Brevet FR2547730A1 — publié le 19841228

La présente invention concerne des médicaments hypolipidémiants contenant comme ingrédient actif la d-3-acétoxy-cis2,3-dihydro-5-l 2-(diméthylamino) éthyll-2-(p-méthoxyphényl)-1,5benzothiazépine-4 ( 5 H)-one ou un de ses sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie. On sait que la d-3acétoxy-cis-2,3-dihydro-5-l 2-(diméthylamino)éthyll-2-(p-méthoxyphênyl)l, 5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one est utile comme médicament ayant une excellente activité de vasodilatation des coronaires (voir Arzneim Forsch (Drug Res), 21, 10 1338-1343 ( 1971)), mais on ignorait que ce composé présente une activité hypolipidémiante. A la suite d'études poussées, les demanderesses ont découvert que la d-3acétoxicy-cis-2,3-dihydro-5-l 2-(diméthylamino)éthyll-2-(p-méthoxyphényl)l,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one (appelée 15 ci-après "diltiazem") ou un de ses sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie a d'excellentes activités d'abaissement des lipides sériques totaux et d'abaissement du cholestérol sérique et par conséquent est utile comme agent hypolipidémiant. L'excellente activité hypolipidémiante du diltiazem a 20 été confirmée par les expériences suivantes. On administre par voie orale une gélule du composé étudié à des chiens beagles mâles, une fois par jour pendant 6 mois (six jours par semaine) et on calcule la valeur relative des lipides sériques totaux après 6 mois par rapport aux lipides sériques 25 totaux au premier jour de l'expérience (la valeur 100 étant attribuée aux lipides sériques totaux au premier jour de l'expérience) On constate ainsi que la valeur du groupe auquel le composé étudié n'a pas été administré est de 131,0 (moyenne de 5 chiens) tandis que d'autre part la valeur du groupe auquel le chlorhydrate de diltiazem ( 20 mg/kg par jour) a été administré est de 63,1 (moyenne de 5 chiens) De plus, lorsqu'on calcule la valeur relative du cholestérol sérique après 6 mois par rapport au cholestérol sérique au premier jour de l'expérience, la valeur relative du groupe a.quel le composé étudié n'a pas été administré est de 101,1 (moyenne de 5 chiens) tandis que,d'autre part, la valeur du groupe auquel le chlorhydrate de diltiazem ( 20 mg/kg par jour) a été administré est de 82,3 (moyenne de 5 chiens) De plus les composés de l'invention ont une très faible toxicité Par exemple le chlorhydrate de diltiazem a une DL 50 (dose létale à 50 %o) de 740 mg/kg 72 h après l'administration orale à des souris mâles dd Y. Le composé actif de l'invention, le diltiazem, peut être administré sous forme d'une base libre ou d'un sel d'addition d'acide acceptable en pharmacie Des exemples appropriés de sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie sont les sels d'acides minéraux tels que les chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, nitrate ou perchlorate et les sels d'acides organiques tels que les acétate, 15 oxalate, malonate, tartrate, citrate, lactate ou aspartate. Le diltiazem ou un de ses sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale mais de préférence par voie orale. Les composés peuvent être administrés sous une forme d'administration 20 classique quelconque, par exemple des préparations solides telles que des comprimés, des pilules, des poudres, des capsules ou des granulés ou des préparations liquides telles que des solutions, suspensions, émulsions ou dispersions Pour l'administration parentérale, on peut les utiliser sous forme d'injection ou perfusion. 25 Le diltiazem ou ses sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie de la présente invention peuvent être utilisés en mé 11 ange avec des supports ou diluants classiques acceptables en pharmacie Des supports ou diluants acceptables comprennent par exemple la gomme arabique, la gélatine, le sorbitol, la gomme 30 adragante, la polyvinylpyrrolidone, le lactose, le saccharose, L'amidon de tnais, le phosphate de potassium, la glycine, le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylèneglycol, l'amidon de pomme de terre et le laurylsulfate de sodium. La posologie du diltiazem ou de ses sels acceptables Si pharmacie peut varier selon l'âge et le poids corporel du malade, la nature et la gravité de la maladie, la voie d'administration et siailaires mais elle est de préférence dans la gamme de 10 à 400 mg par jour et mieux de 30 a 360 mg par jour pour l'administration orale à l'adulte. Le diltiazem ou ses sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie de l'invention sont utiles comme agents hypolipidémiants et peuvent être utilisés pour le traitement de l'hyperlipidémie chez des animaux, y compris l'homme. Des expériences mettant en évidence les activités pharmacologiques et la toxicité des composés de l'invention figurent ciaprès. Expérience 1 Dans des cages séparées, on nourrit des chiens beagles mâles (âgés de 44 à 51 semaines, poids moyen 13,2 kg, 5 chiens par R groupe) avec un aliment pour chien du commerce (Dog chow, fabriqué par Purina Co) et de l'eau On administre par voie orale une fois 15 par jour une gélule contenant le composé à étudier (chlorhydrate de diltiazem) à la dose de 20 mg/kg par jour pendant 6 mois (pas d'administration le dimanche) On administre de façon semblable à des chiens témoins uniquement une gélule ne contenant pas de composé-A étudier A des intervalles d'un mois après le début du 20 traitement, on prélève du sang par la veine radiale superficielle et on mesure les lipides sériques totaux selon la méthode de Sperry et Brand (voir Journal of Biological Chemistry, Vol 213, page 69, 1955) et on mesure le cholestérol sérique selon la méthode de Zak (voir American Journal of Clinical Pathology, Vol 24, page 1307, 25 1954) et on observe la variation des lipides sériques totaux et du cholestérol sérique au cours du temps Les résultats figurent dans les tableaux 1 et 2. On calcule les valeurs relatives des lipides sériques totaux et du cholestérol sérique des tableaux au moyen des équations 30 suivantes: Lipides sériques totaux après l'adminisvaleur relative des tration du composé étudié (mg/dl) lipides sériques = x 100 totaux Lipides sériques totaux avant l'adminis35 tration du composé étudié (mg/dl) cholestérol sérique après l'administravaleur relative du tion du composé étudié (mg/dl) cholestérol x 100 sérique cholestérol sérique avant l'administra40 tion du composé étudié (mg/dl) TABLEAU 1 15 20 Valeur relative des lipides sériques totaux Dose (moyenne écart type) de chlorhydrate Période (mois) après l'administration du composé de diltiazem étudié (mg/kg par jour) O 1 2 3 4 5 6 0 100 111,2 115,3 159,9 130,6 123,6 131,C -24,3 -29,5 -84,1 -30,8 -38,8 -22,5 100 79,2 77,6 78,5 79,0 69,2 63,1 8,4 + 6,3 + 6,1 + 7,7 + 7,1 t 7,2 La variation de la valeur relative (moyenne) comme indiqué dans le tableau ci-dessus peut être illustrée par la figure 1 annexée. TABLEAU 2 Valeur relative dy cholestérol sérique Dose (moyenne écart type) de chlorhydrate de chlorhydrate Période (mois) après l'administration du composé de diltiazem étudié (mg/kg par jour) 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 5 6 0 100 117,4 108,6 96,2 105,0 110,3 101,1 -4,0 5,5 -4,7 6,6 3,5 + 7,5 100 109,3 89,2 83,1 90,9 78,2 82,3 + 12,1 -11,8 5,7 6,9 9,6 6,8 La variation de la valeur relative 25 indiqué dans le tableau 2 ci-dessus peut être figure 2 annexée. (moyenne) illustrée comme par la (Nota): dans les tableaux 1 et 2 ci-dessus, O mois indique le premier jour du début de l'expérience. 1 'indication 25477-30 Expérience 2 (Toxicité aigus) On administre du chlorhydrate de diltiazem par voie orale à des souris dd Y ou à des rats Wistar et, 72 h après l'admi5 nistration, on calcule la DL 50 selon la méthode de LitchfieldWilcoxon Les résultats figurent dans le tableau 3. TABLEAU 3 Animaux Sexe DL 50 (mg/kg) D 50 (g/g Souris Mâle 740 Femelle 640 Rats Mâle 560 Femelle 610 Les exemples non limitatifs suivants illustrent des préparations de l'invention. 15 Exemple 1 (Comprimés) chlorhydrate de diltiazem 45,0 g amidon de mais 20,1 g lactose 82,4 g polyvinypyrrolidone 3,0 g cellulose cristalline 38,0 g stéarate de magnésium 1,5 g Total 190 g On mélange avec une solution alcoolique de polyvinyl25 pyrrolidone un mélange de chlorhydrate de diltiazem, de lactose et d'amidon de maïs et on malaxe et granule le mélange à l'état humide puis on sèche On ajoute le stéarate de magnésium et la cellulose cristalline aux granulés séchés et on façonne le mélange par compression en comprimés de 8 mm de diamètre (poids moyen de 30 chaque comprimé: 190 mg). Exemple 2 (Injection) On dissout 10 g de chlorhydrate de diltiazem dans 2 1 d'eau distillée injectable On filtre la solution à travers une 5 membrane filtrante (taille des pores: 0,221 m) et on introduit dans des ampoules dans des conditions stériles puis on scelle les ampoules pour obtenir des ampoules pour injection (chaque ampoule contient 2 ml de solution). Exemple 3 (Poudre) chlorhydrate de diltiazem 10 g lactose 90 g Total 100 g On mélange de-façon homogène les ingrédients ci-dessus 15 dans un mélangeur à double cône pour obtenir une poudre 10 fois concentrée. Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs Sans sortir du 20 cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1 Médicaments utiles notamment comme hypolipidémiants, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produit actif au moins un de la d-3-acétoxy-cis2,3-dihydro-5-l 2-(diméthylamino)athyll-2-(p-méthoxyphényl)-l,5benzothiazépine-4 ( 5 H)one ou de ses sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie, en mélange avec un support ou diluant acceptables en pharmacie. 2 Médicaments selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'ingrédient actif est le chlorhydrate de d-3-acétoxy-cis2,3dihydro-5-l 2-(diméthylamino)éthyll-2-(p-méthoxyphényl)-1,510 benzothiazépine-4 ( 5 H)-one. 3 Médicaments selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont sous une forme convenant à l'administration orale.