Brevet FR2541577A1 — publié le 19840831

l La présente invention concerne un médicament pour la prophylaxie et la guérison de llartériosclérose qui comprend comme ingrédient actif le "diltiazem" ou un de ses sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie. On sait que la d-3-acétoxy-cis-2,3-dihydro-5-l 2-(diméthyl- amino)éthyll2-(p-méthoxyphényl)-l,5-benzothiazêpine-4 ( 5 H)-one ou "diltiazem" a une excellente activité de vasodilatateur coronarien, mais on ne lui a jamais connu d'activité anti-artériosclérose. L'artériosclérose est classée pathologiquement en trois groupes d'athérosclérose, sclérose de M Unkeberg (sclérose des milieux) et artériolosclérose L'athérosclérose est ordinairement induite par le dép 6 t de lipides et la formation de plaque dans l'intima de l'artère coronaire, de l'artère basilaire, de l'artère rénale, de l'aorte thoracique, de l'aorte abdominale, etc La sclérose de M 4 'dnkeberg est fréquemment observée dans les artères de moyen calibre des extrémités, telles qu'artère fémorale, artère tibiale ou les analogueset induite par la calcification des milieux artériels Lartériolosclérose est une modification sclérotique qui est observée dans les artérioles dans le rein, la glande sur- rénale, la rates l'ovaire, le pancréas, etc. A la suite de ces recherches approfondies sur un agent perfectionné pour la prophylaxie et la guérison de l'artériosclérose, la demanderesse a découvert selon l'invention que le "diltiazem" présente une excellente activité anti-artériosclérose et qu'il est efficace pour la prophylaxie et le traitement de l'artériosclérose. Un objet de la présente invention est de proposer un médicament perfectionné pour la prophylaxie et le traitement de l'artériosclérose Un autre objet de l'invention est de proposer une nouvelle utilisation du "diltiazem" connu ou de ses sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie comme médicament pour la propylaxie et le traitement de l'artériosclérose Ces objets et avantages de la présente invention apparatront plus clairement à l'homme de l'art à la lecture de la description qui va suivre. La demanderesse a trouvé que le "diltiazem' et ses sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie (par exemple le chlor- hydrate) ont les propridtés pharmacologiques et toxicologiques suivantes. ( 1) Activité anti-artériosclérose: (a) Activités contre la sclérose de W Mnkeberg et llartériolosclérose La sclérose de M Unkeberg et l'artériolosclérose sont induites chez des rats de manière suivante On nourrit des rats miles (âge: 7-8 mois, 1 groupe: 9-12 rats) spontanément hyper- tendus avec un aliment Aà forte teneur en lipides, que l'on prépare en ajoutant à un aliment normal 7 % en poids d'huile hydrogénée, 3 % en poids de cholestérol, 0,5 % en poids d'acide cholique et 0,3 % en poids de thiouracile, et en outre,pendant les quatre premiers jours,on administre aux animaux par une sonde stomacale 8 mg/kg de vitamine D 2 sous la forme d 7 une solution dans 2 ml dthuile d'olive, à un instant fixe chaque jour. Pour déterminer les activités du "diltiazem"' sur la sclérose de Mdnkeberg induite expérimentalement ci-dessus dans l'aorte et les lésions à l'artériole périphérique, on administre aux animaux une solution aqueuse de chlorhydrate de "diltiazed" par une sonde stomacale une fois (ou deux fois) par jour, c'est-&-dire 1 h (ou 1 et 7 h) après administration de la vitamine D 2 On continue l'administration du chlorhydrate de "diltiazem", mme après l'arrêt de l'administration de vitamine D 2,et le 8 e jour après le début de 2 '1 l'expérience, on ouvre l'abdomen sous anesthésie à l'éther et on recueille du sang de l'aorte abdominale,et ensuite on sacrifie les rats Apres l'autopsie, on effectue l'examen histo-pathologique de l'aorte Les résultats obtenus sont indiqués dans les tableaux 1 et 2. TABLEAU 1 Dose de chlorhydrate de"diltiazem O Observations mg/(kg 4 j) 0 60 x 2 120 à l'autopsie: hémorragie subdurale 8/12 0/11 4/9 hémorragie périaortique 7/12 1/11 0/9 hémorragie sous-cutanée 6/12 0/11 1/9 à l'histodiagnostic: " + 3/12 0/11 0/9 Degré de ++ 1/12 0/11 1/9 lésions + 5/12 5/11 1/9 aortiques 3/12 6/11 7/9 Remarques: 1) Le nombre représente le rapport du nombre de rats ayant des lésions au nombre total de rats. 2) Les symboles 111, ++, + et ont les significations suivantes: +++: dépôt calcaire dans les milieux et hémorragie périvasculaire notables +: dépôt calcaire dans les milieux ou hémorragie périvasculaire notable +: lésion légère des deux types, ou lésion légère de l'un et pas de liautre : pas de lésion de l'un ou l'autre type L'évaluation du dépôt de calcaire dans les milieux et de l'hémorragie périvasculaire "notable" et "léger" mentionnés dans le tableau est effectuée de la manière suivante: Dépôt calcaire dans les milieux Dépôt calcaire "notable": à l'examen d'une coupe transver- sale et d'une coupe longitudinale (longueur environ 1,5 cm) de l'aorte thoracique et de l'aorte abdominale, on observe des dépôts calcaires dans une large zone sur les membranes élastiques dans les milieux et sur les tissus entre les membranes élastiques, et l'on observe également des ruptures des membranes élastiques, ou bien on observe une dispersion des dépôts calcaires focaux. "Léger" dép 8 t calcaire: on observe un seul dépôt calcaire focal sur les membranes élastiques et les tissus entre les membranes élastiques, ou bien on observe un léger dépôt calcaire sur les membranes élastiques. Hémorragie Hémorragie "notable": on observe une hémorragie dans une large zone simultanément avec une forte infiltration cellulaire. "Légère" hémorragie: on observe partiellement une hémor- ragie avec légère infiltration cellulaire. Comme il ressort clairement du tableau 1, dans le groupe auquel on n'a pas administré de "diltiaze W'm", on observe des hémor- ragies subdurales, périaortiques et sous-cutanées dans plus de ia moitié des animaux d'essais On considère que, chez ces animaux, la sclérose de M Unkeberg et l'artériolosclérose étaient induites par l'administration d'un aliment fortement lipidique et de vitamine D 2 et ensuite la paroi des vaisseaux sanguins dans cette portion était affaiblie, conduisant à lhémorragie Au contraire, dans le groupe auquel on a administré le "diltiaze'm", la fréquence et également le degré des hémorragies subdurales, périaortiques et sous-cutanées ont tous été diminués En particulier,dans le groupe auquel on a administré le"diltiazem' à une dose de 60 mg x 2/(kg j), on n'a presque pas observé ces lésions Il est clair d'après ces faits que le "diltiazem" pouvait inhiber l'hémorragie due a la sclérose de M Unkeberg et à l'artériolosclérose En outre, selon les observations des lésions aortiques, on a observé un dép 8 t calcaire notable dans les milieux ou une hémorragie périvasculaire chez 4 animaux sur 12 dans les groupes sans administration de "diltiaze'm", mais, d'autre part, dans les groupes ayant reçu le "diltiazem", on n'a pas observé de dép 8 t calcaire notable dans les milieux ou d&hémorragie péri- vasculaire, sauf chez 1 animal De plus, dans les groupes ayant reçu le "diltiazem", on n'observe pas de lésions chez plus de la moitié des animaux Il est donc clair que le "diltiaze'm" pouvait aussi inhiber le dép 8 t calcaire dans les milieux ou l'hémorragie péri- vasculaire. TABLEAU 2 Remarques: *) p et, par conséquent, la capacité de coagulation du sang était nette- ment diminuée mais,au contraire dans les groupes ayant reçu le "diltiazem"' le progrès de l'artériosclérose et l'hémorragie due à la rupture de l'artère étaient évités, même dans l'état d'hyperlipémie et, par conséquent, l'abaissement de la capacité de coagulation du sang était efficacement inhibée - Donc, il est clair d'après les résultats expérimentaux indiqués dans les tableaux 1 et 2 que le "diltiazem" est efficace pour inhiber la clérose de Mdnkeberg et l'artériolosclêrose. (b) Activité contre l'athérosclérose On induit ilathérosclérose chez des lapins de la manière suivante On nourrit des lapins blancs japonais (poids: environ 3 kg; 6 animaux par groupe) pendant huit semaines avec un aliment à forte teneur en lipides préparé par addition de 2 % en poidsde cholestérol et 7 % en poids d'huile d'arachide à un aliment normal. Pour étudier l'activité du "diltiazem" sur l'athérosclérose expérimentale ci-dessus dans l'aorte, on administre aux animaux par une sonde stomacale 30 mg/kg de chlorhydrate de "diltiazem" en solution aqueuse une fois par jour après le début de l'alimentation riche en lipides Huit semaines après le début de l'expérience, on ouvre leabdomen sous anesthésie au pentobarbital et on recueille le sang de l'aorte abdominale et ensuite on sacrifie les lapins, puis on observe l'athérome dans l'aorte Les résultats sont indiqués dans les tableaux 3 et 4. TABLEAU 3 Remarques: Les symboles I 4 +, 4 + et + ont les significations suivantes: : Des stries et plaques grasses sont observées dans environ 1/3 ou plus de la surface de l'intima de l'aorte. ++: On observe 30 stries grasses ou plus, et on observe aussi des stries ou plaques grasses fusionnées. +: On observe moins de 30 stries grasses. Comme il ressort clairement du tableau 3, dans le groupe auquel on n'a pas administré le "diltiazem", on a observé un fort degré d'athérome (+++) chez deux animaux sur un total de 6 mais, au contraire, dans le groupe ayant reçu le "diltiazem', on n'a pas observé ce degré élevé d'athérome Il est donc clair que le "diltiazen' est efficace pour inhiber le dépôt de matière grasse dans les vaisseaux sanguins et la progression de l'athérome. TABLEAU 4 Remarques: *: p + ++ + 1- Groupe ayant reçu l'aliment 3 1 2 riche en lipides Groupe ayant reçu l'aliment 4 2 O riche en lipides et le "diltiazem' Dose de chlorhydrate de"dilthiazem" (mg/kg j) Aliment Aliment riche en lipides normal |. O O 30 Cholestérol 50 + 12 3452 + 418 à 3586 -+ 320 e sérique (mg/dl) Triglycérides 188 84 954 f 264 r 851 + 150 sériques (mg/dl) Phospholipides 99 25 1445 188 f 1481 183 sériques (mg/dl) Comme il ressort clairement du tableau 4, les animaux présentaient de l'hyperlipémie dans les deux groupes avec et sans administration de "diltiazem", c'est-à-dire que-les animaux étaient dans un état o le dépôt de matière grasse et l'athérome pouvaient facilement être induits Cependant, dans le groupe ayant reçu le "diltiazem", le dépôt de matière grasse et llathérome étaientfortement inhibs, bien que les animaux fussent dans un état o le dépôt de matière grasse et l'athérome poavaientfacilement être induits En conséquence, le "diltiazem" est efficace pour la prophylaxie et le traitement de ltathérosclérose. ( 2) Toxicité aigue: On administre oralement du à des souris dd Y ou à des rats Wistar on mesure la dose létale à 50 % (DL 50) Wilcoxon Les résultats sont indiqués TABLEAU 5 chlorhydrate de "diltiazem" et 72 h après l'administration, par la méthode de Litchfield- dans le tableau 5. Au vu des propriétés pharmacologiques-et toxicologiques ci-dessus du "diltiazem", il est clair que ce composé est intéres- sant pour la prophylaxie et le traitement de l'artériosclérose, telle qulathérosclérose (par exemple artériosclérose coronaire, artérios- clérose cérébrale, artériosclérose rénale), sclérose de M Unkeberg (par exemple artériosclérose des extrémités) et en outre artériolo- sclérose de divers organes. Animaux Sexe DL 50 (mg/kg) Souris m Sle 740 femelle 640 Rat male 560 femelle 610 En outre, on doit ordinairement administrer un médicament pour l'artériosclérose pendant une durée relativement longue, ce qui provoque occasionnellement l'apparition d'effets secondaires indésirables, mais le "diltiazem" peut être administré pendant une longue durée sans effets secondaires indésirables et, par conséquent, il constitue un excellent agent prophylactique pour la guérison de l'artériosclérose. Le "diltiazem" utilisé dans la présente invention peut être utilisé sous forme-soit de base libre, soit d'un de ses sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie Des exemples appropriés de sels d 9 addition d'acides acceptables en pharmacie sont les sels d'addition d'acides organiques, tels qu'acétate, oxalate, malonate, tartrate, citrate, lactate ou aspartate, et les sels d'acides inor- ganiques, tels que chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, nitrate ou perchlorate. La dose de "diltiazem' ou de son sel peut varier selon l'âge du patient, le type et la gravité de la maladie, etc, mais la dose est de préférence de l'ordre d'environ 30 à 400 mg/jour par corps. La voie d'administration et le type de préparation du médicament (composition pharmaceutique) de la présente invention ne sont pas spécifiés, mais le médicament est administré par voie orale ou parentérale, de préférence par voie orale. Le médicament de l'invention est utilisé sous forme de préparations pharmaceutiques classiques convenant pour l'administra- tion orale ou parentérale en mélange avec des supports ou diluants classiques acceptables en pharmacie Les supports acceptables en pharmacie comprennent, par exemple, les agents liants (par exemple sirop, gomme arabique, gélatine, sorbitol, gomme adragante, polyvinyl- pyrrolidone, etc), des diluants (par exemple lactose, sucre, amidon de mars, phosphate de potassium, sorbitol, glycine, etc), des lubrifiants (par exemple stéarate de magnésium, talc, polyéthylène- glycol, silice, etc), des agents désagrégeants (par exemple amidon de pommesde terre, etc) et des agents mouillants (lauryl- sulfate de sodium, etc) Les préparations peuvent être des comprimés pilules, poudres, capsules, granules Pour l'administration paren- tirale, l'agent peut être utilise sous forme d'injection ou d'ins- tillation et, en outre, sous la forme d'une suspension, dispersion ou émulsion qui est préparée en mélange avec le glycérol, le propylène, le sirop simple, l'éthanol, les huiles grasses, l'thylèneglycol, le sorbitol, etc. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEM 4 PLE 1 (Comprimes) Chlorhydrate de "diltiazem" 45,0 g Amidon de mats 20,1 g Lactose 82,4 g Polyvinylpyrrolidone 3,0 g Cellulose cristalline 38,0 g Stearate de magnésium 1,5 g Total 190 g On mélange avec une solution alcoolique de polyvinyl- pyrrolidone un mélange de chlorhydrate de "diltiazem"', lactose et amidon de mats et on malaxe le mélange et on le granule par une technique de granulation au mouillé et ensuite on sèche On ajoute aux granules séchês le stdarate de magnesium et la cellulose cris- talline et on presse le mélange en comprimés de 8 mm de diamètre (poids moyen de chaque comprimd: 190 mg). EXEMPLE 2 (Solution pour injection) On dissout 10 g de chlorhydrate de "diltiazem" dans 2 litres d'eau distillée pour injection On filtre la solution sur un filtre à membrane (dimension de pores: 0,22,um) et on la verse dans des ampoules en conditions stériles et on scelle les ampoules pour donner des ampoules pour injection (contenu de chaque ampoule: 2 ml de solution). EXEMPLE 3 (Poudre)' Chlorhydrate de "diltiazem"' 10 g Lactose 90 g Total 100 g On mélange les ingrédients ci-dessus de manière homogène pour donner une poudre à 10 %. I 1 est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes-de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art pourra y apporter des modifications sans sortir du cadre de l'invention. REV E N D IC AT I O N S 1 Composition pharmaceutique pour la prophylaxie et le traitement de l'artériosclérose, qui comprend comme ingrédient actif une quantité efficace de"diltiazem"' ou d'un de ses sels d'ad- dition d'acides pharmaceutiquement acceptables en mélange avec des supports ou diluants pharmaceutiquement acceptables. 2 Composition pharmaceutique selon la revendication 1, qui est une composition pharmaceutique pour traitement de l'athérosclérose. 3 Composition pharmaceutique qui est une composition pharmaceutique pour traitement de la sclérose de M Unkeberg. 4 Composition pharmaceutique qui est une composition pharmaceutique pour traitement de l'artériolosclérose. Composition pharmaceutique la prophylaxie et le selon la revendication 1, la prophylaxie et le selon la revendication 1, la prophylaxie et le selon la revendication 1, qui est sous la forme de dosage convenable pour l'administration orale. 6 Méthode pour la prophylaxie et le traitement de l'artériosclérose, qui consiste à administrer à un patient une quantité efficace de "diltiaze'm" ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 7 Méthode selon la revendication 6, dans laquelle l'artériosclérose à traiter est ltathérosclérose - 8 Méthode selon la revendication 6, dans laquelle l'artériosclérose à traiter est la sclérose de lfdnkeberg. 9 Méthode selon la revendication 6, dans laquelle liartériosc Ilrose à traiter est l'artdrioloscldrose. Méthode selon la revendication 6, dans laquelle le "diltiaze'm" ou son sel est administre à une dose de 30 à 400 mg/j par corps. 11 Méthode selon la revendication 6, dans laquelle le "diltiazem' ou son sel est administré par voie orale à un patient.