Brevet FR2539413A1 — publié le 19840720

La présente invention se rapporte à de nouveaux composés béta-bloquants à noyau carbostyril, à leurs procédés de préparation ainsi qu t à leurs applications dans le domaine thé- rapeutique, en particulier en tant que médicaments utiles dans les domaines cardio-vasculaire et ophtalmique. Les substances béta-bloquantes actuellement commer cialisées appartiennent - soit à la famille des phénylétanolamines de formule générale - soit à celle des aryloxypropanolamines de formule générale - soit à celle des carbostyriloxypropanolamines de formule generale Ces derniers composés ont fait l'objet par exemple des brevets US 4.322.425, 4.223.137, 4.072.683, 4.068.076, 4.026.897, 4.022.784, 4.022.776, décrivant des dérivés du Cartéolol, de formule Ce produit est utilisé sous forme de collyre dans le traitement du glaucome et commercialisé sous forme de comprimé dans le traitement de l'hypertension artérielle. D'autres dérivés à noyau carbostyril ont déjà été proposés, et il existe une littérature très riche à ce sujet. Cependant, les composés synthétisés restent limités dans leurs possibilités d'utilisation, soit parce que leur activité n'est pas suffisamment intense, soit parce que celle-ci ne se prolonge pas suffisamment dans le temps. La demanderesse a découvert que certaines carbostyriloximino-propanolamines dont la structure présente une différence fondamentale avec les dérivés cités plus haut, provenant de la présence d'une fonction oximino entre le noyau carbostyril et la channe latérale propanolamine, exercent de façon surprenante une activité béta-bloquante utile d'une part dans le traitement de troubles vasculaires, mais également une activité oculaire dans le traitement du glaucome. L'invention a pour objet, à titre de produit nouveau, des carbostyriloximinopropanolamines de formule générale ('S) aans laquelle - R1 est un atome d'hydrogàne, ou un radical alcoyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, - R2 est un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyloxy, aryloxy, contenant de I à 10 atomes de carbone, aliphatiques ou aromatiques, - R3 est un radical alcoyle ou arylalcoyle éventuellement substitué contenant de 2 à 30 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, aliphatiques ou aromatiques. Par radical arylalcoyle, on désigne ci-dessus des radicaux comportant de préférence de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie aliphatique, la partie aryle étant de préférence le radical phényle, par exemple radical benzyle, éventuellement substitué. Les composés A pourront être saturés en 3,4 ou comporter une double liaison à ce niveau. L'invention a également pour objet les sels d'acides thérapeutiquement acceptables de ces composés. Il s'agit dessels d'acides minéraux tels que l'acide .phosphorique ou d'acides organiques notamment monocarboxyliques ou dicarboxyliques, maléique et fumarique*par exemple. Dans le cas des polyacides, les sels peuvent être les sels correspondant à la neutralisation d'une ou plusieurs des fonctions acides. Les composés de l'invention possèdent des propriétés béta-bloquantes..Ils trouvent une application particulierement intéressante dans le traitement des troubles cardiovasculaires et dans le domaine de l'ophtalmologie. Ils peuvent être synthétisés selon divers procédés, en fonction de la nature des substituants. De manière générale, les composés de ltinvention sont obtenus à partir du dérivé acetyl-5,R1, R2, substitué correspondant (B) de formule qui est transformé en la methylcetone oxime (C) correspondante par réaction avec du chlorhydrate d'hydroxylamine selon le schéma ladite methylcetone oxime (C) étant transformée en le (car bsty-ril-5 methylcetone oxime) - 3 epoxypropane - 1,2 de formule (D) correspondant par réaction avec de l'épibromhydrine selon le schéma ledit composé (D) étant enfin soumis à réaction avec une amine R3 NH2 pour conduire aux composés de formule (A). Selon la nature des substituants R1 et R2, trois schémas de synthèse globaux peuvent être envisagés, qui englobent tous cependant le processus ci-dessus. Schéma N 1 Ce schéma est utilisé en particulier lorsque R2 est un radical alcoyloxy. Il a permis en particulier de synthétiser les composés suivants R1 R2 R3 CH3 OCH3 C(CH3)3 CH3 OCH3 CH(CH3)2 H OCH3 C(CH3)3 H OCH3 CH2-CH2-C6H3-3,4(OCH3)2 Schéma N 2 Ce schéma est utilisé en particulier lorsque R2 est hydroxy ou aryloxy. Il a permisen particulier de synthétiser les composés suivants R1 R2 R3 H OCH2C6H5 CH2CH2C6H5-3,4 (OCH3)2 dihydro-3,4 H OH C(CH3)3 H OH CH(CH3)2 H OH CH(CH3)CH2C6H5 H H OH CH2CH2C6H3-3,4(OCH3)2 - OH CH2CH2C6H5-3,4 (OCH3)2 dihydro-3,4 H H OH CH(CH3)CH2C6H5 dihydro-3,4 Schéma N 3 Il est utilisé~lorsque R1 et R2 sont tous les deux un atome d'hydrogène. Les exemples suivants décrivent la fabrication de quelques composés initiaux mentionnés dans les schémas de synthèse 1,2 et 3. A) ACETYL-5 METHOXY-8 CARBOSTYRILE (III) Dans un tricol de 21, muni d'un réfrigérant et d'une agita tion pneumatique, introduire 500 ml de disulfure de carbone. On ajoute 27g (0,15 mole) de méthoxy-8 carbostyrile, puis 32ml (0,45 mole) de chlorure d'acétyle. Refroidir le mélange à l'aide d'un bain de glace, puis addi tionner par petites portions 60g (0,45 mole) de chlorure d'alu minium. Après addition, enlever le bain de glace et chauffer à 80"C pendant 10h sous agitation. Après ce temps, laisser refroidir. Décanter le disulfure de carbone. Hydrolyser doucement en refroidissant et en agitant. Filtrer, laver à l'eau. Reprendre le solide avec du chloro forme. La phase aqueuse est extraite 3 fois au chloroforme. Rassembler les phases chloroformiques. Sécher au S04Mg, éva porer le chloroforme. Obtenir 26g (rendement 79 %). B) ACETYL-5 HYDROXY-8 CARBOSTYRILE(VII) Introduire dans un ballon d'un litre 38,5 g (0,177 M) d'acé tyl-5 méthoxy-8 carbostyrile (III). Placer le ballon sous atmosphère d'argon. Rajouter rapidement 61,37 g (0,531 M) de chlorhydrate de py ridinium sous argon. Mettre tout le montage sous argon, puis plonger le ballon dans un bain d'huile chauffé à 1900C. Maintenir à 1900C pendant 2h30 sous agitation magnétique. Additionner 500 ml d'eau, filtrer, laver à l'eau, puis au cyclohexane. Sécher. Obtenir 33,6 g(rendement 93 %). F = > 2600C C) ACETYL-5 BENZYLOXY-8 CARBOSTYRILE (VIII) Dans un ballon de 500 ml, introduire 1,4 g de NaI, 18 g (0,088 M) d'acetyl-5 hydroxy-8 carbostyrile (VII) et 5,13g (0,0434 M) de Na2C03sec (+ 20 % en exces). Solubiliser ce mélange avec une solution Acétone-Eau (200ml). Laisser agiter 1 h à 600C pour que le sel de Na se forme bien. Ajouter 10 ml (0,088 M) de chlorure de benzyle. Laisser refluer une nuit sous agitation magnétique. Evaporer à sec. Le produit benzylé cristallise dans l'eau. Filtrer, sécher. Obtenir 26 g (rendement 100 % environ). F = 17O0C. D) BENZYLOXY-8 CARBOSTYRIL-5 METHYL CETONE OXIME (IX) Dans un ballon de 250 ml, introduire 25,8 g (0,088 M) d'acé tyl-5 benzyloxy-8 carbostyril (VIII) et 12,23 g (0,176 M) de chlorhydrate d'hydroxylamine. Solubiliser le tout dans envi ron 70 ml de pyridine. Chauffer à reflux pendant 2 heures sous agitation magnétique. Refroidir. Verser ensuite le mélange réactionnel dans environ 2 1 d'eau glace. Agiter pendant une demi-heure, le produit précipite. Filtrer, laver à l'eau. Recristalliser dans un mélange MeOH AcOEt. Obtenir 18,5 g(rendement 68 %). (BENZYLOXY-8 CARBOSTYRIL)-5 METHYLCETONE OXIME -3 EPOXY PROPANE -1,2 (X) Mélanger dans un ballon de 250 ml 30,8 g (0,1 mole) de ben zyloxy-8 carbostyril-5 méthylcetone oxime (IX) et 50 ml de DMF. Placer le ballon sous ar-gon. Rajouter lentement par petites fractions, sous un courant d'argon, 5,28 g (0,22 M) de NaH . Laisser agiter 2 heures. Après ce temps, ajouter le sel de sodium en solution dans le DMF à 13,7 g (0,1 mole)d'.épibrom- hydrine. Laisser agiter encore 2 heures à températùre ambiante. Verser ensuite le mélange dans environ 4 1 d'eau froide. Agiter pendant 15 mn. Extraire au chloroforme, sécher sur MgS04. Evaporer. Chromatographier le produit sur silice en utilisant le chlo roforme comme éluant. Obtenir 16,5 g (rendement 45 %). F) METHOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRILE (II) Dans une bombe autoclave avec agitation par balancement, placer 17,5 g (O,lmole) de méthoxy-8 carbostyrile (I) dissout dans 200 ml d'alcool absolu. Ajouter 30 gouttes d'acide perchlorique et 1,5 g de rhodium sur alumine à 5 % ; placer une pression de 20 kg/cm pendant 24 heures. Filtrer le catalyseur, évaporer l'alcool. Purifier le produit par chromatographie sur silice en utilisant comme éluant AcOEt 80 CHCî3 20. Obtenir 13,5 g (rendement 76 %). F = 980 (+ 1)" C. G) ACETYL-5 MESYLOXY-8 CARBOSTYRILE (XI) Dans un ballon de 2 1, introduire 24,7 g (0,12 mole) d'acé tyl-5 hydroxy-8 carbostyrile (VII) dans une solution de 16g de potasse (0,28 mole) dans 900 ml d'eau. Refroidir au bain de glace, puis ajouter goutte à goutte 13,75 g (0,12 mole) de chlorure de mésyle. Laisser agiter 1 heure. Filtrer le solide qui. s'est formé. Recristalliser dans le méthanol. Filtrer l'insoluble qui est le bon produit. Obtenir 22,4 g (rendement 66 %). H) ACETYL-5 CARBOSTYRILE (XII) Dans un ballon de 2 litres, introduire 26,1 g (0,093 mole) d'acétyl-5 mésyloxy-8 carbostyrile (XI). Ajouter 16,7 g (0,3 mole) de potasse dans 1 1 d'eau. Agiter. Ajouter 3g de palladium à 10 Z sur charbon et agiter sous atmosphère d'hydrogène pendant 20 h. Acidifier le milieu réactionnel avec HC1 concentré jusqu'à pH = 5 et filtrer le solide qui se forme. Obtenir 12,1 g de 2 produits. D'après la chromatographie sur couche mince, le produit le plus polaire est l'acétyl-5 hy droxy-8 carbostyrile (VII). Pour séparer les deux, dissoudre les 12,1 g dans 200 ml de potasse (N), diluer avec 500 ml d'eau et extraire en continu à l'acétate d'éthyle. Obtenir 6,4 g (rendement 37 %). F = 252 - 2540C. I) ACETYL-5 METHOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRILE (III) Fabriqué à partir du méthoxy-8 dihydro-3,4 carbostyrile (II) et de chlorure d'acétyle conformément à l'exemple A. Rendement 93 %. J) ACETYL-5 HYDROXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRILE (VII) Fabriqué à partir de l'acétyl-5 méthoxy-8 dihydro-3,4 car bostyrile (III) et de chlorhydrate de pyridinium conformément à l'exemple B. Rendement 89 Z. K) ACETYL-5 BENZYLOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRILE (VIII) Fabriqué à partir de l'acétyl-5 hydroxy-8 dihydro-3,4 carbo styrile (VII) et de chlorure de benzyle, conformément à 1' exemple C. Rendement 90 %. L) (BENZYLOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRIL)-5 METHYLCETONE OXIME(IX) Fabriqué à partir de l'acétyl-5 benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbostyrile (VIII) et de chlorhydrate d'hydroxylamine, conformément à exemple D. Rendement 93 %. M) (BENZYLOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRIL)-5 METHYLCETONE OXIME -3 EPOXYPROPANE -1,2 (X) Fabriqué à partir de (benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbostyril) méthylcetone oxime (IX) et d'épibromhydrine, conformément à l'exemple E. Rendement 45 %. N) (METHOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRIL)-5 METHYLCETONE OXIME (IV) Fabriqué à partir d'acétyl-5 méthoxy-8 dihydro-3,4 carbosty rile (III) et de chlorhydrate d'hydroxylamine conformément à l'exemple D. Rendement 72 %. O) [tMETHOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRIL)-5 METHYLCETONE OXIME]-3 EPOXYPROPANE -1,2 (V) Fabriqué à partir de la (méthoxy-8 dihydro-3,4 carbostyril) -5 méthylcétone oxime (IV) et d'épibromhydrine, conformément à l'exemple E. Rendement 59 %. P) ACETYL-5 METHOXY-8 METHYL-1 CARBOSTYRILE (III) Fabriqué à partir d méthoxy-8 méthyl-1 carbostyrile et de chlorure d'acétyle, conformément à l'exemple A. Rendement 80 %. Q) (METHOXY-8 METHYL-1 CARBOSTYRILE)-5 METHYLCETONE OXIME (IV) Fabriqué à partir de l'acétyl-5 méthoxy-8 méthyl-1 carbosty rile (III) et de chlorhydrate d'hydroxylamine, conformément à l'exemple D. Rendement 75 %. R) [(METHOXY-8 METHYL-1 CARBOSTYRIL)-5 METHYLCETONE OXIME]-3 EPOXYPROPANE -1,2 (V) Fabriqué à partir de (méthoxy-8 mEthyl-1 carbostyril)-5 méthylcétone oxime (IV) et d'épibromhydrine, conformément à l'exemple E. Rendement 65 %. S) CARBOSTYRIL-5 METHYLCETONE OXIME (XIII) Fabriqué à partir de l'acétyl-5 carbostyrile (XII) et de chlorhydrate d'hydroxylamine, conformément à l'exemple D. Rendement 90 %. T) [(CARBOSTYRIL)-5 METHYLCETONE OXIME]-3 EPOXYPROPANE-1,2 (XIV) Fabriqué à partir de carbostyril-5 méthylcetone oxime (XIII) et d'épibromhydrine, conformément à exemple E. Rendement 45%. Les exemples suivants illustrent la fabrication des nouveaux composés selon l'invention, qui sont repris sur le tableau ci-apres composé liaison en Formula brute a,b Recros Rdt Solubilité N R R R position F tallisa- (mg/kg) 3,4 P.M. et c ( C) tion % 1 CH3 OCH3 C(CH3)3 Double 465,49 C20H29N3O4.C2H2O4 180 CH3CN 8 40 2 CH3 OCH3 CH(CH3)2 Double 451,46 C19H27N3O4.C2H2O4 197 CH3CN 7,2 30 3 H OH C(CH3)3 Double 445,39 C18H25N3O4.H3PO4 257 CH3CH.H2O 3,7 50 4 H OH CH(CH3)2 Double 431,37 C17H23N3O4.H3PO4 250 CH3CN.H20 2,9 10 5 H OH CH(CH3)CH2C6H5 Double 599,4 C23H27N3O4.C2H2O4 213 CH2CH 2,4 10 6 H OH CH2CH2-C6H5-3,4(OCH3)2 Double 545,53 C24H29N3O6.C2H2O4 240 H2O-CH3OH 1,4 5 7 H OH CH2CH2-C6H5-3,4(OCH3)2 simple 547,54 C24H31N3O6.C2H2O4 214 CH3OH 1,1 5 8 H OH CH(CH3)CH2C6H5 simple 501,52 C23H29N3O4.C2H2O4 139 (CH3)2CHOH 0,6 5 9 H OCH2C6H5 CH2CH2-C6H5-3,4(OCH3)2 simple 637,66 C31H37N3O6.C2H2O4 122 (CH3)2CHOH 2 10 10 H OCH3 C(CH3)3 simple 408,46 C19H29N3O4.0,5C2H2O4 216 CH3OH 2,7 10 11 H OCH3 CH2CH2-C6H5-3,4(OCH3)2 simple 561,57 C25H33N3O6.C2H2O4 153 (CH3)2CHOH 0,5 20 12 H H C(CH3)3 Double 465,49 C18H25N3O3.C4H4O4H2O 136 CH3CN-N2O 1,1 10 a) C2H2O4 = Acide oxalique b) C4H4O4 = Acide fumarique c) Solubilité = 9 g # NaCl Exemple 1 : 0-(tertbutylamino-1 ol-2 propyl) (benzyloxy-8 car bostyrile)-5 méthylcétone oxime. Dans un ballon de 250 ml, introduire 3,6 g (0,01 mole de [(benzyloxy-8 carbostyrile)-5 méthylcetone oxime] -3 epoxypropane -1,2 (X), 3,2 ml (0,03 mole) de tert butylamine et 50 ml d'alcool absolu. Chauffer à re flux pendant 12. heures sous agitation magnétique. Evaporer à sec sous vide. Passer le produit sur une colonne de silice en utilisant comme éluant AcOEt 95 MeOH 5 HNEt2 5. Rendement 2,9 g (70 %). Exemple 2 : Phosphate de O-(tert-butylamino-1 ol-2 propyl) (hy droxy-8 carbostyrile)-5 méthylcetone oxime (compo sé NO 3). Dans un ballon de 250 ml, dissoudre 2,8 g (0,0066 mole) de0-(tertbutylamino-1 ol-2 propyl) (benzyloxy -8 carbostyrile)-5 méthylcétone oxime dans 100 ml de méthanol. Ajouter 400 mg de palladium à 10 Z sur charbon actif en suspension dans un peu de méthanol. Agiter pendant 10 mn sous atmosphère d'hydrogène. Filtrer ensuite le catalyseur sur papier filtre. Evaporer le méthanol sous vide. Rendement 2,1 g (91%). On convertit la base en phosphate en la dissolvant dans de l'eau, en additionnant de l'acide phosphori que. Additionner de l'acétonitrile, laisser cris talliser. P.F. = 256 - 2570C C18H25N3 04 .H3P04 (445,39) Calculé : C 48,54 ; H 6,34 ; N 9,43 Trouvé : 48,7 6,35 9,57. Exemple 3 : 0-(isopropylamino-1 ol-2 propyl) (benzyloxy-8 car bostyrile)-5 méthylcétone oxime. Fabriqué à partir de [(benzyloxy-8 carbostyrile)-5 méthylcétone oxime] -3 époxypropane-1,2 (X) et d'iso propylamine, conformément à l'exemple 1. Rendement 60 %. Exemple 4 : Phosphate de O-(isopropylamino-1 ol-2 propyl) (hy droxy-8 carbostyrile)-5 méthylcétone oxime (compo sé N" 4). Fabriqué à partir de O-(isopropylamino-1 ol-2 propyl) (benzyloxy-8 carbostyrile)-5 méthylcétone oxime et du palladium à 10 % sur charbon actif, conformément à l'exemple 2. Rendement 95 %. P.F. = 230 - 231 C C17H23N3O4.H3PO4 (431,37) Calculé : C 47,33 ; H 6,07 ; N 9,74 Trouvé : 47,46 (0- 6,02 9,89. Exemple 5 : [&alpha;-méthyl p-phényléthylamino-1 > ol-2 propyl (benzyloxy-8 carbostyril)-5 méthylcétone oxime. Fabriqué à partir de (benzyloxy-8 carbostyrile)-5 méthylcétone oxime -3 époxypropane-1,2 (X) et d' méthyl ss-phényléthylamine, conformément à l'exemple 1 Rendement 57 %. Exemple 6 : Oxalate de 0- [( -méthyl ss-phényléthylamino-1) o1-2 propyl j (hydroxy-8 carbostyril)-5 méthylcétone oxime (composé N 5). Fabriqué à partir d@ 0-[(&alpha;-méthyl ss-phényl-éthyla mino-1) ol-2 propyl] (benzyloxy-8 carbostyril)-5 méthylcétone oxime et du palladium à 10 Z sur charbon actif, conformément à l'exemple 2. Rendement 93 %. P.F. = 213 - 214 C C23H27N3O4.C2H2O4 (499,5) Calculé : C 60,11 ; H 5,85 ; N 8,41 Trouvé : 60,22 5,92 8,39. Exemple 7 : 0-(dyméthoxy-3,4 phénylethylamino-1) ol-2 propyl (benzyloxy-8 carbostyril)-5 méthylcétone oxime. Fabriqué à partir de (benzyloxy-8 carbostyril)-5 méthylcétone oxime -3 époxypropane -1,2 (X) et de diméthoxy-3,4 phényléthylamine, conformément à l'exemple 1. Rendement 60 %. Exemple 8 : Oxalate de O- [(diméthoxy-3,4 phényléthylamino-1) o1-2 propyîj (hydroxy-8 carbostyril)-5 méthylcétone oxime (composé N 6). Fabriqué à partir de 0- [(diméthoxy-3,4 phényléthy lamino-1) o1-2 propyl (benzyloxy-8 carbostyril)-5 méthylcétone oxime et du palladium à 10 % sur char bon actif, conformément à l'exemple 2. Rendement 93 % P.F. = 240 - 241 C C24H29N306.C2H24 (545,53) Calculé : C 57,24 ; H 5,73 ; N 7,70 Trouvé : 57,22 5,80 7,74. Exemple 9 : O- |(diméthoxy-3,4 phényléthylamino)-1 o1-2 propyl] (benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5 méthylcétone oxime. Fabriqué à partir de [(benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5 méthylcétone oxime]-3 époxypropane -1,2 (X) et de dimethoxy -3,4 phényléthylamine, con formément à l'exemple 1. Rendement 45 %. Exemple 10: Oxalate de la 0- [(diméthoxy-3,4 phényléthylamino) -1 ol-2 propyl] (hydroxy-8 dihydro-3,4 carbostyril) -5 méthylcetone oxime (composé NO 7). Fabriqué à partir de 0- [(diméthoxy-3,4 phényléthy lamino) ol-2 propyll (benzyloxy-8 dihydro-3,4 car bostyril)r5 méthylcétone oxime et de palladium à 10 % sur charbon actif, conformément à l'exemple 2. Rendement 93 %. P.F. = 214 - 2150C C24H31N3O6.C2H2O4 (547,54) Calculé : C 57,02 ; H 6,07 ; N 7,67 Trouvé : 56,95 6,04 7,77. Exemple 11: O- [(s-méthyl ss-phényléthylamino)-1 o1-2 propyl (benzyloxy-8 dihydro -3,4 carbostyril)-5 méthylcé tone oxime. Fabriqué à partir de t(benzyloxy-8 dihydro-3,4 car bost-yril)-5 méthylcétone oxime epoxypropane-1,2 (X) et de l' -méthyl ss-phényléthylamine. conformé ment à l'exemple 1. Rendement 59 %. Exemple 12: Oxalate de la 0- [(alpha;-méthyl ss-phénylamino)-1 01-2 propyî] (hydroxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5 méthylcétone oxime (composé NO 8). Fabriqué à partir de 0- [(&alpha;-méthyl ss - phényléthyla mino)-1 ol-2 propyl] (benzyloxy-8 dihydro-3,4 car bostyril)-5 méthylcétone oxime et de palladium à 10 % sur charbon actif, conformément à l'exemple 2 Rendement 94 %. P.F. = 140 -142 C C23H29N3O4.C2H2O4 (5Ol, 52) Calculé : C 59,86 ; H 6,23 ; N 8,37 Trouvé : 60,01 6,33 8,29. Exemple 13: Oxalate de la 0- (diméthoxy-3,4 phényléthylamino) -1 o1-2 propyl (benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbostyr -5 méthylcétone oxime (compôpé N 9) Fabriqué à partir d:: [(benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5 méthylcétone oxime]-3 époxypropane -1,2 (X) et de diméthoxy-3,4 phényléthylamine, conformément à l'exemple 1. Rendement 46 % P.F. = 122 -1230C C31H37NO6. C 2H204 (637,66) Calcule : C 62,15 ; H 6,16 ; N 6,59 Trouvé : 62,08 6,19 6,47 Exemple 14: Oxalate de la O-(tertbutylamino-1 ol-2 propyl) (mé thoxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5 méthylcétone oxime (composé N 10). Fabriqué à partir de (méthoxy-8 dihydro-3,4 carbos tyril)-5 méthylcétone oxime -3 époxypropane -1,2 (' et de tertbutylamine, conformément à exemple 1. Rendement 87 % P.F. = 216 - 2170C C19H29N304.0, C2H204 (408,46) Calculé : C 58,80 ; H 7,40 ; N 10,28 Trouvé : 58,83 6,82 10,27. Exemple 15: Oxalate de la 0- [(diméthoxy-3,4 phényléthylamino) -1 o1-2 propyli (méthoxy-8 dihydro-3,4 carbostyril -5 méthylcétone oxime (composé N 11). Fabriqué à partir de [(méthoxy-8 dihydro-3,4 carbo styril)-5 methylcetone oxime ]-3 epoxypropane-1 ,2 et de diméthoxy-3,4 phényléthylamine. conformément l'exemple 1. ^Rendement 50 % P.F. = 153 - 155 0 C C25H33NO6. C2H204 (561,57) Calculé : C 57,74 ; H 6,28 ; N 7,48 Trouvé : 57,56 6,33 7,62 Exemple 16 : Oxalate de la. O- (tert.butylamino-1 ol-2 propyl) (méthoxy-8 methyl-1 carbostyril)-5 méthylcétone oxime (composé N 1). Fabriqué à partir de [(méthoxy-8 méthyl-1 carbo styril)-5 méthylcétone oxime -3 époxypropane-1,2 (V) et de tertbutylamine, conformément à l'exemple 1. Rendement 95 % P.F. = 180 - 1810C C20H29N0 C2H204 (465,49) Calculé : C 56,76 ; H 6,71 ; N 9,03 Trouvé : 56,86 6,67 9;16. Exemple 17 : Oxalate de la 0-(isopropylamino-1 o1-2 propyl) (méthoxy-8 methyl-1 carbostyril)-5 méthylcétone oxime (composé N 2). Fabriqué à pàrtir de [(méthoxy-8 methyl-1 carbo styril)-5 méthylcétone oxime ] -3 époxypropane-1,2 (V) et d'isopropylamine, conformément à l'exemple 1. Rendement 85 % P.F. = 197 - 1980C C19H27NO4. C2H204 (451:,46) Calculé : C 55,87 ; H 6,47 ; N 9,31 Trouvé : 56,04 6,40 9,30. Exemple 18 : Fumarate de la 0-( tertbutylamino-1 o1-2 propyl) (carbostyril)-5 méthylcétone oxime (composé N 12). Fabriqué à partir de l(carbostyril)-5 méthylcétone oxime -3 époxypropane-1,2 (XIV) et de tertbutyla mine, conformément à l'exemple 1. Rendement 87 Z P.F. = 136 - 1380C C18H25NO3. C4H404.H20 (465,5) Calculé : C 56,76 ; H 6,71 ; N 9,03 Trouvé : 57,13 6,76 9,67. Résultats pharmacologiques La présente invention concerne également l'utilisa- tion des composés de formule A à titre de médica ment, ainsi que des co-mpositions pharmaceutiques contenant ces médicaments. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent comporter un ou plusieurs composés de formule A éventuellement en association avec d'autres principes actifs. Des médicaments à base de produits susvisés et destinés à l'administration par voie locale, sous forme de solutions aqueuses, collyres, suspensions aqueuses et pommades ophtalmiques, se sont révélés très efficaces comme antihypertensifs et antiglaucomateux, en particulier lors du traitement des glaucomes lorsque la pression intraoculaire est supérieure à 22 mm de mercure. Des séries d'expériences et observations, faites sur des collyres préparés selon l'invention avec 0,1 à 1 Z en poids d'agent actif, dans les domaines : toxicologie, pharmacologie, thérapeutique ont donné des résultats très intéressants. Au plan de la toxicité, les expériences d'administra tion par voie orale et par voie intrapéritonéale à des souris et à des rats ont montré une absence totale de toxicité aigüe et une dose léthale DL 50 nettement supérieure aux doses maximales d'administration. Le test cytogénétique de mutagénèse (ou test micronucleus) s'est avéré négatif chez le rat. En outre, l'indice d'irritation oculaire est pratiquement nul chez le lapin et l'on a pu conclure à une très bonne tolérance dans l'oeil de l'homme. Dans le domaine pharmacologique, les résultats d dgex- périmentations sur les lapins ont été hautement significatifs. Les essais de mesure de degré d'allergénicité (test de Magnusson) effectués sur cobayes, ont montré qu'il ne pouvait se produire aucun accident allergique. Par ail-leurs, les espéri-encas- d'activité mutagène sur diverses -bactéries Ont permis de conclure à l'absence de pouvoir mutagène des substances conformes à l'invention. Enfin, les séries de nombreuses études cliniques sur malades, entreprises en divers centres hospitaliers par des experts cliniciens en ophtalmologie, ont mis en évidence la grande efficacité du médicament. En pratique, les compositions selon l'invention sont particulièrement aptes à l'utilisation comme collyres. Outre le constituant actif (ou mélange) choisi dans la classe susvisée de formule (A), le collyre peut renfermer divers autres constituants à fonctions diverses et jouant notamment les rôles : d'agents isotoniques, comme par exemple le chlorure de sodium ou le chlorure de potassium ; d'agents tampons, comme par exemple les phosphates de sodium ou de potassium, le borate de sodium : éventuellement d'agents conservateurs comme par exemple des sels de mercure non toxiques, les ammoniums quaternaires, les sels de chlorhexidine. Bien entendu, comme dans le cas des autres collyres, les compositions sont diluées par de l'eau distillée. La dose usuelle, variable selon le sujet à traiter et l'affection en cause, peut être par exemple de 1 à 4 applications par jour, d'un collyre renfermant de 0,1 Z- à 1 Z de principe actif, chez l'homme. A titre d'exemple non limitatif des propriétés et de l'application de compositions selon l'invention, on indiquera ci-dessous les résultats résumés de l'étude pharmacologique, en vue de l'activité antiglaucomateuse, entreprise sur des lapins albinos avec divers collyres selon l'invention, par comparaison avec des collyres ayant les memes concentrations en éthers-oxydes aromatiques d'aminoalcools de type connu, notamment le maléate de timolol, de formule ci-dessous Les collyres expérimentés selon l'invention avaient la composition- suivante,donnée à titre d'exemple non limitatif agent actif (voir ci-dessous) 0,05 à 0,5 g Z créatinine 0,5 g % acide citrique 0,5 g Z chlorure de sodium 0,225 g Z hydroxyéthylcellulose 0,2 g Z soude... quantité pour avoir pH 7,3 eau purifiée q.s.p. pour 100 ml. Parmi les agents actifs de formule (A) on a expérimenté entre autres les produits dans lesquels on avait les doses d'agent actif dans le collyre de 0,1 Z puis 0,25 % et 0,50 Z (en poids du collyre). On a plus particulièrement effectué ces tests sur les composés No 1 et 3, dont la formule est reprise dans le tableau ci-dessus. Les expérimentations ont été menées sur des séries de lapins albinos néozélandais de 3,5 à 4,5 kg en opérant en double aveugle avec chacune des dilutions ci-dessus et avec des repos therapeutiques entre les traitements. Des mesures sans traitement ont également été faites, par anesthésie locale de l'oeil des lapins avec de la posicaine, afin de pouvoir suivre l'évolution de la P.I.O. (pression intra-oculaire) chez les animaux. On a provoqué un glaucome dans les yeux droits des lapins par injection intra-oculaire de : alpha-chymotrypsine selon la méthode de SEARS (Am. J. ophtalmo 1974, 71p. 378) modifiée par VAREILLES & Al (Am. J. ophtalmo 1979, 2 10, P.561). La présence du glaucome est caractérisée par la détermination du coefficient d'écoulement, à partir de mesures tonographiques, l'oeil étant considéré comme glaucomateux lorsque ce coefficient est inférieur à 0,12 (ZANEN, J. FR. ophtalmol 1980,3,9, p. 209-218). Les P.I.O. étaient mesurées toutes les demi-heures au cours des trois premières heures puis toutes les heures jusqu'à la 7ème heure. Parallèlement, on mesurait l'effet d'anesthésie locale, chaque mesure étant faite sur les deux yeux en meme temps, les résultats de l'oeil gauche non traité servant d'essais témoins. L'ensemble des résultats obtenus n'est pas donné ici avec tous les détails mais il peut être résumé comme suit - pour, pratiquement toutes les compositions de collyre selon l'invention avec l'un quelconque des 5 agents actifs précités, on obtenait une efficacité supérieure à celle des drivés du Timolol, à concentrations égales, dans l'activité antiglaucomateuse ; ceci joint à une grande rapidité d'action. En moyenne, pour les 5 agents actifs, la P.I.O. passait par un minimum trois heures après l'instillation et ne retrouvait pas sa valeur initiale après un temps de sept heures. - l'effet anesthésique produit par les diverses compositions sur la cornée de lapin était généralement nul ou très faible pour les composés de l'invention contrairement au cas du timolol. - l'action hypotensive ne variait pas de manière significative avec la concentration pour tous les produits expérimentes. - l'efficacité des produits actifs selon l'invention passait par un maximum pour les diverses concentrations préci tées, la dose optimum étant de 0,1 Z , 0,25 Z ou encore 0,50 Z selon les cas (% par rapport au poids total de collyre). - l'étude d'activité sur la pression intra-oculaire normale chez l'homme a montré que les médicaments testés faisaient chuter rapidement la pression intra-oculaire après instillation d'une seule goutte de collyre. Chez les malades atteints de glaucome chronique à angle ouvert, la chute tensionnelle moyenne était de 13 à 16 mm Hg pour une instillation de collyre dosé à 0,25 % en principe actif. - enfin, les essais cliniques sur l'homme n'ont pas permis de mettre en évidence les effets secondaires tels que par exemple troub-les bronchiques ou cardiovasculaires constatés consécutivement à l'emploi d'éthers-oxydes ou d'éthers-oximes de constitution voisine de celle des produits de l'invention. Les nouveaux collyres selon 1 invention se sont révd- les être, d'une façon générale, d'excellents agentsthérapeuti quels pour le traitement du glaucome1 REVENDICATIONS 1. Carbostyriloximinopropanolamines de formule générale (A) : dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyloxy, aryloxy, contenant de 1 à 10 atomes de carbone, aliphatiques ou aromatiques, R3 est un radical alcoyle ou arylalcoyle éventuellement substitué contenant de 2 à 30 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, aliphatiques ou aromatiques. 2. Composés selon la revendication 1, choisis parmi les composés suivants - O- (tert-butylamino-1 o1-2 propyl) (méthoxy-8 méthyl1 carbostyril)-5 méthylcétone oxime, -O- (isopropylamino-1 ol-2 propyl) (méthoxy-8 méthyl1 carbostyril)-5 méthylcétone oxime, - O- (tert-butylamino-1 ol-2 propyl) (hydroxy-8 carbostyrile)-5 méthylcétone oxime, - O- (isopropylamino-1 o1-2 propyl) (hydroxy-8 carbostyrile)-5 méthylcétone oxime, - O- $[(&alpha;;-méthyl ss-phényléthylamino-1) ol-2 propyl] (hydroxy-8 carbostyril)-5 méthylcétone oxime, - 0- t(diméthoxy-3,4 phényléthylamino-1) ol-2 propyl] (hydroxy-8 carbostyril)-5 méthylcétone oxime, - O- [(diméthoxy-3,4 phényléthylamino)-1 01-2 propyl] (hydroxy-8 dihydro-3,4 carbostyril -5 méthylcétone oxime, - O- [(&alpha;; -méthyl ss-phényléthylamino)-1 01-2 propyl] (hydroxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5 méthylcétone oxime, - 0- [ (diméthoxy-3,4 phényléthylamino) -1 ol-2 propyîj (benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbostyril-5 méthylcétone oxime, - O- (tert-butylamino-1 o1-2 propyl) (méthoxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5 méthylcétone oxime, - 0- l(diméthoxy-3,4 phényléthylamino)-1 ol-2 propyîj (méthoxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5 méthylcétone oxime, - 0- (tert-butylamino-1 o1-2 propyl) (carbostyril)-5 méthylcétone oxime. 3. Procédé de préparation d'un composé (A) selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on part du dérivé acétyl-5 ,R1,R2 substitué correspondant (B) de formule qui est transformé en la méthylcétone oxime (C) correspondante par réaction avec du chlorhydrate d'hydroxylamine selon le schéma ladite méthylcétone oxime (C) étant transformée en le (carbostyril-5 méthylcétone oxime)-3 époxypropane -1,2 de formule (D) correspondant par réaction avec de l'épibromhydrine selon le schéma ledit composé (D) étant enfin soumis à réaction avec une amine R3NH2 pour conduire aux composés de formule (A). 4. A titre de médicaments nouveaux utilisables dans le domaine cardio-vasculaire et ophtalmique, les composés de formule (A) selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, ainsi que leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables 1