Brevet FR2539742A1 — publié le 19840727

2539742. Dérivésaminés de la pyridazine substitués en position 6 par un hétérocycle ou un alicycle, lesdits dérivés étant actifs sur le système nerveux central. La présente invention concerne des dérivés de la pyridazine; elle concerne également un procédé de préparation desdits dérivés et les médicaments qui contiennent comme principe actif au moins un desdits dérivés. Les composés selon l'invention répondent à la formule générale: R R 1 NH-CH 2 CH 2 N O (I dans laquelle: R 1 désigne un groupe thiényle-2, thiényle-3 ou cyclohexyle; R 2 représente un groupe alkyle inférieur ( 1 à 4 atomes de carbone) La présente invention concerne également les sels d'addition que fournissent les composés (I) avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. Elle comprend également un procédé de préparation des composés de formule (I) ainsi que leur application en thérapeutique. Les composés selon l'invention sont obtenus à partir d'une chloro-3 pyridazine convenablement substituée 1 par action de l'amine H 2 N-CH 2 CH 2-C 2 selon le schéma réactionnel: R-2 -Cl + H 2 N-C 2 CH 2-N O > ( 1) La réaction entre le dérivé chloré 1 et l'amine 2 s'effectue par chauffage au sein d'un solvant convenable tel qu'un alcool, le plus souvent à température d'ébullition du solvant On 2539742. 2, effectue la réaction en présence d'un accepteur d'hydracide destiné à fixer l'acide chlorhydrique formé; le plus souvent, on utilise comme tel un excès de l'amine 2. On isole le produit (I) par dilution du mélange rtac- tionnel avec de l'eau et extraction par un solvant convenable tel que l'acétate d'éthyle ou l'éther. Les composés (I) peuvent'etre salifiés de façon habi- tuelle par action de l'acide sur une solution chaude de la base, le solvant étant choisi de façon que le sel cristallise par refroidisse- ment ou par addition d'un autre solvant. Les dérivés chlorés 1 peuvent être préparés selon des méthodes connues notamment selon le schéma réactionnel suivant: R- 2. COOR R 2 2 * H 2 H R 1 t O * > R 1 d \ / 1 N N qui consiste à condenser la cétone R 1-CO-CH 3 avec l'a-cétoacide R 2-CO-COOH pour obtenir l'acide ac-hydroxygammacétonique correspondant. Par action de l'hydrazine, ce dernier conduit à la pyridazone-3 cor- pondante qui à son tour, par action de l'oxychlorure de phosphore, fournit la chloro-3 pyridazine 1. Les exemples suivants non limitatifs sont donnés à titre d'illustration de la présente invention. Exemple 1 Morpholinoéthylamino-3 méthyl-4 (thiényl-2)-6 pyridazine, dichlorhydrate; (CM 30387) (I) R 1 7; /; R 2 = CH l 3 a) Acide h Xdroxy:2 rnethyl-2 (thénoyl-2)-3 2 ro Eanoique On neutralise 70,4 g d'acide pyruvique par une solution de potasse à 20 % en agitant et en refroidissant, puis on ajoute 101 g d'acétyl-2 thiophène On ajoute ensuite une solution de 56 g de potasse dans 1600 ml de méthanol sous agitation puis abandonne le mélange au réfrigérateur pendant 4 jours. On acidifie la solution par l'acide sulfurique 10 N jusqu'à p H 3-4 On filtre le précipité de sulfate de potassium et évapore le méthanol au bain-marie sous vide On acidifie la solution restante par l'acide sulfurique 10 N et ajoute de l'eau pour dissoudre le sulfate de potassium On extrait avec de l'éther et lave la phase éthérée deux fois avec 100 ml d'eau On extrait la solution organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de potassium à 10 % On sépare la phase aqueuse qu'on extrait avec un peu d'éther, puis on l'acidifie par addition d'acide sulfurique 10 N. L'acide attendu cristallise; on l'essore et on le lave avec un peu d'éther isopropylique On l'utilise tel quel pour l'étape suivante. b) Métyl:4 _(thiényl-2:-_ 2 Xidazone-3 On dissout 20 g de l'acide obtenu ci-dessus dans 200 ml de butanol puis on ajoute 7 g d'hydrate d'hydrazine. On porte le mélange au reflux en distillant lentement l'azéotrope butanoleau formé Lorsque la formation d'eau a cessé, on distille environ 160 ml de butanol et laisse cristalliser par refroidissement. On essore les cristaux et recristallise dans l'acide acétique Poids 14,5 g; F 236 C. c) Chloro-3 méthyl-4 (thinyl-2)-6:yridaz in On chauffe au bain-marie pendant 3 heures le mélange de 14 g de pyridazone obtenue ci-dessus et 90 ml d'oxychlorure de phosphore On verse le mélange sur la glace pilée et alcalinise par une solution de soude à 20 %. On essore le solide et recristallise dans le méthanol. Poids 10,5 g; F 146 C. d) CM 30387 On chauffe au reflux pendant 3 jours le mélange de ,11 g de chloropyridazine obtenue ci-dessus et 18,9 g de morpho- lino-2 éthylamine dans 150 ml de butanol. On verse la solution dans l'eau et alcalinise avec une solution de soude On extrait avec de l'éther, sèche sur sulfate de sodium et concentre à siccité sous vide. Le résidu cristallise et on le recristallise dans l'acétate d'éthyle Poids 9 g; F 132 C. Dichlorhydrate A la solution de 8,9 g de la base ci-dessus dans 50 ml d'isopropanol, on ajoute 5,5 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique concentré On essore le solide formé et recristallise dans l'éthanol absolu Poids 10,6 g; Fo 234 Co Exemple 2 Morpholinoéthylamino-3 méthyl-4 (thiényl-3)-6 pyridazine, dichlorhydrate; (CM 30388) (I) ' -S 1; R 2 CH 3 En opérant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant l'acétyl-2 thiophène par l'acétyl-3 thiophène, on obtient successive- ment: l'acide hydroxy-2 méthyl-2 (thénoyl-3)-6 propanoique; la méthyl-4 (thiényl-3)-6 pyridazine-3; F 246 C (acide acétique); la chloro-3 méthyl4 (thiényl-3)-6 pyridazine; F 171 C (dioxanne); le CM 30388; Base: F 56 C (acétate d'éthyle éther de pétrole) Dichlorhydrate: F 152 C (alcool absolu). 2539742. Exemple 3 Morpholinoéthvlamino-3 méthyl-4 cyclohexvl-6 pyridazine, dichlorhydrate; (CM 30390) 1) R 1; R 2 CH 3 -En opérant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant l'acétyl-2 thiophène par la cyclohexylméthylcétone, on obtient successivement l'acide hydroxy-2 méthyl-2 cyclohexyl-6 propanoique; la méthyl-4 cyclohexyl-6 pyridazone-3; F 173 C (isopropanol-éther isopropylique); la chloro-3 méthyl-4 cyclohexyl-6 pyridazine chroma- tographié sur silice en éluant avec acétate d'éthyle- hexane ( 25-75 vol/vol); : CM 30390; - Base: huile jaune Dichlorhydrate: F 2370 C (isopropanol-éther). Les produits selon l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques en vue de déterminer leur activité sur le système nerveux central On indiquera ci-après les diverses épreuves auxquelles ont été soumis les produits. I ACTIVITE ANTID Ep RESSIVE -Antagonisme de la ptôse induite par la réserpine Ce test décrit par GOURIT (Journal de Pharmacologie, Paris, 1973, 4 ( 1), 105-128) a été réalisé chez la souris femelle CDI (Charles River) pesant 20 1 g La réserpine entraîne un pt Osis 1 heure après son administration intraveineuse; certains antidépres- seurs s'opposent à ce pt 8 sis. Le protocole suivant a été choisi: Les substances à étudier ont été administrées i p. La réserpine est administrée simultanément par voie intraveineuse à la dose de 2 mg/kg 1 heure après l'administration de réserpine, on note le nombre d'animaux ne présentant pas de pt 8 sis. Ce test a été réalisé sur des lots de 10 souris, les résultats sont exprimés en pourcentage d'animaux ne présentant pas de pt 8 sis et sont la moyenne de, au moins, deux expériences. Potentialisation des "head twitches" induits par le 5-hydroxy- tryptophane Le 5-hydroxytryptophane précurseur de la 5-hydroxy- tryptamine induit chez la souris un comportement typique caractérisé par de brusques saccades des oreilles (head twitches) Les molécules qui activent la transmission sérotoninergique centrale augmentent le nombre des head twitches, alors que les antidépresseurs tricycliques sont inactifs. Au temps zéro, le produit à étudier est administré par voie intrapéritonéale puis,l heure après, une dose unique ( 200 mg/kg) de -1-5hydroxytryptophane en suspension dans l'eau distillée est administrée à son tour par la mÈme voie Chaque animal (souris femelle CD 1 Charles River pesant de 22 à 24 g) est immédia- tement placé dans un bécher cylindrique en verre On compte durant min le nombre de head twitches. Pour chaque dose du produit à tester, on opère sur des lots de 10 animaux en comparaison avec un lot témoin qui ne reçoivent que le véhicule. Les résultats sont exprimés en % par rapport au score moyen obtenu chez les souris témoins - Mesure de l'activité MAO A in vitro L'activité inhibitrice de la monoamine oxydase A est estimée selon la méthode décrite par KAN et al (Life Sciences 26, 2165-2171, 1980) en utilisant comme source d'enzyme le striatum de rat. Après dissection, les tissus sont homogénéisés dans 16 volumes (poids par volume) de tampon phosphate glacé ( 0,1 M, p H = 7,40) Des fractions de 0, 1 ml sont incubées pendant 10 min en présence de 5-hydroxytryptamine marquée au carbone 14 (concentration finale 480/u M) et de concentrations variables du produit à tester; le volume final d'incubation est de 0,5 ml Les métabolites acides sont extraits dans 7 ml d'un mélange toluèneacétate d'éthyle 1-1 (vol/vol) puis comptés par scintillation liquide On détermine graphiquement la concentration du produit testé qui inhibe de 50 % (C.I 50) l'activité témoin. II ACTIVITE CHOLINERGIQUE Les récepteurs cholinergiques de type muscarinique peuvent etre marqués in vitro par le quinuclidinyl benzylate tritié (QNB l 3 Hl Ce marquage est réalisé selon la technique décrite par y AMAMURA et collaborateurs (Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 71, 1725-9 ( 1974). Des cerveaux de rat dont on a retiré le cervelet sont homogénéisés dans 10 volumes (poids par volume) de sucrose 0,32 M puis centrifugés à 1000 xg pendant 10 min On élimine le culot et on réhomogénéise le surnageant. Des fractions aliquotes de 0,1 ml sont incubées à 25 C pendant 1 heure dans 2 ml de tampon phosphate ( 0,05 M, p H = 7,4) contenant des concentrations variables en produit à tester et 0,05 n M de QNB l Hl. Les échantillons sont filtrés ensuite sur filtres Whatman GF/B sous léger vide puis lavés par le tampon d'incubation. La radioactivité absorbée-sur les filtres est comptée par scintilla- tion liquide. La fixation non spécifique est déterminée en présence de 100/u X d'oxotrémorine On détermine graphiquement les CI 50. Les résultats obtenus avec les produits de l'invention figurent dans le tableau ci-après. Les produits selon l'invention présentent une forte activité sur le test de la ptôse à la réserpine et sur le test d'inhibition de la monoamine oxydase, tests représentatifs d'une action antidépressive. Les résultats fortement positifs obtenus dans le test des head twitches au 5-HTP permettent d'envisager une composante sérotoninergique Par ailleurs, les résultats faibles obtenus sur le test d'activité anticholinergique permettent d'attendre l'absence - d'effets secondaires indésirables fréquents dans d'autres familles d'antidépresseurs. Les produits selon l'invention pourront donc etre utilisés en médecine humaine pour le traitemant des dépressions et états dépressifs de toute nature. Ces produits peuvent etre administrés par voie orale, par voie rectale ou par voie injectable Les compositions pharmaceu- tiques les contenant peuvent être solides ou liquides et se présenter sous forme de comprimés, gélules, granulés, suppositoires ou prépara- tions injectables. La posologie peut varier dans de larges proportions suivant le mode d'administration et suivant le type et la gravité de l'affection à traiter. Chez l'adulte, par voie orale, elle est le plus souvent comprise entre 0, 010 et 0,500 g, éventuellement répartie en plusieurs prises. A titre d'exemple, on peut indiquer la préparation galénique suivante Gélules CM 30388 100 mg Aérosil 0,5 mg Stéarate de magnésium 1,5 mg Amidon STA RX 1500 48 mg mg arniivi ( 4.1 o.' Cuf o' Oi x ú 1 o T R E V E N D I C A T I ONS 1 Dérivés aminés de la pyridazine de formule: R 2 R 1 NH-CH 2CH 2 NV} (I) dans laquelle: R 1 désigne un groupe thiényle-2, thiényle-3 ou cyclohexyle; R 2 représente un groupe alkyle inférieur ( 1 a 4 atomes de carbone), ainsi que les sels desdits dérivés avec les acides. 2 Procédé de préparation des dérivés aminés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé chloré de formule: R 2 ci sur l'amine de formule: H 2 N-CH 2-CH 2-N O la réaction étant effectuée dans un solvanttel qu'un alcool, à chaud en présence d'un accepteur d'hydracide. 3 Médicaments actifs, notamment sur le système nerveux central, caractérisés en ce qu'ils contiennent un dérivé selon la revendication 1. 4 Médicaments selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés en vue d'une administration par voie orale et qu'ils contiennent de 0,01 à 0,50 g de dérivé selon la revendication 1.