Brevet FR2539126A1 — publié le 19840713

Dérivés amino-alcoyl-sulfoniques,leu' procédé de pré_paration, et compositions pharmaceutiques en renfe Tnant, La présente invention se rapporte à des dérivés amino-alcoyl-sulfonique N-substitués présentant une activité anti-virale. Plus particulièrement, l'invention concerne les s composés répondant à la formule générale suivante: R 1 R 2 N (CH 2)n 503 H dans laquelle R 1 et R 2, identiques ou différents, représentent un atome d'halogène, et N = 3 ou 4. 515 Les composés selon l'invention sont des agents anti- viraux actifs vis-à-vis des virus suivants: Herpes Simplex Virus, le virus de la poliomyélite, le virus de la vaccine. En ce qui concerne les Herpes Simplex Virus, les composés selon l'invention permettent le traitement des in- fections suivantes, provoquées par ces virus: la kératite herpétique et l'Herpes Genitalis. La kératite herpétique est considérée comme la cau- se la plus fréquente de perte de la vision due à une infec- tion externe de l'oeil. L'Herpes Genitalis est une maladie vénérienne d'im- portance sociale et nosologique considérable, qui peut être associée à la blennorragie (gonorrhée), à la trichomonase et à d'autres infections Les lésions-frappent, chez la femme, le vagin, la bulbe, le col et le périnée et,-chez l'homme, le gland, le prépuce et la verge L'Herpes Genitalis est sus- pecté d'être cancérigène chez la femme. Il est connu que la 2-amino-4,6-dichloropyrimidine empêche la formation de protéines capsidiques susceptibles de constituer avec l'ARN viral des particules de poliovirus complètes et infectantes (Expe Tientia 29/II, 1442-43, 15-II- 1973), et que cet effet est irréversible, du fait que la subs- tance est avidement incorporée et retenue par les cellule infectées (Experientia, 29/12, 1559-61, 15-12,1973) Il est d'autre part connu que la 2-amino-4,6-dichloropyrimidine est capable d'inhiber la réplication de l'Herpes Simplex Virus en terrain de culture complet et en présence de mer- capto-éthanolamine (Experientia, 30/II, 1272-73, 15-II-1974) et que le traitement de la kératite herpétique chez le lapin, effectué avec les deux substances précitées, s'avère effi- cace (Annales New York Ac of Sciences, Vol 284, 294-304, 4-3 1977) L'action de la 2-amino-4,6-dichloropyrimidine, enfin, s'est avérée spécifique, ce qui permet, pour des do- ses et des combinaisons nettement antivirales, une synthèse normale d'acides nucléiques et de protéines dans des cellu- les non-infectées, et leur entrée normale en mitose (Gior. Ital Chemiot, 95-108,1974). Dans le brevet US n 3 991 190, on enseigne en outre le traitement d'infections virales induites par Herpes Simplex et par le poliovirus. Dans ce but, le brevet US cité propose une compo- sition comprenant un composé pyrimidique, tel que celui pré- cité, ou bien la 2-amino-4,6-dichloropyrimidine, et les dé- rivés acétamidique et formamidique, de préférence en combi- naison avec l'amine cystéique. L'invention a principalement pour objet les nou- veaux composés répondant à la formule (I), présentant une activité antivirale dans la kératite herpétique et l'Herpes Genitalis. Parmi les composés faisant l'objet de la présente invention, on préfère l'acide '3-( 2,6-dichloro-4-pyrimidyla- mino)-propane-1-sulfonique répondant à la formule Cl Cl NH (CH 2) 3503 H (I) La présente invention englobe également le procédé de préparation des composés répondant à la formule (I), pro- cédé qui prévoit de faire réagir la pyrimidine de départ ap- propriée sur une alcoyl-sulfone par chauffage dans un solvant tel que l'éthanol absolu, selon un procédé général décrit, s pour la préparation d'acides amino-alcoylsulfoniques dérivés de la pyrimidine, par I Zeid, H Moussa et I Ismail dans Liebigs Ann Chem ( 1974), 1 816 Les aminopyrimidines réa- gissent facilement, dans l'éthanol à l'ébullition sur la pro- pane-sulfone ou la butane-sulfone (CH 2) -O en donnant les SO 2 dérivés alcoyl-sulfoniques correspondants. On effectue, de préférence, la synthèse de la pyri- midine de départ selon le procédé décrit par Rupe et coll. (Helv Chim Acta, 8, 848, 1 925) et par Bergman et Jonhson (J Am Chem Soc 55, 1733, 1933) avec chloruration subsé- quente par l'oxychlorure de phosphore, selon le procédé de Langherman (J Am Chem Soc 73, 3011, 1 951). L'exemple non limitatif qui suit sert à illustrer la préparation du composé préféré selon l'invention, c'est- à-dire l'acide 3-( 2,6-dichloro-4-pyrimidylamine)-propane-1- sulfonique. On fait bouillir 1,54 g de 4-amino-2,6-dichloro- pyrimidine ( 0,01 mole) et 1,22 g de 1,3-propane-sulfone ( 0,01 mole) au reflux 6 heures dans de l'éthanol absolu Il se forme un précipité au cours de la réaction Au bout des six heures on laisse refroidir et l'on filtre On obtient le composé (II) dans un rendement pratiquement quantitatif. Le composé présente la structure prévue en spectros- copie infra-rouge (IR) et de résonance magnétique nucléaire (NMR) On prépare, avec le composé (II), des compositions u- tiles pour des applications topiques. Plus spécifiquement, on prépare un collyre présen- tant la formulation suivante: Composé II 0,4 g Sodio-carboxyméthylceliulose 0,5 g Propylène-glycol 28,0 g Eau distillée complément à 100 ml On administre ce collyre quotidiennement, dans la quantité de deux gouttes par oeil, à des patients souffrant de kératite herpétique, Jusqu'à disparition de la maladie. Avec le composé Ad, on prépare également un gel colloïdal qu'on administre en applications topiques sur une base quotidienne à des sujets souffrant de Herpes Genitalis. Dans ce cas également, au bout de quelques jours de traitement, les lésions disparaissent. En général, pour l'utilisation thérapeutique des composés selon l'invention, on prévoit toutes les formes d'onguents, de crèmes et de lotions pharmaceutiquement ac- ceptables, dont l'ordonnance entre dans le cadre de la tech- nique pharmaceutique normale, tant comme ingrédients (véhi- cules, excipients, etc) que comme préparation. Bien qu'on n'ait pas encore complètement éclairci le mécanisme d'action des composés selon l'invention, il semble plausible d'attribuer au substituant alcoyl-sulfoni- que la propriété de favoriser la pénétration du principe actif (c'est-àdire le noyau dichloro-pyrimidinique) dans l'épiderme et les muqueuses, c'est-à-dire dans les sièges de réplications du virus. En même temps les composés selon l'invention ren- dent plus déterminante la présence de co-agents pour l'tex- plication de l'activité anti-virale. R E V E N D I C A T I O N S REVEN Dl CA Tt ONS 1 -Dériyés amino-alcoyl'-sulfoniques Tépon- dant à la formule générale R 1 2 -NH (CH 2)n SO 3 H ( 1) dans laquelle R 1 et R 2, identiques ou différents, représen- tent un atome d'halogène, et N = 3 ou 4. 2 Acide 3-( 2,6-dichloro-4-pyrimidilamino)- propane-1-sulfonique. 3 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir la pyrimidine halogénée appropriée sur une alcoyl-sulfone par chauffage dans un solvant organique. 4 Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que ladite pyrimidine est la 4-amino-2,6- dichloropyrimidine, et en ce que ladite alcoyl-sulfone est la 1,3-propanesulfone, la réaction étant effectuée par ébullition au reflux dans de l'éthanol absolu. Composition pharmaceutique à activité anti-virale pour application topique, caractérisée en ce qu'elle renferme un composé selon la revendication 1, en combinaison avec les véhicules et excipients usuels pour les préparations topiques. 6 Composition pharmaceutique utile pour le traitement de la kératite herpétique et de l'Herpes Genitalis selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle renferme, comme ingrédient actif, le composé selon la revendication 2.