Brevet FR2543436A1 — publié le 19841005

i La présente invention concerne des formula- tions d'un type nouveau de la substance antimycosique connue appelée bifonazole de formule CH- qui présentent une action retardée et une biodisponibilité élevée de la substance active et qui permettent donc un traitement de courte durée. On connaît déjà des préparations de dérivés antimycosiques pour le traitement de mycoses chez l'homme, principalement de mycoses de la peau Avec ces préparations, une durée de traitement de plus de 21 jours était nécessai- re pour parvenir à une désinfection totale. Pour obtenir un raccourcissement de la durée de traitement, il est nécessaire qu'il existe une certaine action retardée et une biodisponibilité élevée de la substance active, en particulier pour l'élimination des germes et pour l'obtention d'une désinfection mycologique. Les formulations connues ne conviennent à cet effet que dans une mesure limitée, parce qu'une petite proportion de la quantité présente de substance active est seule dissoute dans le volume de liquide sur le site de l'in- fection Si l'on veut alors obtenir sans autre élévation de la concentration de substance àctive un raccourcissemnt de la durée de traitement, par exemple à quelques jours pour une application une fois par jour, on doit faire en sorte qu'il y ait une biodisponibilité optimale de la substance active. La Demanderesse vient de découvrir que de telles formulations du bifonazole qui contiennent 10 à 60 % d'agent de diffusion et 20 à 80 % de solvant, ainsi que des substances auxiliaires classiques de formulation, per- mettent une libération optimale de la substance active et par conséquent une durée de traitement réduite à quelques jours par le fait que de hautes concentrations de substance active sont atteintes Cet effet est obtenu par le fait que l'action du bifonazole présent dans les formulations est accentué par l'agent de diffusion et le solvant et que la libération de substance active peut ainsi être jusqu'à 10 fois plus grande Les préparations conformes à l'invention représentent donc un nouveau mode d'application du bifonazole en vue du traitement der- mique de mycoses. Les préparations conformes à l'invention peu- vent se présenter aussi bien sous forme de solutions que sous forme de compositions pulvérisables On les obtient par un procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir d'une manière connue (a) le carbinol de formule H CH OH avec le thionyl-bis-imidazole éventuellement en présence d'un diluant, ou bien (b) l'halogénométhane de formule O O CH -i O Hal 1) avec l'imidazole, éventuellement en présense d'un accepteur d'acide et en la présence éventuelle d'un diluant, ou 2) avec des sels d'argent ou de métaux alcalins de l'imidazole, éventuellement en présence d'un diluant, ou 3) avec le triméthylsilylimidazole de formule Si(CH 3)3 N -i éventuellement en présence d'un diluant, et on fait réagir l'azolyl-( 1)méthane ainsi obtenu, éventuellement avec des acides physio- logiquement acceptables, on mélange le produit ainsi obtenu avec 10- % d'agent de diffusion et 20 à 80 % de solvant et on mélange éventuellement la solu- tion ainsi obtenue avec un propulseur. Le bifonazole est présent dans les compositions conformes à l'invention en quantités de 0,05 à 1,5 %, de préférence 1 %. On entend désigner par agents de diffusion des liquides huileux qui se répartissent particulièrement bien sur la peau /R Keymer, Pharm Ind 32 l 9707, pages 77- 81 _ 7 Pour les compositions conformes à l'invention, on peut utiliser en particulier comme agents de diffusion les composés suivants: Huiles silicones de diverses viscosités. Esters d'acides gras, comme le stéarate d'éthyle, l'adipate de di-nbutyle, l'ester hexylique d'acide laurique, le pélargonate de dipropylèneglycol, des esters d'un acide gras ramifié à longueur de chaine moyenne avec des alcools gras saturés en C 16 à C 18, le myristate d'isopropyle, le palmitate d'isopropyle, des esters d'acides caprylique/ caprique d'alcools gras saturés à longueur de chaîne de C 12 à C 18, le stéarate d'isopropyle, l'ester oléylique de l'acide oléique, l'ester décylique de l'acide oléique, lloléate d'éthyle, l'ester éthylique d'acide lactique, des esters cireux d'acides gras comme la graisse artifi- cielle de glandes uropygiennes de canard, le phtalate, de dibutyle, l'ester de diisopropyle de l'acide adipique, des mélanges d'esters apparentés à ce dernier, etc. Triglycérides, tels que le triglycéride des acides capryli- que/caprique, des mélanges de triglycérides avec des acides gras végétaux de longueur de chaîne égale à C 8-C 12 ou d'autres acides gras naturels choisis spécialement, des mélanges de glycérides partiels d'acides gras saturés ou insaturés, contenant aussi éventuellement des groupes hydroxyle, des monoglycérides des acides gras en C 8/C 10, etc. Alcools gras, tels que l'alcool isotridécylique, l'alcool cétylstéarylique, l'alcool oléylique. Acides gras, tels que par exempiel'acide oléique. Des huiles de diffusion particulièrement bien adaptées sont les suivantes: myristate d' isopropyle, palmitate d isopropyle, stéarate d'isopropyle, esters d'acides caprylique /caprique d'alcools gras saturés de longueur de chaîne C 12-C 18, esters cireux d'acides gras tels que la graisse artificielle de glandes uropygiennes de canard,huiles siliconées, mélange de myristate d'isopropyle/stéarate d' isopropyle/palmitate d' isopropyle et ester d' isopropyle de l'acide gras de coprah. On considère comme solvants des alcanois tels que l'éthanol et l'isopropanol, le "Méthylcellosolve", le "Cellosolve", des esters *des morpholines, des dioxan- nes, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, le tétra- hydrofuranne, la cvclohexanone, etco Dans la préparation des formulations conformes à l'invention, on peut utiliser un ou plusieurs solvants. Comme substances auxiliaires de formulation, on considère: a Des agents tensio-actifs (ce terme couvre des émulsion- nants et des agents mouillants), par exemple 1 agents tensio-actifs anioniques tels que lauryl- sulfate de sodium, éther-sulfates d'alcools gras, sel de monoéthanolamine d'ester d'acide orthophos- phorique d'éther de mono/dialkylpolyglycol; 2 agents tensio-actifs cationiques tels que le chlo- rure de cétyltriméthylammonium; 3 agents tensio-actifs ampholytiques tels que le N-lauryl-e-iminodipropionate disodique ou une lécithins; 4 agents tensio-actifs non ionogènes, par exemple huile de ricin polyoxyéthylée, monooléate de sor- bitanne polyoxyéthylé, monostéarate de sorbitanne, alcool cétylique, monostéarate de glycérol, stéarate polyoxyéthylénique, éther polyglycolique d'alkyl- phénol. b Des agents stabilisants destinés à empêcher la dégra- dation chimique apparaissant dans le cas de quelques substances actives, tels que des anti-oxydants, par exemple des tocophérols, le butylhydroxyanisole. Test d'activité des compositions conformes à l'invention sur le cobaye atteint de trichophytie On a utilisé comme modèle d'essai pour l'épreuve comparative d'activité des formulations conformes à l'in- vention, des cobayes Pirbright-white atteints de tricho- phytie, ayant un poids moyen de 600 g Les animaux ont été rasés sur le dos à l'aide d'une tondeuse électrique de manière que le poil restant ait une longueur d'environ 1/10 mm. L'infection avec Trichophyton mentagrophytes a été effectuée par application avec un léger frottement d'une suspension de spores de l'agent pathogène ayant commencé à germer dans la solution nutritive de Sabouraud sur une surface mesurant environ 2 x 2 cm de la région dorsale rasée des animaux On a appliqué par animal 0,5 ml de suspension de germes contenant 1 3 x 105 particules infectieuses de champignon. Avec ce mode d'infection, on voit apparaître 2 à 3 jours après l'infection les premiers symptômes de la dermatophytose, se traduisant par une rougeur et une desquamation de la peau Chez les animaux non traités, la dermatophytose est développée au maximum environ 14 jours après l'infection: chute des poils par plaques et lésions sanguinolentes du tégument en dedans d'une zone périphérique squameuse modifiée par inflammation. On a appliqué les formulations à tester 1 fois localement le deuxième jour après l'infection, sur le site enflamm é d'infection, des animaux On a app'eiqig dans chaque cas 0,5 ml-des formulations, c'est-à-dire 5 mg de substance active (formulation à 1 %) L'évalua- tion du développement de l'infection a été effectuée chaque jour jusqu'au vingtième jour après l'infection. Dans cet-essai, les formulations conformes à l'invention ont montré une très bonne activité. Si l'on utilise à titre comparatif-des formula- tions qui, à côté du bifonazole, ne contiennent ni agent de diffusion ni solvant, on n'obtient qu'une action faible. Les exemples qui suivent indiquent des formules de compositions conformes à l'invention Les composants individuels sont mélangés ensemble à la température am- biante et passent alors en solution. Préparation de la substance active appelée bifonazole u CH' - N Variante (a) du procédé 13,6 g ( 0,2 mole) d'imidazole sont dissous dans 150 ml d'acétonitrile et la solution est additionnée de 3,5 ml de chlorure de thionyle à 10 'C On ajoute à la solution de thionyl-bis- imidazole obtenue 13 g ( 0,05 mole) de diphénylphénylcarbinol Après repos pendant heures à la température ambiante, le solvant est chassé par distillation sous vide Le résidu est repris dans du chloroforme et lavé à l'eau La phase organique est sépa- rée, déshydratée sur du sulfate de sodium, filtrée, et le solvant est chassé par distillation sous vide Le résidu huileux est dissous dans de l'acétate d'éthyle et est débarrassé par filtration des composants résineux insolubles. Le solvant est de nouveau chassé par distillation sous vide et le résidu est purifié par recristallisation dans l'acétonitrile On obtient 8,7 g ( 56 % de la théorie) de diphénylimidazolyl-( 1)-phénylméthane (bifonazole) fondant à 142 C. Composé de départ \/ ' \ / OH 38,8 g ( 0,15 mole) de 4-phénylbenzophénone sont dissous dans 200 ml d'éthanol et la solution est additionnée de 3 g ( 0,075 mole) de borohydrure de sodium. Après chauffage au reflux pendant 15 heures, le mélange réactionnel refroidi est hydrolysé avec de l'eau légère- ment chlorhydrique La substance solide qui est alors formée est purifiée par recristallisation dans l'éthanol. On obtient 36 g ( 89 % de la théorie) de diphénylphényl- carbinol fondant à 72-73 C. Variante (b/3) du procédé 167 g ( 0,6 mole) de diphénylphénylchlorométhane et 92 g ( 0,66 mole)-de triméthylsilylimidazole en solution dans 500 ml d'acétonitrile sont chauffés au reflux pendant heures Après élimination du solvant par distillation, le résidu cristallin est purifié par recristallisation dans l'acétate d'éthyle On obtient 97 g ( 52 % de la théorie) de diphénylimidazolyl-( 1) -phénylméthane (bifo- nazole) fondant à 142 C. Exemple 1 Bifonazole 1,0 g Myristate d'isopropyle 52,6 g Ethanol 30,0 g 100 ml 83,6 g Résultat du test portant sur le cobaye: très bonne activité. Exemple 2 Bifonazole 0, 1,5 g Myristate d'isopropyle 10 60 g Ethanol 20 80 g Résultat du test portant sur le cobaye: très bonne activité. Compositions pulvérisables Les solutions de bifonazole préparées confor- mément aux exemples 1 et 2 peuvent également être transfor- mées en compositions pulvérisables A cette fin, on mélange par exemple 60-90 % de solution avec 20-40 % des propul- seurs classiques, par exemple N 2, N 2,Ot CO 2, propane, butane, hydrocarbure halogéné, etc - REVENDICATIONS 1 Compositions antimycosiques à libération accentuée des substances actives, contenant du bifonazole et des substances auxiliaires classiques de formulation, caractérisées en ce qu'elles contiennent 10-60 % d'agent de diffusion et 20-80 % de solvant. 2 Compositions antimycosiques suivant la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles contiennent du bifonazole en quantités de 0,05 à 1,5 %, depréférence 1 %. 3 Composition antimycosique suivant la reven- dication 1, caractérisée en ce qu'elle est une solution. 4 Composition antimycosique suivant la reven- dication 1, caractérisée en ce qu'elle est une composi- tion pulvérisable. Procédé d'obtention de préparations du bifonazole, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir d'une manière connue (a) le carbinol de formule Ot -CH-nt OH avec le thionyl-bis-imidazole éventuellement en présence d'un diluant, ou bien (b) l'halogénométhane de formule O t -CH-O Hal 1) avec l'imidazole, éventuellement en présence d'un accepteur d'acide et en la présence éventuelle d'un diluant, ou 2) avec des sels d'argent ou de métaux alcalins de l'imidazole, éventuellement en présence d'un diluant, ou 3) avec le triméthylsilylimidazole de formule Si(CH 3)3 N N éventuellement en présence d'un diluant, et on fait réagir l'azolyl-( 1)-méthane ainsi obtenu, éventuellement avec des acides physio- logiquement acceptables, à mélanger le produit ainsi obtenu avec 10-60 % d'agent de diffusion et 20-80 % de solvant et à mélanger la solution ainsi obtenue le cas échéant avec un propulseur.