule brute molé- de Code culaire fusion % C H N ( C) Cal. 61,38 5,51 3,58 5 S O H H H H H H # Oxalate C20H21NO5S 391,35 172 +1% +1 % H2O Tr. 61,32 5,57 3,64 H2O Cal. 57,87 5,98 5,19 6 " " " " " " " " # HCl C13H16CINOS 269,79 250 Tr. 57,58 6,08 5,09 Cal. 55,24 6,39 4.94 7 " " " " " " " " # " C14H18CINOS 283,81 230 (suhlima- Tr. 59,22 6,25 5,16 tion) Cal. 54,63 5,64 4,90 8 " " " " " " " " # " C13H16CINO2S 285,79 218 Tr. 54,61 5,85 4,80 TABLEAU I (suite) No. Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de A X R R1 R2 R3 R4 R5 # Forme Formule brute molé- de Code culaire fusion % C H N ( C) Cal. 57,77 6,56 3.96 9 S O H H H H H H # Oxalate C17H23NO5S 353,43 143 Tr. 57,82 6,66 3,71 Cal. 47,49 4,71 5,04 10 " " " Cl " " " " # HCl C11H13Cl2NOS 278,20 258 Tr. 47,33 4.91 5.28 Cal. 56,64 5,89 5,12 11 " " " CH3C " " " " " " C12H16CINO2S 273,78 228 Tr. 52,59 6.10 5,24 Cal. 62,36 7,25 11,19 12 " " " # " " " " " Base C13H18N2OS 250,36 120 Tr. 62,56 7,45 11,15 TABLEAU I (suite) No. Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de A X R R1 R2 R3 R4 R5 # Forme Formule brute molé- de Code culaire fusion % C H N ( C) Cal. 50.08 4,90 4,87 13 S O O-CH2-C H H H H # HCl C12H14CINO3S 287,76 250 Tr. 50,16 5,04 4,93 Cal. 50,47 5,01 5,35 14 " " H F H H H H " " C11H13CIFNOS 261,74 > 260 Tr. 50,17 4,99 5.32 Cal.(*) 49.60 5.46 3.62 15 " " OCH3 OCH3 OCH3 " " " " Oxalate C16H21NO3S 387,40 208 Base C14H19NO4S 287,37 83 Tr.(*) 49.41 5.35 3.62 Cal. 50,86 5.43 5.39 16 " " H OH H " " " " HCl C11H14CINO2S 259.75 > 250 Tr. 50,61 5.62 5.25 (*) Analyse élémentaire correspondant à l'oxalate TABLEAU I (suite) No. Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de A X R R1 R2 R3 R4 R5 # Forme Formule brute molé- de Code culaire fusion % C H N ( C) Cal. 55.71 6,68 4.64 17 S O H OC3 H H H H # HCl C14H20CINO2S 301,87 212 H7n Tr. 55.91 6,99 4.63 Cal. 61.32 5.49 4,77 18 " " " CH=CH-CH=CH " " " " " C15H16CINOS 293,81 > 260 Tr. 61,06 5.38 4.85 Cal. 61,79 5,76 4,00 19 " " " OCH2# H " " " " " C18H20CINOS 349,87 228 Tr. 61,55 5.78 4.01 Cal. 51,39 5.97 4.61 20 " " OCH3 OCH3 H " " " " " C13H18CINOS 303,80 240 Base C13H17NO3S 267,34 88 Tr. 51,14 6,07 4.76 (*) Analyse élémetnaire corespondant au chlorhydrate TABLEAU I (suite) No. Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de A X R R1 R2 R3 R4 R5 # Forme Formule brute molé- de Code culaire fusion % C H N ( C) Cal. 55,91 6,26 5,34 21 S O H H H CH3 H H # HCl C12H16CINOS 275,78 216 Tr. 56,00 6,59 5.64 Cal. 57,44 6,68 5,15 22 " " " " " C2H5 " " " " C13H18CINOS 271,80 189 Tr. 57,52 6,89 5,28 Cal. 58,23 7,09 4.85 23 " " " " " C3H7 " " " HCl C14H20CINOS 288,72 230 1% H2O + 1 % H2O Tr. 58,18 7,07 5,04 Cal. 63,83 5,67 4,38 24 " " " " " # " " " HCl C17H18CINOS 319,84 190 Tr. 63,54 5,35 4,24 TABLEAU I (suite) No. Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de A X R R1 R2 R3 R4 R5 # Forme Formule brute molé- de Code culaire fusion % C H N ( C) Cal. 72,05 6,05 4.94 25 S O H H H H H H # B#se C17H17NOS 283,38 189 Tr. 72,18 6,19 4.93 Cal. 72,05 6,05 4.94 26 " " " " " " " " " B#se " " 135 Tr. 72,11 6,23 5,09 Cal. 57,63 4,84 3,95 27 " " " Cl " " " " " H#l C17H17Cl2NOS 354,29 > 260 Tr. 57,55 4,84 3,69 Cal. 54,20 5,79 5,75 28 O S H H H H H H " HCl C11H14CINOS 243,75 250 Tr. 54,01 5,97 5,87 TABLEAU I (suite) No. Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de A X R R1 R2 R3 R4 R5 # Forme Formule brute molé- de Code culaire fusion % C H N ( C) Cal.(*) 57,44 6,68 5,15 29 S O H H H H CH3 CH3 # Base C13H17NOS 235,34 68 HCl C13H18CINOS 271,80 204 Tr. (*) 57,39 6,72 5,14 Cal. Tr. Cal. Tr. Cal. Tr. (*) Analyse élémentaire correspondant au chlorhydrate Les dérivés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acide, pharmaceutiquement acceptables ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré notamment des activités sur le système nerveux central, en ;artiwii'er des activités analgésiques et anticonvulsivantes. L'activité analgésique a été mise en évidence chez la souris par administration i.p. des composés selon l'invention en utilisant le test de la phénylbenzoquinone selon le protocole décrit par E. SIEGMUND dans Proced. Soc. Exp. Biol. and Med., 95, 729, (1957). L'activité anticonvulsivante a quant à elle été mise en évidence chez la souris par le test de protection à la léthalité induite par une injection intraveineuse de 0,7 mgîkg de bicuculline selon le protocole décrit par PEREZ de la MORA dans Biochem. Pharmacol. 22, 2635, (1973). La toxicité aiguë des composés selon l'invention est évaluée par voie intrapéritonéale chez la souris selon la méthode de MILLER et TEINTER décrite dans Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57, 261, (1944). Pour illustrer l'invention, on a rassemblé dans le tableau II ci-après quelques résultats obtenus dans les tests précités avec les composés selon l'invention. TABLEAU II Composé (I) Toxicité aigué-souris ctivité analgésique Activité anticonvulsivante testé souris souris No. de code @@50@@@@@@@@@ DE50 mg/kg/i.p. DE50 mg/kg/i.p. 1 310 7,4 80 2 170 10,5 23 3 > 400 10 30 4 > 400 23 30 5 275 35 100 6 120 30 7 230 24 8 370 23 100 9 150 30 10 > 200 31 11 > 200 10 12 > 200 2 13 250 17 | 100 14 300 23 60 15 140 3 12 16 320 62 17 > 400 14,5 80 18 > 400 26 19 > 400 26 35 21 340 51 22 275 54 100 23 275 56 24 > 400 56 66 25 > 400 26 26 > 400 36 100 27 > 400 3,5 100 28- 100 20 Comme le montre le tableau II précédent, l'écart entre les doses toxiques et les doses actives permet l'emploi en thérapeutique des dérivés (I) et de leurs sels d'addition d'acides organiques ou minéraux, pharmaceutiquement acceptables. Ils seront plus précisément utilisés comme médicaments dans le doniaine du système nerveux central, notamment pour le traitement des douleurs d'origines diverses et/ou de l'épilepsie. L'invention s'étend enfin aux compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins l'un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions pourront être administrées notamment - par voie orale, sous forme de comprimés, dragées, gélules, etc... à des doses pouvant atteindre 1 g/jour de principe actif (en une ou plusieurs prises), - par voie intraveineuse ou intramusculaire, sous forme de solutés injectables, à des doses pouvant atteindre 100 mg/jour de principe actif ( en une ou plusieurs injections), ou - par voie rectale, sous forme de suppositoires, à des doses pouvant atteindre 1 g/jour de principe actif (en une ou plusieurs prises). REVENDICATIONS 1. Dérivés du thiophtalide et de l'isobenzofuranethione répondant à la formule générale dans laquelle - le couple (X, A) prend la valeur (O, S) ou (S, O) - l'ensemble (R, R1, R2) prend l'une quelconque des valeurs suivantes (H, H, H), (H, atome d'halogène, H), (H, groupe alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone, H), (H, OH, H), (H, OCH2O, H), (OCH3, OCH3, OCH3), (OCH3, OCH3, H) ;R et R1 pouvant en outre former conjointement la chaine auquel cas R2 = H et R1 et R2 pou vant en outre former conjointement la chaîne CH=CH-CH=CH, auquel cas R=H - l'ensemble (R3, R4, R5) prend l'une quelconque des valeurs suivantes (H, H, H), (groupe alkyle linéaire de 1 à 3 atomes de carbone, H, H), (H, CH3, CH3), (H, , H), (, H, H) ; et - le couple (R6, R7) prend l'une quelconque des valeurs suivantes (groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone), (méthyle, benzyle) (méthyle, phénéttyle), R6 et R7 pouvant en outre former conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical pyrrolidino, pipéridino ou morpholino, ainsi que leurs sels d'addition d'acides organiques ou minéraux. 2. Dérivés et sels selon la revendication 1, pour lesquels le couple (X, A) prend la valeur (0, S). 3. Dérivés et sels selon la revendication 2, pour lesquels les les ensembles (R3, R4, R5) et (R, R1, R2) prennent chacun la valeur (H, H, H) et NR6R7 prend l'une quelconque des valeurs suivantes : N(CM3)2, NtC2H5)2, 4.Dérivés et sels selon la revendication 2, pour lesquels l'en- semble (R3, R4, R5) prend la valeur (H, H, H), le groupe NR6R7 représente le groupe N(CH3)2 et l'ensemble (R, R1, R2) prend l'une quelconque des valeurs suivantes: (H, Cl, H), (H, CH30, H), (H, N(CH3)2, H > , (H, F, H), (OCH3, OCH3, OCH3), (H, OH, H), (H, OC3H7n, H), (H, OCH2, outre former conjointement une chaîne H), (OCH3, OCH3, O C ~ o auqual H), R et R1 pouvant en cas R2 = H et R1 et R2 pouvant en outre former conjointement une chaine CH=CH-CH=CH auquel cas R = H. 5. Médicaments notamment à action analgésique et anticonvulsivante, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, ainsi quepar leurs sels d'addition d'acide organique ou minéral, pharmaceutiquement acceptables. 6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre de principe actif, au moins l'un des médicaments selon la revendication 5, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 7. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) définie à la revendication 1, sous forme base, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter les composés de formule dans laquelle X, A, R, R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I), respectivement par les composés de formule dans lesquelles R6, R7 ont les mêmes significations que dans la formule (I), R8 représente un atome d'hydrogène ou un noyau phényle et Ye désigne l'ion ClG ou Br# ou le groupe CF3COO#, en présence de n butyl lithium. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la réaction des composés (II) avec les composés (III) ou (IIIa) est réalisée dans le THF sous atmosphère d'argon ou d'azote. 9. Procédé selon la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce que l'on opère en présence d'une base encombrée telle que la N,N-diisopropylamine ou la tétraméthyl-2,2,6,6 pipéridine. 10. A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la préparation des dérivés de formule (I), les composés de formule (II) dans laquelle le couple (X, A) prend la valeur (O, S) et R3 représente soit un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle, auquel cas l'ensemble (R, R1, R2) prend la valeur (H,H,H), soit un atome d'hydrogène, auquel cas le couple (R, R2) = (H, H) et R1 = Cl, CH30, F, N(CH3)2, OH, CH2- ou n-propyloxy, R2 = H et R et R1 représentent chacun un groupe méthoxy ou forment conjointement une chaine ou l'ensemble (R, R1, R2) = (OCH3, OCH3, OCH3)