Brevet FR2548181A1 — publié le 19850104

La présente invention concerne de nouveaux 1-( 4 '-alkyl-amido)-2 '- 11-r N-(Alkyl)imino/éthylphénoxy-3-alkylamino-2propanols utiles comme intermédiaires pour la préparation de composés à activité pharmacologique. Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux intermédiaires de type imino q ti sont des (R)-, (S) et (R,S) -1-( 4 '-alkylamido)-2 '-flJN-(alkyl)iminoléthyl)phénoxy-3alkylamino-2-propanols répondant à la formule générale: CH 3 I C = N R 1 R CONH OCH 2 CHCH 2 NH R IX OH dans laquelle R représente un radical alkyle en C 1-C 4 droit 10 ou ramifié, de préférence le radical n-propyle, et R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 1-C 4 droit ou ramifié, de préférence le radical isopropyle. Les nouveaux composés de formule IX sont utiles pour la préparation, soit sous forme d'énantiomères, soit sous forme d'un mélange racémique, de 1-( 4 '-alkylamido-2 '-acétyl)phénoxy3-alkylamino-2-propanols et de leurs sels d'addition d'acides répondant à la formule générale I CH 3 f C= O -1 R CONH -/O OCH 2 CHCH 2 NH R 1 OH dans laquelle R et R 1 ont les significations précédemment in20 diquées. Dans les formules ci-dessus, R et R 1 peuvent être semblables ou différents Le centre d'asymétrie des composés de for- mule I et IX est situé sur l'atome de carbone en position 2. Certains des composés de formule I ont des propriétés pharmacologiques utiles Un de ces composés est le l-( 4 '-nbutyramido-2 ' -actyl)phénoxy-3isopropylamino-2-propanol (formule I, R = n-propyle, R 1 = isopropyle) qui est un agent B-bloquant cardiosélectif utile connu sous le nom d'acébutolol. La préparation des composés de formule I est décrite dans le brevet GB n 1 247 384 et consiste à faire réagir un époxyde de formule I Il R 2 I C= O O R 3 OCH 2 CI CH 2 II R 4 HI \ / o f, O dans laquelle R 2 représente un radical alkyle et R 3 représente un radical alcanoylamino, avec une amine répondant à la formule III ci-dessus, dans laquelle R 4 représente par exemple un radical alkyle, dans un solvant inerte tel que l'éthanol 15 ou le dim 6thylformamide, à une température de O à 100 C pour obtenir les composés de formule I. Lorsqu'on utilise comme matières de départ un époxyde de formule II, o R 2 est le radical méthyle et R 3 est le radical n- butyramido, ainsi qu'une amine de formule III, o R 4 est le radical isopropyle, on obtient un composé de formule 1, o R est le radical n- propyle et R 1 est le radical isopropyle, c'est-à-dire l'acébutolol, avec un rendement qui n'est que de 15 % (voir l'exemple 4 du brevet précité). Le brevet US n 3 875 149 décrit la préparation d'oximes 25 correspondant à la formule I et répondant à la formule IV R 2 C = NOR 5 R 3 OCH 2 CHCH 2 NH R 1 IV IOH OH dans laquelle les symboles R 1, R 2 et R 3 ont la même signification que ci-dessus, et R 5 représente par exemple un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, dans laquelle on utilise comme matières de départ des époxydes de formule II, o R 2 et R 3 ont la même signification que précédemment La réaction est effectuée en deux stades, d'abord par réaction de l'épo-xyde de formule II avec une hydroxylamine de formule V R 50 NH 2 V o R 5 a la signification précédemment indiquée, et on trans10 forme l'oxime-époxyde ainsi obtenu de formule VI R 2 l C = NOR 5 R 3 Q OCH 2 CH CH 2 VI \ / o o R 2, R 3 et R 5 ont la même signification que ci-dessus, en l'oxime de formule IV par réaction avec une amine de formule III dans un solvant inerte Selon ce brevet, les composés de formules I et IV n'ont été préparés que sous forme de mélanges racémiques. L'invention permet la préparation des composés de formule I par réaction d'un composé répondant à la formule générale VII CH 3 i C = O C=O 2 R CONH 4 OCH 2 CHCH 2 R 6 VII II OH dans laquelle R a la signification précédemment indiquée et R 6 représente un radical hydroxy ou un radical facile à remplacer par une amine, tel qu'un radical halogéno (chloro ou bromo) ou un radical hydroxy activé tel qu'un radical mésyl-oxy, benzènesulfonyloxy ou ptoluènesulfonyloxy, et qui peut être sous une forme optiquement active, c'est-a-dire avoir la configuration (R) ou (S) ou être un mélange racémique, c'est5 à-dire avoir la configuration (R,S), avec une amine de formule VIII R NH 2 VIII o R 1 a la signification précédemment indiquée, pour obtenir comme intermédiaires les nouveaux composés de l'invention répondant à la formule IX précédemment indiquée L'activation du composé de formule VII, o R 6 est un radical hydroxy, pour former le tosylate correspondant (formule VII, R 6 = p-CH 3C 6 H 4502-O-) avant la réaction de ce dernier composé avec 1 ' amine de formule VIII, s'est révélée avantageuse en ce qui 15 concerne le rendement Cette réaction de tosylation est de préférence effectuée en solution froide dans la pyridine à une température de O à 15 C. La demanderesse a découvert que, de façon surprenante, lorsqu'on fait réagir un composé de formule VII, o R a la signification précédemment indiquée et R 6 représente de préférence un radical halogéno, mésyloxy, benzênesulfonyloxy ou p-toluènesulfonyloxy, avec une amine de formule VIII à une température de O à 100 C, sans solvant auxiliaire ou en présence d'un solvant auxiliaire inerte tel que l'eau, le chloro25 -forme, le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, en plus du remplacement prévu dudit radical R 6 par l'amine, il se produit également de façon surprenante une réaction selon laquelle le radical carbonyle du groupe 2 '-acétyl du composé de formule VII réagit avec l'amine présente pour former ainsi 30 l'imine précédemment définie, c'est-à-dire la base de Schiff de formule IX dans laquelle R et R 1 ont les significations indiquées. Les imines de formule IX, leurs mélanges racémiques ainsi que leurs énantiomères optiques, qui sont tous de nouveaux composés, peuvent facilement être hydrolysés en les composés de formule I par dissolution dans un solvant inerte, tel qu' un alcool inférieur comme le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol, ou une cétone inférieure comme l'acétone ou la méthyléthylcétone, ou dans le diméthylformamide ou un mélange 2548181 ' solvant, tel qu'un mélange d'alcool et d'eau, et ajustement du p H de la solution à environ 6-7 avec un acide tel qu'un acide minéral fort comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, pour obtenir le sel d'addition d'acide de l'amine 5 de formule I La base correspondante peut être libérée du sel de façon connue par dissolution du sel dans un solvant inerte tel que l'eau et ajustement du p H de la solution à environ 9 avec une base appropriée telle qu'un carbonate ou hydroxyde alcalin, après quoi la base libérée est récupérée par filtra10 tion ou par extraction dans un solvant organique inerte tel que le chloroforme ou l'éther et évaporation du solvant. Les diols de formule VII, o R 6 est un radical hydroxy, utilisés comme matières de départ pour la préparation des nouveaux composés intermédiaires de formule IX, peuvent être 15 préparés selon des procédés connus dans la littérature Un de ces procédés comprend la réaction d'une 5-alkylamido-2-hydroxy -acétophénone de formule X CH 3 I C=O C = O R CONH Q OH X dans laquelle R a la signification précédemment indiquée et 20 que l'on peut elle-même préparer selon un procédé décrit dans un article de Julia et coll dans Bull Soc Chim Fr 1952, ou, de façon plus avantageuse, d'un de ses sels de métaux alcalins avec un 3-halogéno-l,2-propanediol de formule XI OH OH 1 1 Hal CH 2 CH CH 2 XI ayant la configuration (R,S), (R) ou (S), o Hal désigne un radical chloro ou bromo, en conditions alcalines, à une tem- 2548181 ' pérature de 20 a 100 C et en présence d'un solvant inerte, tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le diméthyl-formamide, le chlorure de méthylène, etc et isolément du produit par évaporation du mélange réactionnel neutralisé. Les (R,S)-3-halogéno-l,2-propanediols de formule XI sont des substances du commerce, tandis que les isomères (R) et (S) peuvent être prépares par exemple comme décrit dans l'article de Jones dans Chem Ind 15:533, ( 1978). Selon un autre procédé de préparation des diols de for10 mule VII, on utilise comme intermédiaires un glycérolacatonide de formule XII R 8 C 2 CE C 2 l l O O XII * \ / C / \ H 3 C CH 3 dans laquelle R 8 représente un radical hydroxy et qui peut avoir la configuration (R), (S) ou (R,S) et que l'on peut préparer à partir de la sérine du commerce ayant la configuration correspondante selon Lok et coll, Chemistry and Physics of Lipids 16:115 ( 1979) A partir du glycérolac 4 tonide de formule XII, on obtient le diol de formule VII par remplacement tout d'abord du radical R 8 par un radical facile à remplacer, tel qu'un radical chloro, bromo, mésyloxy, benzènesulfonyloxy ou p-toluènesulfonyloxy, et réaction du composé ainsi formé avec un phénol de formule X, ou, de façon plus avantageuse, avec un de ses sels de métal alcalin, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, l'éthanol ou 25 l'lisopropanol à une température de 20 à 140 C. L'acétonide ainsi obtenu répondant à la formule XIII 2548181 ' CH 3 I C=O C S o R CONH OCH 2 CH CH 2 XIII l I O O \/1 C H 3 C CH 3 dans laquelle R a la signification précédemment indiqué, peut facilement être hydrolysé en le diol de formule VII ayant la configuration (R), (S) ou (R,S), ou R 6 représente un radical 5 hydroxy, par traitement dans une solution acide à une température de 20 à 100 C Des acides appropriés à cet effet sont par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, l'acide formique et l'acide acétique ainsi que leurs solutions aqueuses Comme solvant 10 auxiliaire, on peut également, si on le désire, utiliser un solvant organique inerte. Selon le procédé décrit, les composés de formule I, tels que l'acébutolol, peuvent être préparés de façon avantageuse sous forme d'un mélange racémique ainsi que de façon stéréo15 -spécifique sous forme des énantiomères (R) ou (S) à partir des nouvelles imines de formule IX Selon le brevet GB n 1 247 384, on ne peut préparer que les racémates. Toutes les matières de départ nécessaires sont commercialisées à un prix raisonnable Tous les intermédiaires et pro20 duits finals sont facilement récupérés dans les mélanges réactionnels et peuvent être facilement obtenus sous forme de produits bruts sous une forme assez pure et, s'il est nécessaire, soumis facilement à une purification complémentaire. Lorsqu'on utilise des énantiomères optiques, on n'observe pas 25 de racémisation lorsqu'on effectue les stades réactionnels de l'invention. 2548181 ' L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants dans lesquels la structure des composés correspondants a été confirmée par les spectres de H 1-RMN, IR et de masse Les points de fusion ont été corrigés. EXEMIPLE 1 (S)-1-( 4 '-butyramido-2 '-acétyl)phénoxv-3-isopropylamino2-propanol (Formule I; R = n-propyle, R 1 = isopropyle) (= (S)-acébutolol) a Sel de sodium de la 5-butyramido-2-hydroxyacétophénone On dissout 66,4 g ( 0,30 mol) de 5-butyramido-2-hydroxy-acétophénone dans 460 ml de tétrahydrofuranne et, à la température ordinaire, on ajoute progressivement à la solution 24,3 g d'une solution aqueuse à 47 % d'hydroxyde de sodium. On sépare par filtration le précipité formé, on le lave avec du tétrahydrofuranne et on sèche On obtient 70,8 g ( 97 % de la théorie) du sel de sodium de la 5-butyramido-2-hydroxy-acétophénone cristallin jaune. b 2,3-acétonide du (S)-l-( 4 '-butyramido-2 '-acétyl)phénoxy20 2,3 propanediol (Formule XIII; R = n-propyle) On dissout par agitation 49,9 g ( 0,205 mol) du sel de sodium de la 5-butyramido-2-hydroxyacétophénone et 54,4 g ( 0,19 mol) de (S)-3-p-toluènesulfonyloxy-l,2-propanediol-1,225 acétonide (formule XII; R 8 = p-toluènesulfonyloxy) dans 250 mi de diméthylformamide et on mélange pendant 7 heures à C On évapore sous vide environ la moitié du diméthyl-formamide et on ajoute 600 ml d'eau au résidu puis on mélange pendant une heure en refroidissant ( précipité par filtration, on lave à l'eau et on sèche On obtient 51,0 g ( 80 % de la théorie) de (S)-l-( 4 'butyramido-2 'acétyl)phénoxy-2,3propanediol-2,3-acétonide. RMN (CDC 13); 61,0 (t, 3 H,J = 7 Hz), 61,45 (s,3 H), 61,50 (s, 3 H), 62, 60 (s,3 H), 66,7 8,2 (m, 3 H) c (S)-1-( 4 '-butyramido-2 '-acétyl)phénoxy2,3-propanediol (Formule VII; R = n-propyle, R 6 = hydroxy) On mélange 50, 3 g ( 0,15 mol de (S)-l-( 4 '-butyramido2 '-acétyl)phénoxy-2,3propanediol-2,3-acétonide dans 500 ml d'acide -acétique à 80 % pendant 2, 5 heures à environ 70 C, 2548 18 1 puis on concentre le mélange à environ 80 ml, on ajoute 400 ml d'éther et on mélange pendant 10 minutes On sépare le précipité par filtration, on le lave à l'éther et on sèche. On obtient 32,8 g ( 74 % de la théorie) de (S)-l-( 4 '-butyramido5 2 'acétyl)phénoxy-2,3-propanediol. RIN (CD 3)2 SO); 61,0 (t, 3 H, J = 7 Hz), 62,65 (s, 3 H), 67,08,0 (m, 3 H) d (R)-l-( 4 '-butyramido-2 '-acétyl)phénoxy-3-p-toluènesulfonyl-oxy-2propanol (Formule VII; R = n-propyle, R 6 = p-toluènesulfonyloxy) On dissout 26,3 g ( 0,089 mol) de (S)-l-( 4 '-butyramido2 '-acétyl)phénoxy-2, 3-propanediol recristallisé dans 275 ml de pyridine et on ajoute progressivement à la solution en environ 3 heures 17,0 g ( 0,089 mol) de chlorure de p-toluene15 -sulfonyle dans 190 ml de chlorurede méthylène en mélangeant et en refroidissant à $ -10 C Apres l'addition, on laisse le mélange se réchauffer à la température ordinaire pendant environ 16 heures en agitant On chasse la pyridine du mélange réactionnel par distillation sous vide et on dissout le résidu 20 dans 500 ml de chlorurede méthylène On lave la solution avec ml d'acide chlorhydrique 1 N et 40 ml d'une solution 1 M de carbonate de sodium, on sèche avec du sulfate de magnésium et on filtre On évapore le filtrat à sec sous vide pour obtenir 29,2 g ( 73 % de la théorie) de (R)-l-( 4 '-butyramido-2 '25 acétyl)phénoxy-3-p-toluènesulfonyloxy-2-propanol P f 108À & 25 C (toluène-isopropanol) D = + 19,90 (méthanol). RMN (CDC 13); 61,0 (t,3 H,J = 7 Hz), 62,4 (s,3 H),62,45 (s,3 H),66,6-8,0 (m,7 H) IR (K Br); 3400, 3320, 1680, 1645, 1550, 1500,1170 e (S)-1-( 4 'butyramido)-2 ' l-N-(isopropyl)imino 7 éthylt 30 phénoxy-3-isopropylamino2-propanol (Formule IX; R = n-propyle, R 1 = R 7 = isopropyle) On mélange pendant 16 heures à la température ordinaire ,2 g ( 0,056 mol) de (R)-l-( 4 '-butyramido-2 '-acétyl)phénoxy3-p-toluènesulfonyloxy-2-propanol et 125 mi d'isopropylamine 35 et on évapore sous vide l'excès d'isopropylamine On dissout le résidu dans 300 ml de chlorure de méthylène et on lave la solution avec deux portions de 100 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on filtre On évapore le filtrat à sec sous vide pour obtenir 19,0 g ( 90 % de la théorie) de 2548181 1 (S)-l-( 4 '-butyramido)-2 '-1 l-/N-(isopropyl)imino/éthylphénoxy 3sopropylamino-2-propanol. RMN (CDC 13); 60,7 1,3 (m,9 H), 62,2 (s, 3 H), 66,5 8,5 (m, 3 H). S IR (K Br); 1680, 1650, 1610 (C = N), 1550, 1500, 1410, 1235, MS;(choc électronique) M + 1 = 378. f Chlorhydrate de (S)-1-( 4 '-butyramido-2 '-acétyl)phénoxy3isopropylamino-2-propanol (Formule I; R = n-propyle, R 1 = isopropyle) (= chlorhydrate de (S)-acébutolol) On dissout 11,3 g ( 0,03 mol) du (S)-1-( 4 '-butyramido)2 l}-/N-(isopropyl)iminq/éthy 11 phénoxy-3-isopropylamino2propanol brut dans 120 ml de méthanol On ajoute à la solu15 tion 30 ml d'eau et on ajuste le p H de la solution à 6,5-6,8 avec de l'acide chlorhydrique concentré On évapore la solution & sec sous vide et on cristallise le résidu dans un mélange d'acétone et d'éthanol ( 1/1 vol/vol) pour obtenir 10,3 g ( 92 % de la théorie) de chlorhydrate de (S)1-( 4 '-butyramido20 2 '-acétyl)phénoxy-3-isopropylamino-2-propanol incolore pur P.f 133-135 OC: lai D = -12,9 (méthanol) La pureté optique mesurée par chromatographie liquide (voir Silber et coll, J. Pharm Exp Ther 215 ( 3):643 ( 1980)) est supérieure à 98 %. RMN (D 20); 61,0 (t, 3 H, J = 7 Hz), 61,50 (d, 6 H, J = 7 Hz), 61,7 (m, 2 H, J = 7 Hz), 62,3 (q, 2 H, J = 7 Hz), 62,65 (s, 3 H), 66,8 7,8 (m, 3 H). IR (K Br); 3300, 1680, 1650, 1530, 1500, 1400, 1300, 1270, 1240, 1210, 1150, 1100, 1050, 1025, 810. On peut libérer le (S)-acébutolol base du chlorhydrate ou d'un autre sel d'addition d'acide par dissolution de celuici dans de l'eau et ajustement du p H de la solution à environ 9 avec une solution à 10 % de carbonate de sodium, après quoi on extrait la base dans un solvant organique approprié tel que le chlorure de méthylène On lave l'extrait à l'eau, on 35 sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore le filtrat à sec sous vide On recristallise le résidu dans le toluène pour obtenir le (S)-acébutolol base pur. IR (K Br); 3340, 1690, 1650, 1540, 1495, 1295, 1230, 1215. 254818 1 ill EXEMPLE 2 Chlorhydrate de (R)-1-( 4 '-butyramido-2 '-acétyl)phénoxy3-isopropylamino2-propanol (Formule I; R = n-propyle, R 1 = isopropyle) (= chlorhydrate de (R)-acébutolol) On prépare l'énantiomère (R) de l'acébutolol selon 1 ' exemple 1 en utilisant comme matière de départ, au lieu du (S)-3-ptoluènesulfonyloxy-l,2-propanediol-l,2-acetonide, l'acétonide correspondant de configuration (R) pour obtenir 10 le chlorhydrate de (R)acébutolol, dont les spectres de RMN et IR sont identiques à ceux du composé (S) correspondant (voir exemple 1, paragraphe f) et qui a un 1/D = + 12,6 (méthanol) On peut transformer le chlorhydrate de (R)acébutolol en la base correspondante selon le paragraphe f 15 de l'exemple 1. EXEMPLE 3 (R,S)-1-( 4 '-butyramido-2 '-acétyl)phénoxy-3-isopropylamino2-propanol (Formule I; R = n-propyle, R 1 isopropyle) 20 (= (R,S)-acébutolol) a (R,S) -l-( 4 '-butyramido-2 '-acétyl)phénoxy-2,3-propanediol (Formule VII; R = n-propyle, R 6 = hydroxy) On porte à reflux pendant 8 heures une solution contenant ,1 g ( 0,062 mol) du sel de sodium de la 5-butyramido-225 hydroxyacétophénone préparé selon le paragraphe a de l'exemple 1, 13,7 g ( 0,124 mol) de (R,S)-3-chloro-l,2-propanediol (formule XI; Hal = chloro) et 6,0 g d'hydroxyde de potassium à 85 % dans 75 ml de méthanol, on refroidit et on neutralise avec de l'acide chlorhydrique concentré On évapore le métha30 -nol sous vide et on ajoute au résidu 200 ml d'acétate d' éthyle puis on porte le mélange à reflux pendant 15 minutes. On filtre le mélange à chaud et on laisse le filtrat refroidir à la température ordinaire puis on ajoute lentement 40 ml de n-hexane, ce qui provoque une précipitation progressive du produit On sépare le précipité par filtration et on le sèche. On obtient 11,0 g ( 60 % de la théorie) de (R,S)-l-( 4 '-butyr-amido-2 'acétyl)phénoxy-2,3-propanediol, P f 137-139 C (toluène-isopropanol) Le spectre de RMN du produit est identique à celui du composé (S) correspondant (voir exemple 1, 2548181 1 paragraphe c). b (R,S)-1-( 4 '-butyramido-2 '-actyl)phénoxy-3-p-toluène-sulfonyloxy-2propanol (Formule VII; R = n-propyle, R 6 = p-toluènesulfonyloxl) On traite selon l'exemple ld du (R,S)-l-( 4 '-butyramido2 '-acétyl)phénoxy-2, 3-propanediol préparé selon le paragraphe précédent pour obtenir du (R,S)l-( 4 '-butyramido-2 '-acétyl) phénoxy-3-p-toluènesulfonyloxy-2-propanol P f 135-137 C (toluène-isopropanol) Les spectres de RM 4 N et IR du produit 10 sont identiques à ceux du composé (S) correspondant (voir exemple 1, paragraphe d). c (R,S)-1-( 4 '-butyramido)-2 ' l-f N-(isopropyl)imino Jéthyll phénoxy-3isopropylamino-2-propanol (Formule IX; R = n-propyle, R 1 = R 7 = isopropyle) En traitant selon le paragraphe e de l'exemple 1 le (R,S) -1( 4 '-butyramido-2 ' -acétyl)phénoxy -3-p-toluènesulfonylo Xy -2-propanol obtenu au paragraphe b, on obtient le (R,S)-l( 4,-butyramido)2 ' 1-1 N-(isopropyl) iminoléthyl lphéno Xy-3isopropylamino-2-propanol P f 129-131 C (n-hexane-éther). Les spectres de RMN, IR et de masse du composé sont identiques à ceux du composé (S) correspondant (Voir exemple 1, paragraphe e). d Chlorhydrate de (R,S)-1-( 4 '-butyramido-2 '-acétyl)phénoxy 3isopropylamino-2-Propano 1 (Formule I; R = n-propyle, R 1 = isopropyle) (=chlorhydrate de (R,S)-acébutolol) En traitant selon le paragraphe f de l'exemple 1 le (R,S)-1-( 4 '-butyramido)-2 ' 1-/-isopropyl)imino 7 éthyl} phénoxy-3-isopropylamino-2-propanol obtenu au paragraphe c, 30 on obtient le chlorhydrate de (R,S)-1-( 4 '-butyramido-2 'acétyl)phénoxy-3isopropylamino-2-propanol avec un rendement d'environ 90 % P f 140-142 C (acétone-éthanol) Les spectres de RMN et IR du composé sont identiques à ceux du composé (S) correspondant (voir l'exemple 1, paragraphe f). On peut libérer le (R,S)-acébntolol base du chlorhydrate par ajustement du p H de sa solution aqueuse à environ 9 avec une solution de carbonate de sodium à 10 % et extraction de la base dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène On lave l'extrait dans le chlorure de méthylène avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore le filtrat à sec sous vide On cristallise le résidu dans le toluène pour obtenir le (R,S)-acébutolol base pur avec un rendement de 95 % P f 124-125 C Le spectre IR du 5 composé est identique à celui du composé (S) correspondant (voir exemple 1, paragraphe f). REVENDICATIONS 1 Nouveaux (R), (S) et (R,S)-l-( 4 '-alkylamido)-2 't 1 LN (alkyl) iminoeéthe 1 ?héno y-3-alkylamino-2-propanols caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale: CH 3 l C = N R 1 X R-CONH OCH 2 CHCH 2 NH R 1 IX OH dans laquelle R représente un radical alkyle en C 1-C 4 droit ou ramifié et R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 1-C 4 droit ou ramifié. 2 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce 10 que dans la formule IX R représente le radical n-propyle et R 1 Le radical isopropyle. 3 Application des composés de formule IX selon la revendication 1 à la préparation de (R), (S) et (R,S)-l-( 4 'alkylamido-2 '-acetyl)phénoxy-3alkylamino-2-propanols à acti15 vité pharmacologique répondant à la formule CH 3 l C = O R CONH OCH 2 CHCH 2 N R 1 OH dans laquelle R et R 1 ont la même signification que dans la revendication 1, et leurs sels d'addition d'acides; 4 Application du composé de la revendication 2 à la 20 préparation de l'acébutolol.